Conditions: Male Erectile Disorder Prostate Adenocarcinoma Erectile Dysfunction, CTCAE Impotence
Allocation: NA | Intervention model: SINGLE_GROUP
Enrollment: 14
Healthy volunteers: no

Brief summary:
This phase II trial studies how well pentoxifylline, atorvastatin, and vitamin E (PAVE) work in treating patients with erectile dysfunction after radiation therapy for prostate cancer. Atorvastatin may reduce high cholesterol. Pentoxifylline and vitamin E may enhance blood flow. Giving PAVE may work better in treating prostate cancer patients with post-radiation therapy erectile dysfunction.

Detailed description:
PRIMARY OBJECTIVE:

I. To estimate the proportion of patients who achieve a clinically significant improvement in erectile dysfunction (ED) when treated with a combination of atorvastatin or patient's currently prescribed statin, vitamin E, and pentoxifylline (PAVE).

SECONDARY OBJECTIVES:

I. To report the safety profile of PAVE. II. To report the rate of choosing other ED treatments after PAVE.

OUTLINE:

Patients receive atorvastatin orally (PO) once daily (QD) for up to 6 weeks in the absence of disease progression or unacceptable toxicity. Beginning week 7, patients receive atorvastatin PO QD, vitamin E PO QD, and pentoxifylline PO thrice daily (TID) for up to 12 months in the absence of disease progression or unacceptable toxicity.

Arms:
arm 1: Patients receive atorvastatin PO QD for up to 6 weeks in the absence of disease progression or unacceptable toxicity. Beginning week 7, patients receive atorvastatin PO QD, vitamin E PO QD, and pentoxifylline PO TID for up to 12 months in the absence of disease progression or unacceptable toxicity.

Interventions: intervention 1: Atorvastatin intervention 2: Pentoxifylline intervention 3: Vitamin E Compound
Intervention descriptions: intervention 1: Given PO intervention 2: Given PO intervention 3: Given PO

Protocol document:
Prot_SAP_000.pdf: 
 
 
2018‐0785 
 
 
03/10/2021 
 
 
Page 1 
 
 
 
MD Anderson IND Sponsor Cover Sheet 
 
Protocol ID 
2018‐0785 
Protocol Title 
Pentoxifylline, Atorvastatin and Vitamin E (PAVE) as Treatment for 
Radiation‐Induced Erectile Dysfunction 
Protocol Phase 
Phase II 
Protocol Version 
9 
Version Date 
03/10/2021 
 
Protocol PI 
Chad Tang, M.D. 
Department 
Radiation Oncology 
 
IND Sponsor 
MD Anderson Cancer Center 
IND # 
142,644 
 
 


 
 
2018‐0785 
 
 
03/10/2021 
 
 
Page 2 
 
 
 
Table of Contents 
 
1.0 
Trial Summary 
2.0 
Background & Rationale 
3.0 
Objectives 
4.0 
Patient Selection 
5.0 
Pretreatment Evaluation 
6.0 
Registration Procedures 
7.0 
Drug Therapy 
8.0 
Patient Assessments 
9.0 
Data Collection 
10.0 
Adverse Events 
11.0 
Biostatistics 
12.0 
References 
 
 
 


 
 
2018‐0785 
 
 
03/10/2021 
 
 
Page 3 
 
 
 
1.0 TRIAL SUMMARY 
Abbreviated Title 
PAVE Therapy for Post‐RT ED 
Trial Phase 
Phase II 
Clinical Indication 
Treatment of radiation‐induced erectile dysfunction 
Trial Type 
Treatment 
Type of control 
Comparison to baseline in each patient 
Route of 
administration 
oral 
Trial Blinding 
NA 
Treatment Groups  
Three subgroups will be enrolled, patients who are not 
on any statins at the time of enrollment, those on 
atorvastatin, and those on other statins. 
Number of trial 
subjects 
50 
Estimated duration 
of trial 
4 years  
Duration of 
Participation 
1 year  
 
 
2.0 Background & Rationale  
 
Prostate Cancer is the most common cancer diagnosed among men in the US, 
accounting for roughly 33% of all non‐skin cancer diagnoses each year. Standard first line 


 
 
2018‐0785 
 
 
03/10/2021 
 
 
Page 4 
 
 
 
therapy for localized prostate cancer include surgery, external beam radiotherapy, and 
interstitial brachytherapy. The most common side effect of radiation therapy in any form is 
erectile dysfunction (ED). Depending on radiation technique and associated risk factors, the 
documented incidence of ED varies. However, reports indicate that anywhere from 10% to 84% 
of all patients who undergo radiation therapy (XRT) will develop some degree of ED after 
treatment. Rates vary widely due to heterogeneity of treatment techniques as well as patient 
populations and risk factors including age, race, comorbidities, etc.  Difficulties in assessing ED 
arise with patient reported outcomes as well, as in one study only 43% of patients who verbally 
reported being fully potent were found to have normal IIEF scores1. However, objective analysis 
with the IIEF now makes assessment less inherently biased and easier to analyze.  Regardless of 
exact incidence, post‐XRT erectile dysfunction plays a significant role in patients’ quality of life 2.  
 
The molecular and cellular events leading to late toxicity after RT begin virtually 
immediately after the first exposure to ionizing radiation.  Endothelial cell damage plays an 
important role in this process, and recent evidence suggests that the capillary endothelial cell 
may be the first cellular element to be damaged by RT 3.  Vascular damage is important in the 
phenotype of RT‐induced rectal injury, where telangiectatic vessels are often responsible for the 
bleeding characteristic of this condition.  The cholesterol lowering agents HMG coA reductase 
inhibitors (statins) have been demonstrated to reduce the risk of myocardial infarction, in part, 
through their vascular protective effects, which are not dependent on changes in serum 
cholesterol levels.  In vitro, statins have been shown to protect human endothelial cells from 
ionizing radiation 4‐6.  Multiple mechanisms appear to be involved, including attenuation of 
extracellular stress responses 7,8, down‐regulation of chemokines and chemokine receptors 9, 
and by exerting anti‐inflammatory and anti‐thrombotic effects 4,10‐12 on these cells. In vivo, 


 
 
2018‐0785 
 
 
03/10/2021 
 
 
Page 5 
 
 
 
lovastatin has been shown to protect mice from the effects of whole lung irradiation for up to 
24 weeks 13.  Mice receiving lovastatin demonstrated improved survival, a decreased 
inflammatory response in the lung and reduced fibrosis.  Thus, statins may have the potential to 
protect against RT‐induced late effects.  
The exact mechanism of radiation induced erectile dysfunction is poorly understood currently. 
We know the veno‐occlusive mechanism of achieving and maintaining a functional erection 
involves multiple processes which may be affected by radiation. One study in particular 
suggested a vasculogenic mechanism as the predominant factor contributing to radiation 
induced erectile dysfunction 14. Another noted morphologic changes and resulting loss of tone in 
the internal pudendal artery after SBRT (stereotactic body radiation therapy) in canines 15.  
Along with vascular damage playing a major role, chronic oxidative stress has recently been 
investigated in ED, as it is a known contributor to radiation induced normal‐tissue injury in other 
situations.  A recent study using single fraction radiotherapy in a rat model of RT induced ED 
investigated the role of chronic oxidative stress in development of post‐radiation ED using an 
image guided radiation technique which mimics what is used in clinics currently 16.  
Pathophysiologic evidence pointed to early events which may be inflammatory in nature with a 
resultant decrease in eNOS (endothelial nitric oxide synthase) and subsequent NO (nitric oxide) 
production. This may be the cause of noted damage to the Cavernosal Nerve and subsequent 
decreases in intracavernosal pressure, decrease in smooth muscle content, increase in collagen 
deposition and decreased perfusion in the corpora cavernosa.  
 
For treatment of post‐RT erectile dysfunction, 5‐PDE inhibitors are typically the first line 
therapy (i.e. Sildenafil). However, although these drugs are effective, the cost is prohibitive for 


 
 
2018‐0785 
 
 
03/10/2021 
 
 
Page 6 
 
 
 
most patients, and these agents are rarely covered by patients’ health insurance. This explains 
the need for less‐expensive, yet effective treatment options.  
 
Statins have been studied for a role in the treatment of established ED, although, until 
recently, not in the setting of radiation induced ED. A recent meta‐analysis of all trials 
investigating the efficacy of Statin use on non‐radiation induced ED showed a clinically and 
statistically significant increase of 3.4 points on the IIEF 17. Of note, this was roughly 1/3 to ½ of 
the effect seen with PDE inhibitors. The most commonly used statins were atorvastatin followed 
by simvastatin. Statins improve endothelial function both by lowering LDL (low density 
lipoprotein) levels and by increasing the availability of NO. Thus, statins appear to counteract 
one of the primary molecular processes implicated in the development of radiation induced ED. 
A recent secondary analysis of a trial studying the ability of lovastatin to prevent radiation 
induced rectal injury demonstrated that this agent was effective in preserving erectile function 
across most domains of the IIEF with a minimum of 2 years follow‐up 18,19. More potent statins, 
such as atorvastatin, might prove even more effective in this setting. 
 
As noted above, along with decrease in NO production resulting from the inflammatory 
response to RT, fibrosis also appears to be a component of radiation induced ED. As such, the 
combination of Vitamin E and Pentoxifylline may provide a benefit as this combination has a 
proven role in the treatment of established soft tissue fibrosis from radiation. These drugs have 
been used for radiation induced proctitis as well as cystitis. Additionally, a recent study has 
shown that prophylactic Vit E and Pentoxifylline reduces the rate of post‐mastectomy fibrosis 
and implant loss 20 in women with breast cancer. Thus, the addition of Vitamin E plus 
Pentoxifylline to atorvastatin, as proposed in this study, will target both the proinflammatory 
and profibrotic pathways known to play a role in late radiation injury. 


 
 
2018‐0785 
 
 
03/10/2021 
 
 
Page 7 
 
 
 
 
Another rationale for the combination of these agents is their well‐established favorable 
side effect profile. All of these agents have been used for many years in the clinic and are 
generally well‐tolerated. In addition, are all off‐patent and are less costly than the 5‐PDE 
inhibitors.   
 
3.0 Objectives 
A. Primary Objective: To estimate the proportion of patients who achieve a clinically significant 
improvement in erectile dysfunctin (ED) when treated with a combination of Atorvastatin or 
patient’s currently prescribed statin, Vitamin E, and Pentoxifylline (PAVE).  Clinically significant 
improvement is defined as an improvement by one category, e.g., from mild‐moderate to mild, 
on the IIEF‐5 [International Index of Erectile Function] score, in men with established ED who 
have completed radiation therapy for prostate adenocarcinoma.  
B. Secondary Objectives 
 
i. To report the safety profile of PAVE. 
 
ii. To report the rate of choosing other ED treatments after PAVE. 
4.0 Patient Selection 
Subject Inclusion Criteria: 
1. Histologically or cytologically confirmed diagnosis of adenocarcinoma of the prostate 
 
2. Previous radiation therapy (any form) with curative intent for prostate cancer 
 
3. Erectile dysfunction, as determined by an IIEF‐5 score of <22 
 
4. Normal testosterone (including men on testosterone replacement), defined as testosterone 
>150 ng/dl at the time of screening 
 
5. Age 18 years 
 
 


 
 
2018‐0785 
 
 
03/10/2021 
 
 
Page 8 
 
 
 
 
6. Karnofsky Performance Status (KPS) 70, or ECOG 0‐2 
7. Patients may be taking an HMG‐coA‐reductase inhibitor 
8. Serum alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) ≤ 3X upper limits 
of normal (ULN) 
9. Creatinine Kinase < 5 times ULN. 
10. Normal renal function as defined below: 
 
Subject Exclusion Criteria: 
 
1. No androgen deprivation therapy within the past 12 months 
2. No contraindication to an HMG‐coA‐reductase inhibitor, Vitamin E or Pentoxifylline 
3. Not currently taking cyclosporine, the HIV protease inhibitors,  hepatitis C protease inhibitors, 
Gemfibrozil, other fibrates, Clarithromycin, itraconazole or strong inhibitors of CYP3A4 
4. No recent cerebral or retinal hemorrhage that in the opinion of the treating physician would 
make PAVE unsafe (within 6 months)  
5. No current chemotherapy during study participation 
6. No active liver or muscle disease that in the opinion of the treating physician would make 
PAVE unsafe. 
7. No prior radical prostatectomy, cystoprostatectomy, abdominoperineal resection or 
retroperitoneal lymph node dissection 
Normal renal function is defined as creatinine clearance ≥30 ml/min via the Cockroft Gault 
Formula: 
Female CrCl = (140 ‐ age in years) x weight in kg x 0.85 
                           72 x serum creatinine in mg/dL 
 
Male CrCl = (140 ‐ age in years) x weight in kg x 1.00 
                          72 x serum creatinine in mg/dL 


 
 
2018‐0785 
 
 
03/10/2021 
 
 
Page 9 
 
 
 
8. Not currently taking a 5PDE inhibitor nor have used one within 30 days of enrolling in the 
study 
9. No recent deep venous thrombosis, myocardial infarction or pulmonary embolism (within 6 
months) requiring continued anticoagulation other than ASA. 
10. No cardiac arrhythmias or artificial heart valves requiring anticoagulation other than ASA. 
11. No concurrent drugs with anti‐platelet properties (e.g., P2Y12 inhibitors, non‐steroidal anti‐
inflammatory agents, selective serotonin reuptake inhibitors) other than low dose ASA 
(81mg/d). 
12. Not currently taking high dose statin therapy, defined as Rosuvastatin >10mg/d or 
Atorvastatin >40mg/d. 
13. Not currently taking theophylline 
14. No history of active peptic ulcer disease in the past 6 months. 
15. no history of intolerance to pentoxifylline or methylxanthines such as caffeine, theophylline 
and theobromine that in the opinion of the treating physician would make PAVE unsafe. 
16. No concurrent use of CYP1A2 inhibitors (e.g., ciprofloxacin), ketorolac, or vitamin K 
antagonists (e.g. warfarin). 
5.0 Pre‐treatment evaluation  
(must be completed within 8 weeks prior to the completion of second step enrollment in CORe; 
In the event that a patient cannot be seen in person to consent and is consented remotely, 
physical exam and vitals are not required prior to enrollment. KPS/ECOG maybe conducted from 
the telephone calls. Baseline labs could be drawn at outside facility and IIEF‐5 questionnaire can 
be completed at home and both can be submitted via secure email or fax.) 
A. History and Physical, including KPS or ECOG. Include the following information at a minimum: 
1. Age 
 
2. Race and ethnicity 
3. T‐stage, N‐stage, M‐stage, Gleason score, initial PSA, PSA prior to radiation 
4. Radiation therapy details: 


 
 
2018‐0785 
 
 
03/10/2021 
 
 
Page 10 
 
 
 
a. treatment dates 
b. modality: protons, photons, brachytherapy (include isotope used and dose), 
or any combination of these modalities  
c. for external beam (photon, proton, or combination): 
1. include whether or not pelvic lymph nodes were treated, and if so, 
report total and daily dose/fraction 
2. report total dose and dose per fraction for treatment to prostate +/‐ 
seminal vesicles 
5. Most recent androgen deprivation therapy: report dates of treatment and drugs used 
6. smoking history 
7. alcohol history 
8. current medications including non‐prescription substances will be recorded in the 
medical chart. 
9. Most recent treatment tried for ED 
10. complete past medical history including history or presence of diabetes mellitus, 
hypertension, hyperlipidemias, endocrinopathies, cardiovascular diseases (e.g., 
coronary artery disease, CVA, TIA), hematologic diseases and psychiatric conditions will 
be recorded in the medical chart. 
11. history of prior abdominal &/or pelvic surgery  
12. current relationship status (i.e., married, widowed, divorced, presence of significant 
other) 
B. Baseline assessment of erectile function using IIEF‐5. 


 
 
2018‐0785 
 
 
03/10/2021 
 
 
Page 11 
 
 
 
C. Laboratory studies: serum testosterone, CK, liver panel, BUN, Creatinine, GFR estimation, 
CBC, INR, PT, PTT 
D. Baseline CTCAE V4.03 items grade 2 or higher: blurry vision, abdominal distension, abdominal 
pain, bloating, diarrhea, dyspepsia, flatulence, gastrointestinal pain, nausea, vomiting, malaise, 
pharyngitis, urinary tract infection, bruising, arthralgias, bone pain, generalized muscle 
weakness, myalgia, headache, rash (maculopapular), flushing 
6.0 Registration Procedures 
This protocol utilizes a two‐step enrollment in the MD Anderson Cancer Center CORe database. 
Patients should be entered into the first‐step CORe enrollment when consents are completed. 
Upon completion of all required materials for enrollment, second step enrollment will be 
completed to fully enroll the patient in CORe. No protocol‐related therapies may be 
administered until the patient is fully enrolled in CORe. 
7.0 Drug therapy 
 
A. The HMG‐coA reductase inhibitor used in this study will be Atorvastatin for patients 
not already on a different statin 
 
B. Dosage: 10‐80 mg PO once daily 
 
 
1. Those patients not currently on a statin will receive 10 mg/d Atorvastatin 
2. For those currently on a statin, the statin and dose will be maintained at the 
current dose, unless a change is indicated for management of hyperlipidemia. 
a. If patients in this category are not taking at least a moderate intensity 
LDL lowering regimen, as defined  in Appendix F, the prescribing physician 


 
 
2018‐0785 
 
 
03/10/2021 
 
 
Page 12 
 
 
 
will be contacted for permission to modify the drug regimen, and if 
permission is granted, the regimen will be modified accordingly. 
 
C. Vitamin E: 1000 international units PO once daily 
 
D. Pentoxifylline: 400mg PO three times per day 
 
E. Patients or their third party payers will be expected to cover the cost of the drugs. 
 
F. Medication intake will be annotated in a pill diary as noted in the corresponding 
Appendix 
 
G. Prescribing algorithm: 


 
 
2018‐0785 
 
 
03/10/2021 
 
 
Page 13 
 
 
 
Vit E+PTX= Vitamin E 1000IU/d plus Pentoxifylline 400mg tid; LFTs=liver function tests (AST, ALT, 
total bilirubin) 
8.0 Patient Assessments (see table 1)  
A. Atorvastatin: most common side effects (generally mild) nasopharyngitis, arthralgia,  pain in 
extremity, diarrhea and urinary tract infection  
 
on statin
yes
Atorvastatin
yes
add Vit E+PTX
no
maintain on current 
statin and add Vit 
E+PTX
no
Atorvastatin 
10mg/d
check LFTs &CTCAE  
in 6 weeks
<3x normal(ULN); 
no  toxicity >Grade 
1 
add Vit E+PTX
>=3x normal (ULN), 
toxicity>Grade 1
off study


 
 
2018‐0785 
 
 
03/10/2021 
 
 
Page 14 
 
 
 
1. Liver function tests: check at 6 weeks (+/‐ 2 weeks), 3 months (+/‐ 2 weeks), while taking 
any statin. 
2. Creatine kinase : check at 6 weeks (+/‐ 2 weeks), 3 months (+/‐ 2 weeks) and each 
subsequent visit while on any statin 
B. Vitamin E: possible side effects: nausea, diarrhea, stomach cramps, fatigue, weakness, 
headache, blurred vision, rash, and bruising and bleeding 
Pentoxifylline: most common side effects: dyspepsia, diarrhea, headache, nausea, vomiting, 
abdominal discomfort, bloating, flushing.  
Table 1: Patient assessment schedule 
Test 
Baseline *** 
(within 8 wks of 
enrollment) 
6 wk* ± 2 
wks 
3 mo* ±  
2 wks 
6 mo* ±  
2 wks 
9 mo* ±   
2 wks 
12 mo* ± 
2 wks 
18 mo ± 4 
wks*  
H&P 
X 
 
 
X 
 
X 
X 
BP, Pulse, 
Respiratory Rate 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
 
KPS or ECOG 
X 
 
 
X 
 
X 
 
IIEF‐5**** 
X 
 
X 
X 
X 
X 
 
CTCAE V4.03** 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
 
Hepatic panel 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
 
CK! 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
 
BUN, Creatinine, 
calculated GFR, CBC, 
PT, PTT, INR, 
Testosterone 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
 
!In addition to scheduled testing, obtain at any time patient notes muscular symptoms 
*follow up times start from the day patient begins taking all 3 drugs concurrently. Can be done 
over the phone or in person, in the event that follow up can only be done over the phone, 
physical exam, KPS or ECOG, and vitals do not have to be obtained. Labs could be drawn at 
outside facility and IIEF‐5 questionnarire can be completed at home and both can be submitted 
via secure email or fax.  


 
 
2018‐0785 
 
 
03/10/2021 
 
 
Page 15 
 
 
 
**selected items with CTCAE grade 2 or higher: blurry vision, abdominal distension, abdominal 
pain, bloating, diarrhea, dyspepsia, flatulence, gastrointestinal pain, nausea, vomiting, malaise, 
pharyngitis, urinary tract infection, bruising, bleeding,  arthralgias, bone pain, generalized 
muscle weakness, myalgia, headache, rash (maculopapular), flushing, chest pain, palpitations, 
dyspnea, cough, wheezing, lower extremity edema. This assessment can be done either over the 
phone or in person.  
***please refer to section 5.0 for pre‐treatment evaluation 
 
****please refer to the appendix for the IIEF‐5 questionnaire  
D. 
Modification of statin dosing 
1. discontinue if transamimases become ≥ 3 times ULN 
2. discontinue if creatine kinase becomes ≥ 5 times ULN 
3. If not on a statin prior to enrollment in the trial, discontinue if signs or suspicion of 
cardiovascular issues appear per the discretion of the treating physician. 
For other side effects listed in section 8 above: 
a. if dose is 20mg and if toxicity isGrade 2, decrease dosage by 50%.  If toxicity 
resolves or decrease to Grade 1, maintain atorvastatin at this lower dose.  If  
toxicities are ≥Grade 3, stop atorvastatin and the patient should be removed 
from the study. 
b. If dose=10mg, hold atorvastatin. If toxicity resolves or decrease to Grade 1, 
restart at 10 mg every other day. If toxicities are ≥Grade 3, stop atorvastatin 
and the patient should be removed from the study. 


 
 
2018‐0785 
 
 
03/10/2021 
 
 
Page 16 
 
 
 
E. Modification of Vitamin E dosing: 
1. If toxicity is Grade 2, decrease dosage by 50%.  If toxicity resolves or decrease to Grade 1, 
maintain Vitamin E at this lower dose. If toxicities are ≥Grade 3, stop Vitamin E and the patient 
should be removed from the study. 
2. Discontinue if signs or suspicion of cardiovascular issues appear. 
 
F. Modification of Pentoxifylline dosing:  
1. If toxicity is Grade 2, decrease dosage to 400 mg bid.  If toxicity resolves or decrease to Grade 
1, maintain at this lower dose. If toxicities are ≥Grade 3, stop Pentoxifylline and the patient 
should be removed from the study. 
2. Discontinue if signs or suspicion of cardiovascular issues appear. 
G. Modification of drug dosing where side effect can’t be attributed to one specific drug: 
1. Since the 3 study drugs have overlapping toxicities, circumstances may arise in which it is not 
clear which drug is responsible for the toxicity. 
2. If the  toxicities are ≥Grade 3, stop all 3 drugs and the patient should be removed from the 
study. 
3. If toxicity is Grade 2, first reduce the dose of atorvastatin as per guidelines above. If after 1 
week the toxicity has not decreased to Grade 1 or resolved, reduce the dose of Pentoxifylline as 
per guidelines above. If after an additional week the toxicity has not decreased to Grade 1 or 
resolved, reduce the dose of Vitamin E as per guidelines above. If after another week the 
toxicity has not resolved or decreased to Grade 1, all 3 drugs should be stopped and the patient 
should be removed from the study. 


 
 
2018‐0785 
 
 
03/10/2021 
 
 
Page 17 
 
 
 
4. Cardiovascular issues: for toxicity of Grade 3 or higher, all 3 drugs will be discontinued, and 
the patient directed to the nearest emergency department for urgent evaluation. For toxicity of 
Grade 2, guidelines delineated in sections 8.G.1‐3 above will be followed for drug dosing 
modifications, while concurrently obtaining a cardiovascular evaluation from the patient’s 
cardiologist (if he has one), or his personal primary care physician. At the patient’s preference, 
cardiology evaluation may be obtained at MD Anderson. Continuation on study medications will 
be contingent on cardiology approval. 
9.0 Data Collection 
A. Collection of study data listed in the table in section 7 will be the responsibility of the 
research nurse at each study site. 
B. Clinical study data for this trial will be collected and managed using the RedCap database 
within patient registry in the instituation CORe database. RedCap is a secure portal that requires 
users to login with validated credentials.  Electronic data will be stored on a password‐protected 
computer.  Paper data will be stored in a locked cabinet.  Data will be maintained in the 
Radiation Oncology Clinical Research Office. 
10.0  Adverse Events 
An adverse event is the appearance or worsening of any undesirable sign, symptom, or medical 
condition occurring after the first protocol intervention, even if the event is not considered to be 
related to study treatment. Medical conditions/diseases present before starting study therapy 
are only considered adverse events if they worsen after starting study treatment. Abnormal 
laboratory values or test results constitute adverse events only if they induce clinical signs or 
symptoms, are considered clinically significant, or require therapy.  
 


 
 
2018‐0785 
 
 
03/10/2021 
 
 
Page 18 
 
 
 
The investigator (or physician designee) is responsible for verifying and providing source 
documentation for all adverse events ≥ grade 2 and assigning the attribution for all adverse 
events ≥ grade 2 for subjects enrolled. 
 
Recommended Adverse Event Recording Guidelines 
 
Attribution 
Grade 1 
Grade 2 
Grade 3 
Grade 4 
Grade 5 
Unrelated 
Phase I 
Phase I 
Phase I 
Phase II   
 
Phase I 
Phase II   
Phase III 
Phase I  
Phase II   
Phase III 
Unlikely 
Phase I 
Phase I 
Phase I  
Phase II   
Phase I 
Phase II   
Phase III 
Phase I 
Phase II   
Phase III 
Possible 
Phase I 
Phase II   
Phase I 
Phase II   
Phase III 
Phase I 
Phase II   
Phase III 
Phase I 
Phase II   
Phase III 
Phase I 
Phase II   
Phase III 
Probable 
Phase I 
Phase II  
 
Phase I 
Phase II   
Phase III 
Phase I 
Phase II   
Phase III 
Phase I 
Phase II   
Phase III 
Phase I 
Phase II   
Phase III 
Definitive 
Phase I 
Phase II  
  
Phase I 
Phase II   
Phase III 
Phase I 
Phase II   
Phase III 
Phase I 
Phase II  
Phase III  
Phase I 
Phase II   
Phase III 
 
Serious Adverse Event (SAE) Reporting 
An adverse event or suspected adverse reaction is considered “serious” if, in the view of either 
the investigator or the sponsor, it results in any of the following outcomes: 
• 
Death 
• 
A life‐threatening adverse drug experience – any adverse experience that places the 
patient, in the view of the initial reporter, at immediate risk of death from the adverse 
experience as it occurred. It does not include an adverse experience that, had it occurred in a 
more severe form, might have caused death. 
• 
Inpatient hospitalization or prolongation of existing hospitalization 


 
 
2018‐0785 
 
 
03/10/2021 
 
 
Page 19 
 
 
 
• 
A persistent or significant incapacity or substantial disruption of the ability to conduct 
normal life functions. 
• 
A congenital anomaly/birth defect. 
Important medical events that may not result in death, be life‐threatening, or require 
hospitalization may be considered a serious adverse drug experience when, based upon 
appropriate medical judgment, they may jeopardize the patient or subject and may require 
medical or surgical intervention to prevent one of the outcomes listed in this definition. 
Examples of such medical events include allergic bronchospasm requiring intensive treatment in 
an emergency room or at home, blood dyscrasias or convulsions that do not result in inpatient 
hospitalization, or the development of drug dependency or drug abuse (21 CFR 312.32). 
 
• 
Important medical events as defined above, may also be considered serious adverse 
events. Any important medical event can and should be reported as an SAE if deemed 
appropriate by the Principal Investigator or the IND Sponsor, IND Office. 
• 
All events occurring during the conduct of a protocol and meeting the definition of a SAE 
must be reported to the IRB in accordance with the timeframes and procedures outlined in “The 
University of Texas M. D. Anderson Cancer Center Institutional Review Board Policy for 
Investigators on Reporting Serious Unanticipated Adverse Events for Drugs and Devices”.  Unless 
stated otherwise in the protocol, all SAEs, expected or unexpected, must be reported to the IND 
Office, regardless of attribution (within 5 working days of knowledge of the event). 
• 
All life‐threatening or fatal events, that are unexpected, and related to the study drug, 
must have a written report submitted within 24 hours (next working day) of knowledge of the 
event to the Safety Project Manager in the IND Office.   


 
 
2018‐0785 
 
 
03/10/2021 
 
 
Page 20 
 
 
 
• 
Unless otherwise noted, the electronic SAE application (eSAE) will be utilized for safety 
reporting to the IND Office and MDACC IRB.  
• 
Serious adverse events will be captured from the time of the first protocol‐specific 
intervention, until 30 days after the last dose of drug, unless the participant withdraws consent. 
Serious adverse events must be followed until clinical recovery is complete and laboratory tests 
have returned to baseline, progression of the event has stabilized, or there has been acceptable 
resolution of the event. 
• 
Additionally, any serious adverse events that occur after the 30 day time period that are 
related to the study treatment must be reported to the IND Office. This may include the 
development of a secondary malignancy. 
 
Reporting to FDA: 
• 
Serious adverse events will be forwarded to FDA by the IND Sponsor (Safety Project 
Manager IND Office) according to 21 CFR 312.32. 
 
It is the responsibility of the PI and the research team to ensure serious adverse events are 
reported according to the Code of Federal Regulations, Good Clinical Practices, the protocol 
guidelines, the sponsor’s guidelines, and Institutional Review Board policy. 
11.0 Biostatistics 
A. Goal: 
The purpose of this trial and design is to provide inexpensive treatment for ED following XRT.  
While we hypothesize a smaller success rate than prescription ED treatments, this combination 
may be a less expensive alternative for those patients who do benefit.  Three planned subgroups 


 
 
2018‐0785 
 
 
03/10/2021 
 
 
Page 21 
 
 
 
will be enrolled, patients who are not on any statins at the time of enrollment, those on 
atorvastatin, and those on other statins. Patients will remain on study from enrollment until 1 
year, disease relapse requires therapy, the physician withdraws the patient for safety reasons, 
or the patient withdraws for any reason. 
Revision 2021.  Since this trial was closed to accrual during the pandemic and new telemedicine 
practices and pandemic limitations are stifling accrual, this trial is being revised to enroll 50 
patients with planned subgroups based on prior statin experience rather than the original 270 
with 90 patients per statin cohort.  This will still allow us to honor the patients already enrolled, 
learn something new, and also complete the trial in a reasonable amount of time under the new 
conditions.  At the time of revision, there are 11 patients enrolled, and the first interim analyses 
as described in this revision allow the trial to continue. 
 
B. Endpoints 
i. IIEF‐5 (International Index of Erectile Function) 
This validated instrument will be completed as per study calendar.  The instrument 
categorizes ED severity into 5 categories as none (22‐25), mild (17‐21), mild to moderate 
(12‐16), moderate (8‐11), or severe (5‐7).  A patient will demonstrate improvement at 
any time point if his score goes up enough to move at least 1 category less severe 
compared to baseline.  A patient with improvement will be considered to have a 
response.  Pateints who drop out of the trial without any measurements will count as a 
non‐responder. 
ii.  Adverse Events 


 
 
2018‐0785 
 
 
03/10/2021 
 
 
Page 22 
 
 
 
Patients’ adverse events will be recorded by CTCAE v 4.03 at baseline and throughout 
this trial and at 30 days after stopping the active treatment portion of this trial (1 year 
on PAVE).  
iii. Use of other ED treatment after PAVE. 
ED treatment medications prescribed during or upon leaving this trial will be collected at 
18 months   
C. Sample Size  
A total of 50 patients will be enrolled.  With 50 patients, if the response rate is 33%, then 
assuming an uninformative prior of beta(0.33, 0.67), the 95% credible interval would be (20.1%, 
45.3%) if 16/50 respond and (21.8%, 47.4%) if 17/50 patients respond.  The selection of 50 
patients provides a 95% credible interval that has a width less than 26% at approximately 33%.   
D. Interim Analyses for Safety and Futility 
Interim analyses will begin after 10 patients have been enrolled.  Monitoring will then be 
performed every 10 patients to ensure that patients are exhibiting reasonable toxicity and 
efficacy rates to continue with the trial. Patients who receive treatment less than 8 weeks will 
still be counted in toxicity and futility monitoring as long as they received at least 1 dose of the 
study drug.  For patients already on statins, this means the patient must have started the 
combination.  For patients who are starting on atorvastatin, patients will count as long as they 
received at least one dose of atorvastatin.  If the trial can continue after 40 patients, then 
interim analyses will be complete.  Adverse events will continue to be recorded and reported for 
all patients.   If the toxicity or efficacy rates are noted to be different among the patient 
subgroups, the same stopping rules may be applied to any subgroup of concern to discontinue 
enrollment of that subgroup. 


 
 
2018‐0785 
 
 
03/10/2021 
 
 
Page 23 
 
 
 
 
A Bayesian sequential monitoring design (Thall et al. 1995 and 1998) will be used to monitor the 
trial for toxicity and futility.  Calculations were performed in MultcLean 2.1.   
Toxicities will be monitored assuming a prior probability of toxicity following Beta(1,1) against a 
constant rate of 30% as the maximum acceptable toxicity rate.   Trial limiting toxicities (TOX) are 
any grade 3 or higher toxicities at least possibly related to the study drug that occur in the first 8 
weeks of therapy.  The trial will be terminated if Prob(TOX > 0.30 | data) > 0.95. Following this 
rule, the trial will be terminated according to the table below once the first 10 patients have 
enrolled. 
Similarly, efficacy will be monitored assuming a prior probability of response following 
Beta(0.33,0.67) against a constant rate of 33% as the minimum acceptable response rate.   A 
patient will have a response if there is documented improvement at any time point on the trial.  
The trial will be terminated if Prob(Response < 0.33 | data) > 0.975. Following this rule, the trial 
will be terminated according to the following table once the first 10 patients have enrolled.   
 
If there are this many patients treated who are evaluable (i.e., have 
TOX or completed the first 8 weeks without TOX for TOX, or have at 
least one IIEF result post‐baseline for response) 
10 
20 
30 
40 
Stop the trial if there are this many  (or more) patients who have 
TOX 
6 
10 
14 
17 
Stop the trial if there are this many  (or fewer) patients who have 
responded. 
0 
2 
5 
7 
 
The first 10 patients will be accrued before the first analysis. If 6 or more of the 10 patients have 
TOX events, stop the trial and the treatment will be declared as too toxic for this population. If 
there are 5 or fewer patients with TOX events and at least 1 patient with response, enroll the 


 
 
2018‐0785 
 
 
03/10/2021 
 
 
Page 24 
 
 
 
next 10 patients and compare the number of patients with TOX and response against the table’s 
rules.    
The futility rule will be checked at the same time as the safety check even though the 
assessment time is later.  As long it is safe and there are enough responses to continue, the trial 
will continue without delay.  If there are not enough responses to continue but enough patients 
are pending response that it will be possible to continue once they are assessed, enrollment will 
hold until enough responses occur or enough patients go off study without response to prevent 
the possibility of passing the rule.  Since response can occur at any of the planned times, a 
patient who was previously a non‐responder can become a responder at a later follow‐up and 
will count as a responder in the current analysis even if counted as non‐responder in a previous 
analysis. A patient will not change from a responder to non‐responder later.   
 
The operating characteristics for these rules are summarized in the following table, based on 
simulations performed in Multc Lean Desktop version 2.1.   
 
 
Operating characteristics 
 
 
Stop if Prob{TOX > 0.30 | data} > 0.95 
Or Prob{Response < 0.33 | data} > 0.975  
True Toxicity Rate  True Response Rate  Pr(stop early)  Median (25th %ile, 75th %ile) 
0.10 
0.15 
0.81 
30 (20, 40) 
0.20 
0.15 
0.82 
30 (20, 40) 
0.30 
0.15 
0.84 
30 (20, 30) 


 
 
2018‐0785 
 
 
03/10/2021 
 
 
Page 25 
 
 
 
0.40 
0.15 
0.91 
20 (10, 30) 
0.50 
0.15 
0.98 
20 (10, 20) 
0.10 
0.25 
0.28 
50 (40, 50) 
0.20 
0.25 
0.28 
50 (40, 50) 
0.30 
0.25 
0.36 
50 (30, 50) 
0.40 
0.25 
0.64 
30 (20, 50) 
0.50 
0.25 
0.92 
20 (10, 30) 
0.10 
0.33 
0.06 
50 (50, 50) 
0.20 
0.33 
0.07 
50 (50, 50) 
0.30 
0.33 
0.17 
50 (50, 50) 
0.40 
0.33 
0.54 
40 (20, 50) 
0.50 
0.33 
0.90 
20 (10, 30) 
0.10 
0.45 
0.004 
50 (50, 50) 
0.20 
0.45 
0.01 
50 (50, 50) 
0.30 
0.45 
0.12 
50 (50, 50) 
0.40 
0.45 
0.51 
40 (20, 50) 
0.50 
0.45 
0.89 
20 (10, 30) 
0.10 
0.55 
0.001 
50 (50, 50) 
0.20 
0.55 
0.01 
50 (50, 50) 
0.30 
0.55 
0.12 
50 (50, 50) 
0.40 
0.55 
0.51 
40 (20, 50) 
0.50 
0.55 
0.89 
20 (10, 30) 


 
 
2018‐0785 
 
 
03/10/2021 
 
 
Page 26 
 
 
 
 
E. Analysis Plan 
Patients’ baseline ED levels will be reported along with the proportion for patients who improve 
by at least 1 level according to the IIEF‐5 for each time point measured.  The proportion will be 
reported along with a 95% credible interval implementing a non‐informative prior of beta(0.33, 
0.67).  Additionally, the proportion of patients who ever improve by at least 1 level will be 
reported overall.  For secondary measures, the safety profile of the PAVE combination will be 
reported overall and for each planned subgroup based on prior statin treatment, with adverse 
events summarized by grade and time to onset to first grade 3 adverse event.  Finally, the 
number of patients who drop out of the study to start an ED prescription medication will be 
reported.  Exploratory analyses will be utilized to determine whether baseline patient features 
can predict response to PAVE or adverse events.   
 
The Investigator is responsible for completing an efficacy/safety summary report, and 
submitting it to the IND Office Medical Affairs and Safety Group, for review and approval.  This 
should be submitted every 10 evaluable patients, complete 8 weeks of study treatment until 
enrollment is complete 
  
A copy of the summary should be placed in the Investigator’s Regulatory Binder under “sponsor 
correspondence”.  
 


 
 
2018‐0785 
 
 
03/10/2021 
 
 
Page 27 
 
 
 
Important medical events as defined above, may also be considered serious adverse events. Any 
important medical event can and should be reported as an SAE if deemed appropriate by the 
Principal Investigator or the IND Sponsor, IND Office. 
 
 
12.0 References 
 
1. 
Salonia A, Zanni G, Gallina A, et al: Baseline potency in candidates for bilateral nerve‐
sparing radical retropubic prostatectomy. Eur Urol 50:360‐5, 2006 
 
2. 
Sanda MG, Dunn RL, Michalski J, et al: Quality of life and satisfaction with outcome 
among prostate‐cancer survivors. N Engl J Med 358:1250‐61, 2008 
 
3. 
Paris F, Fuks Z, Kang A, et al: Endothelial apoptosis as the primary lesion initiating 
intestinal radiation damage in mice. Science 293:293‐7, 2001 
 
4. 
Boerma M, Burton GR, Wang J, et al: Comparative expression profiling in primary and 
immortalized endothelial cells: changes in gene expression in response to hydroxy methylglutaryl‐
coenzyme A reductase inhibition. Blood Coagul Fibrinolysis 17:173‐80, 2006 
 
5. 
Gaugler MH, Vereycken‐Holler V, Squiban C, et al: Pravastatin limits endothelial 
activation after irradiation and decreases the resulting inflammatory and thrombotic responses. Radiat 
Res 163:479‐87, 2005 
 
6. 
Nubel T, Damrot J, Roos WP, et al: Lovastatin protects human endothelial cells from 
killing by ionizing radiation without impairing induction and repair of DNA double‐strand breaks. Clin 
Cancer Res 12:933‐9, 2006 
 
7. 
Rikitake Y, Kawashima S, Takeshita S, et al: Anti‐oxidative properties of fluvastatin, an 
HMG‐CoA reductase inhibitor, contribute to prevention of atherosclerosis in cholesterol‐fed rabbits. 
Atherosclerosis 154:87‐96, 2001 
 
8. 
Morikawa S, Takabe W, Mataki C, et al: The effect of statins on mRNA levels of genes 
related to inflammation, coagulation, and vascular constriction in HUVEC. Human umbilical vein 
endothelial cells. J Atheroscler Thromb 9:178‐83, 2002 
 
9. 
Waehre T, Damas JK, Gullestad L, et al: Hydroxymethylglutaryl coenzyme a reductase 
inhibitors down‐regulate chemokines and chemokine receptors in patients with coronary artery disease. 
J Am Coll Cardiol 41:1460‐7, 2003 
 
10. 
Undas A, Brozek J, Musial J: Anti‐inflammatory and antithrombotic effects of statins in 
the management of coronary artery disease. Clin Lab 48:287‐96, 2002 
 
11. 
Shi J, Wang J, Zheng H, et al: Statins increase thrombomodulin expression and function 
in human endothelial cells by a nitric oxide‐dependent mechanism and counteract tumor necrosis factor 
alpha‐induced thrombomodulin downregulation. Blood Coagul Fibrinolysis 14:575‐85, 2003 
 
12. 
Perez‐Guerrero C, Alvarez de Sotomayor M, Jimenez L, et al: Effects of simvastatin on 
endothelial function after chronic inhibition of nitric oxide synthase by L‐NAME. J Cardiovasc Pharmacol 
42:204‐10, 2003 
 
13. 
Williams JP, Hernady E, Johnston CJ, et al: Effect of administration of lovastatin on the 
development of late pulmonary effects after whole‐lung irradiation in a murine model. Radiat Res 
161:560‐7, 2004 


 
 
2018‐0785 
 
 
03/10/2021 
 
 
Page 28 
 
 
 
 
14. 
Zelefsky MJ, Eid JF: Elucidating the etiology of erectile dysfunction after definitive 
therapy for prostatic cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 40:129‐33, 1998 
 
15. 
Nolan MW, Marolf AJ, Ehrhart EJ, et al: Pudendal nerve and internal pudendal artery 
damage may contribute to radiation‐induced erectile dysfunction. Int J Radiat Oncol Biol Phys 91:796‐
806, 2015 
 
16. 
Kimura M, Rabbani ZN, Zodda AR, et al: Role of oxidative stress in a rat model of 
radiation‐induced erectile dysfunction. J Sex Med 9:1535‐49, 2012 
 
17. 
Kostis JB, Dobrzynski JM: The effect of statins on erectile dysfunction: a meta‐analysis of 
randomized trials. J Sex Med 11:1626‐35, 2014 
 
18. 
Anscher MS, Chang MG, Moghanaki D, et al: Lovastatin may reduce the risk of erectile 
dysfunction following radiation therapy for prostate cancer. Acta Oncol 55:1500‐1502, 2016 
 
19. 
Anscher MS, Chang MG, Moghanaki D, et al: A Phase II Study to Prevent Radiation‐
induced Rectal Injury With Lovastatin. Am J Clin Oncol, 2016 
 
20. 
Cook M, Johnson N, Zegzula HD, et al: Prophylactic use of pentoxifylline (Trental) and 
vitamin E to prevent capsular contracture after implant reconstruction in patients requiring adjuvant 
radiation. Am J Surg 211:854‐9, 2016