Conditions: Diabetic Macular Edema
Allocation: NA | Intervention model: SINGLE_GROUP
Enrollment: 99
Healthy volunteers: no

Brief summary:
This is an exploratory, prospective, multicenter, open-label, single-arm, interventional, Phase IIb study designed to explore the associations over time between clinical assessments, multimodal imaging assessments, aqueous humor (AH) biomarker patterns, and genetic polymorphisms in participants with diabetic macular edema (DME) who are treated with faricimab.

Detailed description:

Arms:
arm 1: Participants will receive 6 doses (one 6 mg faricimab intravitreal \[IVT\] injection every 28 days \[Q4W\]) starting at Day 1 and ending on the Day 140 visit. Participants will return for a safety follow-up visit (SFV) after ≥28 days and within \<35 days following their last study treatment.

Interventions: intervention 1: Faricimab
Intervention descriptions: intervention 1: A 6-milligram (mg) dose of faricimab will be administered intravitreally (IVT) in the study eye once every 4 weeks (Q4W).

Protocol document:
Prot_000.pdf: 
P R O T O C O L A M E N D M E N T A P P R O V A L
C O N FI D E N TI A L
T hi s cli ni c al st u d y i s b ei n g s p o n s or e d gl o b all y b y F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d of B a s el, 
S wit z erl a n d.
H o w e v er, it m a y b e i m pl e m e nt e d i n i n di vi d u al c o u ntri e s b y R o c h e' s l o c al affili at e s, 
i n clu di n g G e n e nt e c h, I n c. i n t h e U nit e d St at e s.  T h e i nf or m ati o n c o nt ai n e d i n t hi s d o c u m e nt, e s p e ci all y 
a n y u n p u bli s h e d d at a, i s t h e pr o p ert y of F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d ( or u n d er it s c o ntr ol) a n d t h er ef or e 
i s pr o vi d e d t o y o u i n c o nfi d e n c e a s a n i n v e sti g at or, p ot e nti al i n v e sti g at or, or c o n s ult a nt, f or r e vi e w b y 
y o u, y o ur st aff, a n d a n a p pli c a bl e Et hi c s C o m mitt e e or I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d.  It i s u n d er st o o d t h at 
t hi s i nf or m ati o n will n ot b e di s cl o s e d t o ot h er s wit h o ut writt e n a ut h ori z ati o n fr o m R o c h e e x c e pt t o t h e 
e xt e nt n e c e s s ar y t o o bt ai n i nf or m e d c o n s e nt fr o m p er s o n s t o w h o m t h e dr u g m a y  b e a d mi ni st er e d.
F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6 , V er si o n 4
P R O T O C O L
TI T L E:
A N  E X P L O R AT O R Y, P R O S P E C TI V E, 
M U L TI -C E N T E R, O P E N - LA B E L, SI N G L E -A R M, 
I N T E R V E N TI O N AL, P H A S E II B S T U D Y T O 
I N V E S TI G AT E A Q U E O U S H U M O R A N D 
M U L TI M O D A L I M A GI N G B I O M AR K E R S I N 
T R E A T M E N T -N A Ï V E P ATI E N T S WI T H DI A B E TI C 
M A C U L A R E D E M A T R E A T E D WI T H F A RI CI M A B 
( R O 6 8 6 7 4 6 1) - A L TI M E T E R S T U D Y
P R O T O C O L N U M B E R: 
M R 4 1 9 2 6
V E R SI O N N U M B E R: 
4
E U D R A C T N U M B E R: 
2 0 2 0 -0 0 1 1 7 4 -3 0
I N D N U M B E R: 
1 1 9 ,2 2 5
N C T N U M B E R:
N C T 0 4 5 9 7 9 1 8
T E S T P R O D U C T: 
F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1)
M E DI C A L M O NI T O R:
, M. D.
S P O N S O R:
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
A P P R O V A L  D A T E: 
S e e el e ctr o ni c d at e st a m p b el o w .
C o m p a n y Si g n at or y
A p pr o v er' s N a m e
Titl e
D at e a n d Ti m e ( U T C)
1 8- F e b- 2 0 2 2 1 3: 0 9: 0 0


F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2/ Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6 , V er si o n 4
P R O T O C O L HI S T O R Y
Gl o b al Pr ot o c ol
A s s o ci at e d C o u ntr y -S p e cifi c Pr ot o c ol
V er si o n
D at e Fi n al
C o u ntr y 
V er si o n   
D at e Fi n al
4
S e e el e ctr o ni c d at e st a m p o n titl e 
p a g e.
-
-
-
-
-
E. U. a n d 
U. K.
3. 1 
1 2 M a y 2 0 2 1
-
-
N ort h a n d 
S o ut h 
A m eri c a
3
5 M a y 2 0 2 1
-
-
N ort h a n d 
S o ut h 
A m eri c a
2 
2 5 M ar c h 2 0 2 1
1
1 4 J ul y 2 0 2 0
-
-
-


F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3/ Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6 , V er si o n 4
P R O T O C O L A M E N D M E N T, V E R SI O N 4:
R A TI O N A L E
Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6, V er si o n 3. 1 ( E. U. a n d U. K.) h a s b e e n a m e n d e d t o a d d t h e p o s si bilit y 
t o i n cr e a s e t h e s a m pl e si z e u p t o 1 0 0 p ati e nt s i n or d er t o a c hi e v e a mi ni m u m of 
6 0 p ati e nt s wit h a n al y z a bl e D a y 1 ( b a s eli n e ) a n d D a y 1 1 2 vi sit a q u e o u s h u m or ( A H) 
s a m pl e s , a n d t o m a k e ot h er mi n or c h a n g e s t o i m pr o v e cl arit y a n d c o n si st e n c y.  T h e 
m ai n c h a n g e s t o t h e pr ot o c ol, al o n g wit h a r ati o n al e f or e a c h c h a n g e, ar e s u m m ari z e d 
b el o w :
 
B e n efit -ri s k a s s e s s m e nt h a s b e e n u pd at e d t o ali g n wit h t h e F ari ci m a b I n v e sti g at or’ s 
Br o c h ur e, V er si o n 1 1 a n d t o i n cl u d e r e c e ntl y p u bli s h e d d at a ( S e cti o n 1. 3. 2).
 
Cl arifi c ati o n h a s b e e n a d d e d t o t h e s a m pl e si z e of st u d y p o p ul ati o n t o c o m p e n s at e 
f or t h o s e p ati e nt s t h at d o n ot h a v e a c o m pl et e s et of a n al y z a bl e A H s a m pl e s 
( S e cti o n s 3. 1. 1, 4. 1, a n d 6. 1).
 
T h e r e s p o n si biliti e s of t h e in v e sti g at or a n d t h e r ol e of t h e M e di c al M o nit or i n 
d et er mi ni n g p a ti e nt eli gi bilit y h a v e b e e n cl arifi e d ( S e cti o n s 3. 1. 1. 2, 4. 1. 2, a n d 
5. 1. 2. 3 ).
 
Cl arifi c ati o n a d d e d i n S e cti o n 3. 1. 1. 2 r el at ed t o t h e r e -s cr e e ni n g of s cr e e n -f aile d 
p ati e nt s d u e t o t h e pr ot o c ol, V er si o n s 1. 0 a n d 2. 0 Di a b eti c R eti n o p at h y S e v erit y 
S c al e ( D R S S ) crit eri a .
 
T ot al l e n gt h of t h e st u d y h a s b e e n e xt e n d e d ( S e cti o n 3. 2).
 
L a n g u a g e h a s b e e n a d d e d t o i n di c at e t h at s y st e mi c c orti c o st er oi d s al s o i n cl u d e 
i n h al e d c orti c o st er oi d s fr o m i n h al er s u s e d r e g ul arl y f or e. g., p ul m o n ar y di s e a s e, 
a st h m a, or s e a s o n al all er g y ( S e cti o n 4. 1. 2) .
 
A d diti o n al g ui d a n c e r e g ar di n g s u bj e ct s u si n g i n h al e d c orti c o st er oi d s o c c a si o n all y 
( P R N) h a s b e e n a d d e d ( S e cti o n 4. 1. 2).
 
E x cl u si o n crit eri o n # 2 9 h a s b e e n cl arifi e d t o al s o e x cl u d e s o m e l a s er pr o c e d ur e s 
t h at c a n i nt erf er e wit h A H pr o d u cti o n.
 
Cl arifi c ati o n a d d e d r e g ar di n g t h e a s s e s s m e nt of a d v er s e e v e nt s b y t h e r eti n a 
s p e ci ali st ( S e cti o n 5. 3 ).
 
L a n g u a g e h a s b e e n a d d e d t o i n di c at e t h at sit e s m u st c o nfir m t h at a p pr o pri at e 
t e m p er at ur e c o n diti o n s h a v e b e e n m ai nt ai n e d d uri n g i n v e sti g ati o n al m e di ci n al 
pr o d u ct (I M P) tr a n sit eit h er b y ti m e m o nit ori n g ( s hi p m e nt arri v al d at e a n d ti m e) or 
t e m p er at ur e m o nit ori n g ( S e cti o n 4. 3. 4).
 
A d diti o n al g ui d a n c e r e g ar di n g t h e f ell o w ( n o n-st u d y) e y e tr e at m e nt wit h 
a nti -v a s c ul ar e n d ot h eli al gr o wt h f a ct or ( V E G F ) t h er a p y h a s b e e n a d d e d
(S e cti o n 4. 4. 1 ).
 
S e cti o n 4. 4. 2 ( pr o hi bit e d t h er a p y) h a s b e e n e dit e d t o cl arif y t h at c o nti n u o u s u s a g e 
of  t o pi c al o p ht h al mi c c orti c o st er oi d s f or 1 0 0 d a y s or m or e i s c o n si d er e d pr o hi bit e d 
t h er a p y, a n d t o a d d t h e m e di c ati o n s cl ai mi n g t o h a v e a n eff e ct o n m a c ul ar 
p at h ol o g y t o t h e li st of pr o hi bit e d t h er a pi e s.


F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4/ Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6 , V er si o n 4
 
L a n g u a g e a d d e d t o i n cl u d e t h e e v al u ati o n o f e y e s f or t h e t ar g et e d p h y si c al 
e x a mi n ati o n ( S e cti o n 4. 5. 3 a n d A p p e n di x 1).
 
Cl arifi c ati o n a d d e d t h at t h e s a m e d e vi c e m u st b e u s e d t o a s s e s s t h e p ati e nt’ s 
pr e -tr e at m e nt i ntr a o c ul ar pr e s s ur e (I O P) a n d t h eir p o st-tr e at m e nt I O P 
( S e cti o n 4. 5. 5) .
 
T h e ri s k s a s s o ci at e d wit h f ari ci m a b h a v e b e e n u p d at e d t o ali g n wit h t h e F ari ci m a b 
I n v e sti g at or’s Br o c h ur e, V er si o n 1 1 ( S e cti o n 5. 1. 1).
 
L a n g u a g e h a s b e e n a d d e d t o cl arif y t h at a d v er s e e v e nt s a s s o ci at e d wit h a s p e ci al 
sit u ati o n t h at al s o q u alif y a s a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st s h o ul d b e r e p ort e d 
wit hi n 2 4 h o ur s ( S e cti o n 5. 3. 5. 1 1).
 
L a n g u a g e h a s b e e n a d d e d t o i n di c at e t h at t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m will i n str u ct 
f e m al e p ati e nt s t o i nf or m t h e i n v e sti g at or if t h e y b e c o m e pr e g n a nt ( S e cti o n 5. 4. 3. 1).
 
T h e n a m e of a R o c h e p oli c y o n d at a s h ari n g h a s b e e n c orr e ct e d ( S e cti o n 9. 6).
Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6, V er si o n 3. 1 ( E. U. a n d U. K. ) m er g e s t h e c h a n g e s t h at w er e 
i m pl e m e nt e d i n pr ot o c ol, Ver si o n s 2. 0 a n d 3. 0.  N o a d diti o n al c h a n g e s h a v e b e e n 
i m pl e m e nt e d i n pr ot o c ol, Ver si o n 3. 1. 
T h e pr ot o c ol c h a n g e s fr o m M R 4 1 9 2 6, V er si o n 2 ( N ort h a n d S o ut h A m eri c a) t o V er si o n 3 
( N ort h a n d S o ut h A m eri c a) ar e s u m m ari z e d b el o w f or r ef er e n c e:
 
I n cl u si o n crit erio n 8 ( E T D R S D R S S) h a v e b e e n r e m o v e d ( S e cti o n 4. 1. 1)
 
E x cl u si o n crit eri o n 2 2 ( E T D R S D R S S) h a v e b e e n m o difi e d ( S e cti o n 4. 1. 2)
 
Cl arifi c ati o n t h at s cr e e n f ail e d p ati e nt s d u e t o o nl y t h e pr ot o c ol, V er si o n s 1. 0 a n d 2. 0 
D R S S crit eri a t h at m e et all of t h e i n cl u si o n crit eri a aft er t h e pr ot o c ol a m e n d m e nt 
v 3. 0 c o ul d b e r e -s cr e e n e d ( S e cti o n 3. 1. 1. 2).
 
C orr e cti o n t h at A d a pti v e O pti c s s h o ul d al s o b e c oll e ct e d f or t h e n o n -st u d y e y e at t h e 
D a y 1 4 0 vi sit ( A p p e n di x 1 a n d f o ot n ot e m).
A d diti o n al mi n or c h a n g e s h a v e b e e n m a d e t o i m pr o v e cl arit y a n d c o n si st e n c y.  
S u b st a nti v e n e w i nf or m ati o n a p p e ar s i n italics.  T hi s a m e n d m e nt r e pr e s e nt s c u m ul ati v e 
c h a n g e s t o t h e ori gi n al pr ot o c ol.


F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5/ Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6 , V er si o n 4
T A B L E O F C O N T E N T S
P R O T O C O L A M E N D M E N T A C C E P T A N C E F O R M .......................................... 1 1
P R O T O C O L S Y N O P SI S .................................................................................... 1 2
1. 
B A C K G R O U N D .......................................................................................... 2 2
1. 1 
B a c k gr o u n d o n Di a b eti c M a c ul ar E d e m a A n d 
di a b eti c R eti n o p at h y .............................................................. 2 2
1. 2 
B a c k gr o u n d o n F ari ci m a b ...................................................... 2 3
1. 3 
St u d y R ati o n al e a n d B e n efit -Ri s k A s s e s s m e nt ...................... 2 4
1. 3. 1  
St u d y R ati o n al e ..................................................................... 2 4
1. 3. 2 
B e n efi t-Ri s k A s s e s s m e nt ....................................................... 2 4
2. 
O B J E C TI V E S A N D E N D P OI N T S ............................................................... 2 7
3. 
S T U D Y D E SI G N ......................................................................................... 2 8
3. 1 
D e s cri pti o n of t h e St u d y ......................................................... 2 8
3. 1. 1 
O v er vi e w of St u d y D e si g n ..................................................... 2 8
3. 1. 1. 1 
S cr e e ni n g .............................................................................. 3 0
3. 1. 1. 2 
S cr e e n -F ail e d P ati e nt s .......................................................... 3 0
3. 2 
E n d of St u d y a n d L e n gt h of St u d y ......................................... 3 2
3. 3 
R ati o n al e f or St u d y D e si g n .................................................... 3 2
3. 3. 1 
R ati o n al e f or O p e n -l a b el St u d y D e si g n.................................. 3 2
3. 3. 2 
R ati o n al e f or F ari ci m a b D o s e a n d S c h e d ul e ......................... 3 2
3. 3. 3 
R ati o n al e f or A q u e o u s H u m or Bi o m ar k e r 
A s s e s s m e nt s ......................................................................... 3 3
3. 3. 4 
R ati o n al e f or Cli ni c al G e n ot y pi n g .......................................... 3 4
3. 3. 5 
R ati o n al e f or I m a gi n g Bi o m ar k er A s s e s s m e nt s ..................... 3 4
4. 
M A T E RI A L S A N D M E T H O D S .................................................................... 3 5
4. 1 
P ati e nt s .................................................................................. 3 5
4. 1. 1 
I n cl u si o n Crit eri a.................................................................... 3 6
4. 1. 2 
E x cl u si o n Crit eri a ................................................................... 3 7
4. 2 
M et h o d of Tr e at m e nt A s si g n m e nt .......................................... 4 1
4. 3 
St u d y Tr e at m e nt a n d Ot h er Tr e at m e nt s R el e v a nt 
t o t h e St u d y D e si g n ............................................................... 4 1
4. 3. 1 
St u d y Tr e at m e nt F or m ul ati o n a n d P a c k a gi n g ........................ 4 1


F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6/ Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6 , V er si o n 4
4. 3. 2 
St u d y Tr e at m e nt D o s a g e, A d mi ni str ati o n, a n d 
C o m pli a n c e ............................................................................ 4 1
4. 3. 3 
C o nti n u e d A c c e s s t o F ari ci m a b ............................................. 4 2
4. 3. 4 
I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct H a n dli n g a n d 
A c c o u nt a bilit y ........................................................................ 4 3
4. 4 
C o n c o mit a nt T h er a p y ............................................................ 4 4
4. 4. 1 
P er m itt e d T h er a p y................................................................. 4 4
4. 4. 2 
Pr o hi bit e d T h er a p y ................................................................ 4 5
4. 5 
St u d y A s s e s s m e nt s ............................................................... 4 6
4. 5. 1 
I nf or m e d C o n s e nt F or m s a n d S cr e e ni n g L o g........................ 4 6
4. 5. 2 
M e di c al Hi st or y, B a s eli n e C o n diti o n s, 
C o n c o mit a nt M e di c ati o n, a n d D e m o gr a p hi c D at a ................. 4 6
4. 5. 3 
P h y si c al E x a mi n ati o n s ........................................................... 4 6
4. 5. 4 
Vit al Si g n s .............................................................................. 4 7
4. 5. 5 
O c ul ar A s s e s s m e nt s .............................................................. 4 7
4. 5. 6 
C o n c urr e nt O c ul ar Pr o c e d ur e s .............................................. 4 8
4. 5. 7 
L a b or at or y, Bi o m ar k er, a n d Ot h er Bi ol o gi c al 
S a m pl e s ................................................................................. 4 8
4. 5. 7. 1 
A q u e o u s H u m or Bi o m ar k er A s s e s s m e nt s ............................. 4 9
4. 5. 7. 2 
Cli ni c al G e n ot y pi n g A s s e s s m e nt s ......................................... 5 0
4. 6 
Tr e at m e nt, P ati e nt, St u d y, a n d Sit e 
Di s c o nti n u ati o n ...................................................................... 5 0
4. 6. 1 
St u d y Tr e at m e nt Di s c o nti n u ati o n ........................................... 5 1
4. 6. 2 
P ati e nt Di s c o nti n u ati o n fr o m t h e St u d y .................................. 5 1
4. 6. 3 
St u d y Di s c o nti n u ati o n ............................................................ 5 2
4. 6. 4 
Sit e Di s c o nti n u ati o n ............................................................... 5 2
5. 
A S S E S S M E N T O F S A F E T Y ....................................................................... 5 2
5. 1 
S af et y Pl a n ............................................................................ 5 2
5. 1. 1 
Ri s k s A s s o ci at e d wit h F ari ci m a b ........................................... 5 3
5. 1. 2 
M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e 
A d v er s e E v e nt s ..................................................................... 5 3
5. 1. 2. 1 
D o s e M o difi c ati o n s ................................................................ 5 3
5. 1. 2. 2 
Tr e at m e nt I nt err u pti o n ........................................................... 5 3
5. 1. 2. 3 
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s ........................................................ 5 3


F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7/ Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6 , V er si o n 4
5. 2 
S af et y P ar a m et er s a n d D efi niti o n s ........................................ 5 4
5. 2. 1  
A d v er s e E v e nt s ..................................................................... 5 5
5. 2. 2 
S eri o u s A d v er s e E v e nt s (I m m e di at el y R e p ort a bl e 
t o t h e S p o n s or)...................................................................... 5 5
5. 2. 3 
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st (I m m e di at el y 
R e p ort a bl e t o t h e S p o n s or) .................................................... 5 6
5. 3 
M et h o d s a n d Ti mi n g f or C a pt uri n g a n d 
A s s e s si n g S af et y P ar a m et er s ................................................ 5 7
5. 3. 1 
A d v er s e E v e nt R e p orti n g P eri o d ........................................... 5 7
5. 3. 2 
Eli citi n g A d v er s e E v e nt I nf or m ati o n ....................................... 5 8
5. 3. 3 
A s s e s s m e nt of S e v erit y of A d v er s e E v e nt s ........................... 5 8
5. 3. 4 
A s s e s s m e nt of C a u s alit y of A d v er s e E v e nt s ......................... 5 8
5. 3. 5 
Pr o c e d ur e s f or R e c or di n g A d v er s e E v e nt s ............................ 5 9
5. 3. 5. 1 
Di a g n o si s V er s u s Si g n s a n d S y m pt o m s ................................ 6 0
5. 3. 5. 2 
A d v er s e E v e nt s T h at Ar e S e c o n d ar y t o Ot h er 
E v e nt s .................................................................................... 6 0
5. 3. 5. 3 
P er si st e nt or R e c urr e nt A d v er s e E v e nt s ................................ 6 0
5. 3. 5. 4 
A b n or m al L a b or at or y V al u e s ................................................. 6 1
5. 3. 5. 5 
A b n or m al Vit al Si g n V al u e ..................................................... 6 1
5. 3. 5. 6 
A b n or m al Li v er F u n cti o n T e st s .............................................. 6 2
5. 3. 5. 7 
D e at h s ................................................................................... 6 2
5. 3. 5. 8 
Pr e e xi sti n g M e di c al C o n diti o n s .............................................. 6 3
5. 3. 5. 9 
L a c k of Effi c a c y or W or s e ni n g of Di a b eti c 
M a c ul ar E d e m a or Di a b eti c R eti n o p at h y i n t h e 
St u d y E y e .............................................................................. 6 3
5. 3. 5. 1 0 
H o s pit ali z ati o n or Pr ol o n g e d H o s pit ali z ati o n .......................... 6 3
5. 3. 5. 1 1 
C a s e s of A c ci d e nt al O v er d o s e or M e d i c ati o n 
Err or ....................................................................................... 6 4
5. 4 
I m m e di at e R e p orti n g R e q uir e m e nt s fr o m 
I n v e sti g at or t o S p o n s or.......................................................... 6 5
5. 4. 1 
M e di c al M o nit or s a n d E m er g e n c y M e di c al 
C o nt a ct s ................................................................................ 6 5
5. 4. 2 
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or S eri o u s A d v er s e 
E v e nt s a n d A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st ..................... 6 6
5. 4. 2. 1 
E v e nt s T h at O c c ur pri or t o St u d y Dr u g I niti ati o n .................... 6 6
5. 4. 2. 2 
E v e nt s T h at O c c ur aft er St u d y Dr u g I niti ati o n ........................ 6 6


F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8/ Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6 , V er si o n 4
5. 4. 3 
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or Pr e g n a n ci e s .............................. 6 7
5. 4. 3. 1 
Pr e g n a n ci e s i n F e m al e P ati e nt s ............................................ 6 7
5. 4. 3. 2 
A b orti o n s ............................................................................... 6 7
5. 4. 3. 3 
C o n g e nit al A n o m ali e s/ Birt h D ef e ct s ...................................... 6 7
5. 5 
F oll o w - U p of P ati e nt s aft er A d v er s e E v e nt s .......................... 6 7
5. 5. 1 
I n v e sti g at or F oll o w-U p ........................................................... 6 7
5. 5. 2 
S p o n s or F oll o w -U p ................................................................ 6 8
5. 6 
A d v er s e E v e nt s T h at O c c ur aft er t h e A d v er s e 
E v e nt R e p orti n g P eri o d .......................................................... 6 8
5. 7 
E x p e dit e d R e p orti n g t o H e alt h A ut h oriti e s, 
I n v e sti g at or s, I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d s, 
a n d Et hi c s C o m mitt e e s .......................................................... 6 8
6. 
S T A TI S TI C A L C O N SI D E R A TI O N S A N D A N A L Y S I S P L A N....................... 6 9
6. 1 
D et er mi n ati o n of S a m pl e Si z e ............................................... 6 9
6. 2 
S u m m ari e s of C o n d u ct of St u d y ............................................ 6 9
6. 3 
S u m m ari e s of D e m o gr a p hi c a n d B a s eli n e 
C h ar a ct eri sti c s ....................................................................... 6 9
6. 4 
E x pl or at or y A n al y s e s ............................................................. 7 0
6. 5 
S af et y A n al y s e s ..................................................................... 7 0
6. 6 
I nt eri m A nal y s e s .................................................................... 7 0
7. 
D A T A C O L L E C TI O N A N D M A N A G E M E N T ............................................... 7 1
7. 1 
D at a Q u alit y A s s ur a n c e ......................................................... 7 1
7. 2 
El e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m s ............................................... 7 1
7. 3 
S o ur c e D at a D o c u m e nt ati o n .................................................. 7 1
7. 4 
U s e of C o m p ut eri z e d S y st e m s .............................................. 7 2
7. 5 
R et e nti o n of R e c or d s ............................................................. 7 2
8. 
E T HI C A L C O N SI D E R A TI O N S .................................................................... 7 3
8. 1 
C o m pli a n c e wit h L a w s a n d R e g ul ati o n s ................................ 7 3
8. 2 
I nf or m e d C o n s e nt.................................................................. 7 3
8. 3 
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d or Et hi c s C o m mitt e e .................... 7 4
8. 4 
C o nfi d e nti alit y ........................................................................ 7 4
8. 5 
Fi n a n ci al Di s cl o s ur e .............................................................. 7 5


F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9/ Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6 , V er si o n 4
9. 
S T U D Y D O C U M E N T A TI O N, M O NI T O RI N G, A N D 
A D MI NI S T R A TI O N ..................................................................................... 7 5
9. 1 
St u d y D o c u m e nt ati o n ............................................................ 7 5
9. 2 
Pr ot o c ol D e vi ati o n s ................................................................ 7 6
9. 3 
M a n a g e m e nt of St u d y Q u alit y ............................................... 7 6
9. 4 
Sit e I n s p e cti o n s ..................................................................... 7 6
9. 5 
A d mi ni str ati v e Str u ct ur e ......................................................... 7 6
9. 6 
Di s s e mi n ati o n of D at a a n d Pr ot e cti o n of Tr a d e 
S e cr et s .................................................................................. 7 7
9. 7 
Pr ot o c ol A m e n d m e nt s ........................................................... 7 8
1 0.
R E F E R E N C E S ........................................................................................... 7 9
LI S T O F T A B L E S
T a bl e 1 
E x pl or at or y O bj e cti v e a n d C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s .................. 2 8
T a bl e 2 
N o n -e x h a u sti v e Li st of M ulti m o d al I m a gi n g F e at ur e s f or 
Di a b eti c M a c ul ar E d e m a ............................................................. 3 5
T a bl e 3 
D o s e I nt err u pti o n a n d Tr e at m e nt Di s c o nti n u ati o n Crit eri a .......... 5 4
T a bl e 4  
A d v er s e E v e nt S e v erit y Gr a di n g S c al e ....................................... 5 8
T a bl e 5 
C a u s al Attri b uti o n G ui d a n c e ....................................................... 5 9
LI S T O F FI G U R E S
Fi g ur e 1 
St u d y D e si g n ............................................................................... 3 0
LI S T O F A P P E N DI C E S
A p p e n di x 1 
S c h e d ul e of A cti viti e s .................................................................. 8 4
A p p e n di x 2 
U n s c h e d ul e d S af et y A s s e s s m e nt Vi sit ........................................ 8 9
A p p e n di x 3 
Gr a di n g S c al e f or A s s e s s m e nt of A nt eri or C h a m b er Fl ar e or 
C ell s a n d Vitr e o u s C ell ................................................................ 9 0
A p p e n di x 4 
R efr a cti o n a n d B e st - C orr e ct Vi s u al A c uit y T e sti n g ..................... 9 1
A p p e n di x 5 
C ol or F u n d u s P h ot o gr a p h y ......................................................... 9 2
A p p e n di x 6 
Ultr a -Wi d e Fi el d F u n d u s Fl u or e s c ei n A n gi o gr a p h y ..................... 9 3


F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 /Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6 , V er si o n 4
A p p e n di x 7 
S p e ctr al -D o m ai n O pti c al C o h er e n c e T o m o gr a p h y, S w e pt -
S o ur c e O pti c al C o h er e n c e T o m o gr a p h y, a n d S w e pt -S o ur c e 
O pti c al C o h er e n c e T o m o gr a p h y A n gi o gr a p h y/ S p e ctr al -
D o m ai n O pti c al C o h er e n c e T o m o gr a p h y A n gi o gr a p h y ............... 9 4
A p p e n di x 8 
A d a pti v e O pti c s ( S el e ct e d St u d y Sit e s O nl y) .............................. 9 5
A p p e n di x 9 
Bi ol o gi c al S a m pl e C oll e cti o n a n d S hi p pi n g I n str u cti o n s .............. 9 6


F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 /Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6 , V er si o n 4
P R O T O C O L A M E N D M E N T A C C E P T A N C E F O R M
TI T L E:
A N  E X P L O R AT O R Y, P R O S P E C TI V E, 
M U L TI -C E N T E R, O P E N - LA B E L, SI N G L E -A R M, 
I N T E R V E N TI O N AL, P H A S E II B S T U D Y T O 
I N V E S TI G AT E A Q U E O U S H U M O R A N D 
M U L TI M O D A L I M A GI N G B I O M AR K E R S I N 
T R E A T M E N T -N A Ï V E P ATI E N T S WI T H DI A B E TI C 
M A C U L A R E D E M A T R E A T E D WI T H F A RI CI M A B 
( R O 6 8 6 7 4 6 1) - A L TI M E T E R S T U D Y
P R O T O C O L N U M B E R: 
M R 4 1 9 2 6
V E R SI O N N U M B E R: 
4
E U D R A C T N U M B E R: 
2 0 2 0 -0 0 1 1 7 4 -3 0
I N D N U M B E R: 
1 1 9 ,2 2 5
N C T N U M B E R:
N C T 0 4 5 9 7 9 1 8
T E S T P R O D U C T: 
F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1)
M E DI C A L M O NI T O R:
, M. D.
S P O N S O R:
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
I a gr e e t o c o n d u ct t h e st u d y i n a c c or d a n c e wit h t h e c urr e nt pr ot o c ol.
Pri n ci p al I n v e sti g at or' s N a m e  ( pri nt)
Pri n ci p al I n v e sti g at or' s Si g n at ur e
D at e
Pl e a s e r et ai n t h e si g n e d ori gi n al of t hi s f or m f or y o ur st u d y fil e s.  Pl e a s e r et ur n a c o p y of 
t h e si g n e d f or m t o y o ur l o c al st u d y m o nit or.


F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 /Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6 , V er si o n 4
P R O T O C O L S Y N O P SI S
TI T L E:
A N  E X P L O R AT O R Y, P R O S P E C TI V E, M U L TI C E N T E R, O P E N -
L A B E L, SI N G L E -A R M , IN T E R V E N TI O N A L, P H A S E II B S T U D Y T O 
I N V E S TI G AT E  AQ U E O U S H U M O R A N D M U L TI M O D A L I MA G I N G 
BI O M A R K E R S I N T R E A T M E N T -N A Ï V E P ATI E N T S W I T H 
DI A B E TI C M A C U L A R E D E M A  T R E AT E D WI T H F A RI CI M A B  
( R O 6 8 6 7 4 6 1) - A L TI M E T E R S T U D Y
P R O T O C O L N U M B E R: 
M R 4 1 9 2 6
V E R SI O N N U M B E R: 
4
E U D R A C T  N U M B E R: 
2 0 2 0 -0 0 1 1 7 4 -3 0
I N D N U M B E R:
1 1 9 ,2 2 5
N C T N U M B E R:
N C T 0 4 5 9 7 9 1 8
T E S T P R O D U C T: 
F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1)
P H A S E:
II b
I N DI CA T I O N:
Di a b eti c m a c ul ar e d e m a ( D M E)
S P O N S O R:
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
O bj e cti v e s a n d E n d p oi nt s
T hi s i s a n e x pl or at or y, pr o s p e cti v e, m ulti c e nt er, o p e n -l a b el, si n gl e-ar m, i nt er v e nti o n al, P h a s e II b 
st u d y d e si g n e d t o e x pl or e t h e a s s o ci ati o n s o v er ti m e b et w e e n cli ni c al a s s e s s m e nt s, m ulti m o d al 
i ma gi n g a s s e s s m e nt s, a q u e o u s h u m or ( A H) bi o m ar k er p att er n s, a n d g e n eti c p ol y m or p hi s m s i n 
p ati e nt s wit h D M E w h o ar e tr e at e d wit h f ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1). T h e e x pl or at or y o bj e cti v e a n d 
e n d p oi nt s f or t h e st u d y ar e o utli n e d i n t h e f oll o wi n g t a bl e.


F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 3 /Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6 , V er si o n 4
O bj e cti v e s a n d C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s
E x pl or at or y O bj e cti v e
E x pl or at or y E n d p oi nt s
T o e x pl or e t h e a s s o ci ati o n s 
o v er ti m e b et w e e n cli ni c al 
a s s e s s m e nt s, m ulti m o d al 
i ma gi n g a s s e s s m e nt s, A H 
bi o m ar k er p att er n s, a n d 
g e n eti c p ol y m o r p hi s m s
 
Pr o p orti o n of p ati e nt s wit h a 2- st e p E T D R S D R S S
i mpr o v e m e nt o v er ti m e
 
Pr o p orti o n of p ati e nt s wit h a 3- st e p E T D R S D R S S
i mpr o v e m e nt o v er ti m e
 
C h a n g e s fr o m b a s el i n e o n t h e E T D R S D R S S o v er ti m e
 
C h a n g e s fr o m b a s eli n e i n B C V A ( a s m e a s ur e d o n t h e 
E T D R S c h art) o v er ti m e
 
C h a n g e s fr o m b a s eli n e i n I R F o v er ti m e 
 
C h a n g e s fr o m b a s eli n e i n S R F o v er ti m e 
 
C h a n g e s fr o m b a s eli n e i n C S T o v er ti m e 
 
C h a n g e s fr o m b a s eli n e i n m ulti m o d al i m a gi n g o v er ti m e 
i n cl u di n g: 
 
F A Z, i s c h e mi c i n d e x, i s c h e mi c ar e a, a n d M A s (l o c ati o n 
a n d n u m b er) 
 
C S T, I R F, S R F, H R F, c y st r efl e cti vit y, a n d D RI L i n O C T 
e n -f a c e a n d v ol u m e s
 
C h a n g e s fr o m b a s eli n e i n A H bi o m ar k er p att er n s o v er ti m e 
i n cl u di n g: 
 
Pr ot ei n s, i n cl u di n g b ut n ot li mit e d t o: c yt o ki n e s, 
c h e m o ki n e s, a n d gr o wt h -, a n gi o g e n e si s-, a n d 
c o m pl e m e nt -r el at e d f a ct or s, et c.
 
M et a b olit e s, i n cl u di n g b ut n ot li mit e d t o: li pi d s, s u g ar s, 
a m i n o a ci d s, et c.
 
G e n eti c p ol y m o r p hi s m s vi a st a n d ar d cli ni c al g e n ot y pi n g

A d v a n c e d a n al yti c s t o ol s ( e. g., artifi ci al i nt elli g e n c e -b a s e d 
t o ol s) f or t h e a s s e s s m e nt of cli ni c all y r el e v a nt f e at ur e s
A H a q u e o u s h u m or; B C V A b e st -c orr e ct e d vi s u al a c uit y; C S T c e ntr al s u bfi el d t hi c k n e s s; 
D RI L di s or g a ni z ati o n of r eti n al i n n er l ay er s; D R S S Di a b eti c R eti n o p at h y S e v erit y S c al e; 
E T D R S E arl y Tr e at m e nt Di a b eti c R eti n o p at h y St u d y; F A Z f o v e al a v a s c ul ar z o n e; 
H R F h y p er -r efl e cti v e f o ci; I R F i ntr ar eti n al fl ui d; M Ami cr o a n e ur y s m; O C T o pti c al c o h er e n c e 
t o m o gr a p h y; S R F s u br eti n al fl ui d.
St u d y D e si g n
D e s cri pti o n of St u d y
T hi s i s a n e x pl or at or y, pr o s p e cti v e, m ulti c e nt er, o p e n -l a b el, sin gl e -ar m, i nt er v e nti o n al, P h a s e II b
st u d y d e si g n e d t o e x pl or e t h e a s s o ci ati o n s o v er ti m e b et w e e n cli ni c al a s s e s s m e nt s, m ulti m o d al 
i ma gi n g a s s e s s m e nt s, A H bi o m ar k er p att er n s, a n d g e n eti c p ol y m o r p hi s m s i n p ati e nt s wit h D M E 
w h o ar e tr e at e d wit h f ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1).  All D M E p ati e nt s e nr oll e d will b e tr e at m e nt - n aï v e 
i n t h e st u d y e y e.  H y p ot h e si s-g e n er ati n g si g n al s will b e a s s e s s e d vi a a s s o ci ati o n s i n vi s u al 
f u n cti o n, r eti n al a n at o my,  a n d A H pr ot ei n/ m et a b olit e c o m p o siti o n.  St at e-of -t h e-art i m a gi n g 
t e c h n ol o gi e s a n d n e w i m m u n o a s s a y pl atf or m s will b e utili z e d i n t hi s st u d y.  A d v a n c e d a n al yti c s 
a n d m ulti v ari at e a n al y si s will al s o b e u s e d t o s h o w t h e r el ati o n s hi p s b et w e e n A H a n d i m a gi n g 
bi o m ar k er s a s w ell a s g e n eti c p ol y m o r p hi s m s.
 
A H t a p s fr o m t h e st u d y e y e will b e c oll e ct e d o n D a y  1 ( b a s eli n e) a n d t h e D a y 1 1 2 vi sit 
(i. e., pri or t o i nj e cti o n s 1 a n d 5).  
 
M ulti m o d al r eti n al i m a gi n g will b e a p pli e d at t h e s cr e e ni n g vi sit, D a y 1 ( b a s eli n e), a n d 
t hr o u g h o ut t h e st u d y.
P ati e nt s will r e c ei v e 6 d o s e s ( o n e 6 m g f ari ci m a b i ntr a vitr e al [I V T] i nj e cti o n e v er y 2 8 d a y s 
[ Q 4W] ) st arti n g at D a y 1 a n d e n di n g o n t h e D a y 1 4 0 vi sit.  P ati e nt s will r et ur n f or a s af et y f oll o w 
u p vi sit ( S F V) aft er 2 8 d a y s a n d wit hi n 3 5 d a y s f oll o wi n g t h eir l a st st u d y tr e at m e nt.  P ati e nt s 
w h o di s c o nti n u e fr o m t h e st u d y or tr e at m e nt e arl y ( pri or t o t h e S F V), b ut h a v e n ot wit h dr a w n 


F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 4 /Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6 , V er si o n 4
c o n s e nt ( a n d h a v e n ot b e e n l o st t o f oll o w -u p) s h o ul d r et ur n f or a n e arl y t er mi n ati o n vi sit ( E T V) 
aft er 2 8 d a y s h a v e el a p s e d f oll o wi n g t h eir l a st st u d y tr e at m e nt ( vi sit s h o ul d o c c ur 
wit hi n 3 5 d a y s of t h e p ati e nt’ s l a st st u d y tr e at m e nt).
D at a fr o m a d a pti v e o pti c s ( A O) i n str u m e nt s will b e c oll e ct e d fr o m s el e ct e d st u d y sit e s t h at h a v e 
t h e t e c h n ol o g y a v ail a bl e. T h e p ur p o s e of t hi s d at a c oll e cti o n i s t o c o n d u ct a f e a si bilit y t e st of 
A O f or f ut ur e st u di e s.
I n t hi s st u d y, t h e o c ul ar i n cl u si o n a n d e x cl u si o n crit eri a f or t h e st u d y e y e r e q uir e a n a s s e s s m e nt 
of di a b eti c r eti n o p at h y ( D R) s e v erit y a s a s s e s s e d o n t h e E T D R S D R S S.  If b ot h e y e s ar e 
c o n si d er e d eli gi bl e, t h e e y e wit h t h e w or s e B C V A, a s a s s e s s e d at s cr e e ni n g, will b e s el e ct e d f or 
t h e st u d y e y e u nl e s s t h e I n v e sti g at or d e e m s t h e ot h er e y e t o b e m or e a p pr o pri at e f or tr e at m e nt 
i n t h e st u d y.
P ati e nt s w h o u s e c o n c o mi t a nt m e di c ati o n s s h o ul d c o nti n u e t h eir u s e, u nl e s s li st e d a s a 
pr o hi bit e d t h er a p y f or t hi s st u d y.  P ati e nt s w h o r e c ei v e pr o hi bit e d t h er a pi e s m a y b e 
di s c o nti n u e d fr o m t h e st u d y tr e at m e nt a n d/ or t h e st u d y.
P ati e nt s w h o di s c o nti n u e t h e st u d y pr e m at ur el y will n ot b e r e pl a c e d a n d will n ot b e all o w e d t o 
r e st art st u d y tr e at m e nt.
S cr e e ni n g
T h e I nf or m e d C o n s e nt F or m (I C F) m u st b e a d mi ni st er e d a n d si g n e d b y a p ati e nt b ef or e a n y 
st u d y -s p e cifi c s cr e e ni n g pr o c e d ur e i s p erf or m e d.  E a c h c o n s e nt e d p ati e nt m u st s ati sf y t h e 
eli gi bilit y crit eri a at s cr e e ni n g.  T h e s cr e e ni n g e v al u ati o n will b e p erf or m e d wit hi n 2 8 d a y s 
pr e c e di n g t h e b a s eli n e vi sit (t h e d a y of t h e fir st st u d y tr e at m e nt).
S cr e e n -F ail e d P ati e nt s
S cr e e n f ail ur e s ar e d efi n e d a s p ati e nt s w h o c o n s e nt t o p arti ci p at e i n t h e cli ni c al st u d y b ut ar e 
s u b s e q u e ntl y n ot e nt er e d i n t h e st u d y.  
T h e I n v e sti g at or will m a i nt ai n a det aile d r e c or d of all p ati e nt s s cr e e n e d a n d will d o c u me nt
eli gi bilit y or r e c or d r e a s o n s f or s cr e e ni n g f ail ur e.  
P arti ci p a nt s t h at d o n ot m e et o n e or m or e of t h e i n cl u si o n crit eri a ar e c o n si d er e d s cr e e n f ail ur e, 
n o r e- s cr e e ni n g i s p er mitt e d. H o w e v er, s cr e e n -f ail e d p ati e nt s ( d u e t o o nl y t h e pr ot o c ol 
v er si o n 1. 0 a n d 2. 0 D R S S crit eri a) t h at m e et all of t h e i n cl u si o n cr it eri a aft er t h e pr ot o c ol 
a m e n d m e nt v 3. 0/ v 3. 1 c o ul d b e r e -s cr e e n e d.  I n t his sit u ati o n t he f oll o wi n g s ce n ari os are t o be 
a p plie d:
1. 
D ue t o a si g nifi c a nt c h a n ge i n t he s cree ni n g criteri a bei n g u nli kel y t h at fe at ures assesse d 
f or eli gi bilit y c h a n ge wit hi n o ne m o nt h a n d t o re d u ce p atie nt b ur de n d uri n g a p a n de mi c, 
s cree ni n g assess me nts (i n cl u di n g o c ul ar i m a gi n g) d o n ot h a ve t o be re pe ate d at 
re-s cree ni n g as l o n g as t he re -s cree ni n g assess me nt o c c urs wit hi n 2 8 d a ys after t he i niti al 
s cree ni n g.
2. 
If t he re-s cree ni n g assess me nt is perf or me d m ore t h a n 2 8 d a ys after t he i niti al s cree ni n g 
visit, all assess me nts will be re -perf or me d; wit h t he e x ce pti o n of ultr a wi de fiel d 
( U W F)-f u n d us fl u ores cei n a n gi o gr a p h y ( F F A) t h at d oes n ot nee d t o be re d o ne if t he 
pre vi o us U W F -F F A w as perf or me d wit hi n 2 m o nt hs ( 5 6 d a ys) of t he ne w s cree ni n g d a y.
I n c a s e t h e c e ntr al r e a di n g c e nt er c a n n ot d et er mi n e I n cl u si o n crit eri a 7 ( D M E) a n d e x cl u si o n 
crit eri a 2 2 ( E T D R S D R S S) d u e t o p o or q u alit y of t h e r eti n al i m a g e s, t h e i m a g e a c q ui siti o n m a y  
b e r e p e at e d f or s cr e e ni n g p ur p o s e s ( all o w e d o n c e) b ut h a s t o b e i n c o ns ult ati o n wit h t h e 
M e di c al M o nit or. 
R e g ar di n g s cr e e ni n g n u m b er a n d I C F si g n at ur e, t h e b el o w d e s cri b e d 
s c e n ari o s s h o ul d b e f oll o w e d.
R e g ar di n g e x cl u si o n crit eri a , a s cr e e ni n g m a y r e s ult i n 1 of t h e f oll o wi n g 4 s c e n ari o s: 
1. 
T h e p ati e nt m e et s 1 or m or e of t h e e x cl u si o n crit eri a t h at will n ot c h a n g e ( e. g., a n y hi st or y 
of i di o p at hi c, i nf e cti o u s, or n o ni nf e cti o u s u v eiti s).  S u c h a p ati e nt w o ul d b e a s cr e e n f ail ur e 
a n d n o r e -s cr e e ni n g i s p er mitt e d.


F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 5 /Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6 , V er si o n 4
2. 
T h e p ati e nt i s eli gi bl e, b ut mi s s e s t h e 2 8-d a y  wi n d o w fr o m t h e s cr e e ni n g vi sit t o e nr oll m e nt 
o n D a y 1 d u e t o l o gi sti c al r e a s o n s.  S u c h a p ati e nt m u st b e r e -s cr e e n e d ( all a s s e s s m e nt s 
will b e p erf or m e d; e x c e pti o n U W F- F F A d o e s n ot n e e d t o b e r e d o n e if t h e pr e vi o u s 
U W F- F F A w a s p erf or m e d wit hi n 2 m o nt h s [ 5 6 d a y s] of t h e n e w s cr e e ni n g d a y ), a s si g n e d 
a n e w s cr e e ni n g n u m b er t hr o u g h i nt er a cti v e v oi c e or w e b -b a s e d r e s p o n s e s y st e m (I x R S) 
(tr e at e d a s n e w p ati e nt), a n d r e-si g n t h e I C F pri or t o r e -s cr e e ni n g.  
3. 
T h e p at i e nt m e et s 1 or m or e of t h e e x cl u si o n crit eri a t h at m a y c h a n g e (ti m e-d e p e n d e nt) 
a n d all o w( s) f or r e -s cr e e ni n g ( e. g., u s e of a n y s y st e mi c c orti c o st er oi d s wit hi n 1 m o nt h pri or 
t o D a y 1).  S u c h a p ati e nt c a n b e r e -s cr e e n e d f or t h e crit eri o n/ crit eri a i n q u e sti o n wit hi n t h e 
2 8 -d a y  s cr e e ni n g wi n d o w a n d will m ai nt ai n t h e s a m e s cr e e ni n g n u m b er.  A f ull li st of 
a p pli c a bl e crit eri a i s gi v e n b el o w.  R e -s cr e e ni n g i s p er mitt e d o nl y f or t h e e x cl u si o n crit eri a 
t h at i n cl u d e t h e f oll o wi n g st at e m e nt: “ O n e r e-s cr e e ni n g f or t hi s crit eri o n i s p er mitt e d.” 
4. 
P ati e nt m e et s 1 or m or e of t h e e x cl u si o n crit eri a t h at m a y c h a n g e (ti m e -d e p e n d e nt) a n d 
all o w( s) f or r e -s cr e e ni n g ( e. g., u s e of a n y s y st e mi c c orti c o st er oi d s wit hi n 1 m o nt h pri or t o 
D a y 1).  If s u c h a p ati e nt c a n n ot b e r e -s cr e e n e d f or t h e crit eri o n/ cri t eri a i n q u e sti o n wit hi n 
t h e 2 8-d a y  s cr e e ni n g wi n d o w, a c o m pl et e n e w s cr e e ni n g i s r e q uir e d ( all a s s e s s m e nt s will 
b e p erf or m e d; e x c e pti o n U W F- F F A d o e s n ot n e e d t o b e r e d o n e if t h e pr e vi o u s U W F- F F A 
w a s p erf or m e d wit hi n 2 m o nt h s [ 5 6 d a y s] of t h e n e w s cr e e ni n g d a y), p ati e nt s will b e 
a s si g n e d a n e w s cr e e ni n g n u m b er t hr o u g h I x R S (tr e at e d a s n e w p ati e nt), a n d p ati e nt s 
m u st r e -si g n t h e I C F pri or t o r e -s cr e e ni n g.  R e -s cr e e ni n g i s p er mitt e d o nl y f or t h e e x cl u si o n 
crit eri a i n t h a t i n cl u d e t h e f oll o wi n g st at e m e nt: “ O n e r e-s cr e e ni n g f or t hi s crit eri o n i s 
p er mitt e d.”  
A m a xi m u m  of 1 r e-s cr e e ni n g p er p ati e nt (f or a t ot al of 2 s cr e e ni n g s p er p ati e nt) will b e all o w e d.
N u m b er of P ati e nt s
A p pr o xi m at el y 3 5 gl o b al st u d y sit e s will e nr oll a p pr o xi m at el y 8 0 p ati e nt s w h o ar e 
tr e at m e nt-n aï v e i n t h e st u d y e y e.  H o we ver, t he S p o ns or m a y i n cre ase t he s a m ple si ze u p t o 
1 0 0 p atie nts, t o c o m pe ns ate f or t h ose p atie nts w h o c o m plete d t he st u d y wit h o ut h a vi n g a f ull 
set of D a y 1 ( b aseli ne) a n d D a y 1 1 2 vi sit a n al y z a ble A H s a m ples c olle cte d.  T he ai m of t his 
i n cre ase is t o a c hie ve 6 0 p atie nts wit h a n al y z a ble D a y 1 ( b aseli ne) a n d D a y 1 1 2 visit A H 
s a m ples.  T he S p o ns or m a y de ci de t o st o p t he e nr oll me nt as s o o n as t he t ar get of 6 0 a n al y z a ble 
sets of A H s a m ples is re a c he d.  
T ar g et P o p ul ati o n
I n cl u si o n Crit eri a
P ati e nt s m u st m e et all of t h e f oll o wi n g crit eri a f or st u d y e ntr y:
I nf or m e d C o n s e nt
1. 
Si g n e d I C F pri or t o a n y st u d y -r el at e d a s s e s s m e nt s
 
All p ati e nt s ar e a bl e a n d willi n g t o pr o vi d e writt e n i nf or m e d c o n s e nt a n d t o c o m pl y wit h 
t h e st u d y pr ot o c ol a c c or di n g t o I nt er n ati o n al C o u n cil f or H ar m o ni s ati o n (I C H) a n d l o c al 
r e g ul ati o n s.  
 
P ati e nt s ar e willi n g t o all o w A H c oll e cti o n a n d i n t h e o pi ni o n o f t h e I n v e sti g at or, 
s a m pli n g of > 9 0 µl of A H s e e m s f e a si bl e a n d s af e.
2. 
A bilit y t o c o m pl y wit h t h e st u d y pr ot o c ol, i n t h e I n v e sti g at or’ s j u d g m e nt
A g e
3.
A g e ≥1 8 y e ar s at t h e ti m e of si g ni n g t h e I C F
T y p e of D M E P ati e nt s a n d Di s e a s e C h ar a ct eri sti c s
4. 
Di a g n o si s of di a b et e s m ellit u s ( T y p e 1 or T y p e 2), a s d efi n e d b y t h e W orl d H e alt h 
Or g a ni z ati o n ( W H O) a n d/ or A m eri c a n Di a b et e s A s s o ci ati o n a n d 
 
C urr e nt r e g ul ar u s e of i n s uli n or ot h er i nj e ct a bl e dr u g s ( e. g., d ul a gl uti d e a n d lir a gl uti d e) 
f or t h e tr e at m e nt of di a b et e s 
a n d/ or
 
C urr e nt r e g ul ar u s e of or al a nti -h y p er gl y c e mi c a g e nt s f or t h e tr e at m e nt of di a b et e s
5. 
H e m o gl o bi n A 1 c (H b A 1 c ) ≤1 0 % ( hi st ori c v al u e s u p t o 2 m o nt h s b ef or e t h e s cr e e ni n g vi sit will 
b e p er mi s si bl e; ot h er wi s e, t h e st u d y sit e m a y c oll e ct a s a m pl e f or a n al y si s at s cr e e ni n g)


F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 6 /Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6 , V er si o n 4
6. 
P ati e nt s w h o ar e I V T tr e at m e nt -n aï v e i n t h e st u d y e y e (i. e., h a v e n ot r e c ei v e d pr e vi o u s 
tr e at m e nt wit h a n y a nti-v a s c ul ar e n d ot h eli al gr o wt h f a ct or -A ( V E G F -A) I V T or a n y 
c orti c o st er oi d s p eri o c ul ar or I V T i n t h e st u d y e y e).
O c ul a r I ncl u si o n Crit eri a f or St u d y E y e 
7. 
D M E d efi n e d a s m a c ul ar t hi c k e ni n g b y s p e ctr al -d o m ai n o pti c al c o h er e n c e t o m o gr a p h y 
( S D-O C T) i n v ol vi n g t h e c e nt er of t h e m a c ul a: C S T of 3 2 5 μ m wit h S p e ctr ali s ( H ei d el b er g 
E n gi n e eri n g, H ei d el b er g, G er m a n y ) at s cr e e ni n g. T hi s i n cl u si o n crit eri o n i s t o b e a s s e s s e d 
b y  t h e c e ntr al r e a di n g c e nt er ( C R C).
8. 
D e cr e a s e d V A attri b ut a bl e pri m aril y t o D M E, wit h B C V A l ett er s c or e of 7 5 t o 2 0 l ett er s ( b ot h 
i n cl u si v e) o n E T D R S-li k e c h art s at t h e s cr e e ni n g vi sit 
9. 
Cl e ar o c ul ar m e di a a n d a d e q u at e p u pill ar y dil ati o n t o all o w a c q ui siti o n of g o o d q u alit y r eti n al 
i ma g e s t o c o nfir m di a g n o si s
C o ntr a c e pti o n
1 0. F or w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al ( WO C B P):  a gr e e m e nt t o r e m ai n a b sti n e nt (r efr ai n fr o m 
h et er o s e x u al i nt er c o ur s e) or u s e c o ntr a c e pti o n a s d efi n e d b el o w:
 
W o m e n m u st r e m ai n a b sti n e nt or u s e c o ntr a c e pti v e m et h o d s wit h a f ail ur e r at e of 1 % 
p er y e ar d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d a n d f or at l e a st 3 m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e of 
f ari ci m a b.
 
A w o m a n i s c o n si d er e d t o b e of c hil d b e ari n g p ot e nti al if s h e i s p o st m e n ar c h al, h a s n ot 
re a c h e d a p o st m e n o p a u s al st at e ( 1 2 c o nti n u o u s m o nt h s of a m e n orr h e a wit h n o 
i d e ntifi e d c a u s e ot h er t h a n m e n o p a u s e), a n d i s n ot p er m a n e ntl y i nf ertil e d u e t o s ur g er y 
(i. e., r e m o v al of o v ari e s, f all o pi a n t u b e s, a n d/ or ut er u s) or a n ot h er c a u s e a s d et er mi n e d 
b y  t h e I n v e sti g at or ( e. g.,
M üll eri a n a g e n e si s).  T h e d efi niti o n of c hil d b e ari n g p ot e nti al 
m a y b e a d a pt e d f or ali g n m e nt wit h l o c al g ui d eli n e s or r e g ul ati o n s.
 
E x a m pl e s of c o ntr a c e pti v e m et h o d s wit h a f ail ur e r at e of 1 % p er y e ar i n cl u d e bil at er al 
t u b al li g ati o n, m al e st erili z ati o n, h or m o n al c o ntr a c e pti v e s t h at i n hi bit o v ul ati o n, 
h or m o n e -r el e a si n g i ntr a ut eri n e d e vi c e s, a n d c o p p er i ntr a ut eri n e d e vi c e s.
 
C o ntr a c e pti o n m et h o d s t h at d o n ot r e s ult i n a f ail ur e r at e of 1 % p er y e ar s u c h a s m al e 
or f e m al e c o n d o m wit h or wit h o ut s p er mi ci d e; a n d c a p, di a p hr a g m, or s p o n g e wit h 
s p er mi ci d e ar e n ot a c c e pt a bl e.
 
T h e r eli a bilit y of s e x u al a b sti n e n c e s h o ul d b e e v al u at e d i n r el ati o n t o t h e d ur ati o n of t h e 
cli ni c al st u d y a n d t h e pr ef err e d a n d u s u al li f e st yl e of t h e p ati e nt.  P eri o di c a b sti n e n c e 
( e. g., c al e n d ar, o v ul ati o n, s ym pt ot h er m al, or p o st o v ul ati o n m et h o d s) a n d wit h dr a w al ar e 
n ot a d e q u at e m et h o d s of c o ntr a c e pti o n.  If r e q uir e d p er l o c al g ui d eli n e s or r e g ul ati o n s, 
l o c all y r e c o g ni z e d a d e q u at e m et h o ds of c o ntr a c e pti o n a n d i nf or m ati o n a b o ut t h e 
r eli a bilit y of a b sti n e n c e will b e d e s cri b e d i n t h e l o c al I C F.
E x cl u si o n Crit eri a
P ati e nt s w h o m e et a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a will b e e x cl u d e d fr o m st u d y e ntr y:
M e di c al C o n diti o n s
1. 
C urr e ntl y u ntr e at e d di a b et e s m ellit u s or pr e vi o u sl y u ntr e at e d p ati e nt s w h o i niti at e d or al or 
i nj e ct a bl e a nti-di a b eti c m e di c ati o n wit hi n 3 m o nt h s pri or t o D a y 1.
2. 
A n y k n o w n h y p er s e n siti vit y t o a n y  of t h e c o m p o n e nt s i n t h e f ari ci m a b i nj e cti o n.
3. 
A n y k n o w n h y p er s e n siti vit y t o a n y c o ntr a st m e di a ( e. g., fl u or e s c ei n), dil ati n g e y e dr o p s, or 
a n y of t h e a n e st h eti c s a n d a nti mi cr o bi al pr e p ar ati o n s u s e d b y t h e p ati e nt d uri n g t h e st u d y.
4. 
A n y m aj or ill n e s s or m aj or s ur gi c al pr o c e d ur e wit hi n 1 m o nt h b ef or e t h e D a y 1.  O n e 
r e-s cr e e ni n g f or t hi s crit eri o n i s p er mitt e d.
5. 
Hi st or y of ot h er di s e a s e s, ot h er n o n -di a b eti c m et a b oli c d y sf u n cti o n, p h y si c al e x a mi n ati o n 
fi n di n g, hi st ori c al or c urr e nt cli ni c al l a b or at or y fi n di n g gi vi n g r e a s o n a bl e s u s pi ci o n of a 
c o n diti o n t h at c o ntr ai n di c at e s t h e u s e of t h e f ari ci m a b or t h at mi g ht aff e ct i nt er pr et ati o n of 


F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 7 /Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6 , V er si o n 4
t h e r e s ult s of t h e st u d y or r e n d er s t h e p ati e nt at hi g h-ri s k f or tr e at m e nt c o m pli c ati o n s, i n t h e 
o pi ni o n of t h e I n v e sti g at or.
6. 
A cti v e c a n c er wit hi n t h e p a st 1 2 m o nt h s pri or t o D a y 1 e x c e pt f or a p pr o pri at el y tr e at e d 
c ar ci n o m a i n sit u of t h e c er vi x, n o n -m e l a n o ma s ki n c ar ci n o m a, a n d pr o st at e c a n c er wit h a 
Gl e a s o n s c or e of ≤6 a n d a st a bl e pr o st at e -s p e cifi c a nti g e n f or > 1 2 m o nt h s.
7. 
Str o k e or m y o c ar di al i nf ar cti o n wit hi n 1 2 m o nt h s pri or t o t h e D a y 1.  O n e r e -s cr e e ni n g f or 
t hi s crit eri o n i s p er mitt e d.
8. 
A n y f e bril e ill n e s s wit hi n 1 w e e k pri or t o D a y 1.  O n e r e -s cr e e ni n g f or t hi s crit eri o n i s 
p er mitt e d.
9. 
Pr e g n a nt or br e a stf e e di n g, or i nt e n di n g t o b e c o m e pr e g n a nt d uri n g t h e st u d y or wit hi n 
3 m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e of f ari ci m a b.
 
W O C B P m u st h a v e a n e g ati v e s er u m pr e g n a n c y t e st r e s ult wit hi n 2 8 d a y s pri or t o 
i niti ati o n of f ari ci m a b a n d a n e g ati v e uri n e pr e g n a n c y t e st at t h e b a s eli n e vi sit.  
1 0. U n c o ntr oll e d bl o o d pr e s s ur e ( B P); d efi n e d a s s y s t oli c 1 8 0 m m H g a n d/ or 
di a st oli c 1 0 0 m m H g
( w hil e p ati e nt at r e st).  If a p ati e nt’ s i niti al r e a di n g e x c e e d s t h e s e 
v al u e s, a s e c o n d r e a di n g m a y b e t a k e n 3 0 m i n ut e s l at er o n t h e s a m e d a y.  If t h e p ati e nt’ s 
B P i s c o ntr oll e d b y a nti h y p ert e n si v e m e di c ati o n, t h e p ati e nt s h o ul d b e t a ki n g t h e s a m e 
m e di c ati o n c o nti n u o u sl y f or at l e a st 3 0 d a y s pri or t o D a y 1.  O n e r e -s cr e e ni n g f or t hi s 
crit eri o n i s p er mitt e d.
1 1. R e n al f ail ur e r e q uiri n g r e n al tr a n s pl a nt, h e m o di al y si s, or p erit o n e al di al y si s wit hi n 6 m o nt h s 
pri or t o D a y 1 or a nti ci p at e d t o r e q uir e h e m o di al y si s or p erit o n e al di al y si s at a n y ti m e d uri n g 
t h e st u d y.
1 2. A n y c o n diti o n r e s ulti n g i n a c o m pr o mi s e d i m m u n e s y st e m t h at i s li k el y t o i m p a ct t h e A H 
i nfl a m m at or y bi o m ar k er s. I n c a s e of d o u bt, t h e I n v e sti g at or s h o ul d c o n s ult wit h t h e M e di c al 
M o nit or. 
Pri or/ C o n c o mi t a nt T h er a p y 
1 3. P ati e nt s w h o ar e c urr e ntl y e nr oll e d i n or h a v e p arti ci p at e d i n a n y ot h er cli ni c al st u d y 
i n v ol vi n g a n i n v e sti g ati o n al pr o d u ct or d e vi c e, or i n a n y ot h er t y p e of m e di c al r e s e ar c h, 
wit hi n 3 m o nt h s or 5 h alf -li v e s ( w hi c h e v er i s l o n g er) pri or t o Da y  1 a n d u p t o c o m pl eti o n of 
t h e c urr e nt st u d y.  O n e r e -s cr e e ni n g f or t hi s crit eri o n i s p er mitt e d.
1 4. S u b st a n c e a b u s e o c c urri n g wit hi n 1 2 m o nt h s pri or t o s cr e e ni n g, i n t h e I n v e sti g at or' s 
j u d g m e nt.
1 5. U s e of s y st e mi c i m m u n o m o d ul at or y tr e at m e nt s ( e. g., I L -6 i n hi bi t or s) wit hi n 6 m o nt h s or 
5 h alf -li v e s ( w hi c h e v er i s l o n g er) pri or t o D a y 1. O n e r e -s cr e e ni n g f or t hi s crit eri o n i s 
p er mitt e d .
1 6. U s e of a n y s y st e mi c c orti c o st er oi d s (i n cl u di n g i n h ale d c orti c oster oi ds fr o m i n h alers use d 
re g ul arl y (e. g., p ul m o n ar y dise ase, ast h m a, or se as o n al aller g y) wit hi n 1 m o nt h pri or t o 
D a y 1.  O n e r e -s cr e e ni n g f or t hi s crit eri o n i s p er mitt e d .
N ote:  S u bje cts usi n g i n h ale d c orti c oster oi ds o c c asi o n all y ( P R N); P R N use of i n h ale d 
c orti c oster oi ds is per mitte d if a 3 -d a y peri o d of a bsti ne n ce bet wee n c orti c oster oi d 
i n h al ati o n a n d st u d y visit is res pe cte d.
1 7. S y st e mi c tr e at m e nt f or s u s p e ct e d or a cti v e s y st e m i c i nf e cti o n.  
N ot e: O n g oi n g u s e of pr o p h yl a cti c a nti bi oti c t h er a p y m a y b e a c c e pt a bl e b ut h a s t o b e i n 
c o ns ult ati o n wit h t h e M e di c al M o nit or.
1 8. A n y pri or or c o n c o mit a nt s y st e mi c a nti -V E G F tr e at m e nt wit hi n 6 m o nt h s or 5 h alf -li v e s 
( w hi c h e v er i s l o n g er) pri or t o D a y 1.  O n e r e -s cr e e ni n g f or t hi s crit eri o n i s p er mitt e d.
1 9. U s e of s y st e mi c m e di c ati o n s k n o w n t o b e t o xi c t o t h e l e n s, r eti n a or o pti c n er v e 
( e. g., d ef er o x a mi n e, c hl or o q ui n e/ h y dr o x y c hl or o q ui n e, t a m o xif e n, p h e n ot hi a zi n e s, or 
et h a m b ut ol) u s e d d uri n g t h e 6 -m o nt h p eri o d or 5 h alf -li v e s ( w hi c h e v er i s l o n g er) pri or t o 
D a y 1 or li k el y n e e d t o b e u s e d.  O n e r e -s cr e e ni n g f or t hi s crit eri o n i s p er mitt e d.
2 0. R e c ei v e d a bl o o d tr a n sf u si o n wit hi n 3 m o nt h s pri or t o t h e s cr e e ni n g vi sit.  O n e r e -s cr e e ni n g 
f or t hi s crit eri o n i s p er mitt e d.
2 1. R e c ei v e d a n y tr e at m e nt t h at l e a d s t o i m m u n o s u p pr e s si o n wit hi n 6 m o nt h s or 5 h alf -li v e s 
( w hi c h e v er i s l o n g er) pri or t o D a y 1.  O n e r e -s cr e e ni n g f or t hi s crit eri o n i s p er mitt e d .


F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 8 /Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6 , V er si o n 4
O c ul ar E x cl u si o n Crit eri a f or St u d y E y e
2 2. Hi g h -ri s k P D R d efi n e d a s E T D R S D R S S a b o v e 7 1 A. T hi s e x cl u si o n crit eri o n i s t o b e 
a s s e s s e d b y t h e C R C.
2 3. A n y hi st or y of or o n g oi n g r u b e o si s iri di s
2 4. A n y p a nr eti n al p h ot o c o a g ul ati o n or m a c ul ar l a s er p h ot o c o a g ul ati o n tr e at m e nt r e c ei v e d i n 
t h e st u d y e y e pri or t o t h e s cr e e ni n g vi sit or e x p e ct e d t o b e r e c ei v e d bet w e e n t h e s cr e e ni n g 
vi sit a n d D a y 1.
2 5. A n y hi st or y of tr e at m e nt wit h a nti -V E G F or a n y p eri o c ul ar or I V T c orti c o st er oi d s i n t h e st u d y 
e y e a n d n o s u c h tr e at m e nt pl a n n e d f or t h e ti m e b et w e e n s cr e e ni n g a n d D a y 1
2 6. A n y tr e at m e nt f or dr y  e ye di s e a s e i n t h e l a st m o n t h pri or t o D a y 1 ( e. g., c y cl o s p ori n e e y e 
dr o p s, lifit e gr a st e y e dr o p s).  L u bri c ati n g e y e dr o p s a n d oi nt m e nt s ar e p er mitt e d.  O n e
r e-s cr e e ni n g f or t hi s crit eri o n i s p er mitt e d .
2 7. A n y tr e at m e nt wit h a nti -i nfl a m m at or y e y e dr o p s ( e. g., d o x y c y cli n e) wit hi n 1 m o nt h pri or t o 
D a y 1. O n e r e -s cr e e ni n g f or t hi s crit eri o n i s p er mitt e d .
2 8. A n y i ntr a o c ul ar s ur g er y ( e. g., c at ar a ct s ur g er y) wit hi n 3 m o nt h s pri or t o D a y 1 or a n y 
pl a n n e d s ur g er y d uri n g t h e st u d y.  O n e r e -s cr e e ni n g f or t hi s crit eri o n i s p er mitt e d .
2 9. A n y gl a u c o m a s ur g er y /l aser pr o ce d ure i n v ol vi n g t he iris, tr a be c ul ar mes h w or k, or cili ar y 
b o d y pri or t o t h e s cr e e ni n g vi sit .  O nl y iris s ur ger y/l aser mi g ht be all o we d if t he y o c c urre d 
m ore t h a n 6 m o nt hs pri or t o D a y 1.
3 0. Hi st or y of vitr e or eti n al s ur g er y/ p ar s pl a n a vitr e ct o m y , c or n e al tr a n s pl a nt, or r a di ot h er a p y
3 1. U n c o ntr oll e d gl a u c o m a ( e. g., pr o gr e s si v e l o s s of vi s u al fi el d s or d efi n e d a s i ntr a o c ul ar 
pr e s s ur e [I O P] ≥2 5 m m H g at t h e s cr e e ni n g vi sit d e s pit e tr e at m e nt wit h a nti -gl a u c o m a 
m e di c ati o n)
3 2. A n y a cti v e or s u s p e ct e d o c ul ar or p eri o c ul ar i nf e cti o n s o n D a y 1 (i. e., a n y a cti v e i nf e cti o u s 
or n o ni nf e cti o u s c o nj u n cti viti s, k er atiti s, s cl eriti s, or e n d o p ht h al miti s).  
3 3. A n y pr e s e n c e of a cti v e i ntr a o c ul ar i nfl a m m ati o n o n D a y 1 (i. e., St a n d ar di z ati o n of U v eiti s 
N o m e n cl at ur e [ S U N] crit eri a > 0 or N ati o n al E y e I n stit ut e [ N EI] vitr e o u s h a z e gr a di n g > 0) or 
a n y hi st or y of i ntr a o c ul ar i nfl a m m ati o n
3 4. A n y hi st or y of i di o p at hi c, i nf e cti o u s, or n o ni nf e cti o u s u v eiti s
3 5. A n y c urr e nt or hi st or y of o c ul ar di s e a s e ot h er t h a n D M E t h at m a y c o nf o u n d a s s e s s m e nt of 
t h e m a c ul a or aff e ct c e ntr al vi si o n ( e. g., a g e-r el at e d m a c ul ar d e g e n er ati o n, r eti n al v ei n 
o c cl u si o n, a n gi oi d str e a k s, hi st o pl a s m o si s, a cti v e or i n a cti v e c yt o m e g al o vir u s r eti niti s, 
p at h ol o gi c al m y o pi a, r eti n al d et a c h m e nt, m a c ul ar tr a cti o n, m a c ul ar h ol e, si g nifi c a nt c at ar a ct, 
e pir eti n al m e m br a n e) a n d c o ul d eit h er:
 
R e q uir e m e di c al or s ur gi c al i nt er v e nti o n d uri n g t h e st u d y p eri o d t o pr e v e nt or tr e at vi s u al 
l o s s t h at mi g ht r es ult fr o m t h at c o n diti o n; or 
 
Pr e cl u d e a n y vi s u al i m pr o v e m e nt d u e t o s u b st a nti al str u ct ur al d a m a g e; or
 
Pr e cl u d e i n t h e o pi ni o n of t h e i n v e sti g at or a c q ui siti o n of g o o d q u alit y r eti n al i m a g e s t o 
c o nfir m di a g n o si s.
3 6. A n y c urr e nt o c ul ar c o n diti o n or ot h er c a u s e s of vi s u al i m p air m e nt f or w hi c h, i n t h e o pi ni o n of 
t h e I n v e sti g at or, V A l o s s w o ul d n ot i m pr o v e fr o m r e s ol uti o n of m a c ul ar e d e m a ( e. g., f o v e al 
atr o p h y, pi g m e nt a b n or m aliti e s, d e n s e s u b -f o v e al h ar d e x u d at e s, a n d n o n-r eti n al c o n diti o n)
O c ul ar E x cl u si o n Crit e ri a f or F ell o w E y e ( N o n-St u d y E y e)
3 7. P ati e nt i s c urr e ntl y r e c ei vi n g tr e at m e nt wit h br ol u ci z u m a b or b e v a ci z u m a b i n t h e n o n -st u d y  
e y e a n d i s u n willi n g t o s wit c h t o a pr ot o c ol all o w e d n o n -st u d y e y e tr e at m e nt d uri n g t h e st u d y
3 8. A n y pr e vi o u s tr e at m e nt wit h Il u vi e n or R eti s ert (fl u o ci n ol o n e a c et o ni d e I V T i m pl a nt) i n t h e 
n o n -st u d y  e ye 
3 9. If p ati e nt s h a v e b e e n tr e at e d wit h c orti c o st er oi d s p eri o c ul ar or I V T i n t h e n o n-st u d y e y e i n 
t h e p a st, t h e f oll o wi n g w a s h o ut p eri o d s pri or t o t h e s cr e e ni n g vi sit w o ul d a p pl y:
 
P eri o c ul ar or I V T c orti c o st er oi d s:
– 
Tri a m ci n ol o n e: 6 m o nt h s;
– 
O z ur d e x ( d e x a m et h a s o n e I V T i m pl a nt): 6 m o nt h s;
4 0. N o n -f u n cti o ni n g n o n-st u d y  e ye, d efi n e d a s eit h er:
 
B C V A of h a n d m oti o n or w or s e


F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 9 /Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6 , V er si o n 4
 
N o p h y si c al pr e s e n c e of n o n -st u d y e y e (i. e., m o n o c ul ar)
 
L e g all y bli n d i n t h e p ati e nt’ s r el e v a nt j uri s di cti o n 
E n d of St u d y a n d L e n gt h of St u d y
T h e t ot al d ur ati o n of t h e st u d y f or a n i n di vi d u al p ati e nt will b e a p pr o xi m at el y u p t o 2 0 3 d a y s 
(i. e., b e a p pr o xi m at el y 2 9 w e e k s) di vi d e d a s f oll o w s:
 
S cr e e ni n g p eri o d: u p t o 2 8 d a y s (i. e., u p t o 4 w e e k s)
 
Tr e at m e nt p eri o d: 1 4 0 d a y s ( 7 d a y s) (i. e., a p pr o xi m at el y 2 0 w e e k s)
 
S af et y f oll o w -u p p eri o d: 2 8 d a y s t o 3 5 d a y s (i. e., a p pr o xi m at el y 4 t o 5 w e e k s) 
A p ati e nt i s c o n si d er e d t o h a v e c o m pl et e d t h e st u d y if h e/ s h e h a s c o m pl et e d t h e l a st s c h e d u l e d 
pr o c e d ur e s h o w n i n t h e s c h e d ul e of a s s e s s m e nt s.  
T h e e n d of st u d y ( E o S) i s d efi n e d a s t h e d at e w h e n t h e l a st p ati e nt c o m pl et e s t h eir l a st vi sit 
( L P L V).  T h e e n d of t h e st u d y i s e x p e ct e d t o o c c ur a p pr o xi m at el y 1 6 8 t o 1 7 5 d a y s (i. e., 2 4 t o 
2 5 w e e k s) aft er t h e l a st p ati e nt i s e nr oll e d.  T h e t ot al l e n gt h of t h e st u d y, fr o m t h e s cr e e ni n g vi sit 
of t h e fir st p ati e nt t o t h e E o S, i s e x p e ct e d t o b e a p pr o xi m at el y 2 6 m o nt h s.  Alt er n ati v el y, t h e 
S p o n s or m a y  d e ci d e t o t er mi n at e t h e st u d y at a n y ti m e; i n t hi s c a s e, th e t er mi n ati o n d at e will b e 
c o n si d er e d t h e E o S.
I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct s
T h e i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct (I M P) f or t hi s st u d y i s f ari ci m a b.  F ari ci m a b will b e 
s u p pli e d b y  t h e F. H off m a n n-L a R o c h e Lt d. a s a st eril e li q ui d f or I V T i nj e cti o n i n si n gl e - d o s e 
gl a s s vi al s.   T h e p a c k a gi n g a n d l a b eli n g of f ari ci m a b will b e i n a c c or d a n c e wit h R o c h e 
st a n d ar d s a n d l o c al r e g ul ati o n s.  T h e 6 -m g  d o s e of f ari ci m a b will b e a d mi ni st er e d I V T at t h e 
st u d y sit e t o p ati e nt s Q 4 W  st arti n g at D a y  1 a n d e n di n g o n t h e D a y 1 4 0 vi sit. 
St ati sti c al M et h o d s
E x pl or at or y A n al y s e s
T h e o bj e cti v e of t hi s st u d y i s t o e x pl or e t h e a s s o ci ati o n s o v er ti m e b et w e e n cli ni c al 
a s s e s s m e nt s, m ulti m o d al i m a gi n g a s s e s s m e nt s, A H bi o m ar k er p att er n s, a n d g e n eti c 
p ol y m o r p hi s m s of tr e at m e nt-n aï v e D M E p ati e nt s tr e at e d wit h f ari ci m a b o n t h e b a si s of t h e 
e n d p oi nt s f or t h e st u d y.  S c att er pl ot s a n d c orr el ati o n c o effi ci e nt s ( P e ar s o n or S p e ar m a n 
d e p e n di n g o n t h e d at a t y p e) will b e p r o d u c e d t o e x a mi n e t h e p air wi s e a s s o ci ati o n s of v ari a bl e s.  
A s t hi s i s a n e x pl or at or y a n al y si s, t h e m a g nit u d e of t h e c orr el ati o n s will b e e x a mi n e d i n 
c o nj u n cti o n wit h t h e pl ot s t o a s s e s s n at ur e of t h e r el ati o n s hi p (li n e ar or n o nli n e ar) a n d if it i s 
r e pr e s ent ati v e of t h e r el ati o n s hi p or dri v e n b y a f e w o utli er s.  N o mi s si n g d at a will b e i m p ut e d. 
D at a m a y b e s u bj e ct e d t o p o st -h o c a n al y s e s a s s ci e n c e e v ol v e s.
D et er mi n ati o n of S a m pl e Si z e  
I n t hi s e x pl or at ory st u d y, t h e s a m pl e si z e i s b a s e d o n pr a cti c al c o n si d er ati o n s.  A p pr o xi m at el y 
8 0 p ati e nt s will b e e nr oll e d i n t h e st u d y.  Wi t h a mi ni m u m of 4 0 p ati e nt s, t h er e i s a p pr o xi m at el y 
8 0 % p o w er t o d e m o n str at e t h at a c orr el ati o n of 0. 4 i s st ati sti c all y si g nifi c a ntl y diff er e nt fr o m 
0 ( al p h a 0. 0 5).  S a m pl e si z e w a s c al c ul ate d t o 8 0 t o a c c o u nt ( a dj u st) f or e x pl or at or y 
m u lti v ari at e a n al y s e s t h at m a y b e p erf or m e d t o m o d el cli ni c al o ut c o m e s b a s e d o n m ulti pl e A H 
bi o m ar k er s.
T he S p o ns or m a y i n cre ase t he s a m ple si ze u p t o 1 0 0 p atie nts, t o c o m pe ns ate f or t h ose p atie nts 
w h o c o m plete d t he st u d y wit h o ut h a vi n g a f ull set of D a y 1 ( b aseli ne) a n d D a y 1 1 2 visit 
a n al y z a ble* A H s a m ples c olle cte d.  T he ai m of t his i n cre ase is t o a c hie ve 6 0 p atie nts wit h 
a n al y z a ble* D a y 1 ( b aseli ne) a n d D a y 1 1 2 visit A H s a m ples.  T he S p o ns or m a y de ci de t o st o p 
t he e nr oll me nt as s o o n as t he t ar get of 6 0 a n al y z a ble* sets of A H s a m ples is re a c he d. 
* A n al y z a ble refers t o t he A H s a m ples wit h n o m aj or de vi ati o ns t h at will be a n al y ze d b y at 
le ast o ne s pe ci alt y l a b or at or y.
I nt eri m An al y s e s
A s t hi s i s a n o p e n -la b el st u d y, n o f or m al i nt eri m a n al y s e s ar e pl a n n e d.  E x pl or at or y a n al y s e s of 
s el e ct e d e n d p oi nt s m a y b e p erf or m e d d uri n g t h e c o ur s e of t h e st u d y ( e. g., aft er all p ati e nt s 
h a v e c o m pl et e d t h e D a y 2 8 vi sit a n d t h e n e c e s s ar y d at a ar e a v ail a bl e).


F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 0 /Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6 , V er si o n 4
LI S T O F A B B R E VI A TI O N S A N D D E FI NI TI O N S O F T E R M S
A b br e vi ati o n
D efi niti o n
A C
a nt eri or c h a m b er
A H
a q u e o u s h u m or
A M D
a g e -r el at e d m a c ul ar d e g e n er ati o n
A n g - 2
a n gi o p oi eti n - 2
A O
a d a pti v e o pti c s
B C V A
b e st -c orr e ct e d vi s u al a c uit y
B P
bl o o d pr e s s ur e
C F P
c ol or f u n d u s p h ot o gr a p h s
C O VI D -1 9
c or o n a vir u s 2 0 1 9
C R C
c e ntr al r e a di n g c e nt er
C R O
c o ntr a ct r e s e ar c h or g a ni z ati o n
C S T
c e ntr al s u bfi el d t hi c k n e s s
C T C A E
C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s
D M E
di a b eti c m a c ul ar e d e m a
D R
di a b eti c r eti n o p at h y
D R S S
Di a b eti c R eti n o p at h y S e v erit y S c al e
E C
Et hi c s C o m mitt e e
e C R F
el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m
E D C
El e ctr o ni c d at a c a pt ur e
E o S
E n d of St u d y
E T D R S
E arl y Tr e at m e nt Di a b eti c R eti n o p at h y St u d y
E T V
E arl y t er mi n ati o n vi sit
F D A
F o o d a n d Dr u g A d m i ni str ati o n
F F A
f u n d u s fl u or e s c ei n a n gi o gr a p h y
H b A 1 c
h e m o gl o bi n A 1 c or gl y c at e d h e m o gl o bi n
HI P A A
H e alt h I n s ur a n c e P ort a bilit y a n d A c c o u nt a bilit y A ct
I C F
I nf or m e d C o n s e nt F or m
I C H
I nt er n ati o n al C o u n cil f or H ar m o ni s ati o n
I M P
i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct
I N D
I n v e sti g ati o n al N e w Dr u g ( A p pli c ati o n)
I O P
i ntr a o c ul ar pr e s s ur e
I R B
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d


F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 1 /Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6 , V er si o n 4
A b br e vi ati o n
D efi niti o n
I R F
i ntr ar eti n al fl ui d
I V T
i ntr a vitr e al
I x R S
i nt er a cti v e v oi c e or w e b -b a s e d r e s p o n s e s y st e m
L P L V
l a st p ati e nt, l a st vi sit
M e d D R A
M e di c al Di cti o n ar y f or R e g ul at or y A cti viti e s
mI T T
m o difi e d i nt e nt -t o-tr e at
n A M D
n e o v a s c ul ar a g e -r el at e d m a c ul ar d e g e n er ati o n
N CI
N ati o n al C a n c er I n stit ut e
N EI
N ati o n al E y e I n stit ut e
N P D R
n o n -pr olif er ati v e di a b eti c r eti n o p at h y
O C T
o pti c al c o h er e n c e t o m o gr a p h y
P D
p h ar m a c o d y n a mi c
P D R
pr olif er ati v e di a b eti c r eti n o p at h y
P K
p h ar m a c o ki n eti c
Q 4 W
e v er y 2 8 d a y s
S A P
St ati sti c al A n al y si s Pl a n
S A R S -C o V - 2
s e v er e a c ut e r e s pir at or y s y n dr o m e c or o n a vir u s 2
S D -O C T
s p e ctr al -d o m ai n o pti c al c o h er e n c e t o m o gr a p h y
S D -O C T - A
s p e ctr al -d o m ai n o pti c al c o h er e n c e t o m o gr a p h y 
a n gi o gr a p h y
S F V
s af et y f oll o w -u p vi sit
S o A
s c h e d ul e of a s s e s s m e nt s
S O C
st a n d ar d of c ar e
S R F
s u br eti n al fl ui d
S S -O C T
s w e pt -s o ur c e o pti c al c o h er e n c e t o m o gr a p h y
S S -O C T - A
s w e pt -s o ur c e o pti c al c o h er e n c e t o m o gr a p h y 
a n gi o gr a p h y
S U N
St a n d ar di z ati o n of U v eiti s N o m e n cl at ur e
U L N
u p p er li mit of n or m al
U W F
ultr a -wi d e fi el d
U W F- C F P
ultr a -wi d e fi el d c ol or f u n d u s p h ot o gr a p h y
V A
vi s u al a c uit y
V E G F
v a s c ul ar e n d ot h eli al gr o wt h f a ct or
W E S
w h ol e e x o m e s e q u e n ci n g
W G S
w h ol e g e n o m e s e q u e n ci n g
W H O
W o rl d H e alt h Or g a ni z ati o n
W O C B P
w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al


F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 2 /Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6 , V er si o n 4
1.
B A C K G R O U N D
1. 1 
B A C K G R O U N D O N DI A B E TI C M A C U L A R E D E M A
A N D 
DI A B E TI C R E TI N O P A T H Y
Di a b eti c m a c ul ar e d e m a ( D M E), a c o m pli c ati o n of di a b eti c r eti n o p at h y ( D R), c a n 
d e v el o p at a n y st a g e of t h e u n d erl yi n g di s e a s e of r eti n al mi cr o v a s c ul at ur e 
(F o n g et al . 2 0 0 4). D M E o c c ur s wit h i n cr e a si n g fr e q u e n c y a s t h e u n d erl yi n g D R 
w or s e n s ( H e nri c s s o n et al. 1 9 9 9; J o h n s o n 2 0 0 9) fr o m n o n -pr olif er ati v e D R ( N P D R) t o 
pr olif er a ti v e D R ( P D R). T h e D M E i s t h e m o st c o m m o n c a u s e of m o d er at e a n d s e v er e 
vi s u al i m p air m e nt i n p ati e nt s wit h D R ( Ci ull a et al. 2 0 0 3; D a vi d s o n et al. 2 0 0 7; 
L e a s h er et al. 2 0 1 6), a n d if l eft u ntr e at e d c a n l e a d t o a l o s s of 1 0 or m or e l ett er s i n vi s u al 
a c uit y ( V A) wit hi n 2 y e ar s i n a p pr o xi m at el y 5 0 % of p ati e nt s ( F erri s a n d P at z 1 9 8 4; Ci ull a 
et al. 2 0 0 3 ). T h e D M E aff e ct s a p pr o xi m at el y 1 4 % of p ati e nt s wit h di a b et e s a n d c a n b e 
f o u n d i n p ati e nt s wit h b ot h T y p e 1 a n d T y p e 2 di a b et e s ( Gir a c h a n d L u n d -A n d er s e n 
2 0 0 7). I n 2 0 19 , t h e w orl d wi d e p o p ul ati o n of p e o pl e wit h di a b et e s w a s a p pr o xi m at el y 
4 6 3 milli o n, a n d it i s e sti m at e d t o gr o w t o 7 0 0 milli o n b y 2 0 4 5 (I nt er n ati o n al Di a b et e s 
F e d er ati o n 2 0 1 9).
Wi t h a d v a n c e s i n i m a gi n g t e c h n ol o g y, D M E i s n o w oft e n di a g n o s e d b y o pti c al c o h er e n c e 
t o m o gr a p h y ( O C T) r at h er t h a n t h e tr a diti o n al E arl y Tr e at m e nt Di a b eti c R eti n o p at h y 
St u d y ( E T D R S) o p ht h al m o s c o p y -b a s e d crit eri a. O n a m ol e c ul ar l e v el, D M E i s a r e s ult of 
a v a s c ul ar e n d ot h eli al gr o wt h f a ct or -A ( V E G F -A) -m e di at e d
i n cr e a s e i n v e s s el 
p er m e a bilit y a n d l o s s of r eti n al c a pill ar y p eri c yt e s, c o n s e q u e nt t o h y p o xi a -m e di at e d 
r el e a s e of pr o-a n gi o g e ni c, h y p er p er m e a bilit y, a n d pr o -i nfl a m m at or y m e di at or s 
(A nt o n etti et al. 1 9 9 9) .  T h e V E G F al s o u pr e g ul at e s a h o m e o st ati c f a ct or, a n gi o p oi eti n -2 
( A n g-2), w hi c h a ct s a s a n a nt a g o ni st of t h e Ti e 2 r e c e pt or t yr o si n e ki n a s e o n e n d ot h eli al 
c ell s, c o u nt er a cti n g v e s s el st a bili z ati o n m ai nt ai n e d t hr o u g h A n g - 1-d e p e n d e nt Ti e 2 
a cti v ati o n. T h er ef or e, A n g -2 a ct s a s a v a s c ul ar d e st a bili z ati o n f a ct o r, r e n d eri n g t h e 
v a s c ul at ur e m or e el a sti c a n d a m e n a bl e t o e n d ot h eli al b arri er br e a k d o w n a n d s pr o uti n g.
T h e e x c e s s of A n g -2 a n d V E G F i n t h e r eti n al ti s s u e s pr o m ot e s v e s s el d e st a bili z ati o n, 
v a s c ul ar l e a k a g e, a n d n e o v a s c ul ari z ati o n.
A n g -2 i s al s o i n v ol v e d i n i nfl a m m at or y 
p at h w a y s s u c h a s l y m p h o c yt e r e cr uit m e nt. I n s u m m ar y, b ot h V E G F -A a n d A n g -2 ar e 
r e c o g ni z e d a s k e y f a ct or s m e di ati n g di a b eti c e y e di s e a s e p at h o g e n e si s 
(Ai ell o et al. 1 9 9 4; D a vi s et al. 1 9 9 6; M ai s o n pi err e et al. 1 9 9 7; G ar d n er et al. 2 0 0 2; 
J o u s s e n et al. 2 0 0 2; Fi e dl er et al. 2 0 0 3). 
Alt h o u g h m a c ul ar l a s er u s e d t o b e t h e st a n d ar d of c ar e ( S O C) f or tr e at m e nt of D M E, t h e 
d e v el o p m e nt of a nti -V E G F p h ar m a c ot h er a p y i n t h e p a st 1 0 y e ar s h a s l e d t o dr a m ati c 
i m pr o v e m e nt s i n vi s u al o ut c o m e s f or p ati e nt s wit h D M E. C urr e nt S O C f or D M E i n cl u d e s 
i ntr a vitr e al (I V T) i nj e cti o n of a nti-V E G F tr e at m e nt s s u c h a s r a ni bi z u m a b a n d afli b er c e pt .  
Alt h o u g h t h e s e ar e wi d el y r e c o g ni z e d a s eff e cti v e tr e at m e nt s, a s u b st a nti al pr o p orti o n of 
p ati e nt s d o n ot a c hi e v e cli ni c all y m e a ni n gf ul i m pr o v e m e nt s i n V A ( Br o w n et al. 2 0 0 6; 
R o s e nf el d et al. 2 0 0 6; C att 2 0 1 6). T h e s e tr e at m e nt s al s o r e q uir e fr e q u e nt a n d l o n g -t er m 
I V T a d mi ni str ati o n ( C att 2 0 1 6; H ei er 2 0 1 2), w hi c h i s a hi g h b ur d e n f or b ot h p ati e nt s a n d 


F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 3 /Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6 , V er si o n 4
p h y si ci a n s ( C att 2 0 1 6; G o hil e t al. 2 0 1 5; Pr e n n er et al. 2 0 1 5; V ar a n o et al. 2 0 1 5; 
V u ki c e vi c et al. 2 0 1 6). Ot h er a v ail a bl e a p pr o v e d o pti o n s f or t h e tr e at m e nt of D M E 
i n cl u d e p eri o c ul ar or I V T st er oi d s a n d st er oi d i m pl a nt s.
L ar g e P h a s e III tri al s of a nti -V E G F a g e nt s i n D M E d e m o n str at e d t h at aft er t h e fir st y e ar 
of  tr e at m e nt, t h e n u m b er of i nj e cti o n s n e e d e d f or m ai nt e n a n c e of vi si o n g ai n s c a n b e 
d e cr e a s e d ( Di a b eti c R eti n o p at h y Cli ni c al R e s e ar c h N et w or k et al. 2 0 1 0; S c h mi dt -Erf urt h 
et al. 2 0 1 4; El m a n et al. 2 0 1 5). H o w e v er, t o a c hi e v e o pti m al o ut c o m e s i n t h e a b s e n c e of 
v ali d at e d pr e di cti v e bi o m ar k er s of tr e at m e nt fr e q u e n c y, t h e st a n d ar d a nti -V E G F 
a p pr o a c h i n D M E still r eli e s o n fr e q u e nt m o nit ori n g vi sit s a n d pl a c e s a s u b st a nti al
b ur d e n o n p ati e nt s a n d h e alt h c ar e pr o vi d er s. I n a d diti o n, a nti-V E G F m o n ot h er a p y d o e s 
n ot f ull y a d dr e s s ot h er p at h w a y s, i n cl u di n g i nfl a m m ati o n a n d p eri c yt e d e st a bili z ati o n, 
t h at c o ntri b ut e t o w or s e ni n g of di a b eti c e y e di s e a s e.
N e w tr e at m e nt s t h at t ar g et a d diti o n al p at h w a y s a n d t h at l e a d t o r e d u c e d b ur d e n of I V T 
i nj e cti o n s ar e n e e d e d t o a d dr e s s hi g h u n m et m e di c al n e e d i n di a b eti c e y e di s e a s e . 
1. 2 
B A C K G R O U N D O N F A RI CI M A B
F ari ci m a b ( al s o k n o w n a s R O 6 8 6 7 4 6 1) i s a h u m a ni z e d f ull -l e n gt h bi s p e cifi c I g G 1 
a nti b o d y t h a t s el e cti v el y n e utr ali z e s V E G F-A ( h er e aft er r ef err e d t o a s " V E G F") a n d 
A n g -2, t h e k e y f a ct or s m e di ati n g p at h o p h y si ol o g y of di a b eti c e y e di s e a s e. F ari ci m a b 
w a s d e v el o p e d u si n g R o c h e’ s Cr o s s M a b ( m o n o cl o n al a nti b o d y) t e c h n ol o g y. T h e V E G F 
bi n di n g a n d t h e A n g -2 bi n di n g v ari a bl e r e gi o n s of f ari ci m a b bi n d t o V E G F a n d A n g -2 
i n d e p e n d e ntl y a n d si m ult a n e o u sl y wit h hi g h affi nit y. T h e F c p orti o n of f ari ci m a b w a s 
e n gi n e er e d f or o p ht h al mi c u s e t hr o u g h i n a cti v ati o n of eff e ct or f u n cti o n a n d eli mi n ati o n of 
bi n di n g t o t h e n e o n at al r e c e pt or t h at r e d u c e s s y st e mi c e x p o s ur e f oll o wi n g I V T i nj e cti o n.
T h e c o n c e ntr ati o n s of b ot h V E G F a n d A n g -2 i n t h e vitr e o u s w er e s h o w n t o b e 
u pr e g ul at e d i n p ati e nt s wit h D R ( R a n g a s a m y et al. 2 0 1 1; P ar k et al. 2 0 1 4). I n vi v o 
p h ar m a c ol o gi c al e v al u ati o n s i n s p o nt a n e o u s a n d i n d u c e d m o u s e a n d n o n -h u m a n 
pri m at e m o d el s of n e o v a s c ul ari z ati o n a n d i n m o d el s of i ntr a o c ul ar i nfl a m m ati o n ( u v eiti s) 
c o nfir m e d t h e i m pr o v e d a nti -a n gi o g e ni c a n d a nti -i nfl a m m at or y eff e ct s of f ari ci m a b 
tr e at m e nt c o m p ar e d wit h a nti-V E G F m o n ot h er a p y
a n d a nti -A n g -2 m o n ot h er a p y ( R o c h e 
R e p ort 1 0 5 6 9 2 5 ; R O 6 8 6 7 4 6 1 [ f ari ci m a b] I n v e sti g at or' s Br o c h ur e).
B a s e d o n t h e m e c h a ni s m of a cti o n of f ari ci m a b t hr o u g h s el e cti v e n e utr ali z ati o n of b ot h 
V E G F a n d A n g -2, a n d b a s e d o n t h e p at h o p h y si ol o g y of di a b et i c e y e di s e a s e, it i s 
h y p ot h e si z e d t h at f ari ci m a b m a y l e a d t o st a bili z ati o n of t h e p at h ol o gi c al o c ul ar 
v a s c ul at ur e a n d t o i m pr o v e vi s u al a n d a n at o mi c al o ut c o m e s i n D M E a n d D R c o m p ar e d 
wit h a nti -V E G F m o n ot h er a pi e s or a nti -A n g -2 m o n ot h er a pi e s .
R ef er t o t h e R O 6 8 6 7 4 6 1 (f ari ci m a b) I n v e sti g at or' s Br o c h ur e f or d et ail s o n n o n cli ni c al a n d 
cli ni c al st u di e s.


F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 4 /Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6 , V er si o n 4
F arici m a b h as bee n a p pr o ve d b y t he U. S. F o o d a n d Dr u g A d mi nistr ati o n ( F D A) f or t he
tre atme nt of D M E a n d ne o v asc ul ar ( wet ) a ge -rel ate d m ac ul ar de ge ner ati o n ( nA M D) . 
A n i niti al M ar keti n g A p plic ati o n is c urre ntl y u n der re vie w b y He alt h A ut h orities i n 
ot her territ ories.
1. 3 
S T U D Y R A TI O N A L E A N D B E N E FI T -RI S K A S S E S S M E N T
1. 3. 1 
St u d y R ati o n al e
T hi s i s a n e x pl or at or y, pr o s p e cti v e, m ultic e nt er , o p e n-l a b el, si n gl e-ar m, i nt er v e nti o n al, 
P h a s e II b st u d y d e si g n e d t o e x pl or e t h e a s s o ci ati o n s o v er ti m e b et w e e n cli ni c al 
a s s e s s m e nt s, m ulti m o d al i m a gi n g a s s e s s m e nt s, a q u e o u s h u m or ( A H) bi o m ar k er 
p att er n s, a n d g e n eti c p ol y m or p hi s m s i n p ati e nt s wit h D M E w h o ar e tr e at e d wit h 
f ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1).  All D M E p ati e nt s e nr oll e d i n t h e st u d y will b e tr e at m e nt -n aï v e i n 
t h e st u d y e y e.  H y p ot h e si s -g e n er ati n g si g n al s will b e a s s e s s e d vi a a s s o ci ati o n s i n vi s u al 
f u n cti o n, r eti n al a n at o m y, a n d A H pr ot ei n/ m et a b olit e c o m p o siti o n .  R el ati o n s hi p s 
b et w e e n A H bi o m ar k e r s a n d d i s e a s e-r el e v a nt g e n eti c p ol y m or p hi s m s will b e e x pl or e d. 
1. 3. 2 
B e n efit -Ri s k A s s e s s m e nt
T h e p ot e nti al cli ni c al b e n efit of f ari ci m a b i nj e cti o n s f or p ati e nt s wit h D M E w a s 
d e m o n str at e d i n t h e P h a s e II st u d y ( B P 3 0 0 9 9 [ B O U L E V A R D]). T h e st u d y m et it s 
pri m ar y effi c a c y e n d p oi nt, w hi c h w a s t h e m e a n c h a n g e fr o m b a s eli n e i n b e st -c orr e ct e d 
vi s u al a c uit y ( B C V A ) at W e e k 2 4 i n a nti-V E G F tr e at m e nt n a ïv e p ati e nt s tr e at e d wit h 
f ari ci m a b c o m p ar e d wit h 0. 3 m g of r a ni bi z u m a b.
St u d y B P 3 0 0 9 9 ( B O U L E V A RD) e nr oll e d 2 2 9 p ati e nt s wit h D M E.  T h e st u d y w a s 
ori gi n all y d e si g n e d t o e nr oll a nti -V E G F tr e at m e nt n a ïv e p ati e nt s. T h e pr ot o c ol w a s 
s u b s e q u e ntl y a m e n d e d t o i n cl u d e a n a d diti o n al c o h ort of p ati e nt s ( n 6 1) w h o w er e 
pr e vi o u sl y tr e at e d wit h a nti -V E G F f or D M E t o all o w f or t h e e x pl or at or y e v al u ati o n of t h e 
effi c a c y of f ari ci m a b i n t hi s p o p ul ati o n.
A nti -V E G F tr e at m e nt n a ïv e p ati e nt s w er e r a n d o mi z e d e q u all y i nt o t hr e e tr e at m e nt ar m s:  
6 m g of I V T f ari ci m a b, 1. 5 m g of I V T f ari ci m a b, a n d 0. 3 m g of I V T r a ni bi z u m a b. P ati e nt s 
w h o w er e pr e vi o u sl y tr e at e d wit h a nti -V E G F w er e r a n d o mi z e d e q u all y t o r e c ei v e eit h er 
6 m g
of I V T f ari ci m a b or 0. 3 m g of I V T r a ni bi z u m a b.  K e y d e m o gr a p hi c a n d o c ul ar 
b a s eli n e c h ar a ct eri sti c s w er e g e n er all y w ell b al a n c e d.  T h e st u d y c o n si st e d of a 
tr e at m e nt p eri o d ( 2 0 w e e k s i n l e n gt h) a n d a n o b s er v ati o n al p eri o d ( u p t o 1 6 w e e k s i n 
l e n gt h), f or a t ot al st u d y d ur ati o n of u p t o 3 6 w e e ks.  St u d y tr e at m e nt w a s a d mi ni st er e d 
t o p ati e nt s b y I V T i nj e cti o n e v er y 2 8 d a y s ( Q 4W)  up t o t h e l a st i nj e ct i o n at We e k 2 0, wit h 
t h e pri m ar y e n d p oi nt a s s e s s e d at We e k 2 4.  T h e o b s er v ati o n al p eri o d wit h o ut tr e at m e nt 
l a st e d u p t o 1 6 w e e k s fr o m W e e k  2 0 t o W e e k 3 6. T h e o b s er v ati o n p eri o d all o w e d f or 
e x pl or ati o n of t h e d ur a bilit y of p h ar m a c o d y n a mi c ( P D) eff e ct s aft e r t h e l a st tr e at m e nt. 
T h e m e a n B C V A c h a n g e fr o m b a s eli n e i n t h e a nti -V E G F tr e at m e nt n a ïv e p ati e nt s 
tr e at e d wit h 6 m g of f ari ci m a b i m pr o v e d st e a dil y o v er ti m e, wit h p ati e nt s e x p eri e n ci n g a n 


F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 5 /Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6 , V er si o n 4
a v er a g e b e n efit of 3. 6 l ett er s ( p0. 0 3; 8 0 % CI : 1. 5 t o 5. 6 l ett er s) o v er a nti-V E G F 
m o n ot h er a p y ( a dj u st e d f or b a s eli n e v ari a bl e s) at W e e k 2 4 ( 1 m o nt h aft er t h e l a st 
m o nt hl y d o s e a d mi ni st er e d at W e e k 2 0), w hi c h w a s st ati sti c all y si g nifi c a nt i n a 
mi x e d -m o d el r e p e at e d m e a s ur e s a n al y si s.  I n t hi s a nti -V E G F tr e at m e n tn a ïv e 
p o p ul ati o n, t h e m e a n c h a n g e i n B C V A fr o m b a s eli n e i n t h e 6 -m g f ari ci m a b gr o u p a n d 
t h e 1. 5-m g f ari ci m a b gr o u p at W e e k 2 4 w a s 1 3. 9 l ett er s a n d 1 1. 7 l ett er s, r e s p e cti v el y, 
r el ati v e t o 1 0. 3 l ett er s i n t h e 0. 3-m g r a ni bi z u m a b gr o u p.  T h e pr o p orti o n of 
tre at m e nt -n a ïv e p ati e nt s g ai ni n g 1 5 l ett er s or m or e fr o m b a s eli n e o v er ti m e at We e k 2 4 
w a s 3 5. 3 % f or t h e 0. 3 -m g r a ni bi z u m a b gr o u p r el ati v e t o 3 6. 0 % a n d 4 2. 5 % f or t h e 1. 5 -m g 
a n d 6 -m g f ari ci m a b gr o u p s, r e s p e cti v el y.  I n a d diti o n t o D M E b e n efit, hi g h er r at e s of
i m pr o v e m e nt i n D R s e v erit y fr o m b a s eli n e ( a s a s s e s s e d o n t h e E T D R S Di a b eti c
R eti n o p at h y S e v erit y S c al e [ D R S S]) w er e al s o o b s er v e d wit h f ari ci m a b c o m p ar e d wit h 
a nti -V E G F m o n ot h er a p y i n t h e a nti V E G F tr e at m e nt n a ïv e c o h ort, wit h 2 7. 7 % a n d 
3 8. 6 % of p ati e nt s ( 1. 5-m g a n d 6 -m g f ari ci m a b, r e s p e cti v el y) e x p eri e n ci n g a 2- st e p 
i m pr o v e m e nt fr o m b a s eli n e t o We e k 2 4 c o m p ar e d wit h 1 2. 2 % i n t h e 0. 3 -m g r a ni bi z u m a b 
tr e at m e nt c o h ort. 
F or t h e pr e vi o u sl y a nti -V E G F tr e at e d p o p ul ati o n, t h e a b s ol ut e c h a n g e fr o m b a s eli n e 
w a s 9. 6 l ett er s a n d 8. 3 l ett er s f or t h e 6-m g f ari ci m a b gr o u p a n d t h e a nti -V E G F gr o u p, 
r e s p e cti v el y.  T h e diff er e n c e of 1. 3 l ett er s w a s dir e cti o n all y si mil ar t o t h e 
tr e at m e nt-n a ïv e c o h ort b ut w a s n ot st ati sti c all y si g nifi c a nt ( p 0. 6 3 5; 8 0 % CI: 2. 3 t o 
5. 0) .  A d diti o n all y, t h e pr o p orti o n of p ati e nt s g ai ni n g 1 5 or m or e l ett er s fr o m b a s eli n e 
o v er ti m e at W e e k 2 4 w a s 2 3. 2 % a n d 1 6. 8 % f or t h e 6 -m g f ari ci m a b a n d a nti -V E G F S O C 
tr e at m e nt ar m s, r e s p e cti v el y.  T h e a n at o mi c al o ut c o m e s s h o w e d dir e cti o n all y si mil ar 
b e n ef it s f or f ari ci m a b i n t hi s c o h ort. 
O v er all, t h e d at a fr o m t h e i nt e nt-t o-tr e at st u d y p o p ul ati o n ( b ot h tr e at m e nt-n a ïv e a n d 
pr e vi o u sl y a nti -V E G F tr e at e d p ati e nt s) s u g g e st c o n si st e nt b e n efit a n d s af et y pr ofil e of 
f ari ci m a b o v er a nti-V E G F m o n ot h er a p y i n t h e g e n er al D M E p o p ul ati o n , wit h n o n e w 
s af et y si g n al s b ei n g o b s er v e d .
T h e o ut c o m e s i n t h e off -tr e at m e nt st u d y o b s er v ati o n p eri o d pr o vi d e d e vi d e n c e of 
pr ol o n g e d d ur ati o n of eff e ct wit h f ari ci m a b c o m p ar e d wit h a nti -V E G F m o n ot h er a p y.   
A s s e s s m e nt of ti m e t o di s e a s e r e a cti v ati o n u p t o 1 6 w e e k s aft er t h e l a st d o s e s h o w e d 
a n i m pr o v e m e nt i n t h e d ur ati o n of t h e eff e ct of f ari ci m a b o v er r a ni bi z u m a b, a s m e a s ur e d 
b y t h e ti m e t o l o s s of 5 E T D R S l ett er s b e c a u s e of D M E a n d a n i n cr e a s e 5 0 m i n 
c e ntr al s u bfi el d t hi c k n e s s (C S T ) i n t h e tr e at m e nt-n a ïv e p ati e nt p o p ul ati o n i n a 
d o s e -d e p e n d e nt m a n n er.  T hi s i m pr o v e m e nt i n t h e d ur ati o n of eff e ct of f ari ci m a b o v er 
r a ni bi z u m a b w a s al s o s e e n i n t h e pr e vi o u sl y tr e at e d gr o u p a n d t h e o v er all p ati e nt gr o u p.
I n s u m m ar y, t h e d at a fr o m St ud y B P 3 0 0 9 9 ( B O U L E V A R D) s u g g e st e d a d o s e -r el at e d 
b e n efit f a v ori n g t h e 6 -m g d o s e of f ari ci m a b r el ati v e t o t h e 1. 5 -m g d o s e, a s m e a s ur e d b y 
b ot h t h e effi c a c y o ut c o m e s a n d d ur ati o n of eff e ct.  B a s e d o n t h e s e r e s ult s, t h e 
6- m g
d o s e of f ari ci m a b h a s b e e n c h o s e n f or f urt h er cli ni c al d e v el o p m e nt i n P h a s e III 


st u di e s i n p ati e nt s wit h D M E t o e x pl or e it s b e n efit -ri s k c o m p ar e d wit h S O C I V T 
a nti -V E G F tr e at m e nt fr o m t h e f oll o wi n g p er s p e cti v e s:
 
P ot e nti al f or s u p eri or effi c a c y o ut c o m e s i n D M E wit h 6 m g of I V T f ari ci m a b
c o m p ar e d wit h S O C I V T
 
P ot e nti al f or pr ol o n g e d tr e at m e nt d ur ati o n w hil e a c hi e vi n g a n d m ai nt ai ni n g
c o m p ar a bl e effi c a c y wit h 6 m g of I V T f ari ci m a b c o m p ar e d wit h S O C I V T
T h e P h a s e III cli ni c al d e v el o p m e nt pr o gr a m  i n D M E (Y O S E MI T E: St u d y  G R 4 0 3 4 9,  a n d 
R HI N E: St u d y G R 4 0 3 9 8 ) e nr oll e d  b ot h p ati e nt s wit h D M E w h o  w er e  n a ïv e t o a nti-V E G F 
t h er a p y i n t h e st u d y e y e a n d p ati e nt s w h o w er e pr e vi o u sl y tr e ate d  wit h a nti -V E G F 
t h er a p y i n t h e st u d y e y e t o f urt h er e x pl or e o ut c o m e s o n D M E i n b ot h  p o p ul ati o n s.  B ot h 
st u di e s m et t h ei r pri m ar y e n d p oi nt (W y k off et  al. 2 0 2 2 ).
I n t h e P h a s e I st u d y ( B P 2 8 9 3 6), si n gl e a n d m ulti pl e I V T a d mi ni str ati o n s of f ari ci m a b 
w er e w ell t ol er at e d i n p ati e nt s wit h  n A M D u p t o t h e hi g h e st d o s e t e st e d, 6 m g.  N o  
d e at h s a n d n o d o s e -li miti n g e v e nt s w er e r e p ort e d. T h e P h a s e II S t u d y B P 3 0 0 9 9 
( B O U L E V A R D) i n D M E al s o s h o w e d a n a c c e pt a bl e t ol er a bilit y a n d s af et y pr ofil e, wit h n o 
n e w or u n e x p e ct e d s af et y si g n al s.  N o s eri o u s o c ul ar or s y st e mi c  a d v er s e e v e nt s 
c o n si d er e d r el at e d t o tr e at m e nt wit h f ari ci m a b w er e  r e p ort e d. T h e  o c ul ar a n d s y st e mi c 
s af et y fi n di n g s  f or f ari ci m a b o b s er v e d i n t h e P h a s e II st u d y w er e g e n er all y c o n si st e nt 
wit h t h e s af et y pr ofil e r e p ort e d i n p ati e nt s wit h D M E w h o r e c ei v e  i ntr a vitr e all y 
a d mi ni s t er e d a nti-V E G F pr o d u ct s.  A d diti o n all y, a si m il ar s af et y pr ofil e t o a nti-V E G F 
tr e at m e nt w a s o b s er v e d wit h f ari ci m a b i n t h e n A M D st u di e s ( B P 2 9 6 4 7 [ A V E N U E] a n d 
C R 3 9 5 2 1 [ S T AI R W A Y]).
As of A pril  2 0 2 1, m or e t h a n  2 7 0 0 p ati e nt s h a v e  r e c ei v e d at l e a st o n e d o s e of f ari ci m a b 
i n t h e c o m pl et e d a n d o n g oi n g  cli ni c al st u d i e s f or D M E/ D R, n A M D, a n d reti n al vei n 
occl usi o n  (R O 6 8 6 7 4 6 1 [f ari ci m a b] I n v e sti g at or' s Br o c h ur e ). O ver all, t he pri m ar y 
a n al ysis of t he pi v ot al P h ase  III st u dies (Heier et al. 2 0 2 2; W y k off  et al.  2 0 2 2 ) a n d fi n al 
a n a l ysis fr o m t he s u p p orti ve P hase  II st u dies s h o we d t h at f arici m a b h as a c o m p ar a ble 
s afet y pr ofile t o afli berce pt a n d r a ni bi z u m a b.   T o d ate, t he s afet y d at a i n dic ate t h at 
f arici m a b w as ge ner all y well-t oler ate d, a n d n o ne w or u ne x pecte d s afet y si g n als were 
i de ntifie d.
O bt ai ni n g A H  s a m pl e s vi a a nt eri or c h a m b er ( A C) p ar a c e nt e si s  (i.e., A H t a p)  i s a 
w e ll-e st a bli s h e d a n d s af e pr o c e d ur e w h e n p erf or m e d b y a n e x p eri e n c e d o p ht h al m ol o gi st 
(V a n d er L eli j et al.  1 9 9 7 ; Kit a z a w a et al.  2 0 1 7). T hi s pr o c e d ur e i s oft e n u s e d a s a 
di a g n o sti c t o ol i n  u v eiti s ( V a n d er L eli j et al.  1 9 9 7 ; Kit a z a w a et al.  2 0 1 7; S a x e n a  et al. 
2 0 1 9;  Tri v e di et al.  2 0 1 1; C h e u n g  et al.  2 0 0 4), t o l o w er t h e i ntr a o c ul ar pr e s s ur e (I O P) 
a s s o ci at e d wit h I V T i nj e cti o n s ( Tri v e di  et al.  2 0 1 1) or fr o m c o n diti o n s s u c h a s a c ut e 
a n gl e cl o s ur e gl a u c o m a ( C ar n a h a n a n d Pl att 2 0 0 2 ) a n d c e ntr al r eti n al art er y o c cl u si o n 
( C h e n a n d C h e e m a 1 9 9 4; At e b ar a et al.  1 9 9 5). T h e A H  s a m pl e h a s  b e e n c olle cte d  f or 
cli ni c al r e s e ar c h p ur p o s e s  i n m ulti pl e st u di e s ( F a u s er et al.  2 0 1 4 , 2 0 1 6 ). I n a gr e e m e nt 
F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 6 /Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6 , V er si o n 4


F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 7 /Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6 , V er si o n 4
wit h t h e s e p u bli s h e d ri s k t o b e n efit d at a, A H s a m pl e s ar e c oll e ct e d r o uti n el y i n P h a s e I 
t hr o u g h P h a s e III o p ht h al m ol o g y cli ni c al st u di e s t o m o nit or dr u g p h ar m a c o ki n eti c s a n d 
p h ar m a c o d y n a mi c s ( e. g., t ar g et n e utr ali z ati o n).
C o m pli c ati o n s f or A H s a m pli n g r e p ort e d i n t h e lit er at ur e ar e tr a u m ati c i nj uri e s of t h e iri s, 
h y p h e m a, i nfl a m m ati o n, i nf e cti o n , a n d h y p ot e n si o n. T h e r e p ort e d c o m pli c ati o n r at e s ar e 
b et w e e n 0. 0 1 % a n d 0. 7 % wit h n o l o n g -t er m s e q u el a e a n d n o eff e ct o n V A
(S a x e n a et al. 2 0 1 9; Tri v e di et al. 2 0 1 1).
T h er e i s al s o a s m all ri s k of i n d u cti o n of 
tr a u m ati c c at ar a ct a s s o ci at e d wit h A C p ar a c e nt e si s ( Pl e y er a n d G ar w e g 2 0 0 8).
T h e pl a n n e d m ulti m o d al i m a gi n g a s s e s s m e nt s ar e c o n si d er e d a s p art of t h e c urr e nt 
S O C . T h e y ar e r o uti n el y u s e d i n t h e cli ni c f or di a g n o si s, a s s e s s m e nt of t h e di s e a s e 
c o ur s e, r e s p o n s e t o tr e at m e nt , a n d f or r e s e ar c h p ur p o s e s t o b ett er u n d er st a n d t h e 
u n d erl yi n g di s e a s e p at h ol o g y.
All i n str u m e nt s u s e d will b e A m eri c a n N ati o n al St a n d ar d s 
I n stit ut e c o m pli a nt.
B a s e d o n t h e r e s ult s of t h e P h a s e II st u d y ( B P 3 0 0 9 9 [ B O U L E V A R D]), t h e 6-m g d o s e of 
f ari ci m a b h a s t h e p ot e nti al f or s u p eri or effi c a c y o ut c o m e s i n D M E a n d t h e p ot e nti al f or 
pr ol o n g e d tr e at m e nt d ur ati o n w hil e a c hi e vi n g a n d m ai nt ai ni n g c o m p ar a bl e effi c a c y w h e n
c o m p ar e d t o S O C I V T .  B e si d e s cl o s e m o nit ori n g a n d tr e at m e nt wit h f ari ci m a b, n o ot h er 
dir e ct b e n efit s ar e f or e s e e n f or t h e p ati e nt s .  H o w e v er, p ati e nt s i n t hi s st u d y will pr o vi d e 
A H bi o m ar k er s a m pl e s a n d a s s o ci at e d d at a t o g e n er at e al g orit h m s t h at c o ul d p ot e nti all y 
l e a d t o a m or e p er s o n ali z e d tr e at m e nt o pti o n f or f ut ur e p ati e nt s.
I n t h e s etti n g of t h e c or o n a vir u s 2 0 1 9 ( C O VI D -1 9 ) p a n d e mi c, p ati e nt s wit h c o m or bi diti e s 
i n cl u di n g t h o s e p ati e nt s wit h di a b et e s ar e a m or e v ul n er a bl e p o p ul ati o n. I nfe cti o n wit h 
s e v er e a c ut e r e s pir at or y s y n dr o m e c or o n a vir u s 2 ( S A R S -C o V - 2) h a s b e e n a s s o ci at e d 
wit h hi g h er m or bi dit y a n d m ort alit y i n p ati e nt s wit h di a b et e s i n s o m e r etr o s p e cti v e 
a n al y si s. S u s c e pti bilit y t o i nf e cti o n wit h di a b et e s m a y b e ar g u e d, b ut i nf e cti o n o n c e 
a c q uir e d i s li k el y t o b e m or e s e v er e a n d pr ol o n g e d, d et er mi n e d b y a n u m b er of f a ct or s, 
i n cl u di n g d ur ati o n of di a b et e s, t h e pr e s e n c e of di a b et e s-r el at e d c o m pli c ati o n s, a n d t h e 
l e v el of gl y c e mi c c o ntr ol. It i s n ot a nti ci p at e d t h at f ari ci m a b will i n cr e a s e t h e ri s k of 
i nf e cti o n wit h S A R S- Co V -2. F o ur P h a s e 3 cli ni c al tri al s ( 2 i n D M E a n d 2 i n n A M D) wit h 
f ari ci m a b ar e o n g oi n g d uri n g t hi s p a n d e mi c, a n d t o d at e t h e s e st u di e s h a v e n ot s h o w n 
a n y i n cr e a s e d ri s k of d e v el o pi n g C O VI D -1 9 or of h a vi n g a w or s e o ut c o m e i n p ati e nt s o n 
f ari ci m a b, h o w e v er t hi s will c o nti n u e t o b e m o nit or e d.
2.
O B J E C TI V E S A N D E N D P OI N T S
T h e e x pl or at or y o bj e cti v e a n d t h e e n d p oi nt s ar e pr o vi d e d i n T a bl e 1 .


F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 8 /Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6 , V er si o n 4
T a bl e 1 
E x pl or at or y  O bj e cti v e a n d C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s
E x pl or at or y O bj e cti v e
E x pl or at or y E n d p oi nt s
T o e x pl or e t h e a s s o ci ati o n s 
o v er ti m e b et w e e n cli ni c al 
a s s e s s m e nt s, m ulti m o d al 
i ma gi n g a s s e s s m e nt s, A H
bi o m ar k er p att er n s , a n d 
g e n eti c p ol y m o r p hi s m s
 
Pr o p orti o n of p ati e nt s wit h a 2- st e p E T D R S D R S S
i mpr o v e m e nt o v er ti m e
 
Pr o p orti o n of p ati e nt s wit h a 3- st e p E T D R S D R S S
i mpr o v e m e nt o v er ti m e
 
C h a n g e s fr o m b a s eli n e o n t h e E T D R S D R S S o v er ti m e
 
C h a n g e s fr o m b a s eli n e i n B C V A (a s m e a s ur e d o n t h e 
E T D R S c h art) o v er ti m e
 
C h a n g e s fr o m b a s eli n e i n I R F o v er ti m e 
 
C h a n g e s fr o m b a s eli n e i n S R F o v er ti m e 
 
C h a n g e s fr o m b a s eli n e i n C S T o v er ti m e 
 
C h a n g e s fr o m b a s eli n e i n m ulti m o d al i m a gi n g o v er ti m e 
i n cl u di n g: 
 
F A Z , i s c h e mi c i n d e x, i s c h e mi c ar e a, a n d M A s (l o c ati o n 
a n d n u m b er) 
 
C S T, I R F, S R F, H R F, c y st r efl e cti vit y, a n d D RI L i n O C T
e n -f a c e a n d v ol u m e s
 
C h a n g e s fr o m b a s eli n e i n A H bi o m ar k er p att er n s o v er ti m e 
i n cl u di n g: 
 
Pr ot ei n s , i n cl u di n g b ut n ot li mit e d t o: c y t o ki n e s, 
c h e m o ki n e s, a n d gr o wt h -, a n gi o g e n e si s-, a n d 
c o m pl e m e nt -r el at e d f a ct or s, et c.
 
M et a b olit e s , i n cl u di n g b ut n ot li mit e d t o: li pi d s, s u g ar s, 
a n d a m i n o a ci d s, et c.
 
G e n eti c p ol y m o r p hi s m s vi a st a n d ar d cli ni c al g e n ot y pi n g
 
A d v a n c e d a n al yti c s t o ol s ( e. g., artifi ci al i nt elli g e n c e -b a s e d 
t o ol s) f or t h e a s s e s s m e nt of cli ni c all y r el e v a nt f e at ur e s
A H a q u e o u s h u m or; B C V A b e st -c orr e ct e d vi s u al a c uit y; C S T c e ntr al s u bfi el d t hi c k n e s s; 
D RI L di s or g a ni z ati o n of r eti n al i n n er l a y er s; D R S S Di a b eti c R eti n o p at h y S e v erit y S c al e; 
E T D R S E arl y Tr e at m e nt Di a b eti c R eti n o p at h y St u d y; F A Z f o v e al a v a s c ul ar z o n e; 
H R F h y p er -r efl e cti v e f o ci; I R F i ntr ar eti n al fl ui d; M Ami cr o a n e ur y s m; O C T o pti c al c o h er e n c e 
t o m o gr a p h y; S R F s u br eti n al fl ui d .
3.
S T U D Y D E SI G N
3. 1 
D E S C RI P TI O N O F T H E S T U D Y
3. 1. 1 
O v er vi e w  of St u d y D e si g n 
T hi s i s a n e x pl or at or y, pr o s p e cti v e, m ulti c e nt er , o p e n-l a b el, si n gl e-ar m, i nt er v e nti o n al, 
P h a s e II b st u d y d e si g n e d t o e x pl or e t h e a s s o ci ati o n s o v er ti m e b et w e e n cli ni c al 
a s s e s s m e nt s, m ulti m o d al i m a gi n g a s s e s s m e nt s, A H bi o m ar k er p att er n s, a n d g e n eti c 
p ol y m or p hi s m s i n p ati e nt s wit h D M E w h o ar e tr e at e d wit h f ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1).  All 
D M E p ati e nt s e nr oll e d will b e tr e at m e nt -n aï v e i n t h e st u d y e y e.  H y p ot h e si s -g e n er ati n g 
si g n al s will b e a s s e s s e d vi a a s s o ci ati o n s i n vi s u al f u n cti o n, r eti n al a n at o m y, a n d A H 


F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 9 /Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6 , V er si o n 4
pr ot ei n/ m et a b olit e c o m p o siti o n.  St at e -of -t h e-art i m a gi n g t e c h n ol o gi e s a n d n e w 
i m m u n o a s s a y pl atf or m s will b e utili z e d i n t hi s st u d y.  A d v a n c e d a n al yti c s a n d 
m ulti v ari at e a n al y si s will al s o b e u s e d t o s h o w t h e r el ati o n s hi p s b et w e e n A H a n d 
i m a gi n g bi o m ar k er s a s w ell a s g e n eti c p ol y m or p hi s m s.
 
A H t a p s fr o m t h e st u d y e y e will b e c oll e ct e d o n D a y 1 ( b a s eli n e) a n d t h e D a y 1 1 2 
vi sit (i. e., pri or t o i nj e cti o n s 1 a n d 5) .  
 
M u lti m o d al r eti n al i m a gi n g will b e a p pli e d at t h e s cr e e ni n g vi sit, D a y 1 ( b a s eli n e), 
a n d t hr o u g h o ut t h e st u d y ( s e e A p p e n di x 1 ).
A p pr o xi m at el y 3 5 gl o b al st u d y sit e s will e nr oll a p pr o xi m at el y 8 0 p ati e nt s w h o ar e 
tr e at m e nt-n aï v e i n t h e st u d y e y e .  H o we ver, t he S p o ns or m a y i ncre ase t he s a m ple si ze 
u p t o 1 0 0 p atie nts, t o c o m pe ns ate f or t h ose p atie nts w h o c o m plete d t he st u d y wit h o ut 
h a vi n g a f ull set of D a y 1 ( b aseli ne ) a n d D a y 1 1 2 visit a n al y z a ble A H s a m ples 
c ollecte d.  T he ai m of t his i ncre ase is t o ac hie ve 6 0 p atie nts wit h a n al y z a ble D a y
1 
(b aseli ne ) a n d D a y 1 1 2 visit A H s a m ples (see Secti o n 6. 1 ).  T he S p o ns or m a y deci de t o 
st o p t he e nr oll me nt as s o o n as t he t ar get of 6 0 a n al y z a ble sets of A H s a m ples is re ac he d.  
P ati e nt s will r e c ei v e 6 d o s e s ( o n e 6 m g f ari ci m a b I V T i nj e cti o n Q 4 W ) st arti n g at D a y 1
a n d e n di n g o n t h e D a y 1 4 0 vi sit .  P ati e nt s will r et ur n f or a s af et y f oll o w- u p vi sit ( S F V) 
af t er 2 8 d a y s a n d wit hi n 3 5 d a y s f oll o wi n g t h eir l a st st u d y tr e at m e nt.  P ati e nt s w h o 
di s c o nti n u e fr o m t h e st u d y or tr e at m e nt e arl y ( pri or t o t h e S F V ), b ut h a v e n ot wit h dr a w n 
c o n s e nt ( a n d h a v e n ot b e e n l o st t o f oll o w-u p) s h o ul d r et ur n f or a n e arl y t er mi n ati o n vi sit 
( E T V) aft er 2 8 d a y s h a v e el a p s e d f oll o wi n g t h eir l a st st u d y tr e at m e nt ( vi sit s h o ul d o c c ur 
wit hi n 3 5 d a y s of t h e p ati e nt’ s l a st st u d y tr e at m e nt).
D at a fr o m a d a pti v e o pti c s ( A O) i n str u m e nt s will b e c oll e ct e d fr o m s el e ct e d st u d y sit e s 
t h at h a v e t h e t e c h n ol o g y a v ail a bl e.  T h e p ur p o s e of t hi s d at a c oll e cti o n i s t o c o n d u ct a 
f e a si bilit y t e st of A O f or f ut ur e st u di e s. 
I n t hi s st u d y, t h e o c ul ar i n cl u si o n a n d e x cl u si o n crit eri a ( s e e S e cti o n 4. 1. 1 a n d 
S e cti o n 4. 1. 2 ) f or t h e st u d y e y e r e q uir e a n a s s e s s m e nt of D R s e v erit y a s a s s e s s e d o n 
t h e E T D R S D R S S ( I p et al. 2 0 1 2 ).  If b ot h e y e s ar e c o n si d er e d eli gi bl e, t h e e y e wit h t h e 
w or s e B C V A, a s a s s e s s e d at s cr e e ni n g, will b e s el e ct e d f or t h e st u d y e y e u nl e s s t h e 
in v e sti g at or d e e m s t h e ot h er e y e t o b e m or e a p pr o pri at e f or tr e at m e nt i n t h e st u d y.
P ati e nt s w h o u s e c o n c o mit a nt m e di c ati o n s s h o ul d c o nti n u e t h e ir u s e, u nl e s s li st e d a s a 
pr o hi bit e d t h er a p y f or t hi s st u d y.  P ati e nt s w h o r e c ei v e pr o hi bit e d t h er a pi e s m a y b e 
di s c o nti n u e d fr o m t h e st u d y tr e at m e nt a n d/ or t h e st u d y.
P ati e nt s w h o di s c o nti n u e t h e st u d y pr e m at ur el y will n ot b e r e pl a c e d a n d will n ot b e 
all o w e d t o r e st art st u d y tr e at m e nt.
Fi g ur e 1 pr e s e nt s a n o v er vi e w of t h e st u d y d e si g n.  A s c h e d ul e of a cti vi ti e s i s pr o vi d e d i n 
A p p e n di x 1 .


F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 0 /Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6 , V er si o n 4
Fi g ur e 1
St u d y D e si g n
A H a q u e o u s h u m or; B C V A b e st -c orr e ct e d vi s u al a c uit y; B V b a s eli n e vi sit; G B bl o o d dr a w f or 
cli ni c al g e n ot y pi n g; I V Ti ntr a vitr e al; S F V = s af et y f oll o w-u p vi sit; S V s cr e e ni n g vi sit; X 6 m g  
f ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) I V T i nj e cti o n.
a
M ulti m o d al i m a gi n g d et ail e d i n t h e S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s
(A p p e n di x 1 ).
3. 1. 1. 1 
S cr e e ni n g
T h e Inf or m e d C o n s e nt F or m (I C F) m u st b e a d mi ni st er e d a n d si g n e d b y a p ati e nt b ef or e 
a n y st u d y -s p e cifi c s cr e e ni n g pr o c e d ur e i s p erf or m e d.  E a c h c o n s e nt e d p ati e nt m u st 
s ati sf y t h e eli gi bilit y crit eri a at s cr e e ni n g ( s e e S e cti o n s 4. 1. 1 a n d 4. 1. 2 ).  T h e s cr e e ni n g 
e v al u ati o n will b e p erf or m e d wit hi n 2 8 d a y s pr e c e di n g t h e b a s el i n e vi sit (t h e d a y of t h e 
fir st st u d y tr e at m e nt; s e e A p p e n di x 1 ). 
3. 1. 1. 2  
S cr e e n -F ail e d P ati e nt s
S cr e e n f ail ur e s ar e d efi n e d a s p ati e nt s w h o c o n s e nt t o p arti ci p at e i n t h e cli ni c al st u d y 
b ut ar e s u b s e q u e ntl y n ot e nt er e d i n t h e st u d y .  
T h e in v e sti g at or will m ai nt a i n a det aile d r e c or d of all p ati e nt s s cr e e n e d a n d will
d oc u me nt eli gi bilit y or r e c or d r e a s o n s f or s cr e e ni n g f ail ur e ( s e e S e cti o n 4. 5. 1 ).  
P arti ci p a nt s t h at d o n ot m e et o n e or m or e of t h e i n cl u si o n crit eri a ar e c o n si d er e d s cr e e n 
f ail ur e, n o r e-s cr e e ni n g i s p er mitt e d.
H o w e v er, s cr e e n -f ail e d p ati e nt s ( d u e t o o nl y t h e 
pr ot o c ol v er si o n 1. 0 a n d 2. 0 D R S S crit eri a) t h at m e et all of t h e i n cl u si o n crit eri a aft er t h e 
pr ot o c ol a m e n d m e nt v 3. 0 / v 3. 1 c o ul d b e r e -s cr e e n e d .  I n t his sit u ati o n t he f oll o wi n g 
sce n ari os are t o be a p plie d:
1. 
D ue t o a si g nific a nt c h a n ge i n t he scree ni n g criteri a bei n g u nli kel y t h at fe at ures 
assesse d f or eli gi bilit y c h a n ge wit hi n o ne m o nt h a n d t o re d uce p atie nt b ur de n 
d uri n g a p a n de mic, scree ni n g assess me nts (i ncl u di n g oc ul ar i m a gi n g) d o n ot h a ve 
t o be re pe ate d at re-scree ni n g as l o n g as t he re-scree ni n g assess me nt occurs wit hi n 
2 8 d a ys after t he i niti al scree ni n g.


F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 1 /Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6 , V er si o n 4
2. 
If t he re-scree ni n g assess me nt is perf or me d m ore t h a n 2 8 d a ys after t he i niti al
scree ni n g visit, all assess me nts will be re -perf or me d; wit h t he e xce pti o n of 
ultr a -wi de fiel d ( U W F )-f u n d us fl u orescei n a n gi o gr a p h y ( F F A ) t h at d oes n ot nee d 
t o be re d o ne if t he pre vi o us U W F -F F A w as perf or me d wit hi n 2 m o nt hs ( 5 6 d a ys)
of t he ne w scree ni n g d a y.
I n c a s e t h e c e ntr al r e a di n g c e nt er c a n n ot d et er mi n e I n cl u si o n crit eri a 7 ( D M E) a n d 
E x cl u si o n crit eri a 2 2 ( E T D R S D R S S) (S e cti o n 4. 1. 1 ) b e c a u s e of t h e p o or q u alit y of t h e 
r eti n al i m a g e s, t h e i m a g e a c q ui siti o n m a y b e r e p e at e d f or s cr e e ni n g p u r p o s e s ( all o w e d 
o n c e) b ut h a s t o b e i n c o ns ult ati o n wit h t h e M e di c al M o nit or . R e g ar di n g s cr e e ni n g 
n u m b er a n d I C F si g n at ur e, t h e b el o w d e s cri b e d s c e n ari o s s h o ul d b e f oll o w e d.
R e g ar di n g e x cl u si o n crit eri a , a s cr e e ni n g m a y r e s ult i n 1 of t h e f oll o wi n g 4 s c en ari o s: 
1. 
T h e p ati e nt m e et s 1 or m or e of t h e e x cl u si o n crit eri a t h at will n ot c h a n g e ( e. g., a n y
hi st or y of i di o p at hi c, i nf e cti o u s, or n o ni nf e cti o u s u v eiti s) .  S u c h a p ati e nt w o ul d b e a 
s cr e e n f ail ur e a n d n o r e- s cr e e ni n g i s p er mitt e d.
2. 
T h e p ati e nt i s eli gi bl e, b ut mi s s e s t h e 2 8-d a y wi n d o w fr o m t h e s cr e e ni n g vi sit t o 
e nr oll m e nt o n D a y 1 d u e t o l o gi sti c al r e a s o n s .  S u c h a p ati e nt m u st b e r e-s cr e e n e d 
( all a s s e s s m e nt s will b e p erf or m e d; e x c e pti o n U W F- F F A d o e s n ot n e e d t o b e 
r e d o n e if t h e pr e vi o u s U WF- F F A w a s p erf or m e d wit hi n 2 m o nt h s
[ 5 6 d a y s] of  t h e 
n e w s cr e e ni n g d a y ), a s si g n e d a n e w s cr e e ni n g n u m b er t hr o u g h i nt er a cti v e v oi c e or 
w e b -b a s e d r e s p o n s e s y st e m (I x R S) (tr e at e d a s n e w p ati e nt), a n d r e-si g n t h e I C F 
pri or t o r e -s cr e e ni n g.  
3. 
T h e p ati e nt m e et s 1 or m or e of t h e e x cl u si o n crit eri a t h at m a y c h a n g e 
(ti m e-d e p e n d e nt) a n d all o w( s) f or r e-s cr e e n i n g ( e. g., u s e of a n y s y st e mi c
c orti c o st er oi d s wit hi n 1 m o nt h pri or t o D a y 1) .  S u c h a p ati e nt c a n b e r e-s cr e e n e d 
f or t h e crit eri o n/ crit eri a i n q u e sti o n wit hi n t he 2 8 -d a y s cr e e ni n g wi n d o w a n d will 
m ai nt ai n t h e s a m e s cr e e ni n g n u m b er .  A f ull li st of a p pli c a bl e crit eri a i s gi v e n b el o w .  
R e -s cr e e ni n g i s p er mitt e d o nl y f or t h e e x cl u si o n crit eri a i n S e cti o n 4. 1. 2 t h at i n cl u d e 
t h e f oll o wi n g st at e m e nt: “ O n e r e-s cr e e ni n g f or t hi s crit eri o n i s p er mitt e d .”  
4. 
P ati e nt m e et s 1 or m or e of t h e e x cl u si o n crit eri a t h at m a y c h a n g e (ti m e -d e p e n d e nt) 
a n d all o w( s) f or r e-s cr e e n i n g ( e. g., u s e of a n y s y st e mi c c orti c o st er oi d s wit hi n 
1 m o nt h pri or t o D a y 1) .  If s u c h a p ati e nt c a n n ot b e r e- s cr e e ne d f or t h e 
crit eri o n/ cri t eri a i n q u e sti o n wit hi n t h e 2 8-d a y s cr e e ni n g wi n d o w, a c o m pl et e n e w 
s cr e e ni n g i s r e q uir e d ( all a s s e s s m e nt s will b e p erf or m e d ; e x c e pti o n UW F -F F A d o e s 
n ot n e e d t o b e r e d o n e if t h e pr e vi o u s U W F -F F A w a s p erf or m e d wit hi n 2 m o nt h s
[ 5 6 d a y s] of t h e n e w s cr e e ni n g d a y ), p ati e nt s will b e a s si g n e d a n e w s cr e e ni n g 
n u m b er t hr o u g h I x R S (tr e at e d a s n e w p ati e nt), a n d p ati e nt s m u st r e-si g n t h e I C F 
pri or t o r e -s cr e e ni n g .  R e -s cr e e ni n g i s p er mitt e d o nl y f or t h e e x cl u si o n crit eri a i n 
S e cti o n 4. 1. 2 t h at i n cl u d e t h e f oll o wi n g st at e m e nt: “ O n e r e-s cr e e ni n g f or t hi s 
crit eri o n i s p er mitt e d .”  
A m a xi m u m of 1 r e-s cr e e n i n g p er p ati e nt ( f or a t ot al of 2 s cr e e ni n g s p er p ati e nt) will b e 
all o w e d.


F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 2/ Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6 , V er si o n 4
3. 2 
E N D O F S T U D Y A N D L E N G T H O F S T U D Y
T h e t ot al d ur ati o n of t h e st u d y f or a n i n di vi d u al p ati e nt will b e a p pr o xi m at el y u p t o 
2 0 3 d a y s (i. e., b e a p pr o xi m at el y 2 9 w e e k s) di vi d e d a s f oll o w s:
 
S cr e e ni n g p eri o d:
u p t o 2 8 d a y s (i. e., u p t o 4 w e e k s)
 
T r e at m e nt p eri o d: 1 4 0 d a y s (7 d a y s) (i. e., a p pr o xi m at el y 2 0 w e e k s)
 
S af et y f oll o w -u p p eri o d:
2 8 d a y s t o 3 5 d a y s (i. e., a p pr o xi m at el y 4 t o 5 w e e k s)
A p ati e nt i s c o n si d er e d t o h a v e c o m pl et e d t h e st u d y if h e/ s h e h a s c o m pl et e d t h e l a st 
s c h e d ul e d pr o c e d ur e s h o w n i n t h e s c h e d ul e of a s s e s s m e nt s ( S o A ; s e e A p p e n di x 1 ).  
T h e e n d of st u d y ( E o S) i s d efi n e d a s t h e d at e w h e n t h e l a st p ati e nt c o m pl et e s t h eir l a st 
vi sit ( L P L V).  T h e e n d of t h e st u d y i s e x p e ct e d t o o c c ur a p pr o xi m at el y 1 6 8 t o 1 7 5 d a y s
(i. e., 2 4 t o 2 5 w e e k s) aft er t h e l a st p ati e nt i s e nr oll e d .  T h e t ot al l e n gt h of t h e st u d y, fr o m 
t h e s cr e e ni n g vi sit of t h e fir st p ati e nt t o t h e E o S, i s e x p e ct e d t o b e a p pr o xi m at el y 
2 6 m o nt h s.  Alt er n ati v e l y, t h e S p o n s or m a y d e ci d e t o t er mi n at e t h e st u d y at a n y ti m e; i n 
t hi s c a s e, t h e t er mi n ati o n d at e will b e c o n si d er e d t h e E o S.
3. 3 
R A TI O N A L E F O R S T U D Y D E SI G N
3. 3. 1 
R ati o n al e f or O p e n -l a b el St u d y D e si g n 
A s t hi s e x pl or at or y st u d y i s n ot c o m p ar ati v e a n d m o st v ari a bl e s ar e o bj e cti v el y 
a s s e s s e d, a n o p e n -l a b el st u d y d e si g n i s a c c e pt a bl e.
3. 3. 2 
R ati o n al e f or F ari ci m a b D o s e a n d S c h e d ul e
D o s e
P ati e nt s i n t hi s st u d y will r e c ei v e 6 -m g d o s e s of f ari ci m a b. 
T h i s d o s e i s b a s e d o n d at a 
fr o m n o ncli ni c al i n vi v o a n d t o xi c ol o g y m o d els, cli ni c al o ut c o m e s fr o m P h a s e I a n d 
P h a s e II st u di e s, a n d s u p p ort e d b y cli ni c al p h ar m a c o ki n eti c ( P K ) a n d P D a s s e s s m e nt s .  
T h e fir st -i n-h u m a n st u d y ( B P 2 8 9 3 6) e v al u at e d t h e s af et y a n d t ol er a bilit y of si n gl e a n d 
m ulti pl e a d mi ni str ati o n of f ari ci m a b t o 2 4 p ati e nt s wit h n A M D, at d o s e s r a n gi n g fr o m 
0. 5 m g t o 6 m g.  T h e s el e cti o n of t h e s e d o s e s w a s b a s e d o n n o n cli ni c al fi n di n g s a n d 
a b s ol ut e I V T d o s e s a d mi ni st er e d i n t o xi c ol o g y st u di e s.  T h e 6 -m g d o s e of f ari ci m a b w a s 
t h e hi g h e st f e a si bl e d o s e of f ari ci ma b, a n d si n gl e a n d m ulti pl e d o s e s of u p t o 6 m g w er e 
w e ll t ol er at e d.  
T h e P h a s e II st u d y ( B P 3 0 0 9 9 [ B O U L E V A R D]) pr o vi d e d e vi d e n c e of a p o siti v e 
b e n efit ri s k pr ofil e f or I V T f ari ci m a b i n p ati e nt s wit h D M E ( n 2 2 9 e nr oll e d ).  T h e st u d y 
c o m p ar e d t w o d o s e s of I V T f ari ci m a b ( 1. 5-m g f ari ci m a b a n d 6 -m g f ari ci m a b)
wit h 0. 3 -m g 
I V T r a ni bi z u m a b.  T h e eff e ct s of 6 -m g I V T f ari ci m a b o n t h e pri m ar y e n d p oi nt of t h e m e a n 
c h a n g e fr o m b a s eli n e i n B C V A i n t h e a nti -V E G F tr e at m e nt n a ïv e D M E p ati e nt s u b s et 
( n 1 6 8 e nr oll e d) w er e st ati sti c all y si g nifi c a nt a n d cli ni c a ll y i m p ort a nt c o m p ar e d wit h 
0. 3 -m g I V T r a ni bi z u m a b.  T h e m e a n c h a n g e i n B C V A fr o m b a s eli n e i n t h e 6 -m g 
f ari ci m a b gr o u p a n d t h e 1. 5-m g f ari ci m a b gr o u p at W e e k  2 4 w a s 1 3. 9 l ett er s a n d 


F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 3 /Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6 , V er si o n 4
1 1. 7 l ett er s, r e s p e cti vel y, r el ati v e t o 1 0. 3 l ett er s i n t h e 0. 3-m g r a ni bi z u m a b gr o u p.  T h e 
pr o p orti o n of tr e at m e nt -n a ïv e p ati e nt s g ai ni n g 1 5 l ett er s or m or e fr o m b a s eli n e o v er ti m e 
at W e e k 2 4 w a s 3 5. 3 % f or t h e 0. 3 -m g r a ni bi z u m a b gr o u p r el ati v e t o 3 6. 0 % a n d 4 2. 5 % 
f or t h e 1. 5-m g a n d 6 -m g f ari ci m a b gr o u p s, r e s p e cti v el y .  I n a d diti o n t o D M E b e n efit, 
hi g h er r at e s of i m pr o v e m e nt i n D R s e v erit y fr o m b a s eli n e ( a s a s s e s s e d o n t h e E T D R S 
D R S S) w er e al s o o b s er v e d wit h f ari ci m a b c o m p ar e d wit h a nti -V E G F m o n ot h er a p y i n t h e 
a nti V E G F tr e at m e nt n a ïv e c o h ort, wit h 2 7. 7 % a n d 3 8. 6 % of p ati e nt s ( 1. 5 -m g a n d 6 -m g 
f ari ci m a b, r e s p e cti v el y) e x p eri e n ci n g a 2- st e p i m pr o v e m e nt fr o m b a s eli n e t o W e e k 2 4 
c o m p ar e d wit h 1 2. 2 % i n t h e 0. 3 -m g r a ni bi z u m a b tr e at m e nt c o h ort .  B ot h d o s e s of 
f ari ci m a b, 6 m g a n d 1. 5 m g,
w er e w ell t ol er at e d a n d di d n ot r e s ult i n a n y n e w or 
u n e x p e ct e d s af et y si g n al s.  
I n s u m m ar y, t h e d at a fr o m St u d y B P 3 0 0 9 9 s u g g e st e d a d o s e-r el at e d b e n efit f a v ori n g t h e 
6- m g d o s e of f ari ci m a b r el ati v e t o t h e 1. 5 -m g d o s e, a s m e a s ur e d b y b ot h t h e effi c a c y 
o u t c o m e s a n d d ur ati o n of eff e ct.  B a s e d o n t h e s e r e s ult s, t h e 6-m g d o s e h a s b e e n
st u di e d i n t h e 2 o n g oi n g P h a s e III st u di e s i n p ati e nt s wit h D M E ( Y O S E MI T E: St u d y 
G R 4 0 3 4 9, a n d R HI N E: St u d y G R 4 0 3 9 8 ). T h e pri m ar y e n d p oi nt a n al y s e s of t h e st u di e s 
h a v e b e e n c o m pl et e d , a n d n o n e w s af et y si g n al s a s s o ci at e d wit h f ari ci m a b tr e at m e nt
h a v e b e e n i d e ntifi e d .  
S c h e d ul e
P ati e nt s i n t hi s st u d y will r e c ei v e 6 d o s e s of 6 m g f ari ci m a b I V T i nj e cti o n Q 4 W  st arti n g at 
D a y 1 a n d e n di n g o n t h e D a y 14 0 vi sit .  T h e d o si n g s c h e d ul e i s b a s e d o n t h e cli ni c al 
d at a fr o m t h e P h a s e II st u d y ( B P 3 0 0 9 9 [ B O U L E V A R D]) a n d t h e P K a n d P D 
a s s e s s m e nt s of A H s a m pl e s fr o m a s u b s et of p at i e nt s wit h D M E i n t h e P h a s e II 
St u d y B P 3 0 0 9 9 ( B O U L E V A R D).  T h e r ati o n al e f or t h e i niti al 6 Q 4 W d o s e s i s b a s e d o n 
t h e c o nti n u o u s B C V A g ai n s s e e n aft er e a c h Q 4W i nj e cti o n u p t o We e k 2 4 i n t h e P h a s e II 
st u d y ( B P 3 0 0 9 9 [ B O U L E V A R D]).  
F urt h er m or e, t h e d o si n g s c h e d ul e i n t hi s st u d y ali g n s wit h t h e d o si n g s c h e d ul e c urr e ntl y 
b ei n g st u di e d i n Ar m A ( p ati e nt s r a n d o mi z e d t o Ar m A r e c ei v e 6 m g I V T f ari ci m a b 
i nj e cti o n s Q 4W fr o m r a n d o mi z ati o n t o W e e k  2 0) of  t h e 2 o n g oi n g P h a s e III st u di e s i n 
p ati e nt s wit h D M E (Y O S E MI T E: St u d y G R 4 0 3 4 9, a n d R HI N E: St u d y G R 4 0 3 9 8 ). 
3. 3. 3 
R ati o n al e f or A q u e o u s H u m or Bi o m ar k er A s s e s s m e nt s
A q u e o u s h u m or i s c o n si d er e d a r e a s o n a bl e s urr o g at e s p e ci m e n of t h e bi ol o gi c al a cti vit y 
o c c urri n g i n t h e vitr e o u s a n d t h e r eti n a, a n d it m a y r efl e ct c h a n g e s i n t h e r eti n a m or e 
a c c ur at el y t h a n bl o o d, a s s y st e mi c all y cir c ul ati n g bl o o d i s l e s s li k el y t o r efl e ct l o c al 
bi o m ar k er l e v el s w h er e a s t h e c o n c e ntr ati o n of pr ot ei n i n A H r efl e ct s it s l e v el i n t h e 
vitr e o u s a n d t h e r eti n a ( F u n at s u et al. 2 0 0 5; N o m a et al. 2 0 0 8) . T h e A H s a m pl e s h a v e 
b e e n i n str u m e nt al i n u n d er st a n di n g t h e r el ati o n s hi p b et w e e n o c ul ar V E G F s u p pr e s si o n 
a n d t h e d ur ati o n of cli ni c al effi c a c y ( M u et h er et al. 2 0 1 2, 2 0 1 3, 2 0 1 4; F a u s er et al. 2 0 1 4, 
2 0 1 6; H utt o n -S mit h et al. 2 0 1 7). M ulti pl e st u di e s h a v e al s o d e m o n str at e d a r el ati o n s hi p 
b et w e e n s e v er al A H c yt o ki n e s a n d a nti -V E G F tr e at m e nt r e s p o n s e i n D M E 


F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 4 /Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6 , V er si o n 4
(M a str o p a s q u a
et al. 2 0 1 8). R e c e nt st u di e s h a v e hi g hli g ht e d t h e f e a si bilit y of O mi c s 
a n al y s e s, i n cl u di n g pr ot e o mi c s a n d m et a b ol o mi c s, i n h u m a n A H a n d s u c c e s sf ull y 
i d e ntifi e d diff er e nti all y r e g ul at e d p at h w a y s i n pr e s e n c e of r eti n al di s e a s e s 
( Y a o et a l. 2 0 1 3; Br o w n et al. 2 0 1 8). H o w e v er, n o A H bi o m ar k er s h a v e b e e n i d e ntifi e d 
s o f ar u n a m bi g u o u sl y pr e di cti n g t h e r e s p o n s e t o a nti -V E G F tr e at m e nt i n D M E p ati e nt s.
I n t hi s st u d y, pr ot e o mi c s a n d m et a b ol o mi c s a p pr o a c h e s will b e c o m bi n e d t o a n al y z e A H 
bi o m ar k er c o m p o siti o n at b a s eli n e i n tr e at m e nt -n aï v e p ati e nt s (i. e., pr e di cti v e). A n 
a d diti o n al A H s a m pl e will b e c oll e ct e d, a s d e s cri b e d i n A p p e n di x 1 (i. e., i m m e di at el y 
pri or t o t h e fift h I V T f ari ci m a b i nj e cti o n), i n or d er t o e x pl or e t h e eff e ct of f ari ci m a b
tr e at m e nt o n A H bi o m ar k er c o m p o siti o n o v er ti m e (i. e., pr o g n o sti c). T h u s, 
c o m pr e h e n si v e, p ati e nt -s p e cifi c A H bi o m ar k er fi n g er pri nt s will b e g e n er at e d w hi c h will 
i n cr e a s e t h e c h a n c e of i d e ntif yi n g A H bi o m ar k er s pr e di cti v e of r e s p o n s e t o f ari ci m a b.
3. 3. 4 
R ati o n al e f or Cli ni c al G e n ot y pi n g
T h e D M E i s a m ultif a ct ori al di s e a s e i n v ol vi n g c o m pl e x p at h o p h y si ol o g y a n d g e n eti c 
a s s o ci ati o n s. S e v er al c o m m o n a n d r ar e g e n eti c v ari a nt s h a v e b e e n s h o w n t o b e 
a s s o ci at e d wit h D M E pr e v al e n c e, pr o gr e s si o n , a n d tr e at m e nt r e s p o n s e ( Li u et al. 2 0 1 7) .  
T h er ef or e, c li ni c al g e n ot y pi n g will b e p erf or m e d o n D N A i s ol at e d fr o m w h ol e bl o o d 
s a m pl e s t o e v al u at e p ot e nti al a s s o ci ati o n s of c o m m o n or r ar e g e n eti c v ari a nt s wit h 
m ulti m o d al i m a gi n g f e at ur e s, A H bi o m ar k er s, a n d cli ni c al a s s e s s m e nt s of tr e at m e nt 
r e s p o n s e.
3. 3. 5 
R ati o n al e f or I m a gi n g Bi o m ar k er A s s e s s m e nt s
I n r e c e nt y e ar s, c o n si d er a bl e i m pr o v e m e nt s a n d n o v el d e v el o p m e nt s i n r eti n al i m a gi n g 
t e c h ni q u e s h a v e si g nifi c a ntl y i m pr o v e d t h e r e s ol uti o n of i m a g e s a n d vi s u ali z ati o n of t h e 
r eti n a. Utili z ati o n of i m a gi n g pl a y s a n i m p ort a n t r ol e f or t h e di a g n o si s of r eti n al di s e a s e s 
a s w ell a s l o n git u di n al a s s e s s m e nt of di s e a s e pr o gr e s si o n a n d tr e at m e nt r e s p o n s e. 
S e v er al c h ar a ct eri sti c f e at ur e s of D M E c a n b e vi s u ali z e d b y m ulti m o d al i m a gi n g 
i n cl u di n g n e o v a s c ul ari z ati o n, r eti n al t hi c k n e s s, i ntr ar eti n al fl ui d (I R F), s u br eti n al fl ui d 
(S R F ), a n d i nt e grit y of t h e o ut er r eti n a. I n t hi s st u d y, a s s o ci ati o n s o v er ti m e b et w e e n 
cli ni c al a s s e s s m e nt s, m ulti m o d al i m a gi n g a s s e s s m e nt s, A H bi o m ar k er p att er n s, a n d 
g e n eti c p ol y m or p hi s m s will b e e x pl or e d .
T a bl e 2 illu str at e s a n o n -e x h a u sti v e li st of m ulti m o d al i m a gi n g f e at ur e s t h at m a y b e 
a s s e s s e d i n p ati e nt s wit h D M E.


F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 5 /Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6 , V er si o n 4
T a bl e 2 
N o n -e x h a u sti v e Li st of M ulti m o d al I m a gi n g F e at ur e s
for Di a b eti c 
M a c ul ar E d e m a
Fl ui d
I ntr ar eti n al fl ui d (I R F)
S u br eti n al fl ui d ( S R F)
C y st oi d h ei g ht
C e ntr al r eti n al t hi c k n e s s
Str u ct ur al
H y p er -r efl e cti v e f o ci ( H R F)
Di s or g a ni z ati o n of r eti n al i n n er l a y er s ( D RI L)
I n n er s e g m e nt/ o ut er s e g m e nt i nt e grit y
E xt er n al li miti n g m e m br a n e i nt e grit y
P h ot or e c e pt or t hi c k n e s s
G a n gli o n c ell l a y er t hi c k n e s s
V a s c ul ar
F o v e al a v a s c ul ar z o n e ( F A Z)/r eti n al n o n p erf u si o n
P eri p h er y st at u s (i s c h e mi a a n d pr olif er ati o n)
Mi cr o a n e ur y s m l o c ati o n, n u m b er, a n d t ur n o v er
I s c h e mi c i n d e x
I s c h e mi c ar e a
C y st r efl e cti vit y
T a bl e of a n o n -e x h a u sti v e li st of m ulti m o d al i m a gi n g f e at ur e s t h at m a y b e u s e d f or a d v a n c e d 
a n al yti c s a s s o ci ati o n s wit h A H bi o m ar k er s.
4.
M A T E RI A L S A N D M E T H O D S
4. 1 
P A TI E N T S
A p pr o xi m at el y 8 0 p ati e nt s will b e e nr oll e d i n t hi s st u d y.  O nl y o n e e y e will b e a s si g n e d 
a s t h e st u d y e y e. H o we ver, the S p o ns or m a y i ncre ase t he s a m ple si ze u p t o 
1 0 0 p atie nts, t o c o m pe ns ate f or t h ose p atie nts w h o c o m plete d t he st u d y wit h o ut h a vi n g 
a f ull set of D a y 1 ( b aseli ne ) a n d D a y 1 1 2 visit a n al y z a ble A H s a m ples c ollecte d.  T he 
ai m of t his i ncre ase is t o ac hie ve 6 0 p atie nts wit h a n al y z a ble D a y 1
(b aseli ne ) a n d 
D a y
1 1 2 visit A H s a m ples (see Secti o n 6. 1 ).  T he S p o ns or m a y deci de t o st o p t he 
e nr oll me nt as s o o n as t he t ar get of 6 0 a n al y z a ble sets of A H s a m ples is re ac he d.  
Pr o s p e cti v e a p pr o v al of pr ot o c ol d e vi ati o n s, al s o k n o w n a s pr ot o c ol w ai v er s or 
e x e m pti o n s ar e n ot p er mitt e d.
N ot e: If b ot h e y e s ar e c o n si d er e d eli gi bl e, t h e e y e wit h t h e w or s e B C V A, a s a s s e s s e d at 
s cr e e ni n g, will b e s el e ct e d f or t h e st u d y e y e u nl e s s t h e in v e sti g at or d e e m s t h e ot h er e y e 
t o b e m or e a p pr o pri at e f or tr e at m e nt i n t h e st u d y.


F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 6 /Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6 , V er si o n 4
4. 1. 1 
I n cl u si o n Crit eri a
P ati e nt s m u st m e et all of t h e f oll o wi n g crit eri a f or st u d y e ntr y:
I nf or m e d C o n s e nt
1. 
Si g n e d I C F pri or t o a n y st u d y -r el at e d a s s e s s m e nt s  
 
All p ati e nt s ar e a bl e a n d willi n g t o pr o vi d e writt e n i nf or m e d c o n s e nt a n d t o 
c o m pl y wit h t h e st u d y pr ot o c ol a c c o r di n g t o I nt er n ati o n al C o u n cil f or 
H ar m o ni s ati o n (I C H) a n d l o c al r e g ul ati o n s.  
 
P ati e nt s ar e willi n g t o all o w A H c oll e cti o n a n d i n t h e o pi ni o n of t h e in v e sti g at or , 
s a m pli n g of 9 0 µl of A H s e e m s f e a si bl e a n d s af e.
2. 
A bilit y t o c o m pl y wit h t h e st u d y pr ot o c ol , i n t h e in v e sti g at or ’ s j u d g m e nt
A g e
3. 
A g e 1 8 y e ar s at t h e ti m e of si g ni n g t h e I C F
T y p e of D M E P ati e nt s a n d Di s e a s e C h ar a ct eri sti c s
4. 
Di a g n o si s of di a b et e s m ellit u s ( T y p e 1 or T y p e 2), a s d efi n e d b y t h e W o rl d H e alt h 
Or g a ni z ati o n ( W H O) a n d/ or A m eri c a n Di a b et e s A s s o ci ati o n a n d 
 
C urr e nt r e g ul ar u s e of i n s uli n or ot h er i nj e ct a bl e dr u g s ( e. g., d ul a gl uti d e a n d 
lir a gl uti d e) f or t h e tr e at m e nt of di a b et e s 
a n d/ or
 
C urr e nt r e g ul ar u s e of or al a nti -h y p er gl y c e mi c a g e nt s f or t h e tr e at m e nt of 
di a b et e s
5. 
H e m o gl o bi n A 1 c (H b A 1 c ) 1 0 % ( hi st ori c v al u e s u p t o 2 m o nt h s b ef or e t h e s cr e e ni n g 
vi sit will b e p er mi s si bl e; ot h er wi s e, t h e st u d y sit e m a y c oll e ct a s a m pl e f or a n al y si s
at s cr e e ni n g )
6. 
P a ti e nt s w h o ar e I V T tr e at m e nt-n aï v e i n t h e st u d y e y e (i. e., h a v e n ot r e c ei v e d 
pr e vi o u s tr e at m e nt wit h a n y a nti -V E G F I V T or a n y c orti c o st er oi d s p eri o c ul ar or I V T
i n t h e st u d y e y e ). 
O c ul ar I n cl u si o n Crit eri a f or St u d y  E ye 
7. 
D M E d efi n e d a s m a c ul ar t hi c k e ni n g b y s p e ctr al -d o m ai n o pti c al c o h er e n c e 
t o m o gr a p h y ( S D-O C T) i n v ol vi n g t h e c e nt er of t h e m a c ul a: C S T of 3 2 5 μ m wit h 
S p e ctr ali s ( H ei d el b er g E n gi n e eri n g, H ei d el b er g, G er m a n y) at s cr e e ni n g. T hi s 
i n cl u si o n crit eri o n i s t o b e a s s e s s e d b y t h e c e ntr al r e a di n g c e nt er ( C R C).
8. 
D e cr e a s e d V A attri b ut a bl e pri m aril y t o D M E, wit h B C V A l ett er s c or e of 7 5 t o 
2 0 l ett er s ( b ot h i n cl u si v e) o n E T D R S-li k e c h art s at t h e s cr e e ni n g vi sit 
9. 
Cl e ar o c ul ar m e di a a n d a d e q u at e p u pill ar y dil ati o n t o all o w a c q ui siti o n of g o o d 
q u alit y r eti n al i m a g e s t o c o nfir m di a g n o si s


F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 7 /Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6 , V er si o n 4
C o ntr a c e pti o n
1 0.
F or w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al ( WO C B P):  a gr e e m e nt t o r e m ai n a b sti n e nt 
(r efr ai n fr o m h et er o s e x u al i nt er c o ur s e) or u s e c o ntr a c e pti o n a s d efi n e d b el o w:
 
W o m e n m u st r e m ai n a b st i n e nt or u s e c o ntr a c e pti v e m et h o d s wit h a f ail ur e r at e 
of  1 % p er y e ar d uri n g t h e tr e a t m e nt p eri o d a n d f or at l e a st 3 m o nt h s aft er t h e 
fi n al d o s e of f ari ci m a b.
 
A w o m a n i s c o n si d er e d t o b e of c hil d b e ari n g p ot e nti al if s h e i s p o st m e n ar c h al, 
h a s n ot r e a c h e d a p o st m e n o p a u s al st at e (1 2 c o nti n u o u s m o nt h s of 
a m e n orr h e a wit h n o i d e ntifi e d c a u s e ot h er t h a n m e n o p a u s e), a n d i s n ot 
p er m a n e ntl y i nf ertil e d u e t o s ur g er y (i. e., r e m o v al of o v ari e s, f all o pi a n t u b e s, 
a n d/ or ut er u s) or a n ot h er c a u s e a s d et er mi n e d b y t h e i nv e sti g at or
( e. g., M üll eri a n a g e n e si s).  T h e d efi niti o n of c hil d b e ari n g p ot e nti al m a y b e 
a d a pt e d f or ali g n m e nt wit h l o c al g ui d eli n e s or r e g ul ati o n s.
 
E x a m pl e s of c o ntr a c e pti v e m et h o d s wit h a f ail ur e r at e of 1 % p er y e ar i n cl u d e 
bil at er al t u b al li g ati o n, m al e st erili z ati o n, h or m o n al c o ntr a c e pti v e s t h at i n hi bit 
o v ul ati o n, h or m o n e -r el e a si n g i ntr a ut eri n e d e vi c e s, a n d c o p p er i ntr a ut eri n e 
d e vi c e s.
 
C o ntr a c e pti o n m et h o d s t h at d o n ot r e s ult i n a f ail ur e r at e of 1 % p er y e ar s u c h 
a s m al e or f e m al e c o n d o m wit h or wit h o ut s p er mi ci d e; a n d c a p, di a p hr a g m, or 
s p o n g e wit h s p er mi ci d e ar e n ot a c c e pt a bl e.
 
T h e r eli a bilit y of s e x u al a b sti n e n c e s h o ul d b e e v al u at e d i n r el ati o n t o t h e 
d ur ati o n of t h e cli ni c al st u d y a n d t h e pr ef err e d a n d u s u al lif e st yl e of t h e p ati e nt.  
P eri o di c a b s ti n e n c e ( e. g., c al e n d ar, o v ul ati o n, s y m pt ot h er m al, or p o st o v ul ati o n
m et h o d s) a n d wit h dr a w al ar e n ot a d e q u at e m et h o d s of c o ntr a c e pti o n.  
If r e q uir e d p er l o c al g ui d eli n e s or r e g ul ati o n s, l o c all y r e c o g ni z e d a d e q u at e 
m et h o d s of c o ntr a c e pti o n a n d i nf or m ati o n a b o ut t h e r eli a bilit y of a b sti n e n c e will 
b e d e s cri b e d i n t h e l o c al I C F .
4. 1. 2 
E x cl u si o n Crit eri a
P ati e nt s w h o m e et a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a will b e e x cl u d e d fr o m st u d y e ntr y:
M e di c al C o n diti o n s
1. 
C urr e ntl y u ntr e at e d di a b et e s m ellit u s or pr e vi o u sl y u ntr e at e d p ati e nt s w h o i niti at e d 
or al or i nj e ct a bl e a nti -di a b eti c m e di c ati o n wit hi n 3 m o nt h s pri or t o D a y 1.
2. 
A n y k n o w n h y p er s e n siti vit y t o a n y of t h e c o m p o n e nt s i n t h e f ari ci m a b i nj e cti o n .
3. 
A n y k n o w n h y p er s e n siti vit y t o a n y c o ntr a st m e di a ( e. g., fl u or e s c ei n), dil ati n g e y e 
dr o p s, or a n y of t h e a n e st h eti c s a n d a nti mi cr o bi al pr e p ar ati o n s u s e d b y t h e p ati e nt 
d uri n g t h e st u d y .
4. 
A n y m aj or ill n e s s or m aj or s ur gi c al pr o c e d ur e wit hi n 1 m o nt h b ef or e t h e D a y 1 . O n e 
r e-s cr e e n i n g f or t hi s crit eri o n i s p er mitt e d.
5. 
Hi st or y of ot h er di s e a s e s, ot h er n o n -di a b eti c m et a b oli c d y sf u n cti o n, p h y si c al 
e x a mi n ati o n fi n di n g, hi st ori c al or c urr e nt cli ni c al l a b or at or y fi n di n g gi vi n g r e a s o n a bl e 


F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 8 /Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6 , V er si o n 4
s u s pi ci o n of a c o n diti o n t h at c o ntr ai n di c at e s t h e u s e of t h e f ari ci m a b or t h at mi g ht 
aff e ct i nt er pr et ati o n of t h e r e s ult s of t h e st u d y or r e n d er s t h e p ati e nt at hi g h-ri s k f or 
tr e at m e nt c o m pli c ati o n s, i n t h e o pi ni o n of t h e in v e sti g at or .
6. 
A cti v e c a n c er wit hi n t h e p a st 1 2 m o nt h s
pri or t o D a y 1 e x c e pt f or a p pr o pri at el y 
tr e at e d c ar ci n o m a i n sit u of t h e c er vi x, n o n-m el a n o m a s ki n c ar ci n o m a, a n d pr o st at e 
c a n c er wit h a Gl e a s o n s c or e of 6 a n d a st a bl e pr o st at e -s p e cifi c a nti g e n 
f or 1 2 m o nt h s.
7. 
Str o k e or m y o c ar di al i nf ar cti o n wit hi n 1 2 m o nt h s pri or t o t h e D a y 1 .  O n e 
r e-s cr e e ni n g f or t hi s crit eri o n i s p er mitt e d.
8. 
A n y f e bril e ill n e s s wit hi n 1 w e e k pri or t o D a y 1 .  O n e r e -s cr e e ni n g f or t hi s crit eri o n i s 
p er mitt e d.
9. 
Pr e g n a nt or br e a stf e e di n g, or i nt e n di n g t o b e c o m e pr e g n a nt d uri n g t h e st u d y or 
wit hi n 3 m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e of f ari ci m a b.
 
W O C B P m u st h a v e a n e g ati v e s er u m pr e g n a n c y t e st r e s ult wit hi n 2 8 d a y s pri or 
t o i niti ati o n of f ari ci m a b a n d a n e g ati v e uri n e pr e g n a n c y t e st at t h e b a s eli n e vi sit.  
1 0.
U n c o ntr oll e d bl o o d pr e s s ur e ( B P); d efi n e d a s s y st oli c 1 8 0 m m H g a n d/ or 
di a st oli c 1 0 0 m m H g ( w hil e p ati e nt at r e st).  If a p ati e nt’ s i niti al r e a di n g e x c e e d s 
t h e s e v al ue s, a s e c o n d r e a di n g m a y b e t a k e n 3 0 mi n ut e s l at er o n t h e s a m e d a y.  If 
t h e p ati e nt’ s B P i s c o ntr oll e d b y a nti h y p ert e n si v e m e di c ati o n, t h e p ati e nt s h o ul d b e 
t a ki n g t h e s a m e m e di c ati o n c o nti n u o u sl y f or at l e a st 3 0 d a y s pri or t o D a y 1 .  O n e 
r e-s cr e e ni n g f o r t hi s crit eri o n i s p er mitt e d.
1 1.
R e n al f ail ur e r e q uiri n g r e n al tr a n s pl a nt, h e m o di al y si s, or p erit o n e al di al y si s wit hi n 
6 m o nt h s pri or t o D a y 1 or a nti ci p at e d t o r e q uir e h e m o di al y si s or p erit o n e al di al y si s 
at a n y ti m e d uri n g t h e st u d y.
1 2.
A n y c o n diti o n r e s ulti n g i n a c o m pr o mi s e d i m m u n e s y st e m t h at i s li k el y t o i m p a ct t h e 
A H i nfl a m m at or y bi o m ar k er s. I n c a s e of d o u bt, t h e in v e sti g at or s h o ul d c o n s ult wit h 
t h e M e di c al M o nit or.
Pri or/ C o n c o mit a nt T h er a p y  
1 3.
P ati e nt s w h o ar e c urr e ntl y e nr oll e d i n or h a v e p arti ci p at e d i n a n y ot h er cli ni c al st u d y 
i n v ol vi n g a n i n v e sti g ati o n al pr o d u ct or d e vi c e, or i n a n y ot h er t y p e of m e di c al 
r e s e ar c h, wit hi n 3 m o nt h s or 5 h alf -li v e s ( w hi c h e v er i s l o n g er) pri or t o D a y 1 a n d u p 
t o c o m pl eti o n of t h e c urr e nt st u d y.  O n e r e -s cr e e ni n g f or t hi s crit eri o n i s p er mitt e d.
1 4.
S u b st a n c e a b u s e o c c urri n g wit hi n 1 2 m o nt h s pri or t o s cr e e ni n g, i n t h e in v e sti g at or ' s 
j u d g m e nt.
1 5.
U s e of s y st e mi c i m m u n o m o d ul at or y tr e at m e nt s ( e. g., I L -6 i n hi bit or s) wit hi n 6 m o nt h s 
or 5 h alf -li v e s ( w hi c h e v er i s l o n ger) pri or t o D a y 1 . O n e r e -s cr e e ni n g f or t hi s 
crit eri o n i s p er mitt e d .
1 6.
U s e of a n y s y st e mi c c orti c o st er oi d s (i ncl u di n g i n h ale d c ortic oster oi ds fr o m i n h alers 
use d re g ul arl y (e. g. , p ul m o n ar y dise ase, ast h m a, or se as o n al aller g y) wit hi n 1 m o nt h 
pri or t o D a y 1 .  O n e r e -s cr e e ni n g f or t hi s crit eri o n i s p er mitt e d .


F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 9 /Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6 , V er si o n 4
N ote: 
S u bjects usi n g i n h ale d c ortic oster oi ds occ asi o n all y ( P R N); P R N use of 
i n h ale d c ortic oster oi ds is per mitte d if a 3 -d a y peri o d of a bsti ne nce bet wee n 
c ortic oster oi d i n h al ati o n a n d st u d y visit is res p ecte d.
1 7.
S y st e mi c tr e at m e nt f or s u s p e ct e d or a cti v e s y st e mi c i nf e cti o n.  
N ot e: O n g oi n g u s e of pr o p h yl a cti c a nti bi oti c t h er a p y m a y b e a c c e pt a bl e b ut h a s t o 
b e i n c o ns ult ati o n wit h t h e M e di c al M o nit or.
1 8.
A n y pri or or c o n c o mit a nt s y st e mi c a nti -V E G F tr e at m e nt wi t hi n 6 m o nt h s
or 
5 h alf -li v e s ( w hi c h e v er i s l o n g er) pri or t o D a y 1 .  O n e r e -s cr e e ni n g f or t hi s crit eri o n i s 
p er mitt e d.
1 9.
U s e of s y st e mi c m e di c ati o n s k n o w n t o b e t o xi c t o t h e l e n s, r eti n a , or o pti c n er v e 
( e. g., d ef er o x a mi n e, c hl or o q ui n e/ h y dr o x y c hl or o q ui n e , t a m o xif e n, p h e n ot hi a zi n e s, or
et h a m b ut ol) u s e d d uri n g t h e 6 -m o nt h p eri o d or 5 h alf -li v e s ( w hi c h e v er i s l o n g er) 
pri or t o D a y 1 or li k el y n e e d t o b e u s e d.  O n e r e -s cr e e ni n g f or t hi s crit eri o n i s 
p er mitt e d.
2 0.
R e c ei v e d a bl o o d tr a n sf u si o n wit hi n 3 m o nt h s pri or
t o t h e s cr e e ni n g vi sit . O n e 
r e-s cr e e ni n g f or t hi s crit eri o n i s p er mitt e d .
2 1.
R e c ei v e d a n y tr e at m e nt t h at l e a d s t o i m m u n o s u p pr e s si o n wit hi n 6 m o nt h s or 
5 h alf -li v e s ( w hi c h e v er i s l o n g er) pri or t o D a y 1 . O n e r e -s cr e e ni n g f or t hi s crit eri o n i s 
p er mitt e d .
O c u l ar E x cl u si o n Crit eri a f or St u d y E y e
2 2.
H i g h-ri s k P D R d efi n e d a s E T D R S D R S S a b o v e 7 1 A ( I p et al. 2 0 1 2 ). T hi s e x cl u si o n 
crit eri o n i s t o b e a s s e s s e d b y t h e C R C.
2 3.
A n y hi st or y of or o n g oi n g r u b e o si s iri di s
2 4.
A n y p a nr eti n al p h ot o c o a g ul ati o n or m a c ul ar l a s er p h ot o c o a g ul ati o n tr e at m e nt 
r e c ei v e d i n t h e st u d y e y e pri or t o t h e s cr e e ni n g vi sit or e x p e ct e d t o b e r e c ei v e d
b et w e e n t h e s cr e e ni n g vi sit a n d D a y 1 .
2 5.
A n y hi st or y of tr e at m e nt wit h a nti -V E G F or a n y p eri o c ul ar or I V T c orti c o s t er oi d s i n 
t h e st u d y e y e a n d n o s u c h tr e at m e nt pl a n n e d f or t h e ti m e b et w e e n s cr e e ni n g a n d 
D a y 1
2 6.
A n y tr e at m e nt f or dr y e y e di s e a s e i n t h e l a st m o nt h pri or t o D a y 1 ( e. g., c y cl o s p ori n e 
e y e dr o p s, lifit e gr a st e y e dr o p s).  L u bri c ati n g e y e dr o p s a n d oi nt m e nt s a r e 
p er mitt e d .  O n e r e -s cr e e ni n g f or t hi s crit eri o n i s p er mitt e d .
2 7.
A n y tr e at m e nt wit h a nti -i nfl a m m at or y e y e dr o p s ( e. g., d o x y c y cli n e) wit hi n 1 m o nt h 
pri or t o D a y 1 . O n e r e -s cr e e ni n g f or t hi s crit eri o n i s p er mitt e d .
2 8.
A n y i ntr a o c ul ar s ur g er y ( e. g., c at ar a ct s ur g er y) wit hi n 3 m o nt h s pri or t o D a y 1 or a n y 
pl a n n e d s ur g er y d uri n g t h e st u d y. O n e r e -s cr e e ni n g f or t hi s crit eri o n i s p er mitt e d .
2 9.
A n y g l a uc o m a s ur g er y /l aser pr oce d ure i n v ol vi n g t he iris, tr a bec ul ar mes h w or k, or 
cil i ar y b o d y pri or t o t h e s cr e e ni n g vi sit . O nl y iris s ur ger y/l aser mi g ht be all o we d if 
t he y occ urre d m ore t h a n 6 m o nt hs pri or t o D a y 1 .


F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 0 /Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6 , V er si o n 4
3 0.
Hi st or y of vitr e or eti n al s ur g er y/ p ar s pl a n a vitr e ct o m y, c or n e al tr a n s pl a nt, or 
r a di ot h er a p y
3 1.
U n c o ntr oll e d gl a u c o m a ( e. g., pr o gr e s si v e l o s s of vi s u al fi el d s or d efi n e d a s 
I O P 2 5 m m H g at t h e s cr e e ni n g vi sit d e s pit e tr e at m e nt wit h a nti -gl a u c o m a 
m e di c ati o n)
3 2.
A n y a cti v e or s u s p e ct e d o c ul ar or p eri o c ul ar i nf e cti o n s o n D a y 1 (i. e., a n y a cti v e 
i nf e cti o u s or n o ni nf e cti o u s c o nj u n cti viti s, k er atiti s, s cl eriti s, or e n d o p ht h al miti s).  
3 3.
A n y pr e s e n c e of a cti v e i ntr a o c ul ar i nfl a m m ati o n o n D a y 1 (i. e., St a n d ar di z ati o n of 
U v eit i s N o m e n cl at ur e [ S U N] crit eri a 0 or N ati o n al E y e I n stit ut e [ N EI] vitr e o u s h a z e 
gr a di n g 0) or a n y hi st or y of i ntr a o c ul ar i nfl a m m ati o n
3 4.
A n y hi st or y of i di o p at hi c, i nf e cti o u s , or n o ni nf e cti o u s u v eiti s
3 5.
A n y c urr e nt or hi st or y of o c ul ar di s e a s e ot h er t h a n D M E t h at m a y c o nf o u n d 
a s s e s s m e nt of t h e m a c ul a or aff e ct c e ntr al vi si o n ( e. g., a g e -r el at e d m a c ul ar 
d e g e n er ati o n, r eti n al v ei n o c cl u si o n, a n gi oi d str e a k s, hi st o pl a s m o si s, a cti v e or 
i n a cti v e c yt o m e g al o vir u s r eti niti s, p at h ol o gi c al m y o pi a, r eti n al d et a c h m e nt, m a c ul ar 
tr a cti o n, m a c ul ar h ol e, si g nifi c a nt c at ar a ct, e pir eti n al m e m br a n e) a n d c o ul d eit h er:
 
R e q uir e m e di c al or s ur gi c al i nt er v e nti o n d uri n g t h e st u d y p eri o d t o pr e v e nt or 
tr e at vi s u al l o s s t h at mi g ht r e s ult fr o m t h at c o n diti o n; or 
 
Pr e cl u d e a n y vi s u al i m pr o v e m e nt d u e t o s u b st a nti al str u ct ur al d a m a g e ; or
 
Pr e cl u d e , i n t h e o pi ni o n of t h e i n v e sti g at or, a c q ui siti o n of g o o d q u alit y r eti n al 
i m a g e s t o c o nfir m di a g n o si s.
3 6.
A n y c urr e nt o c ul ar c o n diti o n or ot h er c a u s e s of vi s u al i m p air m e nt f or w hi c h, i n t h e 
o pi ni o n of t h e in v e sti g at or , V A l o s s w o ul d n ot i m pr o v e fr o m r e s ol uti o n of m a c ul ar 
e d e m a ( e. g., f o v e al atr o p h y, pi g m e nt a b n or m aliti e s, d e n s e s u b -f o v e al h ar d 
e x u d at e s, a n d n o n -r eti n al c o n diti o n)
O c ul ar E x cl u si o n Crit eri a f or F ell o w E y e ( N o n- St u d y  E ye)
3 7.
P ati e nt i s c urr e ntl y r e c ei vi n g tr e at m e nt wit h br ol u ci z u m a b or b e v a ci z u m a b i n t h e 
n o n -st u d y e y e a n d i s u n willi n g t o s wit c h t o a pr ot o c ol all o w e d n o n-st u d y e y e 
tr e at m e nt d uri n g t h e st u d y
3 8.
A n y pr e vi o u s tr e at m e nt wit h Il u vi e n or R eti s ert (fl u o ci n ol o n e a c et o ni d e I V T 
i m pl a nt) i n t h e n o n-st u d y e y e 
3 9.
If p ati e nt s h a v e b e e n tr e at e d wit h c orti c o st er oi d s p eri o c ul ar or I V T i n t h e n o n -st u d y
e y e i n t h e p a st , t h e f oll o wi n g w a s h o ut p eri o d s pri or t o t h e s cr e e ni n g vi sit w o ul d 
a p pl y:
 
P eri o c ul ar or I V T c orti c o st er oi d s:
– 
Tri a m ci n ol o n e: 6 m o nt h s;
– 
O z ur d e x ( d e x a m et h a s o n e I V T i m pl a nt): 6 m o nt h s;
4 0.
N o n -f u n cti o ni n g n o n-st u d y e y e, d efi n e d a s eit h er:
 
B C V A of h a n d m oti o n or w or s e


F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 1 /Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6 , V er si o n 4
 
N o p h y si c al pr e s e n c e of n o n -st u d y e y e (i. e., m o n o c ul ar)
 
L e g all y bli n d i n t h e p ati e nt’ s r el e v a nt j uri s di cti o n 
4. 2 
M E T H O D O F T R E A T M E N T A S SI G N M E N T 
T hi s i s a n e x pl or at or y, n o n -r a n d o mi z e d, o p e n-l a b el st u d y.  Aft er i niti al writt e n i nf or m e d 
c o n s e nt h a s b e e n o bt ai n e d, all p ati e nt s will r e c ei v e a u ni q u e s cr e e ni n g n u m b er a s si g n e d 
t hr o u g h a n I x R S . Aft er all t h e s cr e e ni n g pr o c e d ur e s a n d a s s e s s m e nt s h a v e b e e n 
c o m pl et e d, a n d eli gi bilit y h a s b e e n e st a bli s h e d f or a p ati e nt, t h e st u d y sit e will o bt ai n t h e 
p ati e nt' s i d e ntifi c ati o n n u m b er t hr o u g h I x R S.
P ati e nt s w h o d o n ot m e et t h e crit eri a f or p arti ci p ati o n i n t hi s st u d y ( s cr e e n f ail ur e s) m a y 
q u alif y f or 1 r e-s cr e e ni n g o p p ort u nit y (for a t ot al of 2 s cr e e ni n g s p er p ati e nt;
s e e S e cti o n 3. 1. 1. 2 f or f urt h er d et ail s).  
N o m or e t h a n 5 0 % of p ati e nt s e nr oll e d will h a v e mil d or m o d er at e P D R ( d efi n e d a s 
E T D R S D R S S 6 0 t hr o u g h 6 5C [ I p et al. 2 0 1 2 ]). 
4. 3 
S T U D Y T R E A T M E N T A N D O T H E R T R E A T M E N T S
R E L E V A N T 
T O T H E S T U D Y D E SI G N
T h e i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct (I M P) f or t h i s st u d y i s f ari ci m a b.  
4. 3. 1 
St u d y Tr e at m e nt F or m ul ati o n a n d P a c k a gi n g
F ari ci m a b will b e s u p pli e d b y t h e F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d. a s a st eril e li q ui d f or I V T 
i nj e cti o n i n si n gl e -d o s e gl a s s vi al s.
T h e p a c k a gi n g a n d l a b eli n g of f ari ci m a b will b e i n 
a c c or d a n c e wit h R o c h e st a n d ar d s a n d l o c al r e g ul ati o n s.
F or m or e d et ail e d i nf or m ati o n 
o n t h e f or m ul ati o n a n d h a n dli n g of f ari ci m a b, s e e t h e p h ar m a c y m a n u al.
4. 3. 2 
St u d y Tr e at m e nt D o s a g e, A d mi ni str ati o n, a n d C o m pli a n c e
T h e 6 -m g d o s e of f ari ci m a b will b e a d mi ni st er e d I V T at t h e st u d y sit e t o p ati e nt s Q 4 W
st arti n g at D a y 1 a n d e n di n g o n t h e D a y 14 0 vi sit ( s e e t h e tr e at m e nt r e gi m e n i n 
S e cti o n 3. 1 a n d t h e st u d y tr e at m e nt s c h e m a i n Fi g ur e 1 ).
D et ail s o n tr e at m e nt a d mi ni s tr ati o n ( e. g., d o s e a n d ti mi n g) s h o ul d b e n ot e d o n t h e 
St u d y Dr u g A d mi ni str ati o n el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m ( e C R F) .  C a s e s of a c ci d e nt al 
o v er d o s e or m e di c ati o n err or , al o n g wit h a n y a s s o ci at e d a d v er s e e v e nt s, s h o ul d b e 
r e p ort e d a s d e s cri b e d i n S e cti o n 5. 3. 5. 1 1 .
G ui d eli n e s f or tr e at m e nt i nt err u pti o n or di s c o nti n u ati o n f or p a ti e nt s w h o e x p eri e n c e 
a d v er s e e v e nt s ar e pr o vi d e d i n S e cti o n 5. 1. 2. 2 a n d S e cti o n 4. 6. 1 .
T h e p h ar m a ci st r e s p o n si bl e f or di s p e n si n g t h e st u d y tr e at m e nt or d e si g n at e d sit e 
p er s o n n el will pr e p ar e t h e st u d y tr e at m e nt.   T h e tr e at m e nt a d mi ni str at or will b e a r eti n a 
s p e ci ali st ( or t h e e q ui v al e nt i n n o n - U. S. c o u ntri e s).  I n a d diti o n, o p ht h al m ol o gi st s w h o 
h a v e c o m pl et e d 2 f ull y e ar s of o p ht h al m ol o g y r e si d e n c y ( or t h e e q ui v al e nt i n 


F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 2 /Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6 , V er si o n 4
n o n - U. S. c o u ntri e s) m a y b e p er mitt e d t o p erf or m t h e r ol e of tr e at m e nt a d mi ni str a t or 
f oll o wi n g S p o n s or a p pr o v al.
A s p e cifi e d filt er n e e dl e m u st b e u s e d f or e a c h d o s e pr e p ar ati o n of f ari ci m a b a c c or di n g 
t o t h e i n str u cti o n s pr o vid e d i n t h e p h ar m a c y m a n u al.  All m at eri al s t o pr e p ar e a n d 
a d mi ni st er st u d y tr e at m e nt s will b e pr o vi d e d or r ei m b ur s e d b y t h e S p o n s or, a n d n o ot h er 
m at eri al t h a n s p e cifi e d s h o ul d b e u s e d.
Vi al s of f ari ci m a b dr u g pr o d u ct ar e f or a si n gl e -d o s e o nl y ( o n e i nj e ct i o n pr e p ar ati o n p er 
p ati e nt p er e y e).  Vi al s u s e d f or o n e p ati e nt m u st n ot b e u s e d f or a n y ot h er p ati e nt.  
P arti all y u s e d vi al s, r e m ai ni n g f ari ci m a b dr u g pr o d u ct, a s w ell a s a d mi ni str ati o n m at eri al 
m u st n ot b e
r e u s e d.  
R ef er t o t h e p h ar m a c y m a n u al f or d et ail e d i n str u cti o n s o n dr u g pr e p ar ati o n a n d 
m a n d at or y m at eri al s t o b e u s e d, st or a g e, a n d a d mi ni str ati o n.
4. 3. 3 
C o nti n u e d A c c e s s t o F ari ci m a b
T h e S p o n s or will off er c o nti n u e d a c c e s s t o R o c h e I MP (fari ci m a b) fr e e of c h ar g e t o 
eli gi bl e p ati e nt s i n a c c or d a n c e wit h t h e R o c h e Gl o b al P oli c y o n C o nti n u e d A c c e s s t o 
I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct, a s o utli n e d b el o w.
A p ati e nt will b e eli gi bl e t o r e c ei v e R o c h e I M P (f ari ci m a b) aft er c o m pl eti n g t h e st u d y if all
of  t h e f oll o wi n g c o n diti o n s ar e m et:
 
T h e p ati e nt h a s a life-thr e at e ni n g or s e v er e m e di c al c o n diti o n * (si g ht-t hre ate ni n g)
a n d r e q uir e s c o nti n u e d R o c h e I M P tr e at m e nt f or hi s or h er w ell b ei n g .
 
T h er e ar e n o a p pr o pri at e alt er n ati v e tr e at m e nt s a v ail a bl e t o t h e p ati e nt .
 
T h e p ati e nt a n d hi s or h er d o ct or c o m pl y wit h a n d s at i sfy a n y l e g al or r e g ul at or y 
r e q uir e m e nt s t h at a p pl y t o t h e m.
A p ati e nt will n ot b e eli gi bl e t o r e c ei v e R o c h e I M P (f ari ci m a b) aft er c o m pl eti n g t h e st u d y 
if a n y of  t h e f oll o wi n g c o n diti o n s ar e m et:
 
T h e R o c h e I M P i s c o m m er ci all y m ar k et e d i n t h e p ati e nt' s c o u ntr y a n d i s r e a s o n a bl y 
a c c e s si bl e t o t h e p ati e nt ( e. g., i s c o v er e d b y t h e p ati e nt' s i n s ur a n c e or w o ul d n't 
ot h er wi s e cr e at e a fi n a n ci al h ar d s hi p f or t h e p ati e nt) .
 
T h e S p o n s or h a s di s c o nti n u e d d e v el o p m e nt of t h e I M P , or d at a s u g g e st t h at t h e 
I MP i s n ot eff e cti v e f or D M E f or t hi s p ati e nt.
 
T h e S p o n s or h a s r e a s o n a bl e s af et y c o n c er n s r e g ar di n g t h e I M P a s tr e at m e nt f or 
D M E.
 
Pr o vi si o n of t h e R o c h e I M P i s n ot p er mitt e d u n d er t h e l a w s a n d r e g ul ati o n s of t h e 
p ati e nt' s c o u ntr y .


F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 3 /Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6 , V er si o n 4
T h e R o c h e Gl o b al P oli c y o n C o nti n u e d A c c e s s t o I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct i s 
a v ail a bl e at t h e f oll o wi n g w e b sit e:
htt p:// w w w.r oc he.c o m/ p olic y _c o nti n ue d _ access _t o _i n vesti g ati o n al _ me dici nes. p df
* M ac ul ar E de m a c a n c a use se vere visi o n l oss a n d e ve n bli n d ness. 
As s uc h it is 
c o nsi dere d a se vere me dic al c o n diti o n.
4. 3. 4 
I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct H a n dli n g a n d Ac c o u nt a bilit y
T h e I M P r e q uir e d f or c o m pl eti o n of t hi s st u d y will b e pr o vi d e d b y t h e S p o n s or .  T h e 
st u d y sit e (i. e., in v e sti g at or or ot h er a ut h ori z e d p er s o n n el [ e. g., p h ar m a ci st]) i s 
r e s p o n si bl e f or m ai nt ai ni n g r e c or d s of I M P d eli v er y t o t h e sit e, I M P i n v e nt or y at t h e sit e, 
I MP u s e b y e a c h p ati e nt, a n d di s p o siti o n or r et ur n of u n u s e d I M P, t h u s e n a bli n g 
r e c o n cili ati o n of all I M P r e c ei v e d, a n d f or e n s uri n g t h at p ati e nt s ar e pr o vi d e d wit h d o s e s 
s p e cifi e d b y t h e pr ot o c ol.
T h e st u d y sit e m u st f oll o w all i n str u cti o n s i n cl u d e d wit h e a c h s hi p m e nt of I M P.  T h e 
st u d y sit e will a c k n o wl e d g e r e c ei pt of I M P s u p pli e d b y t h e S p o n s or t o c o nfir m t h e 
s hi p m e nt c o n diti o n a n d c o nt e nt.  A n y d a m a g e d s hi p m e nt s will b e r e pl a c e d.  T h e 
I n v e sti g at or or d e si g n e e m u st c o nfir m t h at a p pr o pri at e t e m p er at ur e c o n diti o n s h a v e 
b e e n m ai nt ai n e d d uri n g tr a n sit , eit her b y ti me m o nit ori n g (s hi p me nt arri v al d ate a n d 
ti me) or te m per at ure m o nit ori n g, f or all I M P r e c ei v e d a n d t h at a n y di s cr e p a n ci e s h a v e 
b e e n r e p ort e d a n d r e s ol v e d b ef or e u s e of t h e I M P.  All I M P m u st b e st or e d i n a s e c ur e, 
e n vir o n m e nt all y c o ntr oll e d, a n d m o nit or e d ( m a n u al or a ut o m at e d) ar e a i n a c c or d a n c e 
wit h t h e l a b el e d st or a g e c o n diti o n s, wit h a c c e s s li mit e d t o t h e I n v e sti g at or a n d 
a ut h ori z e d st aff.
O nl y p ati e nt s e nr oll e d i n t h e st u d y c a n r e c ei v e I M P, a n d o nl y a ut h ori z e d st aff c a n s u p pl y 
or a d mi ni st er I M P.
I MP will eit h er b e di s p o s e d of at t h e st u d y sit e a c c or di n g t o t h e st u d y sit e' s i n stit uti o n al 
st a n d ar d o p er ati n g pr o c e d ur e or b e r et ur n e d t o t h e S p o n s or wit h t h e a p pr o pri at e 
d o c u m e nt ati o n.  T h e sit e' s m et h o d of d e str o yi n g S p o n s or -s u p pli e d I M P m u st b e a gr e e d 
t o b y t h e S p o n s or.  Th e sit e m u st o bt ai n writt e n a ut h ori z ati o n fr o m t h e S p o n s or b ef or e 
a n y S p o n s or -s u p pli e d I M P i s d e str o y e d, a n d I M P d e str u cti o n m u st b e d o c u m e nt e d o n 
t h e a p pr o pri at e f or m.
A c c ur at e r e c or d s of all I M P s r e c ei v e d at, di s p e n s e d fr o m, r et ur n e d t o, a n d di s p o s e d of b y 
t h e st u d y sit e s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e dr u g a c c o u nt a bilit y l o g.
R ef er t o t h e p h ar m a c y m a n u al f or i nf or m ati o n o n I M P h a n dli n g, i n cl u di n g pr e p ar ati o n 
a n d st or a g e, a n d a c c o u nt a bilit y. 


F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 4 /Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6 , V er si o n 4
4. 4 
C O N C O MI T A N T T H E R A P Y
C o n c o mit a nt t h er a p y c o n si st s of a n y pr e s cri pti o n dr u g s or o v er -t h e-c o u nt er pr e p ar ati o n s 
or pr o c e d ur e s ot h er t h a n pr ot o c ol -s p e cifi e d pr o c e d ur al m e di c ati o n s ( e. g., dil ati n g dr o p s 
or fl u or e s c ei n d y e s, pr o p ar a c ai n e, or a nti mi cr o bi al s [if a p pli c a bl e]) u s e d b y a p ati e nt 
wit hi n 7 d a y s pr e c e di n g t h e b a s eli n e vi s it a n d t hr o u g h t h e c o n cl u si o n of t h e p ati e nt’ s 
st u d y p arti ci p ati o n or E T V .  P ati e nt s r e q uir e d t o u s e t h er a p y t h at i s pr o hi bit e d 
( s e e S e cti o n 4. 4. 2 ) will n ot b e eli gi bl e f or t h e st u d y.
All c o n c o mit a nt m e di c ati o n s /tr e at m e nt s s h o ul d b e r e p ort e d t o t h e in v e sti g at or a n d 
r e c or d e d o n t h e e C R F al o n g wit h r e a s o n f or u s e, d at e s of a d mi ni str ati o n ( i n cl u di n g st art 
a n d e n d d at e s) a n d d o s a g e i nf or m ati o n (i n cl u di n g d o s e a n d fr e q u e n c y).
4. 4. 1 
P er mitt e d T h er a p y  
P ati e nt s w h o u s e c o n c o mit a nt m e di c ati o n s s h o ul d c o nti n u e t h eir u s e.  Of n ot e, t h e 
f oll o wi n g ar e s o m e c o m m o n t h er a pi e s t h at ar e p er mitt e d:
 
O n s et of o c ul ar h y p ert e n si o n or gl a u c o m a i n t h e st u d y e y e d uri n g a p ati e nt’ s st u d y 
p arti ci p ati o n s h o ul d b e tr e at e d a s cli ni c all y i n di c at e d.
 
O n s et of c at ar a ct or p o st eri or c a p s ul ar o p a cifi c ati o n i n eit h er e y e d uri n g a p ati e nt’ s 
st u d y p arti ci p ati o n m a y b e tr e at e d a s cli n i c all y i n di c at e d.  D o s e i nt err u pti o n crit eri a 
(s e e S e cti o n 5. 1. 2. 2 , S e cti o n 5. 1. 2. 3 , a n d T a bl e 3 m a y a p pl y if c at ar a ct s ur g er y i s 
r e q uir e d.
 
S h ort -t er m u s e of t o pi c al o c ul ar c orti c o st er oi d s aft er c at ar a ct s ur g er y, 
yttri u m -al u mi n u m g ar n et c a p s ul ot o m y, p eri p h er al iri d ot o m y , ar g o n/ s el e cti v e l a s er 
tr a b e c ul o pl a st y, or o c ul ar all er gi c c o n diti o n s.
F ell o w ( N o n St u d y) E y e Tr e at m e nt w it h Anti -V E G F T h er a p y
At t h e di s cr eti o n of t h e in v e sti g at or , t h e p ati e nt’ s f ell o w e y e ( n o n-st u d y e y e) m a y b e 
tr e at e d wit h a nti-V E G F t h er a p y li c e n s e d f or o c ul ar u s e if t h e y ar e di a g n o s e d wit h a n 
o c ul ar c o n diti o n f or w hi c h t h e s el e ct e d a nti -V E G F t h er a p y ( e x c e pt br ol u ci z u m a b) i s 
a p pr o v e d b y t h e c o u ntr y r e g ul at or y a g e n c y ( S O C ).  S h o ul d t h e f ell o w e y e r e q uir e 
tr e at m e nt d uri n g t h e st u d y, t h e S p o n s or will c o ver t h e c o st of t h e a p pr o v e d li c e n s e d 
o c ul ar a nti- V E G F t h er a p y ( e x c e pt br ol u ci z u m a b a n d S us vi m o ) i n a c c or d a n c e wit h l o c al 
r e g ul ati o n s, u ntil f arici m a b is m a de a v ail a ble i n t h at re gi o n, after w hic h t he S p o ns or 
will s u p p ort fell o w -e ye tre at me nt wit h f arici m a b a s l o n g a s t h e p ati e nt r e m ai n s i n t h e 
st u d y.  A n y e xce pti o ns f or o n g oi n g rei m b urse me nt of ot her a nti -V E G F t her a pies m ust 
be a p pr o ve d b y t he S p o ns or.
Fell o w e ye tre at me nt rei m b urse me nt will ce ase if t he p atie nt is disc o nti n ue d fr o m 
f arici m a b st u d y tre at me nt. Fell o w e ye tre at me nt rei m b urse me nt will ce ase o nce t he 
p atie nt h as c o m plete d t he tri al.
St u d y e y e tr e at m e nt a n d f ell o w e y e tr e at m e nt wit h a nti -V E G F a g e nt s m a y b e d o n e at t h e 
s a m e st u d y vi sit; h o w e v er, t h e st u d y e y e s h o ul d r e c ei v e st u d y tr e at m e nt p er pr ot o c ol 


F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 5 /Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6 , V er si o n 4
pri or t o a nti -V E G F tr e at m e nt i n t h e f ell o w e y e.  N ot e: B e v a ci z u m a b i s n ot li c e n s e d f or 
o p ht h al mi c u s e i n a n y c o u ntr y; t h er ef or e, it i s pr o hi bit e d t o b e u s e d.
If ( p er t h e in v e sti g at or ' s j u d g m e nt) tr e at m e nt wit h a nti-V E G F i s t o b e gi v e n t o t h e f ell o w
e y e ( n o nst u d y e y e ) at t h e s a m e vi sit a s t h e st u d y e y e tr e at m e nt, st u d y e y e 
a s s e s s m e nt s (i n cl u di n g st u d y e y e st u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n) m u st b e c o m pl et e d 
fir st.  If t h er e ar e n o s af et y c o n c er n s, t h e sit e m a y pr o c e e d wit h t h e f ell o w e y e tr e at me nt 
a d mi ni st er e d b y a q u alifi e d p h y si ci a n.   
I n di vi d u al tr a y s a n d st eril e pr e p ar ati o n m u st b e s e p ar at el y pr e p ar e d f or e a c h 
e y e tr e at m e nt. 
4. 4. 2 
Pr o hi bit e d T h er a p y
At t h e di s cr eti o n of t h e I n v e sti g at or, p ati e nt s m a y c o nti n u e t o r e c ei v e m e di c ati o n s a n d 
st a n d ar d tr e at m e nt s a d mi ni st er e d f or ot h er c o n diti o n s.  H o w e v er, t h e f oll o wi n g 
m e di c ati o n s a n d tr e at m e nt s ar e pr o hi bit e d fr o m u s e d uri n g a p ati e nt’ s st u d y tr e at m e nt 
p arti ci p ati o n.  P ati e nt s m a y b e di s c o nti n u e d fr o m st u d y tr e at m e nt a n d/ or t h e st u d y t o 
r e c ei v e t h e s e t h er a pi e s:
 
S y st e mi c a nti -V E G F t h er a p y 
 
S y st e mi c i m m u n o m o d ul at or y tr e at m e nt s
 
S y st e mi c dr u g s k n o w n t o c a u s e m a c ul ar e d e m a ( e. g., fi n g oli m o d, t a m o xif e n)
 
S y st e mi c dr u g s k n o w n t o b e t o xi c t o t h e l e n s, r eti n a or o pti c n er v e 
( e. g., d ef er o x a mi n e, c hl or o q ui n e/ h y dr o x y c hl or o q ui n e, t a m o xif e n, p h e n ot hi a zi n e s , 
a n d et h a m b ut ol)
 
I V T a nti-V E G F a g e nt s ( ot h e r t h a n st u d y-a s si g n e d f ari ci m a b i n st u d y e y e or t h e 
pr ot o c ol all o w e d a nti -V E G F t h er a p y i n t h e n o n -st u d y e y e ) ( s ee S e cti o n 4. 4. 1 )
 
I V T, p eri o c ul ar ( s u bt e n o n), st er oi d i m pl a nt s (i. e., O z ur d e x, Il u vi e nR eti s ert ), or 
c hr o ni c t o pi c al o c ul ar c orti c o st er oi d s i n st u d y e y e a n d t h e n o n -st u d y e y e ( defi ne d as 
c o nti n u o us us a ge f or 1 0 0 d a ys or l o n ger).
 
Tr e at m e nt wit h Vi s u d y n e 
 
A d mi ni str ati o n of Mi cr o P ul s e
a n d f o c al or gri d l a s er i n st u d y e y e
 
P a nr eti n al p h ot o c o a g ul ati o n or m a c ul ar l a s er p h ot o c o a g ul at i o n tr e at m e nt i n t h e 
st u d y e y e
 
R e c ei pt of a bl o o d tr a n sf u si o n 
 
Tr e at m e nt t h at l e a d s t o i m m u n o s u p pr e s si o n
 
Ot h er e x p eri m e nt al t h er a pi e s ( e x c e pt t h o s e c o m pri si n g vit a mi n s a n d mi n er al s) ,
i n cl u di n g i n v e sti g ati o n al pr o d u ct s a n d d e vi c e s, a n d t her a pies t h at cl ai m t o h a ve a n 
effect o n m ac ul ar p at h ol o g y (e. g., her b al t her a pies/tr a diti o n al C hi nese me dici nes 
wit h a nti -A M D acti vit y or a n y acti vit y i n pr o m oti n g bl o o d circ ul ati o n ).


F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 6 /Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6 , V er si o n 4
4. 5 
S T U D Y A S S E S S M E N T S 
T h e s c h e d ul e of a cti viti e s t o b e p erf or m e d d uri n g t h e st u d y i s pr o vi d e d i n A p p e n di x 1 .  
All a cti viti e s s h o ul d b e p erf or m e d a n d d o c u m e nt e d f or e a c h p ati e nt.  Pr ot o c ol w ai v er s or 
e x e m pti o n s ar e n ot all o w e d.
All a s s e s s m e nt s (i n cl u di n g t h e st u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n) f or a s c h e d ul e d vi sit ar e 
t o b e p erf or m e d o n t h e s a m e d a y, e x c e pt t h o s e p erf or m e d d uri n g t h e s cr e e ni n g p eri o d.
4. 5. 1 
I nf or m e d C o n s e nt F or m s a n d S cr e e ni n g L o g
Wr itt e n i nf or m e d c o n s e nt f or p arti ci p ati o n i n t h e st u d y m u st b e o bt ai n e d b ef or e 
p erf or mi n g a n y st u d y -r el at e d pr o c e d ur e s (i n cl u di n g s cr e e ni n g e v al u ati o n s).  T h e I C F s f or 
e nr oll e d p ati e nt s a n d f or p ati e nt s w h o ar e n ot s u b s e q u e ntl y e nr oll e d will b e m ai nt ai n e d 
at t h e st u d y sit e.
All s cr e e ni n g e v al u ati o n s m u st b e c o m pl et e d a n d r e vi e w e d t o c o nfir m t h at p ati e nt s m e et 
all eli gi bilit y crit eri a b ef or e e nr oll m e nt .  T h e I n v e sti g at or will m ai nt ai n a det aile d r e c or d of 
all p ati e nt s s cr e e n e d a n d will d o c u me nt eli gi bilit y or r e c or d r e a s o n s f or s cr e e ni n g f ail ur e, 
a s a p pli c a bl e.
4. 5. 2 
M e di c al Hi st or y , B a s eli n e C o n diti o n s, C o n c o mit a nt M e di c ati o n,
a n d D e m o gr a p hi c D at a
M e di c al hi st or y, i n cl u di n g cli ni c all y si g nifi c a nt di s e a s e s, c hr o ni c a n d o n g oi n g c o n diti o n s 
( e. g., tr a u m a, c a n c er, c ar di o v a s c ul ar, c er e br o v a s c ul ar, a n d o p ht h al mi c 
c o m or bi diti e s/ hi st or y), s ur g eri e s, c a n c er hi st or y (i n cl u di n g pri or c a n c er t h er a pi e s a n d 
pr o c e d ur e s), r e pr o d u cti v e st at u s, a n d s m o ki n g hi st or y will b e r e c or d e d at t h e s cr e e ni n g 
vi sit a n d r e c o nfir m e d at b a s eli n e vi sit .  I n a d diti o n, a s d e s cri b e d i n S e cti o n 4. 3. 4 , all 
c o n c o mit a nt tr e at m e nt s/m e di c ati o n s ( e. g.,
pr e s cri pti o n dr u g s, o v er -t h e-c o u nt er dr u g s, 
v a c ci n e s, h er b al or h o m e o p at hi c r e m e di e s, a n d n utriti o n al s u p pl e m e nt s) u s e d b y a 
p ati e nt wit hi n 7 d a y s pr e c e di n g t h e b a s eli n e vi sit a n d t hr o u g h t h e c o n cl u si o n of t h e 
p ati e nt’ s st u d y p arti ci p ati o n or E T V s h o ul d b e r e p ort e d t o t h e I n v e sti g at or a n d r e c or d e d 
o n t h e e C R F . 
D e m o gr a p hi c d at a will i n cl u d e a g e, s e x, a n d s elf -r e p ort e d r a c e/ et h ni cit y.  R a c e/ et h ni cit y 
i s r e c or d e d b e c a u s e of t h e p ot e nti al c o ntri b uti o n of t hi s v ari a bl e t o diff er e n c e s i n 
o b s er v e d P K , P D , t o xi cit y, a n d/ or r e s p o n s e t o tr e at m e nt i n r eti n al mi cr o v a s c ul ar 
di s e a s e s ( Z h a n g a n d L ai 2 0 1 8 ).
4. 5. 3 
P h y si c al E x a mi n ati o n s
A t ar g et e d p h y si c al e x a mi n ati o n p erf or m e d at s cr e e ni n g, t h e S F V , a n d t h e E T V s h o ul d 
i n cl u d e a n e v al u ati o n of t h e h e a d, e yes, e ar s, n o s e , a n d t hr o at.  If a n y a b n or m aliti e s ar e 
n ot e d d uri n g t h e st u d y, t h e p ati e nt m a y b e r ef err e d t o a n ot h er d o ct or.


F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 7 /Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6 , V er si o n 4
C h a n g e s fr o m b a s eli n e a b n or m aliti e s s h o ul d b e r e c or d e d i n p ati e nt n ot e s.  N e w or 
w or s e n e d cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m aliti e s s h o ul d b e r e c or d e d a s a d v er s e e v e nt s o n 
t h e A d v er s e E v e nt e C R F.
4. 5. 4 
Vit al Si g n s
Vit al si g n s will i n cl u d e m e a s ur e m e nt s of t e m p er at ur e, h e art r at e, a n d s y st oli c a n d 
di a st oli c B P .  Vit al si g n s will b e t a k e n wit h t h e p ati e nt i n a s e at e d p o siti o n aft er r e sti n g 
f or 5 mi n ut e s.  R e c or d a b n or m aliti e s o b s er v e d at t h e s cr e e ni n g v i sit o n t h e G e n er al 
M e di c al Hi st or y a n d B a s eli n e C o n diti o n s e C R F.  At s u b s e q u e nt vi sit s, r e c or d n e w or 
w or s e n e d cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m aliti e s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.
4. 5. 5 
O c ul ar A s s e s s m e nt s
O c ul ar a s s e s s m e nt s i n cl u d e t h e f oll o wi n g a n d will b e p erf or m e d f or t h e st u d y e y e a n d 
t h e n o n-st u d y e y e ( w h e n i n di c at e d) at s p e cifi e d ti m e p oi nt s a c c or di n g t o t h e s c h e d ul e of 
a ct i viti e s i n A p p e n di x 1 :
 
R efr a cti o n a n d B C V A a s s e s s e d o n E T D R S c h art at a st arti n g di st a n c e of 4 m et er s 
( p erf or m pri or t o dil ati n g e y e s; s e e A p p e n di x 4 ). 
 
I O P at t h e s cr e e ni n g vi sit a n d I O P at t h e S F V or E T V ( p erf or m pri or t o dil ati n g e y e s)
 
Pr e tr e at m e nt I O P of t h e st u d y e y e a n d, if a p pli c a bl e, t h e n o n-st u d y e y e (f ell o w e y e) 
( p erf or m pri or t o dil ati n g e y e s)
 
Slit l a m p e x a mi n ati o n (f or gr a di n g s c al e s f or A C flar e s, A C c ell s, a n d vitr e o u s c ell s, 
s e e A p p e n di x 3 )
 
Dil at e d bi n o c ul ar i n dir e ct hi g h -m a g nifi c ati o n o p ht h al m o s c o p y
 
Fi n g er -c o u nti n g t e st f oll o w e d b y h a n d m oti o n a n d li g ht p er c e pti o n t e st s ( w h e n 
n e c e s s ar y) p erf or m e d wit hi n a p pr o xi m at el y 1 5 mi n ut e s
of p o st -st u d y tr e at m e nt i n 
t h e st u d y e y e a n d, if a p pli c a bl e, i n t h e n o n -st u d y e y e (f ell o w) e y e . 
 
At st u d y tr e at m e nt vi sit s, p o st -tr e at m e nt I O P m e a s ur e m e nt i n t h e st u d y e y e a n d, if 
a p pli c a bl e, i n t h e n o n -st u d y e y e (f ell o w e y e) s h o ul d b e p erf or m e d 3 0 (1 5) mi n ut e s 
p o st -tr e at m e nt (t h u s al s o aft er t h e A H t a p [ st u d y e y e o nl y]) b y q u alifi e d p er s o n n el. If 
t h er e ar e n o s af et y c o n c er n s aft er 3 0 (1 5) mi n ut e s f oll o wi n g t h e st u d y tr e at m e nt, 
t h e p ati e nt will b e p er mitt e d t o l e a v e. If t h e I O P v al u e i s of c o n c er n t o t h e 
in v e sti g at or , t h e p ati e nt will r e m ai n i n t h e cli ni c a n d will b e m a n a g e d i n a c c or d a n c e 
wit h t h e in v e sti g at or ’ s cli ni c al j u d g m e nt. T h e a d v er s e e v e nt will b e r e c or d e d o n t h e 
a d v er s e e v e nt e C R F a s a p pli c a bl e t h e cli ni c. 
T h e s a me de vice m ust be u s e d t o assess t he p ati e nt ’s p re-tre at me nt I O P a n d t heir 
p ost -tre at me nt I O P, a n d m u st r e m ai n c o n si st e nt t hr o u g h o ut t h e st u d y.
O c ul ar I m a gi n g  
T h e C R C will pr o vi d e t h e st u d y sit e s wit h t h e I m a g e A c q ui siti o n G ui d eli n e s a n d tr ai ni n g 
m at eri al s f or s p e cifi e d st u d y o c ul ar i m a g e s.  B ef or e a n y st u d y i m a g e s ar e o bt ai n e d, sit e 
p er s o n n el, t e st i m a g e s, s y st e m s , a n d s oft w ar e ( w h er e a p pli c a bl e) will b e c ertifi e d a n d 
v ali d at e d b y t h e C R C a s s p e cifi e d i n t h e I m a g e A c q ui siti o n G ui d elin e s .  All o c ul ar 


F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 8 /Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6 , V er si o n 4
i m a g e s r e s ult s will b e o bt ai n e d b y tr ai n e d sit e p er s o n n el at t h e st u d y sit e s a n d f or w ar d e d 
t o t h e C R C f or i n d e p e n d e nt a n al y si s a n d/ or st or a g e.
O c ul ar i m a g e s i n cl u d e t h e f oll o wi n g a n d will b e p erf or m e d f or t h e st u d y e y e a n d t h e n o n -
st u d y e y e ( w h e n i n di c at e d) at s p e cifi e d ti m e p oi nt s a c c or di n g t o t h e s c h e d ul e of a cti viti e s 
i n A p p e n di x 1 :
 
St er e o c ol or f u n d u s p h ot o gr a p h s ( C F P) u si n g 7 -m o difi e d fi el d i m a gi n g a n d 
ultr a -wi d e fi el d c ol or f u n d u s p h ot o gr a p h y ( U W F -C F P) ( A p p e n di x 5 )
 
F u n d u s fl u or e s c ei n a n gi o gr a p h y u si n g t h e U W F- F F A i m a gi n g p erf or m e d 
(A p p e n di x 6 )
 
S D -O C T i m a g e s (A p p e n di x 7 )
 
S w e pt -s o ur c e o pti c al c o h er e n c e t o m o gr a p h y ( S S -O C T) i m a g e s (if c a p a bl e )
(A p p e n di x 7 )
 
S w e pt -s o ur c e o pti c al c o h er e n c e t o m o gr a p h y a n gi o gr a p h y ( S S -O C T -A) or
s p e ctr al -d o m ai n o pti c al c o h er e n c e t o m o gr a p h y a n gi o gr a p h y ( S D -O C T -A) i m a g e s 
(A p p e n di x 7 )
 
A O (at s el e ct e d st u d y sit e s o nl y ; if t h e p ati e nt i s s uit a bl e a c c or di n g t o t h e 
in v e sti g at or' s j u d g e m e nt ) (A p p e n di x 8 )
A d diti o n al d et ail s o n o bt ai ni n g t h e s e i m a g e s ar e i n cl u d e d i n t h e I m a g e A c q ui siti o n 
G ui d eli n e s .
O c ul ar i m a g e s c oll e ct e d fr o m st u d y p ati e nt s will b e e v al u at e d u si n g a d v a n c e d a n al yti c s 
t o ol s ( e. g., artifi ci al i nt elli g e n c eb a s e d t o ol s) t o a s s e s s cli ni c all y r el e v a nt f e at ur e s i n 
or d er t o e v al u at e t h e p erf or m a n c e of t h e t o ol s; a n y r e s ult s will n ot b e u s e d f or tr e at m e nt 
d e ci si o n s i n t h e st u d y. 
4. 5. 6 
C o n c urr e nt O c ul ar Pr o c e d ur e s
A n y o c ul ar pr o c e d ur e s p erf or m e d o n eit h er e y e d uri n g t h e st u d y (fr o m D a y 1 , p o st st u d y 
tr e at m e nt u ntil t h e S F V or t h e E T V ) will b e r e c or d e d o n t h e e C R F.
4. 5. 7 
L a b or at or y , Bi o m ar k er, a n d Ot h er Bi ol o gi c al S a m pl e s
F a sti n g i s n ot r e q uir e d pri or t o s p e ci m e n c oll e cti o n.   S e e A p p e n di x 1 f or s a m pl e 
c oll e cti o n ti m e p oi nt s a n d A p p e n di x 9 f or bi ol o gi c al s a m pl e c oll e cti o n a n d s hi p pi n g 
i n str u cti o n s. 
S a m pl e s f or t h e f oll o wi n g l a b or at or y t e st s will b e s e nt t o a st u d y sit e' s l o c al l a b or at or y f or 
a n al y si s:
 
A bl o o d s a m pl e f or t h e a s s e s s m e nt of H b A 1 c will b e o bt ai n e d d uri n g s cr e e ni n g i n 
c a s e n o hi st ori c H b A 1 c v al u e s u p t o 2 m o nt h s b ef or e t h e s cr e e ni n g vi sit ar e 
a v ail a bl e .  All p ati e nt s will b e r e q uir e d t o h a v e a n H b A 1 c s a m pl e c oll e cti o n o n D a y 1
( b a s eli n e), t h e D a y 1 1 2 vi sit , a n d at t h e S F V or t h e E T V. N ot e: I n c a s e a n H b A1 c 
a s s e s s m e nt o c c urr e d at s cr e e ni n g (i n c a s e n o hi st ori c H b A 1 c v al u e s u p t o 2 m o nt h s 


F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 9 /Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6 , V er si o n 4
b ef or e t h e s cr e e ni n g vi sit ar e a v ail a bl e) , t hi s a s s e s s m e nt d o e s n ot h a v e t o b e 
r e p e at e d at b a s eli n e, a s l o n g a s t h e b a s eli n e vi sit o c c ur s wit hi n 2 8 d a y s aft er t h e 
s cr e e ni n g.
 
Pr e g n a n c y t e st s ar e r e q uir e d f or W O C B P o nl y.  A n e g ati v e s er u m pr e g n a n c y t e st i s 
r e q uir e d f or e nr oll m e nt (i. e., at t h e s cr e e ni n g vi sit).  If a n y uri n e pr e g n a n c y t e st i s 
p o siti v e d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d or t h e s af et y f oll o w -u p p eri o d, it m u st b e 
c o nfir m e d b y a s er u m pr e g n a n c y t e st.  If t h e s er u m pr e g n a n c y t e st i s p o siti v e d uri n g 
t h e tr e at m e nt p eri o d, d o n ot a d mi ni st er st u d y tr e at m e nt.  A pr e g n a n c y t e st ( s er u m or 
uri n e, a s a p pli c a bl e) m u st al w a y s b e ti m e d t o o c c ur b ef or e a d mi ni str ati o n of t h e 
fl u or e s c ei n f or t h e UW F -F F A; a n e g ati v e t e st i s r e q uir e d b ef or e a d mi ni str ati o n of t h e 
fl u or e s c ei n.
T h e H b A 1 c s a m pl e s a n d t h e pr e g n a n c y t e st s ( s er u m or uri n e a s i n di c at e d) will b e 
d e str o y e d aft er t h eir a n al y si s d uri n g t h e s t u d y.
4. 5. 7. 1 
A q u e o u s H u m or Bi o m ar k er A s s e s s m e nt s
A m a n d at or y st u d y e y e A H p ar a c e nt e si s s a m pl e ( s a m pli n g of 9 0 µ L) will b e c oll e ct e d 
j u st pri or t o t h e 6 m g f ari ci m a b I V T i nj e cti o n b y a q u alifi e d tr e at m e nt a d mi ni str at or 
(i. e., s a m e r eti n a s p e ci ali st/ o p ht h al m ol o gi st s will p erf or m b ot h t h e f ari ci m a b I V T i nj e cti o n 
a n d A H s a m pl e c oll e cti o n), u si n g a n a s e pti c pr o c e d ur e a n d st eri l e fi el d a n d a c c or di n g t o 
l o c al g ui d eli n e s ( s e e A p p e n di x 9 a n d t h e c e ntr al l a b m a n u al f or a q u e o u s s a m pl e s 
c oll e cti o n, st or a g e, a n d tr a n sf er).  T h e b ul b ar t e n si o n h a s t o b e a s s e s s e d m a n u all y 
i m m e di at el y aft er t h e A H t a p. If t h e b ul b ar t e n si o n i s d e e m e d b y t h e tr e at m ent 
a d mi ni str at or t o b e t o o l o w t o b e a bl e t o p erf or m a s af e I V T i nj e cti o n , a r e -t o ni n g wit h 
s ali n e s ol uti o n s h o ul d b e p erf or m e d t hr o u g h a p ar a c e nt e si s.
T h e A H s a m pl e will b e c oll e ct e d at b a s eli n e a n d at t h e D a y 1 1 2 vi sit ( s e e A p p e n di x 1 ).  
T h e a ct u al d at e a n d ti m e of e a c h s a m pl e c oll e cti o n, a s w ell a s t h e w ei g ht of t h e 
c oll e ct e d s a m pl e will b e r e c or d e d. T h e A H s a m pl e m u st b e fr o z e n at - 80° C i m m e di at el y 
or wit hi n 1 5 mi n ut e s fr o m c oll e cti o n ( s e e t h e c e ntr al l a b or at or y m a n u al f or d et ail s) .
A p a n el of pr ot ei n bi o m ar k er s ( w hi c h m a y i n cl u d e V E G F, i nt erl e u ki n -6, i nt erl e u ki n -8, 
pl a c e nt al gr o wt h f a ct or, i nt er c ell ul ar a d h e si o n m ol e c ul e -1, pl at el et -d eri v e d gr o wt h f a ct or, 
A n g - 2, a n d ot h er s) will b e a n al y z e d i n A H s a m pl e s b y m ulti pl e x a s s a y t e c h n ol o g y. I n 
a d diti o n t o t hi s t ar g et e d a n al y si s, a n d d e p e n di n g o n t h e A H v ol u m e c oll e ct e d , t h e gl o b al 
pr ot ei n a n d/ or m et a b olit e c o m p o siti o n of t h e A H s a m pl e s will al s o b e a n al y z e d 
e m pl o yi n g , f or e x a m pl e, li q ui d c hr o m at o gr a p h ym a s s s p e ctr o m etr y a n al y s e s. 
T h e A H 
a n al y si s str at e g y m a y e v ol v e o v er ti m e b a s e d o n a c c u m ul at e d r e s ult s.
T h e A H s a m pl e s will b e d e str o y e d ≤5 y e ar s aft er t h e fi n al Cli ni c al St u d y R e p ort h a s 
b e e n c o m pl et e d. W h e n a p ati e nt wit h dr a w s fr o m t h e st u d y, s a m pl e s c oll e ct e d pri or t o 
t h e d at e of wit h dr a w al m a y still b e a n al y z e d, u nl e s s t h e p ati e nt s p e cifi c all y r e q u e st s t h at 
t h e s a m pl e s b e d e str o y e d or l o c al l a w s r e q uir e d e str u cti o n of t h e s a m pl e s.  H o w e v er, if 
s a m pl e s h a v e b e e n t e st e d pri or t o wit h dr a w al, r e s ult s fr o m t h o s e t e st s will r e m ai n a s 
p art of t h e o v er all r e s e ar c h d at a.


F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 0 /Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6 , V er si o n 4
Gi v e n t h e c o m pl e xit y a n d e x pl or at or y n at ur e of t h e s e bi o m ar k er a n al y s e s, d at a d eri v e d 
fr o m t h e s e a n al y s e s will g e n er all y n ot b e pr o vi d e d t o st u d y I n v e sti g at ors or p ati e nt s 
u nl e s s r e q uir e d b y l a w.  T h e a g gr e g at e r e s ult s of a n y c o n d u ct e d r e s e ar c h will b e 
a v ail a bl e i n a c c or d a n c e wit h t h e eff e cti v e S p o n s or p oli c y o n st u d y d at a p u bli c ati o n.
4. 5. 7. 2 
Cli ni c al G e n ot y pi n g A s s e s s m e nt s
A m a n d at or y w h ol e bl o o d s a m pl e will b e c oll e ct e d f or cli ni c al g e n ot y pi n g at b a s eli n e
(s e e A p p e n di x 1 ). T h e D N A i s ol at e d fr o m w h ol e bl o o d m a y b e u s e d f or, b ut i s n ot 
li mit e d t o, g e n ot y pi n g of g e n eti c v ari a nt s a s s o ci at e d wit h D M E pr e v al e n c e a n d tr e at m e nt 
r e s p o n s e ( e. g., c o m pl e m e nt f a ct or s, A R M S 2-H T R A 1, V E G F, V E G F r e c e pt or 1, pi g m e nt
e pit h eli u m -d eri v e d f a ct or , et c. ). 
S a m pl e s c oll e ct e d f or cli ni c al g e n ot y pi n g i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, g e n o mi c 
a n al y si s a n d m a y b e s e nt t o o n e or m or e l a b or at ori e s f or a n al y si s of g er mli n e or s o m ati c 
m ut ati o n s of a b o v e m e nti o n e d bi o m ar k er s vi a w h ol e g e n o m e s e q u e n ci n g ( W G S), w h ol e 
e x o m e s e q u e n ci n g ( W E S), or ot h er g e n o mi c a n al y si s m et h o d s.
G e n o mi c s i s i n cr e a si n gl y i nf or mi n g r e s e ar c h er s’ u n d er st a n di n g of di s e a s e p at h o bi ol o g y. 
T h e W G S pr o vi d e s a c o m pr e h e n si v e c h ar a ct eri z ati o n of t h e g e n o m e a n d, al o n g w it h 
cli ni c al d at a c oll e ct e d i n t hi s st u d y, m a y i n cr e a s e t h e o p p ort u nit y f or d e v el o pi n g n e w 
t h er a p e uti c a p pr o a c h e s. D at a will b e a n al y z e d i n t h e c o nt e xt of t hi s st u d y a n d r e stri ct e d 
t o r eti n al di s e a s e s b ut m a y al s o b e e x pl or e d i n a g gr e g at e wit h d at a fr o m ot h er st u di e s. 
T h e a v ail a bilit y of a l ar g er d at a s et will a s si st i n i d e ntifi c ati o n of i m p ort a nt p at h w a y s, 
p ot e nti all y g ui di n g t h e d e v el o p m e nt of n e w t ar g et e d a g e nt s.
Gi v e n t h e c o m pl e xit y a n d e x pl or at or y n at ur e of t h e s e a n al y s e s, t h e d at a a n d a n al y s e s 
will n ot b e s h ar e d wit h I n v e sti g at ors or p ati e nt s u nl e s s r e q uir e d b y l a w. P ati e nt s will n ot 
b e i d e ntifi e d b y n a m e or a n y ot h er p er s o n all y i d e ntif yi n g i nf or m ati o n. 
F or s a m pli n g pr o c e d ur e s, st or a g e c o n diti o n s, a n d s hi p m e nt i n str u cti o n s, s e e A p p e n di x 9
a n d t h e c e ntr al l a b or at or y m a n u al.  
T h e w h ol e bl o o d s a m pl e s will b e d e str o y e d ≤5 y e ar s aft er t h e fi n al Cli ni c al St u d y R e p ort 
h a s b e e n c o m pl et e d.  W h e n a p ati e nt wit h dr a w s fr o m t h e st u d y, s a m pl e s c oll e ct e d pri or 
t o t h e d at e of wit h dr a w al m a y still b e a n al y z e d, u nl e s s t h e p ati e nt s p e cifi c all y r e q u e st s 
t h at t h e s a m pl e s b e d e str o y e d or l o c al l a w s r e q uir e d e str u cti o n of t h e s a m pl e s.  
H o w e v er, if s a m pl e s h a v e b e e n t e st e d pri or t o wit h dr a w al, r e s ult s fr o m t h o s e t e st s will 
r e m ai n a s p art of t h e o v er all r e s e ar c h d at a.
4. 6 
T R E A T M E N T, P A TI E N T, S T U D Y, A N D SI T E DI S C O N TI N U A TI O N
A n e x c e s si v e r at e of wit h dr a w al s ( eit h er p ati e nt s di s c o nti n ui n g st u d y tr e at m e nt or 
wit h dr a wi n g fr o m t h e st u d y) c a n r e n d er t h e st u d y n o n -i nt er pr et a bl e.  T h er ef or e, 
u n n e c e s s ar y wit h dr a w al of p ati e nt s s h o ul d b e a v oi d e d a n d eff ort s s h o ul d b e t a k e n t o 


F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 1 /Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6 , V er si o n 4
m oti v at e p ati e nt s t o c o m pl y wit h all t h e st u d y -s p e cifi c pr o c e d ur e s a s o utli n e d i n t hi s 
pr ot o c ol.
4. 6. 1 
St u d y Tr e at m e nt Di s c o nti n u ati o n
P ati e nt s m u st p er m a n e ntl y di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt if t h e y e x p eri e n c e a n y of t h e 
f oll o wi n g:
 
A n y m e di c al c o n diti o n t h at t h e I n v e sti g at or or S p o n s or d et er mi n e s m a y j e o p ar di z e 
t h e p ati e nt' s s af et y if h e or s h e c o nti n u e s t o r e c ei v e st u d y tr e at m e nt
 
I n v e sti g at or or S p o n s or d et er mi n ati o n t h at tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n i s i n t h e b e st 
i nt er e st of t h e p ati e nt
 
Pr e g n a n c y
T h e pri m ar y r e a s o n f or st u d y tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n s h o ul d b e d o c u m e nt e d o n t h e 
a p pr o pri at e e C R F.  P ati e nt s w h o di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt will n ot b e r e pl a c e d a n d 
will n ot b e all o w e d t o r e st art st u d y tr e at m e nt. H o w e v er, p ati e nt s w h o di s c o nti n u e fr o m 
t h e st u d y tr e at m e nt e arl y ( pri or t o t h e S F V) b ut h a v e n ot wit h dr a w n c o n s e nt a n d h a v e 
n ot b e e n l o st t o f oll o w -u p s h o ul d r et ur n f or a n E T V aft er 2 8 d a y s h a v e el a p s e d 
f oll o wi n g t h eir l a st st u d y tr e at m e nt ( vi sit s h o ul d o c c ur wit hi n 3 5 d a y s of t h e p ati e nt’ s 
l a st st u d y tr e at m e nt).
4. 6. 2 
P ati e nt Di s c o nti n u ati o n fr o m t h e St u d y
P ati e nt s h a v e t h e ri g ht t o v ol u nt aril y wit h dr a w fr o m t h e st u d y at a n y ti m e f or a n y r e a s o n.  
I n a d diti o n, t h e I n v e sti g at or h a s t h e ri g ht t o wit h dr a w a p ati e nt fr o m t h e st u d y at a n y 
ti m e.
R e a s o n s f or p ati e nt di s c o nti n u ati o n fr o m t h e st u d y m a y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, 
t h e f oll o wi n g:
 
P ati e nt wit h dr a w al of c o n s e nt
 
St u d y t er mi n ati o n or sit e cl o s ur e
 
A d v er s e e v e nt
 
L o s s t o f oll o w -u p
 
P ati e nt n o n -c o m pli a n c e, d efi n e d a s f ail ur e t o c o m pl y wit h pr ot o c ol r e q uir e m e nt s a s 
d et er mi n e d b y t h e I n v e sti g at or or S p o n s or
E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o o bt ai n a r e a s o n f or p ati e nt di s c o nti n u ati o n fr o m t h e 
st u d y.  T h e pri m ar y r e a s o n f or di s c o nti n u ati o n fr o m t h e st u d y s h o ul d b e d o c u m e nt e d o n 
t h e a p pr o pri at e e C R F.  P ati e nt s w h o wit h dr a w fr o m t h e st u d y will n ot b e r e pl a c e d.
H o w e v er, p ati e nt s w h o di s c o nti n u e fr o m t h e st u d y e arl y ( pri or t o t h e S F V) b ut h a v e n ot 
wit h dr a w n c o n s e nt a n d h a v e n ot b e e n l o st t o f oll o w -u p s h o ul d r et ur n f or a n E T V 
af t er 2 8 d a y s h a v e el a p s e d f oll o wi n g t h eir l a st st u d y tr e at m e nt ( vi sit s h o ul d o c c ur 
wit hi n 3 5 d a y s of t h e p ati e n t’ s l a st st u d y tr e at m e nt).


F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 2 /Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6 , V er si o n 4
4. 6. 3 
St u d y Di s c o nti n u ati o n
T h e S p o n s or h a s t h e ri g ht t o t er mi n at e t hi s st u d y at a n y ti m e.  R e a s o n s f or t er mi n ati n g 
t h e st u d y m a y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, t h e f oll o wi n g:
 
T h e i n ci d e n c e or s e v erit y of a d v er s e e v e nt s i n t hi s or ot h er st u di e s i n di c at e s a 
p ot e nti al h e alt h h a z ar d t o p ati e nt s .
 
P ati e nt e nr oll m e nt i s u n s ati sf a ct or y .
T h e S p o n s or will n otif y t h e in v e sti g at or if t h e S p o n s or d e ci d e s t o di s c o nti n u e t h e st u d y.  
4. 6. 4 
Sit e Di s c o nti n u ati o n
T h e S p o n s or h a s t h e ri g ht t o cl o s e a sit e at a n y ti m e.  R e a s o n s f or cl o si n g a sit e m a y 
i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, t h e f oll o wi n g:
 
E x c e s si v el y sl o w r e cr uit m e nt
 
P o or pr ot o c ol a d h er e n c e
 
I n a c c ur at e or i n c o m pl et e d at a r e c or di n g
 
N o n -c o m pli a n c e wit h t h e IC H g ui d eli n e f or G o o d Cli ni c al Pr a cti c e
 
N o s t u d y a cti vit y (i. e., all p ati e nt s h a v e c o m pl et e d t h e st u d y a n d all o bli g ati o n s h a v e 
b e e n f ulfill e d)
5.
A S S E S S M E N T O F S A F E T Y
5. 1 
S A F E T Y P L A N
T h e s af et y pl a n f or p ati e nt s i n t hi s st u d y i s b a s e d o n cli ni c al e x p eri e n c e wit h f ari ci m a b i n 
c o m pl et e d a n d o n g oi n g st u di e s.  T h e a nti ci p at e d i m p ort a nt s af et y ri s k s f or f ari ci m a b ar e 
o utli n e d b el o w.  Pl e a s e r ef er t o t h e R O 6 8 6 7 4 6 1 (f ari ci m a b) I n v e sti g at or' s Br o c h ur e f or a 
c o m pl et e s u m m ar y of s af et y i nf or m ati o n. 
S e v er al m e a s ur e s will b e t a k e n t o e n s ur e t h e s af et y of p ati e nt s p arti ci p ati n g i n t hi s 
st u d y .  Eli gi bilit y crit eri a h a v e b e e n d e si g n e d t o e x cl u d e p ati e nt s at hi g h er ri s k f or 
t o xi citi e s.  P ati e nt s will u n d er g o s af et y m o nit ori n g d uri n g t h e st u d y, i n cl u di n g 
a s s e s s m e nt of t h e n at ur e, fr e q u e n c y, a n d s e v erit y of a d v er s e e v e nt s. T h e s c h e d ul e of 
s af et y a s s e s s m e nt s t o b e p erf or m e d d uri n g t h e st u d y i s pr o vi d e d i n A p p e n di x 1 .  
P ati e nt s will b e i n str u ct e d t o c o nt a ct t h e sit e at a n y ti m e if t h e y h a v e a n y h e alt h -r el at e d 
c o n c er n s.  If w arr a nt e d, p ati e nt s will b e a s k e d t o r et ur n t o t h e c li ni c a s s o o n a s p o s si bl e 
f or a n u n s c h e d ul e d s af et y a s s e s s m e nt vi sit ( s e e A p p e n di x 2 ).
I n a d diti o n, g ui d eli n e s f or m a n a gi n g a d v er s e e v e nt s, i n cl u di n g crit eri a f or tr e at m e nt 
i nt err u pti o n or di s c o nti n u ati o n ar e pr o vi d e d b el o w.
P a n d e mi c Pr e p ar e d n e s s: 
P ati e nt s o n pri or or c o n c o mit a nt tr e at m e nt s/ m e di c ati o n s f or a cti v e i nf e cti o n ar e e x cl u d e d 
fr o m st u d y p arti ci p ati o n. It i s n ot a nti ci p at e d t h at f ari ci m a b will i n cr e a s e t h e ri s k of 


F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 3 /Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6 , V er si o n 4
i nf e cti o n wit h S A R S-C o V -2, b ut st u d y tr e at m e nt m a y b e i nt err u pt e d f or m e di c all y 
si g nifi c a nt s y st e mi c i nf e cti o n i n c o n s ult ati o n wit h t h e M e di c al M o nit or. 
D uri n g t h e 
p ati e nt’ s st u d y vi sit s, sit e s s h o ul d f oll o w l o c al/i n sti t uti o n al g ui d eli n e s f or C O VI D-1 9 
m a n a g e m e nt or t h o s e of a p pli c a bl e pr of e s si o n al s o ci eti e s ( e. g., A m eri c a n A c a d e m y of 
O p ht h al m ol o g y , Am eri c a n S o ci et y of R eti n a S p e ci ali st s) , s h o ul d S A R S-C o V -2 b e 
cir c ul ati n g i n t h e l o c alit y d uri n g st u d y c o n d u ct.
5. 1. 1 
Ri s k s A s s o ci at e d wit h F ari ci m a b
T he a ntici p ate d s afet y ri s k s f or f ari ci m a b are o utli ne d bel o w; t hese ris ks are eit her fr o m 
t he dr u g itself or t he i njecti o n pr oce d ure.
A ntici p ate d ris ks of f ari ci m a b i n cl u d e i ntr a o c ul ar i nfl a m m ati o n, t h e I V T i nj e cti o n-r el at e d 
ri s k s of i nf e cti o u s e n d o p ht h al miti s, r e ti n al d et a c h m e nt/t e ar, a n d tr a nsie nt i n cr e a s e d I O P. 
P ot e nti al ri s k s ass oci ate d wit h f arici m a b i ncl u de i atr o g e ni c tr a u m ati c c at ar a ct ,
i m m u n o ge nicit y, a s w ell a s t h e n o n-o c ul ar ri s k of art eri al t hr o m b o e m b oli c e v e nt s.  
Pl e a s e s e e t h e R O 6 8 6 7 4 6 1 (f ari ci m a b) I n v e sti g at or' s Br o c h ur e f or m or e d et ail s o n t h e 
s afet y i nf or m ati o n f or f ari ci m a b.
5. 1. 2   
M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e A d v er s e E v e nt s
5. 1. 2. 1 
D o s e M o difi c ati o n s
D o s e m o difi c ati o n s will n ot b e p erf or m e d i n t hi s st u d y.
5. 1. 2. 2 
Tr e at m e nt I nt err u pti o n
If a n y of t h e d o s e i nt err u pti o n a n d tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n crit eri a s p e cifi e d i n T a bl e 3
ar e m et, tr e at m e nt will b e i nt err u pt e d ( or di s c o nti n u e d, if a p pli c a bl e) a n d will n ot b e 
r e s u m e d e arli er t h a n t h e n e xt s c h e d ul e d st u d y vi sit.  T h e r e a s o n f or st u d y tr e at m e nt 
i nt err u pti o n/ di s c o nti n u ati o n s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e a p pr o pri at e e C R F a n d, if 
a p pli c a bl e, o n t h e a d v er s e e v e nt e C R F.
5. 1. 2. 3 
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s
St u d y tr e at m e nt i nt err u pti o n a n d/ or p ati e nt di s c o nti n u ati o n fr o m t h e st u d y tr e at m e nt f or 
a d v er s e e v e nt s will b e d et er mi n e d u si n g t h e c rit eri a li st e d i n T a bl e 3 .  


F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 4 /Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6 , V er si o n 4
T a bl e 3 
D o s e I nt err u pti o n a n d Tr e at m e nt Di s c o nti n u ati o n Crit eri a
E v e nt 
Crit eri a
I ntr a o c ul ar 
i nfl a m m ati o n
 
I nt err u pt st u d y tr e at m e nt if i ntr a o c ul ar i nfl a m m ati o n (iriti s, 
iri d o cy c liti s, or vitriti s) i s 2 i n t h e st u d y e y e.  
 
St u d y tr e at m e nt m a y  b e r e s u m e d s u b s e q u e ntl y a s d et er mi n e d b y 
t h e in v e sti g at or .
C at ar a ct s ur g er y i n 
t h e st u d y e y e
 
I nt err u pt st u d y tr e at m e nt aft er c at ar a ct s ur g ery i n st u d y e y e.  
 
St u d y tr e at m e nt m a y  b e r e s u m e d n o e arli er t h a n 2 8 d a y s aft er a n 
u n c o m pli c at e d c at ar a ct s ur g er y a n d n o e vi d e n c e of p o st -o p er ati o n al 
i nfl a m m ati o n at t h at ti m e.  F or c at ar a ct s ur g ery wit h c o m pli c ati o n s, 
st u d y tr e at m e nt m a y  b e p er mitt e d b y t he i n v e sti g at or f oll o wi n g 
c o ns ult ati o n wit h t he M e di c al M o nit or.  
B C V A d e cr e a s e 
 
I nt err u pt st u d y tr e at m e nt if t h er e i s a st u d y tr e at m e ntr el at e d 
d e cr e a s e i n B C V A of 3 0 l ett er s i n t h e st u d y e y e c o m p ar e d wit h t h e 
l a st a s s e s s m e nt of B C V A pri or t o t h e m o st r e c e nt tr e at m e nt.  
 
St u d y tr e at m e nt m a y  b e p er mitt e d s u b s e q u e ntl y, a s d et er mi n e d b y 
t h e in v e sti g at or .
El e v at e d I O P 
 
I nt err u pt st u d y tr e at me nt if pr e tr e at m e nt I O P i n t h e st u d y e y e i s 
3 0 m m H g.  
 
Tr e at m e nt m a y b e p er mitt e d w h e n I O P h a s b e e n l o w er e d 
t o 3 0 m m H g, eit h er s p o nt a n e o u sl y or b y tr e at m e nt, a s d et er mi n e d 
b y  t h e in v e sti g at or .
R h e g m at o g e n o u s 
r eti n al br e a k
 
I nt err u pt st u d y tr e at m e nt if a r eti n al br e a k i s pr e s e nt i n t h e st u d y e y e.  
 
St u d y tr e at m e nt m a y  b e r e s u m e d n o e arli er t h a n 2 8 d a y s aft er 
s u c c e s sf ul l a s er r eti n o p e x y, a s d et er mi n e d b y t h e in v e sti g at or .
R h e g m at o g e n o u s 
r eti n al d et a c h m e nt or 
m a c ul ar h ol e
 
I nterr u pt st u d y tr e at m e nt if r h e g m at o g e n o u s r eti n al d et a c h m e nt or 
St a g e 3 or 4 m a c ul ar h ol e o c c ur s i n t h e st u d y e y e.
 
St u d y tr e at m e nt m a y  b e s u b s e q u e ntl y p er mitt e d b y t he i n vesti g at or 
f oll o wi n g c o ns ult ati o n wit h t he M e di c al M o nit or.  
A cti v e or s u s p e ct e d 
i nf ecti o n 
 
I nt err u pt st u d y tr e at m e nt if a cti v e or s u s p e ct e d o c ul ar or p eri o c ul ar 
i nf e cti o n s ar e pr e s e nt ( e. g., i nf e cti o u s c o nj u n cti viti s, i nf e cti o u s 
k er atiti s, i nf e cti o u s s cl eriti s, or e n d o p ht h al miti s) i n eit h er e y e or if t h e 
p ati e nt r e q uir e s tr e at m e nt f or a n a cti v e s y st e mi c i nf e cti o n .  St u d y 
tr e at m e nt m a y b e i nt err u pt e d f or ot h er m e di c all y si g nifi c a nt sy s t e mi c 
i nf e cti o n i n c o n s ult ati o n wit h M e di c al M o nit or.
O n -st u d y pr o hi bit e d 
m e di c ati o n s
 
R ef er t o S e cti o n 4. 4. 2 f or a d diti o n al r e a s o n s f or p ot e nti al st u d y 
tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n.
B C V A b e st -c orr e ct e d vi s u al a c uit y; I O P i ntr a o c ul ar pr e s s ur e.
5. 2 
S A F E T Y P A R A M E T E R S A N D D E FI NI TI O N S
S af et y a s s e s s m e nt s will c o n si st of m o nit ori n g a n d r e c or di n g a d v er s e e v e nt s, i n cl u di n g 
s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st , p erf or mi n g 
pr ot o c ol -s p e cifi e d s af et y l a b or at or y a s s e s s m e nt s , m e a s uri n g pr ot o c ol -s p e cifi e d vit al 


F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 5 /Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6 , V er si o n 4
si g n s , a n d c o n d u ct i n g ot h er pr ot o c ol -s p e cifi e d t e st s t h at ar e d e e m e d criti c al t o t h e s af et y 
e v al u ati o n of t h e st u d y.
C ert ai n t y p e s of e v e nt s r e q uir e i m m e di at e r e p orti n g t o t h e S p o n s or, a s o utli n e d i n 
S e cti o n 5. 4 .
5. 2. 1 
A d v er s e E v e nt s
A c c or di n g t o t h e I C H g ui d eli n e f or G o o d Cli ni c al Pr a cti c e, a n a d v er s e e v e nt i s a n y 
u nt o w ar d m e di c al o c c urr e n c e i n a cli ni c al i n v e sti g ati o n s u bj e ct a d mi ni st er e d a 
p h ar m a c e uti c al pr o d u ct, r e g ar dl e s s of c a u s al attri b uti o n.  A n a d v er s e e v e nt c a n 
t h er ef or e b e a n y of t h e f oll o wi n g:
 
A n y u nf a v or a bl e a n d u ni nt e n d e d si g n (i n cl u di n g a n a b n or m al l a b or at or y fi n di n g), 
s y m pt o m, or di s e a s e t e m p or all y a s s o ci at e d wit h t h e u s e of a m e di ci n al pr o d u c t, 
w h et h er or n ot c o n si d er e d r el at e d t o t h e m e di ci n al pr o d u ct
 
A n y n e w di s e a s e or e x a c er b ati o n of a n e xi sti n g di s e a s e ( a w or s e ni n g i n t h e 
c h ar a ct er, fr e q u e n c y, or s e v erit y of a k n o w n c o n diti o n) ( s e e S e cti o n s 5. 3. 5. 8
a n d 5. 3. 5. 9 f or m or e i nf or m ati o n)
 
R e c urr e n c e of a n i n t er mitt e nt m e di c al c o n diti o n ( e. g., h e a d a c h e) n ot pr e s e nt at 
b a s eli n e
 
A n y d et eri or ati o n i n a l a b or at or y v al u e or ot h er cli ni c al t e st ( e. g., E C G, X -r a y) t h at i s 
a s s o ci at e d wit h s y m pt o m s or l e a d s t o a c h a n g e i n st u d y tr e at m e nt or c o n c o mit a nt 
tr e at m e nt or di sc o nti n u ati o n fr o m st u d y dr u g
 
A d v er s e e v e nt s t h at ar e r el at e d t o a pr ot o c ol -m a n d at e d i nt er v e nti o n, i n cl u di n g t h o s e 
t h at o c c ur pri or t o a s si g n m e nt of st u d y tr e at m e nt ( e. g., s cr e e ni n g i n v a si v e 
pr o c e d ur e s s u c h a s bi o p si e s)
5. 2. 2 
S eri o u s A d v er s e E v e nt s (I m m e di at el y  R e p ort a bl e t o t h e 
S p o n s or )
A s eri o u s a d v er s e e v e nt i s a n y a d v er s e e v e nt t h at m e et s a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a:
 
I s f at al (i. e., t h e a d v er s e e v e nt a ct u all y c a u s e s or l e a d s t o d e at h)
 
I s lif e t hr e at e ni n g (i. e., t h e a d v er s e e v e nt, i n t h e vi e w of t h e in v e sti g at or , pl a c e s t h e 
p ati e nt at i m m e di at e ri s k of d e at h)
T hi s d o e s n ot i n cl u d e a n y a d v er s e e v e nt t h at , h a d it o c c urr e d i n a m or e s e v er e 
f or m or w a s all o w e d t o c o nti n u e, mi g ht h a v e c a u s e d d e at h.
 
R e q uir e s or pr ol o n g s i n p ati e nt h o s p it ali z ati o n ( s e e S e cti o n 5. 3. 5. 1 0 )
 
R e s ult s i n p er si st e nt or si g nifi c a nt di s a bilit y/i n c a p a cit y (i. e., t h e a d v er s e e v e nt 
r e s ult s i n s u b st a nti al di sr u pti o n of t h e p ati e nt ' s a bilit y t o c o n d u ct n or m al lif e 
f u n cti o n s)
 
I s a c o n g e nit al a n o m al y/ birt h d ef e ct i n a n e o n at e/i nf a nt b or n t o a m ot h er e x p o s e d t o 
st u d y dr u g


F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 6 /Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6 , V er si o n 4
 
I s a si g nifi c a nt m e di c al e v e nt i n t h e I n v e sti g at or' s j u d g m e nt ( e. g., m a y j e o p ar di z e 
t h e p ati e nt or m a y r e q uir e m e di c al/ s ur gi c al i nt er v e nti o n t o pr e v e nt o n e of t h e 
o ut c o m e s li st e d a b o v e)
T h e t er m s "s e v er e " a n d "s eri o u s " ar e n ot s y n o n y m o u s.  S e v erit y r ef er s t o t h e i nt e n sit y of 
a n a d v er s e e v e nt ( e. g., r at e d a s mil d, m o d er at e, or s e v er e, or a c c or di n g t o N ati o n al 
C a n c er I n stit ut e C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s [ N CI C T C A E ]; s e e 
S e cti o n 5. 3. 3 ); t h e e v e nt it s elf m a y b e of r el ati v el y mi n or m e di c al si g nifi ca n c e ( s u c h a s 
s e v er e h e a d a c h e wit h o ut a n y f urt h er fi n di n g s).
S e v erit y a n d s eri o u s n e s s n e e d t o b e i n d e p e n d e ntl y a s s e s s e d f or e a c h a d v er s e e v e nt 
r e c or d e d o n t h e e C R F.
S eri o u s a d v er s e e v e nt s ar e r e q uir e d t o b e r e p ort e d b y t h e I n v e sti g at or t o t h e S p o n s or 
i m m e di at el y (i. e., wit hi n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e S e cti o n 5. 4. 2 f or 
r e p orti n g i n str u cti o n s).
5. 2. 3 
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st (I m m e di at el y  R e p ort a bl e t o 
t h e S p o n s or)
A d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st ar e r e q uir e d t o b e r e p ort e d b y t h e I n v e sti g at or t o t h e 
S p o n s or i m m e di at el y (i. e., wit hi n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e S e cti o n 5. 4. 2
f or r e p orti n g i n str u cti o n s).  A d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st f or t hi s st u d y ar e a s 
f oll o w s:
 
C a s e s of p ot e nti al dr u g -i n d u c e d li v er i nj ur y t h at i n cl u d e a n el e v at e d A L T or A S T i n 
c o m bi n ati o n wit h eit h er a n el e v at e d bilir u bi n or cli ni c al j a u n di c e, a s d efi n e d b y 
H y' s L a w ( s e e S e cti o n 5. 3. 5. 6 )  
 
S u s p e ct e d tr a n s mi s si o n of a n i nfe cti o u s a g e nt b y t h e st u d y dr u g , a s d efi n e d b el o w
A n y or g a ni s m, vir u s, or i nf e cti o u s p arti cl e ( e. g., pri o n pr ot ei n tr a n s mitti n g 
tr a n s mi s si bl e s p o n gif or m e n c e p h al o p at h y), p at h o g e ni c or n o n-p at h o g e ni c, i s 
c o n si d er e d a n i nf e cti o u s a g e nt.  A tr a n s mi s si o n of a n i nf e cti o u s a g e nt m a y b e 
s u s p e ct e d fr o m cli ni c al s y m pt o m s or l a b or at or y fi n di n g s t h at i n di c at e a n 
i nf e cti o n i n a p ati e nt e x p o s e d t o a m e di ci n al pr o d u ct.  T hi s t er m a p pli e s o nl y
w h e n a c o nt a mi n ati o n of t h e st u d y dr u g i s s u s p e ct e d.
 
Si g ht -t hr e at e ni n g a d v er s e e v e nt s:  a n a d v er s e e v e nt i s c o n si d er e d t o b e 
si g ht -t hr e at e ni n g a n d s h o ul d b e r e p ort e d e x p e diti o u sl y if it m e et s o n e or m or e of t h e 
f oll o wi n g crit eri a:
It c a u s e s a d e cr e a s e of 3 0 l ett er s i n V A s c or e ( c o m p ar e d wit h t h e l a st 
a s s e s s m e nt of V A pri or t o t h e m o st r e c e nt a s s e s s m e nt) l a sti n g m or e t h a n 
1 h o ur.
It r e q uir e s s ur gi c al or m e di c al i nt er v e nti o n (i. e., c o n v e nti o n al s ur g er y, 
vitr e ct o m y, vitr e o u s t a p, or bi o p s y wit h I V T i nj e cti o n of a nti-i nfe cti v e tr e at m e nt s, 
or l a s er or r eti n al cr y o p e x y wit h g a s, or a m e di c ati o n) t o pr e v e nt p er m a n e nt l o s s 
of  si g ht.




F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 8 /Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6 , V er si o n 4
5. 3. 2 
Eli citi n g A d v er s e E v e nt I nf or m ati o n
A c o n si st e nt m et h o d ol o g y of n o n -dir e cti v e q u e sti o ni n g s h o ul d b e a d o pt e d f or eli citi n g 
a d v er s e e v e nt i nf or m ati o n at all p ati e nt e v al u ati o n ti m e p oi nt s.  E x a m pl e s of n o n -dir e cti v e 
q u e sti o n s i n cl u d e t h e f oll o wi n g:
 
" H o w h a v e y o u f elt si n c e y o ur l a st cli ni c vi sit ?"
 
" H a v e y o u h a d a n y n e w or c h a n g e d h e alt h pr o bl e m s si n c e y o u w er e l a st h er e ?" 
5. 3. 3 
A s s e s s m e nt of S e v erit y  of Ad v er s e E v e nt s
T a bl e 4 pr o vi d e s g ui d a n c e f or a s s e s si n g a d v er s e e v e nt s e v erit y.
T a bl e 4 
A d v er s e E v e nt S e v erit y Gr a di n g S c al e
S e v erit y
D e s cri pti o n
Mil d
Di s c o mf ort n oti c e d, b ut n o di sr u pti o n of n or m al d ail y a cti vit y
M o d er at e 
Di s c o mf ort s uffi ci e nt t o r e d u c e or aff e ct n or m al d ail y a cti vit y
S e v er e 
I n c a p a cit ati n g wit h i n a bilit y t o w or k or t o p erf or m n or m al d ail y a cti vit y
N ot e:  R e g ar dl e s s of s e v erit y, s o m e e v e nt s m a y  al s o m e et s eri o u s n e s s crit eri a.  R ef er t o 
d efi niti o n of a s eri o u s a d v er s e e v e nt ( s e e S e cti o n 5. 2. 2 ).
5. 3. 4 
A s s e s s m e nt of C a u s alit y  of A d v er s e E v e nt s
I n v e sti g at or s s h o ul d u s e t h eir k n o wl e d g e of t h e p ati e nt, t h e cir c u m st a n c e s s urr o un di n g 
t h e e v e nt, a n d a n e v al u ati o n of a n y p ot e nti al alt er n ati v e c a u s e s t o d et er mi n e w h et h er a n 
a d v er s e e v e nt i s c o n si d er e d t o b e r el at e d t o t h e st u d y dr u g, i n di c ati n g "y e s " or "n o "
a c c or di n gl y.  T h e f oll o wi n g g ui d a n c e s h o ul d b e t a k e n i nt o c o n si d er ati o n ( s ee T a bl e 5 ):
 
T e m p or al r el ati o n s hi p of e v e nt o n s et t o t h e i niti ati o n of st u d y dr u g
 
C o ur s e of t h e e v e nt, wit h s p e ci al c o n si d er ati o n of t h e eff e ct s of d o s e r e d u cti o n, 
di s c o nti n u ati o n of st u d y dr u g, or r ei ntr o d u cti o n of st u d y dr u g ( a s a p pli c a bl e)
 
K n o w n a s s o ci ati o n of t h e e v e nt wit h t h e st u d y dr u g or wit h si mil ar tr e at m e nt s
 
K n o w n a s s o ci ati o n of t h e e v e nt wit h t h e di s e a s e u n d er st u d y
 
Pr e s e n c e of ri s k f a ct or s i n t h e p ati e nt or u s e of c o n c o mit a nt m e di c ati o n s k n o w n t o 
i n cr e a s e t h e o c c urr e n c e of t h e e v e nt
 
Pr e s e n c e of n o n -tr e at m e nt-r el at e d f a ct or s t h at ar e k n o w n t o b e a s s o ci at e d wit h t h e 
o c c urr e n c e of t h e e v e nt


F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 9 /Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6 , V er si o n 4
T a bl e 5 
C a u s al At tri b uti o n G ui d a n c e
I s t h e a d v er s e e v e nt s u s p e ct e d t o b e c a u s e d b y t h e st u d y dr u g o n t h e b a si s of f a ct s, e vi d e n c e, 
s ci e n c e -b a s e d r ati o n al e s, a n d cli ni c al j u d g m e nt ?
Y E S  T h er e i s a pl a u si bl e t e m p or al r el ati o n s hi p b et w e e n t h e o n s et of t h e a d v er s e e v e nt a n d 
a d m i ni str ati o n of t h e st u d y dr u g, a n d t h e a d v er s e e v e nt c a n n ot b e r e a dil y e x pl ai n e d b y 
t h e p ati e nt' s cli ni c al st at e, i nt er c urr e nt ill n e s s, or c o n c o mit a nt t h er a pi e s; a n d/ or t h e 
a d v er s e e v e nt f oll o w s a k n o w n p att er n of r e s p o n s e t o t h e st u d y dr u g; a n d/ or t h e 
a d v er s e e v e nt a b at e s or r e s ol v e s u p o n di s c o nti n u ati o n of t h e st u d y dr u g or d o s e 
r e d u cti o n a n d, if a p pli c a bl e, r e a p p e ar s u p o n r e -c h all e n g e.
N O 
A n a d v er s e e v e nt will b e c o n si d er e d r el at e d, u nl e s s it f ulfill s t h e crit eri a s p e cifi e d b el o w .  
E vi d e n c e e xi st s t h at t h e a d v er s e e v e nt h a s a n eti ol o g y ot h er t h a n t h e st u d y dr u g 
( e. g., pr e e xi sti n g m e di c al c o n diti o n, u n d erl yi n g di s e a s e, i nt er c urr e nt ill n e s s, 
or c o n c o mit a nt m e di c ati o n); a n d/ or t h e a d v er s e e v e nt h a s n o pl a u si bl e t e m p or al 
r el ati o n s hi p t o a d mi ni str ati o n of t h e st u d y dr u g ( e. g., c a n c er di a g n o s e d 2 d a y s aft er t h e 
fir st d o s e of st u d y dr u g).
5. 3. 5 
Pr o c e d ur e s f or R e c or di n g A d v er s e E v e nt s
I n v e sti g at or s s h o ul d u s e c orr e ct m e di c al t er mi n ol o g y/ c o n c e pt s w h e n r e c or di n g a d v er s e 
e v e nt s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  A v oi d c oll o q ui ali s m s a n d a b br e vi ati o n s.
O nl y o n e a d v er s e e v e nt t er m s h o ul d b e r e c or d e d i n t h e e v e nt fi el d o n t h e A d v er s e E v e nt 
e C R F.
F or t h e p ur p o s e s of r e p orti n g e v e nt s of i nf e cti o n a n d i nfl a m m ati o n, s e e e x a m pl e s of 
t er m s a n d d efi niti o n s t o b e u s e d:
 
Iriti s:  t h e pr e s e n c e of i nfl a m m at or y c ell s i n t h e A C
T h e pr e s e n c e of a q u e o u s fl ar e al o n e will n ot c o n stit ut e iriti s b ut s h o ul d b e 
d o c u m e nt e d a s a n A C fl ar e f or a d v er s e e v e nt r e p orti n g p ur p o s e s.
 
Iri d o c y cliti s:  t h e pr e s e n c e of i nfl a m m at or y c ell s i n b ot h t he a q u e o u s a n d vitr e o u s
 
Vitriti s:  t h e pr e s e n c e of a cti v e i nfl a m m ati o n i n t h e vitr e o u s, d e m o n str at e d b y t h e 
pr e s e n c e of i nfl a m m at or y c ell s
A cti v e i nfl a m m ati o n i n t h e vitr e o u s s h o ul d b e cli ni c all y diff er e nti at e d fr o m c ell ul ar 
d e bri s fr o m pri or e pi s o d e s of i n fl a m m ati o n, h e m orr h a g e, or ot h er c a u s e s.
 
E n d o p ht h al miti s:  diff u s e i ntr a o c ul ar i nfl a m m ati o n pr e d o mi n a ntl y i n v ol vi n g t h e 
vitr e o u s c a vit y b ut al s o i n v ol vi n g t h e A C , i m pl yi n g a s u s p e ct e d u n d erl yi n g i nf e cti o u s 
c a u s e 
If p o s si bl e, a s a m pl e f or c ult ur e s h o ul d b e t a k e n pri or t o i niti ati n g a nti bi oti c 
tr e at m e nt f or pr e s u m e d e n d o p ht h al miti s.  R e s ult s of b a ct eri al or f u n g al c ult ur e s, 
tr e at m e nt gi v e n, a n d fi n al o p ht h al m ol o gi c o ut c o m e s h o ul d al s o b e pr o vi d e d i n t h e 
d et ail s s e cti o n of t h e A d v er s e E v e nt e C R F.


F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 0 /Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6 , V er si o n 4
N ot e:  Tr a c e b e ni g n, a q u e o u s pi g m e nt e d c ell s vi si bl e o n slit l a m p e x a mi n ati o n t h at ar e 
c a u s e d b y dil ati o n a n d ar e n ot r e d bl o o d c ell s or w hit e bl o o d c ell s or t h e r e s ult of a n y 
o c ul ar di s or d er s h o ul d n ot b e r e c or d e d a s a n a d v er s e e v e nt.
5. 3. 5. 1 
Di a g n o si s V er s u s Si g n s a n d S y m pt o m s
A di a g n o si s (if k n o w n) s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F r at h er t h a n 
i n di vi d u al si g n s a n d s y m pt o m s ( e. g., r e c or d o nl y li v er f ail ur e or h e p atiti s r at h er t h a n 
j a u n di c e, a st eri xi s, a n d el e v at e d tr a n s a mi n a s e s).  H o w e v er, if a c o nst ell ati o n of si g n s 
a n d/ or s y m pt o m s c a n n ot b e m e di c all y c h ar a ct eri z e d a s a si n gl e di a g n o si s or s y n dr o m e 
at t h e ti m e of r e p orti n g, e a c h i n di vi d u al e v e nt s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt 
e C R F.  If a di a g n o si s i s s u b s e q u e ntl y e st a bli s h e d, all pr e vi o u sl y r e p ort e d a d v er s e e v e nt s 
b a s e d o n si g n s a n d s y m pt o m s s h o ul d b e n ullifi e d a n d r e pl a c e d b y o n e a d v er s e e v e nt 
r e p ort b a s e d o n t h e si n gl e di a g n o si s, wit h a st arti n g d at e t h at c orr e s p o n d s t o t h e st arti n g 
d at e of t h e fir st s y m pt o m of t h e e v e nt u al di a g n o si s.
5. 3. 5. 2 
A d v er s e E v e nt s T h at A r e S e c o n d ar y  t o Ot h er E v e nt s
I n g e n er al, a d v er s e e v e nt s t h at ar e s e c o n d ar y t o ot h er e v e nt s ( e. g., c a s c a d e e v e nt s or 
cli ni c al s e q u el a e) s h o ul d b e i d e ntifi e d b y t h eir pri m ar y c a u s e, wit h t h e e x c e pti o n of 
s e v er e or s eri o u s s e c o n d ar y e v e nt s. A m e di c all y si g nifi c a nt s e c o n d ar y a d v er s e e v e nt 
t h at i s s e p ar at e d i n ti m e fr o m t h e i niti ati n g e v e nt s h o ul d b e r e c or d e d a s a n i n d e p e n d e nt 
e v e nt o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  F or e x a m pl e:
 
If v o miti n g r e s ult s i n mil d d e h y dr ati o n wit h n o a d diti o n al tr e at m e nt i n a h e alt h y a d ult, 
o nl y v o miti n g s h o ul d b e r e p ort e d o n t h e e C R F.
 
If v o miti n g r e s ult s i n s e v er e d e h y dr ati o n, b ot h e v e nt s s h o ul d b e r e p ort e d s e p ar at el y 
o n t h e e C R F.
 
If a s e v er e g a str oi nt e sti n al h e m orr h a g e l e a d s t o r e n al f ail ur e, b ot h e v e nt s s h o ul d b e 
r e p ort e d s e p ar at el y o n t h e e C R F.
 
If di z zi n e s s l e a d s t o a f all a n d c o n s e q u e nt fr a ct ur e, all t hr e e e v e nt s s h o ul d b e 
r e p ort e d s e p ar at el y o n t h e e C R F.
 
If n e utr o p e ni a i s a c c o m p a ni e d b y an i nfe cti o n, b ot h e v e nt s s h o ul d b e r e p ort e d 
s e p ar at el y o n t h e e C R F.
All a d v er s e e v e nt s s h o ul d b e r e c or d e d s e p ar at el y o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F if it i s 
u n cl e ar a s t o w h et h er t h e e v e nt s ar e a s s o ci at e d.
5. 3. 5. 3 
P er si st e nt or R e c urr e nt A d v er s e E v e nt s
A p er si st e nt a d v er s e e v e nt i s o n e t h at e xt e n d s c o nti n u o u sl y, wit h o ut r e s ol uti o n, b et w e e n 
p ati e nt e v al u ati o n ti m e p oi nt s.  S u c h e v e nt s s h o ul d o nl y b e r e c or d e d o n c e o n t h e 
A d v er s e E v e nt e C R F.  T h e i niti al s e v erit y (i nt e n sit y or gr a d e) of t h e e v e nt will b e 
r e c or d e d at t h e ti m e t h e e v e nt i s fir st r e p ort e d.  If a p er si st e nt a d v er s e e v e nt b e c o m e s 
m or e s e v er e, t h e m o st e xtr e m e s e v erit y s h o ul d al s o b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt 
e C R F.  If t h e e v e nt b e c o m e s s eri o u s, it s h o ul d b e r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y 
(i. e., wit hi n 2 4 h o ur s af t er l e ar ni n g t h at t h e e v e nt b e c a m e s eri o u s; s e e S e cti o n 5. 4. 2 f or 


F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 1 /Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6 , V er si o n 4
r e p orti n g i n str u cti o n s).  T h e A d v er s e E v e nt e C R F s h o ul d b e u p d at e d b y c h a n gi n g t h e 
e v e nt fr o m " n o n -s eri o u s" t o " s eri o u s," pr o vi di n g t h e d at e t h at t h e e v e nt b e c a m e s eri o u s, 
a n d c o m pl eti n g all d at a fi el d s r el at e d t o s eri o u s a d v er s e e v e nt s.
A r e c urr e nt a d v er s e e v e nt i s o n e t h at r e s ol v e s b et w e e n p ati e nt e v al u ati o n ti m e p oi nt s 
a n d s u b s e q u e ntl y r e c ur s.  E a c h r e c urr e n c e of a n a d v er s e e v e nt s h o ul d b e r e c or d e d a s a 
s e p ar at e e v e nt o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.
5. 3. 5. 4 
A b n or m al L a b or at or y V al u e s
N ot e v er y l a b or at or y a b n or m alit y q u alifi e s a s a n a d v er s e e v e nt.  A l a b or at or y t e st r e s ult 
m u st b e r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt if it m e et s a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a:
 
I s a c c o m p a ni e d b y cli ni c al s y m pt o m s
 
R e s ult s i n a c h a n g e i n st u d y tr e at m e nt ( e. g., d o s a g e m o difi c ati o n, tr e at m e nt 
i nt err u pti o n, or tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n)
 
R e s ult s i n a m e di c al i nt er v e nti o n ( e. g., p ot a s si u m s u p pl e m e nt ati o n f or h y p o k al e mi a) 
or a c h a n g e i n c o n c o mit a nt t h er a p y
 
I s cli ni c all y si g nifi c a nt i n t h e I n v e sti g at or’ s j u d g m e nt 
It i s t h e I n v e sti g at or’ s r e s p o n si bilit y t o r e vi e w all l a b or at or y fi n di n g s.  M e di c al a n d 
s ci e ntifi c j u d g m e n t s h o ul d b e e x er ci s e d i n d e ci di n g w h et h er a n i s ol at e d l a b or at or y 
a b n or m alit y s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a n a d v er s e e v e nt.
If a cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y a b n or m alit y i s a si g n of a di s e a s e or s y n dr o m e 
( e. g., al k ali n e p h o s p h at a s e a n d bilir u bi n 5 u p p er li mit of n or m al [ U L N] a s s o ci at e d wit h 
c h ol e st a si s), o nl y t h e di a g n o si s (i. e., c h ol e st a si s) s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e 
E v e nt e C R F.
If a cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y a b n or m alit y i s n ot a si g n of a di s e a s e or s y n dr o m e, 
t h e a b n or m alit y it s elf s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, al o n g wit h a 
d e s cri pt or i n di c ati n g w h et h er t h e t e st r e s ult i s a b o v e or b el o w t h e n or m al r a n g e 
( e. g., " el e v at e d p ot a s si u m," a s o p p o s e d t o " a b n or m al p ot a s si u m").  If t h e l a b or at or y 
a b n or m alit y c a n b e c h ar a ct eri z e d b y a pr e ci s e cli ni c al t er m p er st a n d ar d d efi niti o n s, t h e 
cli ni c al t er m s h o ul d b e r e c or d e d a s t h e a d v er s e e v e nt.  F or e x a m pl e, a n el e v at e d s er u m 
p ot a s si u m l e v el of 7. 0 m E q / L s h o uld b e r e c or d e d a s " h y p er k al e mi a."
O b s er v ati o n s of t h e s a m e cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y a b n o r m alit y fr o m vi sit t o vi sit 
s h o ul d o nl y b e r e c or d e d o n c e o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F ( s e e S e cti o n 5. 3. 5. 3 f or 
d et ail s o n r e c or di n g p er si st e nt a d v er s e e v e nt s).
5. 3. 5. 5 
A b n or m al Vit al Si g n V al u e
N ot e v er y vit al si g n a b n or m alit y q u alifi e s a s a n a d v er s e e v e nt.  A vit al si g n r e s ult m u st 
b e r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt if it m e et s a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a:
 
I s a c c o m p a ni e d b y cli ni c al s y m pt o m s


F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 2 /Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6 , V er si o n 4
 
R e s ult s i n a c h a n g e i n st u d y tr e at m e nt ( e. g., d o s a g e m o difi c ati o n, tr e at m e nt 
i nt err u pti o n, or tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n)
 
R e s ult s i n a m e di c al i nt er v e nti o n or a c h a n g e i n c o n c o mit a nt t h er a p y
 
I s cli ni c all y si g nifi c a nt i n t h e I n v e sti g at or’ s j u d g m e nt 
It i s t h e in v e sti g at or’ s r e s p o n si bilit y t o r e vi e w all vit al si g n fi n di n g s.  M e di c al a n d s ci e ntifi c 
j u d g m e nt s h o ul d b e e x er ci s e d i n d e ci di n g w h et h er a n i s ol at e d vital si g n a b n or m alit y 
s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a n a d v er s e e v e nt.
If a cli ni c all y si g nifi c a nt vit al si g n a b n or m alit y i s a si g n of a di s e a s e or s y n dr o m e 
( e. g., hi g h B P ), o nl y t h e di a g n o si s (i. e., h y p ert e n si o n) s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e 
A d v er s e E v e nt e C R F.
O b s er v ati o n s of t h e s a m e cli ni c all y si g nifi c a nt vit al si g n a b n or m ali t y fr o m vi sit t o vi sit 
s h o ul d o nl y b e r e c or d e d o n c e o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F ( s e e S e cti o n 5. 3. 5. 3 f or 
d et ail s o n r e c or di n g p er si st e nt a d v er s e e v e nt s).
5. 3. 5. 6 
A b n or m al Li v er F u n cti o n T e st s
T h e fi n di n g of a n el e v at e d A L T or A S T ( 3 U L N) i n c o m bi n ati o n wit h eit h er a n el e v at e d 
t ot al bilir u bi n (2 U L N) or cli ni c al j a u n di c e i n t h e a b s e n c e of c h ol e st a si s or ot h er 
c a u s e s of h y p er bilir u bi n e mi a i s c o n si d er e d t o b e a n i n di c at or of s e v er e li v er i nj ur y ( a s 
d ef i n e d b y H y' s L a w).  T h er ef or e, I n v e sti g at ors m u st r e p ort a s a n a d v er s e e v e nt t h e 
o c c urr e n c e of eit h er of t h e f oll o wi n g:
 
Tr e at m e nt -e m er g e nt A L T or A S T 3 U L N i n c o m bi n ati o n wit h t ot al 
bilir u bi n 2 U L N
 
Tr e at m e nt -e m er g e nt A L T or A S T 3 U L N i n c o m bi n ati o n wit h cli ni c al j a u n di c e
T h e m o st a p pr o pri at e di a g n o si s or (if a di a g n o si s c a n n ot b e e st a bli s h e d) t h e a b n or m al 
l a b or at or y v al u e s s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F ( s e e S e cti o n 5. 3. 5. 1 ) 
a n d r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., wit hi n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e 
e v e nt), eit h er a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt or a n a d v er s e e v e nt o f s p e ci al i nt er e st ( s e e 
S e cti o n 5. 4. 2 ).
5. 3. 5. 7 
D e at h s
All d e at h s t h at o c c ur d uri n g t h e pr ot o c ol -s p e cifi e d a d v er s e e v e nt r e p orti n g p eri o d ( s e e 
S e cti o n 5. 3. 1 ), r e g ar dl e s s of r el ati o n s hi p t o st u d y dr u g, m u st b e r e c or d e d on t h e 
A d v er s e E v e nt e C R F a n d i m m e di at el y r e p ort e d t o t h e S p o n s or ( s e e S e cti o n 5. 4. 2 ).
D e at h s h o ul d b e c o n si d er e d a n o ut c o m e a n d n ot a di sti n ct e v e nt.  T h e e v e nt or c o n diti o n 
t h at c a u s e d or c o ntri b ut e d t o t h e f at al o ut c o m e s h o ul d b e r e c or d e d a s t h e si n gl e m e di c al 
c o n c e pt o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  G e n er all y, o nl y o n e s u c h e v e nt s h o ul d b e 
r e p ort e d.  If t h e c a u s e of d e at h i s u n k n o w n a n d c a n n ot b e a s c ert ai n e d at t h e ti m e of 
r e p orti n g, " u n e x pl ai n e d d e at h " s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  If t h e 
c a u s e of d e at h l at er b e c o m e s a v ail a bl e ( e. g., aft er a ut o p s y), "u n e x pl ai n e d d e at h " s h o ul d 


F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 3 /Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6 , V er si o n 4
b e r e pl a c e d b y t h e e st a bli s h e d c a u s e of d e at h.   T h e t er m " s u d d e n d e at h " s h o ul d n ot b e 
u s e d u nl e s s c o m bi n e d wit h t h e pr e s u m e d c a u s e of d e at h ( e. g., " s u d d e n c ar di a c d e at h").   
D e at h s t h at o c c ur aft er t h e a d v er s e e v e nt r e p orti n g p eri o d s h o ul d b e r e p ort e d a s 
d e s cri b e d i n S e cti o n 5. 6 .
5. 3. 5. 8 
Pr e e xi sti n g M e di c al C o n diti o n s
A pr e e xi sti n g m e di c al c o n diti o n i s o n e t h at i s pr e s e nt at t h e s cr e e ni n g vi sit f or t hi s st u d y.  
S u c h c o n diti o n s s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e G e n er al M e di c al Hi st or y a n d B a s eli n e 
C o n diti o n s e C R F.
A pr e e xi sti n g m e di c al c o n diti o n s h o ul d b e r e c or d e d a s a n a d v er s e e v e nt o nl y if t h e 
fr e q u e n c y, s e v erit y, or c h ar a ct er of t h e c o n diti o n w or s e n s d uri n g t h e st u d y.  Wh e n 
r e c or di n g s u c h e v e nt s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, it i s i m p ort a nt t o c o n v e y t h e c o n c e pt 
t h at t h e pr e e xi sti n g c o n diti o n h a s c h a n g e d b y i n cl u di n g a p pli c a bl e d e s cri pt or s 
(e. g., "m or e fr e q u e nt h e a d a c h e s ").
5. 3. 5. 9 
L a c k of Effi c a c y  or W or s e ni n g of Di a b eti c M a c ul ar E d e m a or 
Di a b eti c R eti n o p at h y  i n t h e St u d y E ye
M e di c al o c c urr e n c e s or s y m pt o m s of d et eri or ati o n t h at ar e a nti ci p at e d a s p art of st u d y 
e y e D M E or D R s h o ul d b e r e c or d e d a s a n a d v er s e e v e nt if j u d g e d b y t h e I n v e sti g at or t o 
h a v e u n e x p e ct e dl y w or s e n e d i n s e v erit y or fr e q u e n c y or c h a n g e d i n n at ur e at a n y ti m e 
d uri n g t h e st u d y.  W h e n r e c or di n g a n u n a nti ci p at e d w or s e ni n g of st u d y e y e D M E or D R
o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, it i s i m p ort a nt t o c o n v e y t h e c o n c e pt t h at t h e c o n diti o n h a s 
c h a n g e d b y i n cl u di n g a p pli c a bl e d e s cri pt or s ( e. g., "a c c el er at e d w or s e ni n g di a b eti c 
m a c ul ar e d e m a" ). T h e e x p e dit e d r e p orti n g r e q uir e m e nt s f or a s s o ci at e d si g ht t hr e a t e ni n g 
e v e nt s (li st e d i n t h e S e cti o n 5. 2. 3 ) will a p pl y.
5. 3. 5. 1 0 
H o s pit ali z ati o n or Pr ol o n g e d H o s pit ali z ati o n
A n y a d v er s e e v e nt t h at r e s ult s i n h o s pit ali z ati o n (i. e., i n p ati e nt a d mi s si o n t o a h o s pit al)
or pr ol o n g e d h o s pit ali z ati o n s h o ul d b e d o c u m e nt e d a n d r e p ort e d a s a s eri o u s a d v er s e 
e v e nt ( p er t h e d efi niti o n of s eri o u s a d v er s e e v e nt i n S e cti o n 5. 2. 2 ), e x c e pt a s o utli n e d 
b el o w.  
A n e v e nt t h at l e a d s t o h o s pit ali z ati o n u n d er t h e f oll o wi n g cir c u m st a n c e s s h o ul d n ot b e 
r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt or a s eri o u s a d v er s e e v e nt:
 
H o s pit ali z ati o n f or a pr e e xi sti n g c o n diti o n, pr o vi d e d t h at all of t h e f oll o wi n g crit eri a 
ar e m et:
T h e h o s pit ali z ati o n w a s pl a n n e d pri or t o t h e st u d y or w a s s c h e d ul e d d uri n g t h e 
st u d y w h e n el e cti v e s ur g er y b e c a m e n e c e s s ar y b e c a u s e of t h e e x p e ct e d 
n or m al pr o gr e s si o n of t h e d i s e a s e.
T h e p ati e nt h a s n ot e x p eri e n c e d a n a d v er s e e v e nt .


F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 4 /Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6 , V er si o n 4
A n e v e nt t h at l e a d s t o h o s pit ali z ati o n u n d er t h e f oll o wi n g cir c u m st a n c e s i s n ot 
c o n si d er e d t o b e a s eri o u s a d v er s e e v e nt, b ut s h o ul d b e r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt 
i n st e a d:
 
H o s pit ali z ati o n t h at w a s n e c e s s ar y b e c a u s e of p ati e nt r e q uir e m e nt f or o ut p ati e nt 
c ar e o ut si d e of n or m al o ut p ati e nt cli ni c o p er ati n g h o ur s .
5. 3. 5. 1 1 
C a s e s of A c ci d e nt al O v er d o s e or M e di c ati o n Err or
A c ci d e nt al o v er d o s e a n d m e di c ati o n err or ( h er e aft er c oll e cti v el y r ef err e d t o a s " s p e ci al 
s it u ati o n s"), ar e d efi n e d a s f oll o w s:
 
A c ci d e nt al o v er d o s e:  a c ci d e nt al a d mi ni str ati o n of a dr u g i n a q u a ntit y t h at i s hi g h er 
t h a n t h e a s si g n e d d o s e
 
M e di c ati o n err or:  a c ci d e nt al d e vi ati o n i n t h e a d mi ni str ati o n of a dr u g 
I n s o m e c a s e s, a m e di c ati o n err or m ay b e i nt er c e pt e d pri or t o a d mi ni str ati o n of 
t h e dr u g.
S p e ci al sit u ati o n s ar e n ot i n t h e m s el v e s a d v er s e e v e nt s, b ut m a y r e s ult i n a d v er s e 
e v e nt s.  E a c h a d v er s e e v e nt a s s o ci at e d wit h a s p e ci al sit u ati o n s h o ul d b e r e c or d e d 
s e p ar at el y o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  If t h e a s s o ci at e d a d v er s e e v e nt f ulfill s 
s eri o u s n e s s crit eri a or q u alifies as a n a d verse e ve nt of s peci al i nterest , t h e e v e nt s h o ul d 
b e r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., wit hi n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e 
e v e nt; s e e S e cti o n 5. 4. 2 ).  F or f ari ci m a b, a d v er s e e v e nt s a s s o ci at e d wit h s p e ci al 
sit u ati o n s s h o ul d b e r e c or d e d a s d e s cri b e d b el o w f or e a c h sit u ati o n:
 
A c ci d e nt al o v er d o s e:  E nt er t h e a d v er s e e v e nt t er m.  C h e c k t h e " A c ci d e nt al 
o v er d o s e" a n d " M e di c ati o n err or" b o x e s.
 
M e di c ati o n err or t h at d o e s n ot q u alif y a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e a d v er s e e v e nt 
t er m.  C h e c k t h e " M e di c ati o n err or" b o x.
 
M e di c ati o n err or t h a t q u alifi e s a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e a d v er s e e v e nt t er m.  
C h e c k t h e " A c ci d e nt al o v er d o s e" a n d " M e di c ati o n err or" b o x e s.
I n a d diti o n, all s p e ci al sit u ati o n s a s s o ci at e d wit h f ari ci m a b, r e g ar dl e s s of w h et h er t h e y 
r e s ult i n a n a d v er s e e v e nt, s h o ul d b e r e c ord e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F a s d e s cri b e d 
b el o w:
 
A c ci d e nt al o v er d o s e:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d " a c ci d e nt al o v er d o s e" a s t h e e v e nt 
t er m.  C h e c k t h e " A c ci d e nt al o v er d o s e" a n d " M e di c ati o n err or" b o x e s.
 
M e di c ati o n err or t h at d o e s n ot q u alif y a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e n a m e of t h e dr u g 
a d mi ni st er e d a n d a d e s cri pti o n of t h e err or ( e. g., wr o n g d o s e a d mi ni st er e d, wr o n g 
d o si n g s c h e d ul e, i n c orr e ct r o ut e of a d mi ni str ati o n, wr o n g dr u g, e x pir e d dr u g 
a d mi ni st er e d) a s t h e e v e nt t er m.  C h e c k t h e " M e di c ati o n err or" b o x.
 
M e di c ati o n err or t h at q u alifi e s a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d " a c ci d e nt al 
o v er d o s e" a s t h e e v e nt t er m.  C h e c k t h e " A c ci d e nt al o v er d o s e" a n d " M e di c ati o n 
err or" b o x e s.  E nt er a d e s cri pti o n of t h e err or i n t h e a d diti o n al c a s e d et ail s.


F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 5 /Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6 , V er si o n 4
 
I nt er c e pt e d m e di c ati o n err or:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d "i nt er c e pt e d m e di c ati o n 
err or" a s t h e e v e nt t er m.  C h e c k t h e " M e di c ati o n err or" b o x.  E nt er a d e s cri pti o n of 
t h e err or i n t h e a d diti o n al c a s e d et ail s.
A s a n e x a m pl e, a n a c ci d e nt al o v er d o s e t h at r e s ult e d i n a h e a d a c h e w o ul d r e q uir e t w o 
e ntri e s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, o n e e ntr y t o r e p ort t h e a c ci d e nt al o v er d o s e a n d o n e 
e ntr y t o r e p ort t h e h e a d a c h e.  T h e " A c ci d e nt al o v er d o s e" a n d " M e di c ati o n err or" b o x e s 
w o ul d n e e d t o b e c h e c k e d f or b ot h e ntri e s.
5. 4 
I M M E DI AT E R E P O R TI N G R E Q UI R E M E N T S F R O M 
I N V E S TI G AT O R T O S P O N S O R
C ert ai n e v e nt s r e q uir e i m m e di at e r e p orti n g t o all o w t h e S p o n s or t o t a k e a p pr o pri at e 
m e a s ur e s t o a d dr e s s p ot e nti al n e w ri s k s i n a cli ni c al tri al.  T h e in v e sti g at or m u st r e p ort 
s u c h e v e nt s t o t h e S p o n s or i m m e di at el y; u n d er n o cir c u m st a n c e s s h o ul d r e p orti n g t a k e 
pl a c e m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er t h e in v e sti g at or l e ar n s of t h e e v e nt.  T h e f oll o wi n g i s a li st 
of  e v e nt s t h at t h e I n v e sti g at or m u st r e p ort t o t h e S p o n s or wit hi n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g 
of  t h e e v e nt, r e g ar dl e s s of r el ati o n s hi p t o st u d y dr u g:
 
S eri o u s a d v er s e e v e nt s ( d efi n e d i n S e cti o n 5. 2. 2 ; s ee S e cti o n 5. 4. 2 f or d et ail s o n 
r e p orti n g r e q uir e m e nt s)
 
A d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st ( d efi n e d i n S e cti o n 5. 2. 3 ; s e e S e cti o n 5. 4. 2 f or 
d et ail s o n r e p orti n g r e q uir e m e nt s)
 
Pr e g n a n ci e s ( s e e S e cti o n 5. 4. 3 f or d et ail s o n r e p orti n g r e q uir e m e nt s )
F or s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st, t h e in v e sti g at or m u st 
r e p ort n e w si g nifi c a nt f oll o w-u p i nf or m ati o n t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., wit hi n 
2 4 h o ur s aft er b e c o mi n g a w ar e of t h e i nf or m ati o n).  N e w si g nifi c a nt i nf or m ati o n 
i n cl u d e s t h e f oll o wi n g:
 
N e w si g n s or s y m pt o m s or a c h a n g e i n t h e di a g n o si s
 
Si g nifi c a nt n e w di a g n o sti c t e st r e s ult s
 
C h a n g e i n c a u s alit y b a s e d o n n e w i nf or m ati o n
 
C h a n g e i n t h e e v e nt ' s o u t c o m e, i n cl u di n g r e c o v er y
 
A d diti o n al n arr ati v e i nf or m ati o n o n t h e cli ni c al c o ur s e of t h e e v e nt
I n v e sti g at or s m u st al s o c o m pl y wit h l o c al r e q uir e m e nt s f or r e p orti n g s eri o u s a d v er s e 
e v e nt s t o t h e l o c al h e alt h a ut h orit y a n d I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d (I R B)/Et hi c s 
C o m mitt e e ( E C ).
5. 4. 1   
M e di c al M o nit or s a n d E m er g e n c y  M e di c al C o nt a ct s
C o nt a ct I nf or m ati o n f or Sit e s i n N ort h a n d S o ut h A m eri c a
M e di c al M o nit or:
, M. D. ( Pri m ar y)
T el e p h o n e N o.:
M o bil e T el e p h o n e N o.:


F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 6 /Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6 , V er si o n 4
C o nt a ct I n f or m ati o n f or Sit e s i n E ur o p e
M e di c al M o nit or:
, M. D. ( Pri m ar y)
T el e p h o n e N o.:
M o bil e T el e p h o n e N o.:
Al t er n at e M e di c al M o nit or C o nt a ct I nf or m ati o n f or All Sit e s
M e di c al M o nit or/ R o c h e M e di c al R e s p o n si bl e :
, M. D.
M o bil e T el e p h o n e N o.:
T o e n s ur e t h e s af et y of st u d y p ati e nt s, a n E m er g e n c y M e di c al C all C e nt er will b e 
a v ail a bl e 2 4 h o ur s p er d a y, 7 d a y s p er w e e k, i n c a s e t h e a b o v e -li st e d c o nt a ct s c a n n ot 
b e r e a c h e d.  T h e E m er g e n c y M e di c al C all C e nt er will c o n n e ct t h e I n v e sti g at or wit h a n 
E m er g e n c y M e di c al C o nt a ct, pr o vi d e m e di c al tr a n sl ati o n s er vi c e if n e c e s s ar y, a n d tr a c k 
all c all s.  C o nt a ct i nf or m ati o n, i n cl u di n g t oll -fr e e n u m b er s f or t h e E m er g e n c y M e di c al C all 
C e nt er, will b e di stri b ut e d t o I n v e sti g at ors. 
5. 4. 2 
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or S eri o u s A d v er s e E v e nt s a n d 
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st
5. 4. 2. 1 
E v e nt s T h at O c c ur pri or t o St u d y  Dr u g I niti ati o n
Aft er i nf or m e d c o n s e nt h a s b e e n o bt ai n e d b ut pri or t o i niti ati o n of st u d y dr u g, o nl y 
s eri o u s a d v er s e e v e nt s c a u s e d b y a pr ot o c ol -m a n d at e d i nt er v e nti o n s h o ul d b e r e p ort e d.  
T h e p a p er Cli ni c al Tri al A d v er s e E v e nt/ S p e ci al Sit u ati o ns F or m pr o vi d e d t o 
I n v e sti g at ors s h o ul d b e c o m pl et e d a n d s u b mitt e d to t h e S p o n s or or it s d e si g n e e 
i m m e di at el y (i. e., wit hi n ≤2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt), eit h er b y f a xi n g or 
s c a n ni n g a n d e m aili n g t h e f or m u si n g t h e f a x n u m b er or e m ail a d dr e s s pr o vi d e d t o 
I n v e sti g at ors.
5. 4. 2. 2 
E v e nt s T h at O c c ur aft er St u d y  Dr u g I niti ati o n
Aft er i niti ati o n of st u d y dr u g, s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of s p e ci al 
i nt er e st will b e r e p ort e d u ntil S F V (2 8 t o 3 5 d a y s fr o m l a st st u d y tr e at m e nt ).  
I n v e sti g at or s s h o ul d r e c or d all c a s e d et ail s t h at c a n b e g at h er e d i m m e di at el y (i. e., wit hi n 
2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt) o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F a n d s u b mit t h e r e p ort 
vi a t h e el e ctr o ni c d at a c a pt ur e ( E D C) s y st e m.  A r e p ort will b e g e n er at e d a n d s e nt t o 
R o c h e S af et y Ri s k M a n a g e m e nt b y t h e E D C s y st e m.
I n t h e e v e nt t h at th e E D C s y st e m i s u n a v ail a bl e, t h e p a p er Cli ni c al Tri al A d v er s e 
E v e nt/ S p e ci al Sit u ati o ns F or m pr o vi d e d t o I n v e sti g at ors s h o ul d b e c o m pl et e d a n d 
s u b mitt e d t o t h e S p o n s or or it s d e si g n e e i m m e di at el y (i. e., wit hi n 2 4 h o ur s aft er 
l e ar ni n g of t h e e v e nt), eit h er b y f a xi n g or s c a n ni n g a n d e m aili n g t h e f or m u si n g t h e f a x 
n u m b er or e m ail a d dr e s s pr o vi d e d t o I n v e sti g at ors .  O n c e t h e E D C s y st e m i s a v ail a bl e, 
all i nf or m ati o n will n e e d t o b e e nt er e d a n d s u b mitt e d vi a t h e E D C s y st e m.  
I n str u cti o n s f or r e p orti n g p ost- st u d y a d v er s e e v e nt s ar e pr o vi d e d i n S e cti o n 5. 6 .


F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 7 /Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6 , V er si o n 4
5. 4. 3 
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or Pr e g n a n ci e s
5. 4. 3. 1 
Pr e g n a n ci e s i n F e m al e P ati e nt s
F e m al e p ati e nt s of c hil d b e ari n g p ot e nti al will b e i n str u ct e d t hr o u g h t he I nf or me d 
C o nse nt F or m t o i m m e di at el y i nf or m t h e in v e sti g at or if t h e y b e c o m e pr e g n a nt d uri n g t h e 
st u d y or wit hi n 3 m o nt h s
af t er t h e fi n al d o s e of st u d y dr u g.  A p a p er Cli ni c al Tri al 
Pr e g n a n c y R e p orti n g F or m s h o ul d b e c o m pl et e d a n d s u b mitt e d t o t h e S p o n s or or it s 
d e si g n e e i m m e di at el y (i. e., wit hi n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e pr e g n a n c y), eit h er b y 
f a xi n g or s c a n ni n g a n d e m aili n g t h e f or m u si n g t h e f a x n u m b er or e m ail a d dr e s s 
pr o vi d e d t o in v e sti g at or s.  Pr e g n a n c y s h o ul d n ot b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt 
e C R F.  T h e in v e sti g at or s h o ul d di s c o nti n u e st u d y dr u g a n d c o u n s el t h e p ati e nt, 
di s c u s si n g t h e ri s k s of t h e pr e g n a n c y a n d t h e p o s si bl e eff e ct s o n t h e f et u s.  M o nit ori n g 
of  t h e p ati e nt s h o ul d c o nti n u e u ntil c o n cl u si o n of t h e pr e g n a n c y.  A n y s eri o u s a d v er s e 
e v e nt s a s s o ci at e d wit h t h e pr e g n a n c y ( e. g., a n e v e nt i n t h e f et u s, a n e v e nt i n t h e m ot h er 
d uri n g or aft er t h e pr e g n a n c y, or a c o n g e nit al a n o m al y/ birt h d ef e ct i n t h e c hil d) s h o ul d b e 
re p ort e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  I n a d diti o n, t h e I n v e sti g at or will s u b mit a Cli ni c al 
Tri al Pr e g n a n c y R e p orti n g F or m w h e n u p d at e d i nf or m ati o n o n t h e c o ur s e a n d o ut c o m e 
of  t h e pr e g n a n c y b e c o m e s a v ail a bl e.  
5. 4. 3. 2 
A b orti o n s
A s p o nt a n e o u s a b orti o n s h o ul d b e cl a s sif i e d a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt ( a s t h e S p o n s or 
c o n si d er s a b orti o n s t o b e m e di c all y si g nifi c a nt), r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, 
a n d r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., wit hi n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e 
e v e nt; s e e S e cti o n 5. 4. 2 ).
If a t h er a p e uti c or el e cti v e a b orti o n w a s p erf or m e d b e c a u s e of a n u n d erl yi n g m at er n al or 
e m br y of et al t o xi cit y, t h e t o xi cit y s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt, 
r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, a n d r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y 
(i. e., wit hi n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e S e cti o n 5. 4. 2 ).  A t h er a p e uti c or 
el e cti v e a b orti o n p erf or m e d f or r e a s o n s ot h er t h a n a n u n d erl yi n g m at er n al or 
e m br y of et al t o xi cit y i s n ot c o n si d er e d a n a d v er s e e v e nt.
All a b orti o n s s h o ul d b e r e p ort e d a s pr e g n a n c y o ut c o m e s o n t h e p a p er Cli ni c al Tri al 
Pr e g n a n c y R e p orti n g F or m. 
5. 4. 3. 3 
C o n g e nit al A n o m ali e s /Birt h D ef e ct s
A n y c o n g e nit al a n o m al y/ birt h d ef e ct i n a c hil d b or n t o a f e m al e p ati e nt e x p o s e d t o st u d y 
dr u g s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt, r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt 
e C R F, a n d r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., wit hi n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of 
t h e e v e nt; s e e S e cti o n 5. 4. 2 ).
5. 5 
F O L L O W -U P O F P A TI E N T S A F T E R A D V E R S E E V E N T S
5. 5. 1 
I n v e sti g at or F oll o w-U p
T h e I n v e sti g at or s h o ul d f oll o w e a c h a d v er s e e v e nt u ntil t h e e v e nt h a s r e s ol v e d t o b a s eli n e 
gr a d e or b ett er, t h e e v e nt i s a s s e s s e d a s st a bl e b y t h e I n v e sti g at or, t h e p ati e nt i s l o st t o 


F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 8 /Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6 , V er si o n 4
f oll o w-u p, or t h e p ati e nt wit h dr a w s c o n s e nt.  E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o f oll o w all 
s eri o u s a d v er s e e v e nt s c o n si d er e d t o b e r el at e d t o st u d y dr u g or tri al -r el at e d pr o c e d ur e s 
u ntil a fi n al o ut c o m e c a n b e r e p ort e d.
D uri n g t h e st u d y p eri o d, r e s ol uti o n of a d v er s e e v e nt s ( wit h d at e s) s h o ul d b e d o c u m e nt e d 
o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F a n d i n t h e p ati e nt ' s m e di c al r e c or d t o f a cilit at e s o ur c e d at a 
v erifi c ati o n.
All pr e g n a n ci e s r e p ort e d d uri n g t h e st u d y s h o ul d b e f oll o w e d u ntil pr e g n a n c y o ut c o m e.
5. 5. 2 
S p o n s or F oll o w -U p
F or s eri o u s a d v er s e e v e nt s, a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st, a n d pr e g n a n ci e s, t h e 
S p o n s or or a d e si g n e e m a y f oll o w -u p b y t el e p h o n e, f a x, e m ail, a n d/ or a m o nit ori n g vi sit 
t o o bt ai n a d diti o n al c a se d et ail s a n d o ut c o m e i nf or m ati o n ( e. g., fr o m h o s pit al di s c h ar g e 
s u m m ari e s, c o n s ult a nt r e p ort s, a ut o p s y r e p ort s) i n or d er t o p erf or m a n i n d e p e n d e nt 
m e di c al a s s e s s m e nt of t h e r e p ort e d c a s e.
5. 6 
A D V E R S E E V E N T S T H A T O C C U R A F T E R T H E A D V E R S E 
E V E N T R E P O R TI N G P E RI O D
T h e S p o n s or s h o ul d b e n otifi e d if t h e I n v e sti g at or b e c o m e s a w ar e of a n y s eri o u s 
a d v er s e e v e nt t h at o c c ur s aft er t h e e n d of t h e a d v er s e e v e nt r e p orti n g p eri o d ( u ntil t h e 
S F V [2 8 t o 3 5 d a y s fr o m t h e l a st st u d y tr e at m e nt]), if t h e e v e nt i s b eli e v e d t o b e 
r el at e d t o pri or st u d y dr u g tr e at m e nt.  T h e s e e v e nt s s h o ul d b e r e p ort e d t hr o u g h u s e of 
t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  H o w e v er, if t h e E D C s y st e m i s n ot a v ail a bl e, t h e in v e sti g at or
s h o ul d r e p ort t h e s e e v e nt s dir e ctl y t o t h e S p o n s or or it s d e si g n e e, eit h er b y f a xi n g or b y 
s c a n ni n g a n d e m aili n g t h e p a p er Cli ni c al Tri al A d v er s e E v e nt/ S p e ci al Sit u ati o ns F or m 
u si n g t h e f a x n u m b er or e m ail a d dr e s s pr o vi d e d t o I n v e sti g at ors.
5. 7 
E X P E DI T E D R E P O R TI N G T O H E A L T H A U T H O RI TI E S, 
I N V E S TI G AT O R S, I N S TI T U T I O N AL R E VI E W B O A R D S,
A N D E T HI C S C O M MI T T E E S
T h e S p o n s or will pr o m ptl y e v al u at e all s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of 
s p e ci al i nt er e st a g ai n st c u m ul ati v e pr o d u ct e x p eri e n c e t o i d e ntif y a n d e x p e diti o u sl y 
c o m m u ni c at e p o s si bl e n e w s af et y fi n di n g s t o I n ve sti g at or s, I R B s, E C s, a n d a p pli c a bl e 
h e alt h a ut h oriti e s b a s e d o n a p pli c a bl e l e gi sl ati o n.
T o d et er mi n e r e p orti n g r e q uir e m e nt s f or si n gl e a d v er s e e v e nt c a s e s, t h e S p o n s or will 
a s s e s s t h e e x p e ct e d n e s s of t h e s e e v e nt s u si n g t h e f oll o wi n g r ef er e n c e d o c u m e nt f or 
I MP s:
 
R O 6 8 6 7 4 6 1 (f ari ci m a b) I n v e sti g at or' s Br o c h ur e
T h e S p o n s or will c o m p ar e t h e s e v erit y of e a c h e v e nt a n d t h e c u m ul ati v e e v e nt 
fr e q u e n c y r e p ort e d f or t h e st u d y wit h t h e s e v erit y a n d fr e q u e n c y r e p ort e d i n t h e 
r ef er e n c e d o c u m e nt.


F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 9 /Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6 , V er si o n 4
R e p orti n g r e q uir e m e nt s will al s o b e b a s e d o n t h e in v e sti g at or ' s a s s e s s m e nt of c a u s alit y 
a n d s eri o u s n e s s, wit h all o w a n c e f or u p gr a di n g b y t h e S p o n s or a s n e e d e d.
6.
S T A TI S TI C A L C O N SI D E R A TI O N S A N D A N A L Y SI S P L A N
All e x pl or at or y o ut c o m e s will b e a n al y z e d i n t h e m o dif i e d i nt e nt-t o-tr e at ( mI T T) 
p o p ul ati o n. T h e mI T T p o p ul ati o n i s d efi n e d a s all p ati e nt s e nr oll e d i n t h e st u d y t h at 
r e c ei v e d a n y a m o u nt of st u d y m e di c ati o n.  S af et y a n al y s e s will b e p erf or m e d o n t h e 
s af et y -e v al u a bl e p o p ul ati o n, w hi c h c o n si st s of all p ati e nt s w h o r e c ei v e a n y a m o u nt of 
st u d y m e di c ati o n.  D et ail e d s p e cifi c ati o n s of t h e st ati sti c al m et h o d s will b e d e s cri b e d i n 
t h e St ati sti c al A n al y si s Pl a n ( S A P).
6. 1 
D E T E R MI N A TI O N O F S A M P L E SI Z E
I n t hi s e x pl or at or y st u d y, t h e s a m pl e si z e i s b a s e d o n pr a cti c al c o n si d er ati o n s.  
A p pr o xi m at el y 8 0 p ati e nt s will b e e nr oll e d i n t h e st u d y.  Wi t h a mi ni m u m of 4 0 p ati e nt s, 
t h er e i s a p pr o xi m at el y 8 0 % p o w er t o d e m o n str at e t h at a c orr el ati o n of 0. 4 i s st ati sti c all y 
si g nifi c a ntl y diff er e nt fr o m 0 ( al p h a 0. 0 5).  S a m pl e si z e w a s c alc ul ate d t o 8 0 t o a c c o u nt 
( a dj u st) f or e x pl or at or y m ulti v ari at e a n al y s e s t h at m a y b e p erf or m e d t o m o d el cli ni c al 
o ut c o m e s b a s e d o n m ulti pl e A H bi o m ar k er s. 
T he S p o ns or m a y i ncre ase t he s a m ple si ze u p t o 1 0 0 p atie nts, t o c o m pe ns ate f or t h ose 
p atie nts w h o c o m plet e d t h e st u d y wit h o ut h a vi n g a f ull set of D a y 1 ( b aseli ne ) a n d 
D a y
1 1 2 visit a n al y z a ble * A H s a m ples c olle cte d . T h e ai m of t his i ncre ase is t o ac hie ve 
6 0 p atie nts wit h a n al y z a ble * D a y 1 ( b aseli ne ) a n d D a y
1 1 2 visit A H s a m ples . T he 
S p o ns or m a y deci de t o st o p t he e nr oll me nt as s o o n as t he t ar get of 6 0 a n al y z a ble * sets of 
A H s a m ples is re ac he d. 
* A n al y z a ble refers t o t he A H s a m ples wit h n o m aj or de vi ati o ns t h at will be a n al y ze d 
b y at le ast o ne s peci alt y l a b or at or y .
6. 2 
S U M M A RI E S O F C O N D U C T O F S T U D Y
T h e n u m b er of p ati e nt s w h o e nr oll, di s c o nti n u e, or c o m pl et e t h e st u d y will b e 
s u m m ari z e d.  R e a s o n s f or pr e m at ur e st u d y di s c o nti n u ati o n will b e li st e d a n d 
s u m m ari z e d.  E nr oll m e nt a n d m aj or pr ot o c ol d e vi ati o n s will b e li st e d a n d e v al u at e d f o r 
t h eir p ot e nti al eff e ct s o n t h e i nt er pr et ati o n of st u d y r e s ult s.
6. 3 
S U M M A RI E S O F D E M O G R A P HI C A N D B A S E LI N E 
C H A R A C T E RI S TI C S
D e m o gr a p hi c a n d b a s eli n e c h ar a ct eri sti c s s u c h a s a g e, s e x, a n d r a c e/ et h ni cit y a n d 
b a s eli n e di s e a s e c h ar a ct eri sti c s ( s u c h a s b a s eli n e B C V A, o c ul ar a s s e s s m e nt s, a n d
m e di c al hi st or y) will b e s u m m ari z e d u si n g m e a n s, S D s, m e di a n s, a n d r a n g e s f or 
c o nti n u o u s v ari a bl e s, a n d c o u nt s a n d pr o p orti o n s f or c at e g ori c al v ari a bl e s, a s 
a p pr o pri at e.  E x p o s ur e t o st u d y dr u g ( n u m b er of st u d y dr u g a d mi ni str ati o n s a n d d ur ati o n 
of  tr e at m e nt) will b e s u m m ari z e d f or t h e s af et y-e v al u a bl e p o p ul ati o n.


F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 0 /Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6 , V er si o n 4
6. 4 
E X P L O R A T O R Y A N A L Y S E S
T h e o bj e cti v e of t hi s st u d y i s t o e x pl or e t h e a s s o ci ati o n s o v er ti m e b et w e e n cli ni c al 
a s s e s s m e nt s, m ulti m o d al i m a gi n g a s s e s s m e nt s, A H bi o m ar k er p att e rn s , a n d g e n eti c 
p ol y m or p hi s m s of tr e atm e nt - naï v e D M E p ati e nt s tr e at e d wit h f ari ci m a b o n t h e b a si s of 
t h e e n d p oi nt s li st e d i n T a bl e 1 .  S c att er pl ot s a n d c orr el ati o n c o effi ci e nt s ( P e ar s o n or 
S p e ar m a n d e p e n di n g o n t h e d at a t y p e) will b e pr o d u c e d t o e x a mi n e t h e p air wi s e 
a s s o ci ati o n s of v ari a bl e s.  A s t hi s i s a n e x pl or at or y a n a l y si s, t h e m a g nit u d e of t h e 
c orr el ati o n s will b e e x a mi n e d i n c o nj u n cti o n wit h t h e pl ot s t o a s s e s s n at ur e of t h e 
r el ati o n s hi p (li n e ar or n o nli n e ar) a n d if it i s r e pr e s e nt ati v e of t h e r el ati o n s hi p or dri v e n b y 
a f e w o utli er s.  N o mi s si n g d at a will b e i m p ute d. D at a m a y b e s u bj e ct e d t o p o st -h o c 
a n al y s e s a s s ci e n c e e v ol v e s.
6. 5 
S A F E T Y A N A L Y S E S
T h e s af et y a n al y si s p o p ul ati o n will c o n si st of all e nr oll e d p ati e nt s w h o r e c ei v e d at l e a st 
o n e d o s e of st u d y dr u g. 
S af et y will b e a s s e s s e d t hr o u g h d e s cri pti v e s u m m ar y of o c ul ar a n d n o n -o c ul ar a d v er s e
e v e nt s, d e at h s, a n d o c ul ar a s s e s s m e nt s ( e. g., I O P) .  Cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y
a b n or m aliti e s a n d cli ni c all y si g nifi c a nt vit al si g n a b n or m aliti e s will b e r e p ort e d a s a d v er s e
e v e nt s a n d e v al u at e d a s p art of t h e a d v er s e e v e nt a s s e s s m e nt s.
St u d y tr e at m e nt e x p o s ur e (tr e at m e nt d ur ati o n a n d n u m b er of st u d y dr u g a d mi ni str ati o n s) 
will b e s u m m ari z e d wit h d e s cri pti v e st ati sti c s.
All v er b ati m a d v er s e e v e nt t er m s will b e m a p p e d t o M e di c al Di cti o n ar y f or R e g ul at or y 
A cti viti e s ( M e d D R A) t h e s a ur u s t er m s, a n d a d v er s e e v e nt s e v erit y will b e gr a d e d 
a c c or di n g t o t h e s c al e pr o vi d e d i n T a bl e 4 . All a d v er s e e v e nt s, s eri o u s a d v er s e e v e nt s, 
a d v er s e e v e nt s l e a di n g t o d e at h, a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st, a n d a d v er s e e v e nt s 
l e a di n g t o st u d y tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n t h at o c c ur o n or aft er t h e fir st d o s e of st u d y 
tr e at m e nt (i. e., tr e at m e nt-e m er g e nt a d v er s e e v e nt s) will b e s u m m ari z e d b y m a p p e d 
t er m, a p pr o pri at e t h e s a ur u s l e v el, a n d s e v erit y gr a d e.  F or e v e nt s of v ar yi n g s e v erit y, t h e 
hi g h e st gr a d e will b e u s e d i n t h e s u m m ari e s.  D e at h s a n d c a u s e of d e at h will b e 
s u m m ari z e d.
6. 6 
I N T E RI M AN A L Y S E S
A s t hi s i s a n o p e n -l a b el st u d y, n o f or m al i nt eri m a n al y s e s ar e pl a n n e d. E x pl or at or y 
a n al y s e s of s el e ct e d e n d p oi nt s m a y b e p erf or m e d d uri n g t h e c o ur s e of t h e st u d y 
( e. g., aft er all p ati e nt s h a v e c o m pl et e d t h e D a y 2 8 vi sit a n d t h e n e c e s s ar y d at a ar e 
a v ail a bl e).


F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 1 /Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6 , V er si o n 4
7.
D A T A C O L L E C TI O N A N D M A N A G E M E N T
7. 1 
D A T A  Q U ALI T Y A S S U R A N C E
T h e S p o n s or will s u p pl y e C R F s p e cifi c ati o n s f or t hi s st u d y .  A c o ntr a ct r e s e ar c h 
or g a ni z ati o n ( C R O) will b e r e s p o n si bl e f or t h e d at a m a n a g e m e nt of t hi s st u d y, i n cl u di n g 
q u alit y c h e c ki n g of t h e d at a.  D at a e nt er e d m a n u all y will b e c oll e ct e d vi a E D C t hr o u g h 
u s e of e C R F s.  St u d y s it e s will b e r e s p o n si bl e f or d at a e ntr y i nt o t h e E D C s y st e m.  I n t h e 
e v e nt of di s cr e p a nt d at a, t h e C R O will r e q u e st d at a cl arifi c ati o n fr o m t h e st u d y sit e s, 
w h i c h t h e st u d y sit e s will r e s ol v e el e ctr o ni c all y i n t h e E D C s y st e m.  
T h e C R O will pr o d u c e a n E D C St u d y S p e cifi c ati o n d o c u m e nt b a s e d o n S p o n s or’ s 
t e m pl at e s i n cl u di n g q u alit y c h e c ki n g t o b e p erf or m e d o n t h e d at a . C e ntr al l a b or at or y 
d at a a n d C R C r e p ort s a n d i m a g e s will b e s e nt dir e ctl y t o t h e S p o n s or, u si n g t h e 
S p o n s or' s st a n d ar d pr o c e d ur e s t o h a n dl e a n d pr o c e s s t h e el e ctr o ni c tr a n sf er of t h e s e 
d at a.
T h e e C R F s a n d c orr e cti o n d o c u m e nt ati o n will b e m ai nt ai n e d i n t h e E D C s y st e m' s a u dit 
tr ail.  S y st e m b a c k u p s f or d at a st or e d b y t h e S p o n s or a n d r e c or d s r et e nti o n f or t h e st u d y 
d at a will b e c o n si st e nt wit h t h e S p o n s or' s st a n d ar d pr o c e d ur e s.
7. 2 
E L E C T R O NI C C A S E R E P O R T F O R M S 
T h e e C R F s ar e t o b e c o m pl et e d t hr o u g h u s e of a S p o n s or -d e si g n at e d E D C s y st e m.  
St u d y s it e s will r e c ei v e tr ai ni n g a n d h a v e a c c e s s t o a m a n u al f or a p pr o pri at e e C R F 
c o m pl eti o n.  T h e e C R F s will b e s u b mitt e d el e ctr o ni c all y t o t h e S p o n s or a n d s h o ul d b e 
h a n dl e d i n a c c or d a n c e wit h i n str u cti o n s fr o m t h e S p o n s or.
All e C R F s s h o ul d b e c o m pl et e d b y d e si g n at e d, tr ai n e d sit e st aff.  T h e e C R F s s h o ul d b e 
r e vi e w e d a n d el e ctr o ni c all y si g n e d a n d d at e d b y t h e I n v e sti g at or or a d e si g n e e.
At t h e e n d of t h e st u d y, t h e I n v e sti g at or will r e c ei v e p ati e nt d at a f or hi s or h er sit e i n a 
r e a d a bl e f or m at t h at m u st b e k e pt wit h t h e st u d y r e c or d s.  A c k n o wl e d g e m e nt of r e c ei pt 
of  t h e d at a i s r e q uir e d.
7. 3 
S O U R C E D A T A  D O C U M E N TA T I O N
St u d y m o nit or s will p erf or m o n g oi n g s o ur c e d at a v erifi c ati o n a n d r e vi e w t o c o nfir m t h at 
criti c al pr ot o c ol d at a (i. e., s o ur c e d at a) e nt er e d i nt o t h e e C R F s b y a ut h ori z e d sit e 
p er s o n n el ar e a c c ur at e, c o m pl et e, a n d v erifi a bl e fr o m s o ur c e d o c u m e nt s. 
S o ur c e d o c u m e nt s ( p a p er or el e ctr o ni c) ar e t h o s e i n w hi c h p ati e nt d at a ar e r e c or d e d 
a n d d o c u m e nt e d f or t h e fir st ti m e.  T h e y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, h o s pit al r e c or d s, 
cli ni c al a n d offi c e c h art s, l a b or at or y n ot e s, m e m or a n d a, e v al u ati o n c h e c kli st s, p h ar m a c y 
di s p e n si n g r e c or d s, r e c or d e d d at a fr o m a ut o m at e d i n str u m e nt s, c o pi e s of tr a n s cri pti o n s 
t h at ar e c ertifi e d aft er v erifi c ati o n a s b ei n g a c c ur at e a n d c o m pl et e, mi cr ofi c h e, 
p h ot o gr a p hi c n e g ati v e s, mi cr ofil m or m a g n eti c m e di a, X -r a y s, p ati e nt fil e s, a n d r e c or d s 


F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 2 /Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6 , V er si o n 4
k e pt at p h ar m a ci e s, l a b or at ori e s, a n d m e di c o -t e c h ni c al d e p art m e nt s i n v ol v e d i n a cli ni c al 
tri al.
B ef or e st u d y i niti ati o n, t h e t y p e s of s o ur c e d o c u m e nt s t h at ar e t o b e g e n er at e d will b e 
cl e arl y d efi n e d i n t h e Tri al M o nit ori n g Pl a n.  T hi s i n cl u d e s a n y pr ot o c ol d at a t o b e 
e nt er e d dir e ctl y i nt o t h e e C R F s (i. e., n o pri or writt e n or el e ctr o ni c r e c or d of t h e d at a) a n d 
c o n si d er e d s o ur c e d at a.
S o ur c e d o c u m e nt s t h at ar e r e q uir e d t o v erif y t h e v ali dit y a n d c o m pl et e n e s s of d at a 
e nt er e d i nt o t h e e C R F s m u st n ot b e o blit er at e d or d e str o y e d a n d m u st b e r et ai n e d p er 
t h e p oli c y f or r et e nti on of r e c or d s d e s cri b e d i n S e cti o n 7. 5 .
T o f a cilit at e s o ur c e d at a v erifi c ati o n a n d r e vi e w , t h e I n v e sti g at ors a n d i n stit uti o n s m u st 
pr o vi d e t h e S p o n s or dir e ct a c c e s s t o a p pli c a bl e s o ur c e d o c u m e nt s a n d r e p ort s f or 
tri al-r el at e d m o nit ori n g, S p o n s or a u dit s, a n d I R B/ E C r e vi e w.  T h e st u d y sit e m u st al s o 
all o w i n s p e cti o n b y a p pli c a bl e h e alt h a ut h oriti e s.
7. 4 
U S E O F C O M P U T E RI Z E D S Y S T E M S
W h e n cli ni c al o b s er v ati o n s ar e e nt er e d dir e ctl y i nt o a st u d y sit e ' s c o m p ut eri z e d m e di c al 
r e c or d s y st e m (i. e., i n li e u of ori gi n al h ar d c o p y r e c or d s), t h e el e ctr o ni c r e c or d c a n s er v e 
a s t h e s o ur c e d o c u m e nt if t h e s y st e m h a s b e e n v ali d at e d i n a c c or d a n c e wit h h e alt h 
a ut h orit y r e q uir e m e nt s p ert ai ni n g t o c o m p ut eri z e d s y st e m s u s e d i n cli ni c al r e s e ar c h.  A n 
a c c e pt a bl e c o m p ut eri z e d d at a c oll e cti o n s y st e m all o w s pr e s er v ati o n of t h e ori gi n al e ntr y 
of  d at a.  If ori gi n al d at a ar e m o difi e d, t h e s y st e m s h o ul d m ai nt ai n a vi e w a bl e a u dit tr ail 
t h at s h o w s t h e ori gi n al d at a a s w ell a s t h e r e a s o n f or t h e c h a n g e, n a m e of t h e p er s o n 
m a ki n g t h e c h a n g e, a n d d at e of t h e c h a n g e.
7. 5 
R E T E N TI O N O F R E C O R D S
R e c or d s a n d d o c u m e nt s p ert ai ni n g t o t h e c o n d u ct of t hi s st u d y a n d t h e di stri b uti o n of 
I MP, i n cl u di n g e C R F s, I C F s, l a b or at or y t e st r e s ult s, a n d m e di c ati o n i n v e nt or y r e c or d s, 
m u st b e r et ai n e d b y t h e Pri n ci p al I n v e sti g at or f or 1 5
y e ar s aft er c o m pl eti o n or 
di s c o nti n u ati o n of t h e st u d y or f or t h e l e n gt h of ti m e r e q uir e d b y r el e v a nt n ati o n al or l o c al 
h e alt h a ut h oriti e s, w hi c h e v er i s l o n g er.  Aft er t h at p eri o d of ti m e, t h e d o c u m e nt s m a y b e 
d e str o y e d, s u bj e ct t o l o c al r e g ul ati o n s.  
N o r e c or d s m a y b e di s p o s e d of wit h o ut t h e writt e n a p pr o v a l of t h e S p o n s or.  Writt e n 
n otifi c ati o n s h o ul d b e pr o vi d e d t o t h e S p o n s or pri or t o tr a n sf erri n g a n y r e c or d s t o 
a n ot h er p art y or m o vi n g t h e m t o a n ot h er l o c ati o n.
R o c h e will r et ai n st u d y d at a f or 2 5 y e ar s aft er t h e fi n al st u d y r e s ult s h a v e b e e n r e p ort e d 
or f or t h e l e n gt h of ti m e r e q uir e d b y r el e v a nt n ati o n al or l o c al h e alt h a ut h oriti e s, 
w h i c h e v er i s l o n g er.


F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 3 /Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6 , V er si o n 4
8.
E T HI C A L C O N SI D E R A TI O N S
8. 1 
C O M P LI A N C E WI T H L A W S
A N D R E G U L A TI O N S
T hi s st u d y will b e c o n d u ct e d i n f ull c o nf or m a n c e wit h t h e I C H E 6 g ui d eli n e f or G o o d 
Cli ni c al P r a cti c e a n d t h e pri n ci pl e s of t h e D e cl ar ati o n of H el si n ki, or t h e a p pli c a bl e l a w s 
a n d r e g ul ati o n s of t h e c o u ntr y i n w hi c h t h e r e s e ar c h i s c o n d u ct e d, w hi c h e v er aff or d s t h e 
gr e at er pr ot e cti o n t o t h e i n di vi d u al.  T h e st u d y will c o m pl y wit h t h e r e q uir e m e nt s of t h e 
I C H E 2 A g ui d eli n e ( Cli ni c al S af et y D at a M a n a g e m e nt:  D efi niti o n s a n d St a n d ar d s f or 
E x p e dit e d R e p orti n g).  St u di e s c o n d u ct e d i n t h e U nit e d St at e s or u n d er a U. S. 
I n v e sti g ati o n al N e w Dr u g (I N D) Ap pli c ati o n will c o m pl y wit h U. S. F D A r e g ul ati o n s a n d 
a p pli c a bl e l o c al, st at e, a n d f e d er al l a w s.  St u di e s c o n d u ct e d i n t h e E ur o p e a n U ni o n or 
E ur o p e a n E c o n o mi c Ar e a will c o m pl y wit h t h e E. U. Cli ni c al Tri al Dir e cti v e ( 2 0 0 1/ 2 0/ E C)
a n d a p pli c a bl e l o c al, r e gi o n al, a n d n ati o n al l a w s .
8. 2 
I N F O R M E D C O N S E N T
T h e S p o n s or ' s s a m pl e I C F ( a n d a n cill ar y s a m pl e I C F s u c h a s a n A s s e nt F or m or M o bil e 
N ur si n g I nf or m e d C o n s e nt F or m, if a p pli c a bl e) will b e pr o vi d e d t o e a c h sit e.  If 
a p pli c a bl e, it will b e pr o vi d e d i n a c ertifi e d tr a n sl ati o n of t h e l o c al l a n g u a g e.  T h e 
S p o n s or or it s d e si g n e e m u st r e vi e w a n d a p pr o v e a n y pr o p o s e d d e vi ati o n s fr o m t h e 
S p o n s or' s s a m pl e I C F s or a n y alt er n at e C o n s e nt F or m s pr o p o s e d b y t h e sit e 
( c oll e cti v el y, t h e " C o n s e nt F or m s") b ef or e I R B/ E C s u b mi s si o n.  T h e fi n al 
I R B/ E Ca p pr o v e d C o n s e nt F or m s m u st b e pr o vi d e d t o t h e S p o n s or f or h e alt h a ut h orit y 
s u b mi s si o n p ur p o s e s a c c or di n g t o l o c al r e q uir e m e nt s.
If a p pli c a bl e, t h e I C F will c o nt ai n s e p ar at e s e cti o n s f or a n y o pti o n al pr o c e d ur e s.  T h e 
I n v e sti g at or or a ut h ori z e d d e si g n e e will e x pl ai n t o e a c h p ati e nt t h e o bj e cti v e s, m et h o d s, 
a n d p ot e nti al ri s k s a s s o ci at e d wit h e a c h o pti o n al pr o c e d ur e.  P ati e nt s will b e t ol d t h at 
t h e y ar e fr e e t o r ef u s e t o p arti ci p at e a n d m a y wit h dr a w t h eir c o n s e nt at a n y ti m e f or a n y 
r e a s o n.  A s e p ar at e, s p e cifi c si g n at ur e will b e r e q uir e d t o d o c u me nt a p ati e nt' s 
a gr e e m e nt t o p arti ci p at e i n o pti o n al pr o c e d ur e s.  P ati e nt s w h o d e cli n e t o p arti ci p at e will 
n ot pr o vi d e a s e p ar at e si g n at ur e.
T h e C o n s e nt F or m s m u st b e si g n e d a n d d at e d b y t h e p ati e nt b ef or e hi s or h er 
p arti ci p ati o n i n t h e st u d y.  T h e c a s e h i st or y or cli ni c al r e c or d s f or e a c h p ati e nt s h all 
d o c u m e nt t h e i nf or m e d c o n s e nt pr o c e s s a n d t h at writt e n i nf or m e d c o n s e nt w a s o bt ai n e d 
pri or t o p arti ci p ati o n i n t h e st u d y .  A p ati e nt w h o i s r e -s cr e e n e d i s n ot r e q uir e d t o si g n 
a n ot h er I C F if t h e r e -s cr e e ni n g o c c ur s wit hi n 2 8 d a y s fr o m t h e pr e vi o u s I C F si g n at ur e 
d at e.
T h e C o n s e nt F or m s s h o ul d b e r e vi s e d w h e n e v er t h er e ar e c h a n g e s t o st u d y pr o c e d ur e s 
or w h e n n e w i nf or m ati o n b e c o m e s a v ail a bl e t h at m a y aff e ct t h e willi n g n e s s of t h e p ati e nt 
t o p arti ci p at e.  T h e fi n al r e vi s e d I R B/ E C-a p pr o v e d C o n s e nt F or m s m u st b e pr o vi d e d t o 
t h e S p o n s or f or h e alt h a ut h orit y s u b mi s si o n p ur p o s e s.


F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 4 /Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6 , V er si o n 4
If t h e C o n s e nt F or m s ar e r e vi s e d (t hr o u g h a n a m e n d m e nt or a n a d d e n d u m) w hil e a 
p ati e nt i s p arti ci p ati n g i n t h e st u d y, t h e p ati e nt m u st r e - co n s e nt b y si g ni n g t h e m o st 
c urr e nt v er si o n of t h e C o n s e nt F or m s or t h e a d d e n d u m, i n a c c or d a n c e wit h a p pli c a bl e 
l a w s a n d I R B/ E C p oli c y.  F or a n y u p d at e d or r e vi s e d C o n s e nt F or m s, t h e c a s e hi st or y or 
cli ni c al r e c or d s f or e a c h p ati e nt s h all d o c u m e nt t h e i nf or m e d c o n s e nt pr o c e s s a n d t h at 
writt e n i nf or m e d c o n s e nt w a s o bt ai n e d u si n g t h e u p d at e d/r e vi s e d C o n s e nt F or m s f or 
c o nti n u e d p arti ci p ati o n i n t h e st u d y.
A c o p y of e a c h si g n e d C o n s e nt F or m m u st b e pr o vi d e d t o t h e p ati e nt.  All si g n e d a n d 
d at e d C o n s e nt F or m s m u s t r e m ai n i n e a c h p ati e nt' s st u d y fil e or i n t h e sit e fil e a n d m u st 
b e a v ail a bl e f or v erifi c ati o n b y st u d y m o nit or s at a n y ti m e.
F or st u d y sit e s i n t h e U nit e d St at e s, e a c h C o n s e nt F or m m a y al s o i n cl u d e p ati e nt 
a ut h ori z ati o n t o all o w u s e a n d di s cl o s ur e of p e r s o n al h e alt h i nf or m ati o n i n c o m pli a n c e 
wit h t h e U. S. H e alt h I n s ur a n c e P ort a bilit y a n d A c c o u nt a bilit y A ct ( HI P A A) of 1 9 9 6.  If t h e 
sit e utili z e s a s e p ar at e A ut h ori z ati o n F or m f or p ati e nt a ut h ori z ati o n f or u s e a n d 
di s cl o s ur e of p er s o n al h e alt h i nf or m ati o n u n d er t h e HI P A A r e g ul ati o n s, t h e r e vi e w, 
a p pr o v al, a n d ot h er pr o c e s s e s o utli n e d a b o v e a p pl y e x c e pt t h at I R B r e vi e w a n d a p pr o v al 
m a y n ot b e r e q uir e d p er st u d y sit e p oli ci e s.
8. 3 
I N S TI T U TI O N AL R E VI E W B O A R D O R E T HI C S C O M MI T T E E
T hi s pr ot o c ol, t h e I C F s, a n y i nf or m ati o n t o b e gi v e n t o t h e p ati e nt, a n d r el e v a nt 
s u p p orti n g i nf or m ati o n m u st b e s u b mitt e d t o t h e I R B/ E C b y t h e Pri n ci p al I n v e sti g at or a n d 
r e vi e w e d a n d a p pr o v e d b y t h e I R B/ E C b ef or e t h e st u d y i s i niti at e d.  I n a d diti o n, a n y 
p ati e nt r e cr uit m e nt m at eri al s m u st b e a p pr o v e d b y t h e I R B/ E C. 
T h e Pri n ci p al I n v e sti g at or i s r e s p o n si bl e f or pr o vi di n g writt e n s u m m ari e s of t h e st at u s of 
t h e st u d y t o t h e I R B/ E C a n n u all y or m or e fr e q u e ntl y i n a c c or d a n c e wit h t h e 
r e q uir e m e nt s, p oli ci e s, a n d pr o c e d ur e s e st a bli s h e d b y t h e I R B/ E C.  I n v e sti g at or s ar e 
al s o r e s p o n si bl e f or pr o m ptl y i nf or mi n g t h e I R B/ E C of a n y pr ot o c ol a m e n d m e nt s ( s e e 
S e cti o n 9. 6 ).
I n a d diti o n t o t h e r e q uir e m e nt s f or r e p orti n g all a d v er s e e v e nt s t o t h e S p o n s or, 
in v e sti g at or s m u st c o m pl y wit h r e q uir e m e nt s f or r e p orti n g s eri o u s a d v er s e e v e nt s t o t h e 
l o c al h e alt h a ut h ority a n d I R B/ E C.  I n v e sti g at or s m a y r e c ei v e writt e n I N D s af et y r e p ort s 
or ot h er s af et y -r el at e d c o m m u ni c ati o n s fr o m t h e S p o n s or.  I n v e sti g at or s ar e r e s p o n si bl e 
f or e n s uri n g t h at s u c h r e p ort s ar e r e vi e w e d a n d pr o c e s s e d i n a c c or d a n c e wit h h e alt h 
a ut h orit y r e q uir e m e nt s a n d t h e p oli ci e s a n d pr o c e d ur e s e st a bli s h e d b y t h eir I R B/ E C, a n d 
ar c hi v e d i n t h e sit e ' s st u d y fil e. 
8. 4 
C O N FI D E N TI A LI T Y
T h e S p o n s or m ai nt ai n s c o nfi d e nti alit y st a n d ar d s b y c o di n g e a c h p ati e nt e nr oll e d i n t h e 
st u d y t hr o u g h a s si g n m e nt of a u ni q u e p ati e nt i d e ntifi c ati o n n u m b er.  T hi s m e a n s t h at 
p ati e nt n a m e s ar e n ot i n cl u d e d i n d at a s et s t h at ar e tr a n s mitt e d t o a n y S p o n s or l o c ati o n.


F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 5 /Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6 , V er si o n 4
P ati e nt m e di c al i nf or m ati o n o bt ai n e d b y t hi s st u d y i s c o nfi d e nti al a n d m a y b e di s cl o s e d 
t o t hir d p arti e s o nl y a s p er mitt e d b y t h e I C F ( or s e p ar at e a ut h ori z ati o n f or u s e a n d 
di s cl o s ur e of p er s o n al h e alt h i nf or m ati o n) si g n e d b y t h e p ati e nt, u nl e s s p er mitt e d or 
r e q uir e d b y l a w.
M e di c al i nf or m ati o n m a y b e gi v e n t o a p ati e nt ' s p er s o n al p h y si ci a n or ot h er a p pr o pri at e 
m e di c al p er s o n n el r e s p o n si bl e f or t h e p ati e nt ' s w elf ar e, f or tr e at m e nt p ur p o s e s.
Gi v e n t h e c o m pl e xit y a n d e x pl or at or y n at ur e of e x pl or at or y bi o m ar k er a n al y s e s, d at a 
d eri v e d fr o m t h e s e a n al y s e s will g e n er all y n ot b e pr o vi d e d t o st u d y in v e sti g at or s or 
p ati e nt s u nl e s s r e q uir e d b y l a w.  T h e a g gr e g at e r e s ult s of a n y c o n d u ct e d r e s e ar c h will 
b e a v ail a bl e i n a c c or d a n c e wit h t h e eff e cti v e S p o n s or p oli c y o n st u d y d at a p u bli c ati o n 
( s e e S e cti o n 9. 5 ).
D at a g e n er at e d b y t hi s st u d y m u st b e a v ail a bl e f or i n s p e cti o n u p o n r e q u e st b y 
r e pr e s e nt ati v e s of n ati o n al a n d l o c al h e alt h a ut h oriti e s, S p o n s or m o nit or s, 
r e pr e s e nt ati v e s, a n d c oll a b or at or s, a n d t h e I R B/ E C f or e a c h st u d y sit e, a s a p pr o pri at e.
St u d y d at a, w hi c h m a y i n cl u d e d at a o n g e n o mi c v ari a nt s , m a y b e s u b mitt e d t o 
g o v er n m e nt or ot h er h e alt h r e s e ar c h d at a b a s e s or s h ar e d wit h r e s e ar c h er s, g o v er n m e nt 
a g e n ci e s, c o m p a ni e s, or ot h er gr o u p s t h at ar e n ot p arti ci p ati n g i n t hi s st u d y.  T h e s e d at a 
m a y b e c o m bi n e d wit h or li n k e d t o ot h er d at a a n d u s e d f or r e s e ar c h p ur p o s e s, t o 
a d v a n c e s ci e n c e a n d p u bli c h e alt h, or f or a n al y si s, d e v el o p m e nt, a n d c o m m er ci ali z ati o n 
of  pr o d u ct s t o tr e at a n d di a g n o s e di s e a s e.  I n a d diti o n, r e d a ct e d Cli ni c al St u d y R e p ort s 
a n d ot h er s u m m ar y r e p ort s will b e pr o vi d e d u p o n r e q u e st ( s e e S e cti o n 9. 5 ).
8. 5 
FI N A N CI A L DI S C L O S U R E
I n v e sti g at or s will pr o vi d e t h e S p o n s or wit h s uffi ci e nt, a c c ur at e fi n a n ci al i nf or m ati o n i n 
a c c or d a n c e wit h l o c al r e g ul ati o n s t o all o w t h e S p o n s or t o s u b mit c o m pl et e a n d a c c ur at e 
fi n a n ci al c ertifi c ati o n or di s cl o s ur e st at e m e nt s t o t h e a p pr o pri at e h e alt h a ut h oriti e s.  
I n v e sti g at or s ar e r e s p o n si bl e f or pr o vi di n g i nf or m ati o n o n fi n a n ci al i nt er e st s d uri n g t h e 
c o ur s e of t h e st u d y a n d f or 1 y e ar aft er c o m pl eti o n of t h e st u d y ( s e e d efi niti o n of t h e E o S
i n S e cti o n 3. 2 ).
9.
S T U D Y D O C U M E N T A TI O N, M O NI T O RI N G, A N D 
A D MI NI S T R A TI O N
9. 1 
S T U D Y D O C U M E N T A TI O N
T h e in v e sti g at or m u st m ai nt ai n a d e q u at e a n d a c c ur at e r e c or d s t o e n a bl e t h e c o n d u ct of 
t h e st u d y t o b e f ull y d o c u m e nt e d, i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o , t h e pr ot o c ol, pr ot o c ol 
a m e n d m e nt s, I C F s, a n d d o c u m e nt ati o n of I R B/ E C a n d g o v er n m e nt al a p pr o v al.  I n 
a d diti o n, at t h e e n d of t h e st u d y, t h e in v e sti g at or will r e c ei v e t h e p ati e nt d at a, i n cl u di n g
a n a u dit tr ail c o nt ai ni n g a c o m pl et e r e c or d of all c h a n g e s t o d at a.


F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 6 /Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6 , V er si o n 4
9. 2 
P R O T O C O L D E VI A TI O N S
T h e in v e sti g at or s h o ul d d o c u m e nt a n d e x pl ai n a n y pr ot o c ol d e vi ati o n s. T h e in v e sti g at or
s h o ul d pr o m ptl y r e p ort a n y d e vi ati o n s t h at mi g ht h a v e a n i m p a ct o n p ati e nt s af et y a n d 
d at a i nt e grit y t o t h e S p o n s or a n d t o t h e I R B/ E C i n a c c or d a n c e wit h e st a bli s h e d I R B/ E C 
p oli ci e s a n d pr o c e d ur e s.  T h e S p o n s or will r e vi e w all pr ot o c ol d e vi ati o n s a n d a s s e s s 
w h et h er a n y r e pr e s e nt a s eri o u s br e a c h of G o o d Cli ni c al Pr a cti c e g ui d eli n e s a n d r e q uir e 
r e p orti n g t o h e alt h a ut h oriti e s.  A s p er t h e S p o n s or' s st a n d ar d o p er ati n g pr o c e d ur e s, 
pr o s p e cti v e r e q u e st s t o d e vi at e fr o m t h e pr ot o c ol, i n cl u di n g r e q u e st s t o w ai v e p r ot o c ol 
eli gi bilit y crit eri a, ar e n ot all o w e d.
9. 3 
M A N A G E M E N T O F S T U D Y Q U A LI T Y
T h e S p o n s or will i m pl e m e nt a s y st e m t o m a n a g e t h e q u alit y of t h e st u d y, f o c u si n g o n 
pr o c e s s e s a n d d at a t h at ar e e s s e nti al t o e n s uri n g p ati e nt s af et y a n d d at a i nt e grit y.  Pri or 
t o stu d y i niti ati o n, t h e S p o n s or will i d e ntif y p ot e nti al ri s k s a s s o ci at e d wit h criti c al tri al 
pr o c e s s e s a n d d at a a n d will i m pl e m e nt pl a n s f or e v al u ati n g a n d c o ntr olli n g t h e s e ri s k s.  
Ri s k e v al u ati o n a n d c o ntr ol will i n cl u d e t h e s el e cti o n of ri s k -b a s e d p ar a m et er s 
( e. g., a d v er s e e v e nt r at e, pr ot o c ol d e vi ati o n r at e) a n d t h e e st a bli s h m e nt of q u alit y 
t ol er a n c e li mit s f or t h e s e p ar a m et er s pri or t o st u d y i niti ati o n .  D et e cti o n of d e vi ati o n s 
fr o m q u alit y t ol er a n c e li mit s will tri g g er a n e v al u ati o n t o d et er mi n e if a cti o n i s n e e d e d.  
D et ail s o n t h e e st a bli s h m e nt a n d m o nit ori n g of q u alit y t ol er a n c e li mit s will b e pr o vi d e d i n 
a Q u alit y T ol er a n c e Li mit M a n a g e m e nt Pl a n.
9. 4 
SI T E I N S P E C TI O N S
Sit e vi sit s will b e c o n d u ct e d b y t h e S p o n s or or a n a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e f or 
i n s p e cti o n of st u d y d at a, p ati e nt s' m e di c al r e c or d s, a n d e C R F s.  T h e in v e sti g at or will 
p er mit n ati o n al a n d l o c al h e alt h a ut h oriti e s; S p o n s or m o nit or s, r e pr e s e nt ati v e s, a n d 
c oll a b or at or s; a n d t h e I R B s/ E C s t o i n s p e ct f a ciliti e s a n d r e c or d s r el e v a nt t o t hi s st u d y.
9. 5 
A D MI NI S T R A TI V E S T R U C T U R E
T hi s tri al will b e s p o n s or e d a n d m a n a g e d b y F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  T h e S p o n s or 
will pr o vi d e cli ni c al o p er ati o n s m a n a g e m e nt a n d s o m e a cti viti e s will b e o ut s o ur c e d t o 
C R O s ( e. g., d at a m a n a g e m e nt a n d m e di c al m o nit ori n g) b ut t h e S p o n s o r will p erf or m 
o v er si g ht of t h e m a n d t h e a c c o u nt a bilit y will r e m ai n at t h e S p o n s or .  A p pr o xi m at el y 
3 5 gl o b al st u d y sit e s will p arti ci p at e t o e nr oll a p pr o xi m at el y 8 0 p ati e nt s.  H o we ver, the 
S p o ns or m a y i ncre ase t he s a m ple si ze u p t o 1 0 0 p atie nts, t o c o m pe ns ate f or t h ose 
p atie nts w h o c o m plete d t he st u d y wit h o ut h a vi n g a f ull set of D a y 1 ( b aseli ne ) a n d 
D a y
1 1 2 visit a n al y z a ble A H s a m ples c ollecte d.  T he ai m of t his i ncre ase is t o ac hie ve 
6 0 p atie nts wit h a n al y z a ble D a y 1 ( b aseli ne ) a n d D a y 1 1 2 visit A H s a m ples (see 
Secti o n 6. 1 ).  T he S p o ns or m a y deci de t o st o p t he e nr oll me nt as s o o n as t he t ar get of 
6 0 a n al y z a ble sets of A H s a m ples is re ac he d.  E nr oll m e nt will o c c ur t hr o u g h a n I x R S.  
C e ntr al f a ciliti e s will b e u s e d f or c ert ai n st u d y a s s e s s m e nt s t hr o u g h o ut t h e st u d y 
( e. g., bi o m ar k er a n d C R C), a s s p e cifi e d i n S e cti o n 4. 5 .  If n e e d e d a s p er A p p e n di x 1 , 
a c cr e dit e d l o c al l a b or at ori e s will b e u s e d.


F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 7 /Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6 , V er si o n 4
9. 6 
DI S S E MI N A TI O N O F D A T A A N D P R O T E C TI O N O F T R A D E 
S E C R E T S
R e g ar dl e s s of t h e o ut c o m e of a tri al, t h e S p o n s or i s d e di c at e d t o o p e nl y pr o vi di n g 
i nf or m ati o n o n t h e tri al t o h e alt h c ar e pr of e s si o n al s a n d t o t h e p u bli c, at s ci e ntifi c 
c o n gr e s s e s, i n cli ni c al tri al r e gi stri e s, a n d i n p e er -r e vi e w e d j o ur n al s. T h e S p o n s or will 
c o m pl y wit h all r e q uir e m e nt s f or p u bli c ati o n of st u d y r e s ult s.  St u d y d at a m a y b e s h ar e d 
wit h ot h er s w h o ar e n ot p arti ci p ati n g i n t hi s st u d y ( s e e S e cti o n 8. 4 f or d et ail s), a n d 
r e d a ct e d Cli ni c al St u d y R e p ort s a n d ot h er s u m m ar y r e p ort s will b e m a d e a v ail a bl e u p o n 
r e q u e st.  F or m or e i nf or m ati o n, r ef er t o t h e R o c h e Gl o b al P oli c y o n S h ari n g of Cli ni c al 
St u d y I nf or m ati o n at t h e f oll o wi n g w e b sit e:
w w w.r o c h e. c o m/r o c h e _ gl o b al _ p oli c y _ o n _ s h ari n g _ of _ cli ni c al _ st u d y _i nf or m ati o n. p df
T h e r e s ult s of t hi s st u d y m a y b e p u bli s h e d or pr e s e nt e d at s ci e ntifi c c o n gr e s s e s .  F or all 
cli ni c al tri al s i n p ati e nt s i n v ol vi n g a n I M P f or w hi c h a m ar k eti n g a ut h ori z ati o n a p pli c ati o n 
h a s b e e n fil e d or a p pr o v e d i n a n y c o u ntr y, t h e S p o n s or ai m s t o s u b mit a j o ur n al 
m a n u s cri pt r e p orti n g pri m ar y cli ni c al tri al r e s ult s wit hi n 6 m o nt h s aft e r t h e a v ail a bilit y of 
t h e r e s p e cti v e Cli ni c al St u d y R e p ort .  I n a d diti o n, f or all cli ni c al tri al s i n p ati e nt s i n v ol vi n g 
a n I M P f or w hi c h a m ar k eti n g a ut h ori z ati o n a p pli c ati o n h a s b e e n fil e d or a p pr o v e d i n a n y 
c o u ntr y, t h e S p o n s or ai m s t o p u bli s h r e s ult s fro m a n al y s e s of a d diti o n al e n d p oi nt s a n d 
e x pl or at or y d at a t h at ar e cli ni c all y m e a ni n gf ul a n d st ati sti c all y s o u n d.
T h e in v e sti g at or m u st a gr e e t o s u b mit all m a n u s cri pt s or a b str a ct s t o t h e S p o n s or pri or 
t o s u b mi s si o n f or p u bli c ati o n or pr e s e nt ati o n.  T hi s all o w s t h e S p o n s or t o pr ot e ct 
pr o pri et ar y i nf or m ati o n a n d t o pr o vi d e c o m m e nt s b a s e d o n i nf or m ati o n fr o m ot h er 
st u di e s t h at m a y n ot y et b e a v ail a bl e t o t h e I n v e sti g at or.
I n a c c or d a n c e wit h st a n d ar d e dit ori al a n d et hi c al pr a cti c e, t h e S p o n s or will g e n er all y 
s u p p ort p u bli c ati o n of m ulti c e nt er tri al s o nl y i n t h eir e ntir et y a n d n ot a s i n di vi d u al c e nt er 
d at a.  I n t hi s c a s e, a c o or di n ati n g I n v e sti g at or will b e d e si g n at e d b y m ut u al a gr e e m e nt.
A ut h or s hi p will b e d et er mi n e d b y m ut u al a gr e e m e nt a n d i n li n e wit h I nt er n at i o n al 
C o m mitt e e of M e di c al J o ur n al E dit or s a ut h or s hi p r e q uir e m e nt s.  A n y f or m al p u bli c ati o n 
of  t h e st u d y i n w hi c h c o ntri b uti o n of S p o n s or p er s o n n el e x c e e d e d t h at of c o n v e nti o n al 
m o nit ori n g will b e c o n si d er e d a s a j oi nt p u bli c ati o n b y t h e in v e sti g at or a n d t h e 
a p pr o pri at e S p o n s or p er s o n n el.
A n y i n v e nti o n s a n d r e s ulti n g p at e nt s, i m pr o v e m e nt s, a n d/ or k n o w -h o w ori gi n ati n g fr o m 
t h e u s e of d at a fr o m t hi s st u d y will b e c o m e a n d r e m ai n t h e e x cl u si v e a n d u n b ur d e n e d 
pr o p ert y of t h e S p o n s or, e x c e pt w h er e a gr e e d ot h er wi se.


F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 8 /Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6 , V er si o n 4
9. 7 
P R O T O C O L A M E N D M E N T S
A n y pr ot o c ol a m e n d m e nt s will b e pr e p ar e d b y t h e S p o n s or.  Pr ot o c ol a m e n d m e nt s will 
b e s u b mitt e d t o t h e I R B/ E C a n d t o r e g ul at or y a ut h oriti e s i n a c c or d a n c e wit h l o c al 
r e g ul at or y r e q uir e m e nt s.
A p pr o v al m u st b e o bt ai n e d fr o m t h e I R B/ E C a n d r e g ul at or y a ut h oriti e s ( a s l o c all y 
r e q uir e d) b ef or e i m pl e m e nt ati o n of a n y c h a n g e s, e x c e pt f or c h a n g e s n e c e s s ar y t o 
eli mi n at e a n i m m e di at e h a z ar d t o p ati e nt s or c h a n g e s t h at i n v ol v e l o gi sti c al or 
a d mi ni str ati v e a s p e ct s o nl y ( e. g., c h a n g e i n M e di c al M o nit or or c o nt a ct i nf or m ati o n).


F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 9 /Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6 , V er si o n 4
1 0. 
R E F E R E N C E S
Ai ell o L P, A v er y R L, Arri g g P G, et al. V a s c ul ar e n d ot h eli al gr o wt h f a ct or i n o c ul ar fl ui d of 
p ati e nt s wit h di a b eti c r eti n o p at h y a n d ot h er r eti n al di s or d er s. N E n gl J M e d
1 9 9 4; 3 3 1: 1 4 8 0 -7.
A nt o n etti D A, Li et h E, B ar b er A J, et al. M ol e c ul ar m e c h a ni s m s of v a s c ul ar p er m e a bilit y 
i n di a b eti c r eti n o p at h y. S e mi n O p ht h al m ol 1 9 9 9; 1 4: 2 4 0-8.
At e b ar a N H, Br o w n G C, C at er J. Effi c a c y of a nt eri or c h a m b er p ar a c e nt e si s a n d 
C ar b o g e n i n tr e ati n g a c ut e n o n art er iti c c e ntr al r eti n al art er y o c cl u si o n. 
O p ht h al m ol o g y 1 9 9 5; 1 0 2( 1 2): 2 0 2 9 -3 4; di s c u s si o n 2 0 3 4 -5.
Br o w n C V, Gr e e n B D, T h o m p s o n R B, d e n H oll a n d er AI, L e n g y el I a n d o n b e h alf of t h e 
E Y E -RI S K c o n s orti u m. M et a b ol o mi c s a n d A g e -R el at e d M a c ul ar D e g e n er ati o n. 
M et a b oli t e s 2 0 1 8; 9( 1).
Br o w n D M, K ai s er P K, Mi c h el s M, S o u br a n e G, H ei er J S, Ki m R Y, S y J P, S c h n ei d er S; 
A N C H O R St u d y Gr o u p. R a ni bi z u m a b v er s u s v ert e p orfi n f or n e o v a s c ul ar a g e -
r el at e d m a c ul ar d e g e n er ati o n. N E n gl J M e d 2 0 0 6; 3 5 5( 1 4): 1 4 3 2-4 4.
C ar n a h a n M C, Pl att L W.  S eri al p ar a c e nt e si s i n t h e m a n a g e m e nt of a c ut e el e v ati o n s of 
i ntr a o c ul ar pr e s s ur e. O p ht h al m ol o g y 2 0 0 2; 1 0 9( 9): 1 6 0 4-6.
C h e n J C, C h e e m a D. R e p e at e d a nt eri or c h a m b er p ar a c e nt e si s f or t h e tr e at m e nt of 
c e ntr al r eti n al art er y o c cl u si o n. C a n J O p ht h al m ol 1 9 9 4; 2 9( 4 ): 2 0 7-9.
C h e u n g C M, D urr a ni O M, M urr a y PI. T h e s af et y of a nt eri or c h a m b er p ar a c e nt e si s i n 
p ati e nt s wit h u v eiti s. Br J O p ht h al m ol 2 0 0 4; 8 8( 4): 5 8 2 -3.
Ci ull a T A, A m a d or A G, Zi n m a n B. Di a b eti c r eti n o p at h y a n d di a b eti c m a c ul ar e d e m a: 
p at h o p h y si ol o g y, s cr e e ni n g a n d n o v el t h er a pi e s. Di a b et e s C ar e 2 0 0 3; 2 6: 2 6 5 3 6 4.
C o m p ari s o n of A g e -r el at e d M a c ul ar D e g e n er ati o n Tr e at m e nt s Tri al s ( C A T T) R e s e ar c h 
Gr o u p, M a g uir e M G, M arti n D F, et al. Fi v e -y e ar o ut c o m e s wit h a nti -v a s c ul ar 
e n d ot h eli al gr o wt h f a ct or tr e at m e nt of n e o v a s c ul a r a g e-r el at e d m a c ul ar 
d e g e n er ati o n: T h e C o m p ari s o n of A g e -R el at e d M a c ul ar D e g e n er ati o n Tr e at m e nt s 
Tri al s. O p ht h al m ol o g y 2 0 1 6; 1 2 3: 1 7 5 1 -6 1.
D a vi d s o n J A, Ci ull a T A, M c Gill J B, et al. H o w t h e di a b eti c e y e l o s e s vi si o n. E n d o cri n e 
2 0 0 7; 3 2: 1 0 7 1 6.
D a vi s S, Al dri c h T H, J o n e s P F, et al. I s ol ati o n of a n gi o p oi eti n -1, a li g a n d f or t h e TI E 2 
r e c e pt or, b y s e cr eti o n-tr a p e x pr e s si o n cl o ni n g. C ell 1 9 9 6; 8 7: 1 1 6 19.
Di a b eti c R eti n o p at h y Cli ni c al R e s e ar c h N et w or k, El m a n M J, Ai ell o L P, et al. 
R a n d o mi z e d tri al e v al u ati n g r a n i bi z u m a b pl u s pr o m pt or d ef err e d l a s er or 
tri a m ci n ol o n e pl u s pr o m pt l a s er f or di a b eti c m a c ul ar e d e m a. O p ht h al m ol o g y 
2 0 1 0: 1 1 7: 1 0 6 4 7 7. E p u b: 2 8 A pril 2 0 1 0.
El m a n M J , A y al a A, Br e s sl er N M , et al. I ntr a vitr e al r a ni bi z u m a b f or di a b eti c m a c ul ar 
e d e m a wit h pr o m p t v er s u s d ef err e d l a s er tr e at m e nt: 5-y e ar r a n d o mi z e d tri al 
r e s ult s. O p ht h al m ol o g y 2 0 1 5 ; 1 2 2:3 7 5 8 1 .


F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 0 /Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6 , V er si o n 4
F a u s er S, M u et h er P S. Cli ni c al c orr el ati o n t o diff er e n c e s i n r a ni bi z u m a b a n d afli b er c e pt 
v a s c ul ar e n d ot h eli al gr o wt h f a ct or s u p pr e s si o n ti m e s. Br J O p ht h al m ol 2 0 1 6; 
1 0 0( 1 1): 1 4 9 4 -1 4 9 8.
F a u s er S, S c h w a b e c k er V, M u et h er P S. S u p pr e s si o n of i ntr a o c ul ar v a s c ul ar e n d ot h eli al 
gr o wt h f a ct or d uri n g afli b er c e pt tr e at m e nt of a g e -r el at e d m a c ul ar d e g e n er ati o n. A m 
J O p ht h al m ol 2 0 1 4; 1 5 8( 3): 5 3 2 -6.
F erri s F L 3r d, P at z A. M a c ul ar e d e m a. A c o m pli c ati o n of di a b eti c r eti n o p at h y. 
S ur v O p ht h a m ol 1 9 8 4; 2 8 S u p pl: 4 5 2 6 1.
Fi e dl er U, Kri s sl T, K oi dl S, et al. A n gi o p oi eti n -1 a n d a n gi p oi eti n -2 s h ar e t h e s a m e 
bi n di n g d o m ai n s i n t h e Ti e -2 r e c e pt or i n v ol vi n g t h e fir s t I g li k e l o o p a n d t h e 
e pi d er m al gr o wt h f a ct or -li k e r e p e at s. J Bi ol C h e m 2 0 0 3; 2 7 8: 1 7 2 17.
F o n g D S, Ai ell o L P, F erri s F L 3r d, et al. Di a b eti c r eti n o p at h y. Di a b et e s C ar e 
2 0 0 4; 2 7: 2 5 4 0 -5 3.
F u n at s u H, Y a m a s hit a H, N o m a H, et al. A q u e o u s h u m or l e v el s of c yt o ki n e s ar e r el at e d 
t o vitr e o u s l e v el s a n d pr o gr e s si o n of di a b eti c r eti n o p at h y i n di a b eti c p ati e nt s. 
Gr a ef e s Ar c h Cli n E x p O p ht h al m ol 2 0 0 5; 2 4 3( 1): 3 -8.
G ar d n er T W,  A nt o n etti D A, B ar b er A J, et al. Di a b eti c r eti n o p at h y: m or e t h a n m e et s t h e 
e y e. S ur v O p ht h al m ol 2 0 0 2 ; 4 7( S u p pl 2): S 2 5 36 2.
Gir a c h A, L u n d -A n d er s e n H. Di a b eti c m a c ul ar o e d e m a: a cli ni c al o v er vi e w. I nt J Cli n 
Pr a cti c e 2 0 0 7; 6 1: 8 8 9 7. 
G o hil R, Cr o s b y -N w a o bi R, F or b e s A, B urt o n B, H y ki n P, Si v a pr a s a d S. C ar e gi v er 
B ur d e n i n P ati e nt s R e c ei vi n g R a ni bi z u m a b T h er a p y f or N e o v a s c ul ar A g e R el at e d 
M a c ul ar D e g e n er ati o n. P L o S O n e 2 0 1 5; 1 0( 6): e 0 1 2 9 3 6 1.
H ei er 2 0 1 2. I ntr a vitr e al afli b er c e pt ( V E G F tr a p -e y e) i n w et a g e -r el at e d m a c ul ar 
d e g e n er ati o n. O p ht h al m ol o g y 2 0 1 2; 1 1 9( 1 2): 2 5 3 7 -4 8.
Heier J S, K h a n a ni A M, Q ue z a d a R ui z C, et al. Effic ac y, d ur a bilit y, a n d s afet y of 
i ntr a vitre al f arici m a b u p t o e ver y 1 6 wee ks f or ne o v asc ul ar a ge-rel ate d m ac ul ar 
de ge ner ati o n ( T E N A Y A a n d L U C E R N E): t w o r a n d o mise d, d o u ble -m as ke d, 
p h ase 3, n o n -i nferi orit y tri als [ p u blis he d o nli ne a he a d of pri nt, 21 J a n 2 0 2 2 ]. 
L a ncet. 2 0 2 2; S 0 1 4 0 -6 7 3 6( 2 2) 0 0 0 1 0 -1. d oi: 1 0. 1 0 1 6/ S 0 1 4 0 -6 7 3 6( 2 2) 0 0 0 1 0 -1.
H e nri c s s o n M, S ell m a n A, T yr b er g M, Gr o o p L. Pr o gr e s si o n t o pr olif er ati v e r eti n o p at h y 
a n d m a c ul ar o e d e m a r e q uiri n g tr e at m e nt. A s s e s s m e nt of t h e alt er n ati v e 
cl a s sifi c ati o n of t h e W i s c o n si n St u d y. A ct a O p ht h al m ol S c a n d 1 9 9 9; 7 7( 2): 2 1 8-2 3.
H utt o n -S mit h L A, G aff n e y E A, B yr n e H M, M ai ni P K, G a d k ar K, M a z er N A. O c ul ar 
P h ar m a c o ki n eti c s of T h er a p e uti c A nti b o di e s Gi v e n b y I ntr a vitr e al I nj e cti o n: 
E sti m ati o n of R eti n al P er m e a biliti e s U si n g a 3 -C o m p art m e nt S e mi -M e c h a ni sti c 
M o d el. M ol P h ar m 2 0 1 7; 1 4( 8): 2 6 9 0 -2 6 9 6.


F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 1 /Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6 , V er si o n 4
I nt er n ati o n al Di a b et e s F e d er ati o n. I nt er n ati o n al Di a b et e s F e d er ati o n: Di a b et e s Atl a s, 9t h
e d. 2 0 1 9 ( cit e d 1 1 M a y 2 0 2 0). A v ail a bl e fr o m: w w w.i df. or g/ di a b et e s atl a s.
I p M S, D o m al p all y A, H o p ki n s J J, W o n g P, E hrli c h J S. L o n g -t er m eff e ct s of ra ni bi z u m a b 
o n d i a b eti c reti n o p at h y s e v erit y a n d p r o gr e s si o n. Ar c h O p ht h al m ol 
2 0 1 2; 1 3 0( 9): 1 1 4 5 -1 1 5 2. d oi: 1 0. 1 0 0 1/ ar c h o p ht h al m ol. 2 0 1 2. 1 0 4 3
J o h n s o n M W.  Eti ol o g y a n d tr e at m e nt of m a c ul ar e d e m a. A m J O p ht h al m ol 
2 0 0 9; 1 4 7: 1 1 -2 1.
J o u s s e n A M, P o ul a ki V, Qi n W , et al. R eti n al v a s c ul ar e n d ot h eli al gr o wt h f a ct or i n d u c e s 
i nt er c ell ul ar a d h e si o n m ol e c ul e-1 a n d e n d ot h eli al nitri c o xi d e s y nt h a s e e x pr e s si o n 
a n d i niti at e s e arl y di a b eti c r eti n al l e u k o c yt e a d h e si o n i n vi v o. A m J P at h 
2 0 0 2; 1 6 0: 5 0 1 -9.
Kit a z a w a K, S ot o z o n o C, K oi z u mi N, N a g at a K, I n at o mi T, S a s a ki H, Ki n o s hit a S. S af et y 
of  a nt eri or c h a m b er p ar a c e nt e si s u si n g a 3 0-g a u g e n e e dl e i nt e gr at e d wit h a 
s p e ci all y d e si g n e d di s p o s a bl e pi p ett e. Br J O p ht h al m ol 2 0 1 7; 1 0 1( 5): 5 4 8- 5 5 0.
L e a s h er J L, B o ur n e R R, Fl a x m a n S R, et al., Vi si o n L o s s E x p ert Gr o u p of t h e Gl o b al 
B ur d e n of Di s e a s e St u d y. Gl o b al e sti m at e s o n t h e n u m b er of p e o pl e bli n d or 
vi s u all y i m p air e d b y di a b eti c r eti n o p at h y: a m et a -a n al y si s fr o m 1 9 9 0 t o 2 0 1 0. 
Di a b et e s C ar e 2 0 1 6; 3 9: 1 6 4 3 9. d oi: 1 0. 2 3 3 7/ d c 1 5 -2 1 7 1.
Li u E, Cr ai g J E, B ur d o n K. Di a b eti c m a c ul ar o e d e m a: cli ni c al ri s k f a ct or s a n d e m er gi n g 
g e n eti c i nfl u e n c e s. Cli n E x p O pt o m 2 0 1 7; 1 0 0( 6): 5 6 9 -5 7 6.
M a i s o n pi err e P C, S uri C, J o n e s P F, et al. A n gi o p oi eti n -2, a n at ur al a nt a g o ni st f or Ti e 2 
t h at di sr u pt s i n vi v o a n gi o g e n e si s. S ci e n c e 1 9 9 7; 2 7 7: 5 5-6 0.
M a str o p a s q u a R, D’ Al oi si o R, Di Ni c ol a M, Di M arti n o G, L a m oli n ar a A, Di A nt o ni o L, 
T o g n ett o D, T ot o L. R el ati o n s hi p b et w e e n a q u e o u s h u m or c yt o ki n e l e v el c h a n g e s 
a n d r eti n al v a s c ul a r c h a n g e s aft er i ntr a vitr e al afli b er c e pt f or di a b eti c m a c ul ar 
e d e m a. S ci R e p 2 0 1 8; 8( 1).
M u et h er P S, Dr o e g e K M, F a u s er S. V a s c ul ar e n d ot h eli al gr o wt h f a ct or s u p pr e s si o n 
ti m e s i n p ati e nt s wit h di a b eti c m a c ul ar o e d e m a tr e at e d wit h r a ni bi z u m a b. Br J 
O p ht h al m ol 2 0 1 4; 9 8( 2): 1 7 9 -8 1.
M u et h er P S, H er m a n n M M, Dr ö g e K, et al. L o n g -t er m st a bilit y of v a s c ul ar e n d ot h eli al 
gr o wt h f a ct or s u p pr e s si o n ti m e u n d er r a ni bi z u m a b tr e at m e nt i n a g e -r el at e d 
m a c ul ar d e g e n er ati o n. A m J O p ht h al m ol 2 0 1 3; 1 5 6: 9 8 9 -9 3. e 2.
M u et h er P S, H er m a n n M M,  Vi e b a h n U, Kir c h h of B, F a u s er S. V a s c ul ar e n d ot h eli al 
gr o wt h f a ct or i n p ati e nt s wit h e x u d ati v e a g e -r el at e d m a c ul ar d e g e n er ati o n tr e at e d 
wit h r a ni bi z u m a b. O p ht h al m ol o g y. 2 0 1 2; 1 1 9( 1 0): 2 0 8 2 -6.
N o m a H, F u n at s u H, Y a m a s a ki M, et al. A q u e o u s h u m o ur l e v el s of c yt o ki n e s ar e 
c orr el at e d t o vitr e o u s l e v el s a n d s e v erit y of m a c ul ar o e d e m a i n br a n c h r eti n al v ei n 
o c cl u si o n. E y e ( L o n d) 2 0 0 8; 2 2( 1): 4 2 -8.


F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 2 /Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6 , V er si o n 4
P ar k S W,  Y u n J H, Ki m J H, et al. A n gi o p oi eti n 2 i n d u c e s p eri c yt e a p o pt o si s vi a 3 1 
i nt e gri n si g n ali n g i n di a b eti c r etin o p at h y. Di a b et e s 2 0 1 4; 6 3: 9 3 0 5 7 -6 8.
Pl e y er U a n d G ar w e g J ( 2 0 0 8) A nt eri or C h a m b er T a p a n d A q u e o u s H u m or A n al y si s. I n: 
B e c k er M., D a vi s J. ( e d s) S ur gi c al M a n a g e m e nt of I nfl a m m at or y E y e Di s e a s e. 
S pri n g er, B erli n, H ei d el b er g.
Pr e n n er J L, H al p eri n L S, R y cr oft C, H o g u e S, W illi a m s Li u Z, S ei b ert R. Di s e a s e B ur d e n 
i n t h e Tr e at m e nt of A g e-R el at e d M a c ul ar D e g e n er ati o n: Fi n di n g s fr o m a 
Ti m e -a n d -M oti o n St u d y. A m J O p ht h al m ol 2 0 1 5; 1 6 0( 4): 7 2 5 -3 1.
R a n g a s a m y S, Sri ni v a s a n R, M a e str a s J, et al. A p ot e nti al r ol e f or a n gi o p oi eti n 2 i n t h e 
r e g ul ati o n of bl o o dr eti n al b arri er i n di a b eti c r eti n o p at h y. I n v e st O p ht h a m ol Vi s S ci 
2 0 1 1; 5 2: 3 7 8 4 9 1. d oi: 1 0. 1 1 6 7/i o v s. 1 0 -6 3 8 6.
R o c h e R e p ort 1 0 5 6 9 2 5. Effi c a c y of R O 6 8 6 7 4 6 1 i n t h e l a s er -i n d u c e d m o d el of c h or oi d al 
n e o v a s c ul ari z ati o n i n n o n -h u m a n pri m at e. J ul y 2 0 1 3.
R o s e nf el d P J, Br o w n D M, H ei er J S, B o y er D S, K ai s er P K, C h u n g C Y, Ki m R Y; M A RI N A 
St u d y Gr o u p. R a ni bi z u m a b f or n e o v a s c ul ar a g e -r el at e d m a c ul ar d e g e n er ati o n. N 
E n gl J M e d 2 0 0 6; 3 5 5( 1 4): 1 4 1 9 -3 1.
S a x e n a S, L ai T Y, K oi z u mi H, F ar a h M E, F err ar a D, P el a y e s D, S at o T, M e y er C H, 
M urr a y T; I nt er n ati o n al P h ar m a c o ki n eti c C oll a b or ati o n. A nt eri or c h a m b er 
p ar a c e nt e si s d uri n g i ntr a vitr e al i nj e cti o n s i n o b s er v ati o n al tri al s: eff e cti v e n e s s a n d 
s af et y a n d eff e ct s. I nt J R eti n a Vitr e o u s 2 0 1 9; 5: 8.
S c h mi dt -Erf urt h U, K ai s er P K, K or o b el ni k J F, et al. I ntr a vitr e al afli b er c e pt i nj e cti o n f or 
n e o v a s c ul ar a g e -r el at e d m a c ul ar d e g e n er ati o n: ni n et y-si x -w e e k r e s ult s of t h e 
VI E W st u di e s. O p ht h al m ol o g y 2 0 1 4; 1 2 1: 1 9 3 -2 0 1.
S us vi m o (r a ni bi z u m a b i njecti o n) U. S. P ac k a ge I nsert, Ge ne ntec h, I nc. [cite d: 
1 1 Fe br u ar y 2 0 2 2].  A v ail a ble fr o m: 
htt ps:// w w w. ge ne.c o m/ d o w nl o a d/ p df/s us vi m o _ prescri bi n g. p df .
Tri v e di D, D e n ni st o n A K, M urr a y PI. S af et y pr ofil e of a nt eri or c h a m b er p ar a c e nt e si s 
p erf or m e d at t h e slit l a m p. Cli n E x p O p ht h al 2 0 1 1; 3 9( 8): 7 2 5 -8.
V a n d er L elij A, R ot h o v a A. Di a g n o sti c a nt eri or c h a m b er p ar a c e nt e si s i n u v eiti s: a s af e 
pr o c e d ur e ? Br J O p ht h al m ol 1 9 9 7; 8 1( 1 1): 9 7 6 -9.
V ar a n o M, Et er N, W i n y ar d S, Wittr u p-J e n s e n K U, N a v arr o R, H er a g ht y J. C urr e nt 
b arri er s t o tr e at m e nt f or w et a g e -r el at e d m a c ul ar d e g e n er ati o n ( w A M D): fi n di n g s 
fr o m t h e w A M D p ati e nt a n d c ar e gi v er s ur v e y. Cli n O p ht h al m ol 2 0 1 5; 9: 2 2 4 3-5 0.
V u ki c e vi c M, H er a g ht y J, C u m mi n s R, G o pi n at h B, Mit c h ell P. C ar e gi v er p er c e pti o n s 
a b o ut t h e i m p a ct of c ari n g f or p ati e nt s wit h w et a g e -r el at e d m a c ul ar d e g e n er ati o n. 
E y e ( L o n d) 2 0 1 6; 3 0( 3): 4 1 3 -2 1.
W y k off C C, A bre u F, A d a mis A P, et al. Effic ac y, d ur a bilit y, a n d s afet y of i ntr a vitre al 
f arici m a b wit h e xte n ded d osi n g u p t o e ver y 1 6 wee ks i n p atie nts wit h di a betic 


F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 3 /Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6 , V er si o n 4
m ac ul ar oe de m a ( Y O S E MI T E a n d R HI N E): t w o r a n d o mise d, d o u ble -m as ke d, 
p h ase 3 tri als [ p u blis he d o nli ne a he a d of pri nt, 2 1 J a n 2 0 2 2 ]. L a ncet. 2 0 2 2; S 0 1 4 0-
6 7 3 6( 2 2) 0 0 0 1 8 -6. d oi: 1 0. 1 0 1 6/ S 0 1 4 0 -6 7 3 6( 2 2) 0 0 0 1 8 - 6.
Y a o J, Li u X, Y a n g Q, et al. Pr ot e o mi c a n al y si s of t h e a q u e o u s h u m or i n p ati e nt s wit h 
w et a g e -r el at e d m a c ul ar d e g e n er ati o n. Pr ot e o mi c s Cli n A p pl. 2 0 1 3; 7( 7-8): 5 5 0 -6 0.
Z h a n g X, L ai T Y Y. B a s eli n e pr e di ct or s of vi s u al a c uit y o ut c o m e i n p ati e nt s wit h w et 
a g e -r el at e d m a c ul ar d e g e n er ati o n. Bi o m e d R e s I nt 2 0 1 8 A v ail a bl e fr o m: 
htt p s: d oi. or g/ 1 0. 1 1 5 5/ 2 0 1 8/ 9 6 4 0 1 3 1. 


F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 4 /Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6 , V er si o n 4
A p p e n di x 1
S c h e d ul e of A cti viti e s
S cr e e ni n g 
P eri o d
Tr e at m e nt P eri o d
S af et y F oll o w -
u p P eri o d
-
Vi sit N a m e
S cr e e ni n g 
Vi sit
B a s eli n e Vi sit 
- 
- 
-  
-  
-
S F V
E T V a
Vi sit W e e k 
-4 t o -1
N A
4 
8 
1 2 
1 6 
2 0
2 4
-
Vi sit D a y 
-
1
2 8 
5 6 
8 4 
1 1 2 
1 4 0 
1 6 8
-
Vi sit Wi n d o w ( d a y s) 
-2 8 t o - 1
N A
7 
7 
7 
7 
7
≥2 8 t o < 3 5 d a y s 
fr o m l a st st u d y 
tr e at m e nt
≥2 8 t o < 3 5 d a y s 
fr o m l a st st u d y 
tr e at m e nt a
I nf or m e d c o n s e nt b
x
-
-  
-  
-  
-  
-
-
-
I n cl u si o n/ e x cl u si o n crit eri a
x
-
-  
-  
-  
-  
-
-
-
M e di c al hi st or y c
x
x
-  
-  
-  
-  
-
-
-
Pr e vi o u s a n d/ or c o n c o mit a nt 
tr e at m e nt s/ me di c ati o n s d
x
x
x  
x  
x  
x  
x
x
x
C o n c urr e nt o c ul ar pr o c e d ur e s
e
x
x  
x  
x  
x  
x
x
x
D e m o gr a p hi c s ( a g e, s e x, a n d 
s elf -r e p ort e d r a c e/ et h ni cit y)
x
-
-  
-  
-  
-  
-
-
-
P h y s i c al e x a mi n ati o n f
x
-
-  
-  
-  
-  
-
x
x
Vit al si g n s
g
x
-
-  
-  
-  
-  
-
x
x
Pr e g n a n c y t e st ( s er u m)
h
x
-
-  
-  
-  
-  
-
-
-
Pr e g n a n c y t e st ( uri n e)
h
-
x
x  
x  
x  
x  
x
x
x
H b A 1 c t e st i
x
x
-  
-  
-  
x  
-
x
x
B l o o d dr a w f or cli ni c al g e n ot y pi n g 
-
x
-  
-  
-  
-  
-
-
-
R efr a cti o n a n d B C V A a s s e s s e d o n 
E T D R S c h art j
x
x
x  
x  
x  
x  
x
x
x
U W F- C F P
k
x
x
x  
x  
x  
x  
x
x
x
C F P ( 7 -m o difi e d fi el d f u n d u s 
i ma gi n g) k
x
x
-  
-  
-  
-  
x
-
x
S D -O C T a n d (if c a p a bl e )
S S -O C T
k , l
x
x
x  
x  
x  
x  
x
x
x
S D -O C T -A or S S -O C T - A k , l
x
x
x  
x  
x  
x  
x
x
x
U W F- F F A m
x
-
-  
-  
-  
-  
x
-
x
A O ( s el e ct e d st u d y sit e s o nl y)
m
-
x
-  
-  
-  
-  
x
-
-


A p p e n di x 1:
S c h e d ul e of A c ti viti e s
F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 5 /Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6 , V er si o n 4
S cr e e ni n g 
P eri o d
Tr e at m e nt P eri o d
S af et y F oll o w -
u p P eri o d
-
Vi sit N a m e
S cr e e ni n g 
Vi sit
B a s eli n e Vi sit 
- 
- 
-  
-  
-
S F V
E T V a
Vi sit W e e k 
-4 t o -1
N A
4 
8 
1 2 
1 6 
2 0
2 4
-
Vi sit D a y 
-
1
2 8 
5 6 
8 4 
1 1 2 
1 4 0 
1 6 8
-
Vi sit Wi n d o w ( d a y s) 
-2 8 t o - 1
N A
7 
7 
7 
7 
7
≥2 8 t o < 3 5 d a y s 
fr o m l a st st u d y 
tr e at m e nt
≥2 8 t o < 3 5 d a y s 
fr o m l a st st u d y 
tr e at m e nt a
I O P ( s cr e e ni n g, pr e tr e at m e nt, a n d 
S F V/ E T V ) n, o
x
x
x  
x  
x  
x  
x
x
x
A H t a p p
-
x
-  
-  
-  
x  
-
-
-
6 m g f ari ci m a b I V T i nj e cti o n q
-
x
x  
x  
x  
x  
x
-
-
Slit l a m p e x a mi n ati o n o
x
x
x  
x  
x  
x  
x
x
x
Dil at e d bi n o c ul ar i n dir e ct 
hi g h -m a g nifi c ati o n 
o p ht h al m o s c o p y o
x
x
x  
x  
x  
x  
x
x
x
Fi n g er -c o u nti n g t e st r
x
x  
x  
x  
x  
x
-
-
I O P p o st-tr e at m e nt n, o
-
x
x  
x  
x  
x  
x
-
-
A d v er s e e v e nt s s
x
x
x  
x  
x  
x  
x
x
x
A H a q u e o u s h u m or; A O a d a pti v e o pti c s; B C V A b e st -c orr e ct e d vi s u al a c uit y; B P bl o o d pr e s s ur e; C F P c ol or f u n d u s p h ot o gr a p h y; e C R F el e ctr o ni c 
C a s e R e p ort F or m; E T D R S E arl y Tr e at m e nt Di a b eti c R eti n o p at h y St u d y; E T V e arl y t er mi n ati o n vi sit; H b A 1 c h e m o gl o bi n A 1 c ; I O Pi ntr a o c ul ar pr e s s ur e; 
I V Ti ntr a vitr e al; N An ot a p pli c a bl e; S D -O C T - A s p e ctr al -d o m ai n o pti c al c o h er e n c e t o m o gr a p h y a n gi o gr a p h y; S D -O C T s p e ctr al -d o m ai n o pti c al 
c o h er e n c e t o m o gr a p h y; S F V s af et y  f oll o w-u p vi sit; S S -O C T s w e pt -s o ur c e o pti c al c o h er e n c e t o m o gr a p h y; S S -O C T - A s w e pt -s o ur c e o pti c al c o h er e n c e 
t o m o gr a p h y a n gi o gr a p h y; UW F -C F P ultr a -wi d e fi el d c ol or f u n d u s p h ot o gr a p h y; U W F -F F A ultr a -wi d e fi el d f u n d u s fl u or e s c ei n a n gi o gr a p h y ; 
V E G F v a s c ul ar e n d ot h eli al gr o wt h f a ct or; W O C B P w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al.
N ot e s : All o c ul ar a s s e s s m e nt s ar e t o b e p erf or m e d f or t h e st u d y e y e u nl e s s n ot e d ot h er wi s e .  I n g e n er al, o c ul ar a s s e s s m e nt s ( a s n ot e d i n t h e f o ot n ot e s 
b el o w) f or t h e n o n- st u d y  e y e (f ell o w e y e) ar e pl a n n e d o nl y f or t h e s cr e e ni n g vi sit, b a s eli n e vi sit , a n d at t h e S F V / E T V t o pr o vi d e a h oli sti c u n d er st a n di n g of 
t h e p ati e nt’ s D M E w hi c h c a n oft e n b e bil at er al; a s f ari ci m a b m a y h a v e s y st e mi c eff e ct s, t h e s e o c ul ar a s s e s s m e nt s ar e al s o c oll e ct e d f or s af et y r e a s o n s .  
Pr e a n d p o st -tr e at m e nt cli ni c al s af et y c h e c k s ar e al s o r e q uir e d t o b e p erf or m e d o n t h e n o n-st u d y  e ye w h e n e v er a n y pr ot o c ol p er mitt e d a nti -V E G F 
tr e at m e nt i s a d mi ni st er e d. 


A p p e n di x 1:
S c h e d ul e of A c ti viti e s
F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 6 /Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6 , V er si o n 4
All a s s e s s m e nt s ar e t o b e p erf or m e d o n t h e s a m e d a y, e x c e pt t h o s e at s cr e e ni n g. All st u d y vi sit s will b e s c h e d ul e d r el ati v e t o t h e d at e of t h e D a y 1
vi sit (fir st st u d y tr e at m e nt). T h e S F V ( or E T V, a s a p pli c a bl e) s h o ul d n ot o c c ur e arli er t h a n 2 8 d a y s aft er t h e l a st st u d y tr e at m e nt. T h e f e ll o w e y e 
a nti -V E G F tr e at m e nt a p pr o v e d b y t h e c o u ntr y r e g ul at or y a g e n c y f or o c ul ar u s e m a y b e c o v er e d b y t h e S p o n s or a s l o n g a s t h e p ati e nt r e m ai n s i n 
t h e st u d y ( s e e S e cti o n 4. 4. 1 ). T h e f ell o w e y e a nti -V E G F tr e at m e nt s aft er t h e E T V or t h e S F V will n ot b e c o v er e d b y t h e S p o n s or.
a
P ati e nt s w h o di s c o nti n u e t h e st u d y or tr e at m e nt e arl y ( pri or t o t h e S F V ) b ut h a v e n ot wit h dr a w n c o n s e nt ( a n d ha v e n ot b e e n l o st t o f oll o w -u p)
s h o ul d r et ur n f or a n E T V aft er 2 8 d a y s h a v e el a p s e d f oll o wi n g t h eir l a st st u d y tr e at m e nt ( vi sit s h o ul d o c c ur wit hi n 3 5 d a y s of t h e p ati e nt’ s l a st 
st u d y tr e at m e nt) .
b
I nf or m e d c o n s e nt m u st b e a d mi ni st er e d a n d d o c u m e nt e d b ef or e a n y st u d y-s p e cifi c s cr e e ni n g pr o c e d ur e i s p erf or m e d a n d m a y  b e o bt ai n e d m or e 
t h a n 2 8 d a ys b ef or e i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt at t h e D a y 1 vi sit.
c
M e di c al hi st or y, i n cl u di n g cli ni c all y si g nifi c a nt di s e a s e s, c hr o ni c a n d o n g oi n g c o n diti o n s ( e. g., tr a u m a, c a n c er, c ar di o v a s c ul ar, c er e br o v a s c ul ar, 
a n d o p ht h al mi c c o m or bi diti e s/ hi st or y) , s ur g eri e s, c a n c er hi st ory (i n cl u di n g pri or c a n c er t h er a pi e s a n d pr o c e d ur e s), r e pr o d u cti v e st at u s, a n d 
s m o k i n g hi st or y will b e r e c or d e d at t h e s cr e e ni n g vi sit a n d r e c o nfir m e d at b a s eli n e vi sit.
d
R e c or d i n t h e e C R F a n y pr e vi o u s a n d/ or c o n c o mit a nt tr e at m e nt s/m e di c ati o n s ( e. g., pr e s cri pti o n dr u g s, o v er-t h e-c o u nt er dr u g s, v a c ci n e s, h er b al 
or h o m e o p at hi c r e m e di e s, n utriti o n al s u p pl e m e nt s) u s e d b y a p ati e nt i n a d diti o n t o pr ot o c ol -m a n d at e d tr e at m e nt wit hi n 7 d a y s pr e c e di n g t h e 
b a s eli n e vi sit a n d t hr o u g h t h e c o n cl u si o n of t h e p ati e nt’ s st u d y p arti ci p ati o n or E T V . 
e
R e c or d all c o n c urr e nt o c ul ar pr o c e d ur e s p erf or m e d o n t h e b ot h t h e st u d y a n d n o n -st u d y e y e  (f ell o w e y e) b et w e e n t h e D a y 1 vi sit aft er st u d y 
tr e at m e nt a n d t h e S F V or t h e E T V.
f
A t ar g et e d p h y si c al e x a mi n ati o n s h o ul d i n cl u d e a n e v al u ati o n of t h e h e a d, e yes, e ar s, n o s e , a n d t hr o at. If a n y a b n or m aliti e s ar e n ot e d d uri n g t h e 
st u d y, t h e p ati e nt m a y  b e r ef err e d t o a n ot h er d o ct or.  C h a n g e s fr o m b a s eli n e a b n or m aliti e s s h o ul d b e r e c or d e d i n p ati e nt n ot es.  N e w or 
w or s e n e d cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m aliti e s s h o ul d b e r e c or d e d a s a d v er s e e v e nt s o n t h e a d v er s e e v e nt e C R F .
g
Vit al si g n s i n cl u d e m e a s ur e m e nt of t e m p er at ur e, h e art r at e, a n d s y st oli c a n d di a st oli c B P.
Vit al si g n s will b e t a k e n wit h t h e p ati e nt i n a s e at e d 
p o siti o n aft er r e sti n g f or 5 mi n ut e s.
h
R e q uir e d f or W O C B P o nl y.   A n e g ati v e s er u m pr e g n a n c y  t e st i s r e q uir e d f or e nr oll m e nt (i. e., at t h e s cr e e ni n g vi sit).  If a n y uri n e pr e g n a n c y t e st i s 
p o siti v e d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d or t h e s af et y f oll o w -u p p eri o d, it m u st b e c o nfir m e d b y a s er u m pr e g n a n c y  t e st.  If t h e s er u m pr e g n a n c y t e st 
i s p o siti v e d uri n g t h e tr eat m e nt p eri o d, d o n ot a d mi ni st er st u d y tr e at m e nt.  A pr e g n a n c y t e st ( s er u m or uri n e, a s a p pli c a bl e) m u st al w a y s b e 
ti me d t o o c c ur b ef or e a d mi ni str ati o n of t h e fl u or e s c ei n f or t h e U W F -F F A; a n e g ati v e t e st i s r e q uir e d b ef or e a d mi ni str ati o n of t h e fl u or e s c ei n .
i
Hi st ori c v al u e s u p t o 2 m o nt h s b ef or e t h e s cr e e ni n g vi sit will b e p er mi s si bl e; ot h er wi s e, t h e st u d y sit e m a y c oll e ct a s a m pl e f or a n al ysi s at 
s cr e e ni n g.  All p ati e nt s will b e r e q uir e d t o h a v e a n H b A 1 c s a m pl e c oll e cti o n o n D a y 1 ( b a s eli n e), t h e D a y 1 1 2 vi sit , a n d at t h e S F V or t h e E T V.
N ot e: I n c a s e a n H b A 1 c a s s e s s m e nt i s d o n e at s cr e e ni n g ( n o hi st ori c H b A 1 c v al u e s) , a n d t h e b a s eli n e vi sit o c c ur s wit hi n 2 8 d a y s aft er s cr e e ni n g, 
t hi s a s s e s s m e nt d o e s n ot h a v e t o b e r e p e at e d at b a s eli n e.


A p p e n di x 1:
S c h e d ul e of A c ti viti e s
F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 7 /Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6 , V er si o n 4
j
B ot h r efr a cti o n an d B C V A m u st b e p erf or m e d pri or t o p u pil dil ati o n ( st u d y e y e a n d n o n -st u d y e y e) , t h e f ari ci m a b I V T i nj e cti o n i n t h e st u d y e y e
a n d, if a p pli c a bl e, t h e a nti -V E G F tr e at m e nt i n t h e n o n -st u d y e y e .  S cr e e ni n g B C V A ( n ot b a s eli n e) u s e d f or eli gi bilit y.
B ot h r efr a cti o n a n d B C V A
will b e a s s e s s e d at e v er y st u d y vi sit ( a s i n di c at e d i n t h e t a bl e a b o v e) f or t h e st u d y e y e , b ut o nl y at t h e s cr e e ni n g vi sit, t h e b a s eli n e vi sit, a n d t h e 
S F V / E T V f or t h e n o n -st u d y  e ye (f ell o w e y e).
k
P erf or m e d pri or t o t h e f ari ci m a b I V T i nj e cti o n ( st u d y e y e) a n d, if a p pli c a bl e, t h e a nti -V E G F tr e at m e nt ( n o n -st u d y  e ye) . All i m a gi n g pr o c e d ur e s will 
b e p erf or m e d at e v er y st u d y vi sit ( a s i n di c at e d i n t h e t a bl e a b o v e) f or t h e st u d y e y e, b ut o nl y at t h e s cr e e ni n g vi sit, b a s eli n e vi sit , a n d t h e 
S F V /E T V f or t h e n o n-st u d y  e ye (f ell o w e y e).
l
If t h e st u d y sit e h a s t h e c a p a bilit y a n d i s c ertifi e d t o p erf or m S S-O C T -A a n d S D -O C T -A, t h e st u d y sit e m u st p erf or m S S -O C T -A o nl y.
If t h e st u d y 
sit e d o e s n ot h a v e t h e c a p a bilit y or c ertifi c ati o n t o p erf or m S S-O C T -A, t h e n t h e st u d y sit e m u st p erf or m S D -O C T - A.  T h e st u d y sit e m u st al w a y s 
p erf or m S D -O C T. If t h e st u d y sit e a d diti o n all y h a s t h e c a p a bilit y a n d c ertifi c ati o n t o p erf or m S S-O C T, t h e st u d y sit e s h o ul d al s o p erf or m 
S S -O C T.  
m
P erf or m e d pri or t o t h e f ari ci m a b I V T i nj e cti o n ( st u d y e y e) a n d, if a p pli c a bl e, t h e a nti -V E G F tr e at m e nt ( n o n -st u d y  e ye).
It will b e p erf or m e d at 
e v er y st u d y vi sit ( a s i n di c at e d i n t h e t a bl e a b o v e) f or t h e st u d y e y e a n d t h e n o n -st u d y e y e (f ell o w e y e).
n
T h e s cr e e ni n g I O P, pr etr e at m e nt I O P, a n d S F V or E T V I O P of t h e st u d y e y e a n d, if a p pli c a bl e, t h e n o n -st u d y e y e (f ell o w e y e) s h o ul d b e 
p erf or m e d pri or t o dil ati n g t h e e y e s.  P o st -tr e at m e nt I O P m e a s ur e m e nt i n t h e st u d y e y e a n d, if a p pli c a bl e, i n t h e n o n-st u d y  e ye (f ell o w e y e) 
s h o ul d b e p erf or m e d 3 0 ( 1 5) mi n ut e s p o st -tr e at m e nt (t h u s al s o aft er t h e A H t a p [ st u d y e y e o nl y]) b y q u alifi e d p er s o n n el.  If t h er e ar e n o s af et y 
c o n c er n s aft er 3 0 ( 1 5) mi n ut e s f oll o wi n g t h e st u d y tr e at m e nt, t h e p ati e nt will b e p er mitt e d t o l e a v e.  If t h e I O P v al u e i s of c o n c er n t o t h e 
I n v e sti g at or, t h e p ati e nt will r e m ai n i n t h e cli ni c a n d will b e m a n a g e d i n a c c or d a n c e wit h t h e I n v e sti g at or’ s cli ni c al j u d g m e nt.  T h e a d v er s e e v e nt 
will b e r e c or d e d o n t h e a d v er s e e v e nt e C R F a s a p pli c a bl e t h e cli ni c. 
o
Aft er A H t a p ( of t h e st u d y e y e; at t h e a p pli c a bl e vi sit s) a n d f ari ci m a b I V T i nj e cti o n (i n t h e st u d y e y e, at t h e a p pli c a bl e st u d y vi sit s) a n d, if 
a p pli c a bl e, t h e a nti -V E G F tr e at m e nt (i n t h e n o n -st u d y  e ye), a cli ni c al s af et y c h e c k (i n cl u di n g I O P m e a s ur e m e nt, slit l a m p e x a mi n ati o n, a n d 
dil at e d bi n o c ul ar i n dir e ct hi g h -m a g nifi c ati o n o p ht h al m o s c o p y) n e e d s t o b e p erf or m e d pri or t o r el e a si n g t h e p ati e nt.
p
S a m pl e s ar e c oll e ct e d fr o m t h e st u d y e y e o nl y.  P erf or m e d pri or t o t h e f ari ci m a b I V T i nj e cti o n i n t h e st u d y e y e.  
q
M a y o nl y b e p erf or m e d aft er t h e A H t a p ( st u d y e y e o nl y) a n d if p ati e nt i s a W O C B P, t h eir pr e g n a n c y t e st ( uri n e) m u st b e n e g at i v e.  O nl y t h e 
st u d y e y e will r e c ei v e t h e f ari ci m a b I V T i nj e cti o n.
r
T h e fi n g er -c o u nti n g t e st s h o ul d b e c o n d u ct e d wit hi n a p pr o xi m at el y 1 5 mi n ut e s of st u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n f or t h e st u d y e y e a n d, if 
a p pli c a bl e, t h e n o n -st u d y  e y e (f ell o w e y e).


A p p e n di x 1:
S c h e d ul e of A c ti viti e s
F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 8 /Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6 , V er si o n 4
s
Aft er i nf or m e d c o n s e nt h a s b e e n o bt ai n e d b ut pri or t o i niti ati o n of st u d y dr u g, o nl y s eri o u s a d v er s e e v e nt s c a u s e d b y  a pr ot o c ol-m a n d at e d
i nt er v e nti o n s h o ul d b e r e p ort e d. Aft er i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt ( D a y 1 ), all a d v er s e e v e nt s will b e r e p ort e d u ntil t h e p ati e nt’ s S F V or t h e E T V . 
Aft er t hi s p eri o d, t h e S p o n s or s h o ul d b e n otifi e d if t h e in v e sti g at or b e c o m e s a w ar e of a n y s eri o u s a d v er s e e v e nt s t h at ar e b eli e v e d t o b e r el at e d 
t o pri or st u d y dr u g tr e at m e nt. T h e in v e sti g at or s h o ul d f oll o w e a c h a d v er s e e v e nt u ntil t h e e v e nt h a s r e s ol v e d t o b a s eli n e gr a d e or b ett er, t h e 
e v e nt i s a s s e s s e d a s st a bl e b y t h e I n v e sti g at or, t h e p atie nt i s l o st t o f oll o w-u p, or t h e p ati e nt wit h dr a w s c o n s e nt.
E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o 
f oll o w all s eri o u s a d v er s e e v e nt s c o n si d er e d t o b e r el at e d t o st u d y  dr u g or st u d y-r el at e d pr o c e d ur e s u ntil a fi n al o ut c o m e c a n b e r e p ort e d.


F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 9 /Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6 , V er si o n 4
A p p e n di x 2
U n s c h e d ul e d S af et y A s s e s s m e nt Vi sit
A s s e s s m e nt s ( at t h e di s cr eti o n of t h e I n v e sti g at or) a
Vit al si g n s (t e m p er at ur e, h e art r at e, a n d s y st oli c a n d di a st oli c B P)
B e st- c orr e ct e d vi s u al a c uit y ( a s s e s s e d at a 4 -m e t er st arti n g di st a n c e) b
Slit l a m p e x a mi n ati o n
Dil at e d bi n o c ul ar i n dir e ct hi g h -m a g nifi c ati o n o p ht h al m o s c o p y
I O P c
A d v er s e e v e nt s
d
C o n c urr e nt o c ul ar pr o c e d ur e s
C o n c o mit a nt m e di c ati o n s /tr e at m e nt s
O c ul ar i m a gi n g, a s n e c e s s ar y
B P bl o o d pr e s s ur e; I O Pi ntr a o c ul ar pr e s s ur e.
N ote:  U ns c he d ule d s afet y visits s h o ul d o nl y be utili ze d
f or t he assess me nt of a d verse 
e ve nts a n d are n ot t o be use d f or st a n d ar d of c are pr o ce d ures.
a
P ati e nt s will b e i n str u ct e d t o c o nt a ct t h e in v e sti g at or at a n y ti m e if t h e y h a v e a n y 
h e alt h- r el at e d c o n c er n s.  I n vesti g at ors m a y as k t he p atie nt t o r et ur n t o t h e cli ni c f or a n 
u n s c h e d ul e d s af et y a s s e s s m e nt vi sit , if t here are a n y c o n cer ns.  A s s e s s m e nt s 
p erf or m e d at u n s c h e d ul e d s af et y vi sit s ar e at t h e di s cr eti o n of t h e I n v e sti g at or.  It i s 
r e c o m m e n d e d t o p erf or m o c ul ar a s s e s s m e nt s o n b ot h e y e s. 
b
P erf or m fi n g er -c o u nti n g t e st f oll o w e d b y h a n d m oti o n a n d li g ht p er c e pti o n t e st s w h e n 
n e c e s s ar y.
c
T h e m et h o d u s e d f or t h e I O P m e a s ur e m e nt f or a p ati e nt m u st r e m ai n c o n si st e nt 
t hr o u g h o ut t h e st u d y.
d
A d v er s e e v e nt c a u s alit y t o b e e v al u at e d b y t h e p h y si ci a n.


F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 0 /Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6 , V er si o n 4
A p p e n di x 3
Gr a di n g S c al e f or A s s e s s m e nt of A nt eri or C h a m b er Fl ar e or 
C ell s a n d Vitr e o u s C ell
A n t eri or C h a m b er Fl ar e
Gr a d e
D e s cri pti o n
0
N o n e
1 
F ai nt
2 
M o d er at e (iri s a n d l e n s d et ail s cl e ar)
3 
M ar k e d (iri s a n d l e n s d et ail s h a z y)
4 
I nt e n s e (fi bri n or pl a sti c a q u e o u s)
A n t eri or C h a m b er C ell s
Gr a d e
C ell s i n Fi el d a
0
1
0. 5 
1 5
1 
6 1 5
2 
1 6 2 5
3 
2 6 5 0
4 
5 0
a
Fi el d si z e i s a 1 -m m slit b e a m.
Vitr e o u s C ell s
Gr a d e
N u m b er of Vitr e o u s C ell s
0
N o c ell s
0. 5 
1 1 0
1 
1 1 2 0
2 
2 1 3 0
3 
3 1 1 0 0
4 
1 0 1
Fr o m:  T h e St a n d ar di z ati o n of U v eiti s N o m e n cl at ur e ( S U N) W or ki n g Gr o u p crit eri a.
R E F E R E N C E
F o st er C S, K ot h ari S, A n e si S D, et al. T h e O c ul ar I m m u n ol o g y a n d U v eiti s F o u n d ati o n 
pr ef err e d pr a cti c e p att er n s of u v eiti s m a n a g e m e nt. S ur v O p ht h al m ol 
2 0 1 6; 6 1: 1 1 7.


F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 1 /Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6 , V er si o n 4
A p p e n di x 4
R efr a cti o n a n d B e st -C orr e ct Vi s u al A c uit y  T e sti n g
S C O P E
T h e r efr a cti o n a n d b e st -c orr e ct e d vi s u al a c uit y ( B C V A) a s s e s s m e nt m u st b e c o n d u ct e d 
b ef or e p u pil dil ati o n (st u d y e y e a n d n o n -st u d y e y e ).  T h e r efr a cti o n a n d B C V A will b e 
m e a s ur e d b y tr ai n e d a n d c ertifi e d p er s o n n el at t h e st u d y sit e s.  B ot h r efr a cti o n a n d 
B C V A will b e a s s e s s e d at e v er y st u d y vi sit f or t h e st u d y e y e, b ut o nl y at t h e s cr e e ni n g 
vi sit , t h e b a s eli n e vi sit, a n d t h e s af et y f oll o w -u p vi sit /e arl y t er mi n ati o n vi sit f or t h e 
n o n -st u d y e y e (f ell o w e y e; s e e A p p e n di x 1 ).
E Q UI P M E N T
T h e f oll o wi n g ar e n e e d e d t o c o n d u ct t h e e x a mi n ati o n:
 
E x a mi n ati o n l a n e of a d e q u at e di m e n si o n s t o all o w t e sti n g at r e q uir e d di st a n c e s 
( 4- a n d 1 -m et er l a n e s)
( N ot e: B C V A will b e a s s e s s e d at a 4 -m et er st arti n g di st a n c e)
 
St a n d ar d c h air wit h a fir m b a c k
 
S et of t hr e e Pr e ci si o n Vi si o n or Li g ht h o u s e di st a n c e a c uit y c h art s a s a p pli c a bl e 
p er c o u ntr y a n d r e gi o n ( s e e t h e B C V A m a n u al f or d et ail s)
 
R etr o -Ill u mi n at e d b o x
 
St u d y fr a m e
 
St u d y l e n s s et
 
N ot e:  f or a d diti o n al d et ail s, s e e t h e B C V A s p e cifi c ati o n m a n u al.
T R AI NI N G A N D C E R TI FI C A TI O N
A V A s p e cifi c ati o n s d o c u m e nt, pr o c e d ur e m a n u al, a n d tr ai ni n g m at eri al s will b e pr o vi d e d 
t o t h e st u d y sit e s, a n d e x a mi n er c ertifi c ati o n will b e o bt ai n e d fr o m a t hir d p art y v e n d or.  
T h e V A e x a mi n ati o n r o o m al s o m u st b e c e rtifi e d b ef or e a n y V A e x a mi n ati o n s ar e 
p erf or m e d.


F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 2 /Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6 , V er si o n 4
A p p e n di x 5
C ol or F u n d u s P h ot o gr a p h y
S C O P E
St er e o c ol or f u n d u s p h ot o gr a p h s ( C F P) u si n g 7 -m o difi e d fi el d i m a gi n g a n d ultr a -wi d e 
fi el d c ol or f u n d u s p h ot o gr a p h y ( UW F -C F P ; O pt o s) will b e o bt ai n e d b y tr ai n e d p er s o n n el 
at t h e st u d y sit e s.  C ol or f u n d u s p h ot o gr a p h s u si n g 7 -m o difi e d fi el d i m a gi n g a n d 
U W F- C F P will b e p erf or m e d f or t h e st u d y e y e a n d t h e n o n -st u d y e y e ( w h e n i n di c at e d) at 
s p e cifi e d ti m e p oi nt s a c c or di n g t o t h e s c h e d ul e of a cti viti e s i n A p p e n di x 1.
A n al y si s (if a p pli c a bl e) of f u n d u s p h ot o gr a p h s will b e p erf or m e d b y t h e c e ntr al r e a di n g 
c e nt er ( C R C).
E Q UI P M E N T
S e e t h e I m a g e A c q ui siti o n G ui d eli n e s f or e q ui p m e nt d et ail s.
P R O C E D U R E A N D C E R TI FI C A TI O N
T h e C R C will pr o vi d e t h e st u d y sit e s wit h t h e I m a g e A c q ui siti o n G ui d eli n e s a n d tr ai ni n g 
m at eri al s.  T h e f u n d u s p h ot o gr a p h er a n d p h ot o gr a p h y e q ui p m e nt will b e c ertifi e d
b y t h e 
C R C b ef or e a n y st u d y i m a g e s ar e t a k e n.  S e e t h e I m a g e A c q ui siti o n G ui d eli n e s f or 
f urt h er d et ail s.


F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 3 /Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6 , V er si o n 4
A p p e n di x 6
Ultr a -Wi d e Fi el d F u n d u s Fl u or e s c ei n A n gi o gr a p h y  
S C O P E
F u n d u s fl u or e s c ei n a n gi o gr a p h y u si n g t h e ultr a -wi d e fi el d ( U W F ; O pt o s) i m a gi n g will b e 
p erf or m e d at t h e st u d y sit e s b y tr ai n e d p er s o n n el w h o ar e c ertifi e d b y t h e c e ntr al r e a di n g 
c e nt er ( C R C).  T h e f u n d u s fl u or e s c ei n a n gi o gr a m s will b e p erf or m e d f or t h e st u d y e y e 
a n d t h e n o n -st u d y e y e ( w h e n i n di c at e d) at s p e cifi e d ti m e p oi nt s a c c or di n g t o  t h e 
s c h e d ul e of a cti viti e s i n A p p e n di x 1.   A n al y si s (if a p pli c a bl e) of f u n d u s fl u or e s c ei n 
a n gi o gr a m s will b e p erf or m e d b y t h e C R C.
E Q UI P M E N T
S e e t h e I m a g e A c q ui siti o n G ui d eli n e s f or e q ui p m e nt d et ail s.
DI GI T A L I M A GI N G S Y S T E M S A N D C E R TI FI C A TI O N
Di git al i m a gi n g s y st e m s ar e r e q uir e d.  T h e s y st e m a n d s o ft w ar e at t h e sit e will b e 
c ertifi e d b y t h e C R C pri or t o o bt ai ni n g a n y st u d y a n gi o gr a m s.  T hi s c ertifi c ati o n a n d 
v ali d ati o n pr o c e s s will e n s ur e t h at t h e C R C will b e a bl e t o c orr e ctl y c al c ul at e t h e 
r e q uir e d m e a s ur e m e nt s.
P R O C E D U R E S A N D C E R TI FI C A TI O N
T h e C R C will pr o vi d e t h e st u d y sit e s wit h t h e I m a g e A c q ui siti o n G ui d eli n e s a n d tr ai ni n g 
m at eri al s .  P h ot o gr a p h er s, s y st e m s, a n d s oft w ar e will b e c ertifi e d pri or t o o bt ai ni n g 
a n gi o gr a m s of p ati e nt s.


F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 4 /Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6 , V er si o n 4
A p p e n di x 7
S p e ctr al -D o m ai n O pti c al C o h er e n c e T o m o gr a p h y , Sw e pt - So ur c e 
O pti c al C o h er e n c e T o m o gr a p h y, a n d S w e pt -S o ur c e O pti c al 
C o h er e n c e T o m o gr a p h y  An gi o gr a p h y /S p e ctr al -D o m ai n O pti c al 
C o h er e n c e T o m o gr a p h y  An gi o gr a p h y
S C O P E
S p e ctr al -d o m ai n o pti c al c o h er e n c e t o m o gr a p h y ( S D -O C T) , s w e pt -s o ur c e o pti c al 
c o h er e n c e t o m o gr a p h y ( S S -O C T) , a n d s w e pt -s o ur c e o pti c al c o h er e n c e t o m o gr a p h y 
a n gi o gr a p h y ( S S -O C T -A) /s p e ctr al -d o m ai n o pti c al c o h er e n c e t o m o gr a p h y a n gi o gr a p h y 
(S D -O C T - A) will b e p erf or m e d at t h e st u d y sit e s b y tr ai n e d p er s o n n el w h o ar e c ertifi e d 
b y t h e c e ntr al r e a di n g c e nt er ( C R C).  S D -O C T , S S -O C T , a n d S S -O C T - A/S D -O C T - A
i m a gi n g will b e p erf or m e d f or t h e st u d y e y e a n d t h e n o n -st u d y e y e ( w h e n i n di c at e d) at 
s p e cifi e d ti m e p oi nt s a c c or di n g t o t h e s c h e d ul e of a cti viti e s i n A p p e n di x 1 .
If t h e st u d y sit e h a s t h e c a p a bilit y, a n d i s c ertifi e d , t o p erf or m S S-O C T -A a n d S D -O C T -A, 
t h e st u d y sit e m u st p erf or m S S- O C T- A o nl y. If t h e st u d y sit e d o e s n ot h a v e t h e 
c a p a bilit y or c ertifi c ati o n t o p erf or m S S- O C T-A, t h e n t h e st u d y sit e m u st p erf or m 
S D -O C T -A.   
T h e st u d y sit e m u st al w a y s p erf or m S D -O C T.  If t h e st u d y sit e a d diti o n all y h a s t h e 
c a p a bilit y a n d c ertifi c ati o n t o p erf or m S S-O C T, t h e st u d y sit e s h o ul d al s o p erf or m 
S S -O C T. 
T h e S D -O C T , (if a v ail a bl e) S S -O C T , S S - O C T- A/S D -O C T -A i m a g e s will b e f or w ar d e d t o 
t h e C R C.
E Q UI P M E N T
T h e S D -O C T will b e p erf or m e d wit h S p e ctr ali s
® ( H ei d el b er g E n gi n e eri n g, H ei d el b er g, 
G er m a n y) ( w h er e S p e ctr ali s® i s n ot a v ail a bl e, r ef er t o t h e I m a g e A c q ui siti o n G ui d eli n e s
f or a d e s cri pti o n of a n y a c c e pt a bl e d e vi c e s, if a p pli c a bl e). S e e t h e I m a g e A c q ui siti o n 
G ui d eli n e s f or f urt h er e q ui p m e nt d et ail s .  T h e a bilit y t o tr a n sf er i m a g e s t o el e ctr o ni c all y 
e x p ort a bl e di git al fil e s i s r e q uir e d (i. e., n o pri nt e d i m a g e s will b e s e nt t o t h e C R C).
P R O C E D U R E S A N D C E R TI FI C A TI O N
T h e C R C will pr o vi d e t h e st u d y sit e s wit h t h e I m a g e A c q ui siti o n G ui d eli n e s a n d tr ai ni n g 
m at eri al s.   T h e O C T o p er at or s, s y st e m s, a n d s oft w ar e will b e c ertifi e d pri or t o a n y 
e v al u ati o n of p ati e nt s.


F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 5 /Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6 , V er si o n 4
A p p e n di x 8
A d a pti v e O pti c s ( S el e ct e d S t u d y Sit e s O nl y )
A c c e pt a bilit y of t h e sit e’ s a d a pti v e o pti c s ( A O) d at a c oll e cti o n c a p a biliti e s will b e 
d et er mi n e d pri o r t o s el e cti n g t h e st u d y sit e s i n v ol v e d i n t hi s o pti o n al d at a c oll e cti o n .  T h e 
A O will b e p erf or m e d f or t h e st u d y e y e a n d t h e n o n -st u d y e y e ( w h e n i n di c at e d ), if t h e 
p ati e n t i s s uit a bl e a c c or di n g t o t h e in v e sti g at or' s j u d g e m e nt, at s p e cifi e d ti m e p oi nt s
a c c or di n g t o t h e s c h e d ul e of a cti viti e s i n A p p e n di x 1 .


F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 6 /Pr ot o c ol M R 4 1 9 2 6 , V er si o n 4
A p p e n di x 9
Bi ol o gi c al S a m pl e C oll e cti o n a n d S hi p pi n g I n str u cti o n s 
BI O L O GI C A L S A M P L E C O L L E C TI O N
St u d y e y e a q u e o u s h u m or ( A H) p ar a c e nt e si s s a m pl e s will b e c oll e ct e d b y t h e tr e ati n g 
p h y si ci a n pri or t o t h e f ari ci m a b I V T i nj e cti o n at b a s eli n e a n d at t h e D a y 1 1 2 vi sit .  A 
p a n el of pr ot ei n bi o m ar k er s ( w hi c h m a y i n cl u d e V E G F, i nt erl e u ki n- 6, i nt erl e u ki n -8, 
pl a c e nt al gr o wt h f a ct or, i nt er c ell ul ar a d h e si o n m ol e c ul e -1, pl at el et -d eri v e d gr o wt h f a ct or, 
A n g -2, a n d ot h er s) will b e a n al y z e d i n A H s a m pl e s b y m ulti pl e x a s s a y t e c h n ol o g y.  I n 
a d diti o n t o t hi s t ar g et e d a n al y si s, a n d d e p e n di n g o n t h e A H v ol u m e c oll e ct e d, t h e gl o b al 
pr ot ei n a n d/ or m et a b olit e c o m p o siti o n of t h e A H s a m pl e s will al s o b e a n al y z e d 
e m pl o yi n g, f or e x a m pl e, li q ui d c hr o m at o gr a p h y – m a s s s p e ctr o m etr y a n al y s e s.  T h e A H 
a n al y si s str at e g y m a y e v ol v e o v er ti m e b a s e d o n a c c u m ul at e d r e s ult s.
Bl o o d f or g e n o mi c a n al y si s will b e wit h dr a w n at b a s eli n e . T h e w h ol e bl o o d s a m pl e f or 
D N A m a y b e s e nt t o o n e or m or e l a b or at ori e s f or a n al y si s
vi a w h ol e g e n o m e s e q u e n ci n g 
( WG S), w h ol e e x o m e s e q u e n ci n g ( W E S), n e xt -g e n er ati o n s e q u e n ci n g ( N G S), or ot h er 
g e n o mi c a n al y si s m et h o d s.
R ef er t o t h e c e ntr al l a b or at or y m a n u al f or d et ail e d s a m pl e c oll e cti o n, st or a g e, a n d 
s hi p pi n g i n str u cti o n s.  All n e c e s s ar y tr a n sf er t u b e s, V a c ut ai n er s , l a b el s, s hi p pi n g 
b o x e s, a n d f or m s will b e pr o vi d e d b y t h e c e ntr al l a b or at or y.
BI O L O GI C A L S A M P L E S S T O R A G E D U R A TI O N
T h e A H s a m pl e s a n d bl o o d s a m pl e s f or g e n o mi c a n al y si s will b e d e str o y e d ≤5 y e ar s 
af t er t h e fi n al Cli ni c al St u d y R e p ort h a s b e e n c o m pl et e d.

SAP_001.pdf: 
An Exploratory, Prospective, Multi-Center, Open-Label, Single-Arm, 
Official Title: 
lnterventional, Phase llb Study to Investigate Aqueous Humor and 
Multimodal Imaging Biomarkers in lntravitreal Treatment-Narve 
Patients with Diabetic Macular Edema Treated with Faricimab 
(R06867 461) -Altimeter Study 
NCT Number: 
NCT04597918 
Document Date: 
SAP Amendment 1: 17-January-2023 




F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2/ St ati sti c al A n al y si s Pl a n  M R 4 1 9 2 6  
LI S T O F A B B R E VI A TI O N S A N D D E FI NI TI O N S O F  T E R M S  
A b br e vi ati o n  
D efi niti o n  
A C  
a nt eri or c h a m b er  
A E  
a d v er s e e v e nt  
A H  
a q u e o u s h u m or  
AI  
a rtifi ci al i nt elli g e n c e 
A L T  
al a ni n e a mi n otr a n sf er a s e   
A M D  
a g e -r el at e d M a c ul ar D e g e n er ati o n 
A n g - 2 
a n gi o p oi eti n - 2 
A O  
a d a pti v e o pti c s  
A S T  
a s p art at e tr a n s a mi n a s e  
B C V A  
b e st c orr e ct e d vi s u al a c uit y  
B P  
b l o o d pr e s s ur e 
C F P  
c ol or f u n d u s p h ot o gr a p h s  
CI  
c o nfi d e n c e i nt er v al  
C R C  
c e ntr al r e a di n g c e nt er  
C R O  
C o ntr a ct r e s e ar c h or g a ni z ati o n  
C S T  
c e ntr al s u bfi el d t hi c k n e s s  
C T C A E  
C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s  
D M  
d i a b et e s m ellit u s 
D M E  
d i a b eti c m a c ul ar e d e m a 
D R  
d i a b eti c r eti n o p at h y 
D RI L  
d i s or g a ni z ati o n of r eti n al i n n er l a y er s 
D R S S  
Di a b eti c R eti n o p at h y S e v erit y S c al e  
E C  
Et hi c s C o m mitt e e  
e C R F  
el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m  
E D C  
El e ctr o ni c d at a c a pt ur e  
E o S  
E n d of S t u d y 
E T D R S  
E arl y Tr e at m e nt Di a b eti c R eti n o p at h y St u d y  
E T V  
E arl y t er mi n ati o n vi sit  
F A Z  
fo v e al a v a s c ul ar z o n e  
F D A  
F o o d a n d Dr u g A d mi ni str ati o n  
F F A  
f u n d u s fl u or e s c ei n a n gi o gr a p h y 
H b A 1 c  
h e m o gl o bi n A 1 c  
HI P A A  
H e alt h I n s ur a n c e P ort a bilit y a n d A c c o u nt a bilit y A ct  
H R F  
h y p er -r efl e cti v e f o ci 
I C F 
I nf or m e d C o n s e nt F or m 


 
F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3/ St ati sti c al A n al y si s Pl a n  M R 4 1 9 2 6  
I C H 
I nt er n ati o n al C o u n cil f or H ar m o ni s ati o n 
I M P 
in v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct  
I N D 
I n v e sti g ati o n al N e w Dr u g ( A p pli c ati o n) 
I O P 
intr a o c ul ar pr e s s ur e  
I R B 
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d 
I R F 
intr ar eti n al fl ui d   
I V T 
intr a vitr e al  
I x R S 
int er a cti v e v oi c e/ w e b r e s p o n s e s y st e m  
L P L V  
la st p ati e nt, l a st vi sit  
M e d D R A  
M e di c al Di cti o n ar y f or R e g ul at or y A cti viti e s  
mI T T  
m o difi e d i nt e nt -t o-tr e at 
N A  
n ot a p pli c a bl e  
n A M D  
n e o v a s c ul ar a g e -r el at e d m a c ul ar d e g e n er ati o n 
N CI  
N ati o n al C a n c er I n stit ut e  
N C T  
N ati o n al Cli ni c al Tri al s  
N EI  
N ati o n al E y e I n stit ut e  
N G S  
n e xt -g e n er ati o n s e q u e n ci n g  
N P D R  
n o n -pr olif er ati v e d i a b eti c r eti n o p at h y 
O C T  
o pti c al c o h er e n c e t o m o gr a p h y  
P D R  
p r olif er ati v e d i a b eti c r eti n o p at h y 
P K  
p h ar m a c o ki n eti c  
S A E  
s eri o u s a d v er s e e v e nt  
S A P  
St ati sti c al A n al y si s Pl a n  
S D -O C T  
s p e ctr al d o m ai n o pti c al c o h er e n c e t o m o gr a p h y  
S D -O C T - A 
s p e ctr al -d o m ai n o pti c al c o h er e n c e t o m o gr a p h y 
a n gi o gr a p h y  
S F V  
s af et y f oll o w -u p vi sit  
S o A  
s c h e d ul e of a s s e s s m e nt s  
S O C  
s t a n d ar d of c ar e 
S R F  
s u br eti n al fl ui d  
S S -O C T  
s w e pt -s o ur c e o pti c al c o h er e n c e t o m o gr a p h y  
S S -O C T - A 
s w e pt -s o ur c e o pti c al c o h er e n c e t o m o gr a p h y 
a n gi o gr a p h y  
S U N  
St a n d ar di z ati o n of U v eiti s N o m e n cl at ur e  
U L N  
u p p er li mit of n or m al  
U W F  
u ltr a-wi d e fi el d  
 


 
F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4/ St ati sti c al A n al y si s Pl a n  M R 4 1 9 2 6  
 
T A B L E O F C O N T E N T S  
1.  
B A C K G R O U N D  ............................................................................................ 6 
2.  
S T U D Y D E SI G N  ........................................................................................... 7 
2. 1  
Pr ot o c ol S y n o p si s  .................................................................. 1 0  
2. 2  
O ut c o m e M e a s ur e s  ............................................................... 1 0  
2. 2. 1  
E x pl or at or y E n d p oi nt s ............................................................ 1 0  
2. 2. 2  
P h ar m a c o ki n eti c E n d p oi nt s  ................................................... 1 0  
2. 2. 3  
S af et y E n d p oi nt s  ................................................................... 1 1  
2. 3  
D et er mi n ati o n of S a m pl e Si z e  ............................................... 1 1  
2. 4  
A n al y si s Ti mi n g  ..................................................................... 1 1  
3.  
S T U D Y  C O N D U C T  ..................................................................................... 1 2  
3. 1  
R a n d o mi z ati o n  ....................................................................... 1 2  
3. 2  
I n d e p e n d e nt R e vi e w F a cilit y .................................................. 1 2  
3. 3  
D at a M o nit ori n g  ..................................................................... 1 2  
4.  
S T A TI S TI C A L M E T H O D S  .......................................................................... 1 2  
4. 1  
A n al y si s P o p ul ati o n s  ............................................................. 1 3  
4. 1. 1 
M o difi e d I nt e nt -T o -Tr e at P o p ul ati o n  ...................................... 1 3  
4. 1. 2  
P er Pr ot o c ol P o p ul ati o n  ......................................................... 1 3  
4. 1. 3  
P h ar m a c o ki n eti c -E v al u a bl e P o p ul ati o n  ................................. 1 3  
4. 1. 4  
S af et y -E v al u a bl e P o p ul ati o n  .................................................. 1 3  
4. 2  
A n al y si s of St u d y C o n d u ct  ..................................................... 1 3  
4. 3  
D e m o gr a p hi c a n d b a s eli n e c h ar a ct eri sti c s  ............................ 1 4  
4. 4  
E x pl or at or y A n al y si s  .............................................................. 1 6  
4. 4. 1  
E x pl or at or y E n d p oi nt s ............................................................ 1 7  
4. 4. 1. 1  
O c ul ar a n d m ulti m o d al i m a gi n g a s s e s s m e nt s  ....................... 1 7  
4. 4. 1. 2  
A q u e o u s H u m or Bi o m ar k er a s s e s s m e nt  ............................... 2 1  
4. 4. 2  
S e n siti vit y A n al y s e s  ............................................................... 2 2  
4. 4. 3  
S u b gr o u p A n al y s e s  ............................................................... 2 2  
4. 5  
P h ar m a c o ki n eti c a n d P h ar m a c o d y n a mi c 
A n al y s e s  ................................................................................ 2 2  
4. 6  
S af et y A n al y s e s  ..................................................................... 2 2  
4. 6. 1  
E x p o s ur e of St u d y Tr e at m e nt  ................................................ 2 2  


F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5/ St ati sti c al A n al y si s Pl a n  M R 4 1 9 2 6  
4. 6. 2  
A d v er s e E v e nt s  ..................................................................... 2 3  
4. 6. 3  
A d diti o n al S af et y A n al y s e s P erf or m e d f or 
C O VI D -1 9  .............................................................................. 2 5  
4. 6. 4  
O c ul ar a s s e s s m e nt s  .............................................................. 2 5  
4. 6. 5  
L a b or at or y D at a  ..................................................................... 2 6  
4. 6. 6  
Vit al Si g n s  .............................................................................. 2 6  
4. 6. 7  
C o n c o mit a nt m e di c ati o n s  ...................................................... 2 6  
4. 6. 8  
C o n c urr e nt o c ul ar pr o c e d ur e s  ............................................... 2 7  
4. 7  
Mi s si n g D at a  .......................................................................... 2 7  
4. 8  
I nt eri m A n al y s e s  .................................................................... 2 7  
5.
R E F E R E N C E S  ........................................................................................... 2 8  
LI S T O F FI G U R E S  
Fi g ur e  1 
St u d y D e si g n  ................................................................................. 9  
LI S T O F A P P E N DI C E S  
A p p e n di x  1 
 Pr ot o c ol S y n o p si s  ...................................................................... 3 0  
A p p e n di x  2 
 S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s  .......................................................... 4 0  
A p p e n di x  3 
 U n s c h e d ul e d S af et y A s s e s s m e nt Vi sit  ....................................... 4 4  
A p p e n di x  4 
 Gr a di n g S c al e f or A s s e s s m e nt of A nt eri or C h a m b er Fl ar e or 
C ell s a n d Vitr e o u s C ell  ................................................................ 4 5  
A p p e n di x  5 
 R efr a cti o n a n d B e st -C orr e ct Vi s u al A c uit y T e sti n g  .................... 4 6  
A p p e n di x  6      C ol or  Fu n d u s  Ph ot o gr a p h y  ......................................................... 4 7  
A p p e n di x  7 
 Ultr a -Wi d e Fi el d F u n d u s Fl u or e s c ei n A n gi o gr a p h y  .................... 4 8  
A p p e n di x  8 
 S p e ctr al -D o m ai n O pti c al C o h er e n c e T o m o gr a p h y, S w e pt -
S o ur c e O pti c al C o h er e n c e T o m o gr a p h y, a n d S w e pt -S o ur c e 
O pti c al C o h er e n c e T o m o gr a p h y A n gi o gr a p h y  / S p e ctr al -
D o m ai n O pti c al C o h er e n c e T o m o gr a p h y A n gi o gr a p h y  ............... 4 9  
A p p e n di x  9 
 A d a pti v e O pti c s ( S el e ct e d St u d y Sit e s O nl y)  ............................. 5 0  
A p p e n di x  1 0   Bi ol o gi c al S a m pl e C oll e cti o n a n d S hi p pi n g I n str u cti o n s  ............. 5 1  


 
F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6/ St ati sti c al A n al y si s Pl a n  M R 4 1 9 2 6  
1.  
B A C K G R O U N D  
Di a b eti c m a c ul ar e d e m a ( D M E), a c o m pli c ati o n of di a b eti c r eti n o p at h y ( D R), c a n d e v el o p 
at a n y st a g e of t h e u n d erl yi n g di s e a s e of r eti n al mi cr o v a s c ul at ur e ( F o n g et al . 2 0 0 4).  D M E 
o c c ur s wit h i n cr e a si n g fr e q u e n c y a s t h e u n d erl yi n g D R w or s e n s ( H e nri c s s o n et al. 1 9 9 9 ; 
J o h n s o n 2 0 0 9 ) fr o m n o n-pr olif er ati v e D R ( N P D R) t o pr olif er ati v e D R ( P D R).  D M E i s t h e 
m o st c o m m o n c a u s e of m o d er at e a n d s e v er e vi s u al i m p air m e nt i n p ati e nt s wit h D R ( Ci ull a 
et al. 2 0 0 3 ; D a vi d s o n et al. 2 0 0 7 ; L e a s h er et al. 2 0 1 6 ), a n d if l eft u ntr e at e d c a n l e a d t o a 
l o s s  of  1 0  or  m or e  l ett er s  i n  vi s u al  a c uit y  ( V A)  wit hi n  2  y e ar s  i n  a p pr o xi m at el y  5 0 %  of 
p ati e nt s  ( F erri s  a n d  P at z  1 9 8 4 ; Ci ull a  et  al.  2 0 0 3 ).    D M E  aff e ct s  a p pr o xi m at el y  1 4 %  of 
p ati e nt s wit h di a b et e s a n d c a n b e f o u n d i n p ati e nt s wit h b ot h T y p e 1 a n d T y p e 2 di a b et e s 
(Gir a c h  a n d  L u n d -A n d er s e n  2 0 0 7 ).    I n  2 0 1 9,  t h e  w orl d wi d e  p o p ul ati o n  of  p e o pl e  wit h 
di a b et e s w a s a p pr o xi m at el y 4 6 3 milli o n, a n d it i s e sti m at e d t o gr o w t o 7 0 0 milli o n b y 2 0 4 5 
(I nt er n ati o n al Di a b et e s F e d er ati o n 2 0 1 9). 
Wit h a d v a n c e s i n i m a gi n g t e c h n ol o g y, D M E i s n o w oft e n di a g n o s e d b y o pti c al c o h er e n c e 
t o m o gr a p h y ( O C T) r at h er t h a n t h e tr a diti o n al E arl y Tr e at m e nt Di a b eti c R eti n o p at h y St u d y 
( E T D R S)  o p ht h al m o s c o p y-b a s e d  crit eri a.  O n  a  m ol e c ul ar  l e v el,  D M E  i s  a  r e s ult  of  a 
v a s c ul ar e n d ot h eli al gr o wt h f a ct or - A ( V E G F-A) -m e di at e d i n cr e a s e i n v e s s el p er m e a bilit y 
a n d  l o s s  of  p eri c yt e s,  c o n s e q u e nt  t o  h y p o xi a -m e di at e d  r el e a s e  of  pr o -a n gi o g e ni c, 
h y p er p er m e a bilit y, a n d pr o -i nfl a m m at or y m e di at or s (A nt o n etti et al. 1 9 9 9 ). 
V E G F  al s o  u pr e g ul at e s  a  h o m e o st ati c  f a ct or,  a n gi o p oi eti n -2  ( A n g -2),  w hi c h  a ct s  a s  a n 
a nt a g o ni st of t h e Ti e 2 r e c e pt or t yr o si n e ki n a s e o n e n d ot h eli al c ell s, c o u nt er a cti n g v e s s el 
st a bili z ati o n m ai nt ai n e d t hr o u g h A n g - 1-d e p e n d e nt Ti e 2 a cti v ati o n.  T h er ef or e, A n g -2 a ct s 
a s a v a s c ul ar d e st a bili z ati o n f a ct or, r e n d eri n g t h e v a s c ul at ur e m or e el a sti c a n d a m e n a bl e 
t o e n d ot h eli al b arri er br e a k d o w n a n d s pr o uti n g.  T h e e x c e s s of A n g-2 a n d V E G F i n t h e 
r eti n al ti s s u e s pr o m ot e s v e s s el d e st a bili z ati o n, v a s c ul ar l e a k a g e, a n d n e o v a s c ul ari z ati o n.  
A n g -2  i s  al s o  i n v ol v e d  i n  i nfl a m m at or y  p at h w a y s  s u c h  a s  l y m p h o c yt e  r e cr uit m e nt.    I n 
s u m m ar y, b ot h V E G F -A a n d A n g -2 ar e r e c o g ni z e d a s k e y f a ct or s m e di ati n g di a b eti c e y e 
di s e a s e  p at h o g e n e si s  ( Ai ell o  et  al.  1 9 9 4 ; D a vi s  et  al.  1 9 9 6 ; M ai s o n pi err e  et  al.  1 9 9 7 ; 
G ar d n er et al. 2 0 0 2 ; J o u s s e n et al. 2 0 0 2 ; Fi e dl er et al. 2 0 0 3 ).  
L ar g e P h a s e III tri al s of a nti -V E G F a g e nt s i n D M E d e m o n str at e d t h at aft er t h e fir st y e ar of 
tr e at m e nt,  t h e  n u m b er  of  i nj e cti o n s  n e e d e d  f or  m ai nt e n a n c e  of  vi si o n  g ai n s  c a n  b e 
d e cr e a s e d ( Di a b eti c R eti n o p at h y Cli ni c al R e s e ar c h N et w or k et al. 2 0 1 0 ; S c h mi dt -Erf urt h 
et al. 2 0 1 4 ; El m a n et al. 2 0 1 5 ). H o w e v er, t o a c hi e v e o pti m al o ut c o m e s i n t h e a b s e n c e of 
v ali d at e d pr e di cti v e bi o m ar k er s of tr e at m e nt fr e q u e n c y, t h e st a n d ar d a nti -V E G F a p pr o a c h 
i n D M E still r eli e s o n fr e q u e nt m o nit ori n g vi sit s a n d pl a c e s a s u b st a nti al b ur d e n o n p ati e nt s 
a n d  h e alt h c ar e  pr o vi d er s.    I n  a d diti o n,  a nti -V E G F  m o n ot h er a p y  d o e s  n ot  f ull y  a d dr e s s 
ot h er  p at h w a y s,  i n cl u di n g  i nfl a m m ati o n  a n d  p eri c yt e  d e st a bili z ati o n,  t h at  c o ntri b ut e  t o 
w or s e ni n g of di a b eti c e y e di s e a s e.  


 
F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7/ St ati sti c al A n al y si s Pl a n  M R 4 1 9 2 6  
F ari ci m a b ( al s o k n o w n a s R O 6 8 6 7 4 6 1) i s a h u m a ni z e d f ull -l e n gt h bi s p e cifi c I g G 1 a nti b o d y 
t h at s el e cti v el y n e utr ali z e s V E G F-A ( h er e aft er r ef err e d t o a s " V E G F") a n d A n g -2, t h e k e y 
f a ct or s  m e di ati n g  p at h o p h y si ol o g y  of  di a b eti c  e y e  di s e a s e.    F ari ci m a b  w a s  d e v el o p e d 
u si n g R o c h e’ s Cr o s s M a b ( m o n o cl o n al a nti b o d y) t e c h n ol o g y.  
F a ri ci m a b h a s b e e n a p pr o v e d i n 4 5 c o u ntri e s w orl d wi d e, i n cl u di n g A u str ali a, C a n a d a, E U, 
J a p a n, S wit z erl a n d, U K, a n d t h e U S  f or t h e tr e at m e nt of D M E a n d n e o v a s c ul ar ( w et) a g e-
r el at e d m a c ul ar d e g e n er ati o n ( n A M D).  
 
T h e cli ni c al b e n efit of f ari ci m a b i nj e cti o n s f or p ati e nt s wit h D M E w a s d e m o n str at e d i n t h e 
P h a s e II st u d y ( B P 3 0 0 9 9 [ B O U L E V A R D]). T h e d at a fr o m St u d y B P 3 0 0 9 9 ( B O U L E V A R D) 
s u g g e st e d a d o s e -r el at e d b e n efit f a v ori n g t h e 6-m g d o s e of f ari ci m a b r el ati v e t o t h e 1. 5 -
m g d o s e, a s m e a s ur e d b y b ot h t h e effi c a c y o ut c o m e s a n d d ur ati o n of eff e ct.  B a s e d o n 
t h e s e r e s ult s, t h e 6-m g d o s e of f ari ci m a b h a s b e e n c h o s e n f or f urt h er cli ni c al d e v el o p m e nt 
i n P h a s e III st u di e s i n p ati e nt s wit h D M E t o e x pl or e it s b e n efit c o m p ar e d wit h S O C I V T 
a nti -V E G F tr e at m e nt.  
T h e P h a s e III cli ni c al d e v el o p m e nt pr o gr a m i n D M E ( Y O S E MI T E: St u d y G R 4 0 3 4 9, a n d 
R HI N E: St u d y G R 4 0 3 9 8 ) e nr oll e d b ot h p ati e nt s wit h D M E w h o w er e n ai v e t o a nti-V E G F 
t h er a p y i n t h e st u d y e y e a n d p ati e nt s w h o w er e pr e vi o u sl y tr e at e d wit h a nti-V E G F 
t h er a p y i n t h e st u d y e y e t o f urt h er e x pl or e o ut c o m e s o n D M E i n b ot h p o p ul ati o n s.  
E nr oll m e nt i nt o t h e s e 2 o n g oi n g st u di e s h a s b e e n c o m pl et e d i n 2 0 1 9.  B ot h st u di e s m et 
t h eir pri m ar y e n d p oi nt (W y k off et al. 2 0 2 2 ) a n d f ari ci m a b w a s g e n er all y w ell  
 t ol er at e d, wit h n o n e w or u n e x p e ct e d s af et y si g n al s i d e ntifi e d.   
A s of M a y 2 0 2 2, a p pr o xi m at el y 2 7 0 0 p ati e nt s h a v e r e c ei v e d at l e a st o n e d o s e of f ari ci m a b 
i n t h e c o m pl et e d a n d o n g oi n g cli ni c al st u di e s. O v er all, t h e u p d at e d a n al y si s t hr o u g h W e e k 
1 0 0/ 1 1 2  of t h e  pi v ot al  P h a s e III  st u di e s  a n d fi n al  a n al y si s fr o m t h e  s u p p orti v e  P h a s e  II 
st u di e s  i n  p ati e nt s  wit h  D M E/ D R  a n d  n A M D  s h o w e d  t h at  f ari ci m a b  h a s  a  c o m p ar a bl e 
s af et y pr ofil e t o afli b er c e pt a n d r a ni bi z u m a b. T h e s af et y d at a i n di c at e t h at f ari ci m a b w a s 
g e n er all y w ell t ol er at e d, a n d n o n e w or u n e x p e ct e d s af et y si g n al s w er e i d e ntifi e d.  
Pl e a s e  r ef er  t o  t h e  pr ot o c ol  f or  t h e  r ef er e n c e s  cit e d  a b o v e  a n d  f or  f urt h er  d et ail s  o n 
f ari ci m a b b a c k gr o u n d. 
 
2.  
S T U D Y D E SI G N  
T hi s  i s  a n  e x pl or at or y,  pr o s p e cti v e,  m ulti c e nt er,  o p e n -l a bel,  si n gl e -ar m,  i nt er v e nti o n al, 
P h a s e  II b  st u d y  d e si g n e d  t o  e x pl or e  t h e  a s s o ci ati o n s  o v er  ti m e  b et w e e n  cli ni c al 
a s s e s s m e nt s,  m ulti m o d al  i m a gi n g  a s s e s s m e nt s,  A H  bi o m ar k er  p att er n s,  a n d  g e n eti c 
p ol y m or p hi s m s  i n  p ati e nt s  wit h  D M E  w h o  ar e  tr e at e d  wit h  f ari ci m a b  ( R O 6 8 6 7 4 6 1).  All 
D M E  p ati e nt s  e nr oll e d  will  b e  tr e at m e nt -n aï v e  i n  t h e  st u d y  e y e.  H y p ot h e si s -g e n er ati n g 


 
F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8/ St ati sti c al A n al y si s Pl a n  M R 4 1 9 2 6  
si g n al s  will  b e  a s s e s s e d  vi a  a s s o ci ati o n s  i n  vi s u al  f u n cti o n,  r eti n al  a n at o m y,  a n d  A H 
p r ot ei n/ m et a b olit e  c o m p o siti o n.  St at e-of -t h e-art  i m a gi n g  t e c h n ol o gi e s  a n d  n e w  
im m u n o a s s a y pl atf or m s will b e utili z e d i n t hi s st u d y. A d v a n c e d a n al yti c s a n d m ulti v ari at e 
a n al y si s will al s o b e u s e d t o s h o w t h e r el ati o n s hi p s b et w e e n A H a n d i m a gi n g bi o m ar k er s 
a s w ell a s g e n eti c p ol y m or p hi s m s.  
- 
A H t a p s fr o m t h e st u d y e y e will  b e c oll e ct e d o n D a y 1 ( b a s eli n e) a n d t h e D a y 1 1 2 
vi sit (i. e., pri or t o i nj e cti o n s 1 a n d 5).  
- 
M ulti m o d al r eti n al i m a gi n g will b e a p pli e d at t h e s cr e e ni n g vi sit, D a y 1 ( b a s eli n e), 
a n d t hr o u g h o ut t h e st u d y ( s e e A p p e n di x  2) 
A p pr o xi m at el y  3 5  gl o b al  st u d y  sit e s  will  e nr oll  a p pr o xi m at el y  8 0  p ati e nt s  w h o  ar e 
tr e at m e nt-n aï v e i n t h e st u d y e y e. H o w e v er, t h e S p o n s or m a y i n cr e a s e t h e  s a m pl e si z e u p 
t o 1 0 0 p ati e nt s, t o c o m p e n s at e f or t h o s e p ati e nt s w h o c o m pl et e d t h e st u d y wit h o ut h a vi n g 
a f ull s et of D a y 1 ( b a s eli n e) a n d D a y 1 1 2 vi sit a n al y z a bl e A H s a m pl e s c oll e ct e d. T h e ai m 
of t hi s i n cr e a s e i s t o a c hi e v e 6 0 p ati e nt s wit h a n al y z a bl e D a y  1 ( b a s eli n e) a n d D a y 1 1 2 
vi sit A H s a m pl e s ( s e e S e cti o n  2. 3 ). T h e S p o n s or m a y d e ci d e t o st o p t h e e nr oll m e nt a s 
s o o n a s t h e t ar g et of 6 0 a n al y z a bl e s et s of A H s a m pl e s i s r e a c h e d. P ati e nt s will r e c ei v e 6 
d o s e s ( o n e 6 m g f ari ci m a b I V T i nj e cti o n Q 4 W) st arti n g at D a y 1 a n d e n di n g o n t h e D a y 
1 4 0 vi sit. P ati e nt s will r et ur n f or a s af et y f oll o w -u p vi sit ( S F V) aft er ≥2 8 d a y s a n d wit hi n 
< 3 5 d a y s f oll o wi n g t h eir l a st st u d y tr e at m e nt. P ati e nt s w h o di s c o nti n u e fr o m t h e st u d y or 
tr e at m e nt e arl y ( pri or t o t h e S F V) b ut h a v e n ot wit h dr a w n c o n s e nt ( a n d h a v e n ot b e e n l o st 
t o f oll o w-u p) s h o ul d r et ur n f or a n e arl y t er mi n ati o n vi sit ( E T V) aft er ≥2 8 d a y s h a v e el a p s e d 
f oll o wi n g t h eir l a st st u d y tr e at m e nt ( vi sit s h o ul d o c c ur wit hi n < 3 5 d a y s of t h e p ati e nt’ s l a st 
st u d y tr e at m e nt).  
D at a fr o m a d a pti v e o pti c s ( A O) i n str u m e nt s will b e c oll e ct e d  fr o m s el e ct e d st u d y sit e s t h at 
h a v e t h e t e c h n ol o g y a v ail a bl e. T h e p ur p o s e of t hi s d at a c oll e cti o n i s t o c o n d u ct a f e a si bilit y 
t e st of A O f or f ut ur e st u di e s.  
I n  t hi s  st u d y,  t h e  o c ul ar  i n cl u si o n  a n d  e x cl u si o n  crit eri a  f or  t h e  st u d y  e y e  r e q uir e  a n 
a s s e s s m e n t of D R s e v erit y a s a s s e s s e d o n t h e E T D R S D R S S (I p et al. 2 0 1 2). If b ot h e y e s 
ar e c o n si d er e d eli gi bl e, t h e e y e wit h t h e w or s e B C V A, a s a s s e s s e d at s cr e e ni n g, will b e 
s el e ct e d  f or  t h e  st u d y  e y e  u nl e s s  t h e  I n v e sti g at or  d e e m s  t h e  ot h er  e y e  t o  b e  m or e 
a p pr o pri at e f or tr e at m e nt i n t h e st u d y.  
P ati e nt s w h o u s e c o n c o mit a nt m e di c ati o n s s h o ul d c o nti n u e t h eir u s e, u nl e s s li st e d a s a 
pr o hi bit e d  t h er a p y  f or  t hi s  st u d y.  P ati e nt s  w h o  r e c ei v e  pr o hi bit e d  t h er a pi e s  m a y  b e 
di s c o nti n u e d fr o m t h e st u d y tr e at m e nt a n d/ or t h e st u d y.  
P ati e nt s w h o di s c o nti n u e t h e st u d y pr e m at ur el y will n ot b e r e pl a c e d a n d will n ot b e all o w e d 
t o r e st art st u d y tr e at m e nt.  


 
F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9/ St ati sti c al A n al y si s Pl a n  M R 4 1 9 2 6  
T h e  t ot al  d ur ati o n  of t h e  st u d y f or  a n  i n di vi d u al  p ati e nt  will  b e  a p pr o xi m at el y  u p  t o  2 0 3 
d a y s (i. e., b e a p pr o xi m at el y 2 9 w e e k s) d i vi d e d a s f oll o w s: 
- 
S cr e e ni n g p eri o d: u p t o 2 8 d a y s (i. e., u p t o 4 w e e k s)  
- 
Tr e at m e nt p eri o d: 1 4 0 d a y s ( ± 7 d a y s) (i. e., a p pr o xi m at el y 2 0 w e e k s)  
- 
S af et y f oll o w -u p p eri o d: 2 8 d a y s t o 3 5 d a y s (i. e., a p pr o xi m at el y 4 t o 5 w e e k s)  
A  p ati e nt  i s  c o n si d er e d  t o  h a v e  c o m pl et e d  t h e  st u d y  if  h e/ s h e  h a s  c o m pl et e d  t h e  l a st 
s c h e d ul e d pr o c e d ur e (i. e. h e/ s h e h a s c o m pl et e d t h e S af et y F oll o w -u p vi sit) s h o w n i n t h e 
s c h e d ul e of a s s e s s m e nt s.   
T h e e n d of st u d y ( E o S) i s d efi n e d  a s t h e d at e w h e n t h e l a st p ati e nt c o m pl et e s t h eir l a st 
vi sit ( L P L V).  T h e e n d of t h e st u d y i s e x p e ct e d t o o c c ur a p pr o xi m at el y 1 6 8 t o 1 7 5 d a y s 
(i. e., 2 4 t o 2 5 w e e k s) aft er t h e l a st p ati e nt i s e nr oll e d. T h e t ot al l e n gt h of t h e st u d y, fr o m 
t h e  s cr e e ni n g  vi sit  of  t h e  fir st  p ati e nt  t o  t h e  E o S,  i s  e x p e ct e d  t o  b e  a p pr o xi m at el y 2 6  
m o nt h s. Alt er n ati v el y, t h e S p o n s or m a y d e ci d e t o t er mi n at e t h e st u d y at a n y ti m e; i n t hi s 
c a s e, t h e t er mi n ati o n d at e will b e c o n si d er e d t h e E o S.  
Fi g ur e 1  pr e s e nt s a n o v er vi e w  of t h e st u d y d e si g n. 
Fi g ur e  1 St u d y D e si g n  
 
 
 


 
F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  M R 4 1 9 2 6  
2. 1  
P R O T O C O L S Y N O P SI S  
T h e Pr ot o c ol  S y n o p si s   is  i n  A p p e n di x  1.   F or  a d diti o n al  d et ail s,  s e e  t h e  S c h e d ul e  of 
A s s e s s m e nt s i n A p p e n di x  2. 
 
2. 2  
O U T C O M E M E A S U R E S  
 
2. 2. 1  
E x pl or at or y E n d p oi nt s  
T o e x pl or e t h e a s s o ci ati o n s o v er ti m e b et w e e n cli ni c al a s s e s s m e nt s, m ulti m o d al i m a gi n g  
a s s e s s m e nt s, A H bi o m ar k er p att er n s a n d g e n eti c p ol y m or p hi s m s:  
•  
Pr o p orti o n of p ati e nt s wit h a ≥2 -st e p E T D R S D R S S  i m pr o v e m e nt fr o m b a s eli n e o v er 
ti m e 
•  
Pr o p orti o n of p ati e nt s wit h a ≥3 -st e p E T D R S  D R S S  i m pr o v e m e nt fr o m b a s eli n e o v er 
ti m e 
•  
C h a n g e s fr o m b a s eli n e i n B C V A ( a s m e a s ur e d o n t h e E T D R S c h art) o v er ti m e  
•  
C h a n g e s fr o m b a s eli n e i n I R F  (i ntr ar eti n al fl ui d) o v er ti m e  
•  
C h a n g e s fr o m b a s eli n e i n S R F ( s u br eti n al fl ui d) o v er ti m e  
•  
C h a n g e s fr o m b a s eli n e i n C S T o v er ti m e  
•  
C h a n g e s fr o m b a s eli n e i n m ulti m o d al i m a gi n g o v er ti m e i n cl u di n g:  
o  C e ntr al r eti n al t hi c k n e s s  
o  F o v e al a v a s c ul ar z o n e ( F A Z) / r eti n al n o n p erf u si o n  
o  V e s s el d e n sit y  
o  P eri p h er y st at u s (i s c h e mi a a n d pr olif er ati o n)  
o  Mi cr o a n e ur y s m l o c ati o n, n u m b er, a n d t ur n o v er  
o  I s c h e mi c ar e a 
•  
C h a n g e s fr o m b a s eli n e i n A H bi o m ar k er p att er n s o v er ti m e i n cl u di n g:  
o  Pr ot ei n s, i n cl u di n g b ut n ot li mit e d t o: c yt o ki n e s, c h e m o ki n e s, a n d gr o wt h -, 
a n gi o g e n e si s -, a n d c o m pl e m e nt -r el at e d f a ct or s, et c. 
o  M et a b olit e s, i n cl u di n g b ut n ot li mit e d t o: li pi d s, s u g ar s, a mi n o a ci d s, et c.  
•  
G e n eti c p ol y m or p hi s m s vi a st a n d ar d cli ni c al g e n ot y pi n g  
•  
A d v a n c e d a n al yti c s t o ol s ( e. g., artifi ci al i nt elli g e n c e -b a s e d t o ol s) f or t h e a s s e s s m e nt 
of  cli ni c all y r el e v a nt f e at ur e s  
 
 
2. 2. 2  
P h ar m a c o ki n eti c E n d p oi nt s  
N ot A p pli c a bl e . 
 


 
F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  M R 4 1 9 2 6  
 
2. 2. 3  
S af et y E n d p oi nt s  
T h e S af et y e n d p oi nt s ar e:  
- 
I n ci d e n c e a n d s e v erit y of a d v er s e e v e nt s   
- 
D e s cri pti o n of o c ul ar a s s e s s m e nt s  
- 
St u d y tr e at m e nt e x p o s ur e  a n d A nti -V E G F e x p o s ur e  f or f ell o w e y e 
- 
L a b or at or y a s s e s s m e nt s  ( onl y H b A 1 c a s s e s s m e nt s)  
- 
C o n c o mit a nt m e di c ati o n  
- 
C o n c urr e nt o c ul ar pr o c e d ur e s 
 
 
2. 3  
D E T E R MI N A TI O N O F S A M P L E S I Z E 
I n  t hi s  e x pl or at or y  st u d y,  t h e  s a m pl e  si z e  i s  b a s e d  o n  pr a cti c al  c o n si d er ati o n s.  
A p pr o xi m at el y 8 0  p ati e nt s w er e pl a n n e d t o  b e e nr oll e d i n t h e st u d y.  Wit h a mi ni m u m of 
4 0 p ati e nt s, t h er e i s a p pr o xi m at el y 8 0 % p o w er t o d e m o n str at e t h at a c orr el ati o n of 0. 4 i s 
st ati sti c all y si g nifi c a ntl y diff er e nt fr o m 0 ( al p h a = 0. 0 5).  S a m pl e si z e w a s c al c ul at e d t o 8 0 
t o a c c o u nt ( a dj u st) f or e x pl or at or y m ulti v ari at e a n al y s e s t h at m a y b e p erf or m e d t o m o d el 
cli ni c al o ut c o m e s b a s e d o n m ulti pl e A H bi o m ar k er s.  
T h e S p o n s or h a s  i n cr e a s ed t h e s a m pl e si z e u p t o 9 9  p ati e nt s, t o c o m p e n s at e f or t h o s e  
p ati e nt s w h o c o m pl et e d t h e st u d y wit h o ut h a vi n g a f ull s et of D a y 1 ( b a s eli n e) a n d  D a y 
1 1 2 vi sit a n al y z a bl e* A H s a m pl e s c oll e ct e d. T h e ai m of t hi s i n cr e a s e w a s  t o a c hi e v e 6 0 
p ati e nt s wit h a n al y z a bl e* D a y 1 ( b a s eli n e) a n d D a y 1 1 2 vi sit A H s a m pl e s.  
* A n al y z a bl e r ef er s t o t h e A H s a m pl e s wit h n o m aj or d e vi ati o n s t h at will b e a n al y z e d b y at 
l e a st o n e s p e ci alt y l a b or at or y. 
 
2. 4  
A N A L Y SI S TI MI N G  
O nl y fi n al a n al y si s will b e p erf or m e d  at t h e e n d of St u d y  o n c e all p ati e nt s h a v e c o m pl et e d 
t h e W e e k 2 4  ( D a y 1 6 8 vi sit) vi sit or h a v e di s c o nti n u e d fr o m t h e st u d y pri or t o W e e k  2 4, all 
d at a  c oll e ct e d  t hr o u g h  W e e k  2 4  ar e  i n  t h e  d at a b a s e,  t h e  d at a  h a v e  b e e n  cl e a n e d  a n d 
v erifi e d, a n d t h e d at a b a s e i s l o c k e d.   
T h e r e s ult s of t h e st ati sti c al a n al y s e s d e s cri b e d i n t hi s S A P will b e i n cl u d e d i n a Cli ni c al 
St u d y R e p ort ( C S R). A s t hi s i s a n o p e n-l a b el st u d y, n o f or m al i nt eri m a n al y s e s ar e pl a n n e d. 
N e v ert h el e s s, e x pl or at or y a n al y s e s of s el e ct e d e n d p oi nt s m a y b e p erf or m e d d uri n g t h e 
c o ur s e  of  t h e  st u d y  ( e. g.,  aft er  all  p ati e nt s  h a v e  c o m pl et e d  t h e  D a y  2 8  vi sit  a n d  t h e 
n e c e s s ar y d at a ar e a v ail a bl e).  


 
F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  M R 4 1 9 2 6  
3.  
S T U D Y C O N D U C T  
3. 1  
R A N D O MI Z A TI O N  
N ot A p pli c a bl e  
3. 2  
I N D E P E N D E N T R E VI E W FA CI LI T Y  
All  o c ul ar  i m a g e s  r e s ult s  ar e  o bt ai n e d  b y  tr ai n e d  sit e  p er s o n n el  at  t h e  st u d y  sit e s  a n d 
f or w ar d e d  t o  t h e  C R C  f or  i n d e p e n d e nt  a n al y si s  a n d/ or  st or a g e.  A s  p art  of  s cr e e ni n g 
pr o c e s s , t h e C R C s e v al u at e S p e ctr al D o m ai n-O pti c al C o h er e n c e T o m o gr a p h y ( S D -O C T) 
i m a g e s a n d C ol or F u n d u s P h ot o gr a p h y ( F P-7 M) t o pr o vi d e a n o bj e cti v e a s s e s s m e nt of 
p ati e nt eli gi bilit y. D uri n g t h e st u d y tr e at m e nt, t h e C R C s pr o vi d e a n e v al u ati o n of all o c ul ar 
i m a g e s  i n cl u di n g:  Ultr a-Wi d efi el d  C ol or  F u n d u s  P h ot o gr a p h y  ( U W F -C),  Ultr a -Wi d efi el d 
Fl u or e s c ei n  A n gi o gr a p h y  ( U W F -F A),  S p e ctr al  D o m ai n  a n d  S w e pt  S o ur c e  O pti c al 
C o h er e n c e T o m o gr a p h y ( S D -O C T a n d (if c a p a bl e) S S -O C T), S p e ctr al D o m ai n or  S w e pt 
S o ur c e O pti c al C o h er e n c e T o m o gr a p h y A n gi o gr a p h y ( S D -O C T A a n d S S -O C T A), C ol or 
F u n d u s P h ot o gr a p h y – M o difi e d 7 Fi el d ( F P -7 M) a n d A d a pti v e O pti c s ( A O; t o b e c oll e ct e d 
at s el e ct e d st u d y sit e s).  
 
3. 3  
D A T A M O NI T O RI N G  
N ot A p pli c a bl e . 
 
4.  
S T A TI S TI C A L M E T H O D S  
F or  c o nti n u o u s  v ari a bl e s,  d e s cri pti v e  st ati sti c s  ( e. g.,  n u m b er  of  p ati e nt s  [ n],  m e a n, 
st a n d ar d d e vi ati o n [ S D], m e di a n, 2 5t h a n d 7 5t h p er c e ntil e s, mi ni m u m, m a xi m u m) will b e 
c al c ul at e d a n d s u m m ari z e d.  
F or c at e g ori c al v ari a bl e s, t h e n u m b er a n d p er c e nt a g e i n e a c h c at e g or y will b e di s pl a y e d.  
St ati sti c al  m et h o d s  f or e x pl or at or y  e n d p oi nt s ar e  d et ail e d  i n  t h e E x pl or at or y  A n al y s e s 
s e cti o n b el o w.  
U nl e s s ot h er wi s e s p e cifi e d, st ati sti c al t e st s will b e t w o -si d e d a n d t h e st ati sti c al si g nifi c a n c e 
l e v el  will  b e  5 %.  C orr e s p o n di n g  9 5 %  CI s  will  b e  pr e s e nt e d  a s  a p pr o pri at e.  Alt h o u g h 
m ulti pl e st ati sti c al t e st s m a y b e c o n d u ct e d, d u e t o t h e e x pl or at or y n at ur e o f t h e st u d y n o 
a dj u st m e nt s t o t h e T y p e 1 err or r at e f or  m ulti pli cit y will b e m a d e.  
T h e a n al y s e s o utli n e d i n t hi s S A P s u p er s e d e t h o s e s p e cifi e d i n t h e pr ot o c ol.  
 


 
F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  M R 4 1 9 2 6  
4. 1  
A N A L Y SI S P O P U L A TI O N S  
4. 1. 1  
M o difi e d I nt e nt -T o -Tr e at P o p ul ati o n  
T h e  m o difi e d  i nt e nt -t o-tr e at  ( mI T T)  p o p ul ati o n  i s  d efi n e d  a s  all  p ati e nt s  e nr oll e d  i n  t h e 
st u d y t h at r e c ei v e d a n y a m o u nt of  st u d y tr e at m e nt . 
 
4. 1. 2  
P er Pr ot o c ol P o p ul ati o n  
N ot A p pli c a bl e.  
 
4. 1. 3  
P h ar m a c o ki n eti c -E v al u a bl e P o p ul ati o n  
N ot A p pli c a b l e. 
 
4. 1. 4  
S af et y -E v al u a bl e  P o p ul ati o n  
S af et y -e v al u a bl e p o p ul ati o n ( S E ) i s d efi n e d a s all p ati e nt s e nr oll e d  w h o r e c ei v e d at l e a st 
o n e i nj e cti o n of st u d y tr e at m e nt. 
 
4. 2  
A N A L Y SI S O F S T U D Y C O N D U C T  
T h e n u m b er of p ati e nt s e nr oll e d will b e t a b ul at e d b y c o u ntr y a n d sit e.  
P ati e nt di s p o siti o n i nf or m ati o n will b e s u m m ari z e d  a s f oll o w s:  
- 
N u m b er a n d p er c e nt a g e of p ati e nt s e nr oll e d  
- 
N u m b er a n d p er c e nt a g e of p ati e nt s i n t h e mI T T p o p ul ati o n  a n d S E p o p ul ati o n   
- 
N u m b er a n d p er c e nt a g e of p ati e nt s w h o c o m pl et e st u d y tr e at m e nt  
- 
N u m b er a n d  p er c e nt a g e  of  p ati e nt s  w h o  di s c o nti n u e  st u d y  tr e at m e nt  a n d  t h e 
r e a s o n s f or st u d y tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n 
- 
N u m b er a n d p er c e nt a g e of p ati e nt s w h o c o m pl et e st u d y  
- 
N u m b er a n d  p er c e nt a g e  of  p ati e nt s  w h o  di s c o nti n u e  st u d y  a n d  t h e  r e a s o n s  f or 
st u d y di s c o nti n u ati o n  
M aj or  pr ot o c ol  vi ol ati o n s,  i n cl u di n g  vi ol ati o n s  of  i n cl u si o n/ e x cl u si o n  crit eri a  c oll e ct e d 
d uri n g t h e st u d y vi a P D M S will b e s u m m ari z e d.  


 
F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  M R 4 1 9 2 6  
T h e  i m p a ct  of  C O VI D -1 9  will  b e  a s s e s s e d  b y s u m m ari zi n g  m aj or  pr ot o c ol  d e vi ati o n s 
r el at e d t o C O VI D-1 9  a n d b y s u m m ari zi n g C O VI D -1 9 r el at e d i nt er c urr e nt e v e nt s.  
 
4. 3  
D E M O G R A P HI C A N D B A S E LI N E C H A R A C T E RI S TI C S  
B a s eli n e i s d efi n e d a s t h e l a st a v ail a bl e m e a s ur e m e nt o bt ai n e d o n or pri or t o t h e d a y of 
fir st d o s e. P ati e nt s wit h mi s si n g b a s eli n e a s s e s s m e nt s will n ot b e i m p ut e d.  
T h e f oll o wi n g d e m o gr a p hi c a n d b a s eli n e c h ar a ct eri sti c s will b e s u m m ari z e d f or t h e mI T T 
p o p ul ati o n:  
- 
A g e ( y e ar s) a s c o nti n u o u s v ari a bl e  a n d a g e i n c at e g or y < 6 5 y e ar s, ≥ 6 5 y e ar s   
- 
G e n d er  ( M al e a n d F e m al e) 
- 
S elf -r e p ort e d r a c e a n d et h ni cit y 
- 
R e gi o n  
- 
F e m al e r e pr o d u cti v e st at u s  
- 
S m o ki n g hi st or y ( n e v er, c urr e nt, f or m er)  
- 
Di a b et e s m ellit u s ( T y p e 1, T y p e 2)  
- 
B a s eli n e H b A 1 c a s c o nti n u o u s a n d i n c at e g or y  < 6. 5 %, ≥ 6. 5  - < 8 % a n d ≥ 8 %  
- 
S y st oli c  bl o o d  pr e s s ur e  ( m m H g) a s  c o nti n u o u s  v ari a bl e  a n d  it s  c at e g or y < 1 4 0 
m m H g,  > = 1 4 0 a n d < 1 6 0 m m H g  a n d > = 1 6 0 m m H g  
- 
Di a st oli c  bl o o d pr e s s ur e  ( m m H g) a s c o nti n u o u s v ari a bl e  
- 
Bl o o d  pr e s s ur e  ( m m H g)  i n  c at e g or y  ( >  1 6 0  s y st oli c  or  >  9 0  di a st oli c,  < =  1 4 0 
s y st oli c a n d < = 8 5 di a st oli c a n d < = 1 2 0 s y st oli c a n d < = 8 0 di a st oli c ) 
B a s eli n e o c ul ar c h ar a ct eri sti c s : 
•  
B a s eli n e o c ul ar c h ar a ct eri sti c s  d e s cri pti o n will b e d o n e i n st u d y e y e a n d f ell o w e y e 
( a n al y z e d s e p ar at el y). 
-   St u d y  e y e  s el e cti o n  ( Eli gi bl e  e y e  (ri g ht,  l eft,  bil at er al)  a n d  s el e ct e d  e y e 
(ri g ht, l eft)). 
- 
Di a b eti c m a c ul ar e d e m a ( Y e s/ N o)  (f or f ell o w e y e o nl y)  


 
F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 5 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  M R 4 1 9 2 6  
- 
Di a b eti c m a c ul ar e d e m a st at u s at  b a s eli n e ( R e s ol v e d/ O n g oi n g)  (f or f ell o w 
e y e o nl y)  
- 
D ur ati o n si n c e Di a b eti c m a c ul ar e d e m a i niti al di a g n o si s O n s et (i n m o nt h s) 
a n d it s c at e g or y ( ≤ 3 m o nt h s  a n d  > 3 m o nt h s)  ( d at e of b a s eli n e vi sit – o n s et 
d at e of Di a b eti c m a c ul ar e d e m a di a g n o si s + 1) / 3 0. 4 3 7 5 . 
- 
B a s eli n e B C V A  
- 
B a s eli n e o c ul ar a s s e s s m e nt s  
 
C e nt er s u bfi el d t hi c k n e s s ( C S T)  
 
M a c ul ar I s c h e mi c N o n -P erf u si o n ( Y e s/ N o): A b s e n c e i s d efi n e d a s 
T ot al ar e a of c a pill ar y  n o n  p erf u si o n wit hi n  t h e m a c ul a of 0 t o 0. 1 
m m 2.  
 
M a c ul ar  l e a k a g e  ( Y e s/ N o):  A b s e n c e  i s  d efi n e d  a s T ot al  ar e a  of  
fl u or e s c ei n l e a k a g e wit hi n t h e m a c ul a of 0 m m 2 
 
I ntr a o c ul ar Pr e s s ur e ( m m H g) 
 
L e n s st at u s ( p h a ki c, p s e u d o p h a ki c, a p h a ki c, ot h er)  
 
Gl o b al Di a b eti c r eti n o p at h y st at u s ( E T D R S s c al e i nt o 1 2 st e p) fr o m 
Ultr a -wi d efi el d F u n d u s P h ot o gr a p h y ( U W F -C)  
 
Di a b eti c r eti n o p at h y st at u s ( E T D R S s c al e i nt o 1 2 st e p)  fr o m C ol or 
F u n d u s P h ot o gr a p h y ( F P -7 M  
A li sti n g of D e m o gr a p hi c s a n d r el e v a nt b a s eli n e c h ar a ct eri sti c s will b e pr e s e nt e d.  
G e n er al m e di c al h i st or y a n d b a s eli n e c o n diti o n s:  
F or e a c h m e di c al hi st or y  a n d b a s eli n e c o n diti o n s  r e c or d e d m e di c al hi st or y  (M H ), t h e t er m 
e nt er e d b y t h e i n v e sti g at or d e s cri bi n g t h e e v e nt (t h e “r e p ort e d t er m”) will b e a s si g n e d a 
st a n d ar di z e d  t er m  (t h e  “ Pr ef err e d  T er m”  [ P T])  a n d  a s si g n e d  t o  a  s u p er cl a s s  t er m  (t h e 
“ S y st e m  Or g a n  Cla s s”  [ S O C])  o n  t h e  b a si s  of  t h e  M e d D R A W orl d  H e alt h  Or g a ni z ati o n 
( W H O) di cti o n ar y of t er m s. 
T h e g e n er al m e di c al hi st or y a n d b a s eli n e c o n diti o n s  will b e s u m m ari z e d b y S O C a n d P T . 
Pri or o c ul ar s ur g eri e s a n d pr o c e d ur e s  
T h e d e s cri pti o n will b e d o n e i n t h e st u d y e y e a n d f ell o w e y e ( a n al y z e d s e p ar at el y) . 


 
F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 6 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  M R 4 1 9 2 6  
- 
Di d t h e s u bj e ct h a v e a n y pri or o c ul ar s ur g eri e s or pr o c e d ur e s ?  ( Y e s/ N o) 
-  
Pri or o c ul ar s ur g er y or pr o c e d ur e w a s f or o c ul ar i nfl a m m at or y di s e a s e ( Y e s/ N o) 
- 
N u m b er a n d p er c e nt a g e s of p ati e nt s p er o c ul ar s ur g eri e s or pr o c e d ur e. ( R a di ati o n 
t h er a p y / S u b m a c ul ar s ur g er y) 
Pri or m e di c ati o n s  
Pr e vi o u s  m e di c ati o n s  ( d efi n e d  a s tr e at m e nt  st art e d  a n d  e n d e d  b ef or e  st art  d at e  of tri al 
tr e at m e nt) will b e s u m m ari z e d b y fr e q u e n c y t a bl e s a c c or di n g t o t h e A n at o mi c T h er a p e uti c 
C h e mi c al ( A T C) cl a s sifi c ati o n s y st e m u si n g t h e  W H O Dr u g di cti o n ar y . 
Pri or O c ul ar T h er a pi e s/ Tr e at m e nt s   
T h e d e s cri pti o n will b e d o n e i n t h e st u d y e y e a n d f ell o w e y e ( a n al y z e d s e p ar at el y) . 
- 
Di d t h e s u bj e ct h a v e  a n y pri or o c ul ar t h er a pi e s/tr e at m e nt s ?  ( Y e s/ N o) 
- 
N u m b er 
a n d  p er c e nt a g e s  of  p ati e nt s  b y  o c ul ar  t h er a pi e s/tr e at m e nt s   (L a s er 
P h ot o c o a g ul ati o n, P h ot o d y n a mi c T h er a p y Vi s u d y n e, L u c e nti s, M a c u g e n, A v a sti n, 
I ntr a vitr e al  St er oi d s,  S u bt e n o n  St er oi d s,  T o pi c al  St er oi d s,  Di et ar y  S u p pl e m e nt, 
Ot h er) . 
 
4. 4   
EX P L O R A T O R Y  A N A L Y SI S  
T h e o bj e cti v e  of  t hi s  st u d y  i s t o  e x pl or e  t h e  a s s o ci ati o n s o v er  ti m e  b et w e e n  cli ni c al 
a s s e s s m e nt s ,  m ulti m o d al  i m a gi n g  a s s e s s m e nt s, A H bi o m ar k er  p att er n s,  a n d  g e n eti c 
p ol y m or p hi s m s of  tr e at m e nt- naï v e D M E p ati e nt s tr e at e d wit h f ari ci m a b o n t h e b a si s of t h e 
e n d p oi nt s li st e d i n  S e cti o n  2. 2. 1 . 
All e x pl or at or y o ut c o m e s will b e a n al y z e d i n t h e m o difi e d i nt e nt -t o-tr e at ( mI T T) p o p ul ati o n. 
V ari a bl e s will b e s u m m ari z e d d e s cri pti v el y at e a c h ti m e p oi nt i n a d diti o n t o c h a n g e fr o m 
b a s eli n e.  
C o nti n u o u s o ut c o m e s a s C h a n g e fr o m b a s eli n e at e a c h ti m e p oi nt will b e a n al y z e d u si n g 
a mi x e d m o d el f or r e p e at e d m e a s ur e s ( M M R M).  
P ati e nt s wit h C O VI D -1 9 r el at e d i nt er c urr e nt e v e nt s will b e  c e n s or e d aft er o c c urr e n c e of 
t h e s e i nt er c urr e nt e v e nts. C O VI D -1 9 r el at e d i nt er c urr e nt e v e nt s ar e d efi n e d a s f oll o w s:  


 
F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 7 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  M R 4 1 9 2 6  
•  
Di s c o nti n u ati o n of st u d y tr e at m e nt d u e t o C O VI D -1 9  
•  
U s e of a n y pr o hi bit e d s y st e mi c tr e at m e nt or pr o hi bit e d t h er a p y i n t h e st u d y e y e  
d u e t o C O VI D -1 9  
•  
Mi s s e d d o s e( s) wit h p ot e nti all y m aj or i m p a ct o n B C V A a n d a n at o mi c al e n d p oi nt s 
d u e t o C O VI D -1 9  
•  
C O VI D -1 9 d e at h  
I nt er c urr e nt  e v e nt s  t h at  ar e  n ot  r el at e d  t o  C O VI D-1 9  will  b e h a n dl e d  u si n g  a  tr e at m e nt 
p oli c y  w h er e  all  o b s er v e d  v al u e s  will  b e  u s e d  r e g ar dl e s s  of  t h e  o c c urr e n c e  of  t h e 
i nt er c urr e nt e v e nt. T h o s e ar e d efi n e d a s f oll o w s:  
•  
Di s c o nti n u ati o n of st u d y tr e at m e nt d u e t o a d v er s e e v e nt s ( A E s) or l a c k of  
effi c a c y n ot d u e t o C O VI D -1 9  
•  
U s e of a n y pr o hi bit e d s y st e mi c tr e at m e nt or pr o hi bit e d t h er a p y i n t h e st u d y e y e  
n ot d u e t o C O VI D -1 9  
I n a d diti o n t o t h e a n al y s e s li st e d i n t hi s S A P, t h e a s s o ci ati o n s b et w e e n A H bi o m ar k er s, 
i m a gi n g a n d cli ni c al a s s e s s m e nt s will b e a n al y z e d a n d r e p ort e d s e p ar at el y . S p e cifi c ati o n s 
of t h e s e a n al y s e s will b e d et ail e d i n a s e p ar at e d o c u m e nt. T h e s e a n al y s e s m a y i n cl u d e 
b ut  ar e  n ot  li mit e d  t o  u ni v ari at e  s u m m ari e s, s c att er pl ot s  a n d  c orr el ati o n  c o effi ci e nt s, 
p air wi s e  c orr el ati o n m atri c e s, h e at m a p s.  
 
4. 4. 1  
E x pl or at or y E n d p oi nt s  
All e x pl or at or y e n d p oi nt s will b e a n al y z e d i n t h e st u d y e y e, o v er ti m e fr o m b a s eli n e u p t o 
w e e k 2 0 or  S af et y F oll o w -u p p eri o d w e e k 2 4 if t h e a s s e s s m e nt i s a v ail a bl e ( S e e A p p e n di x 
2:  S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s).  
 
4. 4. 1. 1  
O c ul ar a n d m ulti m o d al i m a gi n g a s s e s s m e nt s  
 
B e st -c orr e ct e d vi s u al a c uit y ( B C V A)  
B C V A s c or e i s b a s e d o n t h e E T D R S V A c h art a s s e s s e d at a st arti n g di st a n c e of 4 m et er s. 
T h e B C V A s c or e ( a ct u al v al u e a n d c h a n g e fr o m B a s eli n e) will b e s u m m ari z e d o v er ti m e . 
A li sti n g of B C V A s c or e o v er ti m e  will b e pr e s e nt e d . 


 
F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 8 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  M R 4 1 9 2 6  
C h a n g e fr o m B a s eli n e i n B C V A s c or e o v er ti m e  will b e a n al y z e d u si n g a l o n git u di n al mi x e d 
eff e ct s  m o d el  r e p e at e d  m e a s ur e s  ( M M R M).  T h e  m o d el’ s  fi x e d  eff e ct s  will  i n cl u d e  vi sit 
al o n g wit h t h e f oll o wi n g c o v ari at e s:  
- 
B a s eli n e B C V A  s c or e 
- 
A g e ( c o nti n u o u s)  
- 
R e gi o n ( U. S/C a n a d a a n d t h e r e st of t h e w orl d ( R O W))  
Vi sit will b e tr e at e d  a s a r e p e at e d v ari a bl e wit hi n a p ati e nt. P ati e nt a n d vi sit will b e tr e at e d 
a s f a ct or v ari a bl e s. A n u n str u ct ur e d v ari a n c e -c o v ari a n c e str u ct ur e will b e a p pli e d t o m o d el 
t h e wit hi n-p ati e nt err or s. If t h er e ar e c o n v er g e n c e i s s u e s wit h t h e m o d el, t h e n a n A R ( 1 ) 
c o v ari a n c e str u ct ur e m a y b e fitt e d. T h e m o d el will b e fitt e d u si n g t h e R e stri ct e d M a xi m u m 
Li k eli h o o d  m et h o d  ( R E M L).  D e n o mi n at or  d e gr e e s  of  fr e e d o m  will  b e  e sti m at e d  u si n g 
S att ert h w ait e’ s a p pr o xi m ati o n.  
Gr a p hi c al pr e s e nt ati o n f or l e a st s q u ar e m e a n s a n d 9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al s will b e u s e d 
t o ill u str at e tr e n d s o v er ti m e. 
Di a b eti c R eti n o p at h y S e v erit y S c or e ( D R S S)  
T h e E T D R S D R S S s c or e  ( a ct u al v al u e a n d c h a n g e fr o m b a s eli n e ) a s s e s s e d fr o m Ultr a -
wi d efi el d F u n d u s P h ot o gr a p h y ( U W F - C) a n d fr o m C ol or F u n d u s P h ot o gr a p h y ( F P -7 M)  will 
b e s u m m ari z e d  o v er ti m e  pr e s e nti n g  t h e f oll o wi n g pr o p orti o n of p ati e nt s al o n g wit h a t w o-
si d e d 9 5 % Cl o p p er -P e ar s o n e x a ct c o nfi d e n c e i nt er v al:  
- 
N u m b er  a n d  p er c e nt a g e  of  p ati e nt s  wit h  > = 2  st e p  E T D R S  D R S S  i m pr o v e m e nt  
fr o m b a s eli n e  
- 
N u m b er  a n d  p er c e nt a g e  of  p ati e nt s  wit h  > = 3  st e p  E T D R S  D R S S  i m pr o v e m e nt 
fr o m b a s eli n e 
T h e s e pr o p orti o n s will b e d e s cri b e d gr a p hi c all y ( b ar c h art) t o ill u str at e tr e n d s o v er ti m e  
I ntr ar eti n al fl ui d (I R F) a n d S u br eti n al fl ui d ( S R F)  
T h e I R F / S R F a s s e s s e d fr o m S p e ctr al D o m ai n-O pti c al C o h er e n c e T o m o gr a p h y ( S D -O C T) 
will b e d e s cri b e d  a s b el o w:  
Pr o p orti o n  of  p ati e nt s  al o n g  wit h  a  t w o -si d e d  9 5 %  Cl o p p er -P e ar s o n  e x a ct 
c o nfi d e n c e i nt er v al:  
o  N u m b er  a n d  p er c e nt a g e  of  p ati e nt s  wit h  A b s e n c e  a n d  Pr e s e n c e 
of  
i ntr ar eti n al fl ui d o v er ti m e:  


 
F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 9 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  M R 4 1 9 2 6  
 
A b s e n c e of I R F i s d efi n e d a s I R F -C y st oi d S p a c e s e q u al s t o A b s e nt, 
or D efi nit e o ut si d e c e nt er s u bfi el d o nl y . 
 
Pr e s e n c e  of  I R F  i s  d efi n e d  a s  I R F -C y st oi d  S p a c e s e q u al s  t o 
Q u e sti o n a bl e , or D efi nit e o nl y n o n c y st oi d c e nt er s u bfi el d i n v ol v e d,  
or D efi nit e c y st oi d c e nt er s u bfi el d i n v ol v e d.  
o  N u m b er  of  p ati e nt s  wit h  r e c urr e n c e  of I R F o v er  ti m e  (i. e.  N u m b er  of 
p ati e nt s  wit h  r e c urr e n c e  of IR F  o v er  ti m e  ar e  d efi n e d  a s  p ati e nt s  wit h 
pr e s e n c e of IR F at a n y of t h e p o st b a s eli n e ti m e p oi nt s ( w e ek 4, w e e k 8, 
w e e k  1 2,  w e e k  1 6,  w e e k  2 0  a n d  w e e k  2 4)  r e g ar dl e s s  of  t h eir  b a s eli n e 
st at u s ..) 
o  N u m b er  a n d  p er c e nt a g e  of  p ati e nt s  wit h  A b s e n c e  a n d  Pr e s e n c e 
of 
s u br eti n al fl ui d  o v er ti m e:  
 
A b s e n c e  of S R F  i s  d efi n e d  a s S R F  e q u al s t o A b s e nt  or  D efi nit e 
o ut si d e c e nt er s u bfi el d o nl y . 
 
Pr e s e n c e  of S R F  i s  d efi n e d  a s S R F  e q u al s  t o  Q u e sti o n a bl e  or 
D efi nit e c e nt er s u bfi el d i n v ol v e d.  
o  N u m b er  of  p ati e nt s  wit h  r e c urr e n c e  of  S R F  o v er  ti m e  ( i. e., N u m b er  of 
p ati e nt s  wit h  r e c urr e n c e  of S R F  o v er  ti m e  ar e  d ef i n e d  a s  p ati e nt s  wit h 
pr e s e n c e of S R F at a n y of t h e p o st b a s eli n e ti m e p oi nt s ( w e e k 4, w e e k 8, 
w e e k  1 2,  w e e k  1 6,  w e e k  2 0  a n d  w e e k  2 4)  r e g ar dl e s s  of  t h eir  b a s eli n e 
st at u s .) 
A d diti o n all y, t h e ti m e t o  I R F r e s ol uti o n will b e d efi n e d a s t h e n u m b er of d a y s fr o m B a s eli n e 
t o fir st  a b s e n c e  of I R F. T h e  K a pl a n-M ei er  m et h o d  will  b e  u s e d t o  e sti m at e t h e  s ur vi v al 
f u n cti o n f or t h e ti m e t o fir st I R F r e s ol uti o n. K a pl a n-M ei er r at e s a n d Gr e e n w o o d 9 5 % CI 
u si n g l o g -l o g tr a n sf or m ati o n will b e pr e s e nt ed at w e e k 4, w e e k 8, w e e k 1 2, w e e k 1 6, w e e k 
2 0  a n d w e e k 2 4 . K a pl a n-M ei er pl ot s ( pr e s e nt e d a s c u m ul ati v e i n ci d e n c e) will b e pr o d u c e d.  
P ati e nt s wit h o ut I R F r e s ol uti o n, di s c o nti n u e d  fr o m tr e at m e nt, will b e c e n s or e d at t h e l a st 
I R F a s s e s s m e nt. T h e p ati e nt s wit h a b s e n c e of I R F at b a s eli n e ar e n ot c o n si d er e d at ri s k, 
t h er ef or e, t h ey will b e e x cl u d e d fr o m t h e a n al y si s . 
 
T h e s a m e a n al y si s will b e pr o d u c e d f or t h e ti m e t o S R F r e s ol uti o n.  
R eti n al  t hi c k n e s s u si n g S p e ctr al D o m ai n -O pti c al C o h er e n c e T o m o gr a p h y ( S D -O C T)  
T h e m e a s ur e m e nt of C e ntr al s u bfi el d t hi c k n e s s  ( C S T I L M-R P E ) ( a ct u al v al u e a n d c h a n g e 
fr o m B a s eli n e) will b e s u m m ari z e d o v er ti m e u p t o w e e k 2 0 a n d S af et y F oll o w-u p p eri o d 


 
F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 0 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  M R 4 1 9 2 6  
w e e k  2 4 ). I n  a d diti o n,  t h e  c h a n g e  fr o m  b a s eli n e  i n  C S T  will  b e  a n al y z e d  u si n g  a 
l o n git u di n al M M R M. T h e m o d el’ s fi x e d eff e ct s will i n cl u d e vi sit al o n g wit h t h e b a s eli n e C S T 
I L M-R P E  v al u e, a g e a n d r e gi o n c o v ari at e s . 
T h e s a m e a n al y s e s will b e p erf or m e d o n C e nt er P oi nt T hi c k n e s s ( C P T  I L M-R P E ) a n d o n  
m a c ul ar  v ol u m e   (C e nt er  S u b Fi el d  V ol u m e I L M- RP E ,  th e  c e nt er  s u bfi el d  ( C S F)  i s  t h e 
cir c ul ar r e gi o n c e nt er e d o n t h e a n at o mi c f o v e a wit h a r a di u s of 5 0 0 mi cr o n s ). 
A d diti o n all y, t h e ti m e t o fir st a b s e n c e of D M E will b e a n al y z e d. T h e fir st a b s e n c e of D M E 
i s d efi n e d a s t h e n u m b er of d a y s fr o m b a s eli n e t o fir st ti m e r e a c hi n g C S T (I L M-R P E ) < 
3 0 5 u m . T h e K a pl a n -M ei er m et h o d will b e u s e d t o e sti m at e t h e s ur vi v al f u n cti o n f or t h e 
ti m e t o fir st a b s e n c e of D M E. K a pl a n-M ei er r at e s a n d Gr e e n w o o d 9 5 % CI u si n g l o g -l o g 
tr a n sf or m ati o n will b e pr e s e nt e d at w e e k 4, w e e k 8, w e e k 1 2, w e e k 1 6, w e e k 2 0 a n d w e e k 
2 4 . K a pl a n-M ei er pl ot s  ( pr e s e nt e d a s c u m ul ati v e i n ci d e n c e) will b e pr o d u c e d.  
P ati e nt s wit h o ut a b s e n c e of D M E  di s c o nti n u e d  fr o m tr e at m e nt, will b e c e n s or e d at t h e l a st 
C S T  a s s e s s m e nt.  
 
O ut c o m e m e a s ur e s u si n g Ultr a -wi d ef i el d Fl u or e s c ei n A n gi o gr a p h y ( U W F-F A)  
T h e U W F -F A i m a gi n g t y p e w a s s c h e d ul e d at s cr e e ni n g p o st -eli gi bilit y vi sit a n d w e e k 2 0 . 
T h e s cr e e ni n g vi sit will b e c o n si d er e d a s B a s eli n e vi sit.   
T h e b a s eli n e a ct u al v al u e a n d c h a n g e fr o m b a s eli n e t o w e e k 2 0  will b e s u m m ari z e d f or 
t h e f oll o wi n g e n d p oi nt s: 
- 
T ot al ar e a of c a pill ar y N o n -p erf u si o n wit hi n t h e m a c ul a E T D R S gri d  
- 
Di st a n c e of t h e c a pill ar y N o n -p erf u si o n t o t h e C e nt er of F o v e a  
- 
P eri m et er l e n gt h of t ot al c a pill ar y N o n -p erf u si o n  
- 
T ot al ar e a of c a pill ar y N o n -p erf u si o n wit hi n t h e e y e  
- 
T ot al ar e a of a s s e s s a bl e r eti n a f or c a pill ar y N o n -p erf u si o n  
- 
T ot al ar e a of vi si bl e r eti n a  
- 
T ot al ar e a of fl u or e s c ei n  l e a k a g e wit hi n t h e E T D R S gri d  
- 
Di st a n c e of t h e fl u or e s c ei n le a k a g e t o t h e C e nt er of t h e F o v e a  
- 
P eri m et er le n gt h of  tot al fl u or e s c ei n le a k a g e  


 
F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 1 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  M R 4 1 9 2 6  
- 
T ot al ar e a of l e a k a g e wit hi n  t h e e y e 
T h e f oll o wi n g p r o p orti o n of p ati e nt s al o n g wit h a t w o-si d e d 9 5 % Cl o p p er -P e ar s o n e x a ct 
c o nfi d e n c e i nt er v al  will b e s u m m ari z e d at B a s eli n e a n d w e e k 2 0 : 
- 
N u m b er  a n d  p er c e nt a g e  of  p ati e nt s  wit h  a b s e n c e  of m a c ul ar i s c h e mi c  no n 
p erf u si o n ( c a pill ar y l o s s) :  
o   Ab s e n c e d efi n e d a s tot al ar e a of c a pill ar y n o n  p erf u si o n wit hi n t h e m a c ul a 
of 0 t o 0. 1 0 m m ² 
- 
N u m b er a n d p er c e nt a g e of p ati e nt s  wit h a b s e n c e of i s c h e mi c no n p erf u si o n wit hi n 
t h e T ot al R eti n al Ar e a:  
o   Ab s e n c e d efi n e d a s tot al a r e a of C a pill ar y n o n p erf u si o n w it hi n t h e e y e of 
0 t o  1 m m 2  
- 
N u m b er a n d p er c e nt a g e of p ati e nt s  wit h a b s e n c e of M a c ul ar l e a k a g e :  
o  A b s e n c e i s d efi n e d a s t ot al ar e a of fl u or e s c ei n l e a k a g e wit hi n t h e m a c ul a 
of 0 m m 2  
T h e n u m b er of p ati e nt s a n d p er c e nt a g e at b a s eli n e a n d w e e k 2 0  vi sit  will b e d e s cri b e d f or 
t h e f oll o wi n g e n d p oi nt s: 
- 
C h a n g e i n fl u or e s c ei n  l e a k a g e wit hi n E T D R S gri d fr o m S cr e e ni n g Vi sit 
- 
A b s e n c e of N e w  V e s s el s o n  Di s c  ( N V D)  
- 
A b s e n c e of N e w V e s s el s El s e w h er e ( N V E) wit hi n 7 fi el d gri d  
- 
A b s e n c e of N e w  V e s s el s  El s e w h er e  ( N V E) b e y o n d 7 fi el d gri d  
A d a pti v e o pti c s  
F or A d a pti v e  o pti c s  a s s e s s m e nt s,  t h e  n u m b er  of  p ati e nt s  w h o  u n d er w e nt  t h e s e 
a s s e s s m e nt s at b a s eli n e a n d w e e k 2 0 vi sit will b e s u m m ari z e d.  
 
4. 4. 1. 2  
A q u e o u s H u m or Bi o m ar k er a s s e s s m e nt  
T h e A H s a m pl e i s c oll e ct e d at B a s eli n e a n d at t h e w e e k 1 6  vi sit.  
T h e n u m b er of p ati e nt s wit h s a m pl e c oll e cti o n will b e s u m m ari z e d  at B a s eli n e a n d w e e k  
1 6.  


 
F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 2 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  M R 4 1 9 2 6  
T h e a n al y s i s of ch a n g e s fr o m b a s eli n e i n A H bi o m ar k er p att er n s o v er ti m e  will b e r e p ort e d 
i n a s e p ar at e d o c u m e nt a s p er s e cti o n  4. 4 . 
 
4. 4. 2  
S e n siti vit y A n al y s e s  
N ot A p pli c a bl e.  
 
4. 4. 3  
S u b gr o u p A n al y s e s  
T h e e x pl or at or y e n d p oi nt s will b e s u m m ari z e d b y t h e f oll o wi n g s u b gr o u p s, pr o vi d e d t h at 
t h e y i n cl u d e at l e a st 3 0 p ati e nt s: 
- 
B a s eli n e B C V A ( ≥ 6 4 l ett er s a n d ≤ 6 3 l ett er s)  
- 
B a s eli n e D R s e v erit y ( < 4 7, ≥ 4 7 - ≤ 5 3,  > 5 3 E T D R S  D R S S)  
- 
B a s eli n e H b A 1 c ( ≤ 8 %, > 8 %) 
- 
A g e ( < 6 5 y e ar s, ≥ 6 5 y e ar s)  
- 
G e n d er ( F e m al e a n d M al e)  
 
4. 5  
P H A R M A C O KI N E TI C A N D P H A R M A C O D Y N A MI C A N A L Y S E S  
N o p h ar m a c o ki n eti c or p h ar m a c o d y n a mi c a n al y s e s ar e pl a n n e d i n t hi s st u d y.  
 
4. 6  
S A F E T Y A N A L Y S E S  
S af et y a n al y s e s will b e b a s e d o n t h e S af et y -e v al u a bl e p o p ul ati o n.  
S af et y will b e a s s e s s e d t hr o u g h d e s cri pti v e s u m m ar y of o c ul ar a n d n o n -o c ul ar a d v er s e  
e v e nt s, d e at h s, a n d o c ul ar a s s e s s m e nt s ( e. g., I O P, slit l a m p a n d i n dir e ct o p ht h al m o s c o p y ). 
Cli ni c all y  si g nifi c a nt  l a b or at or y  a b n or m aliti e s  a n d  cli ni c all y  si g nifi c a nt  vit al  si g n 
a b n or m aliti e s  will  b e  r e p ort e d  a s  a d v er s e  e v e nt s  a n d  e v al u at e d  a s  p art  of  t h e  a d v er s e 
e v e nt a s s e s s m e nt s.  
 
4. 6. 1  
E x p o s ur e of St u d y Tr e at m e nt  
St u d y tr e at m e nt e x p o s ur e (tr e at m e nt d ur ati o n a n d n u m b er of st u d y dr u g a d mi ni str ati o n s) 
will b e s u m m ari z e d wit h d e s cri pti v e st ati sti c s.  
F or t h e F ell o w e y e, t h e a nti -V E G F tr e at m e nt d ur ati o n , n u m b er of a d mi ni str ati o n s  a n d t h e 
c o n diti o n s/ di a g n o si s f or  w hi c h t h e tr e at m e nt w a s gi v e n  will b e d e s cri b e d.  


 
F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 3 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  M R 4 1 9 2 6  
 
4. 6. 2  
A d v er s e E v e nt s  
F or e a c h r e c or d e d a d v er s e e v e nt ( A E), t h e t er m e nt er e d b y t h e i n v e sti g at or d e s cri bi n g t h e 
e v e nt  (t h e  “r e p ort e d  t er m”)  will  b e  a s si g n e d  a  st a n d ar di z e d  t er m  (t h e  “ Pr ef err e d  T er m” 
[ P T]) a n d a s si g n e d t o a s u p er cl a s s t er m (t h e “ S y st e m Or g a n Cl a s s” [ S O C]) b a s e d  o n t h e 
l at e st v er si o n of M e di c al Di cti o n ar y f or R e g ul at or y A cti viti e s (M e d D R A ). 
T r e at m e nt  e m er g e nt  a d v er s e  e v e nt s  ( T E A E s)  will  b e  s u m m ari z e d  b y  S O C  a n d  P T.  At 
e a c h l e v el of s u m m ari z ati o n ( at l e a st o n e e v e nt, S O C a n d P T), p ati e nt s r e p orti n g m or e 
t h a n o n e A E will b e c o u nt e d o nl y o n c e. F or T E A E s b y gr a d e (i nt e n sit y), t h e hi g h e st gr a d e 
will b e r e p ort e d. T h e t a bl e r e s ult s will b e s ort e d b y d e s c e n di n g fr e q u e n c y of S O C a n d P T 
wit hi n e a c h S O C.  
 
D efi niti o n s  
Tr e at m e nt e m er g e nt  a d v er s e e v e nt s ( T E A E): A E s wit h a n o b s er v e d or i m p ut e d d at e of 
o n s et o n or aft er t h e st art d at e of tri al tr e at m e nt. If t h e o n s et d at e of t h e A E i s pri or t o t h e 
d a y of fir st d o s e, t h e A E will b e c o n si d er e d tr e at m e nt e m er g e nt  o nl y if t h e m o st e xtr e m e 
i nt e n sit y i s gr e at er t h a n t he i niti al i nt e n sit y (i. e., t h e i nt e n sit y f or a gi v e n A E i n cr e a s e s a n d 
it s e n d d at e i s o n or aft er t h e d at e of t h e fir st d o s e). A n A E wit h a c o m pl et el y mi s si n g, n o n -
i m p ut e d st art  d at e  will  b e  a s s u m e d  t o  b e  tr e at m e nt  e m er g e nt  u nl e s s  t h e  A E  h a s  a 
c o m pl et e, n o n- i m p ut e d e n d d at e t h at i s pri or t o t h e d at e of t h e fir st d o s e.  
 
I m p ut ati o n  of  i n c o m pl et e  d at e: i n or d er  t o  e v al u at e  if  a n  A E  i s  tr e at m e nt -e m er g e nt, 
i n c o m pl et e d at e s will b e i m p ut e d a s f oll o w s: 
1.  If y e ar i s n ot mi s si n g a n d i s aft er t h e y e ar of fir st d o s e: 
a.  If m o nt h i s mi s si n g, t h e n m o nt h will b e i m p ut e d a s J a n u ar y. 
b.  If d a y i s mi s si n g, t h e n d a y will b e i m p ut e d a s t h e fir st of t h e m o nt h. 
2.  If y e ar i s n ot mi s si n g a n d i s t h e s a m e a s t h e y e ar of t h e fir st d o s e: 
a.  If m o nt h i s mi s si n g, t h e n i m p ut e t h e m o nt h a s t h e m o nt h of t h e fir st d o s e 
d at e.  
b.  If d a y i s mi s si n g, a n d t h e m o nt h i s t h e s a m e a s t h e m o nt h of t h e fir st d o s e 
d at e, t h e n i m p ut e d a y a s t h e d a y of t h e fir st d o s e d at e.  
c. If d a y i s mi s si n g b ut m o nt h i s aft er t h e m o nt h of fir st d o s e d at e, t h e n i m p ut e 
d a y a s t h e fir st d a y of t h e m o nt h.  
3.  If y e ar i s mi s si n g t h e n i m p ut e t h e y e ar a s t h e y e ar of t h e fir st d o s e d at e: 
a.  If m o nt h i s mi s si n g, t h e n i m p ut e t h e m o nt h a s t h e m o nt h of t h e fir st d o s e 
d at e.  
b.  If d a y i s mi s si n g, t h e n i m p ut e t h e d a y a s t h e d a y of t h e fir st d o s e d at e. 


 
F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 4 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  M R 4 1 9 2 6  
4.  If t h e st art d at e i s c o m pl et el y mi s si n g, b ut t h e A E i s eit h er o n g oi n g or t h e e n d  
d at e i s aft er t h e fir st d o s e d at e t h e n i m p ut e t h e st art d at e a s t h e fir st d o s e d at e.  
5.  F or a n y c a s e s i n v ol vi n g t h e r ul e s a b o v e, if t h e A E e n d d at e i s b ef or e t h e A E st art 
d at e, t h e n l e a v e t h e A E st art d at e mi s si n g a n d a s s u m e t h at A E i s tr e at m e nt 
e m er g e nt f or t h e p ur p o s e of t h e a n al y si s. F urt h er, if t h e A E e n d  d at e i s c o m pl et e 
a n d o c c ur s pri or t o fir st d o s e d at e, l e a v e t h e A E st art d at e mi s si n g a n d a s s u m e 
t h at A E i s n ot tr e at m e nt e m er g e nt. 
O ut p ut C o n v e nti o n s  
All a n al y s e s of A E d at a will b e p erf or m e d u si n g t h e P T s u nl e s s ot h er wi s e s p e cifi e d.  
F or  all  s u m m ar y  t a bl e s,  t h e  A E s  will  b e  s ort e d  b y  S O C  (i n  d e cr e a si n g  or d er  of  o v er all 
i n ci d e n c e) a n d t h e n b y P T (i n d e cr e a si n g or d er of o v er all i n ci d e n c e). All s u m m ari e s a n d 
li sti n g s of A E s will b e b a s e d o n t h e S af et y -e v al u a bl e  p o p ul ati o n. S u m m ari e s of A E s  will 
b e g e n er at e d t o s u m m ari z e t h e i n ci d e n c e of tr e at m e nt e m er g e nt  A E s o nl y ( T E A E a n d A E 
ar e u s e d e x c h a n g e a bl e).  
Fr e q u e n c y t a bl e s, i n cl u di n g p ati e nt i n ci d e n c e r at e s will b e pr o vi d e d f or t h e e v e nt s li st e d 
b el o w.   For  o c ul ar  A E s,  e v e nt s  i n  t h e  st u d y  e y e  a n d f ello w  e y e will  b e  s u m m ari z e d 
s e p ar at el y:  
O v er vi e w of A E, i n cl u di n g   
o  O c ul ar A E s a n d S eri o u s  o c ul ar  A E s ( S A E s)  
o  N o n -O c ul ar A E s a n d S eri o u s  n o n -o c ul ar  A E s ( S A E s)  
o  O c ul ar A E s a n d S A E s  l e a di n g t o st u d y dr u g di s c o nti n u ati o n  
o  N o n -O c ul ar A E s a n d S A E s  l e a di n g t o st u d y dr u g di s c o nti n u ati o n   
o  A d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st d efi n e d a s f oll o w s:  
 
C a s e of a n el e v at e d A L T or A S T i n c o m bi n ati o n wit h eit h er a n 
el e v at e d bilir u bi n or cli ni c al j a u n di c e, a s d efi n e d i n pr ot o c ol  
 
S u s p e ct e d  tr a n s mi s si o n  of  a n  i nf e cti o u s  a g e nt  b y  t h e  st u d y 
dr u g  
 
C a u s e s a d e cr e a s e of > = 3 0 l ett er s i n V A S c or e l a sti n g m or e 
t h a n 1 h o ur 
 
R e q uir e s  s ur gi c al  or  m e di c al  i nt er v e nti o n  t o  pr e v e nt 
p er m a n e nt l o s s of si g ht  
 
A s s o ci at e d wit h s e v er e i ntr a o c ul ar i nfl a m m ati o n  
o  O c ul ar A E s a n d S eri o u s A E s ( S A E s) r el at e d t o t h e st u d y tr e at m e nt  ( o nl y f or 
st u d y e y e)  
o  O c ul ar A E s a n d S eri o u s A E s ( S A E s) r el at e d t o t h e  A nti -V E G F  t h er a p y ( o nl y 
f or f ell o w e y e) 
o  N o n -O c ul ar  A T E  ( Art eri al  T hr o m b o e m b oli c  E v e nt s)  a n d  C er e br o v a s c ul ar 


 
F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 5 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  M R 4 1 9 2 6  
H e m orr h a gi c   
o  A E s of I ntr a o c ul ar I nfl a m m ati o n  
o  A E s of r eti n al  v a s c ul ar o c cl u si v e di s e a s e  
o  D e at h s  
o  A E of I nf e cti o u s e n d o p ht h al miti s  
o  A E of R h e g m at o g e n e o u s r eti n al d et a c h m e nt  
o  A E of R eti n al t e ar  
o  A E l e a di n g t o st u d y di s c o nti n u ati o n  
 
S u m m ar y t a bl e s pr e s e nti n g t h e n u m b er a n d p er c e nt a g e of p ati e nt s w h o e x p eri e n c e d a n 
A E  will b e s u m m ari z e d b y S O C a n d P T . T h e A E b y s e v erit y ( mil d, m o d er at e, s e v er e) will 
b e al s o t a b ul at e d b y S O C a n d P T.  
 
4. 6. 3  
A d diti o n al S af et y A n al y s e s P erf or m e d f or C O VI D -1 9  
Fr o m  M e d D R A  2 5 . 0,  a  C O VI D-1 9  S M Q  ( n arr o w)  i s  a v ail a bl e.  T hi s  S M Q  i n cl u d e s t h e 
pr ef err e d  t er m s r el e v a nt t o C O VI D-1 9 i nf e cti o n, a n d t h e s e t er m s will b e u s e d t o a s s e s s 
t h e  i m p a ct  of  C O VI D-1 9.  P ati e nt s  wit h  A E s  fr o m  t hi s  C O VI D -1 9  S M Q  ( n arr o w)  will  b e 
c o n si d er e d t o h a v e a c o nfir m e d or s u s p e ct e d C O VI D -1 9 i nf e cti o n.  
A li sti n g of all c o nfir m e d a n d s u s p e ct e d C O VI D -1 9 A d v er s e e v e nt s will b e pr o d u c e d.  
I n a d diti o n t o pr e s e nti n g t h e s u s p e ct e d/ c o nfir m e d C O VI D-1 9 i nf e cti o n s, a li sti n g of A E s 
a s s o ci at e d  wit h  C O VI D -1 9  d uri n g  t h e  st u d y  will  b e  pr e s e nt e d.  A n  A E  a s s o ci at e d  t o 
C O V I D-1 9 i s d efi n e d a s a n A E r e p ort e d ≤7 d a y s b ef or e a n d ≤3 0 d a y s aft er a n y r e p ort e d 
A E s u g g e sti n g a c o nfir m e d C O VI D -1 9 i nf e cti o n  a c c or di n g C O VI D -1 9 S M Q ( n arr o w).   
 
4. 6. 4  
O c ul ar a s s e s s m e nt s  
R e s ult s  of  t h e  f oll o wi n g  o c ul ar  a s s e s s m e nt s  will  b e  s u m m ari z e d  b y  ti m e  p oi nt,  u si n g 
d e s cri pti v e s u m m ari e s a n d gr a p hi c al pr e s e nt ati o n s (If a p pli c a bl e):  
- 
I ntr a o c ul ar pr e s s ur e (I O P) 
- 
Slit  l a m p e x a mi n ati o n 
- 
I n dir e ct O p ht h al m o s c o p y  
C h a n g e s fr o m B a s eli n e i n pr e -d o s e I O P m e a s ur e m e nt s a n d c h a n g e s b et w e e n pr e -d o s e 
a n d p o st -d o s e I O P m e a s ur e m e nt s will b e s u m m ari z e d.  


 
F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 6 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  M R 4 1 9 2 6  
T h e  pr e s e n c e  of A nt eri or  c h a m b er  c ell,  Vitr e o u s  c ell,  Vitr e o u s  h e m orr h a g e,  A nt eri or 
c h a m b er fl ar e a n d c at ar a ct a s d et er mi n e d o n slit l a m p e x a mi n ati o n will b e t a b u l at e d b y 
gr a d e ( a c c or di n g t o gr a di n g s c al e s f or fl ar e s a n d c ell s i n A p p e n di x 3 of Pr ot o c ol  V er si o n 
4). 
T h e  pr e s e n c e  of  p o st eri or  vitr e o u s  d et a c h m e nt  or  r eti n al  br e a k  or  d et a c h m e nt  a s 
d et er mi n e d fr o m o p ht h al m o s c o p y will b e t a b ul at e d.  T h e t y p e of r eti n al d et a c h m e nt (i. e. 
i n v ol vi n g or n ot m a c ul a) will b e al s o d e s cri b e d.  
 
4. 6. 5  
L a b or at or y D at a  
Pr e g n a n c y T e st:  
Pr e g n a n c y t e st r e s ult s c oll e ct e d will b e li st e d a s “ p o siti v e” or “ n e g ati v e” wit h t h e d at e of  
t h e pr e g n a n c y t e st f or w o m e n wit h a pr e g n a n c y t e st r e c or d e d. 
H b A 1 c r e s ult s:  
H b A 1 c  will  b e  s u m m ari z e d  at  b a s eli n e,  w e e k  1 6  a n d w e e k  2 4  vi sit  u si n g  d e s cri pti v e 
st ati sti c s. D at a fr o m ot h er u n s c h e d ul e d a s s e s s m e nt s will n ot b e i n cl u d e d i n t hi s s u m m ar y 
or a n al y si s.  
D e s cri pti v e st ati sti c s will b e u s e d t o s u m m ari z e t h e f oll o wi n g:  
o  H b A 1 c  at b a s eli n e , at w e e k 1 6 a n d w e e k 2 4 
o  H b a 1 c i n c at e g ori e s ( < 6. 5 %, ≥ 6. 5  - < 8 % a n d ≥ 8 %)  
A li sti n g of H b A 1 c at e a c h vi sit will b e al s o pr e s e nt e d.  
 
4. 6. 6  
Vit al Si g n s  
Vit al si g n s will b e c oll e ct e d at s cr e e ni n g, S af et y F oll o w -u p vi sit  o nl y. T h e s e d at a c a n b e 
u s e d f or i nt er pr et ati o n of s o m e A E s, n o g e n er al s u m m ar y i s pl a n n e d.  
 
4. 6. 7  
C o n c o mit a nt m e di c ati o n s  
C o n c o mit a nt  m e di c ati o n s  ( d efi n e d  a s tr e at m e nt  st art e d o n  or aft er b a s eli n e  vi sit  or 
tr e at m e nt st art e d b ef or e b a s eli n e vi sit a n d e n d e d/ o n g oi n g d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d) will 
b e  s u m m ari z e d  b y  fr e q u e n c y  t a bl e s  a c c or di n g  t o  t h e  A n at o mi c  T h er a p e u ti c  C h e mi c al 
( A T C) cl a s sifi c ati o n s y st e m u si n g t h e W H O Dr u g di cti o n ar y . 
M e di c ati o n wit h a p arti al  st art d at e will b e c o n si d er e d a s c o n c o mit a nt e x c e pt if t h e e n d 
d at e i s b ef or e st u d y tr e at m e nt d at e.  
A li sti n g of o c ul ar c o n c o mit a nt m e di c ati o n s i n t h e st u d y ey e  will b e pr e s e nt e d.  


 
F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 7 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  M R 4 1 9 2 6  
 
4. 6. 8  
C o n c urr e nt o c ul ar pr o c e d ur e s  
N u m b er  a n d  p er c e nt a g e s  of  p ati e nt s  wit h  c o n c urr e nt  o c ul ar  pr o c e d ur e s  a s  w ell  a s  t h e 
Di s e a s e c at e g or y of c o n c urr e nt o c ul ar pr o c e d ur e s will b e t a b ul at e d ( st u d y e y e, f ell o w e y e 
a n al y z e d s e p ar at el y).  
 
4. 7  
MI S SI N G  D A T A  
F or  e x pl or at or y  a n d  s af et y  a n al y s e s , mi s si n g  d at a  will  n ot  b e  i m p ut e d ,  e x c e pt  f or  t h e 
M M R M  a n al y s e s  w h er e   mi s si n g  d at a  will  b e  i m pli citl y  i m p ut e d  b y  t h e  M M R M  m o d el, 
a s s u mi n g  a  mi s si n g  at  r a n d o m  mi s si n g  d at a  m e c h a ni s m. T h e  d at a  will  b e  u s e d  u p  t o 
di s c o nti n u ati o n.  
 
4. 8  
I N T E RI M A N A L Y S E S 
A s  t hi s  i s  a n  o p e n -l a b el  st u d y,  n o  f or m al  i nt eri m  a n al y s e s  ar e  pl a n n e d.  E x pl or at or y 
a n al y s e s of s el e ct e d e n d p oi nt s m a y b e p erf or m e d d uri n g t h e c o ur s e of t h e st u d y ( e. g., 
aft er all p ati e nt s h a v e c o m pl et e d t h e D a y 2 8 vi sit a n d t h e n e c e s s ar y d at a ar e a v ail a bl e).  


 
F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 8 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  M R 4 1 9 2 6  
5.   
RE F E R E N C E S  
A nt o n etti D A, Li et h E, B ar b er A J, et al. M ol e c ul ar m e c h a ni s m s of v a s c ul ar p er m e a bilit y 
i n di a b eti c r eti n o p at h y. S e mi n O p ht h al m ol 1 9 9 9; 1 4: 2 4 0-8.  
Ci ull a T A, A m a d or A G, Zi n m a n B. Di a b eti c r eti n o p at h y a n d di a b eti c m a c ul ar e d e m a: 
p at h o p h y si ol o g y, s cr e e ni n g a n d n o v el t h er a pi e s. Di a b et e s C ar e 2 0 0 3; 2 6: 2 6 5 3 −6 4.  
D a vi d s o n J A, Ci ull a T A, M c Gill J B, et al. H o w t h e di a b eti c e y e l o s e s vi si o n. E n d o cri n e 
2 0 0 7; 3 2: 1 0 7 −1 6.  
Di a b eti c R eti n o p at h y Cli ni c al R e s e ar c h N et w or k, El m a n M J, Ai ell o L P, et al. 
R a n d o mi z e d tri al e v al u ati n g r a ni bi z u m a b pl u s pr o m pt or d ef err e d l a s er or 
tri a m ci n ol o n e pl u s pr o m pt l a s er f or di a b eti c m a c ul ar e d e m a. O p ht h al m ol o g y 
2 0 1 0: 1 1 7: 1 0 6 4 −7 7. E p u b: 2 8 A pril 2 0 1 0.  
El m a n  M J , A y al a  A, Br e s sl er  N M , et al. I ntr a vitr e al r a ni bi z u m a b f or di a b eti c m a c ul ar 
e d e m a wit h pr o m pt v er s u s d ef err e d l a s er tr e at m e nt: 5 -y e ar r a n d o mi z e d tri al 
r e s ult s. O p ht h al m ol o g y 2 0 1 5; 1 2 2: 3 7 5 −8 1 . 
F erri s F L 3r d, P at z A. M a c ul ar e d e m a. A c o m pli c ati o n of di a b eti c r eti n o p at h y. 
S ur v  O p ht h a m ol 1 9 8 4; 2 8 S u p pl: 4 5 2 −6 1.  
F o n g D S, Ai ell o L P, F erri s F L 3r d, et al. Di a b eti c r eti n o p at h y. Di a b et e s C ar e 
2 0 0 4; 2 7: 2 5 4 0 -5 3.  
Gir a c h A, L u n d -A n d er s e n H. Di a b eti c m a c ul ar o e d e m a: a cli ni c al o v er vi e w. I nt J Cli n 
Pr a cti c e 2 0 0 7; 6 1: 8 8 −9 7.  
H e nri c s s o n M, S ell m a n A, T yr b er g M, Gr o o p L. Pr o gr e s si o n t o pr olif er ati v e r eti n o p at h y 
a n d m a c ul ar o e d e m a r e q uiri n g tr e at m e nt. A s s e s s m e nt of t h e alt er n ati v e 
cl a s sifi c ati o n of t h e Wi s c o n si n St u d y. A ct a O p ht h al m ol S c a n d 1 9 9 9; 7 7( 2): 2 1 8 -2 3.  
I nt er n ati o n al Di a b et e s F e d er ati o n. I nt er n ati o n al Di a b et e s F e d er ati o n: Di a b et e s Atl a s, 9t h 
e d. 2 0 1 9 ( cit e d 1 1 M a y 2 0 2 0). A v ail a bl e fr o m: w w w.i df. or g/ di a b et e s atl a s.  
J o h n s o n M W. Eti ol o g y a n d tr e at m e nt of m a c ul ar e d e m a. A m J O p ht h al m ol 2 0 0 9; 1 4 7: 1 1 -
2 1.  
L e a s h er J L, B o ur n e R R, Fl a x m a n S R, et al., Vi si o n L o s s E x p ert Gr o u p of t h e Gl o b al 
B ur d e n of Di s e a s e St u d y. Gl o b al  e sti m at e s o n t h e n u m b er of p e o pl e bli n d or 
vi s u all y i m p air e d b y di a b eti c r eti n o p at h y: a m et a -a n al y si s fr o m 1 9 9 0 t o 2 0 1 0. 
Di a b et e s C ar e 2 0 1 6; 3 9: 1 6 4 3 −9. d oi: 1 0. 2 3 3 7/ d c 1 5 -2 1 7 1.  
S c h mi d t-Erf urt h  U,  K ai s er  P K,  K or o b el ni k  J F, et al.  I ntr a vitr e al afli b er c e pt i nj e cti o n f or 
n e o v a s c ul ar a g e -r el at e d m a c ul ar d e g e n er ati o n: ni n et y-si x -w e e k r e s ult s of t h e 
VI E W st u di e s. O p ht h al m ol o g y  2 0 1 4; 1 2 1: 1 9 3 -2 0 1.  


 
F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 9 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  M R 4 1 9 2 6  
W y k off C C, A br e u F, A d a mi s A P, et al. Effi c a c y, d ur a bilit y, a n d s af et y of i ntr a vitr e al 
f ari ci m a b wit h e xt e n d e d d o si n g u p t o e v er y 1 6 w e e k s i n p ati e nt s wit h di a b eti c 
m a c ul ar o e d e m a ( Y O S E MI T E a n d R HI N E): t w o r a n d o mi s e d, d o u bl e -m a s k e d, 
p h a s e 3 tri al s [ p u bli s h e d o nli n e a h e a d of pri nt, 2 1 J a n 2 0 2 2]. L a n c et. 2 0 2 2; S 0 1 4 0 -
6 7 3 6( 2 2) 0 0 0 1 8 -6. d oi: 1 0. 1 0 1 6/ S 0 1 4 0 -6 7 3 6( 2 2) 0 0 0 1 8 -6.  
 


A p p e n di x 1:  Pr ot o c ol S y n o p si s  
  
F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 0 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  M R 4 1 9 2 6  
A p p e n di x  1   
Pr ot o c ol S y n o p si s  


 
F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 1 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  M R 4 1 9 2 6  
P R O T O C O L S Y N O P SI S  
TI T L E:  
A N E X P L O R A T O R Y, P R O S P E C TI V E, M U L TI C E N T E R, O P E N -
L A B E L, SI N G L E -A R M, I N T E R V E N TI O N A L, P H A S E  II B S T U D Y T O 
I N V E S TI G A T E A Q U E O U S H U M O R A N D M U L TI M O D A L I M A GI N G 
BI O M A R K E R S I N T R E A T M E N T -N AÏ V E P A TI E N T S W I T H 
DI A B E TI C M A C U L A R E D E M A T R E A T E D WI T H F A RI CI M A B 
( R O 6 8 6 7 4 6 1) - A L TI M E T E R S T U D Y  
P R O T O C O L N U M B E R:  
M R 4 1 9 2 6  
V E R SI O N N U M B E R:  
4  
E U D R A C T N U M B E R:  
2 0 2 0 -0 0 1 1 7 4 -3 0  
I N D N U M B E R: 
1 1 9, 2 2 5  
N C T N U M B E R:  
N C T 0 4 5 9 7 9 1 8  
T E S T P R O D U C T:  
F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1)  
P H A S E:  
II b 
I N DI C A TI O N: 
Di a b eti c m a c ul ar e d e m a ( D M E)  
S P O N S O R:  
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
 
O bj e cti v e s a n d E n d p oi nt s  
T hi s i s a n e x pl or at or y, pr o s p e cti v e, m ulti c e nt er, o p e n -l a b el, si n gl e-ar m, i nt er v e nti o n al, P h a s e II b 
st u d y d e si g n e d t o e x pl or e t h e a s s o ci ati o n s o v er ti m e b et w e e n cli ni c al a s s e s s m e nt s, m ulti m o d al 
i m a gi n g a s s e s s m e nt s, a q u e o u s h u m or ( A H) bi o m ar k er p att er n s, a n d g e n eti c p ol y m or p hi s m s i n 
p ati e nt s wit h D M E w h o ar e tr e at e d wit h f ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1).  T h e e x pl or at or y o bj e cti v e a n d 
e n d p oi nt s f or t h e st u d y ar e o utli n e d i n t h e f oll o wi n g t a bl e.  
 
 


 
F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 2 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  M R 4 1 9 2 6  
O bj e cti v e s a n d C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s  
E x pl or at or y O bj e cti v e  
E x pl or at or y E n d p oi nt s  
T o e x pl or e t h e a s s o ci ati o n s 
o v er ti m e b et w e e n cli ni c al 
a s s e s s m e nt s, m ulti m o d al 
i m a gi n g a s s e s s m e nt s, A H 
bi o m ar k er p att er n s, a n d 
g e n eti c p ol y m or p hi s m s  
•  
Pr o p orti o n of p ati e nt s wit h a ≥ 2 -st e p E T D R S D R S S  
i m pr o v e m e nt o v er ti m e 
•  
Pr o p orti o n of p ati e nt s wit h a ≥ 3- st e p E T D R S  D R S S  
i m pr o v e m e nt o v er ti m e 
•  
C h a n g e s fr o m b a s eli n e o n t h e E T D R S D R S S o v er ti m e  
•  
C h a n g e s fr o m b a s eli n e i n B C V A ( a s m e a s ur e d o n t h e 
E T D R S c h art) o v er ti m e  
•  
C h a n g e s fr o m b a s eli n e i n I R F o v er ti m e  
•  
C h a n g e s fr o m b a s eli n e i n S R F o v er ti m e  
•  
C h a n g e s fr o m b a s eli n e i n C S T o v er ti m e  
•  
C h a n g e s fr o m b a s eli n e i n m ulti m o d al i m a gi n g o v er ti m e 
i n cl u di n g:  
•  
F A Z, i s c h e mi c i n d e x, i s c h e mi c ar e a, a n d M A s (l o c ati o n 
a n d n u m b er)  
•  
C S T, I R F, S R F, H R F, c y st r efl e cti vit y, a n d D RI L i n O C T 
e n -f a c e a n d v ol u m e s 
•  
C h a n g e s fr o m b a s eli n e i n A H bi o m ar k er p att er n s o v er ti m e 
i n cl u di n g:  
•  
Pr ot ei n s, i n cl u di n g b ut n ot li mit e d t o: c yt o ki n e s, 
c h e m o ki n e s, a n d gr o wt h -, a n gi o g e n e si s-, a n d 
c o m pl e m e nt -r el at e d f a ct or s, et c. 
•  
M et a b olit e s, i n cl u di n g b ut n ot li mit e d t o: li pi d s, s u g ar s, 
a mi n o a ci d s, et c.  
•  
G e n eti c p ol y m or p hi s m s vi a st a n d ar d cli ni c al g e n ot y pi n g  
•  
A d v a n c e d a n al yti c s t o ol s ( e. g., artifi ci al i nt elli g e n c e -b a s e d 
t o ol s) f or t h e a s s e s s m e nt of cli ni c all y r el e v a nt f e at ur e s 
A H  =  a q u e o u s h u m or; B C V A  =  b e st -c orr e ct e d vi s u al a c uit y; C S T
 =  c e ntr al s u bfi el d t hi c k n e s s; 
D RI L
 =  di s or g a ni z at i o n of r eti n al i n n er l a y er s; D R S S
 =  Di a b eti c R eti n o p at h y S e v erit y S c al e; 
E T D R S  =  E arl y Tr e at m e nt Di a b eti c R eti n o p at h y St u d y; F A Z  =  f o v e al a v a s c ul ar z o n e; 
H R F
 =  h y p er -r efl e cti v e f o ci; I R F =  i ntr ar eti n al fl ui d; M A =  mi cr o a n e ur y s m; O C T
 =  o pti c al c o h er e n c e 
t o m o gr a p h y; S R F  =  s u br eti n al fl ui d.  
 
St u d y D e si g n  
D e s cri pti o n of St u d y  
T hi s i s a n e x pl or at or y, pr o s p e cti v e, m ulti c e nt er, o p e n -l a b el, si n gl e-ar m, i nt er v e nti o n al, P h a s e  II b 
st u d y d e si g n e d t o e x pl or e t h e a s s o ci ati o n s o v er ti m e b et w e e n cli ni c al a s s e s s m e nt s, m ulti m o d al 
i m a gi n g a s s e s s m e nt s, A H bi o m ar k er p att er n s, a n d g e n eti c p ol y m or p hi s m s i n p ati e nt s wit h D M E 
w h o ar e tr e at e d wit h f ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1).  All D M E p ati e nt s e nr oll e d  will b e tr e at m e nt -n aï v e 
i n t h e st u d y e y e.  H y p ot h e si s-g e n er ati n g si g n al s will b e a s s e s s e d vi a a s s o ci ati o n s i n vi s u al 
f u n cti o n, r eti n al a n at o m y, a n d A H pr ot ei n/ m et a b olit e c o m p o siti o n.  St at e-of -t h e-art i m a gi n g 
t e c h n ol o gi e s a n d n e w i m m u n o a s s a y pl atf or m s will b e utili z e d i n t hi s st u d y.  A d v a n c e d a n al yti c s 
a n d m ulti v ari at e a n al y si s will al s o b e u s e d t o s h o w t h e r el ati o n s hi p s b et w e e n A H a n d i m a gi n g 
bi o m ar k er s a s w ell a s g e n eti c p ol y m or p hi s m s.  
•  
A H t a p s fr o m t h e st u d y e y e will b e c oll e ct e d o n D a y 1 ( b a s eli n e) a n d t h e D a y  1 1 2 vi sit 
(i. e., pri or t o i nj e cti o n s 1 a n d 5).   
•  
M ulti m o d al r eti n al i m a gi n g will b e a p pli e d at t h e s cr e e ni n g vi sit, D a y 1 ( b a s eli n e), a n d 
t hr o u g h o ut t h e st u d y. 
 
P ati e nt s will r e c ei v e 6 d o s e s ( o n e 6 m g f ari ci m a b i ntr a vitr e al [I V T] i nj e cti o n e v er y 2 8  d a y s 
[ Q 4 W]) st arti n g at D a y 1 a n d e n di n g o n t h e D a y 1 4 0 vi sit.  P ati e nt s will r et ur n f or a s af et y f oll o w 
u p vi sit ( S F V) aft er ≥ 2 8 d a y s a n d wit hi n <  3 5 d a y s f oll o wi n g t h eir l a st st u d y tr e at m e nt.  P ati e nt s 


 
F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 3 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  M R 4 1 9 2 6  
w h o di s c o nti n u e fr o m t h e st u d y or tr e at m e nt e arl y ( pri or t o t h e S F V), b ut h a v e n ot wit h dr a w n 
c o n s e nt ( a n d h a v e n ot b e e n l o st t o f oll o w -u p) s h o ul d r et ur n f or a n e arl y t er mi n ati o n vi sit ( E T V) 
aft er ≥ 2 8  d a y s h a v e el a p s e d f oll o wi n g t h eir l a st st u d y tr e at m e nt ( vi sit s h o ul d o c c ur 
wit hi n
 <  3 5  d a y s of t h e p ati e nt’ s l a st st u d y tr e at m e nt).  
D at a fr o m a d a pti v e o pti c s ( A O) i n str u m e nt s will b e c oll e ct e d fr o m s el e ct e d st u d y sit e s t h at h a v e 
t h e t e c h n ol o g y a v ail a bl e.  T h e p ur p o s e of t hi s d at a c oll e cti o n i s t o c o n d u ct a f e a si bilit y t e st of 
A O f or f ut ur e st u di e s.  
I n t hi s st u d y, t h e o c ul ar i n cl u si o n a n d e x cl u si o n crit eri a f or t h e st u d y e y e r e q uir e a n a s s e s s m e nt 
of di a b eti c r eti n o p at h y ( D R) s e v erit y a s a s s e s s e d o n t h e E T D R S D R S S.  If b ot h e y e s ar e 
c o n si d er e d eli gi bl e, t h e e y e wit h t h e w or s e B C V A, a s a s s e s s e d at s cr e e ni n g, will b e s el e ct e d f or 
t h e st u d y e y e u nl e s s t h e I n v e sti g at or d e e m s t h e ot h er e y e t o b e m or e a p pr o pri at e f or tr e at m e nt 
i n t h e st u d y. 
P ati e nt s w h o u s e c o n c o mi t a nt m e di c ati o n s s h o ul d c o nti n u e t h eir u s e, u nl e s s li st e d a s a 
pr o hi bit e d t h er a p y f or t hi s st u d y.  P ati e nt s w h o r e c ei v e pr o hi bit e d t h er a pi e s m a y b e 
di s c o nti n u e d fr o m t h e st u d y tr e at m e nt a n d/ or t h e st u d y.  
P ati e nt s w h o di s c o nti n u e t h e st u d y pr e m at ur el y will n ot b e r e pl a c e d a n d will n ot b e all o w e d t o 
r e st art st u d y tr e at m e nt. 
S cr e e ni n g  
T h e I nf or m e d C o n s e nt F or m (I C F) m u st b e a d mi ni st er e d a n d si g n e d b y a p ati e nt b ef or e a n y 
st u d y -s p e cifi c s cr e e ni n g pr o c e d ur e i s p erf or m e d.  E a c h c o n s e nt e d p ati e nt m u st s ati sf y t h e 
eli gi bilit y crit eri a at s cr e e ni n g.  T h e s cr e e ni n g e v al u ati o n will b e p erf or m e d wit hi n 2 8  d a y s 
pr e c e di n g t h e b a s eli n e vi sit (t h e d a y of t h e fir st st u d y tr e at m e nt).  
S cr e e n -F ail e d P ati e nt s  
S cr e e n f ail ur e s ar e d efi n e d a s p ati e nt s w h o c o n s e nt t o p arti ci p at e i n t h e cli ni c al st u d y b ut ar e 
s u b s e q u e ntl y n ot e nt er e d i n t h e st u d y.   
T h e I n v e sti g at or will m ai nt ai n a det aile d  r e c or d of all p ati e nt s s cr e e n e d a n d will  d o c u me nt  
eli gi bilit y or r e c or d r e a s o n s f or s cr e e ni n g f ail ur e.   
P arti ci p a nt s t h at d o n ot m e et o n e or m or e of t h e i n cl u si o n crit eri a  ar e c o n si d er e d s cr e e n f ail ur e, 
n o r e -s cr e e ni n g i s p er mitt e d.  H o w e v er, s cr e e n -f ail e d p ati e nt s ( d u e t o o nl y t h e pr ot o c ol 
v er si o n  1. 0 a n d 2. 0 D R S S crit eri a) t h at m e et all of t h e i n cl u si o n crit eri a aft er t h e pr ot o c ol 
a m e n d m e nt v 3. 0/ v 3. 1 c o ul d b e r e -s cr e e n e d.  I n t his sit u ati o n t he f oll o wi n g s c e n ari os are t o be 
a p plie d:  
1.  D ue t o a si g nifi c a nt c h a n g e i n t h e s cree ni n g criteri a bei n g u nli kel y t h at fe at ures assesse d 
f or eli gi bilit y c h a n ge wit hi n o ne m o nt h a n d t o re d u c e p atie nt b ur d e n d uri n g a p a n de mi c, 
s cree ni n g assess me nts (i n cl u di n g o c ul ar i m a gi n g) d o n ot h a ve t o be re pe at e d at 
re-s cree ni n g a s l o n g as t h e re -s cree ni n g assess m e nt o c c urs wit hi n 2 8  d a ys after t he i niti al 
s cree ni n g.  
2.  If t he re-s c ree ni n g assess m e nt is perf or m e d m ore t h a n 2 8 d a ys after t he i niti al s c ree ni n g 
visit, all a ssess m e nt s will be re -perf or me d; wit h t he e x ce pti o n of ultr a wi de fiel d 
( U W F)-f u n d us fl u ores cei n a n gi o gr a p h y ( F F A) t h at d oes n ot nee d t o be re d o ne if t he 
pre vi o us U W F -F F A w as p erf or me d wit hi n ≤ 2 m o nt h s ( 5 6 d a ys) of t he ne w s c ree ni n g d a y.  
 
I n c a s e t h e c e ntr al r e a di n g c e nt er c a n n ot d et er mi n e I n cl u si o n crit eri a 7 ( D M E) a n d e x cl u si o n 
crit eri a 2 2 ( E T D R S D R S S) d u e t o p o or q u alit y of t h e r eti n al i m a g e s, t h e i m a g e a c q ui sit i o n m a y 
b e r e p e at e d f or s cr e e ni n g p ur p o s e s ( all o w e d o n c e) b ut h a s t o b e i n c o ns ult ati o n wit h t h e 
M e di c al M o nit or.  R e g ar di n g s cr e e ni n g n u m b er a n d I C F si g n at ur e, t h e b el o w d e s cri b e d 
s c e n ari o s s h o ul d b e f oll o w e d.  
R e g ar di n g e x cl u si o n crit eri a, a s cr e e ni n g m a y r e s ult i n 1 of t h e f oll o wi n g 4  s c e n ari o s:  
•  
T h e p ati e nt m e et s 1 or m or e of t h e e x cl u si o n crit eri a t h at will n ot c h a n g e ( e. g., a n y hi st or y 
of i di o p at hi c, i nf e cti o u s, or n o ni nf e cti o u s u v eiti s).  S u c h a p ati e nt w o ul d b e a s cr e e n f ail ur e 
a n d n o r e -s cr e e ni n g i s p er mitt e d.  


 
F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 4 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  M R 4 1 9 2 6  
•  
T h e p ati e nt i s eli gi bl e, b ut mi s s e s t h e 2 8 -d a y wi n d o w fr o m t h e s cr e e ni n g vi sit t o e nr oll m e nt 
o n D a y 1 d u e t o l o gi sti c al r e a s o n s.  S u c h a p ati e nt m u st b e r e -s cr e e n e d ( all a s s e s s m e nt s 
will b e p erf or m e d; e x c e pti o n U W F -F F A d o e s n ot  n e e d t o b e r e d o n e if t h e pr e vi o u s 
U W F -F F A w a s p erf or m e d wit hi n ≤ 2 m o nt h s [ 5 6 d a y s] of t h e n e w s cr e e ni n g d a y), a s si g n e d 
a n e w s cr e e ni n g n u m b er t hr o u g h i nt er a cti v e v oi c e or w e b -b a s e d r e s p o n s e s y st e m (I x R S) 
(tr e at e d a s n e w p ati e nt), a n d r e-si g n t h e I C F pri o r t o r e-s cr e e ni n g.   
•  
T h e p ati e nt m e et s 1 or m or e of t h e e x cl u si o n crit eri a t h at m a y c h a n g e (ti m e -d e p e n d e nt) 
a n d all o w( s) f or r e -s cr e e ni n g ( e. g., u s e of a n y s y st e mi c  c orti c o st er oi d s wit hi n 1  m o nt h pri or 
t o D a y 1).  S u c h a p ati e nt c a n b e r e -s cr e e n e d f or t h e crit eri o n/ crit eri a i n q u e sti o n wit hi n t h e 
2 8 -d a y s cr e e ni n g wi n d o w a n d will m ai nt ai n t h e s a m e s cr e e ni n g n u m b er.  A f ull li st of 
a p pli c a bl e crit eri a i s gi v e n b el o w.  R e -s cr e e ni n g i s p er mitt e d o nl y f or t h e e x cl u si o n crit eri a 
t h at i n cl u d e t h e f oll o wi n g st at e m e nt: “ O n e r e-s cr e e ni n g f or t hi s crit eri o n i s p er mitt e d.”  
•  
P ati e nt m e et s 1 or m or e of t h e e x cl u si o n crit eri a t h at m a y c h a n g e (ti m e -d e p e n d e nt) a n d 
all o w( s) f or r e -s cr e e ni n g ( e. g., u s e of a n y s y st e mi c  c orti c o st er oi d s wit hi n 1 m o nt h pri or t o 
D a y 1).  If s u c h a p ati e nt c a n n ot b e r e -s cr e e n e d f or t h e crit eri o n/ crit eri a i n q u e sti o n wit hi n 
t h e 2 8-d a y s cr e e ni n g wi n d o w, a c o m pl et e n e w s cr e e ni n g i s r e q uir e d ( all a s s e s s m e nt s will 
b e p erf or m e d; e x c e pti o n U W F -F F A d o e s n ot n e e d t o b e r e d o n e if t h e pr e vi o u s U W F -F F A 
w a s p erf o r m e d wit hi n ≤ 2 m o nt h s [ 5 6 d a y s] of t h e n e w s cr e e ni n g d a y), p ati e nt s will b e 
a s si g n e d a n e w s cr e e ni n g n u m b er t hr o u g h I x R S (tr e at e d a s n e w p ati e nt), a n d p ati e nt s 
m u st r e -si g n t h e I C F pri or t o r e -s cr e e ni n g.  R e -s cr e e ni n g i s p er mitt e d o nl y f or t h e e x cl u si o n 
c rit eri a i n t h at i n cl u d e t h e f oll o wi n g st at e m e nt: “ O n e r e-s cr e e ni n g f or t hi s crit eri o n i s 
p er mitt e d.”   
 
A m a xi m u m of 1 r e -s cr e e ni n g p er p ati e nt (f or a t ot al of 2 s cr e e ni n g s p er p ati e nt) will b e all o w e d.  
N u m b er of P ati e nt s  
A p pr o xi m at el y 3 5 gl o b al st u d y sit e s will e nr oll a p pr o xi m at el y 8 0 p ati e nt s w h o ar e 
tr e at m e nt-n aï v e i n t h e st u d y e y e.  H o we ver, t he S p o ns or m a y i n cre ase t h e s a m ple si ze u p t o 
1 0 0  p atie nts, t o c o m pe ns at e f o r t h ose p atie nt s w h o c o m plete d t he st u d y wit h o ut h a vi n g a f ull 
set of D a y  1 ( b a seli ne) a n d D a y  1 1 2 visit a n al y z a ble A H s a m ples c olle ct e d.  T he ai m of t his 
i n c re a se is t o a c hie ve 6 0 p atie nt s wit h a n al y z a ble D a y 1 ( b aseli ne) a n d D a y 1 1 2 visit A H 
s a m ples.  T h e S p o ns o r m a y de ci de t o st o p t he e nr oll me nt as s o o n as t h e t ar g et of 6 0  a n al y z a ble 
set s of A H s a m ples is re a c he d.   
T ar g et P o p ul ati o n  
I n cl u si o n Crit eri a 
P ati e nt s m u st m e et all of t h e f oll o wi n g crit eri a f or st u d y e ntr y:  
I nf or m e d C o n s e nt 
1.  Si g n e d I C F pri or t o a n y st u d y -r el at e d a s s e s s m e nt s 
•  
All p ati e nt s ar e a bl e a n d willi n g t o pr o vi d e writt e n i nf or m e d c o n s e nt a n d t o c o m pl y wit h 
t h e st u d y pr ot o c ol a c c or di n g t o I nt er n ati o n al C o u n cil f or H ar m o ni s ati o n (I C H) a n d l o c al 
r e g ul ati o n s.   
•  
P ati e nt s ar e willi n g t o all o w A H c oll e cti o n a n d i n t h e o pi ni o n of t h e I n v e sti g at or, 
s a m pli n g of > 9 0 µl of A H s e e m s f e a si bl e a n d s af e.  
2.  A bilit y t o c o m pl y wit h t h e st u d y pr ot o c ol, i n t h e I n v e sti g at or’ s j u d g m e nt  
 
A g e  
3.  A g e ≥1 8 y e ar s at t h e ti m e of si g ni n g t h e I C F  
 
T y p e of D M E P ati e nt s a n d Di s e a s e C h ar a ct eri sti c s  
4.  Di a g n o si s of di a b et e s m ellit u s ( T y p e 1 or T y p e 2), a s d efi n e d b y t h e W orl d H e alt h 
Or g a ni z ati o n ( W H O) a n d/ or A m eri c a n Di a b et e s A s s o ci ati o n a n d  
•  
C urr e nt r e g ul ar u s e of i n s uli n or ot h er i nj e ct a bl e dr u g s ( e. g., d ul a gl uti d e a n d lir a gl uti d e ) 
f or t h e tr e at m e nt of di a b et e s  
a n d/ or  
•  
C urr e nt r e g ul ar u s e of or al a nti -h y p er gl y c e mi c a g e nt s f or t h e tr e at m e nt of di a b et e s  


 
F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 5 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  M R 4 1 9 2 6  
5.  H e m o gl o bi n A 1 c  (H b A 1 c ) ≤1 0 % ( hi st ori c v al u e s u p t o 2 m o nt h s b ef or e t h e s cr e e ni n g vi sit will 
b e p er mi s si bl e; ot h er wi s e, t h e st u d y sit e m a y c oll e ct a s a m pl e f or a n al y si s at s cr e e ni n g)  
6.  P ati e nt s w h o ar e I V T tr e at m e nt -n aï v e i n t h e st u d y e y e (i. e., h a v e n ot r e c ei v e d pr e vi o u s 
tr e at m e nt wit h a n y a nti-v a s c ul ar e n d ot h eli al gr o wt h f a ct or -A ( V E G F -A) I V T or a n y 
c orti c o st er oi d s p eri o c ul ar or I V T i n t h e st u d y e y e).  
 
O c ul ar I n cl u si o n Crit eri a f or St u d y E y e  
7.  D M E d efi n e d a s m a c ul ar t hi c k e ni n g b y s p e ctr al -d o m ai n o pti c al c o h er e n c e t o m o gr a p h y 
( S D-O C T) i n v ol vi n g t h e c e nt er of t h e m a c ul a: C S T of ≥ 3 2 5  μ m wit h S p e ctr ali s  ( H ei d el b er g 
E n gi n e eri n g, H ei d el b er g, G er m a n y) at s cr e e ni n g.  T hi s i n cl u si o n crit eri o n i s t o b e a s s e s s e d 
b y t h e c e ntr al r e a di n g c e nt er ( C R C).  
8.  D e cr e a s e d V A attri b ut a bl e pri m aril y t o D M E, wit h B C V A l ett er s c or e of 7 5 t o 2 0 l ett er s ( b ot h 
i n cl u si v e) o n E T D R S-li k e c h art s at t h e s cr e e ni n g vi sit  
9.  Cl e ar o c ul ar m e di a a n d a d e q u at e p u pill ar y dil ati o n t o all o w a c q ui siti o n of g o o d q u alit y r eti n al 
i m a g e s t o c o nfir m di a g n o si s 
 
C o ntr a c e pti o n  
1 0.  F or w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al  ( W O C B P):  a gr e e m e nt t o r e m ai n a b sti n e nt (r efr ai n fr o m 
h et er o s e x u al i nt er c o ur s e) or u s e c o ntr a c e pti o n a s d efi n e d b el o w:  
•  
W o m e n m u st r e m ai n a b sti n e nt or u s e c o ntr a c e pti v e m et h o d s wit h a f ail ur e r at e of  <  1 % 
p er y e ar d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d a n d f or at l e a st 3 m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e of 
f ari ci m a b. 
•  
A w o m a n i s c o n si d er e d t o b e of c hil d b e ari n g p ot e nti al if s h e i s p o st m e n ar c h al, h a s n ot 
r e a c h e d a p o st m e n o p a u s al st at e (≥ 1 2  c o nti n u o u s m o nt h s of a m e n orr h e a wit h n o 
i d e ntifi e d c a u s e ot h er t h a n m e n o p a u s e), a n d i s n ot p er m a n e ntl y i nf ertil e d u e t o s ur g er y 
(i. e., r e m o v al of o v ari e s, f all o pi a n t u b e s, a n d/ or ut er u s) or a n ot h er c a u s e a s d et er mi n e d 
b y t h e I n v e sti g at or ( e. g.,  M üll eri a n a g e n e si s).  T h e d efi niti o n of c hil d b e ari n g p ot e nti al 
m a y b e a d a pt e d f or ali g n m e nt wit h l o c al g ui d eli n e s or r e g ul ati o n s.  
•  
E x a m pl e s of c o ntr a c e pti v e m et h o d s wit h a f ail ur e  r at e of <  1 %  p er y e ar i n cl u d e bil at er al 
t u b al li g ati o n, m al e st erili z ati o n, h or m o n al c o ntr a c e pti v e s t h at i n hi bit o v ul ati o n, 
h or m o n e -r el e a si n g i ntr a ut eri n e d e vi c e s, a n d c o p p er i ntr a ut eri n e d e vi c e s. 
•  
C o ntr a c e pti o n m et h o d s t h at d o n ot r e s ult i n a f ail ur e r at e  of <  1 % p er y e ar s u c h a s m al e 
or f e m al e c o n d o m wit h or wit h o ut s p er mi ci d e; a n d c a p, di a p hr a g m, or s p o n g e wit h 
s p er mi ci d e ar e n ot a c c e pt a bl e.  
•  
T h e r eli a bilit y of s e x u al a b sti n e n c e s h o ul d b e e v al u at e d i n r el ati o n t o t h e d ur ati o n of t h e 
cli ni c al st u d y a n d t h e  pr ef err e d a n d u s u al lif e st yl e of t h e p ati e nt.  P eri o di c a b sti n e n c e 
( e. g., c al e n d ar, o v ul ati o n, s y m pt ot h er m al, or p o st o v ul ati o n m et h o d s) a n d wit h dr a w al ar e 
n ot a d e q u at e m et h o d s of c o ntr a c e pti o n.  If  r e q uir e d p er l o c al g ui d eli n e s or r e g ul ati o n s, 
l o c all y r e c o g ni z e d a d e q u at e m et h o d s of c o ntr a c e pti o n a n d i nf or m ati o n a b o ut t h e 
r eli a bilit y of a b sti n e n c e will b e d e s cri b e d i n t h e l o c al I C F. 
 
E x cl u si o n Crit eri a  
P ati e nt s w h o m e et a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a will b e e x cl u d e d fr o m st u d y e ntr y:  
M e di c al C o n diti o n s  
1.  C urr e ntl y u ntr e at e d di a b et e s m ellit u s or pr e vi o u sl y u ntr e at e d p ati e nt s w h o i niti at e d or al or 
i nj e ct a bl e a nti-di a b eti c m e di c ati o n wit hi n 3 m o nt h s pri or t o D a y 1.  
2.  A n y k n o w n h y p er s e n siti vit y t o a n y of t h e c o m p o n e nt s i n t h e f ari ci m a b i nj e cti o n.  
3.  A n y k n o w n h y p er s e n siti vit y t o a n y c o ntr a st m e di a ( e. g., fl u or e s c ei n), dil ati n g e y e dr o p s, or 
a n y of t h e a n e st h eti c s a n d a nti mi cr o bi al pr e p ar ati o n s u s e d b y t h e p ati e nt d uri n g t h e st u d y.  
4.  A n y m aj or ill n e s s or m aj or s ur gi c al pr o c e d ur e wit hi n 1  m o nt h b ef or e t h e D a y 1.  O n e 
r e-s cr e e ni n g f or t hi s crit eri o n i s p er mitt e d.   
5.  Hi st or y of ot h er di s e a s e s, ot h er n o n -di a b eti c m et a b oli c d y sf u n cti o n, p h y si c al e x a mi n ati o n 
fi n di n g, hi st ori c al or c urr e nt cli ni c al l a b or at or y fi n di n g gi vi n g r e a s o n a bl e s u s pi ci o n of a 
c o n diti o n t h at c o ntr ai n di c at e s t h e u s e of t h e f ari ci m a b or t h at mi g ht aff e ct i nt er pr et ati o n of 


 
F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 6 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  M R 4 1 9 2 6  
t h e r e s ult s of t h e st u d y or r e n d er s t h e p ati e nt at hi g h-ri s k f or tr e at m e nt c o m pli c ati o n s, i n t h e 
o pi ni o n of t h e I n v e sti g at or.  
6.  A cti v e c a n c er wit hi n t h e p a st 1 2  m o nt h s pri or t o D a y 1 e x c e pt f or a p pr o pri at el y tr e at e d 
c ar ci n o m a i n sit u of t h e c er vi x, n o n -m el a n o m a s ki n c ar ci n o m a, a n d pr o st at e c a n c er wit h a 
Gl e a s o n s c or e of ≤6 a n d a st a bl e pr o st at e -s p e cifi c a nti g e n f or > 1 2  m o nt h s.  
7.  Str o k e or m y o c ar di al i nf ar cti o n wit hi n 1 2  m o nt h s pri or t o t h e D a y 1.   O n e r e -s cr e e ni n g f or 
t hi s crit eri o n i s p er mitt e d. 
8.  A n y f e bril e ill n e s s wit hi n 1  w e e k pri or t o D a y 1.  O n e r e -s cr e e ni n g f or t hi s crit eri o n i s 
p er mitt e d.  
9.  Pr e g n a nt or br e a stf e e di n g, or i nt e n di n g t o b e c o m e pr e g n a nt d uri n g t h e st u d y or wit hi n 
3 m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e of f ari ci m a b.  
•  
W O C B P m u st h a v e a n e g ati v e s er u m pr e g n a n c y t e st r e s ult wit hi n 2 8  d a y s pri or t o 
i niti ati o n of f ari ci m a b a n d a n e g ati v e uri n e pr e g n a n c y t e st at t h e b a s eli n e vi sit.   
1 0.  U n c o ntr oll e d bl o o d pr e s s ur e ( B P); d efi n e d a s s y st oli c  >  1 8 0 m m H g a n d/ or 
di a st oli c  >  1 0 0  m m H g ( w hil e p ati e nt at r e st).  If a p ati e nt’ s i niti al r e a di n g e x c e e d s t h e s e 
v al u e s, a s e c o n d r e a di n g m a y b e t a k e n ≥ 3 0 mi n ut e s l at er o n t h e s a m e d a y.  If t h e p ati e nt’ s 
B P i s c o ntr oll e d b y a nti h y p ert e n si v e m e di c ati o n, t h e p ati e nt s h o ul d b e t a ki n g t h e s a m e 
m e di c ati o n c o nti n u o u sl y f or at l e a st 3 0  d a y s pri or t o D a y 1.  O n e r e -s cr e e ni n g f or t hi s 
crit eri o n i s p er mitt e d.  
1 1.  R e n al f ail ur e r e q uiri n g r e n al tr a n s pl a nt, h e m o di al y si s, or p erit o n e al di al y si s wit hi n 6  m o nt h s 
pri or t o D a y 1 or a nti ci p at e d t o r e q uir e h e m o di al y si s or p erit o n e al di al y si s at a n y ti m e d uri n g 
t h e st u d y. 
1 2.  A n y c o n diti o n r e s ulti n g i n a c o m pr o mi s e d i m m u n e s y st e m t h at i s li k el y t o i m p a ct t h e A H 
i nfl a m m at or y bi o m ar k er s. I n c a s e of d o u bt, t h e I n v e sti g at or s h o ul d c o n s ult wit h t h e M e di c al 
M o nit or.  
 
Pri or/ C o n c o mit a nt T h er a p y  
1 3.  P ati e nt s w h o ar e c urr e ntl y e nr oll e d i n or h a v e p arti ci p at e d i n a n y ot h er cli ni c al st u d y 
i n v ol vi n g a n i n v e sti g ati o n al pr o d u ct or d e vi c e, or i n a n y ot h er t y p e of m e di c al r e s e ar c h, 
wit hi n 3 m o nt h s or 5 h alf -liv e s ( w hi c h e v er i s l o n g er) pri or t o D a y 1 a n d u p t o c o m pl eti o n of 
t h e c urr e nt st u d y.  O n e r e-s cr e e ni n g f or t hi s crit eri o n i s p er mitt e d.  
1 4.  S u b st a n c e a b u s e o c c urri n g wit hi n 1 2  m o nt h s pri or t o s cr e e ni n g, i n t h e I n v e sti g at or' s 
j u d g m e nt. 
1 5.  U s e of s y st e mi c i m m u n o m o d ul at or y tr e at m e nt s ( e. g., I L -6 i n hi bit or s) wit hi n 6  m o nt h s or 
5 h alf -li v e s ( w hi c h e v er i s l o n g er) pri or t o D a y 1. O n e r e-s cr e e ni n g f or t hi s crit eri o n i s 
p er mitt e d . 
1 6.  U s e of a n y s y st e mi c  c orti c o st er oi d s (i n cl u di n g i n h ale d c orti c oster oi ds fr o m i n h alers use d 
re g ul a rl y (e. g., p ul m o n ar y dise ase, ast h m a, or se as o n al aller g y) wit hi n 1 m o nt h pri or t o 
D a y  1.  O n e r e -s cr e e ni n g f or t hi s crit eri o n i s p er mitt e d .  
N ote:  S u bje ct s usi n g i n h ale d c orti c ost er oi ds o c c asi o n all y ( P R N); P R N use of i n h ale d 
c orti c o ster oi ds is per mitt e d if a 3 -d a y peri o d of a bsti ne n c e bet wee n c orti c ost er oi d 
i n h al ati o n a n d st u d y visit is res pe ct e d. 
1 7.  S y st e mi c tr e at m e nt f or s u s p e ct e d or a cti v e s y st e mi c i nf e cti o n.   
N ot e: O n g oi n g u s e of pr o p h yl a cti c a nti bi oti c t h er a p y m a y b e a c c e pt a bl e b ut h a s t o b e i n 
c o ns ult ati o n wit h t h e M e di c al M o nit or.  
1 8.  A n y pri or or c o n c o mit a nt s y st e mi c  a nti -V E G F tr e at m e nt wit hi n 6 m o nt h s or 5  h alf -li v e s 
( w hi c h e v er i s l o n g er) pri or t o D a y 1.  O n e r e-s cr e e ni n g f or t hi s crit eri o n i s p er mitt e d.  
1 9.  U s e of s y st e mi c m e di c ati o n s k n o w n t o b e  t o xi c t o t h e l e n s, r eti n a or o pti c n er v e 
( e. g., d ef er o x a mi n e, c hl or o q ui n e/ h y dr o x y c hl or o q ui n e, t a m o xif e n, p h e n ot hi a zi n e s, or 
et h a m b ut ol) u s e d d uri n g t h e 6 -m o nt h p eri o d or 5 h alf -li v e s ( w hi c h e v er i s l o n g er) pri or t o 
D a y  1 or li k el y n e e d t o b e u s e d.  O n e r e -s cr e e ni n g f or t hi s crit eri o n i s p er mitt e d.  
2 0.  R e c ei v e d a bl o o d tr a n sf u si o n wit hi n 3 m o nt h s pri or t o t h e s cr e e ni n g vi sit.  O n e r e -s cr e e ni n g 
f or t hi s crit eri o n i s p er mitt e d. 
2 1.  R e c ei v e d a n y tr e at m e nt t h at l e a d s t o i m m u n o s u p pr e s si o n wit hi n 6 m o nt h s or 5  h alf -li v e s 
( w hi c h e v er i s l o n g er) pri or t o D a y 1.  O n e r e-s cr e e ni n g f or t hi s crit eri o n i s p er mitt e d . 


 
F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 7 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  M R 4 1 9 2 6  
 
O c ul ar E x cl u si o n Crit eri a f or St u d y E y e  
2 2.  Hi g h -ri s k P D R d efi n e d a s E T D R S D R S S a b o v e 7 1 A.  T hi s e x cl u si o n crit eri o n i s t o b e 
a s s e s s e d b y t h e C R C.  
2 3.  A n y hi st or y of or o n g oi n g r u b e o si s iri di s  
2 4.  A n y p a nr eti n al p h ot o c o a g ul ati o n or m a c ul ar l a s er p h ot o c o a g ul ati o n tr e at m e nt r e c ei v e d i n 
t h e st u d y e y e pri or t o t h e s cr e e ni n g vi sit or e x p e ct e d t o b e r e c ei v e d b et w e e n t h e s cr e e ni n g 
vi sit a n d D a y 1.  
2 5.  A n y hi st or y of tr e at m e nt wit h a nti -V E G F or a n y p eri o c ul ar or I V T c orti c o st er oi d s i n t h e st u d y 
e y e a n d n o s u c h tr e at m e nt pl a n n e d f or t h e ti m e b et w e e n s cr e e ni n g a n d D a y 1  
2 6.  A n y tr e at m e nt f or dr y e y e di s e a s e i n t h e l a st m o nt h pri or t o D a y 1 ( e. g., c y cl o s p ori n e e y e 
dr o p s, lifit e gr a st e y e dr o p s).  L u bri c ati n g e y e dr o p s a n d oi nt m e nt s ar e p er mitt e d.  O n e 
r e-s cr e e ni n g f or t hi s crit eri o n i s p er mitt e d . 
2 7.  A n y tr e at m e nt wit h a nti -i nfl a m m at or y e y e dr o p s ( e. g., d o x y c y cli n e) wit hi n 1 m o nt h pri or t o 
D a y  1. O n e r e -s cr e e ni n g f or t hi s crit eri o n i s p er mitt e d . 
2 8.  A n y i ntr a o c ul ar s ur g er y ( e. g., c at ar a ct s ur g er y) wit hi n 3  m o nt h s pri or t o D a y 1 or a n y 
pl a n n e d s ur g er y d uri n g t h e st u d y.  O n e r e -s cr e e ni n g f or t hi s crit eri o n i s p er mitt e d . 
2 9.  A n y gl a u c o m a s ur g er y /l a ser pr o c e d ure i n v ol vi n g t he iris, tr a be c ul ar m es h w or k, or cili ar y 
b o d y  pri or t o t h e s cr e e ni n g vi sit .  O nl y iris s ur ger y/l aser mi g ht be all o we d if t he y o c c urre d 
m ore t h a n 6 m o nt h s pri or t o D a y 1.  
3 0.  Hi st or y of vitr e or eti n al s ur g er y/ p ar s pl a n a vitr e ct o m y, c or n e al tr a n s pl a nt, or r a di ot h er a p y  
3 1.  U n c o ntr oll e d gl a u c o m a ( e. g., pr o gr e s si v e l o s s of vi s u al fi el d s or d efi n e d a s i ntr a o c ul ar 
pr e s s ur e [I O P]  ≥2 5 m m H g at t h e s cr e e ni n g vi sit d e s pit e tr e at m e nt wit h a nti -gl a u c o m a 
m e di c ati o n)  
3 2.  A n y a cti v e or s u s p e ct e d o c ul ar or p eri o c ul ar i nf e cti o n s o n D a y 1 (i. e., a n y a cti v e i nf e cti o u s 
or n o ni nf e cti o u s c o nj u n cti viti s, k er atiti s, s cl eriti s, or e n d o p ht h al miti s).   
3 3.  A n y pr e s e n c e of a cti v e i ntr a o c ul ar i nfl a m m ati o n o n D a y 1 (i. e., St a n d ar di z ati o n of U v eiti s 
N o m e n cl at ur e [ S U N] crit eri a > 0 or N ati o n al E y e I n stit ut e [ N EI] vitr e o u s h a z e gr a di n g > 0) or 
a n y hi st or y of i ntr a o c ul ar i nfl a m m ati o n  
3 4.  A n y hi st or y of i di o p at hi c, i nf e cti o u s, or n o ni nf e cti o u s u v eiti s  
3 5.  A n y c urr e nt or hi st or y of o c ul ar di s e a s e ot h er t h a n D M E t h at m a y c o nf o u n d a s s e s s m e nt of 
t h e m a c ul a or aff e ct c e ntr al vi si o n ( e. g., a g e-r el at e d m a c ul ar d e g e n er ati o n, r eti n al v ei n 
o c cl u si o n, a n gi oi d str e a k s, hi st o pl a s m o si s, a cti v e or i n a cti v e c yt o m e g al o vir u s r eti niti s, 
p at h ol o gi c al m y o pi a, r eti n al d et a c h m e nt, m a c ul ar tr a cti o n, m a c ul ar h ol e, si g nifi c a nt c at ar a ct, 
e pir eti n al m e m br a n e) a n d c o ul d eit h er:  
•  
R e q uir e m e di c al or s ur gi c al i nt er v e nti o n d uri n g t h e st u d y p eri o d t o pr e v e nt or tr e at vi s u al 
l o s s t h at mi g ht r e s ult fr o m t h at c o n diti o n; or  
•  
Pr e cl u d e a n y vi s u al i m pr o v e m e nt d u e t o s u b st a nti al str u ct ur al d a m a g e; or  
•  
Pr e cl u d e i n t h e o pi ni o n of t h e i n v e sti g at or a c q ui siti o n of g o o d q u alit y r eti n al i m a g e s t o 
c o nfir m di a g n o si s.  
3 6.  A n y c urr e nt o c ul ar c o n diti o n or ot h er c a u s e s of vi s u al i m p air m e nt f or w hi c h, i n t h e o pi ni o n of 
t h e I n v e sti g at or, V A l o s s w o ul d n ot i m pr o v e fr o m r e s ol uti o n of m a c ul ar e d e m a ( e. g., f o v e al 
atr o p h y, pi g m e nt a b n or m aliti e s, d e n s e s u b -f o v e al h ar d e x u d at e s, a n d n o n-r eti n al c o n diti o n) 
 
O c ul ar E x cl u si o n Crit eri a f or F ell o w E y e ( N o n -St u d y E y e)  
3 7.  P ati e nt i s c urr e ntl y r e c ei vi n g tr e at m e nt wit h br ol u ci z u m a b or b e v a ci z u m a b i n t h e n o n -st u d y 
e y e a n d i s u n willi n g t o s wit c h t o a pr ot o c ol all o w e d n o n-st u d y e y e tr e at m e nt d uri n g t h e st u d y  
3 8.  A n y pr e vi o u s tr e at m e nt wit h Il u vi e n  or R eti s ert  (fl u o ci n ol o n e a c et o ni d e I V T i m pl a nt) i n t h e 
n o n -st u d y e y e  
3 9.  If p ati e nt s h a v e b e e n tr e at e d wit h c orti c o st er oi d s p eri o c ul ar or I V T i n t h e n o n-st u d y e y e i n 
t h e p a st, t h e f oll o wi n g w a s h o ut p eri o d s pri or t o t h e s cr e e ni n g vi sit w o ul d a p pl y: 
•  
P eri o c ul ar or I V T c orti c o st er oi d s:  
–  
Tri a m ci n ol o n e: 6 m o nt h s;  
–  
O z ur d e x  ( d e x a m et h a s o n e I V T i m pl a nt): 6 m o nt h s; 
4 0.  N o n -f u n cti o ni n g n o n-st u d y e y e, d efi n e d a s eit h er:  


 
F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 8 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  M R 4 1 9 2 6  
•  
B C V A of h a n d m oti o n or w or s e  
•  
N o p h y si c al pr e s e n c e of n o n -st u d y e y e (i. e., m o n o c ul ar)  
•  
L e g all y bli n d i n t h e p ati e nt’ s r el e v a nt j uri s di cti o n  
 
E n d of St u d y a n d L e n gt h of St u d y  
T h e t ot al d ur ati o n of t h e st u d y f or a n i n di vi d u al p ati e nt will b e a p pr o xi m at el y u p t o 2 0 3 d a y s 
(i. e., b e a p pr o xi m at el y 2 9 w e e k s) di vi d e d a s f oll o w s:  
•  
S cr e e ni n g p eri o d: u p t o 2 8 d a y s (i. e., u p t o 4 w e e k s)  
•  
Tr e at m e nt p eri o d: 1 4 0 d a y s ( ±  7 d a y s) (i. e., a p pr o xi m at el y 2 0 w e e k s)  
•  
S af et y f oll o w -u p p eri o d: 2 8 d a y s t o 3 5 d a y s (i. e.,  a p pr o xi m at el y 4 t o 5 w e e k s)  
 
A p ati e nt i s c o n si d er e d t o h a v e c o m pl et e d t h e st u d y if h e/ s h e h a s c o m pl et e d t h e l a st s c h e d ul e d 
pr o c e d ur e s h o w n i n t h e s c h e d ul e of a s s e s s m e nt s.   
T h e e n d of st u d y ( E o S) i s d efi n e d a s t h e d at e w h e n t h e l a st p ati e nt c o m pl et e s t h eir l a st vi sit 
( L P L V).  T h e e n d of t h e st u d y i s e x p e ct e d t o o c c ur a p pr o xi m at el y 1 6 8 t o 1 7 5 d a y s (i. e., 2 4 t o 
2 5  w e e k s) aft er t h e l a st p ati e nt i s e nr oll e d.  T h e t ot al l e n gt h of t h e st u d y, fr o m t h e s cr e e ni n g vi sit 
of t h e fir st p ati e nt t o t h e E o S, i s e x p e ct e d  t o b e a p pr o xi m at el y 2 6  m o nt h s.  Alt er n ati v el y, t h e 
S p o n s or m a y d e ci d e t o t er mi n at e t h e st u d y at a n y ti m e; i n t hi s c a s e, t h e t er mi n ati o n d at e will b e 
c o n si d er e d t h e E o S.  
I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct s 
T h e i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct (I M P) f or t hi s st u d y i s f ari ci m a b.  F ari ci m a b will b e 
s u p pli e d b y t h e F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d. a s a st eril e li q ui d f or I V T i nj e cti o n i n si n gl e -d o s e 
gl a s s vi al s.   T h e p a c k a gi n g a n d l a b eli n g of f ari ci m a b will b e i n a c c or d a n c e wit h R o c h e 
st a n d ar d s a n d l o c al r e g ul ati o n s.  T h e 6 -m g d o s e of f ari ci m a b will b e a d mi ni st er e d I V T at t h e 
st u d y sit e t o p ati e nt s Q 4 W st arti n g at D a y 1 a n d e n di n g o n t h e D a y 1 4 0 vi sit.  
St ati sti c al M et h o d s  
E x pl or at or y A n al y s e s  
T h e o bj e cti v e of t hi s st u d y i s t o e x pl or e t h e a s s o ci ati o n s o v er ti m e b et w e e n  cli ni c al 
a s s e s s m e nt s, m ulti m o d al i m a gi n g a s s e s s m e nt s, A H bi o m ar k er p att er n s, a n d g e n eti c 
p ol y m or p hi s m s of tr e at m e nt -n aï v e D M E p ati e nt s tr e at e d wit h f ari ci m a b o n t h e b a si s of t h e 
e n d p oi nt s f or t h e st u d y.  S c att er pl ot s a n d c orr el ati o n c o effi ci e nt s ( P e ar s o n or S p e ar m a n 
d e p e n di n g o n t h e d at a t y p e) will b e pr o d u c e d t o e x a mi n e t h e p air wi s e a s s o ci ati o n s of v ari a bl e s.  
A s t hi s i s a n e x pl or at or y a n al y si s, t h e m a g nit u d e of t h e c orr el ati o n s will b e e x a mi n e d i n 
c o nj u n cti o n wit h t h e pl ot s t o a s s e s s n at ur e of t h e r el ati o n s hi p (li n e ar or n o nli n e ar) a n d if it i s 
r e pr e s e nt ati v e of t h e r el ati o n s hi p or dri v e n b y a f e w o utli er s.  N o mi s si n g d at a will b e i m p ut e d. 
D at a m a y b e s u bj e ct e d t o p o st -h o c a n al y s e s a s s ci e n c e e v ol v e s.  
D et er mi n ati o n of S a m pl e Si z e   
I n t hi s e x pl or at or y st u d y, t h e s a m pl e si z e i s b a s e d o n pr a cti c al c o n si d er ati o n s.  A p pr o xi m at el y 
8 0 p ati e nt s will b e e nr oll e d i n t h e st u d y.  Wit h a mi ni m u m of 4 0 p ati e nt s, t h er e i s a p pr o xi m at el y 
8 0 % p o w er t o d e m o n str at e t h at a c orr el ati o n of 0. 4 i s st ati sti c all y si g nifi c a ntl y diff er e nt fr o m 
0 ( al p h a =  0. 0 5).  S a m pl e si z e w a s c al c ul at e d t o 8 0 t o a c c o u nt ( a dj u st) f or e x pl or at or y 
m ulti v ari at e a n al y s e s t h at m a y b e p erf or m e d t o m o d el cli ni c al o ut c o m e s b a s e d o n m ulti pl e A H 
bi o m ar k er s.  
T he S p o ns o r m a y i n cre a se t he s a m ple si ze u p t o 1 0 0 p atie nts, t o c o m p e ns at e f or t h ose p atie nts 
w h o c o m plet e d t he st u d y wit h o ut h a vi n g a f ull set of D a y 1 ( b aseli ne) a n d D a y  1 1 2 visit 
a n al y z a ble* A H s a m ples c olle ct e d.  T he ai m of t his i n c re ase is t o a c hie ve 6 0 p atie nts wit h 
a n al y z a ble* D a y 1 ( b a seli ne) a n d D a y 1 1 2 visit A H s a m ples.  T he S p o ns or m a y de ci de t o st o p 
t he e nr oll me nt a s s o o n a s t he t ar g et of 6 0 a n al y z a ble* set s of A H s a m ples is re a c he d.  
* A n al y z a ble refers t o t h e A H s a m ples wit h n o m aj or de vi ati o ns t h at will be a n al y ze d b y at 
le a st o ne s p e ci alt y la b o r at o r y.  


 
F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 9 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  M R 4 1 9 2 6  
I nt eri m A n al y s e s 
A s t hi s i s a n o p e n -l a b el st u d y, n o f or m al i nt eri m a n al y s e s ar e pl a n n e d.  E x pl or at or y a n al y s e s of 
s el e ct e d e n d p oi nt s m a y b e p erf or m e d  d uri n g t h e c o ur s e of t h e st u d y ( e. g., aft er all p ati e nt s 
h a v e c o m pl et e d t h e D a y 2 8 vi sit a n d t h e n e c e s s ar y d at a ar e a v ail a bl e).  


A p p e n di x 2:  S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s  
  
F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 0 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  M R 4 1 9 2 6  
A p p e n di x  2   
S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s  
 
S cr e e ni n g 
P eri o d  
Tr e at m e nt P eri o d  
S af et y 
F oll o w -u p 
P eri o d  
- 
Vi sit N a m e  
S cr e e ni n g 
Vi sit  
B a s eli n e Vi sit  
- 
- 
- 
- 
- 
S F V 
E T V a  
Vi sit W e e k  
-4 t o -1  
N A  
4  
8  
1 2  
1 6  
2 0  
2 4  
- 
Vi sit D a y  
- 
1  
2 8  
5 6  
8 4  
1 1 2  
1 4 0  
1 6 8  
- 
Vi sit Wi n d o w ( d a y s)  
-2 8 t o - 1 
N A  
±  7 
±  7 
± 7 
±  7 
±  7 
≥2 8 t o < 3 5 
d a y s fr o m 
l a st st u d y 
tr e at m e nt 
≥2 8 t o < 3 5 d a y s fr o m 
l a st st u d y tr e at m e nta  
I nf or m e d C o n s e ntb  
X  
- 
- 
- 
- 
- 
- 
- 
- 
I n cl u si o n/ e x cl u si o n crit eri a 
X  
- 
- 
- 
- 
- 
- 
- 
- 
M e di c al hi st or y f 
X  
X  
- 
- 
- 
- 
- 
- 
- 
Pr e vi o u s a n d/ or c o n c o mit a nt 
tr e at m e nt sg  
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
C o n c urr e nt o c ul ar pr o c e d ur e s h  
 
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
D e m o gr a p hi c s ( a g e, s e x, a n d 
s elf -r e p ort e d r a c e/ et h ni cit y) 
X 
- 
- 
- 
- 
- 
- 
- 
- 
P h y si c al e x a mi n ati o n c  
X  
- 
- 
- 
- 
- 
- 
X  
X  
Vit al si g n s d  
X  
- 
- 
- 
- 
- 
- 
X  
X  
Pr e g n a n c y t e st ( s er u m) e  
X  
- 
- 
- 
- 
- 
- 
- 
- 
Pr e g n a n c y t e st ( uri n e) e  
- 
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
H b A 1 c  t e str 
X  
X  
- 
- 
- 
- 
- 
X  
X  
G e n o mi c bl o o d dr a w  
- 
X  
- 
- 
- 
- 
- 
- 
- 
R efr a cti o n a n d B C V A a s s e s s e d 
o n E T D R S c h art i 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
U W F -C F P j 
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
C F P ( 7-m o difi e d fi el d f u n d u s 
i m a gi n g)j 
X 
X 
- 
- 
- 
- 
X 
- 
X 
S D -O C T  or S S -O C T  j, k 
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
S D -O C T -A or S S -O C T -A j, k  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
U W F -F F A j 
X  
- 
- 
- 
- 
- 
X  
- 
X  


 
F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 1 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  M R 4 1 9 2 6  
 
S cr e e ni n g 
P eri o d  
Tr e at m e nt P eri o d  
S af et y 
F oll o w -u p 
P eri o d  
- 
Vi sit N a m e  
S cr e e ni n g 
Vi sit  
B a s eli n e Vi sit  
- 
- 
- 
- 
- 
S F V 
E T V a  
Vi sit W e e k  
-4 t o -1  
N A  
4  
8  
1 2  
1 6  
2 0  
2 4  
- 
Vi sit D a y  
- 
1  
2 8  
5 6  
8 4  
1 1 2  
1 4 0  
1 6 8  
- 
Vi sit Wi n d o w ( d a y s)  
-2 8 t o - 1 
N A  
±  7 
±  7 
± 7 
±  7 
±  7 
≥2 8 t o < 3 5 
d a y s fr o m 
l a st st u d y 
tr e at m e nt 
≥2 8 t o < 3 5 d a y s fr o m 
l a st st u d y tr e at m e nta  
A O ( s el e ct e d st u d y sit e s o nl y) j 
- 
X  
- 
- 
- 
- 
X  
- 
- 
I O P ( s cr e e ni n g, pr e-tr e at m e nt, 
a n d S F V/ E T V)  m, o  
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
A H t a p q  
- 
X  
- 
- 
- 
X  
- 
- 
- 
6 m g f ari ci m a b I V T i nj e cti o nn  
- 
X  
X  
X  
X  
X  
X  
- 
- 
Slit l a m p e x a mi n ati o n o  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
Dil at e d bi n o c ul ar i n dir e ct 
hi g h -m a g nifi c ati o n 
o p ht h al m o s c o p y o  
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
Fi n g er -c o u nti n g t e st l 
 
X  
X  
X  
X  
X  
X  
- 
- 
I O P p o st-tr e at m e ntm, o  
- 
X  
X  
X  
X  
X  
X  
- 
- 
A E s p  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
A E = a d v er s e e v e nt; A H = a q u e o u s h u m or; A O = a d a pti v e o pti c s; B C V A = b e st c orr e ct e d vi s u al a c uit y; B P = bl o o d pr e s s ur e; C F P =  c ol or f u n d u s 
p h ot o gr a p h y; e C R F  = el e ctr o ni c c a s e r e p ort f or m; E T D R S  = E arl y Tr e at m e nt Di a b eti c R eti n o p at h y St u d y; E T V = e arl y t er mi n ati o n vi sit; 
H b A 1 c  = h e m o gl o bi n A 1 c; I O P  = i ntr a o c ul ar pr e s s ur e; I V T = i ntr a vitr e al; N A = n ot a p pli c a bl e; S D -O C T -A = s p e ctr al -d o m ai n o pti c al c o h er e n c e 
t o mo gr a p h y a n gi o gr a p h y; S A E = s eri o u s a d v er s e e v e nt; S D -O C T = s p e ctr al d o m ai n o pti c al c o h er e n c e t o m o gr a p h y; S F V = s af et y f oll o w -u p vi sit; 
S S -O C T = s w e pt -s o ur c e o pti c al c o h er e n c e t o m o gr a p h y; S S -O C T -A = s w e pt -s o ur c e o pti c al c o h er e n c e t o m o gr a p h y a n gi o gr a p h y; U W F -C F P = ultr a -
wi d e fi el d c ol or f u n d u s p h ot o gr a p h y; U W F -F F A = ultr a -wi d e fi el d f u n d u s fl u or e s c ei n a n gi o gr a p h y; V E G F = v a s c ul ar e n d ot h eli al gr o wt h f a ct or; 
W O C B P = w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al.  
 
N ot e s: All o c ul ar a s s e s s m e nt s ar e t o b e p erf or m e d f or t h e st u d y e y e  u nl e s s n ot e d ot h er wi s e.  I n g e n er al, o c ul ar a s s e s s m e nt s ( a s n ot e d i n t h e 
f o ot n ot e s b el o w) f or t h e n o n-st u d y e y e (f ell o w e y e) ar e pl a n n e d o nl y f or t h e b a s eli n e vi sit a n d at t h e S F V / E T V t o pr o vi d e a h oli sti c u n d er st a n di n g 
of t h e p ati e nt’ s D M E w hi c h c a n oft e n b e bil at er al; a s f ari ci m a b m a y h a v e s y st e mi c eff e ct s, t h e s e o c ul ar a s s e s s m e nt s ar e al s o c oll e ct e d f or s af et y 
r e a s o n s.  Pr e a n d p o st-tr e at m e nt cli ni c al s af et y c h e c k s ar e al s o r e q uir e d t o b e p erf or m e d o n t h e n o n-st u d y e y e w h e n e v er a n y pr ot o c ol p er mitt e d 
a nti -V E G F tr e at m e nt  i s a d mi ni st er e d.  
All a s s e s s m e nt s ar e t o b e p erf or m e d o n t h e s a m e d a y, e x c e pt t h o s e at s cr e e ni n g.  All st u d y vi sit s will b e s c h e d ul e d r el ati v e t o t h e d at e of t h e d a y 1 


 
F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 2 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  M R 4 1 9 2 6  
vi sit (fir st st u d y tr e at m e nt).  T h e S F V  ( or E T V, a s a p pli c a bl e) s h o ul d n ot o c c ur e arli er t h a n 2 8 d a y s aft er t h e l a st st u d y tr e at m e nt.  T h e f ell o w e y e 
a nti -V E G F tr e at m e nt a p pr o v e d b y t h e c o u ntr y r e g ul at or y a g e n c y f or o c ul ar u s e m a y b e c o v er e d b y t h e S p o n s or a s l o n g a s t h e p ati e nt r e m ai n s i n 
t h e st u d y ( s e e Pr ot o c ol S e cti o n 4. 4. 1 ).  T h e f ell o w e y e a nti -V E G F tr e at m e nt s aft er t h e E T V or t h e S F V will n ot b e c o v er e d b y t h e S p o n s or.  
a.  P ati e nt s w h o di s c o nti n u e t h e st u d y or tr e at m e nt e arl y ( pri or t o t h e S F V ) b ut h a v e n ot wit h dr a w n c o n s e nt ( a n d h a v e n ot b e e n l o st t o f oll o w-u p)  
s h o ul d r et ur n f or a n E T V aft er a mi ni m u m of 2 8 d a y s h a v e el a p s e d f oll o wi n g t h eir l a st st u d y tr e at m e nt  ( vi sit s h o ul d o c c ur wit hi n < 3 5 d a y s of t h e 
p ati e nt’ s l a st st u d y tr e at m e nt) .  
b.  I nf or m e d c o n s e nt m u st b e a d mi ni st er e d a n d d o c u m e nt e d b ef or e a n y st u d y-s p e cifi c s cr e e ni n g pr o c e d ur e i s p erf or m e d a n d m a y b e o bt ai n e d 
m or e t h a n 2 8 d a y s b ef or e i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt at t h e d a y 1 vi sit.  
c.  A t ar g et e d p h y si c al e x a mi n ati o n s h o ul d i n cl u d e a n e v al u ati o n of t h e h e a d, e ar s, n o s e , a n d t hr o at.  If a n y ab n or m aliti e s ar e n ot e d d uri n g t h e 
st u d y, t h e p ati e nt m a y b e r ef err e d t o a n ot h er d o ct or.  C h a n g e s fr o m b a s eli n e a b n or m aliti e s s h o ul d b e r e c or d e d i n p ati e nt n ot e s.  N e w or 
w or s e n e d cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m aliti e s s h o ul d b e r e c or d e d a s a d v er s e e v e nt s o n t h e A E e C R F. 
d.  Vit al si g n s i n cl u d e m e a s ur e m e nt of t e m p er at ur e, h e art r at e, a n d s y st oli c a n d di a st oli c B P . 
e.  R e q uir e d f or W O C B P o nl y.   A n e g ati v e s er u m pr e g n a n c y t e st i s r e q uir e d f or e nr oll m e nt  (i. e., at t h e s cr e e ni n g vi sit).  If a n y uri n e pr e g n a n c y t e st 
i s p o siti v e d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d or t h e s af et y f oll o w -u p p eri o d , it m u st b e c o nfir m e d b y a s er u m pr e g n a n c y t e st.  If t h e s er u m pr e g n a n c y 
t e st i s p o siti v e d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d, d o n ot a d mi ni st er st u d y tr e at m e nt.  A pr e g n a n c y t e st ( s er u m or uri n e, a s a p pli c a bl e) m u st al w a y s b e 
ti m e d t o o c c ur b ef or e a d mi ni str ati o n of t h e fl u or e s c ei n f or t h e U W F-F F A; a n e g ati v e t e st i s r e q uir e d b ef or e a d mi ni str ati o n of t h e fl u or e s c ei n.  
f. 
M e di c al hi st or y, i n cl u di n g cli ni c all y si g nifi c a nt di s e a s e s, c hr o ni c a n d o n g oi n g c o n diti o n s ( e. g., tr a u m a, c a n c er, c ar di o v a s c ul ar, c er e br o v a s c ul ar, 
a n d o p ht h al mi c c o m or bi diti e s/ hi st or y), s ur g eri e s, c a n c er hi st or y (i n cl u di n g pri or c a n c er t h er a pi e s a n d pr o c e d ur e s), r e pr o d u cti v e st at u s, a n d 
s m o ki n g hi st or y will b e r e c or d e d at t h e s cr e e ni n g vi sit a n d r e c o nfir m e d at b a s eli n e vi sit.  
g.  R e c or d i n t h e e C R F a n y c o n c o mit a nt m e di c ati o n ( e. g., pr e s cri pti o n dr u g s, o v er-t h e-c o u nt er dr u g s, v a c ci n e s, h er b al or h o m e o p at hi c r e m e di e s, 
n utriti o n al s u p pl e m e nt s) u s e d b y a p ati e nt i n a d diti o n t o pr ot o c ol -m a n d at e d tr e at m e nt wit hi n 7 d a y s pr e c e di n g t h e b a s eli n e vi sit a n d t hr o u g h t h e 
c o n cl u si o n of t h e p ati e nt’ s st u d y p arti ci p ati o n or e arl y t er mi n ati o n vi sit .  
h.  R e c or d all c o n c urr e nt o c ul ar pr o c e d ur e s p erf or m e d o n t h e b ot h t h e st u d y a n d n o n -st u d y e y e (f ell o w e y e) b et w e e n t h e d a y 1 vi sit aft er st u d y 
tr e at m e nt a n d t h e S F V or t h e E T V. 
i. 
B ot h r efr a cti o n a n d B C V A m u st b e p erf or m e d pri or t o p u pil dil ati o n ( st u d y e y e a n d n o n -st u d y e y e), t h e f ari ci m a b I V T i nj e cti o n i n t h e st u d y e y e 
a n d, if a p pli c a bl e, t h e a nti -V E G F tr e at m e nt i n t h e n o n -st u d y e y e .  S cr e e ni n g B C V A ( n ot b a s eli n e) u s e d f or eli gi bilit y.  B ot h refr a cti o n a n d B C V A  
will b e  a s s e s s e d at e v er y st u d y vi sit  ( a s i n di c at e d i n t h e t a bl e a b o v e ) f or t h e st u d y e y e, b ut o nl y at t h e s cr e e ni n g vi sit, t h e b a s eli n e vi sit, a n d t h e 
S F V / E T V f or t h e n o n -st u d y e y e (f ell o w e y e).  
j. 
P erf or m e d pri or t o t h e f ari ci m a b I V T i nj e cti o n ( st u d y e y e) a n d, if a p pli c a bl e, t h e a nti -V E G F tr e at m e nt ( n o n -st u d y e y e). All i m a gi n g pr o c e d ur e s 
w ill b e p erf or m e d at e v er y st u d y vi sit ( a s i n di c at e d i n t h e t a bl e a b o v e ) f or t h e st u d y e y e, b ut o nl y at t h e b a s eli n e vi sit a n d t h e S F V  / E T V  f or t h e 
n o n -st u d y e y e (f ell o w e y e).    
k.  If t h e st u d y sit e h a s t h e c a p a bilit y t o p erf or m S S-O C T -A a n d S D -O C T -A, t h e st u d y sit e m u st p erf or m S S -O C T -A o nl y.  If t h e st u d y sit e d o e s n ot 
h a v e t h e c a p a bilit y t o p erf or m S S -O C T -A, t h e n t h e st u d y sit e m u st p erf or m S D -O C T -A.  Si mil arl y, if t h e st u d y sit e h a s t h e c a p a bilit y t o p erf or m 
S S -O C T a n d S D -O C T, t h e st u d y sit e m u st p erf or m S S- O C T o nl y.  If t h e st u d y sit e d o e s n ot h a v e t h e c a p a bilit y t o p erf or m S S -O C T, t h e n t h e 


 
F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 3 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  M R 4 1 9 2 6  
st u d y sit e m u st p erf or m S D -O C T.  
l. 
T h e fi n g er -c o u nti n g t e st s h o ul d b e c o n d u ct e d wit hi n a p pr o xi m at el y 1 5 mi n ut e s of st u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n f or t h e st u d y e y e a n d, i f 
a p pli c a bl e, t h e n o n -st u d y e y e (f ell o w e y e) . 
m.  T h e s cr e e ni n g I O P, pr etr e at m e nt I O P , a n d S F V or E T V I O P  of t h e st u d y e y e a n d, if a p pli c a bl e, t h e n o n -st u d y e y e (f ell o w e y e) s h o ul d b e 
p erf or m e d pri or t o dil ati n g t h e e y e s.  P o st -tr e at m e nt I O P m e a s ur e m e nt i n t h e st u d y e y e a n d, if a p pli c a bl e, i n t h e n o n -st u d y e y e (f ell o w e y e) 
s h o ul d b e p erf or m e d 3 0 ( ± 1 5) p o st -tr e at m e nt (t h u s al s o aft er t h e A H t a p [ st u d y e y e o nl y]) b y q u alifi e d p er s o n n el.  If t h er e ar e n o s af et y 
c o n c er n s aft er 3 0 ( ± 1 5) mi n ut e s f oll o wi n g t h e st u d y tr e at m e nt, t h e p ati e nt will b e p er mitt e d t o l e a v e.  If t h e I O P v al u e i s of c o n c er n t o t h e 
i n v e sti g at or, t h e p ati e nt will r e m ai n i n t h e cli ni c a n d will b e m a n a g e d i n a c c or d a n c e wit h t h e i n v e sti g at or’ s cli ni c al j u d g m e nt.  T h e A E will b e 
r e c or d e d o n t h e A E e C R F a s a p pli c a bl e t h e cli ni c.  
n.  M a y o nl y b e p erf or m e d aft er t h e A H t a p  ( st u d y e y e o nl y) a n d if p ati e nt i s a W O C B P t h eir pr e g n a n c y t e st ( uri n e) m u st b e n e g ati v e.   O nl y t h e 
st u d y e y e will r e c ei v e t h e f ari ci m a b I V T i nj e cti o n. 
o.  Aft er A H t a p ( of t h e st u d y e y e; at t h e a p pli c a bl e vi sit s) a n d f ari ci m a b I V T i nj e cti o n (i n t h e st u d y e y e, at t h e a p pli c a bl e st u d y vi sit s) a n d, if 
a p pli c a bl e, t h e a nti -V E G F tr e at m e nt (i n t h e n o n -st u d y e y e), a cli ni c al s af et y c h e c k (i n cl u di n g I O P m e a s ur e m e nt,  slit l a m p e x a mi n ati o n, a n d 
dil at e d bi n o c ul ar i n dir e ct hi g h -m a g nifi c ati o n o p ht h al m o s c o p y) n e e d s t o b e p erf or m e d pri or t o r el e a si n g t h e p ati e nt.  
p.  Aft er i nf or m e d c o n s e nt h a s b e e n o bt ai n e d b ut pri or t o i niti ati o n of st u d y dr u g, o nl y S A E s  c a u s e d b y a pr ot o c ol - ma n d at e d  i nt er v e nti o n s h o ul d b e 
r e p ort e d.  Aft er i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt ( d a y 1), all A E s  will b e r e p ort e d u ntil t h e p ati e nt’ s S F V or t h e E T V .  Aft er t hi s p eri o d, t h e S p o n s or 
s h o ul d b e n otifi e d if t h e i n v e sti g at or b e c o m e s a w ar e of a n y  S A E s  t h at ar e b eli e v e d t o b e r el at e d t o pri or st u d y dr u g tr e at m e nt.  T h e i n v e sti g at or  
s h o ul d f oll o w e a c h  A E  u ntil t h e e v e nt h a s r e s ol v e d t o b a s eli n e gr a d e or b ett er, t h e e v e nt i s a s s e s s e d a s st a bl e b y t h e i n v e sti g at or, t h e p ati e nt i s 
l o st t o f oll o w-u p, or t h e p ati e nt wit h dr a w s c o n s e nt.   E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o f oll o w all S A E s  c o n si d er e d t o b e r el at e d t o  st u d y dr u g or 
st u d y -r el at e d pr o c e d ur e s u ntil a fi n al o ut c o m e c a n b e r e p ort e d. 
q.  S a m pl e s ar e c oll e ct e d fr o m t h e st u d y e y e o nl y.  P erf or m e d pri or t o t h e f arici m a b I V T i nj e cti o n  i n t h e st u d y e y e.   
r. 
Hi st ori c v al u e s u p t o 2 m o nt h s b ef or e t h e s cr e e ni n g vi sit will b e p er mi s si bl e; ot h er wi s e, t h e st u d y sit e m a y c oll e ct a s a m pl e  f or a n al y si s at 
s cr e e ni n g.  P ati e nt s w h o h a v e a bl o o d s a m pl e f or t h e a s s e s s m e nt of H b A 1 c c oll e ct e d at s cr e e ni n g will n ot r e q uir e a n a d diti o n al H b A 1 c  s a m pl e 
c oll e cti o n at d a y 1.  H o w e v er, p ati e nt s w h o di d n ot r e q uir e a bl o o d s a m pl e f or t h e a s s e s s m e nt of H b A 1 c at s cr e e ni n g (i. e., a n a v ail a bl e hi st ori c 
H b A 1 c  v al u e ≤ 2 m o nt h s ol d) will b e r e q uir e d t o h a v e a n a d diti o n al H b A
1 c  s a m pl e c oll e cti o n at d a y 1.  All p ati e nt s will r e q uir e a n H b A 1 c  s a m pl e 
c oll e cti o n at t h e S F V or t h e E T V. 


A p p e n di x 3:  U n s c h e d ul e d S af et y A s s e s s m e nt Vi sit  
  
F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 4 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  M R 4 1 9 2 6  
A p p e n di x  3   
U n s c h e d ul e d S af et y A s s e s s m e nt Vi sit  
 
A s s e s s m e nt s ( at t h e di s cr eti o n of t h e I n v e sti g at or)  a 
Vit al si g n s (t e m p er at ur e, h e art r at e, a n d s y st oli c a n d di a st oli c B P)  
B e st -c orr e ct e d vi s u al a c uit y ( a s s e s s e d at a 4 -m et er st arti n g di st a n c e)
 b 
Slit l a m p e x a mi n ati o n  
Dil at e d bi n o c ul ar i n dir e ct hi g h -m a g nifi c ati o n o p ht h al m o s c o p y  
I O P c 
A d v er s e e v e nt s  d 
C o n c urr e nt o c ul ar pr o c e d ur e s  
C o n c o mit a nt m e di c ati o n s/tr e at m e nt s  
O c ul ar i m a gi n g, a s n e c e s s ar y  
B P  =  bl o o d pr e s s ur e; I O P  =  i ntr a o c ul ar pr e s s ur e. 
N ote:  U ns c he d ule d s afet y visit s s h o ul d o nl y be utili ze d f or t he assess m e nt of a d verse 
e ve nts a n d are n ot t o be use d f or st a n d ar d of c are p r o ce d ures.  
a  P ati e nt s will b e i n str u ct e d t o c o nt a ct t h e i n v e sti g at or at a n y ti m e if t h e y h a v e a n y 
h e alt h -r el at e d c o n c er n s.  I n vesti g at ors m a y as k t h e p atie nt t o r et ur n t o t h e cli ni c f or a n 
u n s c h e d ul e d s af et y a s s e s s m e nt vi sit , if t here are a n y c o n cer ns.  A s s e s s m e nt s 
p erf or m e d at u n s c h e d ul e d s af et y vi sit s ar e at t h e di s cr eti o n of t h e I n v e sti g at or .  It i s 
r e c o m m e n d e d t o p erf or m o c ul ar a s s e s s m e nt s o n b ot h e y e s.  
b  P erf or m  fi n g er-c o u nti n g t e st f oll o w e d b y h a n d m oti o n a n d li g ht p er c e pti o n t e st s w h e n 
n e c e s s ar y.  
c T h e m et h o d u s e d f or t h e I O P m e a s ur e m e nt f or a p ati e nt m u st r e m ai n c o n si st e nt 
t hr o u g h o ut t h e st u d y. 
d  A d v er s e e v e nt c a u s alit y t o b e e v al u at e d b y t h e p h y si ci a n.  


A p p e n di x 4:  Gr a di n g S c al e f or A s s e s s m e nt of A nt eri or C h a m b er Fl ar e or C ell s a n d Vitr e o u s C ell  
  
F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 5 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  M R 4 1 9 2 6  
A p p e n di x  4   
Gr a di n g S c al e f or A s s e s s m e nt of A nt eri or C h a m b er Fl ar e or 
C ell s a n d Vitr e o u s C ell  
A nt eri or C h a m b er Fl ar e  
Gr a d e  
D e s cri pti o n  
0 
N o n e  
1 +  
F ai nt  
2 +  
M o d er at e (iri s a n d l e n s d et ail s cl e ar)  
3 +  
M ar k e d (iri s a n d l e n s d et ail s h a z y)  
4 +  
I nt e n s e (fi bri n or pl a sti c a q u e o u s) 
 
A nt eri or C h a m b er C ell s  
Gr a d e  
C ell s i n Fi el d a  
0 
<  1 
0. 5  +  
1 −5 
1 +  
6 −1 5  
2 +  
1 6 −2 5  
3 +  
2 6 −5 0  
4 +  
>  5 0  
a  
Fi el d si z e i s a 1 -m m slit b e a m.  
 
Vitr e o u s C ell s  
Gr a d e  
N u m b er of Vitr e o u s C ell s  
0 
N o c ell s  
0. 5  +   
1 −1 0  
1 +   
1 1 −2 0  
2 +   
2 1 −3 0  
3 +   
3 1 −1 0 0  
4 +   
>  1 0 1  
 
Fr o m:  T h e St a n d ar di z ati o n of U v eiti s N o m e n cl at ur e ( S U N) W or ki n g Gr o u p crit eri a.  
R ef er e n c e:  F o st er C S, K ot h ari S, A n e si S D, et al. T h e O c ul ar I m m u n ol o g y a n d U v eiti s 
F o u n d ati o n pr ef err e d pr a cti c e p att er n s of u v eiti s m a n a g e m e nt. S ur v O p ht h al m ol 
2 0 1 6; 6 1: 1 −1 7.


A p p e n di x 5:  R efr a cti o n a n d B e st -C orr e ct Vi s u al A c uit y T e sti n g  
  
F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 6 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  M R 4 1 9 2 6  
A p p e n di x  5   
R efr a cti o n a n d B e st -C orr e ct Vi s u al A c uit y T e sti n g  
S C O P E  
T h e r efr a cti o n a n d b e st -c orr e ct e d vi s u al a c uit y ( B C V A) a s s e s s m e nt m u st b e c o n d u ct e d 
b ef or e p u pil dil ati o n  (st u d y e y e a n d n o n -st u d y e y e ).  T h e r efr a cti o n a n d B C V A will b e 
m e a s ur e d b y  tr ai n e d a n d c ertifi e d p er s o n n el at t h e st u d y sit e s.  B ot h r efr a cti o n a n d 
B C V A will b e a s s e s s e d at e v er y st u d y vi sit  f or t h e st u d y e y e, b ut o nl y at t h e s cr e e ni n g 
vi sit a n d t h e S F V / E T V f or t h e n o n -st u d y e y e (f ell o w e y e)  ( s e e A p p e n di x 2 ). 
E Q UI P M E N T  
T h e f oll o wi n g ar e n e e d e d t o c o n d u ct t h e e x a mi n ati o n:  
•  
E x a mi n ati o n l a n e of a d e q u at e di m e n si o n s t o all o w t e sti n g at r e q uir e d di st a n c e s 
( 4- a n d 1 -m et er l a n e s)  ( N ot e: B C V A will b e a s s e s s e d at a 4-m et er st arti n g 
di st a n c e)  
•  
St a n d ar d c h air wit h a fir m b a c k  
•  
S et of t hr e e Pr e ci si o n Vi si o n  or Li g ht h o u s e di st a n c e a c uit y c h art s a s 
a p pli c a bl e p er c o u ntr y a n d r e gi o n ( s e e t h e B C V A m a n u al f or d et ail s)  
•  
R etr o -Ill u mi n at e d b o x 
•  
St u d y fr a m e  
•  
St u d y l e n s s et  
•  
N ot e:  f or a d diti o n al d et ail s, s e e t h e B C V A s p e cifi c ati o n m a n u al.  
T R AI NI N G A N D C E R TI FI C A TI O N  
A V A s p e cifi c ati o n s d o c u m e nt, pr o c e d ur e m a n u al, a n d tr ai ni n g m at eri al s will b e pr o vi d e d 
t o t h e st u d y  sit e s, a n d e x a mi n er c ertifi c ati o n will b e o bt ai n e d fr o m a t hir d p art y v e n d or.  
T h e V A e x a mi n ati o n r o o m al s o m u st b e c ertifi e d b ef or e a n y V A e x a mi n ati o n s ar e 
p erf or m e d.  


A p p e n di x 6:  C ol or F u n d u s P h ot o gr a p h y  
  
F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 7 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  M R 4 1 9 2 6  
A p p e n di x  6 
C ol or F u n d u s P h ot o gr a p h y  
S C O P E  
St er e o c ol or f u n d u s p h ot o gr a p h s  ( C F P) u si n g 7 -m o difi e d fi el d i m a gi n g a n d ultr a -wi d e 
fi el d c ol or f u n d u s p h ot o gr a p h y  ( U W F-C F P; O pt o s ) will b e o bt ai n e d b y tr ai n e d p er s o n n el 
at t h e st u d y sit e s.  C ol or f u n d u s p h ot o gr a p h s  u si n g 7 -m o difi e d fi el d i m a gi n g a n d 
U W F -C F P will b e p erf or m e d f or t h e st u d y  e y e a n d t h e n o n -st u d y e y e ( w h e n i n di c at e d)  at 
s p e cifi e d ti m e p oi nt s  a c c or di n g t o t h e s c h e d ul e of a cti viti e s i n A p p e n di x 2 . 
A n al y si s (if a p pli c a bl e) of f u n d u s p h ot o gr a p h s will b e p erf or m e d b y t h e c e ntr al r e a di n g 
c e nt er  ( C R C). 
E Q UI P M E N T  
S e e t h e I m a g e A c q ui siti o n G ui d eli n e s f or e q ui p m e nt d et ail s . 
P R O C E D U R E  A N D C E R TI FI C A TI O N  
T h e C R C will pr o vi d e t h e st u d y sit e s wit h t h e  I m a g e A c q ui siti o n G ui d eli n e s a n d tr ai ni n g 
m at eri al s.  T h e f u n d u s p h ot o gr a p h er a n d p h ot o gr a p h y e q ui p m e nt will b e c ertifi e d b y t h e  
C R C b ef or e a n y st u d y i m a g e s ar e t a k e n.  S e e t h e I m a g e A c q ui siti o n G ui d eli n e s  f or 
f urt h er d et ail s. 


A p p e n di x 7:  Ultr a -Wi d e Fi el d F u n d u s Fl u or e s c ei n A n gi o gr a p h y  
  
F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 8 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  M R 4 1 9 2 6  
A p p e n di x  7   
Ultr a -Wi d e Fi el d F u n d u s Fl u or e s c ei n A n gi o gr a p h y  
S C O P E  
F u n d u s fl u or e s c ei n a n gi o gr a p h y u si n g t h e ultr a -wi d e fi el d ( U W F; O pt o s ) i m a gi n g will b e 
p erf or m e d at t h e st u d y sit e s b y tr ai n e d p er s o n n el w h o ar e c ertifi e d b y t h e c e ntr al r e a di n g 
c e nt er ( C R C ).  T h e f u n d u s fl u or e s c ei n a n gi o gr a m s will b e p erf or m e d f or t h e st u d y e y e 
a n d t h e n o n -st u d y e y e ( w h e n i n di c at e d) at s p e cifi e d ti m e p oi nt s a c c or di n g t o t h e 
s c h e d ul e of a cti viti e s  i n A p p e n di x 2 .  A n al y si s (if a p pli c a bl e) of f u n d u s fl u or e s c ei n 
a n gi o gr a m s will b e p erf or m e d b y t h e C R C.  
E Q UI P M E N T  
S e e t h e I m a g e A c q ui siti o n G ui d eli n e s f or e q ui p m e nt d et ail s . 
DI GI T A L I M A GI N G S Y S T E M S A N D C E R TI FI C A TI O N  
Di git al i m a gi n g s y st e m s ar e r e q uir e d.  T h e s y st e m a n d s oft w ar e at t h e sit e will b e 
c ertifi e d b y t h e C R C  pri or t o o bt ai ni n g a n y st u d y a n gi o gr a m s.  T hi s c ertifi c ati o n a n d 
v ali d ati o n pr o c e s s will e n s ur e t h at t h e C R C  will b e a bl e t o c orr e ctl y c al c ul at e t h e 
r e quir e d m e a s ur e m e nt s.  
P R O C E D U R E S  A N D C E R TI FI C A TI O N  
T h e C R C will pr o vi d e t h e st u d y sit e s wit h t h e  I m a g e A c q ui siti o n G ui d eli n e s a n d tr ai ni n g 
m at eri al s .  P h ot o gr a p h er s, s y st e m s, a n d s oft w ar e will b e c ertifi e d pri or t o o bt ai ni n g 
a n gi o gr a m s of  p ati e nt s.  


A p p e n di x 8:  S p e ctr al -D o m ai n O pti c al C o h er e n c e T o m o gr a p h y, S w e pt -S o ur c e O pti c al C o h er e n c e T o m o gr a 
O pti c al C o h er e n c e T o m o gr a p h y A n gi o gr a p h y / S p e ctr al -D o m ai n O pti c al C o h er e n c e T o m o gr a 
  
F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 9 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  M R 4 1 9 2 6  
A p p e n di x  8   
S p e ctr al -D o m ai n O pti c al C o h er e n c e T o m o gr a p h y, S w e pt - So ur c e 
O pti c al C o h er e n c e T o m o gr a p h y , a n d  S w e pt -S o ur c e O pti c al 
C o h er e n c e T o m o gr a p h y A n gi o gr a p h y  / S p e ctr al -D o m ai n O pti c a l 
C o h er e n c e T o m o gr a p h y A n gi o gr a p h y  
S C O P E  
S p e ctr al -d o m ai n o pti c al c o h er e n c e t o m o gr a p h y ( S D -O C T) , s w e pt -s o ur c e o pti c al 
c o h er e n c e t o m o gr a p h y ( S S-O C T), a n d  sw e pt -s o ur c e o pti c al c o h er e n c e t o m o gr a p h y 
a n gi o gr a p h y  (S S -O C T - A) / s p e ctr al -d o m ai n o pti c al c o h er e n c e t o m o gr a p h y a n gi o gr a p h y  
( S D-O C T - A) will b e p erf or m e d o n at t h e st u d y sit e s b y tr ai n e d p er s o n n el w h o ar e 
c ertifi e d b y t h e c e ntr al r e a di n g c e nt er  ( C R C).  S D -O C T , S S-O C T, a n d 
S S -O C T - A / S D -O C T - A i m a gi n g will b e p erf or m e d f or t h e st u d y e y e a n d t h e n o n -st u d y 
e y e ( w h e n i n di c at e d)  at s p e cifi e d ti m e p oi nt s a c c or di n g t o t h e s c h e d ul e of a cti viti e s i n 
A p p e n di x 2 .  
If t h e st u d y sit e h a s t h e c a p a bilit y t o p erf or m S S -O C T -A a n d S D -O C T -A, t h e st u d y sit e 
m u st p erf or m S S -O C T -A o nl y.  If t h e st u d y sit e d o e s n ot h a v e t h e c a p a bilit y t o p erf or m 
S S -O C T -A, t h e n t h e st u d y sit e m u st p erf or m S D -O C T -A.    
T h e st u d y sit e m u st al w a y s p erf or m S D -O C T.  If  t h e st u d y sit e a d diti o n all y h a s t h e 
c a p a bilit y t o p erf or m S S -O C T, t h e st u d y sit e s h o ul d al s o p erf or m S S -O C T.    
T h e S D -O C T , (if a v ail a bl e) S S-O C T , S S-O C T - A / S D -O C T - A i m a g e s will b e f or w ar d e d t o 
t h e C R C . 
E Q UI P M E N T  
T h e S D -O C T will b e p erf or m e d wit h S p e ctr ali s ®  ( H ei d el b er g E n gi n e eri n g, H ei d el b er g, 
G er m a n y) ( w h er e S p e ctr ali s®  i s n ot a v ail a bl e, r ef er t o t h e I m a g e A c q ui siti o n G ui d eli n e s 
f or a d e s cri pti o n of a n y a c c e pt a bl e d e vi c e s, if a p pli c a bl e). S e e t h e I m a g e A c q ui siti o n 
G ui d eli n e s  f or f urt h er e q ui p m e nt d et ail s.  T h e a bilit y t o tr a n sf er i m a g e s t o el e ctr o ni c all y 
e x p ort a bl e di git al fil e s i s r e q uir e d (i. e.,  n o  pri nt e d  i m a g e s will b e s e nt t o t h e C R C ). 
P R O C E D U R E S A N D C E R TI FI C A TI O N  
T h e C R C will pr o vi d e t h e st u d y sit e s wit h t h e I m a g e A c q ui siti o n G ui deli n e s a n d tr ai ni n g 
m at eri al s.   O C T o p er at or s, s y st e m s, a n d s oft w ar e will b e c ertifi e d pri or t o a n y e v al u ati o n 
of p ati e nt s.


A p p e n di x 9:  A d a pti v e O pti c s ( S el e ct e d St u d y Sit e s O nl y)  
  
F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 0 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  M R 4 1 9 2 6  
A p p e n di x  9   
A d a pti v e O pti c s ( S el e ct e d St u d y Sit e s O nl y)  
A c c e pt a bilit y of t h e sit e’ s a d a pti v e o pti c s ( A O) d at a c oll e cti o n c a p a biliti e s will b e 
d et er mi n e d pri or t o s el e cti n g t h e st u d y sit e s i n v ol v e d i n t hi s o pti o n al d at a c oll e cti o n.  A O 
will b e p erf or m e d f or t h e st u d y e y e a n d t h e n o n -st u d y e y e ( w h e n i n di c at e d)  at s p e cifi e d 
ti m e p oi nt s a c c or di n g t o t h e s c h e d ul e of a cti viti e s i n A p p e n di x  2.


A p p e n di x 1 0:  Bi ol o gi c al S a m pl e C oll e cti o n a n d S hi p pi n g I n str u cti o n s  
  
F ari ci m a b ( R O 6 8 6 7 4 6 1) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 1 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  M R 4 1 9 2 6  
A p p e n di x  1 0   
Bi ol o gi c al S a m pl e C oll e cti o n a n d S hi p pi n g I n str u cti o n s  
BI O L O GI C A L S A M P L E C O L L E C TI O N  
S t u d y e y e a q u e o u s h u m or  ( A H) p ar a c e nt e si s s a m pl e s will b e c oll e ct e d b y t h e tr e ati n g 
p h y si ci a n  pri or t o t h e f ari ci m a b I V T i nj e cti o n at b a s eli n e a n d at t h e D a y 1 1 2 vi sit.  A 
p a n el of pr ot ei n bi o m ar k er s ( w hi c h m a y i n cl u d e V E G F, i nt erl e u ki n -6, i nt erl e u ki n -8, 
pl a c e nt al gr o wt h f a ct or, i nt er c ell ul ar a d h e si o n m ol e c ul e -1, pl at el et -d eri v e d gr o wt h f a ct or, 
A n g- 2, a n d ot h er s) will b e a n al y z e d i n A H s a m pl e s b y m ulti pl e x a s s a y t e c h n ol o g y.  I n 
a d diti o n t o t hi s t ar g et e d a n al y si s, a n d d e p e n di n g o n t h e A H v ol u m e c oll e ct e d, t h e gl o b al 
pr ot ei n a n d/ or m et a b olit e c o m p o siti o n of t h e A H s a m pl e s will al s o b e a n al y z e d 
e m pl o y i n g, f or e x a m pl e, li q ui d c hr o m at o gr a p h y – m a s s s p e ctr o m etr y a n al y s e s.  T h e A H 
a n al y si s str at e g y m a y e v ol v e o v er ti m e b a s e d o n a c c u m ul at e d r e s ult s.  
Bl o o d f or g e n o mi c a n al y si s will b e wit h dr a w n at b a s eli n e.  T h e w h ol e bl o o d s a m pl e f or 
D N A  m a y b e s e nt  t o o n e or m or e l a b or at ori e s f or a n al y si s vi a w h ol e g e n o m e s e q u e n ci n g 
( W G S), w h ol e e x o m e s e q u e n ci n g ( W E S), n e xt-g e n er ati o n s e q u e n ci n g ( N G S), or ot h er 
g e n o mi c a n al y si s m et h o d s.  
R ef er t o t h e c e ntr al la b or at or y m a n u al f or d et ail e d s a m pl e c oll e cti o n, st or a g e, a n d 
s hi p pi n g i n str u cti o n s.  All n e c e s s ar y tr a n sf er t u b e s, V a c ut ai n er s , l a b el s, s hi p pi n g 
b o x e s, a n d f or m s will b e pr o vi d e d b y t h e c e ntr al l a b or at or y.  
BI O L O GI C A L S A M P L E S S T O R A G E D U R A TI O N  
T h e A H s a m pl e s a n d b l o o d s a m pl e s  f or g e n o mi c a n al y si s will b e d e str o y e d ≤ 5 y e ar s 
aft er t h e fi n al Cli ni c al St u d y R e p ort h a s b e e n c o m pl et e d.  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 


Si g nat ure Pa ge f or Statistical A nal ysis Pla n - M R 4 1 9 2 6
S yste m i de ntifier: RI M- C LI N- 4 6 2 3 0 3
A p pr o val Tas k
C o m pa n y Si g nat or y
1 7-Ja n- 2 0 2 3 1 4: 0 4: 1 6 G M T + 0 0 0 0