Conditions: Neoplasms Solid Tumors Biliary Cancer Salivary Cancer Bladder Cancer
Allocation: NON_RANDOMIZED | Intervention model: PARALLEL
Enrollment: 673
Healthy volunteers: no

Brief summary:
This multicenter, non-randomized, open-label study will evaluate the efficacy and safety of six treatment regimens in participants with advanced solid tumors for whom therapies that will convey clinical benefit are not available and/or are not suitable options per the treating physician's judgment.

Detailed description:

Arms:
arm 1: Participants will receive trastuzumab 8 milligrams per kilogram (mg/kg) intravenous (IV) infusion as loading dose, followed by 6 mg/kg IV infusion every 3 weeks; and pertuzumab 840 mg IV infusion as loading dose, followed by 420 mg IV infusion every 3 weeks. arm 2: Participants will receive atezolizumab 1200 mg IV infusion every 3 weeks. arm 3: Participants will receive vemurafenib 960 mg orally twice daily (BID) in each 28-day cycle. arm 4: Participants will receive vemurafenib 960 mg orally twice daily (BID) in each 28-day cycle; and cobimetinib 60 mg orally once daily for 21 days on and 7 days off in each 28-day cycle. arm 5: Participants will receive vismodegib 150 mg orally once daily in each 28-day cycle. arm 6: Participants will receive alectinib 600 mg orally BID in each 28-day cycle. arm 7: Participants will receive erlotinib 150 mg orally once daily in each 28-day cycle.

Interventions: intervention 1: Trastuzumab intervention 2: Pertuzumab intervention 3: Erlotinib intervention 4: Vemurafenib intervention 5: Cobimetinib intervention 6: Vismodegib intervention 7: Alectinib intervention 8: Atezolizumab
Intervention descriptions: intervention 1: Trastuzumab will be administered as per the schedule specified in the respective arm, until tumor progression or occurrence of unacceptable toxicity. intervention 2: Pertuzumab will be administered as per the schedule specified in the respective arm, until tumor progression or occurrence of unacceptable toxicity. intervention 3: Erlotinib will be administered as per the schedule specified in the respective arm, until tumor progression or occurrence of unacceptable toxicity. intervention 4: Vemurafenib will be administered as per the schedule specified in the respective arm, until tumor progression or occurrence of unacceptable toxicity. intervention 5: Cobimetinib will be administered as per the schedule specified in the respective arm, until tumor progression or occurrence of unacceptable toxicity. intervention 6: Vismodegib will be administered as per the schedule specified in the respective arm, until tumor progression or occurrence of unacceptable toxicity. intervention 7: Alectinib will be administered as per the schedule specified in the respective arm, until tumor progression or occurrence of unacceptable toxicity. intervention 8: Atezolizumab will be administered as per the schedule specified in the respective arm, until tumor progression or occurrence of unacceptable toxicity.

Protocol document:
Prot_000.pdf: 


Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b/ C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
P R O T O C O L  
TI T L E:  
M Y P A T H W A Y:  A N O P E N -L A B E L P H A S E II A S T U D Y 
E V A L U A TI N G T R A S T U Z U M A B/ P E R T U Z U M A B, 
E R L O TI NI B, V E M U R A F E NI B/ C O BI M E TI NI B, 
VI S M O D E GI B, A L E C TI NI B, A N D A T E Z O LI Z U M A B I N 
P A TI E N T S W H O H A V E A D V A N C E D S O LI D T U M O R S 
WI T H M U T A TI O N S O R G E N E E X P R E S SI O N 
A B N O R M A LI TI E S P R E DI C TI V E O F R E S P O N S E T O O N E 
O F T H E S E A G E N T S  
P R O T O C O L 
N U M B E R:  
M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2  
V E R SI O N 
N U M B E R:  
1 2  
E u dr a ct 
N u m b er:  
N ot a p pli c a bl e  
I N D N U M B E R: 
1 1 8 6 6 4  
T E S T 
P R O D U C T S:  
Tr a st u z u m a b pl u s P ert u z u m a b; Erl oti ni b; V e m ur af e ni b pl u s 
C o bi m eti ni b; Vi s m o d e gi b; Al e cti ni b; At e z oli z u m a b  
S P O N S O R:  
G e n e nt e c h, I n c.  
A P P R O V A L : 
See electr o nic si g n at ure a n d d ate st a m p o n t he fi n al p a ge of 
t his d oc u me nt.


Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b/ C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
P R O T O C O L HI S T O R Y   
Pr ot o c ol  
V er si o n  
D at e Fi n al  
1 2  
See elect r o ni c d ate st a m p o n t he fi n al 
p a ge of t his d o c u m e nt  
1 1  
1 9 J a n u ar y 2 0 2 2  
1 0  
2 2 F e br u ar y 2 0 2 1  
9  
2 7 A pril 2 0 2 0  
8  
0 7 N o v e m b er 2 0 1 9  
7  
2 6 J ul y 2 0 1 9  
6  
2 9 A u g u st 2 0 1 8  
5  
1 4 M a y 2 0 1 8  
4  
6 F e br u ar y 2 0 1 7  
3  
5 M a y 2 0 1 6  
2  
1 1 N o v e m b er 2 0 1 4  
1  
1 5 J a n u ar y 2 0 1 4  


Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b/ C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
3 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
P R O T O C O L A M E N D M E N T, V E R SI O N 1 2 :  
R A TI O N A L E  
Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7  h a s b e e n a m e n d e d  pri m aril y t o u p d at e s af et y i nf or m ati o n f or 
at e z oli z u m a b  a n d t o r e m o ve s ur vi v al f oll o w -u p .  C h a n g e s t o t h e pr ot o c ol, al o n g wit h a 
r ati o n al e f or e a c h c h a n g e, ar e s u m m ari z e d b el o w: 
G e n er al U p d at e s  
 
At e z oli z u m a b a p pr o v al i nf or m ati o n h a s b e e n u p d at e d ( S e cti o n s 1. 2. 6 a n d 3. 1).  
    C or o n a vir u s di s e a s e 1 9 ( CO V I D- 1 9) b e n efit-ri s k i nf or m ati o n a n d g ui d a n c e f or 
C O VI D- 1 9  v a c ci n ati o n h a s b e e n e x p a n d e d u p o n t o i n cl u d e a cti v e tr e at m e nt c o h ort s 
t h at ar e n o n-i m m u n ot h er a p y tr e at m e nt s (i. e. tr a st u z u m a b pl u s p ert u z u m a b).  D u e t o 
t h e s e u p d at e s, s o m e l a n g u a g e fr o m t h e at e z oli z u m a b C O VI D b e n efit-ri s k s e cti o n 
w a s r e m o v e d d u e t o r e n d u n d a n c y ( S e cti o n s 1. 4. 1, 1. 4. 2 a n d 4. 4. 1).
     D u e t o t h e m at urit y of t h e st u d y a n d t o r e d u c e b ur d e n o n p ati e nt s a n d sit e s, t h e p o st-
tr e at m e nt f oll o w- u p p eri o d h a s b e e n r e m o v e d fr o m t h e st u d y ( s ur vi v al f oll o w- u p
a n d pr o gr e s si o n-fr e e s ur vi v al f oll o w- u p).  L a n g u a g e h a s b e e n u p d at e d i n t h e m ai n 
b o d y a n d t h e a p p e n di c e s f or all c urr e ntl y a cti v e c o h ort s ( S e cti o n s 3. 2, 4. 5. 5, 4. 6, 
4. 6. 1, 5. 3. 5. 7, a n d A p p e n di x 6 –  S e cti o n A 6- 4. 5. 5 a n d A 6- T a bl e 3, A p p e n di x 8 – 
S e cti o n A 8- 4. 5. 6 a n d A 8- T a bl e 4, A p p e n di x 1 1 –  S e cti o n A 1 1- 4. 5. 5 a n d A 1 1-
T a bl e  3).
  
P er s o n al i d e ntifi a bl e i nf or m ati o n (i. e., n a m e a n d t el e p h o n e n u m b er) f or t h e M e di c al 
M o nit or s h a s b e e n r e m o v e d fr o m t h e pr ot o c ol (fr o nt m att er a n d S e cti o n 5. 4. 1).
M e di c al M o nit or c o nt a ct i nf or m ati o n i n S e cti o n 5. 4. 1 h a s b e e n r e pl a c e d wit h a 
s e nt e n c e i n di c ati n g t h at t hi s i nf or m ati o n will b e pr o vi d e d s e p ar at el y t o sit e s.
  
A d e s cri pti o n of t h e t e c h ni c al a n d or g a ni z ati o n al s e c urit y m e a s ur e s t a k e n t o pr ot e ct
p er s o n al d at a h a s b e e n a d d e d t o ali g n wit h Cli ni c al Tri al s R e g ul ati o n r e q uir e m e nt s 
( S e cti o n 8. 4).
  
T h e U R L f or t h e R o c h e Gl o b al P oli c y o n S h ari n g of Cli ni c al St u d y I nf or m ati o n h a s
b e e n u p d at e d ( S e cti o n 9. 5).
  
T e xt h a s b e e n m o difi e d t o cl arif y t h at s u m m ari e s of cli ni c al st u d y r e s ult s m a y b e
a v ail a bl e f or p u bli c a c c e s s i n h e alt h a ut h orit y d at a b a s e s ( S e cti o n 9. 5).
 
Tr a st u z u m a b pl u s P ert u z u m a b- s p e cifi c U p d at e s
  
T o r e d u c e b ur d e n o n p ati e nt s a n d sit e s, t u m or a s s e s s m e nt fr e q u e n c y h a s b e e n
r e d u c e d a n d i s n o w t o b e p erf or m e d a s cli ni c all y i n di c at e d si n c e t h e st u d y h a s m et 
t h e pri m ar y e n d p oi nt of o v er all r e s p o n s e r at e ( O R R) a n d p ati e nt s h a v e alr e a d y b e e n 
o n st u d y tr e at m e nt f or a c o n si d er a bl e d ur ati o n.  L a n g u a g e r e g ar di n g s u b mi s si o n of 
s c a n s t o a n I n d e p e n d e nt R e vi e w C o m mitt e e h a s b e e n r e m o v e d a s it i s n o l o n g er  
a p pli c a bl e ( A p p e n di x 6 –  S e cti o n s A 6- 4. 5. 3, A 6- 4. 5. 4, a n d A 6- T a bl e 3).  F or p ati e nt s 
w h o c o m e off st u d y tr e at m e nt wit h o ut pr o gr e s si v e di s e a s e ( P D), t u m or a s s e s s m e nt s 
ar e r e q uir e d at t h e e n d- of-tr e at m e nt vi sit, o nl y if n ot o bt ai n e d wit hi n t h e p a st 6 c y cl e s 
( A p p e n di x 6 –  S e cti o n A 6- 4. 5. 4 a n d A 6- T a bl e 3).

 T h e st u d y s c h e m a h a s b e e n u p d at e d t o r efl e ct c urr e nt e nr oll m e nt st at u s ( Fi g ur e 1).


Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b/ C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
4 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
 
At e z o li z u m a b- s p e cifi c U p d at e s
  
T o r e d u c e b ur d e n o n p ati e nt s a n d sit e s, t u m or a s s e s s m e nt fr e q u e n c y h a s b e e n
r e d u c e d t o e v er y 6 c y cl e s or w h e n cli ni c all y i n di c at e d a n d s c a n s will n o l o n g er b e 
e v al u at e d b y t h e I n d e p e n d e nt R e vi e w C o m mitt e e si n c e t h e st u d y h a s m et t h e 
pri m ar y e n d p oi nt of O R R  a n d p ati e nt s h a v e alr e a d y b e e n o n st u d y tr e at m e nt f or a 
c o n si d er a bl e d ur ati o n ( S e cti o n s 4. 5. 1. 3, 4. 5. 4, 6. 1, 6. 2. 1, a n d A p p e n di x 1 1 – 
S e cti o n s A 1 1- 4. 3, A 1 1- 4. 5. 3, A 1 1- 4. 5. 4, a n d A 1 1- T a bl e 3).  F or p ati e nt s w h o c o m e 
off st u d y tr e at m e nt wit h o ut P D, t u m or a s s e s s m e nt s ar e r e q uir e d at
 t h e e n d- of-tr e at m e nt vi sit, o nl y if n ot o bt ai n e d wit hi n t h e p a st 6 c y cl e s                  
( A p p e n di x 1 1 –  S e cti o n A 1 1- 4. 5. 4 a n d A 1 1- T a bl e 3).
  
T o r e d u c e b ur d e n, p ati e nt-r e p ort e d o ut c o m e s will n o l o n g er b e r e q uir e d 
( A p p e n di x 1 1 –  S e cti o n s A 1 1- 4. 5. 1. 1, A 1 1- 4. 5. 3, A 1 1- 4. 5. 4, a n d A 1 1- T a bl e 3).
 
Pr e g n a n c y t e sti n g aft er t h e e n d- of-tr e at m e nt vi sit i s n o l o n g er r e q uir e d p er st a n d ar d   
at e z oli z u m a b g ui d a n c e  ( A p p e n di x 1 1 –  A 1 1- T a bl e 3).
  
T h e li st of i d e ntifi e d ri s k s f or at e z oli z u m a b h a s b e e n r e vi s e d t o i n cl u d e p eri c ar di al
di s or d er s, f a ci al p ar e si s, a n d m y eliti s ( A p p e n di x 1 1 –  S e cti o n A 1 1- 4. 3. 1).
 
H e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s h a s b e e n u p d at e d fr o m a p ot e nti al ri s k t o a n
i d e ntifi e d ri s k a s s o ci at e d wit h at e z oli z u m a b, a n d l a n g u a g e h a s b e e n r e vi s e d 
a c c or di n gl y ( A p p e n di x 1 1 –  S e cti o n A 1 1- 4. 3. 1).
 
T h e li st of a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st h a s b e e n r e vi s e d t o i n cl u d e m y eliti s
a n d f a ci al p ar e si s ( S e cti o n 5. 2. 3).
  
A p p e n di x 1 1 – T a bl e 1 h a s b e e n r e vi s e d t o i n cl u d e a ut oi m m u n e m y eliti s.
 
A p p e n di x 1 3 h a s b e e n r e vi s e d t o i n di c at e t h at c a uti o n s h o ul d b e u s e d w h e n 
c o n si d eri n g at e z oli z u m a b f or p ati e nt s w h o h a v e pr e vi o u sl y e x p eri e n c e d a p eri c ar di al
di s or d er w hil e r e c ei vi n g a n ot h er i m m u n o sti m ul at or y a nti- c a n c er a g e nt.
  
T h e a d v er s e e v e nt m a n a g e m e nt g ui d eli n e s h a v e b e e n u p d at e d t o ali g n wit h t h e
At e z oli z u m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e, V er si o n 1 9 a n d A d d e n d u m 2 t o t h e 
At e z oli z u m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e , V er si o n 1 9 ( A p p e n di x 1 3).
 
A d diti o n al mi n or c h a n g e s h a v e b e e n m a d e t o i m pr o v e cl arit y a n d c o n si st e n c y.  
S u b st a nti v e n e w i nf or m ati o n a p p e ar s i n it ali c s.  T hi s a m e n d m e nt r e pr e s e nt s c u m ul ati v e 
c h a n g e s t o t h e ori gi n al pr ot o c ol.  
 
T o r e d u c e p ati e nt b ur d e n, a pl a s m a s a m pl e f or bi o m ar k er s at t h e e n d of tr e at m e nt 
vi sit i s n o l o n g er r e q uir e d ( A p p e n di x 6 –  S e cti o n A 6 -4. 5. 4 a n d A 6 -T a bl e 3 ). 


Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b/ C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
5 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
 
T A B L E O F C O N T E N T S  
P R O T O C O L A M E N D M E N T A C C E P T A N C E F O R M  .......................................... 1 1  
P R O T O C O L S Y N O P SI S  .................................................................................... 1 2  
1.  
B A C K G R O U N D  ............................................................................ 2 5  
1. 1  
M ol e c ul ar Alt er ati o n s a n d T ar g et e d T h er a pi e s I n C a n c er  ........ 2 5  
1. 2  
B a c k gr o u n d o n t h e T h er a p e uti c A g e nt s  ................................... 2 6  
1. 2. 1  
Tr a st u z u m a b ( H er c e pti n )/ P ert u z u m a b ( P erj et a) 
( Tr e at m e nt Ar m Cl o s e d t o E nr oll m e nt) .................................... 2 6  
1. 2. 2  
Erl oti ni b ( T ar c e v a ) ( Tr e at m e nt Ar m Cl o s e d t o E nr oll m e nt) .... 2 6  
1. 2. 3  
V e m ur af e ni b ( Z el b or af )/ C o bi m eti ni b ( C ot elli c) 
( Tr e at m e nt Ar m Cl o s e d t o E nr oll m e nt) .................................... 2 7  
1. 2. 4  
Vi s m o d e gi b ( Eri v e d g e ) ( Tr e at m e nt Ar m Cl o s e d t o 
E nr oll m e nt)  .............................................................................. 2 8  
1. 2. 5  
Al e cti ni b ( Al e c e n s a ) ............................................................... 2 8  
1. 2. 6  
At e z oli z u m a b ( T e c e ntri q ) ....................................................... 2 9  
1. 2. 7  
At e z oli z u m a b i n P ati e nt s wit h El e v at e d T u m or M ut ati o n al 
B ur d e n  ..................................................................................... 3 0  
1. 3  
R ati o n al e f or C o n d u cti n g t hi s St u d y  ......................................... 3 1  
1. 4  
Ri s k/ B e n efit A s s e s s m e nt  ......................................................... 3 5  
1. 4. 1  
C O VI D -1 9 Be nefit Ris k Assess me nt  ....................................... 3 5  
1. 4. 2  
C O VI D -1 9 B e n efit -Ri s k A s s e s s m e nt f or P ati e nt s R e c ei vi n g 
At e z oli z u m a b  ........................................................................... 3 6  
2.  
O B J E C TI V E S  ................................................................................ 3 7  
2. 1  
Pri m ar y O bj e cti v e  .................................................................... 3 7  
2. 2  
S e c o n d ar y O bj e cti v e s  .............................................................. 3 7  
2. 3  
E x pl or at or y Bi o m ar k er O bj e cti v e s  ............................................ 3 8  
2. 4  
E x pl or at or y P h ar m a c o ki n eti c a n d I m m u n o g e ni cit y 
o bj e cti v e s  ................................................................................. 3 8  
2. 5  
E x pl or at or y P ati e nt -R e p ort e d O ut c o m e O bj e cti v e s  ................. 3 8  
3.  
S T U D Y D E SI G N  ........................................................................... 3 8  
3. 1  
D e s cri pt i o n of St u d y ................................................................. 3 8  
3. 2  
E n d of St u d y  ............................................................................ 4 2  
3. 3  
R ati o n al e f or St u d y D e si g n  ...................................................... 4 3  


Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b/ C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
6 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
3. 3. 1  
R ati o n al e F or P ati e nt P o p ul ati o n  ............................................. 4 3  
3. 3. 2  
R ati o n al e F or Bi o m ar k er A s s e s s m e nt s  .................................... 4 3  
3. 3. 3  
R ati o n al e F or P ati e nt -R e p ort e d O ut c o m e A s s e s s m e nt s 
( At e z oli z u m a b Ar m O nl y) ......................................................... 4 4  
3. 4  
O ut c o m e M e a s ur e s  ................................................................. 4 5  
3. 4. 1  
Effi c a c y O ut c o m e M e a s ur e s  .................................................... 4 5  
3. 4. 2  
S af et y O ut c o m e M e a s ur e s  ...................................................... 4 5  
3. 4. 3  
Bi o m ar k er -R el at e d O ut c o m e M e a s ur e s  ................................... 4 5  
3. 4. 4  
P h ar m a c o ki n eti c a n d I m m u n o g e ni cit y O ut c o m e M e a s ur e s  ..... 4 5  
3. 4. 5  
P ati e nt -R e p ort e d O ut c o m e M e a s ur e s  ..................................... 4 6  
4.  
M A T E RI A L S A N D M E T H O D S  ...................................................... 4 6  
4. 1  
P ati e nt s  .................................................................................... 4 6  
4. 1. 1  
I n cl u si o n Crit eri a  ...................................................................... 4 6  
4. 1. 2  
E x cl u si o n Crit eri a  ..................................................................... 4 8  
4. 2  
M et h o d of Tr e at m e nt A s si g n m e nt  ............................................ 4 9  
4. 3  
St u d y Tr e at m e nt  ...................................................................... 5 0  
4. 3. 1  
I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct A c c o u nt a bilit y ..................... 5 0  
4. 3. 2  
P o st -Tri al A c c e s s t o St u d y Dr u g s  ............................................ 5 0  
4. 4  
C o n c o mit a nt a n d E x cl u d e d T h er a pi e s  ..................................... 5 1  
4. 4. 1  
P er mitt e d T h er a p y  ................................................................... 5 1  
4. 4. 2  
Pr o hi bit e d T h er a p y  .................................................................. 5 1  
4. 5  
St u d y A s s e s s m e nt s  ................................................................. 5 2  
4. 5. 1  
D efi niti o n s of St u d y A s s e s s m e nt s  ............................................ 5 2  
4. 5. 1. 1  
I nf or m e d C o n s e nt F or m s a n d S cr e e ni n g L o g .......................... 5 2  
4. 5. 1. 2  
M e di c al Hi st or y a n d D e m o gr a p hi c D at a  .................................. 5 2  
4. 5. 1. 3  
T u m or a n d R e s p o n s e E v al u ati o n s  ........................................... 5 2  
4. 5. 1. 4  
L a b or at or y, Bi o m ar k er, a n d Ot h er Bi ol o gi c al S a m pl e s  ............ 5 3  
4. 5. 1. 5  
P ati e nt -R e p ort e d O ut c o m e s  .................................................... 5 4  
4. 5. 2  
S cr e e ni n g a n d Pr etr e at m e nt A s s e s s m e nt s  .............................. 5 4  
4. 5. 3  
A s s e s s m e nt s D uri n g Tr e at m e nt  ............................................... 5 5  
4. 5. 4  
E n d of Tr e at m e nt  ..................................................................... 5 5  
4. 6  
P ati e nt, Tr e at m e nt, St u d y, a n d Sit e Di s c o nti n u ati o n  ................ 5 5  


Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b/ C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
7 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
4. 6. 1  
P ati e nt Wit h dr a w al fr o m t h e St u d y  ........................................... 5 5  
4. 6. 2  
P ati e nt Di s c o nti n u ati o n fr o m St u d y Tr e at m e nt ......................... 5 6  
4. 6. 3  
P at h w a y, C o h ort, St u d y, a n d Sit e Di s c o nti n u ati o n  ................... 5 6  
5.  
A S S E S S M E N T O F S A F E T Y  ......................................................... 5 7  
5. 1  
S af et y Pl a n  .............................................................................. 5 7  
5. 2  
S af et y P ar a m et er s a n d D efi niti o n s  .......................................... 5 7  
5. 2. 1  
A d v er s e E v e nt s  ........................................................................ 5 8  
5. 2. 2  
S eri o u s A d v er s e E v e nt s (I m m e di at el y R e p ort a bl e t o t h e 
S p o n s or)  .................................................................................. 5 8  
5. 2. 3  
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st (I m m e di at el y 
R e p ort a bl e t o t h e S p o n s or)  ...................................................... 5 9  
5. 3  
M e t h o d s a n d Ti mi n g f or C a pt uri n g a n d A s s e s si n g 
S af et y  P ar a m et er s  ................................................................... 6 1  
5. 3. 1  
A d v er s e E v e nt R e p orti n g P eri o d  .............................................. 6 2  
5. 3. 2  
Eli citi n g A d v er s e E v e nt I nf or m ati o n  ......................................... 6 2  
5. 3. 3  
A s s e s s m e nt of S e v erit y of A d v er s e E v e nt s  ............................. 6 2  
5. 3. 4  
A s s e s s m e nt of C a u s alit y of A d v er s e E v e nt s ............................ 6 3  
5. 3. 5  
Pr o c e d ur e s f or R e c or di n g A d v er s e  E v e nt s  .............................. 6 4  
5. 3. 5. 1  
Di a g n o si s v er s u s Si g n s a n d S y m pt o m s  ................................... 6 4  
5. 3. 5. 2  
A d v er s e E v e nt s O c c urri n g S e c o n d ar y t o Ot h er E v e nt s  ........... 6 5  
5. 3. 5. 3  
P er si st e nt or R e c urr e nt A d v er s e E v e nt s  .................................. 6 6  
5. 3. 5. 4  
A b n or m al L a b or at or y V al u e s  ................................................... 6 6  
5. 3. 5. 5  
A b n or m al Vit al Si g n V al u e s  ..................................................... 6 7  
5. 3. 5. 6  
A b n or m al Li v er F u n cti o n T e st s  ................................................ 6 7  
5. 3. 5. 7  
D e at h s  ..................................................................................... 6 7  
5. 3. 5. 8  
Pr e e xi sti n g M e di c al C o n diti o n s  ................................................ 6 8  
5. 3. 5. 9  
L a c k of Effi c a c y or W or s e ni n g of C a n c er  ................................. 6 8  
5. 3. 5. 1 0  
H o s pit ali z ati o n or Pr ol o n g e d H o s pit ali z ati o n  ............................ 6 8  
5. 3. 5. 1 1  
P ati e nt -R e p ort e d O ut c o m e D at a ( At e z oli z u m a b Ar m O nl y)  ..... 6 9  
5. 3. 5. 1 2  
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or C a s e s of  O v er d o s e, 
M e di c ati o n Err or, Dr u g A b u s e, or Dr u g Mi s u s e  ....................... 6 9  
5. 4  
I m m e di at e R e p orti n g R e q uir e m e nt s fr o m I n v e sti g at or t o 
S p o n s or  ................................................................................... 7 1  
5. 4. 1  
E m er g e n c y M e di c al C o nt a ct s  .................................................. 7 2  


Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b/ C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
8 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
5. 4. 2  
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or S eri o u s A d v er s e E v e nt s a n d 
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st  .......................................... 7 2  
5. 4. 3  
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or Pr e g n a n ci e s  ................................ 7 2  
5. 4. 3. 1  
Pr e g n a n ci e s i n F e m al e P ati e nt s  .............................................. 7 2  
5. 4. 3. 2  
Pr e g n a n ci e s i n F e m al e P art n er s of M al e P ati e nt s  ................... 7 3  
5. 4. 3. 3  
A b orti o n s .................................................................................. 7 4  
5. 4. 3. 4  
C o n g e nit al A n o m ali e s/ Birt h D ef e ct s  ........................................ 7 4  
5. 5  
F oll o w -U p of P ati e nt s aft er A d v er s e  E v e nt s ............................. 7 4  
5. 5. 1  
I n v e sti g at or F oll o w-U p  ............................................................. 7 4  
5. 5. 2  
S p o n s or F oll o w -U p  .................................................................. 7 4  
5. 6  
P o st -St u d y A d v er s e E v e nt s  ..................................................... 7 5  
5. 7  
E x p e dit e d R e p orti n g t o H e alt h A ut h oriti e s, I n v e sti g at or s, 
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d s, a n d Et hi c s C o m mitt e e s ............... 7 5  
6.  
S T A TI S TI C A L C O N SI D E R A TI O N S A N D A N A L Y SI S P L A N  ......... 7 5  
6. 1  
D et er mi n ati o n of S a m pl e Si z e  ................................................. 7 6  
6. 2  
Effi c a c y A n al y s e s  ..................................................................... 7 7  
6. 2. 1  
Fi n al Effi c a c y A n al y si s  ............................................................. 7 7  
6. 2. 2  
Pri m ar y Effi c a c y E n d p oi nt  ........................................................ 7 7  
6. 2. 3  
S e c o n d ar y Effi c a c y E n d p oi nt s  ................................................. 7 8  
6. 2. 4  
E x pl or at or y Bi o m ar k er E n d p oi nt s  ............................................ 7 8  
6. 3  
S af et y A n al y s e s  ....................................................................... 7 9  
6. 4  
Bi o m ar k er A n al y s e s  ................................................................. 7 9  
6. 5  
P h ar m a c o ki n eti c a n d I m m u n o g e ni cit y A n al y s e s  ...................... 8 0  
6. 6  
P ati e nt -R e p ort e d O ut c o m e A n al y s e s  ....................................... 8 0  
6. 7  
H a n dli n g of Mi s si n g D at a  ......................................................... 8 0  
6. 8  
I nt eri m A n al y s e s ...................................................................... 8 1  
7.  
D A T A C O L L E C TI O N A N D M A N A G E M E N T  ................................. 8 1  
7. 1  
D at a Q u alit y A s s ur a n c e  ........................................................... 8 1  
7. 2  
El e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m s  ................................................. 8 2  
7. 3  
S o ur c e D at a D o c u m e nt ati o n  .................................................... 8 2  
7. 4  
U s e of C o m p ut eri z e d S y st e m s  ................................................ 8 3  
7. 5  
R et e nti o n of R e c or d s  ............................................................... 8 3  


Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b/ C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
9 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
8.  
E T HI C A L C O N SI D E R A TI O N S  ...................................................... 8 4  
8. 1  
C o m pli a n c e wit h L a w s a n d R e g ul ati o n s  .................................. 8 4  
8. 2  
I nf or m e d C o n s e nt .................................................................... 8 4  
8. 3  
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d or Et hi c s C o m mitt e e  ...................... 8 5  
8. 4  
C o nfi d e nti alit y  .......................................................................... 8 6  
8. 5  
Fi n a n ci al Di s cl o s ur e  ................................................................. 8 6  
9.  
S T U D Y D O C U M E N T A TI O N,  M O NI T O RI N G, A N D 
A D MI NI S T R A TI O N  ....................................................................... 8 6  
9. 1  
St u d y D o c u m e nt ati o n  .............................................................. 8 6  
9. 2  
Pr ot o c ol Vi ol ati o n s  ................................................................... 8 7  
9. 3  
Sit e I n s p e cti o n s  ....................................................................... 8 7  
9. 4  
A d mi ni str ati v e Str u ct ur e  ........................................................... 8 7  
9. 5  
P u bli c ati o n of D at a a n d Pr ot e cti o n of Tr a d e S e cr et s  ............... 8 7  
9. 6  
Pr ot o c ol A m e n d m e nt s  ............................................................. 8 8  
1 0.  
R E F E R E N C E S .............................................................................. 8 9  
 
 
LI S T O F T A B L E S  
T a bl e  1  
E sti m at e d I n ci d e n c e of S p e cifi c M ut ati o n s i n V ari o u s C a n c er 
T y p e s (fr o m C O S MI C D at a b a s e)  ................................................ 3 2  
T a bl e  2  
A d v er s e E v e nt S e v erit y Gr a di n g S c al e  ....................................... 6 3  
T a bl e  3  
C a u s al Attri b uti o n G ui d a n c e  ....................................................... 6 4  
T a bl e  4  
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or Pr e g n a n ci e s aft er t h e L a st D o s e 
of St u d y Dr u g  .............................................................................. 7 3  
 
 
LI S T O F FI G U R E S  
Fi g ur e  1  
M ai n St u d y S c h e m a  .................................................................... 4 1  
 
LI S T O F A P P E N DI C E S  
A p p e n di x  1  
 E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p P erf or m a n c e St at u s 
( E C O G P S) Crit eria  ..................................................................... 9 8  
A p p e n di x  2  
 N e w Y or k H e art A s s o ci ati o n Cl a s sifi c ati o n of 
C ar di a c  Di s e a s e  .......................................................................... 9 9  
A p p e n di x  3  
 G ui d eli n e s f or W o m e n of C hil d b e ari n g P ot e nti al a n d M al e 
P ati e nt s  ..................................................................................... 1 0 0  


Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b/ C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 0 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
A p p e n di x  4  
 R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s ( R E CI S T 1. 1):   
M o difi e d E x c er pt fr o m Ori gi n al P u bli c ati o n  ............................... 1 0 1  
A p p e n di x  5  
 M et h o d s f or E v al u ati o n of G e n eti c a n d Ot h er Alt er ati o n s i n 
G e n e s of I nt er e st  ...................................................................... 1 1 2  
A p p e n di x  6  
 Tr a st u z u m a b pl u s P ert u z u m a b f or P ati e nt s wit h C a n c er s 
C h ar a ct eri z e d b y H E R 2 O v er e x pr e s si o n, A m plifi c ati o n, or  
H E R 2 -A cti v ati n g M ut ati o n  ......................................................... 1 1 5  
A p p e n di x  7  
 Erl oti ni b i n P ati e nt s wit h E G F R -A cti v ati n g M ut ati o n s  ............... 1 3 7  
A p p e n di x  8  
 V e m ur af e ni b pl u s C o bi m eti ni b i n P ati e nt s wit h 
B R A F -M ut at e d C a n c er s  ............................................................ 1 5 2  
A p p e n di x  9  
 Vi s m o d e gi b i n P ati e nt s wit h H e d g e h o g P at h w a y -M ut at e d 
C a n c er s ( A cti v ati n g M ut ati o n of S m o ot h e n e d or 
L o s s -of -F u n cti o n M ut ati o n of Pr ot ei n P at c h e d H o m ol o g -1)  ...... 1 8 2  
A p p e n di x  1 0   Al e cti ni b i n P ati e nt s wit h A L K Alt er ati o n s  ................................. 1 9 5  
A p p e n di x  1 1   At e z oli z u m a b f or P ati e nt s wit h C a n c er s C h ar a ct eri z e d b y 
P D -L 1 C o p y N u m b er G ai n, D efi ci e n c y i n Mi s m at c h R e p air 
E n z y m e s, Hi g h L e v el s of Mi cr o s at e llit e I n st a bilit y, a n d 
El e v at e d T u m or M ut ati o n al B ur d e n a n d/ or Alt er ati o n s of 
D N A Pr o ofr e a di n g/ R e p air G e n e s  .............................................. 2 1 3  
A p p e n di x  1 2   A n a p h yl a xi s Pr e c a uti o n s wit h At e z oli z u m a b  ............................ 2 4 1  
A p p e n di x  1 3   Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or 
M a n a g e m e nt of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h 
At e z oli z u m a b  ............................................................................ 2 4 2  
A p p e n di x  1 4   E ur o p e a n Or g a ni s ati o n f or R e s e ar c h a n d Tr e at m e nt of 
C a n c er ( E O R T C) It e m B a n k  ..................................................... 2 7 4  


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 1 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
P R O T O C O L A M E N D M E N T A C C E P T A N C E F O R M  
TI T L E:  
M Y P A T H W A Y:  A N O P E N -L A B E L P H A S E II A S T U D Y 
E V A L U A TI N G T R A S T U Z U M A B/ P E R T U Z U M A B, 
E R L O TI NI B, V E M U R A F E NI B/ C O BI M E TI NI B, 
VI S M O D E GI B, A L E C TI NI B, A N D A T E Z O LI Z U M A B I N 
P A TI E N T S W H O H A V E A D V A N C E D S O LI D T U M O R S 
WI T H M U T A TI O N S O R G E N E E X P R E S SI O N 
A B N O R M A LI TI E S P R E DI C TI V E O F R E S P O N S E T O O N E 
O F T H E S E A G E N T S  
P R O T O C O L N U M B E R:  
M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2  
V E R SI O N N U M B E R:  
1 2  
E u dr a ct N u m b er:  
N ot a p pli c a bl e  
I N D N U M B E R: 
1 1 8 6 6 4  
T E S T P R O D U C T S:  
Tr a st u z u m a b pl u s P ert u z u m a b; Erl oti ni b; V e m ur af e ni b pl u s 
C o bi m eti ni b; Vi s m o d e gi b; Al e cti ni b; At e z oli z u m a b  
S P O N S O R:  
G e n e nt e c h, I n c.  
I a gr e e t o c o n d u ct t h e st u d y i n a c c or d a n c e wit h t h e c urr e nt pr ot o c ol. 
 
 
 
Pri n ci p al I n v e sti g at or’ s N a m e  ( pri nt)  
 
 
 
 
 
Pri n ci p al I n v e sti g at or’ s Si g n at ur e  
 
D at e  
Pl e a s e r et ur n t h e si g n e d ori gi n al of t hi s f or m a s i n str u ct e d b y t h e c o ntr a ct r e s e ar c h 
or g a ni z ati o n ( C R O).  Pl e a s e r et a i n a c o p y f or y o ur st u d y fil e s.


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 2 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
P R O T O C O L S Y N O P SI S  
TI T L E:  
M Y P A T H W A Y:  A N O P E N -L A B E L P H A S E II A S T U D Y 
E V A L U A TI N G T R A S T U Z U M A B/ P E R T U Z U M A B, E R L O TI NI B, 
V E M U R A F E NI B/ C O BI M E TI NI B, VI S M O D E GI B, A L E C TI NI B, 
A N D A T E Z O LI Z U M A B I N P A TI E N T S W H O H A V E 
A D V A N C E D S O LI D T U M O R S WI T H M U T A TI O N S O R G E N E 
E X P R E S SI O N A B N O R M A LI TI E S P R E DI C TI V E O F 
R E S P O N S E T O O N E O F T H E S E A G E N T S  
P R O T O C O L 
N U M B E R:  
M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2  
V E R SI O N N U M B E R:  
1 2  
E u dr a ct N u m b er:  
N ot a p pli c a bl e  
I N D N U M B E R: 
1 1 8 6 6 4  
T E S T P R O D U C T S:  
Tr a st u z u m a b pl u s P ert u z u m a b; Erl oti ni b; V e m ur af e ni b pl u s 
C o bi m eti ni b; Vi s m o d e gi b; Al e cti ni b; At e z oli z u m a b  
P H A S E:  
II a 
I N DI C A TI O N: 
S oli d T u m or s  
S P O N S O R:  
G e n e nt e c h, I n c.  
O bj e cti v e s  
Pri m ar y O bj e cti v e  
T h e pri m ar y o bj e cti v e f or t hi s st u d y i s t o e v al u at e t h e effi c a c y of tr a st u z u m a b pl u s p ert u z u m a b, 
erl oti ni b, v e m ur af e ni b pl u s c o bi m eti ni b, vi s m o d e gi b, al e cti ni b, a n d at e z oli z u m a b i n p ati e nt s wit h 
a d v a n c e d s oli d t u m or s a n d:  1) wit h m ol e c ul ar alt er ati o n s ( m u t ati o n s, g e n e e x pr e s si o n 
a b n or m aliti e s, el e v at e d t u m or m ut ati o n al b ur d e n) pr e di cti v e of r e s p o n s e t o o n e of t h e s e a g e nt s, 
2) wit h n o pri or a p pr o v e d i n di c ati o n f or u s e of t h e s e a g e nt s, a n d 3) f or w h o m t h er a pi e s t h at will 
c o n v e y cli ni c al b e n efit ar e n ot a v ail a bl e a n d/ or ar e n ot s uit a bl e o pti o n s p er t h e tr e ati n g 
p h y si ci a n' s j u d g m e nt.   
S e c o n d ar y O bj e cti v e s  
T h e s e c o n d ar y o bj e cti v e s f or t hi s st u d y ar e a s f oll o w s:  
 
T o e v al u at e t h e s af et y a n d t ol er a bilit y of t h e st u d y m e di c ati o n s f or t h e t u m or t y p e s st u di e d  
 
T o c oll e ct a n d st or e m ol e c ul ar pr ofili n g d at a of all p ati e nt s tr e at e d i n t hi s st u d y, f or t h e 
p ur p o s e of c orr el ati n g tr e at m e nt r e s p o n s e wit h p att er n s of t u m or g e n eti c a b n or m aliti e s  


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b/ C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 3 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
E x pl or at or y Bi o m ar k er O bj e cti v e s  
T h e e x pl or at or y bi o m ar k er o bj e cti v e s f or t hi s st u d y ar e a s f oll o w s:  
 
All di s e a s e c o h ort s:  t o e v al u at e t h e a s s o ci ati o n of t h e l e v el s a n d n at ur e of s o m ati c t u m or -
s p e cifi c m ut ati o n s i d e ntifi e d b y bl o o d -b a s e d n e xt g e n er ati o n s e q u e n ci n g ( N G S) a n d 
r e s p o n s e t o t h e st u d y m e di c ati o n s (i. e., pr e di cti v e bi o m ar k e r s), pr o gr e s si o n t o a m or e 
s e v er e di s e a s e st at e (i. e.,  pr o g n o sti c bi o m ar k er s), a c q uir e d r e si st a n c e t o t h e st u d y 
m e di c ati o n s, e vi d e n c e of a cti vit y of t h e st u d y m e di c ati o n s, a n d st a n d ar d m e a s ur e s of 
cli ni c al effi c a c y.  
 
F or s el e ct e d tr e at m e nt ar m s r e q uiri n g a r c hi v al or n e w pr etr e at m e nt ti s s u e s a m pl e c oll e cti o n 
( all p ati e nt s r e c ei vi n g tr a st u z u m a b/ p ert u z u m a b or at e z oli z u m a b):  t o p erf or m r etr o s p e cti v e 
c e ntr al r et e sti n g f or s el e ct e d m ar k er s, t o g e n er at e s u p pl e m e nt ar y m ol e c ul ar pr ofili n g d at a, 
t o p ot e nti all y d e v elo p di a g n o sti c a s s a y s, a n d/ or t o e v al u at e t h e a s s o ci ati o n of t u m or -
s p e cifi c bi o m ar k er s (i. e., m ar k er s of t h e t u m or mi cr o e n vir o n m e nt) a n d r e s p o n s e t o t h er a p y, 
i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, w h ol e g e n o m e s e q u e n ci n g , w h ol e e x o m e s e q u e n ci n g , R N A 
s e q u e n ci n g, fl uor e s c e n c e i n sit u h y bri di z ati o n , i m m u n o hi st o c h e mi str y, a n d r e al-ti m e 
p ol y m er a s e c h ai n r e a cti o n . 
 
F or at e z oli z u m a b -tr e at e d p ati e nt s:  t o d et er mi n e a n d m o nit or C-r e a cti v e pr ot ei n ( C R P) a n d 
t o e v al u at e t h e a s s o ci ati o n of C R P wit h effi c a c y  
E x pl or at or y P h ar m a c o ki n eti c a n d I m m u n o g e ni cit y O bj e cti v e s  
T h e e x pl or at or y p h ar m a c o ki n eti c/ i m m u n o g e ni cit y o bj e cti v e s f or t hi s st u d y ar e a s f oll o w s:  
 
F or at e z oli z u m a b -tr e at e d p ati e nt s: t o a s s e s s t h e i m m u n o g e ni cit y of at e z oli z u m a b, p ot e nti al 
r el ati o n s hi p s of t h e f or m ati o n of s u ch a nti -dr u g a nti b o di e s ( A D A s; a nti -at e z oli z u m a b) wit h 
p h ar m a c o ki n eti c s, s af et y, a n d effi c a c y.  
E x pl or at or y P ati e nt -R e p ort e d O ut c o m e O bj e cti v e s  
T h e e x pl or at or y p ati e nt -r e p ort e d o ut c o m e ( P R O) o bj e cti v e s ar e a s f oll o w s: 
 
F or at e z oli z u m a b -tr e at e d p ati e nt s: t o a ss e s s t h e i m p a ct of at e z oli z u m a b tr e at m e nt o n 
p ati e nt’ s f u n cti o ni n g a n d h e alt h -r el at e d q u alit y of lif e ( H R Q o L) 
 
F or at e z oli z u m a b -tr e at e d p ati e nt: t o a s s e s s o v er all tr e at m e nt si d e eff e ct s b ur d e n 
St u d y D e si g n  
D e s cri pti o n of St u d y  
T hi s i s a m ulti c e nt er, n o n -r a n d o mi z e d, o p e n-l a b el P h a s e II a st u d y c o n d u ct e d i n t h e U. S.  Si x 
diff er e nt tr e at m e nt r e gi m e n s will b e e v al u at e d si m ult a n e o u sl y i n gr o u p s of p ati e nt s w h o h a v e 
a d v a n c e d s oli d t u m or s t h at h a s pr o gr e s s e d f oll o wi n g a d mi ni str ati o n of st a n d ar d of c ar e 
tr e at me nt, or f or w h o m n o st a n d ar d t h er a p y e xi st s, or f or w h o m t h er a pi e s t h at will c o n v e y 
cli ni c al b e n efit ar e n ot a v ail a bl e a n d/ or ar e n ot s uit a bl e o pti o n s p er t h e tr e ati n g p h y si ci a n' s 
j u d g m e nt, a n d i n w h o m a tri al of t ar g et e d t h er a p y i s c o n si d er e d t h e b e st a v ail a bl e tr e at m e nt 
o pti o n.  
T h e st u d y h a s cl o s e d s cr e e ni n g a n d e nr oll m e nt f or p ati e nt s wit h t h e f oll o wi n g m ol e c ul ar 
alt er ati o n s:  
 
E G F R -a cti v ati n g m ut ati o n   erl oti ni b  
 
B R A F -a cti v ati n g m ut ati o n   v e m ur af e ni b pl u s c o bi m eti ni b  
 
H e d g e h o g p at h w a y p ot e nti all y cli ni c all y r el e v a nt m ut ati o n ( a cti v ati n g m ut ati o n of S M O or 
l o s s-of -f u n cti o n m ut ati o n of P T C H-1)   vi s m o d e gi b  
 
H E R 2 -a cti v ati n g m ut ati o n   tr a st u z u m a b pl u s p ert u z u m a b  
 
H E R 2 -o v er e x pr e s si o n or a m plifi c ati o n - tr a st u z u m a b pl u s p ert u z u m a b 
 
P D -L 1 c o p y n u m b er g ai n,  d M M R, M SI -H ( wit h o ut el e v at e d t T M B), a n d alt er ati o n s of D N A 
pr o ofr e a di n g/r e p air g e n e s ( e. g., P O L E, P O L D 1)   at e z oli z u m a b  
 
A L K g e n eti c alt er ati o n s ( g e n e r e arr a n g e m e nt s, p ut ati v e a cti v ati n g A L K m ut ati o n s, A L K c o p y 
n u m b er g ai n ) a n d s el e ct e d alt er ati o n s i n A L K e x pr e s si o n   al e cti ni b  
 
El e v at e d t T M B   at e z oli z u m a b  


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b/ C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 4 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
F or e a c h of t h e st u d y dr u g s, t h e d o s e a n d d o si n g s c h e d ul e u s e d i n St u d y M L 2 8 8 9 7 i s ali g n e d 
wit h t h e c urr e ntl y a p pr o v e d d o s e a n d s c h e d ul e i n t h e pr o d u ct U nit e d St at e s P a c k a g e I n s ert 
( U S PI) a n d I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e (I B).  Tr a st u z u m a b, v e m ur af e ni b, erl oti ni b, vi s m o d e gi b, 
al e cti ni b, a n d at e z oli z u m a b h a v e b e e n st u di e d a n d ar e a p pr o v e d f or u s e a s si n gl e a g e nt s.  
Erl oti ni b will b e a d mi ni st er e d at 1 5 0  m g/ d a y, t h e F D A -a p pr o v e d d o s e f or u s e a s a si n gl e a g e nt, 
r at h er t h a n 1 0 0 m g/ d a y a s u s e d i n c o m bi n ati o n wit h c h e mot h er a p y.  P ert u z u m a b i s a p pr o v e d 
f or u s e i n c o m bi n ati o n wit h tr a st u z u m a b a n d t h e c o m bi n ati o n of t h e t w o H E R 2-t ar g eti n g 
m o n o cl o n al a nti b o di e s will b e u s e d i n t hi s st u d y t o t ar g et H E R 2 -dri v e n t u m or s.  Alt h o u g h t h e 
a p pr o v e d i n di c ati o n f or tr a st u z u m a b a n d p ert u z u m a b i s c urr e ntl y i n c o m bi n ati o n wit h d o c et a x el, 
u s e of t a x a n e s m a y n ot b e a p pr o pri at e i n t u m or t y p e s ot h er t h a n br e a st c a n c er a n d t h e 
o bj e cti v e of t hi s st u d y i s t o d et er mi n e t h e effi c a c y a n d s af et y of t h e t ar g et e d a g e nt( s).  
C o bi m eti ni b i s a p pr o v e d f or u s e i n c o m bi n ati o n wit h v e m ur af e ni b f or t h e tr e at m e nt of p ati e nt s 
wit h u nr e s e ct a bl e or m et a st ati c m el a n o m a wit h a B R A F V 6 0 0 E or V 6 0 0 K m ut ati o n, a n d t h e 
c o m bi n ati o n r e gi m e n will b e u s e d i n t hi s st u d y t o t ar g et B R A F -dri v e n t u m or s.  Al e cti ni b i s 
a p pr o v e d f or u s e i n p ati e nt s wit h A L K -p o siti v e m et a st ati c N S C L C a s d et e ct e d b y a n F D A -
a p pr o v e d t e st.   
At e z oli z u m a b i s a p pr o v e d f or t h e tr e at m e nt of ur ot h eli al c ar ci n o m a, N S C L C, s m all -c ell l u n g 
c a n c er,  he p at o c ell ul ar c arci n o m a, a n d mel a n o m a . 
At e z oli z u m a b will b e u s e d i n t hi s st u d y f or t u m or s wit h P D -L 1 c o p y n u m b er g ai n, d M M R, M SI -H, 
el e v at e d T M B, a n d/ or alt er ati o n s of D N A pr o ofr e a di n g/r e p air  g e n e s ( e. g., P O L E, P O L D 1).  
R e c o m m e n d e d s af et y m o nit ori n g will al s o b e c o n si st e nt wit h t h e a p pr o v e d l a b el e d 
r e c o m m e n d ati o n s.  D o s e m o difi c ati o n s will b e m a n a g e d p er t h e I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e a n d 
U S PI f or e a c h  dr u g.  
F or tr a st u z u m a b, p ert u z u m a b, erl oti ni b, v e m ur af e ni b, c o bi m eti ni b, al e cti ni b, a n d at e z oli z u m a b, 
t h er e ar e n o diff er e n c e s b et w e e n t h e dr u g f or m ul ati o n s u s e d i n t hi s st u d y a n d t h e c o m m er ci all y 
a p pr o v e d dr u g pr o d u ct.  F or vi s m o d e gi b, t h e 1 5 0 -m g c a p s ul e s ar e m a n uf a ct ur e d u si n g t h e 
c o m m er ci al f or m ul ati o n a n d b y a pr o c e s s r e pr e s e nt ati v e of c o m m er ci all y a v ail a bl e pr o d u ct.  
P ati e nt s will r e c ei v e t h er a p y f or t w o c y cl e s ( 8 w e e k s f or or al dr u g s, 6 w e e k s f or 
tr a st u z u m a b/ p ert u z u m a b a n d at e z oli z u m a b), a n d will t h e n b e e v al u at e d f or r e s p o n s e.  P ati e nt s 
wit h o bj e cti v e r e s p o n s e or st a bl e di s e a s e will c o nti n u e t h er a p y, wit h r e p e at e v al u ati o n s t o b e 
p erf or m e d a c c or di n g t o t h e st u d y fl o w c h art s p e cifi c f or e a c h st u d y dr u g, u ntil t u m or pr o gr e s si o n, 
o c c urr e n c e of u n a c c e pt a bl e t o xi cit y, or ot h er di s c o nti n u ati o n crit eri a ar e m et.   
A s p ati e nt s ar e e nr oll e d a n d tr e at e d, t h e tri al will b e  cl o s el y m o nit or e d; if p ati e nt s wit h s p e cifi c 
c a n c er s u bt y p e s ar e n ot b e n efiti n g fr o m t h e t ar g et e d t h er a p y, a c cr u al of s u c h p ati e nt s will n ot 
b e c o nti n u e d.  E nr oll m e nt f or s p e cifi c s u b p o p ul ati o n s of p ati e nt s i n t h e at e z oli z u m a b ar m will b e 
c a p p e d.   
F or p a ti e nt s wit h m ut ati o n s i n m or e t h a n o n e p at h w a y w h o m a y b e eli gi bl e f or m or e t h a n o n e 
st u d y dr u g, t h e tr e ati n g p h y si ci a n will d et er mi n e t h e fir st p at h w a y t o t ar g et.  P ati e nt s w h o h a v e 
di s e a s e pr o gr e s si o n o n o n e st u d y tr e at m e nt r e gi m e n a n d h a v e a n ot h er a p pr o pri at e m ol e c ul ar 
alt er ati o n t h at i s eli gi bl e f or a n ot h er t ar g et e d -p at h w a y st u d y tr e at m e nt r e gi m e n m a y r e -e nr oll i n 
t h e st u d y, pr o vi d e d t h e y m e et i n cl u si o n crit eri a f or t h at st u d y tr e at m e nt r e gi m e n.  A 2 1-d a y 
w a s h o ut p eri o d i s r e q uir e d b et w e e n t h e l a st d o s e  of t h e fir st tr e at m e nt a n d t h e fir st d o s e of t h e 
n e xt tr e at m e nt.  
N u m b er of P ati e nt s  
A p pr o xi m at el y 7 6 5  p ati e nt s will b e e nr oll e d i n t hi s st u d y.   
T ar g et P o p ul ati o n  
I n cl u si o n Crit eri a 
P ati e nt s i n all tr e at m e nt ar m s e x c e pt at e z oli z u m a b m u st m e et t h e f oll o wi n g crit eri a f or st u d y 
e ntr y ( n ot e t h at all i n cl u si o n crit eri a f or p ati e nt s i n t h e at e z oli z u m a b ar m h a v e b e e n m o v e d t o 
A p p e n di x 1 1 A 1 1 -4. 1. 1 a n d s o m e m a y diff er fr o m r el at e d crit eri a i n t h e li st b el o w):  
 
A bl e t o u n d er st a n d t h e n at ur e of t hi s tri al a n d  pr o vi d e writt e n i nf or m e d c o n s e nt  
 
A g e  1 8 y e ar s  
 
Willi n g a n d a bl e t o c o m p l y wit h st u d y a n d f oll o w-u p pr o c e d ur e s  
 
Lif e e x p e ct a n c y  1 2 w e e k s  


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b/ C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 5 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
 
Hi st ol o gi c all y d o c u m e nt e d c a n c er wit h e vi d e n c e of m et a st a si s ( s oli d t u m or s, n ot i n cl u di n g 
h e m at ol o gi c m ali g n a n ci e s).  P ati e nt s wit h l o c all y a d v a n c e d, u nr e s e ct a bl e t u m or s m a y b e 
eli gi bl e f oll o wi n g a p pr o v al of t h e m e di c al m o nit or.  
 
M ol e c ul ar t e sti n g r e s ult s fr o m C LI A -c ertifi e d l a b or at ori e s s h o wi n g t h e f oll o wi n g a b n or m alit y:  
A L K g e n eti c alt er ati o n s ( g e n e r e arr a n g e m e nt s, p ut a ti v e a cti v ati n g n o n-s y n o n y m o u s 
A L K m ut ati o n s, A L K c o p y n u m b er g ai n) a n d s el e ct e d alt er ati o n s i n A L K e x pr e s si o n  
 
M ol e c ul ar t e sti n g r e s ult s u s e d f or p ati e nt eli gi bilit y s h o ul d b e  o bt ai n e d fr o m t h e m o st r e c e nt 
t u m or bi o p s y.  If m ol e c ul ar t e sti n g i s n ot a v ail abl e fr o m t h e m o st r e c e nt t u m or bi o p s y, b ut all 
eli gi bilit y crit eri a ar e ot h er wi s e f ulfill e d, t h e p ati e nt c a n b e e nr oll e d b a s e d o n t h e a v ail a bl e 
m ol e c ul ar t e sti n g r e s ult.  I n t h e s e c a s e s, a ti s s u e s a m pl e fr o m t h e m o st r e c e nt t u m or bi o p s y 
m u st b e pr o vi d e d f o r c e ntr al r e-t e sti n g, if a v ail a bl e.  Alt er n ati v el y a n d f or s el e ct e d ar m s, 
m ol e c ul ar t e sti n g r e s ult s u s e d t o d et er mi n e p ati e nt eli gi bilit y c o ul d h a v e b e e n o bt ai n e d fr o m 
a r e c e nt bl o o d s a m pl e ( u p t o 2 m o nt h s pri or t o e nr oll m e nt) d e s cri b e d i n t h e st u d y d e si g n .   
 
P ati e nt s w h o h a v e r e c ei v e d st a n d ar d fir st -li n e t h er a p y f or m et a st ati c c a n c er (e x c e pt w h er e 
n o fir st -li n e t h er a p y e xi st s or, f oll o wi n g a p pr o v al b y t h e m e di c al m o nit or, i n p ati e nt s e nr olli n g 
wit h l o c all y a d v a n c e d u nr e s e ct a bl e di s e a s e ) i n w h o m a tri al of t ar g et e d t h er a p y i s 
c o n si d er e d t h e b e st a v ail a bl e tr e at m e nt o pti o n.  Eli gi bl e p ati e nt s s h o ul d n ot h a v e a v ail a bl e 
a p pr o v e d t h er a pi e s t h at w o ul d c o n v e y cli ni c al b e n efit or s u c h a p pr o v e d t h er a pi e s ar e n ot 
c o n si d er e d s uit a bl e o pti o n s p er t h e tr e ati n g p h y si ci a n ' s j u d g e m e nt 
 
N o pr e vi o u s tr e at m e nt wit h t h e s p e cifi c a s si g n e d st u d y dr u g or a n y ot h er dr u g s h ari n g t h e 
s a m e t ar g et  
 
M e a s ur a bl e di s e a s e b y R E CI S T v 1. 1  
 
E C O G P S s c or e of 0 or 1  
 
A d e q u at e h e m at ol o gi c f u n cti o n d efi n e d a s t h e f oll o wi n g:  
-  
A b s ol ut e n e utr o p hil c o u nt ( A N C)  1 0 0 0/ L  
-  
H e m o gl o bi n ( H g b)  8 g/ d L ( m a y b e a c hi e v e d wit h er yt hr o p oi eti n a g e nt s or 
tr a n sf u si o n s) 
-  
Pl at el et s  7 5, 0 0 0/ L  
 
A d e q u at e r e n al a n d li v er f u n cti o n d efi n e d a s t h e f oll o wi n g:  
-  
Al a ni n e a mi n otr a n sf er a s e ( A L T) a n d a s p art at e a mi n otr a n sf er a s e ( A S T)   2. 5   t h e 
u p p er li mit of n or m al ( U L N) (  5   U L N if c o n si d er e d d u e t o pri m ar y or m et a st ati c li v er 
i n v ol v e m e nt) 
-  
T ot al bilir u bi n  1. 5   U L N  
-  
Al k ali n e p h o s p h at a s e  2   U L N (  5   U L N if c o n si d er e d d u e t o t u m or)  
-  
S er u m cr e ati ni n e  1. 5 m g/ d L or c al c ul at e d cr e ati ni n e cl e ar a n c e  4 0  m L/ mi n b y 
C o c k cr oft -G a ult f or m ul a  
Gl o m er ul ar filtr ati o n r at e e sti m ati o n:  
{( 1 4 0  a g e)   ( w ei g ht [i n k g]) / 
( 7 2  s er u m  cr e ati ni n e  [i n m g/ d L])}   0. 8 5  (if f e m al e)  
 
M al e p ati e nt s wit h pr o st at e c a n c er w h o ar e r e c ei vi n g a n dr o g e n bl o c k a d e will b e eli gi bl e f or 
t h e st u d y. 
 
M al e p ati e nt s m u st b e willi n g t o u s e a c c e pt a bl e m et h o d s of c o ntr a c e pti o n.  F or a d diti o n al 
i n cl u si o n crit eri a, pl e a s e s e e t h e s p e cifi c a p p e n di x f or e a c h st u d y dr u g ( A p p e n di c e s 61 0).  
 
F e m al e p ati e n t s of c hil d b e ari n g p ot e nti al m u st a gr e e t o u s e a c c e pt a bl e m et h o d s of 
c o ntr a c e pt i o n.  F or a d diti o n al i n cl u si o n crit eri a, pl e a s e s e e t h e s p e cifi c a p p e n di x f or e a c h 
st u d y dr u g.   
A d diti o n al i n cl u si o n crit eri a s p e cifi c t o t h e st u d y dr u g t o b e u s e d ar e c o nt ai n e d i n t h e 
a p pr o pri at e a p p e n di c e s.  


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b/ C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 6 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
E x cl u si o n Crit eri a  
P ati e nt s i n all tr e at m e nt ar m s e x c e pt at e z oli z u m a b w h o m e et a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a will b e 
e x cl u d e d fr o m st u d y e ntr y ( all e x cl u si o n crit eri a f or p ati e nt s i n t h e at e z oli z u m a b ar m h a v e b e e n 
m o v e d t o A p p e n di x 1 1 A 1 1 -4. 1. 2):  
 
P ati e nt s wit h h e m at ol o gi c m ali g n a n ci e s  
 
C o n c urr e nt a d mi ni str ati o n of a n y ot h er a nti -c a n c er t h er a p y ( e x c e pt m al e p ati e nt s wit h 
pr o st at e c a n c er w h o ar e r e c ei vi n g a n dr o g e n bl o c k a d e):  
-  
Bi s p h o s p h o n at e s a n d d e n o s u m a b ar e all o w e d.  
-  
M o st r e c e n t a nti-c a n c er t h er a p y  2 8 d a y s or w h o h a v e n ot r e c o v er e d fr o m t h e si d e 
eff e ct s, e x cl u di n g al o p e ci a or mil d r e si d u al n e ur o p at h y. P ati e nt s wit h al o p e ci a or mil d 
r e si d u al n e ur o p at h y m a y b e eli gi bl e aft er di s c u s si o n wit h t h e M e di c al M o nit or 
-  
R a di ati o n t h er a p y wit hi n   1 4 d a y s  
 
A cti v e or u ntr e at e d br ai n m et a st a s e s  
-  
P ati e nt s wit h tr e at e d br ai n m et a st a s e s ar e eli gi bl e if t h e y h a v e mi ni m al n e ur ol o gi c 
s y m pt o m s, e vi d e n c e of st a bl e di s e a s e (f or at l e a st 1 m o nt h) or r e s p o n s e o n f oll o w -u p 
s c a n, a n d r e q uir e n o c orti c o st er o i d t h er a p y. 
 
Hi st or y of c ar ci n o m at o u s m e ni n giti s  
 
U n c o ntr oll e d c o n c urr e nt m ali g n a n c y ( e arl y st a g e i s all o w e d if n ot r e q uiri n g a cti v e t h er a p y or 
i nt er v e nti o n) 
 
Pr e g n a nt or br e a stf e e di n g, or i nt e n di n g t o b e c o m e pr e g n a nt d uri n g t h e st u d y  
-  
W o m e n of c hil d b e ari n g p o t e nti al m u st h a v e a n e g ati v e s er u m pr e g n a n c y t e st r e s ult 
wit hi n 7 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt.  
 
A n y of t h e f oll o wi n g c ar di o v a s c ul ar e v e nt s wit hi n 6 m o nt h s pri or t o st u d y e ntr y:  m y o c ar di al 
i nf ar cti o n, m ali g n a nt h y p ert e n si o n, s e v er e/ u n st a bl e a n gi n a, s y m pt o m ati c c o n g e sti v e h e art 
f ail ur e, c er e br al v a s c ul ar a c ci d e nt, or tr a n si e nt i s c h e mi c att a c k 
 
P ul m o n ar y e m b oli s m wit hi n 3 0 d a y s pri or t o st u d y e ntr y  
 
Hi st or y or pr e s e n c e of cli ni c all y si g nifi c a nt v e ntri c ul ar or atri al d y sr h yt h mi a  Gr a d e 2  
-  
P ati e nt s wit h c hr o ni c, r at e -c o ntr oll e d atri al arr h yt h mi a s w h o d o n ot h a v e ot h er c ar di a c 
a b n or m aliti e s ar e eli gi bl e.  
 
A n y ot h er s e v er e a c ut e or c hr o ni c m e di c al or p s y c hi atri c c o n diti o n or l a b or at or y a b n or m alit y 
t h at m a y i n cr e a s e t h e ri s k a s s o ci at e d wit h st u dy p arti ci p ati o n or m a y i nt erf er e wit h t h e 
i nt er pr et ati o n of st u d y r e s ult s 
 
P s y c h ol o gi c al, f a mili al, s o ci ol o gi c al, or g e o gr a p hi c al c o n diti o n s t h at d o n ot p er mit 
c o m pli a n c e wit h t h e pr ot o c ol  
All p ati e nt s m u st m e et t h e a d diti o n al e x cl u si o n crit eri a f or i n di vi d u al st u d y dr u g s, a s pr o vi d e d i n 
t h e a p p e n di c e s a s f oll o w s:   
 
Al e cti ni b ( A p p e n di x 1 0)  
E n d of St u d y  
T h e e n d of t hi s st u d y i s d efi n e d a s t h e d at e w h e n t h e l a st p ati e nt, l a st vi sit ( L P L V) o c c ur s or t h e 
d at e at w hi c h t h e l a st d at a p oi nt r e q uir e d f or st ati sti c al  a n al y si s or s af et y f oll o w -u p i s r e c ei v e d 
fr o m t h e l a st p ati e nt, w hi c h e v er o c c ur s l at er.  L P L V i s e x p e ct e d t o o c c ur aft er t h e l a st p ati e nt 
c o m plet es t re at m e nt . 
I n a d diti o n, t he S p o ns or m a y de ci de t o t er mi n at e t he st u d y at a n y ti me.  
Effi c a c y O ut c o m e M e a s ur e s  
T h e pri m ar y effi c a c y o ut c o m e m e a s ur e f or t hi s st u d y i s t h e o v er all r e s p o n s e r at e ( O R R) f or 
t h o s e p ati e nt s wit h m e a s ur a bl e di s e a s e p er R E CI S T v 1. 1.  T h e O R R will b e d et er mi n e d 
s e p ar at el y f or e a c h s p e cifi c t u m or t y p e a n d m ol e c ul ar alt er ati o n.  
T h e s e c o n d ar y effi c a c y o ut c o m e m e a s ur e s f or t hi s st u d y ar e t h e f oll o wi n g:  
 
Di s e a s e c o ntr ol r at e ( D C R)  


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b/ C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 7 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
 
Pr o gr e s si o n -fr e e s ur vi v al ( P F S) 
 
O n e -y e ar s ur vi v al r at e ( 1 -y e ar o v er all s ur vi v al  [ O S]) 
 
D ur ati o n of r e s p o n s e ( D O R)  
T h e s e e n d p oi nt s will b e d et er mi n e d s e p ar at el y  f or e a c h s p e cifi c t u m or t y p e a n d m ol e c ul ar 
alt er ati o n.  
S af et y O ut c o m e M e a s ur e s  
T h e s af et y o ut c o m e m e a s ur e s f or t hi s st u d y ar e a s f oll o w s:  
 
I n ci d e n c e, n at ur e, a n d s e v erit y of a d v er s e e v e nt s, p er t h e N ati o n al C a n c er I n stit ut e 
C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s v er si o n 4 . 0 ( N CI C T C A E v 4. 0) f or 
p ati e nt s e nr oll e d pri or t o V er si o n 6 of t h e pr ot o c ol.  T h e N CI C T C A E ( v 5. 0) gr a di n g s c al e 
will b e u s e d f or a s s e s si n g a d v er s e e v e nt s e v erit y f or p ati e nt s e nr oll e d u n d er V er si o n 6 of 
t h e pr ot o c ol a n d s u b s e q u e nt v er si o n s.  
 
C h a n g e fr o m b a s eli n e i n t ar g et e d vit al si g n s  
 
C h a n g e fr o m b a s eli n e i n t ar g et e d cli ni c al l a b or at or y t e st r e s ult s  
Bi o m ar k er -r el at e d O ut c o m e M e a s ur e s 
T h e bi o m ar k er -r el at e d o ut c o m e m e a s ur e s f or t hi s st u d y m a y i n cl u d e b ut ar e n ot li mit e d t o: 
 
G e n o mi c a lt er ati o n s ( e. g. M SI, H E R 2) i n ti s s u e a n d bl o o d t o a s s e s s c orr el ati o n wit h cli ni c al 
o ut c o m e a n d c h a n g e o v er ti m e  
 
F or at e z oli z u m a b -tr e at e d p ati e nt s o nl y:  T M B i n ti s s u e a n d bl o o d, C R P, a n d P D-L 1 
e x pr e s si o n t o a s s e s s c orr el ati o n wit h cli ni c al o ut c o m e a n d c h a n g e o v er ti m e  
P h ar m a c o ki n eti c a n d I m m u n o g e ni cit y O ut c o m e M e a s ur e s  
T h e bi o m ar k er -r el at e d o ut c o m e m e a s ur e s f or t hi s st u d y m a y i n cl u d e b ut ar e n ot li mit e d t o:  
 
F or at e z oli z u m a b -tr e at e d p ati e nt s e nr oll e d u n d er V er si o n 6 of t h e pr ot o c ol a n d l at er o nl y: 
mi ni m u m o b s er v e d s er u m at e z oli z u m a b c o n c e ntr ati o n ( C mi n ) pri or t o i nf u si o n will b e 
e v al u at e d wit hi n C y cl e 1, 2, 3, 4, 8, 1 2, a n d 1 6.  At e z oli z u m a b s er u m c o n c e ntr ati o n s ar e 
al s o e v al u at e d at t h e e n d of tr e at m e nt.  
 
F or at e z oli z u m a b -tr e at e d p ati e nt s e nr oll e d u n d er V ersi o n 6 of t h e pr ot o c ol a n d l at er o nl y:  
A D A i n ci d e n c e of f or m ati o n i n r e s p o n s e t o i nf u si o n wit h at e z oli z u m a b will b e a n al y z e d a n d 
p ot e nti al r el ati o n s hi p s b et w e e n A D A r e s p o n s e s a n d t h e p h ar m a c o ki n eti c s, effi c a c y, a n d 
s af et y of at e z oli z u m a b will b e a s s e s s e d w h e n a p pr o pri at e a s d at a all o w.  A D A i s e v al u at e d 
at t h e s a m e pr e -tr e at m e nt ti m e p oi nt s a s P K i s e v al u at e d. 
P ati e nt -R e p ort e d O ut c o m e M e a s ur e s  
T h e p ati e nt -r e p ort e d o ut c o m e m e a s ur e s f or t hi s st u d y ar e a s f oll o w s: 
 
F or at e z oli z u m a b -tr e at e d p ati e nt s e nr oll e d u n der V er si o n 6 of t h e pr ot o c ol a n d l at er o nl y:  
P ati e nt p er s p e cti v e r e g ar di n g t h eir d a y t o d a y f u n cti o ni n g, H R Q o L, s el e ct e d s y m pt o m s 
s e v erit y a n d i m p a ct of a d v er s e e v e nt s o n t h eir li v e s, will b e m e a s ur e d b y s el e ct e d s c al e s 
fr o m t h e E ur o p e a n Or g a ni z ati o n f or t h e R e s e ar c h a n d Tr e at m e nt of C a n c er ( E O R T C) it e m 
li br ar y i n cl u di n g P h y si c al f u n cti o n, R ol e f u n cti o n, E m oti o n al f u n cti o n, P ai n, F ati g u e, C o u g h, 
D y s p n e a, Gl o b al H e alt h St at u s or B ot h er wit h A d v er s e E v e nt s.  
I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct s 
St u d y Tr e at m e nt  
Si n c e t h er e ar e sli g ht diff er e n c e s i n st u d y d e si g n b a s e d u p o n t h e s p e cifi c tr e at m e nt r e c ei v e d, 
pl e a s e r ef er t o t h e st u d y d e si g n f or e a c h i n di vi d u al st u d y tr e at m e nt i n t h e a p p e n di c e s a s 
f oll o w s:   
 
Tr a st u z u m a b pl u s P ert u z u m a b ( A p p e n di x 6)  
 
Erl oti ni b ( A p p e n di x  7)  
 
V e m ur af e ni b pl u s c o bi m eti ni b ( A p p e n di x 8)  
 
Vi s m o d e gi b ( A p p e n di x 9)  
 
Al e cti ni b ( A p p e n di x 1 0)  


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b/ C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 8 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
 
At e z oli z u m a b ( A p p e n di x 1 1)  
D et ail s of e a c h st u d y tr e at m e nt, r e c o m m e n d e d c o n c o mit a nt m e di c ati o n, a n d pr o hi bit e d 
m e di c ati o n s ar e al s o c o nt ai n e d i n t h e a p p e n di c e s.   
St ati sti c al M et h o d s  
Fi n al Effi c a c y A n al y s e s  
I n t hi s st u d y, it i s e x p e ct e d t h at a p pr o xi m at el y 2 07 5 p ati e nt s will e nr oll i n a di s e a s e a n d 
tr e at m e nt c o h ort (i. e., s p e cifi c t u m or t y p e tr e at e d wit h o n e of t h e st u d y tr e at m e nt s), e x c e pt f or 
t h e at e z oli z u m a b tr eat m e nt ar m.  T he fi n al a n al y sis will o c c ur after all p atie nts i n a s p ecifi c 
t u m or a n d st u d y tre at me nt c o h ort h a ve c o m plet e d st u d y assess me nts.   T h e O R R a n d di s e a s e 
c o ntr ol r at e  ( D C R) will b e e sti m at e d a n d t h e 7 0 % a n d 9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al s will b e 
c o n str u ct e d u si n g e x a ct bi n o mi al di stri b uti o n.     
It i s a nti ci p at e d t h at s o m e (t u m or-p at h w a y) c o h ort s m a y r e a c h l e s s t h a n 2 0 3 0 p ati e nt s at t h e 
e n d of t h e st u d y d u e t o t h e r arit y of t h e s p e cifi c m ut ati o n i n t h at di s e a s e.  F or t h e s e s m all er 
(t u m or-p at h w a y) c o h ort s, O R R a n d D C R wit h c o nfi d e n c e i nt er v al s will b e c al c ul at e d, alt h o u g h 
c o nfi d e n c e i nt er v al s will b e wi d er.  R e s p o n s e r at e s ( O R R a n d D C R) b y st u d y tr e at m e nt s will 
al s o b e e sti m at e d a cr o s s t h e v ari o u s t u m or t y p e s ( w h er e a p pr o pri at e) al o n g wit h  9 5 % 
c o nfi d e n c e i nt er v al s.  
M e di a n P F S a n d m e di a n D O R a n d t h eir a s s o ci at e d 9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al s, a s w ell a s 1 -y e ar 
O S, will b e e sti m at e d u si n g t h e K a pl a n -M ei er m et h o d.  D e s cri pti v e a n al y s e s of s af et y a n d 
effi c a c y f or e a c h st u d y ar m ( p at h w a y s u m m ari e s) w ill al s o b e s u m m ari z e d a cr o s s t h e v ari o u s 
t u m or t y p e s w h er e a p pr o pri at e. 
D et er mi n ati o n of S a m pl e Si z e   
T h e pri m ar y g o al of t hi s tri al i s t o e v al u at e t h e effi c a c y of t h e s e t ar g et e d a g e nt s a cr o s s a br o a d 
r a n g e of t u m or t y p e s.  E x c e pt f or t h e at e z oli z u m a b arm, tr e at m e nt of u p t o a p pr o xi m at el y 
7 5  p ati e nt s i n a s p e cifi c t u m or t y p e wit h a n i n di vi d u al t ar g et e d t h er a p y (t u m or -p at h w a y) c o h ort 
will all o w e sti m ati o n of t h e r e s p o n s e r at e t o tr e at m e nt.  F or r ar er t u m or/ di s e a s e p at h w a y 
c o m bi n ati o n s ( e. g., H E R 2 + s ali v ar y , bili ar y, bl a d d er et c.), e nr oll m e nt m a y b e li mit e d t o u p t o 
a p pr o xi m at el y 2 5 p ati e nt s.  Wit h 2 5 p ati e nt s, t h e m ar gi n of err or ( d efi n e d a s o n e -h alf t h e wi dt h 
of t h e c o nfi d e n c e i nt er v al) d o e s n ot e x c e e d 1 9. 6 % f or a 9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al.   
F or t h e at e z oli z u m a b ar m, u p t o a p pr o xi m at el y 7 0 p ati e nt s wit h t T M B   1 0 a n d 
 1 6  m ut ati o n s/ M b a s d et er mi n e d b y t h e F o u n d ati o n O n e or F o u n d ati o n O n e C D x t e st will b e 
e nr oll e d, wit h t h e e x p e ct ati o n t h at u p t o a p pr o xi m at el y 5 0 p ati e nt s will b e I R C -e v al u a bl e.  O n c e 
5 0 I R C -e v al u a bl e p ati e nt s wit h t T M B   1 0 a n d   1 6 m ut ati o n s/ M b h a v e b e e n e nr oll e d, gi v e n 
p ot e nti al v ari ati o n s i n m ut ati o n s/ M b c alli n g b et w e e n F o u n d ati o n O n e / F o u n d ati o n O n e C D x a n d 
ot h er a s s a y s, p ati e nt s wit h 1 0 a n d 1 6 m ut ati o n s/ M b fr o m a n o n -F o u n d ati o n O n e / n o n -
F o u n d ati o n O n e C D x a s s a y will b e all o w e d t o c o nti n u e t o e nr oll, pr o vi d e d t h er e i s s uffi ci e nt 
ti s s u e a v ail a bl e f or a r etr o s p e cti v e F o u n d ati o n O n e C D x t e st.  
F urt h er m or e, f or t h e at e z oli z u m a b ar m, u p t o a p pr o xi m at el y 2 0 0 p ati e nt s wit h 
t T M B   1 6  m ut ati o n s/ M b a s d et er mi n e d b y t h e F o u n d ati o n O n e or F o u n d ati o n O n e C D x t e st 
(l o c al or b y c e ntr al r e-t e sti n g) will b e e nr oll e d, wit h t h e e x p e ct ati o n t h at u p t o a p pr o xi m at el y 
1 5 0  will b e I R C -e v al u a bl e.   
Wit h 1 8 0 p ati e nt s, t h e m ar gi n of err or d o e s n ot e x c e e d 7. 5 % f or a 9 5 %  c o nfi d e n c e i nt er v al.  
Wit h 1 5 0 p ati e nt s, t h e m ar gi n of err or d o e s n ot e x c e e d 8. 0 % f or a 9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al.  
Wit h 7 5 p ati e nt s, t h e m ar gi n of err or d o e s n ot e x c e e d 1 1. 3 % f or a 9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al.  
Wit h 5 0 p ati e nt s, t h e m ar gi n of err or d o e s n ot e x c e e d 1 3. 9 % f or a 9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al.   
A d diti o n all y, f or t h e at e z oli z u m a b ar m, e nr oll m e nt will b e r e stri ct e d f or s p e cifi c s u b p o p ul ati o n s 
of p ati e nt s wit h t T M B   1 6 m ut ati o n s/ M b w h o w o ul d b e e v al u a bl e b y I R C a s f oll o w s:  
 
F or t h e s u b p o p ul ati o n wit h N S C L C, m U C, or m el a n o m a, e nr oll m e nt will b e c a p p e d at u p t o 
a p pr o xi m at el y 3 0 p ati e nt s (f or all 3 t u m or t y p e s c o m bi n e d, u p t o a p pr o xi m at el y 1 0 p ati e nt s 
e a c h).  
 
F or t h e s u b p o p ul ati o n wit h c o -o c c uri n g t T M B  1 6 m ut ati o n s/ M b a n d M SI -H, e nr oll m e nt will 
b e c a p p e d at  u p t o a p pr o xi m at el y 2 0 p ati e nt s (r e g ar dl e s s of t u m or t y p e).  


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b/ C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 9 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
T h e t ot al n u m b er of p ati e nt s e nr oll e d i n e a c h (t u m or -p at h w a y) c o h ort will v ar y d e p e n di n g o n t h e 
f ea si bilit y of e nr oll m e nt ( m ut ati o n r at e s wit hi n t u m or t y p e s) a n d i nt eri m a n al y si s d e ci si o n s.  T h e 
s p e cifi c t u m or -p at h w a y c o h ort s a n d t h eir s a m pl e si z e ar e t h er ef or e diffi c ult t o a nti ci p at e i n t hi s 
st u d y s etti n g.  It i s e x p e ct e d t h at a t ot al of a p pr o xi m at el y  7 6 5  p ati e nt s will b e e nr oll e d i n t hi s 
st u d y.  B a s e d o n t h e r e s ult s of i nt eri m a n al y s e s, a s w ell a s o n g oi n g e nr oll m e nt f e a si bilit y 
e v al u ati o n s, t h e t ot al t ar g et p ati e nt a c cr u al t o t hi s st u d y m a y b e a m e n d e d i n c oll a b or ati o n wit h 
t h e St e eri n g C o m mitt e e.   
I nt eri m A n al y s e s 
I n t hi s tri al, p ati e nt s wit h a v ari et y of t u m or t y p e s will b e e nr oll e d o n e a c h dr ug or dr u g 
c o m bi n ati o n, si n c e eli gi bilit y d e p e n d s pri m aril y o n t h e e xi st e n c e of k e y m ut ati o n s.  It i s 
a nti ci p at e d t h at t h e effi c a c y of t h e s e t ar g et e d a g e nt s will v ar y d e p e n di n g o n t h e t u m or t y p e a n d 
pri m ar y sit e.  T h er ef or e, f or all tr e at m e nt ar m s e x c e pt at e z oli z u m a b, a n i nt eri m a n al y si s will b e 
c o n d u ct e d w h e n a c o h ort of 1 2 p ati e nt s wit h a s p e cifi c t u m or t y p e h a s b e e n tr e at e d wit h o n e of 
t h e t ar g et e d t h er a pi e s h a s a b a s eli n e a n d p o st-b a s eli n e s c a n, or h a s c o m e off tri al f or a n 
a d v er s e e v e nt.   
F or t h e s u b p o p ul ati o n wit h N S C L C, m U C, a n d m el a n o m a, e nr oll m e nt will b e c a p p e d at 
a p pr o xi m at el y 1 0 p ati e nt s (f or all 3 t u m or t y p e s c o m bi n e d, u p t o a p pr o xi m at el y 3  p ati e nt s e a c h).   
T h e s e i nt eri m a n al y s e s will b e utili z e d t o i d e ntif y (t u m or -p at h w a y) c o h ort s i n w hi c h tr e at m e nt i s 
i n eff e cti v e (i. e. f utilit y a n al y si s), eit h er d u e t o l a c k of effi c a c y or s af et y c o n si d er ati o n s, s o t h at 
f urt h er a c cr u al t o s u c h a c o h ort c a n b e st o p p e d. 
F or t h e s e i nt eri m a n al y s e s, O R R a n d D C R will b e t h e effi c a c y e n d p oi nt s c o n si d er e d.  A n y P F S 
or  D O R d at a a v ail a bl e will al s o b e c o n si d er e d, alt h o u g h s h ort f oll o w -u p m a y li mit i nt er pr et ati o n.  
G ui d eli n e s t o a s si st i n d e ci si o n -m a ki n g will b e d e v el o p e d i n c oll a b or ati o n wit h t h e st u d y 
St e eri n g C o m mitt e e a n d will b e t ail or e d t o t h e s p e cifi c t u m or t y p e s a n d t h e e v ol vi n g tr e at m e nt 
l a n d s c a p e.  T h e s e g ui d eli n e s will b e pr o vi d e d i n t h e st u d y St e eri n g C o m mitt e e c h art er. 


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 0 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
LI S T O F A B B R E VI A TI O N S A N D D E FI NI TI O N S O F  T E R M S  
 
A b br e vi ati o n  
D efi niti o n  
1 L  
fir st li n e 
2 L  
s e c o n d li n e  
A D A  
a nti -dr u g  a nti b o d y, al s o c all e d a nti -t h er a p e uti c a nti b o d y 
A E  
a d v er s e e v e nt  
A L K  
a n a pl a sti c l y m p h o m a ki n a s e  
A L K A TI  
A L K -alt er n ati v e tr a n s cri pti o n i niti ati o n  
A L P  
al k ali n e p h o s p h at a s e  
A L T ( S G P T)  
al a ni n e a mi n otr a n sf er a s e  
A N C  
a b s ol ut e n e utr o p hil c o u nt  
A S T ( S G O T)  
a s p art at e a mi n otr a n sf er a s e  
A U C  
ar e a u n d er t h e c o n c e ntr ati o n – ti m e c ur v e 
BI D  
t wi c e d ail y 
B M L  
b el o w m e a s ur a bl e li mit  
b T M B  
bl o o d t u m or m ut ati o n al b ur d e n  
B U N  
bl o o d ur e a nitr o g e n  
B W FI  
b a ct eri o st ati c w at er f or i nj e cti o n  
C A D 4  
c ar b a m o yl -p h o s p h at e s y nt h et a s e  2, a s p art at e 
tr a n s c ar b a m yl a s e, a n d di h y dr o or ot a s e 
C B C  
c o m pl et e bl o o d c o u nt  
C B R  
cli ni c al b e n efit r at e  
C F R  
C o d e of F e d er al R e g ul ati o n s  
C H F  
c o n g e sti v e h e art f ail ur e  
CI  
c o nfi d e n c e i nt er v al  
CI S H  
c hr o m o g e ni c i n sit u h y bri di z ati o n  
C K  
cr e ati n e ki n a s e  
C LI A  
Cli ni c al L a b or at or y I m pr o v e m e nt A m e n d m e nt s  
C m a x  
m a xi m u m c o n c e ntr ati o n o b s er v e d  
C mi n  
mi ni m u m c o n c e ntr ati o n o b s er v e d  
C M P  
c o m pr e h e n si v e m et a b oli c pr ofil e  
C O S MI C  
C at al o g u e of S o m ati c M ut ati o n s i n C a n c er  
C P K  
cr e ati n e p h o s p h o ki n a s e  
C R  
c o m pl et e r e s p o n s e 
C R C  
c ol or e ct al c a n c er  
C R F  
C a s e R e p ort F or m  


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b/ C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 1 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
A b br e vi ati o n  
D efi niti o n  
C R O  
c o ntr a ct r e s e ar c h or g a ni z ati o n  
C R P  
C -r e a cti v e pr ot ei n 
C R S  
c yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e  
C T  
c o m p ut eri z e d t o m o gr a p h y  
C T C A E  
C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s  
C T L A 4  
c yt ot o xi c T -l y m p h o c yt e-a s s o ci at e d pr ot ei n 4  
ct D N A  
cir c ul ati n g t u m or D N A  
c u S C C  
c ut a n e o u s s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a  
D C R  
di s e a s e c o ntr ol r at e  
DI LI  
dr u g -i n d u c e d li v er i nj ur y 
d M M R  
d efi ci e nt mi s m at c h r e p air  
D O R  
d ur ati o n of r e s p o n s e  
E C  
Et hi c s C o m mitt e e  
e C R F  
el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m  
E C G  
El e ctr o c ar di o gr a m  
E C H O  
E c h o c ar di o gr a m  
E C O G P S  
E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p P erf or m a n c e 
St at u s  
E D C  
el e ctr o ni c d at a c a pt ur e  
E G F R  
e pi d er m al gr o wt h f a ct or r e c e pt or  
E M L 4  
e c hi n o d er m mi cr ot u b ul e -a s s o ci at e d pr ot ei n -li k e 4  
E O R T C  
E ur o p e a n Or g a ni z ati o n f or t h e R e s e ar c h a n d 
Tr e at m e nt of C a n c er  
E R K  
e xtr a c ell ul ar si g n al -r e g ul at e d ki n a s e 
F D A  
F o o d a n d Dr u g A d mi ni str ati o n  
F F P E  
f or m ali n-fi x e d, p ar affi n-e m b e d d e d  
FI S H  
fl u or e s c e n c e i n sit u h y bri di z ati o n 
F S H  
f olli cl e sti m ul ati n g h or m o n e  
G -C S F  
gr a n ul o c yt e c ol o n y -sti m ul ati n g f a ct or  
G C P  
G o o d Cli ni c al Pr a cti c e  


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b/ C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 2 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
A b br e vi ati o n  
D efi niti o n  
G G T  
g a m m a -gl ut a m yl tr a n sf er a s e  
G H S  
gl o b al h e alt h st at u s  
GI  
G a str oi nt e sti n al  
H B c A b  
h e p atiti s B c or e a nti b o d y  
H B s A b  
h e p atiti s B s urf a c e a nti b o d y  
H B s A g  
h e p atiti s B s urf a c e a nti g e n  
H B V  
h e p atiti s B vir u s  
h C G  
h u m a n c h ori o ni c g o n a d otr o p hi n  
H C V  
h e p atiti s C vir u s  
H E R 2  
h u m a n e pi d er m al gr o wt h f a ct or 2  
H F S A  
H e art F ail ur e S o ci et y of A m eri c a  
HI P A A  
H e alt h I n s ur a n c e P ort a bilit y a n d A c c o u nt a bilit y A ct  
H R  
h a z ar d r ati o  
H R Q o L  
h e alt h -r el at e d q u alit y of lif e 
I B 
I n v e sti g at or Br o c h ur e 
I C 
i m m u n e c ell s 
I C H 
I nt er n ati o n al C o nf er e n c e o n H ar m o ni s ati o n 
I H C 
I m m u n o hi st o c h e mi str y 
I L D 
i nt er stiti al l u n g di s e a s e 
I M P 
i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct 
I N D 
I n v e sti g ati o n al N e w Dr u g ( a p pli c ati o n) 
I N R 
I nt er n ati o n al N or m ali z e d R ati o 
I R C 
I n d e p e n d e nt R e vi e w C o m mitt e e 
I R B 
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d 
I R R 
i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n 
I W R S 
i nt er a cti v e w e b r e s p o n s e s y st e m 
K A  
K er at o a c a nt h o m a  
L P L V  
l a st p ati e nt, l a st vi sit 
L V E F  
l eft v e ntri c ul ar ej e cti o n fr a cti o n  
M A P K  
mit o g e n -a cti v at e d pr ot ei n ki n a s e  
M b  
M e g a b a s e  
M e d D R A  
M e di c al Di cti o n ar y f or R e g ul at or y A cti viti e s  
M E K  
M A P K/ E R K ki n a s e  
M M R  
mi s m at c h r e p air  
M RI  
m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g  
M SI  
mi cr o s at ellit e i n st a bilit y  


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b/ C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 3 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
A b br e vi ati o n  
D efi niti o n  
M SI -H  
M SI -hi g h  
m U C  
m et a st ati c ur ot h eli al c ar ci n o m a  
M U G A  
m ulti pl e -g at e d a c q ui siti o n ( s c a n)  
N CI  
N ati o n al C a n c er I n stit ut e  
N G S  
n e xt g e n er ati o n s e q u e n ci n g  
N S C L C  
n o n -s m all c ell l u n g c a n c er  
N Y H A  
N e w Y or k H e art A s s o ci ati o n  
O C T  
o pti c al c o h er e n c e t o m o gr a p h y  
O R R  
o v er all r e s p o n s e r at e 
O S  
o v er all s ur vi v al  
1 -y e ar O S  
o n e -y e ar s ur vi v al r at e  
P C R  
p ol y m er a s e c h ai n r e a cti o n  
P D  
pr o gr e s si v e di s e a s e  
P D -1  
pr o gr a m m e d d e at h -1  
P D -L 1  
pr o gr a m m e d d e at h -li g a n d 1 
P E T  
p o sitr o n e mi s si o n t o m o gr a p h y ( s c a n)  
P F  
p h y si c al f u n cti o n  
P F S  
pr o gr e s si o n -fr e e s ur vi v al 
P K  
p h ar m a c o ki n eti c  
P O  
p er o s, or all y  
P O L D 1  
p ol y m er a s e d elt a 1  
P O L E  
p ol y m er a s e e p sil o n  
P R  
p arti al r e s p o n s e  
P R O  
p ati e nt -r e p ort e d o ut c o m e 
P T C H -1  
pr ot ei n p at c h e d h o m ol o g -1 ( g e n e)  
R E CI S T  
R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s  
R F  
r ol e f u n cti o ni n g 
R T -P C R  
r e al-ti m e p ol y m er a s e c h ai n r e a cti o n 
R V O  
r eti n al v ei n o c cl u si o n 
S A E  
s eri o u s a d v er s e e v e nt  
S A P  
st ati sti c al a n al y si s pl a n  
S C DI  
S ar a h C a n n o n D e v el o p m e nt I n n o v ati o n s  
S C RI  
S ar a h C a n n o n R e s e ar c h I n stit ut e  
S D  
st a bl e di s e a s e  
S L S  
s o di u m l a ur yl s ulf at e  
S M O  
s m o ot h e n e d ( g e n e)  


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b/ C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 4 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
A b br e vi ati o n  
D efi niti o n  
S T R N  
Stri ati n  
T KI  
t yr o si n e ki n a s e i n hi bit or 
T m a x  
ti m e t o m a xi m u m c o n c e ntr ati o n 
T M B  
t u m or m ut ati o n al b ur d e n 
T S H  
t h yr oi d sti m ul ati n g h or m o n e 
t T M B 
ti s s u e t u m or m ut ati o n al b ur d e n 
U L N  
u p p er li mit of n or m al  
U S PI  
U. S. P a c k a g e I n s ert  
V A F  
v ari a nt all el e fr e q u e n c y  
W C B P  
w o m a n of c hil d b e ari n g p ot e nti al  
W E S  
w h ol e e x o m e s e q u e n ci n g  
W G S  
w h ol e g e n o m e s e q u e n ci n g  


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 5 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 1  
1.  
B A C K G R O U N D  
1. 1  
M O L E C U L A R A L T E R A TI O N S A N D T A R G E T E D T H E R A PI E S I N 
C A N C E R  
D uri n g t h e l a st 2 5 y e ar s, m ar k e dl y i m pr o v e d u n d er st a n di n g of t h e m ol e c ul ar bi ol o g y of 
n e o pl a si a h a s hi g hli g ht e d t h e di v er sit y of m e c h a ni s m s c a p a bl e of dri vi n g t h e c a n c er c ell.  
C a n c er t y p e s o n c e vi e w e d a s b ei n g r el ati v el y h o m o g e n e o u s, s u c h a s c ol o n c a n c er or 
a d e n o c ar ci n o m a of t h e l u n g, ar e n o w k n o w n t o c o nt ai n m ulti pl e s u bt y p e s d efi n e d b y 
s p e cifi c m ol e c ul ar g e n eti c a b err ati o n s.  T hi s m ol e c ul ar s u b -t y pi n g of c a n c er h a s e n a bl e d 
r efi n e m e nt of pr o g n o si s e sti m at e s a n d h a s al s o s p urr e d t h e d e vel o p m e nt of t ar g et e d 
t h er a pi e s (i m ati ni b, rit u xi m a b, tr a st u z u m a b, cri z oti ni b, a n d v e m ur af e ni b) dir e ct e d at 
criti c al t ar g et s d efi n e d o n a m ol e c ul ar b a si s, r at h er t h a n b y c a n c er pri m ar y sit e or 
hi st ol o g y.  
C urr e ntl y, t ar g et e d a g e nt s ar e a p pr o v e d f or u s e i n s p e cifi c c a n c er t y p e s ( a s d ef i n e d b y 
pri m ar y sit e), or a s u b s et of t h at p o p ul ati o n h ar b ori n g t h e s p e cifi c m ol e c ul ar alt er ati o n.  
U s u all y, t ar g et e d a g e nt s h a v e b e e n a p pr o v e d i n t h e c a n c er t y p e s t h at m o st fr e q u e ntl y 
c arr y t h e s p e cifi c m ol e c ul ar t ar g et.  H o w e v er, it i s n o w cl e ar t h at m ol e c ul ar alt er ati o n s 
c a n b e f o u n d i n c a n c er s fr o m ot h er pri m ar y sit e s, alt h o u g h oft e n at l o w i n ci d e n c e l e v el s.  
T h e p ot e nti al t h er a p e uti c i m p ort a n c e of t h e s e a b n or m aliti e s i s n ot cl e ar, alt h o u g h 
a n e c d ot al r e p ort s h a v e d o c u m e nt e d a cti vit y wit h t h e i n v e sti g ati o n al u s e of a p pr o pri at e 
t ar g et e d t h er a p y ( C a p p u z z o et al. 2 0 0 6; M a s a g o et al. 2 0 0 9; L o R u s s o et al. 2 0 1 1; 
M a s a g o et al. 2 0 1 1;  K ell y et al. 2 0 1 2;  Mi n or et al. 2 0 1 2).  T h e r el ati v e r arit y of t h e s e 
alt er ati o n s ( u s u all y  5 %) i n a n y s p e cifi c c a n c er t y p e h a s m a d e it diffi c ult t o i d e ntif y 
s uffi ci e nt p ati e nt s f or cli ni c al tri al s.  
N o v el i m m u n e c h e c k p oi nt i n hi bit or s t h at u s e t h e b o d y’ s a d a pti v e i m m u n e s y st e m t o 
s el e cti v el y t ar g et c a n c er c ell s h a v e b e e n s h o w n t o d e m o n str at e a nti -t u m or effi c ac y i n a 
wi d e v ari et y of t u m or s, i n cl u di n g m el a n o m a, bl a d d er, a n d l u n g c a n c er.  T h e s e a g e nt s a ct 
b y bl o c ki n g t h e t y p e 1 T h el p er i m m u n e -r e pr e s si v e pr o gr a m m e d c ell d e at h 1 ( P D-1) 
p at h w a y vi a a nti b o di e s t o P D -1 or it s li g a n d s ( e. g., pr o gr a m m e d d e at h -li g a n d 1 [ P D-L 1]).  
V ari o u s m ol e c ul a r a b n or m aliti e s, s u c h a s P D-L 1 e x pr e s si o n l e v el s ( G etti n g er et al. 
2 0 1 6), t u m or m ut ati o n al b ur d e n ( Ri z vi et al. 2 0 1 5; S n y d er et al. 2 0 1 4; J o h n s o n et al. 
2 0 1 6; B al ar et al. 2 0 1 7; G a n d ar a et al. 2 0 1 7; K o w a n et z et al. 2 0 1 7; R o s e n b er g et al. 
2 0 1 7) a n d d efi ci e n ci e s i n mi s m at c h r e p air e n z y m e s ( M e h n ert et al. 2 0 1 6; L e et al. 2 0 1 5), 
h a v e b e e n a s s o ci at e d wit h a n e n h a n c e d a nti -t u m or r e s p o n s e t o i m m u n e c h e c k p oi nt 
i n hi bit or s. 
Wit h t h e r e c o g niti o n of t h e i m p ort a n c e of m ol e c ul ar t u m or a b n or m aliti e s i n i d e ntif yi n g 
p ot e nti all y eff e cti v e tr e at m e nt, n u m er o u s pl atf or m s h a v e b e e n d e v el o p e d t o s ur v e y t h e 
c a n c er c ell g e n o m e a n d d et e ct criti c al m ol e c ul ar alt er ati o n s.  Wit h i n cr e a s e d m ol e c ul ar 
pr ofili n g, g e n e alt er ati o n s f or w hi c h a t ar g et e d a g e nt e xi st s, or w hi c h ar e a s s o ci at e d wi t h  


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 6 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
i m pr o v e d effi c a c y of c a n c er i m m u n ot h er a pi e s, ar e b ei n g i d e ntifi e d m or e fr e q u e ntl y i n 
t u m or t y p e s f or w hi c h t h e s e a g e nt s ar e c urr e ntl y n ot a p pr o v e d.  T h e s e fi n di n g s pr e s e nt a 
n e w o p p ort u nit y t o t e st t h e effi c a c y of c urr e ntl y a v ail a bl e t ar g et e d a g e nt s a n d 
i m m u n ot h er a pi e s, b a s e d o n t h e pr e s e n c e of t h e s p e cifi c t ar g et r at h er t h a n t u m or 
pri m ar y  sit e.  
1. 2  
B A C K G R O U N D O N T H E T H E R A P E U TI C A G E N T S  
1. 2. 1  
Tr a st u z u m a b ( H er c e pti n )/ P ert u z u m a b ( P erj et a) ( Tr e at m e nt 
Ar m Cl o s e d t o E nr oll m e nt ) 
H u m a n e pi d er m al gr o wt h f a ct or 2 ( H E R 2) -t ar g et e d t h er a p y h a s m ar k e dl y i m pr o v e d t h e 
t h er a p y of p ati e nt s wit h H E R 2-p o siti v e br e a st c a n c er.  T h e a d diti o n of tr a st u z u m a b, a 
H E R 2 -t ar g et e d m o n o cl o n al a nti b o d y, t o st a n d ar d c h e m ot h er a p y h a s s u b st a nti all y 
i m pr o v e d s ur vi v al i n th e a dj u v a nt a n d m et a st ati c s etti n g s ( Sl a m o n et al. 2 0 0 1; 
Sl a m o n  et  al. 2 0 1 1).  R e c e ntl y, t h e u s e of tr a st u z u m a b wit h p ert u z u m a b, a n a nti b o d y 
t ar g eti n g a diff er e nt p orti o n of t h e H E R 2 r e c e pt or, h a s pr o v e n m or e eff e cti v e t h a n 
tr e at m e nt wit h tr a st u z u m a b al o n e, s u g g e sti n g a m or e c o m pl ete bl o c k a d e of t h e H E R 2 
si g n ali n g p at h w a y ( B a s el g a et al. 2 0 1 0; B a s el g a et al. 2 0 1 2).  B e n efit s of H E R 2 -t ar g et e d 
t h er a p y h a v e al s o b e e n d e m o n str at e d i n H E R 2-o v er e x pr e s si n g g a stri c a n d 
g a str o e s o p h a g e al a d e n o c ar ci n o m a s ( V a n C ut s e m et  al. 2 0 0 9).  
At pr e s e nt, t h e di a g n o sti c t e st s t h at m o st a c c ur at el y pr e di ct r e s p o n si v e n e s s t o 
H E R 2 -t ar g et e d t h er a p y ar e t h e m e a s ur e m e nt of H E R 2 o v er e x pr e s si o n/ a m plifi c ati o n b y 
fl u or e s c e n c e i n sit u h y bri di z ati o n ( FI S H) ( L e b e a u et al. 2 0 0 1) a n d str o n gl y p o siti v e 
st ai ni n g ( 3  ) b y i m mu n o hi st o c h e mi str y (I H C).  R e c e ntl y, H E R 2 m ut ati o n s h a v e al s o 
b e e n i d e ntifi e d a s m or e p ati e nt s h a v e c o m pr e h e n si v e m ol e c ul ar pr ofili n g of t h eir t u m or s.  
T h e si g nifi c a n c e of H E R 2 m ut ati o n s i s n ot cl e ar, alt h o u g h t h er e ar e a n e c d ot al r e p ort s of 
r e s p o n s e s t o tr ast u z u m a b i n p ati e nt s wit h H E R 2 -m ut at e d n o n -s m all c ell l u n g c a n c er 
( N S C L C) ( C a p p u z z o et al. 2 0 0 6). 
S e e t h e Tr a st u z u m a b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e a n d P ert u z u m a b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e 
f or a d diti o n al d et ail s. 
1. 2. 2  
Erl oti ni b ( T ar c e v a ) ( Tr e at m e nt Ar m Cl o s e d t o E nr oll m e nt) 
Erl oti ni b, a n e pi d er m al gr o wt h f a ct or r e c e pt or ( E G F R) t yr o si n e ki n a s e i n hi bit or, i s 
c urr e ntl y a p pr o v e d f or tr e at m e nt of p ati e nt s wit h a d v a n c e d r el a p s e d N S C L C or 
p a n cr e ati c c a n c er ( al s o r ef er t h e T ar c e v a  U. S. P a c k a g e I n s ert).  Alt h o u g h erl oti ni b w a s  
ori gi n all y t e st e d a n d a p pr o v e d i n a n u n s el e ct e d N S C L C p o p ul ati o n, s u b s e q u e nt st u di e s 
d e m o n str at e d m ar k e d a cti vit y i n t h e s u b s et of p ati e nt s wit h a n E G F R -a cti v ati n g m ut ati o n 
(L y n c h et al. 2 0 0 4 ).  I n t h e s e p ati e nt s, fir st-li n e ( 1 L) tr e at m e nt wit h a n E G F R-t ar g et e d 
a g e nt i s m or e eff e cti v e t h a n st a n d ar d 1 L  c h e m ot h er a p y ( M a e m o n d o et al. 2 0 1 0 ).  
E G F R -a cti v ati n g m ut ati o n s h a v e b e e n o b s er v e d i n a n u m b er of ot h er c a n c er t y p e s; t h e 
si g nifi c a n c e of t h e s e m ut ati o n s i s u n cl e ar, alt h o u g h c a s e r e p ort s h a v e d e m o n str at e d 
r es p o n s e t o E G F R i n hi biti o n ( M a s a g o et al. 2 0 0 9 ; M a s a g o et al. 2 0 1 1 ).   


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 7 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
I n N S C L C, E G F R T KI s h a v e s h o w n hi g h r at e s of r e s p o n s e i n p ati e nt s wit h E G F R-
a cti v ati n g m ut ati o n s.  S o m e a s s o ci ati o n of erl oti ni b a cti vit y wit h g e n e c o p y n u m b er h a s 
b e e n d e m o n str at e d i n N S C L C, b ut t hi s a s s o ci ati o n a s w ell a s E G F R o v er e x pr e s si o n i s 
r el ati v el y w e a k c o m p ar e d t o t h e pr e di cti v e p o w er of E G F R-a cti v ati n g m ut ati o n s ( Hir s c h 
et al. 2 0 0 8; F or b e s et al. 2 0 1 0).  
S e e t h e Erl oti ni b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e f or a d diti o n al d et ail s.  
1. 2. 3  
V e m ur af e n i b ( Z el b or af)/ C o bi m eti ni b ( C ot elli c) ( Tr e at m e nt 
Ar m Cl o s e d t o E nr oll m e nt)  
I n m el a n o m a, t h e V 6 0 0 E m ut ati o n i s t h e m o st c o m m o n m ut ati o n of t h e B R A F g e n e, a n d 
t hi s m ut ati o n i s hi g hl y c orr el at e d wit h a cti vit y of v e m ur af e ni b.  Ot h er l e s s c o m m o n B R A F 
m ut ati o n s  ar e of u n c ert ai n si g nifi c a n c e, alt h o u g h t h e a cti vit y of v e m ur af e ni b a p p e ar s t o 
b e l o w er.  B R A F V 6 0 0 E m ut ati o n s h a v e al s o b e e n s e e n i n a v ari et y of ot h er c a n c er 
t y p e s ( F or b e s et al. 2 0 1 0; P a k n e s h a n et al. 2 0 1 3; P et er s et al. 2 0 1 3; Xi n g et al. 2 0 1 3); 
t h e cli ni c al si g nifi c a n c e of B R A F m ut ati o n s i n t h e s e ot h er t u m or t y p e s i s al s o u n cl e ar. 
V e m ur af e ni b, a B R A F ki n a s e i n hi bit or, h a s b e e n a p pr o v e d f or tr e at m e nt of u nr e s e ct a bl e 
or m et a st ati c m el a n o m a s h ar b ori n g B R A F V 6 0 0 E m ut ati o n s.  I n t hi s s u b s et of 
m el a n o m a p ati e nt s, v e m ur af e ni b pr o d u c e d a 4 8 % r e s p o n s e r at e a n d a m ar k e d s ur vi v al 
b e n efit w h e n c o m p ar e d t o st a n d ar d tr e at m e nt wit h d a c ar b a zi n e ( C h a p m a n et al. 2 0 1 1).  
I n c o ntr a st, v e m ur af e ni b h a s n o a cti vit y a g ai n st m el a n o m a s t h at d o n ot h a v e B R A F 
m ut ati o n s.  
C o bi m eti ni b i n c o m bi n ati o n wit h v e m ur af e ni b h a s b e e n a p pr o v e d i n t h e U. S. f or u s e i n 
u nr e s e ct a bl e or m et a st ati c m el a n o m a wit h a B R A F V 6 0 0 E or V 6 0 0 K m ut ati o n.   
C o bi m eti ni b i s a r e v er si bl e i n hi bit or of mit o g e n -a cti v at e d pr ot ei n ki n a s e 
( M A P K)/ e xtr a c ell ul ar sig n al -r e g ul at e d ki n a s e M E K 1 a n d M E K 2.  M E K pr ot ei n s ar e 
u p str e a m r e g ul at or s of t h e e xtr a c ell ul ar si g n al -r e g ul at e d ki n a s e ( E R K) p at h w a y, w hi c h 
pr o m ot e s c ell ul ar pr olif er ati o n.  B R A F V 6 0 0 E a n d V 6 0 0 K m ut ati o n s r e s ult i n c o n stit uti v e 
a cti v ati o n of t h e B R A F p at h w a y, w hi c h i n cl u d e s M E K 1 a n d M E K 2.  C o bi m eti ni b a n d 
v e m ur af e ni b t ar g et t w o diff er e nt ki n a s e s i n t h e R A S/ 3 1 0 R A F/ M E K/ E R K p at h w a y.  
C o m p ar e d t o eit h er dr u g al o n e, c o -a d mi ni str ati o n of c o bi m eti ni b a n d v e m ur af e ni b 
r e s ult e d i n i n cr e a s e d a p o pt o si s i n vitr o a n d re d u c e d t u m or gr o wt h i n m o u s e i m pl a nt ati o n 
m o d el s of t u m or c ell li n e s h ar b ori n g B R A F V 6 0 0 E m ut ati o n s.  C o bi m eti ni b al s o 
pr e v e nt e d v e m ur af e ni b -m e di at e d gr o wt h e n h a n c e m e nt of a wil d -t y p e B R A F t u m or c ell 
li n e i n a n i n vi v o m o u s e i m pl a nt ati o n m o d el.  T h e G O 2 8 1 4 1 ( c o B RI M)  st u d y e v al u at e d 
t h e a d diti o n of c o bi m eti ni b t o v e m ur af e ni b i n a d v a n c e d B R A F V 6 0 0-m ut at e d m el a n o m a 
p ati e nt s a n d d e m o n str at e d a n i m pr o v e m e nt i n t h e ti m e u ntil t h e di s e a s e w or s e n s 
( pr o gr e s si o n-fr e e s ur vi v al [ P F S]) at 1 2. 3 m o nt h s v er s u s 7. 2 m o nt h s ( L ar ki n et al. 2 0 1 5 ) 
a n d i n o v er all s ur vi v al ( O S) at 2 2. 3  m o nt h s v er s u s 1 7. 4 m o nt h s i n t h e 
c o bi m eti ni b  pl u s  v e m ur af e ni b a n d v e m ur af e ni b  pl u s  pl a c e b o ar m s, r e s p e cti v el y (At ki n s o n 
et al. 2 0 1 5 ). 


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 8 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
S e e t h e V e m ur af e ni b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e a n d C o bi m eti ni b I n v e s ti g at or’ s Br o c h ur e 
f or a d diti o n al d et ail s. 
1. 2. 4  
Vi s m o d e gi b ( Eri v e d g e ) ( Tr e at m e nt Ar m Cl o s e d t o E nr oll m e nt) 
Vi s m o d e gi b, a s m all m ol e c ul e i n hi bit or of t h e h e d g e h o g p at h w a y, h a s b e e n a p pr o v e d f or 
tr e at m e nt of a d ult p ati e nt s wit h m et a st ati c b a s al c ell c ar ci n o m a or  wit h l o c all y a d v a n c e d 
b a s al c ell c ar ci n o m a t h at h a s r e c urr e d f oll o wi n g s ur g er y ( S e k uli c et al. 2 0 1 2).  I n t h e 
pi v ot al P h a s e II tri al, si n gl e a g e nt tr e at m e nt wit h vi s m o d e gi b pr o d u c e d r e s p o n s e r at e s of 
3 0 % a n d 4 3 % i n p ati e n t s wit h m et a st ati c a n d l o c all y a d va n c e d b a s al c ell c ar ci n o m a, 
r e s p e cti v el y.  D er e g ul ati o n of t h e h e d g e h o g si g n ali n g p at h w a y h a s b e e n i d e ntifi e d i n t h e 
v a st m aj orit y of b a s al c ell c ar ci n o m a s, e x pl ai ni n g t h e hi g h l e v el of a cti vit y of vi s m o d e gi b 
i n t hi s m ali g n a n c y.  M ut ati o n s i n s m o ot h e n e d ( SM O) or pr ot ei n p at c h e d h o m ol o g -1 
( P T C H-1) l e a d t o c o n stit uti v e a cti v ati o n of t h e h e d g e h o g p at h w a y.  T h e s e m ut ati o n s, 
alt h o u g h r ar e, h a v e b e e n i d e ntifi e d i n m ulti pl e ot h er t u m or t y p e s, i n w hi c h t h e y ar e of 
u n d et er mi n e d t h er a p e uti c si g nifi c a n c e ( F or b e s et  al . 2 0 1 0; W a n g et al. 2 0 1 3).  
S e e t h e Vi s m o d e gi b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e f or a d diti o n al d et ail s.  
1. 2. 5  
Al e cti ni b ( Al e c e n s a ) 
Al e cti ni b i s a ki n a s e i n hi bit or i n di c at e d f or t h e tr e at m e nt of p ati e nt s wit h a n a pl a sti c 
l y m p h o m a ki n a s e ( AL K) -p o siti v e m et a st ati c n o n -s m all c ell l u n g c a n c er ( N S C L C) a s 
d et e ct e d b y a  F o o d a n d Dr u g A d mi ni str ati o n ( F D A )-a p pr o v e d t e st .  Al e cti ni b w a s  
i n v e sti g at e d i n t w o r a n d o mi z e d, m ulti c e nt er P h a s e III o p e n-l a b el st u di e s i n p ati e nt s wit h 
tr e at m e nt-n ai v e A L K -p o sit i v e a d v a n c e d N S C L C ( St u d y B O 2 8 9 8 4, Cli ni c al Tri al s. g o v 
n u m b er N C T 0 2 0 7 5 8 4 0; N o ki h ar a et al. 2 0 1 6).  P ati e nt s w e r e r a n d o mi z e d 1: 1 t o r e c ei v e 
eit h er al e cti ni b or cri z oti ni b.  I n t h e s e tri al s, al e cti ni b d e m o n str at e d s u p eri or effi c a c y a n d 
l o w er t o xi cit y i n pri m ar y tr e at m e nt of A L K -p o siti v e N S C L C c o m p ar e d t o cri z oti ni b ( Hi d a 
et al. 2 0 1 7; P et er s et al. 2 0 1 7).  T h e m o st c o m m o n A L K r e arr a n g e m e nt i n N S C L C, 
e c hi n o d er m mi cr ot u b ul e -a s s o ci at e d pr ot ei n -li k e 4 ( E M L 4-A L K), h a s al s o b e e n r e p ort e d 
i n v ari o u s ot h er t u m or t y p e s, i n cl u di n g 2. 4 % r e p ort e d i n br e a st a n d c ol or e ct al c a n c er s 
(Li n et al. 2 0 0 9 ; H all b er g a n d P al m er 2 0 1 3 ).  I n di vi d u al c a s e s f or s u c c e s sf ul tr e at m e nt of 
p ati e nt s wit h a n stri ati n ( S T R N) -A L K or c ar b a m o yl -p h o s p h at e s y nt h et a s e 2, a s p art at e 
tr a n s c ar b a m yl a s e, a n d di h y dr o or ot a s e ( C A D)-A L K g e n e r e arr a n g e m e nt u si n g T KI s 
t ar g eti n g A L K h a v e b e e n d e s cri b e d i n t h yr oi d c a n c er or c ol or e ct al c ar ci n o m a, 
r e s p e cti v el y (P ér ot et al. 2 0 1 4 ; A m at u et al. 2 0 1 5 ).  A d diti o n all y, al e cti ni b h a s s h o w n t o 
b e a cti v e o n A L K a cti v ati n g p oi nt m ut ati o n s li k e F 1 1 7 4 L, R 1 2 7 5 Q i n c ell li n e d eri v e d 
m o d el s ( S a k a m ot o et al. 2 0 1 1 ).  M o st p ut ati v e A L K-a cti v ati n g m ut ati o n s ar e s u g g e st e d 
t o r e si d e i n t h e ki n a s e d o m ai n (Y a u et al. 2 0 1 5 ).  N e xt t o A L K g e n e r e arr a n g e m e nt s a n d 
m ut ati o n s, al s o A L K c o p y n u m b er g ai n a n d a m plifi c ati o n h a v e b e e n d e s cri b e d t o o c c ur 
i n v ari o u s t u m or t y p e s, ar e a s s o ci at e d wit h p o or o ut c o m e i n C R C, a n d it w a s pr o p o s e d 
t h at A L K hi g h c o p y n u m b er s pr e di ct s e n siti vit y t o A L K T KI i n N S C L C ( S ali d o et al. 2 0 1 1; 
K h a dij a et al. 2 0 1 2; B a vi et al.  2 0 1 3; Zit o M ari n o et al. 2 0 1 6).  F urt h er m or e, a n A L K 
v ari a nt ( A L K A TI) h a s b e e n r e p ort e d t o r e s ult i n o v er e x pr e s si o n of A L K pr ot ei n i n 1 1 % of 


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 9 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
m el a n o m a p ati e nt s a n d e vi d e n c e of t u m or s hri n k a g e i n r e s p o n s e t o A L K T KI s u g g e st s 
s e n siti vit y of t h e s e t u m or s t o A L K i n hi bit or s ( Wi e s n er et al. 2 0 1 5).  A  P h a s e II tri al 
( Cli ni c al Tri al s. g o v n u m b er N C T 0 2 1 8 6 8 2 1) e v al u ati n g c eriti ni b i n n o n-N S C L C p ati e nt s 
h ar b ori n g A L K or R O S 1 g e n eti c alt er ati o n s, or A L K o v er e x pr e s si o n, i s c urr e ntl y o n g oi n g.  
S e e t h e Al e cti ni b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e f or a d diti o n al d et ail s. 
1. 2. 6  
At e z oli z u m a b ( T e c e ntri q ) 
At e z oli z u m a b i s a h u m a ni z e d i m m u n o gl o b uli n (I g) G 1 m o n o cl o n al a nti b o d y t h at t ar g et s 
P D -L 1 a n d i n hi bit s t h e i nt er a cti o n b et w e e n P D -L 1 a n d it s r e c e pt or s, P D -1 a n d B 7 -1 ( al s o 
k n o w n a s C D 8 0), b ot h of w hi c h f u n cti o n a s i n hi bit or y r e c e pt or s e x pr e s s e d o n T  c ell s.  
T h er a p e uti c bl o c k a d e of P D -L 1 bi n di n g b y at e z oli z u m a b h a s b e e n s h o w n t o e n h a n c e t h e 
m a g nit u d e a n d q u alit y of t u m or -s p e cifi c T -c ell r e s p o n s e s, r e s ulti n g i n i m pr o v e d 
a nti -tu m or a cti v it y ( F e hr e n b a c h er et al. 2 0 1 6; R o s e n b er g et al. 2 0 1 6).  At e z oli z u m a b h a s 
mi ni m al  bi n di n g t o F c  r e c e pt or s, t h u s eli mi n ati n g d et e ct a bl e F c-eff e ct or f u n cti o n a n d 
a s s o ci at e d a nti b o d y -m e di at e d cl e ar a n c e of a cti v at e d eff e ct or T  c ell s.  
At e z oli z u m a b i s a p pr o v e d f or t h e tr e at m e nt of ur ot h eli al c ar ci n o m a, n o n-s m all c ell l u n g 
c a n c er, s m all -c ell l u n g c a n c er, he p at o cell ul ar c arci n o m a, a n d mel a n o m a . 
Ur ot h eli al C ar ci n o m a  
At e z oli z u m a b i s a p pr o v e d i n t h e U nit e d St at e s f or t h e tr e at m e nt of p ati e nt s wit h l o c all y 
a d v a n c e d  or  m et a st ati c ur ot h eli al c ar ci n o m a w h o h a v e di s e a s e pr o gr e s si o n d uri n g or 
f oll o wi n g pl ati n u m-c o nt ai ni n g c h e m ot h er a p y or h a v e di s e a s e pr o gr e s si o n wit hi n 
1 2  m o nt h s of n e o a dj u v a nt or a dj u v a nt tr e at m e nt wit h pl ati n u m -c o nt ai ni n g c h e m ot h er a p y, 
or f or p ati e nt s w h o ar e n ot eli gi bl e f or ci s pl ati n -c o nt ai ni n g c h e m ot h er a p y a n d w h o s e 
t u m or s e x pr e s s P D-L 1 ( P D-L 1 st ai n e d t u m or -i nfiltr ati n g i m m u n e c ell s [I C] c o v eri n g   5 % 
of t h e t u m or ar e a)  or ar e n ot eli gi bl e f or a n y pl ati n u m -c o nt ai ni n g c h e m ot h er a p y 
r e g ar dl e s s of l e v el of t u m or P D-L 1 e x pr e s si o n.  T hi s i n di c ati o n i s a p pr o v e d u n d er 
a c c el er at e d a p pr o v al b a s e d o n t u m or r e s p o n s e r at e a n d d ur a bilit y of r e s p o n s e.  
C o nti n u e d a p pr o v al f or t hi s i n di c ati o n m a y b e c o nti n g e nt u p o n v erifi c ati o n a n d 
d e s cri pti o n of cli ni c al b e n efit i n c o nf ir m at or y tri al s. 
L u n g C a n c er  
At e z oli z u m a b i s a p pr o v e d i n t h e U nit e d St at e s f or t h e tr e at m e nt of p ati e nt s wit h 
m et a st ati c N S C L C w h o h a v e di s e a s e pr o gr e s si o n d uri n g or f oll o wi n g 
pl ati n u m -c o nt ai ni n g c h e m ot h er a p y.   P ati e nt s wit h N S C L C w h o h a v e E G F R or A L K 
g e n o mi c t u m or a b err ati o n s s h o ul d h a v e di s e a s e pr o gr e s si o n o n F D A -a p pr o v e d t h er a p y 
f or t h e s e a b err ati o n s pri or t o r e c ei vi n g at e z oli z u m a b.  At e z oli z u m a b i n c o m bi n ati o n wit h 
b e v a ci z u m a b, p a clit a x el, a n d c ar b o pl ati n, i s al s o a p pr o v e d f or t h e 1 L tr e at m e nt of a d ult 
p ati e nt s wit h m et a st ati c n o n -s q u a m o u s N S C L C wit h n o E G F R or A L K g e n o mi c t u m or 
a b err ati o n s .  At e z oli z u m a b i s al s o a p pr o v e d  f or t h e 1 L  tr e at m e nt of a d ult p ati e nt s wit h 
e xt e n si v e -st a g e s m all c ell l u n g c a n c er i n c o m bi n ati o n wit h c ar b o pl ati n a n d et o p o si d e . 


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
3 0 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
H e p at o c ell ul ar  c ar ci n o m a  
Ate z oli z u m a b, i n c o m bi n ati o n wit h be v a ci z u m a b, is i n di c ate d f or t he tre at me nt of 
p atie nts wit h u nrese ct a ble he p at o cell ul ar c ar ci n o m a  w h o h a ve n ot re cei ve d pri or 
s yste mi c t her a p y.  
M el a n o m a  
Ate z oli z u m a b, i n c o m bi n ati o n wit h c o bi meti ni b a n d ve m ur afe ni b, is i n di c ate d f or t he 
tre at me nt of p atie nts wit h B R A F V 6 0 0 m ut ati o n -p ositi ve u nrese ct a ble or met ast ati c 
mel a n o m a.  
1. 2. 7  
At e z oli z u m a b i n P ati e nt s wit h El e v at e d T u m or M ut ati o n al 
B ur d e n  
A gr o wi n g b o d y of e vi d e n c e p oi nt s t o hi g h er t u m or m ut ati o n a l b ur d e n b ei n g c orr el at e d 
wit h b ett er cli ni c al o ut c o m e s wit h c h e c k p oi nt i n hi bit or t h er a pi e s.  T h e hi g h er m ut ati o n al 
b ur d e n i n t h e s e t u m or s li k el y pr o d u c e s a n arr a y of i m m u n o g e ni c n e o a nti g e n s t h at 
r e n d er s gr e at er s e n siti vit y t o t h e eff e ct s of t h e i m m u n e s y st e m ( S c h u m a c h er a n d 
S c hr ei b er 2 0 1 5).  A st u d y i n N S C L C s h o w e d t h at hi g h er n o n s y n o n y m o u s m ut ati o n al 
b ur d e n w a s a s s o ci at e d wit h i m pr o v e d effi c a c y t o P D -1 P D -L 1 i nt er a cti o n bl o c k a d e i n 
t w o i n d e p e n d e nt c o h ort s ( Ri z vi et al. 2 0 1 5).  F urt h er m or e, it h a s al s o b e en s h o w n t h at 
el e v at e d ti s s u e T M B (t T M B) i s a s s o ci at e d wit h i m pr o v e d at e z ol i z u m a b effi c a c y i n 
p ati e nt s wit h N S C L C i n 1 L or s e c o n d li n e ( 2 L ) ( K o w a n et z et al. 2 0 1 7).  N ot a bl y, a 
r e c e nt r etr o s p e cti v e st u d y wit h 9 8 7 bi o m ar k er e v al u a bl e p ati e nt s s h o w e d el e v at e d t T M B 
(1 6  m ut ati o n s /m e g a b a s e  [M b ]) i s a s s o ci at e d wit h i m pr o v e d O R R a n d D O R a m o n g 
p ati e nt s wit h N S C L C, m et a st ati c ur ot h eli al c ar ci n o m a ( m U C ) a n d m el a n o m a ( L e gr a n d et 
al. 2 0 1 8).  T hi s eff e ct w a s s h o w n t o b e i n d e p e n d e nt of t h e n u m b er of li n e s of t h er a p y.  
At e z oli z u m a b h a s al s o s h o w n i m pr o v e d effi c a c y i n 1 L a n d 2 L  N S C L C p ati e nt s wit h 
el e v at e d bl o o d T M B ( b T M B) ( G a n d ar a et al. 2 0 1 7; V el c h eti et a l. 2 0 1 8).  I n 1 L N S C L C 
p ati e nt s, i nt eri m d at a s h o w e d t h at m e di a n P F S f or at e z oli z u m a b -tr e at e d p ati e nt s w a s 
9. 5 v s 2. 8 m o nt h s f or b T M B hi g h (   1 6 m ut ati o n s) v s l o w (   1 6 m ut ati o n s); h a z ar d r ati o 
(H R ), 0. 4 9 ( 9 0 % c o nfi d e n c e i nt er v al [ CI ], 0. 2 3, 1. 0 4; P  0. 1 1).  F urt h er m or e, P F S H R s 
i m pr o v e d a s b T M B s c or e s i n cr e a s e d, f urt h er d e m o n str ati n g t h e bi ol o gi c al cli ni c al 
r el e v a n c e of b T M B a s a pr e di cti v e bi o m ar k er ( V el c h eti et al. 2 0 1 8).   
A d diti o n all y, a hi g h er m ut ati o n al b ur d e n h a s b e e n s h o w n t o c orr el at e wit h a hi g h er r at e 
of r e s p o n s e i n m el a n o m a p ati e nt s tr e at e d wit h a nti -c yt ot o xi c T -l y m p h o c yt e-a s s o ci at e d 
pr ot ei n 4 ( C T L A -4) t h er a pi e s ( S n y d er et al. 2 0 1 4).  A n d el e v at e d m ut ati o n al b ur d e n h a s 
b e e n s h o w n t o b e a s s o ci at e d wit h i m pr o v e d at e z ol i z u m a b effi c a c y i n 1 L 
ci s pl ati n -i n eli gi bl e m et a st ati c ur ot h eli al c ar ci n o m a p ati e nt s a n d i n m et a st ati c ur ot h eli al 
c ar ci n o m a p ati e nt s w h o h a d pr o gr e s s e d o n ci s pl ati n -b a s e d c h e m ot h er a pi e s ( B al ar et al. 
2 0 1 7; R o s e n b er g et al. 2 0 1 7).   
R e s e ar c h h a s al s o s h o w n t h at mi s m at c h r e p air st at u s ( a s d et er mi n e d b y mi cr o s at ellit e 
i n st a bilit y l e v el s) c o ul d b e a pr e di ct or of effi c a c y of i m m u n e c h e c k p oi nt bl o c k a d e, a s 


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
3 1 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
e vi d e n c e d b y gr e at er effi c a c y of a nti P D -1  bl o c k a d e i n c ol or e ct al c a n c er s wit h mi s m a t c h 
r e p air d efi ci e n c y c o m p ar e d t o t u m or s t h at ar e mi s m at c h r e p air pr ofi ci e nt ( L e et al. 2 0 1 5).  
F urt h er m or e, pr e s e n c e of m ut ati o n s i n g e n e s of t h e D N A pr o ofr e a di n g/r e p air s y st e m, 
s u c h a s D N A p ol y m er a s e e p sil o n ( P O L E) or p ol y m er a s e d elt a 1 ( P O L D 1) ar e a s s o ci at e d 
wit h a n el e v at e d t u m or m ut ati o n al b ur d e n a n d i n cr e a s e d e x pr e s si o n of P D -L 1, b ut 
m o stl y a s s o ci at e d wit h a mi cr o s at ellit e st a bl e p h e n ot y p e i n ut eri n e a n d c ol o n c a n c er 
( H o witt et al. 2 0 1 5; C a n c er G e n o m e Atl a s N et w or k 2 0 1 2).  B a s e d o n a c a s e r e p ort of a n 
e n d o m etri al c a n c er p ati e nt r e s p o n di n g t o a P D -1 i n hi bit or, it w a s s u g g e st e d t h at 
pr e s e n c e of P O L E m ut ati o n s m a y i d e ntif y a s u b s et of c a n c er t h at m a y b e r e s p o n si v e t o 
i m m u n e c h e c k p oi nt bl o c k a d e ( M e h n ert et al. 2 0 1 6).  P D-L 1 a m plifi c ati o n h a s b e e n 
s h o w n t o c orr el at e wit h hi g h er P D -L 1 e x pr e s si o n b ot h b y m R N A a n d at pr ot ei n l e v el s 
( Str a u b et al. 2 0 1 6).  Dir e ct c orr el ati o n b et w e e n P D-L 1 a m plifi c ati o n a n d m ut ati o n al 
b ur d e n h a s al s o b e e n r e p ort e d ( B u d c zi e s et al. 2 0 1 6).  A c a s e r e p ort d e s cri b e d a p ati e nt 
wit h m et a st ati c c a n c er of u n k n o w n pri m ar y ori gi n h ar b ori n g m ulti pl e m ut ati o n s a n d P D -
L 1 a m plifi c ati o n s.  T hi s p ati e nt e x p eri e n c e d p arti al r e mi s si o n aft er b ei n g tr e at e d wit h a 
c h e c k p oi nt i n hi bit or ( Gr ö s c h el et al. 2 0 1 6).  T a k e n t o g et h er, t h e s e fi n di n g s i n di c at e t h at 
p ati e nt s wit h P D -L 1 c o p y n u m b er g ai n m a y b e n efi t fr o m a nti-P D -L 1 tr e at m e nt (I n o u e et 
al. 2 0 1 6).  
S e e t h e At e z oli z u m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e f or a d diti o n al d et ail s.  
1. 3  
R A TI O N A L E F O R C O N D U C TI N G T HI S S T U D Y  
T hi s o p e n -l a b el P h a s e II a tri al will e v al u at e t h e effi c a c y a n d s af et y of s e v er al a g e nt s i n 
t u m or t y p e s ot h er t h a n t h eir c urr e nt U nit e d St at e s ( U. S.) F D A -a p pr o v e d i n di c ati o n s.  T h e 
st u d y will f o c u s o n t h e f oll o wi n g m ol e c ul ar p at h w a y s a n d a b n or m aliti e s:  H E R 2; E G F R; 
B R A F; t h e h e d g e h o g p at h w a y; A L K; a n d P D -L 1 c o p y n u m b er g ai n, d efi ci e nt mi s m at c h 
r e p air ( d M M R), mi cr o s at ellit e i n st a bilit y-hi g h ( M SI -H), el e v at e d t u m or m ut ati o n al b ur d e n 
( T M B), a n d/ or alt er ati o n s of D N A pr o ofr e a di n g/r e p air g e n e s ( e. g., P O L E, P O L D 1).  
M ol e c ul ar alt er ati o n s of e a c h of t h e s e t ar g et s h a v e b e e n r e c o g ni z e d i n m ulti pl e t u m or 
t y p e s i n a d diti o n t o t h e o n e s f or w hi c h t h e dr u g s ar e c urr e ntl y i n di c at e d.  Alt h o u g h 
m ut ati o n s i n s o m e t u m or t y p e s ar e b a s e d o n s m all s a m pl e si z e, T a bl e  1  pr o vi d e s 
e sti m at e s r e g ar di n g t h e fr e q u e n c y of t h e s e alt er ati o n s i n v ari o u s t u m or t y p e s.  T h e ei g ht 
dr u g s t o b e i n cl u d e d i n t hi s tri al t ar g et t h e m ol e c ul ar a b n or m aliti e s d e s cri b e d a b o v e, a n d 
ar e a s f oll o w s:  tr a st u z u m a b/ p ert u z u m a b, erl oti ni b, v e m ur af e ni b/ c o bi m eti ni b, 
vi s m o d e gi b, al e cti ni b, a n d at e z oli z u m a b.  Tr e at m e nt ar m s f or  tr a st u z u m a b/ p ert u z u m a b, 
erl oti ni b, v e m ur af e ni b/ c o bi m eti ni b a n d vi s m o d e gi b h a v e b e e n cl o s e d t o f urt h er 
e nr oll m e nt.  I n t h e f ut ur e, t hi s pr ot o c ol m a y b e a m e n d e d t o i n cl u d e a d diti o n al dr u g s aft er 
m ar k et a p pr o v al i n s p e cifi c c a n c er t y p e s.  








 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
3 5 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
1. 4  
RI S K/ B E N E FI T A S S E S S M E N T  
T h e m aj orit y of c a n c er s ar e a s s o ci at e d wit h m ol e c ul ar alt er ati o n s t h at d y sr e g ul at e k e y 
o n c o g e ni c p at h w a y s i nfl u e n ci n g c ell gr o wt h a n d s ur vi v al.  K n o wl e d g e of s p e cifi c 
p at h w a y alt er ati o n s h a s i nf or m e d r ati o n al cli ni c al u s e of t ar g et e d a g e nt s.  W h e n a dri v er 
g e n eti c alt er ati o n (i. e., m ut ati o n t h at d y sr e g ul at e s a pr ot ei n o n w hi c h t h e c a n c er c ell 
d e p e n d s) i s i nt er c e pt e d b y a t ar g et e d s m all m ol e c ul e or m o n o cl o n al a nti b o d y, s i g nifi c a nt 
cli ni c al r e s p o n s e s m a y r e s ult.  T h e a cti vit y of t h er a pi e s i n cl u di n g tr a st u z u m a b, 
p ert u z u m a b, v e m ur af e ni b, c o bi m eti ni b, erl oti ni b, vi s m o d e gi b, al e cti ni b, a n d at e z oli z u m a b 
h a s r e s ult e d i n i m pr o v e d cli ni c al o ut c o m e s f or p ati e nt s wit h t u m or s t h at c o nt ai n i d e ntifi e d 
m ol e c ul ar p at h w a y alt er ati o n s.  U s e of t h e s e a g e nt s h a s b e e n st u di e d a n d  a p pr o v e d i n 
t u m or t y p e s h ar b ori n g t h e hi g h e st i n ci d e n c e of t h e s e m ol e c ul ar a b n or m aliti e s.  H o w e v er, 
t h e s e p ot e nti all y a cti o n a bl e m ol e c ul ar p at h w a y alt er ati o n s m a y e xist i n ot h er t u m or 
t y p e s, b ut t h e l o w i n ci d e n c e of t h e s e i d e ntifi e d i n ot h er t u m or t y p e s ha s m a d e st u d y 
diffi c ult d u e t o s m all p ati e nt p o p ul ati o n s a n d t h e n e e d t o s cr e e n l ar g e n u m b er s of 
p ati e nt s.  N e v ert h el e s s, t h er e i s s ci e ntifi c r ati o n al e t o s u p p ort u s e of t ar g et e d a g e nt s i n 
tr e ati n g c a n c er s f or w hi c h a n a cti o n a bl e t ar g et h a s b e e n i d e ntifi e d.  U s e of c a n c er 
m ol e c ul ar pr ofili n g m a y off er a m e a n s t o i m pr o v e t h e c ar e of p ati e nt s wit h c a n c er s ot h er 
t h a n t h e pr e vi o u sl y st u di e d a n d a p pr o v e d i n di c ati o n s.   
P ati e nt s c o n si d er e d f or e nr oll m e nt i n t hi s st u d y will b e t h o s e wit h a d v a n c e d s oli d t u m or s 
w h o s e c a n c er h a s pr o gr e s s e d f oll o wi n g a d mi ni str ati o n of st a n d ar d of c ar e tr e at m e nt, or 
f or w h o m n o st a n d ar d t h er a p y e xi st s, or f or w h o m t h er a pi e s t h at will c o n v e y cli ni c al 
b e n efit ar e n ot a v ail a bl e a n d/ or ar e n ot s uit a bl e o pti o n s p er t h e tr e ati n g p h y si ci a n' s 
j u d g m e nt, a n d i n w h o m a tri al of t ar g et e d t h er a p y i s c o n si d er e d t h e b e st a v ail a bl e 
tr e at m e nt o pti o n.  P ati e nt s wit h r ar e t u m or t y p e s will b e i n cl u d e d. 
T h e s af et y pl a n f or t hi s st u d y i s d e si g n e d t o e n s ur e p ati e nt s af et y b y utili zi n g i n cl u si o n 
a n d e x cl u si o n crit eri a t h at i s c o n si st e nt wit h t h e k n o w n s af et y pr ofil e s of t h e 
i n v e sti g ati o n al a g e nt s.  A St e eri n g C o m mitt e e c o m p o s e d of m ulti di s ci pli n ar y m e m b er s of 
G e n e nt e c h, S ar a h C a n n o n, a n d e xt er n al e x p ert s will b e s et u p t o r e vi e w s af et y d at a at 
p eri o di c i nt er v al s i n or d er t o i d e ntif y t h e e m er g e n c e of n e w or i n cr e a s e d s af et y si g n al s.  
C o n si d eri n g t h at t h e t o xi cit y pr ofil e of t h e s e a p pr o v e d a g e nt s h a s b e e n w ell 
c h ar a ct eri z e d t o g et h er wit h ri g or o u s m o nit ori n g of t h e k n o w n t o xi citi e s of t h e i n di vi d u al 
a g e nt s, t h e pr o p o s e d st u d y p o s e s a n a c c e pt a bl e ri s k i n t h e s e p ati e nt p o p ul ati o n s.  
1. 4. 1  
C O VI D -1 9 B e n efit Ri s k A s s e s s m e nt  
I n t he setti n g of t he c or o n a vir us dise ase 2 0 1 9 ( C O VI D -1 9) p a n de mi c, p atie nts wit h 
c o m or bi dities, i ncl u di n g t h ose wit h c a ncer, are a m ore v ul ner a ble p o p ul ati o n.  I nfe cti o n 
wit h se vere a c ute res pir at or y s y n dr o me c or o n a vir us 2 ( S A R S -C o V -2) h as bee n 
ass oci ate d  wit h hi g her m or bi dit y a n d m ort alit y i n p atie nts wit h c a ncer i n s o me 
retr os pe cti ve a n al yses.  It is u ncle ar w het her or h o w c a ncer t her a pies s uc h as 
c he m ot her a p y or t ar gete d t her a p y i m p a ct t he i nci de nce or se verit y of C O VI D -1 9.  It is 


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
3 6 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
n ot k n o w n w het her a n y of t he a ge nts bei n g i n vesti g ate d i n t his st u d y will i ncre ase t he 
ris k of i nfe cti o n wit h S A R S -C o V -2.   
Per re c o m me n d ati o ns of t he N ati o n al C o m pre he nsi ve C a ncer Net w or k ( N C C N) 
C O VI D -1 9 V a cci n ati o n A d vis or y C o m mittee, C O VI D -1 9  v a cci n ati o n is re c o m me n de d 
f or all p atie nts wit h c a ncer re cei vi n g a cti ve t her a p y (i ncl u di n g i m m u ne c he c k p oi nt 
i n hi bit ors), wit h t he u n derst a n di n g t h at t here are li mite d s afet y a n d effi c ac y d at a i n 
s uc h p atie nts ( N C C N 2 0 2 1; see a d diti o n al i nf or m ati o n f or p atie nts re cei vi n g 
ate z oli z u m a b i n  Se cti o n  1. 4. 2 ).   
N o i nter a cti o ns are e x pecte d wit h t he a v ail a ble C O VI D -1 9 v a cci n ati o ns a n d a n y of t he 
m ole c ules t h at are a cti vel y bei n g a d mi nistere d i n t his st u d y ( tr ast u z u m a b/pert u z u m a b  
a n d ate z oli z u m a b - see a d diti o n al i nf or m ati o n re g ar di n g p atie nts re cei vi n g 
ate z oli z u m a b i n Se cti o n  1. 4. 2 ). 
S ociet y f or I m m u n ot her a p y of C a ncer [ SI T C] a n d N C C N re c o m me n d ati o ns al o n g wit h 
i nstit uti o n al g ui deli nes s h o ul d be use d b y t he i n vesti g at or w he n de ci di n g o n 
a d mi nisteri n g C O VI D -1 9 v a cci nes.  W he n a d mi nistere d, C O VI D -1 9 v a cci nes m ust be 
gi ve n i n a cc or d a nce wit h t he a p pr o ve d or a ut h ori ze d v a cci ne l a bel.  
Re cei pt of t he C O VI D -1 9 v a cci ne is c o nsi dere d a c o nc o mit a nt me di c ati o n a n d s h o ul d be 
d oc u me nte d as s uc h  (see Se cti o n 4. 4 ). 
1. 4. 2  
C O VI D -1 9 B e n efit -Ri s k A s s e s s m e nt f or P ati e nt s R e c ei vi n g 
At e z oli z u m a b  
A p o s si bl e c o n s e q u e n c e of i n hi biti n g t h e P D -1/ P D -L 1 p at h w a y m a y b e t h e m o d ul ati o n of 
t h e h o st i m m u n e r e s p o n s e t o a c ut e i nf e cti o n, w hi c h m a y r e s ult i n i m m u n o p at h ol o g y or 
d y sr e g ul at e d i m m u n e s y st e m d ef e n s e s.  I n n o n cli ni c al m o d el s, P D -1/ P D -L 1 bl o c k a d e 
a p p e ar s t o b e a s s o ci at e d wit h s eri o u s e x a c er b ati o n of  i nfl a m m ati o n i n t h e s etti n g of 
a c ut e ( a s o p p o s e d t o c hr o ni c) vir al i nf e cti o n wit h l y m p h o c yti c c h ori o m e ni n giti s vir u s 
( Cl o n e 1 3) (Fr e b el  et al. 2 0 1 2).  H o w e v er, t h er e ar e i n s uffi ci e nt a n d i n c o n si st e nt cli ni c al 
d at a t o a s s e s s if o ut c o m e fr o m S A R S -C o V -2 i nf e cti o n  i s alt er e d b y c a n c er 
i m m u n ot h er a p y. 
S e v er e S A R S -C o V -2 i nf e cti o n  a p p e ar s t o b e a s s o ci at e d wit h a c yt o ki n e - r el e a s e 
s y n dr o m e ( C R S) i n v ol vi n g t h e i nfl a m m at or y c yt o ki n e s i nt erl e u ki n (I L) -6, I L -1 0, I L -2, a n d 
i nt erf er o n (I F N)- ( M er a d a n d M arti n 2 0 2 0).  W hil e it i s n ot k n o w n, t h er e m a y b e a 
p ot e nti al f or a n i n cr e a s e d ri s k of a n e n h a n c e d i nfl a m m at or y r e s p o n s e if a p ati e nt 
d e v el o p s a c ut e S A R S -C o V -2 i nf e cti o n w hil e r e c ei vi n g at e z oli z u m a b.  At t hi s ti m e, t h er e 
i s i n s uffi ci e nt e vi d e n c e f or c a u s al a s s o ci ati o n b et w e e n at e z oli z u m a b a n d a n i n cr e a s e d 
ri s k of s e v er e o ut c o m e s fr o m S A R S -C o V -2 i nf e cti o n . 
T h er e m a y b e p ot e nti al s y n er g y or o v erl a p i n cli ni c al a n d r a di ol o gi c f e at ur e s f or 
i m m u n e-m e di at e d p ul m o n ar y t o xi cit y wit h at e z oli z u m a b a n d cli ni c al a n d r a di ol o gi c 


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
3 7 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
f e at ur e s f or S A R S-C o V -2 r el at e d i nt er stiti al p n e u m o ni a.  T h u s, i n v e sti g at or s s h o ul d u s e 
t h eir cli ni c al j u d g m e nt w h e n e v al u ati n g a n d m a n a gi n g p ati e nt s wit h p ul m o n ar y 
s y m pt o m s.  
T h er e ar e li mit e d d at a c o n c er ni n g t h e p o s si bl e i nt er a cti o n s b et w e e n c a n c er 
i m m u n ot h er a p y tr e at m e nt a n d C O VI D-1 9 v a c ci n ati o n, a n d it i s r e c o g ni z e d t h at h u m a n 
i m m u n e r e s p o n s e s ar e hi g hl y r e g ul at e d a n d t h at i m m u n e-m o dif yi n g t h er a pi e s m a y 
p o siti v el y or n e g ati v el y i m p a ct t h e effi c a c y a n d s af et y of C O VI D -1 9 v a c ci n ati o n ( SI T C  
2 0 2 0) . 
Gi v e n t h e l a c k of cli ni c al d at a , c urr e ntl y n o r e c o m m e n d ati o n s c a n b e m a d e r e g ar di n g t h e 
o pti m al s e q u e n c e of C O VI D -1 9  v a c ci n ati o n i n p ati e nt s w h o ar e r e c ei vi n g c a n c er 
i m m u n ot h er a p y (SI T C 2 0 2 0 ).  F or p ati e nt s e nr olli n g i n t hi s st u d y a n d r e c ei vi n g 
at e z oli z u m a b tr e at m e nt, a d e ci si o n t o a d mi ni st er t h e v a c ci n e t o a p ati e nt s h o ul d b e 
m a d e o n a n i n di vi d u al b a si s b y t h e i n v e sti g at or i n c o n s ult ati o n wit h t h e p ati e nt.  
I n ali g n m e nt wit h cli ni c al pr a cti c e pr o c e d ur e s, f a ct or s t o c o n si d er w h e n m a ki n g t h e 
i n di vi d u ali z e d d e ci si o n f or p ati e nt s r e c ei vi n g at e z oli z u m a b tr e at m e nt t o r e c ei v e 
C O VI D -1 9 v a c ci n ati o n i n cl u d e t h e f oll o wi n g:  t h e ri s k of S A R S -C o V -2 i nf e cti o n a n d 
p ot e nti al b e n efit fr o m t h e v a c ci n e, t h e g e n er al c o n diti o n of t h e p ati e nt a n d p ot e nti a l 
c o m pli c ati o n s a s s o ci at e d wit h S A R S -C o V -2 i nf e cti o n, u n d erl yi n g di s e a s e, a n d t h e 
s e v erit y of C O VI D -1 9 o ut br e a k i n a gi v e n ar e a or r e gi o n.   
2.  
O B J E C TI V E S  
2. 1  
P RI M A R Y O B J E C TI V E  
T h e pri m ar y o bj e cti v e f or t hi s st u d y i s t o e v al u at e t h e effi c a c y  of tr a st u z u m a b pl u s 
p ert u z u m a b, erl oti ni b, v e m ur af e ni b pl u s c o bi m eti ni b, vi s m o d e gi b, al e cti ni b, a n d 
at e z oli z u m a b i n p ati e nt s wit h a d v a n c e d s oli d t u m or s a n d:  1) wit h m ol e c ul ar alt er ati o n s 
( m ut ati o n s, g e n e e x pr e s si o n a b n or m aliti e s, el e v at e d T M B) pr e di cti v e of r e s p o n s e t o o n e 
of  t h e s e a g e nt s, 2) wit h n o pri or a p pr o v e d i n di c ati o n f or u s e of t h e s e a g e nt s, a n d 3) f or 
w h o m t h er a pi e s t h at will c o n v e y cli ni c al b e n efit ar e n ot a v ail a bl e a n d/ or ar e n ot s uit a bl e 
o pti o n s p er t h e tr e ati n g p h y si ci a n' s j u d g m e nt.   
2. 2  
S E C O N D A R Y O B J E C TI V E S  
T h e s e c o n d ar y o bj e cti v e s f or t hi s st u d y ar e a s f oll o w s:  
 
T o e v al u at e t h e s af et y a n d t ol er a bilit y of t h e st u d y m e di c ati o n s f or t h e t u m or t y p e s 
st u di e d  
 
T o c oll e ct a n d st or e m ol e c ul ar pr ofili n g d at a of all p ati e nt s tr e at e d i n t hi s st u d y, f or 
t h e p ur p o s e of c orr el ati n g tr e at m e nt r e s p o n s e wit h p att er n s of t u m or g e n eti c 
a b n or m aliti e s  
 


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
3 8 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
2. 3  
E X P L O R A T O R Y BI O M A R K E R O B J E C TI V E S  
T h e e x pl or at or y bi o m ar k er o bj e cti v e s f or t hi s st u d y ar e a s f oll o w s:  
 
All di s e a s e c o h ort s:  t o e v al u at e t h e a s s o ci ati o n of t h e l e v el s a n d n at ur e of s o m ati c 
t u m or-s p e cifi c m ut ati o n s i d e ntifi e d b y bl o o d -b a s e d n e xt g e n er ati o n s e q u e n ci n g 
( N G S) a n d r e s p o n s e t o t h e st u d y m e di c ati o n s (i. e., pr e di cti v e bi o m ar k er s), 
pr o gr e s si o n t o a m or e s e v er e di s e a s e st at e (i. e.,  pr o g n o sti c bi o m ar k er s), a c q uir e d 
r e si st a n c e to t h e st u d y m e di c ati o n s, e vi d e n c e of a cti vit y of t h e st u d y m e di c ati o n s, 
a n d st a n d ar d m e a s ur e s of cli ni c al effi c a c y.  
 
F or s el e ct e d tr e at m e nt ar m s r e q uiri n g ar c hi v al or n e w pr etr e at m e nt ti s s u e s a m pl e 
c oll e cti o n ( all p ati e nt s r e c ei vi n g tr a st u z u m a b/ p ert u z u m a b or at e z oli z u m a b):  t o 
p erf or m r etr o s p e cti v e c e ntr al r et e sti n g f or s el e ct e d m ar k er s, t o g e n er at e 
s u p pl e m e nt ar y m ol e c ul ar pr ofili n g d at a , t o p ot e nti all y d e v el o p di a g n o sti c a s s a y s, 
a n d/ or t o e v al u at e t h e a s s o ci ati o n of t u m or -s p e cifi c bi o m ar k er s (i. e., m ar k er s  of t h e 
t u m or mi cr o e n vir o n m e nt) a n d r e s p o n s e t o t h er a p y, i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, 
W G S, W E S, R N A s e q u e n ci n g, FI S H, I H C, a n d R T -P C R.  
 
F or at e z oli z u m a b -tr e at e d p ati e nt s:  t o d et er mi n e a n d m o nit or C-r e a cti v e pr ot ei n 
( C R P) a n d t o e v al u at e t h e a s s o ci ati o n of C R P wit h effi c a c y  
 
2. 4  
E X P L O R A T O R Y P H A R M A C O KI N E TI C A N D I M M U N O G E NI CI T Y 
O B J E C TI V E S   
T h e e x pl or at or y p h ar m a c o ki n eti c/ i m m u n o g e ni cit y  o bj e cti v e s f or t hi s st u d y ar e a s 
f oll o w s: 
 
F or at e z oli z u m a b -tr e at e d p ati e nt s: t o a s s e s s t h e i m m u n o g e ni cit y of at e z oli z u m a b, 
p ot e nti al r el ati o n s hi p s of t h e f or m ati o n of s u c h a nti -dr u g a nti b o di e s ( A D A s; 
a nti -at e z oli z u m a b) wit h p h ar m a c o ki n eti c s, s af et y, a n d effi c a c y.  
 
2. 5  
E X P L O R A T O R Y P A TI E N T -R E P O R T E D O U T C O M E O B J E C TI V E S  
T h e e x pl or at or y p ati e nt -r e p ort e d o ut c o m e ( P R O) o bj e cti v e s ar e a s f oll o w s:  
 
F or at e z oli z u m a b -tr e at e d p ati e nt s: t o a s s e s s t h e i m p a ct of at e z oli z u m a b tr e at m e nt 
o n p ati e nt’ s f u n cti o ni n g a n d h e alt h -r el at e d q u alit y of lif e ( H R Q o L) 
 
F or at e z oli z u m a b -tr e at e d p ati e nt: t o a s s e s s o v er all tr e at m e nt si d e eff e ct s b ur d e n 
 
3.  
S T U D Y D E SI G N  
3. 1  
D E S C RI P TI O N O F S T U D Y  
T hi s i s a m ulti c e nt er, n o n -r a n d o mi z e d, o p e n-l a b el P h a s e II a st u d y c o n d u ct e d i n t h e U. S.  
Si x diff er e nt tr e at m e nt r e gi m e n s will b e e v al u at e d si m ult a n e o u sl y i n  gr o u p s of p ati e nt s 
w h o h a v e a d v a n c e d s oli d t u m or s t h at h a s pr o gr e s s e d f oll o wi n g a d mi ni str ati o n of 
st a n d ar d of c ar e tr e at m e nt, or f or w h o m n o st a n d ar d t h er a p y e xi st s, or f or w h o m 
t h er a pi e s t h at will c o n v e y cli ni c al b e n efit ar e n ot a v ail a bl e a n d/ or ar e n ot s uit a bl e o pti o n s 


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
3 9 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
p er t h e tr e ati n g p h y si ci a n' s j u d g m e nt, a n d i n w h o m a tri al of t ar g et e d t h er a p y i s 
c o n si d er e d t h e b e st a v ail a bl e tr e at m e nt o pti o n.  
T h e st u d y h a s cl o s e d s cr e e ni n g a n d e nr oll m e nt f or p ati e nt s wit h t h e f oll o wi n g m ol e c ul ar 
alt er ati o n s:  
 
E G F R -a cti v ati n g m ut ati o n   erl oti ni b  
 
B R A F -a cti v ati n g m ut ati o n   v e m ur af e ni b pl u s c o bi m eti ni b  
 
H e d g e h o g p at h w a y p ot e nti all y cli ni c all y r el e v a nt m ut ati o n ( a cti v ati n g m ut ati o n of 
S M O or l o s s -of -f u n cti o n m ut ati o n of P T C H-1)   vi s m o d e gi b  
 
H E R 2 -a cti v ati n g m ut ati o n   tr a st u z u m a b pl u s p ert u z u m a b  
 
H E R 2 -o v er e x pr e s si o n or a m plifi c ati o n - tr a st u z u m a b pl u s p ert u z u m a b 
 
P D -L 1 c o p y n u m b er g ai n, d M M R, M SI -H ( wit h o ut el e v at e d t T M B), a n d alt er ati o n s of 
D N A pr o ofr e a di n g/r e p air g e n e s ( e . g., P O L E, P O L D 1)  at e z oli z u m a b  
 
A L K g e n eti c alt er ati o n s ( g e n e r e arr a n g e m e nt s, p ut ati v e a cti v ati n g A L K m ut ati o n s, 
A L K c o p y n u m b er g ai n ) a n d s el e ct e d alt er ati o n s i n A L K e x pr e s si o n  al e cti ni b  
 
El e v at e d t T M B   at e z oli z u m a b  
 
F or e a c h of t h e st u d y dr u g s, t h e d o s e a n d d o si n g s c h e d ul e u s e d i n St u d y M L 2 8 8 9 7 i s 
ali g n e d wit h t h e c urr e ntl y a p pr o v e d d o s e a n d s c h e d ul e i n t h e pr o d u ct U nit e d St at e s 
P a c k a g e I n s ert ( U S PI) a n d I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e (I B)  ( s e e S e cti o n  4. 3 ).  Tr a st u z u m a b, 
v e m ur af e ni b, erl oti ni b, vi s m o d e gi b, al e cti ni b, a n d at e z oli z u m a b h a v e b e e n st u di e d  a n d 
ar e a p pr o v e d f or u s e a s si n gl e a g e nt s.  Erl oti ni b will b e a d mi ni st er e d at 1 5 0  m g/ d a y, t h e 
F D A -a p pr o v e d d o s e f or u s e a s a si n gl e a g e nt,  r at h er t h a n 1 0 0 m g/ d a y a s u s e d i n 
c o m bi n ati o n wit h c h e m ot h er a p y.  P ert u z u m a b i s a p pr o v e d f or u s e i n c o m bi n ati o n wit h 
tr a st u z u m a b a n d t h e c o m bi n ati o n of t h e t w o H E R 2-t ar g eti n g m o n o cl o n al a nti b o di e s will 
b e u s e d i n t hi s st u d y t o t ar g et H E R 2 -dri v e n t u m or s.  Alt h o u g h t h e a p pr o v e d i n di c ati o n f or 
tr a st u z u m a b a n d p ert u z u m a b i s c urr e ntl y i n c o m bi n ati o n wit h do c et a x el, u s e of t a x a n e s 
m a y n ot b e a p pr o pri at e i n t u m or t y p e s ot h er t h a n br e a st c a n c er a n d t h e o bj e cti v e of t hi s 
st u d y i s t o d et er mi n e t h e effi c a c y a n d s af et y of t h e t ar g et e d a g e nt( s).  C o bi m eti ni b i s 
a p pr o v e d f or u s e i n c o m bi n ati o n wit h v e m ur af e ni b f or t h e tr e at m e nt of p ati e nt s wit h 
u nr e s e ct a bl e or m et a st ati c m el a n o m a wit h a B R A F V 6 0 0 E or V 6 0 0 K m ut ati o n, a n d t h e 
c o m bi n ati o n r e gi m e n will b e u s e d i n t hi s s t u d y t o t ar g et B R A F-dri v e n t u m or s.  Al e cti ni b i s 
a p pr o v e d f or u s e i n  p ati e nt s wit h A L K -p o siti v e m et a st ati c N S C L C a s d et e ct e d b y a n 
F D A -a p pr o v e d t e st.    
At e z oli z u m a b i s a p pr o v e d f or t h e tr e at m e nt of ur ot h eli al c ar ci n o m a, N S C L C , s m all-c ell 
l u n g c a n c er, he p at o cell ul ar c ar ci n o m a, a n d mel a n o m a  ( s e e S e cti o n  1. 2. 6  f or c urr e nt 
a p pr o v al).  
At e z oli z u m a b  will b e u s e d i n t hi s st u d y f or t u m or s wit h P D -L 1 c o p y n u m b er g ai n, d M M R, 
M SI -H, el e v at e d T M B, a n d/ or alt er ati o n s of D N A pr o ofr e a di n g/r e p ai r g e n e s ( e. g., P O L E, 
P O L D 1).  R e c o m m e n d e d s af et y m o nit ori n g will al s o b e c o n si st e nt wit h t h e a p pr o v e d 


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
4 0 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
l a b el e d r e c o m m e n d ati o n s.  D o s e m o difi c ati o n s will b e m a n a g e d per t h e I n v e sti g at or’ s 
Br o c h ur e a n d U S PI f or e a c h  dr u g.  
F or tr a st u z u m a b, p ert u z u m a b, erl oti ni b, v e m ur af e ni b, c o bi m eti ni b, al e cti ni b, a n d 
at e z oli z u m a b, t h er e ar e n o diff er e n c e s b et w e e n t h e dr u g f or m ul ati o n s u s e d i n t hi s st u d y 
a n d t h e c o m m er ci all y a p pr o v e d dr u g pr o d u ct.  F or vi s m o d e gi b, t h e 1 5 0 -m g c a p s ul e s ar e 
m a n uf a ct ur e d u si n g t h e c o m m er ci al f or m ul ati o n a n d b y a pr o c e s s r e pr e s e nt ati v e of 
c o m m er ci all y a v ail a bl e pr o d u ct.  
P ati e nt s will r e c ei v e t h er a p y f or t w o c y cl e s ( 8 w e e k s f or or al dr u g s, 6 w e e k s f or 
tr a st u z um a b/ p ert u z u m a b a n d at e z oli z u m a b), a n d will t h e n b e e v al u at e d f or r e s p o n s e.  
P ati e nt s wit h o bj e cti v e r e s p o n s e or st a bl e di s e a s e will c o nti n u e t h er a p y, wit h r e p e at 
e v al u ati o n s t o b e p erf or m e d a c c or di n g t o t h e st u d y fl o w c h art s p e cifi c f or e a c h st u d y dr u g 
(A p p e n di x  6 1 1 ), u ntil t u m or pr o gr e s si o n, o c c urr e n c e of u n a c c e pt a bl e t o xi cit y, or ot h er 
di s c o nti n u ati o n crit eri a  ar e  m et ( s e e S e cti o n  4. 6 ).   
A s p ati e nt s ar e e nr oll e d a n d tr e at e d, t h e tri al will b e cl o s el y m o nit or e d; if p ati e nt s wit h 
s p e cifi c c a n c er s u bt y p e s ar e n ot b e n efiti n g fr o m t h e t ar g et e d t h er a p y, a c cr u al of s u c h 
p ati e nt s will n ot b e c o nti n u e d ( s e e S e cti o n  6. 8 ).  E nr oll m e nt f or s p e cifi c s u b p o p ul ati o n s 
of p ati e nt s i n t h e at e z oli z u m a b ar m will b e c a p p e d .  F or d et ail s, s e e S e cti o n s  6. 1  a n d 
6. 8 . 
T h e st u d y s c h e m a i s s h o w n i n Fi g ur e  1  (r e gi m e n-s p e cifi c s c h e m a s ar e i n cl u d e d i n  
A p p e n di x  6 1 1 ). 
F or p ati e nt s wit h m ut ati o n s i n m or e t h a n o n e p at h w a y w h o m a y b e eli gi bl e f or m or e t h a n 
o n e st u d y dr u g, t h e tr e ati n g p h y si ci a n will d et er mi n e t h e fir st p at h w a y t o t ar g et.  P ati e nt s 
w h o h a v e di s e a s e pr o gr e s si o n o n o n e st u d y tr e at m e nt r e gi m e n a n d h a v e a n ot h er 
a p pr o pri at e m ol e c ul ar alt er ati o n t h at i s eli gi bl e f or a n ot h er t ar g et e d -p at h w a y st u d y 
tr e at m e nt r e gi m e n m a y r e-e nr oll i n t h e st u d y, pr o vi d e d t h e y m e et i n cl u si o n crit eri a f or 
t h at st u d y tr e at m e nt r e gi m e n.  A 2 1-d a y w a s h o ut p eri o d i s r e q uir e d b et w e e n t h e l a st 
d o s e of t h e fir st tr e at m e nt a n d t h e fir st d o s e of t h e n e xt tr e at m e nt.  


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
4 1 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
Fi g ur e  1  M ai n St u d y S c h e m a  
 
a  Tr e at m e nt ar m cl o s e d t o s cr e e ni n g a n d e nr oll m e nt.  
 
T h e s c h e d ul e of a s s e s s m e nt s f or e a c h tr e at m e nt ar e pr o vi d e d i n A p p e n di x  6 1 1 . 
St e eri n g C o m mitt e e  
A St e eri n g C o m mitt e e will b e f or m e d of m ulti di s ci pli n ar y m e m b er s fr o m G e n e nt e c h, 
S ar a h C a n n o n R e s e ar c h I n stit ut e ( S C RI ), a n d e xt er n al e x p ert s t o pr o vi d e cli ni c al a n d 
m et h o d ol o gi c al e x p erti s e t o t h e o v er si g ht of t h e st u d y.  Cli ni c all y, t h e St e eri n g 
C o m mitt e e e x p erti s e will b e u s e d t o r e vi e w d at a a n d pr o vi d e c o n s ult ati o n i n e v al u ati n g 


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
4 2 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
effi c a c y a n d s af et y d at a f or e a c h (t u m or -p at h w a y) c o h ort, a s w ell a s f or e a c h st u d y ar m 
( p at h w a y s a cr os s t u m or t y p e s, w h er e a p pr o pri at e).  Fr o m a m et h o d s p er s p e cti v e, t h e 
St e eri n g C o m mitt e e will m a k e r e c o m m e n d ati o n s r e g ar di n g t h e eli gi bilit y of p ati e nt s wit h 
r ar e/ u n c h ar a ct eri z e d m ol e c ul ar alt er ati o n s, e m er gi n g m ol e c ul ar t e sti n g t e c h ni q u e s, 
st ati sti c al a n al y s e s, a n d cli ni c al tri al d e si g n.  T h e St e eri n g C o m mitt e e will o p er at e 
a c c or di n g t o a pr e -s p e cifi e d c h art er.  
T h e pri m ar y r e s p o n si bilit y of t h e St e eri n g C o m mitt e e i s t o r e vi e w t h e a v ail a bl e s af et y 
a n d effi c a c y d at a a n d t o m a k e r e c o m m e n d ati o n s o n c o nti n u e d tr e at m e nt of p ati e nt s i n 
t h e st u d y.  F or t h e at e z oli z u m a b ar m, t h e St e eri n g C o m mitt e e will r e vi e w t h e s af et y dat a 
o nl y.  S af et y will b e r e vi e w e d b y t h e St e eri n g C o m mitt e e t o i d e ntif y t h e e m er g e n c e of 
n e w or i n cr e a s e d s af et y si g n al s.  T h e St e eri n g C o m mitt e e will al s o r e vi e w effi c a c y d at a 
a n d a d vi s e o n a c o h ort’ s c o nti n u e d a c cr u al of p ati e nt s wit h s p e cifi c t u m or t y p e s t o 
t ar g et e d t h er a p y at i nt eri m an al y s e s ( s e e S e cti o n  6. 8 ).  T h e St e eri n g C o m mitt e e will 
pr o vi d e r e vi e w of e m er gi n g d at a r e g ar di n g di a g n o sti c t e sti n g m et h o d ol o gi e s a n d 
pl atf or m s, a s w ell a s m ol e c ul ar alt er ati o n s.  G e n e nt e c h will c o n si d er t h e St e eri n g 
C o m mitt e e’ s r e c o m m e n d ati o n s i n a n y d e ci si o n s r e g ar di n g st u d y c o n d u ct.    
M e m b er s i n t h e St e eri n g C o m mitt e e will i n cl u d e, b ut ar e n ot b e li mit e d t o:  a) G e n e nt e c h 
m e di c al t e a m r e pr e s e nt ati v e, b) G e n e nt e c h st u d y bi o st ati sti ci a n, c) st u d y i n v e sti g at or s 
fr o m S C RI, a n d d) m e di c al o n c ol o g y di s e a s e ar e a s p e ci ali st s e xt er n al t o S C RI a n d 
R o c h e/ G e n e nt e c h.  T h e e xt er n al m e di c al s p e ci ali st s will i n cl u d e e x p ert s i n o n c ol o gi c 
di s e a s e s e x p e ct e d t o b e s e e n i n t h e st u d y a s w ell a s e x p ert( s) i n m ol e c ul ar p at h ol o g y.  
T h e St e eri n g C o m mitt e e will m e et a p pr o xi m at el y t w o t o t hr e e ti m e s a y e ar t o r e vi e w 
s af et y a n d effi c a c y d at a f or all p ati e nt s e x c e pt t h o s e r e c ei vi n g at e z oli z u m a b.  F or t h e 
at e z oli z u m a b ar m, t h e St e eri n g C o m mitt e e will r e vi e w t h e s af et y d at a o nl y.  F or all 
tr e at m e nt ar m s e x c e pt at e z oli z u m a b, a n i nt eri m a n al y si s f or e a c h (t u m or-p at h w a y) 
c o h ort will b e c o n d u ct e d w h e n 1 2 p ati e nt s h a v e e v al u a bl e r e s p o n s e d at a.  T h e St e eri n g 
C o m mitt e e will c o n v e n e t o r e vi e w t h e s e d at a a n d t o i d e ntif y (t u m or -p at h w a y) c o h ort s i n 
w hi c h tr e at m e nt i s i n eff e cti v e (i. e. f utilit y a n al y si s), eit h er d u e t o l a c k of effi c a c y or s af et y 
c o n si d er ati o n s, s o t h at f urt h er a c cr u al t o s u c h a c o h ort c a n b e st o p p e d.  T h e St e eri n g 
C o m mitt e e m a y c o n v e n e o n a n a d h o c b a si s i n t h e e v e nt t h at a s af et y si g n al i s 
i d e ntifi e d. 
3. 2  
E N D O F S T U D Y  
T h e e n d of t hi s st u d y i s d efi n e d a s t h e d at e w h e n t h e l a st p ati e nt, l a st vi sit ( L P L V) o c c ur s 
or t h e d at e at w hi c h t h e l a st d at a p oi nt r e q uir e d f or st ati sti c al a n al y si s or s af et y f oll o w -u p 
i s r e c ei v e d fr o m t h e l a st p ati e nt, w hi c h e v er o c c ur s l at er.  L P L V i s e x p e ct e d t o o c c ur aft er 
th e l a st p ati e nt c o m pletes tre at me nt . 
I n a d diti o n, t he S p o ns or m a y de ci de t o ter mi n ate t he st u d y at a n y ti me.  


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
4 3 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
3. 3  
R A TI O N A L E F O R S T U D Y D E SI G N  
3. 3. 1  
R ati o n al e F or P ati e nt P o p ul ati o n  
M ol e c ul ar pr ofili n g of v ari o u s c a n c er s i s b ei n g c o n d u ct e d wit h i n cr e a si n g fr e q u e n c y.  
S o m e a c a d e mi c c e nt er s h a v e e st a bli s h e d g e n et i c cli ni c s a n d s o m e c a n c er c e nt er s 
r o uti n el y c oll e ct a n d ar c hi v e p ati e nt t u m or s a m pl e s f or f urt h er m ol e c ul ar i n v e sti g ati o n.  
S u c h t e st s m a y i d e ntif y a s p e ctr u m of a cti o n a bl e g e n o mi c alt er ati o n s wit hi n a n i n di vi d u a l 
t u m or (i n cl u di n g m ut ati o n s, c hr o m o s o m al re arr a n g e m e nt s, c o p y n u m b er c h a n g e s, or 
e pi g e n eti c alt er ati o n s), w hi c h m a y ulti m at el y f a cilit at e a n i n di vi d u ali z e d a p pr o a c h f or 
s o m e p ati e nt s wit h c a n c er.  Bi o m ar k er a s s a y s u s e d t o s el e ct p ati e nt s f or t hi s st u d y ar e 
r eli a bl e, v ali d at e d, a n d/ or h a v e b e e n a p pr o v e d wit hi n s p e cifi c t u m or t y p e s.  P ati e nt s 
h a vi n g t u m or s wit h i d e ntifi e d v ari a nt s of u n c ert ai n si g nifi c a n c e will n ot b e i n cl u d e d i n t hi s 
st u d y.  P ati e nt s wit h m ut ati o n s t h at ar e n ot w ell c h ar a ct eri z e d m a y b e c o n si d er e d f or 
i n cl u si o n aft er c o n s ult ati o n b y t h e M e di c al M o nit or wit h t h e S p o n s or a n d/ or t h e St e eri n g 
C o m mitt e e s ci e ntifi c e x p ert s.  A gr e e m e nt will b e a c o n s e n s u s b a s e d o n r e vi e w of 
e xi sti n g cli ni c al a n d n o n cli ni c al d at a.  T h er a p e uti c a g e nt s f or w hi c h t h e m e c h a ni s m of 
a cti o n i s g e n er all y k n o w n a n d f or w hi c h a p pr o pri at e pr e di cti v e bi o m ar k er s e xi st h a v e 
b e e n c h o s e n f or st u d y.  T hi s st u d y i s d e si g n e d t o d e ci p h er t h e eff e ct s of a t ar g et e d 
a g e nt a g ai n st a s p e cifi c m ol e c ul ar a b err ati o n w hil e a g n o sti c of t h e hi st ol o gi c t u m or.  
S o m eti m e s r ef err e d t o a s a b a s k et tri al, t hi s st u d y ai m s t o pr o vi d e i n si g ht i nt o t h e 
f u n cti o n alit y of t h e s a m e g e n o mi c a b err ati o n a cr o s s diff er e nt t u m or t y p e s. 
P ati e nt s wit h t u m or s t h at h a v e b e e n t e st e d b y a m ol e c ul ar p at h ol o gi st at a Cli ni c al  
L a b or at or y I m pr o v e m e nt A m e n d m e nt s ( C LI A) -c ertifi e d l a b or at or y a n d f o u n d t o c o nt ai n a 
p ot e nti all y t ar g et a bl e m ol e c ul ar alt er ati o n f or w hi c h t h er e e xi st s a n a p pr o v e d G e n e nt e c h 
t h er a p y m a y b e e nr oll e d i n t hi s st u d y.  M ol e c ul ar c h ar a ct eri z ati o n s h o ul d h a v e b ee n 
p erf or m e d o n t h e m o st r e c e ntl y a v ail a bl e t u m or s a m pl e or o n a r e c e nt bl o o d s a m pl e 
pri or t o e nr oll m e nt i n t hi s st u d y f or s el e ct e d tr e at m e nt ar m s ( s e e A p p e n di x  5  f or d et ail s).  
A c o p y of t h e p at h ol o g y/ m ol e c ul ar t e sti n g r e p ort m u st b e a v ail a bl e f or r e vi e w b y t h e 
m e di c al m o nit or s a n d it i s r e c o m m e n d e d t h at t u m or s a m pl e s b e c oll e ct e d a n d st or e d f or 
f urt her c h ar a ct eri z ati o n.   
C oll e cti o n of t u m or s p e ci m e n s i n t h e c o nt e xt of t hi s cli ni c al st u d y i s a hi g h pri orit y a n d 
will e n a bl e t h e a s s e s s m e nt of st u d y o bj e cti v e s, d e v el o p m e nt of di a g n o sti c a s s a y s, a n d 
e n a bl e f ut ur e r e s e ar c h.  S u b mi s si o n of ti s s u e s a m pl e s i s m a n d at or y f or p ati e nt s  wit h o ut 
v ali d T M B s c or e r e p ort e d b y F o u n d ati o n O n e or F o u n d ati o n O n e C D x ( F o u n d ati o n 
M e di ci n e, I n c.) a n d r e c ei vi n g at e z oli z u m a b t o e n a bl e a s s e s s m e nt of st u d y e n d p oi nt s a n d 
a s s a y d e v el o p m e nt ( A 1 1 -4. 5. 1. 2. 1 ). 
3. 3. 2  
R ati o n al e F or Bi o m ar k er A s s e s s m e nt s  
A d v a n c e d s oli d t u m or s c o n stit ut e a h et er o g e n e o u s di s e a s e, a n d m ut ati o n s a n d g e n e 
a b n or m aliti e s h a v e b e e n s h o w n t o v ar y a m o n g p ati e nt s a n d e v ol v e o v er ti m e.  F o r 
p ati e nt s r e c ei vi n g tr a st u z u m a b/ p ert u z u m a b or at e z oli z u m a b, t u m or ti s s u e s a m pl e s ar e 
r e q uir e d t o e n a bl e a s s e s s m e nt of st u d y o bj e cti v e s a n d all o w a s s a y d e v el o p m e nt ( s e e 


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
4 4 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
A p p e n di x  6  [tr a st u z u m a b pl u s p ert u z u m a b] a n d A p p e n di x  1 1  [ at e z oli z u m a b].  
F urt h er m or e, all p ati e nt s ar e e n c o ur a g e d t o s u b mit o pti o n al ti s s u e s a m pl e s c oll e ct e d 
pr e -tr e at m e nt, o n st u d y (f or at e z oli z u m a b ar m o nl y), a n d/ or at di s e a s e pr o gr e s si o n t o 
h el p a s s e s s t h e e v ol uti o n of g e n o mi c alt er ati o n s a n d c h a n g e s i n t h e t u m or 
mi cr o e n vir o n m e nt.  T h e s ci e ntifi c u n d er st a n di n g of t u m or bi ol o g y i s c o n st a ntl y e v ol vi n g 
a n d t e c h n ol o gi c al st a n d ar d s/ a s s a y st a n d ar d s ar e c h a n gi n g r a pi dl y.  Ti s s u e s a m pl e s will 
b e u s e d t o g e n er at e s u p pl e m e nt ar y m ol e c ul ar pr ofili n g or bi o m ar k er d at a t h at h el p t o 
b ett er u n d er st a n d di s e a s e bi ol o g y a n d e v al u at e t h e a s s o ci ati o n of t u m or -s p e cifi c 
bi o m ar k er s, i n cl u di n g t h e t u m or mi cr o e n vir o n m e nt a n d r e s p o n s e t o t h er a p y.  S a m pl e s 
m a y al s o b e u s e d t o s u p p ort f ut ur e a s s a y d e v el o p m e nt.  M et h o d ol o gi e s u s e d m a y 
i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o W G S, W E S, FI S H, I H C, R N A s e q u e n ci n g, a n d/ or R T-P C R.  
Bl o o d s a m pl e s will b e c oll e ct e d t o e x a mi n e t h e l e v el a n d n at ur e of t u m or -s p e cifi c 
m ol e c ul ar alt er ati o n s a s s o ci at e d wit h t h e r el e v a nt st u d y m e di c ati o n.  It i s al s o of i nt er e st 
t o a s s e s s t h e pr e se n c e or a b s e n c e of r e si st a n c e m ut ati o n s i n bl o o d o v er ti m e 
t hr o u g h o ut tr e at m e nt.  T h e m ut ati o n s e v al u at e d will i n cl u d e t h o s e m ut ati o n s t h at ar e 
s p e cifi c all y r el e v a nt t o t h e st u d y dr u g, i n cl u di n g b T M B, a n d m a y al s o i n cl u d e t u m or -
s p e cifi c m ut ati o n s t h at ar e of c urr e ntl y u n k n o w n si g nifi c a n c e.  
Bl o o d s a m pl e s will b e c oll e ct e d pr e -d o s e at b a s eli n e ( C 1 D 1), at D a y 1 of C y cl e 3 
( C 3 D 1), a n d at t h e ti m e of di s e a s e pr o gr e s si o n f or cir c ul ati n g t u m or D N A  (ct D N A ) 
e xtr a cti o n t o e n a bl e a n al y si s t o i d e ntif y s o m ati c m ut ati o n s, i n cl u di n g b T M B, t h at m a y b e 
pr e di cti v e of r e s p o n s e t o st u d y dr u g, m a y b e a s s o ci at e d wit h pr o gr e s si o n t o a m or e 
s e v er e di s e a s e st at e, m a y b e a s s o ci at e d wit h a c q uir e d r e si st a n c e t o t h e st u d y 
m e di c ati o n s, or t h at m a y i n cr e a s e t h e k n o wl e d g e a n d u n d er st a n di n g of di s e a s e bi ol o g y.  
S a m pl e s m a y al s o b e u s e d t o s u p p ort a s s a y d e v el o p m e nt a n d r e g ul at or y fili n g s.  
M et h o d ol o gi e s u s e d m a y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o N G S.  
F or p ati e nt s r e c ei vi n g at e z oli z u m a b, a d diti o n al bl o o d s a m pl e s will b e c oll e ct e d t o e x pl or e 
p ot e nti al r el ati o n s hi p s b et w e e n bi o m ar k er s i n bl o o d a n d t u m or ti s s u e wit h effi c a c y, 
s af et y, p h ar m a c o ki n eti c s , i m m u n o g e ni cit y; ot h er bi o m ar k er e n d p oi nt s will b e e x pl or e d a s 
a p pr o pri at e o n t h e b a si s of a v ail a bl e d at a.  
3. 3. 3  
R ati o n al e F or P ati e nt -R e p ort e d O ut c o m e A s s e s s m e nt s 
( At e z oli z u m a b Ar m O nl y) 
P ati e nt s’  p er s p e cti v e r e g ar di n g t h eir c o n diti o n s a n d tr e at m e nt i m p a ct o n s y m pt o m s, 
f u n cti o ni n g, a n d q u alit y of lif e will b e d o c u m e nt e d t hr o u g h c o m pl eti o n of fit f or p ur p o s e 
s c al e s fr o m t h e E O R T C li br ar y.  


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
4 5 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
3. 4  
O U T C O M E M E A S U R E S  
3. 4. 1  
Eff i c a c y O ut c o m e M e a s ur e s 
T h e pri m ar y effi c a c y o ut c o m e m e a s ur e f or t hi s st u d y i s t h e o v er all r e s p o n s e r at e ( O R R) 
f or t h o s e p ati e nt s wit h m e a s ur a bl e di s e a s e p er R E CI S T v 1. 1; s e e A p p e n di x  4 .  T h e 
O R R will b e d et er mi n e d s e p ar at el y f or e a c h s p e cifi c t u m or t y p e a n d m ol e c ul ar alt er ati o n.  
T h e s e c o n d ar y effi c a c y o ut c o m e m e a s ur e s f or t hi s st u d y ar e t h e f oll o wi n g:  
 
D C R  
 
P F S  
 
O n e -y e ar s ur vi v al r at e ( 1 -y e ar O S)  
 
D O R  
 
T h e s e e n d p oi nt s will b e d et er mi n e d s e p ar at el y f or e a c h s p e cifi c t u m or t y p e a n d 
m ol e c ul ar alt er ati o n.  
3. 4. 2  
S af et y O ut c o m e M e a s ur e s  
T h e s af et y o ut c o m e m e a s ur e s f or t hi s st u d y ar e a s f oll o w s:  
 
I n ci d e n c e, n at ur e, a n d s e v erit y of a d v er s e e v e nt s, p er t h e N ati o n al C a n c er I n stit ut e 
C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s v er si o n 4 . 0 ( N CI C T C A E v 4. 0) f or 
p ati e nt s e nr oll e d pri or t o V er si o n 6 of t h e pr ot o c ol.  T h e N CI C T C A E ( v 5. 0) gr a di n g 
s c al e w ill b e u s e d f or a s s e s si n g a d v er s e e v e nt s e v erit y f or p ati e nt s e nr oll e d u n d er 
V er si o n 6 of t h e pr ot o c ol  a n d s u b s e q u e nt v er si o n s . 
 
C h a n g e fr o m b a s eli n e i n t ar g et e d vit al si g n s  
 
C h a n g e fr o m b a s eli n e i n t ar g et e d cli ni c al l a b or at or y t e st r e s ult s  
 
3. 4. 3  
Bi o m ar k er -R el at e d O ut c o m e M e a s ur e s  
T h e bi o m ar k er -r el at e d o ut c o m e m e a s ur e s f or t hi s st u d y m a y i n cl u d e b ut ar e n ot li mit e d 
t o:  
 
G e n o mi c alt er ati o n s ( e. g. M SI, H E R 2) i n ti s s u e a n d bl o o d t o a s s e s s c orr el ati o n wit h 
cli ni c al o ut c o m e a n d c h a n g e o v er ti m e  
 
F or at e z oli z u m a b -tr e at e d p ati e nt s o nl y: T M B i n ti s s u e a n d bl o o d, C R P , a n d P D -L 1 
e x pr e s si o n t o a s s e s s c orr el ati o n wit h cli ni c al o ut c o m e a n d c h a n g e o v er ti m e  
 
3. 4. 4  
P h ar m a c o ki n eti c a n d I m m u n o g e ni cit y O ut c o m e M e a s ur e s  
T h e f oll o wi n g p h ar m a c o ki n eti c  ( P K) a n d i m m u n o g e ni cit y p ar a m et er s will b e e v al u at e d 
fr o m t h e s er u m c o n c e ntr ati o n-ti m e pr ofil e s of at e z oli z u m a b, w h e n a p pr o pri at e a s d at a 
all o w:  
 
F or at e z oli z u m a b -tr e at e d p ati e nt s e nr oll e d u n d er V er si o n 6 of t h e pr ot o c ol a n d l at er 
o nl y : mi ni m u m o b s er v e d s er u m at e z oli z u m a b c o n c e ntr ati o n ( Cmi n ) pri or t o i nf u si o n 
will b e e v al u at e d wit hi n C y cl e s  1, 2, 3, 4, 8, 1 2, a n d 1 6.  At e z oli z u m a b s er u m 
c o n c e ntr ati o n s ar e al s o e v al u at e d at t h e e n d of tr e at m e nt.  


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
4 6 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
 
F or at e z oli z u m a b -tr e at e d p ati e nt s e nr oll e d u n d er V er si o n 6 of t h e pr ot o c ol a n d l at er 
o nl y:   A D A i n ci d e n c e of f or m ati o n i n r e s p o n s e t o i nf u si o n wit h at e z oli z u m a b will b e 
a n al y z e d a n d p ot e nti al r el ati o n s hi p s b et w e e n A D A r e s p o n s e s a n d t h e 
p h ar m a c o ki n eti c s , effi c a c y, a n d s af et y of at e z oli z u m a b will b e a s s e s s e d w h e n 
a p pr o pri at e a s d at a all o w.  A D A i s e v al u at e d at t h e s a m e pr e -tr e at m e nt ti m e p oi nt s 
a s P K i s e v al u at e d.  
 
3. 4. 5  
P ati e nt -R e p ort e d O ut c o m e M e a s ur e s  
T h e p ati e nt -r e p ort e d o ut c o m e m e a s ur e s f or t hi s st u d y ar e a s f oll o w s: 
 
F or at e z oli z u m a b -tr e at e d p ati e nt s e nr oll e d u n d er V er si o n 6 of t h e pr ot o c ol a n d l at er 
o nl y:   P ati e nt p er s p e cti v e r e g ar di n g t h eir d a y t o d a y f u n cti o ni n g, H R Q o L, s el e ct e d 
s y m pt o m s s e v erit y a n d i m p a ct of a d v er s e e v e nt s o n t h eir li v e s, will b e m e a s ur e d b y 
s el e ct e d s c al e s fr o m t h e E ur o p e a n Or g a ni z ati o n f or t h e R e s e ar c h a n d Tr e at m e nt of 
C a n c er ( E O R T C) it e m li br ar y i n cl u di n g P h y si c al f u n cti o n, R ol e f u n cti o n, E m oti o n al 
f u n cti o n, P ai n, F ati g u e, C o u g h, D y s p n e a, Gl o b al H e alt h St at u s or B ot h er wit h 
A d v er s e E v e nt s.  
 
4.  
M A T E RI A L S A N D M E T H O D S  
4. 1  
P A TI E N T S  
4. 1. 1  
I n cl u si o n Crit eri a 
P ati e nt s i n all tr e at m e nt ar m s e x c e pt a t e z oli z u m a b m u st m e et t h e f oll o wi n g crit eri a f or 
st u d y e ntr y  ( n ot e t h at all i n cl u si o n crit eri a f or p ati e nt s i n t h e at e z oli z u m a b ar m h a v e b e e n 
m o v e d t o A 1 1 -4. 1. 1  a n d s o m e m a y diff er fr o m r el at e d crit eri a i n t h e li st b el o w) : 
 
A bl e t o u n d er st a n d t h e n at ur e of t hi s tri al a n d pr o vi d e writt e n i nf or m e d c o n s e nt  
 
A g e  1 8 y e ar s  
 
Willi n g a n d a bl e t o c o m pl y wit h st u d y a n d f oll o w -u p pr o c e d ur e s  
 
Lif e e x p e ct a n c y  1 2 w e e k s  
 
Hi st ol o gi c all y d o c u m e nt e d c a n c er wit h e vi d e n c e of m et a st a si s ( s oli d t u m or s, n ot 
i n cl u di n g h e m at ol o gi c m ali g n a n ci e s).  P ati e nt s wit h l o c all y a d v a n c e d, u nr e s e ct a bl e 
t u m or s m a y b e eli gi bl e f oll o wi n g a p pr o v al of t h e m e di c al mo nit or.  
 
M ol e c ul ar t e sti n g r e s ult s fr o m C LI A -c ertifi e d l a b or at ori e s s h o wi n g t h e f oll o wi n g 
a b n or m alit y : 
–  
A L K g e n eti c alt er ati o n s ( g e n e r e arr a n g e m e nt s, p ut ati v e a cti v ati n g 
n o n -s y n o n y m o u s A L K m ut ati o n s, A L K c o p y n u m b er g ai n) a n d s el e ct e d 
alt er ati o n s i n A L K e x pr e s si o n ( s e e A p p e n di x  5  a n d A p p e n di x  1 0  f or s p e cifi c 
r e q uir e m e nt s)  


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
4 7 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
 
M ol e c ul ar t e sti n g r e s ult s u s e d f or p ati e nt eli gi bilit y s h o ul d b e  o bt ai n e d fr o m t h e m o st 
r e c e nt t u m or bi o p s y.  If m ol e c ul ar t e sti n g i s n ot a v ail a bl e fr o m t h e m o st r e c e nt t u m or 
bi o p s y, b ut all eli gi bilit y crit eri a a r e ot h er wi s e f ulfill e d, t h e p ati e nt c a n b e e nr oll e d 
b a s e d o n t h e a v ail a bl e m ol e c ul ar t e sti n g r e s ult.  I n t h e s e c a s e s, a ti s s u e s a m pl e 
fr o m t h e m o st r e c e nt t u m or bi op s y m u st b e pr o vi d e d f or c e ntr al r e -t e sti n g, if 
a v ail a bl e .  Alt er n ati v el y a n d f or s el e ct e d ar m s, m ol e c ul ar t e sti n g r e s ult s u s e d t o 
d et er mi n e p ati e nt eli gi bilit y c o ul d h a v e b e e n o bt ai n e d fr o m a r e c e nt bl o o d s a m pl e 
( u p t o 2 m o nt h s pri or t o e nr oll m e nt) ( s e e A p p e n di x  5  f or s p e cifi c r e q uir e m e nt s) 
d e s cri b e d i n t h e st u d y d e si g n.   
 
P ati e nt s w h o h a v e r e c ei v e d st a n d ar d fir st -li n e t h er a p y f or m et a st ati c c a n c er (e x c e pt 
w h er e n o fir st -li n e t h er a p y e xi st s or, f oll o wi n g a p pr o v al b y t h e m e di c al m o nit or, i n 
p ati e nt s e nr olli n g wit h l o c all y a d v a n c e d u nr e s e ct a bl e di s e a s e ) i n w h o m a tri al of 
t ar g et e d t h er a p y i s c o n si d er e d t h e b e st a v ail a bl e tr e at m e nt o pti o n.  Eli gi bl e p ati e nt s 
s h o ul d n ot h a v e a v ail a bl e  a p pr o v e d  t h er a pi e s t h at w o ul d c o n v e y cli ni c al b e n efit or 
s u c h a p pr o v e d t h er a pi e s ar e  n ot  c o n si d er e d  s uit a bl e o pti o n s p er t h e tr e ati n g 
p h y si ci a n' s j u d g e m e nt  
 
N o pr e vi o u s tr e at m e nt wit h t h e s p e cifi c a s si g n e d s t u d y dr u g or a n y ot h er dr u g 
s h ari n g t h e s a m e t ar g et  
 
M e a s ur a bl e di s e a s e b y R E CI S T v 1. 1 ( s e e A p p e n di x  4 ) 
 
E C O G P S s c or e of 0 or 1 ( s e e A p p e n di x  1 )  
 
A d e q u at e h e m at ol o gi c f u n cti o n d efi n e d a s t h e f oll o wi n g:  
–  
A b s ol ut e n e utr o p hil c o u nt ( A N C)  1 0 0 0/ L  
–  
H e m o gl o bi n ( H g b)  8 g/ d L ( m a y b e a c hi e v e d wit h er yt hr o p oi eti n a g e nt s or 
tra n sf u si o n s)  
–  
Pl at el et s  7 5, 0 0 0/ L  
 
A d e q u at e r e n al a n d li v er f u n cti o n d efi n e d a s t h e f oll o wi n g:  
–  
Al a ni n e a mi n otr a n sf er a s e ( A L T) a n d a s p art at e a mi n otr a n sf er a s e 
( A S T)   2. 5   t h e u p p er li mit of n or m al ( U L N) ( 5   U L N if c o n si d er e d d u e t o 
pri m ar y or m et a st ati c li v er i n v ol v e m e nt)  
–  
T ot al bilir u bi n  1. 5   U L N  
–  
Al k ali n e p h o s p h at a s e  2   U L N (  5   U L N if c o n si d er e d d u e t o t u m or)  
–  
S er u m cr e ati ni n e  1. 5 m g/ d L or c al c ul at e d cr e ati ni n e cl e ar a n c e  4 0  m L/ mi n b y 
C o c k cr oft -G a ult  f or m ul a 
Gl o m er ul ar filtr ati o n r at e e sti m ati o n:  
{( 1 4 0  a g e)   ( w ei g ht [i n k g]) / 
( 7 2  s er u m  cr e ati ni n e  [i n m g/ d L])} 
  0. 8 5  (if f e m al e)  
 
M al e p ati e nt s wit h pr o st at e c a n c er w h o ar e r e c ei vi n g a n dr o g e n bl o c k a d e will b e 
eli gi bl e f or t h e st u d y.  


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
4 8 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
 
M al e p ati e nt s m u st b e willi n g t o u s e a c c e pt a bl e m et h o d s of c o ntr a c e pti o n.  F or 
a d diti o n al i n cl u si o n crit eri a, pl e a s e s e e t h e s p e cifi c a p p e n di x f or e a c h st u d y dr u g 
(A p p e n di x  6 A p p e n di x  1 0 ). 
 
F e m al e p ati e nt s of c hil d b e ari n g p ot e nti al m u st a gr e e t o u s e a c c e pt a bl e m et h o d s of 
c o ntr a c e pti o n.  F or a d diti o n al i n cl u si o n crit eri a, pl e a s e s e e t h e s p e cifi c a p p e n di x f or 
e a c h st u d y dr u g ( A p p e n di x  6 A p p e n di x  1 0 ).   
 
A d diti o n al i n cl u si o n crit eri a s p e cifi c t o t h e st u d y dr u g t o b e u s e d ar e c o nt ai n e d i n t h e 
a p pr o pri at e a p p e n di c e s a s f oll o w s:  
 
Al e cti ni b ( A p p e n di x  1 0 ) 
 
4. 1. 2  
E x cl u si o n Crit eri a  
P ati e nt s i n all tr e at m e nt ar m s e x c e pt a t e z oli z u m a b w h o m e et a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a 
will b e e x cl u d e d fr o m st u d y e ntr y  (all  e x cl u si o n crit eri a f or p ati e nt s i n t h e at e z oli z u m a b 
ar m h a v e b e e n m o v e d t o A p p e n di x 1 1 A 1 1 -4. 1. 2 ): 
 
P ati e nt s wit h h e m at ol o gi c m ali g n a n ci e s  
 
C o n c urr e nt a d mi ni str ati o n of a n y ot h er a nti -c a n c er t h er a p y ( e x c e pt m al e p ati e nt s 
wit h pr o st at e c a n c er w h o ar e r e c ei vi n g a n dr o g e n bl o c k a d e):  
–  
Bi s p h o s p h o n at e s a n d d e n o s u m a b ar e all o w e d.  
–  
M o st r e c e nt a nti -c a n c er t h er a p y  2 8 d a y s or w h o  h a v e n ot r e c o v er e d fr o m t h e 
si d e eff e ct s, e x cl u di n g al o p e ci a  or mil d r e si d u al n e ur o p at h y .  P ati e nt s wit h 
al o p e ci a or mil d r e si d u al n e ur o p at h y m a y b e eli gi bl e  aft er di s c u s si o n wit h t h e 
M e di c al M o nit or  
–  
R a di ati o n t h er a p y wit hi n   1 4 d a y s  
 
A cti v e or u ntr e at e d br ai n m et a st a s e s  
–  
P ati e nt s wit h tr e at e d br ai n m et a st a s e s ar e e li gi bl e if t h e y h a v e mi ni m al 
n e ur ol o gi c s y m pt o m s, e vi d e n c e of st a bl e di s e a s e (f or at l e a st 1 m o nt h) or 
r e s p o n s e o n f oll o w-u p s c a n, a n d r e q uir e n o c orti c o st er oi d t h er a p y.  
 
Hi st or y of c ar ci n o m at o u s m e ni n giti s  
 
U n c o ntr oll e d c o n c urr e nt m ali g n a n c y ( e arl y st a g e i s  all o w e d if n ot r e q uiri n g a cti v e 
t h er a p y or i nt er v e nti o n) 
 
Pr e g n a nt or br e a stf e e di n g, or i nt e n di n g t o b e c o m e pr e g n a nt d uri n g t h e st u d y  
–  
W o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al m u st h a v e a n e g ati v e s er u m pr e g n a n c y t e st 
r e s ult wit hi n 7 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt.  
 
A n y of t h e f oll o wi n g c ar di o v a s c ul ar e v e nt s wit hi n 6 m o nt h s pri or t o st u d y e ntr y:  
m y o c ar di al i nf ar cti o n, m ali g n a nt h y p ert e n si o n, s e v er e/ u n st a bl e a n gi n a, s y m pt o m ati c 
c o n g e sti v e h e art f ail ur e, c er e br al v a s c ul ar a c ci d e nt, or tr a n si e nt i s c h e mi c att a c k  
 
P ul m o n ar y e m b oli s m wit hi n 3 0 d a y s pri or t o st u d y e ntr y  
 
Hi st or y or pr e s e n c e of cli ni c all y si g nifi c a nt v e ntri c ul ar or atri al d y sr h yt h mi a  Gr a d e 2  


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
4 9 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
–  
P ati e nt s wit h c hr o ni c, r at e -c o ntr oll e d atri al arr h yt h mi a s w h o d o n ot h a v e o t h er 
c ar di a c a b n or m aliti e s  ar e eli gi bl e.  
 
A n y ot h er s e v er e a c ut e or c hr o ni c m e di c al or p s y c hi atri c c o n diti o n or l a b or at or y 
a b n or m alit y t h at m a y i n cr e a s e t h e ri s k a s s o ci at e d wit h st u d y p arti ci p ati o n or m a y 
i nt erf er e wit h t h e i nt er pr et ati o n of st u d y r e s ult s 
 
P s y c h ol o gi c al, f a mili al, s o ci ol o gi c al, or g e o gr a p hi c al c o n diti o n s t h at d o n ot p er mit 
c o m pli a n c e wit h t h e pr ot o c ol  
 
All p ati e nt s m u st m e et t h e a d diti o n al e x cl u si o n crit eri a f or i n di vi d u al st u d y dr u g s, a s 
pr o vi d e d i n t h e a p p e n di c e s a s f oll o w s:   
 
Al e cti ni b ( A p p e n di x  1 0 ) 
 
4. 2  
M E T H O D O F T R E A T M E N T A S SI G N M E N T  
All p ati e nt s will b e a s si g n e d t o a s p e cifi c tr e at m e nt c o h ort ( s e e A p p e n di x  6 1 1 ) b a s e d o n 
a m ol e c ul ar a b n or m alit y pr e vi o u sl y e st a bli s h e d u p o n r e vi e w of t u m or ti s s u e.  F or 
p ati e nt s w h o h a v e m ut ati o n s i n m or e t h a n o n e p at h w a y w h o c o ul d b e eli gi bl e f or m or e 
t h a n o n e st u d y dr u g, t h e tr e ati n g p h y si ci a n will d et er mi n e t h e fir st p at h w a y t o t ar g et aft er 
c o n s ult ati o n wit h t h e m e di c al m o nit or s.  C o n si d er ati o n s h o ul d b e gi v e n t o e nr ol li n g t h e 
p ati e nt i n t h e p at h w a y wit h t h e hi g h e st v ari a nt all el e fr e q u e n c y ( V A F) m ut ati o n.  T h e fi n al 
c h oi c e of  st u d y p at h w a y will b e m a d e f oll o wi n g a di s c u s si o n b et w e e n t h e p h y si ci a n a n d 
p ati e nt r e g ar di n g p ot e nti al a d v er s e e v e nt s r el at e d t o st u d y tr e at m e nt s a s p art of t h e 
I nf or m e d C o n s e nt pr o c e s s.  P ati e nt s ar e n ot p er mitt e d t o r e c ei v e c o n c urr e nt tr e at m e nt of 
m ulti pl e p at h w a y s i n t hi s st u d y, b ut m a y r e -e nr oll f oll o wi n g pr o gr e s si o n o n o n e t h er a p y 
f or a n ot h er t ar g et e d p at h w a y t h er a p y, pr o vi d e d t h e y m e et i n cl usi o n crit eri a f or t h at 
p at h w a y.  A 2 1 -d a y w a s h o ut p eri o d b et w e e n t h e l a st d o s e of t h e fir st tr e at m e nt r e gi m e n 
a n d t h e fir st d o s e of t h e n e xt tr e at m e nt r e gi m e n i s r e q uir e d.  
Pri or t o tr e at m e nt d et er mi n ati o n, t h e p ati e nt m u st willi n gl y c o n s e nt aft er b ei n g i nf or m e d 
of t h e pr o c e d ur e s t o b e f oll o w e d, t h e e x p eri m e nt al n at ur e of t h e tr e at m e nt, p ot e nti al 
b e n efit s, alt er n ati v e s, si d e -eff e ct s, ri s k s, a n d di s c o mf ort s.  A n i nt er a cti v e w e b r e s p o n s e 
s y st e m (I W R S) v e n d or will b e u s e d t o m a n a g e p ati e nt e nr oll m e nt a n d tr a c ki n g.  P ati e nt s 
m u st b e r e gi st er e d vi a t h e I W R S pri or t o t h e i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt.  P ati e nt s w h o 
h a v e di s e a s e pr o gr e s si o n o n o n e st u d y tr e at m e nt r e gi m e n a n d ar e eli gi bl e f or a n ot h er 
st u d y tr e at m e nt r e gi m e n m u st b e r e -c o n s e nt e d a n d r e -s cr e e n e d f or t h e n e w st u d y 
tr e at m e nt a n d m u st b e r e gi st er e d a s a n e w p ati e nt vi a I W R S, pri or t o i niti ati o n of t h e n e w 
st u d y t r e at m e nt.   
R e d a ct e d c o pi e s of m ol e c ul ar pr ofil e r e p ort s m u st b e s u b mitt e d t o S ar a h C a n n o n 
D e v el o p m e nt I n n o v ati o n s (S C D I) f or r e vi e w a n d a p pr o v al pri or t o r e gi str ati o n vi a I W R S.  
El e ctr o ni c d at a c a pt ur e ( E D C) will b e u s e d f or t hi s st u d y ( S e cti o n  7. 2 ). 


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
5 0 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
4. 3  
S T U D Y T R E A T M E N T  
Si n c e t h er e a r e sli g ht diff er e n c e s i n st u d y d e si g n b a s e d u p o n t h e s p e cifi c tr e at m e nt 
r e c ei v e d, pl e a s e r ef er t o t h e st u d y d e si g n f or e a c h i n di vi d u al st u d y tr e at m e nt i n t h e 
a p p e n di c e s a s f oll o w s:   
 
Tr a st u z u m a b pl u s P ert u z u m a b  (A p p e n di x  6 ) 
 
Erl oti ni b (A p p e n di x  7 ) 
 
V e m ur af e ni b pl u s C o bi m eti ni b  (A p p e n di x  8 ) 
 
Vi s m o d e gi b (A p p e n di x  9 ) 
 
Al e cti ni b (A p p e n di x  1 0 ) 
 
At e z oli z u m a b (A p p e n di x  1 1 ) 
 
D et ail s of e a c h st u d y tr e at m e nt, r e c o m m e n d e d c o n c o mit a nt m e di c ati o n, a n d pr o hi bit e d 
m e di c ati o n s ar e al s o c o nt ai n e d i n t h e a p p e n di c e s.  
A s c h e m a of t h e g e n er al st u d y d e si g n i s pr e s e nt e d i n Fi g ur e  1 . 
4. 3. 1  
I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct A c c o u nt a bilit y 
All i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct s (I M P s) r e q uir e d f or c o m pl eti o n of t hi s st u d y 
(tr a st u z u m a b, p ert u z u m a b, erl oti ni b, v e m ur af e ni b, c o bi m eti ni b, vi s m o d e gi b, al e cti ni b, 
a n d at e z oli z u m a b) will b e pr o vi d e d b y t h e S p o n s or.  T h e i n v e sti g ati o n al sit e will 
a c k n o wl e d g e r e c ei pt  of I M P s, u si n g t h e I W R S t o c o nfir m t h e s hi p m e nt c o n diti o n a n d 
c o nt e nt.  A n y d a m a g e d s hi p m e nt s will b e r e pl a c e d.  
I M P s will eit h er b e di s p o s e d of at t h e st u d y sit e a c c or di n g t o t h e st u d y sit e’ s i n stit uti o n al 
st a n d ar d o p er ati n g pr o c e d ur e or r et ur n e d t o t h e S p o n s or wit h t h e a p pr o pri at e 
d o c u m e nt ati o n.  T h e sit e' s m et h o d of I M P d e str u cti o n m u st b e a gr e e d t o b y t h e S p o n s or.  
T h e sit e m u st o bt ai n writt e n a ut h ori z ati o n fr o m t h e S p o n s or b ef or e a n y I M P i s d e str o y e d, 
a n d I M P d e str u cti o n m u st b e d o c u m e nt e d o n t h e a p pr o pri at e f or m.  
A c c ur at e r e c or d s of all I M P s r e c ei v e d at, di s p e n s e d fr o m, r et ur n e d t o, a n d di s p o s e d of 
b y t h e st u d y sit e s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e Dr u g I n v e nt or y L o g.  
4. 3. 2  
P o st -Tri al A c c e s s t o St u d y Dr u g s  
T h e S p o n s or will off er p ati e nt s c o nti n u e d a c c e s s t o st u d y dr u g t h at t h e y  r e c ei v e d aft er 
st u d y c o m pl eti o n i n a c c or d a n c e wit h t h e R o c h e Gl o b al P oli c y o n C o nti n u e d A c c e s s t o 
I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct 
(htt p:// w w w.r o c h e. c o m/ p oli c y _ c o nti n u e d _ a c c e s s _t o _i n v e sti g ati o n al _ m e di ci n e s. p df ). 


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
5 1 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
4. 4  
C O N C O MI T A N T A N D E X C L U D E D T H E R A PI E S  
4. 4. 1  
P er mitt e d T h er a p y  
C o n c o mit a nt t h er a p y i n cl u d e s a n y pr e s cri pti o n m e di c ati o n s or o v er -t h e-c o u nt er 
pr e p ar ati o n s u s e d b y a p ati e nt fr o m  7  d a y s pri or t o t h e fir st d o s e of st u d y dr u g  t o t h e 
e n d -of -tr e at m e nt vi sit .  All c o n c o mit a nt m e di c ati o n s s h o ul d b e r e p ort e d t o t h e 
i n v e sti g at or.  
P ati e nt s w h o u s e or al c o ntr a c e pti v e s or h or m o n e -r e pl a c e m e nt t h er a p y a n d d o n ot h a v e 
br e a st c a n c er m a y c o nti n u e t h e s e m e di c ati o n s u n d er t h e s u p er vi si o n of t h eir p h y si ci a n.  
A n dr o g e n bl o c k a g e m a y b e c o nti n u e d f or m al e p ati e nt s wit h pr o st at e c a n c er.  Ot h er 
m e di c ati o n s m a y b e c o nti n u e d u nl e s s ot h er wi s e i n di c at e d i n t h e s p e cifi c st u d y dr u g 
a p p e n di x.   
P alli ati v e r a di ot h er a p y ( e. g., tr e at m e nt of k n o w n b o n y m et a st a s e s or s y m pt o m ati c r eli ef 
of p ai n), i s p er mitt e d pr o vi d e d it d o e s n ot i nt erf er e wit h t h e a s s e s s m e nt of t u m or t ar g et 
l e si o n s ( e. g., t h e l e si o n b ei n g irr a di at e d i s n ot a t ar g et l e si o n f or r e s p o n s e a s s e s s m e nt s, 
b e c a u s e t h at w o ul d r e n d er t h e p ati e nt n ot e v al u a bl e f or r e s p o n s e b y t u m or a s s e s s m e nt s 
a c c or di n g t o R E CI S T v 1. 1 b y I R C) . It i s n ot a r e q uir e m e nt t o wit h h ol d at e z oli z u m a b 
d uri n g p alli ati v e r a di ot h er a p y.  
S u p p orti v e c ar e, i n cl u di n g a nti e m eti c m e di c ati o n s, m a y b e a d mi ni st er e d at t h e di s cr eti o n 
of t h e i n v e sti g at or.  
C O VI D -1 9 v a cci n ati o ns are per mitte d at t he dis creti o n of t he i n vesti g at or (see 
Se cti o n  A 1 1 -4. 4. 3  f or a d diti o n al v a cci n ati o n i nf or m ati o n re g ar di n g p atie nts t a ki n g 
ate z oli z u m a b) .  W he n a d mi nistere d, C O VI D-1 9 v a cc i nes m ust be gi ve n i n a cc or d a nce 
wit h t he a p pr o ve d or a ut h ori ze d v a cci ne l a bel.  
Re cei pt of t he C O VI D -1 9 v a cci ne is c o nsi dere d a c o nc o mit a nt me di c ati o n a n d s h o ul d be 
d oc u me nte d as s uc h.  
4. 4. 2  
Pr o hi bit e d T h er a p y  
N o ot h er i n v e sti g ati o n al t h er a p y s h o ul d b e gi v e n t o p ati e nt s.  
N o c o n c o mit a nt c a n c er tr e at m e nt of a n y t y p e (i n cl u di n g c h e m ot h er a p y, bi ol o gi c t h er a p y, 
h or m o n al t h er a p y, i m m u n ot h er a p y, h er b al t h er a p y, r a di ati o n t h er a p y) s h o ul d b e 
a d mi ni st er e d at a n y ti m e w hil e t h e p ati e nt i s t a ki n g st u d y tr e at m e nt, wit h t h e e x c e pti o n of  
p alli ati v e r a di ot h er a p y ( s e e S e cti o n  4. 4. 1 ) a n d a n dr o g e n bl o c k a g e f or m al e p ati e nt s wit h 
pr o st at e c a n c er.  If s u c h tr e at m e nt i s r e q uir e d, t h e n t h e p ati e nt m u st fir st b e wit h dr a w n 
fr o m t h e tri al. 
A d diti o n al e x cl u d e d c o n c o mit a nt t h er a pi e s ar e pr o vi d e d i n t h e s p e cifi c a p p e n di x f or e a c h 
st u d y dr u g ( s e e A p p e n di x  6 1 1 ). 


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
5 2 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
4. 5  
S T U D Y A S S E S S M E N T S  
Pl e a s e s e e A p p e n di x  6 1 1  f or t h e s c h e d ul e of a s s e s s m e nt s p erf or m e d d uri n g t h e st u d y. 
4. 5. 1  
D efi niti o n s of St u d y A s s e s s m e nt s  
4. 5. 1. 1  
I nf or m e d C o n s e nt F or m s a n d S cr e e ni n g L o g 
Writt e n i nf or m e d c o n s e nt f or p arti ci p ati o n i n t h e st u d y m u st b e o bt ai n e d b ef or e 
p erf or mi n g a n y  st u d y -s p e cifi c s cr e e ni n g t e st s or e v al u ati o n s.  I nf or m e d C o n s e nt F or m s 
f or e nr oll e d p ati e nt s a n d f or p ati e nts w h o ar e n ot s u b s e q u e ntl y e nr oll e d will b e 
m ai nt ai n e d at t h e st u d y sit e.  
Sit e s will b e r e q uir e d t o s u b mit li mit e d pr e -s cr e e ni n g i nf or m ati o n f or all p ati e nt s b ei n g 
c o n si d er e d f or e nr oll m e nt i nt o t h e at e z oli z u m a b ar m.  T hi s i nf or m ati o n m u st b e 
s u b mitt e d t o S C D I f or a p pr o v al f or t h e p ati e nt t o e nt er s cr e e ni n g. 
R e d a ct e d c o pi e s of m ol e c ul ar pr ofil e r e p ort s m u st b e r e vi e w e d a n d a p pr o v e d b y S C D I 
a n d t h e S p o n s or t o c o nfir m t h at p ati e nt s m e et m ol e c ul ar eli gi bilit y crit eri a b ef or e 
r e gi str ati o n vi a I W R S.   
P ati e nt s w h o h a v e di s e a s e pr o gr e s si o n o n o n e st u d y tr e at m e nt r e gi m e n a n d ar e eli gi bl e 
f or a n ot h er st u d y tr e at m e nt r e gi m e n m u st b e r e-c o n s e nt e d a n d r e -s cr e e n e d f or t h e n e w 
st u d y tr e at m e nt a n d m u st b e r e gi st er e d a s a n e w p ati e nt vi a I W R S pri or t o i niti ati o n of 
t h e n e w st u d y tr e at m e nt.  
4. 5. 1. 2  
M e di c al Hi st or y a n d D e m o gr a p hi c D at a  
M e di c al hi st or y i n cl u d e s cli ni c all y si g nifi c a nt di s e a s e s, s ur g eri e s, c a n c er hi st or y 
(i n cl u di n g pri or c a n c er t h er a pi e s a n d pr o c e d ur e s), r e pr o d u cti v e st at u s, s m o ki n g hi st or y, 
a n d all m e di c ati o n s ( e. g.,  p r e s cri pti o n dr u g s, o v er-t h e-c o u nt er dr u g s, h er b al or 
h o m e o p at hi c r e m e di e s, n utriti o n al s u p pl e m e nt s) u s e d b y t h e p ati e nt wit hi n 7 d a y s pri or 
t o t h e fir st d o s e of st u d y dr u g. 
D e m o gr a p hi c d at a will i n cl u d e a g e, s e x, a n d s elf -r e p ort e d r a c e/ et h ni cit y. 
4. 5. 1. 3  
T u m or a n d  R e s p o n s e E v al u ati o n s  
All m e a s ur a bl e di s e a s e m u st b e d o c u m e nt e d at s cr e e ni n g a n d r e -a s s e s s e d at  e a c h 
s u b s e q u e nt t u m or e v al u ati o n.  R e s p o n s e will b e a s s e s s e d b y t h e i n v e sti g at or u si n g 
R E CI S T v 1. 1 ( s e e A p p e n di x  4 ).  
A s p art of t u m or a s s e s s m e nt, st a n d ar d pr a cti c e p h y si c al e x a mi n ati o n s s h o ul d al s o 
i n cl u d e t h e e v al u ati o n of t h e pr e s e n c e a n d d e gr e e of e nl ar g e d l y m p h n o d e s, 
h e p at o m e g al y, a n d s pl e n o m e g al y.  
C o m p ut e d t o m o gr a p h y ( C T) s c a n s s h o ul d i n cl u d e c h e st, a b d o m e n, a n d p el vi s s c a n s; 
a d diti o n al s c a n s m a y b e o bt ai n e d at t h e di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or, b a s e d o n t h e 


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
5 3 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
l o c ati o n of m e a s ur a bl e di s e a s e.  At t h e i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n, C T s c a n s m a y b e 
r e p e at e d at a n y ti m e if pr o gr e s si v e di s e a s e ( P D) i s s u s p e ct e d.  
4. 5. 1. 4  
L a b or at or y, Bi o m ar k er, a n d Ot h er Bi ol o gi c al S a m pl e s  
S a m pl e s f or h e m at ol o g y, s er u m c h e mi stri e s, a n d pr e g n a n c y t e st s will b e a n al y z e d at  t h e 
st u d y sit e’ s l o c al l a b or at or y.   
I n a d diti o n, tr e at m e nt-s p e cif i c l a b or at or y a s s e s s m e nt s will b e p erf or m e d a s d e s cri b e d i n 
t h e s p e cifi c a p p e n di x f or e a c h st u d y dr u g ( s e e A p p e n di x  6 1 1 ). 
L a b or at or y a s s e s s m e nt s will i n cl u d e t h e f oll o wi n g:  
 
H e m at ol o g y ( h e m o gl o bi n, h e m at o crit, pl at el et c o u nt, w hit e bl o o d c ell c o u nt, a n d 
3 -p art diff er e nti al)  
 
S er u m c h e mi stri e s ( s o di u m, p ot a s si u m, c hl ori d e, c ar b o n di o xi d e, gl u c o s e, bl o o d 
ur e a nitr o g e n [ B U N], cr e ati ni n e, c al ci u m, t ot al bilir u bi n, t ot al  pr ot ei n, al b u mi n, A L T, 
A S T, a n d al k ali n e p h o s p h at a s e)  
 
Pr e g n a n c y t e st:  all w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al, i n cl u di n g t h o s e w h o h a v e h a d 
t u b al li g ati o n, will h a v e a s er u m pr e g n a n c y t e st at s cr e e ni n g.  P ati e nt s w h o h a v e a 
p o siti v e pr e g n a n c y t e st m a y n ot r e c ei v e st u d y dr u g.  S e e A p p e n di x  6  a n d 
A p p e n di x  1 1  f or pr e g n a n c y t e sti n g d uri n g tr e at m e nt wit h p ert u z u m a b/tr a st u z u m a b, 
vi s m o d e gi b, a n d at e z oli z u m a b, r e s p e cti v el y.   
 
Pl a s m a s a m pl e s f or s o m ati c t u m or -s p e cifi c g e n eti c t e sti n g of ct D N A will b e c o ll e ct e d 
fr o m all p ati e nt s p arti ci p ati n g i n t h e tri al.  T h e s e s a m pl e s will b e u s e d f or r e s e ar c h 
p ur p o s e s t o i d e ntif y bi o m ar k er s t h at c orr el at e wit h tr e at m e nt r e s p o n s e or r e si st a n c e 
a n d m a y b e u s e d f or di a g n o sti c a s s a y d e v el o p m e nt ( A p p e n di x  6 1 1 ). 
 
A d diti o n al m ol e c ul ar pr ofili n g r e s ult s  
–  
If a d diti o n al m ol e c ul ar pr ofili n g i s d o n e at t h e sit e w hil e t h e p ati e nt i s o n st u d y, 
t h e r e s ult s s h o ul d b e r e p ort e d i n t h e e C R F a n d c o pi e s of t h e r e p ort s pr o vi d e d 
t o t h e S p o n s or 
 
T u m or ti s s u e s a m pl e s will b e o bt ai n e d t o a s s e s s st u d y o b j ecti v e s, s u p p ort a s s a y 
d e v el o p m e nt a n d e n a bl e a d diti o n al bi o m ar k er r e s e ar c h.  M et h o d ol o gi e s u s e d m a y 
i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o W G S, W E S, R N A s e q u e n ci n g, FI S H, I H C, or R T-P C R 
a n d will b e p erf or m e d at s el e ct e d C LI A -c ertifi e d l a b or at ori e s.  
–  
F or all p ati e nt s r e c ei vi n g tr a st u z u m a b/ p ert u z u m a b, s e e ti s s u e r e q uir e m e nt s i n 
A 6 -4. 5. 1. 2  
–  
F or all p ati e nt s r e c ei vi n g at e z oli z u m a b, s e e ti s s u e r e q uir e m e nt s i n  
A 1 1 -4. 5. 1. 2. 1 .   
–  
F or p ati e nt s i n tr e at m e nt ar m s ot h er t h a n tr a st u z u m a b pl u s p ert u z u m a b a n d 
at e z oli z u m a b , c oll e cti o n of a s a m pl e of t h eir ar c hi v e d t u m or bi o p s y s p e ci m e n (if 
a v ail a bl e) i s hi g hl y e n c o ur a g e d; pl e a s e s e e A p p e n di x  7  1 1  f or a d diti o n al 
d et ail s or r e q uir e m e nt s.  


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
5 4 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
–  
O n a c a s e -b y -c a s e b a si s, r e si d u al m at eri al fr o m  l o c al bi o m ar k er t e sti n g 
a v ail a bl e at st u d y sit e s or t e sti n g l a b or at ori e s m a y b e r e q u e st e d, a s a p pli c a bl e  
 
F or a d diti o n al at e z oli z u m a b -s p e cifi c a s s e s s m e nt s, s e e  A 1 1 -4. 5. 1. 2. 1  
 
F or s a m pli n g pr o c e d ur e s, st or a g e c o n diti o n s, a n d s hi p m e nt i n str u cti o n s, s e e t h e 
l a b or at or y m a n u al. 
Bi ol o gi c al s a m pl e s will b e d e str o y e d w h e n t h e fi n al Cli ni c al St u d y R e p ort h a s b e e n 
c o m pl et e d, w it h t h e f oll o wi n g e x c e pti o n: 
 
Bi o m ar k er s s p e ci m e n s, i n cl u di n g r e si d u al m at eri al ( e. g., sli d e s, e xtr a ct s) will b e 
d e str o y e d or r et ur n e d wit hi n 5 y e ar s aft er t h e d at e of fi n al cl o s ur e of t h e cli ni c al 
d at a b a s e.  Ar c hi v al t u m or bl o c k s, if pr o vi d e d, will b e r et u r n e d u p o n r e q u e st.  F or 
s a m pl e h a n dli n g pr o c e d ur e s, st or a g e c o n diti o n s a n d s hi p m e nt i n str u cti o n s, s e e t h e 
l a b or at or y m a n u al. 
 
B a s e d o n i n cr e a si n g k n o wl e d g e g ai n e d fr o m d at a i n t hi s st u d y a n d ot h er st u di e s, 
c oll e cti o n of a n y s a m pl e t y p e m a y b e st o p p e d at a n y ti m e if t h e d at a fr o m t h e s a m pl e s 
c oll e ct e d d o e s n ot pr o d u c e u s ef ul i nf or m ati o n.  
W h e n a p ati e nt wit h dr a w s fr o m t h e st u d y, s a m pl e s c oll e ct e d pri or t o t h e d at e of 
wit h dr a w al m a y still b e a n al y z e d, u nl e s s t h e p ati e nt s p e cifi c all y r e q u e st s t h at t h e 
s a m pl e s b e d e str o y e d or l o c al l a w s r e q uir e d e str u cti o n of t h e s a m pl e s.  H o w e v er, if 
s a m pl e s h a v e b e e n t e st e d pri or t o wit h dr a w al, r e s ult s fr o m t h o s e t e st s will r e m ai n a s 
p art of t h e o v er all r e s e ar c h d at a.  
D at a ari si n g fr o m s a m pl e a n al y si s, i n cl u di n g d at a o n m ut ati o n s, will b e s u bj e ct t o t h e 
c o nfi d e nti alit y st a n d ar d s d e s cri b e d i n S e cti o n  8. 4 . 
Gi v e n t h e c o m pl e xit y a n d e x pl or at or y n at ur e of e x pl or at or y bi o m ar k er a n al y s e s, d at a 
d eri v e d fr o m t h e s e a n al y s e s will g e n er all y n ot b e pr o vi d e d t o st u d y i n v e sti g at or s or 
p ati e nt s u nl e s s r e q uir e d b y l a w.  T h e a g gr e g at e r e s ult s of a n y c o n d u ct e d r e s e ar c h will 
b e a v ail a bl e i n a c c or d a n c e wit h t h e eff e cti v e S p o n s or p oli c y o n st u d y d at a p u bli c ati o n.  
4. 5. 1. 5  
P ati e nt -R e p ort e d O ut c o m e s  
P ati e nt -r e p ort e d o ut c o m e s will b e a s s e s s e d o nl y  f or at e z oliz u m a b -tr e at e d p ati e nt s 
e nr oll e d u n d er V er si o n 6 of t h e pr ot o c ol a n d l at er .  S e e A 1 1 -4. 5. 1. 2. 2 f or t h e r e q uir e d 
a s s e s s m e nt s.  
4. 5. 2  
S cr e e ni n g a n d Pr etr e at m e nt A s s e s s m e nt s  
Pl e a s e s e e t h e s p e cifi c a p p e n di x f or e a c h st u d y dr u g ( A p p e n di x  6 1 1 ) f or t h e r e q uir e d 
s cr e e ni n g a n d pr etr e at m e nt a s s e s s m e nt s.  


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
5 5 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
4. 5. 3  
A s s e s s m e nt s D uri n g Tr e at m e nt  
Pl e a s e s e e t h e s p e cifi c a p p e n di x f or e a c h st u d y dr u g ( A p p e n di x  6 1 1 ) f or t h e 
a s s e s s m e nt s r e q uir e d d uri n g t h e s el e ct e d tr e at m e nt c o h ort.  
4. 5. 4  
E n d of Tr e at m e nt  
Pl e a s e s e e t h e s p e cifi c a p p e n di x f or e a c h st u d y dr u g ( A p p e n di x  6 1 1 ) f or e v al u ati o n s 
r e q uir e d at t h e e n d-of -tr e at m e nt ( or s af et y) vi sit. 
F or p ati e nt s w h o c o m e off st u d y tr e at m e nt wit h o ut P D, t u m or a s s e s s m e nt s ar e r e q uir e d 
at t h e e n d -of -tr e at m e nt vi sit, o nl y if n ot o bt ai n e d wit hi n t h e p a st 6  c y cl e s.    
P ati e nt s w h o h a v e di s e a s e pr o gr e s si o n o n o n e st u d y tr e at m e nt r e gi m e n a n d ar e eli gi bl e 
f or an ot h er st u d y tr e at m e nt r e gi m e n m u st b e r e -c o n s e nt e d a n d r e -s cr e e n e d f or t h e n e w 
st u d y tr e at m e nt a n d m u st b e r e gi st er e d a s a n e w p at i e nt vi a I W R S pri or t o i niti ati o n of 
t h e n e w st u d y tr e at m e nt.  I n t h e s e c a s e s, r e s ult s of a s s e s s m e nt s d o n e at tr e at m e nt 
c o m pl eti o n m a y b e u s e d a s s cr e e ni n g a s s e s s m e nt s f or t h e s u b s e q u e nt st u d y tr e at m e nt.  
T h e s e t e st s d o n ot h a v e t o b e r e p e at e d if t h e ti m efr a m e i s a s r e q uir e d f or s cr e e ni n g.   
4. 6  
P A TI E N T, T R E A T M E N T, S T U D Y, A N D SI T E DI S C O N TI N U A TI O N  
P ati e nt s wit h o n g oi n g o bj e cti v e r e s p o n s e or st a bl e di s e a s e will c o nti n u e t h er a p y u ntil 
t u m or pr o gr e s si o n, o c c urr e n c e of u n a c c e pt a bl e t o xi cit y, or ot h er di s c o nti n u ati o n crit eri a 
ar e m et ( s e e b el o w).  
P ati e nt s m a y b e wit h dr a w n fr o m t h e st u d y ( s e e S e cti o n  4. 6. 1 ) or di s c o nti n u e d fr o m st u d y 
tr e at m e nt ( s e e S e cti o n 4. 6. 2 ).  P ati e nt s w h o ar e wit h dr a w n fr o m t h e st u d y a n d wit h dr a w 
c o n s e nt will n ot b e f oll o w e d.  P ati e nt s w h o di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt or wit h dr a w fr o m 
t h e st u d y b ut d o n ot wit h dr a w c o n s e nt will b e f oll o w e d f or s af et y o ut c o m e s as o utli ne d i n 
Se cti o n  5. 3. 1 .  I n a d diti o n, t h e S p o n s or m a y d e ci d e t o di s c o nti n u e a s p e cifi c c o h ort, t h e 
e ntir e st u d y, or a s p e cifi c st u d y sit e ( s e e S e cti o n  4. 6. 3 ). 
4. 6. 1  
P ati e nt Wit h dr a w al fr o m t h e St u d y  
P ati e nt s h a v e t h e ri g ht t o v ol u nt aril y wit h dr a w fr o m t h e st u d y at a n y ti m e f or a n y r e a s o n.  
I n a d ditio n, t h e i n v e sti g at or h a s t h e ri g ht t o wit h dr a w a p ati e nt fr o m t h e st u d y at a n y ti m e.  
R e a s o n s f or wit h dr a w al fr o m t h e st u d y m a y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, t h e f oll o wi n g:  
 
P ati e nt wit h dr a w al of c o n s e nt at a n y ti m e  
 
A n y m e di c al c o n diti o n t h at t h e i n v e sti g at or or S p o n s or d et er mi n e s m a y j e o p ar di z e 
t h e p ati e nt’ s s af et y if h e or s h e c o nti n u e s i n t h e st u d y 
 
I n v e sti g at or or S p o n s or d et er mi n e s it i s i n t h e b e st i nt er e st of t h e p ati e nt 
 
N o n -c o m pli a n c e ( e. g.,  mi s s e d d o s e s, vi sit s)  
 
P ati e nt i s l o st t o f oll o w -u p  
 


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
5 6 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o f oll o w-u p o n a d verse e ve nts f or  p ati e nt s w h o wit h dr a w 
fr o m t h e st u d y b ut h a v e n ot wit h dr a w n c o n s e nt ( s e e S e cti o n  5. 3. 1  f or r e p orti n g 
i n str u cti o n s).  T h e pri m ar y r e a s o n f or wit h dr a w al fr o m t h e st u d y s h o ul d b e d o c u m e nt e d 
o n t h e a p pr o pri at e el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m ( e C R F).  If a p ati e nt wit h dr a w s  fr o m t h e 
st u d y, t h e i n v e sti g at or m a y a s k t h e p at i e nt w h et h er h e/ s h e wi s h e s t o all o w c o nti n u e d 
c oll e cti o n of cli ni c al o ut c o m e d at a i n a c c or d a n c e wit h t h e i nf or m e d c o n s e nt si g n e d b y 
t h e p ati e nt.  H o w e v er, p ati e nt s will n ot b e f oll o w e d f or a n y r e a s o n aft er c o n s e nt h a s 
b e e n wit h dr a w n.  P ati e nt s w h o wit h dr a w  fr o m t h e st u d y will n ot b e r e pl a c e d. 
4. 6. 2  
P ati e nt Di s c o nti n u ati o n fr o m St u d y Tr e at m e nt  
P ati e nt s m u st di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt if t h e y e x p eri e n c e a n y of t h e f oll o wi n g:  
 
Pr e g n a n c y  
 
Di s e a s e pr o gr e s si o n  
 
Irr e v er si bl e or i nt ol er a bl e t o xi cit y or a b n or m al l a b or at or y v al u e s t h o u g ht t o b e r el at e d 
t o st u d y dr u g 
 
P ati e nt r e q u e st s t o di s c o nti n u e tr e at m e nt, b ut d o e s n ot wit h dr a w c o n s e nt  
 
C o n diti o n s r e q uiri n g t h er a p e uti c i nt er v e nti o n n ot p er mitt e d b y t h e pr ot o c ol  
 
I nt er c urr e nt ill n e s s ( p er i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n) 
 
Aft er di s c o nti n u ati o n fr o m pr ot o c ol tr e at m e nt, p ati e nt s m u st b e f oll o w e d f or a d v er s e 
e v e nt s ( s e e S e cti o n  5. 3. 1  f or r e p orti n g i n str u cti o n s).   
S e e t h e s p e cifi c a p p e n di x f or e a c h st u d y dr u g ( A p p e n di x  6 1 1 ) f or a s s e s s m e nt s t h at ar e 
t o b e p erf or m e d f or p ati e nt s w h o pr e m at ur el y di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt. 
T h e pri m ar y r e a s o n f or st u d y tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n s h o ul d b e d o c u m e nt e d o n t h e 
a p pr o pri at e e C R F.  P ati e nt s w h o di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt pr e m at ur el y will n ot b e 
r e pl a c e d. 
4. 6. 3  
P at h w a y, C o h ort, St u d y, a n d Sit e Di s c o nti n u ati o n  
T h e S p o n s or m a y cl o s e a s p e cifi c st u d y p at h w a y or di s e a s e c o h ort at a n y ti m e.  
R e a s o n s f or cl o s ur e of s p e cifi c st u d y c o h ort s m a y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, t h e 
f oll o wi n g: 
 
I n s uffi ci e nt or sl o wer t h a n e x p e ct e d  e nr oll m e nt t o t h at c o h ort  
 
T h e i n ci d e n c e or s e v erit y of a d v er s e e v e nt s i n  t h e c o h ort fr o m t hi s or ot h er st u di e s 
i n di c at e s a p ot e nti al h e alt h h a z ar d t o p ati e nt s. 
 
St e eri n g C o m mitt e e d e ci si o n  
 
If a c o h ort i s cl o s e d f or r e a s o n s ot h er t h a n s af et y, p ati e nt s w h o ar e alr e a d y e nr oll e d will 
r e m ai n o n tr e at m e nt p er pr ot o c ol; h o w e v er, n o n e w p ati e nt s will b e e nr oll e d t o t h at 
c o h ort.  


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
5 7 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
T h e S p o n s or h a s t h e ri g ht t o t er mi n at e t hi s st u d y at a n y ti m e.  R e a s o n s f or t er mi n ati n g 
t h e st u d y m a y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, t h e f oll o wi n g: 
 
T h e i n ci d e n c e or s e v erit y of a d v er s e e v e nt s i n t hi s or ot h er st u di e s i n di c at e s a 
p ot e nti al h e alt h h a z ar d t o p ati e nt s.  
 
P ati e nt e nr oll m e nt i s u n s ati sf a ct or y.  
 
D at a r e c or di n g i s i n a c c ur at e or i n c o m pl et e, a s j u d g e d b y t h e S p o n s or.  
 
T h e S p o n s or will n otif y t h e i n v e sti g at or if t h e S p o n s or d e ci d e s t o di s c o nti n u e t h e st u d y.   
T h e S p o n s or h a s t h e ri g ht t o cl o s e a sit e at a n y ti m e.  R e a s o n s f or cl o si n g a sit e m a y 
i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, t h e f oll o wi n g: 
 
E x c e s si v el y sl o w r e cr uit m e nt  
 
P o or pr ot o c ol a d h er e n c e  
 
I n a c c ur at e or i n c o m pl et e d at a r e c or di n g 
 
N o n -c o m pli a n c e wit h t h e I nt er n ati o n al C o nf er e n c e o n H ar m o ni s ati o n (I C H) g ui d eli n e 
f or G o o d Cli ni c al Pr a cti c e ( G C P) 
 
N o st u d y a cti vit y (i. e., all p ati e nt s h a v e c o m pl et e d a n d all o bli g ati o n s h a v e b e e n 
f ulfill e d) 
 
5.  
A S S E S S M E N T O F S A F E T Y  
5. 1  
S A F E T Y P L A N  
All st u d y dr u g s ar e a p pr o v e d a n d m ar k et e d f or u s e i n i n di c ati o n s ot h er t h a n t h o s e b ei n g 
i n v e sti g at e d i n t hi s st u d y; t h e s e k n o w n s af et y pr ofil e s, w hi c h h a v e b e e n w ell 
c h ar a ct eri z e d f or a p pr o v e d i n di c ati o n s, ar e i n cl u d e d i n t h e I B f or e a c h st u d y dr u g.  It i s 
n ot a nti ci p at e d t h a t t h e s af et y pr ofil e s of t h e st u d y dr u g s will diff er m ar k e dl y w h e n t h e 
st u d y dr u g i s u s e d i n diff er e nt t u m or t y p e s; h o w e v er, t h at c a n n ot b e c o m pl et el y 
a s c ert ai n e d.  F or t h at r e a s o n, t h e s af et y pl a n f or t hi s st u d y i s d e si g n e d t o e n s ur e p ati e nt 
s af et y a n d wi ll i n cl u d e s p e cifi c eli gi bilit y crit eri a a n d m o nit ori n g a s s e s s m e nt s a s d et ail e d 
i n t h e s p e cifi c a p p e n di x f or e a c h st u d y dr u g (A p p e n di x  6 1 1 ). 
G ui d eli n e s f or m a n a g e m e nt of s p e cifi c a d v er s e e v e nt s ar e pr o vi d e d i n t h e s p e cifi c 
a p p e n di x f or e a c h st u d y dr u g ( A p p e n di x  6 1 1 ). 
5. 2  
S A F E T Y P A R A M E T E R S A N D D E FI NI TI O N S  
S af et y a s s e s s m e nt s will c o n si st of m o nit ori n g a n d r e c or di n g a d v er s e e v e nt s, i n cl u di n g 
s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st, p erf or mi n g 
pr ot o c ol -s p e cifi e d s af et y l a b or at or y a s s e s s m e nt s, m e a s uri n g pr ot o c ol -s p e cifi e d vit al 
si g n s, a n d c o n d u cti n g ot h er pr ot o c ol -s p e cifi e d t e st s t h at ar e d e e m e d criti c al t o t h e s af et y 
e v al u ati o n of t h e st u d y.  


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
5 8 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
C ert ai n t y p e s of e v e nt s r e q uir e i m m e di at e r e p orti n g t o t h e S p o n s or, a s o utli n e d i n 
S e cti o n  5. 4 . 
5. 2. 1  
A d v er s e E v e nt s  
A c c or di n g t o t h e I C H g ui d eli n e f or G C P, a n a d v er s e e v e nt i s a n y u nt o w ar d m e di c al 
o c c urr e n c e i n a cli ni c al i n v e sti g ati o n s u bj e ct a d mi ni st er e d a p h ar m a c e uti c al pr o d u ct, 
r e g ar dl e s s of c a u s al attri b uti o n.  A n a d v er s e e v e nt c a n t h er ef or e b e a n y of t h e f oll o wi n g:  
 
A n y u nf a v or a bl e a n d u ni nt e n d e d si g n (i n cl u di n g a n a b n or m al l a b or at or y fi n di n g),  
s y m pt o m, or di s e a s e t e m p or all y a s s o ci at e d wit h t h e u s e of a m e di ci n al pr o d u ct, 
w h et h er or n ot c o n si d er e d r el at e d t o t h e m e di ci n al p r o d u ct 
 
A n y n e w di s e a s e or e x a c er b ati o n of a n e xi sti n g di s e a s e ( a w or s e ni n g i n t h e 
c h ar a ct er, fr e q u e n c y, or s e v erit y of a k n o w n c o n diti o n), e x c e pt a s d e s cri b e d i n 
S e cti o n  5. 3. 5. 9   
 
R e c urr e n c e of a n i nt er mitt e nt m e di c al c o n diti o n ( e. g., h e a d a c h e) n ot pr e s e nt a t 
b a s eli n e  
 
A n y d et eri or ati o n i n a l a b or at or y v al u e or ot h er cli ni c al t e st ( e. g., el e ctr o c ar di o gr a m 
[ E C G], X-r a y) t h at i s a s s o ci at e d wit h s y m pt o m s or l e a d s t o a c h a n g e i n st u d y 
tr e at m e nt or c o n c o mit a nt tr e at m e nt or di s c o nti n u ati o n fr o m st u d y dr u g 
 
A d v er s e e v e nt s t h at ar e r el at e d t o a pr ot o c ol -m a n d at e d i nt er v e nti o n, i n cl u di n g t h o s e 
t h at o c c ur pri or t o a s si g n m e nt of st u d y tr e at m e nt ( e. g., s cr e e ni n g i n v a si v e 
pr o c e d ur e s s u c h a s bi o p si e s)  
 
5. 2. 2  
S eri o u s A d v er s e E v e nt s (I m m e di at el y R e p ort a bl e t o t h e 
S p o n s or)  
A s eri o u s a d v er s e e v e nt i s a n y a d v er s e e v e nt t h at m e et s a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a:  
 
I s f at al (i. e., t h e a d v er s e e v e nt a ct u all y c a u s e s or l e a ds t o d e at h)  
 
I s lif e t hr e at e ni n g (i. e., t h e a d v er s e e v e nt, i n t h e vi e w of t h e i n v e sti g at or, pl a c e s t h e 
p ati e nt at i m m e di at e ri s k of d e at h)  
–  
T hi s d o e s n ot i n cl u d e a n y a d v er s e e v e nt t h at h a d it o c c urr e d i n a m or e s e v er e 
f or m or w a s all o w e d t o c o nti n u e mi g ht h av e c a u s e d d e at h.  
 
R e q uir e s or pr ol o n g s i n p ati e nt h o s pit ali z ati o n ( s e e S e cti o n  5. 3. 5. 1 0 ) 
 
R e s ult s i n p er si st e nt or si g nifi c a nt di s a bilit y/i n c a p a cit y (i. e., t h e a d v er s e e v e nt 
r e s ult s i n s u b st a nti al di sr u pti o n of t h e p ati e nt’ s a bilit y t o c o n d u ct n or m al lif e 
f u n cti o n s) 
 
I s a c o n g e nit al a n o m al y/ birt h d ef e ct i n a n e o n at e/i nf a nt b or n t o a m ot h er e x p o s e d t o 
st u d y dr u g  
 
I s a si g nifi c a nt m e di c al e v e nt i n t h e i n v e sti g at or' s j u d g m e nt ( e. g., m a y j e o p ar di z e t h e 
p ati e nt or m a y r e q uir e m e di c al/ s ur gi c al i nt er v e nti o n t o pr e v e nt o n e of t h e o ut c o m e s 
li st e d a b o v e) 
 


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
5 9 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
T h e t er m s " s e v er e" a n d " s eri o u s" ar e n ot  s y n o n y m o u s.  S e v erit y r ef er s t o t h e i nt e n sit y of 
a n a d v er s e e v e nt ( s e e S e cti o n  5. 3. 3 ); t h e e v e nt it s elf m a y b e of r el ati v el y mi n or me di c al 
si g nifi c a n c e ( s u c h a s s e v er e h e a d a c h e wit h o ut a n y f urt h er fi n di n g s).  
S e v erit y a n d s eri o u s n e s s n e e d t o b e i n d e p e n d e ntl y a s s e s s e d f or e a c h a d v er s e e v e nt 
r e c or d e d o n t he e C R F.  
S eri o u s a d v er s e e v e nt s ar e r e q uir e d t o b e r e p ort e d b y t h e i n v e sti g at or t o t h e S p o n s or 
i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e S e cti o n 5. 4. 2  f or 
r e p orti n g i n str u cti o n s). 
5. 2. 3  
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st (I m m e di at el y R e p ort a bl e t o 
t h e S p o n s or) 
A d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st ar e r e q uir e d t o b e r e p ort e d b y t h e i n v e sti g at or t o t h e 
S p o n s or i m m e d i at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e 
S e cti o n  5. 4. 2  f or r e p orti n g i n str u cti o n s).  A d v ers e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st f or t hi s st u d y 
i n cl u d e t h e e v e nt s li st e d b el o w. 
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st 
   All St u d y Dr u g s  
 
C a s e s of p ot e nti al dr u g -i n d u c e d li v er i nj ur y ( DI LI) t h at i n cl u d e a n el e v at e d A L T or 
A S T i n c o m bi n ati o n wit h eit h er a n el e v at e d bilir u bi n or cli ni c al j a u n di c e, a s d efi n e d 
b y H y’ s  l a w ( s e e S e cti o n 5. 3. 5. 6 ) a n d b a s e d o n t h e f oll o wi n g o b s er v ati o n s: 
–  
Tr e at m e nt -e m er g e nt A L T or A S T 3   b a s eli n e v al u e i n c o m bi n ati o n wit h t ot al 
bilir u bi n 2   U L N ( of w hi c h 3 5 % i s dir e ct bilir u bi n)  
–  
Tr e at m e nt -e m er g e nt A L T or A S T 3   b a s eli n e v al u e i n c o m bi n ati o n wit h 
cli ni c al j a u n di c e  
 
S u s p e ct e d tr a n s mi s si o n of a n i nf e cti o u s a g e nt b y t h e st u d y tr e at m e nt, a s 
d efi n e d  b el o w:  
–  
A n y or g a ni s m, vir u s, or i nf e cti o u s p arti cl e ( e. g., pri o n pr ot ei n tr a n s mitti n g 
tr a n s mi s si bl e s p o n gif or m e n c e p h al o p at h y), p at h o g e ni c or n o n-p at h o g e ni c, i s 
c o n si d er e d a n i nf e cti o u s a g e nt.  A tr a n s mi s si o n of a n i nf e cti o u s a g e nt m a y b e 
s u s p e ct e d fr o m cli ni c al s y m pt o m s or l a b or at or y fi n di n g s t h at i n di c at e a n 
i nf e cti o n i n a p ati e nt e x p o s e d t o a m e di ci n al pr o d u ct.  T hi s t er m a p pli e s o nl y 
w h e n a c o nt a mi n ati o n of st u d y tr e at m e nt i s s u s p e ct e d.  
 
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st   S p e cifi c t o E a c h St u d y Dr u g    
P ert u z u m a b  
 
A s y m pt o m ati c d e cli n e i n l eft v e ntri c ul ar ej e cti o n fr a cti o n ( L V E F) r e q uiri n g tr e at m e nt 
or l e a di n g t o di s c o nti n u ati o n of tr a st u z u m a b a n d p ert u z u m a b  
Tr a st u z u m a b  
 
C o n g e sti v e h e art f ail ur e ( s y m pt o m ati c L V S D d y sf u n cti o n)  
 
Erl oti ni b  
 
I nt er stiti al l u n g di s e a s e  


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
6 0 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
 
V e m ur af e ni b/ C o bi m eti ni b  
 
S eri o u s r eti n o p at h y i n cl u di n g e v e nt s of r eti n al d et a c h m e nt, r eti n al pi g m e nt 
e pit h eli u m d et a c h m e nt, n e ur o s e n s or y r eti n al d et a c h m e nt or c e ntr al s er o u s 
c h ori or eti n o p at h y  
 
A n y gr a d e r eti n al v ei n o c cl u si o n ( R V O)  
 
S y m pt o m ati c H e art F ail ur e  a n d /or Gr a d e
 2 l eft v e ntri c ul ar ej e cti o n fr a cti o n 
r e d u cti o n 
 
R h a b d o m y ol y si s  
–  
I n cl u d e s Gr a d e 3 el e v ati o n s of cr e ati n e p h o s p h o ki n a s e ( C P K) i n c o nj u n cti o n 
wit h ot h er l a b or at or y e vi d e n c e ( al d ol a s e  a n d uri n e  m y o gl o bi n) a n d cli ni c al 
pr e s e nt ati o n c o n si st e nt wit h  r h a b d o m y ol y si s ( s u c h a s m u s cl e p ai n, si g n s of 
r e n al f ail ur e, d ar k r e d or br o w n uri n e) 
 
Gr a d e
 3 h e m orr h a g e e v e nt or a n y gr a d e c er e br al h e m orr h a g e  
 
Gr a d e
 3  r a s h 
 
E v e nt s s u g g e sti v e of DI LI or ot h er Gr a d e
  3 h e p at ot o xi cit y ( s e e S e cti o n  5. 3. 5. 6 )  
–  
Gr a d e
 3 el e v ati o n s of A S T, A L T, s er u m bilir u bi n, g a m m a -gl ut a m yl tr a n sf er a s e 
( G G T), or c a s e s of el e v at e d A L T or A S T i n c o m bi n ati o n wit h eit h er a n el e v at e d 
bilir u bi n or cli ni c al j a u n di c e  
 
A E s p ot e nti all y a s s o ci at e d wit h pr ol o n g ati o n of c ar di a c r e p ol ari z ati o n  ( Gr a d e 3 Q T 
i nt er v al pr ol o n g ati o n) 
 
N o n -c ut a n e o u s s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a  
 
S ki n c a n c er s  
 
A n y n e w or w or s e n i n g m ali g n a n ci e s, i n cl u di n g pr o gr e s si o n of R A S m ut a nt 
m ali g n a n c y, c ut a n e o u s s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a ( c u S C C), n e w pri m ar y m el a n o m a, 
or b a s al c ell c ar ci n o m a  
 
Gr a d e
  3 p h ot o s e n siti vit y  ( w h e n a d mi ni st er e d wit h v e m ur af e ni b) 
 
G a str oi nt e sti n al p ol y p s  
 
P n e u m o niti s  
 
Gr a d e 3 di arr h e a  
 
Vi s m o d e gi b  
 
Gr a d e 3 el e v ati o n s of A S T, A L T, s er u m bilir u bi n, G G T, or c a s e s of el e v at e d A L T or 
A S T i n c o m bi n ati o n wit h eit h er a n el e v at e d bilir u bi n or cli ni c al j a u n di c e  
 
Pr e g n a n c y  
 
At e z oli z u m a b  
 
P n e u m o niti s  
 
C oliti s  


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
6 1 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
 
E n d o cri n o p at hi e s:  di a b et e s  m ellit u s, p a n cr e atiti s, a dr e n al i n s uffi ci e n c y, 
h y p ert h yr oi di s m, a n d h y p o p h y siti s  
 
H e p atiti s, i n cl u di n g A S T or A L T  1 0   U L N  
 
S y st e mi c l u p u s er yt h e m at o s u s  
 
N e ur ol o gi c al di s or d er s, s u c h a s G uill ai n -B arr é s y n dr o m e, m y a st h e ni c s y n dr o m e or 
m y a st h e ni a gr a vi s, a n d  m e ni n g o e n c e p h aliti s  
 
E v e nt s s u g g e sti v e of h y p er s e n siti vit y, i nf u si o n -r el at e d r e a cti o n s, i nfl u e n z a li k e 
ill n e s s, c yt o ki n e -r el e a s e s y n dr o m e, H L H, a n d M A S   
 
N e p hriti s  
 
O c ul ar t o xi citi e s ( e. g., u v eiti s, r eti niti s, o pti c n e uriti s)  
 
M y o siti s  
 
M y o p at hi e s, i n cl u di n g r h a b d o m y ol y si s 
 
Gr a d e  2 c ar di a c di s or d er s  
 
V a s c uliti s  
 
A ut oi m m u n e h e m ol yti c a n e mi a  
 
S e v er e c ut a n e o u s r e a cti o n s ( e. g., St e v e n s -J o h n s o n s y n dr o m e, d er m atiti s b ull o u s, 
t o xi c e pi d er m al n e cr ol y si s) 
 
M yelitis  
 
F a ci al p aresis  
 
5. 3  
M E T H O D S A N D TI MI N G F O R C A P T U RI N G A N D A S S E S SI N G 
S A F E T Y  P A R A M E T E R S  
T h e i n v e sti g at or i s r e s p o n si bl e f or e n s uri n g t h at a d v er s e e v e nt s ( s e e tr e at m e nt -s p e cifi c 
g ui d eli n e s i n p ar a gr a p h b el o w) ar e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F a n d r e p ort e d 
t o t h e S p o n s or i n ac c or d a n c e wit h i n str u cti o n s pr o vi d e d i n t hi s s e cti o n a n d i n 
S e cti o n  5. 4 , S e cti o n 5. 5 , a n d S e cti o n 5. 6 . 
F or all p ati e nt s e x c e pt t h o s e i n at e z oli z u m a b ar m  t h at e nroll u n d er V er si o n 6 of t h e 
pr ot o c ol or l at er , o nl y si g nifi c a nt A E s, d efi n e d a s s eri o u s A E s ( S A E s) ( s e e 
S e cti o n  5. 2. 2 ), A E s l e a di n g t o tr e at m e nt m o difi c ati o n ( e. g., d o s e r e d u cti o n, d o s e d el a y, 
tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n), or pr ot o c ol-d efi n e d A E s of s p e ci al i nt er e s t ( s e e S e cti o n 5. 2. 3 ) 
will b e r e c or d e d i n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  
F or p ati e nt s i n t h e at e z oli z u m a b ar m  e nr olli n g u n d er V er si o n 6 of t h e pr ot o c ol or l at er , all 
a d v er s e e v e nt s will b e r e c or d e d i n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  
F or e a c h a d v er s e e v e nt r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, t h e i n v e sti g at or will m a k e 
a n a s s e s s m e nt of s eri o u s n e s s ( s e e S e cti o n  5. 2. 2  f or s eri o u s n e s s crit eri a), s e v erit y 
( s e e S e cti o n  5. 3. 3 ), a n d c a u s alit y ( S e cti o n 5. 3. 4 ).   


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
6 2 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
5. 3. 1  
A d v er s e E v e nt R e p orti n g P eri o d  
I nv e sti g at or s will s e e k i nf or m ati o n o n a d v er s e e v e nt s at e a c h p ati e nt c o nt a ct.  F or 
a d v er s e e v e nt s, w h et h er r e p ort e d b y t h e p ati e nt or n ot e d b y st u d y p er s o n n el,  will b e 
r e c or d e d i n t h e p ati e nt’ s m e di c al r e c or d a n d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  
Aft er i nf or m e d c o n s e nt  h a s b e e n o bt ai n e d b ut pri or t o i niti ati o n of st u d y dr u g , o nl y 
s eri o u s a d v er s e e v e nt s c a u s e d b y a pr ot o c ol -m a n d at e d i nt er v e nti o n s h o ul d b e r e p ort e d 
( e. g., s eri o u s a d v er s e e v e nt s r el at e d t o i n v a si v e pr o c e d ur e s s u c h a s bi o p si e s).  
Aft er i niti ati o n of st u d y dr u g  (f or all p ati e nt s e x c e pt at e z oli z u m a b -tr e at e d p ati e nt s 
e nr oll e d u n d er V er si o n 6 of t h e pr ot o c ol or l at er ), a d v er s e e v e nt s ( s e e S e cti o n 5. 2. 1 ), 
pr ot o c ol -d efi n e d e v e nt s of s p e ci al i nt er e st ( s e e S e cti o n  5. 2. 3 ), a n d s eri o u s a d v er s e 
e v e nt s ( e x c e pt t h o s e u n e q ui v o c all y r el at e d t o di s e a s e pr o gr e s si o n), will b e c oll e ct e d u ntil 
3 0 d a y s ( 4 5 d a y s f or vi s m o d e gi b) f oll o wi n g t h e l a st a d mi ni str ati o n of st u d y tr e at m e nt or 
st u d y di s c o nti n u at i o n/t er mi n ati o n, w hi c h e v er i s l at er.  F or at e z oli z u m a b p ati e nt s e nr oll e d 
i n V er si o n 6 a n d l at er, aft er i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, all a d v er s e e v e nt s will b e 
r e p ort e d u ntil 3 0 d a y s aft er t h e l a st d o s e of st u d y tr e at m e nt or u ntil i niti ati o n of n e w 
s y st e mi c a nti -c a n c er t h er a p y, w hi c h e v er o c c ur s fir st, a n d s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d  
a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st will c o nti n u e t o b e r e p ort e d u ntil 9 0 d a y s aft er t h e l a st 
d o s e of st u d y tr e at m e nt or u ntil i niti ati o n of n e w s y st e mi c a nti -c a n c er t h er a p y, w hi c h e v er 
o c c ur s fir st.  Aft er t hi s p eri o d, i n v e sti g at or s s h o ul d r e p ort o nl y s eri o u s a d v er s e e v e nt s 
t h at ar e b eli e v e d t o b e r el at e d t o st u d y dr u g tr e at m e nt r e c ei v e d w hil e i n t h e st u d y ( s e e 
S e cti o n  5. 6 ). 
S e e S e cti o n  5. 5. 1  f or f oll o w-u p of a d v er s e e v e nt s t h at ar e o n g oi n g at t h e e n d of st u d y 
tr e at m e nt. 
P ati e nt s w h o r e -e nr oll a n d r e c ei v e tr e a t m e nt wit h a n ot h er t ar g et e d-p at h w a y t h er a p y i n 
t hi s st u d y f oll o wi n g pr o gr e s si o n o n o n e t h er a p y will u n d er g o a 2 1-d a y w a s h o ut p eri o d 
b et w e e n t h e l a st d o s e of t h e fir st tr e at m e nt r e gi m e n a n d t h e fir st d o s e of t h e n e xt 
tr e at m e nt r e gi m e n.  At t h e e n d of t h e 2 1-d a y w a s h o ut, a d v er s e e v e nt i nf or m ati o n will b e 
c oll e ct e d f or t h e pr e vi o u s t h er a p y.  
5. 3. 2  
Eli citi n g A d v er s e E v e nt I nf or m ati o n  
A c o n si st e nt m et h o d ol o g y of n o n -dir e cti v e q u e sti o ni n g s h o ul d b e a d o pt e d f or eli citi n g 
a d v er s e e v e nt i nf or m ati o n at all p ati e nt e v al u ati o n ti m e p oi nt s.  E x a m pl e s of n o n -dir e cti v e 
q u e sti o n s i n cl u d e t h e f oll o wi n g:  
" H o w h a v e y o u f elt si n c e y o ur l a st cli ni c vi sit ?" 
" H a v e y o u h a d a n y n e w or c h a n g e d h e alt h pr o bl e m s si n c e y o u w er e l a st h er e ?"  
 
5. 3. 3  
A s s e s s m e nt of S e v erit y of A d v er s e E v e nt s  
T h e a d v er s e e v e nt s e v erit y gr a di n g s c al e f or t h e N CI C T C A E ( v 4. 0) will b e u s e d f or 
a s s e s si n g a d v er s e e v e nt s e v erit y f or p ati e nt s e nr oll e d pri or t o V er si o n 6 of t h e pr ot o c ol.  


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
6 3 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
T h e N CI C T C A E ( v 5. 0) gr a di n g s c al e will b e u s e d f or a s s e s si n g a d v er s e e v e nt s e v erit y 
f or p atie nt s e nr oll e d u n d er V er si o n 6 of t h e pr ot o c ol or l at er.  T a bl e  2  will b e u s e d f or 
a s s e s si n g s e v erit y f or a d v er s e e v e nt s t h at ar e n ot s p e cifi c all y li st e d i n t h e N CI C T C A E.  
T a bl e  2  
A d v er s e E v e nt S e v erit y Gr a di n g S c al e  
Gr a d e  
S e v erit y  
1  
Mil d; a s y m pt o m ati c or mil d s y m pt o m s; cli ni c al or di a g n o sti c o b s er v ati o n s o nl y; 
or i nt er v e nti o n n ot i n di c at e d  
2  
M o d er at e; mi ni m al, l o c al, or n o n-i n v a si v e i nt er v e nti o n i n di c at e d; or li miti n g 
a g e -a p pr o pri at e i n str u m e nt al a cti viti e s of d ail y li vi n g  a  
3  
S e v er e or m e di c all y si g nifi c a nt, b ut n ot i m m e di at el y lif e -t hr e at e ni n g; 
h o s pit ali z ati o n or pr ol o n g ati o n of h o s pit ali z ati o n i n di c at e d; di s a bli n g; or 
li miti n g s elf -c ar e a cti viti e s of d ail y li vi n g  b, c  
4  
Lif e -t hr e at e ni n g c o n s e q u e n c e s or ur g e nt i nt er v e nti o n i n di c at e d d  
5  
D e at h r el at e d t o a d v er s e e v e nt  d  
N CI C T C A E   N ati o n al C a n c er I n stit ut e C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s . 
N ot e:  B a s e d o n t h e m o st r e c e nt v er si o n of N CI C T C A E ( a p pli c a bl e f or b ot h v 4. 0 a n d v 5. 0), 
w hi c h c a n b e f o u n d at:  
htt p:// ct e p. c a n c er. g o v/ pr ot o c ol D e v el o p m e nt/ el e ctr o ni c _ a p pli c ati o n s/ ct c. ht m  
a  I n str u m e nt al a cti viti e s of d ail y li vi n g r ef er t o pr e p ari n g m e al s, s h o p pi n g f or gr o c eri e s or 
cl ot h e s, u si n g t h e t el e p h o n e, m a n a gi n g m o n e y, et c.  
b  E x a m pl e s of s elf -c ar e a cti viti e s of d ail y li vi n g i n cl u d e b at hi n g, dr e s si n g a n d u n dr e s si n g, 
f e e di n g o n e' s s elf, u si n g t h e t oil et, a n d t a ki n g m e di c ati o n s, a s p erf or m e d b y p ati e nts w h o ar e 
n ot b e dri d d e n.  
c If a n e v e nt i s a s s e s s e d a s a " si g nifi c a nt m e di c al e v e nt," it m u st b e r e p ort e d a s a s eri o u s 
a d v er s e e v e nt ( s e e S e cti o n  5. 4. 2  f or r e p orti n g i n str u cti o n s), p er t h e d efi niti o n of s eri o u s 
a d v er s e e v e nt i n S e cti o n  5. 2. 2 . 
d  Gr a d e 4 a n d 5 e v e nt s m u st b e r e p ort e d a s s eri o u s a d v er s e e v e nt s ( s e e S e cti o n  5. 4. 2  f or 
r e p orti n g i n str u cti o n s), p er t h e d efi niti o n of s eri o u s a d v er s e e v e nt i n S e cti o n 5. 2. 2 . 
 
5. 3. 4  
A s s e s s m e nt of C a u s alit y of A d v er s e E v e nt s  
I n v e sti g at or s s h o ul d u s e t h eir k n o wl e d g e of t h e p ati e nt, t h e cir c u m st an c e s s urr o u n di n g 
t h e e v e nt, a n d a n e v al u ati o n of a n y p ot e nti al alt er n ati v e c a u s e s t o d et er mi n e w h et h er or 
n ot a n a d v er s e e v e nt i s c o n si d er e d t o b e r el at e d t o t h e st u d y dr u g, i n di c ati n g " y e s" or 
" n o" a c c or di n gl y.  T h e f oll o wi n g g ui d a n c e s h o ul d b e t a k e n i nt o c o n si d er ati o n ( s e e al s o 
T a bl e  3 ): 
 
T e m p or al r el ati o n s hi p of e v e nt o n s et t o t h e i niti ati o n of st u d y dr u g  
 
C o ur s e of t h e e v e nt, c o n si d eri n g  e s p e ci all y t h e eff e ct s of d o s e r e d u cti o n, 
di s c o nti n u ati o n of st u d y dr u g, or r ei ntr o d u cti o n of st u d y dr u g ( a s a p pli c a bl e)  
 
K n o w n a s s o ci ati o n of t h e e v e nt wit h t h e st u d y dr u g or wit h si mil ar tr e at m e nt s  
 
K n o w n a s s o ci ati o n of t h e e v e nt wit h t h e di s e a s e u n d er st u d y  


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
6 4 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
 
Pr e s e n c e of ri s k f a ct or s i n t h e p ati e nt or u s e of c o n c o mit a nt m e di c ati o n s k n o w n t o 
i n cr e a s e t h e o c c urr e n c e of t h e e v e nt 
 
Pr e s e n c e of n o n -tr e at m e nt-r el at e d f a ct or s t h at ar e k n o w n t o b e a s s o ci at e d wit h t h e 
o c c urr e n c e of t h e e v e nt  
 
T a bl e  3  
C a u s al Attri b uti o n G ui d a n c e  
I s t h e a d v er s e e v e nt s u s p e ct e d t o b e c a u s e d b y t h e st u d y dr u g o n t h e b a si s of f a ct s, e vi d e n c e, 
s ci e n c e -b a s e d r ati o n al e s, a n d cli ni c al j u d g m e nt ?  
Y E S  
T h er e i s a pl a u si bl e t e m p or al r el ati o n s hi p b et w e e n t h e o n s et of t h e a d v er s e e v e nt a n d 
a d mi ni str ati o n of t h e st u d y dr u g, a n d t h e a d v er s e e v e nt c a n n ot b e r e a dil y e x pl ai n e d b y 
t h e p ati e nt’ s cli ni c al st at e, i nt er c urr e nt ill n e s s, or c o n c o mit a nt t h er a pi e s; a n d/ or t h e 
a d v er s e e v e nt f oll o w s a k n o w n p att er n of r e s p o n s e t o t h e st u d y  dr u g; a n d/ or t h e 
a d v er s e e v e nt a b at e s or r e s ol v e s u p o n di s c o nti n u ati o n of t h e st u d y dr u g or d o s e 
r e d u cti o n a n d, if a p pli c a bl e, r e a p p e ar s u p o n r e -c h all e n g e.  
N O  
A E s will b e c o n si d er e d r el at e d, u nl e s s t h e y f ulfill t h e crit eri a a s s p e cifi e d b el o w.  
E vi d e n c e e xi st s t h at t h e a d v er s e e v e nt h a s a n eti ol o g y ot h er t h a n t h e st u d y dr u g 
( e. g., pr e e xi sti n g m e di c al c o n diti o n, u n d erl yi n g di s e a s e, i nt er c urr e nt ill n e s s, 
or  c o n c o mit a nt m e di c ati o n); a n d/ or t h e a d v er s e e v e nt h a s n o pl a u si bl e t e m p or al 
r el ati o n s hi p t o a d mi ni strati o n of t h e st u d y dr u g ( e. g., c a n c er di a g n o s e d 2 d a y s aft er 
fir st d o s e of st u d y dr u g).  
A E   a d v er s e e v e nt.  
 
F or p ati e nt s r e c ei vi n g c o m bi n ati o n t h er a p y, c a u s alit y will b e a s s e s s e d i n di vi d u all y f or 
e a c h pr ot o c ol -m a n d at e d t h er a p y.  
5. 3. 5  
Pr o c e d ur e s f or R e c or di n g A d v er s e  E v e nt s  
I n v e sti g at or s s h o ul d u s e c orr e ct m e di c al t er mi n ol o g y/ c o n c e pt s w h e n r e c or di n g a d v er s e 
e v e nt s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  A v oi d c oll o q ui ali s m s a n d a b br e vi ati o n s.  
O nl y o n e a d v er s e e v e nt t er m s h o ul d b e r e c or d e d i n t h e e v e nt fi el d o n t h e A d v er s e E v e nt 
e C R F.  
5. 3. 5. 1  
Di a g n o si s v er s u s Si g n s a n d S y m pt o m s  
I nf u si o n-R el at e d R e a cti o n s (I V Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b Ar m)  
A d v er s e e v e nt s t h at o c c ur d uri n g or wit hi n 2 4 h o ur s aft er st u d y dr u g i nf u si o n s h o ul d b e 
c a pt ur e d a s i n di vi d u al si g n s a n d s y m pt o m s r at h er t h a n a di a g n o si s of all er gi c r e a cti o n or 
i nf u si o n r e a cti o n. 
I nf u si o n-R el at e d R e a cti o n s a n d C yt o ki n e -R el e a s e S y n dr o m e  ( At e z oli z u m a b 
Ar m)  
A d v er s e e v e nt s t h at o c c ur d uri n g or wit hi n 2 4 h o ur s aft er st u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n 
a n d ar e j u d g e d t o b e r el at e d t o st u d y tr e at m e nt i nf u si o n s h o ul d b e c a pt ur e d a s a s p e cifi c 
di a g n o si s ( e. g., "i nf u si o n -r el at e d r e a cti o n", " a n a p h yl a cti c r e a cti o n") o n t h e A d v er s e 
E v e nt e C R F.  A v oi d a m bi g u o u s t er m s s u c h a s " s y st e mi c r e a cti o n."  A s s o ci at e d si g n s 


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
6 5 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
a n d s y m pt o m s s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e d e di c at e d I nf u si o n -R el at e d R e a cti o n e C R F.  If 
a p ati e nt e x p eri e n c e s b ot h a l o c al a n d s y st e mi c r e a cti o n t o t h e s a m e d o s e of st u d y 
tr e at m e nt, e a c h r e a cti o n s h o ul d b e r e c or d e d s e p ar at el y o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, 
wit h si g n s a n d s y m pt o m s al s o r e c or d e d s e p ar at el y o n t h e d e di c at e d I nf u si o n -R el at e d 
R e a cti o n e C R F.  
T h er e m a y b e si g nifi c a nt o v erl a p i n si g n s a n d s y m pt o m s of I R R s a n d c yt o ki n e -r el e a s e 
s y n dr o m e ( C R S).  I n r e c o g niti o n of t h e c h all e n g e s i n cli ni c all y di sti n g ui s hi n g b et w e e n 
t h e s e t w o e v e nt s, c o n s oli d at e d g ui d eli n e s f or m e di c al m a n a g e m e nt of I R R s a n d C R S 
ar e pr o vi d e d i n A p p e n di x  1 3 . 
Ot h er A d v er s e E v e nt s  
F or a d v er s e e v e nt s ot h er t h a n i nf u si o n -r el at e d r e a cti o n s, a di a g n o si s (if k n o w n) s h o ul d 
b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F r at h er t h a n i n di vi d u al si g n s a n d s y m pt o m s 
( e. g., r e c or d o nl y li v er f ail ur e or h e p atiti s r at h er t h a n j a u n di c e, a st eri xi s, a n d el e v at e d 
tr a n s a mi n a s e s).  H o w e v er, if a c o n st ell ati o n of si g n s a n d/ or s y m pt o m s c a n n ot b e 
m e di c all y c h ar a ct eri z e d a s a si n gl e di a g n o si s or s y n dr o m e at t h e ti m e of r e p orti n g, e a c h 
i n di vi d u al e v e nt s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  If a di a g n o si s i s 
s u b s e q u e ntl y e st a bli s h e d, all pr e vi o u sl y r e p ort e d a d v er s e e v e nt s b a s e d o n si g n s a n d 
s y m pt o m s s h o ul d b e n ullifi e d a n d r e pl a c e d b y o n e a d v er s e e v e nt r e p ort b a s e d o n t h e 
si n gl e di a g n o si s, wit h a st arti n g d at e t h at c orr e s p o n d s t o t h e st arti n g d at e of t h e fir st 
s y m pt o m of t h e e v e nt u al di a g n o si s.  
5. 3. 5. 2  
A d v er s e E v e nt s O c c urri n g S e c o n d ar y t o Ot h er E v e nt s  
I n g e n er al, a d v er s e e v e nt s o c c urri n g s e c o n d ar y t o ot h er e v e nt s ( e. g., c a sc a d e e v e nt s or 
cli ni c al s e q u el a e) s h o ul d b e i d e ntifi e d b y t h eir pri m ar y c a u s e, wit h t h e e x c e pti o n of 
s e v er e or s eri o u s s e c o n d ar y e v e nt s.  H o w e v er, m e di c all y si g nifi c a nt a d v er s e e v e nt s 
o c c urri n g s e c o n d ar y t o a n i niti ati n g e v e nt t h at ar e s e p ar at e d i n ti m e s h o ul d b e r e c or d e d 
a s i n d e p e n d e nt e v e nt s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  F or e x a m pl e:  
 
If v o miti n g r e s ult s i n mil d d e h y dr ati o n wit h n o a d diti o n al tr e at m e nt i n a h e alt h y a d ult, 
o nl y v o miti n g s h o ul d b e r e p ort e d o n t h e e C R F.  
 
If v o miti n g r e s ult s i n s e v er e d e h y dr ati o n, b ot h e v e nt s s h o ul d b e r e p ort e d s e p ar at el y 
o n t h e e C R F.  
 
If a s e v er e g a str oi nt e sti n al h e m orr h a g e l e a d s t o r e n al f ail ur e, b ot h e v e nt s s h o ul d b e 
r e p ort e d s e p ar at el y o n t h e e C R F. 
 
If di z zi n e s s l e a d s t o a f all a n d c o n s e q u e nt fr a ct ur e, all t hr e e e v e nt s s h o ul d b e 
r e p ort e d s e p ar at el y o n t h e e C R F. 
 
If n e utr o p e ni a i s a c c o m p a ni e d b y a n i nf e cti o n, b ot h e v e nt s s h o ul d b e r e p ort e d 
s e p ar at el y o n t h e e C R F.  
 
All a d v er s e e v e nt s s h o ul d b e r e c or d e d s e p ar at el y o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F if it i s 
u n cl e ar a s t o w h et h er t h e e v e nt s ar e a s s o ci at e d.  


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
6 6 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
5. 3. 5. 3  
P er si st e nt or R e c urr e nt A d v er s e E v e nt s  
A p er si st e nt a d v er s e e v e nt i s o n e t h at e xt e n d s c o nti n u o u sl y, wit h o ut r e s ol uti o n, b et w e e n 
p ati e nt e v al u ati o n ti m e p oi nt s.  S u c h e v e nt s s h o ul d o nl y b e r e c or d e d o n c e o n t h e 
A d v er s e E v e nt e C R F.  T h e i niti al s e v erit y of t h e e v e nt s h o ul d b e r e c or d e d, a n d t h e 
s e v erit y s h o ul d b e u p d at e d t o r efl e ct t h e m o st e xtr e m e s e v erit y a n y ti m e t h e e v e nt 
w or s e n s.  If t h e e v e nt b e c o m e s s eri o u s, t h e A d v er s e E v e nt e C R F s h o ul d b e u p d at e d t o 
r efl e ct t hi s. 
A r e c urr e nt a d v er s e e v e nt i s o n e t h at r e s ol v e s b et w e e n p ati e nt e v al u ati o n ti m e p oi nt s 
a n d s u b s e q u e ntl y r e c ur s.  E a c h r e c urr e n c e of a n a d v er s e e v e nt s h o ul d b e r e c or d e d 
s e p ar at el y o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  
5. 3. 5. 4  
A b n or m al L a b or at or y V al u e s  
N ot e v er y l a b or at or y a b n or m alit y q u alifi e s a s a n a d v er s e e v e nt.  A l a b or at or y t e st r e s ult 
m u st b e r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt if it m e et s a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a:  
 
I s a c c o m p a ni e d b y cli ni c al s y m pt o m s 
 
R e s ult s i n a c h a n g e i n st u d y tr e at m e nt ( e. g., d o s a g e m o difi c ati o n, tr e at m e nt 
i nt err u pti o n, or tr e at m ent di s c o nti n u ati o n)  
 
R e s ult s i n a m e di c al i nt er v e nti o n ( e. g., p ot a s si u m s u p pl e m e nt ati o n f or h y p o k al e mi a) 
or a c h a n g e i n c o n c o mit a nt t h er a p y  
 
I s cli ni c all y si g nifi c a nt i n t h e i n v e sti g at or’ s j u d g m e nt 
 
It i s t h e i n v e sti g at or’ s r e s p o n si bilit y t o r e vi e w all l a b or at or y fi n di n g s.  M e di c al a n d 
s ci e ntifi c j u d g m e nt s h o ul d b e e x er ci s e d i n d e ci di n g w h et h er a n i s ol at e d l a b or at or y 
a b n or m alit y s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a n a d v er s e e v e nt.  
If a cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y a b n or m alit y i s a si g n of a di s e a s e or s y n dr o m e 
( e. g., al k ali n e p h o s p h at a s e a n d bilir u bi n 5 ti m e s t h e u p p er li mit of  n or m al [ U L N] 
a s s o ci at e d wit h c h ol e st a si s), o nl y t h e di a g n o si s (i. e.,  c h ol e st a si s) s h o ul d b e r e c or d e d o n 
t h e A d v er s e E v e nt e C R F. 
If a cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y a b n or m alit y i s n ot a si g n of a di s e a s e or s y n dr o m e, 
t h e a b n or m alit y it s elf s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, al o n g wit h a 
d e s cri pt or i n di c ati n g if t h e t e st r e s ult i s a b o v e or b el o w t h e n or m al r a n g e ( e. g., " el e v at e d 
p ot a s si u m," a s o p p o s e d t o " a b n or m al p ot a s si u m").   If t h e l a b or at or y a b n or m alit y c a n b e 
c h ar a ct eri z e d b y a pr e ci s e cli ni c al t er m p er st a n d ar d d efi niti o n s, t h e cli ni c al t er m s h o ul d 
b e r e c or d e d a s t h e a d v er s e e v e nt.  F or e x a m pl e, a n  el e v at e d s er u m p ot a s si u m l e v el of 
7. 0 m E q/ L s h o ul d b e r e c or d e d a s " h y p er k a l e mi a." 
O b s er v ati o n s of t h e s a m e cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y a b n or m alit y fr o m vi sit t o vi sit 
s h o ul d o nl y b e r e c or d e d o n c e o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F ( s e e S e cti o n  5. 3. 5. 3  f or 
d et ail s o n r e c or di n g p er si st e nt a d v er s e e v e nt s).  


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
6 7 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
5. 3. 5. 5  
A b n or m al Vit al Si g n V al u e s  
N ot e v er y vit al si g n a b n or m alit y q u alifi e s a s a n a d v er s e e v e nt.  A vit al si g n r e s ult m u st 
b e r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt if it m e et s a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a:  
 
I s a c c o m p a ni e d b y cli ni c al s y m pt o m s 
 
R e s ult s i n a c h a n g e i n st u d y tr e at m e nt ( e. g., d o s a g e m o difi c ati o n, tr e at m e nt 
i nt err u pti o n, or tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n) 
 
R e s ult s i n a m e di c al i nt er v e nti o n or a c h a n g e i n c o n c o mit a nt t h er a p y  
 
I s cli ni c all y si g nifi c a nt i n t h e i n v e sti g at or’ s j u d g m e nt  
 
It i s t h e i n v e sti g at or’ s r e s p o n si bilit y t o r e vi e w all vit al si g n fi n di n g s.  M e di c al a n d s ci e ntifi c 
j u d g m e nt s h o ul d b e e x er ci s e d i n d e ci di n g w h et h er a n i s ol at e d vit al si g n a b n or m alit y 
s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a n a d v er s e e v e nt.  
If a cli ni c all y si g nifi c a nt vit al si g n a b n or m alit y i s a si g n of a di s e a s e or s y n dr o m e 
( e. g., hi g h bl o o d pr e s s ur e), o nl y t h e di a g n o si s (i. e.,  h y p ert e n si o n) s h o ul d b e r e c or d e d o n 
t h e A d v er s e E v e nt e C R F. 
O b s er v ati o n s of t h e s a m e cl i ni c all y si g nifi c a nt vit al si g n a b n or m alit y fr o m vi sit t o vi sit 
s h o ul d o nl y b e r e c or d e d o n c e o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F ( s e e S e cti o n  5. 3. 5. 3  f or 
d et ail s o n r e c or di n g p er si st e nt a d v er s e e v e nt s).  
5. 3. 5. 6  
A b n or m al Li v er F u n cti o n T e st s  
T h e fi n di n g of a n el e v at e d A L T or A S T (  3   b a s eli n e v al u e) i n c o m bi n ati o n wit h eit h er 
a n el e v at e d t ot al bilir u bi n (  2   U L N) or cli ni c al j a u n di c e i n t h e a b s e n c e of  c h ol e st a si s or 
ot h er c a u s e s of h y p er bilir u bi n e mi a i s c o n si d er e d t o b e a n i n di c at or of s e v er e li v er i nj ur y 
( a s d efi n e d b y H y' s l a w).  T h er ef or e, i n v e sti g at or s m u st r e p ort a s a n a d v er s e e v e nt t h e 
o c c urr e n c e of eit h er of t h e f oll o wi n g:  
 
Tr e at m e nt -e m er g e nt A L T  or A S T  3   b a s eli n e v al u e i n c o m bi n ati o n wit h t ot al 
bilir u bi n  2   U L N ( of w hi c h   3 5 % i s dir e ct bilir u bi n)  
 
Tr e at m e nt -e m er g e nt A L T or A S T  3   b a s eli n e v al u e i n c o m bi n a ti o n wit h cli ni c al 
j a u n di c e 
 
T h e m o st a p pr o pri at e di a g n o si s or (if a di a g n o si s c a n n ot b e e st a bli s h e d) t h e a b n or m al 
l a b or at or y v al u e s s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F ( s e e S e cti o n  5. 3. 5. 1 ) 
a n d r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4  h o ur s aft er l e ar ni n g of 
t h e e v e nt), eit h er a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt or a n a d v er s e e v e nt of s p e ci al i nt er e st ( s e e 
S e cti o n  5. 4. 2 ). 
5. 3. 5. 7  
D e at h s  
F or t hi s pr ot o c ol, m ort alit y i s a n effi c a c y e n d p oi nt.  D e at h s t h at o c c ur d uri n g t h e 
pr ot o c ol -s p e cifi e d a d v er s e e v e nt r e p or ti n g p eri o d ( s e e S e cti o n 5. 3. 1 ) t h at ar e attri b ut e d 
b y t h e i n v e sti g at or s ol el y t o pr o gr e s si o n of c a n c er s h o ul d b e r e c or d e d o nl y o n t h e  E n d of 
Tr e at m e nt/ E arl y Di s c o nti n u ati o n e C R F.  All ot h er o n -st u d y d e at h s, r e g ar dl e s s of 


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
6 8 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
r el ati o n s hi p t o st u d y dr u g, m u st b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F a n d 
i m m e di at el y r e p ort e d t o t h e S p o n s or ( s e e S e cti o n 5. 4. 2 ). 
D e at h s h o ul d b e c o n si d er e d a n o ut c o m e a n d n ot a di sti n ct e v e nt.  T h e e v e nt or c o n diti o n 
t h at c a u s e d or c o ntri b ut e d t o t h e f at al o ut c o m e s h o ul d b e r e c or d e d a s t h e si n gl e m e di c al 
c o n c e pt o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  G e n er all y, o nl y o n e s u c h e v e nt s h o ul d b e 
r e p ort e d.  If t h e c a u s e of d e at h i s u n k n o w n a n d c a n n ot b e a s c ert ai n e d at t h e ti m e of 
r e p orti n g, " u n e x pl ai n e d d e at h" s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  If t h e 
c a u s e of d e at h l at er b e c o m e s a v ail a bl e ( e. g., aft er a ut o p s y), " u n e x pl ai n e d d e at h" s h o ul d 
b e r e pl a c e d b y t h e e st a bli s h e d c a u s e of d e at h.  T h e t er m " s u d d e n d e at h" s h o ul d n ot b e 
u s e d u nl e s s c o m bi n e d wit h t h e pr e s u m e d c a u s e of d e at h ( e. g., " s u d d e n c ar di a c d e at h "). 
5. 3. 5. 8  
Pr e e xi sti n g M e di c al C o n diti o n s  
A pr e e xi sti n g m e di c al c o n diti o n i s o n e t h at i s pr e s e nt at t h e s cr e e ni n g vi sit a n d pri or t o 
t h e fir st tr e at m e nt for t hi s st u d y.  S u c h c o n diti o n s s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e G e n er al 
M e di c al Hi st or y a n d B a s eli n e C o n diti o n s e C R F.  
A pr e e xi sti n g m e di c al c o n diti o n s h o ul d b e r e c or d e d a s a n a d v er s e e v e nt o nl y  if t h e 
fr e q u e n c y, s e v erit y, or c h ar a ct er of t h e c o n diti o n w or s e n s d uri n g t h e st u d y.  W h e n 
r e c or di n g s u c h e v e nt s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, it i s i m p ort a nt t o c o n v e y t h e c o n c e pt 
t h at t h e pr e e xi sti n g c o n diti o n h a s c h a n g e d b y i n cl u di n g a p pli c a bl e d e s cri pt or s 
( e. g., " m or e fr e q u e nt h e a d a c h e s"). 
5. 3. 5. 9  
L a c k of Effi c a c y or W or s e ni n g of C a n c er  
E v e nt s t h at ar e cl e arl y c o n si st e nt wit h t h e e x p e ct e d p att er n of pr o gr e s si o n of t h e 
u n d erl yi n g di s e a s e s h o ul d n ot  b e r e c or d e d a s a d v er s e e v e nt s.  T h e s e d at a will b e 
c a pt ur e d a s effi c a c y a s s e s s m e nt d at a o nl y.  I n m o st c a s e s, t h e e x p e ct e d p att er n of 
pr o gr e s si o n will b e b a s e d o n R E CI S T v 1. 1.  I n r ar e c a s e s, t h e d et er mi n ati o n of cli ni c al 
pr o gr e s si o n will b e b a s e d o n s y m pt o m ati c d et eri or ati o n.  H o w e v er, e v er y eff ort s h o ul d 
b e m a d e t o d o c u m e nt pr o gr e s si o n u si n g o bj e cti v e crit eri a.  If t h er e i s a n y u n c ert ai nt y a s 
t o w h et h er a n e v e nt i s d u e t o di s e a s e pr o gr e s si o n, it s h o ul d b e r e p ort e d a s a n a d v er s e 
e v e nt.  
5. 3. 5. 1 0  
H o s pit ali z ati o n or Pr ol o n g e d H o s pit ali z ati o n  
A n y a d v er s e e v e nt t h at r e s ult s i n h o s pit al i z ati o n (i. e., i n-p ati e nt a d mi s si o n t o a h o s pit al) 
or pr ol o n g e d h o s pit ali z ati o n s h o ul d b e d o c u m e nt e d a n d r e p ort e d a s a s eri o u s a d v er s e 
e v e nt ( p er t h e d efi niti o n of s eri o u s a d v er s e e v e nt i n S e cti o n  5. 2. 2 ), e x c e pt a s o utli n e d 
b el o w.   
A n e v e nt t h at l e a d s t o h o s pit ali z ati o n u n d er t h e f oll o wi n g cir c u m st a n c e s s h o ul d n ot b e 
r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt or a s eri o u s a d v er s e e v e nt: 
 
H o s pit ali z ati o n f or r e s pit e c ar e  


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
6 9 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
 
Pl a n n e d h o s pit ali z ati o n r e q uir e d b y t h e pr ot o c ol ( e. g., f or st u d y tr e at m e nt 
a d mi ni str ati o n or p erf or m a n c e of a n effi c a c y m e a s ur e m e nt f or t h e st u d y)  
 
H o s pit ali z ati o n f or a pr e e xi sti n g c o n diti o n, pr o vi d e d t h at all of t h e f oll o wi n g crit eri a 
ar e m et:  
–  
T h e h o s pit ali z ati o n w a s pl a n n e d pri or t o t h e st u d y or w a s s c h e d ul e d d uri n g t h e 
st u d y w h e n el e cti v e s ur g er y b e c a m e n e c e s s ar y b e c a u s e of t h e e x p e ct e d 
n or m al pr o gr e s si o n of t h e di s e a s e  
–  
T h e p ati e nt h a s n ot s uff er e d a n a d v er s e e v e nt  
 
H o s pi t ali z ati o n d u e s ol el y t o pr o gr e s si o n of t h e u n d erl yi n g c a n c er 
A n e v e nt t h at l e a d s t o h o s pit ali z ati o n u n d er t h e f oll o wi n g cir c u m st a n c e s i s n ot 
c o n si d er e d t o b e a s eri o u s a d v er s e e v e nt, b ut s h o ul d b e r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt 
i n st e a d: 
 
H o s pit ali z ati o n t h at  w a s n e c e s s ar y b e c a u s e of p ati e nt r e q uir e m e nt f or o ut p ati e nt 
c ar e o ut si d e of n or m al o ut p ati e nt cli ni c o p er ati n g h o ur s  
 
5. 3. 5. 1 1  
P ati e nt -R e p ort e d O ut c o m e D at a ( At e z oli z u m a b Ar m O nl y)  
A d v er s e e v e nt r e p ort s will n ot b e d eri v e d fr o m P R O d at a a n d s af et y a n al y s e s will n o t b e 
p erf or m e d u si n g P R O d at a.  N o att e m pt will b e m a d e t o r e c o n cil e t h e fi n di n g s fr o m 
r e p ort s of tr e at m e nt-r el at e d s y m pt o m s b y t h e cli ni ci a n s ( N CI C T C A E) a n d fr o m t h e 
p ati e nt s ( E O R T C) gi v e n t h e diff er e nt w a y s i n w hi c h t h e s e t w o d at a s o ur c e s ar e 
c oll e ct e d.  
Alt h o u g h sit e s ar e e x p e ct e d t o r e vi e w t h e P R O d at a o nl y f or c o m pl et e n e s s, it i s p o s si bl e 
t h at a n i n v e sti g at or c o ul d b e c o m e a w ar e of P R O d at a t h at m a y b e i n di c ati v e of a n 
a d v er s e e v e nt.  U n d er t h e s e cir c u m st a n c e s, t h e i n v e sti g at or will d et er mi n e w h et h er t h e 
crit eri a f or a n a d v er s e e v e nt h a v e b e e n m et a n d, if s o, will r e p ort t h e e v e nt o n t h e 
A d v er s e E v e nt e C R F.  
5. 3. 5. 1 2  
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or C a s e s of  O v er d o s e, M e di c ati o n 
Err or, Dr u g A b u s e, or Dr u g Mi s u s e  
O v er d o s e ( a c ci d e nt al or i nt e nti o n al), m e di c ati o n err or, dr u g a b u s e, a n d dr u g mi s u s e 
( h er e aft er c oll e cti v el y r ef err e d t o a s " s p e ci al sit u ati o n s"), ar e d efi n e d a s f oll o w s: 
 
A c ci d e nt al o v er d o s e:  a c ci d e nt al a d mi ni str ati o n of a dr u g i n a q u a ntit y t h at i s hi g h er 
t h a n t h e a s si g n e d d o s e 
 
I nt e nti o n al o v er d o s e:  i nt e nti o n al a d mi ni str ati o n of a dr u g i n a q u a ntit y t h at i s hi g h er 
t h a n t h e a s si g n e d d o s e 
 
M e di c ati o n err or:  a c ci d e nt al d e vi ati o n i n t h e a d mi ni str ati o n of a dr u g  
I n s o m e c a s e s, a m e di c ati o n err or m a y b e i nt er c e pt e d pri or t o a d mi ni str ati o n of t h e 
dr u g.  
 
Dr u g a b u s e:  i nt e nti o n al e x c e s si v e u s e of a dr u g t h at m a y l e a d t o a d di cti o n or 
d e p e n d e n c e, p h y si c al h ar m, a n d/ or p s y c h ol o gi c al h ar m  


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
7 0 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
 
Dr u g mi s u s e:  i nt e nti o n al d e vi ati o n i n t h e a d mi ni str ati o n of a dr u g t h at d o e s n ot 
q u alif y a s dr u g a b u s e  
I n c a s e s w h er e dr u g i s t o b e s elf a d mi ni st er e d b y t h e p ati e nt, dr u g mi s u s e c o ul d 
i n v ol v e t h e dr u g b ei n g a d mi ni st er e d t o s o m e o n e ot h er t h a n t h e p ati e nt. 
 
S p e ci al sit u ati o n s ar e n ot i n t h e m s el v e s a d v er s e e v e nt s, b ut m a y r e s ult i n a d v er s e 
e v e nt s.  E a c h a d v er s e e v e nt a s s o ci at e d wit h a s p e ci al  sit u ati o n s h o ul d b e r e c or d e d 
s e p ar at el y o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  If t h e a s s o ci at e d a d v er s e e v e nt f ulfill s 
s eri o u s n e s s crit eri a, t h e e v e nt s h o ul d b e r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y 
(i. e., n o  m or e t h a n 2 4  h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e S e cti o n  5. 4. 2 ).  R e g ar dl e s s 
of w h et h er t h e y r e s ult i n a d v er s e e v e nt s or n ot, all s p e ci al sit u ati o n s a s s o ci at e d wit h 
tr a st u z u m a b, p ert u z u m a b, erl oti ni b, v e m ur af e ni b, c o bi m eti ni b, vi s m o d e gi b, al e cti ni b, a n d 
at e z oli z u m a b, s h o ul d b e r e c or d e d a s d e s cri b e d b el o w  i n t h e A d v er s e Ev e nt e C R F:  
 
A c ci d e nt al o v er d o s e:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d " a c ci d e nt al o v er d o s e" a s t h e e v e nt 
t er m.  C h e c k t h e " A c ci d e nt al ov er d o s e" a n d " M e di c ati o n err or" b o x e s.  
 
I nt e nti o n al o v er d o s e:  E nt er t h e dr u g n a me a n d "i nt e nti o n al o v er d o s e" a s t h e e v e nt 
t er m.  C h e c k t h e "I nt e nti o n al o v er d o s e" b o x.  If dr u g a b u s e i s s u s p e ct e d, c h e c k t h e 
" Dr u g a b u s e" b o x.  If dr u g a b u s e i s n ot s u s p e ct e d, c h e c k t h e " Dr u g mi s u s e" b o x.  
 
M e di c ati o n err or t h at d o e s n ot q u alif y a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e n a m e of t h e dr u g 
a d mi ni st er e d a n d a d e s cri pti o n of t h e err or ( e. g., wr o n g d o s e a d mi ni st er e d, wr o n g 
d o si n g s c h e d ul e, i n c orr e ct r o ut e of a d mi ni str ati o n, wr o n g dr u g, e x pir e d dr u g 
a d mi ni st er e d) a s t h e e v e nt t er m.  C h e c k t h e " M e di c ati o n err or" b o x.  
 
M e di c ati o n err or t h at q u alifi e s a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d " a c ci d e nt al 
o v er d o s e" a s t h e e v e nt t er m.  C h e c k t h e " A c ci d e nt al o v er d o s e" a n d " M e di c ati o n 
err or" b o x e s.  E nt er a d e s cri pti o n of t h e err or i n t h e a d diti o n al c a s e d et ail s.  
 
I nt er c e pt e d m e di c ati o n err or:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d "i nt er c e pt e d m e di c ati o n 
err or" a s t h e e v e nt t er m.  C h e c k t h e " M e di c ati o n err or" b o x.  E nt er a d e s cri pti o n of 
t h e err or i n t h e a d diti o n al c a s e d et ail s. 
 
Dr u g a b u s e t h at d o e s n ot q u alif y a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d " dr u g 
a b u s e" a s t h e e v e nt t er m.  C h e c k t h e " Dr u g a b u s e" b o x.  
 
Dr u g a b u s e t h at q u alifi e s a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d "i nt e nti o n al 
o v er d o s e" a s t h e e v e nt t er m.  C h e c k t h e "I nt e nti o n al o v er d o s e" a n d " Dr u g a b u s e" 
b o x e s.  
 
Dr u g mi s u s e t h at d o e s n ot q u alif y a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d " dr u g 
mi s u s e" a s t h e e v e nt t er m.  C h e c k t h e " Dr u g mi s u s e" b o x.  
 
Dr u g mi s u s e t h at q u alifi e s a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d "i nt e nti o n al 
o v er d o s e" a s t h e e v e nt t er m.  C h e c k t h e "I nt e nti o n al o v er d o s e" a n d " Dr u g mi s u s e" 
b o x e s.  
 
Dr u g a d mi ni st er e d t o s o m e o n e ot h er t h a n t h e p ati e nt:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d 
" p ati e nt s u p pli e d dr u g t o t hir d p art y" a s t h e e v e nt t er m.  Ch e c k t h e " Dr u g mi s u s e" 
b o x.  
 


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
7 1 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
I n a d diti o n, all a d v er s e e v e nt s r e s ulti n g fr o m s p e ci al sit u ati o n s a s s o ci at e d wit h 
tr a st u z u m a b, p ert u z u m a b, erl oti ni b, v e m ur af e ni b, c o bi m eti ni b, vi s m o d e gi b, al e cti ni b, a n d 
at e z oli z u m a b , s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F  a s d e s cri b e d b el o w : 
 
A c ci d e nt al o v er d o s e:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d a d v er s e e v e nt t er m.  C h e c k t h e 
" A c ci d e nt al o v er d o s e" a n d " M e di c ati o n err or" b o x e s. 
 
I nt e nti o n al o v er d o s e:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d a d v er s e e v e nt t er m.  C h e c k t h e 
"I nt e nti o n al o v er d o s e" b ox.  If dr u g a b u s e i s s u s p e ct e d, c h e c k t h e " Dr u g a b u s e" b o x.  
If dr u g a b u s e i s n ot s u s p e ct e d, c h e c k t h e " Dr u g mi s u s e" b o x. 
 
M e di c ati o n err or t h at d o e s n ot q u alif y a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d 
a d v er s e e v e nt t er m.  C h e c k t h e " M e di c ati o n err or" b o x.  
 
M e di c ati o n err or t h at q u alifi e s a s a n o v er d o s e:  E nt er dr u g n a m e a n d t h e a d v er s e 
e v e nt t er m.  C h e c k t h e " A c ci d e nt al o v er d o s e" a n d " M e di c ati o n err or" b o x e s.   E nt er a 
d e s cri pti o n of t h e err or i n t h e a d diti o n al c a s e d et ail s.  
 
I nt er c e pt e d m e di c ati o n err or:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d "i nt er c e pt e d m e di c ati o n 
err or" a s t h e e v e nt t er m.  C h e c k t h e " M e di c ati o n err or" b o x.  E nt er a d e s cri pti o n of 
t h e err or i n t h e a d diti o n al c a s e d et ail s. 
 
D r u g a b u s e t h at d o e s n ot q u alif y a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d a d v er s e 
e v e nt t er m.  C h e c k t h e " Dr u g a b u s e" b o x.  
 
D r u g a b u s e t h at q u alifi e s a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d a d v er s e e v e nt 
t er m.  C h e c k t h e "I nt e nti o n al o v er d o s e" a n d " Dr u g a b u s e" b o x e s. 
 
D r u g mi s u s e t h at d o e s n ot q u alif y a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d 
a d v er s e e v e nt t er m.  C h e c k t h e " Dr u g mi s u s e" b o x.  
 
D r u g mi s u s e t h at q u alifi e s a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d a d v er s e e v e nt 
t er m.  C h e c k t h e "I nt e nti o n al o v er d o s e" a n d " Dr u g mi s u s e" b o x e s. 
 
A s a n e x a m pl e, a n a c ci d e nt al o v er d o s e t h at r e s ult e d i n a h e a d a c h e w o ul d r e q uir e t h e 
c o m pl eti o n of t w o A d v er s e E v e nt e C R F p a g e s, o n e t o r e p ort t h e a c ci d e nt al o v er d o s e 
a n d o n e t o r e p ort t h e h e a d a c h e.  T h e " A c ci d e nt al o v er d o s e" a n d " M e di c ati o n err or" 
b o x e s w o ul d n e e d t o b e c h e c k e d o n b ot h e C R F p a g e s.  
5. 4  
IM M E DI A T E R E P O R TI N G R E Q UI R E M E N T S F R O M 
I N V E S TI G A T O R T O S P O NS O R  
C ert ai n e v e nt s r e q uir e i m m e di at e r e p orti n g t o all o w t h e S p o n s or t o t a k e a p pr o pri at e 
m e a s ur e s t o a d dr e s s p ot e nti al n e w ri s k s i n a cli ni c al tri al.  T h e i n v e sti g at or m u st r e p ort 
s u c h e v e nt s t o t h e S p o n s or i m m e di at el y; u n d er n o cir c u m st a n c e s s h o ul d r e p orti n g t a k e 
pl a c e m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er t h e i n v e sti g at or l e ar n s of t h e e v e nt.  T h e f oll o wi n g i s a li st 
of e v e nt s t h at t h e i n v e sti g at or m u st r e p ort t o t h e S p o n s or wit hi n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g 
of t h e e v e nt, r e g ar dl e s s of r el ati o n s hi p t o st u d y dr u g:  
 
S eri o u s a d v er s e e v e nt s ( s e e S e cti o n  5. 4. 2 ) 
 
A d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st ( s e e S e cti o n  5. 4. 2 ) 
 
Pr e g n a n ci e s ( s e e S e cti o n  5. 4. 3 ) 


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
7 2 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
 
T h e i n v e sti g at or m u st r e p ort n e w si g nifi c a nt f oll o w -u p i nf or m ati o n f or t h e s e e v e nt s t o t h e 
S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er b e c o mi n g a w ar e of t h e 
i nf or m ati o n).  N e w si g nifi c a nt i nf or m ati o n i n cl u d e s t h e f oll o wi n g: 
 
N e w si g n s or s y m pt o m s or a c h a n g e i n t h e di a g n o si s  
 
Si g nifi c a nt n e w di a g n o sti c t e st r e s ult s  
 
C h a n g e i n c a u s alit y b a s e d o n n e w i nf or m ati o n  
 
C h a n g e i n t h e e v e nt’ s o ut c o m e, i n cl u di n g r e c o v er y  
 
A d diti o n al n arr ati v e i nf or m ati o n o n t h e cli ni c al c o ur s e of t h e e v e nt  
 
I n v e sti g at or s m u st al s o c o m pl y wit h l o c al r e q uir e m e nt s f or r e p orti n g s eri o u s a d v er s e 
e v e nt s t o t h e l o c al h e alt h a ut h orit y a n d I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d (I R B)/ Et hi c s 
C o m mitt e e ( E C).  
5. 4. 1  
E m er g e n c y M e di c al C o nt a ct s  
M e di c al M o nit or C o nt a ct I nf or m ati o n  
T o e ns ure t he s afet y of st u d y p arti ci p a nts, a ccess t o t he Me di c al M o nit ors is a v ai l a ble 
2 4  h o urs per d a y, 7 d a ys per wee k.  Det ails will be pr o vi de d se p ar atel y.  
 
5. 4. 2  
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or S eri o u s A d v er s e E v e nt s a n d 
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st  
T h e I n v e sti g at or m u st r e p ort s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of s p e ci al 
i nt er e st o n t h e a p pli c a bl e S ar a h C a n n o n S af et y f or m vi a s e c ur e e-m ail c o n n e cti o n or vi a 
f a x i m m e di at el y ( wit hi n 2 4 h o ur s) t o t h e I n n o v ati o n s S af et y D e p art m e nt: 
S ar a h C a n n o n  D e v el o p m e nt I n n o v ati o n s S af et y D e p art m e nt  
F a x N o.:  8 6 6 -8 0 7 -4 3 2 5  
S e c ur e E m ail : 
C A N N. S A E @ S C RI -I n n o v ati o n s. c o m 
 
C o m pl eti n g a n d s u b mitti n g t h e S ar a h C a n n o n S af et y f or m d o e s n ot t a k e t h e pl a c e of t h e 
sit e e nt eri n g i nf or m ati o n i nt o t h e tri al E D C.  T h e sit e i s still r e q uir e d t o e nt er all e v e nt 
i nf or m ati o n o nt o t h e A d v er s e E v e nt e C R F p er stu d y a gr e e m e nt s a n d c o ntr a ct s.  
5. 4. 3  
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or Pr e g n a n ci e s  
5. 4. 3. 1  
Pr e g n a n ci e s i n F e m al e P ati e nt s  
F e m al e p ati e nt s of c hil d b e ari n g p ot e nti al will b e i n str u ct e d t o i m m e di at el y i nf or m t h e 
i n v e sti g at or if t h e y b e c o m e pr e g n a nt d uri n g t h e st u d y or wit hi n t h e ti m efr a m e s p e cifi e d i n 
T a bl e  4  b el o w aft er t h e l a st d o s e of st u d y dr u g.  A Cli ni c al Tri al Pr e g n a n c y R e p orti n g 
F or m a n d f a x c o v er s h e et m u s t b e c o m pl et e d a n d f a x e d t o Sar a h C a n n o n  D e v el o p m e nt 
I n n o v ati o n s S af et y D e p art m e nt i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of 
t h e pr e g n a n c y) u si n g t h e f a x n u m b er s pr o vi d e d i n S e cti o n 5. 4. 2 .  Pr e g n a n c y s h o ul d n ot 
b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  T h e i n v e sti g at or s h o ul d di s c o nti n u e st u d y 


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
7 3 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
dr u g a n d c o u n s el t h e p ati e nt, di s c u s si n g t h e ri s k s of t h e pr e g n a n c y a n d t h e p o s s i bl e 
eff e ct s o n t h e f et u s.  M o nit ori n g of t h e p ati e nt s h o ul d c o nti n u e u ntil c o n cl u si o n of t h e 
pr e g n a n c y.  A n y s eri o u s a d v er s e e v e nt s a s s o ci at e d wit h t h e pr e g n a n c y ( e. g., a n e v e nt i n 
t h e f et u s, a n e v e nt i n t h e m ot h er d uri n g or aft er t h e pr e g n a n c y, or a c o n ge nit al 
a n o m al y/ birt h d ef e ct i n t h e c hil d) s h o ul d b e r e p ort e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  S e e 
A p p e n di x  6  a n d A p p e n di x  9  f or a d diti o n al i nf or m ati o n r e g ar di n g f oll o w-u p of pr e g n a n ci e s 
i n f e m al e p ati e nt s e x p o s e d t o tr a st u z u m a b/ p ert u z u m a b a n d vi s m o d e gi b, r e s p e cti v el y. 
5. 4. 3. 2  
Pr e g n a n ci e s i n F e m al e P art n er s of M al e P ati e nt s  
M al e p ati e nt s will b e i n str u ct e d t hr o u g h t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m t o i m m e di at el y 
i nf or m t h e i n v e sti g at or if t h eir p art n er b e c o m e s pr e g n a nt d uri n g t h e st u d y or wit hi n t h e 
ti m efr a m e s p e cifi e d i n T a bl e  4  b el o w aft er t h e l a st d o s e of st u d y dr u g.  A Cli ni c al Tri al 
Pr e g n a n c y R e p orti n g F or m a n d f a x c o v er s h e et m u st b e c o m pl et e d a n d f a x e d t o S C RI 
D e v el o p m e nt I n n o v ati o n s S af et y D e p art m e nt i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s 
aft er l e ar ni n g of t h e pr e g n a n c y) u si n g t h e f a x n u m b er s pr o vi d e d i n S e cti o n  5. 4. 2 .  
Att e m pt s s h o ul d b e m a d e t o c oll e ct a n d r e p ort d et ail s of t h e c o ur s e a n d o ut c o m e of a n y 
pr e g n a n c y i n t h e p art n er of a m al e p ati e nt e x p o s e d t o st u d y dr u g.  T h e pr e g n a nt p art n er 
will n e e d t o si g n a n A ut h ori z ati o n f or U s e a n d Di s cl o s ur e of Pr e g n a n c y H e alt h 
I nf or m ati o n t o all o w f or f oll o w-u p o n h er pr e g n a n c y.  O n c e t h e a ut h ori z ati o n h a s b e e n 
si g n e d, t h e i n v e sti g at or will u p d at e t h e Cli ni c al Tri al Pr e g n a n c y R e p orti n g F or m a n d f a x 
c o v er s h e et wit h a d diti o n al i nf or m ati o n o n t h e c o ur s e a n d o ut c o m e of t h e pr e g n a n c y.  A n 
i n v e sti g at or w h o i s c o nt a ct e d b y t h e m al e p ati e nt or hi s pr e g n a nt p art n er m a y pr o vi d e 
i nf or m ati o n o n t h e ri s k s of t h e pr e g n a n c y a n d t h e p o s si bl e eff e ct s o n t h e f et u s, t o 
s u p p ort a n i nf or m e d d e ci si o n i n c o o p er ati o n wit h t h e tr e ati n g p h y si ci a n a n d/ or 
o b st etri ci a n.  S e e A p p e n di x  6  a n d A p p e n di x  9  f or a d diti o n al i nf or m ati o n r e g ar di n g f oll o w-
u p of pr e g n a n ci e s i n f e m al e p art n er s of m al e p ati e nt s e x p o s e d t o 
tr a st u z u m a b/ p ert u z u m a b a n d vi s m o d e gi b, r e s p e cti v el y.  
T a bl e  4  
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or Pr e g n a n ci e s aft er t h e L a st D o s e of 
St u d y Dr u g  
 
St u d y Dr u g  
Ti m efr a m e aft er t h e L a st D o s e of St u d y Dr u g  
F e m al e s  
M al e s  
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b  
7 m o nt h s  
7 m o nt h s  
Erl oti ni b  
1 m o nt h  
N ot a p pli c a bl e  
V e m ur af e ni b/ C o bi m eti ni b  
6 m o nt h s  
6 m o nt h s  
Vi s m o d e gi b  
2 4 m o nt h s  
3 m o nt h s  
Al e cti ni b  
1 w e e k  
3 m o nt h s  
At e z oli z u m a b  
5 m o nt h s  
N ot a p pli c a bl e  
 


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
7 4 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
5. 4. 3. 3  
A b orti o n s  
A s p o nt a n e o u s a b orti o n s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt ( a s  t h e S p o n s or 
c o n si d er s a b orti o n s t o b e m e di c all y si g nifi c a nt), r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, 
a n d r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g  of 
t h e e v e nt; s e e S e cti o n  5. 4. 2 ). 
If a t h er a p e uti c or el e cti v e a b orti o n w a s p erf or m e d b e c a u s e of a n u n d erl yi n g m at er n al or 
e m br y of et a l t o xi cit y, t h e t o xi cit y s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt, 
r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, a n d r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o 
m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e S e cti o n  5. 4. 2 ).  A t h er a p e uti c or 
el e cti v e a b orti o n p erf or m e d f or r e a s o n s ot h er t h a n a n u n d erl yi n g m at er n al or 
e m br y of et al t o xi cit y i s n ot c o n si d er e d a n a d v er s e e v e nt.  
All a b ort i o n s s h o ul d b e r e p ort e d a s pr e g n a n c y o ut c o m e s o n t h e p a p er Cli ni c al Tri al 
Pr e g n a n c y R e p ort i n g F or m.  
5. 4. 3. 4  
C o n g e nit al A n o m ali e s/ Birt h D ef e ct s  
A n y c o n g e nit al a n o m al y/ birt h d ef e ct i n a c hil d b or n t o a f e m al e p ati e nt e x p o s e d t o st u d y 
dr u g or t h e f e m al e p art n er of a m al e p ati e nt e x p o s e d t o st u d y dr u g s h o ul d b e cl a s sifi e d 
a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt, r e c o r d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, a n d r e p ort e d t o t h e 
S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e 
S e cti o n  5. 4. 2 ).   
5. 5  
F O L L O W -U P O F P A TI E N T S A F T E R A D V E R S E  E V E N T S  
5. 5. 1  
I n v e sti g at or F oll o w-U p  
T h e i n v e sti g at or s h o ul d f oll o w e a c h a d v er s e e v e nt u ntil t h e e v e nt h a s r e s ol v e d t o 
b a s eli n e gr a d e or b ett er, t h e e v e nt i s a s s e s s e d a s st a bl e b y t h e i n v e sti g at or, i niti ati o n of 
a n ot h er a nti -c a n c er t h er a p y, t h e p ati e nt i s l o st t o f oll o w -u p, or t h e p ati e nt wit h dr a w s 
c o n s e nt.  T hi s i n cl u d e s a d v er s e e v e nt s t h at ar e o n g oi n g at t h e e n d of tr e at m e nt.   E v er y 
eff ort s h o ul d b e m a d e t o f oll o w all s eri o u s a d v er s e e v e nt s c o n si d er e d t o b e r el at e d t o 
st u d y dr u g or tri al -r el at e d pr o c e d ur e s u ntil a fi n al o ut c o m e c a n b e r e p ort e d.   
D uri n g t h e st u d y p eri o d, r e s ol uti o n of a d v er s e e v e nt s ( wit h d at e s) s h o ul d b e d o c u m e nt e d 
o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F a n d i n t h e p ati e nt’ s m e di c al r e c or d t o f a cilit at e s o ur c e d at a 
v erifi c ati o n.  If, aft er f oll o w -u p, r et ur n t o b a s eli n e st at u s or st a bili z ati o n c a n n ot b e 
e st a bli s h e d, a n e x pl a n ati o n s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  
All pr e g n a n ci e s r e p ort e d d uri n g t h e st u d y s h o ul d b e f oll o w e d u ntil pr e g n a n c y o ut c o m e.  
5. 5. 2  
S p o n s or F oll o w -U p  
F or s eri o u s a d v er s e e v e nt s, a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st, a n d pr e g n a n ci e s, t h e 
S p o n s or or a d e si g n e e m a y f oll o w  u p b y t el e p h o n e, f a x, el e ctr o ni c m ail, a n d/ or a 
m o nit ori n g vi sit t o o bt ai n a d diti o n al c a s e d et ail s a n d o ut c o m e i nf or m ati o n ( e. g.,  fr o m 


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
7 5 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
h o s pit al di s c h ar g e s u m m ari e s, c o n s ult a nt r e p ort s, a ut o p s y r e p ort s) i n o r d er t o p erf or m 
a n i n d e p e n d e nt m e di c al a s s e s s m e nt of t h e r e p ort e d c a s e.  
5. 6  
P O S T -S T U D Y A D V E R S E E V E N T S  
T h e S p o n s or s h o ul d b e n otifi e d if t h e i n v e sti g at or b e c o m e s a w ar e of a n y s eri o u s 
a d v er s e e v e nt t h at o c c ur s aft er t h e e n d of t h e a d v er s e e v e nt r e p orti n g p eri o d if t h e e v e nt 
i s b eli e v e d t o b e r el at e d t o st u d y dr u g tr e at m e nt r e c ei v e d w hil e i n t h e st u d y. 
T h e i n v e sti g at or s h o ul d r e p ort t h e s e e v e nt s dir e ctl y t o R o c h e/ G e n e nt e c h ( or it s 
d e si g n e e), eit h er b y f a xi n g or b y s c a n ni n g a n d e m aili n g t h e S eri o u s A d v er s e E v e nt / 
A d v er s e E v e nt of S p e ci al I nt er e st R e p orti n g F or m u si n g t h e f a x n u m b er or e m ail 
a d dr e s s pr o vi d e d b el o w.  
G e n e nt e c h Dr u g S af et y D e p art m e nt  
F a x N o.:   
 
6 5 0 -2 3 8 -6 0 6 7  
E m ail : 
 
 
u s d s _ a er e p orti n g -d @ g e n e. c o m  
 
5. 7  
E X P E DI T E D R E P O R TI N G T O H E A L T H A U T H O RI TI E S, 
I N V E S TI G A T O R S, I N S TI T U TI O N A L R E VI E W B O A R D S, A N D 
E T HI C S C O M MI T T E E S  
T h e S p o n s or will pr o m ptl y e v al u at e all s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of 
s p e ci al i nt er e st a g ai n st c u m ul ati v e pr o d u ct e x p eri e n c e t o i d e ntif y a n d e x p e diti o u sl y 
c o m m u ni c at e p o s si bl e n e w s af et y fi n d i n g s t o i n v e sti g at or s, I R B s, E C s, a n d a p pli c a bl e 
h e alt h a ut h oriti e s b a s e d o n a p pli c a bl e l e gi sl ati o n.  
T o d et er mi n e r e p orti n g r e q uir e m e nt s f or si n gl e a d v er s e e v e nt c a s e s, t h e S p o n s or will 
a s s e s s t h e e x p e ct e d n e s s of t h e s e e v e nt s u si n g t h e f oll o wi n g r ef er e n c e d o c u m e nt s:  
 
I B f or t h e s p e cifi c st u d y dr u g 
 
L o c al pr e s cri bi n g i nf or m ati o n f or t h e s p e cifi c st u d y dr u g  
 
T h e S p o n s or will c o m p ar e t h e s e v erit y of e a c h e v e nt a n d t h e c u m ul ati v e e v e nt 
fr e q u e n c y r e p ort e d f or t h e st u d y wit h t h e s e v erit y a n d fr e q u e n c y r e p ort e d i n th e 
a p pli c a bl e r ef er e n c e d o c u m e nt.  
R e p orti n g r e q uir e m e nt s will al s o b e b a s e d o n t h e i n v e sti g at or' s a s s e s s m e nt of c a u s alit y 
a n d s eri o u s n e s s, wit h all o w a n c e f or u p gr a di n g b y t h e S p o n s or a s n e e d e d.  
6.  
S T A TI S TI C A L C O N SI D E R A TI O N S A N D A N A L Y SI S P L A N  
T hi s i s a br o a d s t u d y of p ati e nt s w h o s e t u m or s e x pr e s s m ol e c ul ar a b n or m aliti e s of 
i nt er e st a cr o s s all p ot e nti al s oli d t u m or t y p e s a n d li n e s of t h er a p y ( wit hi n t h e c o nt e xt of 
t h e i n cl u si o n/ e x cl u si o n crit eri a).  It i s t h er ef or e n ot k n o w n w hi c h s p e cifi c p ati e nt 
p o p ul ati o n s (t u m or t y p e s a n d li n e s of t h er a p y) will b e st u di e d wit hi n e a c h p at h w a y a n d 


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
7 6 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
c o n s e q u e ntl y pr e -s p e cif yi n g s af et y a n d effi c a c y crit eri a i s n ot f e a si bl e.  T hi s st u d y will 
r el y o n t h e St u d y St e eri n g C o m mitt e e t o d e v el o p s af et y a n d effi c a c y crit eri a f or t h e 
t u m or-p at h w a y c o h ort s ( c o h ort s will b e i d e ntifi e d d uri n g e arl y a c cr u al a n d crit eri a will b e 
d e v el o p e d pri or t o r e vi e w of effi c a c y o ut c o m e s).  D et ail s of crit eri a a n d st ati sti c al 
a n al y s e s will b e pr o vi d e d i n t h e St ati sti c al A n al y si s Pl a n a n d t h e St u d y St e eri n g 
C o m mitt e e c h art er.  
T h e effi c a c y a n d s af et y a n al y s e s will b e p erf or m e d o n t h e tr e at e d st u d y p o p ul ati o n, 
w hi c h i n cl u d e s all e nr oll e d p ati e nt s w h o r e c ei v e at l e a st o n e d o s e of st u d y m e di c ati o n.   
6. 1  
D E T E R MI N A TI O N O F S A M P L E SI Z E  
T h e pri m ar y g o al of t hi s tri al i s t o e v al u at e t h e effi c a c y of t h e s e t ar g et e d a g e nt s a cr o s s a 
br o a d r a n g e of t u m or t y p e s.  E x c e pt f or t h e at e z oli z u m a b  ar m , tr e at m e nt of u p t o 
a p pr o xi m at el y 7 5 p ati e nt s i n a s p e cifi c t u m or t y p e wit h a n i n di vi d u al t ar g et e d t h er a p y 
(t u m or-p at h w a y) c o h ort will all o w e sti m ati o n of t h e r e s p o n s e r at e t o tr e at m e nt.  F or r ar er 
t u m or/ di s e a s e p at h w a y c o m bi n ati o n s ( e. g., H E R 2 s ali v ar y, bili ar y, bl a d d er et c.), 
e nr oll m e nt m a y b e li mit e d t o u p t o a p pr o xi m at el y 2 5 p ati e nt s.  Wit h 2 5 p ati e nt s, t h e 
m ar gi n of err or ( d efi n e d a s o n e -h alf t h e wi dt h of t h e c o nfi d e n c e i nt er v al) d o e s n ot 
e x c e e d 1 9. 6 % f or a 9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al.   
F or t h e at e z oli z u m a b ar m, u p t o a p pr o xi m at el y 7 0 p ati e nt s wit h t T M B  1 0 a n d 
 1 6  m ut ati o n s/ M b a s d et er mi n e d b y t h e F o u n d ati o n O n e or F o u n d ati o n O n e C D x t e st will 
b e e nr oll e d, wit h t h e e x p e ct ati o n t h at u p t o a p pr o xi m at el y 5 0 p ati e nt s will b e I R C -
e v al u a bl e.   O n c e 5 0 I R C -e v al u a bl e p ati e nt s wit h t T M B  1 0 a n d  1 6 m ut ati o n s/ M b h a v e 
b e e n e nr oll e d, gi v e n p ot e nti al v ari ati o n s i n m ut ati o n s/ M b c alli n g b et w e e n 
F o u n d ati o n O n e / F o u n d ati o n O n e C D x a n d ot h er a s s a y s, p ati e nt s wit h 1 0 a n d 
1 6  m ut ati o n s/ M b fr o m a n o n -F o u n d ati o n O n e / n o n -F o u n d ati o n O n e C D x a s s a y will b e 
all o w e d t o c o nti n u e t o e nr oll , pr o vi d e d t h er e i s s uffi ci e nt ti s s u e a v ail a bl e f or a 
r etr o s p e cti v e F o u n d ati o n O n e CD x t e st.  
F urt h er m or e , for t h e at e z oli z u m a b ar m, u p t o a p pr o xi m at el y 2 0 0 p ati e nt s wit h 
t T M B 1 6  m ut ati o n s/ M b a s d et er mi n e d b y t h e F o u n d ati o n O n e or F o u n d ati o n O n e C D x 
t e st (l o c al or b y c e ntr al r e -t e sti n g) will b e e nr oll e d, wit h t h e e x p e ct ati o n t h at u p t o 
a p pr o xi m at el y 1 5 0  will b e I R C -e v al u a bl e.   
Wit h 1 8 0 p ati e nt s, t h e m ar gi n of err or d o e s n ot e x c e e d 7. 5 % f or a 9 5 % c o nfi d e n c e 
i nt er v al.  Wit h 1 5 0 p ati e nt s, t h e m ar gi n of err or d o e s n ot e xc e e d 8. 0 % f or a 9 5 % 
c o nfi d e n c e i nt er v al.  Wit h 7 5 p ati e nt s, t h e m ar gi n of err or d o e s n ot e x c e e d 1 1. 3 % f or a 
9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al.  Wit h 5 0 p ati e nt s, t h e m ar gi n of err or d o e s n ot e x c e e d 1 3. 9 % 
f or a 9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al.   


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
7 7 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
A d diti o n all y, f or t h e at e z oli z u m a b ar m, e nr oll m e nt will b e r e stri ct e d f or s p e cifi c 
s u b p o p ul ati o n s of  p ati e nt s wit h t T M B  1 6 m ut ati o n s/ M b w h o w o ul d b e e v al u a bl e b y I R C 
a s f oll o w s:  
 
F or t h e s u b p o p ul ati o n wit h N S C L C, m U C, or m el a n o m a, e nr oll m e nt will b e c a p p e d 
at u p t o a p pr o xi m at el y 3 0 p ati e nt s (f or all 3 t u m or t y p e s c o m bi n e d, u p t o 
a p pr o xi m at el y 1 0 p ati e nt s e a c h).  
 
F or t h e s u b p o p ul ati o n wit h c o -o c c uri n g t T M B 1 6 m ut ati o n s/ M b a n d M SI -H, 
e nr oll m e nt will b e c a p p e d at u p t o a p pr o xi m at el y 2 0 p ati e nt s (r e g ar dl e s s of t u m or 
t y p e). 
 
T h e t ot al n u m b er of p ati e nt s e nr oll e d i n e a c h (t u m or -p at h w a y) c o h ort will v ar y d e p e n di n g 
o n t h e f e a si bilit y of e nr oll m e nt ( m ut ati o n r at e s wit hi n t u m or t y p e s) a n d i nt eri m a n al y si s 
d e ci si o n s.  T h e s p e cif i c t u m or-p at h w a y c o h ort s a n d t h eir s a m pl e si z e ar e t h er ef or e 
diffi c ult t o a nti ci p at e i n t hi s st u d y s etti n g.  It i s e x p e ct e d t h at a t ot al of  a p pr o xi m at el y 
7 6 5  p ati e nt s will b e e nr oll e d i n t hi s st u d y.  B a s e d o n t h e r e s ult s of i nt eri m a n al y s e s, a s 
w ell a s o n g oi n g e nr oll m e nt f e a si bilit y e v al u ati o n s, t h e t ot al t ar g et p ati e nt a c cr u al t o t hi s 
st u d y m a y b e a m e n d e d i n c oll a b or ati o n wit h t h e St e eri n g C o m mitt e e.   
6. 2  
E F FI C A C Y A N A L Y S E S  
6. 2. 1  
Fi n al Effi c a c y A n al y si s  
I n t hi s st u d y, it i s e x p e ct e d t h at a p pr o xi m at el y 2 07 5 p ati e nt s will e nr oll i n a di s e a s e a n d 
tr e at m e nt c o h ort (i. e., s p e cifi c t u m or t y p e tr e at e d wit h o n e of t h e st u d y tr e at m e nt s) 
e x c e pt f or t h e at e z oli z u m a b ar m .  T he fi n al a n al ysis will o cc ur after all p atie nts i n a 
s pe cifi c t u m or a n d st u d y tre at me nt c o h ort h a ve c o m plete d st u d y assess me nts.   T h e 
O R R a n d D C R will b e e sti m at e d a n d t h e 7 0 % a n d 9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al s will b e 
c o n str u ct e d u si n g e x a ct bi n o mi al di stri b uti o n.   
It i s a nti ci p at e d t h at s o m e (t u m or-p at h w a y) c o h ort s m a y r e a c h l e s s t h a n 2 0 3 0 p ati e nt s 
at t h e e n d of t h e st u d y d u e t o t h e r arit y of t h e s p e cifi c m ut ati o n i n t h at di s e a s e.  F or 
t h e s e s m all er (t u m or-p at h w a y) c o h ort s, O R R a n d D C R wit h c o nfi d e n c e i nt er v al s will b e 
c al c ul at e d, alt h o u g h c o nfi d e n c e i nt er v al s will b e wi d er.  R e s p o n s e r at e s ( O R R a n d D C R) 
b y st u d y tr e at m e nt s will al s o b e e sti m at e d a cr o s s t h e v ari o u s t u m or t y p e s ( w h er e 
a p pr o pri at e) al o n g wit h 9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al s.  
M e di a n P F S a n d m e di a n D O R a n d t h eir a s s o ci at e d 9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al s, a s w ell a s 
1 -y e ar O S, will b e e s ti m at e d u si n g t h e K a pl a n-M ei er m et h o d.  D e s cri pti v e a n al y s e s of 
s af et y a n d effi c a c y f or e a c h st u d y ar m ( p at h w a y s u m m ari e s) will al s o b e s u m m ari z e d 
a cr o s s t h e v ari o u s t u m or t y p e s w h er e a p pr o pri at e.  
6. 2. 2  
Pri m ar y Effi c a c y E n d p oi nt  
T h e pri m ar y e n d p oi nt f or t hi s st u d y will b e O R R.  T h e O R R i s d efi n e d a s t h e pr o p orti o n 
of p ati e nt s w h o s e b e st r e s p o n s e i s a c o m pl et e r e s p o n s e ( C R) or p arti al r e s p o n s e ( P R).  
I n d et er mi ni n g t h e O R R i n t hi s tri al, o nl y p ati e nt s wit h m e a s ur a bl e di s e a s e will b e 


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
7 8 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
i n cl u d e d.  O R R will b e d et er mi ne d b y R E CI S T v 1. 1 f or all p ati e nt s.  C o nfi d e n c e i nt er v al s 
at b ot h 7 0 % a n d 9 5 % n o mi n al l e v el s will b e r e p ort e d.  T h e s p e cifi c O R R e n d p oi nt s ar e 
li st e d b el o w: 
 
F or all t u m or -p at h w a y c o h ort s:  O R R, a s a s s e s s e d b y t h e i n v e sti g at or  
 
F or at e z oli z u m a b -tr e at e d p ati e nt s wit h t T M B   1 6 m ut ati o n s/ M b ( a s a s s e s s e d b y 
F o u n d ati o n O n e or F o u n d ati o n O n e C D x):  O R R, a s a s s e s s e d b y I R C  
 
6. 2. 3  
S e c o n d ar y Effi c a c y E n d p oi nt s  
T h e s e c o n d ar y effi c a c y e n d p oi nt s f or e a c h di s e a s e c o h ort will c o n si st of D C R, P F S, 
1 -y e ar O S , a n d D O R, w hi c h ar e li st e d a n d d efi n e d b el o w.  F or t h e at e z oli z u m a b ar m 
o nl y, a d diti o n al s e c o n d ar y e n d p oi nt s will al s o b e e v al u at e d a n d ar e o utli n e d b el o w:   
 
D C R i s d efi n e d a s t h e pr o p orti o n of p ati e nt s w h o s e b e st r e s p o n s e i s C R, P R, or 
st a bl e di s e a s e m ai nt ai n e d f or m or e t h a n 4 m o nt h s.  D C R will b e s u m m ari z e d i n t h e 
s a m e f a s hi o n a s t h e pri m ar y effi c a c y e n d p oi nt.  
 
P F S i s d efi n e d a s t h e ti m e fr o m fir st st u d y tr e at m e nt t o  t h e fir st o c c urr e n c e of 
di s e a s e pr o gr e s si o n a s a s s e s s e d b y t h e i n v e sti g at or, or d e at h fr o m a n y c a u s e 
( w hi c h e v er o c c ur s fir st).  T h e P F S will b e e sti m at e d u si n g t h e K a pl a n-M ei er m et h o d.   
 
1 -y e ar O S i s d efi n e d a s t h e 1 -y e ar s ur vi v al r at e fr o m t h e d at e of fir st tr e at m e nt, 
b a s e d o n t h e K a pl a n -M ei er e sti m at e.  
 
D O R i s d efi n e d a s t h e ti m e fr o m t h e d at e of fir st d o c u m e nt e d r e s p o n s e ( C R or P R) 
t o t h e ti m e of di s e a s e pr o gr e s si o n or d e at h fr o m a n y c a u s e, w hi c h e v er o c c ur s fir st 
a m o n g p ati e nt s w h o h a v e e x p eri e n c e d a c o m pl et e or p arti al  r e s p o n s e.   
 
O R R, a s a s s e s s e d b y a n I R C, f or at e z oli z u m a b -tr e at e d p ati e nt s wit h 
b T M B   1 6  m ut ati o n s  (a s d et er mi n e d b y F o u n d ati o n O n e Li q ui d C D x ).  O R R will b e 
d et er mi n e d u si n g R E CI S T  v 1. 1 crit eri a.  
 
O R R, a s a s s e s s e d b y t h e i n v e sti g at or, f o r at e z oli z u m a b-tr e at e d p ati e nt s wit h 
tT M B   1 0 a n d   1 6 m ut ati o n s/ M b ( a s a s s e s s e d b y F o u n d ati o n O n e or 
F o u n d ati o n O n e C D x):  O R R will b e d et er mi n e d u si n g R E CI S T v 1. 1 crit eri a .  
 
6. 2. 4  
E x pl or at or y Bi o m ar k er E n d p oi nt s  
T h e e x pl or at or y bi o m ar k er e n d p oi nt s f or t hi s st u d y ar e a s f oll o w s:   
 
All di s e a s e c o h ort s:  r el ati o n s hi p b et w e e n s o m ati c t u m or -s p e cifi c m ut ati o n s, 
i d e ntifi e d t hr o u g h N G S p erf or m e d o n ct D N A e xtr a ct e d fr o m bl o o d , a n d effi c a c y a s 
w ell a s ot h er bi o m ar k e r e n d p oi nt s r el at e d t o t h e e v ol uti o n of di s e a s e 
 
F or s el e ct e d di s e a s e c o h ort s:  r el ati o n s hi p b et w e e n s u p pl e m e nt ar y m ol e c ul ar 
pr ofili n g d at a a n d s o m ati c t u m or -s p e cifi c bi o m ar k er s, or m ar k er s of t h e t u m or 
mi cr o e n vir o n m e nt a s w ell a s t h e r el ati o n s hi p b et w e e n s u p pl e m e nt ar y m ol e c ul ar 
pr ofili n g d at a a n d effi c a c y o r ot h er bi o m ar k er e n d p oi nt s r el at e d t o t h e e v ol uti o n of 
di s e a s e  
 


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
7 9 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
6. 3  
S A F E T Y A N A L Y S E S  
E v al u ati o n of s af et y will b e b a s e d o n s u m m ari e s of a d v er s e e v e nt s ( A E s) (i n cl u di n g 
d e at h s) f or t h e s af et y p o p ul ati o n.   
F or all p ati e nt s e x c e pt at e z oli z u m a b -tr e at e d p ati e nt s enr oll e d u n d er V er si o n 6 of t h e 
pr ot o c ol or l at er,  o nl y si g nifi c a nt A E s, d efi n e d a s s eri o u s A E s ( S A E s), A E s l e a di n g t o 
tr e at m e nt m o difi c ati o n ( e. g., d o s e r e d u cti o n, d o s e d el a y, tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n), or 
pr ot o c ol -d efi n e d A E s of s p e ci al i nt er e st (s e e S e c ti o n 5. 2. 3 ) o c c urri n g fr o m t h e fir st 
tr e at m e nt u ntil 3 0 d a y s ( 4 5 d a y s f or vi s m o d e gi b) aft er t h e l a st d o s e of st u d y tr e at m e nt, 
will b e s u m m ari z e d b y pr ef err e d t er m a n d N CI C T C A E v 4. 0  ( p ati e nt s e nr oll e d pri or t o 
V er si o n 6 of t h e pr ot o c ol) or N CI C T C A E v 5. 0 ( p ati e nt s e nr oll e d u n d er V er si o n 6 a n d 
l at er v er si o n s ). 
F or t h e at e z oli z u m a b -tr e at e d p ati e nt s e nr oll e d u n d er V er si o n 6 of t h e pr ot o c ol or l at er, 
all A E s o c c urri n g fr o m t h e fir st tr e at m e nt u ntil 9 0 d a y s aft er t h e l a st d o s e of st u d y 
tr e at m e nt will b e s u m m ari z e d b y pr ef err e d t er m N CI C T C A E v 5. 0. 
D e at h s r e p ort e d d uri n g t h e st u d y tr e at m e nt, a n d t h o s e r e p ort e d d uri n g t h e 3 0 -d a y 
f oll o w-u p ( 4 5 d a y s f or vi s m o d e gi b, 9 0 d a y s f or at e z oli z u m a b) aft er e n d of tr e at m e nt will 
b e s u m m ari z e d.  
6. 4  
BI O M A R K E R A N A L Y S E S   
Bi o m ar k er a n al y s e s f or all tr e at m e nt ar m s o n c oll e ct e d t u m or ti s s u e m a y i n cl u d e b ut ar e 
n ot li mit e d t o  t h e a s s e s s m e nt of g e n o mi c alt er ati o n s ( e. g. c e ntr al r e -t e sti n g, 
c o -m ut ati o n s, M SI st at u s) a n d c h ar a ct eri z ati o n of t h e t u m or mi cr o e n vir o n m e nt u si n g 
W G S, W E S, FI S H , I H C, R N A s e q u e n ci n g, a n d/ or R T -P C R .  
F or p ati e nt s i n t h e at e z oli z u m a b ar m wit h o ut t T M B a s s e s s e d b y F o u n d ati o n O n e or 
F o u n d ati o n O n e C D x, m a n d at or y ti s s u e s a m pl e s will b e u s e d t o c e ntr all y r e -t e st t T M B b y 
F o u n d ati o n O n e C D x.  A s s a y a gr e e m e nt f or t T M B u si n g l o c al a s s a y s r e s ult s ( n ot 
d et er mi n e d b y F o u n d ati o n M e di ci n e I n c.) a n d F o u n d ati o n O n e C D x m a y b e d et er mi n e d.  
Bi o m ar k er a n al y s e s o n r e m ai ni n g m a n d at or y s a m pl e s, o pti o n al ti s s u e s a m pl e s or 
r e si d u al m at eri al m a y i n cl u d e b ut ar e n ot li mit e d t o t h e c h ar a ct eri z ati o n of t h e t u m or 
mi cr o e n vir o n m e nt or a s s e s s m e nt of n e o a nti g e n l o a d u si n g W G S, W E S, FI S H , I H C, R N A 
s e q u e n ci n g, a n d/ or R T -P C R .  Pl a s m a s a m pl e s will b e u s e d t o d et er mi n e b T M B b y 
F o u n d ati o n O n e  Li q ui d  C D x  a n d i s n e e d e d t o a s s e s s t h e a s s o ci ati o n of b T M B wit h 
cli ni c al o ut c o m e a s w ell a s c o n c or d a n c e wit h t T M B at b a s eli n e.  
Pl a s m a s a m pl e s of all tr e at m e nt ar m s will b e u s e d t o d et er mi n e m ut ati o n c all s a n d 
v ari a nt all el e fr e q u e n ci e s will b e st u di e d o v er ti m e a n d c orr el at e d wit h cli ni c al o ut c o m e 
u si n g N G S.  


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
8 0 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
F or all tr e at m e nt ar m s, d e s cri pti v e st ati sti c s of bi o m ar k er d at a will i n cl u d e m e a n s, 
m e di a n s, r a n g e s, a n d S D s, a s a p pr o pri at e.  F or c at e g ori c al a n al y s e s, fr e q u e n c y 
di stri b uti o n s will b e t a b ul at e d a s a p pr o pri at e.  Bi o m ar k er d at a i n bl o o d a n d t u m or ti s s u e 
will b e u s e d f or a d diti o n al s u b gr o u p a n al y s e s, st u di e d  o v er ti m e (if a v ail a bl e) a n d t o 
e x pl or e p ot e nti al r el ati o n s hi p s wit h effi c a c y, s af et y, P K,  a n d  i m m u n o g e ni cit y. 
6. 5  
P H A R M A C O KI N E TI C A N D I M M U N O G E NI CI T Y A N A L YS E S  
At e z oli z u m a b s er u m c o n c e ntr ati o n d at a ( C mi n ) will b e t a b ul at e d a n d s u m m ari z e d f or e a c h 
r e s p e cti v e c ycl e at w hi c h p h ar m a c o ki n eti c s ar e t o b e m e a s ur e d.  D e s cri pti v e st ati sti c s of 
P K c o n c e ntr ati o n s will i n cl u d e m e a n s, m e di a n s, r a n g e s, a n d S D s, a s a p pr o pri at e.  
A d diti o n all y, s er u m s a m pl e s will b e u s e d t o e v al u at e t h e f or m ati o n of A D A s  a n d t h e 
p ot e nti al r el ati o n s hi p s of s u c h A D A  ( a nti-at e z oli z u m a b) f or m ati o n wit h ot h er o ut c o m e 
m e a s ur e s ( e. g., P K , effi c a c y, s af et y) m a y b e a s s e s s e d. 
D u e t o t h e n e e d f or b a s eli n e s a m pl e s, p h ar m a c o ki n eti c a n d i m m u n o g e ni cit y a n al y s e s 
will o nl y b e p erf or m e d f o r at e z oli z u m a b-tr e at e d p ati e nt s e nr oll e d u n d er V er si o n 6 of t h e 
pr ot o c ol a n d l at er.  
6. 6  
P A TI E N T -R E P O R T E D O U T C O M E A N A L Y S E S  
P R O s of p ati e nt f u n cti o ni n g, H R Q o L, s y m pt o m s e v erit y a n d b ot h er wit h a d v er s e e v e nt s 
will b e a s s e s s e d u si n g t h e E O R T C it e m li br ar y.  D u e t o  t h e n e e d f or b a s eli n e 
a s s e s s m e nt s, P R O a n al y s e s will o nl y b e p erf or m e d f or at e z oli z u m a b -tr e at e d p ati e nt s 
e nr oll e d u n d er V er si o n 6 of t h e pr ot o c ol a n d l at er.  
R at e of c o m pl eti o n of t h e q u e sti o n s, s u m m ar y st ati sti c s ( m e a n, S D, m e di a n, a n d r a n g e, 
r at e of mi s si n g d at a) of li n e ar tr a n sf or m e d s c or e s will b e r e p ort e d at e a c h ti m e p oi nt f or 
all s c al e s a c c or di n g t o t h e E O R T C s c ori n g m a n u al g ui d eli n e s.   T h e m e a n c h a n g e of t h e 
li n e ar tr a n sf or m e d s c or e s fr o m b a s eli n e ( a n d 9 5 % CI wit h u s e of t h e n or m al 
a p pr o xi m ati o n) wil l al s o b e a s s e s s e d.  Li n e c h art s d e pi cti n g t h e m e a n c h a n g e s ( a n d 
st a n d ar d err or s) o v er ti m e fr o m t h e b a s eli n e a s s e s s m e nt of s c al e s will b e pr o vi d e d.  I n 
a d diti o n, ti m e t o d et eri or ati o n or i m pr o v e m e nt i n s el e ct e d s c al e s s u c h a s q u alit y of lif e 
(gl o b al h e alt h st at u s [ G H S] ) a n d f u n cti o ni n g (r ol e f u n cti o ni n g [R F ], p h y si c al f u n cti o n 
[P F ]) will b e d o c u m e nt e d a c c or di n g t o e v e nt d efi n e d i n t h e St ati sti c al A n al y si s Pl a n 
(S A P ). 
6. 7  
H A N D LI N G O F MI S SI N G D A T A  
O R R a n d D C R:  If a p ati e nt h a s st art e d tr e at m e nt b ut d o e s n ot h a ve a n y p o st -b a s eli n e 
t u m or a s s e s s m e nt ( e. g., d u e t o e arl y wit h dr a w al fr o m t h e st u d y), t h e p ati e nt will b e 
c o n si d er e d a s a n o n -r e s p o n d er i n t h e O R R a n d D C R a n al y s e s. 


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
8 1 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
P F S:  D at a f or p ati e nt s wit h o ut di s e a s e pr o gr e s si o n or d e at h will b e c e n s or e d at t h e d at e 
of  t h e l a st t u m or a s s e s s m e nt ( or, if n o t u m or a s s e s s m e nt s w er e p erf or m e d, aft er t h e 
b a s eli n e vi sit, at t h e d at e of fir st tr e at m e nt).  
1 -y e ar O S:  If t h e 1-y e ar s ur vi v al st at u s of t h e p ati e nt, d efi n e d a s 3 6 5 d a y s aft er t h e d at e 
of fir st tr e at m e nt, c a n n ot b e a s c ert ai n e d, t h e d at e will b e c e n s or e d at t h e d at e of l a st 
c o nt a ct ( cli ni c vi sit or t el e p h o n e) wit h t h e p ati e nt.  
V ali d t T M B r e s ult s fr o m F o u n d ati o n O n e or F o u n d ati o n O n e  C D x :  If a p ati e nt wit h 
I R C e v al u a bl e-di s e a s e d o e s n ot h a v e a v ali d t T M B r e s ult d et er mi n e d  b y F o u n d ati o n O n e 
or F o u n d ati o n O n e C D x,  t h e p ati e nt will b e e x cl u d e d fr o m effi c a c y a n al y s e s b ei n g 
p erf or m e d i n t h e F o u n d ati o n O n e or F o u n d ati o n O n e C D x t T M B s el e ct e d p ati e nt 
p o p ul ati o n.  
6. 8  
I N T E RI M A N A L Y S E S 
I n t hi s tri al, p ati e nt s wit h a v ari et y of t u m or t y p e s will b e e nr oll e d o n e a c h dr u g or dr u g 
c o m bi n ati o n, si n c e eli gi bilit y d e p e n d s pri m aril y o n t h e e xi st e n c e of k e y m ut ati o n s.  It i s 
a nti ci p at e d t h at t h e effi c a c y of t h e s e t ar g et e d a g e nt s will v ar y d e p e n di n g o n t h e t u m or 
t y p e a n d pri m ar y sit e.   
T h er ef or e, f or all tr e at m e nt ar m s e x c e pt at e z oli z u m a b, a n i nt eri m a n al y si s will b e 
c o n d u ct e d w h e n a c o h ort of 1 2 p ati e nt s wit h a s p e cifi c t u m or t y p e h a s b e e n tr e at e d wit h 
o n e of t h e t ar g et e d t h er a pi e s  h a s a b a s eli n e a n d p o st -b a s eli n e s c a n, or h a s c o m e off 
tri al f or a n a dv er s e e v e nt.   
F or t h e s u b p o p ul ati o n wit h N S C L C, m U C, a n d m el a n o m a, e nr oll m e nt will b e c a p p e d at 
a p pr o xi m at el y 1 0 p ati e nt s (f or all 3 t u m or t y p e s c o m bi n e d, u p t o a p pr o xi m at el y 
3  p ati e nt s e a c h).   
T h e s e i nt eri m a n al y s e s will b e utili z e d t o i d e ntif y (t u m or -p at h w a y) c o h ort s i n w hi c h 
tr e at m e nt i s i n eff e cti v e (i. e. f utilit y a n al y si s), eit h er d u e t o l a c k of effi c a c y or s af et y 
c o n si d er ati o n s, s o t h at f urt h er a c cr u al t o s u c h a c o h ort c a n b e st o p p e d.  
F or t h e s e i nt eri m a n al y s e s, O R R a n d D C R will b e t h e effi c a c y e n d p o i nt s c o n si d er e d.  
A n y P F S or D O R d at a a v ail a bl e will al s o b e c o n si d er e d, alt h o u g h s h ort f oll o w -u p m a y 
li mit i nt er pr et ati o n.  G ui d eli n e s t o a s si st i n d e ci si o n-m a ki n g will b e d e v el o p e d i n 
c oll a b or ati o n wit h t h e st u d y St e eri n g C o m mitt e e a n d will b e t ail or e d t o t h e s p e cifi c t u m or 
t y p e s a n d t h e e v ol vi n g tr e at m e nt l a n d s c a p e.  T h e s e g ui d eli n e s will b e pr o vi d e d i n t h e 
st u d y St e eri n g C o m mitt e e c h art er.  
7.  
D A T A C O L L E C TI O N A N D M A N A G E M E N T  
7. 1  
D A T A Q U A LI T Y A S S U R A N C E  
T h e S p o n s or will s u p pl y e C R F s p e cifi c ati o n s f or t hi s st u d y.  A c o ntr a ct r e s e ar c h 
or g a ni z ati o n ( C R O), S ar a h C a n n o n  D e v el o p m e nt I n n o v ati o n s, will b e r e s p o n si bl e f or 


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
8 2 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
d at a m a n a g e m e nt of t hi s st u d y, i n cl u di n g q u alit y c h e c ki n g of t h e d at a.  D at a e nt er e d 
m a n u all y will b e c oll e ct e d vi a E D C u si n g e C R F s.  Sit e s will b e r e s p o n si bl e f or d at a e ntr y 
i nt o t h e E D C s y st e m.  I n t h e e v e nt of di s cr e p a nt d at a, t h e C R O will r e q u e st d at a 
cl arifi c ati o n fr o m t h e sit e s, w hi c h t h e sit e s will r e s ol v e el e ctr o ni c all y i n t h e E D C s y st e m.  
T h e C R O will pr o d u c e a D at a Q u alit y Pl a n t h at d e s cri b e s t h e q u alit y c h e c ki n g t o b e 
p erf or m e d o n t h e d at a.  e C R F s a n d c orr e cti o n d o c u m e nt ati o n will b e m ai nt ai n e d i n t h e 
E D C s y st e m’ s a u dit tr ail.  S y st e m b a c k u p s f or d at a st or e d at t h e C R O a n d r e c or d s 
r et e nti o n f or t h e st u d y d at a will b e c o n si st e nt wit h  t h e C R O’ s st a n dar d pr o c e d ur e s.  
T h e S p o n s or will p erf or m o v er si g ht of t h e d at a m a n a g e m e nt of t hi s st u d y, i n cl u di n g 
a p pr o v al of t h e C R O’ s d at a m a n a g e m e nt pl a n s a n d s p e cifi c ati o n s.  D at a will b e 
p eri o di c all y tr a n sf err e d el e ctr o ni c all y fr o m t h e C R O t o t h e S p o n s or, a n d t h e S p o n s or’ s 
st a n d ar d pr o c e d ur e s will b e u s e d t o h a n dl e a n d pr o c e s s t h e el e ctr o ni c tr a n sf er of t h e s e 
d at a.   
P R O d at a will b e c oll e ct e d o n p a p er q u e sti o n n air e s.  T h e d at a fr o m t h e q u e sti o n n air e s 
will b e e nt er e d i nt o t h e E D C s y st e m b y sit e st aff.  
7. 2  
E L E C T R O NI C C A S E R E P O R T F O R M S   
e C R F s ar e t o b e c o m pl et e d u si n g a S p o n s or -d e si g n at e d E D C s y st e m.  Sit e s will r e c ei v e 
tr ai ni n g a n d h a v e a c c e s s t o a m a n u al f or a p pr o pri at e e C R F c o m pl eti o n.  e C R F s will b e 
s u b mitt e d el e ctr o ni c all y t o t h e S p o n s or a n d s h o ul d b e h a n dl e d i n a c c or d a n c e wit h 
i n str u cti o n s fr o m t h e S p o n s or. 
T h e e C R F c o m pl eti o n g ui d eli n e s will h el p i d e ntif y a p pr o pri at e r e s p o n s e s t h at m a y b e 
s p e cifi c f or t hi s st u d y.  F or e x a m pl e, i n cl u si o n/ e x cl u si o n i d e ntifi er s ( s u c h a s 1, 1 a, 1 b) 
ar e li st e d i n t h e s e g ui d eli n e s t o ai d i n c o m pl eti n g t h e e C R F.  
All e C R F s s h o ul d b e c o m pl et e d b y d e si g n at e d, tr ai n e d sit e st aff.  e C R F s s h o ul d b e 
r e vi e w e d a n d el e ctr o ni c all y si g n e d a n d d at e d b y t h e i n v e sti g at or or a d e si g n e e li st e d o n 
t h e F D A F or m 1 5 7 2. 
At t h e e n d of t h e st u d y, t h e i n v e sti g at or will r e c ei v e p ati e nt d at a f or hi s or h er sit e i n a 
r e a d a bl e f or m at o n a c o m p a ct di s c t h at m u st b e k e pt wit h t h e st u d y r e c or d s.  
A c k n o wl e d g e m e nt of r e c ei pt of t h e c o m p a ct di s c i s r e q uir e d.  
7. 3  
S O U R C E D A T A D O C U M E N T A TI O N  
St u d y m o nit or s will p erf or m o n g oi n g s o ur c e  d at a v erifi c ati o n t o c o nfir m t h at criti c al 
pr ot o c ol d at a (i. e., s o ur c e d at a) e nt er e d i nt o t h e e C R F s b y a ut h ori z e d sit e p er s o n n el ar e 
a c c ur at e, c o m pl et e, a n d v erifi a bl e fr o m s o ur c e  d o c u m e nt s.  
S o ur c e d o c u m e nt s ( p a p er or el e ctr o ni c) ar e t h o s e i n w hi c h p ati e nt d at a ar e r e c or d e d 
a n d d o c u m e nt e d f or t h e fir st ti m e.  T h e y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, h o s pit al r e c or d s, 


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
8 3 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
cli ni c al a n d offi c e c h art s, l a b or at or y n ot e s, m e m or a n d a, p ati e nt -r e p ort e d o ut c o m e s, 
e v al u ati o n c h e c kli st s, p h ar m a c y di s p e n si n g r e c or d s, r e c or d e d d at a fr o m a ut o m at e d 
i n str u m e nt s, c o pi e s of tr a n s cri pti o n s t h at ar e c ertifi e d aft er v erifi c ati o n a s b ei n g a c c ur at e 
a n d c o m pl et e, mi cr ofi c h e, p h ot o gr a p hi c n e g ati v e s, mi cr ofil m or m a g n eti c m e di a, X -r a y s, 
p ati e nt fil e s, a n d r e c or d s k e pt at p h ar m a ci e s, l a b or a t ori e s, a n d m e di c o-t e c h ni c al 
d e p art m e nt s i n v ol v e d i n a cli ni c al tri al.  
B ef or e st u d y i niti ati o n, t h e t y p e s of s o ur c e d o c u m e nt s t h at ar e t o b e g e n er at e d will b e 
cl e arl y d efi n e d i n t h e Tri al M o nit ori n g Pl a n.  T hi s i n cl u d e s a n y pr ot o c ol d at a t o b e 
e nt er e d dir e ctl y i nt o t h e e C R F s (i. e., n o pri or writt e n or el e ctr o ni c r e c or d of t h e d at a) a n d 
c o n si d er e d s o ur c e d at a.  
S o ur c e d o c u m e nt s t h at ar e r e q uir e d t o v erif y t h e v ali dit y a n d c o m pl et e n e s s of d at a 
e nt er e d i nt o t h e e C R F s m u st n ot b e o blit er at e d or d e str o y e d a n d m u s t b e r et ai n e d p er 
t h e p oli c y f or r et e nti o n of r e c or d s d e s cri b e d i n S e cti o n 7. 5 . 
T o f a cilit at e s o ur c e d at a v erifi c ati o n, t h e i n v e sti g at or s a n d i n stit uti o n s m u st pr o vi d e t h e 
S p o n s or dir e ct a c c e s s t o a p pli c a bl e s o ur c e d o c u m e nt s a n d r e p ort s f or tri al -r el at e d 
m o nit ori n g, S p o n s or a u dit s, a n d I R B/ E C r e vi e w.  T h e i n v e sti g ati o n al sit e m u st al s o all o w 
i n s p e cti o n b y a p pli c a bl e h e alt h a ut h oriti e s. 
7. 4  
U S E O F C O M P U T E RI Z E D S Y S T E M S  
W h e n cli ni c al o b s er v ati o n s ar e e nt er e d dir e ctl y i nt o a n i n v e sti g ati o n al sit e’ s 
c o m p ut eri z e d m e di c al r e c or d s y st e m (i. e., i n li e u of ori gi n al h ar d c o p y r e c or d s), t h e 
el e ctr o ni c r e c or d c a n s er v e a s t h e s o ur c e d o c u m e nt if t h e s y st e m h a s b e e n v ali d at e d i n 
a c c or d a n c e wit h h e alt h a ut h orit y r e q uir e m e nt s p ert ai ni n g t o c o m p ut eri z e d s y st e m s u s e d 
i n cli ni c al r e s e ar c h.  A n a c c e pt a bl e c o m p ut eri z e d d at a c oll e cti o n s y st e m all o w s 
pr e s er v ati o n of t h e ori gi n al e ntr y of d at a.  If ori gi n al d at a ar e m o difi e d, t h e s y st e m s h o ul d 
m ai nt ai n a vi e w a bl e a u dit tr ail t h at s h o w s t h e ori gi n al d at a a s w ell a s t h e r e a s o n f or t h e 
c h a n g e, n a m e of t h e p er s o n m a ki n g t h e c h a n g e, a n d d at e of t h e c h a n g e.  
7. 5  
R E T E N TI O N O F R E C O R D S  
R e c or d s a n d d o c u m e nt s p ert ai ni n g t o t h e c o n d u ct of t hi s st u d y a n d t h e di stri b uti o n of 
I M P, i n cl u di n g e C R F s, p a p er P R O d at a (if a p pli c a bl e), I nf or m e d C o n s e nt F or m s, 
l a b or at or y t e st r e s ult s, a n d m e di c ati o n i n v e nt or y r e c or d s m u st b e r et ai n e d b y t h e 
Pri n ci p al I n v e sti g at or f or at l e a st 1 5  y e ar s aft er c o m pl et i o n or di s c o nti n u ati o n of t h e 
st u d y, or f or t h e l e n gt h of ti m e r e q uir e d b y r el e v a nt n ati o n al or l o c al h e alt h a ut h oriti e s, 
w hi c h e v er i s l o n g er.  Aft er t h at p eri o d of ti m e, t h e d o c u m e nt s m a y b e d e str o y e d, s u bj e ct 
t o l o c al r e g ul ati o n s.   
N o r e c or d s m a y b e di s p o s e d of wit h o ut t h e writt e n a p pr o v al of t h e S p o n s or.  Writt e n 
n otifi c ati o n s h o ul d b e pr o vi d e d t o t h e S p o n s or pri or t o tr a n sf erri n g a n y r e c or d s t o 
a n ot h er p art y or m o vi n g t h e m t o a n ot h er l o c ati o n.  


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
8 4 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
8.  
E T HI C A L C O N SI D E R A TI O N S  
8. 1  
C O M P LI A N C E WI T H L A W S  A N D R E G U L A TI O N S  
T hi s st u d y will b e c o n d u ct e d i n f ull c o nf or m a n c e wit h t h e I C H E 6 g ui d eli n e f or G o o d 
Cli ni c al Pr a cti c e  a n d t h e pri n ci pl e s of t h e D e cl ar ati o n of H el si n ki, or t h e l a w s a n d 
r e g ul ati o n s of t h e c o u ntr y i n w hi c h t h e r e s e ar c h i s c o n d u ct e d, w hi c h e v er aff or d s t h e 
g r e at er pr ot e cti o n t o t h e i n di vi d u al.  T h e st u d y will c o m pl y wit h t h e r e q uir e m e nt s of t h e 
I C H E 2 A g ui d eli n e ( Cli ni c al S af et y D at a M a n a g e m e nt:  D efi niti o n s a n d St a n d ar d s f or 
E x p e dit e d R e p orti n g).  St u di e s c o n d u ct e d i n t h e U. S. or u n d er a U. S. I n v e sti g ati o n al  
N e w Dr u g (I N D) a p pli c ati o n will c o m pl y wit h U. S. F D A r e g ul ati o n s a n d a p pli c a bl e l o c al, 
st at e, a n d f e d er al l a w s.  St u di e s c o n d u ct e d i n t h e E U/ E E A will c o m pl y wit h t h e E U 
Cli ni c al Tri al Dir e cti v e ( 2 0 0 1/ 2 0/ E C).  
8. 2  
I N F O R M E D C O N S E N T 
T h e S p o n s or’ s s a m pl e I nf or m e d C o n s e nt F or m s f or e a c h of t h e (t u m or -p at h w a y) c o h ort s 
( a n d a n cill ar y s a m pl e I nf or m e d C o n s e nt F or m s s u c h a s a C hil d’ s I nf or m e d A s s e nt F or m 
or M o bil e N ur si n g I nf or m e d C o n s e nt F or m, if  a p pli c a bl e) will b e pr o vi d e d t o e a c h sit e.  If 
a p pli c a bl e, it will b e pr o v i d e d i n a c ertifi e d tr a n sl ati o n of t h e l o c al l a n g u a g e.  T h e 
S p o n s or or it s d e si g n e e m u st r e vi e w a n d a p pr o v e a n y pr o p o s e d d e vi ati o n s fr o m t h e 
S p o n s or' s s a m pl e I nf or m e d C o n s e nt F or m s or a n y alt er n at e c o n s e nt f or m s pr o p o s e d b y 
t h e sit e ( c oll e cti v el y, t h e " C o ns e nt F or m s") b ef or e I R B/ E C s u b mi s si o n.  T h e fi n al 
I R B/ E C-a p pr o v e d C o n s e nt F or m s m u st b e pr o vi d e d t o t h e S p o n s or f or h e alt h a ut h orit y 
s u b mi s si o n p ur p o s e s a c c or di n g t o l o c al r e q uir e m e nt s.  
If a p pli c a bl e, t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m will c o nt ai n s e p ar at e s e cti o ns f or a n y o pti o n al 
pr o c e d ur e s.  T h e i n v e sti g at or or a ut h ori z e d d e si g n e e will e x pl ai n t o e a c h p ati e nt t h e 
o bj e cti v e s, m et h o d s, a n d p ot e nti al ri s k s a s s o ci at e d wit h e a c h o pti o n al pr o c e d ur e .  
P ati e nt s will b e t ol d t h at t h e y ar e fr e e t o r ef u s e t o p arti ci p at e a n d m a y wit h dr a w t h eir 
s p e ci m e n s at a n y ti m e a n d f or a n y r e a s o n d uri n g t h e st or a g e p eri o d.  A s e p ar at e, 
s p e cifi c si g n at ur e will b e r e q uir e d t o d o c u m e nt a p ati e nt' s a gr e e m e nt t o p arti ci p at e i n 
o pti o n al pr o c e d ur e s.   P ati e nt s w h o d e cli n e t o p arti ci p at e will n ot pr o vi d e a s e p ar at e 
si g n at ur e.  
T h e C o n s e nt F or m s m u st b e si g n e d a n d d at e d b y t h e p ati e nt or t h e p ati e nt’ s l e g all y 
a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e b ef or e hi s or h er p arti ci p ati o n i n t h e st u d y.  T h e c a s e hi st or y or 
cli ni c al r e c or d s f or e a c h p ati e nt s h all d o c u m e nt t h e i nf or m e d c o n s e nt pr o c e s s a n d t h at 
writt e n i nf or m e d c o n s e nt w a s o bt ai n e d pri or t o p arti ci p ati o n i n t h e st u d y.  
T h e C o n s e nt F or m s s h o ul d b e r e vi s e d w h e n e v er t h er e ar e c h a n g e s t o st u d y pr o c e d ur e s 
or w h e n n e w i nf or m ati o n b e c o m e s a v ail a bl e t h at m a y aff e ct t h e willi n g n e s s of t h e p ati e nt 
t o p arti ci p at e.  T h e fi n al r e vi s e d I R B/ E C-a p pr o v e d C o n s e nt F or m s m u st b e pr o vi d e d t o 
t h e S p o n s or. 


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
8 5 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
P ati e nt s m u st b e r e -c o n s e nt e d t o t h e m o st c urr e nt v er si o n of  t h e C o n s e nt F or m s ( or t o a 
si g nifi c a nt n e w i nf or m ati o n/fi n di n g s a d d e n d u m i n a c c or d a n c e wit h a p pli c a bl e l a w s a n d 
I R B/ E C p oli c y) d uri n g t h eir p arti ci p ati o n i n t h e st u d y.  F or a n y u p d at e d or r e vi s e d 
C o n s e nt F or m s, t h e c a s e hi st or y or cli ni c al r e c or d s f or e a c h p ati e nt s h all d o c u m e nt t h e 
i nf or m e d c o n s e nt pr o c e s s a n d t h at writt e n i nf or m e d c o n s e nt w a s o bt ai n e d u si n g t h e 
u p d at e d/r e vi s e d C o n s e nt F or m s f or c o nti n u e d p arti ci p ati o n i n t h e st u d y.  
I n a d diti o n, p ati e nt s w h o s e di s e a s e pr o gr e s s e s o n o n e st u d y tr e at m e nt a n d i s b ei n g 
c o n si d er e d f or a n ot h er tr e at m e nt i n t hi s st u d y m u st b e r e -c o n s e nt e d wit h t h e m o st 
c urr e nt v er si o n of t h e C o n s e nt F or m, f or t h at tr e at m e nt.  
A c o p y of e a c h si g n e d C o n s e nt F or m m u st b e pr o vi d e d t o t h e p ati e nt or t h e p ati e nt’ s 
l e g all y a ut h ori z e d r e pre s e nt ati v e.  All si g n e d a n d d at e d C o n s e nt F or m s m u st r e m ai n i n 
e a c h p ati e nt’ s st u d y fil e or i n t h e sit e fil e a n d m u st b e a v ail a bl e f or v erifi c ati o n b y st u d y 
m o nit or s at a n y ti m e.  
F or sit e s i n t h e U. S., e a c h C o n s e nt F or m m a y al s o i n cl u d e p ati e nt a ut h ori z ati o n t o all o w 
u s e a n d di s cl o s ur e of p er s o n al h e alt h i nf or m ati o n i n c o m pli a n c e wit h t h e U. S. H e alt h 
I n s ur a n c e P ort a bilit y a n d A c c o u nt a bilit y A ct ( HI P A A) of 1 9 9 6.  If t h e sit e utili z e s a 
s e p ar at e A ut h ori z ati o n F or m f or p ati e nt a ut h ori z ati o n f or u s e a n d di s cl o s ur e of p er s o n al 
h e alt h i nf or m ati o n u n d er t h e HI P A A r e g ul ati o n s, t h e r e vi e w, a p pr o v al, a n d  ot h er 
pr o c e s s e s o utli n e d a b o v e a p pl y e x c e pt t h at I R B r e vi e w a n d a p pr o v al m a y n ot b e 
r e q uir e d p er st u d y sit e p oli ci e s. 
I n t h e e v e nt t h at a p ati e nt wit h dr a w s hi s/ h er c on s e nt a n d/ or HI P A A a ut h ori z ati o n, t h e 
st u d y sit e a n d a ut h ori z e d r e ci pi e nt s of p ati e nt i nf or m ati o n m a y c o nti n u e t o u s e a n d 
di s cl o s e p ati e nt i nf or m ati o n c oll e ct e d pri or t o t h e wit h dr a w al of p ati e nt 
c o n s e nt/ a ut h ori z ati o n.   
8. 3  
I N S TI T U TI O N A L R E VI E W B O A R D O R E T HI C S  C O M MI T T E E  
T hi s pr ot o c ol, t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m s, a n y i nf or m ati o n t o b e gi v e n t o t h e p ati e nt, 
a n d r el e v a nt s u p p orti n g i nf or m ati o n m u st b e s u b mitt e d t o t h e I R B/ E C b y t h e Pri n ci p al 
I n v e sti g at or a n d r e vi e w e d a n d a p pr o v e d b y t h e I R B/ E C b ef or e t h e st u d y i s i niti at e d.  
I n a d diti o n, a n y p ati e nt r e cr uit m e nt m at eri al s m u st b e a p pr o v e d b y t h e I R B/ E C.  
T h e Pri n ci p al I n v e sti g at or i s r e s p o n si bl e f or pr o vi di n g writt e n s u m m ari e s of t h e st at u s of 
t h e st u d y t o t h e I R B/ E C a n n u all y or m or e fr e q u e ntl y i n a c c or d a n c e wit h t h e 
r e q uir e m e nt s, p oli ci e s, a n d pr o c e d ur e s e st a bli s h e d b y t h e I R B/ E C.  I n v e sti g at or s ar e 
al s o r e s p o n si bl e f or pr o m ptl y i nf or mi n g t h e I R B/ E C of a n y pr ot o c ol a m e n d m e nt s ( s e e 
S e cti o n  9. 4 ). 
I n a d diti o n t o t h e r e q uir e m e nt s f or r e p orti n g all a d v er s e e v e nt s t o t h e S p o n s or, 
i n v e sti g at or s m u st c o m pl y wit h r e q uir e m e nt s f or r e p orti n g s eri o u s a d v er s e e v e nt s t o t h e 
l o c al h e alt h a ut h orit y a n d I R B/ E C.  I n v e sti g at or s m a y r e c ei v e writt e n I N D s af et y r e p ort s 


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
8 6 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
or ot h er s af et y -r el at e d c o m m u ni c ati o n s fr o m t h e S p o n s or.  I n v e sti g at or s ar e r e s p o n si bl e 
f or e n s uri n g t h at s u c h r e p ort s ar e r e vi e w e d a n d pr o c e s s e d i n a c c or d a n c e wit h h e alt h 
a ut h orit y r e q uir e m e nt s a n d t h e p oli ci e s a n d pr o c e d ur e s e st a bli s h e d b y t h eir I R B/ E C, a n d 
ar c hi v e d i n t h e sit e’ s st u d y fil e.  
8. 4  
C O N FI D E N TI A LI T Y  
I nf or m ati o n te c h n ol o g y s yste ms use d t o c olle ct, pr o cess, a n d st ore st u d y -rel ate d d at a 
are se c ure d b y te c h ni c al a n d or g a ni z ati o n al se c urit y me as ures desi g ne d t o pr ote ct s uc h 
d at a a g ai nst a cci de nt al or u nl a wf ul l oss, alter ati o n, or u n a ut h ori ze d dis cl os ure or 
access.  I n t he e ve nt of a d at a se c urit y bre a c h, a p pr o pri ate miti g ati o n me as ures will be 
i m ple me nte d. 
T h e S p o n s or m ai nt ai n s c o nfi d e nti alit y st a n d ar d s b y c o di n g e a c h p ati e nt e nr oll e d i n t h e 
st u d y t hr o u g h a s si g n m e nt of a u ni q u e p ati e nt i d e n tifi c ati o n n u m b er.  T hi s m e a n s t h at 
p ati e nt n a m e s ar e n ot i n cl u d e d i n d at a s et s t h at ar e tr a n s mitt e d t o a n y S p o n s or l o c ati o n.  
P ati e nt m e di c al i nf or m ati o n o bt ai n e d b y t hi s st u d y i s c o nfi d e nti al a n d m a y o nl y b e 
di s cl o s e d t o t hir d p arti e s a s p er mitt e d b y t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m ( or s e p ar at e 
a ut h ori z ati o n f or u s e a n d di s cl o s ur e of p er s o n al h e alt h i nf or m ati o n) si g n e d b y t h e 
p ati e nt, u nl e s s p er mitt e d or r e q uir e d b y l a w.  
M e di c al i nf or m ati o n m a y b e gi v e n t o a p ati e nt’ s p er s o n al p h y si ci a n or ot h er a p pr o pri at e 
m e di c al p er s o n n el r e s p o n si bl e f or t h e p ati e nt’ s w elf ar e, f or tr e at m e nt p ur p o s e s.  
D at a g e n er at e d b y t hi s st u d y m u st b e a v ail a bl e f or i n s p e cti o n u p o n r e q u e st b y 
r e pr e s e nt ati v e s of t h e U. S. F D A a n d ot h er n ati o n al a n d l o c al h e alt h a ut h oriti e s, S p o n s or 
m o nit or s, r e pr e s e nt ati v e s, a n d c oll a b or at or s, a n d  t h e I R B/ E C f or e a c h st u d y sit e, a s 
a p pr o pri at e.  
8. 5  
FI N A N CI A L DI S C L O S U R E  
I n v e sti g at or s will pr o vi d e t h e S p o n s or wit h s uffi ci e nt, a c c ur at e fi n a n ci al i nf or m ati o n i n 
a c c or d a n c e wit h l o c al r e g ul ati o n s t o all o w t h e S p o n s or t o s u b mit c o m pl et e a n d a c c ur at e 
fi n a n ci al c ertifi c ati o n or di s cl o s ur e st at e m e nt s t o t h e a p pr o pri at e h e alt h a ut h oriti e s.  
I n v e sti g at or s ar e r e s p o n si bl e f or pr o vi di n g i nf or m ati o n o n fi n a n ci al i nt er e st s d uri n g t h e 
c o ur s e of t h e st u d y a n d f or 1 y e ar aft er c o m pl eti o n of t h e st u d y (i. e., d at a b a s e l o c k).  
9.  
S T U D Y D O C U M E N T A TI O N,  M O NI T O RI N G, A N D 
A D MI NI S T R A TI O N  
9. 1  
S T U D Y D O C U M E N T A TI O N  
T h e i n v e sti g at or m u st m ai nt ai n a d e q u at e a n d a c c ur at e r e c or d s t o e n a bl e t h e c o n d u ct of 
t h e st u d y t o b e f ull y d o c u m e nt e d, i n cl u di n g b ut n ot li mit e d t o t h e pr ot o c ol, pr ot o c ol 
a m e n d m e nt s, I nf or m e d C o n s e nt F or m s, a n d d o c u m e nt ati o n of I R B/ E C a n d 
g o v er n m e nt al a p pr o v al.  I n a d diti o n, at t h e e n d of t h e st u d y, t h e i n v e sti g at or will r e c ei v e 


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
8 7 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
t h e p ati e nt d at a, w hi c h i n cl u d e s a n a u dit tr ail c o nt ai ni n g a c o m pl et e r e c or d of all c h a n g e s 
t o d at a. 
9. 2  
P R O T O C O L VI O L A TI O N S  
T h e i n v e sti g at or s h o ul d d o c u m e nt a n d e x pl ai n a n y pr ot o c ol vi ol ati o n s.  T h e i n v e sti g at or 
s h o ul d pr o m ptl y r e p ort a n y vi ol ati o n s t h at mi g ht i m p a ct p ati e nt s af et y a n d d at a i nt e grit y 
t o t h e S p o n s or a n d t o t h e I R B/ E C i n a c c or d a n c e wit h e st a bli s h e d I R B/ E C p oli ci e s a n d 
pr o c e d ur e s.  T h e S p o n s or will r e vi e w all pr ot o c ol d e vi ati o n s a n d a s s e s s w h et h er a n y 
r e pr e s e nt a s eri o u s br e a c h of G o o d Cli ni c al Pr a cti c e g ui d eli n e s a n d r e q uir e r e p orti n g t o 
h e alt h a ut h oriti e s.   A s p er t h e S p o n s or' s st a n d ar d o p er ati n g pr o c e d ur e s, pr o s p e cti v e 
r e q u e st s t o d e vi at e fr o m t h e pr ot o c ol, i n cl u di n g r e q u e st s t o w ai v e pr ot o c ol eli gi bilit y 
crit eri a, ar e n ot all o w e d.  
9. 3  
SI T E I N S P E C TI O N S  
Sit e vi sit s will b e c o n d u ct e d b y t h e S p o n s or or a n a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e f or 
i n s p e cti o n of st u d y d at a, p ati e nt s’ m e di c al r e c or d s, a n d e C R F s.  T h e i n v e sti g at or will 
p er mit n ati o n al a n d l o c al h e alt h a ut h oriti e s, S p o n s or m o nit or s, r e pr e s e nt ati v e s, a n d 
c oll a b or at or s, a n d t h e I R B s/ E C s t o i n s p e ct f a ciliti e s a n d r e c or d s r el e v a nt t o t hi s st u d y.  
9. 4  
A D MI NI S T R A TI V E S T R U C T U R E  
T hi s st u d y i s s p o n s or e d b y G e n e nt e c h, I n c., a m e m b er of t h e R o c h e Gr o u p.  T h e C R O 
( S C RI D e v el o p m e nt I n n o v ati o n s) will p erf or m st u d y a n d s af et y m o nit ori n g a s w ell a s 
d at a m a n a g e m e nt.  
9. 5  
P U B LI C A TI O N O F D A T A A N D P R O T E C TI O N O F T R A D E 
S E C R E T S  
R e g ar dl e s s of t h e o ut c o m e of a tri al, t h e S p o n s or i s d e di c at e d t o o p e nl y pr o vi di n g 
i nf or m ati o n o n t h e tri al t o h e alt h c ar e pr of e s si o n al s a n d t o t h e p u bli c, b ot h at s ci e ntifi c 
c o n gr e s s e s a n d i n p e er -r e vi e w e d j o ur n al s.  T h e S p o n s or  will c o m pl y wit h all 
r e q uir e m e nt s f or p u bli c ati o n of st u d y r e s ult s.  St u d y d at a m a y be s h are d wit h ot hers w h o 
are n ot p arti ci p ati n g i n t his st u d y (see Se cti o n  8. 4  f or det ails), a n d re d a cte d Cli ni c al 
St u d y Re p orts a n d/ or ot her s u m m aries of cli ni c al st u d y res ults m a y be a v ail a ble i n 
he alt h a ut h orit y d at a b ases f or p u bli c a ccess, as re q uire d b y l o c al re g ul ati o n, a n d will be 
m a de a v ail a ble u p o n  re q uest.  F or m or e i nf or m ati o n, r ef er t o t h e R o c h e Gl o b al P oli c y o n 
S h ari n g of Cli ni c al Tri al s D at a at t h e f oll o wi n g W e b sit e:  
htt ps:// w w w.r o c he. c o m/i n n o v ati o n/ pr o cess/ cli ni c al -t ri als/ d at a-s h ari n g/  
T h e r e s ult s of t hi s st u d y m a y b e p u bli s h e d or pr e s e nt e d at s ci e ntifi c c o n gr e s s e s.  F or all 
cli ni c al tri al s i n p ati e nt s i n v ol vi n g a n I M P f or w hi c h a m ar k eti n g a ut h ori z ati o n a p pli c ati o n 
h a s b e e n fil e d or a p pr o v e d i n a n y c o u ntr y,  t h e S p o n s or ai m s t o s u b mit a j o ur n al 
m a n u s cri pt r e p orti n g pri m ar y cli ni c al tri al r e s ult s wit hi n 6 m o nt h s aft er t h e a v ail a bilit y of 
t h e r e s p e cti v e cli ni c al st u d y r e p ort.  I n a d diti o n, f or all cli ni c al tri al s i n p ati e nt s i n v ol vi n g 


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
8 8 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
a n I M P f or w hi c h a m ar k eti n g a ut h ori z ati o n a p pli c ati o n h a s b e e n fil e d or a p pr o v e d i n a n y 
c o u ntr y, t h e S p o n s or ai m s t o p u bli s h r e s ult s fr o m a n al y s e s of a d diti o n al e n d p oi nt s a n d 
e x pl or at or y d at a t h at ar e cli ni c all y m e a ni n gf ul a n d st ati sti c all y s o u n d.  
T h e i n v e sti g at or m u st a gr e e t o s u b mit all m a n u s cri pt s or a b str a ct s t o t h e S p o n s or pri or 
t o s u b mi s si o n f or p u bli c ati o n or pr e s e nt ati o n.  T hi s all o w s t h e S p o n s or t o pr ot e ct 
pr o pri et ar y i nf or m ati o n a n d t o pr o vi d e c o m m e nt s b a s e d o n i nf or m ati o n fr o m ot h er 
st u di e s t h at m a y n ot y et b e a v ail a bl e t o t h e i n v e sti g at or. 
I n a c c or d a n c e wit h st a n d ar d e dit ori al a n d et hi c al pr a cti c e, t h e S p o n s or will g e n er all y 
s u p p ort p u bli c ati o n of m ulti c e nt er tri al s o nl y i n t h eir e ntir et y a n d n ot a s i n di vi d u al c e nt er 
d at a.  I n t hi s c a s e, a c o or di n ati n g i n v e sti g at or will b e d e si g n at e d b y m ut u al a gr e e m e nt.  
A ut h or s hi p will b e d et er mi n e d b y m ut u al a gr e e m e nt a n d i n li n e wit h I nt er n ati o n al 
C o m mitt e e of M e di c al J o ur n al E dit or s a ut h or s hi p r e q uir e m e nt s.  A n y f or m al p u bli c ati o n 
of t h e st u d y i n w hi c h c o ntri b uti o n of S p o n s or p er s o n n e l e x c e e d e d t h at of c o n v e nti o n al 
m o nit ori n g will b e c o n si d er e d a s a j oi nt p u bli c ati o n b y t h e i n v e sti g at or a n d t h e 
a p pr o pri at e S p o n s or p er s o n n el.  
A n y i n v e nti o n s a n d r e s ulti n g p at e nt s, i m pr o v e m e nt s, a n d/ or k n o w -h o w ori gi n ati n g fr o m 
t h e u s e of d at a fr o m t hi s st u d y will b e c o m e a n d r e m ai n t h e e x cl u si v e a n d u n b ur d e n e d 
pr o p ert y of t h e S p o n s or, e x c e pt w h er e a gr e e d ot h er wi s e.  
9. 6  
P R O T O C O L A M E N D M E N T S  
A n y pr ot o c ol a m e n d m e nt s will b e pr e p ar e d b y t h e S p o n s or.  Pr ot o c ol a m e n d m e nt s will 
b e s u b mitt e d t o t h e I R B/ E C a n d t o r e g ul at or y a ut h oriti e s i n a c c or d a n c e wit h l o c al 
r e g ul at or y r e q uir e m e nt s. 
A pr ot o c ol a m e n d m e nt will b e pr o vi d e d if tr e at m e nt wit h a n ot h er m ar k et e d pr o d u ct i s 
a d d e d t o t hi s st u d y.  
A p pr o v al m u st b e o bt ai n e d fr o m t h e I R B/ E C a n d r e g ul at or y a ut h oriti e s ( a s l o c all y 
r e q uir e d) b ef or e i m pl e m e nt ati o n of a n y c h a n g e s, e x c e pt f or c h a n g e s n e c e s s ar y t o 
eli mi n at e a n i m m e di at e h a z ar d t o p ati e nt s or c h a n g e s t h at i n v ol v e l o gi sti c al or 
a d mi ni str ati v e a s p e ct s o nl y ( e. g.,  c h a n g e i n M e di c al M o nit or or c o nt a ct i nf or m ati o n).


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
8 9 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 1  
1 0.  
R E F E R E N C E S  
Ait h al G P, W at ki n s P B, A n dr a d e R J, et al. C a s e d efi niti o n a n d p h e n ot y p e 
st a n d ar di z ati o n i n dr u g -i n d u c e d li v er i nj ur y. Cli n P h ar m a c ol T h er 2 0 1 1; 8 9: 8 0 61 5.  
A m at u A, S o m a s c hi ni A, C er e a G, et al. N o v el C A D -A L K g e n e r e arr a n g e m e nt i s 
dr u g a bl e b y e ntr e cti ni b i n c ol or e ct al c a n c er. Br J C a n c er 2 0 1 5; 1 1 3: 1 7 3 0 4.  
Ar cil a M E, C h aft J E, N af a K, et al. Pr e v al e n c e, cli ni c o p at h ol o gi c a s s o ci ati o n s, a n d 
m ol e c ul ar s p e ctr u m of  E R B B 2 ( H E R 2) t yr o si n e ki n a s e m ut ati o n s i n l u n g 
a d e n o c ar ci n o m a s. Cli n C a n c er R e s 2 0 1 2; 1 8: 4 9 1 0 8.  
At ki n s o n V, L ar ki n J, M c Art h ur G A, et al. I m pr o v e d o v er all s ur vi v al ( O S) wit h c o bi m eti ni b 
( C O BI)  v e m ur af e ni b ( V) i n a d v a n c e d B R A F -m ut at e d m el a n o m a a n d bi o m ar k er 
c orr el at e s of effi c a c y. A b str a ct pr e s e nt e d at: 2 0 1 5 S o ci et y f or M el a n o m a R e s e ar c h 
( S M R); N o v e m b er 1 82 1; S a n Fr a n ci s c o, C A.  
B al ar A V, G al a s k y, M D, R o s e n b er g J E, et al. At e z oli z u m a b a s fir st -li n e tr e at m e nt i n 
ci s pl ati n -i n eli gi bl e p ati e nt s wit h l o c all y ad v a n c e d a n d m et a st ati c ur ot h eli al 
c ar ci n o m a: a si n gl e -ar m, m ulti c e ntr e, P h a s e 2 tri al. L a n c et 2 0 1 7 a; 3 8 9: 6 7 7 6  
B a s el g a J, C ort e s J, Ki m S -B, et al. P ert u z u m a b pl u s tr a st u z u m a b pl u s d o c et a x el f or 
m et a st ati c br e a st c a n c er. N E n gl J M e d 2 0 1 2; 3 6 6: 1 0 9 1 9.  
B a s el g a J, G el m a n K A, V er m a S, et al. P h a s e II tri al of p ert u z u m a b a n d tr a st u z u m a b i n 
p ati e nt s wit h h u m a n e pi d er m al gr o wt h f a ct or r e c e pt or 2 -p o siti v e m et a st ati c br e a st 
c a n c er t h at pr o gr e s s e d d uri n g pri or tr a st u z u m a b t h er a p y. J Cli n O n c ol 
2 0 1 0; 2 8: 1 1 3 8 4 0.  
B a vi P , J e h a n Z, B u R, et al. A L K g e n e a m plifi c ati o n i s a s s o ci at e d wit h p o or pr o g n o si s i n 
c ol or e ct al c ar ci n o m a. Br J C a n c er 2 0 1 3; 1 0 9: 2 7 3 5 4 3.  
B elli d o F, Pi n e d a M, Ai z a G. P O L E a n d P O L D 1 m ut ati o n s i n 5 2 9 ki n dr e d wit h f a mili al 
c ol or e ct al c a n c er a n d/ or p ol y p o si s: r e vi e w of r e p ort e d c a s e s a n d 
r e c o m m e n d ati o n s f or g e n eti c t e sti n g a n d s ur v eill a n c e. G e n et M e d 
2 0 1 6; 1 8: 3 2 5 3 2.  
B o s e R, K a v uri S M, S e arl e m a n A C, et al. A cti v ati n g H E R 2 m ut ati o n s i n H E R 2 g e n e 
a m plifi c ati o n n e g ati v e br e a st c a n c er. C a n c er Di s c o v 2 0 1 3; 3: 1 1 4.  
Br e s l er S C, W ei s er D A, H u w e P J, et al. A L K m ut ati o n s c o nf er diff er e nti al o n c o g e ni c 
a cti v ati o n a n d s e n siti vit y t o A L K i n hi biti o n t h er a p y i n n e ur o bl a st o m a. C a n c er C ell 
2 0 1 4; 2 6: 6 8 2 9 4.  
B u d c zi e s J, B o c k m a yr M, D e n k ert C, et al. P a n -c a n c er a n al y si s of c o p y n u m b er c h a n g e s 
i n pr o gr a m m e d d e at h-li g a n d 1 ( P D-L 1, C D 2 7 4) - a s s o ci ati o n s wit h g e n e 
e x pr e s si o n, m ut ati o n al l o a d, a n d s ur vi v al. G e n e s C hr o m o s o m e s C a n c er 
2 0 1 6; 5 5: 6 2 6 3 9.  


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
9 0 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
B uttitt a F, B ar a s si F, Fr e s u G, et al. M ut ati o n al a n al y si s of t h e H E R 2 g e n e i n l u n g t u m or s 
fr o m C a u c a si a n p ati e nt s: m ut ati o n s ar e m ai nl y pr e s e nt i n a d e n o c ar ci n o m a s wit h 
br o n c hi ol o al v e ol ar f e at ur e s. I nt J C a n c er 2 0 0 6; 1 1 9: 2 5 8 6 9 1.  
C a n c er G e n o m e Atl a s N et w or k. C o m pr e h e n si v e m ol e c ul ar c h ar a ct eri z ati o n of h u m a n 
c ol o n a n d r e ct al c a n c er. N at ur e 2 0 1 2; 4 8 7: 3 3 0 7.   
C a p p u z z o F, B e mi s L. H E R 2 m ut ati o n a n d r e s p o n s e t o tr a st u z u m a b t h er a p y i n N S C L C. 
N E n gl J M e d 2 0 0 6; 3 5 4: 2 6 1 9 2 1.  
C er a mi E, G a o J, D o gr u s o z U, et al. T h e c Bi o c a n c er g e n o mi c s p ort al: a n o p e n pl atf or m 
f or e x pl ori n g m ulti di m e n si o n al c a n c er g e n o mi c s d at a. C a n c er Di s c o v. 
2 0 1 2; 2: 4 0 1 4.  
C h al m er s Z R, C o n n ell y C F, F a bri zi o D, et al. A n al y si s of 1 0 0, 0 0 0 h u m a n c a n c er 
g e n o m e s r e v e al s t h e l a n d s c a p e of t u m or m ut ati o n al b ur d e n. G e n o m e m e di ci n e 
2 0 1 7 D e c; 9( 1): 3 4.  
C h a p m a n P B, H a u s c hil d A, R o b ert C, et al. I m pr o v e d s ur vi v al wit h v e m ur af e ni b i n 
m el a n o m a wit h B R A F V 6 0 0 E m ut ati o n. N E n gl J M e d 2 0 1 1; 3 6 4: 2 5 0 7 1 6.  
C urti n N J. D N A r e p air d y sr e g ul ati o n fr o m c a n c er dri v er t o t h er a p e uti c t ar g et. N at R e v 
C a n c er. 2 0 1 2; 1 2: 8 0 1 1 7  
D a vi e s H, Bi g n ell G R, C o x C, et al. M ut ati o n s of t h e B R A F g e n e i n h u m a n c a n c er. 
N at ur e 2 0 0 2; 4 1 7: 9 4 9 5 4.  
D o n g J, G ail a ni M R, P o m er o y S L, et al. I d e ntifi c ati o n of P A T C H E D m ut ati o n s i n 
m e d ull o bl a st o m a s b y dir e ct s e q u e n ci n g. H u m M ut at 2 0 0 0; 1 6: 8 9 9 0.  
D u dl e y J C, Li n M T, L e D T, et al. Mi cr o s at ellit e i n st a bilit y a s a b i o m ar k er f or P D-1 
bl o c k a d e. Cli n C a n c er R e s 2 0 1 6; 2 2: 8 1 3 2 0.  
Ei s e n h a u er E A, T h er a s s e P, B o g a ert s J, et al. N e w r e s p o n s e e v al u ati o n crit eri a i n s oli d 
t u m o ur s; r e vi s e d R E CI S T g ui d eli n e ( v er si o n 1. 1). E ur J C a n c er 2 0 0 9; 4 5: 2 2 84 7.  
F e hr e n b a c h er L, S pir a A, B alli n g er M, et al. At e z oli z u m a b v er s u s d o c et a x el f or p ati e nt s 
wit h pr e vi o u sl y tr e at e d n o n -s m all -c ell l u n g c a n c er ( P O P L A R): a m ulti c e ntr e, 
o p e n -l a b el, p h a s e 2 r a n d o mi s e d c o ntr oll e d tri al. L a n c et 2 0 1 6; 3 8 7: 1 8 3 74 6.  
Fl a h ert y K T, P u z a n o v I, Ki m K B, et al. I n hi biti o n of m ut at e d, a cti v at e d B R A F i n 
m et a st ati c m el a n o m a.  N E n gl J M e d 2 0 1 0; 3 6 3: 8 0 9 1 9.  
Fl a h ert y K T, R o b ert C, H er s e y P, et al; M E T RI C St u d y Gr o u p. I m pr o v e d s ur vi v al wit h 
M E K i n hi biti o n i n B R A F -m ut at e d m el a n o m a. N E n gl J M e d 2 0 1 2; 3 6 7: 1 0 7 1 4.  
F or b e s S A, T a n g G, Bi n d al N, et al. C O S MI C (t h e C at al o g u e of S o m ati c M ut ati o n s i n 
C a n c er): a r e s o ur c e t o i n v e sti g at e a c q uir e d m ut ati o n s i n h u m a n c a n c er. N u cl ei c 
A ci d s R e s 2 0 1 0; 3 8: 6 5 2 7.  
F or b e s S A, B e ar e D, G u n a s e k ar a n P, et al. C O S MI C: e x pl ori n g t h e w orl d’ s k n o wl e d g e 
o f s o m ati c m ut ati o n s i n h u m a n c a n c er. N u cl ei c A ci d s R e s 2 0 1 5; 4 3: D 8 0 5 -D 8 1 1.  


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
9 1 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
Fr a m pt o n G M, S c hr o c k A B, C h al m er s Z R, et al. C o m pr e h e n si v e g e n o mi c pr ofili n g 
( C G P) t o a s s e s s m ut ati o n al l o a d i n g a stri c a n d e s o p h a g e al a d e n o c ar ci n o m a s: 
I m pli c ati o n s f or i m m u n ot h er a pie s. J Cli n O n c ol 3 4, 2 0 1 6 ( s u p pl 4 S; a b str 6 6).  
G ail a ni M R, St a hl e -B a c k d a hl M, L eff ell D J, et al. T h e r ol e of t h e h u m a n h o m ol o g u e of 
Dr o s o p hil a p at c h e d i n s p or a di c b a s al c ell c ar ci n o m a s. N at G e n et 1 9 9 6; 1 4: 7 8 8 1.  
G ail a ni M R, B al e A E. D e v el o p m e nt al g e n e s a n d  c a n c er: r ol e of p a c h e d i n b a s al c ell 
c ar ci n o m a of t h e s ki n. J N atl C a n c er I n st 1 9 9 7; 8 9: 1 1 0 3 9.  
G a n d ar a D R, K o w a n et z M, a n d M o k T S K, et al. Bl o o d -b a s e d bi o m ar k er s f or c a n c er 
i m m u n ot h er a p y: t u m or m ut ati o n al b ur d e n i n bl o o d ( b T M B) i s a s s o ci at e d wit h 
i m pr o v e d at e z oli z u m a b ( at e z o) e ffi c a c y i n 2 L + N S C L C ( P O P L A R a n d O A K) 
[ a b str a ct]. A n n O n c ol 2 0 1 7; 2 8: v 4 6 0 −v 4 9 6: a b str a ct 1 2 9 5 O. 
1 0. 1 0 9 3/ a n n o n c/ m d x 3 8 0  
G a n d ar a D R, P a ul S M, K o w a n et z M et al. Bl o o d -b a s e d t u m or m ut ati o n al b ur d e n a s a 
pr e di ct or of cli ni c al b e n efit i n n o n -s m all -c ell l u n g c a n c er p ati e nt s tr e at e d wit h 
at e z oli z u m a b. N at M e d. 2 0 1 8 A u g 6. d oi: 1 0. 1 0 3 8/ s 4 1 5 9 1 -0 1 8 -0 1 3 4 -3 [ E p u b 
a h e a d of pri nt].  
G a o J, A k s o y B A, D o gr u s o z U, et al. I nt e gr ati v e a n al y si s of c o m pl e x c a n c er g e n o mi c s 
a n d cli ni c al pr ofil e s u si n g t h e c Bi o P o rt al. S ci Si g n al 2 0 1 3; 6( 2 6 9): pl 1. 
G a ut s c hi O, P a uli C, Str o b el K, et al. A p ati e nt wit h B R A F V 6 0 0 E l u n g a d e n o c ar ci n o m a 
r e s p o n di n g t o v e m ur af e ni b. J T h or a c O n c ol 2 0 1 2; 1 0: 2 34.  
G e or g e T J, Fr a m pt o n G M, S u n J, et al. T u m or m ut ati o n al b ur d e n a s a p ot e nti al 
bi o m ar k er f or P D 1/ P D -L 1 t h er a p y i n c ol or e ct al c a n c er. J Cli n O n c ol 3 4, 2 0 1 6 
( s u p pl; a b str 3 5 8 7). 
G etti n g er S, Ri z vi N A, C h o w L Q, et al. Ni v ol u m a b m o n ot h er a p y f or fir st -li n e tr e at m e nt of 
a d v a n c e d n o n -s m all -c ell l u n g c a n c er. J Cli n O n c ol 2 0 1 6; 3 4: 2 9 8 0 7.  
Gr a s s o, C, B utl er T, R h o d e s K, et al. A s s e s si n g c o p y n u m b er alt er ati o n s i n t ar g et e d, 
a m pli c o n -b a s e d n e xt -g e n er ati o n s e q u e n ci n g d at a. J M ol Di a g n. 2 0 1 5 
J a n; 1 7( 1): 5 3 6 3.  
Gr e uli c h H, K a pl a n B, M erti n s P, et al. F u n cti o n al a n al y si s of r e c e pt or t yr o si n e ki n a s e 
m ut ati o n s  i n l u n g c a n c er i d e ntifi e s o n c o g e ni c e xtr a c ell ul ar d o m ai n m ut ati o n s of 
E R B B 2. Pr o c N atl A c a d S ci U S A 2 0 1 2; 1 0 9: 1 4 4 7 6 8 1.  
Gr ö s c h el S, Br o m m er M, H utt er B, et al. I nt e gr ati o n of g e n o mi c s a n d hi st ol o g y r e vi s e s 
di a g n o si s a n d e n a bl e s eff e cti v e t h er a p y of r efr a ct or y c a n c er of u n k n o w n pri m ar y 
wit h P D L 1 a m plifi c ati o n. C ol d S pri n g H ar b M ol C a s e St u d 2 0 1 6; 
d oi: 1 0. 1 1 0 1/ m c s. a 0 0 1 1 8 0.   
H all b er g B, P al m er R H. M e c h a ni sti c i n si g ht i nt o A L K r e c e pt or t yr o si n e ki n a s e i n h u m a n 
c a n c er bi ol o g y. N at R e v C a n c er 2 0 1 3; 1 3: 6 8 5 7 0 0.  


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
9 2 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
H e art F ail ur e S o ci et y of A m eri c a. H F S A 2 0 1 0 C o m pr e h e n si v e H e art F ail ur e Pr a cti c e 
G ui d eli n e. J C ar d F ail 2 0 1 0; 1 6: e 1 e 1 9 4.  
H e rt er-S pri e G S, Gr e uli c h H, W o n g K. A cti v ati n g m ut ati o n s i n E R B B 2 a n d t h eir i m p a ct 
o n di a g n o sti c s a n d tr e at m e nt. Fr o nt O n c ol 2 0 1 3; 3: 1 1 0.  
Hir s c h F R, H er b st R S, Ol s e n C, et al. I n cr e a s e d E G F R g e n e c o p y n u m b er d et e ct e d b y 
fl u or e s c e nt i n sit u h y bri di z ati o n pr edi ct s o ut c o m e i n n o n -s m all c ell l u n g c a n c er 
p ati e nt s tr e at e d wit h c et u xi m a b a n d c h e m ot h er a p y. J Cli n O n c ol 2 0 0 8; 2 6: 3 3 5 1 7.  
Hi d a T, N o ki h ar a H, K o n d o M, et al. Al e cti ni b v er s u s cri z oti ni b i n p ati e nt s wit h A L K -
p o siti v e n o n -s m all -c ell l u n g c a n c er ( J -A L E X): a n  o p e n -l a b el, r a n d o mi s e d p h a s e 3 
tri al. T h e L a n c et, V ol u m e 3 9 0, I s s u e 1 0 0 8 9, 2 93 9  
H o h e n e g g er M. Dr u g i n d u c e d r h a b d o m y ol y si s. C urr O pi n P h ar m a c ol 2 0 1 2; 1 2: 3 3 5 9.  
H o witt B E, S h oll L M, Ritt er h o u s e L, et al. A s s o ci ati o n of P O L E -m ut at e d a n d M SI 
e n d o m etri al c a n c er s wit h a n el e v at e d n u m b er of t u m or -i nfiltr ati n g a n d p erit u m or al 
l y m p h o c yt e s a n d hi g h er e x pr e s si o n of P D-L 1 [ a b str a ct]. J Cli n O n c ol 
2 0 1 5; 3 3: a b str a ct 5 5 1 1.   
I no u e Y, O s m a n M, S u d a T, et al. P D -L 1 c o p y n u m b er g ai n s: a pr e di cti v e bi o m ar k er f or 
P D -1/ P D -L 1 bl o c k a d e t h er a p y ? Tr a n sl C a n c er R e s 2 0 1 6;: S 1 9 9 S 2 0 2.  
J o h n s o n D B, Fr a m pt o n G M, Ri ot h M J, et al. T ar g et e d n e xt g e n er ati o n s e q u e n ci n g 
i d e ntifi e s m ar k er s of r e s p o n s e t o P D-1 bl o c k a d e. C a n c er I m m u n ol R e s 
2 0 1 6; 4: 9 5 9 −6 7  
K ell y R J, C art er C A, Gi a c c o n e G. H E R 2 m ut ati o n s i n n o n -s m all -c ell l u n g c a n c er c a n b e 
c o nti n u all y t ar g et e d. J Cli n O n c ol 2 0 1 2; 2 6: 3 3 1 8 9.  
K h a dij a K, A u g er N, L u e z a B, et al. A L K a m plifi c ati o n a n d cri z oti ni b s e n siti vit y i n n o n -
s m all c ell l u n g c a n c er c ell li n e s a n d p ati e nt s r e p ort. J Cli n O n c ol 2 0 1 2 ( s u p pl; a b str 
1 0 5 5 6).  
K o w a n et z M, Z o u W, S h a m e s D, et al. T u m or m ut ati o n b ur d e n ( T M B) i s a s s o ci at e d wit h 
i m pr o v e d effi c a c y of at e z oli z u m a b i n 1 L a n d 2 L + N S C L C p ati ent s [ or al 
pr e s e nt ati o n]. I A S L C W C L C 2 0 1 6; or al pr e s e nt ati o n O A 2 0. 0 1  
K u n k el T A. C o n si d eri n g t h e c a n c er c o n s e q u e n c e s of alt er e d D N A p ol y m er a s e f u n cti o n. 
C a n c er C ell 2 0 0 3; 3( 2): 1 0 5 1 0.  
L a c o ur J P. C ar ci n o g e n e si s of b a s al c ell c ar ci n o m a s: g e n eti c s a n d m ol e c ul ar 
m e c h a ni s m s. Br J D er m at ol 2 0 0 2; 1 4 6: 1 7 9.  
L a m C, Xi e J, N g H, et al. A fr e q u e nt a cti v at e d s m o ot h e n e d m ut ati o n i n s p or a di c b a s al 
c ell c ar ci n o m a s . O n c o g e n e 1 9 9 9; 1 8: 8 3 36.  
L a n ki s c h P G, G ott e sl e b e n D F. Dr u g i n d u c e d a c ut e p a n cr e atiti s: i n ci d e n c e a n d s e v erit y. 
M G ut 1 9 9 5; 3 7: 5 6 5 7.  


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
9 3 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
L ar ki n J, Y a n Y, M c Art h ur G, et al. U p d at e of pr o gr e s si v e -fr e e s ur vi v al ( P F S) a n d 
c orr el ati v e bi o m ar k er a n al y si s fr o m c o B RI M: P h a s e III st u d y of c o bi m eti ni b ( c o bi) 
pl u s v e m ur af e ni b ( v e m) i n a d v a n c e d B R A F -m ut at e d m el a n o m a. A b str a ct 
pr e s e nt e d at: 2 0 1 5 A n n u al M e eti n g of t h e A m eri c a n S o ci et y Cli ni c al O n c ol o g y 
( A S C O); M a y 2 9J u n e 2, 2 0 1 5; C hi c a g o, I L.  
L e D T, Ur a m J N, W a n g H, et al. P D -1 bl o c k a d e i n t u m or s wit h mi s m at c h -r e p air 
d efi ci e n c y. N E n gl J M e d 2 0 1 5; 3 7 2: 2 5 0 9 2 0.  
L e b e a u A, D ei mli n g D, K a lt z C, et al. H E R 2/ n e u a n al y si s i n ar c hi v al ti s s u e s a m pl e s of 
h u m a n br e a st c a n c er: C o m p ari s o n of i m m u n o hi st o c h e mi str y a n d fl u or e s c e n c e i n 
sit u h y bri di z ati o n. J Cli n O n c ol 2 0 0 1; 1 9: 3 5 4 6 3.  
L e gr a n d F A, G a n d ar a D R, M ari at h a s a n S, et al. A s s o ci ati o n of hi g h ti s s u e T M B a n d 
at e z oli z u m a b effi c a c y a cr o s s m ulti pl e t u m or t y p e s [ a b str a ct]. J Cli n O n c ol 3 6, 2 0 1 8 
( s u p pl; a b str 1 2 0 0 1). 
L e e J K, C h oi Y L, K w o n M. M e c h a ni s m s a n d c o n s e q u e n c e s of c a n c er g e n o m e i n st a bilit y: 
l e s s o n s fr o m g e n o m e s e q u e n ci n g st u di e s. A n n u R e v P at h ol 2 0 1 6; 1 1: 2 8 3 3 1 2.  
L e vi e n T L, a n d B a k er D E C yt o c hr o m e P 4 5 0 Dr u g I nt er a cti o n s. T h er a p e uti c R e s e ar c h 
C e nt er P h ar m a ci st’ s L ett er/ Pr e s cri b er’ s L ett er [r e s o ur c e o n t h e I nt er n et]. 2 0 0 3. 
A v ail a bl e fr o m: w w w. p h ar m a ci st sl ett er. c o m a n d w w w. pr e s cri b er sl ett er. c o m.  
Li D , A m br o gi o L, S hi m a m ur a T, et al. BI B W 2 9 9 2, a n irr e v er si bl e E G F R/ H E R 2 i n hi bit or 
hi g hl y eff e cti v e i n pr e cli ni c al l u n g c a n c er m o d el s. O n c o g e n e 2 0 0 8; 2 7: 4 7 0 2 1 1.  
Li n E, Li L, G u a n Y, et al. E x o n arr a y pr ofili n g d et e ct s E M L 4 -A L K f u si o n i n br e a st, 
c ol or e ct al, a n d n o n -s m all c ell l u n g c a n c er s. M ol C a n c er R e s. 2 0 0 9; 7: 1 4 6 6 7 6.  
Li n d str o m E, S hi m o k a w a T, T oft g ar d R, et al. P T C H m ut ati o n s: di stri b uti o n a n d 
a n al y s e s. H u m M ut at 2 0 0 6; 2 7: 2 1 5 9.  
L o R u s s o P M, R u di n C M, R e d d y J C, et al. P h a s e I tri al of h e d g e h o g p at h w a y i n hi bit or 
vi s m o d e gi b ( G D C -0 4 4 9) i n p ati e nt s wit h r efr a ct or y, l o c all y a d v a n c e d or m et a st ati c 
s oli d t u m or s. Cli n C a n c er R e s 2 0 1 1; 1 7: 2 5 0 2 1 1.  
L y n c h T J, B ell D W, S or d ell a R, et al. A cti v ati n g m ut ati o n s i n t h e e pi d er m al gr o wt h f a ct or 
r e c e pt or u n d erl yi n g r e s p o n si v e n e s s of n o n -s m all -c ell l u n g c a n c er t o g efiti ni b. N 
E n gl J M e d 2 0 0 4; 3 5 0: 2 1 2 9 3 9.  
M a e m o n d o M, I n o u e A, K o b a y a s hi K, et al. G efiti ni b or c h e m ot h er a p y f or n o n -s m all -c ell 
l u n g c a n c er wit h m ut at e d E G F R. N E n gl J M e d 2 0 1 0; 3 6 2: 2 3 8 08.  
M a s a g o K, A s at o R, F ujit a S, et al. E pi d er m al gr o wt h f a ct or r e c e pt or g e n e m ut ati o n s i n 
p a pill ar y t h yr oi d c a n c er. I nt J C a n c er 2 0 0 9; 1 2 4: 2 7 4 4 9.  
M a s a g o K, F ujit a S, Iri s a K, et al. G o o d cli ni c al r e s p o n s e t o g efiti ni b i n a n o n -s m all c ell 
l u n g c a n c er p ati e nt h ar b ori n g a r ar e s o m ati c e pi d er m al gr o wt h f a ct or g e n e p oi nt 
m ut ati o n; c o d o n 7 6 8 A G C  A T C i n e x o n 2 0 ( S 7 6 8I). J p n J Cli n O n c ol 
2 0 1 0; 4 0: 1 1 0 5 9.  


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
9 4 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
M a s a g o K, Mi ur a M, T o y a m a Y, et al. G o o d cli ni c al r e s p o n s e t o erl oti ni b i n a p ati e nt wit h 
a n a pl a sti c t h yr oi d c ar ci n o m a h ar b ori n g a n e pi d er m al gr o w t h f a ct or s o m ati c 
m ut ati o n, L 8 5 8 R, i n e x o n 2 1. J Cli n O n c ol 2 0 1 1; 2 9: e 4 6 5 7.  
M e h n ert J M, P a n d a A, Z h o n g H, et al. I m m u n e a cti v ati o n a n d r e s p o n s e t o 
p e m br oli z u m a b i n P O L E -m ut a nt e n d o m etri al c a n c er. J Cli n I n v e st 
2 0 1 6; 1 2 6: 2 3 3 4 4 0.  
Mi n or  D R, K a s h a ni -S a b et M, G arri d o M, et al. S u niti ni b t h er a p y f or m el a n o m a p ati e nt s 
wit h KI T m ut ati o n s. Cli n C a n c er R e s 2 0 1 2; 1 8: 1 4 5 7 6 3.  
Mit s u d o mi T, J orit a S, Y at a b e Y, et al. G efiti ni b v er s u s ci s pl ati n pl u s d o c et a x el i n 
p ati e nt s wit h n o n -s m all -c ell l u n g c a n c er h ar b o uri n g m ut ati o n s of t h e e pi d er m al 
gr o wt h f a ct or r e c e pt or ( W J T O G 3 4 0 5): a n o p e n l a b el, r a n d o mi z e d p h a s e 3 tri al. 
L a n c et O n c ol 2 0 1 0; 1 1: 1 2 1 8.  
M o k T S, W u Y, T h o n g pr a s er S, et al. G efiti ni b or c ar b o pl ati n -p a clit a x el i n p ul m o n ar y 
a d e n o c ar ci n o m a.  N E n gl J M e d  2 0 0 9; 3 6 1: 9 4 7 5 7.  
M o s s é Y P, L a u d e n sl a g er M, L o n g o L, et al. I d e ntifi c ati o n of A L K a s a m aj or f a mili al 
n e ur o bl a st o m a pr e di s p o siti o n g e n e. N at ur e 2 0 0 8; 4 5 5: 9 3 0 5.  
M ur u g a n A K a n d Xi n g M. A n a pl a sti c t h yr oi d c a n c er s h ar b or n o v el o n c o g e ni c m ut ati o n s 
of t h e A L K  g e n e. C a n c er R e s 2 0 1 1; 7 1: 4 4 0 3 1 1.  
N a o ki K, C h e n T H, Ri c h ar d s W G, et al. Mi s s e n s e m ut ati o n s of t h e B R A F g e n e i n h u m a n 
l u n g a d e n o c ar ci n o m a. C a n c er R e s  2 0 0 2; 6 2: 7 0 0 1 3.  
N ati o n al C o m pr e h e n si v e C a n c er N et w or k ( N C C N). N C C N G ui d eli n e s  f or C ol or e ct al 
C a n c er. A c c e s s e d 4 N o v e m b er 2 0 1 6. A v ail a bl e at  : 
htt p s:// w w w. n c c n. or g/ pr of e s si o n al s/ p h y si ci a n _ gl s/f _ g ui d eli n e s. a s p.  
Ni s hi n o M, G ar g a n o M, S u d a M, et al. O pti mi zi n g i m m u n e -r el at e d t u m or r e s p o n s e 
a s s e s s m e nt: d o e s r e d u ci n g t h e n u m b er of l e si o n s i m p a ct r e s p o n s e a s s e s s m e nt i n 
m el a n o m a p ati e nt s tr e at e d wit h i pili m u m a b ? J I m m u n ot h er C a n 2 0 1 4; 2: 1 7.  
N o ki h ar a H, Y a n Y, Hi d a J, K o n d o M, et al. Al e cti ni b ( A L C) v er s u s cri z oti ni b ( C R Z) i n 
A L K -i n hi bit or n aï v e A L K-p o siti v e n o n -s m all c ell l u n g c a n c er ( A L K + N S C L C): 
Pri m ar y r e s ult s fr o m t h e J-A L E X st u d y. A b str a ct pr e s e nt e d at: 2 0 1 6 A n n u al 
M e eti n g of t h e A m eri c a n S o ci et y Cli ni c al O n c ol o g y ( A S C O); J u n e 3 J u n e 7, 2 0 1 6; 
C hi c a g o, I L.  
P a e z J G, J a n n e P A, L e e J C, et al. E G F R m ut ati o n s i n l u n g c a n c er: c orr el ati o n wit h 
cli ni c al r e s p o n s e t o g efiti ni b t h er a p y. S ci e n c e 2 0 0 4; 3 0 4: 1 4 9 7 5 0 0.  
P ai k P K, Ar cil a M E, F ar a M, et al. Cli ni c al c h ar a ct eri sti c s of p ati e nt s wit h l u n g 
a d e n o c ar ci n o m a s h ar b ori n g B R A F m ut ati o n s. J Cli n O n c ol 2 0 1 1; 2 9: 2 0 4 6 5 1.  
P a k n e s h a n S, S al aj e g h e h A, S mit h R A, et al. Cli ni c o p at h ol o gi c al r el e v a n c e of B R A F 
m ut ati o n s i n h u m a n c a n c er. P at h ol o g y 2 0 1 3; 4 5: 3 4 6 5 6.  


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
9 5 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
P al S K, Ali S M, E n ni s R, et al. C h ar a ct eri z ati o n of m ut ati o n al l o a d i n p ati e nt s wit h 
a d v a n c e d ur ot h eli al c a n c er. J Cli n O n c ol 3 4, 2 0 1 6; 2 S: A b str a ct 4 6 0.  
P a o W, Mill er V, Z a k o w s ki M, et al. E G F r e c e pt or g e n e m ut ati o n s ar e c o m m o n i n l u n g 
c a n c er s fr o m “ n e v er s m o k er s” a n d ar e a s s o ci at e d wit h s e n siti vit y of t u m or s t o 
g efiti ni b a n d erl oti ni b. Pr o c N atl A c a d S ci U S A 2 0 0 4; 1 0 1: 1 3 3 0 6 1 1.  
P ér ot G, S o u b e yr a n I, Ri b eir o A, et al. I d e ntifi c ati o n of  a r e c urr e nt S T R N/ A L K f u si o n i n 
t h yr oi d c ar ci n o m a s. P L o S O n e. 2 0 1 4 J a n 2 7; 9: e 8 7 1 7 0. 
P et er s S, C a mi d g e R, S h a w A T, et al. Al e cti ni b v er s u s Cri z oti ni b i n U ntr e at e d A L K -
P o siti v e N o n – S m all -C ell L u n g C a n c er. N E n gl J M e d 2 0 1 7; 3 7 7: 8 2 9 -8 3 8.  
P et er s S, Mi c hi eli n O , Zi m m er m a n n S. Dr a m ati c r e s p o n s e i n d u c e d b y v e m ur af e ni b i n a 
B R A F - V 6 0 0 E -m ut at e d l u n g a d e n o c ar ci n o m a. J Cli n O n c ol 2 0 1 3; 3 1: e 3 4 1 4  
Pr atil a s C A, H a nr a h a n A J, H alil o vi c E, et al. G e n eti c pr e di ct or s of M E K d e p e n d e n c e i n 
n o n -s m all c ell l u n g c a n c er. C a n c er R e s 2 0 0 8; 6 8: 9 3 7 5 8 3.  
Ri z vi N A, H ell m a n n M D, S n y d er A, et al. C a n c er i m m u n ol o g y. M ut ati o n al l a n d s c a p e 
d et er mi n e s s e n siti vit y t o P D -1 bl o c k a d e i n n o n -s m all c ell l u n g c a n c er. S ci e n c e 
2 0 1 5; 3 4 8: 1 2 4 8.  
R o s e n b er g J E, H off m a n -C e n sit s J, P o wl e s T, et al. At e z oli z u m a b i n p ati e nt s wit h l o c all y 
a d v a n c e d  a n d m et a st ati c ur ot h eli al c ar ci n o m a w h o h a v e pr o gr e s s e d f oll o wi n g 
tr e at m e nt wit h pl ati n u m-b a s e d c h e m ot h er a p y: a si n gl e -ar m, m ulti c e ntr e, p h a s e 2 
tri al. L a n c et 2 0 1 6; 3 8 7: 1 9 0 9 2 0.  
R o s s J S, F a ki h M, Ali S M, El vi n J A, et al. T ar g eti n g H E R 2 i n c ol or e ct al c a n c er: T h e 
l a n d s c a p e of a m plifi c ati o n a n d s h ort v ari a nt m ut ati o n s i n E R B B 2 a n d E R B B 3. 
C a n c er. 2 0 1 8 A pr 1; 1 2 4( 7): 1 3 5 8 1 3 7 3.  
S a k a m ot o H, T s u k a g u c hi T, Hir o s hi m a S, et al. C H 5 4 2 4 8 0 2, a s el e cti v e A L K i n hi bit or 
c a p a bl e of bl o c ki n g t h e  r e si st a nt g at e k e e p er m ut a nt. C a n c er C ell 2 0 1 1; 1 9: 6 7 9 9 0.  
S ali d o M, Pij u a n L, M artí n e z -A vil é s L, et al. I n cr e a s e d A L K g e n e c o p y n u m b er a n d 
a m plifi c ati o n ar e fr e q u e nt i n n o n -s m all c ell l u n g c a n c er. J T h or a c O n c ol 
2 0 1 1; 6: 2 1 7.  
S c h u m a c h er T N, S c hr ei b er R D. N e o a nti g e n s i n c a n c er i m m u n ot h er a p y. S ci e n c e 
2 0 1 5; 3 4 8: 6 9 7 4.  
S ei d m a n  A D, F or ni er M N, E st e v a F J, et al. W e e kl y tr a st u z u m a b a n d p a clit a x el t h er a p y 
f or m et a st ati c br e a st c a n c er wit h a n al y si s of effi c a c y b y H E R 2 i m m u n o p h e n ot y p e 
a n d g e n e a m plifi c ati o n. J Cli n O n c ol 2 0 0 1; 1 9: 2 5 8 7 9 5.  
S e k uli c A, Mi g d e n M R, Or o A E, et al. Effi c a c y  a n d s af et y of vi s m o d e gi b i n a d v a n c e d 
b a s al -c ell c ar ci n o m a. N E n gl J M e d 2 0 1 2; 3 6 6: 2 1 7 1 9.  


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
9 6 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
S e q ui st I V, B e s s e B, L y n c h T J, et al. N er ati ni b, a n irr e v er si bl e p a n -Er b B r e c e pt or 
t yr o si n e ki n a s e i n hi bit or: r e s ult s of a p h a s e II tri al I p ati e nt s wit h a d v a n c e d n on -
s m all l u n g c a n c er. J Cli n O n c ol 2 0 1 0; 2 8: 3 0 7 6 8 3.  
S h e p h er d F A, P er eir a J R, Ci ul e a n u T, et al. Erl oti ni b i n pr e vi o u sl y tr e at e d n o n -s m all -c ell 
l u n g c a n c er. N E n gl J M e d 2 0 0 5; 3 5 3: 1 2 33 2.  
S hi g e m at s u H, T a k a h a s hi T, N o m ur a M, et al. S o m ati c m ut ati o n s of t h e H E R 2 ki n a s e 
d o m ai n i n l u n g a d e n o c ar ci n o m a s. C a n c er R e s 2 0 0 5; 6 5: 1 6 4 2 6.  
Sl a m o n D J, L e yl a n d -J o n e s B, S h a k S, et al. U s e of c h e m ot h er a p y pl u s a m o n o cl o n al 
a nti b o d y a g ai n st H E R 2 f or m et a st ati c br e a st c a n c er t h at o v er e x pr e s s e s H E R 2. N 
E n gl J M e d 2 0 0 1; 3 4 4: 7 8 3 9 2.  
Sl a m o n D, Ei er m a n n W, R o b ert N, et al. A dj u v a nt tr a st u z u m a b i n H E R 2 -p o siti v e br e a st 
c a n c er. N E n gl J M e d 2 0 1 1; 3 6 5: 1 2 7 3 8 3.  
S n y d er A, M a k ar o v V, M er g h o u b T. G e n eti c b a si s f or cli ni c al r e s p o n s e t o C T L A -4 
bl o c k a d e i n m el a n o m a. N E n gl J M e d 2 0 1 4; 3 7 1: 2 1 8 9 9 9.  
S t e p h e n s P, H u nt er C, Bi g n ell G, et al. L u n g c a n c er: i ntr a g e ni c E R B B 2 ki n a s e m ut ati o n s 
i n t u m o ur s. N at ur e 2 0 0 4; 4 3 1: 5 2 56.  
St ar c z y n s ki J, At k e y N, C o n n ell y Y et al. H E R 2 g e n e a m plifi c ati o n i n br e a st c a n c er: a 
r o g u e s' g all er y of c h all e n gi n g di a g n o sti c c a s e s: U K N E Q A S i nt er pr et ati o n 
g ui d eli n e s a n d r e s e ar c h r e c o m m e n d ati o n s.  A m J Cli n P at h ol. 2 0 1 2 
A pr; 1 3 7( 4): 5 9 5 6 0 5.  
Str a u b M, Dr e c oll E, Pf arr N, et al. C D 2 7 4/ P D -L 1 g e n e a m plifi c ati o n a n d P D -L 1 pr ot ei n 
e x pr e s si o n ar e c o m m o n e v e nt s i n s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a of t h e  or al c a vit y. 
O n c ot ar g et 2 0 1 6; 7: 1 2 0 2 4 3 4.  
U. S. D e p art m e nt of H e alt h a n d H u m a n S er vi c e s. F o o d a n d Dr u g A d mi ni str ati o n ( F D A). 
G ui d a n c e f or I n d u str y Dr u g I nt er a cti o n St u di e s —  St u d y D e si g n, D at a A n al y si s, 
I m pli c ati o n s f or D o si n g, a n d L a b eli n g R e c o m m e n d ati o n s. Dr aft G ui d a n c e, 
F e br u ar y 2 0 1 2. A v ail a bl e at: htt p:// w w w.f d a. g o v/ d o w nl o a d s/ dr u g s/  
g ui d a n c e c o m pli a n c er e g ul at or yi nf or m ati o n/ g ui d a n c e s/ u c m 2 9 2 3 6 2. p df.  
V a n C ut s e m E, K a n g Y, C h a n g H, et al. Effi c a c y r e s ult s fr o m t h e T o G A tri al: a p h a s e III 
st u d y of tr a st u z u m a b a d d e d t o st a n d ar d c h e m ot h er a p y i n fir st -li n e h u m a n 
e pi d er m al gr o wt h f a ct or r e c e pt or 2 ( H E R 2) -p o siti v e a d v a n c e d g a stri c c a n c er. J 
Cli n O n c ol 2 0 0 9; 2 7: 1 8 s ( a L B A 4 5 0 9).  
v a n G o ol I C, E g gi n k F A, Fr e e m a n -Mill s L. P O L E pr o ofr e a di n g m ut ati o n s eli cit a n 
a ntit u m or i m m u n e r e s p o n s e i n e n d o m etri al c a n c er. Cli n C a n c er R e s 
2 0 1 5; 2 1: 3 3 4 7 5 5.  
V el c h eti V, Ki m E S, M e k h ail T, et al. Pr o s p e cti v e cli ni c al e v al u ati o n of bl o o d -b a s e d 
t u m or m ut ati o n al b ur d e n ( b T M B) a s a pr e di cti v e bi o m ar k er f or at e z oli z u m a b 


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
9 7 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
( at e z o) i n 1 L n o n-s m all c e ll l u n g c a n c er ( N S C L C): I nt eri m B-F 1 R S T r e s ult s. J Cli n 
O n c ol 3 6, 2 0 1 8 ( s u p pl; a b str 1 2 0 0 1). 
Vill a vi c e n ci o E H, W alt er h o u s e D O, I a n n a c c o n e P M. T h e s o ni c h e d g e h o g -p at c h e d -gli 
p at h w a y i n h u m a n d e v el o p m e nt a n d di s e a s e. A m J H u m G e n et 2 0 0 0; 6 7: 1 0 4 7 5 4.  
W a n g S E, N ar a s a n n a A, P ert orr e s M, et al. H E R 2 ki n a s e d o m ai n m ut ati o n r e s ult s i n 
c o n stit uti v e p h o s p h or yl ati o n a n d a cti v ati o n of H E R 2 a n d E G F R a n d r e si st a n c e t o 
E G F R t yr o si n e ki n a s e i n hi bit or s. C a n c er C ell 2 0 0 6; 1 0: 2 5 3 8.  
W a n g X D, I n z u n z a H, C h a n g H, et al. M ut ati o n s  i n t h e h e d g e h o g p at h w a y g e n e s S M O 
a n d P T C H 1 i n h u m a n g a stri c t u m or s. P L o S O n e 2 0 1 3; 8: e 5 4 4 1 5.  
Wi e s n er T, L e e W, O b e n a uf A C, et al. Alt er n ati v e tr a n s cri pti o n i niti ati o n l e a d s t o 
e x pr e s si o n of a n o v el A L K i s of or m i n c a n c er. N at ur e. 2 0 1 5; 5 2 6: 4 5 3 7.   
W ol c h o k J D, H o o s A, O' D a y S, et al. G ui d eli n e s f or t h e e v al u ati o n of i m m u n e t h er a p y 
a cti vit y i n s oli d t u m or s: i m m u n e -r el at e d r e s p o n s e crit eri a. Cli n C a n R e s 
2 0 0 9; 1 5: 7 4 1 2 2 0.  
W olff A C, H a m m o n d E H, Hi c k s D G, et al. R e c o m m e n d ati o n s f or h u m a n e pi d er m al 
gr o wt h f a ct or r e c e pt or 2 t e sti n g i n br e a st c a n c er: a m eri c a n s o ci et y of cli ni c al 
o n c ol o g y/ c oll e g e of a m eri c a n p at h ol o gi st s cli ni c al pr a cti c e g ui d eli n e u p d at e. J Cli n 
O n c ol 2 0 1 3; 3 1: 3 9 9 7 4 0 1 3.  
W u J, Y u C, C h a n g Y, et al. Eff e cti v e n e s s of t yr o si n e ki n a s e i n hi bit or s o n " u n c o m m o n" 
e pi d er m al gr o wt h f a ct or r e c e pt or m ut ati o n s of u n k n o w n cli ni c al si g nifi c a n c e i n n o n -
s m all c ell l u n g c a n c er. Cli n C a n c er R e s 2 0 1 1; 1 7: 3 8 1 2 2 1.  
Xi e J, M ur o n e M, L u o h S, et al. A cti v ati n g s m o ot h e n e d m ut ati o n s i n s p or a di c b a s al -c ell 
c ar ci n o m a. N at ur e 1 9 9 8; 3 9 1: 9 0 2.  
Xi n g M, Al z a hr a ni A S, C ar s o n K A, et al. A s s o ci ati o n b et w e e n B R A F V 6 0 0 E m ut ati o n 
a n d m ort alit y i n p ati e nt s wit h p a pill ar y t h yr oi d c a n c er. J A M A 2 0 1 3; 3 0 9: 1 4 9 3 5 0 1.  
Y a u N K, F o n g A Y, L e u n g H F, et al. A p a n -c a n c er r e vi e w of A L K m ut ati o n s: i m pli c ati o n s 
for c ar ci n o g e n e si s a n d t h er a p y. C urr C a n c er Dr u g T ar g et s 2 0 1 5; 1 5: 3 2 7 3 6.  
Z h a n g L. Tr a n s p ort er M e di at e d Dr u g -Dr u g I nt er a cti o n s. F D A. Cli ni c al P h ar m a c ol o g y 
A d vi s or y C o m mitt e e M e eti n g T o pi c 4: Tr a n s p ort er -M e di at e d Dr u g -Dr u g 
I nt er a cti o n s Atl a nt a, G A, M ar c h 1 7, 2 0 1 0.  
Z h a o H, T hi e n p o nt B, Y e sil y urt B T, et al. Mi s m at c h r e p air d efi ci e n c y e n d o w s t u m or s wit h 
a u ni q u e m ut ati o n si g n at ur e a n d s e n siti vit y t o D N A d o u bl e -str a n d br e a k s. e Lif e 
2 0 1 4; 3: e 0 2 7 2 5.  
Zit o M ari n o F, R o c c o G, M or a bit o A, et al. A n e w l o o k at t h e A L K g e n e i n c a n c er: c o p y 
n u m b er g ai n a n d a m plifi c ati o n. E x p ert R e v A nti c a n c er T h er 2 0 1 6; 1 6: 4 9 3 5 0 2.  


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
9 8 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
A p p e n di x  1   
E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p P erf or m a n c e St at u s 
( E C O G P S) Crit eri a 
 
Gr a d e  
D e s cri pti o n  
0  
F ull y a cti v e, a bl e t o c arr y o n all pr e -di s e a s e p erf or m a n c e 
wit h o ut r e stri cti o n  
1  
R e stri ct e d i n p h y si c all y str e n u o u s a cti vit y b ut a m b ul at or y 
a n d  a bl e t o c arr y o ut w or k of a li g ht or s e d e nt ar y n at ur e, 
e. g.,  li g ht h o u s e w or k or offi c e w or k 
2  
A m b ul at or y a n d c a p a bl e of all s elf -c ar e b ut u n a bl e t o c arr y 
o ut  a n y w or k a cti viti e s.  U p a n d a b o ut  5 0 % of w a ki n g h o ur s  
3  
C a p a bl e of o nl y li mit e d s elf -c ar e, c o nfi n e d t o a b e d or c h air 
 5 0 % of w a ki n g h o ur s  
4  
C o m pl et el y di s a bl e d.  C a n n ot c arr y o n a n y s elf -c ar e.  
T ot all y  c o nfi n e d t o b e d or  c h air  
5  
D e a d  
 


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
9 9 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
A p p e n di x  2   
N e w Y or k H e art A s s o ci ati o n Cl a s sifi c ati o n of C ar di a c  Di s e a s e  
 
Cl a s s  
 
I 
N o li mit ati o n:  Or di n ar y p h y si c al a cti vit y d o e s n ot c a u s e u n d u e f ati g u e, 
d y s p n e a, or p al pit ati o n.  
II 
Sli g ht li mit ati o n of p h y si c al a cti vit y:  S u c h p ati e nt s ar e c o mf ort a bl e at r e st.  
Or di n ar y p h y si c al a cti vit y r e s ult s i n f ati g u e, p al pit ati o n s, d y s p n e a, or a n gi n a.  
III 
M ar k e d li mit ati o n of p h y si c al a cti vit y:  Alt h o u g h p ati e nt s ar e c o mf ort a bl e at 
r e st, l e s s t h a n or di n ar y p h y si c al a cti vit y will l e a d t o s y m pt o m s. 
I V 
I n a bilit y t o c arr y o n p h y si c al a cti vit y wit h o ut di s c o mf ort:  S y m pt o m s of 
c o n g e sti v e h e art f ail ur e ar e pr e s e nt e v e n at r e st.  Wit h a n y p h y si c al a cti vit y, 
i n cr e a s e d di s c o mf ort i s e x p eri e n c e d. 
Fr o m:  Crit eri a C o m mitt e e, N e w Y or k H e art A s s o ci ati o n, I n c. Di s e a s e s of t h e h e art 
a n d  bl o o d v e s s el s.  N o m e n cl at ur e a n d crit eri a f or di a g n o si s.  6t h e d. B o st o n, Littl e, 
Br o w n a n d C o, 1 9 6 4: 1 1 4.  
 


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 0 0 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
A p p e n di x  3   
G ui d eli n e s f or W o m e n of C hil d b e ari n g P ot e nti al a n d M al e P ati e nt s  
F or g ui d eli n e s o n w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al a n d m al e p ati e nt s, pl e a s e r ef er t o t h e 
s p e ci fi c a p p e n di x f or e a c h st u d y dr u g:  
 
Tr a st u z u m a b pl u s P ert u z u m a b ( A p p e n di x  6 ) 
 
Erl oti ni b ( A p p e n di x  7 ) 
 
V e m ur af e ni b pl u s C o bi m eti ni b ( A p p e n di x  8 ) 
 
Vi s m o d e gi b ( A p p e n di x  9 ) 
 
Al e cti ni b ( A p p e n di x  1 0 ) 
 
At e z oli z u m a b ( A p p e n di x  1 1 ) 
 
F or r e p orti n g r e q uir e m e nt s f or pr e g n a n ci e s, pl e a s e s e e S e cti o n  5. 4. 3  i n t h e m ai n b o d y of 
t h e pr ot o c ol. 
 


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 0 1 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
A p p e n di x  4   
R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s ( R E CI S T 1. 1):   
M o difi e d E x c er pt fr o m Ori gi n al P u bli c ati o n  
S el e ct e d s e cti o n s fr o m t h e R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s ( R E CI S T), 
v er si o n 1. 1, 1  ar e pr e s e nt e d b el o w, wit h sli g ht m o difi c ati o n s a n d t h e a d diti o n of 
e x pl a n at or y t e xt a s n e e d e d f or cl arit y. 2  
M E A S U R A BI LI T Y O F T U M O R A T B A S E LI N E  
D E FI NI TI O N S  
At b a s eli n e, t u m or l e si o n s/l y m p h n o d e s will  b e c at e g ori z e d a s m e a s ur a bl e or 
n o n -m e a s ur a bl e a s d e s cri b e d b el o w.  
a.  M e a s ur a bl e T u m or L e si o n s  
T u m or L e si o n s.   T u m or l e si o n s m u st b e a c c ur at el y m e a s ur e d i n at l e a st o n e  di m e n si o n 
(l o n g e st di a m et er i n t h e pl a n e of m e a s ur e m e nt i s t o b e r e c or d e d) wit h a mi nim u m si z e 
a s f oll o w s:  
 
1 0 m m b y c o m p ut e d t o m o gr a p h y ( C T) or m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g ( M RI) s c a n 
( C T/ M RI s c a n sli c e t hi c k n e s s/i nt er v al n o gr e at er t h a n 5 m m) 
 
1 0 -m m c ali p er m e a s ur e m e nt b y cli ni c al e x a mi n ati o n (l e si o n s t h at c a n n ot b e 
a c c ur at el y m e a s ur e d wit h c ali p er s s h o ul d b e r e c or d e d a s n o n -m e a s ur a bl e)  
 
2 0 m m b y c h e st X -r a y 
 
M ali g n a nt L y m p h N o d e s.   T o b e c o n si d er e d p at h ol o gi c all y e nl ar g e d a n d m e a s ur a bl e, a 
l y m p h n o d e m u st b e 1 5 m m i n t h e s h ort a xi s w h e n a s s e s s e d b y C T  s c a n ( C T s c a n 
sli c e t hi c k n e s s r e c o m m e n d e d t o b e n o gr e at er t h a n 5 m m).  I n  a d diti o n, l y m p h n o d e s i n 
t h e p el vi s m u st m e a s ur e 2  c m i n gr e at e st di a m et er t o b e c o n si d er e d t ar g et l e si o n s.  
At  b a s eli n e a n d f oll o w -u p, o nl y t h e s h ort a xi s will b e m e a s ur e d a n d f oll o w e d.  S e e  al s o 
n ot e s b el o w o n “ B a s eli n e D o c u m e nt ati o n of T ar g et a n d N o n -T ar g et L e si o n s” f or 
i nf or m ati o n o n l y m p h n o d e m e a s ur e m e nt. 
b.  N o n -M e a s ur a bl e T u m or L e si o n s  
N o n -m e a s ur a bl e t u m or l e si o n s e n c o m p a s s s m all l e si o n s (l o n g e st di a m et er  1 0  m m or 
p at h ol o gi c al l y m p h n o d e s wit h s h ort a xi s 1 0  b ut  1 5  m m) a s w ell a s tr ul y 
n o n -m e a s ur a bl e l e si o n s.  L e si o n s c o n si d er e d tr ul y n o n -m e a s ur a bl e i n cl u d e 
l e pt o m e ni n g e al di s e a s e, a s cit e s, pl e ur al or p eri c ar di al eff u si o n, i nfl a m m at or y br e a st 
di s e a s e, l y m p h a n giti c i n v ol v e m e nt of s ki n or l u n g, p erit o n e al s pr e a d, a n d a b d o mi n al 
                                            
1  Ei s e n h a u er E A, T h er a s s e P, B o g a ert s J, et al. N e w r e s p o n s e e v al u ati o n crit eri a i n s oli d t u m or s: 
r e vi s e d R E CI S T g ui d eli n e ( v er si o n 1. 1). E ur J C a n c er 2 0 0 9; 4 5 : 2 2 84 7.  
2  F or c o n si st e n c y wit hi n t hi s d o c u m e nt, t h e s e cti o n n u m b er s a n d cr o s s -r ef er e n c e s t o ot h er 
s e cti o n s wit hi n t h e arti cl e h a v e b e e n d el et e d a n d mi n or f or m atti n g c h a n g e s h a v e b e e n m a d e.  


A p p e n di x 4  
R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s ( R E CI S T 1. 1):   
M o difi e d E x c er pt fr o m Ori gi n al P u bli c ati o n  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b , Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 0 2 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
m a s s/ a b d o mi n al or g a n o m e g al y i d e ntifi e d b y p h y si c al e x a mi n ati o n t h at i s n ot m e a s ur a bl e 
b y r e pr o d u ci bl e i m a gi n g t e c h ni q u e s.  
c.  S p e ci al C o n si d er ati o n s R e g ar di n g L e si o n M e a s ur a bilit y  
B o n e l e si o n s, c y sti c l e si o n s, a n d l e si o n s pr e vi o u sl y tr e at e d wit h l o c al t h er a p y r e q uir e 
p arti c ul ar c o m m e nt, a s o utli n e d b el o w.  
B o n e L e si o n s:  
 
B o n e s c a n, p o sitr o n e mi s si o n t o m o gr a p h y ( P E T) s c a n, or pl ai n fil m s ar e n ot 
c o n si d er e d a d e q u at e i m a gi n g t e c h ni q u e s f or m e a s uri n g b o n e l e si o n s.  
H o w e v er,  t h e s e t e c h ni q u e s c a n b e u s ed t o c o nfir m t h e pr e s e n c e or di s a p p e ar a n c e 
of b o n e l e si o n s.  
 
L yti c b o n e l e si o n s or mi x e d l yti c -bl a sti c l e si o n s, wit h i d e ntifi a bl e s oft -ti s s u e 
c o m p o n e nt s , t h at c a n b e e v al u at e d b y cr o s s-s e cti o n al i m a gi n g t e c h ni q u e s s u c h a s 
C T  or M RI c a n b e c o n si d er e d a s m e a s ur a bl e l e si o n s if t h e s oft ti s s u e c o m p o n e nt 
m e et s  t h e d efi niti o n of m e a s ur a bilit y d e s cri b e d a b o v e. 
 
Bl a sti c b o n e l e si o n s ar e n o n -m e a s ur a bl e.  
 
C y sti c L e si o n s:  
 
L e si o n s t h at m e et t h e crit eri a f or r a di o gr a p hi c all y d efi n e d si m pl e c y st s s h o ul d n ot b e 
c o n si d er e d m ali g n a nt l e si o n s ( n eit h er m e a s ur a bl e n or n o n -m e a s ur a bl e) si n c e t h e y 
ar e, b y d efi niti o n, si m pl e c y st s.  
 
C y sti c l e si o n s t h o u g ht t o r e pr e s e nt c y sti c m et a st a s e s c a n b e c o n si d er e d 
m e a s ur a bl e l e si o n s if t h e y m e et t h e d efi niti o n of m e a s ur a bilit y d e s cri b e d a b o v e.  
H o w e v er, if n o n -c y sti c l e si o n s ar e pr e s e nt i n t h e s a m e p ati e nt, t h e s e ar e pr ef err e d 
f or s el e cti o n a s t ar g et l e si o n s. 
 
L e si o n s wit h Pri or L o c al Tr e at m e nt:  
 
T u m or l e si o n s sit u at e d i n a pr e vi o u sl y irr a di at e d ar e a or i n a n ar e a s u bj e ct e d t o 
ot h er l o c o -r e gi o n al t h er a p y ar e u s u all y n ot c o n si d er e d m e a s ur a bl e u nl e s s t h er e h a s 
b e e n d e m o n str at e d pr o gr e s si o n i n t h e l e si o n.  St u d y pr ot o c ol s s h o ul d d et ail t h e 
c o n diti o n s u n d er w hi c h s u c h l e si o n s w o ul d b e c o n si d er e d m e a s ur a bl e.  
 
T A R G E T L E SI O N S:  S P E CI FI C A TI O N S B Y M E T H O D S O F M E A S U R E M E N T S  
a.  M e a s ur e m e nt of L e si o n s  
All m e a s ur e m e nt s s h o ul d b e r e c or d e d i n m etri c n ot ati o n, wit h u s e of c ali p er s if cli ni c all y 
a s s e s s e d.  All b a s eli n e e v al u ati o n s s h o ul d b e p erf or m e d a s cl o s e a s p o s si bl e t o t h e 
tr e at m e nt st art a n d n e v er m or e t h a n 4 w e e k s b ef or e t h e b e gi n ni n g of tr e at m e nt.  
b.  M et h o d of A s s e s s m e nt  
T h e s a m e m et h o d of a s s e s s m e nt a n d t h e s a m e t e c h ni q u e s h o ul d b e u s e d t o 
c h ar a ct eri z e e a c h i d e ntifi e d a n d r e p ort e d l e si o n at b a s eli n e a n d d uri n g t h e st u d y.  
I m a gi n g-b a s e d e v al u ati o n s h o ul d al w a y s  b e t h e pr ef err e d o pti o n.  


A p p e n di x 4  
R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s ( R E CI S T 1. 1):   
M o difi e d E x c er pt fr o m Ori gi n al P u bli c ati o n  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b , Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 0 3 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
Cli ni c al L e si o n s.   Cli ni c al l e si o n s will b e c o n si d er e d m e a s ur a bl e o nl y w h e n t h e y ar e 
s u p erfi ci al a n d  1 0  m m i n di a m et er a s a s s e s s e d u si n g c ali p er s ( e. g.,  s ki n n o d ul e s).  F or 
t h e c a s e of s ki n l e si o n s, d o c u m e nt ati o n b y c ol or p h ot o gr a p h y t h at i n cl u d e s a r ul er t o 
e sti m at e t h e si z e of t h e l e si o n i s s u g g e st e d.  
C h e st X -R a y.   C h e st C T i s pr ef err e d o v er c h e st X -r a y, p arti c ul arl y w h e n pr o gr e s si o n i s 
a n i m p ort a nt e n d p oi nt, si n c e C T i s m or e s e n siti v e t h a n X -r a y, p arti c ul arl y i n i d e ntif yi n g 
n e w l e si o n s.  H o w e v er, l e si o n s o n c h e st X -r a y m a y b e c o n si d er e d m e a s ur a bl e if t h e y 
ar e cl e arl y d efi n e d a n d s urr o u n d e d b y a er at e d l u n g.  
C T, M RI.   C T i s t h e b e st c urr e ntl y a v ail a bl e a n d r e pr o d u ci bl e m et h o d t o m e a s ur e l e si o n s 
s el e ct e d f or r e s p o n s e a s s e s s m e nt.  T hi s g ui d eli n e h a s d efi n e d m e a s ur a bilit y of l e si o n s 
o n C T s c a n o n t h e b a si s of t h e a s s u m pti o n t h at C T sli c e t hi c k n e s s i s 5  m m or l e s s.  
W h e n C T s c a n s h a v e sli c e t hi c k n e s s gr e at er t h a n 5 m m, t h e  mi ni m u m si z e f or a 
m e a s ur a bl e l e si o n s h o ul d b e t wi c e t h e sli c e  t hi c k n e s s.  M RI i s al s o a c c e pt a bl e.  
If pri or t o e nr oll m e nt it i s k n o w n t h at a p ati e nt i s u n a bl e t o u n d er g o C T s c a n s wit h 
i ntr a v e n o u s (I V) c o ntr a st b e c a u s e of all er g y or r e n al i n s uffi ci e n c y, t h e d e ci si o n a s t o 
w h et h er a n o n -c o ntr a st C T or M RI ( wit h o ut I V c o ntr a st) will b e u s e d t o e v al u at e t h e 
p ati e nt at b a s eli n e a n d d uri n g t h e st u d y s h o ul d b e g ui d e d b y t h e t u m or t y p e u n d er 
i n v e sti g ati o n a n d t h e a n at o mi c l o c ati o n of t h e di s e a s e.  F or p ati e nt s w h o d e v el o p 
c o ntr ai n di c ati o n s t o c o ntr a st aft er b a s eli n e c o ntr a st  C T i s d o n e, t h e d e ci si o n a s t o 
w h et h er n o n -c o ntr a st C T or M RI ( e n h a n c e d or n o n -e n h a n c e d) will b e p erf or m e d s h o ul d 
al s o b e b a s e d o n t h e t u m or t y p e a n d t h e a n at o mi c l o c ati o n of t h e di s e a s e a n d s h o ul d b e 
o pti mi z e d t o all o w f or c o m p ari s o n wit h t h e pri or st u di e s if p o s si bl e.  E a c h c a s e s h o ul d b e 
di s c u s s e d wit h t h e r a di ol o gi st t o d et er mi n e w h et h er s u b stit uti o n of t h e s e ot h er 
a p pr o a c h e s i s p o s si bl e a n d, if n ot, t h e p ati e nt s h o ul d b e c o n si d er e d n ot e v al u a bl e fr o m 
t h at p oi nt f or w ar d.  C ar e m u st b e t a k e n i n m e a s ur e me nt of t ar g et l e si o n s o n a diff er e nt 
m o d alit y a n d i nt er pr et ati o n of n o n -t ar g et di s e a s e or n e w l e si o n s, si n c e t h e s a m e l e si o n 
m a y a p p e ar t o h a v e a diff er e nt si z e u si n g a n e w m o d alit y.  
Ultr a s o u n d.   Ultr a s o u n d i s n ot u s ef ul i n a s s e s s m e nt of l e si o n si z e a n d s h o ul d n ot b e 
u s e d a s a m et h o d of m e a s ur e m e nt.  
E n d o s c o p y, L a p ar o s c o p y, T u m or M ar k er s, C yt ol o g y, Hi st ol o g y.   T h e utili z ati o n of 
t h e s e t e c h ni q u e s f or o bj e cti v e t u m or e v al u ati o n c a n n ot g e n er all y b e a d vi s e d. 
T U M O R R E S P O N S E E V A L U A TI O N  
A S S E S S M E N T O F O V E R A L L T U M O R B U R D E N A N D M E A S U R A B L E 
DI S E A S E  
T o a s s e s s o bj e cti v e r e s p o n s e or f ut ur e pr o gr e s si o n, it i s n e c e s s ar y t o e sti m at e t h e 
o v er all t u m or b ur d e n at b a s eli n e a n d u s e t hi s a s a c o m p ar at or f or s u b s e q u e nt 


A p p e n di x 4  
R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s ( R E CI S T 1. 1):   
M o difi e d E x c er pt fr o m Ori gi n al P u bli c ati o n  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b , Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 0 4 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
m e a s ur e m e nt s.  M e a s ur a bl e di s e a s e i s d efi n e d b y t h e pr e s e n c e of  at l e a st 
o n e  m e a s ur a bl e l e si o n, a s d et ail e d a b o v e.  
B A S E LI N E D O C U M E N T A TI O N O F T A R G E T A N D N O N -T A R G E T L E SI O N S  
W h e n m or e t h a n o n e m e a s ur a bl e l e si o n i s pr e s e nt at b a s eli n e, all l e si o n s u p t o a 
m a xi m u m of fi v e l e si o n s t ot al ( a n d a m a xi m u m of t w o l e si o n s p er or g a n) r e pr e s e nt ati v e 
of all i n v ol v e d or g a n s s h o ul d b e i d e ntifi e d a s t ar g et l e si o n s a n d will b e r e c or d e d a n d 
m e a s ur e d at b a s eli n e.  T hi s m e a n s t h at, f or i n st a n c e s i n w hi c h p ati e nt s h a v e o nl y o n e or 
t w o or g a n sit e s i n v ol v e d, a m a xi m u m of t w o l e si o n s ( o n e sit e)  a n d f o ur l e si o n s (t w o 
sit e s), r e s p e cti v el y, will b e r e c or d e d.  Ot h er l e si o n s ( al b eit m e a s ur a bl e) i n t h o s e or g a n s 
will b e r e c or d e d a s n o n -m e a s ur a bl e l e si o n s ( e v e n if t h e si z e i s 1 0  m m b y C T  s c a n).   
T ar g et l e si o n s s h o ul d b e s el e ct e d o n t h e b a si s of t h eir si z e (l e si o n s wit h t h e l o n g e st 
di a m et er) a n d b e r e pr e s e nt ati v e of all i n v ol v e d or g a n s b ut, i n a d diti o n, s h o ul d l e n d 
t h e m s el v e s t o r e pr o d u ci bl e r e p e at e d m e a s ur e m e nt s.  It m a y b e t h e c a s e t h at, 
o n  o c c a si o n, t h e l ar g e st l e si o n d o e s n ot l e n d it s elf t o r e pr o d u c i bl e m e a s ur e m e nt, 
i n w hi c h cir c u m st a n c e t h e n e xt l ar g e st l e si o n t h at c a n b e m e a s ur e d r e pr o d u ci bl y s h o ul d 
b e s el e ct e d.  
L y m p h n o d e s m erit s p e ci al m e nti o n si n c e t h e y ar e n or m al a n at o mi c al str u ct ur e s t h at 
m a y b e vi si bl e b y i m a gi n g e v e n if n ot i n v ol v e d b y t u m or .  A s n ot e d a b o v e, p at h ol o gi c al 
n o d e s t h at ar e d efi n e d a s m e a s ur a bl e a n d m a y b e i d e ntifi e d a s t ar g et l e si o n s m u st m e et 
t h e crit eri o n of a s h ort a xi s of 1 5  m m b y C T s c a n.  O nl y t h e s h ort a xi s of t h e s e n o d e s 
will c o ntri b ut e t o t h e b a s eli n e s u m.  T h e s h ort a xi s of t h e n o d e i s t h e di a m et er n or m all y 
u s e d b y r a di ol o gi st s t o j u d g e w h et h er a n o d e i s i n v ol v e d b y s oli d t u m or.  N o d al si z e i s 
n or m all y r e p ort e d a s t w o di m e n si o n s i n t h e pl a n e i n w hi c h t h e i m a g e i s o bt ai n e d (f or C T, 
t hi s i s al m o st al w a y s t h e a xi al pl a n e; f or M RI, t h e pl a n e of a c q ui siti o n m a y b e a xi al, 
s a gitt al, or c or o n al).  T h e s m all er of t h e s e m e a s ur e s i s t h e s h ort a xi s.  F or e x a m pl e, a n 
a b d o mi n al n o d e t h at i s r e p ort e d a s b ei n g 2 0  m m   3 0 m m h a s a s h ort a xi s of 2 0 m m 
a n d q u alifi e s a s a m ali g n a nt, m e a s ur a bl e n o d e.  I n t hi s e x a m pl e, 2 0 m m s h o ul d b e 
r e c or d e d a s t h e n o d e m e a s ur e m e nt.  All ot h er p at h ol o gi c al n o d e s (t h o s e wit h s h ort a xi s 
 1 0  m m b ut  1 5  m m) s h o ul d b e c o n si d er e d n o n -t ar g et l e si o n s.  N o d e s t h at h a v e a s h ort 
a xi s of  1 0  m m ar e c o n si d er e d n o n -p a t h ol o gi c al a n d s h o ul d n ot b e r e c or d e d or f oll o w e d. 
A s u m of t h e di a m et er s (l o n g e st f or n o n-n o d al l e si o n s, s h ort a xi s f or n o d al l e si o n s) f or all 
t ar g et l e si o n s will b e c al c ul at e d a n d r e p ort e d a s t h e b a s eli n e s u m of di a m et er s .  If l y m p h 
n o d e s ar e t o b e i n cl u d e d i n t h e s u m, t h e n, a s n ot e d a b o v e, o nl y t h e s h ort a xi s i s a d d e d 
i nt o t h e s u m.  T h e b a s eli n e s u m of di a m et er s will b e u s e d a s a r ef er e n c e t o f urt h er 
c h ar a ct eri z e a n y o bj e cti v e t u m or r e gr e s si o n i n t h e m e a s ur a bl e di m e n si o n of t h e di s e a s e.  
All ot h er l e si o n s ( or sit e s of di s e a s e), i n cl u di n g p at h ol o gi c al l y m p h n o d e s, s h o ul d b e 
i d e ntifi e d a s n o n-t ar g et l e si o n s a n d s h o ul d al s o b e r e c or d e d at b a s eli n e.  M e a s ur e m e nt s 


A p p e n di x 4  
R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s ( R E CI S T 1. 1):   
M o difi e d E x c er pt fr o m Ori gi n al P u bli c ati o n  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b , Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 0 5 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
ar e n ot r e q uir e d a n d t h e s e l e si o n s s h o ul d b e f oll o w e d a s “ pr e s e nt,” “ a b s e nt,” or i n r ar e 
c a s e s “ u n e q ui v o c al pr o gr e s si o n.”  
I n a d diti o n, it i s p o s si bl e t o r e c or d m ulti pl e n o n-t ar g et l e si o n s i n v ol vi n g t h e s a m e or g a n 
a s a si n gl e it e m o n t h e C a s e R e p ort F or m ( C R F) ( e. g.,  “ m ulti pl e e nl ar g e d p el vi c l y m p h 
n o d e s” or “ m ulti pl e li v er m et a st a s e s”).  
R E S P O N S E C RI T E RI A  
a.  E v al u ati o n of T ar g et L e si o n s  
T hi s s e cti o n pr o vi d e s t h e d efi niti o n s of t h e crit eri a u s e d t o d et er mi n e o bj e cti v e t u m or 
r e s p o n s e f or t ar g et l e si o n s. 
 
C o m pl et e r e s p o n s e ( C R):  Di s a p p e ar a n c e of all t ar g et l e si o n s  
–  
A n y p at h ol o gi c al l y m p h n o d e s ( w h et h er  t ar g et or n o n-t ar g et) m u st h a v e 
r e d u cti o n i n s h ort a xi s t o  1 0 m m.  
 
P arti al r e s p o n s e ( P R):  At l e a st a 3 0 % d e cr e a s e i n t h e s u m of di a m et er s of t ar g et 
l e si o n s, t a ki n g a s r ef er e n c e t h e b a s eli n e s u m of di a m eter s  
 
Pr o gr e s si v e di s e a s e ( P D):  At l e a st a 2 0 % i n cr e a s e i n t h e s u m of di a m et er s of t ar g et 
l e si o n s, t a ki n g a s r ef er e n c e t h e s m all e st s u m o n st u d y ( n a dir), i n cl u di n g b a s eli n e  
–  
I n a d diti o n t o t h e r el ati v e i n cr e a s e of 2 0 %, t h e s u m m u st al s o d e m o n str at e a n 
a b s ol ut e i n cr e a s e of at l e a st 5 m m.  
–  
T h e a p p e ar a n c e of o n e or m or e n e w l e si o n s i s al s o c o n si d er e d pr o gr e s si o n.  
–  
St a bl e di s e a s e ( S D):  N eit h er s uffi ci e nt s hri n k a g e t o q u alif y f or P R n or s uffi ci e nt 
i n cr e a s e t o q u alif y f or P D, t a ki n g a s r ef er e n c e t h e s m all e st s u m o n st u d y 
 
b.  S p e ci al N ot e s o n t h e A s s e s s m e nt of T ar g e t L e si o n s 
L y m p h N o d e s.   L y m p h n o d e s i d e ntifi e d a s t ar g et l e si o n s s h o ul d al w a y s h a v e t h e a ct u al 
s h ort a xi s m e a s ur e m e nt r e c or d e d ( m e a s ur e d i n t h e s a m e a n at o mi c al pl a n e a s t h e 
b a s eli n e e x a mi n ati o n), e v e n if t h e n o d e s r e gr e s s t o  1 0  m m o n st u d y.  T hi s  m e a n s t h at 
w h e n l y m p h n o d e s ar e i n cl u d e d a s t ar g et l e si o n s, t h e s u m of l e si o n s m a y n ot b e z er o 
e v e n if C R crit eri a ar e m et, si n c e a n or m al l y m p h n o d e i s d efi n e d a s h a vi n g a s h ort a xi s 
of   1 0  m m.  
T ar g et L e si o n s T h at B e c o m e T o o S m all t o M e a s ur e.   D uri n g t h e st u d y , all l e si o n s 
( n o d al a n d n o n-n o d al) r e c or d e d at b a s eli n e s h o ul d h a v e t h eir a ct u al m e a s ur e m e nt s 
r e c or d e d at e a c h s u b s e q u e nt e v al u ati o n, e v e n w h e n v er y s m all ( e. g., 2 m m).  H o w e v er, 
s o m eti m e s l e si o n s or l y m p h n o d e s t h at ar e r e c or d e d a s t ar g et l e si o n s at b a s e li n e 
b e c o m e s o f ai nt o n C T s c a n t h at t h e r a di ol o gi st m a y n ot f e el c o mf ort a bl e a s si g ni n g a n 
e x a ct m e a s ur e a n d m a y r e p ort t h e m a s b ei n g t o o s m all t o m e a s ur e.  W h e n t hi s o c c ur s, it 
i s i m p ort a nt t h at a v al u e b e r e c or d e d o n t h e C R F, a s f oll o w s: 
 
If it i s t h e o pini o n of t h e r a di ol o gi st t h at t h e l e si o n h a s li k el y di s a p p e ar e d, 
t h e m e a s ur e m e nt s h o ul d b e r e c or d e d a s 0 m m.  


A p p e n di x 4  
R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s ( R E CI S T 1. 1):   
M o difi e d E x c er pt fr o m Ori gi n al P u bli c ati o n  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b , Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 0 6 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
 
If t h e l e si o n i s b eli e v e d t o b e pr e s e nt a n d i s f ai ntl y s e e n b ut t o o s m all t o m e a s ur e, a 
d ef a ult v al u e of 5 m m s h o ul d b e a s si g n e d a n d b el o w  m e a s ur a bl e li mit ( B M L) s h o ul d 
b e ti c k e d.  ( N ot e:  It i s l e s s li k el y t h at t hi s r ul e will b e u s e d f or l y m p h n o d e s si n c e 
t h e y u s u all y h a v e a d efi n a bl e si z e w h e n n or m al a n d ar e fr e q u e ntl y s urr o u n d e d b y 
f at s u c h a s i n t h e r etr o p erit o n e u m; h o w e v er, if a l y m p h n o d e i s b eli e v e d t o b e 
pr e s e nt a n d i s f ai ntl y s e e n b ut i s t o o s m all t o m e a s ur e, a d ef a ult v al u e of 5 m m 
s h o ul d b e a s si g n e d i n t hi s cir c u m st a n c e a s w ell, a n d B M L s h o ul d al s o b e ti c k e d).  
 
T o r eit er at e, h o w e v er, if t h e r a di ol o gi st i s a bl e t o pr o vi d e a n a ct u al m e a s ur e, t h at  s h o ul d 
b e r e c or d e d, e v e n if it i s b el o w 5 m m, a n d i n t h at c a s e B M L s h o ul d n ot b e ti c k e d.  
L e si o n s T h at S plit or C o al e s c e o n Tr e at m e nt.   W h e n n o n -n o d al l e si o n s fr a g m e nt, t h e 
l o n g e st di a m et er s of t h e fr a g m e nt e d p orti o n s s h o ul d b e a d d e d t o g et h er t o c al c ul at e t h e 
t ar g et l e si o n s u m.  Si mil arl y, a s l e si o n s c o al e s c e, a pl a n e b et w e e n t h e m m a y b e 
m ai nt ai n e d t h at w o ul d ai d i n o bt ai ni n g m a xi m al di a m et er m e a s ur e m e nt s of e a c h 
i n di vi d u al l e si o n.  If t h e l e si o n s h a v e tr ul y c o al e s c e d s u c h t h at t h e y ar e n o l o n g er 
s e p ar a b l e, t h e v e ct or of t h e l o n g e st di a m et er i n t hi s i n st a n c e s h o ul d b e t h e m a xi m u m 
l o n g e st di a m et er f or t h e c o al e s c e d l e si o n. 
c.  E v al u ati o n of N o n -T ar g et L e si o n s  
T hi s s e cti o n pr o vi d e s t h e d efi niti o n s of t h e crit eri a u s e d t o d et er mi n e t h e t u m or r e s p o n s e 
f or t h e gr o u p of n o n -t ar g et l e si o n s.  W h er e a s s o m e n o n-t ar g et l e si o n s m a y a ct u all y b e 
m e a s ur a bl e, t h e y n e e d n ot b e m e a s ur e d a n d i n st e a d s h o ul d b e a s s e s s e d o nl y 
q u alit ati v el y at t h e ti m e p oi nt s s p e cifi e d i n t h e pr ot o c ol.  
 
C R:  Di s a p p e ar a n c e of all n o n -t ar g et l e si o n s a n d (if a p pli c a bl e) n or m ali z ati o n of 
t u m or m ar k er l e v el 
–  
All l y m p h n o d e s m u st b e n o n -p at h ol o gi c al i n si z e (  1 0 m m s h ort a xi s).  
 
N o n -C R/ N o n -P D:  P er si st e n c e of o n e or m or e n o n -t ar g et l e si o n s a n d/ or 
(if a p pli c a bl e) m ai nt e n a n c e of t u m or m ar k er l e v el a b o v e t h e n or m al li mit s  
 
P D:  U n e q ui v o c al pr o gr e s si o n of e xi sti n g n o n -t ar g et l e si o n s 
–  
T h e a p p e ar a n c e of o n e or m or e n e w l e si o n s i s al s o c o n si d er e d pr o gr e s si o n.  
 
d.  S p e ci al N ot e s o n A s s e s s m e nt of Pr o gr e s si o n of N o n -T ar g et Di s e a s e  
W h e n t h e P ati e nt Al s o H a s M e a s ur a bl e Di s e a s e.   I n t hi s s etti n g, t o a c hi e v e 
u n e q ui v o c al pr o gr e s si o n o n t h e b a si s of t h e n o n -t ar g et di s e a s e, t h er e m u st b e a n o v er all 
l e v el of s u b st a nti al w or s e ni n g i n n o n-t ar g et di s e a s e i n a m a g nit u d e t h at, e v e n i n t h e 
pr e s e n c e of S D or P R i n t ar g et di s e a s e, t h e  o v er all t u m or b ur d e n h a s i n cr e a s e d 
s uffi ci e ntl y t o m erit di s c o nti n u ati o n of t h er a p y.  A m o d e st i n cr e a s e i n t h e si z e of o n e or 
m or e n o n -t ar g et l e si o n s i s u s u all y n ot s uffi ci e nt t o q u alif y f or u n e q ui v o c al pr o gr e s si o n 
st at u s.  T h e d e si g n ati o n of o v er all pr o g r e s si o n s ol el y o n t h e b a si s of c h a n g e i n 
n o n -t ar g et di s e a s e i n t h e f a c e of S D or P R of t ar g et di s e a s e will t h er ef or e b e e xtr e m el y 
r ar e. 


A p p e n di x 4  
R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s ( R E CI S T 1. 1):   
M o difi e d E x c er pt fr o m Ori gi n al P u bli c ati o n  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b , Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 0 7 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
W h e n t h e P ati e nt H a s O nl y N o n -M e a s ur a bl e Di s e a s e.   T hi s cir c u m st a n c e ari s e s i n 
s o m e P h a s e  III tri al s w h e n it i s n ot a crit eri o n of st u d y e ntr y t o h a v e m e a s ur a bl e di s e a s e.  
T h e s a m e g e n er al c o n c e pt s a p pl y h er e a s n ot e d a b o v e; h o w e v er, i n t hi s i n st a n c e, 
t h er e i s n o m e a s ur a bl e di s e a s e a s s e s s m e nt t o f a ct or i nt o t h e i nt er pr et ati o n of a n 
i n cr e a s e i n n o n-m e a s ur a bl e di s e a s e b ur d e n.   B e c a u s e w or s e ni n g i n n o n -t ar g et di s e a s e 
c a n n ot b e e a sil y q u a ntifi e d ( b y d efi niti o n:  if all l e si o n s ar e tr ul y n o n -m e a s ur a bl e), 
a  u s ef ul t e st t h at c a n b e a p pli e d w h e n a s s e s si n g p ati e nt s f or u n e q ui v o c al pr o gr e s si o n i s 
t o c o n si d er w h et h er t h e i n cr e a s e i n o ver all di s e a s e b ur d e n b a s e d o n t h e c h a n g e i n n o n -
m e a s ur a bl e di s e a s e i s c o m p ar a bl e i n m a g nit u d e t o t h e i n cr e a s e t h at w o ul d b e r e q uir e d 
t o d e cl ar e P D f or m e a s ur a bl e di s e a s e; t h at i s, a n i n cr e a s e i n t u m or b ur d e n r e pr e s e nti n g 
a n a d diti o n al 7 3 %  i n cr e a s e i n v ol u me ( w hi c h i s e q ui v al e nt t o a 2 0 %  i n cr e a s e i n di a m et er 
i n a m e a s ur a bl e l e si o n).  E x a m pl e s i n cl u d e a n i n cr e a s e i n a pl e ur al eff u si o n fr o m “tr a c e” 
t o “l ar g e” or a n i n cr e a s e i n l y m p h a n giti c di s e a s e fr o m l o c ali z e d t o wi d e s pr e a d or m a y b e 
d e s cri b e d i n pr ot o c ol s a s “ s uffi ci e nt t o r e q uir e a c h a n g e i n t h er a p y.”  If u n e q ui v o c al 
pr o gr e s si o n i s s e e n, t h e p ati e nt s h o ul d b e c o n si d er e d t o h a v e h a d o v er all P D at t h at 
p oi nt.  Alt h o u g h it w o ul d b e i d e al t o h a v e o bj e cti v e crit eri a t o a p pl y t o n o n -m e a s ur a bl e 
di s e a s e, t h e v er y n at ur e of t h at di s e a s e m a k e s it i m p o s si bl e t o d o s o; t h er ef or e, t h e 
i n cr e a s e m u st b e s u b st a nti al. 
B o n e O nl y Di s e a s e:   Si n c e b o n e l e si o n s ar e n ot c o n si d er e d m e a s ur a bl e, p ati e nt s  wit h 
b o n e o nl y di s e a s e will b e e v al u at e d f or pr o gr e s si o n o nl y.  Pr o gr e s si o n  i s defi n e d a s t h e 
a p p e ar a n c e of n e w l yti c l e si o n s or ot h er n e w b o n e d e str u cti o n t h o u g ht t o b e r el at e d t o 
c a n c er b y X -r a y, M RI, or C T s c a n or a b o n e e v e nt r e q uiri n g i nt er v e nti o n ( s ur g er y) if n ot 
a s s o ci at e d wit h tr a u m a or ot h er o b vi o u s c a u s e.  C h a n g e s i n b o n e s c a n or 1 8 F -s o di u m 
fl u ori d e ( N a F) P E T s c a n s h o ul d n ot b e u s e d t o d efi n e pr o gr e s si o n.  A n y c h a n g e s i n b o n e 
i m a gi n g s h o ul d b e e v al u at e d r a di o gr a p hi c all y b y C T s c a n, M RI, or X-r a y t o a s c ert ai n t h e 
pr e s e n c e of b o n e d e str u cti o n v er s u s a h e ali n g r e a cti o n.  T h e a p p e ar a n c e of n e w l e si o n s 
o n b o n e s c a n or 1 8 F -N a F P E T s c a n m a y c o n stit ut e pr o gr e s si v e di s e a s e if a s s o ci at e d 
wit h cli ni c al s y m pt o m s s u g g e sti v e of di s e a s e pr o gr e s si o n.  T h e o c c urr e n c e of a 
p at h ol o gi c fr a ct ur e at a sit e pr e vi o u sl y r e c o g ni z e d b o n e di s e a s e m a y c o n stit ut e 
pr o gr e s si v e di s e a s e if n ot a s s o ci at e d wit h tr a u m a or ot h er o b vi o u s c a u s e.  B o n e p ai n 
r e q uiri n g r a di ati o n will c o n stit ut e pr o gr e s si v e di s e a s e.  I n cr e a s e i n p ai n at a sit e of 
pr e vi o u sl y r e c o g ni z e d b o n e di s e a s e m a y c o n stit ut e pr o gr e s si v e di s e a s e if it  i s p er si st e nt 
a n d n ot a s s o ci at e d wit h ot h er o b vi o u s c a u s e.  
e.  N e w L e si o n s  
T h e a p p e ar a n c e of n e w m ali g n a nt l e si o n s d e n ot e s di s e a s e pr o gr e s si o n; t h er ef or e, s o m e  
c o m m e nt s o n d et e cti o n of n e w l e si o n s ar e i m p ort a nt.  T h er e ar e n o s p e cifi c crit eri a f or 
t h e i d e ntifi c ati o n of n e w r a di o gr a p hi c l e si o n s; h o w e v er, t h e fi n di n g of a n e w l e si o n 
s h o ul d b e  u n e q ui v o c al; t h at i s, n ot attri b ut a bl e t o diff er e n c e s i n s c a n ni n g t e c h ni q u e, 
c h a n g e i n i m a gi n g  m o d alit y, or fi n di n g s t h o u g ht t o r e pr e s e nt s o m et hi n g ot h er t h a n t u m or 
( e. g., s o m e  “ n e w” b o n e l e si o n s m a y b e si m pl y h e ali n g or fl ar e of pr e e xi sti n g l e si o n s).  
T hi s i s  p arti c ul arl y i m p ort a nt w h e n t h e p ati e nt’ s b a s eli n e l e si o n s s h o w P R or C R.  F or 


A p p e n di x 4  
R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s ( R E CI S T 1. 1):   
M o difi e d E x c er pt fr o m Ori gi n al P u bli c ati o n  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b , Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 0 8 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
e x a m pl e, n e cr o si s of a li v er l e si o n m a y b e r e p ort e d o n a C T s c a n r e p ort a s a  “n e w” 
c y sti c l e si o n, w hi c h it i s n ot.  
A l e si o n i d e ntifi e d d uri n g t h e st u d y i n a n a n at o mi c al l o c ati o n t h at w a s n ot s c a n n e d at 
b a s eli n e i s c o n si d er e d a n e w l e si o n a n d will i n di c at e di s e a s e pr o gr e s si o n.  
If a n e w l e si o n i s e q ui v o c al, f or e x a m pl e b e c a u s e of it s s m all si z e, c o nti n u e d t h er a p y a n d 
f oll o w-u p e v al u ati o n will cl arif y w h et h er it r e pr e s e nt s tr ul y n e w di s e a s e.  If r e p e at s c a n s 
c o nfir m t h er e i s d efi nit el y a n e w l e si o n, t h e n pr o gr e s si o n s h o ul d b e d e cl ar e d u si n g t h e 
d at e of t h e i niti al s c a n.  
E V A L U A TI O N O F R E S P O N S E  
a.  Ti m e p oi nt R e s p o n s e ( O v er all R e s p o n s e)  
It i s a s s u m e d t h at at e a c h pr ot o c ol-s p e cifi e d ti m e p oi nt, a r e s p o n s e a s s e s s m e nt o c c ur s.  
T a bl e  1  pr o vi d e s a s u m m ar y of t h e o v er all r e s p o n s e st at u s c al c ul ati o n at e a c h ti m e p oi nt 
f or p ati e nt s w h o h a v e m e a s ur a bl e di s e a s e at b a s eli n e. 
W h e n p ati e nt s h a v e n o n -m e a s ur a bl e (t h er ef or e n o n -t ar g et) di s ea s e o nl y, T a bl e  2  i s t o 
b e u s e d.  
T a bl e  1  
Ti m e p oi nt R e s p o n s e:  P ati e nt s wit h T ar g et L e si o n s  
( wit h or wit h o ut N o n-T ar g et L e si o n s)  
T ar g et L e si o n s  
N o n -T ar g et L e si o n s  
N e w L e si o n s  
O v er all R e s p o n s e  
C R  
C R  
N o  
C R  
C R  
N o n -C R/ n o n -P D  
N o  
P R  
C R  
N ot e v al u at e d  
N o  
P R  
P R  
N o n -P D or n ot all e v al u at e d  
N o  
P R  
S D  
N o n -P D or n ot all e v al u at e d  
N o  
S D  
N ot all e v al u at e d  
N o n -P D  
N o  
N E  
P D  
A n y  
Y e s or n o  
P D  
A n y  
P D  
Y e s or n o  
P D  
A n y  
A n y  
Y e s  
P D  
C R   c o m pl et e r e s p o n s e; N E   n ot e v al u a bl e; P D   pr o gr e s si v e di s e a s e; P R   p arti al r e s p o n s e; 
S D   st a bl e di s e a s e.  
 


A p p e n di x 4  
R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s ( R E CI S T 1. 1):   
M o difi e d E x c er pt fr o m Ori gi n al P u bli c ati o n  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b , Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 0 9 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
T a bl e  2  
Ti m e p oi nt R e s p o n s e:  P ati e nt s wit h N o n -T ar g et L e si o n s O nl y  
N o n -T ar g et L e si o n s  
N e w L e si o n s  
O v er all R e s p o n s e  
C R  
N o  
C R  
N o n -C R/ n o n -P D  
N o  
N o n -C R/ n o n -P D  a  
N ot all e v al u at e d  
N o  
N E  
U n e q ui v o c al P D  
Y e s or n o  
P D  
A n y  
Y e s  
P D  
C R
  c o m pl et e r e s p o n s e; N E   n ot e v al u a bl e; P D   pr o gr e s si v e di s e a s e.  
a  “ N o n-C R/ n o n -P D” i s pr ef err e d o v er “ st a bl e di s e a s e” f or n o n -t ar g et di s e a s e, si n c e st a bl e 
di s e a s e i s i n cr e a si n gl y u s e d a s a n e n d p oi nt f or a s s e s s m e nt of effi c a c y i n s o m e tri al s; t h u s, 
a s si g ni n g “ st a bl e di s e a s e” w h e n n o l e si o n s c a n b e m e a s ur e d i s n ot a d vi s e d.  
 
b.  Mi s si n g A s s e s s m e nt s a n d N ot -E v al u a bl e D e si g n ati o n  
W h e n n o i m a gi n g/ m e a s ur e m e nt i s d o n e at a p arti c ul ar ti m e p oi nt, t h e p ati e nt i s n ot 
e v al u a bl e at t h at ti m e p oi nt.  If o nl y a s u b s et of l e si o n m e a s ur e m e nt s i s m a d e at a n 
a s s e s s m e nt, u s u all y t h e c a s e i s al s o c o n si d er e d n ot e v al u a bl e at t h at ti m e p oi nt, u nl e s s  a 
c o n vi n ci n g ar g u m e nt c a n b e m a d e t h at t h e c o ntri b uti o n of t h e i n di vi d u al mi s si n g 
l e si o n( s) w o ul d n ot c h a n g e t h e a s si g n e d ti m e p oi nt r e s p o n s e.  T hi s w o ul d b e m o st li k el y 
t o h a p p e n i n t h e c a s e of P D.  F or e x a m pl e, if a p ati e nt h a d a b a s eli n e s u m of 5 0 m m 
wit h t hr e e m e a s ur e d l e si o n s a n d d uri n g t h e st u d y o nl y t w o l e si o n s w er e a s s e s s e d b ut 
t h o s e g a v e a s u m of 8 0 m m, t h e p ati e nt will h a v e a c hi e v e d P D st at u s, r e g ar dl e s s of t h e 
c o ntri b uti o n of t h e mi s si n g l e si o n.  
If o n e or m or e t ar g et l e si o n s w er e n ot a s s e s s e d eit h er b e c a u s e t h e s c a n w a s n ot d o n e 
or t h e s c a n c o ul d n ot b e a s s e s s e d b e c a u s e of p o or i m a g e q u alit y or o b str u ct e d vi e w, t h e 
r e s p o n s e f or t ar g et l e si o n s s h o ul d b e “ u n a bl e t o a s s e s s” si n c e t h e p ati e nt i s n ot 
e v al u a bl e.  Si mil arl y, if o n e or m or e n o n -t ar g et l e si on s ar e n ot a s s e s s e d, t h e r e s p o n s e 
f or n o n-t ar g et l e si o n s s h o ul d b e “ u n a bl e t o a s s e s s” e x c e pt w h er e t h er e i s cl e ar 
pr o gr e s si o n.  O v er all r e s p o n s e w o ul d b e “ u n a bl e t o a s s e s s” if eit h er t h e t ar g et r e s p o n s e 
or t h e n o n -t ar g et r e s p o n s e i s “ u n a bl e t o a s s e s s” e x c ept w h er e t hi s i s cl e ar e vi d e n c e of 
pr o gr e s si o n, si n c e t hi s e q u at e s wit h t h e c a s e b ei n g n ot e v al u a bl e at t h at ti m e p oi nt.  


A p p e n di x 4  
R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s ( R E CI S T 1. 1):   
M o difi e d E x c er pt fr o m Ori gi n al P u bli c ati o n  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b , Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 1 0 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
T a bl e  3  
B e st O v er all R e s p o n s e W h e n C o nfir m ati o n I s R e q uir e d  
O v er all R e s p o n s e 
at Fir st Ti m e p oi nt  
O v er all R e s p o n s e at 
S u b s e q u e nt Ti m e p oi n t 
B e st O v er all R e s p o n s e  
C R  
C R  
C R  
C R  
P R  
S D, P D, or P R  a  
C R  
S D  
S D, pr o vi d e d mi ni m u m d ur ati o n f or S D w a s m et; 
ot h er wi s e, P D  
C R  
P D  
S D, pr o vi d e d mi ni m u m d ur ati o n f or S D w a s m et; 
ot h er wi s e, P D  
C R  
N E  
S D, pr o vi d e d mi ni m u m d ur ati o n f or S D w a s m et; 
ot h er wi s e, N E  
P R  
C R  
P R  
P R  
P R  
P R  
P R  
S D  
S D  
P R  
P D  
S D, pr o vi d e d mi ni m u m d ur ati o n f or S D w a s m et; 
ot h er wi s e, P D  
P R  
N E  
S D, pr o vi d e d mi ni m u m d ur ati o n f or S D w a s m et; 
ot h er wi s e, N E  
N E  
N E  
N E  
C R
  c o m pl et e r e s p o n s e; N E   n ot e v al u a bl e; P D   pr o gr e s si v e di s e a s e; P R   p arti al  r e s p o n s e; 
S D   st a bl e  di s e a s e.  
a  If a C R i s tr ul y m et at t h e fir st ti m e p oi nt, a n y di s e a s e s e e n at a s u b s e q u e nt ti m e p oi nt, e v e n 
di s e a s e m e eti n g P R crit eri a r el ati v e t o b a s eli n e, q u alifi e s a s P D at t h at p oi nt ( si n c e di s e a s e 
m u st h a v e r e a p p e ar e d aft er  C R).  B e st r e s p o n s e w o ul d d e p e n d o n w h et h er t h e mi ni m u m 
d ur ati o n f or S D w a s m et.  H o w e v er, s o m eti m e s C R m a y b e cl ai m e d w h e n s u b s e q u e nt s c a n s 
s u g g e st s m all l e si o n s w er e li k el y still pr e s e nt a n d i n f a ct t h e p ati e nt h a d P R, n ot C R, at t h e fir st 
ti m e p oi nt.  Un d er t h e s e cir c u m st a n c e s, t h e  ori gi n al C R s h o ul d b e c h a n g e d t o P R, a n d t h e b e st 
r e s p o n s e i s P R. 
 
c.  S p e ci al N ot e s o n R e s p o n s e A s s e s s m e nt  
W h e n n o d al di s e a s e i s i n cl u d e d i n t h e s u m of t ar g et l e si o n s a n d t h e n o d e s d e cr e a s e t o 
“ n or m al” si z e ( 1 0 m m), t h e y m a y still h a v e a m e a s ur e m e nt r e p ort e d o n s c a n s.  T hi s 
m e a s ur e m e nt s h o ul d b e r e c or d e d e v e n t h o u g h t h e n o d e s ar e n or m al, i n or d er n ot t o 
o v er st at e pr o gr e s si o n s h o ul d it b e b a s e d o n i n cr e a s e i n si z e of t h e n o d e s.  A s  n ot e d 
e arli er, t hi s m e a n s t h at p ati e nt s wi t h C R m a y n ot h a v e a t ot al s u m of “ z er o” o n t h e C R F. 
P ati e nt s wit h a gl o b al d et eri or ati o n of h e alt h st at u s r e q uiri n g di s c o nti n u ati o n of tr e at m e nt 
wit h o ut o bj e cti v e e vi d e n c e of di s e a s e pr o gr e s si o n at t h at ti m e  s h o ul d b e r e p ort e d a s 
“ s y m pt o m ati c d et eri or ati on.”  E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o d o c u m e nt o bj e cti v e 
pr o gr e s si o n e v e n aft er di s c o nti n u ati o n of tr e at m e nt.  S y m pt o m ati c  d et eri or ati o n i s n ot a 
d e s cri pt or of a n o bj e cti v e r e s p o n s e; it i s a r e a s o n f or st o p pi n g st u d y t h er a p y.  T h e 


A p p e n di x 4  
R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s ( R E CI S T 1. 1):   
M o difi e d E x c er pt fr o m Ori gi n al P u bli c ati o n  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b , Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 1 1 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
o bj e cti v e r e s p o n s e st at u s o f s u c h p ati e nt s i s t o b e d et er mi n e d b y e v al u ati o n of t ar g et 
a n d n o n -t ar g et di s e a s e a s s h o w n i n T a bl e  1 , T a bl e  2 , a n d T a bl e  3 . 
F or e q ui v o c al fi n di n g s of pr o gr e s si o n ( e. g.,  v er y s m all a n d u n c ert ai n n e w l e si o n s; c y sti c 
c h a n g e s or n e cr o si s i n e xi sti n g l e si o n s), tr e at m e nt m a y c o nti n u e u ntil t h e n e xt s c h e d ul e d 
a s s e s s m e nt.  If at t h e n e xt s c h e d ul e d a s s e s s m e nt, pr o gr e s si o n i s c o nfir m e d, t h e d at e of 
pr o gr e s si o n s h o ul d b e t h e e arli er d at e w h e n pr o gr e s si o n w a s s u s p e ct e d.  
I n st u di e s f or w hi c h p ati e nt s wit h a d v a n c e d di s e a s e ar e eli gi bl e ( e. g., pri m ar y di s e a s e 
still or p arti all y pr e s e nt), t h e pri m ar y t u m or s h o ul d al s o b e c a pt ur e d a s a t ar g et or 
n o n -t ar g et l e si o n, a s a p pr o pri at e.  T hi s i s t o a v oid a n i n c orr e ct a s s e s s m e nt of C R if t h e 
pri m ar y t u m or i s still pr e s e nt b ut n ot e v al u at e d a s a t ar g et or n o n -t ar g et l e si o n. 
 


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d At e z oli z u m a b— G e n e nt e c h, I n c.  
1 1 2 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
A p p e n di x  5   
M et h o d s f or E v al u ati o n of G e n eti c a n d Ot h er Alt er ati o n s i n G e n e s of I nt er e st  
G e n e  
Li n k e d  
St u d y Dr u g  
M et h o d
 a  
M at eri al  
M ol e c ul ar Alt er ati o n/  
M ut ati o n( s) of I nt er e st  
R ef er e n c e s  
H E R 2 
( E R B B 2) 
Tr a st u z u m a b 
P ert u z u m a b  
I n sit u 
h y bri di z ati o
n  
 Ti s s u e  
 H E R 2/ C E P 1 7 si g n al r ati o  2. 0 or H E R 2 g e n e 
c o p y n u m b er   6  
W olff et al. 2 0 1 3 . 
H E R 2 
( E R B B 2) 
Tr a st u z u m a b 
P ert u z u m a b  
I H C 
 Ti s s u e  
 3    s c or e  
W olff et al. 2 0 1 3 . 
H E R 2 
( E R B B 2) 
Tr a st u z u m a b 
P ert u z u m a b  
P C R + 
S a n g er 
s e q u e n ci n g  
N G S  b  
 Ti s s u e a n d/  
or bl o o d  d  
 I n cr e a s e d H E R 2 g e n e c o p y n u m b er 
Gr a s s o et al. 2 0 1 5  
St ar c z y n s ki J et al. 2 0 1 3; 
R o s s J S et al. 2 0 1 8.  
A L K  
Al e cti ni b  
FI S H ( V y si s 
A L K br e a k 
a p art FI S H 
a s s a y or 
c o m p ar a bl e
) 
 Ti s s u e  
 A L K g e n e r e arr a n g e m e nt s  
 
A L K  
Al e cti ni b  
N G S  
 Ti s s u e a n d/  
or bl o o d  d  
 A L K g e n e r e arr a n g e m e nt s  
 P ut ati v e a cti v ati n g n o n -s y n o n y m o u s m ut ati o n s, 
s h ort n u cl e oti d e v ari a nt s, or i n d el s i n a n d ar o u n d 
t h e A L K ki n a s e d o m ai n ( a mi n o a ci d 1 0 6 2-1 3 1 1)  
 A L K c o p y n u m b er g ai n  
F or b e s et al. 2 0 1 5 ; 
M o s s é et al. 2 0 0 8;  
H all b er g a n d P al m et 
2 0 1 3;  
Br e sl er et. al. 2 0 1 4; 
M ur u g a n a n d Xi n g 2 0 1 1;  
B a vi et al. 2 0 1 3.  
A L K  
Al e cti ni b  
I H C 
 Ti s s u e  
M el a n o m a o nl y ( n ot a p pli c a bl e t o ot h er t u m or t y p e s):  
 I n cr e a s e d e x pr e s si o n of t h e A L K pr ot ei n 
Wi e s n er et al. 2 0 1 5.  


A p p e n di x  5  
M et h o d s f or E v al u ati o n of G e n eti c a n d Ot h er Alt er ati o n s i n G e n e s of I nt er e st  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b , Al e cti ni b, a n d At e z oli z u m a b— G e n e nt e c h, I n c.  
1 1 3 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
G e n e  
Li n k e d  
St u d y Dr u g  
M et h o d
 a  
M at eri al  
M ol e c ul ar Alt er ati o n/  
M ut ati o n( s) of I nt er e st  
R ef er e n c e s  
A L K  
Al e cti ni b  
R T -P C R or 
R N A 
s e q u e n ci n g  
 Ti s s u e  
M el a n o m a o nl y ( n ot a p pli c a bl e t o ot h er t u m or t y p e s):  
 Pr e s e n c e of A L K A TI  tr a n s cri pt ( e x o n 1-1 9, i ntr o n 
1 9, e x o n  2 0 -2 9)  
Wi e s n er et al. 2 0 1 5.  
t T M B 
At e z oli z u m a b  
N G S  
 Ti s s u e  
 El e v at e d t T M B 1 0 m ut ati o n s/ M b a s d et er mi n e d 
u si n g a n y  C LI A v ali d at e d a s s a y .  O n c e 5 0 I R C -
e v al u a bl e p ati e nt s wit h t T M B   1 0 
a n d   1 6  m ut ati o n s/ M b h a v e b e e n e nr oll e d, 
p ati e nt s will b e all o w e d t o e nr oll if t h e y h a v e a 
t T M B r e s ult   1 6 m ut ati o n s/ M b a s d et er mi n e d 
u si n g a n y C LI A v ali d at e d a s s a y.   H o w e v er, gi v e n 
p ot e nti al v ari ati o n s i n m ut ati o n s/ M b c alli n g 
b et w e e n F o u n d ati o n O n e / F o u n d ati o n O n e C D x 
a n d ot h er a s s a y s, p ati e nt s wit h 1 0 a n d 
1 6  m ut ati o n s/ M b fr o m a n o n -F o u n d ati o n O n e / 
n o n -F o u n d ati o n O n e C D x a s s a y will b e all o w e d t o 
c o nti n u e t o e nr oll, pr o vi d e d t h e r e i s s uffi ci e nt 
ti s s u e a v ail a bl e f or a r etr o s pe cti v e F o u n d ati o n O n e 
C D x t e st.  
Fr a m pt o n et al 2 0 1 6;  
G e or g e et al. 2 0 1 6.  


A p p e n di x  5  
M et h o d s f or E v al u ati o n of G e n eti c a n d Ot h er Alt er ati o n s i n G e n e s of I nt er e st  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b , Al e cti ni b, a n d At e z oli z u m a b— G e n e nt e c h, I n c.  
1 1 4 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
G e n e  
Li n k e d  
St u d y Dr u g  
M et h o d
 a  
M at eri al  
M ol e c ul ar Alt er ati o n/  
M ut ati o n( s) of I nt er e st  
R ef er e n c e s  
N ot e:  F or m ali n -fi x e d, p ar affi n-e m b e d d e d bl o c k s or fr o z e n ti s s u e s of s ur gi c al s p e ci m e n s, fi n e n e e dl e bi o p si e s, or pl e ur al/ p erit o n e al eff u si o n s ar e 
c o n si d er e d a d e q u at e ti s s u e s p e ci m e n s f or e nr oll m e nt s cr e e ni n g.  
A L K   a n a pl a sti c l y m p h o m a ki n a s e; A L K A TI   A L K -alt er n ati v e tr a n s cri pti o n i niti ati o n; d M M R   d efi ci e nt mi s m at c h r e p air; E G F R   e pi d er m al gr o wt h 
f a ct or r e c e pt or; FI S H  fl u or e s c e n c e i n sit u h y bri di z ati o n; H E R 1  h u m a n e pi d er m al gr o wt h f a ct or 1; H E R 2   h u m a n e pi d er m al gr o wt h f a ct or 2; 
I H C  i m m u n o hi st o c h e mi str y; M M R  mi s m at c h r e p air; M SI
  mi cr o s at ellit e i n st a bilit y; M SI -H
  M SI -hi g h; N G S   n e xt g e n er ati o n s e q u e n ci n g; 
P C R   p ol y m er a s e c h ai n r e a cti o n; P T C H   pr ot ei n p at c h e d h o m ol o g ; R T-P C R   r e al-ti m e p ol y m er a s e c h ai n r e a cti o n; S M O  s m o ot h e n e d; 
t T M B  ti s s u e t u m or m ut ati o n al b ur d e n. 
a  D et er mi n e d b y a s s a y s p erf or m e d at a C LI A -c ertifi e d l a b or at or y.  
b  R e s ult s g e n er at e d fr o m N G S i n cl u d e v ari a nt all eli c fr e q u e n c y ( V A F); 5 % i s t h e l o w er li mit of V A F of t h e m ut ati o n t h at will all o w f or tr e at m e nt i n 
a s p e cifi c dr u g c o h ort.  
c  M ol e c ul ar t e sti n g r e s ult s o bt ai n e d fr o m bl o o d s a m pl e s ar e e n c o ur a g e d t o b e c o nfir m e d i n ti s s u e wit hi n t h e fir st m o nt h of  t h e p ati e nt b ei n g o n 
st u d y.  
d  M ol e c ul ar t e sti n g r e s ult s o bt ai n e d fr o m bl o o d s a m pl e s M U S T b e a c c o m p a ni e d b y r e s p e cti v e ti s s u e t e sti n g r e s ult c o nfir mi n g p ati e nt eli gi bilit y 
wit hi n t h e fir st m o nt h of t h e p ati e nt b ei n g o n st u d y.  N ot e t h at a n ar c hi v al/ n e w ti s s u e bi o p s y s h o ul d b e s u b mitt e d f or a n al y s e s a d dr e s si n g 
e x pl or at or y bi o m ar k er o bj e cti v e s i n a d diti o n.  
 


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 1 5 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
A p p e n di x  6   
Tr a st u z u m a b pl u s P ert u z u m a b f or P ati e nt s wit h C a n c er s 
C h ar a ct eri z e d b y H E R 2 O v er e x pr e s si o n, A m plifi c ati o n, or  
H E R 2 -A cti v ati n g M ut ati o n  
( Tr e at m e nt Ar m Cl o s e d t o E nr oll m e nt) 
Tr e at m e nt of p ati e nt s wit h s oli d t u m or s t h at ar e c h ar a ct eri z e d b y h u m a n e pi d er m al 
gr o wt h f a ct or 2 ( H E R 2) o v er e x pr e s si o n or a m plifi c ati o n, or H E R 2 -a cti v ati n g m ut ati o n i s 
p art of t h e cli ni c al tri al o utli n e d i n t h e m ai n pr ot o c ol.  T hi s a p p e n di x c o nt ai n s d et a il s a n d 
st u d y r e q uir e m e nt s t h at ar e s p e cifi c t o tr e at m e nt wit h tr a st u z u m a b pl u s p ert u z u m a b , 
i n cl u di n g: 
A 6 -4  
M at eri al s a n d M et h o d s  
A 6 -4 .1  P ati e nt s  
A 6 -4 .2  M et h o d of Tr e at m e nt A s si g n m e nt  
A 6 -4 .3  St u d y Tr e at m e nt  
A 6 -4 .4  C o n c o mit a nt a n d E x cl u d e d T h er a pi e s  
A 6 -4 .5  St u d y A s s e s s m e nt s  
A 6 -4 .6  P ati e nt Di s c o nti n u ati o n  
A 6 -4 .7  Pr ot o c ol -D efi n e d A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st (Tr a st u z u m a b a n d 
P ert u z u m a b ) 
A 6 -T a bl e  3  St u d y Fl o w c h art  
 
A 6 -4  
 
M A T E RI A L S A N D M E T H O D S  
A 6 -4. 1   
P A TI E N T S  
Eli gi bl e p ati e nt s m u st m e et all of t h e eli g i bilit y r e q uir e m e nt s c o nt ai n e d i n t h e m ai n st u d y 
pr ot o c ol.  Li st e d h er e ar e a d diti o n al  r e q uir e m e nt s s p e cifi c t o tr e at m e nt wit h tr a st u z u m a b 
pl u s p ert u z u m a b.  
A 6 -4. 1. 1  
 
A d diti o n al I n cl u si o n Crit eri a  
 
P ati e nt s m u st h a v e t h e f oll o wi n g t u m or t y p e s:  
–  
Bili ar y c a n c e r  
–  
S ali v ar y c a n c er  
–  
Bl a d d er c a n c er  
 
P ati e nt s wit h s oli d t u m or s t h at h a v e H E R 2 o v er e x pr e s si o n or a m plifi c ati o n a s 
i d e ntifi e d b y a s s a y s p erf or m e d at a Cli ni c al L a b or at or y I m pr o v e m e nt A m e n d m e nt s 
( C LI A)-c ertifi e d l a b or at or y.  
–  
A s s a y s u si n g i n sit u h y bri di z ati o n (fl u or e s c e n c e i n sit u h y bri di z ati o n [ FI S H] or 
c hr o m o g e ni c i n sit u h y bri di z ati o n [ CI S H]) m u st i n di c at e t h e pr e s e n c e of g e n e 


A p p e n di x 6  
Tr a st u z u m a b pl u s P ert u z u m a b f or P ati e nt s wit h C a n c er s C h ar a ct eri z e d b y 
H E R 2 O v er e x pr e s si o n, A m plifi c ati o n, or  H E R 2 -A cti v ati n g M ut ati o n  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b , Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 1 6 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
a m plifi c ati o n wit h a H E R 2/ C E P 1 7 r ati o of  2. 0 or H E R 2 g e n e c o p y n u m b er 
 6. 0.  
–  
A s s a y s u si n g I H C m u st i n di c at e a s c or e of 3  . 
–  
A s s a y s u si n g n e xt g e n er ati o n s e q u e n ci n g ( N G S) or r e al -ti m e p ol y m er a s e c h ai n 
r e a cti o n ( R T-P C R) m u st i d e ntif y H E R 2 g e n e c o p y n u m b er g ai n.  
–  
F or p ati e nt s s cr e e n e d u si n g a bl o o d a s s a y:  o bt ai n ti s s u e -b a s e d t e sti n g r e s ult 
c o nfir mi n g st u d y eli gi bilit y ( wit hi n fir st 4 w e e k s aft er e nr oll m e nt).  
–  
I n c a s e s w h er e m ulti pl e a s s a y s ar e d o n e, H E R 2 p o siti vit y b y a n y of t h e t e sti n g 
m et h o d ol o gi e s w o ul d m a k e t h e p ati e nt eli gi bl e a s l o n g a s eli gi bilit y crit eri a ar e 
f ulfill e d. 
–  
F or f urt h er i nf or m ati o n r e g ar di n g s p e cifi c t e sti n g m et h o d ol o gi e s a n d all o w a bl e 
i d e ntifi e d m ut ati o n s, s e e A p p e n di x  5 . 
 
L eft v e ntri c ul ar ej e cti o n fr a cti o n ( L V E F)  5 0 % or a b o v e t h e l o w er li mit of t h e 
i n stit uti o n al n or m al r a n g e, w hi c h e v er i s l o w er 
 
A v ail a bilit y of a n ar c hi v al or n e w pr etr e at m e nt ti s s u e s a m pl e i s r e q uir e d if m ol e c ul ar 
t e sti n g w a s n ot p erf or m e d b y F o u n dati o n M e di ci n e.  T h e ti s s u e s a m pl e m u st b e 
s u b mitt e d w it hi n 4 w e e k s aft er e nr oll m e nt (r ef er t o A 6 -4. 5. 1. 2  f or ti s s u e 
r e q uir e m e nt s). 
 
F or w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al:  a gr e e m e nt t o r e m ai n a b sti n e nt (r efr ai n fr o m 
h et er o s e x u al i nt er c o ur s e) or u s e a n a c c e pt a bl e c o ntr a c e pti v e m et h o d d uri n g t h e 
tr e at m e nt p eri o d a n d f or at l e a st 7 m o nt h s aft er t h e l a st d o s e of st u d y tr e at m e nt  
A w o m a n i s c o n si d er e d t o b e of c hil d b e ari n g p ot e nti al if s h e i s p o st m e n ar c h e al, h a s 
n ot r e a c h e d  a p o st m e n o p a u s al st at e (  1 2  c o nti n u o u s m o nt h s of a m e n orr h e a wit h 
n o i d e ntifi e d c a u s e ot h er t h a n m e n o p a u s e), a n d h a s n ot u n d er g o n e s ur gi c al 
st erili z ati o n (r e m o v al of o v ari e s a n d/ or ut er u s).  
T h e f oll o wi n g ar e a c c e pt a bl e c o ntr a c e pti v e m et h o d s:  bil at er al t u b al li g ati o n; m al e 
st erili z ati o n; h or m o n al c o ntr a c e pti v e s; h or m o n e -r el e a si n g i ntr a ut eri n e d e vi c e s; 
c o p p er i ntr a ut eri n e d e vi c e s; m al e or f e m al e c o n d o m wit h or wit h o ut s p er mi ci d e; a n d 
c a p, di a p hr a g m, or s p o n g e wit h s p er mi ci d e.  
T h e r eli a bilit y of s e x u al a b sti n e n c e s h o ul d b e e v al u at e d i n r el ati o n t o t h e d ur ati o n of 
t h e cli ni c al tri al a n d t h e pr ef err e d a n d u s u al lif e st yl e of t h e p ati e nt.  P eri o di c 
a b sti n e n c e ( e. g., c al e n d ar, o v ul ati o n, s y m pt ot h er m al, or p o st o v ul ati o n m et h o d s) a n d 
wit h dr a w al ar e n ot a c c e pt a b l e m et h o d s of c o ntr a c e pti o n. 
 
F or m e n:  a gr e e m e nt t o r e m ai n a b sti n e nt (r efr ai n fr o m h et er o s e x u al i nt er c o ur s e) or 
u s e c o ntr a c e pti v e m e a s ur e s, a n d a gr e e m e nt t o r efr ai n fr o m d o n ati n g s p er m, a s 
d efi n e d b el o w:  
Wit h f e m al e p art n er s of c hil d b e ari n g p ot e nti al, m e n m u st r e m ai n a b sti n e nt or u s e a 
c o n d o m pl u s a n a d diti o n al c o ntr a c e pti v e m et h o d t h at t o g et h er r e s ult i n a f ail ur e r at e 
of   1 % p er y e ar d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d a n d f or at l e a st 7  m o nt h s aft er t h e l a st 
d o s e of st u d y tr e at m e nt.  M e n m u st r efr ai n fr o m d o n a ti n g s p er m d uri n g t hi s s a m e 
p eri o d.  


A p p e n di x 6  
Tr a st u z u m a b pl u s P ert u z u m a b f or P ati e nt s wit h C a n c er s C h ar a ct eri z e d b y 
H E R 2 O v er e x pr e s si o n, A m plifi c ati o n, or  H E R 2 -A cti v ati n g M ut ati o n  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b , Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 1 7 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
Wit h pr e g n a nt f e m al e p art n er s, m e n m u st r e m ai n a b sti n e nt or u s e a c o n d o m d uri n g 
t h e tr e at m e nt p eri o d a n d f or at l e a st 7 m o nt h s aft er t h e l a st d o s e of st u d y tr e at m e nt 
t o a v oi d e x p o si n g t h e e m br y o. 
T h e r eli a bilit y of s e x u a l a b sti n e n c e s h o ul d b e e v al u at e d i n r el ati o n t o t h e d ur ati o n of 
t h e cli ni c al tri al a n d t h e pr ef err e d a n d u s u al lif e st yl e of t h e p ati e nt.  P eri o di c 
a b sti n e n c e ( e. g., c al e n d ar, o v ul ati o n, s y m pt ot h er m al, or p o st o v ul ati o n m et h o d s) a n d 
wit h dr a w al ar e n ot a c c e pt a bl e m et h o d s of c o ntr a c e pti o n.  
 
A 6 -4. 1. 2  
 
A d diti o n al E x cl u si o n Crit eri a  
 
Pr e vi o u s tr e at m e nt wit h a n y H E R 2 -t ar g et e d t h er a p y 
 
F or e x pl or at or y bi o m ar k er a n al y si s a n d t u m or ti s s u e s a m pl e r e q uir e m e nt s, s e e  A 6 -
4. 5. 1. 2 . 
A 6 -4. 2   
M E T H O D O F T R E A T M E N T A S SI G N M E N T  
Pl e a s e r ef er t o t h e m ai n b o d y of t h e pr ot o c ol f or t h e m et h o d s of tr e at m e nt e nr oll m e nt 
a n d st u d y dr u g pr o c ur e m e nt ( S e cti o n  4. 2 ). 
A 6 -4. 3   
S T U D Y T R E A T M E N T  
All p ati e nt s will r e c ei v e tr e at m e nt wit h p ert u z u m a b  pl u s tr a st u z u m a b, gi v e n i ntr a v e n o u sl y 
(I V) i n c y cl e s of 2 1 d a y s ( 3 w e e k s) d ur ati o n.  A s c h e m a of t h e st u d y d e si gn i s pr e s e nt e d 
i n A 6 -Fi g ur e 1 . 
All p ati e nt s will r e c ei v e:  
 
Tr a st u z u m a b 8 m g/ k g I V l o a di n g d o s e, f oll o w e d b y 6 m g/ k g, gi v e n b y I V  i nf u si o n 
e v er y 3  w e e k s.  
 
P ert u z u m a b 8 4 0 m g I V l o a di n g d o s e, f oll o w e d b y 4 2 0 m g, gi v e n b y I V  e v er y 
3  w e e k s.  
 
T h e or d er of a d mi ni str ati o n of tr a st u z u m a b a n d p ert u z u m a b i s a c c or di n g t o 
i n v e sti g at or pr ef er e n c e. 
 
B ot h a nti b o di e s will b e i nf u s e d a c c or di n g t o t h e U. S. P a c k a g e I n s ert ( U S PI).  
 
N o r o uti n e pr e m e di c ati o n s ar e r e q uir e d; h o w e v er, p ati e nt s w h o e x p eri e n c e i nf u si o n -
r el at e d s y m pt o m s m a y b e pr e m e di c at e d a s p er st a n d ar d i n stit uti o n al pr a cti c e f or 
s u b s e q u e nt i nf u si o n s.  
 
F or a d diti o n al i nf or m ati o n r e g ar di n g t h e d o s a g e a n d a d mi ni str ati o n of tr a st u z u m a b a n d 
p ert u z u m a b, pl e a s e s e e S e cti o n A 6 -4. 3. 1 b  a n d S e cti o n A 6 -4. 3. 2 b , r e s p e cti v el y, of t hi s 
a p p e n di x.   
 


A p p e n di x 6  
Tr a st u z u m a b pl u s P ert u z u m a b f or P ati e nt s wit h C a n c er s C h ar a ct eri z e d b y 
H E R 2 O v er e x pr e s si o n, A m plifi c ati o n, or  H E R 2 -A cti v ati n g M ut ati o n  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b , Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 1 8 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
A 6 -Fi g ur e 1:  
St u d y S c h e m a:  Tr a st u z u m a b pl u s P ert u z u m a b  
 
C
  c y cl e.  
 
A 6 -4. 3. 1  
 
Tr a st u z u m a b ( H er c e pti n ) 
a.  F or m ul ati o n  
Tr a st u z u m a b i s a st eril e, w hit e t o p al e y ell o w,  pr e s er v ati v e -fr e e l y o p hili z e d p o w d er f or I V 
a d mi ni str ati o n.  E a c h vi al of tr a st u z u m a b c o nt ai n s 4 4 0 m g of tr a st u z u m a b, 9. 9 m g of 
L -hi sti di n e H Cl, 6. 4 m g of L -hi sti di n e, 4 4 0 m g of ,-tr e h al o s e di h y dr at e, a n d 1. 8 m g of 
p ol y s or b at e 2 0, U S P.  R e c o n stit uti o n w it h 2 0 m L of t h e s u p pli e d b a ct eri o st ati c w at er f or 
i nj e cti o n ( B W FI) U S P, c o nt ai ni n g 1. 1 % b e n z yl al c o h ol a s a pr e s er v ati v e, yi el d s 2 1 m L of 
a m ulti d o s e s ol uti o n c o nt ai ni n g 2 1 m g/ m L tr a st u z u m a b, at a p H of ~ 6.   Eff e cti v e 
3 1  M a y  2 0 1 9 , t h e f or m ul ati o n of tr a stu z u m a b will c h a n g e.  E a c h si n gl e -d o s e vi al of 
tr a st u z u m a b will d eli v er 1 5 0 m g tr a st u z u m a b, 1 3 6. 2 m g ,-tr e h al o s e di h y dr at e, 3. 4 m g 
L -hi sti di n e H Cl m o n o h y dr at e, 2. 2 m g L -hi sti di n e, a n d 0. 6 m g p ol y s or b at e 2 0. 
R e c o n stit uti o n wit h 7. 4  m L of st eril e w at er f or i nj e cti o n yi el d s a s ol uti o n c o nt ai ni n g 
2 1  m g/ m L tr a st u z u m a b t h at d eli v er s 7. 1 5 m L ( 1 5 0 m g tr a st u z u m a b), at a p H of 
a p pr o xi m at el y 6.    
b.  D o s a g e, A d mi ni str ati o n, a n d St or a g e  
T h e 8 m g/ k g l o a di n g d o s e of tr a st u z u m a b s h o ul d b e a d mi ni st er e d o v er 
9 0  ( 1 0)  mi n ut e s.  D O N O T A D MI NI S T E R A S A N I V P U S H O R B O L U S.  Tr a st u z u m a b 


A p p e n di x 6  
Tr a st u z u m a b pl u s P ert u z u m a b f or P ati e nt s wit h C a n c er s C h ar a ct eri z e d b y 
H E R 2 O v er e x pr e s si o n, A m plifi c ati o n, or  H E R 2 -A cti v ati n g M ut ati o n  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b , Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 1 9 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
d o si n g will b e b a s e d o n t h e p ati e nt’ s b a s eli n e w ei g ht m e a s ur e m e nt.  W ei g ht will b e 
m e a s ur e d o n D a y  1 of e v er y 3 -w e e k tr e at m e nt c y cl e.  I n c a s e of a  1 0 % c h a n g e i n 
w ei g ht, t h e tr a st u z u m a b d o s e s h o ul d b e r e -c al c ul at e d u si n g t h e n e w w ei g ht.  F or t h e fir st 
i nf u si o n ( C y cl e 1), p ati e nt s s h o ul d b e o b s er v e d f or 6 0 mi n ut e s fr o m t h e e n d of t h e 
i nf u si o n f or f e v er a n d c hill s, or ot h er i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n s.  If C y cl e 1 i s t ol er at e d, 
t h e n C y cl e 2 a n d su b s e q u e nt Q 2 1 d a y d o s e s of 6 m g/ k g of tr a st u z u m a b m a y b e 
a d mi ni st er e d o v er 3 0  ( 1 0) mi n ut e s, a n d p ati e nt s will b e o b s er v e d a s s h o w n i n A 6 -T a bl e 
1 .  All i nf u si o n r el at e d s y m pt o m s m u st h a v e r e s ol v e d b ef or e p ert u z u m a b (if tr a st u z u m a b 
w a s gi v e n fir st) i s gi v e n or t h e p ati e nt i s di s c h ar g e d.  P ati e nt s w h o e x p eri e n c e i nf u si o n -
r el at e d s y m pt o m s m a y b e pr e m e di c at e d a s p er st a n d ar d i n stit uti o n al pr a cti c e f or 
s u b s e q u e nt i nf u si o n s.   
Wit h t h e e x c e pti o n of c h a n g e s i n tr a st u z u m a b d o s e d u e t o a  1 0 % c h a n g e i n w ei g ht 
fr o m t h e b a s eli n e w ei g ht m e a s ur e m e nt, n o c h a n g e s i n tr a st u z u m a b d o si n g ar e all o w e d 
at a n y ti m e.  Tr a st u z u m a b will b e h el d or di s c o nti n u e d i n c a s e of  u n a c c e pt a bl e t o xi cit y.  
I n str u cti o n s f or t h e a d mi ni str ati o n of tr a st u z um a b ar e li st e d b el o w.  
A 6 -T a bl e 1  I nf u si o n Ti m e a n d P o st-I nf u si o n O b s er v ati o n P eri o d f or 
Tr a st u z u m a b  
I nf u si o n 
Tr a st u z u m a b D o s e 
( m g/ k g) 
I nf u si o n Ti m e  
( mi n) a  
P o st -I nf u si o n O b s er v ati o n 
P e ri o d ( mi n) a  
1 st i nf u si o n 
8  
9 0  
6 0  
2 n d  i nf u si o n 
6  
3 0  
3 0  
3 r d a n d s u b s e q u e nt 
i nf u si o n s 
6  
3 0  
N o n e  
a  Aft er C y cl e 1, O N L Y s h ort e n i nf u si o n a n d p o st -i nf u si o n o b s er v ati o n ti m e s if t h e pri or d o s e 
w a s w ell -t ol er at e d. 
 
St or a g e  
Vi al s of tr a st u z u m a b ar e st a bl e at 2 C 8 C ( 3 6 F 4 6 F) pri or t o r e c o n stit uti o n.  D o n ot 
u s e b e y o n d t h e e x pir ati o n d at e st a m p e d o n t h e vi al.  A vi al of tr a st u z u m a b r e c o n stit ut e d 
wit h B W FI, a s s u p pli e d, i s st a bl e f or 2 8 d a y s aft er r e c o n stit uti o n w h e n st or e d r efri g er at e d 
at 2 C 8 C ( 3 6 F 4 6 F), a n d t h e s ol uti o n i s pr e s er v e d f or m ulti pl e u s e s.  Di s c ar d a n y 
r e m ai ni n g m ulti-d o s e r e c o n stit ut e d s ol uti o n aft er 2 8 d a y s.  If u n pr e s er v e d st eril e w at er 
f or i nj e cti o n s ( n ot s u p pli e d) i s u s e d, t h e r e c o n stit ut e d tr a st u z u m a b s ol uti o n s h o ul d b e 
u s e d i m m e di at el y a n d a n y u n u s e d p orti o n m u st b e di s c ar d e d.  D O N O T F R E E Z E 
T R A S T U Z U M A B T H A T H A S B E E N R E C O N S TI T U T E D . 
T h e s ol uti o n of tr a st u z u m a b f or i nf u si o n dil ut e d i n p ol y vi n yl c hl ori d e or p ol y et h yl e n e b a g s 
c o nt ai ni n g 0. 9 % s o di u m c hl ori d e f or i nj e cti o n, U S P, m a y b e st or e d at 2 C 8 C 
( 3 6F 4 6 F) f or u p t o 2 4 h o ur s pri or t o u s e.  Dil ut e d tr a st u z u m a b h a s b e e n s h o w n t o b e 


A p p e n di x 6  
Tr a st u z u m a b pl u s P ert u z u m a b f or P ati e nt s wit h C a n c er s C h ar a ct eri z e d b y 
H E R 2 O v er e x pr e s si o n, A m plifi c ati o n, or  H E R 2 -A cti v ati n g M ut ati o n  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b , Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 2 0 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
st a bl e f or u p t o 2 4 h o ur s at r o o m t e m p er at ur e 1 5 C 2 5 C; h o w e v er, si n c e dil ut e d 
tr a st u z u m a b c o nt ai n s n o eff e cti v e pr e s er v ati v e t h e r e c o n stit ut e d a n d dil ut ed s ol uti o n 
s h o ul d b e st or e d r efri g er at e d ( 2 C 8 C).  
c.  D o s a g e M o difi c ati o n  
Tr a st u z u m a b i s w ell t ol er at e d b y m o st p ati e nt s.  If Gr a d e 3 4  t o xi cit y attri b ut e d t o 
tr a st u z u m a b o c c ur s, f urt h er d o si n g s h o ul d b e h el d u ntil t h e t o xi cit y i m pr o v e s t o 
 Gr a d e  1.  Tr a st u z u m a b s h o ul d b e r e st art e d at f ull d o s e.  If Gr a d e 3 4 t o xi cit y r e c ur s, 
tr a st u z u m a b s h o ul d b e di s c o nti n u e d.  P ati e nt s w h o ar e b e n efiti n g fr o m t h er a p y m a y 
c o nti n u e tr e at m e nt wit h p ert u z u m a b, at t h e di s cr eti o n of t h eir tr e ati n g p h y si ci a n.  F or 
i nf or m ati o n r e g ar di n g d o s a g e m o difi c ati o n f or p ert u z u m a b, s e e S e cti o n A 6 -4. 3. 2 c . 
d.  M a n a g e m e nt of T o xi citi e s  
M a n a g e m e nt of s p e cifi c tr a st u z u m a b -r el at e d t o xi citi e s i s di s c u s s e d b el o w.  
H e m at ol o gi c T o xi cit y a n d N e utr o p e ni c I nf e cti o n s  
I n cli ni c al tri al s, a n i n cr e a s e d i n ci d e n c e of a n e mi a w a s o b s er v e d i n p ati e nt s r e c ei vi n g 
tr a st u z u m a b pl u s c h e m ot h er a p y c o m p ar e d wit h p ati e nt s r e c ei vi n g c h e m ot h er a p y al o n e.  
M o st of t h e s e e pi s o d e s of a n e mi a w er e mil d or m o d er at e i n i nt e n sit y a n d w er e 
r e v er sibl e.  N o n e of t h e s e e v e nt s r e s ult e d i n di s c o nti n u ati o n of tr a st u z u m a b t h er a p y.   
I n cli ni c al tri al s, t h e i n ci d e n c e s of m o d er at e t o s e v er e n e utr o p e ni a a n d f e bril e 
n e utr o p e ni a w er e hi g h er i n p ati e nt s r e c ei vi n g tr a st u z u m a b i n c o m bi n ati o n wit h 
m y el o s u p pr e s si v e  c h e m ot h er a p y a s c o m p ar e d wit h t h o s e w h o r e c ei v e d c h e m ot h er a p y 
al o n e.  I n t h e p o st -m ar k eti n g s etti n g, d e at h s d u e t o s e p si s i n p ati e nt s wit h s e v er e 
n e utr o p e ni a h a v e b e e n r e p ort e d i n p ati e nt s r e c ei vi n g tr a st u z u m a b a n d 
m y el o s u p pr e s si v e c h e m ot h er a p y.  H o w e v er,  i n c o ntr oll e d cli ni c al tri al s ( pr e- a n d p o st -
m ar k eti n g), t h e i n ci d e n c e of s e pti c d e at h s w a s n ot si g nifi c a ntl y i n cr e a s e d.  T h e 
p at h o p h y si ol o gi c b a si s f or e x a c er b ati o n of n e utr o p e ni a h a s n ot b e e n d et er mi n e d.  T h e 
eff e ct of tr a st u z u m a b o n t h e p h ar m a c o ki n eti c s of c h e m ot h er a p e uti c a g e nt s h a s n ot b e e n 
f ull y e v al u at e d.  
M a n a g e m e nt of H e m at ol o gi c T o xi citi e s wit h Tr a st u z u m a b  
C ar e s h o ul d b e t a k e n t o c ar ef ull y m o nit or t h e p ati e nt’ s h e m at ol o gi c st at u s t hr o u g h o ut t h e 
c o ur s e of t h e tri al.  U s e of h e m at o p oi eti c gr o wt h f a ct or s t o a m eli or at e h e m at ol o gi c 
t o xi cit y i s at t h e di s cr eti o n of t h e p h y si ci a n i n v e sti g at or a n d s h o ul d b e i n a c c or d a n c e wit h 
t h e A m eri c a n S o ci et y of Cli ni c al O n c ol o gi st s g ui d eli n e s.  
Tr a st u z u m a b O v er d o s a g e  
T h er e h a s b e e n n o i n st a n c e of o v er d o s a g e of tr a st u z u m a b i n h u m a n cli ni c al tri al s.  
Si n gl e d o s e s of hi g h er t h a n 5 0 0 m g of tr a st u z u m a b h a v e n ot b e e n t e st e d.  


A p p e n di x 6  
Tr a st u z u m a b pl u s P ert u z u m a b f or P ati e nt s wit h C a n c er s C h ar a ct eri z e d b y 
H E R 2 O v er e x pr e s si o n, A m plifi c ati o n, or  H E R 2 -A cti v ati n g M ut ati o n  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b , Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 2 1 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
C ar di a c D y sf u n cti o n  
Si g n s a n d s y m pt o m s of c ar di a c d y sf u n cti o n w er e o b s er v e d i n a n u m b er of w o m e n w h o 
r e c ei v e d tr a st u z u m a b al o n e or i n c o m bi n ati o n wit h c h e m ot h er a p y, m o st oft e n 
a nt hr a c y cli n e -b a s e d tr e at m e nt.  C ar di a c d y sf u n cti o n w a s o b s er v e d m o st fr e q u e ntl y 
a m o n g p ati e nt s w h o r e c ei v e d tr a st u z u m a b pl u s a dri a m y ci n/ c y cl o p h o s p h a mi d e 
c h e m ot h er a p y ( 2 8 %), c o m p ar e d wit h t h o s e w h o r e c ei v e d a dri a m y ci n/ c y cl o p h o s p h a m i d e 
al o n e ( 7 %), tr a st u z u m a b pl u s p a clit a x el ( 1 1 %), p a clit a x el al o n e ( 1 %), or tr a st u z u m a b 
al o n e ( 7 %).  S e v er e di s a bilit y or f at al o ut c o m e d u e t o c ar di a c d y sf u n cti o n w a s o b s er v e d 
i n a p pr o xi m at el y 1 % of all p ati e nt s. 
I n c o ntr a st t o t h e irr e v er si bl e n at ur e of a nt hr a c y cli n e -i n d u c e d c ar di o m y o p at h y, t h e si g n s 
a n d s y m pt o m s of tr a st u z u m a b -i n d u c e d c ar di a c d y sf u n cti o n u s u all y r e s p o n d e d t o 
tr e at m e nt.  C o m pl et e a n d p arti al r e s p o n s e s w er e o b s er v e d a m o n g p ati e nt s wit h c ar di a c 
d y sf u n cti o n.  T h e ri s k a p p e ar s t o b e i n d e p e n d e nt of t u m or r e s p o n s e t o t h er a p y.  A n al y si s 
of t h e cli ni c al d at a b a s e f or pr e di ct or s of c ar di a c d y sf u n cti o n r e v e al e d o nl y a d v a n c e d a g e 
a n d e x p o s ur e t o a n a nt hr a c y cli n e a s p o s si bl e ri s k f a ct or s.  I n t h e cli ni c al tri al s, m o st 
p ati e nt s wit h c ar di a c d y sf u n cti o n r e s p o n d e d t o a p pr o pri at e m e di c al t h er a p y, oft e n 
i n cl u di n g di s c o nti n u ati o n of tr a st u z u m a b.  I n m a n y c a s e s, p ati e nt s w er e a bl e t o r e s u m e 
tr e at m e nt wit h tr a st u z u m a b.  I n a s u b s e q u e nt st u d y u si n g w e e kl y p a clit a x el a n d 
tr a st u z u m a b a s fir st-li n e tr e at m e nt f or m et a st ati c br e a st c a n c er, t h e o b s er v e d i n ci d e n c e 
of s eri o u s c ar di a c d y sf u n cti o n w a s 3 % ( N   9 5) ( S ei d m a n et  al. 2 0 0 1).  Si n c e t h e 
o c c urr e n c e of c ar di a c d y sf u n cti o n i n t h e tr a st u z u m a b pl u s c h e m ot h er a p y tri al w a s a n 
u n e x p e ct e d o b s er v ati o n, n o i nf or m ati o n i s a v ail a bl e r e g ar di n g t h e m o st a p pr o pri at e 
m et h o d f or m o nit ori n g c ar di a c f u n cti o n i n p ati e nt s r e c ei vi n g tr a st u z u m a b.   
Si g nifi c a nt a d v a n c e s i n t h e u n d er st a n di n g a n d tr e at m e nt of c o n g e sti v e h e art f ail ur e 
( C H F) h a v e b e e n m a d e i n t h e p a st s e v er al y e ar s, wit h s e v er al n e w dr u g s d e m o n str ati n g 
t h e a bilit y t o i m pr o v e c ar di a c f u n cti o n.  P ati e nt s w h o d e v el o p s y m pt o m s of C H F w hil e o n 
tr a st u z u m a b s h o ul d b e tr e at e d a c c or di n g t o t h e H e art F ail ur e S o ci et y of A m eri c a ( H F S A) 
g ui d eli n e s ( H F S A 2 0 1 0).  
Si n c e p ert u z u m a b i s al s o a s so ci at e d wit h a ri s k f or c ar di a c d y sf u n cti o n, t h e 
m a n a g e m e nt of c ar di a c s af et y f or p ati e nt s r e c ei vi n g b ot h dr u g s i n t h e tri al, a s o utli n e d i n 
t h e n e xt s e cti o n, a p pli e s t o b ot h dr u g s.  F or a d diti o n al i nf or m ati o n r e g ar di n g t h e ri s k of 
c ar di ot o xi cit y f or p ert u z u m a b, s e e S e cti o n A 6 -4. 3. 2 d . 
M a n a g e m e nt of C ar di a c S af et y.   All p ati e nt s m u st h a v e a b a s eli n e e v al u ati o n of 
c ar di a c f u n cti o n i n cl u di n g a m e a s ur e m e n t of L V E F b y eit h er a m ulti pl e-g at e d a c q ui siti o n 
( M U G A) s c a n or a n e c h o c ar di o gr a m ( E C H O) pri or to e ntr y i nt o t h e st u d y.  O nl y p ati e nt s 
wit h n or m al L V E F s h o ul d b e e nt er e d i nt o t hi s st u d y.  W hil e r e c ei vi n g tr e at m e nt, all 
p ati e nt s will h a v e r e g ul ar m o nit ori n g  of L V E F wit h M U G A or E C H O ( e v er y 1 2 w e e k s or 
a s cli ni c all y i n di c at e d).  


A p p e n di x 6  
Tr a st u z u m a b pl u s P ert u z u m a b f or P ati e nt s wit h C a n c er s C h ar a ct eri z e d b y 
H E R 2 O v er e x pr e s si o n, A m plifi c ati o n, or  H E R 2 -A cti v ati n g M ut ati o n  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b , Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 2 2 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
D uri n g t h e c o ur s e of t h er a p y wit h tr a st u z u m a b a n d p ert u z u m a b p ati e nt s s h o ul d b e 
m o nit or e d f or si g n s a n d s y m pt o m s of h e art f ail ur e (i. e., d y s p n e a, t a c h y c ar di a, n e w 
u n e x pl ai n e d c o u g h, n e c k v ei n di st e nti o n, c ar di o m e g al y, h e p at o m e g al y, p ar o x y s m al 
n o ct ur n al d y s p n e a, ort h o p n e a, p eri p h er al e d e m a, a n d r a pi d u n e x pl ai n e d w ei g ht g ai n).  
T h e di a g n o si s m u st b e c o nfir m e d u si n g t h e s a m e m et h o d u s e d t o m e a s ur e L V E F at 
b a s eli n e ( eit h er E C H O or M U G A).  
M a n a g e m e nt of S y m pt o m ati c C ar di a c C h a n g e s.   P ati e nt s w h o d e v el o p si g n s a n d 
s y m pt o m s of h e art f ail ur e N CI C T C A E v 4. 0 Gr a d e 2, 3, or 4 s h o ul d h a v e tr a st u z u m a b 
a n d p ert u z u m a b h el d a n d s h o ul d r e c ei v e tr e at m e nt f or h e art f ail ur e a s pr e s cri b e d b y t h e 
H F S A ( e. g.,  A C E i n hi bit or s, a n gi ot e n si n -II r e c e pt or bl o c k er s, -bl o c k er s, di ur eti c s, a n d 
c ar di a c gl y c o si d e s, a s n e e d e d; H F S A 2 0 1 0).  C o n si d er ati o n s h o ul d b e gi v e n t o o bt ai ni n g 
a c ar di a c c o n s ult ati o n.  L V E F s h o ul d b e r e a s s e s s e d aft er 3  w e e k s ( u si n g t h e s a m e 
m et h o d of m e a s ur e m e nt).  
If t h e s y m pt o m s of h e art f ail ur e r e s ol v e wit h tr e at m e nt, a n d c ar di a c f u n cti o n ( a s 
m e a s ur e d b y E C H O or M U G A) i m pr o v e s, tr a st u z u m a b a n d p ert u z u m a b m a y b e 
r e st art e d aft er di s c u s si o n wit h t h e p ati e nt c o n c er ni n g t h e ri s k s a n d b e n efit s of c o nti n u e d 
t h er a p y.  If t h e p ati e nt i s b e n efiti n g cli ni c all y fr o m H E R 2-t ar g et e d tr e at m e nt, t h e b e n efit 
of c o nti n u e d tr e at m e nt m a y o ut w ei g h t h e ri s k of c ar di a c d y sf u n cti o n.  If tr a st u z u m a b a n d 
p ert u z u m a b ar e r e st art e d, c o nti n u e d s ur v eill a n c e wit h n o ni n v a si v e m e a s ur e s of L V E F 
( M U G A or E C H O) will c o nti n u e p er pr ot o c ol.  
M a n a g e m e nt of A s y m pt o m ati c D e cr e a s e s i n L V E F.  If r o uti n e L V E F m e a s ur e m e nt s 
d o c u m e nt a s y m pt o m ati c L V E F d e cr e a s e s d uri n g tr e at m e nt, p ati e nt m a n a g e m e nt s h o ul d 
f oll o w g ui d eli n e s o utli n e d i n A 6 -Fi g ur e 2 .   


A p p e n di x 6  
Tr a st u z u m a b pl u s P ert u z u m a b f or P ati e nt s wit h C a n c er s C h ar a ct eri z e d b y 
H E R 2 O v er e x pr e s si o n, A m plifi c ati o n, or  H E R 2 -A cti v ati n g M ut ati o n  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b , Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 2 3 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
A 6 -Fi g ur e 2:  
L eft V e ntri c ul ar Ej e cti o n Fr a cti o n Al g orit h m  
 
L V E F   l eft v e ntri c ul ar ej e cti o n fr a cti o n. 
 
e.  Tr a st u z u m a b W ar ni n g s a n d Pr e c a uti o n s  
I nf u si o n R e a cti o n s t o Tr a st u z u m a b 
D uri n g t h e fir st i nf u si o n wit h tr a st u z u m a b, a s y m pt o m c o m pl e x c o n si sti n g of c hill s a n d/ or 
f e v er i s o b s er v e d i n a p pr o xi m at el y 4 0 % of p ati e nt s.  Ot h er si g n s a n d/ or s y m pt o m s m a y 
i n cl u d e n a u s e a, v o miti n g, p ai n, ri g or s, h e a d a c he, c o u g h, di z zi n e s s, r a s h, a n d a st h e ni a.  
T h e s e s y m pt o m s ar e u s u all y mil d t o m o d er at e i n s e v erit y, a n d o c c ur i nfr e q u e ntl y wit h 
s u b s e q u e nt tr a st u z u m a b i nf u si o n s.  T h e s e s y m pt o m s m a y b e tr e at e d a s p er st a n d ar d 
i n stit uti o n al pr a cti c e.  
S eri o u s I nf u si o n -A s s o ci at e d E v e nt s wit h Tr a st u z u m a b  
S eri o u s a d v er s e r e a cti o n s t o tr a st u z u m a b i nf u si o n, i n cl u di n g d y s p n e a, h y p ot e n si o n, 
w h e e zi n g, br o n c h o s p a s m, t a c h y c ar di a, r e d u c e d o x y g e n s at ur ati o n, a n d r e s pir at or y 
di str e s s, c a n b e s eri o u s a n d/ or p ot e nti all y f at al.  M o st of t h e s e e v e nt s h a v e o c c urr e d 
eit h er d uri n g or s h ortl y aft er t h e st art of t h e fir st tr a st u z u m a b i nf u si o n.  S e v er e or 
m o d er at e i nf u si o n -r el at e d s y m pt o m s m a y b e m a n a g e d b y sl o wi n g or st o p pi n g t h e 
tr a st u z u m a b i nf u si o n, a n d i m pl e m e nti n g s u p p orti v e t h er a p y wit h o x y g e n, b et a a g o ni st s, 
a nti hi st a mi n e s, or c orti c o st er oi d s.  


A p p e n di x 6  
Tr a st u z u m a b pl u s P ert u z u m a b f or P ati e nt s wit h C a n c er s C h ar a ct eri z e d b y 
H E R 2 O v er e x pr e s si o n, A m plifi c ati o n, or  H E R 2 -A cti v ati n g M ut ati o n  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b , Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 2 4 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
If Gr a d e 3 or Gr a d e 4 t o xi cit y o c c ur s d uri n g t h e p o st-i nf u si o n o b s er v ati o n p eri o d, t h e 
p ati e nt m u st b e e v al u at e d f or a mi ni m u m of 1 h o ur fr o m t h e ti m e t h e t o xi cit y w a s fir st 
o b s er v e d u ntil t h e r e s ol uti o n  of a n y s e v er e s y m pt o m s.  
P ati e nt s w h o h a v e a n i nf u si o n -a s s o ci at e d a d v er s e e v e nt wit h tr a st u z u m a b s h o ul d 
r e c ei v e pr o p h yl a cti c tr e at m e nt wit h a nti hi st a mi n e s a n d/ or c orti c o st er oi d s b ef or e all 
s u b s e q u e nt tr a st u z u m a b i nf u si o n s.  Pl e a s e r ef er t o t h e H er c e pti n  U S PI f or s p e cifi c 
pr o p h yl a cti c pr e -m e di c ati o n s t h at ar e r e c o m m e n d e d.  
Ot h er Tr a st u z u m a b -R el at e d T o xi cit y  
I n a d diti o n t o i nf u si o n-r el at e d t o xi cit y, s o m e p ati e nt s h a v e r e p ort e d a b d o mi n al p ai n, 
i n di g e sti o n, di arr h e a, n a u s e a, v o miti n g, l o s s of a p p etit e a n d d e hy dr ati o n.  All er gi c 
r e a cti o n s h a v e al s o b e e n r e p ort e d.  O n e p ati e nt i n a l ar g e r e s e ar c h st u d y d e v el o p e d 
a nti b o di e s t o tr a st u z u m a b.   
A 6 -4. 3. 2  
 
P ert u z u m a b ( P erj et a ) 
a.  F or m ul ati o n  
P ert u z u m a b i s pr o vi d e d a s a si n gl e -u s e f or m ul ati o n c o nt ai ni n g 3 0 m g/ m L p ert u z u m a b 
f or m ul at e d i n 2 0 m M L-hi sti di n e ( p H 6. 0), 1 2 0 m M s u cr o s e, a n d 0. 0 2 % p o l y s or b at e 2 0.  
E a c h 2 0 -c c vi al c o nt ai n s a p pr o xi m at el y 4 2 0 m g of p ert u z u m a b ( 1 4. 0 m L/ vi al).   
b.  D o s a g e, A d mi ni str ati o n, a n d St or a g e  
Wit h dr a w t h e i n di c at e d v ol u m e of p ert u z u m a b fr o m  t h e vi al a n d a d d t o a 2 5 0-c c I V b a g 
of 0. 9 % s o di u m c hl ori d e i nj e cti o n.  G e ntl y i n v ert t h e b a g t o t h e mi x s ol uti o n.  D O N O T 
S H A K E VI G O R O U S L Y.  Vi s u all y i n s p e ct t h e s ol uti o n f or p arti c ul at e s a n d di s c ol or ati o n 
pri or t o a d mi ni str ati o n.  T h e e ntir e v ol u m e wit h i n t h e b a g s h o ul d b e a d mi ni st er e d a s a 
c o nti n u o u s I V i nf u si o n.  T h e v ol u m e c o nt ai n e d i n t h e a d mi ni str ati o n t u bi n g s h o ul d b e 
c o m pl et el y fl u s h e d u si n g a 0. 9 % s o di u m c hl ori d e i nj e cti o n.  
T h e s ol uti o n of p ert u z u m a b f or i nf u si o n dil ut e d i n P V C  or n o n -P V C p ol y ol e fi n b a g s 
c o nt ai ni n g 0. 9 % s o di u m c hl ori d e i nj e cti o n m a y b e st or e d at 2° C 8° C ( 3 6° F 4 6° F) f or u p 
t o 2 4 h o ur s pri or t o u s e.  Dil ut e d p ert u z u m a b h a s b e e n s h o w n t o b e st a bl e f or u p t o 
2 4  h o ur s at r o o m t e m p er at ur e ( 2° C 2 5° C).  H o w e v er, si n c e p ert u z u m a b c o nt ai n s n o 
pr e s er v ati v e, t h e a s e pti c all y dil ut e d s ol uti o n s h o ul d b e st or e d r efri g er at e d ( 2° C  8° C) f or 
n o m or e t h a n 2 4 h o ur s.  
A r at e -r e g ul ati n g d e vi c e m a y b e u s e d f or all p ert u z u m a b i nf u si o n s.  W h e n t h e st u d y dr u g 
I V b a g i s e m pt y, 5 0 m L of 0. 9 % s o di u m c hl ori d e i nje cti o n m a y b e a d d e d t o t h e I V b a g or 
a n a d diti o n al b a g will b e h u n g, a n d t h e  i nf u si o n m a y b e c o nti n u e d f or a v ol u m e e q u al t o 
t h at of t h e t u bi n g t o e n s ur e c o m pl et e d eli v er y of p ert u z u m a b.   
A d mi ni str ati o n of p ert u z u m a b s h o ul d b e p erf or m e d i n a s etti n g wit h e m er g e n c y 
e q ui p m e nt a n d st aff w h o ar e tr ai n e d t o m o nit or m e di c al sit u ati o n s a n d r e s p o n d t o 
m e di c al e m er g e n ci e s.  T h e i niti al d o s e of p ert u z u m a b will b e a d mi ni st er e d o v er 


A p p e n di x 6  
Tr a st u z u m a b pl u s P ert u z u m a b f or P ati e nt s wit h C a n c er s C h ar a ct eri z e d b y 
H E R 2 O v er e x pr e s si o n, A m plifi c ati o n, or  H E R 2 -A cti v ati n g M ut ati o n  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b , Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 2 5 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
6 0  mi n ut e s a n d p ati e nt s will b e m o nit or e d f or a f urt h er 6 0 mi n ut e s f oll o wi n g t h e 
c o m pl eti o n of t h e i nf u si o n f or a n y a d v er s e eff e ct s.  T h e i nf u si o n s h o ul d b e sl o w e d or 
i nt err u pt e d if t h e p ati e nt e x p eri e n c e s i nf u si o n-r el at e d s y m pt o m s.  If i nf u si o n-r el at e d 
s y m pt o m s o c c ur, p ati e nt s will b e m o nit or e d u ntil c o m pl et e r e s ol uti o n of si g n s a n d 
s y m pt o m s.  If t h e i nf u si o n i s w ell t ol er at e d, s u b s e q u e nt d o s e s m a y b e a d mi ni st er e d o v er 
3 0 mi n ut e s, a n d p ati e nt s will b e o b s er v e d f or a f urt h er 3 0 mi n ut e s ( a s s h o w n i n 
A 6 -T a bl e  2 ) f or i nf u si o n-r el at e d s y m pt o m s.  All i nf u si o n-r el at e d s y m pt o m s m u st h a v e 
r e s ol v e d b ef or e t h e p ati e nt i s di s c h ar g e d.  P ati e nt s w h o e x p eri e n c e i nf u si o n-a s s o ci at e d 
s y m pt o m s m a y s u b s e q u e ntl y b e pr e m e di c at e d a s p er st a n d ar d i n stit uti o n al pr a cti c e.  
A 6 -T a bl e  2  I nf u si o n Ti m e a n d P o st-I nf u si o n O b s er v ati o n P eri o d f or 
P ert u z u m a b  
I nf u si o n 
P ert u z u m a b D o s e 
( m g) 
I nf u si o n Ti m e  
( mi n) a  
P o st -I nf u si o n O b s er v ati o n 
P eri o d ( mi n)  a  
1 st i nf u si o n 
8 4 0  
6 0  
6 0  
2 n d  i nf u si o n a n d 
s u b s e q u e nt i nf u si o n s  
4 2 0  
3 0  
3 0  
a  Aft er C y cl e 1, O N L Y s h ort e n i nf u si o n a n d p o st i nf u si o n o b s er v ati o n ti m e s if t h e pri or d o s e 
w a s w ell t ol er at e d.  
 
I nf u si o n s h o ul d b e st o p p e d i n p ati e nt s w h o d e v el o p d y s p n e a or cli ni c all y si g nifi c a nt 
h y p ot e n si o n ( d efi n e d p er i n v e sti g at or di s cr eti o n).  P ati e nt s w h o e x p eri e n c e a n 
N CI  C T C A E Gr a d e 3 or 4 all er gi c r e a cti o n or a c ut e r e s pir at or y di str e s s s y n dr o m e s h o ul d 
n ot r e c ei v e a d diti o n al p ert u z u m a b.  
S h o ul d e xtr a v a s ati o n of t h e st u d y dr u g d uri n g t h e i nf u s i o n, t h e f oll o wi n g st e p s s h o ul d b e 
t a k e n: 
 
Di s c o nti n u e t h e i nf u si o n.  
 
Tr e at t h e e xtr a v a s ati o n a c c or di n g t o i n stit uti o n al g ui d eli n e s f or e xtr a v a s ati o n of a 
n o n -c a u sti c a g e nt.  
 
If a si g nifi c a nt v ol u m e of t h e st u d y dr u g i nf u si o n r e m ai n s, r e st art t h e i nf u si o n at a 
m or e pr o xi m al sit e i n t h e s a m e li m b or o n t h e ot h er si d e.  
 
St or a g e  
Vi al s of p ert u z u m a b m u st b e pl a c e d i n a r efri g er at or 2° C 8° C ( 3 6° F 4 6 ° F) i m m e di at el y 
u p o n r e c ei pt t o e n s ur e o pti o n al r et e nti o n of p h y si c al a n d bi o c h e mi c al i nt e grit y a n d 
s h o ul d r e m ai n r efri g er at e d u ntil i m m e di at el y pri or t o u s e.  D O N O T F R E E Z E a n d D O 
N O T S H A K E t h e p ert u z u m a b vi al.  Pr ot e ct fr o m li g ht.  
c.  D o s a g e M o difi c ati o n  
P ert u z u m a b i s w ell t ol er at e d b y m o st p ati e nt s.  If Gr a d e 3 4 t o xi cit y attri b ut e d t o 
p ert u z u m a b o c c ur s, f urt h er d o si n g s h o ul d b e h el d u ntil t h e t o xi cit y i m pr o v e s t o 


A p p e n di x 6  
Tr a st u z u m a b pl u s P ert u z u m a b f or P ati e nt s wit h C a n c er s C h ar a ct eri z e d b y 
H E R 2 O v er e x pr e s si o n, A m plifi c ati o n, or  H E R 2 -A cti v ati n g M ut ati o n  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b , Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 2 6 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
 Gr a d e  1.  P ert u z u m a b s h o ul d b e r e st art e d at f ull d o s e.  If Gr a d e 3 4  t o xi cit y r e c ur s, 
p er t u z u m a b s h o ul d b e di s c o nti n u e d.  P ati e nt s w h o ar e b e n efiti n g fr o m t h er a p y m a y 
c o nti n u e tr e at m e nt wit h tr a st u z u m a b, at t h e di s cr eti o n of t h eir tr e ati n g p h y si ci a n.  F or 
i nf or m ati o n r e g ar di n g d o s a g e m o difi c ati o n f or tr a st u z u m a b, s e e S e cti o n A 6 -4. 3. 1 c .  
M a n a g e m e nt of s p e cifi c p ert u z u m a b -r el at e d t o xi citi e s i s di s c u s s e d b el o w. 
d.  P ert u z u m a b W ar ni n g s a n d Pr e c a uti o n s  
I nf u si o n-A s s o ci at e d R e a cti o n s  
A n i nf u si o n r e a cti o n w a s d efi n e d i n t h e r a n d o mi z e d tri al f or m et a st ati c br e a st c a n c er a s 
a n y e v e nt d e s cri b e d a s h y p er s e n siti vit y, a n a p h yl a cti c r e a cti o n, a c ut e i nf u si o n r e a cti o n, 
or c yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e o c c urri n g d uri n g a n i nf u si o n or o n t h e s a m e d a y a s t h e 
i nf u si o n.  T h e i niti al d o s e of p ert u z u m a b w a s gi v e n t h e d a y b ef or e tr a st u z u m a b a n d 
d o c et a x el t o all o w f or t h e e x a mi n ati o n of p ert u z u m a b -a s s o ci at e d r e a cti o n s.  O n t h e fir st 
d a y, w h e n o nl y p ert u z u m a b w a s a d mi ni st er e d, t h e o v er all fr e q u e n c y of i nf u si o n 
r e acti o n s w a s 1 3. 0 % i n t h e p ert u z u m a b -tr e at e d gr o u p a n d 9. 8 % i n t h e pl a c e b o-tr e at e d 
gr o u p.  L e s s t h a n 1 % w er e Gr a d e 3 or 4.  T h e m o st c o m m o n i nf u si o n r e a cti o n s (  1. 0 %) 
w er e p yr e xi a, c hill s, f ati g u e, h e a d a c h e, a st h e ni a, h y p er s e n siti vit y, a n d v o miti n g.  
D uri n g t h e s e c o n d c y cl e w h e n all dr u g s w er e a d mi ni st er e d o n t h e s a m e d a y, t h e m o st 
c o m m o n i nf u si o n r e a cti o n s i n t h e p ert u z u m a b -tr e at e d gr o u p ( 1. 0 %) w er e f ati g u e, 
d y s g e u si a, h y p er s e n siti vit y, m y al gi a, a n d v o miti n g.  
I n t h e r a n d o mi z e d tri al, t h e o v er all fr e q u e n c y of h y p er s e n siti vit y/ a n a p h yl a xi s r e a cti o n s 
w a s 1 0. 8 % i n t h e p ert u z u m a b -tr e at e d gr o u p a n d 9. 1 % i n t h e pl a c e b o-tr e at e d gr o u p.  
T h e i n ci d e n c e of Gr a d e 3 4  h y p er s e n siti vit y/ a n a p h yl a xi s r e a cti o n s w a s 2 % i n t h e 
p ert u z u m a b -tr e at e d gr o u p a n d 2. 5 % i n t h e pl a c e b o-tr eat e d gr o u p a c c or di n g t o 
N CI  C T C A E v 3. 0.  O v er all, 4 p ati e nt s i n p ert u z u m a b -tr e at e d gr o u p a n d 2 p ati e nt s i n t h e 
pl a c e b o -tr e at e d gr o u p e x p eri e n c e d a n a p h yl a xi s. 
O b s er v e p ati e nt s cl o s el y f or 6 0 mi n ut e s aft er t h e fir st i nf u si o n a n d f or 3 0 mi n ut e s aft er 
s u b s e q u e nt i nf u si o n s of p ert u z u m a b.  If a si g nifi c a nt i nf u si o n -a s s o ci at e d r e a cti o n o c c ur s, 
sl o w or i nt err u pt t h e i nf u si o n a n d a d mi ni st er a p pr o pri at e m e di c al t h er a pi e s a s p er 
st a n d ar d i n stit uti o n al pr a cti c e.  M o nit or p ati e nt s c ar ef ull y u ntil c o m pl et e r e s ol uti o n of 
si g n s a n d s y m pt o m s.  C o n si d er p er m a n e nt di s c o nti n u ati o n i n p ati e nt s wit h s e v er e 
i nf u si o n r e a cti o n s. 
Ri s k of C ar di ot o xi cit y  
P ert u z u m a b i s dir e ct e d at t h e H E R 2 r e c e pt or a n d i s a s s o ci at e d wit h a ri s k of c ar di a c 
d y sf u n cti o n.  
I n p ert u z u m a b si n gl e-a g e nt P h a s e II  st u di e s, a f all i n L V E F of  1 0 % t o a L V E F v al u e of 
 5 0 % w a s o b s er v e d i n 7 % of p ati e nt s w h o h a d a p o st -b a s eli n e L V E F a s s e s s m e nt.  Ni n e 
of t h e s e p ati e nt s h a d r e c ei v e d pri or a nt hr a c y cli n e tr e at m e nt.  O v er all, t hr e e  s y m pt o m ati c 


A p p e n di x 6  
Tr a st u z u m a b pl u s P ert u z u m a b f or P ati e nt s wit h C a n c er s C h ar a ct eri z e d b y 
H E R 2 O v er e x pr e s si o n, A m plifi c ati o n, or  H E R 2 -A cti v ati n g M ut ati o n  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b , Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 2 7 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
c ar di a c f ail ur e e v e nt s h a v e b e e n r e p ort e d i n a p pr o xi m at el y 5 5 0  p ati e nt s tr e at e d wit h 
p ert u z u m a b a cr o s s all st u di e s.  T w o of t h e s e c a s e s o c c urr e d i n p ati e nt s wit h m et a st ati c 
br e a st c a n c er w h o h a d r e c ei v e d pri or a nt hr a c y cli n e s.  
P ati e nt s wit h si g nifi c a nt c ar di a c di s e a s e or b a s eli n e L V E F b el o w 5 0 % ar e n ot eli gi bl e f or 
t hi s st u d y.  Ri s k f a ct ors f or p ert u z u m a b -a s s o ci at e d c ar di a c d y sf u n cti o n ar e n ot k n o w n at 
t hi s ti m e.  T h e ri s k of c ar di a c d y sf u n cti o n s h o ul d b e c ar ef ull y w ei g h e d a g ai n st t h e 
p ot e nti al b e n efit i n p ati e nt s w h o h a v e r e c ei v e d pri o r a nt hr a c y cli n e s. 
Si n c e p ert u z u m a b a n d tr a st u z u m a b h a v e o v erl a p pi n g p ot e nti al c ar di a c t o xi cit y, t h e 
m a n a g e m e nt of c ar di ot o xi cit y i n t hi s st u d y ar m s h o ul d c o n si d er b ot h tr e at m e nt s.  F or 
a d diti o n al i nf or m ati o n r e g ar di n g c ar di a c d y sf u n cti o n f or tr a st u z u m a b or  p ert u z u m a b, s e e 
S e cti o n A 6 -4. 3. 1 d .  
E m br y o -F et al T o xi cit y (f or Tr a st u z u m a b or P ert u z u m a b)  
T h er e ar e n o cli ni c al st u di e s of tr a st u z u m a b or p ert u z u m a b i n pr e g n a nt w o m e n.  
I m m u n o gl o b uli n G 1 (I g G 1) i s k n o w n t o cr o s s t h e pl a c e nt al b arri er.  St u di e s i n a ni m al s 
h a v e r e s ult e d i n oli g o h y dr a m ni o s, d el a y e d r e n al d e v el o p m e nt, a n d d e at h.  A d vi s e 
p ati e nt s of t h e s e ri s k s a n d t h e n e e d f or eff e cti v e c o ntr a c e pti o n ( s e e a d diti o n al i n cl u si o n 
crit eri a i n S e cti o n A 6 -4. 1. 1 ). 
It i s n ot k n o w n w h et h er tr a st u z u m a b or p ert u z u m a b i s e x cr et e d i n br e a st mil k.  A s 
m at er n al I g G 1 i s e x cr et e d i n mil k a n d eit h er m o n o cl o n al a nti b o d y c o ul d h ar m i nf a nt 
gr o wt h a n d d e v el o p m e nt, w o m e n s h o ul d b e a d vi s e d t o di s c o nti n u e n ur si n g d uri n g 
p ert u z u m a b or tr a st u z u m a b t h er a p y a n d n ot t o br e a stf e e d f or at l e a st 7 m o nt h s f oll o wi n g 
t h e l a st d o s e of eit h er m o n o cl o n al a nti b o d y. 
F oll o w -U p of Pr e g n a n ci e s  
I nf a nt s b or n t o f e m al e p ati e nt s or f e m al e p art n er s of m al e p ati e nt s e x p o s e d t o 
tr a st u z u m a b/ p ert u z u m a b m u st b e f oll o w e d f or 1 y e ar aft er birt h.  A d diti o n al i nf or m ati o n 
will b e r e q u e st e d b y t h e S p o n s or at s p e cifi c ti m e p oi nt s d uri n g a n d aft er t h e pr e g n a n c y 
(i. e., at t h e e n d of t h e s e c o n d tri m e st er, 2 w e e k s aft er e x p e ct e d d at e of d eli v er y, a n d 
3,  6,  a n d 1 2 m o nt h s of t h e i nf a nt’ s lif e).  
M o st C o m m o n A d v er s e R e a cti o n s  
T h e m o st c o m m o n a d v er s e r e a cti o n s (  3 0 %) s e e n wit h p ert u z u m a b i n c o m bi n ati o n wit h 
tr a st u z u m a b a n d d o c et a x el w er e di arr h e a, al o p e ci a, n e utr o p e ni a, na u s e a, f ati g u e, r a s h, 
a n d p eri p h er al n e ur o p at h y.  T h e m o st c o m m o n N CI C T C A E ( v 3. 0) Gr a d e 3 4 a d v er s e 
r e a cti o n s ( 2 %) w er e n e utr o p e ni a, f e bril e n e utr o p e ni a, l e u k o p e ni a, di arr h e a, p eri p h er al 
n e ur o p at h y, a n e mi a, a st h e ni a, a n d f ati g u e.   


A p p e n di x 6  
Tr a st u z u m a b pl u s P ert u z u m a b f or P ati e nt s wit h C a n c er s C h ar a ct eri z e d b y 
H E R 2 O v er e x pr e s si o n, A m plifi c ati o n, or  H E R 2 -A cti v ati n g M ut ati o n  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b , Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 2 8 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
A 6 -4. 4   
C O N C O MI T A N T A N D E X C L U D E D T H E R A PI E S  
A 6 -4. 4. 1  
 
C o n c o mit a nt T h er a p y  
Pl e a s e r ef er t o t h e m ai n b o d y of t h e pr ot o c ol ( S e cti o n  4. 4. 1 ) f or c o n c o mit a nt t h er a pi e s 
all o w e d.  
A 6 -4. 4. 2  
 
E x cl u d e d T h er a p y  
N o a d diti o n al t h er a pi e s ar e e x cl u d e d f or p ati e nt s r e c ei vi n g tr a st u z u m a b a n d 
p ert u z u m a b.  
 
A 6 -4. 5   
S T U D Y A S S E S S M E N T S  
All p ati e nt s s h o ul d vi sit t h e st u d y c e nt er o n t h e d a y s s p e cifi e d i n A 6 -T a bl e  3  of t hi s 
a p p e n di x.  M ol e c ul ar pr ofili n g r e p ort s m u st b e s e e n a n d r e vi e w e d b y t h e i n v e sti g at or 
pri or t o pr o c e e di n g wit h ot h er st u d y -s p e cifi c a s s e s s m e nt s.  T h e c o m pl et e s c h e d ul e of 
a s s e s s m e nt s f or p ati e nt s r e c ei vi n g tr a st u z u m a b a n d p ert u z u m a b i s c o nt ai n e d i n  t h e 
st u d y fl o w c h art of t hi s a p p e n di x.  B a s eli n e m e di c al hi st or y, E a st er n C o o p er ati v e 
O n c ol o g y Gr o u p P erf or m a n c e St at u s ( E C O G P S), c o m pl et e bl o o d c o u nt s ( C B C), a n d 
c o m pr e h e n si v e m et a b oli c pr ofil e ( C M P) s h o ul d b e d o n e  2 1 d a y s pri or t o i niti ati o n of 
tr e at me nt.  If t h e C B C a n d C M P ar e o bt ai n e d wit hi n 7 2 h o ur s of C y cl e 1, D a y 1, t h e y d o 
n ot h a v e t o b e r e p e at e d o n D a y 1.  C o m p ut eri z e d t o m o gr a p h y ( C T) or m a g n eti c 
r e s o n a n c e i m a gi n g ( M RI) s c a n s a n d t u m or m ar k er s (if a p pli c a bl e) t o d o c u m e nt 
m e a s ur e m e nt of di s e a s e m u st b e p erf or m e d  4 w e e k s pri or t o i niti ati o n of tr e at m e nt.  
A 6 -4. 5. 1  
 
D efi niti o n s of St u d y A s s e s s m e nt s  
A 6 -4. 5. 1. 1 G e n er al St u d y A s s e s s m e nt s  
S e e S e cti o n  4. 5. 1  i n t h e m ai n b o d y of t h e pr ot o c ol f or d e s cri pti o n s of t h e a s s e s s m e nt s.  
A 6 -4. 5. 1. 2 Tr a st u z u m a b pl u s P ert u z u m a b -S p e cifi c L a b or at or y S a m pl e s  
T h e f oll o wi n g l a b or at or y s a m pl e s ar e r e q uir e d f or p ati e nt s r e c ei vi n g 
tr a st u z u m a b/ p ert u z u m a b: 
 
T u m or Ti s s u e S a m pl e s :  
–  
F or all p ati e nt s r e c ei vi n g tr a st u z u m a b/ p ert u z u m a b, c oll e cti o n of a n ar c hi v al or 
n e w pr etr e at m e nt ti s s u e s a m pl e i s r e q uir e d if m ol e c ul ar t e sti n g w a s n ot 
p erf or m e d u si n g F o u n d ati o n O n e ( F o u n d ati o n M e di ci n e I n c) .  Ti s s u e 
r e q uir e m e nt s ar e a s f oll o w s:   
 
F or m ali n -fi x e d, p ar affi n-e m b e d d e d ( F F P E) ti s s u e bl o c k s 
( pr ef err e d) 
 
S u b mi s si o n of 1 5, b ut at l e a st 1 0 s eri al, u n st ai n e d, p o siti v el y -
c h ar g e d gl a s s sli d e s pr e p ar e d fr o m F F P E t u m or bl o c k s at 4 u m 
t hi c k n e s s i s r e q uir e d.  
 
Pr e s e n c e of at l e a st 2 0 % vi a bl e t u m or c o nt e nt s h o ul d b e 
c o nfir m e d pri or t o s u b mi s si o n of ti s s u e s a m pl e s.  S a m pl e s s h o ul d 


A p p e n di x 6  
Tr a st u z u m a b pl u s P ert u z u m a b f or P ati e nt s wit h C a n c er s C h ar a ct eri z e d b y 
H E R 2 O v er e x pr e s si o n, A m plifi c ati o n, or  H E R 2 -A cti v ati n g M ut ati o n  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b , Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 2 9 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
h a v e pr e s er v e d c ell ul ar c o nt e xt a n d ti s s u e ar c hit e ct ur e, r e g ar dl e s s 
of n e e dl e g a u g e ( 1 8 g a u g e or l ar g er) or r etri e v al m et h o d.  
–  
O pti o n al : at di s e a s e pr o gr e s si o n .  Ti s s u e  r e q uir e m e nt s ar e a s f oll o w s : 
A bi o p s y m a y b e c oll e ct e d  at  di s e a s e pr o gr e s si o n t o e n a bl e e x pl or at or y 
bi o m ar k er a n al y s e s. If m ulti pl e l e si o n s ar e a v ail a bl e, t h e s a m e t u m or l e si o n 
s h o ul d b e bi o p si e d at all ti m e p oi nt s, if f e a si bl e.  
Alt h o u g h a n y t u m or ti s s u e m at eri al c a n b e s u b mitt e d, it i s e n c o ur a g e d t o s u b mit 
ti s s u e a s f oll o w s: 
 
F or m ali n -fi x e d, p ar affi n-e m b e d d e d ( F F P E) ti s s u e bl o c k s 
( pr ef err e d) 
 
I d e all y, s u b mi s si o n of 1 5, b ut n ot l e s s t h a n 1 0, s eri al, u n st ai n e d, 
p o siti v el y c h ar g e d gl a s s sli d e s pr e p ar e d fr o m F F P E t u m or bl o c k s 
a n d 4 m t hi c k n e s s  
 
Pr e s e n c e of at l e a st 2 0 % vi a bl e t u m or c o nt e nt s h o ul d b e 
c o nfir m e d pri or t o s u b mi s si o n of ti s s u e s a m pl e s.  S a m pl e s s h o ul d 
h a v e pr e s er v e d c ell ul ar c o nt e xt a n d ti s s u e ar c hit e ct ur e, r e g ar dl e s s 
o f n e e dl e g a u g e ( 1 8 g a u g e or l ar g er) or r etri e v al m et h o d.  
 
A 6 -4. 5. 2  
 
S cr e e ni n g a n d Pr etr e at m e nt A s s e s s m e nt s  
 
Writt e n i nf or m e d c o n s e nt f or m pri or t o a n y ot h er tri al -r el at e d pr o c e d ur e s 
 
R e vi e w of m ol e c ul ar pr ofili n g r e p ort a n d c o nfir m ati o n of H E R 2 o v er e x pr e s si o n, or 
a m plifi c ati o n ( s h o ul d o c c ur pri or t o o bt ai ni n g ot h er st u d y -s p e cifi c a s s e s s m e nt s).  F or 
p ati e nt s s cr e e n e d u si n g a bl o o d a s s a y:  o bt ai n ti s s u e -b a s e d t e sti n g r e s ult 
c o nfir mi n g st u d y eli gi bilit y ( wit hi n fir st 4 w e e k s aft er e nr oll m e nt).  
 
M e di c al hi st or y  
 
E C O G P S  
 
M e a s ur e m e nt of L V E F ( M U G A or E C H O)  
 
C B C, i n cl u di n g 3 -p art diff er e nti al a n d pl at el et s  
 
C M P  
 
S er u m pr e g n a n c y t e st ( m u st b e p erf or m e d wit hi n 7 d a y s of C y cl e  1, D a y 1)  
 
C o nfir m a v ail a bilit y of a n ar c hi v al or n e w pr etr e at m e nt ti s s u e s a m pl e (r ef er t o A 6 -
4. 5. 1. 2 f or ti s s u e r e q uir e m e nt s) 
 
T u m or m ar k er s ( o nl y if cli ni c all y i n di c at e d)  
 
C T  s c a n s of t h e c h e st, a b d o m e n, a n d p el vi s  
 
P o sitr o n e mi s si o n t o m o gr a p h y ( P E T) s c a n s or b o n e s c a n  ( o nl y if cli ni c all y i n di c at e d) 
 
C T or M RI of br ai n ( all p ati e nt s wit h hi st or y of tr e at e d br ai n m et a st a s e s; ot h er wi s e, 
o nl y if cli ni c all y i n di c at e d)  
 


A p p e n di x 6  
Tr a st u z u m a b pl u s P ert u z u m a b f or P ati e nt s wit h C a n c er s C h ar a ct eri z e d b y 
H E R 2 O v er e x pr e s si o n, A m plifi c ati o n, or  H E R 2 -A cti v ati n g M ut ati o n  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b , Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 3 0 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
P ati e nt s w h o h a v e di s e a s e pr o gr e s si o n o n o n e st u d y tr e at m e nt r e gi m e n a n d ar e eli gi bl e 
f or a n ot h er st u d y tr e at m e nt r e gi m e n m u st b e r e-c o n s e nt e d a n d r e -s cr e e n e d f or t h e n e w 
st u d y tr e at m e nt a n d m u st b e r e gi st er e d a s a n e w p ati e nt vi a t h e i nt er a cti v e w e b 
r e s p o n s e s y st e m (IW R S) pri or t o i niti ati o n of t h e n e w st u d y tr e at m e nt.  I n t h e s e c a s e s, 
r e s ult s of a s s e s s m e nt s d o n e at tr e at m e nt c o m pl eti o n m a y b e u s e d a s s cr e e ni n g 
a s s e s s m e nt s f or t h e s u b s e q u e nt st u d y tr e at m e nt.  T h e s e t e st s d o n ot h a v e t o b e 
r e p e at e d if t h e ti m efr a m e i s as r e q uir e d f or s cr e e ni n g.   
A 6 -4. 5. 3  
 
A s s e s s m e nt s d uri n g Tr e at m e nt  
P ati e nt s will vi sit t h e st u d y c e nt er o n c e e v er y 3 w e e k s o n t h e d a y of e a c h s c h e d ul e d 
tr e at m e nt ( 7 2 h o ur s).  Pr ot o c ol tr e at m e nt s will c o nti n u e u ntil t u m or pr o gr e s si o n or 
i nt ol er a bl e t o xi cit y o c c ur s.  T h e f oll o wi n g a s s e s s m e nt s will b e p erf or m e d: 
a.  D a y 1 of E v er y C y cl e  
 
A d v er s e e v e nt  ( A E) e v al u ati o n 
–  
O nl y si g nifi c a nt A E s, d efi n e d a s s eri o u s A E s ( S A E s), A E s l e a di n g t o tr e at m e nt 
m o difi c ati o n ( e. g.,  d o s e r e d u cti o n, d o s e d el a y, tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n), or 
pr ot o c ol -d efi n e d A E s of s p e ci al i nt er e st ( s e e S e cti o n  5. 2. 3 ) will b e c a pt ur e d i n 
t h e el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m ( e C R F).  
 
b.  D a y 1 of C y cl e s 1 a n d 3  
 
Pl a s m a bi o m ar k er c oll e cti o n  
 
c.  D a y 1 of C y cl e s 1, 2, 3, a n d 7; a n d E v er y T hr e e C y cl e s T h er e aft er  
 
C B C, i n cl u di n g 3 -p art diff er e nti al a n d pl at el et s  
 
C M P  
 
d.  D a y 1 of C y cl e s 3 a n d 5  
 
T u m or m ar k er s ( o nl y if cli ni c all y i n di c at e d)  
 
R e s p o n s e a s s e s s m e nt  C T  s c a n s of c h e st, a b d o m e n, a n d/ or p el vi s (r e p e at o nl y 
s c a n s t h at w er e a b n or m al at b a s eli n e)  
 
e.  D a y 1 of C y cl e 4 a n d E v er y T hr e e C y cl e s T h er e aft er  
 
Uri n e or s er u m pr e g n a n c y t e st  a n y  p o siti v e uri n e pr e g n a n c y t e st m u st b e 
c o nfir m e d b y a s er u m pr e g n a n c y t e st.  D uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d, pr e g n a n c y t e st 
r e s ult s m u st b e a v ail a bl e pri or t o a d mi ni str ati o n of st u d y dr u g.  P ati e nt s w h o h a v e a 
p o siti v e pr e g n a n c y t e st m a y n ot r e c ei v e st u d y dr u g.  
 
f. 
D a y 1 of C y cl e 5  
 
M e a s ur e m e nt of L V E F ( u s e t h e s a m e t e st t h at w a s u s e d f or b a s eli n e 
m e a s ur e m e nt).  M U G A or E C H O will b e r e p e at e d e v er y 1 2 w e e k s, or a s cli ni c all y 
i n di c at e d, d uri n g tr e at m e nt. 
 
g.  D a y 1 of C y cl e 7  
 
T u m or m ar k er s ( o nl y if cli ni c all y i n d i c at e d) 


A p p e n di x 6  
Tr a st u z u m a b pl u s P ert u z u m a b f or P ati e nt s wit h C a n c er s C h ar a ct eri z e d b y 
H E R 2 O v er e x pr e s si o n, A m plifi c ati o n, or  H E R 2 -A cti v ati n g M ut ati o n  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b , Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 3 1 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
 
R e s p o n s e a s s e s s m e nt  C T  s c a n s of c h e st, a b d o m e n, a n d/ or p el vi s (r e p e at o nl y 
s c a n s t h at w er e a b n or m al at b a s eli n e)  
 
P E T s c a n or b o n e s c a n ( o nl y if a b n or m al at b a s eli n e a n d n e c e s s ar y t o d o c u m e nt 
r e s p o n s e t o tr e at m e nt) 
 
C T s c a n or M RI of br ai n ( o nl y if  a b n or m al at b a s eli n e)  
 
h.  D a y 1 of C y cl e 9 a n d E v er y F o ur C y cl e s T h er e aft er  
 
M e a s ur e m e nt of L V E F ( u s e t h e s a m e t e st t h at w a s u s e d f or b a s eli n e 
m e a s ur e m e nt).  M U G A or E C H O will b e r e p e at e d e v er y 1 2 w e e k s, or a s cli ni c all y 
i n di c at e d, d uri n g tr e at m e nt. 
i. 
A s  Cli ni c all y I n di c at e d  
 
T u m or m ar k er s ( o nl y if cli ni c all y i n di c at e d)  
 
R e s p o n s e a s s e s s m e nt  C T  s c a n s of c h e st, a b d o m e n, a n d/ or p el vi s (r e p e at o nl y 
s c a n s t h at w er e a b n or m al at b a s eli n e)  
 
P E T s c a n or b o ne s c a n ( o nl y if a b n or m al at b aseli ne a n d ne cess ar y t o d o c u me nt 
res p o nse t o tre at me nt)  
 
C T s c a n or M RI of br ai n ( o nl y if a b n or m al at b aseli ne)  
 
A 6 -4. 5. 4  
 
E n d of Tr e at m e nt  
At t h e e n d of tr e at m e nt, a s af et y f oll o w -u p vi sit will o c c ur wit hi n 3 0 d a y s fr o m 
di s c o nti n u ati o n of tr a st u z u m a b a n d p ert u z u m a b.  T h e f oll o wi n g a s s e s s m e nt s will b e 
c o n d u ct e d at t h e f oll o w -u p vi sit:  
 
A E e v al u ati o n s  
–  
O nl y si g nifi c a nt A E s, d efi n e d a s S A E s, A E s l e a di n g t o tr e at m e nt 
di s c o nti n u ati o n, or pr ot o c ol -d efi n e d A E s of s p e ci al i nt er e st ( s e e S e cti o n  5. 2. 3 ) 
will b e c a pt ur e d i n t h e e C R F.  
 
C B C, i n cl u di n g 3 -p art diff er e nti al a n d pl at el et s  
 
C M P  
 
Uri n e or s er u m pr e g n a n c y t e st  A n y  p o siti v e uri n e pr e g n a n c y t e st m u st b e 
c o nfir m e d  b y a s er u m pr e g n a n c y t e st.  A uri ne or ser u m pre g n a nc y test m ust be 
perf or me d at t he tre at me nt dis c o nti n u ati o n visit a n d t he n e ver y 3 m o nt hs 
t here after u ntil 7 m o nt hs p ost-dis c o nti n u ati o n of st u d y tre at me nt.   
 
C T s c a n s of t h e c h e st, a b d o m e n, a n d/ or p el vi s  ( o nl y s c a n s t h at w er e a b n or m al at 
b a s eli n e a n d n e c e s s ar y t o d o c u m e nt r e s p o n s e t o tr e at m e nt)  
–  
F or p ati e nt s w h o c o m e off st u d y tr e at m e nt wit h o ut pr o gr e s si v e di s e a s e ( P D), 
t u m or a s s e s s m e nt s ar e r e q uir e d at t h e e n d-of -tr e at m e nt vi sit, o nl y if n ot 
o bt ai n e d wit h i n t h e p a st 6 c y cl e s.  
 
At di s e a s e pr o gr e s si o n, a n o pti o n al F F P E ti s s u e s a m pl e m a y b e s u b mitt e d f or 
e x pl or at or y r e s e ar c h, if a v ail a bl e.  
 


A p p e n di x 6  
Tr a st u z u m a b pl u s P ert u z u m a b f or P ati e nt s wit h C a n c er s C h ar a ct eri z e d b y 
H E R 2 O v er e x pr e s si o n, A m plifi c ati o n, or  H E R 2 -A cti v ati n g M ut ati o n  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b , Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 3 2 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
If t h e p ati e nt’ s w or s e ni n g di s e a s e c o m bi n e d wit h tr a v el di st a n c e m a k e s t h e s af et y 
f oll o w-u p vi sit t o o diffi c ult, f oll o w -u p wit h t h e p ati e nt m a y t a k e pl a c e b y t el e p h o n e t o 
i n cl u d e a n a s s e s s m e nt of A E s.  Alt er n ati v el y, t h e p ati e nt' s l o c al p h y si ci a n m a y b e 
c o nt a ct e d t o c oll e ct A E d at a a n d a n y st a n d ar d of c ar e l a b or at or y a n d C T d at a, if 
p erf or m e d.  
A 6 -4. 6   
P A TI E N T DI S C O N TI N U A TI O N  
Pl e a s e r ef er t o S e cti o n  4. 6  i n t h e m ai n b o d y of t h e pr ot o c ol f or p ati e nt di s c o nti n u ati o n 
d e s cri pti o n s.   
A 6 -4. 7  P R O T O C O L -D E FI N E D A D V E R S E E V E N T S O F S P E CI A L I N T E R E S T 
( T R A S T U Z U M A B A N D P E RT U Z U M A B)  
Pl e a s e r ef er t o S e cti o n  5. 2. 3  i n t h e m ai n b o d y of t h e pr ot o c ol f or prot o c ol -d efi n e d 
a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st.  
 






A p p e n di x 6  
Tr a st u z u m a b pl u s P ert u z u m a b f or P ati e nt s wit h C a n c er s C h ar a ct eri z e d b y H E R 2 O v er e x pr e s si o n, A m plifi c ati o n, 
or  H E R 2 -A cti v ati n g M ut ati o n  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d At e z oli z u m a b— G e n e nt e c h, I n c.  
1 3 5 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
a  T h e m e di c al hi st or y, E C O G P S, C B C, a n d C M P s h o ul d b e d o n e   2 1  d a y s pri or t o i niti ati o n of tr e at m e nt.  H o w e v er, if t h e C B C a n d C M P ar e 
o bt ai n e d wit hi n 7 2 h o ur s of C y cl e  1, D a y 1 t h e y d o n ot h a v e t o b e r e p e at e d o n D a y 1.  S c a n s t o d o c u m e nt m e a s ur a bl e or e v al u a bl e di s e a s e 
(i. e., t u m or m e a s ur e m e nt) s h o ul d b e p erf or m e d   4  w e e k s pri or t o i niti ati o n of tr e at m e nt.  E C H O/ M U G A f or L V E F a s s e s s m e nt s h o ul d b e 
p erf or m e d  4  w e e k s pri or t o i niti ati o n of tr e at m e nt  
b  Assess m e nt s s h o ul d be perf or me d w he n cli ni c all y i n di c ate d.  
c  Aft er tr e at m e nt i s di s c o nti n u e d, p ati e nt s will vi sit t h e st u d y c e nt er wit hi n 3 0 d a y s aft er t h e l a st d o s e of st u d y tr e at m e nt f or e n d -of -tr e at m e nt s af et y 
f oll o w-u p a s s e s s m e nt s.  All p ati e nt s will b e f oll o w e d u ntil tr e at m e nt -r el at e d t o xi citi e s r e s ol v e or f or at l e a st 3 0  d a y s p o st -st u d y dr u g 
di s c o nti n u ati o n.  If t h e p ati e nt’ s w or s e ni n g di s e a s e s c o m bi n e d wit h tr a v el di st a n c e m a k e s t hi s vi sit t o o diffi c ult, f oll o w -u p wit h t h e p ati e nt m a y 
t a k e pl a c e b y t el e p h o n e t o i n cl u d e a n a s s e s s m e nt of A E s.  Alt er n ati v el y, t h e p ati e nt' s l o c al p h y si ci a n m a y b e c o nt a ct e d t o c oll e ct A E d at a a n d 
a n y st a n d ar d of c ar e l a b or at or y a n d C T d at a, if p erf or m e d.  F or p ati e nt s w h o c o m e off st u d y tr e at m e nt wit h o ut P D, t u m or a s s e s s m e nt s ar e 
r e q uir e d at t h e e n d-of -tr e at m e nt vi sit, o nl y if n ot obt ai n e d wit hi n t h e p a st 6  c y cl e s.  
d  I nf or m e d c o n s e nt m u st b e o bt ai n e d pri or t o p erf or mi n g a n y tri al-r el at e d s cr e e ni n g a s s e s s m e nt s.  
e  C o nfir m ati o n of H E R 2 o v er e x pr e s si o n or a m plifi c ati o n ( s e e A p p e n di x  5 ) s h o ul d o c c ur pri or t o p erf or mi n g ot h er tri al-r el at e d a s s e s s m e nt s.  F or 
p ati e nt s s cr e e n e d u si n g a bl o o d a s s a y:  o bt ai n ti s s u e -b a s e d t e sti n g r e s ult c o nfir mi n g st u d y eli gi bilit y ( wit hi n fir st  4  w e e k s aft er e nr oll m e nt).  
f M e a s ur e m e nt of L V E F ( u s e t h e s a m e t e st t h at w a s u s e d f or b a s eli n e m e a s ur e m e nt).  M U G A or E C H O will b e r e p e at e d e v er y 1 2 w e e k s , or a s 
cli ni c all y i n di c at e d, d uri n g tr e at m e nt.  
g  O nl y si g nifi c a nt A E s, d efi n e d a s S A E s,  A E s l e a di n g  t o tr e at m e nt m o difi c ati o n ( e. g., d o s e r e d u cti o n, d o s e d el a y, tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n), or  
pr ot o c ol -d efi n e d A E s of s p e ci al i nt er e st ( s e e S e cti o n  5. 2. 3 ) o c c urri n g fr o m t h e fir st tr e at m e nt u ntil 3 0 d a y s aft er t h e l a st d o s e of st u d y tr e at m e nt 
will b e c a pt ur e d i n t h e e C R F.   
h  C M P will i n cl u d e m e a s ur e m e nt s of gl u c o s e, B U N, cr e ati ni n e, s o di u m, p ot a s si u m, c hl ori d e, c al ci u m, C O
2 , al k ali n e ph o s p h at a s e, A S T ( S G O T), 
A L T ( S G P T), t ot al bilir u bi n, t ot al pr ot ei n, a n d al b u mi n.   
i All w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al (i n cl u di n g t h o s e w h o h a v e h a d a t u b al li g ati o n) will h a v e a s er u m pr e g n a n c y t e st at s cr e e ni n g, wit hi n 7 d a y s 
b ef or e t h e fir st d o s e of s t u d y dr u g.  Uri n e or s er u m pr e g n a n c y t e st s m a y b e p erf or m e d at s u b s e q u e nt vi sit s, a s i n di c at e d i n t h e s c h e d ul e of 
a s s e s s m e nt s.  A n y p o siti v e uri n e pr e g n a n c y t e st m u st b e c o nfir m e d b y a s er u m pr e g n a n c y t e st.  D uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d, pr e g n a n c y t e st 
r e s ult s m u st b e a v ail a bl e pri or t o a d mi ni str ati o n of st u d y dr u g.  P ati e nt s w h o h a v e a p o siti v e pr e g n a n c y t e st m a y n ot r e c ei v e st ud y dr u g.  
j At t h e tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n vi sit a n d t h e n e v er y 3 m o nt h s t h er e aft er u ntil 7 m o nt h s p o st -di s c o nti n u ati o n of st u d y t r e at m e nt. 
k  If a d diti o n al m ol e c ul ar pr ofili n g i s d o n e at t h e sit e w hil e t h e p ati e nt i s o n st u d y, t h e r e s ult s m a y b e r e p ort e d i n t h e e C R F. 
l S u b mi s si o n of a n ar c hi v al or n e w pr etr e at m e nt ti s s u e s a m pl e i s r e q uir e d f or all p ati e nt s w h er e m ol e c ul ar t e sti n g w a s  n ot p erf or m e d b y 
F o u n d ati o n M e di ci n e.  F or ot h er p ati e nt s, s u b mi s si o n of a n ar c hi v al or n e w pr etr e at m e nt ti s s u e s a m pl e i s r e q u e st e d.  T h e ti s s u e s a m pl e m u st b e 
s u b mitt e d wit hi n 4 w e e k s aft er e nr oll m e nt (r ef er t o A 6 -4. 5. 1. 2  f or ti s s u e r e q uir e m e nt s).  At di s e a s e pr o gr e s si o n, a n o pti o n al F F P E ti s s u e s a m pl e 
m a y b e s u b mitt e d f or e x pl or at or y r e s e ar c h, if a v ail a bl e.   
m  O nl y if cli ni c all y i n di c at e d.  


A p p e n di x 6  
Tr a st u z u m a b pl u s P ert u z u m a b f or P ati e nt s wit h C a n c er s C h ar a ct eri z e d b y H E R 2 O v er e x pr e s si o n, A m plifi c ati o n, 
or  H E R 2 -A cti v ati n g M ut ati o n  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d At e z oli z u m a b— G e n e nt e c h, I n c.  
1 3 6 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
n  P erf or m e d wit hi n 7 d a y s pri or t o t h e n e xt c y cl e, wit h r e s ult s a v ail a bl e f or r e vi e w b ef or e D a y 1 of t h e n e xt c y cl e.  F or p ati e nt s wit h C R C a n d H E R 2 
a m plifi c ati o n or o v er e x pr e s si o n, wit h a P R or C R a s a s s e s s e d b y t h e i n v e sti g at or, s c a n s s h o ul d b e s u b mitt e d f or c e ntr al r e vi e w.   
o  O nl y s c a n s ( c h e st, a b d o m e n, a n d/ or p el vi s) t h at w er e a b n or m al at b a s eli n e n e e d t o b e r e p e at e d.  F or p ati e nt s w h o c o m e off st u d y tr e at m e nt 
wit h o ut P D, t u m or a s s e s s m e nt s ar e r e q uir e d at t h e e n d -of -tr e at m e nt vi sit, o nl y if n ot o bt ai n e d wit hi n t h e p a st 6  c y cl e s.  
p  O nl y if a b n or m al at b a s eli n e a n d if n e c e s s ar y t o d et er mi n e r e s p o n s e t o tr e at m e nt.  
q  R e q uir e d f or p ati e nt s wit h a hi st or y of tr e at e d br ai n m et a st a s e s.  Ot h er wi s e, r e p e at o nl y if cli ni c all y i n di c at e d.  
r  O nl y if a b n or m al at b a s eli n e.  


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 3 7 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
A p p e n di x  7   
Erl oti ni b i n P ati e nt s wit h E G F R -A cti v ati n g M ut ati o n s  
( Tr e at m e nt Ar m Cl o s e d t o E nr oll m e nt)  
Tr e at m e nt of p ati e nt s wit h s oli d t u m or s t h at h ar b or e pi d er m al gr o wt h f a ct or r e c e pt or 
( E G F R)-a cti v ati n g m ut ati o n s i s p art of t h e cli ni c al tri al o utli n e d i n t h e m ai n pr ot o c ol.  T hi s 
a p p e n di x c o nt ai n s d et ail s a n d st u d y r e q uir e m e nt s t h at ar e s p e cif i c t o tr e at m e nt wit h 
erl oti ni b , i n cl u di n g:  
A 7 -4  
M at eri al s a n d M et h o d s  
A 7 -4 .1  
P ati e nt s  
A 7 -4 .2  
M et h o d of Tr e at m e nt A s si g n m e nt  
A 7 -4 .3  
St u d y Tr e at m e nt  
A 7 -4 .4  
C o n c o mit a nt a n d E x cl u d e d T h er a pi e s  
A 7 -4 .5  
St u d y A s s e s s m e nt s  
A 7 -4 .6  
P ati e nt Di s c o nti n u ati o n  
A 7 -4 .7  
Pr ot o c ol -D efi n e d A d v er s e E v e nt s of  S p e ci al I nt er e st (Erl oti ni b ) 
A 7 -T a bl e 3  
St u d y Fl o w c h art   
 
A 7 -4  
 
M A T E RI A L S A N D M E T H O D S  
A 7 -4. 1   
P A TI E N T S  
Eli gi bl e p ati e nt s m u st m e et all of t h e eli gi bilit y r e q uir e m e nt s c o nt ai n e d i n t h e m ai n st u d y 
pr ot o c ol.  Li st e d h er e ar e a d diti o n al  r e q uir e m e nt s s p e cifi c t o tr e at m e nt wit h erl oti ni b. 
A 7 -4. 1. 1  
 
A d diti o n al I n cl u si o n Crit eri a  
 
P ati e nt s wit h s oli d t u m or s t h at h ar b or E G F R -a cti v ati n g m ut ati o n s  
 
E G F R p o siti vit y a s d et er mi n e d b y n e xt g e n er ati o n s e q u e n ci n g ( N G S) or r e al ti m e 
p ol y m er a s e c h ai n r e a cti o n ( R T -P C R) p erf or m e d at a Cli ni c al L a b or at or y 
I m pr o v e m e nt A m e n d m e nt s ( C LI A)-c ertifi e d l a b or at or y will b e a c c e pt e d.  
–  
St a n d ar d a s s a y s u si n g p ol y m er a s e c h ai n r e a cti o n ( P C R) - or n e xt g e n er ati o n 
s e q u e n ci n g ( N G S) -b a s e d t e c h n ol o g y f or t h e i d e ntifi c ati o n of E G F R m ut ati o n s i n 
D N A d eri v e d fr o m f or m ali n -fi x e d p ar affi n-e m b e d d e d h u m a n t u m or ti s s u e or i n 
cir c ul ati n g t u m or D N A  d eri v e d fr o m pl a s m a s a m pl e s w hi c h i d e ntif y t h e 
pr e s e n c e of s o m ati c m ut ati o n s i n e x o n s 1 8, 1 9, a n d 2 1 of t h e E G F R g e n e will 
b e all o w e d.  
–  
A s s a y s u si n g N G S of g e n e s wit h k n o w n or p ot e nti all y cli ni c all y r el e v a nt 
alt er ati o n s or a n al y si s b y R T -P C R m u st i d e ntif y cli ni c all y a cti v ati n g m ut ati o n s 
(t h o s e wit h m aj or c o di n g di sr u pti o n s r e s ultin g i n a n a mi n o a ci d c h a n g e t h at i s 
li k el y t o b e d etri m e nt al t o pr ot ei n f u n cti o n, i n cl u di n g pr e m at ur e st o p c o d o n s or 
fr a m e s hift m ut ati o n s e arl y i n t h e c o di n g r e gi o n). 


A p p e n di x 7  
Erl oti ni b i n P ati e nt s wit h E G F R -A cti v ati n g M ut ati o n s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 3 8 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
–  
F or i nf or m ati o n r e g ar di n g s p e cifi c t e sti n g m et h o d ol o gi e s a n d all o w a bl e 
i d e ntifi e d m ut ati o ns, s e e A p p e n di x  5 . 
 
F or w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al:  a gr e e m e nt t o r e m ai n a b sti n e nt (r efr ai n fr o m 
h et er o s e x u al i nt er c o ur s e) or u s e a n a c c e pt a bl e c o ntr a c e pti v e m et h o d d uri n g t h e 
tr e at m e nt p eri o d a n d f or at l e a st 1 m o nt h aft er t h e l a st d o s e of st u d y dr u g  
A w o m a n i s c o n si d er e d t o b e of c hil d b e ari n g p ot e nti al if s h e i s p o st m e n ar c h e al, h a s 
n ot r e a c h e d a p o st m e n o p a u s al st at e (  1 2  c o nti n u o u s m o nt h s of a m e n orr h e a wit h 
n o i d e ntifi e d c a u s e ot h er t h a n m e n o p a u s e), a n d h a s n ot u n d er g o n e s ur gi c al 
st erili z ati o n (r e m o v al of o v ari e s a n d/ or ut er u s).  
T h e f oll o wi n g ar e a c c e pt a bl e c o ntr a c e pti v e m et h o d s:  bil at er al t u b al li g ati o n; m al e 
st erili z ati o n; h or m o n al  c o ntr a c e pti v e s; h or m o n e -r el e a si n g i ntr a ut eri n e d e vi c e s; 
c o p p er i n tr a ut eri n e d e vi c e s; m al e or f e m al e c o n d o m wit h or wit h o ut s p er mi ci d e; a n d 
c a p, di a p hr a g m, or s p o n g e wit h s p er mi ci d e.  
T h e r eli a bilit y of s e x u al a b sti n e n c e s h o ul d b e e v al u at e d i n r el ati o n t o t h e d ur ati o n of 
t h e cli ni c al tri al a n d t h e pr ef err e d a n d u s u al lif e st yl e of t h e p ati e nt.  P eri o di c 
a b sti n e n c e ( e. g., c al e n d ar, o v ul ati o n, s y m pt ot h er m al, or p o st o v ul ati o n m et h o d s) a n d 
wit h dr a w al ar e n ot a c c e pt a bl e m et h o d s of c o ntr a c e pti o n.  
 
A 7 -4. 1. 2  
 
A d diti o n al E x cl u si o n Crit eri a  
 
N o n -s m all c ell l u n g c a n c er ( N S C L C) or p a n cr e ati c c a n c er  i d e ntifi e d b y e x o n 1 9 
d el eti o n s or e x o n 2 1 L 8 5 8 R s u b stit uti o n m ut ati o n s  
 
E G F R a m plifi c ati o n s i n t h e a b s e n c e of E G F R -a cti v ati n g  m ut ati o n s  
 
C a n c er s wit h e x o n 2 0 m ut ati o n s  
 
Pr e vi o u s t r e at m e nt wit h erl oti ni b or a n y ot h er E G F R i n hi bit or 
 
I n a bilit y t o s w all o w pill s 
 
R efr a ct or y n a u s e a a n d v o miti n g, m al a b s or pti o n, e xt er n al bili ar y s h u nt, or si g nifi c a nt 
b o w el r e s e cti o n t h at w o ul d pr e cl u d e a b s or pti o n of erl oti ni b  
 
A 7 -4. 2   
M E T H O D O F T R E A T M E N T A S SI G N M E N T  
Pl e a s e r ef er t o t h e m ai n b o d y of t h e pr ot o c ol f or t h e m et h o d s of tr e at m e nt e nr oll m e nt 
a n d st u d y dr u g pr o c ur e m e nt ( S e cti o n  4. 2 ). 
A 7 -4. 3   
S T U D Y  T R E A T M E N T  
All p ati e nt s will r e c ei v e tr e at m e nt wit h erl oti ni b, gi v e n at a d ail y d o s e of 1 5 0 m g or all y 
( P O) i n c y cl e s of 2 8 d a y s ( 4 w e e k s) d ur ati o n.  A s c h e m a of t h e st u d y d e si g n i s 
pr e s e nt e d i n A 7 -Fi g ur e 1 . 
All p ati e nt s will r e c ei v e:  
 
Erl oti ni b 1 5 0 m g P O d ail y  
 
N o r o uti n e pr e m e di c ati o n s ar e r e q uir e d.  
 


A p p e n di x 7  
Erl oti ni b i n P ati e nt s wit h E G F R -A cti v ati n g M ut ati o n s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 3 9 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
A 7 -Fi g ur e 1:  
St u d y S c h e m a:  Erl oti ni b  
 
C   c y cl e ; P O  or all y . 
 
A 7 -4. 3. 1  
 
Erl oti ni b ( T ar c e v a ) 
Erl oti ni b i s a h u m a n E G F R T y p e 1/ E G F R t yr o si n e ki n a s e i n hi bit or.  T h e m e c h a ni s m of 
cli ni c al a nti -t u m or a cti o n of erl oti ni b i s n ot f ull y c h ar a ct eri z e d.  Erl oti ni b i n hi bit s t h e 
i ntr a c ell ul ar p h o s p h or yl ati o n of t yr o si n e ki n a s e a s s o ci at e d wit h E G F R.  S p e cifi cit y of 
i n hi biti o n wit h r e g ar d t o ot h er t yr o si n e ki n a s e r e c e pt or s h a s n ot b e e n f ull y c h ar a ct eri z e d.  
E G F R i s e x pr e s s e d o n t h e c ell s urf a c e of n or m al c ell s a n d c a n c er c ell s.  
a.  F or m ul ati o n  
T h e p h ar m a c e uti c al pr e p ar ati o n s of erl oti ni b ar e f or m ul ati o n s c o nt ai n i n g t h e 
h y dr o c hl ori d e s alt.  Erl oti ni b will b e s u p pli e d a s t a bl et s c o nt ai ni n g erl oti ni b h y dr o c hl ori d e 
e q ui v al e nt t o 1 5 0 m g of erl oti ni b.  All t a bl et s ar e r o u n d, w hit e, fil m -c o at e d, bi -c o n v e x 
t a bl et s wit h o ut m ar ki n g s.   
Erl oti ni b t a bl et s will b e s u p pli e d i n  bl u e -w hit e, hi g h -d e n sit y p ol y et h yl e n e b ottl e s of 
3 0  t a bl et s e a c h. 
A d diti o n al i nf or m ati o n r e g ar di n g erl oti ni b c a n b e f o u n d i n t h e T ar c e v a  U. S. P a c k a g e 
I n s ert. 


A p p e n di x 7  
Erl oti ni b i n P ati e nt s wit h E G F R -A cti v ati n g M ut ati o n s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 4 0 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
b.  D o s a g e, A d mi ni str ati o n, a n d St or a g e  
Erl oti ni b t a bl et s s h o ul d b e t a k e n at a p pr o xi m at el y t h e s a m e ti m e e a c h m or ni n g.  E a c h 
erl oti ni b d o s e s h o ul d b e t a k e n wit h u p t o 2 0 0 m L ( a p pr o xi m at el y 1 c u p or 8  o z) of w at er, 
a n d s h o ul d b e t a k e n 1  h o ur b ef or e or 2 h o ur s aft er i n g e sti o n of f o o d.  Erl oti ni b s h o ul d n ot 
b e t a k e n wit h gr a p efr uit or gr a p efr uit j ui c e.  T h e e ntir e d o s e m u st b e t a k e n at o n e ti m e.  
Erl oti ni b t a bl et s m u st b e t a k e n w h ol e; t h e y m u st n ot b e cr u s h e d, br o k e n, or di s s ol v e d.  If 
a p ati e nt i n a d v ert e ntl y d o e s n ot t a k e t h e erl oti ni b d o s e i n t h e m or ni n g, h e/ s h e m a y t a k e 
t h at d a y’ s erl oti ni b d o s e a n y tim e u p t o n o o n t h at s a m e d a y.  H o w e v er, if a p ati e nt 
mi s s e s t a ki n g hi s/ h er s c h e d ul e d erl oti ni b d o s e a n d i s u n a bl e t o t a k e t h e mi s s e d erl oti ni b 
d o s e o n t h e s a m e d a y, t h e mi s s e d d o s e will n ot b e “ m a d e u p.”  If v o miti n g o c c ur s aft er 
t a ki n g erl oti ni b, t h e p ati ent s h o ul d b e i n str u ct e d n ot  t o r et a k e t h e d o s e.  P ati e nt s s h o ul d 
t a k e t h e n e xt s c h e d ul e d d o s e of m e di c ati o n o n t h e f oll o wi n g d a y.  If v o miti n g p er si st s, 
t h e p ati e nt s h o ul d c o nt a ct t h e st u d y d o ct or. 
St or a g e  
Erl oti ni b t a bl et s s h o ul d b e st or e d at r o o m t e m p er at ur e, n ot a b o v e 2 5° C ( 7 7F).  
c.  D o s a g e M o difi c ati o n  
T h e a d mi ni str ati o n of erl oti ni b m a y b e d el a y e d t o a s s e s s or tr e at a d v er s e e v e nt s ( A E s).  
A si n gl e d o s e r e d u cti o n (t o 1 0 0 m g P O d ail y) i s all o w e d.  O n c e a d o s e l e v el r e d u cti o n 
h a s o c c urr e d, t h e d o s e  l e v el m a y n ot b e r e-e s c al at e d.   
D o s e M o difi c ati o n s D u e t o H e m at ol o gi c T o xi cit y  
D o s e m o difi c ati o n s o n D a y 1 of e a c h c y cl e will b e b a s e d o n bl o o d c o u nt s d et er mi n e d o n 
t h e d a y of s c h e d ul e d tr e at m e nt.  N a dir bl o o d c o u nt s will n ot b e u s e d t o d et er mi n e d o s e 
m o difi c ati o n s.  Tr e at m e nt o n D a y 1 of a n y c y cl e will pr o c e e d if bl o o d c o u nt s d e m o n str at e 
a b s ol ut e n e utr o p hil c o u nt ( A N C)  1 0 0 0 /L a n d pl at el et s  7 5, 0 0 0/ L.  
A 7 -T a bl e 1:  
D o s e M o difi c ati o n s f or H e m at ol o gi c T o xi cit y  
D a y 1 Bl o o d C o u nt s  
Erl oti ni b  
A N C   1 0 0 0/ L;  
Pl at el et s   7 5, 0 0 0/ L  
N o d o s e m o difi c ati o n  
A N C   1 0 0 0 /L;  
Pl at el et s   7 5 , 0 0 0/L  
D el a y d o s e u ntil A N C   1 0 0 0 /L a n d pl at el et s   7 5 , 0 0 0/L  
R e s u m e erl oti ni b at a d o s e of 1 0 0 m g P O d ail y  
N e utr o p e ni c f e v er ( A N C   1 0 0 0 /L   T e m p er at ur e   1 0 1 F ( 3 8. 5 C)  
1 st i n ci d e n c e  
D el a y d o s e u ntil e pi s o d e r e s ol v e s wit h tr e at m e nt  
R e s u m e erl oti ni b at a d o s e of 1 0 0 m g P O d ail y  
2 n d  i n ci d e n c e 
Di s c o nti n u e tr e at m e nt  
A N C   a b s ol ut e n e utr o p hil c o u nt; P O   or all y.  
N ot e :  Erl oti ni b s h o ul d b e di s c o nti n u e d if h e m at ol o gi c t o xi cit y  d o e s n ot r e s ol v e ( A N C   1 0 0 0 /L 
a n d pl at el et s   7 5, 0 0 0/ L) wit hi n 1 4 d a y s.  
 


A p p e n di x 7  
Erl oti ni b i n P ati e nt s wit h E G F R -A cti v ati n g M ut ati o n s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 4 1 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
D o s e M o difi c ati o n s D u e t o N o n -H e m at ol o gi c T o xi cit y  
If Gr a d e 3 or 4 n o n-h e m at ol o gi c t o xi cit y ( ot h er t h a n n a u s e a, v o miti n g) o c c ur s, tr e at m e nt 
wit h erl oti ni b s h o ul d b e h el d, a n d s h o ul d b e r e s u m e d a c c or di n g t o A 7 -T a bl e 2  a s s o o n 
a s t h e t o xi cit y r e s ol v e s.   
A 7 -T a bl e 2:  
D o s e M o difi c ati o n of Erl oti ni b f or Gr a d e 3 or Gr a d e 4 
N o n -H e m at ol o gi c T o xi cit y  
T o xi cit y ( Gr a d e)  
A cti o n  
Erl oti ni b D o s e R e d u cti o n  
Gr a d e 3  
1 st o c c urr e n c e a  
H ol d u ntil r e c o v er y t o  Gr a d e 1, 
t h e n r e s u m e tr e at m e nt wit h a d o s e 
r e d u cti o n t o 1 0 0 m g d ail y 
1 0 0 m g P O d ail y  
Gr a d e 4  
1 st o c c urr e n c e a  
H ol d u ntil r e c o v er y t o  Gr a d e  1, 
t h e n r e s u m e tr e at m e nt wit h a d o s e 
r e d u cti o n of o n e d o s e l e v el 
1 0 0 m g P O d ail y, u nl e s s Gr a d e 
4 s ki n t o xi cit y, i n w hi c h c a s e 
erl oti ni b m u st b e di s c o nti n u e d  
P O   or all y.  
a  If Gr a d e 3 or 4 r e c ur s aft er erl oti ni b h a s b e e n r e d u c e d t o 1 0 0 m g P O d ail y, erl oti ni b 
s h o ul d b e di s c o nti n u e d.  
 
P ati e nt s e x p eri e n ci n g di arr h e a, n a u s e a/ v o miti n g, erl oti ni b s ki n t o xi cit y, or h y p ert e n si o n 
s h o ul d fir st h a v e r e c o m m e n d e d m a n a g e m e nt/ pr o p h yl a xi s.  Erl oti ni b d o s e r e d u cti o n 
s h o ul d o c c ur o nl y if Gr a d e 3 /4 t o xi cit y p er si st s/r e c ur s.  Erl oti ni b m u st b e di s c o nti n u e d  if 
Gr a d e 4 s ki n t o xi cit y o c c u r s. 
Di arr h e a  
Di arr h e a s h o ul d b e tr e at e d wit h st a n d ar d m e di c ati o n s ( e. g., l o p er a mi d e) t o a v oi d d o s e 
m o difi c ati o n s or i nt err u pti o n, if p o s si bl e.  N o d o s e m o difi c ati o n s will b e m a d e wit h 
Gr a d e  1 or 2 di arr h e a.  
If Gr a d e 3 or 4 di arr h e a d e v el o p s, tr e at m e nt s h o ul d b e i nt err u pt e d, a n d m a xi m al 
a nti -di arr h e al m a n a g e m e nt s h o ul d b e i n stit ut e d.  W h e n di arr h e a i m pr o v e s t o  Gr a d e  1, 
erl oti ni b s h o ul d b e r e -i ntr o d u c e d wit h o ut a d o s e r e d u cti o n, wit h pr o p h yl a cti c l o p er a mi d e 
m a n a g e m e nt.    
N a u s e a/ V o miti n g  
N a u s e a/ v o miti n g s h o ul d b e m a n a g e d wit h st a n d ar d a nti e m eti c t h er a p y.    
S ki n T o xi cit y  
S ki n t o xi cit y m a y t a k e t h e f or m of dr y s ki n, r a s h, a c n eif or m er u pti o n, or h air or n ail 
c h a n g e s.  Pr o p h yl a cti c tr e at m e nt of t h e s ki n m a y pr e v e nt or r e d u c e s ki n t o xi cit y.  T h e 
p ati e n t s h o ul d be e n c o ur a g e d t o u s e a n al c o h ol -fr e e, e m olli e nt cr e a m a p pli e d t wi c e a 
d a y t o t h e e ntir e b o d y a s s o o n a s t h e p ati e nt st art s t h er a p y wit h erl oti ni b.   


A p p e n di x 7  
Erl oti ni b i n P ati e nt s wit h E G F R -A cti v ati n g M ut ati o n s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 4 2 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
P ati e nt s w h o d e v el o p s ki n t o xi cit y a n d ar e s y m pt o m ati c s h o ul d b e tr e at e d wit h t o pi c al 
t h er a p y s u c h a s h y dr o corti s o n e cr e a m or cli n d a m y ci n g el.  If n e e d e d, or al mi n o c y cli n e or 
or al d o x y c y cli n e m a y b e c o m bi n e d wit h t h e t o pi c al t h er a p y.  A t o pi c al i m m u n o m o d ul ati n g 
cr e a m s u c h a s Eli d el c o ul d al s o b e c o n si d er e d.  F or m or e s e v er e r a s h, or al 
c orti c o st er oi d s m a y b e b e n e fi ci al.  P ati e nt s w h o f ail t o r e s p o n d t o t h e s e m e a s ur e s m a y 
h a v e t h e d o s e of erl oti ni b i nt err u pt e d or r e d u c e d.  
Ot h er T o xi citi e s  
Erl oti ni b d o si n g s h o ul d b e di s c o nti n u e d f or a n y s e v er e t o xi cit y t h at d o e s n ot r e s p o n d t o 
tr e at m e nt.  
d.  Erl oti ni b W ar ni n g s a n d P r e c a uti o n s 
I nt er stiti al L u n g Di s e a s e 
T h er e h a v e b e e n i nfr e q u e nt r e p ort s of s eri o u s i nt er stiti al l u n g di s e a s e (I L D), i n cl u di n g 
f at al e v e nt s, i n p ati e nt s r e c ei vi n g erl oti ni b f or t h e tr e at m e nt of N S C L C a n d ot h er 
a d v a n c e d s oli d t u m or s.  I n t h e e v e nt of a c ut e o n s et of n e w or pr o gr e s si v e, u n e x pl ai n e d 
p ul m o n ar y s y m pt o m s s u c h a s d y s p n e a, c o u g h, a n d f e v er, st u d y dr u g s h o ul d b e 
i nt err u pt e d p e n di n g di a g n o sti c e v al u ati o n.  If I L D i s di a g n o s e d, st u d y dr u g s h o ul d b e 
p er m a n e ntl y di s c o nti n u e d a n d a p pr o pri at e tr e at m e nt i n st it ut e d a s n e c e s s ar y. 
H e p ati c T o xi cit y  
Tr e at m e nt wit h erl oti ni b s h o ul d b e u s e d wit h e xtr a c a uti o n i n p ati e nt s wit h t ot al 
bilir u bi n   3   t h e u p p er li mit of n or m al ( U L N).  P ati e nt s wit h h e p ati c i m p air m e nt (t ot al 
bilir u bi n  U L N  or C hil d -P u g h A, B, a n d C) s h o ul d b e cl o s el y m o nit or e d d uri n g t h er a p y 
wit h erl oti ni b.  Erl oti ni b d o si n g s h o ul d b e i nt err u pt e d or di s c o nti n u e d if c h a n g e s i n li v er 
f u n cti o n ar e s e v er e s u c h a s d o u bli n g of t ot al bilir u bi n a n d/ or tri pli n g of tr a n s a mi n a s e s i n 
th e s etti n g of pr etr e at m e nt v al u e s o ut si d e n or m al r a n g e.  
El e v at e d I N R a n d P ot e nti al Bl e e di n g  
I nt er n ati o n al N or m ali z e d R ati o (I N R) el e v ati o n s a n d i nfr e q u e nt r e p ort s of bl e e di n g 
e v e nt s, i n cl u di n g g a str oi nt e sti n al ( GI) a n d n o n -GI bl e e di n g s, h a v e b e e n r e p ort e d i n 
cli ni c al st u di e s ( s o m e a s s o ci at e d wit h c o n c o mit a nt w arf ari n a d mi ni str ati o n).  P ati e nt s 
t a ki n g w arf ari n or ot h er c o u m ari n-d eri v ati v e a nti -c o a g ul a nt s s h o ul d b e m o nit or e d f or 
c h a n g e s i n pr ot hr o m bi n ti m e or I N R.  
R e n al F ail ur e  
C a s e s of a c ut e r e n al f ail ur e or  r e n al i n s uffi ci e n c y (i n cl u di n g f at aliti e s), wit h or wit h o ut 
h y p o k al e mi a, h a v e b e e n r e p ort e d.  S o m e of t h e s e c a s e s w er e s e c o n d ar y t o s e v er e 
d e h y dr ati o n d u e t o di arr h e a, v o miti n g, a n d/ or a n or e xi a, w hil e ot h er s w er e c o nf o u n d e d b y 
c o n c urr e nt c h e m ot h er a p y u s e.   I n t h e e v e nt of d e h y dr ati o n, p arti c ul arl y i n p ati e nt s wit h 
c o ntri b uti n g ri s k f a ct or s f or r e n al f ail ur e ( e. g., pr e -e xi sti n g r e n al di s e a s e, m e di c al 
c o n diti o n s or m e di c ati o n s t h at m a y l e a d t o r e n al di s e a s e, or ot h er pr e -di s p o si n g 
c o n diti o n s, i n cl u di n g a d v a n c e d a g e), erl oti ni b t h er a p y s h o ul d b e i nt err u pt e d, a n d 


A p p e n di x 7  
Erl oti ni b i n P ati e nt s wit h E G F R -A cti v ati n g M ut ati o n s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 4 3 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
a p pr o pri at e m e a s ur e s s h o ul d b e t a k e n t o i nt e n si v el y r e -h y dr at e t h e p ati e nt.  P eri o di c 
m o nit ori n g of r e n al f u n cti o n a n d s er u m el e ctr ol yt e s i s r e c o m m e n d e d i n p ati e nt s w h o ar e 
at ri s k of d e h y dr ati o n.  
B ull o u s a n d E xf oli ati v e S ki n Di s or d er s  
B ull o u s, bli st eri n g, a n d e xf oli ati v e s ki n c o n diti o n s h a v e b e e n r e p ort e d wit h t h e u s e of 
erl oti ni b, i n cl u di n g v er y r ar e c a s e s s u g g e sti v e of St e v e n s -J o h n s o n s y n dr o m e/t o xi c 
e pi d er m al n e cr ol y si s, w hi c h i n s o m e c a s e s w er e f at a l.  Erl oti ni b tr e at m e nt s h o ul d b e 
di s c o nti n u e d i n p ati e nt s w h o d e v el o p s e v er e b ull o u s, bli st eri n g, or e xf oli ati n g c o n diti o n s.  
G a str oi nt e sti n al P erf or ati o n  
P ati e nt s r e c ei vi n g erl oti ni b ar e at i n cr e a s e d ri s k of d e v el o pi n g g a str oi nt e sti n al 
p erf or ati o n, w hi c h h a s b e e n o b s er v e d u n c o m m o nl y.  S o m e c a s e s h a d a f at al o ut c o m e.  
P ati e nt s r e c ei vi n g c orti c o st er oi d s or n o n st er oi d al a nti -i nfl a m m at or y dr u g s, a n d p ati e nt s 
w h o h a v e pri or hi st or y of p e pti c ul c er ati o n or di v erti c ul ar di s e a s e ar e at i n cr e a s e d ri s k.  
Erl oti ni b s h o ul d b e p er m a n e ntl y di s c o nti n u e d i n p ati e nt s w h o d e v el o p GI p erf or ati o n.  
O c ul ar Di s or d er s  
V er y r ar e c a s e s of c or n e al p erf or ati o n or ul c er ati o n h a v e b e e n r e p ort e d d uri n g t h e u s e of 
erl oti ni b.  Ot h er o c ul ar di s or d er s, i n cl u di n g a b n or m al e y el a s h gr o wt h, k er at o c o nj u n cti viti s 
si c c a, or k er atiti s h a v e b e e n o b s er v e d wit h erl oti ni b tr e at m e nt, a n d ar e k n o w n ri s k 
f a ct or s f or c or n e al p erf or ati o n/ ul c er ati o n.  Erl oti ni b t h er a p y s h o ul d b e i nt err u pt e d or 
di s c o nti n u e d if p ati e nt s pr e s e nt wit h a c ut e/ w or s e ni n g o c ul ar di s or d e r s s u c h a s e y e p ai n. 
M et a b oli s m a n d Dr u g I nt er a cti o n s  
Erl oti ni b i s b ot h pr ot ei n b o u n d ( 9 2 % t o 9 5 % i n h u m a n s) a n d m et a b oli z e d i n t h e li v er b y 
C Y P 3 A 4 a n d, t o a l e s s er e xt e nt, C Y P 1 A 2, a n d i n t h e l u n g s b y C Y P 1 A 1.  C Y P 3 A 4 
i n hi bit or s or a c o m bi n e d C Y P 3 A 4 a n d C Y P1 A 2 i n hi bit or i n cr e a s e erl oti ni b pl a s m a 
c o n c e ntr ati o n s.  A v oi d c o n c o mit a nt u s e.   If n ot p o s si bl e, r e d u c e erl oti ni b d o s e.  A 
p ot e nti al f or dr u g -dr u g i nt er a cti o n e xi st s w h e n erl oti ni b i s c o -a d mi ni st er e d wit h dr u g s t h at 
ar e hi g hl y pr ot ei n b o u n d or t h at ar e C Y P 3 A 4 a n d C Y P 1 A 2 i n hi bit or s/i n d u c er s.  F or 
p ati e nt s w h o ar e b ei n g c o n c o mit a ntl y tr e at e d wit h a p ot e nt C Y P 3 A 4 i n hi bit or, a d o s e 
r e d u cti o n s h o ul d b e c o n si d er e d i n t h e pr e s e n c e of s e v er e a d v er s e e v e nt s.  C Y P 3 A 4 
i n d u c er s d e cr e a s e erl oti ni b pl a s m a c o n c e ntr ati o n s.  A v oi d c o n c o mit a nt u s e.  If n ot 
p o s si bl e, i n cr e a s e erl oti ni b d o s e.  F or p ati e nt s w h o ar e b ei n g c o n c o mit a ntl y tr e at e d wit h 
a p ot e nt C Y P 3 A 4 i n d u c er, alt er n ati v e tr e at m e nt s t h at l a c k p ot e nt C Y P 3 A 4 -i n d u ci n g 
pr o p erti e s s h o ul d b e c o n si d er e d.  C a uti o n s h o ul d b e  u s e d w h e n a d mi ni st eri n g or t a ki n g 
erl oti ni b wit h k et o c o n a z ol e a n d ot h er str o n g C Y P 3 A 4 i n hi bit or s ( s u c h a s, b ut n ot li mit e d 
t o, at a z a n a vir, cl arit hr o m y ci n, i n di n a vir, itr a c o n a z ol e, n ef a z o d o n e, n elfi n a vir, rit o n a vir, 
s a q ui n a vir, t elit hr o m y ci n, tr ol e a n d o m y ci n, a n d v ori c o n a z ol e).  Alt er n at e tr e at m e nt s 
l a c ki n g C Y P 3 A 4 i n d u ci n g a cti vit y s h o ul d b e c o n si d er e d w h e n u si n g erl oti ni b.  Erl oti ni b 
cl e ar a n c e c a n b e i n d u c e d b y s m o ki n g vi a C Y P 1 A 2 i n d u cti o n.  Ci g ar ett e s m o ki n g a n d 


A p p e n di x 7  
Erl oti ni b i n P ati e nt s wit h E G F R -A cti v ati n g M ut ati o n s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 4 4 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
C Y P 1 A 2 i n d u c er s d e cr e a s e erl oti ni b pl a s m a c o n c e ntr ati o n s.  A v oi d c o n c o mit a nt u s e.  If 
n ot p o s si bl e, i n cr e a s e erl oti ni b d o s e.  Gr a p efr uit j ui c e i s a C Y P 3 A 4 i n hi bit or t h at 
i nt erf er e s wit h t h e m et a b oli s m of erl oti ni b.  T h er ef or e, c o n s u m pti o n of gr a p efr uit or 
gr a p efr uit j ui c e s h o ul d b e a v oi d e d d uri n g er l oti ni b tr e at m e nt. 
A q u e o u s s ol u bilit y of erl oti ni b i s d e p e n d e nt o n p H wit h i n cr e a s e d s ol u bilit y at a p H l e s s 
t h a n 5; m a xi m al s ol u bilit y o c c ur s at a p H of a p pr o xi m at el y 2.  C o-a d mi ni str ati o n of 
erl oti ni b wit h o m e pr a z ol e, a pr ot o n p u m p i n hi bit or, d e cr e a s e d t h e erl oti ni b e x p o s ur e 
( ar e a u n d er t h e c o n c e ntr ati o nti m e c ur v e, A U C) a n d m a xi m u m c o n c e ntr ati o n o b s er v e d 
( Cm a x ) b y 4 6 % a n d 6 1 %, r e s p e cti v el y.  T h er e w a s n o c h a n g e i n ti m e t o m a xi m u m 
c o n c e ntr ati o n ( T m a x ) or h alf-lif e.  T h er ef or e, dr u g s t h at alt er t h e p H of th e u p p er GI tr a ct 
m a y alt er t h e s ol u bilit y of erl oti ni b a n d h e n c e it s bi o a v ail a bilit y.  I n cr e a si n g t h e d o s e of 
erl oti ni b w h e n c o -a d mi ni st er e d wit h s u c h a g e nt s i s n ot li k el y t o c o m p e n s at e f or t h e l o s s 
of e x p o s ur e.  
Dr u g s t h at i n cr e a s e g a stri c p H d e cr e a s e erl oti ni b pl a s m a c o n c e ntr ati o n s.  F or pr ot o n 
p u m p i n hi bit or s a v oi d c o n c o mit a nt u s e if p o s si bl e.  F or H -2 r e c e pt or a nt a g o ni st s, t a k e 
erl oti ni b 1 0 h o ur s aft er H -2 r e c e pt or a nt a g o ni st d o si n g.  F or u s e wit h a nt a ci d s, s e p ar at e 
d o si n g b y s e v er al h o ur s.  
I n a d diti o n, alt er e d c o a g ul ati o n p ar a m et er s a n d bl e e di n g h a v e b e e n r e p ort e d i n p ati e nt s 
r e c ei vi n g erl oti ni b al o n e a n d i n c o m bi n ati o n wit h ot h er c h e m ot h er a p e uti c a g e nt s a n d 
c o n c o mit a nt w arf ari n -d eri v ati v e a nti c o a g ul a nt s.  T h e m e c h a ni s m f or t h e s e alt er ati o n s i s 
still u n k n o w n.  W h e n w arf ari n i s c o -a d mi ni st er e d wit h erl oti ni b ( a n y ti m e aft er D a y 5), 
I N R, a n d pr ot hr o m bi n ti m e s h o ul d b e cl o s el y m o nit or e d, a n d t h e a nti c o a g ul a nt d o s e 
s h o ul d b e a dj u st e d a s cli ni c all y i n di c at e d.  
A 7 -4. 4   
C O N C O MI T A N T A N D E X C L U D E D T H E R A PI E S  
A 7 -4. 4 . 1 
 
C o n c o mit a nt T h er a p y  
R ef er t o t h e m ai n b o d y of t h e pr ot o c ol ( S e cti o n  4. 4. 1 ) f or c o n c o mit a nt t h er a pi e s all o w e d. 
A 7 -4. 4. 2  
 
E x cl u d e d T h er a p y  
T h e f oll o wi n g r e stri cti o n s a p pl y d uri n g t h e e ntir e d ur ati o n of st u d y tr e at m e nt:  
 
N o ot h er i n v e sti g ati o n al t h er a p y s h o ul d b e gi v e n t o p ati e nt s.  
 
N o c o n c o mit a nt c a n c er tr e at m e nt of a n y t y p e (i n cl u di n g c h e m ot h er a p y, bi ol o gi c 
t h er a p y, h or m o n al t h er a p y, i m m u n ot h er a p y, h er b al t h er a p y, r a di ati o n t h er a p y) 
s h o ul d b e a d mi ni st er e d at a n y ti m e w hil e t h e p ati e nt i s t a ki n g st u d y tr e at m e nt.  If 
s u c h tr e at m e nt i s r e q uir e d, t h e n t h e p ati e nt m u st fir st b e wit h dr a w n fr o m t h e tri al.  
 
C o n c o mit a nt tr e at m e nt wit h dr u g s t h at ar e str o n g i n d u c er s or i n hi bit or s of t h e 
C Y P 3 A 4 e n z y m e s s h o ul d b e a v oi d e d if p o s si bl e.  If p o s si bl e, p ati e nt s w h o ar e 
t a ki n g s u c h a g e nt s s h o ul d b e s wit c h e d t o ot h er a g e nt s t h at d o n ot s h ar e C Y P 3 A 4 
i n hi biti o n/i n d u cti o n.  


A p p e n di x 7  
Erl oti ni b i n P ati e nt s wit h E G F R -A cti v ati n g M ut ati o n s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 4 5 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
  
A 7 -4. 5   
S T U D Y A S S E S S M E N T S  
All p ati e nt s s h o ul d vi sit t h e st u d y c e nt er o n t h e d a y s s p e cifi e d i n A 7 -T a bl e 3  of t hi s 
a p p e n di x.  M ol e c ul ar pr ofili n g r e p ort s m u st b e s e e n a n d r e vi e w e d b y t h e i n v e sti g at or 
pri or t o pr o c e e di n g wit h ot h er st u d y -s p e cifi c a s s e s s m e nt s.  T h e c o m pl et e s c h e d ul e of 
a s s e s s m e nt s f or p ati e nt s r e c ei vi n g erl oti ni b i s c o nt ai n e d i n t h e st u d y fl o w c h art of t hi s 
a p p e n di x.  B a s eli n e m e di c al hi st or y, E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p P erf or m a n c e 
St at u s ( E C O G P S), c o m pl et e bl o o d c o u nt s ( C B C s), c o m pr e h e n si v e m et a b oli c pr ofil e 
( C M P) a n d el e ctr o c ar di o gr a m ( E C G) s h o ul d b e d o n e  2 1 d a y s pri or t o i niti ati o n o f 
tr e at m e nt.  If t h e C B C a n d C M P ar e o bt ai n e d wit hi n 7 2 h o ur s of C y cl e 1, D a y 1, t h e y d o 
n ot h a v e t o b e r e p e at e d o n D a y 1.  C o m p ut eri z e d t o m o gr a p h y ( C T) or m a g n eti c 
r e s o n a n c e i m a gi n g ( M RI) s c a n s a n d t u m or m ar k er s t o d o c u m e nt m e a s ur e m e nt of 
di s e a s e m u st b e p erf or m e d  4  w e e k s pri or t o i niti ati o n of tr e at m e nt.   
A 7 -4. 5. 1  
 
D e s cri pti o n s  of St u d y A s s e s s m e nt s  
R ef er t o t h e m ai n b o d y of t h e pr ot o c ol ( S e cti o n  4. 5. 1 ) f or d et ail s. 
A 7 -4. 5. 2  
 
S cr e e ni n g a n d Pr etr e at m e nt A s s e s s m e nt s  
 
Writt e n i nf or m e d c o n s e nt f or m pri or t o a n y ot h er tri al -r el at e d pr o c e d ur e s 
 
R e vi e w of m ol e c ul ar pr ofili n g r e p ort a n d c o nfir m ati o n of E G F R -a cti v ati n g m ut ati o n 
( s h o ul d o c c ur pri or t o o bt ai ni n g ot h er st u d y -s p e cifi c a s s e s s m e nt s)  
 
M e di c al hi st or y  
 
E C O G P S  
 
E C G, Q T c i nt er v al m e a s ur e m e nt  
 
C B C, i n cl u di n g 3 -p art diff er e nti al a n d pl at el et s  
 
C M P  
 
S er u m pr e g n a n c y t e st ( m u st b e p erf or m e d wit hi n 7 d a y s of C y cl e 1, D a y 1)  
 
O pti o n al ar c hi v al t u m or s a m pl e  
 
T u m or m ar k er s ( o nl y if cli ni c all y i n di c at e d)  
 
C T s c a n s of t h e c h e st, a b d o m e n, a n d p el vi s  
 
P E T s c a n s or b o n e s c a n ( o nl y if cli ni c all y i n di c at e d)  
 
C T or M RI of br ai n ( all p ati e nt s wit h hi st or y of tr e at e d br ai n m et a st a s e s; ot h er wi s e, 
o nl y if cli ni c all y i n di c at e d)  
 
P ati e nt s w h o h a v e di s e a s e pr o gr e s si o n o n o n e st u d y tr e at m e nt r e gi m e n a n d ar e eli gi bl e 
f or a n ot h er st u d y tr e at m e nt r e gi m e n m u st b e r e-c o n s e nt e d a n d r e -s cr e e n e d f or t h e n e w 
st u d y tr e at m e nt a n d m u st b e r e gi st er e d a s a n e w p ati e nt vi a t h e i nt er a cti v e w e b 
r e s p o n s e s y st e m (I W R S) pri or t o i niti ati o n of t h e n e w st u d y tr e at m e nt.  I n t h e s e c a s e s, 
r e s ult s of a s s e s s m e nt s d o n e at tr e at m e nt c o m pl eti o n m a y b e u s e d a s s cr e e ni n g 


A p p e n di x 7  
Erl oti ni b i n P ati e nt s wit h E G F R -A cti v ati n g M ut ati o n s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 4 6 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
a s s e s s m e nt s f or t h e s u b s e q u e nt st u d y tr e at m e nt.  T h e s e t e st s d o n ot h a v e t o b e 
r e p e at e d if t h e ti m efr a me i s a s r e q uir e d f or s cr e e ni n g.   
 
A 7 -4. 5. 3  
 
A s s e s s m e nt s D uri n g Tr e at m e nt  
P ati e nt s will vi sit t h e st u d y c e nt er o n c e e v er y 4 w e e k s (  7 2 h o ur s) d uri n g t h e fir st 
t hr e e c y cl e s of tr e at m e nt (i. e., o n D a y 1 of C y cl e s 1, 2, a n d 3).  T h e i niti al r e e v al u ati o n 
will  o c c ur aft er 8 w e e k s of tr e at m e nt ( C y cl e 3, D a y 1).  F or p ati e nt s w h o r e m ai n o n 
tr e at m e nt (i. e., r e s p o n di n g or st a bl e) a n d w h o ar e d oi n g w ell o n C y cl e 7, 
D a y  1,  s u b s e q u e nt vi sit s will b e e v er y 1 2 w e e k s, wit h r e e v al u ati o n s at t h e s e i nt er v al s.  
A s s e s s m e nt s t o b e p erf or m e d at e a c h vi sit ar e a s f oll o w s:  
a.  D a y 1 of  C y cl e 1  
 
Pl a s m a bi o m ar k er c oll e cti o n  
 
b.  D a y 1 of C y cl e s 1, 2, a n d 3  
 
A d v er s e e v e nt ( A E) e v al u ati o n  
–  
O nl y si g nifi c a nt A E s, d efi n e d a s s eri o u s A E s ( S A E s), A E s l e a di n g t o tr e at m e nt 
m o difi c ati o n ( e. g., d o s e r e d u cti o n, d o s e d el a y, tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n), or 
pr ot o c ol -d efi n e d A E s of s p e ci al i nt er e st ( s e e S e cti o n  5. 2. 3 ) will be c a pt ur e d i n 
t h e el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m ( e C R F). 
 
R e vi e w st u d y dr u g c o m pli a n c e wit h p ati e nt  
 
C B C, i n cl u di n g 3 -p art diff er e nti al a n d pl at el et s  
 
C M P  
 
c.  D a y 1 of C y cl e 3  
 
Pl a s m a bi o m ar k er c oll e cti o n  
 
d.  D a y 1 of C y cl e s 3 a n d 5  
 
T u m or m ar k er s ( o nl y if cli ni c a ll y i n di c at e d)  
 
R e s p o n s e a s s e s s m e nt  C T  s c a n s of c h e st, a b d o m e n, a n d p el vi s (r e p e at o nl y 
s c a n s t h at w er e a b n or m al at b a s eli n e)  
 
R e vi e w st u d y dr u g c o m pli a n c e wit h p ati e nt  
 
e.  D a y 1 of C y cl e 7 a n d E v er y T hr e e C y cl e s T h er e aft er  
 
A E e v al u ati o n  
–  
O nl y si g nifi c a nt A E s, d efi n e d a s S A E s, A E s l e a di n g t o tr e at m e nt  m o difi c ati o n 
( e. g., d o s e r e d u cti o n, d o s e d el a y, tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n), or ot h er pr ot o c ol -
d efi n e d A E s of s p e ci al i nt er e st ( s e e S e cti o n  5. 2. 3 ) will b e c a pt ur e d i n t h e e C R F. 
 
R e vi e w st u d y dr u g c o m pli a n c e wit h p ati e nt  
 
C B C, i n cl u di n g 3 -p art diff er e nti al a n d pl at el et s  
 
C M P  


A p p e n di x 7  
Erl oti ni b i n P ati e nt s wit h E G F R -A cti v ati n g M ut ati o n s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 4 7 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
 
T u m or m ar k er s ( o nl y if cli ni c all y i n di c at e d)  
 
C T s c a n s of t h e c h e st, a b d o m e n, a n d/ or p el vi s (r e p e at o nl y s c a n s t h at w e r e 
a b n or m al at b a s eli n e)  
 
P E T s c a n s or b o n e s c a n ( o nl y if a b n or m al at b a s eli n e a n d n e c e s s ar y t o d et er mi n e 
r e s p o n s e t o tr e at m e nt) 
 
C T or M RI of br ai n ( o nl y if a b n or m al at b a s eli n e)  
 
A 7 -4. 5. 4  
 
E n d of Tr e at m e nt  
At  t h e e n d of tr e at m e nt, a s af et y f oll o w-u p vi sit will o c c ur wit hi n 3 0 d a y s fr o m 
di s c o nti n u ati o n of erl oti ni b.  T h e f oll o wi n g a s s e s s m e nt s will b e c o n d u ct e d at t h e vi sit:  
 
Pl a s m a bi o m ar k er c oll e cti o n  
 
A E e v al u ati o n  
–  
O nl y si g nifi c a nt A E s, d efi n e d a s S A E s, A E s l e a di n g t o tr e at m e nt 
di s c o nti n u ati o n, or pr ot o c ol -d efi n e d A E s of s p e ci al i nt er e st ( s e e S e cti o n  5. 2. 3 ) 
will b e c a pt ur e d i n t h e e C R F.  
 
R e vi e w st u d y dr u g c o m pli a n c e wit h p ati e nt  
 
C B C, i n cl u di n g 3 -p art diff er e nti al a n d pl at el et s  
 
C M P  
 
T u m or m ar k er s ( o nl y if cli ni c all y i n di c at e d)  
 
C T s c a n s of t h e c h e st, a b d o m e n, a n d/ or p el vi s (r e p e at o nl y s c a n s t h at w er e 
a b n or m al at b a s eli n e)  
–  
F or p ati e nt s w h o c o m e off st u d y tr e at m e nt wit h o ut pr o gr e s si v e di s e a s e ( P D), 
t u m or a s s e s s m e nt s ar e r e q uir e d at t h e e n d-of -tr e at m e nt vi sit, o nl y if n ot 
o bt ai n e d wit hi n t h e p a st 3 c y cl e s.  
 
If t h e p ati e nt’ s w or s e ni n g di s e a s e c o m bi n e d wit h tr a v el di st a n c e m a k e s t h e s af et y 
f oll o w-u p vi sit t o o diffi c ult, f oll o w -u p wit h t h e p ati e nt m a y t a k e pl a c e b y t el e p h o n e t o 
i n cl u d e a n a s s e s s m e nt of A E s.  Alt er n ati v el y, t h e p ati e nt' s l o c al p h y si ci a n m a y b e 
c o nt a ct e d t o c oll e ct A E d at a a n d a n y st a n d ar d of c ar e l a b or at or y a n d C T d at a, if 
p erf or m e d . 
 A 7 -4. 5. 5  
 
F oll o w -U p A s s e s s m e nt s  
Pl e a s e r ef er t o t h e m ai n b o d y of t h e pr ot o c ol f or t h e f oll o w -u p a s s e s s m e nt s.   
A 7 -4. 6   
P A TI E N T DI S C O N TI N U A TI O N  
Pl e a s e r ef er t o S e cti o n  4. 6  i n t h e m ai n b o d y of t h e pr ot o c ol f or p ati e nt di s c o nti n u ati o n 
d e s cri pti o n s.   


A p p e n di x 7  
Erl oti ni b i n P ati e nt s wit h E G F R -A cti v ati n g M ut ati o n s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 4 8 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
A 7 -4. 7  
P R O T O C O L -D E FI N E D A D V E R S E E V E N T S O F S P E CI A L 
I N T E R E S T ( E R L O TI NI B) 
Pl e a s e r ef er t o S e cti o n  5. 2. 3  i n t h e m ai n b o d y of t h e pr ot o c ol f or pr ot o c ol-d efi n e d 
a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st.  






A p p e n di x 7  
Erl oti ni b i n P ati e nt s wit h E G F R -A cti v ati n g M ut ati o n s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 5 1 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
d  P ati e nt s w h o di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt r e g ar dl e s s of r e a s o n f or di s c o nti n u ati o n will b e f oll o w e d f or s ur vi v al e v er y 3 m o nt h s u nt il d e at h, l o st t o 
f oll o w-u p, wit h dr a w al of c o n s e nt, or st u d y t er mi n ati o n b y t h e S p o n s or, w hi c h e v er c o m e s fir st.  P ati e nt s m a y b e c o nt a ct e d d uri n g o ut p ati e nt vi sit s 
or b y t el e p h o n e if u n a bl e t o c o m e t o t h e st u d y c e nt er.  
e  I nf or m e d c o n s e nt m u st b e o bt ai n e d pri or t o p erf or mi n g a n y tri al-r el at e d s cr e e ni n g a s s e s s m e nt s.  
f C o nfir m ati o n of E G F R a cti v ati n g m ut ati o n ( s e e A p p e n di x  5 ) s h o ul d o c c ur pri or t o p erf or mi n g ot h er tri al-r el at e d a s s e s s m e nt s. 
g  E C G t o d et er mi n e Q T c i nt er v al m e a s ur e m e nt.  
h  O nl y si g nifi c a nt A E s, d efi n e d a s S A E s, A E s l e a di n g t o tr e at m e nt m o difi c ati o n ( e. g., d o s e r e d u cti o n, d o s e d el a y, tr e at m e nt d i s c o nti n u ati o n), or 
pr ot o c ol -d efi n e d A E s of s p e ci al i nt er e st ( s e e S e cti o n  5. 2. 3 ) o c c urri n g fr o m t h e fir st tr e at m e nt u ntil 3 0 d a y s aft er t h e l a st d o s e of st u d y tr e at m e nt 
will b e c a pt ur e d i n t h e e C R F.   
i St u d y dr u g c o m pli a n c e will b e r e vi e w e d wit h t h e p ati e nt.  
j  C M P will i n cl u d e m e a s ur e m e nt s of gl u c o s e, B U N, cr e ati ni n e, s o di u m, p ot a s si u m, c hl ori d e, c al ci u m, C O
2 , al k ali n e p h o s p h at a s e, A S T ( S G O T), 
A L T ( S G P T), t ot al bilir u bi n, t ot al pr ot ei n, a n d al b u mi n.   
k  F or w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al, i n cl u di n g w o m e n w h o h a v e h a d a t u b al li g ati o n, a s er u m pr e g n a n c y t e st will b e p erf or m e d
  7  d a y s pri or t o 
fir st d o s e of tri al tr e at m e nt. 
l If a d diti o n al m ol e c ul ar pr ofili n g i s d o n e at t h e sit e w hil e t h e p ati e nt i s o n st u d y, t h e r e s ult s m a y b e r e p ort e d i n t h e e C R F.  
m  Ar c hi v al ti s s u e, if a v ail a bl e a n d wit h s p e cifi c c o n s e nt, will b e r e q u e st e d a n d c oll e ct e d f or f ut ur e c orr el ati v e r e s e ar c h st u d i e s.  T h e s a m pl e c a n b e 
pr o vi d e d d uri n g or aft er s cr e e ni n g w hil e t h e p ati e nt i s o n st u d y.  
n  O nl y if cli ni c all y i n di c at e d.  
o  P erf or m e d wit hi n 7 d a y s pri or t o t h e n e xt c y cl e, wit h r e s ult s a v ail a bl e f or r e vi e w b ef or e D a y 1 of t h e n e xt c y cl e.  
p  O nl y s c a n s ( c h e st, a b d o m e n, a n d/ or p el vi s)  t h at w er e a b n or m al at b a s eli n e n e e d t o b e r e p e at e d.  F or p ati e nt s w h o c o m e off st u d y tr e at m e nt 
wit h o ut P D, t u m or a s s e s s m e nt s ar e r e q uir e d at t h e e n d -of -tr e at m e nt vi sit, o nl y if n ot o bt ai n e d wit hi n t h e p a st 3 c y cl e s.  
q  O nl y if a b n or m al at b a s eli n e a n d if n e c e s s ar y t o d et er mi n e r e s p o n s e t o tr e at m e nt.  
r R e q uir e d f or p ati e nt s wit h a hi st or y of tr e at e d br ai n m et a st a s e s. Ot h er wi s e, r e p e at o nl y if cli ni c all y i n di c at e d.  
s  O nl y if a b n or m al at b a s eli n e.  
 


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 5 2 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
A p p e n di x  8   
V e m ur af e ni b pl u s C o bi m eti ni b i n P ati e nt s wit h B R A F -M ut at e d 
C a n c er s  
( E nr oll m e nt t o Tr e at m e nt Ar m Cl o s e d t o E nr oll m e nt) 
Tr e at m e nt of p ati e nt s wit h s oli d t u m or s t h at h ar b or B R A F m ut ati o n s i s p art of t h e cli ni c al 
tri al o utli n e d i n t h e m ai n pr ot o c ol.  T hi s a p p e n di x c o nt ai n s d et ail s a n d st u d y 
r e q uir e m e nt s t h at ar e s p e cifi c t o tr e at m e nt wit h v e m ur af e ni b pl u s c o bi m eti ni b,  i n cl u di n g:  
A 8 -4  
M at eri al s a n d M et h o d s  
A 8 -4 .1  
P ati e nt s  
A 8 -4 .2  
M et h o d of Tr e at m e nt A s si g n m e nt  
A 8 -4 .3  
St u d y Tr e at m e nt  
A 8 -4 .4  
C o n c o mit a nt a n d E x cl u d e d T h er a pi e s  
A 8 -4 .5  
St u d y A s s e s s m e nt s  
A 8 -4 .6  
P ati e nt Di s c o nti n u ati o n  
A 8 -4 .7  Pr ot o c ol -D efi n e d A d v er s e E v e nt s of  S p e ci al I nt er e st (V e m ur af e ni b ) 
A 8 -T a bl e 4 :  St u d y Fl o w c h ar t 
 
A 8 -4  
 
M A T E RI A L S A N D M E T H O D S  
A 8 -4. 1   
P A TI E N T S  
Eli gi bl e p ati e nt s m u st m e et all of t h e eli gi bilit y r e q uir e m e nt s c o nt ai n e d i n t h e m ai n st u d y 
pr ot o c ol.  Li st e d h er e ar e a d diti o n al  r e q uir e m e nt s s p e cifi c t o tr e at m e nt wit h v e m ur af e ni b 
pl u s c o bi m eti ni b.  
A 8 -4. 1. 1  
 
A d diti o n al I n cl u si o n Crit eri a  
 
B R A F m ut ati o n p o siti vit y a s d et er mi n e d b y n e xt g e n er ati o n s e q u e n ci n g ( N G S) or 
r e al ti m e-p ol y m er a s e c h ai n r e a cti o n ( R T -P C R) a s d et er mi n e d i n a Cli ni c al 
L a b or at or y I m pr o v e m e nt A m e n d m e nt s ( C LI A) -c ertifi e d l a b or at or y wil l b e a c c e pt e d. 
–  
St a n d ar d a s s a y s u si n g p ol y m er a s e c h ai n r e a cti o n ( P C R) - or n e xt g e n er ati o n 
s e q u e n ci n g ( N G S) -b a s e d t e c h n ol o gi e s f or D N A d eri v e d fr o m f or m ali n -fi x e d 
p ar affi n -e m b e d d e d h u m a n t u m or ti s s u e or i n cir c ul ati n g t u m or D N A  d eri v e d 
fr o m bl o o d s a m pl e s, w hi c h i d e ntif y t h e pr e s e n c e of B R A F V 6 0 0 m ut ati o n s will 
b e all o w e d.  
–  
F or p ati e nt s s cr e e n e d u si n g a bl o o d a s s a y:  o bt ai n ti s s u e -b a s e d t e sti n g r e s ult 
c o nfir mi n g st u d y eli gi bilit y ( wit hi n fir st 4 w e e k s aft er e nr oll m e nt).  
–  
F or i nf or m ati o n r e g ar di n g s p e cifi c t e sti n g m et h o d ol o gi e s a n d all o w a bl e 
i d e ntifi e d m ut ati o n s, s e e A p p e n di x  5 . 
 
F or w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al:  a gr e e m e nt t o r e m ai n a b sti n e nt (r efr ai n fr o m 
h et er o s e x u al i nt er c o ur s e) or u s e a c o ntr a c e pti v e m et h o d wit h a f ail ur e r at e of   1 % 


A p p e n di x 8  
V e m ur af e ni b pl u s C o bi m eti ni b i n P ati e nt s wit h B R A F -M ut at e d 
C a n c er s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 5 3 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
p er y e ar d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d a n d f or at l e a st  6 m o nt h s aft er t h e l a st d o s e of 
st u d y tr e at m e nt .  W o m e n m u st r efr ai n fr o m d o n ati n g e g g s d uri n g t hi s s a m e p eri o d.  
A w o m a n i s c o n si d er e d t o b e of c hil d b e ari n g p ot e nti al if s h e i s p o st m e n ar c h e al, h a s 
n ot r e a c h e d a p o st m e n o p a u s al st at e (  1 2  c o nti n u o u s m o nt h s of a m e n orr h e a wit h 
n o i d e ntifi e d c a u s e ot h er t h a n m e n o p a u s e), a n d h a s n ot u n d er g o n e s ur gi c al 
st erili z ati o n (r e m o v al of o v ari e s a n d/ or ut er u s).  
E x a m pl e s of c o ntr a c e pti v e m et h o d s wit h a f ail ur e r at e of 
  1 %  p er y e ar i n cl u d e 
bil at er al t u b al li g ati o n, m al e st erili z ati o n, h or m o n al c o ntr a c e pti v e s t h at i n hi bit 
o v ul ati o n, h or m o n e -r el e a si n g i ntr a ut eri n e de vi c e s, a n d c o p p er i ntr a ut eri n e d e vi c e s.  
T h e r eli a bilit y of s e x u al a b sti n e n c e s h o ul d b e e v al u at e d i n r el ati o n t o t h e d ur ati o n of 
t h e cli ni c al tri al a n d t h e pr ef err e d a n d u s u al lif e st yl e of t h e p ati e nt.  P eri o di c 
a b sti n e n c e ( e. g., c al e n d ar, o v ul ati o n, s y m pt ot h er m al, or p o st o v ul ati o n m et h o d s) a n d 
wit h dr a w al ar e n ot a c c e pt a bl e m et h o d s of c o ntr a c e pti o n.  
 
F or m e n:  a gr e e m e nt t o r e m ai n a b sti n e nt (r efr ai n fr o m h et er o s e x u al i nt er c o ur s e) or 
u s e a c o n d o m, a n d a gr e e m e nt t o r efr ai n fr o m d o n ati n g s p er m, a s d efi n e d b el o w:  
Wit h f e m al e p art n er s of c hil d b e ari n g p ot e nti al or pr e g n a nt f e m al e p art n er s, m e n 
m u st r e m ai n a b sti n e nt or u s e a c o n d o m d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d a n d f or at l e a st 
6 m o nt h s aft er t h e l a st d o s e of st u d y tr e at m e nt  t o a v oi d e x p o si n g t h e e m br y o.  M e n 
m u st r efr ai n fr o m d o n ati n g s p er m d uri n g t hi s s a m e p eri o d.  
T h e r eli a bilit y of s e x u al a b sti n e n c e s h o ul d b e e v al u at e d i n r el ati o n t o t h e d ur ati o n of 
t h e cli ni c al tri al a n d t h e pr ef err e d a n d u s u al lif e st yl e of t h e p ati e nt.  P eri o di c 
a b sti n e n c e ( e. g., c al e n d ar, o v ul ati o n, s y m pt ot h er m al, or p o st o v ul ati o n m et h o d s) a n d 
wit h dr a w al ar e n ot a c c e pt a bl e m et h o d s of c o ntr a c e pti o n.  
 
A 8 -4. 1. 2  
 
A d diti o n al E x cl u si o n Crit eri a  
 
M ali g n a nt m el a n o m a, p a pill ar y t h yr oi d c a n c er, c ol or e ct al c a n c er, o r h e m at ol o gi c 
m ali g n a n c y i n cl u di n g m ulti pl e m y el o m a  
 
L eft v e ntri c ul ar ej e cti o n fr a cti o n ( L V E F) b el o w i n stit uti o n al l o w er l e v el of n or m al 
( L L N) or b el o w 5 0 %, w hi c h e v er i s l o w er 
 
Hi st or y of or e vi d e n c e of r eti n al p at h ol o g y o n o p ht h al m ol o gi c e x a mi n ati o n t h at i s  
c o n si d er e d a ri s k f a ct or f or n e ur o s e n s or y r eti n al d et a c h m e nt, c e ntr al s er o u s 
c h ori or eti n o p at h y, r eti n al v ei n o c cl u si o n ( R V O), or n e o v a s c ul ar m a c ul ar 
d e g e n er ati o n   
–  
P ati e nt s will b e e x cl u d e d fr o m st u d y p arti ci p ati o n if t h e y ar e k n o w n t o h a v e a n y 
of t h e f oll o wi n g ri s k s f a ct or s f or R V O:  
 
Hi st or y of s er o u s r eti n o p at h y  
 
Hi st or y of r eti n al v ei n o c cl u si o n  
 
E vi d e n c e of o n g oi n g s er o u s r eti n o p at h y or R V O at b a s eli n e  
 
Pr e s e n c e of a n y of t h e f oll o wi n g c o n diti o n s, w hi c h ar e ri s k f a ct or s f or R V O:  
–  
U n c o ntr oll e d gl a u c o m a wit h i ntr a o c ul ar pr e s s ur e   2 1  m m  H g  


A p p e n di x 8  
V e m ur af e ni b pl u s C o bi m eti ni b i n P ati e nt s wit h B R A F -M ut at e d 
C a n c er s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 5 4 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
–  
S er u m c h ol e st er ol   Gr a d e 2  
–  
H y p ertri gl y c eri d e mi a   Gr a d e 2  
–  
H y p er gl y c e mi a (f a sti n g)   Gr a d e 2  
–  
Gr a d e  2 u n c o ntr oll e d h y p ert e n si o n ( p ati e nt s wit h a hi st or y of h y p ert e n si o n 
c o ntr oll e d wit h a nti -h y p ert e n si v e m e di c ati o n t o Gr a d e  1 ar e eli gi bl e)  
 
Pri or or c o n c urr e nt m ali g n a n c y wit h k n o w n R A S m ut ati o n  
 
Pr e vi o u s tr e at m e nt wit h v e m ur af e ni b or a n y ot h er B R A F i n hi bit or ( pri or s or af e ni b i s 
all o w e d)  
 
Pr e vi o u s tr e at m e nt wit h c o bi m eti ni b or a n y ot h er M E K i n hi bit or  
 
Pri or tr e at m e nt wit h a R A F i n hi bit or  
 
I n a bilit y t o s w all o w pill s 
 
R efr a ct or y n a u s e a a n d v o miti n g, m al a b s or pti o n, e xt er n al bili ar y s h u nt, or si g nifi c a nt 
b o w el r e s e cti o n t h at w o ul d pr e cl u d e a b s or pti o n of v e m ur af e ni b  
 
Hi st or y of c o n g e nit al l o n g Q T s y n dr o m e or m e a n ( a v er a g e of tri pli c at e 
m e a s ur e m e nt s) c orr e ct e d Q T ( Q T c) m e a s ur e d u si n g Fri d eri ci a’ s m et h o d  4 5 0 m s 
at b a s eli n e or u n c orr e ct a bl e a b n or m aliti e s i n s er u m el e ctr ol yt e s ( s o di u m, p ot a s si u m, 
c al ci u m, m a g n e si u m, p h o s p h or u s)  
 
A 8 -4. 2   
M E T H O D O F T R E A T M E N T A S SI G N M E N T  
Pl e a s e r ef er t o t h e m ai n b o d y of t h e pr ot o c ol f or t h e m et h o d s of tr e at m e nt e nr oll m e nt 
a n d st u d y dr u g pr o c ur e m e nt ( S e cti o n  4. 2 ). 
A 8 -4. 3   
S T U D Y T R E A T M E N T  
All p ati e nt s will r e c ei v e tr e at m e nt wit h v e m ur af e ni b gi v e n b y a t wi c e -d ail y ( BI D) or al ( P O) 
pl u s c o bi m eti ni b P O d ail y f or 2 1 d a y s o n a n d 7 d a y s off of e a c h 2 8 -d a y c y cl e 
( 2 1/ 7; s c h e d ul e i n c y cl e s of 2 8 d a y s / 4 w e e k s’ d ur ati o n).  A s c h e m a of t h e st u d y d e si g n i s 
pr e s e nt e d i n A 8 -Fi g ur e 1 .  
All p ati e nt s will r e c ei v e:  
 
V e m ur af e ni b 9 6 0 m g P O BI D  
 
C o bi m eti ni b 6 0 m g P O d ail y f or 2 1 d a y s o n a n d 7 d a y s off of e a c h 2 8 -d a y c y cl e 
( 2 1/ 7) 
 
N o r o uti n e pr e m e di c ati o n s or c o n c o mit a nt m e di c ati o n s ar e r e q uir e d.  
–  
P ati e nt s wit h B R A F alt er ati o n s t h at ar e alr e a d y e nr oll e d a n d r e c ei vi n g 
v e m ur af e ni b will n ot h a v e c o bi m eti ni b a d d e d t o t h eir st u d y tr e at m e nt.   
–  
R ef er t o t h e v e m ur af e ni b d o s e m o difi c ati o n s c h e d ul e ( A 8 -T a bl e 1 ) a n d t h e 
v e m ur af e ni b pl u s c o bi m eti ni b d o s e m o difi c ati o n s c h e d ul e ( A 8 -T a bl e 2 ) f or 
m a n a g e m e nt of a d v er s e e v e nt s.  
 


A p p e n di x 8  
V e m ur af e ni b pl u s C o bi m eti ni b i n P ati e nt s wit h B R A F -M ut at e d 
C a n c er s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 5 5 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
A 8 -Fi g ur e 1:  
St u d y S c h e m a:  V e m ur af e ni b pl u s C o bi m eti ni b  
 
C   c y cl e.  
 
A 8 -4. 3. 1  
 
V e m ur af e ni b ( Z el b or af ) 
V e m ur af e ni b i s a l o w m ol e c ul ar w ei g ht, or all y a v ail a bl e i n hi bit or of t h e a cti v at e d f or m of 
t h e B R A F s eri n e-t hr e o ni n e ki n a s e e n z y m e, w hi c h i s c o m m o nl y f o u n d i n m el a n o m a.  
V e m ur af e ni b s el e cti v el y i n hi bit s o n c o g e ni c B R A F ki n a s e.  
a.  F or m ul ati o n  
T h e f or m ul at e d dr u g pr o d u ct v e m ur af e ni b i s pr o vi d e d i n 2 4 0 -m g fil m -c o at e d t a bl et s a n d 
p a c k e d i n b ottl e s f or a d mi ni str ati o n.  
b.  D o s a g e, A d mi ni str ati o n, a n d St or a g e  
T h e t w o d ail y d o s e s of v e m ur af e ni b s h o ul d b e t a k e n a p pr o xi m at el y 1 2 h o ur s a p art, wit h 
or wit h o ut a m e al.  T a bl et s s h o ul d b e s w all o w e d w h ol e wit h a gl a s s of w at er.  T a bl et s 
s h o ul d n ot b e c h e w e d or cr u s h e d.  If a d o s e i s mi s s e d, it c a n b e t a k e n u p t o 4 h o ur s  
pri or t o t h e n e xt d o s e t o m ai nt ai n t h e t wi c e d ail y r e gi m e n.  B ot h d o s e s s h o ul d n ot b e 
t a k e n at t h e s a m e ti m e.  V e m ur af e ni b s h o ul d n ot b e t a k e n wit h gr a p efr uit or gr a p efr uit 
j ui c e.  If v o miti n g o c c ur s aft er t a ki n g v e m ur af e ni b, t h e p ati e nt s h o ul d b e i n str u ct e d n ot  t o 
r et a k e t h e d o s e.  P ati e nt s s h o ul d t a k e t h e n e xt s c h e d ul e d d o s e of m e di c ati o n.  If 
v o miti n g p er si st s, t h e p ati e nt s h o ul d c o nt a ct t h e st u d y d o ct or.  


A p p e n di x 8  
V e m ur af e ni b pl u s C o bi m eti ni b i n P ati e nt s wit h B R A F -M ut at e d 
C a n c er s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 5 6 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
St or a g e  
V e m ur af e ni b t a bl et s s h o ul d b e st or e d at r o o m t e m p er at ur e, b et w e e n 1 5 C a n d 2 5 C a n d 
s h o ul d b e pr ot e ct e d fr o m e x c e s si v e e x p o s ur e t o s u nli g ht.  
c.  Ri s k s A s s o ci at e d wit h V e m ur af e ni b  
T h e t o xi cit y pr ofil e f or v e m ur af e ni b h a s b e e n d o c u m e nt e d fr o m s af et y d at a d eri v e d fr o m 
s e v e n  st u di e s of o v er 6, 0 0 0  tr e at e d p ati e nt s wit h l o c all y a d v a n c e d u nr e s e ct a bl e or  
m et a st ati c m el a n o m a.  T h e m o st c o m m o n t o xi citi e s o b s er v e d w er e r a s h, f ati g u e, 
art hr al gi a, m y al gi a, h e a d a c h e, n a u s e a, p h ot o s e n siti vit y, al o p e ci a, a n d pr urit u s.  
T h e  m o st c o m m o n l a b or at or y a b n or m aliti e s r e p ort e d a s a d v er s e e v e nt s i n cl u d e d 
el e v ati o n s of li v e r f u n cti o n t e st s (i. e.,  gl ut a m yltr a n sf er a s e, al k ali n e p h o s p h at a s e, A L T, 
A S T, a n d bilir u bi n).   
T h e m aj orit y of a d v er s e e v e nt s r e p ort e d i n c o nj u n cti o n wit h P h a s e I t hr o u g h III cli ni c al 
tri al s w er e of mil d or m o d er at e s e v erit y.  A p pr o xi m at el y o n e-h alf of a ll p ati e nt s tr e at e d 
wit h v e m ur af e n i b r e q uir e d i nt err u pti o n a n d/ or r e d u cti o n of d o s e o n at l e a st o n e o c c a si o n 
alt h o u g h tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n d u e t o a d v er s e e v e nt s h a s b e e n r ar e.  
A p pr o xi m at el y 2 0 % of v e m ur af e ni b r e ci pi e nt s d e v el o p e d o n e or m or e l o c ali z e d  
c ut a n e o u s s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a s ( m ai nl y  k er at o a c a nt h o m a t y p e).  T h e m aj orit y of 
t h e s e w er e o b s er v e d wit hi n t h e fir st 1 6 w e e k s of v e m ur af e ni b e x p o s ur e a n d w er e n ot 
tr e at m e nt li miti n g.  C a s e s of c ut a n e o u s s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a w er e t y pi c all y 
m a n a g e d wi t h si m pl e e x ci si o n, a n d p ati e nt s g e n er all y c o nti n u e d o n tr e at m e nt wit h o ut 
d o s e m o difi c ati o n.  
A n al y si s of E C G d at a fr o m t h e P h a s e II, N P 2 2 6 5 7 st u d y of v e m ur af e ni b i n m et a st ati c 
m el a n o m a p ati e nt s ( G e n e nt e c h, d at a o n fil e) r e v e al e d a ri s k of Q T i nt er v al pr ol on g ati o n 
wit h o ut a s s o ci at e d cli ni c al s y m pt o m at ol o g y.  
T w o c a s e s of s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a of t h e h e a d a n d n e c k h a v e b e e n r e p ort e d i n 
2  p ati e nt s tr e at e d wit h v e m ur af e ni b i n e x c e s s of 3 0 0  d a y s w hil e e nr oll e d o n a cli ni c al 
tri al.  I n a d diti o n, t w o c a s e s of a d en o m at o u s c ol o ni c p ol y p s h a v e b e e n r e p ort e d i n 
p ati e nt s w h o r e c ei v e d v e m ur af e ni b f or  2  y e ar s.  
O n t h e b a si s of it s m e c h a ni s m of a cti o n, v e m ur af e ni b m a y c a u s e pr o gr e s si o n of c a n c er s 
a s s o ci at e d wit h R A S m ut ati o n s.  I n a d diti o n, pr o gr e s si o n of pr e-e xi sti n g R A S -m ut a nt 
m ali g n a n ci e s ( c hr o ni c m y el o m o n o c yti c l e u k e mi a, p a n cr e ati c c a n c er) h a v e b e e n r e p ort e d 
i n p ati e nt s tr e at e d wit h v e m ur af e ni b.  V e m ur af e ni b s h o ul d b e u s e d wit h c a uti o n i n 
p ati e nt s wit h a pri or or c o n c urr e nt c a n c er a s s o ci at e d wit h R A S m ut ati o n.   Mil d t o s e v er e 
s ki n p h ot o s e n siti vit y h a s b e e n r e p ort e d i n p ati e nt s tr e at e d wit h  v e m ur af e ni b.  All p ati e nt s 
s h o ul d b e a d vi s e d t o mi ni mi z e s u n e x p o s ur e, w e ar pr ot e cti v e  cl ot hi n g, a n d u s e a 
br o a d -s p e ctr u m ultr a vi ol et A/ ultr a vi ol et B s u n s cr e e n a n d li p b al m  ( S P F  3 0), r e a p pli e d 


A p p e n di x 8  
V e m ur af e ni b pl u s C o bi m eti ni b i n P ati e nt s wit h B R A F -M ut at e d 
C a n c er s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 5 7 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
e v er y 2  t o 3 h o ur s, w h e n o ut d o or s d uri n g v e m ur af e ni b tr e at m e nt a n d f or at l e a st 
5 1 0  d a y s aft er di s c o nti n ui n g v e m ur af e ni b.   
P a n cr e atiti s h a s al s o b e e n i d e ntifi e d a s a ri s k wit h v e m ur af e ni b u s e.  T h e S p o n s or 
r e c o m m e n d s t h at s er u m a m yl a s e a n d li p a s e t e sti n g b e c o n d u ct e d a s p art of t h e w or k u p 
of a n y s u s p e ct e d c a s e of p a n cr e atiti s i n a d diti o n t o ot h er a p pr o pri at e t e sti n g 
( e. g., c o m p ut e d t o m o gr a p h y of t h e a b d o m e n).  
A n a s s e s s m e nt of li v er -r el at e d a d v er s e e v e nt s r e p ort e d wit h v e m ur af e ni b u s e s h o w e d 
th at 6 3 c a s e s of m e di c all y c o nfir m e d s eri o u s a d v er s e e v e nt s w er e dr u g -i n d u c e d li v er 
i nj ur y ( DI LI) o n t h e b a si s of cli ni c al c h e mi str y crit eri a fr o m t h e DI LI E x p ert W or ki n g 
Gr o u p ( Ait h al et al. 2 0 1 1).  Of t h e 6 3 c a s e s, t w o w er e a s s e s s e d a s s e v er e; b ot h w er e 
re p ort e d a s h e p ati c f ail ur e.  T h e o ut c o m e of b ot h c a s e s of h e p ati c f ail ur e h a v e b e e n 
r e p ort e d t o b e c o m pl et el y r e s ol v e d f oll o wi n g v e m ur af e ni b di s c o nti n u ati o n.  T h er e w er e 
n o r e p ort e d d e at h s a m o n g t h e 6 3 c a s e s of li v er i nj ur y.  T h e m e di a n ti m e t o o n s et of t h e 
a d v er s e e v e nt s w a s 4 4 d a y s aft er i niti al d o s e.  T h e m e di a n A L T t o al k ali n e p h o s p h at a s e 
r ati o w a s 1. 5, s u g g e sti n g a tr e n d t o w ar d c h ol e st ati c p att er n of li v er i nj ur y.  T h er e w er e 
n o ri s k f a ct or s or p o p ul ati o n s at ri s k i d e ntifi e d.  
E x p o s ur e -d e p e n d e nt Q T pr ol o n g ati o n w a s o b s er v e d i n a n u n c o ntr oll e d, o p e n -l a b el 
P h a s e II Q T s u b st u d y i n p ati e nt s wit h m et a st ati c m el a n o m a.  Q T pr ol o n g ati o n m a y l e a d  
t o a n i n cr e a s e d ri s k of v e ntri c ul ar arr h yt h mi a s, i n cl u di n g t or s a d e s d e p oi nt e s.  P ati e nt s 
wit h a hi st or y of c o n g e nit al  l o n g Q T s y n dr o m e, Q T c i nt er v al c orr e ct e d u si n g Fri d eri ci a’ s 
m et h o d  4 5 0 m s, or u n c orr e ct a bl e a b n or m aliti e s i n s er u m el e ctr ol yt e s will  b e e x cl u d e d 
fr o m st u d y.  E C G a n d el e ctr ol yt e s, i n cl u di n g p ot a s si u m,  m a g n e si u m, a n d c al ci u m, will b e 
m o nit or e d t hr o u g h o ut t h e st u d y.  I n a d diti o n, in v e sti g at or s s h o ul d cl o s el y m o nit or 
p ati e nt s w h o ar e o n m e di c ati o n s or s u p pl e m e nt s  t h at m a y aff e ct t h e Q T i nt er v al.  
Alt er n ati v e tr e at m e nt o pti o n s f or m e di c ati o n s k n o w n t o  aff e c t Q T i nt er v al s h o ul d b e 
di s c u s s e d wit h e a c h p ati e nt pri or t o t h eir r a n d o mi z ati o n i n  t hi s st u d y. 
A n a d v er s e dr u g r e a cti o n of p ot e nti ati o n of r a di ati o n tr e at m e nt t o xi cit y h a s b e e n 
i d e ntifi e d i n p ati e nt s tr e at e d wit h r a di ati o n eit h er pri or, d uri n g, or s u b s e q ue nt t o 
v e m ur af e ni b tr e at m e nt.  T hi s i s b a s e d o n t w e nt y c a s e s of r a di ati o n i nj uri e s, a dj u di c at e d 
a s r a di ati o n r e c all ( n   8 ) a n d r a di ati o n s e n siti z ati o n (n   1 2 ).  T h e n at ur e a n d s e v erit y of 
t h e e v e nt s i n all 2 0 c a s e s w er e e v al u at e d a s w or s e t h a n e x p e ct e d f or t h e n or m al ti s s u e 
t ol er a n c e t o t h er a p e uti c r a di ati o n wit h f at al o ut c o m e i n 3 c a s e s.  T h e r e a cti o n w a s s e e n 
i n t h e s ki n, e s o p h a g u s, l u n g, li v er, r e ct u m, a n d uri n ar y bl a d d er.  V e m ur af e ni b s h o ul d b e 
u s e d wit h c a uti o n w h e n gi v e n c o n c o mit a ntl y or s e q u e nti all y wit h r a di ati o n tr e at m e nt. F ull 
d et ail s ar e pr o vi d e d i n t h e V e m ur af e ni b I B.  
A n a d v er s e dr u g r e a cti o n of a c ut e ki d n e y i nj ur y, i n cl u di n g i nt er stiti al n e p hriti s f oll o wi n g 
v e m ur af e ni b a d mi ni str ati o n, h a s b e e n  i d e ntifi e d i n p ati e nt s b ei n g tr e at e d wit h 
v e m ur af e ni b.  T h e m aj orit y of  t h e s e c a s e s w er e c h ar a ct eri z e d b y mil d t o m o d er at e 


A p p e n di x 8  
V e m ur af e ni b pl u s C o bi m eti ni b i n P ati e nt s wit h B R A F -M ut at e d 
C a n c er s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 5 8 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
i n cr e a s e s i n s er u m cr e ati ni n e ( s o m e o b s er v e d i n t h e s etti n g of d e h y dr ati o n e v e nt s) with 
r e c o v er y aft er d o s e m o difi c ati o n.  A p pr o xi m at el y 2 % of a c ut e ki d n e y i nj ur y c a s e s w er e 
bi o p s y pr o v e n i nt er stiti al n e p hriti s, a n d a p pr o xi m at el y 3 % of a c ut e ki d n e y i nj ur y c a s e s 
w er e a c ut e t u b ul ar i nj ur y/ n e cr o si s.  N o f at al c a s e s w er e r el at e d t o a c ut e ki d n e y  i nj ur y.   
R e n al f u n cti o n s h o ul d b e m o nit or e d i n p ati e nt s u n d er g oi n g v e m ur af e ni b tr e at m e nt.  
V e m ur af e ni b d o s e m o difi c ati o n g ui d eli n e s s h o ul d b e utili z e d w h e n a p pli c a bl e, a n d it i s 
r e c o m m e n d e d t o r o uti n el y m o nit or s er u m cr e ati ni n e l e v el s i n all p ati e nt s u n der g oi n g 
v e m ur af e ni b t h er a p y.  
D u p u ytr e n’ s c o ntr a ct ur e a n d pl a nt ar f a s ci al fi br o m at o si s h a v e b e e n r e p ort e d wit h 
v e m ur af e ni b.  T h e m aj orit y of c a s e s w er e mil d t o m o d er at e, b ut s e v er e, di s a bli n g c a s e s 
of D u p u ytr e n’ s c o ntr a ct ur e h a v e al s o b e e n r e p ort e d.  
S eri o u s h y p er s e n siti vit y r e a cti o n s, i n cl u di n g a n a p h yl a xi s, h a v e b e e n r e p ort e d i n  
a s s o ci ati o n wit h v e m ur af e ni b a n d u p o n r e -i niti ati o n of tr e at m e nt.  S e v er e h y p er s e n siti vit y  
r e a cti o n s i n cl u d e d g e n er ali z e d r a s h a n d er yt h e m a or h y p ot e n si o n.  Dr u g r e a cti o n wit h  
e o si n o p hili a a n d s y st e mi c s y m pt o m s h a s b e e n r e p ort e d i n a s s o ci ati o n wit h v e m ur af e ni b  
i n t h e p o st m ar k eti n g s etti n g.  S e v er e d er m at ol o gi c r e a cti o n s h a v e b e e n r e p ort e d i n  
p ati e nt s r e c ei vi n g v e m ur af e ni b, i n cl u di n g c a s e s of St e v e n s -J o h n s o n s y n dr o m e a n d t o xi c  
e pi d er m al n e cr ol y si s.  
S eri o u s o p ht h al m ol o gi c r e a cti o n s, i n cl u di n g u v eiti s, h a v e b e e n r e p ort e d i n p ati e nt s  
tr e at e d wit h v e m ur af e ni b.  R eti n al v ei n o c cl u si o n  h a s b e e n o b s er v e d a n d i s a p ot e nti al 
ri s k.  
C a s e s of VIIt h n er v e p ar al y si s h a v e b e e n o b s er v e d i n p ati e nt s t r e at e d wit h v e m ur af e ni b. 
I n cli ni c al tri al s, t h e s e e v e nt s r e s ol v e d wit h o ut s e q u el a e.  N e utr o p e ni a h a s b e e n 
i d e ntifi e d a s a n u n c o m m o n a d v er s e dr u g r e a cti o n a s s o ci at e d wit h t h e u s e of 
v e m ur af e ni b, t y pi c al l y o c c urri n g d uri n g t h e fir st 61 2 w e e k s of tr e at m e nt.   It a p p e ar s t o 
b e r e v er si bl e u s u all y wit hi n 2 w e e k s, wit h t e m p or ar y i nt err u pti o n, d o s e  r e d u cti o n, or 
di s c o nti n u ati o n of v e m ur af e ni b, a n d i n s o m e c a s e s h a s b e e n m a n a g e d wit h  gr a n ul o c yt e 
c ol o n y -sti m ul ati n g f a ct or.  
d.  D o s a g e M o difi c ati o n  
F or m a n a g e m e nt of s p e cifi c t o xi citi e s a n d d o s e m o difi c ati o n g ui d eli n e s, s e e A 8 -T a bl e 1  
( v e m ur af e ni b o nl y) a n d A 8 -T a bl e 2  ( v e m ur af e ni b pl u s c o bi m eti ni b).  


A p p e n di x 8  
V e m ur af e ni b pl u s C o bi m eti ni b i n P ati e nt s wit h B R A F -M ut at e d 
C a n c er s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 5 9 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
A 8 -T a bl e 1:  
D o s e M o difi c ati o n f or V e m ur af e ni b  
C T C A E Gr a d e  
A cti o n  
Gr a d e 1 2  (t ol er a bl e) 
M ai nt ai n d o s e at 9 6 0 m g BI D  
Gr a d e 2 (i nt ol er a bl e) or Gr a d e 3  
 
1 st A p p e ar a n c e  
I nt err u pt u ntil Gr a d e 01. R e s u m e d o si n g at 7 2 0 m g BI D.  
2 n d  A p p e ar a n c e  
I nt err u pt u ntil Gr a d e 01. R e s u m e d o si n g at 4 8 0 m g BI D.  
3 r d A p p e ar a n c e  
Di s c o nti n u e p er m a n e ntl y.  
Gr a d e 4  
 
1 st A p p e ar a n c e  
Di s c o nti n u e p er m a n e ntl y or i nt err u pt v e m ur af e ni b u ntil 
Gr a d e  0 1 . R e s u m e d o si n g at 4 8 0 m g BI D. 
2 n d  A p p e ar a n c e  
Di s c o nti n u e p er m a n e ntl y.  
BI D   t wi c e d ail y; C T C A E  C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s.  
 
A 8 -4. 3. 2  
 
C o bi m eti ni b ( C ot elli c ) 
C o bi m eti ni b i s a r e v er si bl e i n hi bit or of M E K 1 a n d M E K 2.  M E K pr ot ei n s ar e u p str e a m 
r e g ul at or s of t h e e xtr a c ell ul ar si g n al -r e g ul at e d ki n a s e ( E R K) p at h w a y, w hi c h pr o m ot e s 
c ell ul ar pr olif er ati o n.  B R A F V 6 0 0 E a n d V 6 0 0 K m ut ati o n s r e s ult i n c o n stit uti v e a cti v ati o n 
of t h e B R A F p at h w a y, w hi c h i n cl u d e s M E K 1 a n d M E K 2.  
a.  F or m ul ati o n  
T h e f or m ul at e d dr u g pr o d u ct c o bi m eti ni b i s pr o vi d e d i n 2 0 -m g, fil m -c o at e d, 
i m m e di at e-r el e a s e t a bl et s p a c k a g e d i n bli st er p a c k s. 
b.  D o s a g e, A d mi ni str ati o n, a n d St or a g e  
T h e d ail y d o s e of c o bi m eti ni b s h o ul d b e t a k e n f or 2 1 d a y s o n, t h e n 7 d a y s off , i n a 
2 8 -d a y tr e at m e nt c y cl e.  C o bi m eti ni b s h o ul d b e t a k e n o n c e d ail y, at a p pr o xi m at el y t h e 
s a m e ti m e e a c h d a y.  At l e a st 7 d a y s off c o bi m eti ni b i s r e q uir e d pri or t o st arti n g a n e w 
tr e at m e nt c y cl e.   
C o bi m eti ni b c a n b e t a k e n wit h or wit h o ut a m e al.  C o bi m eti ni b t a bl et s s h o ul d n e v er b e 
c h e w e d, c ut, or cr u s h e d.   
If v o miti n g o c c ur s aft er t a ki n g c o bi m eti ni b, t h e p ati e nt s h o ul d b e i n str u ct e d N O T t o 
r et a k e t h e d o s e.  P ati e nt s s h o ul d t a k e t h e n e xt s c h e d ul e d d o s e of m e di c ati o n.  If 
v o miti n g p er si st s, t h e p ati e nt s h o ul d c o nt a ct t h e st u d y d o ct or.  
St or a g e  
C o bi m eti ni b t a bl et s s h o ul d b e st or e d b el o w 3 0 C.  


A p p e n di x 8  
V e m ur af e ni b pl u s C o bi m eti ni b i n P ati e nt s wit h B R A F -M ut at e d 
C a n c er s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 6 0 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
c.  Ri s k s A s s o ci at e d wit h C o bi m eti ni b  
I nf or m ati o n r el at e d t o ri s k s attri b ut e d t o c o bi meti ni b i s b a s e d o n s af et y d at a fr o m t h e 
P h a s e  III St u d y G O 2 8 1 4 1 ( c o bi m eti ni b pl u s  v e m ur af e ni b), P h a s e I b St u d y N O 2 5 3 9 5 
( c o bi m eti ni b pl u s v e m ur af e ni b), a n d P h a s e I St u d y M E K 4 5 9 2 g ( c o bi m eti ni b 
m o n ot h er a p y).  F or f urt h er i nf or m ati o n r e g ar di n g cli ni c al s af et y, pl e a s e r ef er t o t h e 
c urr e nt C o bi m eti ni b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e.  
I m p ort a nt I d e ntifi e d Ri s k s A s s o ci at e d wit h C o bi m eti ni b 
H e m orr h a g e  
H e m orr h a g e, i n cl u di n g m aj or h e m orr h a g e s d efi n e d a s s y m pt o m ati c bl e e di n g i n a criti c al 
ar e a or or g a n, c a n o c c ur wit h c o bi m eti ni b.  I n cli ni c al st u di e s wit h c o bi m eti ni b, e v e nt s of 
c er e br al h e m orr h a g e, g a str o i nt e sti n al tr a ct h e m orr h a g e, r e pr o d u cti v e tr a ct h e m orr h a g e, 
a n d h e m at uri a, h a v e b e e n r e p ort e d.  
I n t h e P h a s e III st u d y G O 2 8 1 4 1, Gr a d e 14 h e m orr h a gi c e v e nt s w er e r e p ort e d i n 1 3. 0 % 
of p ati e nt s tr e at e d wit h c o bi m eti ni b pl u s v e m ur af e ni b, a n d i n 7. 3 % of p ati e nt s tr e at e d 
wit h pl a c e b o pl u s v e m ur af e ni b.   T h e m aj orit y of h e m orr h a gi c e v e nt s w er e Gr a d e 1 or 
2  a n d n o n -s eri o u s.  Gr a d e 3 4 h e m orr h a g e e v e nt s w er e r e p ort e d i n 1. 2 % of p ati e nt s 
w h o r e c ei v e d c o bi m eti ni b pl u s v e m ur af e ni b a n d 0. 8 % of p ati e nt s w h o r e c ei v e d pl a c e b o 
pl u s v e m ur af e ni b.  
C a uti o n s h o ul d b e u s e d i n p ati e nt s wit h a d diti o n al ri s k f a ct or s f or bl e e di n g, s u c h a s br ai n 
m et a st a s e s, a n d/ or i n p ati e nt s w h o u s e c o n c o mit a nt m e di c ati o n s t h at i n cr e a s e t h e ri s k of 
bl e e di n g (i n cl u di n g a nti -pl at el et or a nti c o a g ul a nt t h er a p y). 
I n str u cti o n s a n d d o s e m o difi c ati o n f or h e m orr h a g e e v e nt s ar e i n cl u d e d i n A 8 -T a bl e 2  
b el o w.  
S er o u s R eti n o p at h y  
S er o u s r eti n o p at h y (fl ui d a c c u m ul ati o n wit hi n t h e l a y er s of t h e r eti n a) h a s b e e n o b s er v e d 
i n p ati e nt s tr e at e d wit h M E K-i n hi bit or s, i n cl u di n g c o bi m eti ni b ( Fl a h ert y et al. 2 0 1 2).  
M a nif e st ati o n s of s er o u s r eti n o p at h y i n cl u d e vi s u al di st ur b a n c e s, fi n di n g s of r eti n al 
d et a c h m e nt, a n d r eti n o p at h y.  S er o u s r eti n o p at h y e v e nt s m a y al s o b e a s y m pt o m ati c.  
S er o u s r eti n o p at h y h a s b e e n c h ar a ct eri z e d i n t h e P h a s e  III St u d y G O 2 8 1 4 1.  T h e st u d y 
i n c or p or at e d pr o s p e cti v e s eri al o p ht h al mi c e x a mi n ati o n s f or all e nr oll e d p ati e nt s.  S er o u s 
r eti n o p at h y w a s r e p ort e d m or e fr e q u e ntl y i n p ati e nt s tr e at e d wit h c o bi m eti ni b pl u s 
v e m ur af e ni b t h a n pl a c e b o pl u s v e m ur af e ni b ( 2 5. 5 % v s. 2. 8 %, r e s p e cti v el y), a n d 
a p pr o xi m at el y h alf t h e e v e nt s w er e a s y m pt o m ati c Gr a d e 1 e v e nt s.  F e w p ati e nt s tr e at e d 
wit h c o bi m eti ni b pl u s v e m ur af e ni b e x p eri e n c e d Gr a d e   3 o c ul ar e v e nt s ( 2. 8 %); t h e 
m aj orit y of t h e s e w er e m a n a g e d wit h d o s e m o difi c ati o n of b ot h c o bi m eti ni b a n d 
v e m ur af e ni b.  


A p p e n di x 8  
V e m ur af e ni b pl u s C o bi m eti ni b i n P ati e nt s wit h B R A F -M ut at e d 
C a n c er s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 6 1 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
T o a d dr e s s s er o u s r eti n o p at h y wit h c o bi m eti ni b tr e at m e nt, all p ati e nt s ar e r e q uir e d t o 
u n d er g o a b a s eli n e o p ht h al m ol o gi c e x a mi n ati o n t o a s s e s s f or hi st or y or e vi d e n c e of 
r eti n al p at h ol o g y t h at i s c o n si d er e d t o b e a ri s k f a ct or f or or i n di c ati v e of n eur o s e n s or y 
r eti n al d et a c h m e nt, c e ntr al s er o u s c h ori or eti n o p at h y, n e o v a s c ul ar r eti n o p at h y, or 
r eti n o p at h y of pr e m at urit y.  P ati e nt s will al s o u n d er g o o p ht h al m ol o gi c e x a mi n ati o n s at 
s p e cifi e d ti m e p oi nt s t hr o u g h o ut t h e st u d y.  D et ail s r e g ar di n g b a s eli n e a n d s u b s e q u e nt 
o p ht h al m ol o gi c e x a mi n ati o n s ar e pr o vi d e d i n S e cti o n s A 8 -4. 5. 2  t hr o u g h A 8 -4. 5. 5 , a n d 
A 8 -T a bl e 3 . 
G ui d eli n e s f or m a n a g e m e nt of p ati e nt s w h o d e v el o p Gr a d e  2 vi s u al di s or d er s or 
r eti n o p at h y ar e pr o vi d e d i n A 8 -T a bl e 2  b el o w.  
L eft V e ntri c ul ar D y sf u n cti o n  
D e cr e a s e i n l eft v e ntri c ul ar ej e cti o n fr a cti o n ( L V E F) fr o m b a s eli n e h a s b e e n r e p ort e d i n 
p ati e nt s r e c ei vi n g c o bi m eti ni b.  L eft v e ntri c ul ar d y sf u n cti o n m a y o c c u r wit h si g n s a n d 
s y m pt o m s of c ar di a c f ail ur e, or r e d u cti o n i n l eft v e ntri c ul ar ej e cti o n fr a cti o n e v e nt s m a y 
b e a s y m pt o m ati c.  
L eft v e ntri c ul ar d y sf u n cti o n h a s b e e n c h ar a ct eri z e d i n t h e P h a s e  III St u d y G O 2 8 1 4 1.  
T h e st u d y i n c or p or at e d pr o s p e cti v e s eri al l eft  v e ntri c ul ar ej e cti o n fr a cti o n e v al u ati o n i n all 
p ati e nt s.  Wit h a cti v e s ur v eill a n c e, m e a s ur e d r e d u cti o n s i n l eft v e ntri c ul ar ej e cti o n 
fr a cti o n w er e o b s er v e d m or e fr e q u e ntl y i n p ati e nt s tr e at e d wit h c o bi m eti ni b pl u s 
v e m ur af e ni b t h a n pl a c e b o pl u s v e m ur af e ni b ( 2 6 % v s. 1 9 %, r e s p e cti v el y, of Gr a d e  2 or 
3  d e cr e a s e).  Of t h e p ati e nt s tr e at e d wit h c o bi m eti ni b pl u s v e m ur af e ni b, 2 p ati e nt s 
( 0. 8 %) h a d s y m pt o m ati c r e d u cti o n i n l eft v e ntri c ul ar ej e cti o n fr a cti o n a n d t h e r e m ai ni n g 
p ati e nt s w er e a s y m pt o m ati c.  M o st l eft v e ntri c ul ar ej e cti o n fr a cti o n r e d u cti o n e v e nt s i n 
p ati e nt s o n c o bi m eti ni b pl u s v e m ur af e ni b ( 6 2 %) i m pr o v e d or r e s ol v e d wit h m a n a g e m e nt 
a c c or di n g t o t h e d o s e -m o difi c ati o n g ui d eli n e s ( s e e A 8 -T a bl e 2  b el o w).  
R h a b d o m y ol y si s a n d C P K El e v ati o n s  
El e v ati o n s i n cr e ati n e p h o s p h o ki n a s e ( C P K) h a v e b e e n o b s er v e d i n p ati e nt s w h o 
r e c ei v e d c o bi m eti ni b m o n ot h er a p y a s w ell a s w h e n a d mi ni st er e d wit h ot h er a g e nt s.  T h e 
m aj orit y of C P K el e v ati o n s r e p ort e d w a s a s y m pt o m ati c, n o n -s eri o u s, a n d r e s ol v e d wit h 
or wit h o ut st u d y dr u g i nt err u pti o n.  O n e e v e nt of r h a b d o m y ol y si s w a s r e p ort e d i n t h e 
P h a s e III st u d y G O 2 8 1 4 1 ( c o bi m eti ni b pl u s v e m ur af e ni b), a n d r h a b d o m y ol y si s h a s b e e n 
r e p ort e d i n p o st-m ar k eti n g e x p eri e n c e.  
I n St u d y G O 2 8 1 4 1, el e v at e d C P K w a s r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt m or e fr e q u e ntl y i n 
p ati e nt s tr e at e d wit h c o bi m eti ni b pl u s v e m ur af e ni b ( 3 2. 4 % all gr a d e s, 1 1. 3 % 
Gr a d e  3  e v e nt s) t h a n pl a c e b o pl u s v e m ur af e ni b ( 8. 1 % all gr a d e s, 0 % 
Gr a d e   3  e v e nt s).   


A p p e n di x 8  
V e m ur af e ni b pl u s C o bi m eti ni b i n P ati e nt s wit h B R A F -M ut at e d 
C a n c er s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 6 2 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
C P K will b e m o nit or e d at b a s eli n e a n d m o nt hl y d uri n g tr e at m e nt or a s cli ni c all y 
i n di c at e d. I n str u cti o n s f or d o s e m o difi c ati o n s f or el e v at e d C P K a n d r h a b d o m y ol y si s ar e 
i n cl u d e d i n A 8 -T a bl e 2  b el o w.  
P h ot o s e n siti vit y ( w h e n A d mi ni st er e d wit h V e m ur af e ni b)  
N o e vi d e n c e of p h ot ot o xi cit y h a s b e e n o b s er v e d wit h c o bi m eti ni b a s a si n gl e a g e nt.  
H o w e v er, p h ot o s e n siti vit y w a s o b s er v e d o n St u d y G O 2 8 1 4 1 wit h a hi g h er fr e q u e n c y i n 
t h e c o bi m eti ni b pl u s v e m ur af e ni b ar m v er s u s t h e pl a c e b o pl u s v e m ur af e ni b ar m ( 4 6 % 
v s. 3 5 %, r e s p e cti v el y).  T h e m aj orit y of e v e nt s w er e Gr a d e s 1 or 2, wit h Gr a d e  3 
e v e nt s o c c urri n g i n 4 % of p ati e nt s i n t h e c o bi m eti ni b pl u s v e m ur af e ni b ar m v er s u s 0 % i n 
t h e pl a c e bo pl u s v e m ur af e ni b ar m.  Gr a d e  3 p h ot o s e n siti vit y e v e nt s i n t h e c o bi m eti ni b 
pl u s v e m ur af e ni b ar m w er e tr e at e d wit h pri m ar y t o pi c al m e di c ati o n i n c o nj u n cti o n wit h 
i nt err u pti o n of st u d y a ge nt s.  R ef er t o A 8 -T a bl e 2  b el o w f or p h ot o s e n siti vit y m a n a g e m e nt 
g ui d eli n e s.  
P n e u m o niti s  
E v e nt s of p n e u m o niti s h a v e b e e n r e p ort e d i n c o bi m e ti ni b cli ni c al st u di e s.  M o st r e p ort e d 
e v e nt s w er e c o n si d er e d n o n -s eri o u s a n d of l o w -s e v erit y gr a d e.  I n t h e P h a s e III st u d y 
G O 2 8 1 4 1, p n e u m o niti s e v e nt s w er e r e p ort e d m or e fr e q u e ntl y i n p ati e nt s tr e at e d wit h 
c o bi m eti ni b pl u s v e m ur af e ni b t h a n pl a c e b o pl u s  v e m ur af e ni b ( 1. 6 % v s. 0. 4 %, all 
gr a d e s).  T h er e  w er e n o r e p ort e d Gr a d e   3 e v e nt s i n eit h er st u d y ar m.  S eri o u s e v e nt s 
w er e r e p ort e d i n 2 p ati e nt s ( 0. 8 %) tr e at e d wit h c o bi m eti ni b pl u s v e m ur af e ni b.  
P ot e nti al Ri s k s A s s o ci at e d wit h C o bi m eti ni b  
Li v er L a b or at or y  A b n or m aliti e s a n d S e v er e H e p at ot o xi cit y  
Li v er l a b or at or y t e st a b n or m aliti e s, i n cl u di n g i n cr e a s e s i n A L T, A S T, a n d al k ali n e 
p h o s p h at a s e, h a v e b e e n r e p ort e d a s a d v er s e e v e nt s a n d s eri o u s a d v er s e e v e nt s i n 
p ati e nt s tr e at e d wit h c o bi m eti ni b pl u s v e m ur af e ni b.  
I n t h e P h a s e III St u d y G O 2 8 1 4 1, li v er l a b or at or y t e st a b n or m aliti e s r e p ort e d a s 
Gr a d e   3 a d v er s e e v e nt s o c c urr e d m or e fr e q u e ntl y i n p ati e nt s tr e at e d wit h c o bi m eti ni b 
pl u s v e m ur af e ni b t h a n pl a c e b o pl u s v e m ur af e ni b ( 2 0. 5 % v s. 1 5. 1 %, r e s p e cti v el y):  
G e n er all y , el e vati o n s i n li v er l a b or at or y t e st s w er e m a n a g e d eff e cti v el y wit h d o s e 
m o difi c ati o n g ui d eli n e s.  I n b ot h st u d y ar m s, t h e m aj orit y of Gr a d e   3 li v er l a b or at or y 
t e st a b n or m aliti e s r e s ol v e d. 
I n str u cti o n s a n d d o s e m o difi c ati o n f or li v er f u n cti o n t e st el e v a ti o n s ar e i n cl u d e d i n A 8 -
T a bl e 2 . 
I m p air e d F e m al e F ertilit y  
T h er e i s a p ot e nti al f or eff e ct s o n f ertilit y a n d e m br y o -f et al t o xi cit y b a s e d o n r e s ult s fr o m 
n o n cli ni c al st u di e s.  


A p p e n di x 8  
V e m ur af e ni b pl u s C o bi m eti ni b i n P ati e nt s wit h B R A F -M ut at e d 
C a n c er s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 6 3 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
W hil e n o d e di c at e d f ertilit y st u di e s h a v e b e e n c o n d u ct e d wit h c o bi m eti ni b i n a ni m al s, 
d e g e n er ati v e c h a n g e s o b s er v e d i n r e pr o d u cti v e ti s s u e s i n cl u d e d i n cr e a s e d 
a p o pt o si s/ n e cr o si s of c or p or a l ut e a a n d s e mi n al v e si cl e, e pi di d y m al a n d v a gi n al 
e pit h eli al c ell s i n r at s, a n d e pi di d y m al e pit h eli al c ell s i n d o g s.  T h e s e c h a n g e s w er e 
r e v er si bl e u p o n di s c o nti n u ati o n of c o bi m eti ni b a d mi ni str ati o n. 
T er at o g e ni cit y a n d D e v el o p m e nt T o xi cit y  
T h er e ar e n o d at a r e g ar di n g t h e u s e of c o bi m eti ni b i n pr e g n a nt w o m e n.   I n a d e di c at e d 
n o n cli ni c al e m br y o -f et al t o xi cit y st u d y, c o bi m eti ni b pr o d u c e d f et al t o xi cit y (r e s or pti o n s 
a n d r e d u cti o n s i n f et al w ei g ht), a n d t er at o g e ni cit y ( m alf or m ati o n s of t h e gr e at v e s s el s 
a n d s k ull) at si mil ar s y st e mi c e x p o s ur e s i n r at t o t h o s e o b s er v e d i n p ati e nt s a d mi ni st er e d 
t h e 6 0 m g d o s e.   T h er ef or e, t er at o g e ni cit y a n d d e v el o p m e nt al t o xi cit y i s a p ot e nti al ri s k 
f or c o bi m eti ni b, a n d c o bi m eti ni b u s e i s n ot r e c o m m e n d e d d uri n g pr e g n a n c y. 
Ot h er Ri s k s A s s o ci at e d wit h C o bi m eti ni b  
R a s h  
I n t h e P h a s e III st u d y G O 2 8 1 4 1, c o m bi n e d r a s h e v e nt s of all t y p e s a n d gr a d e s w er e 
r e p ort e d m or e fr e q u e ntl y i n p ati e nt s tr e at e d wit h c o bi m eti ni b pl u s v e m ur af e ni b t h a n 
pl a c e b o pl u s v e m ur af e ni b ( 7 1. 7 % v s. 6 6. 7 %, r e s p e cti v el y), alt h o u g h Gr a d e   3 e v e nt s 
( a p pr o xi m at el y 1 6 % of p ati e nt s) a n d t y p e s of r a s h r e p ort e d w er e si mil ar b et w e e n st u d y 
ar m s.  S p e cifi c e v e nt s i n p ati e nt s tr e at e d wit h c o bi m eti ni b pl u s v e m ur af e ni b i n cl u d e d 
r a s h ( 3 9 % all gr a d e s, 5. 9 % Gr a d e  3, 1. 6 % s eri o u s a d v er s e e v e nt s) a n d r a s h 
m a c ul o -p a p ul ar ( 1 4. 6 % all gr a d e s , 6. 3 % Gr a d e  3, 1. 2 % s eri o u s a d v er s e e v e nt s).  
G e n er all y, Gr a d e   3 r a s h e v e nt s w er e eff e cti v el y m a n a g e d wit h d o s e m o difi c ati o n 
g ui d eli n e s.  I n G O 2 8 1 4 1, a p pr o xi m at el y 9 0 % of Gr a d e   3 r a s h e v e nt s r e s ol v e d i n b ot h 
ar m s.  
G a str oi nt e sti n al T o xi cit y  
A r a n g e of  g a str oi nt e sti n al a d v er s e e v e nt s, i n cl u di n g n a u s e a, v o miti n g, a n d di arr h e a, 
h a v e b e e n r e p ort e d i n all c o bi m eti ni b st u di e s i n a d ult c a n c er p ati e nt s.  
I n t h e P h a s e III st u d y G O 2 8 1 4 1, di arr h e a w a s t h e m o st c o m m o n a d v er s e e v e nt 
r e p ort e d.  Di arr h e a e v e nt s of all  s e v erit y gr a d e s w er e r e p ort e d i n 5 9. 9 % of p ati e nt s a n d 
Gr a d e 3 or 4 e v e nt s w er e r e p ort e d i n 6. 5 % of p ati e nt s tr e at e d wit h c o bi m eti ni b pl u s 
v e m ur af e ni b  v er s u s 3 0. 9 % a n d 0. 8 %, r e s p e cti v el y, i n t h e p ati e nt s tr e at e d wit h pl a c e b o  
pl u s v e m ur af e ni b.   N o Gr a d e 5 e v e nt s of di arr h e a h a v e b e e n r e p ort e d.   S eri o u s a d v er s e 
e v e nt s of di arr h e a w er e r e p ort e d i n 1. 2 % of p ati e nt s tr e at e d wit h c o bi m eti ni b pl u s 
v e m ur af e ni b.  
N a u s e a a n d v o miti n g h a v e b e e n r e p ort e d i n a s s o ci ati o n wit h c o bi m eti ni b.   M o st n a u s e a 
a n d v o miti n g e v e nt s  w er e c o n si d er e d n o n -s eri o u s a n d l o w -s e v erit y gr a d e.  I n t h e 
P h a s e  III st u d y G O 2 8 1 4 1, n a u s e a a n d v o miti n g e v e nt s w er e r e p ort e d m or e fr e q u e ntl y i n 


A p p e n di x 8  
V e m ur af e ni b pl u s C o bi m eti ni b i n P ati e nt s wit h B R A F -M ut at e d 
C a n c er s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 6 4 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
t h e a cti v e c o bi m eti ni b ar m t h a n t h e c o ntr ol ar m ( n a u s e a 3 9. 0 % v s. 2 3. 8 %; v o miti n g 
2 1. 3 % v s. 1 2. 1 %). H o w e v er, o f p ati e nt s tr e at e d wit h c o bi m eti ni b pl u s v e m ur af e ni b, f e w 
e x p eri e n c e d Gr a d e 3 e v e nt s ( n a u s e a 0. 8 %, v o miti n g 1. 2 %).  
I n t h e P h a s e I si n gl e-a g e nt st u d y ( M E K 4 5 9 2 g), all gr a d e s of n a u s e a a n d v o miti n g w er e 
b ot h r e p ort e d a s 3 3. 9 % wit h 0. 9 % r e p ort e d f or Gr a d e  3 n a u s e a a n d n o n e r e p ort e d f or 
v o miti n g.  
T h e c o m bi n ati o n of di arr h e a, n a u s e a, a n d v o miti n g h a s t h e p ot e nti al t o c o ntri b ut e t o 
cli ni c all y si g nifi c a nt v ol u m e d e pl eti o n/ d e h y dr ati o n fr o m t h e c o m bi n ati o n of fl ui d l o s s e s 
wit h d e cr e a s e d or al i nt a k e.   I n t h e m aj ority of c a s e s, di arr h e a h a s b e e n eff e cti v e l y 
m a n a g e d wit h a nti di arr h e al a g e nt s a n d s u p p orti v e c ar e.  R o uti n e a nti e m eti c pr o p h yl a xi s 
i s n ot r e c o m m e n d e d.  
H y p er s e n siti vit y  
T h er e h a v e b e e n f e w r e p ort s of h y p er s e n siti vit y a n d/ or a n a p h yl a xi s i n cli ni c al tri al s wi t h 
p ati e nt s w h o h a v e b e e n e x p o s e d t o c o bi m eti ni b m o n ot h er a p y or c o bi m eti ni b w h e n u s e d 
wit h ot h er a g e nt s.  T h e s e h a v e a p p e ar e d t o b e i s ol at e d r e p ort s, a n d i n s o m e c a s e s, 
o c c urr e d i n p ati e nt s wit h hi st ori e s of dr u g all er gi e s.  T h u s, t h e r el ati o n s hi p of c o bi m eti ni b 
t o t h e s e e v e nt s i s u n cl e ar. 
I n t h e P h a s e III St u d y G O 2 8 1 4 1, Gr a d e 3 h y p er s e n siti vit y e v e nt s w er e r e p ort e d i n 
3  p ati e nt s i n t h e c o bi m eti ni b a n d v e m ur af e ni b ar m c o m p ar e d wit h n o s u c h e v e nt s i n t h e 
pl a c e b o pl u s v e m ur af e ni b ar m.  All e v e nt s r e q uir e d h o s pit ali z ati o n a n d tr e at m e nt wit h 
st er oi d s.  
I n v e sti g at or s s h o ul d pr o m ptl y e v al u at e a n d tr e at p ati e nt s w h o ar e s u s p e ct e d of 
e x p eri e n ci n g a h y p er s e n siti vit y r e a cti o n.  
Pl e a s e r ef er t o t h e C o bi m eti ni b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e f or a d diti o n al 
s af et y i nf or m ati o n.  
 
d.  D o s e M o difi c ati o n s  
F or m a n a g e m e nt of s p e cifi c t o xi citi e s a n d d o s e m o difi c ati o n g ui d eli n e s, s e e A 8 -T a bl e 2  
b el o w.  


A p p e n di x 8  
V e m ur af e ni b pl u s C o bi m eti ni b i n P ati e nt s wit h B R A F -M ut at e d 
C a n c er s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 6 5 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
A 8 -T a bl e 2:  
M a n a g e m e nt of S p e cifi c T o xi cit i e s a n d D o s e M o difi c ati o n 
G ui d eli n e s  
A d v er s e E v e nt  
A cti o n  
A) R a s h Gr a d e  3  
T h e a p p e ar a n c e of r a s h m u st b e c h ar a ct eri z e d a s a c n eif or m or 
n o n -a c n eif or m.  
N o c h a n g e i n v e m ur af e ni b a n d c o bi m eti ni b d o si n g will b e 
i m pl e m e nt e d f or Gr a d e  2 r a s h; p ati e nt s s h o ul d  r e c ei v e m a xi m al 
s u p p orti v e c ar e p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s.  
A c n eif or m r a s h  
H ol d c o bi m eti ni b d o si n g u ntil Gr a d e 
  2.  
V e m ur af e ni b d o si n g m a y c o nti n u e w h e n c o bi m eti ni b i s 
i nt err u pt e d. 
R e d u c e c o bi m eti ni b b y 1 d o s e l e v el.  If aft er r e st arti n g at r e d u c e d 
d o s e, t h e p ati e nt e x p eri e n c e s s ki n t o xi cit y Gr a d e   3, f urt h er 
r e d u c e c o bi m eti ni b b y a n ot h er d o s e l e v el.  P er m a n e ntl y 
di s c o nti n u e c o bi m eti ni b if r e st arti n g aft er s e c o n d d o s e r e d u cti o n, 
t h e p ati e nt e x p eri e n c e s s ki n t o xi cit y Gr a d e  3.  
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e  c o bi m eti ni b if r a s h  3 p er si st s 
f or  2 8  d a y s d e s pit e a d e q u at e s u p p orti v e c ar e.  
N o n -a c n eif or m or m a c ul o -p a p ul ar r a s h  
D el a y v e m ur af e ni b d o si n g u ntil Gr a d e  2.  
C o bi m eti ni b d o si n g m a y c o nti n u e w h e n v e m ur af e ni b i s 
i nt err u pt e d. 
F or Gr a d e 3 r a s h, r e d u c e v e m ur af e ni b b y 1 d o s e l e v el.  If aft er 
r e st arti n g at r e d u c e d d o s e, t h e p ati e nt e x p eri e n c e s s ki n t o xi cit y 
Gr a d e  3, f urt h er r e d u c e v e m ur af e ni b b y 1 d o s e l e v el.  
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e v e m ur af e ni b if r e st arti n g aft er s e c o n d 
d o s e r e d u cti o n, t h e p ati e nt e x p eri e n c e s r e c urr e nt s ki n t o xi cit y 
Gr a d e  3.  
F or Gr a d e 4 r a s h, r e d u c e v e m ur af e ni b b y 2 d o s e l e v el s.  
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e v e m ur af e ni b if aft er r e st arti n g at 
r e d u c e d d o s e, t h e p ati e nt e x p eri e n c e s s ki n t o xi cit y Gr a d e  3.  
 


A p p e n di x 8  
V e m ur af e ni b pl u s C o bi m eti ni b i n P ati e nt s wit h B R A F -M ut at e d 
C a n c er s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 6 6 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
A d v er s e E v e nt  
A cti o n  
B) P h ot o s e n siti vit y Gr a d e  3  
a) Gr a d e  2 p h ot o s e n siti vit y s h o ul d b e m a n a g e d wit h 
s u p p orti v e c ar e a n d tr e at m e nt of b ot h v e m ur af e ni b a n d 
c o bi m eti ni b m a y b e c o nti n u e d.  
If Gr a d e 2 p h ot o s e n siti vit y d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e  1 aft er 
7 d a y s or if p h ot o s e n siti vit y w or s e n s t o Gr a d e  3 d e s pit e b e st 
s u p p orti v e c ar e, t h e n b ot h v e m ur af e ni b a n d c o bi m eti ni b 
tr e at m e nt m u st b e i nt err u pt e d u ntil t h e p h ot o s e n siti vit y 
r e s ol v e s t o a Gr a d e  1.  
b) If r e s ol uti o n t o Gr a d e  1 o c c ur s wit hi n 2 8 d a y s, tr e at m e nt 
m a y b e r e -i niti at e d wit h v e m ur af e ni b d o s e r e d u c e d b y 1 l e v el 
a n d wit h o ut c h a n g e i n c o bi m eti ni b d o s e.  
If t h e p h ot o s e n siti vit y d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e  1 b y 
2 8  d a y s, t h e n t h e t h er a p y wit h v e m ur af e ni b a n d c o bi m eti ni b 
s h o ul d b e di s c o nti n u e d.  
c) If t h e p h ot o s e n siti vit y r e c ur s t o Gr a d e  3 wit h v e m ur af e ni b 
a n d c o bi m eti ni b, r e -i niti ati o n d e s pit e pr o p h yl a cti c m e a s ur e s 
a n d d o s e r e d u cti o n of v e m ur af e ni b, t h e n b ot h a g e nt s s h o ul d 
b e h el d u ntil t h e p h ot o s e n siti vit y r e s ol v e s t o Gr a d e   1 or l e s s.  
T h e d o s e of v e m ur af e ni b s h o ul d b e r e d u c e d b y a n ot h er d o s e 
l e v el. 
d) If p h ot o s e n siti vit y r e c ur s a s e c o n d ti m e t o Gr a d e  3 d e s pit e 
pr o p h yl a cti c m e a s ur e s a n d t h e af or e m e nti o n e d 2 d o s e 
r e d u cti o n s of v e m ur af e ni b, v e m ur af e ni b s h o ul d b e 
di s c o nti n u e d.  T h e p ati e nt m a y c o nti n u e o n st u d y tr e at m e nt 
wit h c o bi m eti ni b/ pl a c e b o al o n e.  
C) N e w s ki n l e si o n, s u g g e sti v e 
of a n y c ut a n e o u s pri m ar y 
m ali g n a n c y.  
A n y c ut a n e o u s pri m ar y 
m ali g n a n c y i s c o n si d er e d a 
Gr a d e 3 e v e nt i n t hi s st u d y.  
a) I nt err u pt v e m ur af e ni b a n d c o bi m eti ni b f or 4 8  h o ur s b ef or e 
a n d aft er e x ci si o n al bi o p s y.  T hi s p eri o d of i nt err u pti o n m a y b e 
alt er e d b a s e d u p o n e x p eri e n c e i n t hi s st u d y.  
b) If l e si o n i s di a g n o s e d a s c u S C C, tr e at m e nt m a y b e 
r e-i n stit ut e d wit h v e m ur af e ni b a n d c o bi m eti ni b at pr e-e v e nt 
d o s e l e v el s aft er t h e l e si o n i s e x ci s e d.  If t h e l e si o n i s n ot 
e x ci s e d, v e m ur af e ni b tr e at m e nt m u st b e di s c o nti n u e d.  
c) If t h e l e si o n i s n ot a n S C C, t h e n tr e at m e nt wit h v e m ur af e ni b 
a n d c o bi m eti ni b m a y b e r e st art e d at t h e m o st r e c e nt d o s e 
l e v el. 
C a s e s of c ut a n e o u s s q u a m o u s c e ll c ar ci n o m a w er e t y pi c all y 
m a n a g e d wit h si m pl e e x ci si o n, a n d p ati e nt s g e n er all y 
c o nti n u e d o n tr e at m e nt wit h o ut d o s e m o difi c ati o n.  
 


A p p e n di x 8  
V e m ur af e ni b pl u s C o bi m eti ni b i n P ati e nt s wit h B R A F -M ut at e d 
C a n c er s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 6 7 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
A d v er s e E v e nt  
A cti o n  
D) Vi s u al s y m pt o m s 
 Gr a d e 2  
N CI C T C A E v 4. 0 E y e Di s or d er s –  Ot h er, s p e cif y:  
Gr a d e  
D e s cri pti o n  
1  
A s y m pt o m ati c or mil d s y m pt o m s; cli ni c al or 
di a g n o sti c o b s er v ati o n s o nl y; i nt er v e nti o n n ot 
i n di c at e d 
2  
M o d er at e; mi ni m al, l o c al or n o ni n v a si v e 
i nt er v e nti o n i n di c at e d; li miti n g a g e a p pr o pri at e 
i n str u m e nt al A D L 
3  
S e v er e or m e di c all y si g nifi c a nt b ut n ot 
i m m e di at el y si g ht t hr e at e ni n g; h o s pit ali z ati o n 
or pr ol o n g ati o n of e xi sti n g h o s pit ali z ati o n 
i n di c at e d; di s a bli n g; li miti n g s elf-c ar e A D L  
4  
Si g ht -t hr e at e ni n g c o n s e q u e n c e s; ur g e nt 
i nt er v e nti o n i n di c at e d; bli n d n e s s ( 2 0/ 2 0 0 or 
w or s e) i n t h e aff e ct e d e y e  
I nt err u pt c o bi m eti ni b a n d v e m ur af e ni b.   
C o n s ult o p ht h al m ol o g y a n d u n d er g o c o m pl et e o p ht h al m ol o gi c 
e x a mi n ati o n, w hi c h i n cl u d e s vi s u al a c uit y t e sti n g, i ntr a o c ul ar pr e s s ur e 
m e a s ur e m e nt s b y t o n o m etr y, slit -l a m p o p ht h al m o s c o p y, i n dir e ct 
o p ht h al m o s c o p y, a n d s p e ctr al d o m ai n o pti c al c o h er e n c e t o m o gr a p h y  
If r eti n al v ei n o c cl u si o n ( R V O) i s di a g n o s e d, v e m ur af e ni b a n d 
c o bi m eti ni b d o si n g s h o ul d b e p er m a n e ntl y di s c o nti n u e d a n d R V O 
tr e at e d p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s. 
If n e ur o s e n s or y r eti n al d et a c h m e nt i s di a g n o s e d, c o bi m eti ni b d o si n g 
s h o ul d b e i nt err u pt e d u ntil s y m pt o m s i m pr o v e t o Gr a d e 1.  T h e n 
c o bi m eti ni b s h o ul d b e d o s e r e d u c e d b y 1 d o s e l e v el w h e n r e st arti n g.  
If vi s u al s y m pt o m s of Gr a d e  2 r e c ur d e s pit e 2 d o s e l e v el r e d u cti o n s 
of c o bi m eti ni b, c o bi m eti ni b s h o ul d b e p er m a n e ntl y di s c o nti n u e d. T h e 
p ati e nt m a y c o nti n u e o n st u d y tr e at m e nt wit h v e m ur af e ni b al o n e i n t h e 
e v e nt t h at c o bi m eti ni b/ pl a c e b o i s di s c o nti n u e d.  
If u v eiti s/iriti s i s di a g n o s e d, Gr a d e  2 u v eiti s/iriti s c a n b e m a n a g e d 
wit h o p ht h al m ol o gi c i n p ut u si n g l o c a l n o n-i n v a si v e t h er a pi e s a n d/ or 
s h ort c o ur s e s of s y st e mi c t h er a p y.  D o s e r e d u cti o n of st u d y dr u g s i s 
N O T r e q uir e d if u v eiti s/iriti s i s Gr a d e  2.  F or Gr a d e  3 u v eiti s/iriti s, 
v e m ur af e ni b s h o ul d b e r e d u c e d b y 1 d o s e l e v el.  
If R V O, n e ur o s e n s or y r eti n al d eta c h m e nt or u v eiti s/iriti s ar e N O T 
i d e ntifi e d:  
 a n d vi s u al s y m pt o m s h a v e n ot r e s ol v e d t o Gr a d e  1 or l e s s ( wit h t h e 
c o nti n u e d u s e of l o c al / n o n -i n v a si v e s u p p orti v e c ar e) wit hi n 2 8 
d a y s, p er m a n e nt di s c o nti n u ati o n of b ot h st u d y dr u g s s h o ul d b e 
c o n si d er e d.  
 a n d  vi s u al s y m pt o m s h a v e r e s ol v e d t o Gr a d e 1 or l e s s ( wit h t h e 
c o nti n u e d u s e of l o c al / n o n -i n v a si v e s u p p orti v e c ar e) wit hi n 2 8 
d a y s, r e s u m e u s e of v e m ur af e ni b a n d c o bi m eti ni b at c urr e nt d o s e s.   
 If vi s u al s y m pt o m s of Gr a d e  2 ( d e s pit e t h e o pti m al u s e of l o c al / 
n o n -i n v a si v e s u p p orti v e c ar e) r e c ur, v e m ur af e ni b a n d/ or 
c o bi m eti ni b s h o ul d b e d o s e r e d u c e d b y 1  l e v el, d e p e n di n g o n w hi c h 
a g e nt i s i m pli c at e d.  If vi s u al s y m pt o m s of Gr a d e   2 r e c ur s d e s pit e 
2 d o s e l e v el r e d u cti o n s of b ot h v e m ur af e ni b a n d c o bi m eti ni b,  a n d 
m a xi m al s u p p orti v e c ar e, v e m ur af e ni b a n d c o bi m eti ni b s h o ul d b e 
p er m a n e ntl y di s c o nti n u e d.  


A p p e n di x 8  
V e m ur af e ni b pl u s C o bi m eti ni b i n P ati e nt s wit h B R A F -M ut at e d 
C a n c er s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 6 8 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
A d v er s e E v e nt  
A cti o n  
E) Di arr h e a Gr a d e > 3  
a) N o c h a n g e i n v e m ur af e ni b a n d c o bi m eti ni b d o si n g will b e 
i m pl e m e nt e d f or Gr a d e  2 di arr h e a; p ati e nt s s h o ul d r e c ei v e m a xi m al 
s u p p orti v e c ar e.  
b) If Gr a d e  3 di arr h e a o c c ur s d e s pit e a d e q u at e s u p p orti v e c ar e, t h e n 
b ot h dr u g s s h o ul d b e h el d u ntil t h e di arr h e a h a s i m pr o v e d t o Gr a d e 
 1.  
 
If t hi s o c c ur s wit hi n 2 8 d a y s, v e m ur af e ni b a n d c o bi m eti ni b 
m a y b e r e st art e d wit h c o bi m eti ni b r e d u c e d b y 1 d o s e l e v el, 
wit h c o nti n u e d s u p p orti v e c ar e or pr o p h yl a xi s.  
 
If b o w el m o v e m e nt c h ar a ct eri sti c s h a v e N O T i m pr o v e d t o 
Gr a d e  1 or b a s eli n e wit h m a xi m al s u p p orti v e c ar e b y 2 8 
d a y s, t h e n b ot h dr u g s s h o ul d b e di s c o nti n u e d.  
d) If Gr a d e  3 di arr h e a r e c ur s d e s pit e s u p p orti v e c ar e a n d 
c o bi m eti ni b d o s e r e d u cti o n, v e m ur af e ni b a n d c o bi m eti ni b s h o ul d b e 
h el d u ntil t h e di arr h e a r e s ol v e s t o Gr a d e  1.  If t hi s o c c ur s wit hi n 
2 8  d a y s, t h e n t h er a p y m a y b e r e -i niti at e d wit h v e m ur af e ni b r e d u c e d b y 
1  d o s e l e v el.  T h e c o bi m eti ni b  d o s e will b e m ai nt ai n e d at t h e 
pr e vi o u sl y r e d u c e d d o s e.  
e) If t h e di arr h e a r e c ur s at Gr a d e  3  d e s pit e s u p p orti v e c ar e a n d d o s e 
r e d u cti o n s of 2 d o s e l e v el s i n b ot h dr u g s (i. e., v e m ur af e ni b t o 4 8 0 m g 
BI D a n d c o bi m eti ni b  t o 2 0 m g Q D), t h e n b ot h dr u g s s h o ul d  b e 
p er m a n e ntl y di s c o nti n u e d.  
 
A d v er s e E v e nt  
A cti o n  
F) R h a b d o m y ol y si s or 
C P K el e v ati o n s  
R h a b d o m y ol y si s or s y m pt o m ati c C P K el e v ati o n s:  I nt err u pt 
c o bi m eti ni b tr e at m e nt.  If s e v erit y i s i m pr o v e d b y at l e a st o n gr a d e 
wit hi n 4 w e e k s, r e st art c o bi m eti ni b at a  d o s e r e d u c e d b y 2 0  m g, if 
cli ni c all y i n di c at e d.  V e m ur af e ni b d o si n g c a n b e c o nti n u e d w h e n 
c o bi m eti ni b tr e at m e nt i s m o difi e d, if cli ni c all y i n di c at e d.  
If r h a b d o m y ol y si s or s y m pt o m ati c C P K el e v ati o n d o n ot i m pr o v e wit hi n 
4  w e e k s, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e c o b i m eti ni b tr e at m e nt. 
A s y m pt o m ati c C P K el e v ati o n s:   
Gr a d e   3:  c o bi m eti ni b d o si n g d o e s n ot n e e d t o m o difi e d or 
i nt err u pt e d t o m a n a g e a s y m pt o m ati c Gr a d e  3 C P K el e v ati o n s.   
Gr a d e 4:  I nt err u pt c o bi m eti ni b tr e at m e nt.  If i m pr o v e d t o Gr a d e   3 
wit hi n 4  w e e k s, r e st art c o bi m eti ni b at a d o s e r e d u c e d b y 2 0  m g, if 
cli ni c all y i n di c at e d.  V e m ur af e ni b d o si n g c a n b e c o nti n u e d w h e n 
c o bi m eti ni b tr e at m e nt i s m o difi e d, if cli ni c all y i n di c at e d.  If C P K 
el e v ati o n s d o n ot i m pr o v e t o Gr a d e   3 wit hi n 4  w e e k s f oll o wi n g d o s e 
int err u pti o n, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e c o bi m eti ni b tr e at m e nt.  


A p p e n di x 8  
V e m ur af e ni b pl u s C o bi m eti ni b i n P ati e nt s wit h B R A F -M ut at e d 
C a n c er s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 6 9 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
A d v er s e E v e nt  
A cti o n  
G) L F T el e v ati o n s  
a) If Gr a d e  2, c o nti n u e c urr e nt d o s e of v e m ur af e ni b a n d c o bi m eti ni b.  
b) If Gr a d e 3, h ol d v e m ur af e ni b.  C o nti n u e c urr e nt d o s e of 
c o bi m eti ni b. U p o n r e s ol uti o n of L F T t o Gr a d e  1, r e s u m e v e m ur af e ni b 
at 1 l o w er d o s e l e v el ( e. g., 9 6 0 m g t o 7 2 0  m g, or 7 2 0 m g t o 4 8 0 m g).  
c) If Gr a d e 4, s e e S e cti o n J  b el o w. 
d) N o d o s e m o difi c ati o n i s r e q uir e d f or i s ol at e d G G T el e v ati o n i n t h e 
a b s e n c e of cli ni c all y si g nifi c a nt el e v ati o n a b o v e b a s eli n e gr a d e i n 
A S T, A L T, A L P, bilir u bi n or h e p ati c.  
H) Q T c F i nt er v al 
pr ol o n g ati o n o n E C G 
Gr a d e  3  
 
a) R ul e o ut ot h er ri s k f a ct or s f or arr h yt h mi a ( e. g., m y o c ar di al 
i s c h e mi a); c h e c k f or el e ctr ol yt e di st ur b a n c e s ( p arti c ul arl y p ot a s si u m 
a n d m a g n e si u m l e v el s) i n a ll c a s e s. 
b) E v al u at e c o n c o mit a nt m e di c ati o n s t o d et er mi n e if t h er e i s 
c o -a d mi ni str ati o n of dr u g s t h at pr ol o n g s Q T c i nt er v al i n all c a s e s 
( e. g., 5 -H T 3  r e c e pt or a nt a g o ni st a nti-e m eti c s).  
c) I nt err u pt d o si n g of v e m ur af e ni b E C G m o nit ori n g s h o ul d b e 
p erf or m e d  u ntil Q T c i nt er v al d e cr e a s e s b el o w 5 0 0 m s . El e ctr ol yt e s 
a b n or m aliti e s s h o ul d b e c orr e ct e d i n all c a s e s.  C o nti n u e d o si n g wit h 
c o bi m eti ni b at t h e c urr e nt d o s e if ot h er wi s e t ol er at e d.  
d) Pl a n t o s e e k a c ar di ol o gi st c o n s ult ati o n or a d vi c e.  
e) If Q T c i nt er v al  d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 2 8 d a y s aft er i nt err u pti o n of 
v e m ur af e ni b d o si n g, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e v e m ur af e ni b; c o nti n u e 
d o si n g wit h c o bi m eti ni b at t h e c urr e nt d o s e.  
f) If Q T c i m pr o v e s wit hi n 2 8 d a y s, r e st art d o si n g of v e m ur af e ni b at 
1  r e d u c e d d o s e l e v el.  
g) R e p e at 1 2 -l e a d E C G m o nit ori n g at 2 w e e k s a n d 4 w e e k s of 
r e st arti n g v e m ur af e ni b at t h e l o w er d o s e.  A d diti o n al E C G m o nit ori n g 
will b e p erf or m e d at D a y 1 5 of e a c h s u b s e q u e nt C y cl e
 f or 3 c y cl e s, 
a n d e v er y 3 m o nt h s t h er e aft er.  
h) If s e c o n d i n cr e a s e i n Q T c  i nt er v al t o  5 0 0  m s  o c c ur s at t h e l o w er 
d o s e of v e m ur af e ni b, f oll o w g ui d eli n e s a b o v e, a n d r e d u c e d o s e of 
v e m ur af e ni b b y a n a d diti o n al d o s e l e v el.  
i) P er m a n e ntl y di s c o nti n u e v e m ur af e ni b if aft er c orr e cti o n of 
a s s o ci at e d ri s k f a ct or s a n d d o s e r e d u cti o n s, t h e Q T c i n cr e a s e m e et s 
v al u e s of b ot h  5 0 0 m s a n d  6 0 m s c h a n g e fr o m pr e -tr e at m e nt 
v al u e s.  
I) R e d u cti o n i n L V E F 
N CI C T C A E v 4. 0 E F d e cr e a s e d:  
Gr a d e  
D e s cri pti o n  
1  
- 
2  
R e sti n g E F 5 0 % 4 0 %;  
1 0 % 1 9 % dr o p fr o m b a s eli n e  
3  
R e sti n g E F 3 9 % 2 0 %;  
  2 0 % dr o p fr o m b a s eli n e 
4  
R e sti n g E F  2 0 %  
a) A s y m pt o m ati c d e cr e a s e i n L V E F  


A p p e n di x 8  
V e m ur af e ni b pl u s C o bi m eti ni b i n P ati e nt s wit h B R A F -M ut at e d 
C a n c er s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 7 0 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
A d v er s e E v e nt  
A cti o n  
S e e A 8 -T a bl e  3  
All p ati e nt s w h o r e q uir e d o s e r e d u cti o n of c o bi m eti ni b  s h o ul d h a v e 
L V E F m e a s ur e m e nt s at 2 w e e k s, 4  w e e k s, t h e n e v er y 6  w e e k s f or 
1 2  w e e k s, a n d t h e n p er pr ot o c ol.  
b) S y m pt o m ati c d e cr e a s e i n L V E F or s y m pt o m ati c h e art f ail ur e  
C ar di ol o g y c o n s ult ati o n i s str o n gl y r e c o m m e n d e d.  
H ol d c o bi m eti ni b .  V e m ur af e ni b m a y b e c o nti n u e d. 
Str o n g c o n si d er ati o n s h o ul d b e gi v e n t o p er m a n e ntl y di s c o nti n ui n g 
c o bi m eti ni b  if it i s attri b ut e d t o h a v e c a u s e d t h e c ar di a c s y m pt o m s. 
If c ar di a c s y m pt o m s r e s ol v e c o m pl et el y wit hi n 2 8 d a y s, a n d L V E F 
r et ur n s t o L L N, r e d u c e c o bi m eti ni b  b y 1  d o s e l e v el.  T h e p ati e nt 
s h o ul d h a v e L V E F m e a s ur e m e nt s at 2 w e e k s, 4  w e e k s, t h e n e v er y 6 
w e e k s f or 1 2 w e e k s, a n d t h e n p er pr ot o c ol.  
If c ar di a c s y mpt o m s r e s ol v e wit hi n 2 8 d a y s, b ut L V E F i s b el o w L L N, 
s e e  A 8 -T a bl e  3 . 
If c o bi m eti ni b  i s p er m a n e ntl y di s c o nti n u e d, p ati e nt m a y c o nti n u e o n 
v e m ur af e ni b.  
J) Ot h er Gr a d e 4, 
n o n h e m at ol o gi c 
a d v er s e e v e nt s r el at e d 
t o st u d y dr u g ( e x c e pt f or 
G G T or C P K el e v ati o n)  
 
a) I nt err u pt d o si n g of v e m ur af e ni b a n d c o bi m eti ni b. 
b) If a d v er s e e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e  1 wit hi n 2 8 d a y s, t h e n r e st art 
d o si n g of v e m ur af e ni b a n d c o bi m eti ni b.  V e m ur af e ni b s h o ul d b e 
d e cr e a s e d b y 2  d o s e l e v el s a n d c o bi m eti ni b b y 1  d o s e l e v el.  
c) If t h e a d v er s e e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e  1 b y 2 8  d a y s, 
di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt.  
d) If t h e Gr a d e 4 a d v er s e e v e nt r e c ur s ( a s e c o n d  ti m e), t h e n b ot h 
a g e nt s s h o ul d b e di s c o nti n u e d.  
K) H e m orr h a g e  
Gr a d e 3 e v e nt s:  I nt err u pt c o bi m eti ni b tr e at m e nt.   T h er e ar e n o d at a 
o n t h e eff e cti v e n e s s of c o bi m eti ni b d o s e m o difi c ati o n f or h e m orr h a g e 
e v e nt s.  Cli ni c al j u d g m e nt s h o ul d b e a p pli e d w h e n c o n si d eri n g 
r e st arti n g c o bi m eti ni b tr e at m e nt.  V e m ur af e ni b d o si n g c a n b e 
c o nti n u e d w h e n c o bi m eti ni b tr e at m e nt i s i nt e rr u pt e d, if cli ni c all y 
i n di c at e d. 
Gr a d e 4 e v e nt s or c er e br al h e m orr h a g e ( all gr a d e s):  I nt err u pt 
c o bi m eti ni b tr e at m e nt.  P er m a n e ntl y di s c o nti n u e c o bi m eti ni b f or 
h e m orr h a g e e v e nt s attri b ut e d t o c o bi m eti ni b.   
A D L   a cti viti e s of d ail y li vi n g; A L K   a n a pl a s ti c l y m p h o m a ki n a s e; A L P  al k ali n e p h o s p h at a s e; 
BI D   t wi c e d ail y; C P K  cr e ati n e p h o s p h o ki n a s e; c u S C C   c ut a n e o u s s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a; 
E F   ej e cti o n fr a cti o n; G G T    gl ut a m yltr a n sf er a s e; L F T   li v er f u n cti o n t e st; L L N  l o w er li mit of 
n or m al; L V E F   l eft v e ntri c ul ar ej e cti o n fr a cti o n; N CI C T C A E  N ati o n al C a n c er I n stit ut e C o m m o n 
T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s; Q D   o n c e d ail y; Q T c   c orr e ct e d Q T i nt er v al; 
R V O
  r eti n al v ei n o c cl u si o n; S C C  s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a.  
  


A p p e n di x 8  
V e m ur af e ni b pl u s C o bi m eti ni b i n P ati e nt s wit h B R A F -M ut at e d 
C a n c er s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 7 1 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
A 8 -T a bl e  3  R e c o m m e n d e d D o s e M o difi c ati o n s f or C o bi m eti ni b i n P ati e nt s 
wit h L eft V e ntri c ul ar Ej e cti o n Fr a cti o n D e cr e a s e fr o m B a s eli n e   
L eft V e ntri c ul ar Ej e cti o n Fr a cti o n ( L V E F) D e cr e a s e fr o m B a s eli n e  
L V E F v al u e  
R e c o m m e n d e
d a cti o n  wit h 
c o bi m eti ni b  
L V E F v al u e 
f oll o wi n g tr e at m e nt 
br e a k  
R e c o m m e n d e d 
c o bi m eti ni b d ail y d o s e  a  
A s y m pt o m ati c P ati e nt  
 5 0 %  
( or 4 0 % −4 9 % 
a n d   1 0 % a b s ol ut e 
d e cr e a s e fr o m B L)  
C o nti n u e at 
c urr e nt d o s e  
N/ A  
6 0 m g  
 4 0 %  
( or 4 0 %−4 9 % 
a n d   1 0 % a b s ol ut e 
d e cr e a s e fr o m B L)  
I nt err u pt 
tr e at m e nt f or 
2  w e e k s  
 1 0 % a b s ol ut e 
d e cr e a s e fr o m B L  
Fir st o c c urr e n c e:   4 0 m g  
S e c o n d o c c urr e n c e:  2 0 m g  
T hir d o c c urr e n c e:  
p er m a n e nt di s c o nti n u ati o n  
 4 0 % ( or  1 0 % 
a b s ol ut e d e cr e a s e 
fr o m B L) 
P er m a n e nt di s c o nti n u ati o n  
S y m pt o m ati c P ati e nt  
N/ A  
I nt err u pt 
c o bi m eti ni b 
tr e at m e nt.b  
A s y m pt o m ati c 
a n d   1 0 % a b s ol ut e 
d e cr e a s e fr o m B L  
Fir st o c c urr e n c e:   4 0 m g  
S e c o n d o c c urr e n c e:   2 0 m g  
T hir d o c c urr e n c e:  
P er m a n e nt di s c o nti n u ati o n  
A s y m pt o m ati c 
a n d   4 0 % ( or  1 0 % 
a b s ol ut e d e cr e a s e 
fr o m B L) 
P er m a n e nt di s c o nti n u ati o n  
S y m pt o m ati c 
r e g ar dl e s s of L V E F 
P er m a n e nt di s c o nti n u ati o n  
B L   b a s eli n e; L V E F   l eft v e ntri c ul ar ej e cti o n fr a cti o n; N/ A  n ot a p pli c a bl e.  
a  F or all p ati e nt s r e st arti n g tr e at m e nt, r e -e v al u at e L V E F at 2, 4, 1 0, a n d 1 6 w e e k s a n d t h e n 
e v er y 1 2 w e e k s ( X c y cl e s  a s p er pr ot o c ol) or a s cli ni c all y i n di c at e d u ntil tr e at m e nt 
di s c o nti n u ati o n.  
b  C o n s ult M e di c al M o nit or f or a p pr o v al t o wit h h ol d c o bi m eti ni b f or 4 w e e k s.   C ar di ol o g y 
c o n s ult ati o n i s str o n gl y r e c o m m e n d e d.  
 


A p p e n di x 8  
V e m ur af e ni b pl u s C o bi m eti ni b i n P ati e nt s wit h B R A F -M ut at e d 
C a n c er s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 7 2 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
 
A 8 -4. 4   
C O N C O MI T A N T A N D E X C L U D E D T H E R A PI E S  
A 8 -4. 4. 1  
 
C o n c o mit a nt T h er a p y  
Pl e a s e r ef er t o t h e m ai n b o d y of t h e pr ot o c ol ( S e cti o n  4. 4. 1 ) f or c o n c o mit a nt t h er a pi e s 
all o w e d.  
P ati e nt s w h o u s e or al c o ntr a c e pti v e s, h or m o n e -r e pl a c e m e nt t h er a p y, or m ai nt e n a n c e 
t h er a p y s h o ul d c o nti n u e t h eir u s e a s o utli n e d i n t h e eli gi bilit y crit eri a.  Pl e a s e n ot e t h at 
p ot e nti al i nt er a cti o n s b et w e e n v e m ur af e ni b a n d h or m o n al c o ntr a c e pti v e s m a y d e cr e a s e 
t h e eff e cti v e n e s s of h orm o n al c o ntr a c e pti v e s.  
P ai n m e di c ati o n s m a y b e a d mi ni st er e d a c c or di n g t o l o c al st a n d ar d pr a cti c e g ui d eli n e s 
w hil e t h e p ati e nt i s i n t h e st u d y.  
H e m at o p oi eti c gr o wt h f a ct or s s h o ul d n ot b e a d mi ni st er e d pr o p h yl a cti c all y b ef or e i niti al 
tr e at m e nt wit h st u d y dr u g s.  H e m at o p oi eti c gr o wt h f a ct or s m a y b e a d mi ni st er e d 
a c c or di n g t o l o c al g ui d eli n e s if i n di c at e d d uri n g t h e c o ur s e of t h e st u d y.  
A 8 -4. 4. 2  
 
E x cl u d e d T h er a p y  
T h e f oll o wi n g r e stri cti o n s a p pl y d uri n g t h e e ntir e d ur ati o n of st u d y tr e at m e nt:  
 
N o ot h er i n v e sti g ati o n al t h er a p y s h o ul d b e gi v e n t o p ati e nt s. 
 
N o c o n c o mit a nt c a n c er tr e at m e nt of a n y t y p e (i n cl u di n g c h e m ot h er a p y, bi ol o gi c 
t h er a p y, h or m o n al t h er a p y, i m m u n ot h er a p y, h er b al t h er a p y, r a di ati o n t h er a p y) 
s h o ul d b e a d mi ni st er e d at a n y ti m e w hil e t h e p at i e nt i s t a ki n g st u d y tr e at m e nt.  If 
s u c h tr e at m e nt i s r e q uir e d, t h e n t h e p ati e nt m u st fir st b e wit h dr a w n fr o m t h e tri al.  
 
C o n c o mit a nt tr e at m e nt wit h dr u g s t h at ar e str o n g i n d u c er s or i n hi bit or s of t h e 
C Y P 3 A 4 e n z y m e s s h o ul d b e a v oi d e d if p o s si bl e.  If p o s si b l e, p ati e nt s w h o ar e 
t a ki n g s u c h a g e nt s s h o ul d b e s wit c h e d t o ot h er a g e nt s t h at d o n ot s h ar e C Y P 3 A 4 
i n hi biti o n/i n d u cti o n.   
 
V e m ur af e ni b m a y i n cr e a s e pl a s m a e x p o s ur e of dr u g s pri m aril y m et a b oli z e d b y 
C Y P 1 A 2.  D o s e a dj u st m e nt f or m e di c ati o n s m et a b oli z e d b y C Y P 1 A 2 s h o ul d b e 
c o n si d er e d.  
 
P alli ati v e r a di ot h er a p y or m aj or s ur g er y wit hi n 1 4 d a y s pri or t o fir st d o s e of st u d y 
tr e at m e nt i s pr o hi bit e d. 
 
A 8 -4. 4. 3  
 
Pr o hi bit e d F o o d s a n d S u p pl e m e nt s  
U s e of t h e f oll o wi n g f o o d s i s pr o hi bit e d d uri n g t h e st u d y a n d f or at l e a st  7 d a y s pri or t o 
i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, u nl e s s ot h er wi s e s p e cifi e d b el o w: 
 
St. J o h n’ s w ort or h y p erf ori n ( p ot e nt C Y P 3 A 4 e n z y m e i n d u c er)  
 
Gr a p efr uit j ui c e ( p ot e nt C Y P 3 A 4 e n z y m e i n hi bit or)  
 


A p p e n di x 8  
V e m ur af e ni b pl u s C o bi m eti ni b i n P ati e nt s wit h B R A F -M ut at e d 
C a n c er s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 7 3 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
P ati e nt s w h o r e q uir e t h e u s e of a n y of t h e s e a g e nt s will b e di s c o nti n u e d fr o m st u d y 
tr e at m e nt a n d f oll o w e d f or s af et y o ut c o m e s f or 4 w e e k s aft er t h e l a st d o s e of st u d y 
tr e at m e nt or u ntil i niti ati o n of a n ot h er s u b s e q u e nt a nti-c a n c er t h er a p y, w hi c h e v er c o m e s 
fir st.  T h e s e p ati e nt s will al s o c o nti n u e t o b e f oll o w e d f or s ur vi v al. 
A 8 -4. 5   
S T U D Y A S S E S S M E N T S  
All p ati e nt s s h o ul d vi sit t h e st u d y c e nt er o n t h e d a y s s p e cifi e d i n A 8 -T a bl e 2  of t hi s 
a p p e n di x.  M ol e c ul a r pr ofili n g r e p ort s m u st b e s e e n a n d r e vi e w e d b y t h e i n v e sti g at or 
pri or t o pr o c e e di n g wit h ot h er st u d y -s p e cifi c a s s e s s m e nt s.  T h e c o m pl et e s c h e d ul e of 
a s s e s s m e nt s f or p ati e nt s r e c ei vi n g v e m ur af e ni b pl u s c o bi m eti ni b i s c o nt ai n e d i n t h e 
st u d y fl o w c h art of t h i s a p p e n di x.  B a s eli n e m e di c al hi st or y, E a st er n C o o p er ati v e 
O n c ol o g y Gr o u p P erf or m a n c e St at u s ( E C O G P S), c o m pl et e bl o o d c o u nt s ( C B C), 
c o m pr e h e n si v e m et a b oli c pr ofil e ( C M P), cr e ati n e p h o s p h o ki n a s e ( C P K), a n d 
el e ctr o c ar di o gr a m ( E C G) s h o ul d b e d o n e  2 1  d a y s pri or t o i niti ati o n of tr e at m e nt.  If t h e 
C B C a n d C M P ar e o bt ai n e d wit hi n 7 2 h o ur s of C y cl e 1,  D a y 1, t h e y d o n ot h a v e t o b e 
r e p e at e d o n D a y 1.  C o m p ut eri z e d t o m o gr a p h y ( C T) or m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g 
( M RI) s c a n s, L V E F b y e c h o c ar di o gr a m ( E C H O) or m ulti pl e-g at e d a c q ui siti o n ( M U G A) 
s c a n, o p ht h al m ol o gi c e x a mi n ati o n, a n d t u m or m ar k er s t o d o c u m e nt m e a s ur e m e nt of 
di s e a s e m u st b e p erf or m e d  4  w e e k s pri or t o i niti ati o n of tr e at m e nt.   
A 8 -4. 5. 1  
 
D e s cri pti o n s  of St u d y A s s e s s m e nt s  
Pl e a s e r ef er t o t h e m ai n b o d y of t h e pr ot o c ol ( S e cti o n 4. 5. 1 ) f or d et ail s. 
A 8 -4. 5. 2  
 
S cr e e ni n g a n d Pr etr e at m e nt A s s e s s m e nt s  
 
Writt e n i nf or m e d c o n s e nt f or m pri or t o a n y tri al -r el at e d pr o c e d ur e s 
 
R e vi e w of m ol e c ul ar pr ofili n g r e p ort a n d c o nfir m ati o n of B R A F m ut ati o n ( s h o ul d 
o c c ur pri or t o o bt ai ni n g ot h er st u d y -s p e cifi c a s s e s s m e nt s).  F or p ati e nt s s cr e e n e d 
u si n g a bl o o d a s s a y:  o bt ai n ti s s u e -b a s e d t e sti n g r e s ult c o nfir mi n g st u d y eli gi bilit y 
( wit hi n fir st 4 w e e k s aft er e nr oll m e nt). 
 
M e di c al hi st or y  
 
D er m at ol o gi c e x a mi n ati o n f or s q u a m o u s c ar ci n o m a/ ot h er s u s pi ci o u s s ki n l e si o n s 
( a n al/ p el vi c ar e a s t o b e i n cl u d e d if p er st a n d ar d pr a cti c e) 
 
O p ht h al m ol o gi c e x a mi n ati o n i n cl u di n g vi s u al a c uit y t e sti n g, i ntr a o c ul ar pr e s s ur e 
m e a s ur e m e nt s b y t o n o m etr y, slit l a m p o p ht h al m o s c o p y, i n dir e ct o p ht h al m o s c o p y 
a n d s p e ctr al d o m ai n o pti c al c o h er e n c e t o m o gr a p h y ( s p e ctr al d o m ai n o pti c al 
c o h er e n c e t o m o gr a p h y [ O C T], if n ot a v ail a bl e, m a y b e s u b stit ut e d wit h ti me d o m ai n 
O C T) t o e v al u at e e vi d e n c e of r eti n al p at h ol o g y t h at i s c o n si d er e d a ri s k f a ct or f or 
n e ur o s e n s or y r eti n al d et a c h m e nt, R V O, or n e o v a s c ul ar m a c ul ar d e g e n er ati o n  
–  
Ri s k f a ct or s f or R V O i n cl u d e el e v at e d s er u m c h ol e st er ol, h y p ertri gl y c eri d e mi a, 
h y p er gl y c e mi a, h y p ert e n si o n, a n d gl a u c o m a.  O p ht h al m ol o gi c e x a mi n ati o n 
s h o ul d b e p erf or m e d b y a q u alifi e d o p ht h al m ol o gi st.  


A p p e n di x 8  
V e m ur af e ni b pl u s C o bi m eti ni b i n P ati e nt s wit h B R A F -M ut at e d 
C a n c er s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 7 4 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
 
H e a d a n d n e c k e x a mi n ati o n f or s q u a m o u s c ar ci n o m a s  
 
E C O G P erf or m a n c e St at u s  
 
E C G, Q T c i nt er v al m e a s ur e m e nt  
 
L V E F a s s e s s m e nt wit h E C H O or M U G A  
 
C B C, i n cl u di n g 3 -p art diff er e nti al a n d pl at el et s  
 
C M P  
 
C P K  
 
S er u m pr e g n a n c y t e st ( m u st b e p erf or m e d wit hi n 7 d a y s of C y cl e 1, D a y 1)  
 
O pti o n al ar c hi v al t u m or s a m pl e  
 
T u m or m ar k er s ( o nl y if cli ni c all y i n di c at e d)  
 
C T s c a n s of t h e c h e st, a b d o m e n, a n d/ or p el vi s  
 
P o sitr o n e mi s si o n t o m o gr a p h y ( P E T) s c a n s or b o n e s c a n ( o nl y if cli ni c all y i n di c at e d)  
 
C T or M RI of br ai n ( all p ati e nt s wit h a hi st or y of tr e at e d br ai n m et a st a s e s; ot h er wi s e, 
o nl y if cli ni c all y i n di c at e d)  
 
P ati e nt s w h o h a v e di s e a s e pr o gr e s si o n o n o n e st u d y tr e at m e nt r e gi m e n a n d ar e eli gi bl e 
f or a n ot h er st u d y tr e at m e nt r e gi m e n m u st b e r e-c o n s e nt e d a n d r e -s cr e e n e d f or t h e n e w 
st u d y tr e at m e nt a n d m u st b e r e gi st er e d a s a n e w p ati e nt vi a t h e i nt er a cti v e w e b 
r e s p o n s e s y st e m (I W R S) pri or t o i niti ati o n of t h e n e w stu d y tr e at m e nt.  I n t h e s e c a s e s, 
r e s ult s of a s s e s s m e nt s d o n e at tr e at m e nt c o m pl eti o n m a y b e u s e d a s s cr e e ni n g 
a s s e s s m e nt s f or t h e s u b s e q u e nt st u d y tr e at m e nt.  T h e s e t e st s d o n ot h a v e t o b e 
r e p e at e d if t h e ti m efr a m e i s a s r e q uir e d f or s cr e e ni n g.   
 
A 8 -4. 5. 3  
 
A s s e s s m e nt s d uri n g Tr e at m e nt  
P ati e nt s will vi sit t h e st u d y c e nt er o n c e e v er y 4 w e e k s (  7 2 h o ur s) d uri n g t h e fir st 
t hr e e c y cl e s of tr e at m e nt (i. e., o n D a y 1 of C y cl e s 1, 2, a n d 3).  T h e i niti al r e e v al u ati o n 
will o c c ur aft er 8 w e e k s of tr e at m e nt ( C y cl e 3, D a y 1).  F or p ati e nt s w h o r e m ai n o n 
tr e at m e nt (i. e., r e s p o n di n g or st a bl e) a n d w h o ar e d oi n g w ell o n C y cl e 3, 
D a y  1,  s u b s e q u e nt vi sit s will b e e v er y 1 2 w e e k s wit h r e e v al u ati o n s at t h e s e i nt er v al s.  
A s s e s s m e nt s t o b e p erf or m e d at e a c h vi sit ar e a s f oll o w s:   
a.  D a y 1 of C y cl e 1  
 
Pl a s m a bi o m ar k er c oll e cti o n  
 
b.  D a y 1 of C y cl e s 1, 2, a n d 3  
 
D er m at ol o gi c e x a m f or s q u a m o u s c ar ci n o m a/ ot h er s u s pi ci o u s s ki n l e si o n s 
( a n al/ p el vi c ar e a s t o b e i n cl u d e d if p er st a n d ar d pr a cti c e) 
 
E C G, Q T c i nt er v al m e a s ur e m e nt  
 
A E e v al u ati o n s  


A p p e n di x 8  
V e m ur af e ni b pl u s C o bi m eti ni b i n P ati e nt s wit h B R A F -M ut at e d 
C a n c er s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 7 5 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
–  
O nl y si g nifi c a nt A E s, d efi n e d a s S A E s, A E s l e a di n g t o tr e at m e nt m o difi c ati o n 
( e. g., d o s e r e d u cti o n, d o s e d el a y, tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n), or pr ot o c ol -
d efi n e d A E s of s p e ci al i nt er e st ( s e e S e cti o n  5. 2. 3 ) will b e c a pt ur e d i n t h e 
el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m ( e C R F).  
 
R e vi e w st u d y dr u g c o m pli a n c e wit h p ati e nt  
 
C B C, i n cl u di n g 3 -p art diff er e nti al a n d pl at el et s  
 
C M P  
 
C P K  
 
c.  D a y 1 of C y cl e 2 a n d E v er y T hr e e C y cl e s T h er e aft er  
 
L V E F a s s e s s m e nt wit h E C H O or M U G A  
 
O p ht h al m ol o gi c e x a mi n ati o n  
 
d.  D a y 1 of C y cl e 3  
 
Pl a s m a bi o m ar k er c oll e cti o n  
 
e.  D a y 1 of C y cl e s 3 a n d 5  
 
H e a d a n d n e c k e x a mi n ati o n f or d e v el o pi n g s q u a m o u s c ar ci n o m a s  
 
T u m or m ar k er s ( o n l y if cli ni c all y i n di c at e d) 
 
R e s p o n s e a s s e s s m e nt
  C T s c a n s of c h e st, a b d o m e n, a n d/ or p el vi s (r e p e at o nl y 
s c a n s t h at w er e a b n or m al at b a s eli n e)  
 
f. 
D a y 1 of C y cl e 7 a n d E v er y T hr e e C y cl e s T h er e aft er  
 
D er m at ol o gi c e x a mi n ati o n f or s q u a m o u s c ar ci n o m a/ ot h er s u s p i ci o u s s ki n l e si o n s 
( a n al/ p el vi c ar e a s t o b e i n cl u d e d if p er st a n d ar d pr a cti c e) 
 
H e a d a n d n e c k e x a mi n ati o n f or d e v el o pi n g s q u a m o u s c ar c i n o m a s 
 
E C G, Q T c i nt er v al m e a s ur e m e nt  
 
A E e v al u ati o n s  
–  
O nl y si g nifi c a nt A E s, d efi n e d a s S A E s, A E s l e a di n g t o tr e at m e nt m o difi c ati o n 
( e. g., d o s e r e d u cti o n, d o s e d el a y, tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n), or pr ot o c ol -
d efi n e d A E s of s p e ci al i nt er e st ( s e e S e cti o n  5. 2. 3 ) will b e c a pt ur e d i n t h e e C R F. 
 
R e vi e w st u d y dr u g c o m pli a n c e wit h p ati e nt  
 
C B C, i n cl u di n g 3 -p art diff er e nti al a n d pl at el et s  
 
C M P  
 
T u m or m ar k er s ( o nl y if cli ni c all y i n di c at e d)  
 
C T s c a n s of t h e c h e st, a b d o m e n, a n d/ or p el vi s ( o nl y s c a n s t h at w er e a b n or m al at 
b a s eli n e n e e d t o b e r e p e at e d)  
 
P E T s c a n s or b o n e s c a n ( o nl y if a b n or m al at b a s eli n e a n d n e c e s s ar y t o d et er mi n e 
r e s p o n s e t o tr e at m e nt) 
 
C T or M RI of br ai n ( o nl y if a b n or m al at b a s eli n e)  


A p p e n di x 8  
V e m ur af e ni b pl u s C o bi m eti ni b i n P ati e nt s wit h B R A F -M ut at e d 
C a n c er s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 7 6 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
 
A 8 -4. 5. 4  
 
E n d of Tr e at m e nt  
At t h e e n d of tr e at m e nt, a s af et y f oll o w -u p v i sit will o c c ur wit hi n 3 0 d a y s fr o m 
di s c o nti n u ati o n of c o m bi n ati o n v e m ur af e ni b pl u s c o bi m eti ni b.  T h e f oll o wi n g 
a s s e s s m e nt s will b e c o n d u ct e d at t h e f oll o w -u p vi sit:  
 
Pl a s m a bi o m ar k er c oll e cti o n  
 
D er m at ol o gi c e x a m f or s q u a m o u s c ar ci n o m a/ ot h er s u s pi ci o u s s ki n  l e si o n s 
( a n al/ p el vi c ar e a s t o b e i n cl u d e d if p er st a n d ar d pr a cti c e) 
 
A E e v al u ati o n  
–  
O nl y si g nifi c a nt A E s, d efi n e d a s S A E s, A E s l e a di n g t o tr e at m e nt 
di s c o nti n u ati o n, or pr ot o c ol -d efi n e d A E s of s p e ci al i nt er e st ( s e e S e cti o n  5. 2. 3 ) 
will b e c a pt ur e d i n t h e e C R F.  
 
R e vi e w st u d y dr u g c o m pli a n c e wit h p ati e nt  
 
C B C, i n cl u di n g 3 -p art diff er e nti al a n d pl at el et s  
 
C M P  
 
C P K  
 
L V E F a s s e s s m e nt wit h E C H O or M U G A  
 
O p ht h al m ol o gi c e v al u ati o n  
 
T u m or m ar k er s ( o nl y if cli ni c all y i n di c at e d)  
 
C T s c a n s of t h e c h e st, a b d o m e n, a n d/ or p el vi s ( o nl y s c a n s t h at w er e a b n or m al at 
b a s eli n e n e e d t o b e r e p e at e d)  
–  
F or p ati e nt s w h o c o m e off st u d y tr e at m e nt wit h o ut pr o gr e s si v e di s e a s e ( P D ), 
t u m or a s s e s s m e nt s ar e r e q uir e d at t h e e n d-of -tr e at m e nt vi sit, o nl y if n ot 
o bt ai n e d wit hi n t h e p a st 3 c y cl e s.  
 
If t h e p ati e nt’ s w or s e ni n g di s e a s e c o m bi n e d wit h tr a v el di st a n c e m a k e s t h e s af et y 
f oll o w-u p vi sit t o o diffi c ult, f oll o w -u p wit h t h e p ati e nt m a y t a k e pl a c e b y t el e p h o n e t o 
i n cl u d e a n a s s e s s m e nt of A E s.  Alt er n ati v el y, t h e p ati e nt' s l o c al p h y si ci a n m a y b e 
c o nt a ct e d t o c oll e ct A E d at a a n d a n y st a n d ar d of c ar e l a b or at or y a n d C T d at a, if 
p erf or m e d.  
A 8 -4. 5. 5  
 
Di s c o nti n u ati o n of C o bi m eti ni b  
S af et y f oll o w-u p wit hi n 3 0 d a y s of c o bi m eti ni b di s c o nti n u ati o n s h o ul d i n cl u d e t h e 
f oll o wi n g: 
 
L V E F a s s e s s m e nt wit h E C H O or M U G A  
 
O p ht h al m ol o gi c e v al u ati o n  
 
C P K, L V E F, a n d t h e o p ht h al m ol o gi c e v al u ati o n d o n ot n e e d t o b e r e p e at e d w h e n 
v e m ur af e ni b i s s u b s e q u e ntl y di s c o nti n u e d.  


A p p e n di x 8  
V e m ur af e ni b pl u s C o bi m eti ni b i n P ati e nt s wit h B R A F -M ut at e d 
C a n c er s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 7 7 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
  
A 8 -4. 6   
P A TI E N T DI S C O N TI N U A TI O N  
Pl e a s e r ef er t o S e cti o n  4. 6  i n t h e m ai n b o d y of t h e pr ot o c ol f or p ati e nt di s c o nti n u ati o n 
d e s cri pti o n s.   
A 8 -4. 7  
 P R O T O C O L -D E F I N E D A D V E R S E E V E N T S O F S P E CI A L 
I N T E R E S T 
Pl e a s e r ef er t o S e cti o n  5. 2. 3  i n t h e m ai n b o d y of t h e pr ot o c ol f or pr ot o c ol-d efi n e d 
a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st.  






A p p e n di x 8  
V e m ur af e ni b pl u s C o bi m eti ni b i n P ati e nt s wit h B R A F -M ut at e d C a n c er s  ( c o nt.) 
 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d At e z oli zu m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 8 0 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
C B C
  c o m pl et e bl o o d c o u nt; C M P   c o m pr e h e n si v e m et a b oli c pr ofil e; C T   c o m p ut eri z e d t o m o gr a p h y; E C G   el e ctr o c ar di o gr a m; 
E C O G  P S   E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p P erf or m a n c e St at u s; L V E F
  l eft v e ntri c ul ar ej e cti o n fr a cti o n; M RI
  m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g; 
P E T   p o sitr o n e mi s si o n t o m o gr a p h y.  
a  T h e m e di c al hi st or y, E C O G P S, C B C, C M P, C P K, a n d E C G s h o ul d b e d o n e
  2 1  d a y s pri or t o i niti ati o n of tr e at m e nt.  H o w e v er, if t h e C B C a n d 
C M P ar e o bt ai n e d wit hi n 7 2 h o ur s of C y cl e  1, D a y 1 t h e y d o n ot h a v e t o b e r e p e at e d o n D a y 1.  S c a n s t o d o c u m e nt m e a s ur a bl e or e v al u a bl e 
di s e a s e (i. e., t u m or m e a s ur e m e nt) s h o ul d b e p erf or m e d   4  w e e k s pri or t o i niti ati o n of tr e at m e nt.  E C H O/ M U G A f or L V E F a s s e s s m e nt s h o ul d b e 
p erf or m e d  4  w e e k s pri or t o i niti ati o n of tr e at m e nt.  
b  Aft er tr e at m e nt i s di s c o nti n u e d, p ati e nt s will vi sit t h e st u d y c e nt er wit hi n 3 0 d a y s aft er t h e l a st d o s e of st u d y t r e at m e nt f or e n d-of -tr e at m e nt s af et y 
f oll o w-u p a s s e s s m e nt s.  All p ati e nt s will b e f oll o w e d u ntil tr e at m e nt -r el at e d t o xi citi e s r e s ol v e or f or at l e a st 3 0 d a y s p o st -st u d y dr u g 
di s c o nti n u ati o n.  If t h e p ati e nt’ s w or s e ni n g di s e a s e s c o m bi n e d wit h tr a v el di st a n c e m a k e s t hi s vi sit t o o diffi c ult, f oll o w -u p wit h t h e p ati e nt m a y 
t a k e pl a c e b y t el e p h o n e t o i n cl u d e a n a s s e s s m e nt of A E s.  Alt er n ati v el y, t h e p ati e nt' s l o c al p h y si ci a n m a y b e c o nt a ct e d t o c oll e ct A E d at a a n d 
a n y st a n d ar d of c ar e l a b or at or y a n d C T d at a, if p erf or m e d.  F or p ati e nt s w h o c o m e off st u d y tr e at m e nt wit h o ut P D, t u m or a s s e s s m e nt s ar e 
r e q uir e d at t h e e n d-of -tr e at m e nt vi sit, o nl y if n ot o bt ai n e d wit hi n t h e p a st 3 c y cl e s.   
c  I nf or m e d c o n s e nt m u st b e o bt ai n e d pri or t o p erf or mi n g a n y tri al-r el at e d s cr e eni n g a s s e s s m e nt s.  
d  C o nfir m ati o n of B R A F g e n e alt er ati o n ( s e e A p p e n di x  5 ) s h o ul d o c c ur pri or t o p erf or mi n g ot h er tri al-r el at e d a s s e s s m e nt s.  F or p ati e nt s s cr e e n e d 
u si n g a bl o o d a s s a y:  o bt ai n ti s s u e -b a s e d t e sti n g r e s ult c o nfir mi n g st u d y eli gi bilit y ( wit hi n fir st 4 w e e k s aft er e nr oll m e nt).  
e  F ull d er m at ol o gi c e x a mi n ati o n f or s q u a m o u s c ar ci n o m a/ ot h er s u s pi ci o u s l e si o n s, i n cl u di n g, i f p er st a n d ar d pr a cti c e, a n e x a mi n ati o n of t h e a n al 
a n d p el vi c ar e a s.  L e si o n s s u s pi ci o u s f or s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a s h o ul d b e tr e at e d a p pr o pri at el y.  
f T o b e p erf or m e d b y t h e tr e ati n g p h y si ci a n t o m o nit or f or d e v el o pi n g s q u a m o u s c a n c er s.  
g  E C G a n d el e ctr ol yt e s, i n cl u di n g p ot a s si u m, m a g n e si u m, a n d c al ci u m, s h o ul d b e m o nit or e d b ef or e tr e at m e nt wit h v e m ur af e ni b a n d aft er d o s e 
m o difi c ati o n.  M o nit ori n g of E C G s s h o ul d o c c ur o n D a y 1 of C y cl e s 1, 2, 3, 7, a n d e v er y 3 c y cl e s t h er e aft er, or m or e oft e n a s cli ni c all y i n di c at e d.  
P ati e nt s wit h b a s eli n e Q T c  4 5 0  m s ar e n ot eli gi bl e f or t hi s st u d y.   If d uri n g tr e at m e nt t h e Q T c e x c e e d s 5 0 0 m s ( C T C A E Gr a d e 3), 
v e m ur af e ni b tr e at m e nt s h o ul d b e t e m p or aril y i nt err u pt e d, el e ctr ol yt e a b n or m aliti e s s h o ul d b e c orr e ct e d, a n d c ar di a c ri s k f a ct or s f or Q T 
pr ol o n g ati o n ( e. g.,  c o n g e sti v e h e art f ail ur e, br a d y arr h yt h mi a s) s h o ul d b e c o ntr oll e d.  R e -i niti ati o n of tr e at m e nt s h o ul d o c c ur at a l o w er d o s e o n c e 
t h e Q T c d e cr e a s e s b el o w 5 0 0 m s. 
h  T o b e c o n d u ct e d/ c oll e ct e d  wit hi n 3 0  d a y s of c o bi m eti ni b di s c o nti n u ati o n.  C P K, L V E F, a n d t h e o p ht h al m ol o gi c e x a mi n ati o n d o n ot n e e d t o b e 
r e p e at e d w h e n v e m ur af e ni b i s s u b s e q u e ntl y di s c o nti n u e d.  
i O nl y si g nifi c a nt A E s, d efi n e d a s S A E s, A E s l e a di n g t o tr e at m e nt m o difi c ati o n ( e. g., d o s e r e d u ct i o n, d o s e d el a y, tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n), or  
pr ot o c ol -d efi n e d A E s of s p e ci al i nt er e st ( s e e S e cti o n  5. 2. 3 ) o c c urri n g fr o m t h e fir st tr e at m e nt u ntil 3 0 d a y s aft er t h e l a st d o s e of st u d y tr e at m e nt 
will b e c a pt ur e d i n t h e e C R F.  
j St u d y dr u g c o m pli a n c e will b e r e vi e w e d wit h t h e p ati e nt.  


A p p e n di x 8  
V e m ur af e ni b pl u s C o bi m eti ni b i n P ati e nt s wit h B R A F -M ut at e d C a n c er s  ( c o nt.) 
 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d At e z oli zu m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 8 1 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
k  C M P will i n cl u d e m e a s ur e m e nt s of gl u c o s e, B U N, cr e ati ni n e, s o di u m, p ot a s si u m, m a g n e si u m, c hl ori d e, c al ci u m, C O 2 , al k ali n e p h o s p h at a s e, 
A S T ( S G O T), A L T ( S G P T), t ot al bilir u bi n, t ot al pr ot ei n, a n d al b u mi n.   
l F or w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al, i n cl u di n g w o m e n w h o h a v e h a d a t u b al li g ati o n, a s er u m pr e g n a n c y t e st will b e p erf or m e d 
  7  d a y s pri or t o 
fir st d o s e of tri al tr e at m e nt. 
m  If a d diti o n al m ol e c ul ar pr ofili n g i s d o n e at t h e sit e w hil e t h e p ati e nt i s o n st u d y, t h e r e s ult s m a y b e r e p ort e d i n t h e e C R F. 
n  Ar c hi v al ti s s u e, if a v ail a bl e a n d wit h s p e cifi c c o n s e nt, will b e r e q u e st e d a n d c oll e ct e d f or f u t ur e c orr el ati v e r e s e ar c h st u di e s.  T h e s a m pl e c a n b e 
pr o vi d e d d uri n g or aft er s cr e e ni n g w hil e t h e p ati e nt i s o n st u d y.  
o  O nl y if cli ni c all y i n di c at e d.  
p  P erf or m e d wit hi n 7 d a y s pri or t o t h e n e xt c y cl e, wit h r e s ult s a v ail a bl e f or r e vi e w b ef or e D a y 1 of t h e  n e xt c y cl e.  
q  O nl y s c a n s ( c h e st, a b d o m e n, a n d/ or p el vi s) t h at w er e a b n or m al at b a s eli n e n e e d t o b e r e p e at e d.  F or p ati e nt s w h o c o m e off st u d y tr e at m e nt 
wit h o ut P D, t u m or a s s e s s m e nt s ar e r e q uir e d at t h e e n d -of -tr e at m e nt vi sit, o nl y if n ot o bt ai n e d wit hi n th e p a st 3  c y cl e s.   
r  O nl y if a b n or m al at b a s eli n e a n d if n e c e s s ar y t o d et er mi n e r e s p o n s e t o tr e at m e nt.  
s  R e q uir e d f or p ati e nt wit h a hi st or y of tr e at e d br ai n m et a st a s e s.  Ot h er wi s e, r e p e at o nl y if cli ni c all y i n di c at e d.  
t O nl y if a b n or m al at b a s eli n e.  
u  If c o bi m eti ni b i s di s c o nti n u e d, tr e at m e nt wit h v e m ur af e ni b c a n c o nti n u e.  
 


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 8 2 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
A p p e n di x  9   
Vi s m o d e gi b i n P ati e nt s wit h H e d g e h o g P at h w a y -M ut at e d 
C a n c er s ( A cti v ati n g M ut ati o n of S m o ot h e n e d or 
L o s s -of -F u n cti o n M ut ati o n of Pr ot ei n P at c h e d H o m ol o g -1)  
( Tr e at m e nt Ar m Cl o s e d t o E nr oll m e nt) 
Tr e at m e nt of p ati e nt s wit h c a n c er s t h at h ar b or p ot e nti all y cli ni c all y r el e v a nt m ut ati o n s i n 
t h e h e d g e h o g p at h w a y ( a cti v ati n g m ut ati o n of s m o ot h e n e d [ S M O] or l o s s-of -f u n cti o n 
m ut ati o n of pr ot ei n p at c h e d h o m ol o g -1 [ P T C H -1]) i s p art of t h e cli ni c al tri al o utli n e d i n 
t h e m ai n pr ot o c ol.  T hi s a p p e n di x c o nt ai n s d et ail s a n d st u d y r e q uir e m e nt s t h at ar e 
s p e cifi c t o tr e at m e nt wit h vi s m o d e gi b , i n cl u di n g:  
A 9 -4  
M at eri al s a n d M et h o d s  
A 9 -4 .1  
P ati e nt s  
A 9 -4 .2  
M et h o d of Tr e at m e nt A s si g n m e nt  
A 9 -4 .3  
St u d y Tr e at m e nt  
A 9 -4 .4  
C o n c o mit a nt a n d E x cl u d e d T h er a pi e s  
A 9 -4 .5  
St u d y A s s e s s m e nt s  
A 9 -4 .6  
P ati e nt Di s c o nti n u ati o n  
A 9 -4 .7  
Pr ot o c ol -D efi n e d A d v er s e E v e nt s of  S p e ci al I nt er e st (Vi s m o d e gi b ) 
A 9 -T a bl e 1  St u d y Fl o w c h art  
 
A 9 -4  
 
M A T E RI A L S A N D M E T H O D S  
A 9 -4. 1   
P A TI E N T S  
Eli gi bl e p ati e nt s m u st m e et all of t h e eli gi bilit y r e q uir e m e nt s c o nt ai n e d i n t h e m ai n st u d y 
pr ot o c ol.  Li st e d h er e ar e a d diti o n al  r e q uir e m e nt s s p e cifi c t o tr e at m e nt wit h vi s m o d e gi b. 
A 9 -4. 1. 1  
 
A d diti o n al I n cl u si o n Crit eri a  
 
H e d g e h o g -a cti v ati n g m ut ati o n p o siti vit y a s d et er mi n e d b y n e xt g e n er ati o n 
s e q u e n ci n g ( N G S) a s s a y s p erf or m e d at a Cli ni c al L a b or at or y I m pr o v e m e nt 
A m e n d m e nt s ( C LI A) -c ertifi e d l a b or at or y will b e a c c e pt e d.  
–  
A s s a y s u si n g N G S of g e n e s wit h k n o w n or p ot e nti all y cli ni c all y r el e v a nt 
alt er ati o n s or a n al y si s b y r e al ti m e -p ol y m er a s e c h ai n r e a cti o n ( R T -P C R) m u st 
i d e ntif y cli ni c all y a cti v ati n g m ut ati o n s (t h o s e wit h m aj or c o di n g di sr u pti o n s 
r e s ulti n g i n a n a mi n o a ci d c h a n g e t h at i s li k el y t o b e d etri m e nt al t o pr ot ei n 
f u n cti o n, i n cl u di n g pr e m at ur e st o p c o d o n s or fr a m e s hift m ut ati o n s e arl y i n t h e 
c o di n g r e gi o n).  
–  
F or p ati e nt s s cr e e n e d u si n g a bl o o d a s s a y:  o bt ai n ti s s u e -b a s e d t e sti n g r e s ult 
c o nfir mi n g st u d y eli gi bilit y ( wit hi n fir st 4 w e e k s aft er e nr oll m e nt).  
–  
F or i nf or m ati o n r e g ar di n g s p e cifi c t e sti n g m et h o d ol o gi e s a n d all o w a bl e 
i d e ntifi e d m ut ati o n s, s e e A p p e n di x  5 . 


A p p e n di x 9  
Vi s m o d e gi b i n P ati e nt s wit h H e d g e h o g P at h w a y -M ut at e d C a n c er s 
( A cti v ati n g M ut ati o n of S m o ot h e n e d or L o s s of F u n cti o n M ut ati o n of 
Pr ot ei n P at c h e d H o m ol o g -1)  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 8 3 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
 
All n o n -h e m at ol o gi c al a d v er s e e v e nt s r el at e d t o a n y pri or c h e m ot h er a p y, s ur g er y, or 
r a di ot h er a p y m u st h a v e r e s ol v e d t o N ati o n al C a n c er I n stit ut e C o m m o n T er mi n ol o g y 
Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s ( N CI C T C A E) Gr a d e  2 pri or t o st arti n g t h er a p y.  
 
A d e q u at e h e p ati c f u n cti o n a s s e s s e d b y:  
–  
T ot al s er u m bilir u bi n  2. 0, u nl e s s r e s ulti n g fr o m h e m ol y si s, Gil b ert’ s s y n dr o m e, 
or li v er i nfiltr ati o n wit h l e u k e mi a  
–  
A s p art at e a mi n otr a n sf er a s e ( A S T)/ al a ni n e a mi n otr a n sf er a s e ( A L T)  2. 5   t h e 
u p p er li mit of n or m al ( U L N)  
–  
A d e q u at e r e n al f u n cti o n a s s e s s e d b y: 
–  
S er u m cr e ati ni n e  1. 5   U L N  
 
F or w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al:  a gr e e m e nt t o r e m ai n a b sti n e nt (r efr ai n fr o m 
h et er o s e x u al i nt er c o ur s e) or u s e a c o ntr a c e pti v e m et h o d wit h a f ail ur e r at e of   1 % 
p er y e ar d uri n g t h e tr e at m e nt p e ri o d a n d f or at l e a st 2 4 m o nt h s aft er t h e l a st d o s e of 
st u d y dr u g  
A w o m a n i s c o n si d er e d t o b e of c hil d b e ari n g p ot e nti al if s h e i s p o st m e n ar c h e a l, h a s 
n ot r e a c h e d a p o st m e n o p a u s al st at e (  1 2  c o nti n u o u s m o nt h s of a m e n orr h e a wit h 
n o i d e ntifi e d c a u s e ot h er t h a n m e n o p a u s e), a n d h a s n ot u n d er g o n e s ur gi c al 
st erili z ati o n (r e m o v al of o v ari e s a n d/ or ut er u s).  
E x a m pl e s of c o ntr a c e pti v e m et h o d s wit h a f ail ur e r at e of   1 %  p er y e ar i n cl u d e 
bil at er al t u b al li g ati o n, m al e st erili z ati o n, h or m o n al c o ntr a c e pti v e s t h at i n hi b it 
o v ul ati o n, h or m o n e -r el e a si n g i ntr a ut eri n e d e vi c e s, a n d c o p p er i ntr a ut eri n e d e vi c e s. 
T h e r eli a bilit y of s e x u al a b sti n e n c e s h o ul d b e e v al u at e d  i n r el ati o n t o t h e d ur ati o n of 
t h e cli ni c al tri al a n d t h e pr ef err e d a n d u s u al lif e st yl e of t h e p ati e nt.  P eri o dic 
a b sti n e n c e ( e. g., c al e n d ar, o v ul ati o n, s y m pt ot h er m al, or p o st o v ul ati o n m et h o d s) a n d 
wit h dr a w al ar e n ot a c c e pt a bl e m et h o d s of c o ntr a c e pti o n.  
 
F or m e n:  a gr e e m e nt t o r e m ai n a b sti n e nt (r efr ai n fr o m h et er o s e x u al i nt er c o ur s e) or 
u s e a c o n d o m, a n d a gr e e m e nt t o r efr ai n fr o m d o n ati n g s p er m, a s d efi n e d b el o w: 
Wit h f e m al e p art n er s of c hil d b e ari n g p ot e nti al or pr e g n a nt f e m al e p art n er s, m e n 
m u st r e m ai n a b st i n e nt or u s e a c o n d o m d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d a n d f or at l e a st 
3 m o nt h s aft er t h e l a st d o s e of st u d y dr u g t o a v oi d e x p o si n g t h e e m br y o.  M e n m u st 
r efr ai n fr o m d o n ati n g s p er m d uri n g t hi s s a m e p eri o d. 
T h e r eli a bilit y of s e x u al a b sti n e n c e s h o ul d b e e v al u at e d i n r el ati o n t o t h e d ur ati o n of 
t h e cli ni c al tri al a n d t h e pr ef err e d a n d u s u al lif e st yl e of t h e p ati e nt.  P erio di c 
a b sti n e n c e ( e. g., c al e n d ar, o v ul ati o n, s y m pt ot h er m al, or p o st o v ul ati o n m et h o d s) a n d 
wit h dr a w al ar e n ot a c c e pt a bl e m et h o d s of c o ntr a c e pti o n.  
A 9 -4. 1. 2  
 
A d diti o n al E x cl u si o n Crit eri a  
 
B a s al c ell c ar ci n o m a of t h e s ki n, m e d ull o bl a st o m a, s m all -c ell l u n g c a n c er, or 
h e m at ol o gi c m ali g n a n ci e s  
 
Pr e vi o u s tr e at m e nt wit h vi s m o d e gi b or a n y ot h er h e d g e h o g p at h w a y i n hi bit or  


A p p e n di x 9  
Vi s m o d e gi b i n P ati e nt s wit h H e d g e h o g P at h w a y -M ut at e d C a n c er s 
( A cti v ati n g M ut ati o n of S m o ot h e n e d or L o s s of F u n cti o n M ut ati o n of 
Pr ot ei n P at c h e d H o m ol o g -1)  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 8 4 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
 
I n a bilit y t o s w all o w pill s 
 
R efr a ct or y n a u s e a a n d v o miti n g, m al a b s or pti o n, e xt er n al bili ar y s h u nt, or si g nifi c a nt 
b o w el r e s e cti o n t h at w o ul d pr e cl u d e a b s or pti o n of vi s m o d e gi b  
 
A 9 -4. 2   
M E T H O D O F T R E A T M E N T A S SI G N M E N T  
Pl e a s e r ef er t o t h e m ai n b o d y of t h e pr ot o c ol f or t h e m et h o d s of tr e at m e nt e nr oll m e nt 
a n d st u d y dr u g pr o c ur e m e nt ( S e cti o n  4. 2 ).    
A 9 -4. 3   
S T U D Y T R E A T M E N T  
All p ati e nt s will r e c ei v e tr e at m e nt wit h vi s m o d e gi b, gi v e n at a d ail y d o s e of 1 5 0  m g or all y  
( P O).  Tr e at m e nt c y cl e s ar e of 2 8 d a y s d ur ati o n.  A s c h e m ati c of t h e st u d y d e si g n i s 
pr e s e nt e d i n A 9 -Fi g ur e 1  b el o w.   
All p ati e nt s will r e c ei v e:  
 
Vi s m o d e gi b 1 5 0 m g P O d ail y  
 
N o r o uti n e pr e m e di c ati o n s or c o n c o mit a nt m e di c ati o n s ar e r e q uir e d.  
 
A 9 -Fi g ur e 1:  
St u d y S c h e m a: Vi s m o d e gi b  
 
C   c y cl e.  
 


A p p e n di x 9  
Vi s m o d e gi b i n P ati e nt s wit h H e d g e h o g P at h w a y -M ut at e d C a n c er s 
( A cti v ati n g M ut ati o n of S m o ot h e n e d or L o s s of F u n cti o n M ut ati o n of 
Pr ot ei n P at c h e d H o m ol o g -1)  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 8 5 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
A 9 -4. 3. 1  
 
Vi s m o d e gi b ( Eri v e d g e)  
Vi s m o d e gi b i s a n i n hi bit or of t h e h e d g e h o g si g n ali n g p at h w a y.  
a.  F or m ul ati o n  
T h e f or m ul at e d dr u g pr o d u ct vi s m o d e gi b i s pr o vi d e d i n 1 5 0 -m g c a p s ul e s a n d h a s a pi n k 
o p a q u e b o d y a n d a gr e y o p a q u e c a p.  
b.  D o s a g e, A d mi ni str ati o n, a n d St or a g e  
Vi s m o d e gi b c a p s ul e s s h o ul d b e t a k e n at a p pr o xi m at el y t h e s a m e ti m e e a c h m or ni n g.  
E a c h vi s m o d e gi b d o s e s h o ul d b e t a k e n wit h u p t o 2 0 0 m L ( a p pr o xi m at el y 1 c u p or 8 o z) 
of w at er, a n d m a y b e t a k e n wit h or wit h o ut f o o d.  T h e e ntir e d o s e m u st b e t a k e n at o n e 
ti m e.  Vi s m o d e gi b c a p s ul e s m u st b e t a k e n w h ol e; t h e y m u st n ot b e cr u s h e d, br o k e n, or 
di s s ol v e d.  If a p ati e nt i n a d v ert e ntl y d o e s n ot t a k e t h e vi s m o d e gi b d o s e i n t h e m or ni n g, 
h e/ s h e m a y t a k e t h at d a y’ s vi s m o d e gi b d o s e a n y ti m e u p t o n o o n t h at s a m e d a y.  
H o w e v er, if a p ati e nt mi s s e s t a ki n g hi s/ h er s c h e d ul e d vi s m o d e gi b d o s e a n d i s u n a bl e t o 
t a k e t h e mi s s e d vi s m o d e gi b d o s e o n t h e s a m e d a y, t h e mi s s e d d o s e will n ot b e “ m a d e 
u p.”  If v o miti n g o c c ur s aft er t a ki n g vi s m o d e gi b, t h e p ati e nt s h o ul d b e i n str u ct e d n ot  t o 
r et a k e t h e d o s e.  P ati e nt s s h o ul d t a k e t h e n e xt s c h e d ul e d d o s e of m e di c ati o n o n t h e 
f oll o wi n g d a y.  If v o miti n g p er si st s, t h e p ati e nt s h o ul d c o nt a ct t h e st u d y d o ct or. 
c.  D o s a g e M o difi c ati o n  
Tr e at m e nt wit h vi s m o d e gi b m a y b e i nt err u pt e d f or u p t o 4 w e e k s  f or e v al u ati o n of a n 
i nt ol er a bl e t o xi cit y fi n di n g or u p t o 8 w e e k s f or a pl a n n e d s ur gi c al pr o c e d ur e.  I n a d diti o n, 
tr e at m e nt wit h vi s m o d e gi b m a y b e i nt err u pt e d if a p ati e nt b e c o m e s t e m p or aril y u n a bl e t o 
s w all o w c a p s ul e s.  A n y ot h er pr o p o s e d r e a s o n s f or i n t err u pti o n of tr e at m e nt s h o ul d b e 
di s c u s s e d i n a d v a n c e wit h t h e S ar a h C a n n o n R e s e ar c h I n stit ut e ( S C RI) D e v el o p m e nt 
I n n o v ati o n s M e di c al M o nit or.   
I nt ol er a bl e t o xi citi e s ar e d efi n e d a s n e w ( n ot pr e s e nt at b a s eli n e) Gr a d e 3 or 4  a d v er s e 
e v e nt s c o n si d er e d r el at e d t o vi s m o d e gi b t h at ar e li k el y t o b e lif e -t hr e at e ni n g or 
irr e v er si bl e, a n d w h e n i n t h e o pi ni o n of t h e i n v e sti g at or, t h e ri s k o ut w ei g h s t h e b e n efit of 
c o nti n u e d tr e at m e nt wit h vi s m o d e gi b.  T h e f oll o wi n g ar e n ot c o n si d er e d i nt ol er a bl e:  
 
Gr a d e 3 or 4 e v e nt s, i n t h e o pi ni o n of t h e i n v e sti g at or, ar e m or e li k el y r el at e d t o 
o n g oi n g or r e c e nt pr o c e d ur e s or c o n c o mit a nt m e di c ati o n s ot h er t h a n vi s m o d e gi b.  
 
H e m at ol o gi c or m et a b oli c/ c h e mi str y l a b or at or y a b n or m aliti e s f o u n d o n r o uti n e 
t e sti n g a n d ar e n ot c o n si d er e d clini c all y si g nifi c a nt.  
 
M u s c ul o s k el et al a b n or m aliti e s, s ki n ul c er ati o n, fr a ct ur e, d e bri d e m e nt or w o u n d c ar e, 
a n d d e nt al or p eri o d o nt al di s e a s e r el at e d t o u n d erl yi n g m e di c al c o n diti o n s 
( e. g., b a s al c ell c ar ci n o m a)  
 
N a u s e a, v o miti n g, or di arr h e a a d e q u at el y c o ntr oll e d aft er o pti mi z ati o n of m e di c al 
m a n a g e m e nt  


A p p e n di x 9  
Vi s m o d e gi b i n P ati e nt s wit h H e d g e h o g P at h w a y -M ut at e d C a n c er s 
( A cti v ati n g M ut ati o n of S m o ot h e n e d or L o s s of F u n cti o n M ut ati o n of 
Pr ot ei n P at c h e d H o m ol o g -1)  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 8 6 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
 
Gr a d e 3 i nf e cti o n t h at i s tr a n si e nt a n d tr e at a bl e or m a n a g e a bl e  
 
Gr a d e 3 st erilit y  
 
P ati e nt s wit h a n a s y m pt o m ati c or t ol er a bl e s e v er e a d v er s e e v e nt m a y c o nti n u e t o 
r e c ei v e st u d y dr u g, pr o vi d e d t h at t h e a d v er s e e v e nt i s m a n a g e a bl e a n d t h e p ati e nt a n d 
t h e i n v e sti g at or a gr e e t h at c o nti n u e d st u d y p arti ci p ati o n i s a c c e pt a bl e. 
If a tr e at m e nt i nt err u pti o n o c c ur s, a n d it i s d et er mi n e d t h at vi s m o d e gi b will b e r e st art e d, 
t h e ori gi n al d o s e will b e m ai nt ai n e d.  T h er e ar e n o pl a n n e d d o s e r e d u cti o n s of 
vi s m o d e gi b.  
If a p ati e nt e x p eri e n c e s t w o tr e at m e nt i nt err u pti o n s, t h e M e di c al M o nit or s m u st b e 
c o n s ult e d b ef or e t h e p ati e nt c a n r e s u m e tr e at m e nt.  
Gi v e n t h e k e y r ol e of t h e h e d g e h o g p at h w a y i n e m br y o g e n e si s a n d n o n cli ni c al d at a, 
vi s m o d e gi b i s c o n si d er e d t er at o g e ni c; t h er ef or e, w o m e n w h o ar e pr e g n a nt or n ur si n g 
ar e e x cl u d e d fr o m t hi s st u d y.  W C B P m u st b e c o u n s el e d o n c o ntr a c e pti o n a n d m u st b e 
o n eff e cti v e c o ntr a c e pti o n d uri n g vi s m o d e gi b tr e at m e nt a n d f or at l e a st 2 4 m o nt h s aft er 
t he fi n al d o s e of vi s m o d e gi b.  M e n m u st u s e eff e cti v e c o ntr a c e pti o n d uri n g s e x u al 
i nt er c o ur s e wit h f e m al e p art n er s w hil e b ei n g tr e at e d wit h vi s m o d e gi b a n d f or at l e a st 
3  m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e of vi s m o d e gi b.  
F oll o w -U p of Pr e g n a n ci e s  
Pr e g n a n c y i s i d e nti fi e d a s a n y of t h e f oll o wi n g: 
 
Pr e g n a n c y of a p ati e nt a cti v el y t a ki n g vi s m o d e gi b or wit hi n 2 4 m o nt h s aft er t h e l a st 
d o s e of vi s m o d e gi b  
 
Pr e g n a n c y of a f e m al e p art n er of a m al e p ati e nt w h o i s c urr e ntl y t a ki n g vi s m o d e gi b 
or wit hi n 3 m o nt h s aft er t h e l a st d o s e of vi s m o d e gi b  
 
Cli ni c al tri al i n v e sti g at or s m u st r e p ort pr e g n a n ci e s i m m e di at el y ( wit hi n 2 4 h o ur s) a n d will 
b e c o nt a ct e d t o o bt ai n pr e g n a n c y b a c k gr o u n d, pr e g n a n c y o ut c o m e, pr e g n a n c y f oll o w -
u p, a n d i nf a nt o ut c o m e i nf or m ati o n.  F e m al e p ati e nt s a n d m al e p ati e n t s wit h pr e g n a nt 
f e m al e p art n er s will b e c o nt a ct e d t o o bt ai n pr e g n a n c y i nf or m ati o n t o t h e e xt e nt p er mitt e d 
b y l o c al r e g ul ati o n s/l a w s.  A Pr e g n a n c y F oll o w -u p F or m will b e s e nt e v er y tri m e st er or 
u ntil t h e pr e g n a n c y o ut c o m e i s k n o w n.  
I nf a nt s b or n t o f e m al e pati e nt s or f e m al e p art n er s of m al e p ati e nt s e x p o s e d t o 
vi s m o d e gi b m u st b e f oll o w e d f or 1 y e ar aft er birt h.  A Pr e g n a n c y O ut c o m e F or m f or t h e 
p ati e nt/f e m al e p art n er of a m al e p ati e nt will b e s e nt ( w h e n a p pr o pri at e) wit hi n 1 5 d a y s 
aft er e x p e ct e d birt h, e v er y  q u art er u ntil t h e i nf a nt i s 1 y e ar ol d.  


A p p e n di x 9  
Vi s m o d e gi b i n P ati e nt s wit h H e d g e h o g P at h w a y -M ut at e d C a n c er s 
( A cti v ati n g M ut ati o n of S m o ot h e n e d or L o s s of F u n cti o n M ut ati o n of 
Pr ot ei n P at c h e d H o m ol o g -1)  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 8 7 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
Di arr h e a  
Di arr h e a s h o ul d b e tr e at e d wit h st a n d ar d m e di c ati o n s ( e. g., l o p er a mi d e) t o a v oi d d o s e 
i nt err u pti o n, if p o s si bl e.    
If Gr a d e 3 or 4 di arr h e a d e v el o p s, tr e at m e nt s h o ul d b e i nt err u pt e d, a n d m a xi m al 
a nti -di arr h e al m a n a g e m e nt s h o ul d b e i n stit ut e d.  W h e n di arr h e a i m pr o v e s t o  Gr a d e 1, 
vi s m o d e gi b s h o ul d b e r e -i ntr o d u c e d at t h e f ull d o s e l e v el, wit h pr o p h yl a cti c l o p er a mi d e 
m a n a g e m e nt.    
N a u s e a/ V o miti n g  
N a u s e a/ v o miti n g s h o ul d b e m a n a g e d wit h st a n d ar d a nti e m eti c t h er a p y.    
d.  Vi s m o d e gi b W ar ni n g s a n d Pr e c a uti o n s  
T h e m o st c o m m o n a d v er s e r e a cti o n s (i n ci d e n c e of  1 0 %) ar e m u s cl e s p a s m s, al o p e ci a, 
d y s g e u si a, w ei g ht l o s s, f ati g u e, n a u s e a, d y s p e p si a, di arr h e a, d e cr e a s e d a p p etit e, 
c o n sti p ati o n, art hr al gi a s, v o miti n g, a n d a g e u si a.   
E m br y o -f et al d e at h a n d s e v er e birt h d ef e ct s c a n b e c a u s e d b y vi s m o d e gi b.  
Pr e m at ur e f u si o n of t h e e pi p h y s e s  ( E P F) a n d pr e c o ci o u s p u b ert y h a v e b e e n r e p ort e d i n 
p ati e nt s e x p o s e d t o vi s m o d e gi b.  I n s o m e c a s e s of E P F, f u si o n pr o gr e s s e d aft er dr u g 
di s c o nti n u ati o n.  
A m e n orr h e a h a s b e e n o b s er v e d i n cli ni c al tri al s i n f e m al e s of r e pr o d u ct i v e p ot e nti al.  
R e v er si bilit y of a m e n orr h e a i s u n k n o w n.  
All p ati e nt s s h o ul d b e a d vi s e d n ot t o d o n at e bl o o d or bl o o d pr o d u ct s w hil e r e c ei vi n g 
vi s m o d e gi b a n d f or at l e a st 2 4 m o nt h s aft er t h e l a st d o s e.  
F e m al e p ati e nt s s h o ul d n ot br e a stf e e d w hil e r e c ei vi n g vi s m o d e gi b a n d f or 2 4 m o nt h s 
aft er t h e l a st d o s e of vi s m o d e gi b.  
M al e p ati e nt s s h o ul d b e a d vi s e d n ot t o d o n at e s e m e n w hil e r e c ei vi n g vi s m o d e gi b a n d f or 
at l e a st 3 m o nt h s aft er t h e l a st d o s e.  
A 9 -4. 4   
C O N C O MI T A N T A N D E X C L U D E D T H E R A PI E S  
A 9 -4. 4. 1  
 
C o n c o mit a nt T h er a p y  
Pl e a s e r ef er t o t h e m ai n b o d y of t h e pr ot o c ol ( S e cti o n  4. 4. 1 ) f or c o n c o mit a nt t h er a pi e s 
all o w e d.  
A 9 -4. 4. 2  
 
E x cl u d e d T h er a p y  
T h e f oll o wi n g r e stri cti o n s a p pl y d uri n g t h e e ntir e d ur ati o n of st u d y tr e at m e nt:  
 
N o ot h er i n v e sti g ati o n al t h er a p y s h o ul d b e gi v e n  t o p ati e nt s. 


A p p e n di x 9  
Vi s m o d e gi b i n P ati e nt s wit h H e d g e h o g P at h w a y -M ut at e d C a n c er s 
( A cti v ati n g M ut ati o n of S m o ot h e n e d or L o s s of F u n cti o n M ut ati o n of 
Pr ot ei n P at c h e d H o m ol o g -1)  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 8 8 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
 
N o c o n c o mit a nt c a n c er tr e at m e nt of a n y t y p e (i n cl u di n g c h e m ot h er a p y, bi ol o gi c 
t h er a p y, h or m o n al t h er a p y, i m m u n ot h er a p y, h er b al t h er a p y, r a di ati o n t h er a p y) 
s h o ul d b e a d mi ni st er e d at a n y ti m e w hil e t h e p ati e nt i s t a ki n g st u d y tr e at m e nt.  If 
s u c h tr e at m e nt i s r e q uir e d, t h e n t h e p ati e nt m u st fir st b e wit h dr a w n fr o m t h e tri al.  
 
A 9 -4. 5   
S T U D Y A S S E S S M E N T S  
All p ati e nt s s h o ul d vi sit t h e st u d y c e nt er o n t h e d a y s s p e cifi e d i n A 9 -T a bl e 1  of t hi s 
a p p e n di x.  M ol e c ul ar pr ofili n g r e p ort s m u st b e s e e n a n d r e vi e w e d b y t h e i n v e sti g at or 
pri or t o pr o c e e di n g wit h ot h er st u d y -s p e cifi c a s s e s s m e nt s.  T h e c o m pl et e s c h e d ul e of 
a s s e s s m e nt s f or p ati e nt s r e c ei vi n g vi s m o d e gi b i s c o nt ai n e d i n t h e st u d y fl o w c h art of t hi s 
a p p e n di x.  B a s eli n e m e di c al hi st or y, E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p P erf or m a n c e 
St at u s ( E C O G P S), c o m pl et e bl o o d c o u nt s ( C B C s), c o m pr e h e n si v e m et a b oli c pr ofil e 
( C M P), a n d s er u m pr e g n a n c y t e st (f or W C B P) s h o ul d b e d o n e  2 1 d a y s pri or t o 
i niti ati o n of tr e at m e nt.  If t h e C B C a n d C M P ar e o bt ai n e d wit hi n 7 2  h o ur s of C y cl e 1, 
D a y  1, t h e y d o n ot h a v e t o b e r e p e at e d o n D a y 1.  C o m p ut eri z e d t o m o gr a p h y ( C T) or 
m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g ( M RI) s c a n s a n d t u m or  m ar k er s t o d o c u m e nt 
m e a s ur e m e nt of di s e a s e m u st b e p erf or m e d  4  w e e k s pri or t o i niti ati o n of tr e at m e nt.   
A 9 -4. 5. 1  
 
D e s cri pti o n s  of St u d y A s s e s s m e nt s  
Pl e a s e r ef er t o t h e m ai n b o d y of t h e pr ot o c ol f or t h e d et ail s of t hi s s e cti o n.  
A 9 -4. 5. 2  
 
S cr e e ni n g a n d Pr etr e at m e nt A s s e s s m e nt s  
 
Writt e n i nf or m e d c o n s e nt f or m pri or t o a n y ot h er tri al -r el at e d pr o c e d ur e s 
 
R e vi e w of m ol e c ul ar pr ofili n g r e p ort a n d c o nfir m ati o n of cli ni c all y r el e v a nt h e d g e h o g 
p at h w a y m ut ati o n s ( a cti v ati n g m ut ati o n s of S M O or l o s s -of -f u n cti o n m ut ati o n s of 
P T C H -1) s h o ul d o c c ur pri or t o o bt ai ni n g ot h er st u d y -s p e cifi c a s s e s s m e nt s.  F or 
p ati e nt s s cr e e n e d u si n g a bl o o d a s s a y:  o bt ai n ti s s u e -b a s e d t e sti n g r e s ult 
c o nfir mi n g st u d y eli gi bilit y ( wit hi n fir st 4 w e e k s aft er e nr oll m e nt).  
 
M e di c al hi st or y  
 
E C O G p e rf or m a n c e st at u s 
 
C B C, i n cl u di n g 3 -p art diff er e nti al a n d pl at el et s  
 
C M P  
 
S er u m pr e g n a n c y t e st ( m u st b e p erf or m e d wit hi n 7 d a y s of C y cl e  1, D a y 1)  
 
O pti o n al ar c hi v al t u m or s a m pl e  
 
T u m or m ar k er s ( o nl y if cli ni c all y i n di c at e d)  
 
C T s c a n s of t h e c h e st, a b d o m e n, a n d/ o r p el vi s 
 
P o sitr o n e mi s si o n t o m o gr a p h y ( P E T) s c a n s or b o n e s c a n ( o nl y if cli ni c all y i n di c at e d)  
 
C T or M RI of br ai n ( o nl y if cli ni c all y i n di c at e d or p ati e nt h a s a hi st or y of tr e at e d br ai n 
m et a st a s e s)  
 


A p p e n di x 9  
Vi s m o d e gi b i n P ati e nt s wit h H e d g e h o g P at h w a y -M ut at e d C a n c er s 
( A cti v ati n g M ut ati o n of S m o ot h e n e d or L o s s of F u n cti o n M ut ati o n of 
Pr ot ei n P at c h e d H o m ol o g -1)  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 8 9 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
P ati e nt s w h o h a v e di s e a s e pr o gr e s si o n o n o n e st u d y tr e at m e nt r e gi m e n a n d ar e eli gi bl e 
f or a n ot h er st u d y tr e at m e nt r e gi m e n m u st b e r e-c o n s e nt e d a n d r e -s cr e e n e d f or t h e n e w 
st u d y tr e at m e nt a n d m u st b e r e gi st er e d a s a n e w p ati e nt vi a t h e i nt er a cti v e w e b 
r e s p on s e s y st e m (I W R S) pri or t o i niti ati o n of t h e n e w st u d y tr e at m e nt.  I n t h e s e c a s e s, 
r e s ult s of a s s e s s m e nt s d o n e at tr e at m e nt c o m pl eti o n m a y b e u s e d a s s cr e e ni n g 
a s s e s s m e nt s f or t h e s u b s e q u e nt st u d y tr e at m e nt.  T h e s e t e st s d o n ot h a v e t o b e 
r e p e at e d if t h e ti m efr a m e i s a s r e q uir e d f or s cr e e ni n g.   
A 9 -4. 5. 3  
 
A s s e s s m e nt s d uri n g Tr e at m e nt  
P ati e nt s will vi sit t h e st u d y c e nt er o n c e e v er y 4 w e e k s (  7 2 h o ur s) d uri n g t h e fir st t hr e e 
c y cl e s of tr e at m e nt (i. e., o n D a y 1 of C y cl e s 1, 2, a n d 3).  T h e i niti al r e e v al u ati o n will 
o c c ur aft er 8 w e e k s of tr e at m e nt ( C y cl e 3, D a y 1).  F or p ati e nt s w h o r e m ai n o n tr e at m e nt 
(i. e., r e s p o n di n g or st a bl e) a n d w h o ar e d oi n g w ell o n C y cl e 3, D a y 1, s u b s e q u e nt vi sit s 
will b e e v er y 1 2 w e e k s wit h r e e v al u ati o n s at t h e s e i nt er v al s.  A s s e s s m e nt s t o b e 
p erf or m e d at e a c h vi sit ar e a s f oll o w s:   
a.  D a y 1 of C y cl e 1  
 
Pl a s m a bi o m ar k er c oll e cti o n  
 
b.  D a y 1 of C y cl e s 1, 2, a n d 3  
 
A d v er s e e v e nt ( A E) e v al u ati o n s  
–  
O nl y si g nifi c a nt A E s, d efi n e d a s s eri o u s A E s ( S A E s), A E s l e a di n g t o tr e at m e nt 
m o difi c ati o n ( e . g., d o s e r e d u cti o n, d o s e d el a y, tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n), or 
pr ot o c ol -d efi n e d A E s of s p e ci al i nt er e st ( s e e S e cti o n  5. 2. 3 ) will b e c a pt ur e d i n 
t h e el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m ( e C R F). 
 
R e vi e w st u d y dr u g c o m pli a n c e wit h p ati e nt  
 
C B C, i n cl u di n g 3 -p art diff er e nti al a n d pl at el et s  
 
C M P  
 
Uri n e or s er u m pr e g n a n c y t e st   a n y p o siti v e uri n e pr e g n a n c y t e st m u st b e 
c o nfir m e d b y a s er u m pr e g n a n c y t e st .  D uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d, pr e g n a n c y t e st 
r e s ult s m u st b e a v ail a bl e pri or t o a d mi ni str ati o n of st u d y dr u g.  P ati e nt s w h o h a v e a 
p o siti v e pr e g n a n c y t e st m u st n ot r e c ei v e st u d y dr u g.  Pr e g n a n c y t e st s m u st b e d o n e 
o n D a y 1 pri or t o st arti n g e v er y c y cl e.  
 
c.  D a y 1 of C y cl e 3  
 
Pl a s m a bi o m ar k er c oll e cti o n  
 
d.  D a y 1 of C y cl e s 3 a n d 5  
 
Uri n e or s er u m pr e g n a n c y t e st   a n y p o siti v e uri n e pr e g n a n c y t e st m u st b e 
c o nfir m e d b y a s er u m pr e g n a n c y t e st.  D uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d, pr e g n a n c y t e st 
r e s ult s m u st b e a v ail a bl e pri or t o a d mi ni str ati o n of st u d y dr u g.  P ati e nt s w h o h a v e a 
p o siti v e pr e g n a n c y t e st m u st n ot r e c ei v e st u d y dr u g.  Pr e g n a n c y t e st s m u st b e d o n e 
o n D a y 1 pri or t o st arti n g e v er y c y cl e.  


A p p e n di x 9  
Vi s m o d e gi b i n P ati e nt s wit h H e d g e h o g P at h w a y -M ut at e d C a n c er s 
( A cti v ati n g M ut ati o n of S m o ot h e n e d or L o s s of F u n cti o n M ut ati o n of 
Pr ot ei n P at c h e d H o m ol o g -1)  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 9 0 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
 
T u m or m ar k er s ( o nl y if cli ni c all y i n di c at e d)  
 
R e s p o n s e a s s e s s m e nt   C T  s c a n s of c h e st, a b d o m e n, a n d p el vi s (r e p e at o nl y s c a n s 
t h at w er e a b n or m al at b a s eli n e) 
 
e.  C y cl e 4  
 
Uri n e or s er u m pr e g n a n c y t e st :  a n y p o siti v e uri n e pr e g n a n c y t e st m u st b e 
c o nfir m e d b y a s er u m pr e g n a n c y t e st.  D uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d, pr e g n a n c y t e st 
r e s ult s m u st b e a v ail a bl e pri or t o a d mi ni str ati o n of st u d y dr u g.  P ati e nt s w h o h a v e a 
p o siti v e pr e g n a n c y t e st m u st n ot r e c ei v e st u d y dr u g.  Pr e g n a n c y t e st s m u st b e d o n e 
o n D a y  1 pri or t o st arti n g e v er y c y cl e.  
 
f. 
D a y 1 of C y cl e 7 a n d E v er y T hr e e C y cl e s T h er e aft er  
 
A E e v al u ati o n s  
–  
O nl y si g nifi c a nt A E s, d efi n e d a s S A E s, A E s l e a di n g t o tr e at m e nt m o difi c ati o n 
( e. g., d o s e r e d u cti o n, d o s e d el a y, tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n), or pr ot o c ol-
d efi n e d A E s of s p e ci al i nt er e st ( s e e S e cti o n  5. 2. 3 ) will b e c a pt ur e d i n t h e e C R F. 
 
R e vi e w st u d y dr u g c o m pli a n c e wit h p ati e nt  
 
C B C, i n cl u di n g 3 -p art diff er e nti al a n d pl at el et s  
 
C M P  
 
Uri n e or s er u m pr e g n a n c y t e st   a n y  p o siti v e uri n e pr e g n a n c y t e st m u st b e 
c o nfir m e d b y a s er u m pr e g n a n c y t e st.  D uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d, pr e g n a n c y t e st 
r e s ult s m u st b e a v ail a bl e pri or t o a d mi ni str ati o n of st u d y dr u g.  P ati e nt s w h o h a v e a 
p o siti v e pr e g n a n c y t e st m u st n ot r e c ei v e st u d y dr u g.  Pr e g n a n c y t e st s m u st b e d o n e 
o n D a y 1 pri or t o st arti n g e v er y c y cl e.  
 
T u m or m ar k er s ( o nl y if cli ni c all y i n di c at e d)  
 
C T s c a n s of t h e c h e st, a b d o m e n, a n d/ or p el vi s ( o nl y s c a n s t h at w er e a b n or m al at 
b a s eli n e n e e d t o b e r e p e at e d)  
 
P E T s c a n s or b o n e s c a n ( o nl y if a b n or m al at b a s eli n e a n d n e c e s s ar y t o d et er mi n e 
r e s p o n s e t o tr e at m e nt) 
 
C T or M RI of br ai n ( o nl y if a b n or m al at b a s eli n e)  
 
A 9 -4. 5. 4  
 
E n d of Tr e at m e nt  
At t h e e n d of tr e at m e nt, a s af et y f oll o w -u p vi sit will o c c ur wit hi n 4 5 d a y s fr o m 
di s c o nti n u ati o n of vi s m o d e gi b.  T h e f oll o wi n g a s s e s s m e nt s will b e c o n d u ct e d at t h e 
f oll o w-u p vi sit:  
 
Pl a s m a bi o m ar k er c oll e cti o n  
 
A E e v al u ati o n  
–  
O nl y si g nifi c a nt A E s, d efi n e d a s S A E s, A E s l e a di n g t o tr e at m e nt 
di s c o nti n u ati o n, or pr ot o c ol -d efi n e d A E s of s p e ci al i nt er e st ( s e e S e c ti o n 5. 2. 3 ) 
will b e c a pt ur e d i n t h e e C R F.  


A p p e n di x 9  
Vi s m o d e gi b i n P ati e nt s wit h H e d g e h o g P at h w a y -M ut at e d C a n c er s 
( A cti v ati n g M ut ati o n of S m o ot h e n e d or L o s s of F u n cti o n M ut ati o n of 
Pr ot ei n P at c h e d H o m ol o g -1)  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 9 1 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
 
R e vi e w st u d y dr u g c o m pli a n c e wit h p ati e nt  
 
C B C, i n cl u di n g 3 -p art diff er e nt i al a n d pl at el et s 
 
C M P  
 
T u m or m ar k er s ( o nl y if cli ni c all y i n di c at e d)  
 
C T s c a n s of t h e c h e st, a b d o m e n, a n d/ or p el vi s ( o nl y s c a n s t h at w er e a b n or m al at 
b a s eli n e n e e d t o b e r e p e at e d)  
–  
F or p ati e nt s w h o c o m e off st u d y tr e at m e nt wit h o ut pr o gr e s si v e di s e a s e ( P D), 
t u m or a s s e s s m e nt s ar e r e q uir e d at t h e e n d-of -tr e at m e nt vi sit, o nl y if n ot 
o bt ai n e d wit hi n t h e p a st 3 c y cl e s.  
 
If t h e p ati e nt’ s w or s e ni n g di s e a s e c o m bi n e d wit h tr a v el di st a n c e m a k es t h e s af et y 
f oll o w-u p vi sit t o o diffi c ult, f oll o w -u p wit h t h e p ati e nt m a y t a k e pl a c e b y t el e p h o n e t o 
i n cl u d e a n a s s e s s m e nt of A E s.  Alt er n ati v el y, t h e p ati e nt' s l o c al p h y si ci a n m a y b e 
c o nt a ct e d t o c oll e ct A E d at a a n d a n y st a n d ar d of c ar e l a b or at or y a n d C T  d at a, if 
p erf or m e d.  
A 9 -4. 5. 5  
 
F oll o w -U p A s s e s s m e nt s  
Pl e a s e r ef er t o t h e m ai n b o d y of t h e pr ot o c ol f or t h e f oll o w -u p a s s e s s m e nt s.   
A 9 -4. 6   
P A TI E N T DI S C O N TI N U A TI O N  
Pl e a s e r ef er t o S e cti o n  4. 6  i n t h e m ai n b o d y of t h e pr ot o c ol f or p ati e nt di s c o nti n u ati o n 
d e s cri pti o n s.   
A 9 -4. 7   
P R O T O C O L -D E F I N E D A D V E R S E E V E N T S O F  
 
 
 
 
S P E CI A L I N T E R E S T ( V I S M O D E GI B) 
Pl e a s e r ef er t o S e cti o n  5. 2. 3  i n t h e m ai n b o d y of t h e pr ot o c ol f or pr ot o c ol-d efi n e d 
a d v er s e e v e nt s of  s p e ci al i nt er e st.






A p p e n di x 9  
Vi s m o d e gi b i n P ati e nt s wit h H e d g e h o g P at h w a y -M ut at e d C a n c er s ( A cti v ati n g M ut ati o n of S m o ot h e n e d or L o s s of 
F u n cti o n M ut ati o n of Pr ot ei n P at c h e d H o m ol o g -1)  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d At e z oli z u m a b— G e n e nt e c h, I n c.  
1 9 4 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
d  P ati e nt s w h o di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt r e g ar dl e s s of r e a s o n f or di s c o nti n u ati o n will b e f oll o w e d f or s ur vi v al e v er y 3 m o nt h s u ntil d e at h, l o st t o 
foll o w -u p, wit h dr a w al of c o n s e nt , or st u d y t er mi n ati o n b y t h e S p o n s or, w hi c h e v er c o m e s fir st.  P ati e nt s m a y b e c o nt a ct e d d uri n g o ut p ati e nt vi sit s 
or b y t el e p h o n e if u n a bl e t o c o m e t o t h e st u d y c e nt er. 
e  I nf or m e d c o n s e nt m u st b e o bt ai n e d pri or t o p erf or mi n g a n y tri al-r el at e d s cr e e ni n g a s s e s s m e nt s.  
f C o nfir m ati o n of h e d g e h o g p at h w a y m ut ati o n ( a cti v ati n g m ut ati o n of S M O or l o s s -of -f u n cti o n m ut ati o n of P T C H-1; s e e A p p e n di x  5 )  s h o ul d o c c ur 
pri or t o p erf or mi n g ot h er tri al -r el at e d a s s e s s m e nt s.  F or p ati e nt s s cr e e n e d u si n g a bl o o d a s s a y:  o bt ai n ti s s u e-b a s e d t e sti n g r e s ult c o nfir mi n g 
st u d y eli gi bilit y ( wit hi n fir st 4 w e e k s aft er e nr oll m e nt).  
g  O nl y si g nifi c a nt A E s, d efi n e d a s S A E s, A E s l e a di n g t o tr e at m e nt m o difi c ati o n ( e. g., d o s e r e d u cti o n, d o s e d el a y, tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n), or 
pr ot o c ol -d efi n e d A E s of s p e ci al i nt er e st ( s e e S e cti o n 5. 2. 3 ) o c c urri n g fr o m t h e fir st tr e at m e nt u ntil 4 5 d a y s aft er t h e l a st d o s e of st u d y tr e at m e nt 
will b e c a pt ur e d i n t h e e C R F.  
h  St u d y dr u g c o m pli a n c e will b e r e vi e w e d wit h t h e p ati e nt.  
i C M P will i n cl u d e m e a s ur e m e nt s of gl u c o s e, B U N, cr e ati ni n e, s o di u m, p ot a s si u m, c hl ori d e, c al ci u m, C O
2 , al k ali n e p h o s p h at a s e, A S T ( S G O T), 
A L T ( S G P T), t ot al bilir u bi n, t ot al pr ot ei n, a n d al b u mi n .   
j All w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al (i n cl u di n g t h o s e w h o h a v e h a d a t u b al li g ati o n) will h a v e a s er u m pr e g n a n c y t e st at s cr e e ni n g, wit hi n 7 d a y s 
b ef or e t h e fir st d o s e of st u d y dr u g.  Uri n e or s er u m pr e g n a n c y t e st s m a y b e p erf or m e d at s u b s e q u e nt vi sit s, a s i n di c at e d i n t h e s c h e d ul e of 
a s s e s s m e nt s.  N ot e:  Pr e g n a n c y t e st s m u st b e d o n e D a y 1 pri or t o st arti n g e v er y c y cl e.  A n y p o siti v e uri n e pr e g n a n c y t e st m u s t b e c o nfir m e d b y 
a s er u m pr e g n a n c y t e st.  D uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d, pr e g n a n c y t e st r e s ult s m u st b e a v ail a bl e pri or t o a d mi ni str ati o n of st u d y dr u g.  P ati e nt s 
w h o h a v e a p o siti v e pr e g n a n c y t e st m u st n ot r e c ei v e st u d y dr u g.  
k  If a d diti o n al m ol e c ul ar pr ofili n g i s d o n e at t h e sit e w hil e t h e p ati e nt i s o n st u d y, t h e r e s ult s m a y b e r e p ort e d i n t h e e C R F. 
l Ar c hi v al ti s s u e, if a v ail a bl e a n d wit h s p e cifi c c o n s e nt, will b e r e q u e st e d a n d c oll e ct e d f or f ut ur e c orr el ati v e r e s e ar c h st u d i e s.  T h e s a m pl e c a n b e 
pr o vi d e d d uri n g or aft er s cr e e ni n g w hil e t h e p ati e nt i s o n st u d y.  
m  O nl y if cli ni c all y i n di c at e d.  
n  P er f or m e d wit hi n 7 d a y s pri or t o t h e n e xt c y cl e, wit h r e s ult s a v ail a bl e f or r e vi e w b ef or e D a y 1 of t h e n e xt c y cl e. 
o  O nl y s c a n s ( c h e st, a b d o m e n, a n d/ or p el vi s) t h at w er e a b n or m al at b a s eli n e n e e d t o b e r e p e at e d.  F or p ati e nt s w h o c o m e off st u d y tr e at m e nt 
wit h o ut P D, t u m or a s s e s s m e nt s ar e r e q uir e d at t h e e n d -of -tr e at m e nt vi sit, o nl y if n ot o bt ai n e d wit hi n t h e p a st 3 c y cl e s.  
p  O nl y if a b n or m al at b a s eli n e a n d if n e c e s s ar y t o d et er mi n e r e s p o n s e t o tr e at m e nt.  
q  R e q uir e d f or p ati e nt s wit h a hi st or y of tr e at e d br ai n  m et a st a s e s.  Ot h er wi s e, r e p e at o nl y if cli ni c all y i n di c at e d.  
r O nl y if a b n or m al at b a s eli n e.  


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 9 5 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
A p p e n di x  1 0   
Al e cti ni b i n P ati e nt s wit h A L K Alt er ati o n s  
Tr e at m e nt of p ati e nt s wit h s oli d t u m or s t h at h ar b or a n a pl a sti c l y m p h o m a ki n a s e ( A L K) 
alt er ati o n s i s p art of t h e cli ni c al tri al o utli n e d i n t h e m ai n pr ot o c ol.  T hi s a p p e n di x 
c o nt ai n s d et ail s a n d st u d y r e q uir e m e nt s t h at ar e s p e cifi c t o tr e at m e nt wit h al e cti n i b, 
i n cl u di n g: 
A 1 0 -4  
M at eri al s a n d M et h o d s  
A 1 0 -4 .1  
P ati e nt s  
A 1 0 -4 .2  
M et h o d of Tr e at m e nt A s si g n m e nt  
A 1 0 -4 .3  
St u d y Tr e at m e nt  
A 1 0 -4 .4  
C o n c o mit a nt a n d Pr o hi bit e d T h er a pi e s  
A 1 0 -4 .5  
St u d y A s s e s s m e nt s  
A 1 0 -4 .6  
P ati e nt Di s c o nti n u ati o n  
A 1 0 -4 .7  
Pr ot o c ol -D efi n e d A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st  
A 1 0 -T a bl e 3  St u d y Fl o w c h art  
 
A 1 0 -4   
M A T E RI A L S A N D M E T H O D S  
A 1 0 -4. 1  
P A TI E N T S  
Eli gi bl e p ati e nt s m u st m e et all of t h e eli gi bilit y r e q uir e m e nt s c o nt ai n e d i n t h e m ai n st u d y 
pr ot o c ol.  Li st e d h er e ar e a d diti o n al r e q uir e m e nt s s p e cifi c t o tr e at m e nt wit h al e cti ni b.  
A 1 0 -4. 1. 1  A d diti o n al I n cl u si o n Crit eri a  
 
P ati e nt s wit h s oli d t u m or s t h at h ar b or A L K g e n e r e arr a n g e m e nt s a s d et er mi n e d b y 
n e xt g e n er ati o n s e q u e n ci n g ( N G S) or fl u or e s c e n c e i n sit u h y bri di z ati o n ( FI S H) u si n g 
t h e V y si s A L K Br e a k A p art FI S H Pr o b e Kit will b e a c c e pt e d. 
 
P ut ati v e a cti v ati n g n o n -s y n o n y m o u s m ut ati o n s i n a n d ar o u n d t h e A L K ki n a s e 
d o m ai n ( a mi n o a ci d 1 0 6 2 -1 3 1 1 ) a s d et er mi n e d b y N G S 
 
P ati e nt s wit h A L K c o p y n u m b er g ai n a s d et er mi n e d b y N G S  
 
M el a n o m a p ati e nt s wit h hi g h A L K e x pr e s si o n b y I H C or pr e s e n c e of A L K -alt er n ati v e 
tr a n s cri pti o n i niti atio n ( A L K A TI ) tr a n s cri pt ( e x o n 1-1 9, i ntr o n 1 9, e x o n 2 0 -2 9).  
 
F or p ati e nt s s cr e e n e d u si n g a bl o o d a s s a y:  o bt ai n ti s s u e -b a s e d t e sti n g r e s ult 
c o nfir mi n g st u d y eli gi bilit y ( wit hi n fir st 4 w e e k s aft er e nr oll m e nt)  
 
F or w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al:  a gr e e m e nt t o r e m ai n a b sti n e nt (r efr ai n fr o m 
h et er o s e x u al i nt er c o ur s e) or u s e a c o ntr a c e pti v e m et h o d wit h a f ail ur e r at e of   1 % 
p er y e ar d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d a n d f or at l e a st  9 0  d a y s  aft er t h e l a st d o s e of 
st u d y dr u g  
A w o m a n i s c o n si d er e d t o b e of c hil d b e ari n g p ot e nti al if s h e i s p o st m e n ar c h e al, h a s 
n ot r e a c h e d a p o st m e n o p a u s al st at e (  1 2  c o nti n u o u s m o nt h s of a m e n orr h e a wit h 


A p p e n di x 1 0  
Al e cti ni b i n P ati e nt s wit h A L K Alt er ati o n s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 9 6 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
n o i d e ntifi e d c a u s e ot h er t h a n m e n o p a u s e), a n d h a s n ot u n d er g o n e s ur gi c al 
st erili z ati o n (r e m o v al of o v ari e s a n d/ or ut er u s).  
E x a m pl e s of c o ntr a c e pti v e m et h o d s wit h a f ail ur e r at e of   1 %  p er y e ar i n cl u d e 
bil at er al t u b al li g ati o n, m al e st erili z ati o n, h or m o n al c o ntr a c e pti v e s t h at i n hi bit 
o v ul ati o n, h or m o n e -r el e a si n g i ntr a ut eri n e d e vi c e s, a n d c o p p er i ntr a ut eri n e d e vi c e s. 
T h e r eli a bilit y of s e x u al a b sti n e n c e s h o ul d b e e v al u at e d i n r el ati o n t o t h e d ur ati o n of 
t h e cli ni c al tri al a n d t h e pr ef err e d a n d u s u al lif e st yl e of t h e p ati e nt.  P eri o di c 
a b sti n e n c e ( e. g., c al e n d ar, o v ul ati o n, s y m pt ot h er m al, or p o st o v ul ati o n m et h o d s) a n d 
w it h dr a w al ar e n ot a c c e pt a bl e m et h o d s of c o ntr a c e pti o n.  
 
F or m e n:  a gr e e m e nt t o r e m ai n a b sti n e nt (r efr ai n fr o m h et er o s e x u al i nt er c o ur s e) or 
u s e a c o n d o m, a n d a gr e e m e nt t o r efr ai n fr o m d o n ati n g s p er m, a s d efi n e d b el o w:  
Wit h f e m al e p art n er s of c hil d b e ari n g p ot e nti al or pr e g n a nt  f e m al e p art n er s, m e n 
m u st r e m ai n a b sti n e nt or u s e a c o n d o m d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d a n d f or at l e a st 
3 m o nt h s aft er t h e l a st d o s e of st u d y dr u g t o a v oi d e x p o si n g t h e e m br y o.  M e n m u st 
r efr ai n fr o m d o n ati n g s p er m d uri n g t hi s s a m e p eri od.  
T h e r eli a bilit y  of s e x u al a b sti n e n c e s h o ul d b e e v al u at e d i n r el ati o n t o t h e d ur ati o n of 
t h e cli ni c al tri al a n d t h e pr ef err e d a n d u s u al lif e st yl e of t h e p ati e nt.  P eri o di c 
a b sti n e n c e ( e. g., c al e n d ar, o v ul ati o n, s y m pt ot h er m al, or p o st o v ul ati o n m et h o d s) a n d 
wit h dr a w al ar e n ot a c c e pt a bl e m et h o d s of c o ntr a c e pti o n.  
 
F or i nf or m ati o n r e g ar di n g s p e cifi c t e sti n g m et h o d ol o gi e s a n d all o w a bl e i d e ntifi e d 
m ut ati o n s, s e e A p p e n di x  5 . 
A 1 0 -4. 1. 2  A d diti o n al E x cl u si o n Crit eri a  
 
A L K -p o siti v e N S C L C, n e ur o bl a st o m a, a n d c hil d h o o d t u m or s  
 
Pr e vi o u s tr e at m e nt wit h al e cti ni b or a n y ot h er A L K i n hi bit or  
 
P ati e nt s wit h s y m pt o m ati c br a d y c a r di a 
 
A d mi ni str ati o n of str o n g/ p ot e nt C Y P 3 A 4 i n hi bit or s or i n d u c er s wit hi n 1 4 d a y s pri or t o 
t h e fir st d o s e of st u d y tr e at m e nt a n d w hil e o n tr e at m e nt wit h al e cti ni b 
 
I n a bilit y t o s w all o w pill s 
 
R efr a ct or y n a u s e a a n d v o miti n g, m al a b s or pti o n, e xt er n al bili ar y s h u nt, or si g nifi c a nt 
b o w el r e s e cti o n t h at w o ul d pr e cl u d e a b s or pti o n of al e cti ni b  
 
A 1 0 -4. 2  
M E T H O D O F T R E A T M E N T A S SI G N M E N T  
Pl e a s e r ef er t o t h e m ai n b o d y of t h e pr ot o c ol f or t h e m et h o d s of tr e at m e nt e nr oll m e nt 
a n d st u d y dr u g pr o c ur e m e nt ( S e cti o n 4. 2 ). 


A p p e n di x 1 0  
Al e cti ni b i n P ati e nt s wit h A L K Alt er ati o n s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 9 7 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
A 1 0 -4. 3  
S T U D Y T R E A T M E N T  
All p ati e nt s will r e c ei v e tr e at m e nt wit h al e cti ni b gi v e n t wi c e d ail y at a d o s e of 6 0 0 m g 
or all y ( P O) i n c y cl e s of 2 8  d a y s ( 4 w e e k s) d ur ati o n.  A s c h e m a of t h e st u d y  d e si g n i s 
pr e s e nt e d i n A 1 0 -Fi g ur e 1 . 
All p ati e nt s will r e c ei v e:  
 
Al e cti ni b 6 0 0 m g P O t wi c e d ail y ( BI D; wit h  f o o d) 
 
N o r o uti n e pr e m e di c ati o n s ar e r e q uir e d.  
 
A 1 0 -Fi g ur e 1:  St u d y S c h e m a:  Al e cti ni b  
 
C
  c y cl e.  
 
A 1 0 -4. 3. 1  Al e cti ni b ( Al e c e n s a ) 
Al e cti ni b i s a t yr o si n e ki n a s e i n hi bit or t h at t ar g et s A L K a n d R E T.  I n n o n cli ni c al st u di e s, 
al e cti ni b i n hi bit e d 2 3 1 A L K p h o s p h or yl ati o n a n d A L K -m e di at e d a cti v ati o n of t h e 
d o w n str e a m si g n ali n g pr ot ei n s S T A T 3 a n d A K T, 2 3 2 a n d d e cr e a s e d t u m or c ell vi a bilit y 
i n m ulti pl e c ell li n e s h ar b ori n g A L K f u si o n s, a m plifi c ati o n s, or a cti v ati n g m ut ati o n s. 


A p p e n di x 1 0  
Al e cti ni b i n P ati e nt s wit h A L K Alt er ati o n s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 9 8 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
a.  F or m ul ati o n  
Al e cti ni b c o m e s i n a h ar d c a p s ul e d o s a g e f or m c o nt ai ni n g t h e f oll o wi n g a cti v e i n gr e di e nt:  
[ C h e mi c al n a m e] 9-Et h yl -6, 6 -di m et h yl -8 -[ 4-( m or p h oli n-4 -yl) pi p eri di n -1 -yl] -1 1 -o x o -
6, 1 1 -di h y dr o -5 H -b e n z o[ b] c ar b a z ol e -3 -c ar b o nitril e h y dr o c hl ori d e  
 
E a c h c a p s ul e c o nt ai n s 1 5 0 m g of al e cti n i b ( a s fr e e b a s e) al o n g wit h l a ct o s e 
m o n o h y dr at e, c ar m ell o s e c al ci u m, h y dr o x y pr o p yl c ell ul o s e, s o di u m l a ur yl s ulf at e ( S L S) 
a n d m a g n e si u m st e ar at e a s e x ci pi e nt s.  
T h e f or m ul ati o n c o nt ai n s S L S a s a n e x ci pi e nt.  T hi s e x ci pi e nt i s k n o w n t o b e a s s o ci at e d 
p ot e nti all y wit h g a str oi nt e sti n al a d v er s e e v e nt s s u c h a s n a u s e a, v o miti n g, di arr h e a, a n d 
a b d o mi n al p ai n.  
A d diti o n al i nf or m ati o n c a n b e f o u n d i n t h e Al e c e n s a  U. S. P a c k a g e I n s ert a n d t h e 
Al e cti ni b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e.  
b.  D o s a g e, A d mi ni str ati o n, a n d St or a g e  
Al e cti ni b 6 0 0 m g (f o ur 1 5 0 m g c a p s ul e s) s h o ul d b e a d mi ni st er e d P O  BI D wit h f o o d i n t h e 
m or ni n g a n d e v e ni n g.  If a d o s e i s mi s s e d, p ati e nt s s h o ul d t a k e t h e n e xt d o s e at t h e 
s c h e d ul e d ti m e.  P ati e nt s s h o ul d n ot t a k e t w o d o s e s at t h e s a m e ti m e t o m a k e u p f or a 
mi s s e d d o s e.  
St or a g e  
Al e cti ni b c a p s ul e s s h o ul d b e st or e d i n a c c or d a n c e wit h t h e st or a g e i n str u cti o n s o n t h e 
l a b el. 
c.  D o s a g e M o difi c ati o n  
M a n a g e m e nt of s y m pt o m ati c a d v er s e e v e nt s m a y r e q uir e t e m p or ar y i nt err u pti o n, d o s e 
r e d u cti o n, or tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n of al e cti ni b.  O n c e a d o s e l e v el r e d u cti o n h a s 
o c c urr e d, t h e d o s e l e v el m a y n ot b e r e -e s c al at e d.  S e e A 1 0 -T a bl e 1  f or t h e al e cti ni b 
d o s e r e d u cti o n s c h e d ul e.  G e n er al d o s e m o difi c ati o n a d vi c e f or al e cti ni b i s pr o vi d e d i n 
A 1 0 -T a bl e 2 . 
A 1 0 -T a bl e 1:  
Al e cti ni b D o s e R e d u cti o n S c h e d ul e  
D o s e r e d u cti o n s c h e d ul e  
D o s e l e v el  
St arti n g D o s e  
6 0 0 m g BI D  
Fir st d o s e r e d u cti o n  
4 5 0 m g BI D  
S e c o n d d o s e r e d u cti o n  
3 0 0 m g BI D  
BI D   t wi c e d ail y. 
 
If f urt h er d o s e r e d u cti o n i s i n di c at e d aft er t w o d o s e -r e d u cti o n s, t h e p ati e nt m u st 
di s c o nti n u e al e cti ni b.  A d mi ni str ati o n of a d o s e b el o w 3 0 0 m g BI D i s n ot all o w e d.   


A p p e n di x 1 0  
Al e cti ni b i n P ati e nt s wit h A L K Alt er ati o n s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 9 9 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
If al e cti ni b h a s b e e n wit h h el d f or  2 1 d a y s b e c a u s e of t o xi cit y, t h e p ati e nt s h o ul d b e 
di s c o nti n u e d fr o m al e cti ni b.  Al e cti ni b tr e at m e nt m a y b e s u s p e n d e d f or r e a s o n s ot h er 
t h a n t o xi cit y ( e. g., s ur gi c al pr o c e d ur e s) i n c o n s ult ati o n wit h t h e M e di c al M o nit or.  T h e 
i n v e sti g at or a n d t h e S p o n s or will d et er mi n e t h e a c c e pt a bl e l e n gt h of tr e at m e nt 
i nt err u pti o n. 
A 1 0 -T a bl e 2:  
Al e cti ni b D o s e M o difi c ati o n s f or S p e cifi c A d v er s e E v e nt s  
Crit eri a  
 D o s e M o difi c ati o n  
A L T or A S T el e v ati o n of gr e at er t h a n 5 ti m e s 
u p p er li mit of n or m al ( U L N) wit h  t ot al bilir u bi n 
l e s s t h a n or e q u al t o 2 ti m e s U L N  
T e m p or aril y wit h h ol d u ntil r e c o v er y t o b a s eli n e 
or t o l e s s t h a n or e q u al t o 3 ti m e s U L N, t h e n 
r e s u m e at r e d u c e d d o s e a s p er A 1 0 -T a bl e 1 .  
A L T or A S T el e v ati o n gr e at er t h a n 3 ti m e s 
U L N wit h  t ot al bilir u bi n el e v ati o n gr e at er t h a n 
2 ti m e s U L N i n t h e a b s e n c e of c h ol e st a si s or 
h e m ol y si s  
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e al e cti ni b.  
T ot al bilir u bi n el e v ati o n of gr e at er t h a n 3 
ti m e s U L N  
T e m p or aril y wit h h o l d u ntil r e c o v er y t o b a s eli n e 
or t o l e s s t h a n or e q u al t o 1. 5 ti m e s U L N, t h e n 
r e s u m e at r e d u c e d d o s e a s p er A 1 0 -T a bl e 1 .  
A n y gr a d e tr e at m e nt -r el at e d i nt er stiti al l u n g 
di s e a s e (I L D)/ p n e u m o niti s  
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e al e cti ni b.  
Gr a d e 3 r e n al i m p air m e nt  
T e m p or aril y wit h h ol d u ntil s er u m cr e ati ni n e 
r e c o v er s t o l e s s t h a n or e q u al t o 1. 5 ti m e s 
U L N, t h e n r e s u m e at r e d u c e d d o s e a s p er 
A 1 0 -T a bl e 1 . 
Gr a d e 4 r e n al i m p air m e nt  
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e al e cti ni b.  
S y m pt o m ati c br a d y c ar di a  
Wit h h ol d al e cti ni b u ntil r e c o v er y t o 
a s y m pt o m ati c br a d y c ar di a or t o a h e art r at e of 
6 0 b p m or a b o v e.  
If c o ntri b uti n g c o n c o mit a nt m e di c ati o n i s 
i d e ntifi e d a n d di s c o nti n u e d, or it s d o s e i s 
a dj u st e d, r e s u m e al e cti ni b at pr e vi o u s d o s e 
u p o n r e c o v er y t o a s y m pt o m ati c br a d y c ar di a or 
t o a h e art r at e of 6 0 b p m or a b o v e.  
If n o c o ntri b uti n g c o n c o mit a nt m e di c ati o n i s 
i d e ntifi e d, or if c o ntri b uti n g c o n c o mit a nt 
m e di c ati o n s ar e n ot di s c o nti n u e d or d o s e 
m o difi e d, r e s u m e al e cti ni b at r e d u c e d d o s e 
( s e e A 1 0 -T a bl e 1 ) u p o n r e c o v er y t o 
a s y m pt o m ati c br a d y c ar di a or t o a h e art r at e of 
6 0 b p m or a b o v e.  


A p p e n di x 1 0  
Al e cti ni b i n P ati e nt s wit h A L K Alt er ati o n s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 0 0 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
Crit eri a  
 D o s e M o difi c ati o n  
Br a d y c ar di a a  (lif e-t hr e at e ni n g c o n s e q u e n c e s, 
ur g e nt i nt er v e nti o n i n d i c at e d)  
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e al e cti ni b if n o 
c o ntri b uti n g c o n c o mit a nt m e di c ati o n i s 
i d e ntifi e d.  
If c o ntri b uti n g c o n c o mit a nt m e di c ati o n i s 
i d e ntifi e d a n d di s c o nti n u e d, or it s d o s e i s 
a dj u st e d, r e s u m e al e cti ni b at r e d u c e d d o s e 
( s e e A 1 0 -T a bl e 1 ) u p o n r e c o v er y t o 
a s y m pt o m ati c br a d y c ar di a or t o a h e art r at e of 
6 0 b p m or a b o v e, wit h fr e q u e nt m o nit ori n g a s 
cli ni c all y i n di c at e d. P er m a n e ntl y di s c o nti n u e 
al e cti ni b i n c a s e of r e c urr e n c e.  
C P K el e v ati o n gr e at er t h a n 5 ti m e s U L N  
T e m p or aril y wit h h ol d u nt il r e c o v er y t o b a s eli n e 
or t o l e s s t h a n or e q u al t o 2. 5 ti m e s U L N, t h e n 
r e s u m e at s a m e d o s e.  
C P K el e v ati o n gr e at er t h a n 1 0 ti m e s U L N or 
s e c o n d o c c urr e n c e of C P K el e v ati o n of 
gr e at er t h a n 5 ti m e s U L N  
T e m p or aril y wit h h ol d u ntil r e c o v er y t o b a s eli n e 
or t o l e s s t h a n or e q u al t o 2. 5 ti m e s U L N, t h e n 
r e s u m e at r e d u c e d d o s e a s p er d o s e r e d u cti o n 
s c h e d ul e  (A 1 0 -T a bl e 1 ) 
H e m ol yti c A n e mi a  
Wit h h ol d al e cti ni b if h e m ol yti c a n e mi a i s 
s u s p e ct e d.   U p o n r e s ol uti o n, r e s u m e at 
r e d u c e d d o s e or p er m a n e ntl y di s c o nti n u e. 
a  H e art r at e l e s s t h a n 6 0 b e at s p er mi n ut e ( b p m)  
 
d.  Al e cti ni b W ar ni n g s a n d Pr e c a uti o n s  
H e p at ot o xi cit y  
El e v ati o n s of A S T gr e at er t h a n 5 ti m e s t h e u p p er li mit of n or m al ( U L N) o c c urr e d i n 4. 6 % 
of p ati e nt s, a n d el e v ati o n s of A L T gr e at er t h a n 5 ti m e s t h e U L N o c c urr e d i n 5. 3 % of 
4 0 5  p ati e nt s t h at r e c ei v e d a d o s e of 6 0 0 m g BI D.  El e v ati o n s of bilir u bi n gr e at er t h a n 
3  ti m e s t h e U L N o c c urr e d i n 3.7 % of p ati e nt s.  T h e m aj orit y ( 6 9 % of t h e p ati e nt s wit h 
h e p ati c tr a n s a mi n a s e el e v ati o n s a n d 6 8 % of t h e p ati e nt s wit h bilir u bi n el e v ati o n s) of 
t h e s e e v e nt s o c c urr e d d uri n g t h e fir st 3 m o nt h s of tr e at m e nt.  Si x p ati e nt s di s c o nti n u e d 
al e cti ni b f or Gr a d e 3 4 A S T a n d/ or A L T el e v ati o n s, a n d 4 p ati e nt s di s c o nti n u e d al e cti ni b 
f or Gr a d e 3 bilir u bi n el e v ati o n s.  T w o p ati e nt s wit h Gr a d e 34 A S T/ A L T el e v ati o n s h a d 
d o c u m e nt e d dr u g i n d u c e d li v er i nj ur y b y li v er bi o p s y.  C o n c urr e nt el e v ati o n s i n A L T or 
A S T gr e at er t h a n or  e q u al t o 3 ti m e s t h e U L N a n d t ot al bilir u bi n gr e at er t h a n or e q u al t o 
2 ti m e s t h e U L N, wit h n or m al al k ali n e p h o s p h at a s e, o c c urr e d i n l e s s t h a n 1 % of p ati e nt s 
tr e at e d wit h al e cti ni b a cr o s s cli ni c al tri al s.  T hr e e p ati e nt s wit h Gr a d e s 3– 4 A S T/ A L T 
el e v ati o n s  h a d dr u g -i n d u c e d li v er i nj ur y ( d o c u m e nt e d b y li v er bi o p s y i n t w o c a s e s). 


A p p e n di x 1 0  
Al e cti ni b i n P ati e nt s wit h A L K Alt er ati o n s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 0 1 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
M o nit or li v er f u n cti o n t e st s i n cl u di n g A L T, A S T , a n d t ot al bilir u bi n a c c or di n g t o t h e 
s c h e d ul e of a s s e s s m e nt s a n d t h e n o n c e a m o nt h a s cli ni c all y i n di c at e d, wit h m or e 
fr e q u e nt t e sti ng i n p ati e nt s w h o d e v el o p tr a n s a mi n a s e a n d bilir u bi n el e v ati o n s.  
B a s e d o n t h e s e v erit y of t h e a d v er s e dr u g r e a cti o n, wit h h ol d al e cti ni b a n d r e s u m e at a 
r e d u c e d d o s e, or p er m a n e ntl y di s c o nti n u e (r ef er t o A 1 0 -T a bl e 2 ). 
R e n al I m p air m e nt  
R e n al i m p air m e nt o c c urr e d i n 8 % of p ati e nt s e x p o s e d t o al e cti ni b i n cli ni c al tri al s.  T h e 
i n ci d e n c e of Gr a d e  3 r e n al i m p air m e nt w a s 1. 7 %, of w hi c h 0. 5 % w er e f at al e v e nt s.  
D o s e m o difi c ati o n s f or r e n al i m p air m e nt w er e r e q uir e d i n 3. 2 % of p ati e nt s.  M e di a n ti m e 
t o Gr a d e  3 r e n al i m p air m e nt w a s 3. 7 m o nt h s (r a n g e 0. 5 t o 1 4. 7 m o nt h s).  
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e al e cti n i b f or Gr a d e 4 r e n al t o xi cit y.  Wit h h ol d al e cti ni b f or 
Gr a d e  3 r e n al t o xi cit y u ntil r e c o v er y t o l e s s t h a n or e q u al t o 1. 5 ti m e s U L N, t h e n r e s u m e 
at r e d u c e d d o s e (r ef er t o A 1 0 -T a bl e 2 ). 
I nt er stiti al l u n g Di s e a s e (I L D)/ P n e u m o niti s 
I L D/ p ne u m o niti s o c c urr e d i n t hr e e ( 0. 7 %) p ati e nt s e x p o s e d t o al e cti ni b i n cli ni c al tri al s 
a n d s e v er e I L D ( Gr a d e 3) o c c urr e d i n o n e ( 0. 2 %) of t h e s e p ati e nt s.  
P ati e nt s s h o ul d b e m o nit or e d f or p ul m o n ar y s y m pt o m s i n di c ati v e of p n e u m o niti s.  
Pr o m ptl y i n v e sti g at e f or  I L D/ p n e u m o niti s i n a n y p ati e nt w h o pr e s e nt s wit h w or s e ni n g of 
r e s pir at or y s y m pt o m s i n di c ati v e of I L D/ p n e u m o niti s ( e. g., d y s p n e a, c o u g h, a n d f e v er).  
I m m e di at el y wit h h ol d al e cti ni b tr e at m e nt i n p ati e nt s di a g n o s e d wit h I L D/ p n e u m o niti s a n d 
p er m a n e ntl y di s c o nti n u e al e cti ni b if n o ot h er p ot e nti al c a u s e s of I L D/ p n e u m o niti s h a v e 
b e e n i d e ntifi e d.  
Br a d y c ar di a  
S y m pt o m ati c br a d y c ar di a c a n o c c ur wit h al e cti ni b.  C a s e s of br a d y c ar di a h a v e b e e n 
r e p ort e d i n 8. 6 % of p ati e nt s tr e at e d wit h al e cti ni b i n cli ni c al tri al s.  Ei g ht e e n p er c e nt of 
3 6 5 p ati e nt s tr e at e d wit h al e cti ni b f or w h o m s eri al E C G s w er e a v ail a bl e h a d h e art r at e s 
of l e s s t h a n 5 0 b p m.  
M o nit or h e art r at e a n d bl o o d pr e s s ur e  r e g ul arl y.  D o s e m o difi c ati o n i s n ot r e q uir e d i n 
c a s e s of a s y m pt o m ati c br a d y c ar di a.  I n c a s e s of s y m pt o m ati c br a d y c ar di a t h at i s n ot lif e-
t hr e at e ni n g, wit h h ol d al e cti ni b u ntil r e c o v er y t o a s y m pt o m ati c br a d y c ar di a or t o a h e art 
r at e of 6 0 b p m or a b o v e a n d e v al u at e c o n c o mit a nt m e di c ati o n s k n o w n t o c a u s e 
br a d y c ar di a, a s w ell a s a nti -h y p ert e n si v e m e di c ati o n s. If attri b ut a bl e t o a c o n c o mit a nt 
m e di c ati o n, r e s u m e al e cti ni b at a r e d u c e d d o s e ( s e e T a bl e 2 ) u p o n r e c o v er y t o 
a s y m pt o m ati c  br a d y c ar di a or t o a h e art r at e of 6 0 b p m or a b o v e, wit h fr e q u e nt 
m o nit ori n g a s cli ni c all y i n di c at e d. P er m a n e ntl y di s c o nti n u e al e cti ni b i n c a s e of 
r e c urr e n c e. P er m a n e ntl y di s c o nti n u e al e cti ni b i n c a s e s of lif e-t hr e at e ni n g br a d y c ar di a if 
n o c o ntri b uti n g c o n c o mit a nt m e di c ati o n i s i d e ntifi e d . 


A p p e n di x 1 0  
Al e cti ni b i n P ati e nt s wit h A L K Alt er ati o n s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 0 2 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
F or m a n a g e m e nt of s y m pt o m ati c br a d y c ar di a, r ef er t o A 1 0 -T a bl e 2 . 
S e v er e M y al gi a a n d Cr e ati n e P h o s p h o ki n a s e ( C P K) El e v ati o n  
P o st m ar k eti n g e x p eri e n c e wit h s o m e T KI s i n cl u d e s r e p ort s of m y o p at h y a n d 
r h a b d o m y ol y si s ( H o h e n e g g er 2 0 1 2). 
M y al gi a or m u s c ul o s k el et al p ai n o c c urr e d i n 2 6 % of p ati e nt s e x p o s e d t o al e cti ni b i n 
cli ni c al tri al s.  T h e i n ci d e n c e of Gr a d e 3 m y al gi a/ m u s c ul o s k el et al p ai n w a s 0. 7 %.  D o s e 
m o difi c ati o n s f or m y al gi a/ m u s c ul o s k el et al p ai n w er e r e q uir e d i n 0. 5 % of p ati e nt s.  
El e v ati o n s of C P K o c c urr e d i n 4 1 % of 3 4 7 p ati e nt s wit h C P K l a b or at or y d at a a v ail a bl e i n 
p ati e nt s e x p o s e d  t o al e cti ni b i n cli ni c al tri al s.  T h e i n ci d e n c e of Gr a d e 3 el e v ati o n s of 
C P K w a s 4. 0 %. M e di a n ti m e t o Gr a d e 3 C P K el e v ati o n w a s 1 4 d a y s (i nt er q u artil e r a n g e 
1 3 2 8 d a y s). D o s e m o difi c ati o n s f or el e v ati o n of C P K o c c urr e d i n 3. 2 % of p ati e nt s.  
Bl o o d C P K i n cr e a s e s, g e n er all y Gr a d e s 1 a n d 2, a n d m u s c ul ar a d v er s e e v e nt s ( A E s) 
h a v e b e e n r e p ort e d wit h al e cti ni b tr e at m e nt i n 2 9 % a n d 4 3 % of t h e p ati e nt s i n cli ni c al 
tri al s, r e s p e cti v el y.  Gr a d e 3 m y al gi a a n d C P K el e v ati o n s h a v e b e e n r e p ort e d wit h 
al e cti ni b tr e at m e nt i n 1. 2 % a n d 4. 6 %, r e s p e cti v el y, a n d w er e r e v er si bl e u p o n d o s e 
r e d u cti o n a n d i nt err u pti o n. 
A d vi s e p ati e nt s t o r e p ort a n y u n e x pl ai n e d m u s cl e p ai n, t e n d er n e s s, or w e a k n e s s.  
A s s e s s C P K l e v el s e v er y 2 w e e k s f or t h e fir st m o nt h of tr e at m e nt a n d a s cli ni c all y 
i n di c at e d i n p ati e nt s r e p orti n g s y m pt o m s.  B a s e d o n t h e s e v erit y of t h e C P K el e v ati o n, 
wit h h ol d al e cti ni b t h e n r e s u m e or r e d u c e d o s e (r ef er t o A 1 0 -T a bl e 2 ). 
P h ot o s e n siti vit y  
P h ot o s e n siti vit y t o s u nli g ht h a s b e e n r e p ort e d wit h al e cti ni b a d mi ni str ati o n.  P ati e nt s 
s h o ul d b e a d vi s e d t o a v oi d pr ol o n g e d s u n e x p o s ur e w hil e t a ki n g al e cti ni b a n d f or at l e a st 
7 d a y s aft er di s c o nti n u ati o n of tr e at m e nt.  P ati e nt s s h o ul d al s o b e a d vi s e d t o u s e a 
br o a d -s p e ctr u m Ultr a vi ol et A ( U V A)/ Ultr a vi ol et B ( U V B)  s u n s cr e e n a n d li p b al m 
( S P F 5 0) t o h el p pr ot e ct a g ai n st p ot e nti al s u n b ur n.  
E m br y o -F et al T o xi cit y  
Al e cti ni b m a y c a u s e f et al h ar m w h e n a d mi ni st er e d t o a pr e g n a nt w o m a n.  W h e n 
a d mi ni str at e d t o pr e g n a nt r at s a n d r a b bit s, al e cti ni b c a u s e d e m br y o -f et al t o xi cit y.  
T h er ef or e, w o m e n of c hil d -b e ari n g p ot e nti al, a n d m al e p ati e nt s w h o ar e p art n er s of 
w o m e n of c hil d -b e ari n g p ot e nti al, m u st u s e hi g hl y eff e cti v e c o ntr a c e pti v e m et h o d s 
d uri n g tr e at m e nt a n d f or at l e a st 3 m o nt h s f oll o wi n g t h e l a st d o s e of al e cti ni b ( s e e 
a d diti o n al i n cl u si o n crit eri a i n S e cti o n  A 1 0 -4. 1. 1 ).   
H e m ol yti c A n e mi a  
If h e m o gl o bi n c on c e ntr ati o n i s 1 0 g/ d L ( Gr a d e  2) a n d h e m ol yti c a n e mi a i s s u s p e ct e d, 
wit h h ol d al e cti ni b a n d i niti at e a p pr o pri at e l a b or at or y t e sti n g, i n a c c or d a n c e wit h l o c al 


A p p e n di x 1 0  
Al e cti ni b i n P ati e nt s wit h A L K Alt er ati o n s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 0 3 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
cli ni c al pr a cti c e g ui d eli n e s.  If h e m ol yti c a n e mi a i s c o nfir m e d, r e s u m e al e cti ni b at a 
r e d u c e d d o s e (r ef er t o d o s e m o difi c ati o n  A 1 0 -T a bl e 2 ) up o n r e s ol uti o n  wit h i m pr o v e m e nt 
of h e m o g l o bi n t o Gr a d e 1 or b a s eli n e  or p er m a n e ntl y di s c o nti n u e al e cti ni b.  
I n c a s e of a n e mi a of n o n-h e m ol yti c m e c h a ni s m, a s s e s s e d a s r el at e d t o al e cti ni b, f oll o w 
t h e gr a d e-d e p e n d e nt r ul e s f or d o s e i nt err u pti o n a n d m o difi c ati o n o utli n e d i n t h e T a bl e  2  
( A E m a n a g e m e nt t a bl e). 
A 1 0 -4. 4  
C O N C O MI T A N T A N D P R O H I BI T E D T H E R A PI E S  
A 1 0 -4. 4. 1  C o n c o mit a nt T h er a p y  
R ef er t o t h e m ai n b o d y of t h e pr ot o c ol ( S e cti o n  4. 4. 1 ) f or c o n c o mit a nt t h er a pi e s all o w e d. 
P er mitt e d T h er a p y  
C a uti o n s h o ul d b e e x er ci s e d w h e n t h e f oll o wi n g tr e at m e nt s or pr o c e d ur e s ar e 
c o -a d mi ni st er e d or p erf or m e d d uri n g tr e at m e nt wit h al e cti ni b:  
 
F or m e di c ati o n s t h at ar e s u b str at e s of P -g p tr a n s p ort er or br e a st c a n c er r e si st a n c e 
pr ot ei n tr a n s p ort er, t h e i n v e sti g at or s h o ul d u s e c a uti o n a n d m o nit ori n g w h e n 
c o n si d eri n g c o n c o mit a nt u s e of al e cti ni b.  Al e cti ni b h a s b e e n s h o w n t o h a v e 
p ot e nti al f or i n hi biti o n of t h e s e tr a n s p ort er s.  S u b str at e s wit h a n arr o w t h er a p e uti c 
i n d e x ( e. g., m et h otr e x at e, di g o xi n) s h o ul d b e a v oi d e d.  If c o-a d mi ni str ati o n c a n n ot 
b e a v oi d e d, it i s r e c o m m e n d e d t h at si g n s f or t o xi cit y ar e c ar ef ull y m o nit or e d 
( s e e t a bl e b el o w). 
 
A c et a mi n o p h e n u p t o 2 g/ d a y  
 
A 1 0 -4. 4. 2  Pr o hi bit e d T h er a p y  
T h e f oll o wi n g r e stri cti o n s a p pl y d uri n g t h e e ntir e d ur ati o n of st u d y tr e at m e nt:  
 
N o ot h er i n v e sti g ati o n al t h er a p y s h o ul d b e gi v e n t o p ati e nt s.  
 
N o c o n c o mit a nt c a n c er tr e at m e nt of a n y t y p e (i n cl u di n g c h e m ot h er a p y, bi ol o gi c 
t h er a p y, h or m o n al t h er a p y, i m m u n ot h er a p y, h er b al t h er a p y, r a di ati o n t h er a p y) 
s h o ul d b e a d mi ni st er e d at a n y ti m e w hil e t h e p ati e nt i s t a ki n g st u d y tr e at m e nt.  If 
s u c h tr e at m e nt i s r e q uir e d, t h e n t h e p ati e nt m u st fir st b e wit h dr a w n fr o m t h e tri al.  
 
U s e of t h e f oll o w i n g t h er a pi e s ( e. g., pr e s cri pti o n dr u g s, o v er-t h e-c o u nt er dr u g s, 
h er b al or h o m e o p at hi c r e m e di e s, n utriti o n al s u p pl e m e nt s) i s pr o hi bit e d d uri n g t h e 
st u d y a n d f or at l e a st 1 4 d a y s pri or t o i niti ati o n of al e cti ni b, u nl e s s ot h er wi s e 
s p e cifi e d b el o w.   
–  
S y st e mi c  i m m u n o s u p pr e s si v e dr u g s, c yt ot o xi c or c h e m ot h er a p e uti c a g e nt s 
( ot h er t h a n st u d y dr u g tr e at m e nt), er g ot d eri v ati v e s, pr o b e n e ci d, a n d bil e a ci d 
bi n di n g r e si n s w hil e o n st u d y tr e at m e nt  
 
Li st of S u b str at e s a n d I n d u c er s of P -g p Tr a n s p ort er  
T hi s r e pr e s e nt ati v e li st i s n ot i nt e n d e d t o b e a n e x h a u sti v e li st.  E a c h p ati e nt’ s 
c o n c o mit a nt m e di c ati o n s s h o ul d b e c ar ef ull y c o n si d er e d b y t h e i n v e sti g at or wit h r e g ar d 


A p p e n di x 1 0  
Al e cti ni b i n P ati e nt s wit h A L K Alt er ati o n s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 0 4 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
t o t h e ri s k-b e n efit f or t h e p arti c ul ar p ati e nt a n d a p pr o pri at e m o nit ori n g, i n cl u di n g a n y 
c o n c o mit a nt m e di c ati o n, d o s e a dj u st m e nt, or t h er a p e uti c alt er n ati v e s, w hi c h s h o ul d b e 
d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or c ari n g f or t h e p ati e nt.  
P -g p  
S u b str at e s  
I n d u c er s 
ali s kir e n, a m bri s e nt a n, c ol c hi ci n e, 
d a bi g atr a n, di g o xi n, e v er oli m u s, 
f e x of e n a di n e, i m ati ni b, l a p ati ni b, m ar a vir o c, 
nil oti ni b, p o s a c o n a z ol e, pr a v a st ati n, 
r a n ol a zi n e, s a x a gli pti n, sir oli m u s, sit a gli pti n, 
t ali n ol ol, t ol v a pt a n, t o p ot e c a n 
a v a si mi b e, c ar b m a z e pi n e, p h e n yt oi n, rif a m pi n, 
St J o h n’ s w ort, ti pr a n a vir  
A d a pt e d fr o m L e vi e n a n d B a k er 2 0 0 3; Z h a n g 2 0 1 0; a n d F D A G ui d a n c e o n Dr u g I nt er a cti o n 
St u di e s ( 2 0 1 2).  
Al s o s e e:  htt p:// w w w.f d a. g o v/ Dr u g s/ D e v el o p m e nt A p pr o v al Pr o c e s s/ D e v el o p m e nt R e s o ur c e s/  
Dr u gI nt er a cti o n s L a b eli n g/ u c m 0 8 0 4 9 9. ht m; htt p:// m e di ci n e.i u p ui. e d u/ cli n p h ar m/ d di s/t a bl e. a s p x .  
 
A 1 0 -4. 5  
S T U D Y A S S E S S M E N T S  
All p ati e nt s s h o ul d vi sit t h e st u d y c e nt er o n t h e d a y s s p e cifi e d i n A 1 0 -T a bl e 3  of t hi s 
a p p e n di x.  M ol e c ul ar pr ofili n g r e p ort s m u st b e s e e n a n d r e vi e w e d b y t h e i n v e sti g at or 
pri or t o pr o c e e di n g wit h ot h er st u d y -s p e cifi c a s s e s s m e nt s.  T h e c o m pl et e s c h e d ul e of 
a s s e s s m e nt s f or p ati e nt s r e c ei vi n g  al e cti ni b i s c o nt ai n e d i n t h e st u d y fl o w c h art of t hi s 
a p p e n di x.  B a s eli n e m e di c al hi st or y, E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p P erf or m a n c e 
St at u s ( E C O G P S), c o m pl et e bl o o d c o u nt s ( C B C s), c o m pr e h e n si v e m et a b oli c pr ofil e 
( C M P; w hi c h i n cl u d e s L F T s [ A S T, A L T, a n d bilir u bi n]), cr e ati n e p h o s p h o ki n a s e ( C P K), 
a n d el e ctr o c ar di o gr a m ( E C G) s h o ul d b e d o n e  2 1  d a y s pri or t o i niti ati o n of tr e at m e nt.  If 
t h e C B C a n d C M P ar e o bt ai n e d wit hi n 7 2 h o ur s of C y cl e 1, D a y 1, t h e y d o n ot h a v e t o 
b e r e p e at e d o n D a y 1.  C o m p ut eri z e d t o m o gr a p h y ( C T) or m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g 
( M RI) s c a n s a n d t u m or m ar k er s t o d o c u m e nt m e a s ur e m e nt of di s e a s e m u st b e 
p erf or m e d  4 w e e k s pri or t o i niti ati o n of tr e at m e nt.   
A 1 0 -4. 5. 1  D e s cri pti o n s  of St u d y A s s e s s m e nt s  
R ef er t o t h e m ai n b o d y of t h e pr ot o c ol ( S e cti o n  4. 5. 1 ) f or d et ail s. 
A 1 0 -4. 5. 1. 1  
 
Al e cti ni b -S p e cifi c St u d y A s s e s s m e nt s  
 
O pti o n al T u m or Ti s s u e S a m pl e s  ( Ar c hi v al a n d E n d of Tr e at m e nt/ Di s e a s e 
Pr o gr e s si o n) :  
C oll e cti o n of a s a m pl e of ar c hi v e d t u m or bi o p s y s p e ci m e n (if a v ail a bl e) i s hi g hl y 
e n c o ur a g e d .  A d diti o n all y, a n o pti o n al ti s s u e s a m pl e c oll e ct e d at e n d of 
tr e at m e nt/ di s e a s e pr o gr e s si o n m a y  b e s u b mitt e d , if a v ail a bl e. 
Alt h o u g h a n y t u m or ti s s u e m at eri al c a n b e s u b mitt e d, it i s e n c o ur a g e d t o s u b mit 
ti s s u e a s f oll o w s: 
–  
F or m ali n -fi x e d, p ar affi n-e m b e d d e d  ( F F P E) ti s s u e bl o c k s ( pr ef err e d) 


A p p e n di x 1 0  
Al e cti ni b i n P ati e nt s wit h A L K Alt er ati o n s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 0 5 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
–  
I d e all y, su b mi s si o n of 1 5, b ut  n ot l e s s t h a n 1 0, s eri al, u n st ai n e d, p o siti v el y 
c h ar g e d gl a s s sli d e s pr e p ar e d fr o m F F P E t u m or bl o c k s a n d 4 m t hi c k n e s s  
–  
Pr e s e n c e of at l e a st 2 0 % vi a bl e  t u m or c o nt e nt s h o ul d b e c o nfir m e d pri or t o 
s u b mi s si o n of ti s s u e s a m pl e s.  S a m pl e s s h o ul d h a v e pr e s er v e d c ell ul ar c o nt e xt 
a n d ti s s u e ar c hit e ct ur e, r e g ar dl e s s of n e e dl e g a u g e ( 1 8 g a u g e or l ar g er) or 
r etri e v al m et h o d.  
 
A 1 0 -4. 5. 2  S cr e e ni n g a n d Pr etr e at m e nt A s s e s s m e nt s  
 
Writt e n i nf or m e d c o n s e nt f or m pri or t o a n y ot h er tri al -r el at e d pr o c e d ur e s 
 
R e vi e w of m ol e c ul ar pr ofili n g r e p ort a n d c o nfir m ati o n of A L K alt er ati o n s a s o ut li n e d 
i n A p p e n di x  5  ( s h o ul d o c c ur pri or t o o bt ai ni n g ot h er st u d y-s p e cifi c a s s e s s m e nt s).   
F or p ati e nt s s cr e e n e d u si n g a bl o o d a s s a y:  o bt ai n ti s s u e -b a s e d t e sti n g r e s ult 
c o nfir mi n g st u d y eli gi bilit y ( wit hi n fir st 4 w e e k s aft er e nr oll m e nt).  
 
M e di c al hi st or y  
 
E C O G P S  
 
Bl o o d Pr e s s ur e a n d H e art R at e  
 
E C G  
 
C B C, i n cl u di n g 3 -p art diff er e nti al a n d pl at el et s  
 
C M P  
 
C P K  
 
S er u m pr e g n a n c y t e st ( m u st b e p erf or m e d wit hi n 7 d a y s of C y cl e 1, D a y 1)  
 
C oll e cti o n of ar c hi v al t u m or ti s s u e, o pti o n al  
 
T u m or m ar k er s ( o nl y if cli ni c all y i n di c at e d)  
 
C T s c a n s of t h e c h e st, a b d o m e n, a n d p el vi s  
 
P E T s c a n s or b o n e s c a n ( o nl y if cli ni c all y i n di c at e d)  
 
C T or M RI of br ai n ( all p ati e nt s wit h hi st or y of tr e at e d br ai n m et a st a s e s; ot h er wi s e, 
o nl y if cli ni c all y i n di c at e d) 
 
P ati e nt s w h o h a v e di s e a s e pr o gr e s si o n o n o n e st u d y tr e at m e nt r e gi m e n a n d ar e eli gi bl e 
f or a n ot h er st u d y tr e at m e nt r e gi m e n m u st b e r e-c o n s e nt e d a n d r e -s cr e e n e d f or t h e n e w 
st u d y tr e at m e nt a n d m u st b e r e gi st er e d a s a n e w p ati e nt vi a t h e i nt er a cti v e w e b 
r e s p o n s e s y st e m (I W R S) pri or t o i niti ati o n of t h e n e w st u d y tr e at m e nt.  I n t h e s e c a s e s, 
r e s ult s of a s s e s s m e nt s d o n e at tr e at m e nt c o m pl eti o n m a y b e u s e d a s s cr e e ni n g 
a s s e s s m e nt s f or t h e s u b s e q u e nt st u d y tr e at m e nt.  T h e s e t e st s d o n ot h a v e t o b e 
r e p e at e d if t h e ti m efr a m e i s a s r e q uir e d f or s cr e e ni n g.   
A 1 0 -4. 5. 3  A s s e s s m e nt s d uri n g Tr e at m e nt  
P ati e nt s will vi sit t h e st u d y c e nt er o n c e e v er y 4 w e e k s ( 7 2 h o ur s) d uri n g t h e fir st t hr e e 
c y cl e s of tr e at m e nt (i. e., o n D a y 1 of C y cl e s 1, 2, a n d 3).  T h e i niti al r e e v al u ati o n will 


A p p e n di x 1 0  
Al e cti ni b i n P ati e nt s wit h A L K Alt er ati o n s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 0 6 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
o c c ur aft er 8 w e e k s of tr e at m e nt ( C y cl e 3, D a y 1).  F or p ati e nt s w h o r e m ai n o n tr e at m e nt 
(i. e., r e s p o n di n g or st a bl e) a n d w h o ar e d oi n g w ell o n C y cl e 7, D a y 1, s u b s e q u e nt vi sit s 
will b e e v er y 1 2 w e e k s, wit h r e e v al u ati o n s at t h e s e i nt er v al s.  A s s e s s m e nt s t o b e 
p erf or m e d at e a c h vi sit ar e a s f oll o w s:  
a.  D a y 1 of C y cl e 1  
 
Pl a s m a bi o m ar k er c oll e cti o n  
 
b.  D a y 1 of C y cl e s 1, 2, a n d 3  
 
A d v er s e e v e nt ( A E) e v al u ati o n  
–  
O nl y si g nifi c a nt A E s, d efi n e d a s s eri o u s A E s ( S A E s), A E s l e a di n g t o tr e at m e nt 
m o difi c ati o n ( e. g., d o s e r e d u cti o n, d o s e d el a y, tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n), or 
pr ot o c ol -d efi n e d A E s of s p e ci al i nt er e st ( s e e S e cti o n 5. 2. 3 ) will b e c a pt ur e d i n 
t h e el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m ( e C R F). 
 
R e vi e w st u d y dr u g c o m pli a n c e wit h p ati e nt  
 
C B C, i n cl u di n g 3 -p art diff er e nti al a n d pl at el et s  
 
C M P e v er y 2 w e e k s f or 3 m o nt h s ( C y cl e s 1 3) a n d a s cli ni c all y i n di c at e d  
 
C P K e v er y 2 w e e k s f or fir st m o nt h  ( C y cl e 1), t h e n D a y 1 of C y cl e s 2 a n d 3 
 
E C G ( C y cl e 1 a n d C y cl e 3)  
 
Bl o o d pr e s s ur e a n d h e art r at e  
 
c.  D a y 1 of C y cl e 3  
 
Pl a s m a bi o m ar k er c oll e cti o n  
 
T u m or m ar k er s ( o nl y if cli ni c all y i n di c at e d)  
 
R e s p o n s e a s s e s s m e nt   C T s c a n s of c h e st, a b d o m e n, a n d p el vi s (r e p e at o nl y 
s c a n s t h at w er e a b n or m al at b a s eli n e)  
 
d.  D a y 1 of C y cl e s 5  
 
A E e v al u ati o n  
–  
O nl y si g nifi c a nt A E s, d efi n e d a s S A E s, A E s l e a di n g t o tr e at m e nt m o difi c ati o n 
( e. g., d o s e r e d u cti o n, d o s e d el a y, tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n), or ot h er pr ot o c ol-
d efi n e d A E s  of s p e ci al i nt er e st ( s e e S e cti o n 5. 2. 3 ) will b e c a pt ur e d i n t h e e C R F. 
 
T u m or m ar k er s ( o nl y if cli ni c all y i n di c at e d)  
 
R e s p o n s e a s s e s s m e nt
  C T s c a n s of c h e st, a b d o m e n, a n d p el vi s (r e p e at o nl y s c a n s 
t h at w er e a b n or m al at b a s eli n e) 
 
R e vi e w st u d y dr u g c o m pli a n c e wit h p ati e nt  
 
C M P  
 
C P K  
 
E C G  
 
Bl o o d pr e s s ur e a n d h e art r at e  


A p p e n di x 1 0  
Al e cti ni b i n P ati e nt s wit h A L K Alt er ati o n s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 0 7 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
 
e.  D a y 1 of C y cl e 7 a n d E v er y T hr e e C y cl e s T h er e aft er  
 
A E e v al u ati o n  
–  
O nl y si g nifi c a nt A E s, d efi n e d a s S A E s, A E s l e a di n g t o tr e at m e nt m o difi c ati o n 
( e. g., d o s e r e d u cti o n, d os e d el a y, tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n), or ot h er pr ot o c ol -
d efi n e d A E s of s p e ci al i nt er e st ( s e e S e cti o n 5. 2. 3 ) will b e c a pt ur e d i n t h e e CR F.  
 
R e vi e w st u d y dr u g c o m pli a n c e wit h p ati e nt  
 
C B C, i n cl u di n g 3 -p art diff er e nti al a n d pl at el et s  
 
C M P  
 
C P K  
 
T u m or m ar k er s ( o nl y if cli ni c all y i n di c at e d)  
 
E C G ( D a y 1 of C y cl e 7 o nl y)  
 
Bl o o d pr e s s ur e a n d h e art r at e  
 
C T s c a n s of t h e c h e st, a b d o m e n, a n d/ or p el vi s (r e p e at o nl y s c a n s t h at w er e 
a b n or m al at b a s eli n e)  
 
P E T s c a n s or b o n e s c a n ( o nl y if a b n or m al at b a s eli n e a n d n e c e s s ar y t o d et er mi n e 
r e s p o n s e t o tr e at m e nt) 
 
C T or M RI of br ai n ( o nl y if a b n or m al at b a s eli n e)  
 
A 1 0 -4. 5. 4   
E n d of Tr e at m e nt  
At t h e e n d of tr e at m e nt, a s af et y f oll o w -u p vi sit will o c c ur wit hi n 3 0 d a y s fr o m 
di s c o nti n u ati o n of al e cti ni b.  T h e f oll o wi n g a s s e s s m e nt s will b e c o n d u ct e d at t h e vi sit:  
 
Pl a s m a bi o m ar k er c oll e cti o n  
 
A E e v al u ati o n  
–  
O nl y si g nifi c a nt A E s, d efi n e d a s S A E s, A E s l e a di n g t o tr e at m e nt 
di s c o nti n u ati o n, or pr ot o c ol -d efi n e d A E s of s p e ci al i nt er e st ( s e e S e cti o n 5. 2. 3 ) 
will b e c a pt ur e d i n t h e e C R F.  
 
R e vi e w st u d y dr u g c o m pli a n c e wit h p ati e nt  
 
C B C, i n cl u di n g 3 -p art diff er e nti al a n d pl at el et s  
 
C M P  
 
C P K  
 
T u m or m ar k er s ( o nl y if cli ni c all y i n di c at e d)  
 
C T s c a n s of t h e c h e st, a b d o m e n, a n d/ or p el vi s (r e p e at o nl y s c a n s t h at w er e 
a b n or m al at b a s eli n e)  
–  
F or p ati e nt s w h o c o m e off st u d y tr e at m e nt wit h o ut pr o gr e s si v e di s e a s e ( P D), 
t u m or a s s e s s m e nt s ar e r e q uir e d at t h e e n d-of -tr e at m e nt vi sit, o nl y if n ot 
o bt ai n e d wit hi n t h e p a st 3 c y cl e s.  


A p p e n di x 1 0  
Al e cti ni b i n P ati e nt s wit h A L K Alt er ati o n s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 0 8 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
 
At di s e a s e pr o gr e s si o n, a n o pti o n al F F P E ti s s u e s a m pl e m a y b e s u b mitt e d f or 
e x pl or at or y r e s e ar c h, if a v ail a bl e.  
 
If t h e p ati e nt’ s w or s e ni n g di s e a s e c o m bi n e d wit h tr a v el di st a n c e m a k e s t h e s af et y f oll o w 
u p vi sit t o o diffi c ult, f oll o w -u p wit h t h e p ati e nt m a y t a k e pl a c e b y t el e p h o n e t o i n cl u d e a n 
a s s e s s m e nt of A E s.  Alt er n ati v el y, t h e p ati e nt' s l o c al p h y si ci a n m a y b e c o nt a ct e d t o 
c oll e ct A E d at a a n d a n y st a n d ar d of c ar e l a b or at or y a n d C T d at a, if p erf or m e d.  
A 1 0 -4. 5. 5  F oll o w -U p A s s e s s m e nt s  
Pl e a s e r ef er t o th e m ai n b o d y of t h e pr ot o c ol f or t h e f oll o w -u p a s s e s s m e nt s.  
A 1 0 -4. 6  
P A TI E N T DI S C O N TI N U A TI O N  
Pl e a s e r ef er t o S e cti o n 4. 6  i n t h e m ai n b o d y of t h e pr ot o c ol f or p ati e nt di s c o nti n u ati o n 
d e s cri pti o n s.   
A 1 0 -4. 7  
P R O T O C O L -D E FI N E D A D V E R S E E V E N T S  O F S P E CI A L   
 
 
I N T E R E S T  
Pl e a s e r ef er t o S e cti o n 5. 2. 3  i n t h e m ai n b o d y of t h e pr ot o c ol f or pr ot o c ol-d efi n e d 
a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st.    








A p p e n di x 1 0  
Al e cti ni b i n P ati e nt s wit h A L K Alt er ati o n s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d At e z oli z u m a b— G e n e nt e c h, I n c.  
2 1 2 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
f C o nfir m ati o n of A L K alt er ati o n s ( s e e A p p e n di x  5 ) s h o ul d o c c ur pri or t o p erf or mi n g ot h er tri al-r el at e d a s s e s s m e nt s.  F or p ati e nt s s cr e e n e d u si n g a 
bl o o d a s s a y:  o bt ai n ti s s u e -b a s e d t e sti n g r e s ult c o nfir mi n g st u d y eli gi bilit y ( wit hi n fir st 4  w e e k s aft er e nr oll m e nt).  
g  C y cl e 1 D a y 1, C y cl e 3 D a y 1, C y cl e 5 D a y 1 a n d C y cl e 7 D a y 1.  
h  O nl y si g nifi c a nt A E s, d efi n e d a s S A E s, A E s l e a di n g t o tr e at m e nt m o difi c ati o n ( e. g., d o s e r e d u cti o n, d o s e d el a y, tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n), or 
pr ot o c ol -d efi n e d A E s  of s p e ci al i nt er e st ( s e e S e cti o n  5. 2. 3 ) o c c urri n g fr o m t h e fir st tr e at m e nt u ntil 3 0 d a y s aft er t h e l a st d o s e of st u d y tr e at m e nt 
will  b e c a pt ur e d i n t h e e C R F.   
i St u d y dr u g c o m pli a n c e will b e r e vi e w e d wit h t h e p ati e nt.  
j  C M P will i n cl u d e m e a s ur e m e nt s of gl u c o s e, B U N, cr e ati ni n e, s o di u m, p ot a s si u m, c hl ori d e, c al ci u m, C O
2 , al k ali n e p h o s p h at a s e, A S T ( S G O T), 
A L T ( S G P T), t ot al bilir u bi n, t ot al pr ot ei n, a n d al b u mi n.   
k  F or w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al, i n cl u di n g w o m e n w h o h a v e h a d a t u b al li g ati o n, a s er u m pr e g n a n c y t e st will b e p erf or m e d  7  d a y s pri or t o 
fir st d o s e of tri al tr e at m e nt. 
l   If a d diti o n al m ol e c ul ar pr ofili n g i s d o n e at t he sit e w hil e t h e p ati e nt i s o n st u d y, t h e r e s ult s m a y b e r e p ort e d i n t h e e C R F.  
m  Ar c hi v al ti s s u e will b e r e q u e st e d a n d c oll e ct e d f or f ut ur e c orr el ati v e r e s e ar c h st u di e s, if a v ail a bl e a n d wit h s p e cifi c c o n s e nt.  T h e s a m pl e c a n b e 
pr o vi d e d d uri n g or aft er s cr e e ni n g w hil e t h e p ati e nt i s o n st u d y.  A n o pti o n al ti s s u e s a m pl e c oll e ct e d at e n d of tr e at m e nt / di s e a s e pr o gr e s si o n 
c a n b e s u b mitt e d, if a v ail a bl e.  
n  O nl y if cli ni c all y i n di c at e d.  
o  P erf or m e d wit hi n 7 d a y s pri or t o t h e n e xt c y cl e, wit h r e s ult s a v ail a bl e f or r e vi e w b ef or e D a y 1 of t h e n e xt c y cl e.  
p  O nl y s c a n s ( c h e st, a b d o m e n, a n d/ or p el vi s) t h at w er e a b n or m al at b a s eli n e n e e d t o b e r e p e at e d.  F or p ati e nt s w h o c o m e off st u d y tr e at m e nt 
wit h o ut P D, t u m or a s s e s s m e nt s ar e r e q uir e d at t h e e n d -of -tr e at m e nt vi sit, o nl y if n ot o bt ai n e d wit hi n t h e p a st 3 c y cl e s.  
q  O nl y if a b n or m al at b a s eli n e a n d if n e c e s s ar y t o d et er mi n e r e s p o n s e t o tr e at m e nt.  
r R e q uir e d f or p ati e nt s wit h a hi st or y of tr e at e d br ai n m et a st a s e s. Ot h er wi s e, r e p e at o nl y if cli ni c all y i n di c at e d.  
s  O nl y  if a b n or m al at b a s eli n e. 


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 1 3 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
A p p e n di x  1 1   
At e z oli z u m a b f or P ati e nt s wit h C a n c er s C h ar a ct eri z e d b y P D -L 1 
C o p y N u m b er G ai n, D efi ci e n c y i n Mi s m at c h R e p air E n z y m e s, 
Hi g h L e v el s of Mi cr o s at ellit e I n st a bilit y, a n d El e v at e d T u m or 
M ut ati o n al B ur d e n a n d/ or Alt er ati o n s of D N A 
Pr o ofr e a di n g/ R e p air G e n e s  
Tr e at m e nt of p ati e nt s wit h s oli d t u m or s t h at ar e c h ar a ct eri z e d b y P D -L 1 c o p y n u m b er 
g ai n, d efi ci e n c y i n m i s m at c h r e p air e n z y m e s ( d M M R), hi g h l e v el s of mi cr o s at ellit e 
i n st a bilit y ( M SI-H), el e v at e d t T M B, a n d/ or alt er ati o n s of D N A pr o ofr e a di n g/r e p air g e n e s 
( e. g., P O L E, P O L D 1).  T hi s a p p e n di x c o nt ai n s d et ail s a n d st u d y r e q uir e m e nt s t h at ar e 
s p e cifi c t o tr e at m e nt wit h at e z oli z u m a b , i n cl u di n g: 
A 1 1 -4  
M at eri al s a n d M et h o d s  
A 1 1 -4 .1  
P ati e nt s  
A 1 1 -4 .2  
M et h o d of Tr e at m e nt A s si g n m e nt  
A 1 1 -4 .3  
St u d y Tr e at m e nt  
A 1 1 -4 .4  
C o n c o mit a nt a n d E x cl u d e d T h er a pi e s  
A 1 1 -4 .5  
St u d y A s s e s s m e nt s  
A 1 1 -4 .6  
P ati e nt Di s c o nti n u ati o n  
A 1 1 -4 .7  
Pr ot o c ol -D efi n e d A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I n t er e st (At e z oli z u m a b ) 
A 1 1 -T a bl e 3  St u d y Fl o w c h art  
 
A 1 1 -4   
M A T E RI A L S A N D M E T H O D S  
A 1 1 -4. 1  
P A TI E N T S  
Eli gi bl e p ati e nt s m u st m e et all of t h e eli gi bilit y r e q uir e m e nt s c o nt ai n e d i n t h e m ai n st u d y 
pr ot o c ol.  Li st e d h er e ar e all  r e q uir e m e nt s s p e cifi c t o tr e at m e nt wit h at e z oli z u m a b. 
A 1 1 -4. 1. 1  F ull  I n cl u si o n Crit eri a 
 
A bl e t o u n d er st a n d t h e n at ur e of t hi s tri al a n d pr o vi d e writt e n i nf or m e d c o n s e nt  
 
A g e  1 8 y e ar s  
 
Willi n g a n d a bl e t o c o m pl y wit h st u d y a n d f oll o w -u p pr o c e d ur e s  
 
Lif e e x p e ct a n c y  1 2 w e e k s  
 
Hi st ol o gi c all y d o c u m e nt e d c a n c er wit h e vi d e n c e of m et a st a si s ( s oli d t u m or s, n ot 
i n cl u di n g h e m at ol o gi c m ali g n a n ci e s).  P ati e nt s wit h l o c all y a d v a n c e d, u nr e s e ct a bl e 
t u m or s m a y b e eli gi bl e f oll o wi n g a p pr o v al of t h e m e di c al m o nit or. 


A p p e n di x 1 1  
At e z oli z u m a b f or P ati e nt s wit h C a n c er s C h ar a ct eri z e d b y P D -L 1 C o p y 
N u m b er G ai n, D efi ci e n c y i n Mi s m at c h R e p air E n z y m e s, Hi g h L e v el s of 
Mi cr o s at ellit e I n st a bilit y, Hi g h T u m or M ut ati o n al B ur d e n, a n d/ or Alt er ati o n s 
of D N A Pr o ofr e a di n g/ R e p air G e n e s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 1 4 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
 
M ol e c ul ar t e sti n g r e s ult s u s e d f or p ati e nt eli gi bilit y s h o ul d b e  o bt ai n e d fr o m t h e m o st 
r e c e nt t u m or bi o p s y.  If m ol e c ul ar t e sti n g i s n ot a v ail a bl e fr o m t h e m o st r e c e nt t u m or 
bi o p s y, b ut all eli gi bilit y crit eri a ar e ot h er wi s e f ulfill e d, t h e p ati e nt c a n b e e nr oll e d 
b a s e d o n t h e a v ail a bl e m ol e c ul ar t e sti n g r e s ult.  I n t h e s e c a s e s: 1) a ti s s u e s a m pl e 
fr o m t h e m o st r e c e nt t u m or bi o p s y m u st b e pr o vi d ed f or c e ntr al r e -t e sti n g, if 
a v ail a bl e  2) a d diti o n all y, a ti s s u e s a m pl e fr o m t h e or gi n al ar c hi v al bi o p s y t e st e d f or 
e nr oll m e nt m u st b e pr o vi d e d f or c e ntr al r e -t e sti n g, if a v ail a bl e.  Alt er n ati v el y a n d f or 
s el e ct e d ar m s, m ol e c ul ar t e sti n g r e s ult s u s e d t o d et er mi n e p ati e nt eli gi bilit y c o ul d 
h a v e b e e n o bt ai n e d fr o m a r e c e nt bl o o d s a m pl e ( u p t o 2 m o nt h s pri or t o e nr oll m e nt) 
( s e e A p p e n di x  5  f or s p e cifi c r e q uir e m e nt s) d e s cri b e d i n t h e st u d y d e si g n.   
 
P ati e nt s w h o h a v e r e c ei v e d st a n d ar d fir st -li n e t h er a p y f or m et a st ati c c a n c er (e x c e pt 
w h er e n o fir st -li n e t h er a p y e xi st s or, f oll o wi n g a p pr o v al b y t h e m e di c al m o nit or, i n 
p ati e nt s e nr olli n g wit h l o c all y a d v a n c e d u nr e s e ct a bl e di s e a s e ) i n w h o m a tri al of 
t ar g et e d t h er a p y i s c o n si d er e d t h e b e st a v ail a bl e tr e at m e nt o pti o n.  Eli gi bl e p ati e nt s 
s h o ul d n ot h a v e a v ail a bl e a p pr o v e d t h er a pi e s t h at w o ul d c o n v e y cli ni c al b e n efit or 
s u c h a p pr o v e d t h er a pi e s ar e n ot c o n si d er e d s uit a bl e o pti o n s p er t h e tr e ati n g 
p h y si ci a n' s j u d g e m e nt  
 
N o pr e vi o u s tr e at m e nt wit h t h e s p e cifi c a s si g n e d st u d y dr u g or a n y ot h er dr u g 
s h ari n g t h e s a m e t ar g et  
 
M e a s ur a bl e d i s e a s e b y R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s 
(R E CI S T ) v 1. 1 ( s e e A p p e n di x  4 ) 
 
P ati e nt s wit h el e v at e d ti s s u e t u m or m ut ati o n al b urd e n  (t T M B) ( 1 0 m ut ati o n s/ M b  a s 
d et er mi n e d u si n g a n y C LI A v ali d at e d a s s a y; s e e A p p e n di x  5  f or d et ail s).  F or ti s s u e 
r e q uir e m e nt s; r ef er t o A 1 1 -4. 5. 1. 2. 1  
 
E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p P erf or m a n c e St at u s  (E C O G P S ) s c or e of 0 or 
1 ( s e e A p p e n di x  1 ).   
E C O G P S s c or e m u st b e d o c u m e nt e d   2 1  d a y s pri or t o fir st tr e at m e nt a n d 
c o nfir m ati o n of E C O G P S m u st b e e nt er e d i nt o t h e i nt er a cti v e w e b r e s p o n s e s y st e m 
(I W R S) pri or t o i niti ati o n of tr e at m e nt. 
 
A d e q u at e h e m at ol o gi c f u n cti o n d efi n e d a s t h e f oll o wi n g:  
–  
A b s ol ut e n e utr o p hil c o u nt ( A N C)  1 5 0 0/ L  
–  
H e m o gl o bi n ( H g b)  9 g/ d L ( m a y b e a c hi e v e d wit h er yt hr o p oi eti n a g e nt s or 
tr a n sf u si o n s) 
–  
Pl at el et s  1 0 0, 0 0 0/ L  
 
A d e q u at e  r e n al a n d li v er f u n cti o n d efi n e d a s t h e f oll o wi n g: 
–  
Al a ni n e a mi n otr a n sf er a s e ( A L T) a n d a s p art at e a mi n otr a n sf er a s e 
( A S T)   2. 5   t h e u p p er li mit of n or m al ( U L N) ( 5   U L N if c o n si d er e d d u e t o 
pri m ar y or m et a st ati c li v er i n v ol v e m e nt)  


A p p e n di x 1 1  
At e z oli z u m a b f or P ati e nt s wit h C a n c er s C h ar a ct eri z e d b y P D -L 1 C o p y 
N u m b er G ai n, D efi ci e n c y i n Mi s m at c h R e p air E n z y m e s, Hi g h L e v el s of 
Mi cr o s at ellit e I n st a bilit y, Hi g h T u m or M ut ati o n al B ur d e n, a n d/ or Alt er ati o n s 
of D N A Pr o ofr e a di n g/ R e p air G e n e s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 1 5 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
–  
T ot al bilir u bi n  1. 5   U L N  
–  
Al k ali n e p h o s p h at a s e  2. 5   U L N (  5   U L N if c o n si d er e d d u e t o t u m or)  
–  
S er u m cr e ati ni n e  1. 5 m g/ d L or c al c ul at e d cr e ati ni n e cl e ar a n c e  4 0  m L/ mi n b y 
C o c k cr oft -G a ult f or m ul a  
Gl o m er ul ar filtr ati o n r at e e sti m ati o n:  
{( 1 4 0  a g e)   ( w ei g ht [i n k g]) / 
( 7 2  s er u m  cr e ati ni n e  [i n m g/ d L])}   0. 8 5  (if f e m al e)  
 
S er u m al b u mi n   2 5 g/ L ( 2. 5 g/ d L)  
 
F or p at i e nt s n ot r e c ei vi n g t h er a p e uti c a nti c o a g ul ati o n:  I nt er n ati o n al N or m ali z e d 
R ati o (I N R) or al d o st er o n e – pl a s m a r e ni n a cti vit y r ati o ( a P R R)   1. 5   U L N.  
 
M al e p ati e nt s wit h pr o st at e c a n c er w h o ar e r e c ei vi n g a n dr o g e n bl o c k a d e will b e 
eli gi bl e f or t h e st u d y.  
 
F e m al e p ati e nt s of c hil d b e ari n g p ot e nti al m u st a gr e e t o u s e a c c e pt a bl e m et h o d s of 
c o ntr a c e pti o n.  
 
F or w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al:  a gr e e m e nt t o r e m ai n a b sti n e nt (r efr ai n fr o m 
h et er o s e x u al i nt er c o ur s e) or u s e c o ntr a c e pti v e m et h o d s  a s d efi n e d b el o w:  
W o m e n  m u st r e m ai n a b sti n e nt or u s e c o ntr a c e pti v e m et h o d s wit h a f ail ur e r at e of 
 1 %  p er y e ar d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d a n d f or 5 m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e of 
at e z oli z u m a b.   
A w o m a n i s c o n si d er e d t o b e of c hil d b e ari n g p ot e nti al if s h e i s p o st m e n ar c h e al, h a s 
n ot r e a c h e d a p o st m e n o p a u s al st at e (  1 2  c o nti n u o u s m o nt h s of a m e n orr h e a wit h 
n o i d e ntifi e d c a u s e ot h er t h a n m e n o p a u s e), a n d h a s n ot u n d er g o n e s ur gi c al 
st erili z ati o n (r e m o v al of o v ari e s a n d/ or ut er u s).  T h e d efi niti o n of c hil d b e ari n g 
p ot e nti al m a y b e a d a pt e d f or ali g n m e nt wit h l o c al g ui d eli n e s or r e q uir e m e nt s.  
E x a m pl e s of c o ntr a c e pti v e m et h o d s wit h a f ail ur e r at e of  1 %  p er y e ar i n cl u d e 
bil at er al t u b al li g ati o n, m al e st erili z ati o n, h or m o n al c o ntr a c e pti v e s t h at i n hi bit 
o v ul ati o n, h or m o n e -r el e a si n g i ntr aut eri n e d e vi c e s, a n d c o p p er i ntr a ut eri n e d e vi c e s.  
T h e r eli a bilit y of s e x u al a b sti n e n c e s h o ul d b e e v al u at e d i n r el ati o n t o t h e d ur ati o n of 
t h e cli ni c al tri al an d t h e pr ef err e d a n d u s u al lif e st yl e of t h e p ati e nt.  P eri o di c 
a b sti n e n c e ( e. g., c al e n d ar, o v ul ati o n, s y m pt ot h er m al, or p o st o v ul ati o n m et h o d s) a n d 
wit h dr a w al ar e n ot a c c e pt a bl e m et h o d s of c o ntr a c e pti o n  
 
A 1 1 -4. 1. 2  F ull  E x cl u si o n Crit eri a  
 
P ati e nt s wit h h e m at ol o gi c m ali g n a n ci e s  
 
C o n c urr e nt a d mi ni str ati o n of a n y ot h er a nti -c a n c er t h er a p y ( e x c e pt m al e p ati e nt s 
wit h pr o st at e c a n c er w h o ar e r e c ei vi n g a n dr o g e n bl o c k a d e):  
–  
Bi s p h o s p h o n at e s a n d d e n o s u m a b ar e all o w e d.  


A p p e n di x 1 1  
At e z oli z u m a b f or P ati e nt s wit h C a n c er s C h ar a ct eri z e d b y P D -L 1 C o p y 
N u m b er G ai n, D efi ci e n c y i n Mi s m at c h R e p air E n z y m e s, Hi g h L e v el s of 
Mi cr o s at ellit e I n st a bilit y, Hi g h T u m or M ut ati o n al B ur d e n, a n d/ or Alt er ati o n s 
of D N A Pr o ofr e a di n g/ R e p air G e n e s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 1 6 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
–  
M o st r e c e nt a nti -c a n c er t h er a p y  2 8 d a y s or h a v e n ot r e c o v er e d fr o m t h e si d e 
eff e ct s, e x cl u di n g al o p e ci a or mil d r e si d u al n e ur o p at h y .  P ati e nt s wit h al o p e ci a 
or mil d r e si d u al n e ur o p at h y m a y b e eli gi bl e aft er di s c u s si o n wit h t h e M e di c al 
M o nit or  
–  
R a di ati o n t h er a p y wit hi n   1 4 d a y s  
 
Hi st or y of c ar ci n o m at o u s m e ni n giti s  
 
U n c o ntr oll e d c o n c urr e nt m ali g n a n c y ( e arl y st a g e i s all o w e d if n ot r e q uiri n g a cti v e 
t her a p y or i nt er v e nti o n)  
 
Pr e g n a nt or br e a stf e e di n g, or i nt e n di n g t o b e c o m e pr e g n a nt d uri n g t h e st u d y  
–  
W o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al m u st h a v e a n e g ati v e s er u m pr e g n a n c y t e st 
r e s ult wit hi n 7 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt. 
 
A n y of t h e f oll o wi n g c ar di o v a s c ul ar e v e nt s wit hi n 6 m o nt h s pri or t o st u d y e ntr y:  
m y o c ar di al i nf ar cti o n, m ali g n a nt h y p ert e n si o n, s e v er e/ u n st a bl e a n gi n a, s y m pt o m ati c 
c o n g e sti v e h e art f ail ur e, c er e br al v a s c ul ar a c ci d e nt, or tr a n si e nt i s c h e mi c att a c k  
 
P ul m o n ar y e m b oli s m wit hi n 3 0 d a y s pri or t o st u d y e ntr y  
 
Hi st or y or pr e s e n c e of cli ni c all y si g nifi c a nt v e ntri c ul ar or atri al d y sr h yt h mi a  Gr a d e 2  
–  
P ati e nt s wit h c hr o ni c, r at e -c o ntr oll e d atri al arr h yt h mi a s w h o d o n ot h a v e ot h er 
c ar di a c a b n or m aliti e s ar e eli gi bl e.  
 
S y m pt o m ati c, u ntr e at e d, or a cti v el y pr o gr e s si n g C N S m et a st a s e s  
P ati e nt s wit h a hi st or y of tr e at e d C N S m et a st a s e s ar e eli gi bl e , pr o vi d e d all of 
t h e f oll o wi n g crit eri a ar e m et:  
o  M e a s ur a bl e di s e a s e, p er R E CI S T v 1. 1, m u st b e pr e s e nt o ut si d e t h e C N S  
o  Mi ni m al n e ur ol o gi c s y m pt o m s  
o  N o hi st or y of i ntr a cr a ni al h e m orr h a g e or s pi n al c or d h e m orr h a g e  
o  M et a st a s e s li mit e d t o t h e c er e b ell u m or t h e s u pr at e nt ori al r e gi o n (i. e., n o 
m et a st a s e s t o t h e mi d br ai n, p o n s, m e d ull a, or s pi n al c or d)  
o  E vi d e n c e of st a bl e di s e a s e  (f or at l e a st 1 m o nt h) 
o  N o e vi d e n c e of  i nt eri m pr o gr e s si o n b et w e e n c o m pl eti o n of C N S-dir e ct e d 
t h er a p y a n d t h e s cr e e ni n g br ai n s c a n 
o  N o st er e ot a cti c r a di ot h er a p y or w h ol e -br ai n r a di ot h er a p y wit hi n 1 4 d a y s 
pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt  
o  N o o n g oi n g r e q uir e m e nt f or c orti c o st er oi d s a s t h er a p y f or C N S di s e a s e 
( a nti c o n v ul s a nt s at a st a bl e d o s e ar e all o w e d)  


A p p e n di x 1 1  
At e z oli z u m a b f or P ati e nt s wit h C a n c er s C h ar a ct eri z e d b y P D -L 1 C o p y 
N u m b er G ai n, D efi ci e n c y i n Mi s m at c h R e p air E n z y m e s, Hi g h L e v el s of 
Mi cr o s at ellit e I n st a bilit y, Hi g h T u m or M ut ati o n al B ur d e n, a n d/ or Alt er ati o n s 
of D N A Pr o ofr e a di n g/ R e p air G e n e s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 1 7 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
A s y m pt o m ati c p ati e nt s wit h C N S m et a st a s e s n e wl y d et e ct e d at s cr e e ni n g ar e 
eli gi bl e f or t h e st u d y aft er r e c ei vi n g r a di ot h er a p y or s ur g er y, wit h n o n e e d t o 
r e p e at t h e s cr e e ni n g br ai n s c a n. 
 
Hi st or y of l e pt o m e ni n g e al di s e a s e  
 
U n c o ntr oll e d t u m or -r el at e d p ai n 
P ati e nt s r e q uiri n g p ai n m e di c ati o n m u st b e o n a st a bl e r e gi m e n at st u d y e ntr y.  
S y m pt o m ati c l e si o n s ( e. g., b o n e m et a st a s e s or m et a st a s e s c a u si n g n er v e 
i m pi n g e m e nt) a m e n a bl e t o p alli ati v e r a diot h er a p y s h o ul d b e tr e at e d pri or t o 
e nr oll m e nt.  P ati e nt s s h o ul d b e r e c o v er e d fr o m t h e eff e ct s of r a di ati o n.  T h er e i s 
n o r e q uir e d mi ni m u m r e c o v er y p eri o d.  
 
A s y m pt o m ati c m et a st ati c l e si o n s t h at w o ul d li k el y c a u s e f u n cti o n al d efi cit s or 
i ntr a ct a bl e p ai n wit h f urt h er gr o wt h ( e. g., e pi d ur al m et a st a si s t h at i s n ot c urr e ntl y 
a s s o ci at e d wit h s pi n al c or d c o m pr e s si o n) s h o ul d b e c o n si d er e d f or  l o c o-r e gi o n al 
t h er a p y if a p pr o pri at e pri or t o e nr oll m e nt. 
 
U n c o ntr oll e d pl e ur al eff u si o n, p eri c ar di al eff u si o n, or a s cit e s r e q uiri n g r e c urr e nt 
dr ai n a g e pr o c e d ur e s ( o n c e m o nt hl y or m or e fr e q u e ntl y)  
P ati e nt s wit h i n d w elli n g c at h et er s ( e. g., Pl e ur X ) ar e all o w e d. 
 
U n c o ntr oll e d or s y m pt o m ati c h y p er c al c e mi a (i o ni z e d c al ci u m  1. 5 m m ol/ L, 
c al ci u m   1 2 m g/ d L or c orr e ct e d s er u m c al ci u m  U L N)  
 
Pr e vi o u s tr e at m e nt wit h at e z oli z u m a b or a n ot h er P D -1/ P D -L 1 i n hi bit or  
 
Hi st or y of s e v er e all er gi c, a n a p h yl a cti c, or ot h er h y p er s e n siti vit y r e a cti o n s t o 
c hi m eri c or h u m a ni z e d a nti b o di e s or f u si o n pr ot ei n s  
 
K n o w n h y p er s e n siti vit y t o bi o p h ar m a c e uti c al a g e nt s pr o d u c e d i n C hi n e s e h a m st er 
o v ar y c ell s  
 
K n o w n all er g y or h y p er s e n siti vit y t o a n y c o m p o n e nt of t h e at e z oli z u m a b f or m ul ati o n  
 
A cti v e or hi st or y of a ut oi m m u n e di s e a s e or i m m u n e d efi ci e n c y, i n cl u di n g, b ut n ot 
li mit e d t o, m y a st h e ni a gr a vi s, m y o siti s, a ut oi m m un e h e p atiti s, s y st e mi c l u p u s 
er yt h e m at o s u s, r h e u m at oi d art hriti s, i nfl a m m at or y b o w el di s e a s e, a nti p h o s p h oli pi d 
a nti b o d y s y n dr o m e, W e g e n er gr a n ul o m at o si s, Sj ö gr e n’ s s y n dr o m e, G uill ai n -B arr é 
s y n dr o m e, or m ulti pl e s cl er o si s ( s e e A 1 1 -T a bl e 1  f or a m or e c o m pr e h e n si v e li st of 
a ut oi m m u n e di s e a s e s a n d i m m u n e d efi ci e n ci e s), wit h t h e f oll o wi n g e x c e pti o n s:  
–  
P ati e nt s wit h a hi st or y of a ut oi m m u n e -r el at e d h y p ot h yr oi di s m w h o ar e o n 
t h yr oi d-r e pla c e m e nt h or m o n e ar e eli gi bl e f or t h e st u d y  
–  
P ati e nt s wit h c o ntr oll e d T y p e 1 di a b et e s m ellit u s w h o ar e o n a n i n s uli n r e gi m e n 
ar e eli gi bl e f or t h e st u d y  


A p p e n di x 1 1  
At e z oli z u m a b f or P ati e nt s wit h C a n c er s C h ar a ct eri z e d b y P D -L 1 C o p y 
N u m b er G ai n, D efi ci e n c y i n Mi s m at c h R e p air E n z y m e s, Hi g h L e v el s of 
Mi cr o s at ellit e I n st a bilit y, Hi g h T u m or M ut ati o n al B ur d e n, a n d/ or Alt er ati o n s 
of D N A Pr o ofr e a di n g/ R e p air G e n e s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 1 8 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
–  
P ati e nt s wit h e c z e m a, p s ori a si s, li c h e n si m pl e x c hr o ni c u s, or vitili g o wit h 
d er m at ol o gi c m a nif e st ati o n s o n l y ( e. g., p ati e nt s wit h p s ori ati c art hriti s ar e 
e x cl u d e d) ar e eli gi bl e f or t h e st u d y pr o vi d e d all of f oll o wi n g c o n diti o n s ar e m et:  
R a s h m u st c o v er  1 0 % of b o d y s urf a c e ar e a  
Di s e a s e i s w ell c o ntr oll e d at b a s eli n e a n d r e q uir e s o nl y l o w -p ot e n c y 
t o pi c al c ortic o st er oi d s  
N o o c c urr e n c e of a c ut e e x a c er b ati o n s of t h e u n d erl yi n g c o n diti o n 
r e q uiri n g p s or al e n pl u s ultr a vi ol et A r a di ati o n, m et h otr e x at e, r eti n oi d s, 
bi ol o gi c a g e nt s, or al c al ci n e uri n i n hi bit or s, or hi g h -p ot e n c y or or al 
c orti c o st er oi d s wit hi n t h e pr e vi o u s 1 2  m o nt h s  
–  
Tr a n si e nt a ut oi m m u n e m a nif e st ati o n s of a n a c ut e i nf e cti o u s di s e a s e 
( e. g., a c ut e L y m e art hriti s) t h at r e s ol v e d u p o n tr e at m e nt of t h e i nf e cti o u s a g e nt  
 
Pri or all o g e n ei c st e m c ell or s oli d or g a n tr a n s pl a nt ati o n  
 
Hi st or y of i di o p at hi c p ul m o n ar y fi br o si s, or g a ni zi n g p n e u m o ni a ( e. g., br o n c hi oliti s 
o blit er a n s), dr u g -i n d u c e d p n e u m o niti s, or i di o p at hi c p n e u m o niti s, or e vi d e n c e of 
a cti v e p n e u m o niti s o n s cr e e ni n g c h e st c o m p ut e d t o m o gr a p h y ( C T) s c a n     
–  
Hi st or y of r a di ati o n p n e u m o niti s i n t h e r a di ati o n fi e l d (fi br o si s) i s p er mitt e d. 
 
P o siti v e HI V t e st  at s cr e e ni n g  
 
A cti v e h e p atiti s B vir u s ( H B V) i nf e cti o n ( c hr o ni c or a c ut e), d efi n e d a s h a vi n g a 
p o siti v e h e p atiti s B s urf a c e a nti g e n ( H B s A g) t e st at s cr e e ni n g  
–  
If a p ati e nt h a s a n e g ati v e H B s A g t e st a n d a p o siti v e t ot al h e p atiti s B c or e 
a nti b o d y ( H B c A b) t e st at s cr e e ni n g, a n H B V D N A t e st m u st al s o b e p erf or m e d 
t o d et er mi n e if t h e p ati e nt h a s a n H B V i nf e cti o n 
 
A cti v e h e p atiti s C vir u s ( H C V) i nf e cti o n, d efi n e d a s h a vi n g a p o siti v e H C V a nti b o d y 
t e st f oll o w e d b y a p o siti v e H C V R N A t e st at s cr e e ni n g 
–  
T h e H C V R N A t e st will b e p erf or m e d o nl y f or p ati e nt s w h o h a v e a p o siti v e H C V 
a nti b o d y t e st.  
 
A cti v e t u b er c ul o si s  
 
S e v er e i nf e cti o n wit hi n 4 w e e k s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, i n cl u di n g, b ut 
n ot li mit e d t o, h o s pit ali z ati o n f or c o m pli c ati o n s of i nf e cti o n, b a ct er e mi a, or s e v er e 
p n e u m o ni a  
 
Tr e at m e nt wit h t h er a p e uti c or al or I V a nti bi oti c s wit hi n 2 w e e k s pri or t o i niti ati o n of 
st u d y tr e at m e nt  
–  
P ati e nt s r e c ei vi n g pr o p h yl a cti c a nti bi oti c s ( e. g., t o pr e v e nt a uri n ar y tr a ct 
i nf ecti o n or c hr o ni c o b str u cti v e p ul m o n ar y di s e a s e e x a c er b ati o n) ar e eli gi bl e f or 
t h e st u d y 


A p p e n di x 1 1  
At e z oli z u m a b f or P ati e nt s wit h C a n c er s C h ar a ct eri z e d b y P D -L 1 C o p y 
N u m b er G ai n, D efi ci e n c y i n Mi s m at c h R e p air E n z y m e s, Hi g h L e v el s of 
Mi cr o s at ellit e I n st a bilit y, Hi g h T u m or M ut ati o n al B ur d e n, a n d/ or Alt er ati o n s 
of D N A Pr o ofr e a di n g/ R e p air G e n e s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 1 9 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
 
Si g nifi c a nt c ar di o v a s c ul ar di s e a s e, s u c h a s N e w Y or k H e art A s s o ci ati o n c ar di a c 
di s e a s e ( Cl a s s II or gr e at er), m y o c ar di al i nf ar cti o n, or c er e br o v a s c ul ar a c ci d e nt 
wit hi n 3 m o nt h s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, u n st a bl e arr h yt h mi a, or 
u n st a bl e a n gi n a  
 
M aj or s ur gi c al pr o c e d ur e ot h er t h a n f or di a g n o si s wit hi n 4 w e e k s pri or t o i niti ati o n of 
st u d y tr e at m e nt, or a nti ci p ati o n of n e e d f or a m aj or s ur gi c al pr o c e d ur e d uri n g  t h e 
c o ur s e of t h e st u d y; t h e d et er mi n ati o n of ‘ m aj or’ i s at t h e di s cr eti o n of t h e tr e ati n g 
p h y si ci a n.  
 
Tr e at m e nt wit h a li v e, att e n u at e d v a c ci n e wit hi n 4 w e e k s pri or t o i niti ati o n of st u d y 
tr e at m e nt, or a nti ci p ati o n of n e e d f or s u c h a v a c ci n e d uri n g t h e c our s e of t h e st u d y 
or wit hi n 5 m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e of at e z oli z u m a b  
 
Hi st or y of ot h er m ali g n a n c y wit hi n 5 y e ar s pri or t o s cr e e ni n g, wit h t h e e x c e pti o n of 
t h o s e wit h a n e gli gi bl e ri s k of m et a st a si s or d e at h ( e. g., 5-y e ar o v er all s ur vi v al [ O S] 
of  9 0 %) , s u c h a s a d e q u at el y tr e at e d c ar ci n o m a i n sit u of t h e c er vi x, 
n o n -m el a n o m a s ki n c ar ci n o m a, l o c ali z e d pr o st at e c a n c er, d u ct al c ar ci n o m a i n sit u, 
or St a g e  I ut eri n e c a n c er  
 
A n y ot h er a c ut e or c hr o ni c m e di c al or p s y c hi atri c c o n diti o n , m et a b oli c d y sf u n cti o n, 
p h y si c al e x a mi n ati o n fi n di n g, or cli ni c al l a b or at or y fi n di n g t h at c o ntr ai n di c at e s t h e 
u s e of a n i n v e sti g ati o n al dr u g, m a y aff e ct t h e i nt er pr et ati o n of t h e r e s ult s, or m a y 
r e n d er t h e p ati e nt at hi g h ri s k fr o m tr e at m e nt c o m pli c ati o n s 
 
Pri or tr e at m e nt wit h C D 1 3 7  a g o ni st s or i m m u n e c h e c k p oi nt bl o c k a d e t h er a pi e s, 
i n cl u di n g a ntiC T L A -4, a nti P D -1, a n d a nti P D -L 1 t h er a p e uti c a nti b o di e s  
 
Tr e at m e nt wit h s y st e mi c i m m u n o sti m ul at or y a g e nt s (i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, 
i nt erf er o n s a n d i nt erl e u ki n-2 [I L -2]) wit hi n 4 w e e k s or fi v e h alf -li v e s of t h e dr u g 
( w hi c h e v er i s l o n g er) pri or t o C y cl e 1 D a y 1.   
 
Tr e at m e nt wit h s y st e mi c i m m u n o s u p pr e s si v e m e di c ati o n (i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d 
t o, c orti c o st er oi d s, c y cl o p h o s p h a mi d e, a z at hi o pri n e, m et h otr e x at e, t h ali d o mi d e, a n d 
a nti T N F - a g e nt s) wit hi n 2 w e e k s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, or 
a nti ci p ati o n of n e e d f or s y st e mi c i m m u n o s u p pr e s si v e m e di c ati o n d uri n g t h e c o ur s e 
of t h e st u d y, wit h t h e f oll o wi n g e x c e pti o n s:  
–  
P ati e nt s w h o r e c ei v e d a c ut e, l o w -d o s e s y st e mi c i m m u n o s u p pr e s s a nt 
m e di c ati o n or a o n e -ti m e p ul s e d o s e of s y st e mi c i m m u n o s u p pr e s s a nt 
m e di c ati o n ( e. g., 4 8 h o ur s of c orti c o st er oi d s f or a c o ntr a st all er g y) a r e eli gi bl e 
f or t h e st u d y aft er di s c u s si o n wit h a n d a p pr o v al b y t h e M e di c al M o nit or. 
–  
P ati e nt s w h o r e c ei v e d mi n er al o c orti c oi d s ( e. g., fl u dr o c orti s o n e), c orti c o st er oi d s 
f or c hr o ni c o b str u cti v e p ul m o n ar y di s e a s e ( C O P D) or a st h m a, or l o w-d o s e 
c orti c o st er oi d s f or ort h o st ati c h y p ot e n si o n or a dr e n al i n s uffi ci e n c y ar e eli gi bl e 
f or t h e st u d y. 
 
P s y c h ol o gi c al, f a mili al, s o ci ol o gi c a l, or g e o gr a p hi c al c o n diti o n s t h at d o n ot p er mit 
c o m pli a n c e wit h t h e pr ot o c ol  


A p p e n di x 1 1  
At e z oli z u m a b f or P ati e nt s wit h C a n c er s C h ar a ct eri z e d b y P D -L 1 C o p y 
N u m b er G ai n, D efi ci e n c y i n Mi s m at c h R e p air E n z y m e s, Hi g h L e v el s of 
Mi cr o s at ellit e I n st a bilit y, Hi g h T u m or M ut ati o n al B ur d e n, a n d/ or Alt er ati o n s 
of D N A Pr o ofr e a di n g/ R e p air G e n e s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 2 0 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
 
A 1 1 -T a bl e 1  
A ut oi m m u n e Di s e a s e s a n d I m m u n e D efi ci e n ci e s  
 A c ut e di s s e mi n at e d 
e n c e p h al o m y eliti s  
 A d di s o n di s e a s e  
 A n k yl o si n g s p o n d yliti s  
 A nti p h o s p h oli pi d a nti b o d y 
s y n dr o m e  
 A pl a sti c a n e mi a  
 A ut oi m m u n e h e m ol yti c 
a n e mi a  
 A ut oi m m u n e h e p atiti s  
 A ut oi m m u n e 
h y p o p ar at h yr oi di s m  
 A ut oi m m u n e h y p o p h y siti s  
 A ut oi m m u ne m yelitis  
 A ut oi m m u n e m y o c ar diti s  
 A ut oi m m u n e o o p h oriti s  
 A ut oi m m u n e or c hiti s  
 A ut oi m m u n e  
t hr o m b o c yt o p e ni c p ur p ur a 
 B e h ç et di s e a s e  
 B ull o u s p e m p hi g oi d  
 C hr o ni c f ati g u e s y n dr o m e  
 C hr o ni c i nfl a m m at or y 
d e m y eli n ati n g 
p ol y n e ur o p at h y  
 C h ur g -Str a u s s s y n dr o m e  
 Cr o h n di s e a s e  
 D er m at o m y o siti s  
 Di a b et e s m ellit u s t y p e 1  
 D y s a ut o n o mi a  
 E pi d er m ol y si s b ull o s a 
a c q ui sit a  
 G e st ati o n al p e m p hi g oi d  
 Gi a nt c ell art eriti s  
 G o o d p a st ur e s y n dr o m e  
 Gr a v e s di s e a s e  
 G uill ai n -B arr é s y n dr o m e  
 H a s hi m ot o di s e a s e  
 I g A n e p hr o p at h y 
 I nfl a m m at or y b o w el di s e a s e 
 I nt er stiti al c y stiti s 
 K a w a s a ki di s e a s e  
 L a m b ert -E at o n m y a st h e ni a 
s y n dr o m e  
 L u p u s er yt h e m at o s u s  
 L y m e di s e a s e - c hr o ni c  
 M e ni er e s y n dr o m e  
 M o or e n ul c er  
 M or p h e a  
 M ulti pl e s cl er o si s  
 M y a st h e ni a gr a vi s  
 
 N e ur o m y ot o ni a  
 O p s o cl o n u s m y o cl o n u s 
s y n dr o m e  
 O pti c n e uriti s  
 Or d t h yr oi diti s  
 P e m p hi g u s  
 P er ni ci o u s a n e mi a  
 P ol y art eriti s n o d o s a  
 P ol y art hriti s  
 P ol y gl a n d ul ar a ut oi m m u n e 
s y n dr o m e  
 Pri m ar y bili ar y cirr h o si s  
 P s ori a si s  
 R eit er s y n dr o m e  
 R h e u m at oi d art hriti s  
 S ar c oi d o si s  
 S cl er o d er m a  
 Sj ö gr e n’ s s y n dr o m e  
 Stiff -P er s o n s y n dr o m e  
 T a k a y a s u art eriti s  
 Ul c er ati v e c oliti s  
 Vitili g o  
 V o gt -K o y a n a gi -H ar a d a 
di s e a s e  
 W e g e n er gr a n ul o m at o si s  
 
A 1 1 -4. 2  
M E T H O D O F T R E A T M E N T A S SI G N M E N T  
Pl e a s e r ef er t o t h e m ai n b o d y of t h e pr ot o c ol f or t h e m et h o d s of tr e at m e nt e nr oll m e nt 
a n d st u d y dr u g pr o c ur e m e nt ( S e cti o n  4. 2 ). 
A 1 1 -4 . 3 
S T U D Y T R E A T M E N T  
All p ati e nt s will r e c ei v e tr e at m e nt wit h at e z oli z u m a b, gi v e n i ntr a v e n o u sl y (I V) i n c y cl e s of 
2 1 d a y s ( 3 w e e k s) d ur ati o n.  A s c h e m a of t h e st u d y d e si g n i s pr e s e nt e d  i n A 1 1 -Fi g ur e 1 . 
All p ati e nt s will r e c ei v e:  
 
At e z oli z u m a b (fi x e d d o s e of 1 2 0 0 m g) i ntr a v e n o u sl y o n d a y 1 of e a c h 2 1 -d a y c y cl e  


A p p e n di x 1 1  
At e z oli z u m a b f or P ati e nt s wit h C a n c er s C h ar a ct eri z e d b y P D -L 1 C o p y 
N u m b er G ai n, D efi ci e n c y i n Mi s m at c h R e p air E n z y m e s, Hi g h L e v el s of 
Mi cr o s at ellit e I n st a bilit y, Hi g h T u m or M ut ati o n al B ur d e n, a n d/ or Alt er ati o n s 
of D N A Pr o ofr e a di n g/ R e p air G e n e s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 2 1 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
 
N o r o uti n e pr e m e di c ati o n s ar e r e q uir e d; h o w e v er, p ati e nt s w h o e x p eri e n c e 
i nf u si o n-r el at e d s y m pt o m s ma y b e pr e m e di c at e d a s p er st a n d ar d i n stit uti o n al 
pr a cti c e f or s u b s e q u e nt i nf u si o n s.  
   
F or a d diti o n al i nf or m ati o n r e g ar di n g t h e d o s a g e a n d a d mi ni str ati o n of at e z oli z u m a b, 
pl e a s e s e e S e cti o n  A 1 1-4. 3. 1 b  of t hi s a p p e n di x.   
 
A 1 1 -Fi g ur e 1:  St u d y S c h e m a:  At e z oli z u m a b  
 
 
 
C   c y cl e. R E CI S T v 1. 1   R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s v 1. 1.  
N ot e:   At t h e di s cr eti o n of t h e tr e ati n g p h y si ci a n a n d aft er di s c u s si o n wit h  t h e M e di c al M o nit or, 
tr e at m e nt wit h at e z oli z u m a b m a y b e c o nti n u e d b e y o n d pr o gr e s si o n if t h e a nti ci p at e d cli ni c al 
b e n efit o ut w ei g h s t h e ri s k.  
 
Eli gi bl e P ati e nt s  
At e z oli z u m a b 1 2 0 0  m g  I V i nf u si o n e v er y 3 w e e k s 
R e e v al u at e aft er 2 c y cl e s ( 6 w e e k s)  
O bj e cti v e r e s p o n s e or st a bl e di s e a s e  
Di s e a s e Pr o gr e s si o n  
B a s e d o n  R E CI S T v 1. 1  
C o nti n u e tr e at m e nt u ntil  
pr o gr e s si o n or i nt ol er a bl e t o xi cit y  
R e e v al u at e  e v er y  
2  c y cl e s  (f or C 5, C 7,  
a n d C 9), t h e n e v er y  
4 c y cl e s t h er e aft er  
V erif y if p ati e nt h a s  
a d diti o n al m ut ati o n s  
N o   Di s c o nti n u e  
tr e at m e nt 
Y e s   R ef er t o  
m ai n st u d y s c h e m a  


A p p e n di x 1 1  
At e z oli z u m a b f or P ati e nt s wit h C a n c er s C h ar a ct eri z e d b y P D -L 1 C o p y 
N u m b er G ai n, D efi ci e n c y i n Mi s m at c h R e p air E n z y m e s, Hi g h L e v el s of 
Mi cr o s at ellit e I n st a bilit y, Hi g h T u m or M ut ati o n al B ur d e n, a n d/ or Alt er ati o n s 
of D N A Pr o ofr e a di n g/ R e p air G e n e s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 2 2 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
A 1 1 -4. 3. 1  At e z oli z u m a b ( T e c e ntri q ) 
a.  F or m ul ati o n  
T h e at e z oli z u m a b dr u g pr o d u ct will b e s u p pli e d b y t h e S p o n s or a s a st eril e  li q ui d i n a 
si n gl e -u s e, 2 0 -m L gl a s s vi al.  T h e vi al c o nt ai n s a p pr o xi m at el y 2 0  m L ( 1 2 0 0 m g) of 
at e z oli z u m a b s ol uti o n. T h e at e z oli z u m a b dr u g pr o d u ct i s pr o vi d e d i n a si n gl e -u s e, 2 0 -m L 
gl a s s vi al a s a c ol orl e s s -t o-sli g htl y -y ell o w, st eril e, pr e s er v ati v e -fr e e cl e ar li q ui d s ol uti o n 
i nt e n d e d f or I V a d mi ni str ati o n.  T h e vi al i s d e si g n e d t o d eli v er 2 0 m L ( 1 2 0 0  m g) of 
at e z oli z u m a b s ol uti o n b ut m a y c o nt ai n m or e t h a n t h e st at e d v ol u m e t o e n a bl e d eli v er y of 
t h e e ntir e 2 0 m L v ol u m e.  T h e at e z oli z u m a b dr u g pr o d u ct i s f or m ul at e d a s 6 0  m g/ m L 
at e z oli z u m a b i n a s ol uti o n c o nt ai ni n g hi sti di n e a c et at e, s u cr o s e, a n d p ol y s or b at e 2 0 at 
p H  5. 8.  
b.  D o s a g e, A d mi ni str ati o n, a n d St or a g e  
At e z oli z u m a b wi ll b e a d mi ni st er e d b y I V i nf u si o n at a fi x e d d o s e of 1 2 0 0 m g o n D a y 1 of 
e a c h 2 1 -d a y c y cl e u ntil u n a c c e pt a bl e t o xi cit y or l o s s of cli ni c al b e n efit a s d et er mi n e d b y 
t h e i n v e sti g at or. A d mi ni str ati o n of at e z oli z u m a b will b e p erf or m e d i n a m o nit or e d s etti n g 
w h er e t h er e i s i m m e di at e a c c e s s t o tr ai n e d p er s o n n el a n d a d e q u at e e q ui p m e nt a n d 
m e di ci n e  t o m a n a g e p ot e nti all y s eri o u s r e a cti o n s.  F or e q ui p m e nt n e e d e d a n d pr o c e d ur e 
t o b e f oll o w e d i n c a s e of s u s p e ct e d a n a p h yl a xi s a s s o ci at e d wit h at e z oli z u m a b i nf u si o n, 
s e e A p p e n di x  1 2 .  At e z oli z u m a b i nf u si o n s will b e a d mi ni st er e d p er t h e i n str u cti o n s 
o utli n e d i n t h e t a bl e b el o w.  


A p p e n di x 1 1  
At e z oli z u m a b f or P ati e nt s wit h C a n c er s C h ar a ct eri z e d b y P D -L 1 C o p y 
N u m b er G ai n, D efi ci e n c y i n Mi s m at c h R e p air E n z y m e s, Hi g h L e v el s of 
Mi cr o s at ellit e I n st a bilit y, Hi g h T u m or M ut ati o n al B ur d e n, a n d/ or Alt er ati o n s 
of D N A Pr o ofr e a di n g/ R e p air G e n e s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 2 3 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
A 1 1 -T a bl e  2  
A d mi ni str ati o n of Fir st a n d S u b s e q u e nt At e z oli z u m a b  
  
I nf u si o n s 
Fir st I nf u si o n  
S u b s e q u e nt I nf u si o n s  
 
N o pr e m e di c ati o n i s p er mitt e d.  
 
Vit al si g n s ( h e art r at e, r e s pir at or y r at e, 
bl o o d pr e s s ur e, a n d t e m p er at ur e) s h o ul d 
b e r e c or d e d wit hi n 6 0 mi n ut e s pri or t o t h e 
i nf u si o n. 
 
At e z oli z u m a b s h o ul d b e i nf u s e d o v er 
6 0  ( 1 5) mi n ut e s.  
 
If cli ni c all y in di c at e d, vit al si g n s s h o ul d b e 
r e c or d e d d uri n g t h e i nf u si o n at 1 5, 3 0, 4 5, 
a n d 6 0  mi n ut e s (  5 mi n ut e s f or all 
ti m e p oi nt s) d uri n g t h e i nf u si o n a n d at 
3 0  ( 1 0)  mi n ut e s aft er t h e i nf u si o n.  
 
P ati e nt s s h o ul d b e i nf or m e d a b o ut t h e 
p o s si bilit y of d el a y e d p o st -inf u si o n 
s y m pt o m s a n d i n str u ct e d t o c o nt a ct t h eir 
st u d y p h y si ci a n if t h e y d e v el o p s u c h 
s y m pt o m s . 
 
If t h e p ati e nt e x p eri e n c e d a n i nf u si o n-
r el at e d r e a cti o n wit h a n y pr e vi o u s 
i nf u si o n, pr e m e di c ati o n wit h 
a nti hi st a mi n e s, a nti p yr eti c s, a n d/ or 
a n al g e si c s m a y b e a d mi ni st er e d f or 
s u b s e q u e nt d o s e s at t h e di s cr eti o n of t h e 
i n v e sti g at or. 
 
Vit al si g n s s h o ul d b e r e c or d e d wit hi n 
6 0  mi n ut e s pri or t o t h e i nf u si o n.  
 
At e z oli z u m a b s h o ul d b e i nf u s e d o v er 
3 0  ( 1 0 ) mi n ut e s if t h e pr e vi o u s i nf u si o n 
w a s t ol er at e d wit h o ut a n i nf u si o n -r el at e d 
r e a cti o n, or 6 0 ( 1 5) mi n ut e s if t h e 
p ati e nt e x p eri e n c e d a n i nf u si o n -r el at e d 
r e a cti o n wit h t h e pr e vi o u s i nf u si o n. 
 
If t h e p ati e nt e x p eri e n c e d a n i nf u si o n-
r el at e d r e a cti o n wit h t h e pr e vi o u s i nf u si o n 
or if cli ni c all y i n di c at e d, vit al si g n s s h o ul d 
b e r e c or d e d d uri n g t h e i nf u si o n a n d at 
3 0  ( 1 0)  mi n ut e s aft er t h e i nf u si o n.  
 
G ui d eli n e s f or m e di c al m a n a g e m e nt of i nf u si o n -r el at e d r e a cti o n s (I R R s) a n d c yt o ki n e -
r el e a s e s y n dr o m e ar e pr o vi d e d i n t h e A p p e n di x  1 3 . 
N o d o s e m o difi c ati o n f or at e z oli z u m a b i s all o w e d.  G ui d eli n e s f or tr e at m e nt i nt err u pti o n 
or di s c o nti n u ati o n ar e pr o vi d e d i n S e cti o n A 1 1 -4. 3. 1 d  a n d i n A p p e n di x  1 3 . 
St or a g e  
T h e at e z oli z u m a b dr u g pr o d u ct m u st b e r efri g er at e d at 2 C 8 C ( 3 6 F 4 6 F) u p o n 
r e c ei pt u ntil u s e.  T h e at e z oli z u m a b dr u g pr o d u ct s h o ul d n ot b e u s e d b e y o n d t h e 
e x pir ati o n d at e pr o vi d e d b y t h e m a n uf a ct ur er.  N o pr e s er v ati v e i s u s e d i n t h e 
at e z oli z u m a b dr u g pr o d u ct; t h er ef or e, t h e vi al i s i nt e n d e d f or si n gl e u s e o nl y.  Di s c ar d 
a n y u n u s e d p orti o n of dr u g r e m ai n i n g i n a vi al.  Vi al c o nt e nt s s h o ul d n ot b e fr o z e n or 
s h a k e n a n d s h o ul d b e pr ot e ct e d fr o m li g ht.  
c.  M a n a g e m e nt of T o xi citi e s  
T h e s af et y pl a n f or p ati e nt s i n t hi s st u d y i s b a s e d o n cli ni c al e x p eri e n c e wit h 
at e z oli z u m a b i n c o m pl et e d a n d o n g oi n g st u di e s.  T h e  a nti ci p at e d i m p ort a nt s af et y ri s k s 
ar e o utli n e d b el o w.   


A p p e n di x 1 1  
At e z oli z u m a b f or P ati e nt s wit h C a n c er s C h ar a ct eri z e d b y P D -L 1 C o p y 
N u m b er G ai n, D efi ci e n c y i n Mi s m at c h R e p air E n z y m e s, Hi g h L e v el s of 
Mi cr o s at ellit e I n st a bilit y, Hi g h T u m or M ut ati o n al B ur d e n, a n d/ or Alt er ati o n s 
of D N A Pr o ofr e a di n g/ R e p air G e n e s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 2 4 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
M e a s ur e s will b e t a k e n t o e n s ur e t h e s af et y of p ati e nt s p arti ci p ati n g i n t hi s st u d y, 
i n cl u di n g t h e u s e of stri n g e nt i n cl u si o n a n d e x cl u si o n crit eri a a n d cl o s e m o nit ori n g of 
p ati e nt s d uri n g t h e st u d y .  A d mi ni str ati o n of at e z oli z u m a b will b e p erf or m e d i n a 
m o nit or e d s etti n g i n w hi c h t h er e i s i m m e di at e a c c e s s t o tr ai n e d p er s o n n el a n d a d e q u at e 
e q ui p m e nt a n d m e di ci n e t o m a n a g e p ot e nti all y s eri o u s r e a cti o n s.  Aft er i niti ati o n of st u d y 
tr e at m e nt, all a d v er se e v e nt s will b e r e p ort e d u ntil 3 0 d a y s aft er t h e l a st d o s e of st u d y 
tr e at m e nt or u ntil i niti ati o n of n e w s y st e mi c a nti-c a n c er t h er a p y, w hi c h e v er o c c ur s fir st, 
a n d s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st will c o nti n u e t o b e 
r e p ort e d until 9 0 d a y s aft er t h e l a st d o s e of st u d y tr e at m e nt or u ntil i niti ati o n of n e w 
s y st e mi c a nti -c a n c er t h er a p y, w hi c h e v er o c c ur s fir st.  G ui d eli n e s f or m a n a gi n g 
a nti ci p at e d a d v er s e e v e nt s, i n cl u di n g crit eri a f or d o s a g e m o difi c ati o n a n d tr e at m e nt 
i nt err u pti o n or di s c o nti n u ati o n, ar e pr o vi d e d b el o w.  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b  
At e z oli z u m a b h a s b e e n a s s o ci at e d wit h ri s k s s u c h a s t h e f oll o wi n g:  i nf u si o n -r el at e d 
r e a cti o n s (I R R s) a n d i m m u n e-m e di at e d  h e p atiti s, p n e u m o niti s, c oliti s, p a n cr e atiti s, 
di a b et e s m ellit u s, h y p ot h yr oi di s m, h y p ert h yr oi di s m, a dr e n al i n s uffi ci e n c y, h y p o p h y siti s, 
G uill ai n -B arr é s y n dr o m e, m y a st h e ni c s y n dr o m e or m y a st h e ni a gr a vi s, f a ci al p aresis, 
m yelitis, m e ni n g o e n c e p h aliti s, m y o c ar diti s, peri c ar di al dis or ders, n e p hriti s , m y o sit i s, 
a n d s e v er e c ut a n e o u s r e a cti o n s .  I n a d diti o n, im m u n e -m e di at e d r e a cti o n s m a y i n v ol v e 
a n y or g a n s y st e m a n d m a y l e a d t o h e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s .  R ef er t o 
A p p e n di x  1 3  of t hi s pr ot o c ol a n d t o S e cti o n 6 t h e At e z oli z u m a b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e 
f or a d et ail e d d e s cri pti o n of a nti ci p at e d s af et y ri s k s f or at e z oli z u m a b.   
d.  M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e S p e cifi c A d v er s e E v e nt s  
D o s e M o dif i c ati o n s 
T h er e will b e n o d o s e m o difi c ati o n s f or at e z oli z u m a b i n t hi s st u d y.  
Tr e at m e nt I nt err u pti o n  
At e z oli z u m a b tr e at m e nt m a y b e t e m p or aril y s u s p e n d e d i n p ati e nt s e x p eri e n ci n g t o xi cit y 
c o n si d er e d t o b e r el at e d t o st u d y tr e at m e nt.  If c orti c o st er oi d s ar e i niti at e d f or tr e at m e nt 
of t h e t o xi cit y, t h e y m u st b e t a p er e d o v er 1  m o nt h t o t h e e q ui v al e nt of  1 0  m g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  If at e z oli z u m a b i s wit h h el d f or 
 1 2  w e e k s aft er e v e nt o n s et,  t h e p ati e nt will b e di s c o nti n u e d fr o m at e z oli z u m a b.  
H o w e v er, at e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or  1 2 w e e k s t o all o w f or p ati e nt s t o t a p er off 
c orti c o st er oi d s pri or t o r e s u mi n g tr e at m e nt.  At e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d aft er b ei n g 
wit h h el d f or  1 2 w e e k s if t h e p ati e nt i s li k el y t o d eri v e cli ni c al b e n efit.  T h e d e ci si o n t o 
r e-c h all e n g e p ati e nt s wit h at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n i n v e sti g at or' s a s s e s s m e nt 
of b e n efit ri s k a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o 
a d vi s e a s n e e d e d .  At e z oli z u m a b tr e at m e nt m a y b e s u s p e n d e d f or r e a s o n s ot h er t h a n 
t o xi cit y ( e. g., s ur gi c al pr o c e d ur e s).  T h e  


A p p e n di x 1 1  
At e z oli z u m a b f or P ati e nt s wit h C a n c er s C h ar a ct eri z e d b y P D -L 1 C o p y 
N u m b er G ai n, D efi ci e n c y i n Mi s m at c h R e p air E n z y m e s, Hi g h L e v el s of 
Mi cr o s at ellit e I n st a bilit y, Hi g h T u m or M ut ati o n al B ur d e n, a n d/ or Alt er ati o n s 
of D N A Pr o ofr e a di n g/ R e p air G e n e s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 2 5 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
a c c e pt a bl e l e n gt h of tr e at m e nt i nt err u pti o n m u st b e b a s e d o n a n a s s e s s m e nt of 
b e n efit ri s k b y t h e i n v e sti g at or a n d i n ali g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or t h e 
d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.   T h e M e di c al M o nit or i s 
a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s  
G ui d eli n e s f or m a n a g e m e nt of p ati e nt s w h o e x p eri e n c e s p e cifi c a d v er s e e v e nt s 
a s s o ci at e d wit h at e z oli z u m a b, i n cl u di n g i nf u si o n -r el at e d r e a cti o n s a n d i m m u n e-m e di at e d 
e v e nt s ( e. g., p ul m o n ar y, h e p ati c, g a str oi nt e sti n al, e n d o cri n e, o c ul ar, p a n cr e ati c, 
d er m at ol o gi c, n e ur ol o gi c, a n d r e n al e v e nt s), ar e pr o vi d e d i n A p p e n di x  1 3 .  
A 1 1 -4. 4  
C O N C O MI T A N T  A N D E X C L U D E D T H E R A P I E S  
A 1 1 -4. 4. 1  C o n c o mit a nt T h er a p y  
Pl e a s e r ef er t o t h e m ai n b o d y of t h e pr ot o c ol ( S e cti o n  4. 4. 1 ) f or c o n c o mit a nt t h er a pi e s 
all o w e d.  
A 1 1 -4. 4. 2  C a uti o n ar y T h er a p y  
S y st e mi c c orti c o st er oi d s a n d T N F - i n hi bit or s m a y att e n u at e p ot e nti al b e n efi ci al 
i m m u n ol o gi c eff e ct s of tr e at m e nt wit h at e z oli z u m a b.  T h er ef or e, i n sit u ati o n s i n w hi c h 
s y st e mi c c orti c o st er oi d s or T N F - i n hi bit or s w o ul d b e r o uti n el y a d mi ni st er e d, 
alt er n ati v e s, i n cl u di n g a nti hi st a mi n e s, s h o u l d b e c o n si d er e d fir st b y t h e tr e ati n g 
p h y si ci a n.  If t h e alt er n ati v e s ar e n ot f e a si bl e, s y st e mi c c orti c o st er oi d s a n d T N F - 
i n hi bit or s m a y b e a d mi ni st er e d at t h e di s cr eti o n of t h e tr e ati n g p h y si ci a n e x c e pt i n t h e 
c a s e of p ati e nt s f or w h o m C T s c a n s wit h c o n tr a st ar e c o ntr ai n di c at e d (i. e., p ati e nt s wit h 
c o ntr a st all er g y or i m p air e d r e n al cl e ar a n c e) ( s e e al s o S e cti o n  A 1 1 -4. 1. 2 ). 
S y st e mi c c orti c o st er oi d s ar e r e c o m m e n d e d,  wit h c a uti o n at t h e di s cr eti o n of t h e tr e ati n g 
p h y si ci a n, f or t h e tr e at m e nt of s p e cifi c a d v er s e e v e nt s w h e n a s s o ci at e d wit h 
at e z oli z u m a b t h er a p y.  G ui d eli n e s f or t h e m a n a g e m e nt of i m m u n e -m e di at e d a d v er s e 
e v e nt s ar e d e s cri b e d i n t h e At e z oli z u m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e.  
T h e c o n c o mit a nt u s e of h er b al t h er a pi e s i s n ot r e c o m m e n d e d b e c a u s e t h eir 
p h ar m a c o ki n eti c s, s af et y pr ofil e s, a n d p ot e nti al dr u g -dr u g i nt er a cti o n s ar e g e n er all y 
u n k n o w n.  T h eir u s e f or p ati e nt s o n t hi s st u d y i s all o w e d at t h e di s cr eti o n of t h e 
i n v e sti g at or, h o w e v er t h e h er b al t h er a p y m u st h a v e n o k n o w n i nt er a cti o n s wit h a n y st u d y 
tr e at m e nt n or c a n it b e u s e d s p e cifi c all y f or t h e tr e at m e nt of c a n c er ( s e e 
S e cti o n  A 1 1 -4. 4. 3 ). 


A p p e n di x 1 1  
At e z oli z u m a b f or P ati e nt s wit h C a n c er s C h ar a ct eri z e d b y P D -L 1 C o p y 
N u m b er G ai n, D efi ci e n c y i n Mi s m at c h R e p air E n z y m e s, Hi g h L e v el s of 
Mi cr o s at ellit e I n st a bilit y, Hi g h T u m or M ut ati o n al B ur d e n, a n d/ or Alt er ati o n s 
of D N A Pr o ofr e a di n g/ R e p air G e n e s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 2 6 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
A 1 1 -4. 4. 3  E x cl u d e d T h er a p y  
T h e f oll o wi n g r e stri cti o n s a p pl y d uri n g t h e e ntir e d ur ati o n of st u d y tr e at m e nt:  
 
C o n c o mit a nt t h er a p y i nt e n d e d f or t h e tr e at m e nt of c a n c er (i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d 
t o, c h e m ot h er a p y, h or m o n al t h er a p y, i m m u n oth er a p y, r a di ot h er a p y, a n d h er b al 
t h er a p y), w h et h er h e alt h a ut h orit ya p pr o v e d or e x p eri m e nt al,  i s pr o hi bit e d f or 
v ari o u s ti m e p eri o d s pri or t o st arti n g st u d y dr u g, d e p e n di n g o n t h e a nti -c a n c er a g e nt 
( s e e S e cti o n A 1 1 -4. 1. 2 ) a n d d uri n g st u d y tr e at m e nt u ntil di s e a s e pr o gr e s si o n i s 
d o c u m e nt e d a n d t h e p ati e nt h a s di s c o nti n u e d st u d y tr e at m e nt.  
 
I n v e sti g ati o n al t h er a p y ( ot h er t h a n pr ot o c ol-m a n d at e d st u d y tr e at m e nt) i s pr o hi bit e d 
wit hi n 2 8 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt  a n d d uri n g st u d y tr e at m e nt.  
 
Li v e, att e n u at e d v a c ci n e s ( e. g.,  Fl u Mi st ) ar e pr o hi bit e d wit hi n 4 w e e k s pri or t o 
i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, d uri n g tr e at m e nt wit h at e z oli z u m a b, a n d f or 5 m o nt h s 
aft er t h e l a st d o s e of at e z oli z u m a b.   N ot e t h at v a c ci n ati o n s ( s u c h a s i nfl u e n z a, 
C O VI D -1 9)  ar e p er mitt e d a s l o n g a s t h e y ar e n ot li v e, att e n u at e d.  
 
S y st e mi c i m m u n o sti m ul at or y a g e nt s (i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, i nt erf er o n s a n d 
I L-2) ar e pr o hi bit e d wit hi n 4 w e e k s or fi v e h alf -li v e s of t h e dr u g ( w hi c h e v er i s l o n g er) 
pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt a n d d uri n g st u d y tr e at m e nt b e c a u s e t h e s e 
a g e nt s c o ul d p ot e nti all y i n cr e a s e t h e ri s k f or a ut oi m m u n e c o n diti o n s w h e n gi v e n i n 
c o m bi n ati o n wit h at e z oli z u m a b.  
 
S y st e mi c i m m u n o s u p pr e s si v e m e di c ati o n s (i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, 
c y cl o p h o s p h a mi d e, a z at hi o pri n e, m et h otr e x at e, a n d t h ali d o mi d e) ar e pr o hi bit e d 
d uri n g st u d y tr e at m e nt b e c a u s e t h e s e a g e nt s c o ul d p ot e nti all y alt er t h e effi c a c y a n d 
s af et y of at e z oli z u m a b.  
 
A 1 1 -4. 5  
S T U D Y A S S E S S M E N T S  
All p ati e nt s s h o ul d vi sit t h e st u d y c e nt er o n t h e d a y s s p e cifi e d i n A 1 1 -T a bl e 3  of t hi s 
a p p e n di x.  M ol e c ul ar pr ofili n g r e p ort s m u st b e s e e n a n d r e vi e w e d b y t h e i n v e sti g at or 
pri or t o pr o c e e di n g wit h ot h er st u d y -s p e cifi c a s s e s s m e nt s.  T h e c o m pl et e s c h e d ul e of 
a s s e s s m e nt s f or p ati e nt s r e c ei vi n g at e z oli z u m a b i s c o nt ai n e d i n t h e st u d y fl o w c h art of 
t hi s a p p e n di x.  B a s eli n e m e di c al hi st or y, E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p 
P erf or m a n c e St at u s ( E C O G P S), c o m pl et e bl o o d c o u nt s ( C B C), a n d c o m pr e h e n si v e 
m et a b oli c pr ofil e ( C M P) s h o ul d b e d o n e  2 1  d a y s pri or t o i niti ati o n of tr e at m e nt.  If t h e 
C B C a n d C M P ar e o bt ai n e d wit hi n 7 2 h o ur s of C y cl e 1, D a y 1, t h e y d o n ot h a v e t o b e 
r e p e at e d o n D a y 1.  C o m p ut eri z e d t o m o gr a p h y ( C T) or m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g 
( M RI) s c a n s a n d t u m or m ar k er s (if a p pli c a bl e) t o d o c u m e nt m e a s ur e m e nt of di s e a s e 
m u st b e p erf or m e d  4 w e e k s pri or t o i niti ati o n of tr e at m e nt.   
A 1 1 -4. 5. 1  D e s cri pti o n s of St u d y A s s e s s m e nt s  
A 1 1 -4. 5. 1. 1  G e n er al St u d y A s s e s s m e nt s  
S e e S e cti o n  4. 5. 1  i n t h e m ai n b o d y of t h e pr ot o c ol f or d e s cri pti o n s of t h e a s s e s s m e nt s. 


A p p e n di x 1 1  
At e z oli z u m a b f or P ati e nt s wit h C a n c er s C h ar a ct eri z e d b y P D -L 1 C o p y 
N u m b er G ai n, D efi ci e n c y i n Mi s m at c h R e p air E n z y m e s, Hi g h L e v el s of 
Mi cr o s at ellit e I n st a bilit y, Hi g h T u m or M ut ati o n al B ur d e n, a n d/ or Alt er ati o n s 
of D N A Pr o ofr e a di n g/ R e p air G e n e s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 2 7 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
A 1 1 -4. 5. 1. 2  At e z oli z u m a b -S p e cifi c St u d y A s s e s s m e nt s  
A 1 1 -4. 5. 1. 2. 1  
At e z oli z u m a b -S p e cifi c L a b or at or y a n d Ot h er Bi ol o gi c al  
 
 
 
S a m pl e s  
I n a d diti o n t o o v er all st u d y-r el at e d l a b or at or y a s s e s s m e nt s, th e f oll o wi n g l a b or at or y 
s a m pl e s ar e r e q uir e d f or p ati e nt s r e c ei vi n g at e z oli z u m a b:  
 
S er u m s a m pl e s  f or CR P  (t o b e p erf or m e d b y st u d y sit e s; o nl y f or p ati e nt s e nr oll e d 
u n d er V er si o n 6 of t h e pr ot o c ol a n d l at er) 
 
S er u m s a m pl e s f or P K/ A D A a s s e s s m e nt s ( o nl y f or p ati e nt s e nr oll e d u n d er V er si o n 6 
of t h e pr ot o c ol a n d l at er)  
 
P K a n d A D A s will b e a s s e s s e d u si n g v ali d at e d a s s a y s a n d will b e 
p erf or m e d b y a c e ntr al f a cilit y or b y t h e S p o n s or.  
 
W h ol e bl o o d  s a m pl e f or n or m al c o ntr ol D N A a n al y si s f or W E S ( p erf or m e d b y t h e 
S p o n s or ; o nl y f or p ati e nt s e nr oll e d u n d er V er si o n 6 of t h e pr ot o c ol a n d l at er) 
 
T u m or ti s s u e s a m pl e f or bi o m ar k er a n al y s e s ( p erf or m e d b y t h e S p o n s or) .  
R e q uir e m e nt s ar e b a s e d o n w h et h er t h e  p ati e nt h a d m ol e c ul ar t e sti n g d o n e u si n g 
t h e F o u n d ati o n O n e/ F o u n d ati o n O n e C D x a s s a y or n ot.  R e q uir e m e nt s ar e a s 
f oll o w s: 
 
1) Ar c hi v al or N e w Pr e -tr e at m e nt T u m or Ti s s u e R e q uir e m e nt s 
A ) If m ol e c ul ar t e sti n g W A S N O T  p erf or m e d u si n g F o u n d ati o n O n e or 
F o u n d ati o n O n e C D x, s u b mi s si o n of a n ar c hi v al a n d/ or n e w pr etr e at m e nt ti s s u e 
s a m pl e i s m a n d at or y :   
 
F or m ali n -fi x e d, p ar affi n-e m b e d d e d ( F F P E) ti s s u e bl o c k s ( pr ef err e d)  
 
I d e all y, s u b mi s si o n of 1 5, b ut at l e a st 1 0 s eri al, u n st ai n e d, 
p o siti v el y -c h ar g e d gl a s s sli d e s pr e p a r e d fr o m F F P E t u m or bl o c k s at 4m 
t hi c k n e s s i s r e q uir e d.  
 
T ot al ti s s u e v ol u m e s u b mit t e d s h o ul d m e a s ur e s i d e all y 0. 6 m m
3  b ut at l e a st 
0. 2  m m
3  a n d pr e s e n c e  of at l e a st 2 0 % vi a bl e t u m or c o nt e nt s h o ul d b e 
c o nfir m e d pri or t o s u b mi s si o n of ti s s u e s a m pl e s.  S a m pl e s s h o ul d h a v e 
pr e s er v e d c ell ul ar c o nt e xt a n d ti s s u e ar c hit e ct ur e, r e g ar dl e s s of n e e dl e 
g a u g e ( 1 8  g a u g e or l ar g er) or r etri e v al m et h o d.  
 
O n a c a s e -b y -c a s e  b a si s a n d u p o n a p pr o v al b y t h e M e di c al M o nit or, 
p ati e nt s wit h f e w er sli d e s/ti s s u e a v ail a bl e c o ul d b e e nr oll e d if t h e t ot al ti s s u e 
v ol u m e s u b mitt e d m e a s ur e s i d e all y 0. 6  m m
3  b ut at l e a st 0. 2  m m
3  wit h a 
mi ni m u m of 2 0 %  c o nfir m e d vi a bl e t u m or c o nt e nt . 
  


A p p e n di x 1 1  
At e z oli z u m a b f or P ati e nt s wit h C a n c er s C h ar a ct eri z e d b y P D -L 1 C o p y 
N u m b er G ai n, D efi ci e n c y i n Mi s m at c h R e p air E n z y m e s, Hi g h L e v el s of 
Mi cr o s at ellit e I n st a bilit y, Hi g h T u m or M ut ati o n al B ur d e n, a n d/ or Alt er ati o n s 
of D N A Pr o ofr e a di n g/ R e p air G e n e s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 2 8 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
B ) If m ol e c ul ar t e sti n g W A S  p erf or m e d u si n g  F o u n d ati o n O n e or 
F o u n d ati o n O n e  C D x, a n ar c hi v al or n e w pr etr e at m e nt ti s s u e s a m pl e m u st b e 
s u b mitt e d, if a v ail a bl e:  
 
F or m ali n -fi x e d, p ar affi n-e m b e d d e d ( F F P E) ti s s u e bl o c k s ( pr ef err e d)  
 
I d e all y, s u b mi s si o n of 1 5, b ut  n ot l e s s t h a n 5 s eri al, u n st ai n e d, p o siti v el y -
c h ar g e d gl a s s sli d e s pr e p ar e d fr o m F F P E t u m or bl o c k s at 4 u m t hi c k n e s s i s 
r e q u e st e d.  
 
Pr e s e n c e of at l e a st 2 0 % vi a bl e t u m or c o nt e nt s h o ul d b e c o nfir m e d pri or t o 
s u b mi s si o n of ti s s u e s a m pl e s.  S a m pl e s s h o ul d h a v e pr e s er v e d c ell ul ar 
c o nt e xt a n d ti s s u e ar c hit e ct ur e, r e g ar dl e s s of n e e dl e g a u g e ( 1 8 g a u g e or 
l ar g er) or r etri e v al m et h o d. 
C) If m ol e c ul ar t e sti n g W A S N O T p erf or m e d o n t h e m o st r e c e nt ti s s u e bi o p s y, 
irr e s p e cti v e of a s s a y u s e d, s u b mi s si o n of t h e m o st r e c e nt pr etr e at m e nt ti s s u e 
s a m pl e i s r e q uir e d, if a v ail a bl e.  A d diti o n all y, a ti s s u e s a m pl e fr o m t h e ori gi n al 
ar c hi v al bi o p s y t e st e d  f or e nr oll m e nt m u st b e pr o vi d e d f or c e ntr al r e-t e sti n g, if 
a v ail a bl e:  
 
F or m ali n -fi x e d, p ar affi n-e m b e d d e d ( F F P E) ti s s u e bl o c k s ( pr ef err e d)  
 
I d e all y, s u b mi s si o n of 1 5, b ut at l e a st 1 0 s eri al, u n st ai n e d, 
p o siti v el y -c h ar g e d gl a s s sli d e s pr e p ar e d fr o m F F P E t u m or  bl o c k s at 
4 m t hi c k n e s s i s r e q uir e d.  
 
T ot al ti s s u e v ol u m e s u b mitt e d s h o ul d m e a s ur e s i d e all y 0. 6  m m
3  b ut at 
l e a st 0. 2 m m
3  a n d pr e s e n c e of at l e a st 2 0 % vi a bl e t u m or c o nt e nt 
s h o ul d b e c o nfir m e d pri or t o s u b mi s si o n of ti s s u e s a m pl e s.  S a m pl e s 
s h o ul d h a v e pr e s er v e d c ell ul ar c o nt e xt a n d ti s s u e ar c hit e ct ur e, 
r e g ar dl e s s of n e e dl e g a u g e ( 1 8 g a u g e or l ar g er) or r etri e v al m et h o d.  
 
O n a c a s e -b y -c a s e b a si s a n d u p o n a p pr o v al b y t h e M e di c al M o nit or, 
p ati e nt s wit h f e w er sli d e s/ti s s u e a v ail a bl e c o ul d b e e nr oll e d if t h e t ot a l 
ti s s u e v ol u m e s u b mitt e d m e a s ur e s id e all y 0. 6  m m
3  b ut at l e a st 
0. 2  m m
3  wit h a mi ni m u m of 2 0 % c o nfir m e d vi a bl e t u m or c o nt e nt.  
 
2)  O pti o n al ti s s u e s a m pl e s: n e w pr e -tr e at m e nt, o n-tr e at m e nt ( C y cl e 2, D a y 1), 
a n d e n d of st u d y ti s s u e s a m pl e r e q uir e m e nt s  
A n e w pr e -tr e at m e nt ti s s u e bi o p s y i s hi g hl y e n c o ur a g e d, b ut n ot r e q uir e d, f or all 
p ati e nt s wit h m ol e c ul ar pr ofil e d at a o bt ai n e d fr o m bi o p si e s t h at w er e c oll e ct e d m or e 
t h a n 6 m o nt h s pri or t o e nr oll m e nt.  
A n o n -tr e at m e nt bi o p s y m a y b e c oll e ct e d at C y cl e 2, Da y 1 a n d at e n d of st u d y or 
di s e a s e pr o gr e s si o n t o e n a bl e e x pl or at or y bi o m ar k er a n al y s e s.  If m ulti pl e l e si o n s 
ar e a v ail a bl e, t h e s a m e t u m or l e si o n s h o ul d b e bi o p si e d at all ti m e p oi nt s, if f e a si bl e.  


A p p e n di x 1 1  
At e z oli z u m a b f or P ati e nt s wit h C a n c er s C h ar a ct eri z e d b y P D -L 1 C o p y 
N u m b er G ai n, D efi ci e n c y i n Mi s m at c h R e p air E n z y m e s, Hi g h L e v el s of 
Mi cr o s at ellit e I n st a bilit y, Hi g h T u m or M ut ati o n al B ur d e n, a n d/ or Alt er ati o n s 
of D N A Pr o ofr e a di n g/ R e p air G e n e s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 2 9 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
Alt h o u g h a n y t u m or ti s s u e m at eri al c a n b e s u b mitt e d, it i s e n c o ur a g e d t o s u b mit 
ti s s u e a s f oll o w s: 
 
F or m ali n -fi x e d, p ar affi n-e m b e d d e d ( F F P E) ti s s u e bl o c k s ( pr ef err e d)  
 
I d e all y, su b mi s si o n of 1 5, b ut n ot l e s s t h a n 5 , s eri al, u n st ai n e d, 
p o siti v el y c h ar g e d gl a s s sli d e s pr e p ar e d fr o m F F P E t u m or bl o c k s a n d 
4 m t hi c k n e s s  
 
T ot al ti s s u e v ol u m e s u b mitt e d s h o ul d m e a s ur e i d e all y 0. 6  m m
3  b ut at 
l e a st 0. 2 m m
3  a n d pr e s e n c e of at l e a st 2 0 % vi a bl e t u m or c o nt e nt s h o ul d 
b e c o nfir m e d pri or t o s u b mi s si o n of ti s s u e s a m pl e s.  S a m pl e s s h o ul d 
h a v e pr e s er v e d c ell ul ar c o nt e xt a n d ti s s u e ar c hit e ct ur e, r e g ar dl e s s of 
n e e dl e g a u g e ( 1 8 g a u g e or l ar g er) or r etri e v al m et h o d.  
 
A d diti o n al r e si d u al m at eri al ( e. g. D N A, R N A) m a y b e r e q u e st e d fr o m 
sit e s t o e n a bl e e x pl or at or y bi o m ar k er r e s e ar c h, a s a p pr o pri at e a n d if 
a v ail a bl e.  
 
F or i nf or m ati o n o n st or a g e a n d u s e of P K a n d A D A s a m pl e s, s e e b el o w.  F or i nf or m ati o n 
o n st or a g e a n d u s e of all ot h er l a b or at or y s a m pl e s, s e e S e cti o n  4. 5. 1. 4  of pr ot o c ol.  
A n y r e m ai ni n g s a m pl e s c oll e ct e d f or P K or A D A m a y b e u s e d f or e x pl or at or y bi o m ar k er 
pr ofili n g, i d e ntifi c ati o n, a n d p h ar m a c o d y n a mi c s a s s a y d e v el o p m e nt p ur p o s e s a n d 
a d diti o n al s af e t y a s s e s s m e nt s ( e. g., A D A a s s a y) a s a p pr o pri at e. 
U s e a n d st or a g e of r e m ai ni n g P K a n d/ or A D A s a m pl e s fr o m st u d y -r el at e d pr o c e d ur e s: 
t h e r e m ai ni n g s a m pl e s o bt ai n e d f or st u d y-r el at e d pr o c e d ur e s m a y b e r et ai n e d f or u p t o 
5  y e ar s aft er t h e fi n al st u d y r e p ort fi n ali z ati o n.  
A 1 1 -4. 5. 1. 2. 2  
P ati e nt -R e p ort e d O ut c o m e s  
F or p ati e nt s e nr oll e d u n d er V er si o n 6 of t h e pr ot o c ol a n d l at er, P R O d at a will b e 
c oll e ct e d wit h t h e E O R T C s c al e s  ( s e e A p p e n di x 1 4 ) u si n g p a p er q u e sti o n n air e s t o 
d o c u m e nt t h e tr e a t m e nt b e n efit of at e z oli z u m a b.  T h e q u e sti o n n air e, tr a n sl at e d i nt o t h e 
l o c al l a n g u a g e a s a p pr o pri at e, will b e c o m pl et e d at s p e cifi e d ti m e p oi nt s d uri n g t h e st u d y.    
T hi s a s s e s s m e nt i s r e q uir e d pri or t o a d mi ni str ati o n of st u d y dr u g a n d pri or t o a n y ot h er 
st u d y a s s e s s m e nt( s) t h at c o ul d bi a s p ati e nt s’ r e s p o n s e s t o t h e q u e sti o n s i n or d er t o 
e n s ur e t h at d at a q u alit y m e et r e g ul at or y r e q ui r e m e nt s.  St u d y p er s o n n el s h o ul d r e vi e w 
all q u e sti o n s f or c o m pl et e n e s s b ef or e t h e p ati e nt l e a v e s t h e i n v e sti g ati o n al sit e, a n d t h e 
h ar d c o p y ori gi n al s of t h e q u e sti o n s m u st b e m ai nt ai n e d a s p art of t h e p ati e nt’ s m e di c al 
r e c or d at t h e sit e f or s o ur c e d at a v erifi c ati o n.  
T h e E O R T C it e m b a n k i s c o m pri s e d of it e m s fr o m t h e E O R T C Q L Q C 3 0 a n d di s e a s e -
s p e cifi c m o d ul e s t o c a pt ur e fi v e a s p e ct s of p ati e nt f u n cti o ni n g ( p h y si c al, e m oti o n al, r ol e, 
c o g niti v e, a n d s o ci al), q u alit y of lif e a n d a v ari et y of s y m pt o m s t h at c o ul d b e e x p eri e n c e d 


A p p e n di x 1 1  
At e z oli z u m a b f or P ati e nt s wit h C a n c er s C h ar a ct eri z e d b y P D -L 1 C o p y 
N u m b er G ai n, D efi ci e n c y i n Mi s m at c h R e p air E n z y m e s, Hi g h L e v el s of 
Mi cr o s at ellit e I n st a bilit y, Hi g h T u m or M ut ati o n al B ur d e n, a n d/ or Alt er ati o n s 
of D N A Pr o ofr e a di n g/ R e p air G e n e s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 3 0 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
d u e t o t h e pri m ar y t u m or, m et a st a s e s or tr e at m e nt s.  T h e r e c all p eri o d i s of t h e pr e vi o u s 
w e e k a n d t h e r ati n g i s d o n e o n eit h er a 4 -p oi nt s c al e e x c e pt w h e n a s s e s si n g q u alit y of 
lif e, w hi c h u s e s a 7 -p oi nt s c al e.  S c al e s w er e s el e ct e d t o c a pt ur e v ari o u s a s p e ct s of t h e 
tr e at m e nt i m p a ct o n p ati e nt s w hil e r e d u ci n g q u e sti o n n air e c o m pl eti o n b ur d e n.  
A 1 1 -4. 5. 2  S cr e e ni n g  a n d Pr etr e at m e nt A s s e s s m e nt s  
 
Writt e n I nf or m e d c o n s e nt f or m pri or t o a n y ot h er tri al -r el at e d pr o c e d ur e s 
 
R e vi e w of m ol e c ul ar pr ofili n g r e p ort a n d c o nfir m ati o n of el e v at e d t T M B ( s h o ul d 
o c c ur pri or t o o bt ai ni n g ot h er st u d y -s p e cifi c a s s e s s m e nt s)  
 
M e di c al hi st or y  
 
Vit al si g n s  
 
E C O G P S ( m u st b e p erf or m e d wit hi n 2 1  d a y s of C y cl e  1, D a y 1).  C o nfir m ati o n of 
E C O G P S m u st b e e nt er e d i nt o t h e I W R S at t h e ti m e of e nr oll m e nt.  
 
E C G  
 
H e m at ol o g y:  W B C c o u nt, R B C c o u nt, h e m o gl o bi n, h e m at o crit, pl at el et c o u nt, 
diff er e nti al c o u nt ( n e utr o p hil s, e o si n o p hil s, b a s o p hil s, m o n o c yt e s, l y m p h o c yt e s, 
ot h er c ell s)  
 
C h e mi str y p a n el ( s er u m or pl a s m a):  s o di u m, p ot a s si u m, m a g n e si u m, c hl ori d e, 
bi c ar b o n at e, gl u c o s e, B U N or ur e a, cr e ati ni n e, t ot al  pr ot ei n, al b u mi n, p h o s p h or u s, 
c al ci u m, t ot al bilir u b i n, al k ali n e p h o s p h at a s e, A L T, A S T, L D H. 
 
C o a g ul ati o n:  I N R, a P T T  
 
T h yr oi d f u n cti o n t e sti n g:  t h yr oi d -sti m ul ati n g h or m o n e, fr e e trii o d ot h yr o ni n e ( T 3) ( or 
t ot al T 3 f or sit e s w h er e fr e e T 3 i s n ot p erf or m e d), fr e e t h yr o xi n e ( al s o k n o w n a s T 4) 
 
HI V s er ol o g y  
 
H B V s er ol o g y: H B s A g, h e p atiti s B s urf a c e a nti b o d y ( H B s A b), a n d t ot al H B c A b  
–  
If a p ati e nt h a s a n e g ati v e H B s A g r e s ult a n d a p o siti v e t ot al H B c A b r e s ult, a n 
H B V D N A t e st m u st al s o b e p erf or m e d t o d et er mi n e if t h e p ati e nt h a s a n H B V 
i nf e cti o n. 
 
H C V s er ol o g y:  H C V a n ti b o d y a n d (if H C V a nti b o d y t e st i s p o siti v e) H C V R N A 
–  
If a p ati e nt h a s a p o siti v e H C V a nti b o d y t e st at s cr e e ni n g, a n H C V R N A t e st 
m u st al s o b e p erf or m e d t o d et er mi n e if t h e p ati e nt h a s a n a cti v e H C V i nf e cti o n  
 
S er u m pr e g n a n c y t e st ( m u st b e p erf or m e d wit hi n 7 d a y s of C y cl e  1, D a y 1)  
 
Uri n al y si s  
 
C o nfir m a v ail a bilit y of a n ar c hi v al or n e w pr etr e at m e nt ti s s u e s a m pl e (r ef er t o 
A 1 1 -4. 5. 1. 2. 1  f or ti s s u e r e q uir e m e nt s) 
 
T u m or m ar k er s ( o nl y if cli ni c all y i n di c at e d)  


A p p e n di x 1 1  
At e z oli z u m a b f or P ati e nt s wit h C a n c er s C h ar a ct eri z e d b y P D -L 1 C o p y 
N u m b er G ai n, D efi ci e n c y i n Mi s m at c h R e p air E n z y m e s, Hi g h L e v el s of 
Mi cr o s at ellit e I n st a bilit y, Hi g h T u m or M ut ati o n al B ur d e n, a n d/ or Alt er ati o n s 
of D N A Pr o ofr e a di n g/ R e p air G e n e s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 3 1 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
 
C T s c a n s of t h e c h e st, a b d o m e n, a n d p el vi s  
 
P o sitr o n e mi s si o n t o m o gr a p h y ( P E T) s c a n s or b o n e s c a n ( o nl y if cli ni c all y i n di c at e d)  
 
C T or M RI of br ai n ( all p ati e nt s wit h hi st or y of tr e at e d br ai n m et a st a s e s; ot h er wi s e, 
o nl y if cli ni c all y i n di c at e d)  
 
P ati e nt s w h o h a v e di s e a s e pr o gr e s si o n o n o n e st u d y tr e at m e nt r e gi m e n a n d ar e eli gi bl e 
f or a n ot h er st u d y tr e at m e nt r e gi m e n m u st b e r e-c o n s e nt e d a n d r e -s cr e e n e d f or t h e n e w 
st u d y tr e at m e nt a n d m u st b e r e gi st er e d a s a n e w p at i e nt vi a t h e i nt er a cti v e w e b 
r e s p o n s e s y st e m (I W R S) pri or t o i niti ati o n of t h e n e w st u d y tr e at m e nt.  I n t h e s e c a s e s, 
r e s ult s of a s s e s s m e nt s d o n e at tr e at m e nt c o m pl eti o n m a y b e u s e d a s s cr e e ni n g 
a s s e s s m e nt s f or t h e s u b s e q u e nt st u d y tr e at m e nt.  T h e s e t e st s d o n ot h a v e t o b e 
r e p e at e d if t h e ti m efr a m e i s a s r e q uir e d f or s cr e e ni n g.   
A 1 1 -4. 5. 3  A s s e s s m e nt s d uri n g Tr e at m e nt  
P ati e nt s will vi sit t h e st u d y c e nt er o n c e e v er y 3 w e e k s o n t h e d a y of e a c h s c h e d ul e d 
tr e at m e nt ( 7 2 h o ur s).  Pr ot o c ol tr e at m e nt s will c o nti n u e u ntil t u m or pr o gr e s si o n or 
i nt ol er a bl e t o xi cit y o c c ur s.  T h e f oll o wi n g a s s e s s m e nt s will b e p erf or m e d: 
a.  D a y 1 of E v er y C y cl e  
 
Vit al si g n s  
 
E C O G st at u s  
 
E C G, if cli ni c all y i n di c at e d  
 
H e m at ol o g y  
 
C h e mi str y  
 
Uri n al y si s ( o nl y if cli ni c all y i n di c at e d)  
 
A d v er s e e v e nt ( A E) e v al u ati o n  ( s e e St u d y Fl o w c h art A 1 1 -T a bl e 3  f or d et ail s) 
 
C o n c o mit a nt m e di c ati o n e v al u ati o n  ( o nl y c oll e ct e d f or p ati e nt s e nr oll e d u n d er 
V er si o n 6 of t h e pr ot o c ol a n d l at er)   
 
b.  D a y 1 of C y cl e 1  
 
Pl a s m a/ s er u m bi o m ar k er c oll e cti o n ( pr e -d o s e)  
 
T h yr oi d f u n cti o n t e sti n g  
 
W h ol e bl o o d s a m pl e c oll e cti o n ( n or m al g er mli n e D N A c o ntr ol ; o nl y c oll e ct e d f or 
p a ti e nt s e nr oll e d u n d er V er si o n 6 of t h e pr ot o c ol a n d l at er) ( pr e-d o s e)  
 
S er u m s a m pl e c oll e cti o n f or P K a n d A D A a n al y s e s ( pr e -d o s e ; o nl y c oll e ct e d f or 
p ati e nt s e nr oll e d u n d er V er si o n 6 of t h e pr ot o c ol a n d l at er ) 
 
S er u m s a m pl e f or C R P  a s s e s s m e nt ( pr e-d o s e; o nl y  c oll e ct e d f or p ati e nt s e nr oll e d 
u n d er V er si o n 6 of t h e pr ot o c ol a n d l at er)  
 


A p p e n di x 1 1  
At e z oli z u m a b f or P ati e nt s wit h C a n c er s C h ar a ct eri z e d b y P D -L 1 C o p y 
N u m b er G ai n, D efi ci e n c y i n Mi s m at c h R e p air E n z y m e s, Hi g h L e v el s of 
Mi cr o s at ellit e I n st a bilit y, Hi g h T u m or M ut ati o n al B ur d e n, a n d/ or Alt er ati o n s 
of D N A Pr o ofr e a di n g/ R e p air G e n e s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 3 2 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
c.  D a y 1 of C y cl e 2  
 
O pti o n al ti s s u e s a m pl e c oll e cti o n ( F F P E) f or f ut ur e e x pl or at or y a n al y si s ( s e e 
A 1 1 -4. 5. 1. 2. 1  f or ti s s u e r e q uir e m e nt s) 
 
S er u m s a m pl e c oll e cti o n f or P K a n d A D A a n al y s e s ( pr e-d o s e; o nl y c oll e ct e d f or 
p ati e nt s e nr oll e d u n d er V er si o n 6 of t h e pr ot o c ol a n d l at er)  
 
d.  D a y 1 of C y cl e 3  
 
Pl a s m a/ s e r u m bi o m ar k er c oll e cti o n ( pr e-d o s e)  
 
S er u m s a m pl e c oll e cti o n f or P K a n d A D A a n al y s e s ( pr e-d o s e; o nl y c oll e ct e d f or 
p ati e nt s e nr oll e d u n d er V er si o n 6 of t h e pr ot o c ol a n d l at er)  
 
S er u m s a m pl e f or  C R P  a s s e s s m e nt ( pr e-d o s e; o nl y c oll e ct e d f or p ati e nt s e nr oll e d 
u n d er V er si o n 6 of t h e pr ot o c ol a n d l at er)  
e.  D a y 1 of C y cl e s 3 a n d 5  
 
T u m or m ar k er s ( o nl y if cli ni c all y i n di c at e d)  
 
R e s p o n s e a s s e s s m e nt  C T  s c a n s of c h e st, a b d o m e n, a n d/ or p el vi s (r e p e at o nl y 
s c a n s t h at w er e a b n or m al at b a s eli n e).  F or p ati e nt s e nr oll e d u n d er V er si o n 6 of t h e 
pr ot o c ol or l at er, s c a n s f or r e s p o n s e a s s e s s m e nt m u st b e s u b mitt e d f or I R C r e vi e w.  
 
f. 
D a y 1 of C y cl e 4  
 
S er u m s a m pl e c oll e cti o n f or P K a n d A D A a n al y s e s ( pr e-d o s e; o nl y c oll e ct e d f or 
p ati e nt s e nr oll e d u n d er V er si o n 6 of t h e pr ot o c ol a n d l at er)  
 
g.  D a y 1 of C y cl e 4 a n d E v er y T hr e e C y cl e s T h er e aft er  
 
T h yr oi d f u n cti o n t e sti n g  
 
Uri n e or s er u m pr e g n a n c y t e st  a n y  p o siti v e uri n e pr e g n a n c y t e st m u st b e 
c o nfir m e d b y a s er u m pr e g n a n c y t e st.  D uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d, pr e g n a n c y t e st 
r e s ult s m ust b e a v ail a bl e pri or t o a d mi ni str ati o n of st u d y dr u g.  P ati e nt s w h o h a v e a 
p o siti v e pr e g n a n c y t e st m a y n ot r e c ei v e st u d y dr u g.  
 
h.  D a y 1 of C y cl e 7  
 
T u m or m ar k er s ( o nl y if cli ni c all y i n di c at e d)  
 
R e s p o n s e a s s e s s m e nt  C T  s c a n s of c h e st, a b d o m e n, a n d/ or p el v i s (r e p e at o nl y 
s c a n s t h at w er e a b n or m al at b a s eli n e) , or M RI a s cli ni c all y i n di c at e d.   
 
P E T s c a n or b o n e s c a n ( o nl y if a b n or m al at b a s eli n e a n d n e c e s s ar y t o d o c u m e nt 
r e s p o n s e t o tr e at m e nt) 
 
C T s c a n or M RI of br ai n ( o nl y if a b n or m al at b a s eli n e)  
 
i. 
D a y 1 of C y cl e 8  
 
S er u m s a m pl e c oll e cti o n f or P K a n d A D A a n al y s e s ( pr e-d o s e; o nl y c oll e ct e d f or 
p ati e nt s e nr oll e d u n d er V er si o n 6 of t h e pr ot o c ol a n d l at er)  
  


A p p e n di x 1 1  
At e z oli z u m a b f or P ati e nt s wit h C a n c er s C h ar a ct eri z e d b y P D -L 1 C o p y 
N u m b er G ai n, D efi ci e n c y i n Mi s m at c h R e p air E n z y m e s, Hi g h L e v el s of 
Mi cr o s at ellit e I n st a bilit y, Hi g h T u m or M ut ati o n al B ur d e n, a n d/ or Alt er ati o n s 
of D N A Pr o ofr e a di n g/ R e p air G e n e s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 3 3 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
j. 
D a y 1 of C y cl e 1 2  
 
S er u m s a m pl e c oll e cti o n f or P K a n d A D A a n al y s e s ( pr e-d o s e; o nl y c oll e ct e d f or 
p ati e nt s e nr oll e d u n d er V er si o n 6 of t h e pr ot o c ol a n d l at er ) 
 
k . D a y 1 of C y cl e 1 3 a n d E v er y Si x C y cl e s T h er e aft er  (or s o o ner if cli nic all y 
i n dic ate d) 
 
T u m or m ar kers ( o nl y if cli ni c all y i n di c ate d)  
 
Res p o nse assess me nt  C T  s c a ns of c hest, a b d o me n, a n d/ or pel vis (re pe at o nl y 
s c a ns t h at were a b n or m al at b aseli ne).   
 
P E T s c a n or b o n e s c a n ( o nl y if a b n or m al at b a s eli n e a n d n e c e s s ar y t o d o c u m e nt 
r e s p o n s e t o tr e at m e nt) 
 
C T s c a n or M RI of br ai n ( o nl y if a b n or m al at b a s eli n e)  
 
l. 
D a y 1 of C y cl e 1 6  
 
S er u m s a m pl e c oll e cti o n f or P K a n d A D A a n al y s e s ( pr e-d o s e; o nl y c oll e ct e d f or 
p ati e nt s e nr oll e d u n d er V er si o n 6 of t h e pr ot o c ol a n d l at er)  
 
A 1 1 - 4. 5. 4 
E n d of Tr e at m e nt
At t h e e n d of tr e at m e nt, a s af et y f oll o w- u p vi sit will o c c ur wit hi n 3 0 d a y s fr o m 
di s c o nti n u ati o n of at e z oli z u m a b.  T h e f oll o wi n g a s s e s s m e nt s will b e c o n d u ct e d at t h e 
f oll o w- u p vi sit:
  
Vit al si g n s
  
E C O G st at u s
  
H e m at ol o g y
  
C h e mi str y
  
C o a g ul ati o n
  
T h yr oi d f u n cti o n t e sti n g
  
Pl a s m a bi o m ar k er c oll e cti o n
  
S er u m s a m pl e c oll e cti o n f or P K a n d A D A a n al y s e s ( o nl y c oll e ct e d f or p ati e nt s
e nr oll e d u n d er V er si o n 6 of t h e pr ot o c ol a n d l at er)
  
S er u m s a m pl e f or C R P a s s e s s m e nt ( o nl y c oll e ct e d f or p ati e nt s e nr oll e d u n d er
V er si o n 6 of t h e pr ot o c ol a n d l at er)
  
A E e v al u ati o n s ( s e e St u d y Fl o w c h art A 1 1- T a bl e 3  f or d et ail s)
  
C o n c o mit a nt m e di c ati o n e v al u ati o n ( o nl y c oll e ct e d f or p ati e nt s e nr oll e d u n d er
V er si o n 6 of t h e pr ot o c ol a n d l at er)
  
Uri n e or s er u m pr e g n a n c y t e st  A n y p o siti v e uri n e pr e g n a n c y t e st m u st b e
c o nfir m e d b y a s er u m pr e g n a n c y t e st.  


A p p e n di x 1 1  
At e z oli z u m a b f or P ati e nt s wit h C a n c er s C h ar a ct eri z e d b y P D -L 1 C o p y 
N u m b er G ai n, D efi ci e n c y i n Mi s m at c h R e p air E n z y m e s, Hi g h L e v el s of 
Mi cr o s at ellit e I n st a bilit y, Hi g h T u m or M ut ati o n al B ur d e n, a n d/ or Alt er ati o n s 
of D N A Pr o ofr e a di n g/ R e p air G e n e s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 3 4 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
  
O pti on al ti s s u e s a m pl e c oll e cti o n ( F F P E) f or f ut ur e e x pl or at or y a n al y si s ( s e e
A 1 1- 4. 5. 1. 2. 1  f or ti s s u e r e q uir e m e nt s)
  
R e s p o n s e a s s e s s m e nt  C T s c a n s of c h e st, a b d o m e n, a n d/ or p el vi s ( o nl y s c a n s
t h at w er e a b n or m al at b a s eli n e).
–  
F or p ati e nt s w h o c o m e off st u d y tr e at m e nt wit h o ut pr o gr e s si v e di s e a s e ( P D),
t u m or a s s e s s m e nt s ar e r e q uir e d at t h e e n d- of-tr e at m e nt vi sit, o nl y if n ot 
o bt ai n e d wit hi n t h e p a st 6 c y cl e s.
 
If t h e p ati e nt’ s w or s e ni n g di s e a s e c o m bi n e d wit h tr a v el di st a n c e m a k e s t h e s af et y 
f oll o w-u p vi sit t o o diffi c ult, f oll o w -u p wit h t h e p ati e nt m a y t a k e pl a c e b y t el e p h o n e t o 
i n cl u d e a n a s s e s s m e nt of A E s a n d c o n c o mit a nt m e di c ati o n s.  Alt er n ati vel y, t h e p ati e nt' s 
l o c al p h y si ci a n m a y b e c o nt a ct e d t o c oll e ct A E d at a, c o n c o mit a nt m e di c ati o n s a n d a n y 
st a n d ar d of c ar e l a b or at or y a n d C T d at a, if p erf or m e d.  
A 1 1 -4. 6  
P A TI E N T DI S C O N TI N U A TI O N  
Pl e a s e r ef er t o S e cti o n  4. 6  i n t h e m ai n b o d y of t h e pr ot o c ol f or p ati e nt di s c o nti n u ati o n 
d e s cri pti o n s.   
A 1 1 -4. 7  P R O T O C O L -D E F I N E D A D V E R S E E V E N T S O F S P E CI A L I N T E R E S T 
( A T E Z O LI Z U M A B) 
Pl e a s e r ef er t o S e cti o n  5. 2. 3  i n t h e m ai n b o d y of t h e pr ot o c ol f or pr ot o c ol-d efi n e d 
a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st.  








A p p e n di x 1 1  
At e z oli z u m a b f or P ati e nt s wit h C a n c er s C h ar a ct eri z e d b y P D -L 1 C o p y N u m b er G ai n, D efi ci e n c y i n Mi s m at c h 
R e p air E n z y m e s, Hi g h L e v el s of Mi cr o s at ellit e I n st a bilit y, Hi g h T u m or M ut ati o n al B ur d e n, a n d/ or Alt er ati o n s of 
D N A Pr o ofr e a di n g/ R e p air G e n e s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d At e z oli z u m a b— G e n e nt e c h, I n c.  
2 3 8 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
A D A   a nti -dr u g a nti b o d y; C   c y cl e; C R P   C -r e a cti v e pr ot ei n; C T  c o m p ut eri z e d t o m o gr a p h y; D   d a y; E C O G  P S   E a st er n C o o p er ati v e 
O n c ol o g y Gr o u p P erf or m a n c e St at u s; I R C  i n d e p e n d e nt r e vi e w c o m mitt e e; M RI   m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g; H B c A b   h e p atiti s B c or e 
a nti b o d y; H B s A b   h e p atiti s B s urf a c e a nti b o d y; H B s A g   h e p atiti s B s urf a c e a nti g e n; H B V   h e p atiti s B vir u s  ; H C V  h e p atiti s C vir u s; 
P E T   p o sitr o n e mi s si o n t o m o gr a p h y ; P K  p h ar m a c o ki n eti c s . 
a  T h e m e di c al hi st or y, p h ysi c al e x a mi n ati o n, vit al si g n s, w ei g ht, E C O G P S, H e m at ol o g y a n d C h e mi str y p a n el s s h o ul d b e d o n e   2 1  d a ys pri or t o i niti ati o n of 
tr e at m e nt.  H o w e v er, if t h e H e m at ol o g y a n d C h e mi str y p a n el s ar e p erf or me d wit hi n 7 2 h o ur s of C ycl e  1, D a y 1 t h e y d o n ot h a v e t o b e r e p e at e d o n D a y 1.  
S c a n s t o d o c u m e nt m e a s ur a bl e or e v al u a bl e di s e a s e (i. e.,  t u m or m e a s ur e m e nt) s h o ul d b e p erf or m e d   4  w e e k s pri or t o i niti ati o n of tr e at m e nt.  
b  Assess m e nt s  s h o ul d be d o ne e v er y 6 c y cles, or s o o ner if cli ni c all y i n di c at e d.  
c  Aft er tr e at m e nt i s di s c o nti n u e d, p ati e nt s will vi sit t h e st u d y c e nt er wit hi n 3 0 d a y s aft er t h e l a st d o s e of st u d y tr e at m e nt f or e n d -of -tr e at m e nt s af et y 
f oll o w-u p a s s e s s m e nt s.  All p ati e nt s will b e f oll o w e d u ntil tr e at m e nt -r el at e d t o xi citi e s r e s ol v e or f or at l e a st 3 0 d a y s p o st -st u d y dr u g 
di s c o nti n u ati o n.  If t h e p ati e nt’ s w or s e ni n g di s e a s e s c o m bi n e d wit h tr a v el di st a n c e m a k e s t hi s vi sit t o o diffi c ult, f oll o w -u p wit h t h e p ati e nt m a y 
t a k e pla c e b y t el e p h o n e t o i n cl u d e a n a s s e s s m e nt of A E s.  Alt er n ati v el y, t h e p ati e nt' s l o c al p h y si ci a n m a y b e c o nt a ct e d t o c oll e ct A E d at a a n d 
a n y st a n d ar d of c ar e l a b or at or y a n d C T d at a, if p erf or m e d.  F or p ati e nt s w h o c o m e off st u d y tr e at m e nt wit h o ut P D, t u m or a s s e s s m e nt s ar e 
r e q uir e d at t h e e n d-of -tr e at m e nt vi sit, o nl y if n ot o bt ai n e d wit hi n t h e p a st 6  c y cl e s.  
d  C o nfir m ati o n of eli gi bl e g e n eti c alt er ati o n s ( s e e A p p e n di x  5 ) s h o ul d o c c ur pri or t o p erf or mi n g ot h er tri al-r el at e d a s s e s s m e nt s. 
e  I n cl u d e s r e s pir at or y r at e, p ul s e r at e, a n d s y st oli c a n d di a st oli c bl o o d pr e s s ur e w hil e t h e p ati e nt i s i n a s e at e d p o siti o n, an d t e m p er at ur e.  R e c or d 
a b n or m ali ti e s o b s er v e d at b a s eli n e o n t h e G e n er al M e di c al Hi st or y a n d B a s eli n e C o n diti o n s e C R F.  At s u b s e q u e nt vi sit s, r e c or d n e w or 
w or s e n e d cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m aliti e s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  F or t h e fir st i nf u si o n, vit al si g n s s h o ul d b e m e a s u r e d withi n 6 0  mi n ut e s 
pri or t o t h e i nf u si o n a n d, if cli ni c all y i n di c at e d, e v er y 1 5 (  5) mi n ut e s d uri n g a n d 3 0  ( 1 0)  mi n ut e s aft er t h e i nf u si o n.  F or s u b s e q u e nt i nf u si o n s, 
vit al si g n s s h o ul d b e m e a s ur e d wit hi n 6 0  mi n ut e s pri or t o t h e i nf u si o n a n d, if cli ni c all y i n di c at e d or if s y m pt o m s o c c urr e d d uri n g t h e pr e vi o u s 
i nf u si o n, d uri n g a n d 3 0 ( 1 0)  mi n ut e s aft er t h e i nf u si o n.  
f E C G r e c or di n g s will b e o bt ai n e d d uri n g s cr e e ni n g a n d a s cli ni c all y i n di c at e d at ot h er ti m e p oi nt s.  P ati e nt s s h o ul d b e r e sti n g  i n a s u pi n e p o siti o n 
f or at l e a st 1 0 mi n ut e s pri or t o E C G r e c or di n g.
 
g  F or p ati e nt s e nr oll e d u n d er V er si o n 6 of t h e pr ot o c ol or l at er, aft er i nf or m e d c o n s e nt h a s b e e n o bt ai n e d b ut pri or t o i niti at i o n of st u d y tr e at m e nt, 
o nl y s eri o u s a d v er s e e v e nt s c a u s e d b y a pr ot o c ol -m a n d at e d i nt er v e nti o n s h o ul d b e r e p ort e d i n t h e e C R F.  Aft er i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, 
all  a d v er s e e v e nt s will b e r e p ort e d u ntil 3 0 d a y s aft er t h e l a st d o s e of st u d y tr e at m e nt or u ntil i niti ati o n of n e w s y st e mi c a nti -c a n c er t h er a p y, 
w hi c h e v er o c c ur s fir st, a n d s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st will c o nti n u e t o b e r e p ort e d u ntil 9 0 d a y s aft er t h e l a st 
d o s e of st u d y tr e at m e nt or u ntil i niti ati o n of n e w s y st e mi c a nti -c a n c er t h er a p y, w hi c h e v er o c c ur s fir st. F or p ati e nt s e nr oll e d p ri or t o V er si o n 6 of 
t h e pr ot o c ol,  a d v er s e e v e nt s ( s e e S e cti o n 5. 2. 1 ), pr ot o c ol-d efi n e d e v e nt s of s p e ci al i nt er e st ( s e e S e cti o n  5. 2. 3 ), a n d s eri o u s a d v er s e e v e nt s 
( e x c e pt t h o s e u n e q ui v o c all y r el at e d t o di s e a s e pr o gr e s si o n), will b e c oll e ct e d u ntil 3 0 d a y s f oll o wi n g t h e l a st a d mi ni str ati o n of st u d y tr e at m e nt or 
st u d y di s c o nti n u ati o n/t er mi n ati o n, w hi c h e v er i s l at er. Aft er t hi s p eri o d, all d e at h s, r e g ar dl e s s of c a u s e, s h o ul d b e r e p ort e d .  , I n a d diti o n, t h e 
S p o n s or s h o ul d b e n otifi e d if t h e i n v e sti g at or b e c o m e s a w ar e o f a n y s eri o u s a d v er s e e v e nt t h at i s b eli e v e d t o b e r el at e d t o pri or e x p o s ur e t o 
st u d y tr e at m e nt ( s e e S e cti o n  5. 6 ).  T h e i n v e sti g at or sh o ul d f oll o w e a c h a d v er s e e v e nt u ntil t h e e v e nt h a s r e s ol v e d t o b a s eli n e gr a d e or b ett er, 
t h e e v e nt i s a s s e s s e d a s st a bl e b y t h e i n v e sti g at or, t h e p ati e nt i s l o st t o f oll o w-u p, or t h e p ati e nt wit h dr a w s c o n s e nt.  E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e 
t o f oll o w all s eri o u s a d v er s e e v e nt s c o n si d er e d t o b e r el at e d t o st u d y tr e at m e nt or tri al-r el at e d pr o c e d ur e s u ntil a fi n al o ut c o m e c a n b e r e p ort e d.  
C o n c o mit a nt m e di c ati o n s s h o ul d o nl y b e c oll e ct e d f or p ati e nt s e nr oll e d u n d er V er si o n 6 of t h e pr ot o c ol a n d l at er, a n d  s h o ul d b e r e p ort e d fr o m 
 7  d a y s pri or t o t h e fir st d o s e of st u d y dr u g t o t h e e n d -of -tr e at m e nt vi sit a n d r e p ort e d i n t h e e C R F. 


A p p e n di x 1 1  
At e z oli z u m a b f or P ati e nt s wit h C a n c er s C h ar a ct eri z e d b y P D -L 1 C o p y N u m b er G ai n, D efi ci e n c y i n Mi s m at c h 
R e p air E n z y m e s, Hi g h L e v el s of Mi cr o s at ellit e I n st a bilit y, Hi g h T u m or M ut ati o n al B ur d e n, a n d/ or Alt er ati o n s of 
D N A Pr o ofr e a di n g/ R e p air G e n e s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d At e z oli z u m a b— G e n e nt e c h, I n c.  
2 3 9 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
h  H e m at ol o g y i n cl u d e s W B C c o u nt, R B C c o u nt, h e m o gl o bi n, h e m at o crit, pl at el et c o u nt, diff er e nti al c o u nt ( n e utr o p hil s, e o si n o p hil s, b a s o p hil s, 
m o n o c yt e s, l y m p h o c yt e s, ot h er c ell s).  
i S cr e e ni n g l a b or at or y t e st r e s ult s m u st b e o bt ai n e d wit hi n 2 1 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt.  
j If H e m at ol o g y a n d C h e mi str y p a n el s ar e p erf or m e d wit hi n 7 2 h o ur s pri or t o D a y 1 of C y cl e 1, t h e y d o n ot h a v e t o b e r e p e at e d.  
k  C h e mi str y p a n el ( s er u m or pl a s m a) i n cl u d e s s o di u m, p ot a s si u m, m a g n e si u m, c hl ori d e, bi c ar b o n at e, gl u c o s e, B U N or ur e a, cr e ati n i n e, 
t ot al pr ot ei n, al b u mi n, p h o s p h or u s, c al ci u m, t ot al bilir u bi n, al k ali n e p h o s p h at a s e, A L T, A S T, L D H.  
l T S H, fr e e T 3 ( or t ot al T 3 f or sit e s w h er e fr e e T 3 i s n ot p erf or m e d), a n d fr e e T 4 will b e a s s e s s e d o n D a y 1 of C ycl e 1 a n d e v e r y t hir d c ycl e t h er e aft er. 
m  At s cr e e ni n g, p ati e nt s will b e t e st e d f or HI V, H B s A g, H B s A b, t ot al H B c A b,  a n d H C V a nti b o d y.  If a  p ati e nt h a s a n e g ati v e H B s A g t e st a n d a 
p o siti v e t ot al H B c A b t e st at s cr e e ni n g, a n H B V D N A t e st m u st al s o b e p erf or m e d t o d et er mi n e if t h e p ati e nt h a s a n H B V i nf e cti o n.  If a p ati e nt 
h a s a p o siti v e H C V a nti b o d y t e st at s cr e e ni n g, a n H C V R N A t e st m u st al s o  b e p erf or m e d t o d et er mi n e if t h e p ati e nt h a s a n a cti v e H C V i nf e cti o n .  
n  I n cl u d e s p H, s p e cifi c gr a vit y, gl u c o s e, pr ot ei n, k et o n e s, a n d bl o o d; di p sti c k p er mitt e d.  
o  Uri n al y si s s h o ul d b e p erf or m e d a s cli ni c all y i n di c at e d d uri n g st u d y tr e at m e nt.  
p  S er u m s a m p l e s s h o ul d o nl y b e c oll e ct e d fr o m p ati e nt s e nr oll e d u n d er V er si o n 6 of t h e pr ot o c ol or l at er.  O n d a y s t h e p ati e nt r e c ei v e s st u d y 
tr e at m e nt, s a m pl e s s h o ul d b e c oll e ct e d pr e-d o s e.  
q  S a m pl e c oll e cti o n i s o nl y r e q uir e d f or p ati e nt s e nr oll e d u n d er V er si o n 6 of  t h e pr ot o c ol or l at er. 
r All w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al (i n cl u di n g t h o s e w h o h a v e h a d a t u b al li g ati o n) will h a v e a s er u m pr e g n a n c y t e st at s cr e e ni n g, wit hi n 7 d a y s 
b ef or e t h e fir st d o s e of st u d y dr u g.  Uri n e or s er u m pr e g n a n c y t e st s m a y b e p erf or m e d  at s u b s e q u e nt vi sit s, a s i n di c at e d i n t h e s c h e d ul e of 
a s s e s s m e nt s.  A n y p o siti v e uri n e pr e g n a n c y t e st m u st b e c o nfir m e d b y a s er u m pr e g n a n c y t e st.  D uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d, pr e g n a n c y t e st 
r e s ult s m u st b e a v ail a bl e pri or t o a d mi ni str ati o n of st u d y dr u g.  P ati e nt s w h o h a v e a p o siti v e pr e g n a n c y t e st m a y n ot r e c ei v e st u d y dr u g. 
s
 
t 
If a d diti o n al m ol e c ul ar pr ofili n g i s d o n e at t he sit e w hil e t h e p ati e nt i s o n st u d y, t h e r e s ult s m a y b e r e p ort e d i n t h e e C R F.  
u
 
F or p ati e nt s r e c ei vi n g at e z oli z u m a b w h er e m ol e c ul ar t e sti n g w a s n ot p erf or m e d u si n g F o u n d ati o n O n e or F o u n d ati o n O n e  C D x, s u b mi s si o n of a n 
ar c hi v al or n e w pr etr e at m e nt ti s s u e s a m pl e i s m a n d at or y.   F or p ati e nt s r e c ei vi n g at e z oli z u m a b w h er e m ol e c ul ar t e sti n g w a s p erf or m e d u si n g 
F o u n d ati o n O n e or F o u n d ati o n O n e C D x, s u b mi s si o n of a n ar c hi v al or n e w pr etr e at m e nt ti s s u e s a m pl e i s r e q uir e d, if a v ail a bl e.  T h e ti s s u e s a m pl e 
m u st b e s u b m itt e d wit hi n 4 w e e k s aft er e nr oll m e nt (r ef er t o A 1 1 -4. 5. 1. 2. 1  f or ti s s u e r e q uir e m e nt s). 
v  
O nl y if cli ni c all y i n di c at e d.  
 
A n e w pr e -tr e at m e nt ti ss u e bi o p s y i s hi g hl y e n c o ur a g e d, b ut n ot r e q uir e d, f or all p ati e nt s wit h m ol e c ul ar pr ofil e d at a o bt ai n e d fr o m bi o p si e s t h at 
w er e c oll e ct e d m or e t h a n 6 m o nt h s pri or t o e nr oll m e nt.  


A p p e n di x 1 1  
At e z oli z u m a b f or P ati e nt s wit h C a n c er s C h ar a ct eri z e d b y P D -L 1 C o p y N u m b er G ai n, D efi ci e n c y i n Mi s m at c h 
R e p air E n z y m e s, Hi g h L e v el s of Mi cr o s at ellit e I n st a bilit y, Hi g h T u m or M ut ati o n al B ur d e n, a n d/ or Alt er ati o n s of 
D N A Pr o ofr e a di n g/ R e p air G e n e s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d At e z oli z u m a b— G e n e nt e c h, I n c.  
2 4 0 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
x  
All m e a s ur a bl e a n d e v al u a bl e l e si o n s s h o ul d b e a s s e s s e d a n d d o c u m e nt e d at s cr e e ni n g.   T u m or a s s e s s m e nt s p erf or m e d a s st a n d ar d of c ar e 
pri or t o o bt ai ni n g i nf or m e d c o n s e nt a n d wit hi n 2 8 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt d o n ot h a v e t o b e r e p e at e d at s cr e e ni n g.  S cr e e ni n g 
a s s e s s m e nt s m u st i n cl u d e C T s c a n s ( wit h or al or I V c o ntr a st) or M RI s c a n s of t h e c h e st, a b d o m e n, p el vi s, a n d h e a d.  A s pir al C T s c a n of t h e 
c h e st m a y b e o bt ai n e d b ut i s n ot a r e q uir e m e nt.  If a C T s c a n wit h c o ntr a st i s c o ntr ai n di c at e d (i. e., i n p ati e nt s wit h c o ntr a st all er g y or i m p air e d 
r e n al cl e ar a n c e), a n o n -c o ntr a st C T s c a n of t h e c h e st m a y b e p erf or m e d a n d M RI s c a n s of t h e a b d o m e n, p el vi s, a n d h e a d s h o ul d b e p erf or m e d.  
A n M RI s c a n of t h e h e a d i s r e q uir e d t o c o nfir m or r ef ut e t h e di a g n o si s of C N S m et a st a s e s at b a s eli n e i n t h e e v e nt of a n e q ui v o c al C T s c a n.  
B o n e s c a n s a n d C T s c a n s of  t h e n e c k s h o ul d al s o b e p erf or m e d if cli ni c all y i n di c at e d.  At t h e i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n, ot h er m et h o d s 
of  a s s e s s m e nt of m e a s ur a bl e di s e a s e a s p er R E CI S T v 1. 1 m a y b e u s e d.   
y
 O nl y s c a n s ( c h e st, a b d o m e n, a n d/ or p el vi s) t h at w er e a b n or m al at b a s eli n e n e e d t o b e r e p e at e d.  F or p ati e nt s w h o c o m e off st u d y tr e at m e nt 
wit h o ut P D, t u m or a s s e s s m e nt s ar e r e q uir e d at t h e e n d -of -tr e at m e nt vi sit, o nl y if n ot o bt ai n e d wit hi n t h e p a st 6  c y cl e s.   
z 
O nl y if a b n or m al at b a s eli n e a n d if n e c e s s ar y t o d et er mi n e r e s p o n s e t o tr e at m e nt.  
a a
 R e q uir e d f or p ati e nt s wit h a hi st or y of tr e at e d br ai n m et a st a s e s.  Ot h er wi s e, r e p e at o nl y if cli ni c all y i n di c at e d.  
b b
 O nl y if a b n or m al at b a s eli n e.  
 T h e i niti al d o s e of at e z oli z u m a b will b e d eli v er e d o v er 6 0 (  1 5) mi n ut e s.  S u b s e q u e nt i nf u si o n s will b e d eli v er e d o v er 3 0 (  1 0) mi n ut e s if t h e 
pr e vi o u s i nf u si o n w a s t ol er at e d wit h o ut i nf u si o n -a s s o ci at e d a d v er s e e v e nt s, or 6 0 (  1 5) mi n ut e s if t h e p ati e nt e x p eri e n c e d a n i nf u si o n -
a s s o ci at e d a d v er s e e v e nt wit h t h e pr e vi o u s i nf u si o n.  
 
w


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 4 1 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
A p p e n di x  1 2   
A n a p h yl a xi s Pr e c a uti o n s wit h At e z oli z u m a b  
 
E Q UI P M E N T N E E D E D  
 
M o nit ori n g d e vi c e s:   E C G m o nit or, bl o o d pr e s s ur e m o nit or, o x y g e n s at ur ati o n 
m o nit or, a n d t h er m o m et er  
 
O x y g e n  
 
E pi n e p hri n e f or s u b c ut a n e o u s, i ntr a v e n o u s, a n d/ or e n d otr a c h e al u s e i n a c c or d a n c e 
wit h st a n d ar d pr a cti c e  
 
A nti hi st a mi n e s  
 
C orti c o st er oi d s  
 
I ntr a v e n o u s i nf u si o n s ol uti o n s, t u bi n g, c at h et er s, a n d t a p e 
  
P R O C E D U R E S  
I n t h e e v e nt of a s u s p e ct e d a n a p h yl a cti c r e a cti o n d uri n g st u d y tr e at m e nt i nf u si o n, t h e 
f oll o wi n g pr o c e d ur e s s h o ul d b e p erf or m e d: 
1.  
St o p t h e st u d y tr e at m e nt i nf u si o n.  
2.  
C all f or a d diti o n al m e di c al a s si st a n c e.  
3.  
M ai nt ai n a n a d e q u at e air w a y.  
4.  
E n s ur e t h at a p pr o pri at e m o nit ori n g i s i n pl a c e, wit h c o nti n u o u s E C G a n d p ul s e 
o xi m etr y m o nit ori n g, if p o s si bl e.  
5.  
A d mi ni st er a nti hi st a mi n e s, e pi n e p hri n e, or ot h er m e di c ati o n s a s r e q uir e d b y p ati e nt 
st at u s a n d dir e ct e d b y t h e p h y si ci a n i n c h ar g e . 
6.  
C o nti n u e t o o b s er v e t h e p ati e nt a n d d o c u m e nt o b s er v ati o n s  
 


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 4 2 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
A p p e n di x  1 3   
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or 
M a n a g e m e nt of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b  
T o xi citi e s a s s o ci at e d or p o s si bl y a s s o ci at e d wit h at e z oli z u m a b tr e at m e nt s h o ul d b e 
m a n a g e d a c c or di n g t o st a n d ar d m e di c al pr a cti c e.  A d diti o n al t e st s, s u c h a s a ut oi m m u n e 
s er ol o g y or bi o p si e s, s h o ul d b e u s e d t o  e v al u at e f or a  p o s si bl e i m m u n o g e ni c eti ol o g y , 
w h e n cli ni c all y i n di c at e d . 
Alt h o u g h m o st i m m u n e -m e di at e d a d v er s e e v e nt s o b s er v e d wit h at e z oli z u m a b  h a v e 
b e e n mil d a n d s elf -li miti n g, s u c h e v e nt s s h o ul d b e r e c o g ni z e d e arl y a n d tr e at e d pr o m ptl y 
t o a v oi d p ot e nti al m aj or c o m plic ati o n s.  Di s c o nti n u ati o n of at e z oli z u m a b m a y n ot h a v e 
a n i m m e di at e t h er a p e uti c eff e ct, a n d i n s e v er e c a s e s, i m m u n e -m e di at e d t o xi c iti e s m a y 
r e q uir e a c ut e m a n a g e m e nt wit h t o pi c al c orti c o st er oi d s, s y st e mi c c orti c o st er oi d s, or ot h er 
i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt s.  
T he f oll o wi n g are ge ner al re c o m me n d ati o ns f or m a n a ge me nt of a n y ot her a d verse e ve nts 
t h at m a y o cc ur a n d are n ot s pe cifi c all y list e d i n t he f oll o wi n g s u bse cti o ns.  
 
P atie nts a n d f a mil y c are gi vers s h o ul d re cei ve ti mel y a n d u p -t o-d ate i nf or m ati o n 
a b o ut i m m u n ot her a pies, t heir me c h a nis m of a cti o n, a n d t he cli ni c al pr ofile of 
p ossi ble i m m u ne -rel ate d a d verse e ve nts pri or t o i niti ati n g t her a p y a n d t hr o u g h o ut 
tre at me nt.  T here s h o ul d be a hi g h le vel of s us pi ci o n t h at ne w s y m pt o ms are 
tre at me nt rel ate d. 
 
I n ge ner al, ate z oli z u m a b t her a p y s h o ul d be c o nti n ue d wit h cl ose m o nit ori n g f or 
Gr a de 1 t o xi cities, wit h t he e xce pti o n of s o me ne ur ol o gi c t o xi ci ties. 
 
C o nsi der h ol di n g ate z oli z u m a b f or m ost Gr a de 2 t o xi cities a n d res u me w he n 
s y m pt o ms a n d/ or l a b or at or y v al ues res ol ve t o Gr a de 1 or better.  C orti c oster oi ds 
(i niti al d ose of 0. 5-1 m g/ k g/ d a y of pre d nis o ne or e q ui v ale nt) m a y be a d mi nistere d.  
 
F or Gr a de 2 re c urre nt or persiste nt (l asti n g f or m ore t h a n 5 d a ys) e ve nts, tre at as a 
Gr a de 3 e ve nt.   
 
H ol d ate z oli z u m a b f or Gr a de 3 t o xi cities a n d i niti ate tre at me nt wit h hi g h -d ose 
c orti c oster oi ds ( 1 -2 m g/ k g/ d a y pre d nis o ne or e q ui v ale nt).  C orti c oster oi ds s h o ul d 
be t a pere d o ver 1 m o nt h t o 1 0 m g/ d a y or al pre d nis o ne or e q ui v ale nt, bef ore 
ate z oli z u m a b c a n be res u me d.  If s y m pt o ms d o n ot i m pr o ve wit hi n 4 8 t o 7 2 h o urs 
of hi g h -d ose c orti c oster oi d use, ot her i m m u n os u p press a nts m a y be offere d f or s o me 
t o xi cities. 
 
I n ge ner al, Gr a de 4 t o xi cities w arr a nt per m a ne nt dis c o nti n u ati o n of ate z oli z u m a b 
tre at me nt, wit h t he e xce pti o n of e n d o cri n o p at hies t h at are c o ntr olle d b y 
h or m o ne -re pl a ce me nt t her a p y.


A p p e n di x  1 3  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b ( c o nt)  
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 4 3 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
 
T h e i n v e sti g at or s h o ul d c o n si d er t h e b e n efit ri s k b al an c e f or a gi v e n p ati e nt pri or 
t o f urt h er a d mi ni str ati o n of at e z oli z u m a b.  R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e 
c o n si d er e d i n p atie nts w h o are d eri vi n g b e n efit a n d h a ve  f ull y r e c o v er e d fr o m t h e 
i m m u n e-m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o r e -c h all e n g e p ati e nt s wit h  at e z oli z u m a b 
s h o ul d b e b a s e d o n t he i n v e sti g at or’ s a s s e s s m e nt of t he be nefits a n d ris ks a n d 
d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al  M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s 
n e e d e d.  
 
D O S E M O DI FI C A TI O N S  
T h er e will b e n o d o s e m o difi c ati o n s f or at e z oli z u m a b i n  t hi s st u d y. 
T R E A T M E N T I N T E R R U P TI O N  
At e z oli z u m a b tr e at m e nt m a y b e t e m p or aril y s u s p e n d e d i n p ati e nt s e x p eri e n ci n g t o xi cit y 
c o n si d er e d t o b e r el at e d t o st u d y tr e at m e nt.  If c orti c o st er oi d s ar e i niti at e d f or tr e at m e nt 
of t h e t o xi cit y, t h e y m u st b e t a p er e d o v e r 1  m o nt h t o t h e e q ui v al e nt of  1 0  m g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  If at e z oli z u m a b i s wit h h el d f or 
 1 2  w e e k s aft er e v e nt o n s et, t h e p ati e nt will b e di s c o nti n u e d fr o m at e z oli z u m a b.  
H o w e v er, at e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or  1 2 w e e k s t o all o w f or p ati e nt s t o t a p er off 
c orti c o st er oi d s pri or t o r e s u mi n g tr e at m e nt.  At e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d aft er b ei n g 
wit h h el d f or  1 2 w e e k s if t h e p ati e nt i s li k el y t o d eri v e cli ni c al b e n efit.  T h e d e ci si o n t o 
r e-c h all e n g e p ati e nt s wit h at e z o li z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n t he i n v e sti g at or’ s 
b e n efit ri s k assess me nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s 
a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d .  At e z oli z u m a b tr e at m e nt m a y b e s u s p e n d e d f or r e a s o n s 
ot h er t h a n t o xi cit y ( e. g., s ur gi c al pr o c e d ur e s).  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of tr e at m e nt 
i nt err u pti o n m u st b e b a s e d o n t he i n vesti g at or's b e n efit ri s k assess me nt  a n d i n 
ali g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or t h e d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d 
b y t h e i n v e sti g at or.   T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d . 
M A N A G E M E N T G UI D E LI N E S  
P U L M O N A R Y E V E N T S  
P ul m o n ar y e ve nts m a y prese nt as ne w or w orse ni n g  c o u g h, c hest p ai n, fe ver, d ys p ne a, 
f ati g u e, h y p o xi a, p n e u m o niti s, a n d p ul m o n ar y i nfiltr at e s.  P ati e nt s will b e a s s e s s e d f or 
p ul m o n ar y si g n s a n d s y m pt o m s t hr o u g h o ut t h e st u d y a n d will al s o h a v e c o m p ut e d 
t o m o gr a p h y ( C T) s c a n s of t h e c h e st p erf or m e d at e v ery t u m or a s s e s s m e nt.   
All p ul m o n ar y e v e nt s s h o ul d b e t h or o u g hl y e v al u at e d f or ot h er c o m m o nl y r e p ort e d 
eti ol o gi e s s u c h a s p n e u m o ni a or ot h er i nf e cti o n, l y m p h a n giti c c ar ci n o m at o si s, p ul m o n ar y 
e m b oli s m, h e art f ail ur e, c hr o ni c o b str u cti v e p ul m o n ar y di s e a s e, or  p ul m o n ar y 
h y p ert e n si o n.  C O VI D -1 9 e v al u ati o n s h o ul d be perf or me d per i nstit uti o n al g ui deli nes 
w here rele v a nt.  M a n a g e m e nt  g ui d eli n e s f or p ul m o n ar y e v e nt s ar e pr o vi d e d i n T a bl e 1 . 


A p p e n di x  1 3  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b ( c o nt)  
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 4 4 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
T a bl e  1  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or P ul m o n ar y E v e nt s, I n cl u di n g 
P n e u m o niti s  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
P ul m o n ar y 
e v e nt, Gr a d e 1  
 C o nti n u e at e z oli z u m a b a n d  m o nit or cl o s el y.  
 R e -e v al u at e o n s eri al i m a gi n g.  
 C o n si d er p ati e nt r ef err al t o p ul m o n ar y s p e ci ali st.  
 F or Gr a d e 1 p n e u m o niti s, c o n si d e r wit h h ol di n g at e z oli z u m a b. 
P ul m o n ar y 
e v e nt, Gr a d e 2  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et.
 a  
 R ef er p ati e nt t o p ul m o n ar y a n d i nf e cti o u s di s e a s e s p e ci ali st s a n d c o n si d er 
br o n c h o s c o p y or B A L  wit h or wit h o ut tr a ns br o n c hi al bi o p s y . 
 I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 12 m g/ k g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b. b  
 If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g 
at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z o li z u m a b a n d c o nt a ct t he 
M e di c al M o nit or.
 c , d 
 F or r e c urr e nt e v e nt s or e v e nt s wit h n o i m pr o v e m e nt aft er 4 8 – 7 2  h o ur s of 
c orti c o st er oi d s, tr e at a s a Gr a d e 3 or 4 e v e nt.  
P ul m o n ar y 
e v e nt, Gr a d e 3 
or 4  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct M e di c al M o nit or.  c 
 Or al or I V br o a d -s p ectr u m a nti bi oti cs s h o ul d be a d mi nist ere d i n p ar allel 
t o t he i m m u n os u p pressi v e tre at m e nt.  
 Br o n c h o s c o p y or B A L  wit h or wit h o ut tr a ns br o n c hi al bi o p s y  i s 
r e c o m m e n d e d. 
 Br o n c h o s c o p y or B A L i s r e c o m m e n d e d.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 1 2 m g/ k g/ d a y I V 
m et h yl pr e d ni s ol o n e.  
 If e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o ur s aft er i niti ati n g c orti c o st er oi d s, 
c o n si d er a d di n g a n i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, t a p er c orti c o st er oi d s o v er  1  m o nt h.  
B A L   br o n c h o s c o pi c al v e ol ar l a v a g e.  
a  At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e.,  1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et) t o 
all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o t h e e q ui v al e nt of  1 0  m g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e b a s e d o n t he 
i n vesti g at or's b e n efit ri s k assess m e nt  a n d i n ali g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or t h e 
d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o 
a d vi s e a s n e e d e d.  
b  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o t h e e q ui v al e nt of 
 1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d h a v e 
f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e-m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o r e -c h all e n g e p ati e nt s wit h 
at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n t h e i n v e sti g at or’ s b e n efitri s k assess m e nt a n d d o c u m e nt e d b y 
t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
d  I n c ase of p ne u m o nitis, ate z oli z u m a b s h o ul d n ot be res u m e d aft er p er m a ne nt dis c o nti n u ati o n.  
 








A p p e n di x  1 3  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b ( c o nt)  
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 4 8 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
T a bl e  3  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or G a str oi nt e sti n al E v e nt s ( Di arr h e a or 
C oliti s)  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
Di arr h e a or 
c oliti s, Gr a d e 1  
 C o nti n u e at e z oli z u m a b.  
 I niti at e s y m pt o m ati c tr e at m e nt.  
 E n d o s c o p y i s r e c o m m e n d e d if s y m pt o m s p er si st f or  7  d a y s.  
 M o nit or cl o s el y.  
Di arr h e a or 
c oliti s, Gr a d e 2  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et.
 a  
 I niti at e s y m pt o m ati c tr e at m e nt. 
 If str o n g cli ni c al s us pi ci o n f or i m m u ne-m e di ate d c olitis, st art e m piri c 
I V ster oi d s w hile w aiti n g f or defi niti ve di a g n osis.  
 P ati e nt r ef err al t o GI s p e ci ali st i s r e c o m m e n d e d.  
 F or r e c urr e nt e v e nt s or e v e nt s t h at p er si st   5 d a y s, i niti at e tr e at m e nt 
wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 1 2 m g / k g/ d a y or al pr e d ni s o n e.  If t he 
e ve nt d oes n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o urs after i niti ati n g c orti c oster oi d s, 
c o nsi der a d di n g a n i m m u n os u p p ressi ve a g e nt.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b. b  
 If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g 
at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he 
M e di c al M o nit or.
 c 
Di arr h e a or 
c oliti s, Gr a d e 3  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b  f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et. a  
 R ef er p ati e nt t o GI s p e ci ali st f or e v al u ati o n a n d c o nfir m at or y bi o p s y.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 12 m g/ k g/ d a y 
I V m et h yl pr e d ni s ol o n e a n d c o n v ert t o 1 2  m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e or 
e q ui v al e nt u p o n i m pr o v e m e nt.  If e ve nt d oes n ot i m pr o ve wit hi n 4 8 
h o urs aft er i niti ati n g c orti c ost er oi d s, c o nsi der a d di n g a n 
i m m u n os u p pressi ve a ge nt. 
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b. b  
 If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g 
at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he 
M e di c al M o nit or.  c 
GI
  g a str oi nt e sti n al.  
a  At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e.,  1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et) 
t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o t h e e q ui v al e nt of  1 0  m g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e b a s e d o n t he 
i n vesti g at or’s b e n efit ri s k assess m e nt  a n d i n ali g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or 
t h e d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s 
a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
b  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o t h e e q ui v al e nt 
of  1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d 
h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o r e -c h all e n g e 
p ati e nt s wit h at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n t he i n v e sti g at or’ s b e n efitri s k assess m e nt 
a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or .  T h e M e di c al M o nit or  i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d. 


A p p e n di x  1 3  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b ( c o nt)  
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 4 9 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
T a bl e  3  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or G a str oi nt e sti n al E v e nt s ( Di arr h e a or 
C oliti s) ( c o nt.)   
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
Di arr h e a or 
c oliti s, Gr a d e 4  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he M e di c al  
M o nit or.
 c 
 R ef er p ati e nt t o GI s p e ci ali st f or e v al u ati o n a n d c o nfir m at or y bi o p s y.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 1 2 m g/ k g/ d a y 
I V m et h yl pr e d ni s ol o n e a n d c o n v ert t o 1 2 m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e or 
e q ui v al e nt  u p o n i m pr o v e m e nt. 
 If e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o ur s aft er i niti ati n g c orti c o st er oi d s, 
c o n si d er a d di n g a n i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt. 
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, t a p er c orti c o st er oi d s o v er 
 1  m o nt h.  
GI
  g a str oi nt e sti n al.  
a  At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e.,  1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et) 
t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o t h e e q ui v al e nt of  1 0  m g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e b a s e d o n t he 
i n vesti g at or’s b e n efit ri s k assess m e nt  a n d i n ali g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or 
t h e d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s 
a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
b  If c orti c o st er oi d s h a v e be e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o t h e e q ui v al e nt 
of  1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d 
h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e-m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o r e -c h all e n g e 
p ati e nt s wit h at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n t he i n v e sti g at or’ s b e n efitri s k assess m e nt 
a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or .  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d  
 
E N D O C RI N E E V E N T S  
M a n a g e m e nt g ui d eli n e s f or e n d o cri n e e v e nt s ar e pr o vi d e d i n T a bl e  4 . 
P ati e nt s wit h u n e x pl ai n e d s y m pt o m s s u c h a s h e a d a c h e, f ati g u e, m y al gi a s, i m p ot e n c e, 
c o n sti p ati o n, or m e nt al st at u s c h a n g e s s h o ul d b e i n v e sti g at e d f or t h e pr e s e n c e of 
t h yr oi d, pit uit ar y, or a dr e n al e n d o cri n o p at hi e s.  P ati e nt s s h o ul d b e r ef err e d t o a n 
e n d o cri n ol o gi st if a n e n d o cri n o p at h y i s s u s p e ct e d.  T h yr oi d -sti m ul ati n g h or m o n e ( T S H) 
a n d fr e e trii o d ot h yr o ni n e a n d t h yr o xi n e l e v el s s h o ul d b e m e a s ur e d t o d et er mi n e w h et h er 
t h yr oi d a bn or m aliti e s ar e pr e s e nt.  Pit uit ar y h or m o n e l e v el s a n d f u n cti o n t e st s ( e. g., 
T S H, gr o wt h h or m o n e, l ut ei ni zi n g h or m o n e, f olli cl e -sti m ul ati n g h o r m o n e, t e st o st er o n e, 
pr ol a cti n, a dr e n o c orti c otr o pi c h or m o n e [ A C T H] l e v el s, a n d A C T H sti m ul ati o n t e st) a n d 
m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g ( M RI) of t h e br ai n ( wit h d et ail e d pit uit ar y s e cti o n s) m a y 
h el p t o diff er e nti at e pri m ar y pit uit ar y i n s uffi ci e n c y fr o m pri m ar y a dr e n al i n s uffi ci e n c y.  


A p p e n di x  1 3  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b ( c o nt)  
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 5 0 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
T a bl e  4  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or E n d o cri n e E v e nt s  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
Gr a d e 1  
h y p ot h yr oi di s m  
 C o nti n u e at e z oli z u m a b.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h t h yr oi d r e pl a c e m e nt h or m o n e. 
 M o nit or T S H cl o s el y.  
Gr a d e 2 
h y p ot h yr oi dis m  
 C o nsi d er wit h h ol di n g ate z oli z u m a b.  
 I niti at e tre at me nt wit h t h yr oi d re pl a ce m e nt h or m o ne.  
 M o nit or T S H cl osel y.  
 C o nsi d er p atie nt referr al t o e n d o cri n ol o gist.  
 Res u m e at e z oli z u m a b w he n s y m pt o ms are c o ntr olle d a n d 
t h yr oi d f u n cti o n is i m p r o vi n g.  
Gr a d e 3 a n d 4  
h y p ot h yr oi di s m  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h t h yr oi d r e pl a c e m e nt h or m o n e. 
 M o nit or T S H cl o s el y.  
 Refer  t o a n e n d o cri n ol o gi st.  
 A d mit p atie nt t o t he h os pit al f or de vel o pi n g m y xe de m a 
( br a d y c ar di a, h y p ot her mi a, a n d alt ere d me nt al s t at us). 
 R e s u m e at e z oli z u m a b w h e n s y m pt o m s ar e c o ntr oll e d a n d 
t h yr oi d f u n cti o n i s i m pr o vi n g. 
 Per m a ne ntl y disc o nti n ue ate z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he Me di c al 
M o nit or f or life -t hre at e ni n g i m m u ne-me di ate d h y p ot h yr oi dis m. 
c 
Gr a d e 1  
h y p ert h yr oi di s m  
T S H  0. 1 m U/ L a n d  0. 5 m U/ L:  
 C o nti n u e at e z oli z u m a b.  
 M o nit or T S H e v er y 4 w e e k s.  
 C o n si d er p ati e nt r ef err al t o e n d o cri n ol o gi st.  
T S H  0. 1 m U/ L:  
 F oll o w g ui d eli n e s f or Gr a de 2 h y p ert h yr oi di s m.  
 C o n si d er p ati e nt r ef err al t o e n d o cri n ol o gi st.  
M RI
  m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g; T S H  t h yr oi d-sti m ul ati n g h or m o n e.  
a  At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e.,  1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et) t o 
all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o t h e e q ui v al e nt of  1 0  m g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e b a s e d o n t he 
i n vesti g at or’s b e n efit ri s k assess m e nt  a n d i n ali g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or t h e 
d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o 
a d vi s e a s n e e d e d.  
b  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o t h e e q ui v al e nt of 
 1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c  R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d h a v e 
f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e-m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o r e -c h all e n g e p ati e nt s wit h 
at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n t h e i n v e sti g at or’ s b e n efit ri s k a s s e s s m e nt a n d d o c u m e nt e d 
b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
 
 


A p p e n di x  1 3  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b ( c o nt)  
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 5 1 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
T a bl e  4  M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or E n d o cri n e E v e nt s ( c o nt.)  
Gr a d e 2 
h y pert h yr oi dis m  
 C o nsi d er wit h h ol di n g ate z oli z u m a b.  
 I niti at e tre at me nt wit h a nti-t h yr oi d dr u g s u c h as m et hi m a z ole 
or c ar bi m a z ole  as nee de d.  
 C o nsi d er p atie nt referr al t o e n d o cri n ol o gist.  
 Res u m e at e z oli z u m a b w he n s y m pt o ms are c o ntr olle d a n d 
t h yr oi d f u n cti o n is i m p r o vi n g.  
Gr a d e 3 a n d 4  
h y p ert h yr oi di s m  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h a nti-t h yr oi d d r u g s  s u c h a s m et hi m a z ol e or 
c ar bi m a z ol e a s n e e d e d.  
 Refer  t o e n d o cri n ol o gi st. 
 R e s u m e at e z oli z u m a b w h e n s y m pt o m s ar e c o ntr oll e d a n d 
t h yr oi d f u n cti o n i s i m pr o vi n g. 
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he M e di c al 
M o nit or f or lif e -t hr e at e ni n g i m m u n e-m e di at e d h y p ert h yr oi di s m.  c 
M RI
  m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g; T S H
  t h yr oi d-sti m ul ati n g h or m o n e.  
a  At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e.,  1 2 w e e k s aft er e v e nt 
o n s et) t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o t h e e q ui v al e nt of 
 1 0  m g/ d a y or al pr e d ni s o n e.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st 
b e b a s e d o n t he i n v esti g at or’s b e n efit ri s k assess me nt  a n d i n  ali g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol 
r e q uir e m e nt s f or t h e d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e 
M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
b  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o t h e 
e q ui v al e nt of  1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d 
h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o r e -c h all e n g e 
p ati e nt s wit h a t e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n t he i n v e sti g at or’ s b e n efitri s k assess m e nt 
a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or .  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s 
n e e d e d.  
 
 


A p p e n di x  1 3  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b ( c o nt)  
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 5 2 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
T a bl e  4  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or E n d o cri n e E v e nt s ( c o nt.)   
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
S y m pt o m ati c a dr e n al 
i n s uffi ci e n c y, 
Gr a d e s  2 4  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b  f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et. a  
 R ef er p ati e nt t o e n d o cri n ol o gi st.  
 P erf or m a p pr o pri at e i m a gi n g.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 
1 2  m g/ k g/ d a y I V m et h yl pr e d ni s ol o n e a n d c o n v ert t o 
1 2  m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt  u p o n i m pr o v e m e nt . 
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er a n d p ati e nt i s st a bl e o n 
r e pl a c e m e nt t h er a p y, r e s u m e at e z oli z u m a b. b  
 If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er or p ati e nt i s n ot 
st a bl e o n r e pl a c e m e nt t h er a p y w hil e wit h h ol di n g at e z oli z u m a b, 
p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he M e di c al 
M o nit or.
 c 
H y p er gl y c e mi a, 
Gr a d e  1 or 2  
 C o nti n u e at e z oli z u m a b.  
 I n v esti g at e f or di a b et e s.  If p ati e nt h a s T y p e 1 di a b et e s, tr e at a s 
a Gr a d e 3 e v e nt.  If p ati e nt d o e s n ot h a v e T y p e 1 di a b et e s, tr e at 
a s p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s.  
 M o nit or f or gl u c o s e c o ntr ol.  
H y p er gl y c e mi a, 
Gr a d e  3 or 4  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b.  
 I niti at e tr eat m e nt wit h i n s uli n.  
 E v al u at e f or di a b eti c k et o a ci d o si s a n d m a n a g e a s p er 
i n stit uti o n al g ui d eli n e s. 
 M o nit or f or gl u c o s e c o ntr ol.  
 R e s u m e at e z oli z u m a b w h e n s y m pt o m s r e s ol v e a n d gl u c o s e 
l e v el s ar e st a bl e. 
M RI
  m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g; T S H
  t h yr oi d-sti m ul ati n g h or m o n e.  
a  At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e.,  1 2 w e e k s aft er e v e nt 
o n s et) t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o t h e e q ui v al e nt of 
 1 0  m g/ d a y or al pr e d ni s o n e.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st 
b e b a s e d o n t he i n v esti g at or’s b e n efit ri s k assess me nt  a n d i n ali g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol 
r e q uir e m e nt s f or t h e d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e 
M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
b  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o t h e 
e q ui v al e nt of  1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d 
h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o r e -c h all e n g e 
p ati e nt s wit h at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n t he i n v e sti g at or’ s b e n efit ri s k assess m e nt 
a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or .  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s  
n e e d e d.  


A p p e n di x  1 3  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b ( c o nt)  
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 5 3 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
T a bl e  4  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or E n d o cri n e E v e nt s ( c o nt.)   
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
H y p o p h y siti s 
( p a n-h y p o pit uit ari s m), 
Gr a d e 2 or 3  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b  f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et. a  
 R ef er p ati e nt t o e n d o cri n ol o gi st.  
 P erf or m br ai n M RI ( pit uit ar y pr ot o c ol).  
 I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 
1 2  m g/ k g/ d a y I V m et h yl pr e d ni s ol o n e a n d c o n v ert t o 
1 2  m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt  u p o n i m pr o v e m e nt.  
 I niti at e h or m o n e r e pla c e m e nt if cli ni c all y i n di c at e d.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b. b  
 If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g 
at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d 
c o nt a ct t he M e di c al M o nit or.
 c 
 F or r e c urr e nt h y p o p h y siti s, tr e at a s a Gr a d e 4 e v e nt. 
H y p o p h y siti s 
( p a n-h y p o pit uit ari s m), 
Gr a d e 4  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he M e di c al 
M o nit or.
 c 
 R ef er p ati e nt t o e n d o cri n ol o gi st.  
 P erf or m br ai n M RI ( pit uit ar y pr ot o c ol).  
 I niti at e tr e atm e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 
1 2  m g/ k g/ d a y I V m et h yl pr e d ni s ol o n e a n d c o n v ert t o 
1 2  m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt  u p o n i m pr o v e m e nt.  
 I niti at e h or m o n e r e pl a c e m e nt if cli ni c all y i n di c at e d. 
M RI
  m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g; T S H
  t h yr oi d-sti m ul ati n g h or m o n e.  
a  At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e.,  1 2 w e e k s aft er e v e nt 
o n s et) t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o t h e e q ui v al e nt of 
 1 0  m g/ d a y or al pr e d ni s o n e.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st 
b e b a s e d o n t he i n v esti g at or’s b e n efit ri s k assess me nt  a n d i n ali g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol 
r e q uir e m e nt s f or t h e d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e 
M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
b  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o t h e 
e q ui v al e nt of  1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d 
h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o r e -c h all e n g e 
p ati e nt s wit h at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n t he i n v e sti g at or’ s b e n efitri s k assess m e nt 
a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or .  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s 
n e e d e d.  
 


A p p e n di x  1 3  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b ( c o nt)  
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 5 4 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
O C U L A R E V E N T S  
A n o p ht h al m ol o gi st s h o ul d e v al u at e vi s u al c o m pl ai nt s ( e. g., u v eiti s, r eti n al e v e nt s).  
M a n a g e m e nt g ui d eli n e s f or o c ul ar e v e nt s ar e pr o vi d e d i n T a bl e  5 . 
T a bl e  5  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or O c ul ar E v e nt s  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
O c ul ar e v e nt, 
Gr a d e 1  
 C o nti n u e at e z oli z u m a b.  
 P ati e nt r ef err al t o o p ht h al m ol o gi st i s str o n gl y r e c o m m e n d e d. 
 I niti at e tr e at m e nt wit h t o pi c al c orti c o st er oi d e y e dr o p s a n d t o pi c al 
i m m u n o s u p pr e s si v e t h er a p y. 
 If s y m pt o m s p er si st, tr e at a s a Gr a d e 2 e v e nt. 
O c ul ar e v e nt, 
Gr a d e 2  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et . a  
 P ati e nt r ef err al t o o p ht h al m ol o gi st i s str o n gl y r e c o m m e n d e d. 
 I niti at e tr e at m e nt wit h t o pi c al c orti c o st er oi d e y e dr o p s a n d t o pi c al 
i m m u n o s u p pr e s si v e t h er a p y. 
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b. b  
 If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b etter w hil e wit h h ol di n g 
at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he 
M e di c al M o nit or.
 c 
O c ul ar e v e nt, 
Gr a d e 3 or 4  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he M e di c al 
M o nit or.
 c 
 R ef er p ati e nt t o o p ht h al m ol o gi st.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 1 2 m g/ k g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e.   
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, t a p er c orti c o st er oi d s o v er 
 1  m o nt h.  
a  At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e.,  1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et) 
t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o t h e e q ui v al e nt of  1 0  m g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e b a s e d o n t he 
i n vesti g at or’s b e n efit ri s k assess m e nt  a n d i n  ali g n m e nt wit h  t h e pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or 
t h e d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s 
a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
b  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o t h e e q ui v al ent 
of  1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d 
h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o r e -c h all e n g e 
p ati e nt s wit h a t e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n t he i n v e sti g at or’ s b e n efitri s k assess m e nt 
a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or .  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
 


A p p e n di x  1 3  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b ( c o nt)  
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 5 5 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
I M M U N E-M E DI A T E D C A R D I A C E V E N T S  
M a n a ge me nt g ui deli nes f or c ar di a c e ve nts are pr o vi de d i n T a ble  6 . 
I M M U N E-M E DI A T E D M Y O C A R DI TI S  
I m m u n e-m e di at e d m y o c ar diti s s h o ul d b e s u s p e ct e d i n a n y p ati e nt pr e s e nti n g wit h si g n s 
or s y m pt o m s s u g g e sti v e of m y o c ar diti s, i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, l a b or at or y ( e. g., B -
t y p e n atri ur eti c p e pti d e) or c ar di a c i m a gi n g a b n or m aliti e s, d y s p n e a, c h e st p ai n, 
p al pit ati o n s, f ati g u e, d e cr e a s e d e x er ci s e t ol er a n c e, or s y n c o p e.  M y o c ar diti s m a y al s o b e 
a cli ni c al  m a nif e st ati o n of m y o siti s or ass o ci ate d wit h peri c ar ditis (see se cti o n o n 
peri c ar di al dis or ders bel o w) a n d s h o ul d b e m a n a g e d a c c or di n gl y.   I m m u n e-m e di at e d 
m y o c ar diti s n e e d s t o b e di sti n g ui s h e d fr o m m y o c ar diti s r e s ulti n g fr o m i nf e cti o n 
( c o m m o nl y vir al, e. g., i n a p ati e nt w h o r e p ort s a r e c e nt hi st or y of g a str oi nt e sti n al ill n e s s), 
i s c h e mi c e v e nt s, u n d erl yi n g arr h yt h mi a s, e x a c er b ati o n of pr e e xi sti n g c ar di a c c o n diti o n s, 
or pr o gr e s si o n of m ali g n a n c y.    
All p ati e nt s wit h p o s si bl e m y o c ar diti s s h o ul d b e ur g e ntl y e v al u at e d b y p erf or mi n g c ar di a c 
e n z y m e a s s e s s m e nt, a n E C G, a c h e st X -r a y, a n e c h o c ar di o gr a m, a n d a c ar di a c M RI a s 
a p pr o pri at e p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s.  A c ar di ol o gi st s h o ul d b e c o n s ult e d.  A n 
e n d o m y o c ar di al bi o p s y m a y b e c o n si d er e d t o e n a bl e a d efi niti v e di a g n o si s a n d 
a p pr o pri at e tr e at m e nt, if cli ni c all y i n di c at e d.  
P ati e nt s wit h si g n s a n d s y m pt o m s of m y o c ar diti s, i n t h e a b s e n c e of a n i d e ntifi e d 
alt er n at e eti ol o g y, s h o ul d b e tr e at e d a c c or di n g t o t h e g ui d eli n e s i n T a bl e  6 . 


A p p e n di x  1 3  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b ( c o nt)  
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 5 6 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
I M M U N E-M E DI A T E D P E RI C A R DI A L DI S O R D E R S  
I m m u ne-me di ate d peri c ar ditis s h o ul d be s us pe cte d i n a n y p atie nt prese nti n g wit h c hest 
p ai n a n d m a y be ass o ci ate d wit h i m m u ne -m e di ate d m y o c ar ditis (see se cti o n o n 
m y oc ar ditis a b o ve).  
I m m u ne-me di ate d peri c ar di al eff usi o n a n d c ar di ac t a m p o n a de s h o ul d be s us pe cte d i n 
a n y p atie nt prese nti n g wit h c hest p ai n ass o ci ate d wit h d ys p ne a or he m o d y n a mi c 
i nst a bilit y.  
P atie nts s h o ul d be e v al u at e d f or ot her c a uses of peri c ar di al dis or ders s uc h as i nfe cti o n 
( c o m m o nl y vir al), c a ncer rel ate d ( met ast ati c dise ase or c hest r a di ot her a p y), c ar di a c 
i nj ur y rel ate d ( p ost m y oc ar di al i nf ar cti o n or i atr o ge ni c), a n d a ut oi m m u ne dis or ders, 
a n d s h o ul d be m a n a ge d a cc or di n gl y.  
All p atie nts wit h s us pe cte d peri c ar di al dis or ders s h o ul d be ur ge ntl y e v al u ate d b y 
perf or mi n g a n E C G, c hest X -r a y, tr a nst h or a ci c e c h o c ar di o gr a m, a n d c ar di a c M RI as 
a p pr o pri ate per i nstit uti o n al g ui deli nes.  A c ar di ol o gist s h o ul d be c o ns ulte d.  
P eri c ar di oce ntesis s h o ul d be c o nsi dere d f or di a g n osti c or t her a pe uti c p ur p oses, if 
cli ni c all y i n di c ate d.  
P atie nts wit h si g ns a n d s y m pt o ms of peri c ar ditis, peri c ar di al eff usi o n, or c ar di a c 
t a m p o n a de, i n t he a bse nce of a n i de ntifie d alter n ate eti ol o g y, s h o ul d  be tre ate d 
acc or di n g t o t he g ui deli nes i n T a ble  6 .  Wit h h ol d tre at me nt wit h ate z oli z u m a b f or 
Gr a de  1 peri c ar ditis a n d c o n d uct a det aile d c ar di ac e v al u ati o n t o deter mi ne t he eti ol o g y 
a n d m a n a ge a cc or di n gl y.  
T a bl e  6  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or I m m u n e -M e di at e d M y o c ar diti s  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
I m m u n e-m e di at e d 
m y o c ar diti s, Gr a des  
2 4  
 
I m m u ne-me di at e d 
peri c ar di al 
dis or ders, Gr a d es 
2 4  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he M e di c al 
M o nit or.
  
 R ef er p ati e nt t o c ar di ol o gi st.  
 I niti at e tr e at m e nt a s p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s a n d c o n si d er 
a nti arr h yt h mi c  dr u g s, t e m p or ar y p a c e m a k er, E C M O, V A D or 
peri c ar di o ce ntesis a s a p pr o pri at e.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 1 2  m g/ k g/ 
d a y  I V m et h yl pr e d ni s ol o n e a n d c o n v ert t o 1 2  m g/ k g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt u p o n i m pr o v e m e nt.  
 If e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o ur s aft er i niti ati n g c orti c o st er oi d s, 
c o n si d er a d di n g a n i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, t a p er c orti c o st er oi d s 
o v er   1  m o nt h.  
E C M O   e xtr a c or p or e al m e m br a n e o x y g e n ati o n; V A D   v e ntri c ul ar a s si st d e vi c e . 
 
 


A p p e n di x  1 3  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b ( c o nt)  
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 5 7 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
I N F U SI O N-R E L A T E D R E A C TI O N S A N D C Y T O KI N E -R E L E A S E  S Y N D R O M E  
N o pr e m e di c ati o n i s i n di c at e d f or t h e a d mi ni str ati o n of C y cl e 1 of at e z oli z u m a b.  
H o w e v er, p ati e nt s w h o e x p eri e n c e a n i nf u si o n -r el at e d r e a cti o n (I R R) or c yt o ki n e-r el e a s e 
s y n dr o m e ( C R S) wit h at e z oli z u m a b m a y r e c ei v e pr e m e di c ati o n wit h a nti hi st a mi n e s, 
a nti p yreti c me di c ati o ns , a n d/ or a n al g e si c s ( e. g., a c et a mi n o p h e n) f or s u b s e q u e nt 
i nf u si o n s.  M et a mi z ol e ( di p yr o n e) i s pr o hi bit e d i n tr e ati n g at e z oli z u m a b-a s s o ci at e d I R R s 
b e c a u s e of it s p ot e nti al f or c a u si n g a gr a n ul o c yt o si s.  
I R R s ar e k n o w n t o o c c ur wit h t h e a d mi ni str ati o n of m o n o cl o n al a nti b o di e s a n d h a v e 
b e e n r e p ort e d wit h at e z oli z u m a b.  T h e s e r e a cti o n s, w hi c h ar e t h o u g ht t o b e d u e t o 
r el e a s e of c yt o ki n e s a n d/ or ot h er c h e mi c al m e di at or s, o c c ur wit hi n 2 4 h o ur s of 
at e z oli z u m a b a d mi ni str ati o n a n d ar e g e n er all y mil d t o m o d er at e i n s e v erit y.  
C R S i s d efi n e d a s a s u pr a p h y si ol o gi c r e s p o n s e f oll o wi n g a d mi ni str ati o n of a n y i m m u n e 
t h er a p y t h at r e s ult s i n a cti v ati o n or e n g a g e m e nt of e n d o g e n o u s or i nf u s e d T c ell s a n d/ or 
ot h er i m m u n e eff e ct or c ell s.   S y m pt o m s c a n b e pr o gr e s si v e, al w a y s i n cl u d e f e v er at t h e 
o n s et, a n d m a y i n cl u d e h y p ot e n si o n, c a pill ar y l e a k ( h y p o xi a), a n d e n d -or g a n d y sf u n cti o n 
( L e e et al. 2 0 1 9).  C R S h a s b e e n w ell d o c u m e nt e d wit h c hi m eri c a nti g e n r e c e pt or T-c ell 
t h er a pi e s a n d bi s p e cifi c T-c ell e n g a g er a nti b o d y t h er a pi e s b ut h a s al s o b e e n r e p ort e d 
wit h i m m u n ot h er a pi e s t h at t ar g et P D -1 or P D -L 1 ( R ot z et al. 2 0 1 7; A d a s h e k a n d 
F el d m a n 2 0 1 9), i n cl u di n g at e z oli z u m a b.  
T h er e m a y b e si g nifi c a nt o v erl a p i n si g n s a n d s y m pt o m s of I R R s a n d C R S, a n d  i n 
r e c o g niti o n of t h e c h all e n g e s i n cli ni c all y di sti n g ui s hi n g b et w e e n t h e t w o, c o n s oli d at e d 
g ui d eli n e s f or m e di c al m a n a g e m e nt of I R R s a n d C R S ar e pr o vi d e d i n T a bl e  7 . 
S e v er e S A R S -C o V -2 i nf e cti o n  a p p e ar s t o b e a s s o ci at e d wit h a C R S i n v ol vi n g t h e 
i nfl a m m at or y c yt o ki n e s I L-6, I L -1 0, I L -2, a n d I F N - (M er a d a n d M arti n 2 0 2 0 ).  If a p ati e nt 
d e v el o p s s u s p e ct e d C R S d uri n g t h e st u d y, a diff er e nti al di a g n o si s s h o ul d i n cl u d e 
S A R S -C o V -2 i nf e cti o n , w hi c h s h o ul d b e c o nfir m e d or r ef ut e d t hr o u g h a s s e s s m e nt of 
e x p o s ur e hi st or y, a p pr o pri at e l a b or at or y t e sti n g, a n d cli ni c al or r a di ol o gi c e v al u ati o n s p er 
i n v e sti g at or’s j u d g m e nt.  If a di a g n o si s of S A R S -C o V -2 i nf e cti o n  i s c o nfir m e d, t h e 
di s e a s e s h o ul d b e m a n a g e d a s p er l o c al or i n stit uti o n al g ui d eli n e s.  


A p p e n di x  1 3  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b ( c o nt)  
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 5 8 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
T a bl e  7  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or I nf u si o n -R el at e d R e a cti o n s a n d 
C yt o ki n e -R el e a s e S y n dr o m e  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
Gr a d e 1  a  
F e v er  b  wit h or 
wit h o ut 
c o n stit uti o n al 
s y m pt o m s  
 I m m e di at el y i nt err u pt i nf u si o n. 
 U p o n s y m pt o m r e s ol uti o n, w ait f or 3 0 mi n ut e s a n d t h e n r e st art i nf u si o n at 
h alf t h e r at e b ei n g gi v e n at t h e ti m e of e v e nt o n s et.  
 If t h e i nf u si o n i s t ol er at e d at t h e r e d u c e d r at e f or 3 0 mi n ut e s, t h e i nf u si o n 
r at e m a y b e i n cr e a s e d t o t h e ori gi n al r at e. 
 If s y m pt o m s r e c ur, di s c o nti n u e i nf u si o n of t hi s d o s e. 
 A d mi ni st er s y m pt o m ati c tr e at m e nt,  c i n cl u di n g m ai nt e n a n c e of I V fl ui d s f or 
h y dr ati o n.  
 I n c a s e of r a pi d d e cli n e or pr ol o n g e d C R S ( 2 d a y s) or i n p ati e nt s wit h 
si g nifi c a nt s y m pt o m s a n d/ or c o m or bi diti e s, c o n si d er m a n a gi n g a s p er 
Gr a d e 2.  
 F or s u b s e q u e nt i nf u si o n s, c o n si d er a d mi ni str ati o n of or al pr e m e di c ati o n 
wit h a nti hi st a mi n e s, a nti p y reti c me di c ati o ns , a n d/ or a n al g e si c s, a n d 
m o nit or cl o s el y f or I R R s a n d/ or C R S.  
Gr a d e 2  a  
F e v er  b  wit h 
h y p ot e n si o n n ot 
r e q uiri n g 
v a s o pr e s s or s  
a n d/ or  
H y p o xi a r e q uiri n g 
l o w-fl o w o x y g e n d  
b y n a s al c a n n ul a 
or bl o w -b y  
 I m m e di at el y i nt err u pt i nf u si o n. 
 U p o n s y m pt o m r e s ol uti o n, w ait f or 3 0 mi n ut e s a n d t h e n r e st art i nf u si o n at 
h alf t h e r at e b ei n g gi v e n at t h e ti m e of e v e nt o n s et.  
 If s y m pt o m s r e c ur, di s c o nti n u e i nf u si o n of t hi s d o s e. 
 A d mi ni st er s y m pt o m ati c tr e at m e nt.  c 
 F or h y p ot e n si o n, a d mi ni st er I V fl ui d b ol u s a s n e e d e d.  
 M o nit or c ar di o p ul m o n ar y a n d ot h er or g a n f u n cti o n cl o s el y (i n t h e I C U, if 
a p pr o pri at e).  A d mi ni st er I V fl ui d s a s cli ni c all y i n di c at e d, a n d m a n a g e 
c o n stit uti o n al s y m pt o m s a n d or g a n t o xi citi e s a s p er i n stit uti o n al pr a cti c e.  
 R ul e o ut ot h er i nfl a m m at or y c o n diti o n s t h at c a n mi mi c C R S ( e. g., s e p si s).  
If n o i m pr o v e m e nt wit hi n 2 4 h o ur s, i niti at e w or k u p a n d a s s e s s f or si g n s 
a n d s y m pt o m s of H L H or M A S a s d e s cri b e d i n t hi s a p p e n di x.  
 C o n si d er I V c orti c o st er oi d s ( e. g., m et h yl pr e d ni s ol o n e 2  m g/ k g/ d a y or 
d e x a m et h a s o n e 1 0 m g e v er y 6 h o ur s).  
 C o n si d er a nti -c yt o ki n e t h er a p y.  
 C o n si d er h o s pit ali z ati o n u ntil c o m pl et e r e s ol uti o n of s y m pt o m s.  If n o 
i m pr o v e m e nt wit hi n 2 4 h o ur s, m a n a g e a s p er Gr a d e 3, t h at i s, h o s pit ali z e 
p ati e nt ( m o nit ori n g i n t h e I C U i s r e c o m m e n d e d), p er m a n e ntl y di s c o nti n u e 
at e z oli z u m a b, a n d c o nt a ct t he M e di c al M o nit or .  
 If s y m pt o m s r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er f or 3 c o n s e c uti v e d a y s, t h e n e xt 
d o s e of at e z oli z u m a b m a y b e a d mi ni st er e d.  F or s u b s e q u e nt i nf u si o n s, 
c o n si d er a d mi ni str ati o n of or al pr e m e di c ati o n wit h a nti hi st a mi n e s, 
a nti p yreti c m e di c ati o ns , a n d/ or a n al g e si c s a n d m o nit or cl o s el y f or I R R s 
a n d/ or C R S.  
 If s y m pt o m s d o n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er f or 3 c o n s e c uti v e d a y s, 
c o nt a ct t he M e di c al M o nit or.  


A p p e n di x  1 3  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b ( c o nt)  
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 5 9 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
T a bl e  7  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or I nf u si o n -R el at e d R e a cti o n s a n d 
C yt o ki n e -R el e a s e S y n dr o m e ( c o nt.)  
 
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
Gr a d e 3  a  
F e v er  b  wit h 
h y p ot e n si o n 
r e q uiri n g a 
v a s o pr e s s or ( wit h 
or wit h o ut 
v a s o pr e s si n)  
a n d/ or  
H y p o xi a r e q uiri n g 
hi g h -fl o w o x y g e n d  
b y n a s al c a n n ul a, 
f a c e m a s k, 
n o n -r e br e at h er 
m a s k, or V e nt uri 
m a s k  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct  t he M e di c al  
M o nit or.
 e  
 A d mi ni st er s y m pt o m ati c tr e at m e nt.  c 
 F or h y p ot e n si o n, a d mi ni st er I V fl ui d b ol u s a n d v a s o pr e s s or a s n e e d e d.  
 M o nit or c ar di o p ul m o n ar y a n d ot h er or g a n f u n cti o n cl o s el y; m o nit ori n g 
i n t h e I C U i s r e c o m m e n d e d.  A d mi ni st er I V fl ui d s a s cli ni c all y i n di c at e d, 
a n d m a n a g e c o n stit uti o n al s y m pt o m s a n d or g a n t o xi citi e s a s p er 
i n stit uti o n al pr a cti c e. 
 R ul e o ut ot h er i nfl a m m at or y c o n diti o n s t h at c a n mi mi c C R S 
( e. g., s e p si s).  If n o i m pr o v e m e nt wit hi n 2 4 h o ur s, i niti at e w or k u p a n d 
a s s e s s f or si g n s a n d s y m pt o m s of H L H or M A S a s d e s cri b e d i n t hi s 
a p p e n di x.  
 A d mi ni st er I V c orti c o st er oi d s ( e. g., m et h yl pr e d ni s ol o n e 2  m g/ k g/ d a y or  
d e x a m et h a s o n e 1 0 m g e v er y 6 h o ur s).  
 C o n si d er a nti -c yt o ki n e t h er a p y.  
 H o s pit ali z e p ati e nt u ntil c o m pl et e r e s ol uti o n of s y m pt o m s.  If n o 
i m pr o v e m e nt wit hi n 2 4 h o ur s, m a n a g e a s p er Gr a d e 4, t h at i s, a d mit 
p ati e nt t o I C U a n d i niti at e h e m o d y n a mi c m o nit ori n g, m ec h a ni c al 
v e ntil ati o n, a n d/ or I V fl ui d s a n d v a s o pr e s s or s a s n e e d e d; f or p ati e nt s 
w h o ar e r efr a ct or y t o a nti -c yt o ki n e t h er a p y, e x p eri m e nt al tr e at m e nt s 
m a y b e c o n si d er e d at t h e di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or a n d i n 
c o n s ult ati o n wit h t h e M e di c al M o nit or . 
Gr a d e 4  a  
F e v er  b  wit h 
h y p ot e n si o n 
r e q uiri n g m ulti pl e 
v a s o pr e s s or s 
( e x cl u di n g 
v a s o pr e s si n)  
a n d/ or  
H y p o xi a r e q uiri n g 
o x y g e n b y p o siti v e 
pr e s s ur e ( e. g., 
C P A P, Bi P A P, 
i nt u b ati o n a n d 
m e c h a ni c al 
v e ntil ati o n)  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he M e di c al  
M o nit or.
 e  
 A d mi ni st er s y m pt o m ati c tr e at m e nt.  c 
 A d mit p ati e nt t o I C U a n d i niti at e h e m o d y n a mi c m o nit ori n g, m e c h a ni c al 
v e ntil ati o n, a n d/ or I V fl ui d s a n d v a s o pr e s s or s a s n e e d e d.  M o nit or 
ot h er or g a n f u n cti o n cl o s el y.  M a n a g e c o n stit uti o n al s y m pt o m s a n d  
or g a n t o xi citi e s a s p er i n stit uti o n al pr a cti c e.  
 R ul e o ut ot h er i nfl a m m at or y c o n diti o n s t h at c a n mi mi c C R S 
( e. g., s e p si s).  If n o i m pr o v e m e nt wit hi n 2 4 h o ur s, i niti at e w or k u p a n d 
a s s e s s f or si g n s a n d s y m pt o m s of H L H or M A S a s d e s cri b e d i n t hi s 
a p p e n di x.  
 A d mi ni st er I V c orti c o st er oi d s ( e. g., m et h yl pr e d ni s ol o n e 2  m g/ k g/ d a y or 
d e x a m et h a s o n e 1 0 m g e v er y 6 h o ur s).  
 C o n si d er a nti -c yt o ki n e t h er a p y.  F or p ati e nt s w h o ar e r efr a ct or y t o 
a nti -c yt o ki n e t h er a p y, e x p eri m e nt al tr e at m e nt s  f m a y b e c o n si d er e d at 
t h e di s cr eti on of t h e i n v e sti g at or a n d i n c o n s ult ati o n wit h t h e M e di c al 
M o nit or.  
 H o s pit ali z e p ati e nt u ntil c o m pl et e r e s ol uti o n of s y m pt o m s.  


A p p e n di x  1 3  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b ( c o nt)  
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 6 0 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
T a bl e  7  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or I nf u si o n -R el at e d R e a cti o n s a n d 
C yt o ki n e -R el e a s e S y n dr o m e ( c o nt.)  
 
A S T C T   A m eri c a n S o ci et y f or  Tr a n s pl a nt ati o n a n d C ell ul ar T h er a p y; Bi P A P   bi -l e v el p o siti v e 
air w a y pr e s s ur e; C A R   c hi m eri c a nti g e n r e c e pt or; C P A P   c o nti n u o u s p o siti v e air w a y 
pr e s s ur e; C R S
  c yt o ki n e -r el e a s e s y n dr o m e; C T C A E  C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or 
A d v er s e E v e nt s; e C R F   el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m; H L H  
 h e m o p h a g o c yti c 
l y m p h o hi sti o c yt o si s; I C U  i nt e n si v e c ar e u nit; I R R 
 i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n; 
M A S
 
 m a cr o p h a g e a cti v ati o n s y n dr o m e; N C C N
  N ati o n al C a n c er C o m pr e h e n si v e N et w or k; 
N CI
  N ati o n al C a n c er I n stit ut e.  
N ot e:  T h e s e m a n a g e m e nt g ui d eli n e s h a v e b e e n a d a pt e d fr o m t he N C C N g ui d eli n e s f or t he 
m a n a g e m e nt of C A R T -c ell r el at e d t o xi citi e s ( V er si o n 2. 2 0 1 9). 
a  Gr a di n g s y st e m f or t h e s e m a n a g e m e nt g ui d eli n e s i s b a s e d o n A S T C T c o n s e n s u s gr a di n g 
f or C R S.  N CI C T C A E v5. 0 , s h o ul d b e u s e d w h e n r e p orti n g s e v erit y of I R R s, C R S, or or g a n 
t o xi citi e s a s s o ci at e d wit h C R S o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  Or g a n t o xi citi e s a s s o ci at e d 
wit h C R S s h o ul d n ot i nfl u e n c e o v er all C R S gr a di n g.  
b  F e v er i s d efi n e d a s t e m p er at ur e  3 8 C n ot attri b ut a bl e t o a n y ot h er c a u s e.  I n p ati e nt s w h o 
d e v el o p C R S a n d t h e n r e c ei v e a nti p yreti c m e di c ati o ns , a nti-c yt o ki n e, or c orti c o st er oi d 
t h er a p y, f e v er i s n o l o n g er r e q uir e d w h e n s u b s e q u e ntl y d et er mi ni n g e v e nt s e v erit y ( gr a d e).  
I n t hi s c a s e, t h e gr a d e i s dri v e n b y t h e pr e s e n c e of h y p ot e n si o n a n d/ or h y p o xi a.  
c S y m pt o m ati c tr e at m e nt m a y i n cl u d e or al or I V a nti hi st a mi n e s, a nti -p yr eti c s, a n al g e si c s, 
br o n c h o dil at or s, a n d/ or o x y g e n.  F or br o n c h o s p a s m, urti c ari a, or d y s p n e a, a d diti o n al  
tr e at m e nt m a y b e a d mi ni st er e d a s per i n stit uti o n al pr a cti c e.  
d  L o w fl o w i s d efi n e d a s o x y g e n d eli v er e d at  6 L/ mi n, a n d hi g h fl o w i s d efi n e d a s o x y g e n 
d eli v er e d at  6 L/ mi n.  
e  R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d 
h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e-m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o r e -c h all e n g e 
p ati e nt s wit h at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n t he i n v e sti g at or’ s b e n efitri s k assess m e nt 
a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or .  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
F or s u b s e q u e nt i nf u si o n s, a d mi ni st er or al pr e m e di c ati o n wit h a nti hi st a mi n e s, a nti p yreti c 
me di c ati o ns , a n d/ or a n al g e si c s, a n d m o nit or cl o s el y f or I R R s a n d/ or C R S.  Pr e m e di c ati o n 
wit h c orti c o st er oi d s a n d e xt e n di n g t h e i nf u si o n ti m e m a y al s o b e c o n si d er e d aft er a s s e s si n g 
t h e be n efit ri s k r ati o. 
f R ef er t o Ri e gl er et al. ( 2 0 1 9).  
 


A p p e n di x  1 3  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b ( c o nt)  
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 6 1 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
P A N C R E A TI C E V E N T S  
T h e diff er e nti al di a g n o si s of a c ut e a b d o mi n al p ai n s h o ul d i n cl u d e p a n cr e atiti s.  
A p pr o pri at e w or k u p s h o ul d i n cl u d e a n e v al u ati o n f or d u ct al o b str u cti o n, a s w ell a s s er u m 
a m yl a s e a n d li p a s e t e st s.  M a n a g e m e nt g ui d eli n e s f or p a n cr e ati c e v e nt s, i n cl u di n g 
p a n c r e atiti s, ar e pr o vi d e d i n T a bl e  8 . 
T a bl e  8  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or P a n cr e ati c E v e nt s, I n cl u di n g 
P a n cr e atiti s  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
A m yl a s e a n d/ or li p a s e 
el e v ati o n, Gr a d e 2  
A m yl a s e a n d/ or li p a s e  1. 5 2. 0   U L N : 
 C o nti n u e at e z oli z u m a b.  
 M o nit or a m yl a s e a n d li p a s e w e e kl y.  
 F or pr ol o n g e d el e v ati o n ( e. g.,  3 w e e k s), c o n si d er tr e at m e nt 
wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e.  
A s y m pt o m ati c wit h a m yl a s e a n d/ or li p a s e  2. 0 5. 0   U L N : 
 T r e at a s a Gr a d e 3 e v e nt. 
A m yl a s e a n d/ or li p a s e 
el e v ati o n, Gr a d e 3 or 4  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b  f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et. 
a  
 R ef er p ati e nt t o GI s p e ci ali st.  
 M o nit or a m yl a s e a n d li p a s e e v er y ot h er d a y.  
 If n o i m pr o v e m e nt, c o n si d er tr e at m e nt wit h c orti c ost er oi d s 
e q ui v al e nt t o 1 2  m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e 
at e z oli z u m a b.  b  
 If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e 
wit h h ol di n g at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e 
at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct  t he M e di c al M o nit or.
 c 
 F or r e c urr e nt e v e nt s, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b 
a n d c o nt a ct t he M e di c al M o nit or.
 c 
GI
  g a str oi nt e sti n al.  
a  At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e.,  1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et) 
t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o t h e e q ui v al e nt of  1 0  m g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e b a s e d o n the 
i n vesti g at or’s b e n efit ri s k assess m e nt  a n d i n ali g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or 
t h e d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s 
a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
b  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o t h e e q ui v al e nt 
of  1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d 
h a v e f u ll y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e-m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o r e -c h all e n g e 
p ati e nt s wit h at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n t he i n v e sti g at or’ s b e n efitri s k assess m e nt 
a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or .  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  


A p p e n di x  1 3  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b ( c o nt)  
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 6 2 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
T a bl e  8  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or P a n cr e ati c E v e nt s, I n cl u di n g 
P a n cr e atiti s ( c o nt.)   
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
I m m u n e-m e di at e d 
p a n cr e atiti s, Gr a d e 2 or 3  
 
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b  f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et. a  
 R ef er p ati e nt t o GI s p e ci ali st.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c ost er oi d s e q ui v al e nt t o 
1 2  m g/ k g/ d a y I V m et h yl pr e d ni s ol o n e a n d c o n v ert t o 
1 2  m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt u p o n 
i m pr o v e m e nt. 
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b. b  
 If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e 
wit h h ol di n g at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e 
at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct M e di c al M o nit or.  c 
 F or r e c urr e nt e v e nt s, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b 
a n d c o nt a ct t he M e di c al M o nit or.
 c  
I m m u n e-m e di at e d 
p a n cr e atiti s, Gr a d e 4  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he 
M e di c al M o nit or.
 c 
 R ef er p ati e nt t o GI s p e ci ali st.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c ost er oi d s e q ui v al e nt t o 
1 2  m g/ k g/ d a y I V m et h yl pr e d ni s ol o n e a n d c o n v ert t o 
1 2  m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt u p o n 
i m pr o v e me nt.  
 If e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o ur s aft er i niti ati n g 
c orti c o st er oi d s, c o n si d er a d di n g a n i m m u n o s u p pr e s si v e 
a g e nt.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, t a p er c orti c o st er oi d s 
o v er  1 m o nt h.  
GI
  g a str oi nt e sti n al.  
a  At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e.,  1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et) 
t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o t h e e q ui v al e nt of  1 0  m g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e b a s e d o n t he 
i n vesti g at or’s b e n efit ri s k assess m e nt  a n d i n ali g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or 
t h e d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s 
a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
b  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o t h e e q ui v al e nt 
of  1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d 
h a v e f u ll y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e-m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o r e -c h all e n g e 
p ati e nt s wit h at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n t he i n v e sti g at or’ s b e n efitri s k assess m e nt 
a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or .  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
 


A p p e n di x  1 3  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b ( c o nt)  
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 6 3 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
D E R M A T O L O GI C E V E N T S  
T h e m aj orit y of c a s e s of r a s h  re p orte d wit h t he use of ate z oli z u m a b  w er e mil d i n s e v erit y 
a n d s elf -li miti n g, wit h or wit h o ut pr urit u s.Alt h o u g h u n c o m m o n, c a s e s of s e v er e 
c ut a n e o u s a d v er s e r e a cti o n s s u c h a s St e v e n s -J o h n s o n s y n dr o m e a n d t o xi c e pi d er m al 
n e cr ol y si s h a v e b e e n r e p ort e d wit h at e z oli z u m a b.  A d er m at ol o gi st s h o ul d e v al u at e 
p er si st e nt a n d/ or s e v er e r a s h or pr urit u s.  A bi o p s y s h o ul d b e c o n si d er e d u nl e s s 
c o ntr ai n di c at e d.  M a n a g e m e nt g ui d eli n e s f or d er m at ol o gi c  e v e nt s ar e pr o vi d e d i n 
T a bl e  9 . 
T a bl e  9  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or D er m at ol o gi c E v e nt s  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
D er m at ol o gi c e v e nt, 
Gr a d e 1  
 C o nti n u e at e z oli z u m a b.  
 C o n si d er tr e at m e nt wit h t o pi c al c orti c o st er oi d s a n d/ or ot h er 
s y m pt o m ati c t h er a p y ( e. g., a nti hi st a mi n e s).  
D er m at ol o gi c e v e nt, 
Gr a d e 2  
 C o nti n u e at e z oli z u m a b.  
 C o n si d er p ati e nt r ef err al t o d er m at ol o gi st f or e v al u ati o n a n d, if 
i n di c at e d, bi o p s y. 
 I niti at e tr e at m e nt wit h t o pi c al c orti c o st er oi d s.  
 C o n si d er tr e at m e nt wit h hi g h er -p ot e n c y t o pi c al c orti c o st er oi d s if 
e v e n t d o e s n ot i m pr o v e. 
 If u nr e s p o n si v e t o t o pi c al c orti c o st er oi d s, c o n si d er or al pr e d ni s o n e 
0. 5  m g/ k g/ d a y.  
D er m at ol o gi c e v e nt, 
Gr a d e 3  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b  f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et. a  
 R ef er p ati e nt t o d er m at ol o gi st f or e v al u ati o n a n d, if i n di c at e d, 
bi o p s y.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c ost er oi d s e q ui v al e nt t o 1 0 m g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e, i n cr e a si n g d o s e t o 1 2 m g/ k g/ d a y if e v e nt d o e s n ot 
i m pr o v e wit hi n 4 87 2 h o ur s.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b. b  
 If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g 
at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct 
t he M e di c al M o nit or.
 c 
a  At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e.,  1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et) 
t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o t h e e q ui v al e nt of  1 0  m g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e b a s e d o n t he 
i n vesti g at or’s b e n efit ri s k assess m e nt  a n d i n  ali g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or 
t h e d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s 
a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
b  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o t h e e q ui v al ent 
of  1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d 
h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o r e -c h all e n g e 
p ati e nt s wit h a t e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n t he i n v e sti g at or’ s b e n efitri s k assess m e nt 
a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or .  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  


A p p e n di x  1 3  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b ( c o nt)  
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 6 4 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
T a bl e  9  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or D er m at ol o gi c E v e nt s ( c o nt.)  
D er m at ol o gi c e v e nt, 
Gr a d e 4  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct M e di c al 
M o nit or.  c 
St e v e n s -J o h n s o n 
s y n dr o m e or t o xi c 
e pi d er m al n e cr ol y si s 
( a n y gr a d e) 
A d diti o n al g ui d a n c e f or St e v e n s -J o h n s o n s y n dr o m e or t o xi c 
e pi d er m al n e cr ol y si s:  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b f or s u s p e ct e d St e v e n s -J o h n s o n s y n dr o m e 
or t o xi c e pi d er m al n e cr ol y si s.  
 C o nfir m di a g n o si s b y r ef erri n g p ati e nt t o a s p e ci ali st ( d er m at ol o gi st, 
o p ht h al m ol o gi st, or ur ol o gi st a s r el e v a nt) f or e v al u ati o n a n d, if 
i n di c at e d, bi o p s y. 
 F oll o w t h e a p pli c a bl e tr e at m e nt a n d m a n a g e m e nt g ui d eli n e s a b o v e.  
 If St e v e n s-J o h n s o n s y n dr o m e or t o xi c e pi d er m al n e cr ol y si s i s 
c o nfir m e d, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b.  
a  At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e.,  1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et) 
t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o t h e e q ui v al e nt of  1 0  m g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e b a s e d o n t he 
i n vesti g at or’s b e n efit ri s k assess m e nt  b y t h e  i n v e sti g at or a n d i n ali g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol 
r e q uir e m e nt s f or t h e d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e 
M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
b  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o t h e e q ui v al e nt 
of  1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d 
h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o r e -c h all e n g e 
p ati e nt s wit h at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n t he i n v e sti g at or’ s b e n efitri s k assess m e nt 
a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at o r.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
 
N E U R O L O GI C DI S O R D E R S  
P ati e nt s m a y pr e s e nt wit h si g n s a n d s y m pt o m s of s e n s or y a n d/ or m ot or n e ur o p at h y.  
Di a g n o sti c w or k u p i s e s s e nti al f or a n a c c ur at e c h ar a ct eri z ati o n t o diff er e nti at e b et w e e n 
alt er n ati v e eti ol o gi e s.  M a n a g e m e nt g ui d eli n e s f or n e ur ol o gi c di s or d er s ar e pr o vi d e d i n 
T a bl e  1 0 , wit h s pe cifi c g ui deli nes f or m yelitis pr o vi de d i n T a ble  1 1 . 


A p p e n di x  1 3  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b ( c o nt)  
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 6 5 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
T a bl e  1 0  M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or N e ur ol o gi c Di s or d er s  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
I m m u n e-m e di at e d 
n e ur o p at h y, Gr a d e 1  
 C o nti n u e at e z oli z u m a b.  
 I n v e sti g at e eti ol o g y. 
I m m u n e-m e di at e d 
n e ur o p at h y, Gr a d e 2  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et . a  
 I n v e sti g at e eti ol o g y a n d r ef er p ati e nt t o n e ur ol o gi st. 
 I niti at e tr e at m e nt a s p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s. 
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at ez oli z u m a b.  b  
 If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g 
at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct 
t he M e di c al M o nit or.
 c 
I m m u n e-m e di at e d 
n e ur o p at h y, Gr a d e 3 
or 4  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct the M e di c al 
M o nit or.
 c  
 R ef er p ati e nt t o n e ur ol o gi st.  
 I niti at e tr e at m e nt a s p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s. 
M y a st h e ni a gr a vi s 
a n d G uill ai n -B arr é 
s y n dr o m e ( a n y 
gr a d e)  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he M e di c al 
M o nit or.
 c 
 R ef er p ati e nt t o n e ur ol o gi st.  
 I niti at e tr e at m e nt a s p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s. 
 C o n si d er i niti ati o n of c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 1 2 m g/ k g/ d a y or al 
or I V pr e d ni s o n e.  
a  At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e.,  1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et) 
t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o t h e e q ui v al e nt of  1 0  m g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e b a s e d o n t he 
i n vesti g at or’s b e n efit ri s k assess m e nt  a n d i n  ali g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or 
t h e d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s 
a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
b  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o t h e e q ui v al e nt 
of  1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d 
h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o r e -c h all e n g e 
p at i e nt s wit h at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n t he i n v e sti g at or’ s b e n efitri s k assess m e nt 
a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or .  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
 


A p p e n di x  1 3  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b ( c o nt)  
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 6 6 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
T a bl e  1 1  M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or I m m u n e -M e di at e d M y eliti s  
E ve nt  
M a n a ge m e nt  
I m m u ne-me di at e d m yelitis, 
Gr a d e  1  
 
C o nti n ue at e z oli z u m a b u nless s y m pt o m s w orse n or d o n ot 
i m pr o ve. 
 
I n vesti g ate eti ol o g y a n d refer p atie nt t o a ne ur ol o gist.   
I m m u ne-me di at e d m yelitis, 
Gr a d e  2  
 
Per m a ne ntl y disc o nti n ue ate z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he 
Me di c al M o nit or.  
 
I n vesti g ate eti ol o g y a n d refer p atie nt t o a ne ur ol o gist.  
 
R ule o ut i nfecti o n.  
 
I niti at e tre at me nt wit h c orti c ost er oi ds e q ui v ale nt t o 
1 -2  m g/ k g/ d a y or al pre d nis o ne.  
I m m u ne-me di at e d m yelit is, 
Gr a d e  3 or 4  
 
Per m a ne ntl y disc o nti n ue ate z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he 
Me di c al M o nit or.  
 
Refer p atie nt t o a ne ur ol o gist.  
 
I niti at e tre at me nt as per i nstit uti o n al g ui d eli nes.  
 
 
I M M U N E-M E DI A T E D M E NI N G O E N C E P H A LI TI S  
I m m u n e-m e di at e d m e ni n g o e n c e p h aliti s s h o ul d b e s u s p e ct e d i n a n y p ati e nt pr e s e nti n g 
wit h si g n s or s y m pt o m s s u g g e sti v e of m e ni n giti s or e n c e p h aliti s, i n cl u di n g, b ut n ot 
li mit e d t o, h e a d a c h e, n e c k p ai n, c o nf u si o n, s ei z ur e, m ot or or s e n s or y d y sf u n cti o n, a n d 
alt er e d or d e pr e s s e d l e v el of c o n s ci o u s n e s s.  E n c e p h al o p at h y fr o m m et a b oli c or 
el e ctr ol yt e i m b al a n c e s n e e d s t o b e di sti n g ui s h e d fr o m p ot e nti al m e ni n g o e n c e p h aliti s 
r e s ulti n g fr o m i nf e cti o n ( b a ct eri al, vir al, or f u n g al) or pr o gr e s si o n of m ali g n a n c y, or 
s e c o n d ar y t o a p ar a n e o pl a sti c pr o c e s s.    
All p ati e nt s b ei n g c o n si d er e d f or m e ni n g o e n c e p h aliti s s h o ul d b e ur g e ntl y e v al u at e d wit h 
a C T s c a n a n d/ or M RI s c a n of t h e br ai n t o e v al u at e f or m et a st a si s, i nfl a m m ati o n, or 
e d e m a.  If d e e m e d s af e b y t h e tr e ati n g p h y si ci a n, a l u m b ar p u n ct ur e s h o ul d b e 
p erf or m e d a n d a n e u r ol o gi st s h o ul d b e c o n s ult e d. 
P ati e nt s wit h si g n s a n d s y m pt o m s of m e ni n g o e n c e p h aliti s, i n t h e a b s e n c e of a n 
i d e ntifi e d alt er n at e eti ol o g y, s h o ul d b e tr e at e d a c c or di n g t o t h e g ui d eli n e s i n T a ble  1 2 . 


A p p e n di x  1 3  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b ( c o nt)  
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 6 7 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
T a bl e  1 2  M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or I m m u n e -M e di at e d 
M e ni n g o e n c e p h aliti s  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
I m m u n e-m e di at e d 
m e ni n g o e n c e p h aliti s, 
all gr a d e s  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct  t he M e di c al 
M o nit or.
  
 R ef er p ati e nt t o n e ur ol o gi st.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 1 2 m g/ k g/ d a y 
I V m et h yl pr e d ni s ol o n e a n d c o n v ert t o 12  m g/ k g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt u p o n i m pr o v e m e nt.  
 If e v e nt d o es n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o ur s aft er i niti ati n g 
c orti c o st er oi d s, c o n si d er a d di n g a n i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, t a p er c orti c o st er oi d s o v er 
 1  m o nt h.  
 
 
R E N A L E V E N T S  
Eli gi bl e p ati e nt s m u st h a v e a d e q u at e r e n al f u n cti o n.  R e n al f u n cti o n, i n cl u di n g s er u m 
cr e ati ni n e, s h o ul d b e m o nit or e d t hr o u g h o ut st u d y tr e at m e nt.  P ati e nt s wit h a b n or m al 
r e n al f u n cti o n s h o ul d b e e v al u at e d a n d tr e at e d f or ot h er m or e c o m m o n eti ol o gi e s 
(i n cl u di n g pr er e n al a n d p o str e n al c a u s e s, a n d c o n c o mit a nt me di c ati o n s s u c h a s 
n o n -st er oi d al a nti -i nfl a m m at or y dr u g s).  R ef er t h e p ati e nt t o a r e n al s p e ci ali st if cli ni c all y 
i n di c at e d.  A r e n al bi o p s y m a y b e r e q uir e d t o e n a bl e a d efi niti v e di a g n o si s a n d 
a p pr o pri at e tr e at m e nt.  
P ati e nt s wit h si g n s a n d s y m pt o m s of n e p hriti s, i n t h e a b s e n c e of a n i d e ntifi e d alt er n at e 
eti ol o g y, s h o ul d b e tr e at e d a c c or di n g t o t h e g ui d eli n e s i n T a ble  1 3 . 


A p p e n di x  1 3  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b ( c o nt)  
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 6 8 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
T a bl e  1 3  M a n a g e m e nt  G ui d eli n e s f or R e n al E v e nt s  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
R e n al e v e nt, 
Gr a d e  1  
 C o nti n u e at e z oli z u m a b.  
 M o nit or ki d n e y f u n cti o n, i n cl u di n g cr e ati ni n e a n d uri n e pr ot ei n, cl o s el y 
u ntil v al u e s r e s ol v e t o wit hi n n or m al li mit s or t o b a s eli n e v al u e s.  
R e n al e v e nt, 
Gr a d e  2  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et. 
a  
 R ef er p ati e nt t o r e n al s p e ci ali st.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 12  m g/ k g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b. b  
 If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g 
at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he 
M e di c al M o nit or.
 c 
R e n al e v e nt, 
Gr a d e  3 or 4  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he M e di c al 
M o nit or. 
c 
 R ef er p ati e nt t o r e n al s p e ci ali st a n d c o n si d er r e n al bi o p s y.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s eq ui v al e nt t o 1 2  m g/ k g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e.  
 If e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o ur s aft er i niti ati n g c orti c o st er oi d s, 
c o n si d er a d di n g a n i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, t a p er c orti c o st er oi d s o v er 
 1  m o nt h.  
a  At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e.,  1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et) 
t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o t h e e q ui v al e nt of  1 0  m g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e b a s e d o n t he 
i n vesti g at or’s b e n efit ri s k assess m e nt  a n d i n ali g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or 
t h e d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s 
a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
b  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o t h e e q ui v al e nt 
of  1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d 
h a v e f u ll y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e-m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci s i o n t o r e-c h all e n g e 
p ati e nt s wit h at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n t he i n v e sti g at or’ s b e n efitri s k assess m e nt 
a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or .  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
 
I M M U N E-M E DI A T E D M Y O S I TI S 
M y o siti s or i nfl a m m at or y m y o p at hi e s ar e a gr o u p of di s or d er s s h ari n g t h e c o m m o n 
f e at ur e of i nfl a m m at or y m u s cl e i nj ur y; d er m at o m y o siti s a n d p ol y m y o siti s ar e a m o n g t h e 
m o st c o m m o n di s or d er s.  I niti al di a g n o si s i s b a s e d o n cli ni c al ( m u s cl e w e a k n e s s, m u s cl e 
p a i n, s ki n r a s h i n d er m at o m y o siti s), bi o c h e mi c al ( s er u m cr e ati n e ki n a s e i n cr e a s e), a n d 
i m a gi n g ( el e ctr o m y o gr a p h y/ M RI) f e at ur e s, a n d i s c o nfir m e d wit h a m u s cl e bi o p s y.  
P ati e nt s wit h p o s si bl e m y o siti s s h o ul d b e r ef err e d t o a r h e u m at ol o gi st or n e ur ol o gi st.  
P a ti e nt s wit h p o s si bl e m y o siti s s h o ul d b e m o nit or e d f or si g n s of m y o c ar diti s. 


A p p e n di x  1 3  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b ( c o nt)  
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 6 9 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
P ati e nt s wit h si g n s a n d s y m pt o m s of m y o siti s, i n t h e a b s e n c e of a n i d e ntifi e d alt er n at e 
eti ol o g y, s h o ul d b e tr e at e d a c c or di n g t o t h e g ui d eli n e s i n T a ble  1 4 . 
T a bl e  1 4  M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or I m m u n e -M e di at e d M y o siti s  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
I m m u n e-m e di at e d 
m y o siti s, Gr a d e  1  
 C o nti n u e at e z oli z u m a b.  
 R ef er p ati e nt t o r h e u m at ol o gi st or n e ur ol o gi st.  
 I niti at e tr e at m e nt a s p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s. 
I m m u n e-m e di at e d 
m y o siti s, Gr a d e  2  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et
 a  a n d 
c o nt a ct t he M e di c al M o nit or.  
 R ef er p ati e nt t o r h e u m at ol o gi st or n e ur ol o gi st. 
 I niti at e tr e at m e nt a s p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s. 
 C o n si d er tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 1 2  m g/ k g/ d a y 
I V m et h yl pr e d ni s ol o n e a n d c o n v ert t o 1 2  m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e 
or e q ui v al e nt u p o n i m pr o v e m e nt.  
 If c orti c o st er oi d s ar e i niti at e d a n d e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 
4 8  h o ur s aft er i niti ati n g c orti c o st er oi d s, c o n si d er a d di n g a n 
i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt. 
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b. b  
 If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g 
at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he 
M e di c al M o nit or.
 c 
a  At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e.,  1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et) 
t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o t h e e q ui v al e nt of  1 0  m g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e b a s e d o n t he 
i n vesti g at or’s b e n efit ri s k assess m e nt  a n d i n  ali g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or 
t h e d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s 
a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
b  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o t h e e q ui v al ent 
of  1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d 
h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o r e -c h all e n g e 
p ati e nt s wit h at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n t he i n v e sti g at or’ s b e n efitri s k assess m e nt 
a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or .  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  


A p p e n di x  1 3  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b ( c o nt)  
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 7 0 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
T a bl e  1 3  M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or I m m u n e -M e di at e d M y o siti s ( c o nt .) 
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
I m m u n e-m e di at e d 
m y o siti s, Gr a d e  3  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2  w e e k s aft er e v e nt o n s et  a  a n d 
c o nt a ct  t he M e di c al M o nit or.  
 R ef er p ati e nt t o r h e u m at ol o gi st or n e ur ol o gi st.  
 I niti at e tr e at m e nt a s p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s. 
 R e s pir at or y s u p p ort m a y b e r e q uir e d i n m or e s e v er e c a s e s.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 12  m g/ k g/ d a y 
I V m et h yl pr e d ni s ol o n e, or hi g h er -d o s e b ol u s if p ati e nt i s s e v er el y 
c o m pr o mi s e d ( e. g., c ar di a c or r e s pir at or y s y m pt o m s, d y s p h a gi a, or 
w e a k n e s s t h at s e v er el y li mit s m o bilit y); c o n v ert t o 1 2  m g/ k g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt u p o n i m pr o v e m e nt.  
 If e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o ur s aft er i niti ati n g 
c orti c o st er oi d s, c o n si d er a d di n g a n i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt.  
 If e v e nt r e s ol v e s to Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b.  b  
 If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g 
at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he 
M e di c al M o nit or.
 c 
 F or r e c urr e nt e v e nt s, tr e at a s a Gr a d e 4 e v e nt.   P er m a ne ntl y 
dis c o nti n ue ate z oli z u m a b a n d c o nt a ct t h e Me di c al M o nit or. c 
I m m u n e-m e di at e d 
m y o siti s, Gr a d e 4  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he M e di c al  
M o nit or.
 c 
 R ef er p ati e nt t o r h e u m at ol o gi st or n e ur ol o gi st.  
 I niti at e tr e at m e nt a s p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s. 
 R e s pir at or y s u p p ort m a y b e r e q uir e d i n m or e s e v er e c a s e s.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 1 2  m g/ k g/ d a y 
I V m et h yl pr e d ni s ol o n e, or hi g h er -d o s e b ol u s if p ati e nt i s s e v er el y 
c o m pr o mi s e d ( e. g., c ar di a c or r e s pir a t or y s y m pt o m s, d y s p h a gi a, or 
w e a k n e s s t h at s e v er el y li mit s m o bilit y); c o n v ert t o 1
2  m g/ k g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt u p o n i m pr o v e m e nt.  
 If e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o ur s aft er i niti ati n g 
c orti c o st er oi d s, c o n si d er a d di n g a n i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, t a p er c orti c o st er oi d s o v er 
 1  m o nt h.  
a  At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e.,  1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et) 
t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o t h e e q ui v al e nt of  1 0  m g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e b a s e d o n t he 
i n vesti g at or’s b e n efit ri s k assess m e nt  b y t h e  i n v e sti g at or a n d i n ali g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol 
r e q uir e m e nt s f or t h e d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e 
M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
b  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o t h e e q ui v al e nt 
of  1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d 
h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o r e -c h all e n g e 
p ati e nt s wit h at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n t he i n v e sti g at or’ s b e n efitri s k assess m e nt 
a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or .  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
 


A p p e n di x  1 3  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b ( c o nt)  
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 7 1 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
H E M O P H A G O C Y TI C L Y M P H O HI S TI O C Y T O SI S A N D M A C R O P H A G E 
A C TI V A TI O N S Y N D R O M E  
I m m u n e-m e di at e d r e a cti o n s m a y i n v ol v e a n y or g a n s y st e m a n d m a y l e a d t o 
h e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s ( H L H) a n d m a cr o p h a g e a cti v ati o n s y n dr o m e 
( M A S).  
Cli ni c al a n d l a b or at or y f e at ur e s of s e v er e C R S o v erl a p wit h H L H, a n d H L H s h o ul d b e 
c o n si d er e d w h e n C R S pr e s e nt ati o n i s at y pi c al or pr ol o n g e d.   
P ati e nt s wit h s u s p e ct e d H L H s h o ul d b e di a g n o s e d a c c or di n g t o p u bli s h e d crit eri a b y 
M c Cl ai n a n d E c k st ei n ( 2 0 1 4).  A p ati e nt s h o ul d b e cl a s sifi e d a s h a vi n g H L H if fi v e of t h e 
f oll o wi n g ei g ht crit eri a ar e m et: 
 
F e v er   3 8. 5° C  
 
S pl e n o m e g al y  
 
P eri p h er al bl o o d c yt o p e ni a c o n si sti n g of at l e a st t w o of t h e f oll o wi n g:  
–  
H e m o gl o bi n  9 0  g/ L ( 9  g/ d L) (  1 0 0 g/ L [ 1 0 g/ d L] f or i nf a nt s  4 w e e k s ol d)  
–  
Pl at el et c o u nt  1 0 0   1 0 9/ L ( 1 0 0, 0 0 0/L)  
–  
A N C  1. 0   1 0 9 / L ( 1 0 0 0/L)  
 
F a sti n g tri gl y c eri d e s  2. 9 9 2 m m ol/ L ( 2 6 5  m g/ d L)  a n d/ or  fi bri n o g e n  1. 5  g/ L 
( 1 5 0 m g/ d L)  
 
H e m o p h a g o c yt o si s i n b o n e m arr o w, s pl e e n, l y m p h n o d e, or li v er  
 
L o w or a b s e nt n at ur al kill er c ell a cti vit y  
 
F erriti n  5 0 0  m g/ L ( 5 0 0  n g/ m L)  
 
S ol u bl e  I L-2 r e c e pt or ( s ol u bl e  C D 2 5) el e v at e d  2 st a n d ar d d e vi ati o n s a b o v e a g e -
a dj u st e d l a b or at or y -s p e cifi c n or m s  
 
P ati e nt s wit h s u s p e ct e d M A S s h o ul d b e di a g n o s e d a c c or di n g t o p u bli s h e d crit eri a f or 
s y st e mi c j u v e nil e i di o p at hi c art hriti s b y R a v elli et al. ( 2 0 1 6).  A f e bril e p ati e nt s h o ul d b e 
cl a s sifi e d a s h a vi n g M A S if t h e f oll o wi n g crit eri a ar e m et:  
 
F erriti n  6 8 4  m g/ L ( 6 8 4  n g/ m L)  
 
At l e a st t w o of t h e f oll o wi n g:  
–  
Pl at el et c o u nt  1 8 1   1 0 9/ L ( 1 8 1, 0 0 0/L)  
–  
A S T  4 8  U/ L  
–  
Tri gl y c eri d e s  1. 7 6 1 m m ol/ L ( 1 5 6  m g/ d L)  
–  
Fi bri n o g e n  3. 6  g/ L ( 3 6 0  m g/ d L)  
 
P ati e nt s wit h s u s p e ct e d H L H or M A S s h o ul d b e tr e at e d a c c or di n g t o t h e g ui d eli n e s i n 
T a ble  1 5 .  


A p p e n di x  1 3  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b ( c o nt)  
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 7 2 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
T a bl e  1 5  M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or S u s p e ct e d H e m o p h a g o c yti c 
L y m p h o hi sti o c yt o si s or M a cr o p h a g e A cti v ati o n S y n dr o m e  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
S u s p e ct e d H L H 
or M A S  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct M e di c al M o nit or.  
 C o n si d er p ati e nt r ef err al t o h e m at ol o gi st.  
 I niti at e s u p p orti v e c ar e, i n cl u di n g i nt e n si v e c ar e m o nit ori n g if i n di c at e d 
p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s.  
 C o n si d er i niti ati o n of I V c orti c o st er oi d s, a n i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt, 
a n d/ or a nti -c yt o ki n e t h er a p y.  
 If e v e nt d o e s n ot r e s p o n d t o tr e at m e nt wit hi n 2 4 h o ur s, c o nt a ct t h e 
M e di c al M o nit or a n d i niti at e tr e at m e nt a s a p pr o pri at e a c c or di n g t o 
p u bli s h e d g ui d eli n e s ( L a R o s é e 2 0 1 5; S c hr a m a n d B erli n er 2 0 1 5; 
L a  R o s é e et  al. 2 0 1 9).  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, t a p er c orti c o st er oi d s o v er 
 1  m o nt h.  
H L H
  h e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s; M A S   m a cr o p h a g e a cti v ati o n s y n dr o m e.  
 
R E F E R E N C E S  
A d a s h e k M L, F el d m a n M. C yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e r e s ulti n g fr o m a nti -pr o gr a m m e d 
d e at h -1 a nti b o d y: r ai si n g a w ar e n e s s a m o n g c o m m u nit y o n c ol o gi st. J O n c ol 
Pr a cti c e 2 0 1 9; 1 5: 5 0 2 -4.  
L a R o s e e P. Tr e at m e nt of h e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s i n a d ult s. H e m at ol o g y 
A m S o c H e m at ol E d u c Pr o g r a m 2 0 1 5; 1: 1 9 06.  
L a R o s e e P, H or n e A, Hi n e s M, et al. R e c o m m e n d ati o n s f or t h e m a n a g e m e nt of 
h e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s i n a d ult s. Bl o o d 2 0 1 9; 1 3 3: 2 4 6 5 7 7.  
L e e D W, S a nt o m a s s o B D, L o c k e F L, et al. A S T C T c o n s e n s u s gr a di n g f or c yt o ki n e 
r el e a s e s y n dr o m e a n d n e ur ol o gi c t o xi cit y a s s o ci at e d wit h i m m u n e eff e ct or c ell s. 
Bi ol Bl o o d M arr o w Tr a n s pl a nt 2 0 1 9; 2 5: 6 2 5 -3 8.  
M c Cl ai n K L, E c k st ei n O. Cli ni c al f e at ur e s a n d di a g n o s i s of h e m o p h a g o c yti c 
l y m p h o hi sti o c yt o si s. U p t o D at e [r e s o u c e o n t h e I nt er n et]. 2 0 1 4 [ u p d at e d 2 9 
O ct o b er 2 0 1 8; cit e d: 1 7 M a y 2 0 1 9]. A v ail a bl e fr o m: 
htt p s:// w w w. u pt o d at e. c o m/ c o nt e nt s/ cli ni c al -f e at ur e s-a n d -di a g n o si s -of -
h e m o p h a g o c yti c -l y m p h o hi sti o c yt o si s. 
M er a d M, M arti n J C. P at h ol o gi c al i nfl a m m ati o n i n p ati e nt s wit h C O VI D -1 9: a k e y r ol e f or 
m o n o c yt e s a n d m a cr o p h a g e s. N at R e v I m m u n ol 2 0 2 0; 2 0: 3 5 5 6 2.  
R a v elli A, Mi n oi a F, D a vi S, et al. 2 0 1 6 cl a s sifi c ati o n crit eri a f or m a cr o p h a g e a cti v ati o n 
s y n dr o m e c o m pli c ati n g  s y st e mi c j u v e nil e i di o p at hi c art hriti s: a E ur o p e a n L e a g u e 
A g ai n st R h e u m ati s m/ A m eri c a n C oll e g e of R h e u m at ol o g y/ P a e di atri c R h e u m at ol o g y 


A p p e n di x  1 3  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b ( c o nt)  
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 7 3 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
I nt er n ati o n al Tri al s Or g a ni s ati o n C oll a b or ati v e I niti ati v e. A n n R h e u m Di s 
2 0 1 6; 7 5: 4 8 1 9.  
Ri e gl er L L, J o n e s G P, L e e D W. C urr e nt a p pr o a c h e s i n t h e gr a di n g a n d m a n a g e m e nt of 
c yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e aft er c hi m eri c a nti g e n r e c e pt or T -c ell t h er a p y. T h er Cli n 
Ri s k M a n a g 2 0 1 9; 1 5: 3 2 3 3 5.  
R ot z S J, L ei n o D, S z a b o S, et al. S e v er e c yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e i n a p ati e nt 
r e c ei vi n g P D-1 -dir e ct e d t h er a p y. P e di atr Bl o o d C a n c er 2 0 1 7; 6 4: e 2 6 6 4 2.  
S c hr a m A M, B erli n er N. H o w I tr e at h e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s i n t h e a d ult 
p ati e nt. Bl o o d 2 0 1 5; 1 2 5: 2 9 0 8 1 4.  
 


 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 7 4 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
A p p e n di x  1 4   
E ur o p e a n Or g a ni s ati o n f or R e s e ar c h a n d Tr e at m e nt of C a n c er 
(E O R T C ) It e m B a n k 
 


A p p e n di x  1 4  
E ur o p e a n Or g a ni s ati o n f or R e s e ar c h a n d Tr e at m e nt of C a n c er ( E O R T C) 
It e m B a n k ( c o nt) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 7 5 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
 


A p p e n di x  1 4  
E ur o p e a n Or g a ni s ati o n f or R e s e ar c h a n d Tr e at m e nt of C a n c er ( E O R T C) 
It e m B a n k ( c o nt) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 7 6 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
 
 
 


Si g nat ure Pa ge f or P u blis he d - Pr ot oc ol - M L 2 8 8 9 7 - B M E M 0 0 6 9 - v 1 2 - Gl o bal/ C or
S yste m i de ntifier: RI M- C LI N- 4 6 1 7 3 9
A p pr o val Tas k
1 7- Dec- 2 0 2 2 0 0: 3 5: 0 3 G M T + 0 0 0 0

SAP_001.pdf: 




 
DOC NO: USMA.FOR.001 
STATUS: Released 
 
 
 
 
 
VERSION: 1.0  
 
EFFECTIVE DATE: 03/31/2014 
 
Data Analysis Plan Module 1 Template 
 
Study ML28897  
 
 
 
 
 
 
 
  
                2/75 
Statistical Analysis Plan, Version 3.0 
 
 
 
 
 
           Date: 07/17/2023 
TABLE OF CONTENTS 
 
1. 
BACKGROUND ......................................................................................................5 
2. 
STUDY DESIGN .....................................................................................................5 
2.1 PROTOCOL SYNOPSIS (INCLUDING SCHEDULE OF ASSESSMENT) .........7 
2.2 OUTCOME MEASURES ........................................................................................7 
2.2.1 
PRIMARY EFFICACY OUTCOME MEASURES .......................................7 
2.2.2 
SECONDARY EFFICACY OUTCOME MEASURES ................................7 
2.2.3 
SAFETY OUTCOME MEASURES .............................................................8 
2.3 DETERMINATION OF SAMPLE SIZE ..................................................................8 
2.4 ANALYSIS TIMING.................................................................................................9 
3. 
STUDY CONDUCT...............................................................................................10 
3.1 RANDOMIZATION ISSUES .................................................................................10 
3.2 STEERING COMMITTEE ....................................................................................10 
4. 
STATISTICAL METHODS....................................................................................10 
4.1 ANALYSIS POPULATIONS .................................................................................11 
4.1.1 
SAFETY POPULATION ............................................................................11 
4.1.2 
EFFICACY POPULATION ........................................................................11 
4.1.3 
VEMURAFENIB PATIENTS .....................................................................11 
4.2 ANALYSIS OF STUDY CONDUCT .....................................................................12 
Disposition of Patients ...............................................................................12 
Protocol Deviations....................................................................................12 
4.3 ANALYSIS OF BASELINE CHARACTERISTICS...............................................12 
Demography and Baseline Characteristics ..............................................12 
Disease Diagnosis and Staging ................................................................12 
Prior Therapies and Surgeries ..................................................................12 
Prior and Concomitant Medications..........................................................12 
Medical History ..........................................................................................12 
4.4 EFFICACY ANALYSES........................................................................................12 
4.4.1 
PRIMARY EFFICACY ENDPOINT(S) ......................................................13 
4.4.2 
SECONDARY EFFICACY ENDPOINTS..................................................13 
4.4.3 
SUBGROUP ANALYSES..........................................................................13 
4.5 SAFETY ANALYSES............................................................................................14 
4.5.1 
EXPOSURE OF STUDY MEDICATION ..................................................14 
Exposure to Study Drug ............................................................................14 


 
DOC NO: USMA.FOR.001 
STATUS: Released 
 
 
 
 
 
VERSION: 1.0  
 
EFFECTIVE DATE: 03/31/2014 
 
Data Analysis Plan Module 1 Template 
 
Study ML28897  
 
 
 
 
 
 
 
  
                3/75 
Statistical Analysis Plan, Version 3.0 
 
 
 
 
 
           Date: 07/17/2023 
Dose Modifications ....................................................................................14 
4.5.2 
ADVERSE EVENTS ..................................................................................14 
4.5.3 
VITAL SIGNS DATA..................................................................................15 
4.5.4 
LABORATORY DATA ...............................................................................15 
4.5.5 
ECG MEASUREMENTS ...........................................................................16 
4.5.6 
EJECTION FRACTION ASSESSMENTS ................................................16 
4.5.7 
SAFETY ENDPOINTS OF SPECIAL INTEREST....................................17 
4.6 HANDLING OF DROPOUTS, MISSING/INCOMPLETE DATA, OR 
OUTLIERS ............................................................................................................19 
4.6.1 
HANDLING OF STUDY DATES ...............................................................19 
4.6.2 
HANDLING LOST TO FOLLOW-UP AND CONSENT 
WITHDRAWAL......................................................................................................19 
4.6.3 
HANDLING OF MISSING TUMOR ASSESSMENT ................................19 
4.7 INTERIM ANALYSES ...........................................................................................19 
5. 
APPENDICES .......................................................................................................20 
5.1 APPENDIX A - MAIN STUDY SCHEMA (SEE RELATED APPENDIX IN 
PROTOCOL) .........................................................................................................20 
5.2 APPENDIX B - ASSESSMENT AND FLOWCHART: TRASTUZUMAB 
PLUS PERTUZUMAB FOR PATIENTS WITH CANCERS 
CHARACTERIZED BY HER2 OVEREXPRESSION, AMPLIFICATION, 
OR  HER2-ACTIVATING MUTATION .................................................................21 
5.3 APPENDIX C - ASSESSMENT AND FLOWCHART: ERLOTINIB IN 
PATIENTS WITH EGFR-ACTIVATING MUTATIONS ........................................29 
5.4 APPENDIX D - ASSESSMENT AND FLOWCHART: VEMURAFENIB IN 
PATIENTS WITH BRAF-MUTATED CANCERS ................................................35 
5.5 APPENDIX E - ASSESSMENT AND FLOWCHART: VISMODEGIB IN 
PATIENTS WITH HEDGEHOG PATHWAY-MUTATED CANCERS 
(ACTIVATING MUTATION OF SMOOTHENED OR 
LOSS-OF-FUNCTION MUTATION OF PROTEIN PATCHED 
HOMOLOG-1) .......................................................................................................42 
5.6 APPENDIX F - ASSESSMENT AND FLOWCHART: VEMURAFENIB 
PLUS COBIMETINIB IN PATIENTS WITH BRAF MUTATED CANCERS........48 
5.7 APPENDIX G - ASSESSMENT AND FLOWCHART: ALECTINIB IN 
PATIENTS WITH ALK ALTERATIONS ...............................................................56 
5.8 APPENDIX H - ATEZOLIZUMAB FOR PATIENTS WITH CANCERS 
CHARACTERIZED BY PD L1 COPY NUMBER GAIN, DEFICIENCY IN 
MISMATCH REPAIR ENZYMES, HIGH LEVELS OF MICROSATELLITE 
INSTABILITY, AND HIGH TUMOR MUTATIONAL BURDEN AND/OR 
ALTERATIONS OF DNA PROOFREADING/REPAIR GENES .........................63 


 
DOC NO: USMA.FOR.001 
STATUS: Released 
 
 
 
 
 
VERSION: 1.0  
 
EFFECTIVE DATE: 03/31/2014 
 
Data Analysis Plan Module 1 Template 
 
Study ML28897  
 
 
 
 
 
 
 
  
                4/75 
Statistical Analysis Plan, Version 3.0 
 
 
 
 
 
           Date: 07/17/2023 
5.9 APPENDIX I - SUMMARY OF LABORATORY PARAMETERS AND 
STANDARDIZED NORMAL FROM JAMA..........................................................73 
5.10 APPENDIX J - STATISTICAL METHODS REQUIRING INPUT ........................74 
5.11 APPENDIX K - PROGRAMMING CODES FOR STATISTICAL 
ANALYSIS .............................................................................................................75 
 
 


 
DOC NO: USMA.FOR.001 
STATUS: Released 
 
 
 
 
 
VERSION: 1.0  
 
EFFECTIVE DATE: 03/31/2014 
 
Data Analysis Plan Module 1 Template 
 
Study ML28897  
 
 
 
 
 
 
 
  
                5/75 
Statistical Analysis Plan, Version 3.0 
 
 
 
 
 
           Date: 07/17/2023 
1. 
Background 
Targeted agents have been approved for use in specific cancer types (as defined by primary site).  Human 
epidermal growth factor 2 (HER2)-targeted therapy (trastuzumab plus pertuzumab) has markedly improved the 
therapy of patients with HER2-positive breast cancer and HER2-overexpressing gastric and gastroesophageal 
adenocarcinomas.  Erlotinib, an epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitor, is currently 
approved for treatment of patients with advanced relapsed non−small cell lung cancer (NSCLC).  A BRAF 
kinase inhibitor, Vemurafenib, has been approved for treatment of unresectable or metastatic melanomas 
harboring BRAF V600E mutations.  Cobimetinib is approved for use in combination with vemurafenib, and 
the combination regimen will be used in this study to target BRAF-driven tumors. Vismodegib, a small 
molecule inhibitor of the hedgehog pathway, has been approved for treatment of adult patients with metastatic 
basal cell carcinoma or with locally advanced basal cell carcinoma that has recurred following surgery.  Alectinib 
is a kinase inhibitor approved for the treatment of patients with anaplastic lymphoma kinase (ALK)-positive, 
metastatic NSCLC who have progressed on or are intolerant to crizotinib.  Atezolizumab is approved in the 
United States for the treatment of patients with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma who have 
disease progression during or following platinum-containing chemotherapy or have disease progression within 
12 months of neoadjuvant or adjuvant treatment with platinum-containing chemotherapy.  Atezolizumab is also 
approved in the United States for the treatment of patients with metastatic NSCLC who have disease 
progression during or following platinum-containing chemotherapy. 
It is now clear that molecular alterations can be found in cancers from other primary sites.  With the recognition 
of the importance of molecular tumor abnormalities in identifying potentially effective treatment, numerous 
platforms have been developed to survey the cancer cell genome and detect critical molecular alterations.  
Molecular profiling demonstrated that gene abnormalities for which a targeted agent exists are being identified 
more frequently in tumor types for which these agents are currently not approved.  These findings present a new 
opportunity to test the efficacy of currently available targeted agents, based on the presence of the specific 
target rather than tumor primary site. 
This open-label Phase IIa trial (ML28897) will evaluate the efficacy and safety of several targeted agents in 
tumor types other than their current United States (U.S.) Food and Drug Administration (FDA)-approved 
indications.  The study will focus on the following molecular pathways and abnormalities:  HER2, EGFR, BRAF, 
the hedgehog pathway, ALK, and programmed death-ligand 1 (PD-L1) copy number gain, deficient mismatch 
repair (dMMR), microsatellite instability-high (MSI-H), elevated tumor mutational burden (TMB) and/or alterations 
of DNA proofreading/repair genes (e.g., polymerase epsilon [POLE], polymerase delta 1 [POLD1]).  The seven 
drug combinations included in this trial target the molecular abnormalities described above, and are as follows:  
trastuzumab/pertuzumab, erlotinib, vemurafenib (monotherapy arm discontinued with protocol Version 3), 
vemurafenib/cobimetinib (protocol Version 3 and above), vismodegib, alectinib and atezolizumab.   
The purpose of this Statistical Analysis Plan (SAP) is to provide a detailed description of the statistical and 
reporting methods to be implemented during the analysis of the data collected in the ML28897 (PRO 02) study, 
My Pathway: An Open-Label Phase IIa Study Evaluating Trastuzumab/Pertuzumab, Erlotinib, 
Vemurafenib/Cobimetinib, Vismodegib, Alectinib and Atezolizumab In Patients Who Have Advanced Solid 
Tumors With Mutations Or Gene Expression Abnormalities Predictive Of Response To One Of These Agents. 
This SAP will describe the clinical endpoints that will be employed and the statistical methods that will be used to 
examine these endpoints 
2. 
Study Design 
ML28897 is a multicenter, non-randomized, open-label Phase IIa study conducted in the U.S.  Seven different 
treatment regimens (arms) will be evaluated in groups of patients who have advanced solid tumors that has 
progressed following administration of standard of care treatment, or for whom no standard therapy exists, or for 
whom therapies that will convey clinical benefit are not available and/or are not suitable options per the treating 


 
DOC NO: USMA.FOR.001 
STATUS: Released 
 
 
 
 
 
VERSION: 1.0  
 
EFFECTIVE DATE: 03/31/2014 
 
Data Analysis Plan Module 1 Template 
 
Study ML28897  
 
 
 
 
 
 
 
  
                6/75 
Statistical Analysis Plan, Version 3.0 
 
 
 
 
 
           Date: 07/17/2023 
physician's judgment, and in whom a trial of targeted therapy is considered the best available treatment option.  
The study will include patients with the appropriate molecular alterations, as follows: 
• 
HER2 overexpression or amplification, or HER2 activating mutation – trastuzumab plus pertuzumab 
• 
EGFR-activating mutation – erlotinib  
• 
BRAF-activating mutation – vemurafenib, or vemurafenib plus cobimetinib (see Amendment 2 below) 
• 
Hedgehog pathway potentially clinically relevant mutation (activating mutation of smoothened [SMO] or 
loss-of-function mutation of protein patched homolog-1 [PTCH 1]) – vismodegib 
• 
ALK genetic alterations (gene rearrangements, putative activating ALK mutations, ALK copy number 
gain) and selected alterations in ALK expression − alectinib 
• 
PD-L1 copy number gain, dMMR, MSI-H, elevated TMB, and/or alterations of DNA proofreading/repair 
genes (e.g., POLE, POLD1) − atezolizumab 
For each of the study drugs, the dose and dosing schedule used in Study ML28897 is aligned with the currently 
approved dose and schedule in the product U.S. Package Insert (USPI) and Investigator’s Brochures (IBs).   
Patients will receive therapy for two cycles (8 weeks for oral drugs, 6 weeks for trastuzumab/pertuzumab and 
atezolizumab), and will then be evaluated for response.  Patients with objective response or stable disease will 
continue therapy, with repeat evaluations after every two cycles for the first 24 weeks, followed by repeat 
evaluations every 12 weeks, until tumor progression, occurrence of unacceptable toxicity, or other 
discontinuation criteria is met.  As patients are enrolled and treated, the trial will be closely monitored; if patients 
with specific cancer subtypes are not benefiting from the targeted therapy, accrual of such patients will not be 
continued.  The main study schema is shown in Appendix A.  Treatment-specific study schemas are included in 
(Appendix B, Appendix C, Appendix D, .Appendix E,. Appendix F, Appendix G and Appendix H). 
For patients with mutations in more than one pathway who may be eligible for more than one study drug, the 
treating physician will determine the first pathway to target.  Patients who have disease progression on one 
study treatment regimen and have another appropriate molecular alteration that is eligible for another targeted-
pathway study treatment regimen may re-enroll in the study, provided they meet inclusion criteria for that study 
treatment regimen.  A 21-day washout period is required between the last dose of the first treatment and the first 
dose of the next treatment. 
The original protocol was finalized on 15-Jan-2014, and the following amendments were introduced since the 
final protocol: 
• 
Amendment 1 (Version 2): 11-Nov-2014 
• 
Amendment 2 (Version 3): 05-May-2016.  The major change in Version 3 is to stop the vemurafenib 
monotherapy treatment arm.  The cancer patients with BRAF-activating mutation will be treated with 
vemurafenib/cobimetinib. 
• 
Amendment 3 (Version 4): 06-Feb-2017.  The major change in Version 4 is to add alectinib and 
atezolizumab treatment arms. In addition, patients with colorectal cancer (CRC) and HER2 amplification 
or overexpression, an Independent Review Committee (IRC) will review the tumor assessment scans to 
evaluate the overall response in patients determined by the investigator to have measurable disease 
and a tumor response of partial response (PR) or complete response (CR). 
• 
Amendment 4 (Version 5): 14-May-2018 
• 
Amendment 5 (Version 6): 29-Aug-2018 
• 
Amendment 6 (Version 7): 26-Jul-2019 
• 
Amendment 7 (Version 8): 07-Nov-2019 
• 
Amendment 8 (Version 9): 27-Apr-2020 
• 
Amendment 9 (Version 10): 22-Feb-2021 
• 
Amendment 10 (Version 11): 19-Jan-2022 
• 
Amendment 11 (Version 12): 17-Dec-2022 






 
D O C N O: U S M A. F O R. 0 0 1  
S T A T U S: R el e a s e d   
  
  
  
  
 
V E R SI O N: 1. 0     
 
E F F E C TI V E D A T E: 0 3/ 3 1/ 2 0 1 4  
 
D a t a A n al y si s  Pl a n M o d ul e 1 T e m pl at e 
 
St u d y M L 2 8 8 9 7     
  
  
  
  
  
  
  
  
                9/ 7 5  
St ati sti c al A n al y si s Pl a n, V e r si o n 3 . 0  
  
  
  
  
 
           D at e : 0 7/ 1 7/ 2 0 2 3 
F or t h e at e z oli z u m a b ar m, u p t o a p pr o xi m at el y 7 0 p ati e nt s wit h t T M B ≥ 1 0 a n d <  1 6 m ut ati o n s/ M b a s d et er mi n e d 
b y t h e F o u n d ati o n O n e or F o u n d ati o n O n e C D x t e st will b e e nr oll e d, wit h t h e e x p e ct ati o n t h at u p t o a p pr o xi m at el y 
5 0 p ati e nt s will b e I R C -e val u a bl e. O n c e 5 0 I R C -e val u a bl e p ati e nt s wit h t T M B ≥ 1 0 a n d <  1 6 m ut ati o n s/ M b h a ve 
b e e n e nr oll e d, gi ve n p ot e nti al vari ati o n s i n m ut ati o n s/ M b c alli n g b et w e e n F o u n d ati o n O n e / F o u n d ati o n O n e C D x 
a n d ot h er a s s a y s, p ati e nt s wit h ≥1 0 a n d < 1 6 m ut ati o n s/ M b fr o m a n o n -F o u n d ati o n O n e / n o n  F o u n d ati o n O n e 
C D x a s s a y will b e all o w e d t o c o nti n u e t o e nr oll, pr o vi d e d t h er e i s s uffi ci e nt ti s s u e a vail a bl e f or a r etr o s p e cti ve 
F o u n d ati o n O n e C D x t e st.  
F urt h er m or e, f or t h e at e z oli z u m a b ar m, u p t o a p pr o xi m at el y 2 0 0 p ati e nt s wit h t T M B ≥ 1 6 m ut ati o n s/ M b a s 
d et er mi n e d b y t h e F o u n d ati o n O n e or F o u n d ati o n O n e C D x t e st (l o c al or b y c e ntr al r e -t e sti n g) will b e e nr oll e d, 
wit h t h e e x p e ct ati o n t h at u p t o a p pr o xi m at el y 1 5 0 will b e I R C -e val u a bl e.  
Wit h 1 8 0 p ati e nt s, t h e m ar gi n of err or d o e s n ot e x c e e d 7. 5 % f or a 9 5 % c o nfi d e n c e i nt er val.  
Wit h 1 5 0 p ati e nt s, t h e m ar gi n of err or d o e s n ot e x c e e d 8. 0 % f or a 9 5 % c o nfi d e n c e i nt er val.  
Wit h 7 5 p ati e nt s, t h e m ar gi n of err or d o e s n ot e x c e e d 1 1. 3 % f or a 9 5 % c o nfi d e n c e i nt e r val .   
Wit h 5 0 p ati e nt s, t h e m ar gi n of err or d o e s n ot e x c e e d 1 3. 9 % f or a 9 5 % c o nfi d e n c e i nt er val.  
A d diti o n all y, f or t h e at e z oli z u m a b ar m, e nr oll m e nt will b e r e stri ct e d f or s p e cifi c s u b p o p ul ati o n s of p ati e nt s wit h 
t T M B≥ 1 6 m ut ati o n s/ M b w h o w o ul d b e e val u a bl e b y I R C a s f oll o w s:  
•  
F or t h e s u b p o p ul ati o n wit h N S C L C, m et a st ati c ur ot h eli al c ar ci n o m a ( m U C ), or m el a n o m a, e nr oll m e nt 
will b e c a p p e d at u p t o a p pr o xi m at el y 3 0 p ati e nt s (f or all 3 t u m or t y p e s c o m bi n e d, u p t o a p pr o xi m at el y 
1 0 p ati e nt s e a c h).  
•  
F or t h e s u b p o p ul ati o n wit h c o -o c c uri n g t T M B ≥ 1 6 m ut ati o n s/ M b a n d M SI -H, e nr oll m e nt will b e c a p p e d 
at u p t o a p pr o xi m at el y 2 0 p ati e nt s (r e g ar dl e s s of t u m or t y p e).  
T h e t ot al n u m b er of p ati e nt s e nr oll e d i n e a c h (t u m or -p at h w a y) c o h ort will var y d e p e n di n g o n t h e f e a si bilit y of 
e nr oll m e nt ( m ut ati o n r at e s wit hi n t u m or t y p e s) a n d i nt eri m a n al y si s d e ci si o n s. T h e s p e cifi c t u m or -p at h w a y 
c o h ort s a n d t h eir s a m pl e siz e ar e t h er ef or e diffi c ult t o a nti ci p at e i n t hi s st u d y s etti n g. It i s e x p e ct e d t h at a t ot al of 
a p pr o xi m at el y 7 6 5 p ati e nt s will b e e nr oll e d i n t hi s st u d y. B a s e d o n t h e r e s ult s of i nt eri m a n al y s e s, a s w ell a s 
o n g oi n g e nr oll m e nt f e a si bilit y e val u ati o n s, t h e t ot al t ar g et p ati e nt a c cr u al t o t hi s st u dy m a y b e a m e n d e d i n 
c oll a b or ati o n wit h t h e St e eri n g C o m mitt e e.  
2. 4  
A n al y si s  ti mi n g  
I nt eri m A n al y si s  
F or all tr e at m e nt ar m s e x c e pt at e z oli z u m a b, a n i nt eri m a n al y si s will b e c o n d u ct e d w h e n a c o h ort of 1 2 p ati e nt s 
wit h a s p e cifi c t u m or t y p e h a s b e e n tr e at e d wit h o n e of t h e t ar g et e d t h er a pi e s h a s a b a s eli n e a n d p o st -b a s eli n e 
s c a n, or h a s c o m e off tri al f or a n a d ver s e e ve nt.  
F or t h e s u b p o p ul ati o n wit h N S C L C, m U C, a n d m el a n o m a, e nr oll m e nt will b e c a p p e d at a p pr o xi m at ely 1 0 
p ati e nt s (f or all 3 t u m or t y p e s c o m bi n e d, u p t o a p pr o xi m at el y 3 p ati e nt s e a c h).  
T h e s e i nt eri m a n al y s e s will b e utili z e d t o i d e ntif y (t u m or -p at h w a y) c o h ort s i n w hi c h tr e at m e nt i s i n eff e cti ve (i. e. 
f utilit y a n al y sis), eit h er d u e t o l a c k of effi c a c y or s af et y c o n si d er ati o n s, s o t h at f urt h er a c cr u al t o s u c h a c o h ort 
c a n b e st o p p e d.  
 


 
DOC NO: USMA.FOR.001 
STATUS: Released 
 
 
 
 
 
VERSION: 1.0  
 
EFFECTIVE DATE: 03/31/2014 
 
Data Analysis Plan Module 1 Template 
 
Study ML28897  
 
 
 
 
 
 
 
  
                10/75 
Statistical Analysis Plan, Version 3.0 
 
 
 
 
 
           Date: 07/17/2023 
Final Analysis 
The final analysis will occur after all patients in a specific tumor and study treatment cohort have completed 
study assessments. 
3. 
Study Conduct 
3.1 
Randomization Issues 
There is no randomization in this study. 
3.2 
Steering Committee  
A Steering Committee will be formed of multidisciplinary members from Genentech, Sarah Cannon Research 
Institute (SCRI), and external experts to provide clinical and methodological expertise to the oversight of the 
study.  The Steering Committee will operate according to a pre-specified charter. 
The Steering Committee will meet approximately two to three times a year to review safety and efficacy data for 
all patients except those receiving atezolizumab.  For the atezolizumab arm, the Steering Committee will review 
the safety data only.  The Steering Committee will also convene to review the interim analysis data. The Steering 
Committee may convene on an ad hoc basis in the event that a safety signal is identified.  Guidelines to assist in 
decision-making will be developed in collaboration with the study Steering Committee and will be tailored to the 
specific tumor types and the evolving treatment landscape.  These guidelines will be provided in the study 
Steering Committee charter. 
4. 
Statistical Methods 
This is a broad study of patients whose tumors express molecular abnormalities of interest across all potential 
tumor types and lines of therapy (within the context of the inclusion/exclusion criteria).  It is therefore not known 
which specific patient populations (tumor types and lines of therapy) will be studied with each of the seven 
therapies and consequently pre-specifying safety and efficacy criteria is not feasible.  This study will rely on the 
Study Steering Committee to develop safety and efficacy criteria for the tumor-pathway cohorts (cohorts will be 
identified during early accrual and criteria will be developed prior to review of efficacy outcomes).  Statistical 
Analysis Plan will provide the details of criteria and statistical analyses. 
No formal hypothesis testing will be performed on the data from this study.  All demographic & baseline 
characteristics, safety, and efficacy data will be summarized and listed.  Non-missing values of discrete (binary, 
ordinal and categorical) variables will be presented as frequencies and percentages.  Continuous variables will 
be presented with the number of non-missing values, arithmetic mean, arithmetic standard deviation, median, 
minimum values, maximum values, N, and Confidence intervals (CI) will be provided with point estimates where 
appropriate to provide a benchmark for outcome precision.   
Mean change from baseline is the mean of all individual patients’ change from baseline values.  Each individual 
change from baseline will be calculated by subtracting the individual patient’s baseline value from the value (pre-
dosing, if applicable) at the timepoint.  The individual patient’s change from baseline values will be used to 
calculate the mean change from baseline using a SAS procedure such as Proc Univariate. 
The safety analysis, baseline characteristics and efficacy analysis will be stratified by arm. Section 4.2 through 
Section 4.5 provide an overview of the data summaries to be performed for this study.  Detailed information 
based on the data collected in the CRF will be provided in TFL shells.  




 
DOC NO: USMA.FOR.001 
STATUS: Released 
 
 
 
 
 
VERSION: 1.0  
 
EFFECTIVE DATE: 03/31/2014 
 
Data Analysis Plan Module 1 Template 
 
Study ML28897  
 
 
 
 
 
 
 
  
                12/75 
Statistical Analysis Plan, Version 3.0 
 
 
 
 
 
           Date: 07/17/2023 
4.2 
Analysis of Study Conduct 
Disposition of Patients 
For each defined analysis population, the number and percentage of enrolled patients, treated patients and 
patients discontinuing the study will be presented, including the reasons for study discontinuation.  The number 
and percent of patients who died will be presented and will be displayed for all deaths, deaths on treatment and 
deaths in follow-up. 
Protocol Deviations 
Major protocol deviations, violations, or study-related extraordinary events will be summarized by site and 
subject in a detailed listing.  The comprehensive list of protocol deviations will be categorized and provided by 
the Medical Monitor.  Categories for deviations and extraordinary events include:  
• 
Violation of inclusion criteria violation 
• 
Violation of exclusion criteria violation 
• 
Use of a prohibited concomitant medication 
Subjects or specific subject observations (data points) excluded from analyses due to the above will be 
summarized in detailed listings as well. All protocol deviations (including major and minor) will be listed. 
4.3 
Analysis of Baseline Characteristics 
Demography and Baseline Characteristics 
Demographic characteristics including age, sex, race and ethnicity; as well as baseline characteristics including 
ECOG performance status will be listed and summarized. 
Disease Diagnosis and Staging 
Disease history information, such as primary tumor type, histology and stage will be listed and summarized. 
Prior Therapies and Surgeries 
Prior systemic therapy, prior radiation and prior surgery information will be listed and summarized. 
Prior and Concomitant Medications 
Prior and concomitant medication information is collected for atezolizumab patients enrolled under Version 6 of 
the protocol and later. This information will be listed and summarized. 
Medical History 
Medical history will be listed and summarized. 
4.4 
Efficacy Analyses 
It is expected that approximately 20−75 patients will enroll in a disease and treatment cohort (i.e., specific tumor 
type treated with one of the study treatments) except for the atezolizumab arm.  The final analysis will occur after 
all patients in a specific tumor and study treatment cohort have completed study assessments.  The ORR and 
DCR will be estimated and the 70% and 95% confidence intervals will be constructed using exact binomial 
distribution. 
 
Response rates (ORR and DCR) by study treatments will also be estimated across the various tumor types and 
molecular abnormality (where appropriate) along with 95% confidence intervals. 


 
DOC NO: USMA.FOR.001 
STATUS: Released 
 
 
 
 
 
VERSION: 1.0  
 
EFFECTIVE DATE: 03/31/2014 
 
Data Analysis Plan Module 1 Template 
 
Study ML28897  
 
 
 
 
 
 
 
  
                13/75 
Statistical Analysis Plan, Version 3.0 
 
 
 
 
 
           Date: 07/17/2023 
 
Median PFS and median DoR and their associated 95% confidence interval, as well as 1-year OS, will be 
estimated using the Kaplan-Meier method.   
4.4.1 Primary Efficacy Endpoint(s) 
ORR will be calculated as defined in Section 2.2.1. If a patient has started treatment but does not have any post-
baseline tumor assessment (e.g., early withdrawal from the study not due to clinical progression), the patient will 
be considered as a non-responder (not evaluable, NE) in the ORR analysis.  ORR will be presented as a 
number and percentage with 70% and 95% confidence bounds employing the exact binomial method.  The 
number of percentage of patients with best response (CR, PR, SD >4 months, SD =<4 months, PD [including 
clinical PD], and NE) in each arm/cohort will be tabulated.  
 
Additionally, a waterfall plot will be drawn to demonstrate the best percentage change in sum of target lesion 
size from baseline. 
4.4.2 Secondary Efficacy Endpoints 
Progression-Free Survival (PFS) 
PFS will be estimated using the Kaplan-Meier method employing censoring as defined in Section 2.2.2.  2-sided 
70% and 95% confidence intervals for the median PFS, time to 25% events, time to 75% events, as well as 6-
month and 1-year PFS rates will be produced.  The number of patients with events and the number of patients 
censored will be summarized by number and percent. 
Disease Control Rate (DCR) 
DCR will be calculated as defined in Section 2.2.2.  If a patient has started treatment but does not have any 
post-baseline tumor assessment (e.g., early withdrawal from the study not due to clinical progression), the 
patient will be considered as a non-responder (not evaluable, NE) in the DCR analysis. DCR will be presented 
as a number and percentage with 70% and 95% confidence bounds employing the exact binomial method. 
1-year Overall Survival (OS) 
1-year Overall Survival will be estimated using the Kaplan-Meier method employing censoring as defined in 
Section 2.2.2.  2-sided 70% and 95% confidence intervals for the median OS, time to 25% events, time to 75% 
events, as well as 6-month and 1-year OS rates will be produced.  The number of patients with events and the 
number of patients censored will be summarized by number and percent. 
Duration of Response (DoR) 
DoR will be estimated using the Kaplan-Meier method employing censoring as defined in Section 2.2.2.  2-sided 
70% and 95% confidence intervals for the median DoR, time to 25% events, time to 75% events, as well as 6-
month and 1-year DoR rates will be produced.  The number of patients with events and the number of patients 
censored will be summarized by number and percent. DoR analyses will be performed using the subset of 
patients in the analysis population who exhibited response (CR+PR).  
4.4.3 Subgroup Analyses 
The primary efficacy endpoint will be analyzed by selected baseline characteristics and primary tumor types 
using a forest plot of ORR including 95% confidence intervals (CIs) for the treatment arms with sufficient sample 
sizes in order to warrant meaningful subgroup analysis. 


 
DOC NO: USMA.FOR.001 
STATUS: Released 
 
 
 
 
 
VERSION: 1.0  
 
EFFECTIVE DATE: 03/31/2014 
 
Data Analysis Plan Module 1 Template 
 
Study ML28897  
 
 
 
 
 
 
 
  
                14/75 
Statistical Analysis Plan, Version 3.0 
 
 
 
 
 
           Date: 07/17/2023 
4.5 
Safety Analyses 
4.5.1 Exposure of Study Medication 
Exposure to Study Drug 
Number of cycles started will be summarized by thresholds of >=1, >=2, etc. using number and percentage. 
Cumulative dose (mg), relative dose intensity and treatment duration will be summarized.  Parameters will be 
calculated as follows: 
• 
Cumulative dose (mg) is defined as the sum of actual dose received (mg) from cycle 1 up to and 
including cycle N 
• 
Relative dose intensity (%) is defined as the cumulative dose divided by the intended dose multiplied by 
100 
• 
Treatment duration is defined as the time, in weeks, from first study drug exposure to last study drug 
exposure: (final exposure date – first exposure date + 1) / 7 
Trastuzumab dosing is based on body weight, which is not collected in the study.  As a result, relative dose 
intensity for trastuzumab will not be calculated. 
Dose Modifications 
The number and percent of patients with at least one dose modification (e.g., dose reduction, dose delay, 
treatment discontinuation) will be summarized.  Each modification will be summarized in a separate adverse 
event table. 
4.5.2 Adverse Events 
Adverse events will be coded using MedDRA version 25.1 or higher to group AEs by System Organ Class 
(SOC) and Preferred Term (PT). 
 
Adverse events will be graded by the Investigator using the NCI CTCAE version 4.03 (patients enrolled prior to 
Version 6 of the protocol) or NCI CTCAE v5.0 (patients enrolled under Version 6 and later versions).  In the 
event that multiple AEs with different relationship assignments exist for a study subject at the same CTCAE 
grade, the relationship with the stronger association to study drug will be used for reporting purposes. 
 
AEs occurring from the first treatment until 30 days (45 days for vismodegib), or 90 days for atezolizumab 
patients enrolled under Version 6 and later versions, after the last dose of study treatment will be tabulated.  A 
treatment-emergent adverse event is defined as any adverse event (AE) that starts or worsens after the start of 
the first dose of study treatment.  The onset date of an adverse event will be compared to the date of first dose 
of any study medication to determine if the adverse event is treatment-emergent or not.  Adverse events with an 
onset date on or after the date of first dose of any study medication will be classified as treatment emergent.  If a 
partial date is adequate to determine when the onset date of an event occurred relative to first dose of any study 
medication, then the partial date will be used.  If a partial date does not provide enough information to determine 
the onset date relative to first dosing date, then the adverse event will be assumed as treatment-emergent.  
Adverse events will be assumed to be treatment-emergent, unless there is clear evidence (through comparison 
of partial dates) to suggest that the adverse event started prior to first dose of any study medication. 
 
Summaries (number and percent of patients) will be provided as follows: 
• 
All AEs by MedDRA SOC, PT 
• 
All SAEs by MedDRA SOC, PT 
• 
All AESIs by MedDRA SOC, PT 
• 
All AEs by MedDRA SOC ,PT and maximum CTCAE Grade 


 
DOC NO: USMA.FOR.001 
STATUS: Released 
 
 
 
 
 
VERSION: 1.0  
 
EFFECTIVE DATE: 03/31/2014 
 
Data Analysis Plan Module 1 Template 
 
Study ML28897  
 
 
 
 
 
 
 
  
                15/75 
Statistical Analysis Plan, Version 3.0 
 
 
 
 
 
           Date: 07/17/2023 
• 
All Treatment-Related AEs by MedDRA SOC, PT and maximum CTCAE Grade 
• 
All SAEs by MedDRA SOC, PT and maximum CTCAE Grade 
• 
All Treatment-Related SAEs by MedDRA SOC, PT and maximum CTCAE Grade 
• 
Related AEs with at least 5% incidence rate by MedDRA SOC, PT and maximum CTCAE Grade 
• 
Related AEs with Maximum CTCAE Grade 3 or Higher by System Organ Class, Preferred Term and 
Maximum CTCAE Grade 
• 
All AEs Leading to Dose Reduction by MedDRA SOC, PT and maximum CTCAE Grade 
• 
All AEs Leading to Dose Interruption by MedDRA SOC, PT and maximum CTCAE Grade 
• 
All AEs Leading to Treatment Discontinuation by MedDRA SOC, PT and maximum CTCAE Grade 
• 
All AEs Leading to Death by MedDRA SOC, PT and maximum CTCAE Grade 
 
Tables structured as listings will be provided for the following: 
• 
Listing of all Adverse Events 
• 
Listing of all Serious Adverse Events 
• 
Listing of all Fatal Adverse Events 
• 
Listing of all Adverse Events Leading to Dose Modification 
• 
Listing of all Adverse Events Leading to Treatment Discontinuation 
• 
Listing of Adverse Events of Special Interest 
• 
Listing of Deaths on Study (all-causes) 
4.5.3 Vital Signs Data 
Vital signs assessments for this study include: weight, pulse rate, respiratory rate, systolic blood 
pressure, diastolic blood pressure, and temperature.  Values will be analyzed after conversion into 
standard international (SI) units, where applicable. 
Continuous vital sign results will be summarized by parameter and by visit including unscheduled visit.  
Summary statistics for the change from baseline at end-of-treatment (EOT), where end-of-treatment will 
be summarized using the last non-missing post-baseline result no more than 90 days after treatment 
discontinuation or initiation of subsequent therapy (whichever is first, if applicable), will be tabulated.  
The largest change from baseline (increase and decrease) will be summarized as a continuous variable.  
Results pertaining to unscheduled assessments will be included in summaries of results by toxicity 
grade as well as summaries pertaining to actual vital sign values.  
4.5.4 Laboratory Data 
Clinical laboratory assessments for this study include: hematology, blood chemistry and liver function 
tests (LFT).  Most hematology, blood chemistry and LFT parameters will be graded according to NCI 
CTCAE version 4.03, as applicable.  Laboratory findings with a grade 3 or higher will be evaluated in 
further detail for potential clinical significance.  Values will be analyzed after conversion into standard 
international (SI) units, where applicable.  A complete listing of all laboratory parameters with normal 
ranges is included in Appendix I.  Treatment-emergent laboratory abnormalities—irrespective of 
baseline results—will be reported using CTCAE v4.03, as applicable. 
Continuous clinical laboratory results will be summarized by test and by visit including unscheduled visit.  
Summary statistics for the change from baseline at end-of-treatment (EOT), where end-of-treatment will be 
summarized using the last non-missing post-baseline result no more than 30 days after treatment 
discontinuation (45 days for vismodegib, 90 days for atezolizumab) or initiation of subsequent therapy 
(whichever is first, if applicable), will be tabulated.  The largest change from baseline (increase and decrease) 
will be summarized as a continuous variable.  Results pertaining to unscheduled assessments will be included  
in summaries of results by toxicity grade as well as summaries pertaining to actual laboratory values. 
 


 
DOC NO: USMA.FOR.001 
STATUS: Released 
 
 
 
 
 
VERSION: 1.0  
 
EFFECTIVE DATE: 03/31/2014 
 
Data Analysis Plan Module 1 Template 
 
Study ML28897  
 
 
 
 
 
 
 
  
                16/75 
Statistical Analysis Plan, Version 3.0 
 
 
 
 
 
           Date: 07/17/2023 
Laboratory-based summaries will be provided as follows: 
• 
Change from baseline at each visit and EOT in parameters for Hematology Laboratory results 
• 
Change from baseline at each visit and EOT in parameters for Chemistry Laboratory results 
• 
Shift from Baseline to Maximum Post-Baseline CTCAE Grade for Hematology Laboratory results 
• 
Shift from Baseline to Maximum Post-Baseline CTCAE Grade for Chemistry Laboratory results 
• 
Elevations in AST, ALT, Total Bilirubin, and Alkaline Phosphatase as outlined in the FDA Guidance for 
Industry pertaining to premarketing clinical evaluations for drug-induced liver injury (DILI): 
o Shifts based on 3x-, 5x-, 10x-, and 20xULN elevations of AST, ALT, and either ALT or AST. 
o Elevations of bilirubin defined as total bilirubin >2xULN 
o Elevations of alkaline phosphatase >1.5xULN 
o Elevations of ALT or AST (>3xULN) accompanied by elevated total bilirubin (>1.5xULN, 
>2xULN) 
 
Tables structured as listings will be provided for the following: 
• 
Listing of Potential Hy's Law Cases: Patients with elevations of AST or ALT >3xULN in combination with 
total bilirubin >2xULN will be presented.  Results from unscheduled or repeated assessments will be 
included in the DILI evaluations. 
• 
Listing of Hematology Laboratory Results with CTCAE Grade 3 or Higher 
• 
Listing of Chemistry Laboratory Results with CTCAE Grade 3 or Higher 
4.5.5 ECG measurements 
The assessment will be performed in erlotinib, vemurafenib, vemurafenib/cobimetinib, alectinib and 
atezolizumab arms. QTcF values will be calculated with the following formula: 
QTcF= QT/([RR interval]^0.33) 
where RR interval = 60 / Heart Rate (in seconds) 
 
QTcF values during study and the changes from pre-dose on study will be derived per FDA Guidance for 
Industry and the categories will be mutually exclusive: 
Change from pre-dose decrease: 
• 
QTcF > 30 msec 
• 
QTcF > 60 msec 
Change from pre-dose increase: 
• 
QTcF > 30 msec 
• 
QTcF > 60 msec  
And any time on treatment value:  
• 
QTcF > 450 msec 
• 
QTcF > 480 msec 
• 
QTcF > 500 msec 
4.5.6 Ejection Fraction Assessments 
The assessment will be performed in trastuzumab/pertuzumab and vemurafenib/cobimetinib arms.   The 
qualitative results of LVEF Assessments will correspond to the numeric equivalents as follows:  
Hyperdynamic = LVEF greater than 70%; Normal = LVEF 50% to 70% (midpoint 60%); Mild dysfunction = LVEF 
40% to 49% (midpoint 45%); Moderate dysfunction = LVEF 30% to 39% (midpoint 35%); and Severe 
dysfunction = LVEF less than 30%.    
• 
Shift from baseline to post-baseline categories by visit. 


 
DOC NO: USMA.FOR.001 
STATUS: Released 
 
 
 
 
 
VERSION: 1.0  
 
EFFECTIVE DATE: 03/31/2014 
 
Data Analysis Plan Module 1 Template 
 
Study ML28897  
 
 
 
 
 
 
 
  
                17/75 
Statistical Analysis Plan, Version 3.0 
 
 
 
 
 
           Date: 07/17/2023 
4.5.7 Safety Endpoints of Special Interest 
The number and percentage of patient experiencing adverse events of special interest will be tabulated upon the 
ad hoc request and presented as specified in Section 4.5.2.  Special Interest adverse events include: 
 
Adverse Events of Special Interest – All Study Drugs 
 
• 
Cases of potential drug-induced liver injury (DILI) that include an elevated ALT or AST in combination 
with either an elevated bilirubin or clinical jaundice, as defined by Hy’s law (see protocol Section 5.3.5.6) 
and based on the following observations: 
– 
Treatment-emergent ALT or AST >3 × baseline value in combination with total bilirubin >2 × ULN (of 
which ≥35% is direct bilirubin)  
– 
Treatment-emergent ALT or AST >3 × baseline value in combination with clinical jaundice 
 
• 
Suspected transmission of an infectious agent by the study treatment, as defined below: 
– 
Any organism, virus, or infectious particle (e.g., prion protein transmitting transmissible spongiform 
encephalopathy), pathogenic or non-pathogenic, is considered an infectious agent.  A transmission 
of an infectious agent may be suspected from clinical symptoms or laboratory findings that indicate 
an infection in a patient exposed to a medicinal product.  This term applies only when a 
contamination of study treatment is suspected. 
 
Adverse Events of Special Interest – Specific to Each Study Drug   
 
• 
Trastuzumab/Pertuzumab 
- 
Asymptomatic decline in left ventricular ejection fraction (LVEF) requiring treatment or leading to 
discontinuation of trastuzumab and pertuzumab 
- 
Congestive heart failure (symptomatic LVSD dysfunction) 
 
• 
Erlotinib 
- 
Interstitial lung disease 
 
• 
Vemurafinib (monotherapy) 
- 
Non-cutaneous squamous cell carcinoma 
- 
Skin cancers 
- 
Any second primary cancers 
- 
Gastrointestinal polyps 
- 
Grade ≥ 3 elevations of AST, ALT, serum bilirubin, gamma-glutamyl transferase (GGT), or cases of 
elevated ALT or AST in combination with either an elevated bilirubin or clinical jaundice  
 
• 
Vismodegib 
- 
Grade ≥3 elevations of AST, ALT, serum bilirubin, GGT, or cases of elevated ALT or AST in 
combination with either an elevated bilirubin or clinical jaundice 
- 
Pregnancy  
 
• 
Vemurafenib/Cobimetinib 
- 
Serious retinopathy including events of retinal detachment, retinal pigment epithelium detachment, 
neurosensory retinal detachment or central serous chorioretinopathy 
- 
Any grade retinal vein occlusion (RVO) 


 
DOC NO: USMA.FOR.001 
STATUS: Released 
 
 
 
 
 
VERSION: 1.0  
 
EFFECTIVE DATE: 03/31/2014 
 
Data Analysis Plan Module 1 Template 
 
Study ML28897  
 
 
 
 
 
 
 
  
                18/75 
Statistical Analysis Plan, Version 3.0 
 
 
 
 
 
           Date: 07/17/2023 
- 
Symptomatic Heart Failure and/or Grade ≥2 left ventricular ejection fraction reduction 
- 
Rhabdomyolysis 
  Includes Grade ≥3 elevations of creatine phosphokinase (CPK) in conjunction with other 
laboratory evidence (aldolase and urine myoglobin) and clinical presentation consistent 
with rhabdomyolysis (such as muscle pain, signs of renal failure, dark red or brown urine)  
- 
Grade ≥3 hemorrhage event or any grade cerebral hemorrhage 
- 
Grade ≥3 rash 
- 
Events suggestive of DILI or other Grade ≥ 3 hepatotoxicity 
  Grade ≥3 elevations of AST, ALT, serum bilirubin, gamma-glutamyl transferase (GGT), or cases 
of elevated ALT or AST in combination with either an elevated bilirubin or clinical jaundice 
- 
AEs potentially associated with prolongation of cardiac repolarization (Grade ≥3 QT interval 
prolongation) 
- 
Non-cutaneous squamous cell carcinoma 
- 
Skin cancers 
- 
Any new or worsening malignancies, including progression of RAS mutant malignancy, cutaneous 
squamous cell carcinoma (cuSCC), new primary melanoma, or basal cell carcinoma 
- 
Grade ≥ 3 photosensitivity (when administered with vemurafenib) 
- 
Gastrointestinal polyps 
- 
Pneumonitis 
- 
Grade ≥3 diarrhea  
 
• 
Atezolizumab 
- 
Pneumonitis 
- 
Colitis 
- 
Endocrinopathies:  diabetes mellitus, pancreatitis, adrenal insufficiency, hyperthyroidism, and 
hypophysitis 
- 
Hepatitis, including AST or ALT > 10 × ULN 
- 
Systemic lupus erythematosus 
- 
Neurological disorders, such as Guillain-Barré syndrome, myasthenic syndrome or myasthenia 
gravis, and meningoencephalitis 
- 
Events suggestive of hypersensitivity, infusion-related reactions, influenza like illness, cytokine-
release syndrome, HLH, and MAS  
- 
Nephritis 
- 
Ocular toxicities (e.g., uveitis, retinitis, optic neuritis) 
- 
Myositis 
- 
Myopathies, including rhabdomyolysis 
- 
Grade ≥ 2 cardiac disorders (e.g., atrial fibrillation, myocarditis, pericarditis) 
- 
Vasculitis 
- 
Autoimmune hemolytic anemia 
- 
Severe cutaneous reactions (e.g., Stevens-Johnson syndrome, dermatitis bullous, toxic epidermal 
necrolysis) 
 


 
DOC NO: USMA.FOR.001 
STATUS: Released 
 
 
 
 
 
VERSION: 1.0  
 
EFFECTIVE DATE: 03/31/2014 
 
Data Analysis Plan Module 1 Template 
 
Study ML28897  
 
 
 
 
 
 
 
  
                19/75 
Statistical Analysis Plan, Version 3.0 
 
 
 
 
 
           Date: 07/17/2023 
4.6 
Handling of Dropouts, Missing/Incomplete DATA, or Outliers 
4.6.1 Handling of study dates  
All start and end dates, where applicable, for study drug exposure, safety, efficacy evaluation and study 
milestones must be complete dates (i.e., day, month and year must be present).  
Dates associated with prior medications, prior therapies, and other historical data, whether complete or not, that 
typically are not involved in direct calculations affecting safety or efficacy will be listed in the manner of their 
recording on the eCRF.  If any calculations are required for partial dates, then the following imputations will be 
used: 
• 
If day is missing, date will be imputed as 01-MMM-YYYY 
• 
If day/month are missing, date will be imputed as 01-JUL-YYYY  
4.6.2 Handling Lost to Follow-Up and Consent Withdrawal 
All data collected up through the date(s) of lost to follow-up and/or withdrawal of consent, whichever occurred 
first where applicable, will be available for presentation and analysis. 
1-year OS: If the 1-year survival status of the patient, defined as 365 days after the date of first treatment, 
cannot be ascertained, the date will be censored at the date of last contact (clinic visit or telephone) with the 
patient. 
Valid tTMB results from FoundationOne or FoundationOne CDx: If a patient with IRC evaluable-disease 
does not have a valid tTMB result determined by FoundationOne or FoundationOne CDx, the patient will be 
excluded from efficacy analyses being performed in the FoundationOne or FoundationOne CDx tTMB selected 
patient population. 
4.6.3 Handling of Missing Tumor Assessment 
ORR and DCR: If a patient has started treatment but does not have any post-baseline tumor assessment (e.g., 
early withdrawal from the study is not due to clinical progression), the patient will be considered as a non-
responder in the ORR and DCR analyses (not available, NA).  The visit missing one or more target lesion/non-
target lesion measurement, the visit RECIST response of target lesion/non-target lesion will be considered as 
not evaluable (NE). 
 
PFS: see Table 1 for the details. 
4.7 
Interim Analyses  
Interim Analyses 
An initial efficacy analysis will be conducted when a cohort of 12 patients with a specific tumor type has been 
treated with one of the targeted therapies has a baseline and post-baseline scan, or has come off trial for an 
adverse event.  This interim analysis will be utilized to identify (tumor-pathway) cohorts in which treatment is 
ineffective (i.e., futility analysis), either due to lack of efficacy or safety considerations, so that further accrual to 
such a cohort can be stopped.  
For this interim analysis, ORR and DCR will be the efficacy endpoints considered.  Any PFS data available will 
also be considered, although short follow-up may limit interpretation.  Guidelines to assist in decision-making will 
be developed in collaboration with the study Steering Committee and will be tailored to the specific tumor types 
and the evolving treatment landscape.   
TFLs for interim analysis may be prepared upon the request from SCRI-Genentech core team meeting.  






 
DOC NO: USMA.FOR.001 
STATUS: Released 
 
 
 
 
 
VERSION: 1.0  
 
EFFECTIVE DATE: 03/31/2014 
 
Data Analysis Plan Module 1 Template 
 
Study ML28897  
 
 
 
 
 
 
 
  
                22/75 
Statistical Analysis Plan, Version 3.0 
 
 
 
 
 
           Date: 07/17/2023 
• 
Positron emission tomography (PET) scans or bone scan (only if clinically indicated) 
• 
CT or MRI of brain (all patients with history of treated brain metastases; otherwise, only if clinically 
indicated) 
 
Patients who have disease progression on one study treatment regimen and are eligible for another study 
treatment regimen must be re-consented and re-screened for the new study treatment and must be registered 
as a new patient via the interactive web response system (IWRS) prior to initiation of the new study treatment.  
In these cases, results of assessments done at treatment completion may be used as screening assessments 
for the subsequent study treatment.  These tests do not have to be repeated if the timeframe is as required for 
screening.   
 
Assessments during Treatment 
Patients will visit the study center once every 3 weeks on the day of each scheduled treatment (± 72 hours).  
Protocol treatments will continue until tumor progression or intolerable toxicity occurs.  The following 
assessments will be performed: 
a. Day 1 of Every Cycle 
• 
Adverse event (AE) evaluation 
– 
Only significant AEs, defined as serious AEs (SAEs), AEs leading to treatment modification 
(e.g., dose reduction, dose delay, treatment discontinuation), or protocol-defined AEs of special 
interest (see protocol Section 5.2.3) will be captured in the electronic Case Report Form (eCRF).  
 
b. Day 1 of Cycles 1 and 3 
• 
Plasma biomarker collection 
 
c. Day 1 of Cycles 1, 2, 3, and 7; and Every Three Cycles Thereafter  
• 
CBC, including 3-part differential and platelets 
• 
CMP 
 
d. Day 1 of Cycles 3 and 5 
• 
Tumor markers (only if clinically indicated)  
• 
Response assessment − CT scans of chest, abdomen, and/or pelvis (repeat only scans that were abnormal 
at baseline) 
 
e. Day 1 of Cycle 4 and Every Three Cycles Thereafter 
• 
Urine or serum pregnancy test − any positive urine pregnancy test must be confirmed by a serum 
pregnancy test.  During the treatment period, pregnancy test results must be available prior to 
administration of study drug.  Patients who have a positive pregnancy test may not receive study drug. 
 
f. 
Day 1 of Cycle 5 
• 
Measurement of LVEF (use the same test that was used for baseline measurement).  MUGA or ECHO will 
be repeated every 12 weeks, or as clinically indicated, during treatment. 
 
g. 
Day 1 of Cycle 7  
• 
Tumor markers (only if clinically indicated) 
• 
Response assessment − CT scans of chest, abdomen, and/or pelvis (repeat only scans that were abnormal 
at baseline) 
• 
PET scan or bone scan (only if abnormal at baseline and necessary to document response to treatment) 
• 
CT scan or MRI of brain (only if abnormal at baseline)  
 


 
DOC NO: USMA.FOR.001 
STATUS: Released 
 
 
 
 
 
VERSION: 1.0  
 
EFFECTIVE DATE: 03/31/2014 
 
Data Analysis Plan Module 1 Template 
 
Study ML28897  
 
 
 
 
 
 
 
  
                23/75 
Statistical Analysis Plan, Version 3.0 
 
 
 
 
 
           Date: 07/17/2023 
h. 
Day 1 of Cycle 9 and Every Four Cycles Thereafter 
• 
Measurement of LVEF (use the same test that was used for baseline measurement).  MUGA or ECHO will 
be repeated every 12 weeks, or as clinically indicated, during treatment. 
 
i. 
As Clinically Indicated 
• 
Tumor markers (only if clinically indicated) 
• 
Response assessment − CT scans of chest, abdomen, and/or pelvis (repeat only scans that were abnormal 
at baseline) 
• 
PET scan or bone scan (only if abnormal at baseline and necessary to document response to treatment) 
• 
CT scan or MRI of brain (only if abnormal at baseline) 
 
End of Treatment  
At the end of treatment, a safety follow-up visit will occur within 30 days from discontinuation of trastuzumab and 
pertuzumab.  The following assessments will be conducted at the follow-up visit: 
• 
AE evaluation 
– 
Only significant AEs, defined as SAEs, AEs leading to treatment discontinuation, or protocol-
defined AEs of special interest (see protocol Section 5.2.3) will be captured in the eCRF.  
• 
CBC, including 3-part differential and platelets 
• 
CMP 
• 
Urine or serum pregnancy test - Any positive urine pregnancy test must be confirmed by a serum 
pregnancy test. A urine or serum pregnancy test must be performed at the treatment discontinuation 
visit and then every 3 months thereafter until 7 months post-discontinuation of study treatment. 
• 
CT scans of the chest, abdomen, and/or pelvis (only scans that were abnormal at baseline and necessary 
to document response to treatment) 
– 
For patients who come off study treatment without progressive disease (PD), tumor assessments 
are required at the end-of-treatment visit, only if not obtained within the past 6 cycles.  
• 
At disease progression, an optional FFPE tissue sample may be submitted for exploratory research, if 
available. 
 
If the patient’s worsening disease combined with travel distance makes the safety follow-up visit too difficult, 
follow-up with the patient may take place by telephone to include an assessment of AEs.  Alternatively, the 
patient's local physician may be contacted to collect AE data and any standard of care laboratory and CT data, if 
performed. 
 
PATIENT DISCONTINUATION 
Please refer to Section 4.6 in the main body of the protocol for patient discontinuation descriptions.   
 
 




 
DOC NO: USMA.FOR.001 
STATUS: Released 
 
 
 
 
 
VERSION: 1.0  
 
EFFECTIVE DATE: 03/31/2014 
 
Data Analysis Plan Module 1 Template 
 
Study ML28897  
 
 
 
 
 
 
 
  
                25/75 
Statistical Analysis Plan, Version 3.0 
 
 
 
 
 
           Date: 07/17/2023 
Assessments 
Pre-
Treatment 
Trial Treatment 
End of 
Treatment 
Safety 
Follow-Up c 
All Cycles 
Reassessments 
Screening 
a 
Day 1 
(± 3 Days)  
Cycles 3 
and 5, 
Day 1 
(± 3 Days) 
Cycle 4, Day 
1 
(and Every 
3 Cycles 
After) 
(± 3 Days) 
Cycle 7, 
Day 1 
(± 3 Days) 
Cycle 9, Day 
1 
(and Every 
4 Cycles 
After) 
(± 3 Days) 
Cycle 13, 
Day 1 
(and Every 
6 Cycles 
After) 
(± 3 Days) 
As  
Clinically 
Indicated b 
Plasma 
biomarkers 
 
x  
[Day 1, Cycle 
1 and 3 only] 
 
 
 
 
 
 
x 
CMP h  
x 
x 
[Day 1 of 
Cycles 1, 2, 3 
& 7; and 
every 3 cycles 
afterw ard] 
 
 
 
 
 
 
x 
Pregnancy test i 
 
x 
 
 
x 
 
 
 
 
x j 




 
DOC NO: USMA.FOR.001 
STATUS: Released 
 
 
 
 
 
VERSION: 1.0  
 
EFFECTIVE DATE: 03/31/2014 
 
Data Analysis Plan Module 1 Template 
 
Study ML28897  
 
 
 
 
 
 
 
  
                27/75 
Statistical Analysis Plan, Version 3.0 
 
 
 
 
 
           Date: 07/17/2023 
a The medical history, ECOG PS, CBC, and CMP should be done  ≤ 21 days prior to initiation of treatment.  However, if the CBC and CMP are 
obtained within 72 hours of Cycle 1, Day 1 they do not have to be repeated on Day 1.  Scans to document measurable or evaluable disease 
(i.e., tumor measurement) should be performed  ≤ 4 weeks prior to initiation of treatment.  ECHO/MUGA for LVEF assessment should be 
performed ≤ 4 weeks prior to initiation of treatment. 
b  Assessments should be performed when clinically indicated. 
c After treatment is discontinued, patients will visit the study center within 30 days after the last dose of study treatment for end-of-treatment safety 
follow-up assessments.  All patients will be followed until treatment-related toxicities resolve or for at least 30 days post-study drug 
discontinuation.  If the patient’s worsening diseases combined with travel distance makes this visit too difficult, follow-up with the patient may 
take place by telephone to include an assessment of AEs.  Alternatively, the patient's local physician may be contacted to collect AE data and 
any standard of care laboratory and CT data, if performed.  For patients who come off study treatment without PD, tumor assessments are 
required at the end-of-treatment visit, only if not obtained within the past 6 cycles. 
d Informed consent must be obtained prior to performing any trial-related screening assessments.  
e Confirmation of HER2 overexpression or amplification (see protocol Appendix 5) should occur prior to performing other trial-related 
assessments.  For patients screened using a blood assay:  obtain tissue-based testing result confirming study eligibility (within first 4 weeks after 
enrollment). 
f Measurement of LVEF (use the same test that was used for baseline measurement).  MUGA or ECHO will be repeated every 12 weeks, or as 
clinically indicated, during treatment. 
g Only significant AEs, defined as SAEs,  AEs leading to treatment modification (e.g., dose reduction, dose delay, treatment discontinuation), or  
protocol-defined AEs of special interest (see protocol Section 5.2.3) occurring from the first treatment until 30 days after the last dose of study 
treatment will be captured in the eCRF.   
h CMP will include measurements of glucose, BUN, creatinine, sodium, potassium, chloride, calcium, CO2, alkaline phosphatase, AST (SGOT), 
ALT (SGPT), total bilirubin, total protein, and albumin.   
i All women of childbearing potential (including those who have had a tubal ligation) will have a serum pregnancy test at screening, within 7 days 
before the first dose of study drug.  Urine or serum pregnancy tests may be performed at subsequent visits, as indicated in the schedule of 
assessments.  Any positive urine pregnancy test must be confirmed by a serum pregnancy test.  During the treatment period, pregnancy test 
results must be available prior to administration of study drug.  Patients who have a positive pregnancy test may not receive study drug. 
j At the treatment discontinuation visit and then every 3 months thereafter until 7 months post-discontinuation of study treatment. 
k If additional molecular profiling is done at the site while the patient is on study, the results may be reported in the eCRF. 
l Submission of an archival or new pretreatment tissue sample is required for all patients where molecular testing was not performed by 
Foundation Medicine.  For other patients, submission of an archival or new pretreatment tissue sample is requested.  The tissue sample must be 
submitted within 4 weeks after enrollment (refer to protocol Section A6-4.5.1.2 for tissue requirements).  At disease progression, an optional 
FFPE tissue sample may be submitted for exploratory research, if available.  
m  Only if clinically indicated. 


 
DOC NO: USMA.FOR.001 
STATUS: Released 
 
 
 
 
 
VERSION: 1.0  
 
EFFECTIVE DATE: 03/31/2014 
 
Data Analysis Plan Module 1 Template 
 
Study ML28897  
 
 
 
 
 
 
 
  
                28/75 
Statistical Analysis Plan, Version 3.0 
 
 
 
 
 
           Date: 07/17/2023 
n Performed within 7 days prior to the next cycle, with results available for review before Day 1 of the next cycle.  For patients with CRC and HER2 
amplification or overexpression, with a PR or CR as assessed by the investigator, scans should be submitted for central review.   
o Only scans (chest, abdomen, and/or pelvis) that were abnormal at baseline need to be repeated.  For patients who come off study treatment 
without PD, tumor assessments are required at the end-of-treatment visit, only if not obtained within the past 6 cycles. 
p Only if abnormal at baseline and if necessary to determine response to treatment. 
q Required for patients with a history of treated brain metastases.  Otherwise, repeat only if clinically indicated. 
r Only if abnormal at baseline. 
 




 
DOC NO: USMA.FOR.001 
STATUS: Released 
 
 
 
 
 
VERSION: 1.0  
 
EFFECTIVE DATE: 03/31/2014 
 
Data Analysis Plan Module 1 Template 
 
Study ML28897  
 
 
 
 
 
 
 
  
                30/75 
Statistical Analysis Plan, Version 3.0 
 
 
 
 
 
           Date: 07/17/2023 
 
Patients who have disease progression on one study treatment regimen and are eligible for another study 
treatment regimen must be re-consented and re-screened for the new study treatment and must be registered 
as a new patient via the interactive web response system (IWRS) prior to initiation of the new study treatment.  
In these cases, results of assessments done at treatment completion may be used as screening assessments 
for the subsequent study treatment.  These tests do not have to be repeated if the timeframe is as required for 
screening.   
 
Assessments during Treatment 
Patients will visit the study center once every 4 weeks (± 72 hours) during the first three cycles of treatment (i.e., 
on Day 1 of Cycles 1, 2, and 3).  The initial reevaluation will occur after 8 weeks of treatment (Cycle 3, Day 1).  
For patients who remain on treatment (i.e., responding or stable) and who are doing well on Cycle 7, 
Day 1, subsequent visits will be every 12 weeks, with reevaluations at these intervals.  Assessments to be 
performed at each visit are as follows: 
a. Day 1 of Cycle 1 
• 
Plasma biomarker collection 
 
b. Day 1 of Cycles 1, 2, and 3 
• 
Adverse event (AE) evaluation 
– 
Only significant AEs, defined as serious AEs (SAEs), AEs leading to treatment modification 
(e.g., dose reduction, dose delay, treatment discontinuation), or protocol-defined AEs of special 
interest (see protocol Section 5.2.3) will be captured in the electronic Case Report Form (eCRF). 
• 
Review study drug compliance with patient 
• 
CBC, including 3-part differential and platelets 
• 
CMP 
 
c. Day 1 of Cycle 3 
• 
Plasma biomarker collection  
 
d. Day 1 of Cycles 3 and 5 
• 
Tumor markers (only if clinically indicated)  
• 
Response assessment − CT scans of chest, abdomen, and pelvis (repeat only scans that were abnormal at 
baseline) 
• 
Review study drug compliance with patient 
 
e. Day 1 of Cycle 7 and Every Three Cycles Thereafter 
• 
AE evaluation 
– 
Only significant AEs, defined as SAEs, AEs leading to treatment modification (e.g., dose reduction, 
dose delay, treatment discontinuation), or other protocol-defined AEs of special interest (see 
protocol Section 5.2.3) will be captured in the eCRF. 
• 
Review study drug compliance with patient 
• 
CBC, including 3-part differential and platelets 
• 
CMP 
• 
Tumor markers (only if clinically indicated) 
• 
CT scans of the chest, abdomen, and/or pelvis (repeat only scans that were abnormal at baseline)  
• 
PET scans or bone scan (only if abnormal at baseline and necessary to determine response to treatment) 
• 
CT or MRI of brain (only if abnormal at baseline) 
 


 
DOC NO: USMA.FOR.001 
STATUS: Released 
 
 
 
 
 
VERSION: 1.0  
 
EFFECTIVE DATE: 03/31/2014 
 
Data Analysis Plan Module 1 Template 
 
Study ML28897  
 
 
 
 
 
 
 
  
                31/75 
Statistical Analysis Plan, Version 3.0 
 
 
 
 
 
           Date: 07/17/2023 
End of Treatment  
At the end of treatment, a safety follow-up visit will occur within 30 days from discontinuation of erlotinib.  The 
following assessments will be conducted at the visit: 
• 
Plasma biomarker collection 
• 
AE evaluation 
– 
Only significant AEs, defined as SAEs, AEs leading to treatment discontinuation, or protocol-
defined AEs of special interest (see protocol Section 5.2.3) will be captured in the eCRF.  
• 
Review study drug compliance with patient 
• 
CBC, including 3-part differential and platelets 
• 
CMP 
• 
Tumor markers (only if clinically indicated) 
• 
CT scans of the chest, abdomen, and/or pelvis (repeat only scans that were abnormal at baseline) 
– 
For patients who come off study treatment without progressive disease (PD), tumor assessments 
are required at the end-of-treatment visit, only if not obtained within the past 3 cycles.  
 
If the patient’s worsening disease combined with travel distance makes the safety follow-up visit too difficult, 
follow-up with the patient may take place by telephone to include an assessment of AEs.  Alternatively, the 
patient's local physician may be contacted to collect AE data and any standard of care laboratory and CT data, if 
performed. 
 
Follow-Up Assessments 
Please refer to the main body of the protocol for the follow-up assessments.  
  
PATIENT DISCONTINUATION 
Please refer to Section 4.6 in the main body of the protocol for patient discontinuation descriptions.   






 
DOC NO: USMA.FOR.001 
STATUS: Released 
 
 
 
 
 
VERSION: 1.0  
 
EFFECTIVE DATE: 03/31/2014 
 
Data Analysis Plan Module 1 Template 
 
Study ML28897  
 
 
 
 
 
 
 
  
                34/75 
Statistical Analysis Plan, Version 3.0 
 
 
 
 
 
           Date: 07/17/2023 
any standard of care laboratory and CT data, if performed.  For patients who come off study treatment without PD, tumor assessments are 
required at the end-of-treatment visit, only if not obtained within the past 3 cycles.   
c Patients completing treatment with no evidence of disease progression will be followed every 3 months until disease progression.  The patient’s 
physician will be contacted to collect follow-up information.  This information will only include the assessments listed above if they are being 
performed as part of the patient’s standard of care. 
d Patients who discontinue study treatment regardless of reason for discontinuation will be followed for survival every 3 months until death, lost to 
follow-up, withdrawal of consent, or study termination by the Sponsor, whichever comes first.  Patients may be contacted during outpatient visits 
or by telephone if unable to come to the study center. 
e Informed consent must be obtained prior to performing any trial-related screening assessments.  
f Confirmation of EGFR activating mutation (see protocol Appendix 5) should occur prior to performing other trial-related assessments. 
g ECG to determine QTc interval measurement. 
h Only significant AEs, defined as SAEs, AEs leading to treatment modification (e.g., dose reduction, dose delay, treatment discontinuation), or 
protocol-defined AEs of special interest (see protocol Section 5.2.3) occurring from the first treatment until 30 days after the last dose of study 
treatment will be captured in the eCRF.   
i Study drug compliance will be reviewed with the patient. 
j  CMP will include measurements of glucose, BUN, creatinine, sodium, potassium, chloride, calcium, CO2, alkaline phosphatase, AST (SGOT), 
ALT (SGPT), total bilirubin, total protein, and albumin.   
k For women of childbearing potential, including women who have had a tubal ligation, a serum pregnancy test will be performed ≤ 7 days prior to 
first dose of trial treatment. 
l If additional molecular profiling is done at the site while the patient is on study, the results may be reported in the eCRF. 
m Archival tissue, if available and with specific consent, will be requested and collected for future correlative research studies.  The sample can be 
provided during or after screening while the patient is on study. 
n Only if clinically indicated. 
o Performed within 7 days prior to the next cycle, with results available for review before Day 1 of the next cycle. 
p Only scans (chest, abdomen, and/or pelvis) that were abnormal at baseline need to be repeated.  For patients who come off study treatment 
without PD, tumor assessments are required at the end-of-treatment visit, only if not obtained within the past 3 cycles. 
q Only if abnormal at baseline and if necessary to determine response to treatment. 
r Required for patients with a history of treated brain metastases. Otherwise, repeat only if clinically indicated. 
s Only if abnormal at baseline. 
 


 
DOC NO: USMA.FOR.001 
STATUS: Released 
 
 
 
 
 
VERSION: 1.0  
 
EFFECTIVE DATE: 03/31/2014 
 
Data Analysis Plan Module 1 Template 
 
Study ML28897  
 
 
 
 
 
 
 
  
                
35/75 
Statistical Analysis Plan, Version 3.0 
 
 
 
 
 
           Date: 
07/17/2023 
5.4 
Appendix D - Assessment and Flowchart: Vemurafenib in Patients with 
BRAF-Mutated Cancers  
 
Study Schema:  Vemurafenib  
 
Note: Vemuratenib monotherapy was applicable through Protocol V2 (see Section 2: Study Design) 
and was superceded by Vemuratenib plus Cobemetinib in Protocol V3. 
 
Screening and Pretreatment Assessments 
• 
Informed consent form prior to any other trial-related procedures 
• 
Review of molecular profiling report and confirmation of BRAF mutation (should occur prior to 
obtaining other study-specific assessments) 
• 
Medical history) 
• 
Dermatologic examination for squamous carcinoma/other suspicious skin lesions (anal/pelvic areas 
to be included if per standard practice) 
• 
Head and neck examination for squamous carcinomas 
• 
ECOG PS 
• 
ECG, QTc interval measurement 
• 
CBC, including 3-part differential and platelets 


 
DOC NO: USMA.FOR.001 
STATUS: Released 
 
 
 
 
 
VERSION: 1.0  
 
EFFECTIVE DATE: 03/31/2014 
 
Data Analysis Plan Module 1 Template 
 
Study ML28897  
 
 
 
 
 
 
 
  
                
36/75 
Statistical Analysis Plan, Version 3.0 
 
 
 
 
 
           Date: 
07/17/2023 
• 
CMP 
• 
Serum pregnancy test (must be performed within 7 days of Cycle 1, Day 1) 
• 
Optional archival tumor sample 
• 
Tumor markers (only if clinically indicated) 
• 
CT scans of the chest, abdomen, and/or pelvis 
• 
Positron emission tomography (PET) scans or bone scan (only if clinically indicated) 
• 
CT or MRI of brain (all patients with a history of treated brain metastases; otherwise, only if 
clinically indicated) 
 
Patients who have disease progression on one study treatment regimen and are eligible for another 
study treatment regimen must be re-consented and re-screened for the new study treatment and must 
be registered as a new patient via the interactive web response system (IWRS) prior to initiation of the 
new study treatment.  In these cases, results of assessments done at treatment completion may be 
used as screening assessments for the subsequent study treatment.  These tests do not have to be 
repeated if the timeframe is as required for screening. 
 
Assessments during Treatment 
Patients will visit the study center once every 4 weeks (± 72 hours) during the first three cycles of 
treatment (i.e., on Day 1 of Cycles 1, 2, and 3).  The initial reevaluation will occur after 8 weeks of 
treatment (Cycle 3, Day 1).  For patients who remain on treatment (i.e., responding or stable) and who 
are doing well on Cycle 3, Day 1, subsequent visits will be every 12 weeks with reevaluations at these 
intervals.  Assessments to be performed at each visit are as follows: 
a. Day 1 of Cycles 1, 2, and 3 
• 
Dermatologic exam for squamous carcinoma/other suspicious skin lesions (anal/pelvic areas to be 
included if per standard practice) 
• 
ECG, QTc interval measurement 
• 
AE evaluation 
– 
Only significant AEs, defined as SAEs, AEs leading to treatment modification (e.g., dose 
reduction, dose delay, treatment discontinuation), or protocol-defined AEs of special interest 
(see protocol Section 5.2.3) will be captured in the electronic Case Report Form (eCRF). 
• 
Review study drug compliance with patient 
• 
CBC, including 3-part differential and platelets 
• 
CMP 
 
b. Day 1 of Cycles 3 and 5 
• 
Head and neck examination for developing squamous carcinomas 
• 
Tumor markers (only if clinically indicated) 
• 
Response assessment - CT scans of chest, abdomen, and/or pelvis (repeat only scans that were 
abnormal at baseline) 
 
c. Day 1 of Cycle 7 and Every Three Cycles Thereafter 
• 
Dermatologic examination for squamous carcinoma/other suspicious skin lesions (anal/pelvic areas 
to be included if per standard practice) 
• 
Head and neck examination for developing squamous carcinomas 
• 
ECG, QTc interval measurement 
• 
AE evaluation 
– 
Only significant AEs, defined as SAEs, AEs leading to treatment modification (e.g., dose 
reduction, dose delay, treatment discontinuation), or protocol-defined AEs of special interest 
(see protocol Section 5.2.3) will be captured in the eCRF. 
• 
Review study drug compliance with patient 


 
DOC NO: USMA.FOR.001 
STATUS: Released 
 
 
 
 
 
VERSION: 1.0  
 
EFFECTIVE DATE: 03/31/2014 
 
Data Analysis Plan Module 1 Template 
 
Study ML28897  
 
 
 
 
 
 
 
  
                
37/75 
Statistical Analysis Plan, Version 3.0 
 
 
 
 
 
           Date: 
07/17/2023 
• 
CBC, including 3-part differential and platelets 
• 
CMP 
• 
Tumor markers (only if clinically indicated) 
• 
CT scans of the chest, abdomen, and/or pelvis (only scans that were abnormal at baseline need to 
be repeated) 
• 
PET scans or bone scan (only if abnormal at baseline and necessary to determine response to 
treatment) 
• 
CT or MRI of brain (only if abnormal at baseline) 
 
End of Treatment 
At the end of treatment, a safety follow-up visit will occur within 30 days from discontinuation of 
vemurafenib.  The following assessments will be conducted at the follow up visit: 
• 
Dermatologic exam for squamous carcinoma/other suspicious skin lesions (anal/pelvic areas to be 
included if per standard practice) 
• 
AE evaluation 
– 
Only significant AEs, defined as SAEs, AEs leading to treatment discontinuation, or protocol-
defined AEs of special interest (see protocol Section 5.2.3) will be captured in the eCRF. 
• 
Review study drug compliance with patient 
• 
CBC, including 3-part differential and platelets 
• 
CMP  
• 
Tumor markers (only if clinically indicated) 
• 
CT scans of the chest, abdomen, and/or pelvis (only scans that were abnormal at baseline need to 
be repeated) 
– 
For patients who come off study treatment without progressive disease (PD), tumor 
assessments are required at the end-of-treatment visit, only if not obtained within the past 3 
cycles. 
 
If the patient’s worsening disease combined with travel distance makes the safety follow-up visit too 
difficult, follow-up with the patient may take place by telephone to include an assessment of AEs.  
Alternatively, the patient's local physician may be contacted to collect AE data and any standard of care 
laboratory and CT data, if performed. 
 
Follow-Up Assessments 
Please refer to the main body of the protocol for the follow-up assessments.  
  
PATIENT DISCONTINUATION 
Please refer to Section 4.6 in the main body of the protocol for patient discontinuation descriptions. 
 






 
DOC NO: USMA.FOR.001 
STATUS: Released 
 
 
 
 
 
VERSION: 1.0  
 
EFFECTIVE DATE: 03/31/2014 
 
Data Analysis Plan Module 1 Template 
 
Study ML28897  
 
 
 
 
 
 
 
  
                40/75 
Statistical Analysis Plan, Version 3.0 
 
 
 
 
 
           Date: 07/17/2023 
c Patients completing treatment with no evidence of disease progression will be followed every 3 months until disease progression.  The patient’s 
physician will be contacted to collect follow-up information.  This information will only include the assessments listed above if they are being 
performed as part of the patient’s standard of care. 
d Patients with documented disease progression will be followed every 3 months for a minimum of 1 year from the date of first dose of study drug 
or until death, whichever comes first.  Patients may be contacted during outpatient visits or by telephone if unable to come to the study center. 
e Informed consent must be obtained prior to performing any trial-related screening assessments.  
f Confirmation of BRAF mutation should occur prior to performing other trial-related assessments. 
g Full dermatologic examination for squamous carcinoma/other suspicious lesions, including, if per standard practice, an examination of the anal 
and pelvic areas.  Lesions suspicious for squamous cell carcinoma should be treated appropriately. 
h To be performed by the treating physician to monitor for developing squamous cancers. 
i ECG and electrolytes, including potassium, magnesium, and calcium, should be monitored before treatment with vemurafenib and after dose 
modification.  Monitoring of ECGs should occur on Day 1 of Cycles 1, 2, 3, 7, and every 3 cycles thereafter, or more often as clinically indicated.  
Patients with baseline QTc > 450 ms are not eligible for this study.  If during treatment the QTc exceeds 500 ms (CTCAE Grade 3), vemurafenib 
treatment should be temporarily interrupted, electrolyte abnormalities should be corrected, and cardiac risk factors for QT prolongation 
(e.g., congestive heart failure, bradyarrhythmias) should be controlled.  Re-initiation of treatment should occur at a lower dose once the QTc 
decreases below 500 ms. 
j Only significant AEs, defined as SAEs, AEs leading to treatment modification (e.g., dose reduction, dose delay, treatment discontinuation), or  
protocol-defined AEs of special interest (see protocol Section 5.2.3) occurring from the first treatment until 30 days after the last dose of study 
treatment will be captured in the eCRF.  
k Study drug compliance will be reviewed with the patient. 
l CMP will include measurements of glucose, BUN, creatinine, sodium, potassium, chloride, calcium, CO2, alkaline phosphatase, AST (SGOT), 
ALT (SGPT), total bilirubin, total protein, and albumin.   
m For women of childbearing potential, including women who have had a tubal ligation, a serum pregnancy test will be performed  ≤ 7 days prior to 
first dose of trial treatment. 
n If additional molecular profiling is done at the site while the patient is on study, the results may be reported in the eCRF. 
o Archival tissue, if available and with specific consent, will be requested and collected for future correlative research studies.  The sample can be 
provided during or after screening while the patient is on study. 
p Only if clinically indicated. 
q Performed within 7 days prior to the next cycle, with results available for review before Day 1 of the next cycle. 


 
DOC NO: USMA.FOR.001 
STATUS: Released 
 
 
 
 
 
VERSION: 1.0  
 
EFFECTIVE DATE: 03/31/2014 
 
Data Analysis Plan Module 1 Template 
 
Study ML28897  
 
 
 
 
 
 
 
  
                41/75 
Statistical Analysis Plan, Version 3.0 
 
 
 
 
 
           Date: 07/17/2023 
r Only scans (chest, abdomen, and/or pelvis) that were abnormal at baseline need to be repeated.  For patients who come off study treatment 
without PD, tumor assessments are required at the end-of-treatment visit, only if not obtained within the past 3 cycles.   
s Only if abnormal at baseline and if necessary to determine response to treatment. 
t Required for patient with a history of treated brain metastases.  Otherwise, repeat only if clinically indicated. 
u Only if abnormal at baseline 
 




 
DOC NO: USMA.FOR.001 
STATUS: Released 
 
 
 
 
 
VERSION: 1.0  
 
EFFECTIVE DATE: 03/31/2014 
 
Data Analysis Plan Module 1 Template 
 
Study ML28897  
 
 
 
 
 
 
 
  
                43/75 
Statistical Analysis Plan, Version 3.0 
 
 
 
 
 
           Date: 07/17/2023 
 
Patients who have disease progression on one study treatment regimen and are eligible for another study 
treatment regimen must be re-consented and re-screened for the new study treatment and must be registered 
as a new patient via the interactive web response system (IWRS) prior to initiation of the new study treatment.  
In these cases, results of assessments done at treatment completion may be used as screening assessments 
for the subsequent study treatment.  These tests do not have to be repeated if the timeframe is as required for 
screening.   
 
Assessments during Treatment 
Patients will visit the study center once every 4 weeks (± 72 hours) during the first three cycles of treatment (i.e., 
on Day 1 of Cycles 1, 2, and 3).  The initial reevaluation will occur after 8 weeks of treatment (Cycle 3, Day 1).  
For patients who remain on treatment (i.e., responding or stable) and who are doing well on Cycle 3, Day 1, 
subsequent visits will be every 12 weeks with reevaluations at these intervals.  Assessments to be performed at 
each visit are as follows:   
a. Day 1 of Cycles 1 
• 
Plasma biomarker collection  
 
b. Day 1 of Cycles 1, 2, and 3 
• 
Adverse event (AE) evaluations 
– 
Only significant AEs, defined as serious AEs (SAEs), AEs leading to treatment modification 
(e.g., dose reduction, dose delay, treatment discontinuation), or protocol-defined AEs of special 
interest (see protocol Section 5.2.3) will be captured in the electronic Case Report Form (eCRF). 
• 
Review study drug compliance with patient 
• 
CBC, including 3-part differential and platelets 
• 
CMP 
• 
Urine or serum pregnancy test − any positive urine pregnancy test must be confirmed by a serum 
pregnancy test.  During the treatment period, pregnancy test results must be available prior to 
administration of study drug.  Patients who have a positive pregnancy test must not receive study drug.  
Pregnancy tests must be done on Day 1 prior to starting every cycle. 
 
c. Day 1 of Cycle 3 
• 
Plasma biomarker collection 
 
d. Day 1 of Cycles 3 and 5 
• 
Urine or serum pregnancy test − any positive urine pregnancy test must be confirmed by a serum 
pregnancy test.  During the treatment period, pregnancy test results must be available prior to 
administration of study drug.  Patients who have a positive pregnancy test must not receive study drug.  
Pregnancy tests must be done on Day 1 prior to starting every cycle. 
• 
Tumor markers (only if clinically indicated) 
• 
Response assessment − CT scans of chest, abdomen, and pelvis (repeat only scans that were abnormal at 
baseline  
 
e. Cycle 4 
• 
Urine or serum pregnancy test:  any positive urine pregnancy test must be confirmed by a serum pregnancy 
test.  During the treatment period, pregnancy test results must be available prior to administration of study 
drug.  Patients who have a positive pregnancy test must not receive study drug.  Pregnancy tests must be 
done on Day 1 prior to starting every cycle. 
 
f. 
Day 1 of Cycle 7 and Every Three Cycles Thereafter 
• 
AE evaluations 


 
DOC NO: USMA.FOR.001 
STATUS: Released 
 
 
 
 
 
VERSION: 1.0  
 
EFFECTIVE DATE: 03/31/2014 
 
Data Analysis Plan Module 1 Template 
 
Study ML28897  
 
 
 
 
 
 
 
  
                44/75 
Statistical Analysis Plan, Version 3.0 
 
 
 
 
 
           Date: 07/17/2023 
– 
Only significant AEs, defined as SAEs, AEs leading to treatment modification (e.g., dose reduction, 
dose delay, treatment discontinuation), or protocol-defined AEs of special interest (see protocol 
Section 5.2.3) will be captured in the eCRF. 
• 
Review study drug compliance with patient 
• 
CBC, including 3-part differential and platelets 
• 
CMP 
• 
Urine or serum pregnancy test − any positive urine pregnancy test must be confirmed by a serum 
pregnancy test.  During the treatment period, pregnancy test results must be available prior to 
administration of study drug.  Patients who have a positive pregnancy test must not receive study drug.  
Pregnancy tests must be done on Day 1 prior to starting every cycle. 
• 
Tumor markers (only if clinically indicated) 
• 
CT scans of the chest, abdomen, and/or pelvis (only scans that were abnormal at baseline need to be 
repeated) 
• 
PET scans or bone scan (only if abnormal at baseline and necessary to determine response to treatment) 
• 
CT or MRI of brain (only if abnormal at baseline) 
 
End of Treatment 
At the end of treatment, a safety follow-up visit will occur within 45 days from discontinuation of vismodegib.  The 
following assessments will be conducted at the follow-up visit: 
• 
Plasma biomarker collection  
• 
AE evaluation 
– 
Only significant AEs, defined as SAEs, AEs leading to treatment discontinuation, or protocol-
defined AEs of special interest (see protocol Section 5.2.3) will be captured in the eCRF.  
• 
Review study drug compliance with patient 
• 
CBC, including 3-part differential and platelets 
• 
CMP 
• 
Tumor markers (only if clinically indicated) 
• 
CT scans of the chest, abdomen, and/or pelvis (only scans that were abnormal at baseline need to be 
repeated) 
– 
For patients who come off study treatment without progressive disease (PD), tumor assessments 
are required at the end-of-treatment visit, only if not obtained within the past 3 cycles.  
 
If the patient’s worsening disease combined with travel distance makes the safety follow-up visit too difficult, 
follow-up with the patient may take place by telephone to include an assessment of AEs.  Alternatively, the 
patient's local physician may be contacted to collect AE data and any standard of care laboratory and CT data, if 
performed. 
 
Follow-Up Assessments 
Please refer to the main body of the protocol for the follow-up assessments.   
 
PATIENT DISCONTINUATION 
Please refer to Section 4.6 in the main body of the protocol for patient discontinuation descriptions.   






 
DOC NO: USMA.FOR.001 
STATUS: Released 
 
 
 
 
 
VERSION: 1.0  
 
EFFECTIVE DATE: 03/31/2014 
 
Data Analysis Plan Module 1 Template 
 
Study ML28897  
 
 
 
 
 
 
 
  
                47/75 
Statistical Analysis Plan, Version 3.0 
 
 
 
 
 
           Date: 07/17/2023 
d Patients who discontinue study treatment regardless of reason for discontinuation will be followed for survival every 3 months until death, lost to follow-
up, withdrawal of consent, or study termination by the Sponsor, whichever comes first.  Patients may be contacted during outpatient visits or by 
telephone if unable to come to the study center. 
e Informed consent must be obtained prior to performing any trial-related screening assessments.  
f Confirmation of hedgehog pathway mutation (activating mutation of SMO or loss-of-function mutation of PTCH-1; see protocol Appendix 5)  should 
occur prior to performing other trial-related assessments.  For patients screened using a blood assay:  obtain tissue-based testing result confirming 
study eligibility (within first 4 weeks after enrollment). 
g Only significant AEs, defined as SAEs, AEs leading to treatment modification (e.g., dose reduction, dose delay, treatment discontinuation), or protocol-
defined AEs of special interest (see protocol Section 5.2.3) occurring from the first treatment until 45 days after the last dose of study treatment will be 
captured in the eCRF. 
h Study drug compliance will be reviewed with the patient. 
i CMP will include measurements of glucose, BUN, creatinine, sodium, potassium, chloride, calcium, CO2, alkaline phosphatase, AST (SGOT), ALT 
(SGPT), total bilirubin, total protein, and albumin.   
j All women of childbearing potential (including those who have had a tubal ligation) will have a serum pregnancy test at screening, within 7 days before 
the first dose of study drug.  Urine or serum pregnancy tests may be performed at subsequent visits, as indicated in the schedule of assessments.  
Note:  Pregnancy tests must be done Day 1 prior to starting every cycle.  Any positive urine pregnancy test must be confirmed by a serum pregnancy 
test.  During the treatment period, pregnancy test results must be available prior to administration of study drug.  Patients who have a positive 
pregnancy test must not receive study drug. 
k If additional molecular profiling is done at the site while the patient is on study, the results may be reported in the eCRF. 
l Archival tissue, if available and with specific consent, will be requested and collected for future correlative research studies.  The sample can be 
provided during or after screening while the patient is on study. 
m Only if clinically indicated. 
n Performed within 7 days prior to the next cycle, with results available for review before Day 1 of the next cycle. 
o Only scans (chest, abdomen, and/or pelvis) that were abnormal at baseline need to be repeated.  For patients who come off study treatment without 
PD, tumor assessments are required at the end-of-treatment visit, only if not obtained within the past 3 cycles. 
p Only if abnormal at baseline and if necessary to determine response to treatment. 
q Required for patients with a history of treated brain metastases.  Otherwise, repeat only if clinically indicated. 
r Only if abnormal at baseline. 
 




 
DOC NO: USMA.FOR.001 
STATUS: Released 
 
 
 
 
 
VERSION: 1.0  
 
EFFECTIVE DATE: 03/31/2014 
 
Data Analysis Plan Module 1 Template 
 
Study ML28897  
 
 
 
 
 
 
 
  
                49/75 
Statistical Analysis Plan, Version 3.0 
 
 
 
 
 
           Date: 07/17/2023 
• 
Head and neck examination for squamous carcinomas 
• 
ECOG Performance Status 
• 
ECG, QTc interval measurement 
• 
LVEF assessment with ECHO or MUGA 
• 
CBC, including 3-part differential and platelets 
• 
CMP 
• 
CPK 
• 
Serum pregnancy test (must be performed within 7 days of Cycle 1, Day 1) 
• 
Optional archival tumor sample 
• 
Tumor markers (only if clinically indicated) 
• 
CT scans of the chest, abdomen, and/or pelvis 
• 
Positron emission tomography (PET) scans or bone scan (only if clinically indicated) 
• 
CT or MRI of brain (all patients with a history of treated brain metastases; otherwise, only if clinically 
indicated) 
 
Patients who have disease progression on one study treatment regimen and are eligible for another study 
treatment regimen must be re-consented and re-screened for the new study treatment and must be registered 
as a new patient via the interactive web response system (IWRS) prior to initiation of the new study treatment.  
In these cases, results of assessments done at treatment completion may be used as screening assessments 
for the subsequent study treatment.  These tests do not have to be repeated if the timeframe is as required for 
screening. 
 
Assessments during Treatment 
Patients will visit the study center once every 4 weeks (± 72 hours) during the first three cycles of treatment (i.e., 
on Day 1 of Cycles 1, 2, and 3).  The initial reevaluation will occur after 8 weeks of treatment (Cycle 3, Day 1).  
For patients who remain on treatment (i.e., responding or stable) and who are doing well on Cycle 3, Day 1, 
subsequent visits will be every 12 weeks with reevaluations at these intervals.  Assessments to be performed at 
each visit are as follows: 
a. Day 1 of Cycle 1 
• 
Plasma biomarker collection 
 
b. Day 1 of Cycles 1, 2, and 3 
• 
Dermatologic exam for squamous carcinoma/other suspicious skin lesions (anal/pelvic areas to be included 
if per standard practice) 
• 
ECG, QTc interval measurement 
• 
AE evaluation 
– 
Only significant AEs, defined as SAEs, AEs leading to treatment modification (e.g., dose reduction, 
dose delay, treatment discontinuation), or protocol-defined AEs of special interest (see protocol 
Section 5.2.3) will be captured in the electronic Case Report Form (eCRF). 
• 
Review study drug compliance with patient 
• 
CBC, including 3-part differential and platelets 
• 
CMP 
• 
CPK 
 
c. Day 1 of Cycle 2 and Every Three Cycles Thereafter 
• 
LVEF assessment with ECHO or MUGA 
• 
Ophthalmologic examination 
 
d. Day 1 of Cycle 3 
• 
Plasma biomarker collection 
 


 
DOC NO: USMA.FOR.001 
STATUS: Released 
 
 
 
 
 
VERSION: 1.0  
 
EFFECTIVE DATE: 03/31/2014 
 
Data Analysis Plan Module 1 Template 
 
Study ML28897  
 
 
 
 
 
 
 
  
                50/75 
Statistical Analysis Plan, Version 3.0 
 
 
 
 
 
           Date: 07/17/2023 
e. Day 1 of Cycles 3 and 5 
• 
Head and neck examination for developing squamous carcinomas 
• 
Tumor markers (only if clinically indicated) 
• 
Response assessment − CT scans of chest, abdomen, and/or pelvis (repeat only scans that were abnormal 
at baseline) 
 
f. 
Day 1 of Cycle 7 and Every Three Cycles Thereafter 
• 
Dermatologic examination for squamous carcinoma/other suspicious skin lesions (anal/pelvic areas to be 
included if per standard practice) 
• 
Head and neck examination for developing squamous carcinomas 
• 
ECG, QTc interval measurement 
• 
AE evaluation 
– 
Only significant AEs, defined as SAEs, AEs leading to treatment modification (e.g., dose reduction, 
dose delay, treatment discontinuation), or protocol-defined AEs of special interest (see protocol 
Section 5.2.3) will be captured in the eCRF. 
• 
Review study drug compliance with patient 
• 
CBC, including 3-part differential and platelets 
• 
CMP 
• 
Tumor markers (only if clinically indicated) 
• 
CT scans of the chest, abdomen, and/or pelvis (only scans that were abnormal at baseline need to be 
repeated) 
• 
PET scans or bone scan (only if abnormal at baseline and necessary to determine response to treatment) 
• 
CT or MRI of brain (only if abnormal at baseline) 
 
End of Treatment 
At the end of treatment, a safety follow-up visit will occur within 30 days from discontinuation of combination 
vemurafenib plus cobimetinib.  The following assessments will be conducted at the follow-up visit: 
• 
Plasma biomarker collection 
• 
Dermatologic exam for squamous carcinoma/other suspicious skin lesions (anal/pelvic areas to be included 
if per standard practice) 
• 
AE evaluation 
– 
Only significant AEs, defined as SAEs, AEs leading to treatment discontinuation, or protocol-
defined AEs of special interest (see protocol Section 5.2.3) will be captured in the eCRF. 
• 
Review study drug compliance with patient 
• 
CBC, including 3-part differential and platelets 
• 
CMP 
• 
CPK  
• 
LVEF assessment with ECHO or MUGA 
• 
Ophthalmologic evaluation 
• 
Tumor markers (only if clinically indicated) 
• 
CT scans of the chest, abdomen, and/or pelvis (only scans that were abnormal at baseline need to be 
repeated) 
– 
For patients who come off study treatment without progressive disease (PD), tumor assessments are 
required at the end-of-treatment visit, only if not obtained within the past 3 cycles. 
 
If the patient’s worsening disease combined with travel distance makes the safety follow up visit too difficult, 
follow-up with the patient may take place by telephone to include an assessment of AEs.  Alternatively, the 
patient's local physician may be contacted to collect AE data and any standard of care laboratory and CT data, if 
performed. 
 


 
DOC NO: USMA.FOR.001 
STATUS: Released 
 
 
 
 
 
VERSION: 1.0  
 
EFFECTIVE DATE: 03/31/2014 
 
Data Analysis Plan Module 1 Template 
 
Study ML28897  
 
 
 
 
 
 
 
  
                51/75 
Statistical Analysis Plan, Version 3.0 
 
 
 
 
 
           Date: 07/17/2023 
Discontinuation of Cobimetinib 
Safety follow-up within 30 days of cobimetinib discontinuation should include the following: 
• 
LVEF assessment with ECHO or MUGA 
• 
Ophthalmologic evaluation 
 
CPK, LVEF, and the ophthalmologic evaluation do not need to be repeated when vemurafenib is subsequently 
discontinued. 
 
PATIENT DISCONTINUATION 
Please refer to Section 4.6 in the main body of the protocol for patient discontinuation descriptions. 
 
 






 
DOC NO: USMA.FOR.001 
STATUS: Released 
 
 
 
 
 
VERSION: 1.0  
 
EFFECTIVE DATE: 03/31/2014 
 
Data Analysis Plan Module 1 Template 
 
Study ML28897  
 
 
 
 
 
 
 
  
                54/75 
Statistical Analysis Plan, Version 3.0 
 
 
 
 
 
           Date: 07/17/2023 
b After treatment is discontinued, patients will visit the study center within 30 days after the last dose of study treatment for end-of-treatment safety follow-
up assessments.  All patients will be followed until treatment-related toxicities resolve or for at least 30 days post-study drug discontinuation.  If the 
patient’s worsening diseases combined with travel distance makes this visit too difficult, follow-up with the patient may take place by telephone to 
include an assessment of AEs.  Alternatively, the patient's local physician may be contacted to collect AE data and any standard of care laboratory and 
CT data, if performed.  For patients who come off study treatment without PD, tumor assessments are required at the end-of-treatment visit, only if not 
obtained within the past 3 cycles.   
c Informed consent must be obtained prior to performing any trial-related screening assessments.  
d Confirmation of BRAF gene alteration (see protocol Appendix 5) should occur prior to performing other trial-related assessments.  For patients screened 
using a blood assay:  obtain tissue-based testing result confirming study eligibility (within first 4 weeks after enrollment). 
e Full dermatologic examination for squamous carcinoma/other suspicious lesions, including, if per standard practice, an examination of the anal and 
pelvic areas.  Lesions suspicious for squamous cell carcinoma should be treated appropriately. 
f To be performed by the treating physician to monitor for developing squamous cancers. 
g ECG and electrolytes, including potassium, magnesium, and calcium, should be monitored before treatment with vemurafenib and after dose 
modification.  Monitoring of ECGs should occur on Day 1 of Cycles 1, 2, 3, 7, and every 3 cycles thereafter, or more often as clinically indicated.  
Patients with baseline QTc > 450 ms are not eligible for this study.  If during treatment the QTc exceeds 500 ms (CTCAE Grade 3), vemurafenib 
treatment should be temporarily interrupted, electrolyte abnormalities should be corrected, and cardiac risk factors for QT prolongation (e.g., congestive 
heart failure, bradyarrhythmias) should be controlled.  Re-initiation of treatment should occur at a lower dose once the QTc decreases below 500 ms. 
h To be conducted/collected within 30 days of cobimetinib discontinuation.  CPK, LVEF, and the ophthalmologic examination do not need to be repeated 
when vemurafenib is subsequently discontinued. 
i Only significant AEs, defined as SAEs, AEs leading to treatment modification (e.g., dose reduction, dose delay, treatment discontinuation), or  protocol-
defined AEs of special interest (see protocol Section 5.2.3) occurring from the first treatment until 30 days after the last dose of study treatment will be 
captured in the eCRF.  
j Study drug compliance will be reviewed with the patient. 
k CMP will include measurements of glucose, BUN, creatinine, sodium, potassium, magnesium, chloride, calcium, CO2, alkaline phosphatase, AST 
(SGOT), ALT (SGPT), total bilirubin, total protein, and albumin.   
l For women of childbearing potential, including women who have had a tubal ligation, a serum pregnancy test will be performed  ≤ 7 days prior to first 
dose of trial treatment. 
m If additional molecular profiling is done at the site while the patient is on study, the results may be reported in the eCRF. 
n Archival tissue, if available and with specific consent, will be requested and collected for future correlative research studies.  The sample can be 
provided during or after screening while the patient is on study. 
o Only if clinically indicated. 
p Performed within 7 days prior to the next cycle, with results available for review before Day 1 of the next cycle. 
q Only scans (chest, abdomen, and/or pelvis) that were abnormal at baseline need to be repeated.  For patients who come off study treatment without 
PD, tumor assessments are required at the end-of-treatment visit, only if not obtained within the past 3 cycles.   


 
DOC NO: USMA.FOR.001 
STATUS: Released 
 
 
 
 
 
VERSION: 1.0  
 
EFFECTIVE DATE: 03/31/2014 
 
Data Analysis Plan Module 1 Template 
 
Study ML28897  
 
 
 
 
 
 
 
  
                55/75 
Statistical Analysis Plan, Version 3.0 
 
 
 
 
 
           Date: 07/17/2023 
r Only if abnormal at baseline and if necessary to determine response to treatment. 
s Required for patient with a history of treated brain metastases.  Otherwise, repeat only if clinically indicated. 
t Only if abnormal at baseline. 
u If cobimetinib is discontinued, treatment with vemurafenib can continue. 
 
 
 




 
DOC NO: USMA.FOR.001 
STATUS: Released 
 
 
 
 
 
VERSION: 1.0  
 
EFFECTIVE DATE: 03/31/2014 
 
Data Analysis Plan Module 1 Template 
 
Study ML28897  
 
 
 
 
 
 
 
  
                57/75 
Statistical Analysis Plan, Version 3.0 
 
 
 
 
 
           Date: 07/17/2023 
• 
PET scans or bone scan (only if clinically indicated) 
• 
CT or MRI of brain (all patients with history of treated brain metastases; otherwise, only if clinically indicated) 
 
Patients who have disease progression on one study treatment regimen and are eligible for another study 
treatment regimen must be re-consented and re-screened for the new study treatment and must be registered 
as a new patient via the interactive web response system (IWRS) prior to initiation of the new study treatment.  
In these cases, results of assessments done at treatment completion may be used as screening assessments 
for the subsequent study treatment.  These tests do not have to be repeated if the timeframe is as required for 
screening. 
 
Assessments during Treatment 
Patients will visit the study center once every 4 weeks (± 72 hours) during the first three cycles of treatment (i.e., 
on Day 1 of Cycles 1, 2, and 3). The initial reevaluation will occur after 8 weeks of treatment (Cycle 3, Day 1). 
For patients who remain on treatment (i.e., responding or stable) and who are doing well on Cycle 7, Day 1, 
subsequent visits will be every 12 weeks, with reevaluations at these intervals. Assessments to be performed at 
each visit are as follows: 
a. Day 1 of Cycle 1 
• 
Plasma biomarker collection 
 
b. Day 1 of Cycles 1, 2, and 3 
• 
Adverse event (AE) evaluation 
– 
Only significant AEs, defined as serious AEs (SAEs), AEs leading to treatment modification 
(e.g., dose reduction, dose delay, treatment discontinuation), or protocol-defined AEs of special 
interest (see protocol Section 5.2.3) will be captured in the electronic Case Report Form (eCRF). 
• 
Review study drug compliance with patient 
• 
CBC, including 3-part differential and platelets 
• 
CMP every 2 weeks for 3 months (Cycles 1−3) and as clinically indicated 
• 
CPK every 2 weeks for first month (Cycle 1), then Day 1 of Cycles 2 and 3 
• 
ECG (Cycle 1 and Cycle 3) 
• 
Blood pressure and heart rate 
 
c. Day 1 of Cycle 3 
• 
Plasma biomarker collection 
• 
Tumor markers (only if clinically indicated) 
• 
Response assessment − CT scans of chest, abdomen, and pelvis (repeat only scans that were abnormal at 
baseline) 
 
d. Day 1 of Cycle 5 
• 
AE evaluation 
– 
Only significant AEs, defined as serious AEs (SAEs), AEs leading to treatment modification 
(e.g., dose reduction, dose delay, treatment discontinuation), or other protocol-defined AEs of 
special interest (see protocol Section 5.2.3) will be captured in the eCRF. 
• 
Tumor markers (only if clinically indicated) 
• 
Response assessment − CT scans of chest, abdomen, and pelvis (repeat only scans that were abnormal at 
baseline) 
• 
Review study drug compliance with patient 
• 
CMP  
• 
CPK 
• 
ECG 
• 
Blood pressure and heart rate 


 
DOC NO: USMA.FOR.001 
STATUS: Released 
 
 
 
 
 
VERSION: 1.0  
 
EFFECTIVE DATE: 03/31/2014 
 
Data Analysis Plan Module 1 Template 
 
Study ML28897  
 
 
 
 
 
 
 
  
                58/75 
Statistical Analysis Plan, Version 3.0 
 
 
 
 
 
           Date: 07/17/2023 
 
e. Day 1 of Cycle 7 and Every Three Cycles Thereafter 
• 
AE evaluation 
– 
Only significant AEs, defined as SAEs, AEs leading to treatment modification (e.g., dose reduction, 
dose delay, treatment discontinuation), or other protocol-defined AEs of special interest (see 
protocol Section 5.2.3) will be captured in the eCRF. 
• 
Review study drug compliance with patient 
• 
CBC, including 3-part differential and platelets 
• 
CMP 
• 
CPK 
• 
Tumor markers (only if clinically indicated) 
• 
ECG (Day 1 of Cycle 7 only) 
• 
Blood pressure and heart rate 
• 
CT scans of the chest, abdomen, and/or pelvis (repeat only scans that were abnormal at baseline) 
• 
PET scans or bone scan (only if abnormal at baseline and necessary to determine response to treatment) 
• 
CT or MRI of brain (only if abnormal at baseline) 
 
End of Treatment 
At the end of treatment, a safety follow-up visit will occur within 30 days from discontinuation of alectinib. The 
following assessments will be conducted at the visit: 
• 
Plasma biomarker collection 
• 
AE evaluation 
– 
Only significant AEs, defined as SAEs, AEs leading to treatment discontinuation, or protocol-
defined AEs of special interest (see protocol Section 5.2.3) will be captured in the eCRF. 
• 
Review study drug compliance with patient 
• 
CBC, including 3-part differential and platelets 
• 
CMP 
• 
CPK 
• 
Tumor markers (only if clinically indicated) 
• 
CT scans of the chest, abdomen, and/or pelvis (repeat only scans that were abnormal at baseline) 
– 
For patients who come off study treatment without progressive disease (PD), tumor assessments 
are required at the end-of-treatment visit, only if not obtained within the past 3 cycles.  
• 
At disease progression, an optional FFPE tissue sample may be submitted for exploratory research, if 
available. 
 
If the patient’s worsening disease combined with travel distance makes the safety follow up visit too difficult, 
follow-up with the patient may take place by telephone to include an assessment of AEs. Alternatively, the 
patient's local physician may be contacted to collect AE data and any standard of care laboratory and CT data, if 
performed. 
 
Follow-Up Assessments 
Please refer to the main body of the protocol for the follow-up assessments. 
 
PATIENT DISCONTINUATION 
Please refer to Section 4.6 in the main body of the protocol for patient discontinuation descriptions. 
 








 
DOC NO: USMA.FOR.001 
STATUS: Released 
 
 
 
 
 
VERSION: 1.0  
 
EFFECTIVE DATE: 03/31/2014 
 
Data Analysis Plan Module 1 Template 
 
Study ML28897  
 
 
 
 
 
 
 
  
                62/75 
Statistical Analysis Plan, Version 3.0 
 
 
 
 
 
           Date: 07/17/2023 
c Patients completing treatment with no evidence of disease progression will be followed every 3 months until disease progression.  The patient’s 
physician will be contacted to collect follow-up information.  This information will only include the assessments listed above if they are being 
performed as part of the patient’s standard of care. 
d Patients who discontinue study treatment regardless of reason for discontinuation will be followed for survival every 3 months until death, lost to 
follow-up, withdrawal of consent, or study termination by the Sponsor, whichever comes first.  Patients may be contacted during outpatient visits 
or by telephone if unable to come to the study center. 
e Informed consent must be obtained prior to performing any trial-related screening assessments.  
f Confirmation of ALK alterations (see protocol Appendix 5) should occur prior to performing other trial-related assessments.  For patients 
screened using a blood assay:  obtain tissue-based testing result confirming study eligibility (within first 4 weeks after enrollment). 
g Cycle 1 Day 1, Cycle 3 Day 1, Cycle 5 Day 1 and Cycle 7 Day 1. 
h Only significant AEs, defined as SAEs, AEs leading to treatment modification (e.g., dose reduction, dose delay, treatment discontinuation), or 
protocol-defined AEs of special interest (see protocol Section 5.2.3) occurring from the first treatment until 30 days after the last dose of study 
treatment will be captured in the eCRF.   
i Study drug compliance will be reviewed with the patient. 
j  CMP will include measurements of glucose, BUN, creatinine, sodium, potassium, chloride, calcium, CO2, alkaline phosphatase, AST (SGOT), 
ALT (SGPT), total bilirubin, total protein, and albumin.   
k For women of childbearing potential, including women who have had a tubal ligation, a serum pregnancy test will be performed ≤ 7 days prior to 
first dose of trial treatment. 
l   If additional molecular profiling is done at the site while the patient is on study, the results may be reported in the eCRF. 
m Archival tissue will be requested and collected for future correlative research studies, if available and with specific consent.  The sample can be 
provided during or after screening while the patient is on study.  An optional tissue sample collected at end of treatment / disease progression 
can be submitted, if available. 
n Only if clinically indicated. 
o Performed within 7 days prior to the next cycle, with results available for review before Day 1 of the next cycle. 
p Only scans (chest, abdomen, and/or pelvis) that were abnormal at baseline need to be repeated.  For patients who come off study treatment 
without PD, tumor assessments are required at the end-of-treatment visit, only if not obtained within the past 3 cycles. 
q Only if abnormal at baseline and if necessary to determine response to treatment. 
r Required for patients with a history of treated brain metastases. Otherwise, repeat only if clinically indicated. 
s Only if abnormal at baseline. 


 
DOC NO: USMA.FOR.001 
STATUS: Released 
 
 
 
 
 
VERSION: 1.0  
 
EFFECTIVE DATE: 03/31/2014 
 
Data Analysis Plan Module 1 Template 
 
Study ML28897  
 
 
 
 
 
 
 
  
                63/75 
Statistical Analysis Plan, Version 3.0 
 
 
 
 
 
           Date: 07/17/2023 
5.8 
Appendix H - Atezolizumab for Patients with Cancers Characterized by PD L1 
Copy Number Gain, Deficiency in Mismatch Repair Enzymes, High Levels of 
Microsatellite Instability, and High Tumor Mutational Burden and/or Alterations 
of DNA Proofreading/Repair Genes 
 
Study Schema: Atezolizumab 
 
 
C = cycle. RECIST v1.1 = Response Evaluation Criteria in Solid Tumors v1.1. 
Note:  At the discretion of the treating physician and after approval from the Medical Monitor, treatment with 
atezolizumab may be continued beyond progression if the anticipated clinical benefit outweighs the risk. 
 
 
Screening and Pretreatment Assessments 
• 
Written informed consent form prior to any other trial-related procedures 
• 
Review of molecular profiling report and confirmation of elevated tTMB (should occur prior to obtaining other 
study-specific assessments) 
• 
Medical history 
• 
Vital signs 
• 
ECOG PS (must be performed within 21 days of Cycle 1, Day 1).  Confirmation of ECOG PS must be 
entered into the IWRS at the time of enrollment. 
• 
ECG 
Eligible Patients
Atezolizumab 1200 mg IV infusion every 3 weeks
Reevaluate after 2 cycles (6 weeks)
Objective response or stable disease
Disease Progression 
Based on RECIST v1.1 
Continue treatment until 
progression or intolerable toxicity
Reevaluate every 
2 cycles (for C5, C7,
and C9), then every 
4 cycles thereafter
Verify if patient has 
additional mutations
No −Discontinue 
treatment
Yes −Refer to 
main study schema


 
DOC NO: USMA.FOR.001 
STATUS: Released 
 
 
 
 
 
VERSION: 1.0  
 
EFFECTIVE DATE: 03/31/2014 
 
Data Analysis Plan Module 1 Template 
 
Study ML28897  
 
 
 
 
 
 
 
  
                64/75 
Statistical Analysis Plan, Version 3.0 
 
 
 
 
 
           Date: 07/17/2023 
• 
Hematology:  WBC count, RBC count, hemoglobin, hematocrit, platelet count, differential count (neutrophils, 
eosinophils, basophils, monocytes, lymphocytes, other cells) 
• 
Chemistry panel (serum or plasma):  sodium, potassium, magnesium, chloride, bicarbonate, glucose, BUN 
or urea, creatinine, total protein, albumin, phosphorus, calcium, total bilirubin, alkaline phosphatase, ALT, 
AST, LDH. 
• 
Coagulation:  INR, aPTT 
• 
Thyroid function testing:  thyroid-stimulating hormone, free triiodothyronine (T3) (or total T3 for sites where 
free T3 is not performed), free thyroxine (also known as T4) 
• 
HIV serology 
• 
HBV serology: HBsAg, hepatitis B surface antibody (HBsAb), and total HBcAb 
– 
If a patient has a negative HBsAg result and a positive total HBcAb result, an HBV DNA test must also 
be performed to determine if the patient has an HBV infection. 
• 
HCV serology:  HCV antibody and (if HCV antibody test is positive) HCV RNA 
– 
If a patient has a positive HCV antibody test at screening, an HCV RNA test must also be performed to 
determine if the patient has an active HCV infection 
• 
Serum pregnancy test (must be performed within 7 days of Cycle 1, Day 1) 
• 
Urinalysis 
• 
Confirm availability of an archival or new pretreatment tissue sample (refer to protocol Section  
A11-4.5.1.2.1) 
• 
Tumor markers (only if clinically indicated) 
• 
CT scans of the chest, abdomen, and pelvis 
• 
Positron emission tomography (PET) scans or bone scan (only if clinically indicated) 
• 
CT or MRI of brain (all patients with history of treated brain metastases; otherwise, only if clinically indicated) 
 
Patients who have disease progression on one study treatment regimen and are eligible for another study 
treatment regimen must be re-consented and re-screened for the new study treatment and must be registered 
as a new patient via the interactive web response system (IWRS) prior to initiation of the new study treatment.  
In these cases, results of assessments done at treatment completion may be used as screening assessments 
for the subsequent study treatment.  These tests do not have to be repeated if the timeframe is as required for 
screening. 
 
Assessments during Treatment 
Patients will visit the study center once every 3 weeks on the day of each scheduled treatment (± 72 hours). 
Protocol treatments will continue until tumor progression or intolerable toxicity occurs.  The following 
assessments will be performed:  
a. Day 1 of Every Cycle 
• 
Vital signs 
• 
ECOG status 
• 
ECG, if clinically indicated 
• 
Hematology 
• 
Chemistry 
• 
Urinalysis (only if clinically indicated)  
• 
Adverse event (AE) evaluation (see Atezolizumab Study Flowchart for details) 
• 
Concomitant medication evaluation (only collected for patients enrolled under Version 6 of the protocol and 
later)  
 
b. Day 1 of Cycle 1  
• 
Plasma/serum biomarker collection (pre-dose) 
• 
Thyroid function testing 
• 
Whole blood sample collection (normal germline DNA control; only collected for patients enrolled under 
Version 6 of the protocol and later) (pre-dose) 


 
DOC NO: USMA.FOR.001 
STATUS: Released 
 
 
 
 
 
VERSION: 1.0  
 
EFFECTIVE DATE: 03/31/2014 
 
Data Analysis Plan Module 1 Template 
 
Study ML28897  
 
 
 
 
 
 
 
  
                65/75 
Statistical Analysis Plan, Version 3.0 
 
 
 
 
 
           Date: 07/17/2023 
• 
Serum sample collection for PK and ADA analyses (pre-dose; only collected for patients enrolled under 
Version 6 of the protocol and later) 
• 
Serum sample for CRP assessment (pre-dose; only collected for patients enrolled under Version 6 of the 
protocol and later) 
 
c. Day 1 of Cycle 2 
• 
Optional tissue sample collection (FFPE) for future exploratory analysis (see protocol Section A11-4.5.1.2.1 
for tissue requirements) 
• 
Serum sample collection for PK and ADA analyses (pre-dose; only collected for patients enrolled under 
Version 6 of the protocol and later) 
 
d. Day 1 of Cycle 3  
• 
Plasma/serum biomarker collection (pre-dose) 
• 
Serum sample collection for PK and ADA analyses (pre-dose; only collected for patients enrolled under 
Version 6 of the protocol and later) 
• 
Serum sample for CRP assessment (pre-dose; only collected for patients enrolled under Version 6 of the 
protocol and later) 
 
e. Day 1 of Cycles 3 and 5 
• 
Tumor markers (only if clinically indicated)  
• 
Response assessment - CT scans of chest, abdomen, and/or pelvis (repeat only scans that were abnormal 
at baseline).  For patients enrolled under Version 6 of the protocol or later, scans for response assessment 
must be submitted for IRC review. 
 
f. 
Day 1 of Cycle 4 
• 
Serum sample collection for PK and ADA analyses (pre-dose; only collected for patients enrolled under 
Version 6 of the protocol and later) 
 
g. Day 1 of Cycle 4 and Every Three Cycles Thereafter 
• 
Thyroid function testing 
• 
Urine or serum pregnancy test - any positive urine pregnancy test must be confirmed by a serum pregnancy 
test.  During the treatment period, pregnancy test results must be available prior to administration of study 
drug.  Patients who have a positive pregnancy test may not receive study drug. 
 
h. Day 1 of Cycle 7  
• 
Tumor markers (only if clinically indicated) 
• 
Response assessment - CT scans of chest, abdomen, and/or pelvis (repeat only scans that were abnormal 
at baseline), or MRI as clinically indicated.   
• 
PET scan or bone scan (only if abnormal at baseline and necessary to document response to treatment) 
• 
CT scan or MRI of brain (only if abnormal at baseline) 
 
i. 
Day 1 of Cycle 8 
• 
Serum sample collection for PK and ADA analyses (pre-dose; only collected for patients enrolled under 
Version 6 of the protocol and later) 
 
j. 
Day 1 of Cycle 12 
• 
Serum sample collection for PK and ADA analyses (pre-dose; only collected for patients enrolled under 
Version 6 of the protocol and later) 
 
k. Day 1 of Cycle 13 and Every Six Cycles Thereafter (or sooner if clinically indicated) 
• 
Tumor markers (only if clinically indicated) 


 
DOC NO: USMA.FOR.001 
STATUS: Released 
 
 
 
 
 
VERSION: 1.0  
 
EFFECTIVE DATE: 03/31/2014 
 
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                66/75 
Statistical Analysis Plan, Version 3.0 
 
 
 
 
 
           Date: 07/17/2023 
• 
Response assessment - CT scans of chest, abdomen, and/or pelvis (repeat only scans that were abnormal 
at baseline) 
• 
PET scan or bone scan (only if abnormal at baseline and necessary to document response to treatment) 
• 
CT scan or MRI of brain (only if abnormal at baseline) 
 
l. 
Day 1 of Cycle 16 
• 
Serum sample collection for PK and ADA analyses (pre-dose; only collected for patients enrolled under 
Version 6 of the protocol and later) 
 
End of Treatment 
At the end of treatment, a safety follow-up visit will occur within 30 days from discontinuation of atezolizumab.  
The following assessments will be conducted at the follow-up visit: 
• 
Vital signs 
• 
ECOG status 
• 
Hematology 
• 
Chemistry 
• 
Coagulation 
• 
Thyroid function testing 
• 
Plasma biomarker collection 
• 
Serum sample collection for PK and ADA analyses (only collected for patients enrolled under  
Version 6 of the protocol and later) 
• 
Serum sample for CRP assessment (only collected for patients enrolled under Version 6 of the protocol and 
later)  
• 
AE evaluation (see Atezolizumab Study Flowchart for details) 
• 
Concomitant medication evaluation (only collected for patients enrolled under Version 6 of the protocol and 
later) 
• 
Urine or serum pregnancy test - Any positive urine pregnancy test must be confirmed by a serum pregnancy 
test.   
• 
Optional tissue sample collection (FFPE) for future exploratory analysis (see protocol Section A11-4.5.1.2.1 
for tissue requirements) 
• 
Response assessment - CT scans of chest, abdomen, and/or pelvis (only scans that were abnormal at 
baseline).   
– 
For patients who come off study treatment without progressive disease (PD), tumor assessments are 
required at the end-of-treatment visit, only if not obtained within the past 6 cycles. 
 
If the patient’s worsening disease combined with travel distance makes the safety follow up visit too difficult, 
follow-up with the patient may take place by telephone to include an assessment of AEs and concomitant 
medications.  Alternatively, the patient's local physician may be contacted to collect AE data, concomitant 
medications and any standard of care laboratory and CT data, if performed. 
 
PATIENT DISCONTINUATION 
Please refer to Section 4.6 in the main body of the protocol for patient discontinuation descriptions. 
 
 








 
DOC NO: USMA.FOR.001 
STATUS: Released 
 
 
 
 
 
VERSION: 1.0  
 
EFFECTIVE DATE: 03/31/2014 
 
Data Analysis Plan Module 1 Template 
 
Study ML28897  
 
 
 
 
 
 
 
  
                70/75 
Statistical Analysis Plan, Version 3.0 
 
 
 
 
 
           Date: 07/17/2023 
ADA = anti-drug antibody; C = cycle; CRP = C-reactive protein; CT = computerized tomography; D = day; ECOG PS = Eastern Cooperative Oncology 
Group Performance Status; IRC = independent review committee; MRI = magnetic resonance imaging; HBcAb = hepatitis B core antibody; 
HBsAb = hepatitis B surface antibody; HBsAg = hepatitis B surface antigen; HBV = hepatitis B virus ; HCV = hepatitis C virus; PET = positron emission 
tomography; PK = pharmacokinetics. 
a The medical history, physical examination, vital signs, weight, ECOG PS, Hematology and Chemistry panels should be done  ≤ 21 days prior to 
initiation of treatment.  However, if the Hematology and Chemistry panels are performed within 72 hours of Cycle 1, Day 1 they do not have to be 
repeated on Day 1.  Scans to document measurable or evaluable disease (i.e., tumor measurement) should be performed  ≤ 4 weeks prior to initiation 
of treatment.    
b Assessments should be done every 6 cycles, or sooner if clinically indicated. 
c After treatment is discontinued, patients will visit the study center within 30 days after the last dose of study treatment for end-of-treatment safety follow-
up assessments.  All patients will be followed until treatment-related toxicities resolve or for at least 30 days post-study drug discontinuation.  If the 
patient’s worsening diseases combined with travel distance makes this visit too difficult, follow-up with the patient may take place by telephone to 
include an assessment of AEs.  Alternatively, the patient's local physician may be contacted to collect AE data and any standard of care laboratory and 
CT data, if performed.  For patients who come off study treatment without PD, tumor assessments are required at the end-of-treatment visit, only if not 
obtained within the past 6 cycles. 
d Confirmation of eligible genetic alterations (see protocol Appendix 5) should occur prior to performing other trial-related assessments. 
e Includes respiratory rate, pulse rate, and systolic and diastolic blood pressure while the patient is in a seated position, and temperature.  Record 
abnormalities observed at baseline on the General Medical History and Baseline Conditions eCRF.  At subsequent visits, record new or worsened 
clinically significant abnormalities on the Adverse Event eCRF.  For the first infusion, vital signs should be measured within 60 minutes prior to the 
infusion and, if clinically indicated, every 15 (± 5) minutes during and 30 (± 10) minutes after the infusion.  For subsequent infusions, vital signs should 
be measured within 60 minutes prior to the infusion and, if clinically indicated or if symptoms occurred during the previous infusion, during and 
30 (± 10) minutes after the infusion. 
f ECG recordings will be obtained during screening and as clinically indicated at other timepoints.  Patients should be resting in a supine position for at 
least 10 minutes prior to ECG recording. 
g For patients enrolled under Version 6 of the protocol or later, after informed consent has been obtained but prior to initiation of study treatment, only 
serious adverse events caused by a protocol-mandated intervention should be reported in the eCRF.  After initiation of study treatment, all adverse 
events will be reported until 30 days after the last dose of study treatment or until initiation of new systemic anti-cancer therapy, whichever occurs first, 
and serious adverse events and adverse events of special interest will continue to be reported until 90 days after the last dose of study treatment or 
until initiation of new systemic anti-cancer therapy, whichever occurs first. For patients enrolled prior to Version 6 of the protocol,  adverse events (see 
protocol Section 5.2.1), protocol-defined events of special interest (see protocol Section 5.2.3), and serious adverse events (except those unequivocally 
related to disease progression), will be collected until 30 days following the last administration of study treatment or study discontinuation/termination, 
whichever is later. After this period, all deaths, regardless of cause, should be reported.   In addition, the Sponsor should be notified if the investigator 
becomes aware of any serious adverse event that is believed to be related to prior exposure to study treatment (see protocol Section 5.6).  The 
investigator should follow each adverse event until the event has resolved to baseline grade or better, the event is assessed as stable by the 


 
DOC NO: USMA.FOR.001 
STATUS: Released 
 
 
 
 
 
VERSION: 1.0  
 
EFFECTIVE DATE: 03/31/2014 
 
Data Analysis Plan Module 1 Template 
 
Study ML28897  
 
 
 
 
 
 
 
  
                71/75 
Statistical Analysis Plan, Version 3.0 
 
 
 
 
 
           Date: 07/17/2023 
investigator, the patient is lost to follow-up, or the patient withdraws consent.  Every effort should be made to follow all serious adverse events 
considered to be related to study treatment or trial-related procedures until a final outcome can be reported.  Concomitant medications should only be 
collected for patients enrolled under Version 6 of the protocol and later, and should be reported from ≤ 7 days prior to the first dose of study drug to the 
end-of-treatment visit and reported in the eCRF. 
h Hematology includes WBC count, RBC count, hemoglobin, hematocrit, platelet count, differential count (neutrophils, eosinophils, basophils, monocytes, 
lymphocytes, other cells). 
i Screening laboratory test results must be obtained within 21 days prior to initiation of study treatment. 
j If Hematology and Chemistry panels are performed within 72 hours prior to Day 1 of Cycle 1, they do not have to be repeated. 
k Chemistry panel (serum or plasma) includes sodium, potassium, magnesium, chloride, bicarbonate, glucose, BUN or urea, creatinine, total protein, 
albumin, phosphorus, calcium, total bilirubin, alkaline phosphatase, ALT, AST, LDH. 
l TSH, free T3 (or total T3 for sites where free T3 is not performed), and free T4 will be assessed on Day 1 of Cycle 1 and every third cycle thereafter. 
m At screening, patients will be tested for HIV, HBsAg, HBsAb, total HBcAb, and HCV antibody.  If a patient has a negative HBsAg test and a positive total 
HBcAb test at screening, an HBV DNA test must also be performed to determine if the patient has an HBV infection.  If a patient has a positive HCV 
antibody test at screening, an HCV RNA test must also be performed to determine if the patient has an active HCV infection.  
n Includes pH, specific gravity, glucose, protein, ketones, and blood; dipstick permitted. 
o Urinalysis should be performed as clinically indicated during study treatment. 
p Serum samples should only be collected from patients enrolled under Version 6 of the protocol or later. On days the patient receives study treatment, 
samples should be collected pre-dose. 
q Sample collection is only required for patients enrolled under Version 6 of the protocol or later, 
r All women of childbearing potential (including those who have had a tubal ligation) will have a serum pregnancy test at screening, within 7 days before 
the first dose of study drug.  Urine or serum pregnancy tests may be performed at subsequent visits, as indicated in the schedule of assessments.  Any 
positive urine pregnancy test must be confirmed by a serum pregnancy test.  During the treatment period, pregnancy test results must be available prior 
to administration of study drug.  Patients who have a positive pregnancy test may not receive study drug. 
s If additional molecular profiling is done at the site while the patient is on study, the results may be reported in the eCRF. 
t For patients receiving atezolizumab where molecular testing was not performed using FoundationOne or FoundationOne CDx, submission of an 
archival or new pretreatment tissue sample is mandatory.  For patients receiving atezolizumab where molecular testing was performed using 
FoundationOne or FoundationOne CDx, submission of an archival or new pretreatment tissue sample is required, if available.  The tissue sample must 
be submitted within 4 weeks after enrollment (refer to protocol Section A11-4.5.1.2.1 for tissue requirements). 
u Only if clinically indicated. 
v A new pre-treatment tissue biopsy is highly encouraged, but not required, for all patients with molecular profile data obtained from biopsies that were 
collected more than 6 months prior to enrollment. 


 
DOC NO: USMA.FOR.001 
STATUS: Released 
 
 
 
 
 
VERSION: 1.0  
 
EFFECTIVE DATE: 03/31/2014 
 
Data Analysis Plan Module 1 Template 
 
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                72/75 
Statistical Analysis Plan, Version 3.0 
 
 
 
 
 
           Date: 07/17/2023 
w All measurable and evaluable lesions should be assessed and documented at screening.  Tumor assessments performed as standard of care prior to 
obtaining informed consent and within 28 days prior to initiation of study treatment do not have to be repeated at screening.  Screening assessments 
must include CT scans (with oral or IV contrast) or MRI scans of the chest, abdomen, pelvis, and head.  A spiral CT scan of the chest may be obtained 
but is not a requirement.  If a CT scan with contrast is contraindicated (i.e., in patients with contrast allergy or impaired renal clearance), a non-contrast 
CT scan of the chest may be performed and MRI scans of the abdomen, pelvis, and head should be performed.  An MRI scan of the head is required to 
confirm or refute the diagnosis of CNS metastases at baseline in the event of an equivocal CT scan.  Bone scans and CT scans of the neck should also 
be performed if clinically indicated.  At the investigator’s discretion, other methods of assessment of measurable disease as per RECIST v1.1 may be 
used.   
x Only scans (chest, abdomen, and/or pelvis) that were abnormal at baseline need to be repeated.  For patients who come off study treatment without 
PD, tumor assessments are required at the end-of-treatment visit, only if not obtained within the past 6 cycles.  . 
y Only if abnormal at baseline and if necessary to determine response to treatment. 
z Required for patients with a history of treated brain metastases.  Otherwise, repeat only if clinically indicated. 
aa Only if abnormal at baseline. 
bb The initial dose of atezolizumab will be delivered over 60 (± 15) minutes.  Subsequent infusions will be delivered over 30 (± 10) minutes if the previous 
infusion was tolerated without infusion-associated adverse events, or 60 (± 15) minutes if the patient experienced an infusion-associated adverse event 
with the previous infusion. 
 
 
 


 
DOC NO: USMA.FOR.001 
STATUS: Released 
 
 
 
 
 
VERSION: 1.0  
 
EFFECTIVE DATE: 03/31/2014 
 
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                73/75 
Statistical Analysis Plan, Version 3.0 
 
 
 
 
 
           Date: 07/17/2023 
5.9 
Appendix I - Summary of Laboratory Parameters and Standardized Normal from 
JAMA  
 
Lab Type 
Parameter 
Standard Units 
Standard Reference Range  
Hematology 
Hemoglobin 
g/L 
140-175 
 
Hematocrit 
fraction 
0.41-0.50 
 
Platelet 
109/L 
150-350 
 
WBC 
109/L 
4.5-11.0 
 
Lymphocytes 
109/L 
1-4.8 
 
Monocytes 
109/L 
0-0.8 
 
Granulocytes* 
109/L 
 
 
ANC 
109/L 
1.8-7.8 
 
 
 
 
Blood Chemistry 
Albumin 
g/L 
35-50 
 
Amylase 
U/L 
27-131 
 
BUN 
mmol/L 
2.9-8.2 
 
Calcium 
mmol/L 
2.05-2.55 
 
Chloride 
mmol/L 
96-106 
 
CO2 
mmol/L 
22-28 
 
Glucose 
mmol/L 
3.9-6.1 
 
LDH 
U/L 
100-200 
 
Magnesium 
mmol/L 
0.65-1.05 
 
Phosphorus 
mmol/L 
0.74-1.52 
 
Potassium 
mmol/L 
3.5-5.0 
 
Serum Creatinine 
umol/L 
53-106 
 
Sodium 
mmol/L 
136-142 
 
Total Protein 
g/L 
60-80 
 
Triacylglycerol Lipase* 
U/L 
 
 
 
 
 
Liver Function Tests 
ALT(SGPT) 
U/L 
10-40 
 
AST(SGOT) 
U/L 
10-30 
 
Alkaline phosphatase 
U/L 
30-120 
 
Total Bilirubin 
umol/L 
5-21 
*   not available in JAMA 
From Iverson C, Christiansen S, Flanagin A, et al. AMA Manual of Style: A Guide for Authors and Editors. 10th ed. New York, NY: 
Oxford University Press; 2007 
 


 
DOC NO: USMA.FOR.001 
STATUS: Released 
 
 
 
 
 
VERSION: 1.0  
 
EFFECTIVE DATE: 03/31/2014 
 
Data Analysis Plan Module 1 Template 
 
Study ML28897  
 
 
 
 
 
 
 
  
                74/75 
Statistical Analysis Plan, Version 3.0 
 
 
 
 
 
           Date: 07/17/2023 
5.10 Appendix J - Statistical Methods Requiring Input  
 
A total of approximately 500 patients are planned to be enrolled.  It is anticipated that the efficacy of these 
targeted agents will vary depending on tumor-pathway cohorts.  Interim analyses (Simon’s two-stage design) will 
be utilized to identify tumor-pathway cohorts in which treatment is ineffective (i.e., futility analysis), either due to 
lack of efficacy or safety considerations.  Enrollment to the various tumor-pathway cohorts can be expanded or 
stopped based on interim analyses in collaboration with the Study Steering Committee (SSC). 
The Simon two-stage design criteria (type-1 error rate =10%, power=80%) will be developed for individual tumor 
types based on historical information and will be developed as tumor-pathway cohorts being to enroll. 
The following design criteria have been set for Colorectal cancer (CRC) and Non-small cell lung cancer 
(NSCLC) tumor types: 
For CRC tumor cohorts (across four pathways) the criteria for guiding expansion decisions are: 
If 2 or more responses are observed among an initial N=13 patients (stage 1) with evaluable response data then 
N=34 patients can be enrolled (additional 21 patients in Stage 2).  If 6 or more responses are observed (among 
N=34) then this can be considered evidence of activity.  These criteria are based on considering an ORR of 10% 
to be “low activity” and an ORR of 25% to be “high activity”. 
For NSCLC tumor cohorts (across four pathways) the criteria for guiding expansion decisions are: 
If 1 or more responses are observed among an initial N=12 patients (stage 1) with evaluable response data then 
N=21 patients can be enrolled (additional 9 patients in Stage 2).  If 3 or more responses are observed (among 
N=21) then this can be considered evidence of activity.   These criteria are based on considering an ORR of 5% 
to be “low activity” and an ORR of 20% to be “high activity”. 
These criteria will guide decision criteria in collaboration with the SSC where the totality of available data will 
also be considered (e.g., Safety, PFS, and OS). 
 


 
DOC NO: USMA.FOR.001 
STATUS: Released 
 
 
 
 
 
VERSION: 1.0  
 
EFFECTIVE DATE: 03/31/2014 
 
Data Analysis Plan Module 1 Template 
 
Study ML28897  
 
 
 
 
 
 
 
  
                75/75 
Statistical Analysis Plan, Version 3.0 
 
 
 
 
 
           Date: 07/17/2023 
5.11 Appendix K - Programming Codes for Statistical Analysis  
• Programming of the tables, listings and figures will be performed using SAS Version 9.4 
or later, running under Windows 10 environment. The following table presents the SAS 
code for the efficacy analysis. 
 
Endpoint 
Test 
SAS Code  
Response rates 
(ORR and DCR) 
70% and 95% Clopper-
Pearson confidence interval 
for the proportion calculated 
using the exact binomial 
method 
Proc freq data=orr order=data; 
Table rs/nocom binomial (exact) alpha = 0.05; 
Run; 
 
Proc freq data=orr order=data; 
Table rs/nocom binomial (exact) alpha = 0.30; 
Run; 
 
PFS, OS, DoR 
Kaplan-Meier method and 
95% confidence interval for 
median calculated using the 
complementary log-log 
transformation 
Proc lifetest data=xx; 
  TIME time*censor(0); 
  Survival conftype=LOGLOG; 
Run; 
 
Note: 0=censored; 1=event.