Conditions: Cirrhosis Hepatocellular Carcinoma
Allocation: NA | Intervention model: SINGLE_GROUP
Enrollment: 25
Healthy volunteers: no

Brief summary:
This pilot phase I/II trial studies the best dose of erlotinib hydrochloride and to see how well it works in preventing liver cancer in patients with scarring (cirrhosis) of the liver. Erlotinib hydrochloride may help to inhibit the development of fibrous tissue and prevent liver cancer from forming in patients with cirrhosis of the liver.

Detailed description:
PRIMARY OBJECTIVES:

I. Determine the safe and minimum effective dose (MED) of daily erlotinib (erlotinib hydrochloride) that inhibits epidermal growth factor receptor (EGFR) signaling in the target organ (liver) as assessed by phosphorylated (phospho)-EGFR staining.

SECONDARY OBJECTIVES:

I. Determine the relationship between erlotinib dose-schedule and side effects in participants with cirrhosis.

TRANSLATIONAL OBJECTIVES:

I. Determine the relationship between erlotinib dose-schedule and immuno-histochemical staining pattern of phospho-ERK, proliferating cell nuclear antigen (PCNA), epidermal growth factor (EGF), and alpha smooth muscle actin (alphaSMA) in the liver.

II. Determine the relationship between erlotinib dose-schedule and gene expression signature associated with prognosis in cirrhosis participants following hepatocellular carcinoma (HCC) resection.

III. Determine the relationship between erlotinib dose-schedule and viral load in participants with hepatitis C virus (HCV) positive (+).

IV. Determine the relationship between erlotinib dose-schedule and erlotinib plasma level on day of liver resection.

OUTLINE: This is a phase I, dose-escalation/de-escalation study followed by a phase II study.

Patients receive erlotinib hydrochloride orally (PO) once daily (QD) for 7 days (depending on the date of surgery, treatment range may be 5-14 days).

Arms:
arm 1: Patients receive erlotinib hydrochloride PO QD for 7 days (depending on the date of surgery, treatment range may be 5-14 days).

Interventions: intervention 1: Erlotinib intervention 2: Erlotinib Hydrochloride intervention 3: Laboratory Biomarker Analysis intervention 4: Quality-of-Life Assessment
Intervention descriptions: intervention 1: Given PO intervention 2: Given PO intervention 3: Correlative studies intervention 4: Ancillary studies

Protocol document:
Prot_SAP_000.pdf: 
MAY2013‐02‐02 
Version 4.0, Amendment 9 
June 10, 2019 
DCP Protocol Template Version 8.3 
–1– 
05/21/2013 
 
DCP Protocol #:  MAY2013‐02‐02 
 
Local Protocol #: MAY2013‐02‐02 
 
Pilot Study of EGFR Inhibition with Erlotinib in Cirrhosis to Inhibit Fibrogenesis and Prevent 
Hepatocellular Carcinoma 
 
 
Consortium Name: 
 
 
Cancer Prevention Network (CPN)  
Name of Consortium Principal   Paul J. Limburg, M.D., M.P.H. 
Investigator: 
 
 
Mayo Clinic 
 
200 First Street, SW, Rochester, MN  55905 
 
Telephone:  507‐284‐2511 
 
Fax:  507‐266‐4371 
 
E‐mail:  limburg.paul@mayo.edu 
 
Organization Name:   
 
Massachusetts General Hospital  
Protocol Principal Investigator:  Kenneth K. Tanabe, M.D. * 
 
 
 
 
 
Chief, Division of Surgical Oncology 
 
 
 
 
 
55 Fruit Street, Yawkey 7.924 
 
 
 
 
 
Boston, MA 02114 
 
 
 
 
 
Telephone: 617‐724‐3868 
 
 
 
 
 
Fax: 617‐724‐3895 
 
 
 
 
 
E‐mail address: ktanabe@partners.org 
 
Organization: 
 
 
Mayo Clinic 
Statistician: 
 
 
David Zahrieh, Ph.D.† 
 
 
 
200 First Street, SW, Rochester, MN  55905 
 
 
 
Telephone:  507‐293‐2688 
 
 
 
Fax:  507‐266‐2477 
 
 
 
E‐mail: zahrieh.david@mayo.edu 
 
* Investigator having NCI responsibility for this protocol 
 
† Study Contributor(s) not responsible for patient care 
 
IND Sponsor:   
NCI/Division of Cancer Prevention  
Dan Boring, Ph.D. 
Program Director 
Repository Services and Regulatory Affairs 
Chemopreventive Agent Development Research Group 
Bethesda, MD 20892‐MSC‐9787 
Office:  240‐276‐7094 
E‐mail:  boringd@mail.nih.gov 
 


MAY2013‐02‐02 
Version 4.0, Amendment 9 
June 10, 2019 
DCP Protocol Template Version 8.3 
–2– 
05/21/2013 
IND#   
 
 
Agent(s)/Supplier: 
Erlotinib (Tarceva®), Astellas Pharma US, Inc.    
NCI Contract # 
HHSN261201200042I 
Protocol Version Date:   June 10, 2019 
Protocol Revision or    
Amendment # 
Version 4, Amendment 9 
 
Participating Organizations and Investigators 
 
Massachusetts General Hospital 
55 Fruit Street, Yawkey 7.924 
Boston, MA  02114 
MA034 
 
Kenneth K. Tanabe, M.D. 
Phone: 617‐724‐3868 
Fax: 617‐724‐3895 
Email: ktanabe@partners.org 
 
Raymond Chung M.D. 
Phone: 617‐724‐7562 
Fax: 617‐724‐3895 
Email: rchung@partners.org 
Jill N. Allen, M.D. 
Phone: 617‐724‐0234 
Fax: 617‐643‐1894 
Email: jallen0@partners.org 
Lawrence S. Blaszkowsky, M.D. 
Phone: 617‐724‐4000 
Fax: 617‐643‐1894 
Email: lblaskowsky@partners.org 
Jeffrey W. Clark, M.D. 
Phone: 617‐643‐3415 
Fax: 617‐724‐3166 
Email: Jclark@partners.org 
Ann E. Donnelly, NP 
Phone: 617‐724‐4000 
Fax: 617‐724‐3895 
Email: aedonnelly@partners.org 
Jason E. Faris, M.D. 
Phone: 617‐724‐0549 
Fax: 617‐643‐1894 
Email: jfaris@partners.org 
Lipika Goyal, M.D., M.Phil. 
Phone: 617‐519‐9670 
Fax: 617‐724‐3155 
Email: lgoyal@partners.org 
Michelle N. Knowles, APRN‐BC, OCN 
Phone: 617‐724‐4000 
Fax: 617‐643‐1894 
Email: mknowles@partners.org 
Eunice L. Kwak, M.D., Ph.D. 
Phone: 617‐724‐4637 
Fax: 617‐726‐0452 
Email: ekwak@partners.org 
Theresa M. McDonnell, DNP, ACNP‐BC 
Phone: 617‐724‐4000 
Fax: 617‐643‐1894 
Email: tmcdonnell@partners.org 
Lucy Miller, RN, MSN, ACNP‐BC 
Phone: 617‐724‐4000 
Fax: 617‐643‐1894 
Email: lmiller@partners.org 
Janet E. Murphy, M.D., M.P.H. 
Phone: 617‐724‐4000 
Fax: 617‐643‐1894 
Email: jemurphy@partners.org 
Emily K. Olson, MSN, RN, NP‐C, OCN 
Phone: 617‐724‐4000 
Fax: 617‐643‐1894 
Email: eolson@partners.org 
Rhaea Photopoulos, MS, MSN, APRN, BC 
Phone: 617‐724‐4000 
Fax: 617‐643‐1894 
Email: rphotopoulos@partners.org 
David P. Ryan, M.D. 
Phone: 617‐724‐0245 
Fax: 617‐643‐1894 
Email: dpryan@mgh.harvard.edu 
Susan G. Sheehan 
Phone: 617‐724‐4000 
Fax: 617‐643‐1894 
Email: ssheehan1@partners.org 
 
 


MAY2013‐02‐02 
Version 4.0, Amendment 9 
June 10, 2019 
DCP Protocol Template Version 8.3 
–3– 
05/21/2013 
Carolyn Kuhlman 
Phone: 617‐724‐4000 
Fax: 617‐643‐1894 
Email: ckuhlman@partners.org 
 
Patricia Tammaro 
Phone: 617‐643‐7866 
Fax: 617‐643‐1984 
Email: ptammaro@partners.org 
Andrew X. Zhu, M.D. 
Phone: 617‐643‐3415 
Fax: 617‐724‐3166 
Email: axhu@partners.org 
Mayo Clinic in Florida 
4500 San Pablo Road. Jacksonville, FL 32224 
FL080 
 
Tushar Patel, M.B., Ch.B. 
Phone:  904‐956‐3200 
Fax: 904‐953‐0277 
Email: patel.tushar@mayo.edu 
 
John Stauffer, M.D. 
Phone:  904‐953‐2214 
Fax: 904‐953‐0277 
Email: stauffer.john@mayo.edu 
Horacio J. Asbun, M.D. 
Phone: 904 953 2214 
Fax: 904 953 0277 
Email: asbun.horatio@mayo.edu 
Justin H. Nguyen, M.D. 
Phone:  904 956 3200 
Fax: 904 953 0277 
Email:  nguyen.justin@mayo.edu 
Justin M. Burns, M.D. 
Phone:  904‐956‐3200 
Fax: 904‐953‐0277 
Email: Burns.justin@mayo.edu 
Mayo Clinic in Rochester, MN 
200 First Street SW, Rochester, MN  55905 
MN026 
 
Sean P. Cleary, M.D. 
Phone: 507‐284‐2511 
Fax:  507‐266‐4371 
Email: cleary.sean@mayo.edu 
 
 
Michael D. Leise, M.D. 
Phone: 507‐284‐3917 
Fax:  507‐266‐4371 
Email: leise.michael@mayo.edu 
William Sanchez, M.D. 
Phone: 507‐284‐4823 
Fax:  507‐266‐4371 
Email:  sanchez.william@mayo.edu 
Harmeet Malhi, MBBS 
Phone: 507‐284‐0686 
Fax:  507‐266‐4371 
Email:  Malhi.harmeet@mayo.edu 
 
University Hospitals/Case Medical Center 
11100 Euclid Avenue, Cleveland, OH  44106 
OH029 
 
Kenneth D. Chavin, M.D., Ph.D. 
Phone: 216‐844‐2858 
Fax: 216‐844‐5398 
Email: kenneth.chavin@UHhospitals.org 
 
Edmund Sanchez, M.D. 
Phone:  216‐844‐1311 
Fax: 216‐844‐5398 
Email: Edmund.sanchez@UHhospitals.org 
Vanessa Humphreville, M.D. 
Phone:  216‐844‐0307 
Fax: 216‐844‐5398 
Email: vanessa.humphreville@UHhospitals.org 
Meelie DebRoy, M.D. 
Phone:  216‐844‐8311 
Fax: 216‐844‐5398 
Email: meelie.debroy@UHhospitals.org 
 


MAY2013‐02‐02 
Version 4.0, Amendment 9 
June 10, 2019 
DCP Protocol Template Version 8.3 
–4– 
05/21/2013 
Mt. Sinai Medical Center 
One Gustav L, Levy Place, Box 1104 
1425 Madison Avenue 
New York, NY 10029 
NY021 
Myron Schwartz, M.D. 
Phone: 212‐659‐8084 
Fax: 212‐348‐2474 
Email: Myron.schwartz@mountsinai.org 
 
Josep Llovet, M.D. 
Phone: 212‐659‐9503 
Fax: 212‐849‐2574 
Email:  josep.llovet@mssm.edu 
Sander Florman, M.D. 
Phone:  212‐659‐8313 
Fax:  212‐348‐2474 
Email:  sander.florman@mountsinai.org 
Marcelo Facciuto, M.D. 
Phone:  212‐659‐8313 
Fax:  212‐987‐6200 
Email:  marcelo.facciuto@mountsinai.org 
Ganesh Gunasekaran, M.D. 
Phone:  212‐659‐8084 
Fax:  646‐537‐9238 
Email:  ganesh.gunasekaran@mountsinai.org 
Cleveland Clinic 
9500 Euclid Ave 
Cleveland, OH 44195 
OH027 
 
Christopher Siegel, M.D., Ph.D. 
Phone:  800‐223‐2273 
Email:  siegelc2@ccf.org 
Federico N. Aucejo, M.D. 
Phone: 216‐445‐7159 
Fax: 216‐445‐9375 
Email: aucejof@ccf.org 
 
 
COLLABORATORS 
Yujin Hoshida, M.D., Ph.D. † 
Director, Liver Tumor Translational Research 
Program 
CPRIT Scholar in Cancer Research 
Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center 
Associate Professor of Medicine 
Division of Digestive and Liver Diseases 
Department of Internal Medicine 
University of Texas Southwestern Medical Center 
5323 Harry Hines Blvd 
Dallas, TX 75390, USA 
Phone: 1‐214‐648‐6137 
Email: Yujin.Hoshida@UTSouthwestern.edu 
http://www.hoshida‐lab.org 
Thomas J. Flotte, M.D. 
Mayo Clinic Pathology Research Core 
200 First Street Southwest 
Rochester, MN  55905 
Phone: 507‐538‐4423 
Email: flotte.thomas@mayo.edu 
 
 
 
 
 
 
 
 






MAY2013‐02‐02 
Version 4.0, Amendment 9 
June 10, 2019 
DCP Protocol Template Version 8.3 
–7– 
05/21/2013 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Post‐intervention Evaluation 
Timeframe:  May begin on the day prior to surgery (surgical cohort A only); must be complete before 
administration of anesthesia on the day of surgery (surgical cohort A) or biopsy (non‐surgical cohort 
B). 
1. Physical exam, WIWI Questionnaire 
2. Final AE Assessment  
3. Final dose of erlotinib (on the day of surgery before blood is drawn for labs and research) 
4. Repeat laboratory studies and research blood draw (prior to anesthesia) 
Intervention 
 
Daily erlotinib x 7 days at assigned dose (5‐14 days is the acceptable range for being 
considered evaluable). See Section 3 for detail concerning how treatment arms and 
expansion cohort will be assigned.  
o Dose level +2 = 150 mg/day 
o Dose level +1 = 100 mg/day 
o Dose level 0 = 75 mg/day (starting dose level) 
o Dose level ‐1 = 50 mg/day 
o Dose level ‐2 = 25 mg/day   
Collection of Post‐Intervention Data and Specimens 
 
Collection of portion of resected liver (non‐tumor bearing tissue ≥ 1 cm from negative margin 
for surgical cohort A) or tissue from liver biopsy (non‐surgical cohort B) for biomarker 
assessment and endpoint evaluation. 
Endpoint:  To find the safe and minimum effective dose (MED) that achieves at least a 40% 
response rate, where a response is defined as an evaluable participant that achieves a reduction of 
at least 50% from baseline in liver phospho‐EGFR staining, defined as the percentage of positive 
pixels, after a 7‐day intervention period with daily erlotinib.   
Registration and Assignment to a Dose Level Group (n‐45) 
(This accounts for screen failures from the non‐surgical cohort as well as other screen failures from 
the surgical cohort (approximately 30%) 


MAY2013‐02‐02 
Version 4.0, Amendment 9 
June 10, 2019 
DCP Protocol Template Version 8.3 
–8– 
05/21/2013 
TABLE OF CONTENTS 
 
 
Cover page .................................................................................................................................................... 1 
Investigators .................................................................................................................................................. 2 
Collaborators ................................................................................................................................................. 4 
Contacts ........................................................................................................................................................ 5 
Schema .......................................................................................................................................................... 6 
 
1. Objectives 
1.1 Primary endpoint .................................................................................................................................. 11 
1.2 Secondary endpoints ............................................................................................................................ 11 
1.3 Translational/Exploratory endpoints .................................................................................................... 11 
 
2. Background 
2.1 Hepatocellular carcinoma ..................................................................................................................... 11 
2.2 Erlotinib ................................................................................................................................................. 12 
2.3 Rationale ............................................................................................................................................... 12 
 
3. Summary of Study Plan ........................................................................................................................... 14 
 
4. Participant Selection 
4.1 Pre‐Registration Inclusion Criteria ........................................................................................................ 15 
4.2 Pre‐Registration Exclusion Criteria ....................................................................................................... 16 
4.3 Registration Inclusion Criteria ............................................................................................................... 16 
4.4 Registration Exclusion Criteria .............................................................................................................. 17 
4.5 Inclusion of Women and Minorities ..................................................................................................... 17 
4.6 Recruitment and Retention plan .......................................................................................................... 17 
 
5. Agent Administration 
5.1 Dose regimen and dose groups ............................................................................................................ 18 
5.2 Erlotinib (Tarceva®) administration ...................................................................................................... 18 
5.3 Run‐in procedures ................................................................................................................................. 18 
5.4 Contraindications .................................................................................................................................. 18 
5.5 Concomitant medications ..................................................................................................................... 18 
5.6 Dose modification ................................................................................................................................. 19 
5.7 Adherence/compliance ......................................................................................................................... 19 
 
6. Pharmaceutical Information 
6.1 Erlotinib (Tarceva®; IND# 
; IND Sponsor:  NCI, DCP) ................................................................... 19 
6.2 Reported adverse events and potential risks ....................................................................................... 20 
6.3 Availability ............................................................................................................................................. 23 
6.4 Agent distribution ................................................................................................................................. 23 
6.5 Agent accountability ............................................................................................................................. 24 
6.6 Packaging and labeling .......................................................................................................................... 24 
6.7 Storage .................................................................................................................................................. 24 
6.8 Pre‐Registration and Registration ......................................................................................................... 24 


MAY2013‐02‐02 
Version 4.0, Amendment 9 
June 10, 2019 
DCP Protocol Template Version 8.3 
–9– 
05/21/2013 
6.9 Blinding and unblinding methods ......................................................................................................... 26 
6.10 Agent description/disposal ................................................................................................................. 26 
 
7. Clinical evaluations and procedures 
7.1 Schedule of events‐Surgical Cohort ...................................................................................................... 27 
7.2 Schedule of events‐NonSurgical Cohort ............................................................................................... 28 
7.3 Baseline testing/prestudy evaluation ................................................................................................... 31 
7.4 Evaluation during study intervention ................................................................................................... 31 
7.5 Evaluation at completion of study intervention ................................................................................... 33 
7.6 Post‐intervention follow‐up period ...................................................................................................... 33 
7.7 Methods for clinical procedures ........................................................................................................... 34 
 
8. Criteria for evaluation and endpoint definition 
8.1 Primary endpoint .................................................................................................................................. 35 
8.2 Secondary endpoints ............................................................................................................................ 35 
8.3 Translational endpoints ........................................................................................................................ 35 
8.4 Off‐agent criteria ................................................................................................................................... 35 
8.5 Off‐study criteria ................................................................................................................................... 35 
8.6 Study termination ................................................................................................................................. 36 
 
9. Correlative/special studies 
9.1 Rationale for methodology selection .................................................................................................... 36 
9.2 Comparable methods ............................................................................................................................ 37 
 
10. Specimen management 
10.1 Laboratories ........................................................................................................................................ 38 
10.2 Collection and handling procedures ................................................................................................... 38 
10.3 Shipping instructions ........................................................................................................................... 43 
10.4 Tissue banking ..................................................................................................................................... 43 
 
11. Reporting adverse events 
11.1 Adverse events .................................................................................................................................... 44 
11.2 Serious adverse events ....................................................................................................................... 45 
 
12. Study monitoring 
12.1 Data management .............................................................................................................................. 47 
12.2 Case report forms ............................................................................................................................... 47 
12.3 Source documents .............................................................................................................................. 47 
12.4 Data and safety monitoring plan ........................................................................................................ 48 
12.5 Sponsor or FDA monitoring................................................................................................................. 48 
12.6 Record retention ................................................................................................................................. 48 
12.7 CRADA/CTA ......................................................................................................................................... 48 
 
13. Statistical considerations 
13.1 Study design/description .................................................................................................................... 49 
13.2 Randomization/stratification .............................................................................................................. 49 
13.3 Accrual and Feasibility ........................................................................................................................ 49 


MAY2013‐02‐02 
Version 4.0, Amendment 9 
June 10, 2019 
DCP Protocol Template Version 8.3 
–10– 
05/21/2013 
13.4 Primary objective, endpoint, analysis plan ......................................................................................... 50 
13.5 Secondary and Translational/Exploratory endpoints ......................................................................... 51 
13.6 Reporting and exclusions .................................................................................................................... 51 
13.7 Evaluation of toxicity........................................................................................................................... 51 
13.8 Evaluation of response ........................................................................................................................ 52 
13.9 Interim Analysis ................................................................................................................................... 53 
13.10 Ancillary studies ................................................................................................................................ 53 
 
14. Ethical and regulatory considerations 
14.1 FDA form 1572 .................................................................................................................................... 53 
14.2 Other required documents ................................................................................................................. 53 
14.3 Institutional review board approval ................................................................................................... 53 
14.4 Informed consent ................................................................................................................................ 54 
14.5 Submission of regulatory documents ................................................................................................. 54 
14.6 Other ................................................................................................................................................... 55 
 
15. Financing, expenses, and/or insurance ................................................................................................. 55 
 
References .................................................................................................................................................. 55 
 
NCI, DCP consent form template for consortia cancer chemoprevention trials ........................................ 57 
 
Appendices 
Appendix A. ECOG Performance Status ...................................................................................................... 85 
Appendix B. Was It Worth It (WIWI) Questionnaire ................................................................................... 86 
Appendix C. Recruitment, Retention, and Adherence Plan Template........................................................ 87 
Appendix D. Medication Diary .................................................................................................................... 95 
 
Appendix E. Schema Summary ................................................................................................................... 96 
 
 
 


MAY2013‐02‐02 
Version 4.0, Amendment 9 
June 10, 2019 
DCP Protocol Template Version 8.3 
–11– 
05/21/2013 
1. 
OBJECTIVES 
 
Primary Objective: Determine the safe and minimum effective dose (MED) of daily erlotinib that inhibits 
epidermal growth factor receptor (EGFR) signaling in the target organ (liver) as assessed by phospho‐
EGFR staining. 
 
Secondary Objective:  Determine the relationship between erlotinib dose‐schedule and side effects in 
participants with cirrhosis. 
 
Translational Objectives: 
1. Determine the relationship between erlotinib dose‐schedule and immuno‐histochemical 
staining pattern of phospho‐ERK, proliferating cell nuclear antigen (PCNA), epidermal growth 
factor (EGF), and alpha Smooth Muscle Actin (αSMA) in the liver. 
2. Determine the relationship between erlotinib dose‐schedule and gene expression signature 
associated with prognosis in cirrhosis participants following hepatocellular carcinoma (HCC) 
resection. 
3. Determine the relationship between erlotinib dose‐schedule and viral load in participants with 
HCV+. 
4. Determine the relationship between erlotinib dose‐schedule and erlotinib plasma level on day 
of liver resection. 
 
1.1 
Primary Endpoint: To find the safe and minimum effective dose (MED) that achieves at least a 
40% response rate, where a response is defined as an evaluable participant that achieves a reduction of 
at least 50% from baseline in liver phospho‐EGFR staining, defined as the percentage of positive pixels, 
after a 7‐day intervention period with daily erlotinib. 
 
1.2 
Secondary Endpoint:  To assess the complete adverse event profile for erlotinib. 
 
1.3 
Translational/Exploratory Endpoints: 
1. To assess the relationship between dose‐level and staining of phospho‐ERK, PCNA, EGF, and 
αSMA in the liver. 
2. To determine the relationship between erlotinib dose‐schedule and gene expression signature 
previously demonstrated to be associated with prognosis in cirrhosis patients following HCC 
resection. 
3. To determine whether erlotinib is associated with a measurable reduction in viral load in 
participants with Hepatitis C (HCV+). 
4. To determine the relationship between erlotinib dose‐schedule and erlotinib plasma level on 
the day of liver resection. 
 
2. 
BACKGROUND 
 
2.1 
Hepatocellular Carcinoma 
 
Hepatocellular carcinoma (HCC) is the sixth most common solid tumor worldwide, and due to its poor 
prognosis, it is the third‐leading cause of cancer related death (1).  Identification of high‐risk populations 
suitable for screening and chemoprevention has been proposed as the most efficient strategy to 
abrogate HCC‐related mortality (2).  While the cause of HCC is multifactorial, the common pathway for 


MAY2013‐02‐02 
Version 4.0, Amendment 9 
June 10, 2019 
DCP Protocol Template Version 8.3 
–12– 
05/21/2013 
the majority of cases is cirrhosis.  Accordingly, the clinical diagnosis of cirrhosis provides for a well‐
defined, high risk population of intervention with chemoprevention. 
 
Epidermal growth factor (EGF) expression is associated with progression of cirrhosis (3), and in animal 
models, overexpression of EGF in liver tissue leads to formation of hepatocellular carcinoma  (4, 5).  In 
humans, a functional single nucleotide polymorphism (SNP) in the EGF gene is associated with an 
increase in EGF levels in liver tissue, and is also associated with increased risk for hepatocellular 
carcinoma (6).  Among cirrhotic patients, those with high EGF expression in their liver tissue have the 
poorest overall survival.  In animal models, inhibition of the EGF receptor (EGFR) with a tyrosine kinase 
inhibitor, erlotinib, inhibits and reverses hepatic fibrosis and reduces the rate of transformation to 
hepatocellular carcinoma (HCC) (7).  Use of another EGFR inhibitor, gefitinib, in a rat model of cirrhosis 
also was associated with a reduction in HCC (8).  Accordingly, blockade of EGFR with oral inhibitors 
presents a promising therapeutic approach to liver fibrosis and cirrhosis, as well as prevention of HCC.  
Further rationale for clinical evaluation of EGFR inhibition stems from the observation that because 
EGFR is a co‐factor important for HCV entry into cells, EGFR tyrosine kinase inhibitors such as erlotinib 
have substantial antiviral activity (9).   
 
2.2 
Erlotinib (Tarceva®) 
 
Erlotinib is a reversible tyrosine kinase inhibitor and acts on the EGF receptor EGFR.  Erlotinib binds in a 
reversible fashion to the adenosine triphosphate (ATP) binding site of the receptor.  Normal EGFR 
signaling involves ATP binding to an EGFR homodimer, following which tyrosine phosphorylation of the 
EGFR subunits occurs.  The irreversible binding of erlotinib to EGFR prevents ATP binding and prevents 
this phosphorylation and subsequent signal transduction.  Downstream signaling pathways include the 
Ras>Raf>MEK>ERK pathway. 
 
Erlotinib is marketed for in the United States for lung cancer and pancreatic cancer.  The agent has been 
clinically tested for activity against many other cancers, including hepatocellular carcinoma both as a 
single agent and combined with sorafenib.  Plasma concentrations of erlotinib in smokers as compared 
to non‐smokers are reduced.  Common side effects experienced by cancer patients include rash, fatigue, 
anorexia, and diarrhea.  Extremely rare side effects include interstitial lung disease; gastrointestinal 
perforation; bullous, blistering, or exfoliative skin conditions; and inflammatory conditions of the eye. 
 
2.3 
Rationale 
 
Preliminary Data: 
 
Gene‐expression profiles in patients with cirrhosis and resected HCC demonstrate that the 
surrounding non‐tumoral liver tissues contain a gene expression signature that identifies those 
patients most likely to die from complications of cirrhosis (10).  The 186‐gene cirrhosis prognosis 
signature consists of a 73‐gene poor‐prognosis signature and 113‐gene good‐prognosis signature. 
This signature was developed in a training set of 82 Japanese patients and validated in a set of 225 
patients from the U.S. and Europe.  The EGF gene is a significant component of this signature, and 
those with high EGF expression in their liver tissue have worse survival (10). 
 
The EGF gene SNP 61*G (rs4444903) is a functional SNP.  In cirrhosis patients, the number of G 
alleles correlates with serum and liver EGF levels; subjects with G/G genotype have higher EGF levels 
than those with G/A genotype, who have higher levels than those with A/A genotype.  This SNP 
correlates with risk for HCC in cirrhosis patients: those with G/G genotype have a greater risk for 


MAY2013‐02‐02 
Version 4.0, Amendment 9 
June 10, 2019 
DCP Protocol Template Version 8.3 
–13– 
05/21/2013 
HCC than those with G/A genotype, who have a higher risk than those with A/A genotype.  This 
correlation was confirmed in a set of patients from the U.S. and an independent set of European 
patients (11).  We have collaborated with a group at Nagoya University and recently demonstrated 
that HCC risk correlates with the EGF SNP in a Japanese cirrhotic patient population.  
 
Subjects from the Hepatitis C Antiviral Long‐term Treatment against Cirrhosis (HALT‐C) trial (n = 816) 
that were followed prospectively for development of HCC were analyzed for EGF SNP.  Using a Cox 
proportional hazards model, the EGF SNP was found to correlate with risk for HCC.  A prediction 
model was developed that includes the EGF genotype to identify patients at low, intermediate, and 
high risk for HCC; 6‐year cumulative HCC incidences were 2.3%, 10.4%, and 26%, respectively (11).  
 
A rat model of progressive fibrosis and cirrhosis induced by repeated, low‐dose diethylnitrosamine 
(DEN) was demonstrated to closely resemble the histopathologic, physiologic, and molecular 
features observed in human cirrhosis. A global human cirrhosis gene expression signature was 
developed by comparing 10 normal livers to 13 cirrhotic livers using a publicly available dataset 
(GEO accession number GSE6764).  Strong enrichment of the human signature in the DEN‐treated 
rat livers was observed, indicating that the rat model indeed recapitulates global transcriptional 
dysregulation observed in human cirrhosis.  And EGF was demonstrated to activate hepatic 
myofibroblasts/hepatic stellate cells (HMF/HSC), which are the key effector cells that promote liver 
fibrogenesis. 
 
Administration of clinically‐achievable doses of an EGF receptor (EGFR) antagonist erlotinib to rats 
with DEN‐induced cirrhosis suppressed the EGFR pathway as assessed by measurements of 
phosphoEGFR and other downstream signals in the liver, decreased HMF/HSC activation, reduced 
fibrogenesis and prevented progression of cirrhosis and subsequent HCC (7).  Histologic examination 
of liver sections stained by H&E and trichrome revealed a lesser severity of fibrosis and cirrhosis in 
erlotinib treated rats.  The reduction of DEN‐induced fibrogenesis associated with erlotinib was 
dose‐dependent.  Erlotinib‐treated rats had significantly lower Ishak fibrosis scores compared to 
vehicle controls.  Moreover, erlotinib reduced the score in some animals, indicating reversal of 
fibrosis.  Erlotinib improved rat liver function as assessed by serum ALT, AST, alkaline phosphatase, 
total bilirubin, and glucose.  The 73‐gene poor‐prognosis signature in erlotinib‐treated vs. control 
animals was diminished in a dose‐dependent fashion in response to erlotinib. Similarly, the 113‐
gene good‐prognosis signature was increased in a dose‐dependent fashion in erlotinib‐treated vs. 
control animals.  
 
In addition to reducing fibrogenesis and improving liver function, erlotinib treatment significantly 
decreased the number of HCC tumors detectable at week 18 post DEN exposure.  Control animals 
harbored 20.4 ± 5.5 tumors, whereas erlotinib at 2 mg/kg and 0.5 mg/kg harbored only 5.0 ± 2.2 
(75% reduction). It should be noted that 0.5 mg/Kg is equivalent to the starting dose chosen for this 
Pilot study. 
 
Similar results were observed when CCL4–treated mice were exposed to either erlotinib or control 
vehicle. 
 
These data demonstrate that erlotinib can inhibit fibrogenesis, improve liver function, and prevent HCC.  
Thus, blockade of EGFR with approved inhibitors presents a promising potential therapeutic approach to 
liver fibrosis and cirrhosis, as well as prevention of HCC.  Prior to initiation of long‐term clinical trials, it is 
critically important to determine the lowest dose of erlotinib that effectively inhibits EGFR in the target 
tissue. The results of this study are expected to define an optimal dose schedule for study of HCC 
prevention in subsequent randomized studies. 
 
 


MAY2013‐02‐02 
Version 4.0, Amendment 9 
June 10, 2019 
DCP Protocol Template Version 8.3 
–14– 
05/21/2013 
3. 
SUMMARY OF STUDY PLAN 
 
This is a pilot study of erlotinib administered to participants with cirrhosis to determine the relationship 
between dose‐schedule and reduction of phospho‐EGFR immunostaining in the liver.  All participants 
entered into this study must have a clinical diagnosis of liver fibrosis or cirrhosis.  There will be two 
cohorts.  Those in the surgical cohort (Cohort A) will have a clinical indication for liver resection.  
Participants will undergo a biopsy of cirrhotic liver for baseline phospho‐EGFR staining, and then receive 
daily erlotinib for 7 days (range: 5‐14 days) leading up to the morning of their scheduled liver resection.  
The resected liver will be analyzed for phospho‐EGFR staining in comparison to baseline. Plasma levels 
of erlotinib on the day of operation will be obtained, which will allow for subsequent correlation 
between these levels and the reduction in liver phospho‐EGFR staining in the event that the relationship 
between the erlotinib dose‐schedule and phospho‐EGFR staining is inconsistent. 
 
The second cohort of participants (Cohort B) will include individuals who have had a liver biopsy 
clinically‐indicated to assess fibrosis and cirrhosis within 3 months prior to pre‐registration.  Formalin‐
fixed tissue will be obtained and sent to Mayo Clinic Pathology Research Core (PRC) l for phospho‐EGFR 
assessment.  If the phospho‐EGFR assessment is negative, the participant will be considered a screen 
failure and will not continue. If the phospho‐EGFR assessment is positive, the participant will undergo 
additional screening for eligibility.  Once deemed fully eligible, participants will receive daily erlotinib for 
7 days (range: 5‐14 days) leading up to the morning of their scheduled liver biopsy.  Phospho‐EGFR 
expression levels and plasma erlotinib levels will be compared pre‐ and post‐intervention.  
 
The surgical and non‐surgical cohorts will be enrolled concurrently to meet the goal for evaluable 
participants at each dose level. 
 
The first dose level will consist of an intermediate dose of erlotinib (75 mg/day).  It was considered ideal 
to choose a starting dose with room for both escalation and de‐escalation depending upon reported 
adverse events and efficacy. This starting dose is less than that prescribed for treatment of cancer (150 
mg/day), and is the human equivalent of a dose demonstrated to have efficacy in a rat model of 
cirrhosis and HCC (7). If the end‐point (reduction of phospho‐EGFR staining) is not achieved at this initial 
dose level, and the dose level is deemed safe, the next dose level consists of a higher dose of erlotinib.  
Conversely, if the primary end‐point is achieved at this initial dose level, and the dose level is deemed 
safe, then the next dose level consists of a lower dose of erlotinib.  It is probable that this algorithm will 
determine the minimum effective dose (MED) with fewer participants than alternative algorithms of 
starting at the lowest dose and escalating, or starting at the highest dose and de‐escalating.  Once the 
minimum effective dose (MED) is defined by this algorithm, an expansion cohort of 20 (to obtain 10 
evaluable participants) will be enrolled to improve statistical confidence of the observed response rate. 
See Section 13 for details on the study design and the endpoints. The maximum dose for this trial will be 
150 mg/day, taking into account the observation that this dose level has proven safe in oncology 
patients, but simultaneously the side effects associated with this dose level are likely considered 
excessive for long term use as chemoprevention. See Sections 5.1 and 5.2 for dose level information. 
See Section 7.4.2 for description of determination of safe/maximum tolerated dose. 
 
Participants will take erlotinib at their assigned dose level for 7 days (acceptable range = 5 days to 14 
days) leading up to the morning of their scheduled liver resection or liver biopsy.  Participants will be 
contacted by study personnel on the third day to obtain information on adverse effects and to ascertain 
compliance.  If surgery or biopsy is delayed and treatment extends beyond 7 days, then an additional 


MAY2013‐02‐02 
Version 4.0, Amendment 9 
June 10, 2019 
DCP Protocol Template Version 8.3 
–15– 
05/21/2013 
phone call will be made between Day 6 and the day of surgery for AE assessment. Adverse events will be 
assessed approximately every three days during study intervention.  An attempt will be made to contact 
the participant daily to remind him/her to take study medication and improve compliance. For purposes 
of the primary study endpoint (reduction in phospho‐EGFR staining) it is important that participants 
continue the erlotinib up through the morning of their scheduled operation.  Compliance with study 
agent administration will be documented through the use of a participant‐completed medication diary.   
 
For the surgical cohort (Cohort A), following liver resection, a portion of the resected liver will be studied 
for phospho‐EGFR staining compared to staining obtained from the pre‐intervention biopsy.  For the 
non‐surgical cohort (Cohort B), cores from the research liver biopsy following intervention will be 
compared with baseline staining obtained from a formalin‐fixed tissue specimen as part of a previous 
clinically‐indicated biopsy. These tissues will be studied for other secondary correlative science 
endpoints. 
 
4. 
PARTICIPANT SELECTION 
 
4.1 Pre‐Registration Inclusion Criteria 
 
4.1.1 
Individuals with a clinical diagnosis fibrosis or cirrhosis of the liver (no more than Child‐Pugh 
Classification A; Child‐Pugh‐Turcotte score of 6 or less) who have:  
                A.  an indication for surgical liver resection, OR  
                B.  a clinical liver biopsy (with research tissue specimens available for analysis) ≤ 3 months  
                prior to pre‐registration. 
 
4.1.2 
Age ≥18 years. Note:  Because no dosing or adverse event data are currently available on the 
use of erlotinib (Tarceva®) in participants <18 years of age, children are excluded from this study but 
may be eligible for future pediatric trials, if applicable.  There are no upper age limits as long as the 
individual is a candidate for surgical liver resection. 
 
4.1.3     Willingness to discontinue smoking during the study two weeks prior to beginning the study and 
willingness to not smoke while taking study medication. 
 
4.1.4 
Not pregnant or breast feeding.  Note:  The effects of erlotinib (Tarceva ®) on the developing 
human fetus at the recommended therapeutic dose are unknown. For this reason, women of child‐
bearing potential and men must agree to use adequate contraception (hormonal or barrier method of 
birth control; abstinence) prior to study entry and for the duration of study participation. Should a 
woman become pregnant or suspect she is pregnant while participating in this study, she should inform 
her study physician immediately. 
 
4.1.5  Willingness to use adequate contraception to avoid pregnancy or impregnation until 2 weeks after 
discontinuing study agent. 
 
4.1.6 
Willingness to provide mandatory blood specimens as specified in the protocol. 
 
4.1.7 Able to undergo: 
A. Percutaneous or transjugular biopsy of cirrhotic liver at least 7 days prior to liver resection 
(Surgical cohort), OR  


MAY2013‐02‐02 
Version 4.0, Amendment 9 
June 10, 2019 
DCP Protocol Template Version 8.3 
–16– 
05/21/2013 
B.  A biopsy of the cirrhotic liver (Non‐surgical cohort). 
 
4.1.8 Willingness to authorize collection of tissue from surgically‐resected liver or clinical liver biopsy  for 
analyses specified in the protocol. 
 
4.1.9  Ability to understand and the willingness to sign a written informed consent document. 
 
4.2  Pre‐Registration Exclusion Criteria 
 
4.2.1 
Any prior treatment with erlotinib or other agent whose primary mechanism of action is known 
to inhibit EGFR.   
 
4.2.2     Participants with a known diagnosis of HIV. Note: An HIV screening test does not have to be 
performed to evaluate this criterion.   
 
4.2.3 
Participants who regularly (≥ 2 times per week) use drugs that alter the pH of the GI tract, such 
as proton pump inhibitors (PPI) and antacids.  Exceptions:  Individuals who use prescription PPIs and 
have approval from their primary health care provider to discontinue for the duration of clinical trial 
participation may be enrolled.  An alternate drug to control GERD/PUD symptoms will be suggested. 
 
4.2.4 
Uncontrolled intercurrent illness including, but not limited to, ongoing or active infection, 
symptomatic congestive heart failure, unstable angina pectoris, or psychiatric illness/social situations 
that would limit compliance with study requirements. 
 
4.2.5   Use of potent CYP3A4 inhibitors, such as ketoconazole, atazanavir, clarithromycin, indinavir, 
itraconazole, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telithromycin, troleandomycin, voriconazole, 
and grapefruit or grapefruit juice.  
 
4.2.6   Use of CYP3A4 inducers such as rifampicin, rifabutin, rifapentine, phenytoin, carbamazepine, 
phenobarbital, and St. John's Wort. 
 
4.2.7   History of allergic reactions attributed to compounds of similar chemical or biologic composition 
to erlotinib (Tarceva®).  
 
4.2.8   Participants who cannot have their warfarin, Lovenox, Plavix, or other comparable medications 
held for percutaneous or transjugular liver biopsy and surgery if so indicated. 
 
4.2.9  Non‐surgical cohort only: Pathology report from clinical liver biopsy (≤ 3 months prior to pre‐
registration) demonstrates no histologic abnormalities associated with chronic hepatitis, steatohepatitis, 
fibrosis, or cirrhosis.  
 
 
4.3      Registration Inclusion Criteria 
 
4.3.1 ECOG performance status 0 or 1 (See Appendix A) 
 
4.3.2 Participants must have normal organ and marrow function as defined below: 
 
INR ≤ 1.5  


MAY2013‐02‐02 
Version 4.0, Amendment 9 
June 10, 2019 
DCP Protocol Template Version 8.3 
–17– 
05/21/2013 
 
Platelets ≥ 50 B/L (109/L) 
 
Total bilirubin ≤ 3 × institutional ULN 
 
AST (SGOT) and ALT (SGPT) ≤ 5 × institutional ULN 
 
Creatinine ≤ 1.5 × institutional ULN 
 
4.3.3  Non‐surgical cohort only:  Positive phospho‐EGFR assessment (≥100 stained pixels, see Section 
7.3) from tissue obtained from previous clinical liver biopsy. 
 
4.3.4 Pre‐Intervention biopsy sample collected. 
 
4.4        Registration Exclusion Criteria 
 
4.4.1 
Receiving any other investigational agents ≤6 months prior to Registration. 
 
4.4.2 
Surgical cohort (Cohort A only): Percutaneous or transjugular biopsy incomplete or not 
performed.  
 
4.5 
Inclusion of Women and Minorities 
 
Both men and women and members of all races and ethnic groups are eligible for this trial.  The 
Participating Organizations (POs) were chosen, in part, based on access to the target participant 
population and access to potential participants of diverse backgrounds.  Refer to each PO’s Recruitment, 
Retention, and Adherence (RR&A) Plan for details. 
 
4.6 
Recruitment and Retention Plan 
 
Each Participating Organization will be required to develop and submit a study‐ and site‐specific RR&A 
plan for the purposes of insuring equal access to the clinical trial by individuals of all genders, races, and 
ethnic groups and for attaining the organization’s accrual target.  POs will use the RR&A Plan Template 
(Appendix C) as the basis for their plans.  Each PO will be asked to provide a monthly accrual target.  The 
CPN Operations team will monitor progress toward that target and request revised/corrective RR&A 
plans if necessary, RR&A plans will be reviewed annually, at a minimum.  
 
In general, study teams will be identified by the site PI.  With assistance from the CPN Operations Office, 
training in study implementation and roles in the RR&A plan will be provided by the site PI or designee.  
Potential participants will be identified by site study teams by review of medical charts and appointment 
schedules.  Participant consent, screening, and study visits will be implemented per protocol and per 
institutional policies and procedures. Study teams will attempt to contact participants each day on study 
to improve compliance, retention, and adherence. 
 
5. 
AGENT ADMINISTRATION   
 
Intervention will be administered on an outpatient basis. Reported adverse events (AEs) and potential 
risks are described in Section 6.2.  
 
 
 




MAY2013‐02‐02 
Version 4.0, Amendment 9 
June 10, 2019 
DCP Protocol Template Version 8.3 
–19– 
05/21/2013 
 
Cigarette smoking has been shown to reduce erlotinib exposure; therefore, smokers should be advised 
to stop smoking two weeks prior to starting the study and to continue not smoking while taking 
erlotinib. 
 
Drugs that alter the pH of the upper GI tract may alter the solubility of erlotinib and reduce its 
bioavailability. Co‐administration of erlotinib with omeprazole, a proton pump inhibitor, decreased the 
erlotinib exposure and maximum concentration by 46% and 61%, respectively. Therefore, the 
concomitant use of proton pump inhibitors with erlotinib should be avoided when feasible. 
 
5.6 
Dose Modification 
 
No dose modifications are permitted for this study, other than the dose escalations and de‐escalations 
described in this protocol (See Section 7).  Participants that experience ≥ Grade 3 AE will not receive 
further doses of erlotinib at any dose level. 
 
5.7 
Adherence/Compliance 
 
5.7.1 
Participants must have taken 85% of the scheduled doses (e.g. 6 out of 7 days) and must have 
taken the dose on the day of liver resection/biopsy (prior to liver resection/biopsy) to be considered 
evaluable for statistical purposes. 
5.7.2 
Methods used for monitoring adherence to the dose schedule will consist of a phone call 
interview every 3 – 4 days (no less frequent than twice per week) and review pill counts as recorded on 
medication diaries. 
 
6. 
PHARMACEUTICAL INFORMATION  
 
6.1 
Erlotinib (Tarceva®; IND# 
;  IND Sponsor:  NCI, DCP)   
 
Clinical studies investigating the chemopreventive efficacy of erlotinib are conducted under IND 
 
sponsored by NCI, DCP. Erlotinib (Tarceva®) is an epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitor 
approved by the FDA as monotherapy for the treatment of patients with locally advanced or metastatic 
non‐small cell lung cancer (NSCLC) after failure of at least one prior chemotherapy regimen. It is also 
indicated as first‐line therapy for treatment of patients with locally advanced, unresectable, or 
metastatic pancreatic cancer in combination with gemcitabine. 
 
Erlotinib drug product is manufactured as the hydrochloride (HCI) salt by Astellas Pharma Global 
Development, Inc. (Northbrook, IL; Astellas). Erlotinib is currently formulated as conventional, 
immediate‐release tablets in 25 mg, 100 mg, and 150 mg strengths. For the purpose of this study, 25 mg 
strength tablets will be used. Erlotinib drug substance is an off‐white to pale yellow powder. 
Conventional excipients in the formulation include lactose monohydrate, hypromellose, hydroxypropyl 
cellulose, microcrystalline cellulose, sodium starch glycolate, sodium Iauryl sulfate, magnesium stearate, 
and titanium dioxide. 
 
 
 
 


MAY2013‐02‐02 
Version 4.0, Amendment 9 
June 10, 2019 
DCP Protocol Template Version 8.3 
–20– 
05/21/2013 
6.2 
Reported Adverse Events and Potential Risks 
 
Over 50 Astellas (formerly OSI Pharmaceuticals, Inc.)‐sponsored phase I, 2, and 3 clinical studies of 
erlotinib have been initiated or completed. Various doses and schedules of erlotinib as a single agent 
and in combination with conventional chemotherapy agents have been studied. Twelve phase I studies 
have been conducted in healthy volunteers to determine the safety, tolerance, pharmacology, and 
pharmacokinetics of erlotinib (n = 268). The phase I healthy subject experience is based on the use of 
different oral erlotinib doses and schedules ranging from single‐dose administration of 1‐1000 mg to 
administration of 200 mg twice daily (bid) compared with placebo. Early tolerability studies showed that 
200 mg erlotinib bid was associated with dose‐limiting rash and diarrhea in addition to reversible liver 
transaminase elevation. Subsequent single‐ or multiple‐dose pharmacology studies of 100 or 150 mg 
erlotinib daily did not reveal any new safety findings; however, the characteristic acneiform rash was 
unacceptable in healthy participants receiving 150 mg erlotinib daily for approximately one week or 
longer. 
 
The phase I experience in cancer patients includes studies with different erlotinib doses and schedules. 
The maximum tolerable dose (MTD) of single‐agent erlotinib was determined to be 150 mg daily, with 
diarrhea being the dose‐limiting toxicity (DLT) despite supportive antidiarrheal treatment. Weekly 
dosing of erlotinib up to 1600 mg did not define a MTD; however, severe drug‐related skin disorders 
were reported for patients receiving 1400 and 1600 mg weekly. 
 
The phase Ib studies were designed to evaluate the MTD and pharmacokinetics of erlotinib when 
combined with standard doses of common chemotherapy regimens. The patient populations in these 
trials in general consist of advanced, refractory cancer patients with limited therapeutic options. As 
expected, patients who received concomitant chemotherapy in each of these trials experienced more 
hematological toxicities, including anemia, neutropenia, and thrombocytopenia, than patients who 
received erlotinib as single‐agent therapy. In a phase 2 trial of neoadjuvant erlotinib at 150 mg daily in 
invasive bladder cancer patients undergoing radical cystectomy, rash was the most common adverse 
event (AE), observed in IS patients (75%). 
 
Other AEs, including fatalities, have been reported in patients receiving erlotinib for treatment of 
NSCLC, pancreatic cancer, or other advanced solid tumors, based on the safety evaluations of erlotinib in 
more than 1200 cancer patients who received erlotinib as monotherapy, more than 300 patients who 
received 100 or 150 mg erlotinib plus gemcitabine and 1228 patients who received erlotinib 
concurrently with other chemotherapies. 
 
The most common AEs in patients receiving single‐agent erlotinib at 150 mg for treatment of NSCLC in 
the 2nd/3rd line study were rash and diarrhea. Grade 3/4 rash and diarrhea occurred in 9% and 6%, 
respectively, of erlotinib‐treated patients. Rash and diarrhea each resulted in study discontinuation in I% 
of erlotinib‐treated patients. Dose reduction for rash and diarrhea was needed in 6% and I% of patients, 
respectively. The median time to onset of rash was 8 days, and the median time to onset of diarrhea 
was 12 days. Liver function test abnormalities (including elevated alanine aminotransferase [ALT], 
aspartate aminotransferase [AST], and bilirubin) were also observed. These elevations were mainly 
transient or associated with liver metastases. Grade 2 (>2.5‐5.0 x ULN) ALT elevations occurred in 4% 
and <I% of erlotinib‐ and placebo‐treated patients, respectively. Grade 3 (>5.0‐20.0 x ULN) elevations 
were not observed in erlotinib‐treated patients. 
 


MAY2013‐02‐02 
Version 4.0, Amendment 9 
June 10, 2019 
DCP Protocol Template Version 8.3 
–21– 
05/21/2013 
In the NSCLC maintenance study, the most common adverse reactions in patients receiving single‐agent 
erlotinib at 150 mg were also rash and diarrhea. Grade 3/4 rash and diarrhea occurred in 6% and 1.8%, 
respectively, of erlotinib‐treated patients. Rash and diarrhea resulted in study discontinuation in 1.2% 
and 0.5% of erlotinib‐treated patients, respectively. Dose reduction or interruption for rash and diarrhea 
was needed in 5.1% and 2.8% of patients, respectively. In erlotinib‐treated patients who developed rash, 
the onset was within two weeks in 66% and within one month in 81%. Liver function test abnormalities 
(including elevated ALT, AST, and bilirubin) were also observed. Grade 2 (>2.5‐5.0 x ULN) ALT elevations 
occurred in 2% and I%, and grade 3 (>5.0‐20.0 x ULN) ALT elevations were observed in 1% and 0% of 
erlotinib‐ and placebo‐treated patients, respectively. The erlotinib treatment group had grade 2 
(> 1.5‐3.0 x ULN) bilirubin elevations in 4% and grade 3 (>3.0‐10.0 x ULN) in <I% compared with <1% for 
both grades 2 and 3 in the placebo group. 
 
The most common AEs in pancreatic cancer patients receiving 100 mg erlotinib plus gemcitabine were 
fatigue, rash, nausea, anorexia, and diarrhea. In the erlotinib/gemcitabine arm, grade 3/4 rash and 
diarrhea were each reported in 5% of patients. The median time to onset of rash and diarrhea was 10 
days and 15 days, respectively. Rash and diarrhea each resulted in dose reductions in 2% of patients and 
resulted in study discontinuation in up to I% of patients receiving erlotinib/gemcitabine. The 150 mg 
cohort was associated with a higher rate of certain class‐specific AEs, including rash, and required more 
frequent dose reduction or interruption. 
 
In the pancreatic carcinoma trial, 10 patients in the erlotinib/gemcitabine group developed deep venous 
thrombosis (incidence 3.9%), compared with three patients in the placebo/gemcitabine group (incidence 
1.2%). The overall incidence of grade 3 or 4 thrombotic events, including deep venous thrombosis, was 
similar in the two treatment arms: 11% for erlotinib/gemcitabine vs. 9% for placebo/gemcitabine. No 
differences in grade 3 or 4 hematologic laboratory toxicities were detected between the 
erlotinib/gemcitabine and the placebo/gemcitabine groups. Grade 3 AEs in the erlotinib/gemcitabine 
group with incidences <5% included syncope, arrhythmias, ileus, pancreatitis, hemolytic anemia 
including microangiopathic hemolytic anemia with thrombocytopenia, myocardial infarction/ischemia, 
cerebrovascular accidents including cerebral hemorrhage, and renal insufficiency. Liver function test 
abnormalities (including elevated ALT, AST, and bilirubin) were also observed. The erlotinib/gemcitabine 
treatment group had grade 2 (>2.5‐5.0 x ULN) ALT elevations in 31% and grade 3 (>5 .0‐20.0 x ULN) 
elevations in 13% compared with 22% for grade 2 and 9% for grade 3 in the placebo/gemcitabine group. 
 
There have been infrequent reports of serious interstitial lung disease (ILD)‐like events, including 
fatalities, in patients receiving erlotinib for treatment of NSCLC, pancreatic cancer or other advanced 
solid tumors. In the randomized single‐agent NSCLC study the incidence of ILD‐like events was the same 
in both the placebo and erlotinib groups (0.8%). In the pancreatic cancer study (in combination with 
gemcitabine), the incidence of ILD‐like events was 2.5% in the erlotinib/gemcitabine group vs. 0.4% in 
the placebo/gemcitabine group. The overall incidence of ILD‐like events in approximately 32,000 
erlotinib‐treated patients from all studies (including uncontrolled studies and studies with concurrent 
chemotherapy) was approximately 1.1 %. Reported diagnoses in patients suspected of having ILD‐like 
events included pneumonitis, radiation pneumonitis, hypersensitivity pneumonitis, interstitial 
pneumonia, interstitial lung disease, obliterative bronchiolitis, pulmonary fibrosis, acute respiratory 
distress syndrome, and lung infiltration. Symptoms started from five days to more than nine months 
(median 39 days) after initiating erlotinib therapy. In the lung cancer trials, most of the cases were 
associated with confounding or contributing factors such as concomitant/prior chemotherapy, prior 
radiotherapy, preexisting parenchymal lung disease, metatstatic lung disease, or pulmonary infections. 


MAY2013‐02‐02 
Version 4.0, Amendment 9 
June 10, 2019 
DCP Protocol Template Version 8.3 
–22– 
05/21/2013 
 
During NSCLC and combination pancreatic cancer trials, infrequent cases of gastrointestinal bleeding 
have been reported, some associated with concomitant warfarin or NSAID administration. These AEs 
were reported as peptic ulcer bleeding (gastritis, gastroduodenal ulcers), hematemesis, hematochezia, 
melena, and hemorrhage from possible colitis. Cases of acute renal failure or renal insufficiency, 
including fatalities, with or without hypokalemia have been reported. Cases of grade I epistaxis were 
also reported in both the single‐agent NSCLC and the pancreatic cancer clinical trials. Corneal ulcerations 
or perforations have been reported in patients receiving erlotinib. Abnormal eyelash growth, including 
ingrowing eyelashes, excessive growth, and thickening of the eyelashes have been reported and are risk 
factors for corneal ulceration/perforation. Grade 3 conjunctivitis and keratitis have been reported 
infrequently in patients receiving erlotinib therapy in the NSCLC and pancreatic cancer clinical trials. 
 
Hepatic failure has been reported in patients treated with single‐agent erlotinib or erlotinib combined 
with chemotherapy in clinical studies and during postmarket use of erlotinib. 
 
Bullous, blistering, and exfoliative skin conditions have been reported, including cases suggestive of 
Stevens‐Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis. In patients who develop skin rash, the 
appearance of the rash is typically erythematous and maculopapular and it may resemble acne with 
follicular pustules, but is histopathologically different. This skin reaction commonly occurs on the face, 
upper chest, and back, but may be more generalized or severe (grade 3/4) with desquamation. Skin 
reactions may occur or worsen in sun‐exposed areas; therefore, the use of sunscreen or avoidance of 
sun exposure is recommended. Associated symptoms may include itching, tenderness, and/or burning. 
Also, hyperpigmentation or dry skin with or without digital skin fissures may occur. Hair and nail 
disorders, including alopecia, hirsutism, eyelash/eyebrow changes (mentioned above), paronychia, and 
brittle and loose nails have also been reported. 
 
In the pancreatic carcinoma trial, six patients (incidence 2.3%) in the erlotinib/gemcitabine group 
developed myocardial infarction/ischemia. One of these patients died due to myocardial infarction. In 
comparison, three patients in the placebo/gemcitabine group developed myocardial infarction 
(incidence 1.2%) and one died due to myocardial infarction. In the same trial, six patients in the 
erlotinib/gemcitabine group developed cerebrovascular accidents (incidence 2.3%). One of these was 
hemorrhagic and was the only fatal event. In contrast, there were no cerebrovascular accidents in the 
placebo/gemcitabine group. In the same trial, two patients in the erlotinib/gemcitabine group 
developed microangiopathic hemolytic anemia with thrombocytopenia (incidence 0.8%), compared with 
no patients in the placebo/gemcitabine group. 
 
Cases of hepatorenal syndrome, acute renal failure (including fatalities), or renal insufficiency with or 
without hypokalemia have been reported. Some were secondary to severe dehydration due to diarrhea, 
vomiting, and/or anorexia while others were confounded by concurrent chemotherapy use. 
Asymptomatic increases in liver transaminases have been observed in erlotinib‐treated patients. Rare 
cases of hepatic failure (including fatalities) have been reported during postmarketing use of erlotinib. 
Confounding factors for severe hepatic dysfunction have included pre‐existing liver dysfunction from 
cirrhosis, viral hepatitis, hepatocellular carcinoma, hepatic metastases, or concomitant treatment with 
potentially hepatotoxic drugs. 
 
Erlotinib can cause fetal harm when administered to a pregnant woman; therefore, women should avoid 
becoming pregnant while being treated with erlotinib. Adequate contraceptive methods should be used 


MAY2013‐02‐02 
Version 4.0, Amendment 9 
June 10, 2019 
DCP Protocol Template Version 8.3 
–23– 
05/21/2013 
during therapy and for at least two weeks after completing therapy. There are no adequate and well 
controlled studies in pregnant women using erlotinib; however, studies in animals have shown some 
reproductive toxicity. Breastfeeding should be discontinued during erlotinib therapy. While it is not 
known whether erlotinib is excreted in human milk, erlotinib and/or its metabolites were excreted in 
milk in animals. 
 
Erlotinib is protein bound (92‐95%) in humans and metabolized in the liver by cytochrome P450 
(CYP)3A4, and to a lesser extent CYPIA2, and in the lungs by CYPIAI. A potential for drug‐drug interaction 
exists when erlotinib is co‐administered with drugs that are highly protein bound or that are potent 
CYP3A4 inhibitors/inducers. Potent inducers of CYP3A4 activity increase erlotinib metabolism and 
significantly decrease erlotinib plasma concentrations, while potent CYP3A4 inhibitors increase exposure 
to erlotinib. For patients who are being concomitantly treated with a potent CYP3A4 inhibitor, a dose 
reduction should be considered in the presence of severe AEs. For patients who are being concomitantly 
treated with a potent CYP3A4 inducer, alternative treatments that lack potent CYP3A4‐inducing 
properties should be considered. Potent CYP3A4 inhibitors include ketoconazole, atazanavir, 
clarithromycin, indinavir, itraconazole, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telithromycin, 
troleandomycin, voriconazole, and grapefruit or grapefruit juice. CYP3A4 inducers include rifampicin, 
rifabutin, rifapentine, phenytoin, carbamazepine, phenobarbital, and St. John's Wort. 
 
Cigarette smoking has been shown to reduce erlotinib exposure; therefore, smokers should be advised 
to stop smoking while taking erlotinib. 
 
Drugs that alter the pH of the upper GI tract may alter the solubility of erlotinib and reduce its 
bioavailability. Coadministration of erlotinib with omeprazole, a proton pump inhibitor, decreased the 
erlotinib exposure and maximum concentration by 46% and 61%, respectively; therefore, the 
concomitant use of proton pump inhibitors with erlotinib should be avoided. 
 
Altered coagulation parameters and infrequent reports of bleeding events, including gastrointestinal 
and non‐gastrointestinal bleeding, have been reported in patients in erlotinib clinical studies, some 
associated with concomitant warfarin administration. Patients taking warfarin or other coumarin‐
derivative anticoagulants should be closely monitored for changes in prothrombin time and 
International Normalized Ratio (INR).  
 
6.3  
Availability 
 
Erlotinib will be provided to NCI, DCP by Astellas Pharma US for use in this study. Erlotinib will be 
handled and distributed by the NCI, DCP repository contractor MRI Global (Kansas City, MO). 
 
6.4 
Agent Distribution 
 
Agents will only be released by NCI, DCP after documentation of IRB approval of the DCP‐approved 
protocol and consent is provided to DCP and the collection of all Essential Documents is complete (see 
DCP website for description of Essential Documents). NCI, DCP‐supplied agents may be requested by the 
Investigator (or their authorized designees) at each participating organization. DCP guidelines require 
that the agent be shipped directly to the institution or site where the agent will be prepared and 
administered. DCP does not permit the transfer of agents between institutions (unless prior approval 
from DCP is obtained). DCP does not automatically ship agents; the site must make a request. Agents are 


MAY2013‐02‐02 
Version 4.0, Amendment 9 
June 10, 2019 
DCP Protocol Template Version 8.3 
–24– 
05/21/2013 
requested by completing the DCP Clinical Drug Request form (NIH‐986) (to include complete shipping 
contact information) and faxing or mailing the form to the DCP agent repository contractor: 
 
John Cookinham, MRIGlobal, DCP Chemoprevention Agent Repository 
1222 Ozark Street, North Kansas City, MO  64116   
Phone: 816‐360‐3805 
FAX:  816‐753‐5359 
Email: NCI.DCP@mriglobal.org 
Emergency telephone: 816‐360‐3800 
 
6.5  
Agent Accountability 
 
The Investigator, or a responsible party designated by the Investigator, must maintain a careful record of 
the inventory and disposition of all agents received from DCP using the NCI Oral Drug Accountability 
Record Form (DARF). The Investigator is required to maintain adequate records of receipt, dispensing, 
and final disposition of study agent. This responsibility will be delegated to an appropriately trained 
individual at each Participating Organization, as listed on the Delegation of Tasks form.  
 
Include on receipt record from whom the agent was received and to whom study agent was shipped, 
date, quantity and batch or lot number. On dispensing record, note quantities and dates study agent 
was dispensed to and returned by each participant. 
 
The NCI Oral Drug Accountability Record (DARF) form is available on the CPN website at this location: 
http://cancerpreventionnetwork.org/sc.shtml  
 
6.6 
Packaging and Labeling 
 
Erlotinib will be will be packaged, labeled and distributed by the NCI, DCP repository contractor.  
Erlotinib will be provided as 25 mg tablets. 
 
6.7 
Storage 
 
Erlotinib tablets are supplied in bottles and should be stored in a secure location at temperatures 
between l5°C and 30°C (59°F and 86°F). 
 
6.8 
Pre‐Registration and Registration 
 
6.8.1 Pre‐Registration 
 
Prior to discussing protocol entry with the participant, call the CPN Registration Office (507‐284‐4130) 
between 8:00 a.m. and 4:30 p.m. Central Time to insure that a place on the protocol is open to the 
participant. 
 
6.8.1.1 To pre‐ register a participant, the participating site will fax or email the completed Pre‐
Registration Eligibility Checklist to the CPN Registration Office (Fax: 507‐284‐0885) to pre‐register all 
participants between 8:00 a.m. and 4:30 p.m. Central Time.  Make sure the pre‐registering investigator 


MAY2013‐02‐02 
Version 4.0, Amendment 9 
June 10, 2019 
DCP Protocol Template Version 8.3 
–25– 
05/21/2013 
has reviewed, signed, and dated the pre‐registration eligibility checklist prior to submission.  The CPN 
Registration Office will enter the data into the CPN‐hosted database. 
 
6.8.1.2 Participant ID numbers will be generated by the CPN Registration Application for assignment and 
will be assigned to the participant by the CPN Registration Office.   
 
6.8.1.3 At the time of pre‐registration, the CPN Registration Application will verify the following: 
• IRB approval at the registering institution. 
• Participant eligibility. 
• Existence of a signed consent form. 
• Existence of authorization for use and disclosure of protected health information (USA 
Institutions only). 
 
6.8.1.4 The following will also be recorded: 
 
Participant has/has not given permission to collect and store blood and tissue for future use 
in research to learn about, prevent, treat, or cure cancer. 
 
Participant has/has not given permission to collect and store blood and tissue for future use 
in research about other health problems (for example:  causes of diabetes, Alzheimer’s 
disease, and heart disease). 
 
Participant has/has not given permission to send blood and/or tissue sample(s) to 
researchers at an outside institution. 
 
Participant has/has not given permission to his/her doctor (or someone from the Cancer 
Prevention Network) to contact them in the future to ask them to take part in more 
research. 
 
6.8.1.5 Screening and on‐study evaluations must be completed within the guidelines specified on the 
Schedule of Events. 
 
6.8.1.6 All baseline symptoms must be documented and graded. 
 
6.8.1.7 All participants will be automatically registered to the correlative components of this study (See 
Section 9). 
6.8.1.8 All trial activities must be conducted at a CPN member institution under the supervision of a CPN 
physician. 
 
6.8.2 Registration 
 
6.8.2.1 To register a participant, the participating site will fax or email the completed Registration 
Eligibility Checklist to the CPN Registration Office (Fax: 507‐284‐0885) to register all participants 
between 8:00 a.m. and 4:30 p.m. Central Time.  Make sure the registering investigator has reviewed, 
signed, and dated the registration eligibility checklist prior to submission.  The CPN Registration Office 
will enter the data into the CPN‐hosted database. 
 
6.8.2.2 Intervention cannot begin prior to registration and must begin ≤ 14 days from registration. 
 
 


MAY2013‐02‐02 
Version 4.0, Amendment 9 
June 10, 2019 
DCP Protocol Template Version 8.3 
–26– 
05/21/2013 
6.8.2.3 Factors 
 
Stratification Factors:  None 
 
Descriptive Factor: 
 
Dose Level : +2 vs. +1 vs. 0 vs. ‐1 vs. ‐2 
 
Grouping Factor:  
 
Dose escalation/de‐escalation cohort vs. Dose expansion cohort 
 
Cohort: Surgical vs. Non‐surgical 
 
6.9      Blinding and Unblinding 
 
Not applicable. 
 
6.10 
Agent Destruction/Disposal 
 
At the completion of investigation, all unused study agent will be returned to NCI, DCP Repository 
according to the DCP “Guidelines for AGENT RETURNS” and using the DCP form “Return Drug List.” 
Destruction of returned and unused study agent is allowed with prior approval by MRIGlobal.  
 
 








MAY2013‐02‐02 
Version 4.0, Amendment 9 
June 10, 2019 
DCP Protocol Template Version 8.3 
–30– 
05/21/2013 
9. Post‐intervention evaluation may begin on the day prior to surgery/biopsy, if more convenient.  If a clinical pre‐surgery/pre‐anesthesia evaluation 
takes place and the data are available, then it may replace the scheduled physical exam and vital sign assessment.  Collection of study agent, 
medication diary, final AE assessment, and WIWI questionnaire may occur on the day prior to surgery/biopsy, the day of surgery/biopsy, or at the time 
of early termination as long as they are complete before administration of anesthesia for surgery/biopsy.  Final dose of erlotinib must be taken with a 
sip of water before blood is drawn for labs and research and before administration of anesthesia for surgery/biopsy.   
10. Study team will attempt to contact the participant by phone, text message, or email (per participant’s preference) to remind them to take their study 
medication.  
11. For non‐surgical cohort, if phospho‐EGFR assessment is negative, participant will not proceed to Screen 2B. 
12. After informed consent and pre‐registration, specimen from previous clinical biopsy will be obtained and submitted to Mayo Clinic  for phospho‐EGFR 
assessment (see Section 10.2.2.2).  
13. To be eligible for the primary endpoint, study agent must be taken for 5‐14 days (ideally 7 days), with final dose of study agent and post‐intervention 
specimen collection taking place on the day of surgery/biopsy  prior to blood tests and surgery/biopsy (ideally Day 7). 
        14.  Reminder:  The Quantitative RNA test for this study should be performed only if the HCV antigen test is positive. 
        15.  HBV and HCV do not have to be repeated at Post‐Intervention if they were negative/undetectable at Screening.  
   


MAY2013‐02‐02 
Version 4.0, Amendment 9 
June 10, 2019 
DCP Protocol Template Version 8.3 
–31– 
05/21/2013 
7.3 
Screening/Baseline Testing/Prestudy Evaluation 
 
Following informed consent, participants will be pre‐registered to the study.   
 
Participants in the surgical cohort will undergo a screening evaluation including blood chemistry (HBV, 
HCV, INR, Total bilirubin, ALT, AST, Alkaline phosphatase, BUN, creatinine, Creatine phosphokinase, 
Calcium, Total protein, Albumin, quantitative HCV RNA [if HCV+]), and hematology (CBC with 5‐part 
differential, platelets).  Blood will also be drawn for baseline levels for translational endpoints.  
Participants will undergo a history and physical, review of baseline symptoms, and review of 
concomitant medications.  He/she will then undergo a percutaneous or transjugular liver biopsy of non‐
tumor‐bearing liver to obtain study tissue for baseline analyses.    
 
Participants in the non‐surgical cohort will provide consent to obtain specimens from previous (≤ 3 
months prior to pre‐registration) clinical liver biopsy.  Formalin‐fixed specimens will be submitted to 
Mayo Clinic Pathology Research Core (PRC) for phospho‐EGFR assessment. If the assessment is negative 
(< 100 stained pixels), the participant will be considered a screen failure and will not continue on‐study. 
If the assessment is positive (≥ 100  stained pixels), participants will undergo additional screening 
evaluation including blood chemistry (HBV, HCV, INR, Total bilirubin, ALT, AST, Alkaline phosphatase, 
BUN, creatinine, Creatine phosphokinase, Calcium, Total protein, Albumin, quantitative HCV RNA [only if 
HCV+]), and hematology (CBC with 5‐part differential, platelets).  Blood will also be drawn for baseline 
levels for translational endpoints.  Participants will undergo a history and physical, review of baseline 
symptoms, and review of concomitant medications.   
 
If the participant meets all of the eligibility requirements, he/she will be registered to the study and 
assigned to a dose group. 
 
7.4 
Evaluation During Study Intervention 
 
7.4.1 Study Intervention 
 
Once the date of liver resection surgery (surgical cohort) or liver biopsy (non‐surgical cohort) has been 
established, participants will receive a daily dose of erlotinib starting 6 days prior to the scheduled 
surgery/biopsy, including a 7th dose on the morning of surgery/biopsy according to the dose level 
assigned at the time of registration.  Intervention of 7 days is ideal, but participants receiving daily 
erlotinib for 5‐14 days will be considered evaluable for endpoint assessment as long as they have taken 
85% of scheduled doses and receive their final dose on the day of surgery/biopsy before the procedure. 
 
Participants will be contacted by telephone on Day 3 (+/‐ 1 day) and Day 6 (+/‐ 1 day) for adverse event 
assessment, review of concomitant medications, and review of schedule of events for Days 3, 6 and 7.  
These assessments are required. 
 
On days 1, 2, 4, 5, and all others that do not have scheduled study visits, the study team will attempt to 
contact the participant by telephone, text message, or email (per the participant’s stated preference) to 
remind them to take their study medications.  Voice mail messages may be left if allowed per 
institutional guidelines.  These attempts will be documented in source documentation. It will not be 
considered a deviation if contact is not made. 
 




MAY2013‐02‐02 
Version 4.0, Amendment 9 
June 10, 2019 
DCP Protocol Template Version 8.3 
–33– 
05/21/2013 
continue at the next lower dose.  If there are < 5 evaluable based on phospho‐EGFR staining and the 
DLTs are below the limits specified above, then 5 more will be enrolled at that dose level in an attempt 
to reach a total of at least 5 evaluable participants.  If the total number of evaluable participants 
remains < 5 and the dose level is deemed safe, then 5 more participants will be enrolled at this same 
dose level.   
 
At dose level 0, if fewer than 2 responses are observed (in the first 5 evaluable participants) and the 
dose level is deemed to be safe, 15 participants will be enrolled at the next higher dose level (+1).  If at 
least 2 participants have a response in the first 5 evaluable at this dose level and the dose level is 
deemed to be safe, this dose level will be declared the MED and further study with this dose will be 
warranted.  If fewer than 2 responses (in the first 5 evaluable) are observed at this dose level, 15 
participants will be enrolled at the next higher dose level (+2).  If at least 2 responses are observed (in 
the first 5 evaluable participants) at this dose level and the dose level is deemed to be safe, this dose 
level will be declared the MED and further study with this dose will be warranted.  If fewer than 2 
responses are observed at this dose level (in the first 5 evaluable participants), we may consider 
including additional dose levels, after discussion with the DCP medical monitor, to find the MED for this 
study. 
 
The lowest dose level at which there are ≥ 5 participants and ≥ 40% of these evaluable participants 
demonstrate a phospho‐EGFR response will be considered the minimum effective dose (MED). 
 
Reopening to enrollment after a temporary closure will occur after consultation with the DCP medical 
monitor. 
 
7.5 
Evaluation at Completion of Study Intervention 
 
The participant will undergo a brief physical exam with vital signs. If institutional standards of care 
include a physical exam and this information is available to the study team, then the clinical physical 
exam will suffice. This evaluation may occur on the day prior to surgery/biopsy or prior to administration 
of anesthesia on the day of surgery/biopsy. Any remaining study agent supply and completed 
medication diary will be collected.  The final assessment of adverse events and recording of concomitant 
medications will occur during this evaluation. Participants will be asked to complete the Was It Worth It 
(WIWI) questionnaire. 
 
The final dose of erlotinib will be taken on the day of surgery/biopsy (prior to the procedure) with a sip 
of water.  After the final erlotinib dose and prior to surgery/biopsy, repeat research blood draw and 
laboratory evaluations including blood chemistry (HBV, HCV, INR, Total bilirubin, ALT, AST, BUN, 
Creatinine, Alkaline phosphatase, Creatine phosphokinase, Calcium, Total protein, Albumin, quantitative 
HCV RNA [only if HCV+], and hematology (CBC with 5‐part differential, platelets).  Note that HBV and 
HCV do not have to be repeated at the post‐intervention evaluation if the screening test results were 
negative/undetectable. 
 
7.6 
Post‐intervention Follow‐up Period 
 
Immediately following the liver resection operation or liver biopsy, portions of liver from the resected 
specimen will be collected and processed for study (See Section 10 for details).   
 


MAY2013‐02‐02 
Version 4.0, Amendment 9 
June 10, 2019 
DCP Protocol Template Version 8.3 
–34– 
05/21/2013 
7.7 
Methods for Clinical Procedures 
 
7.7.1 Pre‐intervention 
After informed consent and screening, and prior to initiation of erlotinib treatment, all surgical 
cohort participants will undergo a percutaneous or transjugularbiopsy of their cirrhotic/fibrotic 
liver in a non‐tumor bearing area.  Participants should remain NPO after midnight before the 
scheduled biopsy to allow for use of conscious sedation if indicated.  Whether to perform the 
biopsy under local anesthesia or under conscious sedation will be at the discretion of the 
clinician performing the biopsy.  For percutaneous biopsy a 16‐gauge core is preferable; an 18‐
gauge core is acceptable.  All participants will be monitored post‐procedure according to 
institutional standards of good clinical practice, after which time they may be discharged to 
home.  The biopsy may be conducted via transjugular approach or under ultrasound guidance as 
deemed appropriate and will consist of 4 samples, of which 2 will be placed in RNAlater 
(Qiagen), and two will be placed in formalin.  All samples will be stored in a refrigerator.  If the 
clinician performing a percutaneous biopsy is unable to obtain at least two (2)  core biopsies 
safely (e.g. participant starts bleeding), the clinician should abort the attempt. The participant 
will be considered not evaluable. 
 
After informed consent, specimens will be obtained from clinically‐indicated liver biopsy for all 
non‐surgical cohort participants.  Formalin blocks or unstained slides will be obtained and 
submitted to the CPN Pathology Coordinator for accessioning.  The Pathology Coordinator will 
submit them to Mayo Clinic Pathology Research Core (PRC) for phospho‐EGFR assessment.   
 
7.7.2 Post‐Intervention 
For surgical cohort participants, liver resection surgery and post‐surgical observation should 
follow institutional standards of care and good clinical practice.  After liver resection, a portion 
of the liver specimen that does not contain tumor and consists of at least 1 gram of liver tissue 
will be placed in RNAlater (Qiagen).  One other section of non‐tumor bearing liver tissue 
measuring at least 1 cm x 1 cm x 0.5 cm will be placed in formalin and stored in the refrigerator.   
 
Non‐surgical cohort participants will undergo a post‐intervention percutaneous or transjugular 
biopsy of their cirrhotic/fibrotic liver in a non‐tumor bearing area.  Participants should remain 
NPO after midnight before the scheduled biopsy to allow for use of conscious sedation if 
indicated.  Whether to perform the biopsy under local anesthesia or under conscious sedation 
will be at the discretion of the clinician performing the biopsy. For percutaneous biopsies, a 16‐
gauge core is preferable; an 18‐gauge core is acceptable. All participants will be monitored post‐
procedure according to institutional standards of good clinical practice, after which time they 
may be discharged to home.  Percutaneous biopsy may be conducted under ultrasound 
guidance.  Whether by perctuaneous or transjugular approach, biopsies will consist of a 
minimum of 2 samples. Four (4) samples is preferable. The first two samples will be placed in 
formalin.  The second two will be placed in RNAlater (Qiagen).  The four samples will be stored 
in a refrigerator.  If the clinician performing a perctuaneous biopsy is unable to obtain the first 
two core biopsies safely (e.g. participant starts bleeding), the clinician should abort the attempt. 
The participant will be considered not evaluable. 
 
 
 


MAY2013‐02‐02 
Version 4.0, Amendment 9 
June 10, 2019 
DCP Protocol Template Version 8.3 
–35– 
05/21/2013 
8.  
CRITERIA FOR EVALUATION AND ENDPOINT DEFINITION 
 
8.1 
Primary Endpoint 
 
To find the safe and minimum effective dose (MED) that achieves at least a 40% response rate, where a 
response is defined as an evaluable participant that achieves at least a 50% reduction in liver phospho‐
EGFR staining, defined as the percentage of positive pixels, from baseline after a 7‐day intervention 
period with daily erlotinib.  See Section 13.6 for definition of evaluability for this endpoint. 
 
8.2 
Secondary Endpoint 
 
To assess the overall adverse event profile for erlotinib. 
 
8.3 
Translational/Exploratory Endpoints: 
 
To assess the relationship between dose‐level and staining of phospho‐ERK, PCNA, EGF, and 
αSMA in the liver 
 
To assess relationship between dose and modulation of a gene expression signature associated 
with prognosis in cirrhosis. 
 
To determine whether erlotinib is associated with a measurable reduction in viral load in 
participants with HCV+. 
 
To determine the relationship between erlotinib dose‐schedule and erlotinib plasma level on 
the day of liver resection. 
 
8.4 
Off‐Agent Criteria  
Participants may stop taking the study agent due to: completion of the planned intervention period, 
development of an adverse event or serious adverse event, inadequate agent supply, noncompliance, 
use of concomitant medications, medical contraindication, refusal, ineligibility (see Section 8.5), major 
treatment violation (see Section 8.5) or alternative treatment. Participants will continue to be followed, 
if possible, for safety according to the intended schedule of events (see Section 7).  
 
Participants discontinuing the planned intervention prematurely will be encouraged to complete the 
Post‐Intervention Evaluation tests and procedures as appropriate (if participant does not refuse, is not 
lost to follow‐up, or unless it is clinically contraindicated). See Section 8.5 for further details as to data 
submission for participants deemed Ineligible after starting treatment or classified as a Major Treatment 
Violation (i.e., protocol requirements regarding intervention during the first week post‐randomization 
were severely violated). 
 
8.5 
Off‐Study Criteria 
Participants may go “Off‐Study” for the following reasons: development of an adverse event or serious 
adverse event, death, lost to follow‐up, participant withdrawal, physician decision, protocol violation, 
complete study, or other (with detailed comments provided). Reason(s) will be noted in the participant’s 
research records, with the primary reason clearly identified. The participant will be classified as (Off 
Study/Off Agent). Data submission and follow‐up after participants are determined to be “Off‐Study/Off‐
Agent” for specific situations is noted below: 
 
A registered participant is deemed ineligible if the participant did not satisfy each and every eligibility 
criterion at the time of study entry, for example, identified based on an audit or through the case 
evaluation process. 


MAY2013‐02‐02 
Version 4.0, Amendment 9 
June 10, 2019 
DCP Protocol Template Version 8.3 
–36– 
05/21/2013 
 
 
If participants received study intervention, on‐study materials and all data up until the 
point of confirmation of ineligibility will be submitted. 
 
If participants did not receive study intervention, on‐study materials must be submitted. No 
further data submission is necessary. No follow‐up is required. 
 
Major Treatment Violation: A registered participant is deemed as being in major treatment violation by 
the coordinating center, if the participant’s very first treatment/intervention administration is so grossly 
administered in error, that the participant’s data can no longer be used for the primary endpoint. These 
cases are typically rare. 
 
 
On‐study material and all data up until the point of confirmation of a major violation must 
be submitted. 
 
Cancel/Participant Withdrawal: A registered participant is deemed a cancel if he/she refuses the study 
or withdraws consent before any study intervention is given.  On‐study material must be submitted. The 
Off Study case report form must be submitted.    No follow‐up is required. 
 
8.6 
Study Termination 
NCI, DCP as the study sponsor has the right to discontinue the study at any time. The FDA also has the 
ability to discontinue the study at any time. 
 
9. 
CORRELATIVE/SPECIAL STUDIES 
 
9.1 
Rationale for Methodology Selection 
 
Gene signature assay: A total of 200ng RNA will be analyzed for the 186‐gene liver signature by using 
nCounter Digital Analyzer system (NanoString) at the UT Southwestern/Simmons Cancer Center shared 
core facility. A scanned profile with median transcript count <100 will be regarded as having poor 
quality, and excluded from subsequent analysis. Scanned data will be normalized by scaling the 
transcript counts with geometric mean of built‐in normalization genes by using NanoString normalizer 
module implemented in GenePattern genomic analysis toolkit (15). Suppression of the 186‐gene 
signature will be quantitatively evaluated for each patient by comparing the paired specimens obtained 
before and 7 (5‐14) days after starting the erlotinib treatment using nearest template prediction 
algorithm (14) implemented in GenePattern genomic analysis toolkit. A prediction of good prognosis 
with prediction confidence p‐value <0.05 for the day 7 specimen will be regarded as statistically 
significant suppression of the gene signature in response to the erlotinib treatment. 
 
Assessment of phospho‐EGFR staining: Whole slide high‐resolution imaging will be performed on the 
pre‐and post‐treatment biopsy slides/samples (Aperio, Leica Microsystems Inc. Buffalo Grove, IL 60089 
United States). The Positive Pixel Count algorithm will be used quantify the amount of the positive 
staining on the pEGFR preparation (http://cancerpreventionnetwork.org/sc.shtml) three intensity 
ranges (220‐175, 175‐100, and 100‐0). Only pixels with the strongest intensity (100‐0) will be chosen for 
analysis. Pixels which are stained, but do not fall into the positive‐color specification will be considered 
as negative stained  pixels—these pixels will be counted and the fraction of positive pixels to total pixels 
will be determined.  A pseudo‐color markup image generated by the algorithm will be examined 
allowing for confirmation that the desired color and intensity ranges are recorded. Only hepatocytes will 


MAY2013‐02‐02 
Version 4.0, Amendment 9 
June 10, 2019 
DCP Protocol Template Version 8.3 
–37– 
05/21/2013 
be evaluated and portal tracts will be excluded from analysis. A meaningful reduction in the phospho‐
EGFR staining is defined as a 50% reduction in positive pixel to total pixel ratio relative to pre‐erlotinib 
baseline.   
 
If multiple specimens from a single participant are analyzed, the specimens showing the most significant 
reduction in percentage of positive pixels in response to erlotinib will be used for analysis.  The rationale 
is that this pilot study is looking for evidence of a signal (i.e. a reduction in phospho‐EGFR staining that 
indicates an effect on the pathway). 
 
 
Cell lines and/or tissue that are positive and negative for phospho‐EGFR will serve as a positive 
and negative control.  
 
Allowable formalin fixation time for needle biopsy specimens: 4 to 24 hours 
 
Allowable formalin fixation time for resected liver specimens: 24 to 48 hours.  
 
All sections for staining should be cut at 10 microns. 
 
In the nonsurgical cohort, positive phospho‐EGFR assessment for initial eligibility will be defined as a 
minimum of 100 stained pixels. 
 
For the immunohistochemical staining of paraffin‐embedded liver tissues, the following antibodies will 
be used:  phospho‐EGFR:  
 
Cell Signaling ‐ #2236 (mouse monoclonal).   This detects  phosphorylation at Tyr1068. 
 
phospho‐ERK: Cell Signaling ‐ #9101 (rabbit polyclonal) ‐ which detects phosphorylation at 
Thr202/Tyr204  
 
PCNA: Cell Signaling ‐ #2586 (mouse monoclonal)                 
 
EGF: R&D Systems ‐ #MAB236 (mouse monoclonal)               
 
αSMA: DakoCytomation #M0851 (mouse monoclonal).  An alternative that has also been 
successful is Abcam #ab5694 (a rabbit polyclonal), which will be employed if necessary.             
 
Note:  Heavier or darker staining is commonly seen along the edges of IHC stained tissue sections. This is 
an artifact in the staining. Under the guidance of an Anatomic Pathologist, this artifact is avoided in 
selecting the analysis region for each slide. 
 
9.2 
Comparable Methods 
 
For clinical translation as a prognostic biomarker, the 186‐gene signature predictive of HCC risk was 
implemented in a Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)‐compatible assay platform, 
nCounter assay (NanoString) specifically designed for clinical diagnostic laboratories (10). The assay 
platform has demonstrated minimal site‐to‐site variability in the gene expression measurements, 
indicating its suitability as a platform for clinical tests (12,13). 
 
The primary options for analysis of efficacy with which erlotinib inhibits EGFR signaling in the liver are 
western blot, quantitative PCR, and immunohistochemical staining.  In the clinical trial “A Phase IIa 
Randomized, Double‐Blind Trial of Erlotinib in Inhibiting EGF Receptor Signaling in Aberrant Crypt Foci of 
the Colon” (NCT00754494), the EGFR signaling analysis conducted involved western blot analysis.  The 
primary drawback of western blot and quantitative PCR analysis is the inability to distinguish the cell 
types contributing to any observed reduction in EGFR signaling.  Based on the preliminary data 
described above, even though hepatocytes represent the dominant cell mass in the liver it is the stellate 


MAY2013‐02‐02 
Version 4.0, Amendment 9 
June 10, 2019 
DCP Protocol Template Version 8.3 
–38– 
05/21/2013 
cells in which EGFR signaling is targeted by erlotinib in this study.  Only IHC has the capacity to 
distinguish cell type.    
 
As stated in Section 7.6, if there is insufficient tissue for the primary endpoint (phospho EGFR staining), 
the participant will be considered not evaluable. If a radiologist can’t get at least 2 (of 4) core biopsies 
safely for some reason (e.g. patient starts bleeding), they should abort their attempts.  
 
10. 
SPECIMEN MANAGEMENT  
 
10.1 
Laboratories 
 
Specimen analysis will take place at the laboratories listed below.  Do not ship specimens to these 
laboratories.  See Section 10.2.2.3 or the kit instructions for details on specimen shipment. 
 
Research blood specimens: 
Biospecimens Accessioning and Processing (BAP) Freezer 
ST SL‐16, 150 Third Street Southwest, Rochester, MN  55902 
Telephone: 507‐284‐0163 
Email:  Thorson.ann@mayo.edu 
 
IHC staining and analysis: 
Mayo Clinic Pathology Research Core 
Karla Kopp 
2915 Valley High Drive NW 
Rochester, MN  55901 
Telephone:  507‐266‐5115 
Email:  kopp.karla@mayo.edu 
 
Yujin Hoshida, MD, PhD  
Director, Liver Tumor Translational Research Program 
CPRIT Scholar in Cancer Research 
Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center 
Associate Professor of Medicine 
Division of Digestive and Liver Diseases 
Department of Internal Medicine 
University of Texas Southwestern Medical Center 
5323 Harry Hines Blvd 
Dallas, TX 75390, USA 
Phone: 1‐214‐648‐6137 
Email: Yujin.Hoshida@UTSouthwestern.edu 
http://www.hoshida‐lab.org 
  
10.2 
Collection and Handling Procedures 
 
 
Research kits for shipping blood and tissue will be provided by BAP Kit Building (Biospecimen 
Accessioning and Processing Core Facility).  Detailed collection, handling, labeling, packaging, and 
shipping instructions will be included with each kit.  Participating Sites may obtain research kits by faxing 


MAY2013‐02‐02 
Version 4.0, Amendment 9 
June 10, 2019 
DCP Protocol Template Version 8.3 
–39– 
05/21/2013 
the Kit Supply Order Form to the number provided (found in the Forms Packet).  At least two weeks 
should be allowed to receive the shipping kits.  Kits will be sent via FedEx® Ground at no additional cost 
to the participating institutions.  They will not be forwarded by FedEx® rush delivery service unless the 
participating institution provides their own FedEx® account number.  CPN will not cover the cost for rush 
delivery of kits. 
 
Because charges are incurred for all outgoing kits, a small, but sufficient, supply of specimen collection 
kits should be ordered prior to participant entry. 
 
10.2.1 Research Blood Specimens 
 
Research blood will be drawn at baseline and after the final dose of erlotinib immediately prior to 
surgery.  It will be processed according to the instructions in the blood specimen kit.  Specimens will be 
processed (centrifuged, aliquoted, labeled per instructions in research blood kit), packaged, and shipped 
to BAP for accessioning and storage (See Section 10.1).  Upon request, they will be shipped in batches 
for analyses. 
 
10.2.2 Research Tissue Specimens 
 
10.2.2.1 Surgical Cohort – Pre‐Intervention 
The pre‐intervention percutaneous or transjugular liver biopsy may be conducted under ultrasound 
guidance following institutional standards of care before, during, and after the procedures.  The 
collected specimens will consist of 4 specimens, of which 2 will be placed in RNAlater (Qiagen), and the 
other two will be placed in formalin.  All four samples will be clearly labeled with study number, 
participant ID, specimen type, and date and time of collection.   The RNAlater samples will be stored in a 
refrigerator at the participating site until shipped to the BAP Lab.  The BAP Lab will store samples in a ‐
80oC freezer until sent to Dr. Hoshida’s lab.   
 
The formalin samples will be embedded in paraffin within 24 hours.  The date and time of collection as 
well as paraffin embedding will be recorded on the Specimen Submission: Tissue case report form. 
Paraffin blocks will be shipped on a cool pack to the Mayo Clinic (CPN PC Office, address below) for 
accessioning.  The PC office will forward blocks and cores to the Mayo Clinic PRC in one batch at the end 
of enrollment for each cohort.   
 
10.2.2.2 Surgical Cohort – Post‐Intervention 
After the liver resection surgery, a portion of the liver specimen that does not contain tumor (≥ 1 cm 
from negative margin) and consists of at least 1 gram of liver tissue will be placed in RNAlater (Qiagen).  
One other section of non‐tumor bearing liver tissue measuring at least 1 cm x 1 cm x 0.5 cm will be 
placed in formalin, clearly labeled, and stored in the refrigerator until shipment.  The formalin samples 
will be embedded in paraffin within 24 hours.  
 
Paraffin blocks will be shipped refrigerated to Mayo Clinic (CPN PC Office, address below) for 
accessioning and then forwarded to the Mayo Clinic PRC in one batch at the end of enrollment for each 
cohort.   
 
If an institution cannot provide blocks, one 3 mm to 4 mm core should be taken from each block and 
placed into individual 2 mL tubes.  Alternatively, sites may submit ten 5‐micron slides plus one H&E. 


MAY2013‐02‐02 
Version 4.0, Amendment 9 
June 10, 2019 
DCP Protocol Template Version 8.3 
–40– 
05/21/2013 
Notes:   
 
For institutions that must, based on institutional policies, provide cores or slides instead of 
paraffin blocks:  Do not create the cores or cut slides until requested to do so by the CPN 
Pathology Coordinator.  
 
 Analysis for the study endpoints requires all slides for both time points for all participants to be 
sectioned at the same time. 
 
The dates and times of collection, paraffin embedding, as well as sectioning will be recorded on the 
Specimen Submission: Tissue case report form to confirm compliance with these instructions.   
All samples will be clearly labeled with study number, participant ID, specimen type, and date and time 
of collection.    
 
Note:  Sites are to notify CPN Pathology Coordinator (April Felt; felt.april@mayo.edu; 507‐538‐0268) 
when specimens are shipped for tracking purposes. 
 
10.2.2.3 Non‐Surgical Cohort – Pre‐Intervention 
After informed consent and pre‐registration, specimens from the clinical biopsy (paraffin blockor ten []) 
5‐micron unstained slides and 1 H&E) will be obtained and submitted to the CPN Pathology Coordinator 
for assessioning.  The pathology coordinator will ship immediately to Mayo Clinic PRC (Attention:  Karla 
Kopp) for real‐time (≤ 21 days from collection) phospho‐EGFR assessment to determine eligibility.  At 
this time, one or two slides will be cut from the block for the purposes of determining eligibility. The rest 
of the block will remain intact and be cut at the time of dose‐level efficacy analyses (post‐intervention).  
Results will be returned to CPN PC for entry into the database.  If the assessment of the pre‐intervention 
specimen is positive (See Section 7.3 for definition), the participant will be allowed to continue the 
screening process.   
 
All samples will be clearly labeled with study number, participant ID, specimen type, and date and time 
of collection.    
 
10.2.2.4 Non‐Surgical Cohort – Post‐Intervention 
 
The post‐intervention percutaneous or transjugular liver biopsy may be conducted following 
institutional standards of care before, during, and after the procedures.  The collected specimens will 
consist of 4 samples.  Two will be placed in RNAlater (Qiagen), and the other two will be placed in 
formalin.  All specimens will be clearly labeled with study number, participant ID, specimen type, and 
date and time of collection.  The RNAlater samples will be stored in a refrigerator at the participating 
sites until shipped to the BAP Lab.  The BAP Lab will store samples in a ‐80oC freezer until sent to Dr. 
Hoshida’s lab (upon request).   
 
The fresh formalin samples will be embedded in paraffin within 24 hours.  The date and time of 
collection as well as paraffin embedding will be recorded on the Specimen Submission: Tissue case 
report form.  Paraffin blocks will be shipped refrigerated to the Mayo Clinic (CPN PC Office, address 
below) for accessioning.     
 
At the same time, the paraffin block containing the specimen used to establish initial eligibility at 
baseline will be submitted to the CPN PC Office.  Additional sections are required because it is critical 


MAY2013‐02‐02 
Version 4.0, Amendment 9 
June 10, 2019 
DCP Protocol Template Version 8.3 
–41– 
05/21/2013 
that specimens used for efficacy analysis at the end of each dose level be cut for both time points and 
for all participants at the same time. 
 
Institutions unable to submit paraffin blocks may submit one 3.0mm to 4.0mm core taken from each 
block and placed into individual 2mL tubes.  If cores cannot be provided, cut one H&E and 10 sections at 
5 microns and mount on charged slides.   
 
Notes:   
 
For institutions that must, per institutional policies, provide cores or slides instead of paraffin 
blocks:  Do not create the cores or cut slides until requested to do so by the CPN Pathology 
Coordinator.  Analysis for the study endpoints requires all slides for both time points for all 
participants to be sectioned at the same time. 
 
Note:  Sites are to notify CPN Pathology Coordinator (April Felt; felt.april@mayo.edu; 507‐
538‐0268) when specimens are shipped for tracking purposes. 
 
Post‐intervention paraffin blocks (or cores) will be shipped from the CPN PC Office to the PRC at the 
Mayo Clinic in the same batch as the pre‐intervention specimens at the conclusion of enrollment for 
each dose level.  
 
Shipping Destination Summary: 
 
Pre‐ and post‐intervention paraffin blocks (or cores or unstained and H&E slides) will be shipped from 
all participating sites to: 
CPN PC Office (Study MAY2013‐02‐02) 
RO_FF_03_24‐CC/NW Clinic 
200 First Street Southwest, Rochester, MN 55905 
 
Tissue specimens in RNALater and all research blood specimens will be shipped from all participating 
sites to: 
Biospecimens Accessioning and Processing (BAP) Freezer 
ST SL‐16, 150 Third Street Southwest, Rochester, MN  55902 
 
Specimens in RNAlater will be shipped from BAP to the Hoshida laboratory at the University of Texas 
Southwestern for further processing (See Section 10.1). Total RNA will be isolated by using RNeasy Kit 
(Qiagen) according to the manufacturer’s instruction. 




MAY2013‐02‐02 
Version 4.0, Amendment 9 
June 10, 2019 
DCP Protocol Template Version 8.3 
–43– 
05/21/2013 
10.3 
Shipping Instructions 
 
The pre‐addressed shipping labels will be provided with the specimen kits.  Site teams are cautioned to 
make sure the correct specimen is sent to the correct location for analysis. 
 
 
 
 
 
 
All sections of the requisition form and specimen collection labels must be completed and legible.  
All specimens should be sent over night (Monday through Friday) via FedEx® on cold packs.  Samples 
shipped on Fridays must send an email with FedEx tracking number to the Biospecimen Resource 
Manager so arrangements can be made to stabilize the samples over the weekend.  Exceptions for 
holidays will be communicated in advance to participating organizations.  All samples must be shipped 
to the address provided on the specimen shippers and listed above (See Section 10.2.2). 
 
All samples will be shipped in compliance with the International Air Transport Association (IATA) 
Dangerous Goods Regulations. 
 
10.4 
Tissue Banking 
 
Biologic specimens collected during the conduct of each clinical trial that are not used during the course 
of the study will be considered deliverables under the contract and thus the property of the NCI.  
 
At study completion, remaining frozen biologic specimens will be labeled (study number, participant ID 
number, specimen type, specimen number, date of collection) batched, and shipped (overnight, M‐Th 
only) for banking/long term storage to: 
 
Biospecimens Accessioning and Processing (BAP) Freezer 
ST SL‐16, 150 Third Street Southwest, Rochester, MN  55902 
 
At study completion, all remaining paraffin blocks and slides will be labeled (study number, participant 
ID number, specimen type, specimen number, date of collection) batched, and shipped for banking/long 
term storage to: 
CPN PC Office (Study MAY2013‐02‐02) 
RO_FF_03_24‐CC/NW Clinic 
200 First Street Southwest, Rochester, MN 55905 
 
NCI reserves the option to either retain or relinquish ownership of the unused biologic specimens. If NCI 
retains ownership of specimens, the Contractor shall collect, verify and transfer the requested biologic 
specimens from the site to a NCI‐specified repository or laboratory at NCI’s expense.   
 
11. 
REPORTING ADVERSE EVENTS  
 
DEFINITION: AE means any untoward medical occurrence associated with the use of a drug in humans, 
whether or not considered drug related. An AE can therefore be any unfavorable and unintended sign, 
symptom, or disease temporally associated with participation in a study, whether or not related to that 
participation. This includes all deaths that occur while a participant is on a study. 
 
Please note that all abnormal clinical laboratory values that are determined to be of clinical significance 
based on a physician’s assessment are to be reported as AEs. Those labs determined to be of no clinical 


MAY2013‐02‐02 
Version 4.0, Amendment 9 
June 10, 2019 
DCP Protocol Template Version 8.3 
–44– 
05/21/2013 
significance or of unknown clinical significance (per the physician’s assessment) should not be reported 
as AEs. Any lab value of unknown clinical significance should continue to be investigated/followed‐up 
further for a final determination, if possible. 
 
A list of AEs that have occurred or might occur (Reported Adverse Events and Potential Risks) can be 
found in §6.2, Pharmaceutical Information, as well as the Investigator Brochure or package insert.  
 
11.1 
Adverse Events 
 
11.1.1  Reportable AEs 
 
All AEs that occur after the informed consent is signed and baseline assessments are completed 
(including run‐in) must be recorded on the AE CRF (paper and/or electronic) whether or not related to 
study agent. 
 
11.1.2  AE Data Elements: 
 
The following data elements are required for adverse event reporting. 
 
AE verbatim term 
 
System Organ Class (SOC) 
 
Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.0 (CTCAE) AE term 
 
Event onset date and event ended date 
 
Severity grade 
 
Attribution to study agent (relatedness) 
 
Whether or not the event was reported as a serious adverse event (SAE) 
 
Whether or not the subject dropped due to the event 
 
Outcome of the event 
 
11.1.3   Severity of AEs 
 
 
 
11.1.3.1 Identify the AE using the NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 
4.1.  The CTCAE provides descriptive terminology and a grading scale for each adverse event listed. A 
copy of the CTCAE can be found at: 
http://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic applications/ctc.htm 
 
AEs will be assessed according to the CTCAE grade associated with the AE term. AEs that do not have a 
corresponding CTCAE term will be assessed according to the general guidelines for grading used in the 
CTCAE v4.0. as stated below.  
 
 
 
 
 
 
 
 
 




MAY2013‐02‐02 
Version 4.0, Amendment 9 
June 10, 2019 
DCP Protocol Template Version 8.3 
–46– 
05/21/2013 
The expected serious adverse events associated with the use of erlotinib (Tarceva ®) in previous clinical 
trials are described in Section 6.2. Because this clinical trial involves use of the erlotinib at significantly 
lower doses, the severity and frequency of AEs and SAEs are also expected to be lower. 
 
11.2.2  Reporting SAEs to DCP 
 
11.2.2.1 The Lead Organization and all participating Organizations will report SAEs on the DCP SAE form 
found at this location:  http://cancerpreventionnetwork.org/sc.shtml  
 
11.2.2.2 Contact the DCP Medical Monitor by phone or email within 24 hours of knowledge of the event.  
 
Gary Della’Zanna, D.O., M.Sc. 
 
National Institutes of Health, National Cancer Institute 
 
Division of Cancer Prevention 
 
9609 Medical Center Drive 
 
Bethesda, MD 20892 
 
Phone:  240‐276‐7042 
 
Fax (with cover sheet, Attn:  Dr. G. Della’Zanna):  240‐276‐7848 
 
Email: dellazannagj@mail.nih.gov 
 
Include the following information when calling the Medical Monitor: 
 
Date and time of the SAE 
 
Date and time of the SAE report 
 
Name of reporter 
 
Call back phone number 
 
Affiliation/Institution conducting the study 
 
DCP protocol number 
 
Title of protocol 
 
Description of the SAE, including attribution to drug and expectedness 
 
11.2.2.3 The Lead Organization and all Participating Organizations will FAX or email written SAE reports 
in Word format to the DCP medical monitor within 48 hours of learning of the event using the DCP SAE 
form available at this location:  http://cancerpreventionnetwork.org/sc.shtml 
 
The written SAE reports will also be faxed or emailed to: 
 
CPN Operations Office, Attn: CPN SAE Coordinator 
Fax: 507‐284‐9628; Phone:  507‐266‐3128 
E‐mail:  mcnamara.patricia@mayo.edu 
 
Kenneth K. Tanabe, M.D., MAY2013‐02‐02 Study Chair 
Fax: 617‐724‐3895; Phone: 617‐724‐3868 
Email: ktanabe@partners.org 
 
CCS Associates, DCP Regulatory Contractor 
Fax: 650‐691‐4410; Phone: 650‐691‐4400    
Email: safety@ccsainc.com  
 


MAY2013‐02‐02 
Version 4.0, Amendment 9 
June 10, 2019 
DCP Protocol Template Version 8.3 
–47– 
05/21/2013 
11.2.2.4 The DCP Medical Monitor and regulatory staff will determine which SAEs require expedited FDA 
submission. All SAES will be reported to the FDA in the IND annual report. 
 
11.2.2.5 The Lead Organization and all Participating Organizations will comply with applicable regulatory 
requirements related to reporting SAEs to the IRB/REB/IEC.  
 
11.2.3  Follow‐up of SAE 
Site staff should send follow‐up reports as requested when additional information is available. 
Additional information should be entered on the DCP SAE form in the appropriate format. Follow‐up 
information should be sent to DCP as soon as available.   
 
AEs and SAEs that are on‐going at the time of the final AE assessment (post‐intervention evaluation) will 
be treated according to institutional standards of good clinical practice.     
 
12. 
STUDY MONITORING 
 
12.1 
Data Management 
 
The Mayo Clinic Cancer Center database will be the database of record for the protocol and subject to 
NCI and FDA audit.  Minimum Data Sets will be submitted to DCP per contract requirements.  Please see 
2012 CPN Master Data Management Plan. 
 
12.2 
Case Report Forms 
 
Participant data will be collected using protocol‐specific case report forms (CRF) utilizing NCI‐approved 
Common Data Elements (CDEs). The approved CRFs will be used to create the electronic CRF (e‐CRF) 
screens for data entry into the Mayo Clinic Cancer Center database. Amended CRFs will be submitted to 
the DCP Protocol Information Office for review and approval. 
 
12.3 
Source Documents 
 
A source document is any document, form, or record where specific participants’ data are first recorded.  
FDA [21 CFR 312.62 (b)] requires that the investigator “...prepare and maintain accurate case histories 
designed to record all observations and other data pertinent to the investigation on each individual 
treated with the investigational agent or employed as a control in the investigation.” Among many other 
items, source documents include:  
 
Inpatient and outpatient medical records  
 
Progress notes  
 
Consults  
 
Nursing notes  
 
Pathology reports  
 
Radiology reports  
 
Medicine/radiation administration records  
 
Surgical reports  
 
Laboratory reports  
 
Admission forms  
 
Flow sheets and worksheets that are signed and dated  


MAY2013‐02‐02 
Version 4.0, Amendment 9 
June 10, 2019 
DCP Protocol Template Version 8.3 
–48– 
05/21/2013 
 
Protocol or study road maps  
 
Appointment books  
 
Participant diaries/calendars 
 
Blood and tissue collection/submission requisition forms (signed and dated). 
 
Case Report Forms (signed and dated):  
 
Symptoms: Pre‐Intervention 
 
Physical Exam 
 
Specimen Submission: Blood 
 
Specimen Submission: Tissue 
 
12.4 
Data and Safety Monitoring Plan 
 
The Master DSMP, applicable to all studies within the CPN Consortium provides detailed information 
regarding data and safety monitoring for this study.  The trial will be monitored closely for occurrence of 
adverse events by the study team and by the Mayo Clinic Cancer Center Data Safety Monitoring Board 
(DSMB). The DSMB will be consulted regarding whether or not accrual should be suspended to allow for 
investigation in the occurrence of severe adverse events, particularly for those that are possibly, 
probably, or definitely related to the study agent. 
 
12.5 
Sponsor or FDA Monitoring 
 
The NCI, DCP (or their designee), pharmaceutical collaborator (or their designee), or FDA may 
monitor/audit various aspects of the study. These monitors will be given access to facilities, databases, 
supplies and records to review and verify data pertinent to the study. 
 
12.6 
Record Retention 
 
Clinical records for all participants, including CRFs, all source documentation (containing evidence to 
study eligibility, history and physical findings, laboratory data, results of consultations, etc.), as well as 
IRB records and other regulatory documentation will be retained by the Investigator in a secure storage 
facility in compliance with Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA), Office of Human 
Research Protections (OHRP), Food and Drug Administration (FDA) regulations and guidances, and 
NCI/DCP requirements, unless the standard at the site is more stringent. The records for all studies 
performed under an IND will be maintained, at a minimum, for two years after the approval of a New 
Drug Application (NDA). For NCI/DCP, records will be retained for at least three years after the 
completion of the research. NCI will be notified prior to the planned destruction of any materials. The 
records should be accessible for inspection and copying by authorized persons of the Food and Drug 
Administration. If the study is done outside of the United States, applicable regulatory requirements for 
the specific country participating in the study also apply. 
 
12.7 
Cooperative Research and Development Agreement (CRADA)/Clinical Trials Agreement (CTA) 
 
Not Applicable 
 
 
 
 


MAY2013‐02‐02 
Version 4.0, Amendment 9 
June 10, 2019 
DCP Protocol Template Version 8.3 
–49– 
05/21/2013 
13. 
STATISTICAL CONSIDERATIONS 
 
13.1 
Study Design/Description 
 
This is a pilot study designed to assess the effect of erlotinib on participants with cirrhosis in trying to 
prevent hepatocellular carcinoma (HCC).  The primary objective of this study is to determine the 
minimum effective dose (MED) of daily erlotinib that inhibits EGFR signaling in the target organ (liver) as 
assessed by phospho‐EGFR staining.  Statistical considerations regarding sample size are based on this 
primary study objective. Specifically, we will find the minimum effective dose (MED) that achieves at 
least a 40% response rate, where a response is defined as a reduction of at least 50% in liver phospho‐
EGFR staining, defined as the percentage of positive pixels from baseline in an evaluable participant 
after a 7‐day intervention period with daily erlotinib. 
 
The secondary endpoint of adverse events will assess the overall adverse event rates and specific 
adverse events for erlotinib over the 7 day intervention period.  Translational endpoints are listed in 
Sections 1.3 and 8.3. 
 
There is limited Quality of Life (QOL) data on participants who participate in chemoprevention trials and 
we intend to create a databank of QOL information by administering the “Was It Worth It” (WIWI) 
questionnaire at trial completion across multiple trials. We will seek to evaluate participant perception 
of their experience in trial participation once we have a reasonable amount of information (large 
enough sample size). Since participants who participate in these chemoprevention trials are high risk but 
otherwise healthy, the WIWI tool would help answer simple questions about participants’ assessment of 
whether or not participation in this trial was “worth it.”  
 
13.2 
Randomization/Stratification  
 
Given that this is a single arm pilot trial of erlotinib, there will be no randomization or stratification.   
 
13.3 
Accrual and Feasibility 
 
Ten participants will be enrolled (in cohorts of 5) at each dose level to reach the goal of 5 evaluable 
participants in each dose level using a cohorts‐of‐5 design.  This assumes that 30%‐40% of participants 
will not be evaluable for the primary endpoint for the surgical cohort, have no phospho‐EGFR staining 
(i.e. no positive pixels, see Section 9.0) at baseline,  for both cohorts, will otherwise be non‐evaluable 
(drop‐out, non‐compliant etc.).  Assuming that 10 participants are required at each dose level (to 
achieve the desired 5 evaluable participants), and assuming the theoretical maximum of 3 dose levels, a 
total of 30 participants may be  required for the dose escalation phase to determine the MED. An 
additional 15 participants will be accrued to the MED in the expansion cohort, wherein we again assume 
that 30%‐40% of participants will not be evaluable for the primary endpoint (see rational above), thus 
leading to 10 evaluable participants.  See section 13.6 for the details on criteria for evaluability of 
primary endpoint. Thus, the maximum accrual to this trial may be 45 (30 for dose escalation and 15 for 
the expansion) in order to accrue 25 evaluable participants. 
 
 
 
 




MAY2013‐02‐02 
Version 4.0, Amendment 9 
June 10, 2019 
DCP Protocol Template Version 8.3 
–51– 
05/21/2013 
13.5 
Secondary and Translational/Exploratory Endpoints 
 
The secondary endpoint is to assess the complete adverse event profile for erlotinib. 
 
Translational endpoints consist of the following: 
 
To assess the relationship between dose‐level and staining of phospho‐ERK, PCNA, EGF, and 
αSMA in the liver 
 
To assess relationship between dose and modulation of a gene expression signature associated 
with prognosis in cirrhosis. 
 
To determine whether erlotinib is associated with a measurable reduction in viral load in 
participants with HCV+. 
 
To determine the relationship between erlotinib dose‐schedule and erlotinib plasma level on 
the day of liver resection. 
 
Analysis Methods: The translational endpoints will be assessed from tissue samples.  Data for these 
translational endpoints will be considered hypothesis generating and/or exploratory in nature. We will 
compare the baseline biomarker expression levels (e.g. staining of phospho‐ERK, PCNA and αSMA; gene 
expression signature; viral load) across all the dose levels using analysis of variance (ANOVA) or the 
nonparametric equivalent.  We will also assess the changes in these biomarker values from baseline to 
Day 7 using the Wilcoxon Signed‐Rank test and compare these changes across dose levels using ANOVA 
(or the nonparametric equivalent).  Graphical methods will also be used to assess the differences in 
these biomarker values across dose levels.  All categorical variables will be analyzed using chi‐square or 
Fisher’s exact tests.  
 
13.6 
Reporting and Exclusions 
 
To be evaluable for the primary endpoint, a patient needs to (1) meet the eligibility criteria, (2) receive 
erlotinib for 7 days (range 5‐14 Days), (3) have EGFR staining at baseline in the surgical cohort (such that 
they could have a reduction in EGFR over the 7 day intervention period), (4) need their EGFR assessed 
post‐baseline, and (5) taken 85% of the scheduled doses (6 of 7 days) and must have taken the dose on 
the day of liver resection (prior to liver resection surgery).  Participants with erlotinib administration 
outside of the target duration will not be considered evaluable for the primary endpoint.  
 
Sub‐analyses for the different endpoints may be performed on the subsets of participants, excluding 
those for whom major protocol deviations have been identified (e.g., early death due to other reasons, 
early discontinuation of intervention, major protocol violations, etc.). However, sub‐analyses will not 
serve as the basis for drawing conclusions concerning efficacy, and the reasons for excluding 
participants from the analysis will be clearly reported. There will be no imputation for missing data. A 
summary and listing of all major protocol violations will be provided. All details will be given in the final 
study report and/or manuscript. Participants lost to follow‐up will be censored on the last date of 
assessment (or contact) and as appropriate for analyses that are dependent upon length of study 
participation. 
 
13.7 
Evaluation of Toxicity (Secondary endpoint) 
 
All participants will be evaluable for adverse events (AEs) from the time of their first dose of erlotinib 
through completion of their post‐intervention evaluation.  


MAY2013‐02‐02 
Version 4.0, Amendment 9 
June 10, 2019 
DCP Protocol Template Version 8.3 
–52– 
05/21/2013 
 
All AE analyses will be carried out at each dose level. The maximum grade for each type of adverse event 
will be recorded for each participant and frequency tables will be reviewed to determine the overall 
patterns. The number and severity of adverse events will be tabulated and summarized across all 
grades. Grade 3+ adverse events will be similarly described and summarized separately. As per NCI CTC 
Version 4.0, toxicities are defined as adverse events that are classified as either possibly, probably, or 
definitely related to the interventional agent. Overall toxicity incidence, as well as toxicity profiles will be 
explored and summarized.  Frequency distributions, graphical techniques and other descriptive 
measures will form the basis of these analyses. In addition, we will review all adverse event data that are 
graded as 3, 4, or 5 and classified as either “unrelated or unlikely to be related to the study intervention 
in the event of an actual relationship developing. 
 
13.7.1 Data and Safety Monitoring Plan 
 
 
The trial will be monitored closely for occurrence of adverse events by the study team and by the Mayo 
Clinic Cancer Center Data Safety and Monitoring Board (DSMB) following the procedures established in 
the CPN Data and Safety Monitoring Plan. 
 
See Section 7.3 for study‐specific details related to review of adverse events for dose‐limiting toxicities 
and closures to enrollment to evaluate safety. 
 
If at any time a grade 5 adverse event is observed, the details of the event (such as relationship to study 
treatment) will be reviewed to determine whether study accrual should be suspended. We will also 
review all grade 4 adverse events regardless of attribution to monitor the emergence of any previously 
unrecognized treatment‐related adverse events. 
 
13.8 Evaluation of Response 
 
Minimal Effective Dose (MED) determination (using dose levels defined in section 5.1) 
In addition to assessment of responses discussed below, the dose‐escalation/de‐escalation decision will 
also depend on safety, see Section 7.3. 
 
Ten participants will be enrolled at the starting dose level (dose level 0) and if at least 2 in the first 5 
evaluable participants have a response (40%) and the dose level is deemed to be safe, 10 participants 
will be enrolled at the next lower dose level (‐1).  If at least 2 participants have a response in the first 5 
evaluable at this dose level and this dose level is deemed to be safe, 10 participants will be enrolled at 
the next lower dose level (‐2).  If at least 2 responses are observed at this dose level as well (in the first 5 
evaluable) and this dose level is deemed to be safe, then this dose level will be considered the observed 
MED for this study, and further study will be warranted at this dose level.  
 
At dose level 0, if fewer than 2 responses are observed (in the first 5 evaluable participants) and the 
dose level is deemed to be safe, 10 participants will be enrolled at the next higher dose level (+1).  If at 
least 2 participants have a response in the first 5 evaluable at this dose level and the dose level is 
deemed to be safe, this dose level will be declared the MED and further study with this dose will be 
warranted.  If fewer than 2 responses (in the first 5 evaluable) are observed at this dose level, 10 
participants will be enrolled at the next higher dose level (+2).  If at least 2 responses are observed (in 
the first 5 evaluable participants) at this dose level and the dose level is deemed to be safe, this dose 


MAY2013‐02‐02 
Version 4.0, Amendment 9 
June 10, 2019 
DCP Protocol Template Version 8.3 
–53– 
05/21/2013 
level will be declared the MED and further study with this dose will be warranted.  If fewer than 2 
responses are observed at this dose level (in the first 5 evaluable participants), we may consider 
including additional dose levels to find the MED for this study. 
 
13.9 Interim analysis: Not applicable 
 
13.10 Ancillary Studies:  Not applicable 
 
14. 
ETHICAL AND REGULATORY CONSIDERATIONS 
 
14.1 
Form FDA 1572 
 
Prior to initiating this study, the Protocol Lead Investigator at the Lead or Participating Organization(s) 
will provide a signed Form FDA 1572 stating that the study will be conducted in compliance with 
regulations for clinical investigations and listing the investigators, at each site that will participate in the 
protocol. All personnel directly involved in the performance of procedures required by the protocol and 
the collection of data should be listed on Form FDA 1572. 
 
14.2 
Other Required Documents 
 
14.2.1  Signed and dated current (within two years) CV or biosketch for all study personnel listed on the 
Form FDA 1572 and Delegation of Tasks form for the Lead Organization and all Participating 
Organizations.  
 
14.2.2  Current medical licenses (where applicable) for all study personnel listed on Form FDA 1572 and 
Delegation of Tasks form for the Lead Organization and all Participating Organizations. 
 
14.2.3 Lab certification (e.g., CLIA, CAP) and lab normal ranges for all labs listed on Form FDA 1572 for 
the Lead Organization and all Participating Organizations. 
 
14.2.4 Documentation of training in “Protection of Human Research Subjects” for all study personnel 
listed on the FDA Form 1572 and Delegation of Tasks form for the Lead Organization and all Participating 
Organizations. 
 
14.2.5 Documentation of Federalwide Assurance (FWA) number for the Lead Organization and all 
Participating Organizations. 
 
14.2.6 Signed Investigator’s Brochure/Package Insert acknowledgement form 
 
14.2.7 Delegation of Tasks form for the Lead Organization and all Participating Organizations signed by 
the Principal Investigator for each site and initialed by all study personnel listed on the form 
 
14.2.8 Signed and dated NCI, DCP Financial Disclosure Form for all study personnel listed on Form FDA 
1572 for the Lead Organization and all Participating Organizations 
 
 
 


MAY2013‐02‐02 
Version 4.0, Amendment 9 
June 10, 2019 
DCP Protocol Template Version 8.3 
–54– 
05/21/2013 
14.3 
Institutional Review Board Approval 
 
Prior to initiating the study and receiving agent, the Investigators at the Lead Organization and the 
Participating Organization(s) must obtain written approval to conduct the study from the appropriate 
IRB. Should changes to the study become necessary, protocol amendments will be submitted to the DCP 
PIO according to DCP Amendment Guidelines. The DCP‐approved amended protocol must be approved 
by the IRB prior to implementation 
 
14.4 
Informed Consent 
 
All potential study participants will be given a copy of the IRB‐approved Informed Consent to review. 
The investigator will explain all aspects of the study in lay language and answer all questions regarding 
the study. If the participant decides to participate in the study, he/she will be asked to sign and date the 
Informed Consent document. The study agent(s) will not be released to a participant who has not signed 
the Informed Consent document. Participants who refuse to participate or who withdraw from the 
study will be treated without prejudice. 
 
Participants must be provided the option to allow the use of blood samples, other body fluids, and 
tissues obtained during testing, operative procedures, or other standard medical practices for further 
research purposes. If applicable, statement of this option may be included within the informed consent 
document or may be provided as an addendum to the consent. A Model Consent Form for Use of Tissue 
for Research is available through a link in the DCP website. 
 
Prior to study initiation, the informed consent document must be reviewed and approved by NCI, DCP, 
the Consortium Lead Organization, and the IRB at each Organization at which the protocol will be 
implemented. Any subsequent changes to the informed consent must be approved by NCI, DCP, the 
Consortium Lead Organization’s IRB, and then submitted to each organization’s IRB for approval prior to 
initiation. 
 
14.5 
Submission of Regulatory Documents 
 
All regulatory documents are collected by the Consortia Lead Organization and reviewed for 
completeness and accuracy. Once the Consortia Lead Organization has received complete and accurate 
documents from a participating organization, the Consortium Lead Organization will forward the 
regulatory documents to the DCP Regulatory Contractor: 
 
 
Paper Document/CD‐ROM Submissions: 
 
Regulatory Affairs Department 
 
CCS Associates 
2001 Gateway Place, Suite 350 West 
San Jose, CA 95110 
 
 
 
Phone: 650‐691‐4400 
 
Fax: 650‐691‐4410 
 
 
E‐mail Submissions: 
 
regulatory@ccsainc.com 


MAY2013‐02‐02 
Version 4.0, Amendment 9 
June 10, 2019 
DCP Protocol Template Version 8.3 
–55– 
05/21/2013 
 
Regulatory documents that do not require an original signature may be sent electronically to the 
Consortium Lead Organization for review, which will then be electronically forwarded to the DCP 
Regulatory Contractor. 
 
14.6 
Other 
 
This trial will be conducted in compliance with the protocol, Good Clinical Practice (GCP), and the 
applicable regulatory requirements. 
 
15. 
FINANCING, EXPENSES, AND/OR INSURANCE 
 
No expenses will be incurred by the study participant and/or their insurance carrier.  This does not 
include any injuries or illnesses the participant may have related to their participation on the study.  In 
the event of an injury or illness, the study participant and/or their insurance carrier will be responsible 
for all expenses related to the injury or illness.  Participants may be provided remuneration for their 
participation in the study, at the discretion of the local Institutional Review Board. 
 
REFERENCES 
 
1. Jemal A, Siegel R, Xu J, Ward E. Cancer statistics, 2010. CA: a Cancer Journal for Clinicians. 
2010;60(5):277‐300. 
2. Llovet JM, Burroughs A, Bruix J. Hepatocellular carcinoma. Lancet. 2003 Dec 6;362(9399):1907‐17. 
3. Komuves LG, Feren A, Jones AL, Fodor E. Expression of epidermal growth factor and its receptor in 
cirrhotic liver disease. J Histochem Cytochem. 2000 Jun;48(6):821‐30. 
4. Tonjes RR, Lohler J, O'Sullivan JF, Kay GF, Schmidt GH, Dalemans W, et al. Autocrine mitogen IgEGF 
cooperates with c‐myc or with the Hcs locus during hepatocarcinogenesis in transgenic mice. Oncogene. 
1995 Feb 16;10(4):765‐8. 
5. Borlak J, Meier T, Halter R, Spanel R, Spanel‐Borowski K. Epidermal growth factor‐induced 
hepatocellular carcinoma: gene expression profiles in precursor lesions, early stage and solitary 
tumours. Oncogene. 2005 Mar 10;24(11):1809‐19. 
6. Tanabe KK, Lemoine A, Finkelstein DM, Kawasaki H, Fujii T, Chung RT, et al. Epidermal growth factor 
gene functional polymorphism and the risk of hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis. Jama. 
2008 Jan 2;299(1):53‐60. 
7. Fuchs B, Hoshida Y, Fujii T, Yamada S, Lauwers G, McGinn C, et al. EGFR inhibition attenuates liver 
fibrosis and development of hepatocellular carcinoma. Hepatology (in press). 
8. Schiffer E, Housset C, Cacheux W, Wendum D, Desbois‐Mouthon C, Rey C, et al. Gefitinib, an EGFR 
inhibitor, prevents hepatocellular carcinoma development in the rat liver with cirrhosis. Hepatology. 
2005 Feb;41(2):307‐14. 
9. Lupberger J, Zeisel MB, Xiao F, Thumann C, Fofana I, Zona L, et al. EGFR and EphA2 are host factors for 
hepatitis C virus entry and possible targets for antiviral therapy. Nat Med. 2011 May;17(5):589‐95. 
10. Hoshida Y, Villanueva A, Kobayashi M, Peix J, Chiang DY, Camargo A, et al. Gene expression in fixed 
tissues and outcome in hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2008 Nov 6;359(19):1995‐2004. 
11. Abu Dayyeh BK, Yang M, Fuchs BC, Karl DL, Yamada S, Sninsky JJ, et al. A Functional Polymorphism in 
the Epidermal Growth Factor Gene is Associated with Risk for Hepatocellular Carcinoma. 
Gastroenterology. 2011 July; 141:141‐9. 


MAY2013‐02‐02 
Version 4.0, Amendment 9 
June 10, 2019 
DCP Protocol Template Version 8.3 
–56– 
05/21/2013 
12. Hoshida Y., Villanueva A., Sangiovanni A., Sole M., Hur C., Andersson K.L., Chung R.T., Gould J., 
Kojima K., Gupta S., Taylor B., Crenshaw A., Gabriel S., Minguez B., Iavarone M., Friedman S.L., Colombo 
M., Llovet J.M. and Golub T.R. (2013). "Prognostic Gene‐Expression Signature for Patients with Hepatitis 
C‐Related Early‐Stage Cirrhosis." Gastroenterology 144(5): 1024‐1030. 
13. Northcott P.A., Shih D.J., Remke M., Cho Y.J., Kool M., Hawkins C., Eberhart C.G., Dubuc 
A.,Guettouche T., Cardentey Y., Bouffet E., Pomeroy S.L., Marra M., Malkin D., Rutka J.T., 
Korshunov A., Pfister S. and Taylor M.D. (2012). "Rapid, reliable, and reproducible molecular sub‐
grouping of clinical medulloblastoma samples." Acta Neuropathol 123(4):615‐626. 
14. Hoshida Y. (2010). "Nearest Template Prediction: A Single‐Sample‐Based Flexible Class Prediction 
with Confidence Assessment." PLoS One 5(11): e15543. 
15. Reich M., Liefeld T., Gould J., Lerner J., Tamayo P. and Mesirov J.P. (2006). "GenePattern 2.0." Nat 
Genet 38(5): 500‐501. 


MAY2013‐02‐02 
Version 4.0, Amendment 9 
June 10, 2019 
DCP Protocol Template Version 8.3 
–57– 
05/21/2013 
 
NCI, DCP Consent Form Template for 
Consortia Cancer Chemoprevention Trials 
 
NOTES FOR LOCAL INVESTIGATORS*: 
 
The goal of the informed consent process is to provide people with sufficient information for 
making informed choices about participating in research. The consent form provides a summary 
of the study, of the individual's rights as a study participant, and documents their willingness to 
participate. The consent form is, however, only one piece of an ongoing exchange of information 
between the investigator and study participant. For more information about informed consent, 
review the “Recommendations for the Development of Informed Consent Documents for Cancer 
Clinical Trials” prepared by the Comprehensive Working Group on Informed Consent in Cancer 
Clinical Trials for the National Cancer Institute. The Web site address for this document is 
http://cancer.gov/clinicaltrials/understanding/simplification‐of‐informed‐consent‐docs/ 
 
Please feel free to insert any language required by your IRB/REB.  Please feel free to insert the 
language from this template consent form into a template required by your IRB/REB. 
 
A blank line, “__________”, indicates that the local investigator should provide the appropriate 
information before submitting to the IRB.  
 
Prior to submission to your local IRB/REB, please remove all blue instructional text and submit 
your draft consent form to the CPN Operations Office for review, 
cancerpreventionnetwork@mayo.edu. 
 
These notes for investigators are instructional and must be removed prior to submission to 
the IRB..  
 
Study Title for Study Participants: Liver cancer prevention with erlotinib  
 
Official Study Title for Internet Search on http://www.ClinicalTrials.gov: Pilot 
study of EGFR inhibition with erlotinib in cirrhosis to inhibit fibrogenesis and 
prevent hepatocellular carcinoma 
 
Surgical Cohort 
 
What is the usual approach to my fibrosis or cirrhosis of the liver?   
 The usual approach to fibrosis and cirrhosis depends upon the cause of your fibrosis or 
cirrhosis.  The first step is to determine the cause or causes of the fibrosis or cirrhosis and 
discuss the dietary, lifestyle, and other issues that impact how well your liver works.  Your 


MAY2013‐02‐02 
Version 4.0, Amendment 9 
June 10, 2019 
DCP Protocol Template Version 8.3 
–58– 
05/21/2013 
doctor may recommend a specific intervention to prevent worsening of your fibrosis or 
cirrhosis.  
 
What are my other choices if I do not take part in this study?  
You are being asked to take part in this study because you have fibrosis or cirrhosis of the liver 
and are scheduled for surgery to remove part of your liver.  
 
If you decide not to take part in this study, you have other choices. For example: 
 you may choose to have surgery to remove part of your liver without taking part in this 
study, 
 you may work with your health care provider to determine the causes of your fibrosis or 
cirrhosis and discuss the dietary, lifestyle, and other issues that may impact how well 
your liver works. 
 you may choose to take part in a different study, if one is available,  
 or you may choose to do nothing. 
 
Why is this study being done? 
The purpose of this study is to test the safety of erlotinib (Tarceva®) at different doses to find 
out what effects, if any, it has on people and their risk of liver cancer.  Specifically, the 
investigators want to find the lowest dose that is safe and has an effect on the liver.  There will 
be up to 65 people taking part in this study.  
 
Erlotinib (Tarceva®) is a cancer medication pill that interferes with the growth and spread of 
cancer cells in the body in some types of cancer.  Erlotinib (Tarceva®) is approved by the Food 
and Drug Administration (FDA) for the treatment of some cancers.  It is not approved for the 
prevention or treatment of cirrhosis or cancer of the liver and is considered investigational (not 
FDA approved) as used in this study 
 
What are the study groups? 
Different doses of the study drug erlotinib (Tarceva®) will be given to several study participants. 
The first group of participants will receive 75 mg/day, which is lower than the dose usually 
prescribed for treatment for cancer. If the drug has an effect, a lower dose will be given to the 
next group of participants.  If the drug does not have an effect, a slightly higher dose will be 
given.  The study will be stopped when the investigators find the lowest possible dose that has 
an effect on the liver without worrisome side effects.  
 
How long will I be in this study? 
You will take the study medication once every day for approximately 7 days. The last dose will 
be taken the morning of your surgery.  If your surgery is postponed for up to 7 more days, you 
will continue to take the study drug and remain on the study.  Be sure to inform the study team 


MAY2013‐02‐02 
Version 4.0, Amendment 9 
June 10, 2019 
DCP Protocol Template Version 8.3 
–59– 
05/21/2013 
if this happens. If you do not finish the study, your doctor will continue to watch you for side 
effects and follow your condition until the time of your surgery. 
 
What extra tests and procedures will I have if I take part in this study? 
Most of the exams, tests, and procedures you will have are part of the usual approach for your 
condition. However, there are some extra tests and procedures that you will need to have if 
you take part in this study. 
 
Before you begin the study: 
 
You will be asked to sign this consent form.  You will then be pre‐registered to the study and 
assigned a unique Participant Identification Number. 
 
You will then need to have the following extra tests   
 
Physical exam and a review of your past medical history 
 
Discussion of any symptoms you are currently experiencing 
 
Discussion of any medications that you are taking (prescription drugs, over‐the‐
counter medications, and dietary supplements) 
 
Pregnancy test, if you are female and able to become pregnant 
 
Blood tests to check your current liver function and for comparison with blood tests 
taken just before surgery (about 4 tablespoons of blood) 
 
Needle biopsy of the liver (4 pieces, each smaller than a pencil eraser) 
 
During the needle biopsy of the liver, a small sample of your liver will be removed.  This sample 
is required in order for you to take part in this study because the research on the sample is an 
important part of the study.  Your doctor will determine which of the two following methods 
will be used to collect the sample:    
 
1)  A needle may be inserted through your skin into your liver or; 
2) A needle may be inserted through a narrow flexible plastic tube that has been inserted 
into the large vein in your liver (hepatic vein) through a vein in your neck (jugular vein). 
 
The procedure will be very similar to the procedure done to confirm your diagnosis of cirrhosis.  
A numbing drug will be used to control pain. 
 
If the tests and procedures show that you can take part in the study, and you choose to, the 
date of your surgery will be confirmed. You will be registered to the study and assigned to one 
of the study drug dose level groups.  You will be given a supply of the study drug and a diary to 
keep track of the pills you take and any symptoms you experience. 
 
During the study, beginning on the 6th day prior to your surgery, you will take 1‐6 pills of 
erlotinib at approximately the same time every day.  The number of pills will depend upon the 


MAY2013‐02‐02 
Version 4.0, Amendment 9 
June 10, 2019 
DCP Protocol Template Version 8.3 
–60– 
05/21/2013 
dose level group to which you are assigned.  You will take the pills every morning on an empty 
stomach.  A member of the study team will call, text, or email you daily to remind you to take 
your study drug and to see how you are doing. 
 
Prior to your surgery, you will have repeat blood tests for comparison with the tests you had 
prior to taking the study drug (about 4 tablespoons of blood). You will be asked about any side 
effects or symptoms. You will be asked about any other medications you are taking. 
 
On the day of your surgery, you will take your last dose of study drug.  After your surgery, a 
small piece of the liver tissue that was removed will be sent to the investigators for comparison 
with the liver biopsy specimen that was removed at the beginning of the study. This piece of 
liver tissue will be about the size of a sugar cube. 
 
What possible risks can I expect from taking part in this study?  
The drug used in this study may affect how different parts of your body work, such as your liver, 
kidneys, heart, and blood. The study doctor will be testing your blood and will let you know if 
changes occur that may affect your health.  There is also a risk that you could have side effects.  
 
Here are important points about side effects: 
 The study doctors do not know who will or will not have side effects. 
 Some side effects may go away soon, some may last a long time, or some may never go 
away.  
 Some side effects may interfere with your ability to have children. 
 Some side effects may be serious and may even result in death.  
 
Here are important points about how you and the study doctor can make side effects less of a 
problem: 
 Tell the study doctor if you notice or feel anything different so they can see if you are 
having a side effect. 
 The study doctor may be able to treat some side effects. 
 The study doctor may adjust the study drug to try to reduce side effects. 
 
The tables below show the most common side effects that we know about erlotinib, some of 
which may be serious.  These known risks are for the standard dose of erlotinib. There might be 
other side effects that we do not yet know about. If important new side effects are found, the 
study doctor will discuss these with you. 
 






MAY2013‐02‐02 
Version 4.0, Amendment 9 
June 10, 2019 
DCP Protocol Template Version 8.3 
–63– 
05/21/2013 
 
Reproductive risks: You should not get pregnant, breastfeed, or father a baby while in this 
study. The erlotinib used in this study could be very damaging to an unborn baby. Check with 
the study doctor about what types of birth control, or pregnancy prevention, to use while in 
this study. 
 
Risks of the liver biopsy include: 
 Bleeding 
 Soreness 
 Infection at the site of the needle insertion through your skin or a vein in your neck and 
into your liver, which happens rarely. 
 Low blood pressure that may cause lightheadedness or feeling faint 
 A tear or hole in other internal organs that may require surgery 
 An abnormal heartbeat, which happens rarely 
 
Bleeding, infection, and other complications of the procedure are potentially life‐threatening, 
and hospitalization might be required. 
 
Risks of the blood draw: Bruising, soreness, or rarely, infection may occur as a result of the 
needle sticks to obtain blood from your vein.  
 
Foods, medications, and activities that should be avoided during the study: There are a few 
foods, medications, and activities that may have an impact on the effectiveness of the study 
drug. 
 While participating in the study, you should avoid grapefruit‐containing products such 
as grapefruits, grapefruit juice, and any sodas that contain grapefruit juice (Fresca® and 
Squirt®). 
 While participating in the study, you should not smoke or use any tobacco products. 
 While participating in the study, you must be sure to inform the study team of any new 
medications, including over‐the‐counter medications, prescription drugs, and dietary 
supplements. 
 
What possible benefits can I expect from taking part in this study? 
Participating in this study is unlikely to help your condition. This study may help us learn things 
that could help people in the future. 
 
Can I stop taking part in this study? 
Yes. You can decide to stop at any time. If you decide to stop for any reason, it is important to 
let the study doctor know as soon as possible so you can stop safely. If you stop, you can decide 
whether or not to let the study doctor continue to provide your medical information to the 
organization running the study. 


MAY2013‐02‐02 
Version 4.0, Amendment 9 
June 10, 2019 
DCP Protocol Template Version 8.3 
–64– 
05/21/2013 
The study doctor will tell you about any new information or changes in the study that could 
affect your health or your willingness to continue in the study 
 
The study doctor may take you out of the study: 
 If your health changes.  
 If the study is no longer in your best interest. 
 If new information becomes available. 
 If you do not follow the study rules. 
 
If the study is stopped early for any reason by the sponsor, IRB or FDA. 
 
What are my rights in this study? 
Taking part in this study is your choice. No matter what decision you make, and even if your 
decision changes, there will be no penalty to you. You will not lose medical care or any legal 
rights. 
 
For questions about your rights while in this study, call the ________________________ 
(insert name of center) Institutional Review Board at __________________ (insert telephone 
number). (Note to Local Investigator: Contact information for patient representatives or other 
individuals at a local institution who are not on the IRB or research team but take calls 
regarding clinical trial questions can also be listed here.)    
 
What are the costs of taking part in this study? 
The erlotinib will be supplied at no charge while you take part in this study. The cost of study‐
specific biopsies and exams, tests, and any other procedures will be paid for by the study. 
 
Some costs associated with your care may be considered standard of care, and will be billed to 
you or your insurance company. You will have to pay for any costs (including deductibles and 
co‐payments) not covered by your health insurer. This includes the cost of your actual surgery 
and standard pre‐surgical evaluations. 
 
Before you decide to be in the study, you should check with your health plan or insurance 
company to find out exactly what they will pay for.  
 
What happens if I am injured or hurt because I took part in this study? 
If you feel you have been injured or hurt as a result of taking part in the study, it is important 
that you tell the study doctor immediately. You will get medical treatment if you are injured or 
hurt as a result of taking part in this study.  
 
Care for such research‐related injuries will be billed in the ordinary manner, to you or your 
insurance. Treatment costs for research‐related injuries not covered by your insurance will be 
paid by <institution>. 
 


MAY2013‐02‐02 
Version 4.0, Amendment 9 
June 10, 2019 
DCP Protocol Template Version 8.3 
–65– 
05/21/2013 
Note to participating organizations: After consultation with DCP, the Mayo IRB, and Mayo 
Legal Contracts Administration, it was determined that CPN studies are to be considered non‐ 
therapeutic and participants should not be held liable for covering expenses related to injuries 
caused by participation in a clinical trial.  There is no mechanism by which DCP can provide 
funding for treatment for study‐related injuries, and individual participants should not be 
required to pay for such treatment. Please check with your local IRBs and other entities to 
determine the best language to use.  The language in the paragraph above was approved by the 
Mayo Clinic IRB. 
Will I be paid for participating in this study? 
You will not be paid for taking part.  However, you may receive some funds to defray some of 
the cost of participating (e.g., parking, child care). If any of the research leads to new tests, 
drugs, or other commercial products, you will not share in any profits.   
 
Note to participating organizations:  You may provide whatever payments to the participants 
are allowed by your Institutional Review Board.  Payments to each participant may not exceed a 
total of$270.00. You are allowed to break this into smaller payments for each visit and, if 
appropriate, provide that detail in this section.  
 
Who will see my medical information?  
Your privacy is very important to us and we will make every effort to protect it. Your 
information may be given out if required by law. For example, certain states require doctors to 
report to health boards if they find a disease like tuberculosis. However, we will do our best to 
make sure that any information that is released will not be able to identify you. Some of your 
health information, and/or information about your specimen, from this study will be kept in a 
central database for research. Your name or contact information will not be put in the 
database. 
 
There are organizations that may inspect your records. These organizations are required to 
make sure your information is kept private. Some of these organizations are: 
 
 The National Cancer Institute (NCI) and other government agencies, such as the Food 
and Drug Administration (FDA), involved in keeping research safe for people, 
 Regulatory agencies within and outside the United States, 
 The Institutional Review Board, which is a group of people who review the research with 
the goal of keeping the research safe for people, 
 The National Cancer Institute will obtain information for this clinical trial under data 
collection authority Title 42 U.S.C. 285. 
 
Where can I get more information? 
You may visit the NCI website at http://cancer.gov/ for more information about studies or 
general information about cancer. You may also call the NCI Cancer Information Service to get 


MAY2013‐02‐02 
Version 4.0, Amendment 9 
June 10, 2019 
DCP Protocol Template Version 8.3 
–66– 
05/21/2013 
the same information at: 1‐800‐4‐CANCER (1‐800‐422‐6237).  
 
A description of this clinical trial will be available on http://www.ClinicalTrials.gov, as required 
by US law. This website will not include information that can identify you. At most, the website 
will include a summary of the results. You can search this website at any time. 
 
Who can answer my questions about this study? 
You can talk to the study doctor about any questions or concerns you have about this study or 
to report side effects or injuries. Contact your study doctor __________________ (insert name 
of study doctor[s]) at __________________ (insert telephone number). 
____________________________________________________________________________________ 
 
This section is about optional studies you can choose to take part in.   
This part of the consent form is about optional studies that you can choose to take part in. You 
will not get health benefits from any of these studies. The researchers leading this optional 
study hope the results will help other people with cancer in the future. 
 
The results will not be added to your medical records, and you or your study doctor may not 
know the results. You will not be billed for these optional studies.  
 
You can still take part in the main study even if you say “no” to any or all of these studies. If you 
sign up for but cannot complete any of the studies for any reason, you can still take part in the 
main study. 
 
Researchers are trying to learn more about cancer, diabetes, and other health problems. Much 
of this research is done using samples from your biopsies and blood that are left over after the 
study analyses are complete. Through these studies, researchers hope to find new ways to 
prevent, detect, treat, or cure health problems.  
 
Some of these studies may be about genes. Genes carry information about features that are 
found in you and in people who are related to you. Researchers are interested in the way that 
genes affect how your body responds to treatment. 
 
What is involved? 
If you agree to allow the use of your leftover blood and tissue, your samples and some related 
information may be stored in the Cancer Prevention Network Biobank at the Mayo Clinic, along 
with samples and information from other people who take part. The samples will be kept until 
they are used up. 
 
Qualified researchers can submit a request to use the materials stored in the Biobank. A 
research committee at the clinical trials organization and the National Cancer Institute will 
review each request. There will also be an ethics review to ensure that the request is necessary 


MAY2013‐02‐02 
Version 4.0, Amendment 9 
June 10, 2019 
DCP Protocol Template Version 8.3 
–67– 
05/21/2013 
and proper. Researchers will not be given your name or any other information that could 
directly identify you. 
 
Neither you nor your study doctor will be notified if/when research is conducted using your 
samples. Some of your genetic and health information may be placed in central databases that 
may be public, along with information from many other people. Information that could directly 
identify you will not be included.  
 
What are the possible risks? 
There is a risk that someone could get access to the personal information in your medical 
records or other information we have stored about you.  
 
There is a risk that someone could trace the information in a central database back to you. Even 
without your name or other identifiers, your genetic information is unique to you. The 
researchers believe the chance that someone will identify you is very small, but the risk may 
change in the future as people come up with new ways of tracing information.  
 
There are laws against the misuse of genetic information, but they may not give full protection.  
 
New health information about inherited traits that might affect you or your blood relatives 
could be found during a study. The researchers believe the chance these things will happen is 
very small, but cannot promise that they will not occur. 
 
How will information about me be kept private? 
Your privacy is very important to the researchers and they will make every effort to protect it. 
Here are just a few of the steps they will take: 
1. When your sample(s) is sent to the researchers, no information identifying you (such as 
your name or social security number) will be sent.   
2. Samples will be identified using a unique code only. The list that links the unique code to 
your name will be kept separate from your sample and health information. 
3. Any Cancer Prevention Network staff with access to the list must sign an agreement to 
keep your identity confidential. 
4. Researchers to whom the Cancer Prevention Network sends your sample and 
information will not know who you are. They must also sign an agreement that they will 
not try to find out who you are. 
5. Information that identifies you will not be given to anyone unless required by law. 
6. If the research results are published, your name and other personal information will not 
be used. 
 
What are the possible benefits? 
You will not benefit from taking part. The researchers, using the samples from you and others, 
might make discoveries that could help people in the future. 
 


MAY2013‐02‐02 
Version 4.0, Amendment 9 
June 10, 2019 
DCP Protocol Template Version 8.3 
–68– 
05/21/2013 
What if I have more questions or change my mind? 
If you decide you no longer want your samples to be used, you can call Contact your study 
doctor __________________ (insert name of study doctor[s]) at __________________ (insert 
telephone number) who will let the researchers know.  Then, any sample that remains in the 
bank will no longer be used. Samples or related information that have already been given to or 
used by researchers will not be returned. 
 
Making your choice 
Circle your choice of “yes” or “no” for each of the following studies.  
 
1. My blood and tissue may be kept for use in future research to learn about, prevent, treat, or 
cure cancer.  
 
 
 
 
Yes 
 
No 
 
Initials_________  
 
2. My blood and tissue may be kept for use in future research about other health problems (for 
example: diabetes, Alzheimer's disease, or heart disease).  
 
 
 
Yes  
 
No  
 
Initials_________  
 
3. My blood and/or tissue may be sent to researchers at outside institutions. 
 
Yes  
 
No  
 
Initials_________  
 
4. Someone may contact me in the future to ask permission to use my specimens in new 
research not included in this consent.  
 
 
 
Yes  
 
No  
 
Initials_________ 
 
 
This is the end of the section about optional studies. 
 
 
 
 
 


MAY2013‐02‐02 
Version 4.0, Amendment 9 
June 10, 2019 
DCP Protocol Template Version 8.3 
–69– 
05/21/2013 
 
 
My Signature Agreeing to Take Part in the Main Study 
I have read this consent form or had it read to me. I have discussed it with the study doctor and 
my questions have been answered. I will be given a signed copy of this form. I agree to take 
part in the main study and any additional studies where I circled “YES.” 
 
Participant’s signature ________________________________ 
 
Date of signature_____________________________________ 
 
 
Signature of person(s) conducting the informed consent discussion _______________________ 
 
Date of signature_____________________________________  
 




MAY2013‐02‐02 
Version 4.0, Amendment 9 
June 10, 2019 
DCP Protocol Template Version 8.3 
–71– 
05/21/2013 
NCI, DCP Consent Form Template for 
Consortia Cancer Chemoprevention Trials 
 
NOTES FOR LOCAL INVESTIGATORS*: 
The goal of the informed consent process is to provide people with sufficient information for 
making informed choices about participating in research. The consent form provides a summary 
of the study, of the individual's rights as a study participant, and documents their willingness to 
participate. The consent form is, however, only one piece of an ongoing exchange of information 
between the investigator and study participant. For more information about informed consent, 
review the “Recommendations for the Development of Informed Consent Documents for Cancer 
Clinical Trials” prepared by the Comprehensive Working Group on Informed Consent in Cancer 
Clinical Trials for the National Cancer Institute. The Web site address for this document is 
http://cancer.gov/clinicaltrials/understanding/simplification‐of‐informed‐consent‐docs/ 
 
Please feel free to insert any language required by your IRB/REB.  Please feel free to insert the 
language from this template consent form into a template required by your IRB/REB. 
 
A blank line, “__________”, indicates that the local investigator should provide the appropriate 
information before submitting to the IRB.  
 
Prior to submission to your local IRB/REB, please remove all blue instructional text and submit 
your draft consent form to the CPN Operations Office for review, 
cancerpreventionnetwork@mayo.edu. 
 
These notes for investigators are instructional and must be removed prior to submission to 
the IRB..  
 
Study Title for Study Participants: Liver cancer prevention with erlotinib  
 
Official Study Title for Internet Search on http://www.ClinicalTrials.gov: Pilot 
study of EGFR inhibition with erlotinib in cirrhosis to inhibit fibrogenesis and 
prevent hepatocellular carcinoma 
 
Non‐Surgical Cohort 
 
What is the usual approach to my fibrosis or cirrhosis of the liver?   
The usual approach to fibrosis and cirrhosis depends upon the cause of your fibrosis or 
cirrhosis.  The first step is to determine the cause or causes of the fibrosis or cirrhosis and 
discuss the dietary, lifestyle, and other issues that impact how well your liver works.  Your 
doctor may recommend a specific intervention to prevent worsening of your fibrosis or 
cirrhosis.  


MAY2013‐02‐02 
Version 4.0, Amendment 9 
June 10, 2019 
DCP Protocol Template Version 8.3 
–72– 
05/21/2013 
 
What are my other choices if I do not take part in this study?  
You are being asked to take part in this study because you have fibrosis or cirrhosis of the liver 
and have had a liver biopsy in the past three months.  
 
If you decide not to take part in this study, you have other choices. For example: 
 
You may work with your health care provider to determine the causes of your 
       fibrosis or cirrhosis and discuss the dietary, lifestyle, and other issues that may 
       impact how well your liver works, 
 
you may choose to take part in a different study, if one is available,  
 
or you may choose to do nothing. 
 
Why is this study being done? 
The purpose of this study is to test the safety of erlotinib (Tarceva®) at different doses to find 
out what effects, if any, it has on people and their risk of liver cancer.  Specifically, the 
investigators want to find the lowest dose that is safe and has an effect on the liver.  There will 
be up to 65 people taking part in this study.  
 
Erlotinib (Tarceva®) is a cancer medication pill that interferes with the growth and spread of 
cancer cells in the body in some types of cancer.  Erlotinib (Tarceva®) is approved by the Food 
and Drug Administration (FDA) for the treatment of some cancers.  It is not approved for the 
prevention or treatment of cirrhosis or cancer of the liver and is considered investigational (not 
FDA approved) as used in this study 
 
What are the study groups? 
Different doses of the study drug erlotinib (Tarceva®) will be given to several study participants. 
The first group of participants will receive 75 mg/day, which is lower than the dose usually 
prescribed for treatment for cancer. If the drug has an effect, a lower dose will be given to the 
next group of participants.  If the drug does not have an effect, a slightly higher dose will be 
given.  The study will be stopped when the investigators find the lowest possible dose that has 
an effect on the liver without worrisome side effects.  
 
How long will I be in this study? 
You will take the study medication once every day for approximately 7 days. The last dose will 
be taken the morning of your liver biopsy.  If your biopsy is postponed for up to 7 more days, 
you will continue to take the study drug and remain on the study.  Be sure to inform the study 
team if this happens. If you do not finish the study, your doctor will continue to watch you for 
side effects and follow your condition until the time of your surgery. 
 
 


MAY2013‐02‐02 
Version 4.0, Amendment 9 
June 10, 2019 
DCP Protocol Template Version 8.3 
–73– 
05/21/2013 
What extra tests and procedures will I have if I take part in this study? 
Most of the exams, tests, and procedures you will have are part of the usual approach for your 
condition. However, there are some extra tests and procedures that you will need to have if 
you take part in this study. 
 
Before you begin the study: 
 
You will be asked to sign this consent form.  You will then be pre‐registered to the study and 
assigned a unique Participant Identification Number. 
 
You will be asked for your permission to obtain a sample of the tissue removed during your liver 
biopsy.  This sample will be sent to the investigators at the Mayo Clinic to see if it tests positive 
for phosphorylated Epidermal Growth Factor Receptor (phospho‐EGFR) which is a protein that 
can be found on the surface of cells and plays a role in cell division. 
 
If your liver biopsy tissue is positive for phospho‐EGFR, and you are still willing to participate in 
the study, you will need to have the following extra tests   
 
Physical exam and a review of your past medical history 
 
Discussion of any symptoms you are currently experiencing 
 
Discussion of any medications that you are taking (prescription drugs, over‐the‐
counter medications, and dietary supplements) 
 
Pregnancy test, if you are female and able to become pregnant 
 
Blood tests to check your current liver function and for comparison with blood tests 
taken just before surgery (about 4 tablespoons of blood) 
 
You will also be scheduled for another biopsy of the liver so that tissue can be obtained for 
comparison to tissue from your previous biopsy. 
 
During the study, beginning on the 6th day prior to your biopsy, you will take 1‐6 pills of 
erlotinib at approximately the same time every day.  The number of pills will depend upon the 
dose level group to which you are assigned.  You will take the pills every morning on an empty 
stomach.  A member of the study team will call, text, or email you daily to remind you to take 
your study drug and to see how you are doing. 
 
Prior to your biopsy, you will have repeat blood tests for comparison with the tests you had 
prior to taking the study drug (about 4 tablespoons of blood). You will be asked about any side 
effects or symptoms. You will be asked about any other medications you are taking. 
 
On the day of your biopsy, you will take your last dose of study drug.  The study team will also 
ask you about side effects and other medications you are taking.  You will be asked to complete 
a brief questionnaire. 
 


MAY2013‐02‐02 
Version 4.0, Amendment 9 
June 10, 2019 
DCP Protocol Template Version 8.3 
–74– 
05/21/2013 
During the needle biopsy of the liver, a small sample of your liver will be removed.  This sample 
is required in order for you to take part in this study because the research on the sample is an 
important part of the study.   Your doctor will determine which of the two following methods 
will be used to collect the sample:    
 
1) A needle may be inserted through your skin into your liver or; 
2) A needle may be inserted through a narrow flexible plastic tube that has been inserted 
into the large vein in your liver (hepatic vein) through a vein in your neck (jugular vein). 
 
The procedure will be very similar to the procedure done to confirm your diagnosis of cirrhosis.  
A numbing drug will be used to control pain. 
 
After your biopsy, a small piece of the liver tissue that was removed will be sent to the 
investigators for comparison with the liver biopsy specimen that was obtained at the beginning 
of the study. This piece of liver tissue will be about the size of a sugar cube. 
 
What possible risks can I expect from taking part in this study?  
The drug used in this study may affect how different parts of your body work, such as your liver, 
kidneys, heart, and blood. The study doctor will be testing your blood and will let you know if 
changes occur that may affect your health.  There is also a risk that you could have side effects.  
 
Here are important points about side effects: 
 The study doctors do not know who will or will not have side effects. 
 Some side effects may go away soon, some may last a long time, or some may never go 
away.  
 Some side effects may interfere with your ability to have children. 
 Some side effects may be serious and may even result in death.  
 
Here are important points about how you and the study doctor can make side effects less of a 
problem: 
 Tell the study doctor if you notice or feel anything different so they can see if you are 
having a side effect. 
 The study doctor may be able to treat some side effects. 
 The study doctor may adjust the study drug to try to reduce side effects. 
 
The tables below show the most common side effects that we know about erlotinib, some of 
which may be serious.  These known risks are for the standard dose of erlotinib. There might be 
other side effects that we do not yet know about. If important new side effects are found, the 
study doctor will discuss these with you. 
 






MAY2013‐02‐02 
Version 4.0, Amendment 9 
June 10, 2019 
DCP Protocol Template Version 8.3 
–77– 
05/21/2013 
 
Risks of the liver biopsy include: 
 Bleeding 
 Soreness 
 Infection at the site of the needle insertion through your skin or your neck vein and into 
your liver, which happens rarely. 
 Low blood pressure that may cause lightheadedness or feeling faint 
 A tear or hole in other internal organs that may require surgery 
 An abnormal heartbeat, which happens rarely 
 
Bleeding, infection, and other complications of the procedure are potentially life‐threatening, 
and hospitalization might be required. 
 
Risks of the blood draw: Bruising, soreness, or rarely, infection may occur as a result of the 
needle sticks to obtain blood from your vein.  
 
Foods, medications, and activities that should be avoided during the study: There are a few 
foods, medications, and activities that may have an impact on the effectiveness of the study 
drug. 
 While participating in the study, you should avoid grapefruit‐containing products such 
as grapefruits, grapefruit juice, and any sodas that contain grapefruit juice (Fresca® and 
Squirt®). 
 While participating in the study, you should not smoke or use any tobacco products. 
 While participating in the study, you must be sure to inform the study team of any new 
medications, including over‐the‐counter medications, prescription drugs, and dietary 
supplements. 
 
What possible benefits can I expect from taking part in this study? 
Participating in this study is unlikely to help your condition. This study may help us learn things 
that could help people in the future. 
 
Can I stop taking part in this study? 
Yes. You can decide to stop at any time. If you decide to stop for any reason, it is important to 
let the study doctor know as soon as possible so you can stop safely. If you stop, you can decide 
whether or not to let the study doctor continue to provide your medical information to the 
organization running the study. 
The study doctor will tell you about any new information or changes in the study that could 
affect your health or your willingness to continue in the study 
 


MAY2013‐02‐02 
Version 4.0, Amendment 9 
June 10, 2019 
DCP Protocol Template Version 8.3 
–78– 
05/21/2013 
The study doctor may take you out of the study: 
 If your health changes.  
 If the study is no longer in your best interest. 
 If new information becomes available. 
 If you do not follow the study rules. 
 
If the study is stopped early for any reason by the sponsor, IRB or FDA. 
 
What are my rights in this study? 
Taking part in this study is your choice. No matter what decision you make, and even if your 
decision changes, there will be no penalty to you. You will not lose medical care or any legal 
rights. 
 
For questions about your rights while in this study, call the ________________________ 
(insert name of center) Institutional Review Board at __________________ (insert telephone 
number). (Note to Local Investigator: Contact information for patient representatives or other 
individuals at a local institution who are not on the IRB or research team but take calls 
regarding clinical trial questions can also be listed here.)    
 
What are the costs of taking part in this study? 
The erlotinib will be supplied at no charge while you take part in this study. The cost of study‐
specific biopsies and exams, tests, and any other procedures will be paid for by the study. 
 
Some costs associated with your care may be considered standard of care, and will be billed to 
you or your insurance company. You will have to pay for any costs (including deductibles and 
co‐payments) not covered by your health insurer. This includes the cost of your actual surgery 
and standard pre‐surgical evaluations. 
 
Before you decide to be in the study, you should check with your health plan or insurance 
company to find out exactly what they will pay for.  
 
What happens if I am injured or hurt because I took part in this study? 
If you feel you have been injured or hurt as a result of taking part in the study, it is important 
that you tell the study doctor immediately. You will get medical treatment if you are injured or 
hurt as a result of taking part in this study.  
 
Care for such research‐related injuries will be billed in the ordinary manner, to you or your 
insurance. Treatment costs for research‐related injuries not covered by your insurance will be 
paid by <institution>. 
 
Note to participating organizations: After consultation with DCP, the Mayo IRB, and Mayo 
Legal Contracts Administration, it was determined that CPN studies are to be considered non‐ 
therapeutic and participants should not be held liable for covering expenses related to injuries 


MAY2013‐02‐02 
Version 4.0, Amendment 9 
June 10, 2019 
DCP Protocol Template Version 8.3 
–79– 
05/21/2013 
caused by participation in a clinical trial.  There is no mechanism by which DCP can provide 
funding for treatment for study‐related injuries, and individual participants should not be 
required to pay for such treatment. Please check with your local IRBs and other entities to 
determine the best language to use.  The language in the paragraph above was approved by the 
Mayo Clinic IRB. 
Will I be paid for participating in this study? 
You will not be paid for taking part.  However, you may receive some funds to defray some of 
the cost of participating (e.g., parking, child care). If any of the research leads to new tests, 
drugs, or other commercial products, you will not share in any profits.   
 
Note to participating organizations:  You may provide whatever payments to the participants 
are allowed by your Institutional Review Board.  Payments to each participant may not exceed a 
total of$270.00. You are allowed to break this into smaller payments for each visit and, if 
appropriate, provide that detail in this section.  
 
Who will see my medical information?  
Your privacy is very important to us and we will make every effort to protect it. Your 
information may be given out if required by law. For example, certain states require doctors to 
report to health boards if they find a disease like tuberculosis. However, we will do our best to 
make sure that any information that is released will not be able to identify you. Some of your 
health information, and/or information about your specimen, from this study will be kept in a 
central database for research. Your name or contact information will not be put in the 
database. 
 
There are organizations that may inspect your records. These organizations are required to 
make sure your information is kept private. Some of these organizations are: 
 
 The National Cancer Institute (NCI) and other government agencies, such as the Food 
and Drug Administration (FDA), involved in keeping research safe for people, 
 Regulatory agencies within and outside the United States, 
 The Institutional Review Board, which is a group of people who review the research with 
the goal of keeping the research safe for people, 
 The National Cancer Institute will obtain information for this clinical trial under data 
collection authority Title 42 U.S.C. 285. 
 
Where can I get more information? 
You may visit the NCI website at http://cancer.gov/ for more information about studies or 
general information about cancer. You may also call the NCI Cancer Information Service to get 
the same information at: 1‐800‐4‐CANCER (1‐800‐422‐6237).  
 
A description of this clinical trial will be available on http://www.ClinicalTrials.gov, as required 


MAY2013‐02‐02 
Version 4.0, Amendment 9 
June 10, 2019 
DCP Protocol Template Version 8.3 
–80– 
05/21/2013 
by US law. This website will not include information that can identify you. At most, the website 
will include a summary of the results. You can search this website at any time. 
 
Who can answer my questions about this study? 
You can talk to the study doctor about any questions or concerns you have about this study or 
to report side effects or injuries. Contact your study doctor __________________ (insert name 
of study doctor[s]) at __________________ (insert telephone number). 
____________________________________________________________________________________ 
 
This section is about optional studies you can choose to take part in.   
This part of the consent form is about optional studies that you can choose to take part in. You 
will not get health benefits from any of these studies. The researchers leading this optional 
study hope the results will help other people with cancer in the future. 
 
The results will not be added to your medical records, and you or your study doctor may not 
know the results. You will not be billed for these optional studies.  
 
You can still take part in the main study even if you say “no” to any or all of these studies. If you 
sign up for but cannot complete any of the studies for any reason, you can still take part in the 
main study. 
 
Researchers are trying to learn more about cancer, diabetes, and other health problems. Much 
of this research is done using samples from your biopsies and blood that are left over after the 
study analyses are complete. Through these studies, researchers hope to find new ways to 
prevent, detect, treat, or cure health problems.  
 
Some of these studies may be about genes. Genes carry information about features that are 
found in you and in people who are related to you. Researchers are interested in the way that 
genes affect how your body responds to treatment. 
 
What is involved? 
If you agree to allow the use of your leftover blood and tissue, your samples and some related 
information may be stored in the Cancer Prevention Network Biobank at the Mayo Clinic, along 
with samples and information from other people who take part. The samples will be kept until 
they are used up. 
 
Qualified researchers can submit a request to use the materials stored in the Biobank. A 
research committee at the clinical trials organization and the National Cancer Institute will 
review each request. There will also be an ethics review to ensure that the request is necessary 
and proper. Researchers will not be given your name or any other information that could 
directly identify you. 
 


MAY2013‐02‐02 
Version 4.0, Amendment 9 
June 10, 2019 
DCP Protocol Template Version 8.3 
–81– 
05/21/2013 
Neither you nor your study doctor will be notified if/when research is conducted using your 
samples. Some of your genetic and health information may be placed in central databases that 
may be public, along with information from many other people. Information that could directly 
identify you will not be included.  
 
What are the possible risks? 
There is a risk that someone could get access to the personal information in your medical 
records or other information we have stored about you.  
 
There is a risk that someone could trace the information in a central database back to you. Even 
without your name or other identifiers, your genetic information is unique to you. The 
researchers believe the chance that someone will identify you is very small, but the risk may 
change in the future as people come up with new ways of tracing information.  
 
There are laws against the misuse of genetic information, but they may not give full protection.  
 
New health information about inherited traits that might affect you or your blood relatives 
could be found during a study. The researchers believe the chance these things will happen is 
very small, but cannot promise that they will not occur. 
 
How will information about me be kept private? 
Your privacy is very important to the researchers and they will make every effort to protect it. 
Here are just a few of the steps they will take: 
1. When your sample(s) is sent to the researchers, no information identifying you (such as 
your name or social security number) will be sent.   
2. Samples will be identified using a unique code only. The list that links the unique code to 
your name will be kept separate from your sample and health information. 
3. Any Cancer Prevention Network staff with access to the list must sign an agreement to 
keep your identity confidential. 
4. Researchers to whom the Cancer Prevention Network sends your sample and 
information will not know who you are. They must also sign an agreement that they will 
not try to find out who you are. 
5. Information that identifies you will not be given to anyone unless required by law. 
6. If the research results are published, your name and other personal information will not 
be used. 
 
What are the possible benefits? 
You will not benefit from taking part. The researchers, using the samples from you and others, 
might make discoveries that could help people in the future. 
 
 
 


MAY2013‐02‐02 
Version 4.0, Amendment 9 
June 10, 2019 
DCP Protocol Template Version 8.3 
–82– 
05/21/2013 
What if I have more questions or change my mind? 
If you decide you no longer want your samples to be used, you can call Contact your study 
doctor __________________ (insert name of study doctor[s]) at __________________ (insert 
telephone number) who will let the researchers know.  Then, any sample that remains in the 
bank will no longer be used. Samples or related information that have already been given to or 
used by researchers will not be returned. 
 
Making your choice 
Circle your choice of “yes” or “no” for each of the following studies.  
 
1. My blood and tissue may be kept for use in future research to learn about, prevent, treat, or 
cure cancer.    
 
 
Yes 
 
No 
 
Initials_________  
 
2. My blood and tissue may be kept for use in future research about other health problems (for 
example: diabetes, Alzheimer's disease, or heart disease).  
 
 
 
Yes  
 
No  
 
Initials_________  
 
3. My blood and/or tissue may be sent to researchers at outside institutions. 
 
Yes  
 
No  
 
Initials_________  
 
4. Someone may contact me in the future to ask permission to use my specimens in new 
research not included in this consent.  
 
 
 
Yes  
 
No  
 
Initials_________ 
 
This is the end of the section about optional studies. 
 


MAY2013‐02‐02 
Version 4.0, Amendment 9 
June 10, 2019 
DCP Protocol Template Version 8.3 
–83– 
05/21/2013 
My Signature Agreeing to Take Part in the Main Study 
I have read this consent form or had it read to me. I have discussed it with the study doctor and 
my questions have been answered. I will be given a signed copy of this form. I agree to take 
part in the main study and any additional studies where I circled “YES.” 
 
Participant’s signature ________________________________ 
 
Date of signature_____________________________________ 
 
 
Signature of person(s) conducting the informed consent discussion _______________________ 
 
Date of signature_____________________________________  
 






MAY2013‐02‐02 
Version 4.0, Amendment 9 
June 10, 2019 
DCP Protocol Template Version 8.3 
–86– 
05/21/2013 
Appendix B. Was It Worth It (WIWI) Questionnaire 
 
Visit type (Time point):* 
 Day prior to surgery or biopsy (or early termination) 
 
             ‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐ 
Participating in a clinical trial / research study is a personal choice and an individual 
experience.  We would like to get your feedback on your experience in this research study.  
Please respond to the following questions as indicated. 
 
Directions:  Please answer each question by circling Y (for yes), N (for no), or U (for uncertain). 
 
 
Was it worthwhile for you to participate in this research study? 
 
       Y     N 
U 
 
 
If you had to do it over, would you participate in this research study again?     Y     N 
U 
 
 
Would you recommend participating in this research study to others? 
      Y 
   N 
U 
 
 
Directions:  Circle one response 
 
 
Overall, did your quality of life change by participating in this research study? 
 
 
 
It improved 
               It stayed the same 
 
It got worse 
 
 
 
Overall, how was your experience of participating in this research study?   
 
 
 
Better than I expected 
The same as I expected 
Worse than I expected 
 
 
If there was one thing that could have been done to improve your experience in this research 
study, what would it be? 
 
 
 
 
Would you like to talk to someone about your concerns (circle one response)?     Yes    No 
 
_______________________________________   ___________________________________________ 
Signature 
                                                              Date 
 
 


MAY2013‐02‐02 
Version 4.0, Amendment 9 
June 10, 2019 
DCP Protocol Template Version 8.3 
–87– 
05/21/2013 
 
Appendix C. Recruitment, Retention, and Adherence Plan Template 
 
MAY2013‐02‐02 Pilot Study of EGFR Inhibition with Erlotinib in Cirrhosis to Inhibit 
Fibrogenesis and Prevent Hepatocellular Carcinoma 
 
Instructions:  NCI, DCP requires a site and study‐specific recruitment, retention, and adherence (RRA) 
plan for each organization participating in a cancer chemoprevention study.  Each participating 
organization should tailor the study RRA plan template to meet the needs at their local site.  The RRA 
plan outline below is intended as a tool to assist site investigators and recruitment coordinators in the 
RRA planning process.  
 
Black/Bold font indicates required components of the plan 
 
Instructions for specific information Participating Organizations should insert into each section are in 
blue italics.  These should be deleted when the site‐specific RRA plan is complete. When complete, please 
submit your RRA Plan to the CPN Operations Office for review. 
 
I.  Pre‐initiation phase (Developing the Recruitment, Retention, and Adherence Plan) prior to the 
Study Initiation Meeting. 
 
A. Determine staff assignments (It may be helpful to specify by job title the individual(s) on the site team 
who will fill each of the roles described below) 
1. Identify the RRA coordinator for the study.  This person will have primary responsibility for 
coordinating all aspects of recruitment for this study, including but not limited to, reviewing 
databases, medical records, and previous studies’ participants lists for potentially eligible study 
participants of both genders, all races, and all ethnic groups; contacting these individuals to 
assess interest and initial eligibility (in whatever manner is most appropriate for the study and 
the institution); setting up appointments for screening and informed consent (including checking 
investigators’ schedules for appointment and procedures); and maintaining contact with study 
participants throughout their participation to insure compliance with the protocol. 
2. Identify alternate recruiters and back up personnel will be assigned to assist as needed. 
3. Outline the role of the site PI and site co‐investigators (all listed on the study‐specific FDA form 
1572) will: 
a. Assist in the initial assessment of eligibility 
b. Meet with the RRA coordinator regularly and be accessible to the RRA coordinator to 
monitor recruitment and accrual activity as well as progress of individuals on study 
c. Give appropriate decision‐making authority to the RRA Coordinator 
d. Monitor recruitment 
e. Meet with staff regularly.  Provide information and training to other departmental 
personnel as needed to maintain an appropriate level of recruitment and consistent 
implementation of the protocol. 
 
B. Review protocol design and its impact on recruitment  
1. Evaluate feasibility of sample size: 
a. Availability of target population considering demographics 
b. Availability of target population considering eligibility criteria  


MAY2013‐02‐02 
Version 4.0, Amendment 9 
June 10, 2019 
DCP Protocol Template Version 8.3 
–88– 
05/21/2013 
c. Possible effects of placebo control arm  
2. Determine possible effects of participant access to FDA‐approved studies 
a. Possible effects of potential toxicity  
b. Possible effects of complicated entry criteria and burdensome protocol procedures  
3. Calculate availability of eligible participants based on:  
a. Consultation with potential participants  
b. Review of patient lists within each practice.  If appropriate and necessary, contact 
referring physicians for permission to contact their patients. 
c. Review of the literature 
d. Calculate the number of eligible enrolled participants versus number of 
eligible participants who chose not to enroll per site 
e. Estimate accrual rate (# of participants per month).  Please note that the CPN 
Operations Office will request this information prior to study activation. This target will 
be evaluated on a monthly basis and will work with each PO to review and, if needed, 
revise the RRA plan to address this. 
4. After a pre‐determined period of time,* (if timeframe for achieving overall recruitment goal is 
unrealistic), considerations for protocol modifications include the following: 
a. Broadening eligibility criteria (e.g. time frames for completion of tests and procedures, 
lab values) 
b. Simplifying protocol 
c. Decreasing sample size 
d. Extending recruitment period  
 
C. Outline a plan to Identify and Contact Known and Potential Referral Sources  
1. Survey potential referral doctors, obtain letter of commitment if possible.  Cultivate working 
relationship with non‐oncology specialists who provide care related to the study target organ 
(e.g. Gastroenterologists, Internists, etc.). 
2. Non‐physician referrals ‐ Enlist endorsement and cooperation to promote enrollment: 
a. Community centers e.g. Jewish Community Centers (JCC) 
b. Retirement communities 
c. Senior centers 
d. YMCAs, public libraries, etc. 
e. Health clubs 
f. 
Churches 
g. Local corporations  
h. Alliances with disease specific organizations, such as patient advocacy groups, support 
groups, and charitable organizations 
3. Keep referring physicians updated and engaged using tools such as: 
a. Letters to referring physicians 
b. Quick fact sheets and cards 
c. Study information posted in physician work areas 
 
D. Determine and Document Metrics for evaluation of RRA Performance  
1. Estimated total accrual per PO will be ____ per site, with an average of ___ participants 
registered per site per month.  These blanks should be completed based on B.3.e above with 
assistance from the CPN Operations Office. 
2. Keep site study teams updated and engaged. 


MAY2013‐02‐02 
Version 4.0, Amendment 9 
June 10, 2019 
DCP Protocol Template Version 8.3 
–89– 
05/21/2013 
a. Recruitment strategies will be discussed at all the study coordinator teleconferences to 
discuss general effectiveness as well as other approaches. Modified or alternative plans 
will be implemented if recruitment or retention is lagging. 
b. Weekly accrual reports will be generated by the CPN Statistical Programmer Analyst and 
sent to all appropriate study personnel.  These will be summarized and posted on the 
CPN website. 
c. Each site will submit monthly screening and recruitment activity reports, which will be 
summarized and forwarded to DCP study personnel.  These will be reviewed at least 
monthly by the CPN Operations Office and discussed at all study coordinator 
teleconferences. 
d. CPN Operations Office will keep open communication with study sites, sending out a 
monthly memo, scheduled study coordinator and PI teleconferences, and discussing 
logistical problems.  The CPN Operations Office will be available to assist with resolution 
of any identified problems.  
3. Calculate the cost of enrollment per participant. 
4. Develop a plan to track participant screen failures and withdrawals, including reasons for both. 
5. Consider surveying participants’ opinions of the RRA strategies. 
6. After initial activation of the study, overall accrual will be evaluated monthly.  If by a 
predetermined period of time* after initial activation at a given site, participant accrual is 
lagging behind the target, the CPN Operations Office will have a teleconference with the site PI 
and team to discuss issues/obstacles.  A timeframe, i.e. six months, will be determined during 
which the site team must implement its action plan.  If recruitment activity is determined to be 
unsatisfactory at this point, the site will be asked to close to accrual. 
 
* The time points at which accrual milestones must be met will be determined collaboratively between 
the Study Chair, CPN Operations Office team, the DCP Medical Monitor, and each PO’s recruitment 
coordinator. 
 
Participating Organizations:  Please revise the section E below to describe your site’s specific plans to 
train study team member and provide any pertinent study updates to them.  The Study Coordinator 
Memo mentioned above will be sent to the lead Study Coordinator.  Plans should be described to 
distribute the memo and/or any protocol‐related material to all pertinent site study team members. 
 
E. Outline Plan to Train Staff in Recruitment  
1. Educate staff regarding recruitment and protocol specifics (after protocol is approved). 
2. Develop and distribute protocol summary pocket cards or electronic equivalent. 
3. Develop Frequently Asked Questions (FAQ) documents. 
4. Train support staff and maintain documentation of all training. 
a. Hospitality and smooth clinic flow 
b. Procedural requirements, i.e. fasting. 
c. Procedures to follow when there are protocol violations. 
5. Prepare a script to explain protocol to participants. 
6. Resources provided by the CPN Operations Office 
a. Study coordinator and PI teleconference will be held throughout the study every 4‐6 
weeks or as needed. 
b. CPN Newsletter will be distributed twice yearly 
c. Recognition of high recruiters and sharing of their specific strategies 


MAY2013‐02‐02 
Version 4.0, Amendment 9 
June 10, 2019 
DCP Protocol Template Version 8.3 
–90– 
05/21/2013 
d. Draft recruitment, retention, and adherence materials that can be modified by each 
Participating Organization for review by local IRB prior to use at each Participating 
Organization. These may also include public services announcements, use of social 
media, such as Twitter, and videos to upload to YouTube®. 
e. Buddy system among site study coordinators 
f. 
Holiday cards with approved study‐specific news for distribution to enrolled participants 
(after appropriate approvals are received) 
 
Participating Organizations:  Please add any additional information necessary to Section F below to 
adequately describe your site’s plans for implementing appropriate informed consent process and 
creating a positive clinical trial experience for your participants. 
 
F.   Outline a Plan to Promote a Comfortable and Pleasant Clinic Environment/Experience in 
accordance with institutional policies and procedures. The following are recommended: 
 
1. Supply driving directions to schedulers.  
2. Coordinate well‐organized clinic flow. 
3. Assure user‐friendly test scheduling, drug dispensing or immunization administration (as 
applicable), etc. 
4. Negotiate (if possible, insist upon) flexible appointment times (i.e., more than one day per 
week). 
5. Plan to allow ample time for participants with the clinical trial staff for the entire informed 
consent process.  
6. Schedule periodic meetings between the clinic coordinator and the protocol staff.  
 
Participating Organizations:  Please describe in section G any participant compensation or remuneration, 
if applicable.  Please also describe the time and/or funds that will be devoted to participant recruitment, 
retention, and adherence. 
 
G.  Outline the Budget:   
The overall budget for this study will involve a standard amount for each participant accrued to the 
study. Partial payments will be made for participants who are determined to be screen failures. All 
payments will be made when all of the data (case report forms) up to the point of going off study are 
submitted.  The site subcontracts do not specify how the per‐patient reimbursement is to be allocated.  
The following should be considered at each site as appropriate to successful implementation of the 
study: 
 
1. Staff time to implement recruitment and retention plan 
2. Recruiter transportation to community outreach events  
3. Participant compensation/remuneration 
4. Recruitment and retention tools (See Section H) 
 
H.  Determine and outline site‐specific recruitment and retention strategies based on evaluation of 
protocol, target population, clinic, and referral sources. Remember to adhere to local IRB 
requirements as to whether or not IRB approval is required for these strategies. 
 
1. Regular contact with referral sources 


MAY2013‐02‐02 
Version 4.0, Amendment 9 
June 10, 2019 
DCP Protocol Template Version 8.3 
–91– 
05/21/2013 
2. General strategies 
a. Advertisements and public relations 
b. Newspaper 
c. TV and radio 
d. Internet, social networking sites such as Pinterest, Twitter, and Facebook 
e. Direct mailings 
f. 
Investigator interviews 
g. Patient education lectures 
h. Investigator or coordinator educational sessions to relevant community 
organizations 
i. 
FAQ documents  
j. 
Mass media and press releases 
k. Partner with other studies 
l. 
Identify Spokespersons 
m. Volunteers        
3. Describe recruitment strategies for special populations, with emphasis on plans to recruit 
individuals of both genders and all races and ethnic groups: 
a. Perform cultural assessment of local communities 
b. Consider centralized minority coordinator 
c. Consider matched ethnicity recruitment coordinator 
d. Have translator available  
e. Minority community liaison 
f. 
Meet with minority community leaders 
g. Go to community meetings 
h. Establish relationships with churches 
i. 
Special needs participants 
j. 
Large print documents 
k. Arrange transportation 
4. Partner with other studies (and study teams) 
5. Identify spokespersons 
 
Participating Organizations:  Revise Section II (below) to describe your actual recruitment strategies.  
Describe specifically how you will identify potential participants, screen potential participants, and 
begin the informed consent process. 
 
II. Active recruitment phase (Implementing the Recruitment Plan) 
 
1. Implement strategies as determined during planning phase 
2. Assess eligibility of individual potential participants 
3. Consider non‐compliance and retention potential  
a. Exclude participants unlikely to comply and stay on study – unless you can provide 
compensatory support and follow‐up 
b. Known history of non‐compliance 
i. Socially unstable 
ii. Expressed difficulty with, and numerous objections to, protocol requirements 
iii. Cavalier attitude toward protocol 
iv. Verbalized a minimization of cancer risk 


MAY2013‐02‐02 
Version 4.0, Amendment 9 
June 10, 2019 
DCP Protocol Template Version 8.3 
–92– 
05/21/2013 
v. Verbalized desire for “active immunization only” 
c. Clarify each individual’s objections to enrollment. 
i. Clarify misconceptions 
ii. Work to resolve manageable logistical problems 
iii. Consider multiple objections as red flag indicating possible 
retention/compliance problems 
iv. Involve participant’s support system in decision‐making 
d. Continuously evaluate strategies as planned during pre‐initiation phase. 
i. Monitor and document task completion in a timely way (regulatory 
requirements, regular meetings, and meeting minutes) 
ii. Document evaluation of strategies and outcomes as planned 
1. Track results of each strategy 
2. Maintain screening/enrollment log forms 
3. Calculate cost of enrollment per participant 
4. Survey participants’ opinions:  strengths and weaknesses of strategies 
iii. Rapidly implement modified or alternative plans if recruitment is lagging 
 
Participating Organizations:  Revise Section III below to describe the activities you will employ to 
maintain contact with the study participants while on study and insure compliance with events, 
procedures, and study medication.  Please also describe any activities that you do to maintain a good 
relationship with them so that they might, if eligible, be willing to participate in future clinical trials.  The 
activities listed are ideas and suggestions. 
 
III. Retention and adherence phase – Be proactive 
 
1. Maintain communication with referring physicians re: participant progress 
2. Establish and maintain rapport among staff during follow‐up 
a. Newsletters or other communication tools 
b. All‐site teleconferences/web conferences 
c. Adequate staff compensation 
d. Staff recognition/awards 
e. Non protocol staff recognition, e.g. clinic and support staff 
3. Establish and maintain rapport and communication with participants  
a. Identify and track red flags for possible attrition (but do not offer support that cannot be 
maintained):  
i. Adverse effects/events (review protocol carefully, be prepared to respond to AE 
reports, inform participants as to what can be expected)  
ii. Missed appointments 
iii. Frequent appointment time changes 
iv. Major personal or family events 
v. Health deterioration 
vi. Loss of support system 
vii. Do not promise support that cannot be maintained 
b. Adverse events 
i. Inform participants as to what to expect 
ii. Have a prepared AE management protocol/plan 
c. Maintain current contact info for each participant 


MAY2013‐02‐02 
Version 4.0, Amendment 9 
June 10, 2019 
DCP Protocol Template Version 8.3 
–93– 
05/21/2013 
d. Enlist support of participant’s social network 
i. Transportation 
ii. Encouragement 
iii. Protocol compliance 
e. Provide remuneration/compensation for expenses incurred as budget and local IRB 
regulations permit: 
i. Parking, meals, time lost from work, transportation, child care 
f. 
Ensure pleasant clinic visits 
i. Limit waiting room time and provide refreshments, if possible 
ii. Coordinate assessments (e.g., blood work, etc.) with visits 
iii. Flexible scheduling 
iv. Toll‐free numbers 
v. Ensure consistent staff contact person and access to PI 
vi. Establish and communicate schedule for contact with participant 
vii. Consider retention tools, such as calendars, newsletters, appointment cards, 
reminder cards and phone calls, certificates of appreciation, holiday cards 
g. Ensure consistent staff contact person and access to PI 
h. Establish schedule for contact with participant 
i. 
Consider retention tools 
i. Calendars 
ii. Newsletter 
iii. Appointment reminders calls, cards, emails 
iv. Anniversary or holiday cards 
v. Certificates of appreciation 
vi. T‐shirts, mugs, magnets (or IRB‐other approved tools) 
vii. Support groups 
j. 
Track participant withdrawals and reasons for withdrawal and communicate this 
information to the CPN Operations Office 
 
Participating Organizations:  Section IV describes the activities of the CLO.  It should be left in your site’s 
plan for informational purposes.  Additionally, you are encouraged to describe any analysis or evaluation 
of recruitment that will occur at your site. 
 
 IV. Evaluation Phase 
1. During the study 
a. The CPN Operations Office team will continuously review study recruitment and 
adherence data from all tracking documents.  These will be summarized and reported 
on a monthly basis. 
b. The CPN Operations Office team will review the monthly reports and discuss possible 
revisions, protocol modifications, site closures, and other activities as needed. 
c. All discussions, recommendations, conclusions, and/or lessons learned will be 
documented with the possibility of publication in mind. 
d. Successful strategies will be shared with other POs during teleconferences and via the 
Study Coordinator Memo. 
2. After the study 
a. Historically it has been difficult to reach recruitment goals across all cancer prevention 
studies.  In order to explore the obstacles sites are facing, the CLO will distribute a 


MAY2013‐02‐02 
Version 4.0, Amendment 9 
June 10, 2019 
DCP Protocol Template Version 8.3 
–94– 
05/21/2013 
short survey to all participating sites at the study completion. The survey will target: 
site issues, inclusion/exclusion issues, time issues, CPN support, education and 
training.   
b. The CPN Operations Office team will apply knowledge gained to all future study 
recruitment efforts. 
 
 
 
 




MAY2013‐02‐02 
Version 4.0, Amendment 9 
June 10, 2019 
DCP Protocol Template Version 8.3 
–96– 
05/21/2013 
 
Symptoms: Please list any side effects or symptoms you experience. If possible, note the date 
the symptoms started and the date they disappeared. 
 
 


MAY2013‐02‐02 
Version 4.0, Amendment 9 
June 10, 2019 
DCP Protocol Template Version 8.3 
–97– 
05/21/2013 
Appendix E.  Schema Summary 
 
Schema Describing Dose Level Assignment 
MTD:  Maximum Tolerated Dose 
DLT:  Dose Limiting Toxicity 
 
Safety is defined as < 33% DLT. 
Efficacy is defined as ≥ 40% demonstrate reduction in EGFR staining, 
 
Enrollment will be in cohorts of 5 as described in Section 7.4.2. Accrual will be temporarily halted after 
each cohort of 5 to evaluate safety and efficacy. 
 
Stage 1 (75 mg/day)  
Enroll 10  
 
If safe but not effective,  go to Stage 2 
 
If safe and effective, go to Stage 4 
 
If not safe but effective, go to Stage 4 
 
If not safe and not effective, end study. 
 
Stage 2 (100 mg/day)  
Enroll 10  
 
If safe but not effective, go to Stage 3. 
 
If safe and effective, declare 100 mg/day a safe dose and enroll expansion cohort at 100 mg/day. 
 
If not safe but effective, declare 75 mg/day a safe dose and enroll expansion cohort at 75 mg/day. 
 
If not safe and not effective, pool data from Stages 1 and 2 to determine whether or not ≥ 40% 
demonstrate reduction in EGFR staining (definition of effective).  If still not effective, end study.  If 
effective, declare 75 mg/day a safe dose and enroll expansion cohort at 75 mg/day. 
 
Stage 3 (150 mg/day)  
Enroll 10  
 
If safe but not effective, end study.  
 
If safe and effective, declare 150 mg/day a safe dose and enroll expansion cohort at 150 mg/day. 
 
If not safe but effective, pool data from Stages 2 and 3 to determine whether or not > 33% demonstrate a 
DLT.  If total % DLT is < 33%, declare 100 mg/day a safe dose and enroll expansion cohort at 100 mg/day. 
 
If not safe and not effective, pool data from Stages 2 and 3 to determine whether or not ≥ 40% 
demonstrate reduction in EGFR staining (definition of effective).  If still not effective, end study.  If 
effective, declare 100 mg/day a safe dose and enroll expansion cohort at 100 mg/day. 
 
Stage 4 (50 mg/day) 
Enroll 10   
 
If safe and effective, go to Stage 5. 
 
If safe but not effective, declare 75 mg/day a safe dose and enroll expansion cohort at 75 mg/day. 
 
If not safe but effective, pool data from Stages 1 and 4 to determine whether or not > 33% demonstrate a 
DLT.  If total % DLT is < 33%, declare 50 mg/day a safe dose and enroll expansion cohort at 50 mg/day. 
 
If not safe and not effective, pool data from Stages 1 and 4 to determine whether or not ≥ 40% 
demonstrate reduction in EGFR staining (definition of effective).  If still not effective, end study.  If 
effective, declare 75 mg/day a safe dose and enroll expansion cohort at 75 mg/day. 
 


MAY2013‐02‐02 
Version 4.0, Amendment 9 
June 10, 2019 
DCP Protocol Template Version 8.3 
–98– 
05/21/2013 
Stage 5 (25 mg/day)  
Enroll 10   
 
If safe but not effective, declare 50 mg/day a safe dose and enroll expansion cohort at 50 mg/day. 
 
If safe and effective, declare 25 mg/day a safe dose and enroll expansion cohort of 20 at 25 mg/day. 
 
If not safe but effective, pool data from Stages 4 and 5 to determine whether or not > 33% demonstrate a 
DLT.  If total % DLT is < 33%, declare 25 mg/day a safe dose and enroll expansion cohort at 25 mg/day. 
 
If not safe and not effective, pool data from Stages 4 and 5 to determine % DLT and % reduction in EGFR 
staining (definition of effective).  If safe, enroll expansion cohort at 25 mg/day. 
 
Minimum enrollment = 10; if 75 mg/day deemed not safe (after < 3 cohorts of 5) and not effective. 
 
Maximum enrollment = 45; if 25 mg/day deemed safe and expansion cohort enrolled.