Conditions: Pancreatic Neuroendocrine Tumor G1 Pancreatic Neuroendocrine Tumor G2 Refractory Pancreatic Neuroendocrine Carcinoma
Allocation: NA | Intervention model: SINGLE_GROUP
Enrollment: 13
Healthy volunteers: no

Brief summary:
This phase II trial studies how well sapanisertib works in treating patients with pancreatic neuroendocrine tumor that has spread to other places in the body (metastatic), does not respond to treatment (refractory), or cannot be surgically removed. Drugs such as sapanisertib may stop the growth or shrink tumor cells by blocking some of the enzymes needed for cell growth.

Detailed description:
PRIMARY OBJECTIVE:

I. To evaluate overall response rate associated with sapanisertib (MLN0128 \[TAK-228\]) in patients with advanced pancreatic neuroendocrine tumors (PNETs).

SECONDARY ENDPOINTS:

I. To evaluate progression-free survival (PFS) associated with MLN0128 (TAK-228) in patients with advanced pancreatic neuroendocrine tumors (PNETs).

II. To measure the safety and tolerability of MLN0128 (TAK-228) in patients with advanced PNETs.

III. To evaluate disease control rate associated with MLN0128 (TAK-228) in patients with advanced PNETs.

IV. To measure duration of response rate associated with MLN0128 (TAK-228) in patients with advanced PNETs.

OUTLINE:

Patients receive sapanisertib orally (PO) once daily (QD) on days 1-28. Cycles repeat every 28 days in the absence of disease progression or unacceptable toxicity.

After completion of study treatment, patients are followed up every 3 months for 2 years, every 6 months for 1 year, and then yearly for 2 years.

Arms:
arm 1: Patients receive sapanisertib PO QD on days 1-28. Cycles repeat every 28 days in the absence of disease progression or unacceptable toxicity.

Interventions: intervention 1: Sapanisertib
Intervention descriptions: intervention 1: Given PO

Protocol document:
Prot_SAP_000.pdf: 
 
i 
2 8 State Str e et, S uite 1 1 0 0 , B osto n,  M A  0 2 1 0 9  
p: 8 5 7. 5 0 4. 2 9 0 0  
f: 6 1 7.  58 9. 0 91 4  
e c o g -acri n. org 
 
 
O ct o b er 1 1, 2 0 1 9  
 
M art h a Kr u h m, M S R A C  
H e a d, Pr ot o c ol a n d I nf or m ati o n  Offi c e  
Q u alit y A s s ur a n c e S e cti o n  
C T E P, D C T, N CI  
6 1 3 0 E x e c uti v e Bl v d, E P N R o o m 7 0 0 0  
B et h e s d a, M D   2 0 8 9 2  
D e ar M s. Kr u h m:  
E n cl o s e d i s A d d e n d u m # 3  t o EA 2 1 6 1 , A P h a s e II St u d y of M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8) i n R a p al o g -
R e si st a nt A d v a n c e d P a n cr e ati c N e ur o e n d o cri n e T u m or s ( P N E T) .  
T hi s a d d e n d u m i s i n r e s p o n s e t o a M L N 1 2 8 ( T A K -2 2 8) r a pi d  r e q u e st f or a m e n d m e nt fr o m Dr. 
A u sti n D o yl e d at e d S e pt e m b er 2 0, 2 0 1 9.   
N o u p d at e s t o t h e  c as e r e p ort f or m s i n M e di d at a R av e ar e pl a n n e d as a r e s ult of t hi s 
a m e n d m e nt.  
Pl e as e r e pl ac e y o ur c urr e nt c o p y of t h e pr ot oc ol a n d I nf or m e d C o n s e nt d o c u m e nt wit h t h e s e 
u p d at e d v er si o n s.  W e r e c o m m e n d t h at e ac h i n stit uti o n m ai nt ai n a fil e c o nt ai ni n g t h e or i gi n al 
pr ot o c ol, I nf or m e d C o n s e nt, a n d all s u b s e q u e nt r e vi si o n s/ v er si o ns.  
I R B R e vi e w R e q uir e m e nt s: 
F ull I R B r e vi e w of t hi s a d d e n d u m i s r e c o m m e n d e d, h o w e v er, E C O G-A C RI N  will ac c e pt t h e 
m et h o d of r e vi e w d et er mi n e d b y t h e st a n d ar d o p er ati n g pr o c e d ur e s f or t h e I R B of r e c or d f or t hi s 
pr ot o c ol. It i s t h e d e ci si o n of t h e l o c al I R B w h et h er or n ot s u bj e ct s ar e t o b e r e -c o n s e nt e d.  
Sit e s u si n g t h e CI R B a s t h eir I R B of r e c or d : T h e pr ot oc ol a n d/ or i nf or m e d c o n s e nt f or m 
c h a n g e s h av e b e e n a p pr o v e d b y t h e CI R B a n d m u st b e acti v at e d wit hi n 3 0 d ay s of t h e CI R B 
p o sti n g of t hi s n oti c e.  
Sit e s n ot u si n g t h e N CI CI R B : P er C T M B G ui d eli n e s, t h e pr ot oc ol u p d at e s a n d/ or i nf or m e d 
c o n s e nt c h a n g e s m u st b e a p pr o v e d b y l o c al I R B s wit hi n 9 0 d ay s of di stri b uti o n of t hi s n oti c e.  If 
y o ur l o c al I R B h as diff er e nt S O P s, t h e y m u st b e av ail a bl e at f ut ur e E -A a u dit . 
T h e f oll o wi n g r e vi si o ns t o E A 2 1 6 1 pr ot oc ol h av e b e e n m a d e i n t hi s a d d e n d u m:  
 
S e cti o n  
C h a n g e  
1.  
 
C o v er P a g e  
U p d at e d V er si o n D at e  
2.  
 
S e cti o n 5. 3  
U p d at e d t h e  M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8) C A E P R li st wit h V er si o n 2. 3, J ul y 2 8, 
2 0 1 9.  


ii 
T h e f oll o wi n g r e vi si o n s t o E A 2 1 6 1 I nf or m e d C o n s e nt D o c u m e nt h av e b e e n m a d e i n t his 
a d d e n d u m:  
 
S e cti o n  
C h a n g e  
1.   P a g e 1  
U p d at e d V er si o n D at e  
2.  
 
“W h at p o s si bl e ri s k s 
c a n I e x p e ct fr o m 
t a ki n g p art i n t hi s 
st u d y ?”  
U p d at e d t h e M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8) c o n d e n s e d ri s k li st wit h V er si o n 2. 3, 
J ul y 2 8, 2 0 1 9.  
If y o u h av e a n y q u e sti o n s r e g ar di n g t hi s a d d e n d u m, pl e as e c o nt act K e vi n P oll ar d at 
k p oll ar d @ e c o g -acri n. or g  or 8 5 7 -5 0 4 -2 9 0 0 . 
W e r e q u e st r e vi e w a n d a p pr o v al of t hi s a d d e n d u m t o E A 2 1 6 1 s o E C O G -A C RI N m ay acti v at e it 
pr o m ptl y.   
T h a n k y o u.   
Si n c er el y,  
P a m el a C o gli a n o  
S e ni or Dir e ct or, Pr ot o c ol D e v el o p m e nt  
E n cl o s ur e  
C C : L ak s h mi R aj d e v, M D, M S  
St e v e n Li b utti, M D  
Al B e n s o n III, M D  
P a ul C at al a n o, S c D  
P et er O’ D w y er, M D  
A m a n d a Ai n g  
G e or g e C arr o, R P h, M S, B C O P  
Br a d H u g h e s, P h ar m D  
 
C ar ol C h a mi, R. N.  
M eli n d a Fl o o d  
Br u c e Gi a nt o ni o, M. D.  
K err y Hi g gi n s  
G ayl e I p o c k  
J e a n M ac D o n al d  
S ar a h Mil ar d o  
K e vi n P oll ar d  
L a ur e n L a m b ert  
Mi k e B al c o  
I v a n R e v el e s, P h ar a D, M S 
 
 


 
E A 2 1 6 1  
1  
A P h a s e II St u d y of M L N 0 1 2 8 ( T A K -
2 2 8) i n R a p al o g -R e si st a nt A d v a n c e d P a n cr e ati c 
N e ur o e n d o cri n e T u m or s ( P N E T)  
S T U D Y C H AI R:  L a k s h mi R aj d e v, M. D., M. S.  
S T U D Y C O -C H AI R:  St e v e n K. Li b utti, M. D.  
S T U D Y C O -C H AI R:  Al B e n s o n III, M D  
S T U D Y S T A TI S TI CI A N:  P a ul C at al a n o, S c D  
GI  C O M MI T T E E C H AI R:  P et er O’ D w y er, M D  
  
V er si o n D at e:  O ct o b er 1 1, 2 0 1 9  
 
S T U D Y P A R TI CI P A N T S  
 
A C TI V A TI O N D A T E  
A L LI A N C E  / Alli a n c e f or Cli ni c al Tri al s i n 
O n c ol o g y  
 
F e br u ar y 1, 2 0 1 7  
N R G  / N R G O n c ol o g y 
 
A m e n d m e nt # 1 –  9/ 1 7  
S W O G  / S W O G 
 
A m e n d m e nt # 2  
 
 
A m e n d m e nt # 3  
N O T E:  A s of 1 1/ 1 7, all pr ot o c ol c h a n g e s will b e 
n ot e d b y a d d e n d u m n u m b er. Pl e a s e 
r ef er e n c e t h e a cti v ati o n m e m o f or t h e 
a d d e n d u m a cti v ati o n d at e.  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A g e nt s  
I N D # 
N S C #  
S u p pl y  
M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8) ( M L N 0 1 2 8)  
 
7 6 8 4 3 5  
D C T D, N CI  
 


E C O G -A C RI N  
E A 2 1 6 1  
C a n c er R e s e ar c h Gr o u p  
V er si o n D at e: O ct o b er 1 1, 2 0 1 9  
2  
T a bl e of C o nt e nt s  
Sc h e m a  ......................................................................................................6  
1.  I ntr o d ucti o n ..........................................................................................7  
1. 1  P a ncr e atic Ne ur o e n d ocri n e T u m ors ( P N E Ts)  ......................................7  
1. 2  m T O R P at h wa y a n d P N E T ................................................................7  
1. 3  m T O R C 1 a n d m T O R C 2  ....................................................................8  
1. 4  ML N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  .......................................................................8  
1. 5  N O N C LI NI C AL S U M M A R Y  ................................................................9  
1. 6  S U M M A R Y OF E FF E C T S I N H U M A N S  ............................................... 1 2  
1. 7  U P D A T E D M A N U F A C T U RI N G P R OC E SS ............................................ 1 9  
1. 8  C LI NI C AL S U M M A R Y OF S AF E T Y  ..................................................... 2 0  
2.  O bj ectiv es  ........................................................................................... 2 4  
2. 1  Pri m ar y E n d p oi nts  ....................................................................... 2 4  
2. 2  S ec o n d ar y E n d p oi nts  .................................................................... 2 4  
3.  S el ecti o n of P ati e nts  ............................................................................. 2 5  
3. 1  Eli gi bilit y Crit eri a  ......................................................................... 2 5  
4.  R e gistrati o n Pr oc e d ur es  ........................................................................ 3 1  
4. 1  Pr ot oc ol N u m b er  ......................................................................... 3 4  
4. 2  I nv estig at or I d e ntific ati o n ............................................................. 3 4  
4. 3  P ati e nt I d e ntificati o n .................................................................... 3 4  
4. 4  Eli gi bilit y V erific ati o n .................................................................... 3 4  
4. 5  A d diti o n al R e q uir e m e nts  .............................................................. 3 4  
4. 6  I nstr ucti o ns f or P ati e nts w h o D o N ot St art Assi g n e d Pr ot oc ol Tr eat m e nt3 6  
5.  Tr e at me nt Pl a n .................................................................................... 3 7  
5. 1  A d mi nistr ati o n Sc h e d ul e  ............................................................... 3 7  
5. 2  A dv ers e E v e nt R e p orti ng R e q uir e m e nts  .......................................... 3 7  
5. 3  C o m pr e h e nsiv e A dv ers e E v e nts a n d P ot e nti al Ris ks list ( C A E P R) f or 
ML N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8) (I N K 1 2 8, N SC 7 6 8 4 3 5) ...................................... 4 6  
5. 4  G e n er al C o nc o mita nt M e dic ati o n a n d S u p p ortiv e C ar e G ui d eli n es  ...... 5 0  
5. 5  D os e M o dific ati o ns  ...................................................................... 5 2  
5. 6  S u p p ortiv e C ar e ........................................................................... 6 3  
5. 7  Excl u d e d C o nc o mit a nt M e dic ati o ns a n d Pr oc e d ur es a n d p ot e nti al Dr ug -
Dr ug i nt eracti o ns  ......................................................................... 6 3  
5. 8  P er mitt e d C o nc o mita nt M e dic ati o ns a n d Pr oc e d ur es ........................ 6 4  
5. 9  D ur ati o n o f T h er a py ..................................................................... 6 4  
5. 1 0  D ur ati o n of F oll o w -u p  .................................................................. 6 4  
6.  M e as ure m e nt of Eff ect  ......................................................................... 6 5  
6. 1  A ntit u m or Eff ect –  S oli d T u m ors  .................................................... 6 5  
7.  St u dy P ar a m et ers  ................................................................................. 7 3  
7. 1  T h er a p e utic P ara m eters  ............................................................... 7 3  
8.  Dr ug F or m ul ati o n a n d Pr oc ur e m e nt  ........................................................ 7 5  
8. 1  ML N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  ..................................................................... 7 6  


E C O G -A C RI N  
E A 2 1 6 1  
C a n c er R e s e ar c h Gr o u p  
V er si o n D at e: O ct o b er 1 1, 2 0 1 9  
3  
9.  St a tistic al C o nsi d er ati o ns....................................................................... 7 8  
9. 1  G e n d er a n d Et h nicit y .................................................................... 7 9  
1 0.  El ectr o nic D at a C a pt ure ......................................................................... 8 0  
1 0. 1  R ec or ds R et e nti o n  ....................................................................... 8 0  
1 1.  P ati e nt C o ns e nt a n d P e er J u dg m e nt ........................................................ 8 0  
1 2.  R ef er e nc es  .......................................................................................... 8 0  
A p p e n dix I  P ati e nt T h a nk Y o u L ett er  ............................................................ 8 3  
A p p e n dix II  P ati e nt Pill C al e n d ar .................................................................. 8 4  
A p p e n dix III  C R A D A/C T A  ............................................................................ 8 7  
A p p e n dix I V  E C O G P erf or m a nc e Stat us  ........................................................ 8 9  
A p p e n dix V  I nstr ucti o ns f or R e p orti ng Pre g n a nci es o n a Cli nic al Trial ................ 9 0  
A p p e n dix VI  C Y P 3 A 4 Str o ng I n d uc ers a n d P ot e nt I n hi bit ors  ............................. 9 2  
A p p e n dix VII  I nf or m ati o n O n P ossi bl e Dr ug I nt eracti o ns  ................................. 9 3  
 
 
 


E C O G -A C RI N  
E A 2 1 6 1  
C a n c er R e s e ar c h Gr o u p  
V er si o n D at e: O ct o b er 1 1, 2 0 1 9  
4  
S T U D Y C H AI R  
L ak s h mi R aj d e v, M D, M S  
M o nt efi or e M e di c al C e nt er, 2
n d  Fl o or  
1 6 9 5 E ast c h e st er R o a d  
Br o n x, N. Y., 1 0 4 6 1  
PI P h o n e: 7 1 8 -4 0 5 -8 4 0 4  
PI F ax: 7 1 8 -4 0 5 -8 4 3 3  
PI E -m ail: lr aj d e v @ m o nt efi or e. or g  
 
S T U D Y C O -C H AI R  
St e v e n K. Li b utti, M. D.  
R ut g er s C a n c er I n stit ut e of N e w J er s ey   1 9 5 
Littl e Al b a n y Str e et  N e w Br u n s wi c k, N J 
0 8 9 0 3 PI P h o n e: 7 3 2 -2 3 5 -8 0 6 4  
PI F ax: 7 3 2 -2 3 5 -8 0 9 4  
PI E -m ail: st e v e n.li b utti @ ci nj.r ut g er s. e d u  
 
S T U D Y C O -C H AI R  
Al B e n s o n III, M. D.  
N ort h w e st er n U ni v er sit y, S uit e 8 5 0  
6 7 6 N ort h St. Cl air Str e et  
C hi c a g o, I L 6 0 6 1 1  
PI P h o n e: 3 1 2 -6 9 5 -6 1 8 0  
PI F ax: 3 1 2 -6 9 5 -6 1 8 9  
PI E -m ail: a -b e n s o n @ n ort h w e st er n. e d u  
 
 


E C O G -A C RI N  
E A 2 1 6 1  
C a n c er R e s e ar c h Gr o u p  
V er si o n D at e: O ct o b er 1 1, 2 0 1 9  
5  
C A N C E R T RI A L S S U P P O R T U NI T ( C T S U) A D D R E S S A N D C O N T A C T I N F O R M A TI O N  
F or r e g ul at or y r e q uir e m e nt s : 
F or p ati e nt e nr oll m e nt s:  
S u b mit st u d y d at a  
R e g ul at or y d o c u m e nt ati o n m u st 
b e s u b mitt e d t o t h e C T S U vi a t h e 
R e g ul at or y S u b mis si o n P ort al.  
R e g ul at or y S u b mis si o n P ort al: 
( Si g n i n at w w w. ct s u. or g, a n d 
s el e ct t h e R e g ul at or y S u b mis si o n 
s u b -t a b u n d er t h e R e g ul at or y 
t a b.) 
I n stit uti o n s wit h p ati e nt s w aiti n g 
t h at ar e u n a bl e t o u s e t h e P ort al 
s h o ul d al ert t h e C T S U R e g ul at ory 
Offic e i m m e di at el y at 1 -8 6 6 -6 5 1 -
2 8 7 8 t o r e c ei v e f urt h er i n str u cti o n 
a n d s u p p ort.  
C o nt a ct t h e C T S U R e g ul at or y 
H el p D e s k at 1 -8 6 6 -6 5 1 -2 8 7 8 f or 
r e g ul at or y a s sist a n c e. 
Pl e a s e r ef er t o t h e p ati e nt e nr oll m e nt 
s e cti o n of t h e pr ot o c ol f or i n str u cti o n s o n 
u si n g  t h e O n c ol o g y P ati e nt E nr oll m e nt 
N et w or k ( O P E N ) w hi c h c a n b e a c c e s s e d 
at htt p s:// w w w. ct s u. or g/ O P E N _ S Y S T E M/  
or htt p s:// O P E N. ct s u. or g . 
 
C o nt a ct t h e C T S U H el p D e s k wit h a n y 
O P E N -r el at e d q u e sti o n s at 
ct s u c o nt a ct @ w e st at. c o m . 
D at a c oll e cti o n f or t hi s 
st u d y will b e d o n e 
e x cl u si v el y t hr o u g h 
M e di d at a R a v e.  
Pl e a s e s e e t h e d at a 
s u b mi s si o n s e cti o n of 
t h e pr oto c ol f or f urt h er 
i n str u cti o n s.  
T h e m o st c urr e nt v er si o n of t h e st u d y pr ot o c ol a n d all s u p p orti n g d o c u m e nt s  m u st b e d o w nl o a d e d 
fr o m t h e pr ot o c ol-s p e cific W e b p a g e of t h e C T S U M e m b er W e b sit e l o c at e d at htt p s:// w w w. ct s u. or g .  
A c c e s s t o t h e C T S U m e m b er s’ w e b sit e i s m a n a g e d t hr o u g h t h e C a n c er T h er a p y a n d E v al u ati o n 
Pr o gr a m - I de ntit y a n d Ac c e s s M a n a g e m e nt ( C T E P -I A M) r e gi str ati o n s y st e m a n d r e q uir e s u s er l o g o n 
wit h C T E P -I A M u s er n a m e a n d p a s s w or d.  
F or cli ni c al q u e sti o n s (i. e., p ati e nt eli gi bilit y or tr e at m e nt -r el at e d) C o nt a ct t h e St u d y PI of t h e 
C o or di n ati n g Gr o u p . 
F or n o n -cli ni c al q u e sti o n s (i. e., u nr el at e d t o p ati e nt eli gi bilit y, tr e at m e nt, or cli ni c al d at a 
s u b mi s si o n)  c o nt a ct t h e C T S U H el p D e s k b y p h o n e or e -m ail:   
C T S U G e n er al I nf or m ati o n Li n e –  1 -8 8 8 -8 2 3 -5 9 2 3, or  ct s u c o nt a ct @ w e st at. c o m . All c all s a n d 
c orr e s p o n d e n c e will b e tri a g e d t o t h e a p pr o pri at e C T S U r e pr e s e nt ati v e.  
T h e C T S U W e b sit e i s l o c at e d at   htt p s:// w w w. ct s u. or g  
 


E C O G -A C RI N  
E A 2 1 6 1  
C a n c er R e s e ar c h Gr o u p  
V er si o n D at e: O ct o b er 1 1, 2 0 1 9  
6  
S c h e m a  
 
 
 
1 .T re a tm e n t w ill c o n tin u e  u n til p ro g re s s io n  o r u n a c c e p ta b le  to x ic ity .
2 . P a tie n ts  w ill b e  fo llo w e d  fo r re s p o n s e  u n til p ro g re s s io n , e v e n  if n o n -p ro to c o l th e ra p y  is  in itia te d , a n d  fo r s u rv iv a l fo r 5  y e a rs  fro m  th e  d a te  o f re g is tra tio n .
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A rm  A 1
T A K -2 2 8  3 m g  p o  d a ily  c o n tin u o u s ly
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A c c ru a l: 4 0  p a tie n ts
C y c le : 2 8  d a y s


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C a n c er R e s e ar c h Gr o u p  
V er si o n D at e: O ct o b er 1 1, 2 0 1 9  
7  
1.  
I ntr o d u cti o n 
1. 1  
P a n cr e ati c N e ur o e n d o cri n e T u m or s ( P N E T s)  
P a n cr e ati c N e ur o e n d o cri n e T u m or s ( P N E T s) c o m pri s e 1. 3 % t o 2. 8 % of n e w 
p a n cr e ati c m ali g n a n ci e s e ac h y e ar. D e s pit e t h e r el ati v el y l o w i n ci d e n c e of P N E T 
di a g n o s e s, t h e pr e v al e n c e of P N E T s h as b e e n e sti m at e d t o b e 9. 9 % of 
p a n cr e ati c m ali g n a n ci e s [ 1]. P N E T t u m o r s ar e cl as sifi e d as f u n cti o n al ( 1 0-3 0 % of 
t h e t u m or s) or n o nf u ncti o n al ( 5 0-8 0 %). P N E T s ar e fr e q u e ntl y di a g n o s e d at a l at e 
st a g e, wit h a p pr o xi m at el y 6 5 % of p ati e nt s pr e s e nti n g wit h u nr es e ct a bl e or 
m et ast ati c di s e as e; as a r e s ult, t h e p ati e nt s h av e a p o or p r o g n o si s. T h e m e di al 
s ur vi v al ti m e f or p ati e nt s wit h di st a nt m et ast ati c di s e as e i s 2 4 m o nt h s [ 2].  
S ur g er y i s t h e m ai n st ay of tr e at m e nt f or p ati e nt s wit h l o c ali z e d p a n cr e ati c 
n e ur o e n d o cri n e t u m or s ( N E T s). U nf ort u n at el y t h e v ast m aj orit y of p ati e nt s wit h 
p a n cr e ati c N E T s pr e s e nt wit h a d v a n c e d di s e as e t h at i s n ot a m e n a bl e t o 
r e s e cti o n [ 3]. A v ari et y of s y st e mi c t h er a p e uti c o pti o n s c a n b e c o n si d er e d i n t hi s 
s etti n g. Hi st ori c all y, s o m at o st ati n a n al o g s, c yt ot o xi c c h e m ot h er a p y, a n d, t o a 
l e s s er e xt e nt, i nt erf eri o n, h av e b e e n t h e m ai n c h oi c e s. H o w e v er, i n t h e p ast f e w 
y e ar s, t ar g et e d bi ol o gi c t h er a pi e s, i n cl u di n g t h e m a m m ali a n t ar g et of r a p a m y ci n 
( m T O R) i n hi bit or e v er oli m u s a n d t h e t yr o si n e ki n as e i n hi bit or s u niti ni b, h av e 
b e e n a p pr o v e d f or t h e tr e at m e nt of a d v a n c e d  p a n cr e ati c N E T s.  
1. 2  
m T O R P at h w ay a n d P N E T  
T h e m a m m ali a n t ar g et of r a p a m y ci n ( m T O R) c o m pl e x e s ar e eff e ct or s of t h e 
p h o s p h ati d yli n o sit ol 3 -ki n as e/ pr ot ei n ki n as e B ( PI 3 K/ A K T) n et w or k t h at r e g ul at e d 
criti c al a n d e s s e nti al c ell ul ar f u n cti o n s, i n cl u di n g m R N A tr a n sl ati o n a n d pr ot ei n 
s y nt h e si s [ 4 -9]. T h e e n g a g e m e nt a n d acti v ati o n of PI 3 K/ A K T si g n ali n g r e s ult s i n 
t u m or f or m ati o n, b y pr o m oti n g c ell u ar pr olif er ati o n a n d b y i n d u ci n g a nti a p o pt oti c 
si g n al s t h at pr o m ot e s ur vi v al of t h e c ell s [ 1 0 -1 4]. T h e n et w or k i n cl u d e s 
o n c o g e n e s a n d t u m or s u p pr e s s or g e n es [ 1 5].  
m T O R i s i n hi bit e d, i n p art, b y t w o t u m or -s u p pr e s s or pr ot ei n s, T S C 2 a n d P T E N. 
I n a l ar g e st u d y p erf or m e d u si n g ar c hi v al ti s s u e, l o w e x pr e s si o n of T S C 2 or 
P T E N w as b ot h o b s er v e d a n d as s o ci at e d wit h s h ort er s ur vi v al ti m e s i n p ati e nt s 
wit h p a n cr e ati c N E T s [ 1 6]. A ut o cri n e acti v ati o n of t h e m T O R si g n ali n g p at h w ay, 
m e di at e d t hr o u g h i n s uli n -li k e gr o wt h f act or 1, h as b e e n i m pli c at e d i n t h e 
pr olif er ati o n of p a n cr e ati c n e ur o e n d o cri n e t u m or c ell s [ 1 7]. C o n si st e nt wit h t hi s 
o b s er v ati o n i s t h e fi n di n g t h at i n hi biti o n of m T O R h as a si g nifi c a nt 
a nti pr olif er ati v e eff e ct o n p a n cr e ati c n e ur o e n d o cri n e t u m or c ell li n e s [ 1 8, 1 9]. 
C o n stit uti v e acti v ati o n of t h e PI 3 K/ A K T/ m T O R p at h w ay h as b e e n s e e n i n 
p a n cr e ati c n e ur o e n d o cri n e t u m or s ( P N E T s ) [ 1 6, 2 0].  
E v er oli m u s i n hi bit s m a m m ali a n t ar g et of r a p a m y ci n ( m T O R), a s eri n e – t hr e o ni n e 
ki n as e t h at sti m ul at e s c ell gr o wt h, pr olif e r ati o n, a n d a n gi o g e n e si s [ 2 1].  
T h e R A DI A N T -1 tri al e v al u at e d t h e eff e cti v e n e s s of e v er oli m u s i n p ati e nt s wit h 
a d v a n c e d p a n cr e ati c n e ur o e n d ocri n e t u m or s ( P N E T s) w h o h a d pr o gr e s s e d o n 
c yt ot o xi c c h e m ot h er a p y [ 2 2]. P ati e nt s w er e r a n d o mi z e d t o e v er oli m u s 
m o n ot h er a p y or a c o m bi n ati o n of e v er oli m u s wit h o ctr e oti d e l o n g -acti n g r el e as e 
( L A R). T h e P F S w as hi g h er i n p ati e nt s tr e at e d with t h e c o m bi n ati o n t h er a p y 
( 1 6. 7 v s. 9. 7 m o nt h s), t h u s s u g g e sti n g a r ol e f or t hi s c o m bi n ati o n i n t h e s e 
p ati e nt s. T h e p h as e III R A DI A N T -3 w as a l ar g e r a n d o mi z e d st u d y of e v er oli m u s 


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C a n c er R e s e ar c h Gr o u p  
V er si o n D at e: O ct o b er 1 1, 2 0 1 9  
8  
c o m p ar e d t o pl ac e b o, b ot h i n c o m bi n ati o n wit h b e st s u p p orti v e c ar e [ 2 3]. T hi s  
tri al e nr oll e d p ati e nt s wit h P N E T w h o h a d pr o gr e s s e d i n t h e y e ar pr e c e di n g 
e nr oll m e nt. T h e m e di a n P F S w as si g nifi c a ntl y i m pr o v e d i n t h e tr e at m e nt gr o u p 
( 1 1 v s. 4. 6 m o nt h s). T h e c o m m o n e st t o xi citi e s (r a n gi n g fr o m 3 % t o 7 %) o b s er v e d 
wit h e v er oli m u s w er e h e m at ol o gi c e v e nt s, di arr h e a, st o m atiti s, a n d 
h y p er gl y c e mi a. Alt h o u g h t h e r e s ult s of t hi s st u d y ar e r o b u st wit h r e g ar d t o t h e 
pr o gr e s si o n -fr e e s ur vi v al e n d p oi nt, n o diff er e n c es i n o v er all s ur vi v al w er e 
o b s er v e d b et w e e n t h e t w o ar m s. Alt h o u g h s u c h a tr e n d c o ul d h av e b e e n 
o b s c ur e d b e c a u s e of t h e i n cl u si o n of a cr o s s o v er ar m i n t h e st u d y d e si g n, 
i m pr o v e m e nt s i n P F S i n st u di e s wit h ot h er m ali g n a n ci e s n e v ert h el e s s h av e oft e n 
tr a n sl at e d i nt o tr e n d s f av ori n g O S.  
Alt o g et h er, t h e s e st u di es h av e n ot o nl y pr o vi d e d e vi d e n c e t h at e v er oli m u s i s w ell 
t ol er at e d, b ut al s o it h as cli ni c al activit y i n a d v a n c e d P N E T s e ar ni n g F D A 
a p pr o v al.  
1. 3  
m T O R C 1 a n d m T O R C 2  
m T O R e xi st s i n t w o m ulti -pr ot ei n c o m pl e x e s, m T O R C 1 a n d m T O R C 2, w hi c h 
diff er i n t h eir bi n di n g p art n er s a n d t h eir s e n siti vit y t o r a p a m y ci n [ 2 4]. m T O R C 1 
f or m s a c o m pl e x wit h r a pt or (r e g ul at or y-as s o ci at e d pr ot ei n of m T O R), G β L 
( m L S T 8), t h e pr oli n e-ri c h A K T s u b str at e 4 0 k D a ( P R A S 4 0), di s h e v el e d, e gl-1 0, 
a n d pl e c k stri n ( D E P) -d o m ai n c o nt ai ni n g m T O R -i nt er acti n g pr ot ei n ( d e pt or) [ 2 5-
2 9].  R a pt or a p p e ar s t o b e criti c al f or m T O R C 1 f u ncti o n as it act s as a s c aff ol d t o 
r ecr uit m T O R C 1 t ar g et s [ 2 5, 2 6].  
T h e m T O R C 1 c o m pl e x e s ar e t h e pri m ar y r e g ul at or s f or t h e i niti ati o n of si g n al s 
t h at c o ntr ol m R N A tr a n sl ati o n f or m ulti pl e m R N A s wit h e st a bli s h e d 5’ t er mi n al 
oli g o p yri mi di n e ( T O P) m otif s or T O P -li k e m otif s [ 3 0]. O n t h e ot h er h a n d, 
m T O R C 2 c o m pl e x e s pri m aril y m e di at e si g n al s t h at pr o m ot e a pr o -s ur vi v al 
c ell ul ar st at e [ 3 1 -3 3]. m T O R C 2 p h o s p h or yl at e s a n d acti v at e s A K T, a k e y 
r e g ul at or of c ell g r o wt h, m et a b oli s m a n d s ur vi v al. 
m T O R C 1 acti vit y i s i n hi bit e d b y r a p a m y ci n ( sir oli m u s) a n d as s o ci at e d a n al o g s 
(t e m sir oli m u s/ C CI-7 7 9, e v er oli m u s/ R A D 0 0 1, a n d ri d af or oli m u s/ A P 2 3 5 7 3), w hi c h 
ar e c oll e cti v el y t er m e d r a p al o g s. T h e li mit e d eff e cti v e n e ss of r a p al o g s as c a n c er 
t h er a p y c a n b e e x pl ai n e d b y it s bi o c h e mi c al m e c h a ni s m as w ell as it s c o m pl e x 
a n d v ari a bl e si g n ali n g r e s p o n s e s i n c a n c er c ell s. T h e s e a g e nt s s u p pr e s s 
m T O R C 1 acti vit y t hr o u g h t h eir as s o ci ati o n wit h F K 5 0 6 bi n di n g pr ot ei n 1 2 ( F K B P -
1 2) [ 3 4]. T hi s d r u g m e c h a ni s m d o e s n ot bl o c k all m T O R C 1 o ut p ut s a n d d o e s n ot 
dir e ctl y t ar g et m T O R C 2 -d e p e n d e nt A K T f u ncti o n. m T O R C 2 i s c o n si d er e d t o b e 
l ar g el y i n s e n siti v e t o r a p al o g s, alt h o u g h pr ol o n g e d tr e at m e nt m ay b e a bl e t o 
r e d u c e m T O R C 2 acti vit y i n s o m e c ell t y p e s [ 35 -3 7]. F urt h er c o ntri b uti n g t o 
r a p a m y ci n r e si st a n c e i s t h e m T O R C 1 n e g ati v e f e e d b ac k r e g ul ati o n of PI 3 K 
p at h w ay. I n pr e cli ni c al a n d cli ni c al s etti n g s, tr e at m e nt of c ert ai n t u m or t y p e s wit h 
r a p a m y ci n el e v at e s PI 3 K-A K T acti vit y a n d c o u nt er act s t h e t h er a p e uti c  p ot e nti al 
of m T O R C 1 i n hi biti o n.  
1. 4  
M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  
M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  i s a n i n v e sti g ati o n al, p ot e nt, a n d hi g hl y s el e cti v e i n hi bit or of 
m T O R C 1/ 2, w hi c h ar e i nt e gr al t o c ell pr olif er ati o n, a n gi o g e n esi s, a n d c ell ul ar 
m et a b oli s m. Mill e n ni u m h as d e v el o p e d M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8) , w hi c h i s a n o v el, 
hi g hl y s el e cti v e, or all y bi o av ail a bl e a d e n o si n e 5’ tri p h o s p h at e ( A T P) -c o m p etiti v e 
R e v. A d d 2  


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C a n c er R e s e ar c h Gr o u p  
V er si o n D at e: O ct o b er 1 1, 2 0 1 9  
9  
i n hi bit or of t h e s eri n e/t hr e o ni n e ki n as e r ef err e d t o as t h e m e c h a ni sti c t ar g et of 
r a p a m y ci n ( m T O R). M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  (f or m erl y I NK 1 2 8)  t ar g et s 2 di sti n ct 
m T O R c o m pl e x e s, m T O R C 1 a n d m T O R C 2. M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  s el e cti v el y a n d 
p ot e ntl y i n hi bit s m T O R ki n as e (I C 5 0 = 1. 1 n M), i n hi bit s m T O R C 1/ 2 si g n ali n g, an d 
pr e v e nt s c ell ul ar pr olif er ati o n  [ 4 0]. 
Li k e r a p a m y ci n, s e v er al n e wl y a p pr o v e d r a p al o g s (t e m sir oli m u s a n d e v er oli m u s) 
ar e s p e cifi c a n d all o st eri c i n hi bit or s of m T O R C 1, a n d o nl y p arti all y i n hi bit 
m T O R C 1 si g n ali n g p at h w ay s. T h e y d o n ot dir e ctl y i n hi bit m T O R C 2, w hi c h h as 
s h o w n t o b e a n e m er gi n g t ar g et i n c a n c er r e s e ar c h. M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  w a s 
d e v el o p e d t o a d dr e s s t h e i n c o m pl et e i n hi biti o n of t h e m T O R p at h w ay b y 
r a p al o g s b y t ar g eti n g b ot h m T O R C 1 a n d m T O R C 2. 
1. 5  
N O N C LI NI C A L S U M M A R Y  
1. 5. 1  
P h ar m ac ol o g y  
M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  s el e cti v el y a n d p ot e ntl y i n hi bit s m T O R ki n as e 
(t h e c o n c e ntr ati o n i n hi biti n g 5 0 % of e n z y m e acti vit y [I C 5 0] i s 1. 1 n M), 
i n hi bit s m T O R C 1/ 2 si g n ali n g, a n d pr e v e nt s c ell ul ar pr olif er ati o n. 
M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  i n hi bit e d p h o s p h or yl ati o n of d o w n str e a m 
m o d ul at or s of  m T O R C 1 a n d m T O R C 2  i n h u m a n U 8 7 gli o bl ast o m a 
t u m or x e n o gr aft m o d el s i n mi c e a n d s h o w e d str o n g t u m or gr o wt h 
i n hi biti o n ( T GI) at t ol er a bl e or al ( P O) d o s e s i n all 8 x e n o gr aft m o d el s 
t e st e d ( s e e I B E d 8 f or d et ail s). 
1. 5. 2  
S af et y P h ar m ac ol o g y  
M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  h as a l o w p ot e nti al t o aff e ct t h e h u m a n et h er -à -
g o -g o r el at e d g e n e ( h E R G)  p ot as si u m i o n c h a n n el a n d di d n ot aff e ct 
c ar di o v as c ul ar ( C V) p ar a m et er s i n vi v o i nt el e m et eri z e d m o n k e y s.  
1. 5. 3  
Dr u g M et a b oli s m a n d P h ar m ac o ki n eti c s  
M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  w as r a pi dl y a b s o r b e d aft er P O a d mi ni str ati o n t o 
mi c e, r at s, d o g s, a n d m o n k e y s,  wit h hi g h or al bi o av ail a bilit y. 
[ 1 4 C]M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  w as r a pi dl y a n d wi d el y di stri b ut e d  
t hr o u g h o ut t h e b o dy i n L o n g-E v a n s r at s; r a di o acti vit y w as eli mi n at e d 
fr o m m o st ti s s u e s at 4 8 h o ur s p o st d o s e. M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  
di s pl ay e d d o s e -pr o p orti o n al pl as m a e x p o s ur e s, a m o d er at e  r o p e n sit y 
t o cr o s s t h e bl o o d-br ai n b arri er, a n d w as m o d e stl y b o u n d ( 7 0. 5 %) t o 
h u m a n  pl as m a pr ot ei n s. M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  di stri b ut e d m ai nl y t o t h e 
pl as m a of h u m a n bl o o d. T h er e w as n o  o b vi o u s c o n c e ntr ati o n -
d e p e n d e nt r e d bl o o d c ell ( R B C) di stri b uti o n of M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  i n 
h u m a n  bl o o d.  
M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  di d n ot i n hi bit P -gl y c o pr ot ei n, b ut di d i n hi bit 
br e ast c a n c er -r e si st a n c e pr ot ei n ( B C R P), or g a ni c c ati o n tr a n s p ort er 
( O C T) 1 a n d O C T 2.  M 1, t h e si n gl e m et a b olit e ( m o n o h y dr o xyl ati o n 
pr o d u ct) o b s er v e d i n h u m a n mi cr o s o m al  i n c u b ati o n s, w as al s o 
o b s er v e d i n r at s a n d m o n k e y s. T h e m ai n i s o z y m e s r e s p o n si bl e f or  
p h as e 1 m et a b oli s m a p p e ar t o b e c yt o c hr o m e P 4 5 0 ( C Y P) 2 C 9, 
2 C 1 9, a n d 3 A 4. M L N 0 1 2 8 ( T A K-2 2 8) di d n ot i n d u c e C Y P 1 A 2, 2 B 6, 
a n d 3 A 4 acti vit y a n d e x pr e s si o n at c o n c e ntr ati o n s u p t o  1 0 M. 
M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  di s pl ay e d l o w p ot e nti al f or i n hi biti o n a n d i s n ot a 
R e v. A d d 2  


E C O G -A C RI N  
E A 2 1 6 1  
C a n c er R e s e ar c h Gr o u p  
V er si o n D at e: O ct o b er 1 1, 2 0 1 9  
1 0  
ti m e-d e p e n d e nt  i n hi bit or of C Y P 1 A 2, 2 B 6, 2 C 8, 2 C 9, 2 C 1 9, 2 D 6, a n d 
3 A 4/ 5.  
Or al a d mi ni st r ati o n of M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  i n h u m a n s h as a l o w 
p ot e nti al f or m et a b oli c a n d  tr a n s p ort er-b as e d dr u g -dr u g i nt er a cti o ns 
( D DI s), e s p e ci all y gi v e n cli ni c al e x p o s ur e s  o b s er v e d t o d at e aft er 
a d mi ni str ati o n of t h e hi g h e st a nti ci p at e d t h er a p e uti c d o s e t o b e u s e d 
i n t h e cli ni c i n o n c ol o g y i n di c ati o n s (t ot al m axi m u m pl as m a 
c o n c e ntr ati o n [ C m ax] of 0. 4 8 µ M [fr e e C m ax of 0. 1 4 µ M] at 3 0 m g 
o n c e w e e kl y [ Q W]).  
1. 5. 4  
T o xi c ol o g y  
T h e t o xi c ol o gi c pr ofil e s o bt ai n e d i n t h e G o o d L a b or at or y Pr acti c e 
( G L P)-c o m pli a nt a n d  n o n -G L P -c o m pli a nt st u di e s i n r at s a n d m o n k e y s 
w er e g e n er all y c o n si st e nt wit h  p h ar m ac ol o gi c i n hi biti o n of m T O R C 1/ 2 
acti vit y. O b s er v e d t o xi citi e s w er e m o stl y c o n si st e nt b et w e e n s e x es. 
M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  r e p e at-d o s e G L P st u di e s i n cl u d e c o m pl et e d 
2 8 -d ay a n d pr eli mi n ar y 3 -m o nt h t o xi c ol o g y st u di e s i n r at a n d 
m o n k e y s, a n d e m br y o -f et al st u di e s i n r at s a n d r a b bit s. 
T h e pri m ar y d o s e -li miti n g t o xi citi e s ( D L T s) of M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  i n 
r at s a n d m o n k e y s w er e s e c o n d ar y t o a n e x a g g er at e d p h ar m ac ol o gi c 
r e s p o n s e a n d c o n si st e d of b o dy w ei g ht l o s s a n d as s o ci at e d cli ni c al 
o b s er v ati o n s t h at i n cl u d e d h u n c h e d p o st ur e, d e h y dr ati o n, 
g astr oi nt e sti n al ( GI) di str e s s a n d d e cr e as e d acti vit y, a p p etit e, a n d 
b o d y t e m p er at ur e. I n a d diti o n t o t h e pr e vi o u sl y m e nti o n e d eff e ct s, a 
si n gl e m o n k e y i n t h e 3 -m o nt h t o xi c ol o g y st u d y d e m o n str at e d a D L T of 
s ki n t o xi cit y c h ar act eri z e d as pr o gr e s si v e ac a nt h o si s. T h e hi g h est 
e x p o s ur e s t ol er at e d i n t h e pr eli mi n ar y 3 -m o nt h r at a n d m o n k e y 
t o xi c ol o g y st u di e s w er e 1 2 3 3 a n d 1 9 4 n g hr/ m L, r e s p e cti v el y.  
A d v er s e eff ect s i n r at s i n cl u d e d b o d y w ei g ht l o s s, d e cr e as e d acti vit y, 
i n cr e as e d gl u c o s e a n d i n s uli n l e v el s, alt er ati o n s i n w hit e bl o o d c ell s, 
b o n e m arr o w a n d l y m p h oi d d e pl eti o n, t h y mi c n e cr o si s, oli g o s p er mi a, 
t e st e s d e g e n er ati o n/ atr o p h y, n o n gl a n d ul ar st o m ac h e pit h eli al 
d e g e n er ati o n/ ul c er ati o n/ hy p er pl asi a, p a n cr e ati c i sl et  d e g e n er ati o n 
a n d fi br o si s, l e n s fi b er d e g e n er ati o n wit h c at ar act c orr el at e, a dr e n al 
c ort e x h y p ertr o p h y, pit uit ar y atr o p hy s e c o n d ar y t o b o d y w ei g ht l o s s, 
li v er h e p at o c ell ul ar v ac u ol ati o n, r eti n al d y s pl asi a wit h or wit h o ut o pti c 
n er v e atr o p h y, a n d al v e ol ar hi sti o c yt o si s. T h e al v e ol ar hi sti o c yt o si s 
w as o nl y pr e s e nt i n t h e 2 8 -d ay r at st u d y a n d w as a b s e nt i n t h e 
3 -m o nt h r at st u d y. B ot h r eti n al d y s pl asi a a n d al v e ol ar hi sti o c yt o si s ar e 
t h o u g ht t o b e p ot e nti al b ac k gr o u n d fi n di n g s. T h e p a n cr e ati c i sl et  
d e g e n er ati o n a n d fi br o si s , as w ell as t h e ot h er fi n di n g s of l e n s fi b er 
d e g e n er ati o n, pit uit ar y atr o p h y, a n d li v er v ac u ol ati o n, w er e c o n si st e nt 
wit h t h e m e c h a ni s m of acti o n ( M O A) a n d eff e ct s o b s er v e d wit h ot h er 
r a p al o g s. T h e m i cr o s c o pi c fi n di n g s o b s er v e d i n t h e t e st e s, 
e pi di d y mi d e s, a n d e y e s i n t h e 2 8 -d ay a n d/ or 3 -m o nt h r at st u di e s w er e 
n ot r e s ol v e d aft er a 1 4 -d ay r e c o v er y p eri o d, w hil e p arti al t o c o m pl et e 
r e s ol uti o n w as s e e n i n t h e p a n cr e as, a dr e n al gl a n d, pit uit ar y, li v er, 
l un g s, t h y m u s, n o n gl a n d ul ar st o m ac h, a n d b o n e m arr o w.  
T h e a d v er s e eff ect s i n m o n k e y s i n cl u d e d h u n c h e d p o st ur e, 
d e h y dr ati o n, GI di str e s s, a n d d e cr e as e d acti vit y, a p p etit e, a n d b o d y 


E C O G -A C RI N  
E A 2 1 6 1  
C a n c er R e s e ar c h Gr o u p  
V er si o n D at e: O ct o b er 1 1, 2 0 1 9  
1 1  
w ei g ht; i n cr e as e d gl u c o s e a n d i n s uli n; l y m p h oi d a n d b o n e m arr o w 
d e pl eti o n; a dr e n al h y p ertr o p h y/ hy p er pl asi a; p a n cr e ati c a n d s ali v ar y 
gl a n d aci n ar c ell s e cr et or y d e pl eti o n; n e utr o p hili c i nfl a m m ati o n of GI  
tr act wit h o c c asi o n al er o si o n a n d ul c er ati o n, s ki n eff e cts i n cl u di n g 
ul c er ati o n, e pi d er m al h y p er pl asi a, a c a nt h o si s a n d h y p er k er at o si s; a n d 
a di p o s e ti s s u e d e pl eti o n . A d diti o n all y, t h ere w er e s p or a di c 
i nfl a m m at or y fi n di n g s a m o n g s o m e a ni m al s t h at w er e of u n c ert ai n 
as s o ci ati o n t o t h e t e st arti cl e. T h e fi n di n g s i n t h e p a n cr e as, a dr e n al 
gl a n d s, a n d s ali v ar y gl a n d s m ay h av e b e e n r el at e d t o a str e s s 
r e s p o n s e or r e d u c e d f o o d c o n s u m pti o n. T h e fi n di n gs o b s er v e d i n 
r e p e at-d o s e m o n k e y st u di e s w er e g e n er all y r e v er si bl e aft er a 1 4 -d ay 
r e c o v er y p eri o d. 
T h e fi n di n g s i n r at a n d m o n k e y r e p e at -d o s e t o xi c ol o gy st u di e s wit h 
M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8), i n cl u di n g b o n e m arr o w a n d l y m p h oi d d e pl eti o n; 
GI, li v er, p a n cr e as , a n d s ki n eff e ct s; a n d eff e ct s o n gl u c os e a n d 
i n s uli n l e v el s, c a n b e m o nit or e d i n cli ni c al tri al s. T h e t o xi citi e s s e e n i n 
t h e r e p e at-d o s e t o xi c ol o gy st u di e s, s u c h as GI eff e cts a n d gl u c o s e 
a n d i n s uli n i n cr e as e s, ar e c o n si st e nt wit h t h e tr e at m e nt -e m er g e nt 
a d v er s e e v e nt s ( T E A E s), i n cl u di n g m u c o siti s a n d h y p er gl y c e mi a, 
o b s er v e d t o d at e i n p ati e nt s r e c ei vi n g M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8).  
R at a n d r a b bit r a n g e -fi n di n g e m br y o-f et al st u di e s d e m o n str at e d 
t er at o g e ni c, f et ot o xi c, a n d a b orti v e eff e ct s wit h M L N 0 1 2 8 ( T A K-2 2 8). 
E m b r y o-f et al l et h alit y a n d/ or t er at o g e ni c eff e cts h av e b e e n r e p ort e d 
wit h t h e m T O R C 1 i n hi bit or s r a p a m y ci n a n d t h e r a p al o g s.  
M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  w as n e g ati v e f or g e n ot o xi cit y i n a n i n vitr o 
b act eri al m ut a g e n e si s ( A m e s) as s ay, a n i n vi v o r at mi cr o n u cl e u s 
as s ay, a n d a n i n vi v o r at c o m et as s ay . A n i n vitr o c hr o m o s o m al 
a b err ati o n as s ay  wit h M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8) i n h u m a n p eri p h er al bl o o d 
l y m p h o c yt e s ( P B L s) w as p o siti v e f or c hr o m o s o m al a b err ati o n s i n t h e 
pr e s e n c e a n d a b s e n c e of m et a b oli c acti v ati o n . H o w e v er, t h e w ei g ht of 
e vi d e n c e fr o m t h e c o m bi n e d r e s ult s of a n e g ati v e m ut a g e ni cit y as s ay 
a n d n e g ati v e g e n ot o xi cit y  as s e s s m e nt s i n 2  i n vi v o as s ay s i n 3 ti s s u es 
( b o n e m arr o w, li v er, a n d d u o d e n u m) d e m o n str ate t h at M L N 0 1 2 8 
( T A K-2 2 8) d o e s n ot pr e s e nt a g e n ot o xi c ri s k . 
M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8) w as n e g ati v e f or p h ot ot oxi cit y i n t h e 3 T 3 
fi br o bl ast as s ay. 
1. 5. 5  
Pr e cli ni c al D at a wit h M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  i n P N E T 
Pr o mi si n g pr eli mi n ar y d at a i s av ail a bl e fr o m e x p eri m e nt s c o n d u ct e d i n 
o ur l a b at t h e Al b ert Ei n st ei n C oll e g e of M e di ci n e, Br o n x, N . Y. U si n g a 
tr a n s g e ni c m o u s e m o d el of P N E T s (i n s uli n pr o d u ci n g) t h at w e 
d e v el o p e d [ 3 8], w e e v al u at e d t h e i n vi v o acti vit y of M L N 0 1 2 8 ( T A K -
2 2 8) . T h e n o v el tr a n s g e ni c m o u s e m o d el s, P d x-Cr e M e n 1 
fl o x e d/fl o x e d h av e b e e n s h o w n t o d e v el o p ii n s uli n o m a wit h i n cr e as e d 
c ell pr olif er ati o n, v as c ul arit y, a n d a b n or m al v as c ul ar str u ct ur e s, 
r e c a pit ul ati n g t h e p h e n ot y p e s s e e n i n h u m a n p ati e nt s. W e t e st e d t h e 
eff e ct of M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  o n i n hi biti n g i n s uli n s e cr eti o n a n d t u m or 
gr o wt h u si n g o ur d e v el o p e d m o u s e m o d el. 1 5 P d x 1 -Cr e: 
M e n 1fl o x e d/fl ox e d mi c e w er e as si g n e d t o t hr e e gr o u ps tr e at e d wit h 
M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  ( N = 5), R a p a m y ci n ( N = 5), a n d c o ntr ol P B S 


E C O G -A C RI N  
E A 2 1 6 1  
C a n c er R e s e ar c h Gr o u p  
V er si o n D at e: O ct o b er 1 1, 2 0 1 9  
1 2  
( N = 5), r e s p e cti v el y. A si n gl e-d os e f or M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  ( or al 
a d mi ni str ati o n) a n d R a p a m y ci n (i. p) w as 1. 0 m g/ k g a n d 0. 5 m g/ k g, 
r e s p e cti v el y. T h e mi c e fr o m tr e at e d a n d c o ntr ol gr o u p s r e c ei v e d 
t h er a p y f or o n e m o nt h. 
T h e a bilit y of M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  gr o u p t o d e cr e as e i n s uli n l e v el s, 
c o m p ar e d t o R a p a m y ci n a n d P B S gr o u p s w as m or e si g nifi c a nt. B y 
d ay 7 aft er a d mi ni str ati o n of M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8) , R a p a m y ci n, or 
P B S c o ntr ol, t h er e w as a si g nifi c a nt diff er e n c e i n s er u m i n s uli n l e v el s 
i n t h e M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8) , R a p a m y ci n, or P B S gr o u p s: 2. 5 1 3 ± 0. 6 3 1 
µ g/ L ( M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  v s P B S: P = 0. 0 4 6), 3. 0 5 2 ± 0. 3 2 1 µ g/ L 
( R a p a m y ci n v s P B S: P = 0. 1 7 6), a n d 3. 3 1 4± 0. 1 8 0 µ g/ L, r e s p e cti v ely by 
a n i n s uli n E LI S A as s ay. F urt h er m or e, wit h o n e m o nt h tr e at m e nt, t h e 
a bilit y of M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  gr o u p t o d e cr e as e i n s uli n l e v el s, 
c o m p ar e d t o R a p a m y ci n a n d P B S gr o u p s r e m ai n e d si g nifi c a nt: 
0. 5 3 3 ± 0. 2 3 1 µ g/ L ( M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  v s P B S: P < 0. 0 0 0 1), 
2. 0 3 6 ± 0. 5 5 1 µ g/ L ( R a p a m y ci n v s P B S: P = 0. 0 2), 3. 4 7 8 ± 0. 4 9 7 µ g/ L.  
T h e si z e of i n s uli n o m a fr o m e ac h m o u s e w as al s o a n al y z e d b y 
hi s ol o gi c al st ai ni n g. T h e P B S a n d R a p a m y ci n tr e at e d gr o u p h a d a 
si g nifi c a ntl y l ar g er av er a g e t u m or si z e of 0. 9 8 2 ± 0. 1 7 6 m m 2, a n d 
0. 3 7 8 ± 0. 1 0 9 m m 2 ( R a p a m y ci n v s P B S: P < 0. 0 5) c o m p ar e d t o t h e 
M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  tr e at m e nt gr o u p wit h a n av er a g e t u m or si z e of 
0. 1 1 2 ± 0. 0 3 4 ( M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  v s P B S: P < 0. 0 0 1). A d mi ni str ati o n 
of M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  r e d uc e d i n s uli n o m a t u m or si z e i n P d x 1-Cr e: 
M e n 1fl o x e d/fl ox e d mi c e w er e m or e si g nifi c a nt c o m p ar e d t o 
R a p a m y ci n, or P B S tr e at e d mi c e.  
T h e si z e of i n s uli n o m a fr o m e ac h m o u s e w as al s o a n al y z e d b y 
hi s ol o gi c al st ai ni n g. T h e P B S a n d R a p a m y ci n tr e at e d gr o u p h a d a 
si g nifi c a ntl y l ar g er av er a g e t u m or si z e of 0. 9 8 2 ± 0. 1 7 6 m m 2, a n d 
0. 3 7 8 ± 0. 1 0 9 m m 2 ( R a p a m y ci n v s P B S: P < 0. 0 5) c o m p ar e d t o t h e 
M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  tr e at m e nt gr o u p wit h a n av er a g e t u m or si z e of 
0. 1 1 2 ± 0. 0 3 4 ( M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  v s P B S: P < 0. 0 0 1). A d mi ni str ati o n 
of M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  r e d uc e d i n s uli n o m a t um or si z e i n P d x 1 -Cr e: 
M e n 1fl o x e d/fl ox e d mi c e w er e m or e si g nifi c a nt c o m p ar e d t o 
R a p a m y ci n, or P B S tr e at e d mi c e.  
O ur r e s ult s s h o w t h at t h e eff e ct of M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  o n i n hi biti n g 
i n s uli n s e cr eti o n a n d t u m or c ell pr olif er ati o n i s m or e si g nifi c a nt 
c o m p ar e d t o R a p a m y ci n or P B S i n o ur tr a n s g e ni c m o u s e m o d el wit h 
P N E T s.  
1. 6  
S U M M A R Y O F E F F E C T S I N H U M A N S  
M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  i s i n cli ni c al d e v el o p m e nt as a si n gl e a g e nt i n 3 p h as e 1 
st u di e s i n cl u di n g st u d y I N K 1 2 8 -0 1 i n p ati e nt s wit h a d v a n c e d s oli d m ali g n a n ci e s, 
st u d y I N K 1 2 8 -0 0 2 i n p ati e nt s wit h m ulti pl e m y el o m a [ M M], n o n -H o d g ki n 
l y m p h o m a [ N H L] a n d W al d e n str ö m m acr o gl o b uli n e mi a [ W M]) a n d st u d y C 3 1 0 0 2 
t o m e as ur e t h e eff ect of M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  o n Q T c i nt er v al i n p ati e nt s wit h 
a d v a n c e d s oli d m ali g n a n ci e s.  It i s al s o b ei n g i n v e sti g at e d i n c o m bi n ati o n wit h 
p aclit ax el ( wit h or wit h o ut tr ast u z u m a b) i n p ati e nt s wit h a d v a n c e d s oli d t u m or s 
( P h 1 st u d y I N K 1 2 8-0 0 3), a n d i n c o m bi n ati o n wit h e x e m e st a n e or f ul v e str a nt i n 
w o m e n wit h E R +/ H E R 2 − ( e str o g e n r e c e pt or-p o siti v e / h u m a n e pi d er m al gr o wt h 


E C O G -A C RI N  
E A 2 1 6 1  
C a n c er R e s e ar c h Gr o u p  
V er si o n D at e: O ct o b er 1 1, 2 0 1 9  
1 3  
f act or r e c e pt or 2 pr ot ei n-n e g ati v e) a d v a n c e d or m et ast ati c br e ast c a n c er ( P h 1 b/ 2 
st u d y C 3 1 0 0 1)  [ 4 0]. 
M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  d o si n g r e gi m e n s t e st e d t h u s f ar i n cl u d e Q D, Q W, 
Q D × 3 d ay s p er w e e k ( o n c e d ail y f or 3 c o n s e c uti v e d ay s f oll o w e d b y a 4 -d ay 
d o si n g h oli d ay e v er y w e e k), a n d Q D × 5 d ay s p er w e e k ( o n c e d ail y f or 5 
c o n s e c uti v e d ay s f oll o w e d b y a 2 -d ay d o si n g h oli d ay e v er y w e e k)  [ 4 0]. 
Pl e a s e n ot e t h at t h e d at a d e s cri b e d i n t hi s s e cti o n  w a s o bt ai n e d wit h t h e ori gi n al 
u n mill e d  M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  a cti v e p h ar m a c e uti c al i n gr e di e nt ( A PI); c urr e nt 
m a n uf a ct uri n g pr o c es s pr o d u c e s mill e d  M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  A PI  
1. 6. 1  
P h ar m ac o ki n eti c s  
O v er all, p h ar m ac o ki n eti c ( P K) d at a fr o m St u di e s I N K 1 2 8 -0 0 1, 
I N K 1 2 8-0 0 2, a n d I N K 1 2 8 0 0 3 i n di c at e t h at M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  
e x hi bit s f as t or al a b s or pti o n (ti m e t o r e ac h C m ax [t m ax], g e n er all y 
b et w e e n 1 4 h o ur s aft er d o si n g); h as d o s e -li n e ar P K, wit h a m e a n 
pl as m a h alf -lif e of a p pr o xi m at el y 8 h o ur s; a n d d o e s n ot ac c u m ul at e 
m e a ni n gf ull y i n pl as m a w h e n d o s e d as fr e q u e ntl y as o n c e d ail y ( Q D) 
a n d u n d er a n y of 4 t e st e d d o si n g r e gi m e n s. T h e P K of M L N 0 1 2 8 
( T A K-2 2 8)  w as g e n er all y c o n si st e nt, wit h n o a p pr e ci a bl e diff er e n c es 
acr o s s t h e cli ni c al st u di e s t h at m e as ur e d P K. N eit h er p aclit ax el n or 
M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  a p p e ar e d t o alt er t h e P K of t h e ot h er a g e nt 
w h e n c o a d mi ni st er e d.   
1. 6. 2  
S af et y  
A s of t h e cli ni c al d at a c ut off ( 0 9 D e c e m b er 2 0 1 4), a t ot al of 3 3 5 
p ati e nt s h a d r e c ei v e d ≥ 1  d o s e of st u d y dr u g acr o s s st u di e s. A t ot al of 
1 8  d e at h s t h at o c c urr e d wit hi n 3 0  d ay s of t h e l ast st u d y dr u g d o s e h ad 
b e e n r e p ort e d t o t h e cli ni c al d at a b as e as of t h e d at a c ut off; of t h e s e 
e v e nt s, 1  ( c ar di ac arr e st; St u d y I N K 1 2 8-0 0 1) w as c o n si d er e d r el at e d 
t o M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  ( s e e S e cti o n 5. 3  of t h e I B E d 8).  
At l e ast 1 tr e at m e nt -e m er g e nt S A E, r e g ar dl e s s of c a u s alit y, h a d b e e n 
r e p ort e d i n 1 2 5/ 3 3 5 p ati e nt s ( 3 7 %). A cr o s s t h e st u di e s a n d r e g ar dl ess 
of c a u s alit y or d o si n g r e gi m e n, t h e m o st c o m m o n T E A E s i n cl u d e d 
n a u s e a, f ati g u e, h y p er gl y c e mi a, v o miti n g, di arr h e a, st o m atiti s, a n d 
d e cr e as e d a p p etit e.  
1. 6. 3  
St u d y I N K 1 2 8 -0 0 1  
St u d y I N K 1 2 8 -0 0 1 i s a p h as e 1, fir st -i n-h u m a n, d o s e -e s c al ati o n st u d y 
of si n gl e -a g e nt  M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  a d mi ni st er e d t o p ati e nt s 
di a g n o s e d wit h a d v a n c e d s oli d m ali g n a n ci e s, i n cl u di n g,  b ut n ot li mit e d 
t o, c ol or e ct al, r e n al, e n d o m etri al, a n d ur ot h eli al t u m or s. F o ur d o si n g 
s c h e d ul e s ar e b ei n g e v al u at e d ( Q D, Q W, Q D × 3 d ay s p er w e e k, a n d 
Q D × 5 d ay s p er w e e k). E ac h s c h e d ul e i s a d mi ni st er e d i n 2 8 -d ay 
c y cl e s.  
A s of 0 9  D e c e m b er 2 0 1 4, a t ot al of 1 9 4 p ati e nt s h a d b e e n e nr oll e d. 
M e di a n a g e at b as eli n e w as 6 0  y e ar s (r a n g e, 2 4 -8 9 y e ar s), m o st 
( 9 5 %) p ati e nt s ar e w hit e, a n d 5 4 % ar e w o m e n. A s of d at a c ut off, 4 2 % 
h a d r e c ei v e d ≥ 1  d o s e of M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  i n 2 tr e at m e nt c y cl e s, 
w hil e 8 % h a d e nt er e d 3  c y cl e s, a n d 1 0 % h a d e nt er e d 4  c y cl e s. T h e 


E C O G -A C RI N  
E A 2 1 6 1  
C a n c er R e s e ar c h Gr o u p  
V er si o n D at e: O ct o b er 1 1, 2 0 1 9  
1 4  
hi g h e st n u m b er of c y cl e s t h at h a d b e e n i niti at e d as of d at a c ut off w as 
4 6.  
T h e m axi m u m t ol er at e d d o s e s ( M T D s) f or t h e 4 s c h e d ul e s 
i n v e sti g at e d i n I N K 1 2 8-0 0 1 w er e  d et er mi n e d t o b e 6 m g f or Q D 
d o si n g, 1 6 m g f or Q D × 3 d ay s p er w e e k d o si n g, 1 0 m g f or  Q D × 5 d ay s 
p er w e e k d o si n g, a n d 4 0 m g f or Q W d o si n g.  
D e at h s  
A s of 0 9 D e c e m b er 2 0 1 4, a t ot al of 7  p ati e nt s i n t hi s st u d y h a d di e d 
wit hi n 3 0  d ay s of t h eir l ast d o s e of st u d y dr u g as r e p ort e d t o t h e 
cli ni c al  d at a b as e. O n e d e at h w as d u e t o v e ntri c ul ar fi brill ati o n a n d 
c ar di ac arr e st, 1  w as d u e t o pl e ur al eff u si o n, 1 w as d u e t o s e p si s, 1 
w as d u e t o r e s pir at or y f ail ur e, a n d t h e r e m ai n d er w as d u e t o di s e as e 
pr o gr e s si o n. T h e e v e nt of v e ntri c ul ar fi brill ati o n a n d c ar di ac arr e st w as 
t h e o nl y c as e c o n si d er e d st u d y dr u g-r el at e d; d et ail s ar e pr o vi d e d i n 
S e cti o n 5. 3 . of t h e I B E d 8. 
S eri o u s A d v er s e E v e nt s  
A s of t h e cli ni c al d at a b as e c ut off d at e, tr e at m e nt -e m er g e nt S A E s h a d 
b e e n r e p ort e d f or 8 2  p ati e nt s ( 4 2 %) i n t hi s st u d y. T h e m o st c o m m o nl y 
r e p ort e d ( ≥ 4  p ati e nt s, o v er all) pr ef err e d t er m s w er e st o m atiti s i n 7  
p ati e nt s ( 4 %), p n e u m o ni a i n 6  p ati e nt s ( 3 %), a b d o mi n al p ai n or 
a n e mi a i n 5, e ac h ( 3 %), a n d v o miti n g, ast h e ni a, or r e n al f ail ur e ac ut e 
i n 4, e ac h ( 2 %).  
Tr e at m e nt -E m er g e nt A d v er s e E v e nt s  
O v er all, ≥ 1 T E A E w as r e p ort e d f or 1 9 4 ( 1 0 0 %) of t h e p ati e nt s. 
A cr o s s t h e d o si n g gr o u p s, t h e m o st c o m m o nl y r e p ort e d T E A E s w er e 
n a u s e a or h y p er gl y c e mi a, w hi c h w er e e ac h r e p ort e d i n 1 2 5  p ati e nt s 
( 6 4 %). T h e s e c o n d m o st c o m m o n T E A E w as v o miti n g ( 5 4 % of 
p ati e nt s), f oll o w e d b y f ati g u e ( 5 1 %).  
A cr o s s all d o si n g gr o u p s, ≥ 1  T E A E of s e v erit y ≥ Gr a d e  3 h a d b e e n 
r e p ort e d f or 6 8 % of tr e at e d p ati e nt s as of t h e cli ni c al d at a c ut off d at e. 
S e v erit y ≥ Gr a d e  3 T E A E s, r e g ar dl e s s of c a u s alit y, t h at w er e r e p ort e d 
i n ≥ 5 % of p ati e nt s as of t h e d at a c ut off w er e h y p er gl y c e mi a ( 1 4 % of 
p ati e nt s), f ati g u e or h y p o p h os p h at e mi a ( 8 % e ac h), ast h e ni a ( 7 %), 
a n e mi a or st o m atiti s ( 6 % e ac h), a n d l y m p h o p e ni a or n a u s e a ( 5 % of 
p ati e nt s e ac h).  
E v e nt s l e a di n g t o st u d y di s c o nti n u ati o n  
Of t h e 1 9 4 p ati e nt s tr e at e d  in St u d y I N K 1 2 8 -0 0 1 as of t h e cli ni c al d at a 
c ut off , 1 1 0 ( 5 7 %) di s c o nti n u e d b e c a u s e of di s e as e pr o gr e ssi o n, 2 0  
( 1 0 %) wit h dr e w c o n s e nt, a n d 1 5 ( 8 %) w er e l o st t o f oll o w-u p or 
di s c o nti n u e d f or ot h er r e as o n s.  
A t ot al of 6 8  A E s l e d t o st u d y di s c o nti n u ati o n a m o n g 3 5  p ati e nt s 
( 1 8 %). Of t h e s e e v e nt s, 3 2 ( 4 7 %), i n cl u di n g 1 6 n o n s eri o us A E s, w er e 
r e p ort e d as s e v erit y Gr a d e 3, a n d 6  S A E s w er e Gr a d e  5. N o G r a d e 4 
e v e nt s w er e r e p ort e d as r e s ulti n g i n st u d y di s c o nti n u ati o n. M o st 
( 7 1 %) e v e nt s w er e c o n si d er e d st u d y dr u g-r el at e d a n d h a d r e s ol v e d 
as of t h e d at a c ut off d at e.  


E C O G -A C RI N  
E A 2 1 6 1  
C a n c er R e s e ar c h Gr o u p  
V er si o n D at e: O ct o b er 1 1, 2 0 1 9  
1 5  
A t ot al of 1 2 pr ef err e d t er m s w er e r e p ort e d as l e a di n g t o 
di s c o nti n u ati o n f or >  1 p ati e nt, i n cl u di n g r as h ( 9 p ati e nt s, i n cl u di n g t h e 
t er m s m ac ul o p a p ul ar [ 5 p ati e nt s], r as h [ 2], a n d r as h er yt h e m at o u s or 
r as h pr uriti c [ 1 e ac h]), n a u s e a or st o m atiti s ( 7 p ati e nt s e ac h), pr urit u s 
or pr urit u s g e n er ali z e d ( 4 p ati e nt s t ot al), a n d ast h e ni a, f ati g u e, r e n a l 
f ail ur e/r e n al f ail ur e ac ut e ( 3 p ati e nt s, e ac h). E v e nt s r e p ort e d i n 2 
p ati e nt s i n cl u d e d h y p er gl y c e mi a, p ai n or p ai n i n e xtr e mit y, 
p erf or m a n c e st at u s d e cr e as e d, a n d v o miti n g.  
1. 6. 4  
St u d y I N K 1 2 8 -0 0 2  
St u d y I N K -0 0 2 i s a c o m pl et e d p h as e 1, o p e n -l a b el, d o s e-e s c al ati o n 
st u d y of or al M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  a d mi ni st er e d as a si n gl e a g e nt i n 
p ati e nt s wit h r el a p s e d or r efr act or y h e m at ol o gi c m ali g n a n ci e s ( M M or 
n o n -H o d g ki n l y m p h o m a, i n cl u di n g W M). A t ot al of 3 9 p ati e nt s 
r e c ei v e d M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  i n 1 of 2 r e gi m e n s: 2 6 p ati e nt s r e c ei v e d 
Q D d o s e s (r a n g e, 2 -7 m g) a n d  1 3 p ati e nt s w er e d o s e d o n a 
Q D × 3 d ay s p er w e e k s c h e d ul e (r a n g e, 9 -1 2 m g). T h e M T D f or t h e Q D 
s c h e d ul e w as 4 m g. T h e M T D f or t h e Q D × 3 d ay s p er w e e k s c h e d ul e 
w as 9 m g.  
A t ot al of 2 1 of t h e p ati e nt s ( 5 4 %) i n t hi s st u d y w er e  m al e a n d 8 7 % 
w er e w hit e. T h e  m e di a n a g e at b as eli n e w as 6 1 y e ar s (r a n g e, 4 6 -8 5 
y e ar s).  
D e at h s  
T w o p ati e nt s di e d d uri n g St u d y I N K 1 2 8 -0 0 2. O n e d e at h w as d u e t o a 
s u b d ur al h e m orr h a g e,  a n d t h e ot h er w as d u e t o di s e as e pr o gr e s si o n. 
B ot h e v e nt s w er e c o n si d er e d b y t h e  i n v e sti g at or t o b e u nr el at e d t o 
M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8) . 
S eri o u s A d v er s e E v e nt s  
Tr e at m e nt -e m er g e nt S A E s w er e r e p ort e d i n St u d y I N K 1 2 8 -0 0 2 f or 1 1 
p ati e nt s ( 2 8 %). N o  S A E o c c urr e d i n m or e t h a n 1 p ati e nt. O v er all, 
m o st S A E s w er e c o n si d er e d s e v erit y Gr a d e 2  or  3. Gr a d e 4 S A E s 
w er e r e p ort e d i n 2 p ati e nt s: h y p er vi s c osit y s y n dr o m e a n d  
h y p o n atr e mi a w er e r e p ort e d i n 1 p ati e nt i n t h e 2 -m g Q D d o s e gr o u p 
( b ot h e v e nt s r e s ol v e d); a n d ac ut e r e n al f ail ur e w as r e p ort e d i n 1 
p ati e nt i n t h e 1 2 -m g Q D × 3 d ay s p er w e e k d o s e gr o u p (r e s ol v e d wit h 
s e q u el a e).  
N o S A E s w er e c o n si d er e d t o b e r el at e d t o M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  
tr e at m e nt, wit h t h e e x c e pti o n of 3 e v e nt s t h at w er e r e p ort e d i n 1 
p ati e nt. T hi s p ati e nt e x p eri e n c e d Gr a d e 2 p n e u m o ni a o n  D ay 5 8 t h at 
r e s ol v e d wit h o ut s e q u el a e o n D ay 6 0. On D ay 1 2 1, t h e s a m e p ati e nt  
e x p eri e n c e d S A E s of p n e u m o ni a ( Gr a d e 2) a n d h y p o xi a ( Gr a d e 3). 
T h e 3 e v e nt s i m pr o v e d  b y D ay 1 2 5 a n d w er e r e s ol v e d as of D ay 1 4 2. 
All 3 e v e nt s w er e c o n si d er e d b y t h e  i n v e sti g at or t o b e r el at e d t o 
M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8) . 
Tr e at m e nt -E m er g e nt A d v er s e E v e nt s  
All p ati e nt s i n St u d y I N K 1 2 8 -0 0 2 e x p eri e n c e d at l e ast 1 T E A E. 
O v er all, n a u s e a w as t h e  m o st fr e q u e ntl y r e p ort e d pr ef err e d t er m (i n 


E C O G -A C RI N  
E A 2 1 6 1  
C a n c er R e s e ar c h Gr o u p  
V er si o n D at e: O ct o b er 1 1, 2 0 1 9  
1 6  
5 6 % of p ati e nt s), f oll o w e d b y f ati g u e ( 4 9 %),  h y p er gl y c e mi a ( 3 8 %), 
t hr o m b o c yt o p e ni a ( 3 6 %), a n d di arr h e a ( 2 8%).  
T E A E s of s e v erit y ≥ Gr a d e 3 w er e r e p ort e d i n 2 4 p ati e nt s ( 6 2 %); of 
t h e s e, 1 8 p ati e nt s ( 4 6 %) e x p eri e n c e d ≥ Gr a d e 3 e v e nt s t h at w er e 
c o n si d er e d r el at e d t o st u d y dr u g. T h e m o st c o m m o n  st u d y dr u g -
r el at e d ≥ Gr a d e 3 T E A E s w er e t hr o m b o c yt o p e ni a (i n 1 5 % of p ati e nt s) 
a n d  f ati g u e ( 1 0 %). 
E v e nt s L e a di n g t o St u d y Di s c o nti n u ati o n  
O v er all, a t ot al of 2 0 p ati e nt s ( 5 1 %) i n St u d y I N K 1 2 8 -0 0 2 di s c o nti n u e d 
d u e t o pr o gr e s si v e  di s e as e, 1 1 p ati e nt s ( 2 8 %) wit h dr e w c o n s e nt, a n d 
6 ( 1 5 %) di s c o nti n u e d  d u e t o i n v e sti g at or  d e ci si o n or ot h er r e as o n s.  
M o st e v e nt s l e a di n g t o st u d y di s c o nti n u ati o n w er e c o n si d er e d n o n -
s eri o u s. F ati g u e w as r e p ort e d as r e s ulti n g i n st u d y di s c o nti n u ati o n i n 
2 p ati e nt s; all ot h er e v e nt s w er e r e p ort e d as l e a di n g t o st u d y 
di s c o nti n u ati o n i n 1 p ati e nt o nl y.  
1. 6. 5  
St u d y I N K 1 2 8 -0 0 3  
St u d y I N K 1 2 8 -0 0 3 i s a p h as e 1, o p e n -l a b el, d o s e-e s c al ati o n st u d y of 
or al M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8) a d mi ni st er e d i n 4 -w e e k c y cl e s i n 
c o m bi n ati o n wit h p aclit ax el i n p ati e nt s wit h a d v a n c e d s oli d 
m ali g n a n ci e s (l u n g, o v ari a n, e n d o m etri al, br e ast, p a n cr e ati c, pr o st at e, 
et c). A s of t h e cli ni c al d at a c ut off d at e, t h e tr e at m e nt p eri o d f or t h e 
pri m ar y e n d p oi nt h a d  c o m pl et e d a n d l o n g -t er m tr e at m e nt f or 1 p ati e nt 
r e m ai n e d o n g oi n g. 
I n t hi s st u d y, 6 7 p ati e nt s r e c ei v e d ≥ 1  st u d y dr u g d o s e u n d er 1  of 3  
d o si n g s c h e d ul e s: Q W; Q D × 3 d ay s p er w e e k ; a n d Q D × 5 d ay s p er 
w e e k . Wit h e ac h r e gi m e n, p aclit ax el 8 0  m g/ m 2 w as d o s e d o n D ay s  1, 
8, a n d 1 5  of e ac h c y cl e. P ati e nt s w h o t e st e d p o siti v e f or H E R 2 + 
r e c ei v e d t h e c o m bi n ati o n a n d al s o r e c ei v e d tr ast u z u m a b Q W.  
At t ot al of 5 7 % of t h e p ati e nt s ar e w o m e n a n d 9 3 % ar e w hit e. At 
b as eli n e, t h e m e di a n a g e w as 6 0  y e ar s (r a n g e, 2 1 -8 1  y e ar s).  
O n t h e b asi s of d o s e e s c al ati o n d at a, 8  m g of M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  o n 
t h e Q D × 3 d ay s p er w e e k  s c h e d ul e w as s el e ct e d f or t h e d o s e 
e x p a n si o n p h as e i n p ati e nt s wit h br e ast c a n c er. T h e Q D × 5 d ay s p er 
w e e k  a n d Q W s c h e d ul e s w er e a b a n d o n e d b ef or e M T D s w er e 
d e cl ar e d, as t h e y w er e vi e w e d as b ei n g l e s s c o n v e ni e nt r el ati v e t o t h e 
Q D × 3 d ay s p er w e e k  s c h e d ul e fr o m t h e p er s p e cti v e of a d mi ni st eri n g 
t h e p aclit ax el a n d tr ast u z u m a b c o m bi n ati o n. 
O v er all  i n t h e d o s e e x p a n si o n p h as e, p ati e nt s e nt er e d a m e di a n of 3. 0 
tr e at m e nt c y cl e s (r a n g e, 1-1 9  c y cl e s) a n d a m e a n ( S D) of 5. 6 ( 6. 0 7) 
c y cl e s. T h e o v er all m e di a n d ur ati o n of e x p o s ur e w as 7. 5  w e e k s, wit h 
a d ur ati o n o v er 2 -f ol d gr e at er ( 1 1. 1 w e e k s) i n t h e M L N 0 1 2 8 ( T A K -
2 2 8)  8  m g Q D × 3 d ay s p er w e e k H E R 2 - tr e at m e nt gr o u p r el ati v e t o t h e 
M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  8 m g Q D × 3 d ay s p er w e e k H E R 2 + pl u s 
tr ast u z u m a b gr o u p ( 5. 2 w e e k s). T h e m e di a n c u m ul ati v e d o s e w as 
1 8 9. 0  m g. A cr o s s tr e at m e nt gr o u p s, p ati e nt s r e c ei v e d a p pr o xi m at el y 
7 5 % of t h eir pl a n n e d d o s e of M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8) . 


E C O G -A C RI N  
E A 2 1 6 1  
C a n c er R e s e ar c h Gr o u p  
V er si o n D at e: O ct o b er 1 1, 2 0 1 9  
1 7  
D e at h s  
A s of t h e cli ni c al d at a c ut off d at e, 9  p ati e nt s i n t hi s st u d y h a d di e d 
wit hi n 3 0  d ay s of a d mi ni str ati o n of t h eir l ast  d o s e of st u d y dr u g. Of 
t h e s e p ati e nt s, 6 di e d d u e t o di s e as e pr o gr e s si o n, 1  di e d d u e t o 
f ail ur e t o t hri v e, 1 di e d d u e t o e nl ar gi n g t u m or m as s c a u si n g tr ac h e al 
c o m pr e s si o n, a n d 1  di e d d u e t o p n e u m o ni a. N o n e of t h e e v e nt s w er e 
c o n si d er e d r el at e d t o M L N 0 1 2 8 ( T A K-2 2 8) . 
S eri o u s A d v er s e E v e nt s  
A s of t h e cli ni c al d at a c ut off d at e, 5 5  S A E s h a d b e e n r e p ort e d a m o n g 
2 9  p ati e nt s ( 4 3 %) i n t hi s st u d y. O v er all, 2 3  p ati e nt s ( 4 9 %) r e p ort e d  
≥ 1 S A E d uri n g t h e D o s e E s c al ati o n p h as e a n d 6  p ati e nt s ( 3 0 %) 
r e p ort e d ≥1 S A E s d uri n g t h e E x p a n si o n p h as e. T h e m o st fr e q u e ntl y 
r e p ort e d S A E s o v er all w er e p n e u m o ni a ( 6  p ati e nt s), v o miti n g ( 2  
p ati e nt s, pl u s h e m at e m e si s i n 1  p ati e nt), s m all i nt e sti n al o b str u cti o n ( 3  
p ati e nt s), a n d st o m atiti s, e s o p h a g e al c ar ci n o m a, s e p si s, a n d f ail ur e t o 
t hri v e i n 2 p ati e nt s e ac h. S A E s r e p ort e d i n m o st p ati e nt s ( 8 5 %) w er e 
c o n si d er e d n ot st u d y dr u g -r el at e d, i n cl u di n g all of t h e f at al e v e nt s. N o 
S A E e v e nt t er m s w er e r e p ort e d i n >  1  p ati e nt i n t h e d o s e e s c al ati o n 
p h as e.  
Tr e at m e nt -E m er g e nt A d v er s e E v e nt s  
All p ati e nt s tr e at e d i n St u d y I N K 1 2 8 -0 0 3 r e p ort e d at l e ast 1  T E A E. 
T h e m o s t c o m m o n ( ≥ 1 0 % of p ati e nt s) T E A E s, r e g ar dl e s s of 
c a u s alit y, t h at w er e r e p ort e d as of t h e cli ni c al d at a b as e c ut off i n cl u d e 
f ati g u e, n a u s e a, a n d di arr h e a, w hi c h w er e r e p ort e d i n 6 7 %, 6 0 %, a n d 
5 2 % of p ati e nt s, r e s p e cti v el y.  
R e g ar dl e s s of c a u s alit y, T E A E s r e p ort e d i n 5 4 p ati e nt s ( 8 1 %) o v er all 
w er e as s e s s e d as s e v erit y ≥ Gr a d e 3. T h e m o st c o m m o nl y r e p ort e d  
≥ Gr a d e  3 T E A E s i n cl u d e d n e utr o p e ni a ( 2 1 % of p ati e nt s) , 
h y p o p h o s p h at e mi a ( 1 5 %), di arr h e a or h y p er gl y c e mi a ( 1 2 % of p ati e nts 
e ac h), a n d f ati g u e, h y p o k al e mi a, a n d v o miti n g ( 1 0 % of p ati e nt s e ac h).  
E v e n t s L e a di n g t o St u d y Di s c o nti n u ati o n 
All b ut 1 p ati e nt h a d di s c o nti n u e d fr o m M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  tr e at m e nt 
i n St u d y I N K 1 2 8 0 0 3 as of t h e cli ni c al d at a c ut off. R e as o n s f or 
di s c o nti n u ati o n f or t h e ot h er 6 6 p ati e nt s i n cl u d e d di s e as e pr o gr e ssi o n 
( 5 4 %), p ati e nt d e ci si o n ( 2 4 %), or ≥ 1 T E A E ( 2 1 %). E v e nt s r e p ort e d as 
l e a di n g t o st u d y di s c o nti n u ati o n f or m or e t h a n 1 p ati e nt i n cl u d e d 
f ati g u e ( 4 p ati e nt s) a n d p n e u m o ni a, r as h ( er yt h e m at o u s or m ac ul ar), 
f ail ur e t o t hri v e, or v o miti n g ( 2 p ati e nt s, e ac h). A m aj orit y ( 5 2 %) of t h e 
e v e nt s w er e c o n si d er e d n ot r el at e d t o M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8) . A t ot al of 
9 e v e nt s ( 4 3 %) w er e c o n si d er e d s eri o us a n d 1 2 w er e as s e s s e d as 
s e v erit y ≥ Gr a d e 3, i n cl u di n g 3 f at al e v e nt s. T e n e v e nt s r e m ai n e d 
o n g oi n g as of t h e l ast c o nt act wit h t h e p ati e nt s.  
1. 6. 6  
St u d y C 3 1 0 0 1  
St u d y C 3 1 0 0 1 i s a p h as e  1 b/ 2 st u d y of t h e s af et y a n d effi c ac y of 
M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  i n c o m bi n ati o n wit h e x e m e st a n e or f ul v estr a nt i n 
w o m e n wit h E R +/ H E R 2 − a d v a n c e d or m et ast ati c br e ast c a n c er t h at 
h as pr o gr e s s e d o n pri or tr e at m e nt wit h e v er oli m u s i n c o m bi n ati o n wit h 


E C O G -A C RI N  
E A 2 1 6 1  
C a n c er R e s e ar c h Gr o u p  
V er si o n D at e: O ct o b er 1 1, 2 0 1 9  
1 8  
e x e m e st a n e or f ul v e str a nt. P ati e nt s i n t hi s st u d y c o nti n u e r e c ei vi n g 
t h eir s a m e pri or t h er a p y ( eit h er e x e m e st a n e or f ul v e str a nt) at t h e 
s a m e d o s e, i n c o m bi n ati o n wit h M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8) . A s of t h e 
cli ni c al d at a c ut off d at e, 1 6  p ati e nt s h a d r e c ei v e d ≥1  M L N 0 1 2 8 ( T A K -
2 2 8)  d o s e al o n g wit h eit h er e x e m e st a n e ( 7  p ati e nt s) or f ul v estr a nt ( 9  
p ati e nt s). A t ot al of 8 8 % of t h e w o m e n tr e at e d as of t h e d at a c ut w er e 
w hit e. At b as eli n e, t h eir m e di a n a g e w as 5 6. 5  y e ar s (r a n g e 4 2 -7 4  
y e ar s). Of t h e ori gi n al 1 6 p ati e nt s, 1 2 r e m ai n e d o n g oi n g  as of d at a 
c ut off.  
D e at h s  
A s of t h e cli ni c al d at a c ut off d at e, n o p ati e nt h a d di e d wit hi n 3 0  d ay s 
of a d mi ni str ati o n of t h eir l ast d o s e of st u d y dr u g.  
S eri o u s A d v er s e E v e nt s  
A s of t h e cli ni c al d at a c ut off d at e, 3  tr e at m e nt-e m er g e nt S A E s ( at axi a, 
p n e u m o nit i s, a n d u p p er r e s pir at or y tr act i nf e cti o n) h a d b e e n r e p ort e d 
i n 3 p ati e nt s ( 1 9 %). T h e S A E of at axi a r e s ult e d i n a d o s e d el ay, a n d 
n o acti o n w as t ak e n i n r e s p o n s e t o t h e ot h er e v e nt s. All 3  e v e nt s w er e 
r e p ort e d as b ei n g s e v erit y Gr a d e 3 a n d all h a d r e s ol v e d  as of t h e d at a 
c ut. O nl y t h e e v e nt of p n e u m o niti s w as c o n si d er e d r el at e d t o st u d y 
dr u g.  
Tr e at m e nt -E m er g e nt A d v er s e E v e nt s  
T h e m o st c o m m o n ( ≥ 1 2 % of p ati e nt s) T E A E s, r e g ar dl e s s of 
c a u s alit y, i n cl u d e n a u s e a, f ati g u e, a n d di arr h e a or st o m atiti s, w hi c h 
w er e r e p ort e d i n 6 9 %, 5 0 %, a n d 4 4 % of p ati e nt s, r e s p e cti v el y. 
R e g ar dl e s s  of c a u s alit y, t h e m o st c o m m o n T E A E s c o n si d er e d 
s e v erit y ≥ Gr a d e 3 w er e al a ni n e a mi n otr a n sf er as e i n cr e as e d, 
di arr h e a, f ati g u e, a n d n a u s e a, e ac h of w hi c h w er e r e p ort e d i n 2 
p ati e nt s.  
E v e nt s  L e a di n g t o St u d y Di s c o nti n u ati o n  
F o ur p ati e nt s h a d di s c o nti n u e d fr o m M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  tr e at m e nt 
as of t h e cli ni c al d at a c ut off. R e as o n s f or di s c o nti n u ati o n w er e 
di s e as e pr o gr e s si o n ( 2 p ati e nt s), p ati e nt d e ci si o n ( 1), a n d ≥1 T E A E s 
( 1). T h e T E A E l e a di n g t o di s c o nti n u ati o n w as Gr a d e 3 n a u s e a i n a 
p ati e nt i n t h e M L N 0 2 1 8 + f ul v e str a nt ar m. T h e e v e nt w as n ot 
c o n si d er e d r el at e d t o st u d y dr u g a n d h a d r e s ol v e d as of d at a c ut off . 
1. 6. 7  
St u d y C 3 1 0 0 2  
St u d y C 3 1 0 0 2 i s a p h as e  1  o p e n l a b el, si n gl e -ar m, m ulti c e nt er st u d y 
t o e val u at e t h e eff e ct of a si n gl e d o s e of 4 0  m g M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  
o n t h e Q T/ Q T c ( Q T i nt er v al c orr e ct e d f or h e art r at e) i n p ati e nt s wit h 
a d v a n c e d s oli d t u m or s. Aft er c o m pl eti n g t h e p er -pr ot o c ol P K/ E C G 
as s e s s m e nt s o n C y cl e 1, D ay 3, p ati e nt s m ay c o nti n u e t o r e c e i v e 
M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  if, i n t h e o pi ni o n of t h e i n v e sti g at or, t h e p ati e nt i s 
d eri vi n g cli ni c al b e n efit, u ntil t h e y e x p eri e n c e di s e as e pr o gr e s si o n. 
P ati e nt s c o nti n ui n g tr e at m e nt r e c ei v e M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  3 0  m g Q W 
i n 2 8-d ay c y cl e s. A s of t h e cli ni c al d at a c ut off d at e, 1 9  p ati e nt s h a d 
r e c ei v e d ≥ 1  M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  d o s e i n t hi s st u d y a n d 3  h a d 
e nt er e d C y cl e 2. A t ot al of 5 3 % ar e w o m e n a n d 7 4 % ar e w hit e. At 


E C O G -A C RI N  
E A 2 1 6 1  
C a n c er R e s e ar c h Gr o u p  
V er si o n D at e: O ct o b er 1 1, 2 0 1 9  
1 9  
b as eli n e, t h eir m e di a n a g e w as 6 3. 5  y e ar s (r a n g e, 4 6 -7 6  y e ar s). Of 
t h e ori gi n al 1 9 p ati e nt s, 1 6 r em ai n e d o n g oi n g as of d at a c ut off.  
D e at h s  
A s of d at a c ut off, n o r e p ort s of e v e nt s h avi n g f at al o ut c o m e s h a d b e e n 
r e p ort e d t o t h e cli ni c al d at a b as e as of d at a c ut off.  
S eri o u s A d v er s e E v e nt s  
S eri o u s a d v er s e e v e nt i nf or m ati o n h a d n ot b e e n r e p ort e d t o t h e 
cli ni c al d at a b as e as of t h e d at a c ut off d at e.  
Tr e at m e nt -E m er g e nt A d v er s e E v e nt s  
T h e m o st c o m m o n ( ≥ 1 0 % of p ati e nt s) T E A E s, r e g ar dl e s s of 
c a u s alit y, i n cl u d e n a u s e a, f ati g u e, d e cr e as e d a p p etit e, a n d v o miti n g, 
w hi c h w er e r e p ort e d i n 5 3 %, 4 2 %, 3 2 %, a n d 2 1 % of p ati e nt s, 
r e s p e cti v el y. I nf or m ati o n r e g ar di n g s e v erit y of T E A E s h a d n ot b e e n 
r e p ort e d t o t h e cli ni c al d at a b as e as of d at a c ut off. 
E v e nt s L e a di n g t o St u d y Di s c o nti n u ati o n  
A s of d at a c ut off, 2 p ati e nt s h a d di s c o nti n u e d d u e t o ≥ 1 A E. T h e 
pr ef err e d t er m f or 1 e v e nt w as p el vi c p ai n. T h e ot h er e v e nt h a d n ot  
b e e n c o d e d as of d at a c ut off; b ot h e v e nts w er e r e p ort e d as b ei n g 
Gr a d e 4 i n s e v erit y, h a d n ot y et r e s ol v e d as of d at a c ut off, a n d w er e 
n ot c o n si d er e d st u d y dr u g -r el at e d. 
1. 7  
U P D A T E D M A N U F A C T U RI N G P R O C E S S  
I n or d er t o all o w m or e pr e di ct a bl e a b s or pti o n of M L N 01 2 8 ( T A K -2 2 8) aft er or al 
a d mi ni str ati o n a n d t o all o w s c al e -u p m a n uf act uri n g of M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8) 
c a p s ul e s, Mill e n ni u m/ T ak e d a d e v el o p e d a n e w mill e d f or m ul ati o n of t h e a g e nt.  
T h e p h y si c al milli n g st e p d uri n g t h e gr a n ul ati o n pr o c e s s c o ntr ol s p arti cl e si z e 
d i stri b uti o n of M L N 0 1 2 8 ( T A K-2 2 8).  I n or d er t o o b s er v e w h et h er t hi s milli n g st e p 
alt er e d t h e s af et y a n d P K pr ofil e of M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8), t h e c o m p a n y p erf or me d 
i n vi v o st u di e s wit h P K a n al y si s of mill e d M L N 0 1 2 8 ( T A K-2 2 8).  T h e s e st u di e s 
i n di c at e d t h at t h e mill e d f or m ul ati o n m ay r e s ult i n f ast er a b s or pti o n wit h p o s si bl y 
a hi g h er C m ax, w hi c h c o ul d r e s ult i n a diff er e nt s af ety pr ofil e, c o m p ar e d t o t h e 
pr e vi o u s u n mill e d A PI c a p s ul e s.  
T ak e d a d e v el o p e d n e w M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8) c a p s ul e s c o nt ai ni n g mill e d A PI f or 
cli ni c al st u di e s i n 1 m g, 3 m g, a n d 5 m g str e n gt h s.  P ati e nt s r e c ei vi n g t h e mill e d 
f or m ul ati o n w er e a d d e d o nt o o n g oi n g st u di e s C 3 1 0 0 1 a n d C 3 1 0 0 2, as w ell as a 
n e w st u d y M L N 0 1 2 8 -1 0 0 4, wit h v ari o u s tr e at m e nt c o h ort s i n cl u di n g d ail y a n d 
w e e kl y a d mi ni str ati o n of mi ll e d M L N 0 1 2 8 ( T A K-2 2 8).  
T h e R P 2 D of mill e d M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8) w as e v al u at e d i n 1 7 p ati e nt s of 
M L N 0 1 2 8 -1 0 0 4, wit h P K, s af et y, a n d t ol er a bilit y as s e s s e d.  Si x p ati e nt s w er e 
gi v e n a 4 m g Q D d o s e of mill e d M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8) a n d 3 of t h e m h a d d o s e -
li miti n g t o xi citi e s ( D L T s) of r as h, a p p etit e l o s s a n d f ati g u e.  A d o s e of 3 m g Q D 
w as gi v e n t o 1 1 p ati e nt s wit h o nl y 1 D L T ( d e cr e as e d pl at el et s) o b s er v e d.  T h e 3 
m g Q D d o s e of M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8) w as d e cl ar e d t h e R P 2 D, a n d w as g e n er all y 
w ell t ol er at e d a n d d e m o n str at e d o bj e cti v e r e s p o n s es i n p ati e nt s.  
T h e si g nifi c a nt diff er e nc e i n t ol er a bilit y o b s er v e d i n t h e c o m p ari s o n of t h e M T D s 
b et w e e n u n mill e d a n d mill e d M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8) w h e n a d mi ni st er e d Q D m ay 


E C O G -A C RI N  
E A 2 1 6 1  
C a n c er R e s e ar c h Gr o u p  
V er si o n D at e: O ct o b er 1 1, 2 0 1 9  
2 0  
b e p o s si bl y e x pl ai n e d b y t h e eff e ct of f o o d o n t h e s af et y/t ol er a bilit y of  u n mill e d 
M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8) i n st u d y I N D 1 2 8 -0 0 1.  T h e G astr o Pl u s T M si m ul ati o n 
p erf or m e d u n d er f asti n g c o n diti o n s o n t h e tri al d e m o n str at e d t h at u n mill e d a n d 
mill e d M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8) a d mi ni str ati o n r e s ult e d i n c o m p ar a bl e e x p o s ur es t o 
M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8); w h er e as i n t h e f e d st at e, mill e d M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8) 
r e s ult e d i n a hi g h er C m ax ( 1. 5- t o 2-f ol d hi g h er) a n d e arli er ti m e t o C m ax (t m ax) 
t h a n u n mill e d M L N 0 1 2 8 ( T A K-2 2 8).  C o n s e q u e ntl y, a d o s e of 3 m g Q D w as 
c h o s e n as t h e R P 2 D of mill e d M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8) a d mi ni st er e d o n e m pt y 
st o m ac h.  
T h e R P 2 D f or mill e d M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8) o n a Q W s c h e d ul e w as d et er mi n e d t o 
b e 3 0 m g, w hi c h i s t h e s a m e w e e kl y R P 2 D as t h at of t h e u n mill e d f or m ul ati o n.  
Si x p ati e nt s tr e at e d at 3 0 m g Q W wit h t h e mill e d f or m ul ati o n di d n ot d e m o n str at e 
a n y  D L T, b ut t h e a g e nt w as n ot e s c al at e d f urt h er.  N o D L T h a d b e e n 
d e m o n str at e d f or mill e d M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8) at t h e 2 0 m g Q W d o s e as w ell.  
T A K -2 2 8 -1 0 0 4, a p h as e 1 o p e n -l a b el st u d y, e v al u at e d t h e s af et y, t ol er a bilit y, a n d 
P K of mill e d M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8) i n c o m b i n ati o n wit h p aclit ax el i n a d ult p ati e nt s 
wit h a d v a n c e d n o n -h e m at ol o gi c al m ali g n a n ci e s.  T h e R P 2 D of mill e d M L N 0 1 2 8 
( T A K-2 2 8) o n t hi s tri al w as 6 m g gi v e n f or 3 c o n s e c uti v e d ay s p er w e e k i n 
c o m bi n ati o n wit h w e e kl y p aclit ax el at 8 0 m g/ m 2.  
1. 8  
C LI NI C A L S U M M A R Y O F S A F E T Y  
1. 8. 1  
S p e ci al w ar ni n g s a n d pr e c a uti o n s f or u s e  
1. 8. 1. 1  
I n s uli n a n d Gl u c o s e L e v el s 
O n t h e b asi s of t h e cli ni c al e x p eri e n c e i n M L N 0 1 2 8 ( T A K -
2 2 8) tri al s, m o st e pi s o d e s of h y p er gl y c e mi a o c c urr e d 
wit hi n t h e fir st 6 0 d ay s aft er i niti ati o n of tr e at m e nt wit h 
M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8) a n d h av e b e e n eit h er gr a d e 1 or 
gr a d e 2, a n d h av e r e s p o n d e d q ui c kl y t o or al m etf or mi n.  
H y p er gl y c e mi a h as n ot b e e n d o s e -li miti n g si n c e t h e 
i n stit uti o n of a st a n d ar d r e gi m e n f or e arl y tr e at m e nt of 
h y p er gl y c e mi a.  
All p ati e nt s d e v el o pi n g h y p er gl y c e mi a  d uri n g t h e st u d y 
s h o ul d h av e t h eir gl u c o s e cl o s el y m o nit or e d b y st u d y st aff.  
T h e i n v e sti g at or m ay c h o o s e t o c o nti n u e cl o s e m o nit ori n g 
of p ati e nt s w h o d e v el o p gr a d e 1 h y p er gl y c e mi a (f asti n g 
gl u c o s e > U L N ≤1 6 0 m g/ d L) or, alt er n ati v el y, c o n si d er 
i niti ati n g tr e at m e nt wit h a n or al h y p o gl y c e mi c a g e nt, s u c h 
as m etf or mi n.  All p ati e nt s wit h ≥gr a d e 2 h y p er gl y c e mi a 
(f asti n g gl u c o s e > 1 6 0 m g/ d L) m u st b e tr e at e d a g gr e s si v el y 
wit h or al h y p o gl y c e mi c a g e nt s a n d/ or i n s uli n as cli ni c all y 
i n di c at e d.  T h e i n v e sti g at or s h o ul d c o n s ult a n 
e n d o cri n ol o gi st, if n e e d e d, t o ai d i n o pti mi zi n g t h e p ati e nt’ s 
h y p er gl y c e mi a tr e at m e nt pl a n.  
It i s r e c o m m e n d e d t h at p ati e nt s wit h el e v at e d f asti n g bl o o d 
gl u c o s e ( F B G) b e i niti all y tr e at e d wit h a f ast acti n g i n s uli n 
s e n siti z er s u c h as m etf or mi n a t 5 0 0 m g or all y Q D, w hi c h 
c o ul d b e titr at e d u p t o a m axi m u m of 1 0 0 0 m g or all y t wi c e 
a d ay ( BI D) as n e e d e d.  C o n c urr e nt a d diti o n t o m etf or mi n 


E C O G -A C RI N  
E A 2 1 6 1  
C a n c er R e s e ar c h Gr o u p  
V er si o n D at e: O ct o b er 1 1, 2 0 1 9  
2 1  
of D P P -4 i n hi bit or s ( e. g., sit a gli pti n or vil d a gli pti n) a n d/ or 
i n s uli n s h o ul d al s o b e c o n si d er e d.  Or al s ulf o n yl ur eas ( e. g., 
gli pi zi d e or gl y b uri d e) s h o ul d b e u s e d wit h c a uti o n, d u e t o 
t h e hi g h er ri s k of i n d u ci n g h y p o gl y c e mi a i n p ati e nt s.  T h e 
d o s e of or al h y p o gl y c e mi c a g e nt s s h o ul d b e a dj u st e d i n 
p ati e nt s wit h r e n al i n s uffi ci e n c y.  I n a d diti o n, p ati e nt s 
s h o ul d b e e n c o ur a g e d t o f oll o w a l o w c ar b o h y dr at e di et 
o n c e h y p er gl y c e mi a i s fir st o b s er v e d.  
If a n y f asti n g s er u m gl u c o s e r e a di n g p erf or m e d at t h e sit e 
i n di c at e s h y p er gl y c e mi a ( > U L N or ≥1 1 0 m g/ d L), t h e st u d y 
st aff s h o ul d fir st c o nfir m t h at t h e p ati e nt w as f asti n g at t h e  
ti m e of bl o o d s p e ci m e n c oll e cti o n (i. e., n ot hi n g t ak e n b y 
m o ut h f or at l e ast 8 h o ur s b ef or e c oll e cti o n).  
I n-H o m e D ail y F a sti n g Gl u c o s e M o nit ori n g  
I n a d diti o n t o o bt ai ni n g f asti n g gl u c o s e l e v el s at t h e cli ni c 
vi sit s as o utli n e d i n t h e S c h e d ul e of E v e nt s, a ll p ati e nt s 
r a n d o mi z e d t o r e c ei v e M L N 0 1 2 8 ( T A K-2 2 8) will b e gi v e n a 
gl u c o m et er t o m o nit or t h eir d ail y F B G l e v el s at h o m e.  T h e 
l e v el s h o ul d b e c oll e ct e d d ail y, pr e d o s e o n d o si n g d ay s, 
a n d at a p pr o xi m at el y t h e s a m e ti m e e ac h d ay.  
O n C y cl e 1 D ay 1, t h e p ati e nt will b e pr o vi d e d a n i n -h o m e 
gl u c o m et er. P ati e nt s s h o ul d b e tr ai n e d o n pr o p er u s e of 
t h e gl u c o m et er a n d i n str u ct e d t o c oll e ct a d ail y F B G l e v el 
e v er y m or ni n g ( pr e d o s e o n d o si n g d ay s), st arti n g o n C y cl e 
1 D ay 2.  P ati e nt s will b e i n str u ct e d t o bri n g t h e gl u c o m et er 
wit h t h e m t o e ac h st u d y vi sit s o t h at t h e d at a c oll e ct e d c a n 
b e r e vi e w e d a n d r e c or d e d i n t h e s o ur c e d o c u m e nt s.  T h e 
i n v e sti g at or s will b e r e s p o n si bl e f or r e vi e wi n g t h e h o m e 
gl u c o s e m o nit ori n g l o g s f or h y p er gl y c e mi a.  
T h e p ati e nt will b e i n str u ct e d t o c o nt act t h e sit e 
i m m e di at el y if t h e v al u e i s a b n or m al (i. e., ≥1 5 0 m g/ d L) f or 
f urt h er i n str ucti o ns o n t h e m a n a g e m e nt of t h eir 
h y p er gl y c e mi a.  H y p er gl y c e mi a o b s er v e d d uri n g h o m e 
gl u c o s e m o nit ori n g s h o ul d b e c o nfir m e d i n t h e cli ni c.  
If n o irr e g ul ariti e s i n t h e F B G l e v el ar e o b s er v e d d uri n g a 
mi ni m u m of 2 c o n s e c uti v e m o nt h s, t h e n t h e fr e q u e n c y of 
i n-h o m e F B G t e sti n g c a n b e r e d u c e d t o a mi ni m u m 
fr e q u e n c y of Q W, d e p e n di n g o n t h e i n v e sti g at or’ s 
j u d g m e nt a n d a p pr o v al. 
P ati e nt s will c o nti n u e t o n otif y t h e i n v e sti g at or of F B G 
l e v el s t h at e x c e e d 1 5 0 m g/ d L a n d, if bl o o d gl u c o s e l e v el s 
ar e n ot w ell c o ntr oll e d, or if t h e p ati e nt r e q uir e s eit h er or al 
h y p o gl y c e mi c a g e nt s or i n s uli n t o c o ntr ol bl o o d gl u c o s e 
l e v el s, t h e n t h e fr e q u e n c y of i n-h o m e t e sti n g of F B G l e v el s  
will b e r ei n st at e d t o Q D.  
Sit e s ar e r e s p o n si bl e f or or d eri n g gl u c o m et er s t hr o u g h 
st a n d ar d i n stit uti o n al m e c h a ni s m s pri or t o t h er a p y. 
R ei m b ur s e m e nt s ar e av ail a bl e f or n o n -st a n d ar d of c ar e 


E C O G -A C RI N  
E A 2 1 6 1  
C a n c er R e s e ar c h Gr o u p  
V er si o n D at e: O ct o b er 1 1, 2 0 1 9  
2 2  
gl u c o m et er s. Pl e as e r ef er t o t h e f u n di n g s h e et f or 
a d diti o n al i nf or m ati o n.  
1. 8. 1. 2  
C ar di ac Eff e ct s  
D u e t o t h e c ar di ac d e at h o n st u d y I N K 1 2 8 -0 0 1, t h e 
s u b s e q u e nt p h as e 1 st u d y C 3 1 0 0 2 e v al u at e d t h e eff e ct of 
a si n gl e d o s e of 4 0 m g M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8) o n t h e 
Q T/ Q T c i nt er v al i n p ati e nt s wit h a d v a n c e d s oli d t u m or s.  
Aft er c o m pl eti n g t h e p er -pr ot o c ol P K/ E C G/ c ar di ac 
c o ntr actilit y m o nit ori n g, t h e p ati e nt s c o nti n u e d o n 
M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8) 3 0 m g Q W wit h c o nti n u e d c ar di ac 
m o nit ori n g.  T h e st u d y r e s ults s h o w e d t h at tr e at m e nt wit h 
M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8) w as n ot as s o ci at e d wit h cli ni c all y 
m e a ni n gf ul eff e c t s o n t h e o v er all E C G s af et y pr ofil e or o n 
c ar di ac c o ntr actilit y, a n d t h at E C H O/ M U G A s c a n s w er e n ot 
r e q uir e d t o d et er mi n e p ati e nt eli gi bilit y f or M L N 0 1 2 8 ( T A K-
2 2 8) tri al s.  D u e t o c o nti n u e d c o n c er n a b o ut t h e c ar di ac 
d e at h of a p ati e nt o n M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8) tr e at m e nt, 
C T E P h as a gr e e d t o a d o pt t h e T ak e d a st a n d ar d s f or E C Gs 
( pri or t o tr e at m e nt, e n d of tr e at m e nt, a n d as m e di c all y 
i n di c at e d d uri n g tr e at m e nt).  C T E P h as a gr e e d t o t h e 
T ak e d a pr ot o c ol st a n d ar d f or c ar di ac eli gi bilit y 
r e q uir e m e nt s t o e nt er C T E P tri als wit h M L N 0 1 2 8 ( T A K -
2 2 8) r e g ar di n g pri or c ar di o p ul m o n ar y e v e nt s a n d Q T c  
eli gi bilit y.  
1. 8. 1. 3  
R e n al F u n cti o n  
El e v ati o n s i n cr e ati ni n e (r e g ar dl e s s of c a u s alit y) h av e b e e n 
o b s er v e d i n s u bj e ct s r e c ei vi n g M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8) , all of 
w hi c h h av e b e e n r e v er si bl e wit h dr u g i nt err u pti o n a n d/ or 
s u p p orti v e c ar e wit h I V h y dr ati o n. F urt h er e v al u ati o n of t h e 
r e n al i n s uffi ci e n cy wit h uri n e el e ctr ol yt es s u g g e st e d a pr e -
r e n al eti ol o g y wit h a l o w fr acti o n al e x cr eti o n of s o di u m < 
1 %. H o w e v er, t h e a d v er s e e v e nt c as e s w er e c o nf o u n d e d 
b y m ulti pl e f act or s s u c h as n a u s e a, v o miti n g, 
h y p er gl y c e mi a, c o n c o mit a nt m e di c ati o n s wit h GI si d e 
eff e ct s s u c h as m etf or mi n, a n d h y dr o n e p hr osi s, a n y of 
w hi c h m ay h av e al s o c o ntri b ut e d t o d e h y dr ati o n a n d 
el e v at e d cr e ati ni n e. S u bj e ct s s h o ul d b e e n c o ur a g e d t o 
dri n k at l e ast 2 0 o u n c e s of fl ui d s a d ay, e s p e ci all y o n d ay s 
r e q uiri n g f asti n g ( p er pr ot oc ol), wit h a d mi ni str ati o n of I V 
fl ui d s i n t h e cli ni c as i n di c at e d t o av oi d d e h y dr ati o n. 
B as eli n e m acr o s c o pi c uri n al y si s a n d r o uti n e s er u m 
c h e mi stri e s al o n g wit h ot h er s af et y  l a b or at or y as s e s s m e nts 
ar e p erf or m e d i n all M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  st u di e s. 
A d diti o n all y, mi cr o s c o pi c  uri n al y si s, a 1 2 -h o ur uri n e 
c oll e cti o n, s p ot uri n e el e ctr ol yt e s, pr ot ei n a n d cr e ati ni n e, 
a n d  s er u m c h e mi str y s h o ul d b e c oll e ct e d at a n y ti m e w h e n 
t h e s er u m cr e ati ni n e i s ≥ Gr a d e 1, ac c or di n g t o N ati o n al 
C a n c er I n stit ut e C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e 


E C O G -A C RI N  
E A 2 1 6 1  
C a n c er R e s e ar c h Gr o u p  
V er si o n D at e: O ct o b er 1 1, 2 0 1 9  
2 3  
E v e nt s  v er si o n 4. 0, t o f urt h er e v al u at e p o s si bl e eti ol o gi e s 
f or t h e r e n al d y sf u n cti o n. 
1. 8. 1. 4  
R as h  
R as h o b s er v e d i n cli ni c al st u di e s of M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  
t e n d s t o b e m ac ul o p a p ul ar a n d pr uriti c a n d h as r a n g e d 
fr o m Gr a d e 1 t o 3. F or t h e m o st p art, r as h a n d pr urit u s 
i m pr o v e wit h a nti hi st a mi n e s, t o pi c al st er oi d cr e a m s, a n d/ or 
d o s e i nt err u pti o n. S o m e s u bj e ct s h av e r e q uir e d p ul s e 
s y st e mi c st er oi d s, d o s e r e d u cti o n, a n d/ or st u d y tr e at m e nt 
di s c o nti n u ati o n.  
1. 8. 1. 5  
P n e u m o niti s  
P n e u m o niti s i s a k n o w n p ot e nti al ri s k of m T O R i n hi bit or s. 
E arl y r e c o g niti o n, pr o m pt i nt er v e nti o n, a n d a c o n s er v ati v e 
ri s k m a n a g e m e nt a p pr o ac h ar e r e c o m m e n d e d d u e t o 
p n e u m o niti s t h at h as b e e n o b s er v e d wit h r a p al o g t h er a p y 
a n d wit h M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  a d mi ni str ati o n. S y m pt o ms of 
p n e u m o niti s will b e cl o s el y m o nit or e d i n all M L N 0 1 2 8 
( T A K-2 2 8)  st u d y s u bj e cts.  
1. 8. 2  
I nt er acti o n s wit h ot h er m e di c ati o n s a n d ot h er f or m s of i nt er acti o n 
Cli ni c al dr u g -dr u g i nt er acti o n st u di e s h av e n ot b e e n c o n d u ct e d wit h 
M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8) . At t hi s ti m e, t h er e ar e n o k n o w n dr u g 
i nt er acti o n s. In vitr o d at a, i n cl u di n g c yt o c hr o m e P 4 5 0  
i n d u cti o n/i n hi biti o n a n d tr a n s p ort er i n hi biti o n st u di e s c o n d u ct e d f or 
M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8) , s u g g e st a l o w ri s k f or M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  t o 
pr e ci pit at e a dr u g -dr u g i nt er acti o n. Alt h o u g h p ot e nti al dr u g -dr u g  
i nt er acti o n s wit h M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  c a n n ot b e r ul e d o ut b as e d o n 
t h e k n o w n m et a b oli s m c h ar act eri sti c s of M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8) , t h e 
p ot e nti al ri s k i s c o n si d er e d l o w.  


E C O G -A C RI N  
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C a n c er R e s e ar c h Gr o u p  
V er si o n D at e: O ct o b er 1 1, 2 0 1 9  
2 4  
2.  
O bj e cti v e s  
2. 1  
Pri m ar y E n d p oi nt s  
2. 1. 1  
T o e v al u at e o v er all r e s p o n s e r at e as s o ci at e d wit h M L N 0 1 2 8 ( T A K -
2 2 8)  i n p ati e nt s wit h a d v a n c e d p a n cr e ati c n e ur o e n d o cri n e t u m or s 
(P N E T s ) 
2. 2  
S e c o n d ar y E n d p oi nt s  
2. 2. 1  
T o e v al u at e pr o gr e s si o n -fr e e s ur vi v al ( P F S) as s o ci at e d wit h M L N 0 1 2 8 
( T A K-2 2 8) i n p ati e nt s wit h a d v a n c e d p a n cr e ati c n e ur o e n d ocri n e 
t u m or s ( P N E T s) 
2. 2. 2  
T o m e as ur e t h e s af et y a n d t ol er a bilit y of M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  i n 
p ati e nt s wit h a d v a n c e d P N E T s  
2. 2. 3  
T o e v al u at e di s e as e c o ntr ol r at e as s o ci at e d wit h M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  
i n p ati e nt s wit h a d v a n c e d P N E T s 
2. 2. 4  
T o m e as ur e d ur ati o n of r e s p o n s e r at e as s o ci at e d wit h M L N 0 1 2 8 
( T A K-2 2 8)  i n p ati e nt s wit h a d v a n c e d P N E T s 
 


E C O G -A C RI N  
E A 2 1 6 1  
C a n c er R e s e ar c h Gr o u p  
V er si o n D at e: O ct o b er 1 1, 2 0 1 9  
2 5  
3.  
S el e cti o n of P ati e nt s  
E ac h of t h e crit eri a i n t h e c h e c kli st t h at f oll o w s m u st b e m et i n or d er f or a p at i e nt t o b e 
c o n si d er e d eli gi bl e f or t hi s st u d y. U s e t h e c h e c kli st t o c o nfir m a p ati e nt’ s eli gi bilit y. F or 
e ac h p ati e nt, t hi s c h e c kli st m u st b e p h ot o c o pi e d, c o m pl et e d a n d m ai nt ai n e d i n t h e 
p ati e nt’ s c h art.  
I n c al c ul ati n g d a y s of t e st s a n d m e a s ur e m e nt s, t h e d a y a t e st or m e a s ur e m e nt i s 
d o n e i s c o n si d er e d D a y 0. T h er ef or e, if a t e st i s d o n e o n a M o n d a y, t h e M o n d a y 
f o ur w e e k s l at er w o ul d b e c o n si d er e d D a y 2 8.  
E C O G -A C RI N  P ati e nt N o.  _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
P ati e nt’ s I niti al s ( L, F, M)  _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
P h y si ci a n Si g n at ur e a n d D at e  _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
N O T E:  
C T E P P oli c y d o e s n ot all o w f or t h e i s s u a n c e of w ai v er s t o a n y pr ot o c ol 
s p e cifi e d crit eri a 
(htt p:// ct e p. c a n c er. g ov/ pr ot oc ol D ev el o p m e nt/ p oli ci e s _ d evi ati o n s. ht m ). 
T h er ef or e, all eli gi bilit y crit eri a li st e d i n S e cti o n 3 m u st b e m et, wit h o ut 
e x c e pti o n. T h e r e gi str ati o n o f i n di vi d u al s w h o d o n ot m e et all crit eri a li st e d i n 
S e cti o n 3 c a n r e s ult i n t h e p arti ci p a nt b ei n g c e n s or e d fr o m t h e a n al y si s of t h e 
st u d y, a n d t h e cit ati o n of a m aj or pr ot o c ol vi ol ati o n d uri n g a n a u dit.  All 
q u e sti o n s r e g ar di n g cl arifi c ati o n of eli gi bilit y crit eri a m u st b e dir e ct e d t o t h e 
Gr o u p' s E x e c uti v e Offi c er ( E A. E x e c Offi c er @ji m m y. h ar v ar d. e d u ) or t h e 
Gr o u p' s R e g ul at or y Offi c er ( E A. R e g Offi c er @ ji m m y. h ar v ar d. e d u). 
N O T E:  
I n stit uti o n s m ay u s e t h e eli gi bilit y c h e c kli st as s o ur c e d o c u m e nt ati o n if it h as 
b e e n r e vi e w e d, si g n e d, a n d d at e d pri or t o r e gi str ati o n b y t h e tr e ati n g 
p h y si ci a n.  
3. 1  
Eli gi bilit y Crit eri a  
3. 1. 1  
P ati e nt s m u st b e at l e ast ≥ 1 8 y e ar s  of a g e . 
3. 1. 2  
P ati e nt s m u st h av e u nr e s e ct a bl e or m et ast ati c, hi st ol o gi c all y 
c o nfir m e d l o w or i nt er m e di at e gr a d e ( Kli m str a  Crit eri a) p a n cr e ati c 
n e ur o e n d o cri n e t u m or ( P N E T) wit h r a di ol o gi c al e vi d e n c e of di s e as e 
pr o gr e s si o n si n c e l ast tr e at m e nt.  
3. 1. 3  
R efr act or y di s e as e t o tr e at m e nt wit h a n  m T O R i n hi bit or.  
3. 1. 4  
P ati e nt s wit h u n c o ntr oll e d i nt er c urr e nt ill n e s s i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d 
to, o n g oi n g or acti v e i nf e cti o n, s y m pt o m ati c c o n g e sti v e h e art f ail ur e, 
u n st a bl e a n gi n a p e ct ori s, c ar di ac arr h yt h mi a, or p s y c hi atri c 
ill n e s s/ s o ci al sit u ati o n s t h at w o ul d li mit c o m pli a n c e wit h st u d y 
r e q uir e m e nt s, ar e i n eli gi bl e 
3. 1. 5  
Di s e as e t h at i s c urr e ntl y n ot a m e n a bl e t o s ur g er y, r a di ati o n, or 
c o m bi n e d m o d alit y t h er a p y wit h c ur ati v e i nt e nt  
3. 1. 6  
P ati e nt s m u st n ot h av e p o orl y diff er e nti at e d n e ur o e n d o cri n e 
c ar ci n o m a, hi g h -gr a d e n e ur o e n d ocri n e c ar ci n o m a, a d e n o c ar ci n oi d, 
g o bl et c ell c ar ci n oi d a n d s m all c ell c ar ci n o m a  
3. 1. 7  
P ati e nt s m u st h av e m e as ur a bl e di s e as e as d efi n e d i n S e cti o n 6. 1. 2  
R e v. A d d 2  


E C O G -A C RI N  
E A 2 1 6 1  
C a n c er R e s e ar c h Gr o u p  
V er si o n D at e: O ct o b er 1 1, 2 0 1 9  
2 6  
3. 1. 8  
D o c u m e nt e d r a di ol o gi c al e vi d e n c e f or di s e as e pr o gr e s si o n 
( m e as ur e a bl e or n o n m e as ur a bl e) ≤ 1 2 m o nt h s pri or t o e nr oll m e nt;  
N O T E:  
if p ati e nt h as h a d pr e vi o u s r a di ati o n t o t h e m ar k er 
l e si o n( s), t h er e m u st b e e vi d e n c e of pr o gr es si o n si n c e t h e 
r a di ati o n; at l e ast o n e m e as ur e a bl e l e si o n as p er 
R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a I n S oli d T u m or s ( R E CI S T)  
3. 1. 9  
Pri or or c o n c urr e nt t h er a p y wit h S S A i s p er mitt e d; a st a bl e d o s e at 
l e ast 2 m o nt h s pri or t o st u d y st art a n d m u st c o nti n u e o n t h e st a bl e 
d o s e w hil e r e c ei vi n g st u d y tr e at m e nt; S S A i s n ot c o n si d er e d as 
s y st e mi c tr e at m e nt.  
3. 1. 1 0  
R e c o v er e d fr o m a d v er s e e v e nt s t o Gr a d e 1 or l e s s t o xi cit y ac c or di n g 
t o C T C A E 4. 0 d u e t o a g e nt s a d mi ni st er e d pr e vi o u sl y  
N O T E:   
C h e m ot h er a p y -i n d u c e d al o p e ci a a n d gr a d e 2 n e ur o p at h y 
ar e ac c e pt a bl e  
3. 1. 1 1  
P ati e nt s m u st h av e E C O G p erf or m a n c e st at u s of 0 -1.  
3. 1. 1 2  
P ati e nt s m u st b e a bl e t o s w all o w i nt act c a p s ul e s.  
3. 1. 1 3  
P ati e nt s m u st h av e n or m al or g a n a n d m arr o w f u n cti o n s as d efi n e d 
b el o w wit hi n l e s s t h a n or e q u a l t o 1 4 d ay s pri or t o r e gi str ati o n: 
3. 1. 1 3. 1  
L e u k o c yt e s ≥ 3, 0 0 0/ m m 3  
L e u k o c yt e s _ _ _ _ _ _ _ _ D at e: _ _ _ _ _ _ _ _  
3. 1. 1 3. 2  
A b s ol ut e n e utr o p hil c o u nt ( A N C) ≥ 1. 5 x 1 0 ^ 9/ L  
N e utr o p hil c o u nt: _ _ _ _ _ _ _ _ D at e: _ _ _ _ _ _ _ _  
3. 1. 1 3. 3  
H e m o gl o bi n ≥ 1 0  g/ d L  
H e m o gl o bi n: _ _ _ _ _ _ _ _ D at e: _ _ _ _ _ _ _ _  
3. 1. 1 3. 4  
Pl at el et s ≥ 1 0 0 x 1 0 ^ 9/ L  
Pl at el et s: _ _ _ _ _ _ _ _ D at e: _ _ _ _ _ _ _ _  
3. 1. 1 3. 5  
T ot al s er u m bilir u bi n ≤ i n stit uti o n al u p p er li mit of n or m al 
( U L N) 
U L N: _ _ _ _ _ _ _ _ Bilir u bi n: _ _ _ _ _ _ _ _ D at e: _ _ _ _ _ _ _ _  
3. 1. 1 3. 6  
Al a ni n e a mi n otr a n sf er as e ( A L T) a n d as p art at e 
a mi n otr a n sf er as e ( A S T) ≤ 2 .5  x U L N  
U L N: _ _ _ _ _ _ _ _ A S T _ _ _ _ _ _ _ _ D at e: _ _ _ _ _ _ _ _  
U L N: _ _ _ _ _ _ _ _ A L T _ _ _ _ _ _ _ _ D at e: _ _ _ _ _ _ _ _  
3. 1. 1 3. 7  
S er u m cr e ati ni n e ≤ 1. 5 X i n stit uti o n al U L N a n d cr e ati ni n e 
cl e ar a n c e ≥ 6 0 ml/ mi n  
U L N: _ _ _ _ _ _ _ _ Cr e ati ni n e: _ _ _ _ _ _ _ _ D at e: _ _ _ _ _ _ _ _  
N O T E:  
Cr e ati ni n e Cl e ar a n c e m u st b e c al c ul at e d u si n g 
t h e C o c k cr oft-G a ult e q u ati o n.  
3. 1. 1 3. 8  
Gl y c o s yl at e d h e m o gl o bi n ( H b A 1 c) < 7. 0 %  
H b 1 A 1 c:  _ _ _ _ _ _ _ _ D at e: _ _ _ _ _ _ _ _  


E C O G -A C RI N  
E A 2 1 6 1  
C a n c er R e s e ar c h Gr o u p  
V er si o n D at e: O ct o b er 1 1, 2 0 1 9  
2 7  
3. 1. 1 3. 9  
F asti n g s er u m gl u c o s e ≤ 1 3 0 m g/ d L  
S er u m gl u c o s e:  _ _ _ _ _ _ _ _ D at e: _ _ _ _ _ _ _ _  
3. 1. 1 3. 1 0  F asti n g tri gl y c eri d e s ≤ 3 0 0 m g/ d L  
Tri gl y c eri d e s : _ _ _ _ _ _ _ _ D at e: _ _ _ _ _ _ _ _ 
3. 1. 1 4  
Di a b eti c s ar e all o w e d if : 
• 
F asti n g bl o o d gl u c o s e ( F B G) ≤ 1 3 0 m g/ d L ( m m ol/ L),  
O R  
• 
H b A 1 c ≤ 7 %  
3. 1. 1 5  
W o m e n m u st n ot b e pr e g n a nt or br e ast -f e e di n g d u e t o p ot e nti al h ar m 
t o t h e f et u s fr o m M L N 0 1 2 8 ( T A K-2 2 8).  
All f e m al e s of c hil d b e ari n g p ot e nti al m u st h av e a b l o o d t e st or uri n e 
st u d y wit hi n 7 d ay s of  r e gi str ati o n t o r ul e o ut pr e g n a n c y. 
A f e m al e of c hil d b e ari n g p ot e nti al i s a n y  w o m a n, r e g ar dl e s s of s e x u al 
ori e nt ati o n or w h et h er t h e y h av e u n d er g o n e t u b al li g ati o n, w h o m e et s 
t h e f oll o wi n g crit eri a: 1) h as n ot u n d er g o n e a h y st er e ct o m y or bil at er al 
o o p h or e ct o m y; or 2) h as n ot b e e n n at ur all y p o st m e n o p a u s al f or at 
l e ast 2 4 c o n s e c uti v e m o nt h s (i. e., h as h a d m e n s e s at a n y ti m e i n t h e 
pr e c e di n g 2 4 c o n s e c uti v e m o nt h s).  
F e m al e ? _ _ _ _ _ _ ( Y e s or N o)  
D at e of bl o o d t e st or uri n e st u d y: _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
3. 1. 1 6  
W o m e n of c hil d -b e ari n g p ot e nti al a n d m e n m u st a gr e e t o pr acti c e 1 
hi g hl y eff e cti v e m et h o d of c o ntr ac e pti o n a n d 1 a d diti o n al eff e cti v e 
( b arri er) m et h o d of c o ntr ac e pti o n, at t h e s a m e ti m e, fr o m t h e ti m e of 
si g ni n g t h e i nf or m e d c o n s e nt t hr o u g h 9 0 d ay s (f or f e mal e p ati e nt s) 
a n d 1 2 0 d ay (f or m al e p ati e nt s) aft er t h e l ast d o s e of st u d y dr u g, or 
a gr e e t o c o m pl et el y a b st ai n fr o m h et er o s e x u al i nt er c o ur s e.  S h o ul d a 
w o m a n b e c o m e pr e g n a nt  or s u s p e ct s h e i s pr e g n a nt w hil e s h e or h er 
p art n er i s p arti ci p ati n g i n t hi s st u d y, s h e s h o ul d i nf or m h er tr e ati n g 
p h y si ci a n i m m e di at el y.  M e n m u st a gr e e n ot t o d o n at e s p er m d uri n g 
t h e c o ur s e of t hi s st u d y or wit hi n 1 2 0 d ay s aft er r e c ei vi n g t h eir l ast 
d o s e of st u d y dr u g.  
3. 1. 1 7  
P ati e nt i s I N E LI GI B L E if p ati e nt di s c o nti n u e d pri or m T O R i n hi bit or d u e 
t o t o xi cit y. 
3. 1. 1 8  
P ati e nt s m u st N O T h av e r a di ot h er a p y, or m aj or s ur g er y or acti v e dr u g 
t h er a p y f or p N E T ( S S A p er mitt e d) wit hi n 4 w e e k s pri or t o st u d y 
tr e at m e nt st art 
3. 1. 1 9  
P ati e nt m u st N O T h av e h a d pr e vi o u s tr e at m e nt wit h a n y PI 3 K or A K T 
i n hi bit or. 
3. 1. 2 0  
N O H e p at i c art er y e m b oli z ati o n or cr y o a bl ati o n/ r a di ofr e q u e n c y 
a bl ati o n of h e p ati c m et ast asi s wit hi n 2 m o nt h s of st u d y tr e at m e nt 
st art.  


E C O G -A C RI N  
E A 2 1 6 1  
C a n c er R e s e ar c h Gr o u p  
V er si o n D at e: O ct o b er 1 1, 2 0 1 9  
2 8  
3. 1. 2 1  
P ati e nt s m u st N O T h av e pr e vi o u s or c o n c u rr e nt m ali g n a n c y wit hi n 2 
y e ar s . E x c e pti o n s ar e m a d e f or p ati e nt s w h o m e et a n y of t h e f oll o wi n g 
c o n diti o n s:  
• 
A d e q u at el y tr e at e d b as al c ell or s q u a m o u s c ell s ki n c a n c er, 
s u p erfi ci al bl a d d er c a n c er  
O R  
• 
A d e q u at el y tr e at e d St a g e I or II c a n c er c urr e ntl y i n c o m pl et e 
r e mi s si o n, or a n y ot h er c a n c er t h at h as b e e n i n c o m pl et e 
r e mi s si o n f or at l e ast 2 ye ar s;  
D at e of l ast e vi d e n c e of di s e as e: _ _ _ _ _ _ _ _  
3. 1. 2 2  
N o m or e t h a n 3 pri or s y st e mi c tr e at m e nt r e gi m e n s f or a d v a n c e d 
P N E T  
3. 1. 2 3  
P ati e nt s wit h a hi st or y of t h e f oll o wi n g wit hi n ≤ 6 m o nt h s of st u d y e ntr y 
ar e N O T eli gi bl e:  
I s c h e mi c m y o c ar di al e v e nt, i n cl u di n g a n gi n a r eq uiri n g t h er a p y a n d 
art er y r e v as c ul ari z ati o n pr o c e d ur e s :  
Y e s: _ _ _ _ D at e: _ _ _ _ _ _ _ _ N o: _ _ _ _  
I s c h e mi c c er e br o v as c ul ar e v e nt, i n cl u di n g tr a n si e nt i s c h e mi c att ac k 
( TI A) a n d art er y r e v as c ul ari z ati o n pr o c e d ur e s:  
Y e s: _ _ _ _ D at e: _ _ _ _ _ _ _ _ N o: _ _ _ _  
R e q uir e m e nt f o r i n otr o pi c s u p p ort ( e x cl u di n g di g oxi n) or s eri o u s 
( u n c o ntr oll e d) c ar di ac arr h yt h mi a (i n cl u di n g atri al fl utt er/fi brill ati o n, 
v e ntri c ul ar fi brill ati o n or v e ntri c ul ar t ac h y c ar di a):   
Y e s: _ _ _ _ D at e: _ _ _ _ _ _ _ _ N o: _ _ _ _  
N e w Y or k H e art A s s o ci ati o n ( N Y H A) cl as s II I or I V h e art f ail ur e 
Y e s: _ _ _ _ D at e: _ _ _ _ _ _ _ _ N o: _ _ _ _  
P ul m o n ar y e m b oli s m  
Y e s: _ _ _ _ D at e: _ _ _ _ _ _ _ _ N o: _ _ _ _  
Pl ac e m e nt of a p ac e m ak er f or c o ntr ol of r h yt h m  
Y e s: _ _ _ _ D at e: _ _ _ _ _ _ _ _ N o: _ _ _ _  
3. 1. 2 4  
P ati e nt s wit h k n o w n si g nifi c a nt acti v e c ar di o v as c ul ar or p ul m o n ar y 
di s e as e at t h e ti m e of st u d y e ntr y ar e I N E LI GI B L E i n cl u di n g: 
U n c o ntr oll e d h y p ert e n si o n (i. e., s y st oli c bl o o d pr es s ur e > 1 8 0 m m H g, 
di ast oli c bl o o d pr e s s ur e > 9 5 m m H g). U s e of a nti -h y p ert e n s i v e 
a g e nt s t o c o ntr ol h y p ert e n si o n b ef or e C y cl e 1 D ay 1 i s all o w e d.  
Y e s: _ _ _ _ D at e: _ _ _ _ _ _ _ _ N o: _ _ _ _  
P ul m o n ar y h y p ert e n si o n : 
Y e s: _ _ _ _ D at e: _ _ _ _ _ _ _ _ N o: _ _ _ _  
U n c o ntr oll e d ast h m a or O 2 s at ur ati o n < 9 0 % b y art eri al bl o o d g as 
a n al y si s or p ul s e o xi m etr y o n r o o m air : 


E C O G -A C RI N  
E A 2 1 6 1  
C a n c er R e s e ar c h Gr o u p  
V er si o n D at e: O ct o b er 1 1, 2 0 1 9  
2 9  
Y e s: _ _ _ _ D at e: _ _ _ _ _ _ _ _ N o: _ _ _ _  
Q T s y n dr o m e, or t or s a d e s d e p oi nt e s  
Y e s: _ _ _ _ D at e: _ _ _ _ _ _ _ _ N o: _ _ _ _  
Si g nifi c a nt v al v ul ar di s e as e; s e v er e r e g ur git ati o n or st e n o si s b y 
i m a gi n g i n d e p e n d e nt of s y m pt o m c o ntr ol wit h m e di c al i nt er v e nti o n, or 
hi st or y o f v al v e r e pl ac e m e nt: 
Y e s: _ _ _ _ D at e: _ _ _ _ _ _ _ _ N o: _ _ _ _  
M e di c all y si g nifi c a nt ( s y m pt o m ati c) br a d y c ar di a:  
Y e s: _ _ _ _ D at e: _ _ _ _ _ _ _ _ N o: _ _ _ _  
Hi st or y of arr h yt h mi a r e q uiri n g a n i m pl a nt a bl e c ar di ac d efi brill at or  
Y e s: _ _ _ _ D at e: _ _ _ _ _ _ _ _ N o: _ _ _ _  
B as eli n e pr ol o n g ati o n of t h e r at e -c orr e ct e d Q T i nt er v al ( Q T c) ( e. g., 
r e p e at e d d e m o n str ati o n of Q T c i nt er v al > 4 8 0 milli s e c o n d s, or hi st or y 
of c o n g e nit al l o n g : 
Y e s: _ _ _ _ D at e: _ _ _ _ _ _ _ _ N o: _ _ _ _  
3. 1. 2 5  
P ati e nt s wit h k n o w n m a nif e st ati o n s of m al a b s or pti o n d u e t o pri or 
g astr oi nt e st i n al ( GI) s ur g er y, GI di s e as e, or f or a n u n k n o w n r e as o n 
t h at m ay alt er t h e a b s or pti o n of M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  ar e I N E LI GI B L E 
3. 1. 2 6  
P ati e nt s w h o h av e a hi st or y of br ai n m et ast asi s ar e eli gi bl e f or t h e 
st u d y pr o vi d e d t h at all t h e f oll o wi n g crit eri a ar e m et:  
Br ai n m et ast as e s w hi c h h av e b e e n tr e at e d  
N o e vi d e n c e of di s e as e pr o gr e ssi o n f or ≥3 m o nt h s b ef or e t h e fir st 
d o s e of st u d y dr u g.  
N o h e m orr h a g e aft er tr e at m e nt  
Off -tr e at m e nt wit h d e x a m et h as o n e f or 4 w e e k s b ef or e a d mi ni str ati o n 
of t h e fir st d o s e of T A K -2 2 8  
N o o n g oi n g r e q uir e m e nt f or d e x a m et h as o n e or a nti -e pil e pti c dr u gs  
3. 1. 2 7  
H u m a n i m m u n o d efi ci e n c y vir u s ( HI V) -p o siti v e p ati e nt s o n c o m bi n ati o n 
a ntir etr o vir al t h er a p y ar e I N E L GI B L E b e c a u s e of t h e p ot e nti al f or 
p h ar m ac o ki n eti c i nt er acti o n s wit h M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8 ) 
3. 1. 2 8  
N O  tr e at m e nt wit h str o n g i n hi bit or s a n d/ or i n d u c er s of c yt o c hr o m e 
P 4 5 0 ( C Y P) 3 A 4, or C Y P 2 C 1 9 wit hi n 1 w e e k pr e c e di n g t h e fir st d o s e 
of st u d y dr u g.  
3. 1. 2 9  
N O  p ati e nt s r e c ei vi n g s y st e mi c c orti c o st er oi ds ( eit h er I V or or al 
st er oi d s, e x cl u di n g i n h al er s or l o w-d os e h or m o n e r e pl ac e m e nt 
t h er a p y) wit hi n 1 w e e k b ef or e a d mi ni str ati o n of t h e fir st d o s e of st u d y 
dr u g.  
3. 1. 3 0  
P ati e nt s C A N N O T h av e d ail y or c hr o ni c u s e o f a pr ot o n p u m p i n hi bit or 
( P PI) a n d/ or h avi n g t ak e n a P PI wit hi n 7 d ay s b ef or e r e c ei vi n g t h e fir st 
d o s e o f st u d y dr u g 


E C O G -A C RI N  
E A 2 1 6 1  
C a n c er R e s e ar c h Gr o u p  
V er si o n D at e: O ct o b er 1 1, 2 0 1 9  
3 0  
3. 1. 3 1  
V ol u nt ar y writt e n c o n s e nt m u st b e gi v e n b ef or e p erf or m a n c e of a n y 
st u d y r el at e d pr o c e d ur e n ot p art of st a n d ar d m e di c al c ar e, wit h t h e 
u n d er st a n di n g t h at c o n s e nt m ay b e wit h dr a w n b y t h e p ati e nt at a n y 
ti m e wit h o ut pr ej u di c e t o f ut ur e m e di c al car e.  
 
 
 
 
 
P h y si ci a n Si g n at ur e  
 
D at e  
O P TI O N A L:  
T hi s si g n at ur e li n e i s pr o vi d e d f or u s e b y i n stit uti o n s wi s hi n g t o 
u s e t h e eli gi bilit y c h e c kli st as s o ur c e d o c u m e nt ati o n.  
 
 


E C O G -A C RI N  
E A 2 1 6 1  
C a n c er R e s e ar c h Gr o u p  
V er si o n D at e: O ct o b er 1 1, 2 0 1 9  
3 1  
4.  
R e gi str ati o n Pr o c e d ur e s  
C T E P I n v e sti g at or R e gi str ati o n Pr o c e d ur e s  
F o o d a n d Dr u g A d mi ni str ati o n ( F D A) r e g ul ati o n s a n d N ati o n al C a n c er I n stit ut e ( N CI) 
p oli c y r e q uir e all i n v e sti g at or s p arti ci p ati n g i n a n y N CI -s p o n s or e d cli ni c al tri al t o r e gi st er 
a n d t o r e n e w t h eir r e gi str ati o n a n n u all y.  
R e gi str ati o n r e q uir e s t h e s u b mi s si o n of:  
• a c o m pl et e d St at e m e nt of I n v e sti g at or F or m  ( F D A F or m 1 5 7 2) wit h a n ori gi n al 
si g n at ur e  
• a c urr e nt C urri c ul u m Vit a e ( C V)  
• a c o m pl et e d a n d si g n e d S u p pl e m e nt al I n v e sti g at or D at a F or m  (I D F) 
• a c o m pl et e d Fi n a n ci al Di s cl o s ur e F or m  ( F D F) wit h a n ori gi n al si g n at ur e 
Fill a b e P D F f or m s a n d a d diti o n al i nf or m ati o n c a n b e f o u n d o n t h e C T E P w e b sit e at 
< htt p:// ct e p. c a n c er. g o v/i n v e sti g at o r R es o ur c es/i n v esti g at or _r e gi str ati o n. ht m>.  F or 
q u e sti o n s, pl e as e c o nt act t h e C T E P I n v e sti g at or R e gi str ati o n H el p D e s k  b y e m ail at 
< p m br e g p e n d @ ct e p. n ci. ni h. g o v >.  
C T E P A s s o ci at e R e gi str ati o n Pr o c e d ur e s / C T E P -I A M A c c o u nt 
T h e C a n c er T h er a p y E v al u ati o n Pr o gr a m ( C T E P) I d e ntit y a n d A c c e s s M a n a g e m e nt 
(I A M) a p pli c ati o n i s a w e b-b as e d a p pli c ati o n i nt e n d e d f or u s e b y b ot h I n v e sti g at or s (i. e., 
all p h y si ci a n s i n v ol v e d i n t h e c o n d u ct of N CI -s p o n s or e d cli ni c al tri al s) a n d A s s o ci at e s 
(i. e., all st aff i n v ol v e d i n t h e c o n d u ct of N CI-s p o n s or e d cli ni c al tri al s).  
A s s o ci at e s will u s e t h e C T E P -I A M a p pli c ati o n t o r e gi st er ( b ot h i niti al r e gi str ati o n a n d 
a n n u al r e -r e gi str ati o n) wit h C T E P a n d t o o bt ai n a u s er ac c o u nt. 
I n v e sti g at or s will u s e t h e C T E P -I A M a p pli c ati o n t o o bt ai n a u s er ac c o u nt o nl y. ( S e e 
C T E P I n v e sti g at or R e gi str ati o n Pr o c e d ur e s a b o v e f or i nf or m ati o n o n r e gi st eri n g wit h 
C T E P as a n I n v e sti g at or, w hi c h m u st b e c o m pl et e d b ef or e a C T E P -I A M ac c o u nt c a n b e 
r e q u e st e d.) 
A n acti v e C T E P -I A M u s er ac c o u nt will b e n e e d e d t o ac c e s s all C T E P a n d C T S U 
( C a n c er Tri al s S u p p ort U nit) w e b sit e s a n d a p pli c ati o n s, i n cl u di n g t h e C T S U m e m b er s’ 
w e b sit e.  
A d diti o n al i nf or m ati o n c a n b e f o u n d o n t h e C T E P w e b sit e at 
< htt p:// ct e p. c a n c er. g o v/ br a n c h e s/ p m b/ as s o ci at e _r e gi str ati o n. ht m >.  F or q u e sti o n s, 
pl e as e c o nt act t h e C T E P A s s o ci at e R e gi str ati o n H el p D e s k  b y e m ail at 
< ct e pr e g h el p @ ct e p. nci. ni h. g o v >.  
C T S U R e gi str ati o n Pr o c e d ur e s  
T hi s st u d y i s s u p p ort e d b y t h e N CI C a n c er Tri al s S u p p ort U nit ( C T S U).  
I R B A p pr o v al:   
E ac h i n v e sti g at or or gr o u p of i n v e sti g at or s at a cli ni c al sit e m u st o bt ai n I R B a p pr o v al f or 
t hi s pr ot o c ol a n d s u b mit I R B a p pr o v al a n d s u p p orti n g d o c u m e nt ati o n t o t h e C T S U 
R e g ul at or y Offi c e b ef or e t h e y c a n b e a p pr o v e d t o e nr oll p ati e nt s. St u d y c e nt er s c a n 
c h e c k t h e st at u s of t h eir r e gi str ati o n p ac k et s b y q u er yi n g t h e R e g ul at or y S u p p ort S y st e m 
( R S S) sit e r e gi str ati o n st at u s pa g e of t h e C T S U m e m b er s’ w e b sit e b y e nt eri n g 
R e v. A d d 2  


E C O G -A C RI N  
E A 2 1 6 1  
C a n c er R e s e ar c h Gr o u p  
V er si o n D at e: O ct o b er 1 1, 2 0 1 9  
3 2  
cr e d e nti al s at htt p s:// w w w. ct s u. or g .  F or sit e s u n d er t h e CI R B i niti ati v e, I R B d at a will 
a ut o m ati c all y l o a d t o R S S.   
Sit e s p arti ci p ati n g o n t h e N CI CI R B i niti ati v e t h at ar e a p pr o v e d b y t h e CI R B f or t h e st u d y 
ar e n ot r e q uir e d t o s u b mit s e p ar at e I R B a p pr o v al d o c u m e nt ati o n t o t h e C T S U 
R e g ul at or y Offi c e f or i niti al, c o nti n ui n g or a m e n d m e nt r e vi e w.  H o w e v er, sit e s m u st 
s u b mit a St u d y S p e cifi c W or k s h e et f or L o c al C o nt e xt ( S S W) t o t h e CI R B ( vi a 
I R B M a n a g er) t o i n di c at e t h eir i nt e nti o n t o o p e n t h e st u d y l o c all y.  T h e CI R B’ s a p pr o v al of 
t h e S S W i s t h e n c o m m u ni c at e d t o t h e C T S U R e g ul at or y Offi c e f or c o m pli a n c e i n t h e 
R S S.  T h e Si g n at or y I n stit uti o n m u st i nf or m t h e C T S U w hi c h CI R B -a p pr o v e d  i n stit uti o ns 
ali g n e d wit h t h e Si g n at or y I n stit uti o n ar e p arti ci p ati n g i n a gi v e n st u d y s o t h at t h e st u d y 
a p pr o v al c a n b e a p pli e d t o t h o s e i n stit uti o n s. Ot h er sit e r e gi str ati o n r e q uir e m e nt s ( e. g., 
l a b or at or y c ertifi c ati o n s, pr ot oc ol-s p e cifi c tr ai ni n g c erti fi c ati o n s, or m o d alit y cr e d e nti ali n g) 
m u st b e s u b mitt e d t o t h e C T S U R e g ul at or y Offi c e or c o m pli a n c e c o m m u ni c at e d p er 
pr ot o c ol i n str u cti o ns.  
D o w nl o a di n g Sit e R e gi str ati o n D o c u m e nt s:  
Sit e r e gi str ati o n f or m s m ay b e d o w nl o a d e d fr o m t h e E A 2 1 6 1 pr ot o c ol p a g e l o c at e d o n 
t h e C T S U m e m b er s’ w e b sit e.   
• G o t o htt p s:// w w w. ct s u. or g  a n d l o g i n t o t h e m e m b er s’ ar e a u si n g y o ur C T E P -I A M 
u s er n a m e a n d p as s w or d  
• Cli c k o n t h e Pr ot o c ol s t a b i n t h e u p p er l eft of y o ur s cr e e n  
• Eit h er e nt er t h e pr ot o c ol # i n t h e s e ar c h fi el d at t h e t o p of t h e pr ot oc ol tr e e, or  
• Cli c k o n t h e B y L e a d Or g a ni z ati o n f ol d er t o e x p a n d  
• Cli c k o n t h e  N C T N Gr o u p n a m e  li n k t o e x p a n d, t h e n s el e ct tri al pr ot o c ol # E A 2 1 6 1  
• Cli c k o n L P O D o c u m e nt s, s el e ct t h e Sit e R e gi str ati o n d o c u m e nt s li n k, a n d d o w nl o a d 
a n d c o m pl et e t h e f or m s pr o vi d e d.  
R e q uir e m e nt s F or E A 2 1 6 1  Sit e R e gi str ati o n:  
• 
I R B a p pr o v al ( F or sit e s n ot p arti ci p ati n g vi a t h e N CI CI R B; l o c al I R B d o c u m e nt ati o n, 
a n I R B -si g n e d C T S U I R B C ertifi c ati o n F or m, Pr ot o c ol of H u m a n S u bj e ct s A s s ur a n c e 
I d e ntifi c ati o n/I R B C ertifi c ati o n/ D e cl ar ati o n of E x e m pti o n F or m, or c o m bi n ati o n i s 
ac c e pt e d  
S u b mitti n g R e g ul at or y D o c u m e nt s  
S u b mit r e q uir e d f or m s a n d d o c u m e nt s  t o t h e C T S U R e g ul at or y Offi c e vi a t h e R e g ul at or y 
S u b mi s si o n P ort al, w h er e t h e y will b e e nt er e d a n d tr ac k e d i n t h e C T S U R S S. 
R e g ul at or y S u b mi s si o n P ort al: w w w. ct s u. or g   ( m e m b er s’ ar e a) → R e g ul at or y T a b  
→ R e g ul at or y S u b mi s si o n  
W h e n a p pli c a bl e, ori gi n al d o c u m e nt s s h o ul d b e m ail e d t o:  
C T S U R e g ul a t or y Offi c e 
1 8 1 8 M ar k et Str e et, S uit e 1 1 0 0  
P hil a d el p hi a, P A 1 9 1 0 3  
I n stit uti o n s wit h p ati e nt s w aiti n g t h at ar e u n a bl e t o u s e t h e P ort al s h o ul d al ert t h e C T S U 
R e g ul at or y Offi c e i m m e di at el y at 1 -8 6 6 -6 5 1 -2 8 7 8 i n or d er t o r e c ei v e f urt h er i n str ucti o n 
a n d s u p p ort . 


E C O G -A C RI N  
E A 2 1 6 1  
C a n c er R e s e ar c h Gr o u p  
V er si o n D at e: O ct o b er 1 1, 2 0 1 9  
3 3  
R e q uir e d Pr ot o c ol S p e cifi c R e g ul at or y D o c u m e nt s  
1.  C T S U R e g ul at or y Tr a n s mitt al F or m.  
2.  C o p y of I R B I nf or m e d C o n s e nt D o c u m e nt.  
N O T E:   
A n y d el eti o n or s u b st a nti v e m o difi c ati o n  of i nf or m ati o n c o n c er ni n g ri s ks or 
alt er n ati v e pr o c e d ur e s c o nt ai n e d i n t h e s a m pl e i nf or m e d c o n s e nt 
d o c u m e nt m u st b e j u stifi e d i n writi n g b y t h e i n v e sti g at or a n d a p pr o v e d b y 
t h e I R B. 
3.  A.  C T S U I R B C ertifi c ati o n F or m.  
 
Or  
B.  Si g n e d H H S O M B N o. 0 9 9 0 -0 2 6 3 (r e pl ac e s F or m 3 1 0).  
 
Or  
 
C.  I R B A p pr o v al L ett er 
N O T E:  
T h e a b o v e s u b mi s si o n s m u st i n cl u d e t h e f oll o wi n g d et ail s: 
• 
I n di c at e all sit e s a p pr o v e d f or t h e pr ot o c ol u n d er a n as s ur a n c e 
n u m b er.  
• 
O H R P as s ur a n c e n u m b er of r e vi e wi n g I R B  
• 
F ull pr ot o c ol titl e a n d n u m b er  
• 
V er si o n D at e  
• 
T y p e of r e vi e w (f ull b o ar d v s. e x p e dit e d)  
• 
D at e of r e vi e w.  
• 
Si g n at ur e of I R B offi ci al  
C h e c ki n g Y o ur Sit e’ s R e gi str ati o n St at u s : 
C h e c k t h e st at u s of y o ur sit e’ s r e gi str ati o n p ac k et s b y q u er yi n g t h e R S S sit e r e gi str ati o n 
st at u s p a g e of t h e m e m b er s’ s e cti o n of t h e C T S U w e b sit e.  
N O T E:  
Sit e s will n ot r e c ei v e f or m al n oti fi c ati o n of r e g ul at or y a p pr o v al fr o m t h e 
C T S U R e g ul at or y Offi c e.  
• 
G o t o htt p s:// w w w. ct s u. or g  a n d l o g i n t o t h e m e m b er s’ ar e a u si n g y o ur C T E P -I A M 
u s er n a m e a n d p as s w or d  
• 
Cli c k o n t h e  R e g ul at or y t a b at t h e t o p of y o ur s cr e e n  
• 
Cli c k o n t h e Sit e R e gi str ati o n t a b  
• 
E nt er y o ur 5 -c h ar act er C T E P I n stit uti o n C o d e a n d cli c k o n G o  
P ati e nt E nr oll m e nt  
P ati e nt s m u st n ot st art pr ot o c ol tr e at m e nt pri or t o r e gi str ati o n.  
Tr e at m e nt s h o ul d st art wit hi n s e v e n w or ki n g d a y s aft er r e gi str ati o n.   
P ati e nt e nr oll m e nt will b e f acilit at e d u si n g t h e O n c ol o g y P ati e nt E nr oll m e nt N et w or k 
( O P E N).  O P E N i s a w e b-b as e d r e gi str ati o n s y st e m av ail a bl e o n a 2 4/ 7 b asi s.  T o 
ac c e s s O P E N, t h e sit e u s er m u st h av e a n acti v e C T E P -I A M ac c o u nt ( c h e c k at < 
htt p s:// e a p p s -ct e p. n ci. ni h. g o v/i a m/i n d e x.j s p  >) a n d a ' R e gi str ar' r ol e o n eit h er t h e L P O or 
p arti ci p ati n g or g a ni z ati o n r o st er.  
All sit e st aff will u s e O P E N t o e nr oll p ati e nt s t o t hi s st u d y.  It i s i nt e gr at e d wit h t h e C T S U 
E nt er pri s e S y st e m f or r e g ul at or y a n d r o st er d at a O P E N c a n b e ac c e s s e d at 
htt p s:// o p e n. cts u. or g  or fr o m t h e O P E N t a b o n t h e C T S U m e m b er s’ si d e of t h e w e b sit e 
at htt p s:// w w w. ct s u. or g . 


E C O G -A C RI N  
E A 2 1 6 1  
C a n c er R e s e ar c h Gr o u p  
V er si o n D at e: O ct o b er 1 1, 2 0 1 9  
3 4  
Pri or t o ac c e s si n g O P E N, sit e st aff s h o ul d v erif y t h e f oll o wi n g:  
• 
All eli gi bilit y crit eri a h av e b e e n m et  wit hi n t h e pr ot o c ol st at e d ti m efr a m e s.  
• 
All p ati e nt s h av e si g n e d a n a p pr o pri at e c o n s e nt f or m a n d HI P A A a ut h ori z ati o n  f or m 
(if a p pli c a bl e).  
N O T E:  
T h e O P E N  s y st e m will pr o vi d e t h e sit e wit h a pri nt a bl e c o nfir m ati o n of 
r e gi str atio n a n d tr e at m e nt i nf or m ati o n.  Pl e as e pri nt t hi s c o nfir m ati o n f or y o ur 
r e c or d s.  
F urt h er i n str u cti o n al i nf or m ati o n i s pr o vi d e d o n t h e O P E N t a b of t h e C T S U m e m b er s’ 
si d e of t h e C T S U w e b sit e at htt p s:// w w w. ct s u. or g  or at htt p s:// o p e n. ct s u. or g .  F or a n y 
a d diti o n al q u e sti o n s c o nt act t h e C T S U H el p D e s k at 1 -8 8 8 -8 2 3 -5 9 2 3 or 
ct s u c o nt act @ w e st at. c o m . 
4. 1  
Pr ot o c ol N u m b er  
4. 2  
I n v e sti g at or I d e ntifi c ati o n  
• 
I n stit uti o n a n d affili at e n a m e  
• 
I n v e sti g at or’ s n a m e  
4. 3  
P ati e nt I d e ntifi c ati o n  
• 
P ati e nt’ s i niti al s (fir st a n d l ast) 
• 
P ati e nt’ s H o s pit al I D a n d/ or S o ci al S e c urit y n u m b er  
• 
P ati e nt d e m o gr a p hi c s  
• 
G e n d er  
• 
Birt h d at e ( m m/ y y y y)  
• 
R ac e  
• 
Et h ni cit y  
• 
Ni n e -di git ZI P c o d e  
• 
M et h o d of p ay m e nt  
• 
C o u ntr y of r e si d e nc e  
4. 4  
Eli gi bilit y V erifi c ati o n  
P at i e nt s m u st m e et all of t h e eli gi bilit y r e q uir e m e nts li st e d i n S e cti o n 3 . 
4. 5  
A d diti o n al R e q uir e m e nt s   
4. 5. 1  
P ati e nt s m u st pr o vi d e a si g n e d a n d d at e d, writt e n i nf or m e d c o n s e nt 
f or m. 
N O T E:  
C o pi e s of t h e c o n s e nt ar e n ot c oll e ct e d b y t h e E C O G -
A C RI N O p er ati o n s Offi c e –  B o st o n . 
4. 5. 2  
D at a c oll e cti o n f or t hi s st u d y will b e d o n e e x cl u si v el y t hr o u g h t h e 
M e di d at a R av e cli ni c al d at a m a n a g e m e nt s y st e m. A c c e s s t o t h e tri a l 
i n R av e i s gr a nt e d t hr o u g h t h e i M e di d at a a p pli c ati o n t o all p er s o n s 
wit h t h e a p pr o pri at e r ol e s as si g n e d i n R e g ul at or y S u p p ort S y st e m 
( R S S). T o ac c e s s R av e vi a i M e di d at a, t h e sit e u s er m u st h av e a n 
acti v e C T E P -I A M ac c o u nt  
( c h e c k at < htt p s:// e a p p s -ct e p. nci. ni h. g ov/i a m/i n d e x.j s p > ) a n d t h e 


E C O G -A C RI N  
E A 2 1 6 1  
C a n c er R e s e ar c h Gr o u p  
V er si o n D at e: O ct o b er 1 1, 2 0 1 9  
3 5  
a p pr o pri at e R av e r ol e ( R av e C R A, R e a d -O nl y, Sit e I n v e sti g at or) o n 
eit h er t h e L P O or p arti ci p ati n g or g a ni z ati o n r o st er at t h e e nr olli n g sit e.  
U p o n i niti al sit e r e gi str ati o n a p pr o v al f or t h e st u d y i n R S S, all p er s o n s 
wit h R av e r ol e s as si g n e d o n t h e a p pr o pri at e r o st er will b e s e nt a st u dy 
i n vit ati o n e-m ail fr o m i M e di d at a. T o ac c e pt t h e i n vit ati o n, sit e u s er s 
m u st l o g i nt o t h e S el e ct L o gi n ( htt p s://l o gi n.i m e di d at a. c o m/ s el e ctl o gi n ) 
u si n g t h eir C T E P -I A M u s er n a m e a n d p as s w or d, a n d cli c k o n t h e 
“ ac c e pt” li n k i n t h e u p p er ri g ht-c or n er of t h e i M e di d at a p a g e. Pl e as e 
n ot e, sit e u s er s will n ot b e a bl e t o ac c e s s t h e st u d y i n R av e u ntil all 
r e q uir e d M e di d at a a n d st u d y s p e cifi c tr ai ni n g s ar e c o m pl et e d. 
Tr ai ni n g s will b e i n t h e f or m of el e ctr o ni c l e ar ni n g s ( e L e ar ni n gs), a n d 
c a n b e ac c e s s e d b y cli c ki n g o n t h e li n k i n t h e u p p er ri g ht p a n e of t h e 
i M e di d at a s cr e e n. 
U s er s t h at h a v e n ot pr e vi o u sl y acti v at e d t h eir i M e di d at a/ R av e ac c o u nt 
at t h e ti m e of i niti al sit e r e gi str ati o n a p pr o v al f or t h e st u d y i n R S S will 
al s o r e c ei v e a s e p ar at e i n vit ati o n fr o m i M e di d at a t o acti v at e t h eir 
ac c o u nt. A c c o u nt acti v ati o n i n str u cti o n s ar e l o c at e d o n  t h e C T S U 
w e b sit e, R av e t a b u n d er t h e R av e r e s o ur c e m at eri al s ( M e di d at a 
A c c o u nt A cti v ati o n a n d St u d y I n vit ati o n A c c e pt a n c e). A d diti o n al 
i nf or m ati o n o n i M e di d at a/ R av e i s av ail a bl e o n t h e C T S U m e m b er s’ 
w e b sit e u n d er t h e R av e t a b at w w w. ct s u. or g/ R A V E/  or b y c o nt acti n g 
t h e C T S U H el p D e s k at 1-8 8 8 -8 2 3 -5 9 2 3 or b y e -m ail at 
ct s u c o nt act @ w e st at. c o m . 
4. 5. 3  
Di git al R T D at a S u b mi s si o n U si n g T RI A D  
T RI A D i s t h e A m eri c a n C oll e g e of R a di ol o g y’ s ( A C R) i m a g e e x c h a n g e 
a p pli c ati o n.  T RI A D pr o vi d e s sit e s p arti ci p ati n g i n cli ni c al tri al s a 
s e c ur e m et h o d t o tr a n s mit DI C O M R T a n d ot h er o bj e ct s. T RI A D 
a n o n y mi z e s a n d v ali d at e s t h e i m a g e s as t h e y ar e tr a n sf err e d.  
T RI A D A c c e s s R e q uir e m e nt s:  
• 
Sit e p h y si c s st aff w h o will s u b mit i m a g e s t hr o u g h T RI A D will n e e d 
t o b e r e gi st er e d wit h t h e C a n c er T h er a p y E v al u ati o n Pr o gr a m 
( C T E P) a n d h av e a v ali d a n d acti v e C T E P I d e ntit y a n d A c c e s s 
M a n a g e m e nt (I A M) ac c o u nt.  Pl e as e r ef er t o C T E P  R e gi str a ti o n 
Pr o c e d ur e s of t h e pr ot o c ol f or i n str u cti o n s o n h o w t o r e q u e st a 
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• 
T o s u b mit i m a g e s, t h e sit e p h y si c s u s er m u st b e o n t h e sit e’ s 
affili at e r o st er s a n d b e as si g n e d t h e ' T RI A D sit e u s er' r ol e o n t h e 
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or D at a A d mi ni str at or t o r e q u e st as si g n m e nt of t h e T RI A D sit e 
u s er r ol e.  R A s ar e a bl e t o s u b mit st a n d ar d of c ar e i m a gi n g 
t hr o u g h t h e s a m e m et h o d. 
T RI A D I n st all ati o n s : 
W h e n a u s er a p pli e s f or a C T E P -I A M ac c o u nt wit h t h e pr o p er u s er 
r ol e, h e/ s h e will n e e d t o h av e t h e T RI A D a p pli c ati o n i n st all e d o n 
hi s/ h er w or k st ati o n t o b e a bl e t o s u b mit i m a g e s. T RI A D i n st all ati o n 
d o c u m e nt ati o n c a n b e f o u n d b y f oll o wi n g t hi s li n k 
htt p s://tri a di n st all. acr. or g/tri a d cli e nt/    


E C O G -A C RI N  
E A 2 1 6 1  
C a n c er R e s e ar c h Gr o u p  
V er si o n D at e: O ct o b er 1 1, 2 0 1 9  
3 6  
T hi s pr o c e s s c a n b e d o n e i n p ar all el t o o bt ai ni n g y o ur C T E P -I A M 
ac c o u nt u s er n a m e a n d p as s w or d.  
If y o u h av e a n y q u e sti o n s r e g ar di n g t hi s i nf or m ati o n, pl e as e s e n d a n 
e -m ail t o t h e T RI A D S u p p ort m ail b o x at T RI A D -S u p p ort @ acr. or g . 
4. 6  
I n str u cti o n s f or P ati e nt s  w h o D o N ot St art A s si g n e d Pr ot o c ol Tr e at m e nt  
If a p ati e nt d o e s n ot r e c ei v e a n y as si g n e d pr ot o c ol tr e at m e nt, b as eli n e a n d 
f oll o w-u p d at a will still b e c oll e ct e d a n d m u st b e s u b mitt e d t hr o u g h M e di d at a 
R av e  ac c or di n g t o t h e s c h e d ul e i n t h e E A 2 1 6 1 F or m s C o m pl eti o n G ui d eli n e s.  


E C O G -A C RI N  
E A 2 1 6 1  
C a n c er R e s e ar c h Gr o u p  
V er si o n D at e: O ct o b er 1 1, 2 0 1 9  
3 7  
5.  
Tr e at m e nt Pl a n  
5. 1  
A d mi ni str ati o n S c h e d ul e  
5. 1. 1  
M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  –  A R M A  
C y cl e = 2 8 d ay s  
M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  3 m g p o Q D b y m o ut h o n c e d ail y e v er y d ay u ntil 
di s e a s e pr o gr e s si o n  
M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  i s f or m ul at e d as 3 m g c a p s ul e , s o p ati e nt s will 
t ak e o n e  3 m g c a p s ul e  o n c e d ail y .  
P ati e nt s will  r e p e at c y cl e s u ntil di s e as e pr o gr e s si o n ( as d efi n e d i n 
S e cti o n 6. 1. 4 ) or u n ac c e pt a bl e t o xi cit y. 
M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  will b e a d mi ni st er e d o n a n e m pt y st o m ac h. 
P ati e nt s s h o ul d b e i n str u ct e d t o r efr ai n fr o m e ati n g a n d dri n ki n g 
( e x c e pt f or w at er a n d pr e s cri b e d m e di cati o n s) f or 2  h o ur s b ef or e a n d 
1 h o ur aft er e ac h d o s e.   
P ati e nt s s h o ul d b e i n str u ct e d t o t ak e t h eir st u d y m e di c ati o n at 
a p pr o xi m at el y t h e s a m e ti m e o n e ac h s c h e d ul e d d o si n g d ay a n d n ot 
t o t ak e m or e t h a n t h e pr e s cri b e d d o s e at a n y ti m e. P ati e nt s s h o ul d 
s w all o w t h e st u d y m e di c ati o n w h ol e a n d n ot c h e w it, o p e n it, or 
m a ni p ul at e it i n a n y w ay b ef or e s w all o wi n g. If a p ati e nt d o e s n ot t ak e 
t h eir M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  d o s e wit hi n 1 2  h o ur s  of t h e s c h e d ul e d ti m e , 
t h e n t h e d o s e s h o ul d b e s ki p p e d a n d c o n si d er e d a mi s s e d d o s e. 
P ati e nt s s h o ul d r e c or d a n y mi s s e d d o s e s i n t h eir di ar y a n d r e s u m e 
dr u g a d mi ni str ati o n at t h e n e xt s c h e d ul e d ti m e wit h t h e pr e s cri b e d 
d o s a g e.  U n d er n o cir c u m st a n c e s h o ul d a p ati e nt r e p e at a d o s e or 
d o u bl e -u p d o s e s.  
N O T E :  
Pl e as e r ef er t o t h e P ati e nt P ill C al e n d ar i n A p p e n di x II . 
P ati e nt s ar e r e q uir e d t o r et ur n t h eir c o m pl et e d P ati e nt Pill 
C al e n d ar a n d bri n g a n y r e m ai ni n g c a p s ul e s at e ac h cli ni c 
vi sit.  
If s e v er e e m e si s or m u c o siti s pr e v e nt s t h e p ati e nt fr o m t aki n g 
s c h e d u l e d d o s e s, t h at d o s e will b e s ki p p e d. If e m e si s o c c ur s aft er 
st u d y m e di c ati o n i n g e sti o n, t h e d o s e will n ot b e r e -a d mi ni st er e d, a n d 
p ati e nt s s h o ul d r e s u m e d o si n g at t h e n e xt s c h e d ul e d ti m e wit h t h e 
pr e s cri b e d d o s a g e. P ati e nt s s h o ul d r e c or d t h e o c c urr e n c e of  t h e 
e m e si s i n t h eir d o si n g di ari e s. U n d er n o cir c u m st a n c e s h o ul d a p ati e nt 
r e p e at a d o s e or d o u bl e-u p d o s e s.  
G ui d eli n e s f or d o s a g e m o difi c ati o n a n d tr e at m e nt i nt err u pti o n or 
di s c o nti n u ati o n ar e pr o vi d e d i n S e cti o n  5. 5 . 
5. 2  
A d v er s e E v e nt R e p orti n g  R e q uir e m e nts  
T h e d e s cri pti o n s a n d gr a di n g s c al e s f o u n d i n t h e r e vi s e d N CI C o m m o n 
T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s ( C T C A E) v er si o n 4. 0 wil l b e utili z e d f or 
A E r e p orti n g.  All a p pr o pri at e tr e at m e nt ar e as s h o ul d h av e ac c e s s t o a c o p y of 
t h e C T C A E v er sio n 4. 0. A c o p y of t h e C T C A E v er si o n 4. 0 c a n b e d o w nl o a d e d 


E C O G -A C RI N  
E A 2 1 6 1  
C a n c er R e s e ar c h Gr o u p  
V er si o n D at e: O ct o b er 1 1, 2 0 1 9  
3 8  
fr o m t h e C T E P w e b sit e 
htt p :// ct e p. c a n c er. g o v/ pr ot o c ol D e v el o p m e nt/ el ectr o ni c _ a p pli c ati o n s/ ct c. ht m 
5. 2. 1  
P ur p o s e  
A d v er s e e v e nt ( A E) d at a c oll e cti o n a n d r e p orti n g, w hi c h ar e r e q uir e d 
as p art of e v er y  cli ni c al tri al, ar e d o n e t o e n s ur e t h e s af et y of t h e 
p ati e nt s e nr oll e d, as w ell as t h o s e w h o will e nr oll i n f ut ur e st u di e s 
u si n g si mil ar a g e nt s.  
• 
R o uti n e r e p orti n g:  A d v er s e e v e nt s ar e r e p ort e d i n a r o uti n e 
m a n n er at s c h e d ul e d ti m e s d uri n g a tri al u si n g M e di d at a R av e.   
• 
E x p e dit e d r e p orti n g:  I n a d diti o n t o r o uti n e r e p orti n g, c ert ai n 
a d v er s e e v e nt s  m u st b e r e p ort e d i n a n e x p e dit e d m a n n er f or 
ti m eli er m o nit ori n g of p ati e nt s af et y a n d c ar e. T h e f oll o wi n g 
s e cti o n s pr o vi d e i nf or m ati o n a n d i n str u cti o ns r e g ar di n g e x p e dit e d 
a d v er s e e v e nt r e p orti n g.  
5. 2. 2  
T er mi n ol o g y  
• 
A d v er s e E v e nt ( A E): A n y u nt o w ar d m e di c al o c c ur r e n c e 
as s o ci at e d wit h t h e u s e of a dr u g i n h u m a n s, w h et h er or n ot 
c o n si d er e d dr u g r el at e d. T h er ef or e, a n A E c a n b e A N Y 
u nf av or a bl e a n d u ni nt e n d e d si g n (i n cl u di n g a n a b n or m al 
l a b or at or y fi n di n g), s y m pt o m, or di s e as e t e m p or all y as s o ci at e d 
wit h t h e u s e of a m e di ci n al pr o d u ct, w h et h er or n ot c o n si d er e d 
r el at e d t o t h e m e di ci n al pr o d u ct.  
• 
Attri b uti o n:  A n as s e s s m e nt of t h e r el ati o n s hi p b et w e e n t h e 
a d v er s e e v e nt a n d t h e pr ot o c ol tr e at m e nt, u si n g t h e f oll o wi n g 
c at e g ori e s.  
A T T RI B U TI O N  
D E S C RI P TI O N  
U nr el at e d  
T h e A E i s cl e arl y N O T  r el at e d t o tr e at m e nt. 
U nli k el y  
T h e A E i s d o u btf ull y r el at e d  t o tr e at m e nt. 
P o s si bl e  
T h e A E m a y b e r el at e d  t o tr e at m e nt. 
Pr o b a bl e  
T h e A E i s li k el y r el at e d t o tr e at m e nt. 
D efi nit e  
T h e A E i s cl e arl y r el at e d t o tr e at m e nt. 
• 
C A E P R ( C o m pr e h e n si v e A d v er s e E v e nt s a n d P ot e nti al R i s k s 
Li st):   A n N CI g e n er at e d li st of r e p ort e d a n d/ or p ot e nti al A E s 
as s o ci at e d wit h a n a g e nt c urr e ntl y u n d er a n N CI I N D.  I nf or m ati o n 
c o nt ai n e d i n t h e C A E P R i s c o m pil e d fr o m t h e I n v e sti g at or’ s 
Br o c h ur e, t h e P ac k a g e I n s ert, as w ell as c o m p a n y s af et y r e p ort s.   
• 
C T C A E:   T h e N CI C o m m o n T er mi n ol o g y C rit eri a f or A d v er s e 
E v e nt s pr o vi d e s a d e s cri pti v e t er mi n ol o g y t h at i s t o b e utili z e d f or 
A E r e p orti n g.  A gr a d e ( s e v erit y) i s pr o vi d e d f or e ac h A E t er m.  
• 
H o s pit ali z ati o n ( or  pr ol o n g ati o n of h o s pit ali z ati o n):  F or A E 
r e p orti n g p ur p os e s, a h o s pit ali z ati o n i s d efi n e d as a n i n p ati e nt 
h o s pit al st ay e q u al t o or gr e at er t h a n 2 4 h o ur s.   
• 
Lif e T hr e at e ni n g A d v er s e E v e nt:   A n y A E t h at pl ac e s t h e 
s u bj e ct at i m m e di at e ri s k of d e at h fr o m t h e A E as it o c c urr e d.   


E C O G -A C RI N  
E A 2 1 6 1  
C a n c er R e s e ar c h Gr o u p  
V er si o n D at e: O ct o b er 1 1, 2 0 1 9  
3 9  
• 
S eri o u s A d v er s e E v e nt ( S A E): A n y a d v er s e e v e nt o c c urri n g at 
a n y d o s e t h at r e s ult s i n A N Y of t h e f oll o wi n g o ut c o m e s:  
• 
D e at h  
• 
A lif e -t hr e at e ni n g a d v er s e e v e nt  
• 
I n p ati e nt h o s pit ali z ati o n or pr ol o n g ati o n of e xi sti n g 
h o s pit ali z ati o n (f or  ≥ 2 4 h o ur s).  
• 
A p er si st e nt or si g nifi c a nt i n c a p acit y or s u b st a nti al di sr u pti o n 
of t h e a bilit y t o c o n d u ct n or m al lif e f u n cti o n s.  
• 
A c o n g e nit al a n o m al y/ birt h d ef e ct.  
• 
I m p ort a nt M e di c al E v e nt s (I M E) t h at m ay n ot r e s ult i n d e at h, 
b e lif e t hr e at e ni n g, or r e q ui r e h o s pit ali z ati o n m ay b e 
c o n si d er e d a s eri o u s w h e n, b as e d u p o n m e di c al j u d g m e nt, 
t h e y m ay j e o p ar di z e t h e p ati e nt or s u bj e ct a n d m ay r e q uir e 
m e di c al or s ur gi c al i nt er v e nti o n t o pr e v e nt o n e of t h e 
o ut c o m e s li st e d i n t hi s d efi niti o n.  
• 
S P E E R ( S p e cifi c P r ot o c ol E x c e pti o n s t o E x p e dit e d 
R e p orti n g):   A s u b s et of A E s wit hi n t h e C A E P R t h at c o nt ai n s li st 
of e v e nt s t h at ar e pr ot o c ol s p e cifi c e x c e pti o ns t o e x p e dit e d 
r e p orti n g. If a n A E m e et s t h e r e p orti n g r e q uir e m e nt s of t h e 
pr ot o c ol, a n d it i s li st e d o n t h e S P E E R, it s h o ul d O N L Y  b e 
r e p ort e d vi a C T E P-A E R S if t h e gr a d e b ei n g r e p ort e d e x c e e ds t h e 
gr a d e li st e d i n t h e p ar e nt h e s e s n e xt t o t h e e v e nt.  
5. 2. 3  
R e p orti n g P r o c e d ur e 
T hi s st u d y r e q uir e s t h at e x p e dit e d a d v er s e e v e nt r e p orti n g u s e 
C T E P’ s A d v er s e E v e nt R e p orti n g S y st e m ( C T E P -A E R S) . T h e C T E P ’s 
g ui d eli n e s  f or C T E P -A E R S  c a n b e f o u n d at htt p:// ct e p. c a n c er. g ov .  A 
C T E P -A E R S  r e p ort m u st b e s u b mitt e d el ectr o ni c all y t o E C O G -A C RI N  
a n d t h e a p pr o pri at e r e g ul at or y a g e n ci e s vi a t h e C T E P -A E R S  W e b -
b as e d a p pli c ati o n l o c at e d at htt p:// ct e p. c a n c er. g o v . 
I n t h e r ar e e v e nt w h e n I nt er n et c o n n e cti vit y  i s di sr u pt e d a 2 4-h o ur 
n otifi c a ti o n i s t o b e m a d e b y t el e p h o n e t o  
• 
t h e A E T e a m at E C O G -A C RI N  (8 5 7 -5 0 4 -2 9 0 0 ) 
• 
t h e N CI ( 3 0 1-8 9 7 -7 4 9 7)   
A n el e ctr o ni c r e p ort M U S T b e s u b mitt e d i m m e di at el y u p o n r e -
e st a bli s h m e nt of i nt er n et c o n n e cti o n.  
S u p p orti n g a n d f oll o w u p d at a:  A n y s u p p orti n g or f oll o w u p  
d o c u m e nt ati o n m u st b e u pl o a d e d t o t h e S u p pl e m e nt al D at a F ol d er i n 
M e di d at a R av e wit hi n 4 8 -7 2 h o ur s . I n a d diti o n, s u p p orti n g or f oll o w u p 
d o c u m e nt ati o n m u st b e f ax e d t o t h e N CI ( 3 0 1 - 2 3 0 -0 1 5 9) i n t h e s a m e 
ti m efr a m e.  
C T E P  T e c h ni c al H el p D e s k:  F or a n y t e c h ni c al q u e sti o n s or s y st e m 
pr o bl e m s r e g ar di n g t h e u s e of t h e C T E P -A E R S  a p pli c ati o n, pl e as e 
c o nt act t h e N CI T e c h ni c al H el p D e s k at n ci ct e p h el p @ ct e p. n ci. ni h. g o v  
or b y p h o n e at 1 -8 8 8 -2 8 3 -7 4 5 7.  


E C O G -A C RI N  
E A 2 1 6 1  
C a n c er R e s e ar c h Gr o u p  
V er si o n D at e: O ct o b er 1 1, 2 0 1 9  
4 0  
5. 2. 4  
D et er mi n ati o n of R e p orti n g R e q uir e m e nt s  
M a n y f act or s d et er mi n e  t h e r e p orti n g r e q uir e m e nt s of e ac h i n di vi d u al 
pr ot o c ol, a n d w hi c h e v e nt s ar e r e p ort a bl e i n a n e x p e diti o u s m a n n er, 
i n cl u di n g:   
• 
t h e p h as e ( 0, 1, 2, or 3) of t h e tri al  
• 
w h et h er t h e p ati e nt h as r e c ei v e d a n i n v e sti g ati o n al or c o m m er ci al 
a g e nt or b ot h  
• 
t h e s eri o u s n e s s of t h e e v e nt 
• 
t h e C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s ( C T C A E) 
gr a d e  
• 
w h et h er or n ot h o s pit ali z ati o n or pr ol o n g ati o n of h o s pit ali z ati o n 
w as as s o ci at e d wit h t h e e v e nt  
• 
w h e n t h e a d v er s e e v e nt o c c urr e d ( wit hi n 3 0 d ay s of t h e l ast 
a d mi ni str ati o n of i n v e sti g ati o n al a g e nt v s. ≥ 3 0 d ay s aft er t h e l ast 
a d mi ni str ati o n of i n v e sti g ati o n al a g e nt)  
• 
t h e r el ati o n s hi p t o t h e st u d y tr e at m e nt ( attri b uti o n) 
U si n g t h e s e f act or s, t h e i n str ucti o n s a n d t a bl e s i n t h e f oll o wi n g 
s e cti o n s h av e b e e n c u st o mi z e d f or pr ot o c ol E A 2 1 6 1  a n d o utli n e t h e 
s p e cifi c e x p e dit e d a d v er s e e v e nt r e p orti n g r e q uir e m e nt s f or st u dy 
E A 2 1 6 1 .   


E C O G -A C RI N  
E A 2 1 6 1  
C a n c er R e s e ar c h Gr o u p  
V er si o n D at e: O ct o b er 1 1, 2 0 1 9  
4 1  
5. 2. 5  
St e p s t o d et er mi n e if a n a d v er s e e v e nt i s t o b e r e p ort e d i n a n 
e x p e dit e d m a n n er  –  Ar m  A  
5. 2. 5. 1  
G ui d eli n e s f o r a d v er s e e v e nt s O C C U R RI N G W HI L E O N 
P R O T O C O L T R E A T M E N T A N D WI T HI N 3 0 D A Y S  of t h e 
l ast a d mi ni str ati o n of t h e i n v e sti g ati o n al a g e nt. 
D et er mi n e if t h e e v e nt m e et s t h e 
d efi niti o n of a S eri o u s A d v er s e 
E v e nt  ( S A E) as o utli n e d b y t h e 
si x crit eri a i n t h e t o p p orti o n of t h e 
t a bl e b el o w i n S e cti o n 5. 2 . 6. 
Y e s  
N o  
I d e ntif y t h e t y p e a n d 
gr a d e  of t h e e v e nt 
u si n g C T C A E v 4. 0 . 
D et er mi n e if t h e p ati e nt 
w as h o s pit ali z e d  f or  
≥ 2 4 h o ur s f or t h e e v e nt . 
  
Wit h t hi s i nf or m ati o n, 
r e vi e w t h e c h art i n S e cti o n 
5. 2 . 6 t o d et er mi n e if e v e nt 
i s r e p ort a bl e vi a  
C T E P -A E R S.  
R ef er t o S e cti o n 5. 2 . 7 t o 
d et er mi n e if t h e e v e nt 
m e et s t h e pr ot o c ol 
s p e cifi c r e p orti n g 
r e q uir e m e nt s f or t hi s 
st u d y. If s o, r e p ort t h e 
e v e nt vi a C T E P -A E R S.  
R ef er t o S e cti o n 5. 2 . 7 t o d et er mi n e 
if t h e e v e nt m e et s t h e pr ot o c ol 
s p e cifi c r e p orti n g r e q uir e m e nt s f or 
t hi s st u d y. If so, r e p ort t h e e v e nt 
vi a C T E P -A E R S.  
 
I s t h e e v e nt 
r e p ort a bl e ? 
N o  
Y e s  
R ef er t o s e cti o n 5. 2 . 7 t o d et er mi n e if t h e e v e nt m e et s t h e 
crit eri a as a n e x c e pti o n  t o r e p orti n g o n t hi s pr ot oc ol.  If it 
d o e s n ot, r e p ort t h e e v e nt vi a C T E P -A E R S.  
 


E C O G -A C RI N  
E A 2 1 6 1  
C a n c er R e s e ar c h Gr o u p  
V er si o n D at e: O ct o b er 1 1, 2 0 1 9  
4 2  
5. 2. 5. 2  
G ui d eli n e s f or a d v er s e e v e nt s O C C U R RI N G G R E A T E R 
T H A N 3 0 D A Y S  aft er t h e l ast a d mi ni str ati o n of t h e 
i n v e sti g ati o n al a g e nt( s). 
If t h e a d v er s e e v e nt m e et s t h e d efi niti o n of a S eri o u s 
A d v er s e E v e nt ( S A E)  as o utli n e d b y t h e si x crit eri a i n t h e 
t o p p orti o n of t h e t a bl e b el o w i n S e cti o n 5. 2 . 6, A N D h as a n 
attri b uti o n of p o s si bl e, pr o b a bl y or d efi nit e, t h e f oll o wi n g 
e v e nt s r e q uir e r e p orti n g as f oll o w s:  
E x p e dit e d 2 4 -h o ur n otifi c ati o n f oll o w e d b y c o m pl et e 
r e p ort wit hi n 5 c al e n d ar d a y s f or:  
• 
All Gr a d e 4 a n d Gr a d e 5 A E s  
N O T E:  
A n y d e at h o c c urri n g gr e at er t h a n 3 0 d ay s aft er  
t h e l ast d o s e of i n v e sti g ati o n al a g e nt wit h a n 
attri b uti o n of p o s si bl e, pr o b a bl e or d efi nit e m u st 
b e r e p ort e d vi a C T E P -A E R S  e v e n if t h e p ati e nt 
i s off st u d y. 
E x p e dit e d 1 0 c al e n d ar d a y r e p ort s f or:  
• 
Gr a d e 2 a d v er s e e v e nt s r e s ulti n g i n h o s pit ali z ati o n or 
pr ol o n g ati o n of h o s pit ali z ati o n  
• 
Gr a d e 3 a d v er s e e v e nt s  
5. 2. 6  
E x p e dit e d R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or Ar m A  o n pr ot o c ol E A 2 1 6 1  
I n v e sti g ati o n al A g e nt s:  M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  
L at e P h a s e 2 a n d P h a s e 3 St u di e s: E x p e dit e d R e p orti n g 
R e q uir e m e nt s f or A d v er s e E v e nt s t h at O c c ur o n St u di e s u n d er 
a n I N D/I D E wit hi n 3 0 D a y s of t h e L a st A d mi ni str ati o n of t h e 
I n v e sti g ati o n al A g e nt/I nt er v e nti o n1 
F o ot n ot e 1 i n str u ct s h o w t o r e p ort s eri o u s a d v er s e e v e nt s t h at o c c ur 
m or e t h a n 3 0 d ay s aft er t h e l ast a d mi ni str ati o n of i n v e sti g ati o n al 
a g e nt/i nt e r v e nti o n. 
 


E C O G -A C RI N  
E A 2 1 6 1  
C a n c er R e s e ar c h Gr o u p  
V er si o n D at e: O ct o b er 1 1, 2 0 1 9  
4 3  
 
F D A R E P O R TI N G R E Q UI R E M E N T S F O R S E RI O U S A D V E R S E E V E N T S ( 2 1 C F R P art 3 1 2)  
N O T E:   I n v e sti g at or s M U S T  i m m e di at el y r e p ort t o t h e s p o n s or ( N CI) A N Y S eri o u s A d v er s e E v e nt s, w h et h er or n ot 
t h e y ar e c o n si d er e d r el at e d t o t h e i n v e sti g ati o n al a g e nt( s)/i nt er v e nti o n ( 2 1 C F R 3 1 2. 6 4) 
A n a d v er s e e v e nt i s c o n si d er e d s eri o u s if it r e s ult s i n A N Y  of t h e f oll o wi n g o ut c o m e s:   
1)  D e at h  
2)  A lif e -t hr e at e ni n g a d v er s e e v e nt  
3)  A n a d v er s e e v e nt t h at r e s ult s i n i n p ati e nt h o s pit ali z ati o n or pr ol o n g ati o n of e xi sti n g h o s pit ali z ati o n f or ≥ 2 4 h o urs  
4)  A p er si st e nt or si g nifi c a nt i n c a p a cit y or s u b st a nti al di sr u pti o n of t h e a bilit y t o c o n d u ct n or m al lif e f u n cti o n s  
5)  A c o n g e nit al a n o m al y/ birt h d ef e ct.  
6)  I m p ort a nt M e di c al E v e nt s (I M E) t h at m a y n ot r e s ult i n d e at h, b e lif e t hr e at e ni n g, or r e q uir e h o s pit ali z ati o n m a y 
b e c o n si d er e d s eri o u s w h e n, b a s e d u p o n m e di c al j u d g m e nt, t h e y m a y j e o p ar di z e t h e p ati e nt or s u bj e ct a n d 
m a y r e q uir e m e di c al or s ur gi c al i nt er v e nti o n t o pr e v e nt o n e of t h e o ut c o m e s li st e d i n t h i s d efi niti o n. ( F D A, 2 1 
C F R 3 1 2. 3 2; I C H E 2 A a n d I C H E 6).  
A L L  S E RI O U S  a d v er s e e v e nt s t h at m e et t h e a b o v e crit eri a M U S T  b e i m m e di at el y r e p ort e d t o t h e N CI vi a el e ctr o ni c 
s u b mi s si o n wi t hi n t h e ti m efr a m e s d et ail e d i n t h e t a bl e b el o w. 
H o s pit ali z ati o n  
Gr a d e 1 
Ti m efr a m e s  
Gr a d e 2 Ti m efr a m e s  
Gr a d e 3 Ti m efr a m e s  
Gr a d e 4 & 5 
Ti m efr a m e s  
R e s ulti n g i n 
H o s pit ali z ati o n  
≥ 2 4 hr s  
1 0 C al e n d ar D a y s  
2 4 -H o ur 5 
C al e n d ar D a y s  
N ot r e s ulti n g i n  
H o s pit ali z ati o n   
≥ 2 4 hr s  
N ot r e q uir e d  
1 0 C al e n d ar D a y s  
N O T E:   Pr ot o c ol s p e cifi c e x c e pti o n s t o e x p e dit e d r e p orti n g of s eri o u s a d v er s e e v e nt s ar e f o u n d i n t h e S p e cifi c 
Pr ot o c ol E x c e pti o n s t o E x p e dit e d R e p orti n g ( S P E E R) p orti o n of t h e C A E P R  
E x p e dit e d A E r e p orti n g ti m eli n e s ar e d efi n e d a s:  
o  “ 2 4-H o ur; 5 C al e n d ar D a y s” - T h e A E m u st i niti all y b e s u b mitt e d el e ctr o ni c all y wit hi n 2 4 h o ur s of l e ar ni n g of t h e 
A E, f oll o w e d b y a c o m pl et e e x p e dit e d r e p ort wit hi n 5 c al e n d ar d a y s of t h e i niti al 2 4 -h o ur r e p ort.  
o  “ 1 0 C al e n d ar D a y s” - A c o m pl et e e x p e dit e d r e p ort o n t h e A E m u st b e s u b mitt e d el e ctr o ni c all y wit hi n 1 0 c al e n d ar 
d a y s of l e ar ni n g of t h e A E.  
1S eri o u s a d v er s e e v e nt s t h at o c c ur m or e t h a n 3 0 d a y s aft er t h e l a st a d mi ni str ati o n of i n v e sti g ati o n al 
a g e nt/i nt er v e nti o n a n d h a v e a n attri b uti o n of p o s si bl e, pr o b a bl e, or d efi nit e r e q uir e r e p orti n g a s f oll o w s:  
E x p e dit e d 2 4 -h o ur n otifi c ati o n f oll o w e d b y c o m pl et e r e p ort wit hi n 5 c al e n d ar d a y s f or:  
•  
All Gr a d e 4, a n d Gr a d e 5 A E s  
E x p e dit e d 1 0 c al e n d ar d a y r e p ort s f or:  
•  
Gr a d e 2 a d v er s e e v e nt s r e s ulti n g i n h o s pit ali z ati o n or pr ol o n g ati o n of h o s pit ali z ati o n  
•  
Gr a d e 3 a d v er s e e v e nt s  Eff e cti v e D at e:  M a y 5, 2 0 1 1  
5. 2. 7  
A d diti o n al i n str u cti o n s, r e q uir e m e nt s a n d e x c e pti o n s f or pr ot o c ol 
E A 2 1 6 1  
A d diti o n al I n str u cti o n s  
F or i n str u cti o n s o n h o w t o s p e cifi c all y r e p ort e v e nt s t h at r e s ult i n 
p er si st e nt or si g nifi c a nt di s a bilit y/i n c a p acit y, c o n g e nit al a n o m al y, 
or birt h d ef e ct e v e nt s vi a C T E P -A E R S, pl e as e c o nt act t h e A E M D 
H el p D e s k at a e m d @t e c h -r e s. c o m  or 3 0 1 -8 9 7 -7 4 9 7 .  T hi s will 
n e e d t o b e di s c u s s e d o n a c as e -b y -c as e b asi s.  
 
R e v. A d d 2  


E C O G -A C RI N  
E A 2 1 6 1  
C a n c er R e s e ar c h Gr o u p  
V er si o n D at e: O ct o b er 1 1, 2 0 1 9  
4 4  
E A 2 1 6 1  s p e cifi c e x p e dit e d r e p orti n g r e q uir e m e nt s:  
• Pr e g n a n ci e s:  Pr e g n a n ci e s a n d s u s p e ct e d pr e g n a n ci es 
(i n cl u di n g a p o siti v e or i n c o n cl u si v e pr e g n a n c y t e st, r e g ar dl e s s 
of a g e or di s e as e st at e) o c c urri n g w hil e t h e s u bj e ct i s o n 
M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8) , or wit hi n 2 8 d ays  of t h e s u bj e ct’ s l ast 
d o s e of M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8) , ar e c o n si d er e d i m m e di at el y 
r e p ort a bl e e v e nt s. T h e pr e g n a n c y, s u s p e ct e d pr e g n a n c y, or 
p o siti v e/ i n c o n cl u si v e pr e g n a n c y t e st m u st b e r e p ort e d vi a 
C T E P -A E R S wit hi n 2 4 h o ur s of t h e I n v e sti g at or’ s k n o wl e d g e.  
Pl e as e r ef er t o A p p e n di x V f or d et ail e d i n str u cti o n s o n h o w t o 
r e p ort t h e o c c urr e nc e of a pr e g n a n c y as w ell as t h e o ut c o m e of 
all pr e g n a n ci e s.  
 
E A 2 1 6 1  s p e cifi c e x p e dit e d r e p orti n g e x c e pti o n s:  
F or st u d y A r m A , t h e a d v er s e e v e nt s li st e d b el o w d o n ot  r e q uir e 
e x p e dit e d r e p orti n g vi a C T E P -A E R S:  
• 
If a n A E m e et s t h e r e p orti n g r e q uir e m e nts of t h e pr ot o c ol, a n d 
it i s li st e d o n t h e S P E E R, it s h o ul d O N L Y  b e r e p ort e d vi a 
C T E P -A E R S if t h e gr a d e b ei n g r e p ort e d e x c e e d s t h e gr a d e 
li st e d i n t h e p ar e nt h e s e s n e xt t o t h e e v e nt 
5. 2. 8  
Ot h er r e ci pi e nt s of a d v er s e e v e nt r e p ort s a n d s u p pl e m e nt al d at a  
D C T D/ N CI will n otif y E C O G -A C RI N / p h ar m ac e uti c al c oll a b or at or( s) of 
all A E s r e p ort e d t o t h e F D A.  A n y a d diti o n al writt e n A E i nf or m ati o n 
r e q u e ste d b y E C O G -A C RI N  M U S T b e s u b mitt e d t o B O T H t h e N CI 
a n d E C O G -A C RI N . 
A d v er s e e v e nt s d et er mi n e d t o b e r e p ort a bl e vi a C T E P -A E R S  m u st 
al s o b e r e p ort e d b y t h e i n stit uti o n, ac c or di n g t o t h e l o c al p oli c y a n d 
pr o c e d ur e s, t o t h e I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d r e s p o nsi bl e f or o v er si g ht 
o f t h e p ati e nt. 
5. 2. 9  
S e c o n d Pri m ar y C a n c er R e p orti n g R e q uir e m e nt s  
All c as e s of s e c o n d pri m ar y c a n c er s, i n cl u di n g ac ut e m y el oi d 
l e u k e mi a (A M L ) a n d m y el o d y s pl asti c s y n dr o m e ( M D S), t h at o c c ur 
f oll o wi n g tr e at m e nt o n N CI-s p o ns or e d tri al s m u st b e r e p ort e d t o 
E C O G -A C RI N  u si n g M e di d at a R av e  
• 
A s e c o n d m ali g n a n c y  i s a c a n c er t h at i s U N R E L A T E D t o a n y 
pri or a nti -c a n c er tr e at m e nt (i n cl u di n g t h e tr e at m e nt o n t hi s 
pr ot o c ol).  S e c o n d m ali g n a n ci e s r e q uir e O N L Y r o uti n e r e p orti n g 
a s f oll o w s:  
1.  C o m pl et e a S e c o n d Pri m ar y F or m i n M e di d at a R av e wit hi n 1 4 
d ay s . 
2.  U pl o a d a c o p y of t h e p at h ol o g y r e p ort t o E C O G -A C RI N  vi a 
M e di d at a R av e c o nfir mi n g t h e di a g n o si s.  
3.  If t h e p ati e nt h as b e e n di a g n o s e d wit h A M L/ M D S, u pl o a d a 
c o p y of t h e c yt o g e n eti c s r e p ort (if av ail a bl e) t o E C O G -A C RI N  
vi a M e di d at a R av e.  


E C O G -A C RI N  
E A 2 1 6 1  
C a n c er R e s e ar c h Gr o u p  
V er si o n D at e: O ct o b er 1 1, 2 0 1 9  
4 5  
• 
A s e c o n d ar y m ali g n a n c y  i s a c a n c er C A U S E D B Y  a n y pri or a nti -
c a n c er tr e at m e nt (i n cl u d i n g t h e tr e at m e nt o n t hi s pr ot o c ol). 
S e c o n d ar y m ali g n a n ci e s r e q uir e b ot h r o uti n e a n d e x p e dit e d 
r e p orti n g a s f oll o w s: 
1.  C o m pl et e a S e c o n d Pri m ar y F or m i n M e di d at a R av e wit hi n 1 4 
d ay s . 
2.  R e p ort t h e di a g n o si s vi a C T E P -A E R S  at htt p:// ct e p. c a n c er. g ov  
R e p ort u n d er a.) l e u k e mi a s e c o n d ar y t o o n c ol o g y 
c h e m ot h er a py, b.) m y el o d y s pl a sti c s y n dr o m e, or c.) tr e at m e nt 
r el at e d s e c o n d ar y m ali g n a n c y  
3.  U pl o a d a c o p y of t h e p at h ol o g y r e p ort t o E C O G -A C RI N  vi a 
M e di d at a R av e a n d s u b mit a c o p y t o N CI/ C T E P c o nfir mi n g t h e 
di a g n o si s.  
4.  If t h e p ati e nt h as b e e n di a g n o s e d wit h A M L/ M D S, u pl o a d a 
c o p y of t h e c yt o g e n eti c s r e p ort (if av ail a bl e) t o E C O G -A C RI N  
v i a M e di d at a R av e a n d s u b mit a c o p y t o N CI/ C T E P. 
N O T E:  
T h e E C O G -A C RI N  S e c o n d Pri m ar y F or m a n d t h e C T E P -
A E R S  r e p ort s h o ul d n ot b e u s e d  t o r e p ort r e c urr e nc e or 
d e v el o p m e nt of m et ast ati c di s e as e.  
N O T E:  
If a p ati e nt h as b e e n e nr oll e d i n m or e t h a n o n e N CI-
s p o n s o r e d st u d y, t h e E C O G -A C RI N  S e c o n d Pri m ar y F or m 
m u st b e s u b mitt e d f or t h e m o st r e c e nt tri al. E C O G -A C RI N  
m u st b e pr o vi d e d wit h a c o p y of t h e f or m a n d t h e 
as s o ci at e d p at h ol o g y r e p ort a n d c yt o g e n eti c s r e p ort (if 
av ail a bl e) e v e n if E C O G -A C RI N  w as n ot t h e p ati e nt ' s m o st 
r e c e nt tri al. 
N O T E:  
O n c e d at a r e g ar di n g s ur vi v al a n d r e mi s si o n st at u s ar e n o 
l o n g er r e q uir e d b y t h e pr ot o c ol, n o f oll o w -u p d at a s h o ul d 
b e s u b mitt e d vi a C T E P -A E R S  or  b y t h e E C O G -A C RI N  
S e c o n d Pri m ar y F or m . 


E C O G -A C RI N  
E A 2 1 6 1  
C a n c er R e s e ar c h Gr o u p  
V er si o n D at e: O ct o b er 1 1, 2 0 1 9  
4 6  
5. 3  
C o m pr e h e n si v e A d v er s e E v e nt s a n d P ot e nti al Ri s k s li st ( C A E P R) f or M L N 0 1 2 8 
( T A K-2 2 8)  (I N K 1 2 8, N S C 7 6 8 4 3 5 ) 
T h e C o m pr e h e n si v e A d v er s e E v e nt s a n d P ot e nti al Ri s k s li st ( C A E P R) pr o vi d e s a 
si n gl e li st of r e p ort e d a n d/ or p ot e nti al a d v er s e e v e nt s ( A E) as s o ci at e d wit h a n 
a g e nt u si n g a u nif or m pr e s e nt ati o n of e v e nts b y b o d y s y st e m. I n a d diti o n t o t h e 
c o m pr e h e n si v e li st, a s u b s et, t h e S p e cifi c Pr ot o c ol E x c e pti o n s t o E x p e dit e d 
R e p orti n g ( S P E E R), a p p e ar s i n a s e p ar at e c ol u m n a n d i s i d e ntifi e d wit h b ol d a n d 
it ali ci z e d t e xt. T hi s s u b s et of A Es ( S P E E R) i s a li st of e v e nt s t h at ar e pr ot o c ol 
s p e cifi c e x c e pti o n s t o e x p e dit e d r e p orti n g t o N CI ( e x c e pt as n ot e d b el o w).  R ef er 
t o t h e ' C T E P, N CI G ui d eli n e s: A d v er s e E v e nt R e p orti n g R e q uir e m e nt s' 
htt p:// ct e p. c a n c er. g o v/ pr ot o c ol D e v el o p m e nt/ el ectr o ni c _ a p pl i c ati o n s/ d oc s/ a e g ui d e
li n e s. p df f or f urt h er cl arifi c ati o n. Fre q u e n c y i s pr o vi d e d b as e d o n 3 9 0  p ati e nt s. 
B el o w i s t h e C A E P R f or M L N 0 1 2 8 ( T A K 2 2 8). M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  
N O T E:  
If a n A E m e et s t h e r e p orti n g r e q uir e m e nts of t h e pr ot o c ol, a n d it i s 
li st e d o n t h e S P E E R, it s h o ul d O N L Y  b e r e p ort e d vi a C T E P -A E R S if 
t h e gr a d e b ei n g r e p ort e d e x c e e d s t h e gr a d e li st e d i n t h e p ar e nt h e s e s 
n e xt t o t h e e v e n t i n t h e S P E E R. 
V er si o n 2. 3, J ul y 2 8, 2 0 1 9 1 
A d v er s e E v e nt s wit h P o s si bl e  
R el ati o n s hi p t o M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  
( C T C A E 5. 0 T er m) 
[ n = 3 9 0] 
 
S p e cifi c Pr ot o c ol 
E x c e pti o n s t o E x p e dit e d 
R e p orti n g ( S P E E R)  
Li k el y ( > 2 0 %)  
L e s s Li k el y ( < = 2 0 %)  R ar e b ut S eri o u s ( < 3 %)    
B L O O D A N D L Y M P H A TI C S Y S T E M DI S O R D E R S  
  
 
A n e mi a  
 
 A n e mi a ( Gr 2)  
C A R DI A C DI S O R D E R S  
  
 
 
C ar di a c arr e st  
  
 
 
V e ntri c ul ar fi brill ati o n  
  
G A S T R OI N T E S TI N A L DI S O R D E R S  
  
 
A b d o mi n al p ai n  
 
 A b d o mi n al p ai n ( Gr 2)  
C o n sti p ati o n  
 
 
 C o n sti p ati o n ( Gr 2)  
Di arr h e a  
 
 
 Di arr h e a ( Gr 2)  
 
Dr y m o ut h  
 
 Dr y m o ut h ( Gr 2)  
 
D y s p e p si a  
 
  
M u c o siti s or al  
 
 
 M u c o siti s or al ( Gr 2)  
N a u s e a  
 
 
 N a u s e a ( Gr 3 ) 
V o miti n g  
 
 
 V o miti n g ( Gr 3 ) 
G E N E R A L DI S O R D E R S A N D A D MI NI S T R A TI O N SI T E C O N DI TI O N S  
  
 
E d e m a li m b s  
 
   
F ati g u e  
 
 
 F ati g u e ( Gr 3 ) 
 
F e v er  
 
 F e v er ( Gr 2)  
 
G e n er al di s or d er s a n d 
a d mi ni str ati o n sit e 
c o n diti o n s - Ot h er 
( m u c o s al i nfl a m m ati o n) 
 
 
G e n er al di s or d er s a n d 
a d mi ni str ati o n sit e 
c o n diti o n s - Ot h er ( m u c o s al 
i nfl a m m ati o n) ( Gr 2) 
I N F E C TI O N S A N D I N F E S T A TI O N S 
  
 
Uri n ar y tr a ct i nf e cti o n  
 
 Uri n ar y tr a ct i nf e cti o n ( Gr 2)  
I N V E S TI G A TI O N S 
  
 
Cr e ati ni n e i n cr e a s e d  
 
 Cr e ati ni n e i n cr e a s e d ( Gr 2)  
R e v. A d d 3  


E C O G -A C RI N  
E A 2 1 6 1  
C a n c er R e s e ar c h Gr o u p  
V er si o n D at e: O ct o b er 1 1, 2 0 1 9  
4 7  
A d v er s e E v e nt s wit h P o s si bl e  
R el ati o n s hi p t o M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  
( C T C A E 5. 0 T er m) 
[ n = 3 9 0] 
 
S p e cifi c Pr ot o c ol 
E x c e pti o n s t o E x p e dit e d 
R e p orti n g ( S P E E R)  
Li k el y ( > 2 0 %)  
L e s s Li k el y ( < = 2 0 %)  R ar e b ut S eri o u s ( < 3 %)    
 
 
El e ctr o c ar di o gr a m Q T 
c orr e ct e d i nt er v al pr ol o n g e d    
 
Pl at el et c o u nt d e cr e a s e d   
 Pl at el et c o u nt d e cr e a s e d ( Gr 
2)  
 
W ei g ht l o s s  
 
 W ei g ht l o s s ( Gr 2)  
M E T A B O LI S M A N D N U T RI TI O N DI S O R D E R S  
  
A n or e xi a  
 
 
 A n or e xi a ( Gr 2)  
 
D e h y dr ati o n  
 
 D e h y dr ati o n ( Gr 2)  
H y p er gl y c e mi a  
 
 
 H y p er gl y c e mi a ( Gr 3 ) 
 
H y p o k al e mi a  
 
 H y p o k al e mi a ( Gr 2)  
 
H y p o m a g n e s e mi a  
 
 H y p o m a g n e s e mi a ( Gr 2)  
 
H y p o p h o s p h at e mi a  
 
 H y p o p h o s p h at e mi a ( Gr 2)  
M U S C U L O S K E L E T A L A N D C O N N E C TI V E TI S S U E DI S O R D E R S  
  
 
Art hr al gi a  
 
  
 
B a c k p ai n  
 
 B a c k p ai n ( Gr 2)  
 
P ai n i n e xtr e mit y  
 
  
N E R V O U S S Y S T E M DI S O R D E R S  
  
 
Di z zi n e s s  
 
 Di z zi n e s s ( Gr 2)  
 
D y s g e u si a  
 
 D y s g e u si a ( Gr 2)  
 
H e a d a c h e  
 
 H e a d a c h e ( Gr 2)  
P S Y C HI A T RI C DI S O R D E R S  
  
 
I n s o m ni a 
 
  
R E N A L A N D U RI N A R Y DI S O R D E R S  
  
 
A c ut e ki d n e y i nj ur y  
 
  
R E S PI R A T O R Y, T H O R A CI C A N D M E DI A S TI N A L DI S O R D E R S  
  
 
C o u g h  
 
 C o u g h ( Gr 2)  
 
D y s p n e a  
 
 D y s p n e a ( Gr 2)  
 
Or o p h ar y n g e al p ai n  
 
  
 
 
P n e u m o niti s  
  
S KI N A N D S U B C U T A N E O U S TI S S U E DI S O R D E R S  
  
Pr urit u s  
 
 
 Pr urit u s ( Gr 2)   
R a s h m a c ul o -p a p ul ar  
 
 
 R a s h m a c ul o -p a p ul ar ( Gr 2)  
1T hi s t a bl e will b e u p d at e d a s t h e t o xi cit y pr ofil e of t h e a g e nt i s r e vi s e d.  U p d at e s will b e di stri b ut e d t o all 
Pri n ci p al I n v e sti g at or s at t h e ti m e of r e vi si o n.  T h e c urr e nt v er si o n c a n b e o bt ai n e d b y c o nt acti n g 
PI O @ C T E P. N CI. NI H. G O V.  Y o ur n a m e, t h e n a m e of t h e i n v e sti g at or, t h e pr ot o c ol a n d t h e a g e nt s h o ul d b e 
i n cl u d e d i n t h e e-m ail.  
A d v er s e e v e nt s r e p ort e d o n M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8) tri al s, b ut f or w hi c h t h er e i s i n s uffi ci e nt 
e vi d e n c e t o s u g g e st t h at t h er e w a s a r e a s o n a bl e p o s si bilit y t h at M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8) 
c a u s e d t h e a d v er s e e v e nt : 
B L O O D A N D L Y M P H A TI C S Y S T E M DI S O R D E R S  - Bl o o d a n d l y m p h ati c s y st e m di s or d er s - 
Ot h er ( h y p er vi s c o sit y s y n dr o m e); Bl o o d a n d l y m p h ati c s y st e m di s or d er s - Ot h er ( R ay n a u d' s 
p h e n o m e n o n); F e br il e n e utr o p e ni a 
C A R DI A C DI S O R D E R S  - H e art f ail ur e; P eri c ar di al eff u si o n; Si n u s t ac h y c ar di a ; V e ntri c ul ar 
arr h yt h mi a  
E Y E DI S O R D E R S  - Bl urr e d vi si o n; E y e p ai n; P h ot o p h o bi a ; Vi si o n d e cr e as e d 


E C O G -A C RI N  
E A 2 1 6 1  
C a n c er R e s e ar c h Gr o u p  
V er si o n D at e: O ct o b er 1 1, 2 0 1 9  
4 8  
G A S T R OI N T E S TI N A L DI S O R D E R S  - A b d o mi n al di st e n si o n; C oliti s ; D y s p h a gi a; E s o p h a giti s; 
G astriti s; 
G astr o e s o p h a g e al r efl u x di s e as e; 
G astr oi nt e sti n al di s or d er s 
- Ot h er (i nt e sti n al 
o b str u cti o n);  G astr oi nt e sti n al di s or d er s - Ot h er (i nt e sti n al p erf or ati o n);  G astr oi nt e sti n al di s or d er s 
- Ot h er ( s ali v ar y h y p er s e cr eti o n); H e m orr h oi d s;  Il e u s; Or al p ai n; P a n cr e atiti s; S m all i nt e sti n al 
o b str u cti o n; S m all i nt e sti n al p erf or ati o n; T o ot h ac h e  
G E N E R A L DI S O R D E R S 
A N D A D MI NI S T R A TI O N SI T E 
C O N DI TI O N S  - C hill s; Fl u li k e 
s y m pt o m s; G ait di st ur b a n c e; G e n er al di s or d er s a n d a d mi ni str ati o n sit e c o n diti o n s - Ot h er ( gr oi n 
p ai n); M al ai s e ; N o n-c ar di ac c h e st p ai n; P ai n  
H E P A T O BI LI A R Y DI S O R D E R S  - G all bl a d d er o b str u cti o n  
I M M U N E S Y S T E M DI S O R D E R S - All er gi c r e acti o n  
I N F E C TI O N S A N D I N F E S T A TI O N S - A b d o mi n al i nf e cti o n; I nf e cti o ns a n d i nf e st ati o n s - Ot h er 
( c y stiti s); I nf e cti o n s a n d i nf e st ati o n s - Ot h er (l o w er r e s pir at or y tr act i nf e cti o n); I nf e cti o n s a n d 
i nf e st ati o n s - Ot h er ( m u c o s al i nf e cti o n); I nf e cti o n s a n d i nf est ati o n s - Ot h er ( p ar oti d gl a n d); Ki d n ey 
i nf e cti o n; L u n g i nf ecti o n; P a p ul o p u st ul ar r as h; S e p si s; S ki n i nf e cti o n; U p p er r e s pir at or y i nf e cti o n  
I N J U R Y, P OI S O NI N G A N D P R O C E D U R A L C O M P LI C A TI O N S - F all; Fr act ur e; I nj ur y, p oi s o ni n g 
a n d pr o c e d ur al c o m pli c ati o n s - Ot h er ( ac ci d e nt al o v er d o s e); I nj ur y, p o i s o ni n g a n d pr o c e d ur al 
c o m pli c ati o n s - Ot h er ( p o st o p er ati v e f e v er); I nj ur y, p oi s o ni n g a n d pr o c e d ur al c o m pli c ati o n s - 
Ot h er ( s u b d ur al h e m orr h a g e); Tr ac h e al o b str ucti o n  
I N V E S TI G A TI O N S - Al a ni n e a mi n otr a n sf er as e i n cr e as e d; Al k ali n e p h o s p h at as e i n cr e as e d; 
A s p a rt at e a mi n otr a n sf er as e i n cr e as e d; Bl o o d bilir u bi n i n cr e as e d; Bl o o d l act at e d e h y dr o g e n as e 
i n cr e as e d; C h ol e st er ol hi g h ; G G T i n cr e as e d; Li p as e i n cr e as e d; L y m p h o c yt e c o u nt d e cr e as e d; 
N e utr o p hil c o u nt d e cr e as e d; W hit e bl o o d c ell d e cr e as e d  
M E T A B O LI S M A N D 
N U T RI TI O N DI S O R D E R S  - A ci d o si s; H y p er c al c e mi a; 
H y p er k al e mi a; 
H y p er n atr e mi a; 
H y p ertri gl y c eri d e mi a; 
H y p er uri c e mi a; 
H y p o al b u mi n e mi a; 
H y p o c al c e mi a; 
H y p o n atr e mi a; 
M et a b oli s m a n d n utriti o n di s or d er s - Ot h er ( s e v er e c hr o ni c 
m al n utriti o n); 
M et a b oli s m a n d n utriti o n  di s or d er s - Ot h er ( vit a mi n D d efi ci e n c y)   
M U S C U L O S K E L E T A L A N D C O N N E C TI V E TI S S U E DI S O R D E R S  - B o n e p ai n; C h e st w all p ai n; 
Fl a n k p ai n; G e n er ali z e d m u s cl e w e ak n e s s; M u s cl e cr a m p;  M y al gi a  
N E O P L A S M S B E NI G N, M A LI G N A N T A N D U N S P E CI FI E D (I N C L C Y S T S A N D P O L Y P S)  - 
N e o pl as m s b e ni g n, m ali g n a nt a n d u n s p e cifi e d (i n cl c y st s a n d p ol y p s) - Ot h er ( n o n -h o d gki n 
l y m p h o m a); Tr e at m e nt r el at e d s e c o n d ar y m ali g n a n c y  
N E R V O U S S Y S T E M DI S O R D E R S  - At axi a;  I ntr acr a ni al h e m orr h a g e; L et h ar g y; N er v o u s s y st e m 
di s or d er s - Ot h er ( c ar oti d art er y o c cl u si o n); N er v o u s s y st e m di s or d er s - Ot h er ( n e ur o p at hy 
p eri p h er al); P ar e st h e si a; R a di c uliti s; Str o k e; Tr e m or  
P S Y C HI A T RI C DI S O R D E R S  - A n xi et y; C o nf u si o n; D e pr e s si o n; P s y c hi atri c di s or d er s - Ot h er 
( m e nt al st at u s c h a n g e s) 
R E N A L A N D U RI N A R Y DI S O R D E R S  - D y s ur i a; H e m at uri a; Pr ot ei n uri a; R e n al a n d uri n ar y 
di s or d er s - Ot h er ( str a n g ur y)  
R E P R O D U C TI V E S Y S T E M A N D B R E A S T DI S O R D E R S  - V a gi n al h e m orr h a g e  
R E S PI R A T O R Y, 
T H O R A CI C 
A N D 
M E DI A S TI N A L 
DI S O R D E R S  - Br o n c h o p ul m o n ar y 
h e m orr h a g e; E pi st axi s; Hi c c u p s; H y p o xi a; N as al c o n g e sti o n; Pl e ur al eff u si o n; Pl e uriti c p ai n; 
P n e u m ot h or ax; P o st n as al dri p; Pr o d u cti v e c o u g h  
S KI N A N D S U B C U T A N E O U S TI S S U E DI S O R D E R S  - Al o p e ci a; Dr y s ki n; H y p er hi dr o si s; R as h 
ac n eif or m; Urti c ari a  
V A S C U L A R DI S O R D E R S  - Fl u s hi n g; H y p ert e n si o n; H y p ot e n si o n; T hr o m b o e m b oli c e v e nt  


E C O G -A C RI N  
E A 2 1 6 1  
C a n c er R e s e ar c h Gr o u p  
V er si o n D at e: O ct o b er 1 1, 2 0 1 9  
4 9  
N O T E : 
M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8) i n c o m bi n ati o n wit h ot h er a g e nt s c o ul d c a u s e a n e x ac er b ati o n 
of a n y a d v er s e e v e nt c urr e ntl y k n o w n t o b e c a u s e d b y t h e ot h er a g e nt, or t h e 
c o m bi n ati o n m ay r e s ult i n e v e nt s n e v er pr e vi o usl y as s o ci at e d wit h eit h er a g e nt . 


E C O G -A C RI N  
E A 2 1 6 1  
C a n c er R e s e ar c h Gr o u p  
V er si o n D at e: O ct o b er 1 1, 2 0 1 9  
5 0  
5. 4  
G e n er al C o n c o mit a nt M e di c ati o n a n d S u p p orti v e C ar e G ui d eli n e s  
5. 4. 1  
Pr o hi bit e d C o n c o mit a nt M e di c ati o n D uri n g St u d y  
S u bj e ct s t aki n g str o n g C Y P 3 A 4 a n d C Y P 2 C 1 9 i n hi bit or s a n d/ or 
i n d u c er s s h o ul d b e c o n si d er e d wit h c a uti o n. Alt er n ati v e tr e at m e nt s 
t h at ar e l e s s li k el y t o aff e ct M L N 0 1 2 8 m et a b oli s m, if av ail a bl e, s h o ul d 
b e c o n si d er e d. If a s u bj e ct r e q uir e s tr e at m e nt wit h 1 or m or e of t h e 
str o n g C Y P 3 A 4 a n d C Y P 2 C 1 9 i n hi bit or s a n d/ or i n d u c er s, t h e st u d y 
d o ct or s h o ul d b e c o n s ult e d.  
Ot h er wi s e, or al a d mi ni s tr ati o n of M L N 0 1 2 8 i n h u m a n s h as a l o w 
p ot e nti al f or m et a b oli c a n d tr a n s p ort er -b as e d dr u g -dr u g i nt er acti o ns. 
T h er ef or e, e x c e pt f or EI A E D a n d h er b al / n o n -tr a diti o n al m e di c ati o n, 
t h e u s e of a n y c o n c o mit a nt m e di c ati o n/t h er a pi e s d e e m e d n e c e s s ar y 
f or t h e c ar e of t h e p ati e nt i s all o w e d.  
5. 4. 2  
M a n a g e m e nt of H y p er gl y c e mi a  
O n t h e b asi s of t h e cli ni c al e x p eri e n c e i n M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8) tri al s, 
m o st e pi s o d e s of h y p er gl y c e mi a o b s er v e d o c c urr e d wit hi n t h e fir st 6 0 
d ay s aft er i niti ati o n of tr e at m e nt wit h M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8) a n d h av e 
b e e n eit h er Gr a d e 1 or Gr a d e 2, a n d h av e r e s p o n d e d q ui c kl y t o or al 
m etf or mi n. H y p er gl y c e mi a h as n ot b e e n d o s e -li miti n g si n c e t h e 
i n stit uti o n of a st a n d ar d r e gi m e n f or e arl y tr e at m e nt of h y p er gl y c e mi a.  
All p ati e nt s d e v el o pi n g h y p er gl y c e mi a d uri n g t h e s t u d y s h o ul d h av e 
t h eir gl u c o s e cl o s el y m o nit or e d b y st u d y st aff. T h e i n v e sti g at or m ay 
c h o o s e t o c o nti n u e cl o s e m o nit ori n g of p ati e nt s w h o d e v el o p Gr a d e 1 
h y p er gl y c e mi a (f asti n g gl u c o s e > U L N ≤1 6 0 m g/ d L) or, alt er n ati v el y, 
c o n si d er i niti ati n g tr e at m e nt wit h a n or al h y p o gl y c e mi c a g e nt, s u c h as 
m etf or mi n. All p ati e nt s wit h ≥Gr a d e 2 h y p er gl y c e mi a (f asti n g gl u c o s e 
> 1 6 0 m g/ d L) m u st b e tr e at e d a g gr e s si v el y wit h or al h y p o gl y c e mi c 
a g e nt s a n d/ or i n s uli n as cli ni c all y i n di c at e d. T h e i n v e sti g at or s h o ul d 
c o n s ult a n e n d o c ri n ol o gi st, if n e e d e d, t o ai d i n o pti mi zi n g t h e p ati e nt’ s 
h y p er gl y c e mi a tr e at m e nt pl a n.  
It i s r e c o m m e n d e d t h at p ati e nt s wit h el e v at e d f asti n g bl o o d gl u c o s e 
b e i niti all y tr e at e d wit h a f ast acti n g i n s uli n s e n siti z er s u c h as 
m etf or mi n at 5 0 0 m g or all y Q D, a n d titr at e u p t o a m axi m u m of 1 0 0 0 
m g or all y BI D as n e e d e d. C o n c urr e nt a d diti o n t o m etf or mi n of D P P -4 
i n hi bit or s ( e g, sit a gli pti n or vil d a gli pti n) a n d/ or i n s uli n s h o ul d al s o b e 
c o n si d er e d. Or al s ulf o nyl ur e as ( e g, gli pi zi d e or gl y b uri d e) s h o ul d b e 
u s e d wit h c a uti o n, d u e t o t h e hi g h er ri s k of i n d u ci n g h y p o gl y c e mi a i n 
p ati e nt s. T h e d o s e of or al h y p o gl y c e mi c a g e nt s s h o ul d b e a dj u st e d i n 
p ati e nt s wit h r e n al i n s uffi ci e n c y. I n a d diti o n, p ati e nt s s h o ul d b e 
e n c o ur a g e d t o f oll o w a l o w c ar b o h y dr at e di et o n c e h y p er gl y c e mi a i s 
fir st o b s er v e d. 
If a n y f asti n g s er u m gl u c o s e r e a di n g p erf or m e d at t h e sit e i n di c at e s 
h y p er gl y c e mi a ( > U L N or ≥1 1 0 m g/ d L), t h e st u d y st aff s h o ul d fir st 
c o nfir m t h at t h e p ati e nt w as f asti n g at t h e ti m e of bl o o d s p e ci m e n 
c oll e cti o n (i e, n ot hi n g b y m o ut h  f or at l e ast 8 h o ur s b ef or e c oll e cti o n). 


E C O G -A C RI N  
E A 2 1 6 1  
C a n c er R e s e ar c h Gr o u p  
V er si o n D at e: O ct o b er 1 1, 2 0 1 9  
5 1  
I n-H o m e D ail y F a sti n g Gl u c o s e M o nit ori n g  
I n a d diti o n t o o bt ai ni n g f asti n g gl u c o s e l e v el s at t h e cli ni c vi sit s as 
o utli n e d i n t h e S c h e d ul e of E v e nt s, all p ati e nt s r a n d o mi z e d t o r e c ei v e 
M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8) will b e gi v e n a gl u c o m et er t o m o nit or t h eir d ail y 
F B G l e v el s at h o m e. T h e l e v el s h o ul d b e c oll e ct e d d ail y, pr e d o s e o n 
d o si n g d ay s, a n d at a p pr o xi m at el y t h e s a m e ti m e e ac h d ay.  
O n C y cl e 1 D ay 1, t h e p ati e nt will b e pr o vi d e d a n i n -h o m e gl u c o m et er. 
P ati e nt s s h o ul d b e tr ai n e d o n pr o p er u s e of t h e gl u c o m et er a n d 
i n str u ct e d t o c oll e ct a d ail y F B G l e v el e ver y m or ni n g ( pr e d o s e o n 
d o si n g d ay s), st arti n g o n C y cl e 1 D ay 2. P ati e nt s will b e i n str u ct e d t o 
bri n g t h e gl u c o m et er wit h t h e m t o e ac h st u d y vi sit s o t h at t h e d at a 
c oll e ct e d c a n b e r e vi e w e d a n d r e c or d e d i n t h e s o ur c e d o c u m e nt s. 
I n v e sti g at or s will b e r e s p o nsi bl e f or r e vi e wi n g t h e h o m e gl u c o s e 
m o nit ori n g l o g s f or h y p er gl y c e mi a.  
T h e p ati e nt will b e i n str u ct e d t o c o nt act t h e sit e i m m e di at el y if t h e 
v al u e i s a b n or m al (i e, ≥1 5 0 m g/ d L) f or f urt h er i n str ucti o n s o n t h e 
m a n a g e m e nt of t h eir h y p er gl y c e mi a. H y p er gl y c e mi a o b s er v e d d uri n g 
h o m e gl u c o s e m o nit ori n g s h o ul d b e c o nfir m e d i n t h e cli ni c.  
If n o irr e g ul ariti e s i n t h e f asti n g bl o o d gl u c os e l e v el ar e o b s er v e d 
d uri n g a mi ni m u m of 2 c o n s e c uti v e m o nt h s, t h e n t h e fr e q u e nc y of i n -
h o m e f asti n g bl o o d gl u c o s e t e sti n g c a n b e r e d u c e d t o a mi ni m u m 
fr e q u e n c y of o n c e w e e kl y, d e p e n di n g o n t h e i n v e sti g at or’ s j u d g m e nt 
a n d a p pr o v al. P ati e nt s will c o nti n u e t o n otif y t h e i n v e sti g at or of f asti n g 
bl o o d gl u c o s e l e v el s t h at e x c e e d 1 5 0 m g/ d L a n d, if bl o o d gl u c o s e 
l e v el s ar e n ot w ell c o ntr oll ed, or if t h e p ati e nt r e q uir e s eit h er or al 
h y p o gl y c e mi c a g e nt s or i n s uli n t o c o ntr ol bl o o d gl u c o s e l e v el s, t h e n 
t h e fr e q u e n cy of i n-h o m e t e sti n g of F B G l e v el s will b e r ei n st at e d t o 
d ail y.  
Sit e s ar e r e s p o n si bl e f or or d eri n g gl u c o m et er s t hr o u g h st a n d ar d 
i n stit uti o n al m e c h a ni s m s pri or t o t h er a p y. R ei m b ur s e m e nt s ar e 
av ail a bl e f or n o n -st a n d ar d of c ar e gl u c o m et er s. Pl e as e r ef er t o t h e 
f u n di n g s h e et f or a d diti o n al i nf or m ati o n. 
5. 4. 3  
St o m ac h A ci d N e utr ali zi n g A g e nt s  
T h e s ol u bilit y of M L N 0 1 2 8 i s p H d e p e n d e nt. A ci d n e utr ali zi n g a g e nt s 
m ay i m p act t h e a b s or pti o n of t h e w e e kl y d o s e of M L N 0 1 2 8. Si n c e t h e 
aci d n e utr ali zi n g eff e ct s of pr ot o n p u m p i n hi bit or s ( P PI s) i s l o n g er t h an 
t h at of H 2 bl o c k er s or a nt aci d s, P PI s ( s u c h a s o m e pr a z ol e, 
e s o m e pr a z ol e, l a n s o pr a z ol e, r a b e pr a z ol e, p a n t o pr a z ol e, or 
d e xl a n s o pr a z ol e) ar e pr o hi bit e d  i n p ati e nt s o n w e e kl y d o s e s of 
M L N 0 1 2 8 . P ati e nt s o n t h e w e e kl y d o s e of M L N 0 1 2 8 m ay u s e a n H 2 
bl o c k er ( s u c h as f a m oti di n e, r a niti di n e, ci m eti di n e, ni z ati di n e) a n d/ or 
a n a nt aci d, b ut t h e s e m e di c ati o n s m u st b e h el d f or 2 4 h o ur s b ef or e 
t aki n g t h e w e e kl y d o s e of M L N 0 1 2 8, as w ell as f or 6 h o ur s aft er t aki n g 
t h e w e e kl y d o s e of M L N 0 1 2 8. 
5. 4. 4  
C orti c o st er oi d s  
P o st o p er ati v el y, c orti c o st er oi ds s h o ul d b e t a p er e d t o a st a bl e d o s e as 
d et er mi n e d b y t h e cli ni c al st at u s of t h e p ati e nt .  T h e l o w e st r e q uir e d 


E C O G -A C RI N  
E A 2 1 6 1  
C a n c er R e s e ar c h Gr o u p  
V er si o n D at e: O ct o b er 1 1, 2 0 1 9  
5 2  
st er oi d d o s e s h o ul d b e m ai nt ai n e d t hr o u g h o ut t h e d ur ati o n of t h e 
st u d y i n or d er t o eli mi n at e st er oi d eff ect s as a c o nf o u n di n g v ari a bl e i n 
t h e i nt er pr et ati o n of s eri al br ai n i m a gi n g st u di e s. C orti c o st er oi d d o s e s 
c a n b e t a p er e d as cli n i c all y i n di c at e d if t h e p ati e nt a p p e ar s t o b e 
r e s p o n di n g t o t h er a p y as j u d g e d b y s eri al s c a n s. C orti c o st er oi d d o s e 
m ay, of c o ur s e, b e i n cr e as e d i n t h e e v e nt of cli ni c al d et eri or ati o n or at 
t h e di s cr eti o n of t h e att e n di n g p h y si ci a n. I n t h e e v e nt of s u s p e ct ed 
cli ni c al d et eri or ati o n, r e p e at br ai n i m a gi n g i s r e c o m m e n d e d.  
5. 4. 5  
A nti e m eti c s  
T h e u s e of a n y a nti e m eti c d e e m e d n e c e s s ar y f or t h e c ar e of t h e 
p ati e nt i s all o w e d.  
5. 4. 6  
A nti c o n v ul s a nt s  
F or t hi s st u d y, p ati e nt s m ay n ot  b e o n e n z y m e -i n d u ci n g a nti-e pil e pti c 
dr u g s ( EI A E D ); p ati e nt s w h o r e q uir e a nti-e pil e pti c dr u gs ( A E D) m ay 
b e o n n o n -e n z y m e i n d u ci n g a nti -e pil e pti c dr u gs ( N EI A E D). If a p ati e nt 
o n t hi s st u d y pr ot o c ol n e e d s t o h av e a n A E D st art e d or n e e d s t o h av e 
a s e c o n d A E D a d d e d, t h e n o nl y N EI A E D s h o ul d b e u s e d.  T h er e m u st 
b e a ≥ 1 0 d ay p eri o d fr o m di s c o nti n u ati o n of a n EI A E D a n d i niti ati o n 
of t h er a p y.  I n t h e e v e nt t h at a n e n z y m e -i n d u ci n g a nti-e pil e pti c dr u g 
m u st b e u s e d f or a p ati e nt o n st u d y t h e p ati e nt will b e r e m o v e d fr o m 
t h e pr ot o c ol. 
5. 4. 7  
H er b al a n d N o n -Tr a diti o n al M e di c ati o n s  
St. J o h n’ s W ort i s a n i n d u c er of C Y P 3 A 4 a n d s h o ul d b e av oi d e d w hil e 
o n t hi s pr ot o c ol. N o ot h er d at a e xi st r e g ar di n g t h e i nt er acti o n of 
M L N 0 1 2 8 wit h c o m m o nl y u s e d h er b al or n o n -tr a diti o n al m e di c ati o n s. 
P ati e nt s s h o ul d b e i n str u ct e d n ot t o u s e s u c h m e di c ati o n s w hil e 
r e c ei vi n g M L N 0 1 2 8 t h er a p y. 
5. 5  
D o s e M o difi c ati o n s  
T h e si d e eff ect s o b s er v e d wit h M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  ar e c o n si st e nt wit h t h o s e 
o b s er v e d wit h ot h er d u al T O R C i n hi bit or s. S el e ct e d t o xi citi es of i nt er e st f or 
M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  i n cl u d e f ati g u e, g astr oi nt esti n al t o xi citi e s, p n e u m o niti s, 
r as h, st o m atiti s, a n d h y p er gl y c e mi a a n d t h e s e ar e d e s cri b e d i n d et ail b el o w.  
M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  d o s e r e d u cti o n i n str ucti o ns pr o vi d e d i n T a bl e 1 ar e 
i nt e n d e d t o s er v e as r e c o m m e n d e d g ui d eli n es t o all o w o n g oi n g tr e at m e nt f or 
p ati e nt s e x p eri e n ci n g cli ni c al b e n efit wit h o ut si g n s or s y m pt o m s of pr o gr e s si o n 
w hil e m o nit ori n g p ati e nt s af et y.  
M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  a d mi ni str ati o n s h o ul d b e wit h h el d f or M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8) -
r el at e d t o xi citi e s t h at ar e ≥ Gr a d e 3 d e s pit e s u p p orti v e tr e at m e nt p er st a n d ar d 
cli ni c al pr acti c e.  If t h e e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 ( or Gr a d e 2 f or h y p er gl yc e mi a 
or r as h) or b as eli n e v al u e s wit hi n 3 w e e k s of i nt err u pti n g tr e at m e nt, t h e p ati e nt 
m ay r e s u m e st u d y tr e at m e n t at a d o s e r e d u ce d b y 1 l e v el.  If d o s e m o difi c ati o n i s 
r e q uir e d f or p ati e nt s r e c ei vi n g 2 m g Q D, t h e n t h e d o si n g fr e q u e n c y s h o ul d b e 
d e cr e as e d t o 5  d ay s p er w e e k i n st e a d of d e cr e asi n g t h e d ail y d o s e a d mi ni st er e d.  
If M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  d o si n g i s d el ay e d f or m or e t h a n 2 1 c o n s e c uti v e d ay s f or 
M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8) -r el at e d t o xi cit y d e s pit e s u p p orti v e tr e at m e nt p er st a n d ar d 
cli ni c al pr acti c e, or m or e t h a n 2 d o s e r e d u cti o n s of M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  ar e 


E C O G -A C RI N  
E A 2 1 6 1  
C a n c er R e s e ar c h Gr o u p  
V er si o n D at e: O ct o b er 1 1, 2 0 1 9  
5 3  
r e q uir e d i n a p ati e nt, st o p M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  t h er a p y, di s c o nti n u e t h e p ati e nt 
fr o m t h e st u d y .  
T h e i n v e sti g at or m ay t e m p or aril y s u s p e n d M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  d o si n g f or u p t o 
2 1  d ay s fr o m t h e l ast s c h e d ul e d d o s e n ot o nl y d u e t o a M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  
r el at e d t o xi cit y b ut al s o f or a n u n a nti ci p at e d m e di c al e v e nt n ot as s o ci at e d wit h 
st u d y tr e at m e nt t o xi cit y or wit h di s e as e pr o gr e s si o n. D e p e n di n g o n t h e n at ur e 
a n d t h e s e v erit y of t h e M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  -r el at e d t o xi cit y, t h e i n v e sti g at or m ay 
r e s u m e M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  d o si n g i n t h e p ati e nt at t h e s a m e d o s e or at o n e 
d o s e l e v el l o w er ( as d et ail e d i n t h e t abl e s b el o w ). 
T a bl e 1  
T a bl e of D o s e A dj u st m e nt s f or d o si n g 
o n a c o nti n u o u s ( Q D) s c h e d ul e  
D o s e L e v el  D o s e  
1 R P 2 D  
3 m g Q D  
-1  
2 m g Q D  
-2  
2 m g 5 d ay s p er w e e k  
If t h er e i s a n i n di c ati o n f or f urt h er d o s e r e d u cti o n, t h e p ati e nt m u st p er m a n e ntl y 
di s c o nti n u e M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8) . D o s e r e-es c al ati o n i s n ot all o w e d aft er a d o s e 
r e d u cti o n. 
5. 5. 1  
M a n a g e m e nt of H y p er gl y c e mi a  
O n t h e b asi s of t h e cli ni c al e x p eri e n c e i n T A K -2 2 8 tri al s, m o st 
e pi s o d e s of h y p er gl y c e mi a o b s er v e d o c c urr e d wit hi n t h e fir st 6 0 d ay s 
aft er i niti ati o n of tr e at m e nt wit h T A K -2 2 8 a n d h av e b e e n eit h er Gr a d e 
1 or Gr a d e 2, a n d h av e r e s p o n d e d q ui c kl y t o or al m etf or mi n. 
H y p er gl y c e mi a h as n ot b e e n d o s e -li miti n g si n c e t h e i n stit uti o n of a 
st a n d ar d r e gi m e n f or e arl y tr e at m e nt of h y p er gl yc e mi a.  
All p ati e nt s d e v el o pi n g h y p er gl y c e mi a d uri n g t h e st u d y s h o ul d h av e 
t h eir gl u c o s e cl o s el y m o nit or e d b y st u d y st aff. T h e i n v e sti g at or m ay 
c h o o s e t o c o nti n u e cl o s e m o nit ori n g of p ati e nt s w h o d e v el o p Gr a d e 1 
h y p er gl y c e mi a (f asti n g gl u c o s e > U L N ≤1 6 0 m g/ d L) or, alt er n ati v el y, 
c o n si d er i niti ati n g tr e at m e nt wit h a n or al h y p o gl y c e mi c a g e nt, s u c h as 
m etf or mi n. All p ati e nt s wit h ≥Gr a d e 2 h y p er gl y c e mi a (f asti n g gl u c o s e 
> 1 6 0 m g/ d L) m u st b e tr e at e d a g gr e s si v el y wit h or al h y p o gl y c e mi c 
a g e nt s a n d/ or i n s uli n as cli ni c all y i n di c at e d. T h e i n v e sti g at or s h o ul d 
c o n s ult a n e n d o cri n ol o gi st, if n e e d e d, t o ai d i n o pti mi zi n g t h e p ati e nt’ s 
h y p er gl y c e mi a tr e at m e nt pl a n.  
It i s r e c o m m e n d e d t h at p ati e nt s wit h el e v at e d f asti n g bl o o d gl u c o s e 
b e i niti all y tr e at e d wit h a f ast acti n g i n s uli n s e n siti z er s u c h as 
m etf or mi n at 5 0 0 m g or all y Q D, a n d titr at e u p t o a m axi m u m of 1 0 0 0 
m g or all y BI D as n e e d e d. C o n c urr e nt a d diti o n t o m etf or mi n of D P P -4 
i n hi bit or s ( e g, sit a gli pti n or vil d a gli pti n) a n d/ or i n s uli n s h o ul d al s o b e 
c o n si d er e d. Or al s ulf o nyl ur e as ( e g, gli pi zi d e or gl y b uri d e) s h o ul d b e 
u s e d wit h c a uti o n, d u e t o t h e hi g h er ri s k of i n d u ci n g h y p o gl y c e mi a i n 
p ati e nt s. T h e d o s e of or al h y p o gl y c e mi c a g e nt s s h o ul d b e a d j u st e d i n 
p ati e nt s wit h r e n al i n s uffi ci e n c y. I n a d diti o n, p ati e nt s s h o ul d b e 
e n c o ur a g e d t o f oll o w a l o w c ar b o h y dr at e di et o n c e h y p er gl y c e mi a i s 
fir st o b s er v e d. 


E C O G -A C RI N  
E A 2 1 6 1  
C a n c er R e s e ar c h Gr o u p  
V er si o n D at e: O ct o b er 1 1, 2 0 1 9  
5 4  
If a n y f asti n g s er u m gl u c o s e r e a di n g p erf or m e d at t h e sit e i n di c at e s 
h y p er gl y c e mi a ( > U L N or ≥1 1 0  m g/ d L), t h e st u d y st aff s h o ul d fir st 
c o nfir m t h at t h e p ati e nt w as f asti n g at t h e ti m e of bl o o d s p e ci m e n 
c oll e cti o n (i e, n ot hi n g b y m o ut h f or at l e ast 8 h o ur s b ef or e c oll e cti o n).  
I n-H o m e D ail y F a sti n g Gl u c o s e M o nit ori n g  
I n a d diti o n t o o bt ai ni n g f asti n g gl uc o s e l e v el s at t h e cli ni c vi sit s as 
o utli n e d i n t h e S c h e d ul e of E v e nt s, all p ati e nt s r a n d o mi z e d t o r e c ei v e 
T A K -2 2 8 will b e gi v e n a gl u c o m et er t o m o nit or t h eir d ail y F B G l e v el s 
at h o m e. T h e l e v el s h o ul d b e c oll e ct e d d ail y, pr e d o s e o n d o si n g d ay s, 
a n d at a p p r o xi m at el y t h e s a m e ti m e e ac h d ay. 
O n C y cl e 1 D ay 1, t h e p ati e nt will b e pr o vi d e d a n i n -h o m e gl u c o m et er. 
P ati e nt s s h o ul d b e tr ai n e d o n pr o p er u s e of t h e gl u c o m et er a n d 
i n str u ct e d t o c oll e ct a d ail y F B G l e v el e v er y m or ni n g ( pr e d o s e o n 
d o si n g d ay s), st arti n g  o n C y cl e 1 D ay 2. P ati e nt s will b e i n str u ct e d t o 
bri n g t h e gl u c o m et er wit h t h e m t o e ac h st u d y vi sit s o t h at t h e d at a 
c oll e ct e d c a n b e r e vi e w e d a n d r e c or d e d i n t h e s o ur c e d o c u m e nt s. 
I n v e sti g at or s will b e r e s p o n si bl e f or r e vi e wi n g t h e h o m e gl u c o s e 
m o nit ori n g l o g s f or h y p er gl y c e mi a.  
T h e p ati e nt will b e i n str u ct e d t o c o nt act t h e sit e i m m e di at el y if t h e 
v al u e i s a b n or m al (i e, ≥1 5 0 m g/ d L) f or f urt h er i n str ucti o n s o n t h e 
m a n a g e m e nt of t h eir h y p er gl y c e mi a. H y p er gl y c e mi a o b s er v e d d uri n g 
h o m e gl u c o s e m o nit ori n g s h o u l d b e c o nfir m e d i n t h e cli ni c. 
If n o irr e g ul ariti e s i n t h e f asti n g bl o o d gl u c os e l e v el ar e o b s er v e d 
d uri n g a mi ni m u m of 2 c o n s e c uti v e m o nt h s, t h e n t h e fr e q u e nc y of i n -
h o m e f asti n g bl o o d gl u c o s e t e sti n g c a n b e r e d u c e d t o a mi ni m u m 
fr e q u e n c y of o n c e w e e kl y, d e p e n di n g o n t h e i n v e sti g at or’ s j u d g m e nt 
a n d a p pr o v al. P ati e nt s will c o nti n u e t o n otif y t h e i n v e sti g at or of f asti n g 
bl o o d gl u c o s e l e v el s t h at e x c e e d 1 5 0 m g/ d L a n d, if bl o o d gl u c o s e 
l e v el s ar e n ot w ell c o ntr oll e d, or if t h e p ati e nt r e q uir e s eit h er or al 
h y p o gl y c e mi c a g e nt s or i n s uli n t o c o ntr ol bl o o d gl u c o s e l e v el s, t h e n 
t h e fr e q u e n cy of i n-h o m e t e sti n g of F B G l e v el s will b e r ei n st at e d t o 
d ail y.  
Sit e s ar e r e s p o n si bl e f or or d eri n g gl u c o m et er s t hr o u g h st a n d ar d 
i n stit uti o n al m e c h a ni s m s pri or t o t h er a p y. R ei m b ur s e m e nt s ar e 
av ail a bl e f or n o n -st a n d ar d of c ar e gl u c o m et er s. Pl e as e r ef er t o t h e 
f u n di n g s h e et f or a d diti o n al i nf or m ati o n. 


E C O G -A C RI N  
E A 2 1 6 1  
C a n c er R e s e ar c h Gr o u p  
V er si o n D at e: O ct o b er 1 1, 2 0 1 9  
5 5  
T a bl e 5. 5. 1 M a n a g e m e nt of H y p er gl y c e mi a  
Gr a d e  
D e s cri pti o n  
Tr e at m e nt  
D o s e M o difi c ati o n  
1  
F a sti n g bl o o d s u g ar >  
U L N t o 1 6 0 m g/ d L  
•  C o nti n u e cl o s e 
m o nit ori n g of bl o o d 
s u g ar.  
•  I niti at e or al 
h y p o gl y c e mic a g e nt.  
N o n e  
2  
> 1 6 0 t o 2 5 0 m g/ d L  
•  I niti at e or al 
h y p o gl y c e mic a g e nt 
a n d/ or i n s uli n if n ot w ell 
c o ntr oll e d o n or al a g e nt.  
•  
N o n e  
•  
If Gr a d e 2 e v e nt r e o c c ur s, 
c o nti n u e at d o s e l e v el -1  
≥ 3  
>  2 5 0 m g/ d L  
•  I niti at e or al 
h y p o gl y c e mic a g e nt 
a n d/ or i n s uli n.  
H ol d M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  u ntil  
≤ Gr a d e 2.  
R e s u m e M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  
b a s e d o n ti mi n g of r e c o v er y 
aft er m a xi m al tr e at m e nt:  
•  ≤ 1 w e e k: r e s u m e 
M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  at 
s a m e d o s e a n d s c h e d ul e.  
•  >  1 b ut ≤ 2 w e e k s: r e d u c e 
M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  b y 1 
d o s e l e v el  
•  >  2 w e e k s: di s c o nti n u e 
p ati e nt fr o m t h e st u d y.  
Pr e v e nti o n/ Pr o p h yl a xi s:  
•  
F oll o w f a sti n g gl u c o s e l e v el s d uri n g cli ni c visit s.  
•  
M o nit or h o m e gl u c o m et er t e st r e s ult s. 
•  
C h e c k H b A 1 c l e v el s e v er y 3 m o nt h s d uri n g t h er a p y.  
•  
R e c o m m e n d lif e -st yl e m o difi c ati o n s, a s a p pr o pri at e ( b al a n c e d di et, li mit e d al c o h ol c o n s u m pti o n, 
i n cr e a s e d p h y si c al a cti vit y). 
•  
M o st e pi s o d e s of Gr a d e 1 or 2 h y p er gl y c e mi a r e s p o n d q ui c kly t o or al m et f or mi n. E arl y i niti ati o n of 
t h er a p y at t h e l o w e st t h er a p e utic d o s e i s r e c o m m e n d e d t o pr e v e nt hi g h er gr a d e h y p er gly c e mi a. 
•  
F a sti n g bl o o d gl u c o s e l e v el s ≥ 1 5 0 m g/ d L b y gl u c o m et er s h o ul d b e f oll o w e d b y cl o s er m o nit ori n g of 
s er u m gl u c o s e a n d p o s si bl e i nt er v e nti o n.  
H b A 1 c = gl y c o s yl at e d h e m o gl o bi n, U L N = u p p er li mit of n or m al.  


E C O G -A C RI N  
E A 2 1 6 1  
C a n c er R e s e ar c h Gr o u p  
V er si o n D at e: O ct o b er 1 1, 2 0 1 9  
5 6  
5. 5. 2  
M a n a g e m e nt of H y p erli pi d e mi a  
G ui d a n c e o n st u d y dr u g d o s e m o difi c ati o n f or p ati e nt s wit h 
h y p erli pi d e mi a i s pr o vi d e d b el o w  
T a bl e 5. 5 . 2 M a n a g e m e nt of H y p erli pi d e mi a  
Gr a d e  
D e s cri pti o n  
Tr e at m e nt  
D o s e M o difi c ati o n  
1  
C h ol e st er ol > U L N t o 
3 0 0  m g/ d L  
Tri gl y c eri d e s >  1 5 0 t o 
3 0 0  m g/ d L  
N o n e  
N o n e  
2  
C h ol e st er ol > 3 0 0 t o 
4 0 0  m g/ d L  
Tri gl y c eri d e s > 3 0 0 t o 
5 0 0  m g/ d L  
•  
Tr e at h y p erli pi d e mi a 
a c c or di n g t o st a n d ar d 
g ui d eli n e s.  
•  
Tri gl y c eri d e s ≥ 5 0 0  
m g/ d L s h o ul d b e 
tr e at e d ur g e ntl y, d u e t o 
ri s k of p a n cr e atitis. 
•  
M ai nt ai n d o s e, if t ol er a bl e.  
•  
If t o xi cit y b e c o m e s 
i nt ol er a bl e, i nt err u pt 
M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  u ntil 
r e c o v er y t o ≤ Gr a d e 1. R e -
i niti at e M L N 0 1 2 8 ( T A K -
2 2 8)  at t h e s a m e d o s e 
l e v el 
•  
If Gr a d e 2 e v e nt r e o c c ur s, 
c o nti n u e at d o s e l e v el -1  
3  
C h ol e st er ol >  4 0 0 t o 
5 0 0  m g/ d L  
Tri gl y c eri d e s >  5 0 0 t o 
1 0 0 0  m g/ d L  
S a m e a s f or Gr a d e 2.  
H ol d M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  u ntil 
r e c o v er y t o ≤ Gr a d e 1, t h e n 
r ei niti at e M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  
at a d o s e r e d u c e d b y 1 l e v el  
4  
C h ol e st er ol >  5 0 0  
m g/ d L  
Tri gl y c eri d e s > 1 0 0 0  
m g/ d L  
S a m e a s f or Gr a d e 2.  
S a m e a s f or Gr a d e 3.  
Pr e v e nti o n/ Pr o p h yl a xi s:  
Lif e -st yl e m o difi c ati o n s, a s a p pr o pri at e ( b al a n c e d di et, li mit al c o h ol c o n s u m pti o n, i n cr e a s e p hy si c al 
a cti vit y)  
U L N = u p p er li mit of n or m al.  


E C O G -A C RI N  
E A 2 1 6 1  
C a n c er R e s e ar c h Gr o u p  
V er si o n D at e: O ct o b er 1 1, 2 0 1 9  
5 7  
5. 5. 3  
M a n a g e m e nt of Or al M u c o siti s  
G ui d a n c e o n st u d y dr u g d o s e m o difi c ati o n f or p ati e nt s wit h or a l 
m u c o siti s  
T a bl e 5. 5 . 3 M a n a g e m e nt of Or al M u c o siti s  
Gr a d e  
D e s cri pti o n  
Tr e at m e nt  
D o s e M o difi c ati o n  
1  
A s y m pt o m ati c or mil d 
s y m pt o m s.  
•  
N o n al c o h olic m o ut h w a s h, 
or 0. 9 % s alt w at er ri n s e.  
•  
C o n si d er t o pi c al 
c orti c o st er oi d s at e arli e st 
si g n s of m u c o sitis.  
N o n e  
2  
M o d er at e p ai n, n ot 
i nt erf eri n g wit h or al 
i nt a k e. 
M o difi e d di et 
i n di c at e d. 
•  
T o pi c al a n al g e sic m o ut h 
tr e at m e nt s. 
•  
T o pi c al c ortic o st er oi d s.  
•  
I niti at e a nti vir al or 
a ntif u n g al t h er a p y, if 
i n di c at e d. 
•  
M ai nt ai n M L N 0 1 2 8 ( T A K -
2 2 8)  d o s e if t ol er a bl e  
•  
H ol d o nl y M L N 0 1 2 8 ( T A K -
2 2 8)  if i nt ol er a bl e u ntil 
r e c o v er y t o ≤ Gr a d e 1, 
t h e n r e st art at s a m e d o s e. 
•  
If Gr a d e 2 e v e nt r e o c c ur s, 
c o nti n u e at d o s e l e v el -1  
3  
S e v er e p ai n, 
i nt erf eri n g wit h or al 
i nt a k e. 
•  
S a m e a s f or Gr a d e 2.  
•  
C o n si d er i ntr al e si o n al 
c orti c o st er oi d s.  
•  
H ol d M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  
u ntil r e c o v er y t o ≤ Gr a d e 
1, t h e n r e st art M L N 0 1 2 8 
( T A K-2 2 8)  at a d o s e 
r e d u c e d b y 1 l e v el 
4  
Lif e -t hr e at e ni n g 
c o n s e q u e n c e s.  
•  
S a m e a s f or Gr a d e 2  
•  
C o n si d er i ntr a -l e si o n al 
c orti c o st er oi d s  
•  
St o p M L N 0 1 2 8 ( T A K-2 2 8)  
a n d di s c o nti n u e p ati e nt 
fr o m t h e st u d y 
Pr e v e nti o n/ Pr o p h yl a xi s:  
•  
I niti ati o n of a n o n al c o h oli c m o ut h w a s h, or 0. 9 % s alt w at er ri n s e s 4 t o 6 ti m e s d ail y i s str o n gly 
r e c o m m e n d e d at t h e st art of t h er a p y b ef or e si g n s of m u c o sitis d e v el o p. 
•  
A v oi d u si n g a g e nt s c o nt ai ni n g h y dr o g e n p er o xi d e, i o di n e, a n d t h y m e d eri v ativ e s i n m a n a g e m e nt of 
st o m atiti s, a s t h e y m a y w or s e n m o ut h ul c er s.  
A g gr e s si v e m o ut h c ar e f or or al m u c o siti s a n d st o m atiti s wit h 
m o ut h w as h f or m ul ati o n s ( e. g., c o m bi n ati o n s of l o c al a n e st h eti c, 
a nti hi st a mi n e, c orti c o st er oi d, a nt aci d, a ntif u n g al a n d/ or a nti bi oti c s) 
m ay al s o b e h el pf ul i n m a n a gi n g s y m pt o m s, a n d it i s r e c o m m e n d e d 
t h at t h e s e ar e i m pl e m e nt e d wit h e arl y si g n s of dr y m o ut h, Gr a d e 1 
m u c o siti s, or Gr a d e 1 st o m atiti s ( s e e T a bl e  5. 5. 3). E x a m pl e s of m o ut h 
c ar e i n cl u d e ri n si n g wit h n o n al c o h oli c m o ut h w as h, fl os si n g aft er e ac h 
m e al, u si n g a mil d t o ot h p ast e a n d s oft -bri stl e d t o ot h br u s h, a n d 
av oi di n g a g e nt s c o nt ai ni n g h y dr o g e n p er oxi d e, i o di n e, a n d t h y m e 
d eri v ati v e s. It m ay al s o b e h el pf ul t o a d vi s e p ati e nt s t o av oi d f o o d s 
t h at ar e s pi c y, aci di c, or s alt y. 
5. 5. 4  
M a n a g e m e nt of R as h  
Tr e at m e nt -r el at e d r as h, i n cl u di n g c as e s of Gr a d e 3 r as h, h as 
o c c urr e d i n p ati e nt s w h o r e c ei v e d M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  m o n ot h er a p y 
or i n c o m bi n ati o n wit h ot h er a nti -c a n c e r dr u g s. T hi s r as h i s c o m m o nl y 


E C O G -A C RI N  
E A 2 1 6 1  
C a n c er R e s e ar c h Gr o u p  
V er si o n D at e: O ct o b er 1 1, 2 0 1 9  
5 8  
m a nif e st e d as m ac ul o p a p ul ar t y p e wit h or wit h o ut pr urit u s, wit h s o m e 
h avi n g d e v el o p e d d e s q u a m ati o n. R as h a n d ot h er d er m at ol o gi c al 
e v e nt s s h o ul d b e cl o s el y m o nit or e d. P ati e nt s wit h s e v er e r as h s h o ul d 
b e m o nit or e d f or as s o ci at e d si g n s a n d s y m pt o m s, s u c h as f e v er a n d 
h y p ot e n si o n t h at m ay b e s u g g e sti v e of a s y st e mi c h y p er s e n siti vit y 
r e acti o n. F or s e v er e r as h, h ol d all st u d y tr e at m e nt u ntil Gr a d e ≤ 1 ( s e e 
T a bl e 5. 5. 4 b el o w), a n d p ati e nt s s h o ul d b e tr e at e d wit h s u p p orti v e 
t h er a p y p er st a n d ar d of c ar e. U s e of t o pi c al a nti hi st a mi n e, as w ell as 
t o pi c al or s y st e mi c c orti c o st er oi d s, m ay b e c o n si d er e d. 
G ui d a n c e o n st u d y dr u g d o s e m o difi c ati o n f or p ati e nt s wit h r as h i s 
pr o vi d e d b el o w  
T a bl e 5. 5 . 4 M a n a g e m e nt of R a s h  
Gr a d e  
D e s cri pti o n  
Tr e at m e nt  
D o s e M o difi c ati o n  
≤ 2  
M a c ul e s/ p a p ul e s 
c o v eri n g ≤ 3 0 % 
b o d y s urf a c e ar e a 
wit h or wit h o ut 
s y m pt o m s.  
C o n si d er tr e at m e nt wit h 
t o pi c al st er oi d 
cr e a m/ oi nt m e nt a n d/ or 
or al a nti -hi st a mi n e s or 
a nti bi oti c s.  
•  
N o n e  
•  
If Gr a d e 2 e v e nt r e o c c ur s, 
c o nti n u e at d o s e l e v el -1  
3  
M a c ul e s/ p a p ul e s 
c o v eri n g  3 0 % 
b o d y s urf a c e ar e a 
wit h or wit h o ut 
s y m pt o m s.  
C o n si d er tr e at m e nt wit h 
t o pi c al st er oi d 
cr e a m/ oi nt m e nt, or al a nti -
hi st a mi n e s, or al 
a nti bi oti c s, a n d/ or p ul s e d 
st er oi d s.  
H ol d M L N 0 1 2 8 ( T A K-2 2 8)  u ntil  
≤ Gr a d e 2  
R e s u m e M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  b a s e d 
o n ti mi n g of r e c o v er y:  
•  
≤ 3 w e e k s: r e d u c e M L N 0 1 2 8 
( T A K-2 2 8)  b y 1 d o s e l e v el  
•  
>  3 w e e k s: st o p M L N 0 1 2 8 ( T A K -
2 2 8)  a n d di s c o nti n u e p ati e nt fr o m 
t h e st u d y 
P ati e nt s w h o d e v el o p Gr a d e 4 r a s h s h o ul d p er m a n e ntl y di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt, u nl e s s t h e y d eri v e 
cli ni c al b e n efit, i n w hi c h c a s e t h e y m a y b e r etr e at e d at a r e d u c e d d o s e l e v el aft er r e c o v er t o  Gr a d e 1 
s e v erit y. Gr a d e 4 r a s h i s d efi n e d a s r a s h a c n eif o m / p a p ul o p u st ul ar wit h p a p ul e s a n d/ or p u st ul e s c o v eri n g 
a n y % b o d y s urf a c e ar e a, w hi c h m a y or m a y n ot b e a s s o ci at e d wit h s y m pt o ms of pr urit u s or t e n d er n es s, 
a n d ar e a s s o ci at e d wit h e xt e n siv e s u p eri nf e cti o n wit h i ntr a v e n o us (I V) a nti bi oti c s i n dic at e d; lif e 
t hr e at e ni n g c o n s e q u e n c e s ( N CI C T C A E V er si o n 4. 0, eff e cti v e d at e 1 4 J u n e 2 0 1 0).  
Pr e v e nti o n/ Pr o p h yl a xi s:  
•  
R a s h s h o ul d b e m a n a g e d a g gr e s si v el y. T h e i n v e sti g at or s h o ul d c o n si d er c o n s ulti n g a d er m at ol o gist 
or ot h er s p e ci ali st, if n e e d e d.  
•  
A s ki n bi o p s y at t h e sit e of r a s h s h o ul d b e c o n si d er e d a s s o o n a s p o s si bl e aft er t h e i niti al e pi s o d e.  
S u g g e st e d t o pic al st er oi d s i n cl u d e, h y dr o c orti s o n e 2. 5 % t o f a c e t wic e d aily, tri a mci n ol o n e 0. 1 % or 
fl u o ci n o ni d e 0. 1 % cr e a m t o b o d y bi d.  
b S u g g e st e d or al st er oi d s i n cl u d e m et h yl pr e d ni s ol o n e d o s e p a c k or pr e d ni s o n e 6 0 m g d ail y f oll o w e d b y 
a t a p er ( e. g., 6 0 m g × 2 d a y s, 4 0 m g × 2 d a y s, 2 0 m g × 2 d a y s, et c.).  


E C O G -A C RI N  
E A 2 1 6 1  
C a n c er R e s e ar c h Gr o u p  
V er si o n D at e: O ct o b er 1 1, 2 0 1 9  
5 9  
5. 5. 5  
M a n a g e m e nt of N a u s e a/ V o miti n g  
G ui d a n c e f or p ati e nt s wit h n a u s e a a n d/ or v o miti n g i s pr o vi d e d i n  t h e 
t a bl e b el o w 
T a bl e 5. 5 .5  M a n a g e m e nt of N a u s e a/ V o miti n g  
Gr a d e  
D e s cri pti o n  
Tr e at m e nt  
D o s e M o difi c ati o n  
≤ 2  
L o s s of a p p etit e wit h or 
wit h o ut d e cr e a s e d or al 
i nt a k e;  
1 t o 5 e pi s o d e s of 
v o miti n g wit hi n 2 4  h o urs.  
•  
M a xi mi z e a nti -e m eti c 
t h er a p y. 
•  
C o n si d er I V fl ui d 
h y dr ati o n.  
•  
N o n e  
•  
If Gr a d e 2 e v e nt r e o c c ur s, 
c o nti n u e at d o s e l e v el -1  
≥ 3  
I n a d e q u at e or al i nt a k e;  
≥ 6 e pi s o d e s of v o miti n g 
wit hi n 2 4  h o ur s.  
•  
M a xi mi z e a nti -e m eti c 
t h er a p y. 
•  
I niti at e t u b e f e e di n g, 
I V F or T P N. 
If e x p eri e n c e d f or ≤ 7 2 h o ur s, 
h ol d M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  u ntil ≤ 
Gr a d e 1, t h e n r e s u m e M L N 0 1 2 8 
( T A K-2 2 8)  wit h o ut d o s e 
m o dific ati o n. If e x p eri e n c e d f or >  
7 2 h o ur s d e s pit e o pti m al t h er a p y, 
h ol d M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  u ntil ≤ 
Gr a d e 1, t h e n r e s u m e tr e at m e nt 
wit h t h e d o s e of M L N 0 1 2 8 ( T A K -
2 2 8)  r e d u c e d b y 1 l e v el.  
Pr e v e nti o n/ Pr o p h yl a xi s:  
Pr o p h yl a cti c u s e of a nti -e m eti c, a nti n a u s e a, a n d a nti di arr h e al m e di c ati o n s ar e e n c o ur a g e d a n d m a y b e 
u s e d b ef or e e a c h M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  d o si n g a s n e e d e d t hr o u g h o ut t h e st u d y.  
I V =i ntr a v e n o us, I V F =i ntr a v e n o u s fl ui d s, T P N =t ot al p ar e nt al n utriti o n. 
5. 5. 6   
M a n a g e m e nt of C ar di ac A b n or m aliti e s  
5. 5. 6. 1  
M a n a g e m e nt of P ati e nt s Wit h P o s si bl e C ar di ac I n st a bilit y  
F or p ati e nt s s h o wi n g si g n s of c ar di ac i n st a bilit y aft er 
M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  a d mi ni str ati o n , a d diti o n al m o nit ori n g 
o n sit e b ef or e cli ni c di s c h ar g e s h o ul d b e c o n si d er e d.  
5. 5. 6. 2  
M a n a g e m e nt of P ati e n t s Wit h L eft V e ntri c ul ar D y sf u ncti o n 
G ui d a n c e f or M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  d o s e a dj u st m e nt f or 
p ati e nt s wit h l eft v e ntri c ul ar d y sf u ncti o n i s pr o vi d e d b el o w.  
T a bl e 5. 5 . 6. 2 M a n a g e m e nt of L eft V e ntri c ul ar D y sf u n cti o n  
Gr a d e  
D e s cri pti o n  
D o s e M o difi c ati o n  
1  
A s y m pt o m ati c d e cli n e i n:  
L V E F >  1 5 % fr o m b a s eli n e v al u e s, O R  
L V E F >  1 0 % t o 1 5 % fr o m b a s eli n e v al u e s a n d i s b el o w 
i n stit uti o n’ s L L N. 
N o c h a n g e; c o nti n u e M L N 0 1 2 8 
( T A K-2 2 8)  at t h e s a m e d o s e a n d 
s c h e d ul e  
 2  
S y m pt o m ati c c ar di a c d y sf u n cti o n/ c o n g e sti v e h e art 
f ail ur e. 
Di s c o nti n u e tr e at m e nt.  
L L N =l o w er li mit of n or m al, L V E F =l eft v e ntri c ul ar ej e cti o n fr a cti o n.  


E C O G -A C RI N  
E A 2 1 6 1  
C a n c er R e s e ar c h Gr o u p  
V er si o n D at e: O ct o b er 1 1, 2 0 1 9  
6 0  
5. 5. 7  
M a n a g e m e nt of P ati e nt s wit h Q T c Pr ol o n g ati o n  
G ui d a n c e f or M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  d o s e a dj u st m e nt f or p ati e nt s 
e x hi biti n g a pr ol o n g e d Q T c i nt er v al i s pr o vi d e d b el o w.  
T a bl e 5. 5 . 7 M a n a g e m e nt of Q T c Pr ol o n g ati o n  
 
Gr a d e  
D e s cri pti o n  
Tr e at m e nt  
D o s e M o difi c ati o n  
2  
4 8 0 m s e c  
 Q Tc  5 0 1 
m s e c  
E v al u at e f or ot h er p o s si bl e c a u s e s ( e g , 
el e ctr ol yt e di st ur b a n c e, c o n c o mit a nt 
m e di c ati o n, et c).  
•  
N o n e; c o nti n u e M L N 0 1 2 8 
( T A K-2 2 8)  at t h e s a m e 
d o s e a n d s c h e d ul e.  
•  
If Gr a d e 2 e v e nt r e o c c ur s, 
c o nti n u e at d o s e l e v el -1  
 3  
Q Tc  5 0 1  
m s e c  
E v al u at e f or ot h er p o s si bl e c a u s e s ( e g, 
el e ctr ol yt e di st ur b a n c e, c o n c o mit a nt 
m e di c ati o n).( a)   
C o n si d er a f or m al c o n s ult b y a c ar di ol o gist;  
N otif y t h e st u d y d o ct or;  
A d diti o n al E C Gs m a y b e p erf or m e d at 
i nt er v al s t h at t h e tr e ati n g p h y si ci a n d e e ms 
cli ni c all y a p pr o pri at e u ntil r e p e at e d Q Tc 
m e a s ur e m e nt s f all or a r e b el o w t h e 
t hr e s h ol d i nt er v al t h at tri g g er e d t h e r e p e at 
m e a s ur e m e nt.  
H ol d M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  
P ati e nt s w h o e x p eri e n c e 
p er si st e nt s y m pt o m ati c Gr a d e 
3 or Gr a d e 4 Q Tc pr ol o n g ati o n 
wit h o ut a n ot h er c a u s e s h o ul d 
p er m a n e ntl y di s c o nti n u e st u d y 
tr e at m e nt.  
E C G = el e ctr o c ar di o gr a m, I V =i ntr a v e n o u s, ms e c = milli s e c o n d s, Q Tc = Q T i nt er v al c orr e ct e d f or h e art r at e.  
( a) A li st of m e di c ati o n s k n o w n t o pr ol o n g Q Tc c a n b e f o u n d at htt p s:// w w w. cr e di bl e m e d s. or g/ n e w -dr u g -
li st/  


E C O G -A C RI N  
E A 2 1 6 1  
C a n c er R e s e ar c h Gr o u p  
V er si o n D at e: O ct o b er 1 1, 2 0 1 9  
6 1  
5. 5. 8  
M a n a g e m e nt of Ot h er N o n h e m at ol o gi c T o xi citi e s (I n cl u di n g A st h e ni a, 
W e ak n e s s a n d F ati g u e)  
G ui d a n c e o n d o s e a dj u st m e nt f or p ati e nt s wit h ot h er n o n h e m at ol o gi c 
t o xi citi e s i s pr o vi d e d b el o w 
T a bl e 5. 5 . 8 M a n a g e m e nt of Ot h er N o n h e m at ol o gi c T o xi citi e s (I n cl u di n g A st h e ni a, W e a k n e s s, a n d 
F ati g u e)  
Gr a d e  
D e s cri pti o n  
Tr e at m e nt  
D o s e M o difi c ati o n  
1  
Mil d; a s y m pt o m ati c or 
mil d s y m pt o ms; cli ni c al or 
di a g n o sti c o b s er v ati o n s 
o nl y; i nt er v e nti o n n ot 
i n di c at e d. 
I niti at e 
a p pr o pri at e 
m e di c al 
t h er a p y a n d 
m o nit or.  
If t ol er a bl e, t h e n n o a dj u st m e nt i s r e q uir e d. 
2  
M o d er at e; mi ni m al, l o c al 
or n o ni n v a siv e 
i nt er v e nti o n i n di c at e d. 
I niti at e 
a p pr o pri at e 
m e di c al 
t h er a p y a n d 
m o nit or.  
•  
If t ol er a bl e, n o a dj u st m e nt r e q uir e d. 
•  
If t o xi cit y b e c o m e s i nt ol er a bl e, h ol d 
M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  u ntil r e c o v er y t o  
≤ Gr a d e 1, t h e n r ei niti at e at s a m e d o s e.  
•  
If Gr a d e 2 e v e nt r e o c c ur s, c o nti n u e at d o s e 
l e v el -1  
≥ 3  
S e v er e or m e di c all y 
si g nifi c a nt b ut n ot 
i m m e di at ely lif e-
t hr e at e ni n g; 
h o s pit ali z ati o n or 
pr ol o n g ati o n of 
h o s pit ali z ati o n i n di c at e d  
 
H ol d M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  u ntil r e c o v er y t o  
≤ Gr a d e 1. R ei niti at e M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  at 
d o s e r e d u c e d b y 1 l e v el  
P ati e nt s w h o d e v el o p Gr a d e 4 
n o n h e m at ol o gi c al t o xi citi e s ( wit h t h e e x c e pti o n 
of i s ol at e d n o n -cli ni c all y si g nific a nt l a b or at or y 
v al u e s) s h o ul d p er m a n e ntl y di s c o nti n u e st u d y 
tr e at m e nt, u nl e s s t h e y d eri v e cli ni c al b e n efit, i n 
w hi c h c a s e t h e y m a y b e r etr e at e d at a r e d u c e d 
d o s e l e v el aft er r e c o v er y t o ≤ Gr a d e 1 s e v erit y. 


E C O G -A C RI N  
E A 2 1 6 1  
C a n c er R e s e ar c h Gr o u p  
V er si o n D at e: O ct o b er 1 1, 2 0 1 9  
6 2  
5. 5. 9  
M a n a g e m e nt of A s p art at e A mi n otr a n sf er as e/ Al a ni n e 
A mi n otr a n sf er as e El e v ati o n s  
G ui d a n c e o n d o s e a dj u st m e nt f or p ati e nt s wit h A S T/ A L T el e v ati o n s i s 
pr o vi d e d b el o w  
T a bl e 5. 5 . 9 M a n a g e m e nt of A s p art at e A mi n otr a n sf er a s e/ Al a ni n e A mi n otr a n sf er a s e El e v ati o n s  
Gr a d e  D e s cri pti o n  
Tr e at m e nt  
D o s e M o difi c ati o n  
1  
>  U L N t o 3 U L N  
N o n e  
N o n e  
2  
A s y m pt o m ati c wit h l e v els 
3  t o 5U L N;  
>  3 U L N wit h t h e 
a p p e ar a n c e of w or s e ni n g 
f ati g u e, n a u s e a, 
v o miti n g, ri g ht u p p er 
q u a dr a nt p ai n or 
t e n d er n e s s, f e v er, r a s h, 
or e o si n o p hili a.  
•  
Cl o s el y m o nit or L F Ts at 
l e a st w e e kl y or m or e 
fr e q u e ntl y a s i n di c at e d. 
•  
A s s e s s p ati e nt f or ot h er 
c a u s e s of tr a n s a mi niti s 
( e g, p a st m e di c al 
hi st or y, c o n c o mit a nt 
m e di c ati o n s).  
•  
N o n e  
•  
If Gr a d e 2 e v e nt r e o c c ur s, 
c o nti n u e at d o s e l e v el -1  
3  
> 5 t o 2 0 U L N; >  5 U L N 
f or > 2 w e e k s  
S a m e a s f or Gr a d e 2.  
H ol d M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  u ntil ≤ 
Gr a d e  1; R e st art M L N 0 1 2 8 ( T A K -
2 2 8)  at t h e s a m e d o s e. 
P er m a n e ntl y dis c o nti n u e st u d y 
tr e at m e nt if i n c o m bi n ati o n wit h 
Gr a d e 2 t ot al bilir u bi n el e v ati o n 
w h e n alt er n ati v e c a u s e s c a n n ot b e 
i d e ntifi e d (i e, H y’s L a w); 
4  
> 2 0 U L N  
S a m e a s f or Gr a d e 2.  
St o p M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  a n d 
di s c o nti n u e p ati e nt fr o m t h e st u d y. 
P er m a n e ntl y dis c o nti n u e st u d y 
tr e at m e nt if i n c o m bi n ati o n wit h 
Gr a d e 2 t ot al bilir u bi n el e v ati o n 
w h e n alt er n ati v e c a u s e s c a n n ot b e 
i d e ntifi e d (i e, H y’s L a w). 
Pr e v e nti o n/ Pr o p h yl a xi s:  
E n s ur e pr o p er s cr e e ni n g of p ati e nt s f or st u d y p arti ci p ati o n.  
L F Ts =li v er f u n cti o n t e st s, U L N = u p p er li mit of n or m al.  
5. 5. 1 0  
M a n a g e m e nt of N o n -i nf ecti o us P n e u m o niti s 
P ati e nt s will b e as s e s s e d f or p ul m o n ar y si g n s a n d s y m pt o m s 
t hr o u g h o ut t h e st u dy (i n cl u di n g p h y si c al e x a mi n ati o n s, p ul s e o xi m etr y, 
a n d p eri o di c C T s c a n s). O x y g e n s at ur ati o n b y p ul s e o xi m etr y will b e 
m e as ur e d at e v er y vi sit as p art of t h e as s e s s m e nt of vit al  si g n s U s e of 


E C O G -A C RI N  
E A 2 1 6 1  
C a n c er R e s e ar c h Gr o u p  
V er si o n D at e: O ct o b er 1 1, 2 0 1 9  
6 3  
c orti c o st er oi d s s h o ul d b e c o n si d er e d f or s y m pt o m ati c c as e s of 
n o ni nf e cti o us p n e u m o niti s.  
G ui d a n c e f or t h e m a n a g e m e nt of p n e u m o niti s i s pr o vi d e d  b el o w  
T a bl e 5. 5 . 1 0 M a n a g e m e nt of N o n -i nf e cti o u s P n e u m o niti s 
Gr a d e  
D e s cri pti o n  
Tr e at m e nt  
M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  D o s e 
M o difi c ati o n  
1  
A s y m pt o m ati c: R a di o gr a p hi c 
fi n di n g s o nl y. 
R ul e o ut i nf e cti o n 
a n d cl o s ely 
m o nit or.  
N o n e  
≥ 2  
S y m pt o m ati c:  
N ot i nt erf eri n g wit h a cti viti e s 
of d aily li vi n g.  
Di s c o nti n u e 
Tr e at m e nt  
•  Di s c o nti n u e Tr e at m e nt  
5. 6  
S u p p orti v e C ar e  
All s u p p orti v e m e as ur e s c o n si st e nt wit h o pti m al p ati e nt c ar e will b e gi v e n 
t hr o u g h o ut t h e st u dy. 
5. 7  
E x cl u d e d C o n c o mit a nt M e di c ati o n s a n d Pr o c e d ur e s a n d p ot e nti al Dr u g -Dr u g 
i nt er acti o n s 
T h e f oll o wi n g m e di c ati o n s a n d pr o c e d ur e s ar e pr o hi bit e d d uri n g t h e st u d y:  
• 
Ot h er i n v e sti g ati o n al a g e nt s i n cl u di n g m T O R, PI 3 Ki n as e a n d A K T i n hi bit or s  
• 
Ot h er a nti c a n c er t h er a pi e s i n cl u di n g c h e m ot h er a p y, i m m u n ot h er a p y, 
r a di oi m m u n ot h er a p y, t ar g et e d a g e nt s, r a di ati o n or s ur g er y ( s u bj e ct s c a n 
h av e p alli ati v e  r a di ati o n or s ur g er y i n t h e st u d y f or pr e-exi sti n g l e si o n s)  
• 
S y st e mi c c orti c o st er oi ds ( eit h er I V or or al st er oi d s, e x cl u di n g i n h al er s), u nl ess 
n e c e s s ar y f or tr e at m e nt of M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  r el at e d A E, i e, r as h. 
• 
A nti -e pil e pti c dr u g s f or s u bj ect s wit h tr e at e d  br ai n m et ast asi s  
• 
C o n c o mit a nt a d mi ni str ati o n of a n y P PI i s n ot p er mitt e d d uri n g t h e st u d y. 
P ati e nt s r e c ei vi n g P PI t h er a p y b ef or e e nr oll m e nt m u st st o p u si n g t h e P PI f or 
7 d ay s b ef or e t h eir fir st d o s e of st u d y dr u g s. E x a m pl e s of P PI s i n cl u d e 
o m e pr az ol e, e s o m e pr az ol e, p a nt o pr az ol e, l a n s o pr az ol e, a n d r a b e pr az ol e.  
• 
N e utr ali zi n g a nt aci d pr e p ar ati o n s ( aci d n e utr ali z er s) a n d c al ci u m 
s u p pl e m e nt s ar e p er mitt e d e x c e pt fr o m 4 h o ur s b ef or e u ntil 2 h o ur s aft er 
M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  a d mi ni str ati o n. S o m e a nti -g as pr e p ar ati o n s m ay al s o 
h av e a nt aci d pr o p erti e s, a n d s h o ul d al s o n ot b e p er mitt e d fr o m 4 h o ur s 
b ef or e u ntil 2 h o ur s aft er st u d y dr u g a d mi ni str ati o n.”  
• 
C o n s u m pti o n of gr a p efr uit or gr a p efr uit j ui c e i s n ot p er mitt e d d uri n g t h e st u dy. 
P ati e nt s s h o ul d n ot c o n s u m e f o o d or b e v er a g e s c o nt ai ni n g t h e fr uit or j ui c e of 
gr a p efr uit s or S e vill e or a n g e s wit hi n 7 d ay s b ef or e t h e fir st d o s e of st u d y dr u g 
a n d t hr o u g h o ut t h e st u d y.  
• 
Str o n g C Y P 3 A 4 a n d C Y P 2 C 1 9 i n d u c er s a n d/ or i n hi bit or s a n d m o d er at e 
i n hi bit or s of C Y P 2 C 9 s h o ul d n ot  b e a d mi ni st er e d wit hi n 1 w e e k pr e c e di n g t h e 
fir st d o e s of st u d y dr u g( s e e A p p e n di x VI): 
• 
C Y P 3 A, 2 C 9, a n d 2 C 1 9 i n d u c er s: rif a m pi n, rif a p e nti n e, rif a b uti n, 
p h e n yt oi n, c ar b a m az e pi n e, o x c ar b az e pi n e, p h e n o b ar bit al, pri mi d o n e, St. 
J o h n’ s W ort, b o s e nt a n, n af cilli n, m o d afi nil.  


E C O G -A C RI N  
E A 2 1 6 1  
C a n c er R e s e ar c h Gr o u p  
V er si o n D at e: O ct o b er 1 1, 2 0 1 9  
6 4  
• 
C Y P 3 A, 2 C 9, a n d 2 C 1 9 i n hi bit or s: k et o c o n az ol e, itr ac o n az ol e, 
v ori c o n az ol e, p o s ac o n az ol e, b o c e pr e vir, t el a pr e vir, fl u c o n az ol e, 
cl arit hr o m y ci n, t elit hr o m y ci n, tr ol e a n d o m y ci n, er yt hr o m y ci n, n ef az o d o n e, 
mi b efr a dil, c o ni v a pt a n, dilti az e m, v er a p a mil, dr o n e d ar o n e, a pr e pit a nt, 
c as o pit a nt, t ofi s o p a m, ci pr ofl o x aci n, a mi o d ar o n e, fl uv o x a mi n e, a n d 
ti cl o pi di n e. 
5. 8  
P er mitt e d C o n c o mit a nt M e di c ati o n s a n d Pr o c e d ur e s  
Pr o p h yl acti c u s e of a nti -e m eti c, a nti n a u s e a, a n d a nti di arr h e al m e di c a ti o n s i s 
e n c o ur a g e d, a n d t h e s e m ay b e a d mi ni st er e d b ef or e t h e fir st d o s e a n d 
s u b s e q u e nt d o s e s of st u d y dr u g, as n e e d e d t hr o u g h o ut t h e st u d y, a n d as 
cli ni c all y i n di c at e d p er st a n d ar d pr acti c e. W h e n s el e cti n g a n a nti -e m eti c a g e nt, 
dr u g s t h at d o n ot h av e a n e ff e ct o n t h e Q T i nt er v al, s u c h as p al o n o s etr o n, ar e 
pr ef err e d.  
Hi st a mi n e H 2 r e c e pt or a nt a g o ni st s m ay b e all o w e d, if n e e d e d pr o vi d e d t h at t h e 
hi st a mi n e H 2 r e c e pt or a nt a g o ni st i s n ot t ak e n wit hi n 1 2 h o ur s b ef or e a n d wit hi n 6 
h o ur s aft er st u d y dr u g a d mi ni str a ti o n. P ati e nt s r e c ei vi n g hi st a mi n e H 2 r e c e pt or 
a nt a g o ni st s b ef or e e nr oll m e nt m u st st o p u si n g t h e s e m e di c ati o n s f or at l e ast 2 4 
h o ur s b ef or e t h eir fir st d o s e of st u dy dr u g. E x a m pl e s of hi st a mi n e H 2 r e c e pt or 
a nt a g o ni st s i n cl u d e r a niti di n e, f a m oti di n e, ni z ati di n e, a n d ci m eti di n e.  
5. 9  
D ur ati o n of T h er a p y  
P ati e nt s will r e c ei v e pr ot o c ol t h er a p y u nl e s s:  
• 
E xtr a or di n ar y M e di c al Cir c u m st a n c e s: If at a n y ti m e t h e c o n str ai nt s of t hi s 
pr ot o c ol ar e d etri m e nt al t o t h e p ati e nt' s h e alt h, pr ot o c ol tr e at m e nt s h o ul d b e 
di s c o nti n u e d. I n t hi s e v e nt s u b mit f or m s ac c or di n g t o t h e i n str u cti o n s i n t h e 
E A 2 1 6 1  F or m s P ac k et.  
• 
P ati e nt d e v el o p s di s e as e pr o gr es si o n p er S e cti o n 6. 1. 4. 1  
• 
P ati e nt wit h dr a w s c o n s e nt.  
• 
P ati e nt e x p eri e n c e s u n ac c e pt a bl e t o xi cit y.  
• 
N o n -pr ot o c ol t h er a pi e s ar e a d mi ni st er e d.  
5. 1 0  
D ur ati o n of F oll o w -u p  
F or t hi s pr ot o c ol, all p ati e nt s, i n cl u di n g t h o s e w h o di s c o nti n u e pr ot o c ol t h er a p y 
e arl y, will b e f oll o w e d  f or r e s p o n s e u ntil pr o gr e s si o n, e v e n if n o n-pr ot o c ol t h er a py 
i s i niti at e d, a n d f or s ur vi v al f or 5 y e ar s fr o m t h e d at e of r e gi str ati o n . All p ati e nt s 
m u st al s o b e f oll o w e d t hr o u g h c o m pl eti o n of all pr ot o c ol t h er a p y.   


E C O G -A C RI N  
E A 2 1 6 1  
C a n c er R e s e ar c h Gr o u p  
V er si o n D at e: O ct o b er 1 1, 2 0 1 9  
6 5  
6.  
M e a s ur e m e nt of Eff e ct  
6. 1  
A ntit u m or Eff e ct –  S oli d T u m or s   
F or t h e p ur p o s e s of t hi s st u d y, p ati e nt s s h o ul d b e r e -e v al u at e d f or r e s p o ns e 
e v er y 8 w e e k s.  I n a d diti o n t o a b as eli n e s c a n, c o nfir m at ory s c a n s s h o ul d al s o b e 
o bt ai n e d 4 w e e k s f oll o wi n g i niti al d o c u m e nt ati o n of o bj e cti v e r e s p o n s e.  
R e s p o n s e a n d pr o gr e s si o n w ill b e e v al u at e d i n t hi s st u d y u si n g t h e i nt er n ati o n al 
crit eri a pr o p o s e d b y t h e r e vi s e d R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s 
( R E CI S T) g ui d eli n e ( v er si o n 1. 1) [ E ur J C a 4 5: 2 2 8-2 4 7, 2 0 0 9]. C h a n g e s i n t h e 
l ar g e st di a m et er ( u ni di m e n si o n al m e as ur e m e nt) of t h e t u m or l e si o n s a n d t h e 
s h ort e st di a m et er i n t h e c as e of m ali g n a nt l y m p h n o d e s ar e u s e d i n R E CI S T.  
T h e f oll o wi n g g e n er al pri n ci pl e s m u st b e f oll o w e d:  
1.  T o as s e s s o bj e cti v e r e s p o n s e, it i s n e c e s s ar y t o e sti m at e t h e o v er all t u m or 
b ur d e n at b as eli n e t o w hi c h s u b s e q u e nt m e as ur e m e nt s will b e c o m p ar e d. All 
b as eli n e e v al u ati o n s s h o ul d b e p erf or m e d as cl o s el y as p o s si bl e t o t h e 
b e gi n ni n g of tr e at m e nt a n d n e v er m or e t h a n f o ur w e e k s  b ef or e r e gi str ati o n.  
2.  M e as ur a bl e di s e as e i s d efi n e d b y t h e pr e s e n c e of at l e a st o n e m e as ur a bl e 
l e si o n. 
3.  All m e as ur e m e nt s s h o ul d b e r e c or d e d i n m etri c n ot ati o n b y u s e of a r ul er or 
c ali p er s.  
4.  T h e s a m e m et h o d of as s e s s m e nt a n d t h e s a m e t e c h ni q u e m u st b e u s e d t o 
c h ar act eri z e e ac h i d e ntifi e d l e si o n at b as eli n e a n d d uri n g f oll o w -u p .  
6. 1. 1  
D efi niti o n s  
E v al u a bl e f or O bj e cti v e R e s p o n s e  
O nl y t h o s e p ati e nt s w h o h av e m e as ur a bl e di s e as e pr e s e nt at 
b as eli n e, h av e r e c ei v e d at l e ast o n e c y cl e of t h er a p y, a n d h av e h a d 
t h eir di s e as e r e-e v al u at e d will b e c o n si d er e d e v al u a bl e f or r e s p o n s e. 
T h e s e p ati e nt s will h av e t h eir r e s p o n s e cl as sifi e d ac c or di n g t o t h e 
d efi niti o n s st at e d b el o w.  
N O T E:  
P ati e nt s w h o e x hi bit o bj e cti v e di s e as e pr o gr es si o n pri or t o 
t h e e n d of c y cl e 1 will al s o b e c o n si d er e d e v al u a bl e. 
E v al u a bl e N o n -T ar g et Di s e as e R e s p o n s e  
P ati e nt s w h o h av e l e si o n s pr e s e nt at b as eli n e t h at ar e e v al u a bl e b ut 
d o n ot m e et t h e d efi niti o n s of m e as ur a bl e di s e as e, h av e r e c ei v e d at 
l e ast o n e c y cl e of t h er a p y, a n d h av e h a d t h eir di s e as e r e-e v al u at e d 
will b e c o n si d er e d e v al u a bl e f or n o n -t ar g et l e si o n as s e s s m e nt. T h e 
r e s p o n s e as s e s s m e nt i s b as e d o n t h e pr e s e n c e, a b s e n c e, or 
u n e q ui v o c al pr o gr e s si o n of t h e l e si o n s.  
6. 1. 2  
Di s e as e P ar a m et er s  
M e as ur a bl e Di s e as e  
M e as ur a bl e l e si o n s ar e d efi n e d as t h o s e t h at c a n b e ac c ur at el y 
m e as ur e d i n at l e ast o n e di m e n si o n (l o n g e st di a m et er t o b e r e c or d e d) 
as ≥ 2 0 m m b y c h e st x -r ay, as ≥ 1 0 m m wit h C T s c a n, or ≥ 1 0 m m 


E C O G -A C RI N  
E A 2 1 6 1  
C a n c er R e s e ar c h Gr o u p  
V er si o n D at e: O ct o b er 1 1, 2 0 1 9  
6 6  
wit h c ali p er s b y cli ni c al e x a m. All t u m or m e as ur e m e nt s m u st b e 
r e c or d e d i n milli m et er s. 
N O T E:  
T u m or l e si o n s t h at ar e sit u at e d i n a pr e vi o u sl y irr a di at e d 
ar e a mi g ht o r mi g ht n ot b e c o n si d er e d m e as ur a bl e. If t h e 
i n v e sti g at or t hi n k s it a p pr o pri at e t o i n cl u d e t h e m, t h e 
c o n diti o n s u n d er w hi c h s u c h l e si o ns s h o ul d b e c o n si d er e d 
m u st b e d efi n e d i n t h e pr ot oc ol.  
M ali g n a nt L y m p h N o d e s  
T o b e c o n si d er e d p at h ol o gi c all y e nl ar g e d a n d m e as ur a bl e, a l y m p h 
n o d e m u st b e ≥ 1 5 m m i n s h ort axi s w h e n as s e s s e d b y C T s c a n ( C T 
s c a n sli c e t hi c k n e s s r e c o m m e n d e d t o b e n o gr e at er t h a n 5 m m).  At 
b as eli n e a n d i n f oll o w -u p, o nl y t h e s h ort axi s will b e m e as ur e d a n d 
f oll o w e d. 
N o n -m e as ur a bl e Di s e as e  
All  ot h er l e si o n s ( or sit e s of di s e as e), i n cl u di n g s m all l e si o n s (l o n g e st 
di a m et er <  1 0 m m or p at h ol o gi c al l y m p h n o d e s wit h ≥ 1 0 t o < 1 5 m m 
s h ort axi s), ar e c o n si d er e d n o n -m e as ur a bl e di s e as e. B o n e l e si o n s, 
l e pt o m e ni n g e al di s e as e, as cit e s, pl e ur al/ p eri c ar di al eff u si o n s, 
l y m p h a n giti s c uti s/ p ul m o niti s, i nfl a m m at or y br e ast di s e as e, a n d 
a b d o mi n al m as s e s ( n ot f oll o w e d b y C T or M RI), a r e c o n si d er e d as 
n o n -m e a s ur a bl e. N o n -m e as ur a bl e al s o i n cl u d e s l e si o n s t h at ar e < 2 0 
m m b y c h e st x -r ay. 
N O T E:  
C y sti c l e si o n s t h at m e et t h e crit eri a f or r a di o gr a p hi c all y 
d efi n e d si m pl e c y st s s h o ul d n ot b e c o n si d er e d as 
m ali g n a nt l e si o n s ( n eit h er m e as ur a bl e n or n o n -
m e as ur a bl e) si n c e t h e y ar e, b y d efi niti o n, si m pl e c y st s.  
‘ C y sti c l e si o n s’ t h o u g ht t o r e pr e s e nt c y sti c m et ast as e s c a n b e 
c o n si d er e d as m e as ur a bl e l e si o n s, if t h e y m e et t h e d efi niti o n of 
m e as ur a bilit y d e s cri b e d a b o v e. H o w e v er, if n o n -c y sti c l e si o n s ar e 
pr e s e nt i n t h e s a m e p ati e nt, t h e s e ar e pr ef err e d f or s el e cti o n as t ar g et 
l e si o n s. 
T ar g et L e si o n s  
All m e as ur a bl e l e si o n s u p t o a m axi m u m of 2 l e si o n s p er or g a n a n d 5 
l e si o n s i n t ot al, r e pr e s e nt ati v e of all i n v ol v e d or g a n s, s h o ul d b e 
i d e ntifi e d as t ar g et le si o n s a n d r e c or d e d a n d m e as ur e d at b as eli n e.  
T ar g et l e si o n s s h o ul d b e s el e ct e d o n t h e b asi s of t h eir si z e (l e si o ns 
wit h t h e l o n g e st di a m et er), b e r e pr e s e nt ati v e of all i n v ol v e d or g a n s, 
b ut i n a d diti o n s h o ul d b e t h o s e t h at l e n d t h e m s el v e s t o r e pr o d u ci bl e 
re p e at e d m e as ur e m e nt s.  It m ay b e t h e c as e t h at, o n o c c asi o n, t h e 
l ar g e st l e si o n d o e s n ot l e n d it s elf t o r e pr o d u ci bl e m e as ur e m e nt i n 
w hi c h cir c u m st a n c e t h e n e xt l ar g e st l e si o n w hi c h c a n b e m e as ur e d 
r e pr o d u ci bl y s h o ul d b e s el e ct e d.   
A s u m of t h e di a m et er s ( l o n g e st f or n o n-n o d al l e si o n s, s h ort axi s f or 
n o d al l e si o n s) f or all t ar g et l e si o n s will b e c al c ul at e d a n d r e p ort e d  as 
t h e b as eli n e s u m di a m et er s. If l y m p h n o d e s ar e t o b e i n cl u d e d i n t h e 
s u m, t h e n o nl y t h e s h o rt axi s i s a d d e d i nt o t h e s u m. T h e b as eli n e s u m 
of t h e di a m et er s will b e u s e d as r ef er e n c e t o f urt h er c h ar act eri z e a n y 


E C O G -A C RI N  
E A 2 1 6 1  
C a n c er R e s e ar c h Gr o u p  
V er si o n D at e: O ct o b er 1 1, 2 0 1 9  
6 7  
o bj e cti v e t u m or r e gr e s si o n i n t h e m e as ur a bl e di m e n si o n of t h e 
di s e as e.  
N o n -t ar g et L e si o n s 
All ot h er l e si o n s ( or sit e s of di s e as e) i n cl u di n g a n y m e as ur a bl e l e si o ns 
o v er a n d a b o v e t h e 5  t ar g et l e si o n s s h o ul d b e i d e ntifi e d as n o n-t ar g et 
l e si o n s a n d s h o ul d al s o b e r e c or d e d at b as eli n e.  M e as ur e m e nt s of 
t h e s e l e si o n s ar e n ot r e q uir e d, b ut t h e pr e s e n c e or a b s e n c e of 
u n e q ui v o c al pr o gr e s si o n of e ac h s h o ul d b e n ot e d t hr o u g h o ut f oll o w -
u p.  
6. 1. 3  
M et h o d s f or E v al u ati o n of Di s e as e  
All m e as ur e m e nt s s h o ul d b e t ak e n a n d r e c or d e d i n m etri c n ot ati o n 
u si n g a r ul er or c ali p er s. All b as eli n e e v al u ati o n s s h o ul d b e p erf or m e d 
as cl o s el y as p o s si bl e t o t h e b e gi n ni n g of tr e at m e nt a n d n e v er m or e 
t h a n 4 w e e k s b ef or e r egi str ati o n.  
T h e s a m e m et h o d of as s e s s m e nt a n d t h e s a m e t e c h ni q u e m u st b e 
u s e d t o c h ar act eri z e e ac h i d e ntifi e d a n d r e p ort e d l e si o n at b as eli n e 
a n d d uri n g f oll o w -u p. I m a gi n g -b as e d e v al u ati o n i s pr ef err e d t o 
e v al u ati o n b y cli ni c al e x a mi n ati o n u nl e s s t h e l e si o n( s) b ei n g f oll o w e d 
c a n n ot b e i m a g e d b ut ar e as s e s s a bl e b y cli ni c al e x a m.  
Cli ni c al L e si o n s  
Cli ni c al l e si o n s will o nl y b e c o n si d er e d m e as ur a bl e w h e n t h e y ar e 
s u p erfi ci al ( e. g., s ki n n o d ul es a n d p al p a bl e l y m p h n o d e s) a n d ≥ 1 0 
m m i n di a m et er as as s e s s e d u si n g  c ali p er s ( e. g., s ki n n o d ul e s). I n t h e 
c as e of s ki n l e si o n s, d o c u m e nt ati o n b y c ol or p h ot o gr a p h y, i n cl u di n g a 
r ul er t o e sti m at e t h e si z e of t h e l e si o n, i s r e c o m m e n d e d.  
C o n v e nti o n al C T a n d M RI  
T hi s g ui d eli n e h as d efi n e d m e as ur a bilit y of l e si o n s o n C T s c a n b as e d 
o n t h e as s u m pti o n t h at C T sli c e t hi c k n e s s i s 5 m m or l e s s. If C T s c a ns 
h av e sli c e t hi c k n e s s gr e at er t h a n 5 m m, t h e mi ni m u m si z e f or a 
m e as ur a bl e l e si o n s h o ul d b e t wi c e t h e sli c e t hi c k n e s s.  M RI i s al s o 
ac c e pt a bl e i n c ert ai n sit u ati o n s ( e. g. f or b o d y s c a n s).   
U s e of M RI r e m ai n s a c o m pl e x i s s u e. M RI h as e x c ell e nt c o ntr ast, 
s p ati al, a n d t e m p or al r e s ol uti o n; h o w e v er, t h er e ar e m a n y i m a g e 
ac q ui siti o n v ari a bl e s i n v ol v e d i n M RI w hi c h gr e atl y i m p act i m a g e 
q u alit y, l e si o n c o n s pi c uit y, a n d m e as ur e m e nt. F urt h er m or e, t h e 
av ail a bilit y of M RI i s v ari a bl e gl o b all y. A s wit h C T, if a n M RI i s 
p erf or m e d, t h e t e c h ni c al s p e cifi c ati o n s of t h e s c a n ni n g s e q u e n c es 
u s e d s h o ul d b e o pti mi z e d f or t h e e v al u ati o n of t h e t y p e a n d sit e of 
di s e as e. F urt h er m or e, as wit h C T, t h e m o d alit y u s e d at f oll o w -u p m ust 
b e t h e s a m e as w as u s e d at b as eli n e a n d t h e l e si o n s s h o ul d b e 
m e as ur e d/ as s e s s e d o n t h e s a m e p ul s e s e q u e n c e.  It i s b e y o n d t h e 
s c o p e of t h e R E CI S T g ui d eli n e s t o pr e s cri b e s p e cifi c M RI p ul s e 
s e q u e n c e p ar a m et er s f or all s c a n n er s, b o d y  p art s, a n d di s e as e s.  
I d e all y, t h e s a m e t y p e of s c a n n er s h o ul d b e u s e d a n d t h e i m a g e 
ac q ui siti o n pr ot o c ol s h o ul d b e f oll o w e d as cl o s el y as p o s si bl e t o pri or 
s c a n s.  B o d y s c a n s s h o ul d b e p erf or m e d wit h br e at h -h ol d s c a n ni n g 
t e c h ni q u e s, if p o s si bl e. 


E C O G -A C RI N  
E A 2 1 6 1  
C a n c er R e s e ar c h Gr o u p  
V er si o n D at e: O ct o b er 1 1, 2 0 1 9  
6 8  
P E T -C T  
At pr e s e nt, t h e l o w d o s e or att e n u ati o n c orr e cti o n C T p orti o n of a 
c o m bi n e d P E T -C T i s n ot al w ay s of o pti m al di a g n o sti c C T q u alit y f or 
u s e wit h R E CI S T m e as ur e m e nt s. H o w e v er, if t h e sit e c a n d o c u m e nt 
t h at t h e C T p erf or m e d as p art of a P E T-C T i s of i d e nti c al di a g n o sti c 
q u alit y t o a di a g n o sti c C T ( wit h I V a n d or al c o ntr ast), t h e n t h e C T 
p orti o n of t h e P E T -C T c a n b e u s e d f or R E CI S T m e as ur e m e nt s a n d 
c a n b e u s e d i nt er c h a n g e a bl y wit h c o n v e nti o n al C T i n ac c ur at el y 
m e as uri n g c a n c er l e si o n s o v er ti m e. N ot e, h o w e v er, t h at t h e P E T 
p orti o n of t h e C T i ntr o d uc e s a d diti o n al d at a w hi c h m ay bi as a n 
i n v e sti g at or if it i s n ot r o uti n el y or s eri all y p erf or m e d. 
Ultr as o u n d  
Ultr as o u n d i s n ot u s ef ul i n as s e s s m e nt of l e si o n si z e a n d s h o ul d n ot 
b e u s e d as a m et h o d of m e as ur e m e nt.  Ultr as o u n d e x a mi n ati o n s 
c a n n ot b e r e pr o d u c e d i n t h eir e ntir et y f or i n d e p e n d e nt r e vi e w at a 
l at er d at e a n d, b e c a u s e t h e y ar e o p er at or d e p e n d e nt, it c a n n ot b e 
g u ar a nt e e d t h at t h e s a m e t e c h ni q u e a n d m e as ur e m e nt s will b e t ak e n 
fr o m o n e as s e s s m e nt t o t h e n e xt.  If n e w l e si o n s ar e i d e ntifi e d b y 
ultr as o u n d i n t h e c o ur s e of t h e st u d y, c o nfir m ati o n b y C T or M RI i s 
a d vi s e d. If t h er e i s c o n c er n a b o ut r a di ati o n e x p o s ur e at C T, M RI m ay 
b e u s e d i n st e a d of C T i n s el e ct e d i n st a n c e s.  
E n d o s c o p y, L a p ar o s c o p y  
T h e utili z ati o n of t h e s e t e c h ni q u e s f or o bj e cti v e t u m or e v al u ati o n i s 
n ot a d vi s e d. H o w e v er, s u c h t e c h ni q u es m ay b e u s ef ul t o c o nfir m 
c o m pl et e p at h ol o gi c al r e s p o n s e w h e n bi o p si es ar e o bt ai n e d or t o 
d et er mi n e r el a p s e i n tri al s w h er e r e c urr e n c e f oll o wi n g c o m pl et e 
r e s p o n s e ( CR) or s ur gi c al r e s e cti o n i s a n e n d p oi nt.  
T u m or M ar k er s  
T u m or m ar k er s al o n e c a n n ot b e u s e d t o as s e s s r e s p o n s e. If m ar k er s 
ar e i niti all y a b o v e t h e u p p er n or m al li mit, t h e y m u st n or m ali z e f or a 
p ati e nt t o b e c o n si d er e d i n c o m pl et e cli ni c al r e s p o n s e. S p e cifi c 
g ui d eli n e s f or b ot h C A -1 2 5 r e s p o n s e (i n r e c urr e nt o v ari a n c a n c er) a n d 
P S A r e s p o n s e (i n r e c urr e nt pr o st at e c a n c er) h av e b e e n p u bli s h e d 
[ J N CI 9 6: 4 8 7-4 8 8, 2 0 0 4; J Cli n O n c ol 1 7, 3 4 6 1 -3 4 6 7, 1 9 9 9; J Cli n 
O n c ol 2 6: 1 1 4 8 -1 1 5 9, 2 0 0 8]. I n a d diti o n, t h e G y n e c ol o gi c C a n c er 
I nt er gr o u p h as d e v el o p e d C A-1 2 5 pr o gr e s si o n crit eri a w hi c h ar e t o b e 
i nt e gr at e d wit h o bj e cti v e t u m or as s e s s m e nt f or u s e i n fir st-li n e tri al s i n 
o v ari a n c a n c er [ J N CI 9 2: 1 5 3 4 -1 5 3 5, 2 0 0 0].  
C yt ol o g y, Hi st ol o g y  
T h e s e t e c h ni q u e s c a n b e u s e d t o diff er e nti at e b et w e e n p arti al 
r e s p o n s e s ( P R) a n d c o m pl et e r e s p o n s es ( C R) i n r ar e c as e s ( e. g., 
r e si d u al l e si o n s i n t u m or t y p e s, s u c h as g er m c ell t u m or s, w h er e 
k n o w n r e si d u al b e ni g n t u m or s c a n r e m ai n).  


E C O G -A C RI N  
E A 2 1 6 1  
C a n c er R e s e ar c h Gr o u p  
V er si o n D at e: O ct o b er 1 1, 2 0 1 9  
6 9  
6. 1. 4  
R e s p o n s e Crit eri a  
6. 1. 4. 1  
E v al u ati o n of T ar g et L e si o n s  
C o m pl et e R e s p o n s e ( C R)  
Di s a p p e ar a n c e of all t ar g et l e si o n s. A n y p at h ol o gi c al l y m p h 
n o d e s ( w h et h er t ar g et or n o n -t ar g et) m u st h av e r e d u cti o n 
i n s h ort axi s t o < 1 0 m m. 
P arti al R e s p o n s e ( P R)  
At l e ast a 3 0 % d e cr e as e i n t h e s u m of t h e di a m et er s of 
t ar g et l e si o n s, t aki n g as r ef er e nc e t h e b as eli n e s u m 
di a m et er s  
Pr o gr e s si v e Di s e as e ( P D)  
At l e ast a 2 0 % i n cr e as e i n t h e s u m of t h e di a m et er s of 
t ar g et l e si o n s, t aki n g as r ef er e n c e t h e s m all e st s u m o n 
st u d y (t hi s i n cl u d e s t h e b as eli n e s u m if t h at i s t h e s m all e st 
o n st u d y). I n a d diti o n t o t h e r el ati v e i n cr e as e of 2 0 %, t h e 
s u m m u st al s o d e m o n str at e a n a b s ol ut e i n cr e as e of at 
l e ast 5 m m. 
N O T E:  
T h e a p p e ar a n c e of o n e or m or e n e w l e si o n s i s 
al s o c o n si d er e d pr o gr e s si o n, S e e S e cti o n 
6. 1. 4. 2 . 
St a bl e Di s e as e ( S D)  
N eit h er s uffi ci e nt s hri n k a g e t o q u alif y f or P R n or s uffi ci e nt 
i n cr e as e t o q u alif y f or P D, t aki n g as r ef er e n c e t h e s m all e st 
s u m di a m et er s w hil e o n st u d y. ( N ot e: a c h a n g e of 2 0 % or 
m or e t h at d o e s n ot i n cr e as e t h e s u m of t h e di a m et er s b y 5 
m m or m or e i s c o d e d as st a bl e di s e as e)  
T o b e as si g n e d a st at u s of st a bl e di s e as e, m e as ur e m e nt s 
m u st h av e m et t h e st a bl e di s e as e crit eri a at l e ast o n c e 
aft er st u d y e ntr y at a mi ni m u m i nt er v al of 8  w e e k s . 
6. 1. 4. 2  
E v al u ati o n of N o n -T ar g et L e si o ns  
C o m pl et e R e s p o n s e ( C R)  
Di s a p p e ar a n c e of all n o n -t ar g et l e si o n s. All l y m p h n o d e s 
m u st b e n o n -p at h ol o gi c al i n si z e ( < 1 0 m m s h ort axi s)  
N o n -C R/ N o n -P D  
P er si st e n c e of o n e or m or e n o n -t ar g et l e si o n( s. 
Pr o gr e s si v e Di s e as e ( P D)  
A p p e ar a n c e of o n e or m or e n e w l e si o n s a n d/ or 
u n e q ui v o c al pr o gr e s si o n of e xi sti n g n o n -t ar g et l e si o n s ( s e e 
S e cti o n 6. 1. 4. 3 ). U n e q ui v o c al pr o gr es si o n s h o ul d n ot 
n or m all y tr u m p t ar g et l e si o n st at u s. It m u st b e 
r e pr e s e nt ati v e of o v er all di s e as e st at u s c h a n g e, n ot a 
si n gl e l e si o n i n cr e as e.  


E C O G -A C RI N  
E A 2 1 6 1  
C a n c er R e s e ar c h Gr o u p  
V er si o n D at e: O ct o b er 1 1, 2 0 1 9  
7 0  
W h e n t h e p ati e nt al s o h as m e as ur a bl e di s e as e, t h er e m u st 
b e a n o v er all l e v el of s u b st a nti al w or s e ni n g i n n o n -t ar g et 
di s e as e s u c h t h at, e v e n i n t h e pr e s e n c e of S D or P R i n 
t ar g et di s e as e, t h e o v er all t u m or b ur d e n h as i n cr e as e d 
s uffi ci e ntl y t o m erit di s c o nti n u ati o n of t h er a p y.  A m o d e st 
“i n cr e as e” i n t h e si z e of o n e or m or e n o n-t ar g et l e si o ns i s 
u s u all y n ot s uf fi ci e nt t o q u alif y f or un e q ui v oc al pr o gr es si o n 
st at u s. T h e d e si g n ati o n of o v er all pr o gr es si o n s ol el y o n t h e 
b asi s of c h a n g e i n n o n -t ar g et di s e as e i n t h e f ac e of S D or 
P R of t ar g et di s e as e will t h er ef or e b e e xtr e m el y r ar e.  
W h e n t h e p ati e nt o nl y h as n o n -m e as ur a bl e di s e as e, t h e 
i n cr e as e i n o v er all di s e as e b ur d e n s h o ul d b e c o m p ar a bl e 
i n m a g nit u d e t o t h e i n cr e as e t h at w o ul d b e r e q uir e d t o 
d e cl ar e P D f or m e as ur a bl e di s e as e: i. e., a n i n cr e as e i n 
t u m or b ur d e n fr o m “tr ac e” t o “l ar g e”, a n i n cr e as e i n n o d al 
di s e as e fr o m “l o c ali z e d” t o “ wi d e s pr e a d”, or a n i n cr e as e 
s uffi ci e nt t o r e q uir e a c h a n g e i n t h er a p y.  
Alt h o u g h a cl e ar pr o gr e s si o n of “ n o n -t ar g et” l e si o n s o nl y i s 
e x c e pti o n al, t h e o pi ni o n of t h e tr e ati n g p h y si ci a n s h o ul d 
pr e v ail i n s u c h cir c u m st a n c e s, a n d t h e pr o gr e s s i o n st at u s 
s h o ul d b e c o nfir m e d at a l at er ti m e b y t h e r e vi e w p a n el ( or 
Pri n ci p al I n v e sti g at or).  
6. 1. 4. 3  
E v al u ati o n of N e w L e si o n s  
T h e a p p e ar a n c e of n e w l e si o n s c o n stit ut e s Pr o gr e s si v e 
Di s e as e ( P D).  
A gr o wi n g l y m p h n o d e t h at di d n ot m e et t h e crit eri a f or 
r e p orti n g as a m e as ur a bl e or n o n -m e as ur a bl e l y m p h n o d e 
at b as eli n e s h o ul d o nl y b e r e p ort e d as a n e w l e si o n ( a n d 
t h er ef or e pr o gr e ssi v e di s e as e) if it:  
a)  i n cr e as e s i n si z e t o ≥ 1 5 m m i n t h e s h ort axi s, or  
b)  t h er e i s n e w p at h ol o gi c al c o nfir m ati o n t h at it i s di s e as e 
(r e g ar dl e s s of si z e). 
6. 1. 4. 4  
E v al u ati o n of B e st O v er all R e s p o n s e  
T h e b e st o v er all r e s p o n s e i s t h e b e st r e s p o n s e r e c or d e d 
fr o m t h e st art of t h e tr e at m e nt u ntil di s e as e 
pr o gr e s si o n/r e c urr e n c e or n o n -pr ot o c ol t h er a p y (t aki n g as 
r ef er e n c e f or pr o gr e ssi v e di s e as e t h e s m all e st 
m e as ur e m e nt s r e c or d e d si n c e t h e tr e at m e nt st art e d). T h e 
p ati e nt’ s b e st r e s p o n s e as si g n m e nt will d e p e n d o n t h e 
ac hi e v e m e nt of b ot h m e as ur e m e nt a n d c o nfir m ati o n 
crit eri a.  


E C O G -A C RI N  
E A 2 1 6 1  
C a n c er R e s e ar c h Gr o u p  
V er si o n D at e: O ct o b er 1 1, 2 0 1 9  
7 1  
F or P ati e nt s wit h M e a s ur a bl e Di s e a s e  (i. e., T ar g et Di s e a s e)  
T ar g et 
L e si o n s  
N o n -T ar g et  
L e si o n s  
N e w 
L e si o n s*  
O v er all 
R e s p o n s e  
B e st O v er all R e s p o n s e w h e n 
C o nfir m ati o n i s R e q uir e d  
C R  
C R  
N o  
C R  
≥ 4 w k s. C o nfir m ati o n  
C R  
N o n -C R ***/ N o n-P D  
N o  
P R  
 
≥ 4 w k s. C o nfir m ati o n  
C R  
N ot e v al u at e d  
N o  
P R  
P R  
N o n -P D ***/ n ot e v al u at e d  
N o  
P R  
S D  
N o n -P D ***/ n ot e v al u at e d 
N o  
S D  
D o c u m e nt e d at l e a st o n c e ≥ 8 w k s. 
fr o m st u d y e ntr y  
P D  
A n y  
Y e s or N o  
P D  
N o pri or S D, P R or C R  
A n y  
P D***  
Y e s or N o  
P D *** 
A n y  
A n y  
Y e s  
P D  
* 
S e e R E CI S T 1. 1 m a n u s cri pt f or f urt h er d et ail s o n w h at i s e vi d e n c e of a n e w l e si o n.  
** I n e x c e pti o n al cir c u mst a n c e s, u n e q ui v o c al pr o gr e s si o n i n n o n-t ar g et l e si o n s m a y b e a c c e pt e d a s 
di s e a s e pr o gr e s si o n.  
*** P D i n n o n -t ar g et l e si o n s s h o ul d n ot n or m all y tr u m p t ar g et l e si o n st at u s. It m u st b e r e pr e s e nt ativ e of 
o v er a ll di s e a s e st at u s c h a n g e, n ot a si n gl e l e si o n i n cr e a s e. Pl e a s e r ef er t o t h e Ev al u ati o n of N o n-
T ar g et L e si o n s –  Pr o gr e s siv e Di s e a s e s e cti o n f or f urt h er e x pl a n ati o n.  
N O T E:  P ati e nt s wit h a gl o b al d et eri or ati o n of h e alt h st at u s r e q uiri n g di s c o nti n u ati o n of tr e at m e nt 
wit h o ut o bj e cti v e e vi d e n c e of di s e a s e pr o gr e s si o n at t h at ti m e s h o ul d b e r e p ort e d a s 
“s y m pt o m ati c d et eri or ati o n.”  E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o d o c u m e nt t h e o bj e ctiv e 
pr o gr e s si o n e v e n aft er di s c o nti n u ati o n of tr e at m e nt.  
F or P ati e nt s wit h O nl y N o n -M e a s ur a bl e Di s e a s e (i. e., N o n -T ar g et Di s e a s e)  
N o n -T ar g et L e si o n s  
N e w L e si o n s  
O v er all R e s p o n s e  
C R  
N o  
C R  
N o n -C R/ n o n -P D  
N o  
N o n -C R/ n o n -P D*  
N ot all e v al u at e d  
N o  
n ot e v al u at e d  
U n e q ui v o c al P D  
Y e s or N o  
P D  
A n y  
Y e s  
P D  
* ‘ N o n-C R/ n o n -P D’ i s pr ef err e d o v er ‘ st a bl e di s e a s e’ f or n o n -t ar g et di s e a s e si n c e S D i s 
i n cr e a si n gl y u s e d a s a n e n d p oi nt f or a s s e s s m e nt of effic a c y i n s o m e tri al s s o t o a s si g n t his 
c at e g or y w h e n n o l e si o n s c a n b e m e a s ur e d i s n ot a d vi s e d  
6. 1. 4. 5  
D ur ati o n of R e s p o n s e  
D ur ati o n of O v er all R e s p o n s e  
T h e d ur ati o n of o v er all r e s p o n s e i s m e as ur e d fr o m t h e ti me 
m e as ur e m e nt crit eri a ar e m et f or C R or P R ( w hi c h e v er i s 
fir st r e c or d e d) u ntil t h e fir st d at e t h at r e c urr e nt or 
pr o gr e s si v e di s e as e i s o bj e cti v el y d o c u m e nt e d (t aki n g as 
r ef er e n c e f or pr o gr e ssi v e di s e as e t h e s m all e st 
m e as ur e m e nt s r e c or d e d si n c e t h e tr e at m e nt st art e d).  
R e v. A d d 2  


E C O G -A C RI N  
E A 2 1 6 1  
C a n c er R e s e ar c h Gr o u p  
V er si o n D at e: O ct o b er 1 1, 2 0 1 9  
7 2  
T h e d ur ati o n of o v er all C R i s m e as ur e d fr o m t h e ti m e 
m e as ur e m e nt crit eri a ar e fir st m et f or C R u ntil t h e fir st d at e 
t h at pr o gr e s si v e di s e as e i s o bj ecti v el y d o c u m e nt e d.  
D ur ati o n of St a bl e Di s e as e  
St a bl e di s e as e i s m e as ur e d fr o m t h e st art of t h e tr e at m e nt 
u ntil t h e crit eri a f or pr o gr e s si o n ar e m et, t aki n g as 
r ef er e n c e t h e s m all e st m e as ur e m e nt s r e c or d e d si n c e t h e 
tr e at m e nt st art e d, i n cl u di n g t h e b as eli ne m e as ur e m e nt s.  
T o b e as si g n e d a st at u s of st a bl e di s e as e, m e as ur e m e nt s 
m u st h av e m et t h e st a bl e di s e as e crit eri a at l e ast o n c e 
aft er st u d y e ntr y at a mi ni m u m i nt er v al of 8  w e e k s.  
 


E C O G -A C RI N  
E A 2 1 6 1  
C a n c er R e s e ar c h Gr o u p  
V er si o n D at e: O ct o b er 1 1, 2 0 1 9  
7 3  
7.  
St u d y P ar a m et er s  
7. 1  
T h er a p e uti c P ar a m et er s   
N O T E:  
All as s e s s m e nt s r e q uir e d pri or t o r e gi str ati o n t o tr e at m e nt s h o ul d b e d o n e ≤ 4 w e e k s pri or t o r e gi str ati o n.  
Pr e st u d y  s c a n s a n d x -r ay s u s e d t o as s e s s all m e as ur a bl e or n o n-m e as ur a bl e sit e s of di s e as e m u st b e d o n e wit hi n 4 
w e e k s pri or t o r e gi str ati o n.  
Pr e st u d y C B C ( wit h diff er e nti al a n d pl at el et c o u nt) s h o ul d b e d o n e ≤ 1 4 d ay s  b ef or e r e gi str ati o n.  
All r e q uir e d pr e st u dy c h e mi stri e s, as o utli n e d i n S e cti o n 3 , s h o ul d b e d o n e ≤ 1 4 d ay s  b ef or e r e gi str ati o n –  u nl e s s 
s p e cifi c all y r e q uir e d o n D ay 1 as p er pr ot o c ol . 
T e st/ A s s e s s m e nt  
Pri or t o 
R e gi str ati o n 
t o Tr e at m e nt 
Tr e at m e nt  
E n d of 
Tr e at m e nt  
F oll o w 
U p 8 
E v er y C y cl e, pri or 
t o tr e at m e nt 
Fir st 2 
C y cl e s  
C 1 D 1, 
C 1 D 1 4  
C 2 D 1, 
C 2 D 1 4  
E v er y 2 
C y cl e s  
E v er y 3 
C y cl e s  
H & P, H ei g ht, W ei g ht, Vit al si g n s , p ul s e s y m etri c e s1 
X  
X 1 2  
 
 
 
 
 
 
X  
P erf or m a n c e st at u s  
X  
X 1 2 
 
 
 
 
 
 
X  
C B C w/ diff, plt s 2 
X  
X 1 2 
 
X  
 
 
 
 
X  
S er u m c h e mi str y 2 
X  
X 1 2 
 
X  
 
 
 
 
X  
Uri n al y si s 3 
 
X 3 
 
X 3 
X 3 
 
 
 
 
R a di ol o gi c e v al u ati o n 4  
X  
 
 
 
 
X 5  
 
 
X 8 
-H C G 6 
X  
 
 
 
 
 
 
 
 
T o xi cit y A s s e s s m e nt 7 
 
X  
 
 
 
 
 
X  
 
Pill C o u nt/ Di ar y 9 
 
X  
 
 
 
 
 
X  
 
E K G 1 0 
X 1 0 
 
 
 
 
 
 
 
 
F a sti n g gl u c o s e 1 1  
X  
X  
 
X  
X  
 
 
X  
 
H b A 1 c  
X  
 
 
 
 
 
X  
 
 
F a sti n g li pi d pr ofil e  
X  
X  
 
 
 
 
 
 
 
At H o m e Gl u c o s e M o nit ori n g  
 
 
X 1 3 
 
 
 
 
 
 
1.  Hi st or y a n d p h y si c al, i n cl u di n g vit al si g n s a n d w ei g ht at t h e st art of e a c h c y cl e ( u p t o 3 d a y s b ef or e st art of n e w c y cl e).  H ei g ht o nly n e e d s t o b e 
m e a s ur e d at b a s eli n e.  
2.  S er u m Al b u mi n, al k ali n e p h o s p h at a s e, t ot al bilir u bi n, bi c ar b o n at e, B U N, c al ci u m, cr e ati ni n e, gl u c o s e, p h o s p h or u s, p ot a s si u m, S G O T[ A S T] , 
S G P T[ A L T], s o di u m, a n d m a g n e si u m ).  F or eli gi bilit y p ur p o s e s, p arti ci p a nt s wit h cr e ati ni n e l e v els a b o v e i n stit uti o n al n or m al.  C B C w/ diff, 
R e v. A d d 2  


E C O G -A C RI N  
E A 2 1 6 1  
C a n c er R e s e ar c h Gr o u p  
V er si o n D at e: O ct o b er 1 1, 2 0 1 9  
7 4  
pl at el et s a n d s er u m c h e mi stri e s s h o ul d b e p erf or m e d o n c y cl e 1, d ay 1 ( or u p t o 7  d a y s pri or), a n d at t h e st art of e a c h s u b s e q u e nt c y cl e ( u p t o 3  
d a y s b ef or e st art of n e w c y cl e).  C B C a n d s er u m c h e mi stri e s ar e o nl y r e q uir e d i n f oll o w -u p u ntil v al u e s r et ur n t o pr e -tr e at m e nt l e v el s or u ntil 
pr o gr e s siv e di s e a s e . H y p er gl y c e mi a m a n a g e m e nt i s d e s cri b e d i n S e cti o n 5. 4. 2 . 
3.  Uri n al y si s i s wit h o ut micr o s c o p y e v er y 2 w e e k s f or C 1 a n d C 2, a n d st arti n g C y cl e 3 o n D 1 of e a c h c y cl e.  
4.  C T of t h e c h e st, a b d o m e n a n d p elvis. If o nl y M RI of t h e a b d o m e n a n d/ or p el vi s i s a v ail a bl e, t his c a n b e s u b stit ut e d f or C T of t h e a b d o m e n a n d/ or 
p el vi s b ut C T of t h e c h e st s h o ul d still b e o bt ai n e d. C o ntr a st a g e nt s s h o ul d b e a d mi ni st er e d u nl e s s ot h er wi s e c o ntr ai n di c at e d.  P E T -C Ts c a n b e 
u s e d, s o l o n g a s t h e C T p orti o n i s of t h e s a m e di a g n o sti c q u alit y a n d i n cl u d e d I V a n d or al c o ntr a st . T h e s a m e s cr e e ni n g t e c h ni q u e u s e d at 
b a s eli n e s h o ul d b e u s e d f or all s u b s e q u e nt f oll o w -u p s c a n s. R a di o gr a p hi c i m a gi n g s h o ul d b e o bt ai n e d e v er y 8 w e e k s b y c al e n d ar w hil e o n 
tr e at m e nt. 
5.  T u m or m e a s ur e m e nt s ar e r e p e at e d e v er y 2 c y cl e s f or t h e fir st 2 6 c y cl e s, a n d e v er y 3 c y c l e s t h er e aft er u ntil P D. B a s eli n e e v al u ati o n m u st b e 
p erf or m e d wit hi n 4 w e e k s pri or t o r e gistr ati o n, b ut a s cl o s e a s p o s si bl e t o t h e st art of tr e at m e nt . D o c u m e nt ati o n (r a di ol ogi c) m u st b e pr o vi d e d f or 
p ati e nt s r e m o v e d fr o m st u d y f or pr o gr e s si v e di s e a s e.  
6.  Bl o o d or uri n e pr e g n a n c y t e st ( w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al) r e q uir e d  n o m or e t h a n 7 d a y s  pri or t o  r e gistr ati o n. 
7.  Sit e p er s o n n el s h o ul d e v al u at e f or t o xi cit y a n d di s c u s s tr e at m e nt c o m pli a n c e wit h t h e p ati e nt i n or d er t o e n s ur e t h e m e di c ati o n i s t a k e n c orr e ctly; 
t hi s e v al u ati o n m a y b e c o n d u ct e d b y t el e p h o n e or i n p er s o n. 
8.  E v er y 3 m o nt h s if p ati e nt i s < 2 y e ar s fr o m st u d y e ntr y, e v er y 6 m o nt h s f or y e ar 3 , a n d y e arl y for y e ar s 4 a n d 5 . T o xi cit y a s s e s s m e nt s a n d 
r a di ol o gi c e v al u ati o n s ar e n ot r e q uir e d t o b e d o n e d uri n g F oll o w U p if pr o gr e s si o n h a s b e e n pr e vi o u sl y r e p ort e d; h o w e v er if a n a d v er s e e v e nt 
o c c ur s p o st tr e at m e nt t h at m e et s t h e S A E r e p orti n g r e q uir e m e nt s, it stil l m u st b e r e p ort e d vi a C T E P-A E R S, e v e n if pr o gr e s si o n h a s o c c urr e d  
9.  T h e pill c al e n d ar will b e c oll e ct e d at t h e e n d of e v er y c y cl e.  
1 0.  Wit hi n 8 w e e k s of st art of tr e at m e nt a n d t h e n a s cli ni c ally i n di c at e d . 
1 1.  F a sti n g gl u c o s e will b e m e a s ur e d i n t h e cli ni c. P ati e nt s ar e r e q uir e d t o f a st o v er ni g ht ( n ot hi n g e x c e pt w at er a n d/ or m e di c ati o n s aft er mi d ni g ht or 
f or a mi ni m u m of 8 h o ur s b ef or e t h e a s s e s s m e nt) f or e a c h of t h e s e m e a s ur e m e nt s, b e gi n ni n g C y cl e 1,  F a sti n g gl uc o s e c a n b e dr a w n d a y 1 4  ± 3 
d a y s a n d c a n b e dr a w n at a l o c al l a b.  
1 2.  T h e f oll o wi n g a s s e s s m e nt s d o n ot n e e d t o b e r e p e at e d i n C y cl e 1 if d o n e wit hi n 7 d a y s of D a y 1 : H & P, W ei g ht, Vit al Si g n s; P erf or m a n c e St at u s; 
C B C w/ diff, plt s; S er u m c h e mi str y; C o n c o mit a nt M e di c ati o n s. T h e T o xi cit y A s s e s s m e nt a n d Pill C o u nt/ Di ar y ar e n ot r e q uir e d pri or t o C y cl e 1, b ut 
r e q uir e d e v er y s u b s e q u e nt c y cl e.  
1 3.  P ati e nt s will b e r e s p o n si bl e f or t e sti n g Gl u c o s e at h o m e d ail y f or t h e fir st 2 c y cl e s ( 8 w e e k s), t h e n w e e kl y t h er e aft er.  
 


E C O G -A C RI N  
E A 2 1 6 1  
C a n c er R e s e ar c h Gr o u p  
V er si o n D at e: O ct o b er 1 1, 2 0 1 9  
7 5  
8.  
Dr u g F or m ul ati o n  a n d Pr o c ur e m e nt  
T hi s i nf or m ati o n h as b e e n pr e p ar e d b y t h e E C O G -A C RI N  P h ar m ac y a n d N ur si n g 
C o m mitt e e s.  
A v ail a bilit y  
Dr u g Or d eri n g:  Mill e n ni u m P h ar m ac e uti c al s, I n c.  i s s u p pl yi n g M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8) , 
t hr o u g h t h e Di vi si o n of C a n c er Tr e at m e nt a n d Di a g n o si s, N CI, f or t hi s pr ot o c ol. 
M ai nt e n a n c e of N CI dr u g ac c o u nt a bilit y r e c or d s i s r e q uir e d. M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  ( N S C 
7 6 8 4 3 5) [(I N D #)] m ay b e r e q u e st e d b y t h e Pri n ci p al I n v e sti g at or ( or t h eir a ut h ori z e d 
d e si g n e e s) at e ac h p arti ci p ati n g i n stit uti o n. P h ar m ac e uti c al M a n a g e m e nt Br a n c h ( P M B) 
p oli c y r e q uir e s t h at dr u g b e s hi p p e d dir e ctl y t o t h e i n stit uti o n w h er e t h e p ati e nt i s t o b e 
tr e at e d. P M B d o e s n ot p er mit t h e tr a n sf er of a g e nt s b et w e e n i n stit uti o ns ( u nl e ss pri or 
a p pr o v al fr o m P M B i s o bt ai n e d –  s e e g e n er al i nf or m ati o n). N CI -s u p pli e d a g e nt s m ay b e 
r e q u e st e d b y t h e Pri n ci p al I n v e sti g at or ( or t h eir a ut h ori z e d d e si g n e e) at e ac h 
p arti ci p ati n g i n stit uti o n.   P h ar m ac e uti c al M a n a g e m e nt Br a n c h ( P M B) p oli c y r e q uir e s t h at 
a g e nt b e s hi p p e d dir e ctl y t o t h e i n stit uti o n w h er e t h e p ati e nt i s t o b e tr e at e d.  P M B d o e s 
n ot p er mit t h e tr a n sf er of a g e nt s b et w e e n i n stit uti o n s ( u nl e s s pri or a p pr o v al fr o m P M B i s 
o bt ai n e d).  T h e C T E P -as si g n e d pr ot o c ol n u m b er m u st b e u s e d f or or d eri n g all C T E P -
s u p pli e d i n v e sti g ati o n al a g e nt s.  T h e r e s p o nsi bl e i n v e sti g at or at e ac h p arti ci p ati n g 
i n stit uti o n m u st b e r e gi st er e d wit h C T E P, D C T D t hr o u g h a n a n n u al s u b mi s si o n of F D A 
F or m 1 5 7 2 ( St at e m e nt  of I n v e sti g at or), C urri c ul u m Vit a e, S u p pl e m e nt al I n v e sti g at or 
D at a F or m (I D F), a n d Fi n a n ci al Di s cl o s ur e F or m ( F D F).  If t h er e ar e s e v er al p arti ci p ati n g 
i n v e sti g at or s at o n e i n stit uti o n, C T E P-s u p pli e d i n v e sti g ati o n al a g e nt s f or t h e st u d y 
s h o ul d b e or d er e d u n d er t h e n a m e of o n e l e a d i n v e sti g at or at t h at i n stit uti o n.  
A cti v e C T E P -r e gi st er e d i n v e sti g at or s a n d i n v e sti g at or-d esi g n at e d s hi p pi n g d e si g n e e s 
a n d or d eri n g d e si g n e e s c a n s u b mit a g e nt r e q u e st s t hr o u g h t h e P M B O nli n e A g e nt Or d er 
Pr o c e s si n g ( O A O P) a p pli c ati o n ( htt p s:// e a p p s -ct e p. nci. ni h. g o v/ O A O P/ p a g e s/l o gi n.j s p x ).  
A c c e s s t o O A O P r e q uir e s t h e e st a bli s h m e nt of a C T E P I d e ntit y a n d A c c e s s 
M a n a g e m e nt (I A M) ac c o u nt ( htt p s:// e a p p s -ct e p. n ci. ni h. g o v/i a m/ ) a n d t h e m ai nt e n a n c e of 
a n “ acti v e” ac c o u nt st at u s a n d a “ c urr e nt” p as s w or d  
N CI S u p pli e d A g e nt( s) –  G e n er al I nf or m ati o n  
N O T E:  
U n d er n o cir c u m st a n c e s  c a n c o m m er ci all y s u p pli e d M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  b e 
u s e d or s u b stit ut e d f or t h e N CI -s u p pli e d  M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8) . 
Q u e sti o n s a b o ut dr u g or d er s, tr a n sf er s, r et ur n s, or a c c o u nt a bilit y s h o ul d b e 
a d dr e s s e d t o t h e P M B b y c alli n g 2 4 0 -2 7 6 -6 5 7 5  M o n d a y t hr o u g h Fri d a y b et w e e n 
8: 3 0 A M a n d 4: 3 0 P M E a st er n Ti m e  or e m ail P M B Aft er H o ur s @ m ail. ni h. g o v  
a n yti m e . 
Dr u g R et ur n s:  All u n u s e d dr u g s u p pli e s m u st b e r et ur n e d t o t h e P M B. W h e n it i s 
n e c e s s ar y t o r et ur n st u d y dr u g ( e. g., s e al e d vi al s r e m ai ni n g w h e n a p ati e nt p er m a n e ntl y 
di s c o nti n u e s pr ot o c ol tr e at m e nt, e x pir e d vi al s r e c all e d b y t h e P M B), i n v e sti g at or s m u st 
r et ur n t h e st ud y dr u g t o t h e P M B u si n g t h e N CI R et ur n A g e nt F or m av ail a bl e o n t h e N CI 
h o m e p a g e ( htt p:// ct e p.c a n c er. g o v ) or b y c alli n g t h e P M B at 2 4 0 -2 7 6 -6 5 7 5 .  
Dr u g A c c o u nt a bilit y: T h e i n v e sti g at or, or a r e s p o n si bl e p art y d e si g n ate d b y t h e 
i n v e sti g at or, m u st m ai nt ai n a c ar ef ul r e c or d of t h e r e c ei pt, di s p o siti o n, a n d r et ur n of all 
dr u g s r e c ei v e d fr o m t h e P M B u si n g t h e N CI I n v e sti g ati o n al A g e nt A c c o u nt a bilit y R e c or d 
av ail a bl e o n t h e N CI h o m e p a g e ( htt p:// ct e p. c a n c er. g ov ) or b y c alli n g t h e P M B at 2 4 0 -


E C O G -A C RI N  
E A 2 1 6 1  
C a n c er R e s e ar c h Gr o u p  
V er si o n D at e: O ct o b er 1 1, 2 0 1 9  
7 6  
2 7 6 -6 5 7 5 . A s e p ar at e N CI I n v e sti g ati o n al A g e nt A c c o u nt a bilit y R e c or d m u st b e 
m ai nt ai n e d f or e ac h p ati e nt s e q u e n c e n u m b er a n d f or e ac h a g e nt o n t hi s pr ot o c ol.  
Dr u g Tr a n sf er s: Vi al s M A Y N O T b e tr a n sf err e d fr o m o n e p ati e nt t o a n ot h er p ati e nt, 
fr o m o n e c e nt er t o a n ot h er c e nt er, or fr o m o n e pr ot oc ol t o a n ot h er pr ot o c ol. All ot h er 
tr a n sf er s ( e. g., a p ati e nt m o v e s fr o m o n e p arti ci p ati n g c e nt er t o a n ot h er p arti ci p ati n g 
c e nt er, t h e pri n ci p al i n v e sti g at or at a p arti ci p ati n g c e nt er c h a n g e s, et c.) m u st b e 
a p pr o v e d i n a d v a n c e b y t h e P M B. T o o bt ai n a n a p pr o v al f or tr a n sf er, i n v e sti g at or s 
s h o ul d c o m pl et e a n d s u b mit t o t h e P M B ( F A X n u m b er  2 4 0 -2 7 6 -7 8 9 3 ) a Tr a n sf er 
I n v e sti g ati o n al A g e nt F or m av ail a bl e o n t h e N CI h o m e p a ge ( htt p:// ct e p.c a n c er. g o v ) or 
b y c alli n g t h e P M B at 2 4 0 -2 7 6 -6 5 7 5 . T h e p ati e nt' s s e q u e nc e n u m b er a n d t h e p ati e nt' s 
i niti al s ( mi ni m u m fir st t hr e e l ett er s of l ast n a m e) s h o ul d b e e nt er e d i n t h e “ R e c ei v e d o n 
N CI Pr ot o c ol N o.” a n d t h e “ Tr a n sf err e d t o N CI Pr ot o c ol N o.” fi el d s i n a d diti o n t o t h e 
pr ot o c ol n u m b er.  
8. 1  
M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  
8. 1. 1  
Ot h er N a m e s  
M L N 0 1 2 8, I N K 1 2 8  
8. 1. 2  
Cl as sifi c ati o n  
m T O R i n hi bit or, T O R C 1/ 2  
8. 1. 3  
M o d e of A cti o n  
M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  i s a n o n-r a p a m y ci n a n al o g m T O R ( m e c h a ni sti c 
tar g et of r a p a m y ci n) ki n as e i n hi bit or.  T h e m T O R ki n as e r e g ul at e s c ell 
gr o wt h, tr a n sl ati o n al c o ntr ol, a n gi o g e n e si s, a n d c ell s ur vi v al b y 
i nt e gr ati n g n utri e nt a n d h or m o n al si g n al s.  T h e m T O R c o m pl e x 
( T O R C) i s a n i ntr ac ell ul ar p oi nt of c o n v er g e n c e f or a n u m b e r of 
c ell ul ar si g n ali n g p at h w ay s.  M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  i s a p ot e nt a n d 
s el e cti v e a d e n o si n e tri -p h o s p h at e ( A T P) -c o m p etiti v e i n hi bit or of 
m T O R c o m pl e x 1 a n d 2 ( T O R C 1/ 2).  
8. 1. 4  
St or a g e a n d St a bilit y  
C a p s ul e s ar e t o b e st or e d i n t h e ori gi n al p ac k a g e b et w e e n 1 5° C t o 
3 0° C, wit h all o w e d s h ort -t er m e x c ur si o ns b et w e e n 2° C a n d 4 0° C 
8. 1. 5  
R o ut e of A d mi ni str ati o n  
Or all y, gi v e n 2 h o ur s b ef or e or 1 h o ur aft er a m e al.  D o n ot c h e w, 
o p e n or m a ni p ul at e t h e c a p s ul e i n a n y w ay pri or t o s w all o wi n g.  E ac h 
d o s e s h o ul d b e t ak e n wit h 8 o u n c e s ( 2 4 0 m L) of w at er.  
8. 1. 6  
A v ail a bilit y   
M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  i s s u p pli e d b y Mill e n ni u m P h ar m ac e uti c al s, I n c. 
a n d di stri b ut e d b y t h e P h ar m ac e uti c al M a n a g e m e nt Br a n c h, 
C T E P/ D C T D/ N CI as si z e 2 h ar d g el ati n c a p s ul e s i n t h e f oll o wi n g 
str e n gt h s: 1 m g ( w hit e o p a q u e c ol or ) or  3 m g ( or a n g e o p a q u e c ol or) . 
T h e c o m p o siti o n of t h e dr u g pr o d uct c o n si st s of a bl e n d of M L N 0 1 2 8 
dr u g s u b st a n c e, mi cr o cr y st alli n e c ell ul o s e, a n d m a g n e si u m st e ar at e. 
Mill e d  f or m ul ati o n s will h av e a w hit e l a b el wit h a l ar g e w at er m ar k of 
t h e str e n gt h o n t he l a b el.  


E C O G -A C RI N  
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C a n c er R e s e ar c h Gr o u p  
V er si o n D at e: O ct o b er 1 1, 2 0 1 9  
7 7  
8. 1. 7  
Si d e Eff e ct s  
Pl e as e r ef er t o S e cti o n 5. 3  f or a c o m pr e h e n si v e li st of si d e eff e ct s 
8. 1. 8  
N ur si n g/ P ati e nt I m pli c ati o n s  
W o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al s h o ul d u s e eff e cti v e m et h o ds of 
c o ntr ac e pti o n d uri n g a n d t hr o u g h 9 0 d ay s aft er t h e l ast d o s e of 
M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8) . 
M e n s h o ul d u s e eff e cti v e m et h o d s of c o ntr ac e pti o n a n d n ot d o n at e 
s p er m d uri n g a n d t hr o u g h 1 2 0 d ay s aft er t h e l ast d o s e of M L N 0 1 2 8 
( T A K-2 2 8) . 
8. 1. 9  
R ef er e n c es  
I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e. M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8) , I n: T ak e d a 
P h ar m ac e uti c al C o., e d.: 2 0 1 6  
 


E C O G -A C RI N  
E A 2 1 6 1  
C a n c er R e s e ar c h Gr o u p  
V er si o n D at e: O ct o b er 1 1, 2 0 1 9  
7 8  
9.  
St ati sti c al C o n si d er ati o n s  
T hi s tri al will h av e a t w o -st a g e o pti m al d e si g n wit h a pri m ar y e n d p oi nt of e v al u ati o n of 
o bj e cti v e t u m or r e s p o n s e ( C R + P R). S e c o n d ar y e n d p oi nt s ar e t o e sti m at e P F S, 
d e s cri b e r e s p o n s e d ur ati o n, a n d t o e v al u at e t o xi cit y. T h e n ull h y p ot h e si s i s a 5 % tr u e 
r e sp o n s e r at e v er s u s t h e alt er n ati v e h y p ot h esi s of a 2 0 % tr u e r e s p o n s e.  T h e fir st st a g e 
will r e cr uit 1 3 p ati e nt s i n or d er t o ac cr u e 1 2 eli gi bl e a n d tr e at e d p ati e nt s. If a m o n g t h e 1 2 
eli gi bl e p ati e nt s at l e ast 1 p ati e nt h as a n o bj e cti v e r e s p o n s e t o t h er a p y, t h e st u d y will 
m o v e t o t h e s e c o n d st a g e of ac cr u al w h er e 2 7 a d diti o n al p ati e nt s will b e e nr oll e d t o 
ac hi e v e ac cr u al of 2 5 eli gi bl e a n d tr e at e d p ati e nt s. If n e c e s s ar y, ac cr u al will h alt d uri n g 
t h e fir st st a g e t o all o w as s e s s m e nt of r e s p o n s e a m o n g t h e fir st co h ort of p ati e nt s. If 
ac cr u al g o e s as pr oj e ct e d, t h e mi ni m u m ti m e i nt er v al f or fir st st a g e a n al y si s i s r o u g hl y 1 0 
m o nt h s. If at t h e e n d of t h e s e c o n d st a g e 4 or m or e p ati e nt s att ai n o bj e cti v e r e s p o n s e t o 
t h er a p y, t h e n ull h y p ot h e si s will b e r ej e ct e d a n d t he a g e nt will b e r e c o m m e n d e d f or 
f urt h er e v al u ati o n. T hi s d e si g n h as t y p e I err or of 0. 0 9 4, 9 0. 2 % p o w er a n d a pr o b a bilit y 
of r ej e cti o n at t h e fir st st a g e u n d er t h e n ull h y p ot h e si s of at l e ast 5 4 %.  
A d v er s e e v e nt e v al u ati o n i s a n i m p ort a nt s e c o n d ar y e n d p oi nt.  Wit h f ull ac cr u al of 3 7 
eli gi bl e a n d tr e at e d p ati e nt s, a 9 0 % c o nfi d e n c e i nt er v al f or a n y gi v e n a d v er s e e v e nt 
pr o p orti o n will b e n o wi d er t h a n 2 9 %. I n a d diti o n, i n t h e fir st st a g e of 1 2 eli gi bl e p ati e nt s, 
t h er e i s at l e ast 8 0 % pr o b a bilit y of o b s er vi n g at le ast o n e t o xi cit y if t h e tr u e t o xi cit y 
pr o b a bilit y i s as l o w as 1 3 %. At f ull ac cr u al of 3 7 eli gi bl e,  a n d tr e at e d p ati e nt s t h er e i s at 
l e ast 8 0 % pr o b a bilit y of o b s er vi n g o n e or m or e a d v er s e e v e nt s if t h e tr u e r at e i s as l o w 
as 5 %.  I n or d er t o all o w f or i n eli gi bilit y, t hi s tri al will h av e a n ac cr u al g o al of 4 0 p ati e nt s. 
B as e d o n pr e vi o u s st u di e s i n p a n cr e ati c n e ur o e n d o cri n e t u m or s, w e e x p e ct t o b e a bl e t o 
ac cr u al a p pr o xi m at el y 4 p ati e nt s p er m o nt h o n t hi s st u d y.  
Pr o gr e s si o n -fr e e s ur vi v al, di s e as e c o ntr ol r at e a n d d ur ati o n of r e s p o n s e ar e al s o 
s e c o n d ar y e n d p oi nt s. T h eir a n al y s e s will b e d e s cri pti v e i n n at ur e.  
S af et y M o nit ori n g  
I nt eri m a n al y s e s of t o xi cit y ar e p erf or m e d t wi c e y e arl y f or all E C O G -A C RI N  st u di e s. 
R e p ort s of t h e s e a n al y s e s ar e s e nt t o t h e E C O G -A C RI N  Pri n ci p al I n v e sti g at or or S e ni or 
I n v e sti g at or at t h e p arti ci p ati n g i n stit uti o n s. E x p e dit e d r e p orti n g of c ert ai n a d v er s e 
e v e nt s i s r e q uir e d, as d e s cri b e d i n S e cti o n 5. 2 . 


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C a n c er R e s e ar c h Gr o u p  
V er si o n D at e: O ct o b er 1 1, 2 0 1 9  
7 9  
9. 1  
G e n d er a n d  Et h ni cit y  
B as e d o n pr e vi o u s d at a fr o m E 2 2 1 1  t h e a nti ci p at e d ac cr u al i n s u b gr o u p s d efi n e d 
b y g e n d er a n d r ac e i s:  
D O M E S TI C  P L A N N E D E N R O L L M E N T R E P O R T  
R a ci al C at e g ori e s  
Et h ni c C at e g ori e s  
T ot al  
N ot Hi s p a ni c or 
L ati n o  
Hi s p a ni c or 
L ati n o  
F e m al e  
M al e  
F e m al e  
M al e  
 
A m eri c a n I n di a n/ Al a s k a N ativ e  
0  
0  
0  
0  
0  
A si a n  
0  
1  
0  
0  
1  
N ati v e H a w aii a n or Ot h er P a cifi c I sl a n d er  0  
0  
0  
0  
0  
Bl a c k or Afri c a n A m eri c a n  
3  
2  
0  
0  
5  
W hit e  
1 3  
1 9  
1  
1  
3 4  
M or e T h a n O n e R a c e  
0  
0  
0  
0  
0  
T ot al  
1 6  
2 2  
1  
1  
4 0  
T h e ac cr u al t ar g et s i n i n di vi d u al c ell s ar e n ot l ar g e e n o u g h f or d efi niti v e s u b gr o u p 
a n al y s e s.  T h er ef or e, o v er all ac cr u al t o t h e st u d y will n ot b e e xt e n d e d t o m e et 
i n di vi d u al s u b gr o u p ac cr u al t ar g et s. 


E C O G -A C RI N  
E A 2 1 6 1  
C a n c er R e s e ar c h Gr o u p  
V er si o n D at e: O ct o b er 1 1, 2 0 1 9  
8 0  
1 0.  
El e ctr o ni c D at a C a pt ur e  
Pl e as e r ef er t o t h e E A 2 1 6 1  F or m s C o m pl eti o n G ui d eli n es  f or t h e f or m s s u b mi s si o n 
s c h e d ul e. D at a c oll e cti o n will b e p erf or m e d e x cl u si v el y i n M e di d at a R av e . 
T hi s st u d y will b e m o nit or e d b y t h e Cli ni c al D at a U p d at e S y st e m ( C D U S) v er si o n 3. 0. 
C u m ul ati v e  C D U S d at a will b e s u b mitt e d q u art erl y fr o m t h e E C O G -A C RI N O p er ati o n s 
Offi c e –  B o st o n  t o C T E P b y el e ctr o ni c m e a n s. 
1 0. 1  
R e c or d s R et e nti o n  
F D A r e g ul ati o n s ( 2 1 C F R 3 1 2. 6 2) r e q uir e cli ni c al i n v e sti g at or s t o r et ai n all tri al -
r el at e d d o c u m e nt ati o n, i n cl u di n g s o ur c e d o c u m e nt s, l o n g e n o u g h t o all o w t h e 
s p o n s or t o u s e t h e d at a t o s u p p ort m ar k eti n g a p pli c ati o n s.  
T hi s st u d y will b e u s e d i n s u p p ort of a U S m ar k eti n g a p pli c ati o n ( N e w Dr u g 
A p pli c ati o n), all r e c or d s p ert ai ni n g t o t h e tri al (i n cl u di n g s o ur c e d o c u m e nt s) m u st 
b e m ai nt ai n e d f or:  
• 
t w o y e ar s aft er t h e F D A a p pr o v e s t h e m ar k eti n g a p pli c ati o n, or 
• 
t w o y e ar s aft er t h e F D A di s a p pr o v e s t h e a p pli c ati o n f or t h e i n di c ati o n b ei n g 
st u di e d, or  
• 
t w o y e ar s aft er t h e F D A i s n otifi e d b y t h e s p o n s or of t h e di s c o nti n u ati o n of 
tri al s a n d t h at a n a p pli c ati o n will n ot b e s u b mitt e d.  
Pl e as e c o nt act t h e E C O G -A C RI N O p er ati o n s Offi c e –  B o st o n  pri or t o d e str oyi n g 
a n y s o ur c e d o c u m e nt s.  
1 1.  
P ati e nt C o n s e nt a n d P e er J u d g m e nt  
C urr e nt F D A, N CI, st at e , f e d er al a n d i n stit uti o n al r e g ul ati o n s c o n c er ni n g i nf or m e d 
c o n s e nt will b e f oll o w e d.  
1 2.  
R ef er e n c e s  
1.  
Y a o J C, Ei s n er M P, L e ar y C, et al. P o p ul ati o n -b as e d st u d y of i sl et c ell 
c ar ci n o m a. A n n S ur g O n c ol . 2 0 0 7; 1 4( 1 2): 3 4 9 2– 3 5 0 0.  
2.  
Y a o J C, H as s a n M, P h a n A, et al. O n e h u n dr e d y e ar s aft er “ c ar ci n oi d”: 
e pi d e mi ol o g y of a n d pr o g n o sti c f act or s f or n e ur o e n d o cri n e t u m or s i n 3 5, 8 2 5 
c as e s i n t h e U nit e d St at e s. J Cli n O n c ol 2 0 0 8; 2 6: 3 0 6 3 -7 2.  
3.  
Str o s b er g J, G ar d n er N, K v ol s L. S ur vi v al a n d pr o g n o sti c f act or a n al y si s i n 
p ati e nt s wit h m et ast ati c p a n cr e ati c e n d o cri n e c ar ci n o m as. P a n cr e as. 2 0 0 9; 
3 8: 2 5 5 – 8. [ P u b M e d: 1 9 0 6 6 4 9 3]  
4.  
O k k e n h a u g K, V a n h a e s e br o e c k B. PI 3 K i n l y m p h o c yt e d e v el o p m e nt, 
diff er e nti ati o n a n d acti v ati o n. N at R e v I m m u n ol 2 0 0 3; 3: 3 1 7 -3 0  
5.  
E n g el m a n J A. T ar g eti n g PI 3 K si g n ali n g i n c a n c er: o p p ort u niti es, c h all e n g e s a n d 
li mit ati o n s. N at R e v C a n c er 2 0 0 9; 9: 5 5 0-6 2  
6.  
B u n n e y T D, K at a n M. P h o s p h oi n o siti d e si g n alli n g i n c a n c er: b e y o n d PI 3 K a n d 
P T E N. N at R e v C a n c er 2 0 1 0; 1 0: 3 4 2 -5 2  
7.  
M a m a n e Y, P etr o ul aki s E, L e B ac q u er O, S o n e n b er g N. m T O R, tr a n sl ati o n 
i niti ati o n a n d c a n c er. O n c o g e n e 2 0 0 6; 2 5: 6 4 1 6 -2 2  


E C O G -A C RI N  
E A 2 1 6 1  
C a n c er R e s e ar c h Gr o u p  
V er si o n D at e: O ct o b er 1 1, 2 0 1 9  
8 1  
8.  
P oll ak M. T h e i n s uli n a n d i n s uli n -li k e gr o wt h f act or r e c e pt or f a mil y i n n e o pl asi a: 
a n u p d at e. N at R e v C a n c er 2 0 1 2; 1 2: 1 5 9 -6 9  
9.  
Pl at a ni as L C. M e c h a ni s m s of T y p e -I a n d T y p e-II-i nt erf er o n-m e di at e d si g n alli n g. 
N at R e v I m m u n ol 2 0 0 5; 5: 3 7 5 -8 6  
1 0.  
H ay N, S o n e n b er g N. U p str e a m a n d d o w n str e a m of m T O R. G e n e s D e v 
2 0 0 4; 1 8: 1 9 2 6 -4 5  
1 1.  
B ell ac o s a A, K u m ar C C, Di Cri st of a n o A, T e st a J R. A cti v ati o n of A K T ki n as e s i n 
c a n c er: i m pli c ati o n s f or t h er a p e uti c t ar g eti n g. A d v C a n c er R e s 2 0 0 5; 9 4: 2 9 -8 6  
1 2.  
Dill o n R L, M ull er W J. Di sti n ct bi ol o gi c al r ol e s f or t h e akt f a mil y i n m a m m ar y 
t u m or pr o gr e s si o n. C a n c er R e s 2 0 1 0; 7 0: 4 2 6 0-4  
1 3.  
C h e n g G Z, Z h a n g W, W a n g L H. R e g ul ati o n of c a n c er c ell s ur vi v al, mi gr ati o n, 
a n d i n v asi o n b y T wi st: A K T 2 c o m e s t o i nt er pl ay. C a n c er R e s 2 0 0 8; 6 8: 9 5 7 -6 0  
1 4.  
B e a u c h a m p E M, Pl at a ni as L C. T h e e v ol uti o n of t h e T O R p at h w ay a n d it s r ol e i n 
c a n c er. O n c o g e n e 2 0 1 2; [ E p u b a h e a d of pri nt]  
1 5.  
M a n ni n g B D, C a ntl e y L C. U nit e d at l ast: t h e t u b er o u s s cl er o si s c o m pl e x g e n e 
pr o d u ct s c o n n e ct t h e p h os p h oi n o siti d e 3 -ki n as e/ A k t p at h w ay t o m a m m ali a n 
t ar g et of r a p a m y ci n ( m T O R) si g n alli n g. Bi o c h e m S o c Tr a n s 2 0 0 3; 3 1( Pt 3): 5 7 3-8  
1 6.  
Mi s si a gli a E, D al ai I, B ar bi S, et al. P a n cr e ati c e n d o cri n e t u m or s: e x pr e s si o n 
pr ofili n g e vi d e nc e s a r ol e f or A K T -m T O R p at h w ay. J Cli n O n c ol. 2 0 1 0; 2 8: 2 4 5 –
5 5. [ P u b M e d: 1 9 9 1 7 8 4 8]  
1 7.  
Mi s si a gli a E, D al ai I, B ar bi S, et al. P a n cr e ati c e n d o cri n e t u m or s: e x pr e s si o n 
pr ofili n g e vi d e nc e s a r ol e f or A K T -m T O R p at h w ay. J Cli n O n c ol 2 0 1 0; 2 8: 2 4 5 -5 5  
1 8.  
v o n Wi c h ert G, J e hl e P M, H o efli c h A, et al. I n s uli n -li k e gr o wt h f act or-I i s a n 
a ut o cri n e r e g ul at or of c hr o m o gr a ni n A s e cr eti o n a n d gr o wt h i n h u m a n 
n e ur o e n d o cri n e t u m or c ell s. C a n c er R e s 2 0 0 0; 6 0: 4 5 7 3 -8 1.  
1 9.  
M or e n o A, A k c ak a n at A, M u n s ell M F, S o ni A, Y a o J C, M eri c -B er n st a m F. 
A ntit u m or acti vit y of r a p a m y ci n a n d o ctr e oti d e as si n gl e a g e nt s or i n c o m bi n ati o n 
i n n e ur o e n d ocri n e t u m or s. E n d o cr R el at C a n c er 2 0 0 8; 1 5: 2 5 7-6 6.  
2 0.  
Ji a o Y, S hi C, E dil B H, et al. D A X X/ A T R X, M E N 1, a n d m T O R p at h w ay g e n e s ar e 
fr e q u e ntl y alt er e d i n p a n cr e ati c n e ur o e n d o cri n e t u m or s. S ci e n c e 2 0 1 1; 3 3 1: 1 1 9 9-
2 0 3  
2 1.  
B u n n e y T D, K at a n M. P h o s p h oi n o siti d e si g n alli n g i n c a n c er: b e y o n d PI 3 K a n d 
P T E N. N at R e v C a n c er 2 0 1 0; 1 0: 3 4 2 -5 2  
2 2.  
Y a o J C, L o m b ar d -B o h as C, B a u di n E, et al. D ail y or al e v er oli m u s  acti vit y i n 
p ati e nt s wit h m et ast ati c p a n cr e ati c n e ur o e n d o cri n e t u m or s aft er f ail ur e of 
c yt ot o xi c c h e m ot h er a p y: a p h as e II tri al. J Cli n O n c ol 2 0 1 0; 2 8: 6 9 – 7 6.  
2 3.  
Y a o J C, S h a h M H, It o T, et al., R A D 0 0 1 i n A d v a n c e d N e ur o e n d o cri n e T u m or s, 
T hir d Tri al ( R A DI A N T -3)  St u d y Gr o u p. E v er oli m u s f or a d v a n c e d p a n cr e ati c 
n e ur o e n d o cri n e t u m or s. N E n gl J M e d 2 0 1 1; 3 6 4: 5 1 4 – 5 2 3.  
2 4.  
L o e wit h R, J aci nt o E, W ull s c hl e g er S, L or b er g A, Cr e s p o J L, B o n e nf a nt D, 
O p pli g er W, J e n o e P, H all M N ( 2 0 0 2) T w o T O R c o m pl e x e s, o nl y o n e of w hi c h i s 
r ap a m y ci n s e n siti v e, h av e di sti n ct r ol e s i n c ell gr o wt h c o ntr ol. M ol C ell 1 0: 4 5 7 –
4 6 8  
2 5.  
H ar a K, M ar u ki Y, L o n g X, Y o s hi n o K, O s hir o N, Hi d ay at S, T o k u n a g a C, A vr u c h 
J, Y o n e z a w a K ( 2 0 0 2) R a pt or, a bi n di n g p art n er of t ar g et of r a p a m y ci n ( T O R), 
m e di at e s T O R acti o n . C ell 1 1 0: 1 7 7– 1 8 9  


E C O G -A C RI N  
E A 2 1 6 1  
C a n c er R e s e ar c h Gr o u p  
V er si o n D at e: O ct o b er 1 1, 2 0 1 9  
8 2  
2 6.  
Ki m D H, S ar b as s o v D D, Ali S M, Ki n g J E, L at e k R R, Er dj u m e nt -Br o m a g e H, 
T e m p st P, S a b ati ni D M ( 2 0 0 2) m T O R i nt er act s wit h r a pt or t o f or m a n utri e nt -
s e n siti v e c o m pl e x t h at si g n al s t o t h e c ell gr o wt h m ac hi n er y. C ell 1 1 0: 1 6 3 – 1 7 5  
2 7.  
P et er s o n T R, L a pl a nt e M, T h or e e n C C, S a n c ak Y, K a n g S A, K u e hl W M, Gr ay 
N S, S a b ati ni D M ( 2 0 0 9) D E P T O R i s a n m T O R i n hi bit or fr e q u e ntl y o v er e x pr e ss e d 
i n m ulti pl e m y el o m a c ell s a n d r e q uir e d f or t h eir s ur vi v al. C ell 1 3 7: 8 7 3– 8 8 6  
2 8.  
S a n c ak Y, T h or e e n C C, P et er s o n T R, Li n d q ui st R A , K a n g S A, S p o o n er E, C arr 
S A, S a b ati ni D M ( 2 0 0 7) P R A S 4 0 i s a n i n s uli n r e g ul at e d i n hi bit or of t h e m T O R C 1 
pr ot ei n ki n as e. M ol C ell 2 5: 9 0 3 – 9 1 5  
2 9.  
V a n d er H a ar E, L e e SI, B a n d h ak avi S, Griffi n T J, Ki m D H ( 2 0 0 7) I n s uli n 
si g n alli n g t o m T O R m e di at e d b y t h e A kt/ P K B s u b str at e P R A S 4 0. N at C ell Bi ol 
9: 3 1 6 – 3 2 3  
3 0.  
T h or e e n C C, C h a ntr a n u p o n g L,  K e y s H R, et al. A u nif yi n g m o d el f or  m T O R C 1 -
m e di at e d r e g ul ati o n of  m R N A tr a n sl ati o n. N at ur e  2 0 1 2; 4 8 5: 1 0 9 -1 3  
3 1.  
B h as k ar P T, H ay N. T h e t w o T O R C s a n d A kt. D e v C ell 2 0 0 7; 1 2: 4 8 7 -5 0 2  
3 2.  
Z o n c u R, Ef e y a n A, S a b ati ni D M. m T O R: fr o m gr o wt h si g n al i nt e gr ati o n t o 
c a n c er, di a b et e s a n d a g ei n g. N at R e v M ol C ell Bi ol 2 0 1 1; 1 2: 2 1 -3 5  
3 3.  
C y b ul s ki N, H all M N. T O R c o m pl e x 2: a si g n ali n g p at h w ay of it s o w n. Tr e n d s 
Bi c o h e m S ci 2 0 0 9; 3 4: 6 2 0 -7  
3 4.  
C h oi J, C h e n J, S c hr ei b er S L,  Cl ar d y J ( 1 9 9 6) Str u ct ur e of t h e F K B P 1 2 -
r a p a m y ci n c o m pl e x i nt er acti n g wit h t h e bi n di n g d o m ai n of h u m a n F R A P. S ci e n c e 
2 7 3: 2 3 9 – 2 4 2  
3 5.  
J aci nt o E, L o e wit h R, S c h mi dt A, Li n S, R u e g g M A, H all A, H all M N ( 2 0 0 4) 
M a m m ali a n T O R c o m pl e x 2 c o ntr ol s t h e acti n c yt o s k el et o n a n d i s r a p a m y ci n 
i n s e n siti v e. N at C ell Bi ol 6: 1 1 2 2– 1 1 2 8  
3 6.  
S ar b as s o v D D, Ali S M, Ki m D H, G u erti n D A, L at e k R R, Er dj u m e nt -Br o m a g e H, 
T e m p st P, S a b ati ni D M ( 2 0 0 4) Ri ct or, a n o v el bi n di n g p art n er of m T O R, d efi n e s 
a r a p a m y ci n -i n s e n siti v e a n d r a pt or-i n d e p e n d e nt p at h w ay t h at r e g ul at e s t h e 
c yt o s k el et o n. C urr Bi ol 1 4: 1 2 9 6 – 1 3 0 2  
3 7.  
S ar b as s o v D D, Ali S M, S e n g u pt a S, S h e e n J H, H s u P P, B a gl e y A F, M ar k h ar d 
A L, S a b ati ni D M ( 2 0 0 6) Pr ol o n g e d r a p a m y ci n tr e at m e nt i n hi bit s m T O R C 2 
as s e m bl y a n d A kt/ P K B. M ol C ell 2 2: 1 5 9 – 1 6 8  
3 8.  
S h e n, H C ; H e, M; P o w ell, A; A d e m, A; L or a n g, D; H ell er, C; Gr o v er, A C; Yl ay a, 
K; H e witt, S M; M ar x, S J; S pi e g el, A M; Li b utti, S K. R e c a pit ul ati o n of p a n cr e ati c 
n e ur o e n d o cri n e t u m or s i n h u m a n m ulti pl e e n d o cri n e n e o pl asi a t y p e I s y n dr o m e 
vi a P d x 1 -dir e ct e d i n acti v ati o n  of M e n 1  C a n c er R e s., 2 0 0 9 v ol. 6 9( 5) p p. 1 8 5 8 -6 6  
3 9.  
I nf a nt e J R, T a b er n er o  J, C er v a nt e s  A, J al al  S et al. A b str act C 2 5 2: A p h as e 1, 
d o s e -e s c al ati o n st u d y of M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8) , a n i n v e sti g ati o n al or al m a m m ali a n 
t ar g et of r a p a m y ci n c o m pl e x 1/ 2 ( m T O R C 1/ 2) c at al yti c i n hi bit or, i n p ati e nt s ( pt s) 
wit h a d v a n c e d n o n -h e m at ol o gi c m ali g n a n ci e s. M ol C a n c er T h er  N o v e m b er 2 0 1 3 
1 2; C 2 5 2  
4 0.  
In v e sti g at or’ s Br o c h ur e. M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8) , I n: T ak e d a P h ar m ac e uti c al C o., 
e d.: 2 0 1 6  
 


E C O G -A C RI N  
E A 2 1 6 1  
C a n c er R e s e ar c h Gr o u p  
V er si o n D at e: O ct o b er 1 1, 2 0 1 9  
8 3  
A P h a s e II St u d y of M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  i n R a p al o g -R e si st a nt  A d v a n c e d P a n cr e ati c 
N e ur o e n d o cri n e T u m or s ( P N E T)  
A p p e n di x I 
 
P ati e nt T h a n k Y o u L ett er  
W e as k t h at t h e p h y si ci a n u s e t h e t e m pl at e c o nt ai n e d i n t hi s a p p e n di x t o pr e p ar e
 a l ett er 
t h a n ki n g t h e p ati e nt f or e nr olli n g i n t hi s tri al. T h e t e m pl at e i s i nte n d e d as a g ui d e a n d c a n 
b e d o w nl o a d e d fr o m t h e w e b sit e at htt p:// w w w. e c o g. or g . A s t hi s i s a p er s o n al l ett er, 
p h y si ci a n s m ay el e ct t o f urt h er t ail or t h e t e xt t o t h eir sit u ati o n. 
T hi s s m all g e st ur e i s a p art of a br o a d er  pr o gr a m b ei n g u n d ert ak e n b y E C O G -A C RI N  
a n d t h e N CI t o i n cr e as e a w ar e n e s s of t h e i m p ort a n c e of cli ni c al tri al s a n d i m pr o v e 
ac cr u al a n d f oll o w -t hr o u g h. W e a p pr e ci at e y o ur h el p i n t hi s eff ort. 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
 
[ P A TI E N T N A M E] 
[ D A T E] 
[ P A TI E N T A D D R E S S] 
 
 
D e ar [ P A TI E N T S A L U T A TI O N],  
 
T h a n k y o u f or a gr e ei n g t o t ak e p art i n t hi s i m p ort a nt r e s e ar c h st u d y. M a n y q u e sti o n s 
r e m ai n u n a n s w er e d i n c a n c er. Wit h t h e p arti ci p ati o n of p e o pl e li k e y o u i n cli ni c al tri al s, 
w e h o p e t o  i m pr o v e tr e at m e nt a n d q u alit y of lif e f or t h o s e wit h y o ur t y pe of c a n c er.  
W e b eli e v e y o u will r e c ei v e hi g h q u alit y, c o m pl et e c ar e. I a n d m y r e s e ar c h st aff will 
m ai nt ai n v er y cl o s e c o nt act wit h y o u. T hi s will all o w m e t o pr o vi d e y o u wit h t h e b e st c ar e 
w hil e l e ar ni n g as m u c h as p o s si bl e t o h el p y o u a n d ot h er p ati e nt s.  
O n b e h alf of [I N S TI T U TI O N] a n d E C O G -A C RI N, w e t h a n k y o u a g ai n a n d l o o k f or w ar d t o 
h el pi n g y o u.  
 
 
Si n c er el y,  
 
 
 
 
[ P H Y SI CI A N N A M E] 
 


E C O G -A C RI N  
E A 2 1 6 1  
C a n c er R e s e ar c h Gr o u p  
V er si o n D at e: O ct o b er 1 1, 2 0 1 9  
8 4  
A P h a s e II St u d y of M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  i n R a p al o g -R e si st a nt  A d v a n c e d P a n cr e ati c 
N e ur o e n d o cri n e T u m or s ( P N E T)  
 
A p p e n di x II 
 
P ati e nt Pill C al e n d ar  
 
Pill C al e n d ar Dir e cti o n s  
1.  T ak e y o ur s c h e d ul e d d o s e of e ac h pill.  
2.  Pl e as e bri n g t h e e m pt y b ottl e or a n y l eft o v er t a bl et s  a n d y o ur pill c al e n d ar t o y o ur 
n e xt cli ni c vi sit.  
3.  A ll d o s e s s h o ul d b e t ak e n at l e ast 2 h o ur s  b ef or e  a m e al or  1 h o ur aft er a  m e al at 
a p pr o xi m at el y t h e s a m e ti m e s e ac h d ay, wit h  w at er o nl y.  
4.  M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  i s t o b e o n c e p er d ay  e v er y d ay . 
5.  I n t h e e v e nt t h at y o u v o mit aft er M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  d o si n g, d o n ot  r et ak e n e w 
t a bl et( s), b ut c o nti n u e t o t ak e t h e n e xt d o s e at t h e r e g ul ar ti m e o n t h e f oll o wi n g d ay . 
6.  S h o ul d y o u mi s s s c h e d ul e d d o s e, y o u will b e all o w e d t o t ak e t h e d o s e u p t o a 
m axi m u m of 1 2 h o ur s aft er t h e s c h e d ul e d d o s e ti m e. If gr e at er t h a n 1 2 h o ur s aft e r 
t h e s c h e d ul e d d o s e ti m e, t h e mi s s e d d o s e s h o ul d n ot b e t ak e n a n d y o u s h o ul d t ak e 
t h eir all ott e d d o s e at t h e n e xt s c h e d ul e d ti m e.  
7.  If y o u n e e d t o t ak e t h e d o s e e arli er f or w h at e v er r e as o n, y o u c a n t ak e t h e d o s e u p t o 
2 h o ur s e arli er t h a n t h e s c h e d ul e d d o s e ti m e.  
 
 


E C O G -A C RI N  
E A 2 1 6 1  
C a n c er R e s e ar c h Gr o u p  
V er si o n D at e: O ct o b er 1 1, 2 0 1 9  
8 5  
P ati e nt Pill C al e n d ar  
T hi s i s a c al e n d ar o n w hi c h y o u ar e t o r e c or d t h e ti m e a n d n u m b er of t a bl et s y o u t ak e e ac h d ay.  
Y o u s h o ul d t ak e y o ur s c h e d ul e d d o s e of e ac h pill.  N ot e t h e ti m e s a n d t h e n u m b er of t a bl et s 
t h at y o u t a k e e a c h d a y. If y o u d e v el o p a n y si d e eff e ct s, pl e as e r e c or d t h e m a n d a n yt hi n g y o u 
w o ul d li k e t o t ell t h e  d o ct or i n t h e s p ac e pr o vi d e d . Bri n g a n y u n u s e d t a bl et s a n d y o ur c o m pl et e d 
pill c al e n d ar t o y o ur d o ct or’ s vi sit s.   
M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  s h o ul d b e s w all o w e d w h ol e ( n ot c h e w e d) wit h o n e 8 o u n c e gl as s of w at er. 
Y o u s h o ul d t ak e y o ur d o s e of M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  at a p pr o xi m at el y t h e s a m e ti m e e a c h d ay 
wit h o ut f o o d. If y o u mi s s a d o s e (if it i s n ot t ak e n wit hi n 1 2 h o ur s aft er t h e s c h e d ul e d d o si n g 
ti m e) or v o mit u p t h e t a bl et s of M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8) , y o u s h o ul d s ki p t h at d o s e a n d st art y o ur 
d o si n g wit h t h e n e xt s c h e d ul e d d o s e. Y o u will n ot b e all o w e d  t o m ak e u p mi s s e d d o s e s. 
P ati e nt I D #: _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  
D A Y  
D at e  
Ti m e 
c a p s ul e s 
t a k e n 
( S p e cif y 
A M or P M)  
N u m b er of 
c a p s ul e s 
t a k e n  
( 3 m g) 
N u m b er of 
c a p s ul e s 
t a k e n  
( 1 m g) 
U s e t h e s p a c e b el o w t o m a k e n ot e s 
a b o ut t hi n g s y o u w o ul d li k e t o t ell t h e 
d o ct or (i n cl u di n g u n u s u al s y m pt o m s 
y o u e x p eri e n c e , if a n y d o s e w a s 
v o mit e d , ot h er m e di ci n e y o u h a v e 
t a k e n a n d a n yt hi n g el s e y o u t hi n k 
w o ul d b e of i nt er e st.)  
M o nt h  
D a y  
Y e ar  
 
 
1  
 
 
 
 
 
 
 
2  
 
 
 
 
 
 
 
3  
 
 
 
 
 
 
 
4  
 
 
 
 
 
 
 
5  
 
 
 
 
 
 
 
6  
 
 
 
 
 
 
 
7  
 
 
 
 
 
 
 
8  
 
 
 
 
 
 
 
9  
 
 
 
 
 
 
 
1 0  
 
 
 
 
 
 
 
1 1  
 
 
 
 
 
 
 
1 2  
 
 
 
 
 
 
 
1 3  
 
 
 
 
 
 
 
1 4  
 
 
 
 
 
 
 
1 5  
 
 
 
 
 
 
 
1 6  
 
 
 
 
 
 
 
1 7  
 
 
 
 
 
 
 
1 8  
 
 
 
 
 
 
 
1 9  
 
 
 
 
 
 
 
2 0  
 
 
 
 
 
 
 
2 1  
 
 
 
 
 
 
 


E C O G -A C RI N  
E A 2 1 6 1  
C a n c er R e s e ar c h Gr o u p  
V er si o n D at e: O ct o b er 1 1, 2 0 1 9  
8 6  
D A Y  
D at e  
Ti m e 
c a p s ul e s 
t a k e n 
( S p e cif y 
A M or P M)  
N u m b er of 
c a p s ul e s 
t a k e n  
( 3 m g) 
N u m b er of 
c a p s ul e s 
t a k e n  
( 1 m g) 
U s e t h e s p a c e b el o w t o m a k e n ot e s 
a b o ut t hi n g s y o u w o ul d li k e t o t ell t h e 
d o ct or (i n cl u di n g u n u s u al s y m pt o m s 
y o u e x p eri e n c e , if a n y d o s e w a s 
v o mit e d , ot h er m e di ci n e y o u h a v e 
t a k e n a n d a n yt hi n g el s e y o u t hi n k 
w o ul d b e of i nt er e st.)  
M o nt h  
D a y  
Y e ar  
 
 
2 2  
 
 
 
 
 
 
 
2 3  
 
 
 
 
 
 
 
2 4  
 
 
 
 
 
 
 
2 5  
 
 
 
 
 
 
 
2 6  
 
 
 
 
 
 
 
2 7  
 
 
 
 
 
 
 
2 8  
 
 
 
 
 
 
 
P ati e nt Si g n at ur e: _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ D at e: _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 


E C O G -A C RI N  
E A 2 1 6 1  
C a n c er R e s e ar c h Gr o u p  
V er si o n D at e: O ct o b er 1 1, 2 0 1 9  
8 7  
A P h a s e II St u d y of M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  i n R a p al o g -R e si st a nt  A d v a n c e d P a n cr e ati c 
N e ur o e n d o cri n e T u m or s ( P N E T)  
 
A p p e n di x III 
 
C R A D A/ C T A  
T h e a g e nt( s) s u p pli e d b y C T E P, D C T D, N CI u s e d i n t hi s pr ot o c ol i s/ ar e pr o vi d e d t o t h e N CI 
u n d er a C oll a b or ati v e A gr e e m e nt ( C R A D A, C T A) b et w e e n t h e P h ar m ac e uti c al C o m p a n y(i e s) 
( h er ei n aft er r ef err e d t o as “ C oll a b or at or( s)”) a n d t h e N CI Di vi si o n of C a n c er Tr e at m e nt a n d 
Di a g n o si s. T h er ef or e, t h e f oll o wi n g o bli g ati o ns/ g ui d eli n e s, i n a d diti o n t o t h e pr o vi si o ns i n t h e 
“I nt ell e ct u al Pr o p ert y O pti o n t o C oll a bor at or” 
(htt p:// ct e p. c a n c er. g ov/i n d u str y C oll a b or ati o n s 2/i nt ell ect u al _ pr o p ert y. ht m ) c o nt ai n e d wit hi n t h e 
t er m s of a w ar d, a p pl y t o t h e u s e of t h e A g e nt( s) i n t hi s st u d y: 
1.  A g e nt( s) m ay n ot b e u s e d f or a n y p ur p o s e o ut si d e t h e s c o p e of t hi s pr ot o c ol, n or c a n 
A g e nt( s) b e tr a n sf err e d or li c e n s e d t o a n y p art y n ot p arti c i p ati n g i n t h e cli ni c al st u d y. 
C oll a b or at or( s) d at a f or A g e nt( s) ar e c o nfi d e nti al a n d pr o pri et ar y t o C oll a b o r at or( s) a n d s h all 
b e m ai nt ai n e d as s u c h b y t h e i n v e sti g at or s. T h e pr ot oc ol d o c u m e nt s f or st u di es utili zi n g 
i n v e sti g ati o n al A g e nt s c o nt ai n c o nfi d e nti al i nf or m ati o n a n d s h o ul d n ot b e s h ar e d or 
di stri b ut e d wit h o ut t h e p er mi s si o n of t h e N CI. If a c o p y of t hi s pr ot o c ol i s r e q u est e d b y a 
p ati e nt or p ati e nt’ s f a mil y m e m b er p arti ci p ati n g o n t h e st u d y, t h e i n di vi d u al s h o ul d si g n a 
c o nfi d e nti alit y a gr e e m e nt. A s uit a bl e m o d el a gr e e m e nt c a n b e d o w nl o a d e d fr o m: 
htt p:// ct e p. c a n c er. g o v . 
2.  F or a cli ni c al pr ot o c ol w h er e t h er e i s a n i n v e sti g ati o n al A g e nt u s e d i n c o m bi n ati o n wit h 
( a n) ot h er i n v e sti g ati o n al A g e nt( s), e ac h t h e s u bj e ct of diff er e nt c oll a b or ati v e a gr e e m e nt s , 
t h e ac c e s s t o a n d u s e of d at a b y e ac h C oll a b or at or s h all b e as f oll o w s ( d at a p ert ai ni n g t o 
s u c h c o m bi n ati o n u s e s h all h er ei n aft er b e r ef err e d t o as " M ulti -P art y D at a.”):  
a.  N CI will pr o vi d e all C oll a b or at or s wit h pri or writt e n n oti c e r e g ar di n g t h e e xi st e nc e a n d 
n at ur e of a n y a gr e e m e nt s g o v er ni n g t h eir c oll a b or ati o n wit h NI H, t h e d e si g n of t h e 
pr o p o s e d c o m bi n ati o n pr ot oc ol, a n d t h e e xi st e n c e of a n y o bli g ati o n s t h at w o ul d t e n d t o 
r e stri ct N CI' s p arti ci p ati o n i n t h e pr o p o s e d c o m bi n ati o n pr ot o c ol.  
b.  E ac h C oll a b or at or s h all a gr e e t o p er mit u s e of t h e M ulti -P art y D at a fr o m t h e  cli ni c al tri al 
b y a n y ot h er C oll a b or at or s ol el y t o t h e e xt e nt n e c e s s ar y t o all o w s ai d ot h er C oll a b or at or 
t o d e v el o p, o bt ai n r e g ul at or y a p pr o v al or c o m m er ci ali z e it s o w n i n v e sti g ati o n al A g e nt. 
c.  A n y C oll a b or at or h avi n g t h e ri g ht t o u s e t h e M ulti -P art y D at a fr o m t h e s e tri al s m u st 
a gr e e i n writi n g pri or t o t h e c o m m e n c e m e nt of t h e tri al s t h at it will u s e t h e M ulti -P art y 
D at a s ol el y f or d e v el o p m e nt, r e g ul at or y a p pr o v al, a n d c o m m er ci ali z ati o n of it s o w n 
i n v e sti g ati o n al A g e nt. 
3.  
Cli ni c al Tri al D at a a n d R e s ult s a n d R a w D at a d e v el o p e d u n d er a C oll a b or ati v e A gr e e m e nt 
will b e m a d e av ail a bl e e x cl u si v el y t o C oll a b or at or( s), t h e N CI, a n d t h e F D A, as a p pr o pri at e 
a n d u nl e s s a d diti o n al di s cl o s ur e i s r e q uir e d b y l a w or c o urt or d er  as d e s cri b e d i n t h e I P 
O pti o n t o  C oll a b or a t or 
(htt p:// ct e p. c a n c er. g ov/i n d u str y C oll a b or ati o n s 2/i nt ell ect u al _ pr o p ert y. ht m ). A d diti o n all y, all 
Cli ni c al D at a a n d R e s ult s a n d R a w D at a will b e c oll e ct e d , u s e d a n d d i s cl o s e d c o n si st e nt 
wit h all a p pli c a bl e f e d er al st at ut e s a n d r e g ul ati o n s f or t h e pr ot ecti o n of h u m a n s u bj e ct s, 
i n cl u di n g, if a p pli c a bl e, t h e St a n d ar d s f or Pri v a c y of I n di vi d u all y I d e ntifi a bl e H e alt h 
I nf or m ati o n s et f ort h i n 4 5 C. F. R. P art 1 6 4.  


E C O G -A C RI N  
E A 2 1 6 1  
C a n c er R e s e ar c h Gr o u p  
V er si o n D at e: O ct o b er 1 1, 2 0 1 9  
8 8  
4.  
W h e n a C o ll a b or at or wi s h e s t o i niti at e a d at a r e q u e st, t h e r e q u est s h o ul d fir st b e s e nt t o 
t h e N CI, w h o will t h e n n otif y t h e a p pr o pri at e i n v e sti g at or s ( Gr o u p C h air f or C o o p er ati v e 
Gr o u p st u di e s, or PI f or ot h er st u di e s) of C oll a b or at or' s wi s h t o c o nt act t h e m.  
5.  
A n y d at a pr o vi d e d t o C oll a b or at or( s) f or P h as e 3 st u di e s m u st b e i n ac c or d a n c e wit h t h e 
g ui d eli n e s a n d p oli ci e s of t h e r e s p o nsi bl e D at a M o nit ori n g C o m mitt e e ( D M C), if t h er e i s a 
D M C f or t hi s cli ni c al tri al.  
6.  
A n y m a n u s cri pt s r e p orti n g t h e r e s ult s of t hi s cl i ni c al tri al m u st b e pr o vi d e d t o C T E P b y t h e 
Gr o u p offi c e f or C o o p er ati v e Gr o u p st u di es or b y t h e pri n ci p al i n v e sti g at or f or n o n -
C o o p er ati v e Gr o u p st u di e s f or i m m e di at e d eli v er y t o C oll a b or at or( s) f or a d vi s or y r e vi e w 
a n d c o m m e nt pri or t o s u b mi s si o n f or  p u b li c ati o n.  C oll a b or at or( s) will h av e 3 0 d ay s fr o m 
t h e d at e of r e c ei pt f or r e vi e w.  C oll a b or at or s h all h av e t h e ri g ht t o r e q u e st t h at p u bli c ati o n 
b e d el ay e d f or u p t o a n a d diti o n al 3 0 d ay s i n or d er t o e n s ur e t h at C oll a b or at or’ s 
c o nfi d e nti al a n d pr o pri et ar y d at a, i n a d diti o n t o C oll a b or at or( s)’ s i nt ell e ct u al pr o p ert y ri g hts, 
ar e pr ot e ct e d.  C o pi e s of a b str act s m u st b e pr o vi d e d t o C T E P f or f or w ar di n g t o 
C oll a b or at or( s) f or c o urt e s y r e vi e w as s o o n as p o s si bl e a n d pr ef er a bl y at l e ast t hr e e ( 3) 
d ay s pri or t o s u b m i s si o n, b ut i n a n y c as e, pri or t o pr e s e nt ati o n at t h e m e eti n g or 
p u bli c ati o n i n t h e pr o c e e di n g s. Pr e s s r el e as e s a n d ot h er m e di a pr e s e nt ati o n s m u st al s o 
b e f or w ar d e d t o C T E P pri or t o r el e as e. C o pi e s of a n y m a n u s cri pt, a b str act a n d/ or pr e s s 
r el e as e/ m e di a pre s e nt ati o n s h o ul d b e s e nt t o:  
n ci ct e p p u b s @ m ail. ni h. g o v   
T h e R e g ul at or y Aff air s Br a n c h will t h e n di st ri b ut e t h e m t o C oll a b or at or( s). N o p u bli c ati o n, 
m a n u s cri pt or ot h er f or m of p u bli c di s cl o s ur e s h all c o nt ai n a n y of C oll a b or at or’ s 
c o nfi d e nti al/ pr o pri et ar y i nf or m ati o n.  
 


E C O G -A C RI N  
E A 2 1 6 1  
C a n c er R e s e ar c h Gr o u p  
V er si o n D at e: O ct o b er 1 1, 2 0 1 9  
8 9  
A P h a s e II St u d y of M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  i n R a p al o g -R e si st a nt  A d v a n c e d P a n cr e ati c 
N e ur o e n d o cri n e T u m or s ( P N E T)  
A p p e n di x IV  
 
E C O G P erf or m a n c e St at u s  
P S 0  
F ull y a cti v e, a bl e t o c arr y o n all pr e -di s e a s e p erf or m a n c e wit h o ut r e stri cti o n  
P S 1  
R e stri ct e d i n p h y si c all y str e n u o u s a ctivit y b ut a m b ul at or y a n d a bl e t o c arr y o u t 
w or k of a li g ht or s e d e nt ar y n at ur e e. g., li g ht h o u s e w or k, offi c e w or k.  
P S 2  
A m b ul at or y a n d c a p a bl e of all s elf -c ar e b ut u n a bl e t o c arr y o ut a n y w or k 
a cti viti e s. U p a n d a b o ut m or e t h a n 5 0 % of w a ki n g h o ur s.  
P S 3  
C a p a bl e of o nl y li mit e d s elf -c ar e, c o nfi n e d t o b e d or c h air m or e t h a n 5 0 % of 
w a ki n g h o ur s.  
P S 4  
C o m pl et el y di s a bl e d. C a n n ot c arr y o n a n y s elf -c ar e. T ot all y c o nfi n e d t o b e d or 
c h air.  
 


E C O G -A C RI N  
E A 2 1 6 1  
C a n c er R e s e ar c h Gr o u p  
V er si o n D at e: O ct o b er 1 1, 2 0 1 9  
9 0  
A P h a s e II St u d y of M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  i n R a p al o g -R e si st a nt  A d v a n c e d P a n cr e ati c 
N e ur o e n d o cri n e T u m or s ( P N E T)  
A p p e n di x V  
 
I n str u cti o n s f or R e p orti n g Pr e g n a n ci e s o n a Cli ni c al Tri al 
 
W h at n e e d s t o b e r e p ort e d ?  
All pr e g n a n ci e s a n d s u s p e ct e d pr e g n a n ci e s (i n cl u di n g a p o siti v e or i n c o n cl u si v e pr e g n a n c y 
t e st r e g ar dl e s s of a g e or di s e as e st at e) of a f e m al e p ati e nt w hil e s h e i s o n M L N 0 1 2 8 ( T A K -
2 2 8) , or wit hi n 2 8 d ay s of t h e p ati e nt’ s l ast d o s e of M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  m u st  b e r e p ort e d i n 
a n e x p e diti o u s m a n n er.  T h e o ut c o m e of t h e pr e g n a n c y a n d n e o n at al st at u s m u st al s o b e 
r e p ort e d. 
H o w s h o ul d t h e pr e g n a n c y b e r e p ort e d ?  
T h e pr e g n a n c y, s u s p e ct e d pr e g n a n c y, or p o siti v e/i n c o n cl u si v e pr e g n a n c y t e st m u st b e 
r e p ort e d vi a C T E P’ s A d v er s e E v e nt R e p orti n g S y st e m ( C T E P -A E R s ) 
(htt p:// ct e p. c a n c er. g ov/ pr ot oc ol D ev el o p m e nt/ el e ctr o ni c _ a p pli c ati o n s/ a d v er s e _ e v e nt s. ht m ) 
W h e n d o e s a pr e g n a n c y, s u s p e ct e d pr e g n a n c y or p o siti v e/i n c o n cl u si v e pr e g n a n c y 
t e st n e e d t o b e r e p ort e d ? 
A n i niti al r e p ort m u st b e d o n e wit hi n 2 4 h o ur s of t h e I n v e sti g at or’ s l e ar ni n g of t h e e v e nt, 
f oll o w e d b y a c o m pl et e e x p e dit e d C T E P -A E R s  r e p ort wit hi n 5 c al e n d ar d ay s of t h e i niti al 2 4-
h o ur r e p ort.  
W h at ot h er i nf or m ati o n d o I n e e d i n or d er t o c o m pl et e t h e C T E P -A E R s  r e p ort f or a 
pr e g n a n c y ?  
• 
T h e pr e g n a n c y (f et al e x p o s ur e) m u st b e r e p ort e d as a Gr a d e 3 “ Pr e g n a n c y, p u er p eri u m 
a n d p eri n at al c o n diti o n s –  Ot h er ( pr e g n a n c y)” u n d er t h e S y st e m Or g a n Cl as s ( S O C) 
“ Pr e g n a n c y, p u er p eri u m a n d p eri n at al c o n diti o n s”  
• 
T h e pr e g n a n c y m u st b e r e p ort e d wit hi n t h e ti m efr a m e s p e cifi e d i n t h e A d v er s e E v e nt 
R e p orti n g s e cti o n of t h e pr ot oc ol f or a gr a d e 3 e v e nt.   
• 
T h e st art d at e of t h e pr e g n a n c y s h o ul d b e r e p ort e d as t h e c al c ul at e d d at e of c o n c e pti o n.   
• 
T h e p ot e nti al ri s k of e x p o s ur e of t h e f et us t o t h e i n v e sti g ati o n al a g e nt( s) or 
c h e m ot h er a p y a g e nt( s) s h o ul d b e d o c u m e nt e d i n t h e “ D e s cri pti o n of E v e nt” s e cti o n of 
t h e C T E P -A E R s  r e p ort.  
W h at el s e d o I n e e d t o k n o w w h e n a pr e g n a n c y o c c ur s t o a p ati e nt ?  
• 
T h e I n v e sti g at or m u st f oll o w t h e f e m al e p ati e nt u ntil c o m pl eti o n of t h e pr e g n a n c y a n d 
m u st r e p ort t h e o ut c o m e of t h e pr e g n a n c y a n d n e o n at al st at u s vi a C T E P -A E R s.  
• 
T h e d e ci si o n o n w h et h er a n i n di vi d u al f e m al e p at i e nt c a n c o nti n u e pr ot o c ol tr e at m e nt will 
b e m a d e b y t h e sit e p h y si ci a n i n c oll a b or ati o n wit h t h e st u d y c h air a n d E C O G -A C RI N 
O p er ati o n s Offi c e –  B o st o n .  Pl e as e c o nt act t h e E C O G -A C RI N O p er ati o n s Offi c e –  
B o st o n  t o as k f or a c o nf er e n c e c all t o b e s et u p with t h e a p pr o pri at e i n di vi d u al s.   
• 
It i s r e c o m m e n d e d t h e f e m al e s u bj e ct b e r ef err e d t o a n o b st etri ci a n-gy n e c ol o gi st, 
pr ef er a bl y o n e e x p eri e nc e d i n r e pr o d ucti v e t o xi cit y f or f urt h er e v al u ati o n a n d c o u n s eli n g.  


E C O G -A C RI N  
E A 2 1 6 1  
C a n c er R e s e ar c h Gr o u p  
V er si o n D at e: O ct o b er 1 1, 2 0 1 9  
9 1  
H o w s h o ul d t h e o ut c o m e of a pr e g n a n c y b e r e p ort e d ? 
T h e o ut c o m e of a pr e g n a n c y s h o ul d b e r e p ort e d as a n a m e n d m e nt  t o t h e i niti al C T E P -A E R s  
r e p ort if t h e o ut c o m e o c c ur s o n t h e s a m e c y cl e of tr e at m e nt as t h e pr e g n a n c y it s elf.  
H o w e v er, if t h e o ut c o m e of t h e pr e g n a n c y o c c urr e d o n a s u b s e q u e nt c y cl e, a n e w  C T E P -
A E R s  r e p ort s h o ul d b e i niti at e d r e p orti n g t h e o ut c o m e of t h e pr e g n a n c y.  
W h at c o n stit ut e s a n a b n or m al o ut c o m e ?  
A n a b n or m al o ut c o m e i s d efi n e d as a n y pr e g n a n c y t h at r e s ult s i n t h e birt h of a c hil d wit h 
p er si st e nt or si g nifi c a nt i n c a p acit y or s u b st a nti al di sr u pti o n of t h e a bilit y t o c o n d u ct n or m al 
lif e f u n cti o n s (f or m erl y r ef err e d t o as di s a biliti e s), c o n g e nit al a n o m ali e s, or birt h d ef e ct s.  F or 
as si st a n c e i n r e c or di n g t h e gr a d e or c at e g or y of t h e s e e v e nts, pl e as e c o nt act t h e C T E P 
A E M D H el p D e s k at 3 0 1 -8 9 7 -7 4 9 7 or a e m d @t e c h -r e s.c o m, f or it will n e e d t o b e di s c u s s e d 
o n a c as e b y c as e b asi s.   
R e p orti n g a F et al D e at h  
A f et al d e at h i s d efi n e d i n C T C A E as “ A di s or d er c h ar act eri z e d b y d e at h i n ut er o; f ail ur e of 
t h e pr o d u ct of c o n c e pti o n t o s h o w e vi d e n c e of r e s pir ati o n, h e art b e at, or d efi nit e m ov e m e nt 
of a v ol u nt ar y m u s cl e aft er e x p ul si o n fr o m t h e ut er u s, wit h o ut p o s si bilit y of r e s u s cit ati o n. ” 
It m u st b e r e p ort e d vi a C T E P -A E R s  as Gr a d e 4 “Pr e g n a n c y, p u er p eri u m a n d  p eri n at al 
c o n diti o n s - Ot h er ( pr e g n a nc y l o s s) ” u n d er t h e S y st e m Or g a n Cl as s ( S O C) “ Pr e g n a n c y, 
p u er p eri u m a n d p eri n at al c o n diti o n s” .   
A f et al d e at h s h o ul d N O T b e r e p ort e d as a Gr a d e 5 e v e nt as c urr e ntl y C T E P -A E R s  
r e c o g ni z e s t hi s e v e nt as a p ati e nt’ s d e at h. 
R e p orti n g a N e o n at al D e at h  
A n e o n at al d e at h i s d efi n e d i n C T C A E as “ A di s or d er c h ar a ct eri z e d b y c e s s ati o n of lif e 
o c c urri n g d uri n g t h e fir st 2 8 d a y s of lif e ” t h at i s f elt b y t h e i n v e sti g at or t o b e at l e ast p o s si bl y 
d u e t o t h e i n v e sti g ati o n al a g e nt/i nt er v e nti o n.  H o w e v er, f or t hi s pr ot o c ol, a n y n e o n at al d e at h 
t h at o c c ur s wit hi n 2 8 d ay s of birt h, wit h o ut r e g ar d t o c a u s alit y, m u st b e r e p ort e d vi a C T E P -
A E R s  A N D a n y i nf a nt d e at h aft er 2 8 d ay s t h at i s s u s p e ct e d of b ei n g r el at e d t o t h e i n ut er o 
e x p o s ur e t o M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  m u st al s o b e r e p ort e d vi a C T E P -A E R s .   
It m u st b e r e p ort e d vi a C T E P -A E R s  as Gr a d e 4 “G e n er al di s or d er s a n d a d mi ni str ati o n - 
Ot h er ( n e o n at al l o s s) ” u n d er t h e S y st e m Or g a n Cl as s ( S O C) “ G e n er al di s or d er a n d 
a d mi ni str ati o n”.   
A n e o n at al d e at h s h o ul d N O T b e r e p ort e d as a Gr a d e 5 e v e nt as c urr e ntl y C T E P -A E R s  
r e c o g ni z e s t hi s e v e nt as a p ati e nt’ s d e at h. 
A d diti o n al R e q uir e d F or m s:  
W h e n s u b mitti n g C T E P -A E R s r e p ort s f or pr e g n a n c y, pr e g n a n c y l o s s, or n e o n at al l o s s, t h e 
C T E P ' Pr e g n a n c y I nf or m ati o n F or m' m u st b e c o m pl et e d a n d f ax e d al o n g wit h a n y 
a d diti o n al m e di c al i nf or m ati o n t o C T E P ( 3 0 1 -2 3 0 -0 1 5 9). T hi s f or m i s av ail a bl e o n C T E P' s 
w e b s it e 
(htt p:// ct e p. c a n c er. g ov/ pr ot oc ol D ev el o p m e nt/ el e ctr o ni c _ a p pli c ati o n s/ d o c s/ Pr e g n a n c y R e p ort
F or m. p df ) 


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C a n c er R e s e ar c h Gr o u p  
V er si o n D at e: O ct o b er 1 1, 2 0 1 9  
9 2  
A P h a s e II St u d y of M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  i n R a p al o g -R e si st a nt  A d v a n c e d P a n cr e ati c 
N e ur o e n d o cri n e T u m or s ( P N E T)  
A p p e n di x VI  
 
C Y P 3 A 4 Str o n g I n d u c er s a n d P ot e nt I n hi bit or s  
B e c a u s e t h e li st s of t h e s e a g e nt s ar e c o n st a ntl y c h a n gi n g, it i s i m p ort a nt t o r e g ul arl y 
c o n s ult a fr e q u e ntl y -u p d at e d li st s u c h as F act s a n d C o m p ari s o n s or L e xi c o m p; m e di c al 
r ef er e n c e t e xt s s u c h as t h e P h y si ci a n s’ D e s k R ef er e n c e m ay al s o pr o vi d e t hi s 
i nf or m ati o n. T h e Pri n ci p al I n v e sti g at or s h o ul d b e al ert e d if t h e s u bj ect i s t aki n g a n y a g e nt 
o n t h e s e li st s. A p pr o pri at e m e di c al j u d g m e nt i s r e q uir e d.  
C Y P 3 A 4 I n d u ci n g A g e nt s : 
K et o c o n az ol e  
 
M e b efr a dil  
Pr ot e as e i n hi bit or s ( d a n o pr e vir, rit o n avir,  
Itr ac o n az ol e 
s a q ui n avir, i n d a n avir, t a pr a n avir,  
 
P o s ac o n az ol e  
t el a pr e vir, el vit e gr avir, l o pi n avir, 
 
V ori c o n az ol e  
n elfi n avir, b o c e pr avir)  
 
Cl arit hr o m y ci n  
C o bi ci st at  
 
T elit hr o m y ci n  
C o ni v a pt a n  
 
Tr ol e a n d o m y ci n  
N ef az o d o n e  
 
 
C Y P 3 A 4 P ot e nt I n hi bit or s:  
P h e n o b ar bit al  
 
Rif a b uti n  
C ar b a m az e pi n e   
 
Mit ot a n e  
P h e n yt oi n  
E n z al ut a mi d e  
Rif a m pi ci n  
St J o h n’ s W ort  
C Y P 2 D 6 S e n siti v e S u b str at e s : 
A mitr y pt yli n e  
 
N e bi v ol ol  
At o m o x eti n e  
 
N ef az o d o n e  
C e nl af axi n e  
 
P ar o x eti n e  
D e si pr a mi n e  
 
P er p h e n azi n e  
D e xtr o m et h or p h a n  
 
Tri mi pr a mi n e  
D o x e pi n  
 
T olt er o di n e  
M et o pr ol ol  
 
Tr o pi s etr o n  
V e nl af axi n e  
C Y P 2 D 6 S u b str at e s wit h N arr o w T h er a p e uti c R a n g e:  
T hi ori di azi n e  
 


E C O G -A C RI N  
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C a n c er R e s e ar c h Gr o u p  
V er si o n D at e: O ct o b er 1 1, 2 0 1 9  
9 3  
A P h a s e II St u d y of M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  i n R a p al o g -R e si st a nt  A d v a n c e d P a n cr e ati c 
N e ur o e n d o cri n e T u m or s ( P N E T)  
A p p e n di x VII  
 
I nf or m ati o n O n P o s si bl e Dr u g I nt er a cti o n s 
I nf or m ati o n f or P ati e nt s, T h eir C ar e gi v er s a nd N o n -St u d y H e alt h c ar e T e a m o n P o s si bl e 
I nt er a cti o n s wit h Ot h er Dr u g s a n d H er b al S u p pl e m e nt s 
T h e p ati e nt _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ i s e nr oll e d o n a cli ni c al tri al u si n g t h e 
e x p eri m e nt al st u d y dr u g, M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8) .  T hi s cli ni c al tri al i s s p o n s or e d b y t h e N ati o n al 
C a n c er I n stit ut e.  T hi s f or m i s a d dr e s s e d t o t h e p ati e nt, b ut i n cl u d es i m p ort a n t i nf or m ati o n f or 
ot h er s w h o c ar e f or t hi s p ati e nt.   
T h e s e ar e t h e t hi n g s t h at y o u a s a h e alt h c ar e pr o vi d er n e e d t o k n o w:  
M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  i nt er act s wit h c ert ai n s p e cifi c e n z y m e s i n t h e li v er a n d c ert ai n tr a n s p ort 
pr ot ei n s t h at h el p m o v e dr u g s i n a n d o ut of c ell s.  
• 
S o m e of t h e e n z y m e s i n q u e sti o n ar e U G T 1 A 9, 2 B 7 a n d C Y P 3 A 4/ 5 a n d 2 C 9. M L N 0 1 2 8 
( T A K-2 2 8)  i s br o k e n d o w n b y t h e s e e n z y m e s a n d i s aff e ct e d b y ot h er dr u gs t h at ar e p ot e nt 
i n d u c er s or i n hi bit or s of U G T 1 A 9, 2 B 7 a n d C Y P 3 A 4/ 5 a n d 2 C 9. A v oi d u s e of ot h er dr u g s 
t h at ar e str o n g i n d u c er s or i n hi bit or s of t h e s e e n z y m e s wit hi n 2 w e e k s ( wit hi n 3 w e e k s f or  St 
J o h n’ s W ort) of M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  a d mi ni str ati o n.  
• 
M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  m ay aff e ct ot h er dr u g s b y i n hi biti n g e n z y m e s n e e d e d t o cl e ar t h e m 
fr o m t h e b o d y. T h e s e e n z y m e s ar e C Y P 3 A 4/ 5, 2 C 9, 2 D 6, 2 B 6, 2 C 1 9. A v oi d u s e of ot h er 
dr u g s t h at ar e s e n siti v e s u b str at e s of t h e s e e n z y m e s wit hi n 2 w e e k s of M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  
a d mi ni str ati o n.  
• 
T h e tr a n s p ort pr ot ei n s i n q u e sti o n ar e O A T P 1 B 1, O C T 2 a n d B C R P. M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  
m ay i n hi bit ot h er dr u g s fr o m b ei n g m o v e d i n a n d o ut of c ell s/ or g a n s b y t h e s e tr a n s p ort 
pr ot ei n s. I n p art i c ul ar, m etf or mi n a n d c ert ai n st ati n s m ay i nt er act wit h M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  
a n d n e e d t o b e m a n a g e d c ar ef ull y i n p ati e nt s t aki n g t h e m c o n c urr e ntl y.  
T o t h e p ati e nt: T a k e t hi s p a p er wit h y o u t o y o ur m e di c al a p p oi nt m e nt s a n d k e e p t h e 
att a c h e d i nf or m ati o n c ar d i n y o ur w all et.   
M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  m ay i nt er act wit h ot h er dr u g s w hi c h c a n c a u s e si d e eff ect s. F or t hi s 
r e as o n, it i s v er y i m p ort a nt t o t ell y o ur st u d y d o ct or s of a n y m e di ci n e s y o u ar e t aki n g b ef or e y o u 
e n r oll o nt o t hi s cli ni c al tri al. It i s al s o v er y i m p ort a nt t o t ell y o ur d o ct or s if y o u st o p t aki n g a n y 
r e g ul ar m e di ci n e s, or if y o u st art t aki n g a n e w m e di ci n e w hil e y o u t ak e p art i n t hi s st u d y. W h e n 
y o u t al k a b o ut y o ur c urr e nt m e di c ati o n s wit h y o ur d o ct or s, i n cl u d e m e di ci n e y o u b u y wit h o ut  a 
pr e s cri pti o n ( o v er -t h e-c o u nt er r e m e d y), or a n y h er b al s u p pl e m e nt s s u c h as St. J o h n’ s W ort. It i s 
h el pf ul t o bri n g y o ur m e di c ati o n b ottl e s or a n u p d at e d m e di c ati o n li st wit h y o u . 
M a n y h e alt h c ar e pr o vi d er s c a n writ e pr e s cri pti o n s. Y o u m u st t ell all of y o ur h e alt h c ar e 
pr o vi d er s ( d o ct or s, p h y si ci a n as si st a nt s, n ur s e pr actiti o n er s, p h ar m aci st s) y o u ar e t aki n g p art i n 
a cli ni c al tri al.  
T h e s e ar e t h e t hi n g s t h at y o u a n d t h e y n e e d t o k n o w:  
M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  m u st b e u s e d v er y c ar ef ull y wit h ot h er m e di ci n e s t h at aff e ct U G T 1 A 9, 2 B 7 
a n d C Y P 3 A 4/ 5, 2 C 9 e n z y m e s n e e d e d t o cl e ar it fr o m y o ur b o d y. M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  m ay 
aff e ct e n z y m e s C Y P 3 A 4/ 5, 2 C 9, 2 D 6, 2 B 6, 2 C 1 9 t h at ar e n e e d e d t o cl e ar ot h er dr u g s fr o m 
y o ur b o d y.  M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  i n hi bit s O A T P 1 B 1, O C T 2 a n d B C R P tr a n s p ort pr ot ei ns t h at 
m ay b e r e q uir e d t o m o v e ot h er dr u g s i n a n d o ut of c ell s/ or g a n s.  B ef or e y o u e nr oll o nt o t h e 
cli ni c al tri al, y o ur st u d y d o ct or will w or k wit h y o ur r e g ul ar h e alt h c ar e pr o vi d er s  t o r e vi e w a n y 


E C O G -A C RI N  
E A 2 1 6 1  
C a n c er R e s e ar c h Gr o u p  
V er si o n D at e: O ct o b er 1 1, 2 0 1 9  
9 4  
m e di ci n e s a n d h er b al s u p pl e m e nt s  t h at ar e c o n si d er e d “ str o n g i n d u c er s/i n hi bit or s of U G T 1 A 9, 
2 B 7 a n d C Y P 3 A 4/ 5, 2 C 9 or s u b str at e s of C Y P 3 A 4/ 5, 2 C 9, 2 D 6, 2 B 6, 2 C 1 9 or s u b str at e s of 
tr a n s p ort pr ot ei n s O A T P 1 B 1, O C T 2 a n d B C R P.” 
• 
Pl e as e b e v er y c ar ef ul!  O v er -t h e-c o u nt er dr u g s (i n cl u di n g h er b al s u p pl e m e nt s s u c h as St 
J o h n’ s W ort) m ay c o nt ai n i n gr e di e nt s t h at c o ul d i nt er act wit h y o ur st u d y dr u g.  S p e ak t o y o ur 
d o ct or s or p h ar m aci st t o d et er mi n e if t h er e c o ul d b e a n y si d e eff e ct s.  
• 
A v oi d i n g e sti n g gr a p ef r uit j ui c e, gr a p efr uit a n d S e vill e or a n g e s w hil e t aki n g M L N 0 1 2 8 ( T A K -
2 2 8)  
• 
Dr u g i nt er acti o n s wit h m e di c ati o n s t h at ar e str o n g i n hi bit or s or p ot e nt i n d u c er s of  C Y P 3 A 4 
m ay o c c ur  
• 
Y o ur r e g ul ar h e alt h c ar e pr o vi d er s h o ul d c h e c k a fr e q u e ntl y u p d at e d m e di c al r ef er e n c e or 
c all y o ur st u d y d o ct or b ef or e pr es cri bi n g a n y n e w m e di ci n e or di s c o nti n ui n g a n y m e di ci n e.  
Y o ur st u d y d o ct or’ s n a m e i s  
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ a n d h e or s h e c a n b e c o nt act e d at  
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _.  
 
 S T U D Y D R U G I N F O R M A TI O N W A L L E T C A R D   
Y o u ar e e nr oll e d o n a cli ni c al tri al u si n g t h e e x p eri m e nt al 
st u d y dr u g M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8) . T hi s cli ni c al tri al i s 
s p o n s or e d b y t h e N CI. M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  m a y i nt er a ct 
wit h dr u g s t h at ar e pr o c e s s e d b y y o ur li v er, or u s e 
c ert ai n tr a n s p ort pr ot ei n s i n y o ur b o d y.  B e c a u s e of t hi s, 
it i s v er y i m p ort a nt t o: 
➢ T ell y o ur d o ct or s if y o u st o p t a ki n g a n y m e di ci n e s or if 
y o u st art t a ki n g a n y n e w m e di ci n e s.  
➢ T ell all of y o ur h e alt h c ar e pr o vi d er s ( d o ct ors, 
p h y si ci a n a s si st a nt s, n ur s e pr a ctiti o n er s, or 
p h ar m a ci st s) t h at y o u ar e t a ki n g p art i n a cli ni c al tri al.  
➢ C h e c k wit h y o ur d o ct or or p h ar m a ci st w h e n e v er y o u 
n e e d t o u s e a n o v er -t h e-c o u nt er m e di ci n e or h er b al 
s u p pl e m e nt  
➢ M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8)  i nt er a ct s wit h U G T 1 A 9, 2 B 7 a n d 
C Y P 3 A 4/ 5, 2 C 9, 2 D 6, 2 B 6, 2 C 1 9 a n d tr a n s p ort 
pr ot ei n s O A T P 1 B 1, O C T 2 a n d B C R P a n d m u st b e 
u s e d v er y c ar ef ull y wit h ot h er m e di ci n e s t h at i nt er a ct  
wit h t h e s e e n z y m e s a n d tr a n s p ort pr ot ei n s.  
➢ B ef or e y o u e nr oll o nt o t h e cli ni c al tri al, y o ur st u d y 
d o ct or will w or k wit h y o ur r e g ul ar h e alt h c ar e 
pr o vi d er s t o r e vi e w a n y m e di ci n e s  a n d h er b al 
s u p pl e m e nt s t h at ar e c o n si d er e d “ str o n g 
i n d u c er s/i n hi bit or s of U G T 1 A 9, 2 B 7 a n d C Y P 3 A 4/ 5, 
2 C 9 or s u b str at e s of C Y P 3 A 4/ 5, 2 C 9, 2 D 6, 2 B 6, 
2 C 1 9 or s u b str at e s of tr a n s p ort pr ot ei n s O A T P 1 B 1, 
O C T 2 a n d B C R P.”  
➢ A v oi d i n g e sti n g gr a p efr uit j ui c e, gr a p efr uit a n d S e vill e 
or a n g e s w hil e t a ki n g M L N 0 1 2 8 ( T A K -2 2 8) . 
➢ B ef or e pr e s cri bi n g n e w m e di ci n e s, y o ur r e g ul ar 
h e alt h c ar e pr o vi d er s s h o ul d g o t o a fr e q u e ntl y -
u p d at e d m e di c al r ef er e n c e f or a li st of dr u g s t o a v oi d, 
or c o nt a ct y o ur st u d y d o ct or.  
Y o ur st u d y d o ct or’ s n a m e i s _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
a n d c a n b e c o nt a ct e d at 
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ .