Conditions: Functional Mitral Regurgitation Mitral Regurgitation Mitral Insufficiency
Keywords: Edwards Cardioband Mitral Valve Transcatheter Mitral repair Functional mitral regurgitation Secondary mitral regurgitation Annuloplasty
Allocation: RANDOMIZED | Intervention model: PARALLEL
Enrollment: 12
Healthy volunteers: no

Brief summary:
To establish the safety and effectiveness of the Edwards Cardioband System in patients with functional mitral regurgitation (FMR).

Detailed description:
The ACTIVE Trial is a prospective, randomized, multicenter trial. Patients with clinically significant functional mitral regurgitation will be randomized 2:1 to receive either transcatheter mitral valve repair with the Edwards Cardioband System plus guideline directed medical therapy (GDMT) or GDMT alone. Patients will be seen for follow-up visits at discharge, 30 days, 6 months, and annually through 5 years.

Arms:
arm 1: Transcatheter mitral valve repair with the Edwards Cardioband System plus guideline directed medical therapy (GDMT) arm 2: Guideline directed medical therapy (GDMT) arm 3: Transcatheter mitral valve repair with the Edwards Cardioband System plus guideline directed medical therapy (GDMT)

Interventions: intervention 1: Edwards Cardioband System intervention 2: Guideline Directed Medical Therapy
Intervention descriptions: intervention 1: Transcatheter mitral valve repair with the Edwards Cardioband System intervention 2: GDMT Only

Protocol document:
Prot_002.pdf: 
Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
Page 1 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
 
 
 
 
 
 
 
Annular ReduCtion for Transcatheter Treatment of Insufficient 
Mitral ValvE (ACTIVE): A prospective, multicenter, randomized, 
controlled pivotal trial to assess transcatheter mitral valve repair 
with Edwards Cardioband System and guideline directed medical 
therapy (GDMT) compared to GDMT alone in patients with 
functional mitral regurgitation (FMR) and heart failure.  
 
Short Title: Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical 
Trial  
 
 
Protocol Number: 2017‐05 
 
Date: April 20, 2018 
 
Sponsor: Edwards Lifesciences 
 
 
This investigational protocol contains confidential information for use by the principal 
investigators  and  their  designated  representatives  participating  in  this  clinical 
investigation.  It should be held confidential and maintained in a secure location.  It 
should not be copied or made available for review by any unauthorized person or firm.  


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
Page 2 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
 
 
TABLE OF CONTENTS 
 
PROTOCOL SYNOPSIS ............................................................................................................................ 6 
1 
INTRODUCTION .......................................................................................................................... 22 
1.1 
BACKGROUND ON MITRAL REGURGITATION AND TREATMENT OPTIONS ......................................................... 22 
1.2 
DEVICE CONCEPT ................................................................................................................................ 23 
1.3 
DEVICE PRECLINICAL TESTING ................................................................................................................ 23 
1.4 
PRIOR CLINICAL EXPERIENCE WITH THE EDWARDS CARDIOBAND SYSTEM ....................................................... 24 
2 
DEVICE DESCRIPTION .................................................................................................................. 24 
2.1 
EDWARDS CARDIOBAND SYSTEM PRINCIPLES OF OPERATION ....................................................................... 27 
2.2 
DEVICE TRACEABILITY ........................................................................................................................... 29 
3 
STUDY OBJECTIVE ....................................................................................................................... 29 
3.1 
HYPOTHESIS ....................................................................................................................................... 29 
4 
STUDY DESIGN............................................................................................................................ 30 
5 
STUDY ENDPOINTS ..................................................................................................................... 32 
5.1 
CO‐PRIMARY EFFICACY ENDPOINTS (EVALUATED AT 1 YEAR) ........................................................................ 32 
5.2 
PRIMARY SAFETY ENDPOINT (EVALUATED THROUGH 30 DAYS POST PROCEDURE) [DEVICE GROUP ONLY] ............ 32 
5.3 
SECONDARY SAFETY ENDPOINTS (THROUGH 30 DAYS) [DEVICE GROUP ONLY] ................................................ 33 
5.4 
SECONDARY ENDPOINTS THROUGH 1 YEAR (POWERED): ............................................................................ 33 
5.5 
OTHER SECONDARY ENDPOINTS: ............................................................................................................ 33 
5.6 
ECHOCARDIOGRAPHY PARAMETERS (THROUGH 5 YEARS) ............................................................................ 35 
5.7 
LONG‐TERM OUTCOMES (THROUGH 2,3,4,5 YEARS) ................................................................................. 35 
5.8 
LONG‐TERM SAFETY OUTCOMES (THROUGH 1 YEAR) ................................................................................. 36 
6 
PATIENT POPULATION AND SELECTION ....................................................................................... 36 
6.1 
PATIENT POPULATION .......................................................................................................................... 36 
6.2 
INCLUSION CRITERIA ............................................................................................................................ 36 
6.3 
EXCLUSION CRITERIA ............................................................................................................................ 38 
6.4 
PATIENT SCREENING OVERVIEW ............................................................................................................. 41 
6.5 
INFORMED CONSENT PROCEDURES ......................................................................................................... 41 
6.6 
SCREENING / BASELINE (PRE‐RANDOMIZATION) ....................................................................................... 42 
6.7 
TECHNICAL FEASIBILITY ASSESSMENT OF EDWARDS CARDIOBAND SYSTEM IMPLANTATION BY SPONSOR ............... 44 
6.8 
CENTRAL SCREENING COMMITTEE DETERMINATION ................................................................................... 44 
7 
RANDOMIZATION PROCEDURE ................................................................................................... 45 
8 
TREATMENT (EDWARDS CARDIOBAND SYSTEM INDEX PROCEDURE / GDMT) .............................. 45 
8.1 
PRIOR TO INDEX PROCEDURE (FOR PATIENTS ASSIGNED TO DEVICE GROUP ONLY; TIMING PER LOCAL INSTITUTIONAL 
STANDARD OF CARE) ...................................................................................................................................... 45 
8.2 
EDWARDS CARDIOBAND SYSTEM INDEX PROCEDURE (FOR PATIENTS ASSIGNED TO DEVICE GROUP ONLY) ............. 46 
8.2.1 
Antithrombotic Therapy ......................................................................................................... 47 


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
Page 3 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
 
8.2.2 
Antibiotic Prophylaxis ............................................................................................................ 47 
8.2.3 
Patient Preparation in Procedure Room ................................................................................ 47 
8.2.4 
Implantation Procedure ......................................................................................................... 48 
8.2.5 
Edwards Cardioband System/MR Assessment ....................................................................... 49 
8.2.6 
Index Procedure Completion and Tissue Closure ................................................................... 49 
8.2.7 
Index Procedure through Discharge ....................................................................................... 49 
8.3 
GUIDELINE DIRECTED MEDICAL THERAPY (FOR BOTH DEVICE AND CONTROL GROUPS) ...................................... 50 
9 
FOLLOW‐UP EVALUATIONS ......................................................................................................... 50 
9.1 
THIRTY (30) DAY FOLLOW‐UP EVALUATION ............................................................................................. 51 
9.2 
ONE HUNDRED EIGHTY (180) DAY FOLLOW‐UP EVALUATION ..................................................................... 52 
9.2.1 
Primary Endpoint Compliance ................................................................................................ 53 
9.3 
ONE (1) YEAR FOLLOW‐UP EVALUATION ................................................................................................. 53 
9.4 
TWO (2) YEAR FOLLOW‐UP EVALUATION ................................................................................................ 54 
9.5 
THREE (3) TO FIVE (5) YEAR ANNUAL FOLLOW‐UP EVALUATIONS (± 60 DAYS) ............................................... 55 
9.6 
STUDY EXIT ........................................................................................................................................ 56 
10 
SCHEDULE OF STUDY VISITS AND PATIENT ASSESSMENTS ........................................................... 56 
11 
ADVERSE EVENTS ....................................................................................................................... 61 
11.1  GENERAL ADVERSE EVENT DEFINITIONS ................................................................................................... 61 
11.2  SERIOUS ADVERSE EVENTS .................................................................................................................... 61 
11.2.1  Unanticipated Adverse Device Effect ..................................................................................... 62 
11.3  ADVERSE EVENT ASSESSMENT ............................................................................................................... 62 
11.4  EVENTS EXPECTED TO OCCUR WITH EDWARDS CARDIOBAND SYSTEM INDEX‐PROCEDURE ................................. 62 
11.5  ADVERSE EVENT REPORTING REQUIREMENTS ........................................................................................... 63 
11.5.1  General Reporting Requirements (All Adverse Events) .......................................................... 63 
11.5.2  Reporting Requirements (Non‐Serious Adverse Events) ........................................................ 64 
11.5.3  Reporting Requirements (Serious Adverse Events) ................................................................ 64 
11.6  PATIENT DEATH .................................................................................................................................. 65 
11.7  TREATMENT FAILURES & DEVICE MALFUNCTIONS ..................................................................................... 66 
11.8  SPONSOR REPORTING .......................................................................................................................... 66 
12 
PATIENT WITHDRAWAL / DISCONTINUATION ............................................................................. 66 
12.1  PATIENT WITHDRAWAL/ DISCONTINUATION/ PREMATURE STUDY TERMINATION ............................................ 66 
12.2  DATA COLLECTION & FOLLOW‐UP FOR DISCONTINUED/WITHDRAWN PATIENTS ............................................. 67 
12.3  PATIENTS LOST TO FOLLOW‐UP ............................................................................................................. 67 
13 
DATA ANALYSIS .......................................................................................................................... 68 
13.1  STATISTICAL AND ANALYTICAL PLANS ...................................................................................................... 68 
13.2  STATISTICAL HYPOTHESES ..................................................................................................................... 68 
13.3  ANALYSIS POPULATIONS ....................................................................................................................... 68 
13.3.1  Enrolled Population ................................................................................................................ 68 
13.3.2  Intent‐to‐Treat (ITT) Population – for safety analysis ............................................................ 69 
13.3.3  Modified Intent‐to‐Treat population (mITT) ‐ for efficacy analysis ........................................ 69 
13.3.4  Device Implant Population ..................................................................................................... 69 
13.4  STATISTICAL METHODS ......................................................................................................................... 69 


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
Page 4 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
 
13.4.1  General Approach .................................................................................................................. 69 
13.4.2  Analysis of the Primary Endpoints (Efficacy) .......................................................................... 70 
13.4.3  Analysis of the Safety Endpoints ............................................................................................ 73 
13.4.4  Key Secondary Endpoints (through 1 year) ............................................................................ 73 
13.4.5  Analysis of Additional Secondary Endpoints .......................................................................... 76 
13.4.6  Adverse Events Analyses ........................................................................................................ 76 
13.4.7  Adherence and Retention Analyses ........................................................................................ 76 
13.4.8  Demographics, Baseline Characteristics, Laboratory and Medication, Medical History, and 
Procedure Characteristics and Concomitant Medication ....................................................... 77 
13.4.9  Interim Analyses and Safety Monitoring ................................................................................ 77 
13.5  DETERMINATION OF SAMPLE SIZE ........................................................................................................... 77 
13.6  TREATMENT OF MISSING OR SPURIOUS DATA ........................................................................................... 79 
13.7  BLINDING .......................................................................................................................................... 79 
14 
STUDY OVERSIGHT ..................................................................................................................... 80 
14.1  CENTRAL SCREENING COMMITTEE .......................................................................................................... 80 
14.2  CLINICAL EVENTS COMMITTEE (CEC) ...................................................................................................... 80 
14.3  DATA SAFETY MONITORING BOARD ........................................................................................................ 80 
14.4  ECHOCARDIOGRAPHY IMAGING CORE LABORATORY ................................................................................... 80 
14.5  CARDIAC CT CORE LABORATORY ............................................................................................................ 81 
14.6  ECONOMIC DATA COLLECTION CORE LAB ................................................................................................. 81 
15 
ADMINISTRATIVE RESPONSIBILITIES ........................................................................................... 81 
15.1  INSTITUTIONAL REVIEW BOARD (IRB)/ ETHICS COMMITTEE (EC) APPROVAL .................................................. 81 
15.2  INFORMED CONSENT ........................................................................................................................... 82 
15.3  CONFIDENTIALITY ................................................................................................................................ 82 
15.4  DATA MONITORING AND QUALITY CONTROL ............................................................................................ 83 
15.4.1  Training .................................................................................................................................. 83 
15.4.2  Electronic Case Report Forms ................................................................................................. 84 
15.4.3  Data Reporting ....................................................................................................................... 85 
15.4.4  Data Review ........................................................................................................................... 85 
15.5  SPONSOR RECORD & REPORT MAINTENANCE ........................................................................................... 85 
15.5.1  Sponsor Records ..................................................................................................................... 85 
15.5.2  Sponsor Reports ..................................................................................................................... 86 
15.6  INVESTIGATOR RECORD & REPORT MAINTENANCE .................................................................................... 88 
15.6.1  Investigator Records .............................................................................................................. 89 
15.6.2  Investigator Reports ............................................................................................................... 89 
15.7  INVESTIGATOR RECORD RETENTION ........................................................................................................ 90 
15.8  INVESTIGATOR’S & SPONSOR’S ANNUAL & FINAL REPORTS ......................................................................... 91 
15.9  INVESTIGATIONAL SITE MONITORING ...................................................................................................... 91 
15.10 DEVIATIONS FROM CLINICAL PROTOCOL & MEDICAL EMERGENCIES .............................................................. 91 
15.11 INVESTIGATIONAL SITE TERMINATION ...................................................................................................... 92 
16 
PUBLICATION POLICY .................................................................................................................. 92 
APPENDIX A: CLINICAL RISK/ BENEFIT ANALYSIS .................................................................................. 93 
APPENDIX B: STUDY DEFINITIONS ........................................................................................................ 98 


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
Page 5 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
 
APPENDIX C: ECONOMIC DATA COLLECTION CORE LAB ...................................................................... 108 
APPENDIX D: INSTRUCTIONS FOR THE SIX MINUTE WALK TEST .......................................................... 110 
REFERENCES ...................................................................................................................................... 111 
 
 


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
Page 6 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
 
 
PROTOCOL SYNOPSIS 
Title 
Annular ReduCtion for Transcatheter Treatment of Insufficient Mitral 
ValvE (ACTIVE): A prospective multicenter, randomized, controlled 
pivotal trial to assess transcatheter mitral valve repair with Edwards 
Cardioband System and guideline directed medical therapy (GDMT) 
compared to GDMT alone in patients with functional mitral regurgitation 
(FMR) and heart failure. (Protocol Number: 2017‐05). 
Short Title 
Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
Device Name 
Edwards Cardioband System  
Intended Use 
The Edwards Cardioband System is indicated for transcatheter mitral 
valve repair to treat functional mitral valve regurgitation.   
Study Hypothesis 
Transcatheter mitral valve repair with the Edwards Cardioband System 
will reduce mitral regurgitation (MR) and improve symptoms, functional 
capacity, and/or quality of life in patients with symptomatic functional 
MR.  
Study Objective 
Evaluate the efficacy and safety of transcatheter mitral annular reduction 
for functional MR plus guideline directed medical therapy (GDMT) 
compared to GDMT alone. 
Study Design and 
Methods 
Prospective, multicenter 2:1 randomized trial [(Edwards Cardioband 
System + GDMT (Device group)) vs. GDMT (Control group)]. 
Number of Study 
Patients 
Pivotal cohort: approximately 375 patients 
Roll‐in cohort: up to 3 patients per study site 
Up to 600 patients, including 375 pivotal cohort patients and up to 3 roll‐
in patients per center, at 75 centers (pending FDA approval). 
Number of Study 
Sites 
A maximum of 75 study sites located in North America.  Additional sites in 
Europe may also participate in the study, contributing a maximum of 50% of 
enrollees. 
Estimated Timeline 
 
 
 
               
 
            
 
   
 


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
Page 7 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
 
   
 
                 
 
 
 
 
Primary Efficacy 
Endpoint 
Co‐Primary Efficacy Endpoints evaluated at 1 year follow‐up: 
    Co‐primary endpoint I 
1. Prevalence of MR ≤ 2+ at one year 
 Co‐primary endpoint II 
Hierarchical comparison between the Device and Control groups 
using Finkelstein‐Schoenfeld methodology: 
1. Time to all‐cause death  
2. Number of heart failure hospitalizations  
3. Improvement in 6 Minute Walk Test (6MWT) vs. baseline (≥ 
40 meters improvement) 
4. Improvement in Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire 
(KCCQ) at one year vs. baseline (≥ 10 points improvement) 
The co‐primary endpoints will be analyzed in a hierarchical order where 
co‐primary endpoint I must meet statistical significance in order to 
proceed to co‐primary endpoint II.  This approach does not require any 
adjustment for multiplicity. 
Primary Safety 
Endpoint [Device 
Group only] 
Primary Safety Endpoint: 
Overall rate of device and procedure related Major Adverse Events 
(MAEs) through 30 days post procedure (including death, stroke, 
myocardial infarction, pericardial effusion requiring drainage, left 
circumflex coronary artery injury requiring intervention, mitral valve 
reintervention, and access site and vascular complications requiring 
intervention.  
Secondary Safety 
Endpoints 
(through 30 Days) 
[Device Group 
only] 
1. Death 
2. Stroke 
3. Myocardial infarction 
4. Pericardial effusion requiring drainage 
5. Mitral valve reintervention 
6. Access site and vascular complications requiring intervention 
7. Left circumflex coronary artery injury requiring intervention  
8.  Need for a new permanent pacemaker  


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
Page 8 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
 
Secondary 
Endpoints 
(through 1 year) 
(Hierarchical 
Testing) 
 
 
The  following  key  secondary  efficacy  endpoints  will  be  tested  in 
comparison to control in a hierarchical order to preserve statistical power.
1. MR ≤ 1+ 
2. NYHA Class  
3. Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) 
4. 6 Minute Walk Test (6MWT) 
5. SF‐36v2 Health Survey (SF‐36) 
6. Heart failure hospitalizations 
7. Cardiovascular death 
8. All‐cause mortality 
Other Secondary 
Endpoints: 
For the Device arm: 
1. Device  Success  (measured  at  30  days):  Device  is  deployed  as 
intended  and  the  delivery  system  is  successfully  retrieved  as 
intended  at  the  time  of  the  patient’s  exit  from  the  cardiac 
catheterization laboratory (per device analysis). 
2. Procedural  Success  (measured  at  30  days):  Device  success  with 
evidence of MR reduction to ≤ MR2+ at discharge and without the 
need for a surgical or percutaneous intervention prior to hospital 
discharge (per patient analysis). 
3. Clinical Success (measured at 30 days): Procedural success with 
evidence of MR reduction ≤ MR2+ and without MAEs* at 30 days 
(per patient analysis). 
*Major adverse events (MAE) is defined as death, stroke, myocardial 
infarction,  pericardial  effusion  requiring  drainage,  left  circumflex 
coronary 
artery 
injury 
requiring 
intervention, 
mitral 
valve 
reintervention, and access site and vascular complications requiring 
intervention. 
4. Responder analysis percentage of patients who achieve: 
a. MR ≤ 2+, and  
b. Meets at least two of the following criteria:   
i. Improvement vs. Baseline in Symptoms (e.g., NYHA 
Class improvement ≥ 1) 


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
Page 9 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
 
ii. Improvement vs. Baseline in Functional Status 
(6MWD improvement ≥ 30 meters) 
iii. Improvement vs. baseline in QoL (KCCQ 
improvement ≥ 5 points) 
For both the Device and Control arms: 
1. Patient success (measured at 1 year) is defined as  
a. Patient remains alive and stroke free, and  
b. No re‐hospitalizations (or equivalents) for HF, and  
c. Patient meets at least two of the following criteria:   
i. Improvement vs. Baseline in Symptoms (e.g., NYHA 
Class improvement ≥ 1) 
ii. Improvement vs. Baseline in Functional Status 
(6MWD improvement ≥ 30 meters) 
iii. Improvement vs. baseline in QoL (KCCQ 
improvement ≥ 5 points) 
2. Mean daily steps (measured at 1 year):  
Mean daily steps measured during the hours of 6am to 10pm, via 
an activity monitoring device, during a one month collection period 
following the 1 year follow‐up visit. 
Echocardiography 
Parameters 
(through 5 years) 
Key echocardiography parameters by echo core lab assessment at 30 
days, 6 months, yearly at 1‐5 years (see Echo protocol for full details).  
1. MR severity 
2. LVEDVi 
3. LVESVi 
4. TAPSE 
5. Mitral valve effective orifice area (EOA) 
6. LV ejection fraction 
7. Stroke volume 
8. Left atrial volume 
9. Tricuspid regurgitation severity 
10. Estimated pulmonary artery pressure 


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
Page 10 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
 
Long‐term 
Outcomes 
(through 2, 3, 4, 5 
years) 
1. NYHA 
2. 6 Minute Walk Test (at two years only) 
3. Heart failure hospitalizations 
4. Cardiovascular death 
5. Surgical mitral valve replacement or surgical repair 
6. Transcatheter based mitral valve interventions  
7. All‐cause mortality 
8. Cardiac transplantation 
9. Mechanical hemodynamic support (e.g. LVAD) 
10. Number of days alive and out of hospital 
11. NT‐proBNP level 
12. Need for new permanent pacemaker 
 
Quality of Life (assessment with generic and disease‐specific measures):  
1. Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) 
2. SF‐36v2 Health Survey (SF‐36) 
Long‐term Safety 
Outcomes 
(through 1 year) 
1. Stroke 
2. Transient Ischemic Attack (TIA) 
3. Major Vascular Complications (MVC) 
4. Renal Complications 
Inclusion Criteria 
(ALL must be 
present; reference 
Section 6.2 for 
further guidance) 
1.  
Eighteen (18) years of age or older; 
2.  
Clinically significant functional MR (≥ 3+ by echocardiography) as 
assessed by the core lab; 
3.  
Stable heart failure medications as determined by local heart 
team; 
4.  
Elevated BNP > 150 pg/ml or corrected NT‐proBNP > 600 pg/ml 
within past 90 days or heart failure hospitalization within past 12 
months; 
5.  
Symptomatic heart failure patients with measured baseline 6 
minute walk test (6MWT) between 150 and 400 meters; 
6.  
Patient is deemed appropriate for Edwards Cardioband System by 
the Heart Team at the investigational site and the Central 
Screening Committee; 


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
Page 11 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
 
7.  
Patient is able and willing to give informed consent and follow 
protocol procedures, and comply with follow‐up visit compliance. 
Exclusion Criteria 
(ALL must be 
absent) 
 
 
 
 
 
 
 
1.  
Primarily degenerative MR; 
2.  
LVEF ≤ 20% and LVEDD > 80 mm by transthoracic 
echocardiography as measured by core lab; 
3.  
Mitral annular calcification that would impede implantation of 
device as assessed by core lab; 
4.  
Infiltrated cardiomyopathies (e.g., amyloidosis, hemochromatosis, 
sarcoidosis), hypertrophic cardiomyopathy, constrictive 
pericarditis, or any other structural heart disease causing heart 
failure other than dilated cardiomyopathy of either ischemic or 
non‐ischemic etiology; 
5.  
Recent hemodynamic instability (e.g. need for inotropic support or 
intra‐aortic balloon pump or other hemodynamic support device); 
6.  
Right sided heart failure or echocardiographic evidence of severe 
right ventricular dysfunction per core lab assessment; 
7.  
Estimated pulmonary artery systolic pressure (PASP) > 70 mmHg 
assessed by site based on echocardiography or right heart 
catheterization, unless active vasodilator therapy in the 
catheterization lab is able to reduce the pulmonary vascular 
resistance (PVR) to < 3 Wood units or between 3 and 4.5 Wood 
units with V wave less than twice the mean of the pulmonary 
capillary wedge pressure; 
8.  
Other severe valve disorders requiring intervention; 
9.  
Need for emergent or urgent surgery for any reason or any 
planned cardiac surgery within the next 12 months; 
10.  
Mitral valve anatomy which may preclude proper Edwards 
Cardioband System access, use and/or deployment; 
11.  
Any prior or other planned mitral valve procedure; 
12.  
Patient in whom a TEE is contraindicated or screening/baseline 
TEE is unsuccessful; 
13.  
Echocardiographic evidence of intracardiac mass, thrombus or 
vegetation; 
14.  
Severe liver cirrhosis (Childs‐Pugh C or MELD > 12); 
15.  
Active systemic infection, including active endocarditis; 


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
Page 12 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
 
16.  
Untreatable hypersensitivity or contraindication to any of the 
following:  
 Aspirin and Clopidogrel and Ticlopidine, OR  
 Heparin and Bivalirudin, or Warfarin, OR 
 Nitinol Alloys (nickel and titanium) or contrast 
media; 
17.  
Any recent percutaneous coronary, carotid, endovascular 
intervention, carotid surgery, or cardiac surgery; 
18.  
Recent implant or revision of any rhythm management device (i.e., 
pacemaker, cardiac resynchronization therapy [CRT] with or 
without cardioverter‐defibrillator [CRT‐D]); 
19.  
Resting systolic blood pressure < 90 or > 160 mmHg after 3 
consecutive measurements; 
20.  
Recent CVA or TIA; 
21.  
Previous stroke with permanent disability (modified Rankin score > 
2);  
22.  
Severe renal insufficiency with eGFR ≤ 25 mL/min or requiring 
chronic renal replacement therapy; 
23.  
Contraindication to transseptal catheterization; 
24.  
Concurrent medical condition with a life expectancy of less than 
12 months in the judgment of the investigator; 
25.  
Pregnant or planning pregnancy within next 12 months; 
26.  
Known bleeding or clotting disorders or patient refuses blood 
transfusion; 
27.  
Severe COPD in whom the primary mechanism of dyspnea is 
pulmonary disease rather than heart failure; 
28.  
Recent myocardial infraction (per WHO definition); 
29.  
Patient has been approved to participate and is currently enrolled 
in,  or has participated in another investigational drug or device 
clinical study where the primary study endpoint was not reached 
at time of enrollment; 
30.  
Any condition, in the opinion of the Investigator, making it unlikely 
the patient will be able to complete all protocol procedures 


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
Page 13 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
 
(including compliance with guideline directed medical therapy) 
and follow‐up visits; 
31.  
Other medical, social, or psychological conditions that preclude 
appropriate consent and follow‐up, including patients under 
guardianship. 
 
Sample Size & 
Endpoint Analysis 
Co‐primary endpoint I 
Using  PASS  software  and  a  test  for  two  independent  proportions  375 
enrolled patients with up to 20% attrition provides > 99% power to detect 
a difference between the groups using the following assumptions: 
1. Proportion in control arm who meet the criteria for MR reduction 
(MR ≤ 2+) is 10%. 
2. Proportion  in  treatment  arm  who  meet  the  criteria  for  MR 
reduction (MR ≤ 2+) is 70%. 
3. A two‐sided significance level (alpha) of 0.05. 
4. A  2:1  treatment  allocation  ratio  between  Edwards  Cardioband 
System (Device group) and Control group. 
 
Co‐primary endpoint II 
Assuming up to 20% attrition, a total of 375 enrolled patients will ensure 
at least 300 patients with evaluable data. Based on 10,000 trial 
simulations using SAS software (version 9.4), it is estimated that 300 
evaluable patients will provide > 90% power to detect superiority of 
treatment vs. control using the Finkelstein‐Schoenfeld test and the 
following assumptions: 
1. All‐cause  mortality  of  20%  within  the  first  year  in  both  groups 
(Control and Device). 
2. Cardiovascular mortality of 15% within the first year in both groups 
(Control and Device). 
3. Number of heart failure hospitalizations within the first year:  
a. 60% of the patients in the Control and 70% in the Device 
group will not have HF hospitalization. 
b. 10% of the patients in the Control group and 10% of the 
patients  in  the  Device  group  will  have  one  HF 
hospitalization. 
c. 10%  of  the  patients  in  the  Control  group  and  5%  in  the 


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
Page 14 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
 
Device group will have two HF hospitalizations. 
d. 10%  of  the  patients  in  the  Control  group  and  5%  in  the 
Device group will have three HF hospitalizations. 
e. 5%  of  the  patients  in  the  Control  group  and  5%  in  the 
Device group will have four HF hospitalizations. 
f. 5%  of  the  patients  in  the  Control  group  and  5%  in  the 
Device group will have five or more HF hospitalizations. 
4. Improvement in 6‐minute walk test at one year vs. baseline:  
10% of the patients in the Control group and 50% of the patients 
in the Device group will have an improvement in 6 minute 
walking distance of 40 meters or more compared to their baseline 
result.  
5. Improvement in KCCQ score at one year vs. baseline: 
10% of the patients in the Control group and 50% of the patients 
in the Device group will have an improvement in KCCQ score of 
10 points or more compared to their baseline result. 
6. A two‐sided significance level (alpha) of 0.05. 
7. A 2:1 treatment allocation ratio between the Device group and 
Control group. 
The sample size will be re‐estimated when at least 40% of patients have 
undergone 1 year primary efficacy endpoint assessment.  
If the conditional power is <90% then the sample size will be re‐
estimated to include the number of patients necessary to achieve 90% 
conditional power. The group allocation ratio of 2:1 (Device vs. Control) 
will be retained. Increase in the sample size will be at the discretion of 
the Sponsor and pursuant to FDA approval. Additional scenarios (such as 
80% power) may be requested. 
All event rates above are conservative estimates based on previous 
experience with the Edwards Cardioband System, as well as on data on 
patients with functional mitral regurgitation who underwent catheter 
based treatment with the CE marked CARILLON® device (Cardiac 
Dimensions, Kirkland, WA) or the MitraClip® device (Abbott Vascular, 
Santa Clara, CA) from two registries (Sentinel1 and ACCESS‐EU2) and 
three studies (EVEREST II3,4, TRAMI5‐7, TITAN8).    


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
Page 15 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
 
Sponsor 
Edwards Lifesciences LLC 
One Edwards Way  
Irvine, CA 92614 
Manufacturer 
Edwards Lifesciences LLC 
3 Ariel Sharon Avenue 
Or Yehuda 6037606 Israel 
Study Sponsor 
Contacts 
Jill Trekell, Sr. Director Clinical Affairs  
Transcatheter Mitral and Tricuspid Therapies 
Edwards Lifesciences LLC 
One Edwards Way, Irvine, CA 92614 USA 
Phone: 949.250.2672, Fax: 949.809.5422 
 
Christina Hawley, Sr. Manager Clinical Affairs  
Transcatheter Mitral and Tricuspid Therapies 
Edwards Lifesciences LLC 
One Edwards Way, Irvine, CA 92614 USA 
Phone: 949.250.2395  
Monitor 
Management 
Edwards Lifesciences or designee 
Study Chair 
 
Principal 
Investigators 
Mark Reisman, MD 
 
Brian Whisenant, MD 
Vinod Thourani, MD 
Echo Core Lab 
 
 
 
 
CT Core Lab 
 
 
 
 
 
 
 
Economic Data 
Collection Core Lab 
 
  
 


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
Page 16 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
 
 
Clinical Events 
Committee (CEC) 
A group of individuals with pertinent expertise that reviews clinical study 
endpoints to determine whether the endpoints meet protocol‐specified 
criteria. 
Data Safety  
Monitoring Board: 
An independent data monitoring committee that may be established by 
the sponsor to assess, at intervals, the progress of a clinical trial, the 
safety data, and the critical efficacy endpoints, and to recommend to the 
sponsor whether to continue, modify, or stop a trial.    
 


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
Page 17 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
 
 
Table 1: Schedule of Study Visits and Patient Assessments 
Test/ 
Assessment 
Screening/
Baseline 
 
Random
‐ization 
Pre‐Index 
Procedure‐ 
Edwards 
Cardioband 
System  
(Device 
group only; 
timing: per 
local 
institutional 
standard of 
care) 
Index 
Procedure‐ 
Edwards 
Cardioband 
System 
(Device 
group only) 
Post‐
Edwards 
Cardioband 
System 
Procedure, 
Pre‐
Discharge 
(Device 
group only) 
30 Day 
F/U 
(±7 days) 
180 Day 
F/U 
(± 14 
days) 
1 Year 
F/U 
(±45 
days) 
2 Year 
F/U 
(± 60 
days) 
3, 4, 5 Year 
F/U 
(± 60 days) 
Study Visit No. 
1 
2 
3
4
5
6 
7
8
9
10, 11, 12
Study Consent 
X 
 
 
Medical Hx/ 
NYHA Class 
X 
 
X 
X
X
X
X
STS Score  
X 
 
 
Cardiovascular 
Medications 
X 
 
X
X
X 
X
X
X
X
Targeted 
Physical Exam 
X 
 
X 
X
X
X
X
12‐Lead ECG 
X 
 
X
X 
X
X
Transthoracic 
Echo (TTE) 
X   
 
X 
X  
X 
X 
X 
X 
Transesophageal 
Echo (TEE) 
X 
 
X 
 
Cardiac CT 
Imaging 
X   
 
 
Randomization 
 
X 
 
Pregnancy Test 
(for females of 
childbearing 
potential only) 
X1 
 
X
 


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
Page 18 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
Test/ 
Assessment 
Screening/
Baseline 
 
Random
‐ization 
Pre‐Index 
Procedure‐ 
Edwards 
Cardioband 
System  
(Device 
group only; 
timing: per 
local 
institutional 
standard of 
care) 
Index 
Procedure‐ 
Edwards 
Cardioband 
System 
(Device 
group only) 
Post‐
Edwards 
Cardioband 
System 
Procedure, 
Pre‐
Discharge 
(Device 
group only) 
30 Day 
F/U 
(±7 days) 
180 Day 
F/U 
(± 14 
days) 
1 Year 
F/U 
(±45 
days) 
2 Year 
F/U 
(± 60 
days) 
3, 4, 5 Year 
F/U 
(± 60 days) 
Study Visit No. 
1 
2 
3
4
5
6 
7
8
9
10, 11, 12
Complete Blood 
Count (WBC, 
RBC, HCT, Hgb, 
platelet count) 
X   
 
X
 
X
X
Coagulation 
Panel (PT, PTT; 
INR for patients 
on vitamin‐K 
antagonist) 
X   
 
X
 
Chemistry Panel 
(BUN, CO2, 
Creatinine, 
Glucose, Cl, K, 
Na, AST (GOT), 
ALT (GPT), GGT, 
serum Total 
Protein, 
Albumin, Total 
Cholesterol, 
Triglycerides, 
HDL Cholesterol, 
Uric Acid 
X   
 
X
 
X
X


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
Page 19 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
Test/ 
Assessment 
Screening/
Baseline 
 
Random
‐ization 
Pre‐Index 
Procedure‐ 
Edwards 
Cardioband 
System  
(Device 
group only; 
timing: per 
local 
institutional 
standard of 
care) 
Index 
Procedure‐ 
Edwards 
Cardioband 
System 
(Device 
group only) 
Post‐
Edwards 
Cardioband 
System 
Procedure, 
Pre‐
Discharge 
(Device 
group only) 
30 Day 
F/U 
(±7 days) 
180 Day 
F/U 
(± 14 
days) 
1 Year 
F/U 
(±45 
days) 
2 Year 
F/U 
(± 60 
days) 
3, 4, 5 Year 
F/U 
(± 60 days) 
Study Visit No. 
1 
2 
3
4
5
6 
7
8
9
10, 11, 12
Cardiac 
biomarkers 
(troponins or 
CK/CK‐MB) 
 
 
X2
X2
 
NT‐Pro‐BNP or 
BNP 
X 
 
X 
X
X
X
X
Modified Rankin 
Scale 
X 
 
X3
X3 
X3
X3
X3
X3
NIHSS 
X3 
 
X3
X3 
X3
X3
X3
X3
KCCQ 
X 
 
X 
X
X
X
X
SF‐36 
X 
 
X 
X
X
X
X
6 Minute Walk 
Test (6MWT) 
X 
 
X 
X
X
X
Safety Primary 
Endpoint 
 
 
X 
Efficacy Primary 
Endpoint 
 
 
 
X
Adverse Events 
X 
X 
X
X
X
X 
X
X
X
X
Clinical Frailty 
Scale© 
X 
 
 
Patient 
Preference 
Survey 
X 
 
 


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
Page 20 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
Test/ 
Assessment 
Screening/
Baseline 
 
Random
‐ization 
Pre‐Index 
Procedure‐ 
Edwards 
Cardioband 
System  
(Device 
group only; 
timing: per 
local 
institutional 
standard of 
care) 
Index 
Procedure‐ 
Edwards 
Cardioband 
System 
(Device 
group only) 
Post‐
Edwards 
Cardioband 
System 
Procedure, 
Pre‐
Discharge 
(Device 
group only) 
30 Day 
F/U 
(±7 days) 
180 Day 
F/U 
(± 14 
days) 
1 Year 
F/U 
(±45 
days) 
2 Year 
F/U 
(± 60 
days) 
3, 4, 5 Year 
F/U 
(± 60 days) 
Study Visit No. 
1 
2 
3
4
5
6 
7
8
9
10, 11, 12
Activity 
Monitoring4 
X 
X 
X
X
X 
X
X
Economic Data 
Collection5 
 
 
X
X
X
 
(1) Perform pregnancy test prior to Cardiac CT, as required 
(2) Cardiac biomarkers: Collection for all patients undergoing Edwards Cardioband System implantation   
(3) If the patient experiences a stroke during the study, Neurological Assessments including NIH Stroke Scale (NIHSS) and Modified Rankin Scale should additionally be performed within 90 days from 
the date of the stroke by a neurologist, a neurology fellow, or designee. 
(4) Activity monitoring will be collected continuously from baseline to the 6 month visit.  At 6 months if compliance is low an additional 1 month of monitoring will be issued.  A month of continuous 
monitoring will be reinitiated at the 1 year follow‐up visit 
(5) Economic Data Collection will collect patient billing records for the index procedure.   
       


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
 
Page 21 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
ABBREVIATIONS 
6MWT 
6 Minute Walk Test 
LVEDVi 
Left Ventricular End‐Diastolic Volume 
index 
ADE 
Adverse Device Effects 
LVEF 
Left Ventricle Ejection Fraction 
ACC 
American College of Cardiology 
LVESVi 
Left Ventricular End‐Systolic Volume index
AE 
Adverse Event 
MAE 
Major Adverse Events 
AHA 
American Heart Association 
MI 
Myocardial Infarction 
CABG 
Coronary Artery Bypass Graft 
MR 
Mitral Regurgitation 
CDS 
Edwards Cardioband Delivery System 
MRS 
Modified Rankin Scale 
CEC 
Clinical Events Committee 
MSAE 
Major Serious Adverse Event 
CHF 
Congestive Heart Failure 
NIHSS 
National Institutes of Health Stroke Scale 
COPD 
Chronic obstructive pulmonary disease 
NT‐
proBNP 
N‐terminal pro b‐type natriuretic peptide 
CRF 
Case Report Form 
NYHA 
New York Heart Association 
CRT 
Cardiac Resynchronization Therapy 
QOL 
Quality of Life 
CSC 
Central Screening Committee 
RO 
Radiopaque 
CT 
Computerized Tomography 
SADE 
Serious Adverse Device Effect 
DSMB 
Data Safety Monitoring Board 
SAE 
Serious Adverse Event 
EF 
Ejection Fraction 
SAT 
Size Adjustment Tool 
FDA 
Food and Drug Administration 
SD 
Standard Deviation 
GC 
Guide Catheter 
SF‐36 
The Short Form (36) Health Survey  
GCP 
Good Clinical Practice 
SOC 
System Organ Class 
GDMT 
Guideline Directed Medical Therapy 
SOP 
Standard Operating Procedure 
HF 
Heart Failure 
TAPSE   
Tricuspid annular plane systolic excursion 
IC 
Implant Catheter 
TEE 
Transesophageal echocardiography 
ICD 
Implantable Cardioverter‐Defibrillator 
TF 
Transfemoral 
IDS 
Implant Delivery System 
TMVr 
Transcatheter Mitral Valve Repair 
ISO 
International Standardization Organization TSS 
Transseptal Steerable Sheath 
KCCQ 
Kansas City Cardiomyopathy 
Questionnaire 
TTE 
Transthoracic Echocardiography 
LVEDD 
Left Ventricle End‐Diastolic Dimension 
 
 
 
 


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
 
Page 22 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
1 INTRODUCTION 
The objective of this clinical trial is to evaluate the safety and efficacy of the Edwards 
Cardioband System for transcatheter mitral annular reduction in patients with functional 
mitral regurgitation.  Specifically, the interventional transcatheter mitral annular reduction 
using Edwards Cardioband System plus guideline directed medical therapy (GDMT) will be 
compared to GDMT alone.  The study protocol will ensure consistency in performing the 
procedure, patient management, and results of the procedure.  The results of this study 
shall be used to support a PMA application for approval of the Edwards Cardioband System 
when indicated for transcatheter mitral annular reduction to treat functional mitral valve 
regurgitation.    
1.1 
Background on Mitral Regurgitation and Treatment Options 
Mitral regurgitation (MR) is a disease frequently associated with increased morbidity and 
mortality,9 and can be characterized by two distinct etiologies: degenerative mitral 
regurgitation (DMR), and functional mitral regurgitation (FMR).  DMR is caused by damage 
to the leaflets or other components of the mitral valve apparatus (e.g. chordae tendinae, 
papillary muscles).  FMR is driven by adverse left ventricular remodeling due to ischemic or 
non‐ischemic myocardial disease.10‐14  Current guidelines are reluctant to advise isolated 
valve surgery for FMR as the prognostic benefit of surgical valve repair or replacement in 
typical heart failure patients is unclear.10‐12,15 Recent reports suggest that even patients in 
need of surgical coronary revascularization may not benefit from concomitant mitral valve 
surgery.16,17  Therefore, surgical treatment of FMR is restricted to the small group of patients 
who require concomitant bypass surgery, or who have a high predicted rate for surgical 
success for open heart surgery.  On the other hand, optimized medical therapy is of limited 
efficacy in patients with significant FMR for the reduction of heart failure related morbidity 
and mortality.10‐12,15,18‐20 Consequently, reliable and predictable treatment for most patients 
with symptomatic FMR is lacking, and there is an unmet need for alternative, catheter‐
based, minimally invasive approaches.  The edge‐to‐edge mitral valve repair with the 
MitraClip system offers an effective and safe treatment option for non‐surgical patients with 
either DMR or FMR.5  This direct approach on the mitral valve leaflets reduces MR severity 
and is associated with relief of heart failure related symptoms in up to 80% of treated 
patients.1  However, the MitraClip system has been developed for the treatment of DMR,21 
and long‐term outcomes data on FMR are missing. 
More importantly, an idealized interventional approach enables direct treatment of the 
underlying pathophysiologic mechanism of FMR without interfering with the otherwise 
unaffected MV leaflets.  To date, Edwards Cardioband System is the only catheter‐based 


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
 
Page 23 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
direct mitral annular reduction system.22  Other catheter‐based, indirect approaches include 
the CE marked CARILLON®, by Cardiac Dimensions (Kirkland, WA), and the MitraClip® by 
Abbott (Santa Clara, CA).   
1.2 
Device Concept 
The Edwards Cardioband System is a sutureless direct transcatheter mitral annual reduction 
device designed for mitral valve repair by a transvenous transseptal procedure. Edwards 
Cardioband is deployed and fixed along the posterior annulus of the mitral valve, and is then 
sized to reduce the mitral annulus under echocardiography. 
1.3 
Device Preclinical Testing 
The Edwards Cardioband System has been evaluated both in bench‐top testing and 
preclinical animal testing.  Bench‐top testing has been performed to demonstrate the 
mechanical integrity, as well as biocompatibility, of the implant and its delivery system.  
Testing has also been performed to support the long term mechanical durability of the 
implant via simulated use conditions. 
Preclinical animal testing of MR devices is challenging since there is no suitable animal 
model that replicates the diseased human mitral valve anatomy.  Although large animal 
models, such as ovine or swine, have limitations in being able to fully evaluate MR 
devices these models can nevertheless provide valuable information about device 
deliverability, performance and functionality.  Edwards thus conducted several acute and 
chronic preclinical animal studies in an ovine model which have demonstrated the 
successful feasibility of the Edwards Cardioband System.  In a chronic 90 and 120 day GLP 
study, 6 animals received implantation with the Edwards Cardioband System, and 3 animals 
underwent surgical implantation of a control device with a surgical annuloplasty band.  Four 
test and 2 control animals were euthanized and necropsied 90 days after implantation, 
while remaining animals were terminated on Day 120.  The results of this study showed 
neither the test nor control articles caused a clinically significant effect on hemodynamic 
parameters as evaluated by serial ecardiography at Day 90 or Day 120 post‐implantation in 
this non‐disease animal model.  Based on microscopic examination on Day 90 and Day 120, 
both test and control devices were well integrated with a fibrous pannus covering the 
devices.  Based on the study results, the Edwards Cardioband System appears to have an 
acceptable safety profile for clinical use.  


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
 
Page 24 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
1.4 
Prior Clinical Experience with the Edwards Cardioband System  
The Edwards Cardioband System received CE Mark in September 2015.  The CE Mark was 
based on the results of a prospective multicenter clinical trial conducted in Europe.  This 
trial of 
 patients demonstrated the safety and effectiveness of Edwards Cardioband 
System in mitral annular reduction as a highly effective first‐line treatment option for 
reducing mitral regurgitation (MR) and improving quality of life scores.  The Edwards 
Cardioband System was shown to significantly reduce annular size, with significant 
improvement in MR acutely, at 6‐ and 12‐ months.23,24  Study patients will be followed for a 
total duration of 
 years and is currently ongoing with the last patient reaching the 
 follow up in 
.   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
Based on the encouraging experience to date, Edwards Lifesciences believes that a multi‐
center, prospective, randomized pivotal clinical trial for treatment of functional mitral 
regurgitation is reasonable and warranted. 
2 Device Description  
 
 
 
 
 
 
 
 


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
 
Page 25 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
  
 
 
   
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 


ĚǁĂƌĚƐĂƌĚŝŽďĂŶĚ^ǇƐƚĞŵd/sWŝǀŽƚĂůůŝŶŝĐĂůdƌŝĂů

WZKdKK>EhDZ͗ϮϬϭϳͲϬϱ

WĂŐĞϮϲŽĨϭϭϯ
ϮϬϭϳͲϬϱ

ŽŶĨŝĚĞŶƚŝĂů






Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
 
Page 27 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
2.1 
Edwards Cardioband System Principles of Operation 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
 
Page 28 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
 
Page 29 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
Table 2: Edwards Cardioband System Implant Sizes 
 
 
 
 
 
 
 
 
Refer to the device Instructions for Use for additional device information. 
2.2 
Device Traceability 
Each Edwards Cardioband System component is identified by serial/lot number. The use of the 
identifiers facilitates full traceability during and after the clinical investigation.  A log of all 
system components shall be maintained for the trial to ensure full traceability for each item 
delivered, used and/or returned during the course of the clinical investigation. 
3 STUDY OBJECTIVE 
The objective of this clinical trial is to evaluate the safety and efficacy of the Edwards Cardioband 
System for transcatheter mitral annular reduction in treating patients with functional mitral 
regurgitation.  Specifically, the transcatheter mitral annular reduction using Edwards 
Cardioband System plus guideline directed medical therapy (GDMT) will be compared to GDMT 
alone.  The study protocol will ensure consistency in performing the procedure, patient 
management, and results of the procedure.  The results of this study shall be used to support a 
PMA application for approval of the Edwards Cardioband System when indicated for 
transcatheter mitral annular reduction to treat functional mitral valve regurgitation.   
 
3.1 
Hypothesis 
Transcatheter mitral valve repair with the Edwards Cardioband System, combined with 
guideline directed medical therapy (GDMT), will reduce mitral regurgitation (MR) and improve 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
 
Page 30 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
MR symptoms and functional capacity in patients with functional MR as compared with GDMT 
alone. 
4 STUDY DESIGN 
This is a prospective, randomized, multicenter clinical evaluation of the Edwards Cardioband 
System for the treatment of clinically significant functional mitral regurgitation in MR patients 
who are treated in accordance with current ACC/AHA valve guidelines.10,11   
This investigational plan incorporates a roll‐in cohort to provide experience in the use of the 
Edwards Cardioband System prior to randomizing patients into the pivotal study cohort at a 
given investigational site.  The roll‐in cohort will include a maximum of three patients per site 
(e.g. if 75 sites used, a maximum of 225 roll‐in patients).  Data for the roll‐in patients will be 
presented and analyzed as a separate cohort.  In the event that a roll‐in procedure needs to be 
prematurely terminated prior to full placement of the system, the treating physician may opt to 
re‐attempt the Edwards Cardioband procedure at a later time (typically after 30 days) for this 
roll‐in patient.  In such instances, screening and baseline assessments will be repeated as 
necessary to ensure that they fit within the prescribed timeframes. 
This trial randomizes up to 375 eligible patients at up to 75 sites in North America and Europe 
on a 2:1 randomization ratio to the Edwards Cardioband System + GDMT (Device group) or to 
GDMT alone (Control group).  Primary endpoint data will be available at 30 days (safety) and 1 
year (efficacy), and long‐term follow‐up through 5 years is planned for all patients. 
Therefore, it is expected that a maximum of 600 patients will be enrolled (up to 375 pivotal 
patients plus up to 225 roll‐in patients). 
A flow chart of the study (Figure 4) is provided on the following page to illustrate the overall 
design of the trial.  Upon confirmation of patient eligibility, confirmatory testing shall be 
performed and a technical review of the case is performed by the Edwards Clinical support 
team to assist with device sizing and case planning with the operator(s).  The study will utilize a 
Central Screening Committee (CSC) to evaluate each patient prior to enrollment. Patients shall 
then be scheduled for the procedure.  
Randomization is ideally performed within seven days prior to the scheduled procedure, but no 
more than 14 days prior.  If a patient is randomized to control, the scheduled interventional 
case is cancelled and the patient is notified that they have been enrolled in the control/medical 
therapy arm of the trial and will not need to undergo an interventional procedure.  The process 
of randomizing after a case is scheduled has been implemented to ensure that the time frame 
between randomization and actual treatment is minimized.  As depicted in the flowchart, all 


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
 
Page 31 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
patients are followed for 30 days, 6 months, 1 year and annually for a total of 5years post‐index 
procedure or randomization in the case of the control population. 
 
 
 
 
Figure 4: Clinical Study Design Flowchart 
 


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
 
Page 32 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
5 STUDY ENDPOINTS 
5.1 
Co‐Primary Efficacy Endpoints (evaluated at 1 year) 
 Co‐primary endpoint I: 
1. Prevalence of MR ≤ 2+ at one year. 
 Co‐primary endpoint II: 
Hierarchical  comparison  between  the  Device  and  Control  groups  using  Finkelstein‐
Schoenfeld methodology: 
1. Time to all cause death  
2. Number of heart failure hospitalizations  
3. Improvement in 6 Minute Walk Test (6MWT) vs. baseline (≥ 40 meters improvement) 
4. Improvement in Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) at one year vs. 
baseline (≥ 10 points improvement) 
The co‐primary endpoints will be analyzed in a hierarchical order where the co‐primary 
endpoint I must meet statistical significance in order to proceed to co‐primary endpoint II.  This 
approach does not require any adjustment for multiplicity.  The co‐primary efficacy endpoints 
were chosen in order to capture the ability of the Edwards Cardioband System to effectively 
reduce MR (co‐primary endpoint I) as well as its ability to improve clinical outcomes through 
reducing MR (co‐primary endpoint II). 
5.2 
Primary Safety Endpoint (Evaluated through 30 Days post procedure) [Device Group 
only] 
Overall rate of device and procedure related Major Adverse Events (MAEs) through 30 days 
post‐procedure (including death, stroke, myocardial infarction, pericardial effusion requiring 
drainage, left circumflex coronary artery injury requiring intervention, mitral valve 
reintervention and access site and vascular complications requiring intervention. The primary 
safety endpoint was chosen to detect any concerns relating to safety of the Edwards 
Cardioband System implantation procedure. 
 
 
 


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
 
Page 33 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
5.3 
Secondary Safety Endpoints (through 30 Days) [Device Group only] 
1. Death 
2. Stroke 
3. Myocardial infarction 
4. Pericardial effusion requiring drainage 
5. Mitral valve reintervention 
6. Access site and vascular complications requiring intervention 
7. Left circumflex coronary artery injury requiring intervention 
8. Need for a new permanent pacemaker 
5.4 
Secondary Endpoints through 1 Year (Powered): 
The  following  key  secondary  efficacy  endpoints  will  be  tested  in  comparison  to  control  in  a 
hierarchical order to preserve statistical power.  
1. MR ≤ 1+ 
2. NYHA Class  
3. Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) 
4. 6 Minute Walk Test (6MWT) 
5. SF‐36v2 Health Survey (SF‐36) 
6. Heart Failure Hospitalizations 
7. Cardiovascular mortality 
8. All‐cause mortality 
5.5 
Other Secondary Endpoints: 
The following outcomes will be assessed for device and control, where appropriate: 
For the Device Arm: 
1. Device Success (measured at 30 days): Device is deployed as intended and the 
delivery system is successfully retrieved as intended at the time of the patient’s 
exit from the cardiac catheterization laboratory (per device analysis). 


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
 
Page 34 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
2. Procedural Success (measured at 30 days): Device success with evidence of MR 
reduction  ≤  MR2+  at  discharge  and  without  the  need  for  a  surgical  or 
percutaneous intervention prior to hospital discharge (per patient analysis). 
3. Clinical Success (measured at 30 days): Procedural success with evidence of MR 
reduction ≤ MR2+ and without MAEs* at 30 days (per patient analysis). 
*Major  adverse  events  (MAE)  defined  as  death,  stroke,  myocardial  infarction, 
pericardial  effusion  requiring  drainage,  left  circumflex  coronary  artery  injury 
requiring intervention, mitral valve reintervention and access site and vascular 
complications requiring intervention. 
4. Responder analysis percentage of patients who achieve: 
a. MR ≤ 2+, and  
b. Meets at least two of the following criteria:   
i. 
Improvement vs. Baseline in Symptoms (e.g., NYHA Class improvement ≥ 
1) 
ii. 
Improvement vs. Baseline in Functional Status (6MWD improvement ≥ 30 
meters) 
iii. 
Improvement vs. baseline in QoL (KCCQ improvement ≥ 5 points) 
For both the Device and Control Arms: 
1. Patient success (measured at 1 year) is defined as  
a. Patient remains alive and stroke free, and  
b. No re‐hospitalizations (or equivalents) for HF, and  
c. Patient meets at least two of the following criteria:   
i. Improvement vs. Baseline in Symptoms (e.g., NYHA Class improvement 
≥ 1) 
ii. Improvement vs. Baseline in Functional Status (6MWD improvement ≥ 
30 meters) 
iii. Improvement vs. baseline in QoL (KCCQ improvement ≥ 5 points) 
2. Mean daily steps (measured at 1 year):  
Mean daily steps measured during the hours of 6am to 10pm, via an activity monitoring 
device, during a one month collection period following the 1 year follow‐up visit. Patient 
Success (evaluated at 1 year post index procedure) 


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
 
Page 35 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
5.6 
Echocardiography Parameters (through 5 years) 
Key echocardiography parameters by echo core lab assessment at 30 days, 6 months, yearly at 
1‐5 years (see Echo protocol for full details): 
1. MR severity 
2. LVEDVi 
3. LVESVi 
4. TAPSE 
5. Mitral valve effective orifice area (EOA) 
6. LV ejection fraction 
7. Stroke volume 
8. Left atrial volume 
9. Tricuspid regurgitation severity 
10. Estimated pulmonary artery pressure 
5.7 
Long‐term Outcomes (Through 2,3,4,5 Years) 
1. NYHA 
2. 6 Minute Walk Test (at two years only) 
3. Heart failure hospitalizations 
4. Cardiovascular death 
5. Surgical mitral valve replacement or surgical repair 
6. Transcatheter based mitral valve interventions  
7. All‐cause mortality 
8. Cardiac transplantation 
9. Mechanical hemodynamic support (e.g. LVAD) 
10. Number of days alive and out of hospital 
11. NT‐proBNP level 
12. Need for new permanent pacemaker 
 


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
 
Page 36 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
Quality of Life (assessment with generic and disease specific measures):   
1. Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) 
2. SF‐36v2 Health Survey (SF‐36) 
5.8 
Long‐term Safety Outcomes (through 1 year) 
1. Stroke 
2. Transient ischemic attack (TIA) 
3. Major vascular complications (MVC) 
4. Renal complications 
6 PATIENT POPULATION AND SELECTION 
6.1 
Patient Population 
Adult patients age ≥ 18 years at time of screening with primarily functional MR (≥ 3+) and 
symptomatic heart failure despite guideline directed medical therapy (GDMT) should be 
considered for inclusion in this trial.  Patient will be considered enrolled in the study at the time 
written informed  consent form (ICF) is signed  and  will  be  assigned  a  patient  ID  in  the 
electronic  data capture (EDC) system.   Patients that sign the ICF, but are found ineligible 
during the screening process, will be considered screen failures.  Screen failures will not be 
counted towards enrolled roll‐in patients or the pre‐planned sample size (i.e., the enrollment 
will continue until the pre‐planned 375 non‐screen failures are enrolled). If a patient is 
identified as a screen failure during the index procedure (prior to placement of the system into 
the body), the patient shall be followed for 30 days for the purposes of safety evaluations only 
and will be reported upon as a separate Screen Failure cohort safety analysis.     
In studied populations the average age of patients with mitral regurgitation is 67 (± 12.7) years4. 
This study is expected to enroll patients with baseline characteristics (e.g. age) similar to 
previously studied populations, and results are expected to be generalizable to individuals 
qualifying for Medicare based on age criteria. 
6.2 
Inclusion Criteria 
Patients must meet all of the following criteria to be eligible for the study: 
 
 


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
 
Page 37 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
 
Inclusion 
Criteria # 
 Criteria 
Window/Guidance
1.  
Eighteen (18) years of age or older; 
As of date of 
signature on 
informed consent 
2.  
Clinically significant functional MR (≥ 3+ by echocardiography) as 
assessed by the core lab; 
 
3.  
Stable heart failure medications as determined by local heart team; 
Stable for 30 days 
prior to procedure 
date (further 
details in Section 
8.3) 
4.  
Elevated BNP > 150 pg/ml or corrected NT‐proBNP > 600 pg/ml 
within past 90 days or heart failure hospitalization within past 12 
months; 
Elevated BNP or 
NT‐proBNP 
measured no 
earlier than 90 
days prior to date 
of informed 
consent OR heart 
failure 
hospitalization 
within past 12 
months prior to 
informed consent. 
5.  
Symptomatic heart failure patients with measured baseline 6 
minute walk test (6MWT) between 150 and 400 meters; 
 
6.  
Patient is deemed appropriate for Edwards Cardioband System by 
the Heart Team at the investigational site and the Central Screening 
Committee; 
 
7.  
Patient is able and willing to give informed consent and follow 
protocol procedures, and comply with follow‐up visit compliance. 
 
 


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
 
Page 38 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
6.3 
Exclusion Criteria 
Patients will be excluded from the study if they meet any of the following: 
Exclusion 
Criteria # 
Criteria 
Window/Guidanc
e 
1.  
Primarily degenerative MR; 
 
2.  
LVEF ≤ 20% and LVEDD > 80 mm by transthoracic echocardiography 
as measured by core lab; 
Within 30 days of 
submission to 
image transfer 
system and 60 
days of procedure 
3.  
Mitral  annular  calcification  that  would  impede  implantation  of 
device as assessed by core lab; 
 
4.  
Infiltrated  cardiomyopathies  (e.g.,  amyloidosis,  hemochromatosis, 
sarcoidosis), hypertrophic cardiomyopathy, constrictive pericarditis, 
or any other structural heart disease causing heart failure other than 
dilated cardiomyopathy of either ischemic or non‐ischemic etiology; 
 
5.  
Recent hemodynamic instability (e.g. need for inotropic support or 
intra‐aortic balloon pump or other hemodynamic support device); 
Within 30 days 
prior to procedure 
date 
6.  
Right sided  heart failure or echocardiographic evidence of severe 
right ventricular dysfunction per core lab assessment; 
Per baseline TTE 
7.  
Estimated  pulmonary  artery  systolic  pressure  (PASP)  >  70  mmHg 
assessed  by  site  based  on  echocardiography  or  right  heart 
catheterization, 
unless 
active 
vasodilator 
therapy 
in 
the 
catheterization  lab  is  able  to  reduce  the  pulmonary  vascular 
resistance (PVR) to < 3 Wood units or between 3 and 4.5 Wood units 
with V wave less than twice the mean of the pulmonary capillary 
wedge pressure; 
 
8.  
Other severe valve disorders requiring intervention; 
 
9.  
Need for emergent or urgent surgery for any reason or any planned  From date of 


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
 
Page 39 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
Exclusion 
Criteria # 
Criteria 
Window/Guidanc
e 
cardiac surgery within the next 12 months; 
signature of 
informed consent 
10.  
Mitral  valve  anatomy  which  may  preclude  proper  Edwards 
Cardioband System access, use and/or deployment; 
 
11.  
Any prior or other planned mitral valve procedure; 
 
12.  
Patient in whom a TEE is contraindicated or screening/baseline TEE 
is unsuccessful; 
 
13.  
Echocardiographic  evidence  of  intracardiac  mass,  thrombus  or 
vegetation; 
 
14.  
Severe liver cirrhosis (Childs‐Pugh C or MELD > 12); 
 
15.  
Active systemic infection, including active endocarditis; 
Within 30 days 
prior to procedure 
date 
16.  
Untreatable hypersensitivity or contraindication to any of the 
following:  
 Aspirin and Clopidogrel and Ticlopidine, OR  
 Heparin and Bivalirudin, or Warfarin, OR 
 Nitinol Alloys (nickel and titanium) or contrast media; 
 
17.  
Any recent percutaneous coronary, carotid, endovascular 
intervention, carotid surgery, or cardiac surgery; 
Within 30 days 
prior to procedure 
date 
18.  
Recent implant or revision of any rhythm management device (i.e., 
pacemaker, cardiac resynchronization therapy [CRT] with or 
without cardioverter‐defibrillator [CRT‐D]); 
Within 90 days 
prior to signing 
informed consent 
19.  
Resting systolic blood pressure < 90 or > 160 mmHg after repeated 
measurements; 
Repeated = 3 
consecutive 


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
 
Page 40 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
Exclusion 
Criteria # 
Criteria 
Window/Guidanc
e 
measurements 
20.  
Recent CVA or TIA; 
Within 30 days 
prior to procedure 
date 
21.  
Previous stroke with permanent disability (modified Rankin score > 
2);   
 
22.  
Severe renal insufficiency with eGFR ≤ 25 mL/min or requiring 
chronic renal replacement therapy; 
 
23.  
Contraindication to transseptal catheterization; 
 
24.  
Concurrent medical condition with a life expectancy of less than 12 
months in the judgment of the investigator; 
 
25.  
Pregnant or planning pregnancy within next 12 months;1 
 
26.  
Known bleeding or clotting disorders or patient refuses blood 
transfusion; 
 
27.  
Severe COPD in whom the primary mechanism of dyspnea is 
pulmonary disease rather than heart failure; 
 
28.  
Recent myocardial infraction (per WHO definition); 
Within 30 days 
prior to procedure 
date 
29.  
Patient has been approved to participate and is currently enrolled 
in, or has participated in another investigational drug or device 
clinical study where the primary study endpoint was not reached at 
time of enrollment; 
 
                                                      
 
1 Female patients of childbearing potential need to have a negative pregnancy test performed within 14 days prior 
to intervention and be adherent to an accepted method of contraception 


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
 
Page 41 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
Exclusion 
Criteria # 
Criteria 
Window/Guidanc
e 
30.  
Any condition, in the opinion of the Investigator, making it unlikely 
the patient will be able to complete all protocol procedures 
(including compliance with guideline directed medical therapy) and 
follow‐up visits; 
 
31.  
Other medical, social, or psychological conditions that preclude 
appropriate consent and follow‐up, including patients under 
guardianship. 
 
 
6.4 
Patient Screening Overview 
All patients who have been diagnosed with symptoms of heart failure and mitral regurgitation 
should be screened for eligibility.   Patient will be consented and evaluated against eligibility 
criteria and baseline testing, as appropriate.  Patient eligibility will be reviewed by both the local 
Heart Team and the study Central Screening Committee (CSC).  All potential patients screened 
for the study will be captured on the site’s Screening Log.  If a patient does not meet all 
eligibility criteria, the log shall specify the reason for exclusion.  A summary of the 
screening/enrollment process is provided in Figure 4. 
If local IRB approval is obtained, a screening consent form may be implemented to enable the 
collection of standard assessments for this population (e.g., CT, TEE and TTE.).  Data collected 
from screening assessments may be used to simultaneously assess the patient’s anatomic 
eligibility for this Study using the Cardioband ACTIVE System or other Edwards Clinical Studies 
using a transcatheter mitral repair or replacement study device.  If local IRBs do not allow the 
use of a screening consent form, all screening assessments will be described under the 
applicable standard study Informed Consent Form. 
6.5 
Informed Consent Procedures 
Informed consent shall be obtained in writing from the patient or their legally authorized 
representative and the process shall be documented before any procedure specific to the 
clinical investigation is applied to the patient.  If during the course of the study assessments, a 
patient is found not to be eligible for inclusion in the study, the patient or their representative 
should be notified and the reason for ineligibility documented on the screening log/form, and 
the patient will be exited from the study.   Any patient enrolled into the roll‐in cohort shall sign 
the Roll‐In ICF which is different from the ICF designated for the randomized study patients. 


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
 
Page 42 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
The general process for obtaining informed consent (for both screening and study consents, as 
applicable) is as follows: 
 Ensure  that  the  principal  investigator  or  his/her  authorized  designee  conducts  the 
informed consent process; 
 Include  all  aspects  of  the  clinical  investigation  that  are  relevant  to  the  patient’s 
decision to participate throughout the clinical investigation; 
 Avoid any coercion or undue improper influence on, or inducement of, the patient to 
participate; 
 Not waive or appear to waive the patient’s legal rights; 
 Use native non‐technical language that is understandable to the patient; 
 Provide  ample  time  for  the  patient  to  read  and  understand  the  informed  consent 
form and to consider participation in the clinical investigation; 
 Include personally dated signatures of the patient and the principal investigator, or an 
authorized designee responsible for conducting the informed consent process; 
 Provide the patient with a copy of the informed consent form and any other written 
information; and, 
 Ensure important new information is provided to new and existing patients throughout 
the clinical investigation. 
 
6.6 
Screening / Baseline (Pre‐Randomization) 
Patients who are considered qualified for potential study eligibility will undergo assessments by 
the local Heart Team as outlined below after signing the appropriate consent form (screening 
and/or study consent). 
 Informed Consent Form (screening and/or study consent) 
 Medical History 
 NYHA Class 
 STS Score 
 Cardiovascular Medications assessment 
 Modified Rankin score 


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
 
Page 43 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
 Targeted physical examination 
 12‐lead ECG 
o The baseline rhythm will be documented if patients have atrial rhythm (sinus, 
paroxysmal  atrial  fibrillation  (AF),  persistent  AF,  long‐standing  AF,  and/or 
permanent AF) 
 Transthoracic echocardiogram (TTE); (performed in accordance with core lab imaging 
acquisition protocol) 
 Transesophageal echocardiography (TEE); (performed in accordance with core lab 
imaging acquisition protocol) 
 Cardiac CT Imaging (performed in accordance with core lab imaging acquisition protocol) 
 Pregnancy Test (for female patients of child bearing potential) 
 Coagulation Panel (PT, PTT; INR for patients on Vitamin‐K antagonist) 
 Complete Blood Count (WBC with differential, RBC, HCT, Hgb, platelet count) 
 Chemistry Panel (BUN, CO2, Creatinine, Glucose, Cl, K, Na, AST (GOT), ALT (GPT), GGT, 
serum Total Protein, Albumin, Total Cholesterol, HDL Cholesterol, Uric Acid) 
 
NT‐Pro‐BNP or BNP 
 Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) 
 SF‐36v2 Health Survey (SF‐36) 
 6 Minute Walk Test (6MWT)  
 Adverse Events (adverse events will be collected from the time patient signs informed 
consent until they complete or exit the study) 
 Canadian Study of Health and Aging (CSHA) Clinical Frailty Scale© 
 Patient Preference Survey 
 Activity Monitoring initiation with daily data collection through the 180 day follow‐up 
visit.2  Patients may opt out of activity monitoring during the informed consent process 
or at any time after by notifying the investigator. 
                                                      
 
2 Activity Monitoring components to be implemented at system launch.  Patients enrolled prior to system launch 
will not be required to participate in these assessments. 


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
 
Page 44 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
o Patients will be asked to wear the device as much as possible as waking and sleep 
activity data will be collected.  Daily compliance tracking will be measured as a 
minimum of 8 hours activity data collection between 6am to 10pm.   
o If  the  enrolled  patient  becomes  a  screen  failure  at  any  time  after  the 
screening/baseline  visit,  the  patient  will  be  instructed  to  return  the  activity 
monitoring equipment. 
 
Note: The  procedures  required  for Screening/Baseline confirmation  may  be  conducted 
during more than one visit.   
 
Table 3. Screening/Baseline Assessment Windows 
 
Assessment 
Window 
TTE 
Within 30 days prior to submission to image transfer system  
and within 60 days prior to procedure* 
TEE 
Within 90 days prior to submission to image transfer system 
Cardiac CT 
Within 180 days prior to submission to image transfer system 
   *If TTE is more than 60 days from the procedure, a repeat TTE will be required. 
Note: For TTE, TEE and cardiac CT, pre‐existing images of adequate quality capturing required 
anatomy for assessment can be used.  If imaging is deemed incomplete or inadequate for 
assessment, repeat imaging may be required.   
6.7 
Technical Feasibility Assessment of Edwards Cardioband System Implantation by 
Sponsor 
The Sponsor will review applicable patient data collected at Screening and Baseline Visits (e.g. 
cardiac CT) to determine the technical feasibility of implanting the Edwards Cardioband System.  
The Sponsor may also assist the site in determining the most appropriate implant size for the 
patient.   
6.8 
Central Screening Committee Determination 
After the Central Screening Committee (CSC) has reviewed all screening and baseline 
assessments and reached a decision on eligibility, the decision will be communicated to the 
site. The site will proceed to scheduling the case for approved patients in accordance with 
institutional procedures.   


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
 
Page 45 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
7 Randomization Procedure 
Patients will be prospectively randomized into the clinical study.  Randomization will occur 
only after the patient provides informed consent, completes all required screening and 
baseline procedures, and satisfies the study eligibility criteria (including eligibility 
determination by the Central Screening Committee).  Randomization shall be performed after 
cases have received final approval from the CSC and Sponsor and the case has been scheduled 
at the institution. 
Eligible patients will be randomly assigned in a two to one (2:1) ratio to either treatment with 
Edwards Cardioband System + Guideline Directed Medical Therapy (Device Group) versus 
Guideline Directed Medical Therapy alone (Control Group).   
Randomization assignment will be generated via the randomization module of the EDC system.  
Randomization scheme will be based on random blocks and will be stratified by: 
 study center 
 baseline ischemic vs. non‐ischemic disease 
This randomization schedule (list) will be masked to study patients, site personnel, study team 
and Sponsor.  Only the un‐blinded statistician and designates will be privy to the masked 
randomization scheme. 
A patient is not considered randomized until the randomization assignment has been 
dispensed.  If at any time after randomization a patient becomes ineligible or withdraws, the 
patient is still considered randomized. 
 
8 TREATMENT (EDWARDS CARDIOBAND SYSTEM INDEX PROCEDURE / GDMT) 
8.1 
Prior to Index Procedure (for patients assigned to Device group only; timing per local 
institutional standard of care)  
Note: The goal is to conduct the Edwards Cardioband System index procedure within 7 days of 
the date of randomization.  Randomization should occur as close as possible prior to the 
scheduled procedure to minimize the amount of time between randomization and procedure. 
The following data must be collected prior to the index procedure, according to the local 
institutional standard of care.   
 Pregnancy Test (for females of child bearing potential) 


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
 
Page 46 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
 Complete Blood Count 
 Coagulation Panel 
 Chemistry Panel 
 Cardiac Biomarkers (troponins or CK/CK‐MB) 
 Adverse Events 
8.2 
Edwards Cardioband System Index Procedure (for patients assigned to Device group 
only) 
The following data must be collected during the index procedure: 
 Transesophageal Echo (TEE) 
 Procedural details 
 Adverse Event Assessment 
 Anticoagulation/ antiplatelet therapy administered intra‐procedure. 
Note: If, during the assessment of the patient at any time between the randomization and the 
time of the procedure, it is determined that the patient is no longer eligible for the study, the 
patient shall be withdrawn and will not be counted towards the pre‐planned sample size (i.e. the 
enrollment will continue until the pre‐planned 375 non‐screen‐failures are enrolled).  A patient 
who is determined to be a screen‐failure on the day of procedure and received diagnostic 
procedures in the procedure room, shall be followed for 30 days for the purposes of safety.  
The mitral valve reduction procedure will be performed in a transcatheter manner to deliver 
and deploy the Edwards Cardioband System.  The Edwards Cardioband System procedure may 
be performed in a standard operating room, hybrid operating room, or cardiac catheterization 
lab.  In any of these settings emergency equipment and resources including adequate blood 
products, external defibrillator paddles, proper anesthesia administration, and monitoring 
capabilities must be available. The team performing the Edwards Cardioband System procedure 
will include an anesthesiologist, an interventional cardiologist or surgeon experienced in 
transseptal and transcatheter valve procedures, and an echocardiographer as per local 
standard of care.  
Note: A recommended technique is presented in the following sections.  It is recognized that 
individual patient anatomic variation or surgical/interventional conditions may necessitate 
modifications to the outlined procedures.  However, to the extent possible, physicians should 
adhere to the procedure steps 


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
 
Page 47 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
8.2.1 Antithrombotic Therapy 
To protect patients from bleeding or thromboembolic events, a recommended process for 
antithrombotic therapy is provided below.  Investigators may utilize their institutional 
procedures for anticoagulation/ antiplatelet therapy, in recognition of various agents available 
as well as individual patient factors such as CHA2DS2‐VASC score. 
8.2.1.1 During Index Procedure  
 IV unfractionated heparin with a target ACT ≥ 250 seconds or bivalirudin (no 
ACT monitoring necessary) 
8.2.1.2 Post‐Index Procedure 
 Aspirin (ASA) 75 – 100 mg daily by mouth, indefinitely 
 Clopidogrel 75 mg daily by mouth, for 6 months  
 If oral anticoagulation is indicated, no clopidogrel is necessary unless 
indicated for post‐PCI indication. If anticoagulation is given along with 
clopidogrel (for example due to a PCI history and indication) ASA may be 
discontinued at investigator’s discretion. 
To monitor anticoagulation for patients on vitamin‐K antagonists, International Normalized 
Ratio (INR) should be measured at each follow up visit.  Additional INR testing may be 
performed according to institutional practice or the physician’s discretion. 
8.2.2 Antibiotic Prophylaxis 
It is recommended that all patients undergoing device implant be prophylactically treated for 
endocarditis per AHA recommendations.26 
8.2.3 Patient Preparation in Procedure Room 
Prior to draping, place the booster plate associated with the Edwards Cardioband System under 
the patient’s leg in the region of the knee, and adjust booster apparatus per IFU. 
The patient is prepped and draped for a standard transseptal procedure.   
Non‐sterile, external defibrillator pads are placed behind the right shoulder and on the left 
flank, away from femoral insertion sites.  Alternatively, if sterile external defibrillator pads are 
available, one can be placed over the sternum and one directly posterior on the back.  
General anesthesia or conscious sedation is induced and the patient ventilated according to 
patient’s hemodynamic condition and institutional practices.  Due to the duration of the 


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
 
Page 48 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
procedure an anesthesiologist should administer sedation/anesthesia. General anesthesia is 
encouraged to facilitate use of transesophageal echocardiography. 
8.2.4  Implantation Procedure  
Note: Prior to preparation and loading of the Edwards Cardioband System, the serial number of 
the implant should be recorded on the supplied Patient Implant Card.  Similarly, the serial 
number of the implant should be recorded in hospital records. 
The major steps for Edwards Cardioband System utilization are outlined below.  Refer to the 
Instructions for Use (IFU) for complete details on device preparation and use: 
1. 
 
 
 
 
    
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
 
Page 49 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
8.2.5 Edwards Cardioband System/MR Assessment 
After implantation of the Edwards Cardioband System, transesophageal echocardiography 
should be performed per the Echocardiography Core Lab study manual to assess mitral 
regurgitation after performing device reduction.   
8.2.6 Index Procedure Completion and Tissue Closure 
Once all maneuvers are complete, catheters and sheaths are withdrawn.  The end of the 
procedure is defined as the time that the final catheter or sheath is withdrawn from the 
vasculature (does not include intravenous or other indwelling catheters used for medication 
delivery or patient monitoring).  Catheter insertion site hemostasis and dressings should be 
performed according to institutional techniques.  
8.2.7 Index Procedure through Discharge 
The patient should arrive wearing the activity monitor wrist watch at time of the index 
procedure hospitalization period.  The patient will be asked to wear the activity monitor wrist 
watch through the hospitalization and allowed to remove the device during tests, evaluations, 
the index procedure, and as required by the treating physician.  At index hospitalization 
discharge the patient should be wearing the activity monitor. 
The following assessments will be recorded prior to, or at time of discharge (or at 30 days post 
index procedure, whichever comes first). 
 
Cardiovascular medications 
 
12‐lead ECG 
 
Transthoracic Echocardiography 
 
Cardiac Biomarkers (troponins or CK/CK‐MB) [pre‐intervention and post‐index procedure: 
approximately 12‐24 hours, 36‐48 hours, 72 hours or at discharge if earlier.  Thereafter, if 
cardiac biomarkers remain elevated, collect daily until values show a decline or patient is 
discharged.] 
 
Neurological Assessments: 
Neurological Assessment will be conducted by a neurologist, a neurology fellow, or designee.  
Every effort should be made to have a neurologist or neurology fellow perform the neurological 
assessments, or alternatively, a trained research team member certified in stroke assessment, 
which consist of: 
 
NIHSS 


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
 
Page 50 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
 Modified Rankin Scale (mRS): mRS can be obtained by a certified research 
team member via phone interview with the patient or caregiver member 
if the patient is unable to visit the research office. 
 
Adverse Events 
For purposes of this study, hospital discharge is defined as the date of discharge, or 30 days 
following the post‐index procedure if patient remains in hospital, whichever occurs first.  
8.3 
Guideline Directed Medical Therapy (for both Device and Control groups) 
Patients with a documented intolerance to Guideline Directed Medical Therapy (GDMT) will be 
eligible for study inclusion. All patients (i.e. whether assigned to Device and Control groups) 
shall continue to receive stable Guideline Directed Medical Therapy as directed by current heart 
failure guidelines (including use of cardiac resynchronization therapy, as indicated).27,28 This 
implies that the GDMT regimen in principle remains unchanged until primary efficacy endpoint, 
unless medically warranted. Changes to GDMT (doubling or halving of dose) will be 
documented including whether these occurred due to improvement, deterioration, or no 
change in the patient’s condition. Medical management should continue under the direction of 
a heart failure specialist at regular intervals according to current heart failure guidelines.27,28  
9 FOLLOW‐UP EVALUATIONS 
Follow‐up evaluations will be scheduled for 30 days, 180 days, 1 year, 2 years, 3 years, 4 years, 
and 5 years. 
 For patients assigned to the Device group, the follow‐up visits are scheduled based on 
the date of the Edwards Cardioband System index procedure. 
 For patients assigned to the Control group, the follow‐up visits are scheduled based on 
the date of randomization.   
 Note: A patient in the Control group may be offered an opportunity to receive an 
Edwards Cardioband System after they have been followed for a minimum of 1 year and 
completed their primary efficacy endpoint assessment.  At the time of their 1 year 
follow‐up visit, if the patient chooses to receive the investigational device, they will be 
evaluated in accordance with the eligibility criteria (including concurrence by the site 
Heart Team and the CSC).  If the patient is still eligible for enrollment, he/she will be 
offered an opportunity to receive the device.  If the patient receives the Edwards 
Cardioband System implant, he/she shall be followed in accordance with the clinical 


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
 
Page 51 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
protocol schedule or at a minimum for two years if the product has received PMA 
Approval.  This group shall be summarized as a separate cohort. 
9.1 
Thirty (30) Day Follow‐Up Evaluation 
An evaluation will be scheduled for 30 day follow‐up (±7 days).  The following assessments will 
be performed: 
 
Medical History 
 
NYHA Class 
 
Cardiovascular Medications 
 
Targeted Physical Exam  
 
12‐lead ECG 
 
Transthoracic Echocardiography 
 
NT‐Pro‐BNP or BNP 
 
Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) 
 
SF‐36v2 Health Survey (SF‐36) 
 
6 Minute Walk Test (6MWT)   
 
Continued Activity Monitoring data collection from baseline to the 180 day follow‐up.  The 
patient should be wearing the activity monitor wrist watch at time of the 30 day follow‐up 
visit.  
 
Neurological Assessments: 
Neurological Assessment will be conducted by a neurologist, a neurology fellow, or designee.  
Every effort should be made to have a neurologist or neurology fellow perform the neurological 
assessments, or alternatively, a trained research team member certified in stroke assessment, 
which consist of: 
 NIHSS 
 Modified Rankin Scale (mRS): mRS can be obtained by a certified research 
team member via phone interview with the patient or caregiver member if 
the patient is unable to visit the research office. 
 Adverse Events 
If the patient reports any adverse events that are potentially serious during the follow‐up 
period, the patient should return to the investigator’s facility for further evaluation of the 
event. 
 


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
 
Page 52 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
9.2 
One Hundred Eighty (180) Day Follow‐Up Evaluation 
An evaluation will be scheduled for 180 day follow‐up (± 14 days).  The following assessments 
will be performed: 
 
Medical History 
 
NYHA Class 
 
Cardiovascular Medications 
 
Targeted Physical Exam 
 
12‐lead ECG 
 
Transthoracic Echocardiography 
 
Complete blood count (no WBC differential necessary) 
 
Chemistry panel 
 
NT‐Pro‐BNP or BNP 
 
Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) 
 
SF‐36v2 Health Survey (SF‐36) 
 
6 Minute Walk Test (6MWT) 
 
Neurological Assessments 
Neurological Assessments will be conducted by a neurologist, a neurology fellow, or designee.  
Every effort should be made to have a neurologist or neurology fellow perform the neurological 
assessments, or alternatively, a trained research team member certified in stroke assessments, 
which consist of: 
 NIHSS 
 Modified Rankin Scale (mRS): mRS can be obtained by a certified research 
team member via phone interview with the patient or caregiver member if 
the patient is unable to visit the research office. 
 Continued Activity Monitoring data collection from baseline to the 180 day follow‐up.   
o At the 180 day follow‐up visit, the patient will return the Activity Monitoring Devices. 
If a patient’s daily wear compliance rate (minimum 8 hours between 6am to 10pm) is 
less than 50% in the 30 days prior to the visit, an additional month (30 days) of Activity 
Monitoring will be completed. Devices will be returned following the month of Activity 
Monitoring. 
 
 Adverse Events 


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
 
Page 53 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
If the patient reports any adverse events that are potentially serious during the follow‐up 
period, the patient should return to the investigator’s facility for further evaluation of the 
event.   
9.2.1 Primary Endpoint Compliance 
In order to ensure completeness of the primary endpoints at 12‐month study visit, the 
investigational sites are advised to schedule the visit as early in the window (+/‐ 45 days) as 
possible to ensure compliance in the event a visit needs to be rescheduled for any reason. 
 
9.3 
One (1) Year Follow‐Up Evaluation 
An evaluation will be scheduled for the 1 year follow‐up (± 45 days).  The following assessments 
will be performed: 
 
Medical History 
 
NYHA Class 
 
Cardiovascular Medications 
 
Targeted Physical Exam 
 
12‐lead ECG 
 
Transthoracic Echocardiography 
 
CBC (no WBC differential necessary) 
 
Chemistry panel 
 
NT‐Pro‐BNP or BNP 
 Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) 
 SF‐36v2 Health Survey (SF‐36) 
 6 Minute Walk Test (6MWT) 
 Adverse Events 
If the patient reports any adverse events that are potentially serious during the follow‐up 
period, the patient should return to the investigator’s facility for further evaluation of the 
event.   
 
Neurological Assessments 


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
 
Page 54 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
Neurological Assessments will be conducted by a neurologist, a neurology fellow, or designee.  
Every effort should be made to have a neurologist or neurology fellow perform the neurological 
assessments, or alternatively, a trained research team member certified in stroke assessment, 
which consist of: 
 NIHSS 
 Modified Rankin Scale (mRS): mRS can be obtained by a certified research 
team member via phone interview with the patient or caregiver member if 
the patient is unable to visit the research office. 
 Activity Monitoring data collection will be restarted at the time of the 1 year visit.  The 
patient will be provided Activity Monitoring devices and following a month (30 days) of 
data collection will be instructed to return the device. 
 
9.4 
Two (2) Year Follow‐Up Evaluation 
An evaluation will be scheduled for the 2 year follow‐up (± 60 days).  The following assessments 
will be performed: 
 
Medical History 
 
NYHA Class 
 
Cardiovascular Medications 
 
Targeted Physical Exam 
 
Transthoracic Echocardiography 
 
NT‐Pro‐BNP or BNP 
 Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) 
 SF‐36v2 Health Survey (SF‐36) 
 6 Minute Walk Test (6MWT) 
 Adverse Events 
If the patient reports any adverse events that are potentially serious during the follow‐up 
period, the patient should return to the investigator’s facility for further evaluation of the 
event.   
 
Neurological Assessments 
Neurological Assessments will be conducted by a neurologist, a neurology fellow, or designee.  
Every effort should be made to have a neurologist or neurology fellow perform the neurological 


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
 
Page 55 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
assessments, or alternatively, a trained research team member certified in stroke assessment, 
which consist of: 
 NIHSS 
 Modified Rankin Scale (mRS): mRS can be obtained by a certified research 
team member via phone interview with the patient or caregiver member if 
the patient is unable to visit the research office.     
 
9.5 
Three (3) to Five (5) Year Annual Follow‐Up Evaluations (± 60 days) 
The following assessments will be performed on an annual basis at three, four and five years 
(±60 Day): 
 
Medical History 
 
NYHA Class 
 
Cardiovascular Medications 
 
Targeted Physical Exam 
 
Transthoracic Echocardiography 
 
NT‐Pro‐BNP or BNP 
 
Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) 
 
SF‐36v2 Health Survey (SF‐36) 
 
Adverse Events 
If the patient reports any adverse events that are potentially serious during the follow‐up 
period, the patient should return to the investigator’s facility for further evaluation of the 
event.   
 
Neurological Assessments 
Neurological Assessments will be conducted by a neurologist, a neurology fellow, or designee.  
Every effort should be made to have a neurologist or neurology fellow perform the neurological 
assessments, or alternatively, a trained research team member certified in stroke assessment, 
which consist of: 
 NIHSS 
 Modified Rankin Scale (mRS): mRS can be obtained by a certified research 
team member via phone interview with the patient or caregiver member if 
the patient is unable to visit the research office.     
 


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
 
Page 56 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
9.6 
Study Exit 
If the patient exits the study prior to completing the required assessments, the Study Exit CRF 
must be completed.  
 
10 Schedule of Study Visits and Patient Assessments 
Evaluation of patients enrolled in this study will include all tests and procedures listed in the 
Schedule of Study Visits and Patient Assessments as outlined in Table 4.   


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
 
Page 57 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
Table 4: Schedule of Study Visits and Patient Assessments 
Test/ 
Assessment 
Screening/
Baseline 
 
Random
‐ization 
Pre‐Index 
Procedure‐ 
Edwards 
Cardioband 
System  
 (Device 
group only; 
timing: per 
local 
institutional 
standard of 
care) 
Index 
Procedure‐ 
Edwards 
Cardioband 
System 
(Device 
group only) 
Post‐
Edwards 
Cardioband 
System 
Procedure, 
Pre‐
Discharge 
(Device 
group only) 
30 Day 
F/U 
(±7 days) 
180 Day 
F/U 
(± 14 
days) 
1 Year 
F/U 
( ±45 
days) 
2 Year 
F/U 
(± 60 
days) 
3, 4, 5 Year 
F/U 
(± 60 days) 
Study Visit No. 
1 
3 
4
5
6
7 
8
9
10
11, 12, 13
Study Consent 
X 
 
 
Medical Hx/ 
NYHA Class 
X 
 
X 
X
X
X
X
STS Score  
X 
 
 
Cardiovascular 
Medications 
X 
 
X
X
X 
X
X
X
X
Targeted 
Physical Exam 
X 
 
X 
X
X
X
X
12‐Lead ECG 
X 
 
X
X 
X
X
Transthoracic 
Echo (TTE) 
X   
 
X 
X  
X 
X 
X 
X 
Transesophageal 
Echo (TEE) 
X 
 
X 
 
Cardiac CT 
Imaging 
X   
 
 
Randomization 
 
X 
 
Pregnancy Test 
(for females of 
childbearing 
potential only) 
X1 
 
X
 


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
 
Page 58 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
Test/ 
Assessment 
Screening/
Baseline 
 
Random
‐ization 
Pre‐Index 
Procedure‐ 
Edwards 
Cardioband 
System  
 (Device 
group only; 
timing: per 
local 
institutional 
standard of 
care) 
Index 
Procedure‐ 
Edwards 
Cardioband 
System 
(Device 
group only) 
Post‐
Edwards 
Cardioband 
System 
Procedure, 
Pre‐
Discharge 
(Device 
group only) 
30 Day 
F/U 
(±7 days) 
180 Day 
F/U 
(± 14 
days) 
1 Year 
F/U 
( ±45 
days) 
2 Year 
F/U 
(± 60 
days) 
3, 4, 5 Year 
F/U 
(± 60 days) 
Study Visit No. 
1 
3 
4
5
6
7 
8
9
10
11, 12, 13
Complete Blood 
Count (WBC, 
RBC, HCT, Hgb, 
platelet count) 
X   
 
X
 
X
X
Coagulation 
Panel (PT, PTT; 
INR for patients 
on vitamin‐K 
antagonist) 
X   
 
X
 
Chemistry Panel 
(BUN, CO2, 
Creatinine, 
Glucose, Cl, K, 
Na, AST (GOT), 
ALT (GPT), GGT, 
serum Total 
Protein, 
Albumin, Total 
Cholesterol, 
Triglycerides, 
HDL Cholesterol, 
Uric Acid) 
X   
 
X
 
X
X


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
 
Page 59 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
Test/ 
Assessment 
Screening/
Baseline 
 
Random
‐ization 
Pre‐Index 
Procedure‐ 
Edwards 
Cardioband 
System  
 (Device 
group only; 
timing: per 
local 
institutional 
standard of 
care) 
Index 
Procedure‐ 
Edwards 
Cardioband 
System 
(Device 
group only) 
Post‐
Edwards 
Cardioband 
System 
Procedure, 
Pre‐
Discharge 
(Device 
group only) 
30 Day 
F/U 
(±7 days) 
180 Day 
F/U 
(± 14 
days) 
1 Year 
F/U 
( ±45 
days) 
2 Year 
F/U 
(± 60 
days) 
3, 4, 5 Year 
F/U 
(± 60 days) 
Study Visit No. 
1 
3 
4
5
6
7 
8
9
10
11, 12, 13
Cardiac 
biomarkers 
(troponins or 
CK/CK‐MB) 
 
 
X2
X2
 
NT‐Pro‐BNP or 
BNP 
X 
 
X 
X
X
X
X
Modified Rankin 
Scale 
X 
 
X3
X3 
X3
X3
X3
X3
NIHSS 
X3 
 
X3
X3 
X3
X3
X3
X3
KCCQ 
X 
 
X 
X
X
X
X
SF‐36 
X 
 
X 
X
X
X
X
6 Minute Walk 
Test (6MWT) 
X 
 
X 
X
X
X
Safety Primary 
Endpoint 
 
 
X 
Efficacy Primary 
Endpoint 
 
 
 
X
Adverse Events 
X 
X 
X
X
X
X 
X
X
X
X
Clinical Frailty 
Scale© 
X 
 
 
Patient 
Preference 
Survey 
X 
 
 


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
 
Page 60 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
Test/ 
Assessment 
Screening/
Baseline 
 
Random
‐ization 
Pre‐Index 
Procedure‐ 
Edwards 
Cardioband 
System  
 (Device 
group only; 
timing: per 
local 
institutional 
standard of 
care) 
Index 
Procedure‐ 
Edwards 
Cardioband 
System 
(Device 
group only) 
Post‐
Edwards 
Cardioband 
System 
Procedure, 
Pre‐
Discharge 
(Device 
group only) 
30 Day 
F/U 
(±7 days) 
180 Day 
F/U 
(± 14 
days) 
1 Year 
F/U 
( ±45 
days) 
2 Year 
F/U 
(± 60 
days) 
3, 4, 5 Year 
F/U 
(± 60 days) 
Study Visit No. 
1 
3 
4
5
6
7 
8
9
10
11, 12, 13
Activity 
Monitoring4 
X 
X 
X
X
X 
X
X
Economic Data 
Collection5 
 
 
X
X
X
 
(1) Perform pregnancy test prior to Cardiac CT, as required 
(2) Cardiac biomarkers: Collection for all patients undergoing Edwards Cardioband System implantation   
(3) If the patient experiences a stroke during the study, Neurological Assessments including NIH Stroke Scale (NIHSS) and Modified Rankin Scale should additionally be performed within 90 days from 
the date of the stroke by a neurologist, a neurology fellow, or designee. 
(4) Activity monitoring will be collected continuously from baseline to the 6 month visit.  At 6 months if compliance is low an additional 1 month of monitoring will be issued.  A month of continuous 
monitoring will be reinitiated at the 1 year follow‐up visit.  
(5) Economic Data Collection will collect patient billing records for the index procedure.   
 


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
 
Page 61 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
All testing should be conducted at the investigational site to the extent possible.  
Follow‐up testing may be performed at another site only if it is not possible for the 
patient (or the patient refuses) to return to the investigational site.  In such cases, the 
Investigator may arrange for the study‐required testing to be completed by the patient’s 
local physician.  However, it remains the responsibility of the study Investigator to 
ensure collection of appropriate information.  Copies of source documents from the 
local physician must be obtained and kept in the patient’s study file. 
11 ADVERSE EVENTS 
Potential risks to the patients are listed in the Clinical Risk/Benefit Analysis Section (see 
Appendix 1‐ Clinical Risk/Benefit Analysis). 
Patients will be carefully monitored during the study for possible adverse events (AEs).  
During each clinical follow‐up visit, the investigator or designee will determine AE 
occurrences.  Each adverse event is considered to be either anticipated or unanticipated 
as described below.  The site is required to report all adverse events that occur during 
the study.  The investigator will classify the AEs based on the definitions as follows: 
11.1 General Adverse Event Definitions 
Adverse event: is defined as any untoward medical occurrence, unintended disease or 
injury, or untoward clinical signs (including abnormal laboratory findings) in patients, 
users, or other persons, whether or not related to the investigational medical device. 
An adverse event can be further identified by a condition as noted below: 
a) A unique symptom or event that is a change from the patient’s baseline status 
b) A series of symptoms or events that can be categorized as a single entity based on 
definitions found herein 
c) A specific diagnosis responsible for a clinical change  
d) A worsening or exacerbation of a pre‐existing condition 
 
11.2 Serious Adverse Events  
A serious adverse event (SAE) is an adverse event that: 
 Results in death 


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
 
Page 62 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
 Is life‐threatening 
 Requires inpatient hospitalization or prolongation of existing hospitalization 
 Results in persistent or significant disability/incapacity, or 
 Is an important medical event which may jeopardize the patient, and may require 
medical or surgical intervention to prevent one of the above outcomes 
11.2.1 Unanticipated Adverse Device Effect 
Unanticipated adverse device effect (UADE) is defined in accordance with 21 Code of 
Federal Regulations (CFR) Part 812.3 as any serious adverse effect on health or safety or 
any life‐threatening problem or death caused by, or associated with, a device, if that 
effect, problem, or death was not previously identified in nature, severity, or degree of 
incidence in the investigational plan or application (including a supplementary plan or 
application), or any other unanticipated serious problem associated with a device that 
relates to the rights, safety, or welfare of subjects.  
11.3 Adverse Event Assessment 
Adverse events in an implanted patient will be assessed by the Investigator for causality to 
the investigational device or index procedure.  
Investigational Device Related Adverse Event: An adverse event, which in the judgment of 
the Investigator, results from use of the Edwards Cardioband System. 
Procedure Related Adverse Event: An adverse event which, in the judgment of the 
Investigator, results as a consequence of the index (i.e. Edwards Cardioband System) 
procedure. 
11.4 Events Expected to Occur with Edwards Cardioband System Index‐Procedure 
For purposes of this study, the following events are not considered reportable adverse 
events because they are normally expected to occur in conjunction with treatment of 
mitral regurgitation or structural heart interventional procedures, or are associated with 
customary, standard care of patients undergoing minimally invasive cardiovascular 
intervention: 
 
Chest pain without associated enzyme/ECG changes.  
 
Post‐procedure pain (within 48 hour of procedure and treated with non‐opioids).  
 
Post‐anesthesia emesis, nausea, or headache (within 48 hours of procedure). 


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
 
Page 63 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
 
Electrolyte imbalance without clinical sequelae and not requiring correction 
following the index procedure. 
 
Pre ‐ Planned future Surgical Procedures.  
 
Low grade temperature increase ( 101F or 38.5C) without signs of infection. 
 
Dizziness: Imprecise term commonly used to describe various symptoms such as 
faintness, giddiness, imbalance, lightheadedness, unsteadiness or vertigo (in the 
initial 48 hours post procedure).  
 
Elevated White Blood Count, outside the standard laboratory normal value, without 
signs and symptoms of infection.   
 
Minor, localized tenderness, swelling, induration, oozing, etc. at access site(s). 
 
Sinus bradycardia/tachycardia that does not require treatment or intervention. 
 
Systolic or diastolic blood pressure changes that do not require treatment or 
intervention.     
 
Hyperglycemia: the use of insulin in a diabetic patient in the post op period.  
 
Non‐clinically significant lab variances. 
 
Non‐clinically significant events. 
This listing of events is intended to provide guidance to the investigational sites for the 
purpose of adverse event reporting.  The Investigator at the investigational site should 
utilize his/her own clinical judgment in evaluating adverse experiences, and may decide 
that the above events should be reported as adverse events.   
11.5 Adverse Event Reporting Requirements  
11.5.1 General Reporting Requirements (All Adverse Events) 
All adverse events (i.e. serious or non‐serious, anticipated or unanticipated) must be 
recorded on the Adverse Event eCRF by the investigator (or designee) and all device 
deficiencies must be reported to the Sponsor, with the exception of those adverse 
events identified in Section 11.4.  The report should include: start date of the adverse 
event, treatment, resolution, and assessment of both the seriousness and the 
relationship to the investigational device and the procedure.   
The following principles must also be adhered to by the Investigator: 


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
 
Page 64 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
 Completion of separate Adverse Event forms to document each event 
 Completion of separate forms for each device observation/ deficiency  
 The forms must be electronically signed by the Investigator, and 
 Additional information related to adverse events as requested by the Sponsor 
 It is the responsibility of the Investigator to inform their IRB/EC of serious 
adverse events as required by their IRB/EC procedures and in conformance with 
applicable regulatory requirements. 
In the event of a suspected device observation or deficiency, the device shall be 
returned to Sponsor for analysis.  Instructions for returning the investigational device 
will be provided by the Sponsor.   
11.5.2 Reporting Requirements (Non‐Serious Adverse Events) 
All non‐serious adverse events should be reported by the Investigator (or designee) by 
submitting the Adverse Event eCRF to the Sponsor within 7 calendar days of learning of 
the adverse event, or at the Sponsor’s request.  In the event that the electronic system 
is not available, the event should be reported by email to TMTT_Safety@edwards.com 
with the following minimum information: 
 Study site number 
 Patient ID number 
 Date of event 
 Site’s awareness date 
 Adverse event description 
 Causal relationship to the device and Implant procedure 
The AE eCRF should be submitted as soon as possible thereafter.  
11.5.3 Reporting Requirements (Serious Adverse Events)  
All serious adverse events should be reported by the Investigator (or designee) by 
submitting the Adverse Event eCRF to the Sponsor, within 3 calendar days of learning of 
the adverse event.   
In the event that the electronic system is not available, the event should be reported as 
noted above in section 11.5.2. 


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
 
Page 65 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
The Investigator (or designee) shall provide source documents related to the serious 
and/or unanticipated adverse event as requested by Sponsor or their designee. 
Furthermore, the Investigator shall report the event to the IRB/EC in accordance with 
local/institutional requirements. The Sponsor will evaluate all serious adverse events for 
reportability as an unanticipated adverse device effect in accordance with 21 CFR Part 
812.46(b)3.  The investigator and Sponsor will comply with reporting requirements per 
21 CFR Part 812.150.  A Sponsor who conducts an evaluation of an unanticipated 
adverse device effect under 812.46(b) shall report the results of such evaluation to FDA 
and to all reviewing IRB's/EC’s and participating investigators within 10 working days 
after the Sponsor first receives notice of the event.  Thereafter the Sponsor shall submit 
additional reports concerning the event as FDA requests. 
 
Finally, the Investigator should follow all unresolved serious adverse events until the 
events are resolved, the patient is lost to follow‐up, the patient has withdrawn consent, 
or the adverse event is otherwise explained.   
11.6 Patient Death 
Patient death during the investigation should be reported to Sponsor or designee within 
3 calendar days of Investigator’s knowledge of the death.  The Adverse Event that 
resulted in death should be entered in the database on the Adverse Event form within 3 
calendar days and include a brief description of the relevant details of the death.  The 
electronic Adverse Event eCRF must be electronically signed by the Investigator.  A copy 
of the death records, death certificate and an autopsy report (if performed) should be 
sent to the Sponsor as soon as possible or designee within 10 days following the death.  
In addition, patient death must be reported to the IRB/EC in accordance with IRB/EC 
requirements. 
                                                      
 
3 Unanticipated adverse device effect is any serious adverse effect on health or safety, any life‐
threatening problem or death caused by, or associated with a device, if that effect, problem, or death was 
not previously identified in nature, severity, or degree of incidence in the application; or any other 
unanticipated serious problem associated with a device that relates to the rights, safety, or welfare of 
patients. 


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
 
Page 66 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
11.7 Treatment Failures & Device Malfunctions 
All suspected device deficiencies, malfunctions or failures of the Edwards Cardioband 
System should be documented on the appropriate eCRF.  In the event of a suspected 
deficiency or other device issue, the device shall be returned to the Sponsor to the 
extent possible for analysis.  Instructions for returning the investigational device will be 
provided by the Sponsor. F 
11.8 Sponsor Reporting 
A summary of adverse events will be reported to the applicable regulatory authority at 
least annually, or as required per applicable regulatory authority. 
Sponsor or their designee is responsible for the classification and reporting of adverse 
events and ongoing safety evaluation of the clinical investigation in accordance with and 
the relevant regulatory requirements, as applicable.  
12 Patient Withdrawal / Discontinuation 
12.1 Patient Withdrawal/ Discontinuation/ Premature Study Termination 
Once the patient has been enrolled in the study, he/she may withdraw his/her consent 
to participate in the study at any time without jeopardy or prejudice.  Participation in 
this clinical investigation is entirely voluntary.  Likewise, there may be a reason 
identified by the Investigator that deems the patient no longer suitable for the study.  In 
either case, the Investigator should contact the study Sponsor, or its designee, to discuss 
the circumstances for discontinuation/withdrawal.  Reasons for discontinuation or 
withdrawal may include, but are not limited to the following: 
 The Investigator feels that the patient can no longer fully comply with the 
requirements of the study or if any of the study procedures would not be in the 
best interest of the patient. 
 The patient is lost to follow‐up.  A patient will be considered “lost to follow‐up” 
and terminated from the study when all of the following criteria have been met: 
o Failure to complete the remainder of the scheduled study visits without 
due cause; and 
o Documentation of three unsuccessful attempts to contact the patient via 
phone/email and/or registered mail. 


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
 
Page 67 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
 The patient withdraws their consent for participation in the study. 
 The patient incorrectly randomized in the study and treatment has not been 
initiated; or 
 The Sponsor prematurely terminates the study.  Circumstances under which the 
Sponsor can suspend or stop this trial include, but are not limited to, low study 
enrollment or new information regarding safety or efficacy. 
 
12.2 Data Collection & Follow‐Up for Discontinued/Withdrawn Patients 
All randomized patients are considered eligible for the assigned treatment and protocol 
defined follow‐up and will be required to adhere to the assessment schedule outlined in 
Table 4.  Patients may withdraw at any time from the clinical study without jeopardy or 
prejudice.  If a patient terminates from the study, the reason for study termination will 
be recorded.  If termination is a result of an adverse event or death, an Adverse Event 
eCRF will also be completed.  Patients who withdraw consent after treatment will not be 
required to undergo follow‐up after withdrawal, but will still be considered part of the 
patient cohort. 
Every attempt will be made to conduct an exit/final visit prior to a patient terminating 
from the study.  The reason for early discontinuation/ termination will be documented 
in the source documents and eCRFs. 
12.3 Patients Lost to Follow‐Up 
All reasonable efforts (at least 3 contact attempts via phone/email and/or 2 registered 
letters) will be made to obtain complete data for all patients, before they are considered 
lost to follow‐up.  When possible, Social Security files and the National Death Index 
should be consulted in an attempt to ascertain mortality status for losses to follow‐up.  
Missing observations may occur due to patients who are lost to follow‐up, or 
demonstrate noncompliance with the required assessments. 
 


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
 
Page 68 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
13 DATA ANALYSIS 
13.1 Statistical and Analytical Plans 
A formal Statistical Analysis Plan (SAP) will include all statistical strategies and details 
necessary for performing the interim and final analyses. 
13.2 Statistical Hypotheses 
Co‐Primary Endpoint I 
The hypothesis test is designed to show superiority of Edwards Cardioband System 
(Device group) to Control group for the primary endpoint via the chi‐square statistic, for 
the difference in the prevalence of MR ≤ 2+ at one year, with a two‐sided alpha of 0.05.  
The null (H0) and alternative (HA) hypotheses are: 
H0:  PCardB(T)  ‐ PControl(T) = 0 
HA:  PCardB(T)  ‐ PControl(T) ≠ 0. 
PCardB and PControl are the estimates of the prevalence of MR ≤ 2+ at T=one year in the 
Device and Control groups, respectively. 
Co‐Primary Endpoint II 
The hypothesis test is designed to show superiority of Edwards Cardioband System 
(Device group) to Control group for the hierarchical sequence of the components of the 
co‐primary endpoint, as analyzed via the Finkelstein Schoenfeld test. The Finkelstein‐
Schoenfeld test is a Generalized Gehan Wilcoxon (GGW) test.  See section on primary 
endpoint analysis for details. 
The null hypothesis is that none of the components in the hierarchy are improved by the 
treatment whereas the alternative hypothesis is that at least one of the components are 
improved by the treatment. 
13.3 Analysis Populations 
13.3.1 Enrolled Population 
Any patient who has signed informed consent will be included as part of the Enrolled 
Population.  Should a patient be considered ineligible after signing consent and before 
randomization, the reason for failure will be documented, and the patient will be exited 


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
 
Page 69 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
from the study.  Serious adverse events (SAEs) will be reported for all enrolled patients 
through study exit.  
13.3.2 Intent‐to‐Treat (ITT) Population – for safety analysis 
The Intent‐to‐Treat population (ITT) [full analysis set (FAS)] will consist of all patients 
who have signed informed consent and have been randomized.   
Patients that have entered the procedure room but have not received an implant 
attempt (passing of any Edwards Cardioband System component past the skin) will be 
deregistered and followed through 30 days for safety purposes only.    
13.3.3 Modified Intent‐to‐Treat population (mITT) ‐ for efficacy analysis 
The Modified Intent‐to‐Treat population (mITT) will consist of all patients randomized to 
the Control Group and all patients randomized to the Edwards Cardioband System 
(Device Group) that have had the Edwards Cardioband System implanted. The mITT 
population represents the Primary Analysis population for this study.  The 
randomization will continue until 375 mITT patients are enrolled. 
A separate summary of the safety on all screen failure patients shall be provided as part 
of the study final report.  
13.3.4 Device Implant Population 
The Device Implant population is defined as the subset of the mITT population 
consisting of those patients for whom any part of the Edwards Cardioband System is 
implanted and remains in position (i.e., absence of any anchor detachment).  This 
population will be utilized as a secondary analysis population. 
13.4 Statistical Methods 
13.4.1 General Approach 
All data collected will be summarized overall and by treatment groups. 
For continuous variables (e.g., age, percent diameter stenosis, and lesion length), results 
within treatment group will be summarized with the numbers of observations, means, 
medians, standard deviations,  25th and 75th percentiles, minimums, and maximums 
per the table mockups.  Differences between the treatment groups, where specified, 
will be summarized with the differences of the two means, 95% confidence intervals for 


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
 
Page 70 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
the difference between the means, and p‐values based on a t‐test.  The distributions 
within each group will be tested for normality using the Shapiro‐Wilks test and if 
normality cannot be assumed then a Wilcoxon rank‐sum test and 95% confidence 
interval of the median will be presented.  The confidence interval for the difference of 
two means will be calculated under the assumption of unequal variances.  
For categorical variables such as gender, in‐hospital event rates, and angina status, 
results within treatment group will be summarized with patient counts and percentages. 
Differences between the two treatment groups, where specified, will be summarized 
with the difference in percentages, the asymptotic 95% confidence interval for the 
difference of two percentages, and a p‐value based on a chi‐squared test.  If 20% or 
more of the expected cell frequencies are less than 5, a Fisher’s exact test will be used 
to test for differences in proportions.  
For the determination of event rates in‐hospital, the number of all patients in the 
patient population will be used as the denominator.  For variables ascertained at follow‐
up, the denominator will be only those patients who had follow‐up performed at that 
time point.  Unless otherwise noted, patients with missing data are excluded from the 
denominator. 
Survival analysis techniques will be used to analyze the time‐to‐event variables.  
Patients without events will be censored at their last known event‐free time point.  If 
this event‐free time point occurs after the analysis time point, the days to event variable 
will be set equal to the analysis time point so that the patient will be included in the 
analysis.  For patients who did not have an event or early withdrawal and have not yet 
completed the analysis visit, they will be censored at the time of their last follow‐up.  
Time to first event curves will be constructed using Kaplan‐Meier estimates and all post 
discharge results will be summarized with Kaplan‐Meier estimates of event rates.  
Hazard ratios, confidence interval for the hazard ratios, and p‐values may also be 
presented from a Cox proportional hazards model. 
Covariate analyses and the variables of interest, as well as possible subgroup analyses of 
interest, will be pre‐specified in the study SAP.  
13.4.2 Analysis of the Primary Endpoints (Efficacy) 
The co‐primary endpoints will be analyzed in a hierarchical order where endpoint I must 
meet statistical significance in order to proceed to endpoint II. This approach does not 
require any adjustment for multiplicity.  


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
 
Page 71 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
Co‐primary endpoint I 
The proportion of patients who meet the criteria for reduction of mitral regurgitation 
(MR ≤ 2+) at one year follow‐up.  
The comparison of co‐primary endpoint I between Device and Control groups will be 
performed using a Chi‐Square‐test for two independent proportions. 
Co‐primary endpoint II 
Conditional on the first co‐primary endpoint meeting statistical significance, co‐primary 
endpoint II will be analyzed using the non‐parametric method described by Finkelstein 
and Schoenfeld. Briefly, each patient pair is compared in descending order of the 
endpoints until one member of the pair shows superiority.  As specified above, these 
endpoints are:   
1. Time to all‐cause death within the first year 
2. Number of heart failure hospitalizations within the first year  
3. Improvement of 6‐Minute Walk Test at one year vs. baseline (≥ 40 meters 
improvement) 
4. Improvement in Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) score at one 
year vs. baseline (≥10 point improvement). 
The specifics of the procedure will be provided in greater detail within the statistical 
analysis plan (SAP). 
The Finkelstein‐Schoenfeld method starts by a comparative outcome assessment for all 
patient pairs. While the example comparison given in the table below shows a Device 
patient being compared to a Control patient it should be noted that a pairwise 
comparison is made for every patient versus every other patient.  
 
Comparison of each potential patient pair 
(e.g. 1 from Device group and 1 from Control group) 
How Event is 
Assessed 
Step 1 
 
If 1 or both patients die due to all‐cause 
 
Patient in Device group dies first due to all‐cause 
Favors Control 
Patient in Control group dies first due to all‐cause 
Favors Device 
Both patients die on the same day due to all‐cause 
Go to Step 2 
If neither of the patients die due to all‐cause 
Go to Step 2 


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
 
Page 72 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
Comparison of each potential patient pair 
(e.g. 1 from Device group and 1 from Control group) 
How Event is 
Assessed 
Step 2 
 
If no ranking yet available 
 
Patient in Device group had more hospitalizations** for HF 
Favors Control 
Patient in Control group had more hospitalizations** for HF 
Favors Device 
Both patients were hospitalized** equal number of times 
Go to Step 3 
Step 3 
 
If no ranking yet available 
 
Patient in Device group but not patient in Control group  
improved 6 minutes walking distance ≥ 40 meters compared to 
baseline 
Favors Device 
Patient in Control group but not patient in Device group  
improved 6 minutes walking distance ≥ 40 meters compared to 
baseline 
Favors Control 
Both patients improved 6 minutes walking distance ≥ 40 
meters compared to baseline  
Go to step 4 
Neither of the patients improved 6 minutes walking distance ≥ 
40 meters compared to baseline 
Go to step 4 
Step 4 
 
If no ranking yet available 
 
Patient in Device group (but not control) improved KCCQ score 
≥10 points compared to baseline 
Favors Device 
Patient in control group (but not device)improved KCCQ score 
≥10 points compared to baseline 
Favors Control 
Both patients improved KCCQ score ≥10 points compared to 
baseline 
Tie 
None of the patients improved KCCQ score ≥10 points 
compared to baseline 
Tie 
** Only hospitalizations for heart failure are counted 
The following rules are applied with the pairwise comparative outcome assessment: 
 If any one of the patients in a patient pair is missing data for a variable included in 
the hierarchy then the pair will be considered a tie in regards to that variable/level 
and will proceed to the next level in the hierarchy. 
 The time dependent events are censored at exactly 1 year after randomization. 
 Patients who are censored during the first year (includes patients who are lost to 
follow‐up as well as patients who die) will be compared to other patients using 
available data up until the time at which the patient was censored.  In other words, 


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
 
Page 73 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
the number of heart failure hospitalizations up until the censoring time will be 
compared between the patient pair. 
 Inclusion of hospitalizations is based on adjudication by the Clinical Events 
Committee (CEC). 
 The index hospitalization for Edwards Cardioband System implant in patients 
randomized to Device group is not counted as heart failure related hospitalization.  
However, if the hospital stay is prolonged beyond 5 days because of a heart failure 
complication, it is counted as a HF‐related hospitalization.  This rule is also applies to 
surgical mitral annuloplasty or replacement that are performed during follow‐up in 
patients randomized to Control.  
 Hospitalizations beginning prior to the exact 1 year time point are counted for 
analysis of frequency of hospitalization.   
 The 6MWT and KCCQ data from the 1‐year visit are used regardless of whether the 
visit is before or after the exact 1 year time point. 
 If clinical follow‐up of one or both patients is censored, the pairwise outcome 
assessment is performed on the basis of those events that occurred during the 
smaller of the two follow‐up times.  Specifically, if a Control patient experiences an 
event on a particular day, and the Device patient is censored on that day or a later 
day, then the pair favors Device.   
Details of the pairwise comparative outcome assessment process with full scenario 
analyses are provided in the Statistical Analysis Plan (SAP). 
The Finkelstein‐Schoenfeld test statistic is a Generalized Gehan Wilcoxon (GGW) test 
that requires information about the pairwise outcome assessment of all pairwise 
comparisons, including those within the Device and Control groups.29  
13.4.3 Analysis of the Safety Endpoints 
The overall rates of device and procedure related Major Adverse Events (MAEs) through 
30 days post procedure, (primary safety endpoint) as well as the components and 
secondary safety endpoints, will be calculated, with 95% confidence intervals. 
13.4.4 Key Secondary Endpoints (through 1 year) 
The following secondary efficacy endpoints will be tested in a hierarchical order after 
the primary endpoints have passed (i.e., achieved statistical significance at pre‐specified 
alpha level), in order to address multiple testing and control family‐wise error. When 
one of the endpoints does not achieve statistical significance at two‐sided alpha = 0.05 


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
 
Page 74 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
in favor of the Device group, no further testing of subsequent endpoints will be 
conducted. 
 
Mitral Regurgitation (MR) 
Superiority test of Device group versus Control group via the chi‐square statistic, for the 
difference in the prevalence of MR ≤ 1+ at one year, with a two‐sided alpha of 0.05.  The 
null (H0) and alternative (HA) hypotheses are: 
H0:  PCardB  ‐ PControl = 0 
HA:  PCardB  ‐ PControl ≠ 0. 
PCardB and PControl are the prevalence of MR ≤ 1+ at one year in the Device and Control 
groups, respectively. 
 
New York Health Association (NYHA) 
Superiority test of Device group versus Control group via the Chi‐square statistic, for the 
difference in the proportion of subjects with NYHA class I/II at one year, with a two‐
sided alpha of 0.05.  The null (H0) and alternative (HA) hypotheses are: 
H0:  PCardB ‐ PControl = 0 
HA:  PCardB ‐ PControl ≠ 0. 
PCardB and PControl are the proportion of subjects with NYHA I/II at one year in the Device 
and Control groups, respectively. Fisher’s Exact Test will be performed if assumptions 
for the Chi‐square test are not met. 
 
Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) 
The KCCQ scores at baseline and 1 year will be quantified as continuous variables 
ranging from 0 to 100 and the difference between the two time points will be 
calculated. This difference (i.e., delta) will be analyzed with T statistic with a two‐sided 
alpha of 0.05. The null (H0) and alternative (HA) hypotheses are: 
H0: ΔCardB = ΔControl  
HA: ΔCardB ≠ ΔControl  


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
 
Page 75 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
ΔCardB and ΔControl represent mean deltas for the Device and Control groups, respectively. 
 
Six Minute Walk Test (6MWT) 
The 6MWT distance at baseline and 1 year will be quantified as continuous variables 
measured in meters and the difference between the two time points will be calculated. 
This difference in distance (i.e., delta) will be analyzed with T statistic with a two‐sided 
alpha of 0.05. The null (H0) and alternative (HA) hypotheses are: 
H0: ΔCardB = ΔControl  
HA: ΔCardB ≠ ΔControl  
ΔCardB and ΔControl represent mean deltas for the Device and Control groups, respectively. 
 
36‐Item Short Form Survey (SF‐36) 
SF‐36 score at baseline and 1 year will be quantified as continuous variables ranging 
from 0 to 100 and the difference between the two time points will be calculated. This 
difference (i.e., delta) will be analyzed with T statistic with a two‐sided alpha of 0.05. 
The null (H0) and alternative (HA) hypotheses are: 
H0: ΔCardB = ΔControl  
HA: ΔCardB ≠ ΔControl  
ΔCardB and ΔControl represent mean deltas for the Device and Control groups, respectively. 
 
Heart Failure Hospitalizations 
The number of heart failure hospitalizations between day 0 and day 365 post procedure 
will be quantified as recurrent events and analyzed with a survival analysis intensity 
model.30 The null (H0) and alternative (HA) hypotheses are: 
H0: HR = 1   
HA: HR ≠ 1 
HR represents hazard rates for Device group relative to Control group, respectively. 
Two‐sided alpha of 0.05 will be used. 
Cardiovascular Mortality 


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
 
Page 76 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
Cardiovascular mortality rate up to 365 days will be compared between the Device and 
Control groups using time‐to‐event analysis and log‐rank test. The null (H0) and 
alternative (HA) hypotheses are: 
H0: HR = 1   
HA: HR ≠ 1 
HR represents hazard rates for Device group relative to Control group, respectively. 
Two‐sided alpha of 0.05 will be used. 
All‐Cause Mortality 
All‐cause mortality rate up to 365 days will be compared between the Device and 
Control groups using time‐to‐event analysis and log‐rank test. The null (H0) and 
alternative (HA) hypotheses are: 
H0: HR = 1   
HA: HR ≠ 1 
HR represents hazard rates for Device group relative to Control group, respectively. 
Two‐sided alpha of 0.05 will be used. 
 
13.4.5 Analysis of Additional Secondary Endpoints 
Analysis of additional secondary endpoints will be performed using descriptive statistics. 
Details of these analyses will be provided in the SAP. 
13.4.6 Adverse Events Analyses 
Adverse events (AE) will be summarized by treatment for the FAS population and mITT 
and AEs will be summarized by severity and relatedness.  Serious AEs will be presented 
in a listing.   
13.4.7 Adherence and Retention Analyses 
Adherence to the protocol requirements and patient dispositions will be summarized by 
study treatment. 


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
 
Page 77 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
13.4.8 Demographics,  Baseline  Characteristics,  Laboratory  and  Medication,  Medical 
History, and Procedure Characteristics and Concomitant Medication  
Intervention groups should be compared on baseline and procedure characteristics, 
including demographics and laboratory measurements, using descriptive statistics, as 
well as change from baseline where appropriate.   
13.4.9 Interim Analyses and Safety Monitoring 
An interim analysis will be performed for the purpose of sample size re‐estimation and 
will be described in the SAP.   
Periodic safety analyses are to be performed during the trial as required by the 
appropriate regulatory authorities, and under the review the DSMB.  Details will be 
provided in the DSMB charter.  
13.5 Determination of Sample Size 
Co‐primary endpoint I 
Using PASS software and a test for two independent proportions 375 enrolled patients 
give us >99% power to detect a difference between the groups using the following 
assumptions: 
1. Proportion in control arm who meet the criteria for MR reduction (MR ≤ 2+) is 
10%. 
2. Proportion in treatment arm who meet the criteria for MR reduction (MR ≤ 2+) is 
70%. 
3. A two‐sided significance level (alpha) of 0.05. 
4. A 2:1 treatment allocation ratio between Edwards Cardioband System (Device 
group) and control group. 
5. Data will be available for 60% of the randomized patients (accounting for mortality 
and lost to follow‐up). 
 
Co‐primary endpoint II 
Assuming up to 20% dropout, a total of 375 enrolled patients will ensure at least 300 
patients with evaluable data.  Based on 5,000 trial simulations using SAS software 
(version 9.4), it is estimated that 300 evaluable patients will provide 87% power to 


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
 
Page 78 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
detect superiority of treatment vs. control using the Finkelstein‐Schoenfeld test and the 
following assumptions: 
1. All‐cause mortality of 20% within the first year in both groups (Control and 
Device). 
2. Cardiovascular mortality of 15% within the first year in both groups (Control and 
Device). 
3. Number of heart failure hospitalizations within the first year:  
a. 60% of the patients in the Control and 70% in the Device group will not 
have HF hospitalization. 
b. 10% of the patients in the Control group and 10% of the patients in the 
Device group will have one HF hospitalization. 
c. 10% of the patients in the Control group and 5% in the Device group will 
have two HF hospitalizations. 
d. 10% of the patients in the Control group and 5% in the Device group will 
have three HF hospitalizations. 
e. 5% of the patients in the Control group and 5% in the Device group will 
have four HF hospitalizations. 
f. 5% of the patients in the Control group and 5% in the Device group will 
have five or more HF hospitalizations. 
4. Improvement in 6‐minute walk test at one year vs. baseline:  
10% of the patients in the Control group and 50% of the patients in the Device 
group will have an improvement in 6 minutes walking distance of 40 meters or 
more compared to their baseline result.  
5. Improvement in KCCQ score at one year vs. baseline: 
10% of the patients in the Control group and 50% of the patients in the Device 
group will have an improvement in KCCQ score of 10 points or more compared 
to their baseline result. 
6. A two‐sided significance level (alpha) of 0.05. 
7. A 2:1 treatment allocation ratio between Device group and Control group. 


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
 
Page 79 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
All event rates above are conservative estimates based on previous experience with the 
Edwards Cardioband System, as well as on data on patients with functional mitral 
regurgitation who underwent catheter based treatment with the CE marked CARILLON® 
device (Cardiac Dimensions, Kirkland, WA) or the MitraClip® device (Abbott Vascular, 
Santa Clara, CA) from two registries (Sentinel1 and ACCESS‐EU2) and three studies 
(EVEREST II3,4, TRAMI5‐7, TITAN8).    
 
13.6 Treatment of Missing or Spurious Data 
Reasonable efforts will be made to obtain complete data for all patients; however, 
missing observations will occur due to patients lost to follow‐up or noncompliance with 
required assessments.  The reasons for missing data will be evaluated (e.g. patient is 
deceased, lost to follow up, missed visit, etc.).  In addition, the distribution of prognostic 
factors between patients with data and those without data will be examined to evaluate 
any potential sources of bias. 
For the purpose of the primary efficacy endpoint no imputation of missing data will be 
performed.  As described in Section 13.2 the FS analysis considers for each hierarchical 
level patient pairs with missing data for any one of the patients as ties on that level. 
Any missing observations will be described in detail and evaluated for assessment of 
possible bias.  Sensitivity analysis of primary safety and efficacy outcomes will be 
conducted using methods such as multiple imputation and tipping point analysis. Details 
will be provided in the SAP. 
13.7 Blinding 
All analyses of data by the study statistician/programmer will be conducted blinded to 
treatment assignment (similar to the conduct of a blinded clinical study to the extent 
possible), until the time of database lock for the primary endpoint analysis. Analyses of 
unblinded data such as DSMB analysis will be performed by a separate non‐study or 
independent statistician/SAS programmer. 


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
 
Page 80 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
14 STUDY OVERSIGHT 
14.1 Central Screening Committee 
A Central Screening Committee (CSC) will be established under the direction of the 
Sponsor.  The role of the CSC is to review key information on patients and establish their 
final eligibility for participation in the study.   
14.2 Clinical Events Committee (CEC) 
Independent, non‐investigator physicians will form a Clinical Events Committee (CEC) 
and act as adjudicators under the direction of the Sponsor.  This CEC will be responsible 
for the review and validation of reported adverse events that occur over the course of 
the study per the CEC Charter.  The CEC shall classify each of these adverse events based 
on severity and association to the device and/or procedure.  During the review of 
events, every effort will be made to keep the CEC blinded to the patient’s treatment 
randomization.  A CEC Charter will be developed prior to the start of study enrollment.  
The CEC Charter shall include consistent definitions for each type of event and shall 
outline the review process. 
14.3 Data Safety Monitoring Board 
The Data Safety Monitoring Board (DSMB) will be assembled prior to patient 
enrollment.  The DSMB will be comprised of experienced physician practitioners and a 
biostatistician who are not investigators in the trial.   
In the safety monitoring role, the DSMB will establish a charter including a mission 
statement, operating procedures, and proposed monitoring criteria for the study, 
including any required interim analysis time points for assessing safety and proposed 
study stopping rules.  Written minutes of all meetings shall be developed after each 
DSMB meeting and major conclusions (i.e. the assessment for study continuation vs. 
stopping) shall be documented.  Meeting summaries shall be included in reports to the 
IRB’s / EC’s as appropriate.  
14.4 Echocardiography Imaging Core Laboratory 
An independent echocardiographic imaging core laboratory will be utilized for 
assessment of echocardiograms.  Echocardiogram image acquisition shall be performed 
in accordance with the core laboratory’s recommended protocol which is provided to 
the sites. 


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
 
Page 81 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
14.5 Cardiac CT Core Laboratory 
An independent cardiac CT core laboratory will be utilized at the discretion of the 
Sponsor to supplement assessment of cardiac CT.  Cardiac CT acquisition shall be 
performed in accordance with the core laboratory’s recommended protocol which is 
provided to the sites. 
14.6 Economic Data Collection Core Lab 
An independent core laboratory will be used for the collection of hospital billing data for 
patients randomized to treatment with the Cardioband device, and for the conduct of a 
detailed health economic analysis that will include analysis of index and re‐
hospitalization characteristics collected during the trial, as well as projection of long‐
term outcomes in a disease simulation model.  
15 Administrative Responsibilities 
This clinical trial will be performed in accordance with Good Clinical Practice Guidelines, 
the Code of Federal Regulations (Title 21 CFR Parts 812, 50, 54, 56; Title 45 CFR Part 46); 
MDD, ISO 14155, and other local/national regulations as applicable.     
15.1 Institutional Review Board (IRB)/ Ethics Committee (EC) Approval 
The Clinical Investigational Plan shall be reviewed and approved by FDA and the 
Investigator’s Institutional Review Board/Ethics Committee prior to patient enrollment.  
All proposed changes to the investigational plan must be reviewed by the Sponsor 
and/or their authorized agent, prior to implementation.  Significant changes to the 
investigational plan must be approved in writing by the Sponsor, the IRB/EC and 
FDA/regulatory authority, prior to implementation.  A significant change is one which 
may increase the risk or present a new risk to a patient, or which may adversely affect 
the scientific validity of the study. 
Prior to shipment of the investigational study devices, a signed copy of the IRB/EC 
approval letter identifying the clinical study and investigational site is required to be 
submitted to the Sponsor signifying study approval.  Investigators are responsible for 
obtaining and maintaining annual renewal of the study by their IRB/EC (or according to 
renewal schedule imposed by the IRB/EC).  Evidence of renewal and continued IRB/EC 
approval must be provided to Sponsor or their designee accordingly. 


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
 
Page 82 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
15.2 Informed Consent 
If the patient meets all clinical eligibility criteria, the patient (and/or their authorized 
legal representative) should be approached to obtain written informed consent.  The 
background of the proposed study and the benefits and risks of the procedures and 
study should be explained to the patient or the patient’s legally authorized 
representative.  The patient or patient’s legally authorized representative must sign the 
consent form prior to enrollment.  Failure to obtain signed informed consent renders 
the patient ineligible for the study.  All enrolled patients will complete the appropriate 
consent form that has been approved by the FDA/regulatory authority, the institutional 
review board (IRB)/ ethics committee (EC) and the Sponsor.  Copies of the signed 
informed consent shall be kept in the patient’s medical records and study files.  A copy 
of the informed consent form must be given to each patient (or their authorized legal 
representative) enrolled in the study. 
Modifications to the Informed Consent must have approval from the Sponsor, the 
IRB/EC, and FDA/regulatory authority as required. 
15.3 Confidentiality 
All information and data sent to the Sponsor or their authorized designees concerning 
patients or their participation in this study will be considered confidential.  All data used 
in the analysis and reporting of this evaluation will be used in a manner without 
identifiable reference to the patient. 
The Investigator must assure that the patient’s anonymity will be maintained and that 
the confidentiality of records and documents which could identify patients will be 
protected, respecting the privacy of and confidentiality rules in accordance with 
applicable regulatory requirements, including provisions of the Health Insurance 
Portability and Accountability Act (HIPAA) and its current regulations, as applicable. 
 Patients must be identified only by their assigned study number, or and other 
identifiers as needed and in accordance with local laws, on all CRFs and other 
records and documents submitted to Sponsor, and other authorised parties. 
 The Investigator will keep a Patient Identification List with complete identification 
information (name, address, contact number, informed consent version number) on 
each patient. 
 Documents not for submission to Sponsor such as patient written informed consent 
forms should be maintained by the Investigator in strict confidence. 


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
 
Page 83 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
The patient should also be informed about the use of his/ her health information 
collected during the study (study data). Subject to the same confidentiality obligations 
as described above, patient data (including, but not limited to, imaging assessments) 
collected during the course of this investigation may be used in other Edward’s 
research and development efforts. 
15.4 Data Monitoring and Quality Control 
The Sponsor, or its designee, will monitor and manage the data for the investigational 
study.   
The clinical contact on behalf of the Sponsor will be: 
 
 
  
 
 
 
15.4.1 Training 
The training of clinical site personnel will be the responsibility of the Sponsor, Edwards 
Lifesciences.   
Device & Procedure Training 
The Edwards Cardioband System implantation procedure may only be performed by 
qualified Investigators, who are familiar with structural heart procedures and 
techniques.  A formal training program consisting of didactic and interactive sessions 
will be performed with participating investigators, and applicable study personnel 
identified, at each site prior to patient treatment.  
This investigational plan incorporates a roll‐in population to provide experience in use of 
the Edwards Cardioband System prior to randomizing patients into the pivotal study 
cohort at a given investigational site.  The roll‐in population will include a maximum of 
three patients per site who undergo the Edwards CardioBand System procedure.  
Sponsor or affiliated personnel shall be available to assist with the technical aspects of 
the device/procedure.  Training will be documented.    


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
 
Page 84 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
 
Clinical Investigation Training 
To ensure uniform data collection and protocol compliance, appointed Sponsor 
personnel will perform study initiation visits to review the clinical protocol, techniques 
for the identification of eligible patients, instructions on in‐hospital data collection, 
methods for soliciting data from alternative sources, and schedules for follow‐up with 
study site personnel.  Specific training related to the usage of the device and procedure 
will be provided separately.  Training will be documented.  It is ultimately the 
responsibility of the Investigator to ensure all clinical site personnel participating in this 
trial are trained.   
15.4.2 Electronic Case Report Forms 
Electronic Case Report Forms (eCRFs) will be used to collect all patient data during the 
course of the study.  eCRFs must be fully completed for each patient and electronically 
signed by the Investigator when complete.  
Federal Regulations and Good Clinical Practice Guidelines require that Investigators 
maintain information in the study patient's medical records that corroborate data 
collected on the eCRFs.  In order to comply with these regulatory requirements, the 
following information should be maintained: 
 Medical history/physical condition of the study patient before involvement in 
the study sufficient to verify protocol entry criteria. 
 Dated and signed notes on the day of entry into the study including the study 
investigator, study name, patient number assigned and a statement that 
consent was obtained. 
 Dated and signed notes from each study patient visit with reference to the CRFs 
for further information, if appropriate (for specific results of procedures and 
exams). 
 Information related to adverse events. 
 Study patient's condition upon completion of or withdrawal from the study. 
 Discharge summaries/procedure reports. 
 


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
 
Page 85 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
15.4.3 Data Reporting 
The Investigator or designated individual shall be responsible for recording all study data 
on the electronic case report forms (eCRFs) supplied by Sponsor or their authorized 
representatives.   
The Investigator is required to electronically sign the eCRFs to verify that he/she has 
reviewed and agrees with the recorded data.  All protocol deviations shall be 
documented and a justification for any missed assessments provided on the Protocol 
Deviation eCRF. 
Completed eCRFs will be verified by the monitor at the investigational sites at regular 
intervals throughout the study.  The Investigator will allow the monitor and/or 
representative of the Sponsor, and any regulatory body to review and inspect the study 
files, patient eCRFs, patient medical records and other related study documents as 
required. 
15.4.4 Data Review 
eCRFs will be reviewed for completeness and clarity.  Missing or unclear data will be 
investigated by the monitor and will be retrieved, clarified and entered by study 
personnel as necessary throughout the study.  The Sponsor, or their authorized 
representatives may request additional documentation from the investigator such as 
physician procedure notes or physician written summaries when adverse events are 
observed and reported.  Adverse events reported during the study shall be adjudicated 
by the Clinical Events Committee (CEC) per the CEC Charter. 
Development of the primary database for the study will be performed by Sponsor or 
designee.  Sponsor or designee will also be responsible for the quality control of the 
database and confirming the overall integrity of the data. 
15.5 Sponsor Record & Report Maintenance 
15.5.1 Sponsor Records 
The Sponsor must maintain the following records, at a minimum (as specified in 21 CFR 
Part 812.140 or other national regulations as applicable): 
 
Clinical protocol and all amendments 
 
Signed Clinical Study Agreement 


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
 
Page 86 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
 
Institutional Review Board/Ethics Committee Approval Letter(s) including IRB/EC‐
approved informed consent(s) (including any revisions)  
 
CV for all investigators  
 
Correspondence relating to this study 
 
Correspondence with the IRB/EC 
 
IRB/EC membership list and/or assurance number  
 
Investigational site authorized study personnel signature list 
 
Device Instructions for Use 
 
Lab certification, including a set of the lab’s normal range for tests performed  
 
Printed copy of blank set of CRFs and instructions for completion 
 
Patient Screening & Enrollment Log 
 
Site Visit Log (e.g. for Monitor sign‐in) 
 
Insurance certificate (as required) 
 
Investigational Device Accountability Log with invoices, including: date, quantity, 
lot numbers of all devices, device returns and identification of all persons the 
device was used on  
 
Adverse Event Log 
 
Reports (includes Adverse Event reports and final reports from Investigator and 
Sponsor) 
 
All essential correspondence relating to the trial (including correspondence with 
another  sponsor,  a  monitor,  an  investigator,  an  IRB/EC,  or  FDA)/regulatory 
authority. 
15.5.2 Sponsor Reports 
The Sponsor is responsible for the preparation of reports, the accuracy of the data 
contained in those reports, the review of and the submission of the reports listed in 
Table 5 (as specified in 21 CFR Part 812.150, ISO 14155, and other local/national 
regulations as applicable): 


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
 
Page 87 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
Table 5: Sponsor Reports 
Report 
Submit to 
Description 
Unanticipated Adverse 
(Serious) Device Effects 
(UADE or USADE) 
IRB/EC, Investigators, FDA, 
and local regulatory 
agencies, where applicable
Sponsor will report on any 
confirmed unanticipated 
adverse device effect 
evaluation as soon as 
possible but no later than 
within 10 working days 
after first receiving notice 
of the effect and in 
compliance with local 
regulatory requirements, 
as applicable. 
Withdrawal of IRB/EC 
approval 
IRB/EC, Investigators, FDA, 
and local regulatory 
agencies, where applicable
Notification, when 
appropriate, is made 
within 5 working days after 
Sponsor receives notice of 
withdrawal of IRB/EC 
approval. 
Withdrawal of FDA 
approval 
IRB/EC, Investigators 
Notification is made within 
5 working days after 
Sponsor receives notice of 
withdrawal of FDA 
approval. 
Current Investigator List 
FDA and local regulatory 
agencies, where applicable
The Sponsor will submit a 
current list of the names 
and addresses of all 
participating investigators 
at 6 month interval, 
beginning 6 months after 
approval of IDE. 
Progress Report 
IRB/EC, Investigators, FDA 
A progress report is 
submitted annually. 
Recall and Device 
Disposition 
IRB/EC, Investigators, FDA, 
and local regulatory 
agencies, where applicable
Notification is made within 
30 working days of 
Sponsor request that an 
Investigator return, repair 
or otherwise dispose of 
any devices. Such 


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
 
Page 88 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
Report 
Submit to 
Description 
notification will state why 
the request was made. 
Final Report 
IRB/EC, Investigators, FDA 
Notification is made within 
30 working days of the 
completion or termination 
of the investigation. A final 
report is submitted within 
six months after trial 
completion or termination.
Failure to obtain Informed 
Consent 
FDA 
Notification is made within 
5 working days after 
Sponsor receipt of such 
notification indicating 
Informed Consent was not 
obtained. 
Emergency Deviations 
from Clinical Trial Protocol 
FDA, IRB/EC and local 
regulatory agencies, 
where applicable 
Notification is made within 
5 working days after 
Sponsor learns of an 
emergency deviation from 
the Clinical Trial Protocol 
where the deviation was 
made to protect the life or 
physical wellbeing of a 
patient. 
Significant risk device 
determinations 
FDA 
Notification is made within 
5 working days after the 
sponsor first learns of the 
IRB’s determination 
A Sponsor shall, upon request by a reviewing IRB/EC or FDA/regulatory authority, provide 
accurate, complete, and current information about any aspect of the investigation.  
The Sponsor may delegate all or some of these responsibilities. 
15.6 Investigator Record & Report Maintenance 
The Principal Investigator (or designee)/Institution should maintain the trial documents 
as specified in ISO 14155, 21 CFR Part 812.140 or as required by applicable regulatory 
requirement(s).  The Principal Investigator (or designee)/Institution should take 
measures to prevent accidental or premature destruction of these documents. 


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
 
Page 89 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
15.6.1 Investigator Records 
The Principal Investigator (or designee) must maintain the following records for each 
patient enrolled in the study: 
 
Signed patient consent form(s) 
 
Copy of final completed eCRFs  
 
All lab and testing results 
 
Record of any complications, adverse events, device deficiencies and/or 
malfunctions, with supporting documentation 
 
Procedure reports, progress notes, physician and/or nursing notes, and patient 
office files 
 
Records pertaining to patient deaths throughout the course of the study 
(including death records, death certificate and autopsy report, if performed) 
 
Any other records that FDA/regulatory authority or ISO 14155 requires to be 
maintained by regulation or by specific requirement for a category of 
investigations or a particular investigation. 
15.6.2 Investigator Reports 
Investigators are required to prepare and submit the following complete, accurate and 
timely reports on this clinical investigation as applicable (see Table 6). 
Table 6: Investigator Responsibilities for Preparing and Submitting Reports 
Type of Report 
Prepared by Investigator for
Time of Notification 
Case Report Forms  
Sponsor or designee 
Within 14 working days 
Serious/ Unanticipated 
Adverse Event 
Sponsor/designee 
Within 3 calendar days of 
knowledge or as required by 
IRB/EC 
Serious/ Unanticipated 
Adverse Event 
IRB/EC and FDA/regulatory 
authority 
(as required) 
Within 10 working days or 
as required by IRB/EC 
Adverse Event (device 
related or not) 
Sponsor/designee  
Within 7 calendar days 


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
 
Page 90 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
Type of Report 
Prepared by Investigator for
Time of Notification 
Adverse Event (device 
related or not) 
IRB/EC and FDA/regulatory 
authority 
(as required) 
Within 10 working days or 
as required by IRB/EC 
Device deficiency or 
observation/malfunction  
Sponsor or designee 
Within 2 calendar days  of 
knowledge or as required by 
IRB/EC 
Patient death during the 
course of the study 
Sponsor/designee, IRB/EC  
Within 3 calendar days of 
knowledge or as required by 
IRB/EC 
Patient withdrawal 
Sponsor or designee  
Within 24 hours of 
knowledge 
Withdrawal of IRB/EC or 
FDA/regulatory authority 
approval 
Sponsor or designee 
Within 24 hours of 
knowledge 
Deviations from the 
investigational protocol 
Sponsor/designee, IRB/EC 
Within 24 hours of 
occurrence or knowledge 
Medical Emergencies 
Sponsor/designee, IRB/EC 
and FDA/regulatory authority
Within 24 hours of 
occurrence 
Informed consent not 
obtained 
Sponsor/designee, IRB/EC 
Within 24 hours of 
knowledge 
Final summary report 
Sponsor/designee, IRB/EC 
and FDA/regulatory authority
Within 3 months of study 
completion 
Other information upon the 
request of Sponsor, IRB/EC 
and/or FDA/regulatory 
authority 
As appropriate 
As requested 
 
15.7 Investigator Record Retention 
Investigator files containing all records and reports of the investigation should be 
retained for a minimum of two (2) years after the completion/ termination of the 
investigational study, or as required by applicable regulations.  They may be discarded 
upon written notification by the Sponsor.  To avoid error, the Principal Investigator 


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
 
Page 91 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
should contact Sponsor, before the destruction of any records and reports pertaining to 
the study to ensure they no longer need to be retained. 
In addition, in accordance with the Clinical Study Agreement, the Sponsor should be 
contacted if the Principal Investigator plans to leave the investigational site so that 
appropriate arrangements for file custodianship can be made. 
15.8 Investigator’s & Sponsor’s Annual & Final Reports 
Each year an annual summary report shall be prepared by the Investigator which 
provides a summary of the number of patients treated to date as well as other pertinent 
clinical information associated with the investigational procedure.  The annual report is 
required to be provided to the IRB/EC and the Sponsor or their authorized agent.   
The Sponsor or their designee will be responsible for preparing a compilation of all of 
the participating site results for submittal as an annual progress report to the 
FDA/regulatory authority. 
Upon completion and/or termination of the study a final report shall be prepared.  This 
report will contain a critical evaluation of all data collected during the course of the 
investigation at each institution.  The Sponsor or its designee is responsible for 
preparing this compilation to Investigators for submittal as a final report to their 
reviewing IRB/EC.  The Sponsor or its designee will also provide this final report to 
FDA/regulatory authority. 
 
15.9 Investigational Site Monitoring 
The Sponsor is responsible for monitoring the safety and effectiveness of this study.  The 
Sponsor may utilize the services of a CRO or independent contractors to facilitate the 
monitoring process.  The study will be monitored according to applicable provisions of 
Sponsor’s or designee’s clinical monitoring procedures and in compliance with Title 21 
CFR Part 812 or other applicable national regulations. 
15.10 Deviations from Clinical Protocol & Medical Emergencies 
The Investigator will not deviate from the clinical protocol without the prior written 
approval of Sponsor except in medical emergencies or in unforeseen, isolated instances 
where minor changes are made that will not increase the patient’s risk or affect the 
validity of the study.  In medical emergencies, prior written approval for protocol 


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
 
Page 92 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
deviations will not be required, but Sponsor or their designee must be notified within 24 
hours of occurrence.  
15.11 Investigational Site Termination 
The Sponsor reserves the right to terminate an investigational site from the study for 
any of the following reasons including, but not limited to: 
 
Failure to obtain Informed Consent 
 
Failure to report Serious Adverse Events in a timely manner (e.g. within 24 
hours of knowledge) 
 
Repeated protocol violations 
 
Repeated failure to complete Case Report Forms 
 
Failure to enroll an adequate number of patients 
16 Publication Policy 
 
 
 
 
 
 


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
 
Page 93 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
 
APPENDIX A: CLINICAL RISK/ BENEFIT ANALYSIS 
 
Edwards Lifesciences 
Protocol Number: 2017‐05 
Clinical Risk/ Benefit Analysis 
 
1.0 SUMMARY 
The objective of this clinical trial is to evaluate the safety and efficacy of the Edwards 
Cardioband System for transcatheter mitral annular reduction in treating patients with 
functional mitral regurgitation.   
Risks to patients undergoing the Edwards Cardioband System procedure are listed 
below.  The risks of participation are offset by the significant potential for clinical and 
functional benefits to patients with functional mitral regurgitation that comes through 
improving mitral valve function. 
 
2.0 POTENTIAL BENEFITS 
The potential benefit to study patients outweighs the risks of participation in this study.  
The benefits may include but are not limited to, the following:  
 
Clinical improvement (e.g. NYHA Class, 6 minute walk test) 
 
Functional improvement (e.g. mitral valve function) 
 
Overall advancement of medical and scientific knowledge which may benefit 
future patients with similar conditions may be gained through this clinical 
study. 
There may also be other benefits that are unforeseen at this time. 
3.0 POTENTIAL RISKS 
Adverse events that are anticipated in this clinical study are believed to be consistent 
with those associated with other minimally invasive surgical and catheter‐based 
procedures.  Complications may occur at any time during the procedure, post‐procedure 
or follow‐up period.   


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
 
Page 94 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
Anticipated or potential adverse events that may occur during the study are listed in 
Table 7. These events may be associated with the Edwards Cardioband System, 
transcatheter procedure, stress‐induced tests (e.g. TEE, TTE, MSCT scan, exercise 
tolerance, etc.), ancillary procedures or may occur in the heart failure population over 
time. Possible outcomes of the adverse events include reoperation, explant of the 
Edwards Cardioband, permanent disability or death.  There may also be other risks that 
are unforeseen at this time. 
 
Table 7: Anticipated or Potential Adverse Events 
Abnormal laboratory values (e.g. electrolyte imbalance) 
Allergic reaction/hypersensitivity to contrast media, medication, or 
device materials 
Anaphylactic shock 
Anemia including hemolytic anemia 
Anesthesia reactions 
Angina pectoris 
Arrhythmias and conduction system disorders (e.g. ventricular or 
atrial tachycardia or fibrillation; AV block) which may require 
permanent pacemaker implantation 
Atrial septal defect requiring intervention 
Bleeding  
Cardiac arrest 
Cardiac Tamponade  
Cardiogenic shock 
Cardiovascular injury (e.g. damage of ventricle, ventricular septal 
perforation, myocardium or valvular structures including annulus 
rupture) 
Cerebrovascular event (e.g. TIA, Stroke, neurologic changes) 
Circumflex Artery Occlusion 
Circumflex Artery Perforation 
Conversion to an open cardiac surgery, including extracorporeal 
circulation 
Coronary Artery Occlusion 
Coronary Artery Perforation 
Death 
Deep venous thrombus (DVT) 
Device associated endocarditis 
Device dehiscence 


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
 
Page 95 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
Device embolization, migration, malposition, or deployment in 
unintended location 
Device explantation 
Device malfunction/ mechanical failure of device, delivery system 
and/or accessories 
Device thrombosis 
Dyskinesia, paralysis, permanent disability (new onset or 
worsening)  
Dyspnea 
Edema 
Emboli/ Embolization (e.g. air, calcific material, thrombus) 
Esophageal irritation or injury (e.g. perforation) 
Exercise intolerance or weakness 
Failure of the valvular apparatus due to progression of disease 
Failure to deliver the device to the intended site 
Fever 
Groin hematoma 
Heart failure or low cardiac output 
Heart murmur 
Hematoma 
Hemodynamic compromise 
Hemolysis 
Hemorrhage 
Hospitalization for heart failure 
Hypertension 
Hypotension 
Implantation of second transcatheter mitral repair device 
Implantation of surgical annuloplasty device 
Inadequate repair of the valvular structure 
Infection including endocarditis and septicemia 
Inflammation 
Mitral stenosis 
Mitral valve injury, or worsening of mitral regurgitation 
Multi‐system organ failure 
Myocardial infarction 
Nausea/vomiting 
Nerve injury 
Non‐structural device dysfunction (e.g., regurgitation) 
Pain 


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
 
Page 96 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
Perforation or damage of vessels or tissue, myocardium or valvular 
structures 
Pericardial effusion, may require drainage 
Peripheral edema 
Peripheral ischemia 
Pleural effusion 
Pneumonia 
Prolonged ventilation 
Pulmonary edema 
Pulmonary embolism 
Renal insufficiency or failure 
Re‐operation or emergency cardiac surgery 
Respiratory compromise or respiratory failure 
Retroperitoneal bleeding 
Right heart failure 
Stroke 
Structural deterioration or degeneration of device (e. g. tear, suture 
line disruption, breakage, wear, calcification, anchor detachment) 
Syncope or dizziness 
Thrombus formation 
Transvalvular flow disturbance 
Vascular access (e.g. femoral entry site) complications (e.g. 
bleeding, hematoma, arteriovenous fistula, arterial occlusion, 
pseudoaneurysm, wound healing disorder, pain) 
Vascular damage (e.g. perforation, dissection, contrast media 
extravasation, spasm) 
Vessel spasm 
Worsening heart failure symptoms 
 
 
4.0 MINIMIZATION OF RISKS 
Measures which will be taken to minimize risks related to the study include: 
 
Investigators in this study will be selected based on their experience in treating 
patients with mitral regurgitation and performing structural heart interventional 
procedures.  


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
 
Page 97 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
 
Investigators will be trained in proper procedure performance and device 
operation prior to patient treatments.  Training will include didactic and hands‐
on training with the Edwards Cardioband System.  
 
Well‐defined clinical study protocol, including specific inclusion/ exclusion 
criteria to enroll appropriate patients in the trial.  
 
A Central Screening Committee (CSC) ensures final eligibility of patients for 
participation in the study.   
 
Close patient monitoring during the implant procedure and follow‐up period. 
 
Ongoing monitoring of study data and results, including the use of independent 
Clinical Events Committee (CEC) and Data Safety Monitoring Board (DSMB).  
 
5.0 CONCLUSION 
This clinical study is justified because the study Sponsor and clinical Investigators believe 
the potential benefits outweigh the potential risks. 
 
 


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
 
Page 98 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
APPENDIX B: STUDY DEFINITIONS 
Endpoints identified in the Clinical Events Committee (CEC) Charter will be adjudicated 
by the independent Clinical Events Committee. A detailed CEC Charter will further 
define the endpoint definitions. In case of inconsistency between the protocol and the 
CEC Charter, the CEC Charter will be the final determining document. 
 
ACCESS SITE 
Any location (arterial or venous) traversed by a guide‐wire, a catheter or a sheath.  
 
ACCESS SITE AND VASCULAR COMPLICATIONS REQUIRING INTERVENTION 
Complications (i.e. dissection, perforation, arteriovenous fistula, pseudoaneurysm, 
retroperitoneal hemorrhage, thromboembolism etc.) requiring intervention 
(percutaneous or surgical). 
 
ATRIAL FIBRILLATION (AF) – Heart Rhythm Society Guidelines  
Paroxysmal: Recurrent (≥ 2) atrial fibrillation episodes that terminate spontaneously 
within 7 days.  
Persistent: Atrial fibrillation that is sustained beyond 7 days, or lasting less than 7 
days but necessitating pharmacologic or electrical cardioversion.  
Longstanding Persistent AF: Continuous atrial fibrillation of greater than 1 year 
duration.  
Permanent: Atrial fibrillation in which cardioversion has failed or not been 
attempted.  
BLEEDING (MVARC) 
Minor 
Any overt, actionable sign of hemorrhage (e.g., more bleeding than would be 
expected for a clinical circumstance, including bleeding found by imaging alone) that 
meets ≥ 1 of the following:  requiring nonsurgical medical intervention by a health 
care professional; leading to hospitalization or increased level of care; prompting 
evaluation; or requires 1 or 2 units of whole blood or packed red blood cell (RBC) 
transfusion and otherwise does not meet criteria for major, extensive, or life 
threatening. 
Major bleeding 


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
 
Page 99 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
Overt bleeding either associated with a drop in the hemoglobin level of ≥ 3.0 g/dl or 
requiring transfusion of ≥3 units of whole blood or packed RBC AND does not meet 
the criteria of life‐threatening or extensive bleeding.  
Extensive 
Overt source of bleeding with drop in hemoglobin of ≥ 4 g/dl or whole blood or 
packed RBC transfusion  
Life‐threatening  
Bleeding in a critical organ, such as intracranial, intraspinal, intraocular, or pericardial 
necessitating surgery or intervention, or intramuscular with compartment syndrome 
OR bleeding causing hypovolemic shock or hypotension (systolic blood pressure < 90 
mm Hg lasting > 30 min and not responding to volume resuscitation) or requiring 
significant doses of vasopressors or surgery. 
Fatal bleeding  
Bleeding adjudicated as being a proximate cause of death.  Severe bleeding 
adjudicated as being a major contributing cause of a subsequent fatal complication, 
such as MI or cardiac arrest, is also considered fatal bleeding. 
CARDIOVASCULAR DEATH (MVARC)  
Cardiovascular death is defined as any of the following contributing conditions:  
 Heart failure (sub‐classified into left ventricular vs. right ventricular dysfunction) 
 Myocardial infarction 
 Major bleeding 
 Thromboembolism 
 Stroke 
 Arrhythmia and conduction system disturbance 
 Cardiovascular infection and sepsis (e.g., mediastinitis and endocarditis) 
 Tamponade 
 Sudden, unexpected death 
 Other cardiovascular 
 Device failure 


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
 
Page 100 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
 Death of unknown cause (adjudicated as cardiovascular) 
Non cardiovascular Death (MVARC) 
Any death in which the primary cause of death is clearly related to another condition: 
 Non cardiovascular infection and sepsis (e.g., pneumonia) 
 Renal failure 
 Liver failure 
 Cancer 
 Trauma 
 Homicide 
 Suicide 
 Other noncardiovascular 
 
FUNCTIONAL MITRAL REGURGITATION 
Mitral regurgitation (≥3+ must be present for inclusion) accompanied by global or 
regional left ventricular wall motion abnormalities AND dilatation of the mitral annulus, 
with no significant abnormalities of the mitral apparatus, except mild focal thickening 
thought to be related to aging. No leaflet flail or other evidence of degenerative MR 
may be present, even in the presence of global or regional LV systolic dysfunction. 
 
HEART TEAM 
The local “Heart Team” (in accordance with MVARC) will consist of a multidisciplinary 
team which will assess the appropriateness of the patient for the protocol and as a 
minimum will consist of a heart failure/valve cardiologist, an interventional cardiologist 
skilled in the relevant access and device implantation procedures, a mitral valve cardiac 
surgeon and an imaging specialist.  
 
HOSPITALIZATION (ALL‐CAUSE) 
Defined as admission to inpatient unit or ward in the hospital for ≥ 24 hours, including 
emergency department stay.  Hospitalizations planned for pre‐existing conditions are 
excluded unless there is worsening of baseline condition. 


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
 
Page 101 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
 
HEART FAILURE HOSPITALIZATION  
Both of the following additional criteria are present: 
 Symptoms, signs and/or laboratory evidence of worsening heart failure 
 Administration of intravenous or mechanical heart failure therapies 
Patients hospitalized with heart failure are further sub‐classified as: 
 Primary heart failure hospitalization, including heart failure secondary to other 
cardiac related hospitalization such as for myocardial infarction. 
 Secondary heart failure hospitalization ‐ heart failure has occurred during an 
otherwise non‐cardiac related hospitalization. 
 
OTHER CARDIOVASCULAR HOSPITALIZATION 
Including hospitalizations such as for coronary artery disease, acute myocardial 
infarction, hypertension, cardiac arrhythmias, cardiomegaly, pericardial effusion, 
atherosclerosis, stroke, or peripheral vascular disease without qualifying heart failure. 
 
NON‐CARDIOVASCULAR HOSPITALIZATION  
Hospitalizations that are not due to heart failure or other cardiovascular 
hospitalizations, as defined above. 
 
LEFT CIRCUMFLEX ARTERY INJURY REQUIRING INTERVENTION 
Injury to the left circumflex (LCX) artery which requires intervention may include 
occlusion, perforation, laceration, dissection, ligation, suture or anchor misplacement. 
Other potential causes may include a thrombus or hematoma formation due to surgical 
trauma. Vasospasm of the LCX artery is excluded in this definition unless it requires 
percutaneous intervention. 
 


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
 
Page 102 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
MITRAL VALVE STENOSIS  
Defined as a mitral valve orifice area of less than 1.5 cm2 as measured by the 
Echocardiography Core Laboratory.  
 
MYOCARDIAL INFARCTION 
Myocardial infarction (MI) classification and criteria for diagnosis is defined as follows:31 
1. Peri‐procedural MI (≤ 48 hours after Edwards Cardioband System procedure) 
1.1. 
In patients with normal baseline CK‐MB (or cTn): 
Peak Creatinine Kinase myocardial b fraction (CK‐MB) measured within 48 
hours of Edwards Cardioband System implantation rises to ≥10x of the local 
laboratory upper limit of normal (ULN)  plus new ST‐segment elevation or 
depression of ≥1 mm in ≥ 2 contiguous leads (measured 80 ms after the J‐
point) or to ≥5x ULN with new pathological Q waves in ≥2 contiguous leads or 
new persistent LBBB.  
1.2. 
In patients with elevated baseline CK‐CB (or cTn):  
The  CK‐MB  (or  cTn)  rises  by  an  absolute  increment  equal  to  those  levels 
recommended above from the most recent pre‐procedure level plus new ECG 
changes as described above. 
1.3. 
In patients without CK‐MB measurements and a normal baseline cTn,  
A Cardiac Troponin (cTn (I or T)) level measured within 48 h of the PCI rises to 
≥70x  the local laboratory ULN plus new ST‐segment elevation or depression 
of ≥1 mm in ≥ 2 contiguous leads (measured 80 ms after the J‐point) OR ≥ 35x 
ULN with new pathological Q waves in ≥ 2 contiguous leads or new persistent 
LBBB. 
 
2. Spontaneous MI (> 48 hours after Edwards Cardioband System procedure) 


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
 
Page 103 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
Detection of rise and/or fall of cardiac biomarkers (preferably cTn) with at least one value 
above the 99th percentile of the upper reference limit (URL) or ULN in the absence of 
URL, together with at least one of the following: 
2.1. 
Symptoms of ischemia  
2.2. 
ECG  changes  indicative  of  new  ischemia  (new  ST  –  segment  or  T‐  wave 
changes or new LBBB) or new pathological Q waves in 2 contiguous leads  
2.3. 
Imaging  evidence  of  new  loss  of  viable  myocardium  or  new  regional  wall 
motion abnormality  
 
3. MI associated with sudden, unexpected cardiac death 
Sudden cardiac death or cardiac arrest, often with symptoms suggestive of myocardial 
ischemia,  and  accompanied  by  presumably  new  ST‐segment  elevation  or  new  LBBB 
and/or evidence of fresh thrombus by coronary angiography and/or at autopsy, but death 
occurs before blood samples could be obtained or at a time before the appearance of 
cardiac biomarkers in the blood. 
4. Pathological findings of an acute myocardial infarction  
 
MODIFIED RANKIN SCALE SCORE DESCRIPTIONS  
0: No symptoms at all  
1: No significant disability despite symptoms; able to carry out all usual duties and 
activities  
2: Slight disability; unable to carry out all previous activities, but able to look after own 
affairs without assistance  
3: Moderate disability; requiring some help, but able to walk without assistance  
4: Moderately severe disability; unable to walk without assistance and unable to attend 
to own bodily needs without assistance  
5: Severe disability; bedridden, incontinent and requiring constant nursing care and 
attention  


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
 
Page 104 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
6: Dead 
NEW YORK HEART ASSOCIATION 
CLASSIFICATION (NYHA CLASS)  
 
Class I  
 
 
 
Patients with cardiac disease but 
without resulting limitations of physical 
activity.  
 
Class II  
 
Patients with cardiac disease resulting 
in slight limitation of physical activity. 
Patients are comfortable at rest. 
Ordinary physical activity results in 
fatigue, palpitation, dyspnea, or anginal 
pain.  
 
Class III  
 
Patients with cardiac disease resulting 
in marked limitation of physical 
activity. Patients are comfortable at 
rest. Less than ordinary physical 
activity causes fatigue, palpitation 
dyspnea, or anginal pain.  
 
Class IV  
 
Patients with cardiac disease resulting 
in inability to carry on any physical 
activity without discomfort. Symptoms 
of cardiac insufficiency or of the 
anginal syndrome may be present even 
at rest. If any physical activity is 
undertaken, discomfort is increased.  
 
PERICARDIAL EFFUSION REQUIRING DRAINAGE 
Major pericardial effusion requiring drainage, also known as cardiac tamponade (CT) is a 
life‐threatening, slow or rapid compression of the heart due  to the pericardial 
accumulation of fluid, pus, blood, clots or gas as a result of inflammation, trauma, 
rupture of the heart, aortic dissection  or iatrogenic causes (invasive procedure‐
related).32 Cardiac tamponade meets the MVARC definition for device‐related technical 
failure issues and complications and the MVARC definition for life threatening bleeding 
in a critical organ.31 
 


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
 
Page 105 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
REINTERVENTION 
Any intervention on the previously implanted study device (repair, alteration or 
replacement) 
 
STROKE and TIA 
Acute episode of a focal or global neurological deficit with at least one of the 
following: change in level of consciousness, hemiplegia, hemiparesis, numbness or 
sensory loss affecting one side of the body, dysphasia or aphasia, hemianopia, 
amaurosis fugax, or other neurological signs or symptoms consistent with stroke.  
Cases will be categorized as either 
1) Stroke – Duration of a focal or global neurological deficit ≥24 hours; OR <24 hours, 
if available neuroimaging documents a new hemorrhage or infarct; OR the 
neurological deficit results in death 
2) TIA – Duration of a focal or global neurological deficit <24 hours, any variable  
neuroimaging does not demonstrate a new hemorrhage or infarct  
Stroke classification  
Ischemic – An acute episode of focal cerebral, spinal, or retinal dysfunction caused by 
infarction of central nervous system tissue  
Hemorrhagic – An acute episode of focal or global cerebral or spinal dysfunction 
caused by intraparenchymal, intraventricular, or subarachnoid hemorrhage  
A stroke may be classified as undetermined if there is insufficient information to allow
categorization as ischemic or hemorrhagic  
Stroke definitions  
Disabling stroke – a mRS score of 2 or more at 90 days and an increase of at least one 
mRS category from an individual’s pre‐stroke baseline  
Non‐disabling stroke – a mRS score of less than 2 at 90 days or one that does not 
result in an increase of at least one mRS category from an individual’s pre‐stroke 
baseline  
 


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
 
Page 106 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
Patients with non‐focal global encephalopathy will not be reported as a stroke 
without unequivocal evidence of cerebral infarction based upon neuroimaging studies 
(CT scan or Brain MRI).  
 
RENAL COMPLICATIONS (Long‐Term) 
Long‐term Renal Complication is defined as onset of renal replacement therapy 
ACCESS SITE AND VASCULAR COMPLICATIONS (MVARC) 
 
I. Vascular complications 
A. Major access site vascular complications, including: 
i. Aortic dissection or aortic rupture, or 
ii. Access site‐related† arterial or venous injury (dissection, stenosis, 
ischemia, arterial, or venous thrombosis including pulmonary emboli, 
perforation, rupture, arteriovenous fistula, pseudoaneurysm, 
hematoma, retroperitoneal hematoma, atrial septal defect‡), 
irreversible nerve injury, or compartment syndrome resulting in death; 
hemodynamic compromise; life‐threatening, extensive, or major 
bleeding (MVARC bleeding scale); visceral ischemia; or neurological 
impairment, or 
iii. Distal embolization (noncerebral) from a vascular source requiring 
surgery or resulting in amputation or irreversible end‐organ damage, 
or 
iv. Unplanned endovascular or surgical interventions resulting in death; 
life‐threatening, extensive, or major bleeding (MVARC bleeding scale); 
visceral ischemia; or neurological impairment 
B. Minor access site vascular complications, including: 
i. Access site arterial or venous injury (dissection, stenosis, arterial, or 
venous thrombosis including pulmonary emboli, ischemia, perforation, 
rupture, arteriovenous fistula, pseudoaneurysm, hematoma, 
retroperitoneal hematoma, atrial septal defect‡) not resulting in death; 
life‐threatening, extensive, or major bleeding (MVARC scale); visceral 
ischemia; or neurological impairment, or 
ii. Distal embolization treated with embolectomy and/or 
thrombectomy not resulting in amputation or irreversible end‐organ 
damage, or 
iii. Any unplanned endovascular stenting or unplanned surgical 
intervention not meeting the criteria for a major vascular complication, 
or 


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
 
Page 107 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
iv. Vascular repair (via surgery, ultrasound‐guided compression, 
transcatheter embolization, or stent‐graft) 
II. Cardiac structural complications due to access‐related issues 
A. Major cardiac structural complications, including: 
i. Cardiac perforation* or pseudoaneurysm resulting in death, life‐
threatening bleeding, hemodynamic compromise, or tamponade, or 
requiring unplanned surgical or percutaneous intervention 
B. Minor cardiac structural complications, including: 
i. Cardiac perforation* or pseudoaneurysm not meeting major criteria 
 
*Including the left ventricle, left atrium, coronary sinus, right atrium, and right 
ventricle 
†May arise from the access procedure per se or complicaƟons from vascular closure 
devices 
‡MeeƟng pre‐specified criteria for a hemodynamically significant shunt, or requiring 
unplanned percutaneous or surgical closure 
 
 
 
 
 


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
 
Page 108 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
APPENDIX C: ECONOMIC DATA COLLECTION CORE LAB 
An independent core laboratory will be used for the collection of hospital billing data 
for patients randomized to treatment with the Cardioband device, and for the 
conduct of a detailed health economic analysis that will include analysis of data 
collected during the trial, as well as projection of long‐term outcomes in a disease 
simulation model. This study component aims to collect bills, along with other data, to 
evaluate the economic value of the Cardioband ACTIVE trial intervention arm versus 
control group. Under no circumstances will billing data from any single patient or 
institution be identified or shared with any outside party. 
 
Economic Data Collection 
The ACTIVE trial will include a prospectively planned health economic study component 
designed to assess the potential health economic value of the Cardioband intervention 
arm versus the control arm.  Throughout this trial, Baim Institute will be acting on behalf 
of Edwards to obtain and analyze copies of subject hospital bills for patients treated 
with the Cardioband system (roll‐ins and patients randomized to Cardioband). 
Specifically, Baim Institute will be seeking a UB‐04 Summary bill and an Itemized Bill for 
each initial hospitalization. Bills will not be collected for patients randomized to the 
control group, since they are not automatically hospitalized. 
Detailed resource utilization data, including information on all hospitalizations and 
residential care services will be collected on all study patients. In addition, patients 
randomized to the Cardioband procedure who are willing to participate in the economic 
study will provide separate, written consent for the collection of hospital billing data for 
the admission during which the Cardioband procedure is performed.  
“In‐trial” health care costs will be calculated for all study patients using a combination of 
resource‐based and cost‐accounting methods. The cost of index hospitalizations for 
Cardioband procedures will primarily be derived from the collected hospital billing data. 
The costs of follow‐up hospitalizations will be estimated on the basis of measured data 
regarding those admissions, and national reimbursement for similar clinical events. If 
there are important differences in medical therapy observed between the groups during 
the trial, these may be considered, if the clinical data allow. A long‐term health 
economic model comparing the cost‐effectiveness of Cardioband to medical therapy in 
the study population will then be constructed. The preferred horizon for the model will 
be lifetime.   


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
 
Page 109 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
The long‐term health economic model will combine empirical data on costs, survival and 
quality of life from the initial 12‐month in‐trial period, combined with long‐term 
projections of those same parameters. Projections of survival will be uncertain given the 
size and duration of the study and varied survival functions and assumptions will need 
to be explored in scenario and sensitivity analysis. Projections of long‐term quality of life 
and health care costs will be derived from in‐trial data, where possible, supplemented 
with estimates from external literature (e.g. from patients with functional mitral 
regurgitation treated in other trials) as needed. Plausible ranges for all important model 
parameters will be estimated and the impact of variation in those parameters will be 
assessed with appropriate sensitivity analyses. 
 
Billing Data Collection 
Bills will need to be collected from your hospital billing department, and sent to the 
EQOL Group at the Baim Institute. A separate Medical Billing Release (MBR) Form from 
Baim Institute will be provided along with the site’s Informed Consent Form. We request 
the Study Coordinators fax or email a copy of the MBR form to the Baim Institute team 
and mail the original MBR form to Baim Institute.  
Sites will scan & email or fax bills using the information listed below. The MBR form and 
bills will arrive at Baim Institute through a secure system used for the transmission of 
source documents for many clinical trials. All billing data will be completely de‐identified 
by the EQOL Group at Baim Institute immediately upon receipt. This billing information 
will be handled in a strictly confidential manner and used only for research purposes. No 
hospital name or subject identifiers will be disclosed or used in any format in reports or 
publications generated with these data. 
 
 
 
 
 
  
 
 


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
 
Page 110 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
APPENDIX D: INSTRUCTIONS FOR THE SIX MINUTE WALK TEST 
 
The patient should be instructed to sit at rest in a chair, located near the starting 
position, for at least 10 minutes before the test starts.  
The assessors will instruct the patient as follows per ATS 2002 Guidelines for the Six 
Minute Walk Test:  
“The object of this test is to walk as far as possible for 6 minutes. You will walk back and 
forth in this hallway. Six minutes is a long walk, so you will be exerting yourself. You will 
probably get out of breath or become exhausted. You are permitted to slow down, to 
stop and to rest as necessary. You may lean against the wall while resting, but resume 
walking as soon as you are able.  
You will be walking back and forth around the cones. You should pivot briskly around 
the cones and continue back the other way without hesitation. Now I’m going to show 
you. Please watch the way I turn without hesitation.”   
Demonstrate by walking one lap yourself. Walk and pivot around a cone briskly.  
“Are you ready to do that” I am going to use this counter to keep track of the number of 
laps you complete. I will click it each time you turn around at this starting line. 
Remember that the object is to walk AS FAR AS POSSIBLE for 6 minutes, but don’t run or 
jog. Start now, or whenever you are ready.” 
 
 


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
 
Page 111 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
REFERENCES 
1. 
Nickenig G, Estevez-Loureiro R, Franzen O, et al. Percutaneous mitral valve 
edge-to-edge repair: in-hospital results and 1-year follow-up of 628 patients of the 
2011-2012 Pilot European Sentinel Registry. J Am Coll Cardiol. 2014;64(9):875-
884. 
2. 
Maisano F, Franzen O, Baldus S, et al. Percutaneous mitral valve interventions in 
the real world: early and 1-year results from the ACCESS-EU, a prospective, 
multicenter, nonrandomized post-approval study of the MitraClip therapy in 
Europe. J Am Coll Cardiol. 2013;62(12):1052-1061. 
3. 
Feldman T, Kar S, Elmariah S, et al. Randomized Comparison of Percutaneous 
Repair and Surgery for Mitral Regurgitation: 5-Year Results of EVEREST II. 
Journal of the American College of Cardiology. 2015;66(25):2844-2854. 
4. 
Glower DD, Kar S, Trento A, et al. Percutaneous mitral valve repair for mitral 
regurgitation in high-risk patients: results of the EVEREST II study. J Am Coll 
Cardiol. 2014;64(2):172-181. 
5. 
Schueler R, Nickenig G, May AE, et al. Predictors for short-term outcomes of 
patients undergoing transcatheter mitral valve interventions: analysis of 778 
prospective patients from the German TRAMI registry focusing on baseline renal 
function. EuroIntervention. 2016;12(4):508-514. 
6. 
Baldus S, Schillinger W, Franzen O, et al. MitraClip therapy in daily clinical 
practice: initial results from the German transcatheter mitral valve interventions 
(TRAMI) registry. Eur J Heart Fail. 2012;14(9):1050-1055. 
7. 
Puls M, Lubos E, Boekstegers P, et al. One-year outcomes and predictors of 
mortality after MitraClip therapy in contemporary clinical practice: results from 
the German transcatheter mitral valve interventions registry. Eur Heart J. 
2016;37(8):703-712. 
8. 
Siminiak T, Wu JC, Haude M, et al. Treatment of functional mitral regurgitation 
by percutaneous annuloplasty: results of the TITAN Trial. Eur J Heart Fail. 
2012;14(8):931-938. 
9. 
Goel SS, Bajaj N, Aggarwal B, et al. Prevalence and outcomes of unoperated 
patients with severe symptomatic mitral regurgitation and heart failure: 
comprehensive analysis to determine the potential role of MitraClip for this unmet 
need. J Am Coll Cardiol. 2014;63(2):185-186. 
10. 
Nishimura RA, Otto CM, Bonow RO, et al. 2014 AHA/ACC guideline for the 
management of patients with valvular heart disease: a report of the American 
College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice 
Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2014;63(22):e57-185. 
11. 
Nishimura RA, Otto CM, Bonow RO, et al. 2017 AHA/ACC Focused Update of 
the 2014 AHA/ACC Guideline for the Management of Patients With Valvular 


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
 
Page 112 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
Heart Disease: A Report of the American College of Cardiology/American Heart 
Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 
2017;135(25):e1159-e1195. 
12. 
Baumgartner H, Falk V, Bax JJ, et al. 2017 ESC/EACTS Guidelines for the 
management of valvular heart disease. Eur Heart J. 2017;38(36):2739-2791. 
13. 
Hammerstingl C, Schueler R, Welz A, Nickenig G. [Ischemic mitral regurgitation 
: pathomechanisms and current therapeutic options]. Der Internist. 2013;54(1):39-
40, 42-37, 49-50. 
14. 
Kaul S, Spotnitz WD, Glasheen WP, Touchstone DA. Mechanism of ischemic 
mitral regurgitation. An experimental evaluation. Circulation. 1991;84(5):2167-
2180. 
15. 
Vahanian A, Alfieri O, Andreotti F, et al. Guidelines on the management of 
valvular heart disease (version 2012): The Joint Task Force on the Management 
of Valvular Heart Disease of the European Society of Cardiology (ESC) and the 
European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J. 
2012;33(19):2451-2496. 
16. 
Acker MA, Gelijns AC, Kron IL. Surgery for severe ischemic mitral 
regurgitation. N Engl J Med. 2014;370(15):1463. 
17. 
Smith PK, Puskas JD, Ascheim DD, et al. Surgical treatment of moderate 
ischemic mitral regurgitation. N Engl J Med. 2014;371(23):2178-2188. 
18. 
Agricola E, Ielasi A, Oppizzi M, et al. Long-term prognosis of medically treated 
patients with functional mitral regurgitation and left ventricular dysfunction. Eur 
J Heart Fail. 2009;11(6):581-587. 
19. 
Aronson D, Goldsher N, Zukermann R, et al. Ischemic mitral regurgitation and 
risk of heart failure after myocardial infarction. Archives of internal medicine. 
2006;166(21):2362-2368. 
20. 
Asgar AW, Mack MJ, Stone GW. Secondary mitral regurgitation in heart failure: 
pathophysiology, prognosis, and therapeutic considerations. J Am Coll Cardiol. 
2015;65(12):1231-1248. 
21. 
Feldman T, Kar S, Rinaldi M, et al. Percutaneous mitral repair with the MitraClip 
system: safety and midterm durability in the initial EVEREST (Endovascular 
Valve Edge-to-Edge REpair Study) cohort. J Am Coll Cardiol. 2009;54(8):686-
694. 
22. 
Maisano F, La Canna G, Latib A, et al. First-in-man transseptal implantation of a 
"surgical-like" mitral valve annuloplasty device for functional mitral 
regurgitation. JACC Cardiovasc Interv. 2014;7(11):1326-1328. 
23. 
Nickenig G, Hammerstingl C, Schueler R, et al. Transcatheter Mitral 
Annuloplasty in Chronic Functional Mitral Regurgitation: 6-Month Results With 


Edwards Cardioband System ACTIVE Pivotal Clinical Trial 
 
PROTOCOL NUMBER: 2017‐05 
  
 
Page 113 of 113 
2017‐05 
  
Confidential 
the Cardioband Percutaneous Mitral Repair System. JACC Cardiovasc Interv. 
2016;9(19):2039-2047. 
24. 
Thourani V. Cardioband Direct Annuloplasty for Functional MR: Data Synthesis 
and RCT Progress. Paper presented at: TCT; October, 2017; Denver, CO. 
25. 
Abbot Vascular MitraClip Briefing Document - Percutaneous mitral valve repair 
with the Mitraclip clip delivery system in high surgical risk patients. Briefing 
document for the circulatory systems device panel advisory committee. Paper 
presented at: MitraClip Briefing - Advisory Committee Meeting; 20 March 2013, 
2013. 
26. 
Dajani AS, Bisno AL, Chung KJ, et al. Prevention of bacterial endocarditis. 
Recommendations by the American Heart Association. Jama. 
1990;264(22):2919-2922. 
27. 
Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, et al. 2013 ACCF/AHA guideline for the 
management of heart failure: a report of the American College of Cardiology 
Foundation/American Heart Association Task Force on practice guidelines. 
Circulation. 2013;128(16):e240-327. 
28. 
Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, et al. 2017 ACC/AHA/HFSA Focused Update 
of the 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure: A 
Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task 
Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Failure Society of America. 
Circulation. 2017;136(6):e137-e161. 
29. 
Finkelstein DM, Schoenfeld DA. Combining mortality and longitudinal measures 
in clinical trials. Statistics in medicine. 1999;18(11):1341-1354. 
30. 
Andersen PK, Gill RD. Cox's Regression Model for Counting Processes: A Large 
Sample Study. The Annals of Statistics. 1982;10(4):1100-1120. 
31. 
Stone GW, Adams DH, Abraham WT, et al. Clinical Trial Design Principles and 
Endpoint Definitions for Transcatheter Mitral Valve Repair and Replacement: 
Part 2: Endpoint Definitions: A Consensus Document From the Mitral Valve 
Academic Research Consortium. Journal of the American College of Cardiology. 
2015;66(3):308-321. 
32. 
Adler Y, Charron P, Imazio M, et al. 2015 ESC Guidelines for the diagnosis and 
management of pericardial diseases: The Task Force for the Diagnosis and 
Management of Pericardial Diseases of the European Society of Cardiology 
(ESC)Endorsed by: The European Association for Cardio-Thoracic Surgery 
(EACTS). Eur Heart J. 2015;36(42):2921-2964. 
  

SAP_003.pdf: 
Revision Date: February 28, 2019 
Rev 
 
For Use Only by 
Affiliates of Edwards 
Lifesciences 
Page 1 of 18 
Title 
Statistical Analysis Plan 
 for ACTIVE 2017-05 
THIS DOCUMENT CONTAINS CONFIDENTIAL AND PROPRIETARY INFORMATION OF EDWARDS LIFESCIENCES, LLC.  IT MUST NOT BE REPRODUCED OR DISCLOSED TO THIRD PARTIES WITHOUT 
PRIOR WRITTEN PERMISSION OF EDWARDS LIFESCIENCES, LLC. 
 (This Template is required by DOC
)
Protocol Title: 
(Annular ReduCtion for Transcatheter Treatment of Insufficient Mitral ValvE 
(ACTIVE): A prospective, multicenter, randomized, controlled pivotal trial to assess 
transcatheter mitral valve repair with Edwards Cardioband System and guideline 
directed medical therapy (GDMT) compared to GDMT alone in patients with 
functional mitral regurgitation (FMR) and heart failure 
Protocol Number: 
2017-05 Rev E 
SAP Version: 
 
SAP Date: 
February 28, 2019 
SAP Author: 
 
CONFIDENTIAL 
STATISTICAL ANALYSIS PLAN 
2017-05   Statistical Analysis Plan | 
 | 1.0 | 7/16/2019
Final
Downloaded by 
 on 10/11/2021


Revision Date: February 28, 2019 
Rev 
 
For Use Only by 
Affiliates of Edwards 
Lifesciences 
Page 2 of 18 
Title 
Statistical Analysis Plan 
 for ACTIVE 2017-05 
THIS DOCUMENT CONTAINS CONFIDENTIAL AND PROPRIETARY INFORMATION OF EDWARDS LIFESCIENCES, LLC.  IT MUST NOT BE REPRODUCED OR DISCLOSED TO THIRD PARTIES WITHOUT 
PRIOR WRITTEN PERMISSION OF EDWARDS LIFESCIENCES, LLC. 
 (This Template is required by DOC-
)
TABLE OF CONTENTS 
1.
INTRODUCTION
4 
2.
STUDY DESIGN
4 
2.1 
Study Objective 
4 
2.2 
Overall Study Design and Plan 
4 
2.3 
Randomization and Blinding 
4 
2.4 
Sample Size Consideration 
4 
3.
HYPOTHESIS AND STUDY ENDPOINTS
5
3.1 
Co-Primary Hypothesis 1 
5 
3.2 
Co-Primary Hypothesis 2 
5 
3.3 
Primary Efficacy Endpoints (1 Year) 
5 
3.4 
Primary Safety Endpoints – Device Group Only (30 Days) 
6 
3.5 
Secondary Safety Endpoints – Device Group Only (30 Days) 
6 
3.6 
Secondary Endpoints – Powered (1 Year) 
6 
3.7 
Other Secondary Endpoints 
6 
3.8 
Echocardiography Endpoints (Annually Through 5 Years) 
7 
3.9 
Long Term Outcomes (Through 2, 3, 4, 5 Years) 
8 
3.10 
Long Term Safety Outcomes (1 Year) 
8 
4.
ANALYSIS POPULATIONS
8 
4.1 
Enrolled Population 
8 
4.2 
Intent-to-Treat Population (Safety Analysis) 
8 
4.3 
Modified Intent-to-Treat Population (Efficacy Analysis) 
8 
4.4 
Device Implant Population 
9 
5.
DEFINITIONS
9 
5.1 
Analysis Dates and Days 
9 
5.2 
Visit Windows 
9 
6.
DATA AND ANALYSIS CONVENTIONS
9
6.1 
General Conventions 
9 
6.2 
Handling of Missing Data 
10 
7.
SUMMARY OF BASELINE INFORMATION
10 
7.1 
Patient Enrollment and Accountability 
10 
7.2 
Demographics and Baseline Characteristics 
10 
7.3 
Medical History and Prior Intervention 
11 
7.4 
Baseline Risk Assessments 
11 
7.5 
Procedural Information 
11 
8.
STATISTICAL ANALYSIS OF STUDY ENDPOINTS
11 
8.1 
Co-Primary Hypothesis 1 
11 
8.2 
Co-Primary Hypothesis 2 
11 
8.3 
Primary and Secondary Safety Endpoints (30 Days) 
13 
8.4 
Key Secondary Efficacy Endpoints (1 Year) 
13 
8.5 
Additional Secondary Endpoints (1 Year) 
15 
8.6 
Key Echocardiography Endpoints (5 Years) 
15 
8.7 
Long Term Outcomes (5 Years) 
15 
8.8 
Long Term Safety Outcomes (5 Years) 
15 
8.9 
Adherence and Retention 
16 
8.10 
Interim Analysis 
16 
8.11 
Determination of Sample Size 
16 
2017-05   Statistical Analysis Plan | 
 | 1.0 | 7/16/2019
Final
Downloaded by 
 on 10/11/2021


Revision Date: February 28, 2019 
Rev 
 
For Use Only by 
Affiliates of Edwards 
Lifesciences 
Page 3 of 18 
Title 
Statistical Analysis Plan 
 for ACTIVE 2017-05 
THIS DOCUMENT CONTAINS CONFIDENTIAL AND PROPRIETARY INFORMATION OF EDWARDS LIFESCIENCES, LLC.  IT MUST NOT BE REPRODUCED OR DISCLOSED TO THIRD PARTIES WITHOUT 
PRIOR WRITTEN PERMISSION OF EDWARDS LIFESCIENCES, LLC. 
 (This Template is required by DOC-
)
9.
ANALYSIS OF SAFETY
17 
9.1 
Deaths 
17 
9.2 
Adverse Events 
17 
10.
CHANGES FROM PROTOCOL SPECIFIED ANALYSES
17
11.
REFERENCES
17 
12.
APPENDIX
18 
13.
PEER REVIEW REQUEST, PER SAP INSTRUCTION (DOC-0089205)
18 
2017-05   Statistical Analysis Plan | 
 | 1.0 | 7/16/2019
Final
Downloaded by 
 on 10/11/2021


Revision Date: February 28, 2019 
Rev 
 
For Use Only by 
Affiliates of Edwards 
Lifesciences 
Page 4 of 18 
Title 
Statistical Analysis Plan 
 for ACTIVE 2017-05 
THIS DOCUMENT CONTAINS CONFIDENTIAL AND PROPRIETARY INFORMATION OF EDWARDS LIFESCIENCES, LLC.  IT MUST NOT BE REPRODUCED OR DISCLOSED TO 
THIRD PARTIES WITHOUT PRIOR WRITTEN PERMISSION OF EDWARDS LIFESCIENCES, LLC.
(This template is required by DOC-
)
1.
INTRODUCTION
This statistical analysis plan (SAP) specifies the statistical methods to be implemented for the analysis of data collected 
within the scope of Edwards Lifesciences’s Protocol ACTIVE 2017-05
 and provides detailed instructions as to how 
each analysis will be performed.   
 
 
2.
STUDY DESIGN
2.1
Study Objective
The objective of this study is to evaluate the efficacy and safety of transcatheter mitral annular reduction for functional 
mitral regurgitation (MR) plus guideline directed medical therapy (GDMT) compared to GDMT alone. 
2.2
Overall Study Design and Plan 
This study is a prospective, randomized, multicenter clinical evaluation of the Edwards Cardioband System for the 
treatment of clinically significant functional mitral regurgitation in MR patients who are treated in accordance with current 
ACC/AHA valve guidelines. The study design incorporates a roll-in cohort to provide experience in use of the Edwards 
Cardioband System prior to randomizing patients into the pivotal study cohort at a given investigational site. The roll-in 
cohort will include a maximum of three patients per site (e.g. if 75 sites used, a maximum of 225 roll-in patients). Data for 
the roll-in patients will be presented and analyzed as a separate cohort. All patients are followed for 30 days, 6 months, 1 
year, and annually for a total of five years post-index procedure or randomization in the case of the Control population. 
2.3
Randomization and Blinding 
Randomization is ideally performed within seven days prior to the scheduled procedure, but no more than 14 days prior. If 
a patient is randomized to Control, the scheduled interventional case is cancelled and the patient is notified that they have 
been enrolled in the Control/medical therapy arm of the trial and will not need to undergo an interventional procedure. 
The process of randomizing after a case is scheduled has been implemented to ensure that the time frame between 
randomization and actual treatment is minimized. Eligible patients will be randomly assigned in a 2:1 ratio to either Device 
group or Control group, respectively.  
Randomization schedule will be generated using the Balance module in Medidata RAVE, the Electronic Data Capture 
System for the study. Randomization will be stratified by (a) site and (b) baseline ischemic vs non-ischemic disease. This 
randomization schedule will be masked to patients, site personnel, study team, and sponsor as defined in the 
Randomization and Blinding Plan. Only the unblinded statistician and designates will be privy to the masked randomization 
scheme. 
All analyses of data by the study statistician/programmer will be conducted blinded to treatment assignment (similar to 
the conduct of blinded clinical study to the extent possible), until the time of database lock for the primary endpoint 
analysis. Analyses of unblinded data such as DSMB analysis will be performed by a separate non-study or independent 
statistician/SAS programmer. 
2.4
Sample Size Consideration 
This study randomizes up to 375 eligible patients at up to 75 sites in North America and Europe on a 2:1 randomization 
2017-05   Statistical Analysis Plan | 
 | 1.0 | 7/16/2019
Final
Downloaded by 
 on 10/11/2021


Revision Date: February 28, 2019 
Rev 
 
For Use Only by 
Affiliates of Edwards 
Lifesciences 
Page 5 of 18 
Title 
Statistical Analysis Plan 
 for ACTIVE 2017-05 
THIS DOCUMENT CONTAINS CONFIDENTIAL AND PROPRIETARY INFORMATION OF EDWARDS LIFESCIENCES, LLC.  IT MUST NOT BE REPRODUCED OR DISCLOSED TO 
THIRD PARTIES WITHOUT PRIOR WRITTEN PERMISSION OF EDWARDS LIFESCIENCES, LLC.
(This template is required by DOC
)
ratio to the Edwards Cardioband System + GDMT (Device group) or to GDMT alone (Control group). Data will be available 
at 30 days, 6 months, 1 year, and long-term follow-up annually through 5 years is planned for all patients. Therefore, it is 
expected that a maximum of 600 patients will be enrolled (up to 375 pivotal patients plus up to 225 roll-in patients). 
3.
HYPOTHESIS AND STUDY ENDPOINTS
Transcatheter mitral valve repair with the Edwards Cardioband System, combined with GDMT will reduce MR and 
improve MR symptoms and functional capacity in patients with functional MR as compared with GDMT alone. 
3.1
Co-Primary Hypothesis 1 
H0: PDevice(T=1) – PControl(T=1) = 0 
H1: PDevice(T=1) – PControl(T=1) т 0 
where 
H0  
= Null hypothesis 
H1  
= Alternative hypothesis 
PDevice 
= Proportion of patients in the Device group with MR ч 2+  
PControl  = Proportion of patients in the Control group with MR ч 2+ 
T 
= Time (years) 
The co-primary hypothesis 1 tests the superiority in reducing MR of the Device group relative to the Control group via two 
independent proportions z-test with two-sided alpha = .05.  
3.2
Co-Primary Hypothesis 2 
H0: The hierarchical composite ranking of the co-primary endpoints 2 does not differ by treatment 
H1: The hierarchical composite ranking of the co-primary endpoints 2 does differ by treatment 
The co-primary hypothesis 2 tests the superiority of the Device group relative to the Control group for the hierarchical 
sequence of the four co-primary endpoints 2 (see section 2.2) via the Finkelstein-Schoenfeld test (Finkelstein and 
Schoenfeld, 1999). The Finkelstein-Schoenfeld test is a generalization of the Gehan Wilcoxon test. See statistical analysis in 
section 3 for details.  
3.3
Primary Efficacy Endpoints (1 Year) 
a.
Co-primary efficacy endpoint 1:
Prevalence of MR ч 2+ at 1 year
b.
Co-primary efficacy endpoint 2:
i.
Time to all-cause death
ii.
Number of heart failure hospitalizations
iii.
Improvement in Six Minute Walk Test (6MWT) relative to baseline (ш 40 meters improvement)
iv.
Improvement in Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) relative to baseline (ш 10 points
improvement)
Co-primary efficacy endpoint 1 must meet statistical significance in order to proceed to co-primary efficacy endpoints 
2. This approach does not require any adjustment for multiplicity. The co-primary efficacy endpoints were chosen in
order to capture the ability of the Edwards Cardioband System to effectively reduce MR (co-primary endpoint 1) and
improve clinical outcomes (co-primary endpoints 2).
2017-05   Statistical Analysis Plan | 
 | 1.0 | 7/16/2019
Final
Downloaded by 
 on 10/11/2021


 
Revision Date: February 28, 2019 
Rev 
 
For Use Only by 
Affiliates of Edwards 
Lifesciences 
Page 6 of 18 
Title 
Statistical Analysis Plan 
 for ACTIVE 2017-05 
 
THIS DOCUMENT CONTAINS CONFIDENTIAL AND PROPRIETARY INFORMATION OF EDWARDS LIFESCIENCES, LLC.  IT MUST NOT BE REPRODUCED OR DISCLOSED TO 
THIRD PARTIES WITHOUT PRIOR WRITTEN PERMISSION OF EDWARDS LIFESCIENCES, LLC.                                      
(This template is required by 
)
 
3.4
Primary Safety Endpoints – Device Group Only (30 Days) 
Overall rate of device and procedure related major adverse events (MAEs), which includes: 
 
a.
Death 
b.
Stroke 
c.
Myocardial infarction 
d.
Pericardial effusion requiring drainage 
e.
Left circumflex coronary artery injury requiring intervention 
f.
Mitral valve reintervention 
g.
Access site and vascular complications requiring intervention 
 
The primary safety endpoints were chosen to detect any concerns relating to safety of the Edwards Cardioband System 
implantation procedure. 
3.5
Secondary Safety Endpoints – Device Group Only (30 Days) 
Individual rates of the following adverse events: 
a.
Death 
b.
Stroke 
c.
Myocardial infarction 
d.
Pericardial effusion requiring drainage 
e.
Left circumflex coronary artery injury requiring intervention 
f.
Mitral valve reintervention 
g.
Access site and vascular complications requiring intervention 
h.
Need for a new permanent pacemaker 
3.6
Secondary Endpoints – Powered (1 Year) 
The following key secondary efficacy endpoints will be tested between Device and Control group in hierarchical order to 
account for multiplicity: 
 
a.
MR ч 1+  
b.
NYHA class 
c.
KCCQ 
d.
6MWT 
e.
SF-36v2 Health Survey (SF-36) 
f.
Heart failure hospitalizations 
g.
Cardiovascular death 
h.
All-cause mortality 
3.7
Other Secondary Endpoints 
The following outcomes will be assessed between Device and Control, where appropriate: 
For the Device Arm: 
1. Device Success (measured at 30 days): Device is deployed as intended and the delivery system is successfully retrieved 
as intended at the time of the patient’s exit from the cardiac catheterization laboratory (per device analysis). 
2017-05   Statistical Analysis Plan | 
 | 1.0 | 7/16/2019
Final
Downloaded by 
 on 10/11/2021


 
Revision Date: February 28, 2019 
Rev 
 
For Use Only by 
Affiliates of Edwards 
Lifesciences 
Page 7 of 18 
Title 
Statistical Analysis Plan 
 for ACTIVE 2017-05 
 
THIS DOCUMENT CONTAINS CONFIDENTIAL AND PROPRIETARY INFORMATION OF EDWARDS LIFESCIENCES, LLC.  IT MUST NOT BE REPRODUCED OR DISCLOSED TO 
THIRD PARTIES WITHOUT PRIOR WRITTEN PERMISSION OF EDWARDS LIFESCIENCES, LLC.                                      
(This template is required by 
)
 
2. Procedural Success (measured at 30 days): Device success with evidence of MR reduction ч 2+ at discharge and without 
the need for a surgical or percutaneous intervention prior to hospital discharge (per patient analysis). 
3. Clinical Success (measured at 30 days): Procedural success with evidence of MR reduction ч 2+ and without MAEsΎ at 30 
days (per patient analysis). 
*Major adverse events (MAE) defined as death, stroke, myocardial infarction, pericardial effusion requiring drainage, left 
circumflex coronary artery injury requiring intervention, mitral valve reintervention and access site and vascular 
complications requiring intervention. 
4. Responder analysis percentage of patients who achieve: 
a. MR ч 2+ and 
b. Meets at least two of the following criteria: 
i. Improvement vs. baseline in symptoms (e.g., NYHA Class improvement ш 1) 
ii. Improvement vs. baseline in functional status (6MWT improvement ш 30 meters) 
iii. Improvement vs. baseline in QoL (KCCQ improvement ш 5 points) 
For both the Device and Control Arms: 
1. Patient success (measured at 1 year) is defined as 
a. Patient remains alive and stroke free,  
b. No re-hospitalizations (or equivalents) for HF, and 
c. Patient meets at least two of the following criteria: 
i. Improvement vs. baseline in symptoms (e.g., NYHA Class improvement ш 1) 
ii. Improvement vs. baseline in functional status (6MWD improvement ш 30 meters) 
iii. Improvement vs. baseline in QoL (KCCQ improvement ш 5 points) 
2. Mean daily steps (measured at 1 year): 
Mean daily steps measured during the hours of 6am to 10pm, via an activity monitoring device, during a one month 
collection period following the 1 year follow-up visit. Patient Success (evaluated at 1 year post index procedure). 
3.8
Echocardiography Endpoints (Annually Through 5 Years) 
Key echocardiography parameters by echo core lab assessment at 30 days, 6 months, and yearly at 1 to 5 years: 
 
a.
MR severity 
b.
LVEDVi 
c.
LVESVi 
d.
TAPSE 
e.
Mitral valve effective orifice area (EOA) 
f.
Left ventricular ejection fraction (LVEF) 
g.
Stroke volume 
h.
Left atrial volume 
i.
Tricuspid regurgitation severity 
j.
Estimated pulmonary artery pressure 
2017-05   Statistical Analysis Plan | 
8 | 1.0 | 7/16/2019
Final
Downloaded by 
on 10/11/2021


 
Revision Date: February 28, 2019 
Rev 
 
For Use Only by 
Affiliates of Edwards 
Lifesciences 
Page 8 of 18 
Title 
Statistical Analysis Plan 
 for ACTIVE 2017-05 
 
THIS DOCUMENT CONTAINS CONFIDENTIAL AND PROPRIETARY INFORMATION OF EDWARDS LIFESCIENCES, LLC.  IT MUST NOT BE REPRODUCED OR DISCLOSED TO 
THIRD PARTIES WITHOUT PRIOR WRITTEN PERMISSION OF EDWARDS LIFESCIENCES, LLC.                                      
(This template is required by DOC-
)
 
3.9
Long Term Outcomes (Through 2, 3, 4, 5 Years) 
The following outcomes will be collected yearly at 2 to 5 years: 
 
a.
NYHA 
b.
SMWT 
c.
Heart failure hospitalizations 
d.
Cardiovascular death 
e.
Surgical mitral valve replacement or surgical repair 
f.
Transcatheter based mitral valve interventions 
g.
All-cause mortality 
h.
Cardiac transplantation 
i.
Mechanical hemodynamic support (e.g., LVAD) 
j.
Number of days alive and out of hospital 
k.
NT-proNBP level 
l.
Need for new permanent pacemaker 
m. KCCQ 
n.
SF-36 
3.10
Long Term Safety Outcomes (1 Year) 
a.
Stroke 
b.
Transient ischemic attack 
c.
Major vascular complications 
d.
Renal complications 
 
4.
ANALYSIS POPULATIONS 
4.1
Enrolled Population 
Any patient who has signed informed consent will be included as part of the enrolled population. Should a patient be 
considered ineligible after signing consent and before randomization, the reason for failure will be documented, and the 
patient will be exited from the study. For roll-in patients, the enrolled population will be based on those who signed 
informed consent, met eligibility criteria, and had the procedure attempted. Serious adverse events (SAEs) will be reported 
for all enrolled patients through study exit.  
4.2
Intent-to-Treat Population (Safety Analysis) 
The intent-to-treat population (ITT) will consist of all patients who have signed informed consent and have been 
randomized. Patients that have entered the procedure room but have not received an implant attempt (passing of any 
Edwards Cardioband System component past the skin) will be deregistered and followed through 30 days for safety 
purposes only.  
4.3
Modified Intent-to-Treat Population (Efficacy Analysis) 
The modified intent-to-treat population (mITT) will consist of all patients randomized to the Control Group and all patients 
randomized to the Device group that have had the Edwards Cardioband System implanted. The mITT population 
represents the primary analysis population for this study. The randomization will continue until 375 mITT patients are 
enrolled.  
2017-05   Statistical Analysis Plan | 
 | 1.0 | 7/16/2019
Final
Downloaded by 
 on 10/11/2021


 
Revision Date: February 28, 2019 
Rev 
 
For Use Only by 
Affiliates of Edwards 
Lifesciences 
Page 9 of 18 
Title 
Statistical Analysis Plan 
 for ACTIVE 2017-05 
 
THIS DOCUMENT CONTAINS CONFIDENTIAL AND PROPRIETARY INFORMATION OF EDWARDS LIFESCIENCES, LLC.  IT MUST NOT BE REPRODUCED OR DISCLOSED TO 
THIRD PARTIES WITHOUT PRIOR WRITTEN PERMISSION OF EDWARDS LIFESCIENCES, LLC.                                      
(This template is required by DOC-
)
 
A separate summary of the safety on all screen failure patients shall be provided as part of the study final report.  
4.4
Device Implant Population 
The device implant population is defined as the subset of the mITT population consisting of those patients for whom any 
part of the Edwards Cardioband System is implanted and remains in position (i.e., absence of any anchor detachment). 
This population will be utilized as a secondary analysis population. 
5.
DEFINITIONS 
5.1
Analysis Dates and Days 
 
x
Study start date is defined as the procedure date. 
x
Last information date is defined as the most recent date assessed with any available information concerning the 
patient (e.g., most recent date out of: baseline assessment, procedure, discharge, follow-up visits, laboratory tests, 
study termination, and adverse events). Last information date is used as censor date for survival analyses. 
x
Study day = Date – Study start date 
5.2
Visit Windows 
 
Assessments are considered by their nominal visit name (e.g., “30 days” and “1 year”) regardless of whether the actual 
visit date is within the protocol defined visit window. 
x
30 Days:  
Day 23 – Day 37 
x
6 Months:  Day 166 – Day 194 
x
1 Year:  
Day 320 – Day 410 
x
2 Years:  
Day 670 – Day 790 
x
3 Years:  
Day 1035 – Day 155 
x
4 Years:  
Day 1400 – Day 1520 
x
5 Years:  
Day 1765 – Day 1885 
 
6.
DATA AND ANALYSIS CONVENTIONS 
6.1
General Conventions 
 
All data collected will be summarized overall and by treatment groups. 
 
For continuous variables (e.g., age, percent diameter stenosis, and lesion length), results within treatment group will be 
summarized with the numbers of observations, means, medians, standard deviations, minimums, maximums, and 95% 
confidence intervals per table mockups. Differences between the treatment groups, where specified, will be summarized 
with the differences of the two means and 95% confidence intervals for the difference between the means, and p-values 
based on a t-test. The distributions within each group will be tested for normality using the Shapiro-Wilks test and if 
normality cannot be assumed then a Wilcoxon rank-sum test and 95% confidence interval of the median will be presented. 
The confidence interval for the difference of two means will be calculated under the assumption of unequal variances. 
 
For categorical variables (e.g., gender, in-hospital event rates, and angina status), results within treatment group will be 
summarized with patient counts and percentages. Differences between the two treatment groups, where specified, will be 
2017-05   Statistical Analysis Plan | VV-TMF-259558 | 1.0 | 7/16/2019
Final
Downloaded by 
 on 10/11/2021


 
Revision Date: February 28, 2019 
Rev 
 
For Use Only by 
Affiliates of Edwards 
Lifesciences 
Page 10 of 18 
Title 
Statistical Analysis Plan 
 for ACTIVE 2017-05 
 
THIS DOCUMENT CONTAINS CONFIDENTIAL AND PROPRIETARY INFORMATION OF EDWARDS LIFESCIENCES, LLC.  IT MUST NOT BE REPRODUCED OR DISCLOSED TO 
THIRD PARTIES WITHOUT PRIOR WRITTEN PERMISSION OF EDWARDS LIFESCIENCES, LLC.                                      
(This template is required by 
)
 
summarized with the difference in percentages, the asymptotic 95% confidence interval for the difference of two 
percentages, and a p-value based on a chi squared test. If 20% or more of the expected cell frequencies are less than 5, a 
Fisher’s exact test will be used to test for differences in proportions. 
 
For the determination of event rates in-hospital, the number of all patients in the patient population will be used as the 
denominator. For variables ascertained at follow-up, the denominator will be only those patients who had follow-up 
performed at that time point. Unless otherwise noted, patients with missing data are excluded from the denominator. 
 
Survival analysis techniques will be used to analyze the time-to-event variables. Patients without events will be censored 
at their last known event-free time point. If this event-free time point occurs after the analysis time point, the days to 
event variable will be set equal to the analysis time point so that the patient will be included in the analysis. For patients 
who did not have an event or early withdrawal and have not yet completed the analysis visit, they will be censored at the 
time of their last follow-up. Time to first event curves will be constructed using Kaplan-Meier estimates and all post 
discharge results will be summarized with Kaplan-Meier estimates of event rates. Hazard ratios, confidence interval for the 
hazard ratios, and p-values may also be presented from a Cox proportional hazards model. 
 
Covariate analyses and variables of interest, as well as possible subgroup analyses of interest, may be performed to gain 
more clinical insight. 
 
Descriptive statistics will be presented at each assessment, including change from baseline to subsequent time point for 
selected endpoints. Paired (i.e., patients with available data at both baseline and respective time point) and unpaired data will 
be presented separately.  
 
6.2
Handling of Missing Data 
No imputation of missing data will be performed. Reasonable efforts will be made to obtain complete data for all patients. 
Missing observations, however, will occur due to patients lost to follow-up or noncompliance with required assessments. 
The reasons for missing data will be evaluated (e.g. patient is deceased, lost to follow up, missed visit, etc.). In addition, 
the distribution of prognostic factors between patients with data and those without data will be examined to evaluate any 
potential sources of bias. Any missing observations will be described in detail and evaluated for assessment of possible 
bias. 
 
7.
SUMMARY OF BASELINE INFORMATION 
7.1
Patient Enrollment and Accountability 
The patient enrollment table will include both ITT and mITT populations. Patients from each site will be summarized 
separately. The patient disposition table will include total number of patients divided into the following categories: visit 
not yet due, death, explant, withdrew from study, lost to FU, visit completed, and visit not performed. Patients are 
considered eligible for follow-up if their visit window is open and prior to FU visit window, they are alive, not explanted, 
did not withdraw from study, and are not lost to FU. Each follow-up visit will have its own disposition section. 
7.2
Demographics and Baseline Characteristics 
The demographics and baseline characteristics table will contain descriptive summaries of age, sex, race, height, weight, 
resting blood pressure, STS mortality score, NYHA class, and KCCQ. 
2017-05   Statistical Analysis Plan | 
 | 1.0 | 7/16/2019
Final
Downloaded by 
 on 10/11/2021


Revision Date: February 28, 2019 
Rev 
 
For Use Only by 
Affiliates of Edwards 
Lifesciences 
Page 11 of 18 
Title 
Statistical Analysis Plan 
 for ACTIVE 2017-05 
THIS DOCUMENT CONTAINS CONFIDENTIAL AND PROPRIETARY INFORMATION OF EDWARDS LIFESCIENCES, LLC.  IT MUST NOT BE REPRODUCED OR DISCLOSED TO 
THIRD PARTIES WITHOUT PRIOR WRITTEN PERMISSION OF EDWARDS LIFESCIENCES, LLC.
(This template is required by DOC-
)
7.3
Medical History and Prior Intervention 
The medical history table will include patient counts of various conditions and interventions available from the CRF. 
7.4
Baseline Risk Assessments 
The baseline risk assessment table will include patient counts of various risk factors available from the CRF. 
7.5
Procedural Information 
The procedure information table will contain descriptive summaries of procedure time, device disposition, number of 
patients permanently implanted, Cardioband implant size, and number of anchors. 
8.
STATISTICAL ANALYSIS OF STUDY ENDPOINTS
8.1
Co-Primary Hypothesis 1
H0: PDevice(T=1) – PControl(T=1) = 0 
H1: PDevice(T=1) – PControl(T=1) т 0 
where 
H0  
= Null hypothesis 
H1  
= Alternative hypothesis 
PDevice  
= Proportion of patients in the Device group with MR ч 2+ at 1 year 
PControl  = Proportion of patients in the Control group with MR ч 2+ at 1 year 
T 
= Time (years) 
The co-primary hypothesis 1 tests the superiority in reducing MR of the Device group relative to the Control group via 
Chi-Square test for two independent proportions with two-sided alpha = .05. Co-primary efficacy endpoint 1 must 
meet statistical significance in order to proceed to co-primary efficacy endpoints 2. This approach does not require 
any adjustment for multiplicity. 
8.2
Co-Primary Hypothesis 2 
H0: None of the four co-primary endpoints 2 are improved by treatment 
H1: At least one of the four co-primary endpoints 2 is improved by treatment 
i.
Time to all-cause death within the first year
ii.
Number of heart failure hospitalizations within the first year
iii.
Improvement in Six Minute Walk Test (6MWT) at 1 year relative to baseline (ш 40 meters improvement)
iv.
Improvement in Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) at 1 year relative to baseline (ш 10 points 
improvement)
The co-primary hypothesis 2 tests the superiority of the Device group relative to the Control group for the 
hierarchical sequence of the four co-primary endpoints 2 via the Finkelstein-Schoenfeld test (Finkelstein and 
Schoenfeld, 1999). The Finkelstein-Schoenfeld test is a generalization of the Gehan Wilcoxon test. Each patient pair is 
compared in descending order of the endpoints until one member of the pair shows superiority. While the example 
comparison given in the table below shows a Device patient being compared to a Control patient it should be noted 
that a pairwise comparison is made for every patient in Device group versus every patient in Control group. 
2017-05   Statistical Analysis Plan | 
 | 1.0 | 7/16/2019
Final
Downloaded by 
 on 10/11/2021


 
Revision Date: February 28, 2019 
Rev 
 
For Use Only by 
Affiliates of Edwards 
Lifesciences 
Page 12 of 18 
Title 
Statistical Analysis Plan 
 for ACTIVE 2017-05 
 
THIS DOCUMENT CONTAINS CONFIDENTIAL AND PROPRIETARY INFORMATION OF EDWARDS LIFESCIENCES, LLC.  IT MUST NOT BE REPRODUCED OR DISCLOSED TO 
THIRD PARTIES WITHOUT PRIOR WRITTEN PERMISSION OF EDWARDS LIFESCIENCES, LLC.                                      
(This template is required by DOC
)
 
Table 1. Hierarchy of co-primary endpoints 2 
 
Comparison of each potential patient pair 
(e.g. 1 from Device group and 1 from Control group) 
How Event is 
Assessed 
Step 1 
 
If 1 or both patients die due to cardiovascular (CV) cause 
 
Patient in Device group dies first due to CV cause 
Favors Control 
Patient in Control group dies first due to CV cause 
Favors Device 
Both patients die on the same day due to CV cause 
Go to Step 2 
If neither of the patients die due to CV cause 
Go to Step 2 
Step 2 
 
If no ranking yet available 
 
Patient in Device group had more heart failure hospitalizations 
Favors Control 
Patient in Control group had more heart failure hospitalizations 
Favors Device 
Both patients had equal number heart failure hospitalizations 
Go to Step 3 
Step 3 
 
If no ranking yet available 
 
Patient in Device group but not patient in Control group  improved 6 minutes walking 
distance ш 40 meters compared to baseline 
Favors Device 
Patient in Control group but not patient in Device group  improved 6 minutes walking 
distance ш 40 meters compared to baseline 
Favors Control 
Both patients improved 6 minutes walking distance ш 40 meters compared to baseline  
Go to step 4 
Neither of the patients improved 6 minutes walking distance ш 40 meters compared to 
baseline 
Go to step 4 
Step 4 
 
If no ranking yet available 
 
Patient in Device group (but not Control) improved KCCQ score ш10 points compared to 
baseline 
Favors Device 
Patient in Control group (but not Device)improved KCCQ score ш10 points compared to 
baseline 
Favors Control 
Both patients improved KCCQ score ш10 points compared to baseline 
Tie 
None of the patients improved KCCQ score ш10 points compared to baseline 
Tie 
 
The following rules are applied with the pairwise comparative outcome assessment: 
ͻ
If any one of the patients in a patient pair is missing data for a variable included in the hierarchy then the pair will be 
considered a tie in regards to that variable/level and will proceed to the next level in the hierarchy. 
ͻ
The time dependent events are censored at exactly 1 year after randomization. 
ͻ
Patients who are censored during the first year (includes patients who are lost to follow-up as well as patients who die 
due to non-cardiovascular causes) will be compared to other patients using available data up until the time at which 
the patient was censored. In other words, the number of heart failure hospitalizations up until the censoring time will 
be compared between the patient pair. 
ͻ
Inclusion of hospitalizations is based on adjudication by the Clinical Events Committee (CEC). 
ͻ
The index hospitalization for Edwards Cardioband System implant in patients randomized to Device group is not 
counted as heart failure related hospitalization. However, if the hospital stay is prolonged beyond 5 days because of a 
heart failure (HF) complication, it is counted as a HF-related hospitalization. This rule is also applies to surgical mitral 
annuloplasty or replacement that is performed during follow-up in patients randomized to Control.  
ͻ
Hospitalizations beginning prior to the exact 1 year time point are counted for analysis of frequency of hospitalization.   
2017-05   Statistical Analysis Plan | 
 | 1.0 | 7/16/2019
Final
Downloaded by 
 on 10/11/2021


 
Revision Date: February 28, 2019 
Rev 
 
For Use Only by 
Affiliates of Edwards 
Lifesciences 
Page 13 of 18 
Title 
Statistical Analysis Plan 
 for ACTIVE 2017-05 
 
THIS DOCUMENT CONTAINS CONFIDENTIAL AND PROPRIETARY INFORMATION OF EDWARDS LIFESCIENCES, LLC.  IT MUST NOT BE REPRODUCED OR DISCLOSED TO 
THIRD PARTIES WITHOUT PRIOR WRITTEN PERMISSION OF EDWARDS LIFESCIENCES, LLC.                                      
(This template is required by DOC-
)
 
ͻ
The 6MWT and KCCQ data from the 1-year visit are used regardless of whether the visit is before or after the exact 1 
year time point. 
ͻ
If clinical follow-up of one or both patients is censored, the pairwise outcome assessment is performed on the basis of 
those events that occurred during the smaller of the two follow-up times.  For example, if a Control patient 
experiences an event on a particular day, and the Device patient is censored on that day or a later day, then the pair 
favors Device.   
 
The Finkelstein-Schoenfeld method is a simple non-parametric statistical test for analyzing the impact of treatment which 
combines multiple events (e.g., death and hospitalizations) with longitudinal measures of clinical effect (e.g., 6MWT and 
KCCQ). The test is based on a Wilcoxon rank sum test. We define a score, Ɋ୧୨, which is chosen to reflect whether patient i 
has had the more favorable outcome than patient j by following the hierarchy of scoring provided in table 1. If one of the 
patients has the more favorable outcome, his score is +1 and the other patient has a score of -1. If it is not possible to 
assign either patient as having the better outcome, then both patients get a score of 0. 
 
This is a score test based on the sum of scores for the Device group. Suppose there are N total patients in the trial, let ୧ = 
1 for patients in Device group and ୧ = 0 for patients in the Control group. Using the Ɋ୧୨ for every pair of patients defined 
above, we assign a score to each patient, ୧ൌσ
Ɋ୧୨
୧ஷ୨
Ǥ The test is now based on  
 ൌσ
୧୧
୒
୧ୀଵ
. 
 
Finkestein and Schoenfeld refers to this test as the generalization of the Gehan Wilcoxon (GGW) test. The null hypothesis 
is that none of the endpoints in table 1 are different between Device and Control group. The alternative hypothesis is that 
at least one endpoint in table 1 is different between Device and group. 
 
Let m be the number of patients in the Device group. The mean of T is zero and its variance is  
 
 ൌ
୫ሺ୒ି୫ሻ
୒ሺ୒ିଵሻሺσ ୧
ଶሻ. 
 
The hypothesis of interest is tested by comparing ܮൌ
்
ξ௏ to the normal distribution. Hence, we are looking for a z-score 
that is indicative of a significant difference (p < .05) between the Device and Control groups. 
8.3
Primary and Secondary Safety Endpoints (30 Days) 
 
Overall rates of device and procedure related major adverse events (MAEs) though 30 days post procedure (i.e., primary 
safety endpoints) as well as the components will be calculated, along with 95% confidence intervals. 
 
8.4
Key Secondary Efficacy Endpoints (1 Year) 
Secondary efficacy endpoints will be tested in hierarchical order after the primary endpoints to address multiplicity and 
preserve alpha at the .05 level. When one of the endpoints does not achieve statistical significance in favor of the Device 
group, no further testing of subsequent endpoints will be conducted. 
a.
Mitral regurgitation (MR) 
Superiority test of Device group versus Control group via the chi-square statistic, for the difference in the prevalence of 
MR ч 1+ at one year, with a two-sided alpha of 0.05. The null (H0) and alternative (H1) hypotheses are: 
2017-05   Statistical Analysis Plan | 
 | 1.0 | 7/16/2019
Final
Downloaded by 
 on 10/11/2021


 
Revision Date: February 28, 2019 
Rev 
 
For Use Only by 
Affiliates of Edwards 
Lifesciences 
Page 14 of 18 
Title 
Statistical Analysis Plan 
 for ACTIVE 2017-05 
 
THIS DOCUMENT CONTAINS CONFIDENTIAL AND PROPRIETARY INFORMATION OF EDWARDS LIFESCIENCES, LLC.  IT MUST NOT BE REPRODUCED OR DISCLOSED TO 
THIRD PARTIES WITHOUT PRIOR WRITTEN PERMISSION OF EDWARDS LIFESCIENCES, LLC.                                      
(This template is required by DOC
)
 
H0: PDevice - PControl = 0 
H1: PDevice - PControl т 0 
PDevice and PControl are the prevalence of MR ч 1+ at one year in the Device and Control groups, respectively. 
b.
New York Health Association (NYHA) 
Superiority test of Device group versus Control group via the Chi-square statistic, for the difference in the proportion of 
subjects with NYHA class I/II at one year, with a two-sided alpha of 0.05. The null (H0) and alternative (H1) hypotheses are: 
H0: PDevice - PControl = 0 
H1: PDevice - PControl т 0 
PDevice and PControl are the proportion of subjects with NYHA I/II at one year in the Device and Control groups, respectively. 
Fisher’s Exact Test will be performed if assumptions for the Chi-square test are not met. 
c.
Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) 
KCCQ scores at baseline and 1 year will be quantified as continuous variables ranging from 0 to 100 and the difference 
between the two time points will be calculated. This difference (i.e., delta) will be analyzed with paired T statistic with a 
two-sided alpha of 0.05. The null (H0) and alternative (H1) hypotheses are: 
H0: ȴDevice = ȴControl 
H1: ȴDevice т ȴControl 
ȴDevice and ȴControl represent mean deltas for the Device and Control groups, respectively. 
d.
Six Minute Walk Test (6MWT) 
The 6MWT distance at baseline and 1 year will be quantified as continuous variables measured in meters and the 
difference between the two time points will be calculated. This difference in distance (i.e., delta) will be analyzed with 
paired T statistic with a two-sided alpha of 0.05. The null (H0) and alternative (H1) hypotheses are: 
H0: ȴDevice = ȴControl 
H1: ȴDevice т ȴControl 
ȴDevice and ȴControl represent mean deltas for the Device and Control groups, respectively. 
e.
SF-36v2 Health Survey (SF-36) 
SF-36 score at baseline and 1 year will be quantified as continuous variables ranging from 0 to 100 and the difference 
between the two time points will be calculated. This difference (i.e., delta) will be analyzed with paired T statistic with a 
two-sided alpha of 0.05. The null (H0) and alternative (H1) hypotheses are: 
H0: ȴDevice = ȴControl 
H1: ȴDevice т ȴControl 
ȴDevice and ȴControl represent mean deltas for the Device and Control groups, respectively. 
2017-05   Statistical Analysis Plan | 
 | 1.0 | 7/16/2019
Final
Downloaded by 
 on 10/11/2021


Revision Date: February 28, 2019 
Rev 
 
For Use Only by 
Affiliates of Edwards 
Lifesciences 
Page 15 of 18 
Title 
Statistical Analysis Plan 
 for ACTIVE 2017-05 
THIS DOCUMENT CONTAINS CONFIDENTIAL AND PROPRIETARY INFORMATION OF EDWARDS LIFESCIENCES, LLC.  IT MUST NOT BE REPRODUCED OR DISCLOSED TO 
THIRD PARTIES WITHOUT PRIOR WRITTEN PERMISSION OF EDWARDS LIFESCIENCES, LLC.
(This template is required by DOC-
)
f.
Heart Failure Hospitalizations
The number of heart failure hospitalizations between day 0 and day 365 post procedure will be quantified as recurrent 
events and analyzed with a survival analysis intensity model (Andersen and Gill, 1982). The null (H0) and alternative (H1) 
hypotheses are: 
H0: HR = 1 
H1: HR т 1 
HR represents hazard rate for Device group relative to Control group. A two-sided alpha of 0.05 will be used. 
g.
Cardiovascular Mortality
Cardiovascular mortality rate up to 365 days will be compared between the Device and Control groups using time-to-event 
analysis and log-rank test. The null (H0) and alternative (H1) hypotheses are: 
H0: HR = 1 
H1: HR т 1 
HR represents hazard rate for Device group relative to Control group. A two-sided alpha of 0.05 will be used. 
h.
All-Cause Mortality
All-cause mortality rate up to 365 days will be compared between the Device and Control groups using time-to-event 
analysis and log-rank test. The null (H0) and alternative (H1) hypotheses are: 
H0: HR = 1 
H1: HR т 1 
HR represents hazard rate for Device group relative to Control group. A two-sided alpha of 0.05 will be used. 
8.5
Additional Secondary Endpoints (1 Year) 
Additional secondary endpoints: technical, device, procedural, and patient success, and responder analysis will be 
compared between Device and Control groups and descriptively summarized with patient counts, percentages, and 
confidence intervals. 
8.6
Key Echocardiography Endpoints (5 Years) 
Descriptive statistics for key echocardiography endpoints will be compared between Device and Control groups. 
8.7
Long Term Outcomes (5 Years) 
Descriptive statistics for long term outcomes will be compared between Device and Control groups. 
8.8
Long Term Safety Outcomes (5 Years) 
Descriptive statistics for long term safety outcomes will be compared between Device and Control groups. 
2017-05   Statistical Analysis Plan | 
 | 1.0 | 7/16/2019
Final
Downloaded by 
 on 10/11/2021


Revision Date: February 28, 2019 
Rev 
 
For Use Only by 
Affiliates of Edwards 
Lifesciences 
Page 16 of 18 
Title 
Statistical Analysis Plan 
 for ACTIVE 2017-05 
THIS DOCUMENT CONTAINS CONFIDENTIAL AND PROPRIETARY INFORMATION OF EDWARDS LIFESCIENCES, LLC.  IT MUST NOT BE REPRODUCED OR DISCLOSED TO 
THIRD PARTIES WITHOUT PRIOR WRITTEN PERMISSION OF EDWARDS LIFESCIENCES, LLC.
(This template is required by DOC
8.9
Adherence and Retention 
Adherence to protocol requirements and patient dispositions will be summarized by treatment. 
8.10
Interim Analysis 
The sample size will be re-estimated when at least 40% of patients have undergone 1 year primary efficacy endpoint 
assessment. This re-estimated will be conducted through simulation in the following steps: 
a.
Data from the sample that has completed the study will be treated as fixed and retained in each simulation
b.
Data from patients who have not completed the study will be simulated, under the assumption that the observed data
in the sample from (a) is representative of the true population value for the four co-primary endpoints 2 (see section
3.2.2).
c.
Data from (a) and (b) will be combined and the Finkelstein-Schoenfeld methodology will be conducted and resulting
probability will be calculated.
d.
Steps (a) through (c) will be repeated 10,000 times.
e.
The proportion of the 10,000 iterations for which the resulting probability from the Finkelstein-Schoenfeld test is less
than .05, will be taken as the estimate of conditional power.
If the conditional power is < 90% than the sample size will be re-estimated to include the number of patients necessary to 
achieve 90% conditional power. The group allocation ratio of 2:1 (Device vs Control) will be retained. Increase in the 
sample size will be at the discretion of the sponsor and pursuant to FDA approval. Additional scenarios (e.g., conditional 
power is < 80%) may be requested. 
8.11
Determination of Sample Size 
Co-primary endpoint 1 
Using PASS software and a test for two independent proportions 375 enrolled patients give us >99% power to detect a 
difference between the groups using the following assumptions: 
1.
Proportion in control arm who meet the criteria for MR reduction (MR ч 2+) is 10%.
2.
Proportion in treatment arm who meet the criteria for MR reduction (MR ч 2+) is 70%.
3.
A two-sided significance level (alpha) of 0.05.
4.
A 2:1 treatment allocation ratio between Edwards Cardioband System (Device group) and control group.
5.
Data will be available for 60% of the randomized patients (accounting for mortality and lost to follow-up).
Co-primary endpoint 2 
Assuming up to 20% dropout, a total of 375 enrolled patients will ensure at least 300 patients with evaluable data. Based 
on 5,000 trial simulations using SAS software (version 9.4), it is estimated that 300 evaluable patients will provide 87% 
power to detect superiority of treatment vs. control using the Finkelstein-Schoenfeld test and the following assumptions: 
1.
All-cause mortality of 20% within the first year in both groups (Control and Device).
2.
Cardiovascular mortality of 15% within the first year in both groups (Control and Device).
3.
Number of heart failure hospitalizations within the first year:
a.
60% of the patients in the Control and 70% in the Device group will not have HF hospitalization.
2017-05   Statistical Analysis Plan | VV-TMF-259558 | 1.0 | 7/16/2019
Final
Downloaded by 
 on 10/11/2021


Revision Date: February 28, 2019 
Rev 
 
For Use Only by 
Affiliates of Edwards 
Lifesciences 
Page 17 of 18 
Title 
Statistical Analysis Plan 
 for ACTIVE 2017-05 
THIS DOCUMENT CONTAINS CONFIDENTIAL AND PROPRIETARY INFORMATION OF EDWARDS LIFESCIENCES, LLC.  IT MUST NOT BE REPRODUCED OR DISCLOSED TO 
THIRD PARTIES WITHOUT PRIOR WRITTEN PERMISSION OF EDWARDS LIFESCIENCES, LLC.
(This template is required by DOC
)
b.
10% of the patients in the Control group and 10% of the patients in the Device group will have one HF
hospitalization.
c.
10% of the patients in the Control group and 5% in the Device group will have two HF hospitalizations.
d.
10% of the patients in the Control group and 5% in the Device group will have three HF hospitalizations.
e.
5% of the patients in the Control group and 5% in the Device group will have four HF hospitalizations.
f.
5% of the patients in the Control group and 5% in the Device group will have five or more HF hospitalizations.
4.
Improvement in 6-minute walk test at one year vs. baseline:
10% of the patients in the Control group and 50% of the patients in the Device group will have an improvement in 6
minutes walking distance of 40 meters or more compared to their baseline result.
5.
Improvement in KCCQ score at one year vs. baseline:
10% of the patients in the Control group and 50% of the patients in the Device group will have an improvement in
KCCQ score of 10 points or more compared to their baseline result.
6.
A two-sided significance level (alpha) of 0.05.
7.
A 2:1 treatment allocation ratio between Device group and Control group.
9.
ANALYSIS OF SAFETY
9.1
Deaths
Cardiovascular and all-cause death will be descriptively summarized in tables and analyzed with Kaplan-Meier estimates 
(depending on data sufficiency).  
9.2
Adverse Events 
Site reported and CEC adjudicated adverse events will be descriptively summarized in tables and listings for the ITT 
population. MedDRA codes will be provided in addition to seriousness, relation to device, and relation to procedure. Both 
patient and event counts will be summarized. 
10.
CHANGES FROM PROTOCOL SPECIFIED ANALYSES
The only difference between this SAP 3.0 and protocol rev E is that updated definition of enrolled population for roll-in 
patients is more meaningful from a device/procedure evaluation perspective. It will be included in future protocol 
updates. 
11.
REFERENCES
Clopper, C.J. and Pearson, E. (1934). The Use of the Confidence or Fiducial Limits Illustrated in the Case of the Binomial. 
Biometrika, 26, 404-413. 
SAS/STAT® 9.3 User’s Guide, SAS Institute, Inc., Cary, NC. 
Finkelstein, D.M. and Schoenfeld, D.A. (1999). Combining Mortality and Longitudinal Measures in Clinical Trials. Statistics 
in Medicine, 18, 1341-1354. 
2017-05   Statistical Analysis Plan | 
 | 1.0 | 7/16/2019
Final
Downloaded by 
 on 10/11/2021


Revision Date: February 28, 2019 
Rev 
 
For Use Only by 
Affiliates of Edwards 
Lifesciences 
Page 18 of 18 
Title 
Statistical Analysis Plan 
 for ACTIVE 2017-05 
THIS DOCUMENT CONTAINS CONFIDENTIAL AND PROPRIETARY INFORMATION OF EDWARDS LIFESCIENCES, LLC.  IT MUST NOT BE REPRODUCED OR DISCLOSED TO 
THIRD PARTIES WITHOUT PRIOR WRITTEN PERMISSION OF EDWARDS LIFESCIENCES, LLC.
(This template is required by DOC-
)
12.
APPENDIX
N/A 
13.
PEER REVIEW REQUEST, PER SAP INSTRUCTION (
)
Yes 
Name of Reviewer: 
No 
Reason Peer Review not Needed: 
տ
;  
SAP will be reviewed by biostats director 
2017-05   Statistical Analysis Plan | 
 | 1.0 | 7/16/2019
Final
Downloaded by 
 on 10/11/2021