Conditions: Hepatocellular Carcinoma Unresectable Hepatocellular Carcinoma
Allocation: RANDOMIZED | Intervention model: PARALLEL
Enrollment: 235
Healthy volunteers: no

Brief summary:
This randomized phase III trial studies chemoembolization and sorafenib tosylate to see how well they work compared with chemoembolization alone in treating patients with liver cancer that cannot be removed by surgery. Drugs used in chemotherapy, such as doxorubicin hydrochloride, mitomycin, and cisplatin, work in different ways to stop the growth of tumor cells, either by killing the cells, by stopping them from dividing, or by stopping them from spreading. Chemoembolization kills tumor cells by carrying drugs directly into blood vessels near the tumor and then blocking the blood flow to allow a higher concentration of the drug to reach the tumor for a longer period of time. Kinase inhibitors, such as sorafenib tosylate may stop the growth of tumor cells by blocking the action of an abnormal protein that signals cancer cells to multiply. It is not yet known whether giving chemoembolization together with sorafenib tosylate is more effective than chemoembolization alone in treating patients with liver cancer.

Detailed description:
PRIMARY OBJECTIVE:

I. To compare progression-free survival (PFS) of chemoembolization alone to sorafenib (sorafenib tosylate) in combination with chemoembolization.

SECONDARY OBJECTIVES:

I. To compare overall survival (OS) of chemoembolization alone to sorafenib in combination with chemoembolization.

II. To evaluate extra-hepatic versus intra-hepatic patterns of failure. III. To determine the rates of toxicity related to sorafenib in combination with chemoembolization.

TERTIARY OBJECTIVES:

I. To analyze the pharmacogenetic and pharmacokinetic properties of sorafenib including angiogenesis, monooxygenases, polymorphisms and multidrug resistance (MDR).

II. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-American College of Radiology Imaging Network (ACRIN) secondary imaging objective: site versus (vs.) central evaluation of PFS.

III. To determine the inter-reader concordance for response characterization at four and eight months by the European Association for the Study of Liver (EASL) criteria.

IV. To determine the value of objective tumor response at four and eight months by the EASL criteria to predict PFS (by Response Evaluation Criteria in Solid Tumors \[RECIST\]) and OS.

V. To evaluate the effects of intra-hepatic vs. extra-hepatic progression on OS.

OUTLINE: Patients are randomized to 1 of 2 treatment arms.

ARM I: Patients receive sorafenib tosylate orally (PO) twice daily (BID) in the absence of disease progression or unacceptable toxicity. Beginning within 2 weeks after a stable dose of sorafenib tosylate is reached, patients undergo transarterial chemoembolization (TACE) comprising doxorubicin hydrochloride, mitomycin C, and cisplatin (closed to accrual as of 10/1/2010); conventional chemoembolization comprising doxorubicin hydrochloride only; or chemoembolization comprising doxorubicin-eluting beads. Treatment with TACE repeats approximately every 4 weeks for up to 4 courses in the absence of disease progression or unacceptable toxicity. Patients also undergo computed tomography (CT) and magnetic resonance imaging (MRI) on study.

ARM II: Patients receive placebo PO BID in the absence of disease progression or unacceptable toxicity. Beginning within 2 weeks after a stable dose of placebo is reached, patients undergo TACE as in Arm I. Patients also undergo CT and MRI on study.

MAINTENANCE THERAPY: After completion of chemoembolization, patients receive sorafenib tosylate or placebo as in Arm I and II in the absence of disease progression or unacceptable toxicity.

After completion of study treatment, patients are followed up for 4 years.

Arms:
arm 1: Patients receive sorafenib tosylate PO BID in the absence of disease progression or unacceptable toxicity. Beginning within 2 weeks after a stable dose of sorafenib tosylate is reached, patients undergo TACE comprising doxorubicin hydrochloride, mitomycin C, and cisplatin (closed to accrual as of 10/1/2010); conventional chemoembolization comprising doxorubicin hydrochloride only; or chemoembolization comprising doxorubicin-eluting beads. Treatment with TACE repeats approximately every 4 weeks for up to 4 courses in the absence of disease progression or unacceptable toxicity. Patients also undergo CT and MRI on study. arm 2: Patients receive placebo PO BID in the absence of disease progression or unacceptable toxicity. Beginning within 2 weeks after a stable dose of placebo is reached, patients undergo TACE as in Arm I. Patients also undergo CT and MRI on study.

Interventions: intervention 1: Cisplatin intervention 2: Computed Tomography intervention 3: Doxorubicin Hydrochloride intervention 4: Doxorubicin-Eluting Beads intervention 5: Laboratory Biomarker Analysis intervention 6: Magnetic Resonance Imaging intervention 7: Mitomycin intervention 8: Pharmacological Study intervention 9: Placebo Administration intervention 10: Sorafenib Tosylate
Intervention descriptions: intervention 1: Undergo TACE intervention 2: Undergo CT scan intervention 3: Undergo TACE intervention 4: Undergo TACE intervention 5: Correlative studies intervention 6: Undergo MRI intervention 7: Undergo TACE intervention 8: Correlative studies intervention 9: Given PO intervention 10: Given PO

Protocol document:
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i 
2 8 State Str e et, S uite 1 1 0 0 , B osto n,  M A  0 2 1 0 9  
p: 8 5 7. 5 0 4. 2 9 0 0  
f: 6 1 7.  58 9. 0 91 4  
e c o g -acri n. org  
 
 
 
 
 
A pril 2, 2 0 1 8  
 
M art h a Kr u h m, M S R A C  
H e a d, Pr ot o c ol a n d I nf or m ati o n  Offi c e  
Q u alit y A s s ur a n c e S e cti o n  
C T E P, D C T, N CI  
6 1 3 0 E x e c uti v e Bl v d, E P N R o o m 7 0 0 0  
B et h e s d a, M D   2 0 8 9 2  
D e ar M s. Kr u h m:  
E n cl o s e d i s A d d e n d u m # 1 1  t o E1 2 0 8 , A P h a s e III R a n d o mi z e d, D o u bl e -Bli n d Tri al of 
C h e m o e m b oli z ati o n wit h or wit h o ut S or af e ni b i n U nr e s e ct a bl e H e p at oc ell ul ar C ar ci n o m a ( H C C) 
i n P ati e nt s wit h a n d wit h o ut V a s c ul ar I n v a si o n. 
T h e f oll o wi n g r e vi si o ns t o E 1 2 0 8 pr ot o c ol h av e b e e n m a d e i n t hi s a d d e n d u m : 
 
S e cti o n  
C h a n g e  
1.  
 
C o v er P a g e  
U p d at e d St u d y C h air a n d u p d at e d V er si o n D at e.  
2.  
 
C o nt a ct P a g e  
U p d at e d St u d y C h air c o nt a ct i nf or m ati o n.  
T h e f oll o wi n g r e vi si o ns t o E 1 2 0 8  I nf or m e d C o n s e nt D o c u m e nt h av e b e e n m a d e i n t hi s 
a d d e n d u m:  
 
S e cti o n  
C h a n g e  
1.   C o v er P a g e  
U p d at e d V er si o n D at e.  
If y o u h av e a n y q u e sti o n s r e g ar di n g t hi s a d d e n d u m, pl e as e c o nt act 
s pi er s. m a d eli n e @ji m m y. h ar v ar d. e d u  or 8 5 7 -5 0 4 -2 9 0 0 . 
W e r e q u e st r e vi e w a n d a p pr o v al of t hi s a d d e n d u m t o E 1 2 0 8 s o E C O G -A C RI N m ay acti v at e it 
pr o m ptl y.  
 
T h a n k y o u.   
Si n c er el y,  
P a m el a C o gli a n o  
Pr ot o c ol D e v e l o p m e nt M a n a g er 
 
 
O p e r ati o ns O ffice –  B ost o n  
 
 


ii 
E n cl o s ur e  
C C:  Al B. B e n s o n, III, M D  
Mi c h a el S o ul e n, M D  
M ar k R o s e n, M D, P h D  
Mi c h a el C h oti, M D  
Gr e g or y G or es, M D  
Ki m Olt h off, M D  
Jill K ol e s ar, P h ar m D  
P a ul C at al o n o, S c D  
P et er O’ D w y er, M D  
B ert O’ N eil, M D  
M el a ni e T h o m as, M D  
Mit e s h B or a d, M D  
G e or g e C arr o, R P h., M S, B C O P  
 
C ar ol C h a mi, R N  
M eli n d a Fl o o d  
Br u c e Gi a nt o ni o, M D  
K err y Hi g gi n s  
G ayl e I p o c k  
J e a n M ac D o n al d  
M a d eli n e S pi er s  
L a ur e n L a m b ert  
B e c k y Filli n g h a m  
St e p h a ni e C. Fri e d m a n, R P h  
I v a n R e v el e s 
Br a d H u g h e s, P h ar m D  
 


E 1 2 0 8  
 
1  
A P h a s e III R a n d o mi z e d, D o u bl e -Bli n d Tri al of 
C h e m o e m b oli z ati o n wit h or wit h o ut S or af e ni b i n 
U nr e s e ct a bl e H e p at o c ell ul ar C ar ci n o m a ( H C C) i n 
P ati e nt s wit h a n d wit h o ut V a s c ul ar I n v a si o n  
S T U D Y C H AI R:  Al B. B e n s o n, III , M. D. 
I N T E R V E N TI O N A L R A DI O L O G Y C O-C H AI R:  Mi c h a el S o ul e n, M. D.  
DI A G N O S TI C R A DI O L O G Y C O -C H AI R:  M ar k R o s e n, M. D., P h. D.  
S U R G E R Y C O -C H AI R:  Mi c h a el C h oti, M. D.  
G A S T R O E N T E R O L O G Y C O -C H AI R:  Gr e g or y G or e s, M. D.  
T R A N S P L A N T S U R G E R Y C O -C H AI R:  Ki m Olt h off, M. D.  
P H A R M A C O G E N O MI C C O -C H AI R:  Jill K ol e s ar, P h ar m. D  
S T U D Y S T A TI S TI CI A N:  P a ul C at al a n o, S c. D.  
GI C O M MI T T E E C H AI R:  Al B. B e n s o n, III, M D  
C A L G B C O -C H AI R:  B ert O’ N eill, M. D.  
S W O G  C O -C H AI R:  M el a ni e T h o m a s, M. D.  
N C C T G C O -C H AI R  Mit e s h B or a d, M. D.  
V er si o n D at e:  A pril 2, 2 0 1 8  
N CI U p d at e D at e:  D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
S or af e ni b/ Pl a c e b o ( N S C # 7 2 4 7 7 2 ) S u p pli e d b y t h e N CI f or T hi s St u d y  
S T U D Y P A R TI CI P A N T S  
 
A C TI V A TI O N D A T E  
A L LI A N C E / Alli a n c e f or Cli ni c al Tri al s i n 
O n c ol o g y  
 
O ct o b er 2 8 , 2 0 0 9 
N CI C -C T G  / N CI C Cli ni c al Tri al s Gr o u p 
 
U p d at e # 1 –  I n c or p or at e d pri or t o a cti v ati o n 
N R G / N R G O n c ol o g y F o u n d ati o n, I n c 
 
A d d e n d u m # 1 –  3/ 1 0  
S W O G / S W O G  
 
A d d e n d u m # 2 –  9/ 1 0  
N O T E:  T hi s st u d y i s s u p p ort e d b y t h e N CI 
C a n c er Tri al s S u p p ort U nit ( C T S U). 
I n stit uti o n s n ot ali g n e d wit h E C O G-
A C RI N will p arti ci p at e t hr o u g h t h e 
C T S U m e c h a ni s m.  
 
A d d e n d u m # 3 –  1 2/ 1 0  
 
U p d at e # 2 –  1 2/ 1 0  
U p d at e # 3 –  1 2/ 1 0  
A d d e n d u m # 4 –  5/ 1 1  
A d d e n d u m # 5 –  5/ 1 2  
A d d e n d u m # 6 –  6/ 1 4  
 
 
A d d e n d u m # 7 –  9/ 1 4  
 
 
A d d e n d u m # 8  –  1 2/ 1 4  
 
 
A d d e n d u m # 9 –  9/ 1 5  
 
 
A d d e n d u m # 1 0 - 3/ 1 6  
 
 
A d d e n d u m # 1 1  
 
R e v. 6/ 1 4  
R e v. A d d 1 1  
R e v. 9/ 1 0  
R e v. 9/ 1 0  
6/ 1 4  


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
2  
T a bl e of C o nt e nt s  
Sc h e m a  ......................................................................................................7  
1.  I ntr o d ucti o n ..........................................................................................8  
1. 1  H e p at oc ell ul ar C arci n o m a B ac kgr o u n d ..............................................8  
1. 2  H e p at oc ell ul ar C arci n o m a M a n ag e m e nt  ...........................................8  
1. 3  R ati o n al e  ......................................................................................9  
2.  O bj ectiv es  ........................................................................................... 1 1  
2. 1  Pri m ar y O bj ectiv e  ........................................................................ 1 1  
2. 2  S e c o n d ar y O bj ectiv es  ................................................................... 1 1  
3.  S el ecti o n of P ati e nts  ............................................................................. 1 2  
3. 1  Eli gi bilit y Crit eri a  ......................................................................... 1 2  
4.  R e gistrati o n Pr oc e d ur es  ........................................................................ 1 6  
4. 1  R e gistrati o n  ................................................................................ 1 9  
4. 2  Eli gi bilit y V erific ati o n .................................................................... 1 9  
4. 3  A d diti o n al R e q uir e m e nts  .............................................................. 2 0  
4. 4  I nstr ucti o ns f or P ati e nts w h o D o N ot St art Assi g n e d Pr ot oc ol Tr eat m e nt2 0  
4. 5  E m er g e nc y U n bli n di ng .................................................................. 2 0  
5.  Tr e at me nt Pl a n .................................................................................... 2 2  
5. 1  Ov er vi e w  .................................................................................... 2 2  
5. 2  S or af e ni b/ pl ac e b o A d mi nistr ati o n Sc h e d ul e / D os e A dj ust m e nts.  ....... 2 3  
5. 3  C h e m o e m b oliz ati o n - I n divi d u al sit es h a v e t h e o pti o n of utilizi ng o n e of 
3 c h e m o e m b oliz ati o n o pti o ns: ....................................................... 2 5  
5. 4  A dv ers e E v e nt R e p orti ng R e q uir e m e nts  .......................................... 3 9  
5. 5  C o m pr e h e nsiv e A dv ers e E v e nts a n d P ot e nti al Ris ks list ( C A E P R) f or 
S or af e ni b ( B A Y 4 3 -9 0 0 6, N S C 7 2 4 7 7 2)............................................. 4 7  
5. 6  D os e M o dific ati o ns  ...................................................................... 5 3  
5. 7  S u p p ortiv e C ar e ........................................................................... 5 3  
5. 8  D ur ati o n of T h er a py  ..................................................................... 5 4  
5. 9  D ur ati o n of F oll o w -u p  .................................................................. 5 5  
6.  M e as ure m e nt of Eff ect  ......................................................................... 5 6  
6. 1  S oli d T u m or R es p o ns e Crit eria ( R E CI S T)........................................... 5 6  
6. 2  E v al u ati o n of P ati e nt's B est Ov er all R es p o ns e  .................................. 5 8  
7.  St u dy P ar a m et ers  ................................................................................. 6 2  
7. 1  T h er a p e utic P ara m eters  ............................................................... 6 2  
7. 2  Bi ol ogic al S p eci m e n S u b missi o ns  ................................................... 6 3  
8.  Dr ug F or m ul ati o n a n d Pr oc ur e m e nt  ........................................................ 6 4  
8. 1  S or af e ni b ( N S C # 7 2 4 7 7 2)  / Pl ac e b o  ............................................... 6 4  
8. 2  Cis pl ati n  ..................................................................................... 6 9  
8. 3  D ox or u bici n  ................................................................................ 7 2  
8. 4  Mit o myci n  .................................................................................. 7 4  
8. 5  L C b e a d ...................................................................................... 7 6  


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
3  
9.  St atistic al C o nsi d er ati o ns ....................................................................... 7 8  
9. 1  Pri m ar y E n d p oi nt  ......................................................................... 7 8  
9. 2  S ec o n d ar y E n d p oi nts  .................................................................... 8 1  
9. 3  G e n d er a n d Et h nicit y .................................................................... 8 2  
9. 4  St u dy M o nit ori ng ......................................................................... 8 2  
1 0.  C orr el ativ e St u di es  ............................................................................... 8 4  
1 0. 1  Sa m pl e Pr e p ar ati o ns  .................................................................... 8 4  
1 0. 2  S hi p pi ng Pr oc e d ur es ..................................................................... 8 6  
1 0. 3  E C O G -A C RI N Sa m pl e Tr ac ki ng Syst e m  ............................................. 8 6  
1 0. 4  B a nki ng  ...................................................................................... 8 7  
1 0. 5  I m a gi ng C orrel ativ e Sci e nc e-C e ntr aliz e d R e a d er St u dy  ...................... 8 7  
1 1.  R ec or ds t o B e K e pt  ............................................................................... 9 0  
1 1. 1  R ec or ds R et e nti o n  ....................................................................... 9 0  
1 2.  P a ti e nt C o ns e nt a n d P e er J u dg m e nt........................................................ 9 0  
1 3.  R ef er e nc es  .......................................................................................... 9 0  
A p p e n dix I  I nf or m e d C o ns e nt T e m pl at e f or C a nc er Tr e at m e nt Tri als ( E nglis h 
L a ng u ag e) [ D el ete d i n A d d e n d u m # 6] ...................................................... 9 3  
A p p e n dix II  P at h ol og y S u b missi o n G ui d eli n es  ................................................ 9 4  
A p p e n dix III  P ati e nt T h a nk Y o u L ett er  .......................................................... 9 9  
A p p e n dix I V  A ncill ar y F or P h ar m ac og e n etic a n d G e n o mic St u di es: 
P h ar m ac og e n etic/ P h ar m ac o dy n a mic St u dy of S or af e ni b a n d S or af e ni b 
Ass oci at e d P h ar m ac oki n etic L a b or at or y St u di es  ..................................... 1 0 0  
 A p p e n dix V  E 1 2 0 8 S hi p m e nt N otific ati o n F or m ........................................... 1 1 2  
A p p e n dix VI  E 1 2 0 8  C oll ecti o n a n d S hi p pi ng Kit Or d er F or m  ........................... 1 1 3  
A p p e n dix VII  C o o p er ativ e R es earc h a n d D e v el o p m e nt Agr e e m e nt (C R A D A) ..... 1 1 4  
A p p e n dix VIII  I n d uc ers of C Y P 3 A 4 Activit y ................................................... 1 1 6  
A p p e n dix I X  C hil d P ug h Cl assific ati o n  ......................................................... 1 1 7  
A p p e n dix X  T u m or I m a gi ng a n d S u b missi o n t o A C RI N G ui d eli n es  ................... 1 1 8  
 A p p e n dix XI  E 1 2 0 8 P ati e nt M e dic ati o n Cal e n d ar  ......................................... 1 2 4  
 
 
 
R e v. 6/ 1 4  
R e v. A d d 1 1  


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
4  
S T U D Y C H AI R  
Al B e n s o n III , M. D. 
N ort h w e st er n U ni v er sit y, S uit e 8 5 0  
6 7 6 N ort h St. Cl air Str e et  
C hi c a g o, I L 6 0 6 1 1  
PI P h o n e: 3 1 2 -6 9 5 -6 1 8 0  
PI F ax: 3 1 2 -6 9 5 -6 1 8 9  
PI E -m ail: a -b e n s o n @ n ort h w e st er n. e d u  
 
S T U D Y C O -C H AI R S  
I N T E R V E N TI O N A L R A DI O L O G Y C O-C H AI R  
S W O G C O -C H AI R  
Mi c h a el S o ul e n, M. D.  
U ni v er sit y of P e n n s yl v a ni a  
3 4 0 0 S pr u c e Str e et  
P hil a d el p hi a, P A 1 9 1 0 4  
Offi c e: 2 1 5 -6 6 2 -7 1 1 1  
F ax: 2 1 5 -6 6 2 -7 4 4 8  
E m ail: Mi c h a el. S o ul e n @ u p h s. u p e n n. e d u  
M el a ni e T h o m as , M. D. 
M e di c al C oll e g e of S o ut h C ar oli n a  
H olli n g s C a n c er C e nt er  
8 6 J o n at h a n L u c as St.  
M S C 9 5 5  
C h arl e st o n, S C 2 9 4 2 5  
Offi c e: 8 4 3 -7 9 2 -5 3 2 9  
F ax: 8 4 3 -7 9 2 -4 2 3 3  
E m ail: t h o m as m b @ m u s c. e d u 
C A L G B C O -C H AI R  
T R A N S P L A N T S U R G E R Y C O -C H AI R  
B ert O’ N eil, M. D.  
U ni v er sit y of N ort h C ar oli n a  
Di vi si o n of H e m/ O n c  
3 0 0 9 Ol d Cli ni c Bl d g  
C h a p el Hill, N C 2 7 5 9 9 -7 3 0 5  
Offi c e: 9 1 9 -8 4 3 -7 1 8 0  
F ax: 9 1 9 -9 6 6 -6 7 3 5  
B ert _ o n eil @ m e d. u n c. e d u  
Ki m Olt h off, M. D.  
H U P –  2 nf Fl o or D ull e s P vl n  
3 4 0 0 S pr u c e St.  
4 2 8 3  
P hil a d el p hi a, P A 1 9 1 0 4  
Offi c e: 2 1 5 -6 6 2 -6 1 3 6  
F ax: 2 1 5 -6 6 2 -2 2 4 4  
Ki m. olt h off @ u p h s. u p e n n. e d u  
DI A G N O S TI C R A DI O L O G Y C O -C H AI R  
 
M ar k R o s e n, M. D., P h. D.  
U ni v er sit y of P e n n s yl v a ni a  
D e p art m e nt of R a di ol o g y  
1 Sil v er st ei n  
3 4 0 0 S pr u c e Str e et  
P hil a d el p hi a, P A 1 9 1 0 4  
Offi c e: 2 1 5 -6 6 2 -3 1 0 7  
F ax: 2 1 5 -6 6 2 -3 0 1 3  
E m ail: M ar k.r o s e n @ u p h s. u p e n n. e d u  
 
R e v. 6/ 1 4  


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
5  
S U R G E R Y C O -C H AI R  
H E P A T O L O G Y C O -C H AI R  
Mi c h a el C h oti, M. D . 
J o h n s H o p ki n s H o s pit al  
D e p art m e nt of S ur g er y  
6 0 0 N. W olf e Str e et  
Bl al o c k 6 6 5  
B alti m or e, M D 2 1 2 8 7  
P h o n e: 4 1 0 -9 5 5 -7 1 1 3  
F ax: 4 1 0 -6 1 4 -4 6 6 7  
E m ail: m c h oti @j h mi. e d u  
 
Gr e g or y G or e s, M. D.  
2 0 0 Fir st Str e et S o ut h w e st  
R o c h e st er, M N 5 5 9 0 5  
P h o n e: 5 0 7 -2 8 4 -0 6 8 6  
E m ail: g or e s. gr e g or y @ m ay o. e d u  
 
P H A R M A C O L O G Y C O -C H AI R  
 
Jill K ol e s ar, P h ar m, D.  
U W C C C A n al yti c al I n str u m e nt ati o n L a b  
6 0 0 Hi g hl a n d A v e n u e, R o o m K 6/ 5 7 1  
M a di s o n, WI 5 3 7 9 2 -5 6 6 9  
P h o n e: 6 0 8 -2 6 2 -5 5 4 9  
F ax: 6 0 8 -2 6 5 -5 4 2 1  
E m ail: j m k ol e s ar @ p h ar m ac y. wi s c. e d u 
 
 
N C C T G C O -C H AI R  
 
Mit e s h B or a d, M. D.  
1 3 4 0 0 S h e a B o ul e v ar d  
S c ott s d al e, A Z 8 5 2 5 9  
P h o n e: 4 8 0 -3 0 1 -8 0 0 0  
F ax: 5 0 7 -2 8 4 -5 2 8 0  
E m ail: b or a d. mit e s h @ m ay o. e d u   
 
 
 
R e v. 9/ 1 0  
R e v. 6/ 1 4  
R e v. 6/ 1 4  


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
6  
C A N C E R T RI A L S S U P P O R T U NI T ( C T S U) A D D R E S S A N D C O N T A C T I N F O R M A TI O N  
T o s u b mit sit e r e gi str ati o n 
d o c u m e nt s:  
F or p ati e nt e nr oll m e nt s:  
S u b mit st u d y d at a  dir e ctl y t o t h e 
L e a d C o o p er ati v e Gr o u p u nl e s s 
ot h er wi s e s p e cifi e d i n t h e pr ot o c ol:  
C T S U R e g ul at or y Offi c e  
1 8 1 8 M ar k et Str e et, S uit e 1 1 0 0  
P hil a d el p hi a, P A 1 9 1 0 3  
P h o n e –  1 -8 6 6 -6 5 1 -C T S U  
F a x –  2 1 5 -5 6 9 -0 2 0 6   
E m ail: 
C T S U R e g ul at or y @ ct s u. c o c c g. or g  
(f or s u b mitti n g r e g ul at or y 
d o c u m e nt s o nl y)  
Pl e a s e r ef er  t o t h e p ati e nt e nr oll m e nt 
s e cti o n of t h e pr ot o c ol f or i n str u cti o n s 
o n u si n g t h e O n c ol o g y P ati e nt 
E nr oll m e nt N et w or k ( O P E N) w hi c h 
c a n b e a c c e s s e d at 
htt p s:// w w w. ct s u. or g/ O P E N _ S Y S T E M
/ or htt p s:// O P E N. ct s u. or g . 
C o nt a ct t h e C T S U H el p D e s k wit h 
a n y O P E N -r el at e d q u e sti o n s at 
ct s u c o nt a ct @ w e st at. c o m  
E C O G -A C RI N O p er ati o n s Offi c e –  
B o st o n , F S T R F 
9 0 0 C o m m o n w e alt h A v e n u e  
B o st o n, M A 0 2 2 1 5  
( A T T N: D A T A). 
P h o n e # 6 1 7 -6 3 2 -3 6 1 0  
F a x # 6 1 7 -6 3 2 -2 9 9 0  
D at a s h o ul d b e s e nt vi a p o st al m ail 
( pr ef err e d), h o w e v er f a x i s a c c e pt e d. 
D o n ot s u b mit st u d y d at a or f or m s t o 
C T S U D at a O p er ati o n s. D o n ot c o p y 
t h e C T S U o n d ata s u b mi s si o n s.   
T h e m o st c urr e nt v er si o n of t h e st u d y pr ot o c ol a n d all s u p p orti n g d o c u m e nt s  m u st b e d o w nl o a d e d fr o m t h e 
pr ot o c ol -s p e cifi c W e b p a g e of t h e C T S U M e m b er W e b sit e l o c at e d at htt p s:// w w w. ct s u. or g .  A c c e s s t o t h e C T S U 
m e m b er s’ w e b sit e i s m a n a g e d t hr o u g h t h e C a n c er T h er a p y a n d E v al u ati o n Pr o gr a m - I de ntit y a n d A c c e s s 
M a n a g e m e nt ( C T E P -I A M) r e gi str ati o n s y st e m a n d r e q uir e s u s er l o g o n wit h C T E P-I A M u s er n a m e a n d p a s s w or d. 
F or cli ni c al q u e sti o n s (i. e. p ati e nt eli gi bilit y or tr e at m e nt -r el at e d) c o nt a ct t h e St u d y PI of t h e L e a d Pr ot o c ol 
Or g a ni z ati o n.  
F or n o n -cli ni c al q u e sti o n s (i. e. u nr el at e d t o p ati e nt eli gi bilit y, tr e at m e nt, or  cli ni c al  d at a s u b mi s si o n ) c o nt a ct 
t h e C T S U H el p D e s k b y p h o n e or e-m ail:  
C T S U G e n er al I nf or m ati o n Li n e –  1 -8 8 8 -8 2 3 -5 9 2 3, or ct s u c o nt a ct @ w e st at. c o m . All c all s a n d c orr e s p o n d e n c e will b e 
tri a g e d t o t h e a p pr o pri at e C T S U r e pr e s e nt ati v e.  
F or d et ail e d i nf or m ati o n o n t h e r e g ul at or y a n d m o nit ori n g pr o c e d ur e s f or C T S U sit e s  pl e a s e r e vi e w t h e  C T S U 
R e g ul at or y a n d M o nit ori n g Pr o c e d ur e s p oli c y l o c at e d o n t h e C T S U m e m b er s’ w e b sit e   htt p s:// w w w. ct s u. or g   > 
e d u c ati o n a n d r e s o ur c e s t a b > C T S U O p er ati o n s I nf or m ati o n > C T S U R e g ul at or y a n d M o nit ori n g P oli c y  
T h e C T S U W e b sit e i s l o c at e d at htt p s:// w w w. ct s u. or g  
 
R e v. 6/ 1 4  


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
7  
S c h e m a  
S tra tific a tio n
·  
F a c to r 1
M a c ro v a s c u la r in tra h e p a tic  
p o rta l v e in  in v a s io n  p re s e n t 
v s . M a c ro v a s c u la r 
in tra h e p a tic  p o rta l v e in  
in v a s io n  a b s e n t
·  
F a c to r 2
C h ild  P u g h  A  v s . C h ild  P u g h  
B 7
·  
F a c to r 3
D C  b e a d  c h e m o e m b o liz a tio n  
v s . c o n v e n tio n a l 
c h e m o e m b o liz a tio n
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
A rm  A
S o ra fe n ib  +  C h e m o e m b o liz a tio n
S o ra fe n ib
4 0 0  m g  (2  x  2 0 0  m g  ta b le ts ) p o  b .i.d . 
u n til p ro g re s s io n
C h e m o e m b o liz a tio n
·  
U p  to  4  C h e m o e m b o liz a tio n s
·  
T o  b e  c o m p le te d  w ith in  6  m o n th s
A rm  B
P la c e b o  +  C h e m o e m b o liz a tio n
P la c e b o
2  ta b le ts  p o  b .i.d . u n til p ro g re s s io n
C h e m o e m b o liz a tio n
·  
U p  to  4  C h e m o e m b o liz a tio n s
·  
T o  b e  c o m p le te d  w ith in  6  m o n th s
E n d p o in ts
·  
P rim a ry  
P F S
·  
S e c o n d a ry
S a fe ty
C o rre la tiv e  S tu d ie s
+
+
A ccru a l g o a l =  4 0 0  p a tie n ts
R e v . 9 /0 9
R e v . 1 2 /1 0
 
 


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
8  
1.  
I ntr o d u cti o n 
1. 1  
H e p at o c ell ul ar C ar ci n o m a B ac k gr o u n d  
H e p at o c ell ul ar c ar ci n o m a ( H C C) i s t h e fift h m o st c o m m o n s oli d or g a n c a n c er 
w orl d wi d e, a n d c a u s e s m or e t h a n 6 0 0, 0 0 0 d e at h s e v er y y e ar.
1   T h e i n ci d e n c e of 
H C C i s i n cr e asi n g i n t h e U nit e d St at e s ( U. S.) .  Fr o m 1 9 7 6 t o 1 9 8 0, 1. 4 c as e s of 
H C C w er e di a g n o s e d p er 1 0 0, 0 0 0 p o p ul ati o n; h o w e v er fr o m 1 9 9 1 t o 1 9 9 5 t h e 
i n ci d e n c e r o s e t o 2. 4 p er 1 0 0, 0 0 0.2   T h e i n ci d e n c e i s e v e n hi g h er f or m e n, i n 
p arti c ul ar Afri c a n A m eri c a n m e n, w h o ar e aff e ct e d at a r at e of 6. 1 p er 1 0 0, 0 0 0.  
T h e i n cr e asi n g n u m b er of c as e s of H C C i s attri b ut a bl e t o t h e ri s e i n h e p atiti s B 
( H B V) an d c hr o ni c h e p atiti s C ( H C V) vir al i nf e cti o n s t h at o c c urr e d i n t h e l at e 
t w e nti et h c e nt ur y. T hr o u g h H B V v ac ci n ati o n a n d b ett er H C V s cr e e ni n g i n b a n k e d 
bl o o d pr o d u ct s, t h e s e r at e s h av e c o m e d o w n si g nifi c a ntl y, b ut t h e d a m a g e i s 
alr e a d y d o n e, a n d w e ar e li k el y t o s e e i n cr e asi n g i n ci d e n c e of pri m ar y li v er 
c a n c er f or t h e n e xt 2 0 y e ar s.  
1. 2  
H e p at o c ell ul ar C ar ci n o m a M a n a g e m e nt  
C urr e ntl y, t h e o nl y p ot e nti all y c ur ati v e o pti o n s av ail a bl e t o p ati e nt s wit h H C C  ar e 
p arti al h e p at e ct o m y ( P H) or ort h ot o pi c li v er tr a n s pl a nt ati o n ( O L T), b ut o nl y 1 5 % 
of p ati e nt s ar e li k el y t o b e n efit fr o m s u c h o pti o ns d u e t o c o n c o mit a nt cirr h osi s 
a n d d o n or or g a n s h ort a g e s. 3   F or p ati e nt s  w h o  u n d er g o O L T, a 5 -y e ar s ur vi v al of 
7 0 % i s p o s si bl e, pr o vi d e d t h e y m e et Mil a n crit eri a ( o n e l e si o n l e s s t h a n 5 c m or 
u p t o t hr e e l e si o n s l e s s t h a n 3 c m ).4 -7    
F or p ati e nt s wit h H C C li mit e d t o t h e li v er t h at ar e n ot c a n di d at e s f or c ur ati v e 
r e s e cti o n or O L T, l o c o-r e gi o n al t h er a pi e s s u c h as r a di ofr e q u e nc y a bl ati o n ( R F A) 
or c h e m o e m b oli z ati o n off er t u m or c o ntr ol w hil e mi ni mi zi n g s y st e mi c t o xi cit y a n d 
ar e f elt t o b e r e as o n a bl e alt er n ati v e s t o s y st e mi c t h er a p y ac c or di n g t o t h e 
N ati o n al C o m pr e h e n si v e C a n c er N et w or k g ui d eli n e s ( v er si o n 2. 2 0 0 8).
8   R F A 
utili z e s hi g h fr e q u e nc y el e ctri c al c urr e nt s a d mi ni st er e d t hr o u g h a pr o b e i n s ert e d 
i nt o a t u m or t o c a u s e t h er m al i nj ur y l e a di n g t o t u m or n e cr o si s.  T h e effi c ac y of 
R F A i s li mit e d b y s e v er al f act or s s u c h as t u m or si z e, t u m or n u m b er, l o c ati o n of 
t u m or, a n d pr o xi mit y t o v as c ul at ur e a n d ot h er vit al str u ct ur e s.  R FA i s g e n er all y 
f elt t o r e s ult i n m or e c o n si st e nt t u m or n e cr o si s wit h t u m or s l e s s t h a n 3 c m i n si z e 
d u e t o di mi ni s h e d h e at tr a n sf er o v er i n cr e asi n g di st a n c e s. 9  F or t u m or s l e s s t h a n 
3 c m R F A off er e x c ell e nt 3 y e ar di s e as e fr e e s ur vi v al ( D F S) r at e s u p t o 8 0 % t o 
9 0 %. 1 0 -1 2  
F or l o c ali z e d H C C n ot a m e n a bl e t o R F A, c h e m o e m b oli z ati o n o ff er s a n 
alt er n ati v e tr e at m e nt str at e g y.  T u m or dir e ct e d h e p ati c art er y c h e m o e m b oli z ati o n 
i s p o s si bl e b e c a u s e n or m al li v er r e c ei v e s bl o o d fl o w fr o m b ot h t h e h e p ati c art er y 
a n d t h e p ort al v ei n, w h er e as H C C r e c ei v e s al m o st all bl o o d fl o w fr o m t h e h e p ati c 
art er y. 1 3, 1 4   B y i n s erti n g a n a n gi o gr a p hi c c at h et er i nt o t h e br a n c h e s of t h e h e p ati c 
art er y s u p pl yi n g t h e t u m or a n d i nj e cti n g c yt ot o xi c c h e m ot h er a p e uti c a g e nt s ( e. g. 
d o x or u bi ci n, ci s pl ati n) f oll o w e d b y t h e i nj e cti o n of e m b oli c p arti cl e s l e a di n g t o 
c e s s ati o n of bl o o d fl o w i n t h e h e p ati c art er y br a n c h, t u m or n e cr o si s m ay r e s ult 
fr o m b ot h e x p o s ur e t o c yt ot o xi c a g e nt s as w ell as i s c h e mi a.1 5, 1 6  A t h e or eti c al 
a d v a nt a g e t o t h e c o m bi n ati o n of c h e m ot h er a p y a n d e m b oli z ati o n i s t h e i s c h e mi a 
i n d u c e d b y e m b oli z ati o n m ay o v er c o m e dr u g r e si st a n c e b y c a u si n g c ell 
m e m br a n e p u m p s t o f ail. A n e w er m et h o d of c h e m o e m b oli z ati o n utili z e s D C 


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
9  
b e a d s, w hi c h ar e n o nr e s or b a bl e p ol y vi nyl al c o h ol ( P V A) h y dr o g el b e a d s c a p a bl e 
of b ei n g l o a d e d wit h d o x or u bi c i n.  T h e s e b e a d s ar e t h e n i nj e ct e d i nt o t h e h e p ati c 
art er y w hi c h will l e a d t o o c cl u si o n of t u m or v as c ul at ur e w hil e al s o e x p o si n g 
t u m or s t o d o x or u bi ci n as t h e d o x or u bi ci n di s as s o ci at e s fr o m t h e D C b e a d s.  A 
r a n d o mi z e d p h as e II tri al d e m o n str at e d n o diff er e nc e i n r e s p o ns e r at e s ( 5 2 % v s. 
4 4 %), b et w e e n D C b e a d c h e m o e m b oli z ati o n a n d c o n v e nti o n al 
c h e m o e m b oli z ati o n r e s p e cti v el y, h o w ev er, a st ati sti c all y si g nifi c a nt l o w er r at e of 
li v er t o xi cit y a n d d o x or u bi ci n r el at e d t o xi cit y w as n ot e d i n f av or of D C b e a d 
c h e m o e m b oli z ati o n. ( L a m m er et al C ar di o v as c I nt er v e nt r a di ol ( 2 0 1 0) 3 3: 4 1 -5 2).  
W hil e t h er e h av e b e e n m ulti pl e r a n d o mi z e d tri al s of c h e m o e m b oli z ati o n t h at 
h av e f ail e d t o d e m o n str at e a s ur vi v al a d v a nt a g e i n f av or of c h e m o e m b oli z ati o n, 
all t h e s e st u di e s  w er e p erf or m e d i n t h e 1 9 8 0’ s t o mi d 1 9 9 0’ s.
1 7 -19   Si n c e t h e n, 
i nt er v e nti o n al t e c h ni q u es h av e i m pr o v e d a n d t w o r a n d o mi z e d tri al s r e p ort e d i n 
2 0 0 2 d e m o n str at e d a s ur vi v al a d v a nt a g e f or c h e m o e m b oli z ati o n. 1 6, 20  Ll o v et a n d 
c oll e a g u e s r a n d o mi z e d 1 1 2 p ati e nt s t o c h e m o e m b oli z ati o n, bl a n d e m b oli z ati o n, 
or b e st s u p p orti v e c ar e ( B S C) a n d r e p ort e d a st ati sti c all y si g nifi c a nt r e s ult i n 
f av or of c h e m o e m b oli z ati o n.  On e a n d 2 y e ar s ur vi v al pr o b a biliti e s w er e 8 2 % a n d 
6 3 % f or c h e m o e m b oli z ati o n; 6 3 % a n d 2 7 % f or B S C; p = 0. 0 0 9.  I n a si n gl e 
i n stit uti o n st u d y fr o m H o n g K o n g, L o a n d c oll e a g u e s r a n d o mi z e d 8 0 p ati e nt s t o 
eit h er ci s pl ati n b as e d c h e m o e m b oli z ati o n or B S C.  S ur vi v al  f or t h e 
c h e m o e m b oli z ati o n ar m ( 1 y e ar, 5 7 %; 2 y e ar s, 3 1 %; 3 y e ar s, 2 6 %) w as s u p eri or 
t o t h e B S C ar m ( 1 y e ar, 3 2 %; 2 y e ar s, 1 1 %; 3 y e ar s, 3 %; p = 0. 0 0 2).  A 
s u b s e q u e nt m et a a n al y si s of r a n d o mi z e d tri al s  i n H C C c o n d u ct e d b et w e e n 1 9 7 8 
a n d 2 0 0 2 wit h a c o m bi n e d t ot al of 5 4 5 p ati e nt s b y Ll o v et a n d c oll e a g u e s r e p ort e d 
a si g nifi c a nt i m pr o v e m e nt of 2 y e ar s ur vi v al i n f av or of c h e m o e m b oli z ati o n, O d d s 
R ati o ( O R) 0. 4 2; 9 5 % CI, 0. 2 0 –  0. 8 8. C h e m o e m b oli z ati o n h as b e c o m e ac c e pt e d 
w orl d wi d e as a n eff e cti v e st a n d ar d tr e at m e n t o pti o n f or u nr es e ct a bl e H C C.  T h e 
N ati o n al C o m pr e h e n si v e C a n c er N et w or k ( N C C N), T h e A m eri c a n A s s o ci ati o n f or 
t h e St u d y of Li v er Di s e as e s ( A A S L D), a n d t h e B ar c el o n a Cli ni c Li v er C a n c er 
Gr o u p, all r e c o g ni z e c h e m o e m b oli z ati o n as a r e as o n a bl e tr e at m e nt o pti o n f or 
s el e ct p ati e nt s wit h u nr e s e ct a bl e H C C. 8, 2 1, 22    
1. 3  
R ati o n al e  
T h er e ar e pr e -cli ni c al a n d cli ni c al d at a s u g g e sti n g h e p ati c art er y e m b oli z ati o n 
l e a d s t o i n cr e as e V E G F e x pr e s si o n a n d n e o-a n gi o g e n e si s.  G u pt a a n d 
c oll e a g u e s r e p ort e d a r at m o d el st u d y w h er e m a m m ar y c a n c er ( 1 3 7 6 2 N F) t u m or 
c ell s w er e i n o c ul at e d i nt o t h e li v er s of m al e r at s, t h e n tr a n s c at h et er art eri al 
e m b oli z ati o n ( T A E) w as p erf or m e d 1 2 –  1 4 d ay s aft er t u m or i n o c ul ati o n. 2 3   T h e 
r at s w er e t h e n s acrifi c e d 3 –  6 h o ur s or 2 t o 3 d ay s aft er  T A E.  T u m or s tr e at e d 
wit h T A E h a d v ar yi n g l e v el s of c e ntr al n e cr o si s wit h r e si d u al vi a bl e t u m or at t h e 
p eri p h er y a n d T A E tr e at e d a ni m al s al s o d e m o n str at e d si g nifi c a ntl y hi g h er t u m or 
mi cr o v as c ul ar d e n sit y as w ell as cir c ul ati n g l e v el s of V as c ul ar E n d ot h eli al Gr o wt h 
F act or ( V E G F).  Ki m a n d c oll e a g u e s r e p ort e d a c as e s eri e s i n w hi c h s ur gi c all y 
r e s e ct e d H C C t u m or s p e ci m e n s, w hi c h u n d er w e nt pr e-o p er ati v e T A E ( 3 t o 4 
w e e k s pri or t o li v er r e s e cti o n), w er e e x a mi n e d f or Ki 6 7 pr olif er ati v e i n d e x a n d 
f o u n d i n cr e as e d pr olif er ati v e i n d e x of e n d ot h eli al c ell s i n t h e ar e a 0. 5 m m fr o m 
t h e n e cr oti c m ar gi n c o m p ar e d t o ar e as gr e at er t h a n 0. 5 m m fr o m t h e n e cr oti c 
m ar gi n.  T h e Ki 6 7 pr olif er ati v e i n d e x w as al s o f o u n d t o b e hi g h er t h a n i n c o ntr ol 
s a m pl e s w hi c h w er e o bt ai n e d fr o m r e s e ct e d H C C t h at di d n ot u n d er g o pr e -
o p er ati v e T A E.  T h e a ut h or s c o n cl u d e d t h at t h eir r e s ult s s u g g est t h at t h e 
R e v. 1 2/ 1 0  


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
1 0  
pr olif er ati v e acti vit y of i ntr at u m or al e n d ot h eli al c ell s a n d t u m or c ell s m ay b e 
i n cr e as e d b y i s c h e mi c n e cr o si s i n d u c e d b y T A E.   L astl y, S er gi o a nd c oll e a g u e s 
r e p ort e d a c as e s eri e s of 7 1 H C C p ati e nt s u n d er g oi n g Tr a n s -Art eri al 
C h e m o e m b oli z ati o n ( T A C E) w h o h a d bl o o d s a m pl e s o bt ai n e d at t hr e e ti m e 
p oi nt s: pr e -T A C E, 3 d ay s p o st -T A C E, 4 w e e k s p o st -T A C E. 24 .  C T i m a gi n g 
c o nfir m e d r e s p o ns e s w er e n ot e d i n 2 7 % of p ati e nt s a n d s er u m V E G F l e v el s 
w er e n ot e d t o b e hi g h er i n n o n -r e s p o n d er s c o m p ar e d t o r e s p o n di n g p ati e nt s 
( p = 0. 0 1).  I n a d diti o n b el o w m e di a n V E G F l e v el s w er e as s o ci at e d wit h l o n g er 
s ur v i v al ( p = 0. 0 0 8).  T h e i n v e sti g at or s c o n cl u d e d, “ w h e n T A C E i s n ot t ot all y 
eff e cti v e, it m ay i n d u c e a si g nifi c a nt n e o -a n gi o g e n eti c r e acti o n.”  T h e s e d at a 
s u g g e st a n a nti -a n gi o g e ni c a p pr o ac h i n c o m bi n ati o n wit h c h e m o e m b oli z ati o n f or 
H C C m ay l e a d t o a d diti v e or  s y n er gi sti c eff ect s.   
N o si n gl e o n c o g e ni c e v e nt l e a di n g t o t h e d e v el o p m e nt of H C C h as b e e n 
di s c o v er e d. It i s li k el y t h at a n a m al g a m ati o n of m ulti pl e a b err a nt si g n ali n g 
p at h w ay s pr o m ot e s c ar ci n o g e n e si s.  T w o cr u ci al p at h w ay s t h at h av e b e e n 
i m pli c at e d i n H C C c ar ci n o g e n e si s ar e r as/r af/ M E K/ E R K a n d V E G F.2 5, 2 6   Gi v e n 
t h at H C C t u m or s ar e ri c h i n v as c ul ar s u p pl y, a n a nti-V E G F str at e g y t o att ac k 
H C C s e e m e d r ati o n al.  
S or af e ni b i s a s m all m ol e c ul e i n hi bit or of m ulti pl e t yr o si n e ki n as e s, i n cl u di n g: 
V as c ul ar E n d ot h eli al Gr o wt h F act or R e c e pt or ( V E G F R) -2, V E G F R -3, r af, c-kit, 
F L T 3, R E T, a n d Pl at el et D eri v e d Gr o wt h F act or ( P D G F R) -.  B as e d o n 
pr e cli ni c al d at a, a p u bli s h e d p h as e II tri al of s or af e ni b i n 1 3 7 p ati e nt s wit h 
u nr e s e ct a bl e H C C r e p ort e d 4 6 ( 3 3. 6 %) p ati e nt s h a d st a bl e di s e as e a n d 8 ( 8 %) 
p ati e nt s h a d eit h er p a rti al or mi n or r e s p o n s e s.3   A s u b s e q u e nt i nt er n ati o n al 
r a n d o mi ze d, pl ac e b o c o ntr oll e d p h as e III tri al of s or af e ni b, e ntitl e d “ S or af e ni b 
H C C A s s e s s m e nt R a n d o mi z e d Pr ot o c ol” ( S H A R P), r a n d o mi z e d 6 0 2 p ati e nt s t o 
eit h er s or af e ni b or pl ac e b o.  T h e pri m ar y o bj e cti v e s of t h e st u d y w as t o c o m p ar e 
O S a n d ti m e t o s y m pt o m pr o gr e s si o n ( T T S P). 2 7   T h e S H A R P tri al w as u n bli n d e d 
at t h e s e c o n d pl a n n e d i nt eri m a n al y si s b y t h e d at a m o nit ori n g c o m mitt e e ( D M C) 
as t h e st u d y m et it s pri m ar y e n d p oi nt, 4 0 % i m pr o v e m e nt i n s ur vi v al; m e di a n O S 
s or af e ni b 1 0. 7 m o nt h s v s. pl ac e b o 7. 9 m o nt h s, P = 0. 0 0 0 5 8 , H az ar d r ati o 0. 6 9 
( 9 5 % CI 0. 5 5 –  0. 8 8).  S u b s et a n al y si s of t h e S H A R P st u d y d e m o n str at e d a n 
e v e n bi g g er b e n efit f or p ati e nt s wit h li v er li mit e d di s e as e, O S H R 0. 5 5 ( 9 5 % CI 
0. 3 9 –  0. 7 7).  I n a d diti o n, a r e c e ntl y r e p ort e d p h as e II st u d y of si n gl e  a g e nt 
d o x or u bi ci n or t h e c o m bi n ati o n of s or af e ni b a n d d o x or u bi ci n r e v e al e d s u p eri or 
O S a n d T T P i n f av or of t h e c o m bi n ati o n; O S ( 1 3. 7 v s. 6. 5 m o nt h s), T T P ( 8. 6 v s. 
4. 8 m o nt h s) s u g g e sti n g p o s si bl e s y n er gi s m b et w e e n s or af e ni b a n d d o x or u bi ci n.  
Gi v e n t h e s e cli ni c al tri al r e s ult s a n d t h e c orr el ati v e d at a s u g g e sti n g a n i n cr e as e 
i n n e o-a n gi o g e n esi s f oll o wi n g e m b oli z ati o n, i n c or p or ati o n of a n a nti -a n gi o g e ni c 
a g e nt s u c h as s or af e ni b wit h c h e m o e m b oli z ati o n i s a r e as o n a bl e a p pr o ac h t o 
a d v a n c e t h e tr e at m e nt of l o c ali z e d h e p at o c ell ul ar c ar ci n o m a.  


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
1 1  
2.  
O bj e cti v e s  
2. 1  
Pri m ar y O bj e cti v e  
2. 1. 1  
T o c o m p ar e Pr o gr e s si o n -Fr e e S ur vi v al ( P F S) of c h e m o e m b oli z ati o n 
al o n e t o s or af e ni b i n c o m bi n ati o n wit h c h e m o e m b oli z ati o n.  
2. 2  
S e c o n d ar y O bj e cti v e s  
2. 2. 1  
T o c o m p ar e o v er all s ur vi v al ( O S) of c h e m o e m b oli z ati o n al o n e t o 
s or af e ni b i n c o m bi n ati o n wit h c h e m o e m b oli z ati o n . 
2. 2. 2  
T o e v al u at e e xtr a -h e p ati c v er s u s i ntr a -h e p ati c p att er n s of f ail ur e.  
2. 2. 3  
T o d et er mi n e t h e r at e s of t o xi cit y r el at e d t o S or af e ni b i n c o m bi n ati o n 
wit h c h e m o e m b oli z ati o n . 
2. 2. 4  
P h ar m ac o g e n eti c a n d P h ar m ac o ki n eti c A n cill ar y ( P G 0 1 0 7) O bj e cti v e  
T o a n al y z e t h e p h ar m ac o g e n eti c a n d p h ar m ac o ki n eti c pr o p erti e s of 
S or af e ni b i n cl u di n g a n gi o g e n e si s, m o n o ox y g e n a s e s, p ol y m or p hi s m s 
a n d M D R.  
2. 2. 5  
E C O G -A C RI N  s e c o n d ar y i m a gi n g o bj e cti v e: Sit e v s. C e ntr al 
e v al u ati o n of P F S  
2. 2. 6  
C orr el ati v e I m a gi n g S ci e n c e O bj e cti v e s  
2. 2. 6. 1  
T o d et er mi n e  t h e i nt er-r e ad er c o n c or d a n c e f or r e s p o n s e 
c h ar act eri z ati o n at f o ur a n d ei g ht m o nt h s b y t h e E ur o p e a n 
A s s o ci ati o n f or t h e St u d y of Li v er ( E A S L) crit eri a . 
2. 2. 6. 2  
T o d et er mi n e  t h e v al u e of o bj e cti v e t u m or r e s p o n s e at f o ur 
a n d ei g ht m o nt h s b y t h e E A S L crit eri a t o pr e di ct P F S ( b y 
R E CI S T) a n d O S . 
2. 2. 6. 3  
T o e v al u at e  t h e eff e ct s of i ntr a-h e p ati c v s. e xtr a -h e p ati c 
pr o gr e s si o n o n O S . 
R e v. 9/ 1 0  
R e v. 9/ 1 0  
R e v. 9/ 1 0  


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
1 2  
3.  
S el e cti o n of P ati e nt s  
E ac h of t h e crit eri a i n t h e c h e c kli st t h at f oll o w s m u st b e m et i n or d er f or a p ati e nt t o b e 
c o n si d er e d eli gi bl e f or t hi s st u d y. U s e t h e c h e c kli st t o c o nfir m a p ati e nt’ s eli gi bilit y. F or 
e ac h p ati e nt, t hi s c h e c kli st m u st b e p h ot o c o pi e d, c o m pl et e d a n d m ai nt ai n e d i n t h e 
p ati e nt’ s c h art.  
I n c al c ul ati n g d ay s of t e st s a n d m e as ur e m e nt s, t h e d ay a t e st or m e as ur e m e nt i s d o n e i s 
c o n si d er e d D ay 0. T h er ef or e, if a t e st i s d o n e o n a M o n d ay, t h e M o n d ay f o ur w e e k s l at er 
w o ul d b e c o n si d er e d D ay 2 8.  
E C O G -A C RI N  P ati e nt N o.  _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
P ati e nt’ s I niti al s ( L, F, M)  _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
P h y si ci a n Si g n at ur e a n d D at e  _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
N O T E:  
All q u e sti o n s  r e g ar di n g eli gi bilit y s h o ul d b e dir e ct e d t o t h e st u d y c h air or 
st u d y c h air li ai s o n . 
N O T E:  
I n stit uti o n s m ay u s e t h e eli gi bilit y c h e c kli st as s o ur c e d o c u m e nt ati o n if it h as 
b e e n r e vi e w e d, si g n e d, a n d d at e d pri or t o r e gi str ati o n/r a n d o mi z ati o n b y t h e 
tr e ati n g p h y si ci a n. 
3. 1  
Eli gi bilit y Crit eri a  
3. 1. 1  
P ati e nt s m u st h av e a di a g n o si s of h e p at o c ell ul ar c ar ci n o m a b y at 
l e ast o n e crit eri o n li st e d b el o w: 
i. 
Hi st ol o gi c all y c o nfir m e d  
ii. 
M a g n eti c R e s o n a n c e I m a gi n g ( M RI ) or C o m p ut eri z e d 
T o m o gr a p h y ( C T) c o n si st e nt wit h li v er cirr h o si s A N D  at l e ast 
o n e  s oli d li v er l e si o n  > 2 c m wit h e arl y e n h a n c e m e nt a n d 
d el ay e d e n h a n c e m e nt w as h o ut  r e g ar dl e s s of al p h a -f et o 
pr ot ei n l e v el s ( A F P).  
iii. 
A F P > 4 0 0 n g/ m L A N D  e vi d e n c e of at l e ast o n e s oli d li v er 
l e si o n > 2 c m r e g ar dl e s s of s p e cifi c i m a gi n g c h ar act eri sti c s o n 
C T or M RI  
3. 1. 2  
P ati e nt s m u st h av e H C C li mit e d t o t h e li v er. T h er e m u st b e n o cli ni c al 
or r a di o gr a p hi c e vi d e n c e of e xtr a h e p ati c H C C.  
Y e s: _ _ _ _ _ _ N o: _ _ _ _ _ _  
3. 1. 3  
P ort al L y m p h a d e n o p at h y I S p er m itt e d f or p ati e nt s wit h H B V or H C V –  
as l y m p h a d e n o p at h y i s c o m m o nl y as s o ci at e d wit h h e p atiti s u nr el at e d 
t o m ali g n a n c y.  
3. 1. 4  
St a gi n g C T of t h e C h e st a n d C T or M RI of t h e A b d o m e n a n d P el vi s 
m u st h av e b e e n c o m pl et e d wit hi n 4 w e e k s of st u d y r e gi str ati o n.  
D at e of C h e st C T : _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 
D at e of A b d o mi n al C T/ M RI : _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
1 3  
3. 1. 5  
P ati e nt s m u st h av e m e as ur a bl e di s e as e as d efi n e d i n S e cti o n 6. 1. 1  
c o n stit uti n g < 5 0 % of li v er p ar e n c h y m a wit hi n 4 w e e k s of r e gi str ati o n  
Y e s: _ _ _ _ _ _ N o: _ _ _ _ _ _  
3. 1. 6  
P ati e nt s m ay n ot h av e as cit e s d et e ct a bl e o n p h y si c al e x a mi n ati o n.  
P ati e nt h as as cit e s d et e ct a bl e o n p h y si c al e x a mi n ati o n ?  
Y e s: _ _ _ _ _ _ N o: _ _ _ _ _ _  
3. 1. 7  
P ati e nt s m u st n ot b e c a n di d at e s f or c ur ati v e r e s e cti o n, ort h ot o pi c li v er 
tr a n s pl a nt ati o n, or r a di ofr e q u e n c y a bl ati o n ( R F A).  
H as t h e p ati e nt d e e m e d n ot t o b e a c a n di d at e f or r e s e cti o n, O L T or 
R F A ?  
Y e s: _ _ _ _ _ _ N o: _ _ _ _ _ _  
3. 1. 8  
P ati e nt s m ay h av e b e e n tr e a t e d wit h R F A i n t h e p ast, b ut n o s o o n er 
t h a n 4 w e e k s b ef or e st u d y r e gi str ati o n. 
H as t h e p ati e nt b e e n tr e at e d wit h R F A i n p ast:  
Y e s:  _ _ _ _ N o: _ _ _ _  
If Y e s, d at e of R F A: _ _ _ _ 
3. 1. 9  
P ati e nt s m ay h av e u n d er g o n e pr evi o u sl y att e m pt e d c ur ati v e li v er 
r e s e cti on.  
3. 1. 1 0  
P ati e nt s m ay N O T h av e b e e n pr e vi o u sl y tr e at e d wit h br ac h yt h er a p y 
s u c h as Yttri u m -9 0  mi cr o s p h er e.  
Pri or tr e at m e nt wit h br ac h yt h er a p y  
Y e s: _ _ _ _ _ _ N o: _ _ _ _ _ _  
3. 1. 1 1  
P ati e nt s m ay N O T  h av e b e e n pr e vi o u sl y tr e at e d wit h s or af e ni b, 
c h e m o e m b oli z ati o n, or s y st e mi c c h e m ot h er a p y i n cl u di n g c yt ot oxi c 
a g e nt s or m ol e c ul arl y t ar g et e d a g e nt s . 
Pri or tr e at m e nt wit h s or af e ni b, c h e m o e m b oli z ati o n, or s y st e mi c 
t h er a p y:  
Y e s: _ _ _ _ _ _ N o: _ _ _ _ _ _  
3. 1. 1 2  
Br a n c h p ort al v ei n i n v asi o n b y t u m or i s p er mitt e d b ut p ati e nt s wit h 
m ai n p ort al v ei n i n v asi o n b y t u m or ar e n ot eli gi bl e.  
P ort al V ei n i n v asi o n b y t u m or pr e s e nt:  Y e s: _ _ _ _ _ _ N o: _ _ _ _ _ _  
3. 1. 1 3  
P ati e nt s m u st h av e C hil d -P u g h s c or e of A or B 7  wit hi n 4 w e e k s pri o r 
t o st u d y r e gi str ati o n. Pl e as e R ef er t o A p p e n di x I X  f or C hil d-P u g h 
s c ori n g.  
C hil d -P u g h S c or e: _ _ _ _ _ _ D at e: _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
_ _ _ _ _ _  
_ _ _ _ _ _  
_ _ _ _ _ _  
R e v. 1 2/ 1 0  
_ _ _ _ _ _  
_ _ _ _ _ _  
_ _ _ _ _ _  
_ _ _ _ _ _  
_ _ _ _ _ _  
_ _ _ _ _ _  
R e v. 9/ 1 0  


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
1 4  
3. 1. 1 4  
P ati e nt s m u st h av e t h e f oll o wi n g b as eli n e l a b or at ori e s o bt ai n e d wit hi n 
4 w e e k s pri or t o st u d y r e gi str ati o n:  
i. 
S er u m T ot al Bilir u bi n ≤ 2. 0 m g/ d L.  
T ot al bilir u bi n: _ _ _ _ _ D at e of t e st: _ _ _ _ _ _ _  
ii. 
Al k ali n e P h o s p h at as e, A S T, A L T < 5 x U L N.  
Al k ali n e P h o s:  
_ _ _ _  U L N: _ _ _ _  
D at e of t e st: _ _ _ _ _ _ _  
A S T:  
_ _ _ _  U L N: _ _ _ _  
D at e of t e st: _ _ _ _ _ _ _ _  
A L T:  
_ _ _ _  U L N: _ _ _ _  
D at e of t e st: _ _ _ _ _ _ _ _  
iii. 
S er u m Cr e ati ni n e ≤ 1. 5 m g/ d L.  
S er u m Cr e ati ni n e: _ _ _ _ _   D at e of t e st: _ _ _ _ _  
i v. 
Pl at el et c o u nt ≥ 5 0, 0 0 0 / m m3 . 
Pl at el et c o u nt: _ _ _ _ _ _  
D at e of t e st: _ _ _ _ _ _  
3. 1. 1 5  
P ati e nt s m u st n ot h av e a n y e vi d e n c e of bl e e di n g di at h e si s or acti v e 
g astr oi nt e sti n al bl e e di n g.  
3. 1. 1 6  
P ati e nt s m u st h av e n o cli ni c al si g n s of h e art f ail ur e a n d m e et N e w 
Y or k H e art A s s o ci ati o n f u n cti o n al cl as sifi c ati o n I or II d efi n e d as:  
i. 
Cl as s I –  P ati e nt s wit h n o li mit ati o n of acti viti e s; t h e y s uff er n o 
s y m pt o m s fr o m or di n ar y acti viti e s.  
ii. 
Cl as s II –  P ati e nt s wit h sli g ht, mil d li mit ati o n of acti vit y; t h e y 
ar e c o mf ort a bl e wit h r e st or wit h mil d e x erti o n  
Y e s: _ _ _ _ _ _ N o: _ _ _ _ _ _  
3. 1. 1 7  
P ati e nt s m u st h av e a n E C O G p erf or m a n c e st at u s of 0 or 1.  
Y e s: _ _ _ _ _ _ N o: _ _ _ _ _ _  
3. 1. 1 8  
P ati e nt s m u st h av e a lif e e x p e ct a n c y of at l e ast 3 m o nt h s . 
Y e s: _ _ _ _ _ _ N o: _ _ _ _ _ _  
3. 1. 1 9  
P ati e nt s m u st n ot b e k n o w n t o b e HI V p o siti v e; dr u g -dr u g i nt er acti o n s 
wit h st u d y m e di c ati o n a n d HI V m e di c ati o n s i s n ot w ell -c h ar act eri z e d 
a n d c o ul d l e a d t o u n w a nt e d si d e eff e ct s.  
Y e s: _ _ _ _ _ _ N o: _ _ _ _ _ _  
3. 1. 2 0  
P ati e nt s m u st n ot h av e ot h er u n c o ntr oll e d i nt er c urr e nt ill n e s s e s  
e x cl u di n g H B V  or H C V,  i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o: u n c o ntr oll e d 
h y p ert e n si o n, s y m pt o m ati c c o n g e sti v e h e art f ail ur e, u n st a bl e a n gi n a 
p e ct ori s, c ar di ac arr h yt h mi a or p s y c hi atri c ill n e s s/ a d di cti v e di s or d er s 
t h at w o ul d li mit c o m pli a n c e wit h st u d y r e q uir e m e nt s. 
U n c o ntr oll e d h y p ert e n si o n i s d efi n e d as o pti m all y tr e at e d b as eli n e 
bl o o d pr e s s ur e t h at e x c e e d s 1 5 0/ 9 0 m m H g.  
U n c o ntr oll e d ill n e s s  
Y e s: _ _ _ _ _ _ N o: _ _ _ _ _ _  
Bl o o d Pr e s s ur e: _ _ _ _ _ _  D at e: _ _ _ _ _ _ _ _ _  
_ _ _ _ _ _  
_ _ _ _ _ _  
_ _ _ _ _ _  
R e v. 1 2/ 1 0  
R e v. 1 2/ 1 0  
_ _ _ _ _ _  
_ _ _ _ _ _  
_ _ _ _ _ _  
_ _ _ _ _ _  


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
1 5  
3. 1. 2 1  
P ati e nt s m u st n ot b e t aki n g c yt o c hr o m e P 4 5 0 e n z y m e i n d u ci n g dr u g s.  
R ef er t o a li st of a g e nt s li st e d i n A p p e n di x VI II. 
Y e s: _ _ _ _ _ _ N o: _ _ _ _ _ _  
3. 1. 2 2  
A g e ≥ 1 8 y e ar s.  
Y e s: _ _ _ _ _ _ N o: _ _ _ _ _ _  
3. 1. 2 3  
W o m e n m u st n ot b e pr e g n a nt or br e ast -f e e di n g d u e t o t er at o g e ni c 
eff e ct s of a g e nt s u s e d i n t hi s tri al.  
All f e m al e s of c hil d b e ari n g p ot e nti al m u st h av e a bl o o d t e st or uri n e 
st u d y wit hi n 2 w e e k s pri or t o r e gi str ati o n t o r ul e o ut pr e g n a n c y.  
F e m al e ? _ _ _ _ _ _ ( Y e s or N o)  
D at e o f bl o o d t e st or uri n e st u d y: _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 
3. 1. 2 4  
W o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al a n d s e x u all y acti v e m al e s m u st b e 
str o n gl y a d vi s e d t o u s e a n ac c e pt e d a n d eff e cti v e m et h o d of 
c o ntr ac e pti o n.  
P ati e nt C o u n s el e d Y e s: _ _ _ _ _ _ N o: _ _ _ _ _ _  
3. 1. 2 5  
P ati e nt s m u st n ot h av e a n all er g y t o i o di n e or g a d oli ni u m  c o ntr ast t h at 
c a n n ot b e s af el y c o ntr oll e d wit h pr e m e di c ati o n.  
All er gi c t o i o di n e c o ntr ast Y e s: _ _ _ _ _ _ N o: _ _ _ _ _ _  
All er gi c t o i o di n e c o ntr oll e d wit h pr e m e di c ati o n  
Y e s: _ _ _ _ _ _ N o: _ _ _ _ _ _  
All er gi c t o G a d oli ni u m c o ntr ast Y e s: _ _ _ _ _ _ N o: _ _ _ _ _ _  
All er gi c t o G a d oli ni u m c o ntr oll e d wit h pr e m e di c ati o n  
Y e s: _ _ _ _ _ _ N o: _ _ _ _ _ _  
3. 1. 2 6  
P ati e nt m u st b e a bl e t o s w all o w pill s, as st u d y m e di c ati o n s c a n n ot b e 
cr u s h e d.  
_ _ _ _ _ _  
_ _ _ _ _ _  
_ _ _ _ _ _  
_ _ _ _ _ _  
_ _ _ _ _ _  
_ _ _ _ _ _  
R e v. 9/ 1 0  
R e v. 9/ 1 0  


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
1 6  
4.  
R e gi str ati o n Pr o c e d ur e s  
T hi s st u d y i s s u p p ort e d b y t h e N CI C a n c er Tri al s S u p p ort U nit ( C T S U).  
C T E P I n v e sti g at or R e gi str ati o n Pr o c e d ur e s:  
F o o d a n d Dr u g A d mi ni str ati o n ( F D A) r e g ul ati o n s a n d N ati o n al C a n c er I n stit ut e ( N CI) 
p oli c y r e q uir e all i n v e s ti g at or s p arti ci p ati n g i n a n y N CI-s p o n s or e d cli ni c al tri al t o r e gi st er 
a n d t o r e n e w t h eir r e gi str ati o n a n n u all y.  
R e gi str ati o n r e q uir e s t h e s u b mi s si o n of:  
· 
a c o m pl et e d St at e m e nt of I n v e sti g at or F or m  ( F D A F or m 1 5 7 2) wit h a n ori gi n al 
si g n at ur e  
· 
a c urr e nt C urri c ul u m Vit a e ( C V)  
· 
a c o m pl et e d a n d si g n e d S u p pl e m e nt al I n v e sti g at or D at a F or m  (I D F) 
· 
a c o m pl et e d Fi n a n ci al Di s cl o s ur e F or m  ( F D F) wit h a n ori gi n al si g n at ur e 
Fill a bl e P D F f or m s a n d a d diti o n al i nf or m ati o n c a n b e f o u n d o n t h e C T E P w e b sit e at 
< htt p:// ct e p. c a n c er. g o v/i n v e sti g at or R es o ur c es/i n v esti g at or _r e gi str ati o n. ht m >.  F or 
q u e sti o n s, pl e as e c o nt act t h e C T E P I n v e sti g at or R e gi str ati o n H el p D e s k  b y e m ail at 
< p m br e g p e n d @ ct e p. n ci. ni h. g o v >.  
C T E P A s s o ci at e R e gi str ati o n Pr o c e d ur e s / C T E P -I A M A c c o u nt: 
T h e C a n c er T h er a p y E v al u ati o n Pr o gr a m ( C T E P) I d e ntit y a n d A c c e s s M a n a g e m e nt 
(I A M) a p pli c ati o n i s a w e b-b as e d a p pli c ati o n i nt e n d e d f or u s e b y b ot h I n v e sti g at or s (i. e., 
all p h y si ci a n s i n v ol v e d i n t h e c o n d u ct of N CI -s p o n s or e d cli ni c al tri al s) a n d A s s o ci at e s 
(i. e., all st aff i n v ol v e d i n t h e c o n d u ct of N CI-s p o n s or e d cli ni c al tri al s).  
A s s o ci at e s will u s e t h e C T E P -I A M ap pli c ati o n t o r e gi st er ( b ot h i niti al r e gi str ati o n a n d 
a n n u al r e -r e gi str ati o n) wit h C T E P a n d t o o bt ai n a u s er ac c o u nt. 
I n v e sti g at or s will u s e t h e C T E P-I A M a p pli c ati o n t o o bt ai n a u s er ac c o u nt o nl y. ( S e e 
C T E P I n v e sti g at or R e gi str ati o n Pr o c e d ur e s a b o v e f or i n f or m ati o n o n r e gi st eri n g wit h 
C T E P as a n I n v e sti g at or, w hi c h m u st b e c o m pl et e d b ef or e a C T E P -I A M ac c o u nt c a n b e 
r e q u e st e d.) 
A n acti v e C T E P -I A M u s er ac c o u nt will b e n e e d e d t o ac c e s s all C T E P a n d C T S U 
( C a n c er Tri al s S u p p ort U nit) w e b sit e s a n d a p pli c ati o n s, in cl u di n g t h e C T S U m e m b er s’ 
w e b sit e.  
A d diti o n al i nf or m ati o n c a n b e f o u n d o n t h e C T E P w e b sit e at 
< htt p:// ct e p. c a n c er. g o v/ br a n c h e s/ p m b/ as s o ci at e _r e gi str ati o n. ht m >.  F or q u e sti o n s, 
pl e as e c o nt act t h e C T E P A s s o ci at e R e gi str ati o n H el p D e s k  b y e m ail at 
< ct e pr e g h el p @ ct e p. nci. ni h. g o v >.  
C T S U R e gi str ati o n Pr o c e d ur e s  
T hi s st u d y i s s u p p ort e d b y t h e N CI C a n c er Tri al s S u p p ort U nit ( C T S U).  
I R B A p pr o v al:  
E ac h i n v e sti g at or or gr o u p of i n v e sti g at or s at a cli ni c al sit e m u st o bt ai n I R B a p pr o v al f or 
t hi s pr ot o c ol a n d s u b mit I R B a p pr o v al a n d s u p p orti n g d o c u m e nt ati o n t o t h e C T S U 
R e g ul at or y Offi c e b ef or e t h e y c a n b e a p pr o v e d t o e nr oll p ati e nt s.  St u d y c e nt er s c a n 
c h e c k t h e st at u s of t h eir r e gi str ati o n p ac k et s b y q u er yi n g t h e R e g ul at or y S u p p ort S y st e m 
R e v. 6/ 1 4  


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
1 7  
( R S S) sit e r e gi str ati o n st at u s p a g e of t h e C T S U m e m b er s’ w e b sit e b y e nt eri n g 
cr e d e nti al s at htt p s:// w w w. ct s u. or g .  F or s it e s u n d er t h e CI R B i niti ati v e, I R B d at a will 
a ut o m ati c all y l o a d t o R S S.  
D o w nl o a di n g Sit e R e gi str ati o n D o c u m e nt s:   
Sit e r e gi str ati o n f or m s m ay b e d o w nl o a d e d fr o m t h e E 1 2 0 8  pr ot o c ol p a g e l o c at e d o n t h e 
C T S U m e m b er s’ w e b sit e.   
· 
G o t o htt p s:// w w w. ct s u. or g  a n d l o g i n t o t h e m e m b er s’ ar e a u si n g y o ur C T E P -I A M 
u s er n a m e a n d p as s w or d  
· 
Cli c k o n t h e Pr ot o c ol s t a b i n t h e u p p er l eft of y o ur s cr e e n  
· 
Cli c k o n t h e E C O G -A C RI N  li n k t o e x p a n d, t h e n s el e ct tri al pr ot o c ol E 1 2 0 8  
· 
Cli c k o n t h e Sit e R e gi str ati o n D o c u m e nt s li n k  
R e q uir e m e nt s f or E 1 2 0 8  sit e r e gi str ati o n:  
· 
C T S U I R B C ertifi c ati o n (f or sit e s n ot p arti ci p ati n g vi a t h e N CI I R B)  
· 
C T S U I R B/ R e g ul at or y A p pr o v al Tr a n s mitt al S h e et (f or sit e s n ot p arti ci p ati n g vi a t h e 
N CI I R B)  
S u b mitti n g R e g ul at or y D o c u m e nt s : 
S u b mit c o m pl et e d f or m s al o n g wit h a c o p y of y o ur I R B A p pr o v al a n d M o d el 
I nf or m e d C o n s e nt t o t h e C T S U R e g ul at or y Offi c e, w h er e t h e y will b e e nt er e d a n d 
tr a c k e d i n t h e C T S U R S S. 
C T S U R e g ul at or y Offi c e  
1 8 1 8 M ar k et Str e et, S uit e 1 1 0 0  
P hil a d el p hi a, P A 1 9 1 0 3   
P H O N E: 1 -8 6 6 -6 5 1 -2 8 7 8  
F A X: ( 2 1 5) 5 6 9 -0 2 0 6  
E -m ail:  C T S U R e g ul at or y @ ct s u. c o c c g. or g  (f or r e g ul at or y d o c u m e nt s u b mi s si o n o nl y) 
N O T E:  
It i s t h e r e s p o n si bilit y of e a c h sit e t o s u b mit t h e E 1 2 0 8 D e cl ar ati o n of 
C h e m o e m b oli z ati o n A d mi ni str ati o n M et h o d F or m t o t h e C T S U pri or t o 
r e gi str ati o n of n e w p ati e nt s t o t hi s st u d y aft er a cti v ati o n of a d d e n d u m 
# 3.  
R e q uir e d Pr ot o c ol S p e cifi c R e g ul at or y D o c u m e nt s : 
1.  
C T S U R e g ul at or y Tr a n s mitt al F or m.  
2.  
C o p y of I R B I nf or m e d C o n s e nt D o c u m e nt.  
N O T E:   
A n y d el eti o n or s u b st a nti v e m o difi c ati o n of i nf or m ati o n 
c o n c er ni n g ri s k s or alt er n ati v e pr o c e d ur e s c o nt ai n e d i n t h e 
s a m pl e i nf or m e d c o n s e nt d o c u m e nt m u st b e j u stifi e d i n writi n g 
b y t h e i n v e sti g at or a n d a p pr o v e d b y t h e I R B.  
3.  
A. C T S U I R B C ertifi c ati o n F or m.  
 
Or  
B.   
H H S O B M N o. 0 9 9 0 -0 2 6 3 (r e pl a c e s f or m 3 1 0).  
 
Or  
 
C.   
I R B A p pr o v al L ett er 
R e v. 1 2/ 1 0  


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
1 8  
4.  
D e cl ar ati o n of C h e m o e m b oliz ati o n A d mi ni str ati o n M et h o d F or m  
N O T E:  
T h e a b o v e s u b mi s si o n s m u st i n cl u d e t h e f oll o wi n g d et ail s:  
· 
I n di c at e all sit e s a p pr o v e d f or t h e pr ot o c ol u n d er a n a s s ur a n c e 
n u m b er.  
· 
O H R P a s s ur a n c e n u m b er of r e vi e wi n g I R B  
· 
F ull pr ot o c ol titl e a n d n u m b er  
· 
V er si o n D at e  
· 
T y p e of r e vi e w (f ull b o ar d v s. e x p e dit e d)  
· 
D at e of r e vi e w.  
· 
Si g n at ur e of I R B offi ci al  
C h e c ki n g Y o ur Sit e’ s R e gi str ati o n St at u s:  
C h e c k t h e st at u s of y o ur sit e’ s r e gi str ati o n p ac k et s b y q u er yi n g t h e R S S sit e r e gi str ati o n 
st at u s p a g e of t h e m e m b er s’ s e cti o n of t h e C T S U w e b sit e. ( N ot e: Sit e s will n ot r e c ei v e 
f or m al n otifi c ati o n of r e g ul at or y a p pr o v al fr o m t h e C T S U R e g ul at or y Offi c e.) 
· 
G o t o htt p s:// w w w. ct s u. or g  a n d l o g i n t o t h e m e m b er s’ ar e a u si n g y o ur C T E P -I A M 
u s er n a m e a n d p as s w or d  
· 
Cli c k o n t h e R e g ul at or y t a b at t h e t o p of y o ur s cr e e n  
· 
Cli c k o n t h e Sit e R e gi str ati o n t a b  
· 
E nt er y o ur 5 -c h ar act er C T E P I n stit uti o n C o d e a n d cli c k o n G o  
P ati e nt E nr oll m e nt:   
P ati e nt s m u st n ot st art pr ot o c ol tr e at m e nt pri or t o r e gi str ati o n. 
Tr e at m e nt s h o ul d st art wit hi n 1 0  w or ki n g d a y s aft er r e gi str ati o n.  
N O T E:  
N o bli n d e d st art er s u p pli e s will b e av ail a bl e f or t hi s st u d y.  Bli n d e d, p ati e nt -
s p e cifi c cli ni c al s u p pli e s will b e s hi p p e d fr o m t h e P h ar m ac e uti c al 
M a n a g e m e nt Br a n c h t o t h e r e gi st eri n g i n v e sti g at or at t h e ti m e of p ati e nt 
r a n d o mi z ati o n a n d s h o ul d arri v e wit hi n s e v e n t o t e n w or ki n g d ay s ( s e e 
S e cti o n 8 . 0). 
P ati e nt e nr oll m e nt will b e f acilit at e d u si n g t h e O n c ol o g y P ati e nt E nr oll m e nt N et w or k 
( O P E N). O P E N i s a w e b-b as e d r e gi str ati o n s y st e m av ail a bl e o n a 2 4/ 7 b asi s. T o ac c e s s 
O P E N, t h e sit e u s er m u st h av e a n acti v e C T E P -I A M ac c o u nt ( c h e c k at <htt p s:// e a p p s -
ct e p. n ci. ni h. g o v/i a m/i n d e x.j s p >) a n d a ‘ R e gi str ar’ r ol e o n eit h er t h e L P O or p arti ci p ati n g 
or g a ni z ati o n r o st er.  
All sit e st aff ( L e a d Gr o u p a n d C T S U Sit e s) will u s e O P E N t o e nr oll p ati e nt s t o t hi s st u d y. 
It i s i nt e grat e d wit h t h e C T S U E nt er pri s e S y st e m f or r e g ul at or y a n d r o st er d at a. O P E N 
c a n b e ac c e s s e d at htt p s:// o p e n. ct s u. or g or fr o m t h e O P E N t a b o n t h e C T S U m e m b er s’ 
si d e of t h e w e b sit e at htt p s:// w w w. ct s u. or g  
Pri or t o ac c e s si n g  O P E N, sit e st aff s h o ul d v erif y t h e f oll o wi n g:  
· 
All eli gi bilit y crit eri a h av e b e e n m et wit hi n t h e pr ot o c ol st at e d ti m efr a m e s.  
R e v. 1 2/ 1 0  


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
1 9  
· 
All p ati e nt s h av e si g n e d a n a p pr o pri at e c o n s e nt f or m a n d HI P A A a ut h ori z ati o n f or m 
(if a p pli c a bl e). 
N O T E:  
T h e O P E N s y st e m will pr o v i d e t h e sit e wit h a pri nt a bl e c o nfir m ati o n of 
r e gi str ati o n a n d tr e at m e nt i nf or m ati o n.   Pl e as e pri nt t hi s c o nfir m ati o n f or y o ur 
r e c or d s.  
N O T E:  
T o r e c ei v e sit e r ei m b ur s e m e nt f or s p e cifi c t e st s a n d/ or bi o -s p e ci m e n 
s u b mi s si o n s, c o m pl eti o n d at e s m u st b e e nt er e d i n t h e O P E N F u n di n g s cr e e n 
p o st r e gi str ati o n. Pl e as e r ef er t o t h e pr ot o c ol s p e cifi c f u n di n g p a g e o n t h e 
C T S U m e m b er s’ w e b sit e f or a d diti o n al i nf or m ati o n. Ti m el y e ntr y of 
c o m pl eti o n d at e s i s r e c o m m e n d e d as t hi s will tri g g er sit e r ei m b ur s e m e nt.  
F urt h er i n str u cti o n al i nf or m ati o n i s pr o vi d e d o n t h e O P E N t a b of t h e C T S U m e m b er s’ 
si d e of t h e C T S U w e b sit e at htt p s:// w w w. ct s u. or g  or at htt p s:// o p e n. ct s u. or g . F or a n y 
a d diti o n al q u e sti o n s c o nt act t h e C T S U H el p D e s k at 1 -8 8 8 -8 2 3 -5 9 2 3 or 
ct s u c o nt act @ w e st at. c o m . 
4. 1  
R e gi str ati o n   
T h e f oll o wi n g i nf or m ati o n will b e r e q u e st e d at t h e ti m e of r e gi str ati o n:  
4. 1. 1  
Pr ot o c ol N u m b er  
4. 1. 2  
I n v e sti g at or I d e ntifi c ati o n  
4. 1. 2. 1  
I n stit uti o n a n d affili at e n a m e 
4. 1. 2. 2  
I n v e sti g at or’ s fir st a n d l ast n a m e  
4. 1. 2. 3  
N CI i n v e sti g at or n u m b er  
4. 1. 3  
P ati e nt I d e ntifi c ati o n  
4. 1. 3. 1  
P ati e nt’ s i niti al s a n d c h art n u m b er  
4. 1. 3. 2  
P ati e nt’ s S o ci al S e c urit y n u m b er  
4. 1. 3. 3  
P ati e nt d e m o gr a p hi c s  
4. 1. 3. 3. 1  
S e x  
4. 1. 3. 3. 2  
Birt h d a t e ( m m/ y y y y) 
4. 1. 3. 3. 3  
R ac e  
4. 1. 3. 3. 4  
Et h ni cit y  
4. 1. 3. 3. 5  
Ni n e -di git ZI P c o d e  
4. 1. 3. 3. 6  
M et h o d of p ay m e nt  
4. 2  
Eli gi bilit y V erifi c ati o n  
P ati e nt s m u st m e et all of t h e eli gi bilit y r e q uir e m e nts li st e d i n S e cti o n 3 . 0. A n 
eli gi bilit y c h e c kli st h as b e e n a p p e n d e d t o t h e pr ot o c ol.  A c o nfir m ati o n of 
r e gi str ati o n will b e f or w ar d e d b y t h e E C O G -A C RI N O p er ati o n s Offi c e –  B o st o n . 
4. 2. 1  
Str atifi c ati o n F act or s  
· 
M acr o v as c ul ar i ntr a h e p ati c p ort al v ei n i n v asi o n pr e s e nt v s. 
M acr o v as c ul ar i ntr a h e p ati c p ort al v ei n i n v asi o n a b s e nt  
R e v. 6/ 1 4  


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
2 0  
4. 2. 2  
Str atifi c ati o n F act or 2  
· 
C hil d P u g h A v s. C hil d P u g h B 7  
4. 2. 3  
Str atifi c ati o n  F act or 3  
· 
L C b e a d  c h e m o e m b oli z ati o n v s. c o n v e nti o n al c h e m o e m b oli z ati o n . 
4. 3  
A d diti o n al R e q uir e m e n t s  
4. 3. 1  
P ati e nt s m u st pr o vi d e a si g n e d a n d d at e d, writt e n i nf or m e d c o n s e nt 
f or m. 
4. 3. 2  
C T a n d M RI i m a gi n g m u st b e s u b mitt e d t o A C RI N as o utli n e d i n 
S e cti o n 5. 3. 4  a n d A p p e n di x X . 
4. 3. 3  
Fr o m p ati e nt s c o n s e nti n g t o p arti ci p at e i n t h e “ P h ar m ac o g e n eti c a n d 
P h ar m ac o ki n eti c L a b or at or y St u di e s” ( P G 0 1 0 7, A p p e n di x I V) 
s p e ci m e n s ar e t o b e s u b mitt e d as o utli n e d i n S e cti o n 1 1 . 
N O T E:  
E C O G -A C RI N  r e q uir e s t h at bi ol o gi c al s p e ci m e n s 
s u b mitt e d t o t h e E C O G -A C RI N  C e ntr al Bi or e p o sit or y a n d 
P at h ol o g y F acilit y  fr o m p ati e nt s p arti ci p ati n g i n E1 2 0 8  b e 
e nt er e d a n d tr ac k e d vi a t h e o nli n e E C O G -A C RI N  S a m pl e 
Tr ac ki n g S y st e m ( S T S). A n y c as e r ei m b ur s e m e nt s 
as s o ci at e d wit h s p e ci m e n s u b mi s si o n s m ay n ot b e 
c a pt ur e d if s p e ci m e n s ar e n ot l o g g e d i nt o S T S. S e e 
S e cti o n 1 0. 3 . 
4. 3. 4  
It i s t h e r e s p o n si bilit y of e ac h sit e t o s u b mit t h e E 1 2 0 8 D e cl ar ati o n of 
C h e m o e m b oli z ati o n A d mi ni str ati o n M et h o d F or m t o t h e C T S U pri or t o 
r e gi str ati o n of n e w p ati e nt s t o t hi s st u d y aft er acti v ati o n of a d d e n d u m 
# 3.  
4. 4  
I n str u cti o n s f or P ati e nt s w h o D o N ot St art A s si g n e d Pr ot o c ol Tr e at m e nt  
If a p ati e nt d o e s n ot r e c ei v e a n y as si g n e d pr ot o c ol tr e at m e nt, b as eli n e a n d 
f oll o w-u p d at a will still b e c oll e ct e d a n d m u st b e s u b mitt e d ac c or di n g t o t h e 
i n str u cti o n s i n t h e E 1 2 0 8 F or m s P ac k et. D o c u m e nt t h e r e as o n f or n ot st arti n g 
pr ot o c ol tr e at m e nt o n t h e off -tr e at m e nt f or m. f or m s. Al s o r e p ort t h e d at e a n d t y p e 
of t h e fir st n o n -pr ot o c ol tr e at m e nt t h at t h e p ati e nt r e c ei v e s.  
4. 5  
E m er g e n c y U n bli n di n g  
N O T E:  
T h e i nf or m ati o n pr o vi d e d b el o w i s f or t h e u s e b y a p h y si ci a n, 
n ur s e, C R A or p h ar m a ci st tr e ati n g t h e p ati e nt. T h e s e c o nt a ct 
n u m b er s s h o ul d n ot b e u s e d b y p ati e nt s.  P ati e nt s s h o ul d b e 
i n str u ct e d t o c all t h eir d o ct or’ s offi c e i n t h e e v e nt of a n 
e m er g e n c y or a d v er s e e v e nt t h at m a y r e s ult i n t h e n e e d t o 
u n bli n d t h e p ati e nt.  
I n t h e e v e nt of a n e m er g e n c y or s e v er e a d v er s e r e acti o n n e c es sit ati n g 
i d e ntifi c ati o n of t h e m e di c ati o n f or t h e w elf ar e of t h e p ati e nt, pl e as e c o nt act th e 
St u d y C h air, Dr. J eff G e s c h wi n d, at 4 1 0 -6 1 4 -6 5 9 7 , fir st t o e n s ur e t h e r e as o n f or 
u n bli n di n g i s v ali d. T h e n c all a m e m b er of t h e E C O G -A C RI N O p er ati o n s Offi c e –  
B o st o n  dr u g t e a m at 6 1 7 -6 3 2 -3 6 1 0 M o n d ay t hr o u g h Fri d ay b et w e e n 9: 0 0 A M a n d 
5: 0 0 P M E ast er n Ti m e. F or u n bli n di n g o ut si d e of t h e s e h o ur s, c o nt act 
R e v. 9/ 1 0,  
1 2/ 1 0  
R e v. 1 2/ 1 0  
R e v. 5/ 1 1  
R e v. 1 2/ 1 0  
R e v. 6/ 1 4  
R e v. 1 2 / 14  


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
2 1  
A n s w er C o n n e ct at 1 -8 6 6 -2 9 6 -8 9 4 0.  T hi s s er vi c e will r e q u e st t h e r e as o n f or 
u n bli n di n g a n d t h e n p a g e t h e o n -c all E C O G -A C RI N  st aff w h o will r et ur n y o ur c all 
a n d pr o vi d e t h e u n bli n d e d tr e at m e nt as si g n m e nt if a p pli c a bl e. R e m e m b er, 
A n s w er C o n n e ct s h o ul d o nl y b e c o nt a ct e d o ut si d e of n or m al b u si n e s s 
h o ur s a n d o nl y i n t h e e v e nt of a n e m er g e n c y.   T h e E C O G -A C RI N O p er ati o n s 
Offi c e –  B o st o n  or A n s w er C o n n ect will r e q uir e t h e pr ot o c ol n u m b er (i. e., 
“E 1 2 0 8 ”), t h e p ati e nt I D n u m b er ( e. g., “ 9 9 9 9 9”), a n d t h e p ati e nt i niti al s ( e. g., “ F L”) 
t o u n bli n d t h e p ati e nt.  Pl e as e n ot e t h at if a p ati e nt i s e m er g e ntl y u n bli n d e d 
h e/ s h e i s c o n si d er e d t o b e off -t h er a p y a n d m u st di s c o nti n u e pr ot o c ol tr e at m e nt. 
H o w e v er, f oll o w -u p ac c or di n g t o t h e pr ot o c ol s c h e d ul e i s still r e q uir e d.  


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
2 2  
5.  
Tr e at m e nt Pl a n  
5. 1  
O v er vi e w  
St u d y s u bj e ct s will b e r a n d o mi z e d t o s or af e ni b or pl ac e b o.  O n c e a st a bl e d o s e 
of s or af e ni b/ pl ac e b o i s r e ac h e d st u d y s u bj ect s will t h e n u n d er g o 
c h e m o e m b oli z ati o n.  U p t o a t ot al of 4 c h e m o e m b oli z ati o n tr e at m e nt s as d e e m e d 
n e c e s s ar y b y t h e tr e ati n g i nt er v e nti o n al r a di ol o gi st m ay b e a d mi ni st er e d  as 
o utli n e i n s e cti o n 5. 3 .  All c h e m o e m b oli z ati o n tr e at m e nt s m u st b e c o m pl et e d 
wit hi n 6 m o nt h s of  t h e fir st c h e m o e m b oli z ati o n.  S or af e ni b/ pl ac e b o d o si n g will b e 
h alt e d 2 4 t o 4 8 h o ur s pri or t o c h e m o e m b oli z ati o n a n d s or af e ni b/ pl ac e b o will n ot 
b e r ei niti at e d u ntil s er u m c h e mi stri e s r et ur n t o  ac c e pt a bl e l e v el s li st e d b el o w i n 
S e cti o n 5. 2. 1 0. 2 . 
N O T E:   
N o bli n d e d st a rt er s u p pli e s will b e av ail a bl e f or t hi s st u d y.  Bli n d e d, 
p ati e nt -s p e cifi c cli ni c al s u p pli e s will b e s hi p p e d fr o m t h e 
P h ar m ac e uti c al M a n a g e m e nt Br a n c h t o t h e r e gi st eri n g i n v e sti g at or at 
t h e ti m e of p ati e nt r a n d o mi z ati o n a n d s h o ul d arri v e wit hi n s e v e n t o t en 
w or ki n g d ay s ( s e e S e cti o n 8 . 0). 
At t h e c o n cl u si o n of st u d y p arti ci p ati o n, t h e tr e ati n g p h y si ci a n or t h eir 
c o or di n at or s h o ul d c all a m e m b er of t h e E C O G -A C RI N O p er ati o n s 
Offi c e –  B o st o n  dr u g t e a m at ( 6 1 7) 6 3 2 -3 6 1 0 M o n d ay t hr o u g h Fri d ay 
b et w e e n 9: 0 0 A M a n d 5: 0 0 P M E ast er n Ti m e  t o d et er mi n e if a st u d y 
s u bj e ct r e c ei v e s or af e ni b or pl ac e b o.  F or e m er g e nc y u n bli n di n g 
pl e as e r ef er t o s e cti o n 8. 1. 6  of t h e pr ot o c ol.  
Fi g ur e 5. 1  
 
 
Tr e at m e nt m u st st art wit hi n 1 0 w or ki n g d a y s aft er r e gi str ati o n.  
N O T E:  
P ati e nt s tr e at e d wit h pl a c e b o o n st u d y will n ot b e pr o vi d e d 
s or af e ni b o n c e t h eir p arti ci p ati o n o n E 1 2 0 8 e n d s, si n c e s or af e ni b 
S or af e ni
b  
or  
Plac e b o  
T A C E 
# 1  
S or af e ni b or 
Plac e b o U ntil 
Pr o gr essi o n  
S or af e ni
b  
or  
Plac e b o  
T A C E 
# 2 * 
S or af e ni
b  
or  
Plac e b o  
T A C E 
# 3 * 
S or af e ni
b  
or  
Plac e b o  
T A C E 
# 4 *
  
-7 t o 1 4  
0  
1 8 0  
D a y  
9 0  
* If d e e m e d n e c e s s ar y b y tr e ati n g i nt er v e nti o n al r a di ol o gi st, u p t o 4 c h e m o e m b oli z ati o n 
tr e at m e nt s m ay b e a d mi ni st er e d.  All C h e m o e m b oli z ati o n s m u st b e c o m pl et e d wit hi n 6 
m o nt h s of i niti al c h e m o e m b oli z ati o n.  


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
2 3  
i s a c o m m er ci all y a v ail a bl e a g e nt a p pr o v e d f or t h e tr e at m e nt of 
h e p at o c ell ul ar c ar ci n o m a.  
5. 2  
S or af e ni b/ pl ac e b o A d mi ni str ati o n S c h e d ul e  / D o s e A dj u st m e nt s. 
T H E F O L L O WI N G S E C TI O N S A R E A D E T AI L E D T R E A T M E N T A L G O RI T H M 
I N C L U DI N G D O S E A D J U S T M E N T F O R S O R A F E NI B/ P L A C E B O. F O R 
F U R T H E R E X P L A N A TI O N O F D O S E A D J U S T M E N T S P L E A S E R E F E R T O 
S E C TI O N 5. 5  A N D FI G U R E 5. 2 . 
5. 2. 1  
S cr e e ni n g L a b or at ori e s a n d b as eli n e i m a gi n g < 4 w e e k s pri or t o 
r e gi str ati o n. 
5. 2. 1. 1  
A b d o mi n al/ p el vi c i m a gi n g m o d alit y c a n b e eit h er M RI or 
C T, b ut M RI i s t h e  P R E F E R R E D i m a gi n g m o d alit y. All 
s u b s e q u e nt i m a gi n g st u di e s m u st b e  of t h e s a m e m o d alit y 
as t h e b as eli n e i m a gi n g st u d y.  
5. 2. 1. 2  
C h e st i m a gi n g m u st b e p e rf or m e d b y C T t hr o u g h o ut t h e 
st u d y . 
5. 2. 2  
T o c o nfir m p ati e nt eli gi bilit y t o b e gi n s or af e ni b tr e at m e nt s af el y w it hi n 
1 0  t o 1 4 d ay s of pl a n n e d st art d at e of  s or af e ni b/ pl ac e b o , o bt ai n t h e 
f oll o wi n g l a b or at or y st u di e s: C B C, C h e mi str y P a n el, bilir u bi n, Al k ali n e 
P h o s p h at as e A S T, A L T, P T/I N R.  
5. 2. 3  
St art s or af e ni b/ pl ac e b o 4 0 0 m g p. o. t wi c e a d ay.  M o nit or t o xi cit y as 
o utli n e d b el o w u ntil st a bl e d o s e of s or af e ni b/ pl ac e b o e st a bli s h e d.  
5. 2. 4  
A s s e s s t o xi cit y of s or af e ni b/ pl ac e b o 1 0 t o 1 4 d ay s aft er st arti n g 
s or af e ni b/ pl ac e b o.  St u d y s u b j e ct s m ay pr o c e e d t o 
c h e m o e m b oli z ati o n  (S e cti o n 5. 3 ) pr o vi d e d t h e f oll o wi n g crit eri a i n 
S e cti o n s 5. 2. 4. 1  a n d 5. 2. 4. 2  ar e m et, ot h er wi s e a dj u st d o s e s of 
s or af e ni b/ pl ac e b o as dir e ct e d b el o w i n S e cti o n 5. 2. 5 : 
5. 2. 4. 1  
≤ gr a d e 2  h e m at ol o gi c t o xi cit y . 
5. 2. 4. 2  
≤ gr a d e 1 n o n -h e m at ol o gi c t o xi cit y wit h t h e e x c e pti o n of:  
· 
S er u m Cr e ati ni n e ≤ 1. 5 m g/ d L  
· 
S er u m bilir u bi n ≤ 2. 0 m g/ d L  
· 
S er u m al b u mi n > 2 g/ d L  
· 
A S T ≤ 5 X u p p er li mit of n or m al ( U L N)  
· 
A L T ≤ 5 X U L N  
· 
Al k ali n e P h o s p h at as e ≤ 5 X U L N  
5. 2. 5  
If t h e a b o v e crit eri a i n S e cti o n s 5. 2. 4  ar e n ot m et, s or af e ni b/ pl ac e b o 
t h er a p y m u st b e h el d u ntil crit eri a i n S e cti o n 5. 2. 4  ar e f ulfill e d.  
S or af e ni b/ pl ac e b o m ay b e h el d u p t o 2 1 d ay s.  If crit eri a i n S e cti o n 
5. 2. 4  ar e n ot m et wit hi n 2 1 d ay s of h ol di n g s or af e ni b/ pl ac e b o t h e n t h e 
st u d y s u bj e ct i s t o b e r e m o v e d fr o m t h e st u d y.  O n c e crit eri a i n 
S e cti o n s 5. 2. 4. 1  a n d 5. 2. 4. 2  ar e m et, s or af e ni b/ pl ac e b o s h o ul d b e 
r e s u m e d at 2 0 0 m g p. o. t wi c e a d ay a n d t o xi cit y r e-e v al u at e d aft er 1 0 -
1 4 d ay s of t h er a p y.   T o pr o c e e d wit h c h e m o e m b oli z ati o n, s u bj e ct s 
m u st m e et t h e crit e ri a li st e d b el o w i n S e cti o n s 5. 2. 5. 1  a n d 5. 2. 5. 2 : 
R e v. 1 2/ 1 0  
R e v. 1 2/ 1 0  


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
2 4  
5. 2. 5. 1  
≤ gr a d e 2  h e m at ol o gi c t o xi cit y . 
5. 2. 5. 2  
≤ gr a d e 1 n o n -h e m at ol o gi c t o xi cit y wit h t h e e x c e pti o n of:  
· 
S er u m Cr e ati ni n e ≤ 1. 5 m g/ d L  
· 
S er u m bilir u bi n ≤ 2. 0 m g/ d L  
· 
S er u m al b u mi n > 2 g/ d L  
· 
A S T ≤ 5 X U L N  
· 
A L T ≤ 5 X U L N  
· 
Al k ali n e P h o s p h at as e ≤ 5 X U L N  
5. 2. 6  
If t h e a b o v e crit eri a i n S e cti o n 5. 2. 5  ar e n ot m et, s or af e ni b/ pl ac e b o 
t h er a p y m u st b e h el d u ntil crit eri a i n S e cti o n 5. 2. 5  ar e f ulfill e d.  
S or af e ni b/ pl ac e b o m ay b e h el d u p t o 2 1 d ay s, if crit eri a i n S e cti o n 
5. 2. 4  ar e n ot m et wit hi n 2 1 d ay s of h ol di n g s or af e ni b/ pl ac e b o t h e n t h e 
st u d y s u bj e ct i s t o b e r e m o v e d fr o m t h e st u d y.  O n c e crit eri a i n 
S e cti o n s 5. 2. 4. 1  a n d 5. 2. 4. 2  ar e m et, s or af e ni b/ pl ac e b o s h o ul d b e 
r e s u m e d at 2 0 0 m g p. o. o n c e a d ay a n d t o xi cit y r e-e v al u at e d aft er 1 0 -
1 4 d ay s of t h er a p y.   T o pr o c e e d wit h c h e m o e m b oli z ati o n, s u bj e ct s 
m u st m e et t h e crit eri a li st e d b el o w i n S e cti o n s 5. 2. 6. 1  a n d 5. 2. 6. 2 : 
5. 2. 6. 1  
≤ gr a d e 2  h e m at ol o gi c t o xi cit y . 
5. 2. 6. 2  
≤ gr a d e 1 n o n -h e m at ol o gi c t o xi cit y wit h t h e e x c e pti o n of:  
· 
S er u m Cr e ati ni n e ≤ 1. 5 m g/ d L  
· 
S er u m bilir u bi n ≤ 2. 0 m g/ d L  
· 
S er u m al b u mi n > 2 g/ d L  
· 
A S T ≤ 5 X U L N  
· 
A L T ≤ 5 X U L N  
· 
Al k ali n e P h o s p h at as e ≤ 5 X U L N  
5. 2. 7  
If t h e crit eri a i n S e cti o n 5. 2. 6  ar e n ot m et d e s pit e t w o d o s e r e d u cti o n s 
of s or af e ni b/ pl ac e b o as o utli n e d i n S e cti o n s 5. 2. 5  a n d 5. 2. 6 , t h e n 
s or af e ni b/ pl ac e b o will b e p er m a n e ntl y di s c o nti n u e d a n d t h e st u d y 
s u bj e ct will b e r e m o v e d fr o m t h e st u d y . 
5. 2. 8  
If a p ati e nt i s u n a bl e t o r e ac h a st a bl e d o s e of s or af e ni b wit hi n 2 8 
d ay s aft er t h e fir st d o s e of s or af e ni b, or wit hi n 4 2 d ay s aft er 
c h e m o e m b oli z ati o n, t h e y ar e t o b e r e m o v e d fr o m t h e st u d y.  
5. 2. 9  
Pr o vi d e d t h e st u d y s u bj e ct m e et s t h e crit eri a o utli n e d i n S e cti o n 
5. 2. 4. 1  a n d 5. 2. 4. 2 .  C h e m o e m b oli z ati o n i s t o b e p erf or m e d wit hi n t w o 
w e e k s of r e ac hi n g a st a bl e d o s e of s or af e ni b as o ut li n e d i n S e cti o n s 
5. 2. 4 , 5. 2. 5 , a n d 5. 2. 6 .  2 4 t o 4 8  h o ur s b ef or e pl a n n e d 
c h e m o e m b oli z ati o n, s or af e ni b/ pl ac e b o d o si n g will b e s u s p e n d e d.  
T h e n st u d y s u bj e ct s ar e t o u n d er g o c h e m o e m b ol i z ati o n p er g ui d eli n es 
o utli n e d i n S e cti o n 5. 3 . 
5. 2. 1 0  
S e v e n t o 1 4 d ay s f oll o wi n g c h e m o e m b oli z ati o n:  
5. 2. 1 0. 1  
S u bj e ct s ar e t o b e e v al u at e d f or t o xi cit y wit h:  
· 
P h y si c al e x a mi n ati o n  
R e v. 1 2/ 1 0  
R e v. 1 2/ 1 0  
R e v. 1 2/ 1 0  
R e v. 1 2/ 1 0  


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
2 5  
· 
S er u m c h e mi stri e s i n cl u di n g: bilir u bi n, al b u mi n, A S T, 
A L T, Al k ali n e P h o s p h at as e, P T/I N R  
· 
C B C  
5. 2. 1 0. 2  
R ei niti at e s or af e ni b/ pl ac e b o t h er a p y at d o s e a d mi ni st er e d 
pri or t o c h e m o e m b oli z ati o n if t h e f oll o wi n g crit eri a ar e m et:  
· 
S er u m Bilir u bi n el e v ati o n < G r a d e 2.  If s er u m bilir u bi n 
≥ gr a d e 2 t h e n as s e s s w e e kl y a n d r e s u m e 
s or af e ni b/ pl ac e b o at d o s e a d mi ni st er e d pri or t o 
c h e m o e m b oli z ati o n o n c e bilir u bi n < Gr a d e 2.  
· 
S er u m Al b u mi n < Gr a d e 3. If s er u m al b u mi n ≥ gr a d e 3 
t h e n as s e s s w e e kl y a n d r e s u m e s or af e ni b/ pl ace b o at 
d o s e a d mi ni st er e d pri or t o c h e m o e m b oli z ati o n o n c e 
s er u m al b u mi n < Gr a d e 3.  
· 
R e s ol uti o n of gr a d e < 3 n o n -h e m at ol o gi c t o xi cit y ( ot h er 
t h a n bilir u bi n a n d al b u mi n crit eri a a b o v e), If n o n-
h e m at ol o gi c t o xi cit y ≥ gr a d e 3 t h e n as s e s s w e e kl y a n d 
r e s u m e s or af eni b/ pl ac e b o at d o s e a d mi ni st er e d pri or t o 
c h e m o e m b oli z ati o n o n c e n o n -h e m at ol o gi c t o xi cit y < 
Gr a d e 3.  
· 
H e m at ol o gi c t o xi cit y r e s ol v e d of ≤ 2 .  If h e m at ol o gi c 
t o xi cit y ≥ gr a d e 3  t h e n as s e s s w e e kl y a n d r e s u m e 
s or af e ni b/ pl ac e b o at d o s e a d mi ni st er e d pri or t o 
c h e m o e m b oli z ati o n o n c e t h e h e m at ol o gi c t o xi cit y i s ≤ 
Gr a d e 2 . 
· 
E C O G p erf or m a n c e st at u s ≤ 1.  
5. 2. 1 0. 3  
E v al u at e f or r e p e at c h e m o e m b oli z ati o n of i n c o m pl et el y or 
u ntr e at e d H C C i d e ntifi e d b y t h e tr e ati n g i nt er v e nti o n al 
r a di ol o gi st n o s o o n er t h a n 4 w e e k s fr o m pri or 
c h e m o e m b oli z ati o n. T o pr o c e e d wit h a d diti o n al 
c h e m o e m b oli z ati o n pr o c e d ur es, s u bj e ct m u st m e et i niti al 
st u d y eli gi bilit y crit eri a.  
5. 2. 1 0. 4  
R e p e at c h e m o e m b oli z ati o n u p t o a t ot al of 4 as d e e m e d  
n e c e s s ar y b y tr e ati n g i nt er v e nti o n al r a di ol o gi st t o 
a d e q u at el y tr e at H C C t u m or b ur d e n.  All 
c h e m o e m b oli z ati o n s m u st b e c o m pl et e d wit hi n 6 m o nt hs of 
fir st c h e m o e m b oli z ati o n.   
5. 2. 1 1  
Aft er fi n al c h e m o e m b oli z ati o n i s c o m pl et e, t h e p ati e nt will b e gi n 
m ai nt e n a n c e t h er a p y of s or af e ni b/ pl ac e b o u ntil pr o gr e s si o n. D o s a g e 
c o nti n u e s at 2 t a bl et s p. o. b.i. d. M ai nt e n a n c e c y cl e s ar e 2 8 d ay s i n 
l e n gt h. 
5. 3  
C h e m o e m b oli z ati o n  - I n di vi d u al sit e s h av e t h e o pti o n of utili zi n g o n e of 3 
c h e m o e m b oli z ati o n  o pti o n s:  
a.  C o n v e nti o n al c h e m o e m b oli z ati o n utili zi n g d o x or u bi ci n, mit o m y ci n, a n d 
ci s pl ati n (t hi s o pti o n m ay o nl y b e utili z e d f or p ati e nt s r e gi st er e d pri or t o 
a d d e n d u m # 3).  
R e v. 9/ 1 0  
R e v. 1 2/ 1 0,  
5/ 1 1  
R e v. 1 2/ 1 0  
R e v. 5/ 1 2  


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
2 6  
b.  C o n v e nti o n al c h e m o e m b oli z ati o n utili zi n g d o x or u bi ci n o nl y  
c.  C h e m o e m b oli z ati o n utili zi n g L C b e a d a n d d o x or u bi ci n  
N O T E:  
O n c e a sit e c h o o s e s a c h e m o e m b oli z ati o n o pti o n, A L L p ati e nt s 
tr e at e d at t h at p arti c ul ar sit e m u st r e c ei v e c h e m o e m b oli z ati o n utili zi n g 
t h e s a m e tr e at m e nt. 
5. 3. 1  
C o n v e nti o n al C h e m o e m b oli z ati o n Pr ot o c ol ( or p er i n stit uti o n al 
st a n d ar d s) utili zi n g d o x or u bi ci n, mit o m y ci n, a n d ci s pl ati n  
N O T E:  
T hi s m et h o d of c h e m o e m b oli z ati o n m ay o nl y b e utili z e d f or 
p ati e nt s r e gi st er e d pri or t o t h e acti v ati o n of a d d e n d u m # 3).  
5. 3. 1. 1  
C h e m ot h er a p y F or m ul ati o n  
T a bl e  5. 1 S U M M A R Y O F C H E M O T H E R A P E U TI C A G E N T S I N 
C H E M O E M B O LI Z A TI O N E M U L SI O N  
C H E M O T H E R A P E U TI C A G E N T S  
D O S E  
D o x or u bi ci n  
5 0 m g  
Mit o m y ci n  
1 0 m g  
Ci s pl ati n  
1 0 0 m g  
a)  T h e e ntir e c h e m ot h er a p y s ol uti o n i n a st eril e  
c o nt ai n er  i s d eli v er e d t o t h e A n gi o gr a p h y s uit e. T h e 
fi n al d o s a g e s of t h e i n di vi d u al c h e m ot h er a p y 
a g e nt s i n s ol uti o n a r e d o x or u bi ci n 5 0 m g, 
mit o m y ci n -C 1 0 m g a n d ci s pl ati n 1 0 0 m g. ( Pl e as e 
c al c ul at e m g of e ac h a g e nt/ c c).  Fi n al dr u g 
c o n c e ntr ati o n s s h o ul d b e:  
· 
Ci s pl ati n  1 0 m g/ m L  
· 
D o x or u bi ci n 5 m g/ m L  
· 
Mit o m y ci n 1 m g/ m L  
b)  R e c o n stit ut e c h e m ot h er a p y p er i n stit uti o n al 
st a n d ar d. A n e x a m pl e i s li st e d b el o w:  
i) Dr a w u p 8. 5 c c of t h e st eril e c o ntr ast , 
o m ni p a q u e 3 5 0 pl u s 1. 5 c c of st eril e w at er i n a 
1 0 c c st eril e s yri n g e.  
ii) R e c o n stit ut e t w o 5 m g b ottl e s of mit o m y ci n b y 
i nj e cti n g 5 c c i nt o e ac h b ottl e. 
iii) U s e t h e mit o m y ci n s ol uti o n t o r e c o n stit ut e 5 0 
m g of d o x or u bi ci n ( n e e d s vi g or o us s h aki n g).  
i v) U s e t h e mit o m y ci n/ d o x or u bi ci n s ol uti o n t o 
r e c o n stit ut e t w o 5 0 m g b ottl e s of cis pl ati n.  
5. 3. 1. 2  
P ati e nt Pr e -Pr o c e d ur al Pr e p ar ati o n  
a)  I V N or m al S ali n e p er i n stit uti o n al st a n d ar d. 
b)  Pr e -m e d s ( or i n stit uti o n al st a n d ar d):  
i. c e p h az oli n 1 g m I V  
R e v. 1 2/ 1 0  
R e v. 1 2/ 1 0  
R e v. 1 0/ 1 1  
R e v. 1 2/ 1 0  


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
2 7  
ii. m etr o ni d az ol e 5 0 0 m g I V  
iii. di p h e n h y dr a mi n e 5 0 m g I V  
i v. d e x a m et h az o n e 1 0 m g I V  
v.  d ol as etr o n 1 0 0 m g or o n d a n s etr o n 2 4 m g I V  
c)  Pl ac e F ol e y c at h et er, if or d er e d.  
5. 3. 1. 3  
C h e m o e m b oli z ati o n Pr o c e d ur al Pr e p ar ati o n  
a)  T h e p ati e nt i s pr e p p e d a n d dr a p e d i n a st eril e f as hi o n.  
b)  E q ui p m e nt: 2 x 2 0 c c a n d 2 x 1 0 c c s yri n g e s; t hr e e 3 c c 
s yri n g e s, a n d t w o 1 c c L u er -L o k s yri n g es (f or 
mi cr o c at h et er s y st e m) or t w o 5 c c s yri n g e s (f or 
st a n d ar d c at h et er s); n e e dl e s, o n e 3 -w ay st o p c o c k, t h e 
e m b oli c a g e nt, 1 0 c c of li pi o d ol ( Et hi o d ol), 
c h e m ot h er a p y ( ci s pl ati n 1 0 0 m g, d o x or u bi ci n 5 0 m g 
a n d mit o m y ci n C 1 0 m g di s s ol v e d i n O m ni p a q u e 3 5 0 i n 
p h ar m ac y a n d d eli v er e d dir e ctl y t o a n gi o gr a p h y s uit e 
i m m e di at el y b ef or e pr o c e d ur e), 1 5 ml of 1 % li d o c ai n e 
di vi d e d a m o n g fi v e 3 -ml s yri n g e s.  
c)  1 0 0 -5 0 0 u m E m b o s p h er e s ( Bi o s p h er e M e di c al), a n d 
r a di o gr a p hi c c o ntr ast.  
d)  A c c e s s t h e c o m m o n f e m or al art er y u si n g S el di n g er 
t e c h ni q u e.  A 5-Fr e n c h v as c ul ar s h e at h i s t h e n pl ac e d. 
U n d er fl u or o s c o pi c g ui d a n c e, a vi s c er al -s h a p e c at h et er 
i s u s e d t o p erf or m di a g n o sti c vi s c er al art eri o gr a m 
( c eli ac a n d S M A) t o d e pi ct art eri al fl o w t o t h e t u m or, 
h e p ati c art eri al a n a t o m y, a n d p ort al v ei n bl o o d fl o w. 
T h e di a g n o sti c c at h et er or a mi cr o c at h et er i s a d v a n c e d 
i nt o t h e t ar g et h e p ati c art er y br a n c h, d e p e n di n g o n 
t u m or l o c ati o n. A n gi o gr a p h y i s p erf or m e d t o c o nfir m 
s af et y of t h e l o c ati o n t o d eli v er y t h e c h e m o e m b oli c 
e m ul si o n. A n a d diti o n al di s p o s a bl e dr a p e i s pl ac e d 
u n d er t h e e x p o s e d e n d of t h e c at h et er f or p o s si bl e 
s pill a g e of t h e c h e m ot h er a p y.  
B as e d o n t h e o p er at or’ s as s e s s m e nt of t u m or si z e a n d 
v as c ul arit y, 2 5 % -5 0 % of t h e c h e m ot h er a p e uti c s ol uti o n 
i s e m ul sifi e d wit h i o di z e d oil i n a 1: 1-2: 1 
oil: c h e m ot h er a p y s ol uti o n r ati o u si n g t h e p u m pi n g 
t e c h ni q u e t hr o u g h t h e 3-w ay st o p c o c k. Fi v e ml of t h e 
e m ul si o n i s sl o wl y i nf u s e d u n d er c o nti n u o u s 
fl u or o s c o pi c m o nit ori n g, f oll o w e d b y a 3 ml li d o c ai n e 
fl u s h u n d er fl u or os c o pi c m o nit ori n g. If f or w ar d fl o w i n 
t h e m ai n v e s s el r e m ai n s u n c h a n g e d, t h e e m ul si o n r ati o 
b et w e e n t h e i o di z e d oil a n d t h e c h e m ot h er a p y i s k e pt. 
Ot h er wi s e, t h e a m o u nt of li pi o d ol i s r e d u c e d i n 
s u b s e q u e nt ali q u ot s t o d e cr e as e t h e vi s c o sit y of t h e 
mi xt ur e wit h t h e g o al of d eli v eri n g t h e e ntir e d o s e of 
c h e m ot h er a p y t o t h e t u m or.  F or w ar d fl o w i nt o t h e 
v e s s el m u st al w ay s b e pr e s e nt ot h er wi s e r efl ux i nt o a 
n o n -t ar g et ar e a c a n o c c ur. 
R e v. 1 2/ 1 0  


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
2 8  
T h e e n d p oi nt of t h e pr o c e d ur e i s ac hi e v e d w h e n t h e 
e ntir e a m o u nt of c h e m ot h er a p e uti c a g e nt s ar e 
d el i v er e d t o t h e t u m or or w h e n t h er e i s sl o wi n g of fl o w 
wit h pr u ni n g of t h e t u m or -f e e di n g br a n c h e s (t h e “tr e e-
i n-wi nt er” a p p e ar a n c e) or tr a n sit ti m e of c o ntr ast i n t h e 
f e e di n g art er y t ak e s 4 h e art b e at s. 2-4 m L of 
E m b o s p h er e p arti cl e s ( Bi o s p h er e M e di c al, B o st o n, 
M A) m e as uri n g 1 0 0 -5 0 0 mi cr o n s i n si z e ar e mi x e d i nt o 
t h e fi n al ali q u ot of t h e e m ul si o n or i nj e ct e d i m m e di at el y 
aft er t h e fi n al ali q u ot d e p e n di n g u p o n i n stit uti o n al 
pr ot o c ol, t o sl o w d o w n art eri al i nfl o w a n d pr e v e nt 
w as h o ut of t h e c h e m ot h er a p e uti c a g e nt s . 
5. 3. 1. 4  
C h e m o e m b oli c A d mi ni str ati o n  
a)  Dr a w u p 1 0 ml of Et hi o d ol (li pi o d ol) i n a 2 0 c c 
p ol y c ar b o n at e s yri n g e a n d c o n n e ct t o t h e 3 -w ay 
st o p c o c k.  
b)  Dr a w u p t h e c h e m ot h er a p y r etri e v e d fr o m t h e 
p h ar m ac y i n a n ot h er 2 0 ml p ol y c ar b o n at e s yri n g e.  
c)  U s e t w o 1 0 ml p o l y c ar b o n at e s yri n g e s t o e m ul sif y 
2 5 % -5 0 % of t h e li pi o d ol wit h c h e m ot h er a p y i n a 1: 1 t o 
2: 1 r ati o wit h t h e 3 w ay st o p c o c k.  
d)  A d mi ni st er t h e c h e m ot h er a p y/ et hi o d ol mi xt ur e ( wit h o ut 
e m b oli c a g e nt s) i nt o t h e t ar g et v e s s el.   
e)  Fl u s h t h e mi cr o c at h et er wit h 1 % li d o c a i n e s ol uti o n 
aft er e ac h ali q u ot of c h e m ot h er a p y i s gi v e n.      
f) Aft er e ac h ali q u ot of e m ul si o n h as b e e n a d mi ni st er e d, 
c h e c k f or p at e n c y of art er y a n d fl o w.  If fl o w r e m ai n s 
u n c h a n g e d, t h e n c o nti n u e wit h t h e i niti al r ati o b et w e e n 
c h e m ot h er a p y a n d li pi o d ol a n d i nf u s e t h e e ntir e 
a m o u nt i n t hi s w ay.  If t h e fl o w i s di mi ni s h e d, t h e n 
r e d u c e t h e oil: c h e m ot h er a p y r ati o i n s u b s e q u e nt 
ali q u ot s.   
g)  Fl o w t hr o u g h t h e m ai n t u m or v e s s el s h o ul d al w ay s b e 
pr e s er v e d.  A s m all a m o u nt of E m b o s p h er e s ( 1 -4 c c) 
s h o ul d b e a d mi ni st er e d wit h t h e fi n al ali q u ot or aft er t h e 
e ntir e c h e m ot h er a p y/ oil mi xt ur e.  
5. 3. 1. 5  
P o st -c h e m o e m b oli z ati o n Pr o c e d ur e Or d er s a n d C ar e  
a)  P o st -Pr o c e d ur e Or d er s.  
b)  P ati e nt s a d mitt e d f or o v er ni g ht o b s er v ati o n.  
c)  H y dr ati o n wit h I V N S S at 1 5 0 c c/ hr x 3 lit er s; t h e n D 5 
½ N S S at 8 0 c c/ hr or p er i n stit uti o n al st a n d ar d.  
d)  M e di c ati o n s A d mi ni st er e d p o st -c h e m o e m b oli z ati o n 
pr o c e d ur e ( or p er i n stit uti o n al pr ot o c ol).  
i. C ef az oli n 1 Gr a m I V q 8 h o ur s  
ii. M etr o ni d az ol e 5 0 0 m g I V q 1 2 h o ur s  
iii. M or p hi n e S ulf at e 1 -2 m g I V q 1 -2 h o ur s, P R N p ai n  
R e v. 1 2/ 1 0  
R e v. 1 2/ 1 0  


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
2 9  
i v. T yl e n ol # 3, 2 t a bl et s p o x. q 4 h o ur s, P R N m o d er at e 
p ai n  
v.  T yl e n ol 6 5 0 m g p o x. or p.r. n. q 4 h o ur s, P R N f e v er  
vi.  Pr o c hl or p er azi n e 2 5 m g p.r. n. q 8 h o ur s, P R N 
n a u s e a  
vii.  D ol as etr o n 1 2. 5 m g q 1 2 h X 4 d o s e s or o n d a n s etr o n 
8 m g q 8 h I V x 2 d ay s  
viii.  D e x a m et h as o n e 8 m g I V q 8 h o ur s x 2 d ay s  
e)  F ol e y c at h et er di s c o nti n u e d m or ni n g aft er if uri n e 
o ut p ut a d e q u at e, if or d er e d pri or t o pr o c e d ur e.  
5. 3. 1. 6  
P o st -Pr o c e d ur e C ar e  
a)  P o st -art eri o gr a p h y b e dr e st wit h m o nit ori n g of vit al 
si g n s a n d p ul s e s p er i n stit uti o n al pr ot o c ol. 
b)  P ati e nt c a n b e di s c h ar g e d as s o o n as t h e y 
d e m o n str at e a d e q u at e or al i nt ak e or li q ui d s, a n d n o 
l o n g er r e q uir e p ar e nt er al n ar c oti c s or a nti e m eti c s.  
( A v er a g e l e n gt h of st ay i s 1. 5 d ay s). 
c)  F e v er s < 1 0 3 0  ar e n or m al i n t h e fir st w e e k a n d d o n ot 
r e q uir e c ult ur e s. 
d)  Di s c h ar g e m e di c ati o n s:  
i. A nti bi oti c s p er i n stit uti o n al pr ot o c ol if f elt t o b e 
m e di c all y n e c e s s ar y b y tr e ati n g p h y si ci a n s.  
ii. T yl e n ol # 3 P R N f or p ai n  
iii. Pr o c hl or p er azi n e s u p p osit ori e s P R N f or n a u s e a  
e)  C B C, cr e ati ni n e, li v er f u n cti o n p a n el, I N R, a n d A F P 
t hr e e w e e k s p o st-c h e m o e m b oli z ati o n t o as s ur e 
c o nti n u e d eli gi bilit y f or a d diti o n al c h e m o e m b oli z ati o n.  
f) P ati e nt r et ur n s i n a p pr o xi m at el y 4 w e e k s f or r e p e at 
tr e at m e nt b as e d o n a n at o m y a n d t u m or b ur d e n 
(r e m ai ni n g l o be of t h e li v er or r etr e at s a m e t errit or y if 
i n c o m pl et el y e m b oli z e d). 
g)  O pti o n al B a s e d u p o n I n stit uti o n al Pr a cti c e . B as e d 
o n i n stit uti o n al pr acti c e t u m or r e s p o n s e wit hi n t h e li v er 
m ay b e as s e s s e d b y C T or M R i m a gi n g st u di e s ( c h e st 
i m a gi n g m u st be p erf or m e d b y C T), a n d t u m or m ar k er s 
at i nt er v al s ot h er t h a n t h o s e s p e cifi e d b y t h e st u d y ar e 
o pti o n al. H o w e v er, f or t h e p ur p o s es of d efi ni n g 
pr o gr e s si o n fr e e s ur vi v al, o nl y t h e t u m or i m a gi n g 
o bt ai n e d at t h e st u d y s p e cifi e d ti m e p oi nt s (r ef er t o 
S e cti o n 5. 3. 4 ) s h o ul d b e u s e d. Pl e as e c o nt act st u d y 
c h air s f or q u e sti o n s r e g ar di n g t h e i nt er pr et ati o n of 
i m a gi n g as it r el at e s t o d et er mi ni n g pr o gr e s si o n. 
5. 3. 2  
C o n v e nti o n al C h e m o e m b oli z ati o n Pr ot o c ol ( or p er i n stit uti o n al 
st a n d ar d s) utili zi n g si n gl e a g e nt d o x or u bi ci n.  
R e v. 1 2/ 1 0  
R e v. 1 2/ 1 0  
R e v. 1 2/ 1 0  


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
3 0  
5. 3. 2. 1  
C h e m ot h er a p y F or m ul ati o n  
T a bl e 5. 2 D O X O R U BI CI N D O SI N G B A S E D O N S E R U M BI LI R U BI N 
L E V E L S  
S er u m T ot al Bilir u bi n l e v el ( m g/ d L)  
D O S E  
< 1. 5 m g/ d L  
7 5 m g/ m 2 
1. 5 t o 2. 0 m g/ d L  
5 0 m g/ m 2 
T h e e ntir e c h e m ot h er a p y s ol uti o n i n a st eril e c o nt ai n er i s 
d eli v er e d t o t h e A n gi o gr a p h y s uit e.  
5. 3. 2. 2  
P ati e nt Pr e -Pr o c e d ur al Pr e p ar ati o n  
a)  I V N or m al S ali n e p er i n stit uti o n al st a n d ar d. 
b)  Pr e -m e d s ( or i n stit uti o n al st a n d ar d):  
i. c e p h az oli n 1 g m I V  
ii. m etr o ni d az ol e 5 0 0 m g I V  
iii di p h e n h y dr a mi n e 5 0 m g I V  
i v. d e x a m et h az o n e 1 0 m g I V  
v.  d ol as etr o n 1 0 0 m g or o n d a n s etr o n 2 4 m g I V  
c)  Pl ac e F ol e y c at h et er, if or d er e d.  
5. 3. 2. 3  
C h e m o e m b oli z ati o n Pr o c e d ur al Pr e p ar ati o n  
a)  T h e p ati e nt i s pr e p p e d a n d dr a p e d i n a st eril e f as hi o n.  
b)  E q ui p m e nt: 2 x 2 0 c c a n d 2 x 1 0 c c s yri n g e s; t hr e e 3 c c 
s yri n g e s, a n d t w o 1 c c L u er -L o k s yri n g es (f or 
mi cr o c at h et er s y st e m) or t w o 5 c c s yri n g e s (f or 
st a n d ar d c at h et er s); n e e dl e s, o n e 3 -w ay st o p c o c k, t h e 
e m b oli c a g e nt, 1 0 c c of et hi o di z e d p o p py s e e d oil ( e. g., 
L i pi o d ol® ), c h e m ot h er a p y ( d o x or u bi ci n di s s ol v e d i n 
O m ni p a q u e 3 5 0 i n p h ar m ac y a n d d eli v er e d dir e ctl y t o 
a n gi o gr a p h y s uit e i m m e di at el y b ef or e pr oc e d ur e), 1 5 ml 
of 1 % li d o c ai n e di vi d e d a m o n g fi v e 3 -ml s yri n g e s.  
c)  1 0 0 -5 0 0 u m E m b o s p h er e s ( Bi o s p h er e M e di c al), a n d 
r a di o gr a p hi c c o ntr ast.  
d)  A c c e s s t h e c o m m o n f e m or al art er y u si n g S el di n g er 
t e c h ni q u e.  A 5-Fr e n c h v as c ul ar s h e at h i s t h e n pl ac e d. 
U n d er fl u or o s c o pi c g ui d a n c e, a vi s c er al -s h a p e c at h et er 
i s u s e d t o p erf or m di a g n o sti c vi s c er al art eri o gr a m 
( c eli ac a n d S M A) t o d e pi ct art eri al fl o w t o t h e t u m or, 
h e p ati c art eri al a n at o m y, a n d p ort al v ei n bl o o d fl o w. 
T h e di a g n o sti c c at h et er or a mi cr o c at h et er i s a d v a n c e d 
i nt o t h e t ar g et h e p ati c art er y br a n ch, d e p e n di n g o n 
t u m or l o c ati o n. A n gi o gr a p h y i s p erf or m e d t o c o nfir m 
s af et y of t h e l o c ati o n t o d eli v er y t h e c h e m o e m b oli c 
e m ul si o n. A n a d diti o n al di s p o s a bl e dr a p e i s pl ac e d 
u n d er t h e e x p o s e d e n d of t h e c at h et er f or p o s si bl e 
s pill a g e of t h e c h e m ot h er a p y.   


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
3 1  
B as e d o n t h e o p er at or’ s as s e s s m e nt of t u m or si z e a n d 
v as c ul arit y, 2 5 % -5 0 % of t h e c h e m ot h er a p e uti c s ol uti o n 
i s e m ul sifi e d wit h i o di z e d oil i n a 1: 1-2: 1 
oil: c h e m ot h er a p y s ol uti o n r ati o u si n g t h e p u m pi n g 
t e c h ni q u e t hr o u g h t h e 3-w ay st o p c o c k. Fi v e ml of t h e 
e m ul si o n i s sl o wl y i nf u s e d u n d er c o nti n u o u s 
fl u or o s c o pi c m o nit ori n g, f oll o w e d b y a 3 ml li d o c ai n e 
fl u s h u n d er fl u or os c o pi c m o nit ori n g. If f or w ar d fl o w i n 
t h e m ai n v e s s el r e m ai n s u n c h a n g e d, t h e e m ul si o n r ati o 
b et w e e n t h e i o di z e d oil a n d t h e c h e m ot h er a p y i s k e pt. 
Ot h er wi s e, t h e a m o u nt of li pi o d ol i s r e d u c e d i n 
s u b s e q u e nt ali q u ot s t o d e cr e as e t h e vi s c o sit y of t h e 
mi xt ur e wit h t h e g o al of d eli v eri n g t h e e ntir e d o s e of 
c h e m ot h er a p y t o t h e t u m or.  F or w ar d fl o w i nt o t h e 
v e s s el m u st al w ay s b e pr e s e nt ot h er wi s e r efl ux  i nt o a 
n o n -t ar g et ar e a c a n o c c ur. 
T h e e n d p oi nt of t h e pr o c e d ur e i s ac hi e v e d w h e n t h e 
e ntir e a m o u nt of c h e m ot h er a p e uti c a g e nt s ar e 
d eli v er e d t o t h e t u m or or w h e n t h er e i s sl o wi n g of fl o w 
wit h pr u ni n g of t h e t u m or -f e e di n g br a n c h e s (t h e “tr e e-
i n-wi nt er” a p p e ar a n c e) or tr a n sit ti m e of c o ntr ast i n t h e 
f e e di n g art er y t ak e s 4 h e art b e at s. 2-4 m L of 
E m b o s p h er e p arti cl e s ( Bi o s p h er e M e di c al, B o st o n, 
M A) m e as uri n g 1 0 0 -5 0 0 mi cr o n s i n si z e ar e mi x e d i nt o 
t h e fi n al ali q u ot of t h e e m ul si o n or i nj e ct e d i m m e di at el y 
aft er t h e fi n al ali q u ot d e p e n di n g u p o n i n stit uti o n al 
pr ot o c ol, t o sl o w d o w n art eri al i nfl o w a n d pr e v e nt 
w as h o ut of t h e c h e m ot h er a p e uti c a g e nt s.  
5. 3. 2. 4  
C h e m o e m b oli c A d mi ni str ati o n  
a)  Dr a w u p 1 0 ml of Et hi o d ol (li pi o d ol) i n a 2 0 c c 
p ol y c ar b o n at e s yri n g e a n d c o n n e ct t o t h e 3 -w ay 
st o p c o c k.  
b)  Dr a w u p t h e c h e m ot h er a p y r etri e v e d fr o m t h e 
p h ar m ac y i n a n ot h er 2 0 ml p ol y c ar b o n at e s yri n g e.  
c)  U s e t w o 1 0 ml p ol y c ar b o n at e s yri n g e s t o e m ul sif y 
2 5 % -5 0 % of t h e li pi o d ol wit h c h e m ot h er a p y i n a 1: 1 t o 
2: 1 r ati o wit h t h e 3 w ay st o p c o c k.  
d)  A d mi ni st er t h e c h e m ot h er a p y/ et hi o d ol mi xt ur e ( wit h o ut 
e m b oli c a g e nt s) i nt o t h e t ar g et v e s s el.   
e)  Fl u s h t h e mi cr o c at h et er wit h 1 % li d o c ai n e s ol uti o n 
aft er e ac h ali q u ot of c h e m ot h er a p y i s gi v e n.      
f) Aft er e ac h ali q u ot of e m ul si o n h as b e e n a d mi ni st er e d, 
c h e c k  f or p at e n c y of art er y a n d fl o w.  If fl o w r e m ai n s 
u n c h a n g e d, t h e n c o nti n u e wit h t h e i niti al r ati o b et w e e n 
c h e m ot h er a p y a n d li pi o d ol a n d i nf u s e t h e e ntir e 
a m o u nt i n t hi s w ay.  If t h e fl o w i s di mi ni s h e d, t h e n 
r e d u c e t h e oil: c h e m ot h er a p y r ati o i n s u b s e q u e nt 
a li q u ot s.   


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
3 2  
g)  Fl o w t hr o u g h t h e m ai n t u m or v e s s el s h o ul d al w ay s b e 
pr e s er v e d.  A s m all a m o u nt of E m b o s p h er e s ( 1 -4 c c) 
s h o ul d b e a d mi ni st er e d wit h t h e fi n al ali q u ot or aft er t h e 
e ntir e c h e m ot h er a p y/ oil mi xt ur e.  
5. 3. 2. 5  
P o st -c h e m o e m b oli z ati o n Pr o c e d ur e Or d er s a n d C ar e  
a)  P o st -Pr o c e d ur e Or d er s.  
b)  P ati e nt s a d mitt e d f or o v er ni g ht o b s er v ati o n.  
c)  H y dr ati o n wit h I V N S S at 1 5 0 c c/ hr x 3 lit er s; t h e n D 5 
½ N S S at 8 0 c c/ hr or p er i n stit uti o n al st a n d ar d.  
d)  M e di c ati o n s A d mi ni st er e d p o st -c h e m o e m b oli z ati o n 
pr o c e d ur e ( or p er i n stit uti o n al pr o t o c ol). 
i. C ef az oli n 1 Gr a m I V q 8 h o ur s  
ii. M etr o ni d az ol e 5 0 0 m g I V q 1 2 h o ur s  
iii. M or p hi n e S ulf at e 1 -2 m g I V q 1 -2 h o ur s, P R N p ai n  
i v. T yl e n ol # 3, 2 t a bl et s p o x. q 4 h o ur s, P R N m o d er at e 
p ai n  
v.  T yl e n ol 6 5 0 m g p o x. or p.r. n. q 4 h o ur s, P R N f e v er  
vi.  Pr o c hl or p er azi n e 2 5 m g p.r. n. q 8 h o ur s, P R N 
n a u s e a  
vii.  D ol as etr o n 1 2. 5 m g q 1 2 h X 4 d o s e s or o n d a n s etr o n 
8 m g q 8 h I V x 2 d ay s  
viii.  D e x a m et h as o n e 8 m g I V q 8 h o ur s x 2 d ay s  
e)  F ol e y c at h et er di s c o nti n u e d m or ni n g aft er if uri n e 
o ut p ut a d e q u at e, if or d er e d pri or t o pr o c e d ur e.  
5. 3. 2. 6  
P o st -Pr o c e d ur e C ar e  
a)  P o st -art eri o gr a p h y b e dr e st wit h m o nit ori n g of vit al 
si g n s a n d p ul s e s p er i n stit uti o n al pr ot o c ol.  
b)  P ati e nt c a n b e di s c h ar g e d as s o o n as t h e y 
d e m o n str at e a d e q u at e or al i nt ak e or li q ui d s, a n d n o 
l o n g er r e q uir e p ar e nt er al n ar c oti c s or a nti e m eti c s.  
( A v er ag e l e n gt h of st ay i s 1. 5 d ay s).  
c)  F e v er s < 1 0 3 0  ar e n or m al i n t h e fir st w e e k a n d d o n ot 
r e q uir e c ult ur e s. 
d)  Di s c h ar g e m e di c ati o n s:  
i. A nti bi oti c s p er i n sti t uti o n al pr ot o c ol if f elt t o b e 
m e di c all y n e c e s s ar y b y tr e ati n g p h y si ci a n s.  
ii. T yl e n ol # 3 P R N f or p ai n  
iii. Pr o c hl or p er azi n e s u p p osit ori e s P R N f or n a u s e a  
e)  C B C, cr e ati ni n e, li v er f u n cti o n p a n el, I N R, a n d A F P 
t hr e e w e e k s p o st-c h e m o e m b oli z ati o n t o as s ur e 
c o nti n u e d eli gi bilit y f or a d diti o n al c h e m o e m b oli z ati o n.  


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
3 3  
f) P ati e nt r et ur n s i n a p pr o xi m at el y 4 w e e k s f or r e p e at 
tr e at m e nt b as e d o n a n at o m y a n d t u m or b ur d e n 
(r e m ai ni n g l o b e of t h e li v er or r etr e at s a m e t errit or y if 
i n c o m pl et el y e m b oli z e d). 
g)  O pti o n al B a s e d u p o n I n stit uti o n al Pr a cti c e . B as e d 
o n i n stit uti o n al pr acti c e t u m or r e s p o n s e wit hi n t h e li v er 
m ay b e as s e s s e d b y C T or M R i m a gi n g st u di e s ( c h e st 
i m a gi n g m u st b e p erf or m e d b y C T), a n d t u m or m ar k er s 
at i nt er v al s ot h er t h a n t h o s e s p e cifi e d b y t h e st u d y ar e 
o pti o n al. H o w e v er, f or t h e p ur p o s es of d efi ni n g 
pr o gr e s si o n fr e e s ur vi v al, o nl y t h e t u m or i m a gi n g 
o bt ai n e d at t h e st u d y s p e cifi e d ti m e p oi nt s (r ef er t o 
S e cti o n 5. 3. 4 ) s h o ul d b e u s e d. Pl e as e c o nt act st u d y 
c h air s f or q u e sti o n s r e g ar di n g t h e i nt er pr et ati o n of 
i m a gi n g as it r el at e s t o d et er mi ni n g pr o gr e s si o n. 
5. 3. 3  
L C b e a d  C h e m o e m b oli z ati o n Pr ot o c ol ( or p er i n stit uti o n al st a n d ar d)  
5. 3. 3. 1  
L C b e a d  D e s cri pti o n  
a)  L C b e a d  c o m pri s e a r a n g e of h y dr o g el mi cr o s p h er es 
t h at ar e bi o c o m p ati bl e, h y dr o p hilic, n o n r e s or b a bl e, 
pr e ci s el y c ali br at e d a n d c a p a bl e of l o a di n g 
d o x or u bi ci n.  L C b e a d  i s pr o d u c e d fr o m p ol y vi n yl 
al c o h ol a n d ar e av ail a bl e i n t h e f oll o wi n g si z e r a n g e s:  
N o m i nal B e a d Si z e  
L a b el C ol o ur  
1 0 0 –  3 0 0 µ m  
     Y ell o w  
3 0 0 –  5 0 0 µ m  
      Bl u e  
5 0 0 –  7 0 0 µ m  
      R e d  
7 0 0 –  9 0 0 µ m  
     Gr e e n  
U p o n l o a di n g wit h 
d o x or u bi ci n, L C B e a d 
u n d er g o a sli g ht d e cr e a s e i n 
si z e, u p t o 2 0 % w h e n l o a di n g 
at 2 5 m g/ ml  
b)  H o w s u p pli e d:  
i. 1 0 ml gl as s vi al  
ii. E ac h vi al c o nt ai n s a p pr o xi m at el y 2 m L of L C b e a d  
i n n o n-p yr o g e ni c, st eril e p h y si ol o gi c al b uff er e d 
s ali n e. T ot al v ol u m e of s ali n e a n d L C b e a d  i s 
a p pr o xi m at el y 8 ml.  
iii. T h e vi al i s st o p p er s e al e d b y a n al u mi n u m c a p 
e q ui p p e d wit h a c ol or -c o d e d li d.  
i v. E ac h  vi al  i s i nt e n d e d f or si n gl e p ati e nt u s e o nl y.  D o 
n ot r e st erili z e.  Di s c ar d a n y u n u s e d m at eri al.  
c)  C o ntr ai n di c ati o n s:  
i. P ati e nt s i nt ol er a nt t o v as c ul ar o c cl u si o n 
pr o c e d ur e s.  
ii. V as c ul ar a n at o m y t h at pr e cl u d e s c at h et er 
pl ac e m e nt or e m b oli i nj e cti o n  
iii. Pr e s e n c e or li k el y o n s et of v as o s p as m.  
i v. Pr e s e n c e or li k el y o n s et of h e m orr h a g e.  
R e v. 1 2/ 1 0  
R e v. 1 0/ 1 1  


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
3 4  
v.  Pr e s e n c e of s e v er e at h er o m at o u s di s e as e.  
vi.  Pr e s e n c e of f e e di n g art eri e s s m all er t h a n di st al 
br a n c h e s fr o m w hi c h t h e y e m er g e.  
vii.  Pr e s e n c e of p at e nt e xtr a -t o-i ntr acr a ni al 
a n ast o m o s e s or s h u nt s.  
viii.  Pr e s e n c e of c oll at er al v e s s el p at h w ay s p ot e nti all y 
e n d a n g eri n g n or m al t errit ori e s d uri n g e m b oli z ati o n.  
i x. Pr e s e n c e of e n d art eri e s l e a di n g dir e ctl y  t o cr a ni al 
n er v e s.  
x.  Pr e s e n c e of art eri e s s u p pl yi n g t h e l e si o n n ot l ar g e 
e n o u g h t o ac c e pt L C b e a d . 
xi.  V as c ul ar r e si st a n c e p eri p h er al t o t h e f e e di n g 
art eri e s pr e cl u di n g p as s a g e of L C b e a d  i nt o t h e 
l e si o n. 
xii.  D o n ot u s e L C b e a d  f or e m b oli z ati o n of l ar g e 
di a m et er art eri o v e n o u s s h u nt s (i. e. w h er e t h e bl o o d 
d o e s n ot p as s t hr o u g h t h e art eri al/ c a pill ar y/ v e n o u s 
tr a n siti o n b ut dir e ctl y fr o m art er y t o v ei n). 
xiii.  D o n ot u s e L C b e a d  f or e m b oli z ati o n i n a n y 
v as c ul at ur e w h er e L C b e a d  E m b oli c A g e nt c o ul d 
p as s dir e c tl y i nt o t h e i nt er n al c ar oti d art er y or ot h er  
n o n -t ar g et t errit ori e s 
5. 3. 3. 2  
Dr u g L o a di n g I n str u cti o n s:  
L C b e a d  i s s uit a bl e f or l o a di n g d o x or u bi ci n-H C L O N L Y.  
Li p o s o m al f or m ul ati o n s of d o x or u bi ci n ar e n ot s uit a bl e f or 
l o a di n g i nt o L C b e a d . 
T o o bt ai n fi n al l o a di n g  of 5 0 t o 7 5 m g d o x or u bi ci n p er 2 m L 
vi al of L C b e a d ; 
I. R e c o n stit ut e a vi al c o nt ai ni n g 5 0 t o 7 5 m g of 
d o x or u bi ci n wit h 2 m L of st eril e w at er f or i nj e cti o n.  Mi x 
w ell t o o bt ai n a cl e ar r e d s ol uti o n ( 2 5 t o 3 7. 5 m g/ m L).  
II. R e m o v e as m u c h s ali n e as p o s si bl e fr o m vi al of  L C 
b e a d u si n g a s yri n g e wit h a s m all g a u g e n e e dl e.  
III. U si n g a s yri n g e a n d n e e dl e a d d t h e 2 m L of 
r e c o n stit ut e d d o x or u bi ci n s ol uti o n dir e ctl y t o t h e vi al of 
L C b e a d.  
I V. A git at e t h e L C b e a d/ d o x or u bi ci n s ol uti o n o c c asi o n all y 
t o e n c o ur a g e mi xi n g u ntil t h e L C b e a d i s r e d.  Alt h o u g h 
t h e s ol uti o n r et ai n s a r e d c ol or, t h e d o x or u bi ci n will b e 
l o a d e d. 
V.  L o a di n g will t ak e a mi ni m u m of 2 0 mi n ut e s f or t h e 
s m all e st si z e L C b e a d a n d u p t o 1 2 0 mi n ut e s f or t h e 
l ar g e st si z e L C b e a d. 
VI.  Pri or t o u s e, tr a n sf er t h e L C b e a d l o a d e d wit h 
d o x or u bi ci n t o a s yri n g e a n d a d d 1 t o 4 ti m e s t h e 
R e v. 1 0/ 1 1  


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
3 5  
v ol u m e of t h e n o n -i o ni c c o ntr ast m e di a, O m ni p a q u e 
3 5 0.  I n v ert t h e s yri n g e g e ntl y t o o bt ai n a n e v e n 
s u s p e n si o n of D E C b e a d.  A d o s e of u p t o 3 7. 5 
d o x or u bi ci n p er m L L C b e a d c a n b e l o a d e d.  
VII.  T H E M A X MI U M R E C O M M E N D E D T O T A L D O S E O F 
D O X O R U BI CI N P E R P R O C E D U R E I S 1 5 0 M G.  
L C b e a d  l o a d e d wit h d o x or u bi ci n m ay b e st or e d f or u p t o 
2 4 h o ur s i n a fri d g e at 2 - 8º C i n t h e pr e s e n c e or a b s e n c e 
of n o n -i o ni c c o ntr ast m e di a.; 
5. 3. 3. 3  
P ati e nt Pr e -Pr o c e d ur al Pr e p ar ati o n  
a)  I V N or m al S ali n e p er i n stit uti o n al st a n d ar d. 
b)  Pr e -m e d s ( or i n stit uti o n al st a n d ar d):  
i. c e p h az oli n 1 g m I V  
ii. m etr o ni d az ol e 5 0 0 m g I V  
iii. di p h e n h y dr a mi n e 5 0 m g I V  
i v. d e x a m et h az o n e 1 0 m g I V  
v.  d ol as etr o n 1 0 0 m g or o n d a n s etr o n 2 4 m g I V  
c)  Pl ac e F ol e y c a t h et er, if or d er e d. 
5. 3. 3. 4  
C h e m o e m b oli z ati o n Pr o c e d ur al Pr e p ar ati o n  
a)  T h e p ati e nt i s pr e p p e d a n d dr a p e d i n a st eril e f as hi o n.  
b)  C ar ef ull y e v al u at e t h e v as c ul ar n et w or k as s o ci at e d 
wit h t h e l e si o n wit h hi g h r e s ol uti o n i m a gi n g pri or t o 
b e gi n ni n g t h e e m b oli z ati o n pr o c e d u r e. 
c)  L C b e a d s ar e av ail a bl e i n a r a n g e of si z e s, b ut o nl y   
1 0 0 t o 5 0 0 µ m p arti cl e s s h o ul d b e utili z e d.  C ar e 
s h o ul d al s o b e t ak e t o c h o o s e t h e a p pr o pri at e si z e of 
L C b e a d t h at b e st m at c h e s t h e p at h ol o g y (i. e. v as c ul ar 
t ar g et/ v e s s el si z e) a n d pr o vi d e s t h e de sir e d cli ni c al 
o ut c o m e.  
d)  C h o o s e a d eli v er y c at h et er b as e d o n t h e si z e of t h e 
t ar g et v e s s el.  L C b e a d c a n t ol er at e t e m p or ar y 
c o m pr e s si o n of 2 0 % t o 3 0 % i n or d er t o f acilit at e 
p as s a g e t hr o u g h t h e d eli v er y c at h et er.  
e)  I ntr o d u c e t h e d eli v er y c at h et er i nt o t h e t arg et v e s s el 
ac c or di n g t o st a n d ar d t e c h ni q u e s.  P o siti o n t h e 
c at h et er ti p  as cl o s e as p o s si bl e t o t h e tr e at m e nt sit e 
t o av oi d i n a d v ert e nt o c cl u si o n of n or m al v e s s el s. 
f) L C b e a d s ar e n ot r a di o -o p a q u e.  It i s r e c o m m e n d e d t o 
m o nit or t h e e m b oli z ati o n u n d er fl u or o s c o pi c 
vi s u ali z ati o n b y a d di n g t h e d e sir e d a m o u nt of c o ntr ast 
m e di u m t o t h e s u s p e n si o n fl ui d.  
i. T ak e c ar e t o e n s ur e pr o p er s u s p e n si o n of t h e L C 
b e a d i n t h e c o ntr ast m e di u m t o e n h a n c e 
di stri b uti o n d uri n g i nj e cti o n.  


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
3 6  
ii. Dr a w t h e L C b e a d i nt o a s yri n g e n e e dl e  of a si z e 
gr e at er t h a n or t o 1 9 g a u g e ( 1. 0 7 m m).  
iii. At a r at e n o f ast er t h at 1 m L/ mi n ut e, sl o wl y i nj e ct L C 
b e a d i nt o t h e d eli v er y c at h et er u n d er fl u or os c o pi c 
vi s u ali z ati o n w hil e o b s er vi n g t h e c o ntr ast fl o w r at e. 
E x er ci s e c o n s er v ati v e j u d g m e nt i n d et er mi ni n g t h e 
e m b oli z ati o n e n d p oi nt.  
g)  U p o n c o m pl eti o n of t h e tr e at m e nt, r e m o v e t h e c at h et er 
w hil e m ai nt ai ni n g g e ntl e s u cti o n s o as n ot t o di sl o d g e 
L C b e a d still wit hi n t h e c at h et er l u m e n.  
h)  Di s c ar d a n y u n u s e d L C b e a d l o a d e d wit h d o x or u bi ci n.  
5. 3. 3. 5  
P o st -c h e m o e m b oli z ati o n Pr o c e d ur e Or d er s a n d C ar e  
a)  P o st -Pr o c e d ur e Or d er s.  
b)  P ati e nt s a d mitt e d f or o v er ni g ht o b s er v ati o n.  
c)  H y dr ati o n wit h I V N S S at 1 5 0 c c/ hr x 3 lit er s; t h e n D 5 
½ N S S at 8 0 c c/ hr or p er i n stit uti o n al st a n d ar d.  
d)  M e di c ati o n s A d mi ni st er e d p o st -c h e m o e m b oli z ati o n 
pr o c e d ur e ( o r p er i n stit uti o n al pr ot o c ol). 
i. C ef az oli n 1 Gr a m I V q 8 h o ur s  
ii. M etr o ni d az ol e 5 0 0 m g I V q 1 2 h o ur s  
iii. M or p hi n e S ulf at e 1 -2 m g I V q 1 -2 h o ur s, P R N p ai n  
i v. T yl e n ol # 3, 2 t a bl et s p o x. q 4 h o ur s, P R N m o d er at e 
p ai n  
v.  T yl e n ol 6 5 0 m g p o x. or p.r. n. q 4 h o ur s, P R N f e v er  
vi.  Pr o c hl or p er azi n e 2 5 m g p.r. n. q 8 h o ur s, P R N 
n a u s e a  
vii.  D ol as etr o n 1 2. 5 m g q 1 2 h X 4 d o s e s or o n d a n s etr o n 
8 m g q 8 h I V x 2 d ay s  
viii.  D e x a m et h as o n e 8 m g I V q 8 h o ur s x 2 d ay s  
e)  F ol e y c at h et er di s c o nti n u e d m or ni n g aft er if uri n e 
o ut p ut a d e q u at e, if or d er e d pri or t o pr o c e d ur e.  
5. 3. 3. 6  
P o st -Pr o c e d ur e C ar e  
a)  P o st -art eri o gr a p h y b e dr e st wit h m o nit ori n g of vit al 
si g n s a n d p ul s e s p er i n stit uti o n al pr ot o c ol.  
b)  P ati e nt c a n b e di s c h ar g e d as s o o n as t h e y 
d e m o n str at e a d e q u at e or al i nt ak e or li q ui d s, a n d n o 
l o n g er r e q uir e p ar e nt er al n ar c otic s or a nti e m eti c s.  
( A v er a g e l e n gt h of st ay i s 1. 5 d ay s). 
c)  F e v er s < 1 0 3 0  F ar e n or m al i n t h e fir st w e e k a n d d o n ot 
r e q uir e c ult ur e s. 
d)  Di s c h ar g e m e di c ati o n s:  
i. A nti bi oti c s p er i n stit uti o n al pr ot o c ol if f elt t o b e 
m e di c all y n e c e s s ar y b y tr e ati n g p h y si ci a n s.  
ii. T yl e n o l # 3 P R N f or p ai n 


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
3 7  
iii. Pr o c hl or p er azi n e s u p p osit ori e s P R N f or n a u s e a  
e)  C B C, cr e ati ni n e, li v er f u n cti o n p a n el, I N R, a n d A F P 
t hr e e w e e k s p o st-c h e m o e m b oli z ati o n t o as s ur e 
c o nti n u e d eli gi bilit y f or a d diti o n al 
c h e m o e m b oli z ati o n.  
f) P ati e nt r et ur n s i n a p pr o xi m at el y 4 w e e k s f or r e p e at 
tr e at m e nt b as e d o n a n at o m y a n d t u m or b ur d e n 
(r e m ai ni n g l o b e of t h e li v er or r etr e at s a m e t errit or y 
if i n c o m pl et el y e m b oli z e d). 
g)  O pti o n al B a s e d u p o n I n stit uti o n al Pr a cti c e . B as e d 
o n i n stit uti o n al pr acti c e t u m or r e s p o n s e wit hi n t h e li v er 
m ay b e as s e s s e d b y C T or M R i m a gi n g st u di e s ( c h e st 
i m a gi n g m u st b e p erf or m e d b y C T), a n d t u m or m ar k er s 
at i nt er v al s ot h er t h a n t h o s e s p e cifi e d b y t h e st u d y ar e 
o pti o n al. H o w e v er, f or t h e p ur p o s es of d efi ni n g 
pr o gr e s si o n fr e e s ur vi v al, o nl y t h e t u m or i m a gi n g 
o bt ai n e d at t h e st u d y s p e cifi e d ti m e p oi nt s (r ef er t o 
S e cti o n 5. 3. 4 ) s h o ul d b e u se d. Pl e as e c o nt act st u d y 
c h air s f or q u e sti o n s r e g ar di n g t h e i nt er pr et ati o n of 
i m a gi n g as it r el at e s t o d et er mi ni n g pr o gr e s si o n. 
R e v. 1 2/ 1 0  


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
3 8  
 
D a y  -7  to  -1
B a s e lin e  L a b s
D a y  0
S ta rt S o ra fe n ib /p la c e b o  a t
4 0 0 m g  p o  tw ic e  d a ily
1 0  to  1 4  d a y s  a fte r s ta rtin g  s o ra fe n ib /p la c e b o
C h e c k  - S a fe ty  L a b s
P ro c e e d  to  T A C E  if fo llo w in g  c rite ria  m e t:
<  g ra d e  2  h e m  to x  
<  g ra d e  1  n o n -h e m  to x  e x c e p t: 
§  
S e ru m  C re a tin in e  <  1 .5  m g /d L
§  
S e ru m  b iliru b in  <  2 .0  m g /d L
§  
S e ru m  a lb u m in  >  2  g /d L
§  
A S T  <  5 X  U L N
§  
A L T  <  5 X  U L N
§  
A lk a lin e  P h o s p h a ta s e  <  5 X  U L N
C rite ria  M e t
C rite ria  N o t M e t
H o ld  s o ra fe n ib /p la c e b o  2 4  to  4 8  h o u rs  p rio r 
to  s c h e d u le d  T A C E
H o ld  S o ra fe n ib  u n til fo llo w in g  c rite ria  m e t:
<  g ra d e  2  h e m  to x  
<  g ra d e  1  n o n -h e m  to x  e x c e p t: 
§  
S e ru m  C re a tin in e  <  1 .5  m g /d L
§  
S e ru m  b iliru b in  <  2 .0  m g /d L
§  
S e ru m  a lb u m in  >  2  g /d L
§  
A S T  <  5 X  U L N
§  
A L T  <  5 X  U L N
A lk a lin e  P h o s p h a ta s e  <  5 X  U L N
If c rite ria  is  n o t m e t w ith in  2 1  d a y s , th e n  th e  p a tie n t 
s h o u ld  b e  ta k e n  o ff o f s o ra fe n ib  p e rm a n e n tly .
H o ld  S o ra fe n ib  u n til fo llo w in g  c rite ria  m e t:
<  g ra d e  2  h e m  to x  
<  g ra d e  1  n o n -h e m  to x  e x c e p t: 
§  
S e ru m  C re a tin in e  <  1 .5  m g /d L
§  
S e ru m  b iliru b in  <  2 .0  m g /d L
§  
S e ru m  a lb u m in  >  2  g /d L
§  
A S T  <  5 X  U L N
§  
A L T  <  5 X  U L N
A lk a lin e  P h o s p h a ta s e  <  5 X  U L N
If c rite ria  is  n o t m e t w ith in  2 1  d a y s , th e n  th e  p a tie n t 
s h o u ld  b e  ta k e n  o ff o f s o ra fe n ib  p e rm a n e n tly .
R e in itia te  S o ra fe n ib /p la c e b o  a t
2 0 0  m g  p o  tw ic e  d a ily
R e in itia te  S o ra fe n ib /p la c e b o  a t 
2 0 0  m g  p o  o n c e  d a ily
1 0  to  1 4  d a y s  a fte r s ta rtin g  s o ra fe n ib /p la c e b o
C h e c k  - S a fe ty  L a b s
1 0  to  1 4  d a y s  a fte r s ta rtin g  s o ra fe n ib /p la c e b o
C h e c k  - S a fe ty  L a b s
C rite ria  N o t M e t
P ro c e e d  to  T A C E  if fo llo w in g  c rite ria  m e t:
<  g ra d e  2  h e m  to x  
<  g ra d e  1  n o n -h e m  to x  e x c e p t: 
§  
S e ru m  C re a tin in e  <  1 .5  m g /d L
§  
S e ru m  b iliru b in  <  2 .0  m g /d L
§  
S e ru m  a lb u m in  >  2  g /d L
§  
A S T  <  5 X  U L N
§  
A L T  <  5 X  U L N
§  
A lk a lin e  P h o s p h a ta s e  <  5 X  U L N
P ro c e e d  to  T A C E  if fo llo w in g  c rite ria  m e t:
<  g ra d e  2  h e m  to x  
<  g ra d e  1  n o n -h e m  to x  e x c e p t: 
§  
S e ru m  C re a tin in e  <  1 .5  m g /d L
§  
S e ru m  b iliru b in  <  2 .0  m g /d L
§  
S e ru m  a lb u m in  >  2  g /d L
§  
A S T  <  5 X  U L N
§  
A L T  <  5 X  U L N
§  
A lk a lin e  P h o s p h a ta s e  <  5 X  U L N
D is c o n tin u e  
S o ra fe n ib /P la c e b o  
a n d  re m o v e  s u b je c t 
fro m  s tu d y
C rite ria  N o t M e t
C rite ria  M e t
C rite ria  M e t
R e in itia te  s o ra fe n ib  if fo llo w in g  c rite ria  m e t:
§  
T . B ili <  G ra d e  2 .  If b ili >  g ra d e  2  th e n  a s s e s s  w k ly  a n d  re s u m e  s o ra fe n ib /
p la c e b o  a t d o s e  a d m in is te re d  p rio r to  T A C E  o n c e  b ili <  G ra d e  2 .
§  
A lb u m in  <  G ra d e  3 . If a lb  >  g ra d e  3  th e n  a s s e s s  w k ly  a n d  re s u m e  s o ra fe n ib /
p la c e b o  a t d o s e  a d m in is te re d  p rio r to  T A C E  o n c e  a lb  <  G ra d e  3 .
§  
R e s o lu tio n  o f g ra d e  <  3  n o n -h e m  to x ic ity  (e x c e p t b ili a n d  a lb ), If n o n -h e m  
to x ic ity  >  g ra d e  3  th e n  a s s e s s  w k ly  a n d  re s u m e  s o ra fe n ib /p la c e b o  
a t d o s e  
a d m in is te re d  p rio r to  T A C E  o n c e  n o n -h e m  to x ic ity  <  
G ra d e  3 .
§  
H e m  to x ic ity  re s o lv e d  to  <  g ra d e  2 .  If h e m  to x ic ity  >  g ra d e  3  th e n  a s s e s s  
w k ly  a n d  re s u m e  s o ra fe n ib /p la c e b o  a t d o s e  a d m in is te re d  p rio r to  
T A C E  
o n c e  h e m  
 to x ic ity  <  G ra d e  2 .
§  
E C O G  p e rfo rm a n c e  s ta tu s  <  1 .
R e in itia te  S o ra fe n ib /
p la c e b o
A t p re -T A C E  d o s e
C h e m o e m b o liz a tio n  P e r P ro to c o l 
G u id e lin e s
E v a lu a te  fo r re p e a t T A C E  (if d e e m e d  n e c e s s a ry  b y  
tre a tin g  in te rv e n tio n a l ra d io lo g is t) n o  s o o n e r th a n  4  
w e e k s  fro m  p rio r T A C E .  T o  p ro c e e d  w ith  a d d itio n a l 
T A C E  p ro c e d u re s , s u b je c t m u s t m e e t in itia l s tu d y  
e lig ib ility  c rite ria . U p  to  a  to ta l 4  T A C E  tre a tm e n ts  w /
in  6  m o n th s  o f firs t T A C E .
7  to  1 4  d a y s  fo llo w in g  T A C E
·
H  &  P , E C O G  P S
·
C B C , S e ru m  C h e m is trie s , A F P
T A C E  =  T ra n s a rte ria l C h e m o e m b o liz a tio n
F ig u re  5 .2  - T re a tm e n t A lg o rith m
N O T E : If a  p a tie n t is u n a b le  to  re a ch  a  sta b le  d o se  o f S o ra fe n ib  w ith in  2 8  d a y s a fte r th e  first d o se  o f S o ra fe n ib , o r w ith in  4 2  d a y s a fte r ch e m o e m b o liza tio n , th e y  a re  to  b e  
re m o v e d  fro m  th e  stu d y .
R e v . 1 0 /1 0
R e v. 1 2/ 1 0  
R e v. 5/ 1 2  


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
3 9  
5. 3. 4  
T u m or i m a gi n g st u di e s f or t h e p ur p o s es of d et er mi ni n g P F S ar e t o b e 
p erf or m e d as f oll o w s:  
· 
B as eli n e  ( c h e st C T, A b d o m e n/ p el vi s C T or M RI) 
· 
4 m o nt h s aft er fir st c h e m o e m b oli z ati o n  ( c h e st C T, 
A b d o m e n/ p el vi s C T or M RI)  
· 
8 m o nt h s aft er fir st c h e m o e m b oli z ati o n  ( c h e st C T, 
A b d o m e n/ p el vi s C T or M RI)  
· 
E v er y 2 m o nt h s b e gi n ni n g at 1 0 m o nt h s p o st b as eli n e  
It i s r e c o g ni z e d t h at t h er e i s r e gi o n al v ari a bilit y f or t h e f oll o w u p c ar e 
of c h e m o e m b oli z ati o n t h at m ay r e s ult i n a d diti o n al t u m or i m a gi n g 
o ut si d e of t h e r e q uir e d i m a gi n g s c a n s.   Pl e as e f oll o w t h e 
r e c o m m e n d e d g ui d eli n e s f or s c a n i nt er pr et ati o n t o as si st i n 
d et er mi ni n g di s e as e pr o gr e ssi o n.   F or q u e sti o n s r e g ar di n g s c a n 
i nt er pr et ati o n i n r el ati o n t o di s e as e pr o gr e s si o n, i n v e sti g at or s ar e 
ur g e d t o c o nt act t h e st u d y c h air s.   
All C T a n d M RI i m a g e s m u st b e s u b mitt e d t o A C RI N f or all st u d y 
p arti ci p a nt s. I m a gi n g g ui d eli n e s a n d i m a g e s u b mi s si o n i n str u cti o n s 
ar e d et ail e d i n A p p e n di x X . 
C h e st I m a gi n g  
C h e st i m a gi n g i s r e q uir e d at b as eli n e b y c o m p ut er t o m o gr a p h y i n all 
p ati e nt s.  I m a gi n g pr ot o c ol i s d et ail e d b el o w.  R e p e at c h e st i m a gi n g i s 
r e q uir e d at 4 m o nt h s a n d 8 m o nt h s aft er fir st c h e m o e m b oli z ati o n.  
C h e st C T s h o ul d b e p erf or m e d e v er y 2  m o nt h s t h er e aft er u ntil p ati e nt 
i s n o l o n g er o n-st u d y. 
A b d o mi n al/ P el vi c I m a gi n g  
A b d o mi n al/ P el vi c i m a gi n g m ay b e p erf or m e d b y C T or M RI.  
C o ntr ast e d e n h a n c e d i m a gi n g i s r e q uir e d.  D et ail e d i m a gi n g pr ot o c ols 
ar e i n di c at e d b el o w.  R e p e at a b d o mi n al -p el vi c i m a gi n g i s r e q uir e d at 
4 m o nt h s a n d 8 m o nt h s aft er fir st c h e m o e m b oli z ati o n.  Aft er 8 
m o nt h s, a b d o mi n al i m a gi n g i s r e q uir e d e v er y t w o m o nt h u ntil p ati e nt 
i s n o l o n g er o n-st u d y.  If t h er e i s n o e vi d e n c e of p el vi c di s e as e. P el vi c 
i m a gi n g n e e d n ot b e p erf or m e d 
T h e s a m e i m a gi n g m o d alit y M U S T b e u s e d t hr o u g h o ut t h e 
c o ur s e of t h e tri al, u nl e s s a c h a n g e i n m o d alit y i s m a n d at e d.  
C li ni c al m a n a g e m e nt a n d tr e at m e nt d e ci si o n s will b e m a d e b y t h e 
tr e ati n g p h y si ci a n b as e d o n l o c al sit e as s e s s m e nt s a n d ot h er cli ni c all y 
a p pr o pri at e c o n si d er ati o n s.  
5. 4  
A d v er s e E v e nt R e p orti n g R e q uir e m e nt s  
5. 4. 1  
P ur p o s e  
A d v er s e e v e nt d at a c oll e cti o n a n d r e p orti n g, w hi c h ar e r e q uir e d as 
p art of e v er y cli ni c al tri al, ar e d o n e t o e n s ur e t h e s af et y of p ati e nt s 
e nr oll e d i n t h e st u di e s as w ell as t h o s e w h o will e nr oll i n f ut ur e st u di es 
u si n g si mil ar a g e nt s. A d v er s e e v e nt s ar e r e p ort e d i n a r o uti n e m a n n er 
R e v. 9/ 1 0  
R e v. 9/ 1 0  
R e v. 6/ 1 4  


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
4 0  
at s c h e d ul e d ti m e s d uri n g a tri al ( pl e as e r ef er t o t h e E 1 2 0 8  F or m s 
P ac k et f or t h e li st of f or m s wit h dir e cti o n s f or r o uti n e a d v er s e e v e nt 
r e p orti n g). A d diti o n all y, c ert ai n a d v er s e e v e nt s m u st b e r e p ort e d i n a n 
e x p e dit e d m a n n er f or m or e ti m el y m o nit ori n g of p ati e nt s af et y a n d 
c ar e. T h e f oll o wi n g s e cti o n s pr ovi d e i nf or m ati o n a b o ut e x p e dit e d 
r e p orti n g. 
5. 4. 2  
D et er mi n ati o n of r e p orti n g r e q uir e m e nt s  
R e p orti n g r e q uir e m e nt s m ay i n cl u d e t h e f oll o wi n g c o n si d er ati o n s: 1) 
w h et h er t h e p ati e nt h as r e c ei v e d a n i n v e sti g ati o n al or c o m m er ci al 
a g e nt; 2) t h e c h ar act eri sti c s of t h e a d v er s e e v e nt i n cl u di n g t h e gr a d e 
( s e v erit y), t h e r el ati o n s hi p t o t h e st u d y t h er a p y ( attri b uti o n), a n d t h e 
pri or e x p eri e n c e ( e x p e ct e d n e s s) of t h e a d v er s e e v e nt; 3) t h e p h as e 
( 1, 2, or 3) of t h e tri al; a n d 4) w h et h er or n ot h o s pit ali z ati o n or 
pr ol o n g ati o n of h o s pit ali z ati o n w as as s o ci at e d wit h t h e e v e nt.  
A n i n v e sti g ati o n al a g e nt i s a pr ot o c ol dr u g a d mi ni st er e d u n d er a n 
I n v e sti g ati o n al N e w Dr u g A p pli c ati o n (I N D). I n s o m e i n st a n c e s, t h e 
i n v e sti g ati o n al a g e nt m ay b e av ail a bl e c o m m er ci all y, b ut i s act u all y 
b ei n g t e st e d f or i n di c ati o n s n ot i n cl u d e d i n t h e a p pr o v e d p ac k a g e 
l a b el. 
C o m m er ci al a g e nt s ar e t h o s e a g e nt s n ot pr o vi d e d u n d er a n I N D b ut 
o bt ai n e d i n st e a d fr o m a c o m m er ci al s o ur c e. T h e N CI, r at h er t h a n a 
c o m m er ci al di stri b ut or, m ay o n s o m e o c c asi o n s di stri b ut e c o m m er ci al 
a g e nt s f or a tri al.  
W h e n a st u d y ar m i n cl u d e s b ot h i n v e sti g ati o n al a n d c o m m er ci al 
a g e nt s, t h e f oll o wi n g r ul e s a p pl y.  
· 
C o n c urr e nt a d mi ni str ati o n:  W h e n a n i n v e sti g ati o n al a g e nt( s) i s 
u s e d i n c o m bi n ati o n wit h a c o m m er ci al a g e nt( s), t h e c o m bi n ati o n 
i s c o n si d er e d t o b e i n v e sti g ati o n al a n d e x p e dit e d r e p orti n g of 
a d v er s e e v e nt s w o ul d f oll o w t h e g ui d eli n e s f or i n v e sti g ati o n al 
a g e nt s.  
St e p s t o d et er mi n e if  a n a d v er s e e v e nt i s t o b e r e p ort e d i n a n 
e x p e dit e d m a n n er:  
St e p 1:  
I d e ntif y t h e t y p e of e v e nt . T h e d e s cri pti o ns a n d gr a di n g 
s c al e s f o u n d i n t h e N CI C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or 
A d v er s e E v e nt s ( C T C A E) v 4. 0 will b e utili z e d f or A E 
r e p orti n g.  T h e V er si o n 4. 0 of t h e C T C A E i s i d e ntifi e d a n d 
l o c at e d o n t h e C T E P w e b sit e at 
htt p:// ct e p. c a n c er. g o v/ pr ot o c ol D e v el o p m e nt/ el ectr o ni c _ a p p
li c ati o n s 
/ ct c. ht m.  All a ppr o pri at e tr e at m e nt ar e as s h o ul d h av e 
ac c e s s t o a c o p y of t h e C T E P v er si o n 4. 0 of C T C A E.  
St e p 2:  
Gr a d e t h e e v e nt u si n g t h e N CI C T C A E  v 4. 0.  
St e p 3:  
D et er mi n e w h et h er t h e a d v er s e e v e nt i s r el at e d t o t h e 
pr ot o c ol t h er a p y (i n v esti g ati o n al or c o m m er ci al). Attri b uti o n 
c at e g ori e s ar e as f oll o w s: U nr el at e d, U nli k el y, P o s si bl e, 
Pr o b a bl e, a n d D efi nit e.  
R e v. 1 2/ 1 0  
R e v. 1 2/ 1 0  


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
4 1  
St e p 4:  
D et er mi n e t h e pri or e x p eri e nc e of t h e a d v er s e e v e nt . 
E x p e ct e d e v e nt s ar e t h o s e t h at h av e b e e n pr e vi o u sl y 
i d entifi e d as r e s ulti n g fr o m a d mi ni str ati o n of t h e a g e nt. A n 
a d v er s e e v e nt i s c o n si d er e d u n e x p e ct e d , f or e x p e dit e d 
r e p orti n g p ur p os e s o nl y, w h e n eit h er t h e t y p e of e v e nt or 
t h e s e v erit y of t h e e v e nt i s N O T li st e d i n:  
· 
Ar m X  –  t h e c urr e nt N CI S p e cifi c Pr ot o c ol E x c e pti o ns t o 
E x p e dit e d R e p orti n g ( S P E E R) f or S or af e ni b or p ac k a g e 
i n s ert/ pr ot o c ol f or t h e c o m m er ci al a g e nt s 
N O T E:  
T h e N CI S P E E R f or S or af e ni b i s i n cl u d e d i n S e cti o n 5. 5  of 
t h e pr ot o c ol.  
· 
F O R T HI S P R O T O C O L, e v e nt s li st e d i n t h e S P E E R f or S or af e ni b 
s h o ul d b e c o n si d er e d E X P E C T E D if t h e gr a d e b ei n g r e p ort e d i s 
t h e s a m e or l o w er t h a n t h e gr a d e n ot e d i n t h e p ar e nth e s e s n e xt t o 
t h e A E i n t h e S P E E R. E v e nt s li st e d i n t h e S P E E R c ol u m n s h o ul d 
b e c o n si d er e d U N E X P E C T E D if t h e gr a d e b ei n g r e p ort e d e x c e e ds 
t h e gr a d e n ot e d i n p ar e nt h e s e s n e xt t o t h e A E i n t h e S P E E R. 
· 
If t h e e v e nt b ei n g r e p ort e d i s li st e d i n EI T H E R  t h e S P E E R for 
S or af e ni b or t h e p ac k a g e i n s ert/ pr ot oc ol f or t h e c o m m er ci al 
a g e nt s, t h e n it i s c o n si d er e d ‘ e x p e ct e d’ f or C T E P -A E R S  a d v er s e 
e v e nt r e p orti n g p ur p o s es, r e g ar dl e s s of t h e gr a d e.   
T h e S P E E R i s pr e s e nt e d i n t h e l ast c ol u m n of t h e C A E P R a n d 
i d e ntifi e d wit h b o l d a n d it ali ci z e d t e xt.   
St e p 5:  
R e vi e w t h e ” A d diti o n al i n str u cti o n s, r e q uir e m e nt s, a n d 
e x c e pti o n s f or pr ot o c ol E 1 2 0 8” t a bl e i n s e cti o n 5. 4. 6  f or 
p r ot o c ol a n d/ or E C O G -A C RI N  s p e cifi c r e q uir e m e nt s f or 
e x p e dit e d r e p orti n g of s p e cifi c a d v er s e e v e nt s t h at r e q uir e 
s p e ci al m o nit ori n g.  
N O T E:  
F or g e n er al  q u e sti o n s r e g ar di n g e x p e dit e d r e p orti n g 
r e q uir e m e nt s, pl e as e c o nt act t h e A E M D H el p D e s k at 
a e m d @t e c h -r e s. c o m or 3 0 1 -8 9 7 -7 4 9 7.  
5. 4. 3  
R e p orti n g Pr o c e d ur e  
T hi s  st u d y r e q uir e s t h at e x p e dit e d a d v er s e e v e nt r e p orti n g u s e 
C T E P’ s A d v er s e E v e nt R e p orti n g S y st e m ( C T E P -A E R S). C T E P’ s 
g ui d eli n e s f or C T E P -A E R S c a n b e f o u n d at htt p:// ct e p. c a n c er. g ov . A 
C T E P -A E R S r e p ort m u st b e s u b mitt e d el e ctr o ni c all y t o E C O G -A C RI N 
a n d t h e a p pr o pri at e r e g ul at or y a g e n ci e s vi a t h e C T E P -A E R S W e b -
b as e d a p pli c ati o n l o c at e d at htt p:// ct e p. c a n c er. g o v . 
I n t h e r ar e e v e nt w h e n I nt er n et c o n n e cti vit y i s di sr u pt e d a 2 4-h o ur 
n ot ifi c ati o n i s t o b e m a d e b y t el e p h o n e t o  
· 
t h e A E T e a m at E C O G -A C RI N  ( 6 1 7-6 3 2 -3 6 1 0 ) 
· 
t h e  N C I  ( 3 0 1 -8 9 7 -7 4 9 7 )  
A n el e ctr o ni c r e p ort M U S T  b e s u b mitt e d i m m e di at el y u p o n r e -
e st a bli s h m e nt of i nt er n et c o n n e cti o n . 
R e v. 5/ 1 2  
R e v. 5/ 1 2  


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
4 2  
S u p p orti n g  a n d f oll o w u p  d at a :  A n y s u p p orti n g or f oll o w u p 
d o c u m e nt ati o n m u st b e f ax e d  t o E C O G -A C RI N  ( 6 1 7-6 3 2 -2 9 9 0), 
Att e nti o n: A E wit hi n 4 8 -7 2 h o ur s.  I n a d diti o n, s u p p orti n g or f oll o w u p 
d o c u m e nt ati o n m u st b e f ax e d t o t h e N CI ( 3 0 1 - 2 3 0 -0 1 5 9 ) i n t h e s a m e 
ti m efr a m e.  
N CI T e c h ni c al H el p D e s k :  F or a n y t e c h ni c al q u e sti o n s or s y st e m 
pr o bl e m s r e g ar di n g t h e u s e of t h e C T E P -A E R S a p pli c ati o n, pl e as e 
c o nt act t h e N CI T e c h ni c al H el p D e s k at n ci ct e p h el p @ ct e p. n ci. ni h. g o v  
or b y p h o n e at 1 -8 8 8 -2 8 3 -7 4 5 7 . 
5. 4. 4  
W h e n t o R e p ort a n E v e nt i n a n E x p e dit e d M a n n er  
S o m e a d v er s e e v e nt s r e q uir e 2 4 -h o ur n otifi c ati o n (r ef er t o S e cti o n 
5. 4. 6 ). Pl e as e c o m pl et e a 2 4-H o ur N otifi c ati o n R e p ort vi a t h e C T E P -
A E R S  w e b sit e ( htt p:// ct e p.c a n c er. g o v ) wit hi n 2 4 h o ur s of l e ar ni n g of 
t h e e v e nt.  T h e f ull C T E P -A E R S  r e p ort m u st b e c o m pl et e d a n d 
s u b mitt e d vi a C T E P -A E R S  wit hi n 5 c al e n d ar d ay s.  
If t h e C T E P -A E R S  s y st e m i s d o w n, a 2 4 -h o ur n otifi c ati o n c all m u st b e 
m a d e t o E C O G -A C RI N  ( 6 1 7-6 3 2 -3 6 1 0) a n d t o N CI ( 3 0 1 -8 9 7 -7 4 9 7).  
O n c e t h e s y st e m i s r e st or e d , a 2 4-h o ur N otifi c ati o n R e p ort m u st b e 
e nt er e d i nt o t h e C T E P -A E R S s y st e m b y t h e ori gi n al s u b mitt er of t h e 
r e p ort at t h e sit e. 
W h e n a n a d v er s e e v e nt r e q uir e s e x p e dit e d r e p orti n g, s u b mit a f ull 
C T E P -A E R S r e p ort wit hi n t h e ti m efr a m e s o utli n e d i n S e cti o n 5. 4. 6 . 
N O T E:  
A d v er s e e v e nt s t h at m e et t h e r e p orti n g r e q uir e m e nt s i n 
S e cti o n 5. 4. 6  a n d o c c ur wit hi n 3 0 d ay s of t h e l ast d o s e of 
pr ot o c ol tr e at m e nt m u st b e r e p ort e d o n a n e x p e dit e d 
a d v er s e e v e nt r e p ort f or m ( u si n g C T E P -A E R S ). F or a n y 
a d v er s e e v e nt s t h at o c c ur m or e t h a n 3 0 d ay s aft er t h e l ast 
d o s e of tr e at m e nt, o nl y t h o s e t h at h av e a n attri b uti o n of 
p o s si bl y, pr o b a bl y, or d efi nit el y A N D m e et t h e r e p orti n g 
r e q uir e m e nt s i n S e cti o n 5. 4. 6  m u st b e r e p ort e d o n a n 
e x p e dit e d a d v er s e e v e nt r e p ort f or m  ( u si n g C T E P-A E R S).  
5. 4. 5  
Ot h er R e ci pi e nt s of A d v er s e E v e nt R e p ort s  
D C T D/ N CI will n otif y E C O G -A C RI N / p h ar m ac e uti c al c oll a b or at or( s) of 
all A E s r e p ort e d t o F D A. A n y a d diti o n al writt e n A E i nf or m ati o n 
r e q u e st e d b y E C O G -A C RI N  M U S T b e s u b mitt e d t o B O T H t h e N CI 
a n d E C O G -A C RI N . 
A d v er s e e v e nt s d et er mi n e d t o b e r e p ort a bl e m u st al s o b e r e p ort e d b y 
t h e i n stit uti o n, ac c or di n g t o t h e l o c al p oli c y a n d pr o c e d ur e s, t o t h e 
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d r e s p o n si bl e f or o v er si ght of t h e p ati e nt.  


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
4 3  
5. 4. 6  
E x p e dit e d R e p orti n g f or I n v e sti g ati o n al A g e nt s  
P h a s e 2 a n d 3 Tri al s Utili zi n g a n A g e nt u n d er a C T E P I N D:  C T E P -A E R S  R e p orti n g R e q uir e m e nt s 
f or A d v er s e E v e nt s T h at O c c ur Wit hi n 3 0 D a y s 1  of t h e L a st D o s e of I n v e sti g ati o n al A g e nt 
( S or af e ni b/ Pl a c e b o) i n t hi s St u d y ( Ar m X) O R Wit hi n 3 0 D a y s of t h e L a st D o s e  of A n y Pr ot o c ol 
Tr e at m e nt.  
N O T E:  
All d e at h s o n st u d y r e q uir e b ot h r o uti n e a n d e x p e dit e d r e p orti n g r e g ar dl e s s of c a u s alit y.  Attri b uti o n t o tr e at m e nt or ot h er 
c a u s e s h o ul d b e pr o vi d e d.  
· 
E x p e dit e d A E r e p orti n g ti m eli n e s: 
➢ 2 4 H o ur s; 5 c al e n d ar d a y s  –  T h e i n v e sti g at or m u st i niti all y r e p ort t h e A E vi a C T E P -A E R S  wit hi n 2 4 h o ur s  of 
l e ar ni n g of t h e e v e nt f oll o w e d b y a c o m pl et e C T E P -A E R S  r e p ort wit hi n 5 c al e n d ar d ay s  of t h e i niti al 2 4 -h o ur 
r e p ort. 
Attri b uti o n  
Gr a d e 1  
Gr a d e 2  
Gr a d e 2  
Gr a d e 3  
Gr a d e 3  
Gr a d e s  
4 & 5 2 
Gr a d e s  
4 & 5 2  
U n e x p e ct e d  
a n d E x p e ct e d  
U n e x p e ct e d  
E x p e ct e d  
U n e x p e ct e d  
E x p e ct e d  
U n e x p e ct e d  
E x p e ct e d  
wit h 
H o s pit ali -
z ati o n  
wit h o ut 
H o s pit ali - 
z ati o n  
wit h 
H o s pit ali -
z ati o n  
wit h o ut 
H o s pit ali -
z ati o n  
U nr el at e d  
U nli k el y  
N ot  
R e q uir e d  
N ot  
R e q uir e d  
N ot  
R e q uir e d  
1 0 C al e n d ar  
D a y s  
N ot  
R e q uir e d  
1 0 C al e n d ar  
D a y s  
N ot  
R e q uir e d  
1 0 C al e n d ar  
D a y s  
1 0 C al e n d ar  
D a y s  
P o s si bl e  
Pr o b a bl e  
D efi nit e  
N ot  
R e q uir e d  
1 0 C al e n d ar  
D a y s  
N ot  
R e q uir e d  
1 0 C al e n d ar  
D a y s  
1 0 C al e n d ar  
D a y s  
1 0 C al e n d ar  
D a y s  
N ot  
R e q uir e d  
2 4 -H o ur;  
5 C al e n d ar  
D a y s  
1 0 C al e n d ar  
D a y s  
1 A d v er s e e v e nt s wit h attri b uti o n of p o s si bl e, pr o b a bl e, or d efi nit e t h at o c c ur gr e at er  t h a n 3 0 d a y s aft er t h e l a st d o s e of tr e at m e nt wit h a n a g e nt u n d er a 
C T E P I N D r e q uir e r e p orti n g a s f oll o w s:  
C T E P -A E R S  2 4 -h o ur n otifi c ati o n f oll o w e d b y c o m pl et e r e p ort wit hi n 5 c al e n d ar d a y s f or:  
·  Gr a d e 4 a n d Gr a d e 5 u n e x p e ct e d e v e nt s  
 
C T E P -A E R S  1 0 c al e n d ar d a y r e p ort:  
·  Gr a d e 3 u n e x p e ct e d e v e nt s wit h h o s pit ali z ati o n or pr ol o n g ati o n of h o s pit ali z ati o n  
·  Gr a d e 5 e x p e ct e d e v e nt s  
2 Alt h o u g h a n C T E P -A E R S  2 4 -h o ur n otifi c ati o n i s n ot r e q uir e d f or d e at h cl e arl y r el at e d t o pr o gr e s si v e di s e a s e, a f ull r e p ort i s r e q uir e d a s o utli n e d i n t h e t a bl e. 
Pl e a s e s e e a d diti o n al i nf or m ati o n b el o w u n d er s e cti o n e ntitl e d “ A d diti o n al i n str u cti o n s, r e q uir e m e nt s, a n d e x c e pti o n s f or pr ot o c ol E 1 2 0 8”  
M ar c h 2 0 0 5  


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
4 4  
➢ 1 0 c al e n d ar d a y s  –  A c o m pl et e C T E P -A E R S  r e p ort o n t h e A E m u st b e s u b mitt e d wit hi n 1 0 c al e n d ar d ay s  of t h e 
i n v e sti g at or l e ar ni n g of t h e e v e nt. 
· 
A n y m e di c al e v e nt e q ui v al e nt t o C T C A E gr a d e 3, 4, or 5 t h at pr e ci pit at e s h o s pit ali z ati o n* ( or pr ol o n g ati o n of 
e xi sti n g h o s pit ali z ati o n)  m u st b e r e p ort e d r e g ar dl e s s of attri b uti o n a n d d e si g n ati o n as e x p e ct e d or u n e x p e ct e d wit h 
t h e e x c e pti o n of a n y e v e nt s i d e ntifi e d as pr ot o c ol-s p e cifi c e x p e dit e d a d v er s e e v e nt r e p orti n g e x cl usi o n s.  
· 
A n y e v e nt t h at r e s ult s i n p er si st e nt or si g nifi c a nt di s a bilit y/i n c a p a cit y, c o n g e nit al a n o m al y, or birt h d ef e ct  m ust 
b e r e p ort e d vi a C T E P -A E R S if t h e e v e nt o c c ur s f oll o wi n g tr e at m e nt wit h a n a g e nt u n d er a C T E P I N D  
· 
U s e t h e N CI pr ot o c ol n u m b er a n d t h e pr ot o c ol -s p ec ifi c p ati e nt I D pr o vi d e d d uri n g tri al r e gi str ati o n o n all r e p ort s. 
*H o s pit ali z ati o n s ar e d efi n e d a s l a sti n g 2 4 h o ur s or l o n g er a n d t h e s e e v e nt s m u st b e r e p ort e d vi a C T E P -A E R S.  
A d diti o n al i n str u cti o n s, r e q uir e m e nt s a n d e x c e pti o n s f or pr ot o c ol E 1 2 0 8  
1.  A d diti o n al I n str u cti o n s:  
➢ Wit h r e s p e ct t o d et er mi ni n g t h e s p e cifi c d ay b y w hi c h t h e e v e nt m u st b e r e p ort e d, t h e d ay t h e r e p ort er l e ar n s of t h e 
a d v er s e e v e nt c o n stit ut e s “ D ay 0”  
➢ F or gr a d e 2 a n d 3 u n e x p e ct e d e v e nt s, C T E P -A E R S  r e p orti n g i s o nl y r e q uir e d if t h e e v e nt i s r el at e d t o t h e i n v e sti g ati o n al 
a g e nt( s); it i s n ot  r e q uir e d if t h e e v e nt i s r el at e d o nl y t o t h e c o m m er ci al a g e nt( s) i n cl u d e d i n t h e pr ot o c ol tr e at m e nt.  
N O T E:  
F or gr a d e 3 u n e x p e ct e d e v e nts wit h h o s pit ali z ati o n l as ti n g  2 4 h o ur s ( or pr ol o n g e d h o s pit ali z ati o n), a n 
C T E P -A E R S  r e p ort i s r e q uir e d e v e n if t h e e v e nt i s u nr el at e d t o t h e i n v e sti g ati o n al a g e nt( s). 
➢ F or i n str u cti o n s o n h o w t o s p e cifi c all y r e p ort e v e nt s t h at r e s ult i n p er si st e nt or si g nifi c a nt di s a bilit y/i n c a p a cit y, c o n g e nit al 
a n o m al y, or birt h d ef e ct e v e nt s vi a C T E P -A E R S , pl e as e c o nt act t h e A E M D  H el p D e s k at a e m d @t e c h -r e s. c o m or 3 0 1 -
8 9 7 -7 4 9 7 . T hi s will n e e d t o b e di s c u s s e d o n a c as e -b y -c as e b asi s.  
2.   E C O G -A C RI N  a n d Pr o t o c ol S p e cifi c e x p e dit e d r e p orti n g r e q uir e m e nt s:  
T h e a d v er s e e v e nt s li st e d b el o w al s o r e q uir e e x p e dit e d r e p orti n g f or t hi s tri al:  
E C O G -A C RI N  s p e cifi c e x p e dit e d r e p orti n g r e q uir e m e nt s:  
➢ H o s pit ali z ati o n s:  A n y gr a d e 1 or 2 a d v er s e e v e nt w hi c h pr e ci pit at e s a h o s pit ali z ati o n l asti n g  2 4 h o ur s ( or pr ol o n g s 
h o s pit ali z ati o n) m u st b e r e p ort e d vi a C T E P -A E R S  wit hi n 1 0 c al e n d ar d ay s of l e ar ni n g of t h e e v e nt r e g ar dl e s s of t h e 
attri b uti o n a n d d e si g n ati o n as e x p e ct e d o r u n e x p e ct e d. 
3.   Pr ot o c ol s p e cifi c e x p e dit e d r e p orti n g e x c e pti o n s:  
F or st u d y ar m X, t h e a d v er s e e v e nt s li st e d b el o w d o n ot  r e q uir e e x p e dit e d r e p orti n g vi a C T E P -A E R S : 
➢ Gr a d e 4 e x p e ct e d m y el o s u p pr e si o n ( u nl es s it r e s ult s i n a h o s pit ali z ati o n, i n w hi c h c as e,  a C T E P -A E R S  r e p ort i s 
r e q uir e d). 
 


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
4 5  
5. 4. 7  
R e p orti n g S e c o n d Pri m ar y C a n c er s  
All c as e s of s e c o n d pri m ar y c a n c er s, i n cl u di n g ac ut e m y el oi d 
l e u k e mi a ( A M L) a n d m y el o d y s pl asti c s y n dr o m e ( M D S), t h at o c c ur 
f oll o wi n g tr e at m e nt o n N CI-s p o ns or e d tri al s m u st b e r e p ort e d t o 
E C O G -A C RI N : 
· 
A s e c o n d  m ali g n a n c y i s a c a n c er t h at i s U N R E L A T E D t o a n y 
pri or a nti -c a n c er tr e at m e nt (i n cl u di n g t h e tr e at m e nt o n t hi s 
pr ot o c ol).  S e c o n d m ali g n a n ci e s r e q uir e O N L Y r o uti n e r e p orti n g 
a s f oll o w s:  
1.  S u b mit a c o m pl et e d S e c o n d Pri m ar y F or m wit hi n 3 0 d ay s t o 
E C O G -A C RI N  at  
E C O G -A C RI N O p er ati o n s Offi c e –  B o st o n  
F S T R F  
9 0 0 C o m m o n w e alt h A v e n u e  
B o st o n, M A 0 2 2 1 5  
2.  S u b mit a c o p y of t h e p at h ol o g y r e p ort t o E C O G -A C RI N  
c o nfir mi n g t h e di a g n o si s.  
3.  If t h e p ati e nt h as b e e n di a g n o s e d wit h A M L/ M D S, s u b mit a 
c o p y of t h e c yt o g e n eti c s r e p ort (if av ail a bl e) t o E C O G -A C RI N  
· 
A s e c o n d ar y  m ali g n a n c y i s a c a n c er C A U S E D B Y a n y pri or a nti -
c a n c er tr e at m e nt (i n cl u d i n g t he tr e at m e nt o n t hi s pr ot o c ol). 
S e c o n d ar y m ali g n a n ci e s r e q uir e b ot h r o uti n e a n d e x p e dit e d 
r e p orti n g a s f oll o w s: 
1.  S u b mit a c o m pl et e d S e c o n d Pri m ar y F or m wit hi n 3 0 d ay s t o 
E C O G -A C RI N  at  
E C O G -A C RI N O p er ati o n s Offi c e –  B o st o n  
F S T R F  
9 0 0 C o m m o n w e alt h A v e n u e  
B o st o n, M A 0 2 2 1 5  
2.  R e p ort t h e di a g n o si s vi a C T E P -A E R S  at htt p:// ct e p. c a n c er. g ov  
R e p ort u n d er a.) l e u k e mi a s e c o n d ar y t o o n c ol o g y 
c h e m ot h er a py, b.) m y el o d y s pl a sti c s y n dr o m e, or c.) 
tr e at m e nt r el at e d s e c o n d ar y m ali g n a n c y 
3.  S u b mit a c o p y of t h e p at h ol o g y r e p ort t o E C O G -A C RI N  a n d 
N CI/ C T E P c o nfir mi n g t h e di a g n o si s.  
4.  If t h e p ati e nt h as b e e n di a g n o s e d wit h A M L/ M D S, s u b mit a 
c o p y of t h e c yt o g e n eti c s r e p ort (if av ail a bl e) t o E C O G -A C RI N  
a n d N CI/ C T E P.  
N O T E : 
T h e S e c o n d Pri m ar y F or m a n d t h e C T E P -A E R S  r e p ort 
s h o ul d n ot  b e u s e d t o r e p ort r e c urr e nc e or d e v el o p m e nt 
of m et ast ati c di s e as e.  
N O T E:  
If a p ati e nt h as b e e n e nr oll e d i n m or e t h a n o n e N CI-
s p o n s or e d st u d y, t h e S e c o n d Pri m ar y F or m m u st b e 
s u b mitt e d f or t h e m o st r e c e nt tri al. E C O G -A C RI N  m u st b e 
pr o vi d e d wit h a c o p y of t h e f or m a n d t h e as s o ci at e d 
R e v. 9/ 1 0,  
5/ 1 2  


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
4 6  
p at h ol o g y r e p ort a n d c yt o g e n eti c s r e p ort (if av ail a bl e) 
e v e n if E C O G -A C RI N  w as n ot t h e p ati e nt' s m o st r e c e nt 
tri al. 
N O T E:  
O n c e d at a r e g ar di n g s ur vi v al a n d r e mi s si o n st at u s ar e n o 
l o n g er r e q uir e d b y t h e pr ot o c ol, n o f oll o w-u p d at a s h o ul d 
b e s u b mitt e d vi a C T E P -A E R S  or b y t h e S e c o n d Pri m ar y 
F or m.  


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
4 7  
5. 5  
C o m pr e h e n si v e A d v er s e E v e nt s a n d P ot e nti al Ri s k s li st ( C A E P R) f or 
S or af e ni b ( B A Y 4 3 -9 0 0 6, N S C 7 2 4 7 7 2)  
T h e C o m pr e h e n si v e A d v er s e E v e nt s a n d P ot e nti al Ri s k s li st ( C A E P R) pr o vi d e s a 
si n gl e li st of r e p ort e d a n d/ or p ot e nti al a d v er s e e v e nt s ( A E) as s o ci at e d wit h a n 
a g e nt u si n g a u nif or m pr e s e nt ati o n of e v e nts b y b o d y s y st e m. I n a d diti o n t o t h e 
c o m pr e h e n si v e li st, a s u b s et, t h e S p e cifi c Pr ot o c ol E x c e pti o n s t o E x p e dit e d 
R e p orti n g ( S P E E R), a p p e ar s i n a s e p ar at e c ol u m n a n d i s i d e ntifi e d wit h b ol d a n d 
it ali ci z e d t e xt. T hi s s u b s et of A E s ( S P E E R) i s a li st of e v e nt s t h at ar e pr ot o c ol 
s p e cifi c e x c e pti o n s t o e x p e dit e d r e p orti n g t o N CI ( e x c e pt as n ot e d b el o w).  R ef er 
t o t h e ' C T E P, N CI G ui d eli n e s: A d v er s e E v e nt R e p orti n g R e q uir e m e nt s' 
htt p:// ct e p. c a n c er. g o v/ pr ot o c ol D e v el o p m e nt/ el ectr o ni c _ a p pli c ati o n s/ d oc s/ a e g ui d e
li n e s. p df  f or f urt h er cl arifi c ati o n. Fr e q u e n c y i s pr o vi d e d b a s e d o n 2 5 7 1 p ati e nt s. 
B el o w i s t h e C A E P R f or S or af e ni b ( B A Y 4 3 -9 0 0 6 ; N e x av ar ). 
N O T E:  
F O R T HI S P R O T O C O L, e v e nt s li st e d i n t h e S P E E R c ol u m n s h o ul d 
b e c o n si d er e d E X P E C T E D if t h e gr a d e b ei n g r e p ort e d i s t h e s a m e or 
l o w er t h a n t h e gr a d e n ot e d i n t h e p ar e nt h e s e s n e xt t o t h e A E i n t h e 
S P E E R.  E v e nt s li st e d i n t h e  S P E E R c ol u m n s h o ul d b e c o n si d er e d 
U N E X P E C T E D if t h e gr a d e b ei n g r e p ort e d e x c e e ds t h e gr a d e n ot e d 
i n p ar e nt h e s e s n e xt t o t h e A E i n t h e S P E E R. 
N O T E : 
If t h e e v e nt b ei n g r e p ort e d i s li st e d i n EI T H E R  t h e S P E E R f or 
S or af e ni b or  t h e p ac k a g e i n s ert/ pr ot oc ol f or t h e c o m m er ci al a g e nt s, 
t h e n it i s c o n si d er e d ‘e x p e ct e d’  f or C T E P-A E R S a d v er s e e v e nt 
r e p orti n g p ur p os e s, r e g ar dl e s s of t h e gr a d e. 
V er si o n 2. 7, N o v e m b er 1 6, 2 0 1 5 1 
 
 A d v er s e E v e nt s wit h P o s si bl e  
 R el ati o n s hi p t o S or af e ni b ( B A Y 4 3 -9 0 0 6; N e x a v ar)  
 ( C T C A E 4. 0 T er m) 
[ n = 2 5 7 1] 
 
 
 S p e cifi c Pr ot o c ol 
E x c e pti o n s t o 
E x p e dit e d R e p orti n g 
( S P E E R)  
 
Li k el y ( > 2 0 %)  
L e s s Li k el y ( < = 2 0 %)  
R ar e b ut S eri o u s ( < 3 %)   
 
B L O O D A N D L Y M P H A TI C S Y S T E M DI S O R D E R S  
  
A n e mi a  
 
 
 A n e mi a ( Gr 3)  
C A R DI A C DI S O R D E R S  
  
 
 
A c ut e c or o n ar y s y n dr o m e    
 
C h e st p ai n - c ar di a c  
 
  
 
 
H e art f ail ur e  
  
 
 
L eft v e ntri c ul ar s y st oli c 
d y sf u n cti o n  
  
 
 
M y o c ar di al i nf ar cti o n  
  
G A S T R OI N T E S TI N A L DI S O R D E R S  
  
A b d o mi n al p ai n  
 
 
 A b d o mi n al p ai n ( Gr 3)  
 
A s cit e s  
 
  
 
C o n sti p ati o n  
 
 C o n sti p ati o n ( Gr 2)  
Di arr h e a  
 
 
 Di arr h e a ( Gr 3)  
R e v. 9/ 1 0,  5/ 1 2 ,  
 
6/ 1 4, 9/ 1 4, 
3/ 1 6  


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
4 8  
 
 A d v er s e E v e nt s wit h P o s si bl e  
 R el ati o n s hi p t o S or af e ni b ( B A Y 4 3 -9 0 0 6; N e x a v ar)  
 ( C T C A E 4. 0 T er m) 
[ n = 2 5 7 1] 
 
 
 S p e cifi c Pr ot o c ol 
E x c e pti o n s t o 
E x p e dit e d R e p orti n g 
( S P E E R)  
 
Li k el y ( > 2 0 %)  
L e s s Li k el y ( < = 2 0 %)  
R ar e b ut S eri o u s ( < 3 %)   
 
 
 G a str oi nt e sti n al 
h e m orr h a g e 2  
 
 G a str oi nt e sti n al 
h e m orr h a g e 2 ( Gr 3) 
 
 
G a str oi nt e sti n al 
p erf or ati o n 3  
  
 
M u c o siti s or al  
 
  
N a u s e a  
 
 
 N a u s e a ( Gr 3)  
 
V o miti n g  
 
 V o miti n g ( Gr 3)  
G E N E R A L DI S O R D E R S A N D A D MI NI S T R A TI O N SI T E C O N DI TI O N S  
  
 
E d e m a li m b s  
 
  
F ati g u e  
 
 
 F ati g u e ( Gr 3)  
 
F e v er  
 
 F e v er ( Gr 2)  
H E P A T O BI LI A R Y DI S O R D E R S  
  
 
 
H e p ati c f ail ur e  
  
I M M U N E S Y S T E M DI S O R D E R S 
  
 
 
A n a p h yl a xi s  
  
I N F E C TI O N S A N D I N F E S T A TI O N S 
  
 
I nf e cti o n4  
 
  
I N V E S TI G A TI O N S 
  
 
A cti v at e d p arti al 
t hr o m b o pl a sti n ti m e 
pr ol o n g e d  
 
 
A cti v at e d p arti al 
t hr o m b o pl a sti n ti m e 
pr ol o n g e d ( Gr 2)  
Al a ni n e a mi n otr a n sf er as e 
i n cr e a s e d 
 
 
 
Al a ni n e 
a mi n otr a n sf er a s e 
i n cr e a s e d ( Gr 3) 
Al k ali n e p h o s p h at a s e 
i n cr e a s e d 
 
 
 Al k ali n e p h o s p h at a s e 
i n cr e a s e d ( Gr 3) 
A s p art at e 
a mi n otr a n sf er a s e 
i n cr e a s e d 
 
 
 
A s p art at e 
a mi n otr a n sf er a s e 
i n cr e a s e d ( Gr 3) 
Bl o o d bilir u bi n i n cr e a s e d   
 
 Bl o o d bilir u bi n 
i n cr e a s e d ( Gr 3) 
Cr e ati ni n e i n cr e a s e d  
 
 
 Cr e ati ni n e i n cr e a s e d 
( Gr 3) 
 
 
El e ctr o c ar di o gr a m Q T 
c orr e ct e d i nt er v al 
pr ol o n g e d  
  
 
G G T i n cr e a s e d  
 
  
I N R i n cr e a s e d 
 
 
 I N R i n cr e a s e d ( Gr 3) 
 
I n v e sti g ati o n s - Ot h er 
( bi c ar b o n at e-s er u m l o w)   
  


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
4 9  
 
 A d v er s e E v e nt s wit h P o s si bl e  
 R el ati o n s hi p t o S or af e ni b ( B A Y 4 3 -9 0 0 6; N e x a v ar)  
 ( C T C A E 4. 0 T er m) 
[ n = 2 5 7 1] 
 
 
 S p e cifi c Pr ot o c ol 
E x c e pti o n s t o 
E x p e dit e d R e p orti n g 
( S P E E R)  
 
Li k el y ( > 2 0 %)  
L e s s Li k el y ( < = 2 0 %)  
R ar e b ut S eri o u s ( < 3 %)   
 
Li p a s e i n cr e a s e d  
 
 
 Li p a s e i n cr e a s e d ( Gr 3)  
L y m p h o c yt e c o u nt 
d e cr e a s e d  
 
 
 L y m p h o c yt e c o u nt 
d e cr e a s e d ( Gr 3)  
 
N e utr o p hil c o u nt 
d e cr e a s e d  
 
 N e utr o p hil c o u nt 
d e cr e a s e d ( Gr 4)  
Pl at el et c o u nt d e cr e a s e d   
 
 Pl at el et c o u nt 
d e cr e a s e d ( Gr 4)  
S er u m a m yl a s e 
i n cr e a s e d 
 
 
 S er u m a m yl a s e 
i n cr e a s e d ( Gr 3) 
W ei g ht l o s s  
 
 
 W ei g ht l o s s ( Gr 2)  
W hit e bl o o d c ell 
d e cr e a s e d  
 
 
 W hit e bl o o d c ell 
d e cr e a s e d ( Gr 4)  
M E T A B O LI S M A N D N U T RI TI O N DI S O R D E R S  
  
A n or e xi a  
 
 
 A n or e xi a ( Gr 3)  
 
H y p er c al c e mi a  
 
  
H y p er gl y c e mi a  
 
 
 H y p er gl y c e mi a ( Gr 3)  
 
H y p er k al e mi a  
 
 H y p er k al e mi a ( Gr 3)  
 
H y p er n atr e mi a  
 
  
H y p o al b u mi n e mi a  
 
 
 H y p o al b u mi n e mi a ( Gr 
3)  
H y p o c al c e mi a  
 
 
 H y p o c al c e mi a ( Gr 3)  
 
H y p o gl y c e mi a  
 
 H y p o gl y c e mi a ( Gr 2)  
 
H y p o k al e mi a  
 
 H y p o k al e mi a ( Gr 3)  
H y p o n atr e mi a  
 
 
 H y p o n atr e mi a ( Gr 3)  
H y p o p h o s p h at e mi a  
 
 
 H y p o p h o s p h at e mi a  
( Gr 3) 
M U S C U L O S K E L E T A L A N D C O N N E C TI V E TI S S U E DI S O R D E R S  
  
 
Art hr al gi a  
 
 Art hr al gi a ( Gr 3)  
 
B a c k p ai n  
 
 B a c k p ai n ( Gr 3)  
 
B o n e p ai n  
 
  
 
M u s c ul o s k el et al a n d 
c o n n e cti v e tis s u e 
di s or d er -  Ot h er ( m u s cl e 
s p a s m)  
 
  
 
M y al gi a  
 
  
 
P ai n i n e xtr e mit y  
 
 P ai n i n e xtr e mit y ( Gr 3)  


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
5 0  
 
 A d v er s e E v e nt s wit h P o s si bl e  
 R el ati o n s hi p t o S or af e ni b ( B A Y 4 3 -9 0 0 6; N e x a v ar)  
 ( C T C A E 4. 0 T er m) 
[ n = 2 5 7 1] 
 
 
 S p e cifi c Pr ot o c ol 
E x c e pti o n s t o 
E x p e dit e d R e p orti n g 
( S P E E R)  
 
Li k el y ( > 2 0 %)  
L e s s Li k el y ( < = 2 0 %)  
R ar e b ut S eri o u s ( < 3 %)   
 
N E O P L A S M S B E NI G N, M A LI G N A N T A N D U N S P E CI FI E D (I N C L C Y S T S A N D 
P O L Y P S)  
  
 
Tr e at m e nt r el at e d 
s e c o n d ar y m ali g n a n c y  
 
  
N E R V O U S S Y S T E M DI S O R D E R S  
  
 
Di z zi n e s s  
 
  
 
H e a d a c h e  
 
 H e a d a c h e ( Gr 3)  
 
 
I ntr a cr a ni al h e m orr h a g e  
  
 
 
R e v er si bl e p o st eri or 
l e u k o e n c e p h al o p at h y 
s y n dr o m e  
  
P S Y C HI A T RI C DI S O R D E R S  
  
 
I n s o m ni a 
 
  
R E N A L A N D U RI N A R Y DI S O R D E R S   
  
 
A c ut e ki d n e y i nj ur y  
 
  
R E S PI R A T O R Y, T H O R A CI C A N D M E DI A S TI N A L DI S O R D E R S  
  
 
C o u g h  
 
 C o u g h ( Gr 2)  
 
D y s p n e a  
 
 D y s p n e a ( Gr 3)  
 
R e s pir at or y h e m orr h a g e 5  
  
 
V oi c e alt er ati o n  
 
  
S KI N A N D S U B C U T A N E O U S TI S S U E DI S O R D E R S  
  
Al o p e ci a  
 
 
 Al o p e ci a ( Gr 2)  
 
Dr y s ki n  
 
 Dr y s ki n ( Gr 2)  
 
 
Er yt h e m a m ultif or m e  
  
P al m ar -pl a nt ar 
er yt hr o d y s e st h e si a 
s y n dr o m e  
 
 
 
P al m ar -pl a nt ar 
er yt hr o d y s e st h e si a 
s y n dr o m e ( Gr 3)  
 
Pr urit u s  
 
 Pr urit u s ( Gr 3)  
R a s h m a c ul o -p a p ul ar  
 
 
 R a s h m a c ul o -p a p ul ar 
( Gr 3) 
 
 
St e v e n s -J o h n s o n 
s y n dr o m e  
  
 
 
T o xi c e pi d er m al n e cr ol y si s   
V A S C U L A R DI S O R D E R S  
  
 
H y p ert e n si o n  
 
 H y p ert e n si o n ( Gr 3)  
 
 
T hr o m b o e m b oli c e v e nt  
  
1  T hi s t a bl e will b e u p d at e d a s t h e t o xi cit y pr ofil e of t h e a g e nt i s r e vis e d.  U p d at e s will b e distri b ut e d t o all 
Pri n ci p al I n v e sti g at or s at t h e ti m e of r e vi si o n. T h e c urr e nt v er si o n c a n b e o bt ai n e d b y c o nt a cti n g . 


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
5 1  
PI O @ C T E P. N CI. NI H. G O V . Y o ur n a m e, t h e n a m e of t h e i n v e sti g at or, t h e pr ot o c ol a n d t h e a g e nt s h o ul d 
b e i n cl u d e d i n t h e e -m ail.  
2  G a str oi nt e sti n al h e m orr h a g e m a y i n cl u d e A n al h e m orr h a g e, C e c al h e m orr h a g e, C ol o nic h e m or r h a g e, 
D u o d e n al h e m orr h a g e, E s o p h a g e al h e m orr h a g e, E s o p h a g e al v ari c e s h e m orr h a g e, G a stri c h e m orr h a g e, 
H e m orr h oi d al h e m orr h a g e, Il e al h e m orr h a g e, I ntr a -a b d o mi n al h e m orr h a g e, J ej u n al h e m orr h a g e, L o w er 
g a str oi nt e sti n al h e m orr h a g e, Or al h e m orr h a g e, P a n cr e ati c h e m orr h a g e, R e ct al h e m orr h a g e, 
R etr o p erit o n e al h e m orr h a g e, a n d U p p er g a str oi nt e sti n al h e m orr h a g e u n d er t h e G A S T R OI N T E S TI N A L 
DI S O R D E R S S O C.  
3  G a str oi nt e sti n al p erf or ati o n m a y i n cl u d e C ol o ni c p erf or ati o n, D u o d e n al p erf or ati o n, E s o p h a g e al 
p erf or ati o n, G a stri c p erf or ati o n, Il e al p erf or ati o n, J ej u n al p erf or ati o n, R e ct al p erf or ati o n, a n d S m all 
i nt e sti n al p erf or ati o n u n d er t h e G A S T R OI N T E S TI N A L DI S O R D E R S S O C. 
4I nf e cti o n m a y i n cl u d e a n y of t h e 7 5 i nf e cti o n sit e s u n d er t h e I N F E C TI O N S A N D I N F E S T A TIO N S S O C.  
5  R e s pir at or y h e m orr h a g e m a y i n cl u d e br o n c h o p ul m o n ar y h e m orr h a g e, e pist a xi s, l ar y n g e al h e m orr h a g e, 
m e di a sti n al h e m orr h a g e, p h ar y n g e al h e m orr h a g e, a n d pl e ur al h e m orr h a g e u n d er t h e R E S PI R A T O R Y, 
T H O R A CI C A N D M E DI A S TI N A L DI S O R D E R S S O C.  
6  F e bril e n e utr o p e ni a i s s e e n m o stl y i n c o m bi n ati o n wit h ot h er a g e nt s.  
A d v er s e e v e nt s r e p ort e d o n s or af e ni b ( B A Y 4 3 -9 0 0 6; N e x a v ar)  tri al s, b ut f or w hi c h t h er e 
i s i n s uffi ci e nt e vi d e n c e t o s u g g e st t h at t h er e w a s a r e a s o n a bl e p o s si bilit y t h at s or af e ni b 
( B A Y 4 3-9 0 0 6; N e x a v ar ) c a u s e d t h e a d v er s e e v e nt : 
B L O O D A N D L Y M P H A TI C S Y S T E M DI S O R D E R S  - Bl o o d a n d l y m p h ati c s y st e m di s or d er s - 
Ot h er ( T hr o m b oti c mi cr o a n gi o p at h y [ e. g., T T P or H U S]); F e bril e n e utr o p e ni a
6  
C A R DI A C DI S O R D E R S  - Atri al fi brill ati o n; Atri al fl utt er; C ar di ac arr e st; P al pit ati o n s; P eri c ar di al 
eff u si o n; P eri c ar diti s; Ri g ht v e ntri c ul ar d y sf u n cti o n; Si n u s br a d y c ar di a; Si n u s t ac h y c a r di a; 
S u pr av e ntri c ul ar t ac h y c ar di a; V e ntri c ul ar arr h yt h mi a; V e ntri c ul ar t ac h y c ar di a  
E A R A N D L A B Y RI N T H DI S O R D E R S  - H e ari n g i m p air e d; Ti n nit u s  
E N D O C RI N E DI S O R D E R S  - A dr e n al i n s uffi ci e n c y; H y p ert hyr oi di s m; H y p ot h yr oi di s m  
E Y E DI S O R D E R S  - Bl urr e d vi si o n; C at ar a ct; Dr y e y e; E xtr a o c ul ar m u s cl e p ar e si s; E y e 
di s or d er s - Ot h er ( c ol or vi si o n d efi cit s); E y e di s or d er s - Ot h er (li g ht t o d ar k a d a pt ati o n); E y e 
di s or d er s - Ot h er (r eti n al v ei n o c cl u si o n); E y e di s or d er s - Ot h er (r eti n al h e m orr h a g e); E y e 
di s or d er s - Ot h er ( vi s u al fi el d di st orti o n); Fl as hi n g li g ht s; K er atiti s; P h ot o p h o bi a; R eti n al 
d et ac h m e nt  
G A S T R OI N T E S TI N A L DI S O R D E R S  - A b d o mi n al di st e n si o n; A n al fi st ul a; A n al m u c o siti s; A n al 
p ai n; A n al ul c er; C h eiliti s; C oliti s; C ol o ni c o b str u cti o n; C ol o ni c ul c er; Dr y m o ut h; D u o d e n al ul c er; 
D y s p e p si a; D y s p h a gi a; E nt er o c oliti s; E s o p h a g e al p ai n; E s o p h a giti s; Fl at ul e n c e; G astri c ul c er; 
G astriti s; G astr o e s o p h a g e al r efl u x di s e as e; G astr oi nt esti n al di s or d er s - Ot h er ( di v erti c uliti s); 
G astr oi nt e sti n al di s or d er s - Ot h er ( s m all b o w el N O S  fi st ul a); G astr oi nt e sti n al fi st ul a; 
H e m orr h oi d s; Il e al fi st ul a; Il e u s; Or al p ai n; P a n cr e atiti s; Pr o ctiti s; R e ct al fi st ul a; R e ct al 
m u c o siti s; R e ct al o b str u cti o n; R e ct al p ai n; S m all i nt e sti n al o b str u cti o n; St o m ac h p ai n  
G E N E R A L DI S O R D E R S A N D A D MI NI S T R A TI O N S I T E C O N DI TI O N S - C hill s; E d e m a f ac e; 
F aci al p ai n; Fl u li k e s y m pt o m s; L o c ali z e d e d e m a; M ulti -or g a n f ail ur e; N o n -c ar di ac c h e st p ai n; 
P ai n  
H E P A T O BI LI A R Y DI S O R D E R S  - C h ol e c y stiti s; H e p ati c h e m orr h a g e; H e p at o bili ar y di s or d er s - 
Ot h er ( bili ar y o b str u cti o n s e c o n d ar y t o m ulti pl e bili ar y st o n e s)  
I M M U N E S Y S T E M DI S O R D E R S - All er gi c r e acti o n; C yt o ki n e r el e as e s y n dr o m e; I m m u n e 
s y st e m di s or d er s - Ot h er ( s y st e mi c i nfl a m m at or y r e s p o n s e s y n dr o m e) 
I N J U R Y, P OI S O NI N G A N D P R O C E D U R A L C O M P LI C A TI O N S - Art eri al i nj ur y; F all; Fr act ur e; 
Hi p fr act ur e; V as c ul ar ac c e s s c o m pli c ati o n; W o u n d c o m pli c ati o n; W o u n d d e hi s c e n c e  


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
5 2  
I N V E S TI G A TI O N S - C P K i n cr e as e d; C ar di ac tr o p o ni n I i n cr e as e d; C ar di ac tr o p o ni n T 
i n cr e as e d; C h ol e st er ol hi g h; Ej e cti o n fr acti o n d e cr e as e d; Fi bri n o g e n d e cr e as e d; I n v esti g ati o n s - 
Ot h er ( bl o o d ur e a nitr o g e n hi g h)  
M E T A B O LI S M A N D N U T RI TI O N DI S O R D E R S  - A ci d o si s; Al k al o si s; D e h y dr ati o n; 
H y p er m a g n e s e mi a; H y p ertri gl y c eri d e mi a; H y p er uri c e mi a; H y p o m a g n e s e mi a; T u m or l y si s 
s y n dr o m e  
M U S C U L O S K E L E T A L A N D C O N N E C TI V E TI S S U E DI S O R D E R S  - Art hriti s; C h e st w all p ai n; 
G e n er ali z e d m u s cl e w e ak n e s s; J oi nt r a n g e of m oti o n d e cr e as e d; M u s cl e w e ak n e s s l eft -si d e d; 
M u s cl e w e ak n e s s l o w er li m b; M u s cl e w e ak n e s s r i g ht-si d e d; M u s cl e w e ak n e s s u p p er li m b; 
M u s c ul o s k el et al a n d c o n n e cti v e ti s s u e di s or d er s -  Ot h er ( cr a m pi n g); M y o siti s; N e c k p ai n  
N E O P L A S M S B E NI G N, M A LI G N A N T A N D U N S P E CI FI E D (I N C L C Y S T S A N D P O L Y P S)  - 
L e u k e mi a s e c o n d ar y t o o n c ol o g y c h e m ot h er a p y; M y el o d y s pl as ti c s y n dr o m e; N e o pl as m s 
b e ni g n, m ali g n a nt a n d u n s p e cifi e d (i n cl c y st s a n d p ol y p s) - Ot h er (t u m or h e m orr h a g e); T u m or 
p ai n  
N E R V O U S S Y S T E M DI S O R D E R S  - At axi a; C o g niti v e di st ur b a n c e; D e pr es s e d l e v el of 
c o n s ci o u s n e s s; D y s g e usi a; D y s p h asi a; E n c e p h al o p at h y; E xtr a p yr a mi d al di s or d er; 
H y dr o c e p h al u s; I s c h e mi a c er e br o v as c ul ar; L et h ar g y; L e u k o e n c e p h al o p at h y; M e m or y 
i m p air m e nt; N e ur al gi a; P eri p h er al m ot or n e ur o p at h y; P eri p h er al s e n s or y n e ur o p at h y; S ei z ur e; 
Str o k e; S y n c o p e; Tr e m or; V as o v a g al r e acti o n  
P S Y C HI A T RI C DI S O R D E R S  - A git ati o n; A n xi et y; C o nf u si o n; D e pr e s si o n; Li bi d o d e cr e as e d; 
P er s o n alit y c h a n g e; P s y c h o si s  
R E N A L A N D U RI N A R Y DI S O R D E R S  - C hr o ni c ki d n e y di s e as e; H e m at uri a; Pr ot ei n uri a; R e n al 
a n d uri n ar y di s or d er s - Ot h er (f o c al s e g m e nt al gl o m er ul o s cl er osi s); R e n al a n d uri n ar y di s or d er s 
- Ot h er ( n e p hr oti c s y n dr o m e); R e n al a n d uri n ar y di s or d er s - Ot h er (ri g ht ur et er r u pt ur e); R e n al 
c al c uli; R e n al h e m orr h a g e; Uri n ar y fr e q u e n c y; Uri n ar y i n c o nti n e nc e; Uri n ar y r et e nti o n; Uri n ar y 
tr act o b str u cti o n; Uri n e di s c ol or ati o n 
R E P R O D U C TI V E S Y S T E M A N D B R E A S T DI S O R D E R S  - Er e ctil e d y sf u n cti o n; G y n e c o m asti a; 
H e m at o s al pi n x; M e n orr h a gi a; O v ari a n h e m orr h a g e; Pr o st ati c h e m orr h a g e; S p er m ati c c or d 
h e m orr h a g e; T e sti c ul ar h e m orr h a g e; Ut eri n e h e m orr h a g e; V a gi n al fi st ul a; V a gi n al h e m orr h a g e  
R E S PI R A T O R Y, T H O R A CI C A N D M E DI A S TI N A L DI S O R D E R S  - A d ult r e s pir at or y di str e s s 
s y n dr o m e; All er gi c r hi niti s; Br o n c h o s p as m; Hi c c u p s; H o ar s e n e s s; H y p o xi a; L ar y n g e al m u c o siti s; 
P h ar y n g e al m u c o siti s; P h ar y n g ol ar y n g e al p ai n; Pl e ur al eff u si o n; P n e u m o niti s; P n e u m ot h or ax; 
P ul m o n ar y e d e m a; P ul m o n ar y fi br o si s; R e s pir at or y, t h or aci c a n d m e di asti n al di s or d er s - Ot h er 
( n as al s e pt al p erf or ati o n); Tr ac h e al m u c o siti s 
S KI N A N D S U B C U T A N E O U S TI S S U E DI S O R D E R S  - Er yt hr o d er m a; H y p er hi dr o si s; N ail l o s s; 
P ai n of s ki n; P ur p ur a; R as h ac n eif or m;  S c al p p ai n; S ki n a n d s u b c ut a n e o u s ti s s u e di s or d er s - 
Ot h er (f olli c uliti s); S ki n a n d s u b c ut a n e o u s ti s s u e di s or d er s - Ot h er ( n o n -lif e t hr e at e ni n g 
s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a of s ki n: k er at o ac a nt h o m a t y p e); S ki n h y p er pi g m e nt ati o n; S ki n 
h y p o pi g m e nt ati o n; S ki n ul c er ati o n; Urti c ari a  
V A S C U L A R DI S O R D E R S  - Fl u s hi n g; H e m at o m a; H ot fl as h e s; H y p ot e n si o n; P hl e biti s; V as c ul ar 
di s or d er s - Ot h er (r u pt ur e d a orti c a n e ur y s m); V as c ul ar di s or d er s - Ot h er ( vi s c er al art eri al 
i s c h e mi a); V as c uliti s 
N O T E : 
S or af e ni b ( B A Y 4 3 -9 0 0 6 ; N e x av a r) i n c o m bi n ati o n wit h ot h er a g e nt s c o ul d c a u s e a n 
e x ac er b ati o n of a n y a d v er s e e v e nt c urr e ntl y k n o w n t o b e c a u s e d b y t h e ot h er a g e nt, 
or t h e c o m bi n ati o n m ay r e s ult i n e v e nt s n e v er pr e vi o usl y as s o ci at e d wit h eit h er 
a g e nt.  


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
5 3  
5. 6  
D o s e M o difi c ati o n s  
N O T E : 
Pr ot o c ol tr e at m e nt m u st b e di s c o nti n u e d if t h e p ati e nt’ s tr e at m e nt i s 
i nt err u pt e d or h el d f or si x c o nti n u o u s w e e k s f or a n y r e as o n. 
All t o xi citi e s s h o ul d b e gr a d e d ac c or di n g t o t h e C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or 
A d v er s e E v e nt s v 4. 0  wit h t h e e x c e pti o n of P al m ar -pl a nt ar er yt hr o d y s e st h e si a 
s y n dr o m e w hi c h i s o utli n e d  b el o w i n T a bl e 5. C . A c c or di n g t o t h e f oll o wi n g t a bl e s, 
t h e fi n al d o s e m odifi c ati o n s h o ul d b e b as e d u p o n t h e w or st gr a d e of t o xi cit y 
e x p eri e n c e d.  
T a bl e 5. C Gr a di n g f or P al m ar -pl a nt ar er yt hr o d y s e st h e si a s y n dr o m e  
Gr a d e 1  
N u m b n e s s, d y s e st h e si a/ p ar e st h e si a, ti n gli n g, p ai nl e s s s w elli n g or 
er yt h e m a of t h e h a n d s a n d/ or f e et a n d/ or di s c o mf ort, w hi c h d o e s 
n ot di sr u pt n or m al a cti viti e s.  
Gr a d e 2  
P ai nf ul er yt h e m a a n d s w elli n g of t h e h a n d s a n d/ or f e et a n d/ or 
di s c o mf ort aff e cti n g t h e s u bj e ct’ s a cti viti es.  
Gr a d e 3  
M oi st d e s q u a m ati o n, ul c er ati o n, blist eri n g or s e v er e p ai n of t h e 
h a n d s a n d/ or f e et a n d/ or s e v er e dis c o mf ort t h at c a u s es t h e s u bj ect 
t o b e u n a bl e t o w or k or p erf or m a cti viti e s of d ail y li vi n g. 
T h er e will b e n o d o s e r e d u cti o n s f or c h e m ot h er a p e uti c a g e nt s ( mit o m y ci n -C, 
d o x or u bi ci n, ci s pl ati n) utili z e d d uri n g c h e m o e m b oli z ati o n pr o c e d ur e s.  
S or af e ni b d o s e s will b e i nt err u pt e d or r e d u c e d f or cli ni c all y si g nifi c a nt 
t o xi citi e s t h at ar e r el at e d t o pr ot o c ol t h er a p y a s o utli n e d i n s e cti o n 5. 2  wit h 
t h e e x c e pti o n of P al m ar -pl a nt ar er yt hr o d y s e st h e si a s y n dr o m e  w hi c h i s 
o utli n e d i n T a bl e 5. E i n S e cti o n 5. 7. 3 .  All d o s e m o difi c ati o n s will f oll o w 
pr e d efi n e d d o s e l e v el s:  
T a bl e 5. D D o s e m o difi c ati o n l e v el s f or s or af e ni b/ pl a c e b o tr e at m e nt.  
D o s e L e v el 1  
4 0 0 m g t wi c e a d a y 
D o s e L e v el -1  
2 0 0 m g t wi c e a d a y  
D o s e L e v el -2  
2 0 0 m g o n c e a d a y  
If d o s e r e d u cti o n b e y o n d d o s e l e v el -2 i s r e q uir e d, t h e s u bj e ct s h o ul d b e 
di s c o nti n u e d fr o m t h e st u d y.  
5. 7  
S u p p orti v e C ar e  
All s u p p orti v e m e as ur e s c o n si st e nt wit h o pti m al p ati e nt c ar e will b e gi v e n 
t hr o u g h o ut t h e st u dy.  
5. 7. 1  
A nti e m eti c s  
S y m pt o m ati c n a u s e a i n d u c e d b y a g e nt s utili z e d i n E 1 2 0 8 m ay b e 
tr e at e d wit h c o m m er ci all y av ail a bl e a nti e m eti c a g e nt s. 
5. 7. 2  
Gr o wt h f act or  
Pr o p h yl acti c u s e of G -C S F or G M -C S F i s n ot p er mitt e d o n t hi s tri al.  
T h er a p e uti c G -C S F u s e i n p ati e nt s wit h s eri o u s n e utr o p e ni c 
 R e v. 1 2/ 1 0  


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
5 4  
c o m pli c ati o n s m ay b e gi v e n at t h e i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n a n d s h o ul d 
f oll o w A S C O g ui d eli n e s f or G-C S F u s e.  
5. 7. 3  
P al m ar -pl a nt ar er yt hr o d y s e st h e si a s y n dr o m e  
Pr o vi d er s ar e e n c o ur a g e d t o r ef er st u dy s u bj e ct s wit h diffi c ult t o 
m a n a g e t o a d er m at ol o gi st f or tr e at m e nt. At t h e fir st o c c urr e nc e of 
i n d e p e n d e nt of gr a d e, pr o m pt i n stit uti o n of s u p p orti v e m e as ur e s s u c h 
as t o pi c al e m olli e nt s, l o w -p ot e n c y st er oi d s  or ur e a -c o nt ai ni n g cr e a m 
s h o ul d b e a d mi ni st er e d.  F or a d diti o n al str at e gi e s t o m a n a g e H F S R 
pl e as e r ef er t o t h e f oll o wi n g m a n u s cri pt.  L ac o ut ur e a n d c oll e a g u e s, 
E v ol vi n g Str at e gi e s f or t h e M a n a g e m e nt A s s o ci at e d wit h t h e 
M ultit ar g et e d Ki n as e I n hi bit or s S or a f e ni b a n d S u niti ni b, T h e 
O n c ol o gi st 2 0 0 8; 1 3: 1 0 0 1 -1 0 1 1  
T a bl e 5. E :  S ki n T o xi cit y Crit eri a f or D o s e I nt err u pti o n a n d D o s e M o difi c ati o n  
T o xi cit y Gr a d e  
D uri n g a C o ur s e of T h er a p y  
D o s e f or N e xt C y cl e  
Gr a d e 1  
 
M ai nt ai n d o s e l e v el  
M ai nt ai n d o s e l e v el  
Gr a d e 2  
1 st a p p e ar a n c e  I nt err u pt u ntil r e s ol v e d t o 
gr a d e 0 -1  
M ai nt ai n d o s e l e v el  
2 n d a p p e ar a n c e  I nt err u pt u ntil r e s ol v e d t o 
gr a d e 0 -1  
C o n si d er d e cr e a si n g d o s e fr e q u e n c y or l e v el.  
3r d a p p e ar a n c e  I nt err u pt u ntil r e s ol v e d t o 
gr a d e 0 -1  
C o n si d er d e cr e a si n g d o s e fr e q u e n c y or l e v el.  
4t h a p p e ar a n c e  Di s c o nti n u e tr e at m e nt p er m a n e ntl y  
Gr a d e 3  
1 st a p p e ar a n c e  I nt err u pt u ntil r e s ol v e d t o 
gr a d e 0 -1  
C o n si d er d e cr e a si n g d o s e fr e q u e n c y or l e v el.
a 
2 n d a p p e ar a n c e  I nt err u pt u ntil r e s ol v e d t o 
gr a d e 0 -1  
C o n si d er d e cr e a si n g d o s e fr e q u e n c y or l e v el.
 
3r d a p p e ar a n c e  Di s c o nti n u e tr e at m e nt p er m a n e ntl y  
a  
F or s u bj e ct s w h o r e q uir e a d o s e r e d u cti o n f or gr a d e 3 r a s h or P al m ar -pl a nt ar er yt hr o d y s e st h e si a 
s y n dr o m e , t h e d o s e of st u d y dr u g m a y b e i n cr e a s e d t o t h e st arti n g d o s e aft er o n e f ull c y cl e of 
t h er a p y h a s b e e n a d mi ni st er e d at t h e r e d u c e d d o s e wit h o ut t h e a p p e ar a n c e of r a s h or P al m ar -
pl a nt ar er yt hr o d y s e st h e si a s y n dr o m e   gr a d e 1 . 
5. 7. 4  
P o st -C h e m o e m b oli z ati o n Pr o c e d ur e C a p s  
Pl e as e r ef er t o S e cti o n 5. 3. 3. 6 . 
5. 8  
D ur ati o n of T h er a p y  
P ati e nt s will r e c ei v e pr ot o c ol t h er a p y u nl e s s:  
· 
E xtr a or di n ar y M e di c al Cir c u m st a n c e s:  If at a n y ti m e t h e c o n str ai nt s of t hi s 
pr ot o c ol ar e d etri m e nt al t o t h e p ati e nt’ s h e alt h, pr ot o c ol tr e at m e nt s h o ul d b e 
di s c o nti n u e d.  I n t hi s e v e nt, s u b mit f or m s ac c or di n g t o t h e i n str ucti o ns i n t h e 
E 1 2 0 8 F or m s p ac k et.  
· 
P ati e nt wit h dr a w s c o n s e nt  
· 
Di s e as e pr o gr e s si o n i s d o c u m e nt e d  


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
5 5  
· 
Tr e at m e nt i s di s c o nti n u e d f or t o xi cit y as o utli n e d i n S e cti o n 5. 2  
5. 9  
D ur ati o n of F oll o w -u p   
F or t hi s pr ot o c ol, all p ati e nt s, i n cl u di n g t h o s e w h o di s c o nti n u e pr ot o c ol t h er a p y 
e arl y, will b e f oll o w e d f or r e s p o n s e u ntil pr o gr e s si o n, e v e n if n o n -pr ot o c ol t h er a py 
i s i niti at e d, a n d f or s ur vi v al f or 4 y e ar s fr o m t h e d at e of r e gi str ati o n. All p ati e nt s 
m u st al s o b e f oll o w e d t hr o u g h c o m pl eti o n of all pr ot o c ol t h er a p y.  


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
5 6  
6.  
M e a s ur e m e nt of Eff e ct  
N O T E:  
Pl e a s e r ef er t o s e cti o n 5. 3. 4  f or d et ail e d i nf or m ati o n r e g ar di n g t h e 
s c h e d ul e a n d i nt er pr et ati o n of t u m or i m a gi n g   
6. 1  
S oli d T u m or R e s p o n s e Crit eri a ( R E CI S T)  
6. 1. 1  
M ali g n a nt Di s e as e E v al u ati o n  
T o as s e s s o bj e cti v e r e s p o n s e, it i s n e c e s s ar y t o e sti m at e t h e o v er all 
t u m or b ur d e n at b as eli n e t o w hi c h s u b s e q u e nt m e as ur e m e nt s will b e 
c o m p ar e d. M e as ur a bl e di s e as e i s d efi n e d b y t h e pr e s e n c e of at l e ast 
o n e m e as ur a bl e l e si o n.  
All m e as ur e m e nt s s h o ul d b e r e c or d e d i n m etri c n ot ati o n b y u s e of a 
r ul er or c ali p er s. T h e s a m e m et h o d of as s e s s m e nt a n d t h e s a m e 
t e c h ni q u e s h o ul d b e u s e d t o c h ar act eri z e e ac h i d e ntifi e d l e si o n at 
b as eli n e a n d d uri n g f oll o w -u p. All b as eli n e e v al u ati o n s s h o ul d b e 
p erf or m e d as cl o s el y as p o s si bl e t o t h e b e gi n ni n g of tr e at m e nt a n d 
n e v er m or e t h a n f o ur w e e k s  b ef or e r e gi str ati o n.  
T h e t er m e v al u a bl e i n r ef er e n c e t o m e as ur a bilit y will n ot b e u s e d 
b e c a u s e it d o e s n ot pr o vi d e a d diti o n al m e a ni n g or ac c ur ac y.  
At b as eli n e, t u m or l e si o n s will b e c h ar act eri z e d as eit h er m e as ur a bl e 
or n o n -m e as ur a bl e.  
6. 1. 1. 1  
M e as ur a bl e  
L e si o n s t h at c a n b e ac c ur at el y m e as ur e d i n at l e ast o n e 
di m e n si o n (l o n g e st di a m et er t o b e r e c or d e d) as > 2 0 m m 
( 2. 0 c m) wit h c o n v e nti o n al t e c h ni q u es or as > 1 0 m m ( 1. 0 
c m) wit h s pir al  C T s c a n.  
If t h e m e as ur a bl e di s e as e i s r e stri ct e d t o a s olit ar y l e si o n, 
it s n e o pl asti c n at ur e s h o ul d b e c o nfir m e d b y 
c yt ol o g y/ hi st ol o g y.  
6. 1. 1. 2  
N o n -M e as ur a bl e  
All ot h er l e si o n s, i n cl u di n g s m all l e si o n s [l o n g e st di a m et er 
< 2 0 m m ( 2. 0 c m) wit h c o n v e nti o n al t e c h ni q u e s or < 1 0 
m m ( 1. 0 c m) wit h s pir al  C T s c a n] a n d tr ul y n o n -
m e as ur a bl e l e si o n s.  
L e si o n s c o n si d er e d t o b e tr ul y n o n -m e as ur a bl e i n cl u d e t h e 
f oll o wi n g: b o n e l e si o ns, l e pt o m e ni n g e al di s e as e, as cit e s, 
pl e ur al/ p eri c ar di al eff usi o n, i nfl a m m at or y br e ast di s e as e, 
l y m p h a n giti s c uti s/ p ul m o ni s, a b d o mi n al m as s e s t h at ar e 
n ot c o nfir m e d a n d f oll o w e d b y i m a gi n g t e c h ni q u e s, a n d 
c y sti c l e si o n s.  
R e v. 1 2/ 1 0  


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
5 7  
6. 1. 2  
D efi niti o n s of R e s p o n s e  
6. 1. 2. 1  
T ar g e t L e si o n s  
All m e as ur a bl e l e si o n s u p t o a m axi m u m of fi v e l e si o n s p er 
or g a n a n d 1 0 l e si o n s i n t ot al, r e pr e s e nt ati v e of all i n v ol v e d 
or g a n s. T ar g et l e si o n s s h o ul d b e s el e ct e d o n t h e b asi s of 
t h eir si z e (t h o s e wit h t h e l o n g e st di a m et er s) a n d t h eir 
s uit a bilit y f or ac c ur at e r e p e at e d m e as ur e m e nt s.  
T h e s u m of t h e l o n g e st di a m et er s of all t ar g et l e si o n s will 
b e c al c ul at e d at b as eli n e a n d r e p ort e d as t h e b as eli n e s u m 
l o n g e st di a m et er. T h e s u m l o n g est di a m et er  will b e u s e d t o 
c h ar act eri z e t h e o bj e cti v e t u m or r e s p o n s e. F or l e si o ns 
m e as ur a bl e i n 2 or 3 di m e n si o n s, al w ay s r e p ort t h e l o n g est 
di a m et er at t h e ti m e of e ac h as s e s s m e nt.  
6. 1. 2. 2  
C o m pl et e R e s p o n s e ( C R)  
T h e di s a p p e ar a n c e of all t ar g et l e si o n s. T o b e as si g n e d a 
st at u s of c o m pl et e r e s p o ns e, c h a n g e s i n t u m or 
m e as ur e m e nt s m u st b e c o nfir m e d b y r e p e at as s e s s m e nt s 
p erf or m e d n o l e s s t h a n f o ur w e e k s  aft er t h e crit eri a f or 
r e s p o n s e ar e fir st m et. 
6. 1. 2. 3  
P arti al R e s p o n s e ( P R)  
At l e ast a 3 0 % d e cr e as e i n t h e s u m of t h e l o n g e st 
di a m et er s of t ar g et l e si o n s, t aki n g as r ef er e nc e t h e 
b a s eli n e s u m l o n g e st di a m et er . T o b e as si g n e d a st at u s of 
p arti al r e s p o n s e, c h a n g e s i n t u m or m e as ur e m e nt s m u st b e 
c o nfir m e d b y r e p e at as s e s s m e nt s p erf or m e d n o l e s s t h a n 
f o ur w e e k s aft er t h e crit eri a f or r e s p o n s e ar e fir st m et.  
6. 1. 2. 4  
Pr o gr e s si v e Di s e as e ( P D)   
N O T E:  
Pl e a s e r ef er t o s e cti o n 5. 3. 4  f or d et ail e d 
i nf or m ati o n r e g ar di n g t h e s c h e d ul e a n d 
i nt er pr et ati o n of t u m or i m a gi n g  
At l e ast a 2 0 % i n cr e as e i n t h e s u m of t h e l o n g e st 
di a m et er s of t ar g et l e si o n s, t aki n g as r ef er e nc e t h e 
s m a ll e st s u m l o n g e st di a m et er r e c or d e d si n c e t h e b as eli n e 
m e as ur e m e nt s, or t h e a p p e ar a n c e of o n e or m or e n e w 
l e si o n( s). 
6. 1. 2. 5  
St a bl e Di s e as e ( S D)  
N O T E:  
Pl e a s e r ef er t o s e cti o n 5. 3. 4  f or d et ail e d 
i nf or m ati o n r e g ar di n g t h e s c h e d ul e a n d 
i nt er pr et ati o n of t u m or i m a gi n g  
N eit h er s uffi ci e nt s hri n k a g e t o q u alif y f or p arti al r e s p o n s e 
n or s uffi ci e nt i n cr e as e t o q u alif y f or pr o gr e s si v e di s e as e. 
T o b e as s i g n e d a st at u s of st a bl e di s e as e, m e as ur e m e nt s 
m u st h av e m et t h e st a bl e di s e as e crit eri a at l e ast o n c e 
R e v. 1 2/ 1 0  
R e v. 1 2/ 1 0  


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
5 8  
aft er st u d y e ntr y at a mi ni m u m i nt er v al ( n ot l e s s t h a n 8 
w e e k s).  
6. 1. 3  
N o nt ar g et L e si o n s  
All ot h er l e si o n s or sit e s of di s e as e. M e as ur e m e nts of t h e s e l e si o n s 
ar e n ot r e q uir e d, b ut t h e pr es e n c e or a b s e n c e of e ac h s h o ul d b e 
n ot e d t hr o u g h o ut f oll o w -u p.  
6. 1. 3. 1  
C o m pl et e R e s p o n s e ( C R)  
T h e di s a p p e ar a n c e of all n o nt ar g et l e si o n s a n d 
n or m ali z ati o n of t u m or m ar k er l e v el s, if a p pli c a bl e. T o b e 
as si g n e d a st at u s of c o m pl et e r e s p o n s e, c h a n g e s i n t u m or 
m e as ur e m e nt s m u st b e c o nfir m e d b y r e p e at as s e s s m e nt s 
p erf or m e d n o l e s s t h a n f o ur w e e k s  aft er t h e crit eri a f or 
r e s p o n s e ar e fir st m et. 
6. 1. 3. 2  
I n c o m pl et e R e s p o n s e/ St a bl e Di s e as e ( S D)  
N O T E:  
Pl e a s e r ef er t o s e cti o n 5. 3. 4  f or d et ail e d 
i nf or m ati o n r e g ar di n g t h e s c h e d ul e a n d 
i nt er pr et ati o n of t u m or i m a gi n g  
T h e p er si st e n c e of o n e or m or e n o nt ar g et l e si o n( s) a n d/ or  
t h e m ai nt e n a n c e of t u m or m ar k er l e v el s a b o v e t h e n or m al 
li mit s. T o b e as si g n e d a st at u s of st a bl e di s e as e, 
m e as u r e m e nt s m u st h av e m et t h e st a bl e di s e as e crit eri a at 
l e ast o n c e aft er st u d y e ntr y at a mi ni m u m i nt er v al ( n ot l e s s 
t h a n 8 w e e k s).  
6. 1. 3. 3  
Pr o gr e s si v e Di s e as e ( P D)  
N O T E:  
Pl e a s e r ef er t o s e cti o n 5. 3. 4  f or d et ail e d 
i nf or m ati o n r e g ar di n g t h e s c h e d ul e a n d 
i nt er pr et ati o n of t u m or i m a gi n g  
T h e a p p e ar a n c e of o n e or m or e n e w l e si o n( s) a n d/ or 
u n e q ui v o c al pr o gr e s si o n of e xi sti n g n o nt ar g et l e si o ns.  
6. 1. 4  
S y m pt o m ati c D et eri or ati o n  
P ati e nt s wit h a gl o b al d et eri or ati o n of h e alt h st at u s r e q uiri n g 
di s c o nti n u ati o n of tr e at m e nt wit h o ut o bj e cti v e e vi d e n c e of di s e as e 
pr o gr e s si o n at t h at ti m e s h o ul d b e cl as sifi e d as h avi n g s y m pt o m ati c 
d et eri or ati o n.  
6. 2  
E v al u ati o n of P ati e nt ' s B e st O v er all R e s p o n s e  
T h e b e st o v er all r e s p o n s e i s t h e b e st r e s p o n s e r e c or d e d fr o m r e gi str ati o n u ntil 
di s e as e pr o gr e s si o n/r e c urr e n c e, t aki n g as r ef er e n c e f or pr o gr e ssi v e di s e as e t h e 
s m all e st m e as ur e m e nt s r e c or d e d si n c e r e gi str ati o n. T h e t a bl e b el o w pr o vi d e s 
o v er all r e s p o n s e s f or all p o s si bl e c o m bi n ati o n s of t u m or r e s p o ns e s i n t ar g et a n d 
n o nt ar g et l e si o n s, wit h or wit h o ut n e w l e si o n s.  
T o b e as si g n e d a st at u s of c o m pl et e or p arti al r e s p o n s e, c h a n g e s i n t u m or 
m e as ur e m e nt s m u st b e c o nfir m e d b y r e p e at as s e s s m e nt s p erf or m e d n o l e s s 
t h a n f o ur w e e k s aft er t h e crit eri a f or r e s p o n s e ar e fir st m et.  
R e v. 1 2/ 1 0  
R e v. 1 2/ 1 0  


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
5 9  
T o b e as si g n e d a st at u s of st a bl e di s e as e, m e as ur e m e nt s m u st h av e m et t h e 
st a bl e di s e as e crit eri a at l e ast o n c e aft er st u d y e ntr y at a mi ni m u m i nt er v al ( n ot 
l e s s t h a n 8 w e e k s).  
O v er all R e s p o n s e f or all P o s si bl e C o m bi n ati o n s of T u m or R e s p o n s e  
T ar g et L e si o n s  
N o nt ar g et L e si o n s  
N e w L e si o n s  
O v er all R e s p o n s e  
C R  
C R  
N o  
C R  
C R  
I n c o m pl et e 
r e s p o n s e/ S D 
N o  
P R  
P R  
N o n -P D  
N o  
P R  
S D  
N o n -P D  
N o  
S D  
P D  
A n y  
Y e s or N o  
P D  
A n y  
P D  
Y e s or N o  
P D  
A n y  
A n y  
Y e s  
P D  
C R = c o m pl et e r e s p o n s e; P R = p arti al r e s p o n s e; S D = st a bl e di s e a s e; P D = pr o gr e s si v e 
di s e a s e  
6. 2. 1  
Fir st D o c u m e nt ati o n of R e s p o n s e  
T h e ti m e b et w e e n i niti ati o n of t h er a p y a n d fir st d o c u m e nt ati o n of P R 
or C R.  
6. 2. 2  
C o nfir m ati o n of R e s p o ns e  
T o b e as si g n e d a st at u s of c o m pl et e or p arti al r e s p o n s e, c h a n g e s i n 
t u m or m e as ur e m e nt s m u st b e c o nfir m e d b y r e p e at as s e s s m e nt s 
p erf or m e d n o l e s s t h a n f o ur w e e k s aft er t h e crit eri a f or r e s p o ns e ar e 
fir st m et. 
6. 2. 3  
D ur ati o n of R e s p o n s e  
N O T E:  
Pl e a s e r ef er t o s e cti o n 5. 3. 4  f or d et ail e d i nf or m ati o n 
r e g ar di n g t h e s c h e d ul e a n d i nt er pr et ati o n of t u m or 
i m a gi n g  
D ur ati o n of o v er all r e s p o n s e –  t h e p eri o d m e as ur e d fr o m t h e ti m e t h at 
m e as ur e m e nt crit eri a ar e m et f or c o m pl et e or p arti al r e s p o n s e 
( w hi c h e v er st at u s i s r e c or d e d fir st) u ntil t h e fir st d at e t h at r e c urr e nt or 
pr o gr e s si v e di s e as e i s o bj e cti v el y d o c u m e nt e d, t aki n g as r ef er e n c e 
t h e s m all e st m e as ur e m e nt s r e c or d e d si n c e tr e at m e nt st art e d. 
6. 2. 3. 1  
D ur ati o n of O v er all C o m pl et e R e s p o n s e  
T h e p eri o d m e as ur e d fr o m t h e ti m e m e as ur e m e nt crit eri a 
ar e m et f or c o m pl et e r e s p o n s e u ntil t h e fir st d at e t h at 
r e c urr e nt di s e as e i s o bj e cti v el y d o c u m ent e d.  
6. 2. 3. 2  
D ur ati o n of St a bl e Di s e as e  
A m e as ur e m e nt fr o m r e gi str ati o n u ntil t h e crit eri a f or 
di s e as e pr o gr e s si o n i s m et, t aki n g as r ef er e n c e t h e 
s m all e st m e as ur e m e nt s r e c or d e d si n c e r e gi str ati o n. T o b e 
as si g n e d a st at u s of st a bl e di s e as e, m e as ur e m e nt s m u st 
R e v. 1 2/ 1 0  


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
6 0  
h av e m et t h e st a bl e di s e as e crit eri a at l e ast o n c e aft er 
st u d y e ntr y at a mi ni m u m i nt er v al ( n ot l e s s t h a n 8 w e e k s).  
6. 2. 4  
S ur vi v al  
S ur vi v al will b e m e as ur e d fr o m t h e d at e of e ntr y o n st u d y.  
6. 2. 5  
Ti m e t o Pr o gr e s si o n  
T hi s i nt er v al will b e m e as ur e d fr o m t h e d at e of e ntr y o n t h e st u d y t o 
t h e a p p e ar a n c e of n e w m et ast ati c l e si o n s or o bj e cti v e t u m or 
pr o gr e s si o n.  
6. 2. 6  
M et h o d s of M e as ur e m e nt  
I m a gi n g b as e d e v al u ati o n i s pr ef err e d t o e v al u ati o n b y cli ni c al 
e x a mi n ati o n. T h e s a m e i m a gi n g m o d alit y m u st b e u s e d t hr o u g h o ut 
t h e st u d y t o me as ur e di s e as e.  
6. 2. 6. 1  
C T a n d M RI  
C T a n d m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g ( M RI) ar e t h e b e st 
c urr e ntl y av ail a bl e a n d m o st r e pr o d u ci bl e m et h o ds f or 
m e as uri n g t ar g et l e si o n s. C o n v e nti o n al C T a n d M RI s h o ul d 
b e p erf or m e d wit h c o nti g u o u s c ut s of 1 0 m m or l e s s i n 
sli c e t hi c k n e s s. S pir al C T s h o ul d b e p erf or m e d b y u s e of a 
5 m m c o nti g u o u s r e c o n str u cti o n al g orit h m. T hi s 
s p e cifi c ati o n a p pli e s t o t u m or s of t h e c h e st, a b d o m e n, a n d 
p el vi s, w hil e h e a d a n d n e c k t u m or s, a n d t h o s e of t h e 
e xtr e miti e s r e q uir e s p e cifi c pr oc e d ur es.  
6. 2. 6. 2  
C h e st X -R ay  
L e si o n s o n c h e st x -r ay ar e ac c e pt a bl e as m e as ur a bl e 
l e si o n s w h e n t h e y ar e cl e arl y d efi n e d a n d s urr o u n d e d b y 
a n a er at e d l u n g. H o w e v er, C T i s pr ef er a bl e.  
6. 2. 6. 3  
T u m or M ar k er s  
T u m or m ar k er s al o n e c a n n ot b e u s e d t o as s e s s r e s p o n s e. 
If i niti all y a b o v e t h e u p p er n or m al li mit, a t u m or m ar k er 
m u st r et ur n t o n or m al l e v el s f or a p ati e nt t o b e c o n si d er e d 
i n c o m pl et e cli ni c al r e s p o n s e w h e n all t u m or l e si o n s h av e 
di s a p p e ar e d.  
6. 2. 6. 4  
Cli ni c al E x a mi n ati o n  
Cli ni c all y d et e ct e d l e si o n s will o nl y b e c o n si d er e d 
m e as ur a bl e w h e n t h e y ar e s u p erfi ci al ( e. g., s ki n n o d ul es 
a n d p al p a bl e l y m p h n o d e s). F or s ki n l e si o n s, 
d o c u m e nt ati o n b y c ol or p h ot o gr a p h y, i n cl u di n g a r ul er t o 
e sti m at e si z e of t h e l e si o n, i s r e c o m m e n d e d. P h ot o gr a p h s 
s h o ul d b e r et ai n e d at t h e i n stit uti o n.  
6. 2. 6. 5  
C yt ol o g y a n d Hi st ol o g y   
C yt ol o gi c a n d hi st ol o gi c t e c h ni q u e s c a n b e u s e d t o 
diff er e nti at e b et w e e n c o m pl et e a n d p arti al r e s p o n s e i n r ar e 
c as e s ( e. g., aft er tr e at m e nt t o diff er e nti at e r e si d u al b e ni g n 


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
6 1  
l e si o n s a n d r e si d u al m ali g n a nt l e si o n s i n g er m c ell t u m or s). 
C yt ol o gi c c o nfir m ati o n of t h e n e o pl asti c n at ur e of a n y 
eff u si o n t h at a p p e ar s or w or s e n s d uri n g tr e at m e nt i s 
r e q uir e d w h e n t h e m e as ur a bl e t u m or h as m et r e s p o n s e or 
st a bl e di s e as e crit eri a.  
6. 2. 6. 6  
E n d o s c o p y a n d L a p ar o s c o p y  
E n d o s c o p y a n d l a p ar o s c o p y h av e n ot b e e n f ull y or wi d el y 
v ali d at e d, s o t h eir u s e s h o ul d b e li mit e d t o v ali d ati o n 
st u di e s i n s p e ci ali z e d i n stit uti o n s, a n d t o c o nfir mi n g 
c o m pl et e hi st o p at h ol o gi c r e s p o ns e w h e n bi o p s y 
s p e ci m e n s h av e b e e n o bt ai n e d.  
6. 2. 6. 7  
Ultr as o u n d  
Ultr as o u n d m ay b e u s e d o nl y as a n alt er n ati v e t o cli ni c al  
m e as ur e m e nt s f or s u p erfi ci al p al p a bl e l y m p h n o d e s, 
s u b c ut a n e o u s l e si o n s, a n d t h yr oi d n o d ul e s, a n d f or 
c o nfir mi n g c o m pl et e di s a p p e ar a n c e of s u p erfi ci al l e si o n s 
u s u all y as s e s s e d b y cli ni c al e x a mi n ati o n.  
 


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
6 2  
7.  
St u d y P ar a m et er s  
7. 1  
T h er a p e uti c P ar a m et er s  
7. 1. 1  
Pr e st u d y s c a n s m u st b e d o n e wit hi n 4 w e e k s  pri or t o r a n d o mi z ati o n/r e gi str ati o n.  
7. 1. 2  
Pr e st u d y C B C  ( wit h diff er e nti al a n d pl at el et c o u nt) m u st b e d o n e ≤ 4 w e e k s  b ef or e r a n d o mi z ati o n/ 
r e gi str ati o n. 
7. 1. 3  
Pr e st u d y S er u m C h e mi stri e s ( Cr e ati ni n e, T ot al Bili, Al k P h o s, A S T, A L T, Al b u mi n, P T/I N R) m u st b e d o n e 
≤ 4 w e e k s  b ef or e r a n d o mi z ati o n/ r e gi str ati o n.  
7. 1. 4  
B as eli n e hi st or y a n d p h y si c al, a n d E C O G p erf or m a n c e st at u s m u st b e d o n e ≤ 4 w e e k s b ef or e 
r a n d o mi z ati o n/r e gi str ati o n. 
 
B a s eli n e  
1 0 t o 1 4 
d a y s aft er 
st arti n g 
S/ P  
Wit hi n 1 4 d a y s 
of r e a c hi n g 
St a bl e S/ P 
d o s e  
7 t o 1 4 
d a y s 
p o st -
T A C E  
1 0 t o 1 4 
d a y s aft er 
r e st arti n g 
S/ P  
4 m o nt h s 
aft er 
i niti al 
T A C E  
8 m o nt h s 
aft er 
i niti al 
T A C E  
E v er y 4 w e e k s 
b e gi n ni n g 1 0 
m o nt h s aft er 
i niti al T A C E 
E v er y 8 w e e k s 
b e gi n ni n g 1 0 
m o nt h s aft er 
i niti al T A C E 
Hi st or y & P h y si c al E x a m  
X  
X  
 
X  
X  
 
 
X  
 
E C O G P erf or m a n c e St at u s  
X  
X  
 
X  
X  
 
 
X  
 
C B C wit h Diff er e nti al 1 
X  
X  
 
X  
X  
 
 
X  
 
S er u m C h e mi stri e s I n cl u di n g: 
Cr e ati ni n e, T ot al Bili, Al k P h o s, 
A S T, A L T, Al b u mi n  
X  
X  
 
X  
X  
X  
 
X  
 
 
Pr ot hr o m bi n Ti m e/I N R  
X  
X  
 
X  
X  
 
 
X  
 
α -F et o Pr ot ei n  
X  
 
 
X  
 
X  
X  
 
X  
Pr e g n a n c y T e st  
X  
 
 
 
 
 
 
 
 
T u m or I m a gi n g 2, 5 
X  
 
 
 
 
X  
X  
 
X  
C h e m o e m b oli z ati o n ( T A C E)  
 
 
X 3, 4 
 
 
 
 
 
 
S/ P = S or af e ni b/ pl a c e b o  
1.  C B C s ( wit h diff er e nti al a n d pl at el et c o u nt) w hi c h i n cl u d es: W B C, A N C, Pl at el et s, H g b, a n d H ct  
2.  C h e st e v al u ati o n m u st b e p erf or m e d b y C T; a b d o m e n -p el vi s i m a gi n g m a y b e p erf or m e d b y C T or M RI, alt h o u g h M RI i s t h e pr ef err e d 
i m a gi n g m o d alit y.  I m a gi n g t o b e p erf or m e d at b a s eli n e, 4 m o nt h s p o st b a s eli n e f oll o wi n g fir st c h e m o e m b oliz ati o n, 8 m o nt h s p o st b a s eli n e 
f oll o wi n g fir st c h e m o e m b oli z ati o n, t h e n e v er y 8 w e e k s, b e gi n ni n g at 1 0 m o nt h s p o st b a s eli n e. 
3.  Pr o c e e d t o c h e m o e m b oli z ati o n o nl y if crit eri a i n S e cti o n s 5. 2. 4. 1  a n d 5. 2. 4. 2  ar e m et.  
R e v. 6/ 1 4  


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
6 3  
4.  C h e m o e m b oli z ati o n m a y b e r e p e at e d u p t o 4 ti m e s b ut m ust b e c o m pl et e d wit hi n 6 m o nt h s of t h e fir st c h e m o e m b oli z ati o n pr o c e d ur e.  
5.  All C T a n d M RI i m a g e s m u st b e s u b mitt e d t o A C RI N f or all st u d y p arti ci p a nt s. I m a gi n g g ui d eli n e s a n d i m a g e s u b mi s si o n i n str u cti o n s ar e 
d et ail e d n A p p e n di x X . 
7. 2  
Bi ol o gi c al S p e ci m e n S u b mi s si o n s  
S p e ci m e n s f or t h e P h ar m ac o g e n eti c/ P h ar m ac o ki n eti c  l a b or at or y r e s e ar c h st u di e s or b a n ki n g ar e t o b e s u b mitt e d 
o nl y fr o m p ati e nt s w h o h av e gi v e n writt e n c o n s e nt f or t h e s e s u b mi s si o n s.  S a m pl e s u b mi s si o n s ar e o utli n e d i n 
S e cti o n 1 0 . 
E C O G -A C RI N  r e q uir e s t h at all bi ol o gi c al s p e ci m e n s s u b mitt e d fr o m p ati e nt s p arti ci p ati n g i n t hi s st u d y b e l o g g e d a n d 
tr ac k e d vi a t h e o nli n e E C O G -A C RI N  S a m pl e Tr ac ki n g S y st e m ( S T S).  S e e S e cti o n 1 0. 3 . 
N O T E:  
I n stit uti o n s o ut si d e N ort h A m eri c a ar e n ot r e q uir e d t o s u b mit fr e s h s p e ci m e n s ( bl o o d) fr o m c o n s e nt e d 
p ati e nt s d u e t o t h e pr o bl e m s a n d c o st s of i nt er n ati o n al s hi p pi n g.  If sit e s wi s h t o p arti ci p at e i n t h e s e 
st u di e s, c o nt act t h e E C O G -A C RI N  C B P F  t o o bt ai n alt er n ati v e s hi p pi n g g ui d eli n e s. 
 
B a s eli n e  
C y cl e 1 of S/ P  
1 h o ur p o st –  s or af e ni b/ pl a c e b o 2  
D a y 8 1 of S/ P 
tr e at m e nt 
D a y 1 5 1 of 
S/ P tr e at m e nt  
3 -5 d a y s pri or 
t o T A C E # 21 
3 -5 d a y s pri or 
t o T A C E # 31 
P H A R M A C O G E N E TI C/ P H A R M A C O KI N E TI C 
A N CI L L A R Y:  
P ati e nt a n s w er s “ Y e s” t o  “ I a gr e e t o p arti ci p at e i n t h e pr ot ei n a n d D N A st u di e s t h at ar e b ei n g d o n e a s p art of t hi s tr e at m e nt tri al” or “M y s p e ci m e n s m a y b e 
k e pt f or u s e i n r e s e ar c h t o l e ar n a b o ut, pr e v e nt, tr e at, or c ur e c a n c er.”. 
P eri p h er al bl o o d, P A X g e n e D N A  
S a m pl e m a y b e dr a w n a n y ti m e, alt h o u g h b a s eli n e ( pri or t o tr e at m e nt) pr ef err e d  
T u m or Ti s s u e Bl o c k 3  
X  
 
Li mit e d t o sit e s wit h dr y i c e a n d P ati e nt a n s w er s “ Y e s” t o “ I a gr e e t o p arti ci p at e i n t h e bl o o d dr u g l e v el s st u d y t h at i s b ei n g d o n e a s p art of t hi s tr e at m e nt tri al ”  
Pl a s m a, t w o ( 2) 7 m L h e p ari n 
t u b e s 
X  
X 2  
X 1 
X 1 
X 1 
X 1  
S/ P = S or af e ni b / Pl a c e b o  
1  All dr a w s ar e t o b e t a k e n d uri n g t h e ti m e s t h e p ati e nt i s t a ki n g S/ P. R e q u e st p ati e nt bri n g t h e s or af e ni b/ pl ac e b o t o t a k e A F T E R t h e 
p h ar m a c o g e n eti c/ p h ar m a c o ki n eti c a n d cli ni c al bl o o d dr a w s.  H o w e v er, if p ati e nt h a s alr e a d y t a k e n t h e m e di c ati o n, dr a w t h e bl o o d a n d 
n ot e ti m e of s or af e ni b/ pl a c e b o a d mi ni str ati o n a n d ti m e of bl o o d dr a w o n t h e s u b mi s si o n f or m.  If bl o o d dr a w s c a n n ot b e dr a w n o n a 
s p e cifi e d d a y, dr a w a s cl o s e t o t h e d esi g n at e d d a y a s p o s si bl e. If p ati e nt i s n ot a v ail a bl e f or t h e pr e -T A C E dr a w s, t h e dr a w s m a y b e t a k e n 
1 0 -1 4 d a y s aft er S/ P h a s b e e n r ei nit i at e d, aft er a n y T A C E tr e at m e nt. 
2  If t hi s bl o o d dr a w i s n ot t a k e n o n d a y o n e, 1-h o ur p o st d a y 8 or d a y 1 5 s or af e ni b/ p l a c e b o d o s e i s r e q u e st e d. N O T E, h o w e v er, t h at t h e pr e - 
s or af e ni b/ pl a c e b o bl o o d dr a w o n d a y s 8 a n d 1 5 ar e m or e i m p ort a nt t h a n t h e 1 h o ur p o st - s or af e ni b/ pl a c e b o.  
3  Fr o m a pr e vi o u s bi o p s y or s ur g er y. S u b mit wit h r el at e d p at h ol o g y / s ur gi c al/i m m u n ol o gi c al r e p ort s. 
R e v. 1 2/ 1 0  
R e v. 1 2/ 1 0  
R e v. 1 2 / 14  


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
6 4  
8.  
Dr u g F or m ul ati o n  a n d Pr o c ur e m e nt  
8. 1  
S or af e ni b ( N S C # 7 2 4 7 7 2) / Pl ac e b o  
I n v e sti g at or s wit h a n affili ati o n wit h eit h er E C O G -A C RI N  or t h e C T S U m ay 
r e q u e st a n I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e b y e m aili n g t h e P h ar m ac e uti c al M a n a g e m e nt 
Br a n c h’ s I B C o or di n at or at < i b c o or di n at or @ m ail. ni h. g o v> or b y c alli n g P M B at 
2 4 0 -2 7 6 -6 5 7 5  a n d pr o vi di n g:  
· 
t h e i n v e sti g at or’ s f ull n a m e (fir st, mi d dl e, l ast) 
· 
t h e i n v e sti g at or’ s N CI i n v e sti g at or n u m b er 
· 
t h e a g e nt n a m e (i. e., “ s or af e ni b”) 
· 
t h e N S C (i. e., “ 7 2 4 7 7 2”) 
· 
t h e pr ot o c ol (i. e., “ E 1 2 0 8”) 
· 
t h e r e q u e st or’ s n a m e, e m ail a d dr e s s, a n d p h o n e n u m b er 
8. 1. 1  
Cli ni c al S u p pli e s:  S or af e ni b ( N S C 7 2 4 7 7 2) a n d m at c hi n g Pl ac e b o will 
b e pr o vi d e d fr e e of c h ar g e b y B ay er P h ar m ac e uti c al s a n d di stri b ut e d 
b y t h e P h ar m ac e uti c al M a n a g e m e nt Br a n c h ( P M B), C a n c er T h er a p y 
E v al u ati o n Pr o gr a m ( C T E P), Di vi si o n of C a n c er Tr e at m e nt a n d 
D i a g n o si s ( D C T D), N ati o n al C a n c er I n stit ut e ( N CI). 
S or af e ni b a n d m at c hi n g Pl ac e b o will b e s u p pli e d i n b ottl e s c o nt ai ni n g 
1 4 0 - 2 0 0 m g t a bl et s ( S or af e ni b) or 1 4 0 - 0 m g t a bl et s ( Pl ac e b o f or 
S or af e ni b) of s or af e ni b wit h a c hil d -r e si st a nt c a p a n d a t a m p er-e vi d e n t 
s e al.  E ac h bli n d e d, p ati e nt -s p e cifi c b ottl e will b e l a b el e d wit h:  
· 
t h e pr ot o c ol n u m b er (i. e., “ E 1 2 0 8”) 
· 
t h e b ottl e n u m b er (i. e., “ B ottl e 1 of 2” a n d “ B ottl e 2 of 2”) 
· 
t h e n u m b er of t a bl et s (i. e., “ 1 4 0 t a bl et s”) 
· 
t h e p ati e nt I D n u m b er ( e. g., “ 4 4 4 4 4"; w h er e “4 4 4 4 4” r e pr e s e nt s 
t h e u ni q u e p ati e nt i d e ntifi er as si g n e d at r a n d o mi z ati o n) 
· 
t h e p ati e nt i niti al s (i. e., fir st i niti al, l ast i niti al [ e. g., “ F L”]) 
· 
t h e a g e nt i d e ntifi c ati o n (i. e., “ S or af e ni b 2 0 0 m g or Pl ac e b o”) 
· 
a bl a n k li n e f or t h e p h ar m aci st t o e nt er t h e p ati e nt’ s n a m e  
· 
a d mi ni str ati o n i n str u cti o n s (i. e., “ T ak e _ _ _ t a bl et s e v er y _ _ _ 
h o ur s.”)  
· 
st or a g e i n str u cti o n s (i. e., “ St or e at r o o m t e m p er at ur e ( 1 5º C t o 
2 5º C; 5 9º F t o 7 7º F ).” 
· 
e m er g e n c y c o nt act i n str u cti o n s  
· 
a J uli a n d at e  
T h e J uli a n d at e i n di c at e s t h e d ay t h e b ott l e w as l a b el e d a n d s hi p p e d 
a n d i s c o m p o s e d of t h e l ast t w o di git s of t h e c al e n d ar y e ar ( e. g., 2 0 0 8 
= 0 8, 2 0 0 9 = 0 9) a n d a d ay c o u nt ( e. g., J a n u ar y 1 = 0 0 1, D e c e m b er 
3 1 = 3 6 5).  F or e x a m pl e, a b ottl e l a b el e d a n d s hi p p e d o n J a n u ar y 1, 
2 0 0 8 w o ul d h av e a J uli a n d at e of ‘ 0 8 0 0 1’ a n d a b ottl e l a b el e d a n d 
s hi p p e d o n D e c e m b er 3 1, 2 0 0 9 w o ul d h av e a J uli a n d at e of ‘ 0 9 3 6 5’.  
R e v. 6/ 1 4  


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
6 5  
T h e J uli a n d at e will b e u s e d b y P M B f or r e c all s.  W h e n a l ot e x pir e s, 
P M B will d et er mi n e t h e l ast d at e t h e e x pir e d l ot w as s hi p p e d a n d will 
r e c all all b ottl e s (i. e., b ot h s or af e ni b a n d pl ac e b o) s hi p p e d o n or 
b ef or e t h at d at e t h u s eli mi n ati n g a n y c h a n c e of br e aki n g t h e bli n d.  
Q u e sti o n s a b o ut dr u g or d er s, tr a n sf er s, r et ur n s, or 
a c c o u nt a bilit y s h o ul d b e a d dr e s s e d t o t h e P M B b y c alli n g ( 2 4 0) 
2 7 6 -6 5 7 5 M o n d a y t hr o u g h Fri d a y b et w e e n 8: 3 0 a m a n d 4: 3 0 p m 
E a st er n Ti m e or b y e m aili n g < P M B Aft er H o ur s @ m ail. ni h. g o v > 
a n yti m e.  
8. 1. 2  
Dr u g Or d er s  
N o bli n d e d st art er s u p pli e s will b e av ail a bl e f or t hi s st u d y.  Bli n d e d, 
p ati e nt -s p e cifi c cli ni c al s u p pli e s will b e s e nt t o t h e r e gi st eri n g 
i n v e sti g at or at t h e ti m e of r a n d o mi z ati o n a n d s h o ul d arri v e wit hi n 
a p pr o xi m at el y 7 t o 1 0 d ay s.  P ati e nt s will b e r a n d o mi z e d b y t h e 
E C O G -A C RI N O p er ati o n s Offi c e –  B o st o n  i n B o st o n, M A.  T h e 
as si g n e d p ati e nt I D n u m b er m u st b e r e c or d e d b y t h e r e gi st eri n g 
i n stit uti o n at t h e ti m e of r a n d o mi z ati o n f or pr o p er cli ni c al s u p pl y 
di s p er si o n.  O n c e a p ati e nt h as b e e n r a n d o mi z e d, t h e E C O G -A C RI N 
O p er ati o n s Offi c e –  B o st o n  will el e ctr o ni c all y tr a n s mit a cli ni c al dr u g 
r e q u e st f or t h at p ati e nt t o t h e P M B.  T hi s r e q u e st will b e e nt er e d a n d 
tr a n s mitt e d b y t h e E C O G -A C RI N O p er ati o n s Offi c e –  B o st o n  t h e d ay 
t h e p ati e nt i s r a n d o mi z e d a n d will b e pr o c e s s e d b y P M B t h e n e xt 
b u si n e s s d ay a n d s hi p p e d t h e f oll o wi n g b u si n e ss d ay.  S hi p m e nt s 
wit hi n t h e U nit e d St at e s will b e s e nt b y U S Pri orit y M ail ( g e n er all y t w o 
t o t hr e e d ay d eli v er y) a n d s hi p m e nt s t o C a n a d a will b e s e nt b y F e d E x 
( g e n er all y o n e t o t w o day d eli v er y).  T h u s, if a p ati e nt i s r e gi st er e d o n 
M o n d ay, E C O G -A C RI N  w o ul d e nt er a cli ni c al dr u g r e q u e st f or t h at 
p ati e nt o n M o n d ay a n d P M B w o ul d pr o c e s s t h at r e q u e st o n T u e s d ay 
a n d s hi p t h e dr u g o n W e d n e s d ay.  U nit e d St at e s cli ni c al sit e s c o ul d 
e x p e ct t o  r e c ei v e t h eir or d er a p pr o xi m at el y Fri d ay or M o n d ay 
( d e p e n di n g o n t h e U S M ail s er vi c e) a n d C a n a di a n cli ni c al sit e s c o ul d 
e x p e ct t o r e c ei v e t h eir or d er eit h er T h ur s d ay or Fri d ay.  S hi p m e nt s t o 
U nit e d St at e s cli ni c al sit e s c a n b e e x p e dit e d (i. e., r e c ei pt o n T h ur s d ay 
i n e x a m pl e a b o v e) b y t h e pr o vi si o n of a n e x pr e s s c o uri er ac c o u nt 
n a m e a n d n u m b er t o t h e E C O G -A C RI N O p er ati o n s Offi c e –  B o st o n  at 
t h e ti m e t h e p ati e nt i s r a n d o mi z e d. 
T h e i niti al r e q u e st will b e f or 2 –  1 4 0 t a bl et b ottl e s ( a 7 0 d ay / 2 m o nt h 
s u p pl y at a d o s e of t w o t a bl et s t wi c e d ail y) of S or af e ni b or m at c hi n g 
Pl ac e b o.  Si x ( 6) w e e k s aft er t h e i niti al el e ctr o ni c r e q u e st (i. e., t w o 
pl u s ( 2 +) w e e k s b ef or e n e e d e d), sit e s m ay r e or d er a n a d diti o n al 2 –  
1 4 0 t a bl et b ottl e s ( a 7 0 d ay / 2 m o nt h s u p pl y at a d o s e of t w o t a bl et s 
t wi c e d ail y). A cti v e C T E P -r e gi st er e d i n v e sti g at or s a n d i n v e sti g at or-
d e si g n at e d s hi p pi n g d e si g n e e s a n d or d eri n g d e si g n e es c a n s u b mit 
a g e nt r e q u e st s t hr o u g h t h e P M B O nli n e A g e nt Or d er Pr o c e s si n g 
( O A O P) a p pli c ati o n < htt p s:// e a p p s -
ct e p. n ci. ni h. g o v/ O A O P/ p a g e s/l o gi n.j s p x  >. A c c e s s t o O A O P r e q uir e s 
t h e e st a bli s h m e nt of a C T E P I d e ntit y a n d A c c e s s M a n a g e m e nt (I A M) 
R e v. 6/ 1 4  


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
6 6  
ac c o u nt < htt p s:// e a p p s -ct e p. n ci. ni h. g o v/i a m/  > a n d t h e m ai nt e n a n c e 
of a n “ acti v e” ac c o u nt st at u s a n d a “ c urr e nt” p as s w or d.  
All dr u g or d er s will b e s hi p p e d dir e ctl y t o t h e r e gi st eri n g p h y si ci a n at 
t h e s hi p pi n g a d dr e s s pr o vi d e d o n t h eir c urr e nt S u p pl e m e nt al 
I n v e sti g at or D at a F or m (I D F) o n fil e wit h C T E P.  T h e r e gi st eri n g 
i n v e sti g at or m u st m ai nt ai n a n acti v e i n v e sti g at or r e gi str ati o n st at u s 
wit h C T E P, D C T D t hr o u g h t h e a n n u al s u b mi s si o n of a n F D A F or m 
1 5 7 2 ( St at e m e nt of I n v e sti g at or), a C urri c ul u m Vit a e, a S u p p l e m e nt al 
I n v e sti g at or D at a F or m (I D F), a n d a Fi n a n ci al Di s cl o s ur e F or m ( F D F). 
8. 1. 3  
Dr u g Tr a n sf er s  
B ottl e s m ay N O T  b e tr a n sf err e d fr o m o n e p ati e nt t o a n ot h er p ati e nt or 
fr o m o n e pr ot o c ol t o a n ot h er pr ot o c ol.  All ot h er tr a n sf er s ( e. g., a 
p ati e nt m o v e s fr o m o n e p arti ci p ati n g cli ni c al sit e t o a n ot h er 
p arti ci p ati n g cli ni c al sit e, t h e pri n ci p al i n v e sti g at or at a gi v e n cli ni c al 
sit e c h a n g e s) m u st b e a p pr o v e d i n a d v a n c e b y t h e P M B.  T o o bt ai n 
a n a p pr o v al f or tr a n sf er, i n v e sti g at or s s h o ul d c o m pl et e a n d s u b mit t o 
t h e P M B (f ax n u m b er 2 4 0 -2 7 6 -7 8 9 3 ) a Tr a n sf er I n v e sti g ati o n al A g e nt 
F or m av ail a bl e o n t h e C T E P h o m e p a g e ( htt p:// ct e p. c a n c er. g ov ) or b y 
c alli n g t h e P M B at 2 4 0 -2 7 6 -6 5 7 5 . T h e p ati e nt I D n u m b er ( e. g., 
“ 4 4 4 4 4”) a n d t h e p ati e nt i niti al s  ( e. g., “ F L”) s h o ul d b e e nt er e d i n t h e 
" R e c ei v e d o n N CI Pr ot o c ol N o." a n d t h e " Tr a n sf err e d t o N CI Pr ot o c ol 
N o." fi el d s i n a d diti o n t o t h e pr ot o c ol n u m b er (i. e., " E 1 2 0 8").  
8. 1. 4  
Dr u g R et ur n s  
O nl y u n di s p e n s e d cli ni c al s u p pli e s s h o ul d b e r et ur n e d t o  t h e 
P M B .  W h e n it i s n e c e s s ar y t o r et ur n st u d y dr u g ( e. g., s e al e d b ottl e s 
r e m ai ni n g w h e n a p ati e nt p er m a n e ntl y di s c o nti n u e s pr ot o c ol 
tr e at m e nt, e x pir e d b ottl e s r e c all e d b y t h e P M B), i n v e sti g at or s s h o ul d 
r et ur n t h e st u d y dr u g t o t h e P M B u si n g t h e N CI R et ur n Dr u g Li st 
av ail a bl e o n t h e C T E P h o m e p a g e ( htt p:// ct e p. c a n c er. g ov ) or b y 
c alli n g t h e P M B at 2 4 0 -2 7 6 -6 5 7 5 .  T h e p ati e nt I D n u m b er ( e. g., 
“ 4 4 4 4 4”) a n d t h e p ati e nt i niti al s ( e. g., " F L") s h o ul d b e e nt er e d i n t h e 
" L ot N um b er" fi el d.  A s e p ar at e li n e it e m i s r e q uir e d f or e ac h p ati e nt 
I D ( e. g., “ 4 4 4 4 4”) b ei n g r et ur n e d.  Di s p e n s e d b ottl e s wit h 
r e m ai ni n g t a bl et s s h o ul d b e d o c u m e nt e d i n t h e p ati e nt -s p e cifi c 
N CI I n v e sti g ati o n al A g e nt A c c o u nt a bilit y R e c or d (i. e., l o g g e d i s 
a s “r et ur n e d b y p ati e nt ” a n d l o g g e d o ut a s “ d e str o y e d o n sit e”) 
a n d d e str o y e d o n sit e i n a c c or d a n c e wit h i n stit uti o n al p oli c y . 
8. 1. 5  
Dr u g A c c o u nt a bilit y  
T h e i n v e sti g at or, or a r e s p o n si bl e p art y d e si g n at e d b y t h e 
i n v e sti g at or, m u st m ai nt ai n a c ar ef ul r e c or d of t h e r e cei pt, di s p o siti o n, 
a n d r et ur n of all dr u g s r e c ei v e d fr o m t h e P M B u si n g t h e N CI 
I n v e sti g ati o n al A g e nt A c c o u nt a bilit y R e c or d av ail a bl e o n t h e C T E P 
h o m e p a g e ( htt p:// ct e p.c a n c er. g o v ) or b y c alli n g t h e P M B at 2 4 0 -2 7 6 -
6 5 7 5 .  A s e p ar at e N CI I n v e sti g ati o n al A g e nt A c c o u nt a bilit y R e c or d 
m u st b e m ai nt ai n e d f or e ac h p ati e nt I D n u m b er ( e. g., “ 4 4 4 4 4”) o n t hi s 
pr ot o c ol.  It i s r e c o m m e n d e d t h at t h e c o m bi n ati o n j uli a n d at e / or d er 


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
6 7  
n u m b er i n t h e u p p er ri g ht h a n d c or n er of t h e p ati e nt -s p e cifi c b ottl e 
l a b el b e r e c or d e d as t h e l ot n u m b er. 
8. 1. 6  
E m er g e n c y U n bli n di n g  
I n t h e e v e nt of a n e m er g e n c y or s e v er e a d v er s e r e acti o n 
n e c e s sit ati n g i d e ntifi c ati o n of t h e m e di c ati o n f or t h e w elf ar e of t h e 
p ati e nt, pl e as e c o nt act t h e St u d y C h air, (J e ff G e s c h wi n d, M D, 4 1 0 -
6 1 4 -6 5 9 7 ), fir st t o e n s ur e t h e r e as o n f or u n bli n di n g i s v ali d.  T h e n c all 
a m e m b er of t h e E C O G -A C RI N O p er ati o n s Offi c e –  B o st o n  dr u g t e a m 
at ( 6 1 7) 6 3 2 -3 6 1 0 M o n d ay t hr o u g h Fri d ay b et w e e n 9: 0 0 A M a n d 5: 0 0 
P M E ast er n Ti m e.  F or u n bli n di n g o ut si d e of t h e s e h o ur s, c o nt act 
A n s w er C o n n e ct at 1 -8 6 6 -2 9 6 -8 9 4 0.  T hi s s er vi c e will r e q u e st t h e 
r e as o n f or u n bli n di n g a n d t h e n p a g e t h e o n-c all E C O G -A C RI N  st aff 
w h o will r et ur n y o ur c all a n d pr o vi d e t h e u n bli n d e d tr e at m e nt 
as si g n m e nt if a p pli c a bl e.  R e m e m b er, A n s w er C o n n e ct s h o ul d o nl y b e 
c o nt act e d o ut si d e of n or m al b u si n e s s h o ur s a n d o nl y i n t h e e v e nt of 
a n e m er g e n c y.  T h e E C O G -A C RI N O p er ati o n s Offi c e –  B o st o n  or 
A n s w er C o n n e ct will r e q uir e t h e pr ot o c ol n u m b er (i. e., “ E 1 2 0 8”), t h e 
p ati e nt I D n u m b er ( e. g., “ 4 4 4 4 4”), a n d t h e p ati e nt i niti al s ( e. g., “ F L”) t o 
u n bli n d t h e p ati e nt.  Pl e as e n ot e t h at, if a p ati e nt i s e m er g e ntl y 
u n bli n d e d, h e/ s h e i s c o n si d er e d  t o b e off-t h er a p y a n d m u st 
di s c o nti n u e pr ot o c ol tr e at m e nt.  
8. 1. 7  
C h e mi c al N a m e  
4 – { 4-[ 3-( 4-c hl or o -3 -trifl u or o m et h yl-p h e n yl) ur ei d o] -p h e n o x y} -pyri di n e -2 
c ar b o x yli c aci d m et h yl a mi d e -4 -m et h yl b e n z e ns ulf o n at e  
8. 1. 8  
Ot h er N a m e s : N e x av ar ® ; B A Y 4 3-9 0 0 6 t o s yl at e; B A Y 5 4 -9 0 8 5 ( B A Y 
5 4 -9 0 8 5 i s t h e t os yl at e s alt of B A Y 4 3 -9 0 0 6 ) 
8. 1. 9  
Cl as sifi c ati o n  
Ki n as e i n hi bit or ( R af, V E G F -R, a n d P D G F -R)  
8. 1. 1 0  
M e c h a ni s m of A cti o n:   
T h e r as / r af si g n ali n g p at h w ay i s a n i m p ort a nt m e di at or of r e s p o n s e s 
t o gr o wt h si g n al s a n d a n gi o g e ni c f act or s.  T hi s p at h w ay i s oft e n 
a b err a ntl y acti v at e d i n h u m a n t u m or s d u e t o t h e pr e s e n c e of acti v at e d 
r as, m ut a nt b-r af, or o v er e x pr e ssi o n of gr o wt h f act or r e c e pt or s. 
S or af e ni b i s a p ot e nt i n hi bit or of c -r af a n d wil d-t y p e a n d m ut a nt b-r af 
i n vitr o.  A d diti o n all y, f urt h er c h ar act eri z ati o n of s or af e ni b r e v e al e d 
t h at t hi s a g e nt i n hi bit s s e v er al r e c e pt or t yr o si n e ki n as e s ( R T K s) t h at 
ar e i n v ol v e d i n t u m or pr o gr e s si o n ( V E G F -R, P D G F -R, Flt 3, a n d c -KI T) 
a n d p 3 8 α, a m e m b er of t h e M A P K f a mil y.  
8. 1. 1 1  
M ol e c ul ar F or m ul a  
C 1 2 H 1 6 CI F 3 N 4 O 3  X C 7 H 8 O 3 S  
8. 1. 1 2  
M. W.:  
B A Y 4 3 -9 0 0 6 t o s yl at e: 6 3 7 D alt o n s; B A Y 4 3 -9 0 0 6 (fr e e b as e): 4 6 5 
D alt o n s  
R e v. 6/ 1 4  


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
6 8  
8. 1. 1 3  
A p pr o xi m at e S ol u bilit y  
0. 8 1 g/ 1 0 0 m L i n et h a n ol a n d 4. 9 g/ 1 0 0 m L i n p ol y et h yl e n e gl y c ol 
( P E G) 4 0 0  
8. 1. 1 4  
H o w S u p pli e d  
“ S or af e ni b” a n d m at c hi n g “ Pl ac e b o” ar e s u p pli e d as a n i m m e di at e -
rel e as e, fil m -c o at e d, r o u n d, r e d -c ol or e d t a bl et f or or al a d mi ni str ati o n.  
E ac h t a m p er -e vi d e nt, c hil d -r e si st a nt, o p a q u e, hi g h-d e n sit y 
p ol y et h yl e n e ( H D P E) b ottl e c o nt ai n s 1 4 0 t a bl et s.  F or “ S or af e ni b”, 
e ac h t a bl et c o nt ai n s 2 0 0 m g of t h e fr e e b as e (i. e., B A Y 4 3 -9 0 0 6) wit h 
cr o s c ar m ell o s e s o di u m, mi cr o cr y st alli n e c ell ul o s e, 
h y dr o x y pr o p yl m et hyl c ell ul o s e, s o di u m l a ur yl s ulf at e, a n d m a g n e si u m 
st e ar at e.  F or “ Pl ac e b o”, e ac h t a bl et c o nt ai n s cr o s c ar m ell o s e s o di u m, 
mi cr o cr y st alli n e c ell ul o s e, h y dr o x y pr o pyl m et h yl c ell ul o s e , s o di u m 
l a ur yl s ulf at e, a n d m a g n e si u m st e ar at e.  F or “ S or af e ni b” a n d 
“ Pl ac e b o”, t h e fil m c o at c o n si st s of h y dr o x y pr o p yl m et hyl c ell ul o s e, 
p ol y et h yl e n e gl y c ol, tit a ni u m di o xi d e a n d r e d ir o n o xi d e.  T h e fil m 
c o ati n g h as n o eff e ct o n t h e r at e of r el e as e of t h e acti v e 
s or af e ni b. St or a g e a n d St a bilit y   
S or af e ni b i s s hi p p e d at r o o m t e m p er at ur e b y U S Pri orit y M ail.  T h e 
t a bl et s s h o ul d b e st or e d at c o ntr oll e d r o o m t e m p er at ur e ( 1 5º C t o 
2 5º C; 5 9º F t o 7 7º F).  St or a g e c o n diti o ns s h o ul d n ot e x c e e d 2 5º C 
( 7 7º F).  T h e i nt act b ottl e s of 2 0 0 m g t a bl et s ar e st a bl e f or at l e ast 3 6 
m o nt h s w h e n st or e d at c o ntr oll e d r o o m t e m p er at ur e.  S h elf -lif e 
st u di e s of s or af e ni b ar e c o nti n ui n g a n d i n v e sti g at or s will b e n otifi e d 
w h e n l ot s h av e e x pir e d. R o ut e of A d mi ni str ati o n: Or al  
8. 1. 1 5  
M et h o d of A d mi n i str ati o n: 
F oll o wi n g or al a d mi ni str ati o n, s or af e ni b’ s m e a n r el ati v e bi o av ail a bilit y 
i s 3 8-4 9 %.  W h e n gi v e n wit h a m o d er at e f at m e al, bi o av ail a bilit y w as 
si mil ar t o t h at i n t h e f ast e d st at e.  Wit h a hi g h f at m e al, s or af e ni b’ s 
bi o av ail a bilit y w as r e d u c e d b y 2 9 % c o m p ar e d t o a d mi ni str ati o n i n t h e 
f ast e d st at e.  T h u s, it i s r e c o m m e n d e d t h at s or af e ni b b e t ak e n o n a n 
e m pt y st o m ac h ( at l e ast 1 h o ur b ef or e or 2 h o ur s aft er e ati n g) a n d 
wit h at l e ast 2 5 0 m L of w at er.  
8. 1. 1 6  
P ot e nti al Dr u g I nt er acti o n s  
S or af e ni b i s n eit h er a cli ni c all y m e a ni n gf ul i n hi bit or n or a cli ni c all y 
m e a ni n gf ul i n d u c er of C Y P 2 C 1 9, C Y P 2 D 6, a n d C Y P 3 A 4 i s o e n z y m e s 
a n d i s n ot e x p e ct e d t o si g nifi c a ntl y i n cr e as e or d e cr e as e t h e e x p o s ur e 
of c o a d mi ni st er e d c o m p o u n d s m et a b oli z e d b y t h e s e 
p at h w ay s.   H o w e v er,  c o n c o mit a nt a d mi ni str ati o n of  s or af e ni b a n d 
C Y P 3 A 4 i n d u c er s, s u c h as  p h e n yt oi n, c ar b a m az e pi n e, p h e n o b ar bit al, 
rif a m pi n, or St. J o h ns W ort, s h o ul d b e av oi d e d.  C o -a d mi ni str ati o n wit h 
d o x or u bi ci n or  d o c et ax el l e a d s t o a m o d er at e i n cr e as e s i n d o x or u bi ci n  
e x p o s ur e a n d d o c et ax el A U C, r e s p e cti v el y.   C o -a d mi ni str ati o n wit h 
iri n ot e c a n l e a d s t o a si g nifi c a nt i n cr e as e i n S N-3 8 (i. e., t h e  acti v e 
m et a b olit e of s or af e ni b, w hi c h i s eli mi n at e d b y U G T 1 A 9) 
e x p o s ur e. C o m pli a n c e:  


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
6 9  
P ati e nt s will b e r e q uir e d t o r e t ur n all b ottl es of st u d y m e di c ati o n at t h e 
e n d of e ac h c y cl e.  T h e n u m b er of t a bl et s r e m ai ni n g s h o ul d b e 
d o c u m e nt e d a n d r ec or d e d o n t h e P ati e nt M e di c ati o n C al e n d ar ( S e e 
A p p e n di x XI ). 
E 1 2 0 8 S hi p m e nt S c h e d ul e  
P ati e nt 
R a n d o mi z e d 
wit h E C O G -
A C RI N   
I niti al e-Or d er 
Tr a n s mitt e d 
b y E C O G -
A C RI N  
I niti al e-Or d er 
R e c ei v e d a n d 
A p pr o v e d b y P M B  
I niti al Or d er 
S hi p p e d B y 
P M B  
I niti al Or d er 
R e c ei v e d at  
Sit e *  
M o n d a y  
M o n d a y  
T u e s d a y  
W e d n e s d a y  
U S Pri orit y M ail  
T u e s d a y  
T u e s d a y  
W e d n e s d a y  
T h ur s d a y  
U S Pri orit y M ail  
W e d n e s d a y  
W e d n e s d a y  
T h ur s d a y  
M o n d a y  
U S Pri orit y M ail  
T h ur s d a y  
T h ur s d a y  
Fri d a y  
M o n d a y  
U S Pri orit y M ail  
Fri d a y  
Fri d a y  
M o n d a y  
T u e s d a y  
U S Pri orit y M ail  
8. 1. 1 7  
Si d e Eff e ct s  
Pl e as e r ef er t o S e cti o n 5. 5  C o m pr e h e n si v e  A d v er s e E v e nt s a n d 
P ot e nti al Ri s k s Li st ( C A E P R) f or S or af e ni b ( B A Y -4 3 -9 0 0 6, N S C 
7 2 4 7 7 2)  
8. 1. 1 8  
N ur si n g/ P ati e nt I m pli c ati o n s  
1.  M o nit or f or j a u n di c e.  
2.  E v al u at e p ati e nt f or GI i nt ol er a n c e.  
3.  S or af e ni b  s h o ul d b e t ak e n o n a n e m pt y st o m ac h ( at l e ast 1 h o ur 
b ef or e or 2 h o ur s aft er e ati n g) a n d wit h at l e ast 2 5 0 m L of w at er.  
8. 1. 1 9  
R ef er e n c es  
I n v e sti g at or Dr u g Br o c h ur e S or af e ni b. B ay er P h ar m ac e uti c al s.  
8. 2  
Ci s pl ati n  
8. 2. 1  
Ot h er N a m e s  
Ci s -di a mi n e di c hl or o pl ati n u m Ci s -di a mi n e di c hl or o pl ati n u m (II), 
di a mi n e di c hl or o pl ati n u m, ci s -pl ati n u m, pl ati n u m, Pl ati n ol, Pl ati n ol -A Q, 
D D P, C D D P, D A C P, N S C 1 1 9 8 7 5.  
8. 2. 2  
Cl as sifi c ati o n  
Al k yl ati n g a g e nt.  
8. 2. 3  
M o d e of A cti o n  
I n hi bit s D N A s y nt h e si s b y f or mi n g i nt er- a n d i ntr a -str a n d cr o s sli nk s.  
Ot h er p o s si bl e m e c h a ni s m s i n cl u d e c h el ati o n of D N A a n d bi n di n g t o 
c ell m e m br a n e s t h er e b y sti m ul ati n g i m m u n e m e c h a ni s m s.  
8. 2. 4  
St or a g e a n d St a bilit y  
I nt act vi al s of ci s pl ati n ar e st or e d at r o o m t e m p er at ur e.  S ol uti o n s 
dil ut e d wit h s o di u m c hl ori d e or d e xtr o s e ar e st a bl e f or u p t o 7 2 h o ur s 


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
7 0  
at r o o m t e m p er at ur e.  D u e t o t h e ri s k of pr e ci pit ati o n, ci s pl ati n 
s ol uti o n s s h o ul d n ot  b e r efri g er at e d.  
8. 2. 5  
D o s e S p e cifi c s  
Ci s pl ati n 5 0 m g l y o p hili z e d p o w d er f or s ol uti o n  
8. 2. 6  
Pr e p ar ati o n  
Pl e as e r ef er t o S e cti o n 5. 3. 1  f or pr e p ar ati o n d et ail s. T h e 
c h e m o e m b oli z ati o n d o s e  s h o ul d b e pr e p ar e d i m m e di at el y pri or t o 
u s e.  
8. 2. 7  
A d mi ni str ati o n  
Pl e as e R ef er t o S e cti o n 5. 3. 4  f or a d mi ni str ati o n d et ail s. 
8. 2. 8  
I n c o m p ati biliti e s 
A m s acri n e, c ef e pi m e, g alli u m nitr at e, m e s n a, pi p er acilli n, s o di u m 
bi c ar b o n at e, t hi ot e p a.  Ci s pl ati n m ay r e act wit h al u mi n u m w hi c h i s 
f o u n d i n s o m e s yri n g e n e e dl e s or I V s et s, f or mi n g a bl ac k pr e ci pit at e. 
8. 2. 9  
C o m p ati biliti e s  
A d mi xt ur e:  A m p h ot eri ci n -B, aztr e o n a m, c ar m u sti n e, c ef az oli n, 
c e p h al ot hi n, dr o p eri d ol, et o p osi d e, fl o x uri di n e, h y dr o x yzi n e, 
if o s p h a mi d e, l e u c o v ori n, m a g n e si u m s ulf at e, m a n nit ol, p ot as si u m 
c hl ori d e.  
Y -sit e:  All o p uri n ol, bl e o m y ci n c hl or pr o m azi n e, ci m eti di n e, 
c y cl o p h o s p h a mi d e, d e x a m et h as o n e, di p h e n h y dr a m i n e, d o x a pr a m, 
d o x or u bi ci n, f a m oti di n e, fil gr asti m, fl u d ar a bi n e, fl u or o ur acil, 
f ur o s e mi d e, g a n ci cl o vir, h e p ari n, h y dr o m or p h o n e, l or az e p a m, 
m el p h al a n, m et h otr e x at e, m et h yl pr e d ni s ol o n e, m et o cl o pr a mi d e, 
mit o m y ci n, m or p hi n e, o n d a n s etr o n, p aclit ax el, pr o c hl or p e r azi n e, 
r a niti di n e, s ar gr a m o sti m, vi n bl asti n e, vi n cri sti n e, vi n or el bi n e.  
C o n s ult y o ur p h ar m aci st r e g ar di n g s p e cifi c c o n c e ntr ati o n s.  
8. 2. 1 0  
A v ail a bilit y  
N O T E:  
T h e u s e of l y o p hili z e d ci s pl ati n p o w d er  will o nl y b e all o w e d 
f or t h o s e p ati e nt s r e gi st er e d pri or t o acti v ati o n of 
a d d e n d u m # 3.  
C o m m er ci all y av ail a bl e as a m g/ m L s ol uti o n i n 5 0 a n d 1 0 0 m g vi al s.  
Vi al s of l y o p hili z e d p o w d er ar e n o l o n g er c o m m er ci all y av ail a bl e, b ut 
m ay b e o bt ai n e d dir e ctl y fr o m t h e m a n uf act ur er f or 
c h e m o e m b oli z ati o n u s e.  
8. 2. 1 1  
Si d e Eff e ct s  
R e n al:  A d o s e -r el at e d, c u m ul ati v e r e n al t u b ul ar i nj ur y c a n o c c ur; 
a d e q u at e h y dr ati o n a n d di ur e si s u s u all y mi ni mi z e t h e ri s k.  S alt -
w asti n g n e p hr o p at h y a n d/ or ort h o st ati c h y p ot e n si o n wit h 
h y p or e ni n e mi c h y p o al d o st er o ni s m c a n o c c ur i n u p t o 1 0 % of p ati e nt s.  
N e ur ol o gi c:  A d o s e -r el at e d ot ot o xi cit y, m a nif e st e d b y hi g h-fr e q u e n c y 
h e ari n g l o s s a n d ti n nit u s, o c c ur s i n a b o ut 3 0 % of p ati e nt s.  
R e v. 1 2/ 1 0  
R e v. 1 0/ 1 1  


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
7 1  
P ar e st h e si as, d e cr e as e d vi br at or y, p o siti o n, a n d t o u c h s e n s ati o n s ar e 
l e s s c o m m o n; p arti c ul arl y at c u m ul ati v e d os e s < 4 0 0 m g/ m².  
H e m at ol o gi c:  Mil d l e u k o p e ni a a n d t hr o m b o c yt o p e ni a o c c ur i n 2 5 -3 0 % 
of p ati e nt s, b ut ar e r ar el y d o s e -li miti n g; a n e mi a i s l e s s c o m m o n.  A 
p ot e nti all y f at al h e m ol yti c ur e mi c s y n dr o m e h as b e e n r e p ort e d.  
G astr oi nt e sti n al:  S e v er e, d o s e -li miti n g n a u s e a a n d v o miti n g o c c ur i n 
al m o st 1 0 0 % of p ati e nt s u nl e s s a d e q u at e a nti e m eti c pr o p h yl axi s i s 
gi v e n. E v e n wit h s u c c e s sf ul pr o p h yl axi s of ac ut e n a u s e a a d el ay e d 
( 7 2-9 6 h o ur) r e acti o n, r e q uiri n g a d diti o n al t h er a p y m ay o c c ur.  
A n or e xi a a n d t ast e c h a n g e s m ay  al s o o c c ur.  
H y p er s e n siti vit y:  All er gi c r e acti o n s ar e r e p ort e d i n u p t o 2 0 % of 
p ati e nt s S y m pt o m s i n cl u d e: r as h, f aci al e d e m a, w h e e zi n g, 
h y p ot e n si o n, a n d t ac h y c ar di a.  S e v er e a n a p h yl axi s i s r ar e.  
Ot h er:  El e ctr ol yt e w asti n g ( m a g n e si u m, p ot as si u m a n d s o di u m ), 
p a pill e d e m a, o pti c n e uriti s, r etr o b ul b ar n e uriti s, di arr h e a, m o ut h s or es, 
h air l o s s, di z zi n e s s, d e h y dr ati o n, n ail c h a n g e s, f ati g u e, fl ui d r et e nti o n, 
c hill s, l o w er e d w hit e bl o o d c ell c o u nt s, r as h, m u s cl e ac h e s, j oi nt p ai n, 
h e a d ac h e, c o nf u si o n, l o s s of c o or di n ati o n, diffi c ulty s w all o wi n g, 
i n di g e sti o n, bl o o d cl otti n g i n v ei n s, f ai nti n g, s ei z ur e s, diffi c ult y 
uri n ati n g.  
8. 2. 1 2  
N ur si n g I m pli c ati o n s  
Pri or t o a d mi ni str ati o n, as s e s s:  
· 
L a b s: C B C, pl at el et c o u nt, B U N, cr e ati ni n e.  
· 
Uri n e o ut p ut: 1 0 0 -1 5 0 m L/ hr f or at l e ast 4 -6 h o ur s.  
· 
Si g n s of ot ot o xi cit y or n e ur ot o xi cit y.  
A d mi ni st er s u p p orti v e m e di c ati o n s:  
· 
A nti e m eti c s: 5 H T 3  a nt a g o ni st s a n d d e x a m et h as o n e c o m bi n ati o n s 
c a n u s u all y b e gi v e n o n c e d ail y.  
· 
H y dr ati o n  
· 
Di ur eti c s - m ay b e or d er e d.  
O b s er v e f or si g n s of all er gi c r e acti o n.  
8. 2. 1 3  
R ef er e n c es  
Al b ert s D S.  C ar b o pl ati n v er s u s ci s pl ati n i n o v ari a n c a n c er.  S e mi n 
O n c ol 1 9 9 5; 2 2 ( 5 S u p pl 1 2): 8 8 -9 0.  
B o n o mi P.  Pl ati n u m/ et o p o si d e t h er a p y i n n o n -s m all c ell l u n g c a n c er.  
O n c ol o g y 1 9 9 2; 4 9 ( S u p pl 1): 4 3 -5 0.  
D a b h ol k ar M, R e e d E.  Ci s pl ati n.  C a n c er C h e m ot h er Bi ol R e s p o n s e 
M o difi er s 1 9 9 3; 1 4: 8 6 -9 7.  
Fr a m R J.  Ci s pl ati n a n d pl ati n u m a n al o g u e s: r e c e nt a d v a n c e s.  C urr 
O pi n O n c ol 1 9 9 2; 4: 1 0 7 3 -9.  


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
7 2  
G arr o w G C, J o h n s o n, D H.  Tr e at m e nt of " g o o d ri s k" m et ast ati c 
t e sti c ul ar c a n c er.  S e mi n O n c ol 1 99 2; 1 9: 1 5 9 -6 5.  
M ar k m a n M.  C urr e nt st at u s of i ntr a p erit o n e al t h er a p y f or o v ari a n 
c a n c er.  C urr O pi ni o n O b st et G y n e c ol 1 9 9 3; 5: 9 9 -1 0 4.  
O z ol s R F, et al.   A d v a n c e d o v ari a n c a n c er.  D o s e i nt e n sity.  A n n O n c ol 
1 9 9 3; ( 4 S u p pl 4): 4 9 -5 6.  
S ax m a n S.  S al v a g e t h er a p y i n r e c urr e nt t e sti c ul ar c a n c er.  S e mi n 
O n c ol 1 9 9 2; 1 9: 1 4 3 -7.  
W h e el er R H, S p e n c er S.  Ci s pl ati n pl u s r a di ati o n t h er a p y.  J I nf u si o n al 
C h e m ot h er 1 9 9 5; 5: 6 1 -6.  
8. 3  
D o x or u bi ci n  
8. 3. 1  
Ot h er N a m e s  
A dri a m y ci n, R u b e x, A dri a m y ci n R D F, A dri a m y ci n P F S, 
h y dr o x y d a u n or u bi ci n, A D R  
8. 3. 2  
Cl as sifi c ati o n  
A nt hr ac y cli n e a nti bi oti c  
8. 3. 3  
M o d e of A cti o n  
I nt er c al ati o n b et w e e n a dj oi ni n g n u cl e oti d e p air s i n t h e D N A h eli x 
c a u s e s i n hi biti o n of D N A a n d D N A -d e p e n d e nt R N A s y nt h e si s. Fr e e 
r a di c al g e n er ati o n i s r e s p o n si bl e f or c ar di ac t o xi cit y.  D o x or u bi ci n al s o 
i n hi bit s t o p oi s o m er as e II. 
8. 3. 4  
St or a g e a n d St a bilit y  
R u b e x or A dri a m y ci n R D F i nt act vi al s ar e st a bl e pr ot e ct e d fr o m li g ht 
at r o o m t e m p er at ur e. A dri a m y ci n P F S vi al s m u st b e r efri g er at e d.  
R e c o n stit ut e d s ol uti o ns ar e st a bl e f or 2 4 h o ur s at r o o m t e m p er at ur e 
a n d 4 8 h o ur s u n d er r efri g er ati o n. T h e A dri a m y ci n R D F 1 5 0 m g 
m ulti d o s e vi al i s st a bl e aft er r e c o n stit uti o n f or 7 d ay s at r o o m 
t e m p er at ur e or 1 5 d ay s if r efri g er at e d a n d pr ot e ct e d fr o m s u nli g ht. 
8. 3. 5  
D o s e S p e cifi c s  
5 0 m g w h e n a d mi ni st er e d i n c o m bi n ati o n wit h ci s pl ati n a n d mit o m y ci n  
W h e n u s e d as si n gl e a g e nt wit h c o n v e nti o n al c h e m o e m b oli z ati o n, 
d o s e p er b o d y s urf ac e ar e a ( m 2 ) b as e d u p o n s er u m bilir u bi n. 
· 
If s er u m bilir u bi n < 1. 5 m g/ m2  t h e n d o x or u bi ci n d o s e 7 5 m g/ m2  
· 
If s er u m bilir u bi n 1. 5 t o 2. 0 m g/ m2  t h e n d o x or u bi ci n d o s e 5 0 m g/ m2  
8. 3. 6  
Pr e p ar ati o n  
Pl e as e r ef er t o S e cti o n 5. 3. 1  f or pr e p ar ati o n d et ail s. T h e 
c h e m o e m b oli z ati o n d o s e s h o ul d b e pr e p ar e d i m m e di at el y pri or t o 
u s e.  
R e v. 1 2/ 1 0  


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
7 3  
8. 3. 7  
A d mi ni str ati o n  
Pl e as e r ef er t o S e cti o n 5. 3. 4  f or i nf or m ati o n r e g ar di n g dr u g 
a d mi ni str ati o n pr o c e d ur e s.  
8. 3. 8  
I n c o m p ati biliti e s 
P h y si c all y i n c o m p ati bl e wit h h e p ari n, fl u or o ur acil, a mi n o p h ylli n e, 
c e p h al ot hi n, d e x a m et h as o n e, di az e p a m, h y dr o c orti s o n e, a n d 
f ur o s e mi d e. 
8. 3. 9  
A v ail a bilit y  
C o m m er ci all y av ail a bl e as p o w d er f or i nj e cti o n i n 1 0, 2 0, 5 0, 1 0 0, 1 5 0 
m g vi al s, a n d as 2 m g/ ml s ol uti o n f or i nj e cti o n i n 1 0, 2 0, 5 0, a n d 2 0 0 
m g vi al s.  
8. 3. 1 0  
Si d e Eff e ct s  
H e m at ol o gi c: L e u k o p e ni a ( d o s e -li miti n g), al s o t hr o m b o c yt o p e ni a a n d 
a n e mi a. N a dir 1 0 -1 4 d ay s, r e c o v er y i n 2 1 d ay s.  
D er m at ol o gi c: Al o p e ci a, u s u all y c o m pl et e; h y p er pi g m e nt ati o n of 
n ail b e d s a n d d er m al cr e as e s; r a di ati o n r e c all.  
G astr oi nt e sti n al: N a u s e a a n d v o miti n g, s o m eti m e s s e v er e; a n or e xi a, 
di arr h e a; m u c o siti s.  
C ar di o v as c ul ar: Arr h yt h mi as, E C G c h a n g e s; r ar el y s u d d e n d e at h. 
C o n g e sti v e h e art f ail ur e d u e t o c ar di o m y o p at h y r el at e d t o t ot al 
c u m ul ati v e d o s e; ri s k i s gr e at er wit h d o s e s gr e at er t h a n 5 5 0 m g/ m², 
m e di asti n al irr a di ati o n, pr e -e xi sti n g c ar di ac di s e a s e, a d v a n c e d a g e; 
ri s k i s r e d u c e d wit h w e e kl y or c o nti n u o us i nf u si o n r e gi m e n s.  
Ot h er: R e d di s c ol or ati o n of uri n e; f e v er; a n a p h yl act oi d r e acti o n; m ay 
e n h a n c e c y cl o p h o s p h a mi d e c y stiti s or m er c a pt o p uri n e h e p at ot oxi cit y; 
s e c o n d ar y A M L/ M D S (ri s k i s u n c o m m o n, b u t m ay b e i n cr e as e d w h e n 
gi v e n i n c o m bi n ati o n wit h a n al k yl ati n g a g e nt, e s p e ci all y if o n e or b ot h 
ar e gi v e n at a hi g h er t h a n st a n d ar d d o s e s).  
L o c al eff e cts: V e si c a nt if e xtr av as at e d; fl u s h al o n g v ei n, f aci al fl u s h.  
8. 3. 1 1  
N ur si n g/ P ati e nt I m pli c ati o n s  
· 
M o nit or C B C, pl at el et c o u nt s.  
· 
A d vi s e p ati e nt of al o p e ci a. I n str u ct o n h o w t o o bt ai n wi g, 
h air pi e c e, et c. H air l o s s g e n er all y o c c ur s 2 -4 w e e k s aft er i nj e cti o n 
a n d i s u s u all y c o m pl et e.  
· 
A d vi s e p ati e nt of r e d di s c ol or ati o n of uri n e f or 2 4 h o ur s aft er 
a d mi ni str ati o n of t h e dr u g.  
· 
A d mi ni st er a nti e m eti c s as i n di c at e d.  
· 
A s s e s s f or st o m atiti s a n d tr e at s y m pt o m ati c all y.  G e n er all y o c c ur s 
7 -1 0 d ay s aft er i nj e cti o n.  


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
7 4  
8. 3. 1 2  
R ef er e n c es  
S p et h P A.  Cli ni c al p h ar m ac o ki n eti c s of d o x or u bi ci n.  Cli n 
P h ar m ac o ki n eti c s 1 9 8 8; 1 5: 5 1 -3 1.  
V o n H off D D, et al.   Ri s k f act or s f or d o x or u bi ci n -i n d u c e d c o n g e sti v e 
h e art f ail ur e.  A n n I nt er n M e d 1 9 7 9; 9 1: 7 1 0 -7 1 7.  
L u m B L, et al.   D o x or u bi ci n:  Alt er ati o n of d o s e s c h e d uli n g as a 
m e a n s of r e d u ci n g c ar di ot o xi cit y.  Dr u g I nt ell Cli n P h ar m 1 9 8 5; 
1 9: 2 5 9 -2 6 4.  
8. 4  
Mit o m y ci n  
8. 4. 1  
Ot h er N a m e s  
M ut a m y ci n, mit o m y ci n C.  
8. 4. 2  
Cl as sifi c ati o n  
A ntit u m or a nti bi oti c.  
8. 4. 3  
M o d e of A cti o n  
Mit o m y ci n i s c ell c y cl e n o n -s p e cifi c.  It a p p e ar s t o b e m o st acti v e i n 
l at e G 1 a n d e arl y S p h as e of t h e c ell c y cl e.  T h e m e c h a ni s m of acti o n 
i s si mil ar t o al k yl ati n g a g e nt s, c a u si n g cr o s s -li n ki n g of D N A a n d 
p o s si bl e i n hi biti o n of R N A a n d pr ot ei n s y nt h e si s.  
8. 4. 4  
St or a g e a n d St a bilit y  
U nr e c o n stit ut e d vi al s ar e st or e d at r o o m t e m p er at ur e.  At a 
c o n c e ntr ati o n of 0. 5 m g/ ml t h e dr u g i s c h e mi c all y st a bl e f or at l e ast 7 
d ay s at r o o m t e m p er at ur e a n d 1 4 d ay s w h e n r efri g er at e d a n d 
pr ot e ct e d fr o m li g ht.  
8. 4. 5  
D o s e S p e cifi c s  
Mit o m y ci n 5 m g p o w d er f or i nj e cti o n.  
8. 4. 6  
Pr e p ar ati o n  
Pl e as e r ef er t o S e cti o n 5. 3. 1  f or pr e p ar ati o n d et ail s. T h e 
c h e m o e m b oli z ati o n d o s e s h o ul d b e pr e p ar e d i m m e di at el y pri or t o 
u s e.  
8. 4. 7  
A d mi ni str ati o n  
Pl e as e r ef er t o S e cti o n 5. 3. 4  f or i nf or m ati o n r e g ar di n g dr u g 
a d mi ni str ati o n pr o c e d ur e s.  
8. 4. 8  
I n c o m p ati biliti e s 
U n d er g o e s r a pi d d e c o m p o siti o n at aci di c a n d b asi c p H.  
8. 4. 9  
C o m p ati biliti e s  
Dil ut e s ol uti o n s ( 2 0 -4 0 m g/ ml) ar e c h e mi c all y st a bl e at r o o m 
t e m p er at ur e i n n or m al s ali n e f or 1 2 h o ur s, i n 5 % d e xtr o s e f or 3 h o ur s 
a n d i n s o di u m l act at e 1/ 6 M f or 2 4 h o ur s.  Mit o m y ci n 5 -1 5 m g i s 
R e v. 1 0/ 1 1  


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
7 5  
c o m p ati bl e wit h h e p ari n ( 1 0 0 0 -1 0, 0 0 0 u nit s) i n 3 0 ml n or m al s ali n e f or 
4 8 h o ur s at r o o m t e m p er at ur e.  T h e p H of m axi m al st a bilit y i s 6 -1 0.  
8. 4. 1 0  
A v ail a bilit y  
N O T E:  
T h e u s e of mit o m y ci n  will o nl y b e all o w e d f or p ati e nt s 
r e gi st er e d pri or t o t h e acti v ati o n of a d d e n d u m # 3. 
C o m m er ci all y av ail a bl e i n 5, 2 0 a n d 4 0 m g vi al s.  
8. 4. 1 1  
Si d e Eff e ct s  
H e m at ol o gi c:  L e u k o p e ni a, t h r o m b o c yt o p e ni a: l at e, c u m ul ati v e a n d 
d o s e -li miti n g; a n e mi a; h e m ol yti c ur e mi c s y n dr o m e (r e n al f ail ur e, 
pr of o u n d t hr o m b o cyt o p e ni a, p ul m o n ar y e d e m a, a n d h y p ot e n si o n) 
r ar el y. 
D er m at ol o gi c: St o m atiti s, al o p e ci a, d er m atiti s, pr urit u s; ti s s u e 
n e cr o si s, ul c er ati o n, a n d c ell uliti s if e xtr av as ati o n o c c ur s; s ki n 
er yt h e m a a n d ul c er ati o n w e e k s t o m o nt h s aft er a d mi ni str ati o n a n d 
di st a nt fr o m t h e sit e of i nj e cti o n.  
G astr oi nt e sti n al: N a u s e a, v o miti n g, a n or e xi a.  
H e p ati c: V e n o -o c cl u si v e di s e as e of t h e li v er, m a nif e st e d as a b d o mi n al 
p ai n, h e p at o m e g al y a n d li v er f ail ur e, i n p ati e nt s r e c ei vi n g mit o m y ci n 
a n d a ut ol o g o u s b o n e m arr o w tr a n s pl a nt ati o n.  
N e ur ol o gi c: P ar e st h e si as.  
P ul m o n ar y:  I nt er stiti al p n e u m o niti s (i nfr e q u e nt b ut s e v er e); ac ut e 
br o n c h o s p as m.  
R e n al: N e p hr ot o x i cit y, i n cr e asi n g i n fr e q u e n c y w h e n d o s e s e x c e e d 5 0 
m g/ m², m a nif e st e d as i n cr e as e d s er u m cr e ati ni n e a n d B U N.  
Ot h er: F ati g u e, p ai n o n i nj e cti o n, p hl e biti s, f e v er, l et h ar g y, w e ak n e s s,  
bl urr e d vi si o n; s e c o n d ar y A M L/ M D S (ri s k i s u n c o m m o n, b ut m ay b e 
i n cr e as e d w h e n gi v e n i n c o m bi n ati o n wit h a n a nt hr ac y cli n e, e s p e ci all y 
if o n e or b ot h dr u g s ar e gi v e n at hi g h er t h a n st a n d ar d d o s e s); 
s e c o n d ar y t u m or s (r ar e).  
8. 4. 1 2  
N ur si n g I m pli c ati o n s  
1.  A d mi ni st er a nti e m eti c s as n e e d e d.  
2.  M o nit or C B C, pl at el et c o u nt.  
3.  O b s er v e f or GI t o xi cit y of st o m atiti s, di arr h e a, a n d tr e at 
s y m pt o m ati c all y.  
4.  O b s er v e a n d m o nit or f or i nt er stiti al p n e u m o niti s a n d p ul m o n ar y 
fi br o si s - m ay r e s p o n d t o c orti c o st er oi d t h er a p y.  
5.  Pt. m ay e x p eri e n c e m al ai s e - e d u c at e pt. t o i n c or p or at e p eri o d s of  
r e st i n d ail y r o uti n e. 
6.  M o nit or s er u m cr e ati ni n e.  2 % of p ati e nt s h av e b e e n f o u n d t o 
h av e a ri s e i n cr e ati ni n e.  
R e v. 1 2/ 1 0  


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
7 6  
8. 4. 1 3  
R ef er e n c es  
Gr e m J L, M erritt J A, C ar b o n e P P.  Tr e at m e nt of mit o m y ci n -as s o ci at e d 
mi cr o a n gi o p at hi c h e m ol yti c a n e mi a wit h vi n cri sti n e.  Ar c h I nt e r n M e d 
1 9 8 6; 1 4 6: 5 6 6 -5 6 8.  
C h a n g A Y -C, et al.  P ul m o n ar y t o xi cit y i n d u c e d b y mit o m y ci n C i s 
hi g hl y r e s p o n si v e t o gl u c o c orti c oi ds.  C a n c er 1 9 8 6; 5 7: 2 2 8 5 -2 2 9 0.  
Z ei n T A, Fri e d b er g N, Ki m H.  B o n e m arr o w s u p pr e s si o n aft er 
i ntr av e si c al mit o m y ci n C tr e at m e nt.  J Ur ol 1 9 8 6; 1 3 6: 4 5 9 -4 6 0.  
D oll D C, W ei s s R B, I s s ell B F.  Mit o m y ci n:  T e n y e ar s aft er a p pr o v al 
f or m ar k eti n g.  J Cli n O n c ol 1 9 8 5; 3: 2 7 6-2 8 6.  
S h el d o n R, Sl a u g ht er D.  A s y n dr o m e of mi cr o a n gi o p at hi c h e m ol yti c 
a n e mi a, r e n al i m p air m e nt, a n d p ul m o n ar y e d e m a i n  c h e m ot h er a p y -
tr e at e d p ati e nt s wit h a d e n o c ar ci n o m a.  C a n c er 1 9 8 6; 5 8: 1 4 2 8-1 4 3 6.  
8. 5  
L C b e a d  
8. 5. 1  
L C b e a d  D e s cri pti o n  
L C b e a d  c o m pri s e a r a n g e of h y dr o g el mi cr o s p h er es t h at ar e 
bi o c o m p ati bl e, h y dr o p hili c, n o n r e s or b a bl e, pr e ci s el y c ali br at e d a n d 
c a p a bl e of l o a di n g d o x or u bi ci n. L C b e a d  i s pr o d u c e d fr o m p ol y vi n yl 
al c o h ol a n d ar e av ail a bl e i n t h e f oll o wi n g si z e r a n g e s:  
N o m i nal B e a d Si z e  
L a b el C ol o ur  
1 0 0 –  3 0 0 µ m  
       Y ell o w  
3 0 0 –  5 0 0 µ m  
        Bl u e  
5 0 0 –  7 0 0 µ m  
        R e d  
7 0 0 –  9 0 0 µ m  
       Gr e e n  
U p o n l o a di n g wit h 
d o x or u bi ci n, L C B e a d 
u n d er g o a sli g ht d e cr e a s e 
i n si z e, u p t o 2 0 % w h e n 
l o a di n g at 2 5 m g/ ml 
8. 5. 2  
A v ail a bilit y  
L C b e a d s ar e c o m m er ci all y av ail a bl e f or t hi s st u d y.  
8. 5. 3  
H o w S u p pli e d  
i. 1 0 ml gl as s vi al  
ii. E ac h vi al c o nt ai n s a p pr o xi m at el y 2 m of L C b e a d i n n o n -
p yr o g e ni c, st eril e p h y si ol o gi c al b uff er e d s ali n e.  T ot al v ol u m e of 
s ali n e a n d L C b e a d i s a p pr o xi m at el y 8 ml.  
iii. T h e vi al i s st o p p er s e al e d b y a n al u mi ni u m c a p e q ui p p e d wit h a 
c ol o ur -c o d e d li d.  
i v. E ac h vi al  i s i nt e n d e d f or si n gl e p ati e nt u s e o nl y. D o n ot r e st erili s e.  
Di s c ar d a n y u n u s e d m at eri al.  
8. 5. 4  
C o ntr ai n di c ati o n s:  
i. P ati e nt s i nt ol er a nt t o v as c ul ar o c cl u si o n pr o c e d ur es.  
ii. V as c ul ar a n at o m y t h at pr e cl u d e s c at h et er pl ac e m e nt or e m b oli 
i nj e cti o n 
iii. Pr e s e n c e or li k el y o n s et of v as o s p as m.  
i v. Pr e s e n c e or li k el y o n s et of h e m orr h a g e.  
R e v. 1 2/ 1 0,  
5/ 1 1  
R e v. 1 2/ 1 0  
R e v. 1 0/ 1 1  


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
7 7  
v.  Pr e s e n c e of s e v er e at h er o m at o u s di s e as e.  
vi.  Pr e s e n c e of f e e di n g art eri e s s m all er t h a n d i st al br a n c h e s fr o m 
w hi c h t h e y e m er g e.  
vii.  Pr e s e n c e of p at e nt e xtr a -t o-i ntr acr a ni al a n ast o m o s e s or s h u nt s. 
viii.  Pr e s e n c e of c oll at er al v e s s el p at h w ay s p ot e nti all y e n d a n g eri n g 
n or m al t errit ori e s d uri n g e m b oli s ati o n.  
i x. Pr e s e n c e of e n d art eri e s l e a di n g dir e ctl y t o cr a ni al n er v e s.  
x.  Pr e s e n c e of art eri e s s u p pl yi n g t h e l e si o n n ot l ar g e e n o u g h t o 
ac c e pt L C b e a d.  
xi.  V as c ul ar r e si st a n c e p eri p h er al t o t h e f e e di n g art eri e s pr ecl u di n g 
p as s a g e of L C b e a d i nt o t h e l e si o n.  
xii.  D o n ot u s e L C b e a d f or e m b oli z ati o n of l ar g e di a m et er 
art eri o v e n o u s s h u nt s (i e. W h er e t h e bl o o d d o e s n ot p as s t hr o u g h 
t h e art eri al/ c a pill ar y/ v e n o u s tr a n siti o n b ut dir e ctl y fr o m art er y t o 
v ei n).  
xiii.  D o n ot u s e L C b e a d f or e m b oli z ati o n i n a n y v as c ul at ur e w h er e L C 
b e a d E m b oli c A g e nt c o ul d p as s dir e ctl y i nt o t h e i nt er n al c ar oti d 
art er y or ot h er  n o n -t ar g et t errit ori e s 
8. 5. 5  
Pr e p ar ati o n  
Pl e as e r ef er t o S e cti o n 5. 3. 1. 3  f or pr e p ar ati o n d et ail s. 
8. 5. 6  
A d mi ni str ati o n  
Pl e as e r ef er t o S e cti o n 5. 3. 1. 4  f or i nf or m ati o n r e g ar di n g dr u g 
a d mi ni str ati o n pr o c e d ur e s.  
8. 5. 7  
R ef er e n c es  
L C b e a d P ac k a g e L a b el. 
htt p:// w w w. bi o c o m p ati bl e s o n c ol o g y. c o m/ d o c Li b/ d 5 a 1 d c 7 a 1 4 c d 9 6 4 6 a
b a 7 8 0 8 b 6 c 0 3 c 5 2 5  


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
7 8  
9.  
St ati sti c al C o n si d er ati o n s  
9. 1  
Pri m ar y E n d p oi nt  
T h e pri m ar y e n d p oi nt of t hi s st u d y i s pr o gr es si o n fr e e s ur vi v al ( P F S) of H C C 
p ati e nt s wit h or wit h o ut v as c ul ar i n v asi o n. P F S i s d efi n e d t o b e t h e ti m e fr o m 
r a n d o mi z ati o n t o pr o gr e s si o n or de at h wit h o ut e vi d e nc e of pr o gr e s si o n.  F or 
c as e s wit h o ut d o c u m e nt ati o n of pr o gr es si o n, f oll o w -u p will b e c e n s or e d at t h e 
d at e of l ast di s e as e as s e s s m e nt wit h o ut pr o gr e s si o n, u nl es s d e at h o c c ur s wit hi n 
4 m o nt h s f oll o wi n g t h e d at e l ast k n o w n pr o gr e s si o n -fr e e, i n w hi c h c as e t h e d e at h 
will b e c o u nt e d as a n e v e nt.  O v er all S ur vi v al ( O S) i s a n i m p ort a nt s e c o n d ar y 
e n d p oi nt. O S i s d efi n e d as t h e ti m e fr o m r a n d o mi z ati o n t o d e at h fr o m a n y c a u s e, 
or c e n s or e d at l ast k n o w n d at e of s ur vi v al. It i s e x p e ct e d t h at t h e o v er all c o ntr ol 
m e di a n P F S i s 8 -1 0 m o nt h s f or all p ati e nt s. T hi s st u d y will t ar g et a 4 4 % 
i m pr o v e m e nt i n m e di a n P F S wit h a p pr o xi m at el y 8 5 % p o w er w hil e m ai nt ai ni n g a 
si g nifi c a n c e l e v el of 2. 5 % i n a o n e -si d e d t e st as s u mi n g e x p o n e nti al P F S. T a bl e 1 
b el o w s h o w s t h e  r a n g e of d et e ct a bl e diff er e n c es a n d a p pr o xi m at e p o w er f or 
s e v er al p o s si bl e c o ntr ol m e di a n P F S v al u e s.  
T a bl e 1: P F S D e si g n s wit h 4 4 % I m pr o v e m e nt i n M e di a n P F S, 
H R of 1. 4 4, Si g nifi c a n c e L e v el of O n e -Si d e d 2. 5 %  
M e di a n P F S ( H 0)  
M e di a n P F S ( H a)  
A p pr o xi m at e P o w er  
8  
1 1. 5  
8 5 %  
8. 6  
1 2. 4  
8 5 %  
1 0  
1 4. 4  
8 5 %  
T hi s st u d y will r e q uir e 4 0 0 p ati e nt s.  A s s u mi n g a n a p pr o xi m at el y 1: 2 r ati o of 
p ati e nt s wit h v as c ul ar i n v asi o n v s. n o n -v as c ul ar i n v asi o n, a p pr o xi m at el y 1 3 4 
p ati e nt s will b e i n t h e v as c ul ar i n v asi o n gr o u p; a p pr o xi m at el y 3 2 6 p ati e nt s will b e 
i n t h e n o n-v as c ul ar i n v asi o n gr o u p.   I n e ac h str at u m, t h e st u d y will r a n d o mi z e 
p ati e nt s u si n g a 1: 1 d e si g n s u c h t h at h alf of t h e p ati e nt s will b e r a n d o mi z e d t o 
S or af e ni b + c h e m o e m b oli z ati o n  ( L C b e a d c h e m o e m b oli z ati o n or c o n v e nti o n al 
c h e m o e m b oli z ati o n at t h e di s cr eti o n of t h e tr e ati n g i n stit uti o n); h alf of t h e p ati e nts 
will b e r a n d o mi z e d t o Pl ac e b o + c h e m o e m b oli z ati o n  ( L C b e a d 
c h e m o e m b oli z ati o n or c o n v e nti o n al c h e m o e m b oli z ati o n at t h e di s cr eti o n of t h e 
tr e ati n g i n stit uti o n). All p ati e nt s will b e str atifi e d i n t h e r a n d o mi z ati o n o n v asc ul ar 
i n v asi o n ( Y e s v s. N o), C hil d -P u g h S c or e ( A v s. B 7 ), a n d i n stit uti o n al c h oi c e of 
c h e m o e m b oli z ati o n m et h o d ( L C b e a d v s c o n v e nti o n al).  
A s s u mi n g a n ac cr u al r at e of 1 0 p ati e nt s p er m o nt h a n d e x p o n e nti al f ail ur e f or 
P F S, t h e st u d y will r e q uir e a p pr o xi m at el y 4 0 m o nt h s f or e nr oll m e nt a n d a f oll o w 
u p p eri o d of at m o st 1 3 m o nt h s (if o v er all c o ntr ol m e di a n P F S i s 1 0 m o nt h s f or all 
p ati e nt s ) aft e r cl o s ur e t o ac cr u al t o r e ac h f ull i nf or m ati o n. 
T h e st u d y d e si g n i n c or p or at e s si x i nt eri m a n al y s e s a n d o n e fi n al a n al y si s f or 
P F S. E ac h i nt eri m a n al y si s will b e p erf or m e d e v er y 6 m o nt h s t o c orr e s p o n d wit h 
t h e s c h e d ul e d D at a M o nit ori n g C o m mitt e e ( D M C) m e etin g s o n c e t h e tri al 
r e ac h e s 2 5 % i nf or m ati o n, pr oj e ct e d t o b e 1 8 m o nt h s aft er st art of ac cr u al. All 
P F S a n al y s e s will u s e t h e m ulti -ti m e p oi nt (f or t h e v as c ul ar i n v asi o n at 4, 8 a n d 
R e v. 3/ 1 0  
R e v. 3/ 1 0  
R e v. 9/ 1 0  
R e v. 1 2/ 1 0  
R e v. 5 / 11  


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
7 9  
1 2 m o nt h s, a n d t h e n o n -v as c ul ar i n v asi o n gr o u p at 8, 1 2 a n d 1 6 m o nt h s) 
C o c hr a n -M a nt el -H a e n s z el ( C M H) t e st of Fr ei dli n, et al. ( 2 9 ) wit h a n o v er all o n e-
si d e d 0. 0 2 5 t y p e I err or. P ati e nt s will b e str atifi e d u si n g t h e s a m e f act or s as t h e 
r a n d o mi z ati o n ( v as c ul ar i n v asi o n, C hil d-P u g h S c or e). F ull i nf or m ati o n will o c c ur 
w h e n 3 2 6 e v e nt s h av e o c c urr e d. Criti c al v al u e s at i nt eri m a n al y s e s will b e 
d et er mi n e d u si n g a tr u n c at e d L a n -D e M et s v er si o n of t h e O’ Bri e n -Fl e mi n g err or 
r at e s p e n di n g f u ncti o n. B o u n d ar y v al u e s at a n o mi n al si g nifi c a n c e l e s s t h a n 
0. 0 0 0 5 will b e tr u n c at e d at 0. 0 0 0 5, wit h t h e  b o u n d ar y a dj u st e d at t h e n e xt n o n -
b o u n d ar y ti m e p oi nt t o pr e s er v e t h e o v er all o n e -si d e d t y p e I err or of 0. 0 2 5. 
At e ac h i nt eri m a n al y si s t h e n ull h y p ot h e si s of e q u al P F S  o n t h e t w o ar m s will b e 
t e st e d a g ai n st t h e o n e-si d e d alt er n ati v e of i n cr e as e d P F S o n t h e S or af e ni b 
+ c h e m o e m b oli z ati o n ar m. T h e p -v al u e fr o m t h e o n e -si d e d  m ulti -ti m e p oi nt C M H 
t e st will b e c o m p ar e d t o t h e tr u n c at e d O’ Bri e n -Fl e mi n g b o u n d ar y. If t h e 
S or af e ni b + c h e m o e m b oli z ati o n ar m i s f o u n d t o b e st ati sti c all y si g nifi c a ntl y 
s u p eri or i n P F S t o t h e Pl ac e b o + c h e m o e m b oli z ati o n ar m at a n i nt eri m a n al y si s, 
t h e E C O G -A C RI N  D M C m ay c o n si d er cl o si n g t h e st u d y f or effi c ac y as d e s cri b e d 
b el o w.  C o n v er s el y, if t h e r e p e at e d c o nfi d e n c e i nt er v al ( c al c ul at e d u si n g 
J e n ni s o n -T ur n b ull r e p e at e d c o nfi d e nc e i nt er v al m et h o d ol o g y) of t h e P F S h az ar d 
r ati o c o m p ut e d fr o m t h e c orr es p o n di n g pr o p orti o n al h az ar d s r e gr e s si o n m o d el at 
a gi v e n i nf or m ati o n fr acti o n d o e s n ot c o nt ai n t h e t ar g et alt e r ati v e h az ar d r ati o of 
1. 4 4, D M C m ay c o n si d er cl o si n g t h e st u d y f or f utilit y.   
T h e tri al will m ai nt ai n a o n e -si d e d 0. 0 2 5 o v er all si g nifi c a n c e l e v el a n d t h e t e sti n g 
b et w e e n P F S a n d O S will b e hi er ar c hi c al wit h P F S as t h e pri m ar y o u t c o m e a n d 
O S as t h e s e c o n d ar y o ut c o m e. T h e m o nit ori n g pl a n f or i nt eri m a n al y s e s will 
f o c u s o n P F S. W e will m ai nt ai n t e sti n g f or effi c ac y a n d f utilit y a n d t h e f oll o wi n g 
r ul e s will b e a p pli e d. 
· 
If t h e r e p e at e d c o nfi d e nc e i nt er v al o n t h e P F S h az ar d r ati o c o m p ut e d fr o m 
t h e c orr e s p o n di n g pr o p orti o n al h az ar d s r e gr e s si o n m o d el at gi v e n i nf or m ati o n 
fr acti o n d o e s n ot c o nt ai n t h e t ar g et alt er ati v e h az ar d r ati o of 1. 4 4, t h e 
r e c o m m e n d ati o n t o t h e E C O G -A C RI N  D M C will b e t o st o p t h e tri al a n d 
d e cl ar e n o b e n efit of S or af e n i b. 
· 
If P F S cr o s s e s t h e effi c ac y b o u n d ar y, w e will a n al y z e O S a n d if O S al s o 
cr o s s e s t h e effi c ac y b o u n d ar y, t h e r e c o m m e n d ati o n t o t h e E C O G -A C RI N  
D M C will b e t o st o p t h e tri al a n d d e cl ar e a b e n efit of S or af e ni b.  
· 
If P F S cr o s s e s t h e effi c ac y b o u n d ar y, w e will a n al y z e O S a n d if O S d o e s n ot 
cr o s s t h e effi c ac y b o u n d ar y, t h e r e c o m m e n d ati o n t o t h e E C O G -A C RI N  D M C 
will b e t o c o nti n u e t h e tri al ( ac cr u al or f oll o w -u p or b ot h) t o e n s ur e a d e q u at e 
p o w er f or O S.  
· 
If P F S d o e s n ot cr o s s a n y b o u n d ar y at a n i nt eri m a n al y si s, O S will n ot b e 
e v al u at e d at t h at a n al y si s.  
Pr o gr e s si o n s i d e ntifi e d b et w e e n e v al u ati o n ti m e s will b e m o v e d f or w ar d t o t h e 
n e xt s c h e d ul e d e v al u ati o n ti m e f or t h e m ulti -ti m e p oi nt C M H t e st a n d P F S e v e nt s 
o c c urri n g aft er t h e l ast e v al u ati o n ti m e will n ot b e i n cl u d e d i n t h e pri m ar y P F S 
a n al y si s.  
W e will e v al u at e P F S at p oi nt s p o st r a n d o mi z ati o n c orr e s p o n di n g t o s c h e d ul e d 
i m a gi n g e v al u ati o n s as d e s cri b e d i n S e cti o n 7  f or b ot h t h e v as c ul ar i n v asi o n ( 4, 8 
a n d 1 2 m o nt h s) a n d t h e n o n -v as c ul ar i n v asi o n gr o u p ( 8, 1 2 a n d 1 6 m o nt h s).   
R e v. 3/ 1 0  
R e v. 9/ 1 0  
R e v. 3/ 1 0  


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
8 0  
A s s u mi n g t h at S or af e ni b + c h e m o e m b oli z ati o n i s m or e eff e cti v e t h a n Pl ac e b o + 
c h e m o e m b oli z ati o n, t h er e i s a p pr o xi m at el y 8 5 % o v er all p o w er t o d et e ct a 4 4 % 
i m pr o v e m e nt i n m e di a n P F S b y a m ulti-ti m e p oi nt pr o c e d ur e ( as d e s cri b e d b y 
Fr ei dli n, et al ( 2 0 0 7)), w hi l e m ai nt ai ni n g a si g nifi c a n c e l e v el of 2. 5 % i n a o n e-
si d e d t e st as s u mi n g e x p o n e nti al P F S b as e d o n si m ul ati o n s c o n d u ct e d b y t h e 
E C O G -A C RI N  St ati sti c al C e nt er.  
A s of a m e n d m e nt # 3 t h e st u d y d e si g n h as b e e n m o difi e d t o all o w i n stit uti o n 
c h oi c e f or m et h o d of c h e m o e m b oli z ati o n ( L C b e a d  or c o n v e nti o n al 
c h e m o e m b oli z ati o n). A r e c e nt p a p er ( L a m m er et al C ar di o v as c I nt er v e nt r a di ol 
( 2 0 1 0) 3 3: 4 1-5 2)) c o m p ar e d L C b e a d  v er s u s c o n v e nti o n al c h e m o e m b oli z ati o n, 
h o w e v er t h at p a p er pr o vi d e d n o d at a s h o wi n g a n y d iff er e n c e i n P F S ( or O S) 
r at e s b et w e e n t h e t w o m et h o d s. F urt h er m or e, t h e pr o p orti o n of i n stit uti o n s ( a n d 
t h er ef or e t ot al n u m b er s of p ati e nt s) c h o o si n g L C b e a d s o v er c o n v e nti o n al 
c h e m o e m b oli z ati o n i s al s o u n k n o w n at t hi s ti m e. F or t h e s e r e as o n s it will b e 
a s s u m e d t h at t h e o v er all P F S r at e will b e u n aff e ct e d b y c h oi c e of 
c h e m o e m b oli z ati o n m et h o d. T h e st u d y will b e cl o s el y m o nit or e d as f oll o w -u p 
pr o gr e s s e s f or c o m pli a n c e wit h t h e o v er all P F S e v e nt r at e s as s u m e d a b o v e. 
R e p ort s o n o v er all e v e nt r at e s will b e pr o vi d e d t o t h e E C O G -A C RI N  D M C f or 
di s c u s si o n a n d p ot e nti al st u d y/ s a m pl e si z e m o difi c ati o n s h o ul d t h e act u al e v e nt 
r at e s d e vi at e s u b st a nti al fr o m t h o s e as s u m e d h er e. A d diti o n all y, t h e st u d y i s n ot 
d e si g n e d n or i s it p o w er e d t o d et e ct a n y i nt er acti o n b et w e e n m et h o d of 
c h e m o e m b oli z ati o n a n d s or af e ni b wit h r e g ar d t o a n y of t h e pri m ar y or s e c o n d ar y 
e n d p oi nt s.  
9. 1. 1  
R e vi s e d St ati sti c al A n al y si s Pl a n  
T hi s tri al cl o s e d t o ac cr u al o n N o v e m b er 1 9, 2 0 1 4 wit h 2 3 5 
r e gi str ati o n s, 5 9 % of t h e i nt e n d e d f ull ac cr u al of 4 0 0 p ati e nt s. A s t h e 
st u d y will n ot r e ac h t h e i nt e n d e d f ull i nf or m ati o n of 3 2 6 P F S e v e nt s, 
t hi s a m e n d m e nt pr o p o s e d t o r e vi s e t h e a n al y si s pl a n s of t h e tri al t o 
u s e a 5 % o n e -si d e d si g nifi c a n c e l e v el f or t h e pri m ar y tr e at m e nt 
c o m p ari s o n r at h er t h a n t h e ori gi n all y i nt e n d e d 2. 5 % o n e -si d e d 
si g nifi c a n c e l e v e l, i n or d er t o m ai nt ai n p o w er f or t h e pri m ar y P F S 
c o m p ari s o n. R e s ult s fr o m si m ul ati o n s c o n d u ct e d at t h e E C O G -A C RI N 
st ati sti c al c e nt er u si n g t h e act u al ac cr u al i nf or m ati o n, p ati e nt f oll o w -
u p, a n d di s tri b uti o n of p ati e nt s wit h v as c ul ar v er s u s n o n-v as c ul ar 
i n v asi o n i n di c at e t h at wit h 2 0 1 t ot al P F S e v e nt s t h e st u d y will h av e at 
l e ast 8 0 % p o w er f or t h e ori gi n al t ar g et h az ar d r ati o of 0. 6 9 ( a 4 4 % 
i m pr o v e m e nt i n m e di a n P F S) u si n g t h e ori gi n all y pr o p o s e d stratifi e d 
C M H t e st. A s s u mi n g c o m pl et e d at a s u b mi s si o n fr o m r e gi st eri n g sit e s, 
f ull i nf or m ati o n f or P F S i s e x p e ct e d t o b e ac hi e v e d at o n e y e ar p o st 
cl o s ur e, or ar o u n d N o v e m b er 2 0 1 5. It i s al s o b ei n g pr o p o s e d t h at t h e 
i nt eri m m o nit ori n g pl a n b e m o difi e d t o i n cl u d e o n e a d diti o n al i nt eri m 
a n al y si s at 8 0 % i nf or m ati o n ti m e f or P F S, c orr e s p o n di n g t o 1 6 1 P F S 
e v e nt s, e x p e ct e d t o o c c ur ar o u n d l at e s u m m er 2 0 1 5. T h e ori gi n al 
tr u n c at e d O’ Bri e n-Fl e mi n g b o u n d ar y f u n cti o n w o ul d c o nti n u e t o b e 
u s e d f or t h e i nt eri m m o nit ori n g as w o ul d t h e pl a n t o r e p ort t h e tri al 
e arl y as n e g ati v e if t h e t ar g et h az ar d r ati o i s n ot i n cl u d e d i n t h e 
as s o ci at e d r e p e at e d c o nfi d e n c e i nt er v al o n t h e h az ar d r ati o.  
R e v. 1 2/ 1 0  
R e v. 9/ 1 5  


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
8 1  
Hi er ar c hi c al t e sti n g of P F S f oll o w e d b y O S as d e s cri b e d a b o v e w o ul d 
al s o c o nti n u e t o b e f oll o w e d wit h t e sti n g at t h e 0. 0 5 o n e -si d e d l e v el 
vi a a str atifi e d l o g r a n k t e st f or O S s h o ul d t h e P F S effi c ac y b o u n d ar y 
b e cr o s s e d. Wit h t h e act u al ac cr u al a n d str atifi c ati o n ( v as c ul ar v er s u s 
n o n -v as c ul ar i n v asi o n) p att er n s of t h e tri al a n d wit h t w o y e ar s of 
f oll o w-u p p o st cl o s ur e (t o N o v e m b er 2 0 1 6) t h e st u d y will h av e 8 0 % 
p o w er f or a o n e -si d e d str atifi e d 0. 0 5 l e v el l o g r a n k t e st f or o v er all 
s ur vi v al u n d er t h e alt er n ati v e of a 4 4 % i m pr o v e m e nt i n m e di a n O S 
(t h e ori gi n al t ar g et i m pr o v e m e nt) a n d 8 7 % p o w er f or a 5 0 % 
i m pr o v e m e nt i n m e di a n O S. Wit h t w o y e ar s of f oll o w-u p f or o v er all 
s ur vi v al f ull i nf or m ati o n w o ul d n o w o c c ur at 1 8 7 d e at h s.  
9. 2  
S e c o n d ar y E n d p oi nt s  
O v er all S ur vi v al i s a s e c o n d ar y e n d p oi nt. It i s e x p e ct e d t h at t h e m e di a n O S i s 9 
m o nt h s f or p ati e nt s wit h v as c ul ar i n v asi o n a n d 1 8 m o nt h s wit h o ut v as c ul ar 
i n v asi o n. T hi s st u d y will t ar g et a 4 4 % i m pr o v e m e nt i n m e di a n O S ( 9 m o nt h s 
m e di a n O S v s. 1 3 m o nt h s m e di a n O S b et w e e n t h e Pl ac e b o + 
c h e m o e m b oli z ati o n ar m a n d t h e S or af e ni b  + c h e m o e m b oli z ati o n ar m f or t h e 
p ati e nt s wit h v as c ul ar i n v asi o n; 1 8 m o nt h s m e di a n O S v s. 2 6 m o nt h s m e di a n O S  
b et w e e n t h e ar m s f or t h e p ati e nt s wit h o ut v as c ul ar i n v asi o n). A s s u mi n g t h at 
S or af e ni b + c h e m o e m b oli z ati o n i s m or e eff e cti v e t h a n pl ac e b o + 
c h e m o e m b oli z ati o n, t h er e i s  8 5 % p o w er t o d et e ct a 4 4 % i m pr o v e m e nt i n m e di a n 
O S w hil e m ai nt ai ni n g a si g nifi c a n c e l e v el of 2. 5 % i n a o n e -si d e d - l o g-r a n k t e st 
str atifi e d o n v as c ul ar i n v asi o n ( Y e s v s. N o) a n d C hil d -P u g h S c or e ( A v s. B 7)f or 
t h e pri m ar y c o m p aris o n as s u mi n g e x p o n e nti al s ur vi v al. T h e st u d y d e si g n 
i n c or p or at e s a n e x p e ct e d t hr e e i nt eri m a n al y s e s a n d o n e fi n al a n al y si s f or O S. 
T h e n u m b er of O S i nt eri m a n al y s e s i s e x p e ct e d t o b e 3, a n d c o ul d b e as m a n y 
as 6.  F or e x a m pl e, if P F S cr o s s e s t h e effi c ac y b o u n d ar y at 3 6 m o nt h s, t h e t hr e e 
i nt eri m a n al y s e s f or O S will o c c ur at r o u g hl y 6 3 %, 7 9 % a n d 9 2 % i nf or m ati o n 
ti m e s a n d o n e fi n al a n al y si s at 1 0 0 % i nf or m ati o n. T h e s e i nf or m ati o n ti m e s s h o ul d 
c orr e s p o n d t o a p pr o xi m at el y 3 6, 4 2, 4 8 a n d 5 3 m o nt h s aft er t h e st art  of ac cr u al. 
A n al y s e s will u s e a o n e -si d e d l o gr a n k t e st str atifi e d o n v as c ul ar i n v asi o n ( Y e s v s. 
N o) a n d C hil d -P u g h S c or e ( A v s. B 7), u si n g a  o n e -si d e d  o v er all t y p e I err or of 
0. 0 2 5. F ull i nf or m ati o n will o c c ur at 2 8 0 d e at h s. Criti c al v al u e s at i nt eri m 
a n a l y s e s will b e d et er mi n e d u si n g a tr u n c at e d v er si o n of t h e L a n-D e m ets err or 
s p e n di n g r at e f u n cti o n c orr es p o n di n g t o t h e O’ Bri e n -Fl e mi n g b o u n d ar y. At e ac h 
i nt eri m a n al y si s t h e n ull h y p ot h e si s will b e t e st e d. T h e p-v al u e fr o m t h e o n e -si d e d 
l o g-r a n k t e st will b e c o m p ar e d t o t h e tr u n c at e d O’ Bri e n -Fl e mi n g b o u n d ar y. If t h e 
S or af e ni b + T A C E ar m i s f o u n d t o b e st ati sti c all y s u p eri or i n O S t o t h e T A C E ar m 
at a n i nt eri m a n al y si s, t h e D M C m ay c o n si d er cl o si n g t h e st u d y.  
T o xi cit y i s a n ot h er s e c o n d ar y e n d p oi nt.  I n a d diti o n t o t h e u s u al c o nti n u o u s 
a d v er s e e v e nt m o nit ori n g vi a E C O G -A C RI N ' s r e al ti m e A E m e c h a ni s m (C T E P -
A E R S ), t o xi cit y r e p orti n g t hr o u g h C R F s a n d s e mi-a n n u al i nt eri m t o xi cit y r e p orti n g 
t h at o c c ur s o n all E C O G -A C RI N  st u di e s, t hi s tri al will i n cl u d e a d et ail e d t o x i cit y 
r e vi e w aft er 5 0 p ati e nt s h av e ac cr u e d t o e ac h tr e at m e nt ar m t o e v al u at e t h e 
r at e s of all t o xi citi e s. R e s ult s of t hi s a n al y si s will b e r e p ort e d t o t h e E C O G -A C RI N  
D at a M o nit ori n g C o m mitt e e. Wit h 5 0 p ati e nt s p er ar m, t h e 9 0 % c o nfi d e n c e 
i nt er v al ar o u n d an y gi v e n t o xi cit y r at e will b e n o wi d er t h a n 2 5 %.  A d diti o n all y, 
t h er e i s 0. 6 4 pr o b a bilit y of o b s er vi n g a r ar e t o xi cit y (r at e of at l e ast 2 %) wit h a 
R e v. 3/ 1 0  
R e v. 3/ 1 0  
R e v. 3/ 1 0  


E C O G -A C RI N  
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C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
8 2  
m axi m u m 9 0 % c o nfi d e n c e i nt er v al wi dt h of 2 0 %, aft er 5 0 p ati e nt s h av e b e e n 
e nr oll e d i n e ac h ar m.  
Wit h a f ull  ac cr u al of 2 0 0 p ati e nt s p er ar m, t h e st u d y will b e a bl e t o d et e ct at l e ast 
a 1 3 % a b s ol ut e diff er e n c e f or a d v er s e e v e nt s i n t h e r a n g e of r o u g hl y 2 0 % (f or 
e x a m pl e, 2 0 % v er s u s 3 3 %) of gr a d e 3 or hi g h er t o xi cit y wit h a o n e -si d e d t y p e I 
err or r at e of 2. 5 % a n d 8 0 % p o w er. T h e 9 0 % c o nfi d e n c e i nt er v al ar o u n d a n y 
gi v e n t o xi cit y r at e will b e n o wi d er t h a n 1 2 %.  Al s o, t h er e i s 0. 8 7 pr o b a bilit y of 
o b s er vi n g a r ar e t o xi cit y wit h a tr u e r at e of 1 %, wit h a m axi m u m 9 0 % c o nfi d e n c e 
i nt er v al wi dt h of 7 %, wit h 2 0 0 p ati e nt s i n eac h ar m.  
T h e a n al y si s p o p ul ati o n  f or effi c ac y will b e i nt e nti o n-t o-tr e at i n cl u di n g all 
r a n d o mi z e d p ati e nt s. T h e a n al y si s p o p ul ati o n f or s af et y will b e all tr e at e d 
p ati e nt s.  
 
9. 3  
G e n d er a n d Et h ni cit y  
T hi s st u d y i s o p e n t o b ot h m e n a n d  w o m e n a n d t o all r aci al/ et h ni c gr o u p s. 
A c c or di n g t o t h e m o st r e c e nt E C O G -A C RI N  e x p eri e nc e, t h er e i s n o e vi d e n c e f or 
o ut c o m e t o b e aff e ct e d diff er e nti all y b y r ac e et h ni cit y or g e n d er. T h us, t h e st u d y 
will n ot h av e s e p ar at e ac cr u al t ar g et s f or diff er e nt s u b gr o u p s.  
B as e d o n pr e vi o u s d at a fr o m E 1 2 0 3, E 4 2 9 8 a n d E 6 2 0 2 t h e a nti ci p at e d ac cr u al i n 
s u b gr o u p s d efi n e d b y g e n d er a n d r ac e i s:  
Et h ni c C at e g or y  
G e n d er  
F e m al e s  
M al e s  
T ot al  
Hi s p a ni c or L ati n o  
3  
1 3  
1 6  
N ot Hi s p a ni c or L ati n o  
6 8  
3 1 6  
3 8 4  
Et h ni c C at e g or y: T ot al of all s u bj e ct s  
7 1  
3 2 9  
4 0 0  
R a ci al C at e g or y  
A m eri c a n I n di a n or Al as k a n N ati v e  
0  
0  
0  
A si a n  
8  
1 6  
2 4  
Bl a c k or Afri c a n A m eri c a n  
3 9  
5 6  
9 5  
N ati v e H a w aii a n or ot h er P a cifi c I sl a n d er  
0  
0  
0  
W hit e  
2 4  
2 5 7  
2 8 1  
R a ci al C at e g or y: T ot al of all s u bj e ct s  
7 1  
3 2 9  
4 0 0  
9. 4  
St u d y M o nit ori n g  
T hi s st u d y will b e m o nit or e d b y t h e E C O G -A C RI N  D at a M o nit ori n g C o m mitt e e 
( D M C). T h e D M C m e et s t wi c e e ac h y e ar. F or e ac h m e eti n g, all m o nit or e d 
st u di e s ar e r e vi e w e d f or s af et y a n d pr o gr e s s t o w ar d c o m pl eti o n. W h e n 
a p pr o p ri at e, t h e D M C will al s o r e vi e w i nt eri m a n al y s e s of o ut c o m e d at a. C o pi e s 
of t h e t o xi cit y r e p ort s pr e p ar e d f or t h e D M C m e eti n gs ar e i n cl u d e d i n t h e st u d y 
r e p ort s pr e p ar e d f or t h e E C O G -A C RI N  gr o u p m e eti n g ( e x c e pt t h at f or d o u bl e 
bli n d st u di e s, t h e D M C m ay r e vi e w u n bli n d e d t o xi cit y d at a, w hil e o nl y p o ol e d or 
bli n d e d d at a will b e m a d e p u bli c). T h e s e gr o u p m e eti n g r e p ort s ar e m a d e 
av ail a bl e t o t h e l o c al i n v e sti g at or s, w h o m ay pr o vi d e t h e m t o t h eir I R B s. O nl y t h e 
R e v. 3/ 1 0  
R e v. 9/ 1 0  


E C O G -A C RI N  
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C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
8 3  
st u d y st ati sti ci a n a n d t h e D M C m e m b er s will h av e a c c e s s t o i nt eri m a n al y s e s of 
o ut c o m e d at a. Pri or t o c o m pl eti o n of t hi s st u d y, a n y u s e of o ut c o m e d at a will 
r e q uir e a p pr o v al of t h e D M C. A n y D M C r e c o m m e n d ati o n s f or c h a n g e s t o t hi s 
st u d y will b e cir c ul at e d t o t h e l o c al i n v e sti g at or s i n t h e f or m of a d d e n d a t o t hi s 
pr ot o c ol d o c u m e nt. A c o m pl et e c o p y of t h e E C O G -A C RI N  D M C P oli c y c a n b e 
o bt ai n e d fr o m t h e E C O G -A C RI N O p er ati o n s Offi c e –  B o st o n . 


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
8 4  
1 0.  
C orr el ati v e St u di e s  
S p e ci m e n s r e q u e st e d f or “ P h ar m ac o g e n eti c/ P h ar m ac o ki n eti c” a n cill ar y (A p p e n di x I V), or 
b a n ki n g f or f ut ur e r e s e ar c h ar e t o b e s u b mitt e d o nl y fr o m p ati e nt s w h o h av e gi v e n 
writt e n c o n s e nt f or t h e u s e of t h eir s p e ci m e n s f or t h es e p ur p o s es.  
All s p e ci m e n s m u st b e l a b el e d wit h t h e E C O G -A C RI N  pr ot o c ol n u m b er, t h e p ati e nt’ s 
i niti al s a n d E C O G -A C RI N  s e q u e n c e n u m b er, t h e c oll e cti o n d at e, a n d t h e t y p e of s a m pl e.  
Kit s f or t h e c oll e cti o n a n d s hi p m e n t of bl o o d s p e ci m e n s: T o or d er t h e kit s c o m pl et e t h e 
E 1 2 0 8 C oll e cti o n a n d S hi p pi n g Kit Or d er F or m ( A p p e n di x VI ) a n d F ax t o Z e m ot ak-
I nt er n ati o n al at ( 8 0 0) 8 1 5-4 6 7 5.  
S u m m ar y of s a m pl e s u b mi s si o n ti m eli n e s:  
R e v. 1 2/ 1 0  
 
B a s eli n
e  
D a y 1 or 
S/ P 1 
h o ur p o st 
– S/ P  
D a y 8 2 of 
S/ P 
tr e at m e n
t 
D a y 1 5 2 
of S/ P 
tr e at m e n
t 
3 -5 d a y s 
pri or t o 
T A C E 
# 2 2 
3 -5 d a y s 
pri or t o 
T A C E 
# 3 2 
 
Ti s s u e Bl o c k  
Bi o p s y 
or 
r e s e cti o
n  
 
 
 
 
 
 
Pl a s m a, t w o ( 2) 7 m L h e p ari n 
t u b e s 
X  
X 1  
X 1, 2 
X 1, 2 
X  
X  
 
P eri p h er al bl o o d, P A X g e n e 
D N A  
S a m pl e m a y b e dr a w n a n y ti m e, alt h o u g h b a s eli n e ( pri or t o 
tr e at m e nt) pr ef err e d 
1  
If t hi s bl o o d dr a w i s n ot t a k e n o n d a y o n e, 1-h o ur p o st d a y 8 or d a y 1 5 s or af e ni b/ pl a c e b o d o s e i s 
r e q u e st e d.  N O T E, h o w e v er, t h at t h e pr e- s or af e ni b/ pl a c e b o bl o o d dr a w o n d a y s 8 a n d 1 5 ar e m or e 
i m p ort a nt t h a n t h e 1 h o ur p o st- s or af e ni b/ pl a c e b o dr a w.  
2  
All dr a w s ar e t o b e t a k e n d uri n g t h e ti m e s t h e p ati e nt i s t a ki n g S/ P. R e q u e st p ati e nt bri n g t h e 
s or af e ni b/ pl a c e b o t o t ak e A F T E R t h e r e s e ar c h a n d cli nic al bl o o d dr a w s.  H o w e v er, if p ati e nt h a s 
alr e a d y t a k e n t h e m e dic ati o n, dr a w t h e bl o o d a n d n ot e ti m e of s or af e ni b/ pl a c e b o a d mi nistr ati o n a n d 
ti m e of bl o o d dr a w i n ST S.  If bl o o d dr a w s c a n n ot b e dr a w n o n a s p e cifi e d d a y, dr a w a s cl o s e t o t h e 
d e si g n at e d d a y a s p o s si bl e. If p ati e nt i s n ot a v ail a bl e f or t h e pr e -T A C E dr a w s, t h e dr a w s m a y b e 
t a k e n 1 0-1 4 d a y s aft er S/ P h a s b e e n r ei niti at e d, aft er a n y T A C E tr e at m e nt.  
1 0. 1  
S a m pl e Pr e p ar ati o n s  
1 0. 1. 1  
Ti s s u e S u b mi s si o n s:  
S u b mit fr o m p ati e nt s w h o h av e a n s w er e d “ Y e s” t o “ I a gr e e t o 
p arti ci p at e i n t h e r e s e ar c h l a b or at or y t e st s t h at ar e b ei n g d o n e a s p art 
of t hi s st u d y ” or b a n ki n g f or f ut ur e r e s e ar c h ( m y s p e ci m e n s m ay b e 
k e pt f or u s e i n f ut ur e r e s e ar c h t o l e ar n a b o ut, pr e v e nt, tr e at, or c ur e 
c a n c er).  
Ti s s u e bl o c k of t h e m o st r e c e nt di a g n o sti c bi o p s y or r e s ecti o n  
N O T E:  
If n o bl o c k s ar e av ail a bl e fr o m m et ast ati c sit e s of di s e as e, 
s u b mit bl o c k s fr o m pri m ar y di s e as e sit e s. If n o bl o c k s ar e 
av ail a bl e f or s u b mi s si o n, c o nt act t h e E C O G -A C RI N  C B P F  
t o o bt ai n alt er n ati v e s u b mi s si o n r e q uir e m e nt s. 
R e v. 1 2/ 1 0  
R e v. 1 2/ 1 0  
R e v. 1 2 / 14  


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
8 5  
T h e f oll o wi n g f or m s M U S T b e s u b mitt e d wit h all ti s s u e s u b mi s si o n s:  
· 
S T S g e n er at e d s hi p pi n g m a nif e st  
· 
C o p y of t h e s ur gi c al p at h ol o g y r e p ort a n d s ur gi c al pr o c e d ur e 
r e p ort.  
· 
I m m u n ol o gi c st u di e s r e p ort s, if p erf or m e d 
1 0. 1. 2  
Bl o o d S u b mi s si o n s  
N O T E:  
I n stit uti o n s o ut si d e N ort h A m eri c a ar e n ot r e q uir e d t o 
s u b mit fr e s h s p e ci m e n s ( bl o o d) fr o m c o n s e nt e d p ati e nt s 
d u e t o t h e pr o bl e m s a n d c o st s of i nt er n ati o n al s hi p pi n g.  If 
sit e s wi s h t o p arti ci p at e i n t h e s e st u di e s, c o nt act t h e 
E C O G -A C RI N  C B P F  t o o bt ai n alt er n ati v e s hi p pi n g 
g ui d eli n e s.  
A.  P eri p h er al Bl o o d  
S u b mit fr o m p ati e nt s w h o a n s w er “ Y e s” t o “I a gr e e t o p arti ci p at e i n 
t h e pr ot ei n a n d D N A st u di e s t h at ar e b ei n g d o n e a s p art of t hi s 
tr e at m e nt tri al” or b a n ki n g f or f ut ur e r e s e ar c h ( m y s p e ci m e n s m ay 
b e k e pt f or u s e i n f ut ur e r e s e ar c h t o l e ar n a b o ut, pr e v e nt, tr e at, or 
c ur e c a n c er). . 
· 
Dr a w p eri p h er al bl o o d i nt o o n e P A X g e n e D N A v ac ut ai n er, 
t h e n g e ntl y i n v ert t u b e 8-1 0 ti m e s.  
· 
N O T E: If P A X g e n e D N A v ac ut ai n er i s n ot av ail a bl e, a n E D T A 
v ac ut ai n er m ay b e s u b stit ut e d.  
· 
M ay b e s h i p p e d at a m bi e nt or fr o z e n a n d s hi p p e d wit h pl as m a.  
C oll e cti o n pri or t o st art of a n y st u d y tr e at m e nt i s pr ef err e d, b ut 
s a m pl e c oll e cti o n m ay o c c ur at a n y ti m e p ati e nt i s o n st u d y. Dr a w 
t h e P A X g e n e D N A bl o o d t u b e A F T E R all ot h er dr a w s, i n cl u di n g 
a n y cli ni c al bl o o d dr a w s.  
B.  Pl a s m a ( Li mit e d I n stit uti o n)  
I n stit uti o n s m u st h av e t h e r e s o ur c e t o pr o c e s s t h e s p e ci m e n s ( dr y 
i c e r e q uir e d). 
S u b mit fr o m p ati e nt s w h o a n s w er “ Y e s” t o “ I a gr e e t o p arti ci p at e i n 
t h e bl o o d dr u g l e v el s st u d y t h at i s b ei n g d on e a s p art of t hi s 
tr e at m e nt tri al.”  
· 
At e ac h ti m e p oi nt s p e cifi e d, dr a w t w o ( 2) 7 m L h e p ari ni z e d 
v ac ut ai n er s  
· 
S e p ar at e b y c e ntrif u g ati o n at a p pr o xi m at el y 1 2 0 0 g x 2 0 
mi n ut e s  
· 
Ali q u ot e i nt o f o ur cr y o vi al s a n d st or e at -7 0 o C.   
N O T E:  
If a -7 0 o C fr e e z er i s u n av ail a bl e, st or e at -2 0 o C a n d 
s hi p o n dr y i c e wit hi n 2 4 h o ur s ( or n e xt b u si n e s s 
d ay if dr a w n o n Fri d ay).  
R e v. 1 2/ 1 0  
R e v. 1 2/ 1 0  
R e v. 1 2 / 14  


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
8 6  
1 0. 2  
S hi p pi n g Pr o c e d ur e s  
Ti s s u e s p e ci m e n s ar e t o b e s u b mitt e d at a m bi e nt wit hi n o n e m o nt h of p ati e nt 
r e gi str ati o n. 
It i s r e q u e st e d t h at bl o o d s p e ci m e n s b e b at c h e d a n d s hi p p e d fr o z e n o n dr y i c e 
o n a q u art erl y b asi s.  If -7 0 o C fr e e z er i s n ot av ail a bl e, pl as m a s p e ci m e n s ar e t o 
b e st or e d at -2 0 o C a n d s hi p p e d o n dr y i c e wit hi n 2 4 h o ur s of c oll e cti o n.  Bl o o d 
s p e ci m e n s ar e t o  b e s hi p p e d S U N D A Y T H R O U G H T H U R S D A Y o nl y  vi a 
o v er ni g ht c o uri er.  D o n ot s hi p s p e ci m e n s t h e d ay b ef or e a h oli d ay.  
S hi p t o:  
E C O G -A C RI N C e ntr al Bi or e p o sit or y a n d P at h ol o g y F acilit y  
M D A n d er s o n C a n c er C e nt er  
D e p art m e nt of P at h ol o g y, U nit 0 8 5  
Ti s s u e Q u alifi c ati o n L a b or at or y f or E C O G -A C RI N, R o o m G 1. 3 5 8 6  
1 5 1 5 H ol c o m b e Bl v d  
H o u st o n, T X 7 7 0 3 0  
P h o n e: T oll Fr e e 1 -8 4 4 -7 4 4 -2 4 2 0 ( 7 1 3 -7 4 5 -4 4 4 0 L o c al or I nt er n ati o n al 
Sit e s)  
F ax: 7 1 3 -5 6 3 -6 5 0 6  
E m ail: e ac b pf @ m d a n d er s o n. or g  
S hi p pi n g m a nif e st g e n er at e d fr o m t h e E C O G -A C RI N  S T S s y st e m m u st 
ac c o m p a n y t h e s p e ci m e n s.  
1 0. 3  
E C O G -A C RI N  S a m pl e Tr ac ki n g S y st e m  
It i s r e q uir e d t h at all s p e ci m e n s s u b mitt e d o n t hi s tri al b e e nt er e d a n d tr ac k e d 
u si n g t h e E C O G -A C RI N  S a m pl e Tr ac ki n g S y st e m ( S T S). T h e s oft w ar e will all o w 
t h e u s e of eit h er 1) a n E C O G -A C RI N  u s er -n a m e a n d p as s w or d pr e vi o u sl y 
as si g n e d (f or t h o s e alr e a d y u si n g S T S), or 2) a C T S U u s er n a m e a n d p as s w or d.   
W h e n y o u ar e r e a d y t o l o g t h e c oll e cti o n a n d/ or s hi p m e nt of t h e s p e ci m e n s 
r eq uir e d f or t hi s st u d y, pl e as e ac c e s s t h e S a m pl e Tr ac ki n g S y st e m s oft w ar e b y 
cli c ki n g htt p s:// w e b a p p s. e c o g. or g/ T st .  
I m p ort a nt:  A n y c as e r ei m b ur s e m e nt s as s o ci at e d wit h s p e ci m e n s u b mi s si o n s 
m ay n ot b e c a pt ur e d if  s p e ci m e n s ar e n ot l o g g e d i nt o S T S. A d diti o n all y, pl e as e 
n ot e t h at t h e S T S s oft w ar e cr e at e s p o p -u p wi n d o w s, s o y o u will n e e d t o e n a bl e 
p o p -u p s wit hi n y o ur w e b br o w s er w hil e u si n g t h e s oft w ar e.  A u s er m a n u al a n d 
i nt er acti v e d e m o ar e av ail a bl e b y cli c ki n g thi s li n k: 
htt p:// w w w. e c o g. or g/ g e n er al/ st si nf o. ht ml . Pl e as e t ak e a m o m e nt t o f a mili ari z e 
y o ur s elf wit h t h e s oft w ar e pri or t o u si n g t h e s y st e m.  
A n S T S g e n er at e d s hi p pi n g m a nif e st s h o ul d b e s hi p p e d wit h  all s p e ci m e n 
s u b mi s si o n s.  
Pl e as e dir e ct y o ur q u e sti o n s or c o m m e nt s p ert ai ni n g t o t h e S T S t o 
e c o g.t st @ji m m y. h ar v ar d. e d u . 
1 0. 3. 1  
St u d y S p e cifi c N ot e s  
E C O G -A C RI N  G e n eri c S p e ci m e n S u b mi s si o n F or m ( # 2 9 8 1) a n d 
S hi p m e n t N otifi c ati o n F or m (A p p e n di x V ) (f ax e d t o t h e r e c ei vi n g 
l a b or at or y) will b e r e q uir e d o nl y if S T S i s u n av ail a bl e at ti m e of 
R e v. 1 2 / 14  
R e v. 1 2 / 14  


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
8 7  
s a m pl e s u b mi s si o n.  I n di c at e t h e a p pr o pri at e L a b I D # o n t h e 
s u b mi s si o n f or m:  
· 
E C O G -A C RI N  C B P F  
R etr o acti v el y e nt er all s p e ci m e n c oll e cti o n a n d s hi p pi n g i nf or m ati o n 
w h e n S T S i s av ail a bl e.  
1 0. 4  
B a n ki n g  
R e si d u al m at eri al fr o m t h e s p e ci m e n s s u b mitt e d will b e r et ai n e d at t h e E C O G -
A C RI N  C e ntr al R e p o sit or y f or p o s si bl e u s e i n f ut ur e E C O G -A C RI N  a p pr o v e d 
st u di e s. A n y r e si d u al bl o c k s will b e av ail a bl e f or p ur p o s es of i n di vi d u al p ati e nt 
m a n a g e m e nt o n s p e cifi c writt e n r e q u est. If f ut ur e u s e i s d e ni e d or wit h dr a w n b y 
t h e p ati e nt, t h e s p e ci m e n s will b e r e m o v e d fr o m c o n si d er ati o n f or u s e i n a n y 
f ut ur e st u d y. 
1 0. 5  
I m a gi n g C orr el ati v e S ci e n c e-C e ntr ali z e d R e a d er St u d y  
C e ntr ali z e d s u b mi s si o n of r e q uir e d b as eli n e a n d f oll o w -u p i m a gi n g t o A C RI N will 
b e m a d e f or d et er mi n ati o n of:  
· 
C e ntr al e v al u ati o n of P F S (i n c o m p ari s o n t o sit e r e p ort e d pr o gr e s si o n)  
· 
E v al u ati o n of i nt er -r e a d er c o n c or d a n c e of E A S L crit eri a f or t u m or r e s p o n s e 
f oll o wi n g c h e m oe m b oli z ati o n +/ - S or af e ni b at 4 m o nt h s a n d 8 m o nt h s 
f oll o wi n g i niti al c h e m o e m b oli z ati o n 
· 
C e ntr al e v al u ati o n f or n o n -R E CI S T ( e. g. E A S L) r e s p o ns e r at e s at 4 m o nt h s 
a n d 8 m o nt h s f oll o wi n g i niti al c h e m o e m b oli z ati o n t h er a p y  
· 
V al u e of E A S L r e s p o n s e at f o ur m o nt h s a n d ei g ht m o nt h s p o st 
c h e m o e m b oli z ati o n as a pr e di cti v e m ar k er of P F S a n d o v er all s ur vi v al  
· 
E v al u ati o n of eff ect s of i ntr a -h e p ati c v s. e xtr a -h e p ati c t u m or pr o gr e s si o n o n 
o v er all s ur vi v al  
S u b mi s si o n R e q uir e m e nt s ar e o utli n e d i n S e cti o n 5. 3. 4  a n d A p p e n di x X . 
J u stifi c ati o n  
F or p ati e nt s wit h l o c all y a d v a n c e d h e p at o c ell ul ar c ar ci n o m a ( H C C), t h er a p e uti c 
o pti o n s i n cl u d e c h e m o e m b oli z ati o n  ( 3 0) or s y st e mi c t h er a p y wit h t h e m ulti ki n as e 
i n hi bit or s or af e ni b ( 3 1, 3 2). H o w e v er, t h e s e t h er a pi e s oft e n d o n ot eli cit dr a m ati c 
t u m or s hri n k a g e.  A s s u c h, tr a diti o n al r e s p o n s e as s e s s m e nt m et h o d s, s u c h as 
R E CI S T  ( 3 3), f ail t o i d e ntif y e arl y r e s p o n d er s( 3 4).   A s s e s s m e nt of t h er a p e uti c 
r e s p o n s e r e q uir es l o n g er o b s er v ati o n ti m e s u ntil di s e as e pr o gr e ssi o n i s 
o b s er v e d.  I m pr o v e d e arl y -r e s p o n s e as s e s s m e nt w o ul d f acilit at e tri a gi n g p ati e nt s 
f or a d diti o n al t h er a p y. 
T h e E ur o p e a n A s s o ci ati o n f or t h e St u d y of t h e Li v er ( E A S L) r e c o m m e n d e d a n 
alt er n ati v e t o R E CI S T f or gr a di n g t h er a p e uti c r e s p o ns e of H C C  ( 3 5, 3 6).  T h e 
E A S L crit eri a u s e s t h e l o n g e st di m e n si o n of e n h a n ci n g  t u m or as t h e pri m ar y 
m etri c f or g a u gi n g t u m or r e s p o n s e.  H o w e v er, t h e a bilit y of r a di ol o gi st s t o 
r e pr o d u ci bl y as s e s s vi a bl e t u m or wit h a si n gl e li n e ar m e as ur e h as n ot b e e n 
e x a mi n e d.  I n a r etr o s p e cti v e si n gl e -i n stit uti o n st u d y ( 3 7), w e d e m o n str at e d t h at 
t h e E A S L crit eri a d e m o n str at e d p o or i nt er-o b s er v er c o n c or d a n c e, a n d c o ul d n ot 
s u c c e s sf ull y pr e di ct l o n g -t er m cli ni c al o ut c o m e s.  C o n v er s el y, s e mi-q u a ntit ati v e 
v ol u m etri c as s ay s w er e m or e r e pr o d u ci bl e, a n d d e m o n str at e d gr e at er pr e di cti v e 
v al u e f or o v er all s ur vi v al ( O S).  
R e v. 9/ 1 0  
R e v. 1 2/ 1 0  


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
8 8  
F urt h er m or e, t h er e r e m ai n s d e b at e i n t h e o n c ol o g y, h e p at ol o g y, a n d 
i nt er v e nti o n al r a di ol o g y c o m m u niti e s o n t h e a d vi s a bilit y of l o c ali z e d tr e at m e nt of 
i ntr a-h e p ati c  di s e as e (i n or d er t o d e cr e as e m or bi dit y — a n d p o s si bl y m ort alit y —
fr o m h e p ati c f ail ur e) i n t h e s etti n g of m or e di s s e mi n at e d t u m or b ur d e n.  W hil e 
t hi s st u d y will n ot s p e cifi c all y a d dr e s s t hi s q u e sti o n, t h e c e ntr ali z e d r e a d er 
a n al y si s i n t hi s st u d y will i n dir e ctl y e v al u at e t h e c o ntri b uti o n of h e p ati c v s. 
e xtr a h e p ati c t u m or pr o gr e s si o n as a c o ntri b ut or t o m ort alit y.  
C e ntr al i m a g e st u d y a n al y si s pl a n  
T h e A C RI N c or e l a b will pr o vi d e t h e c e ntr al r e a d er st u d y. T w o e x p ert r e a d er s will 
e v al u at e e ac h c as e i n d e p e n d e ntl y , wit h a t hir d r e a d er p erf or mi n g a dj u di c ati o n of 
di s a gr e e m e nt s i n ti m e -p oi nt s p e cifi c R R or P F S.  D et ail e d pl a n s f or t h e r e a d er 
st u d y a n d t h e pr o p o s e d a n al y si s ar e as f oll o w s:  
F or t h e s e c o n d ar y o bj e cti v e of  d et er mi n ati o n of c e ntr al v er s u s l o c al sit e 
d et er mi n ati o n of pr o gr es si o n fr e e s ur vi v al, all i m a gi n g st u di e s will b e r e a d 
i n d e p e n d e ntl y b y b ot h r e a d er s f or st a n d ar d R E CI S T a n al y si s of ti m e t o t u m or 
pr o gr e s si o n. F or e ac h p ati e nt ti m e -p oi nt w h er e pr o gr e s si o n st at u s i s n ot a gr e e d 
u p o n b y t h e t w o r e a d er s, a t hir d e x p ert r e a d er will e v al u at e t h e c as e t o d et er mi n e 
w h et h er a pr o gr e s si o n e v e nt h as o c c urr e d, t h u s pr o vi di n g a si n gl e c e ntr all y 
d et er mi n e d ti m e t o pr o gr e s si o n.  T h e c e ntr ali z e d T T P a n d P F S will b e c o m p ar e d 
t o t h at r e s ult o bt ai n e d t hr o u g h sit e e v al u ati o n. 
F or t h e s e c o n d ar y o bj e cti v e of d et er mi n ati o n of t h e i nt er -r e a d er c o n c or d a n c e f or 
r e s p o n s e c h ar act eri z ati o n at f o ur a n d ei g ht m o nt h s b y t h e E ur o p e a n A s s o ci ati o n 
f or t h e St u d y of Li v er ( E A S L) crit eri a, t h e P e ar s o n c orr el ati o n c o effi ci e nt will b e 
c o m p ut e d t o e x a mi n e t h e li n e ar r el ati o n s hi p b et w e e n r e s p o n s es fr o m t w o 
r e a d er s. T h e n, t h e K a p p a st ati sti c s will b e a p pli e d t o as s e s s a gr e e m e nt b et w e e n 
r e a d er s.   
F or t h e s e c o n d ar y o bj e cti v e of d et er mi n ati o n of t h e v al u e of o bj ecti v e t u m or 
r e s p o n s e at f o ur a n d ei g ht m o nt h s b y t h e E A S L crit eri a t o pr e di ct P F S ( b y 
R E CI S T) a n d O S, w e will fit t h e C o x pr o p orti o n al h az ar d m o d el s t o e x a mi n e t h e 
eff e ct of o bj e cti v e t u m or r e s p o n s e (r e s p o n d er or n o n -r es p o n d er gr o u p s) t o 
pr e di ct P F S ( b y R E CI S T) a n d O S, at e ac h of 4 a n d 8 m o nt h s . I n a d diti o n, w e will 
r e p e at si mil ar a n al y s e s wit h 2 D -E A S L, % n e cr o si s, a n d e sti m at e d vi a bl e t u m or 
v ol u m e t o pr e di ct P F S a n d O S.  
F or t h e s e c o n d ar y o bj e cti v e of e v al u ati o n of t h e eff e cts of i ntr a -h e p ati c v s. e xtr a -
h e p ati c pr o gr e s si o n o n O S, t h e c o m p art m e nt al as s e s s m e nt will b e m a d e f or 
e ac h p ati e nt o n c e, at t h e ti m e t h at i n di vi d u al p ati e nt r e ac h e s a n y t y p e of 
pr o gr e s si o n. T hi s si n gl e pr o gr e s si o n t y p e (i ntr a -h e p ati c or e xtr a -h e p ati c) p er 
p ati e nt will b e t ak e n i nt o ac c o u nt i n o ur a n al y si s. W e will u s e t h e C o x  
pr o p orti o n al h az ar d m o d el s a dj u st e d b y pr o gr e s si o n t y p e, t h e act u al ti m e t h at t h e 
pr o gr e s si o n t y p e i s e v al u at e d, a n d tr e at m e nt t y p e. Ot h er p ot e nti al c o v ari at e s 
i n cl u d e t h e str atifi c ati o n b y v e n o u s i n v ol v e m e nt at b as eli n e a n d t h e d e gr e e of 
li v er di s e as e at b as eli n e b y C hil d s -P u g h S c or e . 
N e cr o si s a dj u st e d r e s p o n s e as s e s s m e nt  
I n a d diti o n, A C RI N r e a d er s will p erf or m a n e cr o si s a dj u st e d as s e s s m e nt of t u m or 
st at u s i n a n att e m pt t o o bt ai n a m or e r o b u st m e as ur e of t u m or r e s p o n si v e n es s 
e arl y aft er t h er a p y.  F or t hi s a n al y si s, t h e pri m ar y m etri c of i nt er e st will b e t h e 
pr o p o s e d E A S L g ui d eli n e s, n a m el y, t h e l ar g e st e n h a n ci n g di a m et er of t u m or 
(r at h er t h a n t h e w h ol e t u m or— i n cl u di n g n e cr oti c ar e as). T hi s m etri c will b e 


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
8 9  
as s e s s e d at b as eli n e, a n d at 4 m o nt h s a n d 8 m o nt h s p o st i niti a li z ati o n of 
c h e m o e m b oli z ati o n. P ati e nt s  w h o d o n ot r e c ei v e c o ntr ast e n h a n c e d i m a gi n g at 
all t hr e e ti m e p oi nt s, or w h o r e c ei v e d diff er e nt i m a gi n g m o d aliti e s ( C T v s. M RI) 
d uri n g t hi s ti m e fr a m e, will b e eli mi n at e d fr o m t hi s s u b -st u d y. O bj e cti v e r e s p o ns e 
r at e ( C R + P R) b y t h e E A S L crit eri a ( s u m of t h e l o n g e st di a m et er s of e n h a n ci n g  
t u m or s) will b e as s e s s e d.  A d diti o n al m etri c s of i nt er e st will i n cl u d e: 
· 
T w o -di m e n si o n al E A S L  
o  s u m of t h e pr o d u ct s of t h e l o n g est a n d s h ort e st di a m et er s of e n h a n ci n g 
t u m or s 
· 
E sti m at e d t u m or n e cr o si s  
o  0 % t o 1 0 0 %  
· 
E sti m at e d r e si d u al vi a bl e t u m or v ol u m e  
o  t hr e e-di m e n si o n al pr o d uct of w h ol e t u m or di a m et er s m ulti pli e d b y t h e 
e sti m at e d n e cr o si s  
F or e ac h m etri c a b o v e ( E A S L, 2 D -E A S L, % n e cr o si s, a n d e sti m at e d vi a bl e t u m or 
v ol u m e), t h e o bj e cti v e t u m or r e s p o n s e at eit h er f o ur or ei g ht m o nt h s will b e 
e v al u at e d as a p ot e nti al pr e di ct or of P F S ( b y c e ntr al R E CI S T a n al y si s) a n d O S.  
A n al y s e s will b e p erf or m e d o v er t h e e ntir e c o h ort, as w ell as o v er t h e t w o 
b as eli n e str atifi c ati o n s c h e m e s ( v as c ul ar -i n v asi v e v s. n o n-v as c ul ar i n v asi v e; 
C hil d -P u g h A v s. C hil d -P u g h B 7).  T h e a bilit y of e arl y r e s p o n s e as s e s s m e nt t o 
pr e di ct P F S a n d O S as a f u n cti o n of tr e at m e nt gr o u p ( c h e m o e m b oli z ati o n a n d 
pl ac e b o v s. c h e m o e m b oli z ati o n a n d s or af e ni b) will  al s o b e as s e s s e d. I n a d diti o n, 
s u b -a n al y s e s m ay b e p erf or m e d f or t h o s e p ati e nt s r e c ei vi n g M RI v s. t h o s e 
r e c ei vi n g C T f or li v er as s e s s m e nt i n t hi s p eri o d i n or d er t o as s e s s w h et h er 
m o d alit y of i m a gi n g h as a n eff e ct o n fi d elit y of r e s p o n s e as s e s s m e nt.  
Q u ali t ati v e a n d c o m p art m e nt al a n al y si s of t u m or r e s p o n s e/ pr o gr es si o n 
I n a d diti o n t o t h e a b o v e d e s cri b e d i m a g e r e s p o n s e/ pr o gr e ssi o n m etri c s, r e a d er s 
will e v al u at e t h e q u alit ati v e st at u s of di s e as e i n f o ur di sti n ct a n at o mi c 
c o m p art m e nt s: li v er p ar e n c h y m a, h e p ati c  v as c ul at ur e, l y m p h n o d e s, a n d di st a nt 
m et ast as e s.  R e a d er s will d et er mi n e w h et h er t h e h e p ati c t u m or b ur d e n ( a n d 
h e p ati c v as c ul ar t u m or b ur d e n f or p ati e nt s wit h v as c ul ar i n v asi o n at b as eli n e) 
h as q u alit ati v el y d e cr e as e d, i n cr e as e d, or s h o w n st a bilit y at al l ti m e p oi nt s.  
Pr o gr e s si o n i n i n di vi d u al c o m p art m e nt s will al s o b e i d e ntifi e d if n e w di s e as e i s 
s e e n at a n y ti m e p oi nt.  
F or all p ati e nt s, ti m e t o q u alit ati v e pr o gr e s si o n ( T T Q P) will b e gr a d e d f or 1) li v er 
c o m p art m e nt o nl y, 2) li v er a n d/ or v e n o u s c o m p art m e nt, a n d 3) a n y c o m p art m e nt.  
F or e ac h c o m p art m e nt -s p e cifi c pr o gr es si o n as s e s s m e nt, t h e r el ati o n s hi p 
b et w e e n T T Q P a n d O S will b e as s e s s e d.  A n al y s e s will b e u n d ert ak e n f or t h e 
e ntir e c o h ort, as w ell as f or t h e i n di vi d u al p ati e nt str at a, tr e at m e nt gr o u p, a n d  
i m a gi n g m o d alit y ( C T or M RI). 
W e s e e k t o d et er mi n e w h et h er t h e p att er n s of t u m or pr o gr e s si o n (i ntr a - v s. e xtr a -
h e p ati c) ar e i nfl u e n c e d b y eit h er tr e at m e nt ar m of v as c ul ar i n v asi o n at 
e nr oll m e nt.  T hi s i nf or m ati o n s h o ul d pr o vi d e d at a t o h el p g ui d e f ut ur e t ri al d e si g n 
t o b ett er d et er mi n e w h et h er i ntr a-h e p ati c t u m or c o ntr ol al o n e t hr o u g h l o c all y 
t ar g et e d t h er a pi e s s u c h as c h e m o e m b oli z ati o n mi g ht i m pr o v e cli ni c al o ut c o m e s 
e v e n i n t h e f ac e of pr e -e xi sti n g or pr o gr e s si n g e xtr a -h e p ati c t u m or.  


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
9 0  
1 1.  
R e c or d s  t o B e K e pt 
Pl e as e r ef er t o t h e E 1 2 0 8  F or m s P ac k et f or t h e f or m s s u b mi s si o n s c h e d ul e a n d c o pi e s 
of all f or m s. T h e E 1 2 0 8  F or m s P ac k et m ay b e d o w nl o a d e d b y ac c e s si n g t h e E C O G 
W orl d Wi d e W e b H o m e P a g e ( htt p:// w w w. e c o g. or g ). F or m s m u st b e s u b mitt e d t o t h e 
E C O G -A C RI N O p er ati o n s Offi c e –  B o st o n , F S T R F, 9 0 0 C o m m o n w e alt h A v e n u e, 
B o st o n, M A 0 2 2 1 5  ( A T T N: D A T A). 
T hi s st u d y will b e m o nit or e d b y t h e C T E P D at a U p d at e S y st e m ( C D U S) v er si o n 3. 0. 
C u m ul ati v e C D U S d at a will b e s u b mitt e d q u art erl y fr o m t h e E C O G -A C RI N O p er ati o n s 
Offi c e –  B o st o n  t o C T E P b y el e ctr o ni c m e a n s. 
1 1. 1  
R e c or d s R et e nti o n  
F D A r e g ul ati o n s ( 2 1 C F R 3 1 2. 6 2) r e q uir e cli ni c al i n v e sti g at or s t o r et ai n all tri al -
r el at e d d o c u m e nt ati o n, i n cl u di n g s o ur c e d o c u m e nt s, l o n g e n o u g h t o all o w t h e 
s p o n s or t o u s e t h e d at a t o s u p p ort m ar k eti n g a p pli c ati o n s.  
T hi s st u d y will b e u s e d i n s u p p ort of a U S m ar k eti n g a p pli c ati o n ( N e w Dr u g 
A p pli c ati o n), all r e c or d s p ert ai ni n g t o t h e tri al (i n cl u di n g s o ur c e d o c u m e nt s) m u st 
b e m ai nt ai n e d f or:  
· 
t w o y e ar s aft er t h e F D A a p pr o v e s t h e m ar k eti n g a p pli c ati o n, or 
· 
t w o y e ar s aft er t h e F D A di s a p pr o v e s t h e a p pli c ati o n f or t h e i n di c ati o n b ei n g 
st u di e d, or  
· 
t w o y e ar s aft er t h e F D A i s n otifi e d b y t h e s p o n s or of t h e di s c o nti n u ati o n of 
tri al s a n d t h at a n a p pli c ati o n will n ot b e s u b mitt e d.  
Pl e as e c o nt act t h e E C O G -A C RI N O p er ati o n s Offi c e –  B o st o n  pri or t o d e str oyi n g 
a n y s o ur c e d o c u m e nt s.  
1 2.  
P ati e n t C o n s e nt a n d P e er J u d g m e nt 
C urr e nt F D A, N CI, st at e, f e d er al a n d i n stit uti o n al r e g ul ati o n s c o n c er ni n g i nf or m e d 
c o n s e nt will b e f oll o w e d.  
1 3.  
R ef er e n c e s  
1.  
B o s c h F X, Ri b e s J, Di az M, et al: Pri m ar y li v er c a n c er: w orl d wi d e i n ci d e n c e a n d 
tr e n d s. G astr o e nt er ol o gy 1 2 7: S 5 -S 1 6, 2 0 0 4  
2.  
El -S er a g H B, M as o n A C: Ri si n g i n ci d e n c e of h e p at o c ell ul ar c ar ci n o m a i n t h e U nit e d 
St at e s. N E n gl J M e d 3 4 0: 7 4 5 -5 0, 1 9 9 9  
3.  
A b o u -Alf a G K, S c h w art z L, Ri c ci S, et al: P h as e II St u d y of S or af e ni b i n P ati e nt s 
Wit h A d v a n c e d H e p at o c ell ul ar C ar ci n o m a. J Cli n O n c ol, 2 0 0 6  
4.  
Bi s m ut h H, M aj n o P E, A d a m R: Li v er tr a n s pl a nt ati o n f or h e p at o c ell ul ar c ar ci n o m a. 
S e mi n Li v er Di s 1 9: 3 1 1 -2 2, 1 9 9 9  
5.  
Ll o v et J M, Br ui x J, F u st er J, et al: Li v er tr a n s pl a nt ati o n f or s m all h e p at o c ell ul ar 
c ar ci n o m a: t h e t u m or -n o d e -m et ast asi s cl as sifi c ati o n d o e s n ot h av e pr o g n osti c 
p o w er. H e p at ol o g y 2 7: 1 5 7 2 -7, 1 9 9 8  


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
9 1  
6.  
M az z af err o V, R e g ali a E, D o ci R, et al: Li v er tr a n s pl a nt ati o n f or t h e tr e at m e nt of 
s m all h e p at o c ell ul ar c ar ci n o m as i n p ati e nt s wit h cirr h o si s. N E n gl J M e d 3 3 4: 6 9 3 -9, 
1 9 9 6  
7.  
H ar n oi s D M, St e er s J, A n dr e w s J C, et al: Pr e o p er ati v e h e p ati c art er y 
c h e m o e m b oli z ati o n f oll o w e d b y ort h ot o pi c li v er tr a n s pl a nt ati o n f or h e p at o c ell ul ar 
c ar ci n o m a. Li v er Tr a n s pl S ur g 5: 1 9 2 -9, 1 9 9 9  
8.  
N C C N Cli ni c Pr acti c e G ui d eli n e s i n O n c ol o g y - H e p at o bili ar y C a n c er s, N ati o n al 
C o m pr e h e n si v e C a n c er N et w or k, 2 0 0 8  
9.  
L a m V W, N g K K, C h o k K S, et al: Ri s k f act or s a n d pr o g n o sti c f act or s of l o c al 
r e c urr e n c e aft er r a di ofr e q u e n c y a bl ati o n of h e p at o c ell ul ar c ar ci n o m a. J A m C oll 
S ur g 2 0 7: 2 0 -9, 2 0 0 8  
1 0.  S hii n a S, T er at a ni T, O bi S, et al: A r a n d o mi z e d c o ntr oll e d tri al of r a di ofr e q u e nc y 
a bl ati o n wit h et h a n ol i nj e cti o n f or s m all h e p at o c ell ul ar c ar ci n o m a. G astr o e nt er ol o gy 
1 2 9: 1 2 2 -3 0, 2 0 0 5  
1 1.  L u D S, Y u N C, R a m a n S S, et al: R a di ofr e q u e nc y a bl ati o n of h e p at o c ell ul ar 
c ar ci n o m a: tr e at m e nt s u c c e s s as d efi n e d b y hi st ol o gi c e x a mi n ati o n of t h e e x pl a nt e d 
li v er. R a di ol o g y 2 3 4: 9 5 4-6 0, 2 0 0 5  
1 2.  Li n S M, Li n C J, Li n C C, et al: R a di ofr e q u e n c y a bl ati o n i m pr o v e s pr o g n o si s 
c o m p ar e d wit h et h a n ol i nj e cti o n f or h e p at o c ell u l ar c ar ci n o m a < or = 4 c m. 
G astr o e nt er ol o g y 1 2 7: 1 7 1 4 -2 3, 2 0 0 4  
1 3.  Br e e di s C, Y o u n g G: T h e bl o o d s u p pl y of n e o pl as m s i n t h e li v er. A m J P at h ol 
3 0: 9 6 9 -7 7, 1 9 5 4  
1 4.  K a n Z, I v a n c e v K, L u n d er q ui st A, et al: I n vi v o mi cr o s c o p y of h e p ati c t u m or s i n 
a ni m al m o d el s: a d y n a mi c i n v e sti g ati o n of bl o o d s u p pl y t o h e p ati c m et ast as e s. 
R a di ol o g y 1 8 7: 6 2 1 -6, 1 9 9 3  
1 5.  Br o w n D B, G e s c h wi n d J F, S o ul e n M C, et al: S o ci et y of I nt er v e nti o n al R a di ol o g y 
p o siti o n st at e m e nt o n c h e m o e m b oli z ati o n of h e p ati c m ali g n a n ci e s. J V as c I nt er v 
R a di ol  1 7: 2 1 7 -2 3, 2 0 0 6  
1 6.  Ll o v et J M, R e al MI, M o nt a n a X, et al: Art eri al e m b oli s ati o n or c h e m o e m b oli s ati o n 
v er s u s s y m pt o m ati c tr e at m e nt i n p ati e nt s wit h u nr e s e ct a bl e h e p at o c ell ul ar 
c ar ci n o m a: a r a n d o mi s e d c o ntr oll e d tri al. L a n c et 3 5 9: 1 7 3 4 -9, 2 0 0 2  
1 7.  M a d d e n M V,  Kri g e J E, B ail e y S, et al: R a n d o mi s e d tri al of t ar g et e d c h e m ot h er a p y 
wit h li pi o d ol a n d 5 -e pi d o x or u bi ci n c o m p ar e d wit h s y m pt o m ati c tr e at m e nt f or 
h e p at o m a. G ut 3 4: 1 5 9 8 -6 0 0, 1 9 9 3  
1 8.  P ell eti er G, D u cr e u x M, G ay F, et al: Tr e at m e nt of u nr e s ect a bl e h e p at o c ell u l ar 
c ar ci n o m a wit h li pi o d ol c h e m o e m b oli z ati o n: a m ulti c e nt er r a n d o mi z e d tri al. Gr o u p e 
C H C. J H e p at ol 2 9: 1 2 9 -3 4, 1 9 9 8  
1 9.  P ell eti er G, R o c h e A, I n k O, et al: A r a n d o mi z e d tri al of h e p ati c art eri al 
c h e m o e m b oli z ati o n i n p ati e nt s wit h u nr e s e ct a bl e h e p at o c ell ul ar c ar ci n o m a. J 
H e p at ol 1 1: 1 8 1 -4, 1 9 9 0  
2 0.  L o C M, N g a n H, T s o W K, et al: R a n d o mi z e d c o ntr oll e d tri al of tr a n s art eri al li pi o d ol 
c h e m o e m b oli z ati o n f or u nr e s ect a bl e h e p at o c ell ul ar c ar ci n o m a. H e p at ol o g y 
3 5: 1 1 6 4 -7 1, 2 0 0 2  
2 1.  Br ui x J, S h er m a n M: M a n a g e m e nt of h e p at o c ell ul ar c ar ci n o m a. H e p at ol o g y 
4 2: 1 2 0 8 -3 6, 2 0 0 5  


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
9 2  
2 2.  Ll o v et J M, B urr o u g h s A, Br ui x J: H e p at o c ell ul ar c ar ci n o m a. L a n c et 3 6 2: 1 9 0 7 -1 7, 
2 0 0 3  
2 3.  G u pt a S, K o b ay as hi S, P h o n g kit k ar u n S, et al: Eff e ct of tr a n s c at h et er h e p ati c 
art eri al e m b oli z ati o n o n a n gi o g e n e si s i n a n a ni m al m o d el. I n v e st R a di ol 4 1: 5 1 6 -2 1, 
2 0 0 6  
2 4.  S er gi o A, Cri st of ori C, C ar di n R, et al: Tr a n s c at h et er art eri al c h e m o e m b oli z ati o n 
( T A C E) i n h e p at o c ell ul ar c ar ci n o m a ( H C C): t h e r ol e of a n gi o g e n e si s a n d 
i n v asi v e n e s s. A m J G astr o e nt er ol 1 0 3: 9 1 4-2 1, 2 0 0 8  
2 5.  H u y n h H, N g u y e n T T, C h o w K H, et al: O v er -e x pr e s si o n of t h e mit o g e n -acti v at e d 
pr ot ei n ki n as e ( M A P K) ki n as e ( M E K) -M A P K i n h e p at o c ell ul ar c ar ci n o m a: it s r ol e i n 
t u m or pr o gr e s si o n a n d a p o pt o si s. B M C G astr o e nt er ol 3: 1 9, 2 0 0 3 
2 6.  Y o s hiji H, K uri y a m a S, Y o s hii J, et al: H alti n g t h e i nt er acti o n b et w e e n v as c ul ar 
e n d ot h eli al gr o wt h f act or a n d it s r e c e pt or s att e n u at e s li v er c ar ci n o g e n e si s i n mi c e. 
H e p at ol o g y 3 9: 1 5 1 7 -2 4, 2 0 0 4  
2 7.  Ll o v et J M, Ri c ci S, M az z af err o V, et al: S or af e ni b i n a d v a n c e d h e p at o c ell ul ar 
c ar ci n o m a. N E n gl J M e d 3 5 9: 3 7 8 -9 0, 2 0 0 8  
2 8.  K. A b o u -Alf a P J, J. K n o x, I. D avi d e n k o, J. L ac av a, T. L e u n g, A. M ori, M. L e B err e, 
D. V oli oti s, L. S alt z: Fi n al r e s ult s fr o m a p h as e II ( P hII), r a n d o mi z e d, d o u bl e -bli n d 
st u d y of s or af e ni b pl u s d o x or u bi c i n ( S + D) v er s us pl ac e b o pl u s d o x or u bi ci n ( P + D) i n 
p ati e nt s ( pt s) wit h a d v a n c e d h e p at o c ell ul ar c ar ci n o m a ( A H C C), A S C O 
G astr oi nt e sti n al S y m p o si u m. Orl a n d o, F L, 2 0 0 8, p p 1 2 8  
2 9.  Fr ei dli n B, K or n, E L, H u n s b er g er S, Gr ay R, S ax m a n S, a n d Z uj e w s ki A ( 2 0 0 7). 
J o ur n al of Cli ni c al O n c ol o g y , V ol 2 5, ( M a y), 2 0 0 7: 2 1 2 2. Pr o p o s al f or t h e U s e of 
Pr o gr e s si o n -Fr e e S ur vi v al i n U n bli n d e d R a n d o mi z e d Tri al s  
3 0.  R u uti ai n e n A T, S o ul e n M.  Tr a n s art eri al c h e m o e m b oli z ati o n i n t h e m a n a g e m e nt of 
pri m ar y a n d s e c o n d ar y li v e r t u m or s.  I n: I nt er v e nti o n al R a di ol o gi c al Tr e at m e nt of 
Li v er T u m or s. E d s: A d a m A, M u ell er P.  C a m bri d g e: 2 0 0 9.  7 4 -9 1.  
3 1.  A b o u -Alf a, G. K., et al., P h a s e II st u d y of s or af e ni b i n p ati e nt s wit h a d v a nc e d 
h e p at o c ell ul ar c ar ci n o m a.  J Cli n O n c ol, 2 0 0 6. 2 4( 2 6): p. 4 2 9 3 -3 0 0.  
3 2.  Ll o v et et al. S or af e ni b i n A d v a n c e d H e p at o c ell ul ar C ar ci n o m a. N E n gl J M e d, 2 0 0 8. 
3 5 9( 4): 3 7 8 -9 0.  
3 3.  T h er as s e, P., et al., N e w g ui d eli n e s t o e v al u at e t h e r e s p o ns e t o tr e at m e nt i n s oli d 
t u m or s. E ur o p e a n Or g a ni zati o n f or R e s e ar c h a n d Tr e at m e nt of C a n c er, N ati o n al 
C a n c er I n stit ut e of t h e U nit e d St at e s, N ati o n al C a n c er I n stit ut e of C a n a d a.  J N atl 
C a n c er I n st, 2 0 0 0. 9 2( 3): p. 2 0 5 -1 6.  
3 4.  F or n er A, A y u s o C, V ar el a M, Ri m ol a J, H e s s h ei m er A J, d e L o p e C R, R ei g M, 
Bi a n c hi L, Ll o v et J M, Br ui x J.  E v al u ati o n of t u m or r e s p o n s e aft er l o c or e gi o n al 
t h er a pi e s i n h e p at o c ell ul ar c ar ci n o m a: ar e r e s p o n s e e v al u ati o n crit eri a i n s oli d 
t u m or s r eli a bl e ?  C a n c er 2 0 0 9.  1 1 5( 3): 6 1 6-2 3.  
3 5.  Br ui x, J. a n d M. S h er m a n, M a n a g e m e nt of h e p at oc e ll ul ar c ar ci n o m a. H e p at ol o gy, 
2 0 0 5. 4 2( 5): p. 1 2 0 8 -3 6.  
3 6.  Ll o v et, J. M., et al., D e si g n a n d e n d p oi nt s of cli ni c al tri al s i n h e p at o c ell ul ar 
c ar ci n o m a.  J N atl C a n c er I n st, 2 0 0 8. 1 0 0( 1 0): p. 6 9 8 -7 1 1.  
3 7.  R u uti ni e n et al. M RI E v al u ati o n of T u m or R e s p o n s e i n P a ti e nt s wit h A d v a n c e d H C C 
U n d er g oi n g C h e m o e m b oli z ati o n: Eff e ct of R e s p o n s e M o d el o n Pr e di cti v e M o d el 
a n d R e a d er V ari a bilit y. R S N A A n n u al m e eti n g, 2 0 0 8.  
R e v. 9/ 1 0  


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
9 3  
A P h a s e III R a n d o mi z e d Tri al of C h e m o e m b oliz ati o n wit h or wit h o ut S or af e ni b i n 
U nr e s e ct a bl e H e p at o c ell ul ar C ar ci n o m a ( H C C) i n P ati e nt s wit h a n d wit h o ut V a s c ul ar 
I n v a si o n 
V er si o n D at e: M ar c h 2 8, 2 0 1 4  
A p p e n di x I 
 
Inf or m e d C o n s e nt T e m pl at e f or C a n c er Tr e at m e nt Tri al s  ( E n gli s h L a n g u a g e) 
[ D el et e d i n A d d e n d u m # 6] 
I N F O R M E D C O N S E N T I N T E N TI O N A L L Y R E M O V E D F R O M 
P R O T O C O L D O C U M E N T  
A p p e n di x I w a s r e m o v e d fr o m t h e pr ot o c ol d o c u m e nt i n A d d e n d u m # 6 a n d i s p o st e d a s a 
s e p ar at e d o c u m e nt o n t h e E C O G w e b sit e. T hi s w a s r e m o v e d fr o m t h e pr ot o c ol t o c o m pl y 
wit h N CI f or m atti n g g ui d eli n e s.  


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
9 4  
A P h a s e III R a n d o mi z e d Tri al of C h e m o e m b oliz ati o n wit h or wit h o ut S or af e ni b i n 
U nr e s e ct a bl e H e p at o c ell ul ar C ar ci n o m a ( H C C) i n P ati e nt s wit h a n d wit h o ut V a s c ul ar 
I n v a si o n 
 
A p p e n di x II 
 
P at h ol o g y S u b mi s si o n G ui d eli n e s  
T h e f oll o wi n g it e m s ar e i n c l u d e d i n A p p e n di x II: 
1.  
G ui d eli n e s f or S u b mi s si o n  of P at h ol o g y M at eri al s  
(i n str u cti o n al s h e et f or Cli ni c al R e s e ar c h A s s o ci at e s [ C R A s])  
2.  
I n str u cti o n al m e m o t o s u b mitti n g p at h ol o gi st s 
3.  
Li st of R e q uir e d M at eri al s f or E 1 2 0 8  
4.  
E C O G -A C RI N G e n eri c S p e ci m e n S u b mi s si o n F or m ( # 2 9 8 1  
 
R e v. 1 2 / 14  


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
9 5  
G ui d eli n e s f or S u b mi s si o n of P at h ol o g y M at eri al s  
T h e f oll o wi n g it e m s s h o ul d al w ay s b e i n cl u d e d w h e n s u b mitti n g p at h ol o g y m at eri al s t o t h e 
E C O G -A C RI N C e ntr al Bi or e p o sit or y a n d P at h ol o g y F acilit y:  
· I n stit uti o n al S ur gi c al P at h ol o g y R e p ort 
· 
P at h ol o g y m at eri al s ( s e e att ac h e d Li st of R e q uir e d M at eri al)  
I n str u cti o n s: 
1.  Pl ac e t h e P ati e nt I D l a b el pr o vi d e d b y t h e E C O G -A C RI N O p er ati o n s Offi c e –  B o st o n  
i n P art A of t h e P at h ol o g y M at eri al S u b mi s si o n F or m. If a la b el i s n ot av ail a bl e, T Y P E 
or P RI N T  t h e f oll o wi n g i nf or m ati o n i n P art A  of t h e f or m:  
P ati e nt' s n a m e (l ast, fir st)  
Pr ot o c ol n u m b er  
Pr ot o c ol c as e n u m b er (t h e p ati e nt' s E C O G -A C RI N  s e q u e nc e n u m b er; f or 
i nt er gr o u p st u di es, i n cl u d e b ot h t h e E C O G -A C RI N  a n d ot h er  gr o u p' s 
s e q u e n c e n u m b er s)  
P ati e nt' s h o s pit al n u m b er  
I n stit uti o n 
Affili at e (if a p pr o pri at e)  
2.  C o m pl et e bl a n k ar e as of t h e p at h ol o gi st' s i n str ucti o n al m e m o a n d f or w ar d it, al o n g 
wit h t h e Li st of R e q uir e d M at eri al a n d t h e P at h ol o g y M at eri al S u b mi s si o n F or m, t o 
t h e a p pr o pri at e p at h ol o gi st.  
3.  T h e p at h ol o gi st s h o ul d r et ur n t h e r e q uir e d p at h ol o g y s a m pl e s a n d s ur gi c al p at h ol o g y 
r e p ort s. If a n y ot h er r e p ort s ar e r e q uir e d, t h e y s h o ul d b e o bt ai n e d fr o m t h e 
a p pr o pri at e d e p art m e nt at t hi s ti m e.  
4.  K e e p a c o p y of t h e s u b mi s si o n f or m s f or y o ur r e c or d s.  
5.  D o u bl e -c h e c k t h at A L L r e q uir e d f or m s, r e p ort s a n d p at h ol o g y s a m pl e s ar e i n cl u d e d 
i n t h e p ac k a g e t o t h e C e ntr al Bi or e p o sit or y a n d P at h ol o g y F acilit y. ( S e e a p pr o pri at e 
Li st of R e q uir e d M at eri al.)  
P at h ol o g y s p e ci m e n s s u b mitt e d WI L L N O T b e pr o c e s s e d b y t h e C e ntr al 
Bi or e p o sit or y a n d P at h ol o g y F a cilit y  u ntil all n e c e s s ar y it e m s ar e r e c ei v e d.  
6.  M ail p at h ol o g y m at eri al s t o:  
E C O G -A C RI N C e ntr al Bi or e p o sit or y a n d P at h ol o g y F acilit y  
M D A n d er s o n C a n c er C e nt er  
D e p art m e nt of P at h ol o g y, U nit 0 8 5  
Ti s s u e Q u alifi c ati o n L a b or at or y f or E C O G -A C RI N, R o o m G 1. 3 5 8 6  
1 5 1 5 H ol c o m b e Bl v d  
H o u st o n, T X 7 7 0 3 0  
P h o n e: T oll Fr e e 1 -8 4 4 -7 4 4 -2 4 2 0 ( 7 1 3 -7 4 5 -4 4 4 0 L o c al or I nt er n ati o n al Sit e s)  
F ax: 7 1 3 -5 6 3 -6 5 0 6  
E m ail: e ac b pf @ m d a n d er s o n. or g  
If y o u h av e a n y q u e sti o n s c o n c er ni n g t h e a b o v e i n str u cti o n s or if y o u a nti ci p at e a n y 
pr o bl e m s i n m e eti n g t h e p at h ol o g y m at eri al s u b mi s si o n d e a dli n e of o n e m o nt h, c o nt act 
t h e P at h ol o g y C o or di n at or at t h e E C O G-A C RI N C e ntr al Bi or e p o sit or y a n d P at h ol o g y 
F acilit y.  
R e v. 1 2 / 14  


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
9 6  
Li st of R e q uir e d M at eri al  
E 1 2 0 8:  A P h as e III R a n d o mi z e d Tri al of C h e m o e m b oli z ati o n wit h or wit h o ut S or af e ni b i n 
U nr e s e ct a bl e H e p at o c ell ul ar C ar ci n o m a ( H C C) i n P ati e nt s wit h a n d wit h o ut 
V as c ul ar I n v asi o n  
Pr e -Tr e at m e nt  
1.  
I n stit uti o n al p at h ol o g y r e p ort ( m u st b e i n cl u d e d wit h E V E R Y p at h ol o g y 
s u b mi s si o n).  
2.  
R e p ort s of i m m u n ol o gi c al st u di e s, if p erf or m e d  
3.  
R e q uir e d p at h m at eri al s: P ar affi n -e m b e d d e d t u m or ti s s u e bl o c k.  
N O T E:  
Si n c e bl o c k s ar e b ei n g u s e d f or l a b or at or y st u di e s, i n s o m e 
c a s e s t h e m at eri al m a y b e d e pl et e d a n d, t h er ef or e, t h e bl o c k m a y 
n o t b e r et ur n e d. 
 
R e v. 1 2 / 14  


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
9 7  
M E M O R A N D U M  
T O:   
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
( S u b mitti n g P at h ol o gi st) 
F R O M:  
St a nl e y H a milt o n, M. D., C h air  
 
E C O G -A C RI N  L a b or at or y S ci e n c e a n d P at h ol o g y C o m mitt e e  
D A T E:  
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
S U B J E C T:  
S u b mi s si o n of P at h ol o g y M at eri al s f or E 1 2 0 8:  A P h a s e III R a n d o mi z e d 
Tri al of C h e m o e m b oli z ati o n wit h or wit h o ut S or af e ni b i n U nr e s ect a bl e 
H e p at o c ell ul ar C ar ci n o m a ( H C C) i n P ati e nt s wit h a n d wit h o ut V a s c ul ar 
I n v a si o n 
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
T h e p ati e nt n a m e d o n t h e att ac h e d r e q u e st h as b e e n e nt er e d o nt o a n E C O G -A C RI N  
pr ot o c ol b y _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ ( E C O G -A C RI N I n v e sti g at or). T hi s pr ot o c ol 
r e q uir e s t h e s u b mi s si o n of p at h ol o g y m at eri al s f or l a b or at or y st u di e s or b a n ki n g.  
Pl e as e c o m pl et e P A R T B of t h e S u b mi s si o n F or m. K e e p a c o p y f or y o ur o w n r e c or d s, 
a n d r et ur n t h e c o m pl et e d S u b mi s si o n F or m, t h e s ur g i c al p at h ol o g y r e p ort( s), t h e sli d e s 
a n d/ or bl o c k s, a n d a n y ot h er r e q uir e d m at eri al ( s e e att ac h e d Li st of R e q uir e d M at eri al) 
t o t h e Cli ni c al R e s e ar c h A s s o ci at e ( C R A).  T h e C R A will f or w ar d all r e q uir e d p at h ol o g y 
m at eri al t o t h e E C O G -A C RI N  C e ntr al Bi or e p o si t or y a n d P at h ol o g y F acilit y. 
Bl o c k s a n d sli d e s s u b mitt e d f or t hi s st u d y will b e r et ai n e d at t h e E C O G -A C RI N  C e ntr al 
R e p o sit or y f or f ut ur e st u di e s.  P ar affi n bl o c k s will b e r et ur n e d u p o n writt e n r e q u est f or 
p ur p o s e s of p ati e nt m a n a g e m e nt.  
Pl e as e n ot e: Si n c e bl o c k s ar e b ei n g u s e d f or l a b or at or y st u di e s, i n s o m e c as e s t h e 
m at eri al m ay b e d e pl et e d, a n d, t h er ef or e, t h e bl o c k m ay n ot b e r et ur n e d.  
If y o u h av e a n y q u e sti o n s r e g ar di n g t hi s r e q u e st, pl e as e f e el fr e e t o c o nt act t h e C e ntr al 
Bi or e p o sit or y a n d P at h ol o g y F acilit y  at 1 -8 4 4 -7 4 4 -2 4 2 0 ( 7 1 3 -7 4 5 -4 4 4 0 L o c al or 
I nt er n ati o n al Sit e s) or e m ail: e ac b pf @ m d a n d er s o n. or g . 
T h e E C O G -A C RI N  C R A at y o ur i n stit uti o n i s:  
N a m e:  _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
A d dr e ss:  _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
P h o n e:  _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
 
T h a n k y o u.  
 
R e v. 1 2 / 14  


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
9 8  
E C O G -A C RI N  G e n eri c  S p e ci m e n  S u b mi s si o n  F or m   
F or m N o. 2 9 8 1 v 3  
P a g e  1  of  1  
I n stit uti o n I n str u cti o n s: T hi s f or m i s t o b e c o m pl et e d a n d s u b mitt e d wit h all s p e ci m e n s  O N L Y if t h e S a m pl e Tr a c ki n g S y st e m ( S T S) i s n ot a v ail a bl e. U s e o n e f or m p er 
p ati e nt, p er ti m e - p oi nt.  All s p e ci m e n s s hi p p e d t o t h e l a b or at or y m u st b e li st e d o n t hi s f or m. E nt er all d at e s a s M M/ D D/ Y Y. K e e p a c o p y f or y o ur fil e s.  R etr o a cti v el y l o g all 
s p e ci m e n s i nt o S T S o n c e t h e s y st e m i s a v ail a bl e. C o nt a ct t h e r e c ei vi n g l a b t o i nf or m t h e m of s hi p m e nt s t h at will b e s e nt wit h t hi s f or m.  
Pr ot o c ol N u m b er     
 
P ati e nt I D      
 
P ati e nt I niti al s    L a st  
 Fir st     
 
D at e S hi p p e d     
 
C o uri er      
 C o uri er  Tr a c ki n g N u m b er   
 
S hi p p e d T o ( L a b or at or y N a m e)    
 
D at e C R A will l o g i nt o S T S     
 
F O R M S A N D R E P O R T S:  I n cl u d e all f or m s a n d r e p orts  a s dir e ct e d p er pr ot o c ol , e. g., p at h ol o g y, c yt o g e n eti c s, fl o w c yt o m etr y, p ati e nt c o n s ult, et c.  
R e q uir e d fi el d s f or all s a m pl e s  
A d diti o n al fi el d s f or ti s s u e s u b mi s si o n s  
C o m pl et e d b y  
R e c ei vi n g L a b  
Pr ot o c ol S p e cifi e d Ti m e p oi nt:  
 
S a m pl e T y p e   
(fl ui d or fr e s h ti s s u e, 
i n cl u d e c oll e cti o n t u b e t y p e) 
Q u a ntit y  
C oll e cti o n  
D at e a n d Ti m e 2 4 H R  
S ur gi c al or  
S a m pl e I D  
A n at o mi c  
Sit e  
Di s e a s e St at u s  
( e. g., pri m ar y, m et s, 
n or m al)  
St ai n or 
Fi x ati v e  
L a b I D  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Fi el d s t o b e c o m pl et e d if r e q u e st e d p er pr ot o c ol. R ef er t o t h e pr ot o c ol -s p e cifi c s a m pl e s u b mi s si o n s f or a d diti o n al fi el d s t h at m a y b e r e q uir e d. 
L e u k e mi a/ M y el o m a 
St u di e s:  
Di a g n o si s  
I nt e n d e d Tr e at m e nt Tri al 
P eri p h er al 
W B C C o u nt ( x 1 0 0 0)  
P eri p h er al Bl a st s %  L y m p h o c yt e s %  
 
 
 
 
 
St u d y Dr u g 
I nf or m ati o n: 
T h er a p y Dr u g N a m e  
D at e Dr u g A d mi ni st er e d  
St art Ti m e 2 4 H R  
St o p Ti m e 2 4 H R  
 
 
 
 
 
 
C al ori c I nt a k e:  
D at e of L a st C al ori c I nt a k e  
Ti m e of L a st C al ori c I nt a k e 2 4 H R  
 
 
 
 
C R A N a m e   
 
C R A P h o n e    
 
C R A E m ail   
 
C o m m e nt s  
 
9/ 1 2/ 1 4  


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
9 9  
A P h a s e III R a n d o mi z e d Tri al of C h e m o e m b oliz ati o n wit h or wit h o ut S or af e ni b i n 
U nr e s e ct a bl e H e p at o c ell ul ar C ar ci n o m a ( H C C) i n P ati e nt s wit h a n d wit h o ut V a s c ul ar 
I n v a si o n 
 
A p p e n di x III 
 
P ati e nt T h a n k  Y o u L ett er  
W e as k t h at t h e p h y si ci a n u s e t h e t e m pl at e c o nt ai n e d i n t hi s a p p e n di x t o pr e p ar e a l et
t er 
t h a n ki n g t h e p ati e nt f or e nr olli n g i n t hi s tri al. T h e t e m pl at e i s i nt e n d e d as a g ui d e a n d c a n 
b e d o w nl o a d e d fr o m t h e E C O G w e b sit e at htt p:// w w w. e c o g. or g . A s t hi s i s a p er s o n al 
l ett er, p h y si ci a n s m ay el e ct t o f urt h er t ail or t h e t e xt t o t h eir sit u ati o n. 
T hi s s m all g e st ur e i s a p art of a br o a d er pr o gr a m b ei n g u n d ert ak e n b y E C O G -A C RI N  
a n d t h e N CI t o i n cr e as e a w ar e n e s s of t h e  i m p ort a n c e of cli ni c al tri al s a n d i m pr o v e 
ac cr u al a n d f oll o w -t hr o u g h. W e a p pr e ci at e y o ur h el p i n t hi s eff ort. 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
 
[ P A TI E N T N A M E] 
[ D A T E] 
[ P A TI E N T A D D R E S S] 
 
 
D e ar [ P A TI E N T S A L U T A TI O N],  
 
T h a n k y o u f or a gr e ei n g t o t ak e p art i n t hi s i m p ort a nt r e s e ar c h st u d y.  M a n y q u e sti o n s 
r e m ai n u n a n s w er e d i n c a n c er.  Wit h t h e h el p of p e o pl e li k e y o u w h o p arti ci p at e i n cli ni c al 
tri al s, w e will ac hi e v e o ur g o al of eff e cti v el y tr e ati n g a n d ulti m at el y c uri n g c a n c er. 
W e b eli e v e y o u will r e c ei v e hi g h q u alit y, c o m pl et e c ar e .  I a n d m y r e s e ar c h st aff will 
m ai nt ai n v er y cl o s e c o nt act wit h y o u.  T hi s will all o w m e t o pr o vi d e y o u wit h t h e b e st 
c ar e w hil e l e ar ni n g as m u c h as p o s si bl e t o h el p y o u a n d ot h er p ati e nt s.  
O n b e h alf of [I N S TI T U TI O N] a n d t h e E C O G -A C RI N C a n c er R e s e ar c h Gr o u p , w e t h a n k 
y o u a g ai n a n d l o o k f or w ar d t o h el pi n g y o u.  
 
 
Si n c er el y,  
 
 
 
 
[ P H Y SI CI A N N A M E] 
 
 


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
1 0 0  
A P h a s e III R a n d o mi z e d Tri al of C h e m o e m b oliz ati o n wit h or wit h o ut S or af e ni b i n 
U nr e s e ct a bl e H e p at o c ell ul ar C ar ci n o m a ( H C C) i n P ati e nt s wit h a n d wit h o ut V a s c ul ar 
I n v a si o n 
 
A p p e n di x I V 
 
A n cill ar y F or P h ar m a c o g e n eti c a n d G e n o mi c St u di e s:  
P h ar m a c o g e n eti c/ P h ar m a c o d y n a mi c S t u d y of S or af e ni b a n d S or af e ni b A s s o ci at e d 
P h ar m a c o ki n eti c L a b or at or y St u di e s  
St u d y C o -C h air:   Jill K ol e s ar, P h ar m. D.  
P ati e nt s r e gi st er e d t o E 1 2 0 8, E 1 4 0 4, E 1 8 0 4, E 2 5 0 1, E 2 8 0 4, E 2 6 0 3, E 5 2 0 3, or E 2 8 0 5 
ar e eli gi bil e t o p arti ci p at e i n t hi s a n cill ar y st u d y.  
N O T E:  
E 1 2 0 8, E 2 8 0 5,  a n d E 2 6 0 3 ar e bli n d e d tr e at m e nt tri al s.  All p ati e nt s o n t h e s e 
tri al s ar e eli gi bl e t o p arti ci p at e i n t h e s e a n cill ar y st u di e s.  
I V. 1 
A n cill ar y f or P h ar m a c o g e n eti c a n d G e n o mi c St u di e s  
T h e A n cill ar y f or P h ar m ac o g e n eti c a n d G e n o mi c St u di e s i s a s eri e s of a n cill ar y 
l a b or at or y st u di e s t h at s e e k t o a d dr e s s q u e sti o n s a b o ut tr e at m e nt r e s p o n s e a n d t o xi cit y 
t h at m ay s p a n s e v er al st u di e s a n d/ or di s e as e s. T h u s, t h e s e c orr el ati v e s m ay f all wit hi n 
th e p ur vi e w of a si n gl e di s e as e c o m mitt e e, or s p a n s e v er al. E ac h p h ar m ac o g e n o mi c 
a n cill ar y t o b e c o n d u ct e d i n E C O G -A C RI N  will b e e m b e d d e d i nt o t h e p ar e nt pr ot o c ol s, 
wit h p arti ci p ati o n i n t h e a n cill ar y o bt ai n e d vi a r e s p o n s e s t o q u e sti o ns e m b e d d e d i n t h e 
p ar e nt c o n s e nt f or m. T h e g e n er al o bj e cti v es of t h e p h ar m ac o g e n eti c/ p h ar m ac o ki n eti c 
a n cill ar y ar e n ot s p e cifi c t o a n y o n e p ar e nt pr ot o c ol: h o w e v er, s p e cifi c c orr el ati v e 
o bj e cti v e s m ay b e dri v e n b y t h e p ar e nt or r el at e d p ar e nt pr ot o c ol s.  
T h e d e v el o p m e nt of n o v el  t ar g et e d a g e nt s f or t h e tr e at m e nt of c a n c er h as alt er e d t h e 
pr o c e s s of t h e i n v e sti g ati o n of n e w tr e at m e nt s t hr o u g h t h e v ari o u s st a g e s of cli ni c al 
r e s e ar c h.  Si m ult a n e o u sl y, a d v a n c e s i n bi ol o g y h av e br o u g ht n e w q u e sti o n s r e g ar di n g 
t h e m o d e of acti o n, t h e to xi cit y, a n d t h e effi c ac y of tr e at m e nt s i nt o t h e P h as e II a n d III 
ar e n a, hi st ori c all y t h e p ur vi e w of t h e c o o p er ati v e gr o u p.  S o m e of t h e q u e sti o n s r ai s e d 
m u st b e a d dr e s s e d i n e ac h t u m or s e p ar at el y; ot h er s ar e i n d e p e n d e nt of t h e t u m or t y p e 
a n d ar e pr o p erl y as k e d acr o s s st u di e s.  T h e m aj or q u e sti o n s m ay b e s u m m ari z e d:  
a.  W h at t u m or c h ar act eri sti c s ar e r e s p o n si bl e f or s o m e p ati e nt s r e s p o n di n g a n d ot h er s 
n ot ?  
b.  W h at ar e t h e c h ar act eri sti c s of n or m al ti s s u e s t h at c a u s e s o m e p ati e nt s t o h av e si d e -
eff e ct s a n d ot h er s n ot ?  
c.  W h e n a tr e at m e nt i s a d mi ni st er e d at a p arti c ul ar d o s e, d o e s it ac hi e v e t h e d e sir e d 
eff e ct at t h e l e v el of it s t ar g et, i n t u m or a n d/ or i n n or m al ti s s u e ?  
d.  C a n t hi s v ari ati o n i n t u m or a n d n or m al ti s s u e m ak e -u p, a n d i n bi ol o gi c al r e s p o n s e s 
t o tr e at m e nt b e rel at e d t o t h e o ut c o m e of s u c h tr e at m e nt i n s u c h a w ay as t o r efi n e 
t h at tr e at m e nt f or f ut ur e p ati e nt s ? 
T h e a n s w er s t o t h e s e q u e sti o n s ar e i n t h e t u m or s a n d ti s s u e s of p ati e nt s tr e at e d o n 
t h er a p e uti c tri al s. T h e a n al y s e s t h at ac c o m p a n y t h e s e st u di e s ar e t h er ef or e of m aj or 
i m p ort a n c e t o u n d er st a n di n g b ot h t h e s u c c e ss e s a n d t h e f ail ur e s of t h e tri al s.  . 
T h e pri m ar y f o c u s of t h e a n cill ar y i s i n t h e ac q ui siti o n of m at eri al s t o p er mit 
p h ar m ac o g e n eti c a n d p h ar m ac o g e n o mi c a n al y s e s t o b e p erf or m e d.  T h e o v er all 


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
1 0 1  
p ur p o s e of t h e s e a n al y s e s i s t o e x pl ai n a n d pr e di ct v ari a bilit y i n dr u g r e s p o n s e s a m o n g 
p ati e nt s.  T h e c e ntr al h y p ot h e si s  of t h e st u di e s u n d er t hi s a n cill ar y i s t h at s af e a n d 
eff e cti v e dr u g u s e d e p e n d s o n a n u n d er st a n di n g of v ari a bilit y i n b ot h n or m al a n d 
t u mor c ell s i n i n di vi d u al p ati e nt s .   
I V. 2 
P h ar m a c o g e n eti c/ P h ar m a c o d y n a mi c st u d y of S or af e ni b  
St u d y C o -C h air:   Jill K ol e s ar, P h ar m. D.  
S p e ci m e n s f or t hi s st u d y ar e o utli n e d i n S e cti o n 1 0  a n d will b e s u b mitt e d fr o m p ati e nt s 
a n s w eri n g “ y e s” t o “I a gr e e t o p arti ci p at e i n t h e pr ot ei n a n d D N A st u di e s t h at ar e b ei n g 
d o n e as p art of t hi s cli ni c al  tri al”  
I V. 2. 1 O bj e cti v e s  
· 
T o i d e ntif y S N P pr ofil e s c orr e s p o n di n g t o r e s p o n s e a n d/ or t o xi cit y ( si n gl e 
a g e nt st u di e s).  
· 
T o m e as ur e p ol y m or p hi s m s i n t h e pr o m ot er a n d c o di n g r e gi o n s of r af, 
V E G F R -2, P D G F, a n d ot h er g e n e s as m ay e m er g e as criti c al t o t h e acti vit y of 
s or af e ni b i n t h e cli ni c, wit h p arti c ul ar r ef er e nc e t o g e n es si g n ali n g t o a n d 
m e di ati n g a p o pt o si s.  
· 
T o pr ofil e p ol y m or p hi s m s i n dr u g m et a b oli zi n g e n z y m e s.  
I V. 2. 2 I d e ntif yi n g a S N P Pr ofil e 
N O T E:  
T hi s st u d y will b e p erf or m e d o n s a m pl e s s u b mitt e d fr o m p ati e nt s o n 
si n gl e a g e nt s or af e ni b o nl y.  
T h e G e n e C hi p ® M a p pi n g A s s ay b y Aff y m etri x g e n ot y p e s gr e at er t h a n 1 0, 0 0 0 
h u m a n si n gl e n u cl e oti d e p ol y m or p hi s m s ( S N P s) o n a si n gl e arr ay, i n cl u di n g m o st 
of t h e k n o w n C Y P p ol y m or p hi s m s u si n g a si n gl e p ol y m er as e c h ai n r e acti o n 
( P C R) pri m er. A s it s n a m e i m pli e s, it i s a m a p pi n g t o ol d e si g n e d t o i d e ntif y 
r e gi o n s of t h e g e n o m e t h at ar e li n k e d t o, or as s o ci at e d wit h, a p arti c ul ar tr ait or 
p h e n ot y p e ( K all er, 2 0 0 7). I n a d diti o n, it i s al s o u s ef ul f or d et er mi n ati o n of all el e 
fr e q u e n ci es i n v ari o u s p o p ul ati o n s a n d f or m a p pi n g r e gi o n s wit h l o s s of 
h et er o z y g o sit y d uri n g c a n c er pr o gr es si o n.  Bri efl y, t h e as s ay i n v ol v e s c oll e cti o n 
of D N A s a m pl e s, p urifi c ati o n, P C R a m plifi c ati o n a n d h y bri di z ati o n, a n d will b e 
d o n e at t h e U W Bi ot e c h n ol o g y G e n e E x pr e s si o n C e nt er.  
P ati e nt s e nr oll e d  i n E 1 4 0 4 a n d E 1 8 0 4 will pr o vi d e t w o D N A P ax g e n e t u b e s a n d 
Aff y m etri x will b e u s e d as a m a p pi n g m et h o d t o i d e ntif y p ol y m or p hi s m pr ofil e s 
t h at pr e di ct r e s p o n s e a n d t o xi cit y.  S u bj e ct s wit h a c o m pl et e r e s p o n s e a n d t h o s e 
wit h a pr o gr e s si v e di s e as e will b e c o m p ar e d t o i d e ntif y a S N P pr ofil e pr e di cti v e of 
r e s p o n s e. I n di vi d u al s wit h gr a d e III-I V n a u s e a, di arr h e a or p a n cr e atiti s, t h e 
e x p e ct e d t o xi citi e s of s or af e ni b, will b e c o m p ar e d t o i n di vi d u al s wit h o ut gr a d e III -
I V t o xi cit y t o i d e ntif y a S N P pr ofil e pr e di cti v e of t o xi cit y.  S N P pr ofil e s i d e ntifi e d i n 
E 1 4 0 4 a n d 1 8 0 4 will b e v ali d at e d acr o s s t h e ot h er E C O G -A C RI N  st u di e s t h at 
i n cl u d e s or af e ni b. 
I V. 2. 3 Fr e q u e n c y a n d C orr el ati o n of B -R af M ut ati o n s i n T u m or Ti s s u e  
N O T E:  
L as er c a pt ur e mi cr o di s s e cti o n will b e p erf or m e d  o n t u m or bl o c k s 
s u b mitt e d fr o m p arti ci p ati n g p ati e nt s.  


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
1 0 2  
R ati o n al e:  
S or af e ni b i s a p ot e nt c -r af a n d B -R af  ki n as e i n hi bit or wit h I C 5 0’ s of 2 -6 n M a n d 
2 5 n M, r e s p e cti v el y. I n a d diti o n, s or af e ni b i s a n i n hi bit or of t h e V 5 9 9 E m ut a nt B -
R af , wit h a n I C 5 0 of 3 8 n M. I n a d diti o n t o t h e V 5 9 9 E m ut ati o n, m or e t h a n 3 0 
diff er e nt m ut ati o n s i n t h e B -R af  g e n e, pri m aril y i n t h e ki n as e r e gi o n, h av e b e e n 
i d e ntifi e d i n h u m a n c a n c er s. I n a n e v al u ati o n of 2 2 of t h e i d e ntifi e d m ut ati o n s, 
W a n a n d c oll e a g u e s s h o w e d t h at 1 8 m u t ati o n s w er e as s o ci at e d wit h el e v at e d 
ki n as e acti viti e s, w hil e t hr e e h a d r e d u c e d B -R af  ki n as e, b ut act u all y acti v at e d c -
r af.  V 5 9 9 E i s a hi g hl y acti v ati n g m ut ati o n, wit h si g nifi c a nt s e n siti vit y t o s or af e ni b, 
t h er ef or e w e h y p ot h esi z e t h at acti v ati n g m ut ati on i n B -R af  will pr e di ct s e n siti vit y 
t o s or af e ni b ( W a n, 2 0 0 4). 
M ut ati o n al A n al y si s:  
M ut ati o n s i n t h e ki n as e d o m ai n of B -R af  will b e a n al y z e d b y dir e ct s e q u e n ci n g.  
Bri efl y, P C R pri m er s e n c o m p as si n g t h e ki n as e d o m ai n will b e s y nt h e si z e d a n d 
t h e B -R af  g e n e wi ll b e a m plifi e d b y P C R.  Aft er e x o-s a p cl e a n -u p s a m pl e s will b e 
s e q u e n c e d i n b ot h t h e 5’ a n d 3’ dir e cti o n a n d s a m pl e s will b e r e p ort e d as wil d -
t y p e or m ut a nt at e ac h k n o w n p o siti o n.      
IV . 2. 4 P ol y m or p hi s m s i n Dr u g M et a b oli zi n g E n z y m e s - P ol y m or p hi s m s i n C Y P 3 A 4/ 5, 
C Y P 2 C 9, M D R  
N O T E:  
St u di e s o n D N A i s ol at e d fr o m p eri p h er al bl o o d ( P A X g e n e D N A 
v ac ut ai n er).  
R ati o n al e a n d Pr eli mi n ar y D at a:  
C Y P 3 A 4, C Y P 3 A 5, C Y P 2 C 9 ar e m o n o o x y g e n as e s t h at m et a b oli z e n u m er o u s 
dr u g s, i n cl u di n g t h e a nti -c a n c er a g e nt s s or af e ni b. E ac h h a s f u n cti o n al 
p ol y m or p hi s m s t h at m ay i n cr e as e or d e cr e as e e x pr e s si o n, i n t ur n c o ntri b uti n g t o 
t h e p h ar m ac o ki n eti c v ari a bilit y s e e n wit h s or af e ni b.  Alt h o u g h e ac h of t h e C Y P 
p ol y m or p hi s m s i s r ar e, w h e n t ak e n t o g et h er, a p pr o xi m at el y 1 0 % of t h e 
C a u c asi a n p o p ul ati o n m ay h av e o n e of t h e s e p ol y m or p hi s m s.   
F u n cti o n al c o n s e q u e n c e s of a p ol y m or p hi s m i n t h e C Y P 3 A 4  pr o m ot er r e gi o n 
( A 2 9 0 G) (i. e., C Y P 3 A 4* 1 B ) h av e b e e n st u di e d as a p o s si bl e c a u s e of v ari a bilit y 
i n C Y P 3 A 4 e x pr e s si o n, s h o wi n g c o n si st e nt, m o d er at e ( 1. 5-2 f o l d) i n cr e as e s i n 
tr a n s cri pti o n wit h t h e v ari a nt pr o m ot er i n b ot h c a n c er c ell li n e s a n d i n pri m ar y 
c ult ur e d h e p at o c yt e s ( K u e hl, 2 0 0 1).  C Y P 3 A 4* 1 B fr e q u e n c y v ari e s b y et h ni cit y, 
wit h o nl y 0. 2 % of C a u c asi a n c o ntr ol s h avi n g t h e C Y P 3 A 4* 1 B/* 1 B g e n ot y p e, b ut 
u p t o 3 7 % of Afri c a n A m eri c a n r ef er e n c e p o p ul ati o n s ( M a, 2 0 0 2 ). 
T h e C Y P 3 A 5* 1 all el e i s n e c e s s ar y f or C Y P 3 A 5 t o b e e x pr e s s e d i n t h e li v er 
( H u st ert, 2 0 0 1).  T w o all el e s f or C Y P 3 A 5, t h e C Y P 3 A 5* 3 a n d t h e C Y P 3 A 5* 6 
p ol y m or p hi s m s r e s ult i n alt er n ati v e s pli ci n g, pr ot e i n tr u n c ati o n a n d a n a b s e n c e of 
C Y P 3 A 5 acti vit y, t h u s t h o s e wit h t h e C Y P 3 A 5* 1 ar e hi g h e x pr e s s er s, w hil e, 
t h o s e wit h t h e * 3 a n d * 6 p ol y m or p hi s m s h av e n o acti vit y ( L e e, 2 0 0 3). T h e * 6 
p ol y m or p hi s m i s r ar e, wit h t h e * 6/* 6 g e n ot y p e fr e q u e n c y of 0 %, a n d a n all e l e 
fr e q u e n c y of 0. 0 0 1 i n a D ut c h C a u c asi a n p o p ul ati o n of 5 0 0 i n di vi d u al s ( L a m b a, 
2 0 0 2).  A d diti o n all y, t h e C Y P 3 A 5* 1 all el e i s r ar e i n C a u c asi a n p o p ul ati o n s, wit h 
t h e * 1/* 1 g e n ot y p e r e p ort e d as l e s s t h a n 1 %, b ut u p t o 3 7 % of Afri c a n 
A m eri c a n s, a n d i s as s o ci at e d wit h a d e cr e as e d ri s k of n o n s m all c ell l u n g c a n c er 
( N S C L C).  C o n v er s el y, d e s pit e b ei n g d e s cri b e d as t h e v ari a nt, t h e C Y P 3 A 5* 3 


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
1 0 3  
all el e i s q uit e c o m m o n, wit h a h o m o z y g o u s fr e q u e n c y of 8 3 % -8 5 % r e p ort e d f or 
C a u c asi a n s, b ut o nl y 1 3 -1 6 % f or Afri c a n A m eri c a n s wit h o ut c a n c er ( Q u ar a nt a, 
2 0 0 6).   
A r e c e nt e v al u ati o n of N S C L C c a n c er b y t h e K ol e s ar l a b or at or y d e m o n str at e s 
t h at of t h e 1 7 1 t u m or s, 1 4 6 ( 8 5. 4 %) w er e d e si g n at e d as wil d t y p e, 2 0 ( 1 1. 7 %) 
h et er o z y g o u s, a n d 5 ( 2. 9 %) h o m o z y g o u s v ari a nt f or t h e C Y P 3 A 4* 1 B all el e.  
Si mil arl y, f or t h e C Y P 3 A 5* 3( 3 B) all el e, 1 0 4 ( 7 8. 2 %) w er e wil d t y p e, 2 2 ( 1 6. 5 %) 
h et er o z y g o u s, a n d 7 ( 5. 3 %) h o m o z y g o u s v ari a nt, s h o wi n g t h at C Y P 3 A 4 a n d 
C Y P 3 A 5 p ol y m or p hi s m s ar e m or e fr e q u e nt i n N S C L C t h a n i n n or m al v ol u nt e er s.  
C Y P 2 C 9 h as t w o f u n cti o n al  p ol y m or p hi s m s, t h e * 2, a n d t h e * 3, wit h 
a p pr o xi m at el y 2 % of C a u c asi a n s h avi n g t h e * 2/* 2 g e n ot y p e a n d 1 % of 
C a u c asi a n wit h t h e * 3/* 3 g e n ot y p e s.   B ot h ar e i n acti v ati n g p ol y m or p hi s m s, wit h 
i n di vi d u al s wit h t h e * 2/* 2 g e n ot y p e h avi n g a 3 0-5 0 % r e d u cti o n i n m et a b oli s m a n d 
t h o s e wit h t h e * 3/* 3 h avi n g a n al m o st 9 0 % r e d u cti o n.  I n di vi d u al s wit h t h e 
C Y P 2 C 9* 2/* 2 or C Y P 2 C 9* 3/* 3 ar e e x p e ct e d t o h av e d e cr e as e d m et a b oli s m of 
s or af e ni b, i n cr e as e d c o n c e ntr ati o n s a n d i n cr e as e d t o xi cit y ( Kir c h h ei n er, 2 0 0 5).   
M D R i s t h e g e n e  t h at c o d e s f or P gl y c o pr ot ei n ( P g P), a tr a n s m e m br a n e p u m p 
i m p ort a nt i n dr u g effl u x ( C h o u d h uri, 2 0 0 6).  W hil e s or af e ni b h as n ot s p e cifi c all y 
b e e n s h o w n t o b e a n M D R s u b str at e, r e c e nt e vi d e nc e s h o w s t h at M D R 
u pr e g ul ati o n b y c yt ot o xi c s i s m e di at e d  b y t h e R af-ki n as e p at h w ay, a n d 
s u g g e sti n g t h at a g e nt s s u c h as s or af e ni b t h at t ar g et R af ki n as e m ay al s o 
i nfl u e n c e M D R.   A d diti o n all y, a r e c e nt e v al u ati o n b y S p arr e b o o m a n d c oll e a g u e s 
s h o w e d t h at t h e h o m o z y g o u s T -all el e of M D R* 8 ( 1 2 3 6 C > T ) w as as s o ci at e d 
wit h a t r e n d f or a hi g h er ar e a u n d er t h e c ur v e of ti pif ar ni b as c o m p ar e d t o 
p ati e nt s wit h o nl y o n e or n o v ari a nt all el e s [ m e a n ( +/ -S D), 5, 3 0 3 +/ - 1, 6 2 0 
n g. h/ m L v s. 3, 6 1 9 +/ - 1, 2 7 5 n g. h/ m L; P = 0. 0 4 7) ( S p arr e b o o m, 2 0 0 4). T h er ef or e, 
w e will e v al u at e b ot h M D R C 3 4 3 5 T a n d M D R* 8 ( C 1 2 3 6 T), t w o c o m m o n ( all el e 
fr e q u e n c y 4 8 % i n C a u c asi a n s) p ol y m or p hi s m s i n M D R. 
G e n ot y pi n g:  
P C R pri m er s ar e s y nt h e si z e d b y t h e U W -M a di s o n bi ot e c h n ol o gy c e nt er f or t h e 
f oll o wi n g all el e s; C Y P 3 A 4* 1 B, C Y P 3 A 5* 6, * 3( 3 B), * 3( 4 B), A N D * 1 B/* 1 C, 
A B C B 1( M D R ), C Y P 2 C 9* 2, * 3 a n d bi oi n yl at e d t h e 5’ e n d of e v er y f or w ar d pri m er 
e x c e pt C Y P 3 A 4* 1 B, C Y P 3 A 5* 3( 3 B), a n d C Y P 3 A 5* 1 B/* 1 C (r e v er s e pri m er 
bi oti n yl at e d). P C R i s c arri e d o ut u si n g A m plit a q G ol d P C R m ast er mi x ( A BI, 
F o st er Cit y, C A, U S A), 1 0 p m ol e of e ac h pri m er, a n d 1 0 n g D N A, u si n g a n 
a n n e ali n g t e m p er at ur e of 5 3 C f or 5 5 c y cl e s o n a M J R e s e ar c h T etr a d t h er m al 
c y cl er. P yr o s e q u e n ci n g i s c arri e d o ut as pr e vi o u sl y d e s cri b e d u si n g a P S Q 9 6 
i n str u m e nt a n d s oft w ar e ( P yr o s e q u e n ci n g A B, U p p s al a, S w e d e n). G e n ot y p e w as 
c all e d v ari a nt if it diff er e d fr o m t h e R ef s e q c o n s e n s us s e q u e nc e f or t h e S N P 
p o siti o n.  
I V. 2. 5. P ol y m or p hi s m a n al y si s wit h a f o c u s o n a n gi o g e n e si s a n d a p o pt o si s  
N O T E:  
St u di e s o n D N A i s ol at e d fr o m p eri p h er al bl o o d ( P A X g e n e D N A 
v ac ut ai n er).  
R ati o n al e  
Si n gl e n u cl e oti d e p ol y m or p hi s m s, a n d i n cr e asi n gl y h a pl ot y p es, h av e b e e n s h o w n 
t o d et er mi n e t h e ri s k of di s e as e s, a n d r e s p o n s e t o tr e at m e nt.  F or ki n as e-


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
1 0 4  
t ar g et e d dr u g s, m ut ati o n s i n t h e t ar g et s h av e pr o v e n t o b e as s o ci at e d wit h 
s e n siti vit y or r e si st a n c e.  T o xi cit y ( h y p ert e n si o n, r as h, f ati g u e) a n d r e s p o n s e 
(t u m or s hri n k a g e, P F S, D C E-M RI) t o s or af e ni b ar e q uit e v ari a bl e at st a n d ar d 
d o s e s ( u s u all y 4 0 0 m g bi d).  T hi s v ari a bilit y m ay b e at a p h ar m ac o ki n eti c, 
p h ar m ac o d y n a mi c, or p h ar m ac o g e n eti c l e v el.  Ot h er st u di e s ar e a d dr e s si n g t h e 
P K a n d P D v ari a bilit y: i n a br o a d tri al i n E C O G -A C RI N , e n c o m p as si n g s e v er al 
P h as e II a n d P h as e III st u di e s, w e pr o p o s e t o i n v e sti g at e a p o s si bl e 
p h ar m ac o g e n eti c c o ntri b uti o n.  W e h av e s h o w n f urt h er t h at r e s p o n s es t o 
a nti a n gi o g e ni c t h er a pi e s m ay d e p e n d e s p e ci all y o n t h e a bilit y of t h e t u m or c ell t o 
e n g a g e t h e p at h w ay s l e a di n g t o a p o pt o si s, a n d h av e i d e ntifi e d s e v er al g e n e s t h e 
e x pr e s si o n of w hi c h m ay c o nf er s e n siti vit y or r e si st a n c e t o t h e s e pr o c es s e s.  
Aft er a d diti o n al c o nfir m at or y st u di e s, w e e n vi s a g e a n a n al y si s of v ari ati o n i n s u c h 
g e n e s as d et er mi n a nt s of t h er a p e uti c r e s p o n s e a n d t o xi cit y.  
R e s e ar c h Pl a n  
D efi n e d S N P’ s will b e as s ay e d eit h er b y h et er o d u pl ex c a pill ar y or g el 
el e ctr o p h or esi s m et h o d s, a n d e x pl or at or y st u di e s will b e c o n d u ct e d as n e e d e d 
u si n g mi cr o arr ay -b as e d pl atf or m s, t h e t e c h n ol o gy f or w hi c h i s r a pi dl y d e v el o pi n g.  
T h e t e c h n ol o g y t o b e u s e d will b e st at e of t h e art at t h e ti m e of t h e a n al y si s.  
IV . 2. 6 St ati sti c al A n al y si s  
T h e p h ar m ac o g e n eti c/ p h ar m ac o d y n a mi c st u di e s o f s or af e ni b ar e o p e n t o 
p ati e nt s o n t h e f oll o wi n g E C O G st u di e s wit h a nti ci p at e d e nr oll m e nt of eli gi bl e 
p ati e nt s as f oll o w s:  E 1 4 0 4: 3 7; E 1 8 0 4: 3 9; E 2 5 0 1: 1 6 5; E 2 8 0 5: 4 4 4; E 2 6 0 3:  3 8 0; 
E 5 2 0 3: 3 6; a n d E 2 8 0 4: 1 6 5;  E 1 2 0 8 : 1 0 0, f or a t ot al of 1 3 6 6 eli gi bl e p ati e nt s.  
T hr o u g h o ut, it i s as s u m e d t h at 8 0 % of eli gi bl e p ati e nt s will p arti ci p at e a n d h av e 
a d e q u at e s a m pl e s s u b mitt e d, s o t h at s a m pl e s will b e  av ail a bl e f or a n al y si s f or 
1 0 9 6  p ati e nt s. T h e fir st 4 st u di e s li st e d a b o v e ar e si n gl e -a g e nt s or af e ni b st u di es 
i n r ec urr e nt a g gr e ssi v e n o n -H o d g ki n’ s l y m p h o m a, a d v a n c e d ur ot h eli al c a n c er, 
a d v a n c e d n o n -s m all c ell l u n c h c a n c er, a n d r e s e ct e d r e n al c ell c ar ci n o m a, 
r e s p e cti v el y, wit h 5 4 8 a nti ci p at e d s a m pl e s.  T h e l ast 3 st u di e s a b o v e i n v ol v e 
c o m bi n ati o n s or af e ni b a n d c h e m ot h e r a p y or ot h er bi ol o gi c s i n u nr e s ect a bl e 
l o c all y a d v a n c e d or st a g e I V m el a n o m a, m et ast ati c or a d v a n c e d u nr e s e ct a bl e 
G E J a d e n o c ar ci n o m a, a n d a d v a n c e d  r e n al c ell c ar ci n o m a, r e s p e cti v el y, wit h 4 6 5 
a nti ci p at e d s a m pl e s. F or all st u di e s, s or af e ni b i s gi v e n 4 0 0 m g  P O t wi c e d ail y, 
h o w e v er, c y cl e l e n gt h a n d n u m b er of c y cl e s v ar y acr o s s st u di e s; t h e t y p e of 
c h e m ot h er a p y or ot h er bi ol o gi c s diff er acr o s s t h e c o m bi n ati o n st u di e s.  
D u e t o diff er e nc e s i n di s e as e sit e a n d st a g e, s or af e ni b s c h e d ul e, a n d tr e at m e nt 
r e gi m e n, t h e eff ect s of g e n ot y p es o n o ut c o m e s m ay b e diff er e nt acr o s s st u di e s.  
A n al y s e s will b e c o n d u ct e d wit hi n i n di vi d u al st u di e s, b y p o oli n g wit hi n si n gl e -
a g e nt s or af e ni b st u di e s, a n d b y p o oli n g acr o s s all st u di e s as a p pr o pri at e.  I niti al 
u ni v ari at e a n al y s e s will n ot a dj u st f or di s e as e a n d tr e at m e nt r e gi m e n diff er e n c e s.  
A d diti o n al a n al y s e s c orr el ati n g g e n ot y p e s as s o ci at e d wit h s or af e ni b acti vit y wit h 
o ut c o m e will att e m pt t o c o ntr ol f or di s e as e a n d tr e at m e nt diff er e n c e s a n d t h eir 
p ot e nti al i nt er acti o n s wit h g e n ot y p e o n o ut c o m e u si n g str atifi e d a n al y s e s or 
a dj u sti n g f or t h e s e f act or s i n m ulti v ari at e r e gr e s si o n m o d el s.   
S N P Pr ofil e St u di e s  
A p pr o xi m at el y 6 0 eli gi bl e p ati e nt s fr o m E 1 4 0 4 a n d E 1 8 0 4 will h av e s a m pl e s 
av ail a bl e f or a n a n al y si s of S N P arr ay s u si n g t h e Aff y m etri x G e n e C hi p. D c hi p 


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
1 0 5  
s oft w ar e ( C hi n g, 2 0 0 3) will b e u s e d t o a n al y z e t h e S N P arr ay s. Gr o u p s d efi n e d 
b y o bj e cti v e r e s p o n s e ( c o m pl et e a n d p arti al r e s p o n s e v s. st a bl e di s e as e a n d 
pr o gr e s si o n) a n d s or af e ni b t o xi cit y ( gr a d e III -I V n a u s e a, di arr h e a, or p a n cr e atiti s 
v s. n o s u c h t o xi cit y) will b e c o m p ar e d i n s e p ar at e a n al y s e s t o i d e ntif y 
p ol y m or p hi s m s pr e di cti v e of r e s p o ns e a n d s or af e ni b t o xi cit y.  L o s s of 
h et er o z y g o sit y will al s o b e t e st e d b et w e e n t h e gr o u p s u si n g m et h o d s pr o p o s e d 
b y Li n et al. ( 2 0 0 4).  A r e s a m pli n g b as e d a p pr o ac h ( as i n W e stf all a n d Y o u n g, 
1 9 9 2) will b e u s e d t o a dj u st p -v al u e s i n or d er t o c o ntr ol t h e o v er all t y p e I err or 
r at e a n d t h e f al s e di s c o v er y r at e ( F D R).  E x pl or at or y a n al y s e s of e x pr es si o n 
p att er n s a m o n g m ulti pl e S N P s will b e c o n d u ct e d u si n g r e c ur si v e p artiti o ni n g, 
pri n ci p al c o m p o n e nt s a n al y si s, a n d ot h er e x pl or at or y t e c h ni q u es.  Al o n g wit h t h e 
C Y P a n d M D R p ol y m or p hi s m s, ot h er n e wl y i d e ntifi e d p ol y m or p hi s m s fr o m t h e 
S N P pr ofil e st u di e s b as e d o n t h e s e 6 0 p ati e nt s will b e st u di e d f urt h er a m o n g  all 
p ati e nt s p arti ci p ati n g i n t h e s or af e ni b p h ar m ac o g e n eti c st u di e s.  
P ol y m or p hi s m s i n Dr u g M et a b oli zi n g E n z y m e s  
O n e of t h e pri m ar y h y p ot h e s e s i s t h at i n acti v ati n g C Y P p ol y m or p hi s m s ar e 
e x p e ct e d t o h av e i n cr e as e d t o xi cit y.  T o xi cit y a m o n g all h o m o z y g o u s v ari a nt 
i n acti v ati n g p ol y m or p hi s m s i n C Y P g e n e s will b e c o m p ar e d t o t h e h et er o z y g ot es 
a n d h o m o z y g o u s wil d -t y p e s; a n al y s e s will b e c o n d u ct e d s e p ar at el y wit hi n si n gl e-
a g e nt s or af e ni b a n d c o m bi n ati o n t h er a p y st u di e s.  Diff er e nc e s i n t o xi cit y t h at c a n 
b e d et e ct e d wit h 8 0 % p o w er ar e pr e s e nt e d i n t h e f oll o wi n g t a bl e f or v ar yi n g 
pr e v al e n c e of t h e gr o u p wit h hi g h er t o xi cit y a n d f or v ar yi n g tr u e u n d erl yi n g 
t o xi cit y r at e s, b as e d o n 5 4 8 a nti ci p at e d p ati e nt s i n si n gl e-a g e nt s or af e ni b st u di e s 
a n d u si n g a t w o -si d e d Fi s h er ’ s e x act t e st wit h 5 % t y p e I err or.    
T a bl e I V. 1 T o xi cit y R at e Diff er e n c es wit hi n Si n gl e -A g e nt S or af e ni b St u di es 
( n = 5 4 8) 
 
Pr e v al e n c e of P G Gr o u p wit h Hi g h er T o xi cit y  
Tr u e  
T o xi cit y R at e  
5 %  
7 %  
1 5 %  
2 5 %  
5 0 %  
8 5 %  
9 5 %  
1 0 %  
--------- 
. 2 6 8 v s . 0 8 7 
. 2 0 1 v s . 0 8 2 
. 1 7 0 v s . 0 7 7 
. 1 3 7 v s . 0 6 3 
. 1 1 3 v s . 0 2 4 
-------- 
2 5 %  
. 5 1 3 v s . 2 3 6 . 4 6 5 v s . 2 3 4 
. 3 8 5 v s . 2 2 6 
. 3 4 6 v s . 2 1 8 
. 3 0 3 v s . 1 9 7 
. 2 7 1 v s . 1 3 0 
. 2 6 0 v s . 0 4 9 
5 0 %  
. 7 6 8 v s . 4 8 6 . 7 2 5 v s . 4 8 3 
. 6 4 7 v s . 4 7 4 
. 6 0 6 v s . 4 6 5 
. 5 6 1 v s . 4 3 9 
. 5 2 6 v s . 3 5 3 
. 5 1 4 v s . 2 3 2 
D at a A n al y si s Pl a n  
Pr e v al e n c e will b e e sti m at e d f or e ac h p ol y m or p hi s m i n C Y P 3 A 4, C Y P 3 A 5, 
C Y P 2 C 9, a n d M D R g e n e s, as w ell as n e wl y i d e ntifi e d p ol y m or p hi s m s fr o m t h e 
S N P arr ay st u di e s.  U ni v ari at e a n al y s e s will b e c o n d u ct e d t o t e st as s o ci ati o n s 
wit hi n s u b gr o u p s ( e. g. si n gl e -a g e nt s or af e ni b st u di e s) b et w e e n e ac h 
p ol y m or p hi s m a n d o ut c o m e of i nt er e st, i n cl u di n g t o xi cit y, r e s p o n s e, a n d 
pr o gr e s si o n -fr e e s ur vi v al. T h e o v er all t y p e I err or r at e of 0. 0 5 will b e c o ntr oll e d 
wit hi n e ac h gr o u p a n d f or e ac h o ut c o m e b y a dj u sti n g t h e al p h a l e v el wit hi n e ac h 
s et of u ni v ari at e t e st s of p ol y m or p hi s m s u si n g a r e s a m pli n g b as e d a p pr o ac h.   
T h e j oi nt as s o ci ati o n of c o m bi n ati o n s of p ol y m or p hi s m s o n o ut c o m e will b e 
e x pl or e d u si n g l o gi sti c r e gr es si o n (t o xi cit y a n d r e s p o ns e e n d p oi nts) a n d C o x 
pr o p orti o n al h az ar d s r e gr e s si o n ( s ur vi v al e n d p oi nt s).  T h e s e m ulti v ari at e 
a n al y s e s will al s o c o ntr ol f or ot h er i m p ort a nt pr e di ct or s of o ut c o m e a n d will 
e x a mi n e i nt er acti o n s b et w e e n p ol y m or p hi s m s, di s e as e, a n d tr e at m e nt.  


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
1 0 6  
R e c ur si v e p artiti o ni n g a n d ot h er e x pl or at or y r e gr e s si o n t e c h ni q u es will b e u s e d 
t o e x pl or e S N P-S N P i nt er acti o n s a n d g e n e i nt er acti o n s i n or d er t o i d e ntif y 
c o m bi n ati o n s of p ol y m or p hi s m s t h at c a n b e u s e d t o pr e di ct hi g h a n d l o w ri s k 
gr o u p s.  
B -R af M ut ati o n s i n T u m or Ti s s u e  
B -R af m ut ati o n s ar e e x p e ct e d t o v ar y b y m ali g n a n c y ( D avi e s, 2 0 0 2).  T h er ef or e, 
t h e pr e v al e n c e a n d c orr el ati o n of B-R af m ut ati o n s wit h cli ni c al o ut c o m e s 
i n cl u di n g r e s p o n s e, t o xi cit y, a n d pr o gr es si o n-fr e e s ur vi v al, will b e e x a mi n e d 
s e p ar at el y b y E C O G -A C RI N  p ar e nt st u d y.   C o m m o n acti v ati n g m ut ati o n s will b e 
e x a mi n e d acr o s s st u di e s.  A s i n t h e a n al y si s of p ol y m or p hi s m s i n dr u g 
m et a b oli zi n g e n z y m e s a b o v e, t h e g e n er al d at a a n al y si s pl a n will fir st e x a mi n e 
u ni v ari at e as s o ci ati o n s b et w e e n B -R af m ut ati o n s a n d cli ni c al o ut c o m e, a n d will 
c o ntr ol f or o v er all t y p e I err or b y a dj u sti n g p -v al u e s u si n g a r e s a m pli n g -b as e d 
a p pr o ac h.  Fi s h er’ s E x act a n d C hi -s q u ar e t e st s will b e u s e d t o c o m p ar e 
c at e g ori c al o ut c o m e s b et w e e n gr o u p s, a n d Wil c o x o n r a n k -s u m a n d Kr u s k all -
W alli s t e st s will b e u s e d f or c o nti n u o u s o ut c o m e s.  M ulti v ari a bl e r e gr es si o n 
a n al y s e s will t h e n b e u s e d t o e x pl or e t h e r el ati o n s hi p of m ulti pl e m ut ati o n s, 
tr e at m e nt, a n d p ati e nt s c h ar act eri sti c s wit h cli ni c al o ut c o m e.  Fi n all y, r e c ur si v e 
p artiti o ni n g a n d ot h er e x pl or at or y cl u st er i n g t e c h ni q u e s will b e u s e d t o e x a mi n e 
i nt er acti o n s b et w e e n B-R af m ut ati o n s.  
A d diti o n al g e n e s a n d e x pl or at or y a n al y s es  
A d diti o n al g e n e s f o u n d t o b e i m p ort a nt t o s or af e ni b r e si st a n c e or s e n siti vit y 
t hr o u g h a nti-a n gi o g e n esi s or a p o pt o si s p at h w ay s will b e e x p l or e d i n a si mil ar 
m a n n er as a b o v e.  E x pl or at or y p at h w ay a n al y si s m et h o d s, i n cl u di n g m ulti -
di m e n si o n al s c ali n g ( C o x a n d C o x, 2 0 0 1) will al s o b e u s e d.  
A n a n al y si s of i n dir e ctl y -m e as ur e d h a pl ot y p e s a n d t h eir as s o ci ati o n s wit h 
p h e n ot y p e s, p o s si bl y a dj u sti n g f or ot h er c o v ari at e s a n d t h eir i nt er acti o n s, will b e 
c o n d u ct e d u si n g h a pl o. st at s s oft w ar e av ail a bl e o n -li n e, a n d as s o ci ati o n s will b e 
t e st e d b as e d o n t h e f a mil y of s c or e t e st s pr o p o s e d b y S c h ai d et al ( 2 0 0 2), w hi c h 
as s u m e a m bi g u o u s h a pl ot y p e s d u e t o u n k n o w n li n k a g e p h as e of t h e g e n eti c 
m ar k er s.  T h e s c or e t e st h a n dl e s b ot h c o nti n u o us a n d c at e g ori c al p h e n ot y p es.  
I V. 3 
S or af e ni b A s s o ci at e d P h ar m a c o ki n eti c L a b or at or y St u di e s  
St u d y C o -C h air:  Jill K ol e s ar, P h ar m D.  
N O T E:   
T hi s as p e ct of t h e P h ar m ac o g e n eti c/ P h ar m ac o ki n eti c  a n cill ar y i s li mit e d t o 
i n stit uti o n s wit h t h e r e s o ur c es t o pr o c e s s t h e s a m pl e s ( c e ntrif u gi n g a n d -7 0° C 
r e q uir e d) a n d p ati e nt s w h o a n s w er “ y e s” t o   “ I a gr e e t o p arti ci p at e i n t h e 
bl o o d dr u g l e v el s st u d y t h at i s b ei n g d o n e as p art of t hi s cli ni c a l tri al.”   
T h e pl as m a s a m pl e s will b e c oll e ct e d at b as eli n e, 1 -h o ur p o st -s or af e ni b i niti al tr e at m e nt, 
c y cl e 1 d ay s 8 a n d 1 5, c y cl e 2 d ay 1 a n d c y cl e 3 d ay 1.  At e ac h ti m e p oi nt, pl as m a fr o m 
t w o ( 2) 7 m L gr e e n t o p ( h e p ari ni z e d) v a c ut ai n er s, will b e c oll e ct e d ( S e cti o n 1 0. 1. 2 ).  It 
i s r e q u e st e d t h at t h e p ati e nt bri n g t h e s or af e ni b/ pl ac e b o t o t ak e A F T E R t h e r e s e ar c h 
a n d cli ni c al bl o o d dr a w s. H o w e v er, if p ati e nt h as alr e a d y t ak e n t h e m e di c ati o n, t h e bl o o d 
will b e dr a w n a n d ti m e of s or af e ni b/ pl ac e b o a d mi ni str ati o n will b e n ot e d.  
R ati o n al e a n d Pr eli mi n ar y D at a  
I niti al p h as e I st u di e s h av e i d e ntifi e d t h e p h ar m ac o ki n eti c s of s or af e ni b t o e x hi bit 
si g nifi c a nt i nt er p ati e nt v ari a bilit y, wit h t er mi n al h alf -li v e s r a n gi n g fr o m 1 6-5 3 h o ur s.  A s 


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
1 0 7  
s or af e ni b i s m et a b oli z e d b y C Y P 3 A 4/ 5 a n d C Y P 2 C 9 p ol y m or p hi s m s i n t h e s e e n z y m e s 
m ay alt er t h e o b s er v e d pl as m a p h ar m ac o ki n eti c s, a n d e v al u ati o n of s or af e ni b 
p h ar m ac o ki n eti c s i n s u bj e ct s wit h v ari a nt g e n ot y p e s i s w arr a nt e d.  
A s s ay M et h o d ol o g y a n d P h ar m ac o ki n eti c A n al y si s:  
P h ar m ac o ki n eti c s will b e e v al u at e d as pr e vi o u sl y d e s cri b e d b y Str u m b er g f or s or af e ni b.  
St a n d ar d p h ar m ac o ki n eti c p ar a m et er s f or s or af e ni b will b e as s e s s e d i n cl u di n g ar e a 
u n d er t h e c o n c e ntr ati o n -ti m e c ur v e ( A U C), cl e ar a n c e, h alf-lif e, v ol u m e of di stri b uti o n a n d 
C m ax i n pl as m a a n d w h ol e bl o o d.   
St ati sti c s  
A p pr o xi m at el y 1 0 % of t h e 1 0 1 3 eli gi bl e  p ati e nt s e nr oll e d i n t h e p h ar m ac o g e n eti c st u di e s 
of s or af e ni b ar e e x p e ct e d t o p arti ci p at e i n t h e p h ar m ac o ki n eti c st u di e s.  T h er ef or e, w e 
e x p e ct p h ar m ac o ki n eti c s a m pl e s t o b e av ail a bl e fr o m a p pr o xi m at el y 1 0 2 p ati e nt s, 5 5 
fr o m si n gl e-a g e nt s or af e ni b tri al s a n d 4 7 fr o m c o m bi n ati o n s or af e ni b a n d c h e m ot h er a p y 
tri al s.   
S eri al st e a d y -st at e tr o u g h c o n c e ntr ati o n s will b e c oll e ct e d as d e s cri b e d i n T a bl e I X. 1.  
S or af e ni b p h ar m ac o ki n eti c p ar a m et er e sti m at e s a n d as s o ci at e d i nt eri n di vi d u al v ari a bilit y 
will b e e sti m at e d  wit h p o p ul ati o n p h ar m ac o ki n eti c m o d el s u si n g n o n -li n e ar mi x e d eff ect s 
m o d eli n g i n t h e s oft w ar e p ac k a g e R.  St a n d ar d p h ar m ac o ki n eti c p ar a m et er s, s u c h as 
cl e ar a n c e, v ol u m e, ar e a u n d er t h e c ur v e ( A U C), a n d C m ax will b e e sti m at e d.  
P h ar m ac o ki n eti c d at a will b e a n al y z e d s e p ar at el y f or p ati e nt s o n si n gl e -a g e nt s or af e ni b 
st u di e s a n d c o m bi n ati o n s or af e ni b a n d c h e m ot h er a p y tri al s, a n d p ar a m et er e sti m at e s 
will b e c o m p ar e d, wit h a n y si g nifi c a nt diff er e n c e i n t h e s e e sti m at e s i n di c ati n g a p o s si bl e 
dr u g i nt er acti o n.  
P h a r m ac o ki n eti c p ar a m et er s will b e c orr el at e d wit h p ol y m or p hi s m s i n dr u g m et a b oli zi n g 
e n z y m e s, i n cl u di n g C Y P 3 A 4, C Y P 3 A 5, C Y P 2 C 9, a n d M D R.  T w o m ai n o bj e cti v e s ar e t o 
c o m p ar e p ati e nt s wit h pri m ar y f u n cti o n al M D R p ol y m or p hi s m s t o t h o s e wit h o ut s u c h 
p ol y m or p hi s m s, a n d f or t h e C Y P g e n e s all i n acti v ati n g h o m o z y g ot e v ari a nt s will b e 
c o m p ar e d t o t h e h et er o z y g ot e s a n d h o m o z y g o us wil d -t y p es.  
T h e Wil c o x o n r a n k -s u m t e st will b e u s e d t o c o m p ar e p h ar m ac o ki n eti c p ar a m et er s, s u c h 
as A U C, b et w e e n t h e s e gr o u ps.  I niti al u ni v a ri at e a n al y s e s will b e c o n d u ct e d s e p ar at el y 
f or si n gl e-a g e nt a n d c o m bi n ati o n s or af e ni b st u di es, a n d s u b s e q u e ntl y m ay b e p o ol e d if 
r e s ult s d o n ot a p p e ar t o diff er b y st u d y t y p e.  F or e ac h of t h e pri m ar y c o m p ari s o n s of 
M D R a n d C Y P g e n e s, a n al p h a of 0. 0 2 5 wi t hi n e ac h p h ar m ac o ki n eti c p ar a m et er 
c orr el ati o n will b e u s e d t o c o ntr ol t h e o v er all t y p e I err or r at e at 0. 0 5.  T h e f oll o wi n g t a bl e 
ill u str at e s t h e p o w er t o d et e ct v ar yi n g diff er e n c es i n A U C fr o m 8 2 m g* h/l as s u mi n g a 
c o m m o n st a n d ar d d e vi ati o n of 1 4. 8 ( Str u m b er g et al, 2 0 0 5) c o m p ari n g t h o s e wit h a n d 
wit h o ut h o m o z y g o u s v ari a nt p ol y m or p hi s m s f or v ar yi n g pr ev al e n c e s. T h e c al c ul ati o n s 
ar e b as e d  o n 5 5 a nti ci p at e d p ati e nt s i n si n gl e -a g e nt s or af e ni b st u di e s a n d u s e a t w o -
si d e d Wil c o x o n r a n k -s u m t e st wit h 0. 0 2 5 al p h a, as s u mi n g n or m al u n d erl yi n g 
di stri b uti o n s.  A s c a n b e s e e n i n t h e t a bl e, wit h t h e pr e v al e n c e of all i n acti v ati n g 
h o m o z y g o u s v ari a nt C Y P p ol y m or p hi s m s a n d f u n cti o n al M D R p ol y m or p hi s m s e x p e ct e d 
t o b e gr e at er t h a n 5 %, t h er e s h o ul d b e s uffi ci e nt p o w er t o d ete ct a d e cr e as e i n A U C of 
3 0 % or m or e a m o n g t h o s e r e c ei vi n g si n gl e -a g e nt s or af e ni b.  


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
1 0 8  
T a bl e I X. 2  
Pr e v al e n c e of h o m o z y g o u s 
v ari a nt p ol y m or p hi s m (t ot al n = 5 5)  
5 0 % c h a n g e i n 
A U C  
4 0 % c h a n g e i n 
A U C  
3 0 % c h a n g e i n 
A U C  
0. 0 2  
0. 6 6  
0. 4 6  
0. 2 7  
0. 0 5  
0. 9 9  
0. 9 2  
0. 7 0  
0. 1 0  
0. 9 9  
0. 9 9  
0. 9 4  
0. 2 5  
0. 9 9  
0. 9 9  
0. 9 9  
0. 5 0  
0. 9 9  
0. 9 9  
0. 9 9  
It s h o ul d b e n ot e d t h at t h e c o m p ut e d p o w er i s c o n diti o n al o n t h e n u m b er of v ari a nt 
c as e s, a n d e v e n if t h e e x p e ct e d pr e v al e n c e i s c orr e ct, t h er e w o ul d b e s u b st a nti al c h a nc e 
of g etti n g n o v ari a nt c as e s f or t h e r ar e p ol y m or p hi s m s.  F or i n st a n c e, t h er e i s a 3 3 % 
c h a n c e of h avi n g n o v ari a nt c as e s o ut of 5 5 p ati e nt s if t h e tr u e pr e v al e n c e f or t h e v ari a nt 
p ol y m or p hi s m i s 0. 0 2.   
A d diti o n al a n al y s e s will e x a mi n e c orr el ati o n s b et w e e n s p e cifi c C Y P, M D R, a n d ot h er 
i d e ntifi e d p ol y m or p hi s m s wit h p h ar m ac o ki n eti c p ar a m et ers, a n d t h e o v er all al p h a l e v el 
will b e c o ntr oll e d b y a dj u sti n g p -v al u e s u si n g r e s a m pli n g -b as e d t e c h ni q u e s.  C orr el ati o n 
of s or af e ni b t o xi cit y ( gr a d e III -I V n a u s e a, di arr h e a, or p a n cr e atiti s v s. n o s u c h t o xi cit y) 
wit h p h ar m ac o ki n eti c p ar a m et er s will al s o b e  e x a mi n e d u si n g t w o -si d e d Wil c o x o n r a n k -
s u m t e st s wit h al p h a of 0. 0 5.  
M ulti v ari at e r e gr e s si o n a n al y si s of p h ar m ac o ki n eti c e n d p oi nt s will b e c o n d u ct e d a m o n g 
all 1 0 2 av ail a bl e s u bj e ct s wit h s or af e ni b p h ar m ac o ki n eti c d at a u si n g n o n -li n e ar mi x e d 
eff e ct s m o d el s  a n d i n cl u di n g p h ar m ac o g e n eti c m ar k er s a n d cli ni c al c o v ari at e s, i n cl u di n g 
r ac e, s e x, p erf or m a n c e st at u s, tr e at m e nt, d o s e, a m o n g ot h er s. M ulti v ari a bl e l o gi sti c 
r e gr e s si o n a n al y si s will b e u s e d t o e x pl or e t h e eff ect o n t o xi cit y of m ulti pl e 
p h ar m ac o g e n eti c m a r k er s, p h ar m ac o ki n eti c p ar a m et er s, cli ni c al c h ar act eri sti c s, a n d 
t h eir i nt er acti o n.  
I V. 4 
R ef er e n c e s  
Ali z a d e h  A A, Ei s e n M B, D avi s  R E, et al.  Di sti n ct t y p e s of diff us e l ar g e B -c ell l y m p h o m a 
i d e ntifi e d b y g e n e e x pr e s si o n pr ofili n g. N at ur e 4 0 3: 5 0 3 – 5 1 1, 2 0 0 0.  
Br u n o R, Vi vl er N, V er g ni ol J C, D e P hilli p s S L, M o nt ay G, S h ei n er L B. A p o p ul ati o n 
p h ar m ac o ki n eti c m o d el f or d o c et ax el ( T ax ot er e): m o d el b uil di n g a n d v ali d ati o n. J 
P h ar m ac o ki n et Bi o p h ar m 2 4: 1 5 3 -7 2, 1 9 9 6.  
C al v ert A H, N e w ell D R, G u m br ell L A, e t al. C ar b o pl ati n d o s a g e: pr o s p e cti v e e v al u ati o n 
of a si m pl e f or m ul a b as e d o n r e n al f u n cti o n. J Cli n O n c ol 7: 1 7 4 8 -1 7 5 6, 1 9 8 9.  
C h e n g Li a n d Wi n g H u n g W o n g ( 2 0 0 3). D N A -C hi p A n al y z er ( d C hi p). I n T h e a n al y si s of 
g e n e e x pr e s si o n d at a: m et h o d s a n d s oft w ar e. E dit e d b y G P ar mi gi a ni, E S G arr ett, R 
Iri z arr y a n d S L Z e g er. S pri n g er.  
C h o u d h uri S, Kl a as s e n C D. Str u ct ur e, f u n cti o n, e x pr e ssi o n, g e n o mi c or g a ni z ati o n, a n d 
si n gl e n u cl e oti d e p ol y m or p hi s m s of h u m a n A B C B 1 ( M D R 1), A B C C ( M R P), a n d A B C G 2 
( B C R P) effl u x tr a n s p ort er s. I nt J T o xi c ol. 2 0 0 6 J ul-A u g; 2 5( 4): 2 3 1 -5 9.  
C o x T F a n d C o x M A A. M ulti di m e n si o n al S c ali n g. U nit e d Ki n g d o m, C R C pr e s s, 2 0 0 1.  
D c hi p s oft w ar e i s av ail a bl e o n -li n e at w w w. d c hi p. or g. 


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
1 0 9  
Dr e s s er G K, S p e n c e J D, B ail e y D G.   P h ar m ac o ki n eti c -p h ar m ac o d y n a mi c 
c o n s e q u e n c e s a n d cli ni c al r el e v a n c e of c yt o c hr o m e P 4 5 0 3 A 4 i n hi biti o n.  Cli n 
P h ar m ac o ki n et 3 8: 4 1 -5 7, 2 0 0 0  
E g ori n M J, V a n E c h o D A, Ol m a n E A, W hit acr e M Y, F orr e st A, Ai s n er J.  Pr o s p e cti v e 
v ali d ati o n of a p h ar m ac ol o gi c all y b as e d d o si n g s c h e m e f or t h e ci s -
di a m mi n e di c hl or o pl ati n u m(II) a n al o g u e di a m mi n e c y cl o b ut a n e di c ar b o x yl at o pl ati n u m.  
C a n c er R e s 4 5: 6 5 0 2 -6, 1 9 8 5.  
E v a n s W E, M c L e o d H L.  P h ar m ac o g e n o mi c s --dr u g di s p ositi o n, dr u g t ar g et s, a n d si d e 
eff e ct s.  N E n gl J M e d 3 4 8: 5 3 8 -4 9, 2 0 0 3.  
h a pl o. st at s s oft w ar e o n -li n e at: 
htt p:// m ay or e s e ar c h. m ay o. e d u/ m ay o/r es e ar c h/ bi o st at/ s c h ai d. cf m  
H ori e N, Ai b a H, O g ur o K, H oj o H, T ak ei s hi K.  F u n cti o n al a n al y si s a n d D N A 
p ol y m or p hi s m of t h e t a n d e ml y r e p e at e d s e q u e nc e s i n t h e 5'-t er mi n al r e g ul at or y r e gi o n of 
t h e h u m a n g e n e f or t h y mi d yl at e s y nt h as e.  C ell Str u ct F u n ct 2 0: 1 9 1-7, 1 9 9 5.  
H u st ert E. H a b erl M. B ur k O. W ol b ol d R. H e Y Q. Kl ei n K. N u e s sl er A C. N e u h a u s P. 
Kl atti g J. Ei s elt R. K o c h I. Zi b at A. Br o c k m oll er J. H al p ert J R. Z a n g er U M. W oj n o w s ki L. 
T h e g e n eti c d et er mi n a nt s of t h e C Y P 3 A 5 p ol y m or p hi s m. P h ar m ac o g e n eti c s. 1 1( 9): 7 7 3 -
9, 2 0 0 1 D e c.  
I y er L, Ki n g C D, W hiti n gt o n P F, et al.  G e n eti c pr e di s p o siti o n t o t h e m et a b oli s m of 
iri n ot e c a n ( C P T-1 1). R ol e of u ri di n e di p h o s p h at e gl u c ur o n os yltr a n sf er as e i s of or m 1 A 1 i n 
t h e gl u c ur o ni d ati o n of it s acti v e m et a b olit e ( S N-3 8) i n h u m a n li v er mi cr o s o m e s.  J Cli n 
I n v e st 1 0 1: 8 4 7-5 4, 1 9 9 8.  
K all er M, L u n d e b er g J, A h m a di a n A. Arr ay e d i d e ntifi c ati o n of D N A si g n at ur e s.  
E x p ert R e v M ol Di a g n. 2 0 0 7 J a n; 7( 1): 6 5 -7 6.  
Kir c h h ei n er J, Br o c k m oll er J. Cli ni c al c o n s e q u e n c e s of c yt o c hr o m e P 4 5 0 2 C 9 
p ol y m or p hi s m s. Cli n P h ar m ac ol T h er. 2 0 0 5 J a n; 7 7( 1): 1 -1 6  
K u e hl P. Z h a n g J. Li n Y. L a m b a J. A s s e m M. S c h u et z J. W at ki n s P B. D al y A. Wri g ht o n 
S A. H al l S D. M a ur el P. R elli n g M. Bri m er C. Y as u d a K. V e n k at ar a m a n a n R. Str o m S. 
T h u m m el K. B o g u s ki M S. S c h u et z E. S e q u e n c e di v er sit y i n C Y P 3 A pr o m ot er s a n d 
c h ar act eri z ati o n of t h e g e n eti c b asi s of p ol y m or p hi c C Y P 3 A 5 e x pr es si o n. N at ur e 
G e n eti c s. 2 7( 4): 3 8 3 -9 1, 2 0 0 1 A pr.  
L a m b a J K, Li n Y S, S c h u et z E G, T h u m m el K E.  G e n eti c c o ntri b uti o n t o v ari a bl e h u m a n 
C Y P 3 A -m e di at e d m et a b oli s m.  A d v Dr u g D eli v R e v 5 4: 1 2 7 1 -9 4, 2 0 0 2.  
L e e S J, U s m a ni K A, C h a n as B, G h a n ay e m B, Xi T, H o d g s o n E, M o hr e n w ei s er H W, 
G ol d st ei n J A.  G e n eti c fi n d i n g s a n d f u n cti o n al st u di e s of h u m a n C Y P 3 A 5 si n gl e 
n u cl e oti d e p ol y m or p hi s m s i n diff er e nt et h ni c gr o u ps. P h ar m ac o g e n eti c s. 2 0 0 3 
A u g; 1 3( 8): 4 6 1 -7 2.  
Li u W, I n n o c e nti F, C h e n P, D as S, C o o k E H Jr, R at ai n M J.  I nt er et h ni c diff er e nc e i n t h e 
all eli c di stri b uti o n o f h u m a n e pi d er m al gr o wt h f act or r e c e pt or i ntr o n 1 p ol y m or p hi s m.  
Cli n C a n c er R e s 9: 1 0 0 9 -1 2, 2 0 0 3.  
M a M K. W o o M H. M c L e o d H L. G e n eti c b asi s of dr u g m et a b oli s m. A m eri c a n J o ur n al of 
H e alt h -S y st e m P h ar m ac y. 5 9( 2 1): 2 0 6 1 -9, 2 0 0 2  


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
1 1 0  
M c L e o d H L, Kr y n et s ki E Y, R elli n g M V, E v a n s W E.  G e n eti c p ol y m or p hi s m of t hi o p uri n e 
m et h yltr a n sf er as e a n d it s cli ni c al r el e v a n c e f or c hil d h o o d ac ut e l y m p h o bl asti c l e u k e mi a.  
L e u k e mi a 1 4: 5 6 7 -7 2, 2 0 0 0.  
M et z g er R, L ei c h m a n C G, D a n e n b er g K D, D a n e n b er g P V, L e n z H J, H ay as hi K, 
Gr o s h e n S, S al o n g a D, C o h e n H, L ai n e L, Cr o o k e s P, Sil b er m a n H, B ar a n d a J, K o n d a 
B, L ei c h m a n L. E R C C 1 m R N A l e v el s c o m pl e m e nt t h y mi d yl at e s y nt h as e m R N A l e v el s i n 
pr e di cti n g r e s p o ns e a n d s ur vi v al f or g astri c c a n c er p ati e nt s r e c ei vi n g c o m bi n ati o n 
ci s pl ati n a n d fl u or o ur acil c h e m ot h er a p y. J Cli n O n c ol. 1 6: 3 0 9 -1 6, 1 9 9 8.  
Mi n er s J O, M c Ki n n o n R A, M ac k e n zi e PI.  G e n eti c p ol y m or p hi s m s of U D P -
gl u c ur o n o s yltr a n sf er as e s a n d t h eir f u n cti o n al si g nifi c a n c e.  T o xi c ol o g y 1 8 1 -1 8 2: 4 5 3 -6, 
2 0 0 2.  
Mi n g Li n, L e e -J e n W ei, Willi a m R. S ell er s, M ar s h all Li e b erf ar b, Wi n g H u n g W o n g, a n d 
C h e n g Li ( 2 0 0 4).  d C hi p S N P: Si g nifi c a n c e C ur v e a n d Cl u st eri n g of S N P -Arr ay -B as e d 
L o s s -of -H et er o z y g o sit y D at a . Bi oi nf or m ati c s 2 0: 1 2 3 3-1 2 4 0.  
Q u ar a nt a S, C h e v ali er D, All or g e D, L o -G ui di c e J M, Mi g ot -N a bi as F, K e n a ni A, 
I m b e n ott e M, Br ol y F, L ac ar ell e B, L h er mitt e M. Et h ni c diff er e n c es i n t h e di stri b uti o n of 
C Y P 3 A 5 g e n e p ol y m or p hi s m s.  X e n o bi oti c a. 2 0 0 6 D e c; 3 6( 1 2): 1 1 9 1 -2 0 0  
R elli n g M V, D er vi e u x T.  P h ar m ac o g e n eti c s a n d c a n c er t h er a p y,  N at R e v C a n c er 1: 9 9 -
1 0 8, 2 0 0 1.  
R o s e n w al d  A, Wri g ht  G, C h a n  W C, et al. T h e u s e of m ol e c ul ar pr ofili n g t o pr e di ct 
s ur vi v al aft er c h e m ot h er a p y f or diff u s e l ar g e -B -c ell l y m p h o m a. N E n gl J M e d 3 4 6: 1 9 3 7 –
1 9 4 7, 2 0 0 2.  
S al o n g a D, D a n e n b er g K D, J o h n s o n M, et al.  C ol or e ct al t u m or s r e s p o n di n g t o 5 -
fl u or o ur acil h av e l o w g e n e e x pr e s si o n l e v el s of di h y dr o p yri mi di n e d e h y dr o g e n as e, 
t h y mi d yl at e s y nt h as e, a n d t h y mi di n e p h o s p h or yl as e.  Cli n C a n c er R e s 6: 1 3 2 2-7, 2 0 0 0  
S c h ai d D, R o wl a n d C, Ti n e s D, J ac o b s o n R, P ol a n d G ( 2 0 0 2) S c or e t e st s f or as s o ci ati o n 
b et w e e n tr ait s a n d h a pl ot y p e s w h e n li n k a g e p h as e i s a m bi g u o u s. A m J H u m G e n et 
7 0: 4 2 5 – 4 3 4.  
S hi p p  M A, R o s s  K N, T a m ay o P, W e n g A P, K ut o k  J L, A g ui ar  R C T, G a as e n b e e k M, 
A n g el o M, R ei c h  M, Pi n k u s  G S, R ay  T S, K o v al M A, L ast K W, N ort o n A, Li st er T A, 
M e sir o v  J, N e u b er g D S, L a n d er E S, A st er  J C, G ol u b T R. Diff u s e l ar g e B -c ell l y m p h o m a 
o ut c o m e pr e di cti o n b y g e n e -ex pr e s si o n pr ofili n g a n d s u p er vi s e d m ac hi n e l e ar ni n g. N at 
M e d 8: 6 8 – 7 4, 2 0 0 2.  
S hir ot a Y, St o e hl m ac h er J, Br a b e n d er J, et al.  E R C C 1 a n d t h y mi d yl at e s y nt h as e m R N A 
l e v el s pr e di ct s ur vi v al f or c ol or e ct al c a n c er p ati e nt s r e c ei vi n g c o m bi n ati o n o x ali pl ati n a n d 
fl u or o ur acil c h e m ot h er a p y.  J Cli n O n c ol 1 9: 4 2 9 8-3 0 4, 2 0 0 1.  
S p arr e b o o m A, M ar s h S, M at hij s s e n R H, V er w eij J, M c L e o d H L. P h ar m ac o g e n eti c s of 
ti pif ar ni b ( R 1 1 5 7 7 7) tr a n s p ort a n d m et a b oli s m i n c a n c er p ati e nt s. I n v e st N e w Dr u g s. 
2 0 0 4 A u g; 2 2( 3): 2 8 5 -9.  
Str u m b er g D, Ri c hl y H, Hil g er R A, et al. P h as e I cli ni c al a n d p h ar m ac o ki n eti c st u d y of 
t h e N o v el R af ki n as e a n d v as c ul ar e n d ot h eli al gr o wt h f act or r e c e pt or i n hi bit or 
S O R A F E NI B  i n p ati e nt s wit h a d v a n c e d r efr act or y s oli d t u m or s. J Cli n O n c ol. 2 0 0 5 F e b 
1 0; 2 3( 5): 9 6 5 -7 2.  
v a n't -V e er L J, D ai H, Vi j v er M J v d, H e Y D, H art A A M, M a o M, P et er s e H L, K o o y K V D, 
M art o n J M, Witt e v e e n  A T, S c hr ei b er  G J, K er k h ov e n  R M, R o b erts  C, Li n sl e y P S, 


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
1 1 1  
B er n ar d s R, Fri e n d  S H. G e n e e x pr e s si o n pr ofili n g pr e di ct s cli ni c al o ut c o m e of br e ast 
c a n c er. N at ur e 4 1 5: 5 3 0 – 5 3 6, 2 0 0 2.  
W a n P T, G ar n ett M J, R o e S M, L e e S, Ni c ul e s c u -D u v az D, G o o d V M, J o n e s C M, 
M ar s h all C J, S pri n g er C J, B arf or d D, M ar ai s R; C a n c er G e n o m e Pr oj e ct. M e c h a ni s m of 
acti v ati o n of t h e R A F -E R K si g n ali n g p at h w ay b y o n c o g e ni c m ut ati o n s of B -R A F. C ell. 
2 0 0 4 M ar 1 9; 1 1 6( 6): 8 5 5 -6 7.  
W e stf all a n d Y o u n g. R e s a m pli n g -b as e d m ulti pl e t e sti n g. Wil e y, 1 9 9 2.  
Y e h K T, C h e n J C, C h e n C M, W a n g Y F, L e e T P, C h a n g J G. C Y P 3 A 5* 1 i s a n i n hi bit or y 
f act or f or l u n g c a n c er i n T ai w a n e s e. K a o h si u n g J M e d S ci. 2 0 0 3 M ay; 1 9( 5): 2 0 1 -7.  
 


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
1 1 2  
A P h a s e III R a n d o mi z e d Tri al of C h e m o e m b oliz ati o n wit h or wit h o ut S or af e ni b i n 
U nr e s e ct a bl e H e p at o c ell ul ar C ar ci n o m a ( H C C) i n P ati e nt s wit h a n d wit h o ut V a s c ul ar 
I n v a si o n 
 
A p p e n di x V  
 
E 1 2 0 8 S hi p m e nt N otifi c ati o n F or m  
O N L Y I N T H E E V E N T E C O G -A C RI N  S T S I S N O T A V AI L A B L E  
E C O G -A C RI N  G e n eri c S p e ci m e n S u b mi s si o n F or m ( # 2 9 8 1) a n d S hi p m e n t N otifi c ati o n 
F or m ( A p p e n di x V ) (f ax e d t o t h e r e c ei vi n g l a b or at or y) will b e r e q uir e d o nl y if S T S i s 
u n av ail a bl e at ti m e of s a m pl e s u b mi s si o n.  I n di c at e t h e a p pr o pri at e L a b o n t h e 
s u b mi s si o n f or m:  
· 
E C O G -A C RI N  C B P F  
R etr o acti v el y e nt er all s p e ci m e n c oll e cti o n a n d s hi p pi n g i nf or m ati o n w h e n S T S i s 
av ail a bl e.  
 
R e v. 1 2 / 14  


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
1 1 3  
A P h a s e III R a n d o mi z e d Tri al of C h e m o e m b oliz ati o n wit h or wit h o ut S or af e ni b i n 
U nr e s e ct a bl e H e p at o c ell ul ar C ar ci n o m a ( H C C) i n P ati e nt s wit h a n d wit h o ut V a s c ul ar 
I n v a si o n 
 
A p p e n di x VI  
 
E 1 2 0 8 C oll e cti o n a n d S hi p pi n g Kit Or d er F or m  
S t art er kit s ar e n ot av ail a bl e. It i s pr ef err e d t h at t h e p ati e nt h as r e gi st er e d t o t h e tri al. At a 
mi ni m u m, t h er e m u st b e a si g n e d c o n s e nt t o p arti ci p at e  i n t h e o pti o n al st u di e s or b a n ki n g. 
F A X C o m pl et e d f or m t o Z e m ot ak -I nt er n ati o n al at ( 8 0 0) 8 1 5-4 6 7 5  
 
 
D at e:    
T o o bt ai n t h e pr o p er kit, pr o vi d e t h e f oll o wi n g i nf or m ati o n: 
E 1 2 0 8 p ati e nt c as e n u m b er:  _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
Kit R e q u e st e d (I n di c at e s a m pl e s t o b e s u b mitt e d):  
 
 P h ar m ac o g e n o mi c ( P A X g e n e D N A)  
 P h ar m ac o ki n eti c ( Pl as m a, h e p ari n)  
N O T E:  Kit s i n cl u d e c oll e cti o n a n d s hi p pi n g s u p pli e s.  H o w e v er, b at c h q u art er l y s hi p m e nt 
of pl as m a o n dr y i c e fr o m m ulti pl e p ati e nt s pr ef err e d. P A X g e n e D N A s a m pl e m ay 
b e st or e d a n d s hi p p e d wit h t h e pl as m a s a m pl e s.  
Kit i s t o b e s hi p p e d t o:  
I n stit uti o n C o nt act:  _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 
P h o n e n u m b er f or c o nt act:  _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
I n stit uti o n A d dr e s s: 
  
 
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
  
 
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
  
 
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
N O T E:  
Q u e sti o n s ar e t o b e di r e ct e d t o t h e E C O G-A C RI N C B P F, Att n : 
A d e k u nl e R aji  
1 -8 4 4 -7 4 4 -2 4 2 0  
( 7 1 3-7 4 5 -4 4 4 0 L o c al)  
E m ail: e ac b pf @ m d a n d er s o n. or g  
C o m m e nt s:  
 
 
 
 
R e v. 1 2 / 14  


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
1 1 4  
A P h a s e III R a n d o mi z e d Tri al of C h e m o e m b oliz ati o n wit h or wit h o ut S or af e ni b i n 
U nr e s e ct a bl e H e p at o c ell ul ar C ar ci n o m a ( H C C) i n P ati e nt s wit h a n d wit h o ut V a s c ul ar 
I n v a si o n 
 
A p p e n di x VII  
 
C o o p er ati v e R e s e ar c h a n d D e v el o p m e nt A gr e e m e nt ( C R A D A)  
T h e a g e nt( s) s u p pli e d b y C T E P, D C T D, N CI u s e d i n t hi s pr ot o c ol i s/ ar e pr o vi d e d t o t h e 
N CI u n d er  a C oll a b or ati v e A gr e e m e nt ( C R A D A, C T A, C S A) b et w e e n t h e P h ar m ac e uti c al 
C o m p a n y(i e s) ( h er ei n aft er r ef err e d t o as C oll a b or at or( s) a n d t h e N CI Di vi si o n of C a n c er 
Tr e at m e nt a n d Di a g n o si s.  T h er ef or e, t h e f oll o wi n g o bli g ati o ns/ g ui d eli n es, i n a d diti o n t o 
t h e pro vi si o n s i n t h e I nt ell e ct u al Pr o p ert y O pti o n t o C oll a b or at or 
( htt p:// ct e p. c a n c er. g ov/i n d u str y/ c oll a b or ati o n s 2/i nt ell e ct u al _ pr o p erty. ht m) c o nt ai n e d 
wit hi n t h e t er m s of a w ar d, a p pl y t o t h e u s e of t h e A g e nt( s) i n t hi s st u d y:  
1.  A g e nt( s) m ay n ot b e u s e d f or a n y p ur p o s e o ut si d e t h e s c o p e of t hi s pr ot o c ol, n or c a n 
A g e nt( s) b e tr a n sf err e d or li c e n s e d t o a n y p art y n ot p arti ci p ati n g i n t h e cli ni c al st u d y.  
C oll a b or at or( s) d at a f or A g e nt( s) ar e c o nfi d e nti al a n d pr o pri et ar y t o C oll a b or at or( s) 
a n d s h all b e m ai nt ai n e d  as s u c h b y t h e i n v e sti g at or s. T h e pr ot oc ol d o c u m e nt s f or 
st u di e s utili zi n g i n v e sti g ati o n al A g e nt s c o nt ai n c o nfi d e nti al i nf or m ati o n a n d s h o ul d 
n ot b e s h ar e d or di stri b ut e d wit h o ut t h e p er mi s si o n of t h e N CI.  If a c o p y of t hi s 
pr ot o c ol i s r e q u e st e d b y a p at i e nt or p ati e nt’ s f a mil y m e m b er p arti ci p ati n g o n t h e 
st u d y, t h e i n di vi d u al s h o ul d si g n a c o nfi d e nti alit y a gr e e m e nt. A s uit a bl e m o d el 
a gr e e m e nt c a n b e d o w nl o a d e d fr o m: htt p:// ct e p. c a n c er. g ov.  
2.  F or a cli ni c al pr ot o c ol w h er e t h er e i s a n i n v e sti g ati o n al A g e n t u s e d i n c o m bi n ati o n 
wit h ( a n) ot h er i n v e sti g ati o n al A g e nt( s), e ac h t h e s u bj e ct of diff er e nt c oll a b or ati v e 
a gr e e m e nt s , t h e ac c e s s t o a n d u s e of d at a b y e ac h C oll a b or at or s h all b e as f oll o w s 
( d at a p ert ai ni n g t o s u c h c o m bi n ati o n u s e s h all h er ei n aft er b e r ef err e d t o as " M ulti -
P art y D at a):  
a.  N CI will pr o vi d e all C oll a b or at or s wit h pri or writt e n n oti c e r e g ar di n g t h e e xi st e nc e 
a n d n at ur e of a n y a gr e e m e nt s g o v er ni n g t h eir c oll a b or ati o n wit h NI H, t h e d e si g n 
of t h e pr o p o s e d c o m bi n ati o n pr ot o c ol, a n d t h e e xi st e n c e of a n y o bli g ati o n s t h at 
w o ul d t e n d t o r e stri ct N CI' s p arti ci p ati o n i n t h e pr o p o s e d c o m bi n ati o n pr ot o c ol.  
b.  E ac h C oll a b or at or s h all a gr e e t o p er mit u s e of t h e M ulti -P art y D at a fr o m t h e 
cli ni c al tri al b y a n y ot h er C oll a b or at or s ol el y t o t h e e xt e nt n e c e s s ar y  t o all o w s ai d 
ot h er C oll a b or at or t o d e v el o p, o bt ai n r e g ul at or y a p pr o v al or c o m m er ci ali z e it s 
o w n i n v e sti g ati o n al A g e nt.  
c.  A n y C oll a b or at or h avi n g t h e ri g ht t o u s e t h e M ulti -P art y D at a fr o m t h e s e tri al s 
m u st a gr e e i n writi n g pri or t o t h e c o m m e n c e m e nt of t h e tri al s t h at it will u s e t h e 
M ulti -P art y D at a s ol el y f or d e v el o p m e nt, r e g ul at or y a p pr o v al, a n d 
c o m m er ci ali z ati o n of it s o w n i n v e sti g ati o n al A g e nt.  
3.  Cli ni c al Tri al D at a a n d R e s ult s a n d R a w D at a d e v el o p e d u n d er a C oll a b or ati v e 
A gr e e m e nt will b e m a d e av ail a b l e e x cl u si v el y t o C oll a b or at or( s), t h e N CI, a n d t h e 
F D A, as a p pr o pri at e a n d u nl e s s a d diti o n al di s cl o s ur e i s r e q uir e d b y l a w or c o urt 
or d er.  A d diti o n all y, all Cli ni c al D at a a n d R e s ult s a n d R a w D at a will b e c oll e ct e d , 
u s e d a n d di s cl o s e d c o n si st e nt wit h all a p pli c a bl e f e d er al st at ut e s a n d r e g ul ati o n s f or 
t h e pr ot e cti o n of h u m a n s u bj e ct s, i n cl u di n g, if a p pli c a bl e, t h e St a n d ar ds f or Pri v a c y 
of I n di vi d u all y I d e ntifi a bl e H e alt h I nf or m ati o n  s et f ort h i n 4 5 C. F. R. P art 1 6 4.  


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
1 1 5  
4.  W h e n a C oll a b or at or wi s h e s t o i niti at e  a d at a r e q u e st, t h e r e q u est s h o ul d fir st b e 
s e nt t o t h e N CI, w h o will t h e n n otif y t h e a p pr o pri at e i n v e sti g at or s ( Gr o u p C h air f or 
C o o p er ati v e Gr o u p st u di e s, or PI f or ot h er st u di e s) of C oll a b or at or' s wi s h t o c o nt act 
t h e m. 
5.  A n y d at a pr o vi d e d t o C oll a b or at or( s) f or P h as e 3 st u di e s m u st b e i n ac c or d a n c e wit h 
t h e g ui d eli n e s a n d p oli ci e s of t h e r e s p o nsi bl e D at a M o nit ori n g C o m mitt e e ( D M C), if 
t h er e i s a D M C f or t hi s cli ni c al tri al. 
6.  A n y m a n u s cri pt s r e p orti n g t h e r e s ult s of t hi s cli ni c al tri al m u st b e pr o vi d e d t o C T E P 
b y t h e Gr o u p offi c e f or C o o p er ati v e Gr o u p st u di e s or b y t h e pri n ci p al i n v e sti g at or f or 
n o n -C o o p er ati v e Gr o u p st u di es f or i m m e di at e d eli v er y t o C oll a b or at or( s)  f or a d vi s or y 
r e vi e w a n d c o m m e nt pri or t o s u b mi s si o n f or p u bli c ati o n.  C oll a b or at or( s) will h av e 3 0 
d ay s fr o m t h e d at e of r e c ei pt f or r e vi e w.  C oll a b or at or s h all h av e t h e ri g ht t o r e q u e st 
t h at p u bli c ati o n b e d el ay e d f or u p t o a n a d diti o n al 3 0 d ay s i n or d er t o e n s ur e t h at 
C oll a b or at or’ s c o nfi d e nti al a n d pr o pri et ar y d at a, i n a d diti o n t o C oll a b or at or( s)’ s 
i nt ell e ct u al pr o p ert y ri g ht s, ar e pr ot e ct e d.  C o pi e s of a b str act s m u st b e pr o vi d e d t o 
C T E P f or f or w ar di n g t o C oll a b or at or( s) f or c o urt es y r e vi e w as s o o n as p o s si bl e a n d 
pr ef er a bl y at l e ast t hr e e ( 3) d ay s pri or t o s u b mi s si o n, b ut i n a n y c a s e, pri or t o 
pr e s e nt ati o n at t h e m e eti n g or p u bli c ati o n i n t h e pr o c e e di n g s. Pr e s s r el e as e s a n d 
ot h er m e di a pr e s e nt ati o n s m u st al s o b e f or w ar d e d t o C T E P pri or t o r el e as e. C o pi e s 
of a n y m a n u s cri pt, a b str act a n d/ or pr e s s r el e as e/ m e di a pr e s e nt ati o n s h o ul d b e s e nt 
t o: 
R e g ul at or y Aff air s Br a n c h, C T E P, D C T D, N CI  
E x e c uti v e Pl az a N ort h, S uit e 7 1 1 1  
B et h e s d a, M ar yl a n d  2 0 8 9 2  
F A X 3 0 1 -4 0 2 -1 5 8 4  
E m ail: a n s h er s @ m ail. ni h. g o v  
T h e R e g ul at or y Aff air s Br a n c h will t h e n di stri b ut e t h e m t o C oll a b or at or( s).  N o 
p u bli c ati o n, m a n u s cri pt or ot h er f or m of p u bli c di s cl o s ur e s h all c o nt ai n a n y of 
C oll a b or at or s c o nfi d e nti al/ pr o pri et ar y i nf or m ati o n.  


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
1 1 6  
A P h a s e III R a n d o mi z e d Tri al of C h e m o e m b oliz ati o n wit h or wit h o ut S or af e n i b i n 
U nr e s e ct a bl e H e p at o c ell ul ar C ar ci n o m a ( H C C) i n P ati e nt s wit h a n d wit h o ut V a s c ul ar 
I n v a si o n 
 
A p p e n di x VI II 
 
I n d u c er s of C Y P 3 A 4 A cti vit y 
 
· 
P h e n o b ar bit al  
· 
C ar b a m az e pi n e  
· 
St. J o h n s W ort  
· 
Ef avir e n z  
· 
N e vir a pi n e  
· 
Etr aviri n e  
· 
P h e n yt oi n  
· 
Rif a m pi ci n  
· 
M o d afi nil  
· 
D e x a m et h as o n e  
· 
F el b a m at e  
· 
Gri s e of ul vi n  
· 
Pi o glit az o n e  
· 
Pri mi d o n e  
· 
T o pir a m at e  
· 
Tr o glit az o n e  
· 
Rif a b uti n   
 


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
1 1 7  
A P h a s e III R a n d o mi z e d Tri al of C h e m o e m b oliz ati o n wit h or wit h o ut S or af e ni b i n 
U nr e s e ct a bl e H e p at o c ell ul ar C ar ci n o m a ( H C C) i n P ati e nt s wit h a n d wit h o ut V a s c ul ar 
I n v a si o n 
 
A p p e n di x I X  
 
C hil d P u g h Cl a s sifi c ati o n  
C h e mi c al a n d Bi o c h e mi c al P ar a m et er s  
S c or e ( P oi nt s) f or I n cr e asi n g A b n or m alit y  
1  
2  
3  
E n c e p h al o p at h y  
N o n e  
1 - 2  
3 - 4  
A s cit e s  
N o n e  
Sli g ht  
M o d er at e  
Al b u mi n ( g/ d L)  
> 3. 5  
2. 8 - 3. 5  
< 2. 8  
Pr ot hr o m bi n Ti m e Pr ol o n g e d ( s e c) * 
< 4  
4 - 6  
> 6  
Bilir u bi n ( m g/ d L)  
< 2  
2 - 3  
> 3  
*Alt er n ati v el y, I N R m a y b e u s e d - if v al u e i s < 1. 7, a s si g n 1 p oi nt; if v al u e i s 1. 7-2. 2, a s si g n 2 
p oi nt s; if v al u e i s > 2. 2, a s si g n 3 p oi nt s.  
Cl as s A = 5 –  6 p oi nt s  
Cl as s B = 7 –  9 p oi nt s  
Cl as s C = 1 0 –  1 5 p oi nt s  
 
St a g e s of H e p ati c E n c e p h al o p at h y  
St a g e 1  
E u p h ori a or  d e pr e s si o n, mil d c o nf usi o n, sl urr e d s p e e d, di s or d er e d sl e e p  
St a g e 2  
L et h ar g y, m o d er at e c o nf u si o n  
St a g e 3  
M ar k e d c o nf u si o n, i n c o h er e nt s p e e c h, sl e e pi n g b ut ar o u s a bl e  
St a g e 4  
C o m a, I niti all y r e s p o n si v e t o n o xi o u s sti m uli, b ut l at er u nr e s p o nsi v e  
R ef er e n c e: Tr e y C, B ur n s D G, S a u n d er s S J. Tr e at m e nt of h e p ati c c o m a e x c h a n g e bl o o d 
tr a n sf u si o n. N E n gl J M e d 1 9 6 6; 2 7 4 ( 9): 4 7 3 –  4 8 1  
R e v. 6/ 1 4  
R e v. 6/ 1 4  


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
1 1 8  
A P h a s e III R a n d o mi z e d Tri al of C h e m o e m b oliz ati o n wit h or wit h o ut S or af e ni b i n 
U nr e s e ct a bl e H e p at o c ell ul ar C ar ci n o m a ( H C C) i n P ati e nt s wit h a n d wit h o ut V a s c ul ar 
I n v a si o n 
 
A p p e n di x X  
 
T u m or I m a gi n g a n d S u b mi s si o n t o A C RI N  G ui d eli n e s  
1.  I m a g e A c q ui siti o n 
 
All st u d y p arti ci p a nt s will u n d er g o:  
· 
B as eli n e ( c h e st C T, A b d o m e n/ p el vi s C T or M RI) p erf or m e d wit hi n  4 w e e k s  pri or t o 
r e gi str ati o n. 
· 
4 m o nt h s aft er fir st c h e m o e m b oli z ati o n ( c h e st C T, A b d o m e n/ p el vi s C T or  M RI)  
· 
8 m o nt h s aft er fir st c h e m o e m b oli z ati o n ( c h e st C T, A b d o m e n/ p el vi s C T or  M RI)  
· 
E v er y 2 m o nt h s b e gi n ni n g at 1 0 m o nt h s p o st b as eli n e  
It i s r e c o g ni z e d t h at t h er e i s r e gi o n al v ari a bilit y f or t h e f oll o w u p c ar e of  
c h e m o e m b oli z ati o n t h at m ay r e s ult i n a d diti o n al t u m or i m a gi n g o ut si d e of t h e  r e q uir e d 
i m a gi n g s c a n s. Pl e as e f oll o w t h e r e c o m m e n d e d g ui d eli n e s f or s c a n i nt er pr et ati o n t o 
as si st i n d et er mi ni n g di s e as e pr o gr e s si o n. F or q u e sti o ns r e g ar di n g s c a n i nt er pr et ati o n i n 
r el ati o n t o di s e as e pr o gr e s si o n, i n v e sti g at or s ar e ur g e d t o c o nt act t h e st u d y c h air. 
1. 1  
C T I m a gi n g  
G e n er al C T i m a gi n g p ar a m et er s ar e o utli n e d b el o w.  A d diti o n al s c a n ni n g 
g ui d eli n e s, p er a n at o mi c l o c ati o n, ar e d et ail e d i n t h e s u b s e q u e nt s e cti o n s.  
· 
H eli c al C T s c a n ni n g i s r e q uir e d; axi al s c a n ni n g c a n n ot b e u s e d.  
· 
M ulti -d et e ct or s c a n ni n g i s pr ef err e d w h e n e v er p o s si bl e, b ut si n gl e d et ect or 
h eli c al s c a n ni n g c a n b e u s e d.  
o  Si n gl e d et e ct or s c a n n er s: Pit c h s h o ul d b e 1 -1. 5; i m a g e s s h o ul d b e 
r e c o n str u ct e d at ≤ 5 m m i nt er v al s i n t h e axi al pl a n e. 
o  M ulti -d et e ct o r s c a n n er s: Pit c h s h o ul d b e b as e d o n i n stit uti o n al r o uti n es.  
R e c o n str u cti o n s h o ul d b e p erf or m e d at ≤ 5 m m i nt er v al s.  
· 
E ac h a n at o mi c ar e a ( c h e st, a b d o m e n, p el vi s), s c a n n er s etti n g s ( k V, m A s) 
s h o ul d b e p er i n stit uti o n al r o uti n e pr oc e d ur e s.  
· 
C h oi c e of c o ntr ast a g e nt s h o ul d b e ac c or di n g t o l o c al i n stit uti o n al r o uti n e.  
N o n -c o ntr ast c h e st C T f or p ur p os e of l u n g l e si o n as s e s s m e nt i s ac c e pt a bl e if 
p er i n stit uti o n al st a n d ar d. H o w e v er, c o ntr ast e n h a n c e d i m a gi n g f or a b d o m e n 
a n d p el vi s as s e s s m e nt i n m a n d at or y.  
· 
C o ntr ast d o s e s h o ul d b e 1 0 0 -1 5 0 m L.  
· 
I nj e cti o n r at e s s h o ul d b e 2 m L/ s e c mi ni m u m f or c h e st i m a gi n g (if c o ntr ast 
i m a gi n g i s p erf or m e d i n t h e c h e st).  I nj e cti o n r at e f or tri pl e p h as e C T of t h e 
a b d o m e n m u st b e 3 -5 m L/ s e c.  
· 
1 8 G I V i s pr ef err e d f or b ol u s r at e s of i nj e cti o n , e s p e ci all y f or a b d o mi n al 
i m a gi n g. 


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
1 1 9  
· 
C e ntr al li n e s s h o ul d n ot b e u s e d u nl e s s a b s ol ut el y r e q uir e d d u e t o l ac k of 
ac c e pt a bl e p eri p h er al I V ac c e s s. C e ntr al li n e s s h o ul d n ot b e u s e d wit h p o w er 
i nj e ct or u nl e s s s p e cifi c all y a p pr o v e d f or t h at i n di c ati o n. 
1. 1. 1  A b d o mi n al C T  
A b d o mi n al i m a gi n g s h o ul d b e t ail or e d f or m ulti -p h as e li v er i m a gi n g 
t e c h ni q u e s. Pr e-c o ntr ast, art eri al -p h as e, a n d p ort al p h as e c o ntr ast 
i m a gi n g pr o vi d e s o pti m al e v al u ati o n of li v er di s e as e f or d e pi cti o n of H C C; 
I n c as e s w h e n t h er e i s a c o ntr ai ndi c ati o n t o I V c o ntr ast, M RI i s t h e 
pr ef err e d i m a gi n g m o d alit y f or li v er di s e as e.  
R e c o m m e n d e d s c a n ni n g pr ot o c ol:  H eli c al n o n -c o ntr ast i m a gi n g 
t hr o u g h t h e li v er pri or t o c o ntr ast-e n h a n c e d i m a gi n g, f oll o w e d b y d u al -
p h as e ( art eri al a n d p ort al) c o ntr ast e n h a n c e d i m a gi n g i s r e c o m m e n d e d. 
Art eri al p h as e s c a n d el ay ti m e 2 0 -3 0 s e c o n d s ( or vi a b ol u s ti mi n g 
t e c h ni q u e s p er i n stit uti o n al r o uti n e). P ort al v e n o u s s c a n d el ay ti m e 
a p pr o xi m at el y 6 0 -7 5 s e c o n d s. E ac h v as c ul ar p h as e s c a n of t h e li v er m u st 
b e o bt ai n e d i n a si n gl e h eli c al ac q ui siti o n.  S e e c o ntr ast i nj e cti o n pr ot o c ol 
a b o v e  
1. 1. 2  P el vi c C T  
P el vi c i m a gi n g i s s h o ul d b e p erf or m e d i n c o m bi n ati o n wit h a b d o mi n al 
i m a gi n g i n all c as e s. T h e a b d o mi n al (li v er) pr ot o c ol s h o ul d b e u s e d wit h 
t h e p el vi c i m a gi n g t o f oll o w, pr ef er a bl y d uri n g t h e l at e p ort al p h as e 
( a p pr o xi m at el y 8 0-9 0 s e c o n d s aft er i nj e cti o n) as t o pr e s er v e t h e m ulti -
p h as e a b d o mi n al (li v er) i m a gi n g pr ot o c ol.  
1. 1. 3  C h e st C T  
C h e st i m a gi n g i s r e q uir e d. S c a n ni n g wit h I V c o ntr ast i s pr ef err e d, b ut n ot 
r e q uir e d. If I V c o ntr ast i s u s e d, pr e-c o ntr ast i m a gi n g i s n ot r e q uir e d. 
C h e st C T s c a n ni n g s h o ul d b e p erf or m e d p er i n stit uti o n al st a n d ar d s, as 
l o n g as sli c e r e s ol uti o n r e q uir e m e nt s ar e m et ( < 5 m m). F or c o ntr ast-
e n h a n c e d i m a gi n g, a s c a n d el ay of a p pr o xi m at el y 2 0 -3 0 s e c o n d s i s 
r e c o m m e n d e d. If c h e st i m a gi n g i s c o m bi n e d wit h a b d o mi n al ( a n d p el vi c) 
i m a gi n g, c h e st i m a gi n g s h o ul d eit h er b e p erf or m e d pri or t o a b d o mi n al 
i m a gi n g ( n o n-c o ntr ast c h e st) or aft er a b d o mi n al ( a n d p el vi c) i m a gi n g  
1. 2  
M RI I m a gi n g  
G e n er al M RI i m a gi n g p ar a m et er s ar e o utli n e d b el o w . A d diti o n al s c a n ni n g 
g ui d eli n e s, p er a n at o mi c l o c ati o n, ar e d et ail e d i n t h e s u b s e q u e nt s e cti o n s.  
· 
Fi el d str e n gt h of 1 t e sl a or gr e at er.  
· 
I m a gi n g m u st b e p erf or m e d wit h a s p e ci ali z e d t or s o arr ay c oil or ot h er l o c al 
c oil c o m bi n ati o n s a p pr o pri at e f or b o d y i m a g i n g. B o d y c oil f or si g n al r e c e pti o n 
i s n ot ac c e pt a bl e. 
· 
I m a g e sli c e t hi c k n e s s s h o ul d b e 1 0 m m.  
 
F or c o ntr ast e n h a n c e d s c a n ni n g, st a n d ar d g a d oli ni u m c h el at e s s h o ul d b e 
u s e d at a d o s e of 0. 1 m m ol/ k g t o a m axi m u m of 2 0 m L.  
· 
I nj e cti o n r at e s h o ul d b e 2 c c/ s e c, a n d all i nj e cti o n s m u st b e f oll o w e d b y a 
s ali n e fl u s h of at l e ast 2 0 c c. P eri p h er al 2 2 -2 0 G I V pr ef err e d.  


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
1 2 0  
1. 2. 1  A b d o mi n al M RI  
C o ntr ast e n h a n c e d i m a gi n g wit h a st a n d ar d g a d oli ni u m c h el at e i s 
r e q uir e d f or M RI. S c a n ni n g pr ot oc ol s h o ul d b e p er i n stit uti o n al st a n d ar d s, 
b ut s h o ul d i n cl u d e at a mi ni m u m pr e c o ntr ast T 2 a n d a m ulti p h as e 
d y n a mi c pr e - a n d p o st -c o ntr ast T 1 w ei g ht e d i m a g e s i n t h e axi al pl a n e. 
T h e i n cl u si o n of ot h er i m a gi n g t e c h ni q u e s/ pl a n e s of i m a gi n g i s p er 
i n stit uti o n al/i m a gi n g c e nt er’ s st a n d ar d. 
F or axi al T 2 W a n d pr e -p o st -g a d oli ni u m T 1 W s eri e s, i m a g e F O V s h o ul d 
b e p er b o d y h a bit u s. I m a gi n g m atri x s h o ul d b e n o l e s s t h a n 2 5 6 
(fr e q u e nc y) x 1 2 8 ( p h as e). F or axi al i m a gi n g, p h as e e n c o di n g s h o ul d b e 
a nt eri or -p o st eri or. A xi al T 2 w ei g ht e d i m a g e s c a n b e p erf or m e d p er 
i n stit uti o n al st a n d ar d s, i n cl u di n g f ast/t ur b o s pi n e e c h o ( F S E/ T S E), “f ast-
r e c o v er y” or “ dri v e n e q uili bri u m” F S E t e c h ni q u e s ( e. g. F R-F S E), or “ si n gl e 
s h ot” t e c h ni q u e s (“ S S -F S E” or “ H A S T E”). F at s at ur ati o n f or T 2 W i m a gi n g 
i s o pti o n al. S h ort t a u i n v er si o n r e c o v er y ( S TI R) i m a gi n g c a n n ot b e 
s u b stit ut e d f or F S E -b as e d T 2 W i m a gi n g.  
T h e m ulti -p h as e c o ntr ast e n h a n c e d T 1 W i m a g e s c a n b e p erf or m e d as 
p er l o c al st a n d ar d s as l o n g as t h e i m a gi n g pl a n e, m atri x, a n d sli c e 
t hi c k n e s s r e q uir e m e nt s ar e m et. M ulti-p h as e i m a gi n g will g e n er all y 
r e q uir e t h e u s e of s p oil e d gr a di e nt e c h o t e c h ni q u e s. T hr e e-di m e nsi o n al 
v ol u m etri c i m a gi n g i s pr ef err e d, b ut m ulti -pl a n ar t w o -di m e n si o n i m a gi n g i s 
ac c e pt a bl e. F at s at ur ati o n f or T 1 W i m a gi n g i s e n c o ur a g e d,  b ut n ot 
r e q uir e d. All T 1 W i m a g e s s h o ul d b e ac q uir e d u si n g br e at h -h el d 
t e c h ni q u e. U s e of c o ntr ast a g e nt a n d it s d o s e s h o ul d b e ac c or di n g t o 
i n stit uti o n al st a n d ar d s. F or st a n d ar d g a d oli ni u m c h el at e s, a d o s e of 0. 1 
m m ol/ k g, i nj e ct e d at a r at e of 2 c c/ s e c, i s  r e c o m m e n d e d. S ali n e fl u s h 
( mi ni m u m 2 0 c c) i s r e q uir e d f or M RI. 
Pr e -g a d oli ni u m T 1 W i m a gi n g i s r e q uir e d f or all M RI e x a m s. P o st 
g a d oli ni u m i m a gi n g s h o ul d b e p erf or m e d u si n g t h e e x act i m a gi n g 
p ar a m et er s as t h e pr e -g a d oli ni u m st u d y. T h e pr e - a n d p o st -g a d oli ni u m 
i m a g e s m u st b e p erf or m e d as a gr o u p. P o st-g a d oli ni u m i m a g e s m u st 
i m m e di at el y f oll o w t h e pr e-g a d oli ni u m i m a gi n g t o e n s ur e st a n d ar di z ati o n 
of i m a gi n g t e c h ni q u e a n d g ai n s etti n g s. Pr e -s c a n t u ni n g s h o ul d b e 
p erf or m e d o n c e f or t h e pr e -g a d oli ni u m i m a gi n g a n d n o f urt h er pr e -sc a n 
t u ni n g m ay b e p erf or m e d d uri n g t h e p o st-g a d oli ni u m i m a gi n g gr o u p.  
P o st -g a d oli ni u m i m a gi n g m u st i n cl u d e, at a mi ni m u m, a p ort al p h as e 
i m a g e ( a p pr o xi m at el y 6 0-7 0 s e c o n d s aft er c o ntr ast i nj e cti o n). T h e 
a d diti o n al art eri al -p h as e i m a gi n g ( a p p r o xi m at el y 2 0-3 0 s e c o n d s aft er 
c o ntr ast i nj e cti o n) a n d i nt er stiti al/ d el ay e d p h as e i m a gi n g ( a p pr o xi m at el y 
2 -3 mi n ut e s aft er c o ntr ast i nj e cti o n) i s str o n gl y r e c o m m e n d e d.  
1. 2. 2  P el vi c M RI  
P el vi c i m a gi n g, if r e q uir e d, c a n b e e m pl o y e d as p art of t ot al a b d o mi n al 
a n d p el vi c i m a gi n g. C o ntr ast -e n h a n c e d i m a gi n g i s pr ef err e d. P el vi c M RI 
s h o ul d i n cl u d e pr e -g a d oli ni u m T 1 a n d T 2 w ei g ht e d i m a gi n g i n t h e axi al 
pl a n e. S p e cifi c s e q u e n c e s s h o ul d b e p er i n stit uti o n al st a n d ar d s. Br e at h -
h el d a n d fr e e br e at hi n g i m a gi n g i s ac c e pt a bl e. C o ntr ast -e n h a n c e d 


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
1 2 1  
i m a gi n g i s e n c o ur a g e d a n d s h o ul d b e o bt ai n e d a p pr o xi m at el y 1-2 
mi n ut e s aft er c o ntr ast i nj e cti o n.  
1. 2. 3  C h e st M RI  
A s c h e st M RI m ay n ot b e s e n siti v e f or s m all l u n g l e si o n s, c h e st M RI i s n ot 
all o w e d f or t h or aci c e v al u ati o n.  
1. 3  
P ati e nt s f or w h o m c o ntr a st e n h a n c e d i m a gi n g i s n ot f e asi bl e.  
All p ati e nt s m u st h av e a d e q u at e r e n al f u n cti o n f or tri al e ntr y.  A s s u c h, 
c o ntr ai n di c ati o n s t o c o ntr ast e n h a n c e d i m a gi n g at tri al o ut s et s h o ul d m a nif e st 
o nl y i n t h e c as e of k n o w n s e v er e all er g y t o c o ntr ast ( e. g. i o di n e c o ntr ast all er g y).   
1. 3. 1  I n p ati e nt s wit h k n o w n c o ntr ast all er g y, t h e f oll o wi n g i m a gi n g m o d aliti e s 
s h o ul d b e u s e d:  
· 
P ati e nt s wit h k n o w n i o di n e c o ntr ast all er g y o ut o ut s et of tri al  
o  C h e st i m a gi n g: n o n -c o ntr ast c h e st C T  
o  A b d o m e n -p el vi s i m a gi n g: c o ntr ast e n h a n c e d M RI  
· 
P ati e nt s wit h k n o w n g a d oli ni u m c o nt r ast all er g y at o ut s et of tri al 
o  C h e st i m a gi n g: n o n -c o ntr ast or c o ntr ast -e n h a n c e d C T ( p er 
i n stit uti o n al r o uti n e) 
o  A b d o m e n i m a gi n g: c o ntr ast e n h a n c e d C T  
o  P ati e nt s wit h k n o w n i o di n e a n d g a d oli ni u m c o ntr ast all er gi e s:  
o  C h e st i m a gi n g: n o n -c o ntr ast C T  
o  A b d o m e n -p el vi s i m a gi n g: n o n -c o ntr ast M RI  
1. 3. 2  I n p ati e nt s i n w h o m a c o ntr ast all er g y i s i d e ntifi e d d uri n g p arti ci p ati o n i n 
t h e st u d y, t h e i m a gi n g m o d aliti e s s h o ul d r e v ert t o t h e g ui d eli n e s a b o v e.  If 
t hi s r e s ult s i n a c h a n g e i n i m a gi n g m o d alit y i n t h e a b d o m e n-p el vi s 
i m a gi n g, t h e st u d y c h air s h o ul d b e n otifi e d of t h e pr ot oc ol d e vi ati o n wit h 
d o c u m e nt ati o n of t h e all er g y di s c o v er y.  
1. 3. 3  P ati e nt s w h o d e v el o p s e v er e r e n al i n s uffi ci e nc y ( d efi n e d b y a G F R < 3 0 
p er Cr o c k off -G a ult f or m ul a ( G F R = ( 1 4 0 -a g e) * ( Wt i n k g) * ( 0. 8 5 if 
f e m al e) / ( 7 2 * Cr), d uri n g t h e c o ur s e of t h e st u d y m ay b e c o m e u n a bl e t o 
r e c ei v e i o di n e- or g a d oli ni u m -c o ntr ast b y I V.  I n s u c h a c as e, t h e f oll o wi n g 
m o d aliti e s s h o ul d b e u s e d f or s u b s e q u e nt t u m or i m a gi n g:  
· 
C h e st i m a gi n g: n o n -c o ntr ast C T  
· 
A b d o m e n -p el vi s i m a gi n g: n o n -c o ntr ast M RI  
If t hi s r e s ult s i n a c h a n g e i n i m a gi n g m o d alit y i n t h e a b d o m e n-p el vi s 
i m a gi n g, t h e st u d y c h air s h o ul d b e n otifi e d of t h e pr ot oc ol d e vi ati o n wit h 
d o c u m e nt ati o n of t h e all er g y di s c o v er y.  
1.  
C T/ M RI I m a g e S u b mi s si o n  
All C T a n d M RI st u d y e x a m s m u st b e s u b mitt e d t o A C RI N I m a g e M a n a g e m e nt  C e nt er 
(I M C), aft er e ac h ti m e p oi nt/ vi sit, f or i m a g e ar c hi v al a n d r e vi e w r el at e d t o s e c o n d ar y 
i m a gi n g ai m s t o b e i d e ntifi e d i n t h e pr ot o c ol.  
A c o m pl et e d, si g n e d I m a g e Tr a n s mitt al W or k s h e et (I T W) M U S T  ac c o m p a n y all i m a gi n g 
e x a m s s u b mitt e d t o A C RI N I M C f or e ac h ti m e -p oi nt.  F or e x a m s s u b mitt e d vi a t h e 
i nt er n et, c o m pl et e t hi s w or k s h e et a n d f ax t o ( 2 1 5) 9 2 3-1 7 3 7.  F or e x a m s s u b mitt e d vi a 


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
1 2 2  
m e di a, c o m pl et e t hi s w or k s h e et a n d i n cl u d e wit h t h e m e di a s hi p m e nt. Pl e as e affi x a 
l a bel t o t h e j ac k et of t h e m e di a t o i n cl u d e: St u d y N a m e, C as e N u m b er, D at e of E x a m, 
Sit e N a m e, Ti m e p oi nt, a n d t y p e of i m a gi n g.  
*F or f urt h er i nf or m ati o n or q u e sti o n s, e m ail i m a g e ar c hi v e @ p hil a. a cr. or g 
< m ailt o: i m a g e ar c hi v e @ p hil a. a cr. or g >. 
1. 1.  
El e ctr o ni c Tr a n sf er of C T/ M RI I m a g e s  
A C RI N c a n pr o vi d e s oft w ar e ( T RI A D, s e e w w w.tri a d. a cr. or g ) f or i n st all ati o n o n 
a P C at y o ur sit e t h at c oll e ct s a n d s u b mit s i m a g e s et s fr o m y o ur C T/ M RI 
c o m p ut er or fr o m y o ur P A C S.  T h e i m a g e s  ar e “ DI C O M p u s h e d” eit h er fr o m t h e 
C T/ M RI c o m p ut er or fr o m t h e P A C S t o t h e P C o n w hi c h t h e s oft w ar e i s i n st all e d.  
T hi s s oft w ar e a n o n y mi z e s, e n cr y pt s a n d n o n -d e str u cti v el y c o m pr e s s e s t h e 
i m a g e s as t h e y ar e tr a n sf err e d b y F T P t o t h e A C RI N d at a b as e i n P hila d el p hi a.  
I m a g e S u b mi s si o n s oft w ar e P C r e q uir e m e nt s: 
1.  N et w or k c a p a bilit y t o tr a n s mit d at a fr o m a M R a n d P E T s c a n n er t o a li n k e d 
w or k st ati o n or P C ?  
2.  D o y o u h av e a P C av ail a bl e t o tr a n s mit d at a ( p ati e nt d at a, M R a n d P E T 
i m a g e d at a) t o A C RI N ?    
a.  O p er ati n g S y st e m Wi n d o w s X P Pr o  
b.  A c c e s s t o t h e I nt er n et: I nt er n et E x pl or er  
c.  Mi ni m u m of 5 0 G B av ail a bl e h ar d dri v e  
d.  At l e ast 1 G B R A M  
e.  A bilit y t o vi e w P D F d o c u m e nt s  
3.  S oft w ar e utiliti e s r e q uir e d t o r u n i m a g e tr a n s mi s si o n s oft w ar e:  
a.  Wi n d o w s I n st a ll er 3. 1 
b.  Mi cr o s oft . N E T fr a m e w or k 2. 0  
c.  M D A C T y p e 2. 8  
d.  M S S Q L 2 0 0 5 E x pr e s s  
Pl e a s e c o nt a ct A C RI N t o arr a n g e t h e i n st all ati o n of t h e T RI A D s oft w ar e 
pri or t o fir st a c cr u al.  
C o nt a ct t h e T RI A D h el p d e s k ( Tri a d -S u p p ort @ p hil a. a cr. or g < m ailt o: Tri a d -
S u p p ort @ p hil a. a cr. or g >  ) or 2 1 5-9 4 0 -8 8 2 0.  
1. 2.  
C D/ D V D Tr a n sf er  
I n t h e e v e nt t h at s cr u b b e d i m a g e d at a c a n n ot b e el e ctr o ni c all y tr a n sf err e d, 
i m a g e s m ay al s o b e s e nt o n m e di a s u c h as D V D or C D t o t h e A C RI N I M C f or 
tr a n sf er t o t h e i m a g e ar c hi v e; p ati e nt i d e ntifi er s will b e s cr u b b e d a p pr o pri at el y at 
t h at ti m e. c o m p ati bilit y F or I m a gi n g C or e l a b i m a g e s u b mi s si o n q u e sti o n s 
c o nt a ct t h e l e a d t e c h n ol o gi st f or t hi s tri al at: ( i m a g e ar c hi v e @ p hil a. a cr. or g 
< m ailt o:i m a g e ar c hi v e @ p hil a. a cr . or g >)  


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
1 2 3  
I m a g e s o n C D or D V D s h o ul d b e a d dr e s s e d a n d s e nt t o: 
A C RI N I m a g e Ar c hi v e  
A m eri c a n C oll e g e of R a di ol o g y  
1 8 1 8 M ar k et Str e et, S uit e 1 6 0 0  
P hil a d el p hi a, P A 1 9 1 0 3  
Att n: E C O G -A C RI N  1 2 0 8 I m a gi n g S p e ci ali st  
1. 3.  
Mi s si n g a n d D eli n q u e nt I m a g e S u b mi s si o n  
A C RI N will pr o vi d e t h e E C O G -A C RI N  St ati sti c al C e nt er  wit h a r e p ort i n di c ati n g 
t h e i m a g e s et s r e c ei v e d a n d t h o s e still d u e f or s u b mi s si o n. Sit e s e x p eri e n ci n g 
diffi c ult y wit h i m a g e s u b mi s si o n d u e t o t e c h ni c al f act or s s h o ul d c o nt act t h e l e a d 
t e c h n ol o gi st f or t hi s tri al at: (i m a g e ar c hi v e @ p hil a. a cr. or g 
< m ailt o:i m a g e ar c hi v e @ p hil a. a cr. or g > ) f or as si st a n c e i n r e s ol vi n g t h e s e 
i s s u e s. 
1. 4.  
I m a g e Q u alit y C o ntr ol 
A r e vi e w of t h e i m a g e s s u b mitt e d will b e p erf or m e d  i n or d er t o as c ert ai n t h e 
q u alit y of i m a g e pr o c e s si n g at t h e c o ntri b uti n g i n stit uti o n s f or a d e q u at e i m a g e 
q u alit y.  Sit e s will b e n otifi e d of i m a g e q u alit y i s s u e s a n d t h e I m a gi n g st aff will 
as si st t h e l o c al sit e s i n c orr e cti n g/r e s ol vi n g q u alit y -r el at e d i s s u e s. 


E C O G -A C RI N  
E 1 2 0 8  
C a n c er R e s e a r c h Gr o u p  
V er si o n D at e: A pril 2, 2 0 1 8  
 
N CI U p d at e D at e: D e c e m b er 2 2, 2 0 1 0  
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A P h a s e III R a n d o mi z e d Tri al of C h e m o e m b oliz ati o n wit h or wit h o ut S or af e ni b i n 
U nr e s e ct a bl e H e p at o c ell ul ar C ar ci n o m a ( H C C) i n P ati e nt s wit h a n d wit h o ut V a s c ul ar 
I n v a si o n 
 
A p p e n di x XI  
 
E 1 2 0 8 P ati e nt M e di c ati o n C al e n d ar  
Y o u will b e gi v e n a b ottl e of t a bl et s c o nt ai ni n g eit h er s or af e ni b or pl ac e b o.  F or e ac h c y cl e d ay, 
pl e as e r e c or d t h e d ay of t h e w e e k (i. e., M o n d ay, T u e s d ay, et c …), t h e d at e (i. e., J ul y 1, J ul y 2, 
et c …), a n d t h e n u m b er of s or af e ni b t a bl et s y o u t ak e i n t h e m or ni n g a n d i n t h e e v e ni n g.  
B e s ur e t o bri n g t h e c o m pl et e d P ati e nt M e di c ati o n C al e n d ar a n d y o ur b ottl e s wit h a n y 
r e m ai ni n g t a bl et s wit h y o u t o e a c h cli ni c vi sit.  
P ati e nt Si g n at ur e _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _    D at e  _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
P ati e nt I D:  _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
C y cl e # _ _ _ _ _ _  
C y cl e D a y  
D a y of W e e k  
D at e  
S O R A F E NI B          ( 2 0 0 m g t a bl et s)  
 
  
  
M or ni n g T a bl et s  
E v e ni n g T a bl et s  
1  
  
  
  
  
2  
  
  
  
  
3  
  
  
  
  
4  
  
  
  
  
5  
  
  
  
  
6  
  
  
  
  
7  
  
  
  
  
8  
  
  
  
  
9  
  
  
  
  
1 0  
  
  
  
  
1 1  
  
  
  
  
1 2  
  
  
  
  
1 3  
  
  
  
  
1 4  
  
  
  
  
1 5  
  
  
  
  
1 6  
  
  
  
  
1 7  
  
  
  
  
1 8  
  
  
  
  
1 9  
  
  
  
  
2 0  
  
  
  
  
2 1  
  
  
  
  
2 2  
  
  
  
  
2 3  
  
  
  
  
2 4  
  
  
  
  
2 5  
  
  
  
  
2 6  
  
  
  
  
2 7  
  
  
  
  
2 8  
  
  
  
  
 
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