Conditions: Chronic Lymphocytic Leukemia
Keywords: umbralisib ublituximab venetoclax ibrutinib CLL acalabrutinib
Allocation: NON_RANDOMIZED | Intervention model: PARALLEL
Enrollment: 41
Healthy volunteers: no

Brief summary:
Phase 2, two cohort trial evaluating the addition of ublituximab and umbralisib on the rate of minimal residual disease (MRD) negativity in participants with Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL), who are currently on treatment with ibrutinib, alacabrutinib or venetoclax.

Detailed description:
This is a Phase 2 open label, two treatment cohort trial evaluating the addition of ublituximab and umbralisib on the rate of minimal residual disease (MRD) negativity in participants with CLL, who fail to achieve MRD negativity, after a minimum 6-month treatment with ibrutinib, alacabrutinib or venetoclax.

Arms:
arm 1: Participants were administered with ublituximab, 900 milligrams (mg), intravenous (IV) infusion once every cycle through cycle 6, then every three cycles upto 24 cycles; umbralisib, 800 mg, oral tablet, daily through Cycles 1-24; ibrutinib oral tablet daily (1 Cycle = 28 days). arm 2: Participants were administered with ublituximab, 900 milligrams (mg), intravenous (IV) infusion once every cycle through cycle 6, then every three cycles upto 24 cycles; umbralisib, 800 mg, oral tablet, daily through Cycles 1-24; venetoclax oral tablet daily (1 Cycle = 28 days). arm 3: Participants were administered with ublituximab, 900 milligrams (mg), intravenous (IV) infusion once every cycle through cycle 6, then every three cycles upto 24 cycles; umbralisib, 800 mg, oral tablet, daily through Cycles 1-24; acalabrutinib oral capsule every 12 hours (1 Cycle = 28 days).

Interventions: intervention 1: Ublituximab intervention 2: Umbralisib intervention 3: Ibrutinib intervention 4: Venetoclax intervention 5: Acalabrutinib Oral Capsule
Intervention descriptions: intervention 1: * recombinant chimeric anti-CD20 monoclonal antibody
* administered as an IV infusion intervention 2: * Phosphoinositide-3-kinase (PI3K) delta inhibitor
* Tablet form, to taken orally on a daily basis intervention 3: * Bruton Tyrosine Kinase (BTK) inhibitor
* Tablet form, to taken orally on a daily basis intervention 4: * BCL-2 inhibitor
* Tablet form, to be taken orally intervention 5: Kinase inhibitor, capsule form, to be taken orally

Protocol document:
Prot_SAP_000.pdf: 
 
Offi ci al  Titl e:   A  P h a s e  2  St u d y t o  A s s e s s t h e  Effi c a c y  a n d  S af et y  of  U blit u xi m a b 
a n d  U m br ali si b i n  S u bj e ct s  wit h  C hr o ni c  L y m p h o c yti c  L e u k e mi a ( C L L) 
C urr e ntl y  Tr e at e d  wit h I br uti ni b,  A c al a br uti ni b  or  V e n et o cl a x  
N C T  N u m b er:   N C T 0 4 0 1 6 8 0 5  
D o c u m e nt  D at e :  
Pr ot o c ol  V er si o n  2 . 0: 3 0 -J ul y -2 0 2 0  
 
 


U T X -T G R -2 0 8  
 
 
V e r si o n  2. 0   D at e d:  3 0 J ul y  2 0 2 0  
 
 
P a g e  1  of  1 1 3  
P r ot o c ol  V e r si o n:        
  
V e r si o n  2. 0 
 
P r ot o c ol  I d e ntifi e r:    
  
U T X -T G R -2 0 8  
 
TI T L E:  
A  P h a s e  2  St u d y t o  A s s e s s t h e  Effi c a c y  a n d  S af et y  of  U blit u xi m a b  a n d  U m b r ali si b i n  S u bj e ct s  wit h 
C h r o ni c  L y m p h o c yti c  L e u k e mi a ( C L L)  C u r r e ntl y  T r e at e d  wit h I b r uti ni b ,  A c al a b r uti ni b o r  V e n et o cl a x   
 
S p o n s o r:    
   
  
T G  T h e r a p e uti c s, I n c.  
   
   
   
  
2  G a n s e v o o rt  St r e et,  9 t h Fl o o r  
   
   
   
  
N e w  Y o r k,  N Y  1 0 0 1 4 
   
   
   
  
T el: ( 2 1 2)  5 5 4 -4 4 8 4  
 
I N D  N u m b e r:   
  
1 1 4, 7 7 9  
   
   
   
  
 
 
St u d y  C h ai r :     
 
,  M D 
   
   
   
 
 
   
   
   
 
  
   
   
   
 
 
   
   
   
 
 
T el: 
 
 
M e di c al  M o nit o r:     
,  M D 
T G  T h e r a p e uti c s I n c.  
   
   
   
  
T el: 
  
 
   
 
St u d y  C o o r di n ati o n:   
T G  T h e r a p e uti c s, I n c.  
   
   
   
  
2  G a n s e v o o rt  St r e et,  9 t h Fl o o r  
   
   
   
  
N e w  Y o r k,  N Y  1 0 0 1 4 
   
   
   
  
T el: ( 2 1 2)  5 5 4 -4 4 8 4  
 
V e r si o n:  1. 0        
   
   
   
   
  
D at e:  A p ril  0 1,  2 0 1 9  
V e r si o n:  2 . 0      
   
   
   
   
  
D at e : 3 0  J ul y 2 0 2 0  
 
T his  d o c u m e nt is  a  c o nfi d e nti al  c o m m u ni c ati o n  of  T G  T h e r a p e uti cs, I n c.  A c c e pt a n c e  of t his 
d o c u m e nt  c o nstit ut es  a gr e e m e nt  b y t h e  r e ci pi e nt t h at  n o  u n p u blis h e d i nf o r m ati o n  c o nt ai n e d 
h e r ei n s h all  b e  p u blis h e d  o r  dis cl os e d  wit h o ut  pri o r  w ritt e n  a p p r o v al,  e x c e pt t h at t his 
d o c u m e nt  m a y  b e  dis cl os e d t o t h e  a p p r o p ri at e I nstit uti o n al  R e vi e w  B o ar ds / I n d e p e n d e nt 
Et hi cs  C o m mitt e es  u n d er t h e  c o n diti o n t h at t h e y  k e e p it  c o nfi d e nti al.  
 
 
 
 
 
 






U T X -T G R -2 0 8  
 
 
V e r si o n  2. 0   D at e d:  3 0 J ul y  2 0 2 0  
 
 
P a g e  3  of  1 1 3  
 
P R O T O C O L  A C C E P T A N C E  F O R M  
P r ot o c ol  Titl e:  
A   P h a s e   2   St u d y  t o   A s s e s s  t h e   Effi c a c y   a n d   S af et y   of  
U blit u xi m a b   a n d   U m b r ali si b  i n   S u bj e ct s   wit h   C h r o ni c  
L y m p h o c yti c   L e u k e mi a  ( C L L)   C u r r e ntl y   T r e at e d   wit h  
I b r uti ni b,  A c al a b r uti ni b o r  V e n et o cl a x   
P r ot o c ol  N u m b e r:  
U T X -T G R -2 0 8  
I N D  N u m b e r: 
1 1 4, 7 7 9  
D at e  Fi n al:  
3 0  J ul y 2 0 2 0  
 
I  h a v e  r e a d t h e  att a c h e d  p r ot o c ol  a n d  a g r e e t h at it  c o nt ai n s  all t h e  n e c e s s a r y  d et ail s f o r 
p e rf o r mi n g   t h e  t ri al.    I   will   p r o vi d e   c o pi e s   of  t h e   p r ot o c ol   a n d   of  t h e   u blit u xi m a b  a n d 
u m b r ali si b  I n v e sti g at o r’s  B r o c h u r e s ,  w hi c h w e r e  gi v e n  t o  m e  b y  T G  T h e r a p e uti c s ( S p o n s o r), 
t o  all  m e m b e r s  of t h e  st u d y t e a m f o r  w h o m I  a m  r e s p o n si bl e  a n d  w h o  p a rti ci p at e i n t h e  st u d y.  
I   will   di s c u s s  t hi s   m at e ri al   wit h  t h e m  t o   e n s u r e  t h at  t h e y   a r e  f ull y  i nf o r m e d   r e g a r di n g 
u blit u xi m a b , a n d  u m b r ali si b , a s  w ell  a s i b r uti ni b,  a c al a b r uti ni b,  a n d  v e n et o cl a x,  a n d  t h e 
c o n d u ct  of t h e  st u d y.  
 
O n c e t h e  p r ot o c ol  h a s  b e e n  a p p r o v e d  b y t h e I R B, I  will  n ot  m o dif y t hi s  p r ot o c ol  wit h o ut 
o bt ai ni n g t h e  p ri o r  a p p r o v al  of  T G  T h e r a p e uti c s  a n d  of t h e I R B.  I  will  s u b mit t h e  p r ot o c ol 
m o difi c ati o n s  a n d / o r  a n y i nf o r m e d  c o n s e nt  m o difi c ati o n s t o  T G  T h e r a p e uti c s  a n d t h e I R B, 
a n d  a p p r o v al  will  b e  o bt ai n e d  b ef o r e  a n y  m o difi c ati o n s  a r e i m pl e m e nt e d.  
 
I  u n d e r st a n d  t h e  p r ot o c ol  a n d   will  w o r k  a c c o r di n g t o it,  t h e  p ri n ci pl e s  of G o o d   Cli ni c al 
P r a cti c e  ( c u r r e nt  I C H   g ui d eli n e s),   a n d  t h e   D e cl a r ati o n   of   H el si n ki  ( 1 9 6 4)  i n cl u di n g   all  
a m e n d m e nt s  u p t o  a n d i n cl u di n g t h e  W a s hi n gt o n  Cl a rifi c ati o n ( 2 0 0 2).  
 
 
 
   
   
P ri nt  N a m e  
  Si g n at u r e  
  D at e  
 
 
 
 
 
 


U T X -T G R -2 0 8  
 
 
V e r si o n  2. 0   D at e d:  3 0 J ul y  2 0 2 0  
 
 
P a g e  4  of  1 1 3  
T A B L E  O F  C O N T E N T S  
1  S u m m a r y  of  A m e n d m e nt s  ..............................................................................................................  8 
S T U D Y  S Y N O P SI S  ...................................................................................................................................  9 
LI S T  O F  A B B R E VI A TI O N S  A N D  D E FI NI TI O N S  O F  T E R M S  ....................................................... 2 2  
2 I N T R O D U C TI O N  ................................................................................................................................ 2 4  
2. 1  C h r o ni c  L y m p h o c yti c  L e u k e mi a  .......................................................................................................................... 2 4  
2. 2  U blit u xi m a b  ................................................................................................................................................................. 2 5  
2. 2. 1  P r e -Cli ni c al  E v al u ati o n s  of  U blit u xi m a b  .................................................................................................................................................. 2 5  
2. 2. 2  Cli ni c al  D e v el o p m e nt  of  U blit u xi m a b  –  C L L  ........................................................................................................................................... 2 6  
2. 3  U m b r ali si b  .................................................................................................................................................................... 2 8  
2. 3. 1  P r e -Cli ni c al  D e v el o p m e nt  of  u m b r ali si b  .................................................................................................................................................. 2 9  
2. 3. 2  Cli ni c al  D e v el o p m e nt  of  u m b r ali si b  ........................................................................................................................................................... 3 1  
2. 4  U blit u xi m a b i n  C o m bi n ati o n  wit h  u m b r ali si b  ............................................................................................... 3 4  
2. 5  M R D  a s  a  Cli ni c al  e n d p oi nt  .................................................................................................................................... 3 5  
3  O BJ E C TI V E S  A N D  E N D P OI N T S  ..................................................................................................... 3 7  
3. 1  St u d y  O bj e cti v e s  ........................................................................................................................................................ 3 7  
3. 2  Effi c a c y  E n d p oi nt s  .................................................................................................................................................... 3 7  
4  E LI GI BI LI T Y  C RI T E RI A  ................................................................................................................... 3 9  
4. 1 I n cl u si o n  C rit e ri a  ....................................................................................................................................................... 3 9  
4. 2  E x cl u si o n  C rit e ri a  ...................................................................................................................................................... 3 9  
5  S T U D Y  D E SI G N  .................................................................................................................................. 4 2  
5. 1  O v e r vi e w  of  S t u d y  D e si g n  .......................................................................................................................... 4 2  
5. 2  St u d y  D u r ati o n  ........................................................................................................................................................... 4 2  
5. 3  R e s p o n s e  A s s e s s m e nt I niti al  T r e at m e nt  ......................................................................................................... 4 3  
5. 4  R et r e at m e nt  P h a s e  ................................................................................................................................................... 4 3  
5. 5  R E S P O N S E  A S S E S S M E N T  R E -T R E A T M E N T  ................................................................................................... 4 4  
5. 6  Di s c o nti n u ati o n f r o m  st u d y  .................................................................................................................................. 4 4  
5. 7  St u d y  Sit e s  .................................................................................................................................................................... 4 4  
6  R e gi st r ati o n  a n d  E n r oll m e nt  ....................................................................................................... 4 5  
7  St u d y  A s s e s s m e nt s  a n d  T r e at m e nt  S c h e d ul e s  ...................................................................... 4 6  
7. 1  St u d y  A s s e s s m e nt  a n d  T r e at m e nt  S c h e d ul e  - I niti al  T r e at m e nt ........................................................... 4 6  
7. 2  St u d y  A s s e s s m e nt  a n d  T r e at m e nt  S c h e d ul e  - T r e at m e nt  F r e e  O b s e r v ati o n  .................................... 4 7  
7. 3  St u d y  A s s e s s m e nt  a n d  T r e at m e nt  S c h e d ul e  –  R e -T r e at m e nt  ................................................................ 4 8  
 
 
 
 


U T X -T G R -2 0 8  
 
 
V e r si o n  2. 0   D at e d:  3 0 J ul y  2 0 2 0  
 
 
P a g e  5  of  1 1 3  
7. 4  L A B O R A T O R Y  A S S E S S M E N T S  .............................................................................................................................. 5 0  
7. 4. 1  L o c al  L a b o r at o r y  A s s e s s m e nt s  ..................................................................................................................................................................... 5 0  
7. 5  C e nt r al  L a b o r at o r y  A s s e s s m e nt s  ........................................................................................................................ 5 0  
8  T R E A T M E N T  P L A N  .......................................................................................................................... 5 1  
8. 1  T r e at m e n t  S u m m a r y ................................................................................................................................................ 5 1  
8. 2  R e -T r e at m e nt  S u m m a r y  ......................................................................................................................................... 5 3  
8. 3  A g e nt  A d mi ni st r ati o n  .............................................................................................................................................. 5 5  
8. 3. 1  G ui d eli n e s f o r  A d mi ni st r ati o n  of  U blit u xi m a b  ...................................................................................................................................... 5 5  
8. 3. 2  G ui d eli n e s f o r  A d mi ni st r ati o n  of  U m b r ali si b  ........................................................................................................................................ 5 8  
8. 3. 3  G ui d eli n e s f o r  A d mi ni st r ati o n  of I b r uti ni b  ............................................................................................................................................. 5 9  
8. 3. 4  G ui d eli n e s f o r  a d mi ni st r ati o n  of  A c al a b r uti ni b  .................................................................................................................................... 6 0  
8. 3. 5  G ui d eli n e s  of  A d mi ni st r ati o n f o r  V e n et o cl a x  ......................................................................................................................................... 6 0  
8. 3. 6  C r it e ri a f o r  O n g oi n g  R E-T r e at m e nt  ............................................................................................................................................................ 6 2  
8. 4  D o si n g  D el a y s  a n d  M o difi c ati o n s  ........................................................................................................................ 6 2  
8. 4. 1  D o s e  D el a y:  U blit u xi m a b  ................................................................................................................................................................................. 6 3  
8. 4. 2  D o s e  D el a y / M o difi c ati o n s:  U m b r ali si b  .................................................................................................................................................... 6 3  
8. 4. 3  D o s e  M o difi c ati o n s  of I b r uti ni b,  A c al a b r uti ni b  o r  V E N E T O C L A X  ............................................................................................... 6 5  
8. 5  O r d e ri n g  U blit u xi m a b  a n d  u m b r ali si b  ............................................................................................................. 6 6  
9  S T U D Y  M E DI C A TI O N  O V E R VI E W  A N D  S A F E T Y  ...................................................................... 6 7  
9. 1  U blit u xi m a b  ................................................................................................................................................................. 6 7  
9. 2  U m b r ali si b  .................................................................................................................................................................... 6 8  
9. 3  U blit u xi m a b  a n d  U m b r ali si b  C o m bi n ati o n  - C o m pr e h e n si v e  A d v e r s e  E v e nt s  a n d  P ot e nti al  Ri s k s 
li st s ( c a e p r s) –  u blit u xi m a b  +  u m b r ali si b  ............................................................................................................... 6 8  
9. 4 I b r u ti ni b ........................................................................................................................................................................ 6 9  
9. 4. 1  U blit u xi m a b  a n d  u m b r ali si b  a n d I b r uti ni b  C o m bi n ati o n  -  C o m p r e h e n si v e  A d v e r s e  E v e nt s  a n d  P ot e nti al  Ri s k s 
li st s ( c a e p r s) ...................................................................................................................................................................................................................... 7 0  
9. 5  V e n et o cl a x  .................................................................................................................................................................... 7 1  
9. 5. 1  C o m p r e h e n si v e  A d v e r s e  E v e nt s  a n d  P ot e nti al  Ri s k s  Li st s  ............................................................................................................. 7 2  
9. 5. 2  W a r ni n g  P r e c a uti o n s  ......................................................................................................................................................................................... 7 3  
9. 5. 3  P h a r m a c o d y n a mi c s  a n d  P h a r m a c o ki n eti c s  ........................................................................................................................................... 7 4  
1 0  M E A S U R E M E N T  O F  E F F E C T  ....................................................................................................... 7 6  
1 0. 1  M et h o d  of  A s s e s s m e nt  .......................................................................................................................................... 7 6  
1 0. 2 I d e ntifi c ati o n  a n d  M e a s u r e m e nt  of  T u m o r  L e si o n s  a n d  O r g a n o m e g al y  ......................................... 7 6  
1 0. 2. 1  T a r g et  L e si o n s  .................................................................................................................................................................................................... 7 6  
1 0. 2. 2  S pl e e n  a n d  Li v e r ................................................................................................................................................................................................ 7 7  
1 0. 2. 3  N o n -T a r g et  L e si o n s  ......................................................................................................................................................................................... 7 8  
1 0. 3  D efi niti o n s  of  T u m o r  R e s p o n s e  a n d  P r o g r e s si o n  ...................................................................................... 7 8  
 
 
 
 


U T X -T G R -2 0 8  
 
 
V e r si o n  2. 0   D at e d:  3 0 J ul y  2 0 2 0  
 
 
P a g e  6  of  1 1 3  
1 0. 4  C o m pl et e  R e s p o n s e  ................................................................................................................................................ 7 8  
1 0. 5  P a rti al  R e s p o n s e  ..................................................................................................................................................... 7 9  
1 0. 6  St a bl e  Di s e a s e ........................................................................................................................................................... 7 9  
1 0. 7  D efi niti v e  Di s e a s e  P r o g r e s si o n  ......................................................................................................................... 8 0  
1 0. 8  N o n -E v al u a bl e  .......................................................................................................................................................... 8 1  
1 0. 9  L y m p h o c yt o si s  D u ri n g  T h e r a p y  ....................................................................................................................... 8 1  
1 1  S T A TI S TI C A L  C O N SI D E R A TI O N S  .............................................................................................. 8 2  
1 1. 1  S a m pl e  Si z e  a n d  P o w e r  ........................................................................................................................................ 8 2  
1 1. 2  A n al y si s  P o p ul ati o n s  ............................................................................................................................................. 8 2  
1 1. 3  P ati e nt  D e m o g r a p hi c s  a n d  B a s eli n e  C h a r a ct e ri sti c s  ............................................................................... 8 2  
1 1. 4  M e di c al  Hi st o r y ........................................................................................................................................................ 8 2  
1 1. 5  E xt e nt  of  E x p o s u r e  ................................................................................................................................................. 8 2  
1 1. 6  Effi c a c y  A n al y s e s  ..................................................................................................................................................... 8 3  
1 1. 6. 1  St ati sti c al  A n al y s e s  .......................................................................................................................................................................................... 8 3  
1 1. 1  S af et y  A n al y s e s  ........................................................................................................................................................ 8 5  
1 2  A D V E R S E  E V E N T  R E P O R TI N G  A N D  C RI T E RI A  ..................................................................... 8 6  
1 2. 1  A d v e r s e  E v e nt  .......................................................................................................................................................... 8 6  
1 2. 2  C rit e ri a f o r  S e ri o u s  A d v e r s e  E v e nt  .................................................................................................................. 8 6  
1 2. 3  A d v e r s e  E v e nt s  /  S e ri o u s  A d v e r s e  E v e nt  G r a di n g  .................................................................................... 8 7  
1 2. 4  A d v e r s e  E v e nt s ( A E’ s)  a n d  T r e at m e nt  E m e r g e nt  A d v e r s e  E v e nt s ( T E A E’ s)  ................................. 8 8  
1 2. 5  A d v e r s e  E v e nt s  /  S e ri o u s  A d v e r s e  E v e nt  C a u s alit y  A s s e s s m e nt  ........................................................ 8 8  
1 2. 5. 1  R e c o r di n g  of  A d v e r s e  E v e nt s  ...................................................................................................................................................................... 8 9  
1 2. 5. 2  A b n o r m al  L a b o r at o r y  V al u e s  a n d  Vit al  Si g n s  ..................................................................................................................................... 8 9  
1 2. 5. 3  H a n dli n g  of  A d v e r s e  E v e nt s  ........................................................................................................................................................................ 8 9  
1 2. 6  S e ri o u s  A d v e r s e  E v e nt s  ........................................................................................................................................ 9 0  
1 2. 6. 1  D efi niti o n s  of  S e ri o u s  A d v e r s e  E v e nt s  ................................................................................................................................................... 9 0  
1 2. 6. 2  S e ri o u s  A d v e r s e  E v e nt  R e p o rti n g  b y I n v e sti g at o r s  ......................................................................................................................... 9 1  
1 2. 7  S p o n s o r  S A E  R e p o rti n g  R e q ui r e m e nt s  .......................................................................................................... 9 2  
1 2. 8  R e c o r d i n g  of  A d v e r s e  E v e nt s  a n d  S e ri o u s  A d v e r s e  E v e nt s ................................................................... 9 2  
1 2. 9  Di a g n o si s  v s.  Si g n s  a n d  S y m pt o m s  .................................................................................................................. 9 2  
1 2. 9. 1  P e r si st e nt  o r  R e c u r r e nt  A d v e r s e  E v e nt s  ............................................................................................................................................... 9 3  
1 2. 9. 2  A b n o r m al  L a b o r at o r y  V al u e s  ..................................................................................................................................................................... 9 3  
1 2. 9. 3  D e at h s  .................................................................................................................................................................................................................... 9 3  
1 2. 9. 4  H o s pit ali z ati o n,  P r ol o n g e d  H o s pit ali z ati o n,  o r  S u r g e r y  ................................................................................................................ 9 4  
1 2. 9. 5  P r e -E xi sti n g  M e di c al  C o n diti o n s  ............................................................................................................................................................... 9 4  
1 2. 9. 6  P r ot o c ol -D efi n e d  E v e nt s  of  S p e ci al I nt e r e st  ........................................................................................................................................ 9 4  
 
 
 
 


U T X -T G R -2 0 8  
 
 
V e r si o n  2. 0   D at e d:  3 0 J ul y  2 0 2 0  
 
 
P a g e  7  of  1 1 3  
1 3  C LI NI C A L  D A T A  C O L L E C TI O N  A N D  M O NI T O RI N G  .............................................................. 9 6  
1 3. 1  Sit e  M o nit o ri n g  Pl a n  .............................................................................................................................................. 9 6  
1 3. 2  C u r ri c ul a  Vit a e  a n d  Fi n a n ci al  Di s cl o s u r e s  .................................................................................................... 9 6  
1 3. 3  D at a  O w n e r s hi p  a n d  P u bli c ati o n  ..................................................................................................................... 9 6  
1 4  E T HI C A L,  FI N A N CI A L,  A N D  R E G U L A T O R Y  C O N SI D E R A TI O N S  ....................................... 9 7  
1 4. 1 I R B  A p p r o v al  ............................................................................................................................................................ 9 7  
1 4. 2  R e g ul at o r y  A p p r o v al  ............................................................................................................................................. 9 7  
1 4. 3 I n s u r a n c e  a n d I n d e m nit y  .................................................................................................................................... 9 7  
1 4. 4 I nf o r m e d  C o n s e nt  ................................................................................................................................................... 9 7  
1 4. 5  C o nfi d e nti alit y .......................................................................................................................................................... 9 8  
1 4. 6 I n v e sti g at o r  a n d  St aff I nf o r m ati o n  .................................................................................................................. 9 9  
1 4. 7  Fi n a n ci al I nf o r m ati o n  ........................................................................................................................................... 9 9  
1 5  R E C O R D  R E T E N TI O N  A N D  D O C U M E N T A TI O N  O F  T H E  S T U D Y  ................................... 1 0 0  
1 5. 1  D o c u m e nt ati o n  R e q ui r e d t o I niti at e  St u d y  ............................................................................................... 1 0 0  
1 5. 2  St u d y  D o c u m e nt ati o n  a n d  St o r a g e  ............................................................................................................... 1 0 0  
1 5. 3  A m e n d m e nt s t o t h e  P r ot o c ol  .......................................................................................................................... 1 0 2  
1 5. 4  D at a  C oll e cti o n  ...................................................................................................................................................... 1 0 3  
1 5. 5  St u d y  M o nit o ri n g,  A u diti n g,  a n d  I n s p e cti n g ............................................................................................. 1 0 3  
1 5. 6  Q u alit y  A s s u r a n c e  a n d  Q u alit y  C o nt r ol  ...................................................................................................... 1 0 3  
1 5. 7  Di s cl o s u r e  a n d  P u bli c ati o n  P oli c y ................................................................................................................. 1 0 4  
1 6  R E F E R E N C E S  ................................................................................................................................ 1 0 5  
1 7  A p p e n di x  A  –  C L L  R e s p o n s e  D efi niti o n  ............................................................................... 1 0 8  
1 8  A p p e n di x  B - C o nt r a c e pti v e  G ui d eli n e s  a n d  P r e g n a n c y  ................................................ 1 0 9  
1 9  A p p e n di x  C  –  N Y H A  Cl a s sifi c ati o n s  ...................................................................................... 1 1 1  
2 0  A p p e n di x  D  –  H e p atiti s  B  S e r ol o gi c  T e st  R e s ult s  ............................................................ 1 1 2  
2 1   A p p e n di x   E   –  C Y P 3 A  I n d u c e r s,   C Y P 3 A  I n hi bit o r s,   P -G P  I n hi bit o r s   a n d   P -G P 
S u b st r at e s  ........................................................................................................................................... 1 1 3  
 
 
 
 
 


U T X -T G R -2 0 8  
 
 
V e r si o n  2. 0   D at e d:  3 0 J ul y  2 0 2 0  
 
 
P a g e  8  of  1 1 3  
1  S U M M A R Y  O F  A M E N D M E N T S  
V e r si o n  2. 0 ( D at e d  3 0 J ul y  2 0 2 0)  of t hi s  p r ot o c ol  c o nt ai n s t h e f oll o wi n g  m o difi c ati o n s:  
•  
 
•   A d diti o n  of  A r m  C:  U blit u xi m a b,  u m b r ali si b  a n d  a c al a b r uti ni b,  u p d at e d  p r ot o c ol 
t h r o u g h o ut t o  r efl e ct t h e  a d diti o n  of t hi s  c o h o rt.  
•   E x cl u si o n  # 2  u p d at e d  f o r  cl a rit y 
•   R e -t r e at m e nt  st u d y  s c h e m a  a d d e d 
•   P r ot o c ol  u p d at e d t o  c o rr e ct  g r a m m ati c al  e r r o r s t h r o u g h o ut  
•   P r ot o c ol  u p d at e s t h r o u g h o ut t o  cl a rif y  st u d y  p r o c e d u r e s f o r t r e at m e nt, t r e at m e nt -
f r e e  o b s e r v ati o n  a n d  r e-t r e at m e nt 
•   R e -T r e at m e nt  St u d y  S c h e m a  a d d e d  
•   C y cl e  2 1  u blit u xi m a b  d o s e  a d d e d  d u ri n g i niti al t r e at m e nt.   
•   St u d y  A s s e s s m e nt t a bl e s  u p d at e d  wit h t h e f oll o wi n g  
o   E O T  r e m o v e d  a n d  T r e at m e nt -F r e e  O b s e r v ati o n t a bl e  a d d e d  
o  
 
o   L o n g -t e r m f oll o w  u p  a d d e d f o r  p ati e nt s t h at  c o m e  off  r e-t r e at m e nt f o r 
r e a s o n s  ot h e r t h a n  p r o g r e s si o n  of  di s e a s e  
o   R e -t r e at m e nt  C M V  s u r v eill a n c e  u p d at e d t o  c o r r e ct  a t y p o  a n d t o  b e  d o n e 
e v e r y  3  c y cl e s  
•   S e cti o n  1 1  S af et y  A n al y s e s  a d d e d  
•   S e cti o n  1 2  A d v e r s e  E v e nt  R e p o rti n g  a n d  C rit e ri a  u p d at e d f o r  a d d e d  cl a rit y  a n d t o  b e 
i n  ali g n m e nt  wit h  T G  T h e r a p e uti c s  p r o c e s s e s  a n d  p r o c e d u r e s 
 
 
 
 
 




U T X -T G R -2 0 8  
 
 
V e r si o n  2. 0   D at e d:  3 0 J ul y  2 0 2 0  
 
 
P a g e  1 0  of  1 1 3  
U blit u xi m a b i s  a  gl y c o e n gi n e e r e d  m o n o cl o n al  a nti b o d y t h at  bi n d s t o t h e 
t r a n s-m e m b r a n e  a nti g e n  C D 2 0 f o u n d  o n  B -l y m p h o c yt e s.   T h e  bi n di n g 
of  u blit u xi m a b i n d u c e s  a n i m m u n e  r e s p o n s e t h at  r e s ult s i n t h e l y si s  of 
B  c ell s.   
 
U m b r ali si b  i s   a   hi g hl y -s p e cifi c   a n d   o r all y   a v ail a bl e   d u al  i n hi bit o r   of  
PI 3 K δ  a n d  C K -1  e p sil o n  wit h  n a n o m ol a r i n hi bit o r y  p ot e n c y  a n d  hi g h 
s el e cti vit y  o v e r t h e  al p h a,  b et a,  a n d  g a m m a  Cl a s s I i s of o r m s  of  PI 3 K.   T h e 
d elt a i s of o r m  of  PI 3 K i s  hi g hl y  e x p r e s s e d i n  c ell s  of  h e m at o p oi eti c  o ri gi n  
a n d  st r o n gl y  u p r e g ul at e d i n  v a ri o u s  h e m at ol o gi c  m ali g n a n ci e s.  
 
Gi v e n t h e  n o n -o v e rl a p pi n g  m e c h a ni s m s  of  a cti o n  of t h e s e  a g e nt s, t h e 
c o m bi n ati o n  of  u blit u xi m a b  a n d  u m b r ali si b  w a s  e x pl o r e d i n  a  P h a s e 
I /I b  st u d y i n s u bj e ct s  wit h  p r e vi o u sl y t r e at e d  h e m at ol o gi c  m ali g n a n ci e s 
( L u n ni n g  A S H  2 0 1 5).   T h e  c o m bi n ati o n  r e gi m e n  w a s  w ell t ol e r at e d  wit h 
u blit u xi m a b   a d mi ni st e r e d   at   d o s e s   u p  t o   9 0 0   m g   p e r  i nf u si o n,   a n d  
u m b r ali si b  a d mi ni st e r e d  at  d o s e s  u p  t o 1 2 0 0  m g  d ail y.   Cli ni c al  a cti vit y 
w a s   n ot e d  i n   a   v a ri et y   of   h e m at ol o gi c   m ali g n a n ci e s   wit h   r e s p o n s e s  
r e p o rt e d i n  s u bj e ct s  wit h  C L L  a n d  n o n -H o d g ki n  l y m p h o m a s.  T o  d at e, 
o v e r   1 0 0 0   s u bj e ct s   h a v e   b e e n  t r e at e d   wit h   u blit u xi m a b   a n d / o r  
u m b r ali si b i n  v a ri o u s  cli ni c al t ri al s.  
 
T h e  c o m bi n ati o n  of i b r uti ni b  a n d  u blit u xi m a b  h a s  b e e n  s h o w n t o  b e 
s af e  a n d  hi g hl y  a cti v e i n  a  P h a s e II  st u d y ( S h a r m a n , BJ H  2 0 1 6).  F u rt h e r, 
t ri pl et t h e r a p y  wit h i b r uti ni b,  u blit u xi m a b,  a n d  u m b r ali si b  h a s  b e e n 
st u di e d  i n   s u bj e ct s   wit h   C L L   a n d   N H L.   T hi s   c o m bi n ati o n   w a s   w ell  
t ol e r at e d  wit h  a n  o v e r all  r e s p o n s e  r at e  of  1 0 0 % i n  1 9 s u bj e ct s  wit h  C L L 
( N a st o u pil, L a n c et  H a e m at ol o g y  2 0 1 9 ). U blit u xi m a b  a n d   um b r ali si b  a r e 
b ei n g  st u di e d i n  c o m bi n ati o n  wit h  v e n et o cl a x  i n  a n  a cti v el y  e n r olli n g 
st u d y  (N C T 0 3 3 7 9 0 5 1 ).   
 
I n t hi s t ri al, st u d y  eli gi bl e  s u bj e ct s  w h o  h a v e  r e c ei v e d  at l e a st  6  m o nt h s 
of  t r e at m e nt   wit h  i b r uti ni b ,   a c al a b r uti ni b  o r   v e n et o cl a x   a n d   r e m ai n  
M R D   p o siti v e ,  will   a d d   u blit u xi m a b   a n d   u m b r ali si b  t o  t h ei r   c u r r e nt  
t r e at m e nt r e gi m e n  (i b r uti ni b,  a c al a b r uti ni b o r  v e n et o cl a x) . A s s e s s m e nt 
of  M R D  will  o c c u r  t o  d et e r mi n e t h e  a bilit y  of t h e s e  r e gi m e n s t o i n d u c e 
d e e p  r e mi s si o n.  F oll o wi n g  a c hi e v e m e nt  of  U- M R D  o r  c o m pl eti o n  of  2 4 
C y cl e s   wit h o ut   P D ,  s u bj e ct s     will   e nt e r   a   p e ri o d   of  t r e at m e nt-f r e e 
o b s e r v ati o n .  S h o ul d  s u bj e ct s   p r o g r e s s   d u ri n g  t h e  t r e at m e nt  f r e e  
o b s e r v ati o n   p e ri o d   a n d   r e q ui r e  t r e at m e nt   p e r  i w C L L   c rit e ri a , 
r et r e at m e nt  wi ll  o c c u r wit h t h e  s a m e t ri pl e t h e r a p y t h at i n d u c e d t h e 
i niti al  U- M R D  r e s p o n s e.  S u bj e ct s   w h o   p r o g r e s s   wit hi n   6   m o nt h s   of  
t r e at m e nt  f r e e  o b s e r v ati o n   will   b e   c o n si d e r e d   r ef r a ct o r y   a n d  
di s c o nti n u e f r o m t h e  st u d y.  
 
 
 
 
 












U T X -T G R -2 0 8  
 
 
V e r si o n  2. 0   D at e d:  3 0 J ul y  2 0 2 0  
 
 
P a g e  1 6  of  1 1 3  
M R D)  aft e r  a  mi ni m u m  6 -m o nt h t r e at m e nt  wit h i b r uti ni b ,  a c al a b r uti ni b 
o r  v e n et o cl a x .   
 
St u d y  S c h e m a   – I niti al  T r e at m e nt 
 
E n r oll m e nt  
F oll o wi n g   s c r e e ni n g,   q u alifi e d   s u bj e ct s   will   a d d   u blit u xi m a b   a n d  
u m b r ali si b  t o  t h ei r   e xi sti n g   i b r uti ni b,   a c al a b r uti ni b  o r   v e n et o cl a x  
t r e at m e nt. A n y t h e r a p y  p r e vi o u sl y  gi v e n  c o n c u r r e ntl y  wit h i b r uti ni b , 
a c al a b r uti ni b  o r  v e n et o cl a x, i n cl u di n g  a nti -C D 2 0 t h e r a p y,  m u st  h a v e 
b e e n  di s c o nti n u e d  2 1  d a y s  p ri o r t o  D a y  1  of  C y cl e  1 ( S e e  E x cl u si o n 
C rit e ri o n  # 1).   D et e r mi n ati o n  of  e n r oll m e nt i n  C o h o rt  A  v e r s u s  C o h o rt  
B  o r  C o h o rt  C  will  d e p e n d  o n  w hi c h  a g e nt  t h e  s u bj e ct  w a s  r e c ei v in g  
p ri o r t o  s c r e e ni n g  (i b r uti ni b,  a c al a b r uti ni b  o r  v e n et o cl a x) .  
 
T h r e e  c o h o rt s  will  b e  st u di e d:  
•   C o h o rt  A:   ublit u xi m a b  a n d  u m b r ali si b  wit h  ib r uti ni b  
•   C o h o rt  B:   ublit u xi m a b  a n d  u m b r ali si b  wit h  v e n et o cl a x  
•   C o h o rt  C:  u blit u xi m a b  a n d  u m b r ali si b  wit h  a c al a b r uti ni b  
 
U p t o  a p p r o xi m at el y  2 8  s u bj e ct s  m a y  b e  e n r oll e d i nt o  e a c h  c o h o rt .   
 
St u d y  D u r ati o n  
M R D  st at u s  of  all  s u bj e ct s  will  b e  e v al u at e d  d u ri n g  c y cl e s  3,  6,  9,  1 2,  1 5,  
1 8,  2 1,  a n d  2 4.  If s u bj e ct s  a c hi e v e  U- M R D  st at u s i n t h e  p e ri p h e r al  bl o o d, 
M R D  will  a g ai n   b e  a s s e s s e d   b y   p e ri p h e r al   bl o o d   4   w e e k s   l at e r  t o 
c o nfi r m  U- M R D.  S u bj e ct s  will  r e m ai n  o n  st u d y t r e at m e nt  t h r o u g h  2 4 
c y cl e s   o r   t h e   o c c u r r e n c e   of  c o nfi r m e d  U- M R D   r e s p o n s e  i n  t h e  
p e ri p h e r al  bl o o d ,  aft e r  w hi c h t h e y  will  e nt e r  a  p e ri o d  of t r e at m e nt-f r e e 
o b s e r v ati o n.    
F oll o wi n g   a c hi e v e m e nt   of   U -M R D,   s u bj e ct s   will   e nt e r   a   p e ri o d   of  
t r e at m e nt-f r e e  o b s e r v ati o n ( T F O)  wit h  s e ri al  M R D  a s s e s s m e nt s  e v e r y 
1 2   w e e k s   u p  t o   C y cl e   2 4   t h e n   e v e r y   2 4   w e e k s  t h e r e aft e r,   u nl e s s  
cli ni c all y i n di c at e d  s o o n e r.    
 
S u bj e ct s  w h o  d o  n ot  a c hi e v e  c o nfi r m e d  U -M R D  will  c o nti n u e t r e at m e nt 
u ntil  t h e   c o m pl eti o n   of   2 4   c y cl e s   of  t r e at m e nt,   d efi niti v e   di s e a s e  
  
 
 
 
   
  
 
 
   
  
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
       
  
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
  
 
  
   
  
 
 
  
 
  
 
  
  
 
  
 
 
  
  
 
















U T X -T G R -2 0 8  
 
 
V e r si o n  2. 0   D at e d:  3 0 J ul y  2 0 2 0  
 
 
P a g e  2 4  of  1 1 3  
2  I N T R O D U C TI O N  
2. 1  C H R O NI C  L Y M P H O C Y TI C  L E U K E MI A  
C h r o ni c  L y m p h o c yti c  L e u k e mi a ( C L L)  a c c o u nt s f o r  a p p r o xi m at el y 1 9 1, 0 0 0  c a s e s  a n d  6 1, 0 0 0 
d e at h s w o rl d wi d e  e a c h  y e a r  ( Gl o b al  B u r d e n  of  Di s e a s e  C a n c e r  C oll a b o r ati o n,  2 0 1 7) .  C L L 
aff e ct s  m ai nl y  ol d e r  a d ult s,  a c c o u nt s f o r  o n e t hi r d  of  all  di a g n o s e d  c a s e s  of l e u k e mi a,  a n d i s 
c h a r a ct e ri z e d   b y  t h e   a c c u m ul ati o n   of   cl o n al   m at u r e   B  l y m p h o c yt e s  i n  t h e   bl o o d,   b o n e  
m a r r o w,  a n d  s e c o n d a r y l y m p h oi d ti s s u e s ( Li n  K,  2 0 0 2) .  C L L i s  a  h et e r o g e n e o u s  di s e a s e,  wit h 
s e v e r al  hi g h e r  ri s k  c yt o g e n eti c  a b n o r m aliti e s  w hi c h  a r e  g e n e r all y  m o r e  diffi c ult t o t r e at , 
i n cl u di n g  1 7 p  d el eti o n, T P 5 3  g e n e  m ut ati o n , a n d  1 1 q  d el eti o n  ( H all e k,  et  al.,  2 0 0 8) ( Li n  K, 
2 0 0 2) .  S u bj e ct s  wit h  1 7 p  d el eti o n  s h o w  hi g h e r  r e si st a n c e t o  c o n v e nti o n al  c h e m ot h e r a p y,  a s 
w ell  a s  s h o rt e r  d u r ati o n  of  s u r vi v al t h a n  n o n  1 7 p  d el eti o n  s u bj e ct s .   S u bj e ct s  wit h  1 1 q 
d el eti o n  h a v e  b e e n  a s s o ci at e d  wit h  m a r k e d l y m p h a d e n o p at h y  ( H all e k,  et  al.,  2 0 0 8).  S u bj e ct s  
wit h  T P 5 3  m ut ati o n s  a r e  a s s o ci at e d  wit h  a d v e r s e  cli ni c al  o ut c o m e s  ( Li n  K,  2 0 0 2). 
 
Hi st o ri c all y,  c h e m ot h e r a p y  r e gi m e n s i n  c o m bi n ati o n  wit h  m o n o cl o n al  a nti b o d y t h e r a p y  h a d 
b e e n  st a n d a r d  o f  c a r e f o r s u bj e ct s  wit h  C L L.  H o w e v e r,  n o v el t a r g et e d  a g e nt s  h a v e  e nt e r e d 
t h e   m a r k et pl a c e   a n d  i m p r o v e d   cli ni c al   o ut c o m e s  f o r  s u bj e ct s   wit h   C L L.   F r o ntli n e 
c h e m ot h e r a p e uti c  o pti o n s  f o r s u bj e ct s  wit h  C L L i n cl u d e  a n  a nti -C D 2 0  m o n o cl o n al  a nti b o d y 
in  c o m bi n ati o n  wit h  eit h e r fl u d a r a bi n e  a n d  c y cl o p h o s p h a mi d e  o r  b e n d a m u sti n e .   D e p e n di n g 
o n t h e  a g e  a n d  c o m o r bi diti e s  of t h e  p ati e nt,  c hl o r a m b u cil i s  al s o  c o n si d e r e d, t h o u g h it s  u s e 
wit hi n t h e  U S  h a s  b e e n li mit e d.  I b r uti ni b,  a  B r ut o n’ s t y r o si n e  ki n a s e ( B T K )  i n hi bit o r,  i s 
a p p r o v e d  i n  t h e  f r o nt -li n e   s etti n g   b a s e d   o n   a  r a n d o mi z e d   p h a s e  III  t ri al   d e m o n st r ati n g  
s u p e ri o r  o v e r all  r e s p o n s e  r at e ( O R R ),   p r o g r e s si o n f r e e  s u r vi v al ( P F S),  a n d  o v e r all  s u r vi v al 
( O S) a s  c o m p a r e d t o  c hl o r a m b u cil  ( B a r r,  2 0 1 6). A c al a b r uti ni b,  a n ot h e r  B r ut o n’ s t y r o si n e 
ki n a s e ( B T K)  i n hi bit o r,  w a s  a p p r o v e d  b y t h e  F D A i n t h e f r o nt -li n e  s etti n g f o r t h e t r e at m e nt 
of   s u bj e ct s   wit h   C L L   b a s e d   o n   s af et y   a n d   effi c a c y   d at a  f r o m  t w o   p h a s e  III  t ri al s  
(htt p s: / / w w w. c al q u e n c e. c o m / cll. ht ml ).  V e n et o cl a x,   a   B C L -2  i n hi bit o r,   eit h e r   a s  
m o n ot h e r a p y  o r i n  c o m bi n ati o n  wit h  rit u xi m a b , w a s  a p p r o v e d  b y t h e  F D A f o r t h e t r e at m e nt 
of  
s u bj e ct s   
wit h 
  C L L 
 i n 
 t h e 
  r el a p s e d 
  o r 
  r ef r a ct o r y 
  s etti n g 
 
(htt p s: / / w w w. r x a b b vi e. c o m / p df / v e n cl e xt a. p df ).   
 
D e s pit e t h e s e  a d v a n c e m e nt s i n  a v ail a bl e t h e r a pi e s,  C L L  r e m ai n s  a n i n c u r a bl e  di s e a s e,  a n d 
m a n y  s u bj e ct s   will   p r o g r e s s   a n d   e v e nt u all y   di e  f r o m  t h ei r   di s e a s e.   W hil e  n o v el   a g e nt s  
i n cl u di n g  i b r uti ni b,   a c al a b r uti ni b,  a n d   v e n et o cl a x   h a v e   s hift e d  t h e   p a r a di g m   of   C L L 
m a n a g e m e nt, t h e s e  a g e nt s  a r e  g e n e r all y  a d mi ni st e r e d  wit h  a t r e at -t o-p r o g r e s si o n  a p p r o a c h 
u n d e r  t h e   c u r r e nt   d o si n g   g ui d eli n e s ,  a n d  d e pt h   of   r e s p o n s e  i s   v a ri a bl e.   F u rt h e r m o r e, 
s u bj e ct s  wit h  hi g h e r  ri s k  c yt o g e n eti c  a b n o r m aliti e s  still  p r e s e nt  wit h  a l e s s t h a n  o pti m al 
r e s p o n s e t o  a p p r o v e d t h e r a pi e s  wit h  s h o rt e r  d u r ati o n  of  r e s p o n s e  a n d  s h o rt e r  p r o g r e s si o n 
f r e e  s u r vi v al.   A s  s u c h, t h e r e i s  a  p r e s si n g  n e e d f o r  n e w, i n n o v ati v e, t a r g et e d t h e r a pi e s f o r 
t h e t r e at m e nt  of s u bj e ct s  wit h  r el a p s e d  o r  r ef r a ct o r y  C L L,  e s p e ci all y t h o s e  wit h  c yt o g e n eti c 
a b n o r m aliti e s.  
 
 
 
 
 


U T X -T G R -2 0 8  
 
 
V e r si o n  2. 0   D at e d:  3 0 J ul y  2 0 2 0  
 
 
P a g e  2 5  of  1 1 3  
T o  a d d r e s s t h e s e  n e e d s,  m a n y  st u di e s  e v al u ati n g  c o m bi n ati o n s  of t h r e e  o r f o u r  a g e nt s  a r e 
u n d e r w a y.   W hil e   c o m bi n ati o n  t r e at m e nt   a p p r o a c h e s   a r e   c e rt ai nl y   a p p r o p ri at e  i n   s o m e  
c a s e s,  utili zi n g t h e s e  a p p r o a c h e s  b r o a dl y  m a y l e a d t o  o v e rt r e at m e nt i n  s o m e  s u bj e ct s  w h o 
w o ul d  h a v e  a c hi e v e d  d e e p  r e s p o n s e  wit h  a  si n gl e  a g e nt.  T hi s  st u d y  i s  d e si g n e d t o  a d d r e s s 
t h e s e  u n m et  n e e d s i n t h e t r e at m e nt l a n d s c a pe  of  C L L.   
2. 2  U B LI T U XI M A B  
U blit u xi m a b  i s   a   n o v el  t hi r d   g e n e r ati o n   c hi m e ri c   a nti -C D 2 0   m o n o cl o n al   a nti b o d y  
bi o e n gi n e e r e d f o r  p ot e nt  a cti vit y,  e x hi biti n g  a  u ni q u e  gl y c o s yl ati o n  p r ofil e  wit h  a l o w f u c o s e 
c o nt e nt,  d e si g n e d t o i n d u c e  s u p e ri o r  a nti b o d y -d e p e n d e nt  c yt ot o xi cit y ( A D C C).   U blit u xi m a b 
e x hi bit s  c o m p etiti v e  c o m pl e m e nt -d e p e n d e nt  c yt ot o xi cit y ( C D C),  o n  p a r  wit h  rit u xi m a b,  a n d 
h a s  al s o  b e e n  d e m o n st r at e d t o i n d u c e  p r o g r a m m e d  c ell  d e at h ( P C D)  u p o n  bi n di n g t o t h e 
C D 2 0  a nti g e n  o n  B -l y m p h o c yt e s.   U blit u xi m a b  h a s  a  u ni q u e  p r ot ei n  s e q u e n c e,  a n d t a r g et s 
e pit o p e s  o n  C D 2 0  n ot t a r g et e d  b y  rit u xi m a b  o r  of at u m u m a b,  b ot h  c u r r e ntl y  a p p r o v e d  a nti -
C D 2 0  a nti b o di e s  ( E st e v e s I T,  2 0 1 1). 
2. 2. 1  P R E -C LI NI C A L  E V A L U A TI O N S  O F  U B LI T U XI M A B  
2. 2. 1. 1  I N  VI T R O  A C TI VI TY 
I n  a n i n- vit r o  a s s a y  u si n g  B-C L L  c ell s f r o m  p ati e nt  d o n o r s,  u blit u xi m a b  d e m o n st r at e d  a n 
e n h a n c e d   a bilit y  t o   kill   C L L   c ell s   c o m p a r e d  t o   rit u xi m a b.     U blit u xi m a b   d e m o n st r at e d  
i m p r o v e d   F c γ  r e c e pt o r  III A  ( F c γ RIII A) / C D 1 6   bi n di n g   a n d   F c γ RIII A   d e p e n d e nt   eff e ct o r 
f u n cti o n s  c o m p a r e d t o  rit u xi m a b.   A d diti o n all y,  u blit u xi m a b i n d u c e d  hi g h e r i n  vit r o  A D C C 
a g ai n st  C L L  c ell s,  a n d  a  hi g h e r  F c γ RIII A  m e di at e d i nt e rl e u ki n -2 (I L 2)  p r o d u cti o n  b y  F c γ RIII A 
a n d  J u r k at  c ell s ( d e  R o m e uf  C,  2 0 0 8).  U blit u xi m a b  d e m o n st r at e d  hi g h  A D C C  a g ai n st  b ot h 
p ati e nt -d e ri v e d  C L L  c ell s  a n d  N H L  c ell li n e s .  U blit u xi m a b’ s  e n g a g e m e nt t o  F c γ RIII A t ri g g e r s 
a  st r o n g e r  N K  c ell  c yt ot o xi cit y  a g ai n st  C L L  a s  c o m p a r e d t o  rit u xi m a b  (i n  vit r o)  d e s pit e  C D 2 0 
d e n sit y, li k el y  r el at e d t o t h e  gl y c o s yl ati o n  p att e r n  ( d e  R o m e uf  C,  2 0 0 8).  
 
2. 2. 1. 2  I N  VI V O  A C TI VI T Y 
T h e  a ntit u m o r  eff e ct  of  u blit u xi m a b  w a s  c o m p a r e d t o t h at  of  rit u xi m a b  wit h  c h e m ot h e r a p y 
i n f olli c ul a r l y m p h o m a ( F L)  a n d  m a ntl e  c ell l y m p h o m a ( M C L)  x e n o g r aft m u ri n e    m o d el s.  
Si n gl e  a g e nt  u blit u xi m a b  d e m o n st r at e d  d o s e -r el at e d  a nti -t u m o r  a cti vit y  wit h  1 0 0 % t u m o r 
g r o wt h i n hi biti o n i n t h e  F L  x e n o g r aft  at  a  d o s e  of  1 0 0 m g / k g,  a n d  a  s u p e ri o r t u m o r  g r o wt h 
d el a y ( 2 1  d a y s)  c o m p a r e d t o  rit u xi m a b.  U blit u xi m a b  al s o  d e m o n st r at e d  s u p e ri o r  a nti -t u m o r 
a cti vit y  c o m p a r e d t o  rit u xi m a b  a g ai n st  M C L  x e n o g r aft s  at  all  d o s e l e v el s  ( E st e v e s I T,  2 0 1 1).  
 
2. 2. 1. 3  T O XI C O L O G Y  
I n   si n gl e-d o s e   a n d   r e p e at   d o s e  t o xi c ol o g y   st u di e s   p e rf o r m e d   u n d e r   G L P,   u blit u xi m a b  
di s pl a y e d   a   s af et y   p r ofil e   si mil a r  t o   w h at   mi g ht   b e   e x p e ct e d  f o r   a nti -C D 2 0   m o n o cl o n al  
a nti b o di e s.  Si n gl e  a d mi ni st r ati o n  of  u p t o  1 0 0  m g / k g  u blit u xi m a b i n  c y n o m ol g u s  m o n k e y s 
w a s  w ell t ol e r at e d,  wit h  n o l o c al i r rit ati o n  wit h i nt r a v e n o u s  a d mi ni st r ati o n.   G e n ot o xi cit y 
st u di e s ( A m e s t e st)  s h o w e d t h at  u blit u xi m a b  w a s  n ot  m ut a g e ni c.   M o n k e y s t h at  r e c ei v e d  a 
 
 
 
 


U T X -T G R -2 0 8  
 
 
V e r si o n  2. 0   D at e d:  3 0 J ul y  2 0 2 0  
 
 
P a g e  2 6  of  1 1 3  
si n gl e  i nj e cti o n   of   0. 3   m g / k g   of   u blit u xi m a b   d e v el o p e d   a n   a nti -u blit u xi m a b   r e s p o n s e,  
w h e r e a s  a nti -u blit u xi m a b  a nti b o di e s  w e r e  n ot  d et e ct e d i n t h e  a ni m al s  w hi c h  r e c ei v e d  1 0  o r 
1 0 0  m g / k g ( s e e  U blit u xi m a b I n v e sti g at o r  B r o c h u r e).  
2. 2. 2  C LI NI C A L  D E V E L O P M E N T  O F  U B LI T U XI M A B  –  C L L  
U blit u xi m a b  h a s  b e e n  st u di e d i n  a  v a ri et y  of  p ati e nt  p o p ul ati o n s,  b ot h  a s  a  si n gl e  a g e nt,  a n d 
i n  c o m bi n ati o n  wit h  ot h e r  a g e nt s,  wit h  o v e r 1, 0 0 0  s u bj e ct s  h a vi n g  r e c ei v e d  u blit u xi m a b 
t h e r a p y t o  d at e  a c r o s s  all  st u di e s.   T w o  Si n gl e-A g e nt  P h a s e I /I b t ri al s  h a v e  b e e n  c o n d u ct e d 
wit h   u blit u xi m a b  t r e ati n g   b ot h   N H L   a n d   C L L   s u bj e ct s ,   wit h   a  t ot al   of   4 1  s u bj e ct s   wit h 
r el a p s e d  o r  r ef r a ct o r y  C L L  h a vi n g  b e e n t r e at e d  wit h  si n gl e -a g e nt  u blit u xi m a b ( T G -1 1 0 1).  
F u rt h e r,  f oll o wi n g   d e m o n st r ati o n   of   s af et y   a n d  t ol e r a bilit y  i n  t h e s e   e a rl y   si n gl e   a g e nt  
st u di e s,  P h a s e I  a n d II  c o m bi n ati o n  st u di e s  w e r e  u n d e rt a k e n  wit h  a  v a ri et y  of  a g e nt s.   Gi v e n 
t h e  n u m b e r  of s u bj e ct s  w h o  h a v e  r e c ei v e d  u blit u xi m a b i n  e a rl y -p h a s e t ri al s, t h e  s af et y  a n d 
si d e   eff e ct   p r ofil e   of  t h e   a g e nt  i s   w ell   c h a r a ct e ri z e d.     S u m m a ri e s   of  t h e   si n gl e -a g e nt 
e x p e ri e n c e  a r e  p r o vi d e d  b el o w , a s  w ell  a s  d at a  wit h  u s e  of  u blit u xi m a b i n  c o m bi n ati o n  wit h 
i b r uti ni b. 
 
I n  a t w o  p a rt, fi r st-i n  h u m a n  d o s e  e s c al ati o n  st u d y ( p r ot o c ol  C D 2 0-0 7 0 3),  s u bj e ct s  wit h 
r el a p s e d  o r  r ef r a ct o r y  C L L  r e c ei v e d  o n e  w e e kl y i nf u si o n  of  si n gl e  a g e nt  u blit u xi m a b f o r  4 
d o s e s i n  a  3 + 3  d o s e  e s c al ati o n  d e si g n t h r o u g h  5  s e q u e nti al  d o s e l e v el s.   P a rt II  of t h e  st u d y 
w a s  a  d o s e -c o nfi r m ati o n  c o m p o n e nt  w hi c h  u s e d  a n i niti al  d o s e  of  1 5 0  m g f oll o w e d  b y  7 
d o s e s  of  4 5 0  m g (t ot al  d o s e  3 3 0 0  m g)  –  t h e  cli ni c al  s u m m a r y  will f o c u s  o n t h e  P a rt II  p a rt  of 
t h e  st u d y  a s t h e  d o s e i s  m o r e  r el e v a nt t o t h e  cli ni c al  a p pli c ati o n  u s e d i n  c u r r e nt  cli ni c al 
st u di e s.  I n  P a rt II,  1 2  s u bj e ct s  w e r e  e n r oll e d  at  9  c e nt e r s i n  F r a n c e  a n d f oll o w e d f o r  1 2 
m o nt h s.   D e m o g r a p hi c  d at a f o r t h e  1 2  s u bj e ct s  e n r oll e d i n t h e  st u d y  w e r e  a s f oll o w s.   T h e 
m e di a n  a g e  w a s  6 9. 5  y e a r s [ 6 2 – 7 7];  m e di a n ti m e f r o m  di a g n o si s t o i n cl u si o n  w a s  1 0. 4  y e a r s 
[ 4. 0– 2 3. 6]  a n d  m e di a n  p ri o r t h e r a pi e s  w a s  3 [ 1 – 8].   S e v e n  s u bj e ct s  ( 5 8 %)  r e c ei v e d  at l e a st 
o n e  p ri o r  rit u xi m a b -c o nt ai ni n g  r e gi m e n.   T h e  m e di a n l y m p h o c yt e  b o n e  m a r r o w i nfilt r ati o n 
w a s  8 5 % [ 4 0 – 9 4].  
 
M o st f r e q u e nt  d r u g -r el at e d  a d v e r s e  e v e nt s ( A E’ s)  r e p o rt e d  w e r e i nf u si o n  r el at e d  r e a cti o n s 
(I R R) ( 7 5 %  of t h e s u bj e ct s , i n cl u di n g  3 3 %  of s u bj e ct s  wit h  G r a d e  3 I R R).   Ot h e r  G r a d e  3 / 4 
A E’ s   >   1 0 %  i n cl u d e d:   n e ut r o p e ni a  ( 6 7 %)   a n d  i n c r e a s e   A L T / A S T  ( 1 7 %).     All   A E s   w e r e  
r e v e r si b l e   s p o nt a n e o u sl y   o r   wit h   s u p p o rti v e   c a r e  i nt e r v e nti o n.     N o n e   of  t h e   r e p o rt e d  
a d v e r s e  e v e nt s  w e r e  c o n si d e r e d  a s  a  d o s e -li miti n g t o xi cit y  a c c o r di n g t h e j u d g m e nt  of t h e 
st u d y  S af et y  C o m mitt e e.   T h e r ef o r e, t h e  m a xi m u m t ol e r at e d  d o s e  w a s  n ot  r e a c h e d i n t hi s 
st u d y.     Si g nifi c a nt   bl o o d  l y m p h o c yt e   d e pl eti o n   w a s   o b s e r v e d  i n   all   s u bj e ct s :     m e di a n  
l y m p h o c yt e  c o u nt  at  b a s eli n e  w a s  4 6. 6 ( x 1 09 /l);  aft e r  1  m o nt h ( M 1)  =  1. 5 ( ↓ 9 4 %);  M 4 = 1. 4 
(↓ 9 1 %)  a n d  M 6 = 2. 0 ( ↓ 8 9 %).  N o  c a s e s  of  s e r u m  a nti -u blit u xi m a b  a nti b o di e s  w e r e  d et e ct e d 
at  a n y ti m e  p oi nt.   
 
Cli ni c al  r e s p o n s e  w a s  b a s e d  o n t h e  c rit e ri a  e st a bli s h e d  b y t h e  N ati o n al  C a n c e r I n stit ut e 
( N CI)-W o r ki n g  G r o u p  ( H all e k,  et  al.,  2 0 0 8).   All s u bj e ct s  b ut  o n e  r e c ei v e d t h e  pl a n n e d  8 
i nf u si o n s  wit h o ut  a n y  d o s e  r e d u cti o n--o n e  p ati e nt  w a s  p r e m at u r el y  wit h d r a w n  d u e t o  a 
 
 
 
 


U T X -T G R -2 0 8  
 
 
V e r si o n  2. 0   D at e d:  3 0 J ul y  2 0 2 0  
 
 
P a g e  2 7  of  1 1 3  
c o n c o mit a nt   s e c o n d a r y  l e u k e mi a   u n r el at e d  t o   u blit u xi m a b  t h e r a p y.     R e s p o n s e   w a s  
e v al u at e d  at  m o nt h  4 f o r t h e  1 1  e v al u a bl e  s u bj e ct s ,  wit h  a n i niti al  r e s p o n s e  r at e  of  6 4 % 
( 7 / 1 1)  wit h  a  c o nfi r m e d  r e s p o n s e  at  m o nt h  6 i n  5 / 1 1  s u bj e ct s  ( 4 5 %) s u bj e ct s  ( all  P R s).   F o u r 
of t h e  1 1  s u bj e ct s  a c hi e v e d  st a bl e  di s e a s e.   At t h e  1- y e a r  f oll o w-u p,  n o  r e s p o n d e r s  h a d 
p r o g r e s s e d,  d e m o n st r ati n g  all  c o nfi r m e d  r e s p o n s e s  w e r e  d u r a bl e  d e s pit e  n o  u blit u xi m a b 
m ai nt e n a n c e t h e r a p y.   T h e  m e di a n  p r o g r e s si o n -f r e e  s u r vi v al ( P F S)  w a s  n ot  r e a c h e d  at t h e 
1 2 -m o nt h  f oll o w-u p  ( C a zi n  B,  2 0 1 3). 
 
A   P h a s e  I  t ri al   of   u blit u xi m a b  ( St u d y   T G -1 1 0 1 -1 0 1;    N C T 0 1 6 4 7 9 7 1 )   w a s   s u b s e q u e ntl y  
u n d e rt a k e n i n  s u bj e ct s  wit h  B -c ell l y m p h o m a  o r  C L L  w h o  w e r e  r el a p s e d  o r  r ef r a ct o r y t o  a 
p ri o r  rit u xi m a b  c o nt ai ni n g  r e gi m e n.   T hi s t ri al  utili z e d  a  3 + 3  d e si g n,  a s s e s si n g  d o s e l e v el s  of 
4 5 0,  6 0 0,  9 0 0,  a n d  1 2 0 0  m g  ( Sa w a s  A,  2 0 1 7) .  S u bj e ct s  wit h  C L L / S L L  r e c ei v e d t r e at m e nt  o n 
d a y s  1,  8  a n d  1 5  d u ri n g  c y cl e s  1  a n d  2 ( 2 8 -d a y  c y cl e s)  f oll o w e d  b y m ai nt e n a n c e  u blit u xi m a b 
o n  d a y  1  of  c y cl e s  3 – 6 , t h e n  e v e r y  3  m o nt h s f o r  a  m a xi m u m  of 2  y e a r s.    Su bj e ct s  wit h  N H L 
w e r e t r e at e d  wit h t h e  s a m e  s c h e d ul e  e x c e pt f o r t h e  o mi s si o n  of t h e  C y cl e  2  d o s e s.   F o r  C L L 
s u bj e ct s ,  C y cl e  1 D a y  1 i nf u si o n s  w e r e  s plit  wit h  u p t o  1 5 0  m g  a d mi ni st e r e d  o n  D a y  1  a n d  u p 
t o  7 5 0  m g  a d mi ni st e r e d  o n  D a y 2.   N o  D L T s  w e r e  o b s e r v e d,  h e n c e  n o  M T D  w a s i d e ntifi e d.   
T h e r e   w a s   n o   si g nifi c a nt   diff e r e n c e  i n  t h e   o v e r all   n u m b e r   of   A E s   a m o n g  t h e  f o u r   d o s e  
c o h o rt s.   T h e r e  a p p e a r e d  t o  b e  n o  diff e r e n c e i n  O R R  b et w e e n  9 0 0  a n d  1 2 0 0  m g,  wit h a 
sli g htl y  hi g h e r i n ci d e n c e  of  h e m at ol o gi c al  A E s  o b s e r v e d  ( g r a d e  3 n e ut r o p e ni a,  a n e mi a,  a n d 
t h r o m b o c yt o p e ni a)   at  t h e   1 2 0 0-m g   d o s e  l e v el.     H e n c e ,  9 0 0   m g   w a s   s el e ct e d   a s  t h e  
r e c o m m e n d e d  p h a s e  2  d o s e .  
 
All  3 5  s u bj e ct s  e n r oll e d  w e r e  e v al u a bl e f o r  s af et y.   I R R s o c c u r r e d i n  1 4 ( 4 0 %)  s u bj e ct s  a n d 
w e r e  m o r e  p r e v al e nt  a m o n g  s u bj e ct s wit h  C L L.   T h e  m aj o rit y  of I R R s  o c c u r r e d  o n  C 1 D 1,  w it h 
o nl y  5  o c c u r ri n g  o n  s u b s e q u e nt  c y cl e s.   N o  e pi s o d e s  of  g r a d e  ≥  3 I R R  w e r e  r e p o rt e d.   All I R R s  
w e r e   m a n a g e a bl e   wit h  i nf u si o n  i nt e r r u pti o n s,   a n d   all   s u bj e ct s  r e c o v e r e d   wit h o ut  
r e p e r c u s si o n.   Ot h e r  c o m m o n  A E s i n cl u d e d f ati g u e ( 3 7 %),  p y r e xi a ( 2 9 %)  a n d  di a r r h e a  2 6 % , 
w hi c h   w e r e   all   g r a d e   1   o r   2   e x c e pt  f o r   1   s u bj e ct   wit h   g r a d e   3  f ati g u e.     L a b o r at o r y 
a b n o r m aliti e s i n cl u d e d  n e ut r o p e ni a  ( 1 4 %;  g r a d e  3 / 4,  1 4 %), t h r o m b o c yt o p e ni a ( 6 %;  g r a d e 
3 / 4,  6 %)  a n d  a n e mi a ( 1 1 %;  g r a d e  3 / 4,  6 %).   N o i nf e cti o n s  w e r e  a s s o ci at e d  wit h  g r a d e  3 / 4 
n e ut r o p e ni a,   a n d   n o   bl e e di n g   a c c o m p a ni e d  t h r o m b o c yt o p e ni a .  S e e  t h e   u blit u xi m a b  
i n v e sti g at o r’ s  b r o c h u r e f o r  a  c o m pl et e  o v e r vi e w  of t h e  u blit u xi m a b si d e  eff e ct  p r ofil e . 
 
A m o n g  r e s p o n s e  e v al u a bl e  s u bj e ct s , th e  O R R  w a s  4 4 % ( 1 1 / 2 5)  a n d  5 0 % ( 3 / 6) i n  s u bj e ct s 
wit h  N H L  a n d  C L L,  r e s p e cti v el y .  Of  6  e v al u a bl e  C L L  s u bj e ct s ,  5 ( 8 3 %)  h a d  a n  a b s ol ut e 
l y m p h o c yt e  c o u nt ( A L C)  > 4. 0  x  1 0 9 /l  at  st u d y  e nt r y ( r a n g e  3. 0 5 5 – 1 6 5 .9 9 6  x  1 0 9 /l).   A  r a pi d 
d e pl eti o n i n  ci r c ul ati n g l y m p h o c yt e s  w a s  o b s e r v e d i n  all  6  C L L  s u bj e ct s ,  wit h  m o st s u bj e ct s 
a c hi e vi n g  a  >  5 0 %  r e d u cti o n  wit hi n  7  d a y s  of t h e fi r st i nf u si o n,  a n d   all  6  C L L  s u bj e ct s 
a c hi e v e d  a n  A L C  <  4. 0  x  1 0 9 /l  wit hi n  t h e fi r st  c y cl e.  A m o n g  1 2 f olli c ul a r l y m p h o m a  s u bj e ct s , 
5  s u bj e ct s  r e s p o n d e d   (4 2 % ) i n cl u di n g  2  C R s (1 7 %)  a n d  3  P R s ( 2 5 %).   Of  7  M Z L  s u bj e ct s , 
t h e r e  w e r e  5  r e s p o n d e r s ( 7 1 %) i n cl u di n g  2  C R s ( 2 9 %)  a n d  3  P R s ( 4 3 %).    
 
2. 2. 2. 1  P H A R M A C O KI N E TI C S  
 
 
 
 






U T X -T G R -2 0 8  
 
 
V e r si o n  2. 0   D at e d:  3 0 J ul y  2 0 2 0  
 
 
P a g e  3 0  of  1 1 3  
of   p h o s p h o r yl at e d   A K T   b y   u m b r ali si b  i n   r e p r e s e nt ati v e   c ell  li n e s   w a s   d et e r mi n e d   b y  
W e st e r n  bl otti n g  u si n g  a  p h o s p h o -A K T ( S e r 4 7 3)  a nti b o d y.  
 
 
FI G U R E  3 :  R E D U C TI O N  O F  P A K T  B Y U M B R A LI SI B  I N  C E L L  LI N E S  B Y  W E S T E R N  B L O T TI N G  
 
2. 3. 1. 1  I N-VI V O  A C TI VI T Y   
I n  vi v o  effi c a c y  of u m b r ali si b  w a s  c o nfi r m e d i n  a  s u b c ut a n e o u s  m o u s e  M O L T -4  x e n o g r aft 
m o d el.   O r al  a d mi ni st r ati o n  of  1 5 0  m g / k g / Q D  o v e r  a  2 5 -d a y  p e ri o d  r e s ult e d i n  a  si g nifi c a nt 
d el a y i n t u m o r  g r o wt h.  
 
FI G U R E  4 : U M B R A LI SI B  I N  VI V O  E F FI C A C Y  
 
 
2. 3. 1. 2  T O XI C O L O G Y  
T o  a s s e s s t h e  s af et y  a n d t o xi cit y  of  u m b r ali si b  a  2 8 -d a y  r e p e at  d o s e  st u d y  wit h  a  1 4 -d a y 
r e c o v e r y  p e ri o d  w a s  c o n d u c t e d i n  C D-1  mi c e  a n d  b e a gl e  d o g s, t o  e v al u at e t h e  p ot e nti al 
r e v e r si bilit y  of fi n di n g s  a n d t o  s u p p o rt t h e  u s e i n  h u m a n s.   U m b r ali si b  w a s  a d mi ni st e r e d 
o r all y i n  o r d e r t o  mi mi c t h e  pl a n n e d  m o d e  of  cli ni c al  a d mi ni st r ati o n.   
O n c e  d ail y  o r al  a d mi ni st r ati o n  of  u m b r ali si b  w a s t ol e r at e d i n  mi c e  at fr e e  b a s e  d o s e l e v el s  of 
5 0  a n d  1 5 0  m g / k g / d a y.  I n c r e a s e s i n li v e r  w ei g ht s,  mi c r o s c o pi c fi n di n g s i n t h e li v e r  a n d t h e 
i n c r e a s e s i n  s e r u m  c h ol e st e r ol,  a n d f e m al e  o nl y  A L T,  A S T,  a n d  G G T l e v el s  w e r e  o b s e r v e d  at 
7 5 0  m g / k g / d a y  of f r e e  b a s e (t h e  hi g h e st  d o s e t e st e d)  a n d  w e r e  c o n si d e r e d  a d v e r s e.   T h e  n o -
o b s e r v e d -a d v e r s e -eff e ct l e v el ( N O A E L)  w a s  c o n si d e r e d t o  b e  1 5 0  m g / k g / d a y i n  mi c e.   
 
O n c e  d ail y  o r al  a d mi ni st r ati o n  b y  c a p s ul e  of  u m b r ali si b  w a s  w ell t ol e r at e d i n  d o g s  at l e v el s 
of  5 0  a n d  1 5 0  m g / k g / d a y.   T h e  g a st r oi nt e sti n al t r a ct,  b a s e d  o n  cli ni c al  si g n s,  w a s t h e t a r g et 
o r g a n  s y st e m.   B a s e d  o n  eff e ct s  o n  b o d y  w ei g ht  a n d t h e i n ci d e n c e  a n d  s e v e rit y  of  e m e si s  a n d 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 


U T X -T G R -2 0 8  
 
 
V e r si o n  2. 0   D at e d:  3 0 J ul y  2 0 2 0  
 
 
P a g e  3 1  of  1 1 3  
di a r r h e a, t h e  N O A E L  w a s  c o n si d e r e d t o  b e  1 5 0  m g / k g / d a y ( 1 1 4. 5  m g / k g / d a y  a s f r e e  b a s e) 
i n t hi s  s p e ci e s. 
R ef e r t o t h e  u m b r ali si b  I n v e sti g at o r’ s  B r o c h u r e (I B) f o r  d et ail e d i nf o r m ati o n  o n t o xi c ol o g y 
st u di e s  c o n d u ct e d t o  d at e.  
2. 3. 2  C LI NI C A L  D E V E L O P M E N T  O F  U M B R A LI SI B   
2. 3. 2. 1  SI N G L E -A G E N T   I N  S U BJ E C T S   WI T H   R E L A P S E D   O R   R E F R A C T O R Y   H E M A T O L O GI C  
M A LI G N A N CI E S  
U m b r ali si b  w a s  e v al u at e d  i n a  si n gl e -a g e nt  P h a s e I  d o s e -e s c al ati o n  st u d y  ( St u d y  T G R-1 2 0 2 -
1 0 1;   N C T 0 1 7 6 7 7 6 6)   i n  s u bj e ct s  wit h   r el a p s e d   a n d   r ef r a ct o r y   h e m at ol o gi c   m ali g n a n ci e s  
( B u r ri s  H A,  2 0 1 8). T h e r e  w e r e  9 0  s u bj e ct s  e n r oll e d  a n d  eli gi bl e f o r  s af et y  e v al u ati o n,  a n d  7 3  
s u bj e ct s  e v al u a bl e f o r  effi c a c y  i n t h e  m o difi e d i nt e nti o n t o t r e at  p o p ul ati o n.   T h e  m e di a n  a g e 
w a s  6 4  y e a r s ( r a n g e  5 1 -7 2 ),  6 3 %  m al e ,  m e di a n  n u m b e r  of  p ri o r t h e r a pi e s  w a s  3,  a n d  4 9 % 
of  s u bj e ct s   w e r e   r ef r a ct o r y  t o  t h ei r   m o st   r e c e nt   p ri o r  t h e r a p y .    H i st ol o gi c al   di a g n o s e s  
i n cl u d e d;  C L L ( n = 2 4),  F L ( n = 2 2 ),  D L B C L ( n =1 6 ),  H L ( n = 1 1),  M C L ( n = 6 ),  M Z L ( n =5 ),  W M 
( n = 2), H C L  a n d  T C L  ( n = 1  e a c h).  M o st  s u bj e ct s ( 5 8 %) h a d  r e c ei v e d  3  o r  m o r e  p ri o r t h e r a pi e s.      
 
S u bj e ct s  w e r e  e n r oll e d i n  a  3 + 3  d o s e -e s c al ati o n  d e si g n  st a rti n g  at  5 0  m g  Q D  wit h  s u b s e q u e nt 
c o h o rt s  e v al u ati n g  d o s e s  a s  hi g h  a s  1 8 0 0  m g  Q D .  I n  a n  eff o rt t o f u rt h e r i m p r o v e t h e  o r al 
bi o a v ail a bilit y  of  u m b r ali si b , t h e  p a rti cl e  si z e  of t h e  d r u g  p r o d u ct  w a s  r e d u c e d t h r o u g h  a 
mi c r o ni z ati o n   p r o c e s s,   r e s ulti n g   i n   g r e at e r   a b s o r pti o n  w h e n  t e st e d  i n   a   bi o e q ui v al e n c e  
c r o s s o v e r  st u d y i n  h e alt h y  s u bj e ct s ( s e e  S e cti o n  2. 3. 2. 2  H e alt h y  S u bj e ct  P h a r m a c o ki n eti c 
St u di e s ).  T hi s  mi c r o ni z e d f o r m ul ati o n  w a s i nt r o d u c e d i nt o  d o s e  e s c al ati o n  at  2 0 0  m g  Q D 
a n d  d o s e d  a s  hi g h  a s  1 8 0 0  m g  Q D .   T h e m a xi m u m t ol e r at e d  d o s e  ( M T D) w a s  1 2 0 0  m g  Q D  of 
t h e  mi c r o ni z e d f o r m ul ati o n,  wit h  8 0 0  m g  of t hi s f o r m ul ati o n  s el e ct e d  a s t h e  r e c o m m e n d e d 
p h a s e  2  d o s e  b a s e d  o n  c h a n g e s i n t u m o r  b u r d e n  c o r r el at e d  wit h  d o s e -p r o p o rti o n al  pl a s m a 
e x p o s u r e .  I nt r a-s u bj e ct  d o s e  e s c al ati o n  r ul e s  all o w e d  s u bj e ct s  e n r oll e d i nt o t h e  st u d y i n 
e a rl y  c o h o rt s t o i n c r e a s e t h ei r  d o s e  of  u m b r ali si b  a s  s u b s e q u e nt  hi g h e r  c o h o rt s  cl e a r e d 
s af et y  e v al u ati o n.   T h e  m o st  c o m m o n t r e at m e nt -e m e r g e nt  a d v e r s e  e v e nt s i r r e s p e cti v e  of 
c a u s alit y  w e r e  di a r r h e a (i n  3 9 [ 4 3 %]  of  9 0  s u bj e ct s ),  n a u s e a ( 3 8 [ 4 2 %]),  a n d f ati g u e ( 2 8 
[ 3 1 %]).   T h e  m o st  c o m m o n  g r a d e  3  o r  4  a d v e r s e  e v e nt s  w e r e  n e ut r o p e ni a (i n  1 2 [ 1 3 %] 
s u bj e ct s ),  a n e mi a ( ei g ht [ 9 %])  a n d t h r o m b o c yt o p e ni a ( si x [ 7 %]).   S e ri o u s  a d v e r s e  e v e nt s 
c o n si d e r e d  at l e a st  p o s si bl y  r el at e d t o  u m b r ali si b  o c c u r r e d i n  s e v e n  s u bj e ct s:  p n e u m o ni a i n 
t h r e e ( 3 %) s u bj e ct s , l u n g i nf e cti o n i n  o n e ( 1 %), f e b ril e  n e ut r o p e ni a i n  o n e ( 1 %),  a n d  c oliti s 
i n t w o ( 2 %),  o n e  of  w h o m  al s o  h a d f e b ril e  n e ut r o p e ni a.  B ot h  c a s e s  of  c oliti s  o c c u r r e d  a b o v e 
t h e  r e c o m m e n d e d  p h a s e  2  d o s e.   N o ti m e-r el at e d t r e n d s i n t o xi cit y  w e r e  n ot e d.   S e e  t h e 
u m b r ali si b i n v e sti g at o r’ s  b r o c h u r e  f o r  a  c o m pl et e o v e r vi e w  of t h e  u m b r ali si b  si d e  eff e ct 
p r ofil e.    
 
D o si n g  of  u m b r ali si b  i niti all y  o c c u r r e d i n t h e f a sti n g  st at e,  b ut  w a s t r a n siti o n e d  mi d-st u d y 
t o f e d  st at e  d o si n g,  wit h s u bj e ct s  i n st r u ct e d t o t a k e u m b r ali si b  wit h f o o d.   All  d o si n g  of 
u m b r ali si b i s  n o w  c o n d u ct e d  u si n g t h e  mi c r o ni z e d f o r m ul ati o n  a n d i n t h e f e d  st at e.    
 
 
 
 
 


U T X -T G R -2 0 8  
 
 
V e r si o n  2. 0   D at e d:  3 0 J ul y  2 0 2 0  
 
 
P a g e  3 2  of  1 1 3  
A m o n g  7 3  s u bj e ct s  i n t h e  m o difi e d i nt e nti o n-t o-t r e at  p o p ul ati o n,  w hi c h i n cl u d e d  s u bj e ct s 
w h o   r e c ei v e d   at  l e a st   8 0 0   m g   p e r   d a y   of  t h e   o ri gi n al  f o r m ul ati o n   o r   a n y   d o s e   of  t h e  
mi c r o ni z e d f o r m ul ati o n  a n d  h a d  at l e a st  o n e  r e s p o n s e   a s s e s s m e nt,  5 3 ( 7 3 %)  h a d  r e d u cti o n s 
i n  di s e a s e  b u r d e n, i n cl u di n g  3 3 ( 4 5 %) s u bj e ct s  wit h  r e d u cti o n s  of  5 0 %  o r  m o r e ,  of  w hi c h 
t h r e e ( 4 %) w e r e  a  c o m pl et e  r e s p o n s e  a n d  3 0 ( 4 1 %)  w e r e  a  p a rti al  r e s p o n s e.   I n  s u bj e ct s 
wit h  r el a p s e d  o r  r ef r a ct o r y  C L L ,  1 7 ( 8 5 %)  of  2 0  a c hi e v e d  a n o bj e cti v e  r e s p o n s e,  wit h t e n 
( 5 0 %)  a c hi e vi n g  a n  o bj e cti v e  r e s p o n s e  p e r  2 0 0 8  i wC L L  c rit e ri a,  s e v e n ( 3 5 %)  a c hi e vi n g  a 
p a rti al   r e s p o n s e   wit h  l y m p h o c yt o si s,   a n d  t h e   r e m ai ni n g   t h r e e  ( 1 5 %)   a c hi e vi n g   st abl e 
di s e a s e.   Of  ei g ht  a s s e s s a bl e  s u bj e ct s  wit h  C L L  w h o  h a d  hi g h -ri s k  c yt o g e n eti c f e at u r e s,  si x 
( 7 5 %)  h a d  a  r e s p o n s e,  of  w h o m t w o ( 2 5 %)  h a d  a  p a rti al  r e s p o n s e  wit h l y m p h o c yt o si s,  a n d 
t h e  r e m ai n d e r  h a d  st a bl e  di s e a s e.  I n s u bj e ct s  wit h f olli c ul a r l y m p h o m a,  ni n e ( 5 3 %)  of  1 7 
s u bj e ct s  a c hi e v e d  a n  o bj e cti v e  r e s p o n s e, i n cl u di n g t w o ( 1 2 %)  w h o  a c hi e v e d  a  c o m pl et e 
r e s p o n s e;  t h e   r e m ai n d e r   h a d   a   p a rti al   r e s p o n s e.     I n  s u bj e ct s  wit h   diff u s e  l a r g e   B -c ell  
l y m p h o m a, f o u r ( 3 1 %)  of  1 3  a c hi e v e d  a n  o bj e cti v e r e s p o n s e  a n d t w o ( 1 5 %) f u rt h e r  s u bj e ct s 
a c hi e v e d  st a bl e  di s e a s e.   R e s p o n s e s f o r t h e  ot h e r  hi st ol o gi e s  w e r e  H o d g ki n l y m p h o m a:  o n e 
c o m pl et e  r e s p o n s e, f o u r  st a bl e  di s e a s e, f o u r  p r o g r e s si v e  di s e a s e;  m a r gi n al  z o n e  l y m p h o m a: 
o n e  p a rti al  r e s p o n s e, f o u r  st a bl e  di s e a s e;  W al d e n st r ö m’ s  m a c r o gl o b uli n e mi a: t w o  st a bl e 
di s e a s e;   a n d   m a ntl e   c ell  l y m p h o m a:   o n e   p a rti al   r e s p o n s e,  f o u r   st a bl e   di s e a s e,   a n d   o n e  
p r o g r e s si v e  di s e a s e.   
 
 
 
 
 
 
 
 
  U m b r ali si b 
m o n ot h e r a p y i s  b ei n g  st u di e d i n  a  r e gi st r ati o n  di r e ct e d t ri al i n  v a ri o u s  N H L  s u bt y p e s ( St u d y 
U T X -T G R -2 0 5 [ U NI T Y -N H L];  N C T 0 2 7 9 3 5 8 3).  
  
2. 3. 2. 2  H E A L T H Y  S U BJ E C T  P H A R M A C O KI N E TI C  S T U DI E S   
I n  p a r all el  wit h t h e  P h a s e  1  si n gl e-a r m,  d o s e -e s c al ati o n  st u d y i n  s u bj e ct s  wit h  r el a p s e d  o r 
r ef r a ct o r y   h e m at ol o gi c   m ali g n a n ci e s;  t w o   h e alt h y   s u bj e ct,   c r o s s o v e r,   bi o e q ui v al e n c e  
p h a r m a c o ki n eti c s  st u di e s  h a v e  b e e n  c o m pl et e d.    T h e fi r st  p h a r m a c o ki n eti c  st u d y  ( T G R-
1 2 0 2 -P K 1 0 1)  w a s  a  P h a s e  1  d r u g -f o o d i nt e r a cti o n  st u d y  wit h  a  si n gl e  2 0 0  m g  o r al  d o s e  of 
u m b r ali si b i n  h e alt h y  v ol u nt e e r s f oll o w e d  b y  a  s e c o n d  si n gl e  d o s e  P h a s e  1  p h a r m a c o ki n eti c 
st u d y   e v al u ati n g  t h e   e x p o s u r e   p r o fil e s  of  t w o   diff e r e nt   o r al  f o r m ul ati o n s   of   2 0 0   m g  
u m b r ali si b ( o ri gi n al f o r m ul ati o n  v s.  mi c r o ni z e d f o r m ul ati o n) i n  h e alt h y  v ol u nt e e r s.   
2. 3. 2. 2. 1  T G R -1 2 0 2 -P K 1 0 1:  F O O D  E F F E C T   
St u d y  T G R -1 2 0 2 -P K 1 0 1   w a s t w o -p e ri o d,  r a n d o mi z e d, t w o -w a y  c r o s s o v e r,  d r u g -f o o d,  d r u g-
g e n d e r  i nt e r a cti o n  st u d y i n  2 4  h e alt h y  s u bj e ct s ( 1 2  m al e s  a n d  1 2 f e m al e s) t o  a s s e s s t h e  m e a n 
pl a s m a   u m b r ali si b  c o n c e nt r ati o n   o v e r  ti m e  f oll o wi n g   a   si n gl e   o r al   d o s e   of   2 0 0   m g   of  
 
 
 
 






U T X -T G R -2 0 8  
 
 
V e r si o n  2. 0   D at e d:  3 0 J ul y  2 0 2 0  
 
 
P a g e  3 5  of  1 1 3  
A m o n g t h e  2 7  s u bj e ct s  e v al u a bl e f o r  s af et y, I nf u si o n  R el at e d  R e a cti o n (I R R)  w a s t h e  m o st 
p r e v al e nt  a d v e r s e  e v e nt ( 5 2 %), f oll o w e d  b y  n e ut r o p e ni a ( 4 1 %),  n a u s e a ( 3 7 %),  di a r r h e a 
(3 3 %),  f ati g u e  (3 0 %),  a n d i n s o m ni a ( 3 0 %).   A d v e r s e  e v e nt s  w e r e  o b s e r v e d t o  b e  si mil a r 
a c r o s s  d o si n g  c o h o rt s,  a n d  o nl y  o n e  p ati e nt  h a d t h ei r  d o s e  of  u m b r ali si b  r e d u c e d  ( G r.  1 
di a r r h e a) .  I R R  a n d  n e ut r o p e ni a  w e r e  m a n a g e d t h r o u g h  d o s e  d el a y s,  wit h  1  C L L  p ati e nt 
h a vi n g  a  n e ut r o p e ni a  r el at e d  d o s e  d el a y  w hi c h  m et t h e  c rit e ri a f o r  a  D L T,  n e c e s sit ati n g 
e n r oll m e nt  of  a d diti o n al  C L L  s u bj e ct s  i nt o  C o h o rt  1.   O n e  p ati e nt  w a s  r e m o v e d f r o m  st u d y 
wit h o ut  p r o g r e s si v e  di s e a s e  d u e t o  a n  e v e nt  of it c hi n g  w hi c h  w a s  d e e m e d  p o s si bl y  r el at e d 
t o u m b r ali si b .   
 
S u bj e ct s  w e r e  h e a vil y  p r et r e at e d,  a n d  a m o n g st  s u bj e ct s  wit h  D L B C L  a n d  C L L,  c o nt ai n e d 
n u m e r o u s  hi g h -ri s k  s u bj e ct s   (6 7 %  of  C L L  s u bj e ct s  h a d  1 7 p  d el  a n d / o r  1 1 q  d el,  a n d  5 / 7  
e v al u a bl e  D L B C L  s u bj e ct s  w e r e  of  G e r mi n al  C e nt e r - B-C ell  s u bt y p e).    
R e s p o n s e s  a r e  a s f oll o w s:  
•   All  9  C L L / S L L  s u bj e ct s  s h o w e d  si g nifi c a nt  n o d al  r e d u cti o n s  wit h  6 ( 6 7 %)  a c hi e vi n g  a  P R  p e r 
i w C L L  c rit e ri a ( H all e k,  et  al.,  2 0 0 8). A d diti o n all y,  all  C L L  s u bj e ct s  a c hi e v e d  a  g r e at e r t h a n 
5 0 %  r e d u cti o n i n  A L C  b y t h e  e n d  of  C y cl e  3.    
•   All  9  e v al u a bl e  F L  s u bj e ct s  di s pl a y e d  a  n o d al  r e d u cti o n  o n t h e  c o m bi n ati o n,  wit h  2  s u bj e ct s  
a c hi e vi n g  a  r e s p o n s e  p e r  C h e s o n  2 0 0 7  c rit e ri a, i n cl u di n g  o n e  p ati e nt  wit h  a  P E T  n e g ati v e 
c o m p l et e  r e s p o n s e. 
•   Of  t h e   7  e v al u a bl e   D L B C L  s u bj e ct s ,   3 ( 4 3 %)  a c hi e v e d  a   r e s p o n s e,  i n cl u di n g   2  c o m pl et e 
r e s p o n s e s  w hi c h  w e r e  c o nfi r m e d  b y i n d e p e n d e nt  r a di ol o gi c  r e vi e w.    
•   T h e  1  p ati e nt  wit h  Ri c ht e r’ s  T r a n sf o r m ati o n  e x hi bit e d  a  4 9 %  n o d al  r e d u cti o n  a n d  r e m ai n s 
o n  st u d y ( d u r ati o n  a s  of  d at a  c ut off  of  7 +  m o nt h s)  
O v e r all, t h e  p r eli mi n a r y  d at a  s u g g e st s t h e  c o m bi n ati o n  of  u blit u xi m a b  a n d  u m b r ali si b  i s  w ell 
t ol e r at e d   a n d   a cti v e  i n  s u bj e ct s   wit h   r el a p s e d   o r   r ef r a ct o r y   h e m at ol o gi c   m ali g n a n ci e s,  
i n cl u di n g t h o s e  wit h  C L L ( b ot h  hi g h  a n d l o w  ri s k).  T h e  c o m bi n ati o n  of  u blit u xi m a b  a n d 
u m b r ali si b  i s  i n   r e gi st r ati o n   di r e ct e d  t ri al s  i n   C L L  ( St u d y   U T X -T G R -3 0 4  [ U NI T Y -C L L]; 
N C T 0 2 6 1 2 3 1 1),   a n d   v a ri o u s   N H L   s u bt y p e s,  ( St u d y   U T X -T G R -2 0 5  [ U NI T Y -N H L]; 
N C T 0 2 7 9 3 5 8 3).   S e e t h e l at e st I n v e sti g at o r’ s  B r o c h u r e f o r  u p d at e d i nf o r m ati o n  r e g a r di n g 
t h e  cli ni c al  d e v el o p m e nt  of  u blit u xi m a b  a n d  u m b r ali si b  a s  si n gl e-a g e nt s  o r i n  c o m bi n ati o n .  
2. 5  M R D  A S  A  C LI NI C A L  E N D P OI N T  
Gi v e n  t h e l o n g  n at u r al  hi st o r y  of  C L L  wit h l e n gt h y  P F S  a n d  O S  d u r ati o n s, fi n di n g  a  s u r r o g at e 
e n d p oi nt t h at i s  a c hi e v e d  m o r e  q ui c kl y  a n d  m e a ni n gf ull y  p r e di ct s l o n g t e r m  o ut c o m e s  all o w s 
f o r  m o r e  r a pi d  r e s ulti n g  of  n e w  cli ni c al t ri al s  a n d  a d v a n c e m e nt  of t h e fi el d. U n d et e ct a bl e 
M R D ,  a  m a r k e r  of  d e e p  r e s p o n s e, i s  a m e a ni n gf ul l y  e n d p oi nt  a s it  p r e di ct s  p r o g r e s si o n f r e e 
a n d  o v e r all  s u r vi v al . T hi s  h a s  b e e n  d e m o n st r at e d i n i n di vi d u al  cli ni c al t ri al s  d e m o n st r ati n g 
t h e   r el ati o n s hi p   b et w e e n   U-M R D  a n d   P F S   ( B ott c h e r,   et   al.,   2 0 1 2)  ( Fi s c h e r,   et   al.,   2 0 1 2) 
( A b ri s q u et a,  et  al.,  2 0 1 3) ( G o e d e,  et  al.,  2 0 1 4).  F u rt h e r,  met a -a n al y si s  of  s u bj e ct s  t r e at e d i n 
3   cli ni c al  t ri al s  ( C L L 8,   C L L 1 0,   a n d   C L L 1 1)   wit h   m et a -r e g r e s si o n   m o d eli n g   h a s   s h o w n   a  
si g nifi c a nt  r el ati o n s hi p  b et w e e n t r e at m e nt  eff e ct  o n  p r o g r e s si o n f r e e  s u r vi v al  a n d  M R D, 
s u p p o rti n g t h e  u s e  of  M R D  a s  a n  e n d p oi nt f o r  C L L t ri al s  ( Di mi e r,  et  al.,  2 01 8) . B a s e d  o n t h e s e 
 
 
 
 


U T X -T G R -2 0 8  
 
 
V e r si o n  2. 0   D at e d:  3 0 J ul y  2 0 2 0  
 
 
P a g e  3 6  of  1 1 3  
r e s ult s, M R D  u n d et e ct a bl e  di s e a s e i s  a n  a c c e pt e d  p ri m a r y  e n d p oi nt  i n  pi v ot al  cli ni c al  st u di e s.  
B e y o n d   u si n g   U -M R D   a s   a  t ri al   e n d p oi nt,  t h e   utilit y   of  t hi s   m a r k e r  i n   g ui di n g   d e ci si o n  
r e g a r di n g t r e at m e nt  d u r ati o n i s  al s o  b ei n g  e x pl o r e d   wit h  c h e m ot h e r a p e uti c  a p p r o a c h e s 
( T h o m p s o n,  et  al.,  2 0 1 8).  
 
 
 
 


U T X -T G R -2 0 8  
 
 
V e r si o n  2. 0   D at e d:  3 0 J ul y  2 0 2 0  
 
 
P a g e  3 7  of  1 1 3  
3  O BJ E C TI V E S  A N D  E N D P OI N T S  
3. 1  S T U D Y  O BJ E C TI V E S  
P RI M A R Y  O BJ E C TI V E S  
•   T o  a s s e s s t h e  r at e  of  u n d et e ct a bl e  mi ni m al  r e si d u al  di s e a s e ( U -M R D)  i n s u bj e ct s  wit h 
C L L t r e at e d  wit h t h e  c o m bi n ati o n  of  u blit u xi m a b  a n d  u m b r ali si b  wit h  eit h e r 
v e n et o cl a x , i b r uti ni b o r  a c al a b r uti ni b  
 
S E C O N D A R Y  O BJ E C TI V E S  
•   T o  a s s e s s  s af et y  a n d t ol e r a bilit y  of  u blit u xi m a b  a n d  u m b r ali si b  wit h  v e n et o cl a x , 
i b r uti ni b o r  a c al a b r uti ni b  
•   T o  d et e r mi n e t h e ti m e t o  U -M R D  at  pl a n n e d  s e q u e nti al  r e s p o n s e  a s s e s s m e nt s  
•   T o  d et e r mi n e  p r o g r e s si o n f r e e  s u r vi v al  a n d ti m e t o  s e c o n d  o bj e cti v e  di s e a s e 
p r o g r e s si o n , f r o m ti m e  of i niti ati o n  of  u blit u xi m a b  a n d  u m b r ali si b  wit h  v e n et o cl a x, 
i b r uti ni b o r  a c al a b r uti ni b  
•   T o  d et e r mi n e t h e  d u r a bilit y  of  cli ni c al  b e n efit  aft e r t r e at m e nt  di s c o nti n u ati o n  a s 
m e a s u r e d  b y  d u r ati o n  of  p e ri p h e r al  bl o o d  U -M R D  r e s p o n s e  a n d t r e at m e nt -f r e e 
s u r vi v al  
•   T o  d et e r mi n e t h e  o v e r all  r e s p o n s e  r at e,  c o m pl et e  r e s p o n s e  r at e,  U -M R D  r at e,  a n d  P F S 
t o  r e-t r e at m e nt  wit h  u blit u xi m a b  a n d  u m b r ali si b  wit h  v e n et o cl a x, i b r uti ni b o r 
a c al a b r uti ni b  i n s u bj e ct s  w h o  p r o g r e s s f oll o wi n g  a c hi e v e m e nt  of  U -M R D  f oll o w e d  b y 
t r e at m e nt-f r e e  o b s e r v ati o n.  
 
  
 
 
 
 
 
3. 2  E F FI C A C Y  E N D P OI N T S  
U n d et e ct a bl e  Mi ni m al  R e si d u al  Di s e a s e  ( U -M R D )  R at e  
U- M R D  r at e i s  d efi n e d  a s t h e  p r o p o rti o n  of  s u bj e ct s  w h o  h a v e  u n d et e ct a bl e  M R D i n t h e 
p e ri p h e r al  bl o o d  a s  c o nfi r m e d  b y  c e nt r al l a b.  
 
Ti m e t o  U -M R D  
Ti m e t o  u n d et e ct a bl e  mi ni m al  r e si d u al  di s e a s e i s  d efi n e d  a s t h e i nt e r v al f r o m  e n r oll m e nt t o 
t h e fi r st  a s s e s s m e nt  of  U-M R D.  
 
O v e r all  r e s p o n s e  r at e ( O R R )  
 
 
 
 


U T X -T G R -2 0 8  
 
 
V e r si o n  2. 0   D at e d:  3 0 J ul y  2 0 2 0  
 
 
P a g e  3 8  of  1 1 3  
O R R i s  d efi n e d  a s  s u m  of  C R  a n d  P R  r at e s.  
 
C o m pl et e  R e s p o n s e  ( C R )  R at e  
C R  r at e i s  d efi n e d  a s t h e  p r o p o rti o n  of  s u bj e ct s  w h o  a c hi e v e  a  C R . 
 
P r o g r e s si o n -f r e e  s u r vi v al  ( P F S ) 
P F S i s  d efi n e d  a s t h e i nt e r v al f r o m  e n r oll m e nt t o t h e  e a rli e r  of t h e fi r st  d o c u m e nt ati o n  of 
d efi niti v e  di s e a s e  p r o g r e s si o n  o r  d e at h f r o m  a n y  c a u s e.  
 
D efi niti v e  di s e a s e  p r o g r e s si o n  b a s e d  o n  st a n d a r d  c rit e ri a  ( H all e k,  et  al.,  2 0 1 8) a n d  o c c u r ri n g 
f o r   a n y   r e a s o n  (i. e.,  i n c r e a si n g  l y m p h a d e n o p at h y,   o r g a n o m e g al y   o r   b o n e   m a r r o w  
i n v ol v e m e nt;  d e c r e a si n g  pl at el et  c o u nt,  h e m o gl o bi n,  o r  n e ut r o p hil  c o u nt;  o r  w o r s e ni n g  of 
di s e a s e -r el at e d  s y m pt o m s).  N ot e t h at l y m p h o c yt o si s i n t h e  a b s e n c e  of  ot h e r  e vi d e n c e  of 
di s e a s e  p r o g r e s si o n  d o e s  n ot  c o n stit ut e  di s e a s e  p r o g r e s si o n.  
 
Ti m e t o  s e c o n d  o bj e cti v e  di s e a s e  p r o g r e s si o n  ( P F S 2 )  
P F S 2 i s  d efi n e d  a s t h e i nt e r v al f r o m  e n r oll m e nt  t o t h e  e a rli e r  of t h e fi r st  d o c u m e nt ati o n  of 
d efi niti v e  di s e a s e  p r o g r e s si o n  o n  n e xt -li n e t r e at m e nt  o r  d e ath  f r o m a n y  c a u s e.   
 
D efi niti v e  di s e a s e  p r o g r e s si o n  b a s e d  o n  st a n d a r d  c rit e ri a  ( H all e k,  et  al.,  2 0 1 8) a n d  o c c u r ri n g 
f o r   a n y   r e a s o n  (i. e.,  i n c r e a si n g  l y m p h a d e n o p at h y,   o r g a n o m e g al y   o r   b o n e   m a r r o w  
i n v ol v e m e nt;  d e c r e a si n g  pl at el et  c o u nt,  h e m o gl o bi n,  o r  n e ut r o p hil  c o u nt;  o r  w o r s e ni n g  of 
di s e a s e -r el at e d  s y m pt o m s).  N ot e t h at l y m p h o c yt o si s i n t h e  a b s e n c e  of  ot h e r  e vi d e n c e  of 
di s e a s e  p r o g r e s si o n  d o e s  n ot  c o n stit ut e  di s e a s e  p r o g r e s si o n.  
 
D u r ati o n  of  U -M R D  r e s p o n s e  
D u r ati o n  of  U -M R D  r e s p o n s e   i s  d efi n e d   a s t h e i nt e r v al f r o m t h e  fi r st  d o c u m e nt ati o n  of 
u n d et e ct a bl e  M R D t o t h e  e a rli e r  of t h e fi r st  d o c u m e nt ati o n  of  p r e s e n c e  of  M R D  o r  d e at h f r o m 
a n y  c a u s e.  
 
T r e at m e nt -f r e e  s u r vi v al  ( T F S ) 
T F S  i s   d efi n e d   a s  t h e  i nt e r v al  f r o m   d r u g   di s c o nti n u ati o n  t o  t h e   e a rli e r   of  i niti ati o n   of  
r et r e at m e nt f o r  di s e a s e  p r o g r e s si o n  r e q ui ri n g t r e at m e nt  o r  d e at h f r o m  a n y  c a u s e.  
 
Di s e a s e  p r o g r e s si o n  r e q ui ri n g t r e at m e nt i s  b a s e d  o n  st a n d a r d  c rit e ri a  ( H all e k,  et  al.,  2 0 1 8)  
 
 
 
 


U T X -T G R -2 0 8  
 
 
V e r si o n  2. 0   D at e d:  3 0 J ul y  2 0 2 0  
 
 
P a g e  3 9  of  1 1 3  
4  E LI GI BI LI T Y  C RI T E RI A  
S u bj e ct s  m u st  m e et  all t h e i n cl u si o n  c rit e ri a  a n d  n o n e  of t h e  e x cl u si o n  c rit e ri a t o  b e  eli gi bl e 
f o r  p a rti ci p ati o n i n t hi s  st u d y.  Eli gi bilit y  c rit e ri a  m u st  b e  m et  at  s c r e e ni n g  a n d  at  C y cl e  1 
D a y  1  p ri o r t o  d o si n g.  
4. 1  I N C L U SI O N  C RI T E RI A  
 
1.   S u bj e ct s  wit h  C L L  w h o  a r e  c u r r e ntl y  r e c ei vi n g  t r e at m e nt  wit h i b r uti ni b, 
a c al a b r uti ni b  o r  v e n et o cl a x f o r  g r e at e r t h a n  o r  e q u al t o  6  m o nt h s.  
2.   Mi ni m al  r e si d u al  di s e a s e ( M R D)  p o siti v e  ( D-M R D)  a s  d et e r mi n e d  b y  c e nt r al l a b  
p e rf o r m e d  d u ri n g  s c r e e ni n g  p e ri o d.   
a.   F o r  s u bj e ct s  r e c ei vi n g  v e n et o cl a x:  r e s p o n s e  a s s e s s m e nt  d e m o n st r ati n g  st a bl e 
di s e a s e,  p a rti al  r e s p o n s e,  o r  c o m pl et e  r e s p o n s e  A N D  d et e ct a bl e  M R D i n t h e 
p e ri p h e r al  bl o o d  ( c e nt r al l a b). 
b.   F o r  s u bj e ct s  r e c ei vi n g i b r uti ni b  o r  a c al a b r uti ni b:  r e s p o n s e  a s s e s s m e nt 
d e m o n st r ati n g  st a bl e  di s e a s e,  p a rti al  r e s p o n s e  o r  p a rti al  r e s p o n s e  wit h 
l y m p h o c yt o si s,  o r  c o m pl et e  r e s p o n s e  A N D  d et e ct a bl e M R D i n t h e  p e ri p h e r al 
bl o o d  ( c e nt r al l a b). 
3.   A d e q u at e  o r g a n  s y st e m f u n cti o n,  d efi n e d  a s f oll o w s:  
a.   A b s ol ut e  n e ut r o p hil  c o u nt ( A N C)  >  1, 0 0 0 / m m 3  ( µ L)  /  pl at el et  c o u nt > 
5 0, 0 0 0 / m m 3  ( µ L).  G r o wt h f a ct o r t o  m ai nt ai n t h e s e  c o u nt s i s  p e r mitt e d 
d u ri n g  s c r e e ni n g  p e ri o d  a n d t h r o u g h o ut t h e  c o n d u ct  of t h e t ri al.  
b.   T ot al  bili r u bi n  ≤ 1. 5 ti m e s t h e  u p p e r li mit  of  n o r m al ( U L N),  u nl e s s  a  di a g n o si s 
of  Gil b e rt’ s  s y n d r o m e  o r  a n  a ut oi m m u n e  h e m ol yti c  a n e mi a.  
c.   Al a ni n e  a mi n ot r a n sf e r a s e ( A L T)  a n d  a s p a rt at e  a mi n ot r a n sf e r a s e ( A S T)  ≤ 2. 5 
x  U L N if  n o li v e r i n v ol v e m e nt  o r  ≤ 5  x t h e  U L N if  k n o w n li v e r i n v ol v e m e nt . 
d.   C al c ul at e d  c r e ati ni n e  cl e a r a n c e  > 3 0  m L / mi n ( a s  c al c ul at e d  b y t h e  m o difi e d  
C o c k c r oft -G a ult f o r m ul a,  M D R D f o r m ul a,  o r  2 4 -h o u r  u ri n e  C r Cl) . 
4.   E C O G  p e rf o r m a n c e  st at u s  ≤  2 . 
5.   M al e  o r f e m al e  ≥  1 8  y e a r s  of  a g e . 
6.   A bilit y t o  s w all o w  a n d  r et ai n  o r al  m e di c ati o n . 
7.   F e m al e  s u bj e ct s  w h o  a r e  n ot  of  c hil d -b e a ri n g  p ot e nti al ( s e e  A p p e n di x  B- 
C o nt r a c e pti v e  G ui d eli n e s  a n d  P r e g n a n c y ),  a n d f e m al e  s u bj e ct s  of  c hil d -b e a ri n g 
p ot e nti al  w h o  h a v e  a  n e g ati v e  s e r u m  p r e g n a n c y t e st  wit hi n  3  d a y s  p ri o r t o  C y cl e  1, 
D a y  1.   F e m al e  s u bj e ct s  of  c hil d -b e a ri n g  p ot e nti al,  a n d  m al e  p a rt n e r s  m u st  c o n s e nt 
t o u s e  a  m e di c all y  a c c e pt a bl e  m et h o d  of  c o nt r a c e pti o n t h r o u g h o ut t h e  st u d y  p e ri o d 
a n d f o r  4  m o nt h s  aft e r t h e l a st  d o s e  of  u blit u xi m a b  o r  u m b r ali si b,  a n d f o r  at l e a st  3 0 
d a y s  aft e r t h e l a st  d o s e  of i b r uti ni b ,  a c al a b r uti ni b o r  v e n et o cl a x.  
8.   Willi n g n e s s  a n d  a bilit y t o  c o m pl y  wit h t ri al  a n d f oll o w -u p  p r o c e d u r e s  a n d  gi v e 
w ritt e n i nf o r m e d  c o n s e nt.  
4. 2  E X C L U SI O N  C RI T E RI A  
 
 
 
 


U T X -T G R -2 0 8  
 
 
V e r si o n  2. 0   D at e d:  3 0 J ul y  2 0 2 0  
 
 
P a g e  4 0  of  1 1 3  
1.   S u bj e ct s  r e c ei vi n g  c a n c e r t h e r a p y (i. e.,  c h e m ot h e r a p y,  r a di ati o n t h e r a p y  [ e x cl u di n g 
p alli ati v e   r a di ati o n  t o   a r e a s   n o t  i n cl u di n g  t a r g et / n o n-t a r g et  l e si o n( s)], 
i m m u n ot h e r a p y,   bi ol o gi c  t h e r a p y,   h o r m o n al  t h e r a p y,   s u r g e r y   a n d / o r  t u m o r  
e m b oli z ati o n)  o r  a n y i n v e sti g ati o n al  d r u g  wit hi n  2 1  d a y s  of  C y cl e  1 / D a y.  T hi s  d o e s 
n ot i n cl u d e i b r uti ni b,  a c al a b r uti ni b  o r  v e n et o cl a x  b ut  d o e s i n cl u d e  a nti -C D 2 0 t h e r a p y . 
a.   C o rti c o st e r oi d t h e r a p y  st a rt e d  at l e a st  7  d a y s  p ri o r t o  C y cl e  1 / D a y  1 
( p r e d ni s o n e  ≤ 1 0  m g  d ail y  o r  e q ui v al e nt) i s  all o w e d  a s  cli ni c all y  w a r r a nt e d.  
T o pi c al  o r i n h al e d  c o rti c o st e r oi d s  a r e  p e r mitt e d.    
2.  E vi d e n c e   of   c h r o ni c   a cti v e   H e p atiti s   B     ( H B V,   n ot  i n cl u di n g   s u bj e ct s   wit h   p ri o r  
h e p atiti s  B  v a c ci n ati o n ;  o r p o siti v e  s u rf a c e  H e p atiti s  B  a nti b o d y )  o r  c h r o ni c  a cti v e 
H e p atiti s   C  i nf e cti o n  ( H C V)    cyt o m e g al o vi r u s  ( C M V ),  o r   k n o w n   hi st o r y   of   HI V.   
S u bj e ct s   wit h   p o siti v e   H B c   a nti b o d y   o r   H C V   a nti b o d y   a r e   eli gi bl e   o nl y  if   P C R  i s  
n e g ati v e f o r  H B V  D N A  o r  H C V  R N A .  A nti vi r al  p r o p h yl a xi s  f o r  H B V  r e a cti v ati o n s h o ul d 
b e  c o n si d e r e d  f o r  H B c  a nti b o d y  p o siti v e  s u bj e ct s  at i n v e sti g at o r  di s c r eti o n. 
3.   K n o w n  hi st ol o gi c al t r a n sf o r m ati o n f r o m  C L L t o  a n  a g g r e s si v e l y m p h o m a (i. e. 
Ri c ht e r’ s t r a n sf o r m ati o n).  
4.   E vi d e n c e  of  o n g oi n g  s y st e mi c  b a ct e ri al, f u n g al  o r  vi r al i nf e cti o n,  e x c e pt  l o c ali z e d 
f u n g al i nf e cti o n s  of  s ki n  o r  n ail s.  N O T E:  S u bj e ct s  m a y  b e  r e c ei vi n g  p r o p h yl a cti c 
a nti vi r al  o r  a nti b a ct e ri al t h e r a pi e s  at i n v e sti g at o r  di s c r eti o n.   U s e  of  a nti -
p n e u m o c y sti s  a n d  a nti vi r al  p r o p h yl a xi s i s  r e q ui r e d f o r  s u bj e ct s  o n  u m b r ali si b.  
5.   Li v e  vi r u s  v a c ci n e s  wit hi n  4  w e e k s  p ri o r t o  u blit u xi m a b t h e r a p y.  
6.   Hi st o r y  of  a n a p h yl a xi s i n  a s s o ci ati o n  wit h  p r e vi o u s  a nti -C D 2 0  a d mi ni st r ati o n.  
7.   F o r  s u bj e ct s  r e c ei vi n g i b r uti ni b  o r  a c al a b r uti ni b : 
a.   S u bj e ct s  r e q ui ri n g  w a rf a ri n t h e r a p y.  
b.   S u bj e ct s  r e q ui ri n g  st r o n g  C Y P 3 A i n hi bit o r s  a n d / o r i n d u c e r s .  
8.   F o r  s u bj e ct s  r e c ei vi n g  v e n et o cl a x:  
a.   R e q ui r e m e nt f o r  u s e  of  st r o n g  o r  m o d e r at e  C Y P 3 A i n hi bit o r s,  st r o n g  o r 
m o d e r at e  C Y P 3 A i n d u c e r s,  P -g p i n hi bit o r s,  o r  n a r r o w t h e r a p e uti c i n d e x  P -g p 
s u b st r at e s . 
9.   A n y  s e v e r e  a n d / o r  u n c o nt r oll e d  m e di c al  c o n diti o n s  o r  ot h e r  c o n diti o n s t h at  c o ul d 
aff e ct t h ei r  p a rti ci p ati o n i n t h e  st u d y  s u c h  a s:  
a.   S y m pt o m ati c,  o r  hi st o r y  of  d o c u m e nt e d  c o n g e sti v e  h e a rt f ail u r e ( N Y  H e a rt 
A s s o ci ati o n f u n cti o n al  cl a s sifi c ati o n III -I V). 
b.   M y o c a r di al i nf a r cti o n  wit hi n  6  m o nt h s  of  e n r oll m e nt . 
c.   C o n c o mit a nt  u s e  of  m e di c ati o n  k n o w n t o  c a u s e  Q T  p r ol o n g ati o n  o r t o r s a d e s 
d e  p oi nt e s  s h o ul d  b e  u s e d  wit h  c a uti o n  a n d  at i n v e sti g at o r  di s c r eti o n . 
d.   A n gi n a  n ot  w ell -c o nt r oll e d  b y  m e di c ati o n . 
e.   P o o rl y   c o nt r oll e d   o r   cli ni c all y   si g nifi c a nt   at h e r o s cl e r oti c   v a s c ul a r   di s e a s e  
i n cl u di n g   c e r e b r o v a s c ul a r   a c ci d e nt  ( C V A),  t r a n si e nt  i s c h e mi c   att a c k  ( TI A),  
a n gi o pl a st y,  c a r di a c / v a s c ul a r  st e nti n g  wit hi n  6  m o nt h s  of  st u d y  e n r oll m e nt.  
1 0.  M ali g n a n c y, i n cl u di n g  m y el o d y s pl a sti c , m y el o p r olif e r ati v e  s y n d r o m e s  o r  m el a n o m a 
i n-sit u ,   wit hi n   3   y e a r s   of   st u d y   e n r oll m e nt   e x c e pt  f o r   a d e q u at el y  t r e at e d   b a s al,  
s q u a m o u s  c ell  c a r ci n o m a  o r  n o n -m el a n o m at o u s  s ki n  c a n c e r,  c a r ci n o m a i n  sit u  of t h e 
c e r vi x,  s u p e rfi ci al  bl a d d e r  c a n c e r  n ot t r e at e d  wit h i nt r a v e si c al  c h e m ot h e r a p y  o r  B C G 
 
 
 
 


U T X -T G R -2 0 8  
 
 
V e r si o n  2. 0   D at e d:  3 0 J ul y  2 0 2 0  
 
 
P a g e  4 1  of  1 1 3  
wit hi n  6  m o nt h s, l o c ali z e d  p r o st at e  c a n c e r  wit h  a  P S A  < 1. 0  m g / d L  o n  2  c o n s e c uti v e 
m e a s u r e m e nt s  at l e a st  3  m o nt h s  a p a rt  wit h t h e  m o st  r e c e nt  o n e  b ei n g  wit hi n  4  w e e k s 
of  st u d y  e nt r y.  
1 1.  W o m e n  w h o  a r e  p r e g n a nt  o r l a ct ati n g.  
 
 
 
 


U T X -T G R -2 0 8  
 
 
V e r si o n  2. 0   D at e d:  3 0 J ul y  2 0 2 0  
 
 
P a g e  4 2  of  1 1 3  
5  S T U D Y  D E SI G N  
5. 1  O V E R VI E W  O F  S T U D Y  D E SI G N  
T hi s  st u d y i s  a  P h a s e  2  o p e n l a b el, t w o t r e at m e nt  c o h o rt t ri al  e v al u ati n g  a d diti o n  of 
u blit u xi m a b  a n d  u m b r ali si b  o n  r at e  of  U- M R D  i n  s u bj e ct s  wit h  C L L  w h o f ail t o  a c hi e v e  U-
M R D  aft e r  a  mi ni m u m  6 -m o nt h t r e at m e nt  wit h i b r uti ni b ,  a c al a b r uti ni b o r  v e n et o c l a x.  
 
St u d y  S c h e m a  f o r I niti al  T h e r a p y 
 
 
5. 2  S T U D Y  D U R A TI O N  
S u bj e ct s  will  r e m ai n  o n  st u d y t r e at m e nt  u ntil t h e  o c c u r r e n c e  of  c o nfi r m e d  U -M R D  r e s p o n s e 
i n t h e  p e ri p h e r al  bl o o d,  c o m pl eti o n  of  2 4  c y cl e s  of t r e at m e nt, d efi niti v e  di s e a s e  p r o g r e s si o n, 
o r  wit h d r a w al f r o m t h e  st u d y  d u e t o i n v e sti g at o r  d e ci si o n  o r  ot h e r  r e a s o n s.   S u bj e ct s  w h o 
di s c o nti n u e   st u d y  t r e at m e nt   a n d   h a v e   n ot   p r o g r e s s e d   will   c o nti n u e  t o   b e  f oll o w e d  f o r  
di s e a s e  p r o g r e s si o n.    
 
S u bj e ct s  wit h  D -M R D ( M R D  p o siti v e)  st at u s  w h o  r e c ei v e t r e at m e nt f o r  2 4  c y cl e s  a n d  r e m ai n 
D- M R D,  will  di s c o nti n u e  all t r e at m e nt  a n d  e nt e r  a  p e ri o d  of t r e at m e nt -f r e e  o b s e r v ati o n. F o r 
s u bj e ct s  e nt e ri n g t r e at m e nt -f r e e  o b s e r v ati o n  wit h  D-M R D,  n o  P B  M R D i s  r e q ui r e d.    
 
S u bj e ct s  wit h    U-M R D  ( M R D  n e g ati v e)  st at u s     wh o  di s c o nti n u e t ri pl e t h e r a p y  a n d  e nt e r  a 
p e ri o d  of t r e at m e nt -f r e e  o b s e r v ati o n will  h a v e  s e ri al  M R D  a s s e s s m e nt s  e v e r y  1 2  w e e k s  u p 
t o C y cl e  2 4  a n d  e v e r y  2 4  w e e k s  t h e r e aft e r,  u nl e s s  cli ni c all y i n di c at e d  s o o n e r.  
 
S u bj e ct s  w h o  s u b s e q u e ntl y  d e v el o p  cli ni c al  p r o g r e s si o n  aft e r  6  m o nt h s  of t r e at m e nt -f r e e 
o b s e r v ati o n  a n d  r e q ui r e  t r e at m e nt  p e r i w C L L  c rit e ri a ( H all e k,  et  al.,  2 0 1 8) will  b e  r et r e at e d 
wit h t h e t ri pl e  c o m bi n ati o n  r e gi m e n t h at i n d u c e d t h e i niti al  U -M R D  r e s p o n s e.   R et r e at m e nt 
will   n ot   b e  i niti at e d   u p o n   a c hi e vi n g   M R D   p o siti vit y,   b ut   o nl y   u p o n   cli ni c al   p r o g r e s si o n  
r e q ui ri n g t r e at m e nt  p e r i w C L L  c rit e ri a.  
  
 
 
 
   
  
 
   
  
 
   
  
 
 
  
   
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
  
 
 
 
  
  
  
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
  
  
  
 
 
 
 
 


U T X -T G R -2 0 8  
 
 
V e r si o n  2. 0   D at e d:  3 0 J ul y  2 0 2 0  
 
 
P a g e  4 3  of  1 1 3  
5. 3  R E S P O N S E  A S S E S S M E N T  I NI TI A L  T R E A T M E N T 
R e s p o n s e  a s s e s s m e nt  will  b e  p e rf o r m e d  c y cl e s  3,  6,  1 2,  1 8  a n d  2 4 .   Be st  cli ni c al  r e s p o n s e  a n d  
di s e a s e  p r o g r e s si o n  will  b e  a s s e s s e d  b y i n v e sti g at o r  a s  p e r  H all e k  2 0 1 8.   
5. 4  R E T R E A T M E N T  P H A S E  
St u d y  S c h e m a f o r  R e -T r e at m e nt  
 
S u bj e ct   o n  t r e at m e nt -fr e e   o b s e r v ati o n  w h o  s u b s e q u e ntl y   d e v el o p   cli ni c al   p r o g r e s si o n  
r e q ui ri n g t r e at m e nt  p e r  i w C L L  c rit e ri a ( H all e k,  et  al.,  2 0 1 8)  aft e r  6  m o nt h s  of t r e at m e nt -f r e e 
o b s e r v ati o n   will  b e   r et r e at e d   wit h  t h e  t ri pl e   c o m bi n ati o n   r e gi m e n  t h at   w a s   p r e vi o u sl y  
r e c ei v e d . S u bj e ct s  w h o  p r o g r e s s  wit hi n  6  m o nt h s  of t r e at m e nt -f r e e  o b s e r v ati o n  di s c o nti n u e 
f r o m t h e  st u d y.   
 
F o r  s u bj e ct s  e n r oll e d i n  C o h o rt  A,  r et r e at m e nt  will  c o n si st  of  2  c y cl e s  of i b r uti ni b f oll o w e d 
b y  t r e at m e nt   wit h   u blit u xi m a b   a n d   u m b r ali si b   wit h  i b r uti ni b     c y cl e s   3  t h r o u g h   2 6   of  
r et r e at m e nt.  T h e   p r e vi o u s l y  t ol e r at e d  ib r uti ni b  d o s e  s h o ul d   b e   c o n si d e r e d     b ut  i s   at  
i n v e sti g at o r  di s c r eti o n ( m a xi m u m  d o s e  4 2 0 m g  d ail y). 
 
F o r  s u bj e ct s  e n r oll e d i n  C o h o rt  B,  v e n et o cl a x  s h o ul d  b e i n iti at e d  p e r t h e  p a c k a g e i n s e rt.  T h e 
t a r g et  r a m p-u p  d o s e  s h o ul d  b e  c o n si d e r e d  b a s e d  o n  t h e p r e vi o u sl y t ol e r at e d  d o s e  b ut i s  at 
i n v e sti g at o r  di s c r eti o n ( m a xi m u m  d o s e 4 0 0 m g  d ail y ). R et r e at m e nt  will  c o n si s t  of  2  c y cl e s  of 
v e n et o cl a x f oll o w e d  b y t r e at m e nt  wit h  u blit u xi m a b  a n d  u m b r ali si b  wit h  v e n et o cl a x   c y cl e s 
3 t h r o u g h  2 6.  
 
F o r  s u bj e ct s  e n r oll e d i n  C o h o rt  C,  r et r e at m e nt  will  c o n si st  of  2  c y cl e s  of  a c al a b r utii b f oll o w e d 
b y t r e at m e nt  wit h  u blit u xi m a b  a n d  u m b r ali si b  a n d  a c al a b r uti ni b  c y cl e s  3 t h r o u g h  2 6  of 
r et r e at m nt.   T h e  p r e vi o u sl y t ol e r at e d  a c al a b r uti ni b  d o s e  s h o ul d  b e  c o n si d e r e d  b ut i s  at t h e 
i n v e sti g at o r  di s c r eti o n.    
 
Cli ni c al  r e s p o n s e  a n d  U -M R D  r at e  will  b e  st u di e d  u p o n  r et r e at m e nt.  If  s u bj e ct s  a c hi e v e  U-
M R D  st at u s i n t h e  p e ri p h e r al  bl o o d,  M R D  will  b e  a s s e s s e d  b y  p e ri p h e r al  bl o o d  4  w e e k s l at e r 
t o  c o nfi r m  U-M R D.   R et r e at m e nt  will  c o nti n u e  u ntil t h e  o c c u r r e n c e  of  c o nfi r m e d  U -M R D 
r e s p o n s e i n t h e  p e ri p h e r al  bl o o d,  c o m pl eti o n  of  2 6  c y cl e s  ( 2 4  c y cl e s  of t ri pl et t h e r a p y), 
  
 
 
 
   
  
 
   
  
 
   
  
 
 
  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
  
  
  
 
 
  
  
  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 


U T X -T G R -2 0 8  
 
 
V e r si o n  2. 0   D at e d:  3 0 J ul y  2 0 2 0  
 
 
P a g e  4 4  of  1 1 3  
d efi niti v e  di s e a s e  p r o g r e s si o n,  u n a c c e pt a bl e t o xi cit y,  o r  wit h d r a w al f r o m t h e  st u d y  d u e t o 
i n v e sti g at o r  d e ci si o n  o r  ot h e r  r e a s o n s.   S u bj e ct s  w h o  di s c o nti n u e  st u d y t r e at m e nt  a n d  h a v e 
n ot  p r o g r e s s e d  will  c o nti n u e t o  b e f oll o w e d f o r  di s e a s e  p r o g r e s si o n.    
 
5. 5  R E S P O N S E  A S S E S S M E N T  R E -T R E A T M E N T  
T u m o r  a s s e s s m e nt  will  b e  p e rf o r m e d  c y cl e s  7,  1 4,  2 0  a n d  2 6 t h e n  e v e r y  1 2  m o nt h s .  B e st 
cli ni c al  r e s p o n s e  a n d  di s e a s e  p r o g r e s si o n  will  b e i n v e sti g at o r  a s s e s s e d.  
5. 6  DI S C O N TI N U A TI O N  F R O M  S T U D Y   
S u bj e ct s  will  b e  di s c o nti n u e d f r o m t h e  st u d y  f o r  a n y  of t h e f oll o wi n g  r e a s o n s: 
•   Di s e a s e  p r o g r e s si o n  w hil e  o n  st u d y t r e at m e nt  
•   Di s e a s e  p r o g r e s si o n  wit hi n  6  m o nt h s  d u ri n g t r e at m e nt -f r e e  o b s e r v ati o n 
•   S u bj e ct  r e q u e st s t o  wit h d r a w  c o n s e nt  o r  di s c o nti n u e  t r e at m e nt 
•   P r e g n a n c y 
•   I n a bilit y  of t h e s u bj e ct  t o  c o m pl y  wit h st u d y  r e q ui r e m e nt s  
•   C o n diti o n s  r e q ui ri n g t h e r a p e uti c i nt e r v e nti o n  n ot  p e r mitt e d  b y t h e  p r ot o c ol  
•   N o n -c o m pli a n c e /l o st t o f oll o w -u p  
•   I n v e sti g at o r  di s c r eti o n 
•   Di s c o nti n u ati o n  of t h e  st u d y  b y t h e  S p o n s o r  
S u bj e ct s  w h o  di s c o nti n u e f r o m  st u d y t r e at m e nt (f o r  r e a s o n s  ot h e r t h a n  p r o g r e s si v e  di s e a s e ) 
will  c o nti n u e t o  b e f oll o w e d f o r  p r o g r e s si o n  a n d  s u r vi v al f o r  2 4  m o nt h s.  
Aft e r  wit h d r a w al f r o m  st u d y , s u bj e ct s  s h o ul d  b e f oll o w e d f o r  A E s f o r  3 0  c al e n d a r  d a y s  aft e r 
t h ei r l a st  d o s e  of  eit h e r st u d y  d r u g.   All  n e w  A E s  o c c u r ri n g  d u ri n g t hi s  p e ri o d  m u st  b e 
r e p o rt e d  a n d f oll o w e d  u ntil  r e s ol uti o n,  u nl e s s, i n t h e  o pi ni o n  of t h e i n v e sti g at o r, t h e s e  v al u e s 
a r e  n ot li k el y t o i m p r o v e  b e c a u s e  of t h e  u n d e rl yi n g  di s e a s e.  I n t hi s  c a s e t h e i n v e sti g at o r s 
m u st  r e c o r d  hi s  o r  h e r  r e a s o ni n g f o r t hi s  d e ci si o n i n t h e  s u bj e ct’ s  m e di c al  r e c o r d s  a n d  a s  a 
c o m m e nt  o n t h e  el e ct r o ni c  C a s e  R e p o rt  F o r m ( e C R F).  
5. 7  S T U D Y  SI T E S  
U p t o  ei g ht  c e nt e r s i n t h e  U nit e d  St at e s  m a y  b e  a s k e d t o  p a rti ci p at e i n t hi s  st u d y.   E n r oll m e nt 
i s  e x p e ct e d t o  b e  c o m pl et e d  a p p r o xi m at el y 2 4  m o nt h s  aft e r t h e fi r st  s u bj e ct i s  e n r oll e d.   
 
 
 
 
 


U T X -T G R -2 0 8  
 
 
V e r si o n  2. 0   D at e d:  3 0 J ul y  2 0 2 0  
 
 
P a g e  4 5  of  1 1 3  
6  R E GI S T R A TI O N  A N D  E N R O L L M E N T   
S u bj e ct s  w h o  a r e  eli gi bl e  a n d  h a v e  si g n e d  a n  i nf o r m e d  c o n s e nt will  a d d  u blit u xi m a b  a n d  
u m b r ali si b t o t h ei r  e xi sti n g  i b r uti ni b,  a c al a b r uti ni b o r  v e n et o cl a x  t r e at m e nt.  D et e r mi n ati o n 
of  w hi c h  c o h o rt  e a c h  s u bj e ct  will  b e  e n r oll e d i n  will  d e p e n d  o n  w hi c h  a g e nt  w a s  r e c ei v e d 
p ri o r t o  s c r e e ni n g.   
T h r e e  C o h o rt s  w ill  b e  st u di ed: 
•   C o h o rt  A:  U blit u xi m a b  a n d  U m b r ali si b  wit h I b r uti ni b  
•   C o h o rt  B:  U blit u xi m a b  a n d  U m b r ali si b  wit h  V e n et o cl a x  
•   C o h o rt  C:  U blit u xi m a b  a n d  U m b r ali si b  wit h  A c al a b r uti ni b  
 
Aft e r t h e  s u bj e ct  si g n s t h e i nf o r m e d  c o n s e nt f o r m  a n d t o  r e gi st e r t h e  s u bj e ct, t h e  c o m pl et e d 
S u bj e ct  r e gi st r ati o n f o r m  will  b e  e m ail e d t o  2 0 8 r e gi st r ati o n @t gt xi n c. c o m . 
 
Aft e r   eli gi bilit y   h a s   b e e n   c o nfi r m e d,   s u bj e ct   e n r oll m e nt  f o r m s   wit h  t h e   si g n e d  
i n cl u si o n / e x cl u si o n f o r m  will  b e  e m ail e d t o 2 0 8 r e gi st r ati o n @t gt xi n c. c o m . 
 
If  t h e   s u bj e ct  i s   a   s c r e e n  f ail u r e,  t h e   sit e  m u st   n o tif y   T G   T h e r a p e uti c s  b y   e m ail   at  
2 0 8 r e gi st r ati o n @t gt xi n c. c o m . 
 
If  s u bj e ct i s  eli gi bl e t o  e nt e r t h e  R e-T r e at m e nt  p h a s e, t h e  c o m pl et e d  S u bj e ct  R e -T r e at m e nt 
R e gi st r ati o n f o r m  will  b e  e m ail e d t o  2 0 8 r e gi st r ati o n @t gt xi n c. c o m . 
 
 
 
 








U T X -T G R -2 0 8  
 
V e r si o n  2. 0   D at e d:  3 0 J ul y  2 0 2 0  
P a g e  4 9  of  1 1 3  
∗E O S  =  E n d  of  St u d y   – E O S  vi sit  o c c u r s if  s u bj e ct i s  di s c o nti n ui n g f r o m t h e  st u d y.  Pl e a s e  s e e  S e cti o n  5. 6  
Di s c o nti n u ati o n f r o m  st u d y  , w hi c h  o utli n e s  r e a s o n s  s u bj e ct  c o ul d  di s c o nti n u e f r o m  st u d y.
 
 
 
 














U T X -T G R -2 0 8  
 
 
V e r si o n  2. 0   D at e d:  3 0 J ul y  2 0 2 0  
 
 
P a g e  5 6  of  1 1 3  
•   U s e  of  o r al  a c et a mi n o p h e n  6 5 0  m g ( o r  e q ui v al e nt)  s h o ul d  b e  r e st ri ct e d t o  s u bj e ct s 
w h o  e x p e ri e n c e f e v e r  o r  p y r e xi a  aft e r  w e e k  1  d o s e,  o r  a s  cli ni c all y  w a r r a nt e d.  
•   H y p e rs e nsiti vit y   a n d  I nf usi o n   R e a cti o n   P r e c a uti o ns :   M e di c ati o n   a n d   r e s u s cit ati o n  
e q ui p m e nt   m u st   b e   a v ail a bl e   p e r  i n stit uti o n al   g ui d eli n e s   p ri o r  t o   u blit u xi m a b  
a d mi ni st r ati o n f o r t h e  e m e r g e n c y  m a n a g e m e nt  of  p ot e nti al  a n a p h yl a cti c  r e a cti o n s.    
•   S u bj e ct  C ar e I m pli c ati o ns :   
o   U blit u xi m a b  s h o ul d  n ot  b e  a d mi ni st e r e d  a s  a n I V  p u s h  o r  b ol u s.  
o   Dil ut e d  u blit u xi m a b  s h o ul d  b e  c h e c k e d  b ef o r e  a d mi ni st r ati o n f o r  cl o u di n e s s, 
c ol o r,   o r   d e p o sit s.     U blit u xi m a b   s h o ul d   n ot   b e   a d mi ni st e r e d  if   d o e s   n ot  
c o nf o r m t o t h e  s p e cifi c ati o n s. I m m e di at el y i nf o r m t h e  M o nit o r / S p o n s o r  wit h 
a n y  p r o d u ct  q u alit y  c o n c e r n s  o r  q u e sti o n s.  
o   It  i s   r e c o m m e n d e d  t h at   u blit u xi m a b   b e   a d mi ni st e r e d  i m m e di at el y   aft e r  
dil uti o n.  
o   N o  ot h e r t r e at m e nt  m a y  b e  c o -a d mi ni st e r e d  wit h  u blit u xi m a b ( ot h e r t h a n f o r 
i m m e di at e i nt e r v e nti o n f o r  a d v e r s e  e v e nt). 
o   C o rti c o st e r oi d  t h e r a p y   st a rt e d   at  l e a st   7   d a y s   p ri o r  t o   C y cl e   1 / D a y   1  
( p r e d ni s o n e  ≤ 1 0  m g  d ail y  o r  e q ui v al e nt) i s  all o w e d  a s  cli ni c all y  w a r r a nt e d.  
T o pi c al  o r i n h al e d  c o rti c o st e r oi d s  a r e  p e r mitt e d   
o   Si n c e i nf u si o n -r el at e d  h y p ot e n si o n  m a y  o c c u r, i n v e sti g at o r  s h o ul d  c o n si d e r 
h ol di n g  a nti h y p e rt e n si v e  m e di c ati o n s  a p p r o xi m at el y  1 2 -2 4  h o u r s  p ri o r t o 
a n d  t h r o u g h o ut  i nf u si o n   of   u blit u xi m a b.   D e ci si o n  t o   wit h h ol d  
a nti h y p e rt e n si v e  m e di c ati o n i s  at i n v e sti g at o r  di s c r eti o n.  
o   F o r  s u bj e ct s  at  ri s k f o r t u m o r l y si s  s y n d r o m e i n t h e  o pi ni o n  of t h e t r e ati n g 
i n v e sti g at o r,  p r o p h yl a xi s  wit h  all o p u ri n ol  o r  p e r  r e c o m m e n d e d i n stit uti o n al 
st a n d a r d s  s h o ul d  b e  c o n si d e r e d.  
 
8. 3. 1. 1  I N F U SI O N  R E L A T E D  R E A C TI O N S  A N D I N F U SI O N  R A T E  G UI D A N C E  –  U B LI T U XI M A B  
I nf u si o n  r el at e d  r e a cti o n s i n cl u di n g  s e v e r e  r e a cti o n s h a v e  b e e n  r e p o rt e d  wit h  u blit u xi m a b 
a d mi ni st r ati o n  i n  s u bj e ct s   wit h   C L L.     G ui d eli n e s   a r e   p r o vi d e d   b el o w  f o r   s u bj e ct s   w h o 
e x p e ri e n c e  s u c h  r e a cti o n s.   S y m pt o m ati c i nf u si o n  r e a cti o n s,  d e s pit e  p r e m e di c ati o n,  m a y  b e 
t r e at e d   at  t h e   di s c r eti o n   of  t h e  t r e ati n g   p h y si ci a n,  i n cl u di n g   b ut   n ot  li mit e d  t o:   o r al  
a c et a mi n o p h e n   6 5 0   m g  ( o r   e q ui v al e nt),   c o rti c o st e r oi d s,   a nti hi st a mi n e s,   o x y g e n ,  a n d 
b r o n c h o d il at o r s.   
T h e f oll o wi n g  a r e  r e c o m m e n d e d i nf u si o n  r at e  r e d u cti o n / d el a y  g ui d eli n e s f o r  s u bj e ct s  w h o 
e x p e ri e n c e   s e v e r e  I nf u si o n   R el at e d   R e a cti o n s  (I R R’ s)  i n   w hi c h  t r e at m e nt   s h o ul d   b e  
i nt e r r u pt e d.  Fi n al  d e ci si o n f o r i nf u si o n  r at e  r e d u cti o n / d el a y  o r  di s c o nti n u ati o n  r e si d e s  wit h 
t h e t r e ati n g i n v e sti g at o r. 
 
1 st o r  2 n d  I nf u si o n I nt e r r u pti o n: 
•   H ol d  i nf u si o n   a n d   cl o s el y   m o nit o r   s u bj e ct ,  i n stit ut e   s y m pt o m ati c   m e di c al  
m a n a g e m e nt  u ntil  r e s ol uti o n  of I R R  s y m pt o m s.  
 
 
 
 






U T X -T G R -2 0 8  
 
 
V e r si o n  2. 0   D at e d:  3 0 J ul y  2 0 2 0  
 
 
P a g e  5 9  of  1 1 3  
Fi n al   c h oi c e   of   P JP   a n d   a nti -vi r al   p r o p h yl a xi s  t h e r a p y   a n d   s c h e d ul e   i s   p e r  
i n v e sti g at o r  di s c r eti o n. 
 
If  a nti-vi r al  o r  a nti -b a ct e ri al  p r o p h yl a xi s i s  n ot t ol e r at e d,  w e  r e c o m m e n d  alt e r n ati n g t o  a 
diff e r e nt   p r o p h yl a cti c   a g e nt,   r e d u ci n g  t h e   d o s e   o r   m o dif yi n g  t h e   s c h e d ul e  f o r  t h e  
p r o p h yl a cti c  a g e nt,  o r  di s c o nti n ui n g  p r o p h yl a xi s  at i n v e sti g at o r  di s c r eti o n.   
 
U m b r ali si b  will  b e  di s p e n s e d  at t h e  sit e s  b y t h e  r e s e a r c h  c o o r di n at o r  o r  d e si g n e e  u n d e r t h e 
di r e cti o n  of t h e  PI  o r  b y  a  p h a r m a ci st  at t h e  sit e.   S u bj e ct s  m u st  b e  p r o vi d e d  d r u g i n it s 
o ri gi n al  c o nt ai n e r.   S u bj e ct s  s h o ul d  b e i n st r u ct e d t o  r et u r n  all  e m pt y  a n d  p a rti all y fill e d 
b ottl e s   wit h   a n y   u n u s e d  t a bl et s   w h e n  t h e y   r et u r n  t o  t h e   sit e.   F o r  t h e   p u r p o s e   of   d r u g  
a c c o u nt a bilit y  a n d  d o si n g,  s u bj e ct s  s h o ul d  r e c o r d  a n y  mi s s e d  d o s e s  of  u m b r ali si b  o n  a  d r u g 
di a r y.  St u d y  d r u g  c o m pli a n c e  s h o ul d  b e  r e vi e w e d  wit h t h e  s u bj e ct  at t h e  b e gi n ni n g  of  e a c h 
n e w t r e at m e nt  c y cl e  a n d   a s  n e e d e d .    Mi s s e d  d o s e s will  b e  d o c u m e nt e d  i n t h e s u bj e ct s ’ 
m e di c al  r e c o r d . 
 
U m b r ali si b   will   b e   s elf -a d mi ni st e r e d  b y  t h e   s u bj e ct .   T a bl et s   s h o ul d   b e  t a k e n   at  
a p p r o xi m at el y t h e  s a m e ti m e  e a c h  d a y  wit h f o o d . S u bj e ct s  s h o ul d  b e i n st r u ct e d t o  s w all o w 
t h e t a bl et s  w h ol e  a n d  s h o ul d  n ot  c h e w  o r  c r u s h t h e m. 
 
If  a  d o s e  of u m b r ali si b  i s  mi s s e d, it  s h o ul d  b e t a k e n  a s  s o o n  a s  p o s si bl e  o n t h e  s a m e  d a y.  If it 
i s  mi ss e d f o r  a  p e ri o d  g r e at e r t h a n  1 2  h o u r s , it  s h o ul d  n ot  b e  r e pl a c e d.  If  v o miti n g  o c c u r s, 
n o  att e m pt  s h o ul d  b e  m a d e t o  r e pl a c e t h e  v o mit e d  d o s e.  
 
8. 3. 2. 1  DI S P E N SI N G  O F  U M B R A LI SI B  
B ef o r e   di s p e n si n g,  t h e   sit e   p h a r m a ci st   o r   hi s / h e r   r e p r e s e nt ati v e   m u st   c h e c k  t h at   t h e 
u m b r ali si b  i s i n  a c c o r d a n c e  wit h t h e  p r o d u ct  s p e cifi c ati o n s  a n d t h e  v ali dit y i s  wit hi n t h e  r e-
t e st  d at e. 
 
T h e  e x a ct  d o s e  a n d t h e  d at e  of  a d mi ni st r ati o n  of  u m b r ali si b  m u st  b e  r e c o r d e d  wit hi n t h e 
e C R F , s u bj e ct’ s  m e di c al  r e c o r d s,  a n d / o r i n t h e  d r u g  a c c o u nt a bi lit y  r e c o r d s.  A n y  e r r o r i n  d r u g 
a d mi ni st r ati o n  ( e. g.,  mi s s e d  d o s e) s h o ul d  b e  r e c o r d e d  i n t h e  e C R F.  Th e  p h a r m a ci st  o r  hi s / h e r 
r e p r e s e nt ati v e  s h o ul d  r e c o r d t h e  d at e  di s p e n s e d  a n d  s u bj e ct’ s  n u m b e r  a n d i niti al s,  a s  w ell 
a s  c o m pl et e t h e  a c c o u nt a bilit y  r e c o r d  i n t h e  el e ct r o ni c  d r u g  a c c o u nt a bilit y  s y st e m  wit h 
i nf o r m ati o n  c o n c e r ni n g t h e  di s p e n s ati o n  of  u m b r ali si b.  
8. 3. 3  G UI D E LI N E S  F O R  A D MI NI S T R A TI O N  O F I B R U TI NI B   
•   M et h o d  of  A d mi nist r ati o n:  I b r uti ni b  will  b e  a d mi ni st e r e d  o r all y  o n c e  d ail y wit h  w at e r . 
•   P ot e nti al  D r u g I nt e r a cti o ns :  A v oi d  c o -a d mi ni st r ati o n  wit h  m o d e r at e  o r  st r o n g  C Y P 3 A 
i n hi bit o r s a n d / o r i n d u c e r s .  If  a  m o d e r at e o r  st r o n g  C Y P 3 A i n hi bit o r  m u st  b e  u s e d, 
f oll o w t h e  p r e s c ri bi n g i nf o r m ati o n.   Al s o  a v oi d  g r a p ef r uit  a n d  S e vill e  o r a n g e s  d u ri n g 
t r e at m e nt,  a s t h e s e  c o nt ai n  m o d e r at e i n hi bit o r s  of  C Y P 3 A  a n d  c a n  alt e r i b r uti ni b 
p h a r m a c o ki n eti c s.  
 
 
 
 


U T X -T G R -2 0 8  
 
 
V e r si o n  2. 0   D at e d:  3 0 J ul y  2 0 2 0  
 
 
P a g e  6 0  of  1 1 3  
•   P r e -m e di c ati o ns:  N o n e  
 
  I b r uti ni b   will   b e   s elf-
a d mi ni st e r e d  b y t h e  s u bj e ct . T a bl et s  s h o ul d  b e t a k e n  at  a p p r o xi m at el y t h e  s a m e ti m e  e a c h 
d a y.   S u bj e ct s  s h o ul d  b e i n st r u ct e d t o f oll o w  all  p a c k a g e i n s e rt i n st r u cti o n s.  T hi s i n cl u d e s 
i n st ru cti o n t h at t a bl et s  a r e t o  b e  s w all o w e d  w h ol e ,  n ot  c h e w e d  o r  c r u s h e d. If a  d o s e  i s  mi s s e d 
f o r t h e  e nti r e  d a y, it  s h o ul d  n ot  b e  r e pl a c e d.  If  v o miti n g  o c c u r s,  n o  att e m pt  s h o ul d  b e  m a d e 
t o  r e pl a c e t h e  v o mit e d  d o s e. 
 
St u d y  d r u g  c o m pli a n c e  s h o ul d  b e  r e vi e w e d  wit h t h e  s u bj e ct  at t h e  b e gi n ni n g  of  e a c h  n e w 
t r e at m e nt  c y cl e.  Mi s s e d  d o s e s  s h o ul d  b e  d o c u m e nt e d i n t h e  s u bj e ct d r u g  di a r y . N o  r o uti n e 
p r o p h yl a cti c   a nti e m eti c s   o r   p r e m e di c ati o n s   s h o ul d   b e   gi v e n   o ut si d e   of   p r ot o c ol  
r e q ui r e m e nt s.  H o w e v e r, t h e s e  m e di c ati o n s  m a y  b e  a d mi ni st e r e d f o r  s y m pt o m s  w h e n t h e y 
o c c u r  a n d  m a y  b e  gi v e n  p r o p h yl a cti c all y  aft e r w a r d.  R ef e r t o t h e i b r uti ni b  p a c k a g e i n s e rt f o r 
f ull  d et ail s  at w w w.i m b r u vi c a. c o m  
8. 3. 4  G UI D E LI N E S  F O R  A D MI NI S T R A TI O N  O F  A C A L A B R U TI NI B  
•   M et h o d  of  A d mi nist r ati o n:  A c al a b r uti ni b  will  b e  a d mi ni st e r e d  o r all y  e v e r y  1 2  h o u r s; 
s w all o w  w h ol e  wit h  w at e r  a n d  wit h  o r  wit h o ut f o o d.  
•   P ot e nti al  Dr u g I nt e r a cti o ns : C Y P 3 A I n hi bit o r s  –  A v oi d  c o -a d mi ni st r ati o n  wit h  st r o n g 
C Y 3 A  i n hi bit o r s.  D o s e  a dj u st m e nt s  m a y  b e  r e c o m m e n d e d.   C Y 3 A I n d u c e r s –  A v oi d  c o -
a d mi ni st r ati o n  wit h  st r o n g  C Y P 3 A i n d u c e r s.  D o s e  a dj u st m e nt s  m a y  b e  r e c o m m e n d e d.   
G a st ri c  A ci d  R e d u ci n g  A g e nt s  –  A v oi d  c o -a d mi ni st r ati o n  wit h  p r ot o n  p u m p i n hi bit o r s 
( P PI s).   St a g g e r  d o si n g  wit h  H 2-r e c e pt o r  a nt a g o ni st s  a n d  a nt a ci d s.   
•   P r e -m e di c ati o ns:  N o n e  
 
  A c al a b r uti ni b  will  b e 
s elf -a d mi ni st e r e d  b y t h e  s u bj e ct.  T a bl et s  s h o ul d  b e t a k e n  e v e r y  1 2  h o u r s.   S u bj e ct s  s h o ul d 
b e i n st r u ct e d t o f oll o w  all  p a c k a g e i n s e rt i n st r u cti o n s.  T hi s i n cl u d e s i n st r u cti o n t h at t a bl et s 
a r e t o  b e  s w all o w e d  w h ol e,  n ot  c h e w e d  o r  c r u s h e d. If  a  d o s e i s  mi s s e d f o r  m o r e t h a n  3  h o u r s,  
it  s h o ul d  n ot  b e  r e pl a c e d.   
 
St u d y  d r u g  c o m pli a n c e  s h o ul d  b e  r e vi e w e d  wit h t h e  s u bj e ct  at t h e  b e gi n ni n g  of  e a c h  n e w 
t r e at m e nt  c y cl e.  Mi s s e d  d o s e s  s h o ul d  b e  d o c u m e nt e d i n t h e  s u bj e ct d r u g  di a r y.  N o  r o uti n e 
p r o p h yl a cti c   a nti e m eti c s   o r   p r e m e di c ati o n s   s h o ul d   b e   gi v e n   o ut si d e   of   p r ot o c ol  
r e q ui r e m e nt s.  H o w e v e r, t h e s e  m e di c ati o n s  m a y  b e  a d mi ni st e r e d f o r  s y m pt o m s  w h e n t h e y 
o c c u r  a n d  m a y  b e  gi v e n  p r o p h yl a cti c all y  aft e r w a r d.  R ef e r t o t h e  a c al a b r uti ni b  p a c k a g e i n s e rt 
f o r f ull  d et ail s  at htt p s: / / w w w. a z pi c e nt r al. c o m / c al q u e n c e / c al q u e n c e. p df # p a g e = 1 . 
8. 3. 5  G UI D E LI N E S  O F  A D MI NI S T R A TI O N  F O R  V E N E T O C L A X  
•   M et h o d  of  A d mi nist r ati o n:    Ve n et o cl a x  will  b e  a d mi ni st e r e d  o r all y  o n c e  d ail y  wit h f o o d 
o r  w at e r   
 
 
 
 


U T X -T G R -2 0 8  
 
 
V e r si o n  2. 0   D at e d:  3 0 J ul y  2 0 2 0  
 
 
P a g e  6 1  of  1 1 3  
•   P ot e nti al  D r u g I nt e r a cti o ns :  A v oi d  c o -a d mi ni st r ati o n  wit h  m o d e r at e  o r  st r o n g  C Y P 3 A 
i n hi bit o r s.    If   a   m o d e r at e  o r   st r o n g   C Y P 3 A  i n hi bit o r   m u st   b e   u s e d,  f oll o w  t h e  
p r e s c ri bi n g i nf o r m ati o n.   Al s o  a v oi d  g r a p ef r uit  a n d  S e vill e  o r a n g e s  d u ri n g t r e at m e nt, 
a s  t h e s e   c o nt ai n   m o d e r at e  i n hi bit o r s   of   C Y P 3 A   a n d   c a n   alt e r   v e n et o cl a x  
p h a r m a c o ki n eti c s.  
•   P r e -m e di c ati o ns:  N o n e  
  V e n et o cl a x  will  b e  s elf-
a d mi ni st e r e d  b y t h e  s u bj e ct . T a bl et s  s h o ul d  b e t a k e n  at  a p p r o xi m at el y t h e  s a m e ti m e  e a c h 
d a y  wit h  f o o d  o r w at e r . S u bj e ct s  s h o ul d  b e i n st r u ct e d t o  s w all o w t h e t a bl et s  a n d  s h o ul d  n ot 
c h e w  o r  c r u s h t h e m. If  a  d o s e  of  v e n et o cl a x i s  mi s s e d, it  s h o ul d  b e t a k e n  a s  s o o n  a s  p o s si bl e 
o n t h e  s a m e  d a y.  If it i s  mi s s e d  g r e at e r  t h a n  8  h o u r s  f r o m  s c h e d ul e d  d o si n g, it  s h o ul d  n ot  b e 
r e pl a c e d.  If  v o miti n g  o c c u r s,  n o  att e m pt  s h o ul d  b e  m a d e t o  r e pl a c e t h e  v o mit e d  d o s e.  
 
St u d y  d r u g  c o m pli a n c e  s h o ul d  b e  r e vi e w e d  wit h t h e  s u bj e ct  at t h e  b e gi n ni n g  of  e a c h  n e w 
t r e at m e nt  c y cl e.  Mi s s e d  d o s e s  s h o ul d  b e  d o c u m e nt e d i n t h e  s u bj e ct d r u g  di a r y.   
 
8. 3. 5. 1  D O S E  E S C A L A TI O N  O F  V E N E T O C L A X  ( R E T R E A T M E N T  P H A S E )  
All  d o s e  e s c al ati o n  of  v e n et o cl a x  a n d t u m o r l y si s  s y n d r o m e  p r o p h yl a xi s  s h o ul d  b e  e x e c ut e d 
p e r  F D A  a p p r o v e d  l a b el  a n d  p a c k a g e i n s e rt r ef e r t o  htt p s: / / w w w. v e n cl e xt a h c p. c o m  . St u d y 
d r u g  c o m pli a n c e  s h o ul d  b e  r e vi e w e d  wit h t h e  s u bj e ct  at t h e  b e gi n ni n g  of  e a c h  n e w t r e at m e nt 
c y cl e  a n d  a s  n e e d e d.   Mi s s e d  d o s e s  will  b e  d o c u m e nt e d i n t h e  s u bj e ct s ’  m e di c al  r e c o r d a n d 
d r u g  di a r y . 
V e n et o cl a x  st a rti n g p a c k  p r o vi d e s t h e fi r st  4  w e e k s  a c c o r di n g t o t h e  r a m p -u p  s c h e d ul e.  O n c e 
t h e  r a m p-u p  p h a s e i s  c o m pl et e d, t h e  4 0 0  m g  d o s e i s  a c hi e v e d  u si n g  1 0 0  m g t a bl et s  s u p pli e d 
i n  b ottl e s. 
T u m o r l y si s  ri s k,  P r o p h yl a xi s  a n d  A s s e s s m e nt s  
 
T u m o r  B u r d e n  
P r o p h yl a xi s  
Bl o o d  C h e mi st r y b 
H y d r ati o n  
A nti -
h y p e r u ri c e mi c s  
A s s e s s m e nt s  
L o w   
All  L N  < 5 c m  A N D 
A L C < 2 5  x 1 0 9 / L  
O r al   
( 1. 5-2 L  d ail y)  
All o p u ri n ol a  
O ut p ati e nt  
•  F o r fi r st  d o s e  of  2 0  m g 
a n d  5 0  m g:  P r e -d o s e,  6 
t o  8  ho u r s,  2 4  h r s  
•  P r e -d o s e  at 
s u b s e q u e nt  r a m p -u p 
d o s e s  
 
 
 
 


U T X -T G R -2 0 8  
 
 
V e r si o n  2. 0   D at e d:  3 0 J ul y  2 0 2 0  
 
 
P a g e  6 2  of  1 1 3  
M e di u m   
A n y  L N  5 c m t o 
< 1 0 c m  O R  
A L C ≥ 2 5  x 1 0 9 / L  
O r al   
( 1. 5-2 L  d ail y),  
A n d  c o n si d e r 
a d diti o n al 
Int r a v e n o u s  
All o p u ri n ol a  
O ut p ati e nt  
•  F o r fi r st  d o s e  of  2 0  a n d 
5 0 m g :  P r e-d o s e,  6 t o  8 
h o u r s,  2 4  h o u r s  
•  F o r  s u b s e q u e nt  r a m p 
u p  d o s e s :  P r e-d o s e   
•  F o r fi r st  d o s e  of  2 0 m g 
a n d  5 0 m g:  C o n si d e r 
h o s pit ali z ati o n  wit h 
C r Cl  < 8 0 ml / mi n  
Hi g h   
A n y  L N  ≥ 1 0 c m  O R  
A L C ≥ 2 5  x 1 0 9 / L 
A N D  A n y  L N 
≥ 5 c m  
O r al   
( 1. 5-2 L  d ail y),  
a n d i nt r a v e n o u s   
( 1 5 0-2 0 0  m L /I V 
a s t ol e r at e d)  
All o p u ri n ol a, 
c o n si d e r 
r a s b u ri c a s e if 
b a s eli n e  u ri c 
a ci d i s  el e v at e d  
I n p ati e nt  at fi r st  d o s e  of 
2 0  a n d  5 0 m g  
•  P r e -d o s e,  4,  8,  1 2,  a n d 
2 4  h o u r s 
O ut p ati e nt f o r 
s u b s e q u e nt  r a m p -u p 
d o s e s  
•  P r e -d o s e,  6 t o  8   ho u r s, 
2 4  h o u r s  
A L C  =  a b s ol ut e l y m p h o c yt e  c o u nt;  L N  = l y m p h  n o d e;  hr s  =  h o u r s  
a St a rt  all o p uri n ol  o r  alt e r n at e  x a nt hi n e  o xi d a s e i n hi bit o r  2 -3  d a y s  pri o r t o  v e n et o cl a x if  n ot  a d mi ni st e ri n g  r a s b u ri c a s e  
b  Bl o o d  C h e mi st ri e s i n cl u d e  p ot a s si u m,  c al ci u m,  p h o s p h o r u s,  uri c  a ci d  a n d  c r e ati ni n e  
 
8. 3. 6  C RI T E RI A  F O R  O N G OI N G  R E -T R E A T M E N T  
C o nti n u e t r e at m e nt  a s  p e r  p r ot o c ol  p r o vi d e d t h e  s u bj e ct  h a s : 
•   N o i nt ol e r a bl e t o xi citi e s  r el at e d t o  st u d y  d r u g .   
•   D- M R D  o r  h a s  n ot  c o m pl et e d  2 6  c y cl e s  of  r e -t r e at m e nt . 
•   N o  cli ni c al  o r  r a di o g r a p hi c  e vi d e n c e  of  di s e a s e  p r o g r e s si o n.   
•   N ot  wit h d r a w n f r o m t h e  st u d y f o r  ot h e r  r e a s o n s.  
8. 4  D O SI N G  D E L A Y S  A N D  M O DI FI C A TI O N S  
S u bj e ct s  s h o ul d  b e  a s s e s s e d  cli ni c all y f o r t o xi cit y  at  e a c h  vi sit  u si n g t h e  N CI  C T C A E  v 5. 0  
(htt p s: / / ct e p. c a n c e r. g o v / p r ot o c ol d e v el o p m e nt / el e ct r o ni c  a p pli c ati o n s / d o c s / C T C A E  v 5   Q
ui c k   R ef e r e n c e  8. 5 x 1 1. p df )  g r a di n g  s c al e.  D o s e  d el a y  a n d / o r  m o difi c ati o n  g ui d a n c e i s f o r 
a d v e r s e  e v e nt s  c o n si d e r e d  at l e a st  p o s si bl y  r el at e d t o t h e  st u d y  d r u g.  If  c yt o p e ni a s  a r e 
d e e m e d  r el at e d t o t h e  u n d e rl yi n g  di s e a s e  r at h e r t h a n  st u d y  d r u g,  d o s e  m o difi c ati o n s  a r e  n ot 
r e q ui r e d  b ut  m a y  b e  c a r ri e d  o ut  p e r i n v e sti g at o r  di s c r eti o n.  
 
D el a y  of  t r e at m e nt i s  all o w e d f o r r e c o v e r y  of  t o xi citi e s.   Pl e a s e  c o nt a ct  T G  T h e r a p e uti c s wit h 
a n y  q u e sti o n s  p ri o r t o  r e -i niti ati n g t r e at m e nt  aft e r  e xt e n d e d  d r u g  h ol d s.    If t h e r e i s  a  d o s e 
m o difi c ati o n  f o r t h e  o r al  a g e nt s, t h e  s u bj e ct  s h o ul d  b e  n otifi e d  of t h e  c h a n g e i n  d o s e  a n d t h e 
 
 
 
 








U T X -T G R -2 0 8  
 
 
V e r si o n  2. 0   D at e d:  3 0 J ul y  2 0 2 0  
 
 
P a g e  6 6  of  1 1 3  
r e s ol v e d   t o    G r a d e   ≤ 2   o r   b a s eli n e.      Pl e a s e   r ef e r   t o  w w w.i m b r u vi c a. c o m   o r 
htt p s: / / w w w. v e n cl e xt a h c p. c o m   o r  htt p s: / / w w w. c al q u e n c e. c o m /   f o r  f ull   p r e s c ri bi n g  
i nf o r m ati o n i n cl u di n g  d o s e  m o difi c ati o n s f o r  a d v e r s e  r e a cti o n s. 
8. 5  O R D E RI N G  U B LI T U XI M A B  A N D  U M B R A LI SI B  
O n c e t h e  cli ni c al  st u d y  sit e  r e c ei v e s  r e g ul at o r y  a p p r o v al (I R B /I E B), t h e  S p o n s o r  a n d / o r 
S p o n s o r  d e si g n e e  p e rf o r m s t h e  Sit e I niti ati o n  Vi sit  a n d i n s p e cti o n  of  p h a r m a c y , t h e  sit e i s 
offi ci all y  o p e n f o r  e n r oll m e nt,  a n d  a  s u bj e ct  i s i d e ntifi e d,  a  s hi p m e nt  of  p r e-d et e r mi n e d 
q u a ntit y  of  u blit u xi m a b  a n d  u m b r ali si b  will  b e  s hi p p e d t o t h e  cli ni c al  st u d y  sit e.  
 
U p o n  r e c ei pt  of t r e at m e nt  s u p pli e s, t h e  P h a r m a ci st  o r t h e  a p p r o p ri at e  p e r s o n  of t h e  sit e 
s h o ul d   u p d at e  t h e   a c c o u nt a bilit y  f o r m s  f o r   b ot h  u blit u xi m a b   a n d  u m b r ali si b .    If   a n y  
a b n o r m alit y  o n t h e  s u p pli e d  b o x e s  ( u blit u xi m a b)  o r  b ottl e s ( u m b r ali si b )  i s  o b s e r v e d, t h e 
p h a r m a ci st   o r  t h e   a p p r o p ri at e   p e r s o n   m u st   d o c u m e nt  t h at   o n t h e   a c k n o wl e d g e m e nt   of  
r e c ei pt  a n d  c o nt a ct t h at  S p o n s o r  a n d / o r  S p o n s o r  d e si g n e e  at  p r o d u ct q u alit y @t gt xi n c. c o m . 
 
T o   pl a c e   a n   o r d e r  t o   m ai nt ai n   st o c k   o r   r e pl a c e   d a m a g e d   d r u g,   e m ail  
T G D r u g O r d e r @t gt xi n c. c o m.  I n di c at e t h e  p r ot o c ol I D,  d r u g  a n d  q u a ntit y  n e e d e d  a n d  d at e 
n e c e s s a r y t o  r e c ei v e  d r u g.  
 
 
 
 
 


U T X -T G R -2 0 8  
 
V e r si o n  2. 0   D at e d:  3 0 J ul y  2 0 2 0  
P a g e  6 7  of  1 1 3  
9  S T U D Y  M E DI C A TI O N  O V E R VI E W  A N D  S A F E T Y  
9. 1  U B LI T U XI M A B  
C h e mi c al  N a m e:   
u blit u xi m a b  
Ot h e r  N a m es:    
T G -1 1 0 1  
Cl assifi c ati o n:    
R e c o m bi n a nt  c hi m e ri c  a nti -C D 2 0  m o n o cl o n al  a nti b o d y   
M o d e  of  A cti o n:  
T a r g et s  C D 2 0  a nti g e n  o n  B -c ell s  
D es c ri pti o n:  
U blit u xi m a b i s  a  g e n eti c all y  e n gi n e e r e d  c hi m e ri c 
m u ri n e / h u m a n  m A b  di r e ct e d  a g ai n st t h e  C D 2 0  a nti g e n f o u n d 
o n t h e  s u rf a c e  of  B l y m p h o c yt e s.   U blit u xi m a b  di s pl a y s t h e 
t y pi c al  st r u ct u r e  of i m m u n o gl o b uli n s,  c o n si sti n g  of t w o  g a m m a 
(γ )  h e a v y  c h ai n s  a n d t w o  k a p p a ( κ ) li g ht  c h ai n s li n k e d  b y 
di s ulfi d e  b ri d g e s. It i s  c o m p o s e d  of  a  m u ri n e  v a ri a bl e  r e gi o n 
( 3 7. 2 %  of t ot al  a mi n o  a ci d s) f u s e d  o nt o  h u m a n  c o n st a nt 
r e gi o n s.  
H o w  S u p pli e d:  
C o n c e nt r ati o n  of   2 5  m g / m L i n  6  m L ( 1 5 0  m g)  si n gl e - u s e  gl a s s 
vi al s.  
St o r a g e:  
U blit u xi m a b  m u st  b e  st o r e d i n  a  s e c u r e d li mit e d -a c c e s s 
r ef ri g e r at e d  a r e a  at  a t e m p e r at u r e  r a n gi n g f r o m  + 2° C  t o  +8° C.  
U blit u xi m a b  m u st  n ot  b e f r o z e n.  
St a bilit y:  
O n c e  a  vi al  of  u blit u xi m a b  h a s  b e e n  o p e n e d  a n d / o r  dil ut e d it 
m u st  b e  u s e d i m m e di at el y.   Aft e r  dil uti o n,  u blit u xi m a b i s  st a bl e 
i n  st ati c  c o n diti o n s f o r  2 4  h o u r s  at  2 5° C,  a n d i n  d y n a mi c 
c o n diti o n s it i s  st a bl e f o r  8  h o u r s  at  2 5° C.    
R et e st  d at e s  will  b e  p r o vi d e d  p e ri o di c all y  b y t h e  s p o n s o r. 
R o ut e  of   
A d mi nist r ati o n:  
I nt r a v e n o u s 
P a c k a gi n g:  
U blit u xi m a b i s  p a c k e d i n  kit s.  E a c h  kit  c o nt ai n s:   
• 
Si x  vi al s  c o nt ai ni n g  1 5 0  m g  s ol uti o n  of  u blit u xi m a b  e a c h
T h e  c o nt ai n e r  cl o s u r e  s y st e m f o r t h e  vi al s  c o nt ai ni n g  6  m L i s  a 
t y p e I  gl a s s  vi al  cl o s e d  b y  a  sili c o ni z e d  c hl o r o b ut yl  r u b b e r 
st o p p e r  s e al e d  wit h  a n  a q u a  pl a sti c  a n d  al u mi n u m  c a p.  
 
 
 
 


U T X -T G R -2 0 8  
 
 
V e r si o n  2. 0   D at e d:  3 0 J ul y  2 0 2 0  
 
 
P a g e  6 8  of  1 1 3  
 
 
A v ail a bilit y:       
  
U blit u xi m a b i s  a v ail a bl e f r o m  T G  T h e r a p e uti c s.  
 
9. 2  U M B R A LI SI B  
Cl as sifi c ati o n:     
  
P h o s p h ati d yli n o sit ol - 3-Ki n a s e ( PI 3 K)  D elt a I n hi bit o r   
 
F o r m ul ati o n:      
  
S e e I n v e sti g at o r  B r o c h u r e     
 
M o d e  of  A cti o n :   
  
I r r e v e r si bl y i n hi bit s  a cti vit y  of t h e  Cl a s s I  D elt a i s of o r m  of  PI 3 K 
   
 
H o w  S u p pli e d:    
  
2 0 0  m g t a bl et s  
 
St o r a g e:  
  
St o r e  at  2 0 ° C - 2 5° C.   E x c u r si o n s  p e r mitt e d  1 5° C t o  3 0° C.  
 
St a bilit y:   
  
R et e st  d at e s  will  b e  p r o vi d e d  p e ri o di c all y  b y  S p o n s o r.  
 
R o ut e  of   
A d mi nist r ati o n :   
  
O r al  
 
P a c k a gi n g:  
U m b r ali si b  i s  p r o vi d e d i n  H D P E  b ottl e s  e a c h  c o nt ai ni n g  3 0 
t a bl et s  a n d  a  sili c a  g el  c a ni st e r  a s  a  d e si c c a nt.  
 
A v ail a bilit y:       
  
U m b r ali si b i s  a v ail a bl e fr o m  T G  T h e r a p e uti c s.  
 
9. 3  U B LI T U XI M A B   A N D     UM B R A LI SI B   C O M BI N A TI O N    -  C O M P R E H E N SI V E 
A D V E R S E   E V E N T S   A N D   P O T E N TI A L   RI S K S   LI S T S   ( C A E P R S )   – 
U B LI T U XI M A B  +  U M B R A LI SI B   
T h e f oll o wi n g  a d v e r s e  e v e nt s  w e r e  o b s e r v e d i n  s u bj e ct s  t r e at e d  wit h t h e  c o m bi n ati o n  of 
u blit u xi m a b  a n d  u m b r ali si b  a n d  w e r e  c o n si d e r e d  at l e a st  p o s si bl y  r el at e d t o  o n e  o r  m o r e  of 
t h e st u d y  m e di c ati o n s.   F o r  u p d at e d  s af et y i nf o r m ati o n  a n d  t h e li st  of  a d v e r s e  e v e nt s  of 
s p e ci al i nt e r e st,  s e e t h e  c u r r e nt I n v e sti g at o r’ s  B r o c h u r e s f o r  u blit u xi m a b  a n d  u m b r ali si b.   
 
V e r y  C o m m o n ( ≥  1 0 %) 
•   Bl o o d  a n d  L y m p h ati c  S y st e m  Di s o r d e r s:  a n e mi a,  n e ut r o p e ni a  
•   G a st r oi nt e sti n al  Di s o r d e r s:  di a r r h e a,  n a u s e a,  v o miti n g  
•   G e n e r al  Di s o r d e r s  a n d  A d mi ni st r ati o n  Sit e  C o n diti o n s:  f ati g u e 
•   I nj u r y,  P oi s o ni n g  a n d  P r o c e d u r al  C o m pli c ati o n s: i nf u si o n  r el at e d  r e a cti o n 
•   M et a b oli s m  a n d  N ut riti o n  Di s o r d e r s:  d e c r e a s e d  a p p etit e  
 
C o m m o n ( ≥  1 %  - <  1 0 %)  
 
 
 
 


U T X -T G R -2 0 8  
 
 
V e r si o n  2. 0   D at e d:  3 0 J ul y  2 0 2 0  
 
 
P a g e  6 9  of  1 1 3  
•   Bl o o d  a n d  L y m p h ati c  S y st e m  Di s o r d e r s:  t h r o m b o c yt o p e ni a 
•   C a r di a c  Di s o r d e r s:  c a r di a c f ail u r e  c o n g e sti v e  
•   E a r  a n d  L a b y ri nt h  Di s o r d e r s:  e a r  c o n g e sti o n,  e a r  di s c o mf o rt  
•   E y e  Di s o r d e r s:  c o nj u n cti v al  p all o r,  c o nj u n cti viti s,  c o r n e al  o e d e m a,  vi si o n  bl u r r e d  
•   G a st r oi nt e sti n al   Di s o r d e r s:   a b d o mi n al   di s c o mf o rt,   a b d o mi n al   di st e n si o n,  
a b d o mi n al  p ai n,  c o n sti p ati o n,  d y s p e p si a, fl at ul e n c e,  g a st r o e s o p h a g e al  r efl u x  di s e a s e, 
h a e m at o c h e zi a,  s ali v a r y  h y p e r s e c r eti o n,  st o m atiti s  
•   G e n e r al   Di s o r d e r s   a n d   A d mi ni st r ati o n   Sit e   C o n diti o n s:   a st h e ni a,   c hill s,  f a c e  
o e d e m a,  i nf u si o n   sit e   p ai n,  l o c al   s w elli n g,   o e d e m a   p e ri p h e r al,   p y r e xi a,   s y st e mi c  
i nfl a m m at o r y  r e s p o n s e  s y n d r o m e 
•   H e p at o bili a r y  Di s o r d e r s:  h y p e r b ili r u bi n a e mi a 
•   I m m u n e  S y st e m  Di s o r d e r s: h y p o g a m m a gl o b uli n a e mi a  
•   I nf e cti o n s   a n d  I nf e st ati o n s:  b r o n c hiti s,   c ell uliti s,   cl o st ri di u m   diffi cil e   c oliti s,  
e nt e r o c oliti s  i nf e cti o u s,   o r al   c a n di di a si s,   o r al   h e r p e s,   otiti s   m e di a,   p n e u m o ni a,  
p n e u m o ni a   st r e pt o c o c c al,   r hi n o vi r u s  i nf e cti o n,   s e p si s,   s e p si s   s y n d r o m e,   si n u siti s,  
s ki n i nf e cti o n,  u p p e r  r e s pi r at o r y t r a ct i nf e cti o n,  u ri n a r y t r a ct i nf e cti o n  
•   I nj u r y,  P oi s o ni n g  a n d  P r o c e d u r al  C o m pli c ati o n s: w o u n d  
•   I n v e sti g ati o n s:  al a ni n e   a mi n ot r a n sf e r a s e  i n c r e a s e d,   a s p a rt at e   a mi n ot r a n s f e r a s e 
i n c r e a s e d,   bl o o d   al k ali n e   p h o s p h at a s e  i n c r e a s e d,   bl o o d   c r e ati ni n e  i n c r e a s e d,  
c o m p ut e ri s e d  t o m o g r a m  t h o r a x   a b n o r m al,  i m m u n o gl o b uli n s   d e c r e a s e d,   w ei g ht  
d e c r e a s e d  
•   M et a b oli s m   a n d   N ut riti o n   Di s o r d e r s:   d e h y d r ati o n,  f ail u r e  t o  t h ri v e,  
h y p e r gl y c a e mi a,  h y p e r u ri c a e mi a,  h y p o k al a e mi a,  h y p o p h o s p h at a e mi a  
•   M u s c ul o s k el et al  a n d  C o n n e cti v e  Ti s s u e  Di s o r d e r s:  j oi nt  s w elli n g,  m u s cl e  s p a s m s, 
m u s c ul a r  w e a k n e s s,  m y al gi a,  p ai n i n  e xt r e mit y  
•   N e r v o u s   S y st e m   Di s o r d e r s:   di z zi n e s s,   d y s g e u si a,   h e a d a c h e,  l et h a r g y,   si n u s  
h e a d a c h e,  s o m n ol e n c e  
•   P s y c hi at ri c  Di s o r d e r s:  a git ati o n,  a n xi et y  
•   R e n al  a n d  U ri n a r y  Di s o r d e r s:  mi ct u riti o n  u r g e n c y,  r e n al f ail u r e,  r e n al f ail u r e  a c ut e  
•   R e p r o d u cti v e  S y st e m  a n d  B r e a st  Di s o r d e r s:  s c r ot al  c y st,  s e m e n  di s c ol o u r ati o n  
•   R e s pi r at o r y,   T h o r a ci c   a n d   M e di a sti n al   Di s o r d e r s:   c h o ki n g,   c o u g h,   d y s p h o ni a,  
d y s p n e a,   e pi st a xi s,   h y p o xi a,   o r o p h a r y n g e al   p ai n,   p n e u m o niti s,   p r o d u cti v e   c o u g h,  
si n u s  c o n g e sti o n  
•   S ki n   a n d   S u b c ut a n e o u s   Ti s s u e   Di s o r d e r s:   al o p e ci a,   c ol d   s w e at,   d e r m atiti s  
a c n eif o r m,  d e r m atiti s  b ull o u s,  d r y  s ki n,  e c c h y m o si s,  p r u rit u s,  r a s h,  m a c ul o -p a p ul a r, 
r o s a c e a,  u rti c a ri a  
•   V a s c ul a r  Di s o r d e r s:  h y p e rt e n si o n  
9. 4  I B R U TI NI B  
Cl assifi c ati o n:     
C o v al e nt i n hi bit o r  of t h e  e n z y m e  B r ut o n ’ s t y r o si n e  ki n a s e ( Bt k) 
F o r m ul ati o n:     
S e e  P r e s c ri bi n g I nf o r m ati o n  
H o w  S u p pli e d:   
1 4 0  m g  st r e n gt h  c a p s ul e s     
 
 
 
 


U T X -T G R -2 0 8  
 
 
V e r si o n  2. 0   D at e d:  3 0 J ul y  2 0 2 0  
 
 
P a g e  7 0  of  1 1 3  
St o r a g e:  
S e e i b r uti ni b  p r e s c ri bi n g i nf o r m ati o n  
R o ut e  of   
A d mi nist r ati o n :  
O r al  
P ot e nti al  Dr u g  
I nt e r a cti o ns:    
A v oi d  c o -a d mi ni st r ati o n  wit h  st r o n g  a n d  m o d e r at e  C Y P 3 A i n hi bit o r s. 
S u bj e ct s  t a ki n g  st r o n g  C Y P 3 A i n hi bit o r s  a r e  e x cl u d e d f r o m t hi s t ri al.  
If  a  m o d e r at e  C Y P 3 A i n hi bit o r  m u st  b e  u s e d,  s e e i b r uti ni b  p r e s c ri bi n g 
i nf o r m ati o n f o r  d o s e  r e d u cti o n  g ui d eli n e s  a n d f u rt h e r i nf o r m ati o n.  
Al s o  a v oi d  g r a p ef r uit  a n d  S e vill e  o r a n g e s  d u ri n g t r e at m e nt,  a s t h e s e 
c o nt ai n  m o d e r at e i n hi bit o r s  of  C Y P 3 A  a n d  c a n  alt e r i b r uti ni b 
p h a r m a c o ki n eti c s.   T h e  c o a d mi ni st r ati o n  of i b r uti ni b  wit h  st r o n g 
C Y P 3 A i n d u c e r s  m a y  d e c r e a s e i b r uti ni b  c o n c e nt r ati o n s.   A v oi d 
c o a d mi ni st r ati o n  wit h  st r o n g  C Y P 3 A i n d u c e r s . 
A v ail a bilit y:     
 
9. 4. 1  U B LI T U XI M A B  A N D  U M B R A LI SI B  A N D  I B R U TI NI B C O M BI N A TI O N  - 
C O M P R E H E N SI V E  A D V E R S E  E V E N T S  A N D  P O T E N TI A L  RI S K S  LI S T S ( C A E P R S)   
T h e f oll o wi n g  a d v e r s e  e v e nt s  w e r e  o b s e r v e d i n  s u bj e ct s  t r e at e d  wit h t h e  c o m bi n ati o n  of 
u blit u xi m a b  a n d  u m b r ali si b  a n d  ib r uti ni b  a n d  w e r e  c o n si d e r e d  at l e a st  p o s si bl y  r el at e d t o 
o n e  o r  m o r e  of t h e  st u d y  m e di c ati o n s  i n  a T G  T h e r a p e uti c s, I n c.  s p o n s o r e d  c o m bi n ati o n t ri al .  
F o r  u p d at e d  s af et y i nf o r m ati o n  o n  u blit u xi m a b  a n d  u m b r ali si b  a n d t h e li st  of  a d v e r s e  e v e nt s 
of  s p e ci al i nt e r e st,  s e e t h e  c u r r e nt I n v e sti g at o r’ s  B r o c h u r e s f o r  u blit u xi m a b  a n d  u m b r ali si b.  
S e e  t h e   c u r r e nt  i b r uti ni b    U S  f ull   p r e s c ri bi n g  i nf o r m ati o n  f o r  t h e  li st   of   w a r ni n g s   a n d  
p r e c a uti o n s   
a n d 
  u p d at e d 
  s af et y 
 i nf o r m ati o n  
(htt p s: / / w w w.i m b r u vi c a. c o m / d o c s /li b r a ri e s p r o vi d e r 7 / d ef a ult -d o c u m e nt -
li b r a r y / p r e s c ri bi n g-i nf o r m ati o n. p df). 
 
V e r y  C o m m o n  ( ≥  1 0 % )  
•   Bl o o d  a n d  L y m p h ati c  S y st e m  Di s o r d e r s:  n e ut r o p e ni a, t h r o m b o c yt o p e ni a  
•   G a st r oi nt e sti n al  Di s o r d e r s:  di a r r h o e a,  n a u s e a,  st o m atiti s,  v o miti n g  
•   G e n e r al  Di s o r d e r s  a n d  A d mi ni st r ati o n  Sit e  C o n diti o n s:  f ati g u e,  p y r e xi a 
•   I nj u r y,  P oi s o ni n g,  a n d  P r o c e d u r al  C o m pli c ati o n s: i nf u si o n  r el at e d  r e a cti o n 
•   N e r v o u s  S y st e m  Di s o r d e r s:  di z zi n e s s  
•   S ki n  a n d  S u b c ut a n e o u s  Ti s s u e  Di s o r d e r s:  r a s h  
 
C o m m o n  ( ≥  1 %  - <  1 0 % )  
•   Bl o o d  a n d  L y m p h ati c  S y st e m  Di s o r d e r s:  a n a e mi a, i n c r e a s e d t e n d e n c y t o  b r ui s e, 
l e u k o c yt o si s, l e u k o p e ni a,  p a n c yt o p e ni a 
•   C a r di a c  Di s o r d e r s:  at ri al fi b rill ati o n,  at ri al t h r o m b o si s,  c a r di a c t a m p o n a d e, 
p al pit ati o n s,  p e ri c a r di al  eff u si o n  
•   E a r  a n d  L a b y ri nt h  Di s o r d e r s:  ti n nit u s,  v e rti g o 
 
 
 
 


U T X -T G R -2 0 8  
 
 
V e r si o n  2. 0   D at e d:  3 0 J ul y  2 0 2 0  
 
 
P a g e  7 1  of  1 1 3  
•   E y e  Di s o r d e r s:  vi si o n  bl u r r e d  
•   G a st r oi nt e sti n al  Di s o r d e r s:  a b d o mi n al  di st e n si o n,  a b d o mi n al  p ai n,  c o n sti p ati o n, 
d y s p e p si a,  g a st r o e s o p h a g e al  r efl u x  di s e a s e,  m o ut h  ul c e r ati o n,  o d y n o p h a gi a,  u p p e r 
g a st r oi nt e sti n al  h a e m o r r h a g e  
•   G e n e r al  Di s o r d e r s  a n d  A d mi ni st r ati o n  Sit e  C o n diti o n s:  a st h e ni a,  c hill s, f e eli n g 
jitt e r y, i nfl u e n z a li k e ill n e s s,  o e d e m a  p e ri p h e r al,  p ai n 
•   I m m u n e  S y st e m  Di s o r d e r s: p e m p hi g u s  
•   I nf e cti o n s  a n d I nf e st ati o n s: b r o n c hiti s,  c ell uliti s, l u n g i nf e cti o n,  o r al  c a n di di a si s, 
o r al  h e r p e s,  p a r o n y c hi a,  p n e u m o ni a,  r e s pi r at o r y t r a ct i nf e cti o n,  s e p si s,  s e pti c  s h o c k, 
si n u siti s,  s ki n  c a n di d a,  st r e pt o c o c c al  b a ct e r a e mi a,  u p p e r  r e s pi r at o r y t r a ct i nf e cti o n, 
u ri n a r y t r a ct i nf e cti o n ,  v a ri c ell a 
•   I nj u r y,  P oi s o ni n g  a n d  P r o c e d u r al  C o m pli c ati o n s: c o nt u si o n  
•   I n v e sti g ati o n s: al a ni n e  a mi n ot r a n sf e r a s e i n c r e a s e d,  a s p a rt at e  a mi n ot r a n sf e r a s e 
i n c r e a s e d,  bl o o d  al k ali n e  p h o s p h at a s e i n c r e a s e d,  bl o o d  bili r u bi n i n c r e a s e d, 
c o a g ul ati o n ti m e  p r ol o n g e d, li p a s e i n c r e a s e d,  w ei g ht  d e c r e a s e d  
•   M et a b oli s m  a n d  N ut riti o n  Di s o r d e r s:  d e c r e a s e d  a p p etit e,  h y p e r gl y c a e mi a, 
h y p e rt ri gl y c e ri d a e mi a,  h y p o al b u mi n a e mi a,  h y p o c al c a e mi a,  h y p o k al a e mi a, 
h y p o p h o s p h at a e mi a  
•   M u s c ul o s k el et al  a n d  C o n n e cti v e  Ti s s u e  Di s o r d e r s:  a rt h riti s,  b o n e  p ai n,  m u s cl e 
s p a s m s,  m u s cl e ti g ht n e s s,  m u s c ul o s k el et al  p ai n,  m y al gi a,  n e c k  p ai n,  p ai n i n 
e xt r e mit y  
•   N e o pl a s m s  B e ni g n,  M ali g n a nt,  a n d  U n s p e cifi e d:  b a s al  c ell  c a r ci n o m a  
•   N e r v o u s  S y st e m  Di s o r d e r s:  a m n e si a,  h e a d a c h e, l et h a r g y,  m e nt al i m p ai r m e nt, 
n e u r o p at h y  p e ri p h e r al,  s u b d u r al  h y g r o m a,  s y n c o p e, t r e m o r  
•   P s y c hi at ri c  Di s o r d e r s:  a n xi et y,  c o nf u si o n al  st at e, i n s o m ni a  
•   R e n al  a n d  U ri n a r y  Di s o r d e r s:  d y s u ri a,  h a e m at u ri a,  p oll a ki u ri a,  p ol y u ri a  
•   R e p r o d u cti v e  S y st e m  a n d  B r e a st  Di s o r d e r s:  p e nil e  bli st e r  
•   R e s pi r at o r y,  T h o r a ci c  a n d  M e di a sti n al  Di s o r d e r s:  c o u g h,  d y s p h o ni a,  d y s p n o e a, 
h a e m o pt y si s, l u n g i nfilt r ati o n,  o r o p h a r y n g e al  p ai n,  pl e u r al  eff u si o n,  p n e u m o niti s, 
p ul m o n a r y  o e d e m a  
•   S ki n  a n d  S u b c ut a n e o u s  Ti s s u e  Di s o r d e r s:  al o p e ci a,  bli st e r,  b utt e rfl y  r a s h, 
d e r m atiti s  b ull o u s,  d r y  s ki n,  e c c h y m o si s,  e c z e m a,  e pi st a xi s,  o n y c h o cl a si s,  p et e c hi a e, 
p r u rit u s,  p r u rit u s  g e n e r ali z e d,  r a s h  g e n e r ali z e d,  r a s h  m a c ul a r,  r a s h  m a c ul o -p a p ul a r  
•   V a s c ul a r  Di s o r d e r s:  fl u s hi n g,  h y p e rt e n si o n 
9. 5  V E N E T O C L A X  
Cl assifi c ati o n:     
B  c ell l y m p h o m a  2 ( B C L -2)  I n hi bit o r  
F o r m ul ati o n:     
S e e  p a c k a g e i n s e rt / p r e s c ri bi n g i nf o r m ati o n   
 
M o d e  of  A cti o n :   
Hi g h  affi nit y  bi n di n g  a n d i n hi biti o n  of  B C L - 2 
H o w  S u p pli e d:   
1 0,  5 0  a n d   10 0  m g t a bl et s   
 
 
 
 


U T X -T G R -2 0 8  
 
 
V e r si o n  2. 0   D at e d:  3 0 J ul y  2 0 2 0  
 
 
P a g e  7 2  of  1 1 3  
St o r a g e:     
  
St o r e  at  o r  b el o w  8 6° F ( 3 0° C)   
A d mi nist r ati o n :   
O r al  
P ot e nti al  Dr u g  
I nt e r a cti o ns:  
C o n c o mit a nt  us e  of  v e n et o cl a x  wit h st r o n g  C Y P 3 A i n hi bit o rs is 
c o nt r ai n di c at e d  p e r t h e  U S PI  d at e d J u n e,  2 0 1 8.  
P a c k a gi n g:   
 
P a c k a gi n g  P r e s e nt ati o n  
 
N u m b e r  of  T a bl et s  
 
N ati o n al  D r u g  C o d e  
 
St a rti n g  P a c k  
 
E a c h  p a c k  c o nt ai n s f o u r  w e e kl y  w all et 
bli st e r  p a c k s:  
•  W e e k  1 ( 1 4  x  1 0  m g t a bl et s)  
•  W e e k  2 ( 7  x  5 0  m g t a bl et s)  
•  W e e k  3 ( 7  x  1 0 0  m g t a bl et s)  
•  W e e k  4 ( 1 4  x  1 0 0  m g t a bl et s)  
0 0 7 4 -0 5 7 9 -2 8  
 
St a rti n g  P a c k  
 
E a c h  p a c k  c o nt ai n s f o u r  w e e kl y  w all et 
bli st e r  p a c k s:  
•  W e e k  1 ( 1 4  x  1 0  m g t a bl et s)  
•  W e e k  2 ( 7  x  5 0  m g t a bl et s)  
•  W e e k  3 ( 7  x  1 0 0  m g t a bl et s)  
•  W e e k  4 ( 1 4  x  1 0 0  m g t a bl et s)  
0 0 7 4 -0 5 7 9 -2 8  
 
1 0  m g  W all et  
1 4  x  1 0  m g t a bl et s  
0 0 7 4 -0 5 6 1 -1 4  
5 0  m g  W all et  
7  x  5 0  m g t a bl et s  
0 0 7 4 -0 5 6 6 -0 7  
1 0  m g  U nit  D o s e  
2  x  1 0  m g t a bl et s  
0 0 7 4 -0 5 6 1 -1 1  
5 0  m g  U nit  D o s e  
1  x  5 0  m g t a bl et  
0 0 7 4 -0 5 6 6 -1 1  
1 0 0  m g  U nit  D o s e  
1  x  1 0 0  m g t a bl et  
0 0 7 4 -0 5 7 6 -1 1  
1 0 0  m g  B ottl e  
1 2 0  x  1 0 0  m g t a bl et s  
0 0 7 4 -0 5 7 6 -2 2  
 
A v ail a bilit y:      
 
9. 5. 1  C O M P R E H E N SI V E  A D V E R S E  E V E N T S  A N D  P O T E N TI A L  RI S K S  LI S T S   
 S e e  t h e   c u r r e nt   v e n et o cl a x   U S  P r e s c ri bi n g  I nf o r m ati o n   ( U S PI)  f o r  t h e  l at e st   s af et y  
i nf o r m ati o n i n cl u di n g,  b ut  n ot li mit e d t o  a d v e r s e  d r u g  r e a cti o n s,  c o nt r ai n di c ati o n s, w a r ni n g s 
a n d  p r e c a uti o n s  (htt p s: / / w w w. r x a b b vi e. c o m / p df / v e n c l e xt a. p df). 
 
 
 
 
 


U T X -T G R -2 0 8  
 
 
V e r si o n  2. 0   D at e d:  3 0 J ul y  2 0 2 0  
 
 
P a g e  7 3  of  1 1 3  
 
9. 5. 2  W A R NI N G  P R E C A U TI O N S  
T h e i nf o r m ati o n  s u m m a ri z e d f o r  v e n et o cl a x i s  b a s e d  o n t h e  U S PI  d at e d  J u n e,  2 0 1 8. 
 
9. 5. 2. 1  C O N C E R N S  R E L A T E D  T O  A D V E R S E  E F F E C T S  
T u m o r  l y si s   s y n d r o m e,  i n cl u di n g  f at al   e v e nt s   a n d   r e n al  f ail u r e   r e q ui ri n g   di al y si s,   h a s  
o c c u r r e d i n  p r e v i o u sl y t r e at e d  C L L s u bj e ct s  wit h  hi g h t u m o r  b u r d e n.  V e n et o cl a x  c a n  c a u s e 
r a pi d  r e d u cti o n i n t u m o r  a n d t h u s  p o s e s  a  ri s k f o r  T L S i n t h e i niti al  5 w e e k  r a m p -u p  p h a s e. 
C h a n g e s i n  bl o o d  c h e mi st ri e s  c o n si st e nt  wit h  T L S t h at  r e q ui r e  p r o m pt  m a n a g e m e nt  c a n 
o c c u r  a s  e a rl y  a s  6 t o  8  h o u r s f oll o wi n g t h e fi r st  d o s e  of  v e n et o cl a x  a n d  at  e a c h  d o s e i n c r e a s e.   
T h e   ri s k   of   T L S  i s   a   c o nti n u u m   b a s e d   o n  m ulti pl e  f a ct o r s,  i n cl u di n g  t u m o r   b u r d e n   a n d  
  
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
  
 
 
 
 
  
 
  
  
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 
  
  
  
  
  
 
  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
  
  
 
 
 
  
 
  
  
  
 
 
 
 
  
  
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
  
  
  
  
 
  
 
 
  
  
  
  
   
 
 
 
 
  
 
 
  
  
  
  
  
 
  
 
  
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 
 
 
  
  
  
  
  
 
 
 
 
 
  
  
  
  
 
 
 
  
  
 
  
 
 
  
  
 
 
 
 
  
 
 
  
  
  
 
 
 
 
  
  
 
  
  
 
 
 
 
  
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
  
  
  
 
 
  
 
 
 
 
  
  
  
 
 
 
  
  
 
 
 
  
  
 
  
 
 
  
 
 
  
  
  
  
  
 
 
 


U T X -T G R -2 0 8  
 
 
V e r si o n  2. 0   D at e d:  3 0 J ul y  2 0 2 0  
 
 
P a g e  7 4  of  1 1 3  
c o m o r bi diti e s.   R e d u c e d   r e n al  f u n cti o n  ( C r Cl   < 8 0   m L / mi n)  f u rt h e r  i n c r e a s e s  t h e   ri s k. 
S u bj e ct s  s h o ul d  b e  a s s e s s e d f o r  ri s k  a n d  s h o ul d  r e c ei v e  a p p r o p ri at e  p r o p h yl a xi s f o r  T L S, 
i n cl u di n g  h y d r ati o n  a n d  a nti-h y p e r u ri c e mi c  a g e nt s.  M o nit o r  bl o o d  c h e mi st ri e s  a n d  m a n a g e 
a b n o r m aliti e s   p r o m ptl y.  I nt e r r u pt   d o si n g  if   n e e d e d.   E m pl o y   m o r e  i nt e n si v e   m e a s u r e s 
(i nt r a v e n o u s   h y d r ati o n,  f r e q u e nt   m o nit o ri n g,   h o s pit ali z ati o n)   a s   o v e r all   ri s k  i n c r e a s e s.  
C o n c o mit a nt  u s e  of  v e n et o cl a x  wit h  st r o n g  C Y P 3 A i n hi bit o r s i n c r e a s e s  v e n et o cl a x  e x p o s u r e 
a n d  m a y i n c r e a s e t h e  ri s k  of  T L S  at i niti ati o n  a n d  a r e  c o nt r ai n di c at e d.  
G r a d e  3  o r  4  n e ut r o p e ni a  o c c u r r e d i n  4 1 % ( 9 8 / 2 4 0)  of  s u bj e ct s  t r e at e d.  M o nit o r  c o m pl et e 
bl o o d  c o u nt s t h r o u g h o ut t h e t r e at m e nt  p e ri o d. I nt e r r u pt  d o si n g  o r  r e d u c e  d o s e f o r  s e v e r e 
n e ut r o p e ni a.  C o n si d e r  s u p p o rti v e  m e a s u r e s i n cl u di n g  a nti mi c r o bi al s f o r  si g n s  of i nf e cti o n 
a n d  u s e  of  g r o wt h f a ct o r s ( e. g.,  G -C S F)  
 
D o  n ot  a d mi ni st e r li v e  att e n u at e d  v a c ci n e s  p ri o r t o,  d u ri n g,  o r  aft e r t r e at m e nt  u ntil  B -c ell 
r e c o v e r y   o c c u r s.   T h e   s af et y   a n d   effi c a c y   of  i m m u ni z ati o n   wit h  li v e   att e n u at e d   v a c ci n e s  
d u ri n g   o r  f oll o wi n g   v e n et o cl a x  t h e r a p y   h a v e   n ot   b e e n   st u di e d.   A d vi s e   s u bj e ct s   t h at 
v a c ci n ati o n s  m a y  b e l e s s  eff e cti v e.  
 
B a s e d  o n it s  m e c h a ni s m  of  a cti o n  a n d fi n di n g s i n  a ni m al s,  v e n et o cl a x  m a y  c a u s e  e m b r y o -
f et al  h a r m  w h e n  a d mi ni st e r e d t o  a  p r e g n a nt  w o m a n. I n  a n  e m b r y o-f et al  st u d y  c o n d u ct e d i n 
mi c e,   a d mi ni st r ati o n   of   v e n et o cl a x  t o   p r e g n a nt   a ni m al s   at   e x p o s u r e s   e q ui v al e nt  t o  t h at 
o b s e r v e d i n  s u bj e ct s  at t h e  r e c o m m e n d e d  d o s e  of  4 0 0  m g  d ail y  r e s ult e d i n  p o st -i m pl a nt ati o n 
l o s s   a n d   d e c r e a s e d  f et al   w ei g ht.   T h e r e   a r e   n o   a d e q u at e   a n d   w ell-c o nt r oll e d   st u di e s  i n  
p r e g n a nt   w o m a n.   A d vi s e  f e m al e s   of   r e p r o d u cti v e   p ot e nti al  t o   a v oi d   p r e g n a n c y   d u ri n g  
t r e at m e nt.  
9. 5. 3  P H A R M A C O D Y N A MI C S  A N D  P H A R M A C O KI N E TI C S  
A b s o r pti o n   
F oll o wi n g   m ulti pl e   o r al   a d mi ni st r ati o n s   u n d e r  f e d   c o n diti o n s,   m a xi m u m   pl a s m a  
c o n c e nt r ati o n  of  v e n et o cl a x  w a s  r e a c h e d  5 -8  h o u r s  aft e r  d o s e.  V e n et o cl a x  st e a d y  st at e  A U C 
i n c r e a s e d  p r o p o rti o n all y  o v e r t h e  d o s e  r a n g e  of  1 5 0-8 0 0  m g.  U n d e r l o w -f at  m e al  c o n diti o n s, 
v e n et o cl a x  m e a n  ( ±  st a n d a r d  d e vi ati o n)  st e a d y  st at e  C  m a x  w a s  2. 1  ±  1. 1  μ g / m L  a n d  A U C 0 -
2 4  w a s  3 2. 8  ±  1 6. 9  μ g • h / m L  at t h e  4 0 0  m g  o n c e  d ail y  d o s e.   
F o o d  Eff e ct   
A d mi ni st r ati o n  wit h  a l o w -f at  m e al i n c r e a s e d  v e n et o cl a x  e x p o s u r e  b y  a p p r o xi m at el y  3. 4-f ol d 
a n d  a d mi ni st r ati o n  wit h  a  hi g h -f at  m e al i n c r e a s e d  v e n et o cl a x  e x p o s u r e  b y  5. 1-t o  5. 3-f ol d 
c o m p a r e d  wit h  f a sti n g  c o n diti o n s.  V e n et o cl a x  s h o ul d  b e  a d mi ni st e r e d  wit h  a  m e al. 
Di st ri b uti o n   
V e n et o cl a x i s  hi g hl y  b o u n d t o  h u m a n  pl a s m a  p r ot ei n  wit h  u n b o u n d f r a cti o n i n  pl a s m a 
< 0. 0 1   a c r o s s   a   c o n c e nt r ati o n   r a n g e   of   1 -3 0  μ M  ( 0. 8 7 -2 6  μ g / m L).  T h e    m e a n  bl o o d -t o-
pl a s m a   r ati o   w a s   0. 5 7.   T h e   p o p ul ati o n   e sti m at e  f o r   a p p a r e nt   v ol u m e   of   di st ri b uti o n  
( V d s s / F)  of  v e n et o cl a x  r a n g e d f r o m  2 5 6 -3 2 1  L i n  s u bj e ct s .  
 
 
 
 


U T X -T G R -2 0 8  
 
 
V e r si o n  2. 0   D at e d:  3 0 J ul y  2 0 2 0  
 
 
P a g e  7 5  of  1 1 3  
Eli mi n ati o n   
T h e   p o p ul ati o n   e sti m at e  f o r  t h e  t e r mi n al   eli mi n ati o n   h alf -lif e   of   v e n et o cl a x   w a s  
a p p r o xi m at el y  2 6  h o u r s.  T h e  p h a r m a c o ki n eti c s  of  v e n et o cl a x  d o e s  n ot  c h a n g e  o v e r ti m e.   
M et a b olis m   
I n  vit r o st u di e s  d e m o n st r at e d t h at  v e n et o cl a x i s  p r e d o mi n a ntl y  m et a b oli z e d  b y  C Y P 3 A 4 / 5. 
M 2 7  w a s i d e ntifi e d  a s  a  m aj o r  m et a b olit e i n  pl a s m a  wit h  a n i n hi bit o r y  a cti vit y  a g ai n st  B C L -
2 t h at i s  at l e a st  5 8 -f ol d l o w e r t h a n  v e n et o cl a x i n  vit r o.  
E x c r eti o n   
Aft e r  si n gl e  o r al  a d mi ni st r ati o n  of  2 0 0  m g  r a di ol a b el e d [
1 4 C] -v e n et o cl a x  d o s e t o  h e alt h y 
s u bj e ct s,  > 9 9. 9 %  of t h e  d o s e  w a s  r e c o v e r e d i n f e c e s  a n d  < 0. 1 %  of t h e  d o s e  w a s  e x c r et e d i n 
u ri n e  wit hi n  9  d a y s, i n di c ati n g t h at  h e p ati c  eli mi n ati o n i s  r e s p o n si bl e f o r t h e  cl e a r a n c e  of 
v e n et o cl a x f r o m t h e  s y st e mi c  ci r c ul ati o n.  U n c h a n g e d  v e n et o cl a x  a c c o u nt e d f o r  2 0. 8 %  of t h e 
a d mi ni st e r e d  r a di o a cti v e  d o s e  e x c r et e d i n f e c e s.  
 
 
 
 


U T X -T G R -2 0 8  
 
 
V e r si o n  2. 0   D at e d:  3 0 J ul y  2 0 2 0  
 
 
P a g e  7 6  of  1 1 3  
1 0  M E A S U R E M E N T  O F  E F F E C T  
D u ri n g t h e  st u d y  p e ri o d,  all  s u bj e ct s  will  b e  e v al u at e d f o r  r e s p o n s e  a s  p e r  S e cti o n  7 : St u d y 
A s s e s s m e nt s  a n d  T r e at m e nt  S c h e d ul e s .  T h e  d et e r mi n ati o n  of  r e s p o n s e  a n d  p r o g r e s si o n  will 
b e   b a s e d   o n  i w C L L   c rit e ri a   ( H all e k,   et   al.,   2 0 1 8).  R a di o g r a p hi c   a n d   cli ni c al  t u m o r  
a s s e s s m e nt s  will  b e  p e rf o r m e d  b y t h e  st u d y t e a m /i n v e sti g at o r.   
 
All  b a s eli n e  a s s e s s m e nt s t o  c h a r a ct e ri z e  di s e a s e  will  b e  p e rf o r m e d  wit hi n  3 0  d a y s  of  C y cl e  1 
D a y  1 . 
1 0. 1  M E T H O D  O F  A S S E S S M E N T  
I n   a d diti o n  t o   cli ni c al   e x a mi n ati o n,  r a di o g r a p hi c   e v al u ati o n   will   b e   u s e d  i n   all   s u bj e ct s  
e n r oll e d.  C T  s c a n  wit h  c o nt r a st  i s t h e  p r ef e r r e d  m et h o d f o r  r a di o g r a p hi c t u m o r  a s s e s s m e nt. 
M RI  s c a n ni n g  m a y  b e  u s e d  at t h e i n v e sti g at o r’ s  di s c r eti o n i n  s u bj e ct s  f o r  w h o m t hi s  m a y  b e 
a  p r ef e r r e d  alt e r n ati v e t o  C T  s c a n ni n g;  h o w e v e r, if  M RI i s  p e rf o r m e d,  a  n o n -c o nt r a st  C T  of 
t h e  c h e st  s h o u l d  al s o b e  p e rf o r m e d.   C o nt r a st -e n h a n c e d  s c a n ni n g i s  p r ef e r r e d,  b ut i o di n e -
c o nt ai ni n g  o r  g a d oli ni u m  c o nt r a st  m at e ri al  m a y  b e  o mitt e d i n  s u bj e ct s  f o r  w h o m  u s e  of  a 
c o nt r a st   a g e nt   w o ul d   b e   m e di c all y   c o nt r ai n di c at e d.   C h e st   x -r a y,   ult r a s o u n d,   e n d o s c o p y,  
l a p a r os c o p y,  P E T,  r a di o n u cli d e  s c a n s,  o r t u m o r  s h o ul d  n ot  b e  u s e d f o r  r e s p o n s e  a s s e s s m e nt.   
 
F o r  r a di o g r a p hi c  e v al u ati o n s, t h e  s a m e  m et h o d  of  a s s e s s m e nt  a n d t h e  s a m e t e c h ni q u e  ( e. g., 
s c a n  t y p e,   s u bj e ct  p o siti o n,   d o s e   of   c o nt r a st,  i nj e cti o n / s c a n  i nt e r v al)   s h o ul d   b e   u s e d  t o  
c h a r a ct e ri z e  e a c h i d e ntifi e d  a n d  r e p o rt e d l e si o n  at  b a s eli n e  a n d  d u ri n g  st u d y  t r e at m e nt  a n d 
f oll o w-u p.   H o w e v e r,  if   a   s u bj e ct   i s  i m a g e d   wit h o ut   c o nt r a st   at   b a s eli n e,  s u b s e q u e nt 
a s s e s s m e nt s  s h o ul d  b e  p e rf o r m e d  wit h  c o nt r a st,  u nl e s s  m e di c all y  c o nt r ai n di c at e d .  
1 0. 2  I D E N TI FI C A TI O N   A N D   M E A S U R E M E N T   O F   T U M O R   L E SI O N S   A N D  
O R G A N O M E G A L Y  
1 0. 2. 1  T A R G E T  L E SI O N S  
M e a s u r a bl e  di s e a s e i s  n ot  a  r e q ui r e m e nt f o r  st u d y  e n r oll m e nt.  F o r  s u bj e ct s  wit h  m e a s u r a bl e 
di s e a s e  at  b a s eli n e,  u p t o  6 l y m p h  n o d e s  s h o ul d  b e  s el e ct e d  a s  t a r g et l esi o n s t h at  will  b e  u s e d 
t o q u a nti f y t h e  st at u s  of t h e  di s e a s e  d u ri n g  st u d y t r e at m e nt. I d e all y, t h e t a r g et l e si o n s  s h o ul d 
b e i n  di s p a r at e  r e gi o n s  of t h e  b o d y.  O nl y  p e ri p h e r al  n o d e s  n e e d  b e  s el e ct e d  a s  t a r g et l e si o n s. 
H o w e v e r,  it  i s   o pti m al  if   m e di a sti n al   a n d   r et r o p e rit o n e al   a r e a s   of   di s e a s e   a r e   a s s e s s e d  
w h e n e v e r t h e s e  sit e s  a r e i n v ol v e d.  
 
T a r g et  l e si o n s  will  b e  m e a s u r e d  a n d  r e c o r d e d  at  b a s eli n e a n d  a s  p e r t h e  st u d y  a s s e s s m e nt 
s c h e d ul e.   T h e  c r o s s -s e cti o n al  di m e n si o n s (t h e l a r g e st  c r o s s -s e cti o n al  di a m et e r, i . e., t h e  L D  × 
L P D)  will  b e  r e c o r d e d  (i n  c m) f o r  e a c h  t a r g et  l e si o n.   T h e  p r o d u ct  of t h e  p e r p e n di c ul a r 
di a m et e r s ( P P D)  (i n  c m2 ) fo r  e a c h  t a r g et l e si o n  a n d t h e  s u m  of t h e  p r o d u ct s ( S P D) (i n  c m2 ) 
f o r  all t a r g et  l e si o n s  will  b e  c al c ul at e d   a n d   r e c o r d e d.   T h e  b a s eli n e  S P D  will  b e  u s e d   a s 
 
 
 
 


U T X -T G R -2 0 8  
 
 
V e r si o n  2. 0   D at e d:  3 0 J ul y  2 0 2 0  
 
 
P a g e  7 7  of  1 1 3  
r ef e r e n c e s  b y  w hi c h  o bj e cti v e t u m o r  r e s p o n s e  will  b e  c h a r a ct e ri z e d  d u ri n g t r e at m e nt.  T h e 
n a di r  L D  of  in di vi d u al l e si o n s  a n d t h e  n a di r  S P D  will  b e  u s e d  a s  r ef e r e n c e s  b y  w hi c h  C L L 
p r o g r e s si o n  will  b e  c h a r a ct e ri z e d.  All  L D  a n d  L P D  di a m et e r s  will  b e  r e p o rt e d i n  c e nti m et e r s 
a n d  all  P P D s  a n d  S P D s  will  b e  r e p o rt e d i n  c e nti m et e r s  s q u a r e d.  
 
A  n o d al  m a s s  m a y  b e  s el e ct e d  a s  a  m e a s u r a bl e  n o d al t a r g et l e si o n if it i s  >  1. 5  c m i n l o n g  a xi s 
di a m et e r  a n d  >  1. 0  c m i n  s h o rt  a xi s  di a m et e r .  At f oll o w -u p ti m e  p oi nt s, t h e  L D s f o r i n di vi d u al 
l e si o n s  a n d t h e  S P D  of  all  n o d al t a r g et l e si o n s  will  b e  c o n si d e r e d.  
 
A  n e w  n o d e t h at  m e a s u r e s  > 1. 5  c m i n t h e  L D  a n d  > 1. 0  c m i n t h e  L P D  will  b e  c o n si d e r e d 
p r o g r e s si v e  di s e a s e.  
 
I n   c a s e s  i n   w hi c h   a  l a r g e  l y m p h   n o d e   m a s s   h a s   s plit  i nt o   m ulti pl e   c o m p o n e nt s,   all 
s u b c o m p o n e nt s  r e g a r dl e s s  of  si z e  will  b e  u s e d i n  c al c ul ati n g t h e  S P D.  P r o g r e s si o n  of  t h e 
l e si o n  will  b e  b a s e d  o n t h e  S P D  of  s u b-c o m p o n e nt s.  L e si o n  s u b -c o m p o n e nt s  will  h a v e t h e  
t r u e  P P D s  c al c ul at e d.  Si mil a rl y, l e si o n  s u b-c o m p o n e nt s t h at  a r e  vi si bl e  b ut  n eit h e r  a b n o r m al  
n o r  m e a s u r a bl e  will  h a v e t h e  d ef a ult  P P D  of  1. 0  c m 2  ( 1. 0  c m  × 1. 0  c m)  u s e d i n  c al c ul ati n g  t h e 
S P D.  
 
If l e si o n s  m e r g e,   a  b o u n d a r y  b et w e e n t h e l e si o n s  will  b e  e st a bli s h e d   s o t h e  L D  of  e a c h 
i n di vi d u al l e si o n  c a n  c o nti n u e t o  b e  m e a s u r e d. If t h e l e si o n s  h a v e  m e r g e d i n  a  w a y t h at t h e y 
c a n  n o l o n g e r  b e  s e p a r at e d  b y t hi s  b o u n d a r y, t h e  n e wl y  m e r g e d l e si o n  will  b e  m e a s u r e d  bi -
di m e n si o n all y.  
1 0. 2. 2  S P L E E N  A N D  LI V E R  
B ot h t h e  s pl e e n  a n d li v e r  will  b e  a s s e s s e d  b y  C T / M RI  s c a n  a n d / o r  b y  p h y si c al  e x a mi n ati o n 
at  b a s eli n e  a n d  a s  p e r t h e  st u d y  a s s e s s m e nt  s c h e d ul e.  T h e  b a s eli n e  a n d  n a di r  v al u e s  f o r t h e 
l o n g e st   v e rti c al   di m e n si o n  ( L V D)   of   e a c h   o r g a n   will   b e   u s e d   a s   r ef e r e n c e  t o  f u rt h e r 
c h a r a ct e ri z e t h e  o bj e cti v e t u m o r  r e s p o n s e  of t h e  m e a s u r a bl e  di m e n si o n s  of t h e  C L L  d u ri n g  
t r e at m e nt.  All  s pl e e n  a n d li v e r  L V D  m e a s u r e m e nt s  s h o ul d  b e  r e c o r d e d i n  c e nti m et e r s. 
 
B y i m a gi n g, t h e  s pl e e n  will  b e  c o n si d e r e d  e nl a r g e d if it i s  > 1 2  c m i n  L V D,  wit h t h e  L V D  b ei n g 
o bt ai n e d  b y  m ulti pl yi n g t h e  n u m b e r  of  s e cti o n s  o n  w hi c h  t h e  s pl e e n i s  vi s u ali z e d  b y t h e 
t hi c k n e s s  of t h e  s e cti o n s ( e. g., if t h e  s pl e e n i s  s e e n i n 1 4  c o nti g u o u s  c r o s s -s e cti o n al i m a g e s 
wit h  0. 5 -c m t hi c k n e s s, t h e  L V D i s  r e c o r d e d  a s  7  c m).  
 
F o r  s u bj e ct s  wit h  s pl e n o m e g al y  at  b a s eli n e  o r  at t h e  s pl e ni c  L V D  n a di r,  r e s p e cti v e  r e s p o n s e  
a n d   p r o g r e s si o n   e v al u ati o n s   of  t h e   s pl e e n   will   c o n si d e r   o nl y   c h a n g e s   r el ati v e  t o  t h e  
e nl a r g e m e nt  of t h e  s pl e e n  at  b a s eli n e  o r  n a di r,  n ot  c h a n g e s  r el ati v e t o t h e t ot al  s pl e ni c  L V D.  
 
A  5 0 %  d e c r e a s e ( mi ni m u m  2  c m  d e c r e a s e) f r o m  b a s eli n e i n t h e  e nl a r g e m e nt  of t h e  s pl e e n i n  
it s  L V D  o r  d e c r e a s e t o ≤  1 2  c m  b y i m a gi n g i s  r e q ui r e d f o r  d e cl a r ati o n  of  a  s pl e n o m e g al y  
r e s p o n s e.  C o n v e r s el y,  a n i n c r e a s e i n  s pl e ni c  e nl a r g e m e nt  b y  ≥  5 0 % f r o m  n a di r ( mi ni m u m  
 
 
 
 


U T X -T G R -2 0 8  
 
 
V e r si o n  2. 0   D at e d:  3 0 J ul y  2 0 2 0  
 
 
P a g e  7 8  of  1 1 3  
i n c r e a s e  of  2  c m) i s  r e q ui r e d f o r  d e cl a r ati o n  of  s pl e ni c  p r o g r e s si o n.  B y i m a gi n g, t h e li v e r  will 
b e  c o n si d e r e d  e nl a r g e d if it i s  > 1 8  c m i n  L V D.  
 
A  5 0 %  d e c r e a s e ( mi ni m u m  2  c m  d e c r e a s e) f r o m  b a s eli n e i n t h e  e nl a r g e m e nt  of t h e li v e r i n 
it s L V D  o r  d e c r e a s e t o  ≤  1 8  c m i s  r e q ui r e d f o r  d e cl a r ati o n  of  a  h e p at o m e g al y  r e s p o n s e.   
C o n v e r s el y,  a n i n c r e a s e i n li v e r  e nl a r g e m e nt  b y  ≥  5 0 % f r o m  n a di r ( mi ni m u m  i n c r e a s e  of  2 
c m) i s  r e q ui r e d f o r  d e cl a r ati o n  of  h e p ati c  p r o g r e s si o n.  
1 0. 2. 3  N O N -T A R G E T  L E SI O N S  
A n y  ot h e r  m e a s u r a bl e  a n d  a b n o r m al  n o d al l e si o n s  n ot  s el e ct e d f o r  q u a ntit ati o n  a s  t a r g et 
l e si o n s  m a y  b e  c o n si d e r e d  n o n-t a r g et l e si o n s. I n  a d diti o n,  n o n-m e a s u r a bl e  e vi d e n c e  of  C L L  
s u c h   a s   n o d al  l e si o n s   wit h   b ot h   di a m et e r s   < 1. 0   c m,   e xt r a -n o d al  l e si o n s,   b o n e  l e si o n s,  
l e pt o m e ni n g e al  di s e a s e,  a s cit e s,  pl e u r al  o r  p e ri c a r di al  eff u si o n s, l y m p h a n giti s  of t h e  s ki n  o r 
l u n g,  a b d o mi n al  m a s s e s t h at  a r e  n ot  c o nfi r m e d  a n d f oll o w e d  b y i m a gi n g t e c h ni q u e s,  c y sti c 
l e si o n s,  p r e vi o u sl y i r r a di at e d l e si o n s,  a n d l e si o n s  wit h  a rtif a ct s  m a y  b e  c o n si d e r e d  a s n o n -
t a r g et di s e a s e.  
 
T h e  p r e s e n c e  o r  a b s e n c e  of  n o n -t a r g et di s e a s e  s h o ul d  b e  r e c o r d e d  at  b a s eli n e  a n d  a s  p e r t h e 
st u d y   a s s e s s m e nt   s c h e d ul e .  If  p r e s e nt   at   b a s eli n e,   u p  t o  6   n o n -t a r g et  l e si o n s  s h o ul d  b e 
r e c o r d e d.  T h e  n o n -t a r g et di s e a s e  at  b a s eli n e  will  b e  u s e d  a s  a  g e n e r al  r ef e r e n c e t o f u rt h e r  
c h a r a ct e ri z e  r e g r e s si o n  o r  p r o g r e s si o n  of  C L L  d u ri n g  a s s e s s m e nt s  of t h e  o bj e cti v e t u m o r  
r e s p o n s e  d u ri n g t r e at m e nt.  M e a s u r e m e nt s  a r e  n ot  r e q ui r e d,  a n d t h e s e l e si o n s  s h o ul d  b e  
f oll o w e d  a s “ p r e s e nt”  o r “ a b s e nt”. 
1 0. 3  D E FI NI TI O N S  O F  T U M O R  R E S P O N S E  A N D  P R O G R E S SI O N  
R e s p o n s e s  will  b e  c at e g o ri z e d  b y t h e t r e ati n g i n v e sti g at o r  a s  C R,  P R,  S D,  o r  P D. I n  a d diti o n,  a 
r e s p o n s e  c a t e g o r y   of   n ot   e v al u a bl e  ( N E)  i s   p r o vi d e d  f o r   sit u ati o n s  i n   w hi c h  t h e r e  i s  
i n a d e q u at e i nf o r m ati o n t o  ot h e r wi s e  c at e g o ri z e  r e s p o n s e  st at u s. 
 
T h e  b e st  o v e r all  r e s p o n s e  will  b e  d et e r mi n e d.  T h e  b e st  o v e r all  r e s p o n s e i s t h e  b e st  r e s p o n s e  
r e c o r d e d  f r o m  t h e   st a rt   of  t r e at m e nt   u ntil   di s e a s e / r e c u r r e n c e   p r o g r e s si o n  (t a ki n g   a s   a  
r ef e r e n c e  f o r   di s e a s e   p r o g r e s si o n  t h e   s m all e st   m e a s u r e m e nt s   r e c o r d e d   si n c e  t r e at m e nt  
st a rt e d).  W h e r e i m a gi n g  d at a  a r e  a v ail a bl e, t h e s e  d at a  will  s u p e r s e d e  p h y si c al  e x a mi n ati o n 
d at a i n  d et e r mi ni n g t u m o r  st at u s.  
1 0. 4  C O M P L E T E  R E S P O N S E  
 
T o  s ati sf y  c rit e ri a f o r  a  C R,  all  of t h e f oll o wi n g  c rit e ri a  m u st  b e  m et:  
•   N o  e vi d e n c e  of  n e w  di s e a s e  
•   A L C i n  p e ri p h e r al  bl o o d  of  < 4  x  1 0 9 / L 
•   R e g r e s si o n  of  all t a r g et  n o d al  m a s s e s t o  n o r m al  si z e  ≤ 1. 5  c m i n t h e  L D  
•   N o r m al  s pl e e n  a n d li v e r  si z e  
 
 
 
 


U T X -T G R -2 0 8  
 
 
V e r si o n  2. 0   D at e d:  3 0 J ul y  2 0 2 0  
 
 
P a g e  7 9  of  1 1 3  
•   R e g r e s si o n  t o   n o r m al   of   all   n o d al   n o n -t a r g et   di s e a s e   a n d   di s a p p e a r a n c e   of   all  
d et e ct a bl e  n o n -n o d al,  n o n -t a r g et  di s e a s e 
•   P e ri p h e r al  bl o o d  c o u nt s  m e eti n g  all  of t h e f oll o wi n g  c rit e ri a:  
o   A N C  > 1. 5  x  1 0 9 / L  wit h o ut  n e e d f o r  e x o g e n o u s  g r o wt h f a ct o r s ( e .g.,  G -C S F)  
o   Pl at el et  c o u nt  ≥ 1 0 0  x  1 0 9 / L  wit h o ut  n e e d f o r  e x o g e n o u s  g r o wt h f a ct o r s  
o   H e m o gl o bi n  ≥ 1 1 0  g / L ( 1 1. 0  g / d L)  wit h o ut  r e d  bl o o d  c ell t r a n sf u si o n s  o r  n e e d f o r 
e x o g e n o u s  g r o wt h f a ct o r s ( e .g.,  e r yt h r o p oi eti n)  
 
S u bj e ct s   w h o  f ulfill   all  t h e   c rit e ri a  f o r   a   C R   b ut  w h o   h a v e   a   p e r si st e nt   a n e mi a,  
t h r o m b o c yt o p e ni a,  o r  n e ut r o p e ni a  o r  a  h y p o c ell ul a r  b o n e  m a r r o w t h at i s  r el at e d t o  p ri o r  o r 
o n g oi n g  d r u g t o xi cit y ( a n d  n ot t o  C L L)  will  b e  c o n si d e r e d  a s  a  C R  wit h i n c o m pl et e  m a r r o w 
r e c o v e r y ( C Ri).  
1 0. 5  P A R TI A L  R E S P O N S E  
 
T o  s ati sf y  c rit e ri a f o r  a  P R,  t h e f oll o wi n g  c rit e ri a  m u st  b e  m et:  
•   N o  e vi d e n c e  of  n e w  di s e a s e  
•   A  c h a n g e i n  di s e a s e  st at u s  m e eti n g  ≥ 2  of t h e f oll o wi n g  c rit e ri a,  wit h  2  e x c e pti o n s i n 
w hi c h  o nl y  1  c rit e ri o n i s  n e e d e d:  1)  o nl y l y m p h a d e n o p at h y i s  p r e s e nt  at  b a s eli n e;  2) 
o nl y l y m p h a d e n o p at h y  a n d l y m p h o c yt o si s  a r e  p r e s e nt  at  b a s eli n e. I n t h e s e  2  c a s e s, 
o nl y l y m p h a d e n o p at h y  m u st i m p r o v e t o t h e  e xt e nt  s p e cifi e d  b el o w:    
o   I n   a  s u bj e ct  wit h  b a s eli n e  l y m p h o c yt o si s  ( A L C  ≥ 4  x  1 0 9 / L),   a   d e c r e a s e  i n  
p e ri p h e r al  bl o o d  A L C  b y  ≥ 5 0 % f r o m  b a s eli n e  o r  a  d e c r e a s e t o  < 4  x  1 0 9 / L 
o   A  d e c r e a s e  b y  ≥ 5 0 % f r o m t h e  b a s eli n e i n t h e  S P D  of t h e t a r g et  n o d al l e si o n s  
o   I n   a  s u bj e ct  wit h   e nl a r g e m e nt   of  t h e   s pl e e n   at   b a s eli n e,   a   s pl e n o m e g al y  
r e s p o n s e  a s  d efi n e d i n  S e cti o n  1 0. 2. 2  
o   I n  a s u bj e ct wit h  e nl a r g e m e nt  of t h e li v e r  at  b a s eli n e,  a  h e p at o m e g al y  r e s p o n s e 
a s  d efi n e d i n  S e cti o n  1 0. 2. 2  
o   A  d e c r e a s e  b y  ≥ 5 0 %  f r o m  b a s eli n e  i n  t h e  C L L    m a r r o w  i nfilt r at e   o r  i n   B-
l y m p h oi d  n o d ul e s 
•   N o t a r g et,  s pl e ni c, li v e r,  o r  n o n -t a r g et  di s e a s e  wit h  w o r s e ni n g t h at  m e et s t h e  c rit e ri a 
f o r  d efi niti v e  P D 
•   P e ri p h e r al  bl o o d  c o u nt s  m e eti n g  1  of t h e f oll o wi n g  c rit e ri a:  
o   A N C  > 1. 5  x  1 0 9 / L  o r  > 5 0 % i n c r e a s e  o v e r  b a s eli n e  wit h o ut  n e e d f o r  e x o g e n o u s 
g r o wt h f a ct o r s ( e. g. ,  G-C S F)  
o   Pl at el et  c o u nt  ≥ 1 0 0  x  1 0 9 / L  o r  ≥ 5 0 % i n c r e a s e  o v e r  b a s eli n e  wit h o ut  n e e d f o r 
e x o g e n o u s  g r o wt h f a ct o r s  
o   H e m o gl o bi n  ≥ 1 1 0  g / L ( 1 1. 0  g / d L)  o r  ≥ 5 0 % i n c r e a s e  o v e r  b a s eli n e  wit h o ut r e d 
bl o o d   c ell   t r a n sf u si o n s   o r   n e e d  f o r   e x o g e n o u s   g r o wt h  f a ct o r s  ( e. g., 
e r yt h r o p oi eti n)  
1 0. 6  S T A B L E  DI S E A S E  
 
T o  s ati sf y  c rit e ri a f o r  S D, t h e f oll o wi n g  c rit e ri a  m u st  b e  m et:  
 
 
 
 
 


U T X -T G R -2 0 8  
 
 
V e r si o n  2. 0   D at e d:  3 0 J ul y  2 0 2 0  
 
 
P a g e  8 0  of  1 1 3  
•   N o  e vi d e n c e  of  n e w  di s e a s e  
•   T h e r e i s  n eit h e r  s uffi ci e nt  e vi d e n c e  of t u m o r  s h ri n k a g e t o  q u alif y f o r  P R  n o r  s uffi ci e nt 
e vi d e n c e  of t u m o r  g r o wt h t o  q u alif y f o r  d efi niti v e  P D  
1 0. 7  D E FI NI TI V E  DI S E A S E  P R O G R E S SI O N  
 
T h e  o c c u r r e n c e  of  a n y  of t h e f oll o wi n g  e v e nt s i n di c at e s  d efi niti v e  P D:  
•   E vi d e n c e  of  a n y  n e w  di s e a s e:  
o   A  n e w  n o d e t h at  m e a s u r e s  > 1. 5  c m i n t h e  L D  a n d  > 1. 0  c m i n t h e  L P D  
o   N e w  o r  r e c u r r e nt  s pl e n o m e g al y,  wit h  a  mi ni m u m  L V D  of  1 4  c m  
o   N e w  o r  r e c u r r e nt  h e p at o m e g al y,  wit h  a  mi ni m u m  L V D  of  2 0  c m  
o   U n e q ui v o c al  r e a p p e a r a n c e  of  a n  e xt r a -n o d al l e si o n t h at  h a d  r e s ol v e d  
o   A  n e w  u n e q ui v o c al  e xt r a -n o d al l e si o n  of  a n y  si z e   
o   * N e w  n o n -t a r g et  di s e a s e ( e.g.,  eff u si o n s,   a s cit e s,   o r  ot h e r  o r g a n  a b n o r m aliti e s 
r el at e d t o  C L L) . 
•   E vi d e n c e  of  w o r s e ni n g  of t a r g et l e si o n s,  s pl e e n  o r li v e r,  o r  n o n -t a r g et  di s e a s e: 
o   I n c r e a s e f r o m t h e  n a di r  b y ≥ 5 0 % f r o m t h e  n a di r i n t h e  S P D  of t a r g et l e si o n s  
o   I n c r e a s e f r o m t h e  n a di r  b y ≥ 5 0 % i n t h e  L D  of  a n i n di vi d u al  n o d e  o r  e xt r a -n o d al 
m a s s t h at  n o w  h a s  a n  L D  of  > 1. 5  c m  a n d  a n  L P D  of  >  1. 0  c m  
o   S pl e ni c  p r o g r e s si o n,  d efi n e d  a s  a n i n c r e a s e i n  s pl e ni c  e nl a r g e m e nt  b y  ≥ 5 0 % f r o m 
n a di r ( wit h  a  mi ni m u m  2  c m i n c r e a s e  a n d  a  mi ni m u m  L V D  of  1 4  c m)  
o   H e p ati c  p r o g r e s si o n,  d efi n e d  a s  a n i n c r e a s e i n  h e p ati c  e nl a r g e m e nt  b y  ≥ 5 0 % f r o m 
n a di r ( wit h  a  mi ni m u m  2  c m i n c r e a s e  a n d  mi ni m u m  L V D  of  2 0  c m)  
o   U n e q ui v o c al i n c r e a s e i n t h e  si z e  of  n o n -t a r g et  di s e a s e ( e.g.,  eff u si o n s,  a s cit e s,  o r 
ot h e r  o r g a n  a b n o r m aliti e s  r el at e d t o  C L L)  
o   T r a n sf o r m ati o n  t o   a   m o r e   a g g r e s si v e   hi st ol o g y  ( e .g.,   Ri c ht e r’ s   s y n d r o m e)   a s  
e st a bli s h e d  b y  bi o p s y ( wit h t h e  d at e  of t h e  bi o p s y  b ei n g  c o n si d e r e d t h e  d at e  of 
C L L   p r o g r e s si o n  if  t h e  s u bj e ct   h a s   n o   e a rli e r  o bj e cti v e   d o c u m e nt ati o n   of   C L L 
p r o g r e s si o n).  
•   D e c r e a s e  i n   pl at el et   c o u nt   o r   h e m o gl o bi n  t h at  i s   att ri b ut a bl e  t o   C L L,  i s   n ot  
att ri b ut a bl e  t o   a n   a ut oi m m u n e   p h e n o m e n o n,   a n d  i s   c o nfi r m e d   b y   b o n e   m a r r o w  
bi o p s y  s h o wi n g  a n i nfilt r at e  of  cl o n al  C L L  c ell s  
o   T h e  c u r r e nt  pl at el et  c o u nt i s  < 1 0 0  x  1 0 9 / L  a n d t h e r e  h a s  b e e n  a  d e c r e a s e  b y  > 5 0 % 
f r o m t h e  hi g h e st  o n-st u d y  pl at el et  c o u n t 
o   T h e  c u r r e nt  h e m o gl o bi n i s  < 1 1 0  g / L ( 1 1. 0  g / d L)  a n d t h e r e  h a s  b e e n  a  d e c r e a s e  b y 
> 2 0  g / L ( 2  g / d L) f r o m t h e  hi g h e st  o n -st u d y  h e m o gl o bi n  
 
*I s ol at e d  n e w  eff u si o n s,  a s cit e s,  o r  ot h e r  o r g a n  a b n o r m aliti e s  a r e  n ot  s uffi ci e nt  e vi d e n c e 
al o n e  of  P D  u nl e s s  hi st ol o gi c all y  c o nfi r m e d.  T h u s,  a  d e cl a r ati o n  of  P D  s h o ul d  n ot  b e  m a d e if 
t hi s i s t h e  o nl y  m a nif e st ati o n  of  a p p a r e ntl y  n e w  di s e a s e. 
 
If  t h e r e  i s   u n c e rt ai nt y   r e g a r di n g   w h et h e r  t h e r e  i s  t r u e   p r o g r e s si o n,  t h e  s u bj e ct  s h o ul d 
c o nti n u e  st u d y t r e at m e nt  a n d  r e m ai n  u n d e r  cl o s e  o b s e r v ati o n . I n  p a rti c ul a r,  w o r s e ni n g  of 
c o n stit uti o n al  s y m pt o m s i n t h e  a b s e n c e  of  o bj e cti v e  e vi d e n c e  of  w o r s e ni n g  C L L  will  n ot  b e 
 
 
 
 


U T X -T G R -2 0 8  
 
 
V e r si o n  2. 0   D at e d:  3 0 J ul y  2 0 2 0  
 
 
P a g e  8 1  of  1 1 3  
c o n si d e r e d  d efi niti v e  di s e a s e  p r o g r e s si o n; i n  s u c h  s u bj e ct s ,  b ot h  C L L-r el at e d  a n d  n o n -C L L -
r el at e d  c a u s e s f o r t h e  c o n stit uti o n al  s y m pt o m s  s h o ul d  b e  c o n si d e r e d.   
 
W o r s e ni n g   of   di s e a s e   d u ri n g   t e m p o r a r y  i nt e r r u pti o n   of   st u d y  t r e at m e nt  ( e. g.,  f o r  
i nt e r c u r r e nt ill n e s s) i s  n ot  n e c e s s a ril y i n di c ati v e  of  r e si st a n c e t o  st u d y t r e at m e nt. I n t h e s e 
i n st a n c e s,  C T / M RI  o r  ot h e r  r el e v a nt e v al u ati o n s  s h o ul d  b e  c o n si d e r e d i n  o r d e r t o  d o c u m e nt 
w h et h e r  d efi niti v e  di s e a s e  p r o g r e s si o n  h a s  o c c u r r e d. If  s u b s e q u e nt  e v al u ati o n s  s u g g e st t h at 
t h e   s u bj e ct  h a s   e x p e ri e n c e d  p e r si st e nt   d efi niti v e   C L L   p r o g r e s si o n,  t h e n  t h e   d at e   of  
p r o g r e s si o n  s h o ul d  b e  t h e ti m e p oi nt  at  w hi c h  p r o g r e s si o n  w a s fi r st  o bj e cti v el y  d o c u m e nt e d. 
1 0. 8  N O N -E V A L U A B L E  
 
I n  a s u bj e ct  w h o  d o e s  n ot  h a v e  e vi d e n c e  of  P D,  t h e  o c c u r r e n c e  of  a n y  of t h e f oll o wi n g  
c o n diti o n s i n di c at e s  a  r e s p o n s e  st at u s  of  N E:  
•   T h e r e  a r e  n o i m a g e s  o r i n a d e q u at e  o r  mi s si n g i m a g e s  
•   I m a g e s  of t h e li v e r  a n d  s pl e e n  a r e  mi s si n g  at t h at ti m e  p oi nt ( wit h t h e  e x c e pti o n t h at 
a b s e n c e  of  s pl e ni c i m a g e s  will  n ot  r e s ult i n  a n  N E  d e si g n ati o n i n  a  s u b j e ct k n o w n t o 
h a v e  u n d e r g o n e  s pl e n e ct o m y).  
 
A ti m e -p oi nt  will  b e  c o n si d e r e d t o  h a v e  a  r e s p o n s e  of  N E if  a n y  t a r g et l e si o n i s mi s si n g.  P D 
m a y  b e  a s si g n e d  at  a n y ti m e  p oi nt  r e g a r dl e s s  of t h e  e xt e nt  of  mi s si n g  t a r g et o r  n o n -t a r g et 
l e si o n s.   Mi s si n g  n o n-t a r g et  l e si o n s   will   n ot  i m p a ct  t h e   a bilit y  t o   a s s e s s  f o r  r e s p o n s e   o r 
di s e a s e  p r o g r e s si o n.  
1 0. 9  L Y M P H O C Y T O SI S  D U RI N G  T H E R A P Y  
 
U p o n  i niti at i o n   of  u m b r ali si b   o r  i b r uti ni b  (i n   r et r e at m e nt),   a  t e m p o r a r y  i n c r e a s e  i n  
l y m p h o c yt e  c o u nt s (i. e.,  ≥  5 0 % i n c r e a s e f r o m  b a s eli n e  a n d  a b o v e  a b s ol ut e l y m p h o c yt e  c o u nt 
of  5, 0 0 0 / m c L)  m a y  o c c u r.  T h e  o n s et  of i s ol at e d l y m p h o c yt o si s  u s u all y  o c c u r s  d u ri n g t h e fi r st 
f e w  w e e k s   of u m b r ali si b  o r i b r uti ni b  t h e r a p y  a n d   u s u all y  r e s ol v e s  wit hi n t h r e e t o f o u r  
m o nt h s .    S u bj e ct s   wit h  l y m p h o c yt o si s   s h o ul d   b e   c o nti n u e d   o n   st u d y   d r u g   u ntil  t h e  
o c c u r r e n c e  of  d efi niti v e  di s e a s e  p r o g r e s si o n (i . e.,  di s e a s e  p r o g r e s si o n t h at i s  m a nif e st b y 
w o r s e ni n g  C L L -r el at e d  si g n s  ot h e r t h a n l y m p h o c yt o si s  al o n e),  o r t h e  o c c u r r e n c e  of  a n ot h e r 
r e a s o n t o  di s c o nti n u e  st u d y t h e r a p y.  
 
 
 
 
 


U T X -T G R -2 0 8  
 
 
V e r si o n  2. 0   D at e d:  3 0 J ul y  2 0 2 0  
 
 
P a g e  8 2  of  1 1 3  
1 1  S T A TI S TI C A L  C O N SI D E R A TI O N S  
 
1 1. 1  S A M P L E  SI Z E  A N D  P O W E R  
T h e  st u d y i n cl u d e s t w o  t r e at m e nt c o h o rt s . C o h o rt   A i s  c o m p ri s e d  of s u bj e ct s  w h o  will  r e c ei v e 
i b r uti ni b i n  c o m bi n ati o n  wit h u blit u xi m a b  a n d  u m b r ali si b.  C o h o rt   B i s  c o m p ri s e d  of s u bj e ct s  
w h o  will  r e c ei v e  v e n et o cl a x  i n  c o m bi n ati o n  wit h u blit u xi m a b  a n d  u m b r ali si b.  C o h o rt  C i s 
c o m p ri s e d  of  s u bj e ct s  w h o  will  r e c ei v e  a c al a b r uti ni b i n  c o m bi n ati o n  wit h  u blit u xi m a b  a n d 
u m b r ali si b.   T h e  effi c a c y  of t h e  c o m bi n ati o n t h e r a p y  will  b e  e v al u at e d  s e p a r at el y f o r t h e 
t h r e e  co h o rt s .  
 
 
 
 
  
1 1. 2  A N A L Y SI S  P O P U L A TI O N S  
S af et y  p o p ul ati o n:  
T h e  S af et y  P o p ul ati o n  will  c o n si st  of  all  s u bj e ct s  w h o  r e c ei v e  at l e a st  o n e  d o s e  of  a n y  st u d y 
d r u g . It will  b e  u s e d t o  e v al u at e  s af et y.  
 
I nt e nt-t o-T r e at  (I T T) p o p ul ati o n:  
T h e I T T  p o p ul ati o n  will  c o n si st  of  all  s u bj e ct s  w h o  r e c ei v e  a n y  st u d y  d r u g . It will  b e  u s e d t o  
e v al u at e  effi c a c y  e n d p oi nt s . S u bj e ct s  wit h  d et e ct a bl e  M R D  at  b a s eli n e  w h o  d o  n ot  h a v e  
di s e a s e  a s s e s s m e nt  at  a n y  p o st -b a s eli n e  vi sit s  will  b e  c o n si d e r e d  n o n -r e s p o n d e r s.  
1 1. 3  P A TI E N T  D E M O G R A P HI C S  A N D  B A S E LI N E  C H A R A C T E RI S TI C S  
B a s eli n e  d e m o g r a p hi c  a n d  cli ni c al  c h a r a ct e ri sti c s  will  b e  s u m m a ri z e d  a s  p e r c e nt a g e s f o r 
c at e g o ri c al  v a ri a bl e s  a n d  a s  m e a n,  st a n d a r d  d e vi ati o n,  m e di a n,  mi ni m u m  a n d  m a xi m u m f o r 
c o nti n u o u s  m e a s u r e s.   
1 1. 4  M E DI C A L  HI S T O R Y  
M e di c al  hi st o r y  will  b e  c a pt u r e d  at t h e  S c r e e ni n g  vi sit.   M e di c al  hi st o r y  will  b e  c o d e d  u si n g 
M e d D R A  a n d  will  b e  s u m m a ri z e d  b y  M e d D R A  s y st e m  o r g a n  cl a s s  a n d  p r ef e r r e d t e r m f o r t h e 
S af et y  p o p ul ati o n.  
1 1. 5  E X T E N T  O F  E X P O S U R E  
T h e  d o s e ( m g)  of  st u d y  d r u g s  a d mi ni st e r e d, t h e t ot al  n u m b e r  of  d o s e s  of  st u d y  d r u g s,  a n d 
t h e  d u r ati o n  of t r e at m e nt ( n u m b e r  of  st u d y  c y cl e s)  will  b e  s u m m a ri z e d  wit h  d e s c ri pti v e 
 
 
 
 


U T X -T G R -2 0 8  
 
 
V e r si o n  2. 0   D at e d:  3 0 J ul y  2 0 2 0  
 
 
P a g e  8 3  of  1 1 3  
st ati sti c s.   T h e  n u m b e r  a n d  p e r c e nt a g e  of  s u bj e ct s  w h o s e  d o s e i s  m o difi e d  at  a n y ti m e  will 
b e  s u m m a ri z e d  b y  e a c h t y p e  of  m o difi c ati o n  b y  c y cl e  a n d  o v e r all.   T h e  p r o p o rti o n  of  s u bj e ct s  
c o m pl eti n g  e a c h  c y cl e  of t r e at m e nt  will  b e  s u m m a ri z e d.  
1 1. 6  E F FI C A C Y  A N A L Y S E S  
E a c h  s u bj e ct  will   b e   a s si g n e d   t o  o n e   of  t h e  f oll o wi n g   c at e g o ri e s:   u n d et e ct a bl e   mi ni m al  
r e si d u al  di s e a s e  o r  d et e ct a bl e  mi ni m al  r e si d u al  di s e a s e.   
 
F u rt h e r,  r e s p o n s e  will  b e  c at e g o ri z e d  a s  1)  c o m pl et e  r e s p o n s e,  2 )  p a rti al  r e s p o n s e, 3 )  st a bl e 
di s e a s e,  4 )  p r o g r e s si v e  di s e a s e,  5)  e a rl y  d e at h f r o m  m ali g n a nt  di s e a s e,  6)  e a rl y  d e at h f r o m 
t o xi cit y,  7)  e a rl y  d e at h  b e c a u s e  of  ot h e r  c a u s e,  o r  9)  u n k n o w n ( n ot  a s s e s s a bl e, i n s uffi ci e nt 
d at a).  
 
M a n y  of t h e  effi c a c y  m e a s u r e s  will   b e  b a s e d   o n  di s e a s e  a s s e s s m e nt s.    T h e  b e st  cli ni c al 
r e s p o n s e   a s   w ell   a s   di s e a s e   p r o g r e s si o n   will   b e   d et e r mi n e d   b y   t h e  t r e ati n g   cli ni ci a n.  
D efi niti v e   di s e a s e   p r o g r e s si o n   will   b e   b a s e d   o n   st a n d a r d   c r it e ri a  ( H all e k,   et   al.,   2 0 1 8)  
o c c u r ri n g f o r  a n y  r e a s o n ( e. g., i n c r e a si n g l y m p h a d e n o p at h y,  o r g a n o m e g al y  o r  b o n e  m a r r o w 
in v ol v e m e nt;  d e c r e a si n g  pl at el et  c o u nt,  h e m o gl o bi n,  o r  n e ut r o p hil  c o u nt;  o r  w o r s e ni n g  of 
di s e a s e -r el at e d  s y m pt o m s)  ot h e r t h a n l y m p h o c yt o si s.  
1 1. 6. 1  S T A TI S TI C A L  A N A L Y S E S  
1 1. 6. 1. 1  P RI M A R Y  E F FI C A C Y  E N D P OI N T   
B e st  o v e r all  U- M R D  r at e  will  b e  r e p o rt e d  a s  w ell  a s  a  p r o p o rti o n  d u ri n g  c y cl e s  3,  6,  9,  1 2,  1 5, 
1 8,  2 1  a n d  2 4.   T h e  U -M R D  r at e i s  d efi n e d  a s t h e  p r o p o rti o n  of  s u bj e ct s  wit h  d et e ct a bl e  M R D 
at  b a s eli n e  w h o  c o n v e rt t o  U- M R D  i n t h e  p e ri p h e r al  bl o o d o n t w o  s e q u e nti al  p e ri p h e r al 
bl o o d  st u di e s  at l e a st  4  w e e k s  a p a rt   po st -b a s eli n e.   S u bj e ct s  wit h  d et e ct a bl e  M R D  at  b a s eli n e 
w h o  d o  n ot  h a v e  a n  M R D  a s s e s s m e nt  at  a n y  p o st -b a s eli n e  vi sit s  will  b e  c o n si d e r e d  n o n -
r e s p o n d e r s  a n d  will  b e i n cl u d e d i n t h e  d e n o mi n at o r  w h e n  c al c ul ati n g  U- M R D  r at e.     T h e  9 5 % 
c o nfi d e n c e i nt e r v al s  ( Cl o p p e r-P e a r s o n)  f o r t h e  M R D  n e g ati vit y  r at e will  b e  p r e s e nt e d.  
 
1 1. 6. 1. 2  S E C O N D A R Y  A N D  E X P L O R A T O R Y  E F FI C A C Y  O U T C O M E S  
Ot h e r   effi c a c y   o ut c o m e s  i n cl u d e:  ti m e t o   u n d et e ct a bl e  m i ni m al  r e si d u al  d i s e a s e,  ov e r all 
r e s p o n s e  r at e ( O R R),  c o m pl et e  r e s p o n s e ( C R )  r at e,  p r o g r e s si o n f r e e  s u r vi v al ( P F S), ti m e t o 
s e c o n d   o bj e cti v e   di s e a s e   p r o g r e s si o n  ( P F S -2), 
,   d u r ati o n   of  
p e ri p h e r al  bl o o d  U -M R D  r e s p o n s e,  a n d t r e at m e nt f r e e  s u r vi v al ( T F S) .  
 
1 1. 6. 1. 2. 1  TI M E   T O U N D E T E C T A B L E  M I NI M A L  RE SI D U A L   DI S E A S E  
Ti m e t o  u n d et e ct a bl e  mi ni m al  r e si d u al  di s e a s e i s  d efi n e d  a s t h e i nt e r v al f r o m  e n r oll m e nt t o 
t h e fi r st  a s s e s s m e nt  of  U-M R D. It  will  b e  e sti m at e d  b y t h e  K a pl a n  M ei e r  m et h o d.  F o r  s u bj e ct s 
w h o  d o  n ot  a c hi e v e  U -M R D,  it  will  b e  c e n s o r e d  at t h e l a st  M R D  a s s e s s m e nt. 
 
 
 
 
 


U T X -T G R -2 0 8  
 
 
V e r si o n  2. 0   D at e d:  3 0 J ul y  2 0 2 0  
 
 
P a g e  8 4  of  1 1 3  
1 1. 6. 1. 2. 2  O V E R A L L  R E S P O N S E  R A T E  
O R R  will  b e  d et e r mi n e d  a c c o r di n g t o t h e  c rit e ri a  of t h e I nt e r n ati o n al  W o r k s h o p  o n  C h r o ni c 
L y m p h o c yti c  L e u k e mi a ( H all e k  et  al.  2 0 1 8).  
 
O v e r all  R e s p o n s e  R at e ( O R R)  i s  d efi n e d  a s  p e r c e nt  of s u bj e ct s  w h o  a c hi e v e  C R  o r  P R .  B e st 
O R R  m a y  b e  r e p o rt e d  a s  w ell  a s  a  p r o p o rti o n  d u ri n g t h e fi r st  6,  1 2,  1 8  a n d  2 4  c y cl e s .  T h e 
9 5 %   co nfi d e n c e  i nt e r v al s  f o r  t h e   r e s p o n s e   r at e s   will   b e   p r e s e nt e d.     A d diti o n al  l o gi sti c  
a n al y s e s  m o d el  m a y  b e  u s e d t o  a s s e s s t h e i m p a ct  of  d e m o g r a p hi c  a n d  b a s eli n e  p a r a m et e r s.  
1 1. 6. 1. 2. 3  C O M P L E T E  R E S P O N S E  R A T E  
C R  r at e i s  d efi n e d  a s t h e  p e r c e nt  of  s u bj e ct s  w h o  a c hi e v e  a  C R.   C R  m a y  b e  r e p o rt e d  a s  a 
p r o p o rti o n  d u ri n g t h e fi r st  6,  1 2,  1 8  a n d  2 4  c y cl e s  a n d  o v e r all .   T h e  9 5 %  c o nfi d e n c e i nt e r v al s 
will  b e  p r e s e nt e d.   A d diti o n al l o gi sti c  a n al y s e s  m o d el  m a y  b e  u s e d t o  a s s e s s t h e i m p a ct  of 
d e m o g r a p hi c  a n d  b a s eli n e  p a r a m et e r s.  
1 1. 6. 1. 2. 4  P R O G R E S SI O N  F R E E  S U R VI V A L  
T h e  m e di a n  P F S  a n d t h e  p r o b a bilit y  of  s u bj e ct s  ali v e  a n d  p r o g r e s si o n -f r e e  d uri n g  t h e fi r st 6, 
1 2,  1 8,  a n d  2 4  c y cl e s  will  b e  e sti m at e d  u si n g t h e  K a pl a n -M ei e r  m et h o d.   P F S i s  d efi n e d  a s  t h e 
i nt e r v al b et w e e n  e n r oll m e nt  a n d t h e  e a rli e r  of  d at e  of  p r o g r e s si o n  o r  d e at h  d u e t o  a n y  c a u s e.   
F o r  e a c h  e sti m at e,  a  9 5 %  c o nfi d e n c e i nt e r v al  will  b e  r e p o rt e d.  F o r  s u bj e ct s  w h o  a r e  ali v e 
wit h o ut  d efi niti v e  di s e a s e  p r o g r e s si o n , it  will  b e  c e n s o r e d  at t h e l a st  a s s e s s m e nt. 
1 1. 6. 1. 2. 5  TI M E  T O  S E C O N D  O BJ E C TI V E  DI S E A S E  P R O G R E S SI O N  ( P F S 2 )  
P F S 2 i s  d efi n e d  a s t h e i nt e r v al f r o m  e n r oll m e nt t o t h e  e a rli e r  of t h e fi r st  d o c u m e nt ati o n  of 
d efi niti v e  di s e a s e  p r o g r e s si o n  o n  n e xt -li n e t r e at m e nt  o r  d e at h f r o m  a n y  c a u s e. T h e  m e di a n 
d u r ati o n  of  P F S 2  a n d  t h e  p r o b a bilit y  of  s u bj e ct s w h o  a r e  ali v e  a n d  d o  n ot  h a v e  p r o g r e s si o n  
o n  n e xt -li n e t r e at m e nt d u ri n g  t h e fi r st 6,  1 2,  1 8  a n d  2 4  c y cl e s  will  b e  e sti m at e d  u si n g t h e 
K a pl a n -M ei e r  m et h o d.  F o r  s u bj e ct s  ali v e  wit h o ut  d efi niti v e  di s e a s e  p r o g r e s si o n  o n  n e xt -li n e 
t r e at m e nt  (i n cl u di n g s u bj e ct s  w h o  a r e  ali v e  a n d  d o  n ot  h a v e  n e xt -li n e t r e at m e nt), it will  b e 
c e n s o r e d  at t h e l a st  a s s e s s m e nt.  
 
D efi niti v e  di s e a s e  p r o g r e s si o n  b a s e d  o n  st a n d a r d  c rit e ri a  ( H all e k,  et  al.,  2 0 1 8) a n d  o c c u r ri n g 
f o r   a n y   r e a s o n  (i. e.,  i n c r e a si n g  l y m p h a d e n o p at h y,   o r g a n o m e g al y   o r   b o n e   m a r r o w  
i n v ol v e m e nt;  d e c r e a si n g  pl at el et  c o u nt,  h e m o gl o bi n,  o r  n e ut r o p hil  c o u nt;  o r  w o r s e ni n g  of 
di s e a s e -r el at e d  s y m pt o m s).  N ot e t h at l y m p h o c yt o si s  i n t h e  a b s e n c e  of  ot h e r e vi d e n c e  of 
di s e a s e  p r o g r e s si o n  d o e s  n ot  c o n stit ut e  di s e a s e  p r o g r e s si o n.  
 
 
 
 


U T X -T G R -2 0 8  
 
 
V e r si o n  2. 0   D at e d:  3 0 J ul y  2 0 2 0  
 
 
P a g e  8 5  of  1 1 3  
 
 
1 1. 6. 1. 2. 7  D U R A TI O N   O F   P E RI P H E R A L   B L O O D   U N D E T E C T A B L E   MI NI M A L   R E SI D U A L  
DI S E A S E  R E S P O N S E  
D u r ati o n  of  U -M R D  r e s p o n s e  i s  d efi n e d   a s t h e i nt e r v al f r o m t h e  fi r st  d o c u m e nt ati o n  of 
u n d et e ct a bl e  M R D t o t h e  e a rli e r  of t h e fi r st  d o c u m e nt ati o n  of  p r e s e n c e  of  M R D  o r  d e at h f r o m 
a n y  c a u s e .  T h e  K a pl a n -M ei e r  e sti m at e  f o r t h e  d u r ati o n will  b e  b a s e d  o n  s u bj e ct s  w h o  a c hi e v e 
U- M R D  r e s p o n s e . F o r  s u bj e ct s  ali v e  wit h o ut  p r e s e n c e  of  M R D, it  will  b e  c e n s o r e d  at t h e l a st 
M R D  a s s e s s m e nt.   
 
1 1. 6. 1. 2. 8  T R E A T M E N T -F R E E  S U R VI V A L  
T r e at m e nt f r e e  s u r vi v al ( T F S )  i s  d efi n e d  a s t h e i nt e r v al f r o m  d r u g  di s c o nti n u ati o n t o t h e 
e a rli e r  of i niti ati o n  of  r et r e at m e nt f o r  di s e a s e  p r o g r e s si o n  r e q ui ri n g t r e at m e nt  o r  d e at h f r o m 
a n y  c a u s e.   Di s e a s e  p r o g r e s si o n r e q ui ri n g t r e at m e nt i s  b a s e d  o n  st a n d a r d  c rit e ri a  ( H all e k,  et 
al.,   2 0 1 8) .   T F S   will   b e   e sti m at e d   u si n g  t h e   K a pl a n-M ei e r   m et h o d   f o r   s u bj e ct s   w h o  
di s c o nti n u e d  i niti al  st u d y t r e at m e nt. F o r  s u bj e ct s  ali v e  wit h o ut i niti ati o n  of  r et r e at m e nt , it 
will  b e  c e n s o r e d  at t h e l a st  d at e  k n o w  ali v e . 
1 1. 1  S A F E T Y  A N A L Y S E S  
S af et y  e v al u ati o n s  will  b e  b a s e d  o n t h e i n ci d e n c e, i nt e n sit y,  a n d t y p e  of  a d v e r s e  e v e nt s,  a s 
w ell  a s  o n  cli ni c all y  si g nifi c a nt  c h a n g e s i n t h e  s u bj e ct’ s  p h y si c al  e x a mi n ati o n,  vit al  si g n s,  a n d 
cli ni c al l a b o r at o r y  r e s ult s.   S af et y  a n al y s e s  will  b e  p e rf o r m e d  u si n g t h e  s af et y  p o p ul ati o n.  
S af et y   v a ri a bl e s   will   b e  t a b ul at e d   a n d   p r e s e nt e d   b y  t h e  t r e at m e nt   r e gi m e n s   r e c ei v e d.  
E x p o s u r e t o  st u d y t r e at m e nt  a n d  r e a s o n s f o r  di s c o nti n u ati o n  of  st u d y t r e at m e nt  will  al s o  b e 
t a b ul at e d. 
 
 
 
 
 


U T X -T G R -2 0 8  
 
 
V e r si o n  2. 0   D at e d:  3 0 J ul y  2 0 2 0  
 
 
P a g e  8 6  of  1 1 3  
1 2  A D V E R S E  E V E N T  R E P O R TI N G  A N D  C R I T E RI A  
1 2. 1  A D V E R S E  E V E N T  
A n  a d v e r s e  e v e nt ( A E) i s  a n y  u nt o w a r d  m e di c al  o c c u r r e n c e i n  a  s u bj e ct  o r  cli ni c al i n v e sti g ati o n 
s u bj e ct  a d mi ni st e r e d  a  p h a r m a c e uti c al  p r o d u ct.  A n  A E  d o e s  n ot  n e c e s s a ril y  h a v e t o  h a v e  a  c a u s al 
r el ati o n s hi p   wit h  t hi s  t r e at m e nt.   A n   A E   c a n   t h e r ef o r e   b e   a n y   u nf a v o r a bl e   a n d   u ni nt e n d e d   si g n 
(i n cl u di n g  a n  a b n o r m al l a b o r at o r y fi n di n g, f o r  e x a m pl e),  s y m pt o m,  o r  di s e a s e t e m p o r a ril y  a s s o ci at e d 
wit h t h e  u s e  of  a  m e di ci n al  p r o d u ct,  w h et h e r  o r  n ot  c o n si d e r e d  r el at e d t o t h e  m e di ci n al  p r o d u ct.  T hi s 
i n clu d e s  a n y  o c c u r r e n c e t h at i s  n e w i n  o n s et  o r  a g g r a v at e d i n  s e v e rit y  o r f r e q u e n c y f r o m t h e  b a s eli n e 
c o n diti o n.  A n  A E  c a n  o c c u r  at  a n y ti m e, i n cl u di n g  d u ri n g  s c r e e ni n g,  r u n -i n  o r  w a s h o ut  p e ri o d s,  e v e n 
if  n o  st u d y  d r u g  h a s  b e e n  a d mi ni st e r e d. It i s t h e  r e s p o n si bilit y  of t h e I n v e sti g at o r,  b a s e d  o n  hi s / h e r 
k n o wl e d g e  a n d  e x p e ri e n c e, t o  d et e r mi n e  w hi c h  u nt o w a r d  m e di c al  o c c u r r e n c e s  s h o ul d  b e  c o n si d e r e d 
A E s.  
1 2. 2  C RI T E RI A  F O R  S E RI O U S  A D V E R S E  E V E N T  
T h e  c rit e ri a f o r  s e ri o u s  a d v e r s e  e v e nt s ( S A E s)  a r e  d e s c ri b e d  b el o w.  T h e I n v e sti g at o r i s  r e s p o n si bl e 
f o r  e n s u ri n g t h at  all  st aff i n v ol v e d i n t h e  st u d y  a r e f a mili a r  wit h t h e  c o nt e nt  of thi s  s e cti o n.   
A n  S A E i s  d efi n e d  a s  a n y  u nt o w a r d  m e di c al  o c c u r r e n c e t h at  m e et s  at l e a st  o n e  of t h e f oll o wi n g 
c rit e ri a:  
 
•  
R e s ult s i n  d e at h;   
I n t h e  c a s e  of  d e at h s, t h e  e v e nt( s) l e a di n g t o t h e  d e at h  s h o ul d  b e  r e c o r d e d  a n d  r e p o rt e d  a s  S A E( s) 
wit h t h e  o ut c o m e “ F at al”.  T h e  d e at h it s elf  will  n ot  b e  r e p o rt e d  a s  a n  S A E,  u nl e s s t h e  c a u s e  of t h e 
d e at h i s  u n k n o w n ( e. g. i n  c a s e  of  u n e x pl ai n e d  o r  s u d d e n  d e at h ).  
 
•  
I s lif e-t h r e at e ni n g;  
T h e t e r m "lif e -t h r e at e ni n g"  r ef e r s t o  a n  e v e nt i n  w hi c h t h e  s u bj e ct i s  at i m m e di at e  ri s k  of  d e at h  at 
t h e ti m e  of t h e  e v e nt; it  d o e s  n ot  r ef e r t o  a n  e v e nt  w hi c h  h y p ot h eti c all y  mi g ht  c a u s e  d e at h if it  w a s 
m o r e  s e v e r e.   
 
•  R e q ui r e s  i n p ati e nt  h o s pit ali z ati o n  o r  p r ol o n g ati o n  of  e xi sti n g  h o s pit ali z ati o n;  
 
•  R e s ult s i n  p e r si st e nt  o r  si g nifi c a nt  di s a bilit y /i n c a p a cit y;   
 
A  di s a bilit y i s  d efi n e d  a s  a n y  s u b st a nti al  di s r u pti o n  of  a  s u bj e ct’ s  a bilit y t o  c o n d u ct  n o r m al lif e 
f u n cti o n s.  
 
•  I s  a c o n g e nit al  a n o m al y / bi rt h  d ef e ct;  a n d / o r   
 
•  I s  m e di c all y i m p o rt a nt.  
 
M e di c al   a n d   s ci e ntifi c  j u d g m e nt   m u st   b e   e x e r ci s e d  i n   d e ci di n g   w h et h e r   a n   A E   i s   c o n si d e r e d  
“ m e di c all y i m p o rt a nt”.  M e di c all y i m p o rt a nt  e v e nt s  m a y  n ot  b e i m m e di at el y lif e -t h r e at e ni n g  o r  r es ult 
i n  d e at h  o r  h o s pit ali z ati o n  b ut  m a y j e o p a r di z e t h e  s u bj e ct  o r  m a y  r e q ui r e i nt e r v e nti o n t o  p r e v e nt  o n e 
of t h e  ot h e r  o ut c o m e s li st e d i n t hi s  d efi niti o n.  E x a m pl e s  of  s u c h  e v e nt s  a r e i nt e n si v e  t r e at m e nt i n  a n 
 
 
 
 


U T X -T G R -2 0 8  
 
 
V e r si o n  2. 0   D at e d:  3 0 J ul y  2 0 2 0  
 
 
P a g e  8 7  of  1 1 3  
e m e r g e n c y  r o o m  o r  at  h o m e f o r  all e r gi c  b r o n c h o s p a s m;  bl o o d  d y s c r a si a s  o r  c o n v ul si o n s t h at  d o  n ot 
r e s ult i n  h o s pit ali z ati o n;  o r  d e v el o p m e nt  of  d r u g  d e p e n d e n c y  o r  d r u g  a b u s e.  
 
P r o g r e s si o n  of  di s e a s e (i n cl u di n g f at al  o ut c o m e s), if  d o c u m e nt e d  b y  u s e  of  a p p r o p ri at e  m et h o d (f o r 
e x a m pl e,  a s  p e r I W C L L  H all e k  et  al.,  2 0 1 8)  s h o ul d  n ot  b e  r e p o rt e d  a s  a n  S A E.  
 
Sit u ati o n s  N ot  C o n si d e r e d  S A E s:   
T r e at m e nt  wit hi n  o r  a d mi s si o n t o t h e f oll o wi n g f a ciliti e s i s  n ot  c o n si d e r e d t o  m e et t h e  c rit e ri a  of 
“i n-p ati e nt  h o s pit ali z ati o n” ( alt h o u g h if  a n y  ot h e r  S A E  c rit e ri a  a r e  m et, t h e  e v e nt  m u st  still  b e 
t r e at e d  a s  a n  S A E  a n d i m m e di at el y  r e p o rt e d (i. e.  c o ul d  m e et t h e  d efi niti o n  of i m p o rt a nt  m e di c al 
e v e nt)):   
•  E m e r g e n c y  D e p a rt m e nt  o r  E m e r g e n c y  R o o m   
•  H o s pit ali z ati o n f o r  d r u g  a d mi ni st r ati o n,  di a g n o sti c  p r o c e d u r e,  o r  s o ci al  ci r c u m st a n c e s   
•  O ut p ati e nt  o r  s a m e -d a y  s u r g e r y  u nit s   
•  O b s e r v ati o n  o r  s h o rt -st a y  u nit   
•  R e h a bilit ati o n f a cilit y   
•  H o s pi c e  o r  s kill e d  n u r si n g f a cilit y   
•  N u r si n g  h o m e s,  C u st o di al  c a r e  o r  R e s pit e  c a r e f a cilit y   
 
H o s pit ali z ati o n  d u ri n g t h e  st u d y f o r  a  p r e -pl a n n e d  s u r gi c al  o r  m e di c al  p r o c e d u r e ( o n e  w hi c h  w a s 
pl a n n e d  p ri o r t o  e nt r y i n t h e  st u d y),  d o e s  n ot  r e q ui r e  r e p o rti n g  a s  a n  S A E t o t h e  S p o n s o r,  b ut if 
h o s pit ali z ati o n i s  p r ol o n g e d  d u e t o  a n  e v e nt t hi s  w o ul d  b e  r e p o rt a bl e t o  S p o n s o r  o r  d e si g n e e.  
 
S e ri o u s  V e r s u s  S e v e r e  A E s:   
It i s i m p o rt a nt t o  di sti n g ui s h  b et w e e n “ s e ri o u s”  a n d “ s e v e r e”  A E s,  a s t h e t e r m s  a r e  n ot  s y n o n y m o u s. 
S e v e rit y i s  a  m e a s u r e  of i nt e n sit y;  h o w e v e r,  a n  A E  of  s e v e r e i nt e n sit y  n e e d  n ot  n e c e s s a ril y  b e 
c o n si d e r e d  s e ri o u s.  F o r  e x a m pl e,  n a u s e a  w hi c h  p e r si st s f o r  s e v e r al  h o u r s  m a y  b e  c o n si d e r e d  s e v e r e 
n a u s e a  b ut  m a y  n ot  b e  c o n si d e r e d  a n  S A E.  O n t h e  ot h e r  h a n d,  a  st r o k e  w hi c h  r e s ult s i n  o nl y  a 
li mit ed  d e g r e e  of  di s a bilit y  m a y  b e  c o n si d e r e d  o nl y  a  mil d  st r o k e  b ut  w o ul d  b e  c o n si d e r e d  a n  S A E. 
S e v e rit y  a n d  s e ri o u s n e s s  s h o ul d  b e i n d e p e n d e ntl y  a s s e s s e d  w h e n  r e c o r di n g  A E s  a n d  S A E s  o n t h e 
e C R F.  
1 2. 3  A D V E R S E  E V E N T S  /  S E RI O U S  A D V E R S E  E V E N T  G R A DI N G  
T h e I n v e sti g at o r  s h o ul d  u s e t h e  N CI  C o m m o n  T e r mi n ol o g y  C rit e ri a f o r  A d v e r s e  E v e nt s ( C T C A E) 
V e r si o n  5 . 0 f o r  g r a di n g  s e v e rit y  of A E s.  A  c o p y  of t h e  C T C A E  v e r si o n  5. 0  c a n  b e  d o w nl o a d e d f r o m 
t h e
  C T E P
  w e b
  sit e
htt p s: / / ct e p. c a n c e r. g o v / p r ot o c ol D e v el o p m e nt / el e ct r o ni c  a p pli c ati o n s / d o c s / C T C A E  v 5   Q
ui c k   R ef e r e n c e  5 x 7. p df # s e a r c h = % 2 2 ct c a e % 2 0 5. 0 % 2 2  
 
F o r  A E s  n ot  c o v e r e d  b y t h e  N CI -C T C A E  g r a di n g  s y st e m, t h e f oll o wi n g  d efi niti o n s  s h o ul d  b e  u s e d:   
•  G r a d e  1  Mil d;  a s y m pt o m ati c  o r  mil d  s y m pt o m s;  cli ni c al  o r  di a g n o sti c  o b s e r v ati o n s  o nl y; 
i nt e r v e nti o n  n ot i n di c at e d.  
•   G r a d e   2   M o d e r at e;   mi ni m al,  l o c al   o r   n o ni n v a si v e   i nt e r v e nti o n  i n di c at e d;  li miti n g   a g e-
a p p r o p ri at e i n st r u m e nt al  A D L *.   
•   G r a d e  3  S e v e r e  o r  m e di c all y  si g nifi c a nt  b ut  n ot i m m e di at el y lif e -t h r e at e ni n g;  h o s pit ali z ati o n 
o r  p r ol o n g ati o n  of  h o s pit ali z ati o n i n di c at e d ;  di s a bli n g; li miti n g  s elf-c a r e  A D L * *.   
•   G r a d e  4  Lif e -t h r e at e ni n g  c o n s e q u e n c e s;  u r g e nt i nt e r v e nti o n i n di c at e d.  
 
 
 
 


U T X -T G R -2 0 8  
 
 
V e r si o n  2. 0   D at e d:  3 0 J ul y  2 0 2 0  
 
 
P a g e  8 8  of  1 1 3  
•   G r a d e  5  D e at h  r el at e d t o  A E.   
A cti viti e s  of  D ail y  Li vi n g  ( A D L)  
*I n st r u m e nt al  A D L  r ef e r t o  p r e p a ri n g  m e al s,  s h o p pi n g f o r  g r o c e ri e s  o r  cl ot h e s,  u si n g t h e t el e p h o n e, 
m a n a gi n g  m o n e y,  et c.   
•  
* * S elf -c a r e  A D L  r ef e r t o  b at hi n g,  d r e s si n g  a n d  u n d r e s si n g, f e e di n g  s elf,  u si n g t h e t oil et, t a ki n g 
m e di c ati o n s,  a n d  n ot  b e d ri d d e n . 
1 2. 4  A D V E R S E  E V E N T S  ( A E’ S )  A N D  T R E A T M E N T  E M E R G E N T  A D V E R S E  E V E N T S 
( T E A E’ S )  
All  A E s  a n d  S A E s  o c c u r ri n g  o n  st u d y  will  b e li st e d  b y  s u bj e ct .   T h e f r e q u e n c y  a n d  p e r c e nt a g e s 
of  s u bj e ct s  wit h t r e at m e nt -e m e r g e nt  a d v e r s e  e v e nt s ( T E A E s)  will  b e t a b ul at e d  b y  s y st e m 
o r g a n  cl a s s ( S O C)  a n d  p r ef e r r e d t e r m ( P T ),  w h e r e t r e at m e nt-e m e r g e nt i s  d efi n e d  a s  a n y  A E 
t h at: 
•   O c c u r s  aft e r fi r st  d o si n g  of  st u d y  m e di c ati o n  a n d t h r o u g h t h e  e n d  of t h e  st u d y  o r  u p 
t h r o u g h  3 0  d a y s  aft e r t h e l a st  d o s e  of  st u d y t r e at m e nt,  o r 
•   I s  c o n si d e r e d t r e at m e nt-r el at e d  r e g a r dl e s s  of t h e  st a rt  d at e  of t h e  e v e nt,  o r   
•   I s  p r e s e nt  b ef o r e fi r st  d o si n g  of  st u d y  m e di c ati o n  b ut  w o r s e n s i n i nt e n sit y  o r t h e 
i n v e sti g at o r  s u b s e q u e ntl y  c o n si d e r s t r e at m e nt-r el at e d.   
 
T E A E s t h at  a r e  c o n si d e r e d  at l e a st  p o s si bl y  r el at e d t o  st u d y t r e at m e nt  will  b e t a b ul at e d  a s 
w ell  a s  d e at h s,  S A E s,  a n d  e v e nt s  r e s ulti n g i n t r e at m e nt  di s c o nti n u ati o n.   
 
At  e a c h l e v el  of  s u m m a ri z ati o n,  a  s u bj e ct  will  b e  c o u nt e d  o nl y  o n c e f o r  e a c h  A E,  S O C,  o r  P T 
e x p e ri e n c e d  wit hi n t h at l e v el.  I n  t h e  s u m m ati o n f o r  A E  s e v e rit y,  wit hi n  e a c h l e v el  of  A E,  S O C, 
o r  P T  e x p e ri e n c e d, t h e  o n e  wit h t h e  hi g h e st  s e v e rit y  will  b e i n cl u d e d.  I n t h e  s u m m ati o n f o r 
A E’ s  r el ati o n s hi p t o t h e  st u d y  d r u g,  wit hi n  e a c h l e v el  of  A E,  S O C,  o r  P T  e x p e ri e n c e d, t h e  o n e 
wit h t h e  cl o s e st  r el ati o n s hi p t o t h e  st u d y  d r u g  will  b e i n cl u d e d.  
 
1 2. 5  A D V E R S E  E V E N T S  /  S E RI O U S  A D V E R S E  E V E N T  C A U S A LI T Y  A S S E S S M E N T  
T h e I n v e sti g at o r  m u st  al s o  a s s e s s t h e  r el ati o n s hi p  of  a n y  a d v e r s e  e v e nt t o t h e  u s e  of  st u d y 
d r u g s ( w h et h e r  n o n e,  o n e , o r  b ot h),  b a s e d  o n  a v ail a bl e i nf o r m ati o n,  u si n g t h e f oll o wi n g 
g ui d eli n e s:  
•   N ot  R el at e d :  Cl e a r-c ut t e m p o r al  a n d / o r  m e c h a ni sti c  r el ati o n t o  a  c a u s e  ot h e r t h a n 
t h e  st u d y  d r u g( s). 
•   D o u btf ul :  T h e r e i s  n o  r e a s o n a bl e  p o s si bilit y t h at t h e  e v e nt i s  r el at e d t o t h e  st u d y 
d r u g( s)  b ut  a  d efi nit e  c a u s e  c a n n ot  b e  a s c e rt ai n e d.  
•   P o s si bl e :  T h e r e i s  still  a  r e a s o n a bl e  p o s si bilit y t h at t h e  c a u s e  of t h e  e v e nt  w a s t h e 
st u d y  d r u g( s)  b ut t h e r e  e xi st s  a  m o r e li k el y  c a u s e  of t h e  e v e nt  s u c h  a s  c o m pli c ati o n s 
of  p r o g r e s si v e  di s e a s e.  
•   P r o b a bl e :  T h e  m o st li k el y  c a u s e  of t h e  e v e nt i s t h e  st u d y  d r u g( s)  b ut  ot h e r  c a u s e s 
c a n n ot  b e  c o m pl et el y  e x cl u d e d.  
 
 
 
 


U T X -T G R -2 0 8  
 
 
V e r si o n  2. 0   D at e d:  3 0 J ul y  2 0 2 0  
 
 
P a g e  8 9  of  1 1 3  
•   D efi nit e:  Cl e a r  c ut t e m p o r al  a n d / o r  m e c h a ni sti c  r el ati o n t o t h e  st u d y  d r u g( s).   All 
ot h e r   c a u s e s   h a v e   b e e n   eli mi n at e d.     E v e nt s   cl a s sifi e d   a s   d efi nit e   will   oft e n   b e  
c o nfi r m e d   b y   d o c u m e nti n g   r e s ol uti o n   o n   di s c o nti n u ati o n   of  t h e   st u d y   d r u g   a n d  
r e c u r r e n c e  u p o n  r e s u m pti o n.  
1 2. 5. 1  R E C O R DI N G  O F  A D V E R S E  E V E N T S   
All  a d v e r s e  e v e nt s  of  a n y  s u bj e ct  d u ri n g t h e  c o u r s e  of t h e  st u d y  will  b e  r e p o rt e d  o n t h e  c a s e 
r e p o rt f o r m,  a n d t h e i n v e sti g at o r  will  gi v e  hi s  o r  h e r  o pi ni o n  a s t o t h e  r el ati o n s hi p  of t h e 
a d v e r s e  e v e nt t o  st u d y  d r u g t r e at m e nt (i. e.,  w h et h e r t h e  e v e nt i s  r el at e d  o r  u n r el at e d t o  st u d y  
d r u g  a d mi ni st r ati o n  –  eit h e r  u blit u xi m a b , u m b r ali si b , v e n et o cl a x , i b r uti ni b).  If t h e  a d v e r s e 
e v e nt i s  s e ri o u s, it  s h o ul d  b e  r e p o rt e d  a s  s o o n  a s  p o s si bl e  a n d  n o  g r e at e r t h a n  2 4  h o u r s t o 
t h e  s p o n s o r  o r  d e si g n e e.   Ot h e r  u nt o w a r d  e v e nt s  o c c u r ri n g i n t h e f r a m e w o r k  of  a  cli ni c al 
st u d y   a r e   al s o  t o   b e   r e c o r d e d   a s  A E s  (i. e.,   A E s  t h at   o c c u r   p ri o r  t o   a s si g n m e nt   of   st u d y  
t r e at m e nt  t h at   a r e   r el at e d  t o   a   p r ot o c ol-m a n d at e d  i nt e r v e nti o n,  i n cl u di n g  i n v a si v e  
p r o c e d u r e s  s u c h  a s  bi o p si e s,  m e di c ati o n  w a s h o ut,  o r  n o t r e at m e nt  r u n -i n). 
 
All  A E s  r e g a r dl e s s  of  s e ri o u s n e s s  o r  r el ati o n s hi p t o  u blit u xi m a b , u m b r ali si b ,  v e n et o cl a x  o r 
i b r uti ni b f r o m  C y cl e  1 / D a y  1  u ntil  3 0  c al e n d a r  d a y s  aft e r  di s c o nti n u ati o n  o r  c o m pl eti o n  of 
eit h e r   p r ot o c ol -s p e cifi c t r e at m e nt   a s  d efi n e d   b y  t h e   p r ot o c ol  f o r  t h at   s u bj e ct ,   a r e  t o   b e 
r e c o r d e d  o n t h e  e C R F . 
1 2. 5. 2  A B N O R M A L  L A B O R A T O R Y  V A L U E S  A N D  VI T A L  SI G N S   
T h e   r e p o rti n g   of   a b n o r m aliti e s   of   vit al   si g n s   a s   a d v e r s e   e v e nt s   s h o ul d   b e   a v oi d e d.   
A b n o r m aliti e s  of  vit al  si g n s  s h o ul d  n ot  b e  r e p o rt e d  u nl e s s  a n y  c rit e ri o n f o r  a n  S A E i s f ulfill e d, 
t h e   vit al   si g n s   a b n o r m aliti e s   c a u s e  t h e  s u bj e ct   t o   di s c o nti n u e  st u d y   t r e at m e nt,   o r  t h e  
i n v e sti g at o r i n si st s t h at t h e  a b n o r m alit y  s h o ul d  b e  r e p o rt e d  a s  a n  A E.   A b n o r m al l a b o r at o r y 
r e s ult s  s h o ul d  b e  n ot e d i n t h e  e C R F  a s  a n  a d v e r s e  e v e nt if  t h e y  a r e  a s s o ci at e d  wit h  a n 
o v e r d o s e,  r e q ui r e  o r  p r ol o n g i n p ati e nt  h o s pit ali z ati o n,  o r  a r e  ot h e r wi s e  c o n si d e r e d  cli ni c all y 
si g nifi c a nt  b y t h e i n v e sti g at o r. If  a n  a b n o r m al l a b o r at o r y  v al u e  o r  vit al  si g n i s  a s s o ci at e d  wit h 
cli ni c al  si g n s  a n d / o r  s y m pt o m s, t h e  si g n  o r  s y m pt o m  s h o ul d  b e  r e p o rt e d  a s  a n  A E,  a n d t h e 
a s s o ci at e d l a b o r at o r y  v al u e  o r  vit al  si g n  s h o ul d  b e  c o n si d e r e d  a d diti o n al i nf o r m ati o n t h at 
m u st  b e  c oll e ct e d i n t h e  r el e v a nt  e C R F.  If t h e l a b o r at o r y  a b n o r m alit y i s  a  si g n  of  a  di s e a s e  o r 
s y n d r o m e,  o nl y t h e  di a g n o si s  n e e d s t o  b e  r e c o r d e d  o n t h e  S A E  R e p o rt  F o r m  o r  A E  e C R F.  
 
Cli ni c al  L a b o r at o r y  R e s ult s  will  b e  s u m m a ri z e d.   S u m m a r y  st ati sti c s f o r  a ct u al  v al u e s  a n d f o r 
c h a n g e s f r o m  b a s eli n e  will  b e t a b ul at e d f o r l a b o r at o r y  r e s ult s  b y  s c h e d ul e d  vi sit.   S u bj e ct s  
wit h  l a b o r at o r y   v al u e s   o ut si d e   of  t h e   n o r m al   r ef e r e n c e   r a n g e   at   a n y   p o st -b a s eli n e 
a s s e s s m e nt  will  b e  s u m m a ri z e d  a n d  g r a d e d  p e r  N CI  C T C A E  V e r si o n  5. 0  w h e n  a p pli c a bl e.  
S u bj e ct  i n ci d e n c e  of a b n o r m al  l a b o r at o r y r e s ult s  will  b e  s u m m a ri z e d  b y t r e at m e nt  g r o u p 
a n d  m a xi m u m  g r a d e f o r  e a c h  a b n o r m al  l a b o r at o r y fi n di n g. 
1 2. 5. 3  H A N D LI N G  O F  A D V E R S E  E V E N T S  
 
 
 
 


U T X -T G R -2 0 8  
 
 
V e r si o n  2. 0   D at e d:  3 0 J ul y  2 0 2 0  
 
 
P a g e  9 0  of  1 1 3  
All  a d v e r s e  e v e nt s  r e s ulti n g i n  di s c o nti n u ati o n f r o m t h e  st u d y  s h o ul d   b e  f oll o w e d   u ntil 
r e s ol uti o n  o r  st a bili z ati o n.   S u bj e ct s  s h o ul d  b e f oll o w e d f o r  A E s f o r  3 0  c al e n d a r  d a y s  aft e r 
di s c o nti n u ati o n   o r   c o m pl eti o n   of   p r ot o c ol -s p e cifi c  t r e at m e nt  ( u blit u xi m a b ,  u m b r ali si b , 
v e n et o cl a x , i b r uti ni b o r  a c al a b r uti ni b).   All  n e w  A E s  o c c u r ri n g  d u ri n g t hi s  p e ri o d  m u st  b e 
r e p o rt e d  a n d f oll o w e d  u ntil  r e s ol uti o n  u nl e s s, i n t h e  o pi ni o n  of t h e i n v e sti g at o r, t h e s e  v al u e s 
a r e  n ot li k el y t o i m p r o v e  b e c a u s e  of t h e  u n d e rl yi n g  di s e a s e.  I n t hi s  c a s e, t h e i n v e sti g at o r s 
m u st  r e c o r d  hi s  o r  h e r  r e a s o ni n g f o r t hi s  d e ci si o n i n t h e  s u bj e ct’ s  m e di c al  r e c o r d  a n d  a s  a 
c o m m e nt  o n t h e  e C R F .   Aft e r  3 0  d a y s,  o nl y  A E s,  S A E s,  o r  d e at h s  a s s e s s e d  b y t h e i n v e sti g at o r 
a s t r e at m e nt  r el at e d  a r e t o  b e  r e p o rt e d.  
1 2. 6  S E RI O U S  A D V E R S E  E V E N T S  
1 2. 6. 1  D E FI NI TI O N S  O F  S E RI O U S  A D V E R S E  E V E N T S  
T h e   d efi niti o n s   of   s e ri o u s   a d v e r s e   e v e nt s  ( S A E s)   a r e   gi v e n   b el o w.     T h e  i n v e sti g at o r  i s  
r e s p o n si bl e f o r  e n s u ri n g t h at  all  st aff i n v ol v e d i n t h e  st u d y  a r e f a mili a r  wit h t h e  c o nt e nt  of 
t hi s  s e cti o n. 
 
A n  S A E  o r  r e a cti o n i s  d efi n e d  a s  a n y  u nt o w a r d  m e di c al  o c c u r r e n c e t h at:   
•   r e s ult s i n  d e at h,   
•   i s i m m e di at el y lif e-t h r e at e ni n g,  
•   r e q ui r e s   at  l e a st   a   2 4 -h o u r  i n -p ati e nt   h o s pit ali z ati o n   o r   p r ol o n g ati o n   of   e xi sti n g  
h o s pit ali z ati o n,  
•   r e s ult s i n  p e r si st e nt  o r  si g nifi c a nt  di s a bilit y /i n c a p a cit y,  a n d / o r  
•   c a u s e s  a  c o n g e nit al  a n o m al y / bi rt h  d ef e ct.  
M e di c al   a n d   s ci e ntifi c  j u d g m e nt   s h o ul d   b e   e x e r ci s e d  i n   d e ci di n g   w h et h e r   e x p e dit e d  
r e p o rti n g i s  a p p r o p ri at e i n  ot h e r  sit u ati o n s,  s u c h  a s i m p o rt a nt  m e di c al  e v e nt s t h at  m a y  n ot 
b e i m m e di at el y lif e -t h r e at e ni n g  o r  r e s ult i n  d e at h  o r  h o s pit ali z ati o n  b ut  m a y j e o p a r di z e t h e 
s u bj e ct  o r  r e q ui r e i nt e r v e nti o n t o  p r e v e nt  o n e  of t h e  ot h e r  o ut c o m e s li st e d i n t h e  p r e vi o u s 
d efi niti o n.   T h e s e  s h o ul d  al s o  u s u all y  b e  c o n si d e r e d  s e ri o u s.   E x a m pl e s  of  s u c h  e v e nt s  a r e 
i nt e n si v e t r e at m e nt i n  a n  e m e r g e n c y  r o o m  o r  at  h o m e f o r  all e r gi c  b r o n c h o s p a s m;  bl o o d 
d y s c r a si a s   o r   c o n v ul si o n s   t h at   d o   n ot   r e s ult i n   h o s pit ali z ati o n;   o r   d e v el o p m e nt   of   d r u g 
d e p e n d e n c y  o r  d r u g  a b u s e.  
P r o g r e s si o n  of  m ali g n a n c y (i n cl u di n g f at al  o ut c o m e s), if  d o c u m e nt e d  b y  u s e  of  a p p r o p ri at e 
m et h o d (f o r  e x a m pl e,  a s  p e r I W C L L  H all e k  et  al.  2 0 1 8 ,  s h o ul d  n ot  b e  r e p o rt e d  a s  a  s e ri o u s 
a d v e r s e  e v e nt.    
 
A  s u s p e ct e d   u n e x p e ct e d   s e ri o u s   a d v e r s e   r e a cti o n  ( S U S A R )  i s   d efi n e d   a s   a n   S A E  t h at  i s  
s u s p e ct e d  t o  b e  at l e a st  p o s si bl y  r el at e d t o  st u d y  m e di c ati o n( s)  a n d i s  a n u n e x p e ct e d  e v e nt.  
S U S A R  r e p o rti n g i s  e n c o m p a s s e d  wit hi n  S A E  r e p o rti n g  g ui d eli n e s  a s  d efi n e d i n t hi s  s e cti o n.  
 
 
 
 


U T X -T G R -2 0 8  
 
 
V e r si o n  2. 0   D at e d:  3 0 J ul y  2 0 2 0  
 
 
P a g e  9 1  of  1 1 3  
T r e at m e nt  wit hi n  o r  a d mi s si o n t o t h e f oll o wi n g f a ciliti e s i s  n ot  c o n si d e r e d  t o  m e et t h e 
c rit e ri a  of “i n -p ati e nt  h o s pit ali z ati o n” ( alt h o u g h if  a n y  ot h e r  S A E  c rit e ri a  a r e  m et, t h e  e v e nt 
m u st  still  b e t r e at e d  a s  a n  S A E  a n d i m m e di at el y  r e p o rt e d):  
•   E m e r g e n c y  D e p a rt m e nt  o r  E m e r g e n c y  R o o m  
•   O ut p ati e nt  o r  s a m e -d a y  s u r g e r y  u nit s  
•   O b s e r v ati o n  o r  s h o rt -st a y  u nit  
•   R e h a bilit ati o n f a cilit y  
•   H o s pi c e  o r  s kill e d  n u r si n g f a cilit y  
•   N u r si n g  h o m e s,  C u st o di al  c a r e  o r  R e s pit e  c a r e f a cilit y  
H o s pit ali z ati o n  d u ri n g t h e  st u d y  f o r  a  p r e-pl a n n e d  s u r gi c al  o r  m e di c al  p r o c e d u r e ( o n e  w hi c h 
w a s  pl a n n e d  p ri o r t o  e nt r y i n t h e  st u d y ),  d o e s  n ot  r e q ui r e  r e p o rti n g  a s  a  s e ri o u s  a d v e r s e 
e v e nt t o t h e  S p o n s o r.  
 
1 2. 6. 2  S E RI O U S  A D V E R S E  E V E N T  R E P O R TI N G  B Y I N V E S TI G A T O R S  
It i s i m p o rt a nt t o  di sti n g ui s h  b et w e e n “ s e ri o u s”  a n d “ s e v e r e”  a d v e r s e  e v e nt s,  a s t h e t e r m s 
a r e  n ot  s y n o n y m o u s.   S e v e rit y i s  a  m e a s u r e  of i nt e n sit y;  h o w e v e r,  a n  A E  of  s e v e r e i nt e n sit y 
n e e d  n ot  n e c e s s a ril y  b e  c o n si d e r e d  s e ri o u s.   F o r  e x a m pl e,  n a u s e a  w hi c h  p e r si st s f o r  s e v e r al 
h o u r s  m a y  b e  c o n si d e r e d  s e v e r e  n a u s e a  b ut  m a y  n ot  b e  c o n si d e r e d  a n  S A E.   O n t h e  ot h e r 
h a n d,  a  st r o k e  w hi c h  r e s ult s i n  o nl y  a li mit e d  d e g r e e  of  di s a bilit y  m a y  b e  c o n si d e r e d  o nl y  a 
mil d  st r o k e   b ut   w o ul d   b e   c o n si d e r e d   a n   S A E.     S e v e rit y   a n d   s e ri o u s n e s s   s h o ul d   b e  
i n d e p e n d e ntl y  a s s e s s e d  w h e n  r e c o r di n g  A E s  a n d  S A E s  o n t h e e C R F . 
 
A d v e r s e   e v e nt s   cl a s sifi e d   b y  t h e  t r e ati n g  i n v e sti g at o r   a s   s e ri o u s   r e q ui r e   e x p e diti o u s  
h a n dli n g  a n d  r e p o rti n g t o t h e  S p o n s o r i n  o r d e r t o  c o m pl y  wit h  r e g ul at o r y  r e q ui r e m e nt s.  
S e ri o u s  a d v e r s e  e v e nt s  m a y  o c c u r  at  a n y ti m e f r o m t h e  si g ni n g  of t h e i nf o r m e d  c o n s e nt f o r m 
t h r o u g h t h e  3 0-d a y f oll o w -u p  p e ri o d  aft e r t h e l a st  st u d y  t r e at m e nt.   S p o n s o r  o r  d e si g n e e 
s h o ul d  b e  n otifi e d  of  all  S A E s,  r e g a r dl e s s  of  c a u s alit y,  wit hi n  2 4  h o u r s  of t h e fi r st  k n o wl e d g e 
of t h e  e v e nt  b y t h e t r e ati n g  p h y si ci a n  o r  r e s e a r c h  p e r s o n n el.    
 
T o  r e p o rt  a n  S A E,  s e e t h e  a p p r o p ri at e f o r m . 
All  S A E s ( r e g a r dl e s s  of  c a u s alit y  a s s e s s m e nt)  o c c u r ri n g  o n  st u d y  o r  w it hi n  3 0 d a y s  of l a st 
st u d y  t r e at m e nt s h o ul d  b e i m m e di at el y  r e p o rt e d t o t h e  s p o n s o r  a s  S A E s  wit hi n t h e  C R F  a n d 
o n t h e  S A E f o r m f oll o w e d  u ntil  r e s ol uti o n ( wit h  a ut o p s y  r e p o rt if  a p pli c a bl e).  
 
C L L  p r o g r e s si o n  o r  d e at h  d u e t o  C L L  p r o g r e s si o n  s h o ul d  b e  r e p o rt e d  b y t h e i n v e sti g at o r  a s 
a  s e ri o u s  a d v e r s e  e v e nt  o nl y if it i s  a s s e s s e d t h at t h e  st u d y  d r u g s  c a u s e d  o r  c o nt ri b ut e d t o 
t h e  C L L  p r o g r e s si o n (i.e.  b y  a  m e a n s  ot h e r t h a n l a c k  of  eff e ct).   U n r el at e d  e v e nt s  of  C L L 
p r o g r e s si o n  s h o ul d  b e  c a pt u r e d  o n t h e  a p p r o p ri at e  e C R F.  
 
 
 
 
 


U T X -T G R -2 0 8  
 
 
V e r si o n  2. 0   D at e d:  3 0 J ul y  2 0 2 0  
 
 
P a g e  9 2  of  1 1 3  
T h e i n v e sti g at o r  m u st  r e vi e w  a n d  si g n  off  o n t h e  S A E  d at a  o n t h e  S A E  r e p o rt.   T h e  S A E  s h o ul d 
b e  r e p o rt e d t o t h e  S p o n s o r  at  s af et y -i n b o x. bi ot e c h @i q vi a. c o m wit hi n  2 4  h o u r s  of t h e fi r st 
k n o wl e d g e  of t h e  e v e nt  b y t h e t r e ati n g  p h y si ci a n  o r  r e s e a r c h  p e r s o n n el  o n t h e  S A E  F o r m  a n d 
f oll o w e d  u ntil  r e s ol uti o n ( wit h  a ut o p s y  r e p o rt if  a p pli c a bl e).   W h e n  a n  S A E i s  r e p o rt e d t o t h e 
s p o n s o r  o r  d e si g n e e, t h e  s a m e i nf o r m ati o n  s h o ul d  b e  e nt e r e d  o n  t h e e C R F  wit hi n  2 4  h o u r s 
( 1  b u si n e s s  d a y).   T r a n s mi s si o n  of t h e  S A E  r e p o rt  s h o ul d  b e  c o nfi r m e d  b y t h e  sit e  p e r s o n n el 
s u b mitti n g t h e  r e p o rt.  
 
F oll o w -u p i nf o r m ati o n f o r  S A E s  a n d i nf o r m ati o n  o n  n o n -s e ri o u s  A E s t h at  b e c o m e  s e ri o u s 
s h o ul d  al s o  b e  r e p o rt e d t o t h e  s p o n s o r  o r  d e si g n e e  a s  s o o n  a s it i s  a v ail a bl e; t h e s e  r e p o rt s 
s h o ul d  b e  s u b mitt e d  u si n g t h e  a p p r o p ri at e  S A E f o r m .   
 
I n v e sti g at o r s  m u st  r e p o rt  S A E s  a n d f oll o w-u p i nf o r m ati o n t o t h ei r  r e s p o n si bl e I n stit uti o n al 
R e vi e w   B o a r d  (I R B s) /I n d e p e n d e nt   Et hi c s   C o m mitt e e   a c c o r di n g  t o  t h e   p oli ci e s   of  t h e  
r e s p o n si bl e I R B ( R e s e a r c h  E t hi c s  C o m mitt e e). 
1 2. 7   S P O N S O R  S A E  R E P O R TI N G  R E Q UI R E M E N T S  
S p o n s o r  i s   r e s p o n si bl e  f o r   r e p o rti n g   r el e v a nt   S A E s  t o  t h e   c o m p et e nt   a ut h o rit y,   ot h e r  
a p pli c a bl e  r e g ul at o r y  a ut h o riti e s,  a n d  p a rti ci p ati n g i n v e sti g at o r s, i n  a c c o r d a n c e  wit h I C H 
g ui d eli n e s,  F D A  r e g ul ati o n s,  a n d / o r l o c al  r e g ul at o r y  r e q ui r e m e nt s.  
 
S p o n s o r i s  r e s p o n si bl e f o r  r e p o rti n g  u n e x p e ct e d f at al  o r lif e -t h r e at e ni n g  e v e nt s  a s s o ci at e d 
wit h t h e  u s e  of t h e  st u d y  d r u g s t o t h e  r e g ul at o r y  a g e n ci e s  a n d  c o m p et e nt  a ut h o riti e s  wit hi n 
7  c al e n d a r  d a y s  aft e r  b ei n g  n otifi e d  of t h e  e v e nt.   T h e  S p o n s o r  will  r e p o rt  all  r el at e d  b ut 
u n e x p e ct e d   S A E s  i n cl u di n g   n o n -d e at h / n o n -lif e-t h r e at e ni n g   r el at e d   b ut   u n e x p e ct e d   S A E s 
( S U S A R) a s s o ci at e d  wit h t h e  u s e  of t h e  st u d y  m e di c ati o n s t o t h e  r e g ul at o r y  a g e n ci e s  a n d 
c o m p et e nt  a ut h o riti e s  b y  a  w ritt e n  s af et y  r e p o rt  wit hi n  1 5  c al e n d a r  d a y s  of  n otifi c ati o n.  
F oll o wi n g  t h e   s u b mi s si o n  t o  t h e   r e g ul at o r y   a g e n ci e s   a n d   c o m p et e nt   a ut h o riti e s,  
I n v e sti g at o r s a n d t ri al  sit e s  will  b e  n otifi e d  of t h e  S U S A R.  I n v e sti g at o r s  m u st  r e p o rt  S U S A R s 
a n d  f oll o w -u p  i nf o r m ati o n  t o  t h ei r   r e s p o n si bl e  I n stit uti o n al   R e vi e w   B o a r d  
(I R B s) /I n d e p e n d e nt   Et hi c s   C o m mitt e e   a c c o r di n g  t o  t h e   p oli ci e s   of  t h e   r e s p o n si bl e  I R B  
( R e s e a r c h  Et hi c s  C o m mitt e e). 
1 2. 8  R E C O R DI N G  O F  A D V E R S E  E V E N T S  A N D  S E RI O U S  A D V E R S E  E V E N T S  
I n v e sti g at o r s  s h o ul d  u s e  c o r r e ct  m e di c al t e r mi n ol o g y / c o n c e pt s  w h e n r e c o r di n g  A E s  o r  S A E s 
o n t h e  S A E  R e p o rt  F o r m s  a n d  A E  e C R F.   A v oi d  c oll o q ui ali s m s  a n d  a b b r e vi ati o n s.  
 
All  A E s, i n cl u di n g t h o s e t h at  m e et  S A E  r e p o rti n g  c rit e ri a,  s h o ul d  b e  r e c o r d e d  o n t h e  A E  e C R F; 
A E s t h at  m e et t h e  d efi niti o n  of  a n  S A E  s h o ul d  a d diti o n all y  b e  r e p o rt e d.  
1 2. 9  DI A G N O SI S  V S.  SI G N S  A N D  S Y M P T O M S  
 
 
 
 


U T X -T G R -2 0 8  
 
 
V e r si o n  2. 0   D at e d:  3 0 J ul y  2 0 2 0  
 
 
P a g e  9 3  of  1 1 3  
All  A E s  s h o ul d  b e  r e c o r d e d i n di vi d u all y i n t h e  s u bj e ct’ s  o w n  w o r d s ( v e r b ati m)  u nl e s s, i n t h e 
o pi ni o n  of t h e  P ri n ci p al I n v e sti g at o r  o r  d e si g n at e d  p h y si ci a n, t h e  A E s  c o n stit ut e  c o m p o n e nt s 
of  a  r e c o g n i z e d  c o n diti o n,  di s e a s e,  o r  s y n d r o m e.  I n t h e l att e r  c a s e, t h e  c o n diti o n,  di s e a s e,  o r 
s y n d r o m e  s h o ul d  b e  n a m e d  r at h e r t h a n  e a c h i n di vi d u al  si g n  o r  s y m pt o m.  If  a  c o n st ell ati o n 
of   si g n s   a n d / o r   s y m pt o m s   c a n n ot   b e   m e di c all y   c h a r a ct e ri z e d   a s   a   si n gl e   di a g n o si s   o r 
s y n d r o m e  at t h e ti m e  of  r e p o rti n g,  e a c h i n di vi d u al  e v e nt  s h o ul d  b e  r e c o r d e d  a s  a n  A E  o r  S A E 
a s  a p p r o p ri at e  o n t h e  r el e v a nt f o r m( s) ( S A E  R e p o rt  F o r m  a n d / o r  A E  e C R F).  If  a  di a g n o si s i s 
s u b s e q u e ntl y  e st a bli s h e d, it  s h o ul d  b e  r e p o rt e d  a s f oll o w -u p i nf o r m a ti o n i s  a v ail a bl e.  If  a 
di a g n o si s  i s   d et e r mi n e d   aft e r   t h e   r e p o rti n g   of  t h e   c o n st ell ati o n   of   s y m pt o m s,  t h e  
si g n s / s y m pt o m s  s h o ul d  b e  u p d at e d t o  r efl e ct t h e  di a g n o si s.  
1 2. 9. 1  P E R SI S T E N T  O R  R E C U R R E N T  A D V E R S E  E V E N T S  
A   p e r si st e nt   A E  i s   o n e  t h at   e xt e n d s   c o nti n u o u sl y,   wit h o ut   r e s ol uti o n,   b et w e e n   s u bj e ct  
e v al u ati o n ti m e  p oi nt s.   S u c h  e v e nt s  s h o ul d  o nl y  b e  r e c o r d e d  o n c e  o n t h e  S A E  R e p o rt  F o r m 
a n d / o r t h e  A E   eC R F.    If  a  p e r si st e nt  A E  b e c o m e s  m o r e  s e v e r e ( c h a n g e s f r o m  a  G r a d e  1  o r  2 
A E t o  a  G r a d e  3  o r  4  A E)  o r l e s s e n s i n  s e v e rit y ( c h a n g e s f r o m  a  G r a d e  3  o r  4  A E t o  a  G r a d e  1 
o r  2  A E), it  s h o ul d  b e  r e c o r d e d  o n  a  s e p a r at e  S A E  R e p o rt  F o r m  a n d / o r  A E  e C R F.  
   
A  r e c u r r e nt  A E i s  o n e t h at  o c c u r s  a n d  r e s ol v e s  b et w e e n  s u bj e ct  e v al u ati o n ti m e  p oi nt s,  a n d 
s u b s e q u e ntl y  r e c u r s.   All  r e c u r r e nt  A E s  s h o ul d  b e  r e c o r d e d  o n  a n  S A E  R e p o rt  F o r m  a n d / o r 
A E   eC R F f o r  e a c h  r e c u r r e n c e.  
1 2. 9. 2  A B N O R M A L  L A B O R A T O R Y  V A L U E S  
A b n o r m al l a b o r at o r y  r e s ult s  s h o ul d  b e  n ot e d i n t h e  e C R F  a s  a n  a d v e r s e  e v e nt if t h e y  a r e 
a s s o ci at e d  wit h  a n  o v e r d o s e,  r e q ui r e  o r  p r ol o n g i n p ati e nt  h o s pit ali z ati o n,  o r  a r e  ot h e r wi s e 
c o n si d e r e d  cli ni c all y  si g nifi c a nt  b y t h e i n v e sti g at o r. If  a n  a b n o r m al l a b o r at o r y  v al u e  o r  vit al 
si g n i s  a s s o ci at e d   wit h  cli ni c al  si g n s  a n d / o r  s y m pt o m s,  t h e  si g n  o r  s y m pt o m  s h o ul d   b e 
r e p o rt e d  a s  a n  A E,  a n d t h e  a s s o ci at e d l a b o r at o r y  v al u e  o r  vit al  si g n  s h o ul d  b e  c o n si d e r e d 
a d diti o n al  i nf o r m ati o n  t h at   m u st   b e   c oll e ct e d  i n  t h e   r el e v a nt   e C R F.    If  t h e  l a b o r at o r y  
a b n o r m alit y i s  a  si g n  of  a  di s e a s e  o r  s y n d r o m e,  o nl y t h e  di a g n o si s  n e e d s t o  b e  r e c o r d e d  o n 
t h e  S A E  R e p o rt  F o r m  o r  A E e C R F.  
1 2. 9. 3  D E A T H S  
D e at h s t h at  o c c u r  d u ri n g t h e  p r ot o c ol -s p e cifi e d  A E  r e p o rti n g  p e ri o d t h at  a r e  att ri b ut e d  b y 
t h e i n v e sti g at o r  s ol el y t o  p r o g r e s si o n  of t h e s u bj e ct’ s  C L L  f o r  u p t o  3 0  d a y s  p o st t h e l a st  d o s e 
of  st u d y   d r u g   will   n ot   b e  r e p o rt e d   a s   a n   A E .   All   ot h e r  o n -st u d y   d e at h s,   r e g a r dl e s s   of  
att ri b uti o n,  will  b e  r e c o r d e d   o n  a n  S A E   R e p o rt  F o r m  a n d  e x p e diti o u sl y  r e p o rt e d  t o t h e 
S p o n s o r.  
 
W h e n  r e c o r di n g  a  s e ri o u s  a d v e r s e  e v e nt  wit h  a n  o ut c o m e  of  d e at h, t h e  e v e nt  o r  c o n diti o n 
t h at  c a u s e d  o r  c o nt ri b ut e d t o t h e f at al  o ut c o m e  s h o ul d  b e  r e c o r d e d  a s t h e  si n gl e  m e di c al 
 
 
 
 


U T X -T G R -2 0 8  
 
 
V e r si o n  2. 0   D at e d:  3 0 J ul y  2 0 2 0  
 
 
P a g e  9 4  of  1 1 3  
c o n c e pt  o n t h e  A d v e r s e  E v e nt  p a g e  of t h e  e C R F.  If t h e  c a u s e  of  d e at h i s  u n k n o w n  a n d  c a n n ot 
b e  a s c e rt ai n e d  at t h e ti m e  of  r e p o rti n g,  r e c o r d “ D e at h  N O S”  o n t h e  e C R F  A d v e r s e  E v e nt  p a g e.  
1 2. 9. 4  H O S PI T A LI Z A TI O N,  P R O L O N G E D  H O S PI T A LI Z A TI O N,  O R  S U R G E R Y  
A n y  A E t h at  r e s ult s i n  h o s pit al  a d mi s si o n  of  > 2 4  h o u r s  o r  p r ol o n g s  h o s pit ali z ati o n  s h o ul d  b e 
d o c u m e nt e d  a n d  r e p o rt e d  a s  a n  S A E  u nl e s s  s p e cifi c all y i n st r u ct e d  ot h e r wi s e i n t hi s  p r ot o c ol.  
T h e r e  a r e  s o m e  h o s pit ali z ati o n  s c e n a ri o s t h at  d o  n ot  r e q ui r e  r e p o rti n g  a s  a n  S A E  w h e n t h e r e 
i s  n o  o c c u r r e n c e  of  a n  A E.  S e e  s e cti o n  1 2. 6. 1 .   
1 2. 9. 5  P R E -E XI S TI N G  M E DI C A L  C O N DI TI O N S   
A  p r e -e xi sti n g  r el e v a nt  m e di c al  c o n diti o n i s  o n e t h at i s  p r e s e nt  at t h e  st a rt  of t h e  st u d y .   S u c h 
c o n diti o n s  s h o ul d  b e  r e c o r d e d  o n t h e  st u d y’ s  a p p r o p ri at e  m e di c al  hi st o r y  e C R F.   A  p r e -
e xi sti n g  m e di c al  c o n diti o n  s h o ul d  b e  r e c o r d e d  a s  a n  A E  o r  S A E  o nl y if t h e f r e q u e n c y,  s e v e rit y, 
o r  c h a r a ct e r  of t h e  c o n diti o n  w o r s e n s  d u ri n g t h e  st u d y .   W h e n  r e c o r di n g  s u c h  e v e nt s  o n t h e 
a p p r o p ri at e  S A E  R e p o rt  F o r m  a n d / o r  A E   eC R F, it i s i m p o rt a nt t o  c o n v e y t h e  c o n c e pt t h at t h e 
p r e -e xi sti n g  c o n diti o n  h a s  c h a n g e d  b y i n cl u di n g  a p pli c a bl e  d e s c ri pt o r s.  
1 2. 9. 6  P R O T O C O L -D E FI N E D  E V E N T S  O F  S P E CI A L I N T E R E S T  
T h e f oll o wi n g  a r e  e v e nt s  of  s p e ci al i nt e r e st,  a n d  will  n e e d t o  b e  r e p o rt e d  e x p e diti o u sl y:  
 
P r e g n a n c y,  A b o rti o n,  Bi rt h  D ef e ct s / C o n g e nit al  A n o m ali e s  
D u ri n g t h e  c o u r s e  of t h e  st u d y ,  all f e m al e s u bj e ct s  of  c hil d b e a ri n g  p ot e nti al (t h e  d efi niti o n s 
of “ w o m e n  of  c hil d b e a ri n g  p ot e nti al”  a r e li st e d i n  A p p e n di x  B-  C o nt r a c e pti v e  G ui d eli n e s  a n d 
P r e g n a n c y )  m u st c o nt a ct t h e t r e ati n g i n v e sti g at o r i m m e di at el y if t h e y  s u s p e ct t h at t h e y  m a y 
b e   p r e g n a nt  ( a   mi s s e d   o r  l at e   m e n st r u al   p e ri o d   s h o ul d   b e   r e p o rt e d  t o  t h e  t r e ati n g  
i n v e sti g at o r).   
If  a n i n v e sti g at o r  s u s p e ct s t h at  a s u bj e ct  m a y  b e  p r e g n a nt  p ri o r t o  a d mi ni st r ati o n  of  st u d y  
d r u g( s),  t h e   st u d y   d r u g( s)   m u st   b e   wit h h el d   u ntil  t h e   r e s ult   of  t h e   p r e g n a n c y  t e st  i s  
c o nfi r m e d.  If  a  p r e g n a n c y i s  c o nfi r m e d, t h e  s u bj e ct  m u st  n ot  r e c ei v e  a n y  st u d y  d r u g( s )  a n d 
m u st  b e  di s c o nti n u e d f r o m t h e  st u d y .   
If  a n i n v e sti g at o r  s u s p e ct s t h at  a s u bj e ct m a y  b e  p r e g n a nt  aft e r t h e  s u bj e ct h a s  b e e n  r e c ei vi n g 
st u d y   d r u g( s),  t h e   st u d y   d r u g( s)   m u st  i m m e di at el y   b e   wit h h el d   u ntil  t h e   r e s ult   of  t h e  
p r e g n a n c y  t e st  i s   c o nfi r m e d.    If   a   p r e g n a n c y  i s   c o nfi r m e d,  t h e   st u d y   d r u g( s)   m u st   b e  
i m m e di at el y  a n d  p e r m a n e ntl y  st o p p e d, t h e s u bj e ct m u st  b e  di s c o nti n u e d f r o m t h e  st u d y ,  a n d 
t h e i n v e sti g at o r  m u st  n otif y t h e  St u d y  C h ai r  o r  M e di c al  M o nit o r  a s  s o o n  a s  p o s si bl e.   
If  a s u bj e ct  b e c o m e s  p r e g n a nt  w hil e  e n r oll e d i n t h e  st u d y ,  a n S A E f o r m  s h o ul d  b e  c o m pl et e d 
a n d s u b mitt e d  t o t h e  S p o n s o r.   A b o rti o n s ( s p o nt a n e o u s,  a c ci d e nt al,  o r t h e r a p e uti c)  m u st  al s o 
b e  r e p o rt e d t o t h e  S p o n s o r.  C o n g e nit al  a n o m ali e s / bi rt h  d ef e ct s  al w a y s  m e et  S A E  c rit e ri a, 
a n d  s h o ul d t h e r ef o r e  b e  e x p e diti o u sl y  r e p o rt e d  a s  a n  S A E,  u si n g t h e  p r e vi o u sl y  d e s c ri b e d 
p r o c e s s f o r  S A E  r e p o rti n g.  
 
 
 
 
 


U T X -T G R -2 0 8  
 
 
V e r si o n  2. 0   D at e d:  3 0 J ul y  2 0 2 0  
 
 
P a g e  9 5  of  1 1 3  
St u d y  D r u g  O v e r d o s e  
S y m pt o m ati c  a n d  n o n -s y m pt o m ati c  o v e r d o s e  m u st  b e  r e p o rt e d i n t h e  e C R F.   A n y  a c ci d e nt al 
o r i nt e nti o n al  o v e r d o s e  wit h t h e  st u d y  t r e at m e nt,  e v e n if  n ot f ulfilli n g  a  s e ri o u s n e s s  c rit e ri o n, 
i s t o  b e  r e p o rt e d t o t h e  S p o n s o r i m m e di at el y ( wit hi n  2 4  h o u r s)  u si n g t h e  c o r r e s p o n di n g S A E 
f o r m,  a n d f oll o wi n g t h e  s a m e  p r o c e s s  d e s c ri b e d f o r  S A E s.  If  a st u d y  d r u g  o v e r d o s e  o c c u r s, 
s u bj e ct s  s h o ul d  st o p  st u d y  d r u g  d o si n g  a n d  b e  cli ni c all y  m o nit o r e d  a s  a p p r o p ri at e,  m a n a gi n g 
s y m pt o m s / si d e  eff e ct s t h at  m a y  o c c u r.  
 
S e c o n d a r y  a n d  S e c o n d  M ali g n a n c y  
A n y   s e c o n d a r y   m ali g n a n c y  ( o c c u r ri n g   a s   a   di r e ct   r e s ult   of   st u d y   d r u g   a d mi ni st r ati o n,  
i n cl u di n g   b ut   n ot  li mit e d  t o   M D S)   a n d / o r   s e c o n d  p ri m a r y  m ali g n a n c y   ( u n r el at e d,   n e w  
c a n c e r, i n cl u di n g  b ut  n ot li mit e d t o  M D S  a n d  M P D)  e v e nt  m u st  b e  r e p o rt e d  vi a  t h e S A E f o r m  
(i n  a d diti o n t o t h e r o uti n e  A E  r e p o rti n g  m e c h a ni s m s).   A n y  m ali g n a n c y  p o s si bl y  r el at e d t o 
c a n c e r t r e at m e nt  s h o ul d  al s o  b e  r e p o rt e d  vi a t h e  r o uti n e  r e p o rti n g  m e c h a ni s m s  o utli n e d i n 
t h e  p r ot o c ol. 
 
 
 
 
 
 
 


U T X -T G R -2 0 8  
 
 
V e r si o n  2. 0   D at e d:  3 0 J ul y  2 0 2 0  
 
 
P a g e  9 6  of  1 1 3  
1 3  C LI NI C A L  D A T A  C O L L E C TI O N  A N D  M O NI T O RI N G  
1 3. 1  SI T E  M O NI T O RI N G  P L A N  
A  S p o n s o r  r e p r e s e nt ati v e  o r  d e si g n e e  will  h a v e  m a d e  a  sit e  vi sit t o  e a c h i n stit uti o n  wit hi n 
1 2  m o nt h s  p ri o r t o i niti ati n g t h e  p r ot o c ol t o i n s p e ct t h e  d r u g  st o r a g e  a r e a,  a n d f ull y i nf o r m 
t h e  I n v e sti g at o r   of   hi s / h e r   r e s p o n si biliti e s  f o r   st u di e s   a n d  t h e   p r o c e d u r e s  f o r   a s s u ri n g 
a d e q u at e  a n d  c o r r e ct  d o c u m e nt ati o n.    
 
A  st u d y i niti ati o n  sit e  vi sit,  a t el e c o nf e r e n c e  a n d / o r  a  pl a n n e d i n v e sti g at o r  m e eti n g  will  b e 
p e rf o r m e d t o  r e vi e w i n v e sti g at o r  r e s p o n si biliti e s  a n d  p r ot o c ol  r e q ui r e m e nt s .  D u ri n g t h e 
i niti ati o n, t h e el e ct r o ni c  c a s e  r e p o rt f o r m s ( e C R F s)  a n d  ot h e r  p e rti n e nt  st u d y  m at e ri al s  will 
b e   r e vi e w e d   wit h  t h e  i n v e sti g at o r’ s   r e s e a r c h   st aff.     D u ri n g  t h e   c o u r s e   of  t h e   st u d y,  t h e 
S p o n s o r  will  m a k e  vi sit s t o t h e  sit e s  a s  n e c e s s a r y i n  o r d e r t o  r e vi e w  p r ot o c ol  c o m pli a n c e, 
e x a mi n e   eC R F s,  a n d i n di vi d u al  s u bj e ct  m e di c al  r e c o r d s,  a n d  e n s u r e t h at t h e  st u d y i s  b ei n g 
c o n d u ct e d  a c c o r di n g t o t h e  p r ot o c ol  a n d  p e rti n e nt  r e g ul at o r y  r e q ui r e m e nt s.   S el e ct e d  e C R F 
e nt ri e s  will  b e  v e rifi e d  wit h  s o u r c e  d o c u m e nt ati o n.   T h e  r e vi e w  of  m e di c al  r e c o r d s  will  b e 
d o n e i n  a  m a n n e r t o  a s s u r e t h at  s u bj e ct  c o nfi d e nti alit y i s  m ai nt ai n e d.  
 
Sit e   m o nit o ri n g   s h all   b e   c o n d u ct e d  t o   e n s u r e  t h e   h u m a n   s u bj e ct   p r ot e cti o n,  st u d y  
p r o c e d u r e s, l a b o r at o r y,  st u d y  i nt e r v e nti o n  a d mi ni st r ati o n,  a n d  d at a  c oll e cti o n  p r o c e s s e s  a r e 
of  hi g h  q u alit y  a n d  m e et t h e  S p o n s o r,  G C P /I C H  a n d,  w h e n  a p p r o p ri at e,  r e g ul at o r y  g ui d eli n e s.    
1 3. 2  C U R RI C U L A  VI T A E  A N D  FI N A N CI A L  DI S C L O S U R E S   
All  P ri n ci p al I n v e sti g at o r s  will  b e  r e q ui r e d  t o  s u b mit t o t h e  S p o n s o r  o r it s  d e si g n e e  a n 
u p -t o-d at e  si g n e d  c u r ri c ul u m  vit a e ( C V),  c u r r e nt  wit hi n t w o  y e a r s,  a  c u r r e nt  c o p y  of t h ei r 
m e di c al li c e n s e,  a n d  a  c o m pl et e d  F D A f o r m  1 5 7 2  a n d fi n a n ci al  di s cl o s u r e  st at e m e nt.  I n 
a d diti o n,  all  s u b -i n v e sti g at o r s  will  b e  r e q ui r e d t o  s u b mit t o t h e  S p o n s o r  o r it s  d e si g n e e  a n 
u p -t o-d at e  si g n e d  C V,  c u r r e nt  wit hi n t w o  y e a r s,  a  c u r r e nt  c o p y  of t h ei r  m e di c al li c e n s e,  a n d 
a  c o m pl et e d fi n a n ci al  di s cl o s u r e  st at e m e nt.  
1 3. 3  D A T A  O W N E R S HI P  A N D  P U B LI C A TI O N  
B y  c o n d u cti n g t hi s  st u d y, t h e I n v e sti g at o r  affi r m s t o  S p o n s o r t h at  h e  o r  s h e  will  m ai nt ai n, i n 
st ri ct  c o nfi d e n c e, i nf o r m ati o n f u r ni s h e d  b y t h e  S p o n s o r i n cl u di n g  d at a  g e n e r at e d f r o m t hi s 
st u d y  a n d  p r eli mi n a r y l a b o r at o r y  r e s ult s,  e x c e pt  a s  e x e m pt e d f o r  r e g ul at o r y  p u r p o s e s.  All 
d at a  g e n e r at e d  d u ri n g t h e  c o n d u ct  of t hi s  st u d y i s  o w n e d  b y t h e  S p o n s o r  a n d  m a y  n ot  b e 
u s e d  b y t h e I n v e sti g at o r  o r  affili at e s  wit h o ut t h e  e x p r e s s e d  w ritt e n  c o n s e nt  of t h e  S p o n s o r.  
All  m a n u s c ri pt s,  a b st r a ct s,  o r  ot h e r  p r e s e nt ati o n  m at e ri al s  g e n e r at e d  b y  sit e i n v e sti g at o r s 
m u s t  b e  r e vi e w e d  a n d  a p p r o v e d  b y t h e  S p o n s o r  p ri o r t o  s u b mi s si o n. 
 
 
 
 


U T X -T G R -2 0 8  
 
 
V e r si o n  2. 0   D at e d:  3 0 J ul y  2 0 2 0  
 
 
P a g e  9 7  of  1 1 3  
1 4  E T HI C A L,  FI N A N CI A L,  A N D  R E G U L A T O R Y  C O N SI D E R A TI O N S  
T hi s  st u d y  will  b e  c o n d u ct e d  a c c o r di n g t o t h e  st a n d a r d s  of  G o o d  Cli ni c al  P r a cti c e  o utli n e d i n 
t h e  I C H   E 6   T ri p a rtit e   G ui d eli n e   a n d   C F R   Titl e   2 1   p a rt   3 1 2,   a p pli c a bl e   g o v e r n m e nt  
r e g ul ati o n s, i n stit uti o n al  r e s e a r c h  p oli ci e s  a n d  p r o c e d u r e s  a n d  a n y  ot h e r l o c al  a p pli c a bl e 
r e g ul at o r y  r e q ui r e m e nt( s).   
 
1 4. 1  I R B  A P P R O V A L  
T h e  st u d y   p r ot o c ol,  I C F,  I B,   a v ail a bl e   s af et y  i nf o r m ati o n,   s u bj e ct   d o c u m e nt s  ( e. g.,  st u d y  
di a r y),  s u bj e ct  r e c r uit m e nt  p r o c e d u r e s ( e. g.,  a d v e rti s e m e nt s), i nf o r m ati o n  a b o ut  p a y m e nt s 
(i. e.,  PI  p a y m e nt s)  a n d  c o m p e n s ati o n  a v ail a bl e t o t h e  s u bj e ct s  a n d  d o c u m e nt ati o n  e vi d e n ci n g 
t h e  PI’ s  q u alifi c ati o n s  m u st  b e  s u b mitt e d t o t h e I R B f o r  et hi c al  r e vi e w  a n d  a p p r o v al  p ri o r t o 
t h e st u d y  st a rt.    
 
T h e  PI / S p o n s o r  a n d / o r  d e si g n e e  will f oll o w  all  n e c e s s a r y  r e g ul ati o n s t o  e n s u r e i niti al  a n d 
o n g oi n g,  I R B   st u d y   r e vi e w.   T h e   PI / S p o n s o r  ( a s   a p p r o p ri at e)   m u st   s u b mit   a n d,   w h e r e  
n e c e s s a r y,   o bt ai n   a p p r o v al  f r o m  t h e  I R B  f o r   all   s u b s e q u e nt   p r ot o c ol   a m e n d m e nt s   a n d  
c h a n g e s t o t h e i nf o r m e d  c o n s e nt  d o c u m e nt.  I n v e sti g at o r s  will  b e  a d vi s e d  b y t h e  s p o n s o r  o r 
d e si g n e e  w h et h e r  a n  a m e n d m e nt i s  c o n si d e r e d  s u b st a nti al  o r  n o n -s u b st a nti al  a n d  w h et h e r 
it  r e q ui r e s  s u b mi s si o n f o r  a p p r o v al  o r  n otifi c ati o n  o nl y t o  a n I R B. 
 
If  a p pli c a bl e, t h e  PI  will  n otif y t h e I R B wit hi n  9 0  d a y s  of t h e  e n d  of t h e  st u d y ,  o r if t h e st u d y  
t e r mi n at e s  e a rl y, t h e  PI  m u st  n otif y t h e I R B wit hi n  1 5  d a y s  of t h e t e r mi n ati o n.   A  r e a s o n f o r 
t h e  e a rl y t e r mi n ati o n  m u st  b e  p r o vi d e d ( a s  d efi n e d i n  Di r e cti v e  2 0 0 1 / 2 0 / E C).  T h e  S p o n s o r 
will  eit h e r  p r e p a r e  o r  r e vi e w  all  s u b mi s si o n  d o c u m e nt s  p ri o r t o  s u b mi s si o n t o t h e I R B.  
1 4. 2  R E G U L A T O R Y  A P P R O V A L  
A s  r e q ui r e d  b y l o c al  r e g ul ati o n s, t h e  S p o n s o r  will  e n s u r e  all l e g al  a s p e ct s  a r e  c o v e r e d,  a n d 
a p p r o v al  of t h e  a p p r o p ri at e  r e g ul at o r y  b o di e s  o bt ai n e d,  p ri o r t o  st u d y  i niti ati o n. If  r e q ui r e d, 
t h e   S p o n s o r   will   al s o   e n s u r e  t h at  t h e  i m pl e m e nt ati o n   of   s u b st a nti al   a m e n d m e nt  t o  t h e  
p r ot o c ol  a n d  ot h e r  r el e v a nt  st u d y  d o c u m e nt s  h a p p e n  o nl y  aft e r  a p p r o v al  b y t h e  r el e v a nt 
r e g ul at o r y  a ut h o riti e s.  
S af et y  u p d at e s f o r  u blit u xi m a b  a n d / o r  u m b r ali si b  will  b e  p r e p a r e d  b y t h e  S p o n s o r  o r it s 
r e p r e s e nt ati v e  a s  r e q ui r e d, f o r  s u b mi s si o n t o t h e  r el e v a nt  r e g ul at o r y  a ut h o rit y.    
1 4. 3  I N S U R A N C E  A N D I N D E M NI T Y   
D et ail s   of  i n s u r a n c e   a n d / o r  i n d e m nit y   will   b e   c o nt ai n e d   wit hi n  t h e   w ritt e n   a g r e e m e nt  
b et w e e n t h e  PI  o r  sit e  a n d t h e  S p o n s o r.  
1 4. 4  I N F O R M E D  CO N S E N T   
 
 
 
 


U T X -T G R -2 0 8  
 
 
V e r si o n  2. 0   D at e d:  3 0 J ul y  2 0 2 0  
 
 
P a g e  9 8  of  1 1 3  
I nf o r m e d  c o n s e nt i s  a  p r o c e s s  b y  w hi c h  a s u bj e ct  v ol u nt a ril y  c o nfi r m s  hi s  o r  h e r  willi n g n e s s 
t o  p a rti ci p at e i n  a  p a rti c ul a r st u d y ,  aft e r  h a vi n g  b e e n i nf o r m e d  of  all  a s p e ct s  of t h e st u d y  t h at 
a r e  r el e v a nt t o t h e  s u bj e ct’ s  d e ci si o n t o  p a rti ci p at e.  I nf o r m e d  c o n s e nt i s  d o c u m e nt e d  b y 
m e a n s  of  a  w ritt e n,  si g n e d  a n d  d at e d i nf o r m e d  c o n s e nt f o r m.  
 
T h e I C F  will  b e  s u b mitt e d f o r  a p p r o v al t o t h e I R B t h at i s  r e s p o n si bl e f o r  r e vi e w  a n d  a p p r o v al 
of t h e  st u d y .   E a c h  c o n s e nt f o r m  m u st i n cl u d e  all  of t h e  r el e v a nt  el e m e nt s  c u r r e ntl y  r e q ui r e d 
b y t h e  r e s p o n si bl e  r e g ul at o r y  a ut h o rit y,  a s  w ell  a s l o c al  c o u nt y  a ut h o rit y  o r  st at e  r e g ul ati o n s 
a n d  n ati o n al  r e q ui r e m e nt s.  
 
B ef o r e  r e c r uit m e nt  a n d  e n r oll m e nt i nt o t h e  st u d y ,  e a c h  p r o s p e cti v e  c a n di d at e  will  b e  gi v e n 
a f ull  e x pl a n ati o n  of t h e  st u d y .   O n c e t h e  e s s e nti al i nf o r m ati o n  h a s  b e e n  p r o vi d e d t o t h e 
p r o s p e cti v e  c a n di d at e,  a n d t h e i n v e sti g at o r i s  s u r e t h at t h e i n di vi d u al  c a n di d at e  u n d e r st a n d s 
t h e i m pli c ati o n s  of  p a rti ci p ati n g i n t hi s st u d y , t h e c a n di d at e  will  b e  a s k e d t o  gi v e  c o n s e nt t o 
p a rti ci p at e  i n  t h e   st u d y   b y   si g ni n g   a n  i nf o r m e d   c o n s e nt  f o r m.     A   n ot ati o n  t h at   w ritt e n  
i nf o r m e d  c o n s e nt  h a s  b e e n  o bt ai n e d  will  b e  m a d e i n t h e s u bj e ct’ s  m e di c al  r e c o r d.   A  c o p y  of 
t h e  i nf o r m e d   c o n s e nt  f o r m,  t o  i n cl u d e  t h e  s u bj e ct’ s   si g n at u r e,   will   b e   p r o vi d e d   b y  t h e  
i n v e sti g at o r t o t h e s u bj e ct .  If  a n  a m e n d m e nt t o t h e  p r ot o c ol  s u b st a nti all y  alt e r s t h e st u d y  
d e si g n  o r t h e  p ot e nti al  ri s k s t o  t h e  s u bj e ct s, t h e s u bj e ct’ s  c o n s e nt t o  c o nti n u e  p a rti ci p ati o n 
i n t h e st u d y  m u st  b e  o bt ai n e d.  
1 4. 5  C O N FI D E N TI A LI T Y  
S u bj e ct  C o nfi d e nti alit y  
C o nfi d e nti alit y  of  s u bj e ct’ s  p e r s o n al  d at a  will  b e  p r ot e ct e d i n  a c c o r d a n c e  wit h t h e  H e alt h 
I n s u r a n c e  P o rt a bilit y  a n d  A c c o u nt a bilit y  A ct  of  1 9 9 6 ( HI P A A),  a n d  n ati o n al  d at a  p r ot e cti o n 
l a w s.  HI P A A  r e g ul ati o n s  r e q ui r e t h at, i n  o r d e r t o  p a rti ci p at e i n t h e st u d y ,  a s u bj e ct  m u st  si g n 
a n  a ut h o ri z ati o n f r o m t h e  st u d y  t h at  h e  o r  s h e  h a s  b e e n i nf o r m e d  of f oll o wi n g: 
•   W h at  p r ot e ct e d  h e alt h i nf o r m ati o n ( P HI)  will  b e  c oll e ct e d f r o m  s u bj e ct s  i n t hi s st u d y ; 
•   W h o  will  h a v e  a c c e s s t o t h at  i nf o r m ati o n  a n d  w h y; 
•   W h o  will  u s e  o r  di s cl o s e t h at i nf o r m ati o n;   
•   T h at  h e alt h i nf o r m ati o n  m a y  b e f u rt h e r  di s cl o s e d  b y t h e  r e ci pi e nt s  of t h e i nf o r m ati o n, 
a n d t h at if t h e i nf o r m ati o n i s  di s cl o s e d t h e i nf o r m ati o n  m a y  n o l o n g e r  b e  p r ot e ct e d 
b y f e d e r al  o r  st at e  p ri v a c y l a w s;   
•   T h e i nf o r m ati o n  c oll e ct e d  a b o ut t h e  r e s e a r c h  st u d y  will  b e  k e pt  s e p a r at e f r o m t h e 
s u bj e ct’ s  m e di c al  r e c o r d s,  b ut t h e  s u bj e ct  will  b e  a bl e t o  o bt ai n t h e  r e s e a r c h  r e c o r d s 
aft e r t h e  c o n cl u si o n  of t h e  st u d y ; 
•   W h et h e r t h e  a ut h o ri z ati o n  c o nt ai n s  a n  e x pi r ati o n  d at e;  a n d  
•   T h e  ri g ht s  of  a  r e s e a r c h  s u bj e ct  t o  r e v o k e hi s  o r  h e r  a ut h o ri z ati o n.   
I n  t h e   e v e nt  t h at   a  s u bj e ct   r e v o k e s   a ut h o ri z ati o n  t o   c oll e ct   o r   u s e   hi s   o r   h e r   P HI,  t h e  
i n v e sti g at o r,  b y  r e g ul ati o n,  r et ai n s t h e  a bilit y t o  u s e  all i nf o r m ati o n  c oll e ct e d  p ri o r t o t h e 
r e v o c ati o n  of  s u bj e ct  a ut h o ri z ati o n.   F o r  s u bj e ct s  t h at  h a v e  r e v o k e d  a ut h o ri z ati o n t o  c oll e ct 
 
 
 
 


U T X -T G R -2 0 8  
 
 
V e r si o n  2. 0   D at e d:  3 0 J ul y  2 0 2 0  
 
 
P a g e  9 9  of  1 1 3  
o r  u s e  P HI,  att e m pt s  s h o ul d  b e  m a d e t o  o bt ai n  p e r mi s si o n t o  c oll e ct  at l e a st  vit al  st at u s (i. e., 
t h at t h e s u bj e ct  i s  ali v e)  at t h e  e n d  of t h ei r  s c h e d ul e d st u d y  p e ri o d.  
 
I n  c o m pli a n c e  wit h I C H  G C P  g ui d eli n e s  a n d  a p pli c a bl e  p a rt s  of  2 1  C F R it i s  a  r e q ui r e m e nt 
t h at t h e i n v e sti g at o r  a n d i n stit uti o n  p e r mit  a ut h o ri z e d  r e p r e s e nt ati v e s  of t h e  S p o n s o r, t h e 
r e g ul at o r y  a ut h o riti e s  a n d t h e I R B  di r e ct  a c c e s s t o  r e vi e w t h e  s u bj e ct’ s  o r i gi n al  m e di c al 
r e c o r d s  at t h e  sit e f o r  v e rifi c ati o n  of  st u d y -r el at e d  p r o c e d u r e s  a n d  d at a.   
 
M e a s u r e s t o  p r ot e ct  c o nfi d e nti alit y i n cl u d e:  o nl y  a  u ni q u e  st u d y  n u m b e r  a n d i niti al s  will 
i d e ntif y   s u bj e ct s  o n  t h e   e C R F   o r   ot h e r   d o c u m e nt s   s u b mitt e d  t o  t h e   S p o n s o r.   T hi s 
i nf o r m ati o n, t o g et h e r  wit h t h e s u bj e ct’ s  d at e  of  bi rt h,  will  b e  u s e d i n t h e  d at a b a s e f o r  s u bj e ct  
i d e ntifi c ati o n.  S u bj e ct n a m e s  o r  a d d r e s s e s  will  n ot  b e  e nt e r e d i n t h e  e C R F  o r  d at a b a s e.  N o 
m at e ri al   b e a ri n g   a   s u bj e ct’ s   n a m e   will   b e   k e pt   o n  fil e   b y  t h e   S p o n s o r.  S u bj e ct s   will   b e  
i nf o r m e d  of t h ei r  ri g ht s  wit hi n t h e I C F. 
1 4. 6  I N V E S TI G A T O R  A N D  S T A F F I N F O R M A TI O N  
P e r s o n al   d at a   of  t h e  i n v e sti g at o r s   a n d   s u b -i n v e sti g at o r s   m a y   b e  i n cl u d e d  i n  t h e  
S p o n s o r  d at a b a s e  a n d  s h all  b e t r e at e d i n  c o m pli a n c e  wit h  all  a p pli c a bl e l a w s  a n d  r e g ul ati o n s.  
W h e n   a r c hi vi n g   o r   p r o c e s si n g   p e r s o n al   d at a   p e rt ai ni n g  t o  t h e  i n v e sti g at o r   o r  
s u b -i n v e sti g at o r, t h e  S p o n s o r  s h all t a k e  all  a p p r o p ri at e  m e a s u r e s t o  s af e g u a r d  a n d  p r e v e nt 
a c c e s s t o t hi s  d at a  b y  a n y  u n a ut h o ri z e d  p a rt y.  
1 4. 7  FI N A N CI A L I N F O R M A TI O N 
T h e fi n a n c e s f o r t hi s  st u d y  will  b e  s u bj e ct  t o  a  s e p a r at e  w ritt e n  a g r e e m e nt  b et w e e n t h e 
S p o n s o r   a n d   a p pli c a bl e   p a rti e s.     A n y  I n v e sti g at o r  fi n a n ci al   di s cl o s u r e s   a s   a p pli c a bl e  t o  
2 1 C F R  P a rt  5 4  s h all  b e  a p p r o p ri at el y  p r o vi d e d.  
 
 
 
 


U T X -T G R -2 0 8  
 
 
V e r si o n  2. 0   D at e d:  3 0 J ul y  2 0 2 0  
 
 
P a g e  1 0 0  of  1 1 3  
1 5  R E C O R D  R E T E N TI O N  A N D  D O C U M E N T A TI O N  O F  T H E  S T U D Y  
1 5. 1  D O C U M E N T A TI O N  R E Q UI R E D  T O I NI TI A T E  S T U D Y  
B ef o r e t h e  st u d y  m a y  b e gi n,  c e rt ai n  d o c u m e nt ati o n  r e q ui r e d  b y  F D A  r e g ul ati o n s  a n d / o r l o c al 
r e g ul at o r y  a ut h o riti e s  m u st  b e  p r o vi d e d  b y t h e I n v e sti g at o r.   T h e  r e q ui r e d  d o c u m e nt ati o n 
s h o ul d  b e  s u b mitt e d t o t h e  S p o n s o r.  
 
D o c u m e nt s  at  a  mi ni m u m  r e q ui r e d t o  b e gi n t h e  st u d y  i n cl u d e,  b ut  a r e  n ot li mit e d t o, t h e 
f oll o wi n g: 
•   A  si g n at u r e -a ut h o ri z e d  p r ot o c ol  a n d  c o nt r a ct;  
•   A  c o p y  of t h e  offi ci al I R B  a p p r o v al  of t h e  st u d y  a n d t h e I R B  m e m b e r s li st;  
•   C u r r e nt   C u r ri c ul a   Vit a e  f o r  t h e   p ri n ci p al  i n v e sti g at o r   a n d   a n y   a s s o ci at e  
i n v e sti g at o r( s)  w h o  will  b e i n v ol v e d i n t h e st u d y ; 
•   I n di c ati o n  of  a p p r o p ri at e  a c c r e dit ati o n f o r  a n y l a b o r at o ri e s t o  b e  u s e d i n t h e st u d y  
a n d  a  c o p y  of t h e  n o r m al  r a n g e s f o r t e st s t o  b e  p e rf o r m e d  b y t h at l a b o r at o r y;  
•   O ri gi n al  F o r m  F D A  1 5 7 2 ( St at e m e nt  of I n v e sti g at o r),  a p p r o p ri at el y  c o m pl et e d  a n d 
si g n e d;  
•   A   c o p y   of  t h e  I R B -a p p r o v e d   c o n s e nt  f o r m   c o nt ai ni n g   p e r mi s si o n  f o r   a u dit   b y  
r e p r e s e nt ati v e s  of t h e  S p o n s o r, t h e I R B,  a n d t h e  F D A;   
•   Fi n a n ci al  di s cl o s u r e f o r m s f o r  all i n v e sti g at o r s li st e d  o n  F o r m  F D A  1 5 7 2;  
•   G C P  C e rtifi c at e f o r  st u d y  t r ai ni n g; 
•   Sit e  q u alifi c ati o n  r e p o rt s,  w h e r e  a p pli c a bl e;  
•   V e rifi c ati o n   of   P ri n ci p al  I n v e sti g at o r   a c c e pt a bilit y  f r o m  l o c al   a n d / o r   n ati o n al  
d e b a r m e nt li st( s).  
T h e  S p o n s o r / S p o n s o r  d e si g n e e  will  e n s u r e t h at  all  d o c u m e nt ati o n t h at i s  r e q ui r e d t o  b e i n 
pl a c e  b ef o r e t h e  st u d y  m a y  st a rt, i n  a c c o r d a n c e  wit h I C H  E 6  a n d  S p o n s o r  S O P s,  will  b e 
a v ail a bl e  b ef o r e  a n y  st u d y  sit e s  a r e i niti at e d.  
1 5. 2  S T U D Y  D O C U M E N T A TI O N  A N D  S T O R A G E  
T h e  PI  m u st  m ai nt ai n  a li st  of  a p p r o p ri at el y  q u alifi e d  p e r s o n s t o  w h o m  h e / s h e  h a s  d el e g at e d 
st u d y  d uti e s  a n d  s h o ul d  e n s u r e t h at  all  p e r s o n s  a s si sti n g i n t h e  c o n d u ct  of t h e  st u d y  a r e 
i nf o r m e d  of t h ei r  o bli g ati o n s.  All  p e r s o n s  a ut h o ri z e d t o  m a k e  e nt ri e s  a n d / o r  c o r r e cti o n s  o n 
t h e  e C R F s  a r e t o  b e i n cl u d e d  o n t hi s  d o c u m e nt.  All  e nt ri e s i n t h e  s u bj e ct’ s   eC R F  a r e t o  b e 
s u p p o rt e d  b y  s o u r c e  d o c u m e nt ati o n  w h e r e  a p p r o p ri at e.  
 
S o u r c e  d o c u m e nt s  a r e t h e  o ri gi n al  d o c u m e nt s,  d at a,  r e c o r d s  a n d  c e rtifi e d  c o pi e s  of  o ri gi n al 
r e c o r d s  of  cli ni c al fi n di n g s,  o b s e r v ati o n s  a n d  a cti viti e s f r o m  w hi c h t h e  s u bj e ct’ s   eC R F  d at a 
a r e  o bt ai n e d.  T h e s e  c a n i n cl u d e,  b ut  a r e  n ot li mit e d t o,  h o s pit al  r e c o r d s,  cli ni c al  a n d  offi c e 
 
 
 
 


U T X -T G R -2 0 8  
 
 
V e r si o n  2. 0   D at e d:  3 0 J ul y  2 0 2 0  
 
 
P a g e  1 0 1  of  1 1 3  
c h a rt s, l a b o r at o r y,  m e di c o -t e c h ni c al  d e p a rt m e nt  a n d  p h a r m a c y  r e c o r d s,  di a ri e s,  mi c r ofi c h e s, 
E K G  t r a c e s,   c o pi e s   o r  t r a n s c ri pti o n s   c e rtifi e d   aft e r   v e rifi c ati o n   a s   b ei n g   a c c u r at e   a n d  
c o m pl et e,   p h ot o g r a p hi c   n e g ati v e s,   mi c r ofil m   o r   m a g n eti c   m e di a,   X -r a y s,   a n d  
c o r r e s p o n d e n c e.  
 
T h e  PI  a n d  st u d y  st aff  a r e  r e s p o n si bl e f o r  m ai nt ai ni n g  a  c o m p r e h e n si v e  a n d  c e nt r ali z e d fili n g 
s y st e m ( Sit e  St u d y  Fil e / S S F  o r I S F)  of  all  st u d y -r el at e d ( e s s e nti al)  d o c u m e nt ati o n,  s u it a bl e 
f o r i n s p e cti o n  at  a n y ti m e  b y  r e p r e s e nt ati v e s fr o m t h e  S p o n s o r  a n d / o r  a p pli c a bl e  r e g ul at o r y 
a ut h o riti e s.   T h e I S F / S S F  m u st  c o n si st  of t h o s e  d o c u m e nt s t h at i n di vi d u all y  o r  c oll e cti v el y 
p e r mit  e v al u ati o n  of t h e  c o n d u ct  of t h e  st u d y  a n d t h e  q u alit y  of  t h e  d at a  p r o d u c e d.   T h e 
I S F / S S F   s h o ul d   c o nt ai n   a s   a   mi ni m u m   all   r el e v a nt   d o c u m e nt s   a n d   c o r r e s p o n d e n c e   a s  
o utli n e d i n I C H  G C P  S e cti o n  1 3  a n d  2 1  C F R  P a rt  3 1 2. 5 7, i n cl u di n g  k e y  d o c u m e nt s  s u c h  a s t h e 
I B   a n d   a n y   a m e n d m e nt s,   p r ot o c ol   a n d   a n y   a m e n d m e nt s,   si g n e d  IC F s,  I R B   a p p r o v al  
d o c u m e nt s,   Fi n a n ci al   Di s cl o s u r e  f o r m s,   s u bj e ct   i d e ntifi c ati o n  li st s,   e n r oll m e nt  l o g s,  
d el e g ati o n  of  a ut h o rit y l o g,  st aff  q u alifi c ati o n  d o c u m e nt s, l a b o r at o r y  n o r m al  r a n g e s,  r e c o r d s 
r el ati n g t o t h e  st u d y  d r u g i n cl u di n g  a c c o u nt a bilit y  r e c o r d s.   D r u g  a c c o u nt a bilit y  r e c o r d s 
s h o ul d,  at  a  mi ni m u m,  c o nt ai n i nf o r m ati o n  r e g a r di n g  r e c ei pt,  s hi p m e nt,  a n d  di s p o siti o n.  
E a c h f o r m  of  d r u g  a c c o u nt a bilit y  r e c o r d,  at  a  mi ni m u m,  s h o ul d  c o nt ai n  PI  n a m e,  d at e  d r u g 
s hi p p e d / r e c ei v e d,   d at e,   q u a ntit y   a n d   b at c h / c o d e,   o r  l ot   n u m b e r  f o r  i d e ntit y   of   e a c h  
s hi p m e nt.  I n  a d diti o n,  all  o ri gi n al  s o u r c e  d o c u m e nt s  s u p p o rti n g  e nt ri e s i n t h e  e C R F  m u st  b e 
m ai nt ai n e d  a n d  b e  r e a dil y  a v ail a bl e.  
 
T h e  S p o n s o r  s h all  m ai nt ai n  a d e q u at e i n v e sti g ati o n al  p r o d u ct  r e c o r d s  a n d fi n a n ci al i nt e r e st 
r e c o r d s  a s  p e r  2 1 C F R  P a rt  5 4. 6  a n d   P a rt  3 1 2. 5 7 f o r  n o l e s s t h a n  2  y e a r s  aft e r t h e l a st 
m a r k eti n g   a p pli c ati o n   h a s   b e e n   a p p r o v e d   b y   F D A;   o r,  i n  t h e   e v e nt  t h at  t h e   m a r k eti n g  
a p pli c ati o n  h a s  n ot  b e e n  a p p r o v e d  b y  F D A, f o r  n o l e s s t h a n  2  y e a r s  aft e r t h e l a st  s hi p m e nt  / 
d eli v e r y  of t h e  d r u g f o r i n v e sti g ati o n al  u s e i s  di s c o nti n u e d  a n d  F D A  h a s  b e e n  n otifi e d  of t h e 
di s c o nti n u ati o n.  
 
T h e I R B  s h all  m ai nt ai n  a d e q u at e  d o c u m e nt ati o n  /  r e c o r d s  of I R B  a cti viti e s  a s  p e r  2 1 C F R 
P a rt  5 6. 1 1 5 f o r  at l e a st  3  y e a r s  aft e r  c o m pl eti o n  of t h e  r e s e a r c h.  
 
T h e I n v e sti g at o r  s h all  m ai nt ai n  a d e q u at e  r e c o r d s  of  d r u g  di s p o siti o n,  c a s e  hi st o ri e s  a n d  a n y 
ot h e r  st u d y -r el at e d  r e c o r d s  a s  p e r  2 1  C F R  P a rt  3 1 2. 6 2 f o r  n o l e s s t h a n  2  y e a r s  aft e r t h e l a st 
m a r k eti n g   a p pli c ati o n   h a s   b e e n   a p p r o v e d   b y   F D A;   o r,  i n  t h e   e v e nt  t h at  t h e   m a r k eti n g  
a p pli c ati o n  h a s  n ot  b e e n  a p p r o v e d  b y  F D A, f o r  n o l e s s t h a n  2  y e a r s  aft e r t h e l a st  s hi p m e nt  / 
d eli v e r y  of t h e  d r u g f o r i n v e sti g ati o n al  u s e i s  di s c o nti n u e d  a n d  F D A  h a s  b e e n  n otifi e d  of t h e 
di s c o nti n u ati o n.  
 
T o  e n a bl e  e v al u ati o n s  a n d / o r  a u dit s f r o m  r e g ul at o r y  a ut h o riti e s  o r f r o m t h e  S p o n s o r  o r it s 
r e p r e s e nt ati v e, t h e i n v e sti g at o r  a d diti o n all y  a g r e e s t o  k e e p  r e c o r d s, i n cl u di n g t h e i d e ntit y  of 
all  p a rti ci p ati n g  s u bj e ct s  ( s uffi ci e nt i nf o r m ati o n t o li n k  r e c o r d s  e. g.,  m e di c al  r e c o r d s),  all 
o ri gi n al,   si g n e d  i nf o r m e d   c o n s e nt  f o r m s,   a n d   c o pi e s   of   all   e C R F s,   S A E   R e p o rti n g  f o r m s,  
s o u r c e   d o c u m e nt s,   d et ail e d   r e c o r d s   of  t r e at m e nt   di s p o siti o n,   a n d   r el at e d   e s s e nti al  
r e g ul at o r y  d o c u m e nt s.   T h e  d o c u m e nt s li st e d  a b o v e  m u st  b e  r et ai n e d  b y t h e i n v e sti g at o r f o r 
 
 
 
 


U T X -T G R -2 0 8  
 
 
V e r si o n  2. 0   D at e d:  3 0 J ul y  2 0 2 0  
 
 
P a g e  1 0 2  of  1 1 3  
a s l o n g  a s  n e e d e d t o  c o m pl y  wit h  n ati o n al  a n d i nt e r n ati o n al  r e g ul ati o n s ( g e n e r all y  2  y e a r s 
aft e r  di s c o nti n ui n g  cli ni c al  d e v el o p m e nt  o r  aft e r t h e l a st  m a r k eti n g  a p p r o v al).   T h e  S p o n s o r 
o r it s  r e p r e s e nt ati v e  will  n otif y t h e i n v e sti g at o r( s) /i n stit uti o n s( s)  w h e n t h e  st u d y -r el at e d 
r e c o r d s  a r e  n o l o n g e r  r e q ui r e d.    
 
If t h e i n v e sti g at o r  r el o c at e s,  r eti r e s,  o r f o r  a n y  r e a s o n  wit h d r a w s f r o m t h e st u d y , eit h e r  t h e 
S p o n s o r  o r it s  r e p r e s e nt ati v e  s h o ul d  b e  p r o s p e cti v el y  n otifi e d.   T h e  st u d y  r e c o r d s  m u st  b e 
t r a n sf e r r e d t o  a n  a c c e pt a bl e  d e si g n e e,  s u c h  a s  a n ot h e r i n v e sti g at o r,  a n ot h e r i n stit uti o n,  o r 
t o  s p o n s o r.   T h e i n v e sti g at o r  m u st  o bt ai n t h e  s p o n s o r  w ritt e n  p e r mi s si o n  b ef o r e  di s p o si n g 
of   a n y   r e c o r d s,   e v e n  if   r et e nti o n   r e q ui r e m e nt s   h a v e   b e e n   m et.     All   st u d y   fil e s   will   b e  
m ai nt ai n e d   b y  t h e   S p o n s o r   o r  it s   r e p r e s e nt ati v e  t h r o u g h o ut  t h e   st u d y ,   a n d   will   b e  
t r a n sf e r r e d t o t h e  S p o n s o r  at t h e  c o n cl u si o n  of t h e st u d y . 
1 5. 3  A M E N D M E N T S  T O  T H E  P R O T O C O L  
A m e n d m e nt s t o t h e  p r ot o c ol  s h all  b e  pl a n n e d,  d o c u m e nt e d  a n d  si g n at u r e  a ut h o ri z e d  p ri o r 
t o i m pl e m e nt ati o n.   
 
If   a n   a m e n d m e nt  t o  t h e   p r ot o c ol  i s   r e q ui r e d,  t h e   a m e n d m e nt   will   b e   o ri gi n at e d   a n d  
d o c u m e nt e d  b y t h e  S p o n s o r.   All  a m e n d m e nt s  r e q ui r e  r e vi e w  a n d  a p p r o v al  of t h e  S p o n s o r 
a n d  t h e   P ri n ci p al  I n v e sti g at o r   s u p p o rti n g  t h e   st u d y .     T h e   w ritt e n   a m e n d m e nt   m u st   b e  
r e vi e w e d  a n d  a p p r o v e d  b y t h e  S p o n s o r,  a n d  s u b mitt e d t o t h e I R B  at t h e i n v e sti g at o r’ s f a cilit y 
f o r t h e  b o a r d’ s  a p p r o v al. 
 
A m e n d m e nt s  s p e cifi c all y i n v ol vi n g  c h a n g e t o  st u d y  d e si g n,  ri s k t o  s u bj e ct , i n c r e a s e t o  d o si n g 
o r  e x p o s u r e,  s u bj e ct  n u m b e r i n c r e a s e,  a d diti o n  o r  r e m o v al  of  n e w t e st s  o r  p r o c e d u r e s,  s h all 
b e  r e vi e w e d  a n d  a p p r o v e d  b y t h e I R B  at t h e I n v e sti g at o r’ s f a cilit y.  
 
T h e  a m e n d m e nt  will  b e  s u b mitt e d t o t h e  F D A  o r  ot h e r  r e g ul at o r y  a ut h o riti e s  b y t h e  S p o n s o r 
a s  a p pli c a bl e,  a n d  s p e cifi c all y  w h e n  a n i n c r e a s e t o  d o si n g  o r  s u bj e ct  e x p o s u r e  a n d / o r  s u bj e ct  
n u m b e r   h a s   b e e n   p r o p o s e d;   o r,   w h e n  t h e   a d diti o n   o r   r e m o v al   of   a n  I n v e sti g at o r  i s  
n e c e s sit at e d.  
 
It e m s   r e q ui ri n g   a   p r ot o c ol   a m e n d m e nt   wit h  I R B   a n d   R E C   a n d / o r   F D A   a n d   C o m p et e nt  
A ut h o rit y  a p p r o v al i n cl u d e,  b ut  a r e  n ot li mit e d t o, t h e f oll o wi n g:  
•   C h a n g e t o  st u d y  d e si g n   
•   Ri s k t o  s u bj e ct  
•   I n c r e a s e t o  d o s e  o r s u bj e ct  e x p o s u r e t o  d r u g   
•   S u bj e ct  n u m b e r i n c r e a s e  of  m o r e t h a n  2 0 %  
•   A d diti o n  o r  r e m o v al  of t e st s  a n d  /  o r  p r o c e d u r e s   
•   A d diti o n / r e m o v al  of  a  n e w I n v e sti g at o r   
 
 
 
 
 


U T X -T G R -2 0 8  
 
 
V e r si o n  2. 0   D at e d:  3 0 J ul y  2 0 2 0  
 
 
P a g e  1 0 3  of  1 1 3  
It  s h o ul d  b e f u rt h e r  n ot e d t h at, if  a n  a m e n d m e nt t o t h e  p r ot o c ol  s u b st a nti all y  alt e r s t h e st u d y  
d e si g n  o r t h e  p ot e nti al  ri s k s t o  t h e  s u bj e ct s, t h ei r  c o n s e nt t o  c o nti n u e  p a rti ci p ati o n i n t h e 
st u d y  s h o ul d  b e  o bt ai n e d.  
1 5. 4  D A T A  C O L L E C TI O N  
T h e  st u d y   eC R F i s t h e  p ri m a r y  d at a  c oll e cti o n i n st r u m e nt f o r t h e  st u d y .  An  el e ct r o ni c  c a s e 
r e p o rt f o r m  will  b e  utili z e d f o r t h e  c oll e cti o n  of  all  d at a  a n d  all  d at a  will  b e  e nt e r e d  u si n g t h e 
E n gli s h l a n g u a g e  a n d  s h o ul d  b e  k e pt  c u r r e nt t o  e n a bl e t h e  m o nit o r t o  r e vi e w t h e  s u bj e ct s ’ 
st at u s t h r o u g h o ut t h e  c o u r s e  of t h e  st u d y . 
 
I n  o r d e r t o  m ai nt ai n  c o nfi d e nti alit y,  o nl y st u d y  n u m b e r,  s u bj e ct  n u m b e r,  i niti al s  a n d  d at e  of 
bi rt h  will i d e ntif y t h e  s u bj e ct  i n t h e e C R F.   If t h e   s u bj e ct’ s  n a m e  a p p e a r s  o n  a n y  ot h e r 
d o c u m e nt ( e. g.  l a b o r at o r y  r e p o rt), it  m u st  b e  o blit e r at e d  o n t h e  c o p y  of t h e  d o c u m e nt t o  b e 
s u p pli e d t o t h e i n v e sti g at o r  sit e  a n d  r e pl a c e d i n st e a d  wit h t h e  s u bj e ct  n u m b e r  a n d  s u bj e ct’ s  
i niti al s.   T h e i n v e sti g at o r  will  m ai nt ai n  a  p e r s o n al s u bj e ct  i d e ntifi c ati o n li st (s u bj e ct  n u m b e r s 
wit h  c o r r e s p o n di n g  s u bj e ct  i d e ntifi e r s) t o  e n a bl e  r e c o r d s t o  b e i d e ntifi e d  a n d  v e rifi e d  a s 
a ut h e nti c.  S u bj e ct  d at a /i nf o r m ati o n  will  b e  k e pt  c o nfi d e nti al,  a n d  will  b e  m a n a g e d  a c c o r di n g 
t o  a p pli c a bl e l o c al,  st at e,  a n d f e d e r al  r e g ul ati o n s. 
1 5. 5  S T U D Y  M O NI T O RI N G,  A U DI TI N G,  A N D I N S P E C TI N G  
T h e  i n v e sti g at o r  will  p e r mit st u d y -r el at e d  m o nit o ri n g,  q u alit y  a u dit s,  a n d i n s p e cti o n s  b y 
g o v e r n m e nt  r e g ul at o r y  a ut h o riti e s, t h e  S p o n s o r  o r it s  r e p r e s e nt ati v e( s)  of  all  st u d y -r el at e d 
d o c u m e nt s ( e. g.,  s o u r c e  d o c u m e nt s,  r e g ul at o r y  d o c u m e nt s,  d at a  c oll e cti o n i n st r u m e nt s,  c a s e 
r e p o rt f o r m s).   T h e i n v e sti g at o r  will  e n s u r e t h e  c a p a bilit y f o r i n s p e cti o n s  of  a p pli c a bl e  st u d y -
r el at e d  f a ciliti e s.     T h e  i n v e sti g at o r   will   e n s u r e  t h at  t h e   st u d y   m o nit o r   o r   a n y   ot h e r  
c o m pli a n c e  o r  Q A  r e vi e w e r i s  gi v e n  a c c e s s t o  all  st u d y -r el a t e d  d o c u m e nt s  a n d st u d y -r el at e d 
f a ciliti e s.   
P a rti ci p ati o n  a s  a n i n v e sti g at o r i n t hi s  st u d y  i m pli e s t h e  a c c e pt a n c e  of  p ot e nti al i n s p e cti o n 
b y  g o v e r n m e nt  r e g ul at o r y  a ut h o riti e s  a n d  t h e  s p o n s o r  o r it s  r e p r e s e nt ati v e( s).  
 
At t h e  S p o n s o r’ s  di s c r eti o n , S o u r c e  D o c u m e nt  V e rifi c ati o n ( S D V)  m a y  b e  p e rf o r m e d  o n  all 
d at a it e m s  o r  a  p e r c e nt a g e t h e r e of.  
1 5. 6  Q U A LI T Y  A S S U R A N C E  A N D  Q U A LI T Y  C O N T R O L  
I n  a d diti o n t o t h e  Cli ni c al  M o nit o ri n g  c o m p o n e nt  of t hi s  p r ot o c ol, t h e  S p o n s o r’ s  Q u alit y 
A s s u r a n c e ( Q A)  d e p a rt m e nt  s h all  e st a bli s h  a n  A u diti n g  Pl a n  d o c u m e nt  s e p a r at e f r o m t h e 
p r ot o c ol t o  e st a bli s h t h e  c rit e ri a  b y  w hi c h i n d e p e n d e nt  a u diti n g  s h all  b e  c o n d u ct e d  d u ri n g 
t h e   c o n d u ct   of  t h e  st u d y   t o   a s s e s s   c o m pli a n c e   wit h   G C P   a n d   a p pli c a bl e   r e g ul at o r y  
r e q ui r e m e nt s.     D at a   o r   d o c u m e nt ati o n   a u dit e d   s h all   b e   a s s e s s e d  f o r   c o m pli a n c e  t o  t h e  
p r ot o c ol,  a c c u r a c y i n  r el ati o n t o  s o u r c e  d o c u m e nt s  a n d  c o m pli a n c e t o  a p pli c a bl e  r e g ul ati o n s.  
 
 
 
 
 


U T X -T G R -2 0 8  
 
 
V e r si o n  2. 0   D at e d:  3 0 J ul y  2 0 2 0  
 
 
P a g e  1 0 4  of  1 1 3  
E a c h  st u d y  sit e  s h all  b e  r e q ui r e d t o  h a v e  St a n d a r d  O p e r ati n g  P r o c e d u r e s ( S O P’ s) t o  d efi n e 
a n d   e n s u r e   q u alit y   a s s u r a n c e / c o nt r ol   p r o c e s s e s  f o r   st u d y   c o n d u ct,   d at a   g e n e r ati o n   &  
c oll e cti o n,  r e c o r di n g  of  d at a / d o c u m e nt ati o n  a n d  r e p o rti n g  a c c o r di n g t o t h e  p r ot o c ol,  G C P 
a n d  a n y  a p pli c a bl e l o c al,  n ati o n al  o r i nt e r n ati o n al  r e g ul ati o n s.  
 
A c c u r at e  a n d  r eli a bl e  d at a  c oll e cti o n  will  b e  e n s u r e d  b y  v e rifi c ati o n  a n d  c r o s s  c h e c k  of t h e 
e C R F s   a g ai n st  t h e  i n v e sti g at o r’ s   r e c o r d s   b y  t h e   st u d y   m o nit o r  ( s o u r c e   d o c u m e nt  
v e rifi c ati o n)  a n d  b y  t h e  m ai nt e n a n c e  of  a  d r u g– di s p e n si n g l o g  b y t h e i n v e sti g at o r.   C oll e ct e d 
d at a  will  b e  e nt e r e d i nt o  a  c o m p ut e r  d at a b a s e  a n d  s u bj e ct t o  el e ct r o ni c  a n d  m a n u al  q u alit y 
a s s u r a n c e  p r o c e d u r e s.  
1 5. 7  DI S C L O S U R E  A N D  P U B LI C A TI O N  P O LI C Y  
All  i nf o r m ati o n   p r o vi d e d   r e g a r di n g  t h e  
st u d y ,   a s   w ell   a s   all  i nf o r m ati o n  
c oll e ct e d / d o c u m e nt e d  d u ri n g t h e  c o u r s e  of t h e  st u d y ,  will  b e  r e g a r d e d  a s  c o nfi d e nti al.   T h e 
S p o n s o r  r e s e r v e s t h e  ri g ht t o  r el e a s e lit e r at u r e  p u bli c ati o n s  b a s e d  o n t h e  r e s ult s  of t h e  st u d y . 
 
A  cli ni c al  st u d y  r e p o rt  will  b e  p r e p a r e d  u p o n  c o m pl eti o n  of t h e  st u d y.   T h e  S p o n s o r  will 
di s cl o s e t h e  st u d y  r e s ult s, i n t h e f o r m  of  a  cli ni c al  st u d y  r e p o rt  s y n o p si s, t o t h e I E C  a n d t h e 
a p pli c a bl e  r e g ul at o r y  a ut h o riti e s  wit hi n  o n e  y e a r  of t h e  e n d  of t h e  st u d y .   T h e f o r m at  of t hi s 
s y n o p si s  a n d t h at  of t h e  cli ni c al  st u d y  r e p o rt  a n d it s  a d d e n d u m  will  c o m pl y  wit h I C H  E 3 
g ui d eli n e s f o r  st r u ct u r e  a n d  c o nt e nt  of  a  cli ni c al  st u d y  r e p o rt.  
 
T h e  fi n a n ci al   di s cl o s u r e  i nf o r m ati o n   will   b e   p r o vi d e d  t o  t h e   S p o n s o r   p ri o r  t o   st u d y  
p a rti ci p at i o n f r o m  all  PI s  a n d  S u b-I n v e sti g at o r s  w h o  a r e i n v ol v e d i n t h e st u d y  a n d  n a m e d  o n 
t h e  F D A  1 5 7 2 f o r m. 
 
B y  c o n d u cti n g t hi s  st u d y, t h e I n v e sti g at o r  affi r m s t o t h e  S p o n s o r t h at  h e  o r  s h e  will  m ai nt ai n, 
i n  st ri ct  c o nfi d e n c e, i nf o r m ati o n f u r ni s h e d  b y t h e  S p o n s o r i n cl u di n g  d at a  g e n e r at e d f r o m t hi s 
st u d y  a n d  p r eli mi n a r y l a b o r at o r y  r e s ult s,  e x c e pt  a s  e x e m pt e d f o r  r e g ul at o r y  p u r p o s e s.   
All  d at a  g e n e r at e d  d u ri n g t h e  c o n d u ct  of t hi s  st u d y i s  o w n e d  b y t h e  S p o n s o r  a n d  m a y  n ot  b e 
u s e d  b y t h e I n v e sti g at o r  o r  affili at e s  wit h o ut t h e  e x p r e s s e d  w ritt e n  c o n s e nt  of t h e  S p o n s o r.  
All  m a n u s c ri pt s,  a b st r a ct s,  o r  ot h e r  p r e s e nt ati o n  m at e ri al s  g e n e r at e d  b y  sit e i n v e sti g at o r s 
m u st  b e  r e vi e w e d  a n d  a p p r o v e d  b y t h e  S p o n s o r  p ri o r t o  s u b mi s si o n.  
 
 
 
 


U T X -T G R -2 0 8  
 
 
V e r si o n  2. 0   D at e d:  3 0 J ul y  2 0 2 0  
 
 
P a g e  1 0 5  of  1 1 3  
1 6  R E F E R E N C E S  
 
A b ri s q u et a,   P.,   V ill a m o r,   N.,   T e r ol,   M.,   G o n z ál e z-B a r c a,   E.,   G o n z ál e z,   M.,   et   al.  ( 2 0 1 3)   Rit u xi m a b  
m ai nt e n a n c e   aft e r  fi r st -li n e  t h e r a p y   wit h   rit u xi m a b,  fl u d a r a bi n e,   c y cl o p h o s p h a mi d e,   a n d  
mit o x a nt r o n e ( R -F C M) f o r  c h r o ni c l y m p h o c yti c l e u k e mi a.  Bl o o d ,  1 2 2( 2 4),  3 9 5 1-3 9 5 9.  
Alt e k r u s e  S F,  K.  C. ( 2 0 1 0,  N o v e m b e r).  S E E R  C a n c e r  St atisti cs  R e vi e w .  R et ri e v e d f r o m  s e e r. c a n c e r. g o v: 
htt p: / / s e e r. c a n c e r. g o v / c s r / 1 9 7 5. 2 0 0 7  
B a r r  P,  R o b a k,  T.,  O w e n,  C. J.,  T e d e s c hi,  A.,  B ai r e y,  O.,  B a rtl ett  et  al. ( 2 0 1 6).  U p d at e d  Effi c a c y  a n d  S af et y 
f r o m t h e  P h a s e  3  R e s o n at e-2  St u d y: I b r uti ni b  A s  Fi r st -Li n e  T r e at m e nt  O pti o n i n  P ati e nt s  6 5 
Y e a r s  a n d  Ol d e r  wit h  C h r o ni c  L y m p h o c yti c  L e u k e mi a / S m all  L y m p h o c yti c  L e u k e mi a.  Bl o o d , 
1 2 8( 2 2),  2 3 4.  
B ott c h e r,  S.,  Rit g e n,  M.,  Fi s c h e r,  K.,  Stil g e n b a u e r,  S.,  B u s c h,  R.,  et  al. ( 2 0 1 2).  Mi ni m al  r e si d u al  di s e a s e 
q u a ntifi c ati o n i s  a n i n d e p e n d e nt  p r e di ct o r  of  p r o g r e s si o n -f r e e  a n d  o v e r all  s u r vi v al i n  c h r o ni c 
l y m p h o c yti c  l e u k e mi a:   a   m ulti v a ri at e   a n al y si s  f r o m  t h e   r a n d o mi z e d   G C L L S G   C L L 8  t ri al.  
J o ur n al  of  Cli ni c al  O n c ol o g y,  3 0( 9),  9 8 0-9 8 8.  
B u r ri s  H A,  Fli n n I.,  P at el  M R.,  F e n s k e  T S.,  D e n g  C.,  et  al. ( 2 0 1 8).  U m b r ali si b,  a  n o v el  PI 3 K δ  a n d  c a s ei n 
ki n a s e -1 ε i n hi bit o r, i n r el a p s e d  o r r ef r a ct o r y  c h r o ni c l y m p h o c yti c l e u k a e mi a  a n d l y m p h o m a: 
a n  o p e n -l a b el,  p h a s e  1,  d o s e-e s c al ati o n, fi r st -i n-h u m a n  st u d y.  L a n c et  O n c ol o g y ,  1 9( 4),  4 8 6-
4 9 6.  
C a zi n  B,  L e p r ê t r e  S.,  C oiff e r  B.,  A u r r a n  T.,  C a rt r o n  G,  et  al.  ( 2 0 1 3).  Fi n al  r e s ult s  of  a  m ulti c e nt e r  p h a s e 
I b  si n gl e  a g e nt  st u d y  wit h t h e  n o v el  a nti-C D 2 0  m o n o cl o n al  a nti b o d y  u blit u xi m a b ( T G -1 1 0 1) 
i n  p ati e nt s  wit h  r el a p s e d  c h r o ni c l y m p h o c yti c l e u k e mi a ( C L L). p r e s e nt e d  at t h e  C o n g r e s s  of 
t h e   E u r o p e a n   H e m at ol o g y   A s s o ci ati o n,   St o c k h ol m,   S w e d e n,  J u n e   1 3-1 6,   2 0 1 3   ( p. 
a b st r a ct P 1 1 1).   
d e   R o m e uf   C,   D ut e rt r e   C A,   L e -G a rff -T a v e r ni e r   M,   G a u c h e r   C,   Gl a c et   A.   et   al.   ( 2 0 0 8).   C h r o ni c  
ly m p h o c yti c  l e u k a e mi a   c ell s   a r e   eff e ci e ntl y   kill e d   b y   a n   a nti -C D 2 0   m o n o cl o n al   a nti b o d y  
s el e ct e d f o r i m pr o v e d  e n g a g e m e nt  of  F c g a m m a RIII A / C D 1 6.  B ritis h J o ur n al  of  H a e m at ol o g y, 
6 ( 1 4 0),  6 3 5-6 4 3.  
Di mi e r,  N.,  D el m a r,  P.,  W a r d,  C.,  M o r a ri u -Z a mfi r,  R.,  Fi n g e rl e -R o w s o n,  G.,  et  al. ( 2 0 1 8).  A  m o d el f o r 
p r e di cti n g   eff e ct   of  t r e at m e nt   o n   p r o g r e s si o n -f r e e   s u r vi v al   u si n g   M R D   a s   a   s u r r o g at e  
e n d p oi nt i n  C L L.  Bl o o d ,  9 5 5-9 6 2.  
E st e v e s I T,  D u m o nt et  C,  H e r v e a u,  S,  R e sl a n  L,  B r u n e  F,  et  al. ( 2 0 1 1).  L F B -R 6 0 3 ( u blit u xi m a b),  a t hi r d -
g e n e r ati o n   m o n o cl o n al   a nti -C D 2 0   a nti b o d y,   di s pl a y s   a d diti v e   a ntit u m o r   a cti vit y   wit h  
a ntil e u k e mi c   c h e m ot h e r p e uti c   a g e nt s  i n   m o u s e   x e n o g r aft   m o d el s.   A m eri c a n   S o ci et y   of  
H e m at ol o g y ,  a b st r a ct  1 6 6 0. 
Fi s c h e r,  K.,  C r a m e r,  P.,  B u s c h,  R.,  B ött c h e r,  S.,  B a hl o, J.,  et  al. ( 2 0 1 2).  B e n d a m u sti n e i n  c o m bi n ati o n 
wit h   rit u xi m a b  f o r   p r e vi o u sl y   u nt r e at e d   p ati e nt s   wit h   c h r o ni c  l y m p h o c yti c  l e u k e mi a:   a  
m ulti c e nt e r  p h a s e II t ri al  of t h e  G e r m a n  C h r o ni c  L y m p h o c yti c  L e u k e mi a  St u d y  G r o u p.  J o u r n al 
of  Cli ni c al  O n c ol o g y ,  3 2 0 9-3 2 1 6.  
 
 
 
 


U T X -T G R -2 0 8  
 
 
V e r si o n  2. 0   D at e d:  3 0 J ul y  2 0 2 0  
 
 
P a g e  1 0 6  of  1 1 3  
G e n e nt e c h  I n c.  ( 2 0 1 3,   S e pt e m b e r).   Rit u x a n  ( rit u xi m a b)   P r e s c ri bi n g  I nf o r m ati o n.   S o ut h   S a n  
F r a n ci s c o,  C A.  
Gl o b al   B u r d e n   of   Di s e a s e   C a n c e r   C oll a b o r ati o n.  ( 2 0 1 7).   Gl o b al,   R e gi o n al,   a n d   N ati o n al   C a n c e r  
I n ci d e n c e,  M o rt alit y,  Y e a r s  of  Lif e  L o st,  Y e a r s  Li v e d  Wit h  Di s abilit y,  a n d  Di s a bilit y -A dj u st e d 
Lif e -y e a r s f o r  3 2  C a n c e r  G r o u p s,  1 9 9 0 t o  2 0 1 5:  A  S y st e m ati c  A n al y si s f o r t h e  Gl o b al  B u r d e n 
of   Di s e a s e   St u d y.   J A M A   O n c ol.,   5 2 4.   R et ri e v e d  J u n e   5,   2 0 1 4,  f r o m   w w w. c a n c e r. o r g:  
htt p: / / w w w. c a n c e r. o r g / a c s / g r o u p s / c o nt e nt / @ r e s e a r c h / d o c u m e nt s / w e b c o nt e nt / a c s p c -
0 4 2 1 5 1. p df  
G o e d e,   V.,   Fi s c h e r,   K.,   B u s c h,   R.,   E n g el k e,   A.,   Ei c h h o r st,   B.,   et   al.  ( 2 0 1 4).   O bi n ut u z u m a b   pl u s  
c hl o r a m b u cil i n  p ati e nt s  wit h  C L L  a n d  c o e xi sti n g  c o n diti o n s.  N e w  E n gl a n d J o ur n al  of  M e di ci n e , 
3 7 0,  1 1 0 1 -1 1 1 0.  
H all e k,  M.,  C h e s o n,  B.,  C at o v s k y,  D.,  C ali g a ri s -C a p pi o,  F.,  Di g hi e r o,  G.,   et  al. ( 2 0 1 8).  G ui d eli n e s f o r 
di a g n o si s, i n di c ati o n s f o r t r e at m e nt,  r e s p o n s e  a s s e s s m e nt  a n d  s u p p o rti v e  m a n a g e m e nt  of 
c h r o ni c l y m p h o c yti c l e u k e mi a.  Bl o o d ,  1 3 1( 2 5),  2 7 4 5-2 7 6 0.  
H all e k,  M.,  C h e s o n,  B.,  C at o v s k y,  D.,  C ali g a ri s -C a p pi o,  F.,  Di g hi e r o,  G.,  et  al. ( 2 0 0 8).  G ui d eli n e s f o r t h e 
di a g n o si s  a n d t r e at m e nt  of  c h r o ni c l y m p h o c yti c l e u k e mi a:  a  r e p o rt f r o m t h e I nt e r n ati o n al 
W o r k s h o p   o n   C h r o ni c   L y m p h o c yti c   L e u k e mi a   u p d ati n g  t h e   N ati o n al   C a n c e r  I n stit ut e -
W o r ki n g  G r o u p  1 9 9 6  g ui d eli n e s.  Bl o o d,  1 1 1( 1 2 ),  5 4 4 6-5 4 5 6.  
Hill m e n  P,  A.  P. ( 2 0 1 8).  Hi g h,  d u r a bl e  mi ni m al  r e si d u al  di s e a s e  n e g ati vit y ( M R D – )  wit h  v e n et o cl a x  + 
rit u xi m a b ( V e n R) i n  r el a p s e d / r ef r a ct o r y ( R / R)  C L L:  M R D  ki n eti c s f r o m  p h a s e  3  M U R A N O 
st u d y.  J  Cli n  O n c ol,  3 6,  S u p pl;  a b st r  7 5 0 8. 
Li n,  K.,  S h e r ri n gt o n,  P.,  D e n ni s,  M.,  M at r ai,  Z.,  C a wl e y, J.,  et  al. ( 2 0 0 2).  R el ati o n s hi p  b et w e e n  p 5 3 
d y sf u n cti o n,  C D 3 8  e x p r e s si o n,  a n d I g V( H)  m ut ati o n i n  c h r o ni c l y m p h o c yti c l e u k e mi a.  Bl o o d , 
1 0 0( 4):  1 4 0 4 -9.  
L u n ni n g,  M A,  V o s e J M,  S c h r e e d e r  M T,  F o wl e r  N,  N a st o u pil  L,  et  al. ( 2 0 1 4)  U blit u xi m a b,  a  N o v el 
Gl y c o e n gi n e e r e d  A nti -C D 2 0  m A b, I n  C o m bi n ati o n  wit h  T G R -1 2 0 2,  a  N e xt  G e n e r ati o n  O n c e 
D ail y  PI 3 K δ I n hi bit o r  D e m o n st r at e s  A cti vit y i n  H e a vil y  P r e -T r e at e d  a n d  Hi g h -Ri s k  C h r o ni c 
L y m p h o c yti c  L e u k e mi a  a n d  B -C ell  L y m p h o m a.   Bl o o d,  1 2 4( 2 1):  8 0 1.  
 
L u n ni n g,  M.  A.,  V o s e, J.,  F o wl e r,  N.,  N a st o u pil,  L.,  B u r g e r, J.  A.,  et  al.  ( 2 0 1 5).  U blit u xi m a b  T G R -1 2 0 2 
D e m o n st r at e s  A cti vit y  a n d  a  F a v o r a bl e  S af et y  P r ofil e i n  R el a p s e d / R ef r a ct o r y  B -C ell  N H L 
a n d  Hi g h -Ri s k  C L L:  P h a s e I  R e s ult s.  Bl o o d , 1 2 6 ( 2 3),  1 5 3 8– 1 5 3 8.   
 
N a st o u pil,  L. J.,  L u n ni n g,  M.  A.,  V o s e, J.  M.,  S c h r e e d e r,  M.  T.,  Si d di qi,  T.,  et  al. ( 2 0 1 9).  T ol e r a bilit y  a n d 
a cti vit y  of  u blit u xi m a b,  u m b r ali si b,  a n d i b r uti ni b i n  p ati e nt s  wit h  c h r o ni c l y m p h o c yti c 
l e u k a e mi a  a n d  n o n-H o d g ki n l y m p h o m a:  a  p h a s e  1  d o s e  e s c al ati o n  a n d  e x p a n si o n t ri al.  T h e 
L a n c et  H a e m at ol o g y , 6 ( 2): e 1 0 0-e 1 0 9.   
 
O' C o n n o r  O A,  D.  C. ( 2 0 1 4).  A  p h a s e I t ri al  of  u blit u xi m a b ( T G -1 1 0 1),  a  n o v el  a nti -C D 2 0  m o n o cl o n al 
a nti b o d y ( M A B) i n  B -c ell l y m p h o m a  p ati e nt s  wit h  p ri o r  e x p o s u r e t o  rit u xi m a b.  A m e ri c a n 
S o ci et y  of  Cli ni c al  O n c ol o g y , ( p.  a b st r a ct  8 5 2 4).  C hi c a g o. 
 
 
 
 


U T X -T G R -2 0 8  
 
 
V e r si o n  2. 0   D at e d:  3 0 J ul y  2 0 2 0  
 
 
P a g e  1 0 7  of  1 1 3  
  ( 2 0 1 1).  PI 3 K g a m m a   e n z y m e   ass a y.   S h a m e e r p et,  I n di a:  I n c o z e n  
T h e r a p e uti c s.  
S a w a s  A,  F.  C. ( 2 0 1 7).  A  p h a s e  1 / 2 t ri al  of  u blit u xi m a b,  a  n o v el  a nti -C D 2 0  m o n o cl o n al  a nti b o d y, i n 
p ati e nt s  wit h  B -c ell  n o n -H o d g ki n l y m p h o m a  o r  c h r o ni c l y m p h o c yti c l e u k a e mi a  p r e vi o u sl y 
e x p o s e d t o  rit u xi m a b.  B ritis h J o ur n al  of  H a e m at ol o g y ,  2 4 3-2 5 3.  
 ( 2 0 1 1).  A K T  p h os p h or yl ati o n i n  M O L T -4  c ells. J u n e  St u d y  R e p ort I V T -5 2 6 4 -
A P M -1 0.  S h a m e e r p et, I n di a: I n c o z e n  T h e r a p e uti ci s  P V T  Lt d.  
( ( 2 0 1 1).  A K T  p h os p h o r yl ati o n i n  T H P -1  c ells.  St u d y  R e p ort I V T -5 2 6 4 -A T P -0 8.  
S h a m e e r p et, I n di a: I n c o z e n  T h e r a p e uti ci s  P V T  Lt d.  
S h a r m a n, J.  P.,  F a r b e r,  C.  M.,  M a h a d e v a n,  D.,  S c h r e e d e r,  M.  T.,  B r o o k s,  H.  D.,  et  al. ( 2 0 1 6). 
U blit u xi m a b ( T G -1 1 0 1),  a  n o v el  gl y c o e n gi n e e r e d  a nti -C D 2 0  a nti b o d y, i n  c o m bi n ati o n  wit h 
i b r uti ni b i s  s af e  a n d  hi g hl y  a cti v e i n  p ati e nt s  wit h r el a p s e d  a n d / o r  r ef r a ct o r y  c h r o ni c 
l y m p h o c yti c l e u k a e mi a:  r e s ult s  of  a  p h a s e  2 t ri al. Britis h J o u r n al  of  H a e m at ol o g y , 1 7 6 ( 3), 
4 1 2 – 4 2 0.   
 
T h o m p s o n,  P.,  P et e r s o n,  C.,  St r ati,  P., J o r g e n s e n, J.,  K e ati n g,  M.,  et  al. ( 2 0 1 8).  S e ri al  mi ni m al 
r e si d u al  di s e a s e ( M R D)  m o nit o ri n g  d u ri n g fi r st -li n e  F C R t r e at m e nt f o r  C L L  m a y  di r e ct 
i n di vi d u ali z e d t h e r a p e uti c  st r at e gi e s. L e u k e mi a ,  3 2( 1 1); 2 3 8 8-2 3 9 8 . 
 
 
 
 


U T X -T G R -2 0 8  
 
 
V e r si o n  2. 0   D at e d:  3 0 J ul y  2 0 2 0  
 
 
P a g e  1 0 8  of  1 1 3  
1 7  A P P E N DI X  A  –  C L L  R E S P O N S E  D E F I NI TI O N  
A s s e s s m e nt  of  r e s p o n s e  will f oll o w t h e  g ui d eli n e s  p u bli s h e d  b y  H all e k  et  al. ( 2 0 1 8).  
 
Ass ess m e nt  of  r es p o ns e s h o ul d i n cl u d e  a  c a r ef ul  p h ysi c al  e x a mi n ati o n  a n d  e v al u ati o n  of t h e  bl o o d 
a n d  m a rr o w.  
 
 
  
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 
  
  
 
 
 
  
 
 
 
 
 
  
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
   
 
    
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
  
  
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
  
  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
   
 
   
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
  
 
 
  
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
   
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 
  
  
  
  
 
 
 
 
 
   
    
     
 
  
  
  
 
 
  
  
  
 
 
 
  
 
 
 
 
  
   
 
  
  
 
  
  
  
 
 
  
  
 
 
 
 
   
   
  
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
  
 
 
  
 
   
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
  
 
  
   
 


U T X -T G R -2 0 8  
 
 
V e r si o n  2. 0   D at e d:  3 0 J ul y  2 0 2 0  
 
 
P a g e  1 0 9  of  1 1 3  
1 8  A P P E N DI X  B -  C O N T R A C E P TI V E  G UI D E LI N E S  A N D  P R E G N A N C Y  
W o m e n  N ot  of  C hil d b e a ri n g  P ot e nti al  a r e  D efi n e d  a s  F oll o w s:  
F e m al e s  a r e  c o n si d e r e d  p o st -m e n o p a u s al  a n d  n ot  of  c hil d  b e a ri n g  p ot e nti al  if t h e y h a v e  
h a d   1 2  m o nt h s  of  n at u r al ( s p o nt a n e o u s)  a m e n o r r h e a  wit h  a n  a p p r o p ri at e  cli ni c al  p r ofil e 
( e. g.  a g e   a p p r o p ri at e,  hi st o r y  of   v a s o m ot o r  s y m pt o m s)  o r   si x m o nt h s   of   s p o nt a n e o u s  
a m e n o r r h e a  wit h  s e r u m  F S H  l e v el s  > 4 0  mI U / m L  a n d  e st r a di ol   < 2 0  p g / m L]  o r  h a v e  h a d  
s u r gi c al  bil at e r al  o o p h o r e ct o m y ( wit h  o r  wit h o ut  h y st e r e ct o m y)  at l e a st  si x  w e e k s  a g o. I n 
t h e  c a s e  of o o p h o r e ct o m y  al o n e,  o nl y  w h e n  t h e r e p r o d u cti v e  st at u s  of  t h e w o m a n  h a s  b e e n  
c o nfi r m e d  b y  f oll o w u p  h o r m o n e l e v el  a s s e s s m e nt i s  s h e  c o n si d e r e d  n ot  of  c hil d  b e a ri n g  
p ot e nti al.  
C o nt r a c e pti v e  G ui d eli n e s f o r  F e m al e s  of  C hil d -B e a ri n g  P ot e nti al:  
F e m al e s   of   c hil d -b e a ri n g   p ot e nti al,   d efi n e d   a s   all  f e m al e s   p h y si ol o gi c all y   c a p a bl e   of  
b e c o mi n g  p r e g n a nt,  m u st  u s e  eff e cti v e  c o nt r a c e pti o n  d u ri n g  t h e st u d y  a n d f o r  4  m o nt h s 
aft e r t h e l a st  d o s e  of  u blit u xi m a b  o r  u m b r ali si b,  a n d f o r  at l e a st  3 0  d a y s  aft e r t h e l a st  d o s e 
of i b r uti ni b,  a c al a b r uti ni b  o r  v e n et o cl a x .  Eff e cti v e  c o nt r a c e pti o n i s  d efi n e d  a s  eit h e r:  
1.  T r u e  a b sti n e n c e:  W h e n  t hi s i s i n li n e wit h  t h e p r ef e r r e d  a n d  u s u al  lif e st yl e of  
t h e  s u bj e ct .  P e ri o di c  a b sti n e n c e ( e. g.,  c al e n d a r,  o v ul ati o n,  s y m pt ot h e r m al,  p o st-
o v ul ati o n  m et h o d s)  a n d  wit h d r a w al  a r e  n ot  a c c e pt a bl e  m et h o d s  of  c o nt r a c e pti o n.  
2.  St e rili z ati o n:   h a v e   h a d   s u r gi c al   bil at e r al   o o p h o r e ct o m y  ( wit h   o r   wit h o ut  
h y st e r e ct o m y)   o r t u b al li g ati o n  at l e a st  si x  w e e k s  a g o. I n  c a s e  of  o o p h o r e ct o m y 
al o n e,  o nl y  w h e n  t h e  r e p r o d u cti v e st at u s  of  t h e w o m a n  h a s  b e e n  c o n fi r m e d b y  
f oll o w u p  h o r m o n e  l e v el  a s s e s s m e nt. 
3.  M al e  p a rt n e r  st e rili z ati o n ( wit h t h e  a p p r o p ri at e  p o st -v a s e ct o m y  d o c u m e nt ati o n 
of  t h e  a b s e n c e  of  s p e r m i n t h e  ej a c ul at e).   F o r f e m al e s u bj e ct s  o n t h e  st u d y, t h e 
v a s e ct o mi s e d  m al e  p a rt n e r  s h o ul d  b e t h e  s ol e  p a rt n e r f o r t h at  s u bj e ct . 
4.  O r al  c o nt r a c e pti o n, i nj e ct e d  o r i m pl a nt e d  h o r m o n al  m et h o d s.  
5.  U s e  of  a  c o m bi n ati o n  of  a n y t w o  of t h e f oll o wi n g  ( a + b): 
a.  Pl a c e m e nt  of  a n i nt r a ut e ri n e  d e vi c e (I U D)  o r i nt r a ut e ri n e  s y st e m  (I U S). 
b.  B a r ri e r  m et h o d s  of  c o nt r a c e pti o n:  C o n d o m  o r  O c cl u si v e  c a p ( di a p h r a g m  
o r  c e r vi c al / v a ult  c a p s)  wit h  s p e r mi ci d al f o a m / g el /fil m / c r e a m / v a gi n al  
s u p p o sit o r y.  
T h e  f oll o wi n g   a r e   u n a c c e pt a bl e  f o r m s   of   c o nt r a c e pti o n  f o r  f e m al e s   of   c hil d b e a ri n g 
p ot e nti al:  
•  
F e m al e  c o n d o m  
•  
N at u r al f a mil y  pl a n ni n g ( r h yt h m  m et h o d)  o r  b r e a stf e e di n g  
•  
F e rtilit y  a w a r e n e s s  
•  
Wit h d r a w al  
 
 
 
 


U T X -T G R -2 0 8  
 
 
V e r si o n  2. 0   D at e d:  3 0 J ul y  2 0 2 0  
 
 
P a g e  1 1 0  of  1 1 3  
•  
C e r vi c al  s hi el d  
 
F e m al e s  of  c hil d -b e a ri n g  p ot e nti al  m u st  h a v e   a n e g ati v e  s e r u m  p r e g n a n c y  t e st ≤  3  d a y s 
p ri o r t o i niti ati n g  t r e at m e nt. 
 
F e rtil e  M al e s  
F e rtil e  m al e s,  d efi n e d  a s  all  m al e s  p h y si ol o gi c all y  c a p a bl e  of  c o n c ei vi n g  off s p ri n g  m u st  u s e  
c o n d o m  d u ri n g  t r e at m e nt a n d f o r  4  m o nt h s  aft e r t h e l a st  d o s e  of  u blit u xi m a b  o r  u m b r ali si b, 
a n d f o r  at l e a st  3 0  d a y s  aft e r t h e l a st  d o s e  of i b r uti ni b,  a c al a b r uti ni b  o r  v e n et o cl a x . T h e y 
s h o ul d  al s o  n ot f at h e r  a  c hil d  d u ri n g t hi s  p e ri o d.  
P r e g n a n ci e s  
T o  e n s u r e  s u bj e ct  s af et y,  e a c h  p r e g n a n c y  i n  a s u bj e ct  o n  st u d y  t r e at m e nt m u st  b e  r e p o rt e d  
t o T G  T h e r a p e uti c s  wit hi n  2 4  h o u r s  of  l e a r ni n g of  it s o c c u r r e n c e  a s  o utli n e d i n t h e  S af et y 
R e p o rti n g  s e cti o n  of t hi s  p r ot o c ol.   T h e  p r e g n a n c y,  b ot h  p r e g n a nt f e m al e  a n d i nf a nt (if 
a p pli c a bl e),  s h o ul d  b e  f oll o w e d u p f o r  6  m o nt h s  aft e r t h e t e r mi n ati o n  of t h e  p r e g n a n c y t o 
d et e r mi n e  o ut c o m e, i n cl u di n g   s p o nt a n e o u s  o r  v ol u nt a r y t e r mi n ati o n,  d et ail s  of t h e  bi rt h, 
a n d t h e  p r e s e n c e  o r  a b s e n c e  of  a n y  bi rt h   d ef e ct s,  c o n g e nit al  a b n o r m aliti e s,  o r  m at e r n al 
a n d / o r  n e w b o r n  c o m pli c ati o n s.  
P r e g n a n c y  o ut c o m e s  m u st  b e  c oll e ct e d f o r t h e f e m al e  p a rt n e r s  of  a n y  m al e s  w h o t o o k  st u d y 
t r e at m e nt  i n  t hi s   st u d y.     C o n s e nt  t o   r e p o rt  i nf o r m ati o n   r e g a r di n g  t h e s e   p r e g n a n c y  
o ut c o m e s  s h o ul d  b e  o bt ai n e d f r o m t h e  m ot h e r.  
 
 
 
 
 


U T X -T G R -2 0 8  
 
 
V e r si o n  2. 0   D at e d:  3 0 J ul y  2 0 2 0  
 
 
P a g e  1 1 1  of  1 1 3  
1 9  A P P E N DI X  C  –  N Y H A  C L A S SI FI C A TI O N S  
N e w  Y o r k  H e a rt  A s s o ci ati o n  ( N Y H A )  Cl a s sifi c ati o n s   
Cl a s s   
F u n cti o n al  C a p a cit y  
O bj e cti v e  A s s e s s m e nt  
I 
P ati e nt s  wit h  c a r di a c  di s e a s e  b ut  wit h o ut  r e s ulti n g 
li mit ati o n s  of  p h y si c al  a cti vit y.   O r di n a r y  p h y si c al 
a cti vit y  d o e s  n ot  c a u s e  u n d u e f ati g u e,  p al pit ati o n, 
d y s p n e a,  o r  a n gi n al  p ai n.  
N o  o bj e cti v e  e vi d e n c e 
of  c a r di o v a s c ul a r 
di s e a s e.  
II  
P ati e nt s  wit h  c a r di a c  di s e a s e  r e s ulti n g i n  sli g ht 
li mit ati o n  of  p h y si c al  a cti vit y.   T h e y  a r e 
c o mf o rt a bl e  at  r e st.   O r di n a r y  p h y si c al  a cti vit y 
r e s ult s i n f ati g u e,  p al pit ati o n,  d y s p n e a,  o r  a n gi n al 
p ai n.  
O bj e cti v e  e vi d e n c e  of 
mi ni m al  c a r di o v a s c ul a r 
di s e a s e.  
III  
P ati e nt s  wit h  c a r di a c  di s e a s e  r e s ulti n g i n  m a r k e d 
li mit ati o n  of  p h y si c al  a cti vit y.   T h e y  a r e 
c o mf o rt a bl e  at  r e st.   L e s s t h a n  o r di n a r y  a cti vit y 
c a u s e s f ati g u e,  p al pit ati o n,  d y s p n e a,  o r  a n gi n al 
p ai n.  
O bj e cti v e  e vi d e n c e  of 
m o d e r at el y  s e v e r e 
c a r di o v a s c ul a r  di s e a s e.  
I V  
P ati e nt s  wit h  c a r di a c  di s e a s e  r e s ulti n g i n i n a bilit y 
t o  c a r r y  o n  a n y  p h y si c al  a cti vit y  wit h o ut 
di s c o mf o rt.   S y m pt o m s  of  h e a rt f ail u r e  o r t h e 
a n gi n al  s y n d r o m e  m a y  b e  p r e s e nt  e v e n  at  r e st.  If 
a n y  p h y si c al  a cti vit y i s  u n d e rt a k e n,  di s c o mf o rt i s 
i n c r e a s e d. 
O bj e cti v e  e vi d e n c e  of 
s e v e r e  c a r di o v a s c ul a r 
di s e a s e.  
S o u r c e:   T h e  C rit e ri a  C o m mitt e e  of  N e w  Y o r k  H e a rt  A s s o ci ati o n.   N o m e n cl at u r e  a n d 
C rit e ri a f o r  Di a g n o si s  of  Di s e a s e s  of t h e  H e a rt  a n d  G r e at  V e s s el s.   9t h  E d.  B o st o n,  M A:  
Littl e,  B r o w n  &  C o;  1 9 9 4: 2 5 3 -2 5 6.  
 
 
 
 
 
 
 


U T X -T G R -2 0 8  
 
 
V e r si o n  2. 0   D at e d:  3 0 J ul y  2 0 2 0  
 
 
P a g e  1 1 2  of  1 1 3  
2 0  A P P E N DI X  D  –  H E P A TI TI S  B  S E R O L O GI C  T E S T  R E S U L T S  
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
  
 
   
 
 
  
 
 
  
  
 
 
 
 
 
 
  
    
  
  
 
 
 
 
 
 
  
   
 
 
 
 
 
 
  
  
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
   
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
  
 
  
  
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
  
  
  
 
 
    
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
  
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
  
 
 
 
  
 
  
  
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
   
 


U T X -T G R -2 0 8  
 
 
V e r si o n  2. 0   D at e d:  3 0 J ul y  2 0 2 0  
 
 
P a g e  1 1 3  of  1 1 3  
2 1  A P P E N DI X   E   –  C Y P 3 A  I N D U C E R S,   C Y P 3 A  I N HI B I T O R S,   P - G P 
I N HI BI T O R S  A N D  P - G P  S U B S T R A T E S  
E x a m pl e s  of  cli ni c al  i n hi bit o r s f o r  P 4 5 0-m e di at e d  m et a b oli s m s.  Pl e a s e  n ot e t hi s i s  n ot  a 
c o m p r e h e n si v e li st,  pl e a s e  r ef e r t o   htt p s: / / w w w.f d a. g o v / d r u g s / d r u g -i nt e r a cti o n s-
l a b eli n g / d r u g-d e v el o p m e nt -a n d -d r u g -i nt e r a cti o n s-t a bl e-s u b st r at e s -i n hi bit or s -a n d -
i n d u c e r s f o r  m o r e i nf o r m ati o n.  
 
St r o n g I n hi bit o r s   
M o d e r at e 
I n hi bit o r s 
W e a k I n hi bit o r s  
C Y P 3 A  
b o c e p r e vi r,  c o bi ci st at, 
c o ni v a pt a n,  d a n o p r e vi r 
a n d  rit o n a vi r,  el vit e g r a vi r 
a n d  rit o n a vi r,  g r a p ef r uit 
j ui c e, i n di n a vi r  a n d 
rit o n a vi r, it r a c o n a z ol e, 
k et o c o n a z ol e, l o pi n a vi r 
a n d  rit o n a vi r, 
p a rit a p r e vi r  a n d  rit o n a vi r 
a n d ( o m bit a s vi r  a n d / o r 
d a s a b u vi r),  p o s a c o n a z ol e, 
rit o n a vi r,  s a q ui n a vi r  a n d 
rit o n a vi r, t el a p r e vi r, 
ti p r a n a vi r  a n d  rit o n a vi r, 
t r ol e a n d o m y ci n, 
v o ri c o n a z ol e  
a p r e pit a nt, 
ci m eti di n e,  
ci p r ofl o x a ci n, 
cl ot ri m a z ol e, 
c ri z oti ni b, 
c y cl o s p o ri n e, 
d r o n e d a r o n e, 
e r yt h r o m y ci n, 
fl u c o n a z ol e, 
fl u v o x a mi n e, 
i m ati ni b, 
t ofi s o p a m, 
v e r a p a mil  
c hl o r z o x a z o n e, 
cil o st a z ol, 
f o s a p r e pit a nt, 
i st r a d ef ylli n e, 
i v a c aft o r, 
l o mit a pi d e, 
r a niti di n e, 
r a n ol a zi n e, 
t a c r oli m u s, 
ti c a g r el o r 
 
E x a m pl e s  of  cli ni c al  i n d u c e r s f o r  P 4 5 0-m e di at e d  m et a b oli s m s  
 
St r o n g I n d u c e r s   
M o d e r at e 
I n d u c e r s 
W e a k I n d u c e r s  
C Y P 3 A  
c a r b a m a z e pi n e, 
e n z al ut a mi d e,  mit ot a n e, 
p h e n yt oi n,  rif a m pi n,  St. 
J o h n’ s  w o rt 
b o s e nt a n, 
ef a vi r e n z, 
et r a vi ri n e, 
m o d afi nil  
a r m o d afi nil, 
r ufi n a mi d e  
 
E x a m pl e s  of  cli ni c al  s u b st r at e s  f o r t r a n s p o rt e r s 
T r a n s p o rt e r   
S u b st r at e  
P -g p  
d a bi g at r a n,  di g o xi n, f e x of e n a di n e  
E x a m pl e s  of  cli ni c al  i n hi bit o r s f o r t r a n s p o rt e r s 
T r a n s p o rt e r   
S u b st r at e  
P -g p  
a mi o d a r o n e,  c a r v e dil ol,  cl a rit h r o m y ci n,  d r o n e d a r o n e, 
it r a c o n a z ol e, l a p ati ni b, l o pi n a vi r  a n d  rit o n a vi r,  p r o p af e n o n e, 
q ui ni di n e,  r a n ol a zi n e,  rit o n a vi r,  s a q ui n a vi r  a n d  rit o n a vi r, 
t el a p r e vi r, ti p r a n a vi r  a n d  rit o n a vi r,  v e r a p a mil