Conditions: B-cell Non-Hodgkin Lymphoma
Allocation: RANDOMIZED | Intervention model: PARALLEL
Enrollment: 117
Healthy volunteers: no

Brief summary:
This study will evaluate the safety, pharmacokinetics, and preliminary efficacy of mosunetuzumab in combination with cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone (M-CHOP) and, subsequently, in combination with cyclophosphamide, doxorubicin, and prednisone (CHP) plus polatuzumab vedotin (CHP-pola) in participants with relapsed or refractory (R/R) B-cell non-Hodgkin lymphoma (NHL), and in previously untreated participants with diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL).

Detailed description:

Arms:
arm 1: Participants will receive M-CHOP up to the phase II recommended dose (RP2D). arm 2: Participants will receive M-CHP-Pola up to the RP2D. arm 3: Participants with 1L DLBCL will receive mosunetuzumab at the RP2D in combination with CHOP. arm 4: Participants with 1L DLBCL will receive M-CHP-Pola at a dose determined in the dose finding stage. arm 5: Participants with 1L DLBCL will receive R-CHP-Pola at a dose determined in the dose finding stage. arm 6: Participants with 1L DLBCL will receive M-CHOP at a dose determined in the dose finding stage.

NOTE: No participants were enrolled to this arm.

Interventions: intervention 1: Mosunetuzumab intervention 2: Polatuzumab Vedotin intervention 3: Rituxumab intervention 4: Cyclophosphamide intervention 5: Doxorubicin intervention 6: Vincristine intervention 7: Prednisone intervention 8: Tocilizumab
Intervention descriptions: intervention 1: Participants will receive intravenous (IV) mosunetuzumab. intervention 2: Participants will receive polatuzumab vedotin via IV. intervention 3: Participants will receive rituxumab via IV. intervention 4: Participants will receive cyclophosphamide via IV. intervention 5: Participants will receive doxorubicin via IV. intervention 6: Participants will receive vincristine via IV. intervention 7: Participants will receive oral prednisone. intervention 8: Participants will receive tocilizumab via IV.

Protocol document:
Prot_SAP_000.pdf: 


P R O T O C O L A M E N D M E N T A P P R O V A L
C O N FI D E N TI A L
T hi s cli ni c al st u d y i s b ei n g s p o n s or e d gl o b all y b y F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d of B a s el, 
S wit z erl a n d.
H o w e v er, it m a y b e i m pl e m e nt e d i n i n di vi d u al c o u ntri e s b y R o c h e’ s l o c al affili at e s, 
i n cl u di n g G e n e nt e c h, I n c. i n t h e U nit e d St at e s.  T h e i nf or m ati o n c o nt ai ne d i n t hi s d o c u m e nt, e s p e ci all y 
a n y u n p u bli s h e d d at a, i s t h e pr o p ert y of F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d ( or u n d er it s c o ntr ol) a n d t h er ef or e 
i s pr o vi d e d t o y o u i n c o nfi d e n c e a s a n i n v e sti g at or, p ot e nti al i n v e sti g at or, or c o n s ult a nt, f or r e vi e w b y 
y o u, y o ur st aff , a n d a n a p pli c a bl e Et hi c s C o m mitt e e or I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d.  It i s u n d er st o o d t h at 
t hi s i nf or m ati o n will n ot b e di s cl o s e d t o ot h er s wit h o ut writt e n a ut h ori z ati o n fr o m R o c h e e x c e pt t o t h e 
e xt e nt n e c e s s ar y t o o bt ai n i nf or m e d c o n s e nt fr o m p er s o n s t o w h o m  t h e dr u g m a y b e a d mi ni st er e d.
M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
P R O T O C O L
TI T L E:
A P H A S E I b /II, O P E N-L A B E L, M U L TI C E N T E R, 
R A N D O MI Z E D, C O N T R O L L E D S T U D Y 
I N V E S TI G ATI N G T H E S A F E T Y, T O L E R A BI LI T Y, 
P H A R M A C O KI N E TI C S, A N D E F FI C A C Y O F 
M O S U N E T U Z U M A B ( B T C T 4 4 6 5 A ) I N 
C O M BI N A TI O N WI T H C H O P O R C H P -
P O L A T U Z U M A B V E D O TI N I N P ATI E N T S WI T H 
B- C E L L N O N- H O D G KI N L Y M P H O M A
P R O T O C O L N U M B E R:
G O 4 0 5 1 5
V E R SI O N N U M B E R:
6
E U D R A C T N U M B E R:
2 0 1 8 -0 0 1 0 3 9 -2 9
I N D N U M B E R:
1 2 0 6 5 1
T E S T P R O D U C T:
M o s u n et u z u m a b ( R O 7 0 3 0 8 1 6; B T C T 4 4 6 5 A), 
P ol at u z u m a b v e d oti n ( R O 5 5 4 1 0 7 7; D C D S 4 5 0 1 S ), 
Rit u xi m a b ( R O 0 4 5 2 2 9 4), T o cili z u m a b ( R O 4 8 7 7 5 3 3)
M E DI C A L M O NI T O R:
, M. D., P h. D.
S P O N S O R:
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
A P P R O V A L  D A T E:
S e e el e ctr o ni c d at e st a m p b el o w
 
2 7- M a y- 2 0 2 0 0 2: 3 3: 0 9
Titl e
A p pr o v er' s N a m e
C o m p a n y Si g n at or y
D at e a n d Ti m e ( U T C)


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b  V e d oti n — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d  
2/ P r ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
P R O T O C O L HI S T O R Y
Pr ot o c ol
V er si o n
D at e Fi n al
5
2 1 A u g u st 2 0 1 9
4
4 M ar c h 2 0 1 9
3
2 7 O ct o b er 2 0 1 8
2
1 5 A u g u st 2 0 1 8
1
2 3 A pril 2 0 1 8


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d  
3/ P r ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
P R O T O C O L A M E N D M E N T, V E R SI O N 6
R A TI O N A L E
Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5 h a s b e e n a m e n d e d pri m aril y t o r e d u c e t h e h o s pit ali z ati o n 
r e q uir e m e nt f oll o wi n g m o s u n et u z u m a b a d mi ni str ati o n, a n d t o u p d at e t h e p ol at u z u m a b 
v e d oti n s af et y pr ofil e f or c o nsi st e n c y wit h t h e I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e . C h a n g e s t o t h e 
pr ot o c ol, al o n g wit h a r ati o n al e f or e a c h c h a n g e, ar e s u m m ari z e d b el o w:

T h e t er mi n ol o g y f or d o si n g h a s b e e n u p d at e d fr o m d o u bl e st e p fr a cti o n at e d d o si n g
t o st e p-u p d o si n g t hr o u g h o ut t h e pr ot o c ol.

T h e effi c a c y a n d s af et y d at a f or t h e m o s u n et u z u m a b b a c k gr o u n d h a s b e e n u p d at e d
wit h d at a fr o m t h e m o st r e c e nt cli ni c al c ut -off d at e ( S e cti o n s 1. 2. 2. 1 a n d 1. 2. 2. 2).

T h e b a c k gr o u n d s e cti o n s f or m o s u n et u z u m a b a n d p ol at u z u m a b v e d oti n h a v e b e e n
u p d at e d t o r ef er t o I n v e sti g at or’ s Br o c h ur es a n d l o c al p r e s cri bi n g i nf or m ati o n f or
a d diti o n al d et ail e d i nf or m ati o n ( S e cti o n 1. 2 a n d S e cti o n 1. 3.).

B a s e d o n t h e a v ail a bl e s af et y d at a fr o m G O 4 0 5 1 5 a n d fr o m ot h er m o s u n et u z u m a b
st u di e s, a n d f oll o wi n g t h e r e c o m m e n d ati o n of t h e I MC, t h e r e q uir e m e nt f or
h o s pit ali z ati o n h a s b e e n r e d u c e d i n C y cl e 1 t o 2 4 h o ur s f oll o wi n g t h e e n d of t h e
i nf u si o n of t h e fir st d o s e of m o s u n et u z u m a b. ( S e cti o ns 3. 3. 1 4 , 4. 3. 2. 1 , 4. 3. 2. 2 ,
4. 3. 3. 2 Fi g ur e 3 a n d Fi g ur e 4 , 5. 1. 1 , a n d A p p e n di c e s 1 , 1 5 a n d 1 6 ).

T h e eli gi bilit y r e q uir e m e nt f or cr e ati ni n e a n d cr e ati ni n e cl e ar a n c e h a s b e e n cl arifi e d
s o t h at a p ati e nt wit h r e n al f u n cti o n t h at m e et s t h e r e q uir e d t hr e s h ol d at t h e ti m e of
e nr oll m e nt m a y b e eli gi bl e. T h e t hr e s h ol d f or cr e ati n e cl e ar a n c e h a s b e e n a dj u st e d
t o 5 0 ml/ mi n ( S e cti o n 4. 1. 1).

P ati e nt s wit h hi st or y of h e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s ( H L H) ar e n o w
e x cl u d e d fr o m t h e st u d y.  It i s h y p ot h e si z e d t h at t h e s e p ati e nt s m a y b e at a n
i n cr e a s e d ri s k f or s e v er e c yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e ( C R S) b a s e d o n o v erl a p pi n g
m e c h a ni s m s of e x c e s si v e c yt o ki n e r el e a s e ( S e cti o n 4. 1. 2).

T h e eli gi bilit y r e q uir e m e nt f or l e n gt h of ti m e fr o m d o c u m e nt e d r e mi s si o n f or p ati e nt s
wit h a hi st or y of m ali g n a n c y t h at h a s b e e n tr e at e d wit h c ur ati v e i nt e nt h a s b e e n
r e d u c e d t o 2 y e ar s fr o m 5 y e ar s ( S e cti o n 4. 1. 2) 

T u m or l y si s s y n dr o m e ( T L S) pr o p h yl a xi s h a s b e e n m o difi e d s o t h at pr o p h yl a xi s i s
b a s e d o n p ati e nt ri s k f or T L S a n d i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n. ( S e cti o n 4. 4. 1. 2 , 5. 1. 2. 2 ,
5. 1. 7 . 6, a n d A p p e n di x 1 8)

B a s e d o n c urr e nt d at a i n St u d y G O 2 9 7 8 1 t h at d e m o n str at e s t h e i n ci d e n c e of C R S i s
m ai nl y o b s er v e d i n C y cl e s 1 a n d 2 of m o s u n et u z u m a b tr e at m e nt, t h e c orti c o st er oi d
pr e m e di c ati o n r e q uir e m e nt h a s b e e n c h a n g e d t o b e o pti o n al f or p ati e nt s r e c ei vi n g
si n gl e a g e nt m o s u n et u z u m a b i n C y cl e 9 a n d b e y o n d, if t h er e w a s n o C R S i n t h e
pr e c e di n g d o s e c y cl e ( S e cti o n 4. 3. 2. 1).

T h e r e gi m e n f or p ol at u z u m a b v e d oti n h a s b e e n r e vi s e d s o t h at p ol at u z u m a b v e d oti n
a n d m o s u n et u z u m a b m a y b e gi v e n o n t h e s a m e d a y i n C y cl e s 1 a n d 2, f or t h e
P h a s e II p orti o n of t h e st u d y. (S e cti o n 3. 3. 2, S e cti o n 4. 3. 3. 3, Fi g ur e 4, A p p e n di x 1,
A p p e n di x 2)


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d  
4/ P r ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6

B a s eli n e br ai n M RI w a s r e m o v e d fr o m t h e m a n d at or y s cr e e ni n g a s s e s s m e nt s a s it
h a s li mit e d utilit y f or di a g n o si n g n e ur ol o gi c a d v er s e e v e nt s ( A E) o b s er v e d i n
m o s u n et u z u m a b -tr e at e d p ati e nt s.  I n p ati e nt s wit h C A R T-c ell t h er a p y a n d
s u b s e q u e nt i m m u n e eff e ct or c ell -a s s o ci at e d n e ur ot o xi cit y s y n dr o m e (I C A N S), M RI
s el d o m r e v e al e d str u ct ur al a b n or m aliti e s ( S e cti o n s 4. 5, 4. 5. 5. 1, 5. 1. 2. 2 a n d
A p p e n di c e s 1 a n d 1 5).

O pti o n al t u m or bi o p si e s h a v e b e e n r e vi s e d t o all o w a bi o p s y aft er tr e at m e nt
i niti ati o n, pr ef er a bl y b et w e e n C 1 D 1 5 a n d C 2 D 8 ( S e cti o n 4. 5. 1 2, A p p e n di x 1,
A p p e n di x 1 5, A p p e n di x 1 6)

P eri p h er al bl o o d s m e ar a n d fl o w c yt o m etr y h a v e b e e n a d d e d a s s cr e e ni n g
a s s e s s m e nt s t o d et e ct m ali g n a nt a n d/ or at y pi c al c ell s . T h e pr e s e n c e of m ali g n a nt
a n d/ or at y pi c al c ell s h a s b e e n h y p ot h e si z e d t o b e a C R S ri s k f a ct or ( S e cti o n 4. 5. 6,
A p p e n di c e s 1 a n d 1 5 ).

H L H di a g n o si s crit eri a a n d m a n a g e m e nt g ui d eli n e s f or s u s p e ct e d a n d c o nfir m e d
H L H h a v e b e e n u p d at e d ( S e cti o n s 5. 1. 2. 2, 5. 1. 7. 5, a n d , A p p e n di x 1 9)

M a n a g e m e nt g ui d eli n e s f or p ati e nt s wit h h e p atiti s B r e a cti v ati o n h a v e b e e n u p d at e d
( S e cti o n 5. 1. 2. 2)

T h e ri s k s a s s o ci at e d wit h p ol at u z u m a b v e d oti n h a v e b e e n u p d at e d p er t h e
I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e wit h t h e f oll o wi n g c h a n g e s ( S e cti o n 5. 1. 3):
o
C h a n g e fr o m p ot e nti al ri s k t o k n o w n ri s k:

M y el o s u p pr e s si o n a s a c o n s oli d ati o n of n e utr o p e ni a (i n cl u di n g
f e bril e n e utr o p e ni a), t hr o m b o c yt o p e ni a, a n d a n e mi a.

I nf e cti o n s

I nf u si o n-r el at e d e v e nt s

G a str oi nt e sti n al t o xi cit y ( di arr h e a, n a u s e a, v o miti n g, c o n sti p ati o n)
o
A d diti o n of c ar ci n o g e ni cit y a s p ot e nti al ri s k

T h e n e ur ol o g y c o n s ult a nt h a s b e e n r e m o v e d fr o m t h e i nt er n al m o nit ori n g c o m mitt e e
(I MC) d u e t o l o w i n ci d e n c e of s e v er e n e ur ol o gi c a d v er s e e v e nt s a s s o ci at e d wit h
m o s u n et u z u m a b ( S e cti o n 5. 1. 8).

T h e i n str u cti o n h a s b e e n r e p e at e d t h at m o s u n et u z u m a b s h o ul d n ot b e h el d f or
u n c o m pli c at e d n e utr o p e ni a a n d u n c o m pli c at e d t hr o m b o c yt o p e ni a d uri n g st e p -u p
d o si n g i n t h e fir st c y cl e ( S e cti o n 5. 1. 7 a n d T abl e 9)

T e xt h a s b e e n a d d e d a b o ut t h e ri s k of p erf or ati o n a n d h e m orr h a g e a s s o ci at e d wit h
t u m or i nfl a m m ati o n/fl ar e i n p ati e nt s wit h l e si o n s i n t h e g a str oi nt e sti n al tr a ct
( Se cti o n 5. 1. 2. 2).

T h e a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st f or m o s u n et u z u m a b h a v e b e e n u p d at e d t o
r e m o v e Gr a d e 3 or gr e at er n e utr o p e ni a, b e c a u s e n e utr o p e ni a i s a k n o w n ri s k
a s s o ci at e d wit h m o s u n et u z u m a b ( S e cti o n 5. 2. 3).


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d  
5/ P r ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6

T h e a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st f or p ol at u z u m a b v e d oti n h a v e b e e n r e d u c e d
t o Gr a d e 2 or hi g h er p eri p h er al n e ur o p at h y ( s e n s or y a n d/ or m ot or) a n d Gr a d e 3 or
hi g h er i nf e cti o n s ( S e cti o n 5. 2. 3).

T h e m a n a g e m e nt of C R S h a s b e e n u p d at e d t o cl arif y t h at m o s u n et u z u m a b s h o ul d
b e p er m a n e ntl y di s c o nti n u e d if t h er e i s a Gr a d e 4 C R S e v e nt or r e c urr e n c e of
Gr a d e 3 C R S. F o ot n ot e s w er e a d d e d t o pr o vi d e f urt h er g ui d a n c e f or Gr a d e 4 C R S
or r e c urr e nt Gr a d e 3 C R S c a s e s i n w hi c h f urt h er tr e at m e nt wit h s u b s e q u e nt c y cl e s
m a y b e c o n si d er e d if all s p e cifi e d r e q uir e m e nt s ar e s ati sfi e d ( T a bl e 1 0 ).

F or pr e g n a n ci e s i n f e m al e p art n er s of m al e p ati e nt s, t h e ti m e wi n d o w f or r e p orti n g a
pr e g n a n c y aft er t h e l a st d o s e of p ol at u z u m a b v e d oti n w a s c h a n g e d fr o m 5 m o nt h s
t o 6 m o nt h s ( S e cti o n 5. 4. 3. 2)

T h e ti m e wi n d o w f or o bt ai ni n g i nf or m e d c o n s e nt h a s b e e n u p d at e d t o 2 8 d a y s
( A p p e n di c e s 1 a n d 1 5)

T h e c oll e cti o n of i nf or m ati o n r e g ar di n g B -s y m pt o m s h a s b e e n c h a n g e d t o c oll e cti o n
at s cr e e n i n g o nl y, b e c a u s e t h e i nf or m ati o n d o e s n ot c o ntri b ut e t o t h e st u d y
e n d p oi nt s ( A p p e n di x 1, A p p e n di x 15)

S a m pl e c oll e cti o n ti m e p oi nt s f or bl o o d f or m ol e c ul ar a n al y si s f or M R D m o nit ori n g
h a s b e e n u p d at e d t o C y cl e s 2, 4, a n d 6 o nl y ( A p p e n di c e s 2 a n d 1 6)

T h e S c h e d ul e f or T o cili z u m a b Tr e at m e nt of S e v er e or Lif e -T hr e at e ni n g C yt o ki n e
R el e a s e S y n dr o m e h a s b e e n u p d at e d t o cl arif y t h at s a m pl e s f or c yt o ki n e s a n d I L -6
p h ar m a c o d y n a mi c m ar k er s ar e t o b e a s s e s s e d b y s er u m, i n st e a d of pl a s m a, a n d t o
a d d a d diti o n al a s s e s s m e nt ti m e p oi nt s (A p p e n di x 1 4 ).

A t y p o gr a p hi c al err or i n t h e pr o d u ct n a m e f or p ol at u z u m a b v e d oti n h a s b e e n
c orr e ct e d t hr o u g h o ut t h e pr ot o c ol. T h e c orr e ct pr o d u ct n a m e i s D C D S 4 5 0 1 S .
A d diti o n al mi n or c h a n g e s h a v e b e e n m a d e t o i m pr o v e cl arit y a n d c o n si st e n c y.  
S u b st a nti v e n e w i nf or m ati o n a p p e ar s i n it ali c s.  T hi s a m e n d m e nt r e pr e s e nt s c u m ul ati v e 
c h a n g e s t o t h e ori gi n al pr ot o c ol.


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6/ Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
T A B L E O F C O N T E N T S
P R O T O C O L A M E N D M E N T A C C E P T A N C E F O R M .......................................... 1 7
P R O T O C O L S Y N O P SI S .................................................................................... 1 8
1.
B A C K G R O U N D .......................................................................................... 3 6
1. 1
B a c k gr o u n d o n B -C ell M ali g n a n ci e s ...................................... 3 6
1. 1. 1
B a c k gr o u n d o n Diff u s e L ar g e B -C ell L y m p h o m a s ................. 3 7
1. 2
B a c k gr o u n d o n M o s u n et u z u m a b ........................................... 4 0
1. 2. 1
N o n cli ni c al St u di e s wit h M o s u n et u z u m a b .............................. 4 0
1. 2. 2
Cli ni c al St u di e s wit h M o s u n et u z u m a b ................................... 4 1
1. 3
B a c k gr o u n d o n P ol at u z u m a b V e d oti n ................................... 4 2
1. 4
B a c k gr o u n d o n Rit u xi m a b ...................................................... 4 3
1. 5
St u d y R ati o n al e a n d B e n efit Ri s k A s s e s s m e nt ..................... 4 3
2.
O B J E C TI V E S A N D E N D P OI N T S ............................................................... 4 6
3.
S T U D Y D E SI G N ......................................................................................... 5 2
3. 1
D e s cri pti o n of t h e St u d y ......................................................... 5 2
3. 1. 1
O v er vi e w of St u d y D e si g n ..................................................... 5 2
3. 1. 1. 1
P h a s e I b: D o s e -Fi n di n g P h a s e i n B -C ell N o n -
H o d g ki n L y m p h o m a ............................................................... 5 2
3. 1. 1. 2
P h a s e II: S af et y C o h ort a n d R a n d o mi z e d D o s e 
E x p a n s io n i n D L B C L ............................................................. 5 5
3. 1. 2
M o s u n et u z u m a b D o s e -Fi n di n g St a g e ................................... 5 8
3. 1. 2. 1
D efi niti o n of D o s e -Li miti n g T o xi cit y ........................................ 5 8
3. 1. 2. 2
St arti n g D o s e, D o s e -E s c al ati o n/ D e -E s c al ati o n 
R ul e s a n d D et e rm in a tio n  of t h e M a xi m u m 
T ol er at e d D o s e ...................................................................... 6 1
3. 1. 2. 3
I ntr a p ati e nt D o s e E s c al ati o n.................................................. 6 5
3. 1. 2. 4
C o nti n u ati o n of M o s u n et u z u m a b wit h C H O P or 
C H P -P ol a ( C y cl e s 2 – 6) .......................................................... 6 5
3. 1. 2. 5
C o nti n u ati o n of M o s u n et u z u m a b a s Si n gl e A g e nt 
( C y cl e s 7– 1 7) ........................................................................ 6 6
3. 1. 2. 6
D et er mi n ati o n of R e c o m m e n d e d P h a s e II D o s e .................... 6 6
3. 1. 3
P h a s e I b E x p a n si o n ............................................................... 6 6
3. 1. 4
P h a s e  II: S af et y  G ro u p  C ....................................................... 6 7


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7/ Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
3. 1. 5
P h a s e II R a n d o mi z e d D o s e E x p a n si o n ................................. 6 8
3. 2
E n d of St u d y a n d L e n gt h of St u d y ......................................... 6 9
3. 3
R ati o n al e f or St u d y D e si g n .................................................... 6 9
3. 3. 1
R ati o n al e f or P ol at u z u m a b V e d oti n D o s e a n d 
S c h e d ul e ................................................................................ 6 9
3. 3. 2
R ati o n al e f or M o s u n et u z u m a b D o s e a n d 
S c h e d ul e ................................................................................ 7 0
3. 3. 3
R ati o n al e f or C o ntr ol Gr o u p ................................................... 7 2
3. 3. 4
R ati o n al e f or P ati e nt P o p ul ati o n a n d A n al y si s 
Gr o u p s................................................................................... 7 3
3. 3. 5
R ati o n al e f or O p e n -L a b el D e si g n .......................................... 7 4
3. 3. 6
R ati o n al e f or Str atifi c ati o n F a ct or s ......................................... 7 4
3. 3. 7
R ati o n al e f or Pri m ar y Effi c a c y E n d p oi nt ................................ 7 5
3. 3. 8
R ati o n al e f or I n d e p e n d e nt R e vi e w C o m mitt e e f or 
R e s p o n s e A s s e s s m e nt .......................................................... 7 5
3. 3. 9
R ati o n al e f or I nt er n al M o nit ori n g C o m mitt e e ......................... 7 5
3. 3. 1 0
R ati o n al e f or I n d e p e n d e nt D at a M o nit ori n g 
C o m mitt e e ............................................................................. 7 5
3. 3. 1 1
R ati o n al e f or t h e Tr e at m e nt of C yt o ki n e R el e a s e 
S y n dr o m e U si n g T o cili z u m a b ................................................ 7 6
3. 3. 1 2
R ati o n al e f or G r a n ul o c yt e C ol o n y-Sti m ul ati n g 
F a ct or Pr o p h yl a xi s ................................................................. 7 7
3. 3. 1 3
R ati o n al e f or T u m or L y si s S y n dr o m e Pr o p h yl a xi s ................. 7 7
3. 3. 1 4
R ati o n al e f or H o s pit ali z ati o n .................................................. 7 7
3. 3. 1 5
R ati o n al e f or P h ar m a c o ki n eti c a n d A nti -Dr u g 
A nti b o d y S a m pli n g S c h e d ul e ................................................. 7 8
3. 3. 1 6
R ati o n al e f or B i o m ar k er A s s e s s m e nt s................................... 7 9
3. 3. 1 7
R ati o n al e f or P ati e nt -R e p ort e d O ut c o m e s ............................. 8 0
4.
M A T E RI A L S A N D M E T H O D S .................................................................... 8 0
4. 1
P ati e nt s .................................................................................. 8 0
4. 1. 1
I n cl u si o n Crit eri a.................................................................... 8 0
4. 1. 1. 1
I n cl u si o n Crit eri a f or P h a s e I b a n d P h a s e II 
P orti o n s ................................................................................. 8 0
4. 1. 1. 2
I n cl u si o n Crit eri a f or P h a s e I b P orti o n ................................... 8 2
4. 1. 1. 3
I n cl u si o n Crit eri a f or P h a s e II P orti o n .................................... 8 2


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8/ Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
4. 1. 2
E x cl u si o n Crit eri a ................................................................... 8 3
4. 1. 2. 1
E x cl u si o n Crit eri a f or P h a s e I b P orti o n .................................. 8 5
4. 1. 2. 2
E x cl u si o n Crit eri a f or P h a s e II P orti o n ................................... 8 6
4. 2
M et h o d of Tr e at m e nt A s si g n m e nt a n d Bli n di n g ..................... 8 6
4. 3
St u d y Tr e at m e nt a n d Ot h er Tr e at m e nt s R el e v a nt 
t o t h e St u d y D e si g n ............................................................... 8 6
4. 3. 1
St u d y Tr e at m e n t F or m ul ati o n, P a c k a gi n g, a n d 
H a n dli n g ................................................................................ 8 7
4. 3. 1. 1
M o s u n et u z u m a b .................................................................... 8 7
4. 3. 1. 2
P ol at u z u m a b V e d oti n ............................................................ 8 7
4. 3. 1. 3
Rit u xi m a b ............................................................................... 8 7
4. 3. 1. 4
C y cl o p h o s p h a mi d e, D o x or u bi ci n, Vi n cri sti n e, a n d 
Pr e d ni s o n e ............................................................................ 8 7
4. 3. 1. 5
T o cili z u m a b ........................................................................... 8 7
4. 3. 2
St u d y Tr e at m e nt D o s a g e, A d mi ni str ati o n, a n d 
C o m pli a n c e ............................................................................ 8 7
4. 3. 2. 1
M o s u n et u z u m a b .................................................................... 8 7
4. 3. 2. 2
P ol a t u z u m a b V e d oti n ............................................................ 8 8
4. 3. 2. 3
Rit u xi m a b ............................................................................... 8 9
4. 3. 2. 4
C H P C h e m ot h er a p y D o s a g e a n d A d mi ni str ati o n ................... 9 2
4. 3. 2. 5
C H O P C h e m ot h er a p y D o s a g e a n d 
A d mi ni str ati o n ........................................................................ 9 3
4. 3. 2. 6
T o cili z u m a b ........................................................................... 9 3
4. 3. 3
Pr etr e at m e nt a n d St u d y Tr e at m e nt R e gi m e n s ...................... 9 3
4. 3. 3. 1
C orti c o st er oi d Pr etr e at m e nt pri or t o I niti ati o n of 
St u d y Tr e at m e nt .................................................................... 9 3
4. 3. 3. 2
M o s u n et u z u m a b pl u s C H O P R e gi m e n .................................. 9 3
4. 3. 3. 3
M o s u n et u z u m a b Pl u s C H P -P ol a R e gi m e n ............................ 9 5
4. 3. 3. 4
R- C H P – P ol a R e gi m e n ........................................................... 9 7
4. 3. 4
I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct A c c o u nt a bilit y ................... 9 8
4. 3. 5
C o nti n u e d A c c e s s t o I M P s: M o s u n et u z u m a b, 
P ol at u z u m a b V e d oti n, Rit u xi m a b, a n d 
T o cili z u m a b ........................................................................... 9 9
4. 4
C o n c o mit a nt T h er a p y a n d A d diti o n al R e stri cti o n s ................. 9 9
4. 4. 1
P er mitt e d T h er a p y ............................................................... 1 0 0


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9/ Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
4. 4. 1. 1
H e m at o p oi eti c Gr o wt h F a ct or s ............................................ 1 0 0
4. 4. 1. 2
Pr o p h yl a xi s f or T u m or L y si s S y n dr o m e ............................... 1 0 0
4. 4. 1. 3
I nf e cti o n Pr o p h yl a xi s ........................................................... 1 0 0
4. 4. 1. 4
C N S Pr o p h yl a xi s ................................................................. 1 0 1
4. 4. 1. 5
Pr o p h yl a xi s f or H e m orr h a gi c C y stiti s ................................... 1 0 1
4. 4. 1. 6
Pr e- Pl a n n e d R a di ot h er a p y .................................................. 1 0 1
4. 4. 1. 7
Pr e- P h a s e C orti c o st er oi d Tr e at m e nt ................................... 1 0 1
4. 4. 1. 8
Ot h er C o n c o mit a nt M e di c ati o n s .......................................... 1 0 1
4. 4. 2  
C a uti o n ar y T h er a p y ............................................................. 1 0 1
4. 4. 2. 1
U s e of C al ci u m C h a n n el Bl o c k er s ....................................... 1 0 1
4. 4. 2. 2
M e di c ati o n s Gi v e n wit h Pr e c a uti o n d u e t o Eff e ct s 
R el at e d t o C Y P 4 5 0 .............................................................. 1 0 2
4. 4. 2. 3
H er b al T h er a pi e s ................................................................. 1 0 2
4. 4. 3
Pr o hi bit e d T h er a p y .............................................................. 1 0 2
4. 4. 4
A d diti o n al R e stri cti o n s ......................................................... 1 0 3
4. 4. 4. 1
I m m u ni z ati o n s ..................................................................... 1 0 3
4. 5
St u d y A s s e s s m e nt s ............................................................. 1 0 3
4. 5. 1
I nf or m e d C o n s e nt F or m s a n d S cr e e ni n g L o g ...................... 1 0 4
4. 5. 2
M e di c al Hi st or y, C o n c o mit a nt M e di c ati o n, a n d 
D e m o gr a p hi c D at a ............................................................... 1 0 4
4. 5. 3
P h y si c al E x a mi n ati o n s ......................................................... 1 0 4
4. 5. 4
Vit al Si g n s ............................................................................ 1 0 5
4. 5. 5
T u m or a n d R e s p o n s e E v al u ati o n s ....................................... 1 0 5
4. 5. 5. 1
R a di o gr a p hi c A s s e s s m e nt s ................................................. 1 0 5
4. 5. 6 
L a b or a t or y, Bi o m ar k er, a n d Ot h er Bi ol o gi c al 
S a m pl e s ............................................................................... 1 0 7
4. 5. 7
El e ctr o c ar di o gr a m s .............................................................. 1 1 0
4. 5. 8
E c h o c ar di o gr a m or M ulti pl e -G at e d A c q ui siti o n 
S c a n .................................................................................... 1 1 0
4. 5. 9
P ati e nt -R e p ort e d O ut c o m e s ................................................ 1 1 0
4. 5. 9. 1
E O R T C Q u alit y of Lif e – C or e 3 0 Q u e sti o n n air e ................... 1 1 1
4. 5. 9. 2
F u n cti o n al A s s e s s m e nt of C a n c er T h er a p y –
L y m p h o m a S u b s c al e ........................................................... 1 1 1


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
4. 5. 9. 3
F u n cti o n al A s s e s s m e nt of C a n c er 
T h er a p y/ G y n e c ol o gi c O n c ol o g y 
Gr o u p N e ur ot o xi cit y ............................................................ 1 1 2
4. 5. 9. 4
E ur o Q ol 5 - Di m e n si o n, 5- L e v el Q u e sti o n n air e ..................... 1 1 2
4. 5. 1 0
Ti s s u e S a m pl e s f or W h ol e G e n o m e or W h ol e 
E x o m e S e q u e n ci n g ( P ati e nt s at All Sit e s) ........................... 1 1 2
4. 5. 1 1
Bl o o d S a m pl e s f or W h ol e G e n o m e or W h ol e 
E x o m e S e q u e n ci n g ( P ati e nt s at P arti ci p ati n g 
Sit e s) ................................................................................... 1 1 3
4. 5. 1 2
O pti o n al T u m or Bi o p si e s ..................................................... 1 1 4
4. 5. 1 3
O pti o n al S a m pl e s f or R e s e ar c h Bi o s a m pl e 
R e p o sit or y ........................................................................... 1 1 4
4. 5. 1 3. 1
O v er vi e w of t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y ................ 1 1 4
4. 5. 1 3. 2
A p pr o v al b y t h e I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d or 
Et hi c s C o m mitt e e ................................................................ 1 1 5
4. 5. 1 3. 3
S a m pl e C oll e cti o n ................................................................ 1 1 5
4. 5. 1 3. 4
C o nfi d e nti alit y ...................................................................... 1 1 5
4. 5. 1 3. 5
C o n s e nt t o P arti ci p at e i n t h e R e s e ar c h 
Bi o s a m pl e R e p o sit or y .......................................................... 1 1 6
4. 5. 1 3. 6
Wi t h dr a w al fr o m t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e 
R e p o sit or y ........................................................................... 1 1 6
4. 5. 1 3. 7
M o nit ori n g a n d O v er si g ht ..................................................... 1 1 7
4. 6
Tr e at m e nt, P ati e nt, St u d y, a n d Sit e 
Di s c o nti n u ati o n .................................................................... 1 1 7
4. 6. 1
St u d y Tr e at m e nt Di s c o nti n u ati o n ......................................... 1 1 7
4. 6. 2
P ati e nt Di s c o nti n u ati o n fr o m St u d y ...................................... 1 1 8
4. 6. 3
St u d y Di s c o nti n u ati o n .......................................................... 1 1 8
4. 6. 4
Sit e Di s c o nti n u ati o n ............................................................. 1 1 9
5.
A S S E S S M E N T O F S A F E T Y ..................................................................... 1 1 9
5. 1
S af et y Pl a n .......................................................................... 1 1 9
5. 1. 1
M o s u n et u z u m a b A d mi ni str ati o n a n d 
H o s pit ali z ati o n ..................................................................... 1 2 0
5. 1. 2
Ri s k s A s s o ci at e d wit h M o s u n et u z u m a b ............................... 1 2 0
5. 1. 2. 1
K n o w n Ri s k s A s s o ci at e d wit h M o s u n et u z u m a b ................... 1 2 0
5. 1. 2. 2
P ot e nti al Ri s k s A s s o ci at e d wit h M o s u n et u z u m a b ................ 1 2 2
5. 1. 3
Ri s k s A s s o ci at e d wit h P ol at u z u m a b V e d oti n ....................... 1 2 7


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
5. 1. 3. 1
K n o w n Ri s k s A s s o ci at e d wit h P ol at u z u m a b 
V e d oti n ................................................................................ 1 2 8
5. 1. 3. 2
P ot e nti al Ri s k s A s s o ci at e d wit h P ol at u z u m a b 
V e d oti n ................................................................................ 1 2 9
5. 1. 4
Ri s k s A s s o ci at e d wit h Rit u xi m a b ......................................... 1 3 1
5. 1. 5
Ri s k s A s s o ci at e d wit h C y cl o p h o s p h a mi d e, 
D o x or u bi ci n, Vi n cri sti n e, a n d Pr e d ni s o n e ............................ 1 3 1
5. 1. 6
Ri s k of O v erl a p pi n g T o xi citi e s wit h 
M o s u n et u z u m a b pl u s C H O P a n d 
M o s u n et u z u m a b pl u s C H P -P ol a .......................................... 1 3 1
5. 1. 7
M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e 
A d v er s e E v e nt s ................................................................... 1 3 1
5. 1. 7. 1
D o s e D el a y s a n d D o s e M o difi c ati o n s .................................. 1 3 1
5. 1. 7. 2
Tr e at m e nt I nt err u pti o n ......................................................... 1 3 3
5. 1. 7. 3
I nf u si o n-R el at e d R e a cti o n s a n d A n a p h yl a xi s ...................... 1 4 0
5. 1. 7. 4
C yt o ki n e R el e a s e S y n dr o m e ............................................... 1 4 1
5. 1. 7. 5
H e m o p h a g o c yti c L y m p h o hi sti o c yt o si s ................................. 1 4 8
5. 1. 7. 6
T u m or L y si s S y n dr o m e ........................................................ 1 4 8
5. 1. 7. 7
N e ur ol o gi c T o xi cit y .............................................................. 1 4 9
5. 1. 7. 8
El e v at e d Li v er E n z y m e s a n d H e p at ot o xi cit y ........................ 1 5 0
5. 1. 7. 9
N e utr o p e ni a a n d T hr o m b o c yt o p e ni a i n P ati e nt s 
R e c ei vi n g M o s u n et u z u m a b ................................................. 1 5 2
5. 1. 8
I nt er n al M o nit ori n g C o m mitt e e............................................. 1 5 2
5. 1. 9 
I n d e p e n d e nt D at a M o nit ori n g C o m mitt e e ............................ 1 5 3
5. 2
S af et y P ar a m et er s a n d D efi niti o n s ...................................... 1 5 3
5. 2. 1 
A d v er s e E v e nt s ................................................................... 1 5 3
5. 2. 2
S eri o u s A d v er s e E v e nt s (I m m e di at el y R e p ort a bl e 
t o t h e S p o n s or).................................................................... 1 5 4
5. 2. 3
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st (I m m e di at el y 
R e p ort a bl e t o t h e S p o n s or) .................................................. 1 5 4
5. 2. 4
D o s e -Li miti n g T o xi citi e s (I m m e di at el y R e p ort a bl e 
t o t h e S p o n s or).................................................................... 1 5 6
5. 3
M et h o d s a n d Ti mi n g f or C a pt uri n g a n d 
A s s e s si n g S af et y P ar a m et er s .............................................. 1 5 6
5. 3. 1
A d v er s e E v e nt R e p orti n g P eri o d ......................................... 1 5 6
5. 3. 2
Eli citi n g A d v er s e E v e nt I nf or m ati o n ..................................... 1 5 6


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
5. 3. 3
A s s e s s m e nt of S e v erit y of A d v er s e E v e nt s ......................... 1 5 6
5. 3. 4
A s s e s s m e nt of C a u s alit y of A d v er s e E v e nt s ....................... 1 5 7
5. 3. 5
Pr o c e d ur e s f or R e c or di n g A d v er s e E v e nt s .......................... 1 5 8
5. 3. 5. 1
I nf u si o n-R el at e d R e a cti o n s/ H y p er s e n siti vit y 
R e a cti o n s a n d C yt o ki n e R el e a s e S y n dr o m e 
Attri b ut e d t o M o s u n et u z u m a b .............................................. 1 5 8
5. 3. 5. 2
I nf u si o n- R el at e d R e a cti o n s Attri b ut e d t o 
P ol at u z u m a b V e d oti n a n d Rit u xi m a b ................................... 1 5 9
5. 3. 5. 3
Di a g n o si s v er s u s Si g n s a n d S y m pt o m s ............................... 1 5 9
5. 3. 5. 4
A d v er s e E v e nt s T h at Ar e S e c o n d ar y t o Ot h er 
E v e nt s .................................................................................. 1 5 9
5. 3. 5. 5
P er si st e nt or R e c urr e nt A d v er s e E v e nt s .............................. 1 6 0
5. 3. 5. 6
A b n or m al L a b or at or y V al u e s ............................................... 1 6 0
5. 3. 5. 7
A b n or m al Vit al Si g n V al u e s ................................................. 1 6 1
5. 3. 5. 8
A b n or m al Li v er F u n cti o n T e st s ............................................ 1 6 1
5. 3. 5. 9
D e at h s ................................................................................. 1 6 2
5. 3. 5. 1 0
Pr e e xi sti n g M e di c al C o n diti o n s ............................................ 1 6 2
5. 3. 5. 1 1
L a c k of Effi c a c y or W or s e ni n g of N H L ................................. 1 6 2
5. 3. 5. 1 2
H o s pit ali z ati o n or Pr ol o n g e d H o s pit ali z ati o n ........................ 1 6 3
5. 3. 5. 1 3
C a s e s of A c ci d e nt al O v er d o s e or M e di c ati o n 
Err or ..................................................................................... 1 6 3
5. 3. 5. 1 4
P ati e nt -R e p ort e d O ut c o m e D at a ......................................... 1 6 4
5. 4
I m m e di at e R e p orti n g R e q uir e m e nt s fr o m 
I n v e sti g at or t o S p o n s or........................................................ 1 6 4
5. 4. 1
E m er g e n c y M e di c al C o nt a ct s .............................................. 1 6 5
5. 4. 2
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or S eri o u s A d v er s e 
E v e nt s a n d A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st ................... 1 6 6
5. 4. 2. 1
E v e nt s T h at O c c ur pri or t o St u d y Dr u g I niti ati o n .................. 1 6 6
5. 4. 2. 2
E v e nt s T h at O c c ur aft er St u d y Dr u g I niti ati o n ...................... 1 6 6
5. 4. 3
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or Pr e g n a n ci e s ............................ 1 6 6
5. 4. 3. 1
Pr e g n a n ci e s i n F e m al e P ati e nt s .......................................... 1 6 6
5. 4. 3. 2
Pr e g n a n ci e s i n F e m al e P art n er s of M al e P ati e nt s ............... 1 6 7
5. 4. 3. 3
A b orti o n s ............................................................................. 1 6 7
5. 4. 3. 4
C o n g e nit al A n o m ali e s/ Birt h D ef e ct s .................................... 1 6 8
5. 5
F oll o w - U p of P ati e nt s aft er A d v er s e E v e nt s ........................ 1 6 8


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 3 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
5. 5. 1
I n v e sti g at or F oll o w-U p ......................................................... 1 6 8
5. 5. 2
S p o n s o r F oll o w-U p .............................................................. 1 6 8
5. 6
A d v er s e E v e nt s T h at O c c ur aft er t h e A d v er s e 
E v e nt R e p orti n g P eri o d ........................................................ 1 6 8
5. 7
E x p e dit e d R e p orti n g t o H e alt h A ut h oriti e s, 
I n v e sti g at or s, I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d s, a n d 
Et hi c s C o m mitt e e s ............................................................... 1 6 9
6.
S T A TI S TI C A L C O N SI D E R A TI O N S A N D A N A L Y S I S P L A N..................... 1 6 9
6. 1
D et er mi n ati o n of S a m pl e Si z e ............................................. 1 6 9
6. 2
S u m m ari e s of C o n d u ct of St u d y .......................................... 1 7 1
6. 3
S u m m ari e s of D e m o gr a p hi c a n d B a s eli n e 
C h ar a ct eri sti c s ..................................................................... 1 7 1
6. 4
Effi c a c y A n al y s e s ................................................................ 1 7 1
6. 4. 1
Pri m ar y Effi c a c y E n d p oi nt .................................................... 1 7 1
6. 4. 2
S e c o n d ar y Effi c a c y E n d p oi nt s ............................................. 1 7 2
6. 4. 3
E x pl or at or y Effi c a c y E n d p oi nt s ............................................ 1 7 3
6. 5
S af et y A n al y s e s ................................................................... 1 7 4
6. 6
P h ar m a c o ki n eti c A n al y s e s ................................................... 1 7 4
6. 7
I m m u n o g e ni cit y A n al y s e s.................................................... 1 7 5
6. 8
Bi o m ar k er A n al y s e s ............................................................. 1 7 5
7.
D A T A C O L L E C TI O N A N D M A N A G E M E N T ............................................. 1 7 6
7. 1
D at a Q u alit y A s s ur a n c e ....................................................... 1 7 6
7. 2
El e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m s ............................................. 1 7 7
7. 3
S o ur c e D at a D o c u m e nt ati o n ................................................ 1 7 7
7. 4
U s e of C o m p ut eri z e d S y st e m s ............................................ 1 7 8
7. 5
R et e nti o n of R e c or d s ........................................................... 1 7 8
8.
E T HI C A L C O N SI D E R A TI O N S .................................................................. 1 7 8
8. 1
C o m pli a n c e wit h L a w s a n d R e g ul ati o n s .............................. 1 7 8
8. 2
I nf or m e d C o n s e nt................................................................ 1 7 9
8. 3
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d or Et hi c s C o m mitt e e .................. 1 8 0
8. 4
C o nfi d e nti alit y ...................................................................... 1 8 0
8. 5
Fi n a n ci al Di s cl o s ur e ............................................................ 1 8 1


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 4 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
9.
S T U D Y D O C U M E N T A TI O N, M O NI T O RI N G, A N D 
A D MI NI S T R A TI O N ................................................................................... 1 8 1
9. 1
St u d y D o c u m e nt ati o n .......................................................... 1 8 1
9. 2
Pr ot o c ol D e vi ati o n s .............................................................. 1 8 1
9. 3
Sit e I n s p e cti o n s ................................................................... 1 8 2
9. 4
A d mi ni str ati v e Str u ct ur e ....................................................... 1 8 2
9. 5
P u bli c ati o n of D at a a n d Pr ot e cti o n of Tr a d e 
S e cr et s ................................................................................ 1 8 2
9. 6
Pr ot o c ol A m e n d m e nt s ......................................................... 1 8 3
1 0.
R E F E R E N C E S ......................................................................................... 1 8 4
LI S T O F T A B L E S
T a bl e 1
O bj e cti v e s a n d C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s ................................... 4 7
T a bl e 2
Pr e m e di c ati o n f or Rit u xi m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n ............. 9 1
T a bl e 3
A d mi ni str ati o n of Fir st a n d S u b s e q u e nt I nf u si o n s of 
Rit u xi m a b .................................................................................... 9 2
T a bl e 4 
St e p s of D o s e R e d u cti o n f or P ol at u z u m a b V e d oti n .................. 1 3 2
T a bl e 5
R e c o m m e n d e d St e p s of D o s e R e d u cti o n f or 
C y cl o p h o s p h a mi d e ................................................................... 1 3 3
T a bl e 6
R e c o m m e n d e d St e p s of D o s e R e d u cti o n f or D o x or u bi ci n ........ 1 3 3
T a bl e 7  
R e c o m m e n d e d St e p s of D o s e R e d u cti o n f or Vi n cri sti n e .......... 1 3 3
T a bl e 8
D o s e I nt err u pti o n s, R e d u cti o n s, a n d Di s c o nti n u ati o n s of 
M o s u n et u z u m a b, P ol at u z u m a b V e d oti n, Rit u xi m a b, a n d 
C H P or C H O P ........................................................................... 1 3 5
T a bl e 9 
M a n a g e m e nt of I nf u si o n -R el at e d S y m pt o m s f or 
P ol at u z u m a b V e d oti n a n d Rit u xi m a b ........................................ 1 4 1
T a bl e 1 0
M a n a g e m e nt of C yt o ki n e R el e a s e S y n dr o m e f or P ati e nt s 
R e c ei vi n g M o s u n et u z u m a b ....................................................... 1 4 2
T a bl e 1 1
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or N e ur ol o gi c Di s or d er s f or 
P ati e nt s R e c ei vi n g M o s u n et u z u m a b ......................................... 1 4 9
T a bl e 1 2
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or Li v er F u n cti o n T e st 
A b n or m aliti e s a n d H e p at ot o xi cit y f or P ati e nt s R e c ei vi n g 
M o s u n et u z u m a b ....................................................................... 1 5 1
T a bl e 1 3
A d v er s e E v e nt S e v erit y Gr a di n g S c al e f or E v e nt s N ot 
S p e cifi c all y Li st e d i n N CI C T C A E ............................................. 1 5 7
T a bl e 1 4
C a u s al Attri b uti o n G ui d a n c e ..................................................... 1 5 8
T a bl e 1 5
Cl o p p er -P e ar s o n E x a ct 9 5 % C o nfi d e n c e I nt er v al s f or 
A s s u m e d O b s er v e d C o m pl et e R e s p o n s e R at e s B a s e d o n 
S a m pl e Si z e of 4 0 P ati e nt s ....................................................... 1 7 0


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 5 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
T a bl e 1 6
Cl o p p er -P e ar s o n E x a ct 9 5 % C o nfi d e n c e I nt er v al s f or 
A s s u m e d O b s er v e d C o m pl et e R e s p o n s e R at e s B a s e d o n 
S a m pl e Si z e of 2 0 P ati e nt s ....................................................... 1 7 0
T a bl e 1 7
Bi o m ar k er s f or P h ar m a c o d y n a mi c A cti vit y a n d R etr o s p e cti v e 
E x pl or at or y R e s e ar c h ............................................................... 1 7 6
LI S T O F FI G U R E S
Fi g ur e 1
St u d y S c h e m a ............................................................................. 5 7
Fi g ur e 2
M o s u n et u z u m a b D o si n g S c h e m a ............................................... 6 0
Fi g ur e 3  
M- C H O P R e gi m e n ...................................................................... 9 4
Fi g ur e 4  
M- C H P -P ol a R e gi m e n P h ase I, Gr o u p B .................................... 9 6
Fi g ur e 5  
M- C H P -P ol a R e gi m e n P h a s e II, Ar m 1 ....................................... 9 7
Fi g ur e 6  
R- C H P -P ol a A d mi ni str ati o n S c h e d ul e ......................................... 9 8
LI S T O F A P P E N DI C E S
A p p e n di x 1
S c h e d ul e of A cti viti e s ................................................................ 1 9 4
A p p e n di x 2
S c h e d ul e of S a m pl e s f or Bi o m ar k er, P h ar m a c o ki n eti c, a n d 
A nti -Dr u g A nti b o d y A s s e s s m e nt s .............................................. 2 1 1
A p p e n di x 3
L u g a n o R e s p o n s e Crit eri a f or M ali g n a nt L y m p h o m a 
( C h e s o n et al. 2 0 1 4) ................................................................. 2 2 6
A p p e n di x 4
I nt er n ati o n al Pr o g n o sti c I n d e x................................................... 2 3 2
A p p e n di x 5 
E x a m pl e s of S e n siti v e I n Vi v o C Y P S u b str at e s a n d C Y P 
S u b s tr at e s wit h N arr o w T h er a p e uti c R a n g e ............................. 2 3 3
A p p e n di x 6
S a m pl e Li st of C a uti o n ar y M e di c ati o n s ..................................... 2 3 4
A p p e n di x 7
A S T C T C yt o ki n e R el e a s e S y n dr o m e C o n s e n s u s Gr a di n g ....... 2 3 5
A p p e n di x 8
R e c o m m e n d e d A n a p h yl a xi s M a n a g e m e nt ............................... 2 3 6
A p p e n di x 9
E C O G P erf or m a n c e St at u s S c al e ............................................. 2 3 7
A p p e n di x 1 0
E ur o p e a n Or g a ni s ati o n f or R e s e ar c h a n d Tr e at m e nt of 
C a n c er Q u alit y of Lif e Q u e sti o n n air e C or e 3 0 ( E O R T C Q L Q-
C 3 0) .......................................................................................... 2 3 8
A p p e n di x 1 1 
F u n cti o n al A s s e s s m e nt of C a n c er T h er a p y -L y m p h o m a 
L y m p h o m a ( F A C T -L y m) S u b s c al e ............................................ 2 4 0
A p p e n di x 1 2
F u n cti o n al A s s e s s m e nt of C a n c er Tr e at m e nt/ G y n e c ol o gi c 
O n c ol o g y Gr o u p – N e ur ot o xi cit y ( F A C T/ G O G -Nt x) ................... 2 4 1
A p p e n di x 1 3
E ur o Q ol 5 - Di m e n si o n, 5-L e v el ( E Q -5 D -5 L) Q u e sti o n n air e ....... 2 4 2
A p p e n di x 1 4
S c h e d ul e f or T o cili z u m a b Tr e at m e nt of S e v er e or Lif e -
T hr e at e ni n g C yt o ki n e R el e a s e S y n dr o m e ................................ 2 4 5
A p p e n di x 1 5
Alt er n at e S c h e d ul e of A cti viti e s ................................................. 2 4 8


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 6 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
A p p e n di x 1 6
Alt er n at e S c h e d ul e of S a m pl e s f or Bi o m ar k er, 
P h ar m a c o ki n eti c, a n d A n ti-Dr u g A nti b o d y A s s e s s m e nt s .......... 2 6 4
A p p e n di x 1 7
N e ur ol o gi c A d v er s e E v e nt s t h at M a y Aff e ct Dri vi n g .................. 2 8 0
A p p e n di x 1 8
D efi niti o n s of L a b or at or y a n d Cli ni c al T u m or L y si s 
S y n dr o m e. ................................................................................. 2 8 1
A p p e n di x 1 9
M a n a g e m e nt of H e m o p h a g o c yti c L y m p h o hi sti o c yt o si s
............ 2 8 2


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 7 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
P R O T O C O L A M E N D M E N T A C C E P T A N C E F O R M
TI T L E:
A P H A S E I b /II, O P E N-L A B E L, M U L TI C E N T E R, 
R A N D O MI Z E D, C O N T R O L L E D S T U D Y 
I N V E S TI G ATI N G T H E S A F E T Y, T O L E R A BI LI T Y, 
P H A R M A C O KI N E TI C S, A N D E F FI C A C Y O F 
M O S U N E T U Z U M A B ( B T C T 4 4 6 5 A ) I N 
C O M BI N A TI O N WI T H C H O P O R C H P -
P O L A T U Z U M A B V E D O TI N I N P ATI E N T S WI T H 
B- C E L L N O N- H O D G KI N L Y M P H O M A
P R O T O C O L N U M B E R:
G O 4 0 5 1 5
V E R SI O N N U M B E R:
6
E U D R A C T N U M B E R:
2 0 1 8 -0 0 1 0 3 9 -2 9
I N D N U M B E R:
1 2 0 6 5 1
T E S T P R O D U C T S:
M o s u n et u z u m a b ( R O 7 0 3 0 8 1 6; B T C T 4 4 6 5 A), 
P ol at u z u m a b v e d oti n ( R O 5 5 4 1 0 7 7; D C D S 4 5 0 1 S ), 
Rit u xi m a b ( R O 0 4 5 2 2 9 4), T o cili z u m a b ( R O 4 8 7 7 5 3 3)
M E DI C A L M O NI T O R:
, M. D. P h D
S P O N S O R:
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
I a gr e e t o c o n d u ct t h e st u d y i n a c c or d a n c e wit h t h e c urr e nt pr ot o c ol.
Pri n ci p al I n v e sti g at or’ s N a m e  ( pri nt)
Pri n ci p al I n v e sti g at or’ s Si g n at ur e
D at e
Pl e a s e r et ai n t h e si g n e d ori gi n al of t hi s f or m f or y o ur st u d y fil e s.  Pl e a s e r et ur n a c o p y of 
t h e si g n e d f or m a s i n str u ct e d b y t h e C R O.


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 8 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
P R O T O C O L S Y N O P SI S
TI T L E:
A P H A S E I b /II, O P E N-L A B E L, M U L TI C E N T E R, R A N D O MI Z E D , 
C O N T R O L L E D S T U D Y I N V E S TI G A TI N G T H E S A F E T Y, 
T O L E R A BI LI T Y, P H A R M A C O KI N E TI C S, A N D E F FI C A C Y O F 
M O S U N E T U Z U M A B ( B T C T 4 4 6 5 A ) I N C O M BI N ATI O N WI T H C H O P 
O R C H P -P O L A T U Z U M A B  VE D O TI N I N P A TI E N T S W I T H B-C E L L 
N O N -H O D G KI N L Y M P H O M A
P R O T O C O L N U M B E R:
G O 4 0 5 1 5
V E R SI O N N U M B E R:
6
E U D R A C T  N U M B E R:
2 0 1 8 -0 0 1 0 3 9 -2 9
I N D N U M B E R:
1 2 0 6 5 1
T E S T P R O D U C T S:
M o s u n et u z u m a b ( R O 7 0 3 0 8 1 6; B T C T 4 4 6 5 A), P ol at u z u m a b v e d oti n 
( R O 5 5 4 1 0 7 7; D C D S 4 5 0 1 S ), Rit u xi m a b ( R O 0 4 5 2 2 9 4), 
T o cili z u m a b ( R O 4 8 7 7 5 3 3)
P H A S E:
I b/II
I N DI CA T I O N:
B- C ell N o n -H o d g ki n L y m p h o m a
S P O N S O R:
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
.  
O bj e cti v e s a n d E n d p oi nt s
T hi s P h a s e I b/II, m ulti c e nt er, r a n d o mi z e d, o p e n -l a b el st u d y will e v al u at e t h e s af et y, 
p h ar m a c o ki n eti c s, a n d pr eli mi n ar y  effi c a c y of m o s u n et u z u m a b i n c o m bi n ati o n wit h 
c y cl o p h o s p h a mi d e, d o x or u bi ci n, vi n cri sti n e, a n d pr e d ni s o n e ( M -C H O P) a n d, s u b s e q u e ntl y, i n 
c o m bi n ati o n wit h c y cl o p h o s p h a mi d e, d o x or u bi ci n, a n d pr e d ni s o n e ( C H P) pl u s p ol at u z u m a b 
v e d oti n ( C H P -p ol a) i n p ati e nt s wit h r el a p s e d or r efr a ct or y ( R/ R) B -c ell n o n -H o d g ki n l y m p h o m a 
( N H L) ( P h a s e I b). 
T h e P h a s e I b p orti o n of t h e st u d y i s d e si g n e d t o a s s e s s s af et y , t ol er a bilit y, a n d t h e 
r e c o m m e n d e d P h a s e II d o s e ( R P 2 D) of m o s u n et u z u m a b i n c o m bi n ati o n wit h C H O P a n d i n 
c o m bi n ati o n wit h C H P -p ol a.  F oll o wi n g t h e P h a s e I b p orti o n, a P h a s e II s af et y c o h ort will 
e v al u at e M -C H O P i n p ati e nt s wit h pr e vi o u sl y u ntr e at e d diff u s e l ar g e B -c ell l y m p h o m a ( D L B C L).  
If s af et y i s d e e m e d a c c e pt a bl e, M-C H P -p ol a will t h e n b e c o m p ar e d wit h rit u xi m a b i n 
c o m bi n ati o n wit h C H P -p ol a ( R -C H P -p ol a) i n p ati e nt s wit h pr e vi o u sl y u ntr e at e d D L B C L 
(r a n d o mi z e d P h a s e II). 
T h e s p e cifi c o bj e cti v e s a n d c orr e s p o n di n g e n d p oi nt s f or t h e st u d y ar e li st e d b y p h a s e b el o w.






M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 1 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
Ti m e  t o d et eri or ati o n i n p h y si c al f u n cti o ni n g a n d 
f ati g u e as me as ure d b y t he E O R T C Q L Q -C 3 0 
a n d i n l y m p h o m a s y m pt o ms as me as ure d b y t h e 
F A C T- L y m s u b s c al e
E x pl or at or y Effi c a c y O bj e cti v e s
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s
T o e v al u at e t h e cli ni c al b e n efit of 
M- C H P -p ol a c o m p ar e d wit h R -C H P -p ol a 
i n p ati e nt s wit h pr e vi o u sl y u ntr e at e d 
D L B C L
T o e v al u at e t h e cli ni c al b e n efit of 
M- C H O P i n p ati e nt s wit h pr e vi o u sl y 
u ntr e at e d D L B C L
Pr o p orti o n of p ati e nt s a c hi e vi n g m e a ni n gf ul 
i mpr o v e m e nt i n E O R T C Q L Q -C 3 0 p h y si c al 
f u n cti o ni n g a n d f ati g u e, a n d i n l y m p h o m a 
s y m pt o ms i n t h e F A C T-L y m s u b s c al e
E O R T C Q L Q -C 3 0 r at e of tr e at m e nt-r el at e d 
s y m p t o m s a n d F A C T/ G O G-N T X p eri p h er al 
n e ur o p at h y r at e
All re m ai ni n g s c al e s of t h e E O R T C Q L Q -C 3 0, 
t h e F A C T-L y m s u b s c al e, a n d F A C T/ G O G -N T X 
p eri p h er al n e ur o p at h y
S af et y O bj e cti v e s
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s
T o a s s e s s t h e s af et y  a n d t ol er a bilit y of 
M- C H P -p ol a c o m p ar e d wit h R -C H P -
p ol a
T o a s s e s s t h e s af et y  a n d t ol er a bilit y of 
M- C H O P
O c c urr e n c e a n d s e v erit y of a d v er s e e v e nt s, 
wit h s e v erit y d et er mi n e d a c c or di n g t o 
N CI C T C A E v 5. 0 .  F or C R S, s e v erit y 
d et er mi n e d a c c or di n g t o A S T C T C R S 
C o n s e n s u s Gr a di n g crit eri a 
C h a n g e fr o m b a s eli n e i n t ar g et e d vit al si g n s 
C h a n g e fr o m b a s eli n e i n t ar g et e d cli ni c al 
l a b or at ory t e st r e s ult s a n d cli ni c al a s s e s s m e nt s
N u m b er of c y cl e s r e c ei v e d a n d d o s e d e n sit y 
a n d i nt e n sit y ( of pl a n n e d 6 c y cl e s of 
c o m bi n ati o n t h er a p y )
P h ar m a c o ki n eti c O bj e cti v e s
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s
T o c h ar a ct eri z e t h e p h ar m a c o ki n eti c s 
of m o s u n et u z u m a b w h e n a d mi ni st er e d 
b y  I V i nf u si o n wit h C H O P a n d C H P-
p ol a
T o c h ar a ct eri z e t h e p h ar m a c o ki n eti c s 
of p ol at u z u m a b v e d oti n w h e n 
a d m i ni st er e d b y I V i nf u si o n wit h 
m o s u n et u z u m a b a n d C H P
T o a s s e s s t h e p h ar m a c o ki n eti c s of 
rit u xi m a b i n c o m bi n ati o n wit h 
C H P -p ol a c o m p ar e d wit h hi st ori c al 
d at a ( e x pl or at or y)
C m a x
C mi n
T ot al e x p o s ur e ( A U C), cl e ar a n c e, a n d v ol u m e 
of di stri b uti o n, a s e sti m at e d b y p o p ul ati o n P K 
m o d eli n g, a s a p pr o pri at e a n d s u p p ort e d b y 
d at a
I m m u n o g e ni cit y O bj e cti v e s
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s
S e c o n d ar y I m m u n o g e ni cit y O bj e cti v e s
T o a s s e s s t h e i m m u n e r e s p o n s e t o 
m o s u n et u z u m a b 
T o a s s e s s t h e i m m u n e r e s p o n s e t o 
p ol at u z u m a b v e d oti n 
A s s e s s p ot e nti al eff e ct of 
m o s u n et u z u m a b A D A i n ci d e n c e t o 
r el e v a nt cli ni c al o ut c o m e s 
A s s e s s p ot e nti al eff e ct of p ol at u z u m a b 
v e d oti n A D A i n ci d e n c e t o r el e v a nt 
cli ni c al e n d p oi nt s
I n ci d e n c e of A D A s t o m o s u n et u z u m a b
I n ci d e n c e of A D A s t o p ol at u z u m a b v e d oti n
R el ati o n s hi p b et w e e n A D A s a n d 
p h ar m a c o ki n eti c s, s af et y, effi c a c y , a n d 
bi o m ar k er s m a y  b e e x pl or e d a s a p pr o pri at e


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 2 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
E x pl or at or y Bi o m ar k er O bj e cti v e s
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s
T o i d e ntif y bi o m ar k er s t h at ar e pr e di cti v e 
of r e s p o n s e t o M- C H O P a n d M- C H P -
p ol a ( pr e di cti v e bi o m ar k er s), ar e 
a s s o ci at e d wit h pr o gr e s si o n t o a m or e 
s e v er e di s e a s e st at e ( pr o g n o sti c 
bi o m ar k er s), ar e a s s o ci at e d wit h 
a c q uir e d r e si st a n c e t o M- C H O P a n d 
M- C H P -p ol a, ar e a s s o ci at e d wit h 
s u s c e pti bilit y t o d e v el o pi n g a d v er s e 
e v e nt s, c a n pr o vi d e e vi d e n c e of 
M- C H O P a n d M- C H P -p ol a a cti vit y, or 
c a n i n cr e a s e t h e k n o wl e d g e a n d 
u n d er st a n di n g of di s e a s e bi ol o g y
T o m a k e a pr eli mi n ar y a s s e s s m e nt of 
r e s p o n s e t o M- C H O P a n d M- C H P -p ol a 
i n diff er e nt cli ni c al a n d bi ol o gi c 
pr o g n o sti c D L B C L s u b gr o u p s
T o m a k e a pr eli mi n ar y a s s e s s m e nt of 
M R D st at u s f oll o wi n g tr e at m e nt wit h 
M- C H O P a n d M- C H P -p ol a
A s s o ci ati o n b et w e e n e x pl or at or y bi o m ar k er s, 
pr o g n o sti c s u bt y p e s, i n cl u di n g a n d m ol e c ul ar 
D L B C L pr o g n o sti c s u bt y p e s s u c h a s c ell of 
ori gi n, a n d P E T -C T  C R, O R R, D O R, a n d P F S 
e n d p oi nt s 
R el ati o n s hi p o v er ti m e b et w e e n ct D N A a n d 
r a di o gr a p hi c all y-a s s e s s e d t u m or b ur d e n
E x pl or at or y H e alt h St at u s Utilit y 
O bj e cti v e
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt
T o a s s e s s h e alt h st at u s of p ati e nt s
H e alt h st at u s (E Q -5 D -5 L )
A D A a nti -dr u g a nti b o d y; A S T C T A m eri c a n S o ci et y f or Tr a n s pl a nt ati o n a n d C ell ul ar T h er a p y; 
A U C ar e a u n d er t h e c o n c e ntr ati o n -ti m e c ur v e; C H P c y cl o p h o s p h a mi d e, d o x or u bi ci n, a n d 
pr e d ni s o n e; C H O P c y cl o p h o s p h a mi d e, d o x or u bi ci n, vi n cri sti n e, a n d pr e d ni s o n e; 
C H P -p ol a C H P -p ol at u z u m a b v e d oti n; C m a x m a xi m u m s er u m c o n c e ntr ati o n; 
C mi n mi ni m u m  s er u m c o n c e ntr ati o n; C Rc o m pl et e r e s p o n s e; C R S c y t o ki n e r el e a s e 
s y n dr o m e; C T c o m p ut e d t o m o gr a p h y; ct D N A cir c ul ati n g -t u m or D N A; D L B C Ldiff u s e l ar g e B -
c ell l y m p h o m a; D L T
d o s e -li miti n g t o xi cit y; D O R d ur ati o n of r e s p o n s e; E F S e v e nt -fr e e 
s ur vi v al; E O R T C Q L Q -C 3 0 E ur o p e a n Or g a ni s ati o n of R e s e ar c h a n d Tr e at m e nt of C a n c er 
Q u alit y of Lif e C or e 3 0 Q u e sti o n n air e; E Q -5 D -5 L E ur o Q ol 5 -Di m e n si o n, 5 -L e v el Q u e sti o n n air e; 
F A C T / G O G-N T X F u n cti o n al A s s e s s m e nt of C a n c er Tr e at m e nt/ G y n e c ol o gi c O n c ol o g y Gr o u p -
N e ur ot o xi cit y; F A C T -L y m F u n cti o n al A s s e s s m e nt of C a n c er T h er a p y – L y m p h o m a s u b s c al e; 
I R CI n d e p e n d e nt R e vi e w C o m mitt e e; M-C H O P m o s u n et u z u m a b pl u s c y cl o p h o s p h a mi d e, 
d o x or u bi ci n, vi n cri sti n e, a n d pr e d ni s o n e; M -C H P -p ol a m o s u n et u z u m a b pl u s c y cl o p h o s p h a mi d e, 
d o x or u bi ci n, pr e d ni s o n e , a n d p ol at u z u m a b v e d oti n; M R D mi ni m al r e si d u al di s e a s e; 
M T D m a xi m u m  t ol er at e d d o s e; N A L T n e w a nti -l ym p h o m a t h er a p y; N CI C T C A E v 5. 0 N ati o n al 
C a n c er I n stit ut e C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s, V er si o n 4. 0; 
N H L n o n -H o d g ki n l y m p h o m a; O R R o bj e cti v e r e s p o n s e r at e; P E T p o sitr o n e mi s si o n 
t o m o gr a p h y; P E T-C T p o sitr o n e mi s si o n t o m o gr a p h y c o m p ut e d t o m o gr a p h y; P F S pr o gr e s si o n -
fr e e s ur vi v al; P Kp h ar m a c o ki n eti c; P R p arti al r e s p o n s e; R -C H P rit u xi m a b pl u s 
c y cl o p h o s p h a mi d e, d o x or u bi ci n, a n d pr e d ni s o n e; R -C H P -p ol a rit u xi m a b pl u s 
c y cl o p h o s p h a mi d e, d o x or u bi ci n, pr e d ni s o n e, a n d p ol at u z u m a b v e d oti n; R -C H O P rit u xi m a b pl u s 
c y cl o p h o s p h a mi d e, d o x or u bi ci n, vi n cri sti n e, a n d pr e d ni s o n e; R P 2 D r e c o m m e n d e d P h a s e II 
d o s e; R/ R r el a p s e d or r efr a ct or y.
St u d y D e si g n
D e s cri pti o n of St u d y
T hi s st u d y i s di vi d e d i nt o t w o p h a s e s:  1) a d o s e -fi n di n g P h a s e I b p orti o n, w hi c h will t e st t h e 
s af et y a n d t ol er a bilit y of c o m bi n ati o n s of m o s u n et u z u m a b wit h c h e m ot h er a p y a n d p ol at u z u m a b 
v e d oti n f or t h e tr e at m e nt of p ati e nt s wit h pr e vi o u sl y tr e at e d B -c ell N H L a n d 2) a r a n d o mi z e d, 
o p e n -l a b el P h a s e II p orti o n, w hi c h will c o m p ar e t h e effi c a c y, s af et y, a n d t ol er a bilit y of 
m o s u n et u z u m a b i n c o m bi n ati o n wit h C H P -p ol a or C H O P v er s u s R -C H P -p ol a i n p ati e nt s wit h 


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 3 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
pr e vi o u sl y u ntr e at e d D L B C L.  T h e o pti o n t o i n cl u d e t h e tr e at m e nt ar m of M -C H O P i n t h e 
r a n d o mi z e d P h a s e II p orti o n of t h e st u d y will b e b a s e d o n cli ni c al d at a fr o m a s af et y r u n-i n 
gr o u p a s s e s si n g t h e s af et y a n d t ol er a bilit y of M -C H O P i n p ati e nt s wit h pr e vi o u sl y u ntr e at e d 
D L B C L.  T h e d e ci si o n t o i n cl u d e t hi s t hir d tr e at m e nt ar m will b e m a d e pri or t o i niti ati n g t h e 
r a n d o mi z e d P h a s e II p orti o n.
P h a s e I b: D o s e -Fi n di n g P h a s e i n B -C ell N o n -H o d g ki n L y m p h o m a
Gr o u p A:  D o s e -Fi n di n g M o s u n et u z u m a b pl u s C H O P Gr o u p
T h e g o al of t hi s P h a s e I b p orti o n i s t o e st a bli s h t h e R P 2 D of m o s u n et u z u m a b i n c o m bi n ati o n 
wit h C H O P ( R P 2 D _ A).  T h e R P 2 D _ A will b e t h e st arti n g m o s u n et u z u m a b d o s e u s e d i n Gr o u p s 
B a n d C.  A 3 3 d o s e- fi n di n g d e si g n will b e e m pl o y e d, u si n g t h e d o s e-e s c al ati o n/ d o s e -d e -
e s c al ati o n r ul e s a s d efi n e d i n t h e pr ot o c ol.  T h e D L T a s s e s s m e nt p eri o d will b e C 1 D 1 t hr o u g h 
C 1 D 2 1 of M -C H O P tr e at m e nt, a n d d o s e e s c al ati o n/ d e -e s c al ati o n will c o nti n u e u ntil t h e M T D or 
M A D i s i d e ntifi e d.    
P ati e nt s wit h R/ R B -c ell N H L will r e c ei v e 6 c y cl e s of M - CH O P at 2 1 -d a y  i nt er v al s.  T h e fir st 
c y cl e of m o s u n et u z u m a b will b e a d mi ni st er e d a s ste p-u p d o s e s o n C 1 D 1 ( 1 m g ), C 1 D 8 ( 2 m g), 
a n d C 1 D 1 5 ( 1 3. 5 m g) aft er C H O P a d mi ni str ati o n i n t h e fir st c o h ort, t h e n will b e d et er mi n e d 
a c c or di n g t o d o s e e s c al ati o n/ d e -e s c al ati o n r ul e s b a s e d o n D L T s ( s e e t h e pr ot o c ol f or t h e 
r ati o n al e f or st arti n g m o s u n et u z u m a b d o s e a n d t h e d o s e e s c al ati o n/ d e-e s c al ati o n r ul e s).  F ull 
d o s e s of m o s u n et u z u m a b (t h e C 1 D 1 5 d o s e) will b e a d mi ni st er e d o n D a y 1 of s u b s e q u e nt 
c y cl e s.
T h e C H O P r e gi m e n c o n si st s of c y cl o p h o s p h a mi d e 7 5 0 m g/ m 2 I V, d o x or u bi ci n 5 0 m g/ m2 I V, a n d 
vi n cri sti n e 1. 4 m g/ m 2 ( ma xi m u m d o s e of 2 m g) I V gi v e n o n D a y 1 a n d pr e d ni s o n e 1 0 0 m g/ d a y 
or all y ( P O) gi v e n o n D a y s 1 5 of e v er y 2 1 -d a y  c ycl e f or 6 c y cl e s.  O n d a y s t h at 
m o s u n et u z u m a b c orti c o st er oi d pr e m e di c ati o n ( d e x a m et h a s o n e 2 0 m g I V or m et h yl pr e d ni s ol o n e 
8 0 m g  I V) o v erl a p s wit h th e pr e d ni s o n e 1 0 0 m g P O d o s e, t h e I V c orti c o st er oi d pr e m e di c ati o n 
s h o ul d b e o mitt e d.
P ati e nt s wit h a P R or st a bl e di s e a s e ( S D) at t h e ti m e of pri m ar y r e s p o n s e a s s e s s m e nt b y 
P E T -C T ( 6 8 w e e k s aft er C 6 D 1 of st u d y  tr e at m e nt or e arl y tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n) m a y  
c o nti n u e m o s u n et u z u m a b tr e at m e nt a s a si n gl e a g e nt f or u p t o a n a d diti o n al 1 1 c y cl e s i n t h e 
a b s e n c e of di s e a s e pr o gr e s si o n.  F or a d diti o n al d et ail s o n t h e M -C H O P r e gi m e n, r ef er t o t h e 
pr ot o c ol.
T h e S p o n s or m a y o p e n a n e x p a n si o n c o h ort of u p t o 2 0 p ati e nt s t o f urt h er a s s e s s s af et y, 
t ol er a bilit y, P K, a n d pr eli mi n ar y e vi d e n c e of a nti-t u m or a cti vit y at or b el o w t h e M T D or M A D ( s e e 
t h e pr ot o c ol).
If t h e c o m bi n ati o n of ste p-u p d osi n g M- C H O P i s n ot t ol er at e d b e c a u s e of D L T s o c c urri n g pri or 
t o t h e a d mi ni str ati o n of t h e C 1 D 1 5 m o s u n et u z u m a b d o s e, t h e n alt er n ati v e r e gi m e n s m a y b e 
a s s e s s e d b a s e d o n a r e vi e w of t h e t ot alit y of t h e a v ail a bl e d at a b y t h e I M C.  T h e s e m a y  i n cl u d e, 
b ut ar e n ot li mit e d t o:

I n c or p or ati n g c orti c o st er oi d pr e-p h a s e tr e at m e nt ( pr e d ni s o n e 1 0 0 m g  d ail y) f or 7 d a y s pri or 
t o C 1 D 1.  T hi s m o difi c ati o n will b e pri oriti z e d, a s it i s c o n si st e nt wit h r e c o m m e n d ati o n s f or 
p ati e nt s wit h D L B C L at ri s k f or e arl y tr e at m e nt -r el at e d t o xi citi e s wit h R-C H O P tr e at m e nt.

D el a yi n g t h e fir st d o s e of m o s u n et u z u m a b b y 1 w e e k i n C y cl e 1 wit h C H O P a d mi ni str ati o n 
o n C 1 D 1 a n d m ai nt ai ni n g m o s u n et u z u m a b ste p-u p d osi n g , st arti n g wit h 1 m g  o n C 1 D 8, t h e n 
2 m g  o n C 1 D 1 5, a n d t h e m o s u n et u z u m a b t e st d o s e o n C 2 D 1; t hi s m o s u n et u z u m a b 
s c h e d ul e m o difi c ati o n will b e a s s e s s e d if pr e -p h a s e c orti c o st er oi d tr e at m e nt d o e s n ot 
s uffi ci e ntl y miti g at e t o xi citi e s a s s o ci at e d wit h ste p-u p d osi n g of m o s u n et u z u m a b 
a d m i ni str ati o n o n C 1 D 1 a n d C 1 D 8.  D el a y e d m o s u n et u z u m a b d o si n g m a y b e a s s e s s e d wit h 
pr e -p h a s e c orti c o st er oi d if t hi s i nt er v e nti o n pr o vi d e d s o m e b e n efit i n miti g ati n g t o xi citi e s 
b a s e d o n r e vi e w of t h e s af et y d at a b y t h e I M C, st u d y i n v e sti g at or s, a n d S p o n s or st u d y t e a m.
All d at a a n d d e ci si o n s r e g ar di n g d o si n g a n d/ or s c h e d uli n g will b e r e vi e w e d b y t h e I M C.  Aft er 
t h e I M C h a s e v al u at e d at l e a st 3 p ati e nt s wit h M -C H O P at t h e d et er mi n e d R P 2 D _ A f or at l e a st 
o n e c y c l e, t h e Gr o u p C s af et y r u n-i n e v al u ati n g M-C H O P i n pr e vi o u sl y u ntr e at e d D L B C L 
p ati e nt s will b e o p e n e d (r ef er t o t h e pr ot o c ol).


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 4 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
Gr o u p B:  D o s e -Fi n di n g M -C H P -P ol a Gr o u p
T h e g o al of t hi s P h a s e I b p orti o n i s t o e st a bli s h t h e m o s u n et u z u m a b R P 2 D i n c o m bi n ati o n wit h 
C H P -p ol a ( R P 2 D _ B).  T h e c o m bi n ati o n of m o s u n et u z u m a b a n d p ol at u z u m a b v e d oti n i s b ei n g 
i n v e sti g at e d i n St u d y G O 4 0 5 1 6, a P h a s e I b/II st u d y i n p ati e nt s wit h R/ R B-c ell N H L.  T h e 
m o s u n et u z u m a b d o s e s el e ct e d f or M -C H P -p ol a will n ot e x c e e d t h e R P 2 D _ A f or M -C H O P or t h e 
R P 2 D f or m o s u n et u z u m a b pl u s p ol at u z u m a b v e d oti n fr o m St u d y G O 4 0 5 1 6.
Cli ni c al d at a f or m o s u n et u z u m a b pl u s p ol at u z u m a b v e d oti n, i n cl u di n g tr e at m e nt -e m er g e nt 
a d v er s e e v e nt s, Gr a d e 3 a d v er s e e v e nt s, D L T s, M T D/ M A D, a n d t h e R P 2 D fr o m t h e P h a s e I b 
p orti o n of G O 4 0 5 1 6 will b e r e vi e w e d b y t h e G O 4 0 5 1 5 I M C a n d st u d y t e a m pri or t o i niti ati n g 
Gr o u p B e nr oll m e nt wit h M -C H P -p ol a.  If t h e s a m e d o s e a s t h e m o s u n et u z u m a b R P 2 D _ A h a s 
b e e n cl e ar e d i n St u d y G O 4 0 5 1 6, t h at m o s u n et u z u m a b d o s e c a n b e a s s e s s e d i n c o m bi n ati o n 
wit h C H P -p ol a i n t hi s st u d y e v e n if R P 2 D h a s n ot y et b e e n d e cl ar e d f or M -p ol a i n 
St u d y G O 4 0 5 1 6 (r ef er t o t h e pr ot o c ol f or a d diti o n al d et ail s o n St u d y G O 4 0 5 1 6).
A 3 3 d o s e -fi n di n g d e sig n will b e e m pl o y e d, wit h p ot e nti al d o s e d e -e s c al ati o n u si n g t h e r ul e s 
a s d efi n e d i n t h e pr ot o c ol (t h e m o s u n et u z u m a b d o s e will n ot b e e s c al at e d a b o v e t h e R P 2 D _ A).  
T h e D L T a s s e s s m e nt wi n d o w will b e fr o m C 1 D 1 t hr o u g h C 1 D 2 1 of M -C H P -p ol a tr e at m e nt, a n d 
d o s e fi n di n g will c o nti n u e u ntil t h e M T D or M A D i s i d e ntifi e d.    
P ati e nt s wit h R/ R B -c ell N H L will r e c ei v e 6 c y cl e s of M -C H P -p ol a at 2 1 -d a y  i nt er v al s.  T h e fir st 
c y cl e of m o s u n et u z u m a b will b e a d mi ni st er e d a s ste p-u p d o s e s o n C 1 D 2 ( 1 m g ), C 1 D 8 ( 2 m g), 
a n d C 1 D 1 5 ( m o s u n et u z u m a b [ R P 2 D _ A]) i n t h e fir st c o h ort a n d o pti o n f or d o s e d e -e s c al ati o n if 
n ot t ol er at e d).  F ull d o s e s of m o s u n et u z u m a b ( C 1 D 1 5 d o s e) will b e a d mi ni st er e d o n D a y 2 of 
s u b s e q u e nt c y cl e s, wit h t h e o pti o n of m o s u n et u z u m a b a d mi ni str ati o n o n D a y 1 of e a c h c y cl e 
st arti n g i n C y cl e 3 if w ell t ol er at e d.
T h e C H P -p ol a r e gi m e n c o n si st s of c y cl o p h o s p h a mi d e 7 5 0 m g/ m 2 I V, d o x or u bi ci n 5 0 m g/ m2 I V, 
a n d p ol at u z u m a b v e d oti n 1. 8 m g/ k g I V gi v e n o n D a y 1 a n d pr e d ni s o n e 1 0 0 m g/ d a y P O gi v e n o n 
D a y s 1 5 of e v er y 2 1 -d a y  c ycl e f or 6 c y cl e s.  O n d a y s t h at m o s u n et u z u m a b c orti c o st er oi d 
pr e m e di c ati o n ( d e x a m et h a s o n e 2 0 m g I V or m et h yl pr e d ni s ol o n e 8 0 m g I V) o v erl a p s wit h t h e 
pr e d ni s o n e 1 0 0 m g P O d o s e, t h e I V c orti c o st er oi d pr e m e di c ati o n s h o ul d b e o mitt e d.
P ati e nt s wit h a P R or S D at t h e ti m e of pri m ar y  r e s p o n s e a s s e s s m e nt b y P E T-C T ( 6 8 w e e k s 
aft er C y cl e 6 of st u d y  tr e at m e nt or e arl y tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n) m a y c o nti n u e 
m o s u n et u z u m a b tr e at m e nt a s a si n gl e a g e nt f or u p t o a n a d diti o n al 1 1 c y cl e s i n t h e a b s e n c e of 
di s e a s e pr o gr e s s i o n.  F or a d diti o n al d et ail s o n t h e M-C H P -p ol a r e gi m e n, r ef er t o t h e pr ot o c ol.
T h e S p o n s or m a y o p e n a n e x p a n si o n c o h ort of u p t o 2 0 p ati e nt s t o f urt h er a s s e s s s af et y, 
t ol er a bilit y, P K, a n d pr eli mi n ar y e vi d e n c e of a nti-t u m or a cti vit y at or b el o w t h e M T D or M A D.
If t h e c o m bi n ati o n of ste p-u p M- C H P -p ol a i s n ot t ol er at e d d u e t o D L T s o c c urri n g pri or t o t h e 
a d m i ni str ati o n of t h e C 1 D 1 5 m o s u n et u z u m a b d o s e, t h e n alt er n ati v e r e gi m e n s m a y b e a s s e s s e d 
b a s e d o n a r e vi e w of t h e t ot alit y of t h e a v ail a bl e d at a b y t h e I M C .  T h e s e m a y i n cl u d e, b ut ar e 
n ot li mit e d t o:

I n c or p or ati n g c orti c o st er oi d pr e-p h a s e tr e at m e nt ( pr e d ni s o n e 1 0 0 m g d ail y) f or 7 d a y s pri or 
t o C 1 D 1.  T hi s m o difi c ati o n will b e pri oriti z e d, a s it i s c o n si st e nt wit h r e c o m m e n d ati o n s f or 
p ati e nt s wit h D L B C L at r i s k f or e arl y tr e at m e nt-r el at e d t o xi citi e s wit h R-C H O P tr e at m e nt. 

D el a yi n g of t h e fir st d o s e of m o s u n et u z u m a b b y 1 w e e k i n C y cl e 1 wit h C H P -p ol a 
a d m i ni str ati o n o n C 1 D 1 a n d m ai nt ai ni n g m o s u n et u z u m a b ste p-u p d osi n g , st arti n g wit h 
1 m g  o n C 1 D 8, t h e n 2 m g o n C 1 D 1 5, a n d t h e m o s u n et u z u m a b t e st d o s e o n C 2 D 2 ; t hi s 
m o s u n et u z u m a b s c h e d ul e m o difi c ati o n will b e a s s e s s e d if pr e -p h a s e c orti c o st er oi d 
tr e at m e nt d o e s n ot s uffi ci e ntl y miti g at e t o xi citi e s a s s o ci at e d wit h ste p-u p m o s u n et u z u m a b
a d m i ni str ati o n o n C 1 D 1 a n d C 1 D 8.  D el a y e d m o s u n et u z u m a b d o si n g m a y b e a s s e s s e d 
wit h pr e -p h a s e c orti c o st er oi d if t hi s i nt er v e nti o n pr o vi d e d s o m e b e n efit i n miti g ati n g 
t o xi citi e s b a s e d o n r e vi e w of t h e s af et y d at a b y t h e I M C, st u d y i n v e sti g at or s, a n d S p o n s or 
st u d y t e a m.
All d at a a n d d e ci si o n s r e g ar di n g d o si n g a n d/ or s c h e d uli n g will b e r e vi e w e d b y t h e I M C (r ef er t o 
t h e pr ot o c ol).


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 5 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
P h a s e II: S af et y C o h ort a n d R a n d o mi z e d D o s e E x p a n si o n i n D L B C L
Gr o u p C: S af et y C o h ort of M o s u n et u z u m a b pl u s C H O P i n Pr e vi o u sl y U ntre at e d D L B C L
Pri or t o o p e ni n g e nr oll m e nt i nt o t h e Gr o u p C s af et y c o h ort, t h e I M C will r e vi e w t h e cli ni c al d at a 
f or all p ati e nt s e nr oll e d i n Gr o u p A, i n cl u di n g at l e a st 3 p ati e nt s tr e at e d at t h e m o s u n et u z u m a b 
R P 2 D _ A pl u s C H O P w h o h a v e r e c ei v e d a mi ni m u m of 1 c y cl e of st u d y tr e at m e nt.   
T hi s s af et y  c o h ort will b e o p e n e d f or p ati e nt e nr oll m e nt pri or t o st arti n g t h e r a n d o mi z e d P h a s e II 
e x p a n si o n c o h ort s t o i niti all y a s s e s s a n d c o nfir m t h e s af et y of M -C H O P i n p ati e nt s wit h 
pr e vi o u sl y u ntr e at e d D L B C L, w h er e t h er e e xi st s t h e p ot e nti al f or a diff er e nti al s af et y pr ofil e 
b et w e e n fir st a n d s u b s e q u e nt li n e s of tr e at m e nt.  M o s u n et u z u m a b at t h e R P 2 D _ A pl u s C H O P 
will b e t e st e d i n at l e a st 1 0 a n d u p t o 4 0 p ati e nt s wit h pr e vi o u sl y u ntr e at e d D L B C L.  T h e I M C 
will r e vi e w s af et y d at a fr o m t h e fir st 6 p ati e nt s i n or d er t o c o nfir m t h e r e c o m m e n d e d d o s e f or t h e 
r a n d o mi z e d P h a s e II p orti o n of t h e st u d y.
If t h e c o m bi n ati o n of m o s u n et u z u m a b R P 2 D _ A pl u s C H O P i s n ot t ol er at e d i n p ati e nt s wit h 
pr e vi o u sl y u ntr e at e d D L B C L, t h e n alt er n ati v e m o s u n et u z u m a b d o s e s a n d/ or r e gi m e n s m a y b e 
a s s e s s e d b a s e d o n a r e vi e w of t h e t ot alit y of t h e a v ail a bl e d at a b y t h e I M C.  If t o xi citi e s 
( Gr a d e 3 a n d/ or a d v er s e e v e nt s t h at w o ul d m e et D L T crit eri a i n d o s e -fi n di n g c o h ort s) ar e 
o b s er v e d aft er t h e C 1 D 1 5 m o s u n e t u z u m a b d o s e, t hi s m a y i n cl u d e t e sti n g l o w er C 1 D 1 5 
m o s u n et u z u m a b d o s e s.  If, o n t h e ot h er h a n d, s u c h a d v er s e e v e nt s ar e o b s er v e d aft er eit h er 
t h e fir st ( 1 m g) or s e c o n d ( 2 m g) m o s u n et u z u m a b d o s e, c orti c o st er oi d pr e-p h a s e tr e at m e nt 
( pr e d ni s o n e 1 0 0 m g d ail y) f or 7 d a y s pri or t o C 1 D 1, a n d/ or d el a yi n g t h e fir st d o s e of 
m o s u n et u z u m a b b y 1 w e e k i n C y cl e 1 of C H O P ( m ai nt ai ni n g t h e ste p-u p d osi n g , st arti n g 
m o s u n et u z u m a b 1 m g o n C 1 D 8, t h e n 2 m g o n C 1 D 1 5, a n d R P 2 D _ A o n C 2 D 1) will b e 
c o n si d er e d.   
T h e i D M C will r e vi e w s af et y d at a fr o m t h e fir st 1 0 Gr o u p C p ati e nt s w h o h a v e r e c ei v e d at l e a st 
2 c y cl e s of st u d y tr e at m e nt at t h e I M C -r e c o m m e n d e d P h a s e II d o s e pri or t o m a ki n g 
r e c o m m e n d ati o n s f or o p e ni n g e nr oll m e nt i nt o t h e P h a s e II r a n d o mi z e d d o s e e x p a n si o n.
P h a s e II R a n d o mi z e d D o s e E x p a n si o n
U p o n d e m o n str ati n g t h e s af et y  a n d t ol er a bilit y of t h e c o m bi n ati o n of M-C H P -p ol a ( d o s e a n d 
s c h e d ul e a s d et er mi n e d i n P h a s e I b) a n d of M -C H O P i n p ati e nt s wit h pr e vi o u sl y u ntr e at e d 
D L B C L i n t h e af or e m e nti o n e d s af et y c o h ort, a n d f oll o wi n g t h e i D M C r e c o m m e n d ati o n, p ati e nt s 
wit h pr e vi o u sl y u ntr e at e d D L B C L will b e r a n d o mi z e d t o r e c ei v e o n e of t h e f oll o wi n g t hr e e 
r e gi m e n s:

Ar m 1: M -C H P -p ol a ( n 4 0)

Ar m 2: R -C H P -p ol a ( n 2 0) 

Ar m 3: M -C H O P ( n u p t o 3 0)
T h e o p e ni n g of Ar m s 1, 2, a n d 3 ar e d e p e n d e nt o n i D M C r e vi e w b a s e d o n a c c e pt a bl e s af et y of 
M- C H O P i n p ati e nt s wit h pr e vi o u sl y u ntr e at e d D L B C L, a n d s af et y of M -C H P -p ol a i n pr e vi o u sl y 
tr e at e d B-c ell N H L.  A r a n d o mi z ati o n r ati o of 2: 1: 2 will b e u s e d u ntil a t ot al of u p t o 
a p pr o xi m at el y 4 0 p ati e nt s h a v e r e c ei v e d M -C H O P, i n cl u di n g Gr o u p C a n d Ar m 3.  T h er e aft er, a 
r ati o of 2: 1 will b e u s e d t o e nr oll p ati e nt s i nt o t h e M-C H P -p ol a or R -C H P -p ol a ar m.
I n t he P h ase II p orti o n of t he st u d y, p atie nts i n Ar m 1 will re cei ve 6 c y cles of M -C H P -p ol a at 
2 1 -d a y i nter v als.  T he first c y cle of m os u net u z u m a b will be a d mi nistere d as ste p-u p d oses o n 
C 1 D 1 ( 1 m g), C 1 D 8 ( 2 m g), a n d C 1 D 1 5 ( m os u net u z u m a b [ R P 2 D _ B]) i n t he first c o h ort).  
F ull d oses of m os u net u z u m a b ( C 1 D 1 5 d ose) will be a d mi nistere d o n D a y 1 of s u bse q ue nt 
c y cles
N u m b er of P ati e nt s
A p pr o xi m at el y 4 0 6 0 p ati e nt s will b e e nr oll e d i n t h e P h a s e I b d o s e -fi n di n g p orti o n of t h e st u d y.  
U p t o a n a d diti o n al 7 0 1 0 0 p ati e nt s will b e e nr oll e d i n t h e s af et y r u n -i n a n d P h a s e II p orti o n of 
t h e st u d y, f or a t ot al of a p pr o xi m at el y 1 1 01 6 0 p ati e nt s e nr oll e d i n t h e st u d y.
T ar g et P o p ul ati o n
I n cl u si o n Crit eri a
I n cl u si o n Crit eri a f or P h a s e I b a n d P h a s e II P orti o n s
P ati e nt s m u st m e et t h e f oll o wi n g crit eri a f or st u d y e ntr y i n t h e P h a s e I b a n d P h a s e II p orti o n s:


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 6 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6

Si g n e d I nf or m e d C o n s e nt F or m

A g e 1 8 y e ar s at ti m e of si g ni n g I nf or m e d C o n s e nt F or m

A bl e t o c o m pl y wit h t h e st u d y pr ot o c ol a n d pr o c e d ur e s, i n t h e i n v e sti g at or’ s j u d g m e nt

At l e a st o n e bi -di m e n si o n all y m e a s ur a bl e n o d al l e si o n, d efi n e d a s 1. 5 c m i n it s l o n g e st 
di m e n si o n, or o n e bi -di m e n si o n all y m e a s ur a bl e e xtr a n o d al l e si o n, d efi n e d a s 1. 0 c m  i n it s 
l o n g e st di a m et er  

C o nfir m e d a v ail a bilit y of ar c hi v al or fr e s hl y c oll e ct e d t u m or ti s s u e b ef or e st u d y e nr oll m e nt

Lif e e x p e ct a n c y of at l e a st 2 4 w e e k s

E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p P erf or m a n c e St at u s of 0, 1, or 2

L eft v e ntri c ul ar ej e cti o n fr a cti o n ( L V E F) d efi n e d b y m ulti pl e -g at e d a c q ui siti o n ( M U G A) s c a n 
or e c h o c ar di o gr a m ( E C H O) wit hi n t h e i n stit uti o n al li mit s of n or m al

A d e q u at e h e m at ol o gi c f u n cti o n ( u nl e s s i n a d e q u at e f u n cti o n i s d u e t o u n d erl yi n g di s e a s e, a s 
e st a bli s h e d b y e xt e n si v e b o n e m arr o w i n v ol v e m e nt, or i s d u e t o h y p er s pl e ni s m s e c o n d ar y 
t o t h e i n v ol v e m e nt of t h e s pl e e n b y l ym p h o m a p er t h e i n v e sti g at or) d efi n e d a s f oll o w s:
–
H e m o gl o bi n 9 g/ d L
–
A N C 1. 5 1 0 9 / L
–
Pl at el et c o u nt 7 5 1 0 9 / L

Ser u m cre ati ni ne U L N; or esti m ate d cre ati ni ne cle ar a n ce 5 0 m L/ mi n b y C o c kr oft -G a ult 
met h o d or ot her i nstit uti o n al st a n d ar d met h o ds, e. g. b ase d o n n u cle ar me di ci ne re n al s c a n 

F or w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al:  A gr e e m e nt t o r e m ai n a b sti n e nt (r efr ai n fr o m 
h et er o s e x u al i nt er c o ur s e) or u s e c o ntr a c e pti v e m e a s ur e s, a n d a gr e e m e nt t o r efr ai n fr o m 
d o n ati n g e g g s, a s d efi n e d b el o w:
W o m e n m u st r e m ai n a b sti n e nt or u s e c o ntr a c e pti v e m et h o d s wit h a f ail ur e r at e of 1 % 
p er y e ar d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d a n d f or 3 m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e of 
m o s u n et u z u m a b, 1 2 m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e of p ol at u z u m a b v e d oti n, 1 2 m o nt h s 
aft er t h e fi n al d o s e of rit u xi m a b, 1 2 m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e of c y cl o p h o s p h a mi d e, 
d o x or u bi ci n, pr e d ni s o n e, or vi n cri sti n e, a n d 3 m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e of 
t o cili z u m a b, a s a p pli c a bl e.  Wo m e n m u st r efr ai n fr o m d o n ati n g e g g s d uri n g t hi s s a m e 
p eri o d.
A w o m a n i s c o n si d er e d t o b e of c hil d b e ari n g p ot e nti al if s h e i s p o st m e n ar c h e al, h a s 
n ot r e a c h e d a p o st m e n o p a u s al st at e ( 1 2 c o nti n u o u s m o nt h s of a m e n orr h e a wit h n o 
i d e ntifi e d c a u s e ot h er t h a n m e n o p a u s e), a n d h a s n ot u n d er g o n e s ur gi c al st erili z ati o n 
(r e mo v al of o v ari e s a n d/ or ut er u s).
E x a m pl e s of c o ntr a c e pti v e m et h o d s wit h a f ail ur e r at e of 1 % p er y e ar i n cl u d e bil at er al 
t u b al li g ati o n, m al e st erili z ati o n, e st a bli s h e d pr o p er u s e of h or m o n al c o ntr a c e pti v e s 
t h at i n hi bit o v ul ati o n, h or m o n e-r el e a si n g i ntr a ut eri n e d e vi c e s, a n d c o p p er i ntr a ut eri n e 
d e vi c e s.  
T h e r eli a bilit y of s e x u al a b sti n e n c e s h o ul d b e e v al u at e d i n r el ati o n t o t h e d ur ati o n of 
t h e cli ni c al tri al a n d t h e pr ef err e d a n d u s u al lif e st yl e of t h e p ati e nt.  P eri o di c a b sti n e n c e 
( e. g., c al e n d ar, o v ul ati o n, s ym pt ot h er m al, or p o st -o v ul ati o n m et h o d s) a n d wit h dr a w al 
ar e n ot a c c e pt a bl e m et h o d s of c o ntr a c e pti o n.

F or m e n:  a gr e e m e nt t o r e m ai n a b sti n e nt (r efr ai n fr o m h et er o s e x u al i nt er c o ur s e) or u s e a 
c o n d o m, a n d a gr e e m e nt t o r efr ai n fr o m d o n ati n g s p er m, a s d efi n e d b el o w:
Wi t h f e m al e p art n er s of c hil d b e ari n g p ot e nti al or pr e g n a nt f e m al e p art n er s, m e n m u st 
r e m ai n a b sti n e nt or u s e a c o n do m  d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d a n d f or 6 0 d a y s aft er 
t h e fi n al d o s e of m o s u n et u z u m a b, 6 m o nt hs aft er t h e fi n al d o s e of p ol at u z u m a b 
v e d oti n, 3 m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e of rit u xi m a b, 6 m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e of 
c y cl o p h o s p h a mi d e, d o x or u bi ci n, pr e d ni s o n e, or vi n cri sti n e, a n d 6 0 d a y s aft er t h e fi n al 
d o s e of t o cili z u m a b, a s a p pli c a bl e, t o a v oi d e x p o si n g t h e e m br y o.  M e n m u st r efr ai n 
fr o m d o n ati n g s p er m d uri n g t hi s s a m e p eri o d.


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 7 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
T h e r eli a bilit y of s e x u al a b sti n e n c e s h o ul d b e e v al u at e d i n r el ati o n t o t h e d ur ati o n of 
t h e cli ni c al tri al a n d t h e pr ef err e d a n d u s u al lif e st yl e of t h e p ati e nt.  P eri o di c a b sti n e n c e 
( e. g., c al e n d ar, o v ul ati o n, s ym pt ot h er m al, or p o st -o v ul ati o n m et h o d s) a n d wit h dr a w al 
ar e n ot a c c e pt a bl e m et h o d s of c o ntr a c e pti o n.
I n cl u si o n Crit eri a f or P h a s e I b P orti o n
P ati e nt s m u st al s o m e et t h e f oll o wi n g crit eri a f or st u d y e ntr y i n t h e P h a s e I b p orti o n ( Gr o u p s A 
a n d B):

Hi st ol o gi c all y c o nfir m e d B -c ell N H L a c c or di n g t o W H O 2 0 1 6 cl a s sifi c ati o n ( p at h ol o g y r e p ort 
m u st pr o vi d e W H O 2 0 1 6 di a g n o si s) e x p e ct e d t o e x pr e s s t h e C D 2 0 a nti g e n, e x c e pt:
–
Pl a s m a c ell m ali g n a n ci e s ( e. g., l y m p h o pl a s m a c y ti c l y m p h o m a, W a l d e n str ö m 
m a cr o gl o b uli n e mi a, pl a s m a c y t o m a, pl a s m a bl a sti c l ym p h o m a)
–
Pri m ar y  D L B C L of t h e C N S
–
B ur kitt l y m p h o m a

R/ R B- c ell N H L aft er at l e a st o n e pri or s y st e mi c l ym p h o m a t h er a p y

Tr e at m e nt wit h at l e a st o n e pri or C D 2 0 -dir e ct e d t h er a p y ( e. g., rit u xi m a b, o bi n ut u z u m a b, 
of at u m u m a b, i brit u m o m a b ti u x et a n)

Gr o u p B o nl y: n o pri or tr e at m e nt wit h p ol at u z u m a b v e d oti n
I n cl u si o n Crit eri a f or P h a s e II P orti o n
P ati e nt s m u st al s o m e et t h e f oll o wi n g crit eri a f or st u d y e ntr y i n t h e P h a s e II p orti o n:

Pr e vi o u sl y u ntr e at e d, hi st ol o gi c all y c o nfir m e d D L B C L a c c or di n g t o W H O 2 0 1 6 cl a s sifi c ati o n 
P ati e nt s wit h a di a g n o si s of pri m ar y  m e di a sti n al D L B C L ar e n ot eli gi bl e.
P ati e nt s wit h a di a g n o si s of hi g h -gr a d e B -c ell l y m p h o m a ( H G B L) wit h r e arr a n g e m e nt s 
of M Y C a n d B C L 2 a n d/ or B C L 6 or H G B L, n ot ot h er wi s e s p e cifi e d ( N O S), ar e 
all o w e d.

I PI s c or e of 25 

A bilit y a n d willi n g n e s s t o c o m pl y  wit h t h e st u d y pr ot o c ol pr o c e d ur e s, i n cl u di n g P R O 
m e a s ur e s
E x cl u si o n Crit eri a
P ati e nt s w h o m e et a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a will b e e x cl u d e d fr o m st u d y e ntr y:

Pr e g n a nt or br e a stf e e di n g, or i nt e n di n g t o b e c o m e pr e g n a nt d uri n g t h e st u d y or wit hi n 
3 m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e of m o s u n et u z u m a b, 1 2 m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e of 
p ol at u z u m a b v e d oti n, 1 2 m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e of rit u xi m a b, 1 2 m o nt h s aft er t h e fi n al 
d o s e of c y cl o p h o s p h a mi d e, d o x or u bi ci n, pr e d ni s o n e, or vi n cri sti n e, a n d 3 m o nt h s aft er t h e 
fi n al d o s e of t o cili z u m a b, a s a p pli c a bl e.
W o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al m u st h a v e a n e g ati v e s er u m pr e g n a n c y t e st 
r e s ult wit hi n 7 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt.

Pri or tr e at m e nt wit h m o s u n et u z u m a b

Pri or all o g e n ei c st e m - c ell tr a n s pl a nt

Hi st or y of s e v er e all er gi c or a n a p h yl a cti c r e a cti o n s t o h u m a ni z e d or m uri n e m o n o cl o n al 
a nti b o di e s or k n o w n s e n siti vit y or all er g y t o m uri n e pr o d u ct s

C o ntr ai n di c ati o n t o r e c ei v e f ull d o s e of a n y of t h e i n di vi d u al c o m p o n e nt s of R -C H P

C o ntr ai n di c ati o n t o r e c ei v e f ull d o s e of vi n cri sti n e if pl a n n e d st u d y tr e at m e nt i n cl u d e s
vi n cri sti n e ( e. g., C H O P)

C urr e nt Gr a d e 1 p eri p h er al n e ur o p at h y

P ati e nt s wit h hi st or y of c o nfir m e d pr o gr e s si v e m ultif o c al l e u k o e n c e p h al o p at h y ( P M L)

K n o w n or s u s p e ct e d c hr o ni c a cti v e E p st ei n B arr vir u s ( C A E B V) i nf e cti o n


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 8 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6

P o siti v e t e st r e s ult s f or c hr o ni c h e p atiti s B i nf e cti o n ( d efi n e d a s p o siti v e h e p atiti s B s urf a c e 
a nti g e n [ H B s A g] s er ol o g y)  
P ati e nt s wit h o c c ult or pri or h e p atiti s B i nf e cti o n ( d efi n e d a s p o siti v e t ot al h e p atiti s B 
c or e a nti b o d y a n d n e g ati v e H B s A g) m a y  b e i n cl u d e d if h e p atiti s B vir u s ( H B V) D N A i s 
u n d et e ct a bl e at t h e ti m e of s cr e e ni n g. T h e s e p ati e nt s m u st b e willi n g t o u n d er g o 
m o nt hl y D N A t e sti n g a n d a p pr o pri at e a nti vir al t h er a p y a s i n di c at e d.

A c ut e or c hr o ni c h e p atiti s C vir u s ( H C V) i nf e cti o n
P ati e nt s w h o ar e p o siti v e f or H C V a nti b o d y m u st b e n e g ati v e f or H C V b y P C R.

HI V s er o p o siti vit y

A d m i ni str ati o n of a li v e, att e n u at e d v a c ci n e wit hi n 4 w e e k s b ef or e fir st st u d y tr e at m e nt 
a d m i ni str ati o n or a nti ci p ati o n t h at s u c h a li v e, att e n u at e d v a c ci n e will b e r e q uir e d d uri n g t h e 
st u d y

Pri or s oli d or g a n tr a n s pl a nt ati o n

K n o w n or s us pe cte d hist or y of he m o p h a g o c yti c l y m p h o histi o c yt osis

Hi st or y of a ut oi m m u n e di s e a s e, i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, m y a st h e ni a gr a vi s, m y o siti s, 
a ut oi m m u n e h e p atiti s, s y st e mi c l u p u s er yt h e m at o s u s, r h e u m at oi d art hriti s, i nfl a m m at o r y 
b o w el di s e a s e, v a s c ul ar t hr o m b o si s a s s o ci at e d wit h a nti p h o s p h oli pi d s y n dr o m e, W e g e n er 
gr a n ul o m at o si s, Sj ö gr e n s y n dr o m e, G uill ai n -B arr é s y n dr o m e, m ulti pl e s cl er o si s, v a s c uliti s, 
or gl o m er ul o n e p hriti s
P ati e nt s wit h a hi st or y of a ut oi m m u n e -r el at e d h y p ot h yroi di s m o n a st a bl e d o s e of 
t h yr oi d r e pl a c e m e nt h or m o n e m a y b e eli gi bl e.
P ati e nt s wit h c o ntr oll e d T y p e 1 di a b et e s m ellit u s w h o ar e o n a n i n s uli n r e gi m e n ar e 
eli gi bl e f or t h e st u d y.
P ati e nt s wit h a hi st or y of di s e a s e -r el at e d i m m u n e t hr o m b o c yt o p e ni c p ur p ur a,
a ut oi m m u n e h e m ol yti c a n e mi a , or ot her st a ble a ut oi m m u ne dise ases m a y  b e eli gi bl e 
aft er r e vi e w a n d a p pr o v al b y t h e M e di c al M o nit or.

R e c ei v e d s y st e mi c i m m u n o s u p pr e s si v e m e di c ati o n s (i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, 
c y cl o p h o s p h a mi d e, a z at hi o pri n e, m e t h otr e x at e, t h ali d o mi d e, a n d a nti-t u m or n e cr o si s f a ct or 
a g e nt s) wit h t h e e x c e pti o n of pr e -p h a s e tr e at m e nt wit h pr e d ni s o n e u p t o 1 0 0 m g d ail y f or 
7 d a y s ( or e q ui v al e nt c orti c o st er oi d d o s e) pri or t o C 1 D 1
T h e u s e of i n h al e d c orti c o st er oi d s i s p er mitt e d.
T h e u s e of mi n er al o c orti c oi d s f or m a n a g e m e nt of ort h o st ati c h y p ot e n si o n i s p er mitt e d.
T h e u s e of p h y si ol o gi c d o s e s of c orti c o st er oi d s f or m a n a g e m e nt of a dr e n al i n s uffi ci e n c y 
i s p er mitt e d.

C urr e nt or p a st hi st or y of C N S l y m p h o m a

C urr e nt or p a st hi st or y of C N S di s e a s e, s u c h a s str o k e, e pil e p s y, C N S v a s c uliti s, or 
n e ur o d e g e n er ati v e di s e a s e
P ati e nt s wit h a hi st or y of str o k e w h o h a v e n ot e x p eri e n c e d a str o k e or tr a n si e nt 
i s c h e mi c att a c k i n t h e p a st 2 y e ar s a n d h a v e n o r e si d u al n e ur ol o gi c d efi cit s a s j u d g e d 
b y  t h e in v e sti g at or ar e all o w e d.
P ati e nt s wit h a hi st or y of e pil e p s y w h o h a v e h a d n o s ei z ur e s i n t h e p a st 2 y e ar s w hil e 
n ot r e c ei vi n g a n y a nti -e pil e pti c m e di c ati o n s ar e all o w e d i n t h e e x p a n si o n c o h ort s o nl y.

Pri or r a di ot h er a p y t o t h e m e di a sti n al/ p eri c ar di al r e gi o n

Hi st or y of ot h er m ali g n a n c y t h at c o ul d aff e ct c o m pli a n c e wit h t h e pr ot o c ol or i nt er pr et ati o n 
of r e s ult s
P ati e nt s wit h a hi st or y of c ur ati v el y tr e at e d b a s al or s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a or 
m e l a n o ma of t h e s ki n or i n sit u c ar ci n o m a of t h e c er vi x ar e eli gi bl e.
P ati e nt s wit h a m ali g n a n c y t h at h a s b e e n tr e at e d wit h c ur ati v e i nt e nt will al s o b e 
e x cl u d e d u nl e s s t h e m ali g n a n c y h a s b e e n i n d o c u m e nt e d r e mi s si o n wit h o ut tr e at m e nt 
f or 2 ye ars b ef or e e nr oll m e nt.


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 9 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6

E vi d e n c e of si g nifi c a nt, u n c o ntr oll e d c o n c o mit a nt di s e a s e s t h at c o ul d aff e ct c o m pli a n c e wit h 
t h e pr ot o c ol or i nt er pr et ati o n of r e s ult s or t h at c o ul d i n cr e a s e ri s k t o t h e p ati e nt, i n cl u di n g 
r e n al di s e a s e t h at w o ul d pr e cl u d e c h e m ot h er a p y a d mi ni str ati o n or p ul m o n ar y di s e a s e 
(i n cl u di n g o b str u cti v e p ul m o n ar y di s e a s e a n d hi st or y of br o n c h o s p a s m)

Si g nifi c a nt c ar di o v a s c ul ar di s e a s e ( s u c h a s N e w Y or k H e art A s s o ci ati o n Cl a s s III or I V 
c ar di a c di s e a s e, c o n g e sti v e h e art f ail ur e, m y o c ar di al i nf ar cti o n wit hi n t h e pr e vi o u s 
6 m o nt h s, u n st a bl e arr h yt h mi a s, or u n st a bl e a n gi n a) or si g nifi c a nt p ul m o n ar y di s e a s e 
(i n cl u di n g o b str u cti v e p ul m o n ar y di s e a s e a n d hi st or y of br o n c h o s p a s m)

Hi st or y or pr e s e n c e of a n a b n or m al E C G t h at i s cli ni c all y si g nifi c a nt i n t h e i n v e sti g at or’ s 
o pi ni o n, i n cl u di n g c o m pl et e l eft b u n dl e br a n c h bl o c k, s e c o n d - or t hir d-d e gr e e h e art bl o c k, or 
e vi d e n c e of pri or m y o c ar di al i nf ar cti o n

K n o w n a cti v e b a ct eri al, vir al, f u n g al, m y c o b a ct eri al, p ar a siti c, or ot h er i nf e cti o n ( e x cl u di n g 
f u n g al i nf e cti o n s of n ail b e d s) at st u d y e nr oll m e nt or a n y m aj or e pi s o d e of i nf e cti o n r e q uiri n g 
tr e at m e nt wit h I V a nti bi oti c s or h o s pit ali z ati o n (r el ati n g t o t h e c o m pl eti o n of t h e c o ur s e of 
a nti bi oti c s) wit hi n 4 w e e k s b ef or e C 1 D 1

Cli ni c all y si g nifi c a nt hi st or y of li v er di s e a s e, i n cl u di n g vir al or ot h er h e p atiti s, c urr e nt al c o h ol 
a b u s e, or cirr h o si s

R e c e nt m aj or s ur g er y wit hi n 4 w e e k s b ef or e t h e st art of C 1 D 1, ot h er t h a n s u p erfi ci al l y m p h 
n o d e bi o p si e s f or di a g n o si s

A n y of t h e f oll o wi n g a b n or m al l a b or at or y v al u e s wit hi n 1 4 d a y s of i niti ati o n of st u d y 
tr e at m e nt:
–
A S T or A L T 2. 5 U L N
–
T ot al bilir u bi n 1. 5 U L N 
–
I N R 1. 5 U L N i n t h e a b s e n c e of t h er a p e uti c a nti c o a g ul ati o n
–
P T T or a P T T 1. 5 U L N i n t h e a b s e n c e of a l u p u s a nti c o a g ul a nt

A n y s eri o u s m e di c al c o n diti o n or a b n or m alit y i n cli ni c al l a b or at or y t e st s t h at, i n t h e 
i n v e sti g at or’ s or M e di c al M o nit or’ s j u d g m e nt, pr e cl u d e s t h e p ati e nt’ s s af e p arti ci p ati o n i n 
a n d c o m pl eti o n of t h e st u d y, or w hi c h c o ul d aff e ct c o m pli a n c e wit h t h e pr ot o c ol or 
i nt er pr et ati o n of r e s ult s
E x cl u si o n Crit eri a f or P h a s e I b P orti o n
P ati e nt s w h o al s o m e et a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a will b e e x cl u d e d fr o m st u d y e ntr y i n t h e 
P h a s e I b p orti o n:

Pri or tr e at m e nt wit h 2 5 0 m g/ m 2 d o x or u bi ci n ( or e q ui v al e nt a nt hr a c y cli n e d o s e)
D uri n g t h e st u d y, p ati e nt s m a y n ot e x c e e d a m a xi m u m c u m ul ati v e lif eti m e d o s e of 
5 5 0 m g / m2 a nt hr a c y cli n e s (i. e., d o x or u bi ci n), w hi c h i n cl u d e s tr e at m e nt o n t hi s st u d y.

Pri or tr e at m e nt wit h c h e m ot h er a p y, i m m u n ot h er a p y, a n d bi ol o gi c t h er a p y 4 w e e k s pri or t o 
C 1 D 1
A s h ort er i nt er v al m a y b e a c c e pt a bl e f or p ati e nt s o n or al t ar g et e d t h er a pi e s u p o n 
di s c u s si o n wit h t h e M e di c al M o nit or.

Pri or tr e at m e nt wit h r a di ot h er a p y wit hi n 2 w e e k s pri or t o C 1 D 1  
If p ati e nt s h a v e r e c ei v e d r a di ot h er a p y wit hi n 4 w e e k s pri or t o t h e i niti ati o n of st u d y 
tr e at m e nt, p ati e nt s m u st h a v e at l e a st o n e m e a s ur a bl e l e si o n o ut si d e of t h e r a di ati o n 
fi el d. 
P ati e nt s w h o h a v e o nl y o n e m e a s ur a bl e l e si o n t h at w a s pr e vi o u sl y irr a di at e d b ut 
s u b s e q u e ntl y pr o gr e s s e d ar e eli gi bl e.

A d v er s e e v e nt s fr o m pri or a nti -c a n c er t h er a p y r e s ol v e d t o Gr a d e 1 ( wit h t h e e x c e pti o n of 
al o p e ci a a n d a n or e xi a)


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 0 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
E x cl u si o n Crit eri a f or P h a s e II P orti o n
P ati e nt s w h o al s o m e et a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a will b e e x cl u d e d fr o m st u d y e ntr y i n t h e 
P h a s e II p orti o n:

P ati e nt s wit h tr a n sf or m e d l y m p h o m a

Pri or t h er a p y f or B -c ell N H L
E n d of St u d y
T h e e n d of t hi s st u d y i s d efi n e d a s t h e d at e w h e n t h e l a st p ati e nt, l a st vi sit o c c ur s.  T h e e n d of 
t h e st u d y i s e x p e ct e d t o o c c ur a p pr o xi m at el y 3 0 m o nt h s aft er t h e l a st p ati e nt i s e nr oll e d t o all o w 
all p ati e nt s t o h a v e u p t o 2. 5 y e ar s of f oll o w u p.
L e n gt h of St u d y
T h e t ot al l e n gt h of t h e st u d y, fr o m s cr e e ni n g of t h e fir st p ati e nt t o t h e e n d of t h e st u d y, i s 
e x p e ct e d t o b e a p pr o xi m at el y 6 0 m o nt h s.
I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct s
T e st Pr o d u ct (I n v e sti g ati o n al Dr u g)
T h e i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct s (I M P s) f or t hi s st u d y ar e m o s u n et u z u m a b, p ol at u z u m a b 
v e d oti n, rit u xi m a b, a n d t o cili z u m a b.
M o s u n et u z u m a b will b e a d mi ni st er e d i ntr a v e n o u sl y.  I n C y cl e 1, p ati e nt s will r e c ei v e 
m o s u n et u z u m a b 1 m g  o n D a y 1, 2 m g o n D a y 8, a n d t h e t e st d o s e o n D a y 1 5 ( 1 3. 5 m g i n t h e 
fir st P h a s e I b c o h ort a n d t h e n t o b e d et er mi n e d b a s e d o n d o s e -e s c al ati o n or d e -e s c al ati o n 
r ul e s), wit h t h e D a y 1 5 d o s e gi v e n o n D a y 1 of s u b s e q u e nt cy c l e s of tr e at m e nt.  P ati e nt s wit h 
S D or P R at t h e e n d of t h e 6 c y cl e s of tr e at m e nt (i. e., pri m ar y  r e s p o n s e a s s e s s m e nt) m a y 
c o nt i n u e m o s u n et u z u m a b a s m o n ot h er a p y at t h e D a y 1 5 t e st d o s e f or u p t o 1 1 a d diti o n al c y cl e s 
o n D a y 1 of e a c h 2 1 -d a y  cy cl e.
P ol at u z u m a b v e d oti n will b e a d mi ni st er e d i ntr a v e n o u sl y at a d o s e of 1. 8 m g/ k g o n D a y 1 of 
e a c h 2 1 -d a y  c ycl e.  T h e t ot al d o s e of p ol at u z u m a b v e d oti n f or e a c h p ati e nt will d e p e n d o n t h e 
p ati e nt’ s w ei g ht o n D a y 1 of e a c h c y cl e ( or wit hi n 7 2 h o ur s pri or t o D a y 1 of t h at c y cl e).   
Rit u xi m a b will b e a d mi ni st er e d i ntr a v e n o u sl y at a d o s e of 3 7 5 m g / m2 o n D a y 1 of e a c h 2 1 -d a y  
c y cl e.
T o cili z u m a b s h o ul d b e a d mi ni st er e d w h e n n e c e s s ar y a s d e s cri b e d i n t h e pr ot o c ol f or 
m a n a g e m e nt of i nf u si o n -r el at e d r e a cti o n s a n d c yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e.
N o n -I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct s
Pr e d ni s o n e, c y cl o p h o s p h a mi d e, vi n cri sti n e, a n d d o x or u bi ci n c a n b e c o n si d er e d st a n d ar d of c ar e 
i n t h e tr e at m e nt of p ati e nt s wit h B-c ell N H L i n cl u d e d i n t hi s st u d y.
I n p ati e nt s wit h pr e vi o u sl y u ntr e at e d D L B C L or p ati e nt s c o n si d er e d t o b e at hi g h ri s k f or t u m or 
l ysi s s y n dr o m e or a c ut e t o xi cit y wit h t h e fir st c y cl e of st u d y tr e at m e nt, a pr e -p h a s e tr e at m e nt of 
pr e d ni s o n e at a d o s e of u p t o 1 0 0 m g P O e v er y d a y f or u p t o 7 d a y s pri or t o C 1 D 1 i s p er mitt e d, 
at t h e di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or. C H P a n d C H O P c h e m ot h er a p y will b e a d mi ni st er e d a s 
d e s cri b e d i n t h e pr ot o c ol. 
St ati sti c al M et h o d s
Pri m ar y A n al y si s
P E T -C T C R at t h e pri m ar y  r e s p o n s e a s s e s s m e nt ( 68 w e e k s aft er C 6 D 1 or l a st d o s e of st u d y 
m e di c ati o n if st u d y tr e at m e nt i s di s c o nti n u e d pri or t o C y cl e 6) b y I R C r e vi e w will b e u s e d a s t h e 
pri m ar y  effi c a c y e n d p oi nt.  P ati e nt s wit h mi s si n g or n o r e s p o n s e a s s e s s m e nt s will b e cl a s sifi e d 
a s n o n- c o m pl et e r e s p o n d er s.   T h e C R r at e, d efi n e d a s t h e p er c e nt a g e of p ati e nt s wit h C R, will 
b e e sti m at e d a n d t h e c orr e s p o n di n g Cl o p p er -P e ar s o n e x a ct 9 5 % CI will b e c o n str u ct e d f or e a c h 
tr e at m e nt ar m.  T h e diff er e n c e i n C R r at e s b et w e e n t h e c o m bi n ati o n of M- C H P -p ol a a n d 
R- C H P -p ol a ar m s will b e e sti m at e d al o n g wit h t h e c orr e s p o n di n g 9 5 % CI o n t h e b a si s of n or m al 
a p pr o xi m ati o n t o t h e bi n o mi al di stri b uti o n.  A n e x pl or at or y c o m p ari s o n of C R r at e s b et w e e n t h e 
M- C H P -p ol a a n d R -C H P -p ol a ar m s will b e c o n d u ct e d u si n g t h e C o c hr a n M a nt el H a e n s z el 
C hi -s q u ar e t e st a dj u st e d f or r a n d o mi z ati o n str atifi c ati o n f a ct or s. 


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 1 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
R e s p o n s e a s s e s s m e nt i s d et er mi n e d u si n g t h e L u g a n o R e s p o n s e Crit eri a.
D et er mi n ati o n of S a m pl e Si z e
T h e s a m pl e si z e of t h e st u d y i s m ai nl y dri v e n b y t h e P h a s e II p orti o n, w hi c h f o c u s e s o n t h e 
e sti m ati o n of tr e at m e nt eff e ct u si n g C R r at e b a s e d o n P E T -C T.  Wi t h 4 0 p ati e nt s ( M-C H P -p ol a 
i n Ar m 1, or M-C H O P i n Gr o u p C a n d Ar m 3 c o m bi n e d), t h e 9 5 % CI e x a ct Cl o p p er -P e ar s o n 
( Cl o p p er a n d P e ar s o n 1 9 3 4) CI s f or e sti m ati o n of t h e tr u e C R r at e w o ul d h a v e a m ar gi n of err or 
n ot e x c e e di n g 1 7 %.  Wi t h 4 0 p ati e nt s a n d a n o b s er v e d C R r at e of at l e a st 6 0 %, a tr u e C R 
r at e b el o w 4 3 % c a n b e r ul e d o ut wit h 9 5 % c o nfi d e n c e.  Wi th 2 0 p ati e nt s a n d a n o b s er v e d C R 
r at e of at l e a st 6 0 %, a tr u e C R r at e b el o w 3 6 % c a n b e r ul e d o ut wit h 9 5 % c o nfi d e n c e.  I n 
a d diti o n, wit h 4 0 p ati e nt s i n t h e M -C H P -p ol a ar m ( Ar m 1) a n d 2 0 p ati e nt s i n t h e R -C H P -p ol a 
ar m ( Ar m 2), o b s er vi n g a 7 5 % ( 1 5 o ut of 2 0) C R r at e i n t h e R -C H P -p ol a ar m a n d a 1 0 % 
i n cr e a s e i n C R r at e of 8 5 % ( 3 4 o ut of 4 0) i n t h e M-C H P -p ol a ar m, t h e 9 5 % CI f or t h e diff er e n c e 
i n C R r at e s i s (1 6 %, 3 6 %).  


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 2 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
LI S T O F A B B R E VI A TI O N S A N D D E FI NI TI O N S O F T E R M S
A b br e vi ati o n
D efi niti o n
A B C
a cti v at e d B -c ell li k e
a c M M A E
a nti b o d y -c o nj u g at e d m o n o m et h yl a uri st ati n E
A D A
a nti -dr u g a nti b o d y
A D C
a nti b o d y -dr u g c o nj u g at e
A S T C T
A m eri c a n S o ci et y f or Tr a n s pl a nt ati o n a n d C ell ul ar 
T h er a p y
A U C
ar e a u n d er t h e c o n c e ntr ati o n ti me c ur v e
Bi T E
bi s p e cifi c T -c ell e n g a g er
B R
b e n d a m u sti n e a n d rit u xi m a b
B S A
b o d y  s urf a c e ar e a
C # D #
C y cl e #, D a y # ( e. g., e. g., C 1 D 1 i s C y cl e 1, D a y 1)
C A E B V
c hr o ni c a cti v e E p st ei n B arr vir u s
C A R
c hi m eri c a nti g e n r e c e pt or
C C N A E
c o g niti o n or c o n s ci o u s n e s s n e ur ol o gi c e v e nt s
C H O P( -2 1)
c y cl o p h o s p h a mi d e, d o x or u bi ci n, vi n cri sti n e, a n d 
pr e d ni s o n e ( gi v e n i n 2 1 -d a y i nt er v al s)
C H P
c y cl o p h o s p h a mi d e, d o x or u bi ci n, a n d pr e d ni s o n e
C L L
c hr o ni c l y m p h o c yti c l e u k e mi a
C m a x
m a xi m u m  s er u m c o n c e ntr ati o n
C mi n
mi ni m u m s er u m c o n c e ntr ati o n
C M V
c y t o m e g al o vir u s
C R
c o m pl et e r e s p o n s e
C R S
c y t o ki n e r el e a s e sy n dr o m e
C T
c o m p ut e d t o m o gr a p h y ( s c a n)
C T C A E
C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s
ct D N A
cir c ul ati n g -t u m or D N A
D E L
d o u bl e -e x pr e s s or l y m p h o m a
D H L
d o u bl e -hit l ym p h o m a
DI -C C N A E
dri vi n g -i mp a cti n g c o g niti o n or c o n s ci o u s n e s s 
n e ur ol o gi c e v e nt s
DI LI
dr u g -i n d u c e d li v er i nj ury
D L B C L
diff u s e l ar g e B -c ell l y m p h o m a
D L T
d o s e -li miti n g t o xi cit y
D O R
d ur ati o n of r e s p o n s e
E B V
E p st ei n -B arr vir u s


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 3 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
A b br e vi ati o n
D efi niti o n
E C
Et hi c s C o m mitt e e
E C H O
e c h o c ar di o gr a m
e C R F
el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m
E D C
el e ctr o ni c d at a c a pt ur e
E F S
e v e nt- fr e e s ur vi v al
E O R T C Q L Q -C 3 0
E ur o p e a n Or g a ni s ati o n f or R e s e ar c h a n d Tr e at m e nt of 
C a n c er Q u alit y of Lif e C or e 3 0 Q u e sti o n n air e
E Q -5 D -5 L
E ur o Q ol 5 -Di m e n si o n, 5 -L e v el Q u e sti o n n air e
E S M O
E ur o p e a n S o ci et y f or M e di c al O n c ol o g y
F A C T/ G O G -N T X
F u n cti o n al A s s e s s m e nt of C a n c er 
Tr e at m e nt/ G y n e c ol o gi c O n c ol o g y Gr o u p N e ur ot o xi cit y
F A C T- L y m
F u n cti o n al A s s e s s m e nt of C a n c er T h er a p y L y m p h o m a 
( s u b s c al e)
F c
fr a g m e nt cr yst alli z a bl e
F D A
F o o d a n d Dr u g A d mi ni str ati o n
F D G
fl u or o d e o x y gl u c o s e
F L
f olli c ul ar l ym p h o m a
G C B
g er mi n al c e nt er B -c ell li k e
G- C S F
gr a n ul o c yt e c ol o n y -sti m ul ati n g f a ct or
G H S
gl o b al h e alt h st at u s
G M R
g e o m etri c m e a n r ati o
H B c A b
h e p atiti s B c or e a nti b o d y
H B s A g
h e p atiti s B s urf a c e a nti g e n
H B V
h e p atiti s B vir u s
H C V
h e p atiti s C vir u s
HI P A A
H e alt h I n s ur a n c e P ort a bilit y a n d A c c o u nt a bilit y A ct
H L H
h e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s
H R Q o L
h e alt h- r el at e d q u alit y of lif e
I C H
I nt er n ati o n al C o u n cil f or H ar m o ni s ati o n
i D M C
I n d e p e n d e nt D at a M o nit ori n g
C o m mitt e e
I F N-
i nt erf er o n-
I L-2 ( -6, -1 0)
i nt erl e u ki n-2 ( -6, -1 0)
I M C
I nt er n al M o nit ori n g C o m mitt e e
I M P
i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct
I N D
I n v e sti g ati o n al N e w Dr u g ( A p pli c ati o n)
I PI
I nt er n ati o n al Pr o g n o sti c I n d e x


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 4 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
A b br e vi ati o n
D efi niti o n
I R B
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d
I R C
I n d e p e n d e nt R e vi e w C o m mitt e e
I R R
i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n
I x R S
i nt er a cti v e v oi c e or w e b-b a s e d r e s p o n s e s y st e m
L D H
l a ct at e d e h y dr o g e n a s e
L F T
li v er f u n cti o n t e st
L V E F
l eft v e ntri c ul ar ej e cti o n fr a cti o n
M- C H O P
m o s u n et u z u m a b pl u s c y cl o p h o s p h a mi d e, d o x or u bi ci n, 
vi n cri sti n e, a n d pr e d ni s o n e
M- C H P -p ol a
m o s u n et u z u m a b pl u s c y cl o p h o s p h a mi d e, d o x or u bi ci n, 
pr e d ni s o n e, a n d p ol at u z u m a b v e d oti n
M A D
m a xi m u m  a d mi ni st er e d d o s e
M A S
m a cr o p h a g e a cti v ati o n s y n dr o m e
M C L
m a ntl e c ell l y m p h o m a
M M A E
m o n o -m e t h yl a uri st ati n E
M R D
mi ni m al r e si d u al di s e a s e
M RI
m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g
M T D
m a xi m u m  t ol er at e d d o s e
M U G A
m u lti pl e-g at e d a c q ui siti o n ( s c a n)
N A L T
n e w a nti -l ym p h o m a t h er a p y
N C C N
N ati o n al C o m pr e h e n si v e C a n c er N et w or k
N CI
N ati o n al C a n c er I n stit ut e
N CI C T C A E v 5. 0
N ati o n al C a n c er I n stit ut e C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a 
f or A d v er s e E v e nt s, V er si o n 5. 0
N G S
n e xt -g e n er ati o n s e q u e n ci n g
N H L
n o n -H o d g ki n l y m p h o m a
N K
n at ur al kill er ( c ell)
N O S
n ot ot h er wi s e s p e cifi e d
O R R
o bj e cti v e r e s p o n s e r at e
O S
o v er all s ur vi v al
P B M C
p eri p h er al bl o o d m o n o n u cl e ar c ell
P C R
p ol y m e r a s e c h ai n r e a cti o n
P D
p h ar m a c o d y n a mi c
P E T
p o sitr o n e mi s si o n t o m o gr a p h y ( s c a n)
P E T -C T
p o sitr o n e mi s si o n t o m o gr a p h y c o m p ut e d t o m o gr a p h y 
( s c a n)
P F S
pr o gr e s si o n -fr e e s ur vi v al


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 5 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
A b br e vi ati o n
D efi niti o n
P K
p h ar m a c o ki n eti c
P M L
pr o gr e s si v e m ultif o c al l e u k o e n c e p h al o p at h y
P O
or all y, b y m o ut h
P R
p arti al r e s p o n s e
P R O
p ati e nt -r e p ort e d o ut c o m e
Q 3 W
e v er y 3 w e e k s
Q o L
q u alit y of lif e
R
rit u xi m a b
R B R
R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y
R- C H O P ( -2 1, -1 4)
rit u xi m a b pl u s cy c l o p h o s p h a mi d e, d o x or u bi ci n, 
vi n cri sti n e, a n d pr e d ni s o n e ( gi v e n i n 2 1 -d a y  i nt er v al s, 
gi v e n i n 1 4 -d a y  i nt er v al s)
R- C H P
rit u xi m a b pl u s cy c l o p h o s p h a mi d e, d o x or u bi ci n, a n d 
pr e d ni s o n e
R- C H P -p ol a
rit u xi m a b pl u s cy c l o p h o s p h a mi d e, d o x or u bi ci n, 
pr e d ni s o n e, a n d p ol at u z u m a b v e d oti n
R DI
r el ati v e d o s e i nt e n sit y
R P 2 D
r e c o m m e n d e d P h a s e II d o s e
R P 2 D _ A
R P 2 D of m o s u n et u z u m a b i n c o m bi n ati o n wit h C H O P 
R P 2 D _ B
R P 2 D of m o s u n et u z u m a b i n c o m bi n ati o n wit h 
C H P -p ol at u z u m a b v e d oti n
S D
st a bl e di s e a s e
S O C
st a n d ar d of c ar e
T K
t o xi c o ki n eti c
T L S
t u m or l ysi s s y n dr o m e
T N F -
t u m or n e cr o si s f a ct or
U L N
u p p er li mit of n or m al
W E S
w h ol e e x o m e s e q u e n ci n g
W G S
w h ol e g e n o m e s e q u e n ci n g


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 6 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
1.
B A C K G R O U N D
1. 1
B A C K G R O U N D O N B - C E L L M A LI G N A N CI E S
M a li g n a n ci e s of B-c ell s i n cl u d e l y m p h o m a s a n d l e u k e mi a s.  L y m p h o m a s of B-c ell ori gi n 
c o n stit ut e a di v er s e s et of n e o pl a s m s wit hi n t h e l ar g er c o nt e xt of n o n -H o d g ki n l y m p h o m a 
( N H L).  I n t h e U nit e d St at e s, B-c ell l y m p h o m a s c o n stit ut e a p pr o xi m at el y 8 0 % 8 5 % of all 
c a s e s of N H L.  Diff u s e l ar g e B -c ell l y m p h o m a ( D L B C L) i s t h e m o st c o m m o n t y p e of 
N H L, a c c o u nti n g f or a p pr o xi m at el y 3 0 % 4 0 % of all N H L di a g n o s e s, f oll o w e d b y f olli c ul ar 
l y m p h o m a ( F L; 2 0 %2 5 % of all N H L di a g n o s e s) a n d m a ntl e c ell l y m p h o m a ( M C L; 
6 % 1 0 % of all N H L di a g n o s e s).  B -c ell c hr o ni c l y m p h o c yti c l e u k e mi a ( C L L) i s t h e m o st 
c o m m o n l e u k e mi a i n a d ult s, wit h a p pr o xi m at el y 2 0, 0 0 0 n e w c a s e s p er y e ar i n t h e U nit e d 
St at e s ( A m eri c a n C a n c er S o ci et y 2 0 1 8 ).
T h e bi ol o gi c h et er o g e n eit y of B -c ell m ali g n a n ci e s i s r efl e ct e d i n t h e cli ni c al c o ur s e a n d 
o ut c o m e of i n di vi d u al di s e a s e s.  I n d ol e nt di s e a s e s s u c h a s F L a n d C L L e v ol v e sl o wl y, 
wit h a m e di a n s ur vi v al of 8 1 0 y e ar s.  I n c o ntr a st, m or e a g gr e s si v e di s e a s e s s u c h a s 
D L B C L a n d M C L, if l eft u ntr e at e d, h a v e a m e di a n s ur vi v al of 6 m o nt h s.
R e g ar dl e s s of t h e bi ol o gi c a n d cli ni c al h et er o g e n eit y of B-c ell l y m p h o m a s, p ati e nt s wit h 
a d v a n c e d st a g e B -c ell m ali g n a n ci e s ar e t y pi c all y i niti all y tr e at e d wit h i nt e n si v e c yt ot o xi c 
c h e m ot h er a p y c o m bi n e d wit h m o n o cl o n al a nti b o di e s, s u c h a s t h e a nti -C D 2 0 m o n o cl o n al 
a nti b o d y rit u xi m a b ( Rit u x a n , Ma b T h er a ).  Alt h o u g h d ur a bl e r e s p o n s e s c a n b e 
a c hi e v e d i n s o m e p ati e nt s, t h e m aj orit y of p ati e nt s will ulti m at el y e x p eri e n c e pr o gr e s si v e 
or r el a p s e d di s e a s e.  I n d ol e nt B -c ell m ali g n a n ci e s i n cl u di n g F L a n d C L L, a s w ell a s 
a p pr o xi m at el y h alf of all a g gr e s si v e l y m p h o m a s, r e m ai n i n c ur a bl e d e s pit e a d v a n c e s i n 
i m m u n o c h e m ot h er a p y t h at h a v e r e s ult e d i n l o n g er pr o gr e s si o n-fr e e s ur vi v al ( P F S) 
(C oiffi er et al. 2 0 0 2 ; F e u gi er et al. 2 0 0 5 ; Hi d d e m a n n et al. 2 0 0 5 ; Vi d al et al. 2 0 1 2 ).  
M or e o v er, a s N H L i s fr e q u e ntl y di a g n o s e d i n ol d er p ati e nt s, t h e a bilit y t o t ol er at e 
c yt ot o xi c c h e m ot h er a p y i s a m aj or b arri er t o tr e at m e nt s u c c e s s.  C o n s e q u e ntl y, t h er e 
r e m ai n s a n e e d f or n o v el tr e at m e nt s t h at c a n si g nifi c a ntl y e xt e n d di s e a s e-fr e e s ur vi v al 
a n d o v er all s ur vi v al ( O S), w hil e pr o vi di n g at l e a st a c c e pt a bl e, if n ot s u p eri or, s af et y a n d 
t ol er a bilit y.
R e c e nt d e v el o p m e nt s h a v e s u p p ort e d t h e eff e cti v e n e s s of t h er a pi e s t h at utili z e T c ell s i n 
t h e tr e at m e nt of B-c ell m ali g n a n ci e s.  O n e a p pr o a c h i n v ol v e s t h e e x vi v o m a ni p ul ati o n of 
a ut ol o g o u s or all o g e n ei c T c ell s t o e x pr e s s c hi m eri c a nti g e n r e c e pt or s ( C A R s) t h at t ar g et 
li n e a g e-s p e cifi c s urf a c e m ol e c ul e s s u c h a s C D 1 9.  A nti -C D 1 9 C A R -e x pr e s si n g T c ell s 
pr o d u c e d d e e p a n d d ur a bl e r e s p o n s e s i n p ati e nt s wit h r el a p s e d or r efr a ct or y ( R/ R) 
l e u k e mi a s (K o c h e n d erf er et al. 2 0 1 2 ; Gr u p p et al. 2 0 1 3 ).  H o w e v er, t o xi citi e s r el at e d t o 
s e v er e c yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e ( C R S), o pti mi z ati o n of d o s e a n d s c h e d ul e, a n d 
s c al a bilit y of pr o d u cti o n t o t h e br o a d er c a n c er p o p ul ati o n c o n stit ut e si g nifi c a nt b arri er s t o 
t h eir cli ni c al d e v el o p m e nt.  A s e c o n d a p pr o a c h of T-c ell dir e ct e d t h er a p y i n v ol v e s t h e 
u s e of bi s p e cifi c m ol e c ul e s t h at dir e ctl y e n g a g e e n d o g e n o u s T c ell s wit h t u m or c ell s.  
I n h e m at ol o gi c m ali g n a n ci e s, t hi s a p pr o a c h h a s b e e n d e m o n str at e d b y t h e bi s p e cifi c 


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 7 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
T- c ell e n g a g er m ol e c ul e, bli n at u m o m a b ( B ar g o u et al. 2 0 0 8 ), a 5 5-k D a f u si o n pr ot ei n 
d eri v e d fr o m t w o si n gl e -c h ai n p e pti d e s r e c o g ni zi n g C D 1 9 a n d C D 3.  T h e m e c h a ni s m of 
a cti o n of bli n at u m o m a b i s t h e r e dir e ct e d l y si s of C D 1 9 B c ell s b y T c ell s.  E vi d e n c e of 
p ot e nt cli ni c al a cti vit y of bli n at u m o m a b i n B -c ell m ali g n a n ci e s h a s b e e n r e p ort e d i n 
p ati e nt s wit h R/ R N H L a n d l e u k e mi a ( B ar g o u et al. 2 0 0 8 ; Vi ar d ot et al. 2 0 1 0 , 2 0 1 1 ).  
H o w e v er, d u e t o it s si z e a n d str u ct ur e, bli n at u m o m a b h a s a h alf -life of a p pr o xi m at el y 
2 h o ur s i n h u m a n s, n e c e s sit ati n g it s a d mi ni str ati o n b y c o nti n u o u s i nf u si o n o v er a 
4 8 w e e k p eri o d ( N a g or s e n et al. 2 0 1 2 ).
1. 1. 1
B a c k gr o u n d o n Diff u s e L ar g e B -C ell L y m p h o m a s
D L B C L, t h e m o st c o m m o n hi st ol o gi c s u bt y p e of N H L, a c c o u nt s f or a p pr o xi m at el y 3 0 % of 
N H L c a s e s a n d i s cl a s sifi e d a s a n a g gr e s si v e N H L ( Ar mit a g e a n d W e i s e n b ur g er 1 9 9 8).  
P ati e nt s wit h D L B C L pr e s e nt wit h r a pi dl y e nl ar gi n g m a s s e s, oft e n wit h l o c al a n d 
s y st e mi c s y m pt o m s of f e v er, r e c urr e nt ni g ht s w e at s, a n d/ or w ei g ht l o s s.  A p pr o xi m at el y 
4 5 % 6 0 % of p ati e nt s pr e s e nt wit h a d v a n c e d -st a g e di s e a s e ( A n n Ar b or St a g e III or I V).  
T h e i n ci d e n c e of D L B C L i n cr e a s e s wit h a g e, wit h a m e di a n a g e of 6 4 y e ar s at 
pr e s e nt ati o n ( Ar mit a g e a n d W ei s e n b ur g er 1 9 9 8).  If l eft u ntr e at e d , p ati e nt s wit h D L B C L 
h a v e a m e di a n s ur vi v al of a p pr o xi m at el y 6 m o nt h s.
D L B C L h a s di sti n ct m or p h ol o gi c, i m m u n o p h e n ot y pi c, a n d g e n eti c f e at ur e s.  
M or p h ol o gi c all y, t h e di s e a s e i s c h ar a ct eri z e d b y c o m pl et e or p arti al eff a c e m e nt of t h e 
n o d al ar c hit e ct ur e b y s h e et s of l ar g e at y pi c al l y m p h oi d c ell s.  I m m u n o p h e n ot y pi c all y, t h e 
di s e a s e i s c h ar a ct eri z e d b y t h e e x pr e s si o n of p a n B -c ell a nti g e n s ( C D 1 9, C D 2 0, C D 2 2, 
C D 7 9 a, a n d C D 7 9 b) a n d s urf a c e a n d/ or c yt o pl a s mi c i m m u n o gl o b uli n e x pr e s si o n 
( D o g g ett et al. 1 9 8 4; D or n a n et al. 2 0 0 9).  Di sti n ct g e n eti c f e at ur e s h a v e f urt h er 
s u b cl a s sifi e d D L B C L t o r e v e al c o m pl e x m ol e c ul ar p att er n s a n d di sti n ct si g n ali n g 
m e c h a ni s m s.  Alt h o u g h t h er e i s n o si n gl e s o m ati c g e n eti c c h a n g e t h at d efi n e s t h e 
di s e a s e, t h e m aj orit y of c a s e s h a v e alt er a ti o n s i n t h e i m m u n o gl o b uli n h e a v y g e n e 
( Kl ei n et al. 1 9 9 8).  T h e m o st fr e q u e ntl y d y sr e g ul at e d g e n e s i n cl u d e B C L 6
(r e arr a n g e m e nt i n 3 5 %4 0 %; m ut ati o n i n 5 ʹ n o n c o di n g r e gi o n i n 7 0 %), B C L 2
(tr a n sl o c ati o n 1 5 %, a m plifi c ati o n 2 4 %), a n d M Y C
( 5 %1 5 %) ( S ki n ni d er et al. 1 9 9 9; 
P a s q u al u c ci a n d D all a -F a v er a 2 0 1 5; J a mil a n d M e ht a 2 0 1 6).  T h e n e g ati v e pr o g n o sti c 
i m p a ct of d o u bl e hit ( d u al tr a n sl o c ati o n s i n B C L 2 or B C L 6 a n d M Y C , d o u bl e-hit 
l y m p h o m a [ D H L]) a n d d u al e x pr e s s or s ( o v er e x pr e s si o n of B C L 2 a n d M Y C , d o u bl e-
e x pr e s s o r l y m p h o m a [ D E L]) d efi n e s s p e cifi c D L B C L s u b gr o u p s wit h p arti c ul arl y p o or 
o ut c o m e s u si n g st a n d ar d -of -c ar e ( S O C) t h er a pi e s.  M or e o v er, g e n e e x pr e s si o n pr ofili n g 
h a s r e v e al e d m or e t h a n t w o di sti n ct m ol e c ul ar s u b s et s of p ati e nt s wit h D L B C L t h at 
f urt h er s u bt y pe t h e di s e a s e b y c ell of ori gi n i nt o g er mi n al c e nt er B -c ell li k e ( G C B; 
5 5 % 6 0 %) a n d a cti v at e d B -c ell li k e ( A B C; 3 0 %3 5 %) s u b gr o u p s ( 1 0 % 1 5 % r e m ai n 
u n cl a s sifi e d).  Wi t hi n c ell-of -ori gi n cl a s sifi c ati o n of D L B C L, t h e A B C s u b gr o u p h a s a 
p o or er pr o g n o si s ( S c ott et al. 2 0 1 5), a n d c urr e nt str at e gi e s t o i m pr o v e o ut c o m e i n 
A B C/ n o n -G C B D L B C L i n cl u d e a d di n g n o v el a g e nt s s u c h a s l e n ali d o mi d e, i br uti ni b, a n d 


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 8 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
b ort e z o mi b t o S O C t h er a p y.  P h a s e III st u di e s t h at i n c or p or at e t h e s e a g e nt s ar e o n g oi n g 
i n p ati e nt s wit h pr e vi o u sl y u ntr e at e d D L B C L, a n d r e s ult s h a v e n ot y et b e e n r e p ort e d.
T h e I nt er n ati o n al Pr o g n o sti c I n d e x (I PI) f or a g gr e s si v e N H L i d e ntifi e s fi v e f a ct or s 
o bt ai n e d at di a g n o si s u s e d t o str atif y pr o g n o si s a n d O S.  P ati e nt s wit h hi g h er I PI s c or e s, 
c o m bi n e d wit h bi ol o gi c all y d efi n e d hi g h er -ri s k p ati e nt s (i n cl u di n g t h e A B C s u bt y p e, D H L, 
a n d D E L D L B C L), r e pr e s e nt t h e s u b s et of p ati e nt s wit h t h e p o or e st o ut c o m e s wit h 
c urr e nt t h er a pi e s.  S e v er al r e vi si o n s t o t h e I PI h a v e b e e n pr o p o s e d i n cl u di n g t h e 
r e vi s e d-I PI ( S e h n et al. 20 0 7) a n d N ati o n al C o m pr e h e n si v e C a n c er N et w or k ( N C C N) -I PI 
( Z h o u et al. 2 0 1 4), w hi c h h a v e h el p e d t o v ali d at e t h e I PI e v e n aft er t h e a d diti o n of 
rit u xi m a b.  Whil e t h e s e n e w er cl a s sifi c ati o n s y st e m s h a v e t h e p ot e nti al t o r efi n e t h e 
pr o g n o sti c a bilit y of I PI, t h e y h a v e y et t o b e f ull y e st a bli s h e d i n l ar g e pr o s p e cti v e tri al s.
T h e S O C t h er a p y f or D L B C L i n v ol v e s m ulti -a g e nt c h e m ot h er a p y wit h c o m pl e m e nt ar y 
m e c h a ni s m s of a cti o n c o m bi n e d wit h i m m u n ot h er a p y.  U p t o 8 c y cl e s of rit u xi m a b pl u s 
c y cl o p h o s p h a mi d e, d o x or u bi ci n, vi n cri sti n e, a n d pr e d ni s o n e ( R -C H O P) gi v e n i n 2 1 -d a y 
i nt er v al s ( R-C H O P -2 1) or c y cl o p h o s p h a mi d e, d o x or u bi ci n, vi n cri sti n e, a n d pr e d ni s o n e 
( C H O P)-li k e c h e m ot h er a p y i s c o n si d er e d t o b e t h e S O C t h er a p y f or p ati e nt s wit h 
pr e vi o u sl y u ntr e at e d D L B C L.  R a di ot h er a p y t o li mit e d st a g e, b ul k y, a n d e xtr a n o d al 
di s e a s e s m a y al s o b e c o n si d er e d i n t h e s e p ati e nt p o p ul ati o n s ( Till y et al. 2 0 1 5; 
Z el e n et z et al. 2 0 1 6).  T h e b a si s f or t hi s r e c o m m e n d ati o n ori gi n at e s fr o m m ulti pl e 
r a n d o mi z e d P h a s e III st u di e s c o m p ari n g C H O P to R -C H O P.  O n e of t h e s e st u di e s i s t h e 
Gr o u p e d’ É t u d e d e s L y m p h o m e s d e l’ A d ult e L N H-9 8. 5 st u d y ( B O 1 6 3 6 8), w hi c h 
d e m o n str at e d t h at t h e a d diti o n of rit u xi m a b ( R) t o C H O P gi v e n i n 2 1 -d a y i nt er v al s 
( C H O P-2 1), or R -C H O P -2 1, i m pr o v e d P F S a n d O S i n p ati e nt s 6 0 8 0 y e ar s of a g e 
( C oiffi er et al. 2 0 0 2).  T h e m o st r e c e nt u p d at e of t hi s st u d y d e m o n str at e d t h at 1 0 -y e ar 
f oll o w-u p c o nti n u e d t o d e m o n str at e b e n efit of R -C H O P -2 1 c o m p ar e d wit h C H O P -2 1 i n 
P F S ( 3 6. 5 % v s. 2 0 %) a n d O S ( 4 3. 5 % v s. 2 8 %) ( C oiffi er et al. 2 0 1 0).  I n p a ti e nt s y o u n g er 
t h a n 6 0 y e ar s of a g e, t h e M a b T h er a I nt er n ati o n al Tri al c o m p ar e d t h e a d diti o n of R t o 
C H O P or C H O P -li k e t h er a p y ( Pfr e u n d s c h u h et al. 2 0 0 6).  M or e p ati e nt s a s si g n e d t o t h e 
R- c o nt ai ni n g r e gi m e n s c o m p ar e d wit h c h e m ot h er a p y al o n e a c hi e v e d c o m pl et e r e s p o n s e 
( C R) or u n c o nfir m e d C R at t h e c o m pl eti o n of t h er a p y ( 8 6 % v s. 6 8 %); t hi s diff er e n c e w a s 
p er si st e nt, wit h 3 -y e ar P F S of 8 5 % f or R -c o nt ai ni n g r e gi m e n s a n d 6 8 % wit h 
c h e m ot h er a p y al o n e.  A m o n g p ati e nt s wit h l o w -ri s k di s e a s e, t h e 3-y e ar e v e nt -fr e e 
s ur vi v al ( E F S) i s i n t h e 9 0 % r a n g e ( Till y et al. 2 0 1 5).  H o w e v er, a m o n g p ati e nt s wit h 
a d v a n c e d -st a g e a n d/ or p o or m ol e c ul ar di s e a s e f e at ur e s, l e s s t h a n h alf of t h e s e p ati e nt s 
ar e c ur e d wit h t h e c urr e nt S O C t h er a p y.  F or e x a m pl e, p ati e nt s wit h I PI 3 5 h a v e a 
5- y e ar P F S r a n gi n g fr o m 3 9 % t o 5 4 % ( Z h o u et al. 2 0 1 4).  
A p pr o a c h e s t o i m pr o v e S O C t h er a pi e s h a v e l ar g el y b e e n u n s u c c e s sf ul, i n cl u di n g 
att e m pt s at m a xi mi zi n g d o s e d e n sit y wit h R -C H O P gi v e n i n 1 4 -d a y i nt er v al s 
( R-C H O P -1 4) ( Pfr e u n d s c h u h et al. 2 0 0 8; C u n ni n g h a m et al. 2 0 1 3; D el ar u e et al. 2 0 1 3).  
Y o u n g er ( a g e 1 8 5 9 y e ar s) n o n -G C B p ati e nt s di d h a v e i m pr o v e d P F S a n d O S wit h 
rit u xi m a b, d o x or u bi ci n, c y cl o p h o s p h a mi d e, vi n d e si n e, bl e o m y ci n, a n d pr e d ni s o n e 


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 9 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
f oll o w e d b y c o n s oli d ati o n, t h o u g h t hi s r e gi m e n’ s t o xi city m a y r e stri ct it s u s e i n ol d er 
p ati e nt s ( R é c h er et al. 2 0 1 1).  R e c e nt l ar g e, r a n d o mi z e d, P h a s e III st u di e s i n D L B C L 
i n cl u di n g B O 2 1 0 0 5/ G O Y A ( Vit ol o et al. 2 0 1 6), D A-E P O C H -R ( W il s o n et al. 2 0 1 6), a n d 
R E M A R C ( T hi e bl e m o nt et al. 2 0 1 6) di d n ot d e m o n str at e cli ni c all y m e a ni n gf ul b e n efit i n 
pr e vi o u sl y u ntr e at e d D L B C L f or t h e e x p eri m e nt al t h er a pi e s b ei n g t e st e d, r efl e cti n g a 
c o nti n u e d n e e d t o i m pr o v e u p o n t h e S O C t h er a p y.
A n o n g oi n g eff ort t o i m pr o v e o n t h e S O C i n pr e vi o u sl y u ntr e at e d D L B C L i n v ol v e s t h e 
r e pl a c e m e nt of vi n cri sti n e i n R-C H O P wit h t h e a nti b o d y -dr u g c o nj u g at e ( A D C) 
p ol at u z u m a b v e d oti n i n St u d y G O 3 9 9 4 2/ P O L A RI X ( s e e S e cti o n 1. 3 f or a d diti o n al 
d et ail s).
W h il e R-C H O P -2 1 r e m ai n s t h e S O C t h er a p y i n pr e vi o u sl y u ntr e at e d D L B C L, 
o n e v ari a bl e t h at i s i m p ort a nt t o m ai nt ai n i s d o s e i nt e n sit y.  T h e E ur o p e a n S o ci et y f or 
M e di c al O n c ol o g y ( E S M O) g ui d eli n e s ( Till y
et al. 2 0 1 5) r e c o m m e n d t h at d o s e r e d u cti o n s 
d u e t o h e m at ol o gi c al t o xi cit y b e a v oi d e d w h e n e v er p o s si bl e (I D S A -U S P S E vi d e n c e 
L e v el 1, A).  T h e c orr el ati o n of d o s e i nt e n sit y t o o ut c o m e s i n D L B C L h a s b e e n 
r e c o g ni z e d i n n u m er o u s st u di e s.  K w a k et al. ( 1 9 9 0) i n c or p or at e d a m o d el of d o s e 
i nt e n sit y an d f o u n d t h at p ati e nt s w h o r e c ei v e d m or e t h a n 7 5 % of t h e pl a n n e d 
d o x or u bi ci n d o s e o v er t h e fir st 1 2 w e e k s of t h er a p y h a d i m pr o v e d s ur vi v al c o m p ar e d 
wit h t h o s e p ati e nt s w h o r e c ei v e d 7 5 % or l e s s.  A d diti o n al st u di e s h a v e r e c o g ni z e d t h e 
i m p ort a n c e of c y cl o p h os p h a mi d e a n d d o x or u bi ci n a n d, i n s o m e c a s e s, t h e e ntir e C H O P 
r e gi m e n ( Y a m a g u c hi et al. 2 0 1 1).  D o s e i nt e n sit y st u di e s h a v e al s o e sti m at e d t h e eff e ct 
of  mi cr ot u b ul e i n hi bit or s ( Ut s u et al. 2 0 1 6).  T hi s st u d y f o u n d t h at p ati e nt s w h o 
r e c ei v e d 8 5 % r el ati v e d o s e i nt e n sit y ( R DI) of c y cl o p h o s p h a mi d e, d o x or u bi ci n, a n d 
vi n cri sti n e h a d si g nifi c a ntl y hi g h er O S c o m p ar e d wit h p ati e nt s w h o r e c ei v e d 8 5 % R DI 
of  c y cl o p h o s p h a mi d e a n d d o x or u bi ci n b ut 8 5 % R DI of vi n cri sti n e, s u g g e sti n g t h at 
vi n cri sti n e d o s e d eli v er y i s al s o criti c al t o b ett er o ut c o m e s i n D L B C L.  T hi s 
u n d er st a n di n g t h at d o s e i nt e n sit y i s a n i m p ort a nt v ari a bl e i n pr e vi o u sl y u ntr e at e d D L B C L 
o ut c o m e s u n d er s c or e s t h e n e e d t o pr o vi d e o pti m al d o si n g of all c o m p o n e nt s of 
tr e at m e nt, i n cl u di n g t h at of i n v e sti g ati on al a g e nt s.
F or p ati e nt s w h o ar e n ot c ur e d b y i niti al c h e m oi m m u n ot h er a p y, hi g h -d o s e c h e m ot h er a p y 
f oll o w e d b y a ut ol o g o u s st e m-c ell tr a n s pl a nt ati o n off er s a s e c o n d c h a n c e f or c ur e.  
H o w e v er, a p pr o xi m at el y h alf of t h e s e p ati e nt s will n ot r e s p o n d t o s u b s e q u e nt t h er a p y 
b e c a u s e of r efr a ct or y di s e a s e ( Gi s s el br e c ht et al. 2 0 1 0), a n d a si g nifi c a nt n u m b er of 
p ati e nt s ar e i n eli gi bl e f or t hi s a g gr e s si v e t h er a p y b e c a u s e of a g e or c o m or bi diti e s.  
P erf or m a n c e st at u s i s al s o a f a ct or i n n o v el a p pr o a c h e s t o R/ R di s e a s e, s u c h a s 
a ut ol o g o u s C D 1 9 C A R T -c ell t h er a p y ( K o c h e n d erf er et al. 2 0 1 5), a s ti m e r e q uir e d f or 
c ell ul ar pr o c e s si n g a n d tr e at m e nt -r el at e d t o xi citi e s m a y r e stri ct t h e p o p ul ati o n t h at c a n 
b e n efit fr o m t h e s e n e w er t h er a p e uti c s.  P ati e nt s w h o eit h er r el a p s e aft er or ar e i n eli gi bl e 
f or st e m-c ell tr a n s pl a nt ati o n b e c a u s e of r efr a ct or y di s e a s e or fr ailt y h a v e p o or o ut c o m e s.  
R e s p o n s e s t o s u b s e q u e nt t h er a pi e s r a n g e fr o m 1 0 % t o 3 5 % i n m o st c a s e s 
( S e yf art h et al. 2 0 0 6), wit h o nl y o c c a si o n al d ur a bl e r e s p o n s e s.  T h e f a ct t h at m o st 


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 0 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
p ati e nt s w h o ar e n ot c ur e d b y t h e st a n d ar d fir st -li n e R-C H O P or c o m p ar a bl e 
c h e m oi m m u n ot h er a p y will di e of l y m p h o m a u n d er s c or e s t h e n e e d f or n o v el a p pr o a c h e s 
i n u pfr o nt a n d s u b s e q u e nt li n e s of t h er a p y f or t hi s a g gr e s si v e di s e a s e. 
1. 2
B A C K G R O U N D O N M O S U N E T U Z U M A B
M o s u n et u z u m a b ( R O 7 0 3 0 8 1 6; B T C T 4 4 6 5 A), i s a f ull l e n gt h, h u m a ni z e d a nti -C D 2 0/ C D 3 
T- c ell d e p e n d e nt bi s p e cifi c a nti b o d y of a n I g G 1 i s ot y p e t h at i s pr o d u c e d u si n g t h e 
k n o b s -i nt o-h ol e s t e c h n ol o g y ( At w ell et al. 1 9 9 7; S pi e s s et al. 2 0 1 3).  O n e F a b r e gi o n of 
t h e a nti b o d y i s dir e ct e d a g ai n st t h e e xtr a c ell ul ar d o m ai n of t h e C D 3s u b u nit of t h e T -c ell 
r e c e pt or c o m pl e x, a n d t h e ot h er F a b r e gi o n i s dir e ct e d a g ai n st t h e e xtr a c ell ul ar d o m ai n 
of  C D 2 0 ( At w ell et al. 1 9 9 7; S pi e s s et al. 2 0 1 3).  M o s u n et u z u m a b c o nt ai n s t h e N 2 9 7 G 
a mi n o a ci d s u b stit uti o n i n t h e fr a g m e nt cr y st alli z a bl e ( F c) r e gi o n a c c or di n g t o E u 
n u m b eri n g ( E d el m a n et al. 1 9 6 9; K a b at et al. 1 9 9 1).  T hi s s u b stit uti o n r e s ult s i n a n o n -
gl y c o s yl at e d h e a v y c h ai n t h at h a s mi ni m al bi n di n g t o F c r e c e pt or s a n d, c on s e q u e ntl y, 
pr e v e nt s F c eff e ct or f u n cti o n s.  M o s u n et u z u m a b i s d eri v e d fr o m C hi n e s e h a m st er o v ar y 
c ell s.
A s a T -c ell r e cr uiti n g bi s p e cifi c a nti b o d y t ar g eti n g C D 2 0-e x pr e s si n g B c ell s, 
m o s u n et u z u m a b i s a c o n diti o n al a g o ni st; t ar g et B -c ell killi n g i s o b s er v e d o nl y u p o n 
si m ult a n e o u s bi n di n g t o C D 2 0 o n B c ell s a n d C D 3 o n T c ell s.  E n g a g e m e nt of b ot h ar m s 
of  m o s u n et u z u m a b r e s ult s i n t h e f or m ati o n of a n i m m u n ol o gi c s y n a p s e b et w e e n a t ar g et 
B c ell a n d a c yt ot o xi c T c ell r e s ulti n g i n T -c ell a cti v ati o n i n a t ar g et - a n d d o s e -d e p e n d e nt 
m a n n er.  T -c ell a cti v ati o n i s m a nif e st e d b y t h e e x pr e s si o n of a cti v ati o n -r el at e d s urf a c e 
m ar k er s ( e. g., C D 6 9 a n d C D 2 5), tr a n si e nt r el e a s e of c yt o ki n e s ( e. g., i nt erf er o n -[I F N-], 
t u m or n e cr o si s f a ct or-[ T N F-], i nt erl e u ki n [I L]-2, -6, a n d -1 0), a n d r o b u st T -c ell 
pr olif er ati o n.  S u b s e q u e nt dir e ct e d r el e a s e of p erf ori n a n d a c o c kt ail of gr a n z y m e s fr o m 
T c ell s t hr o u g h t h e i m m u n ol o gi c s y n a p s e r e s ult i n B -c ell l y si s.
T h e n e ar u bi q uit o u s C D 2 0 e x pr e s si o n i n D L B C L a n d v ali d ati o n of C D 2 0 a s a t h er a p e uti c 
t ar g et i n it s tr e at m e nt ( S O C R-C H O P -2 1) pr o vi d e a r ati o n al e f or t h e d e v el o p m e nt of a 
T- c ell r e cr uiti n g bi s p e cifi c a nti b o d y t ar g eti n g C D 2 0, s u c h a s m o s u n et u z u m a b, f or 
D L B C L ( a n d ot h er C D 2 0 -e x pr e s si n g B -c ell N H L s).  T hi s st u d y will i n v e sti g at e t h e 
c o m bi n ati o n of m o s u n et u z u m a b pl u s C H O P ( M- C H O P) a n d m o s u n et u z u m a b pl u s 
c y cl o p h o s p h a mi d e, d o x or u bi ci n, pr e d ni s o n e a n d p ol at u z u m a b v e d oti n ( M -C H P -p ol a), 
wit h t h e g o al of i nf or mi n g p ot e nti al f ut ur e d e v el o p m e nt of m o s u n et u z u m a b t h at i s li k el y 
t o i n c or p or at e c o m bi n ati o n s wit h e xi sti n g a n d/ or n ov el a g e nt s.  T h e c o m bi n ati o n of 
m o s u n et u z u m a b wit h rit u xi m a b pl u s C H O P i s u nli k el y t o b e b e n efi ci al d u e t o b ot h 
a nti b o di e s t ar g eti n g a n d c o m p eti n g f or t h e s a m e bi n di n g sit e, C D 2 0, o n B -c ell s wit h 
s u b s e q u e nt killi n g of C D 2 0 -e x pr e s si n g B c ell s. 
1. 2. 1  
N o n cli ni c al St u di e s wit h M o s u n et u z u m a b
C o m pr e h e n si v e p h ar m a c ol o gi c, p h ar m a c o ki n eti c/t o xi c o ki n eti c ( P K/ T K), 
p h ar m a c o d y n a mi c ( P D), a n d t o xi c ol o g y st u di e s w er e c o n d u ct e d t o s u p p ort t h e e ntr y of 


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 1 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
m o s u n et u z u m a b i nt o cli ni c al tri al s a n d c o nti n u e d cli ni c al d e v el o p m e nt.  I n vi tr o st u di e s 
wit h h u m a n p eri p h er al bl o o d m o n o n u cl e ar c ell s ( P B M C s) a n d B -c ell l y m p h o m a c ell li n e s 
a n d i n vi v o st u di e s i n c y n o m ol g u s m o n k e y s s u p p ort t h e m e c h a ni s m of a cti o n of 
m o s u n et u z u m a b -i n d u c e d T-c ell a cti v ati o n, c yt o ki n e r el e a s e, a n d pr olif er ati o n i n t h e 
pr e s e n c e of C D 2 0 -p o siti v e t ar g et B c ell s wit h s u b s e q u e nt killi n g of t ar g et c ell s.  
Si n gl e -d o s e a n d r e p e at -d o s e ( u p t o 2 6 -w e e k) t o xi cit y, P K/ T K, a n d P D st u di e s wit h 
m o s u n et u z u m a b f oll o wi n g I V a n d/ or S C a d mi ni str ati o n i n c y n o m ol g u s m o n k e y s h a v e 
b e e n c o m pl e t e d. T h e n o n cli ni c al P K b e h a vi or o b s er v e d f or m o s u n et u z u m a b i s 
c o n si st e nt wit h t h at e x p e ct e d f or a h u m a ni z e d I g G 1 m o n o cl o n al a nti b o d y wit h a 
c o m p o n e nt of t ar g et -m e di at e d cl e ar a n c e.  T h e a c ut e t o xi citi e s a s s o ci at e d wit h 
m o s u n et u z u m a b tr e at m e nt ar e l ar g el y d ri v e n b y sti m ul ati o n of T c ell s, a s e vi d e n c e d b y 
P D c h a n g e s i n c yt o ki n e l e v el s a n d a cti v at e d T -c ell n u m b er s. I n r e p e at-d o s e t o xi cit y 
st u di e s i n c y n o m ol g u s m o n k e y s, t h e i n cr e a s e of c yt o ki n e l e v el s, T -c ell a cti v ati o n, a n d 
a c ut e p o st d o s e o b s er v ati o n s w er e pr i m aril y li mit e d t o t h e fir st d o s e a n d w er e r e d u c e d or 
n e gli gi bl e f oll o wi n g s u b s e q u e nt d o s e s.  T h er ef or e, cli ni c al str at e gi e s t o c o ntr ol t h e e xt e nt 
of  T-c ell sti m ul ati o n t hr o u g h alt er n ati v e d o s e s c h e d ul e s or ot h er pr o p h yl a cti c m e a s ur e s 
( s u c h a s pr etr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s) m a y b e n e c e s s ar y t o o pti mi z e t h e 
b e n efit ri s k pr ofil e of m o s u n et u z u m a b w h e n a d mi ni st er e d a s a si n gl e a g e nt a n d i n 
c o m bi n ati o n wit h ot h er a nti -l y m p h o m a a g e nt s w h er e t h e c o m bi n at ori al s af et y pr ofil e i s 
c urr e ntl y n ot k n o w n.    
R ef er t o t h e M o s u n et u z u m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e f or d et ail s o n n o n cli ni c al st u di e s.
1. 2. 2
Cli ni c al St u di e s wit h M o s u n et u z u m a b
I n a d diti o n t o St u d y G O 4 0 5 1 5, m os u net u z u m a b is bei n g i n vesti g ate d i n f o ur o n g oi n g 
o pe n -l a bel cli ni c al st u dies:  G O 2 9 7 8 1, G O 4 0 5 1 6, G O 4 0 5 5 4, a n d J O 4 0 2 9 5.  
St u d y G O 2 9 7 8 1 is a P h ase I/I b, d ose -es c al ati o n tri al e v al u ati n g m os u net u z u m a b as a 
si n gle a ge nt or c o m bi ne d wit h ate z oli z u m a b i n p atie nts wit h R/ R B -cell N H L a n d C L L.  
St u d y G O 4 0 5 1 6 is a P h ase I b/II tri al e v al u ati n g m os u net u z u m a b c o m bi ne d wit h 
p ol at u z u m a b ve d oti n i n p atie nts wit h B -cell N H L.  St u d y G O 4 0 5 5 4 is a P h ase I/II tri al 
e v al u ati n g m os u net u z u m a b i n p atie nts wit h D L B C L w h o h a d a best res p o nse of p arti al 
res p o nse ( P R) t o first -li ne i m m u n o c he m ot her a p y or p atie nts wit h pre vi o usl y u ntre ate d 
D L B C L w h o were u n a ble t o t oler ate f ull -d ose, first -li ne i m m u n o c he m ot her a p y.  St u d y 
J O 4 0 2 9 5 is a P h ase I d ose-es c al ati o n tri al e v al u ati n g m os u net u z u m a b i n p atie nts wit h 
R/ R B -cell N H L.
S afet y d at a are c urre ntl y a v ail a ble fr o m 5 0 0 p atie nts tre ate d wit h m os u net u z u m a b 
( d at a c ut off d ates r a n gi n g fr o m De ce m ber 2 0 1 9 t o Fe br u ar y 2 0 2 0, as o utli ne d i n t he 
M os u net u z u m a b I n vesti g at or's Br o c h ure).  C R S a n d ne utr o pe ni a are i de ntifie d ris ks 
f or m os u net u z u m a b.  I nf usi o n re a cti o ns, he m o p h a g o c yti c l y m p h o histi o c yt osis ( H L H), 
ne u r ot o xi cit y, t u m or l ysis s y n dr o me ( T L S), i nfe cti o ns, t hr o m b o c yt o pe ni a, ele v ate d li ver 
e n z y mes are p ote nti al ris ks t h at h a ve bee n o bser ve d t o d ate i n cli ni c al st u dies.  P atie nts
e x p eri e n ci n g C R S h a ve e x hi bit e d a tr e n d t o w ar d hi g h er p e a k l e v el s of I L -6 d uri n g t h e 


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 2 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
fir st c y cl e.  T h e I L -6 r e s p o n s e a n d c urr e nt s af et y pr ofil e of m o s u n et u z u m a b s u g g e st t h at 
hi g h er d o s e s of m o s u n et u z u m a b m a y b e m or e t ol er a bl e a n d p ot e nti all y m or e effi c a ci o u s 
w h e n a d mi ni st er e d u si n g t h e ste p-u p d o si n g s c h e m e.
As of J a n u ar y 2 0 2 0, effi c a c y d at a are a v ail a ble fr o m 4 1 5 effi c a c y -e v al u a ble p atie nts i n 
St u d y G O 2 9 7 8 1.  Of t hese p atie nts, 1 1 0 p atie nts ( 2 7 %) h a d a c o m plete res p o nse ( C R), 
7 6 p atie nts ( 1 8 %) h a d a P R, 5 2 p atie nts ( 1 3 %) h a d st a ble dise ase a n d 1 6 0 p atie nts 
( 3 9 %) h a d pr o gressi ve dise ase as t he best o ver all res p o nse .
O n t h e b a si s of a v ail a bl e cli ni c al P K d at a f oll o wi n g C y cl e 1 fl at d o si n g a n d C y cl e 1 ste p-
u p d o si n g i n St u d y G O 2 9 7 8 1, m o s u n et u z u m a b s er u m dr u g c o n c e ntr ati o n s re a c he d
m a xi m u m s er u m c o n c e ntr ati o n ( C
m a x ) at t h e e n d of i nfu si o n ( a p pr o xi m at el y 4 h o ur s) a n d 
decli ne d i n a m ulti-p h a si c f a s hi o n.  T h e a p p ar e nt h alf -lif e e sti m at e s f oll o wi n g fl at d osi n g 
r a n ged fr o m 6 t o 1 1 d a ys.  T he g e o m etri c m e a n a p p ar e nt cl e ar a n c e r a n ged fr o m 
7 4 6 1 6 0 2 m L/ d a y f oll o wi n g t h e 0. 2 t o 2. 8 m g C y cl e 1 fl at d o si n g.  Pr eli mi n ar y d at a 
i n di c at e t h at t h e C y cl e 1 ar e a u n d er t h e c o n c e ntr ati o nti m e c ur v e ( A U C) a n d Cm a x of
m o s u n et u z u m a b i n cr e a s e d i n a n a p pr o xi m at el y d o s e -pr o p orti o n al m a n n er o v er t h e d o s e 
r a n g e t e st e d.  M o d er at e P K v ari a bilit y w a s o b s er v e d. 
As of 2 1 J a n u ar y 2 0 2 0, 3 5 2 m os u net u z u m a b tre ate d p atie nts i n st u d y G O 2 9 7 8 1 were 
a n al y ze d f or a nti -dr u g a nti b o dies ( A D As) a n d 1 p atie nt ( 0. 3 %) teste d p ositi ve f or 
A D As a g ai nst m os u net u z u m a b. T his p atie nt c o m plete d ei g ht c y cles of m os u net u z u m a b 
S C tre at me nt, a n d w as t he n tre ate d wit h m os u net u z u m a b i n c o m bi n ati o n wit h 
ate z oli z u m a b f or a n a d diti o n al 1 3 c y cles . The p atie nt teste d ne g ati ve f or a nti b o dies t o 
ate z oli z u m a b. T he p rese n ce of A D As t o m os u net u z u m a b h a d n o a p p are nt i m p a ct o n 
dr u g e x p os ure a n d s afet y. 
R ef er t o t h e M o s u n et u z u m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e f or a d diti o n al d et ail s o n cli ni c al 
st u d y r e s ult s.
1. 3
B A C K G R O U N D O N P O L A T U Z U M A B V E D O TI N
C D 7 9 b i s a c ell -s urf a c e a nti g e n w h o s e e x pr e s si o n i s r e stri ct e d t o all m at ur e B c ell s 
e x c e pt pl a s m a c ell s.  It i s e x pr e s s e d i n a m aj orit y of B -c ell d eri v e d m ali g n a n ci e s, 
i n cl u di n g n e arl y all N H L a n d C L L ( D or n a n et al. 2 0 0 9).  R el ati n g s p e cifi c all y t o D L B C L, 
C D 7 9 b i s e x pr e s s e d i n e s s e nti all y all t u m or c ell s ( Ol ej ni c z a k et al. 2 0 0 6; Pf eif er et al. 
2 0 1 5), e n a bli n g it s u s e i n all s u bt y p e s of D L B C L i n d e p e n d e nt of d o mi n a nt si g n ali n g 
p at h w a y s. A nti b o di e s b o u n d t o C D 7 9 b ar e r a pi dl y i nt er n ali z e d, w hi c h m a k e s C D 7 9 b 
i d e all y s uit e d f or t ar g et e d d eli v er y of c yt ot o xi c a g e nt s ( P ol s o n et al. 2 0 0 7, 2 0 0 9).  
P ol at u z u m a b v e d oti n ( D C D S 4 5 0 1 S ) i s a n A D C t h at c o nt ai n s a h u m a ni z e d I g G 1
a nti -h u m a n C D 7 9 b m o n o cl o n al a nti b o d y ( M C D S 4 4 0 9 A) a n d a p ot e nt a nti -mit oti c a g e nt, 
m o n o m et h yl a uri st ati n E ( M M A E), li n k e d t hr o u g h a pr ot e a s e -l a bil e li n k er, 
m al ei mi d o c a pr o yl -v ali n e -citr ulli n e - p-a mi n o b e n z yl o x y c ar b o n yl.  


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 3 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
M M A E h a s a m o d e of a cti o n t h at i s si mil ar t o t h at of all vi n c a -al k al oi d s, i n cl u di n g 
vi n cri sti n e, w hi c h i s a c o m p o n e nt of st a n d ar d c h e m ot h er a p y ( e. g., R -C H O P u s e d f or 
tr e at m e nt of l y m p h o m a).  F oll o wi n g bi n di n g at t h e c ell-s urf a c e e pit o p e a n d i nt er n ali z ati o n 
of  th e A D C b y t h e t ar g et e d c ell, M M A E i s r el e a s e d f oll o wi n g cl e a v a g e of t h e li n k er b y 
l y s o s o m al e n z y m e s.  M M A E t h e n bi n d s t o t u b uli n a n d di sr u pt s t h e mi cr ot u b ul e n et w or k, 
r e s ulti n g i n i n hi biti o n of c ell di vi si o n a n d c ell gr o wt h ( D or o ni n a et al. 2 0 0 3).  T hi s 
t her a p e uti c a p pr o a c h t a k e s a d v a nt a g e of t h e s p e cifi c t ar g eti n g c a p a bilit y of t h e a nti b o d y, 
t h e c yt ot o xi c a cti vit y of M M A E, a n d t h e i n cr e a s e d p ot e n c y of M M A E c o m p ar e d wit h 
vi n cri sti n e.  It i s h y p ot h e si z e d t h at p ol at u z u m a b v e d oti n i n c o m bi n ati o n wit h ot h er n o v el 
a g e nt s will pr o vi d e e n h a n c e d effi c a c y a n d s af et y t o p ati e nt s wit h N H L.
P ol at u z u m a b v e d oti n h a s b e e n a p pr o v e d i n s o me c o u ntries i n c o m bi n ati o n wit h
b e n d a m u sti n e a n d a rit u xi m a b f or t h e tr e at m e nt of a d ult p ati e nt s wit h R/ R D L B C L.  R ef er 
t o t h e l o c al pr e s cri bi n g i nf or m ati o n f or a d diti o n al b a c k gr o u n d i nf or m ati o n. 
R ef er t o t h e P ol at u z u m a b V e d oti n I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e f or d et ail s o n n o n cli ni c al a n d 
cli ni c al st u di e s.
1. 4
B A C K G R O U N D O N RI T U XI M A B
F or g e n er al b a c k gr o u n d o n rit u xi m a b, pl e a s e r ef er t o t h e l o c al pr e s cri bi n g i nf or m ati o n.  
F or b a c k gr o u n d o n t h e c o m bi n ati o n of rit u xi m a b wit h a p ol at u z u m a b v e d oti n c o nt ai ni n g 
r e gi m e n, pl e a s e r ef er t o t h e P ol at u z u m a b V e d oti n I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e.
1. 5
S T U D Y R A TI O N A L E A N D B E N E FI T RI S K A S S E S S M E N T
Alt h o u g h d ur a bl e r e s p o n s e s c a n b e a c hi e v e d i n s o m e p ati e nt s wit h B -c ell m ali g n a n ci e s, 
t h e m aj orit y of p ati e nt s will ulti m at el y e x p eri e n c e pr o gr e s si v e or r el a p s e d di s e a s e (r ef er 
t o S e cti o n 1. 1 ).  Tr e at m e nt s f or R/ R B-c ell l y m p h o m a s i n cl u d e i m m u n o c h e m ot h er a pi e s 
si mil ar t o t h o s e u s e d i n t h e fir st -li n e s etti n g, i n cl u di n g C H O P b a s e d c h e m ot h er a p y wit h 
C D 2 0 t ar g eti n g m o n o cl o n al a nti b o di e s s u c h a s rit u xi m a b ( N C C N 2 0 1 8).  T h er e r e m ai n s 
a criti c al n e e d t o d e v el o p n o v el tr e at m e nt s t o i m pr o v e o ut c o m e s f or b ot h p ati e nt s wit h 
R/ R B- c ell N H L, a s w ell a s p ati e nt s wit h pr e vi o u sl y u ntr e at e d a g gr e s si v e B -c ell 
l y m p h o m a s, s u c h a s D L B C L.  P ati e nt s wit h R/ R B-c ell N H L w h o ar e eli gi bl e t o r e c ei v e 
C H O P c h e m ot h er a p y will b e e nr oll e d i n t h e P h a s e I b p orti o n of t hi s st u d y.  T h e P h a s e II 
p orti o n will e nr oll p ati e nt s wit h pr e vi o u sl y u ntr e at e d D L B C L.
R- C H O P -2 1 r e m ai n s t h e S O C t h er a p y i n pr e vi o u sl y u ntr e at e d D L B C L; h o w e v er, a 
s u b st a nti al n u m b er of p ati e nt s d e v el o p R/ R di s e a s e aft er R -C H O P.  T h e p ati e nt 
p o p ul ati o n t h at i s l e a st li k el y t o b e c ur e d b y S O C t h er a p y m a y b e i d e ntifi e d u si n g v ari o u s 
m et h o d s i n cl u di n g cli ni c al pr o g n o sti c s c or e s, s u c h a s t h e I PI, or m ol e c ul arl y d efi n e d 
hi g h er -ri s k gr o u p s, s u c h a s A B C, D E L, or D H L.  Str at e gi e s t h at h a v e s o f ar b e e n u n a bl e 
t o d e m o n str at e m e a ni n gf ul b e n efit o v er R-C H O P -2 1 i n cl u d e d o s e d e n sit y wit h 
R- C H O P -1 4; d o s e i nt e n sit y m a xi mi z ati o n wit h D A -E P O C H -R ( d o s e -a dj u st e d 
et o p o si d e pr e d ni s o n e vi n cri sti n e c y cl o p h o s p h a mi d e d o x or u bi ci n rit u xi m a b); 


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 4 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
s u b stit uti o n str at e gi e s, s u c h a s t h e n o v el a nti -C D 2 0 m o n o cl o n al a nti b o d y o bi n ut u z u m a b; 
a d diti v e a g e nt s i n a d diti o n t o R -C H O P, s u c h a s b e v a ci z u m a b a n d l e n ali d o mi d e; a n d 
m ai nt e n a n c e str at e gi e s aft er R -C H O P wit h l e n ali d o mi d e, e v er oli m u s, a n d e n z a st a uri n. 
P ol at u z u m a b v e d oti n, a n A D C t h at d eli v er s t h e mi cr ot u b ul e i n hi bit or M M A E i n a t ar g et e d 
f a s hi o n t o c ell s e x pr e s si n g C D 7 9 b, i s b ei n g e v al u at e d i n pr e vi o u sl y u ntr e at e d D L B C L a s 
a r e pl a c e m e nt str at e g y f or t h e mi cr ot u b ul e i n hi b it or i n R-C H O P, vi n cri sti n e, i n a 
r a n d o mi z e d, d o u bl e-bli n d, pl a c e b o -c o ntr oll e d st u d y ( G O 3 9 9 4 2/ P O L A RI X).  C D 7 9 b i s a 
c ell s urf a c e a nti g e n t h at i s e x pr e s s e d u bi q uit o u sl y o n D L B C L t u m or c ell s, a s w ell a s o n 
ot h er m at ur e B c ell s ( Ol ej ni c z a k et al . 2 0 0 6; Pf eif e r et al. 2 0 1 5).  T h e e x pr e s si o n p att er n 
of  t hi s s urf a c e a nti g e n e n a bl e s t h e a p pli c ati o n of p ol at u z u m a b v e d oti n i n all D L B C L 
s u bt y p e s ( Pf eif er et al. 2 0 1 5).  T h e u s e of a r e pl a c e m e nt str at e g y e n a bl e s c o nti n u ati o n 
of  t h e d o si n g r e gi m e n of R-C H P e v er y 2 1 d a y s .  D at a fr o m St u d y G O 2 9 0 4 4 s u g g e st t h at 
r e pl a c e m e nt of vi n cri sti n e wit h p ol at u z u m a b v e d oti n m a y pr o vi d e gr e at er cli ni c al b e n efit 
i n p ati e nt s n e wl y di a g n o s e d wit h D L B C L (refer t o t he P ol at u z u m a b Ve d oti n I n vesti g at or 
Br oc h ure ).
M o s u n et u z u m a b, a C D 2 0/ C D 3 T - c ell d e p e n d e nt bi s p e cifi c a nti b o d y, i s c urr e ntl y b ei n g 
a s s e s s e d i n St u d y G O 2 9 7 8 1 a s a si n gl e a g e nt a n d i n c o m bi n ati o n wit h at e z oli z u m a b.  
T h e r e pl a c e m e nt of rit u xi m a b wit h m o s u n et u z u m a b i n c o m bi n ati o n wit h C H P -p ol a 
( or C H O P) h a s t h e p ot e nti al t o i m pr o v e o ut c o m e s f or p ati e nt s wit h D L B C L t hr o u g h a 
n o v el m e c h a ni s m of a cti o n w h er e b y T c ell s ar e dir e ctl y r e cr uit e d t o C D 2 0 -e x pr e s si n g 
l y m p h o m a c ell s.  T hr o u g h t hi s di sti n ct a n d p ot e nt m e c h a ni s m of a cti o n, m o s u n et u z u m a b 
h a s t h e p ot e nti al of r e pl a ci n g rit u xi m a b a s t h e C D 2 0-dir e ct e d t h er a p y i n t hi s s etti n g.  
Pr eli mi n ar y cli ni c al d at a fr o m t h e o n g oi n g St u d y G O 2 9 7 8 1 i n p ati e nt s wit h R/ R D L B C L 
a n d F L h a v e d e m o n str at e d a c c e pt a bl e s af et y wit h d ur a bl e C R s fr o m si n gl e -a g e nt 
m o s u n et u z u m a b tr e at m e nt b ei n g o b s er v e d i n s o m e p at i e nt s (r ef er t o t h e 
M o s u n et u z u m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e f or a d diti o n al d et ail s).  A n i m p ort a nt q u e sti o n t o 
b e a d dr e s s e d i n St u d y G O 4 0 5 1 5 i s t h e s af et y a n d effi c a c y of i n c or p or ati n g 
m o s u n et u z u m a b i n t h e tr e at m e nt of p ati e nt s wit h pr e vi o u sl y u ntr e at e d D L B C L. 
T hi s i s t h e fir st cli ni c al e v al u ati o n of t h e c o m bi n ati o n of m o s u n et u z u m a b wit h C H O P or 
C H P -p ol a.  T h e n o n -o v erl a p pi n g m e c h a ni s m s of a cti o n of m o s u n et u z u m a b a n d C H O P 
or C H P pl u s p ol at u z u m a b v e d oti n, a n d a v ail a bl e n o n cli ni c al a n d cli ni c al d at a, pr o vi d e a
str o n g r ati o n al e f or i n v e sti g ati n g t h e p ot e nti al b e n efit of t h e s e c o m bi n ati o n s i n p ati e nt s 
wit h B -c ell N H L.  N o n o n cli ni c al s af et y st u di e s h a v e b e e n c o n d u ct e d wit h 
m o s u n et u z u m a b c o m bi n e d wit h
p ol at u z u m a b v e d oti n a n d/ or C H O P/ C H P.
P ot e nti al 
o v erl a p pi n g t o x i citi e s b et w e e n m o s u n et u z u m a b a n d C H O P or C H P-p ol a b a s e d o n 
cli ni c al a n d n o n cli ni c al s af et y/t o xi cit y pr ofil e s of t h e s e a g e nt s k n o w n t o d at e i n cl u d e 
i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n s (I R R s), n e utr o p e ni a a n d i nfe cti o n s, t hr o m b o c yt o p e ni a, t u m or 
l y si s s y n dr o m e ( T L S), p eri p h er al n e ur o p at h y, a n d h e p at ot o xi cit y.
T h e s e p ot e nti al 
t o xi citi e s ar e c o n si d er e d t o b e m o nit or a bl e, m a n a g e a bl e, a n d r e v er si bl e. I n St u d y 
G O 2 9 7 8 1, m o st tr e at m e nt -e m er g e nt a d v er s e e v e nt s, i n cl u di n g C R S, o c c urr e d aft er t h e 
fir st d o s e of m o s u n et u z u m a b tr e at m e nt wit h t h e hi g h e st fr e q u e n c y o b s er v e d wit hi n t h e 


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 5 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
fir st w e e k of t h e fir st tr e at m e nt c y cl e.  C o n s e q u e ntl y, s p e cifi c s af et y m o nit ori n g a n d 
miti g ati o n m e a s ur e s, i n cl u di n g m a n d at or y h o s pit ali z ati o n aft er t h e fir st a d mi ni str ati o n of 
m o s u n et u z u m a b f or 7 2 h o ur s, h a v e b e e n i n c or p or at e d i nt o t h e s af et y pl a n (r ef er t o 
S e cti o n 5 f or d et ail s).
T h e st u d y c o nt ai n s a P h a s e I b a n d P h a s e II p orti o n.  T h e i niti al o bj e cti v e of t h e P h a s e I b 
p orti o n of St u d y G O 4 0 5 1 5 i s t o e v al u at e t h e o pti m al d o s e a n d s c h e d ul e of 
m o s u n et u z u m a b a s a r e pl a c e m e nt f or rit u xi m a b i n c o m bi n ati o n wit h C H O P i n p ati e nt s 
wit h R/ R B -c ell N H L, n ot li mit e d t o D L B C L, w h o ar e eli gi bl e t o r e c ei v e C H O P 
c h e m ot h er a p y.  I n t h e n e xt p orti o n of t h e P h a s e I b st u d y, m o s u n et u z u m a b will b e 
a s s e s s e d i n c o m bi n ati o n wit h C H P -p ol a i n t h e s a m e p ati e nt p o p ul ati o n.
All P h a s e I b m o s u n et u z u m a b d o si n g d e ci si o n s a n d R P 2 D d et er mi n ati o n f or t h e 
c o m bi n ati o n wit h C H O P a n d wit h C H P -p ol a will b e b a s e d o n r e c o m m e n d ati o n s fr o m a n 
I nt er n al M o nit ori n g C o m mitt e e (I M C; s e e S e cti o n s 3. 3. 9 a n d 5. 1. 8 ).  I n a d diti o n t o t h e 
P h a s e I b d at a g e n er at e d i n t hi s st u d y wit h M -C H O P, t h e I M C will al s o r e vi e w cli ni c al 
d at a a n d d o si n g d e ci si o n s fr o m St u d y G O 4 0 5 1 6, a n o p e n -l a b el, r a n d o mi z e d, 
m ulti c e nt er, P h a s e I b/II tri al i n v e sti g ati n g t h e s af et y, t ol er a bilit y, p h ar m a c o ki n eti c s, a n d 
effi c a c y of m o s u n et u z u m a b al o n e or i n c o m bi n ati o n wit h p ol at u z u m a b v e d oti n c o m p ar e d 
wit h i m m u n o c h e m ot h er a p y i n p ati e nt s wit h R/ R D L B C L or F L a n d all ot h er s o ur c e s, 
i n cl u di n g t h e i niti al P h a s e I/I B St u d y G O 2 9 7 8 1.  T h e pri m ar y o bj e cti v e s f or t h e P h a s e I b 
p orti o n of St u d y G O 4 0 5 1 6 i n cl u d e t h e e sti m ati o n of t h e M T D, d et er mi n ati o n of R P 2 D, 
a n d c h ar a ct eri z ati o n of D L T s of m o s u n et u z u m a b w h e n c o m bi n e d wit h p ol at u z u m a b 
v e d oti n.  T h e I M C will r e vi e w t h e a v ail a bl e P h a s e I b d at a fr o m St u d y G O 4 0 5 1 6 a n d 
St u d y G O 2 9 7 8 1, i n a d diti o n t o t h e P h a s e I b d at a fr o m t h e M -C H O P c o m bi n ati o n i n t hi s 
st u d y b ef or e m a ki n g a r e c o m m e n d ati o n o n o p e ni n g t h e M -C H P -p ol a c o m bi n ati o n 
( Gr o u p B; r ef er t o Fi g ur e 1 ).  
F or t h e P h a s e II p orti o n of t h e st u d y, a n i niti al s af et y c o h ort of at l e a st 1 0 a n d u p t o 
a p pr o x i m at el y 4 0 p ati e nt s wit h pr e vi o u sl y u ntr e at e d D L B C L will r e c ei v e M-C H O P t o 
f urt h er a s s e s s s af et y a n d t ol er a bilit y of t hi s r e gi m e n i n a fir st-li n e s etti n g, w h er e cli ni c al 
o ut c o m e s m a y diff er fr o m t h e R/ R s etti n g b a s e d o n diff er e n c e s i n di s e a s e bi ol o g y a n d 
im m u n e f u n cti o n alit y.  E nr oll m e nt i nt o t hi s s af et y c o h ort will b e st a g g er e d a s i n t h e 
P h a s e I b d o s e -fi n di n g c o h ort s (r ef er t o S e cti o n 3. 1. 2. 2 ).
A n I n d e p e n d e nt D at a M o nit ori n g C o m mitt e e (i D M C), w hi c h i s s e p ar at e fr o m t h e I M C, will 
a s s u m e r e vi e wi n g r e s p o n si biliti e s a n d r e vi e w s af et y d at a aft er t h e fir st 1 0 p ati e nt s i n 
P h a s e II ( Gr o u p C), a n d will m e et a p pr o xi m at el y e v er y 3 m o nt h s d uri n g e nr oll m e nt of t h e 
P h a s e II p orti o n of t h e st u d y t o r e vi e w s af et y d at a.  T h e i D M C will r e vi e w s af et y d at a 
fr o m t h e P h a s e I b p orti o n of t h e st u d y b ef or e e nr oll m e nt i s st art e d i n t h e P h a s e II 
r a n d o mi z e d p orti o n of t h e st u d y.  S e e S e cti o n s 3. 3. 1 0 a n d 5. 1. 9 f or a d diti o n al d et ail s.
Aft er t h e s af et y d at a ar e a v ail a bl e fr o m t h e fir st 1 0 p ati e nt s w h o h a v e c o m pl et e d at l e a st 
t h e fir st 2 c y cl e s of st u d y tr e at m e nt at t h e I M C-c o nfir m e d R P 2 D, a n d u p o n 


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 6 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
r e c o m m e n d ati o n b y t h e i D M C, p ati e nt s wit h pr e vi o u sl y u ntr e at e d D L B C L will b e 
r a n d o mi z e d t o r e c ei v e eit h er R- C H P -p ol a ( n 2 0), M -C H P -p ol a ( n 4 0), or M -C H O P 
( u p t o n = 3 0, t o h a v e a t ot al of a p pr o xi m at el y 4 0 p ati e nt s i n cl u di n g t h e s af et y c o h ort).  
P E T -C T C R r at e a s a s s e s s e d b y a n I R C b y t h e L u g a n o 2 0 1 4 crit eri a ( C h e s o n et al. 
2 0 1 4) will b e t h e pri m ar y e n d p oi nt a n d s af et y, P F S , 1-y e ar P F S, E F S, o bj e cti v e 
r e s p o n s e r at e ( O R R), D O R, a n d s p e cifi c p ati e nt-r e p ort e d o ut c o m e s ( P R O s; E ur o p e a n 
Or g a ni s ati o n f or R e s e ar c h a n d Tr e at m e nt of C a n c er Q u alit y of Lif e C or e 3 0 
Q u e sti o n n air e [ E O R T C Q L Q -C 3 0] a n d F u n cti o n al A s s e s s m e nt of C a n c er 
T h er a p y L y m p h o m a  [ F A C T -L y m]) will b e k e y s e c o n d ar y e n d p oi nt s (r ef er t o T a bl e 1 ) i n 
or d er t o m a k e a r o b u st c o m p ari s o n of diff er e nti al s af et y, t ol er a bilit y, a n d cli ni c al a cti vit y.  
Eli gi bl e p ati e nt s will h a v e I PI b et w e e n 2 a n d 5, w hi c h i n cl u d e s t h o s e wit h hi g h e st -ri s k 
di s e a s e (I PI 4 5) a s w ell a s hi g h -i nt er m e di at e ri s k di s e a s e (I PI 3).  T h e s e p o p ul ati o n s 
c o nti n u e t o h a v e p o or o ut c o m e s i n t h e R -C H O P tr e at m e nt s etti n g.  I PI 2 i s i n cl u d e d 
b e c a u s e o ut c o m e s i n t hi s p o p ul ati o n ar e still s u b st a nti al l y p o or er t h a n t h at s e e n i n 
l o w-ri s k (I PI 0 1) p ati e nt s, a n d p ati e nt s wit h p o or pr o g n o si s b y m ol e c ul arl y d efi n e d 
m et h o d s ( e. g., A B C, D H L, D E L) c o nti n u e t o h a v e p o or er o ut c o m e s wit h t hi s I PI s c or e 
( J o h n s o n et al. 2 0 0 9, 2 0 1 2; H u et al. 2 0 1 3).  
2.
O B J E C TI V E S A N D E N D P O I N T S
T hi s P h a s e I b/II, m ul ti c e nt er, r a n d o mi z e d, o p e n-l a b el st u d y will e v al u at e t h e s af et y, 
p h ar m a c o ki n eti c s, a n d pr eli mi n ar y effi c a c y of m o s u n et u z u m a b i n c o m bi n ati o n wit h 
C H O P a n d, s u b s e q u e ntl y, i n c o m bi n ati o n wit h C H P -p ol a i n p ati e nt s wit h R/ R B -c ell N H L 
( P h a s e I b). 
T h e P h a s e I b p orti o n of t h e st u d y i s d e si g n e d t o a s s e s s s af et y, t ol er a bilit y, a n d t h e 
R P 2 D of m o s u n et u z u m a b i n c o m bi n ati o n wit h C H O P a n d i n c o m bi n ati o n wit h C H P -p ol a .  
F oll o wi n g t h e P h a s e I b p orti o n, a P h a s e II s af et y c o h ort will e v al u at e M- C H O P i n 
p ati e nt s wit h pr e vi o u sl y u ntr e at e d D L B C L.  If s af et y i s d e e m e d a c c e pt a bl e, M -C H P -p ol a 
will t h e n b e c o m p ar e d wit h R -C H P -p ol a i n p ati e nt s wit h pr e vi o u sl y u ntr e at e d D L B C L 
(r a n d o mi z e d P h a s e II; r ef er t o S e cti o n 3. 1. 2. 2 f or a d diti o n al d et ail s o n h o w t h e r e gi m e n 
will b e d et er mi n e d f or t h e P h a s e II p orti o n).
T h e s p e cifi c o bj e cti v e s a n d e n d p oi nt s ar e li st e d b y p h a s e i n T a bl e 1 .






M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 9 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
T a bl e 1
O bj e cti v e s a n d C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s ( c o nt.)
S e c o n d ar y Effi c a c y O bj e cti v e s
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s
T o e v al u at e t h e effi c a c y  of M-C H P -p ol a 
c o m p ar e d wit h R- C H P -p ol a i n p ati e nt s wit h 
pr e vi o u sl y u ntr e at e d D L B C L
T o e v al u at e t h e effi c a c y  of M-C H O P i n 
p ati e nt s wit h pr e vi o u sl y u ntr e at e d D L B C L
C R r at e at t h e ti m e of pri m ar y r e s p o n s e 
a s s e s s m e nt b a s e d o n C T o nl y, a s d et er mi n e d b y 
t h e i n v e sti g at or 
O R R, d efi n e d a s C R or P R at t h e ti m e of pri m ar y  
a s s e s s m e nt b a s e d o n P E T -C T, a s d et er mi n e d 
b y  t h e i n v e sti g at or 
O R R, d efi n e d a s C R or P R at t h e ti m e of p ri m ar y 
a s s e s s m e nt b a s e d o n C T o nl y, a s d et er mi n e d b y 
t h e i n v e sti g at or 
B e st O R R, d efi n e d a s C R or P R at a n y ti m e o n 
st u d y, b a s e d o n P E T -C T or C T o nl y a s 
d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or 
D O R, d efi n e d a s t h e ti m e fr o m t h e fir st 
o c c urr e n c e of a d o c u m e nt e d o bj e cti v e r e s p o n s e 
t o di s e a s e pr o gr e s si o n or r el a p s e a s d et er mi n e d 
b y  t h e i n v e sti g at or, or d e at h fr o m a n y c a u s e, 
w hi c h e v er o c c ur s fir st
P F S, d efi n e d a s t h e ti m e fr o m r a n d o mi z ati o n t o 
t h e fir st o c c urr e n c e of di s e a s e pr o gr e s si o n or 
r el a p s e a s d et er mi n e d b y t h e in v e sti g at or, or 
d e at h fr o m a n y c a u s e, w hi c h e v er o c c ur s fir st
P F S at 1 y e ar, pr o p orti o n of p ati e nt s wit h 
di s e a s e pr o gr e s si o n or r el a p s e a s d et er mi n e d b y 
t h e i n v e sti g at or, or d e at h fr o m a n y c a u s e wit hi n 
1 y e ar of r a n d o mi z ati o n
E F S, d efi n e d a s t h e ti m e fr o m r a n d o mi z ati o n t o 
t h e fir st o c c urr e n c e of di s e a s e pr o gr e s si o n or 
r el a p s e, a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or, 
i niti ati o n of N A L T, or d e at h fr o m a n y c a u s e, 
w hi c h e v er o c c ur s fir st
Ti m e  t o d et eri or ati o n i n p h y si c al f u n cti o ni n g a n d 
f ati g u e as me as ure d b y t he E O R T C Q L Q -C 3 0 
a n d i n l y m p h o m a s y m pt o ms as me as ure d b y t h e 
F A C T- L y m s u b s c al e
E x pl or at or y Effi c a c y O bj e cti v e s
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s
T o e v al u at e t h e cli ni c al b e n efit of 
M- C H P -p ol a c o m p ar e d wit h R -C H P -p ol a i n 
p ati e nt s wit h pr e vi o u sl y u ntr e at e d D L B C L
T o e v al u at e t h e cli ni c al b e n efit of M -C H O P i n 
p ati e nt s wit h pr e vi o u sl y u ntr e at e d D L B C L
Pr o p orti o n of p ati e nt s a c hi e vi n g m e a ni n gf ul 
i mpr o v e m e nt i n E O R T C Q L Q -C 3 0 p h y si c al 
f u n cti o ni n g a n d f ati g u e, a n d i n l y m p h o m a 
s y m pt o ms i n t h e F A C T-L y m s u b s c al e
E O R T C Q L Q -C 3 0 r at e of tr e at m e nt-r el at e d 
s y m p t o m s a n d F A C T/ G O G-N T X p eri p h er al 
n e ur o p at h y r at e
All re m ai ni n g s c al e s of t h e E O R T C Q L Q -C 3 0, 
t h e F A C T-L y m s u b s c al e, a n d F A C T/ G O G -N T X 
p eri p h er al n e ur o p at h y


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 0 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
T a bl e 1
O bj e cti v e s a n d C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s ( c o nt.)
S af et y O bj e cti v e s
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s
T o a s s e s s t h e s af et y  a n d t ol er a bilit y of 
M- C H P -p ol a c o m p ar e d wit h R -C H P -p ol a
T o a s s e s s t h e s af et y  a n d t ol er a bilit y of 
M- C H O P
O c c urr e n c e a n d s e v erit y of a d v er s e e v e nt s, 
wit h s e v erit y d et er mi n e d a c c or di n g t o 
N CI C T C A E v 5. 0 .  For C R S, s e v erit y 
d et er mi n e d a c c or di n g t o A S T C T C R S 
C o n s e n s u s Gr a di n g crit eri a (A p p e n di x 7 )
C h a n g e fr o m b a s eli n e i n t ar g et e d vit al si g n s 
C h a n g e fr o m b a s eli n e i n t ar g et e d cli ni c al 
l a b or at ory t e st r e s ult s a n d cli ni c al a s s e s s m e nt s
N u m b er of c y cl e s r e c ei v e d a n d d o s e d e n sit y 
a n d i nt e n s ity ( of pl a n n e d 6 c y cl e s of 
c o m bi n ati o n t h er a p y )
P h ar m a c o ki n eti c O bj e cti v e s
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s
T o c h ar a ct eri z e t h e p h ar m a c o ki n eti c s of 
m o s u n et u z u m a b w h e n a d mi ni st er e d b y I V 
i nf u si o n wit h C H O P a n d C H P-p ol a
T o c h ar a ct eri z e t h e p h ar m a c o ki n eti c s of 
p ol at u z u m a b v e d oti n w h e n a d mi ni st er e d b y 
I V i nf u si o n wit h m o s u n et u z u m a b a n d C H P
T o a s s e s s t h e p h ar m a c o ki n eti c s of 
rit u xi m a b i n c o m bi n ati o n wit h C H P-p ol a 
c o m p ar e d wit h hi st ori c al d at a ( e x pl or at or y)
C m a x
C mi n
T ot al e x p o s ur e ( A U C), cl e ar a n c e, a n d v ol u m e 
of di stri b uti o n, a s e sti m at e d b y p o p ul ati o n P K 
m o d eli n g, a s a p pr o pri at e a n d s u p p ort e d b y 
d at a
I m m u n o g e ni cit y O bj e cti v e s
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s
S e c o n d ar y I m m u n o g e ni cit y O bj e cti v e s
T o a s s e s s t h e i m m u n e r e s p o n s e t o 
m o s u n et u z u m a b 
T o a s s e s s t h e i m m u n e r e s p o n s e t o 
p ol at u z u m a b v e d oti n 
A s s e s s p ot e nti al eff e ct of m o s u n et u z u m a b 
A D A i n ci d e n c e t o r el e v a nt cli ni c al o ut c o m e s 
A s s e s s p ot e nti al eff e ct of p ol at u z u m a b 
v e d oti n A D A i n ci d e n c e t o r el e v a nt cli ni c al 
e n d p oi nt s
I n ci d e n c e of A D A s t o m o s u n et u z u m a b
I n ci d e n c e of A D A s t o p ol at u z u m a b v e d oti n
R el ati o n s hi p b et w e e n A D A s a n d 
p h ar m a c o ki n eti c s, s af et y, effi c a c y , a n d 
bi o m ar k er s m a y  b e e x pl or e d a s a p pr o pri at e


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 1 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
T a bl e 1
O bj e cti v e s a n d C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s ( c o nt.)
E x pl or at or y Bi o m ar k er O bj e cti v e s
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s
T o i d e ntif y bi o m ar k er s t h at ar e pr e di cti v e of 
r e s p o n s e t o M- C H O P a n d M- C H P -p ol a 
( pr e di cti v e bi o m ar k er s), ar e a s s o ci at e d wit h 
pr o gr e s si o n t o a m or e s e v er e di s e a s e st at e 
( pr o g n o sti c bi o m ar k er s), ar e a s s o ci at e d wit h 
a c q uir e d r e si st a n c e t o M- C H O P a n d M- C H P -
p ol a, ar e a s s o ci at e d wit h s u s c e pti bilit y t o 
d e v el o pi n g a d v er s e e v e nt s, c a n pr o vi d e 
e vi d e n c e of M- C H O P a n d M- C H P -p ol a 
a cti vit y, or c a n i n cr e a s e t h e k n o wl e d g e a n d 
u n d er st a n di n g of di s e a s e bi ol o g y
T o m a k e a pr eli mi n ar y a s s e s s m e nt of 
r e s p o n s e t o M- C H O P a n d M- C H P -p ol a i n 
diff er e nt cli ni c al a n d bi ol o gi c pr o g n o sti c 
D L B C L s u b gr o u p s
T o m a k e a pr eli mi n ar y a s s e s s m e nt of M R D 
st at u s f oll o wi n g tr e at m e nt wit h M- C H O P a n d 
M- C H P -p ol a
A s s o ci ati o n b et w e e n e x pl or at or y bi o m ar k er s, 
pr o g n o sti c s u bt y p e s, i n cl u di n g a n d m ol e c ul ar 
D L B C L pr o g n o sti c s u bt y p e s s u c h a s c ell of 
ori gi n, a n d P E T -C T  C R, O R R, D O R, a n d P F S 
e n d p oi nt s 
R el ati o n s hi p o v er ti m e b et w e e n ct D N A a n d 
r a di o gr a p hi c all y-a s s e s s e d t u m or b ur d e n
E x pl or at or y H e alt h St at u s Utilit y 
O bj e cti v e
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt
T o a s s e s s h e alt h st at u s of p ati e nt s
H e alt h st at u s ( E Q -5 D -5 L)
A D A a nti -dr u g a nti b o d y; A S T C T A m eri c a n S o ci et y f or Tr a n s pl a nt ati o n a n d C ell ul ar T h er a p y;
A U C ar e a u n d er t h e c o n c e ntr ati o n -ti m e c ur v e; C H P c y cl o p h o s p h a mi d e, d o x or u bi ci n, a n d 
pr e d ni s o n e; C H O P c y cl o p h o s p h a mi d e, d o x or u bi ci n, vi n cri sti n e, a n d pr e d ni s o n e; 
C H P -p ol a C H P -p ol at u z u m a b v e d oti n; C m a x m a xi m u m s er u m c o n c e ntr ati o n; C mi n mi ni m u m  
s er u m c o n c e ntr ati o n; C R c o m pl et e r e s p o n s e; C R S c yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e; C T c o m p ut e d 
t o m o gr a p h y; ct D N Acir c ul ati n g -t u m or D N A; D L B C Ldiff u s e l ar g e B -c ell l y m p h o m a; 
D L T d o s e -li miti n g t o xi cit y; D O Rd ur ati o n of r e s p o n s e; E F S e v e nt- fr e e s ur vi v al; E O R T C 
Q L Q -C 3 0 E ur o p e a n Or g a ni s ati o n of R e s e ar c h a n d Tr e at m e nt of C a n c er Q u alit y of Lif e C or e 3 0 
Q u e sti o n n air e; E Q -5 D -5 L E ur o Q ol 5 -Di m e n si o n, 5 -L e v el Q u e sti o n n air e; F A C T / G O G-
N T X F u n cti o n al A s s e s s m e nt of C a n c er Tr e at m e nt/ G y n e c ol o gi c O n c ol o g y Gr o u p -N e ur ot o xi cit y; 
F A C T- L y m F u n cti o n al A s s e s s m e nt of C a n c er T h er a p y – L y m p h o m a s u b s c al e; I R CI n d e p e n d e nt 
R e vi e w C o m mitt e e; M -C H O P m o s u n et u z u m a b pl u s c y cl o p h o s p h a mi d e, d o x or u bi ci n, vi n cri sti n e, 
a n d pr e d ni s o n e; M -C H P -p ol a m o s u n et u z u m a b pl u s c y cl o p h o s p h a mi d e, d o x or u bi ci n,
pr e d ni s o n e, a n d p ol at u z u m a b v e d oti n; M R D mi ni m al r e si d u al di s e a s e; M T D m a xi m u m 
t ol er at e d d o s e; N A L T n e w a nti -l ym p h o m a t h er a p y; N CI C T C A E v 5. 0 N ati o n al C a n c er I n stit ut e 
C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s, V er si o n 4. 0; N H L n o n -H o d g ki n l ym p h o m a; 
O R R o bj e cti v e r e s p o n s e r at e; P E T p o sitr o n e mi s si o n t o m o gr a p h y; P E T -C T p o sitr o n e m i s si o n 
t o m o gr a p h yc o m p ut e d t o m o gr a p h y; P F S pr o gr e s si o n -fr e e s ur vi v al; P Kp h ar m a c o ki n eti c; 
P R p arti al r e s p o n s e; R -C H P rit u xi m a b pl u s c y cl o p h o s p h a mi d e, d o x or u bi ci n, a n d pr e d ni s o n e; 
R- C H P -p ol a rit u xi m a b pl u s c ycl o p h o s p h a mi d e, d o x or u bi ci n, pr e d ni s o n e, a n d p ol at u z u m a b 
v e d oti n; R -C H O P rit u xi m a b pl u s c y cl o p h o s p h a mi d e, d o x or u bi ci n, vi n cri sti n e, a n d pr e d ni s o n e; 
R P 2 D r e c o m m e n d e d P h a s e II d o s e; R/ R r el a p s ed or r efr a ct or y .


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 2 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
3.
S T U D Y D E SI G N
3. 1
D E S C RI P TI O N O F T H E S T U D Y
3. 1. 1
O v er vi e w  of St u d y D e si g n
T hi s st u d y i s di vi d e d i nt o t w o p h a s e s:  1) a d o s e -fi n di n g P h a s e I b p orti o n, w hi c h will t e st 
t h e s af et y a n d t ol er a bilit y of c o m bi n ati o n s of m o s u n et u z u m a b wit h c h e m ot h er a p y a n d
p ol at u z u m a b v e d oti n f or t h e tr e at m e nt of p ati e nt s wit h pr e vi o u sl y tr e at e d B -c ell N H L a n d 
2) a r a n d o mi z e d, o p e n -l a b el P h a s e II p orti o n, w hi c h will c o m p ar e t h e effi c a c y, s af et y, 
a n d t ol er a bilit y of m o s u n et u z u m a b i n c o m bi n ati o n wit h C H P -p ol a or C H O P v er s u s 
R- C H P -p ol a i n p ati e nt s wit h pr e vi o u sl y u ntr e at e d D L B C L.  T h e o pti o n t o i n cl u d e t h e 
tr e at m e nt ar m of M-C H O P i n t h e r a n d o mi z e d P h a s e II p orti o n of t h e st u d y will b e b a s e d 
o n cli ni c al d at a fr o m a s af et y r u n -i n gr o u p a s s e s si n g th e s af et y a n d t ol er a bilit y of 
M- C H O P i n p ati e nt s wit h pr e vi o u sl y u ntr e at e d D L B C L.  T h e d e ci si o n t o i n cl u d e t hi s t hir d 
tr e at m e nt ar m will b e m a d e pri or t o i niti ati n g t h e r a n d o mi z e d P h a s e II p orti o n.
A n o v er vi e w of t h e st u d y d e si g n i s pr e s e nt e d i n Fi g ur e 1 .  T h e d o si n g s c h e d ul e s f or 
M- C H O P, M- C H P -p ol a , a n d R-C H P -p ol a ar e d e s cri b e d i n S e cti o n s 4. 3. 3. 2 4. 3. 3. 4 .  
S c h e d ul e s of a cti viti e s ar e pr o vi d e d i n A p p e n di x 1 a n d A p p e n di x 2 .
A p pr o xi m at el y 4 0 6 0 p ati e nt s will b e e nr oll e d i n t h e P h a s e I b d o s e -fi n di n g p orti o n of t h e 
st u d y.  U p t o a n a d diti o n al 7 0 1 0 0 p ati e nt s will b e e nr oll e d i n t h e s af et y r u n -i n a n d 
P h a s e II p orti o n of t h e st u d y, f or a t ot al of a p pr o xi m at el y 1 1 01 6 0 p ati e nt s e nr oll e d i n 
th e st u d y.
3. 1. 1. 1
P h a s e I b: D o s e - Fi n di n g P h a s e i n B-C ell N o n - H o d g ki n 
L y m p h o m a
Gr o u p A :  D o s e-Fi n di n g M o s u n et u z u m a b pl u s C H O P Gr o u p
T h e g o al of t hi s P h a s e I b p orti o n i s t o e st a bli s h t h e R P 2 D of m o s u n et u z u m a b i n 
c o m bi n ati o n wit h C H O P ( R P 2 D _ A).  T h e R P 2 D _ A will b e t h e st arti n g m o s u n et u z u m a b 
d o s e u s e d i n Gr o u p s B a n d C.  A 3 3 d o s e -fi n di n g d e si g n will b e e m pl o y e d, u si n g t h e 
d o s e -e s c al ati o n/ d o s e -d e -e s c al ati o n r ul e s a s d efi n e d i n S e cti o n 3. 1. 2. 2 .  T h e D L T 
a s s e s s m e nt p eri o d will b e C 1 D 1 t hr o u g h C 1 D 2 1 of M -C H O P tr e at m e nt, a n d d o s e 
e s c al ati o n/ d e -e s c al ati o n will c o nti n u e u ntil t h e M T D or M A D i s i d e ntifi e d. 
P ati e nt s wit h R/ R B -c ell N H L w ill r e c ei v e 6 c y cl e s of M-C H O P at 2 1 -d a y i nt er v al s.  T h e 
fir st c y cl e of m o s u n et u z u m a b will b e a d mi ni st er e d a s ste p-u p d o s e s o n C 1 D 1 ( 1 m g), 
C 1 D 8 ( 2 m g), a n d C 1 D 1 5 ( 1 3. 5 m g) aft er C H O P a d mi ni str ati o n i n t h e fir st c o h ort, t h e n 
will b e d et er mi n e d a c c or di n g t o d o s e e s c al ati o n/ d e -e s c al ati o n r ul e s b a s e d o n D L T s ( s e e 
S e cti o n 3. 1. 2. 1 ; s e e S e cti o n 3. 1. 2. 2 f or t h e r ati o n al e f or st arti n g m o s u n et u z u m a b d o s e 
a n d t h e d o s e e s c al ati o n/ d e -e s c al ati o n r ul e s).  F ull d o s e s of m o s u n et u z u m a b (t h e C 1 D 1 5 
d o s e) will b e a d mi ni st er e d o n D a y 1 o f s u b s e q u e nt c y cl e s.
T h e C H O P r e gi m e n c o n si st s of c y cl o p h o s p h a mi d e 7 5 0 m g/ m 2 I V, d o x or u bi ci n 5 0 m g/ m2
I V, a n d vi n cri sti n e 1. 4 m g/ m2 ( m a xi m u m d o s e of 2 m g) I V gi v e n o n D a y 1 a n d 


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 3 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
pr e d ni s o n e 1 0 0 m g/ d a y or all y ( P O) gi v e n o n D a y s 1 5 of e v er y 2 1 -d a y c y cl e f or 
6 c y cl e s.  O n d a y s t h at m o s u n et u z u m a b c orti c o st er oi d pr e m e di c ati o n ( d e x a m et h a s o n e 
2 0 m g I V or m et h yl pr e d ni s ol o n e 8 0 m g I V) o v erl a p s wit h t h e pr e d ni s o n e 1 0 0 m g P O 
d o s e, t h e I V c orti c o st er oi d pr e m e di c ati o n s h o ul d b e o mitt e d.
P ati e nt s wit h a P R or S D at t h e ti m e of pri m ar y r e s p o n s e a s s e s s m e nt b y P E T-C T 
( 68 w e e k s aft er C 6 D 1 of st u d y tr e at m e nt or e arl y tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n) m a y 
c o nti n u e m o s u n et u z u m a b tr e at m e nt a s a si n gl e a g e nt f or u p t o a n a d diti o n al 1 1 c y cl e s i n 
t h e a b s e n c e of di s e a s e pr o gr e s si o n.  F or a d diti o n al d et ail s o n t h e M -C H O P r e gi m e n, 
r ef er t o S e cti o n 4. 3. 3. 2 .
T h e S p o n s or m a y o p e n a n e x p a n si o n c o h ort of u p t o 2 0 p ati e nt s t o f urt h er a s s e s s 
s af et y, t ol er a bilit y, P K, a n d pr eli mi n ar y e vi d e n c e of a nti -t u m or a cti vit y at or b el o w t h e 
M T D or M A D ( s e e S e cti o n 3. 1. 2. 5 ).
If t h e c o m bi n ati o n of ste p-u p d osi n g M- C H O P i s n ot t ol er at e d b e c a u s e of D L T s 
o c c urri n g pri or t o t h e a d mi ni str ati o n of t h e C 1 D 1 5 m o s u n et u z u m a b d o s e, t h e n 
alt er n ati v e r e gi m e n s m a y b e a s s e s s e d b a s e d o n a r e vi e w of t h e t ot alit y of t h e a v ail a bl e 
d at a b y t h e I M C.  T h e s e m a y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o:

I n c or p or ati n g c orti c o st er oi d pr e-p h a s e tr e at m e nt ( pr e d ni s o n e 1 0 0 m g d ail y) f or 
7 d a y s pri or t o C 1 D 1.  T hi s m o difi c ati o n will b e pri oriti z e d, a s it i s c o n si st e nt wit h 
r e c o m m e n d ati o n s f or p ati e nt s wit h D L B CL at ri s k f or e arl y tr e at m e nt -r el at e d 
t o xi citi e s wit h R-C H O P tr e at m e nt ( Pfr e u n d s c h u h 2 0 1 0; Till y et al. 2 0 1 5).

D el a yi n g t h e fir st d o s e of m o s u n et u z u m a b b y 1 w e e k i n C y cl e 1 wit h C H O P 
a d mi ni str ati o n o n C 1 D 1 a n d m ai nt ai ni n g m o s u n et u z u m a b ste p-u p d osi n g , st arti n g 
wit h 1 m g o n C 1 D 8, t h e n 2
m g o n C 1 D 1 5, a n d t h e m o s u n et u z u m a b t e st d o s e o n 
C 2 D 1 ( s e e Fi g ur e 2 ); t hi s m o s u n et u z u m a b s c h e d ul e m o difi c ati o n will b e a s s e s s e d if 
pr e -p h a s e c orti c o st er oi d tr e at m e nt d o e s n ot s uffi ci e ntl y miti g at e t o xi citi e s a s s o ci at e d 
wit h ste p-u p d osi n g of m o s u n et u z u m a b a d mi ni str ati o n o n C 1 D 1 a n d C 1 D 8.  
D el a y e d m o s u n et u z u m a b d o si n g m a y b e a s s e s s e d wit h pr e -p h a s e c orti c o st er oi d if 
t hi s i nt er v e nti o n pr o vi d e d s o m e b e n efit i n miti g ati n g t o xi citi e s b a s e d o n r e vi e w of t h e 
s af et y d at a b y t h e I M C, st u d y i n v e sti g at or s, a n d S p o n s or st u d y t e a m.
All d at a a n d d e ci si o n s r e g ar di n g d o si n g a n d/ or s c h e d uli n g will b e r e vi e w e d b y t h e I M C 
(r ef er t o S e cti o n s 3. 3. 9 a n d 5. 1. 8 ).  Aft er t h e I M C h a s e v al u at e d at l e a st 3 p ati e nt s wit h 
M- C H O P at t h e d et er mi n e d R P 2 D _ A f or at l e a st o n e c y cl e, t h e Gr o u p C s af et y r u n -i n 
e v al u ati n g M -C H O P i n pr e vi o u sl y u ntr e at e d D L B C L p ati e nt s will b e o p e n e d (r ef er t o 
S e cti o n 3. 1. 1. 2 ).


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 4 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
Gr o u p B:  D o s e -Fi n di n g M -C H P -P ol a Gr o u p
T h e g o al of t hi s P h a s e I b p orti o n i s t o e st a bli s h t h e m o s u n et u z u m a b R P 2 D i n 
c o m bi n ati o n wit h C H P -p ol a ( R P 2 D _ B).  T h e c o m bi n ati o n of m o s u n et u z u m a b a n d 
p ol at u z u m a b v e d oti n i s b ei n g i n v e sti g at e d i n St u d y G O 4 0 5 1 6, a P h a s e I b/II st u d y i n 
p ati e nt s wit h R/ R B -c el l N H L ( s e e S e cti o n s 1. 2. 2 a n d 1. 5 ).  T h e m o s u n et u z u m a b d o s e 
s el e ct e d f or M -C H P -p ol a will n ot e x c e e d t h e R P 2 D _ A f or M -C H O P or t h e R P 2 D f or 
m o s u n et u z u m a b pl u s p ol at u z u m a b v e d oti n fr o m St u d y
G O 4 0 5 1 6.
Cli ni c al d at a f or m o s u n et u z u m a b pl u s p ol at u z u m a b v e d oti n, i n cl u di n g tr e at m e nt -
e m er g e nt a d v er s e e v e nt s, Gr a d e 3 a d v er s e e v e nt s, D L T s, M T D/ M A D, a n d t h e R P 2 D 
fr o m t h e P h a s e I b p orti o n of G O 4 0 5 1 6 will b e r e vi e w e d b y t h e G O 4 0 5 1 5 I M C a n d st u d y 
t e a m pri or t o i niti ati n g Gr o u p B e nr oll m e nt wit h M-C H P -p ol a .  If t h e s a m e d o s e a s t h e 
m o s u n et u z u m a b R P 2 D _ A h a s b e e n cl e ar e d i n St u d y G O 4 0 5 1 6, t h at m o s u n et u z u m a b 
d o s e c a n b e a s s e s s e d i n c o m bi n ati o n wit h C H P -p ol a i n t hi s st u d y e v e n if R P 2 D h a s n ot 
y et b e e n d e cl ar e d f or M- p ol a i n St u d y G O 4 0 5 1 6 (r ef er t o S e cti o n 1. 5 f or a d diti o n al 
d et ail s o n St u d y G O 4 0 5 1 6).
A 3 3 d o s e -fi n di n g d e si g n will b e e m pl o y e d, wit h p ot e nti al d o s e d e-e s c al ati o n u si n g t h e 
r ul e s a s d efi n e d i n S e cti o n 3. 1. 2. 2 (t h e m o s u n et u z u m a b d o s e will n ot b e e s c al at e d 
a b o v e t h e R P 2 D _ A).  T h e D L T a s s e s s m e nt wi n d o w wil l b e fr o m C 1 D 1 t hr o u g h C 1 D 2 1 of 
M- C H P -p ol a tr e at m e nt, a n d d o s e fi n di n g will c o nti n u e u ntil t h e M T D or M A D i s i d e ntifi e d.
P ati e nt s wit h R/ R B -c ell N H L will r e c ei v e 6 c y cl e s of M -C H P - p ol a at 2 1-d a y i nt er v al s.  
T h e fir st c y cl e of m o s u n et u z u m a b will b e a d mi ni s t er e d a s ste p-u p d o s e s o n C 1 D 2 ( 1 
m g), C 1 D 8 ( 2 m g), a n d C 1 D 1 5 ( m o s u n et u z u m a b [ R P 2 D _ A]) i n t h e fir st c o h ort a n d 
o pti o n f or d o s e d e -e s c al ati o n if n ot t ol er at e d).  F ull d o s e s of m o s u n et u z u m a b ( C 1 D 1 5 
d o s e) will b e a d mi ni st er e d o n D a y 2 of s u b s e q u e nt c y cl e s, wit h t h e o pti o n of 
m o s u n et u z u m a b a d mi ni str ati o n o n D a y 1 of e a c h c y cl e st arti n g i n C y cl e 3 if w ell 
t ol er at e d.
T h e C H P -p ol a r e gi m e n c o n si st s of c y cl o p h o s p h a mi d e 7 5 0 m g/ m 2 I V, d o x or u bi ci n 
5 0 m g/ m
2 I V, a n d p ol at u z u m a b v e d oti n 1. 8 m g/ k g I V giv e n o n D a y 1 a n d pr e d ni s o n e 
1 0 0 m g/ d a y P O gi v e n o n D a y s 1 5 of e v er y 2 1 -d a y c y cl e f or 6 c y cl e s.  O n d a y s t h at 
m o s u n et u z u m a b c orti c o st er oi d pr e m e di c ati o n ( d e x a m et h a s o n e 2 0 m g I V or 
m et h yl pr e d ni s ol o n e 8 0 m g I V) o v erl a p s wit h t h e pr e d ni s o n e 1 0 0 m g P O d o s e, t h e I V 
c orti c o st er oi d pr e m e di c ati o n s h o ul d b e o mitt e d.
P ati e nt s wit h a P R or S D at t h e ti m e of pri m ar y r e s p o n s e a s s e s s m e nt b y P E T -C T 
( 68 w e e k s aft er C y cl e 6 of st u d y tr e at m e nt or e arl y tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n) m a y 
c o nti n u e m o s u n et u z u m a b tr e at m e nt a s a si n gl e a g e nt f or u p t o a n a d diti o n al 1 1 c y cl e s i n 
t h e a b s e n c e of di s e a s e pr o gr e s si o n.  F or a d diti o n al d et ail s o n t h e M-C H P -p ol a r e gi m e n, 
r ef er t o S e cti o n 4. 3. 3. 3 .


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 5 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
T h e S p o n s or m a y o p e n a n e x p a n si o n c o h ort of u p t o 2 0 p ati e nt s t o f urt h er a s s e s s 
s af et y, t ol er a bilit y, P K, a n d pr eli mi n ar y e vi d e n c e of a nti -t u m or a cti vit y at or b el o w t h e 
M T D or M A D ( s e e S e cti o n 3. 1. 2. 5 ).
If t h e c o m bi n ati o n of ste p-u p M- C H P -p ol a i s n ot t ol er at e d d u e t o D L T s o c c urri n g pri or t o 
t h e a d mi ni str ati o n of t h e C 1 D 1 5 m o s u n et u z u m a b d o s e, t h e n alt er n ati v e r e gi m e n s m a y 
b e a s s e s s e d b a s e d o n a r e vi e w of t h e t ot alit y of t h e a v ail a bl e d at a b y t h e I M C.  T h e s e 
m a y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o:

I n c or p or ati n g c orti c o st er oi d pr e-p h a s e tr e at m e nt ( pr e d ni s o n e 1 0 0 m g d ail y) f or 
7 d a y s pri or t o C 1 D 1.  T hi s m o difi c ati o n will b e pri oriti z e d, a s it i s c o n si st e nt wit h 
r e c o m m e n d ati o n s f or p ati e nt s wit h D L B C L at ri s k f or e arl y tr e at m e nt-r el at e d 
t o xi citi e s wit h R-C H O P tr e at m e nt ( Pfr e u n d s c h u h et al. 2 0 1 0; Till y et al. 2 0 1 5).

D el a yi n g of t h e fir st d o s e of m o s u n et u z u m a b b y 1 w e e k i n C y cl e 1 wit h C H P -p ol a 
a d mi ni str ati o n o n C 1 D 1 a n d m ai nt ai ni n g m o s u n et u z u m a b ste p-u p d osi n g , st arti n g 
wit h 1 m g o n C 1 D 8, t h e n 2 m g o n C 1 D 1 5, a n d t h e m o s u n et u z u m a b t e st d o s e o n 
C 2 D 2 ( s e e Fi g ur e 2 ); t hi s m o s u n et u z u m a b s c h e d ul e m o difi c ati o n will b e a s s e s s e d if 
pr e -p h a s e c orti c o st er oi d tr e at m e nt d o e s n ot s uffi ci e ntl y miti g at e t o xi citi e s a s s o ci at e d 
wit h ste p-u p d osi n g of m o s u n et u z u m a b a d mi ni str ati o n o n C 1 D 1
a n d C 1 D 8.  
D el a y e d m o s u n et u z u m a b d o si n g m a y b e a s s e s s e d wit h pr e -p h a s e c orti c o st er oi d if 
t hi s i nt er v e nti o n pr o vi d e d s o m e b e n efit i n miti g ati n g t o xi citi e s b a s e d o n r e vi e w of t h e 
s af et y d at a b y t h e I M C, st u d y i n v e sti g at or s, a n d S p o n s or s t u d y t e a m.
All d at a a n d d e ci si o n s r e g ar di n g d o si n g a n d/ or s c h e d uli n g will b e r e vi e w e d b y t h e I M C 
(r ef er t o S e cti o ns 3. 3. 9 a n d 5. 1. 8 ).
3. 1. 1. 2
P h a s e II: S af et y  C o h ort a n d R a n d o mi z e d D o s e E x p a n si o n i n 
D L B C L
Gr o u p C: S af et y  C o h ort of M o s u n et u z u m a b Pl u s C H O P i n Pr e vi o u sl y 
U ntr e at e d D L B C L
Pri or t o o p e ni n g e nr oll m e nt i nt o t h e Gr o u p C s af et y c o h ort, t h e I M C will r e vi e w t h e 
cli ni c al d at a f or all p ati e nt s e nr oll e d i n Gr o u p A, i n cl u di n g at l e a st 3 p ati e nt s tr e at e d at 
t h e m o s u n et u z u m a b R P 2 D _ A pl u s C H O P w h o h a v e r e c ei v e d a mi ni m u m of  1 c y cl e of 
st u d y tr e at m e nt (r ef er t o S e cti o n 3. 1. 2. 6 ).   
T hi s s af et y c o h ort will b e o p e n e d f or p ati e nt e nr oll m e nt pri or t o st arti n g t h e r a n d o mi z e d 
P h a s e II e x p a n si o n c o h ort s t o i niti all y a s s e s s a n d c o nfir m t h e s af et y of M -C H O P i n 
p ati e nt s wit h pr e vi o u sl y u ntr e at e d D L B C L, w h er e t h er e e xi st s t h e p ot e nti al f or a 
diff er e nti al s af et y pr ofil e b et w e e n fir st a n d s u b s e q u e nt li n e s of tr e at m e n t.  
M o s u n et u z u m a b at t h e R P 2 D _ A pl u s C H O P will b e t e st e d i n at l e a st 1 0 a n d u p t o 
4 0 p ati e nt s wit h pr e vi o u sl y u ntr e at e d D L B C L.  T h e I M C will r e vi e w s af et y d at a fr o m t h e 
fir st 6 p ati e nt s i n or d er t o c o nfir m t h e r e c o m m e n d e d d o s e f or t h e r a n d o mi z e d P h a s e II 
p orti o n of t h e st u d y. 
If t h e c o m bi n ati o n of m o s u n et u z u m a b R P 2 D _ A pl u s C H O P i s n ot t ol er at e d i n p ati e nt s 
wit h pr e vi o u sl y u ntr e at e d D L B C L, t h e n alt er n ati v e m o s u n et u z u m a b d o s e s a n d/ or 


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 6 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
r e gi m e n s m a y b e a s s e s s e d b a s e d o n a r e vi e w of t h e t ot alit y of t h e a v ail a bl e d at a b y t h e 
I MC.  If t o xi citi e s ( Gr a d e 3 a n d/ or a d v er s e e v e nt s t h at w o ul d m e et D L T crit eri a i n 
d o s e -fi n di n g c o h ort s) ar e o b s er v e d aft er t h e C 1 D 1 5 m o s u n et u z u m a b d o s e, t hi s m a y 
i n cl u d e t e sti n g l o w er C 1 D 1 5 m o s u n et u z u m a b d o s e s.  If, o n t h e ot h er h a n d, s u c h 
a d v er s e e v e nt s ar e o b s er v e d aft er eit h er t h e fir st ( 1 m g) or s e c o n d ( 2 m g) 
m o s u n et u z u m a b d o s e, c orti c o st er oi d pr e -p h a s e tr e at m e nt ( pr e d ni s o n e 1 0 0 m g d ail y) f or 
7 d a y s pri or t o C 1 D 1, a n d/ or d el a yi n g t h e fir st d o s e of m o s u n et u z u m a b b y 1 w e e k i n 
C y cl e 1 of C H O P ( m ai nt ai ni n g t h e ste p-u p d osi n g , st arti n g m o s u n et u z u m a b 1 m g o n 
C 1 D 8, t h e n 2 m g o n C 1 D 1 5, a n d R P 2 D _ A o n C 2 D 1 ; s e e Fi g ur e 2 ) will b e c o n si d er e d.
T h e i D M C will r e vi e w s af et y d at a fr o m t h e fir st 1 0 Gr o u p C p ati e nt s w h o h a v e r e c ei v e d 
at l e a st 2 c y cl e s of st u d y tr e at m e nt at t h e I M C -c o nfir m e d R P 2 D pri or t o m a ki n g 
r e c o mm e n d ati o n s f or o p e ni n g e nr oll m e nt i nt o t h e P h a s e II r a n d o mi z e d d o s e e x p a n si o n 
( s e e S e cti o n 3. 1. 5 ).  
P h a s e II R a n d o mi z e d D o s e E x p a n si o n  
U p o n d e m o n str ati n g t h e s af et y a n d t ol er a bilit y of t h e c o m bi n ati o n of M -C H P -p ol a ( d o s e 
a n d s c h e d ul e a s d et er mi n e d i n P h a s e I b) a n d of M -C H O P i n p ati e nt s wit h pr e vi o u sl y 
u ntr e at e d D L B C L i n t h e af or e m e nti o n e d s af et y c o h ort, a n d f oll o wi n g t h e i D M C 
r e c o m m e n d atio n, p ati e nt s wit h pr e vi o u sl y u ntr e at e d D L B C L will b e r a n d o mi z e d t o 
r e c ei v e o n e of t h e f oll o wi n g t hr e e r e gi m e n s:

Ar m 1: M -C H P -p ol a ( n 4 0)

Ar m 2: R -C H P -p ol a ( n 2 0) 

Ar m 3: M - C H O P ( n u p t o 3 0)
T h e o p e ni n g of Ar m s 1, 2, a n d 3 ar e d e p e n d e nt o n i D M C r e vi e w b a s e d o n a c c e pt a bl e 
s af et y of M -C H O P i n p ati e nt s wit h pr e vi o u sl y u ntr e at e d D L B C L, a n d s af et y of 
M- C H P -p ol a i n pr e vi o u sl y tr e at e d B -c ell N H L.  A r a n d o mi z ati o n r ati o of 2: 1: 2 will b e u s e d 
u ntil a t ot al of u p t o a p pr o xi m at el y 4 0 p ati e nt s h a v e r e c ei v e d M -C H O P, i n cl u di n g 
Gr o u p C a n d Ar m 3.  T h er e aft er, a r ati o of 2: 1 will b e u s e d t o e nr oll p ati e nt s i nt o t h e 
M- C H P -p ol a or R -C H P -p ol a ar m.
I n t he P h ase II p orti o n of t he st u d y, p atie nts i n Ar m 1 will re cei ve 6 c y cles of 
M- C H P -p ol a at 2 1 -d a y i nter v als.  T he first c y cle of m os u net u z u m a b will be 
a d mi nistere d as ste p -u p d oses o n C 1 D 1 ( 1 m g), C 1 D 8 ( 2 m g), a n d C 1 D 1 5 
( m os u net u z u m a b [ R P 2 D _ B]) i n t he first c o h ort).  F ull d oses of m os u net u z u m a b 
( C 1 D 1 5 d ose) will be a d mi nistere d o n D a y 1 of s u bse q ue nt c y cles.


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 7 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
Fi g ur e 1
St u d y S c h e m a 
C H O P c y cl o p h o s p h a mi d e, d o x or u bi ci n, vi n cri sti n e, a n d pr e d ni s o n e; C H P c y cl o p h o s p h a mi d e, d o x or u bi ci n, a n d pr e d ni s o n e; D L B C L diff u s e l ar g e B -
c ell l y m p h o m a; I M C I nt er n al M o nit orin g C o m mitt e e; I PI I nt er n ati o n al Pr o g n o sti c I n d e x; M-C H O P m o s u n et u z u m a b pl u s c y cl o p h o s p h a mi d e, 
d o x or u bi ci n, vi n cri sti n e, a n d pr e d ni s o n e; M -C H P -p ol a m o s u n et u z u m a b pl u s c y cl o p h o s p h a mi d e, d o x or u bi ci n, pr e d ni s o n e, a n d p ol at u z u m a b v e d oti n; 
N H L n o n -H o d g ki n l y m p h o m a; P ol a p ol at u z u m a b v e d oti n; R r a n d o mi z ati o n; R P 2 D   r e c o m m e n d e d P h a s e II d o s e; R P 2 D _ A r e c o m m e n d e d P h a s e II 
d o s e f or M -C H O P; R P 2 D _ B r e c o m m e n d e d P h a s e II d o s e f or M-C H P -p ol a; R/ R r el a p s e d or r efr a ct or y.
N ot e: Aft er t h e d o s e -fin di n g st a g e of M - C H O P a n d/ or M-C H P -p ol a, u p t o 2 0 p ati e nt s m a y b e e nr oll e d i n a n e x p a n si o n c o h ort i n p ati e nt s wit h 
r el a p s e d/r efr a ct or y B-c ell N H L.


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 8 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
3. 1. 2
M o s u n et u z u m a b D o s e -Fi n di n g St a g e
3. 1. 2. 1
D efi niti o n of D o s e- Li miti n g T o xi cit y
All a d v er s e e v e nt s, i n cl u di n g D L T s, ar e t o b e r e p ort e d a c c or di n g t o i n str u cti o n s i n 
S e cti o n 5. 3
a n d gr a d e d a c c or di n g t o t h e N ati o n al C a n c er I n stit ut e C o m m o n 
T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s, V er si o n 5. 0 ( N CI C T C A E v 5. 0) u nl e s s 
ot h er wi s e i n di c at e d.  Alt h o u g h C R S will b e gr a d e d a c c or di n g t o t h e A S T C T C R S 
C o n s e n s u s Gr a di n g crit eri a (A p p e n di x 7 ), f or d o s e-fi n di n g d e ci si o n s, D L T s r el at e d t o 
C R S will b e d efi n e d b a s e d o n i n di vi d u al si g n s a n d s y m pt o m s a n d l a b or at or y d at a 
a c c or di n g t o N CI C T C A E v 5. 0.  If a p ati e nt e x p eri e n c e s a D L T, h e or s h e will b e tr e at e d 
a c c or di n g t o cli ni c al pr a cti c e a n d will b e m o nit or e d f or r e s ol uti o n of t h e t o xi cit y ( s e e 
S e cti o n 5. 1. 7 f or m a n a g e m e nt g ui d eli n e s).
All a d v er s e e v e nt s s h o ul d b e c o n si d er e d t o b e r el at e d t o st u d y tr e at m e nt u nl e s s s u c h 
e v e nt s ar e cl e arl y attri b ut e d b y t h e i n v e sti g at or t o a n ot h er cl e arl y i d e ntifi a bl e c a u s e 
( e. g., d o c u m e nt e d t u m or pr o gr e s si o n, c o n c o mit a nt m e di c ati o n, or pr e -e xi sti n g m e di c al 
c o n diti o n).  D e cr e a s e s i n B c ell s, l y m p h o p e ni a, a n d l e u k o p e ni a d u e t o l y m p h o p e ni a will 
n ot b e c o n si d er e d D L T s b e c a u s e t h e y ar e e x p e ct e d P D o ut c o m e s of m o s u n et u z u m a b 
a n d p ol at u z u m a b v e d oti n tr e at m e nt.  
I n t h e P h a s e I b p orti o n of t h e st u d y (f or eit h er Gr o u p A or Gr o u p B), a D L T will b e 
d ef i n e d a s a n y of t h e f oll o wi n g a d v er s e e v e nt s o c c urri n g d uri n g t h e D L T a s s e s s m e nt 
wi n d o w  (r ef er t o Fi g ur e 2 ) i n t h e a b s e n c e of a n ot h er cl e arl y i d e ntifi a bl e c a u s e:

A n y a d v er s e e v e nt r e g ar dl e s s of gr a d e t h at l e a d s t o a d el a y of m or e t h a n 7 d a y s t o 
t h e st art of t h e n e xt c y cl e 

A n y Gr a d e 3 n o n -h e m at ol o gi c t o xi cit y t h at i s n ot attri b ut a bl e t o di s e a s e 
pr o gr e s si o n or a n ot h er cl e arl y i d e ntifi a bl e c a u s e, wit h t h e f oll o wi n g e x c e pti o n s:
–
Gr a d e 3 di arr h e a t h at r e s p o n d s t o S O C t h er a p y wit hi n 7 2 h o ur s
–
Gr a d e 3 n a u s e a or v o miti n g, i n t h e a b s e n c e of pr e m e di c ati o n, t h at r e s p o n d s t o S O C 
t h er a p y wit hi n 7 2 h o ur s
–
Gr a d e 3 l a b or at or y a b n or m alit y t h at i s a s y m pt o m ati c a n d d e e m e d b y t h e 
i n v e sti g at or n ot t o b e cli ni c all y si g nifi c a nt
–
Gr a d e 3 f ati g u e l a sti n g 3 d a y s
–
F or p ati e nt s r e c ei vi n g t h e p ol at u z u m a b v e d oti n c o nt ai ni n g r e gi m e n o nl y ( Gr o u p B):   
R e v er si bl e Gr a d e 3 n o n -all er gi c i nf u si o n t o xi citi e s (i n cl u di n g s y m pt o m s s u c h a s 
f e v er, c hill s/ri g ors, n a u s e a, v o miti n g, pr urit u s, h e a d a c h e, r hi niti s, r a s h, a st h e ni a, 
a n d/ or h y p o xi a i n t h e a b s e n c e of si g n s/ s y m pt o m s of r e s pir at or y di str e s s) o c c urri n g 


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 9 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
d uri n g or wit hi n 2 4 h o ur s aft er c o m pl eti n g a p ol at u z u m a b v e d oti n i nf u si o n a n d 
r e s ol vi n g wit hi n 2 4 h o ur s
N o t e: Gr a d e 3 all er gi c t o xi citi e s s u c h a s w h e e zi n g, br o n c h o s p a s m, 
s h ort n e s s of br e at h, a n d/ or stri d or i n t h e pr e s e n c e or a b s e n c e of h y p o xi a, 
a n d/ or urti c ari a ar e n ot e x cl u d e d a n d s h o ul d b e c o n si d er e d D L T s.  
( P ati e nt s wit h i nf u si o n-r el at e d Gr a d e 3 w h e e zi n g, h y p o xi a, or 
g e n er ali z e d urti c ari a m u st b e p er m a n e ntl y di s c o nti n u e d fr o m st u d y dr u g 
o n t h e fir st o c c urr e n c e.)
–
Gr a d e 3 ( N CI C T C A E v 5. 0) i n di vi d u al si g n s a n d s y m pt o m s of C R S aft er 
m o s u n et u z u m a b i nf u si o n t h at o c c ur s i n t h e c o nt e xt of Gr a d e 2 C R S ( a s d ef i n e d b y 
A S T C T C R S C o n s e n s u s Gr a di n g crit eri a [L e e et al. 2 0 1 9 ]; s e e A p p e n di x 7 ) a n d 
l a st s 3 d a y s 
–
Gr a d e 3 el e v ati o n i n A L T or A S T, p r o vi d e d t h e f oll o wi n g crit eri a ar e m et:
A n y Gr a d e 3 A S T or A L T el e v ati o n t h at l a st s 3 d a y s 
A L T or A S T l e v el t h at i s 8 t h e u p p er li mit of n or m al ( U L N)
A L T or A S T el e v ati o n t h at r e s ol v e s t o Gr a d e 2 ( 5 U L N) wit hi n 7 d a y s
T ot al a n d dir e ct bilir u bi n a n d ot h er l a b or at or y p ar a m et er s of li v er s y nt h eti c 
f u n cti o n ( e. g., pr ot hr o m bi n ti m e) t h at ar e n or m al
N o cli ni c al si g n s or s y m pt o m s of h e p ati c i nj ur y

A n y c a s e i n v ol vi n g a n i n cr e a s e i n h e p ati c tr a n s a mi n a s e 3 b a s eli n e i n 
c o m bi n ati o n wit h eit h er a n i n cr e a s e i n dir e ct bilir u bi n 2 U L N or cli ni c al j a u n di c e , 
wit h o ut a n y fi n di n g s of c h ol e st a si s or si g n s of h e p ati c d y sf u n cti o n a n d i n t h e 
a b s e n c e of ot h er c o ntri b ut or y f a ct or s ( e. g., w or s e ni n g of m et a st ati c di s e a s e or 
c o n c o mit a nt e x p o s ur e t o k n o w n h e p at ot o xi c a g e nt or of a d o c u m e nt e d i nf e cti o u s 
eti ol o g y) i s s u g g e sti v e of p ot e nti al dr u g -i n d u c e d li v er inj ur y ( DI LI) ( a c c or di n g t o 
H y’ s L a w) a n d will b e c o n si d er e d a D L T u nl e s s t h e f oll o wi n g crit eri a ar e m et:
–
A n y A S T or A L T 3 U L N a n d t ot al bilir u bi n 2 U L N w h er e n o i n di vi d u al 
l a b or at or y v al u e e x c e e d s Gr a d e 3 a n d l a st s3 d a y s will n ot b e c o n si d er e d a D L T.   

A n y Gr a d e 3 or 4 h e m at ol o gi c al t o xi cit y n ot attri b ut a bl e t o a n ot h er cl e arl y i d e ntifi a bl e 
c a u s e wit h t h e e x c e pti o n of t h e f oll o wi n g:
–
Gr a d e 3 or 4 l y m p h o p e ni a, w hi c h i s a n e x p e ct e d o ut c o m e of t h er a p y
–
Gr a d e 3 or 4 n e utr o p e ni a t h at i s n ot a c c o m p a ni e d b y t e m p er at ur e el e v ati o n 
( or al or t y m p a ni c t e m p er at ur e of 1 0 0. 4 F [ 3 8 C]) a n d i m pr o v e s t o Gr a d e 2 ( or t o 
8 0 % of t h e b a s eli n e v al u e, w hi c h e v er i s l o w e r) b ef or e C 2 D 1( a n d al s o C 3 D 1 if a 
p ati e nt i s r e c ei vi n g m o s u n et u z u m a b o n t h e d el a y e d s c h e d ul e st arti n g o n C 1 D 8 wit h 
D L T a s s e s s m e nt wi n d o w fr o m C 1 D 8 u ntil C 2 D 2 1; n ot e t h at n e utr o p e ni a d o e s n ot 
n e e d t o r e c o v er pri or t o ste p-u p m o s u n et u z u m a b d o s e s gi v e n wit hi n C y cl e 1; r ef er 
t o Fi g ur e 2 )
–
Gr a d e 3 or 4 l e u k o p e ni a


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 0 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
–
Gr a d e 3 or 4 t hr o m b o c yt o p e ni a t h at d o e s n ot r e s ult i n bl e e di n g a n d i m pr o v e s t o 
Gr a d e 1 ( or t o 8 0 % of t h e b a s eli n e v al u e, w hi c h e v er i s l o w er) wit h o ut 
pl at el et tr a nsf u si o n b ef or e C 2 D 1 ( a n d al s o C 3 D 1 if a p ati e nt i s r e c ei vi n g 
m o s u n et u z u m a b o n t h e d el a y e d s c h e d ul e st arti n g o n C 1 D 8 wit h D L T a s s e s s m e nt 
wi n d o w fr o m C 1 D 8 u ntil C 2 D 2 1; n ot e t h at t hr o m b o c yt o p e ni a d o e s n ot n e e d t o 
r e c o v er pri or t o ste p-u p m o s u n et u z u m a b d o s e s gi v e n wit hi n C y cl e 1; r ef er t o 
Fi g ur e 2 )
–
Gr a d e 3 or 4 a n e mi a t h at d o e s n ot r e q uir e a n e m er g e nt tr a n sf u si o n
If a p ati e nt e x p eri e n c e s a D LT a s d e s cri b e d a b o v e, t h e p ati e nt will b e o b s er v e d f or 
r e s ol uti o n of t h e t o xi cit y.  If t h e D L T r e s ol v e s t o Gr a d e 2 ( or 8 0 % of t h e b a s eli n e 
v al u e) a n d it i s d et er mi n e d t o b e i n t h e p ati e nt’ s b e st i nt er e st t o c o nti n u e st u d y tr e at m e nt 
af t er di s c u s si o n b et w e e n t h e tr e ati n g i n v e sti g at or a n d t h e M e di c al M o nit or, t h e p ati e nt 
m a y c o nti n u e t o r e c ei v e st u d y tr e at m e nt (r ef er t o S e cti o n
3. 1. 2. 4 f or a d diti o n al d et ail s o n 
c o nti n ui n g st u d y tr e at m e nt b e y o n d C y cl e 1).
Fi g ur e 2
M o s u n et u z u m a b D o si n g S c h e m a
C c y cl e; C H O P c y cl o p h o s p h a mi d e, d o x or u bi ci n, vi n cri sti n e, a n d pr e d ni s o n e; 
C H P c y cl o p h o s p h a mi d e, d o x or u bi ci n, a n d pr e d ni s o n e; D D a y; D L T d o s e -li miti n g t o xi cit y; 
p ol a p ol at u z u m a b v e d oti n; T D t e st d o s e (i niti al T D1 3. 5 m g i n Gr o u p A, P h a s e I b).  
N ot e s:  E a c h c y c l e l a st s 2 1 d a ys.  C H O P a n d C H P -p ol a ar e gi v e n st arti n g D a y 1 of e a c h c y cl e of 
st u d y tr e at m e nt.  Ar r o w s r e pr e s e nt m o s u n et u z u m a b a d mi ni str ati o n, wit h l o n g er arr o w s i n di c ati n g 
hi g h er m o s u n et u z u m a b d o s e.  M o s u n et u z u m a b i s gi v e n o n D a y 2 of C y cl e s 1 a n d 2 w h e n 
c o m bi n e d wit h C H P -p ol a i n Gr o u p B a n d m a y b e gi v e n o n D a y 1 i n C y cl e s 3 6 if w ell t ol er at e d.


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 1 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
3. 1. 2. 2 
St ar ti n g D o s e, D o s e-E s c al ati o n/ D e - E s c al ati o n R ul e s a n d 
D et er mi n ati o n of t h e M a xi m u m T ol er at e d D o s e 
F or s af et y m o nit ori n g a n d ri s k miti g ati o n i n t h e P h a s e I b d o s e -fi n di n g c o h ort s a n d t h e 
P h a s e II s af et y c o h ort, tr e at m e nt will b e st a g g er e d s u c h t h at t h e fir st p ati e nt tr e at e d at 
e a c h d o s e l e v el will r e c ei v e hi s or h er fir st i nf u si o n at l e a st 7 2 h o ur s pri or t o s u b s e q u e nt 
p ati e nt s i n t h at c o h ort.  S u b s e q u e nt p ati e nt s i n e a c h c o h ort will b e st a g g er e d s u c h t h at 
t h eir C 1 D 1 tr e at m e nt s ar e a d mi ni st er e d 2 4 h o ur s a p art.   P ati e nt s w h o r e c ei v e st u d y 
tr e at m e nt a n d r e m ai n o n st u d y t hr o u g h t h e D L T a s s e s s m e nt wi n d o w will b e c o n si d er e d 
D L T e v al u a bl e.  P ati e nt s w h o di s c o nti n u e fr o m st u d y tr e at m e nt pri or t o c o m pl eti n g t h e 
D L T a s s e s s m e nt wi n d o w f or r e a s o n s ot h er t h a n a D L T will b e c o n si d er e d n o n -e v al u a bl e 
f or d o s e-e s c al ati o n d e ci si o n s a n d M T D d et er mi n ati o n a n d will b e r e pl a c e d b y a n 
a d diti o n al p ati e nt at t h at s a m e d o s e l e v el.  P ati e nt s w h o r e c ei v e s u p p orti v e c ar e d uri n g 
t h e D L T a s s e s s m e nt wi n d o w t h at c o nf o u n d s t h e e v al u ati o n of D L Ts ( e x cl u di n g 
s u p p orti v e c ar e p er mitt e d or r e q uir e d p er pr ot o c ol) m a y b e r e pl a c e d at t h e di s cr eti o n of 
t h e M e di c al M o nit or.
F or all d o s e -fi n di n g gr o u p s (i. e., Gr o u p s A a n d B), r el e v a nt d e m o gr a p hi c, a d v er s e e v e nt, 
l a b or at or y, d o s e a d mi ni str ati o n, a n d P K (if a v ail a bl e) d at a will b e r e vi e w e d pri or t o d o s e -
e s c al ati o n/ d e -e s c al ati o n d e ci si o n s b y t h e S p o n s or’ s I M C, i n c o n s ult ati o n wit h t h e 
M e di c al M o nit or, S af et y S ci e nti st, St ati sti ci a n, Cli ni c al P h ar m a c ol o gi st, Cli ni c al Tri al 
L e a d er, a n d Pri n ci p al I n v e sti g at or s. 
C o h ort s m a y b e e x p a n d e d e v e n i n t h e a b s e n c e of D L T s i n or d er t o e v al u at e n o n -D L T 
a d v er s e e v e nt s f urt h er or t o c oll e ct a d diti o n al s af et y or P K d at a.  O n t h e b a si s of a 
r e vi e w of r e al-ti m e s af et y d at a a n d a v ail a bl e pr eli mi n ar y P K d at a, d o s e e s c al ati o n m a y 
b e h alt e d or m o difi e d b y t h e S p o n s or a s d e e m e d a p pr o pri at e.
Gr o u p A : M o s u n et u z u m a b pl u s C H O P D o s e Fi n di n g
T h e st arti n g d o s e l e v el of ste p-u p m o s u n et u z u m a b i s 1 m g ( C 1 D 1), 2
m g ( C 1 D 8), a n d 
1 3. 5 m g ( C 1 D 1 5, m o s u n et u z u m a b t e st d o s e) i n c o m bi n ati o n wit h C H O P i n t h e fir st 
c o h ort ( b a s e d o n pr eli mi n ar y d at a fr o m St u d y G O 2 9 7 8 1; f or a d diti o n al d et ail s, s e e 
S e cti o n 3. 3. 2 ).  T h e D L T a s s e s s m e nt wi n d o w will b e fr o m C 1 D 1 t hr o u g h C 1 D 2 1 of M-
C H O P tr e at m e nt.
D o s e E s c al ati o n:   T h e ste p-u p m o s u n et u z u m a b d o s e s o n C 1 D 1 a n d C 1 D 8 will r e m ai n 
c o n st a nt i n t hi s d o s e -fi n di n g c o h ort.  If t h e e s c al ati o n r ul e s o utli n e d b el o w ar e m et, a n d 
b a s e d o n I M C r e c o m m e n d ati o n, t h e C 1 D 1 5 t e st d o s e of m o s u n et u z u m a b m a y b e 
i n cr e a s e d b y u p t o 1 0 0 % (t ot al c y cl e d o s e), or u p t o, b ut n ot e x c e e di n g, a d o s e 
c orr e s p o n di n g t o t h e m a xi m u m-a s s e s s e d d o s e f or m o s u n et u z u m a b u si n g t h e ste p-u p 
d ose s c h e d ul e a s a si n gl e a g e nt fr o m St u d y G O 2 9 7 8 1.  T h e m o s u n et u z u m a b d o s e m a y 
b e r o u n d e d if t h e diff er e n c e b ef or e a n d aft er t h e r o u n di n g i s wit hi n 1 5 % ( e. g., 2 7 m g m a y 
b e r o u n d e d t o 3 0 m g).  


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 2 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
D o s e e s c al ati o n of t h e m o s u n et u z u m a b C 1 D 1 5 t e st d o s e will o c c ur i n a c c or d a n c e wit h 
t h e f oll o wi n g r ul e s:

A mi ni m u m of 3 p ati e nt s will i niti all y b e e nr oll e d i n e a c h c o h ort.

If n o n e of t h e fir st 3 D L T-e v al u a bl e p ati e nt s e x p eri e n c e s a D L T, e nr oll m e nt of t h e 
n e xt c o h ort at t h e n e xt hi g h e st d o s e l e v el m a y pr o c e e d.

If 1 of t h e fir st 3 D L T-e v al u a bl e p ati e nt s e x p eri e n c e s a D L T, t h e c o h ort will b e 
e x p a n d e d t o 6 p ati e nt s.  If t h er e ar e n o f urt h er D L T s i n t h e fir st 6 D L T -e v al u a bl e 
p ati e nt s, e nr oll m e nt of t h e n e xt c o h ort at t h e n e xt hi g h e st d o s e l e v el m a y pr o c e e d.

If 2 or m or e D L T-e v al u a bl e p ati e nt s i n a c o h ort e x p eri e n c e a D L T, t h e M T D will h a v e 
b e e n e x c e e d e d a n d d o s e e s c al ati o n will st o p.  A n a d diti o n al 3 p ati e nt s will b e 
e v al u at e d f or D L T s at t h e pr e c e di n g d o s e l e v e l, u nl e s s 6 p ati e nt s h a v e alr e a d y b e e n 
e v al u at e d at t h at l e v el.  H o w e v er, if t h e d o s e l e v el at w hi c h t h e M T D i s e x c e e d e d 
i s2 5 % hi g h er t h a n t h e pr e c e di n g d o s e l e v el, 6 p ati e nt s m a y b e e v al u at e d at a n 
i nt er m e di at e d o s e l e v el.

If t h e M T D i s e x c e e d e d at a n y d o s e l e v el, t h e hi g h e st d o s e at w hi c h f e w er t h a n 
2 of 6 D L T -e v al u a bl e p ati e nt s (i. e., 3 3 %) e x p eri e n c e a D L T will b e d e cl ar e d t h e 
M T D.

If t h e M T D i s n ot e x c e e d e d at a n y d o s e l e v el, t h e hi g h e st d o s e a d mi ni st er e d i n t hi s 
st u d y will b e d e cl ar e d t h e M A D.

A s l o n g a s t h e M T D h a s n ot b e e n e x c e e d e d, a d diti o n al p ati e nt s m a y b e e nr oll e d at 
a gi v e n d o s e l e v el i n a gi v e n c o h ort t o e x pl or e f a ct or s i nfl u e n ci n g a d v er s e e v e nt s or 
t o a c c u m ul at e a d diti o n al s af et y d at a.  
D o s e D e -E s c al ati o n: T h e ste p-u p m o s u n et u z u m a b d o s e s o n C 1 D 1 a n d C 1 D 8 will 
r e m ai n c o n st a nt a n d t h e m o s u n et u z u m a b t e st d o s e m a y b e r e d u c e d a c c or di n g t o t h e 
f oll o wi n g r ul e s:

I n t h e e v e nt t h at t h e i niti al m o s u n et u z u m a b C 1 D 1 5 t e st d o s e of 1 3. 5 m g i n 
c o m bi n ati o n wit h C H O P i s a b o v e t h e M T D (i. e., 3 3 % of D L T -e v al u a bl e p ati e nt s 
e x p eri e n c e a D L T), a r e d u c e d C 1 D 1 5 d o s e l e v el t h at i s at l e a st 2 5 % l o w er m a y b e 
e v al u at e d i n a n a d diti o n al c o h ort of 3 t o 6 p ati e nt s.  If t hi s d o s e l e v el i s a g ai n a b o v e 
t h e M T D, f urt h er C 1 D 1 5 d o s e r e d u cti o n s of2 5 % of t h e pr e c e di n g C 1 D 1 5 d o s e 
m a y b e a s s e s s e d i n s u b s e q u e nt c o h ort s of 3 6 p ati e nt s.  If a m o s u n et u z u m a b 
C 1 D 1 5 d o s e of 2. 8 m g i s a b o v e t h e M T D, t h e n d o s e d e -e s c al ati o n will b e 
di s c o nti n u e d ( n ot e t h at 2. 8 m g i s t h e l o w e st Gr o u p B ste p-u p m o s u n et u z u m a b 
C 1 D 1 5 d o s e a s s e s s e d i n St u d y G O 2 9 7 8 1; R efer t o t he M os u net u z u m a b 
I n vesti g at or’s Br o c h ure).

T h e hi g h e st d o s e l e v el w h er e f e w er t h a n 2 o ut of 6 D L T -e v al u a bl e p ati e nt s 
(i. e., 3 3 %) e x p eri e n c e D L T s will b e d e cl ar e d t h e M T D.


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 3 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
M o difi e d R e gi m e n t o B e T e st e d if D L T s O c c ur
Pri or t o M o s u n et u z u m a b T e st D o s e:   
If t h e M T D at a n y m o s u n et u z u m a b t e st d o s e l e v el i n c o m bi n ati o n wit h C H O P i s 
e x c e e d e d a s a r e s ult of at l e a st o n e D L T o c c urri n g pri or t o a d mi ni str ati o n of t h e 
C 1 D 1 5 t e st d o s e of m o s u n et u z u m a b (i. e., aft er eit h er t h e C 1 D 1 1 m g or C 1 D 8 2 m g 
m o s u n et u z u m a b d o s e) t h e f oll o wi n g m o difi e d r e gi m e n s m a y b e e v al u at e d:

I n c or p or ati n g c orti c o st er oi d pr e-p h a s e tr e at m e nt ( pr e d ni s o n e 1 0 0 m g d ail y) f or 
7 d a y s pri or t o C 1 D 1  
T hi s m o difi c ati o n will b e pri oriti z e d, a s it i s c o n si st e nt wit h r e c o m m e n d ati o n s f or 
p ati e nt s wit h D L B C L at ri s k f or e arl y tr e at m e nt -r el at e d t o xi citi e s wit h R-C H O P 
tr e at m e nt ( Pfr e u n d s c h u h et al. 2 0 1 0; Till y et al. 2 0 1 5).

D el a yi n g of t h e fir st d o s e of m o s u n et u z u m a b b y 1 w e e k i n C y cl e 1 wit h C H O P 
a d mi ni str ati o n o n C 1 D 1 a n d m ai nt ai ni n g m o s u n et u z u m a b ste p-u p d osi n g , st arti n g 
wit h 1 m g o n C 1 D 8, t h e n 2
m g o n C 1 D 1 5, a n d t h e m o s u n et u z u m a b t e st d o s e o n 
C 2 D 1 ( s e e Fi g ur e 2 )  

Wi t h t hi s s c h e d ul e, t h e D L T a s s e s s m e nt wi n d o w will e xt e n d fr o m C 1 D 8 u ntil C 2 D 2 1
( D L T wi n d o w of 3 6 d a y s).  T hi s m o s u n et u z u m a b s c h e d ul e m o difi c ati o n will b e 
a s s e s s e d if pr e -p h a s e c orti c o st er oi d tr e at m e nt d o e s n ot s uffi ci e ntl y miti g at e 
t o xi citi e s a ss o ci at e d wit h ste p-u p m o s u n et u z u m a b a d mi ni str ati o n o n C 1 D 1 a n d 
C 1 D 8.  D el a y e d m o s u n et u z u m a b d o si n g m a y b e a s s e s s e d wit h pr e -p h a s e 
c orti c o st er oi d if t hi s i nt er v e nti o n pr o vi d e d s o m e b e n efit i n miti g ati n g t o xi citi e s b a s e d 
o n r e vi e w of t h e s af et y d at a b y t h e I MC, st u d y i n v e sti g at or s, a n d S p o n s or st u d y 
t e a m.
Gr o u p B: M -C H P -P ol a D o s e Fi n di n g
T hi s d o s e -fi n di n g c o h ort will b e o p e n e d aft er a R P 2 D of M-C H O P h a s b e e n d e cl ar e d 
( R P 2 D _ A) (r ef er t o S e cti o n 3. 1. 2. 6 ).  T h e m o s u n et u z u m a b 
ste p-u p d o s e l e v el 
e st a bli s h e d i n c o m bi n ati o n wit h C H O P will b e t h e i niti al d o s e l e v el t o b e t e st e d i n 
c o m bi n ati o n wit h C H P -p ol a (i. e., m o s u n et u z u m a b 1 m g o n C 1 D 2, 2
m g o n C 1 D 8, a n d 
R P 2 D _ A o n C 1 D 1 5).  It s h o ul d b e n ot e d t h at t h e fir st ste p-u p d o s e of m o s u n et u z u m a b 
i s gi v e n o n C 1 D 2 i n st e a d of C 1 D 1 w h e n c o m bi n e d wit h C H P-p ol a ( s e e S e cti o n s 3 . 3. 2
a n d 4. 3. 3 f or a d diti o n al d et ail s).  T h e D L T a s s e s s m e nt wi n d o w will b e fr o m C 1 D 1 
t hr o u g h C 1 D 2 1 of M -C H P -p ol a tr e at m e nt.
If t h e M-C H O P d o s e fi n di n g e st a bli s h e s a d el a y e d ste p-u p d o s e s c h e d ul e a s t h e 
pr ef err e d r e gi m e n (i. e., m o s u n et u z u m a b 1 m g o n C 1 D 8, 2 m g o n C 1 D 1 5, a n d R P 2 D _ A 
o n C 2 D 1), t hi s s c h e d ul e will al s o b e i m pl e m e nt e d i n t h e M -C H P -p ol a d o s e -fi n di n g 
c o h ort s.  Si mil arl y, if miti g ati o n m e a s ur e s s u c h a s pr e -p h a s e tr e at m e nt wit h pr e d ni s o n e 
1 0 0 m g d ail y f or 7
d a y s i m m e di at el y pr e c e di n g C 1 D 1 of st u d y tr e at m e nt i s i m pl e m e nt e d 
i n M-C H O P d o s e fi n di n g, t hi s will al s o b e a p pli e d i n t h e M -C H P -p ol a d o s e- fi n di n g 
c o h ort s.  If b ot h d el a y e d m o s u n et u z u m a b d o si n g a n d pr e -p h a s e c orti c o st er oi d tr e at m e nt 
ar e i m pl e m e nt e d i n t h e M -C H O P Gr o u p A, b ot h will b e a p pli e d i n t h e M -C H P -p ol a 
c o m bi n ati o n i n Gr o u p B a s w ell.  I n a d diti o n, if C o h ort C i d e ntifi e s t h e n e e d f or a d el a y e d 


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 4 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
ste p-u p d o s e s c h e d ul e or ot h er ri s k miti g ati o n m e a s ur e s , t h e s e will b e i m pl e m e nt e d i n 
Gr o u p B a s w ell ( s e e S e cti o n 3. 1. 1. 2 ).
N o d o s e e s c al ati o n a b o v e t h e C 1 D 1 5 m o s u n et u z u m a b R P 2 D _ A i s pl a n n e d i n 
c o m bi n ati o n wit h C H P -p ol a.  T h e i niti al c o h ort a s s e s si n g t h e m o s u n et u z u m a b R P 2 D _ A 
will e nr oll 3 6 p ati e nt s, a n d if 3 3 % (i. e .,2 o ut of 6) D L T -e v al u a bl e p ati e nt s e x p eri e n c e 
D L T s, t hi s d o s e will b e d e cl ar e d t h e M A D a n d R P 2 D _ B of m o s u n et u z u m a b i n 
c o m bi n ati o n wit h C H P -p ol a.
D o s e D e -E s c al ati o n:  T h e ste p-u p m o s u n et u z u m a b d o s e s o n C 1 D 1 a n d C 1 D 8 will 
r e m ai n c o n st a nt a n d t h e m o s u n et u z u m a b t e st d o s e
m a y b e r e d u c e d a c c or di n g t o t h e 
f oll o win g r ul e s:

I n t h e e v e nt t h at t h e m o s u n et u z u m a b ( C 1 D 1 5) R P 2 D _ A d o s e l e v el i n c o m bi n ati o n 
wit h C H P -p ol a i s a b o v e t h e M T D (i. e., 3 3 % of D L T -e v al u a bl e p ati e nt s e x p eri e n c e a 
D L T), a r e d u c e d C 1 D 1 5 d o s e l e v el t h at i s at l e a st 2 5 % l o w er m a y b e e v al u at e d i n 
a n a d d iti o n al c o h ort of 36 p ati e nt s.  If t hi s d o s e l e v el i s a g ai n a b o v e t h e M T D, 
f urt h er C 1 D 1 5 d o s e r e d u cti o n s of 2 5 % of t h e pr e c e di n g C 1 D 1 5 d o s e m a y b e 
a s s e s s e d i n s u b s e q u e nt c o h ort s of 3 6 p ati e nt s.  If a m o s u n et u z u m a b C 1 D 1 5 d o s e 
of  2. 8 m g i s a b o v e t h e M T D, t h e n d o s e d e -e s c al ati o n will b e di s c o nti n u e d ( n ot e t h at 
2. 8 m g i s t h e l o w e st Gr o u p B ste p-u p m o s u n et u z u m a b
C 1 D 1 5 d o s e a s s e s s e d i n 
St u d y G O 2 9 7 8 1; r ef er t o t h e M o s u n et u z a m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e ).

T h e hi g h e st d o s e l e v el w h er e f e w er t h a n 2 o ut of 6 D L T -e v al u a bl e p ati e nt s 
(i. e., 3 3 %) e x p eri e n c e D L T s will b e d e cl ar e d t h e M T D.
M o difi e d R e gi m e n t o B e T e st e d if D L T s O c c ur Pri or t o M o s u n et u z u m a b T e st D o s e:   
If t h e M T D at a n y m o s u n et u z u m a b t e st d o s e l e v el i n c o m bi n ati o n wit h C H P-p ol a i s 
e x c e e d e d b e c a u s e of at l e a st o n e D L T o c c urri n g pri or t o a d mi ni str ati o n of t h e C 1 D 1 5 
t e st d o s e of m o s u n et u z u m a b (i. e., aft er eit h er t h e C 1 D 2 1 m g or C 1 D 8 2
m g 
m o s u n et u z u m a b d o s e), t h e f oll o wi n g m o difi e d r e gi m e n s m a y b e e v al u at e d:

I n cl u di n g c orti c o st er oi d pr e-p h a s e tr e at m e nt ( pr e d ni s o n e 1 0 0 m g d ail y) f or 7 d a y s 
pri or t o C 1 D 1  
T hi s m o difi c ati o n will b e pri oriti z e d, a s it i s c o n si st e nt wit h r e c o m m e n d ati o n s f or 
p ati e nt s wit h D L B C L at ri s k f or e arl y tr e at m e nt -r el at e d t o xi citi e s wit h R-C H O P 
tr e at m e nt ( Pfr e u n d s c h u h et al. 2 0 1 0; Till y et al. 2 0 1 5).

D el a yi n g of t h e fir st d o s e of m o s u n et u z u m a b b y 1 w e e k i n C y cl e 1 wit h C H P -p ol a 
a d mi ni str ati o n o n C 1 D 1 a n d m ai nt ai ni n g m o s u n et u z u m a b ste p-u p d os i n g, st arti n g 
wit h 1 m g o n C 1 D 8, t h e n 2
m g o n C 1 D 1 5, a n d t h e m o s u n et u z u m a b t e st d o s e o n 
C 2 D 1 ( s e e Fi g ur e 2 )  
Wi t h t hi s s c h e d ul e, t h e D L T a ss e s s m e nt wi n d o w will e xt e n d fr o m C 1 D 8 u ntil 
C 2 D 2 1 ( D L T wi n d o w of 3 6 d a y s).  T hi s m o s u n et u z u m a b s c h e d ul e m o difi c ati o n 
will b e a s s e s s e d if pr e -p h a s e c orti c o st er oi d tr e at m e nt d o e s n ot s uffi ci e ntl y 
miti g at e t o xi citi e s a s s o ci at e d wit h ste p-u p d osi n g of m o s u n et u z u m a b 


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 5 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
a d mi ni str ati o n o n C 1 D 2 a n d C 1 D 8.  D el a y e d m o s u n et u z u m a b d o si n g m a y b e 
a s s e s s e d wit h pr e -p h a s e c orti c o st er oi d if t hi s i nt er v e nti o n pr o vi d e d s o m e 
b e n efit i n miti g ati n g t o xi citi e s b a s e d o n r e vi e w of t h e s af et y d at a b y t h e I M C, 
st u d y i n v e sti g at or s, a n d S p o n s or st u d y t e a m.
3. 1. 2. 3
I ntr a p ati e nt D o s e E s c al ati o n
N o i ntr a p ati e nt d o s e e s c al ati o n will b e p er mitt e d i n t hi s st u d y.
3. 1. 2. 4
C o nti n u ati o n of M o s u n et u z u m a b wit h C H O P or C H P -P ol a 
( C y cl e s 2– 6) 
P ati e nt s wit h o ut a D L T d uri n g t h e D L T a s s e s s m e nt wi n d o w will b e eli gi bl e t o r e c ei v e 
a d diti o n al i nf u si o n s of st u d y tr e at m e nt at t h e s a m e d o s e l e v el at w hi c h t h e y w er e 
e nr oll e d, pr o vi d e d t h at t h e y m e et t h e f oll o wi n g crit eri a f or a c c e pt a bl e t o xi cit y a n d 
o n g oi n g cli ni c al b e n efit: 

A c c e pt a bl e t o xi cit y :  All a d v er s e e v e nt s e x p eri e n c e d wit h pri or i nf u si o n s t h at w er e 
n ot attri b ut e d t o c o n stit uti o n al s y m pt o m s of t h e p ati e nt’ s c a n c er or i nt er c urr e nt 
ill n e s s m u st h a v e d e cr e a s e d t o Gr a d e 1 or b a s eli n e gr a d e o n or b ef or e t h e d a y of 
t h e n e xt i nf u si o n.  E x c e pti o n s o n t h e b a si s of o n g oi n g cli ni c al b e n efit m a y b e 
all o w e d aft er a c ar ef ul a s s e s s m e nt a n d di s c u s si o n of b e n efit v er s u s ri s k f or t h e 
p ati e nt b y t h e i n v e sti g at or a s w ell a s a p pr o v al fr o m t h e M e di c al M o nit or.  I n a d diti o n, 
d el a y of t h er a p y d u e t o t o xi citi e s n ot attri b ut e d t o st u d y dr u g m a y n o t r e q uir e 
di s c o nti n u ati o n fr o m t h e st u d y b ut m u st b e a p pr o v e d b y t h e M e di c al M o nit or.  D o s e 
m o difi c ati o n s ar e d e s cri b e d i n S e cti o n 5. 1. 7 .  

O n g oi n g cli ni c al b e n efit:   P ati e nt s m u st d e m o n str at e i m pr o v e m e nt/ st a bili z ati o n i n 
t u m or b ur d e n a c c or di n g t o t h e 2 0 1 4 L u g a n o R e s p o n s e Crit eri a (A p p e n di x 3 ), h a v e 
n o cli ni c al si g n s or s y m pt o m s of pr o gr e s si v e di s e a s e, or d e m o n str at e cli ni c al si g n s
or s y m pt o m s of b e n efit, a s j u d g e d b y t h e i n v e sti g at or, i n d e p e n d e nt of t h e 
r a di o gr a p hi c a s s e s s m e nt.  
All t u m or s a s s e s s e d at s cr e e ni n g m u st b e d o c u m e nt e d a n d r e -a s s e s s e d at e a c h 
s u b s e q u e nt t u m or e v al u ati o n ( s e e A p p e n di x 1 f or t u m or a s s e s s m e nt s c h e d ul e).  F or 
e a c h p ati e nt, t h e s a m e i m a gi n g m o d alit y s h o ul d b e u s e d t hr o u g h o ut t h e st u d y ( n ot e t h at 
P E T s c a n s ar e n ot r e q uir e d f or all i m a gi n g a s s e s s m e nt ti m e p oi nt s; s e e S e cti o n 4. 5. 5. 1
f or d et ail s). 
W o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al will n e e d t o u n d er g o a uri n e pr e g n a n c y t e st pri or t o 
e a c h c y cl e of s t u d y tr e at m e nt.  If a uri n e pr e g n a n c y t e st r e s ult i s p o siti v e, p ati e nt d o si n g 
will b e p o st p o n e d u ntil t h e r e s ult i s c o nfir m e d b y a s er u m pr e g n a n c y t e st.  P ati e nt s w h o 
ar e pr e g n a nt m u st p er m a n e ntl y di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt. 
St u d y tr e at m e nt will b e di s c o nti n u e d i n p ati e nt s w h o e x p eri e n c e a D L T d uri n g t h e D L T 
a s s e s s m e nt wi n d o w if t h e t o xi cit y d o e s n ot r et ur n t o b a s eli n e wit hi n 1 4 d a y s of t h e n e xt 
s c h e d ul e d c y cl e of st u d y tr e at m e nt.  P ati e nt s w h o e x p eri e n c e a D L T d uri n g t h e D L T 
a s s e s s m e nt wi n d o w a n d w h o s e t o xi cit y r et ur n s t o b a s eli n e wit hi n 1 4 d a y s of t h e n e xt 


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 6 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
s c h e d ul e d c y cl e of st u d y tr e at m e nt m a y b e r e st art e d at a d o s e l e v el t ol er at e d b y t h e 
pri or c o h ort f oll o wi n g di s c u s si o n wit h t h e M e di c al M o nit or.  A tr e at m e nt d el a y b e y o n d 
1 4 d a y s m a y b e a c c e pt a bl e u p o n di s c u s si o n wit h t h e M e di c al M o nit or. 
3. 1. 2. 5
C o nti n u ati o n of M o s u n et u z u m a b a s Si n gl e A g e nt ( C y cl e s 7 – 1 7)
P ati e nt s w h o h a v e eit h er S D or a P R at t h e pri m ar y r e s p o n s e a s s e s s m e nt b y P E T -C T  
( 68 w e e k s aft er C 6 D 1 of st u d y tr e at m e nt) m a y c o nti n u e tr e at m e nt wit h 
m o s u n e t u z u m a b f or a n a d diti o n al 1 1 c y cl e s a s l o n g a s t h e y m e et t h e crit eri a f or 
a c c e pt a bl e t o xi cit y a n d o n g oi n g cli ni c al b e n efit o utli n e d i n S e cti o n 3. 1. 2. 4 .  P ati e nt s w h o 
di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt pri or t o C y cl e 6 b e c a u s e of tr e at m e nt -r el at e d t o xi citi e s ar e 
n ot eli gi bl e f or a d diti o n al m o s u n et u z u m a b tr e at m e nt.  P ati e nt s w h o r e c ei v e 
m o s u n et u z u m a b c o nti n u ati o n tr e at m e nt m or e t h a n 6 w e e k s aft er
t h eir l a st d o s e of 
m o s u n et u z u m a b will n e e d t o f oll o w t h e ste p-u p d osi n g s c h e d ul e (i. e., m o s u n et u z u m a b 1 
m g o n C 7 D 1, 2 m g o n C 7 D 8, a n d t e st d o s e o n C 7 D 1 5, f oll o w e d b y t h e t e st d o s e o n D a y 
1 of s u b s e q u e nt c y cl e s gi v e n e v er y 2 1 d a y s) a n d t h e s c h e d ul e of cli ni c al a n d l a b or at or y 
a s s e s s m e nt s o utli n e d i n A p p e n di x 1 a n d A p p e n di x 2 .  R o uti n e h o s pit ali z ati o n wit h r e -
st a rti n g m o s u n et u z u m a b tr e at m e nt aft er m or e t h a n 6 w e e k s of tr e at m e nt br e a k i s n ot 
r e q uir e d b ut all o w e d if t h e i n v e sti g at or c o n si d er s t hi s t o b e cli ni c all y i n di c at e d or if s e v er e 
r e a cti o n s o c c urr e d i niti all y.
3. 1. 2. 6
D et er mi n ati o n of R e c o m m e n d e d P h a s e II D o s e
T h e m o s u n et u z u m a b R P 2 D s will b e at or b el o w t h e r e s p e cti v e M T D ( or M A D) f or a n y 
c o m bi n ati o n r e gi m e n t e st e d i n t h e P h a s e I b Gr o u p s A a n d B.  A mi ni m u m of 3 p ati e nt s 
f or at l e a st o n e c y cl e will b e tr e at e d at a gi v e n m o s u n et u z u m a b d o s e l e v el f or t h e 
c o m bi n ati o n r e gi m e n i n Gr o u p A a n d Gr o u p B
b ef or e d e cl ari n g R P 2 D _ A a n d R P 2 D _ B, 
r e s p e cti v el y.  T h e I M C will r e c o m m e n d R P 2 D s b a s e d o n t h e M T D/ M A D d et er mi n e d i n 
d o s e e s c al ati o n a n d a r e vi e w of t h e t ot alit y of t h e P h a s e I b d at a t h at i n cl u d e s t h e s af et y 
pr ofil e of st u d y tr e at m e nt b e y o n d t h e D L T a s s e s s m e nt wi n d o w.  T h e I M C will r e vi e w all 
tr e at m e nt e m er g e nt a d v er s e e v e nt s, Gr a d e 3 a d v er s e e v e nt s, s eri o u s a d v er s e e v e nt s, 
D L T s, a n d d o s e m o difi c ati o n s d u e t o a d v er s e e v e nt s.  T h e I M C will m a k e a 
r e c o m m e n d ati o n f or t h e R P 2 D of M- CH O P ( R P 2 D _ A) a n d M -C H P -p ol a ( R P 2 D _ B).  
A d diti o n al s af et y, t ol er a bilit y, P K d at a, a n d pr eli mi n ar y effi c a c y d at a at t h e R P 2 D f or 
eit h er c o m bi n ati o n m a y b e c oll e ct e d i n P h a s e I b e x p a n si o n c o h ort s if r e c o m m e n d e d b y 
t h e I M C.
3. 1. 3
P h a s e I b E x p a n si o n 
Aft er t h e d o s e -fi n di n g st a g e of M-C H O P a n d/ or M -C H P -p ol a, u p t o 2 0 p ati e nt s m a y b e 
e nr oll e d i n a n e x p a n si o n c o h ort f or p ati e nt s wit h pr e vi o u sl y tr e at e d B -c ell N H L (i. e., t h e 
s a m e p ati e nt p o p ul ati o n a s t h e d o s e -e s c al ati o n p h a s e).  P ati e nt s m a y b e tr e at e d at or 
b el o w t h e M T D or M A D t o o bt ai n a d diti o n al s af et y, t ol er a bilit y, a n d P K d at a, a s w ell a s 
pr eli mi n ar y a nti -t u m or a cti vit y at diff er e nt m o s u n et u z u m a b d o s e l e v el s.
If t h e fr e q u e n c y of Gr a d e3 t o xi citi e s or ot h er u n a c c e pt a bl e t o xi citi e s at t h e i niti al 
e x p a n si o n -st a g e d o s e l e v el s u g g e st t h at t h e M T D h a s b e e n e x c e e d e d, e nr oll m e nt at t h at 


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 7 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
d o s e l e v el of m o s u n et u z u m a b will b e h alt e d.  C o n si d er ati o n will t h e n b e gi v e n t o 
e nr olli n g p ati e nt s i n a n e x p a n si o n c o h ort at a l o w er d o s e l e v el or wit h a n alt er n at e 
r e gi m e n ( s e e S e cti o n 3. 1. 2. 2 ).
P ati e nt s i n t h e d o s e -e x p a n si o n c o h ort will b e eli gi bl e t o r e c ei v e st u d y tr e at m e nt aft er 
C y cl e 1 pr o vi d e d t h at t h e y m e et t h e s a m e crit eri a f or a c c e pt a bl e t o xi cit y a n d o n g oi n g 
cli ni c al b e n efit a s o utli n e d f or t h e d o s e -e s c al ati o n c o h ort s i n S e cti o n 3. 1. 2. 4 .
T h e d e ci si o n t o o p e n a n e x p a n si o n c o h ort f or eit h er M -C H O P or M -C H P -p ol a will b e 
m a d e b y t h e S p o n s or, u p o n r e c o m m e n d ati o n fr o m t h e I M C a n d i n c o n s ult ati o n wit h t h e 
Pri n ci p al I n v e sti g at or s b a s e d o n a r e vi e w of t h e d at a a v ail a bl e at t h at ti m e.
3. 1. 4
P h a s e II: S af et y  Gr o u p C
A mi ni m u m of 1 0 a n d a m a xi m u m of a p pr o xi m at el y 4 0 p ati e nt s wit h pr e vi o u sl y u ntr e at e d 
D L B C L will b e e nr oll e d i n Gr o u p C pri or t o i niti ati o n of t h e r a n d o mi z e d P h a s e II st ag e of 
t hi s tri al.  Pri or t o o p e ni n g e nr oll m e nt i nt o Gr o u p C, t h e I M C will r e vi e w t h e cli ni c al d at a 
f or all p ati e nt s e nr oll e d i n Gr o u p A, i n cl u di n g at l e a st 3 p atie nt s w h o h a v e r e c ei v e d a 
mi ni m u m of 1 c y cl e of M -C H O P ( R P 2 D _ A; r ef er t o S e cti o n 3. 1. 1. 2 ).
P ati e nt s will b e tr e at e d wit h M -C H O P ( R P 2 D _ A) a c c or di n g t o t h e s c h e d ul e e st a bli s h e d 
i n t h e P h a s e I b st a g e of t h e tri al.  T h e I M C will r e vi e w t h e fir st 6 p ati e nt s h a vi n g 
c o m pl et e d at l e a st 2 c y cl e s of M -C H O P t o c o nfir m t h e R P 2 D f or t h e r a n d o mi z e d 
P h a s e II e x p a n si o n st a g e.
If, i n t h e fir st 6 p ati e nt s, t h e fr e q u e n c y of Gr a d e 3 or hi g h er t o xi citi e s or ot h er 
u n a c c e pt a bl e t o xi citi e s i n t h e s af et y c o h ort s u g g e st t h at t h e M T D f or p ati e nt s wit h 
pr e vi o u sl y u ntr e at e d D L B C L h a s b e e n e x c e e d e d, a c cr u al at t h at d o s e l e v el of 
m o s u n et u z u m a b will b e h alt e d; t hi s d e ci si o n will b e m a d e b y t h e S p o n s or, u p o n 
r e c o m m e n d ati o n fr o m t h e I M C i n c o n s ult ati o n wit h t h e M edi c al M o nit or a n d Pri n ci p al 
I n v e sti g at or s.  C o n si d er ati o n will t h e n b e gi v e n t o e nr olli n g p ati e nt s wit h o n e or m or e of 
t h e f oll o wi n g m o difi c ati o n s:

If a c ut e t o xi cit y i s g e n er all y o b s er v e d pri or t o t h e m o s u n et u z u m a b C 1 D 1 5 d o s e 
(i. e., aft er 1 m g i nf u si o n [ gi v e n o n C 1 D 1 or C 1 D 2] or 2 m g i nf u si o n o n C 1 D 8), t h e 
f oll o wi n g a dj u st m e nt s t o d o s e s c h e d ul e a n d/ or ot h er miti g ati o n str at e gi e s m a y b e 
t e st e d: 
–
I n cl u di n g c orti c o st er oi d pr e-p h a s e tr e at m e nt ( pr e d ni s o n e 1 0 0 m g d ail y) f or 7 d a y s 
pri or t o C 1 D 1  
T hi s m o difi c ati o n will b e pri oriti z e d, a s it i s c o n si st e nt wit h 
r e c o m m e n d ati o n s f or p ati e nt s wit h D L B C L at ri s k f or e arl y 
tr e at m e nt-r el at e d t o xi citi e s wit h R-C H O P tr e at m e nt ( Pfr e u n d s c h u h et al. 
2 0 1 0; Till y et al. 2 0 1 5)
–
D el a yi n g of t h e fir st d o s e of m o s u n et u z u m a b b y 1 w e e k i n C y cl e 1 wit h C H O P 
a d mi ni str ati o n o n C 1 D 1 a n d m ai nt ai ni n g m o s u n et u z u m a b ste p-u p d osi n g , st arti n g 


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 8 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
wit h 1 m g o n C 1 D 8, t h e n 2
m g o n C 1 D 1 5, a n d t h e m o s u n et u z u m a b R P 2 D o n C 2 D 1 
( s e e Fi g ur e 2 )  
T hi s m o s u n et u z u m a b s c h e d ul e m o difi c ati o n will b e a s s e s s e d if pr e -p h a s e 
c orti c o st er oi d tr e at m e nt d o e s n ot s uffi ci e ntl y miti g at e t o xi citi e s a s s o ci at e d 
wit h ste p-u p d osi n g m o s u n et u z u m a b a d mi ni str ati o n o n C 1 D 1 or C 1 D 2 a n d 
C 1 D 8.  D el a y e d m o s u n et u z u m a b d o si n g m a y b e a s s e s s e d wit h pr e -p h a s e 
c orti c o st er oi d if t hi s i nt er v e nti o n pr o vi d e d s o m e b e n efit i n miti g ati n g 
t o xi citi e s b a s e d o n r e vi e w of t h e s af et y d at a b y t h e I M C, st u d y 
i n v e sti g at or s, a n d S p on s or st u d y t e a m.

If t o xi cit y g e n er all y o c c ur s aft er t h e C 1 D 1 5 m o s u n et u z u m a b d o s e:
–
R e d u cti o n of m o s u n et u z u m a b t o a d o s e l e v el 2 5 % l o w er t h a n t h e i niti all y t e st e d 
R P 2 D
P ati e nt s i n t h e s af et y c o h ort will b e eli gi bl e t o r e c ei v e st u d y tr e at m e nt aft er C y cl e 1 
pr o vi d e d t h at t h e y m e et t h e s a m e crit eri a f or a c c e pt a bl e t o xi cit y a n d o n g oi n g cli ni c al 
b e n efit a s o utli n e d f or t h e d o s e -e s c al ati o n c o h ort s i n S e cti o n 3. 1. 2. 4 .
T h e i D M C will r e vi e w s af et y d at a at l e a st aft er t h e fir st 1 0 p ati e nt s h a v e c o m pl et e d at 
l e a st 2 c y cl e s of M-C H O P at t h e I M C -c o nfir m e d R P 2 D pri or t o m a ki n g r e c o m m e n d ati o n s 
f or t h e r a n d o mi z e d P h a s e II e x p a n si o n st a g e (r ef er t o S e cti o n 3. 1. 5 ).
E nr oll m e nt m a y c o nti n u e i nt o Gr o u p C u p t o 4 0 p ati e nt s u ntil t h e r a n d o mi z e d P h a s e II 
p orti o n of t h e st u d y i s o p e n t o e nr oll m e nt.
3. 1. 5
P h a s e II R a n d o mi z e d D o s e E x p a n si o n
O n c e t h e fir st 1 0 p ati e nt s i n Gr o u p C h a v e c o m pl et e d at l e a st t h e fir st 2 c y cl e s of st u d y 
tr e at m e nt at t h e I M C-c o nfir m e d R P 2 D t o b e e v al u at e d i n t h e r a n d o mi z e d P h a s e II 
p orti o n, t h e i D M C will a s s u m e r e s p o n si biliti e s t o r e vi e w t h e s af et y d at a i n Gr o u p C a n d 
will r e c o m m e n d w h et h er t h e d at a s u p p ort o p e ni n g t h e r a n d o mi z e d P h a s e II e x p a n si o n t o 
t h e S p o n s or. 
P h a s e II r a n d o mi z ati o n will st art o nl y aft er t h e R P 2 D _ B h a s b e e n d et er mi n e d b y t h e 
I MC, a n d t h e i D M C h a s r e c o m m e n d e d o p e ni n g t h e r a n d o mi z e d P h a s e II e x p a n si o n.
T h e P h a s e II st a g e i s a r a n d o mi z e d, o p e n -l a b el, c o ntr oll e d p orti o n of t h e st u d y 
c o m p ari n g t h e f oll o wi n g tr e at m e nt r e gi m e n s i n p ati e nt s wit h pr e vi o u sl y u ntr e at e d D L B C L 
(Fi g ur e 1 ):

Ar m 1:  M- C H P -p ol a ( n 4 0)

Ar m 2:  R- C H P -p ol a ( n 2 0) 

Ar m 3:  M- C H O P ( n u p t o 3 0)


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 9 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
A r a n d o mi z ati o n r ati o of 2: 1: 2 will b e u s e d u ntil a t ot al of u p t o 4 0 p ati e nt s h a v e r e c ei v e d 
M- C H O P, i n cl u di n g Gr o u p C s af et y c o h ort a n d Ar m 3.  T h er e aft er, a r ati o of 2: 1 will b e 
u s e d t o e nr oll p ati e nt s i nt o t h e M -C H P -p ol a or R -C H P -p ol a ar m.
T h e pri m ar y e n d p oi nt i s P E T -C T C R r at e at t h e ti m e of pri m ar y r e s p o n s e a s s e s s m e nt 
p er t h e 2 0 1 4 L u g a n o R e s p o n s e Crit eri a a s a s s e s s e d b y a n I R C.  R ef er t o T a bl e 1 f or a 
c o m pl et e li st of P h a s e II o bj e cti v e s a n d e n d p oi nt s.  
Str atifi c ati o n f a ct or s ar e I PI ( 2 v s. 3 5) a n d pr e s e n c e or a b s e n c e of b ul k y di s e a s e, 
d ef i n e d a s at l e a st o n e 7. 5 c m l e si o n at b a s e li n e.
3. 2
E N D O F S T U D Y A N D L E N G T H O F S T U D Y
T h e e n d of t hi s st u d y i s d efi n e d a s t h e d at e w h e n t h e l a st p ati e nt, l a st vi sit o c c ur s.  T h e 
e n d of t h e st u d y i s e x p e ct e d t o o c c ur a p pr o xi m at el y 3 0 m o nt h s aft er t h e l a st p ati e nt i s 
e nr oll e d t o all o w all p ati e nt s t o h a v e u p t o 2. 5 y e ar s of f oll o w u p.  T h e t ot al l e n gt h of t h e 
st u d y, fr o m s cr e e ni n g of t h e fir st p ati e nt t o t h e e n d of t h e st u d y, i s e x p e ct e d t o b e 
a p pr o xi m at el y 6 0 m o nt h s.
I n a d diti o n, t h e S p o n s or m a y d e ci d e t o t er mi n at e t h e st u d y at a n y ti m e.
3. 3
R A TI O N A L E F O R S T U D Y D E SI G N
T h e c o m bi n ati o n of t h e C D 2 0 -t ar g eti n g m o n o cl o n al a nti b o d y rit u xi m a b i n c o m bi n ati o n 
wit h C H O P i s t h e c urr e nt S O C f or pr e vi o u sl y u ntr e at e d D L B C L.  A n o n g oi n g P h a s e III 
st u d y ( G O 3 9 9 4 2/ P O L A RI X ) i s c o m p ari n g R-C H O P wit h R -C H P -p ol a i n t hi s p ati e nt 
p o p ul ati o n.  T hi s P h a s e I b/II st u d y i s d e si g n e d t o e v al u at e t h e p ot e nti al of r e pl a ci n g 
rit u xi m a b i n a r e gi m e n d e si g n e d f or t h e tr e at m e nt of p ati e nt s wit h D L BC L ( a n d ot h er 
B- c ell N H L s).
3. 3. 1
R ati o n al e f or P ol at u z u m a b V e d oti n D o s e a n d S c h e d ul e
At t he i niti ati o n of t his st u d y , o v er 5 0 0 p ati e nt s h a d b e e n e nr oll e d i n ei g ht tri al s
a d mi ni st eri n g p ol at u z u m a b v e d oti n t o tr e at B -c ell m ali g n a n ci e s.  At t h e d o s e of 1. 8 
m g/ k g e v er y 2 1 d a y s, p ol at u z u m a b v e d oti n h a s b e e n w ell t ol er at e d a s m o n ot h er a p y a n d 
i n c o m bi n ati o n wit h a n a nti-C D 2 0 m o n o cl o n al a nti b o d y i n p ati e nt s wit h R/ R B -c ell N H L, 
wit h e x p e ct e d t o xi citi e s i n cl u di n g c yt o p e ni a s a n d p eri p h er al n e ur o p at h y.  I n p ati e nt s wit h 
pr e vi o u sl y u ntr e at e d D L B C L, p ol at u z u m a b v e d oti n at 1. 8 m g/ k g i n c o m bi n ati o n wit h R -
C H P w a s a d mi ni st er e d t o 4 5 p ati e nt s, a n d p ol at u z u m a b v e d oti n at 1. 8 m g/ k g i n 
c o m bi n ati o n wit h C H P a n d a n ot h er a nti -C D 2 0 m o n o cl o n al a nti b o d y ( o bi n ut u z u m a b) w a s 
a d mi ni st er e d t o 1 7 p ati e nt s.  T h e s af et y pr ofil e of R -C H P -p ol a i s c o m p ar a bl e t o t h at 
o b s er v e d w h e n p ati e nt s r e c ei v e tr e at m e nt wit h t h e S O C R -C H O P, wit h t o xi cit y b ei n g 
pri m aril y h e m at ol o gi c i n n at ur e ( s e e t h e P ol at u z u m a b V e d oti n I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e f or 
a d diti o n al d et ail s).  T h e c o m bi n ati o n of 6 c y cl e s of R -C H P -p ol a i s c urr e ntl y b ei n g 
i n v e sti g at e d i n a P h a s e III tri al co m p ar e d wit h 6 c y cl e s of R -C H O P (rit u xi m a b gi v e n f or a 
t ot al of 8 c y cl e s i n b ot h ar m s) a s p ot e nti al tr e at m e nt f or p ati e nt s wit h pr e vi o u sl y 
u ntr e at e d D L B C L ( St u d y G O 3 9 9 4 2/ P O L A RI X ).


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 0 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
3. 3. 2
R ati o n al e f or M o s u n et u z u m a b D o s e a n d S c h e d ul e
M o s u n et u z u m a b 
I n t hi s st u d y, m o s u n et u z u m a b will b e a d mi ni st er e d i ntr a v e n o u sl y o n a 2 1 -d a y c y cl e wit h 
pr e m e di c ati o n s ( c orti c o st er oi d s, a nti -p yr eti c, a nti -hi st a mi n e s a s d e s cri b e d i n 
S e cti o n 4. 3. 2. 1 ) a n d o n a C y cl e 1 ste p-u p d o s e s c h e d ul e e st a bli s h e d i n t h e o n g oi n g 
fir st-i n-h u m a n P h a s e I st u d y, G O 2 9 7 8 1 ( s e e S e cti o n 1. 2. 2 a n d Fi g ur e 2 ) t o miti g at e t h e 
ri s k of a c ut e t o xi citi e s ( e. g., C R S, T L S, C N S t o xi cit y).  Wit h t h e C y cl e 1 ste p-u p d osi n g
s c h e d ul e, m o s u n et u z u m a b i s gi v e n at a fl at d o s e of 1 m g o n D a y 1 ( or D a y 2), 2 m g o n 
D a y 8, a n d t h e pl a n n e d t e st d o s e o n D a y 1 5.  T h e C 1 D 1 5 d o s e will t h e n b e a d mi ni st er e d 
o n c e p er c y cl e i n s u b s e q u e nt c y cl e s.
T h e I L -6 r e s p o n s e a n d c urr e nt s af et y pr o fil e of m o s u n et u z u m a b i n St u d y G O 2 9 7 8 1 
s u g g e st t h at hi g h er d o s e s of m o s u n et u z u m a b m a y b e m or e t ol er a bl e a n d p ot e nti all y 
m or e effi c a ci o u s w h e n a d mi ni st er e d u si n g t h e 
ste p-u p d o si n g s c h e m e c o m p ar e d wit h 
fl at d o si n g ( r ef er t o S e cti o n 1. 2. 2 a n d t h e M o s u n et u z u m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e f or 
a d diti o n al d et ail s) .  T hi s pr o vi d e s a r ati o n al e f or m ai nt ai ni n g t h e s a m e step- u p d o s e
s c h e d ul e i n c o m bi n ati o n wit h C H O P a n d C H P -p ol a.  T h er ef or e, t h e m o s u n et u z u m a b 
1 m g C 1 D 1
( or C 1 D 2) d o s e l e v el a n d t h e 2 m g C 1 D 8 d o s e l e v el will n ot b e m o difi e d i n 
t h e d o s e-fi n di n g p orti o n of t hi s st u d y. 
D o s e e s c al ati o n of t h e D a y 1 5 t e st d o s e i n t h e P h a s e I/I b St u d y G O 2 9 7 8 1 i s o n g oi n g.  
A s of 8 O ct o b er 2 0 1 8, b ot h t h e 1. 0 m g/ 2. 0 m g/ 1 3. 5 m g a n d t h e 1. 0 m g/ 2. 0 m g/ 2 0 m g 
d o s e l e v el s u si n g t h e Gr o u p B d o si n g s c h e d ul e h a v e cl e ar e d t h e D L T a s s e s s m e nt 
p eri o d.  N o D L T s w er e o b s er v e d i n t h e 1. 0 m g/ 2. 0 m g/ 1 3. 5 m g d o s e e s c al ati o n c o h ort. 
I n cl u di n g t h e s u b s e q u e nt e xt e n si o n c o h ort, a t ot al of 4 1 p ati e nt s h a v e r e c ei v e d 
m o s u n et u z u m a b at 1 3. 5 m g.  A d v er s e e v e nt s r e p ort e d a p p e ar e d t o b e c o n si st e nt wit h 
t h o s e o b s er v e d wit h m o s u n et u z u m a b at l o w er d o s e l e v el s.  T h e 1. 0 m g/ 2. 0 m g/ 2 0 m g 
d o s e l e v el h a s al s o cl e ar e d t h e D L T a s s e s s m e nt wit h 6 p ati e nt s.  T h er e w a s o n e D L T of 
Gr a d e 3 h y p o p h o s p h at e mi a o b s er v e d w hi c h w a s a s y m pt o m ati c a n d r e s ol v e d i n 3 d a y s 
wit h p h o s p h at e tr e at m e nt.  T h e m a xi m u m t ol er at e d d o s e of m o s u n et u z u m a b h a s n ot y et 
b e e n r e a c h e d a n d d o s e e s c al ati o n c o nti n u e s i n St u d y G O 2 9 7 8 1 .
T h er ef or e, t h e m o s u n et u z u m a b st arti n g d o s e f or t hi s st u d y (i n c o m bi n ati o n wit h C H O P) 
will b e 1
m g ( D a y 1), 2 m g ( D a y 8), a n d 1 3. 5 m g ( D a y 1 5), f oll o w e d b y 1 3. 5 m g o n D a y
1 
of  all s u b s e q u e nt 2 1-d a y c y cl e s of m o s u n et u z u m a b tr e at m e nt.  T h e r ati o n al e f or t h e 
st arti n g m o s u n et u z u m a b t e st d o s e l e v el of 1 3. 5 m g o n D a y 1 5 i s b a s e d o n t h e cli ni c al 
d at a fr o m St u d y G O 2 9 7 8 1 t h at s u p p ort s t h e s af et y a n d t ol er a bilit y of t hi s d o s e a s a 
si n gl e a g e nt. P ot e nti al o v erl a p pi n g t o xi citi e s b et w e e n m o s u n et u z u m a b i n c o m bi n ati o n 
wit h C H O P or C H P -p ol a b a s e d o n t h e s af et y/t o xi cit y pr ofil e s of t h e s e a g e nt s k n o w n t o 
d at e i n cl u d e I R R s/ C R S, n e utr o p e ni a a n d i nfe cti o n s, t hr o m b o c yt o p e ni a, T L S, p eri p h er al 
n e ur o p at h y, a n d h e p at ot o xi cit y.  T h e s e p ot e nti al t o xi citi e s ar e c o n si d er e d t o b e 
m o nit or a bl e a n d m a n a g e a bl e.
I n St u d y G O 2 9 7 8 1, m o st tr e at m e nt-e m er g e nt a d v er s e 
e v e nt s, i n cl u di n g C R S, o c c urr e d aft er t h e fir st d o s e of m o s u n et u z u m a b tr e at m e nt wit h 


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 1 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
t h e hi g h e st fr eq u e n c y o b s er v e d wit hi n t h e fir st w e e k of t h e fir st tr e at m e nt c y cl e.  S p e cifi c 
s af et y m o nit ori n g a n d miti g ati o n m e a s ur e s, i n cl u di n g m a n d at or y h o s pit ali z ati o n aft er t h e 
fir st a d mi ni str ati o n of m o s u n et u z u m a b f or 2 4 h o urs , h a v e b e e n i n c or p or at e d i nt o t h e 
s af et y pl a n ( see S e cti o n 5 f or d et ail s).
M o s u n et u z u m a b i n C o m bi n ati o n wit h 6 C y cl e s of C H O P
T h e c o m bi n ati o n of 6 c y cl e s of C H O P wit h t h e C D 2 0 -t ar g eti n g a nti b o d y rit u xi m a b 
r e m ai n s t h e S O C f or t h e tr e at m e nt of p ati e nt s wit h pr e vi o u sl y u ntr e at e d D L B C L.  T hi s 
r e gi m e n pr o vi d e s a r ati o n al e t o t e st t h e T-c ell e n g a gi n g bi s p e cifi c C D 2 0/ C D 3 t ar g eti n g 
a nti b o d y, m o s u n et u z u m a b, i n c o m bi n ati o n wit h C H O P, r e pl a ci n g rit u xi m a b a s a 
p ot e nti all y s u p eri or C D 2 0 -t ar g eti n g a g e nt.  I n t hi s c o m bi n ati o n, m o s u n et u z u m a b will b e 
a d d e d t o 6 c y cl e s of C H O P gi v e n at st a n d ar d d o s e s a n d s c h e d ul e s ( S e e S e cti o n 4. 3. 3. 2
a n d Fi g ur e 3 ).
T h e st arti n g d o s e of m o s u n et u z u m a b i n t h e P h a s e I b p orti o n of t hi s st u d y i s 1 m g 
( C 1 D 1), 2 m g ( C 1 D 8), a n d 1 3. 5 m g ( C 1 D 1 5), f oll o w e d b y 1 3. 5 m g o n D a y 1 of 
s u b s e q u e nt c y cl e s.  O n t h e b a si s of t h e d o si n g r ul e s o utli n e d i n S e cti o n 3. 1. 2. 2 , t h e 
C 1 D 1 5 d o s e m a y b e e s c al at e d or d e -e s c al at e d i n t hi s st u d y t o d efi n e t h e M T D/ M A D a n d 
R P 2 D _ A.  Alt er n at e d o si n g s c h e d ul e s a n d/ or pr etr e at m e nt wit h pr e -p h a s e 
c orti c o st er oi d s pri or t o st arti n g st u d y tr e at m e nt m a y b e c o n si d er e d ( s e e S e cti o n 3. 1. 2. 2 ).
A s d e s cri b e d a b o v e, t h e r ati o n al e f or st arti n g wit h m o s u n et u z u m a b 1 m g ( C 1 D 1), 2 m g 
( C 1 D 8), an d 1 3. 5 m g ( C 1 D 1 5) i s t h at t hi s d o si n g h a d a c c e pt a bl e s af et y a n d t ol er a bilit y i n 
St u d y G O 2 9 7 8 1.  F urt h er m or e, tr e at m e nt -e m er g e nt a d v er s e e v e nt s m o st fr e q u e ntl y 
o c c ur e arl y f oll o wi n g t h e fir st i nf u si o n s of m o s u n et u z u m a b ( 1 m g o n D a y 1, 2 m g o n 
D a y 8) r at h er t h a n a ft er t h e C 1 D 1 5 m o s u n et u z u m a b d o s e a n d c a n g e n er all y b e 
miti g at e d wit h m a n a g e m e nt g ui d eli n e s f or tr e at m e nt -e m er g e nt a d v er s e e v e nt s ( s e e 
S e cti o n 5. 1. 7 ).
P ati e nt s will r e c ei v e C H O P pri or t o r e c ei vi n g m o s u n et u z u m a b o n D a y 1 of e a c h c y cl e, 
b e c a u s e a d mi ni str ati o n of C H O P i s g e n er all y w ell t ol er at e d wit h S O C s u p p orti v e 
m e di c ati o n s ( e. g., a nti -e m eti c s).  O n d a y s t h at m o s u n et u z u m a b I V c orti c o st er oi d 
pr e m e di c ati o n o v erl a p s wit h t h e pr e d ni s o n e 1 0 0 m g P O d o s e, t h e I V c orti c o st er oi d 
pr e m e di c ati o n s h o ul d b e o mitt e d.
M o s u n et u z u m a b i n C o m bi n ati o n wit h 6 C y cl e s of C H P -P ol a
W h il e R-C H O P r e m ai n s t h e S O C tr e at m e nt f or p ati e nt s wit h pr e vi o u sl y u ntr e at e d 
D L B C L , pr o mi si n g pr eli mi n ar y d at a wit h R-C H P -p ol a ( Till y et al. 2 0 1 6, 2 0 1 7) h a s l e d t o a 
P h a s e III st u d y c o m p ari n g R-C H O P wit h R -C H P -p ol a i n St u d y G O 3 9 9 4 2/ P O L A RI X.  
T hi s pr o vi d e s a r ati o n al e f or t e sti n g m o s u n et u z u m a b i n c o m bi n ati o n wit h C H P -p ol a, 
r e pl a ci n g t h e rit u xi m a b wit h t h e C D 2 0/ C D 3t ar g eti n g bi s p e cifi c a nti b o d y 
m o s u n et u z u m a b a s a p ot e nti all y s u p eri or C D 2 0 -t ar g eti n g a g e nt ( s e e S e cti o n 4. 3. 3. 3 ).  I n 
t hi s c o m bi n ati o n, C H P-p ol a will b e gi v e n o n D a y 1 of e a c h c y cl e, f oll o w e d b y 
m o s u n et u z u m a b 1 m g o n D a y 2, 2 m g o n D a y 8, a n d t h e R P 2 D _ A of m o s u n et u z u m a b 


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 2 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
( R P 2 D _ A R P 2 D of m o s u n et u z u m a b i n c o m bi n ati o n wit h C H O P) o n D a y 1 5 of t h e fir st 
c y cl e.  S u b s e q u e ntl y, t h e D a y 1 5 d o s e of m o s u n et u z u m a b will b e gi v e n o n D a y 2 of 
C y cl e 2, a n d o n D a y 1 or 2 i n C y cl e s 3 a n d b e y o n d.  Alt er n at e d o si n g s c h e d ul e s a n d/ or 
pr etr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s pri or t o st arti n g st u d y tr e at m e nt m a y b e c o n si d er e d 
( s e e S e cti o n 3. 1. 2. 2 ).
I n t he P h ase 1 p orti o n of t he st u d y, t he r ati o n al e f or gi vi n g m o s u n et u z u m a b o n D a y 2 i s 
t o e n s ur e p ati e nt s h a v e r e c o v er e d fr o m p ot e nti al a c ut e, tr e at m e nt-e m er g e nt t o xi citi e s 
( e. g., i nf u si o n-r el at e d t o xi citi e s) d u e t o p ol at u z u m a b v e d oti n b ef or e a d mi ni st eri n g 
m o s u n et u z u m a b.  If p ati e nt s t ol er at e b ot h p ol at u z u m a b v e d oti n a n d m o s u n et u z u m a b
w e ll i n C y cl e s 1 a n d 2, b ot h a g e nt s m a y b e gi v e n o n t h e s a m e d a y i n f ut ur e s u b s e q u e nt 
c y cl e s of tr e at m e nt. 
T h e r ati o n al e f or st arti n g wit h M -C H P -p ol a at t h e R P 2 D _ A f or M -C H O P i s t h at t h e s af et y 
pr ofil e of C H O P a n d C H P -p ol a i s g e n er all y c o m p ar a bl e, wit h m ai nl y h e m at ol o gi c t o xi cit y 
( Till y et al. 2 0 1 6; P ol at u z u m a b V e d oti n I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e).  T h er ef or e, s af et y of t h e 
c o m bi n ati o n wit h m o s u n et u z u m a b m a y al s o b e si mil ar, a n d t e sti n g of t h e R P 2 D _ A i n 
c o m bi n ati o n wit h C H P -p ol a m a y e n a bl e d et er mi ni n g t h e R P 2 D _ B ( m o s u n et u z u m a b 
R P 2 D i n c o m bi n ati o n wit h C H P -p ol a) effi ci e ntl y a n d mi ni mi z e e x p o si n g p ati e nt s t o 
s u b o pti m al d o s e s of m o s u n et u z u m a b d uri n g d o s e e s c al ati o n.  L o w er a n d/ or alt er n at e 
d o si n g s c h e d ul e s a n d/ or pr etr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s pri or t o st arti n g st u d y 
tr e at m e nt m a y b e c o n si d er e d if t h e i niti al r e gi m e n d o e s n ot h a v e a n a c c e pt a bl e s af et y 
pr ofil e ( s e e S e cti o n 3. 1. 2. 2 ).
I n t he P h ase II p orti o n of t he st u d y, M-C H P -p ol a will be gi ve n o n D a y 1 of e a c h c y cle, 
wit h m os u net u z u m a b 1 m g o n D a y 1 of C y cle 1, 2 m g o n D a y 8, a n d t he R P 2 D _ B of 
m os u net u z u m a b ( R P 2 D _ B R P 2 D of m os u net u z u m a b i n c o m bi n ati o n wit h C H P -P ol a) 
o n D a y 1 5 of t he first c y cle.  S u bse q ue ntl y, t he D a y 1 5 d ose of m os u net u z u m a b will be 
gi ve n o n D a y 1 of C y cle 2, a n d o n D a y 1 i n C y cles 3 a n d be y o n d.  T he r ati o n ale f or 
gi vi n g m os u net u z u m a b a n d C H P -P ol a o n t he s a me d a y is b ase d o n d at a fr o m t he 
G O 4 0 5 1 6 st u d y, a n d t he G O 4 0 5 1 5 Gr o u p C M -C H O P c o h ort.
M o s u n et u z u m a b m a y b e c o nti n u e d aft er c o m pl eti o n of 6 c y cl e s of c o m bi n ati o n t h er a p y 
wit h C H O P or C H P -p ol a i n p ati e nt s w h o h a v e eit h er a P R or S D at t h e pri m ar y r e s p o n s e 
a s s e s s m e nt b y P E T -C T f or u p t o a n a d diti o n al 1 1 c y cl e s or i n t h e a b s e n c e of 
pr o gr e s si v e di s e a s e a n d a c c e pt a bl e s af et y ( s e e S e cti o n 3. 1. 2. 4 ).  T h e r ati o n al e f or t h e 
o pti o n t o c o nti n u e d o si n g wit h m o s u n et u z u m a b i s t o e v al u at e w h et h er m o s u n et u z u m a b 
tr e at m e nt h a s t h e p ot e nti al t o pr o vi d e a d diti o n al cli ni c al b e n efit i n p ati e nt s wit h a cti v e 
di s e a s e b ur d e n.
3. 3. 3
R ati o n al e f or C o ntr ol Gr o u p
C o m p ari n g t h e effi c a c y a n d s af et y of M -C H P -p ol a wit h R -C H P -p ol a i n t h e e x pl or at or y 
r a n d o mi z e d P h a s e II p orti o n of t h e st u d y will e n a bl e a pr eli mi n ar y c o m p ari s o n of t h e 
r el ati v e i m p a ct of e a c h C D 2 0-t ar g eti n g m ol e c ul e wit h t h e C H P-p ol a b a c k b o n e, t h er e b y 


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 3 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
i nf or mi n g f ut ur e d e v el o p m e nt i n D L B C L.  I n or d er t o mi ni mi z e v ari a bilit y a n d c u m ul ati v e 
t o xi cit y b et w e e n t h e tr e at m e nt ar m s, p ol at u z u m a b v e d oti n pl u s C H P t h er a p y will b e 
li mit e d t o 6 c y cl e s i n t hi s st u d y (i n b ot h rit u xi m a b a n d m o s u n et u z u m a b ar m s). 
3. 3. 4  
R ati o n al e f or P ati e nt P o p ul ati o n a n d A n al y si s Gr o u p s
T h e g o al of t hi s st u d y i s t o t e st t h e s af et y a n d t ol er a bilit y a n d t o d et er mi n e t h e R P 2 D of 
m o s u n et u z u m a b i n c o m bi n ati o n wit h C H P -p ol a a n d i n c o m bi n ati o n wit h C H O P, wit h t h e 
ulti m at e g o al of t e sti n g w h et h er r e pl a c e m e nt of rit u xi m a b wit h m o s u n et u z u m a b a s a 
p ot e nti all y s u p eri or C D 2 0 -dir e ct e d t h er a p y c a n i m pr o v e o ut c o m e s f or p ati e nt s wit h 
pr e vi o u sl y u ntr e at e d D L B C L.
P h a s e I b P ati e nt P o p ul ati o n
P ati e nt s wit h pr e vi o u sl y tr e at e d R/ R B -c ell N H L w h o h a v e r e c ei v e d at l e a st o n e pri or 
s y st e mi c t h er a p y f or t h eir l y m p h o m a i n cl u di n g a C D 2 0-t ar g eti n g a nti b o d y ( e. g., 
rit u xi m a b, o bi n ut u z u m a b, of at u m u m a b) will b e e nr oll e d i n t h e P h a s e I b d o s e-fi n di n g 
c o h ort s.  B e c a u s e p ati e nt s will b e r e c ei vi n g c h e m o t h er a p y wit h eit h er C H O P or 
C H P -p ol a, t h e y n e e d t o b e c o n si d er e d a p pr o pri at e c a n di d at e s f or C H O P -b a s e d t h er a p y 
b y i n v e sti g at or s.  P ati e nt s m u st h a v e r e c ei v e d n o m or e t h a n o n e pri or c yt ot o xi c 
c h e m ot h er a p y c o nt ai ni n g r e gi m e n a n d l e s s t h a n 2 5 0 m g/ m
2 pri or tr e at m e nt wit h 
d o x or u bi ci n ( or e q ui v al e nt a nt hr a c y cli n e d o s e) .  T he r ati o n al e f or li miti n g t h e n u m b er of 
pri or c yt ot o xi c tr e at m e nt s a n d li miti n g pri or a nt hr a c y cli n e tr e at m e nt i s t o r e d u c e t h e ri s k 
of  p ati e nt s d e v el o pi n g c u m ul ati v e c h e m ot h er a p y-r el at e d t o xi citi e s w hil e o n st u d y 
tr e at m e nt ( e. g., l eft v e ntri c ul ar d y sf u n cti on, m y el o s u p pr e s si o n, p eri p h er al n e ur o p at h y), 
w h i c h m a y li mit b ot h t h eir a bilit y t o c o m pl et e 6 c y cl e s of m o s u n et u z u m a b-c o nt ai ni n g 
c o m bi n ati o n t h er a p y a n d t h eir p ot e nti al t o b e n efit fr o m st u d y tr e at m e nt.  Tr e at m e nt wit h 
c o m bi n ati o n s of s y st e mi c c h e m ot h er a p y wit h C D 2 0 -t ar g eti n g a nti b o di e s i s c o n si d er e d 
S O C i n t h e i niti al tr e at m e nt of m a n y B -c ell N H L s t h at ar e e x p e ct e d t o e x pr e s s C D 2 0 a n d 
m a y i m p a ct t h e s af et y pr ofil e of m o s u n et u z u m a b ( e. g., d e pl eti o n of b ot h m ali g n a nt a n d 
cir c ul ati n g n o n -m ali g n a nt B -c ell s m a y p ot e nti all y r e d u c e t h e ri s k of a c ut e tr e at m e nt -
e m er g e nt a d v er s e e v e nt s).  T h e P h a s e I G O 2 9 7 8 1 st u d y e nr oll e d p ati e nt s wit h B -c ell 
N H L w h o g e n er all y h a d l o w b a s eli n e cir c ul ati n g B -c ell l e v el s r el at e d t o pri or l y m p h o m a 
t h er a p y ( G e n e nt e c h, d at a o n fil e).  T h er ef or e, t h e i niti al a s s e s s m e nt of m o s u n et u z u m a b 
i n c o m bi n ati o n wit h C H O P a n d C H P-p ol a will b e d o n e i n a si mil arl y pr etr e at e d p ati e nt 
p o p ul ati o n u si n g a m o s u n et u z u m a b d o si n g s c h e d ul e e st a bli s h e d i n t h e P h a s e I st u d y.  
T o f urt h er a s s e s s t ol er a bilit y of t h e r e gi m e n e st a bli s h e d i n t h e P h a s e I b p orti o n, 
M- C H O P will b e e v al u at e d i n a c o h ort of p ati e nt s wit h pr e vi o u sl y u ntr e at e d D L B C L i n a 
s af et y r u n -i n ( Gr o u p C) pri or t o st arti n g t h e r a n d o mi z e d P h a s e II p orti o n of t h e tri al.  
Gr o u p C i s d e si g n e d t o i d e ntif y cli n i c all y si g nifi c a nt diff er e n c e s i n s af et y a n d t ol er a bilit y 
of  t h e st u d y tr e at m e nt i n tr e at m e nt-n ai v e p ati e nt s, w h er e f u n d a m e nt al diff er e n c e s i n 
di s e a s e a n d i m m u n e c h ar a ct eri sti c s wit h t h e R/ R s etti n g w o ul d w arr a nt c h a n g e s i n t h e 
st u d y tr e at m e nt r e gi m e n, a s d e s cri b e d i n S e cti o n 3. 1. 2. 2 .


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 4 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
P h a s e II P ati e nt P o p ul ati o n
R- C H O P r e m ai n s t h e S O C t h er a p y i n pr e vi o u sl y u ntr e at e d D L B C L.  Alt h o u g h a b o u t 6 0 % 
of  p ati e nt s ar e c ur e d wit h 6– 8 c y cl e s of R -C H O P c h e m ot h er a p y, a b o ut 1 0 % 1 5 % h a v e 
pri m ar y r efr a ct or y di s e a s e a n d a f urt h er 2 0 % 3 0 % r el a p s e ( C h a g a nti et al. 2 0 1 6). 
Pr o g n o sti c f a ct or s h a v e b e e n st u di e d t o d efi n e p o p ul ati o n s of gr e at er u n m et m e di c al 
n e e d a n d i n cl u d e b ot h cli ni c al f a ct or s a n d m ol e c ul ar c h ar a ct eri sti c s.  T h e s e cli ni c al 
f a ct or s ar e m o st c o m m o nl y d efi n e d t hr o u g h u s e of t h e I PI s c or e.  T h e t ar g et p o p ul ati o n 
of  t hi s st u d y e x cl u d e s p ati e nt s wit h g o o d pr o g n o sti c f a ct or s (I PI 01) w h o alr e a d y d o w ell 
wit h st a n d ar d t h er a p y, w hil e i n cl u di n g p ati e nt s w h o m a y n ot b e a d e q u at el y tr e at e d wit h 
S O C t h er a p y (I PI 2 5).  
3. 3. 5
R ati o n al e f or O p e n -L a b el D e si g n
T h e s af et y pr ofil e of m o s u n et u z u m a b i n p ati e nt s wit h B -c ell N H L r e m ai n s t o b e f ull y 
c h ar a ct eri z e d, a n d, t o d at e, m o s u n et u z u m a b h a s n ot b e e n c o m bi n e d wit h p ol at u z u m a b 
v e d oti n or c h e m ot h er a p y.  I n t hi s st u d y, p ati e nt s r e c ei vi n g t h e fir st d o s e of 
m o s u n et u z u m a b ( wit h C H O P or C H P -p ol a) i n C y cl e s 1 a n d 2 will b e r e q uir e d t o b e 
h o s pit ali z e d f oll o wi n g t h e i nf u si o n t o m o nit or p ati e nt s cl o s el y f or a c ut e tr e at m e nt -
e m er g e nt t o xi citi e s a n d t o pr o vi d e e arl y i nt er v e nti o n if i n di c at e d.  P ati e nt s r e c ei vi n g t h e 
c o ntr ol r e gi m e n of R -C H P -p ol a will n ot r e q uir e r o uti n e h o s pit ali z ati o n f oll o wi n g 
tr e at m e nt.  O pti m al m e di c al m a n a g e m e nt of p ati e nt s o n t hi s st u d y will b e b a s e d o n a 
cl o s e c oll a b or ati o n b et w e e n t h e tr e ati n g p h y si ci a n a n d S p o n s or.  T h er ef or e, it i s n ot 
pr a cti c al f or eit h er t h e tr e ati n g p h y si ci a n or t h e S p o n s or’ s M e di c al M o nit or t o b e bli n d e d 
t o tr e at m e nt.  T h e pri m ar y effi c a c y e n d p oi nt of t h e st u d y ( P E T-C T C R r at e) will b e 
e v al u at e d i n a bli n d e d f a s hi o n b y t h e I R C ( s e e S e cti o n 3. 3. 8 ).
3. 3. 6
R ati o n al e f or Str atifi c ati o n F a ct or s
T h e str atifi c ati o n f a ct or s i n t hi s st u d y ar e I PI s c or e (I PI 2 v s. I PI 35) a n d pr e s e n c e or 
a b s e n c e of b ul k y di s e a s e at b a s eli n e ( d efi n e d a s at l e a st o n e 7. 5 -c m l e si o n).
I PI s c or e i s wi d el y a c c e pt e d a s pr o g n o sti c i n d e x f or D L B C L, w hi c h pr e di ct s t h e ri s k of 
di s e a s e r e c urr e n c e a n d o v er all tr e at m e nt o ut c o m e i n t hi s p ati e nt p o p ul ati o n t hr o u g h fi v e 
a d v er s e pr o g n o sti c ri s k f a ct or s:  di s e a s e st a g e, a g e, p erf or m a n c e st at u s, s er u m l a ct at e 
d e h y dr o g e n a s e ( L D H) l e v el s, a n d t h e pr e s e n c e or a b s e n c e of m ulti pl e e xtr a n o d al sit e s 
of  l y m p h o m a.  Str atifi c ati o n d uri n g r a n d o mi z ati o n will gr o u p p ati e nt s wit h hi g h e st -ri s k 
di s e a s e (I PI 4 5) a n d hi g h -i nt er m e di at e ri s k di s e a s e (I PI 3), a s t h e s e p o p ul ati o n s h a v e 
b e e n f o u n d a cr o s s st u di e s t o h a v e t h e p o or e st o ut c o m e s fr o m R -C H O P ( S e h n et al. 
2 0 0 7; Z h o u et al. 2 0 1 4).   T h e I PI 3 5 gr o u p will b e str atifi e d a g ai n st I PI 2, a p o p ul ati o n 
t h at t y pi c all y h a s b ett er pr o g n o si s , b ut , p arti c ul arl y w h e n c o m p ar e d wit h l o w -ri s k p ati e nt s 
(I PI 01), c o nti n u e t o h a v e u n m et m e di c al n e e d.
B ul k y di s e a s e w a s f o u n d t o b e i n d e p e n d e ntl y pr o g n o sti c i n t h e Mi n T st u d y 
( Pfr e u n d s c h u h et al. 2 0 0 6) a n d w a s al s o f o u n d t o b e pr o g n o sti c i n t h e N C C N-I PI 
c at e g ori z ati o n ( Z h o u et al. 2 0 1 4), a lt h o u g h t h e s c ori n g s y st e m i n N C C N-I PI utili z e d 


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 5 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
r el ati v e i n cr e a s e s i n L D H a s a s urr o g at e f or b ul k.  L o c al pr a cti c e m a y i n c or p or at e 
r a di ot h er a p y a s c o n s oli d ati o n t o p ati e nt s wit h b ul k y di s e a s e.  I n t hi s st u d y, b ul k y di s e a s e 
at di a g n o si s i s d efi n e d a s at l e a st o n e l e si o n 7. 5 c m a n d will b e u s e d a s a str atifi c ati o n 
f a ct or. 
3. 3. 7
R ati o n al e f or Pri m ar y Effi c a c y  E n d p oi nt
P E T -C T e v al u ati o n of fl u or o d e o x y gl u c o s e ( F D G) -a vi d hi st ol o gi c t y p e s of B -c ell N H L, 
s u c h a s D L B C L, i s r e c o m m e n d e d p er t h e 2 0 1 4 L u g a n o cl a s sifi c ati o n s a s a b a s eli n e 
st a gi n g a s s e s s m e nt a n d a n e v al u ati o n of r e s p o n s e a s s e s s m e n t i n cli ni c al tri al s ( C h e s o n 
et al. 2 0 1 4).  T h e pri m ar y e n d p oi nt of P E T -C T  C R r at e at t h e ti m e of pri m ar y r e s p o n s e 
a s s e s s m e nt ( 6 8 w e e k s aft er C y cl e 6 of st u d y tr e at m e n t or e arl y tr e at m e nt 
di s c o nti n u ati o n) all o w s f or a ti m el y c o m p ari s o n of pr eli mi n ar y effi c a c y b et w e e n M -C H P -
p ol a a n d t h e c o ntr ol ar m, R -C H P -p ol a ( s e e S e cti o n 6. 4. 1 f or st ati sti c al a s s u m pti o n s a n d 
pl a n f or pri m ar y e n d p oi nt).  K e y s e c o n d ar y effi c a c y e n d p oi nt s will b e u s e d t o f urt h er 
c h ar a ct eri z e effi c a c y ( C R a s s e s s e d o n C T, P F S, 1 y e ar P F S, E F S, O R R, D O R, H R Q o L
a s d e s cri b e d i n T a bl e 1 ) a n d s u p p ort c o n cl u si o n s b a s e d o n t h e pri m ar y e n d p oi nt of P E T-
C T C R.
3. 3. 8
R ati o n al e f or I n d e p e n d e nt R e vi e w C o m mitt e e f or R e s p o n s e 
A s s e s s m e nt
A n I R C f or r e s p o n s e a s s e s s m e nt will a s s e s s all p ati e nt s r a n d o mi z e d t o M-C H P -P ol a or 
R- C H P -P ol a i n t h e P h a s e II p orti o n of t h e st u d y f or pri m ar y r e s p o n s e a s s e s s m e nt b y 
P E T -C T t hr o u g h u s e of t h e L u g a n o R e s p o n s e Crit eri a f o r M ali g n a nt L y m p h o m a ( C h e s o n 
et al. 2 0 1 4) , g ui d e d b y a C h art er s p e cifi c t o t h e i n d e p e n d e nt r e vi e w.  T h e I R C f u n cti o n s 
t o e v al u at e t h e pri m ar y e n d p oi nt, C R r at e b y P E T-C T, i n a st a n d ar di z e d m a n n er b y 
b o ar d -c ertifi e d r a di ol o gi st s, n u cl e ar m e di ci n e s p e ci ali st s, a n d b o ar d -c ertifi e d o n c ol o gi st s 
b y bli n d e d i n d e p e n d e nt c e ntr al r e vi e w.
3. 3. 9
R ati o n al e f or I nt er n al M o nit ori n g C o m mitt e e
B e c a u s e t hi s i s t h e fir st tri al t o c o m bi n e m o s u n et u z u m a b wit h C H O P a n d C H P -p ol a, a n 
I MC will b e utili z e d d uri n g t h e P h a s e I b p orti o n of t h e st u d y t o e n s ur e e n h a n c e d p ati e nt 
s af et y w hil e r e c ei vi n g st u d y tr e at m e nt.  O n t h e b a si s of tri al s af et y d at a, t h e I M C will 
m a k e r e c o m m e n d ati o n s o n d o s e e s c al ati o n a n d d et er mi n ati o n of t h e R P 2 D f or M -C H O P 
a n d f or M- C H P -P ol a, a n d o n o p e ni n g e nr oll m e nt i nt o P h a s e II Gr o u p C ( s e e 
S e cti o n 5. 1. 8 f or d et ail s).
3. 3. 1 0
R ati o n al e f or I n d e p e n d e nt D at a M o nit ori n g C o m mitt e e
A n i D M C, e xt er n al t o t h e S p o n s or, will b e i n c or p or at e d a n d a s s u m e r e vi e wi n g 
r e s p o n si biliti e s i nt o t h e P h a s e II p orti o n of t h e st u d y t o m o nit or p ati e nt s af et y.  T h e i D M C 
will r e vi e w s af et y d at a fr o m P h a s e I b a n d fr o m p ati e nt s e nr oll e d i n P h a s e II Gr o u p C, i n 
or d er t o m a k e a r e c o m m e n d ati o n w h et h er t o c o nti n u e i nt o t h e r a n d o mi z e d P h a s e II 
p orti o n of t h e st u d y.  D uri n g t h e P h a s e II p orti o n of t h e st u d y, t h e i D M C will m o nit or 


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 6 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
p ati e nt s af et y, a n d pr o vi d e r e c o m m e n d ati o n s t o t h e S p o n s or w h et h er t o c o nti n u e, 
m o dif y, or t er mi n at e t h e tri al. 
3. 3. 1 1
R ati o n al e f or t h e Tr e at m e nt of C yt o ki n e R el e a s e S y n dr o m e 
U si n g T o cili z u m a b
C R S i s a p ot e nti all y lif e -t hr e at e ni n g s y m pt o m c om pl e x, c a u s e d b y t h e e x c e s si v e r el e a s e 
of  c yt o ki n e s b y i m m u n e eff e ct or or t ar g et c ell s d uri n g a n e x a g g er at e d a n d s u st ai n e d 
i m m u n e r e s p o n s e.  C R S c a n b e tri g g er e d b y a v ari et y of f a ct or s, i n cl u di n g i nf e cti o n wit h 
vir ul e nt p at h o g e n s, or b y m e di c ati o n s t h at a cti v at e or e n h a n c e t h e i m m u n e r e s p o n s e, 
r e s ulti n g i n a pr o n o u n c e d a n d s u st ai n e d i m m u n e r e s p o n s e. 
R e g ar dl e s s of t h e i n citi n g a g e nt, s e v er e or lif e -t hr e at e ni n g C R S i s a m e di c al e m er g e n c y.  
If re c o g niti o n or m a n a ge me nt is del a ye d , it c a n r e s ult i n si g nifi c a nt di s a bilit y or f at al
o ut c o m e.  C urr e nt cli ni c al m a n a g e m e nt f o c u s e s o n tr e ati n g t h e i n di vi d u al si g n s a n d 
s y m pt o m s, pr o vi di n g s u p p orti v e c ar e, a n d att e m pti n g t o d a m p e n d o w n t h e i nfl a m m at or y 
r e s p o n s e u si n g hi g h-d o s e c orti c o st er oi d s.  H o w e v er, t hi s a p pr o a c h i s n ot al w a y s 
s u c c e s sf ul, e s p e ci all y i n t h e c a s e of l at e i nt er v e nti o n.  
C R S i s a s s o ci at e d wit h el e v ati o n s i n a wi d e arr a y of c yt o ki n e s, i n cl u di n g m ar k e d 
el e v ati o n s i n I F N -, I L-6, a n d T N F -l e v el s.  E m er gi n g e vi d e n c e i m pli c at e s I L-6 a s a 
c e ntr al m e di at or i n C R S.  I L -6 i s a pr o -i nfl a m m at or y, m ulti-f u n cti o n al c yt o ki n e pr o d u c e d 
b y a v ari et y of c ell t y p e s, w hi c h h a s b e e n s h o w n t o b e i n v ol v e d i n a di v er s e arr a y of 
p h y si ol o gi c al pr o c e s s e s i n cl u di n g T- c ell a cti v ati o n.  R e g ar dl e s s of t h e i n citi n g a g e nt, 
C R S i s a s s o ci at e d wit h hi g h I L-6 l e v el s ( P a n elli et al. 2 0 0 4; L e e et al. 2 0 1 4; D o e s s e g g er 
a n d B a n h ol z er 2 0 1 5), a n d I L -6 c orr el at e s wit h t h e s e v erit y of C R S wit h p ati e nt s w h o 
e x p eri e n c e s e v er e or lif e -thr e at e ni n g C R S ( C T C Gr a d e s 4 or 5) h a vi n g m u c h hi g h er I L -6 
l e v el s c o m p ar e d wit h t h eir c o u nt er p art s w h o d o n ot e x p eri e n c e C R S or e x p eri e n c e 
mil d er C R S r e a cti o n s ( C T C Gr a d e s
0 3) ( C h e n et al. 2 0 1 6).
T o cili z u m a b ( A ct e mr a / R o A ct e mr a) i s a r e c o m bi n a nt, h u m a ni ze d, a nti -h u m a n 
m o n o cl o n al a nti b o d y dir e ct e d a g ai n st s ol u bl e a n d m e m br a n e -b o u n d I L -6 R, w hi c h 
i n hi bit s I L-6 m e di at e d si g n ali n g.  Bl o c ki n g t h e i nfl a m m at or y a cti o n of I L -6 u si n g 
t o cili z u m a b c o ul d t h er ef or e r e pr e s e nt a n o v el a p pr o a c h f or t h e tr e at m e nt of C R S.  R ef er 
t o t h e T o cili z u m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e f or a d diti o n al n o n cli ni c al a n d cli ni c al 
i nf or m ati o n r e g ar di n g t o cili z u m a b.
C R S i s o b s er v e d wit h T -c ell r e cr uiti n g t h er a pi e s, i n cl u di n g C A R -T c ell t h er a p y a n d 
bi s p e cifi c m ol e c ul e s s u c h a s bli n at u m o m a b.  T h er e h a v e b e e n m ulti pl e r e p ort s i n t h e 
lit er at ur e of t o cili z u m a b b ei n g u s e d off-l a b el t o s u c c e s sf ull y tr e at s e v er e or 
lif e-t hr e at e ni n g C R S ( T e a c h e y et al. 2 0 1 3; L e e et al. 2 0 1 4, 2 0 1 9; N ati o n al I n stit ut e s of 
H e alt h 2 0 1 5), a n d t o cili z u m a b i s a p pr o v e d i n t h e U nit e d St at e s f or t h e tr e at m e nt of C A R 
T- c ell i n d u c e d s e v er e or lif e-t hr e at e ni n g C R S i n a d ult s a n d p e di atri c p ati e nt s 2 y e ar s of 
a g e a n d ol d er.


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 7 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
T a k e n t o g et h er, t h e s e fi n di n g s i n di c at e t h at p ati e nt s tr e at e d w it h m o s u n et u z u m a b w h o 
d e v el o p C R S m a y b e n efit fr o m t o cili z u m a b t h er a p y T a bl e 1 0 a n d A p p e n di x 7 d e s cri b e 
r e c o m m e n d ati o n s r e g ar di n g t h e m a n a g e m e nt a n d gr a di n g of C R S.
3. 3. 1 2
R ati o n al e f or Gr a n ul o c yt e C ol o n y -Sti m ul ati n g F a ct or 
Pr o p h y l a xi s
Tr a n si e nt n e utr o p e ni a a n d l e s s fr e q u e ntl y f e bril e n e utr o p e ni a ar e a s s o ci at e d wit h 
m y el o s u p pr e s si v e s y st e mi c t h er a pi e s f or B -c ell l y m p h o m a s, i n cl u di n g R -C H O P a n d 
R- C H P -p ol a ( C oiffi er et al. 2 0 0 2, P ol at u z u m a b V e d oti n I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e) .  
N e utr o p e ni a h a s al s o b e e n r e p ort e d i n p ati e nt s r e c ei vi n g m o s u n et u z u m a b i n St u d y 
G O 2 9 7 8 1. T h e m e c h a ni s m of m o s u n et u z u m a b r el at e d t o n e utr o p e ni a i s u n k n o w n, a n d 
t o d at e, it h a s b e e n i nfr e q u e ntl y a s s o ci at e d wit h f e bril e n e utr o p e ni a ( s e e t h e 
M o s u n et u z u m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e).  T o r e d u c e t h e p ot e nti al i m p a ct of n e utr o p e ni a 
o n tr e at m e nt i nt e n sit y wit h C H O P or C H P-p ol a t h at m a y n e g ati v el y i m p a ct effi c a c y 
( K w a k et al. 1 9 9 0; Y a m a g u c hi et al. 2 0 1 1; Ut s u et al. 2 0 1 6; K a n e m a s a et al. 2 0 1 7), 
p ati e nt s will b e r e q uir e d t o r e c ei v e pr o p h yl a cti c gr a n ul o c y t e c ol o n y-sti m ul ati n g f a ct or 
( G-C S F ) d uri n g t h e 6 c y cl e s of C H O P or C H P-p ol a pl u s m o s u n et u z u m a b or rit u xi m a b i n 
t hi s st u d y.  T h e pr o p h yl a cti c u s e of G-C S F i s c o n si st e nt wit h t h e a p pr o a c h t a k e n i n 
St u d y G O 3 9 9 4 2/ P O L A RI X c o m p ari n g R -C H P -p ol a wit h R -C H O P i n p ati e nt s wit h 
pr e vi o u sl y u ntr e at e d D L B C L.
D o si n g of G -C S F s h o ul d f oll o w i n str u cti o n s i n t h e p a c k a g e i n s ert, A m eri c a n S o ci et y of 
Cli ni c al O n c ol o g y g ui d eli n e s ( S mit h et al. 2 0 1 5), or e a c h sit e’ s i n stit uti o n al st a n d ar d s.  
F or p ati e nt s w h o d e v el o p n e utr o p e ni a d e s pit e pr o p h yl a xi s, G -C S F i s n ot r o u ti n el y 
r e c o m m e n d e d f or t h e tr e at m e nt of u n c o m pli c at e d n e utr o p e ni a.  H o w e v er, G-C S F m a y 
b e c o n si d er e d i n p ati e nt s wit h f e v er a n d n e utr o p e ni a w h o ar e at hi g h ri s k f or 
i nf e cti o n-a s s o ci at e d c o m pli c ati o n s or w h o h a v e pr o g n o sti c f a ct or s pr e di cti v e of p o or 
cli ni c al o ut c o m e s ( S mit h et al. 2 0 1 5).
3. 3. 1 3
R ati o n al e f or T u m or L y si s S y n dr o m e Pr o p h yl a xi s
T L S i s a k n o w n ri s k a s s o ci at e d wit h eff e cti v e B -c ell N H L tr e at m e nt s, i n cl u di n g 
c h e m oi m m u n ot h er a p y ( C oiffi er et al. 2 0 0 8).  It i s t h er ef or e al s o a p ot e nti al ri s k wit h 
p ol at u z u m a b v e d oti n or m o s u n et u z u m a b tr e at m e nt.  T L S c a n o c c ur if tr e at m e nt r e s ult s 
i n t h e r a pi d d e str u cti o n of a l ar g e n u m b er of t u m or c ell s.  T o r e d u c e t hi s ri s k, p ati e nt s will 
r e c ei v e pr o p h yl a xi s f or T L S a s d e s cri b e d i n S e cti o n 5. 1. 3. 2 .
3. 3. 1 4
R ati o n al e f or H o s pit ali z ati o n
Tr e at m e nt -e m er g e nt t o xi citi e s, n ot a bl y s e v er e C R S a n d C N S t o xi cit y, h a v e b e e n 
o b s er v e d wit h m o s u n et u z u m a b a s w ell a s bli n at u m o m a b a n d C A R -T t h er a pi e s 
(K o c h e n d erf er et al. 2 0 1 2; Gr u p p et al. 2 0 1 3; T e a c h e y et al. 2 0 1 3) .  T h e s e t o xi citi e s 
g e n er all y o c c ur u p o n fir st e x p o s ur e t o t h e t h er a p e uti c a g e nt.  W h il e t h e m e c h a ni s m s of 
a cti o n of t h e s e t o xi citi e s ar e n ot c o m pl et el y u n d er st o o d, it i s b eli e v e d t h at t h e y ar e t h e 
r e s ult of i m m u n e c ell a cti v ati o n r e s ulti n g i n i nfl a m m at or y c yt o ki n e r el e a s e.  T e m p or all y, 


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 8 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
l a b or at or y a n d cli ni c al m a nif e st ati o n s of c yt o ki n e r el e a s e o c c ur wit hi n s e v er al d a y s of 
tr e at m e nt a n d d e cr e a s e i n fr e q u e n c y a n d s e v erit y o v er ti m e ( Kli n g er et al. 2 0 1 2; D a vil a 
et al. 2 0 1 4). 
O n t h e b a si s of pri or cli ni c al e x p eri e n c e wit h m o s u n et u z u m a b i n St u d y G O 2 9 7 8 1 ( s e e 
t h e M o s u n et u z u m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e f or d et ail s), h o s pit ali z ati o n will b e r e q uir e d 
f or all p ati e nt s e nr oll e d i n t h e P h a s e I b c o h ort s a n d t h e P h a s e II s af et y c o h ort.  T h e 
h o s pit ali z ati o n will b e f or 2 4 h o urs f oll o wi n g t he e n d of t h e fir st m os u n et u z u m a b d o s e i n 
C y cl e 1 ( 1 m g o n D a y s 1 or 2) . P ati e nt s ar e n ot r e q uir e d t o b e h o s pit ali z e d f oll o wi n g 
C 1 D 8 or C 1 D 1 5 m o s u n et u z u m a b d o si n g , or f or s u bse q ue nt c y cles; h o w e v er, 
i n v e sti g at or s m a y c h o o s e t o h o s pit ali z e a p ati e nt f oll o wi n g a n y m o s u n et u z u m a b d o s e f or 
cl o s e m o nit ori n g if i n di c at e d b a s e d o n t h eir cli ni c al j u d g m e nt. 
D e ci si o n s t o m o dif y or di s c o nti n u e t h e r e q uir e m e nt f or m a n d at or y h o s pit ali z ati o n i n t h e 
st u d y (i n cl u di n g t h e r a n d o mi z e d P h a s e II e x p a n si o n s) will b e m a d e b a s e d o n t h e 
r e c o m m e n d ati o n of t h e I M C a n d i n c o n s ult ati o n wit h st u d y i n v e sti g at or s. 
3. 3. 1 5
R ati o n al e f or P h ar m a c o ki n eti c a n d A nti -Dr u g A nti b o d y 
S a m pli n g S c h e d ul e
T h e P K s a m pli n g s c h e d ul e t h at f oll o w s m o s u n et u z u m a b a d mi ni str ati o n
i s d e si g n e d t o 
c a p t ur e d at a at a s uffi ci e nt n u m b er of ti m e p oi nt s t o i nf or m t h e c o n c e ntr ati o nti m e c ur v e 
a n d t o e n a bl e t h e c h ar a ct eri z ati o n of t h e k e y P K p ar a m et er s (i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d 
t o, Cm a x , Cmi n , a n d A U C) f or m o s u n et u z u m a b i n c o m bi n ati o n wit h C H O P or wit h 
C H P -p o l a.  T h e P K s a m pli n g s c h e d ul e f or p ol at u z u m a b v e d oti n, e v al u at e d a s a c M M A E 
a n d u n c o nj u g at e d M M A E, i s d e si g n e d t o c h ar a ct eri z e k e y P K p ar a m et er s of 
p ol at u z u m a b v e d oti n i n c o m bi n ati o n wit h C H P a n d m o s u n et u z u m a b.  A d diti o n all y, P K 
s a m pl e s f or p ol at u z u m a b v e d o ti n t ot al a nti b o d y will b e c oll e ct e d b a s e d o n a s p ar s e 
s a m pli n g c o n c urr e nt wit h A D A s a m pli n g f or p ol at u z u m a b v e d oti n i n or d er t o i nf or m t h e 
i nt er pr et ati o n of a n y p ot e nti al i m m u n e r e s p o n s e t o w ar d s p ol at u z u m a b v e d oti n . P r e d o s e 
s er u m rit u xi m a b or o bi n ut u z u m a b P K s a m pl e s ar e r e q uir e d i n p ati e nt s w h o h a v e 
r e c ei v e d pri or tr e at m e nt wit h rit u xi m a b or o bi n ut u z u m a b i n or d er t o c h ar a ct eri z e a n y 
p ot e nti al i nt er a cti o n s b et w e e n rit u xi m a b or o bi n ut u z u m a b P K a n d t h e cli ni c al eff e ct s of 
m o s u n et u z u m a b.   A d diti o n all y, f or p at i e nt s i n Ar m B of t h e P h a s e II p orti o n of t h e tri al, 
s p ar s e rit u xi m a b P K s a m pli n g will b e u s e d t o a s s e s s rit u xi m a b P K c o m p ar e d wit h 
hi st ori c al l e v el s.  T h e s e d at a will b e u s e d t o u n d er st a n d t h e r el ati o n s hi p of P K e x p o s ur e 
t o d o s e a n d s u p p ort c h ar a ct eri z atio n of d o s e/ e x p o s ur e -r e s p o n s e r el ati o n s hi p s i n t h e 
c o m bi n ati o n s etti n g. 
O ut of 3 5 2 e v al u a bl e p o st b a s eli n e p ati e nt s t e st e d i n P h a s e I a st u d y of m o s u n et u z u m a b 
( G O 2 9 7 8 1), o ne p atie nt ( 0. 3 %) teste d p ositi ve f or A D As a g ai nst m os u net u z u m a b. The 
p rese n ce of A D As t o m os u net u z u m a b h a d n o a p p are nt i m p a ct o n dr u g e x p os ure a n d 
s afet y (r ef er t o t h e M o s u n et u z u m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e). B e c a u s e m o s u n et u z u m a b
i s a B c elld e pl eti n g a g e nt a n d h a s d e m o n str at e d l o w i m m u n o g e ni cit y r at e s i n t h e P h a s e 
I st u d y, t h e fr e q u e n c y of A D A s a m pli n g ti m e s f or m o s u n et u z u m a b will b e r e d u c e d i n t hi s 


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 9 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
st u d y c o m p ar e d wit h St u d y G O 2 9 7 8 1.
O ut of 2 5 8 e v al u a bl e p o st b a s eli n e p ati e nt s i n t h e 
P h a s e I b a n d II st u di e s of p ol at u z u m a b v e d oti n ( G O 2 9 3 6 5, G O 2 7 8 3 4, G O 2 9 0 4 4, a n d 
J O 2 9 1 3 8), o nl y 3 p ati e nt s ( 1. 2 %) t e st e d p o siti v e f or tr e at m e nt -i n d u c e d A D A s. B e c a u s e 
p ol at u z u m a b v e d oti n i s a B c ell d e pl eti n g a g e nt a n d h a s d e m o n str at e d l o w 
i m m u n o g e ni cit y i n ci d e n c e s i n t h e P h a s e I a n d II st u d y, t h e fr e q u e n c y of A D A s a m pli n g 
ti m e s will b e r e d u c e d i n t hi s st u d y c o mp ar e d wit h pr e vi o u s st u di e s.
3. 3. 1 6
R ati o n al e f or Bi o m ar k er A s s e s s m e nt s
D e m o n str ati n g P D a cti vit y of M -C H O P a n d M -C H P -p ol a, u n d er st a n di n g t h e m e c h a ni s m 
of  a cti o n, a n d i d e ntif yi n g pr o g n o sti c a n d pr e di cti v e bi o m ar k er s f or s af et y a n d cli ni c al 
a cti vit y f or m t h e u n d erl yi n g r ati o n al e f or bi o m ar k er a s s e s s m e nt s i n t hi s st u d y.  
T h e p e ri p h er al bl o o d s a m pli n g s c h e d ul e f oll o wi n g M-C H O P a n d M -C H P -p ol a i s 
d e si g n e d t o pr o vi d e e vi d e n c e of bi ol o gi c a cti vit y, a n d i n cl u d e s: 

Ti m e c o ur s e of c yt o ki n e r el e a s e i n r el ati o n t o M -C H O P a n d M -C H P -p ol a P K a n d 
cli ni c al s af et y d uri n g t h e D L T a s s e s s m e nt p eri o d.  A s s e s s m e nt s of c yt o ki n e l e v el s 
b e y o n d t h e D L T a s s e s s m e nt p eri o d will p er mit c orr el ati o n s wit h a n y c hr o ni c s af et y 
si g n al s o b s er v e d wit h c o nti n u e d M -C H O P or M -C H P -p ol a tr e at m e nt.

E x pr e s si o n of p h e n ot y pi c m ar k er s of T -c ell f u n cti o n a n d p ot e nti al m ar k er s of 
r e si st a n c e

D y n a mi c q u a ntit ati v e c h a n g e s i n T -c ell, B -c ell, a n d n at ur al kill er ( N K) c ell c o u nt s
I n a d diti o n, a s ti s s u e m at eri al i s oft e n li mit e d, a s s e s s m e nt of t u m or-a s s o ci at e d 
bi o m ar k er s i n cir c ul ati o n i s of hi g h i nt er e st.  Mi ni m al r e si d u al di s e a s e ( M R D) st at u s, a s 
d et er mi n e d b y i m m u n o gl o b uli n hi g h -t hr o u g h p ut s e q u e n ci n g of cir c ul ati n g-t u m or D N A 
( ct D N A) i n p eri p h er al bl o o d, h a s b e e n s h o w n t o r efl e ct t u m or b ur d e n i n n e wl y di a g n o s e d 
a n d r el a p s e d D L B C L ( K urt z et al. 2 0 1 5).  F urt h er m or e, s eri al M R D a s s e s s m e n t c a n 
pr e di ct e arl y tr e at m e nt f ail ur e a n d r el a p s e fr o m r e mi s si o n ( R o s c h e w s ki et al. 2 0 1 4); t h u s, 
M R D h a s p ot e nti al a s a pr o g n o sti c a n d pr e di cti v e bi o m ar k er.  I n t hi s st u d y, M R D will b e 
u s e d t o m e a s ur e d e pt h of tr e at m e nt r e s p o n s e a n d i nf or m r el ati o n s hi p wit h e st a bli s h e d 
cli ni c al r e s p o n s e a s s e s s m e nt s, s u c h a s P E T -C T, m o nit or di s e a s e pr o gr e s si o n or 
r e c urr e n c e, a n d tr a c k cl o n al t u m or d y n a mi c s.  Di s e a s e b ur d e n u si n g p eri p h er al bl o o d 
s a m pl e s (“ M R D”) will b e m e a s ur e d at b a s eli n e a n d m o nit or e d at m ulti pl e ti m e p oi nt s 
o n -tr e at m e nt a n d at f oll o w-u p, i n cl u di n g t h o s e c oi n ci di n g wit h r a di o gr a p hi c t u m or 
a s s e s s m e nt s. 
D L B C L i s a hi g hl y h et er o g e n e o u s di s e a s e f or w hi c h s e v er al pr o g n o sti c s u b gr o u p s h a v e 
b e e n i d e ntifi e d at t h e m ol e c ul ar l e v el.  A s s u c h, b a s eli n e t u m or ti s s u e wi ll b e o bt ai n e d 
fr o m all p ati e nt s t o e n a bl e e x pl or at or y a n al y si s of t u m or-a s s o ci at e d bi o m ar k er s t h at m a y 
i d e ntif y t h e m o st s e n siti v e t ar g et p o p ul ati o n or i nf or m o pti mi z ati o n of t h e b e st t h er a p e uti c 
a p pr o a c h.  I n p arti c ul ar, r e c e nt st u di e s h a v e i n di c at e d t h at w h ol e e x o m e s e q u e n ci n g 
( WE S) a n d/ or w h ol e g e n o m e s e q u e n ci n g ( W G S) ar e n e c e s s ar y t o cl a s sif y bi ol o gi c all y 
di sti n ct s u b gr o u p s of n e wl y -di a g n o s e d D L B C L wit h pr o g n o sti c, a n d p ot e nti all y pr e di cti v e, 


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 0 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
si g nifi c a n c e ( C h a p u y et al. 2 0 1 8; S c h mit z et al. 2 0 1 8), s u p p orti n g t h e n e e d f or 
W E S/ W G S i n t hi s st u d y t o b ett er u n d er st a n d t h e effi c a c y of m o s u n et u z u m a b. 
T u m or ti s s u e a n d bl o o d s a m pl e s will b e a n al y z e d t hr o u g h u s e of n e xt -g e n er ati o n 
s e q u e n ci n g ( N G S) t o i d e ntif y g e n e si g n at ur e s or m ut ati o n s t h at ar e pr e di cti v e of 
re s p o n s e t o st u d y dr u g, ar e a s s o ci at e d wit h pr o gr e s si o n t o a m or e s e v er e di s e a s e st at e, 
ar e a s s o ci at e d wit h a c q uir e d r e si st a n c e t o st u d y dr u g, ar e a s s o ci at e d wit h s u s c e pti bilit y 
t o d e v el o pi n g a d v er s e e v e nt s, or c a n i n cr e a s e t h e k n o wl e d g e a n d u n d er st a n di n g of 
di s e a s e bi ol o g y.
3. 3. 1 7
R ati o n al e f or P ati e nt -R e p ort e d O ut c o m e s
H e alt h -r el at e d q u alit y of lif e ( H R Q o L) i s a n i m p ort a nt o ut c o m e i n t h e c ar e of p ati e nt s wit h 
D L B C L a n d c a n b e m ultif a c et e d.  D e p e n di n g o n t h e s p e cifi c di a g n o si s a n d tr e at m e nt 
a d mi ni st er e d, p ati e nt s m a y e x p eri e n c e di s e a s e -r el at e d s y m pt o m s ( e. g., B s y m pt o m s, 
f ati g u e), tr e at m e nt-r el at e d s y m pt o m s ( e. g., n a u s e a, di arr h e a), a n d s u b s e q u e ntl y m a y 
f a c e li mit ati o n s o n d ail y f u n cti o ni n g ( e. g., p h y si c al a cti viti e s, e m oti o n al f u n cti o ni n g) 
( J er k e m a n et al. 2 0 0 1; Th ol str u p et al. 2 0 1 1).  A s t h e g o al of m e a s uri n g H R Q o L i s t o 
q u a ntif y b e n efit of tr e at m e nt fr o m t h e p ati e nt p er s p e cti v e, t h e i n cl u si o n of P R O s will 
a s s e s s t h e i m p a ct of tr e at m e nt o n c o n c e pt s i m p ort a nt t o p ati e nt s.  T h e s e r el e v a nt 
di s e a s e - a n d tr e at m e nt -r elat e d e n d p oi nt s will b e m e a s ur e d b y t h e f oll o wi n g P R O s:  t h e 
E O R T C Q L Q -C 3 0, t h e F A C T -L y m s u b s c al e, t h e F u n cti o n al A s s e s s m e nt of C a n c er 
Tr e at m e nt/ G y n e c ol o gi c O n c ol o g y Gr o u p N e ur ot o xi cit y ( F A C T/ G O G -Nt x), a n d t h e 
E ur o Q ol 5 -Di m e n si o n, 5 -L e v el Q u e sti o n n air e ( E Q-5 D -5 L). S e e S e cti o n 4. 5. 9 f or m or e 
i nf or m ati o n.
4.
M A T E RI A L S A N D M E T H O D S
4. 1
P A TI E N T S
A p pr o xi m at el y 4 0 6 0 p ati e nt s wit h B- c ell N H L will b e e nr oll e d i n t h e P h a s e I b p orti o n of 
t hi s st u d y.  U p t o a n a d diti o n al 7 01 0 0 p ati e nt s wit h pr e vi o u sl y u ntr e at e d D L B C L will b e 
e nr oll e d i n t h e P h a s e II p orti o n of t h e st u d y, f or a t ot al of a p pr o xi m at el y 1 1 0 1 6 0 p ati e nt s 
e nr oll e d i n t h e st u d y.
4. 1. 1
I n cl u si o n Crit eri a
P ati e nt s m u st m e et t h e crit eri a f or st u d y e ntr y a s st at e d i n f oll o wi n g s e cti o n s.
4. 1. 1. 1
I n cl u si o n Crit eri a f or P h a s e I b a n d P h a s e II P orti o n s
P ati e nt s m u st m e et t h e f oll o wi n g crit eri a f or st u d y e ntr y i n t h e P h a s e I b a n d P h a s e II 
p orti o n s:

Si g n e d I nf or m e d C o n s e nt F or m

A g e 1 8 y e ar s at ti m e of si g ni n g I nf or m e d C o n s e nt F or m

A bl e t o c o m pl y wit h t h e st u d y pr ot o c ol a n d pr o c e d ur e s, i n t h e i n v e sti g at or’ s 
j u d g m e nt


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 1 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6

At l e a st o n e bi -di m e n si o n all y m e a s ur a bl e n o d al l e si o n, d efi n e d a s 1. 5 c m i n it s 
l o n g e st di m e n si o n, or o n e bi -di m e n si o n all y m e a s ur a bl e e xtr a n o d al l e si o n, d efi n e d 
a s 1. 0 c m i n it s l o n g e st di a m et er  

C o nfir m e d a v ail a bilit y of ar c hi v al or fr e s hl y c oll e ct e d t u m or ti s s u e b ef or e st u d y 
e nr oll m e nt

Lif e e x p e ct a n c y of at l e a st 2 4 w e e k s

E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p P erf or m a n c e St at u s of 0, 1, or 2

L ef t v e ntri c ul ar ej e cti o n fr a cti o n ( L V E F) d efi n e d b y m ulti pl e-g at e d a c q ui siti o n 
( M U G A) s c a n or e c h o c ar di o gr a m ( E C H O) wit hi n t h e i n stit uti o n al li mit s of n or m al

A d e q u at e h e m at ol o gi c f u n cti o n ( u nl e s s i n a d e q u at e f u n cti o n i s d u e t o u n d erl yi n g 
di s e a s e, a s e st a bli s h e d b y e xt e n si v e b o n e m arr o w i n v ol v e m e nt, or i s d u e t o 
h y p er s pl e ni s m s e c o n d ar y t o t h e i n v ol v e m e nt of t h e s pl e e n b y l y m p h o m a p er t h e 
i n v e sti g at or) d efi n e d a s f oll o w s:
–
H e m o gl o bi n 9 g/ d L
–
A N C 1. 5 1 0 9 / L
–
Pl at el et c o u nt 7 5 1 0 9 / L

Ser u m cre ati ni ne U L N ; or esti m ate d cre ati ni ne cle ar a nce 5 0 m L/ mi n
b y 
C o c kr oft -G a ult met h o d or ot her i nstit uti o n al st a n d ar d met h o ds, e. g. b ase d o n 
n ucle ar me dici ne re n al sc a n

F or w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al:  A gr e e m e nt t o r e m ai n a b sti n e nt (r efr ai n fr o m 
h et er o s e x u al i nt er c o ur s e) or u s e c o ntr a c e pti v e m e a s ur e s, a n d a gr e e m e nt t o r efr ai n 
fr o m d o n ati n g e g g s, a s d efi n e d b el o w:
W o m e n m u st r e m ai n a b sti n e nt or u s e c o ntr a c e pti v e m et h o d s wit h a f ail ur e r at e 
of  1 % p er y e ar d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d a n d f or 3 m o nt h s aft er t h e fi n al 
d o s e of m o s u n et u z u m a b, 1 2 m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e of p ol at u z u m a b 
v e d oti n, 1 2 m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e of rit u xi m a b, 1 2 m o nt h s aft er t h e fi n al 
d o s e of c y cl o p h o s p h a mi d e, d o x or u bi ci n, pr e d ni s o n e, or vi n cri sti n e, a n d 
3 m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e of t o cili z u m a b, a s a p pli c a bl e.  W o m e n m u st r efr ai n 
fr o m d o n ati n g e g g s d uri n g t hi s s a m e p eri o d.
A w o m a n i s c o n si d er e d t o b e of c hil d b e ari n g p ot e nti al if s h e i s p o st m e n ar c h e al, 
h a s n ot r e a c h e d a p o st m e n o p a u s al st a t e (1 2 c o nti n u o u s m o nt h s of 
a m e n orr h e a wit h n o i d e ntifi e d c a u s e ot h er t h a n m e n o p a u s e), a n d h a s n ot 
u n d er g o n e s ur gi c al st erili z ati o n (r e m o v al of o v ari e s a n d/ or ut er u s).
E x a m pl e s of c o ntr a c e pti v e m et h o d s wit h a f ail ur e r at e of 1 % p er y e ar i n cl u d e 
bil at er al t u b al li g ati o n, m al e st erili z ati o n, e st a bli s h e d pr o p er u s e of h or m o n al 
c o ntr a c e pti v e s t h at i n hi bit o v ul ati o n, h or m o n e -r el e a si n g i ntr a ut eri n e d e vi c e s, 
a n d c o p p er i ntr a ut eri n e d e vi c e s.  
T h e r eli a bilit y of s e x u al a b sti n e n c e s h o ul d b e e v al u at e d i n r el ati o n t o t h e 
d ur ati o n of t h e cli ni c al tri al a n d t h e pr ef err e d a n d u s u al lif e st yl e of t h e p ati e nt.  
P eri o di c a b sti n e n c e ( e. g., c al e n d ar, o v ul ati o n, s y m pt ot h er m al, or p o st -o v ul ati o n 
m et h o d s) a n d wit h dr a w al ar e n ot a c c e pt a bl e m et h o d s of c o ntr a c e pti o n.


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 2 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6

F or m e n:  a g r e e m e nt t o r e m ai n a b sti n e nt (r efr ai n fr o m h et er o s e x u al i nt er c o ur s e) or 
u s e a c o n d o m, a n d a gr e e m e nt t o r efr ai n fr o m d o n ati n g s p er m, a s d efi n e d b el o w:
Wi t h f e m al e p art n er s of c hil d b e ari n g p ot e nti al or pr e g n a nt f e m al e p art n er s, m e n 
m u st r e m ai n a b sti n e nt or u s e a c o n d o m d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d a n d f or 
6 0 d a y s aft er t h e fi n al d o s e of m o s u n et u z u m a b, 6 m o nt hs af t er t h e fi n al d o s e of 
p ol at u z u m a b v e d oti n, 3 m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e of rit u xi m a b, 6 m o nt h s aft er 
t h e fi n al d o s e of c y cl o p h o s p h a mi d e, d o x or u bi ci n, pr e d ni s o n e, or vi n cri sti n e, a n d 
6 0 d a y s aft er t h e fi n al d o s e of t o cili z u m a b, a s a p pli c a bl e, t o a v oi d e x p o si n g t h e 
e m br y o.  M e n m u st r efr ai n fr o m d o n ati n g s p er m d uri n g t hi s s a m e p eri o d.
T h e r eli a bilit y of s e x u al a b sti n e n c e s h o ul d b e e v al u at e d i n r el ati o n t o t h e 
d ur ati o n of t h e cli ni c al tri al a n d t h e pr ef err e d a n d u s u al lif e st yl e of t h e p ati e nt.  
P eri o di c a b sti n e n c e ( e. g., c al e n d ar, o v ul ati o n, s y m pt ot h er m al, or p o st -o v ul ati o n 
m et h o d s) a n d wit h dr a w al ar e n ot a c c e pt a bl e m et h o d s of c o ntr a c e pti o n.
4. 1. 1. 2
I n cl u si o n Criteri a f or P h a s e I b P orti o n
P ati e nt s m u st al s o m e et t h e f oll o wi n g crit eri a f or st u d y e ntr y i n t h e P h a s e I b p orti o n 
( Gr o u p s A a n d B):

Hi st ol o gi c all y c o nfir m e d B -c ell N H L a c c or di n g t o W H O 2 0 1 6 cl a s sifi c ati o n 
( p at h ol o g y r e p ort m u st pr o vi d e WH O 2 0 1 6 di a g n o si s) e x p e ct e d t o e x pr e s s t h e 
C D 2 0 a nti g e n ( S w er dl o w et al. 2 0 1 6), e x c e pt:
–
Pl a s m a c ell m ali g n a n ci e s ( e. g., l y m p h o pl a s m a c yti c l y m p h o m a, W al d e n str ö m 
m a cr o gl o b uli n e mi a, pl a s m a c yt o m a, pl a s m a bl a sti c l y m p h o m a)
–
Pri m ar y D L B C L of t h e C N S
–
B ur kitt l y m p h o m a

R/ R B- c ell N H L aft er at l e a st o n e pri or s y st e mi c l y m p h o m a t h er a p y

Tr e at m e nt wit h at l e a st o n e pri or C D 2 0 -dir e ct e d t h er a p y ( e. g., rit u xi m a b, 
o bi n ut u z u m a b, of at u m u m a b, i brit u m o m a b ti u x et a n)

Gr o u p B o nl y: n o pri or tr e at m e nt wit h p ol at u z u m a b v e d oti n
4. 1. 1. 3
I n cl u si o n Crit eri a f or P ha s e II P orti o n
P ati e nt s m u st al s o m e et t h e f oll o wi n g crit eri a f or st u d y e ntr y i n t h e P h a s e II p orti o n:

Pr e vi o u sl y u ntr e at e d, hi st ol o gi c all y c o nfir m e d D L B C L a c c or di n g t o W H O 2 0 1 6 
cl a s sifi c ati o n
P ati e nt s wit h a di a g n o si s of pri m ar y m e di a sti n al D L B C L ar e n ot eli gi bl e.
P ati e nt s wit h a di a g n o si s of hi g h -gr a d e B -c ell l y m p h o m a ( H G B L) wit h 
r e arr a n g e m e nt s of M Y C a n d B C L 2 a n d/ or B C L 6 or H G B L, n ot ot h er wi s e 
s p e cifi e d ( N O S), ar e all o w e d.

I PI s c or e of 25 ( s e e A p p e n di x 4 )

A bilit y a n d willi n g n e s s t o c o m pl y wit h t h e st u d y pr ot o c ol pr o c e d ur e s, i n cl u di n g P R O 
m e a s ur e s


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 3 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
4. 1. 2
E x cl u si o n Crit eri a
P ati e nt s w h o m e et a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a will b e e x cl u d e d fr o m st u d y e ntr y:

Pr e g n a nt or br e a stf e e di n g, or i nt e n di n g t o b e c o m e pr e g n a nt d uri n g t h e st u d y 
or wit hi n 3 m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e of m o s u n et u z u m a b, 1 2 m o nt h s aft er t h e fi n al 
d o s e of p ol at u z u m a b v e d oti n, 1 2 m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e of rit u xi m a b, 1 2 m o nt h s
af t er t h e fi n al d o s e of c y cl o p h o s p h a mi d e, d o x or u bi ci n, pr e d ni s o n e, or vi n cri sti n e, 
a n d 3 m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e of t o cili z u m a b, a s a p pli c a bl e.
W o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al m u st h a v e a n e g ati v e s er u m pr e g n a n c y t e st 
r e s ult wit hi n 7 d a y s pri or t o i ni ti ati o n of st u d y tr e at m e nt.

Pri or tr e at m e nt wit h m o s u n et u z u m a b

Pri or all o g e n ei c st e m -c ell tr a n s pl a nt

Hi st or y of s e v er e all er gi c or a n a p h yl a cti c r e a cti o n s t o h u m a ni z e d or m uri n e 
m o n o cl o n al a nti b o di e s or k n o w n s e n siti vit y or all er g y t o m uri n e pr o d u ct s

C o ntr ai n di c ati o n t o r e c ei v e f ull d o s e of a n y of t h e i n di vi d u al c o m p o n e nt s of R -C H P

C o ntr ai n di c ati o n t o r e c ei v e f ull d o s e of vi n cri sti n e if pl a n n e d st u d y tr e at m e nt 
i n cl u d e s vi n cri sti n e ( e. g., C H O P)

C urr e nt Gr a d e 1 p eri p h er al n e ur o p at h y

P ati e nt s wit h hi st or y of c o nfir m e d pr o gr e s si v e m ultif o c al l e u k o e n c e p h al o p at h y 
( P M L)

K n o w n or s u s p e ct e d c hr o ni c a cti v e E p st ei n B arr vir u s ( C A E B V) i nf e cti o n

P o siti v e t e st r e s ult s f or c hr o ni c h e p atiti s B i nf e cti o n ( d efi n e d a s p o siti v e h e p atiti s B 
s urf a c e a nti g e n [ H B s A g] s e r ol o g y)  
P ati e nt s wit h o c c ult or pri or h e p atiti s B i nf e cti o n ( d efi n e d a s p o siti v e t ot al 
h e p atiti s B c or e a nti b o d y a n d n e g ati v e H B s A g) m a y b e i n cl u d e d if h e p atiti s B 
vir u s ( H B V) D N A i s u n d et e ct a bl e at t h e ti m e of s cr e e ni n g. T h e s e p ati e nt s m u st 
b e willi n g t o u n d er g o m o nt hl y D N A t e sti n g a n d a p pr o pri at e a nti vir al t h er a p y a s 
i n di c at e d. 

A c ut e or c hr o ni c h e p atiti s C vir u s ( H C V) i nf e cti o n
P ati e nt s w h o ar e p o siti v e f or H C V a nti b o d y m u st b e n e g ati v e f or H C V b y P C R.

HI V s er o p o siti vit y

A d mi ni str ati o n of a li v e, att e n u at e d v a c ci n e wit hi n 4 w e e k s b ef or e fir st st u d y 
tr e at m e nt a d mi ni str ati o n or a nti ci p ati o n t h at s u c h a li v e, att e n u at e d v a c ci n e will b e 
r e q uir e d d uri n g t h e st u d y

Pri or s oli d or g a n tr a n s pl a nt ati o n

K n o w n or s us pecte d h ist or y of he m o p h a g o c yti c l y m p h o histi o c yt osis

Hi st or y of a ut oi m m u n e di s e a s e, i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, m y a st h e ni a gr a vi s, 
m y o siti s, a ut oi m m u n e h e p atiti s, s y st e mi c l u p u s er yt h e m at o s u s, r h e u m at oi d art hriti s, 
i nfl a m m at or y b o w el di s e a s e, v a s c ul ar t hr o m b o si s a s s o ci at e d wit h a nti p h o s p h oli pi d 


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 4 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
s y n dr o m e, W e g e n er gr a n ul o m at o si s, Sj ö gr e n s y n dr o m e, G uill ai n -B arr é s y n dr o m e, 
m ulti pl e s cl er o si s, v a s c uliti s, or gl o m er ul o n e p hriti s
P ati e nt s wit h a hi st or y of a ut oi m m u n e -r el at e d h y p ot h yr oi di s m o n a st a bl e d o s e 
of  t h yr oi d r e pl a c e m e nt h or m o n e m a y b e eli gi bl e.
P ati e n t s wit h c o ntr oll e d T y p e 1 di a b et e s m ellit u s w h o ar e o n a n i n s uli n r e gi m e n 
ar e eli gi bl e f or t h e st u d y.
P ati e nt s wit h a hi st or y of di s e a s e -r el at e d i m m u n e t hr o m b o c yt o p e ni c p ur p ur a,
a ut oi m m u n e h e m ol yti c a n e mi a , or ot h er st a bl e a ut oi m m u n e di s e a s e s m a y b e 
eli gi bl e aft er r e vi e w a n d a p pr o v al b y t h e M e di c al M o nit or.

R e c ei v e d s y st e mi c i m m u n o s u p pr e s si v e m e di c ati o n s (i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, 
c y cl o p h o s p h a mi d e, a z at hi o pri n e, m et h otr e x at e, t h ali d o mi d e, a n d a nti -t u m or 
n e cr o si s f a ct or a g e nt s) wit h t h e e x c e pti o n of pr e -p h a s e tr e at m e nt wit h pr e d ni s o n e 
u p t o 1 0 0 m g d ail y f or 7 d a y s ( or e q ui v al e nt c orti c o st er oi d d o s e) pri or t o C 1 D 1
T h e u s e of i n h al e d c orti c o st er oi d s i s p er mitt e d.
T h e u s e of mi n er al o c orti c oi d s f or m a n a g e m e nt of ort h o st ati c h y p ot e n si o n i s 
p er mi tt e d.
T h e u s e of p h y si ol o gi c d o s e s of c orti c o st er oi d s f or m a n a g e m e nt of a dr e n al 
i n s uffi ci e n c y i s p er mitt e d.

C urr e nt or p a st hi st or y of C N S l y m p h o m a

C urr e nt or p a st hi st or y of C N S di s e a s e, s u c h a s str o k e, e pil e p s y, C N S v a s c uliti s, or 
n e ur o d e g e n er ati v e di s e a s e
P ati e nt s wit h a hi st or y of str o k e w h o h a v e n ot e x p eri e n c e d a str o k e or tr a n si e nt 
i s c h e mi c att a c k i n t h e p a st 2 y e ar s a n d h a v e n o r e si d u al n e ur ol o gi c d efi cit s a s 
j u d g e d b y t h e i n v e sti g at or ar e all o w e d.
P ati e nt s wit h a hi st or y of e pil e p s y w h o h a v e h a d n o s ei z ur e s i n t h e p a st 2 y e ar s 
w h il e n ot r e c ei vi n g a n y a nti-e pil e pti c m e di c ati o n s ar e all o w e d i n t h e e x p a n si o n 
c o h ort s o nl y.

Pri or r a di ot h er a p y t o t h e m e di a sti n al/ p eri c ar di al r e gi o n

Hi st or y of ot h er m ali g n a n c y t h at c o ul d aff e ct c o m pli a n c e wit h t h e pr ot o c ol or 
i nt er pr et ati o n of r e s ult s
P ati e nt s wit h a hi st or y of c ur ati v el y tr e at e d b a s al or s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a or 
m el a n o m a of t h e s ki n or i n sit u c ar ci n o m a of t h e c er vi x ar e eli gi bl e.
P ati e nt s wit h a m ali g n a n c y t h at h a s b e e n tr e at e d wit h c ur ati v e i nt e nt w ill al s o b e 
e x cl u d e d u nl e s s t h e m ali g n a n c y h a s b e e n i n d o c u m e nt e d r e mi s si o n wit h o ut 
tr e at m e nt f or 2 ye ars b ef or e e nr oll m e nt.

E vi d e n c e of si g nifi c a nt, u n c o ntr oll e d c o n c o mit a nt di s e a s e s t h at c o ul d aff e ct 
c o m pli a n c e wit h t h e pr ot o c ol or i nt er pr et ati o n of r e s ult s or t h at c o ul d i n cr e a s e ri s k 
t o t h e p ati e nt, i n cl u di n g r e n al di s e a s e t h at w o ul d pr e cl u d e c h e m ot h er a p y 
a d mi ni str ati o n or p ul m o n ar y di s e a s e (i n cl u di n g o b str u cti v e p ul m o n ar y di s e a s e a n d 
hi st or y of br o n c h o s p a s m)


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 5 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6

Si g nifi c a nt c ar di o v a s c ul ar di s e a s e ( s u c h a s N e w Y or k H e art A s s o ci ati o n Cl a s s III 
or I V c ar di a c di s e a s e, c o n g e sti v e h e art f ail ur e, m y o c ar di al i nf ar cti o n wit hi n t h e 
pr e vi o u s 6 m o nt h s, u n st a bl e arr h yt h mi a s, or u n st a bl e a n gi n a) or si g nifi c a nt 
p ul m o n ar y di s e a s e (i n cl u di n g o b str u cti v e p ul m o n ar y di s e a s e a n d hi st or y of 
br o n c h o s p a s m)

Hi st or y or pr e s e n c e of a n a b n or m al E C G t h at i s cli ni c all y si g nifi c a nt i n t h e 
i n v e sti g at or’ s o pi ni o n, i n cl u di n g c o m pl et e l eft b u n dl e br a n c h bl o c k, s e c o n d- or 
t hir d-d e gr e e h e art bl o c k, or e vi d e n c e of pri or m y o c ar di al i nf ar cti o n

K n o w n a cti v e b a ct eri al, vir al, f u n g al, m y c o b a ct eri al, p ar a siti c, or ot h er i nf e cti o n 
( e x cl u di n g f u n g al i nf e cti o n s of n ail b e d s) at st u d y e nr oll m e nt or a n y m aj or e pi s o d e 
of i nfe cti o n r e q uiri n g tr e at m e nt wit h I V a nti bi oti c s or h o s pit ali z ati o n (r el ati n g t o t h e
c o m pl eti o n of t h e c o ur s e of a nti bi oti c s) wit hi n 4 w e e k s b ef or e C 1 D 1

Cli ni c all y si g nifi c a nt hi st or y of li v er di s e a s e, i n cl u di n g vir al or ot h er h e p atiti s, c urr e nt 
al c o h ol a b u s e, or cirr h o si s

R e c e nt m aj or s ur g er y wit hi n 4 w e e k s b ef or e t h e st art of C 1 D 1, ot h e r t h a n s u p erfi ci al 
l y m p h n o d e bi o p si e s f or di a g n o si s

A n y of t h e f oll o wi n g a b n or m al l a b or at or y v al u e s wit hi n 1 4 d a y s of i niti ati o n of st u d y 
tr e at m e nt:
–
A S T or A L T 2. 5 U L N
–
T ot al bilir u bi n 1. 5 U L N 
–
I N R 1. 5 U L N i n t h e a b s e n c e of t h er a p e uti c a nti c o a g ul ati o n
–
P T T or a P T T 1. 5 U L N i n t h e a b s e n c e of a l u p u s a nti c o a g ul a nt

A n y s eri o u s m e di c al c o n diti o n or a b n or m alit y i n cli ni c al l a b or at or y t e st s t h at, i n t h e 
i n v e sti g at or’ s or M e di c al M o nit or’ s j u d g m e nt, pr e cl u d e s t h e p ati e nt’ s s af e 
p arti ci p ati o n i n a n d c o m pl eti o n of t h e st u d y, or w hi c h c o ul d aff e ct c o m pli a n c e wit h 
t h e pr ot o c ol or i nt er pr et ati o n of r e s ult s
4. 1. 2. 1
E x cl u si o n Crit eri a f or P h a s e I b P orti o n 
P ati e nt s w h o al s o m e et a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a will b e e x cl u d e d fr o m st u d y e ntr y i n 
t h e P h a s e I b p orti o n:

Pri or tr e at m e nt wit h 2 5 0 m g/ m 2 d o x or u bi ci n ( or e q ui v al e nt a nt hr a c y cli n e d o s e)
D uri n g t h e st u d y, p ati e nt s m a y n ot e x c e e d a m a xi m u m c u m ul ati v e lif eti m e d o s e 
of  5 5 0 m g/ m2 a nt hr a c y cli n e s (i. e., d o x or u bi ci n), w hi c h i n cl u d e s tr e at m e nt o n t hi s 
st u d y.

Pri or tr e at m e nt wit h c h e m ot h er a p y, i m m u n ot h er a p y, a n d bi ol o gi c t h er a p y 4 w e e k s 
pri or t o C 1 D 1
A s h ort er i nt er v al m a y b e a c c e pt a bl e f or p ati e nt s o n or al t ar g et e d t h er a pi e s 
u p o n di s c u s si o n wit h t h e M e di c al M o nit or.  


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 6 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6

Pri or tr e at m e nt wit h r a di ot h er a p y wit hi n 2 w e e k s pri or t o C 1 D 1  
If p ati e nt s h a v e r e c ei v e d r a di ot h er a p y wit hi n 4 w e e k s pri or t o t h e i niti ati o n of 
st u d y tr e at m e nt, p ati e nt s m u st h a v e at l e a st o n e m e a s ur a bl e l e si o n o ut si d e of 
t h e r a di ati o n fi el d. 
P ati e nt s w h o h a v e o nl y o n e m e a s ur a bl e l e si o n t h at w a s pr e vi o u sl y irr a di at e d 
b ut s u b s e q u e ntl y pr o gr e s s e d ar e eli gi bl e.

A d v er s e e v e nt s fr o m pri or a nti -c a n c er t h er a p y r e s ol v e d t o Gr a d e 1 ( wit h t h e 
e x c e pti o n of al o p e ci a a n d a n or e xi a)
4. 1. 2. 2
E x cl u si o n Crit eri a f or P h a s e II P orti o n
P ati e nt s w h o al s o m e et a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a will b e e x cl u d e d fr o m st u d y e ntr y i n 
t h e P h a s e II p orti o n:

P ati e nt s wit h tr a n sf or m e d l y m p h o m a

Pri or t h er a p y f or B -c ell N H L
4. 2
M E T H O D O F T R E A T M E N T A S SI G N M E N T A N D B LI N D I N G 
T hi s i s a n o p e n -l a b el st u dy.  P ati e nt s wit h R/ R B -c ell N H L ( P h a s e I b) a n d pr e vi o u sl y 
u ntr e at e d D L B C L ( P h a s e II) will b e e nr oll e d.  F oll o wi n g t h e P h a s e I b p orti o n of t hi s st u d y 
a n d e nr oll m e nt of t h e P h a s e II s af et y c o h ort, t h e r a n d o mi z e d P h a s e II p orti o n of t h e 
st u d y will st art.  I n t hi s p h a s e, p ati e nt s will b e r a n d o mi z e d i n a 2: 1: 2 r ati o t o r e c ei v e 
M- C H P -p ol a, R -C H P -p ol a, or M -C H O P, r e s p e cti v el y, u ntil a t ot al of u p t o 4 0 p ati e nt s 
h a v e r e c ei v e d M -C H O P, i n cl u di n g Gr o u p C s af et y c o h ort a n d Ar m 3.  T h er e aft er, a r ati o 
of  2: 1 will b e u se d t o r a n d o mi z e p ati e nt s i nt o t h e M -C H P -p ol a or R -C H P -p ol a ar m.
P ati e nt s will b e str atifi e d b y I PI s c or e ( 2 v s. 35) a n d pr e s e n c e or a b s e n c e of b ul k y 
di s e a s e, d efi n e d a s at l e a st o n e 7. 5 -c m l e si o n at b a s eli n e ( s e e S e cti o n 3. 3. 6 ).  Aft er 
writt e n i nf or m e d c o n s e nt h a s b e e n o bt ai n e d a n d pr eli mi n ar y eli gi bilit y h a s b e e n 
e st a bli s h e d, t h e st u d y sit e will s u b mi t d o c u m e nt ati o n s u p p orti n g eli gi bilit y t o t h e S p o n s or 
a n d o bt ai n t h e S p o n s or’ s a p pr o v al t o e nr oll t h e p ati e nt.  O n c e t h e S p o n s or r e vi e w s a n d 
a p pr o v e s t h e p ati e nt f or e nr oll m e nt, t h e p ati e nt n u m b er will b e a s si g n e d a n d t h e p ati e nt
will b e r a n d o mi z e d t o t h e tr e at m e nt a s si g n m e nt vi a a n i nt er a cti v e v oi c e or w e b-b a s e d 
r e s p o n s e s y st e m (I x R S).  R a n d o mi z ati o n will b e p erf or m e d b y t h e I x R S u si n g str atifi e d 
p er m ut e d bl o c k s. 
4. 3
S T U D Y T R E A T M E N T A N D O T H E R T R E A T M E N T S R E L E V A N T 
T O T H E S T U D Y D E SI G N
T h e i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct s (I M P s) f or t hi s st u d y ar e m o s u n et u z u m a b, 
p ol at u z u m a b v e d oti n, rit u xi m a b, a n d t o cili z u m a b.
Pr e d ni s o n e, c y cl o p h o s p h a mi d e, vi n cri sti n e, a n d d o x or u bi ci n c a n b e c o n si d er e d S O C i n 
t h e tr e at m e nt of p ati e nt s wit h B-c ell N H L i n cl u d e d i n t hi s st u d y.


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 7 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
4. 3. 1
St u d y  Tr e at m e nt F or m ul ati o n, P a c k a gi n g, a n d H a n dli n g
4. 3. 1. 1
M o s u n et u z u m a b
M o s u n et u z u m a b will b e s u p pli e d b y t h e S p o n s or.  F or i nf or m ati o n o n t h e f or m ul ati o n, 
p a c k a gi n g, a n d h a n dli n g of m o s u n et u z u m a b, s e e t h e p h ar m a c y m a n u al a n d t h e 
M o s u n et u z u m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e.
4. 3. 1. 2
P ol at u z u m a b V e d oti n
P ol at u z u m a b v e d oti n will b e s u p pli e d b y t h e S p o n s or.  F or i nf or m ati o n o n t h e 
f or m ul ati o n, p a c k a gi n g, a n d h a n dli n g of p ol at u z u m a b v e d oti n, s e e t h e p h ar m a c y m a n u al 
a n d t h e P ol at u z u m a b V e d oti n I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e.
4. 3. 1. 3
Rit u xi m a b
Rit u xi m a b will b e s u p pli e d b y t h e S p o n s or w h er e r e q uir e d b y l o c al h e alt h a ut h orit y 
r e g ul ati o n s.  F or i nf or m ati o n o n t h e f or m ul ati o n, p a c k a gi n g, a n d h a n dli n g of rit u xi m a b, 
s e e t h e p h ar m a c y m a n u al a n d t h e l o c al pr e s cri bi n g i nf or m ati o n.
4. 3. 1. 4
C y cl o p h o s p h a mi d e, D o x o r u bi ci n, Vi n cri sti n e, a n d Pr e d ni s o n e 
C y cl o p h o s p h a mi d e, d o x or u bi ci n, vi n cri sti n e, a n d pr e d ni s ol o n e or pr e d ni s o n e will b e 
s u p pli e d b y t h e S p o n s or w h er e r e q uir e d b y l o c al h e alt h a ut h orit y r e g ul ati o n s.  F or 
i nf or m ati o n o n t h e f or m ul ati o n, p a c k a gi n g, a n d h a n dli n g of c y cl o p h o s p h a mi d e, 
d o x or u bi ci n, vi n cri sti n e, a n d pr e d ni s ol o n e or pr e d ni s o n e, s e e t h e l o c al pr e s cri bi n g 
i nf or m ati o n.
4. 3. 1. 5
T o cili z u m a b
T o cili z u m a b will b e s u p pli e d b y t h e S p o n s or .  F or i nf or m ati o n o n t h e f or m ul ati o n, 
p a c k a gi n g, a n d h a n dli n g of t o cili z u m a b, r ef er t o t h e p h ar m a c y m a n u al a n d t h e 
T o cili z u m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e. 
4. 3. 2
St u d y Tr e at m e nt D o s a g e, A d mi ni str ati o n, a n d C o m pli a n c e
T h e tr e at m e nt r e gi m e n s ar e s u m m ari z e d i n S e cti o n s 4. 3. 3. 2 4. 3. 3. 4 .
A n y d o s e m o difi c ati o n s h o ul d b e n ot e d o n t h e St u d y Dr u g A d mi ni str ati o n el e ctr o ni c 
C a s e R e p ort F or m ( e C R F) .  C a s e s of a c ci d e nt al o v er d o s e or m e di c ati o n err or, al o n g 
wit h a n y a s s o ci at e d a d v er s e e v e nt s, s h o ul d b e r e p ort e d a s d e s cri b e d i n 
S e cti o n 5. 3. 5. 1 3 .
G ui d eli n e s f or d o s a g e m o difi c ati o n a n d tr e at m e nt i nt err u pti o n or di s c o nti n u ati o n f or 
p ati e nt s w h o e x p eri e n c e a d v er s e e v e nt s ar e pr o v i d e d i n S e cti o n 5. 1. 7 .
4. 3. 2. 1
M o s u n et u z u m a b
M o s u n et u z u m a b will b e a d mi ni st er e d i ntr a v e n o u sl y a c c or di n g t o t h e s c h e d ul e o utli n e d i n 
S e cti o n s 4. 3. 3. 2 a n d 4. 3. 3. 3 .  M o s u n et u z u m a b will b e a d mi ni st er e d i n a s etti n g wit h 
i m m e di at e a c c e s s t o tr ai n e d criti c al c ar e p er s o n n el a n d f a ciliti e s e q ui p p e d t o r e s p o n d t o 
a n d m a n a g e m e di c al e m er g e n ci e s.  N e ur ol o g y c o n s ult ati o n s er vi c e s s h o ul d b e r e a dil y 
a v ail a bl e t o a d dr e s s a n y n e ur ol o gi c a d v er s e e v e nt s t h at m a y ari s e a s a r e s ult of 


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 8 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
m o s u n et u z u m a b tr e at m e nt ( s e e S e cti o n
5. 1. 7. 7 a n d T a bl e 1 1 ), a n d n e p hr ol o g y 
c o n s ult ati o n wit h a c ut e di al y si s c a p a biliti e s s h o ul d b e r e a dil y a v ail a bl e t o a d dr e s s a n y 
r e n al t o xi cit y t h at mi g ht a c c o m p a n y T L S ( s e e S e cti o n 5. 1. 2. 2 ). 
H o s pit ali z ati o n r e q uir e m e nt s f or p ati e nt s r e c ei vi n g m o s u n et u z u m a b -c o nt ai ni n g st u d y 
tr e at m e nt ar e d e s cri b e d i n S e cti o n s 4. 3. 3. 2 a n d 4. 3. 3. 3 .
M o s u n et u z u m a b will b e a d mi ni st er e d t o w ell -h y dr at e d p ati e nt s.  C orti c o st er oi d 
pr e m e di c ati o n c o n si sti n g of d e x a m et h a s o n e 2 0 m g I V or m et h yl pr e d ni s ol o n e 8 0 m g
I V 
s h o ul d b e a d mi ni st er e d at l e a st 1 h o ur pri or t o t h e a d mi ni str ati o n of e a c h 
m o s u n et u z u m a b d o s e.  O n d a y s t h at t h e m o s u n et u z u m a b I V c orti c o st er oi d 
pr e m e di c ati o n ( d e x a m et h a s o n e 2 0 m g I V or m et h yl pr e d ni s ol o n e 8 0
m g I V) o v erl a p s wit h 
t h e pr e d ni s o n e 1 0 0 m g P O d o s e i n t h e C H O P or C H P r e gi m e n s, o nl y t h e pr e d ni s o n e 
1 0 0 m g d o s e s h o ul d b e a d mi ni st er e d, a n d t h e I V c orti c o st er oi d pr e m e di c ati o n s h o ul d b e 
o mitt e d.  I n a d diti o n, pr e m e di c ati o n wit h or al a c et a mi n o p h e n or p ar a c et a m ol 
( e. g., 5 0 0 1 0 0 0 m g) a n d/ or 5 0 1 0 0 m g di p h e n h y dr a mi n e m a y b e a d mi ni st er e d p er 
st a n d ar d i n stit uti o n al pr a cti c e pri or t o a d mi ni str ati o n of m o s u n et u z u m a b.  F or p atie nts 
w h o are re cei vi n g si n gle a ge nt m os u net u z u m a b f oll o wi n g C y cle 6, ster oi d pre-
me di c ati o n is re q uire d i n C y cles 7 a n d 8. Ster oi d pre me di c ati o n m a y be o pti o n al i n 
s u bse q ue nt d oses ( C ycle 9 a n d be y o n d), b ase d o n t he i n vesti g at or’s assess me nt a n d if 
t he p atie nt di d n ot h a ve C R S in t he pre ce di n g d ose c ycle . If a p atie nt re cei ves ste p-u p 
d osi n g f or a d ose del a y of m ore t h a n 6 wee ks fr o m t he pre vi o us d ose, ster oi d pre -
me dic ati o n is re q uire d bef ore e a c h m os u net u z u m a b d ose d uri n g t he ste p - up d osi n g 
c ycle.
I niti all y, m o s u n et u z u m a b will b e i nf u s e d o v er 4 h o ur s ( 1 5 mi n ut e s).  T h e i nf u si o n m a y 
b e sl o w e d or i nt err u pt e d f or p ati e nt s e x p eri e n ci n g i nf u si o n -a s s o ci at e d s y m pt o m s.  T h e 
r e c o m m e n d e d m a n a g e m e nt of C R S/I R R s i s d et ail e d i n S e cti o n 5. 1. 7. 3 , S e cti o n 5. 1. 7. 4 , 
a n d T a bl e 1 0 .  F oll o wi n g e a c h m o s u n et u z u m a b d o s e, p ati e nt s will b e o b s er v e d at l e a st 
9 0 mi n ut e s f or f e v er, c hill s, ri g or s, h y p ot e n si o n, n a u s e a, or ot h er si g n s a n d s y m pt o m s of 
I R R s or C R S ( n ot e t h at p ati e nt s will b e m o nit or e d f or at le ast f or 2 4 h o urs after t he e n d 
of t h e fir st d o s e of m o s u n et u z u m a b i n C y cl e 1).  I n t h e a b s e n c e of i nf u si o n-r el at e d 
a d v er s e e v e nt s, t h e i nf u si o n ti m e of m o s u n et u z u m a b i n C y cl e s 2 a n d b e y o n d m a y b e 
r e d u c e d t o 2 h o ur s (1 5 mi n ut e s).
G ui d eli n e s f or m a n a g e m e nt of a d v er s e e v e nt s, i n cl u di n g m o s u n et u z u m a b d o s a g e a n d 
s c h e d ul e m o difi c ati o n a n d tr e at m e nt i nt err u pti o n or di s c o nti n u ati o n, ar e pr o vi d e d i n 
S e cti o n 5. 1. 7 .
4. 3. 2. 2
P ol at u z u m a b V e d o ti n
T h e d o s e of p ol at u z u m a b v e d oti n f or e a c h p ati e nt will b e 1. 8 m g/ k g I V a n d will b e 
a d mi ni st er e d a c c or di n g t o t h e s c h e d ul e o utli n e d i n S e cti o n s 4. 3. 3. 3 a n d 4. 3. 3. 4 .  T h e 
t ot al d o s e of p ol at u z u m a b v e d oti n f or e a c h p ati e nt will d e p e n d o n t h e p ati e nt’ s w ei g ht o n 
D a y 1 of  e a c h c y cl e ( or wit hi n 7 2 h o ur s pri or t o D a y 1 of t h at c y cl e).  P ati e nt s m a y 


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 9 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
r e c ei v e t h e i niti al ( C y cl e 1) d o s e of p ol at u z u m a b v e d oti n u nl e s s t h e p ati e nt’ s b o d y w ei g ht 
h a s c h a n g e d b y 1 0 % fr o m b a s eli n e w ei g ht, i n w hi c h c a s e a n e w p ol at u z u m a b v e d oti n 
d o s e m u st b e c al c ul at e d.  T hi s n e w d o s e of p ol at u z u m a b v e d oti n m a y b e gi v e n i n 
s u b s e q u e nt c y cl e s, u nl e s s t h e p ati e nt e x p eri e n c e s a n ot h er 1 0 % c h a n g e i n b o d y 
w e i g ht, i n w hi c h c a s e a n e w p ol at u z u m a b v e d oti n d o s e m u st b e c al c ul at e d. 
Pl e a s e c o n s ult t h e p h ar m a c y m a n u al a n d t h e P ol at u z u m a b V e d oti n I n v e sti g at or’ s 
Br o c h ur e f or a li st of c o m p ati bl e m at eri al s a n d s p e cifi c d o s e pr e p ar ati o n i n str u cti o n s.
T h e i niti al d o s e will b e a d mi ni st er e d o v er 9 0 (1 0) mi n ut e s t o p ati e nt s w h o ar e w ell 
h y dr at e d.  Pr e m e di c ati o n ( e. g., 5 0 0 1 0 0 0 m g of or al a c et a mi n o p h e n or p ar a c et a m ol a n d 
5 0 1 0 0 m g di p h e n h y dr a mi n e a s p er i n stit uti o n al st a n d ar d pr a cti c e) m a y b e a d mi ni st er e d 
t o a n i n di vi d u al p ati e nt b ef or e a d mi ni str ati o n of p ol at u z u m a b v e d oti n.  If I R R s ar e 
o b s er v e d wit h t h e fir st i nf u si o n of p ol at u z u m a b v e d oti n i n t h e a b s e n c e of pr e m e di c ati o n, 
pr e m e di c ati o n m u st b e a d mi ni st er e d b ef or e s u b s e q u e nt d o s e s. 
T h e p ol at u z u m a b v e d oti n i nf u si o n m a y b e sl o w e d or i nt err u pt e d f or p at i e nt s w h o 
e x p eri e n c e i nf u si o n -a s s o ci at e d s y m pt o m s.  F oll o wi n g t h e i niti al d o s e, p ati e nt s will b e 
o b s er v e d f or 9 0 mi n ut e s f or f e v er, c hill s, ri g or s, h y p ot e n si o n, n a u s e a, or ot h er 
i nf u si o n-a s s o ci at e d s y m pt o m s.  If pri or i nf u si o n s h a v e b e e n w ell t ol er at e d, s u b s e q u e nt 
d o s e s of p ol at u z u m a b v e d oti n m a y b e a d mi ni st er e d o v er 3 0 (1 0) mi n ut e s, f oll o w e d b y 
a 3 0 -mi n ut e o b s er v ati o n p eri o d aft er t h e i nf u si o n.
Ot h er i nf u si o n s, s u c h a s m o s u n et u z u m a b, s h o ul d b e st art e d n o s o o n er t h a n 6 0 mi n ut e s 
af t er c o m pl eti o n of p ol at u zu m a b v e d oti n i nf u si o n.  I n p ati e nt s r e q uiri n g a 9 0 -mi n ut e 
o b s er v ati o n ti m e f oll o wi n g p ol at u z u m a b v e d oti n a d mi ni str ati o n, ot h er i nf u si o n s s h o ul d b e 
st art e d aft er t hi s o b s er v ati o n p eri o d i s c o m pl et e d.  
F or m a n a g e m e nt of a d v er s e e v e nt s a n d g ui d a n c e o n d o s e m o dif i c ati o n s f or 
p ol at u z u m a b v e d oti n, pl e a s e r ef er t o S e cti o n 5. 1. 7 .
4. 3. 2. 3
Rit u xi m a b
Rit u xi m a b will b e a d mi ni st er e d b y I V i nf u si o n at a d o s e of 3 7 5 m g/ m
2 a n d will b e 
a d mi ni st er e d a c c or di n g t o t h e s c h e d ul e i n S e cti o n 4. 3. 3. 4 .  T h e d o s e of rit u xi m a b 
3 7 5 m g/ m
2 s h o ul d n ot b e m o difi e d.  
Pl e a s e c o n s ult t h e p h ar m a c y m a n u al a n d l o c al pr e s cri bi n g i nf or m ati o n f or a li st of 
c o m p ati bl e m at eri al s a n d s p e cifi c d o s e pr e p ar ati o n i n str u cti o n s. 
Rit u xi m a b will b e a d mi ni st er e d aft er t h e pr e d ni s o n e d o si n g a n d b ef or e t h e 
c y cl o p h o s p h a mi d e, d o x or u bi ci n, a n d p ol at u z u m a b v e d oti n i nf u si o n s.  O n c e t h e rit u xi m a b 
i nf u si o n i s c o m pl et e d, p ati e nt s ar e t o b e o b s er v e d f or 3 0 mi n ut e s b ef or e t h e st art of t h e 
ot h er i nfu si o n s.  T h e i nf u si o n of rit u xi m a b m a y b e s plit o v er 2 d a y s if t h e p ati e nt i s at 
i n cr e a s e d ri s k f or a n I R R ( hi g h t u m or b ur d e n or hi g h p eri p h er al l y m p h o c yt e c o u nt).  F or 


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 0 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
p ati e nt s w h o e x p eri e n c e a n a d v er s e e v e nt d uri n g a rit u xi m a b i nf u si o n, a d mi ni str ati o n of 
rit u xi m a b a n d c y cl o p h o s p h a mi d e, d o x or u bi ci n, a n d p ol at u z u m a b v e d oti n m a y b e 
c o nti n u e d o n t h e f oll o wi n g d a y if r e q uir e d. 
If a d o s e of rit u xi m a b i s s plit o v er 2 d a y s, b ot h i nf u si o n s m u st o c c ur wit h a p pr o pri at e 
pr e m e di c ati o n (i n cl u di n g pr e d ni s o n e) a n d at t h e fir st i nf u si o n r at e.  All rit u xi m a b i nf u si o n s 
s h o ul d b e a d mi ni st er e d t o p ati e nt s aft er pr e m e di c ati o n wit h or al a c et a mi n o p h e n 
( e. g., 6 5 0 1 0 0 0 m g) a n d a n a nti hi st a mi n e s u c h a s di p h e n h y dr a mi n e h y dr o c hl ori d e 
( 5 01 0 0 m g) 3 0 6 0 mi n ut e s b ef or e st arti n g e a c h i nfu si o n ( u nl e s s c o ntr ai n di c at e d).  
F or p ati e nt s w h o di d n ot e x p eri e n c e i nf u si o n -r el at e d s y m pt o m s wit h t h eir pr e vi o u s 
i nf u si o n, pr e m e di c ati o n at s u b s e q u e nt i nf u si o n s m a y b e o mitt e d at t h e i n v e sti g at or’ s 
di s cr eti o n.  S e e T a bl e 2 f or a s u m m ar y of r e c o m m e n d ati o n s r e g ar di n g pr e m e di c ati o n s 
f or rit u xi m a b.
Rit u xi m a b i nf u si o n s will b e a d mi ni st er e d a c c or di n g t o t h e i n str u cti o n s o utli n e d i n T a bl e 2 .  
If a p ati e nt t ol er at e s t h e fir st c y cl e of st u d y tr e at m e nt wit h o ut si g nifi c a nt I R R s, rit u xi m a b 
m a y b e a d mi ni st er e d a s a r a pi d i nf u si o n ( o v er 6 0 9 0 mi n ut e s) i n a c c or d a n c e wit h l o c al 
i n stit uti o n al g ui d eli n e s a n d pr e s cri bi n g i nf or m ati o n.
D uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d, rit u xi m a b m u st b e a d mi ni st er e d t o p ati e nt s i n a s etti n g 
w h er e f ull e m er g e n c y r e s u s cit ati o n f a ciliti e s ar e i m m e di at el y a v ail a bl e.   P ati e nt s s h o ul d 
b e u n d er cl o s e s u p er vi si o n of t h e i n v e sti g at or at all ti m e s.  F or t h e m a n a g e m e nt of 
a d v er s e e v e nt s pl e a s e c o n s ult t h e l o c al pr e s cri bi n g i nf or m ati o n .  F or m a n a g e m e nt of 
I R R s a n d a n a p h yl a xi s, s e e al s o S e cti o n 5. 1. 7. 3 a n d T a bl e 9 . 


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 1 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
T a bl e 2 
Pr e m e di c ati o n f or Rit u xi m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n
Ti m e p oi nt
P ati e nt s W h o R e q uir e 
Pr e m e di c ati o n 
Pr e m e di c ati o n
A d m i ni str ati o n
C y cl e 1, 
D a y 1

All p ati e nt s

C orti c o st er oi d
a
C o m pl et e 1 h o ur pri or t o rit u xi m a b 
a n d/ or p ol at u z u m a b v e d oti n .

A nti hi st a mi n e
b

A n al g e si c/
a nti -p y r eti c c
A d m i ni st er 3 0 mi n ut e s pri or t o 
rit u xi m a b i nf u si o n; m a y b e a d mi ni st er e d 
t o p ati e nt s pri or t o a d mi ni str ati o n of a n y 
p ol at u z u m a b v e d oti n.
C y cl e s 2 
a n d 
b e y o n d,
D a y 1

P ati e nt s wit h n o 
I R R d uri n g t h e 
pr e vi o u s i nf u si o n

C orti c o st er oi d
a
C o m pl et e 1 h o ur pri or t o rit u xi m a b a n d 
p ol at u z u m a b v e d oti n.

A nti hi st a mi n e b

A n al g e si c/
a nti -p y r eti c c
A d m i ni st er 3 0 mi n ut e s pri or t o i nf u si o n.  
T h e s e m a y  b e o mitt e d at t h e 
i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n.

P ati e nt s wit h 
Gr a d e 1 or 2 I R R 
d uri n g t h e pr e vi o u s 
i nf u si o n

C orti c o st er oi d
a
C o m pl et e 1 h o ur pri or t o rit u xi m a b a n d 
p ol at u z u m a b v e d oti n.

A nti hi st a mi n e b

A n al g e si c/
a nti -p y r eti c c
A d m i ni st er 3 0 mi n ut e s pri or t o 
rit u xi m a b a n d/ or p ol at u z u m a b v e d oti n.

P ati e nt s wit h 
Gr a d e 3 I R R, 
w h e e zi n g, urti c ari a, 
or ot h er s y m p t o m s 
of a n a p h yl a xi s 
d uri n g t h e pr e vi o u s 
i nf u si o n

P ati e nt s wit h b ul k y 
di s e a s e

C orti c o st er oi d
a
C o m pl et e 1 h o ur pri or t o rit u xi m a b 
a n d/ or p ol at u z u m a b v e d oti n.

A nti hi st a mi n e
b

A n al g e si c/
a nti -p y r eti c c
A d m i ni st er 3 0 mi n ut e s pri or t o rit u xi m a b 
a n d/ or p ol at u z u m a b v e d oti n.
I R Ri nf u si o n-r el at e d r e a cti o n.
a
P art of st u d y tr e at m e nt: 1 0 0 m g of pr e d ni s o n e. M a y  b e s u b stit ut e d wit h 1 0 0 m g of 
pr e d ni s ol o n e or 8 0 m g of m et h yl pr e d ni s ol o n e.  H y dr o c orti s o n e s h o ul d n ot b e u s e d, a s it h a s 
n ot b e e n eff e cti v e i n r e d u ci n g r at e s of I R R s.  
b
F or e x a m pl e, 5 0 1 0 0 m g of di p h e n h y dr a mi n e.
c
F or e x a m pl e, 6 5 0 1 0 0 0 m g of a c et a mi n o p h e n/ p ar a c et a m ol.


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 2 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
T a bl e 3
A d mi ni str ati o n of Fir st a n d S u b s e q u e nt I nf u si o n s of Rit u xi m a b
Fir st I nf u si o n ( D a y 1)
S u b s e q u e nt I nf u si o n s

B e gi n i nf u si o n at a n i niti al r at e of 
5 0 m g / hr.

If n o i nf u si o n-r el at e d or h y p er s e n siti vit y 
r e a cti o n o c c ur s, i n cr e a s e t h e i nf u si o n 
r at e i n 5 0-m g / hr i n cr e m e nt s e v er y 
3 0 mi n ut e s, t o a m a xi m u m of 4 0 0 m g / hr.

If a n i nf u si o n r e a cti o n d e v el o p s, st o p or 
sl o w t h e i nf u si o n.  A d mi ni st er 
i nf u si o n-r e a cti o n m e di c ati o n s a n d 
s u p p orti v e c ar e i n a c c or d a n c e wit h 
i nstit uti o n al g ui d eli n e s.   If t h e r e a cti o n 
r e s ol v e s, r e s u m e t h e i nf u si o n at a 5 0 % 
r e d u cti o n i n r at e (i. e., 5 0 % of r at e b ei n g 
u s e d at t h e ti m e t h at t h e r e a cti o n 
o c c urr e d). 

If t h e p ati e nt e x p eri e n c e d a n i nf u si o n-r el at e d 
or h y p er s e n siti vit y r e a cti o n d uri n g t h e pri or 
i nf u si o n, b e gi n i nf u si o n at a n i niti al r at e of 
5 0 m g / hr a n d f oll o w i n str u cti o n s f or t h e fir st 
i nf u si o n.

If t h e p ati e nt t ol er at e d t h e pri or i nf u si o n w ell 
( d efi n e d a s a n a b s e n c e of Gr a d e 2 r e a cti o n s 
d uri n g a fi n al i nf u si o n r at e of 1 0 0 m g/ hr), 
b e gi n t h e i nf u si o n at a r at e of 1 0 0 m g / hr.

If n o i nf u si o n r e a cti o n o c c ur s, i n cr e a s e t h e 
i nf u si o n r at e i n 1 0 0-m g / hr i n cr e m e nt s e v er y 
3 0 mi n ut e s, t o a m a xi m u m of 4 0 0 m g/ hr.

If a n i nf u si o n r e a cti o n d e v el o p s, st o p or sl o w 
t h e i nf u si o n.  A d mi ni st er i nfu si o n -r e a cti o n 
m e di c ati o n s a n d s u p p orti v e c ar e i n 
a c c or d a n c e wit h i n stit uti o n al g ui d eli n e s.  
If t h e r e a cti o n r e s ol v e s, r e s u m e t h e i nf u si o n 
at a 5 0 % r e d u cti o n i n r at e (i. e., 5 0 % of r at e 
b ei n g u s e d at t h e ti m e t h at t h e r e a cti o n 
o c c urr e d).
4. 3. 2. 4
C H P C h e m ot h er a p y  D o s a g e a n d Ad mi ni str ati o n
C H P c h e m ot h er a p y c o n si st s of c y cl o p h o s p h a mi d e a n d d o x or u bi ci n a d mi ni st er e d b y I V 
p u s h a n d or al pr e d ni s o n e or pr e d ni s ol o n e.  F or i nf or m ati o n o n t h e or d er of 
a d mi ni str ati o n, s e e S e cti o n s 4. 3. 3. 2 4. 3. 3. 4 a n d Fi g ur e 6 .

C y cl o p h o s p h a mi d e 7 5 0 m g/ m 2 I V o n D a y 1 o v er 1 h o ur or p er l o c al i n stit uti o n al 
pr a cti c e

D o x or u bi ci n 5 0 m g/ m 2 I V o n D a y 1 o v er 35 mi n ut e s or p er l o c al i n stit uti o n al 
pr a cti c e

Pr e d ni s o n e 1 0 0 m g/ d a y P O o n D a y s 1 5
N ot e :  Pr e d ni s o n e m a y b e r e pl a c e d wit h pr e d ni s ol o n e ( 1 0 0 m g/ d a y) at sit e s 
w h er e pr e d ni s o n e i s n ot a v ail a bl e or i s n ot t h e t h er a p y of c h oi c e.  O n d a y s 
w h e n p ati e nt s r e c ei v e d e x a m et h a s o n e 2 0 m g I V o r m et h yl pr e d ni s ol o n e 8 0 m g 
I V a s m o s u n et u z u m a b pr e m e di c ati o n, t h e I V c orti c o st er oi d pr e m e di c ati o n 
s h o ul d b e o mitt e d o n t h at d a y.
R ef er t o t h e s p e cifi c p a c k a g e i n s ert s f or pr e p ar ati o n, a d mi ni str ati o n, a n d st or a g e 
g ui d eli n e s.  B o d y s urf a c e ar e a ( B S A) m a y b e c a p p e d at 2 m 2 p er i n stit uti o n al st a n d ar d s.


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 3 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
4. 3. 2. 5
C H O P C h e m ot h er a p y D o s a g e a n d A d mi ni str ati o n
Pl e a s e r ef er t o C H P C h e m ot h er a p y D o s a g e a n d A d mi ni str ati o n f or c y cl o p h o s p h a mi d e, 
d o x or u bi ci n, a n d pr e d ni s o n e i n S e cti o n 4. 3. 2. 4 .
T h e d o s e of vi n cri sti n e f or e a c h p ati e nt will b e 1. 4 m g/ m 2 ( m a xi m u m 2 m g d o s e).  
Vi n cri sti n e i s t y pi c all y a d mi ni st er e d a s a n I V i nf u si o n vi a mi ni b a g o v er a p pr o xi m at el y 
1 0 3 0 mi n ut e s t hr o u g h a d e di c at e d li n e a n d will b e gi v e n o n D a y 1 of C y cl e s 1 6.  R ef er 
t o t h e s p e cifi c p a c k a g e i n s ert s f or pr e p ar ati o n, a d mi ni str ati o n, a n d st or a g e g ui d eli n e s.  
F or d o s e m o difi c ati o n s f or vi n cri sti n e, pl e a s e r ef er t o S e cti o n s 5. 1. 7. 1 a n d 5. 1. 7. 2 a n d 
T a bl e 7 a n d T a bl e 8 .
4. 3. 2. 6
T o cili z u m a b
T o cili z u m a b s h o ul d b e a d mi ni st er e d w h e n n e c e s s ar y a s d e s cri b e d i n S e cti o n 5. 1. 7. 4
a n d T a bl e 1 0 .  T o cili z u m a b will b e s u p pli e d b y t h e S p o n s or.  Pl e a s e r ef er to t h e 
p h ar m a c y m a n u al f or a d mi ni str ati o n i n str u cti o n s f or t o cili z u m a b.  N ot e:  if t o cili z u m a b i s 
a d mi ni st er e d, r ef er t o A p p e n di x 1 4 f or t h e s c h e d ul e of a cti viti e s f or t o cili z u m a b tr e at m e nt 
of  C R S.  
A n y o v er d o s e or i n c orr e ct a d mi ni str ati o n of t o cili z u m a b s h o ul d b e n o t e d o n t h e 
St u d y Dr u g A d mi ni str ati o n e C R F.  A d v er s e e v e nt s a s s o ci at e d wit h a n o v er d o s e or 
i n c orr e ct a d mi ni str ati o n of st u d y dr u g s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.
4. 3. 3
Pr etr e at m e nt a n d St u d y  Tr e at m e nt R e gi m e n s
4. 3. 3. 1
C orti c o st er oi d Pr etr e at m e nt pri or t o I n iti ati o n of St u d y 
Tr e at m e nt
I n p ati e nt s wit h pr e vi o u sl y u ntr e at e d D L B C L or p ati e nt s c o n si d er e d t o b e at hi g h ri s k f or 
T L S or a c ut e t o xi cit y wit h t h e fir st c y cl e of st u d y tr e at m e nt, a pr e -p h a s e tr e at m e nt of 
pr e d ni s o n e at a d o s e of u p t o 1 0 0 m g P O e v er y d a y f or u p t o 7 d a y s pri or t o C 1 D 1 i s 
p er mitt e d, at t h e di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or ( Pfr e u n d s c h u h 2 0 1 0; Till y et al. 2 0 1 5).  
Vi n cri sti n e i s n ot p er mitt e d a s p art of t h e pr e -p h a s e tr e at m e nt.  T h e pr e -p h a s e tr e at m e nt 
i s n ot c o n si d er e d p art of st u d y tr e at m e nt b ut will b e r e c or d e d i n t h e e C R F.  T h e p ur p o s e 
of  t h e pr e-p h a s e tr e at m e nt i s t o pr e v e nt T L S i n p ati e nt s wit h e xt e n si v e di s e a s e a n d t o 
r e d u c e t o xi cit y a s s o ci at e d wit h t h e fir st c y cl e of st u d y tr e at m e nt ( e. g., C R S).  St a gi n g 
st u d y a s s e s s m e nt s (i. e., C T/ m a g n e ti c r e s o n a n c e i m a gi n g [ M RI], P E T-C T  s c a n) m u st b e 
p erf or m e d pri or t o i niti ati o n of pr e -p h a s e tr e at m e nt.
4. 3. 3. 2
M o s u n et u z u m a b pl u s C H O P R e gi m e n
T h e M -C H O P r e gi m e n i s s h o w n i n Fi g ur e 3 .  P ati e nt s will r e c ei v e 6 c y cl e s, l a sti n g 
2 1 d a y s e a c h, of pr e d ni s o n e 1 0 0 m g d ail y f or D a y s 1 5, vi n cri sti n e 1. 4 m g/ m
2 ( m a xi m u m 
2 m g d o s e) o n D a y 1, d o x or u bi ci n 5 0 m g/ m
2 o n D a y 1, c y cl o p h o s p h a mi d e 7 5 0 m g/ m 2 o n 
D a y 1, a n d m o s u n et u z u m a b o n D a y s 1, 8, a n d 1 5 i n C y cl e 1, a n d D a y 1 of C y cl e s 2 6.  
I n C y cl e 1, p ati e nt s will r e c ei v e m o s u n et u z u m a b 1 m g o n D a y 1, 2 m g o n D a y 8, a n d t h e 
t e st d o s e o n D a y 1 5 ( 1 3. 5 m g i n t h e fir st P h a s e I b c o h ort a n d t h e n t o b e d et er mi n e d 
b a s e d o n d o s e -e s c al ati o n or d e -e s c al ati o n r ul e s), wi t h t h e D a y 1 5 d o s e gi v e n o n D a y 1 


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 4 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
of  s u b s e q u e nt c y cl e s of tr e at m e nt.  P ati e nt s wit h S D or P R at t h e e n d of t h e 6 c y cl e s of 
tr e at m e nt (i. e., pri m ar y r e s p o n s e a s s e s s m e nt) m a y c o nti n u e m o s u n et u z u m a b a s 
m o n ot h er a p y at
t h e D a y 1 5 t e st d o s e f or u p t o 1 1 a d diti o n al c y cl e s o n D a y 1 of e a c h 
2 1 -d a y c y cl e.
Fi g ur e 3
M- C H O P R e gi m e n
C c y cl e; C H O P c y cl o p h o s p h a mi d e, d o x or u bi ci n, vi n cri sti n e, a n d pr e d ni s o n e; C T c o m p ut e d 
t o mo gr a p h y; D d a y ; D L Td o s e -li miti n g t o xi cit y; I V P I V p u s h; M-C H O P m o s u n et u z u m a b pl u s 
c y cl o p h o s p h a mi d e, d o x or u bi ci n, vi n cri sti n e, a n d pr e d ni s o n e; m o s u n m o s u n et u z u m a b; 
P E T p o sitr o n e mi s si o n t o m o gr a p h y; P O or all y; P R p arti al r e s p o n s e; S D st a bl e di s e a s e.
T h e d o s e of t h e C H O P a g e nt s h o ul d b e c al c ul at e d o n t h e b a si s of a p ati e nt’ s b o d y 
w e i g ht wit hi n 7 2 h o ur s of C 1 D 1.  F or c h a n g e s 1 0 % i n b o d y w ei g ht fr o m b a s eli n e f or all 
s u b s e q u e nt d o s e s, t h e d o s e s of all a g e nt s s h o ul d b e m o difi e d a c c or di n gl y t o t h e n e w 
w e i g ht/ B S A.  T h e w ei g ht t h at tri g g er e d a d o s e a dj u st m e nt will b e t a k e n a s t h e n e w 
r ef er e n c e w ei g ht f or f ut ur e d o s e a dj u st m e nt s.
P ati e nt s r e c ei vi n g m o s u n et u z u m a b will r e c ei v e c orti c o st er oi d pr e m e di c ati o n wit h t h e 
pr e d ni s o n e 1 0 0 m g t h at i s p art of C H O P, i n st e a d of t h e m o s u n et u z u m a b pr e m e di c ati o n 
of  d e x a m et h a s o n e 2 0 m g I V or m et h yl pr e d ni s ol o n e 8 0 m g I V w h e n m o s u n et u z u m a b a n d 
C H O P o v erl a p.  T hi s or al c orti c o st er oi d d o s e, w hi c h i s p art of C H O P, will r e pl a c e 
w h e n e v er t h e m o s u n et u z u m a b a d mi ni str ati o n o v erl a p s wit h t h at of t h e m o s u n et u z u m a b 
p r e m e di c ati o n I V c orti c o st er oi d pr e m e di c ati o n d o si n g.  
P ati e nt s will b e h o s pit ali z e d f or at l e a st 2 4 h o urs f oll o wi n g t he e n d of t h e fir st i nfu si o n of 
m o s u n et u z u m a b i n C y cl e 1 ( C 1 D 1).  Ot h er m o s u n et u z u m a b d o s e s m a y b e gi v e n a s a n 
o ut p ati e nt wit h a p pr o pri at e m o nit ori n g i nfr a str u ct ur e if a d v er s e e v e nt s w er e a c c e pt a bl e 
wit h t h e fir st d o s e ( s e e S e cti o n 5. 2. 1 ); h o w e v er, i n v e sti g at or s m a y c h o o s e t o h o s pit ali z e 
p ati e nt s f or m o nit ori n g b a s e d o n t h eir cli ni c al j u d g m e nt.  P ati e nt s w h o d e v el o p C R S or 


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 5 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
n e ur ot o xi cit y t h at r e q uir e s m e di c al i nt er v e nti o n wit h t h e fir st d o s e ar e r e q uir e d t o b e 
h o s pit ali z e d f or s u b s e q u e nt d o s e s of m o s u n et u z u m a b u ntil t h e y h a v e t ol er at e d a n 
i nf u si o n wit h o ut t h e s e a c ut e t o xi citi e s.
4. 3. 3. 3
M o s u n et u z u m a b Pl u s C H P- P ol a R e gi m e n
T h e M -C H P -p ol a r e gi m e n i s s h o w n i n Fi g ur e 4 f or P h ase I Gr o u p B, a n d Fi g ure 5 f or 
P h ase II Ar m 1 .
I n P h ase I Gr o u p B, p atie nts will r e c ei v e 6 c y cl e s, l a sti n g 2 1 d a y s e a c h, of pr e d ni s o n e 
1 0 0 m g d ail y f or D a y s 1 5, p ol at u z u m a b v e d oti n 1. 8 m g/ k g, d o x or u bi ci n 5 0 m g/ m
2 o n 
D a y 1, c y cl o p h o s p h a mi d e 7 5 0 m g/ m
2 o n D a y 1, a n d m o s u n et u z u m a b o n D a y s 2, 8, a n d
1 5 i n C y cl e 1, a n d D a y 2 of C y cl e s 2 6 ( wit h t h e o pti o n of gi vi n g m o s u n et u z u m a b o n 
D a y 1 i n C y cl e s 3 6 if t h e i nf u si o n w a s w ell t ol er at e d i n C y cl e s 1 a n d 2).  I n C y cl e 1, 
p ati e nt s will r e c ei v e m o s u n et u z u m a b 1 m g o n D a y 2, 2 m g o n D a y 8, a n d a t e st d o s e o n 
D a y 1 5, wit h t h e D a y 1 5 t e st d o s e s u b s e q u e ntl y gi v e n o n D a y 2 ( or D a y 1 aft er C y cl e 2) 
of  s u b s e q u e nt c y cl e s of tr e at m e nt.  P ati e nt s wit h S D or P R at t h e e n d of t h e 6 c y cl e s of 
tr e at m e nt m a y c o nti n u e m o s u n et u z u m a b a s m o n ot h er a p y at t h e D a y 1 5 d o s e f or u p t o 
1 1 a d diti o n al c y cl e s o n D a y 1 of e a c h 2 1 -d a y c y cl e.
I n P h ase II Ar m 1, p atie nts will re cei ve 6 c y cles, l asti n g 2 1 d a ys e a c h, of pre d nis o ne 
1 0 0 m g d ail y f or D a ys
1 5, p ol at u z u m a b ve d oti n 1. 8
m g/ k g, d o x or u bi ci n 5 0 m g/ m
2 o n 
D a y 1, c y cl o p h os p h a mi de 7 5 0
m g/ m
2 o n D a y 1, a n d m os u net u z u m a b o n D a ys 1, 8, a n d 
1 5 i n C y cle 1, a n d D a y 1 of C y cles 2 6.  I n C y cle 1, p atie nts will re cei ve 
m os u net u z u m a b 1 m g o n D a y
1, 2 m g o n D a y 8, a n d t he R P 2 D B d ose o n D a y 1 5, wit h 
t he D a y 1 5 d ose s u bse q ue ntl y gi ve n o n D a y 1 of s u bse q ue nt c y cles of tre at me nt.  
P atie nts wit h S D or P R at t he e n d of t he 6 c y cles of tre at me nt m a y c o nti n ue 
m os u net u z u m a b as m o n ot her a p y at t he D a y 1 5 d ose f or u p t o 1 1 a d diti o n al c y cles o n 
D a y
1 of e a c h 2 1 -d a y c ycle.


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 6 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
Fi g ur e 4
M- C H P -P ol a R e gi m e n P h a s e I, Gr o u p B
C c y cl e; C H P -P ol a c y cl o p h o s p h a mi d e, d o x or u bi ci n, a n d pr e d ni s o n e pl u s p ol at u z u m a b v e d oti n; 
C T c o m p ut e d t o m o gr a p h y; D d a y ; D L Td o s e -li miti n g t o xi cit y; I V PI V p u s h; 
M- C H P -p ol a m o s u n et u z u m a b pl u s c y cl o p h o s p h a mi d e, d o x or u bi ci n, pr e d ni s o n e, a n d 
p ol at u z u m a b v e d oti n; m o s u n m o s u n et u z u m a b; P E T p o sitr o n e mi s si o n t o m o gr a p h y; 
P O or all y; P R p arti al r e s p o n s e; S D st a bl e di s e a s e.




M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 8 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
Fi g ur e 6
R- C H P -P ol a A d mi ni str ati o n S c h e d ul e
C c y cl e; C T c o m p ut e d t o m o gr a p h y; D d a y ; P E Tp o sitr o n e mi s si o n t o m o gr a p h y.
N ot e:  I n p ati e nt s w h o s e rit u xi m a b i nf u si o n i s pr ol o n g e d d u e t o i nf u si o n r el at e d a d v er s e e v e nt s 
o n D a y  1, p ol at u z u m a b v e d oti n m a y b e gi v e n o n D a y 2 p er t h e i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n.
4. 3. 4
I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct Ac c o u nt a bilit y
All I M P s r e q uir e d f or c o m pl eti o n of t hi s st u d y ( m o s u n et u z u m a b, p ol at u z u m a b v e d oti n, 
rit u xi m a b, a n d t o cili z u m a b) will b e pr o vi d e d b y t h e S p o n s or.  N o n-I M P m e di c ati o n s 
( c y cl o p h o s p h a mi d e, d o x or u bi ci n, pr e d ni s o n e, a n d vi n cri sti n e) m a y n ot b e pr o vi d e d 
u nl e s s r e q uir e d b y l o c al h e alt h a ut h orit y r e g ul ati o n s.  T h e st u d y sit e will a c k n o wl e d g e 
r e c ei pt of I M P s s u p pli e d b y t h e S p o n s or u sin g t h e I x R S t o c o nfir m t h e s hi p m e nt 
c o n diti o n a n d c o nt e nt.  A n y d a m a g e d s hi p m e nt s will b e r e pl a c e d.
I M P s will eit h er b e di s p o s e d of at t h e st u d y sit e a c c or di n g t o t h e st u d y sit e’ s i n stit uti o n al 
st a n d ar d o p er ati n g pr o c e d ur e or b e r et ur n e d t o t h e S p o n s or (if s u p pli e d b y t h e S p o n s or) 
wit h t h e a p pr o pri at e d o c u m e nt ati o n.  T h e sit e’ s m et h o d of d e str o yi n g S p o n s or -s u p pli e d 
I M P s m u st b e a gr e e d t o b y t h e S p o n s or.  T h e sit e m u st o bt ai n writt e n a ut h ori z ati o n fr o m 
t h e S p o n s or b ef or e a n y S p o n s or-s u p pli e d I M P i s d e str o y e d , a n d I M P d e str u cti o n m u st 
b e d o c u m e nt e d o n t h e a p pr o pri at e f or m.
A c c ur at e r e c or d s of all I M P s r e c ei v e d at, di s p e n s e d fr o m, r et ur n e d t o, a n d di s p o s e d of b y 
t h e st u d y sit e s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e Dr u g I n v e nt or y L o g or a S p o n s or-a p pr o v e d 
e q ui v al e nt.


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 9 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
4. 3. 5
C o nti n u e d A c c e s s t o I M P s: M o s u n et u z u m a b, P ol at u z u m a b 
V e d oti n, Rit u xi m a b, a n d T o cili z u m a b
T h e S p o n s or will off er c o nti n u e d a c c e s s t o R o c h e I M P s ( m o s u n et u z u m a b, p ol at u z u m a b 
v e d oti n, rit u xi m a b, a n d t o cili z u m a b) fr e e of c h ar g e t o eli gi bl e p ati e nt s i n a c c or d a n c e wit h
t h e R o c h e Gl o b al P oli c y o n C o nti n u e d A c c e s s t o I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct, a s 
o utli n e d b el o w.
A p ati e nt will b e eli gi bl e t o r e c ei v e R o c h e I M P s ( m o s u n et u z u m a b, p ol at u z u m a b v e d oti n, 
rit u xi m a b, a n d t o cili z u m a b) aft er c o m pl eti n g t h e st u d y if all of t h e f oll o wi n g c o n diti o n s ar e 
m et:

T h e p ati e nt h a s a lif e -t hr e at e ni n g or s e v er e m e di c al c o n diti o n a n d r e q uir e s 
c o nti n u e d R o c h e I M P tr e at m e nt f or hi s or h er w ell -b ei n g

T h er e ar e n o a p pr o pri at e alt er n ati v e tr e at m e nt s a v ail a bl e t o t h e p ati e nt

T h e p ati e nt a n d hi s or h er d o ct or c o m pl y wit h a n d s ati sf y a n y l e g al or r e g ul at or y 
r e q uir e m e nt s t h at a p pl y t o t h e m
A p ati e nt will n ot b e eli gi bl e t o r e c ei v e R o c h e I M P s ( m o s u n et u z u m a b, p ol at u z u m a b 
v e d oti n, rit u xi m a b) aft er c o m pl eti n g t h e st u d y if a n y of t h e f oll o wi n g c o n diti o n s ar e m et:

T h e R o c h e I M P i s c o m m er ci all y m ar k et e d i n t h e p ati e nt' s c o u ntr y a n d i s r e a s o n a bl y 
a c c e s si bl e t o t h e p ati e nt ( e. g., i s c o v er e d b y t h e p ati e nt' s i n s ur a n c e or w o ul d n't 
ot h er wi s e cr e at e a fi n a n ci al h ar d s hi p f or t h e p ati e nt)

T h e S p o n s or h a s di s c o nti n u e d d e v el o p m e nt of t h e I M P or d at a s u g g e st t h at t h e I M P 
i s n ot eff e cti v e f or B-c ell N H L a n d/ or s p e cifi c all y D L B C L

T h e S p o n s or h a s r e a s o n a bl e s af et y c o n c er n s r e g ar di n g t h e I M P a s tr e at m e nt f or 
B- c ell N H L a n d/ or s p e cifi c all y D L B C L

Pr o vi si o n of t h e R o c h e I M P i s n ot p er mitt e d u n d er t h e l a w s a n d r e g ul ati o n s of t h e 
p ati e nt' s c o u ntr y
T h e R o c h e Gl o b al P oli c y o n C o nti n u e d A c c e s s t o I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct i s 
a v ail a bl e at t h e f oll o wi n g w e b sit e:
htt p:// w w w.r o c h e. c o m/ p oli c y _ c o nti n u e d _ a c c e s s _t o _i n v e sti g ati o n al _ m e di ci n e s. p df
4. 4
C O N C O MI T A N T T H E R A P Y A N D A D DI TI O N A L R E S T R I C TI O N S
C o n c o mit a nt t h er a p y c o n si st s of a n y m e di c ati o n ( e. g., pr e s cri pti o n dr u g s, o v er -t h e-
c o u nt er dr u g s, v a c ci n e s, h er b al or h o m e o p at hi c r e m e di e s, n utriti o n al s u p pl e m e nt s) u s e d 
b y a p ati e nt i n a d dit i o n t o pr ot o c ol-m a n d at e d tr e at m e nt fr o m 7
d a y s pri or t o i niti ati o n of 
st u d y dr u g t o t h e st u d y c o m pl eti o n/ di s c o nti n u ati o n vi sit.  All s u c h m e di c ati o n s s h o ul d b e 
r e p ort e d t o t h e i n v e sti g at or a n d r e c or d e d o n t h e C o n c o mit a nt M e di c ati o n s e C R F.


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 0 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
4. 4. 1 
P er mitt e d T h er a p y 
I n g e n er al, i n v e sti g at or s s h o ul d m a n a g e a p ati e nt’ s c ar e wit h s u p p orti v e t h er a pi e s a s 
cli ni c all y i n di c at e d, p er l o c al st a n d ar d pr a cti c e.  P ati e nt s w h o u s e or al c o ntr a c e pti v e s, 
h or m o n e -r e pl a c e m e nt t h er a p y, or ot h er m ai nt e n a n c e t h er a p y s h o ul d c o nti n u e t h eir u s e.
4. 4. 1. 1
H e m at o p oi eti c Gr o wt h F a ct or s
C o n c o mit a nt u s e of h e m at o p oi eti c gr o wt h f a ct or s f or a n e mi a a n d t hr o m b o c yt o p e ni a, 
s u c h a s er yt hr o p oi eti n or t hr o m b o p oi eti n ( o pr el v e ki n, eltr o m b o p a g), s h o ul d n ot b e 
i niti at e d or i n cr e a s e d i n d o s e fr o m t h e st art of t h e s cr e e ni n g p eri o d u ntil t h e c o m pl eti o n 
of  t h e D L T a s s e s s m e nt p eri o d i n t h e a b s e n c e of a D L T.  Aft er t h e D L T a s s e s s m e nt 
p eri o d h a s b e e n c o m pl et e d or aft er a D L T h a s b e e n d o c u m e nt e d, i niti ati o n or d o s e a n d 
s c h e d ul e m o difi c ati o n s of h e m at o p oi eti c gr o wt h f a ct or s ar e all o w e d i n a c c or d a n c e wit h 
i n str u cti o n s pr o vi d e d i n t h e p a c k a g e i n s ert s, i n stit uti o n al pr a cti c e, a n d/ or p u bli s h e d 
g ui d eli n e s. 
F or n e utr o p e ni a, G -C S F i s r e q uir e d a s pri m ar y pr o p h yl a xi s i n C y cl e s 1 6 of  st u d y 
tr e at m e nt.  D o si n g of G-C S F s h o ul d f oll o w e a c h sit e’ s i n stit uti o n al st a n d ar d s or m a y b e 
at t h e i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n.  F or p ati e nt s w h o d e v el o p n e utr o p e ni a d e s pit e 
pr o p h yl a xi s, G -C S F i s n ot r o uti n el y r e c o m m e n d e d f or t h e tr e at m e nt of u n c o m pli c at e d 
n e utr o p e ni a.  H o w e v er, G -C S F m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s wit h f e v er a n d 
n e utr o p e ni a w h o ar e at hi g h ri s k f or i nf e cti o n -a s s o ci at e d c o m pli c ati o n s or w h o h a v e 
pr o g n o sti c f a ct or s pr e di cti v e of p o or cli ni c al o ut c o m e s ( S mit h et al. 2 0 1 5).
4. 4. 1. 2
Pr o p h y l a xi s f or T u m or L ysi s S y n dr o m e
T L S i s a k n o w n P D eff e ct of a nti -t u m or t h er a p y i n h e m at ol o gi c m ali g n a n ci e s i n cl u di n g 
N H L.  All p ati e nt s s h o ul d b e w ell h y dr at e d pri or t o t h e fir st d o s e of st u d y tr e at m e nt.  
St arti n g 2 d a ys pri or t o t he first d ose of st u d y tre at me nt, it is desir a ble t o m ai nt ai n a 
fl ui d i nt a ke of a p pr o xi m atel y 23 L/ d a y.  I n a d diti o n, all p atie nts wit h hi g h t u m or 
b ur de n a n d c o nsi dere d t o be at ris k f or t u m or l ysis s h o ul d be tre ate d wit h 3 0 0 m g/ d a y 
of all o p uri n ol or all y or a s uit a ble alter n ati ve tre at me nt (e. g., r as b uri c ase), st arti n g 
4 8 -7 2 h o urs pri or t o D a y 1 of C y cle 1.  P atie nts s h o ul d c o nti n u e t o r e c ei v e r e p e at e d 
pr o p h yl a xi s , if dee me d a p pr o pri ate b y t he i n vesti g at or, a n d a d e q u at e h y dr ati o n pri or t o
e a c h s u b s e q u e nt c y cl e of tr e at m e nt.
4. 4. 1. 3
I nf e cti o n Pr o p h yl a xi s
A nti -i nfe cti v e pr o p h yl a xi s f or vir al, f u n g al, b a ct eri al, or P n e u m o c y sti s i nfe cti o n s i s 
p er mitt e d a n d s h o ul d b e i n stit ut e d p er i n stit uti o n al pr a cti c e or i n v e sti g at or pr ef er e n c e 
b a s e d o n i n di vi d u al p at i e nt ri s k f a ct or s.  P ati e nt s i n c o u ntri e s w h er e pr o p h yl a cti c a nti-
vir al m e di c ati o n s f or h e p atiti s B r e a cti v ati o n ar e t h e S O C m a y b e tr e at e d pr o p h yl a cti c all y 
(T a plit z et al. 2 0 18 ; N C C N 2 0 2 0 ).  All a nti -i nfe cti v e pr o p h yl a xi s u s e d s h o ul d b e 
r e c or d e d a p pr o pri at el y i n t h e e C R F.  


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 1 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
4. 4. 1. 4
C N S Pr o p h y l a xi s
C N S pr o p h yl a xi s wit h i ntr at h e c al c h e m ot h er a p y s h o ul d o nl y b e gi v e n a c c or di n g t o 
i n stit uti o n al pr a cti c e a n d it s u s e d o c u m e nt e d i n t h e e C R F.  C N S pr o p h yl a xi s u si n g 
hi g h -d o s e I V m et h otr e x at e ( e. g., 1 g/ m 2 p er c y cl e) i s n ot p er mitt e d.
4. 4. 1. 5
Pr o p h y l a xi s f or H e m orr h a gi c C ystiti s
P ati e nt s s h o ul d b e a d e q u at el y h y dr at e d b ef or e a n d aft er c y cl o p h o s p h a mi d e 
a d mi ni str ati o n a n d s h o ul d b e i n str u ct e d t o v oi d fr e q u e ntl y.   M e s n a m a y b e u s e d a s 
pr o p h yl a xi s a c c or di n g t o i n stit uti o n al pr a cti c e.
4. 4. 1. 6
Pr e -Pl a n n e d R a di ot h er a p y
Pr e- pl a n n e d r a di ot h er a p y (i. e., r a di ati o n t h at w a s pl a n n e d b ef or e r a n d o mi z ati o n t o b e 
gi v e n at t h e e n d of st u d y tr e at m e nt) m a y b e a d mi ni st er e d t o i niti al sit e s of b ul k y or 
e xtr a n o d al di s e a s e a c c or di n g t o i n stit uti o n al pr a cti c e.  If i n di c at e d, pr e -pl a n n e d 
r a di ot h er a p y s h o ul d b e a d mi ni st er e d wit hi n 8 w e e k s aft er t h e l a st st u d y dr u g tr e at m e nt 
a n d s h o ul d st art aft er t h e pri m ar y r e s p o n s e a s s e s s m e nt w h e n P E T -C T s c a n s ar e 
c o m pl et e d.  A n y r a di ot h er a p y s h o ul d b e pr e -pl a n n e d b y t h e c e nt er a n d d o c u m e nt e d 
pri or t o r a n d o mi z ati o n (if a p pli c a bl e) a n d t h e n e nt er e d i n t h e e C R F o n c e t h e p ati e nt i s 
r a n d o mi z e d.  All u n pl a n n e d r a di ot h er a p y a d mi ni st er e d t o p ati e nt s will b e c o n si d er e d a s a 
n e w a nti -l y m p h o m a tr e at m e nt.
4. 4. 1. 7
Pr e -P h a s e C orti c o st er oi d Tr e at m e nt
Pr e- p h a s e t h er a p y wit h a m a xi m u m d o s e of pr e d ni s o n e 1 0 0 m g/ d a y ( or e q ui v al e nt d o s e 
of  alt er n ati v e c orti c o st er oi d) f or u p t o 7 d a y s i s p er mitt e d p er i n v e sti g at or di s cr eti o n a n d 
l o c al i n stit uti o n al pr a cti c e i n p ati e nt s wit h pr e vi o u sl y u ntr e at e d D L B C L ( s e e al s o 
S e cti o n 4. 3. 3. 1 ).
4. 4. 1. 8
Ot h er C o n c o mit a nt M e di c ati o n s
N e c e s s ar y s u p p orti v e m e a s ur e s f or o pti m al m e di c al c ar e will b e gi v e n t hr o u g h o ut t h e 
st u d y a c c or di n g t o i n stit uti o n al st a n d ar d s.
A nti -e m eti c t h er a p y m a y b e i n stit ut e d f or a n y p ati e nt if cli ni c all y i n di c at e d a c c or di n g t o 
i n stit uti o n al pr a cti c e.  
4. 4. 2
C a uti o n ar y  T h er a p y
4. 4. 2. 1
U s e o f C al ci u m C h a n n el Bl o c k er s
T h e u s e of a n y c al ci u m c h a n n el e ntr y bl o c k er s gi v e n c o n c o mit a ntl y wit h a n a nt hr a c y cli n e 
dr u g m a y p ot e nti all y i n cr e a s e t h e ri s k of c ar di a c t o xi cit y a s s o ci at e d wit h a nt hr a c y cli n e 
a d mi ni str ati o n.  F or p ati e nt s o n C H O P or C H P -p ol a, i t i s r e c o m m e n d e d t h at c al ci u m 
c h a n n el bl o c k er s b e a v oi d e d wit hi n 3 0 d a y s of t h e a d mi ni str ati o n of a n a nt hr a c y cli n e 
dr u g w h e n p o s si bl e a n d cli ni c all y a p pr o pri at e.


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 2 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
4. 4. 2. 2
M e di c ati o n s Gi v e n w it h Pr e c a uti o n d u e t o Eff e ct s R el at e d t o 
C Y P 4 5 0 
M o s u n et u z u m a b:   Gi v e n t h e e x p e ct e d p h ar m a c ol o g y of m o s u n et u z u m a b, t h e tr a n si e nt 
r el e a s e of c yt o ki n e s m a y s u p pr e s s C Y P 4 5 0 e n z y m e s a n d c a u s e dr u gdr u g i nt er a cti o n s.  
Pr eli mi n ar y cli ni c al d at a i n di c at e t h at m o s u n et u z u m a b i n d u c e d a tr a n si e nt el e v ati o n i n 
pl a s m a I L -6, wit h p e a k l e v el s o c c urri n g i n t h e m aj orit y of p ati e nt s wit hi n 4 6 h o ur s of t h e 
C 1 D 1 d o s e a n d r et ur ni n g t o b a s eli n e b y 2 4 h o ur s. 
P ati e nt s m a y b e of hi g h e st ri s k of a 
dr u g dr u g i nt er a cti o n ar e t h o s e r e c ei vi n g c o n c o mit a nt m e di c ati o n s t h at ar e C Y P 4 5 0 
s u b str at e s a n d h a v e a n arr o w t h er a p e uti c i n d e x ( s e e A p p e n di x 5 ).  S u c h c o n c o mit a nt 
m e di c ati o n s s h o ul d b e m o nit or e d f or t o xi cit y a n d d o s e a dj u st e d a c c or di n gl y.
P ol at u z u m a b v e d oti n :  I n vitr o d at a s u g g e st t h at u n c o nj u g at e d M M A E i s m ai nl y 
m et a b oli z e d b y C Y P 3 A 4 a n d, t o a l e s s er e xt e nt, b y C Y P 2 D 6.  B a s e d o n a v ali d at e d 
p h y si ol o gi c al -b a s e d P K m o d el si m ul ati o n ( C h e n et al. 2 0 1 5), str o n g C Y P 3 A 4 i n hi bit or s 
m a y i n cr e a s e t h e e x p o s ur e ( e. g., A U C) of u n c o nj u g at e d M M A E b y ~ 5 0 % w hil e a c M M A E 
P K i s n ot aff e ct e d.  C o n c o mit a nt m e di c ati o n s t h at ar e str o n g C Y P 3 A 4 i n hi bit or s ( s e e 
A p p e n di x 6 ) s h o ul d b e c o n si d er e d c a uti o n ar y a s t h e y m a y p ot e nti all y l e a d t o a d v er s e 
r e a cti o n s, w hi c h r e q uir e cl o s e m o nit ori n g.  
If a p ati e nt i s t a ki n g a n y of t h e m e di c ati o n s i n t h e c at e g ori e s of str o n g C Y P 3 A 4 i n hi bit or s 
a n d i n d u c er s, t h e i n v e sti g at or will a s s e s s a n d d o c u m e nt t h e u s e of t h e s e m e di c ati o n s 
k n o w n or s u s p e ct e d t o f all i n t h o s e c at e g ori e s.
A s a m pl e li st of c a uti o n ar y m e di c ati o n s t h at f all i nt o t h e c at e g ori e s wit hi n t hi s s e cti o n c a n 
b e f o u n d i n A p p e n di x 6 .  T h e li st s of m e di c ati o n s ar e n ot n e c e s s aril y c o m pr e h e n si v e.  
T h e i n v e sti g at or s h o ul d c o n s ult t h e pr e s cri bi n g i nf or m ati o n w h e n d et er mi ni n g w h et h er a 
c o n c o mit a nt m e di c ati o n c a n b e s af el y a d mi ni st er e d wit h st u d y tr e at m e nt.  I n a d diti o n, 
t h e i n v e sti g at or s h o ul d c o nt a ct t h e M e di c al M o nit or if q u e sti o n s ari s e r e g ar di n g 
m e di c ati o n s n ot li st e d i n A p p e n di x 6 .
4. 4. 2. 3
H er b al T h er a pi e s
C o n c o mit a nt u s e of h er b al t h er a pi e s i s n ot r e c o m m e n d e d b e c a u s e t h eir 
p h ar m a c o ki n eti c s, s af et y pr ofil e s, a n d p ot e nti al dr u g dr u g i nt er a cti o n s ar e g e n er all y 
u n k n o w n.  A s a m pl e li st of c a uti o n ar y m e di c ati o n s (i n cl u di n g s o m e h er b al t h er a pi e s) i s 
i n cl u d e d i n A p p e n di x 6 .  H er b al t h er a pi e s n ot i nt e n d e d f or t h e tr e at m e nt of c a n c er m ay 
b e u s e d d uri n g t h e st u d y at t h e di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or; h er b al t h er a pi e s i nt e n d e d 
a s tr e at m e nt of l y m p h o m a ar e pr o hi bit e d ( s e e S e cti o n 4. 4. 3 ).
4. 4. 3
Pr o hi bit e d T h er a p y
U s e of t h e f oll o wi n g t h er a pi e s i s pr o hi bit e d d uri n g t h e st u d y:

A d mi ni str ati o n of li v e v a c ci n e s ( s e e al s o S e cti o n 4. 4. 4. 1 )

C yt ot o xi c c h e m ot h er a p y ot h er t h a n st u d y tr e at m e nt s i nt e n d e d f or tr e at m e nt of 
l y m p h o m a


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 3 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6

R a di ot h er a p y f or tr e at m e nt of l y m p h o m a ( e x c e pt pr e -pl a n n e d r a di ot h er a p y a s 
d e s cri b e d i n S e cti o n 4. 4. 1. 6 )

I m m u n ot h er a p y ot h er t h a n st u d y tr e at m e nt s f or tr e at m e nt of l y m p h o m a 

I m m u n o s u p pr e s si v e t h er a p y ( e x c e pt m e di c ati o n s i n di c at e d p er pr ot o c ol, i n cl u di n g 
c orti c o st er oi d s a n d t o cili z u m a b)

H or m o n e t h er a p y f or t h e tr e at m e nt of c a n c er, w h et h er a p pr o v e d b y l o c al r e gul at or y
a ut h oriti e s or i n v e sti g ati o n al.  
A dj u v a nt e n d o cri n e t h er a p y f or n o n -m et a st ati c, h or m o n e r e c e pt or -p o siti v e 
br e a st c a n c er i s p er mitt e d.

Bi ol o gi c or t ar g et e d a g e nt s f or tr e at m e nt of l y m p h o m a

H er b al t h er a pi e s i nt e n d e d a s tr e at m e nt of l y m p h o m a

A n y t h er a pi e s i nt e n d e d f or t h e tr e at m e nt of l y m p h o m a, w h et h er a p pr o v e d b y l o c al 
r e g ul at or y a ut h oriti e s or i n v e sti g ati o n al

Pr e- p h a s e t h er a p y wit h m e di c ati o n s ot h er t h a n pr e d ni s o n e a s d e s cri b e d i n 
S e cti o n 4. 3. 3. 1 ( e. g., vi n cri sti n e)
P ati e nt s w h o r e q uir e t h e u s e of a n y of t h e s e a g e nt s will b e di s c o nti n u e d fr o m st u d y 
tr e at m e nt.  P ati e nt s w h o ar e di s c o nti n u e d fr o m st u d y tr e at m e nt will b e f oll o w e d for s af et y 
o ut c o m e s f or 9 0 d a y s f oll o wi n g t h e p ati e nt’ s l a st d o s e of st u d y tr e at m e nt or u ntil t h e 
p ati e nt r e c ei v e s a n ot h er a nti -c a n c er t h er a p y, w hi c h e v er o c c ur s fir st.  T h e a b o v e li st s of 
m e di c ati o n s ar e n ot n e c e s s aril y c o m pr e h e n si v e.  T h e i n v e sti g at or s h o u l d c o nt a ct t h e 
M e di c al M o nit or if q u e sti o n s ari s e r e g ar di n g m e di c ati o n s n ot li st e d a b o v e.
4. 4. 4
A d diti o n al R e stri cti o n s
4. 4. 4. 1
I m m u ni z ati o n s
P ati e nt s w h o p arti ci p at e i n t h e st u d y m a y n ot r e c ei v e eit h er pri m ar y or b o o st er 
v a c ci n ati o n wit h li v e vir u s v a c ci n e s st arti n g f r o m at l e a st 4 w e e k s b ef or e i niti ati o n of 
st u d y tr e at m e nt u ntil B -c ell r e c o v er y.  Kill e d v a c ci n e s or t o x oi d s s h o ul d b e gi v e n at l e a st 
4 w e e k s pri or t o t h e fir st d o s e of st u d y tr e at m e nt t o all o w d e v el o p m e nt of s uffi ci e nt 
i m m u nit y.  T h e r e stri cti o n a p pli e s to all tr e at m e nt r e gi m e n s i n t hi s st u d y a s t h e y all 
c o nt ai n eit h er m o s u n et u z u m a b or rit u xi m a b t h at a r e e x p e ct e d t o d e pl et e n or m al B-c ell s 
i n p ati e nt s. 
I n v e sti g at or s s h o ul d r e vi e w t h e v a c ci n ati o n st at u s of p ot e nti al st u d y p ati e nt s b ei n g
c o n si d er e d f or t hi s st u d y a n d f oll o w t h e U. S. C e nt er s f or Di s e a s e C o ntr ol a n d Pr e v e nti o n 
g ui d eli n e s f or a d ult v a c ci n ati o n wit h n o n -li v e v a c ci n e s i nte n d e d t o pr e v e nt i nf e cti o u s 
di s e a s e s b ef or e st u d y t h er a p y.  P ati e nt s w h o r e q uir e t h e u s e of v a c ci n ati o n wit h li v e 
vir u s v a c ci n e s will b e di s c o nti n u e d fr o m st u d y tr e at m e nt.
4. 5
S T U D Y A S S E S S M E N T S 
S cr e e ni n g a n d pr etr e at m e nt t e st s a n d e v al u ati o n s will b e p erf or m e d wit hi n 1 4 d a y s 
pr e c e di n g t h e fir st d o s e of st u d y tr e at m e nt ( e x c e pt r a di o gr a p hi c t u m or a s s e s s m e nt 


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 4 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
w h i c h m a y b e p erf or m e d u p t o 2 8 d a y s pr e c e di n g t h e fir st d o s e of st u d y dr u g, pr o vi di n g 
n o a nti -t u m or t h er a p y w a s a d mi ni st er e d i n t hi s p eri o d.  R e s ult s of S O C t e st s or 
e x a mi n ati o n s p erf or m e d pri or t o o bt ai ni n g i nf or m e d c o n s e nt a n d wit hi n t h e s cr e e ni n g 
wi n d o w s p e cifi e d a b o v e m a y b e u s e d ; t h e s e t e st s d o n ot n e e d t o b e r e p e at e d f or 
s cr e e ni n g.
R ef er t o A p p e n di x 1 a n d A p p e n di x 2 f or t h e s c h e d ul e s of a s s e s s m e nt s p erf or m e d d uri n g 
t h e st u d y.
4. 5. 1
I nf or m e d C o n s e nt F or m s a n d S cr e e ni n g L o g
Wr itt e n i nf or m e d c o n s e nt f or p arti ci p ati o n i n t h e st u d y m u st b e o bt ai n e d b ef or e 
p erf or mi n g a n y st u d y -r el at e d pr o c e d ur e s (i n cl u di n g s cr e e ni n g e v al u ati o n s).  I nf or m e d 
C o n s e nt F or m s f or e nr oll e d p ati e nt s a n d f or p ati e nt s w h o ar e n ot s u b s e q u e ntl y e nr oll e d 
will b e m ai nt ai n e d at t h e st u d y sit e.
All s cr e e ni n g e v al u ati o n s m u st b e c o m pl et e d a n d r e vi e w e d t o c o nfir m t h at p ati e nt s m e et 
all eli gi bilit y crit eri a b ef or e e nr oll m e nt.  T h e i n v e sti g at or will m ai nt ai n a s cr e e ni n g l o g t o 
r e c or d d et ail s of all p ati e nt s s cr e e n e d a n d t o c o nfir m eli gi bilit y or r e c or d r e a s o n s f or 
s cr e e ni n g f ail ur e, a s a p pli c a bl e .
4. 5. 2
M e di c al Hi st or y , C o n c o mit a nt M e di c ati o n, a n d D e m o gr a p hi c 
D at a
M e di c al hi st or y, i n cl u di n g B s y m pt o m s (i. e., w ei g ht l o s s, ni g ht s w e at s, or f e v er), cli ni c all y 
si g nifi c a nt di s e a s e s, s ur g eri e s, c a n c er hi st or y (i n cl u di n g pri or c a n c er t h er a pi e s a n d 
pr o c e d ur e s), r e pr o d u cti v e st at u s, a n d all m e di c ati o n s ( e. g., pr e s cri pti o n dr u g s, o v er-t h e-
c o u nt er dr u g s, h er b al or h o m e o p at hi c r e m e di e s, n utriti o n al s u p pl e m e nt s) u s e d b y t h e 
p ati e nt wit hi n 7 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt will b e r e c or d e d.  At t h e ti m e of
e a c h f oll o w -u p p h y si c al e x a mi n ati o n, a n i nt er v al m e di c al hi st or y s h o ul d b e o bt ai n e d a n d 
a n y c h a n g e s i n m e di c ati o n s a n d all er gi e s s h o ul d b e r e c or d e d.  B  s y m pt o m s (i. e., w ei g ht 
l o s s, ni g ht s w e at s, or f e v er) will b e a s s e s s e d a c c or di n g t o A p p e n di x 1 . 
D e m o gr a p hi c d at a will i n cl u d e a g e, s e x, a n d s elf -r e p ort e d r a c e/ et h ni cit y.  R a c e/ et h ni cit y 
d at a i s c oll e ct e d i n or d er t o a s s e s s w h et h er t h e e nr oll e d p o p ul ati o n i s r efl e cti v e of t h e 
g e n er al p o p ul ati o n a n d t o e v al u at e w h et h er diff er e nt tr e at m e nt eff e ct s ar e o b s er v e d 
a m o n g diff er e nt p o p ul ati o n s.
4. 5. 3
P h y si c al E x a mi n ati o n s
A c o m pl et e p h y si c al e x a mi n ati o n s h o ul d i n cl u d e a n e v al u ati o n of t h e h e a d, e y e s, e ar s, 
n o s e, a n d t hr o at, a n d t h e c ar di o v a s c ul ar, d er m at ol o gi c, m u s c ul o s k el et al, r e s pir at or y, 
g a str oi nt e sti n al, g e nit o uri n ar y, a n d n e ur ol o gi c s y st e m s.  A c o m pl et e n e ur ol o gi c 
e x a mi n ati o n, w hi c h i n cl u d e s a n e v al u ati o n of m e nt al st at u s, cr a ni al n er v e s, m u s cl e 
s tr e n gt h, s e n s ati o n, a n d c o or di n ati o n s h o ul d b e p erf or m e d a n d d o c u m e nt e d i n t h e 
p ati e nt c h art.  A n y a b n or m alit y i d e ntifi e d at b a s eli n e s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e G e n er al 
M e di c al Hi st or y a n d B a s eli n e C o n diti o n s e C R F.


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 5 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
At s u b s e q u e nt vi sit s ( or a s cli ni c all y i n d i c at e d), t ar g et e d s y m pt o m-dir e ct e d p h y si c al 
e x a mi n ati o n s s h o ul d b e p erf or m e d.  T ar g et e d p h y si c al e x a mi n ati o n s s h o ul d b e li mit e d t o 
s y st e m s of pri m ar y r el e v a n c e (i. e., c ar di o v a s c ul ar, r e s pir at or y, n e ur ol o gi c, a n d a n y 
s y st e m t h at mi g ht b e a s s o ci at e d wit h t u m or a s s e s s m e nt [ e. g., l y m p h n o d e s, li v er, a n d 
s pl e e n a n d t h o s e s y st e m s a s s o ci at e d wit h s y m pt o m s], or p ot e nti al dr u g -r el at e d t o xi cit y; 
s e e A p p e n di x 1 ).  N e ur ol o gi c e x a mi n ati o n s s h o ul d i n cl u d e a n a s s e s s m e nt of m e nt al 
st at u s, cr a ni al n er v e s, m u s cl e str e n gt h, s e n s ati o n, a n d c o or di n ati o n.  C h a n g e s fr o m 
b a s eli n e a b n or m aliti e s s h o ul d b e r e c or d e d i n p ati e nt n ot e s.  N e w or w or s e n e d cli ni c all y 
si g nifi c a nt a b n or m aliti e s s h o ul d b e r e c or d e d a s a d v er s e e v e nt s o n t h e A d v er s e E v e nt 
e C R F.
4. 5. 4
Vit al Si g n s
Vit al si g n s will i n cl u d e m e a s ur e m e nt s of s y st oli c a n d di a st oli c bl o o d pr e s s ur e, r e s pir at or y 
r at e, p ul s e o xi m etr y, p ul s e r at e, a n d b o d y t e m p er at ur e w hil e t h e p ati e nt i s i n a sitti n g or 
s e mi -s u pi n e p o siti o n.  E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o e n s ur e t h at vit al si g n s ar e 
o bt ai n e d fr o m p ati e nt s i n a c o n si st e nt m a n n er/ p o siti o n.
Vit al si g n s f or p ati e nt s s h o ul d b e o bt ai n e d a c c or di n g t o t h e s c h e d ul e of a cti viti e s i n 
A p p e n di x 1 .  A d diti o n al vit al si g n m o nit ori n g s h o ul d b e p erf or m e d if cli ni c all y i n di c at e d.
4. 5. 5
T u m or a n d R e s p o n s e E v al u ati o n s
All e v al u a bl e or m e a s ur a bl e di s e a s e m u st b e d o c u m e nt e d at s cr e e ni n g a n d r e a s s e s s e d 
at e a c h s u b s e q u e nt t u m or e v al u ati o n.  R e s p o n s e a s s e s s m e nt s will b e a s s e s s e d b y t h e 
i n v e sti g at or, o n t h e b a si s of p h y si c al e x a mi n ati o n s, di a g n o sti c C T s c a n s ( or M RI s c a n s), 
a n d P E T -C T  s c a n s thr o u g h u s e of t h e L u g a n o R e s p o n s e Crit eri a f or M ali g n a nt 
L y m p h o m a ( s e e A p p e n di x 3 ).  I n t h e r a n d o mi z e d P h a s e II e x p a n si o n s, t h e pri m ar y 
e n d p oi nt of P E T -C T  r e s p o n s e at t h e ti m e of pri m ar y r e s p o n s e a s s e s s m e nt (i. e., 
6 8 w e e k s aft er C y cl e 6 of st u d y tr e at m e nt or e arl y tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n) will al s o 
b e a s a s s e s s e d b y a n I R C. 
B o n e m arr o w bi o p si e s ar e n ot r o uti n el y r e q uir e d f or r e s p o n s e a s s e s s m e nt b ut m a y b e 
i n di c at e d i n s p e cifi c sit u ati o n s p er t h e L u g a n o crit eri a ( e. g., C T-o nl y b a s e d r e s p o n s e 
a s s e s s m e nt or w h e n r e si d u al u pt a k e i s s e e n o n P E T -C T; s e e A p p e n di x 3 ).
4. 5. 5. 1
R a di o gr a p hi c A s s e s s m e nt s
T h e s a m e r a di o gr a p hi c a s s e s s m e nt m o d alit y s h o ul d b e u s e d f or all r e s p o n s e 
e v al u ati o n s, i n or d er t o e n s ur e c o n si st e n c y a cr o s s diff er e nt ti m e p oi nt s.  P E T -C T s c a n s 
i n c o nj u n cti o n wit h di a g n o stic C T s c a n s will b e o bt ai n e d i n t hi s st u d y.  P E T -C T s c a n s 
s h o ul d i n cl u d e s k ull -b a s e t o mi d -t hi g h.  F ull-b o d y P E T -C T  s c a n s h o ul d b e p erf or m e d 
w h e n cli ni c all y a p pr o pri at e.  C T a n d P E T -C T s c a n s ar e r e q uir e d at s cr e e ni n g a n d at t h e 
ti m e of pri m ar y r e s p o n s e a s s es s m e nt ( 6 8 w e e k s aft er t h e e n d of C y cl e 6 st u d y 
tr e at m e nt) or t h e l a st st u d y tr e at m e nt f or t h o s e w h o di s c o nti n u e st u d y dr u g pr e m at ur el y.  
A n i nt eri m a s s e s s m e nt will b e o bt ai n e d aft er C y cl e 4 (i. e., at C y cl e 4, D a y s 1 5 2 1) a n d 
s h o ul d i n cl u d e P E T -C T a n d d e d i c at e d C T.  If l o c al pr a cti c e pr o hi bit s o bt ai ni n g b ot h 


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 6 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
a s s e s s m e nt s aft er C y cl e 4, P E T -C T  al o n e ( pr ef err e d) or C T al o n e m a y b e o bt ai n e d at 
t hi s ti m e.  
I n t h e f oll o w-u p p eri o d, di a g n o sti c C T s c a n s wit h o ut P E T -C T s c a n s will b e o bt ai n e d 
e v er y 6 m o nt h s u ntil a p pr o xi m at el y 2 y e ar s f oll o wi n g t h e pri m ar y r e s p o n s e a s s e s s m e nt 
or u ntil p ati e nt s d e v el o p pr o gr e s si v e di s e a s e a n d/ or t h e st art of n e w l y m p h o m a t h er a p y.  
T h e 2 -y e ar r a di o gr a p hi c f oll o w -u p p eri o d f oll o wi n g t h e pri m ar y r e s p o n s e a s s e s s m e nt 
a p pli e s t o all p ati e n t s i n t hi s st u d y.  T h er ef or e, p ati e nt s r e c ei vi n g m o s u n et u z u m a b-
c o nt ai ni n g st u d y tr e at m e nt wit h P R/ S D at t h eir pri m ar y r e s p o n s e a s s e s s m e nt w h o 
c o nti n u e o n si n gl e -a g e nt m o s u n et u z u m a b tr e at m e nt f or u p t o 1 1 a d diti o n al c y cl e s aft er 
t h e i niti al 6 c y cl e s of st u dy tr e at m e nt will b e f oll o w e d f or 2 y e ar s aft er t h e pri m ar y 
r e s p o n s e a s s e s s m e nt.  
All C T s c a n s u p t o Y e ar 2 of f oll o w -u p s h o ul d i n cl u d e t h e n e c k (if i n v ol v e d at b a s eli n e), 
c h e st, a b d o m e n, a n d p el vi s.  If di s e a s e i n ot h er ar e a s i s s u s p e ct e d, a d diti o n al ar e a s 
s h o ul d b e i m a g e d.  P E T -C T s c a n s m a y b e o bt ai n e d i n t h e f oll o w -u p p eri o d p er 
i n v e sti g at or di s cr eti o n, a n d r e s p o n s e s h o ul d b e r e c or d e d i n t h e e C R F.
I m a gi n g wit h C T i s c urr e ntl y t h e pr ef err e d m et h o d f or m e a s uri n g t ar g et l e si o n s s el e ct e d 
f or r e s p o n s e a s s e s s me nt f or N H L ( C h e s o n et al. 2 0 1 4), t h o u g h M RI s c a n s ar e 
a c c e pt a bl e i n t hi s st u d y if C T s c a n s ar e c o ntr ai n di c at e d; c o n v e nti o n al C T a n d M RI s c a n s 
s h o ul d b e p erf or m e d wit h c o nti g u o u s c ut s of 8 m m i n sli c e t hi c k n e s s.  C T s c a n s ( wit h 
I V c o ntr a st) s h o ul d i n cl u d e t h e c h e st, a b d o m e n, a n d p el vi s; C T s c a n s of t h e n e c k s h o ul d 
b e i n cl u d e d if cli ni c all y i n di c at e d.  C T s c a n s f or r e s p o n s e a s s e s s m e nt m a y b e li mit e d t o 
ar e a s of pri or i n v ol v e m e nt o nl y if r e q uir e d b y l o c al r e g ul at or y a ut h oriti e s.
I n p ati e nt s f or w h o m co ntr a st i s c o ntr ai n di c at e d ( e. g., p ati e nt s wit h c o ntr a st all er g y or 
i m p air e d r e n al cl e ar a n c e), C T or c o m bi n e d P E T-C T s c a n s wit h o ut c o ntr a st, or M RI 
s c a n s ar e p er mitt e d s o l o n g a s t h e y p er mit c o n si st e nt a n d pr e ci s e m e a s ur e m e nt of 
t ar g et l e si o n s d uri n g t h e st u d y tr e at m e nt p eri o d.  D et ail s r e g ar di n g i m a gi n g pr o c e d ur e s 
i n t h e s e c a s e s will b e pr o vi d e d i n t h e I m a gi n g A c q ui siti o n M a n u al.
At all ti m e s d uri n g t h e st u d y, di a g n o si s of di s e a s e pr o gr e s si o n b a s e d o n cli ni c al 
e x a mi n ati o n m u st b e c o nfir m e d o n C T s c a n ( or M RI s c a n if C T s c a n i s c o ntr ai n di c at e d) 
a s s o o n a s f e a si bl e ( m a xi m u m wit hi n 3 0 d a y s) a n d pri or t o i niti ati o n of n o n – pr ot o c ol 
s p e cifi e d a nti -l y m p h o m a t h er a p y.
R a di o gr a p hi c a s s e s s m e nt s will b e c oll e ct e d b y a n I R C f or i n d e p e n d e nt r e vi e w, ( e. g., a s 
s p e cifi e d f o r p ati e nt s e nr oll e d i n t h e u ntr e at e d D L B C L e x p a n si o n c o h ort s).  H o w e v er, 
cli ni c al d e ci si o n s d uri n g t h e st u d y will b e b a s e d o n i n v e sti g at or -b a s e d t u m or 
a s s e s s m e nt s.


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 7 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
4. 5. 6
L a b or at or y , Bi o m ar k er, a n d Ot h er Bi ol o gi c al S a m pl e s
T h e pr o c e d ur e s f or t h e c oll e cti o n, h a n d li n g, a n d s hi p pi n g of l a b or at or y s a m pl e s ar e 
s p e cifi e d i n t h e l a b or at or y m a n u al.
S a m pl e s f or t h e f oll o wi n g l a b or at or y t e st s will b e s e nt t o t h e st u d y sit e' s l o c al l a b or at or y 
f or a n al y si s:

H e m at ol o g y:  C B C (i n cl u di n g h e m o gl o bi n, h e m at o crit, R B C, W B C), pl at e l et c o u nt, 
A N C, a b s ol ut e l y m p h o c yt e c o u nt, a n d ot h er c ell s

Fl o w c yt o metr y ( preferre d) a n d/ or a peri p her al bl o o d s me ar is re q uire d at s cree ni n g 
(if n ot d o ne as p art of st a n d ar d-of -c are tests) t o dete ct m ali g n a nt a n d/ or at y pi c al 
cells. If m ali g n a nt cells are dete cte d, t he res ults m ust be dis c usse d wit h t he 
Me di c al M o nit or.

C o a g ul ati o n:  a P T T, P T, I N R, a n d fi bri n o g e n
Fi bri n o g e n will b e c oll e ct e d w h e n m o nit ori n g s y st e mi c i m m u n e a cti v ati o n 
e v e nt s ( e. g., h e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s [ H L H], s e v er e C R S).

C S F a s s e s s m e nt, a s cli ni c all y i n di c at e d, f or d et e cti o n of C N S l y m p h o m a

Q u a ntit ati v e i m m u n o gl o b uli n s:  I g A, I g G, a n d I g M

S er u m c h e mi str y:  s o di u m, p ot a s si u m, c hl ori d e, bi c ar b o n at e or t ot al c ar b o n di o xi de 
(if c o nsi dere d st a n d ar d of c are f or t he re gi o n), gl u c o s e, B U N or ur e a, cr e ati ni n e,
c al ci u m, m a g n e si u m, p h o s p h or o u s, t ot al a n d dir e ct bilir u bi n, t ot al pr ot ei n, al b u mi n, 
A L T, A S T, A L P, g a m m a -gl ut a m yl tr a n sf er a s e, L D H, a n d uri c a ci d

C- r e a cti v e pr ot ei n

S er u m f erriti n

Vir al s er ol o g y a n d d et e cti o n
–
H e p atiti s B ( h e p atiti s B s urf a c e a nti g e n [ H B s A g], h e p atiti s B s urf a c e a nti b o d y, a n d 
h e p atiti s B c or e a nti b o d y [ H B c A b]; H B V D N A b y P C R if a c ut e or c hr o ni c H B V 
i nf e cti o n c a n n ot b e r ul e d o ut b y s er ol o g y r e s ult s 
[ w w w. c d c. g o v/ h e p atiti s/ h b v/ p df s/ s er ol o gi c c h art v 8. p df])
–
H C V a nti b o d y; H C V R N A b y P C R if t h e p ati e nt i s H C V a nti b o d y p o siti v e 
–
E p st ei n -B arr vir u s ( E B V) a n d c yt o m e g al o vir u s ( C M V) b y q u a ntit ati v e P C R u si n g 
p eri p h er al bl o o d s a m pl e s 
N ot e t h at a p air e d p eri p h er al bl o o d s a m pl e s h o ul d b e c oll e ct e d f or c e ntr al 
l a b or at or y as s e s s m e nt s.  If l o c al l a b or at or y a s s e s s m e nt s ar e n ot a v ail a bl e 
f or q u a ntit ati v e P C R d et e cti o n of a cti v e E B V a n d C M V, l o c al l a b or at or y 
c oll e cti o n s m a y b e w ai v e d o nl y if p eri p h er al bl o o d f or vir al i nf e cti o n t e st i s 
c oll e ct e d f or c e ntr al l a b or at or y a s s e s s m e nt s.
–
HI V s er ol o g y

Pr e g n a n c y t e st
All w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al will h a v e a s er u m pr e g n a n c y t e st wit hi n 
7 d a y s b ef or e C 1 D 1 of st u d y tr e at m e nt.  Pr e g n a n c y t e sti n g ( uri n e or s er u m) will 


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 8 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
s u b s e q u e ntl y b e p erf or m e d o n D a y 1 of e a c h c y cl e of t h er a p y f or all w o m e n of 
c hil d b e ari n g p ot e nti al.  If a uri n e pr e g n a n c y t e st i s p o siti v e, it m u st b e c o nfir m e d 
b y a s er u m pr e g n a n c y t e st.  A n a d diti o n al s er u m pr e g n a n c y t e st will b e 
p erf or m e d at t h e tr e at m e nt c o m pl eti o n/ e arl y tr e at m e nt t er mi n ati o n vi sit

P ol at u z u m a b v e d oti n s p e cifi c l o c al l a b or at or y t e st s:  S er u m c h e mi str y:  a m yl a s e, 
li p a s e, a n d h e m o gl o bi n A 1 c
T h e f oll o wi n g s a m pl e s will b e s e nt t o a c e ntr al l a b or at or y a n d t h e n t o t h e S p o n s or or a 
d e si g n e e f or a n al y si s:

Bl o o d, pl a s m a , ser u m, a n d P B M C s f or e x pl or at or y r e s e ar c h o n bi o m ar k er s

S er u m s a m pl e s f or m e a s ur e m e nt of m o s u n et u z u m a b c o n c e ntr ati o n s u si n g a 
v ali d at e d m o s u n et u z u m a b P K a s s a y

S er u m s a m pl e s f or m e a s ur e m e nt of t ot al a nti b o d y a n al yt e c o n c e ntr ati o n s f or 
p ol at u z u m a b v e d oti n u si n g a v ali d at e d t ot al a nti b o d y P K a s s a y

Lit hi u m pl a s m a f or m e a s ur e m e nt of a c M M A E a n d u n c o nj u g at e d M M A E 
c o n c e ntr ati o n s f or p ol at u z u m a b v e d oti n u si n g v ali d at e d u n c o nj u g at e d M M A E a n d 
a c M M A E P K a s s a y s

S er u m s a m pl e s f or m e a s ur e m e nt of A D A s t o m o s u n et u z u m a b u si n g 
v ali d at e d a s s a y s

S er u m s a m pl e s f or m e a s ur e m e nt of A D A s t o p ol at u z u m a b v e d oti n
u si n g 
v ali d at e d a s s a y s

S er u m s a m pl e s f or m e a s ur e m e nt of A D A s t o t o cili z u m a b u si n g v ali d at e d a s s a y s

S er u m s a m pl e s f or m e a s ur e m e nt of rit u xi m a b c o n c e ntr ati o n s u si n g a v ali d at e d P K 
a s s a y

S er u m s a m pl e s f or m e a s ur e m e nt of o bi n ut u z u m a b c o n c e ntr ati o n s u si n g a v ali d at e d 
P K a s s a y

S er u m s a m pl e s f or m e a s ur e m e nt of t o cili z u m a b c o n c e ntr ati o n u si n g v ali d at e d 
t o cili z u m a b P K a s s a y i n p ati e nt s tr e at e d wit h t o cili z u m a b 

Ar c hi v al or n e wl y c oll e ct e d b a s eli n e t u m or ti s s u e, o bt ai n e d pr i or t o st u d y e ntr y, f or 
e x pl or at or y r e s e ar c h o n bi o m ar k er s 
–
T h e s p e ci m e n m u st h a v e a n a s s o ci at e d p at h ol o g y r e p ort.
–
T h e s p e ci m e n m u st c o nt ai n a d e q u at e e v al u a bl e t u m or c ell s ( 2 0 % f or e x ci si o n al 
bi o p s y a n d 5 0 % f or c or e bi o p s y).
–
F or m ali n -fi x e d, p ar affi n-e m b e d d e d ti s s u e bl o c k s ar e pr ef err e d o v er sli d e s.  F or c or e 
bi o p si e s, it i s r e c o m m e n d e d t h at 3 5 c or e s ar e ali g n e d a n d e m b e d d e d i nt o a si n gl e 
bl o c k.  Ti s s u e bl o c k s t h at ar e n ot f or m ali n fi x e d will b e a c c e pt e d i n c o u ntri e s t h at 
u s e a fi x ati v e ot h er t h a n p ar af or m al d e h y d e, b ut i nf or m ati o n o n t h e t y p e of fi x ati v e 
s h o ul d b e i n cl u d e d.  If a ti s s u e bl o c k i s n ot a v ail a bl e, a mi ni m u m of 2 0 s eri al, fr e s hl y 
c ut, u n st ai n e d sli d e s m a y b e s e nt.  T u m or ti s s u e fr o m fi n e -n e e dl e a s pir at e s or b o n e 
m et a st a s e s t h at h a v e b e e n d e c a l cifi e d i s n ot a c c e pt a bl e.


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 9 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
–
F or s a m pl e s t h at d o n ot m e et t h e mi ni m u m r e q uir e m e nt s f or si z e or sli d e n u m b er, 
c o nt a ct t h e M e di c al M o nit or vi a sit e c o nt a ct wit h ti s s u e si z e, t u m or c o nt e nt, a n d 
n u m b er of sli d e s t o d et er mi n e eli gi bilit y.
–
T h e s a m pl e s h o ul d b e s hi p p e d a c c or di n g t o i n str u cti o n s pr o vi d e d i n t h e l a b or at or y 
m a n u al.  
–
Sli d e s fr o m b o n e m arr o w bi o p si e s t a k e n pri or t o st u d y e ntr y, wit h t h e a s s o ci at e d 
p at h ol o g y r e p ort, s h o ul d b e pr o vi d e d w h e n a v ail a bl e.  H o w e v er, t h e s e a d diti o n al 
s a m pl e s c a n n ot b e u s e d i n p l a c e of t h e pri m ar y t u m or ti s s u e r e q uir e m e nt.  B o n e 
m arr o w a s pir at e s c oll e ct e d a s p art of r e q uir e d st u d y a s s e s s m e nt s d o n ot n e e d t o b e 
s e nt t o t h e c e ntr al l a b or at or y; h o w e v er, t h e a s s o ci at e d h e m at o p at h ol o g y r e p ort 
s h o ul d b e s u b mitt e d w h e n a v ail a bl e. 
E x pl or at or y bi o m ar k er r e s e ar c h m a y i n cl u d e, b ut will n ot b e li mit e d t o, a n al y si s of 
l y m p h o c yt e s u b p o p ul ati o n s, T-c ell a cti v ati o n, T -c ell r e c e pt or r e p ert oir e, c yt o ki n e s 
a s s o ci at e d wit h i nfl a m m ati o n, cir c ul ati n g C D 2 0 pr ot ei n, ct D N A l e v el s or M R D, a n d c ell of 
ori gi n. R e s e ar c h m a y i n v ol v e e xtr a cti o n of D N A, ct D N A, or R N A, a n al y si s of m ut ati o n s, 
a n d g e n o mi c pr ofili n g t hr o u g h u s e of N G S.  N G S m et h o d s m a y i n cl u d e W G S or W E S, 
wit h t h e ai m t o a n al y z e s o m ati c m ut ati o n s.  At p arti ci p ati n g sit e s, bl o o d m a y b e u s e d a s 
a r ef er e n c e t o di sti n g ui s h g er mli n e m ut ati o n s fr o m s o m ati c m ut ati o n s ( s e e 
S e cti o n 4. 5. 1 3 ).
F or s a m pli n g pr o c e d ur e s, st or a g e c o n diti o n s, a n d s hi p m e nt i n str u cti o n s, s e e t h e 
l a b or at or y m a n u al.
U nl e s s t h e p ati e nt gi v e s s p e cifi c c o n s e nt f or hi s or h er l eft o v er s a m pl e s t o b e st or e d f or
o pti o n al e x pl or at or y r e s e ar c h ( s e e S e cti o n 4. 5. 1 3 ), bi ol o gi c al s a m pl e s will b e d e str o y e d 
w h e n t h e fi n al Cli ni c al St u d y R e p ort h a s b e e n c o m pl et e d, wit h t h e f oll o wi n g e x c e pti o n s:

S er u m or pl a s m a s a m pl e s c oll e ct e d f or P K a n d i m m u n o g e ni cit y ( A D A) a n al y si s m a y 
b e n e e d e d f or a d diti o n al P K or A D A a s s a y d e v el o p m e nt a n d v ali d ati o n a n d f or 
a d diti o n al i m m u n o g e ni cit y c h ar a ct eri z ati o n; t h er ef or e, t h e s e s a m pl e s will b e 
d e str o y e d n o l at er t h a n 5 y e ar s aft er t h e fi n al Cli ni c al St u d y R e p ort h a s b e e n 
c o m pl et e d. 

Bl o o d, pl a s m a , ser u m, P B M C, a n d t u m or ti s s u e s a m pl e s c oll e ct e d f or bi o m ar k er
r e s e ar c h will b e d e str o y e d n o l at er t h a n 5 y e ar s aft er t h e fi n al Clini c al St u d y R e p ort 
h a s b e e n c o m pl et e d.

F or e nr oll e d p ati e nt s, r e m ai ni n g ar c hi v al bl o c k s will b e r et ur n e d t o t h e sit e u p o n 
r e q u e st or n o l at er t h a n aft er t h e fi n al Cli ni c al St u d y R e p ort h a s b e e n c o m pl et e d. 
F or p ati e nt s w h o ar e n ot e nr oll e d, r e m ai ni n g ar c hi v al ti s s u e bl o c k s will b e r et ur n e d 
t o t h e sit e n o l at er t h a n 3 m o nt h s aft er eli gi bilit y d et er mi n ati o n.
W h e n a p ati e nt wit h dr a w s fr o m t h e st u d y, s a m pl e s c oll e ct e d pri or t o t h e d at e of 
wit h dr a w al m a y still b e a n al y z e d, u nl e s s t h e p ati e nt s p e cifi c all y r e q u e s t s t h at t h e 
s a m pl e s b e d e str o y e d or l o c al l a w s r e q uir e d e str u cti o n of t h e s a m pl e s.  H o w e v er, if 


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 0 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
s a m pl e s h a v e b e e n t e st e d pri or t o wit h dr a w al, r e s ult s fr o m t h o s e t e st s will r e m ai n a s 
p art of t h e o v er all r e s e ar c h d at a. 
D at a ari si n g fr o m s a m pl e a n al y si s, i n c l u di n g d at a o n m ut ati o n s, will b e s u bj e ct t o t h e 
c o nfi d e nti alit y st a n d ar d s d e s cri b e d i n S e cti o n 8. 4 .
Gi v e n t h e c o m pl e xit y a n d e x pl or a t or y n at ur e of e x pl or at or y bi o m ar k er a n al y s e s, d at a 
d eri v e d fr o m t h e s e a n al y s e s will g e n er all y n ot b e pr o vi d e d t o st u d y i n v e sti g at or s or 
p ati e nt s u nl e s s r e q uir e d b y l a w.  T h e a g gr e g at e r e s ult s of a n y c o n d u ct e d r e s e ar c h will 
b e a v ail a bl e i n a c c or d a n c e wit h t h e eff e cti v e S p o n s or p oli c y o n st u d y d at a p u bli c ati o n.
4. 5. 7
El e ctr o c ar di o gr a m s
Si n gl e E C G r e c or di n g s will b e o bt ai n e d at s cr e e ni n g a n d at tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n 
( eit h er e arl y tr e at m e nt t er mi n ati o n or st u d y tr e at m e nt c o m pl eti o n) a n d m a y b e o bt ai n e d 
at u n s c h e d ul e d ti m e p oi nt s a s cli ni c all y i n di c at e d p er i n v e sti g at or di s cr eti o n ( s e e 
A p p e n di x 1 ).  E C G m o nit ori n g d uri n g i nf u si o n of d o x or u bi ci n s h o ul d b e p erf or m e d p er 
l o c al cli ni c al pr a cti c e.
All E C G r e c or di n g s m u st b e p erf or m e d u si n g a st a n d ar d hi g h -q u alit y, hi g h -fi d elit y di git al 
el e ctr o c ar di o gr a p h m a c hi n e e q ui p p e d wit h c o m p ut er -b a s e d i nt er v al m e a s ur e m e nt s.  
L e a d pl a c e m e nt s h o ul d b e a s c o n si st e nt a s p o s si bl e.  E C G r e c or di n g s m u st b e 
p erf or m e d aft er t h e p ati e nt h a s b e e n r e sti n g i n a s u pi n e p o siti o n f or at l e a st 1 0 mi n ut e s.  
All E C G s ar e t o b e o bt ai n e d pri or t o ot h er pr o c e d ur e s s c h e d ul e d at t h at s a m e ti m e 
( e. g., vit al si g n m e a s ur e m e nt s, bl o o d dr a w s) a n d s h o ul d n ot b e o bt ai n e d wit hi n 3 h o ur s 
af t er a n y m e al.  Cir c u m st a n c e s t h at m a y i n d u c e c h a n g e s i n h e art r at e, i n cl u di n g 
e n vir o n m e nt al di st r a cti o n s ( e. g., t el e vi si o n, r a di o, c o n v er s ati o n), s h o ul d b e a v oi d e d 
d uri n g t h e pr e -E C G r e sti n g p eri o d a n d d uri n g E C G r e c or di n g.
F or s af et y m o nit ori n g p ur p o s e s, t h e i n v e sti g at or m u st r e vi e w, si g n, a n d d at e all E C G 
tr a ci n g s.  P a p er c o pi e s of E C G tr a ci n g s will b e k e pt a s p art of t h e p ati e nt' s p er m a n e nt 
st u d y fil e at t h e sit e.  T h e i n v e sti g at or’ s a s s e s s m e nt of n or m al, a b n or m al a n d cli ni c all y 
si g nifi c a nt, or a b n or m al a n d n ot cli ni c all y si g nifi c a nt will b e r e c or d o n t h e e C R F. 
Cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m aliti e s o n a n E C G s h o ul d b e r e p ort e d a s a d v er s e e v e nt s.  
If c o n si d er e d a p pr o pri at e b y t h e S p o n s or, E C G s m a y b e a n al y z e d r etr o s p e cti v el y.
4. 5. 8
E c h o c ar di o gr a m or M ulti pl e- G at e d A c q ui siti o n S c a n 
F or a s s e s s m e nt of c ar di a c f u n cti o n ( L V E F), a n E C H O or M U G A s c a n s h o ul d al s o b e 
o bt ai n e d at s cr e e ni n g a n d e arl y tr e at m e nt t er mi n ati o n/ st u d y tr e at m e nt c o m pl eti o n vi sit.  
A n E C H O or M U G A s c a n m a y al s o b e o bt ai n e d a s cli ni c all y i n di c at e d at a n y ti m e d uri n g 
t h e st u d y.  
4. 5. 9
P ati e nt -R e p ort e d O ut c o m e s
P R O s will b e e v al u at e d i n p ati e nt s e nr oll e d i n t h e r a n d o mi z e d P h a s e II D L B C L 
e x p a n si o n c o h ort s u si n g f o ur q u e sti o n n air e s i n t h e f oll o wi n g or d er:  t h e E O R T C 


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 1 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
Q L Q -C 3 0, t h e F A C T -L y m s u b s c al e, t h e F A C T/ G O G -N T X, a n d t h e E Q -5 D -5 L.  T h e s e 
f o ur q u e sti o n n air e s will b e u s e d t o c a pt ur e a p ati e nt’ s a s s e s s m e nt of hi s or h er o v er all 
H R Q o L a n d h e alt h st at u s. 
T h e q u e sti o n n air e s, tr a n sl at e d i nt o t h e l o c al l a n g u a g e a s a p pr o pri at e, will b e c o m pl et e d 
i n t h eir e ntir et y at s p e cifi e d ti m e p oi nt s d uri n g t h e st u d y.  T o e n s ur e i n str u m e nt v ali dit y 
a n d t h at d at a st a n d ar d s m e et h e alt h a ut h orit y r e q uir e m e nt s, q u e sti o n n air e s will b e 
s elf -a d mi ni st er e d b ef or e t h e p ati e nt r e c ei v e s a n y i nf or m ati o n o n di s e a s e st at u s, pri or t o 
t h e p erf or m a n c e of n o n-P R O a s s e s s m e nt s ( e x c e pt l a b or at or y bl o o d c oll e cti o n s), a n d 
pri or t o t h e a d mi ni str ati o n of st u d y tr e at m e nt, u nl e s s ot h er wi s e s p e cifi e d.  St u d y sit e st aff 
will e n s ur e t h at P R O q u e sti o n n air e s ar e pr o vi d e d t o p ati e nt s f or c o m pl eti o n p er t h e 
s c h e d ul e of a cti viti e s; b ef or e p ati e nt s c o m pl et e t h e vi sit, t h e sit e st aff will c o nfir m 
c o m pl eti o n or alt er n ati v el y d o c u m e nt a n y r e a s o n s f or n ot c o m pl eti n g t h e q u e sti o n n air e s.  
I n t h e e v e nt t h at t h e p ati e nt c o m pl et e s t h e P R O s o n a s c h e d ul e d a s s e s s m e nt b ut i s n ot 
s u b s e q u e ntl y d o s e d, t h i s will b e r e c or d e d a s a n u n pl a n n e d vi sit, a n d t h e P R O s will b e 
a d mi ni st er e d a g ai n at t h e s u b s e q u e nt r e s c h e d ul e d tr e at m e nt vi sit .
4. 5. 9. 1
E O R T C Q u alit y  of Lif e– C or e 3 0 Q u e sti o n n air e
T h e E O R T C Q L Q -C 3 0 ( A p p e n di x 1 0 ) i s a v ali d at e d, r eli a bl e s elf-r e p ort m e a s ur e 
( A ar o n s o n et al. 1 9 9 3).  It c o n si st s of 3 0 q u e sti o n s t h at a s s e s s fi v e d o m ai n s of p ati e nt 
f u n cti o ni n g ( p h y si c al, e m oti o n al, r ol e, c o g niti v e, an d s o ci al), t hr e e s y m pt o m s c al e s 
(fati g u e, n a u s e a a n d v o miti n g, a n d p ai n), gl o b al h e alt h st at u s/ q u alit y of lif e ( G H S/ Q o L), 
a n d si x si n gl e it e m s ( d y s p n e a, i n s o m ni a, a p p etit e l o s s, c o n sti p ati o n, di arr h e a, a n d 
fi n a n ci al diffi c ulti e s).  S c or e s ar e tr a n sf or m e d t o a 01 0 0 s c al e, wit h hi g h er s c or e s o n t h e 
fi v e d o m ai n s a n d G H S/ Q o L r efl e cti v e of b ett er H R Q o L, a n d hi g h er s c or e s o n t h e 
s y m pt o m s c al e s a n d si n gl e it e m s r efl e cti v e of p o or H R Q o L.  T h e E O R T C Q L Q -C 3 0 
t a k e s a p pr o xi m at el y 1 0 mi n ut e s t o c o m pl et e a n d h a s a r e c all p eri o d of t h e pr e vi o u s 
w e e k. 
4. 5. 9. 2
F u n cti o n al A s s e s s m e nt of C a n c er T h er a p y – L y m p h o m a 
S u b s c al e
T h e 1 5 -it e m F A C T-L y m s u b s c al e ( A p p e n di x 1 1 ) w a s d e v el o p e d t o a s s e s s H R Q o L i n 
p ati e nt s wit h N H L.  T h e F A C T -L y m s u b s c al e e n a bl e s a s s e s s m e nt of t h e c h a n g e s fr o m 
b a s eli n e wit h r e s p e ct t o B s y m pt o m s a n d i m p a ct o n H R Q o L br o u g ht a b o ut b y s y m pt o m 
w or s e ni n g or all e vi ati o n a n d tr e at m e nt t o xi cit y.  T h e s u b s c al e r a n g e i s 0 6 0, wit h a 
hi g h er s c or e r efl e cti n g b ett er H R Q o L, a n d it h a s a r e c all p eri o d of t h e pr e vi o u s w e e k.  
T h e v ali dit y a n d r eli a bilit y of t h e F A C T -L y m s u b s c al e f or p ati e nt s wit h N H L h a s b e e n 
e st a bli s h e d ( Hl u b o c k y et al. 2 0 1 3).


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 2 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
4. 5. 9. 3
F u n cti o n al A s s e s s m e nt of C a n c er T h er a p y/ G y n e c ol o gi c 
O n c ol o g y  Gr o u pN e ur ot o xi cit y
T h e F A C T/ G O G -Nt x ( A p p e n di x 1 2 ) i s a v ali d at e d s elf-r e p ort s c al e f or a s s e s si n g 
pl ati n u m/ p a clit a x el -i n d u c e d p eri p h er al n e ur o p at h y ( H u a n g et al. 2 0 0 7).  T hi s s c al e i s 
u s e d t o a s s e s s vi n cri sti n e - a n d p ol at u z u m a b v e d oti n -i n d u c e d n e ur o p at h y, a s s y m pt o m s 
of  c h e m ot h er a p y -i n d u c e d n e ur o p at h y c a u s e d b y mi cr ot u b ul e i n hi bit or s d o o v erl a p wit h 
t h o s e s e e n i n pl ati n u m/ p a clit a x elc o nt ai ni n g r e gi m e n s.  T h e m e a s ur e c o nt ai n s 1 1 it e m s 
t h at a s s e s s s e n s or y n e ur o p at h y ( 4 it e m s), h e ari n g n e ur o p at h y ( 2 it e m s), m ot or 
n e ur o p at h y ( 3 it e m s), a n d d y sf u n cti o n a s s o ci at e d wit h n e ur o p at h y ( 2 it e m s), a n d it c a n 
b e s u m m e d t o cr e at e a t ot al s c or e.  It e m s ar e r at e d o n a 5 -p oi nt r e s p o n s e s c al e t h at 
r a n g e s fr o m “ n ot at all” t o “ v er y m u c h,” wit h hi g h er s c or e s i n di c ati v e of m or e e xtr e m e 
n e ur o p at h y.  T h e F A C T/ G O G -N T X h a s a r e c all p eri o d of t h e pr e vi o u s w e e k.
4. 5. 9. 4
E ur o Q ol 5 -Di m e n si o n, 5 -L e v el Q u e sti o n n air e
T h e E Q -5 D -5 L ( A p p e n di x 1 3 ) i s a g e n eri c, pr ef er e n c e -b a s e d h e alt h utilit y m e a s ur e t h at 
a s s e s s e s h e alt h st at u s a n d i s u s e d t o i nf or m p h ar m a c o e c o n o mi c e v al u ati o n s.  T h e 
E Q 5 D -5 L c o n si st s of t w o p art s.  T h e fir st p art, a h e alt h st at e cl a s sifi c ati o n, c o nt ai n s fi v e 
di m e n si o n s of h e alt h:  m o b ilit y, s elf-c ar e, u s u al a cti viti e s, p ai n/ di s c o mf ort, a n d 
a n xi et y/ d e pr e s si o n ( H er d m a n et al. 2 0 1 1; J a n s s e n et al. 2 0 1 3).  P u bli s h e d w ei g ht s ar e 
a v ail a bl e t h at all o w f or t h e cr e ati o n of a si n gl e s u m m ar y s c or e.  O v er all s c or e s t y pi c all y 
r a n g e fr o m 0 t o 1, with l o w s c or e s r e pr e s e nti n g a hi g h er l e v el of d y sf u n cti o n.  T h e 
s e c o n d p art i s a 0 t o 1 0 0 -p oi nt vi s u al a n al o g s c al e t h at a s s e s s e s c urr e nt h e alt h st at u s, 
w h er e hi g h er s c or e s ar e r efl e cti v e of b ett er h e alt h.  T h e m e a s ur e h a s a r e c all p eri o d of 
t h e c urr e nt d a y.
4. 5. 1 0
Ti s s u e S a m pl e s f or W h ol e G e n o m e or W h ol e E x o m e 
S e q u e n ci n g ( P ati e nt s at A ll Sit e s)
W G S or W E S m a y b e p erf or m e d o n D N A e xtr a ct e d fr o m ti s s u e c oll e ct e d f or bi o m ar k er 
a n al y si s ( a s d e s cri b e d i n S e cti o n 4. 5. 6 ) t o i d e ntif y s o m ati c m ut ati o n s t h at ar e pr e di cti v e 
of  r e s p o n s e t o st u d y dr u g, ar e a s s o ci at e d wit h pr o gr e s si o n t o a m or e s e v er e di s e a s e 
st at e, ar e a s s o ci at e d wit h a c q uir e d r e si st a n c e t o st u d y dr u g, ar e a s s o ci at e d wit h 
s u s c e pti bilit y t o d e v el o pi n g a d v er s e e v e nt s, c a n l e a d t o i m pr o v e d a d v er s e e v e nt 
m o nit ori n g or i n v e sti g ati o n, or c a n i n cr e a s e t h e k n o wl e d g e a n d u n d er st a n di n g of di s e a s e 
bi ol o g y a n d dr u g s af et y.
G e n o mi c s i s i n cr e a si n gl y i nf o r mi n g o v er all u n d er st a n di n g of di s e a s e p at h o bi ol o g y.  
W G S a n d W E S pr o vi d e a c o m pr e h e n si v e c h ar a ct eri z ati o n of t h e g e n o m e a n d e x o m e, 
r e s p e cti v el y, a n d, al o n g wit h cli ni c al d at a c oll e ct e d i n t hi s st u d y, m a y i n cr e a s e t h e 
o p p ort u nit y f or d e v el o pi n g n e w t h er a p e uti c a p pr o a c h e s or n e w m et h o d s f or m o nit ori n g 
effi c a c y a n d s af et y or pr e di cti n g w hi c h p ati e nt s ar e m or e li k el y t o r e s p o n d t o a dr u g or 
d e v el o p a d v er s e e v e nt s.  D at a will b e a n al y z e d i n t h e c o nt e xt of t hi s st u d y b ut will al s o 
b e e x pl or e d i n a g gr e g at e wit h d at a fr o m ot h er st u di e s.  T h e a v ail a bilit y of a l ar g er 
d at a s et will a s si st i n i d e ntifi c ati o n a n d c h ar a ct eri z ati o n of i m p ort a nt bi o m ar k er s a n d 
p at h w a y s t o s u p p ort f ut ur e dr u g d e v el o p m e nt.


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 3 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
F or s a m pli n g pr o c e d ur e s, st or a g e c o n diti o n s, a n d s hi p m e nt i n str u cti o n s , r ef er t o t h e 
l a b or at or y m a n u al.  
S a m pl e s u n d er g oi n g W G S or W E S will b e d e str o y e d n o l at er t h a n 5 y e ar s aft er t h e fi n al 
Cli ni c al St u d y R e p ort h a s b e e n c o m pl et e d.
W h e n a p ati e nt wit h dr a w s fr o m t h e st u d y, s a m pl e s c oll e ct e d pri or t o t h e d at e of 
wit h dr a w al m a y still b e a n al y z e d, u nl e s s t h e p ati e nt s p e cifi c all y r e q u e st s t h at t h e 
s a m pl e s b e d e str o y e d or l o c al l a w s r e q uir e d e str u cti o n of t h e s a m pl e s.  H o w e v er, if 
s a m pl e s h a v e b e e n t e st e d pri or t o wit h dr a w al, r e s ult s fr o m t h o s e t e st s will r e m ai n a s 
p art of t h e o v er all r e s e ar c h d at a. 
P ati e nt m e di c al i nf or m ati o n a s s o ci at e d wit h s a m pl e s u n d er g oi n g W G S or W E S i s 
c o nfi d e nti al a n d m a y b e di s cl o s e d t o t hir d p arti e s o nl y a s p er mitt e d b y t h e I nf or m e d 
C o n s e nt F or m ( or s e p ar at e a ut h ori z ati o n f or u s e a n d di s cl o s ur e of p er s o n al h e alt h 
i nf or m ati o n) si g n e d b y t h e p ati e nt, u nl e s s p er mitt e d or r e q uir e d b y l a w.
Gi v e n t h e c o m pl e xit y a n d e x pl or at or y n at ur e of t h e W G S or W E S a n al y s e s, d at a d eri v e d 
fr o m t h e s e a n al y s e s will g e n er all y n ot b e pr o vi d e d t o st u d y i n v e sti g at or s or p ati e nt s 
u n l e s s r e q uir e d b y l a w.  T h e a g gr e g at e r e s ult s of a n y c o n d u ct e d r e s e ar c h will b e 
a v ail a bl e i n a c c or d a n c e wit h t h e eff e cti v e S p o n s or p oli c y o n st u d y d at a p u bli c ati o n.
4. 5. 1 1
Bl o o d S a m pl e s f or W h ol e G e n o m e or W h ol e E x o m e 
S e q u e n ci n g ( P ati e nt s at P arti ci p ati n g Sit e s)
A t p arti ci p ati n g sit e s, D N A m a y b e e xtr a ct e d fr o m bl o o d c oll e ct e d f or bi o m ar k er a n al y si s 
( a s d e s cri b e d i n S e cti o n 4. 5. 6 ) t o e n a bl e W G S  or W E S, t o s er v e a s a r ef er e n c e f or 
di sti n g ui s hi n g s o m ati c m ut ati o n s fr o m g er mli n e m ut ati o n s.  T h e s a m pl e s m a y b e s e nt t o 
o n e or m or e l a b or at ori e s f or a n al y si s.
A n al y si s of bl o o d s a m pl e s t hr o u g h W G S or W E S i s c o nti n g e nt u p o n t h e r e vi e w a n d 
a p pr o v al of t h e e x pl or at or y r e s e ar c h b y e a c h sit e' s I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d or Et hi c s 
C o m mitt e e (I R B/ E C) a n d, if a p pli c a bl e, a n a p pr o pri at e r e g ul at or y b o d y.  If a sit e h a s n ot 
b e e n gr a nt e d a p pr o v al f or t h e s e a n al y s e s, t hi s s e cti o n of t h e pr ot o c ol ( S e cti o n 4. 5. 1 1 ) 
will n ot b e a p pli c a bl e at t h at sit e.
F or s a m pli n g pr o c e d ur e s, st or a g e c o n diti o n s, a n d s hi p m e nt i n str u cti o n s, r ef er t o t h e 
l a b or at or y m a n u al.  
R ef er t o S e cti o n 4. 5. 1 0 f or a d diti o n al r ati o n al e f or WG S a n d W E S a n d i nf or m ati o n o n 
s a m pl e st or a g e, u s e of s a m pl e s aft er p ati e nt wit h dr a w al, c o nfi d e nti alit y st a n d ar d s f or 
d at a, a n d a v ail a bilit y of d at a fr o m bi o m ar k er a n al y s e s.


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 4 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
4. 5. 1 2
O pti o n al T u m or Bi o p si e s
C o n s e nti n g p ati e nt s will u n d er g o o pti o n al t u m or bi o p si e s at t h e ti m e of pr o gr e s si o n a n d 
after tre at me nt i niti ati o n u nl e s s n o a d e q u at e t u m or sit e i s s af el y a c c e s si bl e.  T u m or 
ti s s u e c a n b e o bt ai n e d eit h er fr o m a n e x ci si o n al bi o p s y or fr o m c or e-n e e dl e bi o p s y
(r e c o m m e n d e d mi ni m u m 1 8-g a u g e di a m et er, 3 5 c or e s ali g n e d a n d e m b e d d e d i nt o a 
si n gl e bl o c k) a n d s h o ul d c o nt ai n s uf fi ci e nt s a m pl e t o g e n er at e a p ar affi n bl o c k or at l e a st 
2 0 u n st ai n e d sli d e s.  C yt ol o gi c al or fi n e -n e e dl e a s pir ati o n s a m pl e s ar e n ot a c c e pt a bl e.  
A d diti o n al t u m or bi o p si e s m a y b e p erf or m e d at t h e i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n (e. g., t o 
c o nfir m di s e a s e r e c urr e n c e or pr o gr e s si o n or t o c o nfir m a n alt er n at e hi st ol o gi c 
di a g n o si s ).  W h er e p o s si bl e, ti s s u e fr o m t h e s e bi o p si e s s h o ul d b e pr o vi d e d t o t h e 
S p o n s or f or e x pl or at or y a n al y s e s.  F or s a m pli n g pr o c e d ur e s, st or a g e c o n diti o n s, a n d 
s hi p m e nt i n str u cti o n s, s e e t h e l a b o r at or y m a n u al.  
T h e I nf or m e d C o n s e nt F or m will c o nt ai n a s e p ar at e s e cti o n t h at a d dr e s s e s o pti o n al 
bi o p si e s.  A s e p ar at e, s p e cifi c si g n at ur e will b e r e q uir e d t o d o c u m e nt a p ati e nt' s 
a gr e e m e nt t o u n d er g o o pti o n al bi o p si e s.  T h e i n v e sti g at or s h o ul d d o c u m e nt w h et h er or 
n ot t h e p ati e nt h a s gi v e n c o n s e nt t o p arti ci p at e a n d (if a p pli c a bl e) t h e d at e( s) of c o n s e nt, 
b y c o m pl eti n g t h e O pti o n al Bi o p s y S a m pl e I nf or m e d C o n s e nt e C R F.
S a m pl e s m a y b e u s e d f or e x pl or at or y bi o m ar k er r e s e ar c h a s d e s cr i b e d i n S e cti o n 4. 5. 6 .  
R ef er t o S e cti o n 4. 5. 6 f or d et ail s o n s a m pl e st or a g e, u s e of s a m pl e s aft er p ati e nt 
wit h dr a w al, c o nfi d e nti alit y st a n d ar d s f or d at a, a n d a v ail a bilit y of d at a. 
4. 5. 1 3
O pti o n al S a m pl e s f or R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y
4. 5. 1 3. 1
O v er vi e w  of t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y
T h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y ( R B R) i s a c e ntr all y a d mi ni st er e d gr o u p of f a ciliti e s 
u s e d f or t h e l o n g -t er m st or a g e of h u m a n bi ol o gi c s p e ci m e n s, i n cl u di n g b o d y fl ui d s, s oli d 
ti s s u e s, a n d d eri v ati v e s t h er e of ( e. g., D N A, R N A, pr ot ei n s, p e pti d e s).  T h e c oll e cti o n, 
st or a g e, a n d a n al y si s of R B R s p e ci m e n s will f a cilit at e t h e r ati o n al d e si g n of n e w 
p h ar m a c e uti c al a g e nt s a n d t h e d e v el o p m e nt of di a g n o sti c t e st s, w hi c h m a y all o w f or 
i n di vi d u ali z e d dr u g t h er a p y f or p ati e nt s i n t h e f ut ur e.
S p e ci m e n s f or t h e R B R will b e c oll e ct e d fr o m p ati e nt s w h o gi v e s p e cifi c c o n s e nt t o 
p arti ci p at e i n t hi s o pti o n al r e s e ar c h.  R B R s p e ci m e n s will b e u s e d t o a c hi e v e t h e 
f oll o wi n g o bj e cti v e s:

T o st u d y t h e a s s o ci ati o n of bi o m ar k er s wit h effi c a c y, a d v er s e e v e nt s, or di s e a s e 
pr o gr e s si o n

T o i n cr e a s e k n o wl e d g e a n d u n d er st a n di n g of di s e a s e bi ol o g y

T o st u d y dr u g r e s p o n s e, i n cl u di n g dr u g eff e ct s a n d t h e pr o c e s s e s of dr u g a b s or pti o n 
a n d di s p o siti o n

T o d e v el o p bi o m ar k er or di a g n o sti c a s s a y s a n d e st a bli s h t h e p erf or m a n c e 
c h ar a ct eri sti c s of t h e s e a s s a y s


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 5 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
4. 5. 1 3. 2
A p pr o v al b y t h e I n stit uti o n al R e vi e w  B o ar d or Et hi c s 
C o m mitt e e
C oll e cti o n a n d s u b mi s si o n of bi ol o gi c al s a m pl e s t o t h e R B R i s c o nti n g e nt u p o n t h e 
r e vi e w a n d a p pr o v al of t h e e x pl or at or y r e s e ar c h a n d t h e R B R p orti o n of t h e I nf or m e d 
C o n s e nt F or m b y e a c h sit e' s I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d or Et hi c s C o m mitt e e (I R B/ E C) 
a n d, if a p pli c a bl e, a n a p pr o pri at e r e g ul at or y b o d y.  If a sit e h a s n ot b e e n gr a nt e d 
a p pr o v al f or R B R s a m pli n g, t hi s s e cti o n of t h e pr ot o c ol ( S e cti o n 4. 5. 1 3 ) will n ot b e 
a p pli c a bl e at t h at sit e.
4. 5. 1 3. 3
S a m pl e C oll e cti o n
T h e f oll o wi n g s a m pl e s will b e st or e d i n t h e R B R a n d u s e d f or r e s e ar c h p ur p o s e s, 
i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, r e s e ar c h o n bi o m ar k er s r el at e d t o m o s u n et u z u m a b, 
p ol at u z u m a b v e d oti n, or di s e a s e s:

O pti o n al bl o o d s a m pl e f or R B R, c oll e ct e d at b a s eli n e

L ef t o v er bl o o d, pl a s m a, P B M C, a n d t u m or ti s s u e s a m pl e s ( wit h t h e e x c e pti o n of 
r e m ai ni n g ar c hi v al ti s s u e bl o c k s, w hi c h will b e r et ur n e d t o sit e s) a n d a n y d eri v ati v e s 
t h er e of ( e. g., D N A, R N A, pr ot ei n s, p e pti d e s)
T h e a b o v e s a m pl e s m a y b e s e nt t o o n e or m or e l a b or at ori e s f or a n al y si s
of  g er mli n e or 
s o m ati c m ut ati o n s vi a w h ol e g e n o m e s e q u e n ci n g ( W G S), w h ol e e x o m e s e q u e n ci n g 
( WE S), N G S, or ot h er g e n o mi c a n al y si s m et h o d s . 
G e n o mi c s i s i n cr e a si n gl y i nf or mi n g r e s e ar c h er' s u n d er st a n di n g of di s e a s e p at h o bi ol o g y.  
W G S a n d W E S pr o vi d e a c o m pr e h e n si v e c h ar a ct eri z ati o n of t h e g e n o m e a n d e x o m e, 
r e s p e cti v el y, a n d, al o n g wit h cli ni c al d at a c oll e ct e d i n t hi s st u d y, m a y i n cr e a s e t h e 
o p p ort u nit y f or d e v el o pi n g n e w t h er a p e uti c a p pr o a c h e s.  D at a will b e a n al y z e d i n t h e 
c o nt e xt of t hi s st u d y b ut will al s o b e e x pl or e d i n a g gr e g at e wit h d at a fr o m ot h er st u di e s.  
T h e a v ail a bilit y of a l ar g er d at a s et will a s si st i n i d e ntifi c ati o n of i m p ort a nt p at h w a y s, 
g ui di n g t h e d e v el o p m e nt of n e w t ar g et e d a g e nt s.
F or s a m pli n g pr o c e d ur e s, st or a g e c o n diti o n s, a n d s hi p m e nt i n str u cti o n s, s e e t h e 
l a b or at or y m a n u al.  
R B R s p e ci m e n s ar e t o b e st or e d n o l at er t h a n 1 5 y e ar s aft er t h e fi n al Cli ni c al St u d y 
R e p ort h a s b e e n c o m pl et e d.  H o w e v er, t h e R B R st or a g e p eri o d will b e i n a c c or d a n c e 
wit h t h e I R B/ E C -a p pr o v e d I nf or m e d C o n s e nt F or m a n d a p pli c a bl e l a w s ( e. g., h e alt h 
a ut h orit y r e q uir e m e nt s).
4. 5. 1 3. 4
C o nfi d e nti alit y
S p e ci m e n s a n d a s s o ci at e d d at a will b e l a b el e d wit h a u ni q u e p ati e nt i d e ntifi c ati o n 
n u m b er.
P ati e nt m e di c al i nf or m ati o n a s s o ci at e d wit h R B R s p e ci m e n s i s c o nfi d e nti al a n d m a y b e 
di s cl o s e d t o t hir d p arti e s o nl y a s p er mitt e d b y t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m ( or s e p ar at e 


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 6 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
a ut h ori z ati o n f or u s e a n d di s cl o s ur e of p er s o n al h e alt h i nf or m ati o n) si g n e d b y t h e 
p ati e nt, u nl e s s p er mitt e d or r e q uir e d b y l a w.
Gi v e n t h e c o m pl e xit y a n d e x pl or at or y n at ur e of
t h e a n al y s e s of R B R s p e ci m e n s, d at a 
d eri v e d fr o m t h e s e a n al y s e s will g e n er all y n ot b e pr o vi d e d t o st u d y i n v e sti g at or s or 
p ati e nt s u nl e s s r e q uir e d b y l a w.  T h e a g gr e g at e r e s ult s of a n y c o n d u ct e d r e s e ar c h will 
b e a v ail a bl e i n a c c or d a n c e wit h t h e eff e cti v e S p o n s or p oli c y o n st u d y d at a p u bli c ati o n.
D at a g e n er at e d fr o m R B R s p e ci m e n s m u st b e a v ail a bl e f or i n s p e cti o n u p o n r e q u e st b y 
r e pr e s e nt ati v e s of n ati o n al a n d l o c al h e alt h a ut h oriti e s, a n d S p o n s or m o nit or s, 
r e pr e s e nt ati v e s, a n d c oll a b or at or s, a s a p pr o pri at e.
A n y i n v e nti o n s a n d r e s ulti n g p at e nt s, i m pr o v e m e nt s, a n d/ or k n o w -h o w ori gi n ati n g fr o m 
t h e u s e of t h e R B R d at a will b e c o m e a n d r e m ai n t h e e x cl u si v e a n d u n b ur d e n e d pr o p ert y 
of  t h e S p o n s or, e x c e pt w h er e a gr e e d ot h er wi s e.
4. 5. 1 3. 5  
C o n s e nt t o P arti ci p at e i n t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y
T h e I nf or m e d C o n s e nt F or m will c o nt ai n a s e p ar at e s e cti o n t h at a d dr e s s e s p arti ci p ati o n 
i n t h e R B R.  T h e i n v e sti g at or or a ut h ori z e d d e si g n e e will e x pl ai n t o e a c h p ati e nt t h e 
o bj e cti v e s, m et h o d s, a n d p ot e nti al h a z ar d s of p arti ci p ati o n i n t h e R B R.  P ati e nt s will b e 
t ol d t h at t h e y ar e fr e e t o r ef u s e t o p arti ci p at e a n d m a y wit h dr a w t h eir c o n s e nt at a n y ti m e 
a n d f or a n y r e a s o n d uri n g t h e st or a g e p eri o d.  A s e p ar at e, s p e cifi c si g n at ur e will b e 
r e q uir e d t o d o c u m e nt a p ati e nt' s a gr e e m e nt t o pr o vi d e o pti o n al R B R s p e ci m e n s.  
P ati e nt s w h o d e cli n e t o p arti ci p at e will n ot pr o vi d e a s e p ar at e si g n at ur e.
T h e i n v e sti g at or s h o ul d d o c u m e nt w h et h er or n ot t h e p ati e nt h a s gi v e n c o n s e nt t o 
p arti ci p at e a n d (if a p pli c a bl e) t h e d at e( s) of c o n s e nt, b y c o m pl eti n g t h e R B R R e s e ar c h 
S a m pl e I nf or m e d C o n s e nt e C R F.
I n t h e e v e nt of a n R B R p arti ci p a nt' s d e at h or l o s s of c o m p et e n c e, t h e p arti ci p a nt' s 
s p e ci m e n s a n d d at a will c o nti n u e t o b e u s e d a s p art of t h e R B R r e s e ar c h.
4. 5. 1 3. 6
Wit h dr a w al fr o m t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y
P at i e nt s w h o gi v e c o n s e nt t o pr o vi d e R B R s p e ci m e n s h a v e t h e ri g ht t o wit h dr a w t h eir 
c o n s e nt at a n y ti m e f or a n y r e a s o n.  Aft er wit h dr a w al of c o n s e nt, a n y r e m ai ni n g s a m pl e s 
will b e d e str o y e d or will n o l o n g er b e li n k e d t o t h e p ati e nt.  H o w e v er, if R B R s p e ci m e n s 
h a v e b e e n t e st e d pri or t o wit h dr a w al of c o n s e nt, r e s ult s fr o m t h o s e t e st s will r e m ai n a s 
p art of t h e o v er all r e s e ar c h d at a.  If a p ati e nt wi s h e s t o wit h dr a w c o n s e nt t o t h e t e sti n g of 
hi s or h er s p e ci m e n s, t h e i n v e sti g at or m u st i nf or m t h e M e di c al M o nit or i n writi n g of t h e 
p ati e nt' s wi s h e s t hr o u g h u s e of t h e a p pr o pri at e R B R S u bj e ct W it h dr a w al F or m a n d, if t h e 
tri al i s o n g oi n g, m u st e nt er t h e d at e of wit h dr a w al o n t h e R B R R e s e ar c h S a m pl e 
Wi t h dr a w al of I nf or m e d C o n s e nt e C R F.  T h e p ati e nt will b e pr o vi d e d wit h i n str u cti o n s o n 
h o w t o wit h dr a w c o n s e nt aft er t h e tri al i s cl o s e d.  A p ati e nt' s wit h dr a w al fr o m St u d y 
G O 4 0 5 1 5 d o e s n ot, b y it s elf, c o n stit ut e wit h dr a w al of s p e ci m e n s fr o m t h e R B R.  


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 7 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
Li k e wi s e, a p ati e nt' s wit h dr a w al fr o m t h e R B R d o e s n ot c o n stit ut e wit h dr a w al fr o m St u d y 
G O 4 0 5 1 5.
If a p ati e nt wi s h e s t o wit h dr a w c o n s e nt t o t h e t e sti n g of hi s or h er s p e ci m e n s aft er 
cl o s ur e of t h e sit e, t h e i n v e sti g at or m u st i nf or m t h e S p o n s or b y e m aili n g t h e st u d y 
n u m b er a n d p ati e nt n u m b er t o t h e f oll o wi n g e m ail a d dr e s s:
gl o b al _r cr -wit h dr a w al @r o c h e. c o m
4. 5. 1 3. 7  
M o nit ori n g a n d O v er si g ht
R B R s p e ci m e n s will b e tr a c k e d i n a m a n n er c o n si st e nt wit h G o o d Cli ni c al Pr a cti c e b y a 
q u alit y -c o ntr oll e d, a u dit a bl e, a n d a p pr o pri at el y v ali d at e d l a b or at or y i nf or m ati o n 
m a n a g e m e nt s y st e m, t o e n s ur e c o m pli a n c e wit h d at a c o nfi d e nti alit y a s w ell a s 
a d h er e n c e t o a ut h ori z e d u s e of s p e ci m e n s a s s p e cifi e d i n t hi s pr ot o c ol a n d i n t h e 
I nf or m e d C o n s e nt F or m.  S p o n s or m o nit or s a n d a u dit or s will h a v e dir e ct a c c e s s t o 
a p pr o pri at e p art s of r e c or d s r el ati n g t o p ati e nt p art i ci p ati o n i n t h e R B R f or t h e p ur p o s e s 
of  v erif yi n g t h e d at a pr o vi d e d t o t h e S p o n s or.  T h e sit e will p er mit m o nit ori n g, a u dit s, 
I R B/ E C r e vi e w, a n d h e alt h a ut h orit y i n s p e cti o n s b y pr o vi di n g dir e ct a c c e s s t o s o ur c e 
d at a a n d d o c u m e nt s r el at e d t o t h e R B R s a m pl e s.
4. 6
T R E A T M E N T, P A TI E N T, S T U D Y, A N D SI T E DI S C O N TI N U A TI O N
4. 6. 1
St u d y Tr e at m e nt Di s c o nti n u ati o n
P ati e nt s m u st p er m a n e ntl y di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt if t h e y e x p eri e n c e a n y of t h e 
f oll o wi n g:

A n y m e di c al c o n diti o n t h at t h e i n v e sti g at or or S p o n s or d et er mi n e s m a y j e o p ar di z e 
t h e p ati e nt’ s s af et y if h e or s h e c o nti n u e s t o r e c ei v e st u d y tr e at m e nt

I n v e sti g at or or S p o n s or d et er mi n e s it i s i n t h e b e st i nt er e st of t h e p ati e nt

Pr e g n a n c y

U s e of a n a nti -c a n c er t h er a p y ot h er t h a n t h o s e all o w e d p er pr ot o c ol

S y m pt o m ati c d et eri or ati o n attri b ut e d t o di s e a s e pr o gr e s si o n

C o nfir m e d di s e a s e pr o gr e s si o n p er i n v e sti g at or a s s e s s m e nt a c c or di n g t o t h e 
L u g a n o R e s p o n s e Crit eri a f or M ali g n a nt L y m p h o m a ( A p p e n di x 3 )
T h e pri m ar y r e a s o n f or st u d y tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n s h o ul d b e d o c u m e nt e d o n t h e 
a p pr o pri at e e C R F.  P ati e nt s w h o di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt e arl y will n ot b e r e pl a c e d 
e x c e pt f or p ati e nt s i n d o s e e s c al ati o n or t h e s af et y r u n -i n w h o di s c o nti n u e pri or t o 
c o m pl eti o n of t h e D L T a s s e s s m e nt wi n d o w f or r e a s o n s ot h er t h a n a D L T ( s e e 
S e cti o n 3. 1. 2. 1 ).
P at i e nt s wit h o ut di s e a s e pr o gr e s si o n w h o h a v e di s c o nti n u e d all st u d y tr e at m e nt will b e 
f oll o w e d f or a p pr o xi m at el y 2 y e ar s f oll o wi n g t h e pri m ar y r e s p o n s e a s s e s s m e nt wit h cli ni c 
vi sit s e v er y 3 m o nt h s a n d i m a gi n g e v er y 6 m o nt h s.  P ati e nt s w h o d e v el o p di s e a s e 
pr o gr e s si o n will b e f oll o w e d u ntil 9 0 d a y s aft er t h e l a st d o s e of st u d y tr e at m e nt or 


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 8 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
i niti ati o n of n e w a nti-c a n c er t h er a p y f or s af et y m o nit ori n g, w hi c h e v er i s e arli er.  P ati e nt s 
wit h di s e a s e pr o gr e s si o n b a s e d o n cli ni c al e v al u a ti o n s h o ul d b e i m a g e d wit hi n 3 0 d a y s 
f or r a di o gr a p hi c c o nfir m ati o n a n d pri or t o i niti ati o n of n e w a nti-c a n c er t h er a p y. S e e 
A p p e n di x 1 f or a d et ail e d s c h e d ul e of a cti viti e s aft er st u d y tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n
(u nl e s s t h e p ati e nt wit h dr a w s c o n s e nt or t h e S p o n s or t er mi n at e s t h e st u d y) .
Aft er tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n, i nf or m ati o n o n t h e n e w a nti -c a n c er t h er a p y will b e 
c oll e ct e d vi a t el e p h o n e c all s a n d p ati e nt m e di c al r e c or d s e v er y 3 m o nt h s a n d/ or cli ni c 
vi sit s e v er y 3 m o nt h s f or t h e fir st 6 m o nt h s, t h e n e v er y 6 m o nt h s t h er e aft er, u ntil 
a p pr o xi m at el y 2 y e ar s f oll o wi n g t h e pri m ar y r e s p o n s e a s s e s s m e nt ( u nl e s s d e at h, l o s s t o 
f oll o w-u p, t h e p ati e nt wit h dr a w s c o n s e nt, or t h e S p o n s or t er mi n at e s t h e st u d y, w hi c h e v er 
o c c ur s fir st ).  T h e d at e of w h e n t h e fir st s u b s e q u e nt a nti-c a n c er t h er a p y w a s i ni ti at e d will 
b e c oll e ct e d.
4. 6. 2
P ati e nt Di s c o nti n u ati o n fr o m St u d y
P ati e nt s h a v e t h e ri g ht t o v ol u nt aril y wit h dr a w fr o m t h e st u d y at a n y ti m e f or a n y r e a s o n.  
I n a d diti o n, t h e i n v e sti g at or h a s t h e ri g ht t o wit h dr a w a p ati e nt fr o m t h e st u d y at a n y ti m e.  
R e a s o n s f or wit h dr a w al fr o m t h e st u d y m a y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, t h e f oll o wi n g:

P ati e nt wit h dr a w al of c o n s e nt

St u d y t er mi n ati o n or sit e cl o s ur e

P ati e nt n o n -c o m pli a n c e, d efi n e d a s f ail ur e t o c o m pl y wit h pr ot o c ol r e q uir e m e nt s a s 
d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g a t or or S p o n s or
E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o o bt ai n i nf or m ati o n o n p ati e nt s w h o wit h dr a w fr o m t h e 
st u d y.  T h e pri m ar y r e a s o n f or wit h dr a w al fr o m t h e st u d y s h o ul d b e d o c u m e nt e d o n t h e 
a p pr o pri at e e C R F.  If a p ati e nt r e q u e st s t o b e wit h dr a w n fr o m t h e st u d y , t hi s r e q u e st 
m u st b e d o c u m e nt e d i n t h e s o ur c e d o c u m e nt s a n d si g n e d b y t h e i n v e sti g at or.  P ati e nt s 
w h o wit h dr a w fr o m t h e st u d y will n ot b e r e pl a c e d, e x c e pt f or p ati e nt s i n d o s e e s c al ati o n 
or t h e s af et y r u n -i n.
4. 6. 3
St u d y Di s c o nti n u ati o n
T h e S p o n s or h a s t h e ri g ht t o t er mi n at e t hi s st u d y at a n y ti m e.  R e a s o n s f or t er mi n ati n g 
t h e st u d y m a y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, t h e f oll o wi n g:

T h e i n ci d e n c e or s e v erit y of a d v er s e e v e nt s i n t hi s or ot h er st u di e s i n di c at e s a 
p ot e nti al h e alt h h a z ar d t o p ati e nt s

P ati e nt e nr o ll m e nt i s u n s ati sf a ct or y
T h e S p o n s or will n otif y t h e i n v e sti g at or if t h e S p o n s or d e ci d e s t o di s c o nti n u e t h e st u d y.  


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 9 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
4. 6. 4
Sit e Di s c o nti n u ati o n
T h e S p o n s or h a s t h e ri g ht t o cl o s e a sit e at a n y ti m e.  R e a s o n s f or cl o si n g a sit e m a y 
i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d to, t h e f oll o wi n g:

E x c e s si v el y sl o w r e cr uit m e nt

P o or pr ot o c ol a d h er e n c e

I n a c c ur at e or i n c o m pl et e d at a r e c or di n g

N o n -c o m pli a n c e wit h t h e I nt er n ati o n al C o u n cil f or H ar m o ni s ati o n (I C H) g ui d eli n e f or 
G o o d Cli ni c al Pr a cti c e

N o st u d y a cti vit y (i. e., all p ati e nt s h a v e c o m pl et e d t h e st u d y a n d all o bli g ati o n s h a v e 
b e e n f ulfill e d)
5.
A S S E S S M E N T O F S A F E T Y
5. 1
S A F E T Y P L A N
T hi s i s t h e fir st c o m bi n ati o n st u d y i n w hi c h m o s u n et u z u m a b will b e a d mi ni st er e d t o 
h u m a n s wit h C H O P or wit h C H P -p ol a.  M o s u n et u z u m a b i s n ot a p pr o v e d i n a n y
t errit or y.  
C urr e ntl y, p ol at u z u m a b v e d oti n i s a p pr o v e d i n s o m e c o u ntri e s i n c o m bi n ati o n wit h 
b e n d a m u sti n e a n d rit u xi m a b f or t h e tr e at m e nt of a d ult p atie nts wit h R/ R D L B C L.   
B e c a u s e t h e c o m bi n ati o n of m o s u n et u z u m a b pl u s p ol at u z u m a b v e d oti n i s n ot y et 
a p pr o v e d, t h e s af et y pl a n f or t hi s st u d y i s pri m aril y b a s e d o n cli ni c al e x p eri e n c e wit h 
e a c h i n v e sti g ati o n al a g e nt, a s o utli n e d i n t h eir r e s p e cti v e I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e s. 
M e a s ur e s will b e t a k e n t o e n s ur e t h e s af et y of p ati e nt s p arti ci p ati n g i n t hi s tri al, i n cl u di n g 
t h e u s e of stri n g e nt i n cl u si o n a n d e x cl u si o n crit eri a ( S e cti o n s 4. 1. 1 a n d 4. 1. 2 ) a n d cl o s e 
m o nit ori n g, a s d e s cri b e d b el o w.  A s d e s cri b e d i n S e cti o n
3. 1. 2. 2 , e nr oll m e nt of p ati e nt s 
f or D L T e v al u ati o n p ur p o s e s will b e st a g g er e d s u c h t h at t h e fir st 2 p ati e nt s i n e a c h 
d o s e -e s c al ati o n c o h ort will h a v e r e s p e cti v e C 1 D 1 tr e at m e nt s a d mi ni st er e d 7 2 h o ur s 
a p art.  S u b s e q u e nt p ati e nt s i n e a c h c o h ort will b e st a g g er e d s u c h t h at t h eir C 1 D 1 
tr e at m e nt s ar e a d mi ni st er e d 2 4 h o ur s a p art.
All p ati e nt s will b e m o nit or e d cl o s el y f or t o xi cit y.  P ati e nt s will b e a s s e s s e d cli ni c al l y f or 
t o xi cit y pri or t o e a c h d o s e u si n g t h e N CI C T C A E v 5. 0 gr a di n g s c al e u nl e s s ot h er wi s e 
st at e d.  C R S s e v erit y will b e gr a d e d a c c or di n g t o t h e A S T C T C R S C o n s e n s u s Gr a di n g 
crit eri a ( s e e A p p e n di x 7 ).  All a d v er s e e v e nt s a n d s eri o u s a d v er s e e v e nt s will b e 
r e c or d e d d uri n g t h e tri al a n d f or u p t o 9 0 d a y s aft er t h e l a st d o s e of st u d y tr e at m e nt or 
u ntil t h e i niti ati o n of a n ot h er s y st e mi c a nti -c a n c er t h er a p y, w hi c h e v er o c c ur s fir st.  
T o miti g at e p ot e nti al u n k n o w n ri s k s, d o si n g b e y o n d C y cl e
1 will b e li mit e d t o p ati e nt s 
w h o d o n ot d e m o n str at e u n a c c e pt a bl e t o xi cit y or c o m p elli n g e vi d e n c e of di s e a s e 
pr o gr e s si o n ( s e e S e cti o n 3. 1. 2. 4 ).  S e e S e cti o n 5. 3 f or d etail s r e g ar di n g s af et y 
r e p orti n g f or t hi s st u d y.
S p e cifi c a nti ci p at e d or p ot e nti al t o xi citi e s a s s o ci at e d wit h a d mi ni str ati o n of 
m o s u n et u z u m a b, p ol at u z u m a b v e d oti n, rit u xi m a b, a n d C H P/ C H O P, a s w ell a s t h e 


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 0 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
m e a s ur e s t a k e n t o a v oi d or
mi ni mi z e s u c h t o xi citi e s i n t hi s tri al, ar e d e s cri b e d i n
t h e 
f oll o wi n g s e cti o n s.
5. 1. 1
M o s u n et u z u m a b A d mi ni str ati o n a n d H o s pit ali z ati o n
A d mi ni str ati o n of m o s u n et u z u m a b will b e p erf or m e d i n a cli ni c al s etti n g wit h i m m e di at e 
a c c e s s t o a criti c al c ar e u nit a n d st aff w h o ar e tr ai n e d t o m o nit or f or a n d r e s p o n d t o 
m e di c al e m er g e n ci e s.  N e ur ol o g y c o n s ult ati o n s er vi c e s s h o ul d b e r e a dil y a v ail a bl e t o 
a d dr e s s a n y n e ur ol o gi c a d v er s e e v e nt s t h at m a y ari s e a s a r e s ul t of m o s u n et u z u m a b 
tr e at m e nt ( s e e S e cti o n 5. 1. 2. 2 , N e ur ol o gi c T o xi cit y), a n d n e p hr ol o g y c o n s ult ati o n wit h 
a c ut e di al y si s c a p a biliti e s s h o ul d b e r e a dil y a v ail a bl e t o a d dr e s s a n y r e n al t o xi cit y t h at 
mi g ht a c c o m p a n y T L S ( s e e S e cti o n 5. 1. 2. 2 , T u m or L y si s S y n dr o m e). 
All p ati e nt s e nr oll e d i n Gr o u p A  a n d Gr o u p B d o s e e s c al ati o n a n d Gr o u p C s af et y 
r u n-i n wil l r e q uir e i n p ati e nt m o nit ori n g, i n cl u di n g h o s pit ali z ati o n f or at le ast 2 4 h o urs aft er 
t h e c o m pl eti o n of m o s u n et u z u ma b a d mi ni str ati o n o n C 1 D 1 ( M -C H O P) a n d f or at l e a st 
2 4
h o urs aft er t h e c o m pl eti o n of m o s u n et u z u m a b o n C 1 D 2 ( M -C H P -p ol a) ( s e e S e cti o n s 
4. 3. 3. 2 a n d 4. 3. 3. 3 f or d et ail s o n st u d y dr u g r e gi m e n).  P ati e nt s m a y b e h o s pit ali z e d f or 
m o nit ori n g o n C 1 D 8 or C 1 D 1 5 f or 2 4 h o ur s at t h e di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or i n 
c o n s ult ati o n wit h t h e M e di c al M o nit or.  H o s pit ali z ati o n r e q uir e m e nt s d uri n g s u b s e q u e nt 
c y cl e s f or a n y p arti c ul ar p ati e nt will b e d et er mi n e d o n t h e b a si s of t h e cli ni c al c o ur s e 
d uri n g t h e fir st c ycle ; p ati e nt s wit h Gr a d e 3 I R R, C R S, or T L S d uri n g C y cl e 1 m a y al s o 
b e h o s pit ali z e d f or o b s er v ati o n d uri n g s u b s e q u e nt c y cl e s at t h e di s cr eti o n of t h e 
i n v e sti g at or wit h c o n s ult ati o n of t h e M e di c al M o nit or.  
D e ci si o n s t o m o dif y or di s c o nti n u e t h e r e q uir e m e nt f or h o s pit al i z ati o n i n e x p a n si o n 
c o h ort s will b e m a d e b a s e d o n t h e r e c o m m e n d ati o n of t h e I M C ( s e e S e cti o n s 3. 3. 9 a n d 
5. 1. 8 ) a n d i n c o n s ult ati o n wit h st u d y i n v e sti g at or s.  
5. 1. 2
Ri s k s A s s o ci at e d wit h M o s u n et u z u m a b
O n t h e b a si s of cli ni c al d at a t o d at e wit h m o s u n et u z u m a b, t h e f oll o wi n g k n o w n a n d 
s u s p e ct e d ri s k s ar e d e s c ri b e d b el o w.  G ui d eli n e s ar o u n d t h e m a n a g e m e nt of t h e s e ri s k s 
t hr o u g h d o s e a n d s c h e d ul e m o difi c ati o n s ar e d e s cri b e d i n S e cti o n 5. 1. 7 . R ef er t o t h e 
M o s u n et u z u m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e f or c o m pl et e a n d u p d at e d d et ail s.
5. 1. 2. 1
K n o w n Ri s k s A s s o ci at e d wit h M o s u n et u z u m a b
C y t o ki n e R el e a s e S y n dr o m e
T h e m e c h a ni s m of a cti o n of m o s u n et u z u m a b i s i m m u n e -c ell a cti v ati o n a g ai n st 
C D 2 0 -e x pr e s si n g c ell s; t h er ef or e, a s p e ctr u m of e v e nt s i n v ol vi n g I R R s, t ar g et -m e di at e d 
c yt o ki n e r el e a s e, a n d/ or h y p er s e n siti vit y wit h or wit h o ut e m er g e nt A D A s m a y o c c ur.  
Ot h er C D 2 0 -dir e ct e d t h er a pi e s a n d i m m u n o m o d ul at or y t h er a pi e s h a v e b e e n a s s o ci at e d 
wit h I R R s, C R S, a n d/ or h y p er s e n siti vit y ( Bli n c yt o U S PI; G a z y v a U S PI; Rit u x a n U S PI).  
C R S h a s b e e n r e p ort e d i n St u d y G O 2 9 7 8 1 a n d i s a n i d e ntifi e d ri s k of m o s u n et u z u m a b.  
R ef er t o t h e c urr e nt M o s u n et u z u m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e f or d et ail s.


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 1 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
T o d ate, C R S e ve nts o bser ve d wit h m os u net u z u m a b
h a ve bee n m ostl y mil d t o m o d er at e 
i n se verit y a n d i n cl u d e s y m pt o m s s u c h a s f e v er, h e a d a c h e, a n d m y al gi a, a n d res p o n d t o 
s y m pt o m ati c tre at me nt wit h a n al g e si c s, a nti -p yr eti c s, a n d a nti hi st a mi n e s a s i n di c at e d.
S e v er e or lif e -t hr e at e ni n g pr e s e ntati o n s of I R R s a n d/ or C R S, s u c h a s h y p ot e n si o n, 
t a c h y c ar di a, d y s p n e a, or c h e st di s c o mf ort, s h o ul d b e tr e at e d a g gr e s si v el y wit h 
s u p p orti v e a n d r e s u s cit ati v e m e a s ur e s a s i n di c at e d, i n cl u di n g t h e u s e of t o cili z u m a b 
a n d/ or hi g h d o s e c orti c o st er oi d s, I V fl ui d s, a n d ot h er s u p p orti v e m e a s ur e s p er l o c al 
i n stit uti o n al pr a cti c e.  S e v er e C R S m a y b e a s s o ci at e d wit h ot h er cli ni c al s e q u el a e s u c h 
a s di s s e mi n at e d i ntr a v a s c ul ar c o a g ul ati o n, a n d c a pill ar y l e a k s y n dr o m e, or m a y m a nif e st 
a s H L H ( s e e S e cti o n 5. 1. 2. 2 ).  St a n d ar d of c ar e f or s e v er e or lif e t hr e at e ni n g C R S 
r e s ulti n g fr o m i m m u n e-b a s e d m o n o cl o n al a nti b o d y t h er a p y h a s n ot b e e n e st a bli s h e d; 
c a s e r e p ort s a n d r e c o m m e n d ati o n s f or C D 1 9 C A R -T h a v e b e e n p u bli s h e d ( T e a c h e y et 
al. 2 0 1 3; L e e et al. 2 0 1 4 , 2 0 1 9; M a u d e et al. 2 0 1 4; N e el a p u et al. 2 0 1 8; al s o s e e 
S e cti o n 5. 1. 2. 2 a n d U. S. F o o d a n d Dr u g A d mi ni str ati o n [ F D A] a p pr o v al f or t w o pr o d u ct s 
d e s cri bi n g ri s k m a n a g e m e nt f or C R S [ Y e s c art a U S PI; K y mri a h U S PI]). 
Dise ase -rel ate d f a ct ors t h at m a y be ass o ci ate d wit h a n i ncre ase d ris k of se vere C R S 
f oll o wi n g c hi meri c a nti ge n re ce pt or ( C A R)- T-cell t her a p y, a n d t heref ore, p ote nti all y 
ot her T -cell e n g a gi n g t her a pies, i n cl u de ( b ut are n ot li mite d t o) l y m p h o m a b o ne m arr o w 
i n v ol ve me nt, e xtr a n o d al dise ase, B cell l y m p h o c yt osis, a n d t he prese n ce of cir c ul ati n g 
peri p her al m ali g n a nt cells. P atie nts wit h t he a b o ve dise ase -rel ate d f a ct ors m ust be 
disc usse d wit h t he Me di c al M o nit or; a d diti o n al m o nit ori n g (i.e., m ore fre q ue nt 
me as u re me nts of vit al si g ns) d uri n g m os u net u z u m a b d osi n g , es pe ci all y wit h t he first 
d ose, s h o ul d be u n dert a ke n ( Se cti o n 4. 5. 4 ), a n d m a n a ge ment of tre at me nt -e mer ge nt 
A Es , i ncl u di n g C R S, s h o ul d a d here t o g ui d a n ce i n Se cti o n 5. 1. 7 .
T o mi ni mi z e t h e ri s k a n d s e q u el a e of I R R s a n d C R S, m o s u n et u z u m a b will b e 
a d mi ni st er e d o v er a mi ni m u m of 4 h o ur s i n C y cl e 1 i n a cli ni c al s etti n g a s d e s cri b e d i n 
S e cti o n 5. 1. 1 . C ortic oster oi d pre me dic ati o n m ust
be a d mi nistere d as des cri be d i n 
Secti o n 4. 3. 3. 1 .
M a n a g e m e nt g ui d eli n e s f or C R S f oll o wi n g m o s u n et u z u m a b ar e s u m m ari z e d i n
T a bl e 1 0 , 
wit h t h e gr a di n g of C R S f oll o wi n g t h e A S T C T C R S C o n s e n s u s Gr a di n g crit eri a 
d e s cri b e d i n A p p e n di x 7 .  Gi ve n t he mec h a nis m of acti o n of m os u net u z u m a b, I R Rs a n d 
C R S m a y be i n disti n g uis h a ble fr o m e a c h ot her; t heref ore, t heir e v al u ati o n a n d 
tre at me nt are i de nti c al (see Secti o n 5. 1. 7. 4 , T a ble 1 0 ).
M a n a g e m e nt of Gr a d e 3 C R S s h o ul d b e i m m e di at el y di s c u s s e d b et w e e n t h e tr e ati n g 
i n v e sti g at or a n d t h e M e di c al M o nit or.  A s n ot e d i n T a bl e 1 0 , e v e n m o d er at e 
pr e s e nt ati o n s of C R S i n p ati e nt s wit h e xt e n si v e c o m or bi diti e s s h o ul d b e m o nit or e d 
cl o s el y wit h c o n si d er ati o n gi v e n t o I C U a d mi s si o n a n d t o cili z u m a b a d mi ni str ati o n.


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 2 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
R ef er t o S e cti o n 5. 3. 5. 1 f or a d v er s e e v e nt r e p orti n g pr o c e d ur e s r el at e d t o I R R s a n d 
C R S.  If t o cili z u m a b i s a d mi ni st er e d, r ef er t o A p p e n di x 1 4 f or t h e s c h e d ul e of a cti viti e s
f or t o cili z u m a b tr e at m e nt of C R S.  R ef er t o A p p e n di x 8 f or a n a p h yl a xi s m a n a g e m e nt.
N e utr o p e ni a
N e utr o p e ni a i s a k n o w n cl a s s eff e ct a s s o ci at e d wit h ot h er C D 2 0 dir e ct e d t h er a pi e s s u c h 
a s o bi n ut u z u m a b a n d rit u xi m a b a n d wit h t h e si mil ar cl a s s a g e nt bli n at u m o m a b.  
R e v er si bl e n e utr o p e ni a h a s b e e n o b s er v e d f oll o wi n g m o s u n et u z u m a b - tr e at m e nt i n 
St u d y G O 2 9 7 8 1.  S o m e p ati e nt s d e v el o pi n g n e utr o p e ni a h a v e r e c ei v e d gr o wt h f a ct or 
s u p p ort a n d/ or t e m p or ar y tr e at m e nt h ol d s.  R ef er t o t h e M o s u n et u z u m a b I n v e st i g at or’ s 
Br o c h ur e f or d et ail s.
P ati e nt s w h o e x p eri e n c e Gr a d e 3 4 n e utr o p e ni a s h o ul d b e cl o s el y m o nit or e d wit h m or e 
fr e q u e nt a s s e s s m e nt s a s a p pli c a bl e; s e e S e cti o n 4. 4. 1. 1 f or u s e of gr o wt h f a ct or 
s u p p ort. 
5. 1. 2. 2
P ot e nti al Ri s k s A s s o ci at e d wit h M o s u n et u z u m a b
H e m o p h a g o c y ti c L y m p h o hi sti o c yt o si s 
C R S wit h f e at ur e s of a d ult -o n s et s e c o n d ar y H L H 1 h a s b e e n r e p ort e d wit h bli n at u m o m a b 
a s w ell a s wit h C A R a d o pti v e T -c ell t h er a p y ( Bli n c yt o U S PI ; T e a c h e y et al. 2 0 1 3 ; L e e et 
al. 2 0 1 4 ).  A f at al c a s e of s e c o n d ar y H L H h a s b e e n r e p ort e d i n St u d y G O 2 9 7 8 1 (r ef er t o 
t h e c urr e nt B T C T 4 4 6 5 A [ M o s u n et u z u m a b] I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e f or d et ail s).
W h il e s e v er e C R S a n d s e c o n d ar y H L H h a v e o v erl a p pi n g pr e s e nt ati o n a n d s y m pt o m s, 
sec o n d ar y H L H m a y b e pr e ci pit at e d b y ot h er c o n diti o n s i n cl u di n g i nf e cti o n s, a ut oi m m u n e 
di s e a s e, a n d m ali g n a n ci e s ( R a m o s -C a s al s 2 0 1 4).  T h e pr e v al e n c e of t h e s e c o n diti o n s i n
t h e st u d y p ati e nt p o p ul ati o n m a k e s t h e di sti n cti o n b et w e e n s e v er e C R S a n d s e c o n d ar y 
H L H a n d i d e ntifi c ati o n of i n citi n g f a ct or s c h all e n gi n g.  O n t h e o n e h a n d, i n o n e s eri e s, 
B- c ell m ali g n a n ci e s w er e t h e m o st c o m m o n m ali g n a n c y a s s o ci at e d wit h s e c o n d ar y H L H 
( Ri vi èr e et al. 2 0 1 4).  O n t h e ot h er h a n d, a cti v e i nf e cti o n wit h E B V i s o n e of t h e m o st 
c o m m o n i nf e cti o u s c a u s e s of s e c o n d ar y H L H ( H a s h e mi -S a dr a ei et al. 2 0 1 5; S c hr a m 
a n d B erli n er 2 0 1 5), a n d r e a cti v ati o n of l at e nt E B V m a y o c c ur i n p ati e nt s wit h C L L ( R at h 
et al. 2 0 0 8), w hi c h i n t ur n m a y l e a d t o H L H ( Li m et al. 2 0 1 4).  It r e m ai n s u n k n o w n 
w h et h er m o s u n et u z u m a b tr e at m e nt m a y f urt h er i n cr e a s e t h e ri s k of d e v el o pi n g H L H i n 
p ati e nt s w h o h a v e a d diti o n al ri s k f a ct or s.
I n t h e s etti n g of T- cell e n g a gi n g t h er a pi e s i n cl u di n g m o s u n et u z u m a b, C R S i s m u c h m or e 
li k el y c o m p ar e d wit h s e c o n d ar y H L H; c o n si d eri n g t h e o v erl a p pi n g pr e s e nt ati o n of 
s y m pt o m s, m a n a g e m e nt of t h e s e p ati e nt s s h o ul d b e pri m aril y f o c u s e d o n tr e at m e nt of 
C R S ( s e e T a bl e 1 0 ).  I n at y pi c al c a s e s s u c h a s l at e -o n s et C R S ( p a st C y cl e 1 c o m pl eti o n 
                                           
1 F or t h e p ur p o s e s of t h e G O 4 0 5 1 5 pr ot o c ol a n d st u d y -r el at e d d o c u m e nt s, m a cr o p h a ge a cti v ati o n 
s y n dr o me ( M A S) a n d H L H ar e c o n si d er e d t o b e s y n o n y m o u s t er m s.


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 3 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
of  st e p-u p d o si n g wit h m o s u n et u z u m a b ) or C R S t h at i s r efr a ct or y t o tr e at m e nt, w or k u p 
f or H L H s h o ul d b e i niti at e d.
All c a s e s of s u s p e ct e d H L H s h o ul d b e di s c u s s e d wit h t h e M e di c al M o nit or i m m e di at el y.  
W h il e t h er e i s n o c urr e ntl y u ni v er s all y a c c e pt e d s et of crit eri a f or di a g n o si n g s e c o n d ar y 
or r e a cti v e H L H i n t h e a d ult p o p ul ati o n, pr o p o s e d crit eri a h a v e b e e n p u bli s h e d ( He nter 
et al. 2 0 0 7, F ar d et et al. 2 0 1 4; H ej bl u m et al. 2 0 1 4 ; M c Cl ai n et al 2 0 1 9 ; s e e S e cti o n 
5. 1. 7. 5 ).
T he s u p p orti ve m a n a ge me nt of H L H is ge ner all y si mil ar t o t h at of C R S 
(see Se cti o n 5. 1. 2. 1 ).  S pe cifi c di a g n osti c, m o nit ori n g a n d m a n a ge me nt g ui deli nes f or 
H L H are des cri be d i n A p pe n di x 1 9 .
P ati e nt s wit h HI V a n d k n o w n or s u s p e ct e d C A E B V will b e e x cl u d e d fr o m t hi s st u d y 
( s e e I nf e cti o n s s e cti o n b el o w a n d al s o S e cti o n 4. 1. 2 ).
N e ur ol o gi c T o xi cit y
E n c e p h al o p at h y h a s b e e n o b s er v e d i n i n t h e s etti n g of C R S a n d/ o r el e v ati o n i n li v er 
f u n cti o n t e st s ( L F T s) f oll o wi n g m o s u n et u z u m a b tr e at m e nt (r ef er t o t h e M o s u n et u z u m a b 
I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e f or d et ail s).
N e ur ol o gi c t o xi cit y h a s al s o b e e n r e p ort e d i n p ati e nt s tr e at e d wit h bli n at u m o m a b a n d 
C D 1 9 C A R T -c ell t h er a p y ( Bli n c yt o U S PI; M a u d e et al. 2 0 1 4; K o c h e n d erf er et al. 2 0 1 5).  
R e p ort e d s y m pt o m s i n p ati e nt s tr e at e d wit h bli n at u m o m a b or C D 1 9 C A R T -c ell t h er a p y 
h a v e i n cl u d e d h e a d a c h e, c o nf u si o n, a p h a si a, e n c e p h al o p at h y, tr e m or, s ei z ur e, a n d 
ot h er n e ur ol o gi c e v e nt s.  T h e eti ol o g y of t o xi cit y i n t h e s e s etti n g s i s u n c ert ai n a n d m a y 
n ot b e r e s p o n si v e t o c yt o ki n e -dir e ct e d t h er a p y s u c h a s t o cili z u m a b, b ut h a s g e n er all y 
i m pr o v e d wit h tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n s a n d c orti c o st er oi d s ( Bli n c yt o U S PI; Vi ar d ot 
et al. 2 0 1 0; K o c h e n d erf er et al. 2 0 1 5).  I n p ati e nt s wit h B -c ell a c ut e l y m p h o bl a sti c 
l e u k e mi a tr e at e d wit h bli n at u m o m a b, n e ur ol o gi c t o xi citi e s w er e o b s er v e d i n 
a p pr o xi m at el y 5 0 % of p ati e nt s; Gr a d e 3 n e ur ol o gi c t o xi cit y w a s o b s er v e d i n 
a p pr o xi m at el y 1 5 % of p ati e nt s.  T h e m aj orit y of n e ur ol o gi c a d v er s e e v e nt s r e s ol v e d 
f oll o wi n g i nt err u pti o n of bli n at u m o m a b, wit h s o m e p ati e nt s r e q uiri n g tr e at m e nt 
di s c o nti n u ati o n ( Bli n c yt o U S PI).   
N e ur ol o gi c t o xi cit y will b e m o nit or e d cl o s el y d uri n g t h e tri al.  All p ati e nt s will b e r e q uir e d 
t o u n d er g o a b a s eli n e c o m pl et e n e ur ol o gi c e x a mi n ati o n pri or t o t h e fir st m o s u n et u z u m a b 
a d mi ni str ati o n; t h e e x a mi n ati o n s h o ul d i n cl u d e a n e v al u ati o n of m e nt al st at u s, cr a ni al 
n er v e s, m ot or str e n gt h, s e n s ati o n, a n d c o or di n ati o n.  R e s ult s of t h e n e ur ol o gi c 
e x a mi n ati o n s h o ul d b e d o c u m e nt e d i n t h e p ati e nt’ s c h art . P ati e nt s wit h a hi st or y of 
n e ur ol o gi c di s e a s e m a y b e e x cl u d e d fr o m t hi s tri al ( s e e S e cti o n 4. 1. 2 ).
P ati e nt s s h o ul d b e r o uti n el y a s s e s s e d f or a n y si g n s or s y m pt o m s  of n e ur ol o gi c t o xi cit y 
a s p art of t h e o n -tr e at m e nt cli ni c al e x a mi n ati o n ( s e e S e cti o n 4. 5. 3 ).  If n e w or w or s e ni n g 


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 4 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
n e ur ol o gi c t o xi cit y i s s u s p e ct e d, t h e p ati e nt s h o ul d b e r ef err e d t o a n e ur ol o gi st f or f urt h er 
e v al u ati o n of p ot e nti al dr u g -r el at e d n e ur ot o xi cit y.  C orti c o st er oi d s s h o ul d b e c o n si d er e d 
t o tr e at s u s p e ct e d n e ur ol o gi c t o xi cit y.  I m a gi n g st u di e s s h o ul d b e p erf or m e d if cli ni c all y 
i n di c at e d (T a bl e 1 1 ).
T h e i n v e sti g at or s h o ul d i n str u ct p ati e nt s t o r efr ai n fr o m dri vi n g or e n g a gi n g i n h a z ar d o u s 
o c c u p ati o n s or a cti viti e s a s f oll o w s:

P ati e nt s wit h ri s k f a ct or s at b a s eli n e: 
F or p ati e nt s wit h t h e c o m bi n ati o n of a g gr e s si v e N H L (i n cl u di n g D L B C L,
tr a n sf or m e d F L, F L Gr a d e 3 b , pri m ar y m e di a sti n al B -c ell l y m p h o m a , M C L, 
tr a n sf or m e d m ar gi n al z o n e l y m p h o m a) a n d a b n or m al ( a b o v e i n stit uti o n al U L N) 
C- r e a cti v e pr ot ei n at s cr e e ni n g, t h e i n v e sti g at or s h o ul d a d vi s e p ati e nt s t o r efr ai n 
fr o m dri vi n g or e n g a gi n g i n h a z ar d o u s o c c u p ati o n s or a cti viti e s d uri n g C y cl e s 1 2 
( a p pr o xi m at el y 6 w e e k s). 

P ati e nt s w h o d e v el o p s p e cifi c a d v er s e e v e nt s w hil e o n m o s u n et u z u m a b:
F or p ati e nt s w h o d e v el o p a n e ur ol o gi c a d v er s e e v e nt t h at m a y aff e ct dri vi n g 
( s e e A p p e n di x 1 7 ) a n d f or p ati e nt s w h o d e v el o p C R S, H L H, or Gr a d e 3 4 L F T 
el e v ati o n, t h e i n v e sti g at or s h o ul d a d vi s e p ati e nt s t o r efr ai n fr o m dri vi n g or 
e n g a gi n g i n h a z ar d o u s o c c u p ati o n s or a cti viti e s u ntil t h e e v e nt i s r e s ol v e d.
P ati e nt s w h o d e v el o p tr e m or, di z zi n e s s, i n s o m ni a, or Gr a d e 3 n e ur ol o gi c 
a d v er s e e v e nt s h o ul d b e a s s e s s e d b y n e ur ol o gi c e x a mi n ati o n t o d et er mi n e if t h e 
a d v er s e e v e nt m a y i m p air t h e a bilit y of  t h e p ati e nt t o dri v e or e n g a g e i n 
h a z ar d o u s o c c u p ati o n s or a cti viti e s.  F or p ati e nt s a s s e s s e d t o b e at i n cr e a s e d 
ri s k, t h e i n v e sti g at or s h o ul d a d vi s e t h e p ati e nt t o r efr ai n fr o m dri vi n g or e n g a gi n g 
i n h a z ar d o u s o c c u p ati o n s or a cti viti e s u ntil t h e e v e nt i s r e s ol v e d.
T u m or L y si s S y n dr o m e
T L S i s a k n o w n P D eff e ct of a nti -t u m or t h er a p y i n h e m at ol o gi c m ali g n a n ci e s i n cl u di n g 
N H L.  T L S h a s b e e n r e p ort e d wit h bli n at u m o m a b, C A R T -c ell t h er a p y, a n d ot h er 
C D 2 0 -dir e ct e d t h er a p y ( Bli n c yt o U S PI; G a z y v a U S PI; Rit u x a n U S PI; P ort er et al. 2 0 1 1).  
T h e i n h er e nt ri s k of T L S i s d e p e n d e nt o n t h e m ali g n a n c y b ei n g tr e at e d a n d i n di vi d u al 
p ati e nt c h ar a ct eri sti c s ( C oiffi er et al. 2 0 0 8).  T h er e i s t h e t h e or eti c al ri s k of T L S if 
tr e at m e nt wit h m o s u n et u z u m a b r e s ult s i n t h e r a pi d d e str u cti o n of a l ar g e n u m b er of 
t u m or c ell s. 
T h e ri s k of T L S wit h m o s u n et u z u m a b i n p ati e nt s wit h N H L i s pr e di ct e d t o b e hi g h e st f or 
t h o s e wit h b ul k y di s e a s e ( d efi n e d i n t h e c o nt e xt of T L S a s a n y l e si o n 1 0 c m o n t h e 
s cr e e ni n g C T s c a n) a n d el e v at e d pr etr e at m e nt L D H l e v el s, p arti c ul arl y i n t h e pr e s e n c e 
of  d e h y dr ati o n or c o m pr o mi s e d r e n al f u n cti o n.  W hil e
p atie nts wit h D L B C L, tr a n sf or m e d 
l y m p h o m a s, a n d M C L s m a y b e at hi g h er ri s k of T L S a s c o m p ar e d wit h f ollic ul ar, 
m ar gi n al, a n d s m all
c ell - l y m p h o m a s ( C air o et al. 2 0 1 0), a n y ri s k str atifi c ati o n b a s e d o n 
t u m or t y p e m u st b e c o n si d er e d al o n g wit h t h e eff e cti v e n e s s of t her a p y ( H o w ar d et al. 


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 5 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
2 0 1 1).  A s m o s u n et u z u m a b h a s t h e p ot e nti al f or p ot e nt B -c ell killi n g ( S e ct i o n 1. 2 ), 
p ati e nt s will r e c ei v e pr o p h yl a xi s f or T L S b ase d o n t heir ris k ( Se cti o n 5. 1. 7. 6 ). 
Pri or t o e a c h m o s u n et u z u m a b tr e at m e nt gi v e n d uri n g C y cl e s 1 a n d 2, t h e p ati e nt’ s 
s er u m c h e mi str y a n d h e m at ol o g y l a b or at or y s a m pl e s s h o ul d b e o bt ai n e d a n d r e vi e w e d 
a n d pr o p h yl a cti c m e a s ur e s i niti at e d a c c or di n g t o t h e g ui d eli n e s d e s cri b e d b el o w.  
A c c e s s t o n e p hr ol o gi st a n d a c ut e di al y si s s er vi c e s m u st b e a v ail a bl e i n t h e e v e nt of 
cli ni c all y si g nifi c a nt T L S (see A p pe n di x 1 8 ). T el e m etr y s h o ul d al s o b e c o n si d er e d.  
Si mil ar m o nit ori n g a n d pr e c a uti o n s will a p pl y t o t h e tr e at m e nt ar m s i n t h e P h a s e II 
p orti o n of t h e st u d y.
S p e cifi c pr o p h yl a xi s r e c o m m e n d ati o n s f or t h e pr e v e nti o n of T L S ar e d e s cri b e d i n 
S e cti o n 5. 1. 7. 6 .
I nf e cti o n s
D u e t o it s a nti ci p at e d m o d e of a cti o n r e s ulti n g i n pr of o u n d B -c ell d e pl eti o n, 
m o s u n et u z u m a b m a y b e a s s o ci at e d wit h a n i n cr e a s e d ri s k of i nf e cti o n s.  I nf e cti o n s h a v e 
b e e n r e p ort e d i n p ati e nt s r e c ei vi n g ot h er C D 2 0 -dir e ct e d t h er a pi e s a s w ell a s 
bli n at u m o m a b ( Bli n c yt o U S PI; G a z y v a U S PI; Rit u x a n U S PI).  T h er ef or e, 
m o s u n et u z u m a b s h o ul d n ot b e a d mi ni st er e d i n t h e pr e s e n c e of a cti v e s e v er e i nf e cti o n s.  
I n v e sti g at or s s h o ul d e x er ci s e c a uti o n w h e n c o n si d eri n g t h e u s e of m o s u n et u z u m a b i n 
p ati e nt s wit h hi st or y of r e c urri n g or c hr o ni c i nf e cti o n s or wit h u n d erl yi n g c o n diti o n s t h at 
m a y pr e di s p o s e p ati e nt s t o i nf e cti o n s.  Si g n s a n d s y m pt o m s of i nf e cti o n s h o ul d r e s ult i n 
pr o m pt e v al u ati o n a n d a p pr o pri at e s a m pl e s f or b a ct eri ol o gi c al i n v e sti g ati o n pri or t o 
st arti n g a nti bi oti c or ot h er tr e at m e nt. 
P arti c ul ar att e nti o n s h o ul d b e gi v e n t o p a ti e nt s w h o h a v e h a d si g nifi c a nt pri or 
i m m u n o s u p pr e s si v e tr e at m e nt s u c h a s hi g h-d o s e c h e m ot h er a p y.  P M L h a s b e e n 
a s s o ci at e d wit h tr e at m e nt wit h C D 2 0 -dir e ct e d t h er a pi e s, i n cl u di n g rit u xi m a b a n d 
o bi n ut u z u m a b.  T h e di a g n o si s of P M L s h o ul d b e c o n si d er e d i n a n y p ati e nt pr e s e nti n g 
wit h n e w -o n s et n e ur ol o gi c m a nif e st ati o n s a n d c o n s ult ati o n wit h a n e ur ol o gi st a n d 
di a g n o sti c pr o c e d ur e s i n cl u di n g br ai n M RI a n d l u m b ar p u n ct ur e, s h o ul d b e p erf or m e d a s 
cli ni c all y i n di c at e d.  N ot e, h o w e v er, t h at n e w o n s et n e ur ol o gi c a d v er s e e v e nt s f oll o wi n g 
i niti al d o s e s of m o s u n et u z u m a b m a y b e m or e li k el y d u e t o a c ut e eff e ct s of 
m o s u n et u z u m a b ( s e e S e cti o n
5. 1. 2. 2 , N e ur ol o gi c T o xi cit y), a s P M L a s s o ci at e d wit h 
rit u xi m a b g e n er all y o c c urr e d f oll o wi n g l o n g-t er m e x p o s ur e ( C ar s o n et al. 2 0 0 9).
H e p atiti s B r e a cti v ati o n h a s b e e n r e p ort e d wit h C D 2 0 -dir e ct e d t h er a pi e s.  P ati e nt s wit h 
p o siti v e t e st r e s ult s f or a cti v e H B V i nf e cti o n d ef i n e d b y H B s A g or p o siti v e t ot al H B c A b 
wit h p o siti v e H B V P C R, or p ati e nt s wit h H C V i nf e cti o n a s a s s e s s e d b y P C R, will b e 
e x cl u d e d fr o m t hi s tri al ( S e cti o n 4. 1. 2 ).  P atie nts wit h o c c ult or pri or H B V i nfe cti o n 
( defi ne d as ne g ati ve H Bs A g a n d p ositi ve H B c A b) m a y be i n cl u de d if H B V D N A is 
u n dete ct a ble, pr o vi de d t h at t he y are willi n g t o u n der g o D N A testi n g o n D a y 1 of e ver y 
c ycle a n d m o nt hl y f or at le ast 1 2 m o nt hs after t he l ast c y cle of st u d y tre at me nt a n d 


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 6 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
a p pr o pri ate a nti vir al t her a p y.  P atie nts w h o e x perie n ce he p atitis B re a cti v ati o n s h o ul d 
st art a nti vir al t her a p y (if n ot alre a d y i niti ate d). P atie nts wit h risi n g vir al l o a d o n 
a p pr o pri ate a nti vir al t her a p y s h o ul d c o nsi der st u d y tre at me nt dis c o nti n u ati o n if i n t he 
i n vesti g at or’s o pi ni o n t he be nefit/ris k pr ofile of c o nti n ue d tre at me nt is u nf a v or a ble.
P ati e nt s wit h HI V i nf e cti o n will b e e x cl u d e d fr o m p arti ci p ati o n i n t h e st u d y b e c a u s e si g n s 
a n d s y m pt o m s of HI V m a y c o nf o u n d a s s e s s m e nt of t h e s af et y pr ofil e of m o s u n et u z u m a b 
i n c o m bi n ati o n wit h C H O P a n d C H P-p ol a.  HI V h a s al s o b e e n a s s o ci at e d wit h 
d e v el o p m e nt of s e c o n d ar y H L H.  P ati e nt s wit h HI V a n d k n o w n or s u s p e ct e d c hr o ni c 
a cti v e E B V i nf e cti o n w ill b e e x cl u d e d fr o m t hi s tri al d u e t o t h e ri s k of s e c o n d ar y H L H 
( s e e S e cti o n 4. 1. 2 ). 
T hr o m b o c yt o p e ni a
T hr o m b o c yt o p e ni a i s a s s o ci at e d wit h ot h er C D 2 0 -dir e ct e d t h er a pi e s a s w ell a s 
bli n at u m o m a b ( Bli n c yt o U S PI).  R e v er si bl e t hr o m b o c yt o p e ni a h a s b e e n o b s er v e d 
f oll o wi n g m o s u n et u z u m a b tr e at m e nt i n St u d y G O 2 9 7 8 1.  R ef er t o t h e M o s u n et u z u m a b 
I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e f or d et ail s.
P ati e nt s s h o ul d b e cl o s el y m o nit or e d f or t hr o m b o c yt o p e ni a; r e g ul ar l a b or at or y t e st s 
s h o ul d b e p erf or m e d u ntil t h e e v e nt r e s ol v e s.  Tr a n sf u si o n of bl o o d pr o d u ct s 
( e. g., pl at el et tr a n sf u si o n) a c c or di n g t o i n stit uti o n al pr a cti c e i s at t h e di s cr eti o n of t h e 
tr e ati ng p h y si ci a n.  U s e of all c o n c o mit a nt t h er a pi e s, w hi c h c o ul d p o s si bl y w or s e n 
t hr o m b o c yt o p e ni a-r el at e d e v e nt s s u c h a s pl at el et i n hi bit or s a n d a nti c o a g ul a nt s, s h o ul d 
al s o b e t a k e n i nt o c o n si d er ati o n.
El e v at e d Li v er E n z y m e s a n d H e p at ot o xi cit y
Tr a n si e nt Gr a d e 3 A S T el e v ati o n i n t h e s etti n g of Gr a d e 2 C R S a s w ell a s Gr a d e 3 
h e p ati c e n c e p h al o p at h y/ Gr a d e 4 el e v ati o n i n L F T s h a v e b e e n o b s er v e d f oll o wi n g 
m o s u n et u z u m a b tr e at m e nt (r ef er t o t h e M o s u n et u z u m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e f or 
d et ail s).  
El e v at e d li v er e n z y m e s h a v e b e e n r e p ort e d wit h bli n at u m o m a b ( Bli n c yt o U S PI), u s u all y, 
b ut n ot e x cl u si v el y, i n t h e s etti n g of C R S.  Gr a d e 3 li v er e n z y m e el e v ati o n s o c c urr e d i n 
a p pr o xi m at el y 6 % of p ati e nt s o ut si d e t h e s etti n g of C R S.  N e arl y all li v er e n z y m e 
el e v ati o n s r e s ol v e d eit h er wit h bli n at u m o m a b tr e at m e nt i nt err u pti o n or w hil e tr e at m e nt 
c o nti n u e d.  S o m e p ati e nt s wit h r e s ol v e d li v er e n z y m e el e v ati o n s w er e s u c c e s sf ull y 
r e c h all e n g e d, s u g g e sti n g a fir st-d o s e eff e ct r at h er t h a n dir e ct t o xi cit y ( Bli n c yt o Dr u g 
A p pr o v al P a c k a g e).   
P ati e nt s w h o d o n ot m e et eli gi bilit y crit eri a f or L F T s at s cr e e ni n g will b e e x cl u d e d fr o m 
t hi s tri al ( s e e S e cti o n 4. 1. 2 ).  L F T s will b e a s s e s s e d r e g ul arl y d uri n g st u d y a n d s h o ul d b e 
m a n a g e d a c c or di n g t o g ui d eli n e s i n T a bl e 1 2 .  P ati e nt s wit h ri g ht u p p er-q u a dr a nt 
a b d o mi n al p ai n a n d/ or u n e x pl ai n e d n a u s e a or v o miti n g s h o ul d h a v e L F T s p erf or m e d 
i m m e di at el y a n d r e vi e w e d b ef or e a d mi ni str ati o n of t h e n e xt d o s e of st u d y dr u g.


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 7 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
F or p ati e nt s wit h el e v at e d L F T s, c o n c urr e nt m e di c ati o n, vir al h e p atiti s, a n d t o xi c or 
n e o pl a sti c eti o l o gi e s s h o ul d b e c o n si d er e d a n d a d dr e s s e d, a s a p pr o pri at e.  
I m m u n o g e ni cit y ( Anti -Dr u g A n ti b o di e s)
A s wit h a n y r e c o m bi n a nt a nti b o d y, m o s u n et u z u m a b m a y eli cit a n i m m u n e r e s p o n s e, a n d 
p ati e nt s m a y d e v el o p a nti b o di e s a g ai n st t h e m ol e c ul e.   P ati e nt s will b e cl o s el y 
m o nit or e d f or a n y p ot e nti al i m m u n e r e s p o n s e t o m o s u n et u z u m a b i n t h e fir st -li n e 
tr e at m e nt s etti n g, w hi c h m a y h a v e a n i m p a ct o n t h e b e n efitri s k pr ofil e of t h e 
a g e nt.   T h er ef or e, a ri s k -b a s e d str at e g y ( R o s e n b er g a n d W or o b e c 2 0 0 4 a, 2 0 0 4 b, 2 0 0 5; 
K or e n et al. 2 0 0 8) will b e utili z e d t o d et e ct a n d c h ar a ct eri z e A D A r e s p o n s e s t o 
m o s u n et u z u m a b.  O ut of 3 5 2 e v al u a bl e p o st -b a s eli n e p ati e nt s t e st e d i n P h a s e I a st u d y 
of  m o s u n et u z u m a b ( G O 2 9 7 8 1), 1 p atie nt ( 0. 3 %) teste d p ositi ve f or A D As a g ai nst 
m os u net u z u m a b
a n d t he prese n ce of A D As t o m os u net u z u m a b h a d n o a p p are nt i m p a ct 
o n dr u g e x p os ure a n d s afet y (refer t o t he M os u net u z u m a b I n vesti g at or’s 
Br oc h ure).
B e c a u s e m o s u n et u z u m a b i s a B c ell d e pl eti n g a g e nt a n d h a s d e m o n str at e d 
l o w i m m u n o g e ni cit y r at e s i n t h e P h a s e I st u d y, t h e fr e q u e n c y of A D A s a m pli n g ti m e s f or 
m o s u n et u z u m a b will b e r e d u c e d i n t hi s
st u d y c o m p ar e d wit h St u d y G O 2 9 7 8 1.  
T u m or I nfl a m m ati o n/Fl ar e
A d v er s e e v e nt s a s s o ci at e d wit h t u m or i nfl a m m ati o n/fl ar e h a v e b e e n r e p ort e d i n St u d y 
G O 2 9 7 8 1.  C o n si st e nt wit h t h e m e c h a ni s m of a cti o n of m o s u n et u z u m a b, t u m or fl ar e i s 
li k el y d u e t o t h e i nfl u x of T-c ell s i nt o t u m or sit e s f oll o wi n g m o s u n et u z u m a b 
a d mi ni str ati o n.  R e p ort e d t u m or fl ar e a s s o ci at e d a d v er s e e v e nt s g e n er all y h a v e a s h ort 
ti m e t o o n s et f oll o wi n g m o s u n et u z u m a b a d mi ni str ati o n.  B a s e d o n s af et y d at a c oll e ct e d 
t o d at e, t u m or fl ar e h a s m a nif e st e d a s n e w or w or s e ni n g pl e ur al eff u si o n s.  I n a d diti o n, 
d e p e n d i n g o n t u m or si z e a n d a n at o mi c l o c ati o n, t u m or fl ar e m a y p ot e nti all y r e s ult i n 
m a s s eff e ct s o n vit al str u ct ur e s i n cl u di n g air w a y s, m aj or bl o o d v e s s el s , g astr oi ntesti n al 
tr act (ris k of perf or ati o n a n d he m orr h a ge) a n d/ or m aj or or g a ns. If s u c h m a nifest ati o ns
are te m p or all y ass o ci ate d wit h e arl y m os u net u z u m a b d osi n g, t he tre ati n g 
p h ysi ci a n/st u d y i n vesti g at or s h o ul d c o nsi der t h ose e ve nts t o be t u m or fl are a n d re p ort 
as “t u m or fl are ” or “t u m or i nfl a m m ati o n ”.   P ati e nt s wit h t u m or s at criti c all y a n at o mi c
l o c ati o n s s h o ul d b e cl o s el y m o nit or e d f or t u m or fl ar e, a n d t h e tr e ati n g p h y si ci a n/ st u d y 
i n v e sti g at or s h o ul d c o nt a ct t h e M e di c al M o nit or t o di s c u s s ri s k a s s e s s m e nt a n d 
miti g ati o n str at e gi e s pri or t o m o s u n et u z u m a b tr e at m e nt.  R ef er t o t h e M o s u n et u z u m a b' s 
I n v e sti g at or Br o c h ur e f or c o m pl et e a n d u p d at e d s af et y i nf or m ati o n.
5. 1. 3
Ri s k s A s s o ci at e d wit h P ol at u z u m a b V e d oti n
O n t h e b a si s of cli ni c al d at a t o d at e, t h e f oll o wi n g k n o w n a n d s u s p e ct e d ri s k s ar e 
d e s cri b e d b el o w.  G ui d eli n e s ar o u n d t h e m a n a g e m e nt of t h e s e ri s k s t hr o u g h d o s e a n d 
s c h e d ul e m o difi c ati o n s ar e d e s cri b e d i n S e cti o n 5. 1. 7 .  R ef er t o t h e P ol at u z u m a b 
V e d oti n I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e f or c o m pl et e a n d u p d at e d d et ail s.


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 8 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
5. 1. 3. 1
K n o w n Ri s k s A s s o ci at e d wit h P ol at u z u m a b V e d oti n
M y el o s u p pr e s si o n
M yel os u p pressi o n is a n i de ntifie d ris k t h at is a c o ns oli d ati o n of t hree a d verse dr u g 
re a cti o ns: n e utr o p e ni a (i n cl u di n g f e bril e n e utr o p e ni a), t hr o m b o c yt o pe ni a, a n d a ne mi a.
N e utr o p e ni a , n e utr o p e ni a -a s s o ci at e d e v e nt s , t hr o m b o c yt o pe ni a, a n d a ne mi a, i n cl u di n g 
seri o us a n d se vere c ases, h a ve bee n re p orte d i n p atie nts re cei vi n g p ol at u z u m a b ve d oti n .  
A d e q u at e h e m at ol o gi c f u n cti o n s h o ul d b e c o nfir m e d b ef or e i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt.  
P ati e nt s r e c ei vi n g st u d y tr e at m e nt will b e r e g ul arl y m o nit or e d f or e vi d e n c e of m arr o w 
t o xi cit y wit h c o m pl et e bl o o d c o u nt s. Tr e at m e nt m a y b e d el a y e d or m o difi e d f or 
h e m at ol o gi c t o xi citi e s a s d e s cri b e d i n T a bl e 8 .  
Pr o p h yl a xi s wit h G -C S F i s r e q uir e d f or p ati e nt s d uri n g C y cl e s 1 6 w h e n p ol at u z u m a b 
v e d oti n i s gi v e n i n c o m bi n ati o n eit h er wit h M -C H P or wit h R -C H P ( s e e S e cti o n 4. 4. 1. 1 ).
Tr a nsf usi o n s u p p ort f or a ne mi a a n d t hr o m b o c yt o pe ni a is per mitte d at t he dis creti o n of 
t he i n vesti g at or.
P eri p h er al N e ur o p at h y ( S e n s or y a n d/ or M ot or)
P ati e nt s r e c ei vi n g p ol at u z u m a b v e d oti n m a y d e v el o p p eri p h er al n e ur o p at h y ( s e n s or y 
a n d/ or m ot or ) a n d s h o ul d b e m o nit or e d f or s y m pt o m s of n e ur o p at h y, i n cl u di n g 
h y p o e st h e si a, h y p er e st h e si a, p ar e st h e si a, d y s e st h e si a, di s c o mf ort, a b ur ni n g s e n s ati o n, 
m y al gi a, w e a k n e s s, g ait di st ur b a n c e, or n e ur o p at hi c p ai n.  P ati e nt s e x p eri e n ci n g n e w or 
w or s e ni n g p eri p h er al n e ur o p at h y m a y r e q uir e a d o s e d el a y, c h a n g e i n d o s e, or 
di s c o nti n u ati o n of tr e at m e nt.  St u d y tr e at m e nt d o s e a n d s c h e d ul e m o difi c ati o n s f or 
p eri p h er al n e ur o p at h y ar e d e s cri b e d i n T a bl e 8 .  S u p p orti v e c ar e m e a s ur e s m a y b e 
i m pl e m e nt e d p er i n v e sti g at or pr ef er e n c e ( e. g., g a b ap e nti n). T he i n ci de n ce of peri p her al 
ne ur o p at h y i n cre ases as t he n u m ber of tre at me nt c y cles re cei ve d a p pr o a c hes ei g ht or 
be y o n d, s u g gesti n g a c u m ul ati ve n at ure of P N t o xi cit y.
I nf e cti o n s
P atie nts re cei vi n g p ol at u z u m a b ve d oti n m a y be at a hi g her ris k of de vel o pi n g 
i nfecti o ns. Seri o us i nfe cti o ns, i n cl u di n g o p p ort u nisti c i nfe cti o ns, s u c h as p ne u m o ni a 
(i ncl u di n g p ne u m o c ystis jir o ve cii a n d ot her f u n g al p ne u m o ni a), b a ctere mi a, se psis, 
her pes i nfe cti o n, a n d c yt o me g al o vir us i nfe cti o n h a ve bee n re p orte d i n p atie nts tre ate d 
wit h p ol at u z u m a b ve d oti n. Se ver al ot her ris k f a ct ors i n t he p atie nt p o p ul ati o n u n der 
st u d y i nfl ue n ci n g p ati e nt s’ v ul n er a bilit y t o a hi g h er ri s k of i nf e cti o n s, p arti c ul arl y s eri o u s 
a n d o p p ort u ni sti c i nfe cti o n, i n cl u d e pr e di s p o siti o n of t h e i n di c ati o n di s e a s e t o i nf e cti o n s, 
el d erl y p o p ul ati o n, a n d c o m or bi dit y .  I n a d diti o n, n e utr o p e ni a i s a k n o w n ri s k f or 
p ol at u z u m a b v e d oti n. Gr a n ul o c yt o p e ni a i s a m aj or pr e di s p o si n g f a ct or t o i nf e cti o n s i n 
p ati e nt s wit h B -c ell l y m p h o m a. T h e r e p ort e d i n ci d e n c e of i nf e cti o n i n c h e m ot h er a p y 
c o ur s e s f or B -c ell l y m p h o m a a s s o ci at e d wit h 5 0 0 gr a n ul o c yt e s/ µ L w a s hi g h er t h a n 
t h o s e wit h 5 0 0 gr a n ul o c yt e s/ µ L. N e utr o p e ni a e v e nt s s h o ul d b e m o nit or e d cl o s el y a n d 


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 9 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
a n y si g n s of i nf e cti o n s h o ul d b e tr e at e d a s a p pr o pri at e ( T a plit z et al. 2 0 1 8).   A nti -
i nfecti ve pr o p h yl a xis s h o ul d be c o nsi dere d a n d is des cri be d i n Se cti o n 4. 4. 1. 3 .
I nf u si o n-R el at e d E v e nt s
I nf usi o n rel ate d re a cti o ns h a ve bee n re p orte d i n p atie nts recei vi n g p ol at u z u m a b 
ve d oti n. C o m m o nl y e x perie n ce d e ve nts i n cl u de n a use a, v o miti n g, c hills, fe ver, pr urit us, 
h y p ote nsi o n, fl us hi n g, a n d ot her s y m pt o ms. I n t he m aj orit y of t he p atie nts, t he e ve nts 
w ere Gr a de 1-2. Refer t o t he l o c al pres cri bi n g i nf or m ati o n f or a d diti o n al i nf or m ati o n.
G a str oi nt e sti n al T o xi cit y  ( Di arr h e a, N a u s e a, V o miti n g, C o n sti p ati o n, 
A n or e xi a)
Di arr he a, n a use a, v o miti n g, c o nsti p ati o n, a n d a b o d mi ni n al p ai n are re p orte d 
fre q ue ntl y, wit h di arr he a a n d n a use a bei n g t he m ost c o m m o n (2 0 %) tre at me nt -
e mer ge nt a d verse e ve nts i n P h ase I a n d II cli ni c al st u dies wit h p ol at u z u m a b ve d oti n.
Di arr h e a h a s b e e n r e s p o n si bl e f or st u d y dr u g m o difi c ati o n a n d di s c o nti n u ati o n.  M ost 
c ases of GI a d verse e ve nts were l o w gr a de, wit h m ore seri o us c ases bei n g c o nf o u n de d b y 
p ol y p h ar m a c y, c o m or bi dities, or dise ase u n der st u d y.
5. 1. 3. 2
P ot e nti al Ri s k s A s s o ci at e d wit h P ol at u z u m a b V e d oti n
T u m or L y si s S y n dr o m e 
T h er e i s a p ot e nti al ri s k of T L S if tr e at m e nt w it h p ol at u z u m a b v e d oti n r e s ult s i n t h e r a pi d 
d e str u cti o n of a l ar g e n u m b er of t u m or c ell s.  T L S pr o p h yl a xi s f or tr e at m e nt ar m s t h at 
i n cl u d e m o s u n et u z u m a b will f oll o w t h e pr o p h yl a xi s m e a s ur e s a s d e s cri b e d i n 
S e cti o n 5. 1. 7. 6 .
F or p ati e nt s r e c ei vi n g R -C H P -p ol a i n t h e P h a s e II p orti o n of t h e st u d y ( Fi g ur e 1 ), T L S 
pr o p h yl a xi s m e a s ur e s s h o ul d b e i n stit ut e d p er t h e i n v e sti g at or’ s ri s k a s s e s s m e nt.  
P ati e nt s w h o ar e c o n si d er e d t o h a v e a hi g h t u m or b ur d e n ( e. g., l y m p h o c yt e c o u nt 
2 5 1 0 9 / L or b ul k y l y m p h a d e n o p at h y) a n d w h o ar e c o n si d er e d t o b e at ri s k f or T L S b y 
t h e i n v e sti g at or will r e c ei v e T L S pr o p h yl a xi s ( e. g., all o p uri n ol 3 0 0 m g/ d a y P O or a 
s uit a bl e alt er n ati v e tr e at m e nt s u c h a s r a s b uri c a s e st arti n g 4 8 7 2 h o ur s b ef or e st u d y 
tr e at m e nt) a n d m u st b e w ell h y dr at e d b ef or e t h e i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt at C 1 D 1.  
T h e s e p ati e nt s s h o ul d c o nti n u e t o r e c ei v e r e p e at e d pr o p h yl a xi s a n d a d e q u at e h y dr ati o n, 
a s d e e m e d a p pr o pri at e b y t h e i n v e sti g at or.
F or p ati e nt s wit h e vi d e n c e of T L S, all st u d y tr e at m e nt s h o ul d b e s u s p e n d e d a n d t h e 
p ati e nt s h o ul d b e tr e at e d a s cli ni c all y i n di c at e d.  F oll o wi n g t h e c o m pl et e r e s ol uti o n 
of T L S c o m pli c ati o n s, tr e at m e nt m a y b e r e s u m e d at t h e f ull d o s e at t h e n e xt s c h e d ul e d 
i nf u si o n i n c o nj u n cti o n wit h pr o p h yl a cti c t h er a p y.
I m m u n o ge ni cit y  ( Anti -Dr u g A n ti b o di e s)
A s wit h a n y r e c o m bi n a nt a nti b o d y, p ol at u z u m a b v e d oti n m a y eli cit a n i m m u n e r e s p o n s e, 
a n d p ati e nt s m a y d e v el o p a nti b o di e s a g ai n st t h e m ol e c ul e.   O ut of 4 8 1 e v al u a bl e 
p o st b a s eli n e p ati e nt s i n t h e P h a s e I b a n d II st u di e s of p ol at u z u m a b v e d oti n ( G O 2 9 3 6 5, 


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 3 0 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
G O 2 7 8 3 4, G O 2 9 0 4 4, a n d J O 2 9 1 3 8), o nl y 1 0 p atie nts ( 2. 1 %) t e st e d p o siti v e f or A D A s 
t h at w er e tr e at m e nt-i n d u c e d f or p ol at u z u m a b v e d oti n.  N o c o n cl u si o n s c o ul d b e dr a w n
c o n c er ni n g t h e p ot e nti al i m p a ct of A D A s o n P K, effi c a c y, or s af et y d u e t o a v er y l o w 
n u m b er of p ati e nt s A D A -p o siti v e f or p ol at u z u m a b v e d oti n.  
P ati e nt s will b e cl o s el y m o nit or e d f or a n y p ot e nti al i m m u n e r e s p o n s e t o p ol at u z u m a b 
v e d oti n i n t h e fir st -li n e setti n g, w hi c h m a y h a v e a n i m p a ct o n t h e b e n efit ri s k pr ofil e of 
t h e a g e nt.  T h er ef or e, a ri s k -b a s e d str at e g y ( R o s e n b er g a n d W or o b e c 
2 0 0 4 a, 2 0 0 4 b, 2 0 0 5; K or e n et al. 2 0 0 8) will b e utili z e d t o d et e ct a n d c h ar a ct eri z e A D A 
r e s p o n s e s t o p ol at u z u m a b v e d oti n.  B ec a u s e p ol at u z u m a b v e d oti n i s a B c ell d e pl eti n g 
a g e nt a n d h a s d e m o n str at e d l o w i m m u n o g e ni cit y r at e s i n t h e P h a s e I a n d II st u d y, t h e 
fr e q u e n c y of A D A s a m pli n g ti m e s will b e r e d u c e d i n t hi s st u d y c o m p ar e d wit h pr e vi o u s 
st u di e s.   
R e pr o d u cti v e T o xi cit y
A d v e r s e eff e ct s o n h u m a n r e pr o d u cti o n a n d f ertilit y ar e a nti ci p at e d wit h t h e 
a d mi ni str ati o n of p ol at u z u m a b v e d oti n, gi v e n t h e m e c h a ni s m of a cti o n of M M A E. 
St a n d ar d e x cl u si o n crit eri a ar e u s e d t o e n s ur e t h at p ati e nt s of c hil d b e ari n g p ot e nti al 
( m al e or f e m al e) ar e u si n g a d e q u at e c o ntr a c e pti v e m et h o d s. 
H y p er gl y c e mi a
H y p er gl y c e mi a h a s b e e n o b s er v e d i n p ati e nt s tr e at e d wit h p ol at u z u m a b v e d oti n a s w ell 
a s wit h ot h er A D C s t h at u s e t h e s a m e v ali n e -citr ulli n e -M M A E pl atf or m.  H y p er gl y c e mi a 
h a s b e e n r e v er si bl e u p o n h ol di n g or di s c o nti n ui n g tr e at m e nt of t h e A D C s a n d/ or i niti ati o n 
or a dj u st m e nt of a nti -h y p er gl y c e mi c m e di c ati o n s.
H e p at ot o xi cit y
H e p at ot o xi cit y h a s b e e n o b s er v e d i n p ati e nt s tr e at e d wit h p ol at u z u m a b v e d oti n i n b ot h 
t h e P h a s e I a n d II tri al s.  Alt h o u g h t h e r el ati o n s hi p b et w e e n h e p at ot o xi cit y a n d 
p ol at u z u m a b v e d oti n h a s n ot b e e n d efi niti v el y d et er mi n e d, tr a n si e nt, d o s e -r el at e d 
i n cr e a s e s i n h e p ati c e n z y m e s w er e n ot e d i n n o n cli ni c al r at st u di e s.  N o h e p at ot o xi cit y 
w a s n ot e d f oll o wi n g a d mi ni str ati o n of t h e s urr o g at e A D C i n c y n o m ol g u s m o n k e y s.
El e v ati o n s of tr a n s a mi n a s e s h a v e b e e n r e p ort e d i n p ati e nt s r e c ei vi n g p ol at u z u m a b 
v e d oti n a n d h a v e r a n g e d i n i nt e n sit y fr o m Gr a d e s 1 t o 4.  T h e s e h a v e b e e n r e v er si bl e 
wit h a n d wit h o ut d o s e m o difi c ati o n/ di s c o nti n u ati o n.  F or a d diti o n al i nf or m ati o n, pl e a s e 
r ef er t o t h e c urr e nt P ol at u z u m a b V e d oti n I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e.
C ar ci n o g e ni cit y
P ol at u z u m a b ve d oti n m a y h a ve c ar ci n o ge ni c p ote nti al gi ve n t he me c h a nis m of a cti o n of 
M M A E, t he c yt ot o xi c c o m p o ne nt of p ol at u z u m a b ve d oti n. M yel o d ys pl ati c s y n dr o me 
a n d ot her se c o n d m ali g n a n cies h a ve bee n re p orte d i n P h ase I a n d II cli ni c al st u dies wit h 
p ol at u z u m a b ve d oti n. T he m aj orit y of t hese p atie nts h a d re cei ve d m ulti ple pri or li nes of 
a nti -c a n cer t her a p y, a n d t his w as c o nsi dere d as a si g n ifi c a nt c o ntri b ut or y f a ct or.


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 3 1 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
F or p ol at u z u m a b v e d oti n d o s e d el a y, m o difi c ati o n, a n d di s c o nti n u ati o n i n str u cti o n s, s e e 
T a bl e 8 .
5. 1. 4
Ri s k s A s s o ci at e d wit h Rit u xi m a b
S e e t h e l o c al pr e s cri bi n g i nf or m ati o n f or rit u xi m a b f or f ull i nf or m ati o n.
5. 1. 5
Ri s k s A s s o ci at e d wit h C y cl o p h o s p h a mi d e, D o x or u bi ci n, 
Vi n cri sti n e, a n d Pr e d ni s o n e 
Pl e a s e s e e t h e l o c al pr e s cri bi n g i nf or m ati o n f or c y cl o p h o s p h a mi d e, d o x or u bi ci n , 
vi n cri sti n e, a n d pr e d ni s o n e f or f ull i nf or m ati o n.
F or C H O P a n d C H P d o s e d el a y, m o difi c ati o n, a n d di s c o nti n u ati o n i n str u cti o n s, s e e 
S e cti o n 5. 1. 7 .
5. 1. 6
Ri s k of O v erl a p pi n g T o xi citi e s wit h M o s u n et u z u m a b pl u s 
C H O P a n d M o s u n et u z u m a b pl u s C H P -P ol a
P ot e nti al o v erl a p pi n g t o xi citi e s b et w e e n m o s u n et u z u m a b i n c o m bi n ati o n wit h C H O P or 
wit h C H P -p ol a b a s e d o n t h e s af et y/t o xi cit y pr ofil e s of t h e s e a g e nt s k n o w n t o d at e 
i n cl u d e I R R s, n e utr o p e ni a a n d i nfe cti o n s , t hr o m b o c yt o p e ni a, T L S, p eri p h er al 
n e ur o p at h y , a n d h e p at ot o xi cit y.  A s s u c h, w h e n t h e s e t o xi citi e s o c c ur, attri b uti o n t o a 
p arti c ul ar a g e nt m a y b e diffi c ult.  
A s t hi s i s t h e fir st st u d y c o m bi ni n g m o s u n et u z u m a b wit h C H O P a n d wit h C H P -p ol a, t h e 
a ct u al ri s k of t h e s e t o xi citi e s i s u n k n o w n.  I n g e n er al, gi v e n t h e e st a bli s h e d s af et y pr ofil e 
a n d r el ati v el y s h ort h alf -lif e of c h e m ot h er a p y a s c o m p ar e d wit h m o s u n et u z u m a b, 
tr e at m e nt h ol d s f or p ot e nti al o v erl a p pin g t o xi cit y ar e fir st r e c o m m e n d e d f or C H O P/ C H P 
c o m p o n e nt s o v er m o s u n et u z u m a b.  Tr e at m e nt h ol d, d o s e m o difi c ati o n, or 
di s c o nti n u ati o n d e ci si o n s s h o ul d f oll o w t h e r e c o m m e n d ati o n s i n T a bl e 8 , a s w ell a s 
S e cti o n s 5. 1. 7. 7 ( n e ur ol o gi c t o xi cit y), 5. 1. 7. 8 ( el e v at e d li v er e n z y m e s a n d 
h e p at ot o xi cit y), a n d S e cti o n 5. 1. 7. 9 ( n e utr o p e ni a a n d t hr o m b o c yt o p e ni a).
5. 1. 7
M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e A d v er s e E v e nt s
5. 1. 7. 1
D o s e D el a y s a n d D o s e M o difi c ati o n s
C y cl o p h o s p h a mi d e a n d d o x or u bi ci n d o s e s m a y b e r e d u c e d a s o utli n e d i n T a bl e 5 a n d 
T a bl e 6 , r e s p e cti v el y, p er t h e g ui d eli n e s i n T a bl e 8 . 
P ol at u z u m a b v e d oti n d o s e s m a y b e r e d u c e d a s o utli n e d i n T a bl e 4 p er t h e g ui d eli n e s 
o utli n e d i n T a bl e 8 . T h e d o s e of p ol at u z u m a b v e d oti n a n d c h e m ot h er a p y 
(c y cl o p h o s p h a mi d e or d o x or u bi ci n ) m a y b e r e d u c e d st e p wi s e t o a m a xi m u m of t w o 
l e v el s f or m a n a g e m e nt of dr u g-r el at e d t o xi citi e s.  D o x or u bi ci n a n d c y cl o p h o s p h a mi d e 
d o s e s m a y b e r e d u c e d i n p ar all el or s e p ar at el y (i. e., o n e or b ot h a g e nt s m a y b e r e d u c e d 
i n 2 5 %5 0 % i n cr e m e nt s p er i n v e sti g at or pr ef er e n c e a n d l o c al i n stit uti o n al pr a cti c e).  
If f urt h er d o s e r e d u cti o n i s i n di c at e d aft er t w o d o s e r e d u cti o n s, t h e p ati e nt m u st 
di s c o nti n u e t h e s p e cifi c st u d y dr u g b ut m a y c o nti n u e tr e at m e nt wit h t h e r e m ai ni n g st u d y 


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 3 2 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
dr u g s at t h e i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n .  C y cl o p h o s p h a mi d e a n d d o x or u bi ci n d o s e s m a y b e 
r e-e s c al at e d ( e v e n t o t h e f ull d o s e) 
F or p ati e nt s r e c ei vi n g vi n cri sti n e, t h e d o s e of vi n cri sti n e m a y b e r e d u c e d st e p wi s e t o a 
m a xi m u m of t w o l e v el s f or m a n a g e m e nt of dr u g -r el at e d t o xi citi e s, a s o utli n e d i n T a bl e 7
a n d p er g ui d eli n e s i n T a bl e 8 .  If f urt h er d o s e r e d u cti o n i s i n di c at e d aft er t w o d o s e 
r e d u cti o n s, t h e p ati e nt m u st di s c o nti n u e vi n cri sti n e b ut m a y c o nti n u e tr e at m e nt wit h t he 
r e m ai ni n g st u d y dr u g s at t h e i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n.
G ui d a n c e f or tr e at m e nt i nt err u pti o n s f or a d v er s e e v e nt s i s pr o v i d e d i n T a bl e 8 a n d 
Secti o n 5. 1. 7 .  M os u net u z u m a b s h o ul d n ot be hel d i n C y cle 1 f or u n c o m pli c ate d 
ne utr o pe ni a wit h o ut ass o ci ate d fe ver or f or t hr o m b oc yt o pe ni a wit h o ut ass o ci ate d 
blee di n g. If a d mi ni str ati o n of C H P-p ol a or C H O P i s d el a y e d, t h e a d mi ni str ati o n of 
m o s u n et u z u m a b or rit u xi m a b s h o ul d b e d el a y e d f or t h e s a m e ti m e fr a m e (i. e. all st u d y 
dr u g s s h o ul d b e d el a y e d f or t h e s a m e ti m e fr a m e s o t h at t h e y ar e all gi v e n t o g et h er 
b e gi n ni n g o n D a y 1 of t h e s a m e c y cl e).
I n t he e ve nt t h at a p atie nt h as a t o xi cit y i n C y cle 1 ne cessit ati n g m os u net u z u m a b 
i nterr u pti o n f or > 7 d a ys, t he Me di c al M o nit or s h o ul d be n otifie d a n d t he p atie nt m a y 
be re q uire d t o re pe at m os u net u z u m a b at t he hi g hest d ose pre vi o usl y t oler ate d pri or t o 
res u mi n g t he pl a n ne d tre at me nt s c he d ule.
D o s e r e d u cti o n s of m o s u n et u z u m a b ar e all o w e d, b ut o nl y f oll o wi n g d o s e h ol d s a s 
d e s cri b e d i n T a bl e 8 , T a bl e 1 0 , T a bl e 1 1 , a n d T a bl e 1 2 .  D o s e r e d u cti o n s of 
m o s u n et u z u m a b ar e li mit e d t o C y cl e s 2 a n d b e y o n d, a n d m u st fir st b e di s c u s s e d wit h 
t h e M e di c al M o nit or.  T h e d o s e of m o s u n et u z u m a b m a y b e r e d u c e d t o a l o w er d o s e 
l e v el t h at h a s pr e vi o u sl y b e e n cl e ar e d d uri n g d o s e e s c al ati o n ( S e cti o n 3. 1. 2. 2 ).  I n t h e 
e v e nt t h at a l o w er d o s e ( C 1 D 1 5 t e st d o s e) of m o s u n et u z u m a b h a s n ot b e e n t e st e d, a 
d o s e r e d u cti o n of 2 5 % i s r e c o m m e n d e d.
T a bl e 4
St e p s of D o s e R e d u cti o n f or P ol at u z u m a b V e d oti n
D o s e L e v el
P ol at u z u m a b V e d oti n 
St arti n g d o s e
1. 8 m g/ k g p er c y cl e
Fir st d o s e r e d u cti o n
1. 4 m g/ k g p er c y cl e
S e c o n d d o s e r e d u cti o n
1. 0 m g/ k g p er c y cl e
T hir d d o s e r e d u cti o n
Di s c o nti n u e dr u g.


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 3 3 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
T a bl e 5
R e c o m m e n d e d St e p s of D o s e R e d u cti o n f or C y cl o p h o s p h a mi d e 
D o s e L e v el
C y cl o p h o s p h a mi d e
St arti n g d o s e
1 0 0 % of st arti n g d o s e 
p er c y cl e
Fir st d o s e r e d u cti o n a
7 5 % of st arti n g d o s e 
p er c y cl e
M a xi m u m d o s e r e d u cti o n 
a
5 0 % of st arti n g d o s e p er c y cl e 
or di s c o nti n u e dr u g
S u b s e q u e nt d o s e r e d u cti o n
Di s c o nti n u e dr u g.
a
St e p s of d o s e r e d u cti o n li st e d ar e s u g g e st e d d o s e c h a n g e s.  
I n v e sti g at or s m a y o pt f or alt er n ati v e l e v el s of d o s e r e d u cti o n 
a s cli ni c all y i n di c at e d.  
T a bl e 6
R e c o m m e n d e d St e p s of D o s e R e d u cti o n f or D o x or u bi ci n
D o s e L e v el
D o x or u bi ci n
St arti n g d o s e
1 0 0 % of st arti n g d o s e 
p er c y cl e
Fir st d o s e r e d u cti o n a
7 5 % of st arti n g d o s e 
p er c y cl e
M a xi m u m d o s e r e d u cti o n 
a
5 0 % of st arti n g d o s e p er c y cl e 
or di s c o nti n u e dr u g
S u b s e q u e nt d o s e r e d u cti o n
Di s c o nti n u e dr u g.
a
St e p s of d o s e r e d u cti o n li st e d ar e s u g g e st e d d o s e c h a n g e s.  
I n v e sti g at or s m a y o pt f or alt er n ati v e l e v el s of d o s e r e d u cti o n 
a s cli ni c all y i n di c at e d.  
T a bl e 7  
R e c o m m e n d e d St e p s of D o s e R e d u cti o n f or Vi n cri sti n e
D o s e L e v el
Vi n cri sti n e 
St arti n g d o s e
1 0 0 % of st arti n g d o s e p er c y cl e
Fir st d o s e r e d u cti o n
7 5 % of st arti n g d o s e p er c y cl e
S e c o n d d o s e r e d u cti o n
5 0 % of st arti n g d o s e p er c y cl e
T hir d d o s e r e d u cti o n
Di s c o nti n u e dr u g
5. 1. 7. 2
Tr e at m e nt I nt err u pti o n
If s c h e d ul e d d o si n g c oi n ci d e s wit h a h oli d a y t h at pr e cl u d e s d o si n g, d o si n g s h o ul d 
c o m m e n c e o n t h e n e ar e st f oll o wi n g d at e, wit h s u b s e q u e nt d o si n g c o nti n ui n g o n a 
2 1 -d a y s c h e d ul e a s a p pli c a bl e.
St u d y tr e at m e nt m a y b e t e m p or aril y s u s p e n d e d i n p ati e nt s w h o e x p eri e n c e t o xi cit y 
c o n si d er e d t o b e r el at e d t o st u d y dr u g ( s e e T a bl e 8 ).  M os u net u z u m a b s h o ul d n ot be 
hel d i n C y cle 1 f or u n c o m pli c ate d ne utr o pe ni a wit h o ut ass oci ate d fe ver or f or 
t hr o m b o c yt o pe ni a wit h o ut ass o ci ate d blee di n g.
Wi t h t h e e x c e pti o n of wit h h ol di n g 


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 3 4 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
vi n cri sti n e or p ol at u z u m a b v e d oti n f or n e ur o p at h y p er T a bl e 8 , st u d y dr u g s wit h h el d f or
1 4 d a y s b e c a u s e of t o xi cit y s h o ul d b e di s c o nti n u e d, u nl e s s r e s u m pti o n of tr e at m e nt i s 
a p pr o v e d f oll o wi n g i n v e sti g at or di s c u s si o n wit h t h e M e di c al M o nit or.   St u d y tr e at m e nt 
m a y c o nti n u e i n t h e e v e nt o n e or m or e of t h e st u d y dr u g s ar e di s c o nti n u e d a s l o n g a s 
t h e i n v e sti g at or, i n c o n s ult ati o n wit h t h e M e di c al M o nit or, b eli e v e s t h at t h e p ati e nt i s 
c o nti n ui n g t o d eri v e cli ni c al b e n efit fr o m r e m ai ni n g st u d y tr e at m e nt s. 
St u d y tr e at m e nt m a y al s o b e t e m p or aril y s u s p e n d e d f or r e a s o n s ot h er t h a n t o xi cit y 
( e. g., s ur gi c al pr o c e d ur e s) wit h M e di c al M o nit or a p pr o v al.  T h e i n v e sti g at or a n d t h e 
M e di c al M o nit or will d et er mi n e t h e a c c e pt a bl e l e n gt h of tr e at m e nt i nt err u pti o n.  S p e cifi c 
g ui d eli n e s ar o u n d d o s a g e m o difi c ati o n s f or C y cl e s 2 6 ar e d et ail e d b el o w.  P ati e nt s w h o 
ar e r e c ei vi n g st u d y tr e at m e nt a n d e x p eri e n c e t o xi citi e s s h o ul d u n d er g o d o s e 
i nt err u pti o n s a n d r e d u cti o n s p er i n str u cti o n s i n T a bl e 8 .  All c o n si d er ati o n s of d o s e a n d 
s c h e d ul e m o difi c ati o n s s h o ul d b e di s c u s s e d wit h t h e M e di c al M o nit or. 
I n g e n er al, p ati e nt s w h o e x p eri e n c e a seri o us Gr a d e 4 n o n -h e m at ol o gi c al a d v er s e e v e nt 
s h o ul d di s c o nti n u e all st u d y tr e at m e nt a n d s h o ul d n ot b e r e -tr e at e d.  A n e x c e pti o n t o t hi s 
r el at e s t o T L S.  B e c a u s e T L S r e pr e s e nt s a P D eff e ct of st u d y tr e at m e nt t h at m a y r e s ult 
i n cli ni c al b e n efit, p ati e nt s w h o e x p eri e n c e Gr a d e 4 T L S m a y b e c o n si d er e d f or 
c o nti n u ati o n o n st u d y tre at me nt. I n or d er t o b e c o n si d er e d f or s u b s e q u e nt st u d y 
tr e at m e nt, all t o xi citi e s a n d l a b or at or y a b n or m aliti e s r el at e d t o T L S s h o ul d b e r e s ol v e d 
wit hi n 2 w e e k s.  P ati e nt s m u st b e h o s pit ali z e d f or T L S pr o p h yl a xi s a n d m o nit ori n g wit h 
t h e n e xt st u d y tr e at m e nt d o s e ( s e e S e cti o n 5. 1. 2. 2 , T u m or L y si s S y n dr o m e). T he 
decisi o n t o c o nti n ue st u d y tre at me nt s h o ul d o nl y be m a de after c o ns ult ati o n wit h t he
Me dic al M o nit or.  


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 3 5 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
T a bl e 8
D o s e I nt err u pti o n s, R e d u cti o n s, a n d Di s c o nti n u ati o n s of M o s u n et u z u m a b, P ol at u z u m a b V e d oti n, 
Rit u xi m a b, a n d C H P or C H O P
E v e nt( s)
D o s e D el a y or M o difi c ati o n
Gr a d e 3 or 4 n e utr o p e ni a wit h or 
wit h o ut i nf e cti o n or f e v er, fir st 
d el a y

D el a y all st u d y tr e at m e nt f or a m a xi m u m of 1 4 d a y s. 

D o n ot del a y m os u net u z u m a b f or u n c o m pli c ate d ne utr o pe ni a wit h o ut ass o ci ate d fe ver i n C y cle 1.

Gr o wt h f a ct or s ( e. g., G -C S F) f or n e utr o p e ni a ar e p er mitt e d (i n a d diti o n t o pri m ar y  pr o p h yl a xi s p er 
S e cti o n 4. 4. 1. 1 ).

If A N C r e c o v er s t o 1 0 0 0/ L 7 d a y s aft er t h e s c h e d ul e d d at e f or t h e n e xt c y c l e, a d mi ni st er t h e f ull d o s e 
of all st u d y tr e at m e nt s.  

If A N C r e c o v er s t o 1 0 0 0/ L 8 d a y s aft er t h e s c h e d ul e d d at e f or t h e n e xt c y c l e, c o n si d er r e d u ci n g t h e 
d o s e of c y cl o p h o s p h a mi d e a n d/ or d o x or u bi ci n t o a l o w er d o s e l e v el ( s e e T a bl e 5 a n d T a bl e 6 ). 

C o n si d er h ol di n g m o s u n et u z u m a b f or p er si st e nt Gr a d e 4 n e utr o p e ni a a n d di s c u s s wit h M e di c al M o nit or 
( s e e S e cti o n 5. 1. 2. 2 , N e utr o p e ni a a n d T hr o m b o c yt o p e ni a).

T h e d o s e of m o s u n et u z u m a b, p ol at u z u m a b v e d oti n, vi n cri sti n e, rit u xi m a b, a n d pr e d ni s o n e s h o ul d n ot b e 
m o difi e d f or t hi s r e a s o n.
R e c urr e nt Gr a d e 3 or 4 
n e utr o p e ni a wit h or wit h o ut 
i nf e cti o n or f e v er

D el a y all st u d y tr e at m e nt f or a m a xi m u m of 1 4 d a y s.

Gr o wt h f a ct or s ( e. g., G -C S F) f or n e utr o p e ni a ar e p er mitt e d (i n a d diti o n t o pri m ar y pr o p h yl a xi s p er 
S e cti o n 4. 4. 1. 1 ).

If A N C r e c o v er s t o 1 0 0 0/ L 7 d a y s aft er t h e s c h e d ul e d d at e f or t h e n e xt c y c l e, a d mi ni st er t h e curr e nt 
d o s e of c y cl o p h o s p h a mi d e a n d/ or d o x or u bi ci n. 

If A N C r e c o v er s t o 1 0 0 0/ L 8 d a y s aft er t h e s c h e d ul e d d at e f or t h e n e xt c y c l e, c o n si d er r e d u ci n g t h e 
d o s e s of c y cl o p h o s p h a mi d e a n d d o x or u bi ci n t o t h e n e xt d o s e l e v el ( s e e T a bl e 5 a n d T a bl e 6 ).

C o n si d er h ol di n g m o s u n et u z u m a b f or p er si st e nt Gr a d e 4 n e utr o p e ni a a n d di s c u s s wit h M e di c al M o nit or 
(s e e S e cti o n 5. 1. 2. 2 , N e utr o p eni a a n d T hr o m b o c yt o p e ni a ).

If Gr a d e 3 or 4 n e utr o p e ni a p er si st s d e s pit e gr o wt h f a ct or s u p p ort a n d f oll o wi n g cy cl o p h o s p h a mi d e a n d 
d o x or u bi ci n d o s e r e d u cti o n s, i n t h e a b s e n c e of f e v er, t h e p ati e nt m a y c o nti n u e st u d y tr e at m e nt at t h e 
i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n wit h c o n s ult ati o n of t h e M e di c al M o nit or.

T h e d o s e of m o s u n et u z u m a b, p ol at u z u m a b v e d oti n, vi n cri sti n e, rit u xi m a b, a n d pr e d ni s o n e s h o ul d n ot b e 
m o difi e d f or t hi s r e a s o n.


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 3 6 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
T a bl e 8
D o s e I nt err u pti o n s, R e d u cti o n s, a n d Di s c o nti n u ati o n s of M o s u n et u z u m a b, P ol a t u z u m a b V e d oti n, 
Rit u xi m a b, a n d C H P or C H O P ( c o nt.)
E v e nt( s)
D o s e D el a y or M o difi c ati o n
Gr a d e 3 or 4 t hr o m b o c y t o p e ni a, 
fir st e pi s o d e

D el a y all st u d y tr e at m e nt f or a m a xi m u m of 1 4 d a y s.

D o n ot del a y m os u net u z u m a b f or t hr o m b o c yt o pe ni a wit h o ut ass o ci ate d blee di n g i n C y cle 1

If pl at el et c o u nt r e c o v er s t o 7 5 1 0 9 / L D a y  7 aft er t h e s c h e d ul e d d at e of t h e n e xt c ycl e, a d mi ni st er f ull 
d o s e of all st u d y dr u g s.

If pl at el et c o u nt r e c o v er s t o 7 5 1 0 9 / L ≥
D a y  8 aft er t h e s c h e d ul e d d at e of t h e n e xt c ycl e, c o n si d er 
r e d u ci n g t h e d o s e of c ycl o p h o s p h a mi d e a n d/ or d o x or u bi ci n t o a l o w er d o s e l e v el ( s e e T a bl e 5 a n d 
T a bl e 6 ).  F ull d o s e/ c urr e nt d o s e of all ot h er st u d y dr u g s m a y b e gi v e n.

If t h e pri m ar y c a u s e of t hr o m b o c yt o p e ni a i s t h o u g ht t o b e l ym p h o m a i nfiltr ati o n i nt o t h e b o n e m arr o w, 
t h e i n v e sti g at or m a y el e ct n ot t o r e d u c e t h e d o s e of c y cl o p h o s p h a mi d e a n d/ or d o x or u bi ci n.  

C o n si d er h ol di n g m o s u n et u z u m a b f or p er si st e nt Gr a d e 4 t hr o m b o c yt o p e ni a a n d di s c u s s wit h M e di c al 
M o nit or ( s e e S e cti o n 5. 1. 2. 2 , N e utr o p e ni a a n d T hr o m b o c yt o p e ni a).
R e c urr e nt Gr a d e 3 or 4 
t hr o m b o c yt o p e ni a

If p ati e nt d e v el o p s r e c urr e nt Gr a d e 34 t hr o m b o c yt o p e ni a f oll o wi n g c y cl o p h o s p h a mi d e a n d/ or 
d o x or u bi ci n d o s e r e d u cti o n s, c o n si d er r e d u ci n g t h e d o s e of c y cl o p h o s p h a mi d e a n d d o x or u bi ci n t o t h e 
n e xt d o s e l e v el ( s e e T a bl e 5 a n d T a bl e 6 ).

C o n si d er h ol di n g m o s u n et u z u m a b f or p er si st e nt Gr a d e 4 t hr o m b o c yt o p e ni a a n d di s c u s s wit h M e di c al 
M o nit or ( s e e S e cti o n 5. 1. 2. 2 , N e utr o p e ni a a n d T hr o m b o c yt o p e ni a).
H e m orr h a gi c c y stiti s

P ati e nt s s h o ul d b e a d e q u at e l y h ydr at e d b ef or e a n d aft er c y cl o p h o s p h a mi d e a d mi ni str ati o n a n d s h o ul d 
b e i n str u ct e d t o v oi d fr e q u e ntl y.  

If gr o s s h e m at uri a d e v el o p s, c y cl o p h o s p h a mi d e s h o ul d b e wit h h el d u ntil r e s ol uti o n of c ystiti s.  

A d o s e r e d u cti o n of 5 0 % f or c y cl o p h o s p h a mi d e m a y  b e c o n si d er e d at t h e n e xt c y cl e.  

R e -e s c al ati o n of c y cl o p h o s p h a mi d e t o t h e i niti al f ull d o s e i s r e c o m m e n d e d if s y m p t o m s d o n ot r e c ur.
Gr a d e 2 4 h e art f ail ur e or Gr a d e 3 
or 4 L V S D

Di s c o nti n u e all st u d y tr e at m e nt p er m a n e ntl y.


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 3 7 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
T a bl e 8
D o s e I nt err u pti o n s, R e d u cti o n s, a n d Di s c o nti n u ati o n s of M o s u n et u z u m a b, P ol at u z u m a b V e d oti n, 
Rit u xi m a b, a n d C H P or C H O P ( c o nt.)
E v e nt( s)
D o s e D el a y or M o difi c ati o n
Bilir u bi n b et w e e n 1. 5 a n d 3. 0 m g/ d L

D o s e r e d u cti o n s h o ul d b e a v oi d e d if h y p er bilir u bi n e mi a i s n ot r el at e d t o h e p ati c i nj ur y (i. e., h e m ol y si s 
or Gil b ert s y n dr o m e).  I n t h e s e c a s e s, d o s e r e d u cti o n c o n si d er ati o n s s h o ul d b e g ui d e d b y dir e ct 
bilir u bi n l e v el s.

R e d u c e d o x or u bi ci n a n d vi n cri sti n e d o s e b y at l e a st 2 5 % of b a s eli n e a n d p ol at u z u m a b v e d oti n s h o ul d 
b e r e d u c e d t o t h e n e xt l e v el ( s e e T a bl e 4 ). 

C o n si d er h ol di n g m o s u n et u z u m a b a n d di s c u s s wit h M e di c al M o nit or ( s e e S e cti o n 5. 1. 2. 2 , El e v at e d 
Li v er E n z y m e s a n d H e p at ot o xi cit y ).

Wi t h s u b s e q u e nt c o ur s e s of tr e at m e nt, if bilir u bi n h a s r et ur n e d t o 1 m g / d L, f ull d o s e s m a y b e gi v e n.  
E v al u at e f or c a u s alit y.
Bilir u bi n 3. 0 m g/ d L

D o s e d el a y s h o ul d b e a v oi d e d if h y p er bilir u bi n e mi a i s n ot r el at e d t o h e p ati c i nj ur y (i. e., h e m ol y si s or 
Gil b ert s y n dr o m e).  I n t h e s e c a s e s, d o s e d el a y c o n si d er ati o n s s h o ul d b e g ui d e d b y dir e ct bilir u bi n 
l e v el s.

Wi t h h ol d d o x or u bi ci n, vi n cri sti n e, a n d p ol at u z u m a b v e d oti n u ntil i m pr o v e m e nt t o Gr a d e 1.  E v al u at e 
f or c a u s alit y.  D o si n g of c ycl o p h o s p h a mi d e a n d pr e d ni s o n e m a y  c o nti n u e.

C o n si d er h ol di n g m o s u n et u z u m a b u ntil i m pr o v e m e nt t o Gr a d e 1 a n d c o n si d er di s c o nti n u ati o n; 
di s c u s s wit h M e di c al M o nit or ( s e e S e cti o n 5. 1. 2 . 2, El e v at e d Li v er E n z ym e s a n d H e p at ot o xi cit y).
Gr a d e 1 n e ur o p at h y

N o st u d y tr e at m e nt m o difi c ati o n i s r e c o m m e n d e d f or Gr a d e 1 s e n s or y or m ot or p eri p h er al n e ur o p at h y.
Gr a d e 2 s e n s or y p eri p h er al 
n e ur o p at h y

If t h e A E s e v erit y r e m ai n s u n c h a n g e d at t h e ti m e of t h e n e xt s c h e d ul e d c y cl e, a d mi ni st er rit u xi m a b or 
m os u net u z u m a b a n d C H P at t h e r e c o m m e n d e d d o s e s.  

P ol at u z u m a b v e d oti n s h o ul d b e r e d u c e d o n e d o s e l e v el p er T a bl e 4

Vi n cri sti n e s h o ul d b e r e d u c e d o n e d o s e l e v el p er T a bl e 7 .

S h o ul d t h e A E r e m ai n Gr a d e 2 i n f ut ur e c y c l e s, f urt h er d o s e r e d u cti o n s s h o ul d o c c ur p er T a bl e 4
( p ol at u z u m a b v e d oti n) a n d T a bl e 7 ( vi n cri sti n e).  If t h e A E i m pr o v e s t o Gr a d e 1 b y t h e st art of th e n e xt 
c y cl e, a d mi ni st er vi n cri sti n e or p ol at u z u m a b v e d oti n at t h e m o st r e c e nt d o s e.

D o s e of vi n cri sti n e or p ol at u z u m a b v e d oti n s h o ul d n ot b e r e -e s c al at e d f or f ut ur e c y cl e s wit h o ut 
di s c u s si o n wit h t h e M e di c al M o nit or.


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 3 8 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
T a bl e 8
D o s e I nt err u pti o n s, R e d u cti o n s, a n d Di s c o nti n u ati o n s of M o s u n et u z u m a b, P ol at u z u m a b V e d oti n, 
Rit u xi m a b, a n d C H P or C H O P ( c o nt.)
E v e nt( s)
D o s e D el a y or M o dif i c ati o n
Gr a d e 3 s e n s or y p eri p h er al 
n e ur o p at h y or Gr a d e 2 or 3 m ot or 
p eri p h er al n e ur o p at h y

If t h e A E s e v erit y r e m ai n s u n c h a n g e d b y t h e st art of t h e n e xt cy c l e, h ol d vi n cri sti n e a n d p ol at u z u m a b 
v e d oti n a n d a d mi ni st er C H P c o m p o n e nt s a n d rit u xi m a b if a p pli c a ble at t h e r e c o m m e n d e d d o s e s. T h e 
wit h h el d d o s e s of vi n cri sti n e or p ol at u z u m a b v e d oti n will n ot b e m a d e u p at a l at er d at e.  

C o n si d er h ol di n g m o s u n et u z u m a b a n d di s c u s s wit h t h e M e di c al M o nit or ( s e e al s o S e cti o n 5. 1. 2. 2 , 
N e ur ol o gi c T o xi cit y).

W h e n t h e A E i m pr o v e s t o Gr a d e 2 p eri p h er al s e n s or y n e ur o p at h y a n d/ or Gr a d e 1 p eri p h er al m ot or 
n e ur o p at h y, p ol at u z u m a b v e d oti n or vi n cri sti n e c a n b e r e st art e d at a r e d u c e d d o s e at t he ne xt c y cle 
p er T a bl e 4 a n d T a bl e 7 , r e s p e cti v el y.
Gr a d e 4 n e ur o p at h y (i n cl u di n g 
p eri p h er al s e n s or y or m ot or 
n e ur o p at h y)

Di s c o nti n u e p ol at u z u m a b v e d oti n a n d vi n cristi ne tr e at m e nt p er m a n e ntl y.

P ati e nt s s h o ul d b e e v al u at e d r e g ar di n g t h e c o nti n u ati o n of C H P a n d rit u xi m a b o n t h e b a si s of t h eir 
b e n efit ri s k.

C o n si d er di s c o nti n u ati o n of m o s u n et u z u m a b a n d di s c u s s wit h t h e M e di c al M o nit or ( S e e al s o S e cti o n 
5. 1. 2. 2 , N e ur ol o gi c T o xi cit y).
Gr a d e 3 or 4 c o n sti p ati o n or il e u s

P ol at u z u m a b v e d oti n a n d vi n cri sti n e s h o ul d b e h el d u ntil i m pr o v e m e nt t o Gr a d e 2.  All ot h er st u d y 
dr u g s m a y  b e c o nti n u e d or d el a y e d at t h e di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or. 

C o n si d er r e d u ci n g p ol at u z u m a b v e d oti n a n d vi n cri sti n e t o t h e n e xt d o s e l e v el p er T a bl e 4
a n d 
T a bl e 7 , r e s p e cti v el y, aft er i m pr o v e m e nt t o Gr a d e2.
Gr a d e 3 or 4 t u m or l y si s s y n d r o m e

F oll o wi n g c o m pl et e r e s ol uti o n of t u m or l y si s s y n dr o m e, st u d y tr e at m e nt m a y  b e r e-a d m i ni st er e d at t h e 
f ull/ c urr e nt d o s e d uri n g t h e n e xt s c h e d ul e d i nf u si o n i n c o nj u n cti o n wit h pr o p h yl a cti c t h er a p y.  

F or m o s u n et u z u m a b s p e cifi c t u m or l y si s s y n dr o m e g ui d a n c e, s e e S e cti o n 5. 1. 2. 2 , T u m o r L ysi s 
S y n dr o m e.


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 3 9 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
T a bl e 8
D o s e I nt err u pti o n s, R e d u cti o n s, a n d Di s c o nti n u ati o n s of M o s u n et u z u m a b, P ol at u z u m a b V e d oti n, 
Rit u xi m a b, a n d C H P or C H O P ( c o nt.)
E v e nt( s)
D o s e D el a y or M o difi c ati o n
Gr a d e 3 I R R, s e c o n d 
e pi s o d e

Di s c o nti n u e, p ol at u z u m a b v e d oti n, or rit u xi m a b p er m a n e ntl y; c o nti n u e C H P or C H O P.

If I R R i s attri b ut e d t o p ol at u z u m a b v e d oti n, c o nti n u e m o s u n et u z u m a b a n d rit u xi m a b.

If I R R i s attri b ut e d t o rit u xi m a b, c o nti n u e p ol at u z u m a b v e d oti n.

If I R R i s attri b ut e d t o m o s u n et u z u m a b, c o nti n u e p ol at u z u m a b v e d oti n, a n d f oll o w T a bl e 1 0 .
A n a p h yl a xi s or Gr a d e 
4 I R R

Di s c o nti n u e p ol at u z u m a b v e d oti n, rit u xi m a b, or m o s u n et u z u m a b p er m a n e ntl y; c o nti n u e C H P or C H O P.

If a n a p h yl a xi s i s attri b ut e d t o p ol at u z u m a b v e d oti n, c o nti n u e m o s u n et u z u m a b.

If a n a p h yl a xi s i s attri b ut e d t o rit u xi m a b, c o nti n u e p ol at u z u m a b v e d oti n.

If a n a p h yl a xi s i s attri b ut e d t o m o s u n et u z u m a b, c o nti n u e p ol at u z u m a b v e d oti n, a n d f oll o w T a bl e 1 0 .
Gr a d e 3 or 4 
n o n -h e m at ol o gi c 
t o xi cit y n ot ot h er wi s e 
s p e cifi e d ( e x cl u di n g 
n a u s e a, v o miti n g, a n d 
di arr h e a)

C o n si d er d el a yi n g all st u d y tr e at m e nt f or a m a xi m u m of 1 4 d a y s .

S u b s e q u e nt r e c urr e n c e:  B a s e d o n t h e n at ur e of t h e t o xi cit y, d e cr e a s e o n e or m or e st u d y dr u g s ( p ol at u z u m a b 
v e d oti n, vi n cri sti n e, c y cl o p h o s p h a mi d e, or d o x or u bi ci n) t o a l o w er d o s e a s d e s cri b e d i n T a bl e 4 T a bl e 7 .  Pr e d ni s o n e 
d o s e m a y  b e m o difi e d b a s e d o n i n v e sti g at or pr ef er en c e. T h er e ar e n o d o s e r e d u cti o n s all o w e d f or m o s u n et u z u m a b.

S e c o n d a n d s u b s e q u e nt r e c urr e n c e:  B a s e d o n t h e n at ur e of t h e t o xi cit y a n d if t h e e v e nt i s n ot cli ni c all y m a n a g e a bl e 
a n d r e s ol vi n g wit hi n 1 4 d a y s of t h e d at e of t h e n e xt s c h e d ul e d c y cl e, c o n si d er di s c o nti n u ati o n of s u s p e ct st u d y 
tr e at m e nt p er m a n e ntl y.
A E a d v er s e e v e nt; C H P c y cl o p h o s p h a mi d e, d o x or u bi ci n, a n d pr e d ni s o n e; C H O P c y cl o p h o s p h a mi d e, d o x or u bi ci n, vi n cri sti n e, a n d pr e d ni s o n e;
G- C S F gr a n ul o c yt e c ol o n y -sti m ul ati n g f a ct or; I R R i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n; L V S D l eft v e ntri c ul ar s y st oli c d y sf u n cti o n. 
N ot e:  All d e ci si o n s r e g ar di n g d o s e d el a y s, m o difi c ati o n s, a n d di s c o nti n u ati o n s s h o ul d b e d o n e i n c o n s ult ati o n wit h a n d wit h t h e a p pr o v al of t h e 
M e di c al M o nit or.


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 4 0 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
5. 1. 7. 3
I nf u si o n-R el at e d R e a cti o n s a n d A n a p h y l a xi s
M e di c ati o n s, i n cl u di n g e pi n e p hri n e f or S C i nj e cti o n s, c orti c o st er oi d s, a n d 
di p h e n h y dr a mi n e h y dr o c hl ori d e f or I V i nj e cti o n, a n d r e s u s cit ati o n e q ui p m e nt s h o ul d b e 
a v ail a bl e f or i m m e di at e u s e.  G ui d eli n e s f or m a n a g e m e nt of i nf u si o n -r el at e d s y m pt o m s 
f or p ol at uz u m a b v e d oti n a n d rit u xi m a b ar e pr o vi d e d i n T a bl e 9 a n d f or m o s u n et u z u m a b 
i n T a bl e 1 0 .  Al s o r ef er t o T a bl e 8 f or d o s e m o difi c ati o n s of st u d y tr e at m e nt r e gi m e n.
I n t h e e v e nt of a lif e-t hr e at e ni n g I R R ( w hi c h m a y i n cl u d e p ul m o n ar y or c ar di a c e v e nt s) or 
I g E-m e di at e d a n a p h yl a cti c r e a cti o n, st u d y tr e at m e n t s h o ul d b e di s c o nti n u e d a n d n o 
a d diti o n al dr u g s h o ul d b e a d mi ni st er e d f or t h at c y cl e.  P ati e nt s w h o e x p eri e n c e a n y of 
t h e s e r e a cti o n s s h o ul d r e c ei v e a g gr e s si v e s y m pt o m ati c tr e at m e nt a n d will b e 
di s c o nti n u e d fr o m st u d y tr e at m e nt.  S e e A p p e n di x 8 f or r e c o m m e n d e d m a n a g e m e nt of 
a n a p h yl a xi s.


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 4 1 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
T a bl e 9  
M a n a g e m e nt of I nf u si o n- R el at e d S y m pt o m s f or P ol at u z u m a b 
V e d oti n a n d Rit u xi m a b
I nf u si o n-R el at e d S y m p t o m s
G ui d a n c e
Gr a d e 1 2

Sl o w or h ol d i nf u si o n.

Gi v e s u p p orti v e tr e at m e nt.
a

U p o n s y m pt o m r e s ol uti o n, m a y r e s u m e i nf u si o n -r at e 
e s c al ati o n at t h e i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n.

N ot e:  F or Gr a d e 2 w h e e zi n g or urti c ari a, p ati e nt m u st b e 
pr e m e di c at e d f or a n y s u b s e q u e nt d o s e s.  If s y m p t o m s r e c ur, 
st o p t h e i nf u si o n i m m e di at el y a n d p er m a n e ntl y di s c o nti n u e 
st u d y dr u g.
Gr a d e 3

Di s c o nti n u e i nf u si o n.

Gi v e s u p p orti v e tr e at m e nt.
a

U p o n s y m pt o m r e s ol uti o n, m a y r e s u m e i nf u si o n -r at e 
e s c al ati o n, at i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n. b

N ot e:  If t h e s a m e a d v er s e e v e nt r e c ur s wit h s a m e s e v erit y, 
tr e at m e nt m u st b e p er m a n e ntl y di s c o nti n u e d.

N ot e:  F or Gr a d e 3 h y p ot e n si o n or f e v er, p ati e nt m u st b e 
p r e-m e di c at e d b ef or e r e -tr e at m e nt.  If s ym p t o m s r e c ur, t h e n 
st u d y dr u g m u st b e p er m a n e ntl y di s c o nti n u e d.

N ot e:  If p ati e nt h a s Gr a d e 3 w h e e zi n g, br o n c h o s p a s m, or 
g e n er ali z e d urti c ari a at fir st o c c urr e n c e, p er m a n e ntl y 
di s c o nti n u e st u d y dr u g.
Gr a d e 4

Di s c o nt i n u e i nf u si o n i m m e di at el y, tr e at s ym p t o m s 
a g gr e s si v el y, a n d p er m a n e ntl y di s c o nti n u e st u d y dr u g.
I Vi ntr a v e n o u s; N CI C T C A E v 5. 0N ati o n al C a n c er I n stit ut e C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or 
A d v er s e E v e nt s, V er si o n 5. 0.
R ef er t o t h e N CI -C T C A E v 5. 0 f or t h e gr a di n g of s y m p t o m s.  M a n a g e m e nt of I g E-m e di at e d 
all er gi c r e a cti o n s s h o ul d b e a s dir e ct e d i n t h e t e xt f oll o wi n g t hi s t a bl e.
a
S u p p orti v e tr e at m e nt:  P ati e nt s s h o ul d b e tr e at e d wit h a c et a mi n o p h e n/ p ar a c et a m ol a n d a n 
a nti hi st a mi n e s u c h a s di p h e n h y dr a mi n e if t h e y  h a v e n ot b e e n r e c ei v e d i n t h e pr e vi o u s 4 h o ur s.  
I V s ali n e m a y b e i n di c at e d.  F or br o n c h o s p a s m, urti c ari a, or d y s p n e a, p ati e nt s m a y r e q uir e 
a nti hi st a mi n e s, o x y g e n, c orti c o st er oi d s ( e. g., 1 0 0 m g  I V pr e d ni s ol o n e or e q ui v al e nt), a n d/ or 
br o n c h o dil at or s.  P ati e nt s wit h h y p ot e n si o n w h o r e q uir e v a s o pr e s s or s u p p ort m u st b e 
p er m a n e ntl y di s c o nti n u e d fr o m st u d y dr u g.
b
I nf u si o n-r at e e s c al ati o n aft er r e-i niti ati o n:  U p o n c o m pl et e r e s ol uti o n of s ym p t o m s, 
t h e i nf u si o n m a y  b e r e s u m e d at 5 0 % of t h e r at e a c hi e v e d pri or t o i nt err u pti o n.  I n t h e a b s e n c e 
of i nf u si o n-r el at e d s ym p t o m s, t h e r at e of i nf u si o n m a y b e e s c al at e d i n i n cr e m e nt s of 5 0 m g / hr 
e v er y 3 0 m i n ut e s.
5. 1. 7. 4
C y t o ki n e R el e a s e S y n dr o m e
G ui d eli n e s f or C R S a p pl y f or p ati e nt s r e c ei vi n g m o s u n et u z u m a b.  Gi v e n t h e m e c h a ni s m 
of  a cti o n of m o s u n et u z u m a b, I R R s d uri n g or aft er i nf u si o n of m o s u n et u z u m a b m a y b e 
cli ni c all y i n di sti n g ui s h a bl e fr o m e a c h ot h er, a n d t h eir r e c o m m e n d e d tr e at m e nt i s t h e 
s a m e.   C R S r e s ol uti o n i s d efi n e d a s t h e p ati e nt n o l o n g er r e q uiri n g v a s o pr e s s or s u p p ort 
or o x y g e n s u p pl e m e nt ati o n.


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 4 2 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
T a bl e 1 0
M a n a g e m e nt of C y t o ki n e R el e a s e S yn dr o m e f or P ati e nt s R e c ei vi n g M o s u n et u z u m a b
C R S Gr a d e a
A cti o n
wit h C urr e nt 
M o s u n et u z u m a b 
I nf u si o n
S u p p orti v e C ar e
A nti -I L 6/ C orti c o st er oi d 
T h er a p y
A cti o n f or N e xt 
M o s u n et u z u m a b D o s e
Gr a d e
1
Fe ver 3 8º C
Sl o w i nf usi o n t o 5 0 % 
or i nterr u pt i nf usi o n 
u ntil s y m pt o ms res ol ve; 
re-st art at s a me r ate.
If s y m pt o ms re c ur wit h 
re c h alle n ge, i nterr u pt 
st u d y tre at me nt, d o n ot 
res u me, a n d m a n a ge per 
Gr a de 2.
S y m pt o m ati c m a n a ge me nt of 
c o nstit uti o n al s y m pt o ms a n d 
or g a n t o xi cities.
C o nsi der e m piri c br o a d -
s pe ctr u m a nti bi oti cs.
C o nsi der G -C S F if 
ne utr o pe ni c.
M ai nte n a n ce I V fl ui ds f o r 
h y dr ati o n.
C o nsi der h os pit ali z ati o n u ntil 
s y m pt o ms c o m pletel y res ol ve.
F or pr ol o n ge d C R S 
(2 d a ys) i n p atie nts wit h 
si g nifi c a nt s y m pt o ms 
a n d/ or c o m or bi dities ( per 
i n vesti g at or dis creti o n, 
e. g., i m p aire d 
c ar di o v as c ul ar f u n cti o n, 
re d u ce d p ul m o n ar y 
reser ve ), c o nsi der 
t o cili z u m a b a n d 
c orti c oster oi ds as per 
Gr a de 2.
A d mi nister pre me di c ati o ns f or 
ne xt d ose per Se cti o n 4. 3. 2. 1 .
C o nsi der 5 0 % ( or l o wer) r ate of 
i nf usi o n f or ne xt ste p-u p d ose i n 
C y cle 1 or 5 0 % r ate of i nf usi o n if 
ne xt d ose is s a me d ose le vel 
( be y o n d C y cle 1). 
C o nsi der h os pit ali z ati o n f or ne xt 
d ose. 
Gr a d e
2
Fe ver 3 8º C 
wit h h y p ote nsi o n 
n ot re q uiri n g 
v as o press ors
a n d/ or
h y p o xi a re q uiri n g 
l o wfl o w- o x y ge n b
b y n as al c a n n ul a 
or bl o w -b y
H ol d f urt her st u d y 
tre at me nt u ntil 
s y m pt o ms res ol ve d; 
c o nsi der re -st arti n g 
i nf usi o n at 5 0 % r ate.
If s y m pt o ms re c ur wit h 
re c h alle n ge at de cre ase d 
i nf usi o n r ate, i nterr u pt 
st u d y tre at me nt, d o n ot 
res u me, a n d m a n a ge per 
Gr a de 3. 
S y m pt o m ati c m a n a ge me nt of 
c o nstit uti o n al s y m pt o ms a n d 
or g a n t o xi cities.
C o nsi der I C U a d missi o n f or 
he m o d y n a mi c m o nit ori n g.
F or h y p ote nsi o n:  I V fl ui d 
b ol us as nee de d; f or persiste nt 
refr a ct or y h y p ote nsi o n 
(e. g., after t w o fl ui d b ol uses 
a n d a nti -I L 6 t her a p y), st art 
v as o press ors a n d m a n a ge per 
Gr a de 3.
R ule o ut ot her i nfl a m m at or y 
c o n diti o ns w hi c h c a n mi mi c 
se vere C R S (e. g., i nfe cti o ns/ 
se psis). 
C o nsi der t o cili z u m a b.
c
F or persiste nt refr a ct or y 
h y p ote nsi o n after 1 2 d oses 
of a nti -I L 6 t her a p y, 
c o nsi der de x a met h as o ne 
1 0 m g I V e ver y 6
h o urs ( or 
e q ui v ale nt). 
M a y re cei ve t he ne xt d ose of 
m os u net u z u m a b if s y m pt o ms 
res ol ve t o Gr a de 1 f or 
3 c o nse c uti ve d a ys wit h a p pr o v al 
of Me di c al M o nit or.
C o nsi der e n h a n ce d pre me di c ati o ns 
f or ne xt d ose.
C o nsi der 5 0 % ( or l o wer) r ate of 
i nf usi o n f or ne xt ste p-u p d ose i n 
C y cle 1 or 5 0 % r ate of i nf usi o n if 
ne xt d ose is s a me d ose le vel 
( be y o n d C y cle 1). 
C o nsi der h os pit ali z ati o n f or ne xt 
d ose. 


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 4 3 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
T a bl e 1 0
M a n a g e m e nt of C y t o ki n e R el e a s e S yn dr o m e f or P ati e nt s R e c ei vi n g M o s u n et u z u m a b ( c o nt.)
C R S Gr a d e
a
A c ti o n wit h C urr e nt 
M o s u n et u z u m a b 
I nf u si o n
S u p p orti v e C ar e
A nti -I L 6/ C orti c o st er oi d 
T h er a p y
A c ti o n f or N e xt 
M o s u n et u z u m a b D o s e
Gr a d e 2 ( c o nt.)
F e v er 3 8º C 
wit h h y p ot e n si o n n ot 
r e q uiri n g v a s o pr e s s or s
a n d/ or
h y p o xi a r e q uiri n g l o w -
fl o w o x y g e n b b y n a s al 
c a n n ul a or bl o w -b y
C o n si d er e m piri c br o a d -
s pe ctr u m a nti bi oti cs.
If n o i m pr o ve me nt wit hi n 
2 4 h o urs, i niti ate w or k u p 
a n d assess f or si g ns a n d 
s y m pt o ms of M A S/ H L H as 
des cri be d i n 
Se cti o n 5. 1. 7. 4 .
M a n a ge per Gr a de
3 if 
n o i m pr o ve me nt wit hi n 
2 4 h o urs after st arti n g
t o cili z u m a b.


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 4 4 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
T a bl e 1 0
M a n a g e m e nt of C y t o ki n e R el e a s e S y n dr o m e f or P ati e nt s R e c ei vi n g M o s u n et u z u m a b ( c o nt.)
C R S Gr a d e
a
A c ti o n wit h C urr e nt 
M o s u n et u z u m a b 
I nf u si o n
S u p p orti v e C ar e
A nti -I L 6/ C orti c o st er oi d 
T h er a p y
A c ti o n f or N e xt 
M o s u n et u z u m a b D o s e
Gr a d e 3
F e v er 3 8º C
wit h h y p ot e n si o n 
r e q uiri n g a v a s o pr e s s or
( wit h or wit h o ut 
v a s o pr e s si n)
a n d/ or
h y p o xi a r e q uiri n g hi g h 
fl o w o x y g e n b y n a s al 
c a n n ul a, f a c e m a s k, 
n o n -r e br e at h er m a s k, or 
V e nt uri m a s k
St o p i nf u si o n, d o 
n ot r e s u m e.
S y m pt o m ati c m a n a g e m e nt 
of or g a n t o xi citi e s, a d mit t o 
I C U f or h e m o d y n a mi c 
m o nit ori n g.
F or h y p ot e n si o n:  I V fl ui d 
b ol u s a n d v a s o pr e s s or s a s 
n e e d e d.
R ul e o ut ot h er i nfl a m m at or y 
c o n diti o n s w hi c h c a n mi mi c 
s e v er e C R S 
( e. g., i nf e cti o n s/ s e p si s).
C o n si d er e m piri c br o a d -
s p e ctr u m a nti bi oti c s.
If n o i m pr o v e m e nt wit hi n 
2 4 h o ur s, i niti at e w or k u p 
a n d a s s e s s f or si g n s a n d 
s y m pt o m s of M A S/ H L H a s 
d e s cri b e d i n 
S e cti o n 5. 1. 7. 4 . 
A d mi ni st er t o cili z u m a b
c
D e x a m et h a s o n e 1 0 m g 
I V e v er y 6 h o ur s 
( or e q ui v al e nt).  
If r efr a ct or y, m a n a g e a s 
p er Gr a d e 4.
d
M a n a g e p er Gr a d e 4 if 
n o i m pr o v e m e nt wit hi n 
1 8 2 4 h o ur s aft er 
s e c o n d d o s e of 
t o cili z u m a b.
M a y r e c ei v e t h e n e xt d o s e of 
m o s u n et u z u m a b if C R S e v e nt w a s 
r e s p o n si v e t o tr e at m e nt (i. e., cli ni c al 
i m pr o v e m e nt wit hi n 81 2 h o ur s f oll o wi n g 
t o cili z u m a b/ c orti c o st er oi d s a d mi ni str ati o n) 
a n d s y m pt o m s r e s ol v e t o Gr a d e 1 f or 
3 c o n s e c uti v e d a y s wit h a p pr o v al of M e di c al 
M o nit or
g :
- E n h a n c e d pr e m e di c ati o n s f or n e xt d o s e
- D e cr e a s e t o 5 0 % ( or l o w er) r at e of 
i nf u si o n f or n e xt st e p-u p d o s e i n C y cl e 1, 
or 5 0 % r at e of i nf u si o n if n e xt d o s e i s 
s a m e d o s e l e v el ( b e y o n d C y cl e 1)
- H o s pit ali z ati o n f or n e xt d o s e
-
T he ne xt d ose s h o ul d be re d u ce d t o t he 
ne xt l o wer d ose le vel t h at h as bee n 
pre vi o usl y cle are d d uri n g d ose 
es c al ati o n. g S u bse q ue nt d oses m a y n ot 
be re -es c al ate d wit h si g ns/s y m pt o ms of 
Gr a de 3 or hi g her C R S at t he re d u ce d 
d ose.
-
If t he re d u ce d dose is t oler ate d wit h n o 
si g ns/s y m pt o ms of Gr a de 3 or hi g her 
C R S, t he p atie nt m a y ret ur n t o t he ne xt 
hi g her d ose t h at h as bee n pre vi o usl y 
cle are d d uri n g d ose es c al ati o n.
If Gr a d e 3 C R S r e c ur s wit h s u b s e q u e nt 
d o s e s, per m a ne ntl y dis c o nti n ue 
m os u net u z u m a b.
h


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 4 5 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
T a bl e 1 0
M a n a g e m e nt of C y t o ki n e R el e a s e S yn dr o m e f or P ati e nt s R e c ei vi n g M o s u n et u z u m a b ( c o nt.)
C R S Gr a d e
a
A c ti o n wit h C urr e nt 
M o s u n et u z u m a b 
I nf u si o n
S u p p orti v e C ar e
A nti -I L 6/ C orti c o st er oi d 
T h er a p y
A c ti o n f or N e xt 
M o s u n et u z u m a b D o s e
Gr a d e 3
F e v er 3 8º C
wit h h y p ot e n si o n 
r e q uiri n g a v as o press or 
( wit h or wit h o ut
v a s o pr e s si n)
a n d/ or
h y p o xi a r e q uiri n g hi g h 
fl o w o x y g e n b y n as al 
c a n n ul a, f a ce m as k, 
n o n -re bre at her m as k, 
or Ve nt uri m as k
St o p i nf u si o n, d o 
n ot r e s u m e.
S y m pt o m ati c m a n a ge me nt 
of or g a n t o xi cities, a d mit 
t o I C U f or h e m o d y n a mi c 
m o nit ori n g.
F or h y p ote nsi o n:  I V fl ui d 
b ol us a n d v a s o pr e s s or s a s 
n e e d e d.
R ul e o ut ot h er 
i nfl a m m at or y c o n diti o n s 
w hi c h c a n mi mi c s e v er e 
C R S ( e. g., i nfe cti o ns/ 
s e p si s ).
C o n si d er e m piri c br o a d -
s p e ctr u m a nti bi oti c s.
If n o i m pr o v e m e nt wit hi n 
2 4 h o ur s, i niti at e w or k u p 
a n d a s s e s s f or si g n s a n d 
s y m pt o m s of M A S/ H L H a s 
d e s cri b e d i n 
S e cti o n 5. 1. 7. 4 . 
A d mi ni st er t o cili z u m a b
c
D e x a m et h a s o n e 1 0 m g 
I V e v er y 6 h o ur s 
( or e q ui v al e nt). 
If r efr a ct or y, m a n a ge as 
per Gr a de 4.
d
M a n a ge per Gr a de 4 if 
n o i m pr o ve me nt 
wit hi n 1 8 2 4 h o ur s 
after se c o n d d ose of 
t o cili z u m a b.
M a y re cei ve t he ne xt d ose of 
m o s u n et u z u m a b
if C R S e ve nt w as 
res p o nsi ve t o tr e at m e nt (i.e., cli ni c al 
i m pr o ve me nt wit hi n 81 2 h o ur s f oll o wi n g 
t o cili z u m a b/ c orti c oster oi ds 
a d mi nistr ati o n) a n d s y m pt o ms res ol ve t o 
Gr a de 1 f or 3 c o nse c uti ve d a ys wit h 
a p pr o v al of M e di c al M o nit or
g :
- E n h a n ce d pre me di c ati o ns f or ne xt d ose
- De cre ase t o 5 0 % ( or l o wer) r ate of 
i nf usi o n f or ne xt ste p-u p d ose i n 
C y cle 1, or 5 0 % r ate of i nf usi o n if ne xt 
d ose is s a me d ose le vel ( be y o n d C y cle 1)
- H os pit ali z ati o n f or ne xt d ose
-
T he ne xt d ose s h o ul d be re d u ce d t o t he 
ne xt l o wer d ose le vel t h at h as bee n 
pre vi o usl y cle are d d uri n g d ose 
es c al ati o n. g S u bse q ue nt d oses m a y n ot 
be re -es c al ate d wit h si g ns/s y m pt o ms of 
Gr a de 3 or hi g her C R S at t he re d u ce d 
d ose.
-
If t he re d u ce d d ose is t oler ate d wit h n o 
si g ns/s y m pt o ms of Gr a de 3 or hi g her 
C R S, t he p atie nt m a y ret ur n t o t he ne xt 
hi g her d ose t h at h as bee n pre vi o usl y 
cle are d d uri n g d ose es c al ati o n.
If Gr a de 3 C R S r e c ur s wit h s u bse q ue nt 
d oses , p er m a n e ntl y di s c o nti n u e
m os u net u z u m a b.
h


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 4 6 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
T a bl e 1 0
M a n a g e m e nt
of C y t o ki n e R el e a s e S yn dr o m e f or P ati e nt s R e c ei vi n g M o s u n et u z u m a b ( c o nt.)
C R S Gr a d e
a
A cti o n wit h 
C urr e nt 
M o s u n et u z u m a b 
I nf u si o n
S u p p orti v e C ar e
A nti -I L 6/ C orti c o st er oi d 
T h er a p y
A cti o n f or N e xt 
M o s u n et u z u m a b D o s e
Gr a d e
4
Fe ver 3 8º C 
wit h h y p ote nsi o n 
re q uiri n g m ulti ple 
v as o press ors 
(e x cl u di n g 
v as o pressi n)
a n d/ or
h y p o xi a re q uiri n g 
o x y ge n b y p ositi ve 
press ure (e. g., C P A P, 
Bi P A P, i nt u b ati o n 
a n d me c h a ni c al 
ve ntil ati o n)
St o p i nf usi o n, d o 
n ot res u me.
I C U a d missi o n a n d he m o d y n a mi c 
m o nit ori n g.
Me c h a ni c al ve ntil ati o n as nee de d.
I V fl ui ds a n d v as o press ors as 
nee de d.
S y m pt o m ati c m a n a ge me nt of 
or g a n t o xi cities.
R ule o ut ot her i nfl a m m at or y 
c o n diti o ns w hi c h c a n mi mi c 
se vere C R S (e. g., I nfe cti o ns/ 
se psis)
C o nsi der e m piri c br o a d -s pe ctr u m 
a nti bi oti cs.
If n o i m pr o veme nt wit hi n 
2 4 h o urs, i niti ate w or k u p a n d 
assess f or si g ns a n d s y m pt o ms of 
M A S/ H L H as des cri be d i n 
Se cti o n 5. 1. 7. 4 . 
A d mi nister t o cili z u m a b. c
F or p atie nts refr a ct or y t o 
t o cili z u m a b, c o nsi der 
silt u xi m a b, a n a ki nr a, a n d 
e m a p al u m a b, b ase d o n 
dis creti o n of t he i n vesti g at or; 
m a n a ge me nt s h o ul d be 
dis c usse d wit h t he Me di c al 
M o nit or.
d
De x a met h as o ne 1 0
m g I V
e ver y 6 h o ur s ( or e q ui v ale nt). 
If refr a ct or y, c o nsi der 
met h yl pre d nis ol o ne 
1 0 0 0 m g / d a y I V. e,  f
Per m a ne ntl y dis c o nti n ue
m os u net u z u m a b
h
A S T C T A meri c a n S o ciet y f or Tr a ns pl a n tati o n a n d Cell ul ar T her a p y ; Bi P A P bile vel p ositi ve air w a y press ure; C P A P c o nti n u o us p ositi ve 
air w a y press ure; C R S c yt o ki ne rele ase s y n dr o me; G- C S F gr a n ul o c yte c ol o n y sti m ul ati n g f a ct or ; H L H he m o p h a g o c yti c l y m p h o histi o c yt osis;
M A S
m a cr o p h a ge a cti v ati o n s y n dr o me.
a C R S gr a di n g per A S T C T ( Lee et al. 2 0 1 9).  Fe ver is defi ne d as te m per at ure 3 8º C n ot attri b ut a ble t o a n y ot her c a use.  I n p atie nts w h o h a ve 
C R S a n d t he n re cei ve a nti p yreti c or a nti c yt o ki ne t her a p y s u c h as t o cili z u m a b or ster oi ds, fe ver is n o l o n ger re q uire d t o g r a de s u bse q ue nt C R S 
se verit y.  C R S g r a de is deter mi ne d b y t he m ore se vere e ve nt:  h y p ote nsi o n or h y p o xi a n ot attri b ut a ble t o a n y ot her c a use. 
b L o w -fl o w n as al c a n n ul a is defi ne d as o x y ge n deli vere d at 6 L/ mi n ute.  L o w fl o w als o i n cl u des bl o w -b y o x y ge n deli ver y.  Hi g hfl o w -n as al 
c a n n ul a is defi ne d as o x y ge n deli vere d at 6 L/ mi n ute.


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 4 7 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
T a bl e 1 0
M a n a g e m e nt of C y t o ki n e R el e a s e S yn dr o m e f or P ati e nt s R e c ei vi n g M o s u n et u z u m a b ( c o nt.)
c T o cili z u m a b s h o ul d b e a d mi ni st er e d at a d o s e of 8 m g / kg I V ( 8 m g / kg f or p arti ci p a nt s at a w ei g ht of 3 0 k g o nl y; 1 2 m g / kg f or p arti ci p a nt s at a 
w ei g ht of 3 0 k g; d o s e s e x c e e di n g 8 0 0 m g  p er i nf u si o n ar e n ot r e c o m m e n d e d); r e p e at e v er y 8 h o ur s a s n e c e s s ar y ( u p t o a m a xi m u m of 4 d o s e s).  
R ef er t o A p p e n di x 1 4 f or S c h e d ul e of A cti viti e s f or t o cili z u m a b tr e at m e nt of C R S. 
d Ri e gl er et al. 2 0 1 9.
e A ntif u n g al pr o p h yl a xi s s h o ul d b e str o n gl y c o n si d er e d i n p ati e nt s r e c ei vi n g st er oi d s f or tr e at m e nt of C R S.
f
F or e x a m pl e, m et h yl pr e d ni s ol o n e I V 1 0 0 0 m g / d a y f or 3 d a y s, f oll o w e d b y r a pi d t a p er at 2 5 0 m g
e v er y 1 2 h o ur s f or 2 d a y s, 1 2 5 m g
e v er y 
1 3 h o ur s f or 2 d a y s, a n d 6 0 m g
e v er y 1 2 h o ur s f or 2 d a y s.
g If Gr a de 3 C R S o c c urs i n t he ste p-u p d osi n g c o h orts f o ll o wi n g m os u net u z u m a b a d mi nistr ati o n at C y cle 1 D a y 1 or C y cle 1 D a y 8, t he ne xt  
m os u net u z u m a b d ose s h o ul d be dis c usse d wit h t he Me di c al M o nit or a n d a d ose re d u cti o n s h o ul d be c o nsi dere d. E x ce pti o ns m a y be c o nsi dere d 
t o re pe at t he s a me ste p-u p d ose b ase d o n i n di vi d u al ris k -be nefit assess me nt.
h Res u m pti o n of m os u net u z u m a b m a y be c o nsi dere d i n p atie nts w h o are deri vi n g be nefit a n d h a ve f ull y re c o vere d fr o m t he a d verse e ve nt. 
P atie nts c a n be re -c h alle n ge d wit h m os u net u z u m a b o nl y after a p pr o v al h as bee n d o c u me nte d b y b ot h t he i n vesti g at or ( or a n a p pr o pri ate 
dele g ate) a n d t he Me di c al M o nit or. F urt her tre at me nt will n ot be c o nsi dere d u nless all t he criteri a bel o w are met:

I n di vi d u al ris k-be nefit assess me nt b y pri n ci p al i n vesti g at or/tre ati n g p h ysi ci a n f a v ors c o nti n ue d tre at me nt;

T he p atie nt h as re c o vere d fr o m pre vi o us t o xi cities a n d h as s uffi cie nt or g a n f u n cti o n/reser ve t o re cei ve s u bse q ue nt d oses;

T he p atie nt h as bee n a de q u atel y c o nse nte d f or ris ks ass o ci ate d wit h c o nti n ue d tre at me nt a n d de ci des t o re cei ve s u bse q ue nt d oses;

T he a b o ve ris k -be nefit assess me nt a n d e v al u ati o n of p atie nt’s are dis c usse d wit h t he S p o ns or;

S u bse q ue nt d oses are well pl a n ne d wit h pre c a uti o n ar y me as ures, i n cl u di n g d ose re d u cti o n, sl o w i nf usi o n r ate at 5 0 % or l o wer, 
m a n d at or y h os pit ali z ati o ns, a n d e n h a n ce d pre me di c ati o ns.


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 4 8 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
5. 1. 7. 5
H e m o p h a g o c y ti c L y m p h o hi sti o c yt o si s
T h e s u p p orti v e m a n a g e m e nt of H L H i s g e n er all y si mil ar t o t h at o f C R S ( s e e 
S e cti o n 5. 1. 7. 4 .  S p e cifi c di a g n o sti c, m o nit ori n g, a n d m a n a g e m e nt g ui d eli n e s for H L H 
ar e d e s cri b e d i n A p pe n di x 1 9 .
5. 1. 7. 6
T u m or L y si s S y n dr o m e
Tr e at m e nt f or l a b or at or y a n d/ or cli ni c al pr e s e nt ati o n s of T L S will f oll o w i n stit uti o n al 
pr a cti c e.  
Pri or t o e a c h tre at me nt gi ve n d uri n g C y cles 1 a n d 2, t he p atie nt’s se r u m c he mistr y a n d 
he m at ol o gi c l a b or at or y s a m ples s h o ul d be o bt ai ne d a n d re vie we d a n d pr o p h yl a cti c
me as ures i niti ate d a c c or di n g t o Se cti o n
4. 4. 1. 2 .  A c cess t o ne p hr ol o g y c o ns ult ati o n 
wit h a c ute di al ysis ser vi ces m ust be a v ail a ble i n t he e ve nt of cli ni c all y si g nifi c a nt T L S . 
P atie nts wit h hi g h t u m or b ur de n a n d c o nsi dere d b y t he i n vesti g at or t o be at ris k f or 
t u m or l ysis s h o ul d re cei ve t u m or l ysis pr o p h yl a xis pri or t o t he i niti ati o n of tre at me nt. 
All p atie nts s h o ul d be well h y dr ate d. St arti n g 1 – 2 d a ys pri or t o t he first d ose of st u d y 
tre at me nt, it is desir a ble t o m ai nt ai n a fl ui d i nt a ke of a p pr o xi m atel y 2 -3 L/ d a y. I n 
a d diti o n, all p atie nts wit h hi g h t u m or b ur de n a n d c o nsi dere d t o be at ris k f or t u m or 
l ysis s h o ul d be tre ate d wit h 3 0 0 m g/ d a y of all o p uri n ol or all y or a s uit a ble alter n ati ve 
tre at me nt (e. g., r as b uri c ase), st arti n g 4 8– 7 2 h o urs pri or t o C y cle 1 D a y 1 of tre at me nt 
a n d h y dr ati o n. P atie nts s h o ul d c o nti n ue t o re cei ve re pe ate d pr o p h yl a xis if dee me d 
a p pr o pri ate b y t he i n vesti g at or a n d a de q u ate h y dr ati o n pri or t o e a c h s u bse q ue nt c y cle 
of tre at me nt.
If t he H o w ar d criteri a f or T L S (see A p pe n di x 1 8 ) (H o w ar d
et al. 2 0 1 1 ) are f ulfille d at 
a n y ti me d uri n g t he st u d y (t w o or m ore ele ctr ol yte l a b or at or y a b n or m alities prese nt 
si mult a ne o usl y) or if t here is a me di c all y rele v a nt l a b or at or y a b n or m alit y i n T L S -
rel ate d p ar a meters or a si g n of cli ni c al T L S (e. g., i n cre ase d ser u m cre ati ni ne or c ar di a c 
d ysr h yt h mi a), st u d y tre at me nt s h o ul d be wit h hel d a n d p atie nts s h o ul d be h os pit ali ze d 
a n d a de q u atel y tre ate d u ntil n or m ali z ati o n of l a b or at or y a b n or m alities bef ore tre at me nt 
is rest arte d. 
P ati e nt s w h o d e v el o p eit h er cli ni c al or l a b or at or y T L S d uri n g C y cl e 1 s h o ul d b e 
c o n si d er e d f or h o s pit ali z ati o n d uri n g s u b s e q u e nt c y cl e s f or o pti m u m h y dr ati o n a n d 
m o nit ori n g; s u c h c a s e s s h o ul d b e di s c u s s e d wit h t h e M e di c al M o nit or.


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 4 9 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
5. 1. 7. 7
N e ur ol o gi c T o xi cit y
G ui d eli n e s f or n e ur ol o gi c t o xi cit y a p pl y f or p ati e nt s r e c ei vi n g  m o s u n et u z u m a b.  F or 
p ati e nt s d e v el o pi n g p eri p h er al n e ur o p at h y, r ef er t o T a bl e 8 .  F or p ati e nt s r e c ei vi n g b ot h 
p ol at u z u m a b v e d oti n or vi n cri sti n e a n d m o s u n et u z u m a b w h o d e v el o p Gr a d e 3 
p eri p h er al s e n s or y n e ur o p at h y a n d/ or Gr a d e 2 p eri p h er al m ot or n e ur o p at h y, 
c o n si d er ati o n f or h ol di n g or di s c o nti n ui n g m o s u n et u z u m a b i n a d diti o n t o a cti o n t a k e n 
wit h p ol at u z u m a b v e d oti n or vi n cri sti n e s h o ul d b e m a d e a n d di s c u s s e d wit h t h e M e di c al 
M o nit or.
T a bl e 1 1
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or N e ur ol o gi c Di s or d er s f or P ati e nt s 
R e c ei vi n g M o s u n et u z u m a b 
E v e nt
Gr a d e
M a n a g e m e nt
S ei z ur e
Gr a d e 1 2

Wi t h h ol d f urt h er st u d y tr e at m e nt; pr o vi d e s u p p orti v e c ar e.

C o n si d er tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s.

C o n si d er c o n s ult ati o n wit h a n e ur ol o gi st; c o n si d er br ai n M RI, l u m b ar 
p u n ct ur e, E E G.

St u d y tr e at m e nt m a y b e r e s u m e d wit h M e di c al M o nit or a p pr o v al if n o 
r e c urr e nt s ei z ur e f or at l e a st 3 d a y s a n d wit h c o nfir m ati o n of b a s eli n e 
n e ur ol o gi c e x a mi n ati o n. a
C o n si d er d o s e r e d u cti o n of m o s u n et u z u m a b w h e n r e s u mi n g.
Gr a d e 3 4

P er m a n e ntl y di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt; pr o vi d e s u p p orti v e c ar e.

C o n si d er tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s.

O bt ai n n e ur ol o g y c o n s ult ati o n.
N e ur ol o gi c 
e v e nt s n ot 
ot h er wi s e 
s p e cifi e d b
Gr a d e 1

N otif y M e di c al M o nit or.

C o n si d er wit h h ol di n g st u d y tr e at m e nt d uri n g e v al u ati o n.
Gr a d e 2

N otif y M e di c al M o nit or.

Wi t h h ol d m o s u n et u z u m a b a n d e v al u at e eti ol o g y.  C o n si d er i m a gi n g 
a s a p pr o pri at e.

C o n si d er tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s.

C o n si d er n e ur ol o g y c o n s ult ati o n.

St u d y tr e at m e nt m a y b e r e s u m e d w h e n s y m pt o m s h a v e r et ur n e d t o 
b a s eli n e 3 c o n s e c uti v e d a y s wit h o ut t h e n e e d f or m e di c al 
m a n a g e m e nt a n d wit h c o nfir m ati o n of b a s eli n e n e ur ol o gi c 
e x a mi n ati o n. a


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 5 0 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
T a bl e 1 1
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or N e ur ol o gi c Di s or d er s f or P ati e nt s 
R e c ei vi n g M o s u n et u z u m a b ( c o nt)
N e ur ol o gi c 
e v e nt s n ot 
ot h er wi s e 
s p e cifi e d b
( c o nt)
Gr a d e 3

N otif y M e di c al M o nit or.

Wi t h h ol d m o s u n et u z u m a b a n d e v al u at e eti ol o g y. C o n si d er 
i m a gi n g a s a p pr o pri at e.

C o n si d er tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s.

O bt ai n n e ur ol o g y c o n s ult ati o n.

C o n si d er di s c o nti n u ati o n m o s u n et u z u m a b if s y m pt o m s p er si st 
7 d a y s. a

M o s u n et u z u m a b m a y b e r e s u m e d w h e n s y m pt o m s h a v e 
r et ur n e d t o b a s eli n e 3 c o n s e c uti v e d a y s wit h o ut t h e n e e d f or 
m e di c al m a n a g e m e nt a n d wit h b a s eli n e n e ur ol o gi c e x a mi n ati o n. 

P er m a n e ntl y di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt f or r e c urr e nt Gr a d e 3 
e v e nt.
Gr a d e 4

N otif y M e di c al M o nit or.

P er m a n e ntl y di s c o nti n u e m o s u n et u z u m a b.

O bt ai n n e ur ol o g y c o n s ult ati o n.
M RI
m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g.
a
T h e o v er all b e n efit ri s k of c o nti n u e d tr e at m e nt wit h m o s u n et u z u m a b s h o ul d b e a s s e s s e d b y t h e 
st u d y i n v e sti g at or i n c o n s ult ati o n wit h a n d a p pr o v al of t h e M e di c al M o nit or.  
b
R ef er t o T a bl e 8 f or r e c o m m e n d ati o n s o n m a n a gi n g st u d y tr e at m e nt if p ati e nt s d e v el o p p eri p h er al 
n e ur o p at h y.  T a bl e 1 1 d o e s n ot a p pl y t o p eri p h er al n e ur o p at h y.
5. 1. 7. 8
El e v at e d Li v er E n z y m e s a n d H e p at ot o xi cit y
G ui d eli n e s f or h e p at ot o xi cit y i n T a bl e 1 2 a p pl y f or p ati e nt s r e c ei vi n g m o s u n et u z u m a b.  
F or p ati e nt s wit h i s ol at e d el e v at e d bilir u bi n, r ef er t o T a bl e 8 .
F or p ati e nt s r e c ei vi n g b ot h p ol at u z u m a b v e d oti n a n d m o s u n et u z u m a b w h o d e v el o p 
i s ol at e d el e v at e d bilir u bi n, c o n si d er ati o n f or wit h h ol di n g or di s c o nti n ui n g 
m o s u n et u z u m a b i n a d diti o n t o a cti o n t a k e n wit h p ol at u z u m a b v e d oti n s h o ul d b e m a d e 
a n d di s c u s s e d wit h t h e M e di c al M o nit or.  Si mil arl y, f or p ati e nt s d e v el o pi n g el e v at e d li v er 
e n z y m e s wit h or wit h o ut el e v at e d bilir u bi n, c o n si d er ati o n s f or wit h h ol di n g or 
di s c o nti n ui n g p ol at u z u m a b v e d oti n s h o ul d b e m a d e a n d di s c u s s e d wit h t h e M e di c al 
M o nit or.
Tr a n si e nt Gr a d e 3 A S T a n d A L T el e v ati o n s h a v e b e e n o b s er v e d wit h m o s u n et u z u m a b i n 
t h e s etti n g of C R S a n d h a v e r e s ol v e d wit h s u p p orti v e tr e at m e nt.  H L H ( S e cti o n 5. 1. 2. 2 ) 
m a y pr e s e nt a s a c ut e li v er f ail ur e ( Li n et al. 2 0 1 6; J a gt a p et al. 2 0 1 7).  I n i n st a n c e s 
w h er e n o alt er n ati v e eti ol o g y ( e. g. vir al, n e o pl a sti c) i s i d e ntifi e d, a n i m m u n e -m e di at e d 
c a u s e s h o ul d b e c o n si d er e d a n d e v al u at e d.


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 5 1 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
T a bl e 1 2
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or Li v er F u n cti o n T e st A b n or m aliti e s 
a n d H e p at ot o xi cit y  f or P ati e nt s R e c ei vi n g M o s u n et u z u m a b
L F T A b n or m alit y
M a n a g e m e nt
Gr a d e 1 A S T or A L T el e v ati o n
- O R -
A S T/ A L T 3 b a s eli n e v al u e
C o nti n u e m o s u n et u z u m a b
M o nit or L F T s (i n cl u di n g A S T, A L T, a n d bilir u bi n) w e e kl y.
F or A S T/ A L T 3 b a s eli n e v al u e b ut Gr a d e 1, n otif y 
M e di c al M o nit or pri or t o s u b s e q u e nt st u d y tr e at m e nt.
Gr a d e 2 A S T or A L T el e v ati o n
Al l e v e nt s:

Wi t h h ol d mo s u n et u z u m a b

M o nit or L F T s at l e a st w e e kl y a n d a s cli ni c all y i n di c at e d 
u ntil v al u e s r e s ol v e t o n or m al or b a s eli n e.

R e s u m e m o s u n et u z u m a b w h e n r e s ol v e d t o Gr a d e 1 
or b a s eli n e.

C o n si d er h e p at ol o g y c o n s ult ati o n.
E v e nt s 5 d a y s’ d ur ati o n:

O bt ai n h e p at ol o g y c o n s ult ati o n; e v al u at e eti ol o g y. 
Gr a d e 3 A S T or A L T el e v ati o n
Al l e v e nt s: 

Wi t h h ol d mo s u n et u z u m a b.

M o nit or L F T s e v er y 2 4 4 8 h o ur s u ntil d e cr e a si n g, a n d 
t h e n f oll o w w e e kl y.

O bt ai n h e p at ol o g y c o n s ult ati o n; c o n si d er li v er bi o p s y t o 
a s s e s s h e p ati c i nj ur y.   a

R e s u m e m o s u n et u z u m a b w h e n r e s ol v e d t o Gr a d e 1 
or b a s eli n e.
E v e nt s 5 d a y s’ d ur ati o n

R e s u m e m o s u n et u z u m a b w h e n r e s ol v e d t o Gr a d e 1 
or b a s eli n e, f oll o wi n g a p pr o v al of M e di c al M o nit or. a
Gr a d e 4 A S T or A L T el e v ati o n

P er m a n e ntl y di s c o n ti n u e m o s u n et u z u m a b. b

F oll o w m a n a g e m e nt g ui d eli n e s a s d e s cri b e d f or 
Gr a d e 3 e v e nt s.
C R S c y t o ki n e r el e a s e s y n dr o m e; L F T li v er f u n cti o n t e st; H L H = he m o p h a g o c yti c 
l y m p h o histi o c yt osis 
a I m m u n e-r el at e d e v e nt s h o ul d b e c o n si d er e d w h e n c o n c urr e nt cli ni c al a n d l a b or at or y 
m a nif e st ati o n s of C R S ( S e cti o n 5. 1. 2. 1 ) or H L H
( S e cti o n 5. 1. 2. 2 ) ar e pr e s e nt, or i n i n st a n c e s 
w h er e n o alt er n ati v e eti ol o g y ( e. g. vir al, n e o pl a sti c) c a n a c c o u nt f or o b s er v e d L F T 
a b n or m aliti e s. 
b R e s u m pti o n of m o s u n et u z u m a b m a y  b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d 
w h o h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -r el at e d e v e nt.  P ati e nt s m a y r e s u m e d o si n g wit h 
m o s u n et u z u m a b o nl y aft er d o c u m e nt e d a p pr o v al b y t h e i n v e sti g at or a n d t h e M e di c al M o nit or.


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 5 2 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
5. 1. 7. 9
N e utr o p e ni a a n d T hr o m b o c yt o p e ni a i n P ati e nt s R e c ei vi n g 
M o s u n et u z u m a b
Tr e at m e nt h ol d s a n d di s c o nti n u ati o n s f or p ol at u z u m a b v e d oti n a n d c h e m ot h er a p y f or 
n e utr o p e ni a a n d t hr o m b o c yt o p e ni a ar e d e s cri b e d i n T a bl e 8 .  F or p ati e nt s r e c ei vi n g b ot h 
p ol at u z u m a b v e d oti n or c h e m ot h er a p y a n d m o s u n et u z u m a b w h o d e v el o p p er si st e nt 
Gr a d e 4 n e utr o p e ni a or t hr o m b o c yt o p e ni a, c o n si d er ati o n f or h ol di n g or di s c o nti n ui n g 
m o s u n et u z u m a b i n a d diti o n t o
a cti o n t a k e n wit h p ol at u z u m a b v e d oti n a n d c h e m ot h er a p y 
s h o ul d b e m a d e a n d di s c u s s e d wit h t h e M e di c al M o nit or. M o s u n et u z u m a b st e p d o s e s 
s h o ul d n ot b e h el d f or u n c o m pli c at e d n e utr o p e ni a wit h o ut a s s o ci at e d f e v er or f or 
t hr o m b o c yt o p e ni a wit h o ut a s s o ci at e d bl ee di n g i n C y cl e 1. A n y m o difi c ati o n of 
m o s u n et u z u m a b d o s e s c h e d ul e s h o ul d b e di s c u s s e d wit h t h e M e di c al M o nit or.
5. 1. 8
I nt er n al M o nit ori n g C o m mitt e e
B e c a u s e t hi s i s t h e fir st tri al t o c o m bi n e m o s u n et u z u m a b wit h C H O P a n d C H P -p ol a, a n 
I MC will b e utili z e d d uri n g t h e P h a s e I b p orti o n of t h e st u d y t o m a k e r e c o m m e n d ati o n s 
r e g ar di n g st u d y c o n d u ct o n t h e b a si s of tri al s af et y d at a t o e n s ur e e n h a n c e d p ati e nt 
s af et y w hil e r e c ei vi n g st u d y tr e at m e nt.  
T h e I M C will b e e st a bli s h e d t o m o nit or p ati e nt s af et y d uri n g t h e P h a s e I b p orti o n of t h e 
st u d y a n d t o m a k e d e ci si o n s r e g ar di n g d o s e e s c al ati o n s a n d t h e R P 2 D f or M -C H O P a n d 
M- C H P -P ol a b a s e d o n t h e pl a n d e s cri b e d i n S e cti o n 3. 1. 2 .  T h e I M C will al s o m a k e 
r e c o m m e n d ati o n s a b o ut w h et h er t o c o nti n u e m a n d at or y h o s pit ali z ati o n s wit h s p e cifi c 
st u d y tr e at m e nt r e gi m e n s.  T h e I M C will al s o m a k e a r e c o m m e n d ati o n a b o ut w h et h er t o 
c o nti n u e i nt o t h e P h a s e II s af et y c o h ort.  If t h e c o m bi n ati o n of m o s u n et u z u m a b R P 2 D _ A 
pl u s C H O P i s n ot t ol er at e d i n t h e fir st 6 p ati e nt s wit h pr e vi o u sl y u ntr e at e d D L B C L, t h e n 
t h e I M C m a y m a k e r e c o m m e n d ati o n s o n a s s e s si n g alt er n ati v e m o s u n et u z u m a b d o s e s 
or r e gi m e n s. 
T h e I M C will c o n si st of t h e f oll o wi n g m e m b er s:

T h e I M C C h air, w h o will b e a S p o n s or M e di c al M o nit or n ot dir e ctl y i n v ol v e d wit h t h e 
st u d y

R e pr e s e nt ati v e s fr o m Cli ni c al S ci e n c e, S af et y S ci e n c e, a n d Bi o st ati sti c s, w h o ar e all 
e xt er n al t o t h e St u d y M a n a g e m e nt T e a m
R e pr e s e nt ati v e s fr o m ot h er f u n cti o n al ar e a s m a y s er v e a s a d-h o c m e m b er s of t h e I M C 
at t h e di s cr eti o n of t h e I M C C h air or d e si g n e e.
I n a d diti o n t o t h e o n g oi n g a s s e s s m e nt of t h e i n ci d e n c e a n d n at ur e of t o xi cit y, a d v er s e 
e v e nt s ( p arti c ul arl y Gr a d e s 3), s eri o u s a d v er s e e v e nt s, d e at h s, a n d l a b or at or y 
a b n or m aliti e s b y t h e i n v e sti g at or a n d t h e M e di c al M o nit or, t h e I M C will r e vi e w all 
n e c e s s ar y c u m ul ati v e d at a at r e g ul ar i nt er v al s d uri n g t h e P h a s e I b p orti o n of t h e st u d y.  
At t h e ti m e of e a c h r e vi e w, t h e I MC m a y m a k e o n e or m or e of t h e f oll o wi n g 
r e c o m m e n d ati o n s r e g ar di n g st u d y c o n d u ct, i n cl u di n g b ut n ot li mit e d t o, t h e f oll o wi n g: 
p erf or mi n g a d diti o n al s af et y a n al y s e s, a m e n di n g t h e st u d y pr ot o c ol, h ol di n g p ati e nt 


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 5 3 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
e nr oll m e nt p e n di n g f urt h er s af et y e v al u ati o n s, e nr olli n g a d diti o n al p ati e nt s at a s p e cifi c 
d o s e l e v el a n d s c h e d ul e t o o bt ai n a d diti o n al s af et y d at a, h ol di n g/ di s c o nti n ui n g st u d y 
tr e at m e nt, m a ki n g d e ci si o n s t o m o dif y or di s c o nti n u e t h e r e q uir e m e nt f or h o s pit ali z ati o n 
wit h st u d y tr e at m e nt, or t er mi n ati n g t h e st u d y.  D e ci si o n s will b e m a d e i n c o n si d er ati o n 
of  t h e t ot alit y of t h e a v ail a bl e d at a.  A d h o c m e eti n g s m a y b e c all e d i n a d diti o n t o 
s c h e d ul e d m e eti n g s, a s n e c e s s ar y, t o pr o vi d e r e c o m m e n d ati o n s o n m a n a g e m e nt of a n y 
n e w s af et y i s s u e s.  S p e cifi c o p er a ti o n al d et ail s s u c h a s t h e c o m mitt e e' s c o m p o siti o n, 
fr e q u e n c y a n d ti mi n g of m e eti n g s, a n d m e m b er s' r ol e s a n d r e s p o n si biliti e s will b e 
d et ail e d i n a n I M C C h art er.
5. 1. 9
I n d e p e n d e nt D at a M o nit ori n g C o m mitt e e
A n i D M C, e xt er n al t o t h e S p o n s or, will b e i n c or p or at e d i nt o t h e P h a s e II p orti o n of t h e 
st u d y t o m o nit or p ati e nt s af et y.  T h e i D M C will f oll o w a c h art er t h at o utli n e s t h eir r ol e s 
a n d r e s p o n si biliti e s.  T h e i D M C will r e vi e w s af et y d at a fr o m t h e P h a s e I b p orti o n of t h e 
st u d y a n d fr o m at l e a st t h e fir st 1 0 p ati e nt s e nr oll e d i n P h a s e II Gr o u p C at t h e 
I MC- c o nfir m e d R P 2 D, i n or d er t o m a k e a r e c o m m e n d ati o n w h et h er t o c o nti n u e i nt o t h e 
r a n d o mi z e d P h a s e II p orti o n of t h e st u d y.  D uri n g t h e P h a s e II p orti o n of t h e st u d y, t h e 
i D M C will m e et a p pr o xi m at el y e v er y 3 m o nt h s t o r e vi e w s af et y d at a, a n d t o pr o vi d e 
r e c o m m e n d ati o n s t o t h e S p o n s or w h et h er t o c o nti n u e, m o dif y, or t er mi n at e t h e tri al.
5. 2
S A F E T Y P A R A M E T E R S A N D D E FI NI TI O N S
S af et y a s s e s s m e nt s will c o n si st of m o nit ori n g a n d r e c or di n g a d v er s e e v e nt s, i n cl u di n g 
s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st, p erf or mi n g 
pr ot o c ol -s p e cifi e d s af et y l a b or at or y a s s e s s m e nt s, m e a s uri n g pr ot o c ol -s p e cifi e d vit al 
si g n s, a n d c o n d u cti n g ot h er pr ot o c ol -s p e cifi e d t e st s t h at ar e d e e m e d criti c al t o t h e s af et y 
e v al u ati o n of t h e st u d y.
C ert ai n t y p e s of e v e nt s r e q uir e i m m e di at e r e p orti n g t o t h e S p o n s or, a s o utli n e d i n 
S e cti o n 5. 4 .
5. 2. 1
A d v er s e E v e nt s
A c c or di n g t o t h e I C H g ui d eli n e f or G o o d Cli ni c al Pr a cti c e, a n a d v er s e e v e nt i s a n y 
u nt o w ar d m e di c al o c c urr e n c e i n a cli ni c al i n v e sti g ati o n s u bj e ct a d mi ni st er e d a 
p h ar m a c e uti c al pr o d u ct, r e g ar dl e s s of c a u s al attri b uti o n.  A n a d v er s e e v e nt c a n 
t h er ef or e b e a n y of t h e f oll o wi n g:

A n y u nf a v or a bl e a n d u ni nt e n d e d si g n (i n cl u di n g a n a b n or m al l a b or at or y fi n di n g), 
s y m pt o m, or di s e a s e t e m p or all y a s s o ci at e d wit h t h e u s e of a m e di ci n al pr o d u ct, 
w h et h er or n ot c o n si d er e d r el at e d t o t h e m e di ci n al pr o d u ct

A n y n e w di s e a s e or e x a c er b ati o n of a n e xi sti n g di s e a s e ( a w or s e ni n g i n t h e 
c h ar a ct er, fr e q u e n c y, or s e v erit y of a k n o w n c o n diti o n) ( s e e S e cti o n s 5. 3. 5. 1 0 a n d 
5. 3. 5. 1 1 f or m or e i nf or m ati o n)

R e c urr e n c e of a n i nt er mitt e nt m e di c al c o n diti o n ( e. g., h e a d a c h e) n ot pr e s e nt at 
b a s eli n e


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 5 4 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6

A n y d et eri or ati o n i n a l a b or at or y v al u e or ot h er cli ni c al t e st ( e. g., E C G, X -r a y) t h at i s 
a s s o ci at e d wit h s y m pt o m s or l e a d s t o a c h a n g e i n st u d y tr e at m e nt or c o n c o mit a nt 
tr e at m e nt or di s c o nti n u ati o n fr o m st u d y dr u g

A d v er s e e v e nt s t h at ar e r el at e d t o a pr ot o c ol -m a n d at e d i nt er v e nti o n, i n cl u di n g t h o s e 
t h at o c c ur pri or t o a s si g n m e nt of st u d y tr e at m e nt ( e. g., s cr e e ni n g i n v a si v e 
pr o c e d ur e s s u c h a s bi o p si e s)
5. 2. 2
S eri o u s A d v er s e E v e nt s (I m m e di at el y  R e p ort a bl e t o t h e 
S p o n s or)
A s eri o u s a d v er s e e v e nt i s a n y a d v er s e e v e nt t h at m e et s a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a:

I s f at al (i. e., t h e a d v er s e e v e nt a ct u all y c a u s e s or l e a d s t o d e at h)

I s lif e t hr e at e ni n g (i. e., t h e a d v er s e e v e nt, i n t h e vi e w of t h e i n v e sti g at or, pl a c e s t h e 
p ati e nt at i m m e di at e ri s k of d e at h)
T hi s d o e s n ot i n cl u d e a n y a d v er s e e v e nt t h at, h a d it o c c urr e d i n a m or e s e v er e 
f or m or w a s all o w e d t o c o nti n u e, mi g ht h a v e c a u s e d d e at h.

R e q uir e s or pr ol o n g s i n p ati e nt h o s pit ali z ati o n ( s e e S e cti o n 5. 3. 5. 1 2 )

R e s ult s i n p er si st e nt or si g nifi c a nt di s a bilit y/i n c a p a cit y (i. e., t h e a d v er s e e v e nt 
r e s ult s i n s u b st a nti al di sr u pti o n of t h e p ati e nt’ s a bilit y t o c o n d u ct n or m al lif e 
f u n cti o n s)

I s a c o n g e nital a n o m al y/ birt h d ef e ct i n a n e o n at e/i nf a nt b or n t o a m ot h er e x p o s e d t o 
st u d y dr u g

I s a si g nifi c a nt m e di c al e v e nt i n t h e i n v e sti g at or' s j u d g m e nt ( e. g., m a y j e o p ar di z e t h e 
p ati e nt or m a y r e q uir e m e di c al/ s ur gi c al i nt er v e nti o n t o pr e v e nt o n e of t h e o ut c o m e s 
li st e d a b o v e)
T h e t er m s " s e v er e" a n d " s eri o u s" ar e n ot s y n o n y m o u s.  S e v erit y r ef er s t o t h e i nt e n sit y of 
a n a d v er s e e v e nt ( e. g., r at e d a s mil d, m o d er at e, or s e v er e, or a c c or di n g t o N CI C T C A E; 
s e e S e cti o n 5. 3. 3 ); t h e e v e nt it s elf m a y b e of r el ati v el y mi n or m e di c al si g nifi ca n c e ( s u c h 
a s s e v er e h e a d a c h e wit h o ut a n y f urt h er fi n di n g s).
S e v erit y a n d s eri o u s n e s s n e e d t o b e i n d e p e n d e ntl y a s s e s s e d f or e a c h a d v er s e e v e nt 
r e c or d e d o n t h e e C R F.
S eri o u s a d v er s e e v e nt s ar e r e q uir e d t o b e r e p ort e d b y t h e i n v e s ti g at or t o t h e S p o n s or 
i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e S e cti o n 5. 4. 2 f or 
r e p orti n g i n str u cti o n s).
5. 2. 3
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st (I m m e di at el y  R e p ort a bl e t o 
t h e S p o n s or)
A d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st ar e r e q uir e d t o b e r e p ort e d b y t h e i n v e sti g at or t o t h e 
S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e 


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 5 5 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
S e cti o n 5. 4. 2 f or r e p orti n g i n str u cti o n s).  A d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st f or t hi s st u d y 
ar e a s f oll o w s:

C a s e s of p ot e nti al DI LI t h at i n cl u d e a n el e v at e d A L T or A S T i n c o m bi n ati o n wit h 
eit h er a n el e v at e d bilir u bi n or cli ni c al j a u n di c e, a s d efi n e d b y H y' s L a w ( s e e 
S e cti o n 5. 3. 5. 8 )

S u s p e ct e d tr a n s mi s si o n of a n i nf e cti o u s a g e nt b y t h e st u d y dr u g, a s d efi n e d b el o w
A n y or g a ni s m, vir u s, or i nf e cti o u s p arti cl e ( e. g ., pri o n pr ot ei n tr a n s mitti n g 
tr a n s mi s si bl e s p o n gif or m e n c e p h al o p at h y), p at h o g e ni c or n o n-p at h o g e ni c, i s 
c o n si d er e d a n i nf e cti o u s a g e nt.  A tr a n s mi s si o n of a n i nf e cti o u s a g e nt m a y b e 
s u s p e ct e d fr o m cli ni c al s y m pt o m s or l a b or at or y fi n di n g s t h at i n di c at e a n 
i nf e cti o n i n a p ati e nt e x p o s e d t o a m e di ci n al pr o d u ct.  T hi s t er m a p pli e s o nl y
w h e n a c o nt a mi n ati o n of t h e st u d y dr u g i s s u s p e ct e d.

D L T s ( s e e S e cti o n 5. 2. 4 )

A d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st s p e cifi c f or m o s u n et u z u m a b:
–
Gr a d e 2 C R S
–
Gr a d e 2 n e ur ol o gi c a d v er s e e v e nt
–
A n y s u s p e ct e d M A S/ H L H
–
T L S ( mi ni m u m Gr a d e 3 b y d efi niti o n)
–
F e bril e n e utr o p e ni a ( mi ni m u m Gr a d e 3 b y d efi niti o n)
–
A n y -gr a d e di s s e mi n at e d i ntr a v a s c ul ar c o a g ul ati o n ( mi ni m u m Gr a d e 2 b y d efi niti o n)
–
Gr a d e 2 A S T, A L T, or t ot al bilir u bi n el e v ati o n
–
Gr a d e 2 t u m or i nfl a m m ati o n/t u m or fl ar e ( e. g., m a nif e st ati o n of si g n s/ s y m pt o m s 
a s s o ci at e d wit h i n cr e a s e i n si z e of k n o w n n o d al or e xtr a n o d al l e si o n s b y cli ni c al or 
r a di o gr a p hi c a s s e s s m e nt, n e w o n s et or w or s e ni n g of pr e-e xi sti n g pl e ur al eff u si o n s; 
r ef er t o S e cti o n 5. 1. 2. 2 a n d t h e M o s u n et u z u m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e f or 
a d diti o n al d et ail s

A d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st s p e cifi c f or p ol at u z u m a b v e d oti n:
–
Gr a d e 2 or hi g her p eri p h er al ne ur o p at h y (se ns or y a n d/ or m ot or)
–
Gr a de 3 or hi g her i nfe cti o ns


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 5 6 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
5. 2. 4
D o s e -Li miti n g T o xi citi e s (I m m e di at el y  R e p ort a bl e t o t h e 
S p o n s or)
D uri n g t h e D L T a s s e s s m e nt wi n d o w, a d v er s e e v e nt s i d e ntifi e d a s D L T s, a s d efi n e d i n 
S e cti o n 3. 1. 2. 1 , ar e r e q uir e d t o b e r e p ort e d b y t h e i n v e sti g at or t o t h e S p o n s or 
i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e S e cti o n 5. 4. 2 f or 
r e p orti n g i n str u cti o n s).
5. 3
M E T H O D S A N D TI MI N G F O R C A P T U RI N G A N D A S S E S SI N G 
S A F E T Y P A R A M E T E R S
T h e i n v e sti g at or i s r e s p o n si bl e f or e n s uri n g t h at all a d v er s e e v e nt s ( s e e S e cti o n 5. 2. 1 f or 
d ef i niti o n) ar e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F a n d r e p ort e d t o t h e S p o n s or i n 
a c c or d a n c e wit h i n str u cti o n s pr o v i d e d i n t hi s s e cti o n a n d i n S e cti o n s 5. 4 5. 6 .
F or e a c h a d v er s e e v e nt r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, t h e i n v e sti g at or will m a k e 
a n a s s e s s m e nt of s eri o u s n e s s ( s e e S e cti o n 5. 2. 2 f or s eri o u s n e s s crit eri a), s e v erit y ( s e e 
S e cti o n 5. 3. 3 ), a n d c a u s alit y ( s e e S e cti o n 5. 3. 4 ).  
5. 3. 1
A d v er s e E v e nt R e p orti n g P eri o d
I n v e sti g at or s will s e e k i nf or m ati o n o n a d v er s e e v e nt s at e a c h p ati e nt c o nt a ct.  All 
a d v er s e e v e nt s, w h et h e r r e p ort e d b y t h e p ati e nt or n ot e d b y st u d y p er s o n n el, will b e 
r e c or d e d i n t h e p ati e nt’ s m e di c al r e c or d a n d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.
Aft er i nf or m e d c o n s e nt h a s b e e n o bt ai n e d b ut pri or t o i niti ati o n of st u d y dr u g , o nl y 
s eri o u s a d v er s e e v e nt s c a u s e d b y a pr ot o c ol -m a n d at e d i nt er v e nti o n ( e. g., i n v a si v e 
pr o c e d ur e s s u c h a s bi o p si e s, di s c o nti n u ati o n of m e di c ati o n s) s h o ul d b e r e p ort e d 
( s e e S e cti o n 5. 4. 2 f or i n str u cti o n s f or r e p orti n g s eri o u s a d v er s e e v e nt s).
Aft er i niti ati o n of st u d y dr u g , all a d v er s e e v e nt s will b e r e p ort e d u ntil 9 0 d a y s aft er t h e 
l a st d o s e of st u d y dr u g or t h e i niti ati o n of a n ot h er a nti-c a n c er a g e nt, w hi c h e v er i s e arli er.
In str u cti o n s f or r e p orti n g a d v er s e e v e nt s t h at o c c ur aft er t h e a d v er s e e v e nt r e p orti n g 
p eri o d ar e pr o vi d e d i n S e cti o n 5. 6 .
5. 3. 2
Eli citi n g A d v er s e E v e nt I nf or m ati o n
A c o n si st e nt m et h o d ol o g y of n o n -dir e cti v e q u e sti o ni n g s h o ul d b e a d o pt e d f or eli citi n g 
a d v er s e e v e nt i nf or m ati o n at all p ati e nt e v al u ati o n ti m e p oi nt s.  E x a m pl e s of n o n -dir e cti v e 
q u e sti o n s i n cl u d e t h e f oll o wi n g:
" H o w h a v e y o u f elt si nc e y o ur l a st cli ni c vi sit ?"
" H a v e y o u h a d a n y n e w or c h a n g e d h e alt h pr o bl e m s si n c e y o u w er e l a st h er e ?" 
5. 3. 3
A s s e s s m e nt of S e v erit y  of Ad v er s e E v e nt s
T h e a d v er s e e v e nt s e v erit y gr a di n g s c al e f or t h e N CI C T C A E ( v 5. 0) will b e u s e d f or 
a s s e s si n g a d v er s e e v e nt s e v erit y u nl e s s ot h er wi s e s p e cifi e d ( A p p e n di x 7 ).  T a bl e 1 3 will 


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 5 7 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
b e u s e d f or a s s e s si n g s e v erit y f or a d v er s e e v e nt s t h at ar e n ot s p e cifi c all y li st e d i n t h e 
N CI C T C A E.
T a bl e 1 3
A d v er s e E v e nt S e v erit y Gr a di n g S c al e f or E v e nt s N ot S p e cifi c all y  
Li st e d i n N CI C T C A E
Gr a d e
S e v erit y
1
Mil d; a s y m pt o m ati c or mil d s y m p t o m s; cli ni c al or di a g n o sti c o b s er v ati o n s o nl y; 
or i nt er v e nti o n n ot i n di c at e d
2
M o d er at e; mi ni m al, l o c al, or n o n -i n v a si v e i nt er v e nti o n i n di c at e d; or li miti n g 
a g e -a p pr o pri at e i n str u m e nt al a cti viti e s of d ail y li vi n g a
3
S e v er e or m e di c all y si g nifi c a nt, b ut n ot i m m e di at el y lif e -t hr e at e ni n g; 
h o s pit ali z ati o n or pr ol o n g ati o n of h o s pit ali z ati o n i n di c at e d; di s a bli n g; or 
li miti n g s elf -c ar e a cti viti e s of d ail y li vi n g b , c
4
Lif e -t hr e at e ni n g c o n s e q u e n c e s or ur g e nt i nt er v e nti o n i n di c at e d d
5
D e at h r el at e d t o a d v er s e e v e nt
d
N CI C T C A E N ati o n al C a n c er I n stit ut e C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s.
N ot e:  B a s e d o n t h e m o st r e c e nt v er si o n of N CI C T C A E ( v 5. 0), w hi c h c a n b e f o u n d at:  
htt p:// ct e p. c a n c er. g o v/ pr ot o c ol D e v el o p m e nt/ el e ctr o ni c _ a p pli c ati o n s/ ct c. ht m
a
I n str u m e nt al a cti viti e s of d ail y li vi n g r ef er t o pr e p ari n g m e al s, s h o p pi n g f or gr o c eri e s or 
cl ot h e s, u si n g t h e t el e p h o n e, m a n a gi n g m o n e y, et c.
b
E x a m pl e s of s elf -c ar e a cti viti e s o f d ail y li vi n g i n cl u d e b at hi n g, dr e s si n g a n d u n dr e s si n g, 
f e e di n g o n e s elf, u si n g t h e t oil et, a n d t a ki n g m e di c ati o n s, a s p erf or m e d b y p ati e nt s w h o ar e 
n ot b e dri d d e n.
c
If a n e v e nt i s a s s e s s e d a s a " si g nifi c a nt m e di c al e v e nt," it m u st b e r e p ort e d a s a s eri o u s
a d v er s e e v e nt ( s e e S e cti o n 5. 4. 2 f or r e p orti n g i n str u cti o n s), p er t h e d efi niti o n of s eri o u s 
a d v er s e e v e nt i n S e cti o n 5. 2. 2 .
d
Gr a d e 4 a n d 5 e v e nt s m u st b e r e p ort e d a s s eri o u s a d v er s e e v e nt s ( s e e S e cti o n
5. 4. 2 f or 
r e p orti n g i n str u cti o n s), p er t h e d efi niti o n of s eri o u s a d v er s e e v e nt i n S e cti o n 5. 2. 2 .
5. 3. 4
A s s e s s m e nt of C a u s alit y  of A d v er s e E v e nt s
I n v e sti g at or s s h o ul d u s e t h eir k n o wl e d g e of t h e p ati e nt, t h e cir c u m st a n c e s s urr o u n di n g 
t h e e v e nt, a n d a n e v al u ati o n of a n y p ot e nti al alt er n ati v e c a u s e s t o d et er mi n e w h et h er a n 
a d v er s e e v e nt i s c o n si d er e d t o b e r el at e d t o t h e st u d y dr u g, i n di c ati n g " y e s" or " n o" 
a c c or di n gl y.  T h e f oll o wi n g g ui d a n c e s h o ul d b e t a k e n i nt o c o n si d er ati o n ( s e e al s o 
T a bl e 1 4 ):

T e m p or al r el ati o n s h i p of e v e nt o n s et t o t h e i niti ati o n of st u d y dr u g

C o ur s e of t h e e v e nt, wit h s p e ci al c o n si d er ati o n of t h e eff e ct s of d o s e r e d u cti o n, 
di s c o nti n u ati o n of st u d y dr u g, or r ei ntr o d u cti o n of st u d y dr u g ( a s a p pli c a bl e)

K n o w n a s s o ci ati o n of t h e e v e nt wit h t h e st u d y dr u g or wit h si mil ar tr e at m e nt s

K n o w n a s s o ci ati o n of t h e e v e nt wit h t h e di s e a s e u n d er st u d y

Pr e s e n c e of ri s k f a ct or s i n t h e p ati e nt or u s e of c o n c o mit a nt m e di c ati o n s k n o w n t o 
i n cr e a s e t h e o c c urr e n c e of t h e e v e nt

Pr e s e n c e of n o n -tr e at m e nt-r el at e d f a ct or s t h at ar e k n o w n t o b e a s s o ci at e d wit h t h e 
o c c urr e n c e of t h e e v e nt


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 5 8 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
T a bl e 1 4
C a u s al A ttri b uti o n G ui d a n c e
I s t h e a d v er s e e v e nt s u s p e ct e d t o b e c a u s e d b y t h e st u d y dr u g o n t h e b a si s of f a ct s, e vi d e n c e, 
s ci e n c e -b a s e d r ati o n al e s, a n d cli ni c al j u d g m e nt ?
Y E S 
T h er e i s a pl a u si bl e t e m p or al r el ati o n s hi p b et w e e n t h e o n s et of t h e a d v er s e e v e nt a n d 
a d m i ni str ati o n of t h e st u d y dr u g, a n d t h e a d v er s e e v e nt c a n n ot b e r e a dil y e x pl ai n e d b y 
t h e p ati e nt' s cli ni c al st at e, i nt er c urr e nt ill n e s s, or c o n co m it a nt t h er a pi e s; a n d/ or t h e 
a d v er s e e v e nt f oll o w s a k n o w n p att er n of r e s p o n s e t o t h e st u d y dr u g; a n d/ or t h e 
a d v er s e e v e nt a b at e s or r e s ol v e s u p o n di s c o nti n u ati o n of t h e st u d y dr u g or d o s e 
r e d u cti o n a n d, if a p pli c a bl e, r e a p p e ar s u p o n r e -c h all e n g e.
N O
A n a d v er s e e v e nt will b e c o n si d er e d r el at e d, u nl e s s it f ulfill s t h e crit eri a s p e cifi e d b el o w .  
E vi d e n c e e xi st s t h at t h e a d v er s e e v e nt h a s a n eti ol o g y ot h er t h a n t h e st u d y dr u g 
( e. g., pr e e xi sti n g m e di c al c o n diti o n, u n d erl yi n g di s e a s e, i nt er c urr e nt ill n e s s, 
or c o n c o mit a nt m e di c ati o n); a n d/ or t h e a d v er s e e v e nt h a s n o pl a u si bl e t e m p or al 
r el ati o n s hi p t o a d mi ni str ati o n of t h e st u d y dr u g ( e. g., c a n c er di a g n o s e d 2 d a y s aft er 
fir st d o s e of st u d y dr u g).
F or p ati e nt s r e c ei vi n g c o m bi n ati o n t h er a p y, c a u s alit y will b e a s s e s s e d i n di vi d u all y f or 
e a c h pr ot o c ol -m a n d at e d t h er a p y.
5. 3. 5
Pr o c e d ur e s f or R e c or di n g A d v er s e E v e nt s
I n v e sti g at or s s h o ul d u s e c orr e ct m e di c al t er mi n ol o g y/ c o n c e pt s w h e n r e c or di n g a d v er s e 
e v e nt s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  A v oi d c oll o q ui ali s m s a n d a b br e vi ati o n s .
O nl y o n e a d v er s e e v e nt t er m s h o ul d b e r e c or d e d i n t h e e v e nt fi el d o n t h e A d v er s e E v e nt 
e C R F.
5. 3. 5. 1
I nf u si o n-R el at e d R e a cti o n s/ H y p er s e n siti vit y R e a cti o n s a n d 
C y t o ki n e R el e a s e S y n dr o m e Attri b ut e d t o M o s u n et u z u m a b
Gi v e n t h e m e c h a ni s m of a cti o n of m o s u n et u z u m a b, I R R s a n d C R S m a y b e 
i n di sti n g ui s h a bl e fr o m o n e a n ot h er ( S e cti o n 5. 1. 2 ).  T h er ef or e, all a d v er s e e v e nt s 
c o n si st e nt wit h a di a g n o si s of i nf u si o n -r el at e d e v e nt or C R S t h at ar e attri b ut e d t o 
m o s u n et u z u m a b will b e r e c or d e d si n g ul arl y a s C R S .  A d v er s e e v e nt s of C R S ar e gr a d e d 
u si n g t h e A S T C T C R S C o n s e n s u s Gr a di n g crit eri a (A p p e n di x 7 ).
T h e o n e e x c e pti o n t o t hi s r e p orti n g g ui d a n c e i s if a cli ni c al pr e s e nt ati o n s u g g e st s a n 
i m m e di at e, a c ut e h y p er s e n siti vit y ( e. g., g e n er ali z e d hi v e s, m u c o s al e d e m a, wit h or 
wit h o ut w h e e zi n g a n d h y p ot e n si o n), a di a g n o si s of “ all er gi c r e a cti o n” or “ h y p er s e n siti vit y 
r e a cti o n” or “ a n a p h yl a xi s” s h o ul d b e u s e d.
F or a d v er s e e v e nt s wit h a di a g n o si s of “ c yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e” or “i nf u si o n -r el at e d 
r e a cti o n”, a s s o ci at e d si g n s, s y m pt o m s, a n d l a b or at or y a b n orm aliti e s s h o ul d b e r e c or d e d 
o n t h e d e di c at e d e C R F f or C R S e v e nt s.  E a c h C R S or I R R e v e nt s h o ul d b e r e c or d e d 
s e p ar at el y o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F .  T h e a s s o ci at e d si g n s a n d s y m pt o m s, i n cl u di n g 
t h o s e r el ati n g t o bl o o d pr e s s ur e a n d h y p o xi a, s h o ul d b e gr a d e d a c c or di n g t o 
N CI -C T C A E v 5. 0 a n d r e c or d e d o n t h e d e di c at e d e C R F f or C R S/I R R e v e nt s.  All ot h er 


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 5 9 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
l a b or at or y a b n or m aliti e s ( e. g., L F T s, c yt o p e ni a s) a n d e n d -or g a n a d v er s e e v e nt s 
( e. g., n e ur ol o gi c t o xi citi e s) s h o ul d b e r e p ort e d s e p ar at el y i n t h e a d v er s e e v e nt s e C R F.  
A m bi g u o u s t er m s s u c h a s “ s y st e mi c r e a cti o n” s h o ul d b e a v oi d e d.
I n a d diti o n t o d o c u m e nt ati o n s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, n o n-s eri o u s Gr a d e 2 C R S 
e v e nt s s h o ul d b e r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt of s p e ci al i nt er e st ( s e e S e cti o n 5. 2. 3 ).
5. 3. 5. 2
I nf u si o n-R el at e d R e a cti o n s A ttri b ut e d t o P ol at u z u m a b V e d oti n 
a n d Rit u xi m a b 
A d v er s e e v e nt s t h at o c c ur d uri n g or wit hi n 2 4 h o ur s aft er st u d y dr u g a d mi ni str ati o n a n d 
ar e j u d g e d t o b e r el at e d t o t h e p ol at u z u m a b v e d oti n a n d rit u xi m a b i nf u si o n s h o ul d b e 
c a pt ur e d a s a di a g n o si s of “i nf u si o n -r el at e d r e a cti o n,” “ h y p er s e n siti vit y r e a cti o n,” or 
" a n a p h yl a cti c r e a cti o n" o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  If p o s si bl e, a v oi d a m bi g u o u s t er m s 
s u c h a s " s y st e mi c r e a cti o n."  A s s o ci at e d si g n s a n d s y m pt o m s s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e 
d e di c at e d I nf u si o n -R el at e d R e a cti o n e C R F.  
5. 3. 5. 3
Di a g n o si s v er s u s Si g n s a n d S y m pt o m s
F or a d v er s e e v e nt s ot h er t h a n I R R s a n d C R S ( s e e S e cti o n s 5. 3. 5. 1 a n d 5. 3. 5. 2 ), a 
di a g n o si s (if k n o w n) s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F r at h er t h a n 
i n di vi d u al si g n s a n d s y m pt o m s ( e. g., r e c or d o nl y li v er f ail ur e or h e p atiti s r at h er t h a n 
j a u n di c e, a st eri xi s, a n d el e v at e d tr a n s a mi n a s e s).  H o w e v er, if a c o n st ell ati o n of si g n s 
a n d/ o r s y m pt o m s c a n n ot b e m e di c all y c h ar a ct eri z e d a s a si n gl e di a g n o si s or s y n dr o m e 
at t h e ti m e of r e p orti n g, e a c h i n di vi d u al e v e nt s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt 
e C R F.  If a di a g n o si s i s s u b s e q u e ntl y e st a bli s h e d, all pr e vi o u sl y r e p ort e d a d v er s e e v e nt s
b a s e d o n si g n s a n d s y m pt o m s s h o ul d b e n ullifi e d a n d r e pl a c e d b y o n e a d v er s e e v e nt 
r e p ort b a s e d o n t h e si n gl e di a g n o si s, wit h a st arti n g d at e t h at c orr e s p o n d s t o t h e st arti n g 
d at e of t h e fir st s y m pt o m of t h e e v e nt u al di a g n o si s.
5. 3. 5. 4
A d v er s e E v e nt s T h at A r e S e c on d ar y  t o Ot h er E v e nt s
I n g e n er al, a d v er s e e v e nt s t h at ar e s e c o n d ar y t o ot h er e v e nt s ( e. g., c a s c a d e e v e nt s or 
cli ni c al s e q u el a e) s h o ul d b e i d e ntifi e d b y t h eir pri m ar y c a u s e, wit h t h e e x c e pti o n of 
s e v er e or s eri o u s s e c o n d ar y e v e nt s.  A m e di c all y si g nifi c a nt s e c o n d ar y a d v er s e e v e nt 
t h at i s s e p ar at e d i n ti m e fr o m t h e i niti ati n g e v e nt s h o ul d b e r e c or d e d a s a n i n d e p e n d e nt 
e v e nt o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  F or e x a m pl e:

If v o miti n g r e s ult s i n mil d d e h y dr ati o n wit h n o a d diti o n al tr e at m e nt i n a h e alt h y a d ult, 
o nl y v o miti n g s h o ul d b e r e p ort e d o n t h e e C R F.

If v o miti n g r e s ult s i n s e v er e d e h y dr ati o n, b ot h e v e nt s s h o ul d b e r e p ort e d s e p ar at el y 
o n t h e e C R F.

If a s e v er e g a str oi nt e sti n al h e m orr h a g e l e a d s t o r e n al f ail ur e, b ot h e v e nt s s h o ul d b e 
r e p ort e d s e p ar at el y o n t h e e C R F.

If di z zi n e s s l e a d s t o a f all a n d c o n s e q u e nt fr a ct ur e, all t hr e e e v e nt s s h o ul d b e 
r e p ort e d s e p ar at el y o n t h e e C R F.


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 6 0 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6

If n e utr o p e ni a i s a c c o m p a ni e d b y a n i nf e cti o n, b ot h e v e nt s s h o ul d b e r e p ort e d 
s e p ar at el y o n t h e e C R F.
All a d v er s e e v e nt s s h o ul d b e r e c or d e d s e p ar at el y o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F if it i s 
u n cl e ar a s t o w h et h er t h e e v e nt s ar e a s s o ci at e d.
5. 3. 5. 5
P er si st e nt or R e c urr e nt A d v er s e E v e nt s
A p er si st e nt a d v er s e e v e nt i s o n e t h at e xt e n d s c o nti n u o u sl y, wit h o ut r e s ol uti o n, b et w e e n 
p ati e nt e v al u ati o n ti m e p oi nt s.  S u c h e v e nt s s h o ul d o nl y b e r e c or d e d o n c e o n t h e 
A d v er s e E v e nt e C R F.  T h e i niti al s e v erit y (i nt e n sit y or gr a d e) of t h e e v e nt will b e 
r e c or d e d at t h e ti m e t h e e v e nt i s fir st r e p ort e d.  If a p er si st e nt a d v er s e e v e nt b e c o m e s 
m or e s e v er e, t h e m o st e xtr e m e s e v er it y s h o ul d al s o b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt 
e C R F.  D et ail s r e g ar di n g a n y i n cr e a s e s or d e cr e a s e s i n s e v erit y will b e c a pt ur e d o n t h e 
A d v er s e E v e nt I nt e n sit y or Gr a d e C h a n g e s e C R F.  If t h e e v e nt b e c o m e s s eri o u s, it 
s h o ul d b e r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er 
l e ar ni n g t h at t h e e v e nt b e c a m e s eri o u s; s e e S e cti o n 5. 4. 2 f or r e p orti n g i n str u cti o n s).  
T h e A d v er s e E v e nt e C R F s h o ul d b e u p d at e d b y c h a n gi n g t h e e v e nt fr o m " n o n -s eri o u s" 
t o " s eri o u s," pr o vi di n g t h e d at e t h at t h e e v e nt b e c a m e s eri o u s, a n d c o m pl eti n g all d at a 
fi el d s r el at e d t o s eri o u s a d v er s e e v e nt s.
5. 3. 5. 6
A b n or m al L a b or at or y V al u e s
N ot e v er y l a b or at or y a b n or m alit y q u alifi e s a s a n a d v er s e e v e nt.  A l a b or at or y t e st r e s ult 
m u st b e r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt if it m e et s a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a:

I s a c c o m p a ni e d b y cli ni c al s y m pt o m s

R e s ult s i n a c h a n g e i n st u d y tr e at m e nt ( e. g., d o s a g e m o difi c ati o n, tr e at m e nt 
i nt err u pti o n, or tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n)

R e s ult s i n a m e di c al i nt er v e nti o n ( e. g., p ot a s si u m s u p pl e m e nt ati o n f or h y p o k al e mi a) 
or a c h a n g e i n c o n c o mit a nt t h er a p y

I s cli ni c all y si g nifi c a nt i n t h e i n v e sti g at or’ s j u d g m e nt 
N ot e:  F or o n c ol o g y tri al s, c ert ai n a b n or m al v al u e s m a y n ot q u alif y a s a d v er s e 
e v e nt s.
It i s t h e i n v e sti g at or’ s r e s p o n si bilit y t o r e vi e w all l a b or at or y fi n di n g s.  M e di c al a n d 
s ci e ntifi c j u d g m e nt s h o ul d b e e x er ci s e d i n d e ci di n g w h et h er a n i s ol at e d l a b or at or y 
a b n or m alit y s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a n a d v er s e e v e nt.
If a cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y a b n or m alit y i s a si g n of a di s e a s e or s y n dr o m e 
( e. g., al k ali n e p h o s p h at a s e a n d bilir u bi n 5 U L N a s s o ci at e d wit h c h ol e st a si s), o nl y t h e 
di a g n o si s (i. e., c h ol e st a si s) s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.
If a cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y a b n or m alit y i s n ot a si g n of a di s e a s e or s y n dr o m e, 
t h e a b n or m alit y it s elf s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, al o n g wit h a 
d e s cri pt or i n di c ati n g w h et h er t h e t e st r e s ult i s a b o v e or b el o w t h e n or m al r a n g e 


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 6 1 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
( e. g., " el e v at e d p ot a s si u m," a s o p p o s e d t o " a b n or m al p ot a s si u m").  If t h e l a b or at or y 
a b n or m alit y c a n b e c h ar a ct eri z e d b y a pr e ci s e cli ni c al t er m p er st a n d ar d d efi niti o n s, t h e 
cli ni c al t er m s h o ul d b e r e c or d e d a s t h e a d v er s e e v e nt.  F or e x a m pl e, a n el e v at e d s er u m 
p ot a s si u m l e v el of 7. 0 m E q/ L s h o ul d b e r e c or d e d a s " h y p er k al e mi a."
O b s er v ati o n s of t h e s a m e cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y a b n o r m alit y fr o m vi sit t o vi sit 
s h o ul d o nl y b e r e c or d e d o n c e o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F ( s e e S e cti o n 5. 3. 5. 5 f or 
d et ail s o n r e c or di n g p er si st e nt a d v er s e e v e nt s).
5. 3. 5. 7
A b n or m al Vit al Si g n V al u e s
N ot e v er y vit al si g n a b n or m alit y q u alifi e s a s a n a d v er s e e v e nt.  A vit al si g n r e s ult m u st 
b e r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt if it m e et s a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a:

I s a c c o m p a ni e d b y cli ni c al s y m pt o m s

R e s ult s i n a c h a n g e i n st u d y tr e at m e nt ( e. g., d o s a g e m o difi c ati o n, tr e at m e nt 
i nt err u pti o n, or tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n)

R e s ult s i n a m e di c al i nt er v e nti o n or a c h a n g e i n c o n c o mit a nt t h er a p y

I s cli ni c all y si g nifi c a nt i n t h e i n v e sti g at or’ s j u d g m e nt 
It i s t h e i n v e sti g at or’ s r e s p o n si bilit y t o r e vi e w all vit al si g n fi n di n g s.  M e di c al a n d s ci e ntifi c 
j u d g m e nt s h o ul d b e e x er ci s e d i n d e ci di n g w h et h er a n i s ol at e d vit al si g n a b n or m alit y 
s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a n a d v er s e e v e nt.
If a cli ni c all y si g nifi c a nt vit al si g n a b n or m alit y i s a si g n of a di s e a s e or s y n dr o m e 
( e. g., hi g h bl o o d pr e s s ur e), o nl y t h e di a g n o si s (i. e. , h y p ert e n si o n) s h o ul d b e r e c or d e d o n 
t h e A d v er s e E v e nt e C R F.
O b s er v ati o n s of t h e s a m e cli ni c all y si g nifi c a nt vit al si g n a b n o r m alit y fr o m vi sit t o vi sit 
s h o ul d o nl y b e r e c or d e d o n c e o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F ( s e e S e cti o n 5. 3. 5. 5 f or 
d et ail s o n r e c or di n g p er si st e nt a d v er s e e v e nt s).
5. 3. 5. 8
A b n or m al Li v er F u n cti o n T e st s
T h e fi n di n g of a n el e v at e d A L T or A S T ( 3 b a s eli n e v al u e) i n c o m bi n ati o n wit h eit h er 
a n el e v at e d t ot al bilir u bi n ( 2 U L N) or cli ni c al j a u n di c e i n t h e a b s e n c e of c h ol e st a si s or 
ot h er c a u s e s of h y p er bilir u bi n e mi a i s c o n si d er e d t o b e a n i n di c at or of s e v er e li v er i nj ur y 
( a s d efi n e d b y H y' s L a w).  T h er ef or e, i n v e sti g at or s m u st r e p ort a s a n a d v er s e e v e nt t h e 
o c c urr e n c e of eit h er of t h e f oll o wi n g:

Tr e at m e nt -e m er g e nt A L T or A S T 3 b a s eli n e v al u e i n c o m bi n ati o n wit h t ot al 
bilir u bi n 2 U L N ( of w hi c h 3 5 % i s dir e ct bilir u bi n)

Tr e at m e nt -e m er g e nt A L T or A S T 3 b a s eli n e v al u e i n c o m bi n ati o n wit h cli ni c al 
j a u n di c e
T h e m o st a p pr o pri at e di a g n o si s or (if a di a g n o si s c a n n ot b e e st a bli s h e d) t h e a b n or m al 
l a b or at or y v al u e s s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F ( s e e S e cti o n 5. 3. 5. 6 ) 


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 6 2 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
a n d r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of 
t h e e v e nt), eit h er a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt or a n a d v er s e e v e nt of s p e ci al i nt er e st ( s e e 
S e ct i o n 5. 4. 2 ).
5. 3. 5. 9
D e at h s
All d e at h s t h at o c c ur d uri n g t h e pr ot o c ol -s p e cifi e d a d v er s e e v e nt r e p orti n g p eri o d ( s e e 
S e cti o n 5. 3. 1 ), r e g ar dl e s s of r el ati o n s hi p t o st u d y dr u g, m u st b e r e c or d e d on t h e 
A d v er s e E v e nt e C R F a n d i m m e di at el y r e p ort e d t o t h e S p o n s or ( s e e S e cti o n 5. 4. 2 ).  T hi s 
i n cl u d e s d e at h attri b ut e d t o pr o gr e s si o n of u n d erl yi n g m ali g n a n c y.
D e at h s h o ul d b e c o n si d er e d a n o ut c o m e a n d n ot a di sti n ct e v e nt.  T h e e v e nt or c o n diti o n 
t h at c a u s e d or c o ntri b ut e d t o t h e f at al o ut c o m e s h o ul d b e r e c or d e d a s t h e si n gl e m e di c al 
c o n c e pt o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  G e n er all y, o nl y o n e s u c h e v e nt s h o ul d b e 
r e p ort e d.  If t h e c a u s e of d e at h i s u n k n o w n a n d c a n n ot b e a s c ert ai n e d at t h e ti m e of 
r e p orti n g, " u n e x pl ai n e d d e at h " s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  If t h e 
c a u s e of d e at h l at er b e c o m e s a v ail a bl e ( e. g., aft er a ut o p s y), " u n e x pl ai n e d d e at h" s h o ul d 
b e r e pl a c e d b y t h e e st a bli s h e d c a u s e of d e at h.  T h e t er m " s u d d e n d e at h " s h o ul d n ot b e 
u s e d u nl e s s c o m bi n e d wit h t h e pr e s u m e d c a u s e of d e at h ( e. g., " s u d d e n c ar di a c d e at h").
If t h e d e at h i s attri b ut e d t o pr o gr e s si o n of u n d erl yi n g m ali g n a n c y, "m ali g n a nt n e o pl a s m 
pr o gr e s si o n" s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  
D e at h s t h at o c c ur aft er t h e a d v er s e e v e nt r e p orti n g p eri o d s h o u l d b e r e p ort e d a s 
d e s cri b e d i n S e cti o n 5. 6 .
5. 3. 5. 1 0
Pr e e xi sti n g M e di c al C o n diti o n s
A pr e e xi sti n g m e di c al c o n diti o n i s o n e t h at i s pr e s e nt at t h e s cr e e ni n g vi sit f or t hi s st u d y.  
S u c h c o n diti o n s s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e G e n er al M e di c al Hi st or y a n d B a s eli n e 
C o n diti o n s e C R F.
A pr e e xi sti n g m e di c al c o n diti o n s h o ul d b e r e c or d e d a s a n a d v er s e e v e nt o nl y if t h e 
fr e q u e n c y, s e v erit y, or c h ar a ct er of t h e c o n diti o n w or s e n s d uri n g t h e st u d y.  Wh e n 
r e c or di n g s u c h e v e nt s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, it i s i m p ort a nt t o c o n v e y t h e c o n c e pt 
t h at t h e pr e e xi sti n g c o n diti o n h a s c h a n g e d b y i n cl u di n g a p pli c a bl e d e s cri pt or s 
( e. g., " m or e fr e q u e nt h e a d a c h e s").
5. 3. 5. 1 1
L a c k of Effi c a c y  or W or s e ni n g of N H L
E v e nt s t h at ar e cl e arl y c o n si st e nt wit h t h e e x p e ct e d p att er n of pr o gr e s si o n of t h e 
u n d erl yi n g di s e a s e s h o ul d n ot b e r e c or d e d a s a d v er s e e v e nt s.  T h e s e d at a will b e 
c a pt ur e d a s effi c a c y a s s e s s m e nt d at a o nl y.  I n m o st c a s e s, t h e e x p e ct e d p att er n of 
pr o gr e s si o n will b e b a s e d o n L u g a n o 2 0 1 4 crit eri a.  I n r ar e c a s e s, t h e d et er mi n ati o n of 
cli ni c al pr o gr e s si o n will b e b a s e d o n s y m pt o m ati c d et eri or ati o n.  H o w e v er, e v er y eff ort 
s h o ul d b e m a d e t o d o c u m e nt pr o gr e s si o n t hr o u g h u s e of o bj e cti v e crit eri a.  If t h er e i s 


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 6 3 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
a n y u n c ert ai nt y a s t o w h et h er a n e v e nt i s d u e t o di s e a s e pr o gr e s si o n, it s h o ul d b e 
r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt.
5. 3. 5. 1 2
H o s pit ali z ati o n or Pr ol o n g e d H o s pit ali z ati o n
A n y a d v er s e e v e nt t h at r e s ult s i n h o s pit ali z ati o n (i. e., i n p ati e nt a d mi s si o n t o a h o s pit al) 
or pr ol o n g e d h o s pit ali z ati o n s h o ul d b e d o c u m e nt e d a n d r e p ort e d a s a s eri o u s a d v er s e 
e v e nt ( p er t h e d efi niti o n of s er i o u s a d v er s e e v e nt i n S e cti o n 5. 2. 2 ), e x c e pt a s o utli n e d 
b el o w.  
A n e v e nt t h at l e a d s t o h o s pit ali z ati o n u n d er t h e f oll o wi n g cir c u m st a n c e s s h o ul d n ot b e 
r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt or a s eri o u s a d v er s e e v e nt:

H o s pit ali z ati o n f or r e s pit e c ar e

Pl a n n e d h o s pit ali z ati o n r e q uir e d b y t h e pr ot o c ol

O pti o n al h o s pit ali z ati o n f or m o nit ori n g a s d e s cri b e d b y t h e pr ot o c ol ( S e cti o n 5. 1. 1 ).

H o s pit ali z ati o n f or a pr e e xi sti n g c o n diti o n, pr o vi d e d t h at all of t h e f oll o wi n g crit eri a 
ar e m et:
T h e h o s pit ali z ati o n w a s pl a n n e d pri or t o t h e st u d y or w a s s c h e d ul e d d uri n g t h e 
st u d y w h e n el e cti v e s ur g er y b e c a m e n e c e s s ar y b e c a u s e of t h e e x p e ct e d 
n or m al pr o gr e s si o n of t h e di s e a s e
T h e p ati e nt h a s n ot e x p eri e n c e d a n a d v er s e e v e nt

H o s pit ali z ati o n d u e s ol el y t o pr o gr e s si o n of t h e u n d erl yi n g c a n c er
A n e v e nt t h at l e a d s t o h o s pit ali z ati o n u n d er t h e f oll o wi n g cir c u m st a n c e s i s n ot 
c o n si d er e d t o b e a s eri o u s a d v er s e e v e nt, b ut s h o ul d b e r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt 
i n st e a d:

H o s pit ali z ati o n f or a n a d v er s e e v e nt t h at w o ul d or di n aril y h a v e b e e n tr e at e d i n a n 
o ut p ati e nt s etti n g h a d a n o ut p ati e nt cli ni c b e e n a v ail a bl e
5. 3. 5. 1 3
C a s e s of A c ci d e nt al O v er d o s e or M e di c ati o n Err or 
A c ci d e nt al o v er d o s e a n d m e di c ati o n err or ( h er e aft er c oll e cti v el y r ef err e d t o a s " s p e ci al 
sit u ati o n s"), ar e d efi n e d a s f oll o w s:

A c ci d e nt al o v er d o s e:  a c ci d e nt al a d mi ni str ati o n of a dr u g i n a q u a ntit y t h at i s hi g h er 
t h a n t h e a s si g n e d d o s e

M e di c ati o n err or:  a c ci d e nt al d e vi ati o n i n t h e a d mi ni str ati o n of a dr u g 
I n s o m e c a s e s, a m e di c ati o n err or m a y b e i nt er c e pt e d pri or t o a d mi ni str ati o n of 
t h e dr u g.
S p e ci al sit u ati o n s ar e n ot i n t h e m s el v e s a d v er s e e v e nt s, b ut m a y r e s ult i n a d v er s e 
e v e nt s.  I n a d diti o n, all s p e ci al sit u ati o n s a s s o ci at e d wit h m o s u n et u z u m a b, p ol at u z u m a b 


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 6 4 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
v e d oti n, rit u xi m a b, or t o cili z u m a b, r e g ar dl e s s of w h et h er t h e y r e s ult i n a n a d v er s e e v e nt, 
s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F a s d e s cri b e d b el o w:

A c ci d e nt al o v er d o s e:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d " a c ci d e nt al o v er d o s e" a s t h e e v e nt 
t er m.  C h e c k t h e " A c ci d e nt al o v er d o s e" a n d " M e di c ati o n err or" b o x e s.

M e di c ati o n err or t h at d o e s n ot q u alif y a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e n a m e of t h e dr u g 
a d mi ni st er e d a n d a d e s cri pti o n of t h e err or ( e. g., wr o n g d o s e a d mi ni st er e d, wr o n g 
d o si n g s c h e d ul e, i n c orr e ct r o ut e of a d mi ni str ati o n, wr o n g dr u g, e x pir e d dr u g 
a d mi ni st er e d) a s t h e e v e nt t er m.  C h e c k t h e " M e di c ati o n err or" b o x.

M e di c ati o n err or t h at q u alifi e s a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d " a c ci d e nt al 
o v er d o s e" a s t h e e v e nt t er m.  C h e c k t h e " A c ci d e nt al o v er d o s e" a n d " M e di c ati o n 
err or" b o x e s.  E nt er a d e s cri pti o n of t h e err or i n t h e a d diti o n al c a s e d et ail s.

I nt er c e pt e d m e di c ati o n err or:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d "i nt er c e pt e d m e di c ati o n 
err or" a s t h e e v e nt t er m.  C h e c k t h e " M e di c ati o n err or" b o x.  E nt er a d e s cri pti o n of 
t h e err or i n t h e a d diti o n al c a s e d et ail s.
E a c h a d v er s e e v e nt a s s o ci at e d wit h a s p e ci al sit u ati o n s h o ul d b e r e c or d e d s e p ar at el y 
o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  If t h e a s s o ci at e d a d v er s e e v e nt f ulfill s s eri o u s n e s s crit eri a, 
t h e e v e nt s h o ul d b e r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4
h o ur s 
af t er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s ee S e cti o n 5. 4. 2 ).  A d v er s e e v e nt s a s s o ci at e d wit h s p e ci al 
sit u ati o n s s h o ul d b e r e c or d e d a s d e s cri b e d b el o w f or e a c h sit u ati o n:

A c ci d e nt al o v er d o s e:  E nt er t h e a d v er s e e v e nt t er m.  C h e c k t h e " A c ci d e nt al 
o v er d o s e" a n d " M e di c ati o n err or" b o x e s.

M e di c ati o n err or t h at d o e s n ot q u alif y a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e a d v er s e e v e nt 
t er m.  C h e c k t h e " M e di c ati o n err or" b o x.

M e di c ati o n err or t h at q u al ifi e s a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e a d v er s e e v e nt t er m.  
C h e c k t h e " A c ci d e nt al o v er d o s e" a n d " M e di c ati o n err or" b o x e s.
A s a n e x a m pl e, a n a c ci d e nt al o v er d o s e t h at r e s ult e d i n a h e a d a c h e w o ul d r e q uir e t h e 
c o m pl eti o n of t w o A d v er s e E v e nt e C R F p a g e s, o n e t o r e p ort t h e a c ci d e nt al o v er d o s e 
a n d o n e t o r e p ort t h e h e a d a c h e.  T h e " A c ci d e nt al o v er d o s e" a n d " M e di c ati o n err or" 
b o x e s w o ul d n e e d t o b e c h e c k e d o n b ot h e C R F p a g e s.
5. 3. 5. 1 4
P ati e nt -R e p ort e d O ut c o m e D at a
A d v er s e e v e nt r e p ort s will n ot b e d eri v e d fr o m P R O d at a b y t h e S p o n s or, a n d s af et y 
a n al y s e s will n ot b e p erf or m e d u si n g P R O d at a.  Sit e s ar e n ot e x p e ct e d t o r e vi e w t h e 
P R O d at a f or a d v er s e e v e nt s.
5. 4
I M M E DI AT E R E P O R TI N G R E Q UI R E M E N T S F R O M 
I N V E S TI G AT O R T O S P O N S O R
C ert ai n e v e nt s r e q uir e i m m e di at e r e p orti n g t o all o w t h e S p o n s or t o t a k e a p pr o pri at e 
m e a s ur e s t o a d dr e s s p ot e nti al n e w ri s k s i n a cli ni c al tri al.  T h e i n v e sti g at or m u st r e p ort 
s u c h e v e nt s t o t h e S p o n s or i m m e di at el y; u n d er n o cir c u m st a n c e s s h o ul d r e p orti n g t a k e 


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 6 5 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
pl a c e m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er t h e i n v e sti g at or l e ar n s of t h e e v e nt.  T h e f oll o wi n g i s a li st 
of  e v e nt s t h at t h e i n v e sti g at or m u st r e p ort t o t h e S p o n s or wit hi n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g 
of  t h e e v e nt, r e g ar dl e s s of r el ati o n s hi p t o st u d y dr u g:

S eri o u s a d v er s e e v e nt s ( d efi n e d i n S e cti o n 5. 2. 2 ; s e e S e cti o n 5. 4. 2 f or d et ail s o n 
r e p orti n g r e q uir e m e nt s)

A d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st ( d efi n e d i n S e cti o n 5. 2. 3 ; s e e S e cti o n 5. 4. 2 f or 
d et ail s o n r e p orti n g r e q uir e m e nt s)

Pr e g n a n ci e s ( s e e S e cti o n 5. 4. 3 f or d et ail s o n r e p orti n g r e q uir e m e nt s)
T h e i n v e sti g at or m u st r e p ort n e w si g nifi c a nt f oll o w -u p i nf or m ati o n f or t h e s e e v e nt s t o t h e 
S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er b e c o mi n g a w ar e of t h e 
i nf or m ati o n).  N e w si g nifi c a nt i nf or m ati o n i n clu d e s t h e f oll o wi n g:

N e w si g n s or s y m pt o m s or a c h a n g e i n t h e di a g n o si s

Si g nifi c a nt n e w di a g n o sti c t e st r e s ult s

C h a n g e i n c a u s alit y b a s e d o n n e w i nf or m ati o n

C h a n g e i n t h e e v e nt’ s o ut c o m e, i n cl u di n g r e c o v er y

A d diti o n al n arr ati v e i nf or m ati o n o n t h e cli ni c al c o ur s e of t h e e v e nt
I n v e sti g at or s m u st al s o c o m pl y wit h l o c al r e q uir e m e nt s f or r e p orti n g s eri o u s a d v er s e 
e v e nt s t o t h e l o c al h e alt h a ut h orit y a n d I R B/ E C.
5. 4. 1
E m er g e n c y  M e di c al C o nt a ct s
M e di c al M o nit or C o nt a ct I nf or m ati o n f or A ll Sit e s 
M e di c al M o nit or:
, M. D., P h. D.
(Pri m ar y) 
T el e p h o n e N o.:
R o c h e M e di c al R e s p o n si bl e:
, P h ar m. D. ( S e c o n d ar y) 
T el e p h o n e N o.:
T o e n s ur e t h e s af et y of st u d y p ati e nt s, a n E m er g e n c y M e di c al C all C e nt er H el p D e s k wil l 
a c c e s s t h e R o c h e M e di c al E m er g e n c y Li st, e s c al at e e m er g e n c y m e di c al c all s, pr o vi d e 
m e di c al tr a n sl ati o n s er vi c e (if n e c e s s ar y), c o n n e ct t h e i n v e sti g at or wit h a R o c h e M e di c al 
R e s p o n si bl e (li st e d a b o v e a n d/ or o n t h e R o c h e M e di c al E m er g e n c y Li st), a n d tr a c k all 
c all s.  T h e E m er g e n c y M e di c al C all C e nt er H el p D e s k will b e a v ail a bl e 2 4 h o ur s p er d a y, 
7 d a y s p er w e e k.  T oll -fr e e n u m b er s f or t h e H el p D e s k, a s w ell a s M e di c al M o nit or a n d 
M e di c al R e s p o n si bl e c o nt a ct i nf or m ati o n, will b e di stri b ut e d t o all i n v e sti g at or s. 


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 6 6 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
5. 4. 2
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or S eri o u s A d v er s e E v e nt s a n d 
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st
5. 4. 2. 1
E v e nt s T h at O c c ur pri or t o St u d y  Dr u g I niti ati o n
Aft er i nf or m e d c o n s e nt h a s b e e n o bt ai n e d b ut pri or t o i niti ati o n of st u d y dr u g, o nl y 
s eri o u s a d v er s e e v e nt s c a u s e d b y a pr ot o c ol -m a n d at e d i nt er v e nti o n s h o ul d b e r e p ort e d.  
T h e p a p er Cli ni c al Tri al S eri o u s A d v er s e E v e nt/ A d v er s e E v e nt of S p e ci al I nt er e st 
R e p orti n g F or m pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s s h o ul d b e c o m pl et e d a n d s u b mitt e d t o t h e 
S p o n s or or it s d e si g n e e i m m e d i at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e 
e v e nt), eit h er b y f a xi n g or b y s c a n ni n g a n d e m aili n g t h e f or m u si n g t h e f a x n u m b er or 
e m ail a d dr e s s pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s.
5. 4. 2. 2
E v e nt s T h at O c c ur aft er St u d y  Dr u g I niti ati o n
Aft er i niti ati o n of st u d y dr u g, s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of s p e ci al 
i nt er e st will b e r e p ort e d u ntil 9 0 d a y s aft er t h e l a st d o s e of st u d y dr u g.  I n v e sti g at or s 
s h o ul d r e c or d all c a s e d et ail s t h at c a n b e g at h er e d i m m e di at el y (i. e., wit hi n 2 4 h o ur s 
af t er l e ar ni n g of th e e v e nt) o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F a n d s u b mit t h e r e p ort vi a t h e 
el e ctr o ni c d at a c a pt ur e ( E D C) s y st e m.  A r e p ort will b e g e n er at e d a n d s e nt t o R o c h e 
S af et y Ri s k M a n a g e m e nt b y t h e E D C s y st e m.
I n t h e e v e nt t h at t h e E D C s y st e m i s u n a v ail a bl e, t h e p a p er Cli nic al Tri al S eri o u s A d v er s e 
E v e nt/ A d v er s e E v e nt of S p e ci al I nt er e st R e p orti n g F or m pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s s h o ul d 
b e c o m pl et e d a n d s u b mitt e d t o t h e S p o n s or or it s d e si g n e e i m m e di at el y (i. e., n o m or e 
t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt), eit h er b y f a xi n g or b y s c a n ni n g a n d e m aili n g 
t h e f or m u si n g t h e f a x n u m b er or e m ail a d dr e s s pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s.  O n c e t h e 
E D C s y st e m i s a v ail a bl e, all i nf or m ati o n will n e e d t o b e e nt er e d a n d s u b mitt e d vi a t h e 
E D C s y st e m.  
I n str u cti o n s f or r e p orti n g s eri o u s a d v er s e e v e nt s t h at o c c ur 9 0 d a y s aft er t h e l a st d o s e 
of  st u d y tr e at m e nt ar e pr o vi d e d i n S e cti o n 5. 6 .
5. 4. 3
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or Pr e g n a n ci e s
5. 4. 3. 1
Pr e g n a n ci e s i n F e m al e P ati e nt s
F e m al e p ati e nt s of c hil d b e ari n g p ot e nti al will b e i n str u ct e d t o i m m e di at el y i nf or m t h e 
i n v e sti g at or if t h e y b e c o m e pr e g n a nt d uri n g t h e st u d y or wit hi n 3 m o nt h s aft er t h e fi n al 
d o s e of m o s u n et u z u m a b, 1 2 m o nt h s aft er t h e f i n al d o s e of p ol at u z u m a b v e d oti n, 
1 2 m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e of rit u xi m a b, 1 2 m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e of 
c y cl o p h o s p h a mi d e, d o x or u bi ci n, pr e d ni s o n e, or vi n cri sti n e, a n d 3 m o nt h s aft er t h e fi n al 
d o s e of t o cili z u m a b, a s a p pli c a bl e.  A p a p er Cli ni c al T ri al Pr e g n a n c y R e p orti n g F or m 
s h o ul d b e c o m pl et e d a n d s u b mitt e d t o t h e S p o n s or or it s d e si g n e e i m m e di at el y (i. e., n o 
m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e pr e g n a n c y), eit h er b y f a xi n g or b y s c a n ni n g a n d 
e m aili n g t h e f or m u si n g t h e f a x n u m b er or e m ail a d dr e s s pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s.  
Pr e g n a n c y s h o ul d n ot b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  T h e i n v e sti g at or s h o ul d 
di s c o nti n u e st u d y dr u g a n d c o u n s el t h e p ati e nt, di s c u s si n g t h e ri s k s of t h e pr e g n a n c y 
a n d t h e p o s si bl e eff e ct s o n t h e f et u s.  M o nit ori n g of  t h e p ati e nt s h o ul d c o nti n u e u ntil 


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 6 7 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
c o n cl u si o n of t h e pr e g n a n c y.  A n y s eri o u s a d v er s e e v e nt s a s s o ci at e d wit h t h e 
pr e g n a n c y ( e. g., a n e v e nt i n t h e f et u s, a n e v e nt i n t h e m ot h er d uri n g or aft er t h e 
pr e g n a n c y, or a c o n g e nit al a n o m al y/ birt h d ef e ct i n t h e c hil d) s h o ul d b e r e p ort e d o n t h e 
A d v er s e E v e nt e C R F.  I n a d diti o n, t h e i n v e sti g at or will s u b mit a Cli ni c al Tri al Pr e g n a n c y 
R e p orti n g F or m w h e n u p d at e d i nf or m ati o n o n t h e c o ur s e a n d o ut c o m e of t h e pr e g n a n c y 
b e c o m e s a v ail a bl e.  
5. 4. 3. 2
Pr e g n a n ci e s i n F e m al e P art n er s of M al e P ati e nt s
M a l e p ati e nt s will b e i n str u ct e d t hr o u g h t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m t o i m m e di at el y 
i nf or m t h e i n v e sti g at or if t h eir p art n er b e c o m e s pr e g n a nt d uri n g t h e st u d y or wit hi n 
6 0 d a y s aft er t h e l a st d o s e of m o s u n et u z u m a b , 6 m o nt hs af t er t h e l a st d o s e of 
p ol at u z u m a b v e d oti n, a n d 3 m o nt h s aft er t h e l a st d o s e of rit u xi m a b, 6 m o nt h s aft er t h e 
fi n al d o s e of c y cl o p h o s p h a mi d e, d o x or u bi ci n, pr e d ni s o n e, or vi n cri sti n e, a n d 6 0 d a y s 
af t er t h e fi n al d o s e of t o cili z u m a b, a s a p pli c a bl e.  A p a p er Cli ni c al Tri al Pr e gn a n c y 
R e p orti n g F or m s h o ul d b e c o m pl et e d a n d s u b mitt e d t o t h e S p o n s or or it s d e si g n e e 
i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e pr e g n a n c y), eit h er b y 
f a xi n g or b y s c a n ni n g a n d e m aili n g t h e f or m u si n g t h e f a x n u m b er or e m ail a d dr e s s 
pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s.  Att e m pt s s h o ul d b e m a d e t o c oll e ct a n d r e p ort d et ail s of t h e 
c o ur s e a n d o ut c o m e of a n y pr e g n a n c y i n t h e p art n er of a m al e p ati e nt e x p o s e d t o st u d y 
dr u g.  W h e n p er mitt e d b y t h e sit e, t h e pr e g n a nt p art n er w o ul d n e e d t o si g n a n 
A ut h or i z ati o n f or U s e a n d Di s cl o s ur e of Pr e g n a n c y H e alt h I nf or m ati o n t o all o w f or 
f oll o w-u p o n h er pr e g n a n c y.  If t h e a ut h ori z ati o n h a s b e e n si g n e d, t h e i n v e sti g at or 
s h o ul d s u b mit a Cli ni c al Tri al Pr e g n a n c y R e p orti n g F or m w h e n u p d at e d i nf or m ati o n o n 
t h e c o ur s e an d o ut c o m e of t h e pr e g n a n c y b e c o m e s a v ail a bl e.  A n i n v e sti g at or w h o i s 
c o nt a ct e d b y t h e m al e p ati e nt or hi s pr e g n a nt p art n er m a y pr o vi d e i nf or m ati o n o n t h e 
ri s k s of t h e pr e g n a n c y a n d t h e p o s si bl e eff e ct s o n t h e f et u s, t o s u p p ort a n i nf or m e d 
d e ci si o n i n c o o p er ati o n wit h t h e tr e ati n g p h y si ci a n a n d/ or o b st etri ci a n.
5. 4. 3. 3
A b orti o n s
A s p o nt a n e o u s a b orti o n s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt ( a s t h e S p o n s or 
c o n si d er s a b orti o n s t o b e m e di c all y si g nifi c a nt), r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, 
a n d r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e arni n g of 
t h e e v e nt; s e e S e cti o n 5. 4. 2 ).  
If a t h er a p e uti c or el e cti v e a b orti o n w a s p erf or m e d b e c a u s e of a n u n d erl yi n g m at er n al or 
e m br y of et al t o xi cit y, t h e t o xi cit y s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt, 
r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, a n d r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o 
m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e S e cti o n 5. 4. 2 ).  A t h er a p e uti c or 
el e cti v e a b orti o n p erf or m e d f or r e a s o n s ot h er t h a n a n u n d erl yi n g m at er n al or 
e m br y of et al t o xi cit y i s n ot c o n si d er e d a n a d v er s e e v e nt.
All a b orti o n s s h o ul d b e r e p ort e d a s pr e g n a n c y o ut c o m e s o n t h e p a p er Cli ni c al Tri al 
Pr e g n a n c y R e p orti n g F or m.


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 6 8 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
5. 4. 3. 4
C o n g e nit al A n o m ali e s/ Birt h D ef e ct s
A n y c o n g e nit al a n o m al y/ birt h d ef e ct i n a c hil d b or n t o a f e m al e p ati e nt e x p o s e d t o st u d y 
dr u g or t h e f e m al e p art n er of a m al e p ati e nt e x p o s e d t o st u d y dr u g s h o ul d b e cl a s sifi e d 
a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt, r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, a n d r e p ort e d t o t h e 
S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o u r s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e 
S e cti o n 5. 4. 2 ).
5. 5
F O L L O W -U P O F P A TI E N T S A F T E R A D V E R S E E V E N T S
5. 5. 1
I n v e sti g at or F oll o w-U p
T h e i n v e sti g at o r s h o ul d f oll o w e a c h a d v er s e e v e nt u ntil t h e e v e nt h a s r e s ol v e d t o b a s eli n e 
gr a d e or b ett er, t h e e v e nt i s a s s e s s e d a s st a bl e b y t h e i n v e sti g at or, t h e p ati e nt i s l o st t o 
f oll o w-u p, or t h e p ati e nt wit h dr a w s c o n s e nt.  E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o f oll o w all
s eri o u s a d v er s e e v e nt s c o n si d er e d t o b e r el at e d t o st u d y dr u g or tri al -r el at e d pr o c e d ur e s 
u ntil a fi n al o ut c o m e c a n b e r e p ort e d.
D uri n g t h e st u d y p eri o d, r e s ol uti o n of a d v er s e e v e nt s ( wit h d at e s) s h o ul d b e d o c u m e nt e d 
o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F a n d i n t h e p ati e nt’ s m e di c al r e c or d t o f a cilit at e s o ur c e d at a 
v erifi c ati o n.
All pr e g n a n ci e s r e p ort e d d uri n g t h e st u d y s h o ul d b e f oll o w e d u ntil pr e g n a n c y o ut c o m e.
5. 5. 2
S p o n s or F oll o w -U p
F or s eri o u s a d v er s e e v e nt s, a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st, a n d pr e g n a n ci e s, t h e 
S p o n s or or a d e si g n e e m a y f oll o w u p b y t el e p h o n e, f a x, e m ail, a n d/ or a m o nit ori n g vi sit 
t o o bt ai n a d diti o n al c a s e d et ail s a n d o ut c o m e i nf or m ati o n ( e. g., fr o m h o s pit al di s c h ar g e 
s u m m ari e s, c o n s ult a nt r e p ort s, a ut o p s y r e p ort s) i n or d er t o p erf or m a n i n d e p e n d e nt
m e di c al a s s e s s m e nt of t h e r e p ort e d c a s e.
5. 6
A D V E R S E E V E N T S T H A T O C C U R A F T E R T H E A D V E R S E 
E V E N T R E P O R TI N G P E RI O D
T h e S p o n s or s h o ul d b e n otifi e d if t h e i n v e sti g at or b e c o m e s a w ar e of a n y s eri o u s 
a d v er s e e v e nt t h at o c c ur s aft er t h e e n d of t h e a d v er s e e v e nt r e p ort i n g p eri o d ( d efi n e d a s 
9 0 d a y s aft er t h e l a st d o s e of st u d y dr u g or t h e i niti ati o n of a n ot h er a nti -c a n c er a g e nt, 
w h i c h e v er i s e arli er), if t h e e v e nt i s b eli e v e d t o b e r el at e d t o pri or st u d y dr u g tr e at m e nt.  
T h e s e e v e nt s s h o ul d b e r e p ort e d t hr o u g h u s e of t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  H o w e v er, if 
t h e E D C s y st e m i s n ot a v ail a bl e, t h e i n v e sti g at or s h o ul d r e p ort t h e s e e v e nt s dir e ctl y t o 
t h e S p o n s or or it s d e si g n e e, eit h er b y f a xi n g or b y s c a n ni n g a n d e m aili n g t h e p a p er 
Cli ni c al Tri al S eri o u s A d v er s e E v e nt/ A d v er s e E v e nt of S p e ci al I nt er e st R e p orti n g F or m 
u si n g t h e f a x n u m b er or e m ail a d dr e s s pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s.


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 6 9 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
5. 7
E X P E DI T E D R E P O R TI N G T O H E A L T H A U T H O RI TI E S, 
I N V E S TI G AT O R S, I N S TI T U TI O N A L R E VI E W B O A R D S, A N D 
E T HI C S C O M MI T T E E S
T h e S p o n s or will pr o m ptl y e v al u at e all s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of 
s p e ci al i nt er e st a g ai n st c u m ul ati v e pr o d u ct e x p eri e n c e t o i d e ntif y a n d e x p e diti o u sl y 
c o m m u ni c at e p o s si bl e n e w s af et y fi n di n g s t o i n v e sti g at or s, I R B s, E C s, a n d a p pli c a bl e 
h e alt h a ut h oriti e s b a s e d o n a p pli c a bl e l e gi sl ati o n.
T o d et er mi n e r e p orti n g r e q uir e m e nt s f or si n gl e a d v er s e e v e nt c a s e s, t h e S p o n s or will 
a s s e s s t h e e x p e ct e d n e s s of t h e s e e v e nt s u si n g t h e f oll o wi n g r ef er e n c e d o c u m e nt s:

M o s u n et u z u m a b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e

P ol at u z u m a b V e d oti n I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e

Rit u xi m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e 

T o cili z u m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e
T h e S p o n s or will c o m p ar e t h e s e v erit y of e a c h e v e nt a n d t h e c u m ul ati v e e v e nt 
fr e q u e n c y r e p ort e d f or t h e st u d y wit h t h e s e v erit y a n d fr e q u e n c y r e p ort e d i n t h e 
a p pli c a bl e r ef er e n c e d o c u m e nt.
R e p orti n g r e q uir e m e nt s will al s o b e b a s e d o n t h e i n v e sti g at or' s a s s e s s m e nt of c a u s alit y 
a n d s eri o u s n e s s, wit h all o w a n c e f or u p gr a di n g b y t h e S p o n s or a s n e e d e d.
6.
S T A TI S TI C A L C O N SI D E R A T I O N S A N D A N A L Y SI S P L A N
Pl e a s e r ef er t o S e cti o n 3. 1. 1 f or a n o v er vi e w of t h e st u d y d e si g n, w hi c h i n cl u d e s a 
P h a s e I b a n d a P h a s e II p orti o n.
T h e s af et y d at a fr o m e a c h p h a s e will b e s u m m ari z e d s e p ar at el y b y tr e at m e nt ar m a n d 
m o s u n et u z u m a b d o s e l e v el a n d/ or s c h e d ul e.  S af et y a n al y s e s will i n cl u d e all tr e at e d 
p ati e nt s a c c or di n g t o t h e a ct u al tr e at m e nt r e c ei v e d, i n cl u di n g p ati e nt s w h o r e c ei v e d a n y 
a m o u nt of m e di c ati o n f or b ot h p h a s e s.  
Effi c a c y a n al y s e s f or t h e r a n d o mi z e d P h a s e II p orti o n will b e c o n d u ct e d i n a c c or d a n c e 
wit h t h e i nt e nt -t o-tr e at pri n ci pl e, wit h p ati e nt s all o c at e d t o t h e tr e at m e nt ar m t o w hi c h 
t h e y w er e r a n d o mi z e d.  Effi c a c y a n al y s e s f or M-C H O P i n t h e P h a s e II p orti o n will
i n cl u d e p ati e nt s e nr oll e d i n t h e s af et y r u n-i n f or Gr o u p C a n d p ati e nt s r a n d o mi z e d t o 
Ar m 3.   Effi c a c y a n al y s e s f or t h e P h a s e I b p orti o n will b e d o n e s e p ar at el y b y c o h ort a n d 
hi st ol o gi c t y p e of B -c ell N H L ( a s a p pli c a bl e i n t h e P h a s e I b p orti o n of t h e st u d y).
6. 1
D E T E R MI N A TI O N O F S A M P L E SI Z E
T h e s a m pl e si z e of t h e st u d y i s m ai nl y dri v e n b y t h e P h a s e II p orti o n, w hi c h f o c u s e s o n 
t h e e sti m ati o n of tr e at m e nt eff e ct u si n g C R r at e b a s e d o n P E T -C T.  W it h 4 0 p ati e nt s 
( M-C H P -p ol a i n Ar m 1, or M -C H O P i n Gr o u p C a n d Ar m 3 c o m bi n e d), t h e 9 5 % CI e x a ct 
Cl o p p er -P e ar s o n ( Cl o p p er a n d P e ar s o n 1 9 3 4) CI s f or e sti m ati o n of t h e tr u e C R r at e 


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 7 0 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
w o ul d h a v e a m ar gi n of err or n ot e x c e e di n g 1 7 %.  T a bl e 1 5 a n d T a bl e 1 6 s h o w 
Cl o p p er -P e ar s o n e x a ct 9 5 % CI s c orr e s p o n di n g t o o b s er v e d C R r at e s r a n gi n g fr o m 6 0 % 
t o 8 0 % b a s e d o n s a m pl e si z e s of 4 0 a n d 2 0, r e s p e cti v el y.  Wit h 4 0 p ati e nt s a n d a n 
o b s er v e d C R r at e of at l e a st 6 0 %, a tr u e C R r at e b el o w 4 3 % c a n b e r ul e d o ut wit h 9 5 % 
c o nfi d e n c e.  Wi t h 2 0 p ati e nt s a n d a n o b s er v e d C R r at e of at le a st 6 0 %, a tr u e C R r at e 
b el o w 3 6 % c a n b e r ul e d o ut wit h 9 5 % c o nfi d e n c e.  I n a d diti o n, wit h 4 0 p ati e nt s i n t h e 
M- C H P -p ol a ar m ( Ar m 1) a n d 2 0 p ati e nt s i n t h e R -C H P -p ol a ar m ( Ar m 2), o b s er vi n g a 
7 5 % ( 1 5 o ut of 2 0) C R r at e i n t h e R -C H P -p ol a ar m a n d a 1 0 % i n cr e a s e i n C R r at e of 
8 5 % ( 3 4 o ut of 4 0) i n t h e M -C H P -p ol a ar m, t h e 9 5 % CI f or t h e diff er e n c e i n C R r at e s i s 
(1 6 %, 3 6 %).
T a bl e 1 5
Cl o p p er - P e ar s o n E x a ct 9 5 % C o nfi d e n c e I nt er v al s f or A s s u m e d 
O b s er v e d C o m pl et e R e s p o n s e R at e s B a s e d o n S a m pl e Si z e of 
4 0 P ati e nt s
O b s er v e d C R R at e
N u m b er of P ati e nt s wit h C R 
( 9 5 % CI f or r at e)
8 0 %
7 5 %
7 0 %
6 5 %
6 0 %
3 2 ( 6 4 %, 9 1 %)
3 0 ( 5 9 %, 8 7 %)
2 8 ( 5 3 %, 8 3 %)
2 6 ( 4 8 %, 7 9 %)
2 4 ( 4 3 %, 7 5 %)
C R c o m pl et e r e s p o n s e.
T a bl e 1 6
Cl o p p er -P e ar s o n E x a ct 9 5 % C o nfi d e n c e I nt er v al s f or A s s u m e d 
O b s er v e d C o m pl et e R e s p o n s e R at e s B a s e d o n S a m pl e Si z e of 
2 0 P ati e nt s
O b s er v e d C R R at e
N u m b er of P ati e nt s wit h C R 
( 9 5 % CI f or r at e)
8 0 %
7 5 %
7 0 %
6 5 %
6 0 %
1 6 ( 5 6 %, 9 4 %)
1 5 ( 5 1 %, 9 1 %)
1 4 ( 4 6 %, 8 8 %)
1 3 ( 4 1 %, 8 5 %)
1 2 ( 3 6 %, 8 1 %)
C R c o m pl et e r e s p o n s e.
Wi t h r e s p e ct t o a s s e s s m e nt of s af et y b a s e d o n a s a m pl e si z e of 2 0 i n t h e R-C H P -p ol a 
ar m ( Ar m 2), t h e c h a n c e of o b s er vi n g at l e a st o n e a d v er s e e v e nt wit h tr u e i n ci d e n c e 
of  1 0 % i s at l e a st 8 8 %.  Wi t h 4 0 p ati e nt s ( M-C H P -p o l a i n Ar m 1, or M-C H O P i n 
Gr o u p C a n d Ar m 3 c o m bi n e d), t h er e i s at l e a st a n 8 7 % c h a n c e of o b s er vi n g at l e a st 
o n e a d v er s e e v e nt wit h tr u e i n ci d e n c e of 5 %.


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 7 1 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
6. 2
S U M M A RI E S O F C O N D U C T O F S T U D Y
T h e n u m b er of p ati e nt s w h o e nr oll, di s c o nti n u e, or c o m pl et e t h e st u d y will b e 
s u m m ari z e d s e p ar at el y b y tr e at m e nt ar m .  T h e i n ci d e n c e of tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n f or 
r e a s o n s ot h er t h a n di s e a s e pr o gr e s si o n will b e t a b ul at e d b y tr e at m e nt ar m.  M aj or 
pr ot o c ol vi ol ati o n s, i n cl u di n g vi ol ati o n s of i n cl u si o n/ e x cl u si o n crit eri a, will b e s u m m ari z e d 
b y tr e at m e nt ar m.
St u d y dr u g a d mi ni str ati o n d at a will b e li st e d b y d o s e l e v el a n d a n y d o s e m o difi c ati o n s 
will b e fl a g g e d.  T h e n u m b er of d o s e s, tr e at m e nt c y cl e s, a n d a v er a g e d o s e r e c ei v e d f or 
e a c h st u d y dr u g f or t h e s c h e d ul e/tr e at m e nt ar m will b e s u m m ari z e d u si n g m e a n s, 
st a n d ar d d e vi ati o n s, m e di a n s, a n d r a n g e s b y tr e at m e nt ar m s.
6. 3
S U M M A RI E S O F D E M O G R A P HI C A N D B A S E LI N E 
C H A R A C T E RI S TI C S
D e m o gr a p hi c a n d b a s eli n e c h ar a ct eri sti c s s u c h a s a g e, s e x, a n d r a c e will b e 
s u m m ari z e d u si n g m e a n s, st a n d ar d d e vi ati o n s, m e di a n s, a n d r a n g e s f or c o nti n u o u s 
v ari a bl e s a n d pr o p orti o n s f or c at e g ori c al v ari a bl e s, a s a p pr o pri at e.  All s u m m ari e s will b e 
pr e s e nt e d o v er all a n d b y tr e at m e nt ar m a n d d o s e l e v el f or b ot h p h a s e s of t h e st u d y.
6. 4
E F FI C A C Y A N A L Y S E S
T h e pri m ar y effi c a c y a n al y s e s will c o m p ar e M -C H P -p ol a ( Ar m 1) v er s u s R -C H P -p ol a 
( Ar m 2) i n t h e r a n d o mi z e d P h a s e II p orti o n, wit h p ati e nt s gr o u p e d a c c or di n g t o t h e 
tr e at m e nt ar m a s si g n e d at r a n d o mi z ati o n.  T h e s e c o n d ar y effi c a c y a n al y s e s will i n cl u d e 
p ati e nt s e nr oll e d i n t h e s af et y r u n -i n gr o u p ( Gr o u p C) of M-C H O P a n d p ati e nt s 
r a n d o mi z e d t o t h e M-C H O P ar m ( Ar m 3) of t h e P h a s e II p orti o n.
T h e effi c a c y a n al y s e s i n t h e P h a s e I b d o s e -fi n di n g p orti o n of t h e st ud y ar e e x pl or at or y.  
D e s cri pti v e s u m m ar y st ati sti c s will b e pr o vi d e d f or all effi c a c y e n d p oi nt s.
6. 4. 1
Pri m ar y  Effi c a c y E n d p oi nt
P E T -C T C R at t h e pri m ar y r e s p o n s e a s s e s s m e nt ( 6 8 w e e k s aft er C 6 D 1 or l a st d o s e of 
st u d y m e di c ati o n if st u d y tr e at m e nt i s di s c o nti n u e d pri or t o C y cl e 6) b y I R C r e vi e w will b e 
u s e d a s t h e pri m ar y effi c a c y e n d p oi nt.  P ati e nt s wit h mi s si n g or n o r e s p o n s e 
a s s e s s m e nt s will b e cl a s sifi e d a s n o n -c o m pl et e r e s p o n d er s.   T h e C R r at e, d efi n e d a s 
t h e p er c e nt a g e of p ati e nt s wit h C R, will b e e sti m at e d a n d t h e c orr e s p o n di n g Cl o p p er -
P e ar s o n e x a ct 9 5 % CI will b e c o n str u ct e d f or e a c h tr e at m e nt ar m.  T h e diff er e n c e i n C R 
r at e s b et w e e n t h e c o m bi n ati o n of M- C H P -p ol a a n d R -C H P -p ol a ar m s will b e e sti m at e d 
al o n g wit h t h e c orr e s p o n di n g 9 5 % CI o n t h e b a si s of n or m al a p pr o xi m ati o n t o t h e 
bi n o mi al di stri b uti o n.  A n e x pl or at or y c o m p ari s o n of C R r at e s b et w e e n t h e M -C H P -p ol a 
a n d R -C H P -p ol a ar m s will b e c o n d u ct e d u si n g t h e C o c hr a n M a nt el H a e n s z el C hi -s q u ar e 
t e st a dj u st e d f or r a n d o mi z ati o n str atifi c ati o n f a ct or s ( A gr e sti 2 0 0 2). 


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 7 2 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
R e s p o n s e a s s e s s m e nt i s d et er mi n e d u si n g t h e L u g a n o R e s p o n s e Cri t eri a ( C h e s o n et al. 
2 0 1 4) s p e cifi e d i n A p p e n di x 3 .
6. 4. 2
S e c o n d ar y  Effi c a c y E n d p oi nt s
S e c o n d ar y effi c a c y e n d p oi nt s of r e s p o n s e r at e ar e d e s cri b e d b el o w.  P ati e nt s wit h 
mi s si n g or n o p o st b a s eli n e t u m or a s s e s s m e nt will b e c o n si d er e d n o n -r e s p o n d er s. 
A n al y s e s of t h e s e e n d p oi nt s will b e i d e nti c al t o t h o s e d e s cri b e d a b o v e f or t h e pri m ar y 
effi c a c y e n d p oi nt of C R r at e at pri m ar y r e s p o n s e a s s e s s m e nt m e a s ur e d b y P E T -C T  
s c a n a s d et er mi n e d b y I R C.

C R r at e at t h e ti m e of pri m ar y r e s p o n s e a s s e s s m e nt b a s e d o n C T o nl y, a s 
d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or 

O R R, d efi n e d a s t h e p er c e nt a g e of p ati e nt s wit h C R or P R at t h e ti m e of pri m ar y 
r e s p o n s e a s s e s s m e nt b a s e d o n P E T-C T, a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or

O R R, d efi n e d a s t h e p er c e nt a g e of p ati e nt s wit h C R or P R at t h e ti m e of pri m ar y 
r e s p o n s e a s s e s s m e nt b a s e d o n C T o nl y, a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or

B e st O R R, d efi n e d a s t h e p er c e nt a g e of p ati e nt s wit h C R or P R at a n y ti m e o n 
st u d y, b a s e d o n P E T -C T or C T o nl y, a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or 
A m o n g p ati e nt s wit h a b e st o v er all r e s p o n s e of C R or P R, D O R will b e d efi n e d a s t h e 
ti m e fr o m t h e fir st o c c urr e n c e of a d o c u m e nt e d o bj e cti v e r e s p o n s e t o di s e a s e 
pr o gr e s si o n or r el a p s e a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or, or d e at h fr o m a n y c a u s e, 
w h i c h e v er o c c ur s fir st.  If a p ati e nt d o e s n ot e x p eri e n c e d e at h or di s e a s e pr o gr e s si o n 
b ef or e t h e e n d of t h e st u d y, D O R will b e c e n s or e d o n t h e d at e of t h e l a st t u m or 
a s s e s s m e nt.  D O R will b e s u m m ari z e d d e s cri pti v el y wit h u s e of t h e K a pl a n -M ei er 
m et h o d ( K a pl a n a n d M ei er 1 9 5 8).  If a n al yti c all y p o s si bl e, m e di a n D O R will b e 
e sti m at e d, al o n g wit h t h e c orr e s p o n di n g 9 5 % CI u si n g t h e m et h o d of Br o o k m e y er a n d 
Cr o wl e y ( 1 9 8 2).  N o f or m al c o m p ari s o n s of D O R a cr o s s tr e at m e nt ar m s will b e 
c o n d u ct e d b e c a u s e of t h e n o n -r a n d o mi z e d n at ur e of t hi s a n al ysi s p o p ul ati o n . D O R will 
al s o b e s u m m ari z e d f or t h e s u b gr o u p s of p ati e nt s w h o s e b e st o bj e cti v e r e s p o n s e i s P R 
a n d p ati e nt s w h o s e b e st o bj e cti v e r e s p o n s e i s C R.
P F S i s d efi n e d a s t h e ti m e fr o m r a n d o mi z ati o n, or fir st tr e at m e nt f or n o n -r a n d o mi z e d 
ar m s, t o t h e f ir st o c c urr e n c e of di s e a s e pr o gr e s si o n, r el a p s e, or d e at h fr o m a n y c a u s e. 
F or p ati e nt s w h o h a v e n ot pr o gr e s s e d, r el a p s e d, or di e d at t h e ti m e of a n al y si s, P F S will 
b e c e n s or e d o n t h e d at e of l a st t u m or a s s e s s m e nt.  F or p ati e nt s w h o d o n ot h a v e a 
p o st b a s eli n e e v al u a bl e t u m or a s s e s s m e nt, P F S will b e c e n s or e d at t h e d at e of 
r a n d o mi z ati o n, or fir st st u d y tr e at m e nt f or n o n-r a n d o mi z e d ar m s, pl u s 1 d a y.  P F S will b e 
a s s e s s e d p er i n v e sti g at or, u si n g t h e L u g a n o 2 0 1 4 R e s p o n s e Crit eri a ( C h e s o n et al. 
2 0 1 4). P F S w ill b e c o m p ar e d i n a n e x pl or at or y m a n n er b et w e e n t h e tr e at m e nt ar m s of 
M- C H P -p ol a v er s u s R -C H P -p ol a i n t h e P h a s e II p orti o n u si n g t h e str atifi e d l o g -r a n k t e st. 
T h e h a z ar d r ati o will b e e sti m at e d u si n g a str atifi e d C o x pr o p orti o n al h a z ar d s m o d el.
T h e 9 5 % CI f or t h e h a z ar d r ati o will b e pr o vi d e d. T h e str atifi c ati o n f a ct or s t o b e u s e d will 
b e t h e s a m e a s t h e r a n d o mi z ati o n str atifi c ati o n f a ct or s. R e s ult s fr o m a n u n str atifi e d 


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 7 3 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
a n al y si s will al s o b e pr o vi d e d.   T h e K a pl a n -M ei er m et h o d ( K a pl a n a n d M ei er 1 9 5 8) will 
b e u s e d t o e sti m at e t h e di stri b uti o n of P F S, a n d m e di a n (if a n al yti c all y p o s si bl e) , 
6- m o nt h a n d 1 -y e ar P F S f or e a c h tr e at m e nt ar m. T h e Br o o k m e y er -Cr o wl e y m et h o d 
( Br o o k m e y er a n d Cr o wl e y 1 9 8 2) will b e u s e d t o c o n str u ct t h e 9 5 % CI f or t h e m e di a n 
P F S. T h e Gr e e n w o o d’ s f or m ul a will b e u s e d t o pr o vi d e st a n d ar d err or s a n d t h e 
c orr e s p o n di n g 9 5 % CI s f or 1 -y e ar P F S.
E F S, d efi n e d a s t h e ti m e fr o m r a n d o mi z ati o n, or fir st st u d y tr e at m e nt f or n o n -r a n d o mi z e d 
ar m s, t o t h e fir st o c c urr e n c e of a n y tr e at m e nt f ail ur e i n cl u di n g di s e a s e pr o gr e s si o n, 
r el a p s e a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or, i niti ati o n of n e w a nti-l y m p h o m a t h er a p y 
( N A L T), or d e at h.  F or p ati e nt s w h o d o n ot e x p eri e n c e t h e s p e cifi e d e v e nt ( di s e a s e 
pr o gr e s si o n/r el a p s e, d e at h, st art of a n N A L T), E F S will b e c e n s or e d at t h e d at e of l a st 
e v al u a bl e t u m or a s s e s s m e nt.  F or p ati e nt s w h o d o n ot h a v e a p o st b a s eli n e e v al u a bl e 
t u m or a s s e s s m e nt or d o c u m e nt ati o n of N A L T, E F S will b e c e n s or e d at t h e d at e of 
r a n d o mi z ati o n, or fir st st u d y tr e at m e nt f or n o n-r a n d o mi z e d ar m s, pl u s 1 d a y.  E F S will b e 
a s s e s s e d u si n g t h e L u g a n o 2 0 1 4 R e s p o n s e Crit eri a ( C h e s o n et al. 2 0 1 4).  A n al y s e s of 
E F S will b e i d e nti c al t o t h o s e o utli n e d pr e vi o u sl y f or P F S.
S e c o n d ar y P R O e n d p oi nt s f or t h e e x p a n si o n p h a s e i n cl u d e ti m e-t o-d et eri or ati o n i n t h e 
E O R T C Q L Q -C 3 0 p h y si c al f u n cti o ni n g a n d f ati g u e a n d i n t h e F A C T-L y m s u b s c al e
l y m p h o m a s y m pt o ms. Ti m e -t o-d et eri or ati o n will b e c o m p ar e d i n a n e x pl or at or y m a n n er 
b et w e e n t h e tr e at m e nt ar m s of M -C H P -p ol a v er s u s R -C H P -p ol a u si n g a str atifi e d 
l o g-r a n k t e st.  F or E O R T C Q L Q -C 3 0 p h y si c al f u n cti o ni n g a n d f ati g u e, d et eri or ati o n i s 
d ef i n e d a s a1 0 -p oi nt w or s e ni n g fr o m b a s eli n e ( O s o b a et al. 1 9 9 8).  F or t h e F A C T -L y m 
s u b s c al e, d et eri or ati o n i s d efi n e d a s 3- p oi nt w or s e ni n g fr o m b a s eli n e ( C art er et al 
2 0 0 8; Hl u b o c k y et al. 2 0 1 3).  A n al y s e s will b e c o n d u ct e d wit h t h e i nt e nt -t o-tr e at
p o p ul ati o n.  T h e h a z ar d r ati o f or d et eri or ati o n will b e e sti m at e d u si n g a str atifi e d C o x 
pr o p orti o n al h a z ar d s m o d el.  T h e 9 5 % CI f or t h e h a z ar d r ati o will b e pr o vi d e d.  
K a pl a n -M e i er m et h o d ol o gy will b e u s e d t o e sti m at e t h e m e di a n ti m e t o d et eri or ati o n f or 
e a c h tr e at m e nt ar m, a n d K a pl a n -M ei er c ur v e s will b e pr o d u c e d.  P ati e nt s wit h o ut 
o c c urr e n c e of d et eri or ati o n at t h e cli ni c al c ut off d at e will b e c e n s or e d at t h e l a st a v ail a bl e 
a s s e s s m e nt.  S u p p l e m e nt al it e m-l e v el a n al y s e s will b e c o n d u ct e d wit h t h e i n di vi d u al 
B- s y m pt o m it e m s of t h e F A C T -L y m s u b s c al e u si n g a r a w 1 -p oi nt w or s e ni n g.
6. 4. 3
E x pl or at or y  Effi c a c y E n d p oi nt s
E x pl or at or y e n d p oi nt s f or t h e e x p a n si o n p h a s e i n cl u d e: 

R e s p o n d er a n al y s e s e x a mi ni n g t h e pr o p orti o n of i n di vi d u al s m e eti n g or e x c e e di n g 
m e a ni n gf ul c h a n g e t hr e s h ol d s f or E O R T C Q L Q -C 3 0 p h y si c al f u n cti o ni n g a n d 
f ati g u e a n d F A C T -L y m s u b s c al e l y m p h o m a s y m pt o ms will b e c o n d u ct e d a n d 
c o m p ar e d b et w e e n tr e at m e nt gr o u p s.   A r a w 1 -p oi nt c h a n g e will b e u s e d f or t h e B-
s y m pt o m it e m s of t h e F A C T -L y m s u b s c al e.


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 7 4 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6

A p pr o pri at e l o n git u di n al m o d el s will b e u s e d t o c o m p ar e s c or e s of E O R T C 
Q L Q -C 3 0 tr e at m e nt -r el at e d s y m pt o m s a n d F A C T/ G O G-N T X p eri p h er al n e ur o p at h y 
o v er ti m e, b et w e e n t h e t r e at m e nt ar m s of M-C H P -p ol a a n d R -C H P -p ol a.

D e s cri pti v e s u m m ar y st ati sti c s a n d c h a n g e fr o m b a s eli n e will b e c al c ul at e d at e a c h 
a s s e s s m e nt f or all s c al e s of t h e E O R T C Q L Q -C 3 0, F A C T -L y m s u b s c al e, 
F A C T/ G O G -N T X, a n d E Q -5 D -5 L.
All pri m ar y a n d s e c o n d ar y effi c a c y e n d p oi nt s will al s o b e e x pl or e d i n t h e s u b gr o u p s b y 
str atifi c ati o n f a ct or s a n d s u b gr o u p s b y c ell of ori gi n ( e. g., A B C, G C B).
6. 5
S A F E T Y A N A L Y S E S
T h e s af et y a n al y si s p o p ul ati o n will c o n si st of all p ati e nt s w h o r e c ei v e d at l e a st o n e d o s e 
of  st u d y dr u g, wit h p ati e nt s gr o u p e d a c c or di n g t o tr e at m e nt r e c ei v e d.   S af et y will b e 
a s s e s s e d t hr o u g h s u m m ari e s of a d v er s e e v e nt s, s u m m ari e s of c h a n g e s fr o m s cr e e ni n g 
a s s e s s m e nt s i n l a b or at or y t e st r e s ult s, E C G s, a n d c h a n g e s i n vit al si g n s.  All c oll e ct e d 
a d v er s e e v e nt d at a will b e s u m m ari z e d b y p h a s e of t h e st u d y, tr e at m e nt ar m, a n d 
hi st ol o gi c al s u bt y p e f or t h e P h a s e I b p orti o n.  All a d v er s e e v e nt s o c c urri n g o n or aft er 
fir st st u d y tr e at m e nt will b e s u m m ari z e d b y m a p p e d t er m, a p pr o pri at e t h e s a ur u s l e v el s, 
a n d N CI C T C A E v 5. 0 t o xi cit y gr a d e (or, f or C R S e v e nt s, p er A S T C T c o n s e n s u s gr a di n g 
crit eri a ).  All s eri o u s a d v er s e e v e nt s will b e li st e d s e p ar at el y a n d s u m m ari z e d.  D e at h s 
r e p ort e d d uri n g t h e st u d y tr e at m e nt p eri o d a n d t h o s e r e p ort e d d uri n g f oll o w- u p aft er 
tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n will b e li st e d. D L T s a n d a d v er s e e v e nt s l e a di n g t o tr e at m e nt 
di s c o nti n u ati o n will al s o b e s e p ar at el y li st e d.  S el e ct e d l a b or at or y d at a w ill b e li st e d, wit h 
v al u e s o ut si d e of n or m al r a n g e s i d e ntifi e d.  Dr u g e x p o s ur e will b e s u m m ari z e d, i n cl u di n g 
n u m b er of c y cl e s r e c ei v e d, c u m ul ati v e d o s e, a n d d o s e i nt e n sit y. A n I M C will b e s et u p t o 
e v al u at e t h e c u m ul ati v e s af et y d at a o n a p eri o di c b a si s ( s e e S e cti o n 5. 1. 8 f or d et ail s).
6. 6
P H A R M A C O KI N E TI C A N A L Y S E S
I n di vi d u al a n d m e a n s er u m c o n c e ntr ati o n of m o s u n et u z u m a b v er s u s ti m e d at a will b e 
t a b ul at e d a n d pl ott e d b y d o s e l e v el.  T h e Cm a x a n d C mi n , of m o s u n et u z u m a b will b e 
s u m m ari z e d.  F or p ati e nt s wit h d e n s e P K s a m pli n g s c h e m e, a d diti o n al P K p ar a m et er s 
will b e c al c ul at e d i n cl u di n g A U C, dr u g cl e ar a n c e, a n d v ol u m e of di stri b uti o n at st e a d y 
s t at e, a s a p pr o pri at e f or d at a c oll e ct e d.  E sti m at e s f or t h e s e p ar a m et er s will b e t a b ul at e d 
a n d s u m m ari z e d.  
S er u m or pl a s m a tr o u g h a n d m a xi m u m c o n c e ntr ati o n s f or p ol a t u z u m a b v e d oti n a n al yt e s 
(i. e., a c M M A E, u n c o nj u g at e d M M A E, a n d t ot al a nti b o d y) a n d rit u xi m a b, w h er e 
a p pli c a bl e, will b e s u m m ari z e d, a s a p pr o pri at e a n d a s d at a all o w.  Pr e d o s e 
o bi n ut u z u m a b a n d rit u xi m a b c o n c e ntr ati o n s will b e s u m m ari z e d, w h er e a p pli c a bl e.  
C o m p art m e nt al, n o n -c o m p art m e nt al, a n d/ or p o p ul ati o n m et h o d s m a y b e c o n si d er e d.  
A d diti o n a l P K a n al y s e s will b e c o n d u ct e d a s a p pr o pri at e.


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 7 5 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
6. 7
I M M U N O G E NI CI T Y A N A L Y S E S
V ali d at e d s cr e e ni n g, c o nfir m at or y a n d titeri n g a s s a y s will b e e m pl o y e d t o a s s e s s A D A s 
b ef or e, d uri n g, a n d aft er tr e at m e nt wit h m o s u n et u z u m a b a n d p ol at u z u m a b v e d oti n , 
res pe cti vel y ( s e e A p p e n di x 2 ).  Gi v e n t h e hi st ori c all y l o w i m m u n o g e ni cit y r at e of 
rit u xi m a b i n p ati e nt s wit h N H L, A D A s a g ai n st t hi s a g e nt will n ot b e m o nit or e d i n t hi s 
st u d y.
T h e i m m u n o g e ni cit y a n al y si s p o p ul ati o n will c o n si st of all p ati e nt s wit h at l e a st o n e A D A 
a s s e s s m e nt.  P ati e nt s ar e c o n si d er e d t o h a v e tr e at m e nt -i n d u c e d A D A r e s p o n s e s if t h e y 
ar e A D A n e g ati v e or mi s si n g d at a at b a s eli n e a n d t h e n d e v el o p a n A D A r e s p o n s e 
f oll o wi n g st u d y dr u g a d mi ni str ati o n.  P ati e nt s a r e c o n si d er e d t o h a v e tr e at m e nt -
e n h a n c e d A D A r e s p o n s e s if t h e y ar e A D A p o siti v e at b a s eli n e a n d t h e tit er of o n e or 
m or e p o st b a s eli n e s a m pl e s i s at l e a st 4 -f ol d gr e at er (i. e., at l e a st 0. 6 0 tit er u nit) t h a n t h e 
tit er of t h e b a s eli n e s a m pl e. P ati e nt s ar e co n si d er e d t o b e n e g ati v e f or A D A s if t h e y ar e 
A D A n e g ati v e at all ti m e p oi nt s or if t h e y ar e A D A p o siti v e at b a s eli n e b ut d o n ot h a v e 
a n y p o st b a s eli n e s a m pl e s wit h a tit er t h at i s at l e a st 4 -f ol d gr e at er t h a n t h e tit er of t h e 
b a s eli n e s a m pl e (tr e at m e nt u n a ff e ct e d).  
T h e r el ati o n s hi p b et w e e n A D A st at u s a n d s af et y, effi c a c y, P K, a n d bi o m ar k er e n d p oi nt s 
m a y al s o b e a s s e s s e d a s a p pr o pri at e a n d r e p ort e d i n a d e s cri pti v e m a n n er vi a s u b gr o u p 
a n al y s e s.
6. 8
BI O M A R K E R A N A L Y S E S
E x pl or at or y a n al y s e s of bi o m ar k er s r el at e d t o t u m or a n d di s e a s e bi ol o g y a s w ell a s t h e 
m e c h a ni s m s of a cti o n of M- C H P -p ol a a n d M -C H O P will b e c o n d u ct e d. T h e a s s o ci ati o n 
b et w e e n c a n di d at e bi o m ar k er s a n d P E T -C T C R r at e a n d ot h er m e a s ur e s of effi c a c y a n d 
s af et y, wit h tr e at m e nt a n d i n d e p e n d e nt of tr e at m e nt, will b e e x pl or e d t o a s s e s s p ot e nti al 
pr e di cti v e a n d pr o g n o sti c v al u e, r e s p e cti v el y. T h e eff e ct s of b a s eli n e pr o g n o sti c 
c h ar a ct eri sti c s, i n cl u di n g D L B C L s u bt y p e s (i. e., C O O or g e n eti c all y d et er mi n e d 
s u bt y p e s), o n effi c a c y, will b e e v al u at e d u si n g u ni v ari at e a n d/ or m ulti v ari at e st ati sti c al 
m et h o d s s u c h a s C o x r e gr e s si o n a n d l o gi sti c r e gr e s si o n.
E x pl or at or y P D a n al y s e s will i n cl u d e a s s e s s m e nt s of bi o m ar k er s i n b ot h bl o o d a n d 
t u m or ti s s u e w h e n a v ail a bl e.  S o m e, b ut n ot all, of t h e e x pl or at or y bi o m ar k er s th at will b e 
a s s e s s e d ar e li st e d i n T a bl e 1 7 . 


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 7 6/ Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
T a bl e 1 7
Bi o m ar k er s f or P h ar m a c o d y n a mi c A cti v it y a n d R etr o s p e cti v e
E x pl or at or y  R e s e ar c h
S a m pl e T y p e 
Ti mi n g
Pr o p o s e d Bi o m ar k er s
W h ol e bl o o d or P B M C 
i s ol at e d fr o m w h ol e bl o o d
B a s eli n e, o n -tr e at m e nt, a n d 
f oll o w-u p
L y m p h o c yt e n u m b er s a n d T -c ell 
a cti v ati o n st at u s
D N A i s ol at e d fr o m P B M C
B a s eli n e, o n -tr e at m e nt, a n d 
f oll o w-u p
T C R r e p ert oir e
G e n o mi c pr ofil e
a
Pl a s m a
B a s eli n e, o n -tr e at m e nt, a n d 
f oll o w-u p
I nfl a m m at or y c yt o ki n e s a n d ot h er 
cir c ul ati n g pr ot ei n s
Ser u m 
F oll o wi n g t o cili z u m a b 
a d mi nistr ati o n
I L-6, s ol u ble I L -6 R, s g p 1 3 0
ct D N A i s ol at e d fr o m 
pl a s m a
B a s eli n e, o n -tr e at m e nt, e n d 
of tr e at m e nt, a n d f oll o w -u p 
ct D N A a s a p eri p h er al m e a s ur e of 
di s e a s e bi ol o g y, pr o g n o si s, 
s u b s et s a n d tr e at m e nt r e s p o n s e
M R D
T u m o r ti s s u e
B a s eli n e ( ar c hi v al or fr e s hl y 
c oll e ct e d pri or t o st u d y)
T u m o r- a n d i m m u n e -r el at e d 
pr ot ei n s
Ti m e  of pr o gr e s si o n 
( o pti o n al) 
R N A/ D N A e xtr a ct e d fr o m 
t u m or ti s s u e
B a s eli n e ( ar c hi v al or fr e s hl y 
c oll e ct e d pri or t o st u d y)
R N A -b a s e d g e n e e x pr e s si o n 
pr ofil e, i n cl u di n g b ut n ot li mit e d t o 
c ell of ori gi n g e n e si g n at ur e 
T u m o r g e n o mi c pr ofil e
M R D i n d e x cl o n e
T C R r e p ert oir e
Ti m e  of pr o gr e s si o n 
( o pti o n al)
; ct D N Acir c ul ati n g t u m or D N A; M R D mi ni m al r e si d u al di s e a s e; N G S n e xt -g e n er ati o n 
s e q u e n ci n g; P B M C p eri p h er al bl o o d m o n o n u cl e ar c ell s; T C R T- c ell r e c e pt or.
a
F or p ati e nt s at p arti ci p ati n g sit e s; s e e S e cti o n 4. 5. 1 1 .
7.
D A T A  C O L L E C TI O N AN D M A N A G E M E N T
7. 1
D A T A  Q U ALI T Y A S S U R A N C E
T h e S p o n s or will b e r e s p o n si bl e f or d at a m a n a g e m e nt of t hi s st u d y, i n cl u di n g q u alit y 
c h e c ki n g of t h e d at a.  D at a e nt er e d m a n u all y will b e c oll e ct e d vi a E D C t hr o u g h u s e of 
e C R F s.  Sit e s will b e r e s p o n si bl e f or d at a e ntr y i nt o t h e E D C s y st e m.  I n t h e e v e nt of 
di s cr e p a nt d at a, t h e S p o n s or will r e q u e st d at a cl arifi c ati o n fr o m t h e sit e s, w hi c h t h e sit e s 
will r e s ol v e el e ctr o ni c all y i n t h e E D C s y st e m.
T h e S p o n s or will pr o d u c e a n E D C St u d y S p e cifi c ati o n d o c u m e nt t h at d e s cri b e s t h e 
q u alit y c h e c ki n g t o b e p erf or m e d o n t h e d at a.  C e ntr al l a b or at or y d at a will b e s e nt 
dir e ctl y t o t h e S p o n s or, u si n g t h e S p o n s or’ s st a n d ar d pr o c e d ur e s t o h a n dl e a n d pr o c e s s 
t h e el e ctr o ni c tr a n sf er of t h e s e d at a.


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 7 7 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
e C R F s a n d c orr e cti o n d o c u m e nt ati o n will b e m ai nt ai n e d i n t h e E D C s y st e m’ s a u dit tr ail.  
S y st e m b a c k u p s f or d at a st or e d b y t h e S p o n s or a n d r e c or d s r et e nti o n f or t h e st u d y d at a 
will b e c o n si st e nt wit h t h e S p o n s or’ s st a n d ar d pr o c e d ur e s.
P R O d at a will b e c oll e ct e d o n p a p er q u e sti o n n air e s. T h e d at a fr o m t h e q u e sti o n n air e s 
will b e e nt er e d i nt o t h e E D C s y st e m b y sit e st aff.
7. 2
E L E C T R O NI C C A S E R E P O R T F O R M S 
e C R F s ar e t o b e c o m pl et e d t hr o u g h u s e of a S p o n s or -d e si g n at e d E D C s y st e m.  Sit e s 
will r e c ei v e tr ai ni n g a n d h a v e a c c e s s t o a m a n u al f or a p pr o pri at e e C R F c o m pl eti o n.  
e C R F s will b e s u b mitt e d el e ctr o ni c all y t o t h e S p o n s or a n d s h o ul d b e h a n dl e d i n 
a c c or d a n c e wit h i n str u cti o n s fr o m t h e S p o n s or.
All e C R F s s h o ul d b e c o m pl et e d b y d e si g n at e d, tr ai n e d sit e st aff.  e C R F s s h o ul d b e 
r e vi e w e d a n d el e ctr o ni c all y si g n e d a n d d at e d b y t h e i n v e sti g at or or a d e si g n e e.
At t h e e n d of t h e st u d y, t h e i n v e sti g at or will r e c ei v e p ati e nt d at a f or hi s or h er sit e i n a 
r e a d a bl e f or m at o n a c o m p a ct di s c t h at m u st b e k e pt wit h t h e st u d y r e c or d s.  
A c k n o wl e d g e m e nt of r e c ei pt of t h e c o m p a ct di s c i s r e q uir e d.
7. 3
S O U R C E D A T A  D O C U M E N TA T I O N
St u d y m o nit or s will p erf or m o n g o i n g s o ur c e d at a v erifi c ati o n a n d r e vi e w t o c o nfir m t h at 
criti c al pr ot o c ol d at a (i. e., s o ur c e d at a) e nt er e d i nt o t h e e C R F s b y a ut h ori z e d sit e 
p er s o n n el ar e a c c ur at e, c o m pl et e, a n d v erifi a bl e fr o m s o ur c e d o c u m e nt s. 
S o ur c e d o c u m e nt s ( p a p er or el e ctr o ni c) ar e t h o s e i n w hi c h p ati e nt d at a ar e r e c or d e d 
a n d d o c u m e nt e d f or t h e fir st ti m e.  T h e y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, h o s pit al r e c or d s, 
cli ni c al a n d offi c e c h art s, l a b or at or y n ot e s, m e m or a n d a, P R O s, e v al u ati o n c h e c kli st s, 
p h ar m a c y di s p e n si n g r e c or d s, r e c or d e d d at a fr o m a ut o m at e d i n str u m e nt s, c o pi e s of 
tr a n s cri pti o n s t h at ar e c ertifi e d aft er v erifi c ati o n a s b ei n g a c c ur at e a n d c o m pl et e, 
mi cr ofi c h e, p h ot o gr a p hi c n e g ati v e s, mi cr ofil m or m a g n eti c m e di a, X -r a y s, p ati e nt fil e s, 
a n d r e c or d s k e pt at p h ar m a ci e s, l a b or a t ori e s, a n d m e di c o-t e c h ni c al d e p art m e nt s 
i n v ol v e d i n a cli ni c al tri al.
B ef or e st u d y i niti ati o n, t h e t y p e s of s o ur c e d o c u m e nt s t h at ar e t o b e g e n er at e d will b e 
cl e arl y d efi n e d i n t h e Tri al M o nit ori n g Pl a n.  T hi s i n cl u d e s a n y pr ot o c ol d at a t o b e 
e nt er e d dir e ctl y i nt o t h e e C R F s (i. e., n o pri or writt e n or el e ctr o ni c r e c or d of t h e d at a) a n d 
c o n si d er e d s o ur c e d at a.
S o ur c e d o c u m e nt s t h at ar e r e q uir e d t o v erif y t h e v ali dit y a n d c o m pl et e n e s s of d at a 
e nt er e d i nt o t h e e C R F s m u st n ot b e o blit er at e d or d e str o y e d a n d m u s t b e r et ai n e d p er 
t h e p oli c y f or r et e nti o n of r e c or d s d e s cri b e d i n S e cti o n 7. 5 .


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 7 8 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
T o f a cilit at e s o ur c e d at a v erifi c ati o n a n d r e vi e w, t h e i n v e sti g at or s a n d i n stit uti o n s m u st 
pr o vi d e t h e S p o n s or dir e ct a c c e s s t o a p pli c a bl e s o ur c e d o c u m e nt s a n d r e p ort s f or 
tri al-r el at e d m o nit ori n g, S p o n s or a u dit s, a n d I R B/ E C r e vi e w.  T h e st u d y sit e m u st al s o 
all o w i n s p e cti o n b y a p pli c a bl e h e alt h a ut h oriti e s.
7. 4
U S E O F C O M P U T E RI Z E D S Y S T E M S
W h e n cli ni c al o b s er v ati o n s ar e e nt er e d dir e ctl y i nt o a st u d y sit e’ s c o m p ut eri z e d m e di c al 
r e c or d s y st e m (i. e., i n li e u of ori gi n al h ar d c o p y r e c or d s), t h e el e ctr o ni c r e c or d c a n s er v e 
a s t h e s o ur c e d o c u m e nt if t h e s y st e m h a s b e e n v ali d at e d i n a c c or d a n c e wit h h e alt h 
a ut h orit y r e q uir e m e nt s p ert ai ni n g t o c o m p ut eri z e d s y st e m s u s e d i n cli ni c al r e s e ar c h.  
A n a c c e pt a bl e c o m p ut eri z e d d at a c oll e cti o n s y st e m all o w s pr e s er v ati o n of t h e ori gi n al 
e ntr y of d at a.  If ori gi n al d at a ar e m o difi e d, t h e s y st e m s h o ul d m ai nt ai n a vi e w a bl e a u dit 
tr ail t h at s h o w s t h e ori gi n al d at a a s w ell a s t h e r e a s o n f or t h e c h a n g e, n a m e of t h e 
p er s o n m a ki n g t h e c h a n g e, a n d d at e of t h e c h a n g e.
7. 5
R E T E N TI O N O F R E C O R D S
R e c or d s a n d d o c u m e nt s p ert ai ni n g t o t h e c o n d u ct of t hi s st u d y a n d t h e di stri b uti o n of 
I MP, i n cl u di n g e C R F s, p a p er P R O d at a (if a p pli c a bl e), I nf or m e d C o n s e nt F or m s, 
l a b or at or y t e st r e s ult s, a n d m e di c ati o n i n v e nt or y r e c or d s, m u st b e r et ai n e d b y t h e 
Pri n ci p al I n v e sti g at or f or 1 5 y e ar s aft er c o m pl eti o n or di s c o nti n u a ti o n of t h e st u d y or f or 
t h e l e n gt h of ti m e r e q uir e d b y r el e v a nt n ati o n al or l o c al h e alt h a ut h oriti e s, w hi c h e v er i s 
l o n g er.  Aft er t h at p eri o d of ti m e, t h e d o c u m e nt s m a y b e d e str o y e d, s u bj e ct t o l o c al 
r e g ul ati o n s.  
N o r e c or d s m a y b e di s p o s e d of wit h o ut t h e writt e n a p pr o v al of t h e S p o n s or.  W ritt e n 
n otifi c ati o n s h o ul d b e pr o vi d e d t o t h e S p o n s or pri or t o tr a n sf erri n g a n y r e c or d s t o 
a n ot h er p art y or m o vi n g t h e m t o a n ot h er l o c ati o n.
R o c h e will r et ai n st u d y d at a f or 2 5 y e ar s aft er t h e fi n al Cli ni c al St u d y R e p ort h a s b e e n 
c o m pl et e d or f or t h e l e n gt h of ti m e r e q uir e d b y r el e v a nt n ati o n al or l o c al h e alt h 
a ut h oriti e s, w hi c h e v er i s l o n g er.
8.
E T HI C A L C O N SI D E R A TI O N S
8. 1
C O M P LI A N C E WI T H L A W S
A N D R E G U L A TI O N S
T hi s st u d y will b e c o n d u ct e d i n f ull c o nf or m a n c e wit h t h e I C H E 6 g ui d eli n e f or G o o d 
Cli ni c al Pr a cti c e a n d t h e pri n ci pl e s of t h e D e cl ar ati o n of H el si n ki, or t h e a p pli c a bl e l a w s 
a n d r e g ul ati o n s of t h e c o u ntr y i n w hi c h t h e r e s e ar c h i s c o n d u ct e d, w hi c h e v er aff or d s t h e 
gr e at er pr ot e cti o n t o t h e i n di vi d u al.  T h e st u d y will c o m pl y wit h t h e r e q uir e m e nt s of t h e 
I C H E 2 A g ui d eli n e ( Cli ni c al S af et y D at a M a n a g e m e nt:  D efi niti o n s a n d St a n d ar d s f or 
E x p e dit e d R e p orti n g).  St u di e s c o n d u ct e d i n t h e U nit e d St at e s or u n d er a U. S. 
I n v e sti g ati o n al N e w Dr u g (I N D) A p pli c ati o n will c o m pl y wit h U. S. F D A r e g ul ati o n s a n d 
a p pli c a bl e l o c al, st at e, a n d f e d er al l a w s.  St u di e s c o n d u ct e d i n t h e E ur o p e a n U ni o n or 


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 7 9 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
E ur o p e a n E c o n o mi c Ar e a will c o m pl y wit h t h e E. U. Cli ni c al Tri al Dir e cti v e ( 2 0 0 1/ 2 0/ E C) 
a n d a p pli c a bl e l o c al, r e gi o n al, a n d n ati o n al l a w s.
8. 2
I N F O R ME D C O N S E N T
T h e S p o n s or’ s s a m pl e I nf or m e d C o n s e nt F or m ( a n d a n cill ar y s a m pl e I nf or m e d C o n s e nt 
F or m s s u c h a s a C hil d’ s I nf or m e d A s s e nt F or m, if a p pli c a bl e) will b e pr o vi d e d t o e a c h 
sit e.  If a p pli c a bl e, it will b e pr o vi d e d i n a c ertifi e d tr a n sl ati o n of t h e l o c al l a n g u a g e.  T h e 
S p o n s or or it s d e si g n e e m u st r e vi e w a n d a p pr o v e a n y pr o p o s e d d e vi ati o n s fr o m t h e 
S p o n s or' s s a m pl e I nf or m e d C o n s e nt F or m s or a n y alt er n at e c o n s e nt f or m s pr o p o s e d b y 
t h e sit e ( c oll e cti v el y, t h e " C o n s e nt F or m s") b ef or e I R B/ E C s u b mi s si o n.  T h e fi n al 
I R B/ E Ca p pr o v e d C o n s e nt F or m s m u st b e pr o vi d e d t o t h e S p o n s or f or h e alt h a ut h orit y 
s u b mi s si o n p ur p o s e s a c c or di n g t o l o c al r e q uir e m e nt s.
If a p pli c a bl e, t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m will c o nt ai n s e p ar at e s e cti o n s f or a n y o pti o n al 
pr o c e d ur e s.  T h e i n v e sti g at or or a ut h ori z e d d e si g n e e will e x pl ai n t o e a c h p ati e nt t h e 
o bj e cti v e s, m et h o d s, a n d p ot e nti al ri s k s a s s o ci at e d wit h e a c h o pti o n al pr o c e d ur e.  
P ati e nt s will b e t ol d t h at t h e y ar e fr e e t o r ef u s e t o p arti ci p at e a n d m a y wit h dr a w t h eir 
c o n s e nt at a n y ti m e f or a n y r e a s o n.  A s e p ar at e, s p e cifi c si g n at ur e will b e r e q uir e d t o 
d o c u m e nt a p ati e nt' s a gr e e m e nt t o p arti ci p at e i n o pti o n al pr o c e d ur e s.  P ati e nt s w h o 
d e cli n e t o p arti ci p at e will n ot pr o vi d e a s e p ar at e si g n at ur e.
T h e C o n s e nt F or m s m u st b e si g n e d a n d d at e d b y t h e p ati e nt or t h e p ati e nt’ s l e g all y 
a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e b ef or e hi s or h er p arti ci p ati o n i n t h e st u d y.  T h e c a s e hi st or y or 
cli ni c al r e c or d s f or e a c h p ati e nt s h all d o c u m e nt t h e i nf or m e d c o n s e nt pr o c e s s a n d t h at 
writt e n i nf or m e d c o n s e nt w a s o bt ai n e d pri or t o p arti ci p ati o n i n t h e st u d y.
T h e C o n s e nt F or m s s h o ul d b e r e vi s e d w h e n e v er t h er e ar e c h a n g e s t o st u d y pr o c e d ur e s 
or w h e n n e w i nf or m ati o n b e c o m e s a v ail a bl e t h at m a y aff e ct t h e willi n g n e s s of t h e p ati e nt 
t o p arti ci p at e.  T h e fi n al r e vi s e d I R B/ E C- ap pr o v e d C o n s e nt F or m s m u st b e pr o vi d e d t o 
t h e S p o n s or f or h e alt h a ut h orit y s u b mi s si o n p ur p o s e s.
P ati e nt s m u st b e r e -c o n s e nt e d t o t h e m o st c urr e nt v er si o n of t h e C o n s e nt F or m s ( or t o a 
si g nifi c a nt n e w i nf or m ati o n/fi n di n g s a d d e n d u m i n a c c or d a n c e wit h a p pli c a bl e l a w s a n d 
I R B/ E C p oli c y) d uri n g t h eir p arti ci p ati o n i n t h e st u d y.  F or a n y u p d at e d or r e vi s e d 
C o n s e nt F or m s, t h e c a s e hi st or y or cli ni c al r e c or d s f or e a c h p ati e nt s h all d o c u m e nt t h e 
i nf or m e d c o n s e nt pr o c e s s a n d t h at writt e n i nf or m e d c o n s e nt w a s o bt ai n e d u si n g t h e 
u p d at e d/r e vi s e d C o n s e nt F or m s f or c o nti n u e d p arti ci p ati o n i n t h e st u d y.
A c o p y of e a c h si g n e d C o n s e nt F or m m u st b e pr o vi d e d t o t h e p ati e nt or t h e p ati e nt’ s 
l e g all y a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e.  All si g n e d a n d d at e d C o n s e nt F or m s m u st r e m ai n i n 
e a c h p ati e nt’ s st u d y fil e or i n t h e sit e fil e a n d m u st b e a v ail a bl e f or v erifi c ati o n b y st u d y 
m o nit or s at a n y ti m e.


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 8 0 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
F or sit e s i n t h e U nit e d St at e s, e a c h C o n s e nt F or m m a y al s o i n cl u d e p ati e nt a ut h ori z ati o n 
t o all o w u s e a n d di s cl o s ur e of p er s o n al h e alt h i nf or m ati o n i n c o m pli a n c e wit h t h e U. S. 
H e alt h I n s ur a n c e P ort a bilit y a n d A c c o u nt a bilit y A ct ( HI P A A) of 1 9 9 6.  If t h e sit e utili z e s a 
s e p ar at e A ut h ori z ati o n F or m f or p ati e nt a ut h ori z ati o n f or u s e a n d di s cl o s ur e of p er s o n al 
h e alt h i nf or m ati o n u n d er t h e HI P A A r e g ul a ti o n s, t h e r e vi e w, a p pr o v al, a n d ot h er 
pr o c e s s e s o utli n e d a b o v e a p pl y e x c e pt t h at I R B r e vi e w a n d a p pr o v al m a y n ot b e 
r e q uir e d p er st u d y sit e p oli ci e s.
8. 3
I N S TI T U TI O N AL R E VI E W B O A R D O R E T HI C S C O M MI T T E E
T hi s pr ot o c ol, t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m s, a n y i nf or m ati o n t o b e gi v e n t o t h e p ati e nt, 
a n d r el e v a nt s u p p orti n g i nf or m ati o n m u st b e s u b mitt e d t o t h e I R B/ E C b y t h e Pri n ci p al 
I n v e sti g at or a n d r e vi e w e d a n d a p pr o v e d b y t h e I R B/ E C b ef or e t h e st u d y i s i niti at e d.  
I n a d diti o n, a n y p ati e nt r e cr uit m e nt m at eri al s m u st b e a p pr o v e d b y t h e I R B/ E C. 
T h e Pri n ci p al I n v e sti g at or i s r e s p o n si bl e f or pr o vi di n g writt e n s u m m ari e s of t h e st at u s of 
t h e st u d y t o t h e I R B/ E C a n n u all y or m or e fr e q u e ntl y i n a c c or d a n c e wit h t h e 
r e q uir e m e nt s, p oli ci e s, a n d pr o c e d ur e s e st a bli s h e d b y t h e I R B/ E C.  I n v e sti g at or s ar e 
al s o r e s p o n si bl e f or pr o m ptl y i nf or mi n g t h e I R B/ E C of a n y pr ot o c ol a m e n d m e nt s ( s e e 
S e cti o n 9. 6 ).
I n a d diti o n t o t h e r e q uir e m e nt s f or r e p orti n g all a d v er s e e v e nt s t o t h e S p o n s or, 
i n v e sti g at or s m u st c o m pl y wit h r e q uir e m e nt s f or r e p orti n g s eri o u s a d v er s e e v e nt s t o t h e 
l o c al h e alt h a ut h orit y a n d I R B/ E C.  I n v e sti g at or s m a y r e c ei v e writt e n I N D s af et y r e p ort s 
or ot h er s af et y -rel at e d c o m m u ni c ati o n s fr o m t h e S p o n s or.  I n v e sti g at or s ar e r e s p o n si bl e 
f or e n s uri n g t h at s u c h r e p ort s ar e r e vi e w e d a n d pr o c e s s e d i n a c c or d a n c e wit h h e alt h 
a ut h orit y r e q uir e m e nt s a n d t h e p oli ci e s a n d pr o c e d ur e s e st a bli s h e d b y t h eir I R B/ E C, a n d 
ar c hi v e d i n t h e sit e’ s st u d y fil e. 
8. 4
C O N FI D E N TI A LI T Y
T h e S p o n s or m ai nt ai n s c o nfi d e nti alit y st a n d ar d s b y c o di n g e a c h p ati e nt e nr oll e d i n t h e 
st u d y t hr o u g h a s si g n m e nt of a u ni q u e p ati e nt i d e ntifi c ati o n n u m b er.  T hi s m e a n s t h at 
p ati e nt n a m e s ar e n ot i n cl u d e d i n d at a s et s t h at ar e tr a n s mitt e d t o a n y S p o n s or l o c ati o n.
P ati e nt m e di c al i nf or m ati o n o bt ai n e d b y t hi s st u d y i s c o nfi d e nti al a n d m a y b e di s cl o s e d 
t o t hir d p arti e s o nl y a s p er mitt e d b y t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m ( or s e p ar at e 
a ut h ori z ati o n f or u s e a n d di s cl o s ur e of p er s o n al h e alt h i nf or m ati o n) si g n e d b y t h e 
p ati e nt, u nl e s s p er mitt e d or r e q uir e d b y l a w.
M e di c al i nf or m ati o n m a y b e gi v e n t o a p ati e nt’ s p er s o n al p h y si ci a n or ot h er a p pr o pri at e 
m e di c al p er s o n n el r e s p o n si bl e f or t h e p ati e nt’ s w elf ar e, f or tr e at m e nt p ur p o s e s.
Gi v e n t h e c o m pl e xit y a n d e x pl or at or y n at ur e of e x pl or at or y bi o m ar k er a n al y s e s, d at a 
d eri v e d fr o m t h e s e a n al y s e s will g e n er all y n ot b e pr o vi d e d t o st u d y i n v e sti g at or s or 
p ati e nt s u nl e s s r e q uir e d b y l a w.  T h e a g gr e g at e r e s ult s of a n y c o n d u ct e d r e s e ar c h will 


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 8 1 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
b e a v ail a bl e i n a c c or d a n c e wit h t h e eff e cti v e R o c h e p oli c y o n st u d y  d at a p u bli c ati o n 
( s e e S e cti o n 9. 5 ).
D at a g e n er at e d b y t hi s st u d y m u st b e a v ail a bl e f or i n s p e cti o n u p o n r e q u e st b y 
r e pr e s e nt ati v e s of n ati o n al a n d l o c al h e alt h a ut h oriti e s, S p o n s or m o nit or s, 
r e pr e s e nt ati v e s, a n d c oll a b or at or s, a n d t h e I R B/ E C f or e a c h st u d y sit e, a s a p pr o pri at e.
St u d y d at a, w hi c h m a y i n cl u d e d at a o n g er mli n e m ut ati o n s, m a y b e s u b mitt e d t o 
g o v er n m e nt or ot h er h e alt h r e s e ar c h d at a b a s e s or s h ar e d wit h r e s e ar c h er s, g o v er n m e nt 
a g e n ci e s, c o m p a ni e s, or ot h er gr o u p s t h at ar e n ot p arti ci p ati n g i n t hi s st u d y.  T h e s e d at a 
m a y b e c o m bi n e d wit h or li n k e d t o ot h er d at a a n d u s e d f or r e s e ar c h p ur p o s e s, t o 
a d v a n c e s ci e n c e a n d p u bli c h e alt h, or f or a n al y si s, d e v el o p m e nt, a n d c o m m er ci ali z ati o n 
of  pr o d u ct s t o tr e at a n d di a g n o s e di s e a s e.  I n a d diti o n, r e d a ct e d cli ni c al st u d y r e p ort s 
a n d ot h er s u m m ar y r e p ort s will b e pr o vi d e d u p o n r e q u e st.
8. 5
FI N A N CI A L DI S C L O S U R E
I n v e sti g at or s will pr o vi d e t h e S p o n s or wit h s uffi ci e nt, a c c ur at e fi n a n ci al i nf or m ati o n i n 
a c c or d a n c e wit h l o c al r e g ul ati o n s t o all o w t h e S p o n s or t o s u b mit c o m pl et e a n d a c c ur at e 
fi n a n ci al c ertifi c ati o n or di s cl o s ur e st at e m e nt s to t h e a p pr o pri at e h e alt h a ut h oriti e s.  
I n v e sti g at or s ar e r e s p o n si bl e f or pr o vi di n g i nf or m ati o n o n fi n a n ci al i nt er e st s d uri n g t h e 
c o ur s e of t h e st u d y a n d f or 1 y e ar aft er c o m pl eti o n of t h e st u d y ( s e e d efi niti o n of e n d of 
st u d y i n S e cti o n 3. 2 ).
9.
S T U D Y D O C U M E N T A TI O N, M O NI T O RI N G, A N D 
A D MI NI S T R A TI O N
9. 1
S T U D Y D O C U M E N T A TI O N
T h e i n v e sti g at or m u st m ai nt ai n a d e q u at e a n d a c c ur at e r e c or d s t o e n a bl e t h e c o n d u ct of 
t h e st u d y t o b e f ull y d o c u m e nt e d, i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, t h e pr ot o c ol, pr ot o c ol 
a m e n d m e nt s, I nf or m e d C o n s e nt F or m s, a n d d o c u m e nt ati o n of I R B/ E C a n d 
g o v er n m e nt al a p pr o v al.  I n a d diti o n, at t h e e n d of t h e st u d y, t h e i n v e sti g at or will r e c ei v e 
t h e p ati e nt d at a, i n cl u di n g a n a u dit tr ail c o nt ai ni n g a c o m pl et e r e c or d of all c h a n g e s t o 
d at a.
9. 2
P R O T O C O L D E VI A TI O N S
T h e i n v e sti g at or s h o ul d d o c u m e nt a n d e x pl ai n a n y pr ot o c ol d e vi ati o n s.
T h e i n v e sti g at or 
s h o ul d pr o m ptl y r e p ort a n y d e vi ati o n s t h at mi g ht h a v e a n i m p a ct o n p ati e nt s af et y a n d 
d at a i nt e grit y t o t h e S p o n s or a n d t o t h e I R B/ E C i n a c c or d a n c e wit h e st a bli s h e d I R B/ E C 
p oli ci e s a n d pr o c e d ur e s.  T h e S p o n s or will r e vi e w all pr ot o c ol d e vi ati o n s a n d a s s e s s 
w h et h er a n y r e pr e s e nt a s eri o u s br e a c h of G o o d C li ni c al Pr a cti c e g ui d eli n e s a n d r e q uir e 
r e p orti n g t o h e alt h a ut h oriti e s.  A s p er t h e S p o n s or' s st a n d ar d o p er ati n g pr o c e d ur e s, 
pr o s p e cti v e r e q u e st s t o d e vi at e fr o m t h e pr ot o c ol, i n cl u di n g r e q u e st s t o w ai v e pr ot o c ol 
eli gi bilit y crit eri a, ar e n ot all o w e d.


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 8 2 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
9. 3
SI T E I N S P E C TI O N S
Sit e vi sit s will b e c o n d u ct e d b y t h e S p o n s or or a n a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e f or 
i n s p e cti o n of st u d y d at a, p ati e nt s' m e di c al r e c or d s, a n d e C R F s.  T h e i n v e sti g at or will 
p er mit n ati o n al a n d l o c al h e alt h a ut h oriti e s; S p o n s or m o nit or s, r e pr e s e nt a ti v e s, a n d 
c oll a b or at or s; a n d t h e I R B s/ E C s t o i n s p e ct f a ciliti e s a n d r e c or d s r el e v a nt t o t hi s st u d y.
9. 4
A D MI NI S T R A TI V E S T R U C T U R E
T hi s tri al will b e s p o n s or e d a n d m a n a g e d b y F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  T h e S p o n s or 
will pr o vi d e cli ni c al o p er ati o n s m a n a g e m e nt, d a t a m a n a g e m e nt, a n d m e di c al m o nit ori n g.
A p pr o xi m at el y 4 0 sit e s gl o b all y will p arti ci p at e t o e nr oll a p pr o xi m at el y 1 1 0 1 6 0 p ati e nt s.  
E nr oll m e nt will o c c ur t hr o u g h a n I x R S.  
C e ntr al f a ciliti e s will b e u s e d f or c ert ai n st u d y a s s e s s m e nt s t hr o u g h o ut t h e st u d y 
(e. g., s p e cifi e d l a b or at or y t e st s, bi o m ar k er a n d P K a n al y s e s), a s s p e cifi e d i n S e cti o n 4. 5 .  
A c cr e dit e d l o c al l a b or at ori e s will b e u s e d f or r o uti n e m o nit ori n g; l o c al l a b or at or y r a n g e s 
will b e c oll e ct e d.
A n I M C will b e e m pl o y e d t o m o nit or a n d e v al u at e p ati e nt s af et y d uri n g t h e P h a s e I b 
p orti o n of t h e st u d y, a n d a n i D M C d uri n g t h e P h a s e II p orti o n of t h e st u d y.  T u m or 
r e s p o n s e will b e ev al u at e d b y a n I R C d uri n g t h e P h a s e II p orti o n of t h e st u d y.
9. 5
P U B LI C A TI O N O F D A T A  A N D P R O T E C TI O N O F T R A D E 
S E C R E T S
R e g ar dl e s s of t h e o ut c o m e of a tri al, t h e S p o n s or i s d e di c at e d t o o p e nl y pr o vi di n g 
i nf or m ati o n o n t h e tri al t o h e alt h c ar e pr of e s si o n al s a n d t o t h e p u bli c, at s ci e ntifi c 
c o n gr e s s e s, i n cli ni c al tri al r e gi stri e s, a n d i n p e er -r e vi e w e d j o ur n al s. T h e S p o n s or will 
c o m pl y wit h all r e q uir e m e nt s f or p u bli c ati o n of st u d y r e s ult s.  St u d y d at a m a y b e s h ar e d 
wit h ot h er s w h o ar e n ot p arti ci p ati n g i n t hi s st u d y ( s e e S e cti o n 8. 4 f or d et ail s), a n d 
r e d a ct e d Cli ni c al St u d y R e p ort s a n d ot h er s u m m ar y r e p ort s will b e m a d e a v ail a bl e u p o n 
r e q u e st, pro vi d e d t h e r e q uir e m e nt s of R o c h e' s gl o b al p oli c y o n d at a s h ari n g h a v e b e e n 
m et.  F or m or e i nf or m ati o n, r ef er t o t h e R o c h e Gl o b al P oli c y o n S h ari n g of Cli ni c al Tri al s 
D at a at t h e f oll o wi n g w e b sit e:
w w w.r o c h e. c o m/r o c h e _ gl o b al _ p oli c y _ o n _ s h ari n g _ of _ cli ni c al _ s t u d y _i nf or m ati o n. p df
T h e r e s ult s of t hi s st u d y m a y b e p u bli s h e d or pr e s e nt e d at s ci e ntifi c c o n gr e s s e s.  F or all 
cli ni c al tri al s i n p ati e nt s i n v ol vi n g a n I M P f or w hi c h a m ar k eti n g a ut h ori z ati o n a p pli c ati o n 
h a s b e e n fil e d or a p pr o v e d i n a n y c o u ntr y, t h e S p o n s or ai m s t o s u b mit a j o ur n al 
m a n u s cri pt r e p orti n g pri m ar y cli ni c al tri al r e s ult s wit hi n 6 m o nt h s aft er t h e a v ail a bilit y of 
t h e r e s p e cti v e Cli ni c al St u d y R e p ort.  I n a d diti o n, f or all cli ni c al tri al s i n p ati e nt s i n v ol vi n g 
a n I M P f or w hi c h a m ar k eti n g a ut h or i z ati o n a p pli c ati o n h a s b e e n fil e d or a p pr o v e d i n a n y 
c o u ntr y, t h e S p o n s or ai m s t o p u bli s h r e s ult s fr o m a n al y s e s of a d diti o n al e n d p oi nt s a n d 
e x pl or at or y d at a t h at ar e cli ni c all y m e a ni n gf ul a n d st ati sti c all y s o u n d.


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 8 3 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
T h e i n v e sti g at or m u st a gr e e t o s u b mit all m a n u s cri pt s or a b str a ct s t o t h e S p o n s or pri or 
t o s u b mi s si o n f or p u bli c ati o n or pr e s e nt ati o n.  T hi s all o w s t h e S p o n s or t o pr ot e ct 
pr o pri et ar y i nf or m ati o n a n d t o pr o vi d e c o m m e nt s b a s e d o n i nf or m ati o n fr o m ot h er 
st u di e s t h at m a y n ot y et b e a v ail a bl e t o t h e i n v e sti g at or.
I n a c c or d a n c e wit h st a n d ar d e dit ori al a n d et hi c al pr a cti c e, t h e S p o n s or will g e n er all y 
s u p p ort p u bli c ati o n of m ulti c e nt er tri al s o nl y i n t h eir e ntir et y a n d n ot a s i n di vi d u al c e nt er 
d at a.  I n t hi s c a s e, a c o or di n ati n g i n v e sti g at or will b e d e si g n at e d b y m ut u al a gr e e m e nt.
A ut h or s hi p will b e d et er mi n e d b y m ut u al a gr e e m e nt a n d i n li n e wit h I nt er n ati o n al 
C o m mitt e e of M e di c al J o ur n al E dit or s a ut h or s hi p r e q uir e m e nt s.  A n y f or m al p u bli c ati o n 
of  t h e st u d y i n w hi c h c o ntri b uti o n of S p o n s or p er s o n n el e x c e e d ed t h at of c o n v e nti o n al 
m o nit ori n g will b e c o n si d er e d a s a j oi nt p u bli c ati o n b y t h e i n v e sti g at or a n d t h e 
a p pr o pri at e S p o n s or p er s o n n el.
A n y i n v e nti o n s a n d r e s ulti n g p at e nt s, i m pr o v e m e nt s, a n d/ or k n o w -h o w ori gi n ati n g fr o m 
t h e u s e of d at a fr o m t hi s st u d y will b e c o m e a n d r e m ai n t h e e x cl u si v e a n d u n b ur d e n e d 
pr o p ert y of t h e S p o n s or, e x c e pt w h er e a gr e e d ot h er wi s e.
9. 6
P R O T O C O L A M E N D M E N T S
A n y pr ot o c ol a m e n d m e nt s will b e pr e p ar e d b y t h e S p o n s or.  Pr ot o c ol a m e n d m e nt s will 
b e s u b mitt e d t o t h e I R B/ E C a n d t o r e g ul at or y a ut h oriti e s i n a c c or d a n c e wit h l o c al 
r e g ul at or y r e q uir e m e nt s.
A p pr o v al m u st b e o bt ai n e d fr o m t h e I R B/ E C a n d r e g ul at or y a ut h oriti e s ( a s l o c all y 
r e q uir e d) b ef or e i m pl e m e nt ati o n of a n y c h a n g e s, e x c e pt f or c h a n g e s n e c e s s ar y t o 
eli mi n at e a n i m m e di at e h a z ar d t o p ati e nt s or c h a n g e s t h at i n v ol v e l o gi sti c al or 
a d mi ni str ati v e a s p e ct s o nl y ( e. g., c h a n g e i n M e di c al M o nit or or c o nt a ct i nf or m ati o n).


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 8 4 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
1 0.
R E F E R E N C E S
A ar o n s o n N K, A h m e d z ai S, B er g m a n B, et al. T h e E ur o p e a n Or g a ni z ati o n f or R e s e ar c h 
a n d Tr e at m e nt of C a n c er Q L Q -C 3 0: a q u alit y -of -lif e i n str u m e nt f or u s e i n 
i nt er n ati o n al cli ni c al tri al s i n o n c ol o g y. J N atl C a n c er I n st 1 9 9 3; 8 5: 3 6 57 6.
A gr e sti A. C at e g ori c al d at a a n al y si s. 2 n d e diti o n. N e w Y or k: Wi l e y, 2 0 0 2.
A m eri c a n C a n c er S o ci et y.:  K e y st ati sti c s f or c hr o ni c l y m p h o c yti c l e u k e mi a [r e s o ur c e o n 
t h e I nt er n et]. 2 0 1 8 [ cit e d 3 0 M ar c h 2 0 1 8].  A v ail a bl e fr o m:  
htt p:// w w w. c a n c er. or g/ c a n c er/l e u k e mi a -
c hr o ni cl y m p h o c yti c cll/ d et ail e d g ui d e/l e u k e mi a -c hr o ni c -l y m p h o c yti c-k e y -st ati sti c s.
Ar mit a g e J O, W ei s e n b ur g er D D. N e w a p pr o a c h t o cl a s sif y i n g n o nH o d g ki n' s 
l y m p h o m a s: cli ni c al f e at ur e s of t h e m aj or hi st ol o gi c s u bt y p e s. N o nH o d g ki n' s 
L y m p h o m a Cl a s sifi c ati o n Pr oj e ct. J Cli n O n c ol 1 9 9 8; 1 6: 2 7 8 0 9 5.
At w ell S, Ri d g w a y J B, W ell s J A, et al. St a bl e h et er o di m er s fr o m r e m o d eli n g t h e d o m ai n 
i nt erf a c e of a h o m o di m er u si n g a p h a g e di s pl a y li br ar y. J M ol Bi ol 1 9 9 7; 2 7 0: 2 63 5.
B ar g o u R, L e o E, Z u g m ai er G, et al. T u m or r e gr e s si o n i n c a n c er p ati e nt s b y v er y l o w 
d o s e s of a T -c ell -e n g a gi n g a nti b o d y. S ci e n c e 2 0 0 8; 3 2 1: 9 7 4 7.
Bli n c yt o ( bli n at u m o m a b) F D A Dr u g A p pr o val P a c k a g e, A m g e n I n c. 2 0 1 4 [ u p d at e d 
N o v e m b er 2 0 1 7; cit e d 1 2 M a y 2 0 1 7]. A v ail a bl e fr o m: 
htt p s:// w w w. a c c e s s d at a.f d a. g o v/ s cri pt s/ c d er/ d af/i n d e x. cf m ? e v e nt = B a si c S e ar c h. pr o
c e s s.
Bli n c yt o U. S. P a c k a g e I n s ert, A m g e n I n c.  2 0 1 4 [ u p d at e d M ar c h 2 0 1 8; cit e d 2 7 
F e br u ar y 2 0 1 8]. A v ail a bl e fr o m:  
htt p:// pi. a m g e n. c o m/ ~/ m e di a/ a m g e n/r e p o sit or y sit e s/ pi -a m g e n -
c o m/ bli n c yt o/ bli n c yt o _ pi _ h c p _ e n gli s h. a s h x. 
Br o o k m e y er R, Cr o wl e y J. A c o nfi d e n c e i nt er v al f or t h e m e di a n s ur vi v al ti m e. 
Bi o m etri c s 1 9 8 2; 3 8: 2 9 4 1.
C air o M S, C oiffi er B, R eit er A, et al. o n b e h alf of t h e T L S E x p ert P a n el. 
R e c o m m e n d ati o n s f or t h e e v al u ati o n of ri s k a n d pr o p h yl a xi s of t u m o ur l y si s 
s y n dr o m e ( T L S) i n a d ult s a n d c hil dr e n wit h m ali g n a nt di s e a s e s: a n e x p ert T L S 
p a n el c o n s e n s u s. Br J H a e m at ol 2 0 1 0; 1 4 9: 5 7 8 8 6.
C ar s o n K R, E v e n s A M, Ri c h e y E A, et al. Pr o gr e s si v e m ultif o c al l e u k o e n c e p h al o p at h y 
af t er rit u xi m a b t h er a p y i n HI V-n e g ati v e p ati e nt s: a r e p ort of 5 7 c a s e s fr o m t h e 
R e s e ar c h o n A d v er s e Dr u g E v e nt s a n d R e p ort s pr oj e ct. Bl o o d 2 0 0 9; 1 1 3: 4 8 3 4 4 0.
C art er G C, Li e p a A M, Z i m m er m a n n A H, et al. V ali d ati o n of t h e F u n cti o n al A s s e s s m e nt 
of  C a n c er T h er a p y– L y m p h o m a ( F A C T -L Y M) i n p ati e nt s wit h r el a p s e d/r efr a ct or y 
m a ntl e c ell l y m p h o m a.
Bl o o d 2 0 0 8; 1 1 2: 2 3 7 6.
C h a g a nti S, Illi d g e T, B arri n gt o n S, et al. G ui d eli n e s f or t h e m a n a g e m e nt of diff u s e l ar g e 
B- c ell l y m p h o m a. Br J H a e m at ol 2 0 1 6; 1 7 4: 4 3 5 6.


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 8 5 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
C h a p u y B, St e w art C, D u nf or d A J, et al. M ol e c ul ar s u bt y p e s of diff u s e l ar g e B c ell 
l y m p h o m a ar e a s s o ci at e d wit h di sti n ct p at h o g e ni c m e c h a ni s m s a n d o ut c o m e s. 
N at M e d 2 0 1 8; 2 4: 6 7 9 9 0.
C h e n F, T e a c h e y D T, P e q ui g n ot E, et al. M e a s uri n g I L -6 a n d sI L -6 R i n s er u m fr o m 
p ati e nt s tr e at e d wit h t o cili z u m a b a n d/ or silt u xi m a b f oll o wi n g C A R T c ell t h er a p y. 
J I m m u n ol M et h o d s 2 0 1 6; 4 3 4:1 8.
C h e n Y, S a mi n e ni D, M u k a d a m S, et al. P h y si ol o gi c all y b a s e d p h ar m a c o ki n eti c 
m o d eli n g a s a t o ol t o pr e di ct dr u g i nt er a cti o n s f or
a nti b o d y -dr u g c o nj u g at e s. 
Cli n P h ar m a c o ki n et 2 0 1 5; 5 4: 8 1 9 3.
C h e s o n B D, Fi s h er RI, B arri n gt o n S F, et al. R e c o m m e n d ati o n s f or i niti al e v al u ati o n, 
st a gi n g a n d r e s p o n s e a s s e s s m e nt of H o d g ki n a n d n o n -H o d g ki n l y m p h o m a: t h e 
L u g a n o cl a s sifi c ati o n. J Cli n O n c ol 2 0 1 4; 3 2: 1 9.
C h e s o n B D, Pfi st n er B, J u w ei d M E, et al. R e vi s e d r e s p o n s e crit eri a f or m ali g n a nt 
l y m p h o m a. J Cli n O n c ol 2 0 0 7; 2 5: 5 7 98 6.
Cl o p p er C, P e ar s o n E S. T h e u s e of c o nfi d e n c e or fi d u ci al li mit s ill u str at e d i n t h e c a s e of
t h e bi n o mi al. Bi o m etri k a 1 9 3 4; 2 6: 4 0 41 3.
C oiffi er B, Alt m a n A, P ui C H, et al. G ui d eli n e s f or t h e m a n a g e m e nt of p e di atri c a n d a d ult 
t u m or l y si s s y n dr o m e: a n e vi d e n c e-b a s e d r e vi e w. J Cli n O n c ol 2 0 0 8; 2 6: 2 7 6 7 7 8. 
C oiffi er B, L e p a g e E, Bri èr e J, et al. C H O P c h e m ot h er a p y pl u s rit u xi m a b c o m p ar e d wit h 
C H O P al o n e i n el d erl y p ati e nt s wit h diff u s e l ar g e B -c ell l y m p h o m a. N E n gl J M e d 
2 0 0 2; 3 4 6: 2 3 5 4 2.
C oiffi er B, T hi e bl e m o nt C, V a n D e n N e st e E, et al. L o n g -t er m o ut c o m e of p ati e nt s i n t h e 
L N H -9 8. 5 tri al, t h e fir st r a n d o mi z e d st u d y c o m p ari n g rit u xi m a b -C H O P t o st a n d ar d 
C H O P c h e m ot h er a p y i n D L B C L p ati e nt s: a st u d y b y t h e Gr o u p e d' Et u d e s d e s 
L y m p h o m e s d e l' A d ult e. Bl o o d 2 0 1 0; 1 1 6: 2 0 4 0 5.
C u n ni n g h a m D, H a w k e s E A, J a c k A, et al. Rit u xi m a b pl u s c y cl o p h o s p h a mi d e, 
d o x or u bi ci n, vi n cri sti n e, a n d pr e d ni s ol o n e i n p ati e nt s wit h n e wl y di a g n o s e d diff u s e 
l ar g e B-c ell n o n -H o d g ki n l y m p h o m a: a p h a s e 3 c o m p ari s o n of d o s e i nt e n sifi c ati o n 
wit h 1 4 -d a y v er s u s 2 1 -d a y c y cl e s. L a n c et 2 0 1 3; 3 8 1: 1 8 1 7 2 6.
D a vil a M L, Ri vi er e I, W a n g X, et al. Effi c a c y a n d t o xi cit y m a n a g e m e nt of 1 9 -2 8 z C A R T 
c ell t h er a p y i n B c ell a c ut e l y m p h o bl a sti c l e u k e mi a. S ci Tr a n sl M e d 
2 0 1 4; 6: 2 2 4r a 2 5.
D el ar u e R, Till y H, M o u ni er N, et al. D o s e -d e n s e rit u xi m a b -C H O P c o m p ar e d wit h 
st a n d ar d rit u xi m a b -C H O P i n el d erl y p ati e nt s wit h diff u s e l ar g e B -c ell l y m p h o m a 
(t h e L N H 0 3-6 B st u d y): a r a n d o mi s e d p h a s e 3 tri al. L a n c et O n c ol 2 0 1 3; 1 4: 5 2 5 3 3.
D o e s s e g g er L, B a n h ol z er M L. Cli ni c al d e v el o p m e nt m et h o d ol o g y f or i nf u si o n -r el at e d 
r e a cti o n s wit h m o n o cl o n al a nti b o di e s. Cli n Tr a n sl I m m u n ol o g y 2 0 1 5; 4: e 3 9.


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 8 6 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
D o g g ett R S, W o o d G S, H or ni n g S, et al. T h e i m m u n ol o gi c c h ar a ct eri z ati o n of 9 5 n o d al 
a n d e xtr a n o d al diff u s e l ar g e c ell l y m p h o m a s i n 8 9 p ati e nt s. A m J P at h ol 
1 9 8 4; 1 1 5: 2 4 5 5 2.
D or n a n D, B e n n ett F, C h e n Y, et al. T h er a p e uti c p ot e n ti al of a n a nti-C D 7 9 b 
a nti b o d y dr u g c o nj u g at e, a nti – C D 7 9 b -v c -M M A E, f or t h e tr e at m e nt of n o n -H o d g ki n 
l y m p h o m a. Bl o o d 2 0 0 9; 1 1 4: 2 7 2 19.
D or o ni n a S O, T o ki B E, T or g o v M Y, et al. D e v el o p m e nt of p ot e nt m o n o cl o n al a nti b o d y 
a uri st ati n c o nj u g at e s f or c a n c er t h er a p y. N at Bi ot e c h n ol 2 0 0 3; 2 1: 7 7 8 8 4 .
E d el m a n G M, C u n ni n g h a m B A, G all W E, et al. T h e c o v al e nt str u ct ur e of a n e ntir e 
g a m m a G i m m u n o gl o b uli n m ol e c ul e. Pr o c N atl A c a d S ci U S A 1 9 6 9; 6 3: 7 8 8 5.
Elit e k (r a s b uri c a s e) U. S. P a c k a g e I n s ert, s a n ofi-a v e nti s U. S. L L C. 2 0 0 2 [ u p d at e d 
S e pt e m b er 2 0 1 7; cit e d 1 2 M a y 2 0 1 7]. A v ail a bl e fr o m: 
htt p:// pr o d u ct s. s a n ofi. u s/ elit e k/ elit e k. ht ml. 
F ar d et L, G ali ci er L, L a m b ott e O, et al. D e v el o p m e nt a n d v ali d ati o n of t h e H S c or e, a 
s c or e f or t h e di a g n o si s of r e a cti v e h e m o p h a g o c yti c s y n dr o m e. Ar t hriti s R h e u m at ol 
2 0 1 4; 6 6: 2 6 1 3 2 0 .
F e u gi er P, V a n H o of A, S e b b a n C, et al. L o n g -t er m r e s ult s of t h e R-C H O P st u d y i n t h e 
tr e at m e nt of el d erl y p ati e nt s wit h diff u s e l ar g e B-c ell l y m p h o m a: a st u d y b y t h e 
Gr o u p e d' Et u d e d e s L y m p h o m e s d e l' A d ult e. J Cli n O n c ol 2 0 0 5; 2 3: 4 1 1 7 2 6.
G a z y v a ( o bi n ut u z u m a b) U. S. P a c k a g e I n s ert, G e n e nt e c h I n c. 2 0 1 3 [ u p d at e d N o v e m b er 
2 0 1 7; cit e d 2 7 F e br u ar y 2 0 1 8]. A v ail a bl e fr o m: 
htt p:// w w w. g e n e. c o m/ d o w nl o a d/ p df/ g a z y v a _ pr e s cri bi n g. p df. 
Gi s s el br e c ht C, Gl a s s B, M o u ni er N, et al. S al v a g e r e gi m e n s wit h a ut ol o g o u s 
tr a n s pl a nt ati o n f or r el a p s e d l ar g e B-c ell l y m p h o m a i n t h e rit u xi m a b er a. J Cli n 
O n c ol 2 0 1 0; 2 8: 4 1 8 4 9 0.
Gr u p p S A, K al o s M, B arr ett D, et al. C hi m eri c a nti g e n r e c e pt or – m o difi e d T c ell s f or a c ut e 
l y m p h oi d l e u k e mi a. N e w E n gl J M e d 2 0 1 3;3 6 8: 1 5 0 9 1 8.
H a s h e mi -S a dr a ei N, V ej p o n g s a P, B alj e vi c M, et al. E p st ei n -B arr vir u s -r el at e d 
h e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s: h e m at ol o gi c e m er g e n c y i n t h e criti c al c ar e 
s etti n g. C a s e R e p H e m at ol 2 0 1 5; 2 0 1 5: 4 9 1 5 6 7.
H ej bl u m G, L a m b ott e O, G ali ci er L, et al. A w e b -b a s e d d el p hi st u d y f or eli citi n g h el pf ul 
crit eri a i n t h e p o siti v e di a g n o si s of h e m o p h a g o c yti c s y n dr o m e i n a d ult p ati e nt s. 
P L o S O n e 2 0 1 4; 9: e 9 4 0 2 4.
He nter JI, H or ne A C, Ari c o M, et al. H L H -2 0 0 4: Di a g n osti c a n d t her a pe uti c g ui deli nes 
f or he m o p h a g o c yti c l y m p h o histi o c yt osis. Pe d Bl o o d C a n cer 2 0 0 7; 4 8: 1 2 43 1.
H er d m a n M, G u d e x C, Ll o y d A, et al. D e v el o p m e nt a n d pr eli mi n ar y t e sti n g of t h e n e w 
fi v e-l e v el v er si o n of E Q-5 D ( E Q -5 D -5 L). Q u al Lif e R e s 2 0 1 1; 2 0: 1 7 2 7 3 6.


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 8 7 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
Hi d d e m a n n W , K n e b a M, Dr e yli n g M, et al. Fr o ntli n e t h er a p y wit h rit u xi m a b a d d e d t o t h e 
c o m bi n ati o n of c y cl o p h o s p h a mi d e, d o x or u bi ci n, vi n cri sti n e, a n d pr e d ni s o n e 
( C H O P) si g nifi c a ntl y i m pr o v e s t h e o ut c o m e f or p ati e nt s wit h a d v a n c e d-st a g e 
f olli c ul ar l y m p h o m a c o m p ar e d wit h t h er a p y wit h C H O P al o n e: r es ult s of a 
pr o s p e cti v e r a n d o mi z e d st u d y of t h e G er m a n L o w -Gr a d e L y m p h o m a St u d y Gr o u p. 
Bl o o d 2 0 0 5; 1 0 6: 3 7 2 5 3 2.
Hl u b o c k y F J, W e b st er K, C a s h y J, et al. T h e d e v el o p m e nt a n d v ali d ati o n of a m e a s ur e 
of  h e alt h-r el at e d q u alit y of lif e f or n o n-H o d g ki n’ s l y m p h o m a: t h e F u n cti o n al 
A s s e s s m e nt of C a n c er T h er a p y — L y m p h o m a ( F A C T -L y m). L y m p h o m a 
2 0 1 3; 2 0 1 3: 1 9.
H o w ar d S C, J o n e s D P, P ui C H. T h e t u m or l y si s s y n dr o m e. N e w E n gl J M e d 
2 0 1 1; 3 6 4: 1 8 4 4 5 4.
H u S, X u- M o n ett e Z Y, T z a n k o v A, et al. M Y C/ B C L 2 pr ot ei n c o e x pr e s si o n c o ntri b ut e s t o 
t h e i nf eri or s ur vi v al of a cti v at e d B-c ell s u bt y p e of diff u s e l ar g e B -c ell l y m p h o m a 
a n d d e m o n str at e s hi g h -ri s k g e n e e x pr e s si o n si g n at ur e s: a r e p ort fr o m T h e 
I nt er n ati o n al D L B C L Rit u xi m a b-C H O P C o n s orti u m Pr o gr a m. Bl o o d 
2 0 1 3; 1 2 1: 4 0 2 1 3 1.
H u a n g H Q, Br a d y M F, C ell a D, et al. V ali d ati o n a n d r e d u cti o n of F A C T/ G O G -Nt x 
s u b s c al e f or pl ati n u m/ p a clit a x el -i n d u c e d n e ur ol o gi c s y m pt o m s: a g y n e c ol o gi c 
o n c ol o g y gr o u p st u d y. I nt J G y n e c ol C a n c er 2 0 0 7; 1 7: 3 8 7 9 3.
J a gt a p N, S h ar m a M, R aj e s h G, et al. H e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s 
m a s q u er a di n g a s a c ut e li v er f ail ur e: a si n gl e c e nt er e x p eri e n c e. J Cli n E x p H e p at ol 
2 0 1 7; 7: 1 8 4 9.
J a mil M O, M e ht a A. Diff u s e l ar g e B -c ell l y m p h o m a: pr o g n o sti c m ar k er s a n d t h eir i m p a ct 
o n t h er a p y. E x p ert R e v H e m at ol 2 0 1 6; 9: 4 7 1 7.
J a n s s e n M F, Pi c k ar d A S, G oli c ki D, et al. M e a s ur e m e nt pr o p erti e s of t h e E Q -5 D -5 L 
c o m p ar e d t o t h e E Q -5 D -3 L a cr o s s ei g ht p ati e nt gr o u p s: a m ulti -c o u ntr y st u d y. Q u al 
Lif e R e s 2 0 1 3; 2 2: 1 7 1 7 2 7.
J er k e m a n M, K a a s a S, Hj er m st a d M, et al. H e alt h -r el at e d q u alit y of lif e a n d it s p ot e nti al 
pr o g n o sti c i m pli c ati o n s i n p ati e nt s wit h a g gr e s si v e l y m p h o m a: a N or di c L y m p h o m a 
Gr o u p Tri al. M e d O n c ol 2 0 0 1; 1 8: 8 5 9 4.
J o h n s o n N A, S a v a g e K J, L u d k o v s ki O, et al. L y m p h o m a s wit h c o n c urr e nt B C L 2 a n d 
M Y C tr a n sl o c ati o n s: t h e criti c al f a ct or s a s s o ci at e d wit h s ur vi v al. Bl o o d 
2 0 0 9; 1 1 4: 2 2 7 3 9.
J o h n s o n N A, Sl a c k G W , S a v a g e K J, et al. C o n c urr e nt e x pr e s si o n of M Y C a n d B C L 2 i n 
diff u s e l ar g e B -c ell l y m p h o m a tr e at e d wit h rit u xi m a b pl u s c y cl o p h o s p h a mi d e, 
d o x or u bi ci n, vi n cri sti n e, a n d pr e d ni s o n e. J Cli n O n c ol 2 0 1 2; 3 0: 3 4 5 2 9.
K a b at E A, W u T T, P err y H M, et al. S e q u e n c e s of pr ot ei n s of i m m u n ol o gi c al i nt er e st. 5t h 
e d. NI H P u bli c ati o n N o 9 1 3 2 4 2. B et h e s d a, M ar yl a n d: U. S. D e p art m e nt of H e alt h 
a n d H u m a n S er vi c e s, P u bli c H e alt h S er vi c e, N ati o n al I n stit ut e s of H e alt h, 1 9 9 1.


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 8 8 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
K a pl a n E L, M ei er P. N o n p ar a m etri c e sti m ati o n fr o m i n c o m pl et e o b s er v ati o n s. J A m St at 
A s s o c 1 9 5 8; 5 3: 4 5 7 8 1.
K a n e m a s a Y, S hi m o y a m a T, S a s a ki Y, et al. T h e i m p a ct s of i niti al a n d r el ati v e d o s e 
i nt e n sit y of R-C H O P o n o ut c o m e s of el d erl y p ati e nt s wit h diff u s e l ar g e B-c ell 
l y m p h o m a. L e u k L y m p h o m a 2 0 1 7; 5 8: 7 3 69.
Kl ei n U, G o o s s e n s T, Fi s c h er M, et al. S o m ati c h y p er m ut ati o n i n n or m al a n d 
tr a n sf or m e d h u m a n B c ell s. I m m u n ol R e v 1 9 9 8; 1 6 2: 2 6 18 0. 
Kli n g er M, Br a n dl C, Z u g m ai er G, et al. I m m u n o p h ar m a c ol o gi c r e s p o n s e of p ati e nt s wit h 
B- li n e a g e a c ut e l y m p h o bl a sti c l e u k e mi a t o c o nti n u o u s i nf u si o n of T c ell-e n g a gi n g 
C D 1 9/ C D 3 -bi s p e cifi c Bi T E a nti b o d y bli n at u m o m a b. Bl o o d 2 0 1 2; 1 1 9: 6 2 2 6 3 3.
K o c h e n d erf er J N, D u dl e y M E, F el d m a n S A, et al. B- c ell d e pl eti o n a n d r e mi s si o n s of 
m ali g n a n c y al o n g wit h c yt o ki n e -a s s o ci at e d t o xi cit y i n a cli ni c al tri al of a nti -C D 1 9 
c hi m eri c -a nti g e n -r e c e pt or– tr a n s d u c e d T c ell s. Bl o o d 2 0 1 2; 1 1 9: 2 7 0 92 0.
K o c h e n d erf er J N, D u dl e y M E, K a s si m S H, et al. C h e m ot h er a p y -r efr a ct or y diff u s e l ar g e 
B- c ell l y m p h o m a a n d i n d ol e nt B -c ell m ali g n a n ci e s c a n b e eff e cti v el y tr e at e d wit h 
a ut ol o g o u s T c ell s e x pr e s si n g a n a nti -C D 1 9 c hi m eri c a nti g e n r e c e pt or. J Cli n 
O n c ol 2 0 1 5; 3 3: 5 4 0 9.
K or e n E, S mit h H W,  S h or e s E, et al. R e c o m m e n d ati o n s o n ri s k-b a s e d str at e gi e s f or 
d et e cti o n a n d c h ar a ct eri z ati o n of a nti b o di e s a g ai n st bi ot e c h n ol o g y pr o d u ct s. 
J I m m u n ol M et h o d s 2 0 0 8; 3 3 3: 19.
K urt z D M, Gr e e n M R, Br at m a n S V, et al. N o ni n v a si v e m o nit ori n g of diff u s e l ar g e B -c ell 
l y m p h o m a b y i m m u n o gl o b uli n hi g h-t hr o u g h p ut s e q u e n ci n g. Bl o o d 
2 0 1 5; 1 2 5: 3 6 7 9 8 7.
K w a k L W,  H al p er n J, Ol s h e n R A, et al. Pr o g n o sti c si g nifi c a n c e of a ct u al d o s e i nt e n sit y i n 
diff u s e l ar g e -c ell l y m p h o m a: r e s ult s of a tr e e -str u ct ur e d s ur vi v al a n al y si s. J Cli n 
O n c ol 1 9 9 0; 8: 9 6 3 7 7.
K y mri a h (ti s a g e nl e cl e u c el) U. S. P a c k a g e I n s ert, N o v artis P h ar m a c e uti c al s 
C or p or ati o n. 2 0 1 7 [ u p d at e d A u g u st 2 0 1 7; cit e d 4 A pril 2 0 1 8]. A v ail a bl e fr o m: 
htt p s:// w w w. p h ar m a. u s. n o v arti s. c o m/ sit e s/ w w w. p h ar m a. u s. n o v arti s. c o m/fil e s/ k y mri
a h. p df. 
L a R o s e e P. Tr e at m e nt of h e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s i n a d ult s. H e m at ol o g y 
A m S o c H e m at ol E d u c Pr o gr a m 2 0 1 5; 2 0 1 5: 1 9 0 6.
L e e D W,  G ar d n er R, P ort er D L, et al. C urr e nt c o n c e pt s i n t h e di a g n o si s a n d 
m a n a g e m e nt of c yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e. Bl o o d 2 0 1 4; 1 2 4: 1 8 8 9 5.
L e e D W,  S a nt o m a s s o B D, L o c k e F L et al. A S T C T c o n s e n s u s gr a di n g f or c yt o ki n e 
r el e a s e s y n dr o m e a n d n e ur ol o gi c t o xi cit y a s s o ci at e d wit h i m m u n e eff e ct or c ell s. 
Bi ol Bl o o d M arr o w Tr a n s pl a nt 2 0 1 9; 2 5: 6 2 5 3 8. 
Li m M Y, F e d ori w Y, R a m a n a y a k e H, et al. E p st ei n -B arr vir u s r e a cti v ati o n a n d 
h e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s i n a p ati e nt wit h c hr o ni c l y m p h o c yti c 
l e u k e mi a. L e u k L y m p h o m a 2 0 1 4; 5 5: 2 9 3 84 1.


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 8 9 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
Li n S, Li Y, L o n g J, et al. A c ut e li v er f ail ur e c a u s e d b y h e m o p h a g o c yti c 
l y m p h o hi sti o c yt o si s i n a d ult s: a c a s e r e p ort a n d r e vi e w of t h e lit er at ur e. M e di ci n e 
( B alti m or e) 2 0 1 6; 9 5: e 5 4 3 1.
M a b T h er a
(rit u xi m a b) S u m m ar y of Pr o d u ct C h ar a ct eri sti c s, R o c h e. 2 0 0 9 [ u p d at e d 
F e br u ar y 2 0 1 8; cit e d 1 7 A pril 2 0 1 8]. A v ail a bl e fr o m: 
htt p:// w w w. e m a. e ur o p a. e u/ e m a/i n d e x.j s p ? c url = p a g e s/ m e di ci n e s/ h u m a n/ m e di ci n e s
/ 0 0 0 1 6 5/ h u m a n _ m e d _ 0 0 0 8 9 7.j s p & m url = m e n u s/ m e di ci n es/ m e di ci n e s.j s p & mi d = W
C 0 b 0 1 a c 0 5 8 0 0 1 d 1 2 4.
M a u d e S L, Fr e y N, S h a w P A, et al. C hi m eri c a nti g e n r e c e pt or T c ell s f or s u st ai n e d 
r e mi s si o n s i n l e u k e mi a. N e w E n gl J M e d 2 0 1 4; 3 7 1: 1 5 0 7 1 7.
Mc Cl ai n K L, E c kstei n O. Cli ni c al fe at ures a n d di a g n osis of he m o p h a g o c yti c 
l y mp h o histi o c yt osis [res o ur ce o n t he I nter net]. U pt o D ate 2 0 1 9 [ cite d: 1 6 O ct o ber 
2 0 1 9]. A v ail a ble fr o m: htt ps:// w w w. u pt o d ate. c o m/ c o nte nts/ cli ni c al -fe at ures-a n d -
di a g n osis -of -he m o p h a g oc ytic -l y m p h o histi o c yt osis
N a g or s e n D, K uf er P, B a e u erl e P A, et al. Bli n at u m o m a b:  a hi st ori c al p er s p e cti v e. 
P h ar m a c ol T h er 2 0 1 2; 1 3 6: 3 3 4 4 2.
N ati o n al I n stit ut e s of H e alt h ( NI H). R e c o m bi n a nt D N A A d vi s or y C o m mitt e e ( R A C). 
C yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e aft er T c ell i m m u n ot h er a p y [ vi d e o c a st o n t h e I nt er n et]. 
1 0 J u n e 2 0 1 5 [ cit e d 3 0 J a n u ar y 2 0 1 7]. A v ail a bl e fr o m: 
htt p s:// vi d e o c a st. ni h. g o v/ s u m m ar y. a s p ? Li v e = 1 6 4 2 0 & b h c p = 1. 
N ati o n al C o m pr e h e n si v e C a n c er N et w or k ( N C C N). Pre ve nti o n a n d tr e at m e nt of c a n c er -
r el at e d i nf e cti o n s ( Versi o n 1. 2 0 2 0). [ cit e d M a y 2 0 2 0 ]. A v ail a bl e fr o m: 
htt p s:// w w w. n c c n. or g/ pr of e s si o n al s/ p h y si ci a n _ gl s/ p df/i nfe cti o ns. p df.
[ N C C N] N ati o n al C o m pr e h e n si v e C a n c er N et w or k . N C C N cli ni c al pr a cti c e g ui d eli n e s i n
o n c ol o g y ( N C C N G ui d eli n e s ): B-C ell l y m p h o m a s, v er si o n 2 [r e s o ur c e o n t h e 
I nt er n et]. 2 0 1 8 [ cit e d 5 A pril 2 0 1 8]. A v ail a bl e fr o m: 
htt p s:// w w w. n c c n. or g/ pr of e s si o n al s/ p h y si ci a n _ gl s/ d ef a ult. a s p x # sit e.
N e el a p u S S, L o c k e F L, B artl ett N L, et al. Kt e -C 1 9 ( a nti -C D 1 9 C A R T c ell s) i n d u c e s 
c o m pl et e r e mi s si o n s i n p ati e nt s wit h r efr a ct or y diff u s e l ar g e B -c ell l y m p h o m a 
( D L B C L): r e s ult s fr o m t h e piv ot al p h a s e 2 Z u m a -1. Bl o o d 2 0 1 6; 1 2 8: L B A -6.
N e el a p u S S, T u m m al a S, K e bri a ei P, et al. C hi m eri c a nti g e n r e c e pt or T -c ell 
t h er a p ya s s e s s m e nt a n d m a n a g e m e nt of t o xi citi e s. N at R e v Cli n O n c ol 
2 0 1 8; 1 5: 4 7 6 2.
Ol ej ni c z a k S H, St e w art C C, D o n o h u e K, et al. A q u a ntit ati v e e x pl or ati o n of s urf a c e 
a nti g e n e x pr e s si o n i n c o m m o n B -c ell m ali g n a n ci e s u si n g fl o w c yt o m etr y. I m m u n ol 
I n v e st 2 0 0 6; 3 5:9 3 1 1 4 .
O s o b a D, R o dri g u e s G, M yl e s J, et al. I nt er pr eti n g t h e si g nifi c a n c e of c h a n g e s i n h e alt h-
r e alt e d q u alit y-of -life s c or e s. J Cl i n O n c ol 1 9 9 8; 1 6: 1 3 94 4.
P a n elli M C, W hit e R, F o st er M, et al. F or e c a sti n g t h e c yt o ki n e st or m f oll o wi n g s y st e mi c 
i nt erl e u ki n (I L)-2 a d mi ni str ati o n. J Tr a n sl M e d 2 0 0 4; 2: 1 7.
P a s q u al u c ci L, D all a -F a v er a R. T h e g e n eti c l a n d s c a p e of diff u s e l ar g e B -c ell l y m p h o m a. 
S e mi n H e m at ol 2 0 1 5; 5 2: 6 7 7 6.


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 9 0 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
P e yr a d e F, J ar di n F, T hi e bl e m o nt C, et al. Att e n u at e d i m m u n o c h e m ot h er a p y r e gi m e n 
( R-mi ni C H O P) i n el d erl y p ati e nt s ol d er t h a n 8 0 y e ar s wit h diff u s e l ar g e B -c ell 
l y m p h o m a: a m ulti c e ntr e, si n gl e-ar m, p h a s e 2 tri al. L a n c et O n c ol 2 0 1 1; 1 2: 4 6 0 8.
Pf eif er M, Z h e n g B, Er d m a n n T, et al. A nti -C D 2 2 a n d a nti -C D 7 9 B a nti b o d y dr u g 
c o nj u g at e s ar e a cti v e i n diff er e nt m ol e c ul ar diff u s e l ar g e B -c ell l y m p h o m a 
s u bt y p e s. L e u k e mi a 2 0 1 5; 2 9: 1 5 7 8 8 6.
Pfr e u n d s c h u h M. H o w I tr e at el d erl y p ati e nt s wit h diff u s e l ar g e B -c ell l y m p h o m a. Bl o o d 
2 0 1 0; 1 1 6: 5 1 0 3 1 0.
Pfr e u n d s c h u h M, S c h u b ert J, Zi e p ert M, et al. Si x v er s u s ei g ht c y cl e s of bi -w e e kl y 
C H O P -1 4 wit h or wit h o ut rit u xi m a b i n el d erl y p ati e nt s wit h a g gr e s si v e C D 2 0 + 
B- c ell l y m p h o m a s: a r a n d o mi s e d c o ntr oll e d tri al ( RI C O V E R-6 0). L a n c et O n c ol 
2 0 0 8; 9: 1 0 5 1 6.
Pfr e u n d s c h u h M, Tr ü m p er L, O st er b or g A, et al. C H O P -li k e c h e m ot h er a p y pl u s rit u xi m a b 
v er s u s C H O P -li k e c h e m ot h er a p y al o n e i n y o u n g p ati e nt s wit h g o o d-pr o g n o si s 
diff u s e l ar g e - B-c ell l y m p h o m a: a r a n d o mi s e d c o ntr oll e d tri al b y t h e M a b T h er a 
I nt er n ati o n al Tri al ( MI n T) Gr o u p. L a n c et O n c ol 2 0 0 6; 7: 3 7 9 9 1.
P ol s o n A G, C al e mi n e F e n a u x J, C h a n P, et al. A nti b o d y dr u g c o nj u g at e s f or t h e 
tr e at m e nt of n o n-H o d g ki n' s l y m p h o m a: t ar g et a n d li n k er dr u g s el e cti o n. C a n c er 
R e s 2 0 0 9; 6 9: 2 3 5 8 6 4.
P ol s o n A G, Y u S F, El ki n s K, et al. A nti b o d y -dr u g c o nj u g at e s t ar g et e d t o C D 7 9 f or t h e 
tr e at m e nt of n o n-H o d g ki n l y m p h o m a. Bl o o d 2 0 0 7; 1 1 0: 6 1 6 2 3.
P ort er D L, L e vi n e B L, K al o s M, et al. C hi m eri c a nti g e n r e c e pt or – m o difi e d T c ell s i n 
c hr o ni c l y m p h oi d l e u k e mi a N E n gl J M e d 2 0 1 1: 3 6 5: 7 2 5 3 3.
R a m o s -C a s al s M, Brit o -Z er ó n P, L ó p e z -G uill er m o A, et al. A d ult h a e m o p h a g o c yti c 
s y n dr o m e. L a n c et 2 0 1 4; 3 8 3: 1 5 0 3 1 6.
R at h J, G ei sl er C, C hri sti a n s e n C B, et al. E p st ei n -B arr vir u s r e a cti v ati o n i s a p ot e nti all y 
s e v er e c o m pli c ati o n i n c hr o ni c l y m p h o c yti c l e u k e mi a p ati e nt s wit h p o or pr o g n o sti c 
bi ol o gi c al m ar k er s a n d fl u d ar a bi n e r efr a ct or y di s e a s e. H a e m at ol o gi c a 
2 0 0 8; 9 3: 1 4 2 4 6.
R é c h er C, C oiffi er B, H ai o u n C, et al. I nt e n sifi e d c h e m ot h er a p y wit h A C V B P pl u s 
rit u xi m a b v er s u s st a n d ar d C H O P pl u s rit u xi m a b f or t h e tr e at m e nt of diff u s e l ar g e 
B- c ell l y m p h o m a ( L N H 0 3 -2 B): a n o p e n -l a b el r a n d o mi s e d p h a s e 3 tri al. L a n c et 
2 0 1 1; 3 7 8: 1 8 5 8 6 7.
Ri e gl er L L, J o n e s G P, L e e D W.  C urr e nt a p pr o a c h e s i n t h e gr a di n g a n d m a n a g e m e nt of 
c yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e aft er c hi m eri c a nti g e n r e c e pt or T -c ell t h er a p y. T h er Cli n 
Ri s k M a n a g. 2 0 1 9; 1 5: 3 2 3 3 5. 
Rit u x a n (rit u xi m a b) U. S. P a c k a g e I n s ert, G e n e nt e c h I n c. 1 9 9 7 [ u p d at e d A pril 2 0 1 8; 
cit e d 2 7 F e br u ar y 2 0 1 8]. A v ail a bl e fr o m: 
htt p:// w w w. g e n e. c o m/ d o w nl o a d/ p df/ri t u x a n _ pr e s cri bi n g. p df. 


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 9 1 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
Ri vi èr e S, G ali ci er L, C o p p o P, et al. R e a cti v e h e m o p h a g o c yti c s y n dr o m e i n a d ult s: a 
r etr o s p e cti v e a n al y si s of 1 6 2 p ati e nt s. A m J M e d 2 0 1 4; 1 2 7: 1 1 1 82 5.
R o s c h e w s ki M, D u nl e a v y K, Pitt al u g a S, et al. M o nit ori n g of cir c ul ati n g t u m or D N A a s 
mi ni m al r e si d u al di s e a s e i n diff u s e l ar g e B -c ell l y m p h o m a. Bl o o d 2 0 1 4; 1 2 4: 1 3 9.
R o s e n b er g A S, W or o b e c A S. A ri s k -b a s e d a p pr o a c h t o i m m u n o g e ni cit y c o n c er n s of 
t h er a p e uti c pr ot ei n pr o d u ct s: P art I: c o n si d eri n g c o n s e q u e n c e s of t h e i m m u n e 
r e s p o n s e t o a pr ot ei n. Bi o p h ar m I nt er n ati o n al 2 0 0 4 a; 1 7: 2 2 2 6.
R o s e n b er g A S, W or o b e c A S. A ri s k -b a s e d a p pr o a c h t o i m m u n o g e ni cit y c o n c er n s of 
t h er a p e uti c pr ot ei n pr o d u ct s: P art II: c o n si d eri n g h o st-s p e cifi c a n d pr o d u ct -s p e cifi c 
f a ct or s i m p a cti n g i m m u n o g e ni cit y. Bi o p h ar m I n t er n ati o n al 2 0 0 4 b; 1 7: 3 44 2.
R o s e n b er g A S, W or o b e c A S. A ri s k -b a s e d a p pr o a c h t o i m m u n o g e ni cit y c o n c er n s of 
t h er a p e uti c pr ot ei n pr o d u ct s: P art III: eff e ct s of m a n uf a ct uri n g c h a n g e s i n 
i m m u n o g e ni cit y a n d t h e utilit y of a ni m al i m m u n o g e ni cit y st u di e s. Bi o p h ar m
I nt er n ati o n al 2 0 0 5; 1 8: 3 23 6.
S all e s G A, D u ell J, G o n z ál e z -B ar c a E, et al. Si n gl e -ar m p h a s e I st u d y of M O R 2 0 8 
c o m bi n e d wit h l e n ali d o mi d e i n p ati e nt s wit h r el a p s e d or r efr a c otr y diff u s e l ar g e 
B- c ell l y m p h o m a: L -MI N D. Bl o o d 2 0 1 7; 1 3 0: 4 1 2 3.
S c h mit z R, Wr i ght G W,  H u a n g DW,  et al. G e n eti c s a n d P at h o g e n e si s of Diff u s e L ar g e 
B- C ell L y m p h o m a. N E n gl J M e d 2 0 1 8; 3 7 8: 1 3 9 6 1 4 0 7.
S c hr a m A M, B erli n er N. H o w I tr e at h e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s i n t h e a d ult 
p ati e nt. Bl o o d 2 0 1 5; 1 2 5: 2 9 0 8 1 4 .
S c ott D W,  Mott o k A, E n ni s hi D, et al. Pr o g n o sti c si g nifi c a n c e of diff u s e l ar g e B -c ell 
l y m p h o m a c ell of ori gi n d et er mi n e d b y di git al g e n e e x pr e s si o n i n f or m ali n-fi x e d 
p ar affi n -e m b e d d e d ti s s u e bi o p si e s. J Cli n O n c ol 2 0 1 5; 3 3: 2 8 4 8 5 6.
S e h n L H, B err y B, C h h a n a b h ai M, et al. T h e r e vi s e d I nt er n ati o n al Pr o g n o sti c I n d e x 
( R-I PI) i s a b ett er pr e di ct or of o ut c o m e t h a n t h e st a n d ar d I PI f or p ati e nt s wit h 
diff u s e l ar g e B -c ell l y m p h o m a tr e at e d wit h R -C H O P. Bl o o d 2 0 0 7; 1 0 9: 1 8 5 7 6 1 .
S e h n L H, H err er a A F, M at a s ar M J, et al. A d diti o n of P ol at u z u m a b V e d oti n t o 
B e n d a m u sti n e a n d Rit u xi m a b ( B R) I m pr o v e s O ut c o m e s i n Tr a n s pl a nt -I n eli gi bl e 
P ati e nt s wit h R el a p s e d/ R efr a ct or y ( R/ R) Diff u s e L ar g e B -C ell L y m p h o m a ( D L B C L) 
V er s u s B R Al o n e: R e s ult s fr o m a R a n d o mi z e d P h a s e 2 St u d y. Bl o o d 
2 0 1 7; 1 3 0: 2 8 2 1.
S e yf art h B, J o sti n g A, Dr e yli n g M, et al. R el a p s e i n c o m m o n l y m p h o m a s u bt y p e s: 
s al v a g e tr e at m e nt o pti o n s f or f olli c ul ar l y m p h o m a, diff u s e l ar g e c ell l y m p h o m a a n d 
H o d g ki n di s e a s e. Br J H a e m at ol 2 0 0 6; 1 3 3: 3 1 8.
S ki n ni d er B F, H or s m a n D E, D u p ui s B, et al. B cl -6 a n d B cl -2 pr ot ei n e x pr e s si o n i n diff u s e 
l ar g e B-c ell l y m p h o m a a n d f olli c ul ar l y m p h o m a: c orr el ati o n wit h 3 q 2 7 a n d 1 8 q 2 1 
c hr o m o s o m al a b n or m aliti e s. H u m P at h ol 1 9 9 9; 3 0: 8 0 3 8.


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 9 2 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
S mit h T J, B o hl k e K, L y m a n G H, et al. R e c o m m e n d ati o n s f or t h e u s e of W B C gr o wt h 
f a ct or s: A m eri c a n S o ci et y of Cli ni c al O n c ol o g y cli ni cal pr a cti c e g ui d eli n e u p d at e. 
J Cli n O n c ol 2 0 1 5; 3 3: 3 1 9 9 2 1 2.
S pi e s s C, M er c h a nt M, H u a n g A, et al. Bi s p e cifi c a nti b o di e s wit h n at ur al ar c hit e ct ur e 
pr o d u c e d b y c o -c ult ur e of b a ct eri a e x pr e s si n g t w o di sti n ct h alf -a nti b o di e s. N at
Bi ot e c h n ol 2 0 1 3: 3 1: 7 5 3 8.
S w er dl o w S H, C a m p o E, Pil eri S A, et al. T h e 2 0 1 6 r e vi si o n of t h e W o rl d H e alt h 
Or g a ni z ati o n cl a s sifi c ati o n of l y m p h oi d n e o pl a s m s. Bl o o d 2 0 1 6; 1 2 7: 2 3 7 5 9 0. 
T a plit z R A, K e n n e d y E B, B o w E J, et al. A nti mi cr o bi al pr o p h yl a xis f or a d ult p atie nts 
wit h c a ncer -rel ate d i m m u n os u p presi o n: A S C O a n d I D S A cli ni c al pr a cti ce 
g ui deli ne u p d ate. J Cli n O n c ol 2 0 1 8; 3 6( 3 0): 3 0 4 3 – 3 0 5 4.
T e a c h e y D T, R h ei n g ol d S R, M a u d e S L, et al. C yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e aft er 
bli n at u m o m a b tr e at m e nt r el at e d t o a b n or m al m a cr o p h a g e a cti v ati o n a n d 
a m eli or at e d wit h c yt o ki n e -dir e ct e d t h er a p y. Bl o o d 2 0 1 3; 1 2 1: 5 1 5 4 7.
T hi e bl e m o nt C, Till y H, G o m e z d a Sil v a M, et al. Fir st a n al y si s of a n i nt er n ati o n al d o u bl e -
bli n d r a n d o mi z e d p h a s e III st u d y of l e n ali d o mi d e m ai nt e n a n c e i n el d erl y p ati e nt s 
wit h D L B C L tr e at e d wit h R -C H O P i n fir st li n e, t h e R e m ar c st u d y fr o m L y s a. Bl o o d 
2 0 1 6; 1 2 8: 4 7 1.
T h ol str u p D, Br o w n P d e N, J url a n d er J, et al. Q u alit y of lif e i n p ati e nt s wit h diff u s e l ar g e 
B- c ell l y m p h o m a tr e at e d wit h d o s e -d e n s e c h e m ot h er a p y i s o nl y aff e ct e d 
t e m p or aril y. L e u k L y m p h o m a 2 0 1 1; 5 2: 4 0 0 8.
Till y H, G o m e s d a Sil v a M, Vit ol o U, et al. Diff u s e l ar g e B -c ell l y m p h o m a ( D L B C L): 
E S M O cli ni c al pr a cti c e g ui d eli n e s f or di a g n o si s, tr e at m e nt a n d f oll o w -u p. A n n 
O n c ol 2 0 1 5; 2 6( S u p pl 5): v 1 1 6 2 5.
Till y H, M or s c h h a u s er F, B artl ett N L, et al. P ol at u z u m a b v e d oti n c o m bi n e d wit h 
rit u xi m a b, c y cl o p h o s p h a mi d e, d o x or u bi ci n, a n d pr e d ni s o n e ( R-C H P) f or p ati e nt s 
wit h pr e vi o u sl y u ntr e at e d diff u s e l ar g e B -c ell l y m p h o m a ( D L B C L): u p d at e d r e s ult s 
of  a p h a s e I b/II st u d y. Bl o o d 2 0 1 6; 1 2 8: 1 8 5 3. 
Till y H, S h ar m a n J, B artl ett N, et al. P ol a - R-C H P: p ol at u z u m a b v e d oti n c o m bi n e d wit h 
rit u xi m a b, c y cl o p h o s p h a mi d e, d o x or u bi ci n, pr e d ni s o n e f or p ati e nt s wit h pr e vi o u sl y 
u ntr e at e d diff u s e l ar g e B -c ell l y m p h o m a. H e m at ol O n c ol 2 0 1 7; 3 5: 9 0 1.
Ut s u Y, T a k ai s hi K, I n a g a ki S, et al. I nfl u e n c e of d o s e r e d u cti o n of vi n cri sti n e i n R -C H O P 
o n o ut c o m e s of diff u s e l ar g e B c ell l y m p h o m a. A n n H e m at ol 2 0 1 6; 9 5: 4 1 7. 
V all ur u p alli M a n d Berli ner N. E m a p al u m a b f or t he tre at me nt of rel a pse d/refr a ct or y 
h e m o p h a g o c yti c l y m p h o histi o c yt osis. Bl o o d 2 0 1 9; 1 3 4( 2 1): 1 7 8 3 -1 7 8 6
Vi ar d ot A, G o e b el er M, N o p p e n e y R, et al. Bli n at u m o m a b m o n ot h er a p y s h o w s effi c a c y
i n p ati e nt s wit h r el a p s e d diff u s e l ar g e B-c ell l y m p h o m a.  Bl o o d 2 0 1 1; 1 1 8: 1 6 3 7.
Vi ar d ot A, G o e b el er M, S c h e el e J, et al. Tr e at m e nt of p ati e nt s wit h n o n -H o d g ki n 
l y m p h o m a ( N H L) wit h C D 1 9/ C D 3 bi s p e cifi c a nti b o d y bli n at u m o m a b ( M T 1 0 3):  


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 9 3 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
d o u bl e -st e p d o s e i n cr e a s e t o c o nti n u o u s i nf u si o n of 6 0 / m2 / d i s t ol er a bl e a n d 
hi g hl y eff e cti v e. Bl o o d 2 0 1 0; 1 1 6: 2 8 8 0.
Vi d al L, G aft er -G vili A, G uri o n R, et al. B e n d a m u sti n e f or p ati e nt s wit h i n d ol e nt B c ell 
l y m p h oi d m ali g n a n ci e s i n cl u di n g c hr o ni c l y m p h o c yti c l e u k a e mi a. C o c hr a n e 
D at a b a s e S y st R e v 2 0 1 2; C D 0 0 9 0 4 5.
Vit ol o U, Tr n ě n ý M, B el a d a D, et al. O bi n ut u z u m a b or rit u xi m a b pl u s C H O P i n p ati e nt s 
wit h pr e vi o u sl y u ntr e at e d diff u s e l ar g e B -c ell l y m p h o m a: fi n al r e s ult s fr o m a n o p e n -
l a b el, r a n d o mi z e d p h a s e 3 st u d y ( G O Y A). Bl o o d 2 0 1 6; 1 2 8: 4 7 0.
Wi l s o n W H , H o J, Pit c h er B N, et al. P h a s e III r a n d omi z e d st u d y of R -C H O P v er s u s 
D A -E P O C H -R a n d m ol e c ul ar a n al y si s of u ntr e at e d diff u s e l ar g e B -c ell l y m p h o m a: 
C A L G B/ Alli a n c e 5 0 3 0 3. Bl o o d 2 0 1 6; 1 2 8: 4 6 9.
Y a m a g u c hi H, Hir a k a w a T, I n o k u c hi K, et al. I m p ort a n c e of r el ati v e d o s e i nt e n sit y i n 
c h e m ot h er a p y f or diff u s e l ar g e B -c ell l y m p h o m a. J Cli n E x p H e m at o p 2 0 1 1; 5 1: 1 5.
Y e s c art a ( a xi c a bt a g e n e cil ol e u c el) U. S. P a c k a g e I n s ert, Kit e P h ar m a, I n c. 2 0 1 7 [ cit e d 
4 A pril 2 0 1 8]. A v ail a bl e fr o m: htt p s:// w w w. y e s c art a. c o m/ w p -
c o nt e nt/ u pl o a d s/ y e s c art a -pi. p df. 
Z el e n et z A D, G or d o n LI, W i er d a W G , et al. Diff u s e l ar g e B-c ell l y m p h o m a v er si o n 
1. 2 0 1 6. J N atl C o m pr C a n c N et w 2 0 1 6; 1 4: 1 9 6 2 3 1.
Z h a n g K, J or d a n M B, M ar s h R A, et al. H y p o m or p hi c m ut ati o n s i n P R F 1, M U N C 1 3 -4, 
a n d S T X B P 2 ar e a s s o ci at e d wit h a d ult -o n s et f a mili al H L H. Bl o o d 
2 0 1 1; 1 1 8: 5 7 9 4 8.
Z h o u Z, S e h n L H, R a d e m a k er A W,  et al. A n e n h a n c e d I nt er n ati o n al Pr o g n o sti c I n d e x 
( N C C N-I PI) f or p ati e nt s wit h diff u s e l ar g e B-c ell l y m p h o m a tr e at e d i n t h e rit u xi m a b 
er a. Bl o o d 2 0 1 4; 1 2 3: 8 3 7 4 2.


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 9 4 / Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
A p p e n di x 1
S c h e d ul e of A ct i viti e s
T h e t a bl e s b el o w ar e a p pli c a bl e t o all p ati e nt s i n t h e P h a s e I b  ( d o s e fi n di n g) a n d P h a s e II ( e x p a n si o n) p orti o n s of t h e st u d y.  F or all
p h ar m a c o ki n eti c, i m m u n o g e ni cit y, a n d bi o m ar k er s a m pl e s, s e e A p p e n di x 2 .  F or a s s e s s m e nt s r el at e d t o tr e at m e nt wit h t o cili z u m a b 
(if a p pli c a bl e), s e e A p p e n di x 1 4 . 
S cr e e ni n g, C y cl e s 1 4, I nt eri m R e s p o n s e, a n d C y cl e s 5 6 
S cr e e ni n g
a
(1 4 d a y s)
C y cl e 1 b
C y cl e 2 b, c
C y cl e s 
3 4 c
I nt eri m 
R e s p o n s e
d
C y cl e s 5 6 c
D 1  
D 2  
D 8
D 1 5
D 1  
D 2  
D 8
D 1 5
D 1
D 1
I nf or m e d c o n s e nt e
x
D e m o gr a p hi c d at a
x
G e n er al m e di c al 
hi st or y a n d b a s eli n e 
c o n diti o n s
x
I PI ( P h a s e II o nl y)
x
E C O G P erf or m a n c e 
St at u s
x 
x
x
x
x
B s y m p t o m s f
x
C o n c o mit a nt 
m e di c ati o n s g
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x
x
A d v er s e e v e nt s h
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x
x
Vit al si g n s
i
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x
x
H ei g ht, B S A, a n d 
w ei g ht
j
x 
x
x
x
x
C o m pl et e p h y si c al k
x


A p p e n di x 1
S c h e d ul e of A c ti viti e s ( c o nt.)
M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 9 5 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
S cr e e ni n g
a
(1 4 d a y s)
C y cl e 1 b
C y cl e 2 b, c
C y cl e s 
3 4 c
I nt eri m 
R e s p o n s e
d
C y cl e s 5 6 c
D 1  
D 2  
D 8
D 1 5
D 1  
D 2  
D 8
D 1 5
D 1
D 1
C o m pl et e n e ur ol o gi c 
e x a mi n ati o n l
x
x
x
x
x
P eri p h er al 
n e ur o p at h y 
e x a mi n ati o n m
x 
x
x 
x 
x
x 
x 
x
x
T ar g et e d p h y si c al 
e x a mi n ati o n n
x
x 
x 
x
x 
x 
x
x
Si n gl e 1 2 -l e a d E C G o
x
P E T -C T p
x
x
E O R T C Q L Q -C 3 0, 
F A C T- L y m s u b s c al e, 
F A C T/ G O G -Nt x, a n d 
E Q -5 D -5 L ( e x p a n si o n 
c o h ort s o nl y) q
x
x
x r
x r
E C H O or M U G A s c a n
x
L o c al L a b or at or y S a m pl e s
H B V, H C V, a n d HI V
s cr e e ni n g s
x
P eri p h er al bl o o d f or 
E B V a n d C M V tit er b y 
P C R
t
x
x


A p p e n di x 1
S c h e d ul e of A c ti viti e s ( c o nt.)
M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 9 6 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
S cr e e ni n g
a
(1 4 d a y s)
C y cl e 1 b
C y cl e 2 b, c
C y cl e s 
3 4 c
I nt eri m 
R e s p o n s e
d
C y cl e s 5 6 c
D 1  
D 2  
D 8
D 1 5
D 1  
D 2  
D 8
D 1 5
D 1
D 1
F l o w c yt o metr y 
a n d/ or peri p her al
bl o o d s me ar u
x
H e m at ol o g y
v
x 
x
x 
x 
x
x 
x 
x
x
C h e mi str y  ( s er u m) w
x 
x
x 
x 
x
x 
x 
x
x
C- r e a cti v e pr ot ei n 
a n d s er u m f erriti n
x 
x
x 
x 
x
x 
x 
x
x
C o a g ul ati o n ( a P T T, 
P T, I N R) x
x 
x
x 
x 
x
x 
x
P ol at u z u m a b v e d oti n 
s p e cifi c l a b or at or y 
t e st s y
x 
x
x
x
x
Pr e g n a n c y t e st   z
x
x
x
x
T ot al I g A, I g G, I g M
x
St u d y Dr u g A d mi ni str ati o n a a
P h a s e I b Gr o u p A
M o s u n et u z u m a b
x b b
x b b
x 
x
x
x
C y cl o p h o s p h a mi d e
x
x
x
x
D o x or u bi ci n
x
x
x
x


A p p e n di x 1
S c h e d ul e of A c ti viti e s ( c o nt.)
M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 9 7 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
S cr e e ni n g
a
(1 4 d a y s)
C y cl e 1 b
C y cl e 2 b, c
C y cl e s 
3 4 c
I nt eri m 
R e s p o n s e
d
C y cl e s 5 6 c
D 1  
D 2  
D 8
D 1 5
D 1  
D 2  
D 8
D 1 5
D 1
D 1
Vi n cri sti n e
x
x
x
x
Pr e d ni s o n e 
( D a y s 15) c c
x 
x
x 
x
x
x
Pr e- p h a s e 
c orti c o st er oi d 
tr e at m e nt d d
D a y s 7 
t o 1
P h a s e I b Gr o u p B
P ol at u z u m a b 
v e d oti n e e
x
x
x
x
M o s u n et u z u m a b
x b b
x b b
x
x
x ff
x ff
C y cl o p h o s p h a mi d e
x
x
x
x
D o x or u bi ci n
x
x
x
x
Pr e d ni s o n e 
( D a y s 15) c c
x 
x
x 
x
x
x
Pr e- p h a s e 
c orti c o st er oi d 
tr e at m e nt d d
D a y s 7 
t o 1
P h a s e II Gr o u p C
M o s u n et u z u m a b
x b b
x b b
x 
x
x
x ff
C y cl o p h o s p h a mi d e
x
x
x
x


A p p e n di x 1
S c h e d ul e of A c ti viti e s ( c o nt.)
M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 9 8 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
S cr e e ni n g
a
(1 4 d a y s)
C y cl e 1 b
C y cl e 2 b, c
C y cl e s 
3 4 c
I nt eri m 
R e s p o n s e
d
C y cl e s 5 6 c
D 1  
D 2  
D 8
D 1 5
D 1  
D 2  
D 8
D 1 5
D 1
D 1
D o x or u bi ci n
x
x
x
x
Vi n cri sti n e
x
x
x
x
Pr e d ni s o n e 
( D a y s 15) c c
x 
x
x 
x
x
x
Pr e- p h a s e 
c orti c o st er oi d 
tr e at m e nt d d
D a y s 7 
t o 1
P h a s e II Ar m 1
P ol at u z u m a b 
v e d oti n e e
x
x
x
x
M o s u n et u z u m a b
x b b
x b b
x
x
x ff
x ff
C y cl o p h o s p h a mi d e
x
x
x
x
D o x or u bi ci n
x
x
x
x
Pr e d ni s o n e 
( D a y s 15) c c
x 
x
x 
x
x
x
Pr e- p h a s e 
c orti c o st er oi d 
tr e at m e nt d d
D a y s 7 
t o 1
P h a s e II Ar m 2
Rit u xi m a b
x
x
x
x


A p p e n di x 1
S c h e d ul e of A c ti viti e s ( c o nt.)
M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 9 9 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
S cr e e ni n g
a
(1 4 d a y s)
C y cl e 1 b
C y cl e 2 b, c
C y cl e s 
3 4 c
I nt eri m 
R e s p o n s e
d
C y cl e s 5 6 c
D 1  
D 2  
D 8
D 1 5
D 1  
D 2  
D 8
D 1 5
D 1
D 1
P ol at u z u m a b 
v e d oti n e e
x
x
x
x
C y cl o p h o s p h a mi d e
x
x
x
x
D o x or u bi ci n
x
x
x
x
Pr e d ni s o n e 
( D a y s 15) c c
x 
x
x 
x
x
x
Pr e- p h a s e 
c orti c o st er oi d 
tr e at m e nt d d
D a y s 7 
t o 1
P h a s e II Ar m 3
M o s u n et u z u m a b
x b b
x b b
x 
x
x
x
C y cl o p h o s p h a mi d e
x
x
x
x
D o x or u bi ci n
x
x
x
x
Vi n cri sti n e
x
x
x
x
Pr e d ni s o n e 
( D a y s 15) c c
x 
x
x 
x
x
x
Pr e- p h a s e 
c orti c o st er oi d 
tr e at m e nt d d
D a y s 7 
t o 1


A p p e n di x 1
S c h e d ul e of A c ti viti e s ( c o nt.)
M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 0 0 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
S cr e e ni n g
a
(1 4 d a y s)
C y cl e 1 b
C y cl e 2 b, c
C y cl e s 
3 4 c
I nt eri m 
R e s p o n s e
d
C y cl e s 5 6 c
D 1  
D 2  
D 8
D 1 5
D 1  
D 2  
D 8
D 1 5
D 1
D 1
C e ntr al L a b or at or y S a m pl e s
Peri p her al b l o o d f or 
vir al i nfe cti o n test b y 
q u a ntit ati ve P C R
g g
x
x
S er u m s a m pl e s f or 
P K a n d A D A
S e e A p p e n di x 2 .
T u m o r ti s s u e 
s a m pl e s
S e e A p p e n di x 2 .
Bl o o d s a m pl e s f or 
bi o m ar k er s
S e e A p p e n di x 2 .


A p p e n di x 1
S c h e d ul e of A c ti viti e s ( c o nt.)
M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 0 1 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
C y cl e s 7 1 7 a n d B e y o n d t hr o u g h St u d y Dr u g C o m pl eti o n/ E arl y Di s c o nti n u ati o n 
P R A
h h
C y cl e 7 c, ii, jj
C y cl e 8 c, 
ii
C y cl e s 
9 1 7 c, k k , ll
S D C/ E D
m m
F oll o w -
U p 
( Q 3 M) 
n n
D 1  
D 2  
D 8
D 1 5
D 1  
D 1
E C O G P erf or m a n c e St at u s
x
x 
x 
x 
x
B s y m p t o m s f
C o n c o mit a nt m e di c ati o n s g
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
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A d v er s e e v e nt s
h
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x
Vit al si g n s
i
x 
x 
x 
x 
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x 
x 
x 
x
H ei g ht ( s cr e e ni n g o nl y), B S A, a n d w ei g ht
j
x 
x
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x 
x 
x
T ar g et e d p h y si c al e x a mi n ati o n n
x 
x
x 
x 
x 
x 
x 
x
C o m pl et e n e ur ol o gi c e x a mi n ati o n l
x
x 
x 
x 
x
P eri p h er al n e ur o p at h y e x a mi n ati o n m
x 
x
x 
x 
x 
x 
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x
Si n gl e 1 2 -l e a d E C G o
x
P E T -C T p
x
P E T -C T or C T o nl y p
x p
x
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E O R T C Q L Q -C 3 0, F A C T- L y m
s u b s c al e, F A C T/ G O G -
Nt x, a n d E Q -5 D -5 L ( e x p a n si o n c o h ort s o nl y) q
x
E v er y 
3 m o nt h s
x 
x
E C H O or M U G A
x


A p p e n di x 1
S c h e d ul e of A c ti viti e s ( c o nt.)
M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 0 2 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
P R A
h h
C y cl e 7 c, ii, jj
C y cl e 8 c, 
ii
C y cl e s 
9 1 7 c, k k , ll
S D C/ E D
m m
F oll o w -
U p 
( Q 3 M) 
n n
D 1  
D 2  
D 8
D 1 5
D 1  
D 1
N e w a nti -c a n c er t h er a p y f oll o w -u p o o
x 
x
L o c al L a b or at or y S a m pl e s
H e m at ol o g y
v
x 
x
x 
x 
x 
x 
x 
x
C h e mi str y  ( s er u m) w
x 
x
x 
x 
x 
x 
x 
x
C- r e a cti v e pr ot ei n a n d s er u m f erriti n
x 
x
x 
x 
x 
x 
x 
x
C o a g ul ati o n ( a P T T, P T, I N F) x
x
x 
x 
x
Pr e g n a n c y t e st   z
x
x 
x 
x
E n d of 
f oll o w-
u p
T ot al I g A, I g G, I g M p p
x
x p p
x
E v er y 
6 m o nt h
s 
( c oll e ct e d 
at cl o s e st 
c orr e s p o n
di n g vi sit) 
p p
P h a s e I b Gr o u p A
M o s u n et u z u m a b
x b b, k k
x b b, k k
x b b, k k
x k k
x k k


A p p e n di x 1
S c h e d ul e of A c ti viti e s ( c o nt.)
M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 0 3 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
P R A
h h
C y cl e 7 c, ii, jj
C y cl e 8 c, 
ii
C y cl e s 
9 1 7 c, k k , ll
S D C/ E D
m m
F oll o w -
U p 
( Q 3 M) 
n n
D 1  
D 2  
D 8
D 1 5
D 1  
D 1
P h a s e I b Gr o u p B
M os u net u z u m a b
x b b,  k k
x b b,  k k
x b b, k k
x k k
P h a s e II Gr o u p C
M o s u n et u z u m a b
x b b, k k
x b b, k k
x b b, k k
x k k
P h a s e II Ar m 1
M o s u n et u z u m a b
x b b,
k k
x b b, k k
x b b, k k
x k k
x
k k
P h a s e II Ar m 3
M o s u n et u z u m a b
x b b, k k
x b b, k k
x b b, k k
x k k
x k k
C e ntr al L a b or at or y S a m pl e s
Peri p her al bl o o d f or vir al i nfe cti o n test b y 
q u a ntit ati ve P C R t, g g
S er u m s a m pl e s f or P K a n d A D A
S e e A p p e n di x 2 .
T u m o r ti s s u e s a m pl e s f or bi o m ar k er s
S e e A p p e n di x 2 .
Bl o o d, pl a s m a, a n d P B M C s a m pl e s f or bi o m ar k er s
S e e A p p e n di x 2 .


A p p e n di x 1
S c h e d ul e of A c ti viti e s ( c o nt.)
M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 0 4 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
A D A a nti -dr u g a nti b o d y; B S A b o d y  s urf a c e ar e a; Cc y cl e; C H O P c y cl o p h o s p h a mi d e, d o x or u bi ci n, vi n cri sti n e, a n d pr e d ni s o n e ; 
C H P c y cl o p h o s p h a mi d e, d o x or u bi ci n, a n d pr e d ni s o n e; C M V c y t o m e g al o vir u s; C R Sc y t o ki n e r el e a s e sy n dr o m e; C T c o m p ut e d t o m o gr a p h y 
( s c a n); D d a y ; D L Td o s e -li miti n g t o xi cit y; E B VE p st ei n -B arr vir u s; E C H O = e c h o c ar di o gr a m; E C O G E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p; 
e C R F el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m; E O R T C Q L Q -C 3 0 E ur o p e a n Or g a ni s ati o n f or R e s e ar c h a n d Tr e at m e nt of C a n c er Q u alit y of Lif e C or e 3 0 
Q u e sti o n n air e; E Q -5 D -5 L E ur o Q ol 5 -Di m e n si o n, 5 -L e v el ( q u e sti o n n air e); F A C T/ G O G - Nt x F u n cti o n al A s s e s s m e nt of C a n c er 
Tr e at m e nt/ G y n e c ol o gi c O n c ol o g y Gr o u p N e ur ot o xi cit y; F A C T -L y m F u n cti o n al A s s e s s m e nt of C a n c er T h er a p y L y m p h o m a ( s u b s c al e); 
G G T g a m m a -gl ut a m yl  tr a n sf er a s e; H B c A bh e p atiti s B c or e a nti b o d y; H B s A b h e p atiti s B s urf a c e a nti b o d y; H B s A g h e p atiti s B s urf a c e a nti g e n; 
H B V h e p atiti s B vir u s; H C V h e p atiti s C vir u s; H L H h e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s; I M C I nt er n al M o nit ori n g C o m mitt e e; I PI I nt er n ati o n al 
Pr o g n o sti c I n d e x; I R R i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n; L D H l a ct at e d e h y dr o g e n a s e; M A Sm a cr o p h a g e a cti v ati o n s y n dr o m e, M U G A = m ulti pl e -g at e d 
a c q ui siti o n ( s c a n); P C R p ol y m e r a s e c h ai n r e a cti o n; P E T p o sitr o n e mi s si o n t o m o gr a p h y ( s c a n); P K p h ar m a c o ki n eti c; P O or all y; P R A pri m ar y 
r e s p o n s e a s s e s s m e nt; P R O p ati e nt -r e p ort e d o ut c o m e; Q 3 M e v er y 3 m o nt h s; R B R R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y; S D C/ E D st u d y dr u g 
c o m pl eti o n/ e arl y di s c o nti n u ati o n; T L S t u m or l y si s s y n dr o m e.
N ot e s:  A s s e s s m e nt s ar e t o b e t a k e n pri or t o st u d y dr u g i nf u si o n, u nl e s s ot h er wi s e s p e cifi e d.  Pr e -i nf u si o n l a b or at ory s a m pl e s s h o ul d b e dr a w n 
0 2 4 h o ur s pri or t o st u d y tr e at m e nt i nf u si o n.
M o s u n et u z u m a b will b e a d mi ni st er e d f or u p t o a t ot al of 1 7 c y cl e s if a p pli c a bl e; p ol at u z u m a b v e d oti n (if a p pli c a bl e) will b e a d mi ni st er e d f or u p t o 
6 c y cl e s; a n d rit u xi m a b will b e a d mi ni st er e d f or u p t o 6 c y cl e s if a p pli c a bl e. 
a
S cr e e ni n g a n d pr etr e at m e nt t e st s a n d e v al u ati o n s will b e p erf or m e d wi t hi n 1 4 d a y s pr e c e di n g t h e fir st d o s e of st u d y tr e at m e nt ( e x c e pt 
pr etr e at m e nt bi o p s y a n d r a di o gr a p hi c t u m or a s s e s s m e nt , w hi c h m a y  b e p erf or m e d u p t o 2 8 d a y s pr e c e di n g t h e fir st d o s e of st u d y dr u g, 
pr o vi di n g n o a nti -t u m or t h er a p y w a s a d mi ni st er e d i n t hi s p eri o d).  R e s ult s of st a n d ar d -of -c ar e t e st s or e x a mi n ati o n s p erf or m e d pri or t o o bt ai ni n g 
i nf or m e d c o n s e nt a n d wit hi n t h e s cr e e ni n g wi n d o w s p e cifi e d a b o v e m a y b e u s e d; t h e s e t e st s d o n ot n e e d t o b e r e p e at e d f or s cr e e ni n g.
b
P ati e nt s e nr oll e d i n Gr o u p s A, B, a n d C will b e h o s pit ali z e d f or at l e a st 2 4 h o ur s aft er t h e c o m pl eti o n of t h e fir st d o s e of m o s u n et u z u m a b 
a d mi nistr ati o n i n C y cle 1 .  U p o n r e vi e w of t h e d at a b y t h e I M C, if m o s u n et u z u m a b i s c o n si d er e d t ol er a bl e, t h e r e q uir e m e nt f or h o s pit ali z ati o n 
m a y b e r e c o n si d er e d f or Ar m s 1 a n d 3 .
c
F or C y cl e 2, st u d y dr u g i nf u si o n s h o ul d o c c ur o n D a y 1 of t h e c y cl e b ut m a y  b e gi v e n 1 d a y  fr o m t h e s c h e d ul e d d at e ( wit h a mi ni m u m of 6 d a y s 
aft er t h e C 1 D 1 5 d o si n g).  I n C y cl e 3 a n d b e y o n d, st u d y dr u g i nf u si o n s s h o ul d o c c ur o n D a y 1 of e a c h 2 1 -d a y c y cl e b ut m a y b e gi v e n 2 d a y s 
fr o m s c h e d ul e d d at e ( wit h a mi ni m u m of 1 9 d a y s b et w e e n d o s e s) f or l o gi sti c/ s c h e d uli n g r e a s o n s.  Ot h er st u d y vi sit s st arti n g i n C y cl e 3 s h o ul d 
o c c ur wit hi n 2 d a y s fr o m t h e s c h e d ul e d d at e, u nl e s s ot h er wi s e n ot e d.    
d
T h e i nt eri m r e s p o n s e a s s e s s m e nt will o c c ur b et w e e n C 4 D 1 5 a n d C 4 D 2 1. 


A p p e n di x 1
S c h e d ul e of A c ti viti e s ( c o nt.)
M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 0 5 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
e
I nf or m e d c o n s e nt m u st b e d o c u m e nt e d b ef or e a n y st u d y-s p e cifi c s cr e e ni n g pr o c e d ur e i s p erf or m e d.
I nf or me d c o nse nt m a y be o bt ai ne d 2 8 d a ys 
pre ce di n g t he first d ose of st u d y dr u g. 
f
U n e x pl ai n e d w ei g ht l o s s 1 0 % o v er pr e vi o u s 6 m o nt h s, f e v er ( 3 8° C/ 1 0 0. 4° F), a n d/ or dr e n c hi n g ni g ht s w e at s.
g
M e di c ati o n ( e. g., pr e s cri pti o n dr u g s, o v er -t h e-c o u nt er dr u g s, v a c ci n e s, h er b al or h o m e o p at hi c r e m e di e s, n utriti o n al s u p pl e m e nt s) u s e d b y a 
p ati e nt i n a d diti o n t o pr ot o c ol -m a n d at e d tr e at m e nt fr o m 7 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y dr u g u ntil t h e st u d y c o m pl eti o n/ di s c o nti n u ati o n vi sit.
h
Aft er i nf or m e d c o n s e nt h a s b e e n o bt ai n e d b ut pri or t o i niti ati o n of st u d y dr u g, o nl y s eri o u s a d v er s e e v e nt s c a u s e d b y a pr ot o c ol -m a n d at e d 
i nt er v e nti o n s h o ul d b e r e p ort e d.  Aft er i niti ati on of st u d y dr u g, all a d v er s e e v e nt s will b e r e p ort e d u ntil 9 0 d a y s aft er t h e l a st d o s e of st u d y 
tr e at m e nt or t h e i niti ati o n of a n ot h er a nti-c a n c er a g e nt, w hi c h e v er i s e arli er.  Aft er t hi s p eri o d, t h e S p o n s or s h o ul d b e n otifi e d if t h e i n v e sti g at or 
b e c o m e s a w ar e of a n y s eri o u s a d v er s e e v e nt (if b eli e v e d t o b e r el at e d t o pri or st u d y dr u g tr e at m e nt) t h at o c c ur s aft er t h e e n d of t h e a d v er s e 
e v e nt r e p orti n g p eri o d ( s e e S e cti o n 5. 6 ).  T h e i n v e sti g at or s h o ul d f oll o w e a c h a d v er s e e v e nt u ntil t h e e v e nt h a s r e s ol v e d t o b a s eli n e gr a d e or 
b ett er, t h e e v e nt i s a s s e s s e d a s st a bl e b y t h e i n v e sti g at or, t h e p ati e nt i s l o st t o f oll o w -u p, or t h e p ati e nt wit h dr a w s c o n s e nt.  E v er y eff ort s h o ul d 
b e m a d e t o f oll o w all s eri o u s a d v er s e e v e nt s c o n si d er e d t o b e r el at e d t o st u d y dr u g or tri al -r el at e d pr o c e d ur e s u ntil a fi n al o ut c o m e c a n b e 
r e p ort e d.
i
F or all gr o u p s/ ar m s :  I n cl u d e s s yst oli c a n d di a st oli c bl o o d pr e s s ur e, r e s pir at or y r at e, p ul s e o xi m etr y , p ul s e r at e, a n d b o d y t e m p er at ur e w hil e t h e 
p ati e nt i s i n a sitti n g or s e mi -s u pi n e p o siti o n.  R e c or d a b n or m aliti e s o b s er v e d at b a s eli n e o n t h e G e n er al M e di c al Hi st or y a n d B a s eli n e 
C o n diti o n s e C R F.  At s u b s e q u e nt vi sit s, r e c or d n e w or w or s e n e d cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m aliti e s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.
F or h o s pit ali z e d m o s u n et u z u m a b i nf u si o n s :  Vit al si g n s wit h m o s u n et u z u m a b i nf u si o n s:  C h e c k vit al si g n s pr e-i nf u si o n, e v er y 3 0 (1 0) mi n ut e s 
d uri n g t h e i nf u si o n, at t h e e n d of t h e i nf u si o n, a n d t h e n e v er y 6 0 ( 1 0) mi n ut e s u ntil 6 h o ur s aft er t h e e n d of i nf u si o n.  T h er e aft er, vit al si g n s 
s h o ul d b e c h e c k e d e v er y 4 h o ur s u ntil h o s pit al or cli ni c di s c h ar g e.  


A p p e n di x 1
S c h e d ul e of A c ti viti e s ( c o nt.)
M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 0 6 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
All ot h er C y c l e 1 a n d C y cl e 2 m o s u n et u z u m a b i nf u si o n s: C h e c k vit al si g n s pr e -i nf u si o n, e v er y 3 0 (1 0) mi n ut e s d uri n g t h e i nf u si o n, at t h e e n d of 
t h e i nf u si o n, a n d 2 h o ur s aft er i nf u si o n. F or p ati e nt s w h o t ol er at e d C y cl e s 1 a n d 2 m o s u n et u z u m a b i nf u si o n s wit h o ut t h e d e v el o p m e nt of I R R s, 
i n s u b s e q u e nt c y cl e s, vit al si g n s sh o ul d b e a s s e s s e d pr e -i nf u si o n, e v ery 6 0 ( 1 5) mi n ut e s d uri n g t h e i nf u si o n a n d f or 2 h o ur s aft er t h e e n d of 
i nf u si o n.  F or p ati e nt s w h o e x p eri e n c e d a n I R R i n C ycl e 1, vit al si g n s s h o ul d b e a s s e s s e d pr e -i nf u si o n, e v er y 3 0 (1 0) mi n ut e s d uri n g t h e 
i nf u si o n an d f or 2 h o ur s aft er t h e e n d of i nf u si o n.
F or p ol at u z u m a b v e d oti n i nf u si o n s:  P ol at u z u m a b v e d oti n i s t o b e a d mi ni st er e d aft er pr e d ni s o n e.  D uri n g t h e a d mi ni str ati o n of p ol at u z u m a b 
v e d oti n, vit al si g n s s h o ul d b e a s s e s s e d b ef or e t h e st art of t h e i nf u si o n, e v er y  1 5 (5) mi n ut e s d uri n g t h e i nf u si o n, at t h e e n d of t h e i nf u si o n, a n d 
e v er y 3 0 ( 1 0) mi n ut e s f or 9 0 mi n ut e s f oll o wi n g c o m pl eti o n of d o si n g at C y cl e 1 a n d 3 0 ( 1 0) mi n ut e s f oll o wi n g c o m pl eti o n of d o si n g i n 
s u b s e q u e nt c y cl e s ( s e e S e cti o n 4. 3. 2. 2 ).
F or rit u xi m a b i nf u si o n s :  D uri n g t h e a d mi ni str ati o n of rit u xi m a b or i n C y cl e 1, vit al si g n s ar e t o b e o bt ai n e d b ef or e i nf u si o n of rit u xi m a b, t h e n aft er 
t h e st art of t h e i nf u si o n, a p pr o xi m at el y e v er y 1 5 (5) mi n ut e s f or 9 0 mi n ut e s, t h e n e v er y 3 0 (1 0) mi n ut e s u ntil 1 h o ur aft er t h e e n d of t h e 
i nf u si o n.  D uri n g a d mi ni str ati o n of rit u xi m a b i n s u b s e q u e nt c y cl e s, vit al si g n s ar e t o b e r e c or d e d b ef or e i nf u si o n of rit u xi m a b, t h e n aft er t h e st art 
of i nf u si o n, a n d a p pr o xi m at el y e v er y 3 0 ( 1 0) mi n ut e s u ntil 1 h o ur aft er t h e e n d of i nf u si o n ( s e e S e cti o n 4. 3. 2. 3 ).
j
H ei g ht a n d B S A ar e r e q uir e d at s cr e e ni n g o nl y, u nl e s s t h er e h a s b e e n 1 0 % c h a n g e i n b o d y w ei g ht si n c e t h e l a st B S A a s s e s s m e nt, i n w hi c h 
c a s e B S A s h o ul d b e r e c al c ul at e d a n d d o c u m e nt e d i n t h e e C R F.  W ei g ht will b e r e c or d e d at e v er y i n di c at e d vi sit.
k
C o m pl et e p h y si c al e x a mi n ati o n i n cl u d e s a n e v al u ati o n of t h e h e a d, e y e s, e ar s, n o s e, a n d t hr o at, a n d t h e c ar di o v a s c ul ar, d er m a t ol o gi c, 
m u s c ul o s k el et al, r e s pir at or y, g a str oi nt e sti n al, g e nit o uri n ar y, a n d n e ur ol o gi c s y st e m s.  R e c or d a b n or m aliti e s o b s er v e d at b a s eli n e o n t h e G e n er al 
M e di c al Hi st or y a n d B a s eli n e C o n diti o n s e C R F.  At s u b s e q u e nt vi sit s, r e c or d n e w or w or s e n e d cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m alit i e s o n t h e A d v er s e 
E v e nt e C R F.
l
A c o m pl et e n e ur ol o gi c e x a mi n ati o n, w hi c h i n cl u d e s a n e v al u ati o n of m e nt al st at u s, cr a ni al n er v e s, m u s cl e str e n gt h, s e n s ati o n, a n d c o or di n ati o n 
s h o ul d b e p erf or m e d a n d d o c u m e nt e d i n t h e p ati e nt c h art.  R e c or d a b n or m aliti e s o b s er v e d at b a s eli n e o n t h e G e n er al M e di c al Hi st or y a n d 
B a s eli n e C o n diti o n s e C R F.  At s u b s e q u e nt vi sit s, r e c or d n e w or w or s e n e d cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m aliti e s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.
m
P eri p h er al n e ur o p at h y will b e e v al u at e d b y hi st or y a n d p h y si c al e x a mi n ati o n at e a c h s c h e d ul e d vi sit a n d c oll e ct e d i n a s p e cif i c e C R F.  T hi s 
e C R F d o e s n ot t a k e t h e pl a c e of a d v er s e e v e nt r e p orti n g f or p eri p h er al n e ur o p at h y.
n
T ar g et e d p h y si c al e x a mi n ati o n s s h o ul d b e li mit e d t o s y st e m s of pri m ar y  r el e v a n c e (i. e., c ar di o v a s c ul ar, r e s pir at or y, n e ur ol o gi c, a n d a n y s yst e m 
t h at mi g ht b e a s s o ci at e d wit h t u m or a s s e s s m e nt, or p ot e nti al dr u g -r el at e d t o xi cit y).  R e c or d n e w or w or s e n e d cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m aliti e s 
o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  F or pr e -i nf u si o n ti m e p oi nt s, t ar g et e d p h ysi c al e x a mi n ati o n m a y  b e p erf or m e d wit hi n 9 6 h o ur s pr e c e di n g st u d y 
tr e at m e nt a d mi ni str ati o n u nl e s s ot h er wi s e s p e cifi e d.


A p p e n di x 1
S c h e d ul e of A c ti viti e s ( c o nt.)
M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 0 7 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
o
S e e S e cti o n 4. 5. 7 f or d et ail s.  Si n gl e 1 2 -l e a d E C G r e c or di n g s will b e o bt ai n ed at s cr e e ni n g a n d at e n d of tr e at m e nt. E C G s s h o ul d al s o b e 
p erf or m e d w h e n cli ni c all y i n di c at e d i n a n y p ati e nt wit h e vi d e n c e of, or s u s pi ci o n f or, cli ni c all y si g nifi c a nt si g n s or s y m p t om s of c ar di a c 
d y sf u n cti o n.  If a P K s a m pl e i s n ot s c h e d ul e d f or t h at tim e p oi nt, a n u n s c h e d ul e d P K s a m pl e s h o ul d b e o bt ai n e d.   D uri n g i nf u si o n of d o x or u bi ci n, 
c o nti n u o u s E C G m o nit ori n g s h o ul d b e p erf or m e d p er l o c al cli ni c al pr a cti c e.
p
S e e S e cti o n 4. 5. 5 f or d et ail s.  A s s e s s r e s p o n s e u si n g i m a g e-b a s e d e v al u ati o n u si n g L u g a n o 2 0 1 4 crit eri a ( s e e A p p e n di x 3 ).  P E T a n d 
di a g n o sti c -q u alit y  C T s c a n s ar e r e q uir e d at s cr e e ni n g, at t h e i nt eri m r e s p o n s e a ss e s s m e nt, a n d at t h e pri m ar y r e s p o n s e a s s e s s m e nt vi sit.
P erf or m C T s c a n wit h or wit h o ut P E T d uri n g f oll o w-u p e v er y 6 m o nt h s f or 2 y e ar s aft er pri m ar y  r e s p o n s e a s s e s s m e nt, or u ntil di s e a s e 
pr o gr e s si o n or st u d y di s c o nti n u ati o n, w hi c h e v er i s e arli er.  C T s c a n s wit h or wit h o ut P E T o bt ai n e d d uri n g C y cl e s 9 – 1 7, if eli gi bl e f or c o nti n u e d 
tr e at m e nt m a y al s o s erv e a s t h e s c a n s r e q uir e d d uri n g t h e 2 -y e ar f oll o w u p aft er P R A.  A d diti o n al s c a n s ar e n ot r e q uir e d.  A f ull t u m or 
a s s e s s m e nt i n cl u di n g r a di o gr a p hi c a s s e s s m e nt m u st b e p erf or m e d a n y ti m e di s e a s e pr o gr e s si o n or r el a p s e i s s u s p e ct e d.  If di s e a s e 
pr o gr e s si o n o r r el a p s e i s s u s p e ct e d b ef or e t h e pri m ar y r e s p o n s e a s s e s s m e nt, b ot h P E T a n d di a g n o sti c-q u alit y C T s c a n s s h o ul d b e p erf or m e d 
f or t u m or a s s e s s m e nt.  S c a n s s h o ul d b e p erf or m e d a c c or di n g t o t h e g ui d eli n e s i n t h e i m a gi n g m a n u al pr o vi d e d t o all sit e s.  
q
P R O s will b e e v al u at e d i n p ati e nt s r a n d o mi z e d i n t h e P h a s e II ( Ar m s 1, 2, a n d 3) p orti o n of t h e st u d y u si n g t h e E O R T C Q L Q -C 3 0, F A C T -L y m 
s u b s c al e, F A C T/ G O G -Nt x, a n d E Q -5 D -5 L q u e sti o n n air e s.  T h e q u e sti o n n air e s will b e s elf -a d m i ni st er e d b ef or e t h e p ati e nt r e c ei v es a n y  
i nf or m ati o n o n di s e a s e st at u s, pri or t o t h e p erf or m a n c e of n o n-P R O a s s e s s m e nt s ( e x c e pt l a b or at or y bl o o d c oll e cti o n s), a n d pri or t o t h e 
a d m i ni str ati o n of st u d y tr e at m e nt, u nl e s s ot h er wi s e s p e cifi e d.  
r
C 4 D 1 a n d C 6 D 1 o nl y. 
s
H B s A g, H B s A b, H B c A b, H C V a nti b o d y, a n d HI V a nti b o d y s er ol o g y ar e r e q uir e d.  P ati e nt s wit h o c c ult or pri or h e p atiti s B i nf e cti o n ( d efi n e d a s 
p o siti v e t ot al h e p atiti s B c or e a nti b o d y a n d n e g ati v e H B s A g) m a y b e i n cl u d e d if h e p atiti s B vir u s ( H B V) D N A i s u n d et e ct a bl e a t t h e ti m e of 
s c r e e ni n g. T h e s e p ati e nt s m u st b e willi n g t o u n d er g o m o nt hl y D N A t e sti n g a n d a p pr o pri at e a nti vir al t h er a p y a s i n di c at e d.  P ati e nt s w h o ar e 
p o siti v e f or H C V a nti b o d y m u st b e n e g ati v e f or H C V b y P C R t o b e eli gi bl e f or st u d y p arti ci p ati o n.  


A p p e n di x 1
S c h e d ul e of A c ti viti e s ( c o nt.)
M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 0 8 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
t
Q u a ntit ati v e P C R f or d et e cti o n of a cti v e E B V a n d C M V s h o ul d b e p erf or m e d at s cr e e ni n g, C 2 D 1, a n d w h e n cli ni c all y i n di c at e d o n a p eri p h er al 
bl o o d s a m pl e p er l o c al l a b r e q uir e m e nt s. P air e d s a m pl e s s h o ul d al s o b e c oll e ct e d f or c e ntr al l a b a s s e s s m e nt s at t h e s a m e ti m e p oi nt s ( se e 
f o ot n ote g g f or s a m pl e t y p e s r e q uir e d f or c e ntr al l a b a s s e s s m e nt s).  If l o c al l a b or at or y a s s e s s m e nt s ar e n ot a v ail a bl e f or q u a ntit ati v e PC R 
d et e cti o n of a cti v e E B V a n d C M V, l o c al l a b or at or y c oll e cti o n s m a y b e w ai v e d o nl y if s a m pl e i s c oll e ct e d f or c e ntr al l a b a s s e s s m e nt s of vir al 
i nf e cti o n s.  If E B V or C M V l e v el s ar e d et e ct e d ( p o siti v e), c o nt a ct t h e M e di c al M o nit or f or a d diti o n al r e c o m m e n d ati o n s, a n d r e p e at q u a ntit ati v e
P C R m o nit ori n g w e e kl y u ntil D N A l e v el s d e cr e a s e, a n d t h e n c o nti n u e t o m o nit or b y q u a ntit ati v e P C R at e v er y c y cl e u ntil t w o c o n s e c uti v e 
n e g ati v e ( u n d et e ct a bl e) r e s ult s.
u
Fl o w c yt o metr y ( preferre d) a n d/ or a peri p her al bl o o d s me ar is re q uire d at s cree ni n g ( if n ot d o ne as p art of st a n d ar d-of -c are tests) t o dete ct 
m ali g n a nt a n d/ or at y pi c al cells. If m ali g n a nt cells or at y pi c al cells are dete cte d, t he res ults m ust be dis c usse d wit h t he Me di c al M o nit or.
v
H e m at ol o g y i n cl u d e s C B C (i n cl u di n g h e m o gl o bi n, h e m at o crit , R B C, W B C), pl at el et c o u nt, A N C, a b s ol ut e l y m p h o c yt e c o u nt, a n d ot h er c ell s.
w
C h e mi str y  p a n el ( s er u m) i n cl u d e s s o di u m, p ot a s si u m, c hl ori d e, bi c ar b o n at e or t ot al c ar b o n di o xi de (if c o nsi dere d st a n d ar d of c are f or t he 
re gi o n), gl u c o s e, B U N or ur e a, cr e ati n i n e, c al ci u m, m a g n e si u m, p h o s p h or o u s, t ot al a n d dir e ct bilir u bi n, t ot al pr ot ei n, al b u mi n, A L T, A S T, A L P, 
G G T, L D H, a n d uri c a ci d.
x
Fi bri n o g e n will b e c oll e ct e d w h e n m o nit ori n g s y st e mi c i m m u n e a cti v ati o n e v e nt s ( e. g., M A S/ H L H, s e v er e C R S).
y
I n a d diti o n t o t h e ot h er li st e d l a b or at or y t e st s, p ol at u z u m a b v e d oti ns p e cifi c l a b or at or y t e st s i n cl u d e a m yl a s e, li p a s e, a n d h e m o gl o bi n A 1 c ( s e e 
S e cti o n 4. 5. 6 ).
z
All w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al will h a v e a s er u m pr e g n a n c y t e st at s cr e e ni n g wit hi n 7 d a y s b ef or e C 1 D 1 of st u d y tr e at m e n t.  Uri n e or s er u m 
pr e g n a n c y t e st s will b e p erf or m e d o n D a y 1 of e a c h c y cl e of t h er a p y f or all w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al.  If a uri n e pr e g n a n c y t e st i s p o siti v e, 
it mu st b e c o nfir m e d b y a s er u m pr e g n a n c y t e st.
a a S e e S e cti o n s 4. 3. 3. 2 4. 3. 3. 4 f or st u d y tr e at m e nt r e gi m e n s a n d d o si n g.  S e e Fi g ur e 3 , Fi g ur e 4 , a n d Fi g ur e 6 f or or d er of a d mi ni str ati o n of st u d y 
tr e at m e nt s. 
b b
If th e c o m bi n ati o n of t h e ste p-u p d osi n g of m o s u n et u z u m a b pl u s ot h er st u d y tr e at m e nt s i s n ot t ol er at e d b e c a u s e of D L T s o c c urri n g pri or t o t h e 
a d m i ni str ati o n of t h e C 1 D 1 5 m o s u n et u z u m a b d o s e, t h e n alt er n ati v e r e gi m e n s m a y b e a s s e s s e d ( s e e S e cti o n s 3. 1. 1. 1 a n d 3. 1. 1. 2 ). 
c c
Pr e d ni s o n e 1 0 0 m g/ d a y P O i s gi v e n o n D a y s 1 5 f or e a c h c y cl e w h e n C H O P or C H P i s a d mi ni st er e d.   O n d a y s w h e n m o s u n et u z u m a b I V 
c orti c o st er oi d pr e m e di c ati o n o v erl a p s wit h t h e pr e d ni s o n e 1 0 0 m g  d o s e, t h e I V c orti c o st er oi d pr e m e di c ati o n s h o ul d b e o mitt e d.


A p p e n di x 1
S c h e d ul e of A c ti viti e s ( c o nt.)
M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 0 9 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
d d
D a y s 7 t o 1.  A d m i ni str ati o n of a n a p pr o xi m at e 7 d a y s of pr e-p h a s e tr e at m e nt ( c o n si sti n g of pr e d ni s o n e/ pr e d ni s ol o n e 1 0 0 m g P O d ail y) 
b et w e e n D a y s 7 t o 1, m a y b e gi v e n at t h e di s cr eti o n of t h e tr e ati n g st u d y i n v e sti g at or i n p ati e nt s wit h pr e vi o u sl y u ntr e at e d T L S or p ati e nt s 
c o n si d er e d t o b e at hi g h ri s k f or T L S or a c ut e t o xi cit y wit h t h e fir st c y cl e of st u d y tr e at m e nt.  T hi s m a y b e a d d e d f or all p ati e nt s b a s e d o n r e vi e w 
of s af et y  d at a ( s e e S e cti o n 4. 3. 3. 1 ). 
e e
If C H P -p ol a i s n ot t ol er a bl e, a n alt er n ati v e r e gi m e n of C H O P wit h o ut p ol at u z u m a b v e d oti n will b e s u b stit ut e d ( s e e S e cti o n s 3. 1. 1. 2 a n d 3. 1. 2. 2 ). 
ff
If p ati e nt s t ol er at e b ot h t h e p ol at u z u m a b v e d oti n a n d m o s u n et u z u m a b i nf u si o n s w ell i n C ycl e s 1 a n d 2, t h e y m a y  b e gi v e n o n t he s a m e d a y f or 
f ut ur e s u b s e q u e nt cy c l e s of tr e at m e nt ( s e e S e cti o n 3. 3. 2 ).
g g F or q u a ntit ati ve P C R dete cti o n of vir al i nfe cti o n, w hi c h m a y i n cl u de b ut is n ot li mite d t o E B V a n d C M V.  At s cree ni n g; C 2 D 1 pre -d ose; at 
ot her ti me p oi nts w he n cli ni c all y i n di c ate d; p aire d peri p her al bl o o d s a m ples s h o ul d be se nt f or ce ntr al l a b or at or y assess me nts , i n a d diti o n al t o 
l o c al l a b or at or y assess me nts (see f o ot n ote t ).
h h Pri m ar y  r e s p o n s e a s s e s s m e nt will o c c ur 68 w e e k s aft er C 6 D 1 or l a st st u d y tr e at m e nt, w hi c h e v er i s e arli er.
ii
P ati e nt s w h o r e c ei v e m o s u n et u z u m a b m or e t h a n 6 w e e k s aft er t h eir l a st d o s e of m o s u n et u z u m a b, will n e e d t o f oll o w t h e ste p-u p d osi n g
s c h e d ul e (i. e., m o s u n et u z u m a b 1 m g o n C 7 D 1, 2 m g C 7 D 8, a n d t e st d o s e o n C 7 D 1 5, f oll o w e d b y t h e t e st d o s e o n D a y 1 of s u b s e q u e nt c y cl e s 
gi v e n e v er y 2 1 d a y s) ( s e e A p p e n di x 2 ).  R o uti n e h o s pit ali z ati o n wit h r e-st arti n g m o s u n et u z u m a b tr e at m e nt aft er m or e t h a n 6 w e e k s of tr e at m e nt 
br e a k i s n ot r e q uir e d, b ut all o w e d if t h e i n v e sti g at or c o n si d er s t hi s t o b e cli ni c all y i n di c at e d.
jj C y cl e 7 will o c c ur a p pr o xi m at el y 6 8 w e e k s aft er C y cl e 6 f or eli gi bl e p ati e nt s r e c ei vi n g m o s u n et u z u m a b ( s e e S e cti o n 3. 1. 2. 5 ).
k k P ati e nt s eli gi bl e f or e xt e n d e d tr e at m e nt wit h m o s u n et u z u m a b ( s e e S e cti o n s 4. 3. 3. 2 a n d 4. 3. 3. 3 ) m a y r e c ei v e u p t o a t ot al of 1 7 c y cl e s of 
m o s u n et u z u m a b.
ll A s s e s s m e nt s ar e t o b e t a k e n pri or t o e a c h d o s e of st u d y dr u g, u nl e s s ot h er wi s e s p e cifi e d.  Pr e -i nf u si o n l a b or at or y s a m pl e s s h o ul d b e dr a w n 
0 2 4 h o ur s pri or t o st u d y tr e at m e nt i nf u si o n.
m m
P ati e nt s w h o c o m pl et e t h e tr e at m e nt p eri o d will r et ur n t o t h e cli ni c f or a st u d y dr u g c o m pl eti o n vi sit 4 8 w e e k s aft er t h e l a st d o s e of st u d y dr u g.  
P ati e nt s w h o di s c o nti n u e st u d y dr u g pr e m at ur el y will r et ur n t o t h e cli ni c f or a tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n vi sit ( e arl y di s c o n ti n u ati o n) wit hi n 
4 8 w e e k s aft er t h e l a st d o s e of st u d y dr u g.  T h e vi sit at w hi c h r e s p o n s e a s s e s s m e nt s h o w s pr o gr e s si v e di s e a s e m a y  b e u s e d a s t h e tr e at m e nt 
di s c o nti n u ati o n vi sit.
n n T h e f oll o w -u p p eri o d of 2 y e ar s st art s aft er pri m ar y  r e s p o n s e a s s e s s m e nt, t h o u g h p ati e nt s m a y c o nti n u e o n si n gl e-a g e nt tr e at m e nt if a p pli c a bl e 
t o t h eir a s si g n e d gr o u p or ar m.  If a p ati e nt di s c o nti n u e s t h e st u d y pri or t o t h e P R A, t h e n t h e 2 -y e ar f oll o w -u p p eri o d will b e gi n at t h e ti m e of 
st u d y dr u g di s c o nti n u ati o n.  P ati e nt s will r et ur n t o t h e cli ni c e v er y 3 m o nt h s f or t h e fir st 6 m o nt h s, a n d t h e n e v er y 6 m o nt h s f or l a b or at or y 
a s s e s s m e nt s.  


A p p e n di x 1
S c h e d ul e of A c ti viti e s ( c o nt.)
M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 1 0 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
o o
W h e n c o m pl et e d/ di s c o nti n u e d fr o m tr e at m e nt, p ati e nt s s h o ul d b e f oll o w e d f or fir st n e w a nti-c a n c er t h er a p y vi a t el e p h o n e c all s a n d p ati e nt 
m e di c al r e c or d s e v er y 3 m o nt h s a n d/ or cli ni c vi sit s e v er y 3 m o nt h s f or t h e fir st 6 m o n t h s, t h e n e v ery 6 m o nt h s t h er e aft er, u ntil a p pr o xi m at el y 
2 y e ar s f oll o wi n g t h e pri m ar y r e s p o n s e a s s e s s m e nt ( u nl e s s d e at h, l o s s t o f oll o w -u p, t h e p ati e nt wit h dr a w s c o n s e nt or t h e S p o n s or t er mi n at e s t h e 
st u d y, w hi c h e v er o c c ur s fir st).  T h e d at e of w h e n t h e f ir st s u b s e q u e nt a nti-c a n c er t h er a p y w a s i niti at e d will b e c oll e ct e d.
p p I g G, I g A, a n d I g M will b e c oll e ct e d e v ery 6 m o nt h s fr o m s cr e e ni n g s a m pl e ( e. g., at s cr e e ni n g, a p pr o xi m at el y C y cl e 8, C y cl e 1 6 , st u d y dr u g 
c o m pl eti o n/ e arl y di s c o nti n u ati o n, a n d, if a p pl i c a bl e, d uri n g f oll o w-u p).


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 1 1 / Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
A p p e n di x 2
S c h e d ul e of S a m pl e s f or Bi o m ar k er, P h ar m a c o ki n eti c, a n d A nti -Dr u g A nti b o d y  As s e s s m e nt s  
T a bl e 1:  M -C H O P Tr e at m e nt Gr o u p s ( P h a s e I b Gr o u p A , P h a s e II Gr o u p C, P h a s e II Ar m 3)
Ti m e p oi nt a
S cr.
C y cl e 1
C y cl e s 2 6
C y cl e s 7 1 7 b
P R A/
E D c
P T  
F oll o w -U p
D 1
D 2
D 8
D 1 5
D 1
D 1 
( al s o o n C 7 D 8 a n d C 7 D 1 5, if 
st e p -u p d o si n g 
r e gi m e n u s e d) d
Pr e-
C h e m o
e
E OI -
M O S
f
2 hr 
P o st -
M O S
f 2 4 hr f
Pr e-
M O S
e
E OI -
M O S
f
2 hr 
P o st -
M O S
f
Pr e-
M O S
e
E OI -
M O S
f
2 hr 
P o st -
M O S
f
Pr e-
C h e m o
e
E OI -
M O S
f
2 hr 
P o st -
M O S
f
Pr e-
M O S
e
E OI -
M O S
f
2 hr 
P o st -
M O S
f 2 4 hr f
Pl a s m a f or bi o m ar k er s
g
x 
x 
x 
x 
x 
x
x 
x
x h
x h
x i
x i
x i
x i
Bl o o d f or T B N K 
x
x
x j
x j
x i
x i
x k
Bl o o d f or fl o w c yt o m etr y 
x
x
x j
x j
x i
x i
P B M C s f or bi o m ar k er s
x
x j
x l
x
x
m
Bl o o d f or m ol e c ul ar a n al y si s
f or M R D n
x
x 
x
x
x o
x p
x 
x q
Bl o o d f or R B R ( o pti o n al) r
( x)
Fr e s h ( or ar c hi v al) t u m or 
ti s s u e s a m pl e s
x
( x) s
S er u m f or m o s u n et u z u m a b 
P K ( d e n s e) t
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x
x j
x d, u
x d
x 
x v
S er u m f or m o s u n et u z u m a b 
P K ( s p ar s e) t
x 
x
x 
x
x 
x
x 
x
x d, u
x d
x 
x v
S er u m f or m o s u n et u z u m a b 
A D A s
w
x
x
x
x
S er u m f or o bi n ut u z u m a b P K x
x
S er u m f or rit u xi m a b P K x
x


A p p e n di x 2
S c h e d ul e of S a m pl e s f or Bi o m ar k er, P h ar m a c o ki n eti c, a n d A nti -Dr u g A nti b o d y A s s e s s m e nt s ( c o nt.)
M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 1 2 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
A D A a nti -dr u g a nti b o d y; C C y cl e; c h e m o c h e m ot h er a p y; C H O P c y cl o p h o s p h a mi d e, d o x or u bi ci n, vi n cri sti n e, a n d pr e d ni s o n e ; 
C H P c y cl o p h o s p h a mi d e, d o x or u bi ci n, a n d pr e d ni s o n e; C R c o m pl et e r e s p o n s e; C T c o m p ut e d t o m o gr a p h y; D D a y; E D e arl y di s c o nti n u ati o n; 
E OI e n d of i nf u si o n; M- C H O P m o s u n et u z u m a b pl u s c y cl o p h o s p h a mi d e, d o x or u bi ci n, vi n cri sti n e, a n d pr e d ni s o n e; M O S m o s u n et u z u m a b; 
M R D mi ni m al r e si d u al di s e a s e; P B M C p eri p h er al bl o o d m o n o n u cl e ar c ell s; P E T p o sitr o n e mi s si o n t o m o gr a p h y; P K p h ar m a c o ki n eti c; 
P R p arti al r e s p o n s e; P R A pri m ar y  r e s p o n s e a s s e s s m e nt; Pr epr e d o s e; P T p o st -tr e at m e nt; R B RR e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y; 
S cr. s cr e e ni n g; S D st a bl e di s e a s e; S D C st u d y dr u g c o m pl eti o n; T B N K T, B, a n d n at ur al kill er c ell s; W E S w h ol e e x o m e s e q u e n ci n g; 
W G S w h ol e g e n o m e s e q u e n ci n g; ( x) c o n diti o n al/ o pti o n al (r ef er t o f o ot n ot e).
a
Ti m e p oi nt s li st e d ar e r el ati v e t o t h e e n d of m o s u n et u z u m a b i nf u si o n f or e a c h c y cl e, u nl e s s ot h er wi s e n ot e d. 
b
S a m pl e s t o b e c oll e ct e d o nl y f or S D/ P R p ati e nt s at e n d of C y cl e 6 t h at o pt t o c o nti n u e tr e at m e nt wit h m o s u n et u z u m a b f or 1 1 a d diti o n al c y cl e s.
c
P erf or m wit hi n 6 8 w e e k s aft er t h e l a st i nf u si o n of m o s u n et u z u m a b, t o c oi n ci d e wit h P E T -C T a s s e s s m e nt.   F or p ati e nt s w h o di s c o nti n u e t h e 
st u d y dr u g pr e m at ur el y ( e arl y di s c o nti n u ati o n), p erf or m wit hi n 4 8 w e e k s aft er t h e l a st d o s e of st u d y dr u g.
d
I n Cy c l e 7, if ste p -u p d o si n g r e gi m e n i s i m pl e m e nt e d, s er u m m o s u n et u z u m a b P K s a m pl e s will b e c oll e ct e d at pr e d o s e ( 0 4 h o ur s pri or t o t h e 
i nf u si o n of m o s u n et u z u m a b) o n D a y s 1, 8 a n d 1 5 a n d wit hi n 3 0 mi n ut e s aft er c o m pl eti o n of m o s u n et u z u m a b i nf u si o n o n C 7 D 1.  A d diti o n al 
pr e d o s e s a m pl e s will b e c oll e ct e d i n C y cl e s 8 a n d 1 6 ( s e e f o ot n ot e u ).
e
Dr a w pr e d o s e l a b or at or y s a m pl e s 0 4 h o ur s pri or t o i nf u si o n of t h e fir st dr u g:  c h e m ot h er a p y o n D a y 1 of C y cl e s 1 6 a n d m o s u n et u z u m a b o n 
D a y s 8 a n d 1 5 of C y cl e 1 a n d D a y 1 of C y cl e s 7 1 7. 
f
P erf or m E OI m o s u n et u z u m a b a s s e s s m e nt s wit hi n 3 0 mi n ut e s aft er c o m pl eti o n of m o s u n et u z u m a b i nf u si o n.  " 2 hr p o st -M O S" c orr e s p o n d s t o 
2 h o ur s ( 3 0 mi n ut e s) aft er c o m pl eti o n of m o s u n et u z u m a b i nf u si o n; " 2 4 hr" c orr e s p o n d s t o 2 4 h o ur s ( 4 h o ur s) fr o m b e gi n ni n g of 
m o s u n et u z u m a b i nf u si o n. 
g
F or p ati e nt s r e c ei vi n g t o cili z u m a b, a d diti o n al s a m pl e s s h o ul d b e c oll e ct e d pr e - a n d p o st -t o cili z u m a b ( 6, 2 4, 4 8, a n d 7 2 h o ur s, a n d D a y 8) 
a d m i ni str ati o n.  Pl e a s e r ef er t o A p p e n di x 1 4 .
h
C y cl e s 2, 3, a n d 5 o nl y.
i
C y cl e 7, D a y 1 o nl y.
j
C y cl e s 2 a n d 5 o nl y. 
k
F or C R p ati e nt s at e n d of C y cl e 6.
l
C y cl e s 7 a n d 1 6, D a y 1 o nl y. 
m
C oll e ct 6 m o nt h s aft er S D C f or p ati e nt s t h at ar e C R aft er 6 c y cl e s.


A p p e n di x 2
S c h e d ul e of S a m pl e s f or Bi o m ar k er, P h ar m a c o ki n eti c, a n d A nti -Dr u g A nti b o d y A s s e s s m e nt s ( c o nt.)
M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 1 3 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
n
S a m pl e s f or M R D m o nit ori n g s h o ul d b e dr a w n a s s c h e d ul e d f or all p ati e nt s, b ut M R D a n al y si s m a y o nl y b e d o n e i n s el e ct e d p ati e nt s.  B a s eli n e 
s a m pl e s fr o m p ati e nt s at p arti ci p ati n g sit e s will al s o b e a n al y z e d b y W E S/ W G S ( s e e S e cti o n 4. 5. 1 1 ).
o
C y cl e s 2, 4 a n d 6 o nl y
p
C y cles 7, 1 1, a n d 1 6, D a y 1 o nl y.
q
C oll e ct d uri n g f oll o w -u p vi sit s a s d e s cri b e d i n A p p e n di x 1 , f o ot n ot e “n n ”:  st arti n g fr o m eit h er P R A or di s c o nti n u ati o n, c oll e ct e v er y 3 m o nt h s f or
6 m o nt h s a n d t h e n e v er y 6 m o nt h s u ntil 2 y e ar s h a v e el a p s e d .
r
Wi t h c o n s e nt t o o pti o n al r e s e ar c h, a blo o d s a m pl e will b e r e q u e st e d at b a s eli n e f or c oll e cti o n a n d st or a g e at t h e R B R.
s
B a s eli n e ti s s u e s a m pl e i s m a n d at or y a n d a v ail a bilit y of ar c hi v al or fr e s hl y bi o p si e d t u m or ti s s u e s a m pl e s s h o ul d b e c o nfir m e d at s cr e e ni n g.  
T u m o r ti s s u e s a m pl e s s h o ul d c o n sist of r e pr e s e nt ati v e t u m or s p e ci m e n s i n p ar affi n bl o c k s ( pr ef err e d) or at l e a st 2 0 u n st ai n e d sli d e s, wit h a n 
a s s o ci at e d p at h ol o g y r e p ort, o bt ai n e d at a n y ti m e b ef or e st u d y e ntr y .  If a v ail a bl e, sli d e s fr o m b o n e m arr o w bi o p si e s p erf or m e d pri or t o st u d y 
e ntr y s h o ul d al s o b e pr o vi d e d i n a d diti o n t o ( b ut c a n n ot b e i n pl a c e of) t h e pri m ar y t u m or.  O pti o n al tiss ue bi o ps y after tre at me nt i niti ati o n is 
preferre d bet wee n C 1 D 1 5 a n d C 2 D 8, b ut m a y be perf or me d at a n y ti me per i n vesti g at or’s dis creti o n. Ti s s u e bi o p s y at t h e ti m e of t u m or 
pr o gr e s si o n i s o pti o n al.  A d diti o n al bi o p si e s m a y b e p erf or m e d at t h e i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n ( e. g., t o c o nfir m di s e a s e r e c urr e n c e or pr o gr e s si o n 
or t o c o nfir m a n alt er n at e hi st ol o gi c di a g n o si s).  W h er e p o s si bl e, ti s s u e fr o m t h e s e bi o p si e s s h o ul d b e pr o vi d e d t o t h e S p o n s or f or e x pl or at or y 
a n al y si s.  All ti s s u e m u st h a v e a n a s s o ci at e d p at h ol o g y r e p ort.
t
T h e d e n s e P K s a m pli n g f or m o s u n et u z u m a b a p pli e s t o all p ati e nt s i n t h e d o s e -e s c al ati o n c o h ort s i n Gr o u p A a n d i n t h e Gr o u p C s af e t y c o hort 
(if M- C H O P r e gi m e n i s u s e d).  T h e s p ar s e P K s a m pli n g f or m o s u n et u z u m a b a p pli e s t o all p ati e nt s i n t h e e x p a n si o n c o h ort s i n Gr o u p A a n d f or 
p ati e nt s i n Ar m 3 ( M- C H O P r e gi m e n) of t h e P h a s e II d o s e-e x p a n si o n c o h ort s. 
u
C y cl e s 7, 8, a n d 1 6 o nl y .  
v
D uri n g t h e p o st -tr e at m e nt f oll o w-u p at 9 0 d a y s aft er l a st m o s u n et u z u m a b a d mi ni str ati o n. 
w
Pr e d o s e s er u m A D A f or m o s u n et u z u m a b will b e c oll e ct e d i n C y cl e s 1, 2, 6, 1 6, a n d E D or P R A .
x
Pr e d o s e s er u m rit u xi m a b or o bi n ut u z u m a b P K i s r e q uir e d f or p ati e nt s w h o h a v e r e c ei v e d pri or tr e at m e nt wit h rit u xi m a b or o bi n ut u z u m a b o nl y.




A p p e n di x 2
S c h e d ul e of S a m pl e s f or Bi o m ar k er, P h ar m a c o ki n eti c, a n d A nti -Dr u g A nti b o d y A s s e s s m e nt s ( c o nt.)
T a bl e 2:  M -C H P -P ol a Tr e at m e nt Gr o u p s  ( P h a s e I b Gr o u p B)
Ti m e p oi nt a S cr.
C y cl e 1
C y cl e s 2 6
C y cl e s 7 1 7 b
P R A/
E D
c
P T 
F oll o w -
U p
D 1
D 2
D 3  
D 8
D 1 5
D 1
D 1/ D 2
d
D 1
( al s o o n C 7 D 8 a n d 
C 7 D 1 5, if ste p-u p d o si n g 
r e gi m e n u s e d) e
Pr e-
C h e m o
f
E OI -
P ol a
Pr e-
M O S
f
E OI -
M O S
g
2 hr 
P o st -
M O S
g
2 4 hr
( P o st-
M O S)
g
Pr e-
M O S
f
E OI -
M O S
g
2 hr 
P o st -
M O S
g
Pr e-
M O S
f
E OI -
M O S
g
2 hr 
P o st -
M O S
g
Pr e-
C h e m o
f
E OI -
P ol a
Pr e-
M O S
f
E OI -
M O S
g
2 hr 
P o st -
M O S
g
Pr e-
M O S
f
E OI -
M O S
g
2 hr 
P o st -
M O S
g
2 4 hr 
( P o st-
M O S)
g
S er u m f or rit u xi m a b 
P K z
x
Pl a s m a p ol at u z u m a b v e d oti n 
P K f or a c M M A E a n d 
u n c o nj u g at e d M M A E ( d e n s e) 
a a
x 
x 
x
x 
x
x
x 
x
x w
x 
x
Pl a s m a p ol at u z u m a b v e d oti n 
P K f or a c M M A E a n d 
u n c o nj u g at e d M M A E ( s p ar s e)
a a
x 
x 
x
x
x
x 
x
x w
x 
x
S er u m p ol at u z u m a b v e d oti n 
P K f or t ot al a nti b o d y b b
x
x
x
S er u m f or p ol at u z u m a b 
v e d oti n A D A s y
x
x
x
a c M M A E  a nti b o d y - co nj u g at e d m o n o m et h yl a uri st ati n E ; A D A a nti - dr u g a nti b o d y; C C y cl e; c h e m o  c h e m ot h er a p y; C H O P  
c y cl o p h o s p h a mi d e, d o x or u bi ci n, vi n cri sti n e, a n d pr e d ni s o n e; C H P  c y cl o p h o s p h a mi d e, d o x or u bi ci n, a n d pr e d ni s o n e; C R  c o m pl et e r e s p o n s e; C T  
c o m p ut e d t o m o gr a p h y; D D a y; E D  e arl y di s c o nti n u ati o n; E OI  e n d of i nf u si o n; I M C  I nt er n al M o nit ori n g C o m mitt e e; M M A E  m o n o m et h y l 
a uri st ati n E ; 
M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d
2 1 5 / Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6




A p p e n di x 2
S c h e d ul e of S a m pl e s f or Bi o m ar k er, P h ar m a c o ki n eti c, a n d A nti -Dr u g A nti b o d y A s s e s s m e nt s ( c o nt.)
M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 1 7 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
p
S a m pl e s f or M R D m o nit ori n g s h o ul d b e dr a w n a s s c h e d ul e d f or all p ati e nt s, b ut M R D a n al y si s m a y o nl y b e d o n e i n s el e ct e d pati e nt s. B a s eli n e 
s a m pl e s fr o m p ati e nt s at p arti ci p ati n g sit e s will al s o b e a n al y z e d b y W E S/ W G S ( s e e S e cti o n 4. 5. 1 1 ).
q   C y cles 2, 4 a n d 6 o nl y
r
C y cl e s 7, 1 1, a n d 1 6, D a y 1 o nl y.
s C oll e ct d uri n g f oll o w -u p vi sit s a s d e s cri b e d i n A p p e n di x 1 , f o ot n ot e “n n ”:  st arti n g fr o m eit h er P R A or di s c o nti n u ati o n, c oll e ct e v er y 3 m o nt h s f or 
6 m o nt h s a n d t h e n e v er y 6 m o nt h s u ntil 2 y e ar s h a v e el a p s e d.
t
Wi t h c o n s e nt t o o pti o n al r e s e ar c h, a blo o d s a m pl e will b e r e q u e st e d at b a s eli n e f or c oll e cti o n a n d st or a g e at t h e R B R.
u
B a s eli n e ti s s u e s a m pl e i s m a n d at or y a n d a v ail a bilit y of ar c hi v al or fr e s hl y bi o p si e d t u m or ti s s u e s a m pl e s s h o ul d b e c o nfir m e d at s cr e e ni n g.  
T u m o r ti s s u e s a m pl e s s h o ul d c o n sist of r e pr e s e nt ati v e t u m or s p e ci m e n s i n p ar affi n bl o c k s ( pr ef err e d) or at l e a st 2 0 u n st ai n e d sli d e s, wit h a n 
a s s o ci at e d p at h ol o g y r e p ort, o bt ai n e d at a n y ti m e b ef or e st u d y e ntr y .  If a v ail a bl e, sli d e s fr o m b o n e m arr o w bi o p si e s p erf or m e d pri or t o st u d y 
e ntr y s h o ul d al s o b e pr o vi d e d i n a d diti o n t o ( b ut c a n n ot b e i n pl a c e of) t h e pri m ar y t u m or. O pti o n al tiss ue bi o ps y after tre at me nt i niti ati o n is 
preferre d bet wee n C 1 D 1 5 a n d C 2 D 8, b ut m a y be perf or me d at a n y ti me per i n vesti g at or’s dis creti o n. Ti s s u e bi o p s y at t h e ti m e of t u m or 
pr o gr e s si o n i s o pti o n al.  A d diti o n al bi o p si e s m a y b e p erf or m e d at t h e i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n ( e. g., t o c o nfir m di s e a s e r e c urr e n c e or pr o gr e s si o n 
or t o c o nfir m a n alt er n at e hi st ol o gi c di a g n o si s), a n d bet wee n C 1 D 1 5 a n d C 2 D 8.   W h er e p o s si bl e, ti s s u e fr o m t h e s e bi o p si e s s h o ul d b e pr o vi d e d 
t o t h e S p o n s or f or e x pl or at or y a n al y si s.  All ti s s u e m u st h a v e a n a s s o ci at e d p at h ol o g y r e p ort.
v
T h e d e n s e P K s a m pli n g f or m o s u n et u z u m a b a p pli e s t o all p ati e nt s i n t h e d o s e -e s c al ati o n c o h ort s i n Gr o u p B a n d i n t h e Gr o u p C s af et y c o h ort 
(if M- C H P -p ol a i s u s e d).  T h e s p ar s e P K s a m pli n g f or m o s u n et u z u m a b a p pli e s t o all p ati e nt s i n t h e e x p a n si o n c o h ort s i n Gr o u p B .
w
C y cl e s 7, 8, a n d 1 6 o nl y f or m o s u n et u z u m a b s er u m P K.  C y cl e 8 o nl y f or p ol at u z u m a b v e d oti n pl a s m a P K .  
x
D uri n g t h e p o st -tr e at m e nt f oll o w-u p at 9 0 d a y s aft er l a st m o s u n et u z u m a b a d mi ni str ati o n. 
y
Pr e d o s e s er u m A D A f or m o s u n et u z u m a b will b e c oll e ct e d i n C y cl e s 1, 2, 6, 1 6, a n d E D or P R A.  Pr e d o s e s er u m A D A f or p ol at u z u m a b v e d oti n 
will b e c oll e ct e d i n C y cl e s 1, 2, 6, a n d E D or P R A. 
z
Pr e d o s e s er u m rit u xi m a b or o bi n ut u z u m a b P K i s r e q uir e d f or p ati e nt s w h o h a v e r e c ei v e d pri or tr e at m e nt wit h rit u xi m a b or o bi n u t u z u m a b o nl y. 
a a T he pl a s m a s a m pl e will b e s plit i nt o t w o s a m pl e s f or a n al y s e s of a c M M A E a n d u n c o nj u g at e d M M A E c o n c e ntr ati o n s.  T h e d e n s e pl a s m a P K 
s a m pli n g s c h e m e f or p ol at u z u m a b v e d oti n a p pli e s t o all p ati e nt s i n Gr o u p B ( d o s e -e s c al ati o n a n d e x p a n si o n c o h ort s).      
b b S er u m p ol at u z u m a b v e d oti n P K f or t ot al a nti b o d y will b e c oll e ct e d at pr e d o s e ( 0 4 h o ur s pri or t o t h e i nf u si o n of p ol at u z u m a b v e d oti n) i n 
C y cl e s 1, 2, 6, a n d E D or P R A.






A p p e n di x 2
S c h e d ul e of S a m pl e s f or Bi o m ar k er, P h ar m a c o ki n eti c, a n d A nti -Dr u g A nti b o d y A s s e s s m e nt s ( c o nt.)
T a ble 3:  M -C H P -P ol a Tre at me nt Gr o u p ( P h ase  II Ar m 1)
Ti me p oi nt a S cr.
C y cle 1
C y cles 2 6
C y cles 7 1 7 b
P R A/
E D c
P T 
F oll o w -
U p
D 1
D 2  
D 8
D 1 5
D 1
D 1
( als o o n C 7 D 8 a n d 
C 7 D 1 5, if ste p -u p 
d osi n g re gi me n use d) d
Pre -
C he m o
e
E OI -
P ol a
Pre -
M O S
e
E OI -
M O S
f
2 hr 
P ost -
M O S 
f
2 4 hr
( P ost-
M O S)  
f
Pre -
M O S
e
E OI -
M O S
f
2 hr 
P ost -
M O S
f
Pre -
M O S
e
E OI -
M O S
f
2 hr 
P ost -
M O S
f
Pre -
C he m o
e
E OI -
P ol a
Pre -
M O S
e
E OI -
M O S 
f
2 hr 
P ost -
M O S
f
Pre -
M O S 
e
E OI -
M O S 
f
2 hr 
P ost -
M O S
f
2 4 hr 
( P ost-
M O S) 
f
Ser u m f or 
p ol at u z u m a b 
ve d oti n A D As v
x
x
x
a c M M A E  a nti b o d y -co nj u g ate d m o n o met h yl a urist ati n E; A D A  a nti - dr u g a nti b o d y; C C y cle; c he m o  c he m ot her a p y; 
C H O P  c y cl o p h os p h a mi de, d o x or u bi ci n, vi n cristi ne, a n d pre d nis o ne; C H P  c y cl o p h os p h a mi de, d o x or u bi ci n, a n d pre d nis o ne; C R  
c o m plete res p o nse; C T  c o m p ute d t o m o gr a p h y; D  D a y; E D  e arl y dis c o nti n u ati o n; E OI  e n d of i nf usi o n; I M C  I nter n al M o nit ori n g 
C o m mittee; M M A E  m o n o met h yl a urist ati n E; M - CH P - pol a  m os u net u z u m a b pl us c y cl o p h os p h a mi de, d o x or u bi ci n, p re d nis o ne, a n d 
p ol at u z u m a b ve d oti n; M O S  m o s u net u z u m a b; M R D mi ni m al resi d u al dise ase; P B M C  peri p her al bl o o d m o n o n u cle ar cells; P E T  
p ositr o n e missi o n t o m o gr a p h y; P K p h ar m a c o ki neti c; p ol a  p ol at u z u m a b ve d oti n; P R  p arti al res p o nse; P R A  pri m ar y res p o nse 
assess me nt; Pre  pre d ose; P T  p ost -tre at me nt; R B R  Rese ar c h Bi os a m ple Re p osit or y; S cr.  s cree ni n g; S D st a ble dise ase; S D C  st u d y 
dr u g c o m pleti o n; 
T B D  T-c ellde pe n de nt bis pe cifi c ( a nti b o d y); T B N K  T, B, a n d n at ur al killer cells; W E S  w h ole e x o me se q ue n ci n g; W G S  w h ole ge n o me 
se q ue n ci n g; ( x)  c o n diti o n al/ o pti o n al (refer t o f o ot n ote). 
a  Ti me p oi nts liste d are rel ati ve t o t he e n d of p ol at u z u m a b or m os u net u z u m a b i nf usi o n f or e a c h c y cle, u nless ot her wise n ote d.
b  S a m ples t o be c olle cte d o nl y f or S D/ P R p atie nts at e n d of C y cle 6 t h at o pt t o c o nti n ue tre at me nt wit h m os u net u z u m a b f or 1 1 a d diti o n al 
c y cles.
c  Perf or m wit hi n 6 8 wee ks after t he l ast i nf usi o n of m os u net u z u m a b t o c oi n ci de wit h P E T - CT assess me nt.
M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d
2 2 0 / Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6












A p p e n di x 3
L u g a n o R e s p o n s e Crit eri a f or M ali g n a nt L y m p h o m a
( C h e s o n et al. 2 0 1 4)
T ar g et a n d N o n -T ar g et L e si o n s
U p t o si x of t h e l ar g e st t ar g et n o d e s, n o d al m a s s e s,  or ot h er l y m p h o m at o u s l e si o n s t h at ar e m e a s ur a bl e i n t w o di a m et er s s h o ul d b e 
i d e ntifi e d fr o m diff er e nt b o d y r e gi o n s r e pr e s e nt ati v e of t h e p ati e nt’ s o v er all di s e a s e b ur d e n a n d i n cl u d e m e di a sti n al a n d r etr o p erit o n e al 
di s e a s e, if i n v ol v e d. At b a s eli n e, a m e a s ur a bl e n o d e m u st b e gr e at er t h a n 1 5 m m i n l o n g e st di a m et er ( L Di). M e a s ur a bl e e xtr a n o d al 
di s e a s e m a y b e i n cl u d e d i n t h e si x r e pr e s e nt ati v e, m e a s ur e d l e s i o n s. At b a s eli n e, m e a s ur a bl e e xtr a n o d al l e si o n s s h o ul d b e gr e at er 
t h a n 1 0 m m L Di. 
All ot h er l e si o n s (i n cl u di n g n o d al, e xtr a n o d al, a n d a s s e s s a bl e di s e a s e) s h o ul d b e f oll o w e d a s n o n m e a s ur e d di s e a s e a s n o n -t ar g et 
l e si o n s ( e. g. c ut a n e o u s, GI, b o n e, s pl e e n, li v er, ki d n e y s, pl e ur al or p eri c ar di al eff u si o n s, a s cit e s, b o n e, b o n e m arr o w). 
S plit  L e si o n s a n d C o nfl u e nt L e si o n s
L e si o n s m a y s plit or m a y  b e c o m e c o nfl u e nt o v er ti m e. I n t h e c a s e of s plit l e si o n s, t h e i n di vi d u al pr o d u ct of t h e p er p e n di c ul ar di a m et er s 
( P P D s) of t h e n o d e s s h o ul d b e s u m m e d t o g et h er t o r e pr e s e nt t h e P P D of t h e s plit l e si o n;  t hi s P P D i s a d d e d t o t h e s u m of t h e P P D s of 
t h e r e m ai ni n g l e si o n s t o m e a s ur e r e s p o n s e. If s u b s e q u e nt gr o wt h of a n y or all of t h e s e di s cr et e n o d e s o c c ur s, t h e n a dir of e ac h 
i n di vi d u al n o d e i s u s e d t o d et er mi n e pr o gr e s si o n. I n t h e c a s e of c o nfl u e nt l e si o n s, t h e P P D of t h e c o nfl u e nt m a s s s h o ul d b e c o m p ar e d 
wit h t h e s u m of t h e P P D s of t h e i n di vi d u al n o d e s, wit h m or e t h a n 5 0 % i n cr e a s e i n P P D of t h e c o nfl u e nt m a s s c o m p ar e d wit h t h e  s u m 
of  i n di vi d u al n o d e s n e c e s s ar y t o i n di c at e pr o gr e s si v e di s e a s e.  T he L Di a n d s m all e st di a m et er ( S Di) ar e n o l o n g er n e e d e d t o 
d et er mi n e pr o gr e s si o n.
M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d
2 2 6 / Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6












M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d  
2 3 2 / Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
A p p e n di x 4
I nt er n ati o n al Pr o g n o sti c I n d e x
I nt er n ati o n al Pr o g n o sti c I n d e x (I PI)
Ri s k F a ct or s
A n n -Ar b or St a g e III or I V
A g e 6 0 y e ar s
S er u m L D H 1 U L N
E C O G P erf or m a n c e St at u s 2
E xtr a n o d al i n v ol v e m e nt 2
I PI Ri s k Gr o u p
N u m b er of I PI Ri s k F a ct or s
L o w
0 or 1
L o w -i nt er m e di at e
2
Hi g h -i nt er m e di at e
3
Hi g h
4 or 5
E C O G E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p; I PI I nt er n ati o n al Pr o g n o sti c I n d e x; 
U L N u p p er li mit of n or m al.
T h e r e s ult s of F D G -P E T s h o ul d n ot b e t a k e n i nt o a c c o u nt f or c al c ul ati o n of I PI a s t hi s 
pr o g n o sti c s c or e w a s e st a bli s h e d wit h o ut F D G -P E T.
A d a pt e d fr o m:  S hi p p et al. 1 9 9 3 .
R E F E R E N C E S
S hi p p M A, H arri n gt o n D P, A n d er s o n J R, et al. A pr e d i cti v e m o d el f or a g gr e s si v e 
N o n -H o d g ki n’ s L y m p h o m a. N E n gl J M e d 1 9 9 3; 3 2 9: 9 8 7 9 4 .


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d  
2 3 3 / Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
A p p e n di x 5
E x a m pl e s of S e n siti v e I n Vi v o C Y P S u b str at e s a n d C Y P 
S u b str at e s w it h N arr ow T h er a p e ut i c R a n g e
C Y P E n z y m e s
a
S e n siti v e S u b str at e s
b
S u b str at e s wit h N arr o w 
T h er a p e uti c R a n g e c
C Y P 1 A 2
Al o s etr o n, c aff ei n e, d ul o x eti n e, m el at o ni n, 
r a m elt e o n, t a cri n e, ti z a ni di n e
T h e o p h ylli n e, ti z a ni di n e
C Y P 2 B 6
d
B u pr o pi o n, ef a vir e n z
C Y P 2 C 8
R e p a gli ni d e
e
P a clit a x el
C Y P 2 C 9
C el e c o xi b
W a rf ari n, p h e n yt oi n
C Y P 2 C 1 9
L a n s o pr a z ol e, o m e pr a z ol e, S -m e p h e n yt oi n
S- m e p h e n yt oi n
C Y P 3 A
f
Alf e nt a nil, a pr e pit a nt, b u d e s o ni d e, b u s pir o n e, 
c o ni v a pt a n, d arif e n a ci n, d ar u n a vir, d a s ati ni b, 
dr o n e d ar o n e, el etri pt a n, e pl er e n o n e, 
e v er oli m u s, f el o di pi n e, i n di n a vir, fl uti c a s o n e, 
l o pi n a vir, l o v a st ati n, l ur a si d o n e, m ar a vir o c, 
mi d a z ol a m, ni s ol di pi n e, q u eti a pi n e, s a q ui n a vir, 
sil d e n afil, si m v a st ati n, sir oli m u s, t ol v a pt a n, 
ti pr a n a vir, tri a z ol a m, v ar d e n afil
Alf e nt a nil, a st e mi z ol e
g , 
ci s a pri d e g , c y cl o s p ori n e, 
di h y dr o er g ot a mi n e, 
er g ot a mi n e, f e nt a n yl, 
pi m o zi d e, q ui ni di n e, 
sir oli m u s, t a cr oli m u s, 
t erf e n a di n e g
C Y P 2 D 6
At o m o x eti n e, d e si pr a mi n e, d e xtr o m et h or p h a n, 
m e t o pr ol ol, n e bi v ol ol, p er p h e n a zi n e, 
t olt er o di n e, v e nl af a xi n e
T hi ori d a zi n e
A U C ar e a u n d er t h e c o n c e ntr ati o n – ti me c ur v e; C Y P c y t o c hr o m e P 4 5 0 e n z ym e s.
a
N ot e t h at t hi s i s n ot a n e x h a u sti v e li st.  F or a n u p d at e d li st, s e e t h e f oll o wi n g i n k:  
htt p s:// w w w.f d a. g o v/ Dr u g s/ D e v el o p m e nt A p pr o v al Pr o c e s s/ D e v el o p m e nt R e s o ur c e s/ Dr u gI nt er a c
ti o n s L a b eli n g/u c m 0 8 0 4 9 9. ht m.
b
S e n siti v e C Y P s u b str at e s r ef er t o dr u g s w h o s e pl a s m a A U C v al u e s h a v e b e e n s h o w n t o 
i n cr e a s e 5-f ol d or hi g h er w h e n c o-a d mi ni st er e d wit h a k n o w n C Y P i n hi bit or.
c
C Y P s u b str at e s wit h n arr o w t h er a p e uti c r a n g e r ef er s t o dr u g s w h o s e e x p o s ur e-r e sp o n s e 
r el ati o n s hi p i n di c at e s t h at s m all i n cr e a s e s i n t h eir e x p o s ur e l e v el s b y t h e c o n c o mit a nt u s e of 
C Y P i n hi bit or s m a y  l e a d t o s eri o u s s af et y c o n c er n s ( e. g., t or s a d e s d e p oi nt e s).
d
T h e A U C of t h e s e s u b str at e s w er e n ot i n cr e a s e d b y 5 -f ol d or m or e wit h a C Y P 2 B 6 i n hi bit or, 
b ut t h e y r e pr e s e nt t h e m o st s e n siti v e s u b str at e s st u di e d wit h a v ail a bl e i n hi bit or s e v al u at e d t o 
d at e.
e
R e p a gli ni d e i s al s o a s u b str at e f or O A T P 1 B 1, a n d it i s o nl y s uit a bl e a s a C Y P 2 C 8 s u b str at e if 
t h e i n hi biti o n of O A T P 1 B 1 b y t h e i n v e sti gati o n al dr u g h a s b e e n r ul e d o ut.
f
B e c a u s e a n u m b er of C Y P 3 A s u b str at e s ( e. g., d ar u n a vir, m ar a vir o c) ar e al s o s u b str at e s of 
P- g p, t h e o b s er v e d i n cr e a s e i n e x p o s ur e c o ul d b e d u e t o i n hi biti o n of b ot h C Y P 3 A a n d P -g p.
g
Wi t h dr a w n fr o m t h e U. S. m ar k et b e c a u s e of s af et y r e a s o n.


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d  
2 3 4 / Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
A p p e n di x 6
S a m pl e Li st of C a uti o n ar y  M e di c ati o n s 
( A) I n hi bit or s
Str o n g I n hi bit or s
M o d er at e I n hi bit or s
W e a k I n hi bit or s
C Y P 3 A
b o c e pr e vir, 
cl arit hr o m y ci n, 
c o bi ci st at, c o ni v a pt a n, 
d a n o pr e vir/rit o n a vir, 
el vit e gr a vir/rit o n a vir, 
i d el ali si b,* i n di n a vir, 
itr a c o n a z ol e, 
k e t o c o n a z ol e, 
mi b efr a dil, 
l o pi n a vir/rit o n a vir, 
n ef a z o d o n e, n elfi n a vir, 
p arit a pr e vir/rit o n a vir 
c o m bi n ati o n s, rit o n a vir, 
p o s a c o n a z ol e, 
s a q ui n a vir, t el a pr e vir, 
t elit hr o m y ci n, 
ti pr a n a vir/rit o n a vir, 
tr ol e a n d o m y ci n, 
v ori c o n a z ol e
a m pr e n a vir, a pr e pit a nt, 
at a z a n a vir, ci m eti di n e, 
ci pr ofl o x a ci n, 
cl otri m a z ol e, 
cri z oti ni b,* 
c y cl o s p ori n e,* 
d ar u n a vir/rit o n a vir, 
dilti a z e m, 
dr o n e d ar o n e, 
er yt hr o m y ci n, 
fl u c o n a z ol e, 
fl u v o x a mi n e, 
f o s a m pr e n a vir, 
i m ati ni b,* 
i s a v u c o n a z ol e, 
t ofi s o p a m, v er a p a mil
c hl or z o x a z o n e, 
cil o st a z ol, 
f o s a pr e pit a nt, 
i str a d ef ylli n e, i v a c aft or, 
l o mit a pi d e, r a niti di n e, 
r a n ol a zi n e, t a cr oli m u s, 
ti c a gr el or
* T h e s e ar e t h e a nti c a n c er a g e nt s; c o nt a ct m e di c al m o nit or b ef or e u s e.
( B) I n d u c er s
Str o n g I n d u c er s
M o d er at e I n d u c er s
W e a k I n d u c er s
C Y P 3 A
a v a si mi b e, 
c ar b a m a z e pi n e, 
e n z al ut a mi d e, mit ot a n e, 
p h e n yt oi n, rif a m pi n, 
St. J o h n’ s w ort
b o s e nt a n, ef a vir e n z, 
etr a viri n e, m o d afi nil, 
n af cilli n
ar m o d afi nil, r ufi n a mi d e
S o ur c e:  U. S. F o o d a n d Dr u g A d mi ni str ati o n. Dr u g D e v el o p m e nt a n d Dr u g I nt er a cti o n s: 
T a bl e of S u b str at e s, I n hi bit or s a n d I n d u c er s [r e s o ur c e o n t h e I nt er n et]. 2 0 1 7 [ cit e d 
1 8 A pril 2 0 1 8]. A v ail a bl e fr o m: 
htt p s:// w w w.f d a. g o v/ Dr u g s/ D e v el o p m e nt A p pr o v al Pr o c e s s/ D e v el o p m e nt R e s o ur c e s/ Dr u gI
nt er a cti o n s L a b eli n g/ u c m 0 9 3 6 6 4. ht m.


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d  
2 3 5 / Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
A p p e n di x 7
A S T C T C y t o ki n e R el e a s e S yn dr o m e C o n s e n s u s Gr a di n g
C R S 
P ar a m et er
Gr a d e 1
Gr a d e 2
Gr a d e 3
Gr a d e 4
Gr a de 5
F e v er a
T e m p er at ur e 
3 8 º C
T e m p er at ur e 3 8 º C
T e m p er at ur e 3 8 º C
T e m p er at ur e 3 8 º C
wit h
H y p ot e n si o n
N o n e
N ot r e q uiri n g 
v a s o pr e s s or s
R e q uiri n g a v a s o pr e s s or wit h 
or wit h o ut v a s o pr e s si n
R e q uiri n g m ulti pl e v a s o pr e s s or s ( e x cl u di n g 
v a s o pr e s si n)
a n d/ or b
H y p o xi a
N o n e
R e q uiri n g l o w -fl o w n a s al 
c a n n ul a c or bl o w -b y
R e q uiri n g hi g h -fl o w n a s al 
c a n n ul a, f a c e m a s k, 
n o nr e br e at h er m a s k or 
V e nt uri m a s k
R e q uiri n g p o siti v e pr e s s ur e ( e. g., C P A P, 
Bi P A P, i nt u b ati o n a n d m e c h a ni c al v e ntil ati o n)
De at h
d
A S T C T A m eri c a n S o ci et y f or Tr a n s pl a nt ati o n a n d C ell ul ar T h er a p y; Bi P A P bil e v el p o siti v e air w a y pr e s s ur e; C P A P c o nti n u o u s p o siti v e 
air w a y pr e s s ur e; C R S c y t o ki n e r el e a s e s y n dr o m e; C T C A E C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s.
Or g a n t o xi citi e s a s s o ci at e d wit h C R S m a y b e gr a d e d a c c or di n g t o C T C A E v 5. 0 b ut t h e y d o n ot i nfl u e n c e C R S gr a di n g.
a
F e v er i s d efi n e d a s a t e m p er at ur e 3 8 ºC n ot attri b ut a bl e t o a n y ot h er c a u s e.  I n p ati e nt s w h o h a v e C R S t h e n r e c ei v e a nti p y r eti c or 
a nti c yt o k i n e t h er a p y s u c h a s t o cili z u m a b or st er oi ds, f e v er i s n o l o n g er r e q uir e d t o gr a d e s u b s e q u e nt C R S s e v erit y.  I n t hi s c a s e, C R S 
gr a di n g i s d et er mi n e d b y h y p ot e n si o n a n d/ or h y p o xi a.
b
C R S gr a d e i s d et er mi n e d b y t h e m or e s e v er e e v e nt, h y p ot e n si o n or h y p o xi a n ot attri b ut a bl e t o a n y ot h er c a u s e.  F or e x a m pl e, a p ati e nt 
wit h t e m p er at ur e of 3 9. 5 ºC, h y p ot e n si o n r e q uiri n g 1 v a s o pr e s s or, a n d h y p o xi a r e q uiri n g l o w -fl o w n a s al c a n n ul a i s cl a s sifi e d a s Gr a d e 3 
C R S.
c
L o w -fl o w n a s al c a n n ul a i s d efi n e d a s o x y g e n d eli v er e d at 6 L/ mi n ut e.  L o w fl o w al s o i n cl u d e s bl o w -b y  o x yg e n d eli v er y, s o m eti m e s 
u s e d i n p e di atri c s.  Hi g h -fl o w n a s al c a n n ul a i s d efi n e d a s o x y g e n d eli v er e d at 6 L/ mi n ut e.
d
Gr a de 5 C R S is defi ne d as de at h d ue t o C R S.


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d  
2 3 6 / Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
A p p e n di x 8
R e c o m m e n d e d A n a p h yl a xi s M a n a g e m e nt
T h e f oll o wi n g e q ui p m e nt i s n e e d e d i n t h e e v e nt of a s u s p e ct e d a n a p h y l a cti c 
r e a cti o n d uri n g st u d y dr u g a d mi ni str ati o n:

A p pr o pri at e m o nit or s ( el e ctr o c ar di o gr a m, bl o o d pr e s s ur e, p ul s e o xi m etr y)

O x y g e n a n d m a s k s f or o x y g e n d eli v er y

Air w a y m a n a g e m e nt d e vi c e s p er S O C

E pi n e p hri n e f or i ntr a v e n o u s, i ntr a m u s c ul ar, a n d/ or e n d otr a c h e al a d mi ni str ati o n
i n a c c or d a n c e wit h i n stit uti o n al g ui d eli n e s

S al b ut a m ol ( or al b ut er ol or e q ui v al e nt)

A nti hi st a mi n e s ( H 1 a n d H 2 bl o c k er s)

C orti c o st er oi d s

I V i nfu si o n s ol uti o n s, t u bi n g, c at h et er s, a n d t a p e
T h e f oll o wi n g ar e t h e pr o c e d ur e s t o f oll o w i n t h e e v e nt of a s u s p e ct e d 
a n a p h y l a cti c r e a cti o n d uri n g st u d y dr u g a d mi ni str ati o n:

St o p t h e st u d y dr u g a d mi ni str ati o n.

C all f or a d diti o n al a s si st a n c e.

M a i nt ai n a n a d e q u at e air w a y.

Pr o vi d e o x y g e n.

E n s ur e t h at a p pr o pri at e m o nit ori n g i s i n pl a c e, wit h c o nti n u o u s el e ctr o c ar di o gr a m
a n d p ul s e o xi m etr y m o nit ori n g, if p o s si bl e.

A d mi ni st er e pi n e p hri n e fir st, f oll o w e d b y a nti hi st a mi n e s, al b ut er ol, or ot h er
m e di c ati o n s a s r e q u ir e d b y p ati e nt st at u s a n d dir e ct e d b y t h e p h y si ci a n i n c h ar g e.

C o nti n u e t o o b s er v e t h e p ati e nt a n d d o c u m e nt o b s er v ati o n s.


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d  
2 3 7 / Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
A p p e n di x 9
E C O G P erf or m a n c e St at u s S c al e
Gr a d e
D e s cri pti o n
0
F ull y a cti v e; a bl e t o c arr y o n all pr e -di s e a s e p erf or m a n c e wit h o ut 
r e stri cti o n.
1
R e stri ct e d i n p h y si c all y  str e n u o u s a cti vit y b ut a m b ul at or y a n d a bl e t o c arr y 
o ut w or k of a li g ht or s e d e nt ar y n at ur e ( e. g., li g ht h o u s e w or k or offi c e 
w or k).
2
A m b ul at or y a n d c a p a bl e of all s elf -c ar e b ut u n a bl e t o c arr y o ut a n y w or k 
a cti viti e s.  U p a n d a b o ut 5 0 % of w a ki n g h o ur s.
3
C a p a bl e of o nl y li mit e d s elf -c ar e; c o nfi n e d t o a b e d or c h air 5 0 % of 
w a ki n g h o ur s.
4
C o m pl et el y di s a bl e d.  C a n n ot c arr y o n a n y s elf -c ar e.  T ot all y c o nfi n e d t o 
b e d or c h air.
5
D e a d.
















M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d  
2 4 5 / Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
A p p e n di x 1 4
S c h e d ul e f or T o cili z u m a b Tr e at m e nt of S e v er e or Lif e -T hr e at e ni n g C y t o ki n e R el e a s e S y n dr o m e 
A s s e s s m e nt/ Pr o c e d ur e
a
Pr e- T C Z 
T x
( wit hi n 
2 4 h o ur s)
T C Z 
A d m i n.
P o st- T C Z Tr e at m e nt 
b, c
6 h o ur s
1 d a y
2 d a y s 
3 d a y s 
8 d a y s
8 wee ks
T C Z a d mi ni str ati o n ( 8 m g/ k g f or 
p ati e nt s 3 0 k g; 1 2 m g/ k g f or 
p ati e nt s 3 0 k g ; d o s e s e x c e e di n g 
8 0 0 m g p er i nf u si o n ar e n ot 
r e c o m m e n d e d)
x
Vit al si g n s
d
x e
M e a s ur e at l e a st e v er y 6 h o ur s u ntil r e s ol uti o n t o b a s eli n e, t h e n 
e v er y 1 2 h o ur s u ntil e n d of h o s pit ali z ati o n e
Pr e s s or d o c u m e nt ati o n
f
x e
R e c or d at l e a st e v er y 6 h o ur s u ntil pr e s s or s ar e di s c o nti n u e d   e
Fi O 2
x e
R e c or d at l e a st e v er y 6 h o ur s u ntil p ati e nt o n r o o m air   e
P ul s e o xi m etr y, r e sti n g
x e
M e a s ur e at l e a st e v er y 6 h o ur s u ntil r e s ol uti o n t o b a s eli n e, a n d 
t h e n e v er y 1 2 h o ur s u ntil e n d of h o s pit ali z ati o n e
L o c al L a b or at or y A s s e s s m e nt s
H e m at ol o g y
x
x
x
x
x
x
Li v er f u n cti o n t e st s ( A S T, A L T, t ot al 
bilir u bi n)
x
x
x
x
x
x
S er u m c h e m i str y a n d cr e ati ni n e g
x
x
x
x
x
x
C R P, L D H, a n d s er u m f erriti n
x
x
x
x
x
x
C o a g ul ati o n ( a P T T, P T/I N R, 
fi bri n o g e n)
x
x
x
x
x
x
I nf e cti o n w or k u p h
x
C e ntr al L a b or at or y A s s e s s m e nt s
Ser u m c y t o ki n e s
x
x
x
x
x
x
x






M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d  
2 4 8 / Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
A p p e n di x 1 5
Al t er n at e S c h e d ul e of Acti viti e s
T h e t a bl e s b el o w ar e a p pli c a bl e t o all p ati e nt s i n t h e P h a s e  I b ( d o s e fi n di n g) a n d P h a s e II ( e x p a n si o n) p orti o n s of t h e st u d y.  F or all 
p h ar m a c o ki n eti c, i m m u n o g e ni cit y, a n d bi o m ar k er s a m pl e s, s e e A p p e n di x 1 6 .  F or a s s e s s m e nt s r el at e d t o tr e at m e nt wit h t o cili z u m a b 
(if a p pli c a bl e), s e e A p p e n di x 1 4 . 
S cr e e ni n g, C y cl e s 1 – 4, I nt eri m R e s p o n s e, a n d C y cl e s 5 – 6 
S cr e e ni n g
a
(1 4 d a y s)
C y cl e 1 b
C y cl e 2 b, c
C y cl e s 3 4 c
I nt eri m 
R e s p o n s e
d
C y cl e s 
5 6
D 1  
D 2  
D 8
D 1 5
D 1  
D 2  
D 8
D 1 5
D 1
D 1
I nf or m e d c o n s e nt  e
x
D e m o gr a p hi c d at a
x
G e n er al m e di c al hi st or y 
a n d b a s eli n e c o n diti o n s
x
I PI ( P h a s e II o nl y)
x
E C O G P erf or m a n c e 
St at u s
x 
x
x
x
x
B s y m p t o m s f
x
C o n c o mit a nt m e di c ati o n s
g
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x
x
A d v er s e e v e nt s
h
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x
x
Vit al si g n s
i
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x
x
H ei g ht, B S A, a n d w ei g ht
j
x 
x
x
x
x
C o m pl et e p h y si c al k
x
C o m pl et e n e ur ol o gi c 
e x a mi n ati o n l
x
x
x
x
x


















A p p e n di x 1 5
Al t er n at e S c h e d ul e of Acti viti e s ( c o nt.)
P R A
h h
C y cl e 7 c, ii , jj
C y cl e 8 c, ii
C y cl e s 9 1 7 c, k k ,
ll
S D C/ E D
m m
F oll o w -U p 
( Q 3 M) n n
D 1  
D 2  
D 8
D 1 5
D 1
D 1
S er u m s a m pl e s f or P K a n d 
A D A
S e e A p p e n di x 1 6 .
T u m o r ti s s u e s a m pl e s f or 
bi o m ar k er s
S e e A p p e n di x 1 6 .
Bl o o d, pl a s m a, a n d P B M C 
s a m pl e s f or bi o m ar k er s
S e e A p p e n di x 1 6 .
A D A  a nti - dr u g a nti b o d y; B S A b o d y  s urf a c e ar e a; C  c y cl e; C H O P  c y cl o p h o s p h a mi d e, d o x or u bi ci n, vi n cri sti n e, a n d pr e d ni s o n e ; 
C H P  c y cl o p h o s p h a mi d e, d o x or u bi ci n, a n d pr e d ni s o n e; C M V  c y t o m e g al o vir u s; C R S c y t o ki n e r el e a s e sy n dr o m e; C T  c o m p ut e d t o m o gr a p h y 
( s c a n); D d a y ; D L T d o s e -li miti n g t o xi cit y; E B V E p st ei n - Barr vir u s; E C H O = e c h o c ar di o gr a m; E C O G  E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p; 
e C R F  el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m; E D  e arl y di s c o nti n u ati o n; E O R T C Q L Q - C3 0  E ur o p e a n Or g a ni s ati o n f or R e s e ar c h  a n d Tr e at m e nt of 
C a n c er Q u alit y of Lif e C or e 3 0 Q u e sti o n n air e; E Q - 5D - 5L  E ur o Q ol 5 - Di me n si o n, 5 - Le v el ( q u e sti o n n air e); F A C T/ G O G - Nt x F u n cti o n al 
A s s e s s m e nt of C a n c er Tr e at m e nt/ G y n e c ol o gi c O n c ol o g y Gr o u p N e ur ot o xi cit y; F A C T - Ly m  F u n cti o n al A s s e s s m e nt of  C a n c er 
T h er a p y L y m p h o m a ( s u b s c al e); G G T  g a m m a - gl ut a m yl tr a n sf er a s e; H B c A b h e p atiti s B c or e a nti b o d y; H B s A b  h e p atiti s B s urf a c e a nti b o d y; 
H B s A g  h e p atiti s B s urf a c e a nti g e n; H B V  h e p atiti s B vir u s; H C V  h e p atiti s C vir u s; H L H  h e m o p h a g o c yti c l ym p h o hi sti o c yt o si s; I M C  I nt er n al 
M o nit ori n g C o m mitt e e; I PI  I nt er n ati o n al Pr o g n o sti c I n d e x; I R R i nf u si o n-rel at e d r e a cti o n; L D H  l a ct at e d e h y dr o g e n a s e; M A S m a cr o p h a g e 
a cti v ati o n s y n dr o m e, M RI  m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g; M U G A = m ulti pl e - gat e d a c q ui siti o n ( s c a n); P C R  p ol y m e r a s e c h ai n r e a cti o n; 
P E T  p o sitr o n e mi s si o n t o m o gr a p h y ( s c a n); P K  p h ar m a c o ki n eti c; P O  or all y; P R A  pri m ar y r e s p o n s e a s s e s s m e nt; P R O  p ati e nt -re p ort e d 
o ut c o m e; Q 3 M  e v er y 3 m o nt h s; R B R  R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y; S D C  st u d y  dr u g c o m pl eti o n.
N ot e s:   A s s e s s m e nt s ar e t o b e t a k e n pri or t o st u d y  dr u g i nf u si o n, u nl e s s ot h er wi s e s p e cifi e d.  Pr e-i nf u si o n l a b or at or y s a m pl e s s h o ul d b e dr a w n 
0 2 4 h o ur s pri or t o st u d y tr e at m e nt i nf u si o n.
M o s u n et u z u m a b will b e a d mi ni st er e d f or u p t o a t ot al of 1 7 c y cl e s if a p pli c a bl e; p ol at u z u m a b v e d oti n (if a p pli c a bl e) will b e  a d mi ni st er e d f or u p t o 6  
c y cl e s; a n d rit u xi m a b will b e a d mi ni st er e d f or u p t o 6 c y cl e s, if a p pli c a bl e. 
a  
S cr e e ni n g a n d pr etr e at m e n t t e st s a n d e v al u ati o n s will b e p erf or m e d wit hi n 1 4 d a y s pr e c e di n g t h e fir st d o s e of st u d y tr e at m e nt ( e x c e pt 
pr etr e at m e nt bi o p s y a n d r a di o gr a p hi c t u m or a s s e s s m e nt w hi c h m a y  b e p erf or m e d u p t o 2 8  d a y s pr e c e di n g t h e fir st d o s e of st u d y dr u g, pr o vi di n g 
M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d
2 5 7 / Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6














M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d  
2 6 4 / Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
A p p e n di x 1 6
Al t er n at e S c h e d ul e of S a m pl e s f or Bi o m ar k er, P h ar m a c o ki n eti c, a n d A nti-Dr u g A nti b o d y 
A s s e s s m e nt s
T a bl e 1:  M- C H O P Tr e at m e nt Gr o u p s  ( P h a s e I b Gr o u p A , Gr o u p C; P h a s e II Ar m 3)
Ti m e p oi nt a
S cr.
C y cl e 1
C y cl e s 2 6
C y cl e s 7 1 7 b
P R A/
E D
c
P T 
F oll o w
-U p
D 1  
D 2  
D 8  
D 9
D 1 5
D 1
D 1/ D 2
d
D 1
( Al s o o n C 7 D 8 a n d C 7 D 1 5, 
if ste p -u p d o si n g r e gi m e n 
u s e d) e
Pre -
C h e m o f
E OI -
C h e m o g
2 hr 
P ost -
C h e m o g 2 4 hr g
Pr e -
M O S
f
E OI -
M O S
g
2 hr 
P ost -
M O S
g
2 4 hr   g
Pr e -
M O S
f
E OI -
M O S
g
2 hr 
P ost -
M O S
g
Pre -
C h e m o f
E OI -
C h e m o g
2 hr 
P ost -
C h e m o g
Pr e -
M O S
f
E OI -
M O S
g
2 hr 
P ost -
M O S
g
Pr e -
M O S
f
E OI -
M O S
g
2 hr 
P ost -
M O S
g
2 4 hr g
Pl a s m a f or 
bi o m ar k er s
h
x
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x i
x i, j
x i
x k
x k
x k
x k
Bl o o d f or T B N K 
x
x
x
x l
x j, l
x l
x k
x k
x m
Bl o o d f or fl o w 
c yt o m etr y 
x
x
x
x l
x j, l
x l
x k
x k
P B M C s f or 
bi o m ar k er s
x
x l
x n
x
x
o
Bl o o d f or m ol e c ul ar 
a n al y si s f or M R D p
x
x 
x
x
x q
x r
x 
x s
Bl o o d f or 
R B R ( o pti o n al) t
( x)
Fr e s h ( or ar c hi v al) 
t u m or ti s s u e 
s a m pl e u
x
( x) u
S er u m f or 
m o s u n et u z u m a b 
P K ( d e n s e) v
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x
x 
x 
x l
x c, 
w
x c
x 
x x


A p p e n di x 1 6
Al t er n at e S c h e d ul e of S a m pl e s f or Bi o m ar k er, P h ar m a c o ki n eti c, a n d A nti-Dr u g A nti b o d y 
A s s e s s m e nt s ( c o nt.)
T a bl e 1:  M- C H O P Tr e at m e nt Gr o u p s  ( P h a s e I b Gr o u p A , Gr o u p C; P h a s e II Ar m 3)
Ti m e p oi nt a
S cr.
C y cl e 1
C y cl e s 2 6
C y cl e s 7 1 7 b
P R A/
E D
c
P T 
F oll o w
-U p
D 1  
D 2  
D 8  
D 9
D 1 5
D 1
D 1/ D 2
d
D 1
( Al s o o n C 7 D 8 a n d C 7 D 1 5, 
if ste p -u p d o si n g r e gi m e n 
u s e d) e
Pre -
C h e m o f
E OI -
C h e m o g
2 hr 
P ost -
C h e m o g 2 4 hr g
Pr e -
M O S
f
E OI -
M O S
g
2 hr 
P ost -
M O S
g
2 4 hr   g
Pr e -
M O S
f
E OI -
M O S
g
2 hr 
P ost -
M O S
g
Pre -
C h e m o f
E OI -
C h e m o g
2 hr 
P ost -
C h e m o g
Pr e -
M O S
f
E OI -
M O S
g
2 hr 
P ost -
M O S
g
Pr e -
M O S
f
E OI -
M O S
g
2 hr 
P ost -
M O S
g
2 4 hr g
S er u m f or 
m o s u n et u z u m a b 
P K ( s p ar s e) v
x 
x
x 
x
x 
x
x c, 
w
x c
x 
x x
S er u m f or 
m o s u n et u z u m a b 
A D A s
y
x
x
x
x
S er u m f or 
o bi n ut u z u m a b P K z
x
S er u m f or rit u xi m a b 
P K z
x
A D A  a nti - dr u g a nti b o d y; C C y cl e; c h e m o  c h e m ot h er a p y; C H O P  c y cl o p h o s p h a mi d e, d o x or u bi ci n, vi n cri sti n e, a n d pr e d ni s o n e ; 
C H P  c y cl o p h o s p h a mi d e, d o x or u bi ci n, a n d pr e d ni s o n e;  C R  c o m pl et e r e s p o n s e; C T  c o m p ut e d t o m o gr a p h y; D  D a y; E D  e arl y di s c o nti n u ati o n; 
E OI  e n d of i nf u si o n;  M- C H O P  m o s u n et u z u m a b pl u s c y cl o p h o s p h a mi d e, d o x or u bi ci n, vi n cri sti n e, a n d pr e d ni s o n e;  M O S m o s u n et u z u m a b; 
M R D  mi ni m al r e si d u al di s e a s e;  P B M C  p eri p h er al bl o o d  m o n o n u cl e ar c ell s;  P E T  p o sitr o n e mi s si o n t o m o gr a p h y; P K  p h ar m a c o ki n eti c; 
P R  p arti al r e s p o n s e; P R A  pri m ar y  r e s p o n s e a s s e s s m e nt; Pr e  pr e d o s e; P T  p o st -tr e at m e nt; R B R R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y; 
S cr.  s cr e e ni n g; S D  st a bl e di s e a s e; S D C  st u d y dr u g c o m pl eti o n;  T B N K  T, B, a n d n at ur al kill er c ell s;  W E S  w h ol e e x o m e s e q u e n ci n g; 
W G S w h ol e g e n o m e s e q u e n ci n g;  ( x) c o n diti o n al/ o pti o n al (r ef er t o f o ot n ot e).
M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d
2 6 5 / Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6


A p p e n di x 1 6
Al t er n at e S c h e d ul e of S a m pl e s f or Bi o m ar k er, P h ar m a c o ki n eti c, a n d A nti-Dr u g A nti b o d y 
A s s e s s m e nt s ( c o nt.)
a
Ti m e p oi nt s li st e d ar e r el ati v e t o t h e e n d of c h e m ot h er a p y or m o s u n et u z u m a b i nf u si o n f or e a c h c y c l e.
b
S a m pl e s t o b e c oll e ct e d o nl y f or p ati e nt s wit h S D/ P R at e n d of C y cl e 6 t h at o pt t o c o nti n u e tr e at m e nt wit h m o s u n et u z u m a b f or 1 1 a d diti o n al 
c y cl e s.
c
P erf or m wit hi n 6 8 w e e k s aft er t h e l a st i nf u si o n of m o s u n et u z u m a b t o c oi n ci d e wit h P E T -C T  a s s e s s m e nt.  F or p ati e nt s w h o di s c o nti n u e t h e 
st u d y dr u g pr e m at ur el y ( e arl y di s c o nti n u ati o n), p erf or m wit hi n 4 8 w e e k s aft er t h e l a st d o s e of st u d y dr u g.
d
W h e n c o m bi n e d wit h C H P -p ol a , m o s u n et u z u m a b will b e a d mi ni st er e d o n C 2 D 2.   If a p ati e nt t ol er at e s t h e tr e at m e nt w ell i n C ycl e s 1 a n d 2, 
st arti n g i n C y cl e 3, p ati e nt s m a y  r e c ei v e m o s u n et u z u m a b o n D a y  1 of C y cl e s 36. 
e
I n Cy c l e 7, if st e p-u p d o si n g r e gi m e n i s i m pl e m e nt e d, s er u m m o s u n et u z u m a b P K s a m pl e s will b e c oll e ct e d at pr e d o s e ( 0 4 h o ur s pri or t o t h e 
i nf u si o n of m o s u n et u z u m a b) o n D a y s 1, 8, a n d 1 5 a n d wit hi n 3 0 mi n ut e s aft er c o m pl eti o n of m o s u n et u z u m a b i nf u si o n o n C 7 D 1.  A d diti o n al 
pr e d o s e s a m pl e s will b e c oll e ct e d i n C y cl e s 8 a n d 1 6 ( s e e f o ot n ot e v).
f
Dr a w pr e d o s e l a b or at or y s a m pl e s 0 4 h o ur s pri or t o i nf u si o n of t h e fir st dr u g:  c h e m ot h er a p y o n D a y 1 of C y cl e s 1 6 a n d m o s u n et u z u m a b o n 
D a y s 8 a n d 1 5 of C y cl e 1, D a y 2 of C y cl e 2, a n d D a y 1 of C y cl e s 7 1 7. 
g
P erf or m E OI a s s e s s m e nt s wit hi n 3 0 mi n ut e s aft er c o m pl eti o n of c h e m ot h er a p y or m o s u n et u z u m a b i nf u si o n.  " 2 hr P o st -M O S" c orr e s p o n d s t o 
2 h o ur s ( 3 0 mi n ut e s) p o st -E OI of m o s u n et u z u m a b; " 2 4 hr" c orr e s p o n d s t o 2 4 h o ur s ( 4 h o ur s) fr o m b e gi n ni n g of c h e m ot h er a p y or 
m o s u n et u z u m a b i nf u si o n. 
h
F or p ati e nt s r e c ei vi n g t o cili z u m a b, a d diti o n al s a m pl e s s h o ul d b e c oll e ct e d pr e - a n d p o st -t o cili z u m a b ( 6, 2 4, 4 8, a n d 7 2 h o ur s, a n d D a y 8) 
a d m i ni str ati o n. Pl e a s e r ef er t o A p p e n di x 1 4 .
i
C y cl e s 2, 3, a n d 5 o nl y.
j
F or C y cl e s 3 a n d 5, c oll e ct o nl y if m o s u n et u z u m a b i s gi v e n o n D a y 2 .
k
C y cl e 7, D a y 1 o nl y.
l
C y cl e s 2 a n d 5 o nl y. 
m
F or p ati e nt s wit h C R at e n d of C y cl e 6.
n
C y cl e s 7 a n d 1 6, D a y 1 o nl y. 
o
C oll e ct 6 m o nt h s aft er S D C f or p ati e nt s wit h C R aft er 6 c y cl e s.
p
S a m pl e s f or M R D m o nit ori n g s h o ul d b e dr a w n a s s c h e d ul e d f or all p ati e nt s, b ut M R D a n al y si s m a y o nl y b e d o n e i n s el e ct e d p ati e nt s.  B a s eli n e
s a m pl e s fr o m p ati e nt s at p arti ci p ati n g sit e s will al s o b e a n al y z e d b y W E S/ W G S ( s e e S e cti o n  4. 5. 1 1 ).
M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d
2 6 6 / Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6






A p p e n di x 1 6
Al t er n at e S c h e d ul e of S a m pl e s f or Bi o m ar k er, P h ar m a c o ki n eti c, a n d A nti-Dr u g A nti b o d y 
A s s e s s m e nt s ( c o nt.)
M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 6 9 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
T a bl e 2:  M -C H P -P ol a Tr e at m e nt Gr o u p s  ( P h a s e I b Gr o u p B)
Ti m e p oi nt a
S cr.
C y cl e 1
C y cl e s 2 6
C y cl e s 7 1 7 b
P R A/
E D
c
P T 
F oll o w
-U p
D 1  
D 2  
D 8  
D 9
D 1 5
D 1
D 1/ D 2
d
D 1
( Al s o o n C 7 D 8 a n d C 7 D 1 5, 
if -u p d o si n g r e gi m e n u s e d) 
e
Pre -
C h e m o f
E OI -
P ol a
g
2 hr 
P o st -
P ol a
g 2 4 hr g
Pr e-
M O S
f
E OI -
M O S
g
2 hr 
P o st -
M O S
g 2 4 hr g
Pr e-
M O S
f
E OI -
M O S
g
2 hr 
P o st -
M O S
g
Pre -
C h e m o f
E OI -
P ol a
g
2 hr 
P o st -
P ol a
g
Pr e-
M O S
f
E OI -
M O S
g
2 hr 
P o st -
M O S
g
Pr e-
M O S
f
E OI -
M O S
g
2 hr 
P o st -
M O S
g 2 4 hr g
S er u m f or 
m o s u n et u z u m a b 
P K ( d e n s e) v
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x
x 
x
x l
x e , w
x e
x
x x
S er u m f or 
m o s u n et u z u m a b 
P K ( s p ar s e) v
x 
x
x 
x
x 
x
x e , w
x e
x
x x
S er u m f or 
m o s u n et u z u m a b 
A D A s
y
x
x
x
x
S er u m f or 
rit u xi m a b P K z
x
S er u m f or 
o bi n ut u z u m a b P K z
x






A p p e n di x 1 6
Al t er n at e S c h e d ul e of S a m pl e s f or Bi o m ar k er, P h ar m a c o ki n eti c, a n d A nti-Dr u g A nti b o d y 
A s s e s s m e nt s ( c o nt.)
a
Ti m e p oi nt s li st e d ar e r el ati v e t o t h e e n d of p ol at u z u m a b v e d oti n or m o s u n et u z u m a b i nf u si o n f or e a c h c y cl e.
b
S a m pl e s t o b e c oll e ct e d o nl y f or p ati e nt s wit h S D/ P R at e n d of C y cl e 6 w h o o pt t o c o nti n u e tr e at m e nt wit h m o s u n et u z u m a b f or 1 1 a d ditio n al 
c y cl e s.
c
Perf or m wit hi n 6 8 wee ks after t he l ast i nf usi o n of m os u net u z u m a b t o c oi n ci de wit h P E T -C T assess me nt.
d
I n Cy c l e 2, m o s u n et u z u m a b will b e a d mi ni st er e d o n D a y 2 w h e n c o m bi n e d wit h C H P -p ol a i n P h ase I Gr o u p B.  I n Cy cl e s 3 6, m o s u n et u z u m a b 
will b e a d mi ni st er e d o n eit h er D a y 1 or 2, d e p e n di n g o n e a c h p ati e nt’ s a bilit y t o t ol er at e t h e m o s u n et u z u m a b pl u s p ol at u z u m a b v e d oti n 
c o m bi n ati o n d uri n g t h e fir st 2 c y cl e s.  
e
I n Cy c l e 7, if st e p-u p d o si n g r e gi m e n i s i m pl e m e nt e d, s er u m m o s u n et u z u m a b P K s a m pl e s will b e c oll e ct e d at pr e d o s e ( 0 4 h o ur s pri or t o t h e 
i nf u si o n of m o s u n et u z u m a b) o n D a y s 1, 8, a n d 1 5 a n d wit hi n 3 0 mi n ut e s aft er c o m pl eti o n of m o s u n et u z u m a b i nf u si o n o n C 7 D 1.  A d diti o n al 
pr e d o s e s a m pl e s will b e c oll e ct e d i n C y cl e s 8 a n d 1 6 ( s e e f o ot n ot e w ).
f
Dr a w pr e d o s e l a b or at or y s a m pl e s 0 4 h o ur s pri or t o i nf u si o n of t h e fir st dr u g:  c h e m ot h er a p y o n D a y 1 of C y cl e s 1 6 a n d m o s u n et u z u m a b o n 
D a y s 8 a n d 1 5 of C y cl e 1, D a y 2 of C y cl e 2, eit h er D a y 1 or 2 of C y cl e s 3 6, a n d D a y 1 of C y cl e s 7 1 7. 
g
P erf or m E OI a s s e s s m e nt s wit hi n 3 0 mi n ut e s aft er c o m pl eti o n of p ol at u z u m a b v e d oti n or m o s u n et u z u m a b i nf u si o n.  “ 2 hr P o st” c orr e s p o n d s t o 
2 h o ur s ( 3 0 mi n ut e s) p o st -E OI; " 2 4 hr" c orr e s p o n d s t o 2 4 h o ur s ( 4 h o ur s) fr o m b e gi n ni n g of p ol at u z u m a b v e d oti n or m o s u n et u z u m a b i nf u si o n.
h
F or p ati e nt s r e c ei vi n g t o cili z u m a b, a d diti o n al s a m pl e s s h o ul d b e c oll e ct e d pr e - a n d p o st -t o cili z u m ab ( 6, 2 4, 4 8, a n d 7 2 h o ur s, a n d D a y 8) 
a d m i ni str ati o n.  Pl e a s e r ef er t o A p p e n di x 1 4 .
i
C y cl e s 2, 3, a n d 5 o nl y.
j
F or C y cl e s 3 a n d 5, c ol l e ct o nl y if m o s u n et u z u m a b i s gi v e n o n D a y 2.
k
C y cl e 7, D a y 1 o nl y.
l
C y cl e s 2 a n d 5 o nl y. 
m
F or p ati e nt s wit h C R at e n d of C y cl e 6.
n
C y cl e s 7 a n d 1 6, D a y 1 o nl y. 
o
C oll e ct 6 m o nt h s aft er S D C f or p ati e nt s wit h C R aft er 6 c y cl e s.
p
S a m pl e s f or M R D m o nit ori n g s h o ul d b e dr a w n a s s c h e d ul e d f or all p ati e nt s, b ut M R D a n al y si s m a y o nl y b e d o n e i n s el e ct e d p ati e nt s.  B a s eli n e
s a m pl e s fr o m p ati e nt s at p arti ci p ati n g sit e s will al s o b e a n al y z e d b y W E S/ W G S ( s e e S e cti o n  4. 5. 1 1 ). 
q  C y cles 2, 4, a n d 6 o nl y.
M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d
2 7 2 / Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6






A p p e n di x 1 6
Al t er n at e S c h e d ul e of S a m pl e s f or Bi o m ar k er, P h ar m a c o ki n eti c, a n d A nti-Dr u g A nti b o d y 
A s s e s s m e nt s ( c o nt.)
M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 7 5 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
T a bl e 3:  M -C H P -P ol a Tr e at m e nt Gr o u p ( P h a s e  II Ar m 1)
Ti me p oi nt
a S cr.
C y cle 1
C y cles 2 6
C y cles 7 1 7
b
P R A/
E D
c
P T 
F oll o w -
U p
D 1
D 2  
D 8
D 1 5
D 1
D 1
( als o o n C 7 D 8 a n d 
C 7 D 1 5, if ste p -u p 
d osi n g re gi me n use d)
d
Pre -
C he m o 
e
E OI -
P ol a
Pre -
M O S 
e
E OI -
M O S 
f
2 h r 
P ost -
M O S 
f
2 4 hr
( P ost-
M O S)  
f
Pre -
M O S 
e
E OI -
M O S 
f
2 h r 
P ost -
M O S 
f
Pre -
M O S 
e
E OI -
M O S 
f
2 h r 
P ost -
M O S 
f
Pre -
C he m o 
e
E OI -
P ol a
Pre -
M O S 
e
E OI -
M O S 
f
2 h r 
P ost -
M O S 
f
Pre -
M O S 
e
E OI -
M O S 
f
2 h r 
P ost -
M O S 
f
2 4 hr 
( P ost-
M O S) 
f
Pl as m a p ol at u z u m a b 
ve d oti n P K f or a c M M A E 
a n d u n c o nj u g ate d M M A E
w
x 
x 
x
x 
x
x
x 
x
x t
x 
x
u
Ser u m p ol at u z u m a b 
ve d oti n P K f or t ot al 
a nti b o d y x
x
x
x
Ser u m f or p ol at u z u m a b 
ve d oti n A D As
v
x
x
x
a c M M A E a nti b o d y -c o nj u g ate d m o n o met h yl a urist ati n E; A D A a nti -dr u g a nti b o d y; C  C y cle; c he m o c he m ot her a p y; 
C H O P c y cl o p h os p h a mi de, d o x or u bi ci n, vi n cristi ne, a n d pre d nis o ne; C H P c y cl o p h os p h a mi de, d o x or u bi ci n, a n d pre d nis o ne; C R c o m plete 
res p o nse; C T c o m p ute d t o m o gr a p h y; D D a y; E D e arl y dis c o nti n u ati o n; E OI e n d of i nf usi o n; I M C I nter n al M o nit ori n g C o m mittee; 
M M A E m o n o met h yl a urist ati n E; M -C H P -p ol a m os u net u z u m a b pl us c y cl o p h os p h a mi de, d o x or u bi ci n, pre d nis o ne, a n d p ol at u z u m a b ve d oti n; 
M O S m os u net u z u m a b; M R D mi ni m al resi d u al dise ase; P B M C peri p her al bl o o d m o n o n u cle ar cells; P E T p ositr o n e missi o n t o m o gr a p h y; 
P K p h ar m a c o ki neti c; p ol a p ol at u z u m a b ve d oti n; P R p arti al res p o nse; P R A pri m ar y res p o nse assess me nt; Pre pre d ose; P T p ost -tre at me nt; 


A p p e n di x 1 6
Al t er n at e S c h e d ul e of S a m pl e s f or Bi o m ar k er, P h ar m a c o ki n eti c, a n d A nti-Dr u g A nti b o d y 
A s s e s s m e nt s ( c o nt.)
M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 7 6 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
R B R Rese ar c h Bi os a m ple Re p osit or y; S cr. s cree ni n g; S D st a ble dise ase; S D C st u d y dr u g c o m pleti o n; T B D T- c ellde pe n de nt bis pe cifi c 
( a nti b o d y); T B N KT, B, a n d n at ur al killer cells; W E S w h ole e x o me se q ue n ci n g; W G S w h ole ge n o me se q ue n ci n g; ( x) c o n diti o n al/ o pti o n al 
(refer t o f o ot n ote). 
a
Ti me p oi nts liste d are rel ati ve t o t he e n d of p ol at u z u m a b or m os u net u z u m a b i nf usi o n f or e a c h c y cle, u nless ot her wise n ote d.
b
S a m ples t o be c olle cte d o nl y f or S D/ P R p atie nts at e n d of C y cle 6 t h at o pt t o c o nti n ue tre at me nt wit h m os u net u z u m a b f or 1 1 a d diti o n al 
c y cles.
c
Perf or m wit hi n 6 8 wee ks after t he l ast i nf usi o n of m os u net u z u m a b t o c oi n ci de wit h P E T -C T assess me nt.
d
I n C y cle 7, if ste p-u p d osi n g re gi me n is i m ple me nte d, ser u m m os u net u z u m a b P K s a m ples will be c olle cte d at pre d ose ( 0 4 h o urs pri or t o t he 
i nf usi o n of m os u net u z u m a b) o n D a ys 1, 8 a n d 1 5 a n d wit hi n 3 0 mi n utes after c o m pleti o n of m os u net u z u m a b i nf usi o n o n C 7 D 1.  A d diti o n al 
pre d ose s a m ples will be c olle cte d i n C y cles 8 a n d 1 6 (see f o ot n ote w).
e
Dr a w pre d ose l a b or at or y s a m ples 0 4 h o urs pri or t o i nf usi o n of t he first dr u g:  c he m ot her a p y o n D a y 1 of C y cles 1 6 a n d m os u net u z u m a b o n 
D a ys 1, 8, a n d 1 5 of C y cle 1, D a y 1 of C y cles 2, 6, a n d D a y 1 of C y cles 7 1 7. 
f
Perf or m E OI assess me nts wit hi n 3 0 mi n utes after c o m pleti o n of p ol at u z u m a b or m os u net u z u m a b i nf usi o n.  " 2 hr p ost -M O S " c orres p o n ds t o 
2 h o urs ( 3 0 mi n utes) after c o m pleti o n of p ol at u z u m a b or m os u net u z u m a b i nf usi o n; " 2 4 hr " c orres p o n ds t o 2 4 h o urs ( 4 h o urs) fr o m 
be gi n ni n g of m os u net u z u m a b i nf usi o n.
g
F or p atie nts re cei vi n g t o cili z u m a b, a d diti o n al s a m ples s h o ul d b e c olle cte d pre- a n d p ost -t o cili z u m a b ( 6, 2 4, 4 8, a n d 7 2 h o urs, a n d D a y 8) 
a d mi nistr ati o n. Ple ase refer t o A p pe n di x 1 4 .
h
C y cles 2, 3, a n d 5 o nl y.
i
C y cle 7, D a y 1 o nl y.
j
C y cles 2 a n d 5 o nl y.
k
F or C R p atie nts at e n d of C y cle 6.
l
C y cles 7 a n d 1 6, D a y 1 o nl y.
m
C olle ct 6 m o nt hs after S D C f or p atie nts t h at h a ve a C R after 6 c y cles.
n
S a m ples f or M R D m o nit ori n g s h o ul d be dr a w n as s c he d ule d f or all  p atie nts, b ut M R D a n al ysis m a y o nl y be d o ne i n sele cte d p atie nts. 
B aseli ne s a m ples fr o m p atie nts at p arti ci p ati n g sites will als o be a n al y ze d b y W E S/ W G S (see Se cti o n 4. 5. 1 1 ).
o   C y cles 2, 4 a n d 6 o nl y




 
A p p e n di x 1 6  
Alt er n at e S c h e d ul e of S a m pl e s f or Bi o m ar k er, P h ar m a c o ki n eti c, a n d A nti -Dr u g A nti b o d y 
A s s e s s m e nt s ( c o nt.)  
M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b  V e d oti n — F. H off m a n n-L a R o c h e Lt d  
2 7 8 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6  
T a bl e 4 :  C o ntr ol Tr e at m e nt Gr o u p s ( R-C H P -P ol a, P h a s e II Ar m 2)  
Ti m e p oi nt a  S cr.  
C y cl e 1  
C y cl e s 2 −6 
P R A/  
E D  b  
P T  
F oll o w- U p  
D 1  
D 2  
D 8  
D 1 5  
D 1  
Pr e  c 
( C h e m o)  E OI  d  
2 hr 
P o st-
E OI  d  2 4 hr   d  
Pr e  c 
E OI  d  
2 hr 
P o st-
E OI  d  
Pr e  c 
E OI  d  
2 hr 
P o st-
E OI  d  
Pr e  c 
( C h e m o)  E OI  d  
2 hr 
P o st-
E OI  d  
Pl a s m a f or bi o m ar k er s  e   
 
x 
x 
x 
x 
x 
 
 
x 
 
 
x f 
 
x g  
 
 
Bl o o d f or T B N K  
 
x  
 
x  
 
 
 
 
 
 
 
x  h  
 
x  h  
x  
 
Bl o o d f or fl o w c yt o m etr y  
 
x 
 
x 
 
 
 
 
 
 
 
x h  
 
x h  
 
 
P B M C s f or bi o m ar k er s  
 
x  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
x  h  
 
 
x  
x  i 
Bl o o d f or m ol e c ul ar 
a n al y si s  f or M R D j 
 
x 
 
 
x 
x 
 
 
x 
 
 
x  k 
 
 
x 
x l 
Bl o o d f or R B R ( o pti o n al)  m  
 
( x) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Fr e s h ( or ar c hi v al) t u m or 
ti s s u e s a m pl e n  
x 
( x) n  
S er u m f or rit u xi m a b P K o  
 
x  
x  
 
 
 
 
 
 
 
 
x  
x  
 
x  
x  
Pl a s m a p ol at u z u m a b 
v e d oti n P K f or M M A E o , p 
 
x 
x 
 
 
 
 
 
 
 
 
x 
x 
 
x 
x 
S er u m p ol at u z u m a b  
v e d oti n  P K f or t ot al 
a nti b o d y q  
 
x 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
x 
 
 
x 
 
S er u m f or p ol at u z u m a b 
v e d oti n A D A s q  
 
x 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
x 
 
 
x 
 
a c M M A E =  a nti b o d y -c o nj u g at e d m o n o m et h yl a uri st ati n E; A D A =  a nti -dr u g a nti b o d y; C =  C y cl e; c h e m o =  c h e m ot h er a p y; C T =  c o m p ut e d t o m o gr a p h y; 
D =  D a y; E D =  e arl y di s c o nti n u ati o n; E OI =  e n d of i nf u si o n; M M A E =  m o n o m et h yl a uri st ati n E; M R D =  mi ni m al r e si d u al di s e a s e; P B M C =  p eri p h er al bl o o d 
m o n o n u cl e ar c ell s; P E =  p o sitr o n e mi s si o n t o m o gr a p h y; P K =  p h ar m a c o ki n eti c; P R =  p arti al r e s p o n s e; P R A =  pri m ar y r e s p o n s e a s s e s s m e nt; 
Pr e =  pr e d o s e; P T =  p o st -tr e at m e nt; R B R=  R e s e ar c h  Bi o s a m pl e R e p o sit or y; R -C H O P =  rit u xi m a b pl u s c y cl o p h o s p h a mi d e, d o x or u bi ci n, vi n cri sti n e, 
a n d pr e d ni s o n e; R -C H P =  rit u xi m a b pl u s c y cl o p h o s p h a mi d e, d o x or u bi ci n, a n d pr e d ni s o n e; S cr. =  s cr e e ni n g; S D C =  st u d y dr u g c o m pl eti o n;  T B N K =  T, 
B, a n d n at ur al kill er c ell s; W E S =  w h ol e e x o m e s e q u e n ci n g; W G S =  w h ol e g e n o m e s e q u e n ci n g;  ( x)=  c o n diti o n al/ o pti o n al (r ef er t o f o ot n ot e).  
 


 
A p p e n di x 1 6  
Alt er n at e S c h e d ul e of S a m pl e s f or Bi o m ar k er, P h ar m a c o ki n eti c, a n d A nti -Dr u g A nti b o d y 
A s s e s s m e nt s ( c o nt.)  
M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b  V e d oti n — F. H off m a n n-L a R o c h e Lt d  
2 7 9 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6  
a Ti m e p oi nt s li st e d ar e r el ati v e t o t h e e n d  of c h e m ot h er a p y i nf u si o n f or e a c h c y cl e, u nl e s s ot h er wi s e n ot e d.  
b P erf or m wit hi n 6 −8 w e e k s aft er  t h e l a st i nf u si o n of m o s u n et u z u m a b, t o c oi n ci d e wit h P E T-C T a s s e s s m e nt.  
c  Dr a w pr e d o s e l a b or at or y s a m pl e s 0 −4 h o ur s pri or t o i nf u si o n of t h e fir st dr u g ( c h e m ot h er a p y) o n D a y 1.  
d  P erf or m E OI a s s e s s m e nt s wit hi n 3 0 mi n ut e s aft er c o m pl eti o n of c h e m ot h er a p y (f or R-C H O P) or p ol at u z u m a b v e d oti n (f or R -C H P -p ol a) i nf u si o n; 
" 2 hr P o st-E OI" c orr e s p o n d s t o 2 h o ur s ( ±  3 0 mi n ut e s) p o st -E OI; " 2 4 hr" c orr e s p o n d s t o 2 4 h o ur s ( ±  4 h o ur s) fr o m b e gi n ni n g of c h e m ot h er a p y 
i nf u si o n.  
e F or p ati e nt s r e c ei vi n g t o cili z u m a b, a d diti o n al s a m pl e s s h o ul d b e c oll e ct e d pr e - a n d p o st -t o cili z u m a b ( 6, 2 4, 4 8, a n d 7 2 h o ur s, a n d D a y 8) 
a d mi ni str ati o n.   
f C y cl e s 2, 3, a n d 5 o nl y.  
g C y cl e 2 o nl y.  
h C y cl e s 2 a n d 5 o nl y.  
i C oll e ct 6 m o nt h s aft er S D C . 
j S a m pl e s f or M R D m o nit ori n g s h o ul d b e dr a w n a s s c h e d ul e d f or all p ati e nt s, b ut M R D a n al y si s m a y o nl y b e d o n e i n s el e ct e d p ati e nt s. B a s eli n e 
s a m pl e s fr o m p ati e nt s at p arti ci p ati n g sit e s will al s o b e a n al y z e d b y W E S/ W G S ( s e e S e cti o n  4. 5. 1 1 ).  
k  C y cles 2, 4, a n d 6  o nl y . 
l C oll e ct d uri n g f oll o w -u p vi sit s a s d e s cri b e d i n A p p e n di x  1 5 , f o ot n ot e “n n ”:  st arti n g fr o m eit h er P R A or di s c o nti n u ati o n, c oll e ct e v er y 3  m o nt h s f or 
6 m o nt h s a n d t h e n e v er y 6 m o nt h s u ntil 2 y e ar s h a v e el a p s e d.  
m  Wit h c o n s e nt t o o pti o n al r e s e ar c h, a bl o o d s a m pl e will b e r e q u e st e d at s cr e e ni n g f or c oll e cti o n a n d st or a g e at t h e R B R.  
n  B a s eli n e ti s s u e s a m pl e i s m a n d at or y a n d a v ail a bilit y of ar c hi v al or fr e s hl y bi o p si e d t u m or ti s s u e s a m pl e s s h o ul d b e c o nfir m e d at s cr e e ni n g.  
T u m or ti s s u e s a m pl e s s h o ul d c o n si st of r e pr e s e nt ati v e t u m or s p e ci m e n s i n p ar affi n bl o c k s ( pr ef err e d) or at l e a st 2 0 u n st ai n e d sli d e s, wit h a n 
a s s o ci at e d p at h ol o g y r e p ort, o bt ai n e d at a n y ti m e b ef or e st u d y e ntr y.  If a v ail a bl e, sli d e s fr o m b o n e m arr o w bi o p si e s p erf or m e d pri or t o st u d y 
e ntr y s h o ul d al s o b e pr o vi d e d i n a d diti o n t o ( b ut c a n n ot b e i n pl a c e of) t h e pri m ar y t u m or.  O pti o n al tiss ue bi o ps y after tre at me nt i niti ati o n is 
preferre d bet wee n C 1 D 1 5 a n d C 2 D 8, b ut m a y be perf or me d at a n y ti me per i n vesti g at or’s dis creti o n. Ti s s u e bi o p s y  at t h e ti m e of t u m or 
pr o gr e s si o n i s o pti o n al.  A d diti o n al bi o p si e s m a y b e p erf or m e d at t h e i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n ( e. g., t o c o nfir m di s e a s e r e c urr e n c e or pr o gr e s si o n 
or t o c o nfir m a n alt er n at e hi st ol o gi c di a g n o si s ) a n d bet wee n C y cle 1  D a y 1 5 a n d C y cle  2 D a y 8.  W h er e p o s si bl e, ti s s u e fr o m t h e s e bi o p si e s  
s h o ul d b e pr o vi d e d t o t h e S p o n s or f or e x pl or at or y a n al y si s.  All ti s s u e m u st h a v e a n a s s o ci at e d p at h ol o g y  r e p ort. 
o Pl a s m a p ol at u z u m a b v e d oti n P K a n d rit u xi m a b P K s a m pl e s will b e c oll e ct e d at t h e s p e cifi e d ti m e p oi nt s i n C y cl e s 1, 2,  4, 6, E D or P R A, 
a n d  >  9 0  d a y s aft er t h e l a st d o s e of t h e r e s p e cti v e a g e nt.  
p   T h e pl a s m a s a m pl e will b e s plit i nt o t w o s a m pl e s f or a n al y s e s of a c M M A E a n d u n c o nj u g at e d M M A E c o n c e ntr ati o n s.  
q  S er u m p ol at u z u m a b v e d oti n P K a n d A D A s a m pl e s will b e c oll e ct e d at pr e d o s e i n C y cl e s 1, 2,  6, a n d E D or P R A.   


M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d  
2 8 0 / Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
A p p e n di x 1 7
N e ur ol o gi c A d v er s e E v e nt s t h at M a y Aff e ct Dri vi n g  
P ati e nt s s h o ul d b e a d vi s e d b y t h e st u d y i n v e sti g at or of p ot e nti al n e ur ol o gi c t o xi cit y, 
w h i c h m a y i n cl u d e s ei z ur e s a n d alt er ati o n s of c o n s ci o u s n e s s.  
N e ur ol o gi c a d v er s e e v e nt s wit h t h e p ot e nti al t o i m p a ct c o g niti o n or c o n s ci o u s n e s s t h at 
m a y aff e ct dri vi n g ( dri vi n g -i m p a cti n g c o g niti o n or c o n s ci o u s n e s s n e ur ol o gi c e v e nt s 
[ DI-C C N A E]) i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o:  a m n e si a, a p h a si a, c o nf u si o n al st at e, 
d eliri u m, d e pr e s s e d l e v el of c o n s ci o u s n e s s, di st ur b a n c e i n att e nti o n, e n c e p h al o p at h y, 
h all u ci n ati o n, h e p ati c e n c e p h al o p at h y, i n s o m ni a, m e m or y i m p air m e nt, s ei z ur e, vi s u al 
h all u ci n ati o n, a n d v erti g o.  
N e ur ol o gi c a d v er s e e v e nt s wit h t h e p ot e nti al t o i m p a ct c o g niti o n or c o n s ci o u s n e s s 
( c o g niti o n or c o n s ci o u s n e s s n e ur ol o gi c e v e nt s [ C C N A E]) m a y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d 
t o:  di z zi n e s s, i n s o m ni a, p o st ur al di z zi n e s s, a n d tr e m or.  P ati e nt s wit h C C N A E s or 
Gr a d e 3 n e ur ol o gi c a d v er s e e v e nt s s h o ul d b e a s s e s s e d b y n e ur ol o gi c e x a mi n ati o n t o 
e v al u at e ri s k of i m p air m e nt f or dri vi n g or e n g a gi n g i n h a z ar d o u s o c c u p ati o n s or 
a cti viti e s.  W h e n n e c e s s ar y, c o n s ult t h e M e di c al M o nit or a n d o bt ai n n e ur ol o g y 
c o n s ult ati o n f or e v al u ati o n of n e ur ol o gi c e v e nt s t h at h a v e t h e p ot e nti al t o i m p a ct 
c o g niti o n or c o n s ci o u s n e s s.




M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b V e d oti n — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d  
2 8 2 / Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6
A p p e n di x 1 9
M a n a g e m e nt of H e m o p h a g o c yti c L y m p h o hi sti o c yt o si s
H E M O P H A G O C Y TI C L Y M P H O HI S TI O C Y T O SI S
T he s u p p orti ve m a n a ge me nt of he m o p h a g o c yti c l y m p h o histi o c yt osis  ( H L H) is ge ner all y 
si mil ar t o t h at of c yt o ki ne -rele ase s y n dr o me (see T a ble 1 0 ) S pe cifi c di a g n osti c, 
m o nit ori n g a n d m a n a ge me nt g ui deli nes f or H L H are des cri be d bel o w.
P atie nts wit h s us pe cte d H L H s h o ul d be di a g n ose d a c c or di n g t o p u blis he d criteri a b y 
Mc Cl ai n a n d Ec kstei n ( 2 0 1 4).  A p atie nt s h o ul d be cl assifie d as h a vi n g H L H if fi ve of 
t he f oll o wi n g ei g ht criteri a are met:

Fe ver 3 8. 5° C

S ple n o me g al y

Peri p her al bl o o d c yt o pe ni a c o nsisti n g of at le ast t w o of t he f oll o wi n g:

He m o gl o bi n 9 0 g/ L ( 9 g/ d L) ( 1 0 0 g/ L [ 1 0 g/ d L] f or i nf a nts 4 wee ks ol d)

Pl atelet c o u nt 1 0 0 1 0 9 / L ( 1 0 0, 0 0 0/L)

A N C 1. 0 1 0 9 / L ( 1 0 0 0/L)

F asti n g tri gl y ceri des 2. 9 9 2 m m ol/ L ( 2 6 5 m g/ d L)
a n d/ or fi bri n o ge n 1. 5 g/ L
( 1 5 0 m g/ d L)

He m o p h a g o c yt osis i n b o ne m arr o w, s plee n, l y m p h n o de, or li ver

L o w or a bse nt n at ur al killer cell a cti vit y

Ferriti n 5 0 0 m g/ L ( 5 0 0
n g/ m L)

S ol u ble i nterle u ki n 2 (I L -2) re ce pt or (s ol u ble C D 2 5) ele v ate d 2 st a n d ar d
de vi ati o ns a b o ve a ge -a dj uste d l a b or at or y -s pe cifi c n or ms
I n all c ases of s us pe cte d H L H, t he Me di c al M o nit or s h o ul d be i m me di atel y n otifie d.  
P atie nts s h o ul d be h os pit ali ze d wit h t he f oll o wi n g di a g n osti c a n d m o nit ori n g me as ures 
i niti ate d:

Fre q ue nt (e. g., e ver y 4 h o urs) vit al si g ns a n d p h ysi c al e x a mi n ati o n i n cl u di n g
e v al u ati o n f or s ple n o me g al y;

Seri al ( at le ast d ail y) m o nit ori n g of ser u m c he mistries, c o m plete bl o o d c o u nts, li ver
f u n cti o n tests ( L F Ts), ferriti n, P T/ P T T, fi bri n o ge n, D-di mer a n d tri gl y ceri des;

C o nsi der ati o n of b o ne m arr o w a n d/ or l y m p h n o de bi o ps y t o assess f or
he m o p h a g o c yt osis a n d a cti ve i nfe cti o n, i n cl u di n g assess me nt of E B V pr otei n
l o c ali z ati o n i n T/ B/ N K cells;

C o m plete i nfe cti o us dise ase w or k -u p i n cl u di n g:
–
Bl o o d c ult ures ( b a cteri al a n d f u n g al)
–
Uri ne c ult ures a n d uri n al ysis


 
A p p e n di x  1 9  
M a n a g e m e nt of H e m o p h a g o c yti c L y m p h o hi sti o c yt o si s  ( c o nt) 
 
M o s u n et u z u m a b a n d P ol at u z u m a b  V e d oti n — F. H off m a n n-L a R o c h e Lt d  
2 8 3 /Pr ot o c ol G O 4 0 5 1 5, V er si o n 6  
–  
R a di o gr a p hi c assess me nts (e. g., c hest X -r a y or C T sc a n) 
–  
Assess me nt f or acti ve vir al i nfecti o ns, i n cl u di n g b ut n ot li mite d t o E B V  a n d  C M V  
•  
If a v ail a ble, assess me nt f or s ol u ble C D 2 5 a n d assess me nt of N K cell f u n cti o n  
•  
D N A f or e x pl or at or y ge neti c testi n g of m ut ati o ns p ote nti all y ass oci ate d wit h H L H, 
e. g., P R F 1, M U N C 1 3 -4, S T X B P 2 s h o ul d be c o nsi dere d ( Z h a n g et al. 2 0 1 1)  
P atie nts wit h s us pecte d H L H s h o ul d be tre ate d a c c or di n g t o t he g ui deli nes i n  T a bl e 1 .  
I n t he c ase of c o nfir me d H L H, per m a ne ntl y disc o nti n ue st u d y tre at me nt.  
T a bl e  1 
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or S u s p e ct e d H e m o p h a g o c yti c 
L y m p h o hi sti o c yt o si s  
E ve nt  
M a n a ge me nt  
S us pe cte d H L H  
•  
Wit h h ol d st u d y tre at me nt a n d c o nt a ct Me di c al M o nit or.  
•  
C o nsi der p atie nt referr al t o he m at ol o gist.  
•  
I niti ate s u p p orti ve c are, i n cl u di n g i nte nsi ve c are m o nit ori n g if 
i n di c ate d per i nstit uti o n al g ui deli nes. 
•  
C o nsi der tre at me nt f or H L H wit h a p pr o pri ate t her a p y  
C o nfir me d H L H  
•  
Per m a ne ntl y dis c o nti n ue st u d y tre at me nt a n d c o nt a ct t he 
Me di c al M o nit or.  
•  
Refer p atie nt t o a he m at ol o gist  
•  
I nstit ute a p pr o pri ate s u p p orti ve c are, i n cl u di n g i nte nsi ve c are 
m o nit ori n g, if i n di c ate d per t he i nstit uti o n al g ui deli nes  
•  
Tre at wit h a p pr o pri ate H L H t her a p y a c c or di n g t o i nstit uti o n al 
st a n d ar ds or p u blis he d refere n ces ( S c hr a m a n d Berli ner 2 0 1 5)  
H L H
 =  he m o p h a g o c yti c l y m p h o histi o c yt osis.