Conditions: Non Small Cell Lung Cancer Metastatic
Allocation: NA | Intervention model: SINGLE_GROUP
Enrollment: 15
Healthy volunteers: no

Brief summary:
NSCLC patients with metastatic disease who have failed at least one prior treatment and have a minimum of two metastatic lesions (at least one measurable), are eligible if they have an ECOG Performance Status of 0-1. Patients will receive on Day 1, ipilimumab (every 6 weeks) concurrently with radiation (6Gy x 5 fractions). Nivolumab (every 2 weeks) will be given in addition to ipilimumab on day 22.

Detailed description:
NSCLC patients with metastatic disease who have failed at least one prior treatment and have a minimum of two metastatic lesions (at least one measurable), are eligible if they have an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status of 0-1.

Non-ablative radiotherapy (6GyX5) is directed to one lesion during a first immunotherapy treatment with Ipilimumab 3 mg/kg (± 24hrs from first RT dose). On day 22 the combined treatment of ipilimumab plus nivolumab will start (nivolumab 240mg q 2 weeks, ipilimumab 1mg/kg q 6 weeks), and administered until evidence of progression.

Patients are re-imaged at Week 9 (day 70 ± 7) to evaluate for response (defined as an objective response by RECIST of the measurable metastatic sites outside the radiation field). This response will be evaluated assessing clinical and positron emission computed tomography (PET/CT) responses in the non-irradiated measurable metastatic sites using RECIST 1.1.

Arms:
arm 1: Non-ablative radiotherapy (6GyX5) is directed to one lesion during a first immunotherapy treatment with Ipilimumab 3 mg/kg (± 24hrs from first RT dose). On day 22 the combined treatment of ipilimumab plus nivolumab will start (nivolumab 240mg q 2 weeks, ipilimumab 1mg/kg q 6 weeks), and administered until evidence of progression.

Interventions: intervention 1: Ipilimumab intervention 2: Nivolumab intervention 3: Radiation therapy
Intervention descriptions: intervention 1: Ipilimumab (3mg/kg) is given concurrently (+/- 24hrs from first RT dose) with radiation therapy on Day 1 of the study. On day 22 the combined treatment of ipilimumab plus nivolumab will start (nivolumab 240mg q 2 weeks, ipilimumab 1mg/kg q 6 weeks), and administered until evidence of progression. intervention 2: On day 22 the combined treatment of ipilimumab plus nivolumab will start (nivolumab 240mg q 2 weeks, ipilimumab 1mg/kg q 6 weeks), and administered until evidence of progression. intervention 3: Ipilimumab (3mg/kg) is given concurrently (+/- 24hrs from first RT dose) with radiation therapy on Day 1 of the study.

Protocol document:
Prot_SAP_000.pdf: 
R a di ati o n a n d i m m u n e c h ec k p oi nts bl oc k a d e i n 
m et ast atic N S CL C ( B M S # C A 2 0 9- 6 3 2)  
 
W C M I R B: 1 6 0 7 0 1 7 4 3 4 
 
N C T 0 3 1 6 8 4 6 4  
 
D o c u m e nt Hi st or y  
 
D o c u m e nt n a m e  
V er si o n  
V e rsi o n d at e  
A m e n d m e nt 6  
7. 0  
3 1 D E C 2 0 2 0  
A m e n d m e nt 5  
6. 0  
0 1. 1 5. 2 0 2 0  
A m e n d m e nt 4  
5. 0  
1 0. 1 1. 2 0 1 9  
A m e n d m e nt 3  
4. 0  
0 2. 1 9. 2 0 1 9  
A m e n d m e nt 2  
3. 0  
1 2. 3 1. 2 0 1 8  
A m e n d m e nt 1  
2. 0  
0 5. 0 7. 2 0 1 8  
I niti al 
1. 0  
0 7. 2 4. 2 0 1 7  
 
 


Pr ot o c ol v er si o n  7 . 0 d at e d 3 1 D E C 2 0 2 0  
1  
 
R a di ati o n a n d i m m u n e  c h e c k p oi nt s bl o c k a d e i n m et a st ati c N S C L C ( B M S # C A 2 0 9 -
6 3 2)  
 
I R B Pr ot o c ol #:  1 6 0 7 0 1 7 4 3 4  
V er si o n a n d d at e:  V 7. 0 3 1 D E C 2 0 2 0  
 
Pri n ci p al  I n v e sti g at or: 
 
 
S il vi a F or m e nti, M.D . 
 
 
 
5 2 5 E a st 6 8t h Str e et | Sti c h R a di ati o n C e nt er  
 
 
 
N e w Y or k, N Y 1 0 0 6 5  
 
 
 
2 1 2 -7 4 6 -3 6 0 8  
 
 
 
2 1 2 -7 4 6 8 8 5 0  
 
 
 
f or m e nti @ m e d. c or n ell. e d u 
 
C o -PI :  
 
 
R o n al d S c h eff, M. D.  
 
 
 
5 2 0  E a st 7 0 t h S tr e et, St arr 3 4 1  
N e w Y or k, N Y 1 0 0 2 1  
6 4 6 -9 6 2 -2 0 6 6  
rj s 2 0 0 2 @ m e d. c or n ell. e d u 
 
 
 
C o -I n v e sti g at or s: 
  
S a n dr a  D e m ari a,  M. D . 
 
  
5 2 5 E a st 6 8t h Str e et | Sti c h R a di ati o n C e nt er  
N e w Y or k, N Y 1 0 0 6 5  
 
 
 
2 1 2. 7 4 6. 6 0 6 8  
 
 
 
s z d 3 0 0 5 @ m e d. c or n ell. e d u  
 
 
 
 
 
E n c o u s e G ol d e n , M. D. 
 
 
 
5 2 5 E a st 6 8t h Str e et | Sti c h R a di ati o n C e nt er  
 
 
 
N e w Y or k, N Y 1 0 0 6 5  
 
 
 
2 1 2 -7 4 6 -3 6 5 0  
 
 
 
2 1 2 -7 4 6 8 8 5 0  
 
 
 
e n g 2 0 0 3 @ m e d. c or n ell. e d u  
 
  
 
 
  
K arl a B all m a n, P h .D.  
 
  
4 0 2  E a st 6 7 t h Str e et  
 
  
N e w Y or k, N Y 1 0 0 6 5  
 
  
6 4 6 -9 6 2 -8 0 2 3  
 
  
k a b 2 0 3 5 @ m e d. c or n ell. e d u  
 
J o s e p hi n e K a n g , M .D ., P h.D . 
5 2 5 E a st 6 8t h Str e et | Sti c h  R a di ati o n  C e nt er  
N e w Y or k, N Y 1 0 0 6 5  
2 1 2. 7 4 6. 6 6 0 0  
j o k 9 1 0 6 @ m e d. c or n ell. e d u 
 
 
Ni c h ol a s S a nfili p p o , M. D. 
5 2 5 E a st 6 8t h Str e et | Sti c h R a di ati o n C e nt er  
N e w Y or k, N Y 1 0 0 6 5  
2 1 2. 7 4 6. 3 6 0 7  
ni s 9 1 2 9 @ m e d. c or n ell. e d u  
 


Pr ot o c ol v er si o n  7 . 0 d at e d 3 1 D E C 2 0 2 0  
2  
 
 
A s hi s h S a x e n a, M. D. , P h. D. 
5 2 0 E a st 7 0t h S tr e et, St arr  3 4 1  
N e w Y or k, N Y 1 0 0 2 1  
6 4 6 -9 6 2 -2 0 6 6  
a h s 9 0 1 8 @ m e d. c or n ell. e d u  
 
N a s s er Alt or ki , M. D.  
C ar di ot h or a ci c S ur g er y  
2 1 2 -7 4 6 -5 1 5 6  
n k alt or ki @ m e d. c or n ell. e d u  
 
R e s e ar c h  N ur s e:  
 
M ari a F e nt o n K eri mi a n, N P  
5 2 5 E a st 6 8t h Str e et | Sti c h  R a di ati o n C e nt er  
N e w Y or k, N Y 1 0 0 6 5  
2 1 2. 7 4 6. 6 0 7 4  
m a k 9 1 8 6 @ m e d. c or n ell. e d u  
 
St u d y C o nt a ct : 
 
S h ar a n y a C h a n dr a s e k h ar  
 
 
5 2 5 E a st 6 8t h Str e et | Sti c h  R a di ati o n C e nt er  
 
 
N e w Y or k, N Y 1 0 0 6 5  
 
 
6 4 6 -9 6 2 -2 1 9 6  
 
 
s h c 2 0 4 3 @ m e d. c or n ell. e d u  
 
R e s e ar c h/ D at a C o or di n at or:  
Pr a g y a Y a d a v  
 
 
5 2 5 E a st 6 8t h Str e et | Sti c h  R a di ati o n C e nt er  
 
 
N e w Y or k, N Y 1 0 0 6 5  
 
 
6 4 6 -9 6 2 -2 1 9 9  
 
 
pr y 2 0 0 3 @ m e d. c or n ell. e d u  
 
 
Viji N a g ar aj  
 
 
5 2 5 E a st 6 8t h Str e et | Sti c h  R a di ati o n C e nt er  
 
 
N e w Y or k, N Y 1 0 0 6 5  
 
 
6 4 6 -9 6 2 -3 1 1 8  
 
 
vi n 2 0 0 9 @ m e d. c or n ell. e d u  
 
 
 
S u b Sit e:   
C ol u m bi a U ni v er sit y M e di c al C e nt er  
Pri n ci p al I n v e sti g at or at C U M C:  Dr. Bri a n H e ni c k - b h 2 6 8 2 @ c u m c. c ol u m bi a. e d u  
 
 
C o -i n v e sti g at or s at C U M C:   
Dr. N ai y er A. Ri z vi - n ar 2 1 4 4 @ c u m c. c ol u m bi a. e d u   


Pr ot o c ol v er si o n  7 . 0 d at e d 3 1 D E C 2 0 2 0  
3  
 
Dr. C at h eri n e S h u - c a s 2 1 4 5 @ c u m c. c ol u m bi a. e d u  
 
D at a m a n a g er s:  
M eli s s a M c A v o y –  m m 5 0 8 8 @  c u m c. c ol u m bi a. e d u  
D a ni al Ot a p –  d o 2 2 6 7 @ c u m c. c ol u m bi a. e d u  
L e sli e S e g all –  l s 3 4 2 9 @ c u m c. c ol u m bi a. e d u 
 
Pri n ci p al i n v e sti g at or  C at h eri n e S h u ( 1)  
c a s 2 1 4 5 @ c u m c. c ol u m bi a. e d u  
2 1 2 -3 0 5 -3 9 9 7  
S u b -I n v e sti g at or N ai y er Ri z vi ( 1)  
n ar 2 1 4 4 @ c u m c. c ol u m bi a. e d u  
2 1 2 -3 0 5 -3 9 9 7  
S u b -I n v e sti g at or M ar k St o o pl er ( 1)  
m b s 5 @ c u m c. c ol u m bi a. e d u  
2 1 2 -3 0 5 -8 2 3 0  
S u b -I n v e sti g at or M att h e n M at h e w ( 1)  
m m 4 7 0 9 @ c u m c. c ol u m bi a. e d u  
2 1 2 -3 0 5 -3 9 9 7  
S u b -I n v e sti g at or Bri a n H e ni c k ( 1)  
b h 2 6 8 2 @ c u m c. c ol u m bi a. e d u  
2 1 2 -3 0 5 -3 9 9 7  
S u b -I n v e sti g at or Si m o n C h e n g  
s c 3 2 2 5 @ c u m c. c ol u m bi a. e d u  
 
Cli ni c al R e s e ar c h M a n a g er  N at ali e B u s b y ( 3)  
n b 2 7 1 8 @ c u m c. c ol u m bi a. e d u
 
2 1 2 -3 0 5 -8 4 8 7  
R e g ul at or y C o or di n at or  M eli s s a M c A v o y ( 4)  
m m 5 0 8 8 @ c u m c. c ol u m bi a. e d u
 
2 1 2 -3 0 5 -1 4 4 0  
R e s e ar c h P h ar m a c y Dir e ct or  El n a z E nj o m ( 2)  
c h e m or x @li st s. c u m c. c ol u m bi a. e d u
 
2 1 2 -3 0 5 -8 6 8 4  
Dr u g S hi p m e nt s C o nt a ct  R e s e ar c h P h ar m a c y ( 2)  
c h e m or x @li st s. c u m c. c ol u m bi a. e d u
 
2 1 2 -3 0 5 -8 6 8 4  
R e s e ar c h P h ar m a ci st s  N o ur Tr a bil s y ( 2)  
nt 2 5 1 1 @ c u m c. c ol u m bi a. e d u
 
2 1 2 -3 0 5 -8 6 8 4  
R e s e ar c h P h ar m a ci st s  M a n al S a a d ( 2)  
m s 5 2 7 1 @ c u m c. c ol u m bi a. e d u  
2 1 2 -3 0 5 -8 6 8 4  
R e s e ar c h P h ar m a ci st s  A nt h o n y G al a nt e ( 2)  
a g 4 0 5 1 @ c u m c. c ol u m bi a. e d u
 
2 1 2 -3 0 5 -8 6 8 4  
Cli ni c al R e s e ar c h C o or di n at or  N at ali e S o o k s at a n ( 3)  
n s 3 2 4 0 @ c u m c. c ol u m bi a. e d u  
2 1 2 -3 4 2 -3 7 4 7  
Cli ni c al R e s e ar c h C o or di n at or  A n g eli c a H u s ni ( 3)  
a h 3 5 7 4 @ c u m c. c ol u m bi a. e d u
 
2 1 2 -3 0 5 -5 4 8 0  
Cli ni c al R e s e ar c h C o or di n at or  R o b ert G ar of a n o ( 3)  
rf g 2 1 1 5 @ c u m c. c ol u m bi a. e d u 
2 1 2 -3 0 4 -5 6 8 6  
Cli ni c al R e s e ar c h C o or di n at or  Pri y a n k a S h a h ( 3)  
p s 3 0 5 1 @ c u m c. c ol u m bi a. e d u
 
2 1 2 -3 0 5 -0 7 8 7  
D at a C o or di n at or  M a d eli n e D a n s k y ( 4)  
m d 3 4 4 6 @ c u m c. c ol u m bi a. e d u
 
2 1 2 -3 0 5 -0 7 8 7  
R e s e ar c h N ur s e  K ell y M ur p h y ( 1)  
k a m 2 3 1 2 @ c u m c. c ol u m bi a. e d u  
2 1 2 -3 4 2 -3 1 4 2  
R e s e ar c h N ur s e  V a n e s s a R e e d ( 1)  
vr 2 4 0 5 @ c u m c. c ol u m bi a. e d u  
2 1 2 -3 0 5 -1 4 4 0  
St aff A s si st a nt -R a di ol o g y  H a o Y a n g  
Y h 2 5 8 0 @ c u m c. c ol u m bi a. e d u
 
2 1 2 -3 4 2 -3 0 1 8  
R e s e ar c h S p e ci m e n Pr o c e s s or  Alli s o n R ai n e y  
ar 3 2 8 2 @ c u m c. c ol u m bi a. e d u  
2 1 2 -3 4 2 -6 0 5 3  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 


Pr ot o c ol v er si o n  7 . 0 d at e d 3 1 D E C 2 0 2 0  
4  
 
Pr ot oc ol S y n o psis  ....................................................................................................................... 9  
S C H E M A .................................................................................................................................... 1 3  
1. 0  ............................................................................................................................................ 1 3  
1. 0  
I ntr o d ucti o n ................................................................................................................... 1 4  
1. 1  
R es e arc h H y p ot h es es  ............................................................................................................. 1 4  
1. 2  
T h er a p e utic R ati o n al e  ........................................................................................................... 1 4  
1. 3  
S u m m ar y of R es ults of I pili m u m a b I n v esti g ati o n al Pr o gr a m  ................................................. 2 2  
1. 4  
O v er all Ris k/ B e n efit Ass ess m e nt  ........................................................................................... 3 2  
2. 0  
St u d y R ati o n al e  ............................................................................................................. 3 5  
3. 0  
St u d y O bj ecti v es  ............................................................................................................ 3 5  
4. 0  
St u d y D esi g n  .................................................................................................................. 3 6  
O bj ecti v e 2. 1:  .................................................................................................................................... 3 6  
O bj ecti v e 2. 2:  .................................................................................................................................... 3 6  
O bj ecti v e 2. 3:  .................................................................................................................................... 3 7  
O bj ecti v e 2. 4  ..................................................................................................................................... 4 0  
O bj ecti v e 2. 5  ..................................................................................................................................... 4 1  
5. 0  
S u bj ect S el ecti o n Crit eri a  ............................................................................................... 4 2  
 
I ncl usi o n Crit eri a .................................................................................................................... 4 2  
 
Excl usi o n Crit eri a  ................................................................................................................... 4 3  
6. 0  
St u d y T h er a p y  ................................................................................................................ 4 4  
7. 0  
Ot h er G ui d a nc e  .............................................................................................................. 5 1  
7. 1  
I nf usi o n R e acti o ns Ass oci at e d wit h I pili m u m a b a n d Ni v ol u m a b ........................................... 5 1  
8. 0  
R a di ati o n T h er a p y G ui d eli n es  ........................................................................................ 5 2  
8. 1  
Pl a n ni n g  ................................................................................................................................. 5 2  
8. 2  
Tr e at m e nt  .............................................................................................................................. 5 3  
8. 3  
Tr e at m e nt M o dific ati o ns f or R a di ati o n A d v ers e E v e nts:  ....................................................... 5 4  
8. 4  
O n St u d y E v al u ati o ns  ............................................................................................................. 5 4  
8. 5  
Off St u d y Crit eri a  ................................................................................................................... 5 4  
9. 0  
Pr o hi bit e d a n d R estrict e d T h er a pi es d uri n g t h e St u d y ................................................... 5 4  
9. 1  
Pr o hi bit e d T h er a pi es  ............................................................................................................. 5 4  
1 0. 0  St u d y Pr oc e d ur es A n d O bs er v ati o ns  .............................................................................. 5 5  
1 1. 0  Pr oc e d ur es b y visit  ......................................................................................................... 5 7  


Pr ot o c ol v er si o n  7 . 0 d at e d 3 1 D E C 2 0 2 0  
5  
 
1 2. 0  St u d y Dr u g Disc o nti n u ati o n  ........................................................................................... 5 7  
1 3. 0  D et ails of pr oc e d ur es  ..................................................................................................... 5 7  
1 3. 1  
St u d y M at eri als  ..................................................................................................................... 5 7  
1 3. 2  
S af et y Ass ess m e nts  ............................................................................................................... 5 7  
1 3. 3  
C ost t o S u bj ects  ..................................................................................................................... 5 7  
1 3. 4  
Crit eri a f or E v al u ati o n ............................................................................................................ 5 8  
S af et y e v al u ati o n  .............................................................................................................................. 5 8  
1 3. 5  
R es p o ns e Acc or di n g t o R e vis e d R es p o ns e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m ors ( V ersi o n 1. 1)  6 2  
1 4. 0  R es p o ns e E n d p oi nts  ....................................................................................................... 6 2  
1 5. 0  St u d y S us p e nsi o n Crit eri a  .............................................................................................. 6 3  
1 6. 0  A d v ers e E v e nt R e p orti n g  ............................................................................................... 6 3  
1 6. 1  
R e p orti n g of S eri o us A d v ers e E v e nts ( S A Es)  .......................................................................... 6 4  
1 7. 0  St atistic al M et h o d ol o g y ................................................................................................. 6 7  
1 8. 0  I nf or m e d C o ns e nt .......................................................................................................... 6 9  
1 8. 1  
R ec or ds a n d R e p orts  .............................................................................................................. 6 9  
1 8. 2  
R ec or ds R et e nti o n  ................................................................................................................. 7 0  
1 8. 3  
L a b or at or y C orr el ati v e St u di es .............................................................................................. 7 0  
1 8. 4  
St or a g e of S a m pl es  ................................................................................................................ 7 0  
1 8. 5  
G e n etic T esti n g  ...................................................................................................................... 7 1  
1 8. 6  
C o nfi d e nti alit y  ....................................................................................................................... 7 1  
1 8. 7  
R es e arc h C o nflict of I nt er est  .................................................................................................. 7 1  
A P P E N DI X 1:  
L a b or at or y C orr el at e M a n u al  .......................................................................... 7 2  
A P P E N DI X  3  
GI T o xicit y M a n a g e m e nt Al g orit h m  ................................................................ 7 4  
A P P E N DI X 4  
H e p at ot o xicit y M a n a g e m e nt Al g orit h m  .......................................................... 7 5  
A P P E N DI X 5:  
S ki n T o xicit y M a n a g e m e nt Al g orit h m  ............................................................. 7 6  
A P P E N DI X 6:  
E n d ocri n o p at h y M a n a g e m e nt Al g orit h m  ........................................................ 7 7  
A P P E N DI X 7:  
N e ur ol o gic al T o xicit y M a n a g e m e nt Al g orit h m  ................................................ 7 8  
A P P E N DI X 8:  
R e n al T o xicit y M a n a g e m e nt Al g orit h m  ........................................................... 7 9  
A P P E N DI X 9:  
P ul m o n ar y T o xicit y M a n a g e m e nt Al g orit h m ................................................... 8 0  
A P P E N DI X 1 0  
A b br e vi ati o ns  ............................................................................................... 8 1  
A p p e n di x 1 1  
I nstr ucti o ns F or C oll ecti o n Of St o ol S a m pl es At H o m e: .................................... 8 3  
1 9. 0  Ni v ol u m a b ( B M S -9 3 6 5 5 8) P h ar m ac y R ef er e nc e M at eri al  ............................................. 8 4  


Pr ot o c ol v er si o n  7 . 0 d at e d 3 1 D E C 2 0 2 0  
6  
 
2 0. 0  I pili m u m a b P h ar m ac y R ef er e nc e M at eri al .................................................................... 8 5  
2 1. 0  R ef er e nc es  ..................................................................................................................... 8 8  
2 2. 0  S U B -S T U D Y of 1 6 0 7 0 1 7 4 3 4 ( B M S -C A 2 0 9 -6 3 2)  ............................................................... 9 4  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 


Pr ot o c ol v er si o n  7 . 0 d at e d 3 1 D E C 2 0 2 0  
7  
 
D o c u m e nt Hi st or y  
 
 
V er si o n  
V e rsi o n d at e  
A m e n d m e nt 6  
7. 0  
3 1 D E C 2 0 2 0  
A m e n d m e nt 5  
6. 0  
0 1. 1 5. 2 0 2 0  
A m e n d m e nt 4  
5. 0  
1 0. 1 1. 2 0 1 9  
A m e n d m e nt 3  
4. 0  
0 2. 1 9. 2 0 1 9  
A m e n d m e nt 2  
3. 0  
1 2. 3 1. 2 0 1 8  
A m e n d m e nt 1  
2. 0  
0 5. 0 7. 2 0 1 8  
I niti al  
1. 0  
0 7. 2 4. 2 0 1 7  
 
 
S u m m ar y of c h a n g e s A m e n d m e nt 6 –  v er si o n 7. 0 d at e d 3 1 D E C 2 0 2 0  
C h a n g e s b a s e d o n D r. Wil ki n’s e m ail  d at e d 0 1. 2 5. 2 0 2 1.  
M o dif yi n g HI V e x cl u si o n crit eri a  a n d H e p B a n d H e p C Crit eri a : 
1.  P ati e nt s wit h u n c o ntr oll e d HI V i nf e cti o n. N ot e: p arti ci p a nt s wit h a pl a s m a HI V vir al l o a d 
l e s s t h a n 2 0 0 c o pi e s/ m L ar e eli gi bl e.   
2.  P ati e nt s  wit h  a cti v e  H e p atiti s  B  a n d  H e p atiti s  C  i nf e cti o n.  P ati e nt s  u n d er g oi n g  a cti v e 
t h er a p y will b e e x cl u d e d fr o m t h e tri al. 
 
I n cl u si o n Crit eri a # 1 1 m o difi e d  t o st at e t h e f oll o wi n g: 
1)  Crit eri a # 1 1:  P ati e nt s m a y h a v e br ai n m et a st a s e s if t h e s e ar e st a bl e f or at l e a st 2 w e e k s 
(i n cl u di n g  r a di o s ur g er y  tr e at e d  l e si o n s)  a n d  p ati e nt s  ar e  n ot  s y m pt o m ati c  or  st er oi d 
d e p e n d e nt;  B a s eli n e  M RI  will  b e  r e q uir e d.”  N ot e  t h e s e  l e si o n s  ar e  n ot  c o n si d er e d 
pri m ar y t ar g et s f or t h e p ur p o s e s of t hi s pr ot o c ol  
 
E x cl u si o n Crit eri a: B a s e d o n a m e n d m e nt v er si o n 2. 0 d at e d 0 7 M A Y 2 0 1 8 . T hi s a m e n d m e nt 
w a s alr e a d y a p pr o v e d o n 0 6/ 0 6/ 2 0 1 8 ( e IR B) . T h e c h a n g e s t h at i s b ei n g m a d e i s stri ctl y 
a d mi ni str ati v e  a n d will a d d m or e cl arit y t o t h e eli gi bilit y crit eri a . 
D el et e d  # 7 :  Pri or t h er a p y wit h i m m u n e c h e c k p oi nt bl o c k a d e  
 


Pr ot o c ol v er si o n  7 . 0 d at e d 3 1 D E C 2 0 2 0  
8  
 
S u m m ar y of c h a n g e s A m e n d m e nt 5 –  v er si o n 6. 0 D at e d 1 5 J A N 2 0 2 0  
1. T h e b a s eli n e bi o p s y will b e o pti o n al.  
 
S u m m ar y of c h a n g e s A m e n d m e nt 4 –  v er si o n 5. 0 D at e d 1 1 O C T 2 0 1 9  
1.  R e m o vi n g Dr. Eri c K o  
2.  A d di n g Dr. E n c o u s e G ol d e n a s t h e C o -PI  
3.  A d di n g Dr. Gi a c c o n e t o t h e pr ot o c ol a s a C o -i n v e sti g at or. 
4.  C ol u m bi a U ni v er sit y c h a n g e s: Dr. H e ni c k will b e t h e PI f or C ol u m bi a U ni v er sit y a n d 
Dr. S h u will b e t h e C o -I f or t h e st u d y.  
5.  u p d ati n g c o nt a ct i nf or m ati o n  f or St u d y p er s o n n el. 
6.  A d di n g Viji N a g ar aj a s a d at a m a n a g er  
 
I nf or m e d C o n s e nt:  
1.  T h e  Pri n ci p al i n v e sti g at or  f or  C ol u m bi a  U ni v er sit y  h a s  b e e n  c h a n g e d  t o  Dr.  Bri a n 
H e ni c k.  
 
S u m m ar y of c h a n g e s A m e n d m e nt 3 –  v er si o n 4. 0 d at e d 0 2/ 1 4/ 2 0 1 9  
 
1.  A d d e d  O si m erti ni b t o I n cl u si o n Crit eri a #3.  
2.  C h a n g e d Ni v o l u m a b i nf u si o n  t o 3 6 0 m g  e v er y 3  w e e k s  i n st e a d  of 2 4 0 m g  e v er y  2 
w e e k s , p er B M S r e c o m m e n d ati o n s. T hi s w a s n ot c o n si st e ntl y c h a n g e d i n all s e cti o n s.  
3.  C orr e ct e d mi n or t y p o gr a p hi c al err or s.  
 
I nf or m e d c o n s e nt:  
M a d e  c h a n g e s t o Ni v o l u m a b i nf u si o n ( n o w 3 6 0 m g e v er y 3 w e e k s ) t hr o u g h o ut t h e I C F.  
 
S u m m ar y of c h a n g e s A m e n d m e nt  2 –  V er si o n 3. 0 D at e d 1 2. 3 1 . 2 0 1 8 
1.  R e vi s e d  a c cr u al g o al t o 4 4 p ati e nt s.  
2.  A d d e d  C ol u m bi a U ni v er sit y a s a s u b -sit e f or t hi s tri al  
3.  U p d at e d  i n cl u si o n  crit eri a t o  i n cl u d e  fir st-li n e  m et a st ati c  (tr e at m e nt-n aï v e) N S C L C 
p ati e nt s . 
4.  C h a n gi n g Ni v ol u m a b d o s e fr o m 2 4 0 m g  q 2 w e e k s t o 3 6 0 m g q 3 w e e k s.  
5.  U p d at e d  st ati sti c al c o n si d er ati o n s s e cti o n.  
6.  A d d e d  T y p e I I nt erf er o n a s s e s s m e nt a s s a y i n t h e c orr el ati v e s e cti o n.  


Pr ot o c ol v er si o n  7 . 0 d at e d 3 1 D E C 2 0 2 0  
9  
 
7.  A d d e d  T u m or m ut ati o n al b ur d e n c o m p o n e nt t o t h e c orr el ati v e s e cti o n of t h e pr ot o c ol.  
8.  A d d e d  i nf or m ati o n f or s u b sit e s i n r el e v a nt s e cti o n s. 
9.   A d di n g C ol u m bi a U ni v er sit y  i n v e sti g at or s a n d c o nt a ct i nf or m ati o n 
1 0.   A d di n g b a s eli n e M RI i n t h e i n cl u si o n crit eri a.  
1 1.   A d di n g P E T/ C T or C T ( C A P) f or i m a gi n g m o d alit y.  
1 2.   U p d ati n g bl o o d c oll e cti o n f or i m m u n e m o nit ori n g st u di e s.  
1 3.  C T C A E  v 5. 0 will b e u s e d i n t hi s st u d y i n st e a d of C T C A E v 4. 0  
 
S u m m ar y of c h a n g e s: A m e n d m e nt 1 –  v er si o n 2. 0 d at e d  0 5. 0 7. 2 0 1 8  
1.  U p d at e d p er s o n n el c o nt a ct i nf or m ati o n  
2.  R e pl a ci n g C hri sti n a C a str o wit h Pr a g y a Y a d a v.  
3.  Cl arifi c ati o n of i pili m u m a b i nf usi o n ti m e fr o m 9 0 mi n ut e s t o 3 0 mi n a n d u p d ati n g t h e 
pr ot o c ol f or c o n si st e n c y.  
4.  R e s p o n s e e v al u ati o n ti m e h a s b e e n m a d e c o n si st e nt t o 7 0 d a y s ( +/ - 7)  
5.  S a m pl e s will b e c oll e ct e d at b a s eli n e, at D a y 2 2, at D a y 7 0 a n d at 6 m o nt h s.  
6.  Cl arif yi n g t h e K P S t o st at e > = 7 0 i n t h e eli gi bilit y crit eri a.  
7.  R e m o vi n g c h e c k p oi nt i n hi bit or s fr o m i n cl u si o n crit eri a #  5  
8.  A d di n g pr o hi bit e d m e di c ati o n t o eli gi bilit y crit eri a –  
 P ati e nt s i n t hi s st u d y m a y n ot u s e v a c ci n e s f or t h e tr e at m e nt of c a n c er f or u p t o o n e 
m o nt h b ef or e t h e fir st d o s e of i pili m u m a b. C o n c o mit a nt s y st e mi c or l o c al a nti-c a n c er 
m e di c ati o n s or tr e at m e nt s ar e pr o hi bit e d w hil e r e c ei vi n g st u d y tr e at m e nt s.  
9.  U p d at e d st u d y c al e n d ar t o a d d C B C a n d C O M P t o D a y 1 of t h e i nf u si o n.  
1 0.  A P P E N DI X 2 2 –  a d di n g a s u b -st u d y a s p art of  t hi s pr ot o c ol –   
“ I n n o v ati v e i m m u n e m o nit ori n g  i n a  cli ni c al  tri al  of  r a di ot h er a p y a n d i m m u n e 
c h e c k p oi nt bl o c k a d e ”   
 
 
P R O T O C O L S Y N O P SI S  
 
Pr ot o c ol  Titl e  
R a di ati o n a n d i m m u n e  c h e c k p oi nt s bl o c k a d e i n m et a st ati c N S C L C  
Sit e s  
W eill C or n ell M e di ci n e –  N e w Y or k Pr e s b yt eri a n  
 
C ol u m bi a U ni v er sit y, N e w Y or k  Pr e s b yt eri a n  


Pr ot o c ol v er si o n  7 . 0 d at e d 3 1 D E C 2 0 2 0  
1 0  
 
St u d y  S c h e m a  M et a st ati c N S C L C p ati e nt s wit h a mi ni m u m of t w o  m et a st ati c l e si o n s (at l e a st 
o n e m e a s ur a bl e) ar e eli gi bl e if t h e y h a v e a n E C O G P erf or m a n c e St at u s of 0 -1.  
P ati e nt s m u st  b e  willi n g  t o u n d er g o  a  r e q uir e d  pr e -tr e at m e nt  bi o p s y  pri or  t o 
e nr olli n g o nt o t h e st u d y.  
N o n -a bl ati v e  r a di ot h er a p y  ( 6 G y X 5 )  i s  dir e ct e d  to  o n e  l e si o n o n  d a y 1  wit h  
I pili m u m a b 3  m g/ k g  ( ±  2 4 hr s fr o m  fir st  R T  d o s e). O n  d a y  2 2  t h e  c o m bi n e d 
tr e at m e nt of ipili m u m a b pl u s ni v ol u m a b  will st art ( ni v ol u m a b 3 6 0 m g  q 3  w e e k s, 
i pili m u m a b 1 m g/ k g q 6 w e e k s) , a n d a d mi ni st er e d u ntil e vi d e n c e of pr o gr e s si o n.  
P ati e nt s  ar e  r e-i m a g e d at  W e e k 9 ( d a y 7 0  ± 7)  t o e v al u at e  f or r e s p o n s e ( d efi n e d 
a s  a n  o bj e cti v e  r e s p o n s e b y  R E CI S T  of  t h e m e a s ur a bl e m et a st ati c  sit e s  o ut si d e  
t h e r a di ati o n fi el d). T hi s  r e s p o n s e will  b e  e v al u at e d  a s s e s si n g  cli ni c al  a n d  
P E T/ C T  r e s p o n s e s  i n t h e n o n -irr a di at e d m e a s ur a bl e  m et a st ati c  sit e s  u si n g  
R E CI S T 1. 1 .  
St u d y  D e si g n  
A Si m o n’ s t w o -st a g e o pti m al d e si g n i s c h o s e n f or t hi s tri al . Fift e e n p ati e nt s ar e 
r e q uir e d f or st a g e 1. If 5 or m or e r e s p o n s e s ar e s e e n, t h e n t h e tri al will pr o c e e d 
t o st a g e 2 a n d a n a d diti o n al 2 9 p ati e nt s will b e e nr oll e d a n d tr e at e d . If a t ot al of ≥ 
1 8 o bj e cti v e r e s p o n s e s ar e d e m o n str at e d t h e tri al will a c hi e v e it s m ai n e n d p oi nt.  
W e e x p e ct t o a c cr u e u p t o a t ot al of 4 8 p ati e nt s, i n d e p e n d e ntl y fr o m t h eir P D -L 1 
st at u s.  
 
Tri al O bj e cti v e s  Pri m ar y O bj e cti v e s:  
 
1)  T o  e n h a n c e  t h e  O R R  t o  t h e c o m bi n ati o n  of  I pi / Ni v o  i n m et a st ati c N S C L C  b y 
pr e c e di n g it wit h a c o m bi n ati o n of I pi/ R T t o c o n v ert t h e irr a di at e d t u m or i nt o a n i n 
sit u  v a c ci n e  
 
S e c o n d ar y o bj e cti v e s:  
 
1)  T o  e x pl or e  w h et h er   e arl y  c h a n g e s  i n  T C R    r e p ert oir e i n  p eri p h er al  bl o o d  ar e 
a s s o ci at e d  wit h  r e s p o ns e t o tr e at m e nt  
 
2)  T o e x pl or e if s er u m m ar k er s l e v el s /c h a n g e s ar e a s s o ci at e d wit h r e s p o n s e   
 
3)  T o e x pl or e a s s o ci ati o n s of O R R wit h c h a n g e s i n t h e mi cr o bi o m e  
 
4)  
Pr o gr e s si o n Fr e e s ur vi v al a n d O v er all S ur vi v al  ( O S) 
 
5)  
Ti m e t o pr o gr e s si o n a n d D ur ati o n of  r e s p o n s e ( D O R) 
 
 


Pr ot o c ol v er si o n  7 . 0 d at e d 3 1 D E C 2 0 2 0  
1 1  
 
A c cr u al  G o al  
( T ot al n u m b er of  
p ati e nt s)  
4 8  ( 44  e v al u a bl e p ati e nt s a n d u p t o 4 a d diti o n al p ati e nt s a c cr u e d t o r e pl a c e t h o s e 
p ati e nt s w h o wit h dr a w or ar e n ot e v al u a bl e)  
A c cr u al  R at e  
( N u m b er of  
p ati e nt s  
e x p e ct e d  p er  
y e ar)  
 
2 0 -2 5  
F P F V  
(fir st p ati e nt  fir st 
vi sit)  
L P L V  
(l a st p ati e nt  l a st 
vi sit)  
F oll o w  U p  
S e pt e m b er 1 , 2 0 1 7  
 
 
O ct o b er  3 1,  2 0 2 2  
 
 
5 y e ar s or u ntil  p ati e nt’ s  d e at h  
C orr el ati v e  
St u di e s  
(e. g.,  P K/ P D)  
T u m or bi o p s y  will b e  r e q uir e d at  b a s eli n e a n d ,  w h e n e v er  p o s si bl e at  d a y 2 2  t o 
a n al y z e c h a n g e s i n T c ell i nfiltr ati o n a n d e x pr e s si o n of P D L -1 a n d ot h er m ar k er s 
b y I H C. T u m or ti s s u e will al s o b e u s e d t o d et er mi n e T C R r e p ert oir e a n d m ut ati o n al 
l o a d b y d e e p s e q u e n ci n g. Bl o o d f or i m m u n e m o nit ori n g st u di e s will b e c oll e ct e d 
at  b a s eli n e,  e n d  of  r a di ati o n  t h er a p y,  at t h e  ti m e  of  t h e fir st  t hr e e  i nf u si o n s  of 
i pili m u m a b, at  t h e  ti m e  of  t h e fir st  t hr e e  i nf u si o n s  of  ni v ol u m a b,  at  r e s p o n s e 
e v al u ati o n ( d a y 7 0 ), a n d at 6 m o nt h f oll o w u p. P B M C a n d s er u m/ pl a s m a will b e 
st or e d f or a n al y si s of i m m u n e s u b s et s b y m ulti p ar a m et er fl o w c yt o m etr y a n d T C R 
r e p ert oir e, a s w ell a s l e v el s of s C D 2 5 a n d s MI C A/ B.  St o ol c oll e cti o n will o c c ur 
b ef or e tr e at m e nt, at d a y 2 2 , at D a y 7 0  a n d 6 m o nt h s t o e x p lor e c h a n g e s of t h e 
mi cr o bi o m e d uri n g  i m m u n e c h e c k p oi nt bl o c k a d e (I C B). 
.   
 
 
 
 
 
 
 
 


Pr ot o c ol v er si o n  7 . 0 d at e d 3 1 D E C 2 0 2 0  
1 2  
 
Crit eri a  f or 
E v al u ati o n  
( Effi c a c y, s af et y,  
st o p pi n g  r ul e s, 
et c.)  
1)   
2)  C LI NI C A L  E N D P OI N T S  
T u m or  R e s p o n s e  will  b e  e v al u at e d  u si n g  t h e R E CI S T b e st  r e s p o n s e ( P arti al 
R e s p o n s e  ( P R) +  C o m pl et e  R e s p o n s e  ( C R)). T h e  irr a di at e d l e si o n will  b e  
e x cl u d e d  fr o m t h e a s s e s s m e nt  of  r e s p o n s e. 
Ti m e t o pr o gr e s si o n a n d d ur ati o n of r e s p o n s e ar e al s o e n d p oi nt s  of t h e st u d y.  
 
3)  I M M U N O L O GI C A L E N D P OI N T S  
W e  pr o p o s e  t o a n al y z e  i m m u n ol o gi c al c h a n g e s  t h at r efl e ct b ot h  l o c al a n d  s y st e mi c  
r e s p o n s e s, a n d  i n v e sti g at e b ot h g e n er al  i m m u n e a cti v ati o n  a s  w ell  a s  t u m or 
a nti g e n -s p e cifi c  T - a n d  B -c ell  r e s p o n s e s. S eri al  bl o o d  s a m pl e s  will  b e  c oll e ct e d  
f or s er u m  a n d  p eri p h er al  bl o o d  m o n o n u cl e ar  c ell s  ( P B M C): at  b a s eli n e  ( pr e-
tr e at m e nt,  e n d  of r a di ati o n t h er a p y), at  t h e  ti m e  of  t h e fir st  t hr e e  i nf u si o n s  of 
i pili m u m a b,  at  t h e  ti m e  of t h e  fir st  t hr e e  i nf u si o n s  of ni v ol u m a b , at  r e s p o n s e 
e v al u ati o n  ( D a y 7 0  ± 7 d a y s), a n d  at 6  m o nt h s . S m all  ali q u ot s  of  P B M C  ( ~ 1 06  
c ell s)  will  b e  u s e d  e x  vi v o  f or pr e p ar ati o n  of  D N A  a n d  R N A,  a n d  t h e r e m ai n d er 
pr e s er v e d  fr o z e n u ntil  e v al u ati o n  b y  fl o w c yt o m etr y  a n d/ or  b y  f u n cti o n al a s s a y s.  
I n a d diti o n, St o ol s a m pl e s will b e c oll e ct e d b ef or e tr e at m e nt, at d a y 22 , at D a y 7 0 
r e s p o n s e ( ± 7 d a y s) a n d 6 m o nt h s t o e x pl or e c h a n g e s of t h e mi cr o bi o m e d uri n g I C B. 
T i s s u e bi o p si e s  will  b e  o bt ai n e d  at  b a s eli n e  a n d at  D a y  2 2  ( o pti o n al), p o st 
tr e at m e nt fr o m p ati e nt s w h o c o n s e nt t o t h e o pti o n al bi o p si e s. 
St ati sti c s  
A Si m o n’ s t w o -st a g e o pti m al d e si g n will b e u s e d. T h e n ull h y p ot h e si s i s t h at t h e 
tr u e r e s p o n s e r at e i s 3 1 % will b e t e st e d a g ai n st a o n e -si d e d alt er n ati v e. If t h er e 
ar e 4  or  f e w er  r e s p o n s e s  i n  t h e s e 1 5  p ati e nt s,  t h e  st u d y  will  b e  st o p p e d. 
Ot h er wi s e 2 9  a d dit i o n al p ati e nt s will b e a c cr u e d f or a t ot al of 44  p ati e nt s. T h e n ull 
h y p ot h e si s will b e r ej e ct e d if 1 8  or m or e r e s p o n s e s ar e o b s er v e d i n 4 4  p ati e nt s. 
T hi s d e si g n yi el d s a t y p e I err or of 0. 1 0 a n d p o w er of 9 0 % w h e n t h e tr u e r e s p o n s e 
r at e i s 5 1 %. T h e t ar g et s a m pl e si z e i s 4 4  e v al u a bl e p ati e nt s a n d u p t o 4 8  p ati e nt s 
will b e a c cr u e d t o a c c o u nt f or n o n -e v al u a bl e p ati e nt s or p ati e nt s w h o wit h dr a w 
pri or t o t h e 9 -w e e k e v al u ati o n.  


Pr ot o c ol v er si o n 7 . 0 d at e d 3 1 D E C 2 0 2 0  
1 3  
 
D a y 0 -2 8  
S cr e e ni n g a n d Eli gi bilit y  
P E T/ C T  or C T  ( C A P) i m a gi n g  
 
 
D a y 1  
 
I pili m u m a b 3 m g/ k g a d mi ni str ati o n  
 
 
 
D a y 1 –  D a y 5  
 
R a di ati o n T h er a p y t o o n e l e si o n 
 
 
 
6 G y x 5 fr a cti o n s  
 
 
  
 
 
 
D a y 2 2  
Ni v ol u m a b 3 6 0 m g  –  q 3 w e e k s  
                       +  
I pili m u m a b 1 m g/ k g  –  q 6 w e e k s  
 
 
 
 
 
 
C o nti n u e c o m bi n e d r e gi m e n  
Ni v ol u m a b 3 6 0 m g  –  q 3  w e e k s  
                      +  
I pili m u m a b 1 m g/ k g  –  q 6 w e e k s  
 
 
 
 
 
 
        
 
 
 
 
 
D a y 7 0  
 
P E T/ C T or C T( C A P)  e v al u ati o n  
 
 
R e s p o n s e a s s e s s m e nt  
 
 
 
 
 
 
 
 
C o nti n u e c o m bi n e d r e gi m e n  
               u ntil pr o gr e s si o n  
Ni v ol u m a b 3 6 0 m g  –  q 3  w e e k s  
                      +  
 
I pili m u m a b 1 m g/ k g –  q 6 w e e k s  
 
    
 
 
 
       6 m o nt h s f oll o w u p vi sit  
      C o nfir m r e s p o n s e b y P E T/ C T  or C T ( C A P)  
 
D a y 1 - B a s eli n e bl o o d s a m pl e s f or 
i m m u n ol o gi c al st u di e s a n d St o ol 
c oll e cti o n, i n a d diti o n bl o o d s a m pl e s will 
b e c oll e ct e d at t h e ti m e of t h e fir st t hr e e 
i nf u si o n s of i pili m u m a b. 
D a y 5 –  Bl o o d s a m pl e s f or    
 i m m u n ol o gi c al st u di e s will b e c oll e ct e d. 
6 m o nt h s - Bl o o d s a m pl e s f or 
i m m u n ol o gi c al st u di e s a n d 
s t o ol c oll e cti o n 
D a y 2 2 - B l o o d s a m pl e s f or 
i m m u n ol o gi c al st u di e s a n d St o ol 
c oll e cti o n, R e p e at bi o p s y. I n 
a d diti o n bl o o d s a m pl e s will b e 
c oll e ct e d  at t h e ti m e of t h e fir st 
t hr e e i nf u si o n s of ni v ol u m a b. 
 
 
Pr e -Tr e at m e nt bi o p s y  
D a y 7 0 –  Bl o o d s a m pl e s 
i m m u n ol o gi c al st u di e s a n d  
st o ol c oll e cti o n  
 
S C H E M A  
1. 0   
 


Pr ot o c ol v er si o n 7 . 0 d at e d 3 1 D E C 2 0 2 0  
1 4  
 
1. 0  
IN T R O D U C TI O N  
 
1. 1  
R e s e ar c h H y p ot h e s e s  
 
T hi s P h a s e I -II st u d y i s d e si g n e d t o t e st t h e h y p ot h e s e s t h at: 
 
1)  Initi al l o c al r a di ot h er a p y d uri n g a nti -C T L A -4 bl o c k a d e wit h I pili m u m a b tr e at m e nt i s s af e  a n d 
it i n cr e a s e s t h e  o bj e cti v e  r e s p o n s e  r at e  t o i m m u n e  c h e c k p oi nt  bl o c k a d e  (I C B)  b y t h e 
c o m bi n ati o n of i pili m u m a b a n d ni v ol u m a b b y 2 0 %.  
 
2)  T h e  i m m u n e r e s p o n s e c a n  b e  pr o s p e cti v el y  m o nit or e d a m o n g t h e tr e at e d p ati e nt s . 
 
3)  M o difi c ati o n s i n t h e st o ol mi cr o bi o m e of t h e s e p ati e nt s c orr el at e s wit h  r e s p o n s e t o R T +  I C B. 
 
 
1. 2  
T h er a p e uti c R ati o n al e  
 
M a ni p ul ati o n  of  t h e  i m m u n e  s y st e m  t o  r e c o v er  a  p ati e nt’ s  e n d o g e n o u s  a nti -t u m or  i m m u n e 
r e s p o n s e i s a str at e g y t h at h a s t h e a d v a nt a g e s of b ei n g b ot h n at ur al a n d p ot e nti all y l o n g -l a sti n g 
[1 , 2 ]. W e pr o p o s e t o  c o m bi n e  i m m u n ot h er a p y  wit h  r a di ot h er a p y dir e ct e d  at a  m et a st ati c  sit e 
wit h  t h e  g o al  of  cr e ati n g a  h u b  f or  i n  vi v o  i m m u ni z ati o n  a g ai n st  t h e  t u m or  i n  or d er  t o e n a bl e 
i m m u n e m e di at e d t u m or r ej e cti o n at ot h er m et a st ati c sit e s. T hi s a p pr o a c h t o i n vi v o i m m u ni z ati o n 
i s e x pl or e d a s a vi a bl e alt er n ati v e t o a n i n di vi d u ali z e d v a c ci n e [3 -5 ]. Pr e -cli ni c al d at a g e n er at e d 
b y u s a n d ot h er s [6 ] s u p p ort e d t h e i niti ati o n of a pr o of of pri n ci pl e cli ni c al tri al of I pili m u m a b a n d 
l o c ali z e d  R a di ati o n  i n  m et a st ati c  N S C L C:  a  3 3 %  O R R  i n  pr etr e at e d  N S C L C  p ati e nt s  w h o 
c o m pl et e d 4 c y cl e s of I pili m u m a b aft er l o c ali z e d r a di ot h er a p y  w a s d e m o n str at e d [7 ].  
Ni v ol u m a b i s a n e st a bli s h e d t h er a p y f or m et a st ati c N S C L C, b a s e d o n 2 P h a s e III tri al s s h o wi n g 
O S b e n efit w h e n c o m p ar e d t o S O C [8 , 9 ]. 
Si n c e a hi g h r e s p o n s e r at e i n t h e s a m e p ati e nt p o p ul ati o n w a s r e p ort e d w h e n a d di n g n i v ol u m a b 
( a nti-P D -1) t o i pili m u m a b [1 0 ] w e pr o p o s e t o c o n v er g e t h e s e  pr o mi si n g r e s ult s a n d t e st  t h e u s e 
of  r a di ot h er a p y  b ef or e  t h e  c o m bi n ati o n  of  I pi/ ni v o  i n  m et a st ati c N S C L C ,  wit h t h e r ati o n al e  of 
c o n v erti n g t h e pri m a r y t u m or i nt o a n i n sit u v a c ci n e.  
 
1. 2. 1  C T L A -4 a n d T -C ell A cti v ati o n  
 
A d v a n c e s i n t h e u n d er st a n di n g of t h e m e c h a ni s m s t h at r e g ul at e T -c ell a cti v ati o n h a v e all o w e d 
t h e  r ati o n al  d e si g n of  n e w  str at e gi e s  f or  i m m u n ot h er a p y of  t u m or s. E n g a g e m e nt  of  t h e  T-c el l 
a nti g e n r e c e pt or b y it s elf i s n ot s uffi ci e nt f or T -c ell a cti v ati o n; a s e c o n d c o -sti m ul at or y si g n al i s 
r e q uir e d f or i n d u cti o n of I L-2 pr o d u cti o n, pr olif er ati o n a n d diff er e nti ati o n t o eff e ct or f u n cti o n of 
n ai v e  T -c ell s.  A b u n d a nt  d at a  n o w  i n di c at e  t h at  t h e pri m ar y  s o ur c e  of  t hi s  c o -sti m ul ati o n  i s 
m e di at e d b y e n g a g e m e nt of C D 2 8 o n t h e T -c ell s urf a c e b y li g a n d s of t h e B 7 f a mil y o n t h e a nti g e n 
pr e s e nti n g c ell  ( A P C s) [1 1 ]. E x pr e s si o n  of  B 7  h a s  b e e n  s h o w n  t o  b e  li mit e d  t o  “ pr of e s si o n al” 
a nti g e n pr e s e nti n g c ell s; t h at i s, s p e ci ali z e d c ell s of t h e h e m at o p oi eti c li n e a g e, in cl u di n g d e n driti c 
c ell s, a cti v at e d  m a cr o p h a g e s,  a n d  a cti v at e d  B  c ell s.  It h a s  b e e n  s u g g e st e d  t h at t hi s s h ar pl y -
d efi n e d  r e stri cti o n of  B 7  e x pr e s si o n  i s a  f ail-s af e  m e c h a ni s m  f or m ai nt e n a n c e  of  p eri p h er al  T -
c ell  t ol er a n c e, i n s uri n g t h at T -c ell  a cti v ati o n  c a n  o nl y  b e  sti m ul at e d  b y  a p pr o pri at e  A P C s [1 2 ]. 
T h e  f a ct t h at t u m or c ell s  d o  n ot  e x pr e s s  B 7  c o ntri b ut e s  t o t h eir p o or  c a p a cit y  t o eli cit  i m m u n e 
r e s p o n s e s [1 3 , 1 4 ]. T h e  d e m o n str ati o n  t h at i n d u cti o n of  e x pr e s si o n  of  B 7  o n  m a n y t u m or c ell s  


Pr ot o c ol v er si o n 7 . 0 d at e d 3 1 D E C 2 0 2 0  
1 5  
 
b y tr a n sf e cti o n, tr a n s d u cti o n, or  ot h er  m e c h a ni s m s,  c a n  h ei g ht e n  t u m or i m m u n o g e ni cit y l e d t o 
gr e at  i nt er e st i n p ur s ui n g  t hi s a s  a n  a p pr o a c h  t o t u m or i m m u n ot h er a p y. A s  d e m o n str at e d  i n 
vi v o  i n m uri n e  t u m or m o d el s,  t h e utilit y  of  B 7  e x pr e s si o n  a s  a  v a c ci n ati o n  a p pr o a c h  i s li mit e d 
b y  t h e f oll o wi n g f a ct or s: ( 1) B 7 -e x pr e s si n g  t u m or c ell  v a c ci n e s  ar e  o nl y  eff e cti v e  w h e n  t h e t u m or 
c ell s  h a v e  a  hi g h  d e gr e e  of  i n h er e nt i m m u n o g e ni cit y; ( 2) w hil e  B 7 -e x pr e s si n g  v a c ci n e s  h a v e  
b e e n  s h o w n  i n m a n y  c a s e s  t o b e  eff e cti v e  i n i n d u ci n g pr ot e cti v e  i m m u n e r e s p o n s e s, t h e y h a v e  
d e m o n str at e d  o nl y  li mit e d utilit y  i n i n d u ci n g r e s p o n s e s t o e st a bli s h e d  t u m or s; a n d  ( 3) 
i n a cti v ati o n of  t u m or c ell s  b y  r a di ati o n h a s  b e e n  s h o w n  t o d e str o y  t h e i m m u n o-e n h a n ci n g 
a cti vit y  of  t h e B 7  g e n e pr o d u ct  [1 5 , 1 6 ].  
I n t h e p a st f e w y e ar s  it h a s  b e c o m e  a p p ar e nt  t h at c o -sti m ul ati o n  i s e v e n  m or e  c o m pl e x  t h a n 
ori gi n all y  t h o u g ht. Aft er  a cti v ati o n,  T -c ell s  e x pr e s s  C T L A -4,  a  cl o s e  h o m ol o g u e  t o C D 2 8.  C T L A -
4  bi n d s  m e m b er s  of  t h e B 7  f a mil y wit h  a  m u c h  hi g h er  affi nit y t h a n C D 2 8  [1 7 ]. Alt h o u g h  t h er e 
w a s  i niti all y s o m e  c o ntr o v er s y  a s  t o t h e r ol e of  C T L A -4  i n r e g ul ati n g T -c ell  a cti v ati o n,  it h a s  
b e c o m e  cl e ar  t h at C T L A -4  d o w n -r e g ul at e s T -c ell  r e s p o n s e s [1 8 ]. T hi s  w a s  i niti all y s u g g e st e d  
b y  t h e f oll o wi n g i n vitr o  o b s er v ati o n s:   ( 1) bl o c k a d e of   C T L A -4/ B 7   i nt er a cti o n s  wit h   a nti b o d y   
e n h a n c e d   T -c ell  r e s p o n s e s; ( 2) cr o s s-li n ki n g of  C T L A -4  wit h  C D 3  a n d  C D 2 8  i n hi bit e d T -c ell  
r e s p o n s e s; a n d  ( 3)  a d mi ni str ati o n of  a nti b o di e s  t o C T L A -4  i n vi v o  e n h a n c e d  t h e i m m u n e 
r e s p o n s e t o p e pti d e  a nti g e n s  or  s u p er -a nti g e n s  i n mi c e  [1 9 -2 2 ]. Bl o c ki n g  C T L A -4 -B 7  i nt er a cti o n 
w hil e  pr e s er vi n g  si g n ali n g  vi a  C D 2 8  r e s ult e d i n e n h a n c e d T -c ell r e s p o n s e s i n vitr o  [1 9 ].  
 
1. 2. 2  C T L A -4 r e c e pt or bl o c k a d e  
 
T h e i d e ntifi c ati o n of m ulti pl e t u m or -a s s o ci at e d a nti g e n s ( T A A) i n r e c e nt y e ar s h a s pr o vi d e d m a n y 
g o o d p ot e nti al t ar g et s f or v a c ci n ati o n. T h e a bilit y of c yt ot o xi c T -c ell s ( C T L) t o er a di c at e c a n c er s 
h a s  b e e n  u n e q ui v o c all y  d e m o n str at e d  i n  e x p eri m e nt al m o d el s  [2 3 ]. Cli ni c al  tri al s  h a v e  al s o 
pr o vi d e d  t h e  pr o of  of  pri n ci pl e  t h at  it  i s  p o s si bl e  t o  tr e at  c a n c er  s u c c e s sf ull y  b y  i m m u n e 
m a ni p ul ati o n  [2 4 , 2 5 ]. H o w e v er,  si g nifi c a nt  cli ni c al  r e s p o n s e s  of  p ati e nt s  wit h  e st a bli s h e d 
v a s c ul ari z e d  t u m or s  ar e  diffi c ult  t o  a c hi e v e  wit h  m o st  i m m u n ot h er a p y  (I T)  str at e gi e s.  M aj or 
r e c o g ni z e d o b st a cl e s ar e t h e t ol er a n c e t h at i s e st a bli s h e d b y t h e ti m e a t u m or b e co m e s cli ni c all y 
a p p ar e nt, a n d t h e i m m u n o s u p pr e s si o n a s s o ci at e d wit h t u m or pr o gr e s si o n. T h e i n hi bit or y C T L A -
4 r e c e pt or i s a k e y pl a y er i n t ol er a n c e m ai nt e n a n c e [2 6 ]. Alt h o u g h C T L A -4 i s r e q uir e d f or n or m al 
l y m p h oi d h o m e o st a si s, i n c o n diti o n s of s u b o pti m al A P C f u n cti o n s u c h a s i n t u m or-b e ari n g h o st s, 
t h e  tr a n si e nt  r e m o v al  of  C T L A-4 -m e di at e d  i n hi biti o n  ( C T L A -4  bl o c k a d e)  h a s  b e e n  s h o w n  t o 
i n d u c e eff e cti v e a nti-t u m or i m m u nit y[2 7 , 2 8 ].  H o w e v er, t h e effi c a c y of C T L A -4 bl o c k a d e a s a 
si n gl e tr e at m e nt i s li mit e d t o i ntri n si c all y i m m u n o g e ni c t u m or s. F or p o orl y i m m u n o g e ni c t u m or s, 
li k e  m o st  h u m a n  c a n c er s,  C T L A-4  bl o c k a d e  n e e d s  t o  b e  c o m bi n e d  wit h  a  gr a n ul o c yt e -
m a cr o p h a g e c ol o n y -sti m ul ati n g f a ct or ( G M -C S F) -pr o d u ci n g v a c ci n e t h at, b y it s elf, i s ot h er wi s e 
eff e cti v e i n a pr o p h yl a cti c b ut n ot t h er a p e uti c s etti n g [2 9 , 3 0 ]. R e s ult s fr o m r e c e nt cli ni c al tri al s 
s h o w t h at C T L A -4 bl o c k a d e i s o n e of t h e m o st p o w erf ul str at e gi e s t o i n d u c e a cti v e a nti -t u m or 
i m m u nit y,  a n d  e m p h a si z e  t h e  i m p ort a n c e  of  i nt e gr ati o n  of  t hi s  m o d alit y  wit h  s o m e  f or m  of 
v a c ci n ati o n [3 1 ]. 
 


Pr ot o c ol v er si o n 7 . 0 d at e d 3 1 D E C 2 0 2 0  
1 6  
 
1. 2. 3  R T + C T L A -4  bl o c k a d e:  pr e -cli ni c al  st u di e s  
I o ni zi n g r a di ati o n h a s b e e n s h o w n t o alt er t h e t u m or mili e u b y e n h a n ci n g tr affi c ki n g of i m m u n e 
c ell s,  i n d u cti o n  of  c yt o ki n e s  a n d  c o -sti m ul at or y  m ol e c ul e s  a n d  pr o m oti o n of  cr o s s -pri mi n g 
(r e vi e w e d i n r ef. 3 ). W e h a v e a p pli e d t h e t er m “ a b s c o p al” ( a b-s c o p u s, a w a y fr o m t h e t ar g et ) 
ori gi n all y i ntr o d u c e d b y M ol e et al . [3 2 ] t o d efi n e a s y st e mi c eff e ct eli cit e d b y r a di ot h er a p y i n t h e 
pr e s e n c e  of i m m u n ot h er a p y[6 ]. W e  h a v e  s h o w n  i n  t h e  p o orl y  i m m u n o g e ni c  4 T 1  m o u s e 
m a m m ar y  c ar ci n o m a  m o d el  t h at  l o c al  r a di ati o n  t h er a p y  t o  e st a bli s h e d  pri m ar y  t u m or s  eli cit s 
eff e cti v e C D 8 + T c ell m e di at e d a nt i-t u m or r e s p o n s e s w h e n c o m bi n e d wit h C T L A-4 bl o c k a d e [3 3 ]. 
T h e eli cit e d i m m u n e r e s p o n s e w a s eff e c ti v e a g ai n st s p o nt a n e o u s l u n g m et a st a s e s a s w ell a s 
t h e pri m ar y t u m or. R e gr e s si n g pri m ar y t u m or s h a d i n cr e a s e d i nfiltr ati o n b y a cti v at e d C D 8 + T-
c ell s, a n d a n e x p a n d e d p o ol of t u m or -s p e cifi c m e m or y C D 8 + T -c ell s w a s  d e m o n str at e d i n c ur e d 
mi c e.  T h e s e  r e s ult s d e m o n str at e  t h at  R T  t o  t h e  pri m ar y  t u m or  i n  c o m bi n ati o n  wit h  C T L A -4 
bl o c k a d e  i n d u c e s a  t h er a p e uti c all y eff e cti v e a nti -t u m or  r e s p o n s e, a s  it  m a y pr o vi d e  a nti g e ni c 
sti m ul ati o n si mil ar t o v a c ci n ati o n wit h irr a di at e d a ut ol o g o u s t u m or c ell s.  
 
1. 2. 4  A b s c o p al eff e ct of r a di ot h er a p y  
Ori gi n all y  d e s cri b e d  b y  R. H.  M ol e  i n 1 9 5 3,  t h e a b s c o p al  eff e ct  of  r a di ot h er a p y i s a  r e m ot e 
eff e ct  of  i o ni zi n g r a di ati o n o n  m ali g n a n c y  o ut si d e  t h e r a di ati o n fi el d[3 2 ]. T h e  p h e n o m e n o n  
w a s  n a m e d  t h e a b s c o p al  eff e ct,  fr o m t h e L ati n  a b  ( p o siti o n a w a y  fr o m) a n d  s c o p u s  ( m ar k or  
t ar g et). Ot h er  i n v e sti g at or s, o v er  t h e y e ar s,  h a v e  r e p ort e d fi n di n g s c o n si st e nt  wit h  t h e 
a b s c o p al  eff e ct  d efi niti o n,  p o s si bl y  a s  a n  o c c a si o n al  r e s ult of  r e c o v er e d a nti -t u m or i m m u nit y 
aft er  r a di ot h er a p y [3 4 -3 6 ]. T h e  m e c h a ni s m  r e m ai n s u n e x pl ai n e d,  alt h o u g h  a  v ari et y  of  
m e c h a ni s m s  c a n  b e  h y p ot h e si z e d  [3 7 ] a n d  
r e c e nt r e s e ar c h h a s r e-f o c u s e d o n  t h e 
i m m u n ol o gi c al eff e ct s  m e di at e d  b y  r a di ati o n [3 7 -3 9 ]. 
 
1. 2. 5  
H ar n e s si n g t h e  pr o -i m m u n o g e ni c eff e ct s of r a di ati o n i n c a n c er  tr e at m e nt: a n e w  
p ar a di g m  
 
E x p eri m e nt al w or k d o n e i n t w o s y n g e n ei c m o u s e m o d el s of L e wi s l u n g t u m or s a n d m a m m ar y 
c ar ci n o m a, t e sti n g  r a di ot h er a p y  wit h  F L T-3  li g a n d  ( a  gr o wt h  f a ct or  f or  d e n driti c  c ell s), 
d e m o n str at e d t h e i n d u cti o n of a n i m m u n e r e s p o n s e t h at r e d u c e d t u m or gr o wt h o ut si d e t h e fi el d 
of r a di ati o n  [3 7 , 4 0 ]. T h e fi n di n g s i n s pir e d a tri al t e sti n g t h e c o m bi n ati o n of s u b c ut a n e o u s G M-
C S F ( 1 2 5 μ g/ m 2) wit h r a di ot h er a p y t o a m et a st ati c sit e i n p ati e nt s wit h m et a st ati c s oli d t u m or s. 
G M -C S F  i n cr e a s e s  t h e  p er c e nt a g e  of  d e n driti c  c ell s  a n d  t h eir  m at ur ati o n,  f a cilit ati n g  cr o s s -
pr e s e nt ati o n  of  n e wl y  r el e a s e d  a nti g e n s  aft er  c ell  d e at h  at  t h e  sit e  of  r a di ot h er a p y.  Wit h  a 
st a n d ar d r a di ati o n fr a cti o n ati o n of 3. 5 G y x 1 0 fr a cti o n s,  a n a b s c o p al r e s p o n s e w a s d et e ct e d i n 
2 7 % of t h e p ati e nt s a c cr u e d t o t h e tri al  [4 1 ]. 
A b s c o p al  r e s p o n s e s  w er e  al s o d et e ct e d  a m o n g  1 5  p ati e nt s  wit h  l o w -gr a d e  B -c ell  l y m p h o m a 
tr e at e d  b y  l o w-d o s e  r a di ot h er a p y  t o  a  si n gl e  t u m or  sit e  t h at  w a s  i nj e ct e d  wit h  a  s y nt h eti c 
oli g o d e o x y n u cl e oti d e  ( al s o  r ef err e d  t o  a s  C p G)  t h at  t ar g et s  T L R 9  ( pf -3 5 1 2 6 7 6).  T h e s e 
c o m p o u n d s  c a n  a cti v at e  b ot h  l y m p h o m a  B -c ell s  a s  w ell  a s  n e ar b y  a nti g e n -pr e s e nti n g  c ell s, 
p arti c ul arl y pl a s m a c yt oi d D C, a s pr e vi o u sl y d e m o n str at e d i n a m uri n e l y m p h o m a m o d el [4 2 ]. 
A n ot h er c o m bi n ati o n str at e g y t o o v er c o m e i m m u n e t ol er a n c e c o n si st s of t h e bl o c k a d e of C T L A -
4,  a n e g ati v e  r e g ul at or  of  T -c ell  a cti v ati o n.  Pr ol o n g e d  s ur vi v al  a n d  s o m e  c ur e s  o c c urr e d  i n  a 
s y n g e n ei c m o d el of p o orl y i m m u n o g e ni c, m et a st ati c br e a st c ar ci n o m a, a pr o c e s s r e q uiri n g C D 8 + 
T -c ell s  [7 ] .  P o st o w  et  al.[4 3 ] r e p ort e d  a  cli ni c al  c a s e  r e p ort  wit h  t h e  s a m e  c o m bi n ati o n.  A 
m el a n o m a p ati e nt wit h di s e a s e pr o gr e s si o n w hil e r e c ei vi n g i pili m u m a b, a m o n o cl o n al a nti b o d y 
t h at  t ar g et s  C T L A-4,  w a s  tr e at e d  wit h  h y p o -fr a cti o n at e d  r a di ot h er a p y  t o  a  pl e ur al-b a s e d 


Pr ot o c ol v er si o n 7 . 0 d at e d 3 1 D E C 2 0 2 0  
1 7  
 
p ar a s pi n al m et a st a si s;  s e v er al ot h er pr e – e xi sti n g m et a st a s e s i n t h e s pl e e n a n d i n t h e ri g ht l u n g 
hil u m,  ( o ut si d e  t h e  r a di ati o n  fi el d)  c o m pl et el y  r e gr e s s e d,  a n d  r e m ai n e d  c o ntr oll e d  f or  a n 
a d diti o n al ei g ht m o nt h s. I m p ort a ntl y, i m m u n o -m o nit ori n g of s e v er al m ar k er s, i n cl u di n g a nti b o d y 
r e s p o n s e  t o  N Y-E S O -1 mirr or e d  t h e  cli ni c al  c o ur s e.  S er o mi c  a n al y si s  d et e ct e d  1 0  a nti g e ni c 
t ar g et s  wit h  e n h a n c e d  a nti b o d y  r e s p o n s e s  aft er  r a di ot h er a p y.  A  si mil ar  eff e ct  w a s  pr e vi o u sl y 
r e p ort e d i n a st u d y of r a di ati o n wit h a r e c o m bi n a nt c a n c er v ac ci n e t o pr o st at e c a n c er [4 4 ]. T h e s e 
r e s ult s, alt h o u g h still a n e c d ot al, s u p p ort t h e c o n c e pt t h at l o c al r a di ot h er a p y a n d i m m u n ot h er a p y 
c a n s y n er gi z e t o pr o d u c e a t h er a p e uti c all y eff e cti v e a nti - t u m or i mm u n e r e s p o n s e.  
C o m bi ni n g r a di ot h er a p y wit h i m m u n ot h er a p y pr e s e nt s c o n si d er a bl e a d v a nt a g e s. B e c a u s e of it s 
l o c ali z e d n at ur e,  r a di ot h er a p y  i s d e v oi d  of  m o st s y st e mi c eff e ct s  c o m m o nl y  e n c o u nt er e d  wit h 
c h e m ot h er a p y,  a n d  it  li mit s  i nt erf er e n c e  wit h  s y st e mi c  i m m u n ot h er a p y.  M or e o v er,  a 
r a di ot h er a p y- f o c u s e d i nt er v e nti o n o n t h e t u m or m a y s el e cti v el y s u b v ert it s mi cr o-e n vir o n m e nt 
a n d i n c o m bi n ati o n wit h t h e o pti m al i m m u n e i nt er v e nti o n, m a y i d e all y r e n d er t h e c a n c er a n i n 
sit u, i n di vi d u ali z e d, v a c ci n e.  
T h e p h a s e III r a n d o mi z e d tri al of i pili m u m a b ( 3 m g/ k g) al o n e v er s u s i pili m u m a b ( 3 m g/ k g) wit h 
g p 1 0 0 v a c ci n e v er s u s g p 1 0 0 v a c ci n e al o n e i n pr e vi o u sl y tr e at e d m et a st ati c m el a n o m a p ati e nt s 
d e m o n str at e d a n i m pr o v e m e nt i n  m e di a n  o v er all s ur vi v al i n b ot h i pi al o n e a n d i pi wit h v a c ci n e 
ar m s of 4 m o nt h s w h e n c o m p ar e d t o v a c ci n e al o n e. T h e b e st o v er all r e s p o n s e r at e w a s 1 1 %. 
4 6 % of i pi tr e at e d p ati e nt s w er e ali v e at 1 y e ar a n d 2 4 % w er e ali v e at 2 y e ar s d e m o n str ati n g 
pr ol o n g e d di s e a s e c o ntr ol  [4 5 ]. T h e pr o mi si n g d at a o n t h e eff e ct of i pili m u m a b i n m el a n o m a a n d 
o ur pr e -cli ni c al d at a i n m uri n e m o d el s of m a m m ar y a n d c ol or e ct al c ar ci n o m a s s u g g e st t h at t hi s 
eff e ct of R T wit h i pili m u m a b i s tr a n sl at a bl e t o all s oli d t u m or t y p e s. C o n si st e ntl y w e att e m pt e d 
t h e c o m bi n ati o n i n a p ati e nt wit h m et a st ati c N S C L C, a n d c o nfir m e d t h e a b s c o p al eff e ct. 
 
1. 2. 6  A b s c o p al eff e ct of R T + i pili m u m a b i n m et a st ati c N S C L C: a c a s e r e p ort  
 
W e 
ori gi n all y  r e p ort e d  t h e  fir st  a b s c o p al  c a se  i n  a  N S C L C  p ati e nt  w h o  h a d  u n d er g o n e 
r a di ot h er a p y t o a m et a st ati c l e si o n f oll o w e d b y 4 c y cl e s of i pili m u m a b [4 6 ]. 
A 6 4 y e ar -ol d C a u c a si a n m al e wit h a 7 0 ci g ar ett e -p a c k -y e ar hi st or y pr e s e nt e d i n M ar c h 2 0 1 0 
wit h  a  p al p a bl e  l eft  s u pr a cl a vi c ul ar  n o d e.  A n  e x ci si o n al  bi o p s y  of  t h e  m a s s  d e m o n str at e d 
m et a st ati c a d e n o c ar ci n o m a wit h a n i m m u n o hi st o c h e mi c al pr ofil e c o n si st e nt wit h a l u n g pri m ar y 
( C K 7  a n d  T T F---1  p o siti v e  a n d  C K 2 0  a n d  C D X 2  n e g ati v e).  T h e  p ati e nt’ s  i niti al  P E T/ C T 
d e m o n str at e d 2 ri g ht u p p er l o b e n o d ul e s, a l eft l o w er l o b e n o d ul e, a n d ri g ht s u pr a cl a vi c ul ar a n d 
bil at er al hil ar/ m e di a sti n al a d e n o p at h y. H e w a s st a g e d T 1 b N 3 M 1 a ( st a g e I V), a c c or di n g t o t h e 
A m eri c a n J oi nt C o m mi s si o n C a n c er 7t h e diti o n c a n c er st a gi n g m a n u al. T h e p ati e nt w a s i niti at e d 
o n p e m etr e x e d 5 0 0 m g/ m 2 a n d c ar b o pl ati n ( ar e a u n d er t h e c ur v e, 5) gi v e n e v er y 3 w e e k s f or 6 
c y cl e s. Aft er t h e 6t h c y cl e, P E T/ C T d e m o n str at e d a d e cr e a s e i n si z e a n d m et a b oli c a cti vit y of 
b ot h t h e ri g ht s u pr a cl a vi c ul ar a d e n o p at h y (fr o m 2. 8 x 1. 7 c m a n d S U V of 1 0. 2 t o 2. 0 x 1. 2 c m 
a n d  S U V  of  3. 8)  a n d  t h e  l eft  l o w er  l o b e  n o d ul e  (fr o m  6  m m  a n d  S U V  of  2. 3  t o  3  m m  a n d 
u n d et e ct a bl e S U V). T h e 2 ri g ht u p p er l o b e n o d ul e s a n d hil ar/ m e di a sti n al n o d al di s e a s e r e m ai n e d 
st a bl e i n si z e a n d m et a b oli c a cti vit y.  T h er e aft er , c o nti n ue d m ai nt e n a n c e t h er a p y wit h p e m etr e x e d 
5 0 0  m g/ m 2  B S A  al o n e,  gi v e n  e v er y  3  w e e k s.  Fr o m  F e br u ar y  2 0 1 1  t o  A pril  2 0 1 1,  s y st e mi c 
c h e m ot h er a p y w a s i nt err u pt e d t o st art R T t o t h e m et a b oli c all y a cti v e ri g ht l u n g n o d ul e s a n d t h e 
ri g ht  s u pr a cl a vi c ul ar, hil ar, a n d  m edi a sti n al a d e n o p at h y  t o  a  t ot al d o s e of 5 9. 4 G y di stri b ut e d 
o v er 3 3 fr a cti o n s. Aft er a n i niti al r e s p o n s e t o R T  i n S e pt e m b er 2 0 1 1, P E T/ C T r e v e al e d i n cr e a s e d 
m et a b oli c a cti vit y a n d si z e of t h e ri g ht u p p er l o b e n o d ul e . T h e p ati e nt r e s u m e d tr e at m e nt wit h 
p e m et r e x e d 5 0 0 m g/ m 2 B S A al o n e, gi v e n e v er y 3 w e e k s f or a n a d diti o n al 1 0 c y cl e s.  A J u n e 
P E T/ C T r e v e al e d pr o gr e s si o n wit h n e w F D G a vi d h e p ati c l e si o n s, n e w p eri a orti c a d e n o p at h y, 


Pr ot o c ol v er si o n 7 . 0 d at e d 3 1 D E C 2 0 2 0  
1 8  
 
a n d a n e w b o n y l e si o n i n t h e s a cr u m. A d diti o n all y, t h e ri g ht u p p er l o b e a n d l eft l o w er l o b e n o d ul e s 
a n d  hil ar/ m e di a sti n al  a d e n o p at h y d e m o n str at e d a n  i n cr e a s e  i n  m et a b oli c  a cti vit y.  T h e  p ati e nt 
w a s t h e n tr e at e d wit h g e m cit a bi n e 7 5 0 m g/ m 2 a n d vi n or el bi n e 3 0 m g/ m 2 gi v e n e v er y 2 w e e k s. 
Aft er  t h e  4t h  c y cl e,  i n  A u g u st  2 0 1 2,  a  P E T/ C T  d e m o n str at e d  f urt h er  di s e a s e  pr o gr e s si o n, 
i n cl u di n g m ulti pl e n e w h y p er m et a b oli c f o ci i n t h e li v er wit h o ut C T c orr el at e ( S U V 1 4), gr o wt h of 
m ulti pl e  n e w  l yti c  l e si o n s  i n  t h e  b o n y  p el vi s  ( S U V  5 3  o n  l eft,  S U V  1 2. 8  o n  ri g ht,  S U V  6. 6  i n 
mi dli n e, S U V 2 3 i n l at er al l eft il i a c wi n g l e si o n, a n d 5. 3 i n m e di al l e si o n), t h or a c ol u m b ar s pi n e 
( S U V  2 1. 6  i n  T 6, 5 6  i n  L 2, a n d  8. 5  i n L 4  l e si o n s),  a n d  ri g ht h u m er u s. I n a d diti o n  t o t h e  n e w 
s k el et al l e si o n s, t h e di s e a s e i n t h e c h e st al s o pr o gr e s s e d : t h e l eft l o w er l o b e n o d ul e ( 1. 9 x 1. 2 
c m, S U V  2 3. 1), m e di a sti n al l y m p h n o d e ( 1. 4 x 1. 2 c m, S U V 7), ri g ht hil ar l y m p h a d e n o p at h y ( e. g., 
s u p eri or L N 1. 1 x 1. 1 c m, S U V 1 3. 2, a n d i nf eri or L N 1. 8 x 1. 2, S U V 2 3).  
T h e p ati e nt w a s t h er e aft er i niti at e d o n i pili m u m a b (r e c ei v e d a s a c o m p a s si o n at e e x e m pti o n ) a n d 
l o c al R T t o o n e of t h e h e p ati c m et a st a s e s wit h t h e i nt e nt t o g e n er at e a n a b s c o p al r e s p o n s e. T h e 
e x p eri m e nt al  n at ur e  of  t hi s  a p pr o a c h  w a s  e xt e n si v el y di s c u s s e d  wit h  t h e  p ati e nt. T h e  m o st 
m et a b oli c all y a cti v e li v er m a s s, l o c at e d i n t h e c a u d at e l o b e, w a s s el e ct e d a s t h e R T t ar g et ( Fi g ur e 
1). R T t o a t ot al d o s e of 3 0 G y di stri b ut e d o v er 5  fr a cti o n s of 6 G y e a c h  w a s d eli v er e d  o v er a 
p eri o d  of  1 0  d a y s  wit h  6 -M V  p h ot o n s  a n d  a  c o pl a n ar  5 -fi el d  i nt e n sit y-m o d ul at e d  t e c h ni q u e 
( Fi g ur e 2). T h e d a y aft er t h e fir st R T fr a cti o n, t h e p ati e nt w a s i nf u s e d wit h i pili m u m a b ( 3 m g/ k g). 
T h er e aft er,  t h e  p ati e nt  c o m pl et e d  3  m or e  c y cl e s  of  i pili m u m a b  ( 3  m g/ k g)  i nf u s e d  at 3 -w e e k 
i nt er v al s, w ell t ol er at e d wit h o ut a n y tr e at m e nt r el at e d a d v er s e e v e nt s. A p o st -tr e at m e nt c h e st C T 
( N o ve m b er 2 0 1 2) a n d P E T/ C T ( J a n u ar y 2 0 1 3) d e m o n str at e d a dr a m ati c tr e at m e nt r e s p o n s e of 
t h e p ati e nt’ s k n o w n di s e a s e wit h a n e ar c o m pl et e r e s p o n s e. N ot o nl y w a s a n o bj e cti v e r e s p o n s e 
d et e ct e d i n t h e R T fi el d, b ut stri ki n g r e s p o n s e s w er e al s o o b s er v e d at di st a nt  sit e s. T h e m ulti pl e 
h y p er m et a b oli c li v er m et a st a s e s c o m pl et el y r e s ol v e d, b ot h wit hi n a n d o ut si d e of t h e sit e of R T. 
A d diti o n all y, t h er e  w a s  c o m pl et e  r e s ol uti o n of  t h e  m yri a d n o n -irr a di at e d o s s e o u s  m et a st a s e s. 
F urt h er m or e, t h er e w a s a d e cr e a s e i n t h e si z e a n d m et a b oli c a cti vit y of t h e l eft l o w er l o b e n o d ul e 
( n o w 0. 9 x 0. 7 c m wit h mi ni m al F D G a vi dit y, d o w n fr o m 1. 9 x 1. 1 c m, S U V 1 7. 2) a n d c o m pl et e 
r e s ol uti o n  of  t h e  pr e vi o u sl y  irr a di at e d  ri g ht  u p p er  l o b e  n o d ul e.  T h e  o n e  ar e a  of  i n cr e a s e d 
m et a b oli c  a cti vit y  w a s  i n  t h e  ri g ht  hil ar  l y m p h  n o d e s,  w hi c h  w e nt  fr o m  S U V  4  u p  t o  5. 4.  A n 
i n cr e a s e i n a b s ol ut e l y m p h o c yt e c o u nt ( A L C) a n d a b s ol ut e e o si n o p hil c o u nt ( A E C) w er e n oti c e d 
aft er  i pili m u m a b  tr e at m e nt,  t w o  bi o m ar k er s  t h at  w er e  a s s o ci at e d  wit h  i m pr o v e d  s ur vi v al  i n 
i pili m u m a b-tr e at e d  m el a n o m a  p ati e nt s.  T w o  a d diti o n al  c y cl e s  of i pili m u m a b  w er e  gi v e n,  b ut 
m ai nt e n a n c e i nf u si o n s of i pili m u m a b w er e n ot gi v e n aft er w ar d s.  T hi s p ati e nt r e m ai n s di s e a s e -
fr e e at 4 3 m o nt h s f oll o w-u p, wit h o ut a n y a d diti o n al c a n c er  tr e at m e nt. T hi s c a s e r e p ort tri g g er e d 
t h e d e si g n a n d c o n d u cti o n of N Y U S 1 4-0 0 2 0 8 , “ P H A S E  II S T U D Y  O F  C O M BI N E D  I O NI ZI N G 
R A DI A TI O N  A N D  I PI LI M U M A B  I N  M E T A S T A TI C  N O N -S M A L L  C E L L  L U N G  C A N C E R 
( N S C L C)” wit h ipili m u m a b pr o vi d e d b y Bri st ol -M y er s S q ui b b.  
 
1. 2. 7  E x p eri e n c e of a nti -C T L A -4 a g e nt s i n N S C L C  
 
T h er e i s e vi d e n c e t h at i pili m u m a b c o m bi n e d wit h c h e m ot h er a p y i s eff e cti v e a n d s af e i n p ati e nt s 
wit h r e c urr e nt or st a g e III B/I V N S C L C. I n a p h a s e II st u d y b y L y n c h, et al ., 2 0 4 p ati e nt s w er e 
r a n d o mi z e d t o tr e at m e nt wit h c ar b o pl ati n ( ar e a u nd er t h e c ur v e = 6) a n d p a clit a x el ( 1 7 5 m g/ m 2) 
i nf u s e d e v er y  t hr e e  w e e k s  wit h  or  wit h o ut  i pili m u m a b  ( 1 0  m g/ k g).  P ati e nt s  r e c ei vi n g I pi  w er e 
di vi d e d  i nt o  t w o  gr o u p s,  a  c o n c urr e nt  gr o u p  w h o  r e c ei v e d  I pi  st arti n g  wit h  t h e  fir st  d o s e  of 
c h e m ot h er a p y, a n d a p h a s e d gr o u p w h o st art e d I pi wit h t h e t hir d c y cl e of c h e m ot h er a p y. P ati e nt s 
wit h o ut  di s e a s e  pr o gr e s si o n  or  a d v er s e  eff e ct s  fr o m  i pili m u m a b  c o nti n u e d  wit h  m ai nt e n a n c e 
t h er a p y o n c e e v er y 1 2 w e e k s. T h e st u d y m et it s pri m ar y e n d p oi nt of i m pr o v e d i m m u n e-r el at e d 
P F S  (ir P F S, w hi c h t a k e s i nt o a c c o u nt t u m or r e gr e s si o n i n t h e pr e s e n c e of n e w l e si o n s) wit h t h e 


Pr ot o c ol v er si o n 7 . 0 d at e d 3 1 D E C 2 0 2 0  
1 9  
 
p h a s e d  r e gi m e n  ( m e di a n  5. 7  m o nt h s,  h a z ar d  r ati o  ( H R)  0. 7 2,  p  =  0. 0 5),  b ut  n ot  wit h  t h e 
c o n c urr e nt  r e gi m e n  ( m e di a n  5. 5  m o nt h s,  H R  0. 8 1,  p  =  0. 1 3),  a s  c o m p ar e d  t o  c h e m ot h er a p y 
al o n e ( m e di a n 4. 6 m o nt h s). All t hr e e r e gi m e n s h a d t ol er a bl e s af et y pr ofil e s, wit h gr a d e 3 or 4 
tr e at m e nt r el at e d A E r at e s of 3 9 % f or t h e p h a s e d r e gi m e n, 4 1 % f or t h e c o n c urr e nt gr o u p, a n d 
3 7 % f or t h e c h e m ot h er a p y al o n e gr o u p, wit h m or e i m m u n e -r el at e d a d v er s e e v e nt s r e p ort e d i n 
I pi gr o u p s  ( e. g., r a s h, pr urit u s, a n d di arr h e a) [4 7 ]. 
A nti -C T L A -4 tr e at m e nt h a s al s o b e e n t e st e d a s m o n ot h er a p y i n p ati e nt s wit h l o c all y a d v a n c e d 
or  m et a st ati c  N S C L C  aft er  ≥4  c y cl e s  fir st -li n e  pl ati n u m  b a s e d  c h e m ot h er a p y,  al b eit  wit h  l e s s 
s u c c e s s. Z atl o u k al, et al ., pr e s e nt e d i n a b str a ct f or m t h e r e s ult s of a s m all er r a n d o mi z e d p h a s e 
II st u d y ( n = 8 7) c o m p ari n g a h u m a ni z e d i m m u n o gl o b uli n G (I g G) 2 m on o cl o n al a nti b o d y ( m A b) 
a nt a g o ni st of C T L A -4  (tr e m eli m u m a b) wit h b e st s u p p orti v e c ar e i n p ati e nt s wit h o ut r a di o gr a p hi c 
e vi d e n c e of di s e a s e pr o gr e s si o n b y  R e s p o n s e E v al u ati o n  Crit eri a  i n  S oli d  T u m or s  ( R E CI S T). 
Tr e m eli m u m a b  ( 1 5  m g/ k g,  b a s e d  o n  p h a s e  I  a n d  II  tri al s  i n  m el a n o m a)  w a s  a d mi ni st er e d 
i ntr a v e n o u sl y (i. v.) e v er y 9 0 d a y s u ntil di s e a s e pr o gr e s si o n. Tr e m eli m u m a b w a s g e n er all y w ell 
t ol er at e d,  wit h  2 0. 5 % of  p ati e nt s  e x p eri e n ci n g  gr a d e 3/ 4  A E s,  a n d  2  p arti al  r e s p o n s e s  i n  t h e 
tr e m eli m u m a b ar m, b ut t h e tr e atm e nt di d n ot si g nifi c a ntl y i m pr o v e P F S ( 2 0. 9 % v s. 1 4. 3 %) [4 8 ]. 
T a bl e 1 s u m m ari z e s t h e r e s ult s of t w o r a n d o mi z e d st u di e s o n  C T L A -4 bl o c k a d e i n m et a st ati c 
N S C L C:  m o d e st  r e s p o n s e  r at e s  w er e  d e m o n str at e d,  wit h  n o  p ati e nt  a c hi e vi n g  a  c o m pl et e 
r e s p o n s e. 
T a bl e 1  
Pr o s p e cti v e st u di e s of C T L A -4 bl o c k a d e i n l o c all y a d v a n c e d a n d m et a st ati c N S C L C  
R ef er e n c e  
st a g e  
R A N D O MI Z A TI O N  
# P T S  
Z atl o u k al et 
al  
A S C O 
2 0 0 9 [4 8 ] 
L O C A L L Y 
A D V  
/ M E T S 
-T R E M E LI M U M A B  ( 1 5  m g/ k g) 
V E R S U S B S C  
8 7  
L y n c h et al  
J C O 
2 0 1 2 
[4 7 ] 
St a g e 
III/I V 
C ar b o/ T a x ol v s  
C ar b o/ T wit h I pi ( 1 0 m g/ k g)  
C ar b o/ T  a n d  I pi  s e q u e nti al 
( 1 0 m g/ k g) 
2 0 4  
 
1. 2. 8  N Y U S 1 4 -0 0 2 0 8 / N C T 0 2 2 2 1 7 3 9: I pili m u m a b a n d l o c al R T i n c h e m o-r efr a ct or y 
m et a st ati c N S C L C  
N Y U  S 1 4 -0 0 2 0 8 /N C T 0 2 2 2 1 7 3 9  w a s  a  si n gl e  i n stit uti o n  pr o s p e cti v e  tri al  t h at  t e st e d  t h e 
h y p ot h e si s  t h at  t h e  a d diti o n  of  l o c al  r a di ot h er a p y  t o  a  m et a st ati c  sit e  i n  m et a st ati c  c h e m o -
r e si st a nt N S C L C c o ul d  e n h a n c e t h e O R R of C T L A -4 bl o c k a d e b y ipili m u m a b .  P ati e nt s n e e d e d 
t o h a v e pr o gr e s s e d aft er at l e a st o n e c y cl e of c h e m ot h er a p y. A d diti o n al eli gi bilit y crit eri a i n cl u d e d 
m e a s ur a bl e di s e a s e i n at l e a st 2 sit e s, c o ntr oll e d br ai n m et a st a s e s a n d E C O G P S 0 -2. T h e st u d y 
w a s a P h a s e II, o pti m al t w o -st a g e Si m o n d e si g n; 1 0 p ati e nt s w er e t o b e tr e at e d  i n st a g e 1 at 
6 G y x 5; if n o gr a d e ≥3 t o xi citi e s, 1 0 a d diti o n al p ati e nt s tr e at e d at 9. 5 G y x 3; i pili m u m a b 3 m g/ k g 
q 3 w e e k s x 4 i nf u si o n s. If ≥1 a b s c o p al r e s p o n s e s i n st a g e 1, t h e tri al w a s t o pr o c e e d t o e nr oll a n 
a d diti o n al  1 9  p ati e nt s.  Pri m ar y  e n d p oi nt  w a s  r e s p o n s e  p er  R E CI S T  v 1. 1  ( b a s eli n e  a n d  p o st 
tr e at m e nt P E T/ C T) S e c o n d ar y e n d p oi nt w a s  b e st a b s c o p al r e s p o n s e, a s w ell a s  i m m u n ol o gi c 
bi o m ar k er s. T hirt y -ni n e p ati e nt s a c cr u e d t o t h e tri al: o nl y 1 8 w er e a bl e t o c o m pl et e tr e at m e nt of 
r a di ot h er a p y pl u s 4 c y cl e s of I pil i m u m a b, m o stl y d u e t o t h e a d v a n c e d E C O G s c or e i n cl u si o n of 
t h at tri al ( E C O G eli gi bilit y u p t o 2). B a s e d o n i nt e nt t o tr e at O R R w a s 1 8 % ( 7/ 3 9). I n a d diti o n, 
O R R w a s 3 3 % a m o n g t h e 1 8 p ati e nt s w h o c o m pl et e d tr e at m e nt: t h er e w er e 2 C R, 5 Pr. 5 S D 
a n d 9 P D. Fi g ur e 1  s h o w s t h e  w at erf all pl ot of  r e s p o n s e f or t h e st u d y, a s m e a s ur e d i n l e si o n s 


Pr ot o c ol v er si o n 7 . 0 d at e d 3 1 D E C 2 0 2 0  
2 0  
 
o ut si d e t h e irr a di at e d fi el d ( a b s c o p al r e s p o n s e) . Fi g ur e 3 d e m o n st r at e s at a 1 -y e ar m e di a n f oll o w 
u p a s ur vi v al diff er e n c e b et w e e n t h e p ati e nt s w h o pr o gr e s s e d v er s u s t h e r e s p o n d er s . M e di a n  
s ur vi v al i s still n ot r e a c h e d f or C R/ P R/ S D v er s u s 9 m o nt h s f or p ati e nt s wit h P D (lo g -r a n k t e st: p 
= 0. 0 1 6; H R = 9. 1 7 4) . 
Fi g ur e 1  
B e st a b s c o p al r e s p o n s e of p ati e nt s w h o c o m pl et e d tr e at m e nt i n N Y U S 1 4 -0 0 2 0 8  
 
 
Fi g ur e 2  
N Y U S 1 4 -0 0 2 0 8, S ur vi v al b a s e d o n O R ( m e di a n f/ u o n e y e ar)  
 (U n p u bli s h e d  d at a, m a n u s cri pt i n pr e p ar ati o n)  
 
1. 2. 9  I m m u n ol o gi c al c h e c k p oi nt bl o c k a d e i n N S C L C wit h a nti-P D 1  
 
B a s e d o n t h e pr o mi si n g r e s ult s of i m m u n ot h er a p y u si n g c h e c k p oi nt i n hi bit or s s u c h a s I pi i n t h e 
m ali g n a nt  m el a n o m a  tri al s, a n d  t h e e arl y  r e s ult s s e e n  wit h  N S C L C,  i nt er e st  i n  ot h er  i m m u n e 
c h e c k p oi nt s a n d t h eir i n hi bit or s h a v e gr o w n r a pi dl y. O n e s u c h i m m u n e c h e c k p oi nt i s r e g ul at e d 
b y  t h e  pr o g r a m m e d  d e at h  r e c e pt or  1  ( P D 1).  E n g a g e m e nt  of  P D 1  o n  a cti v at e d  T-c ell s  b y  it s 
li g a n d s P D-L 1 a n d P D -L 2 r e s ult s i n T -c ell i n a cti v ati o n a n d f u n cti o n s a s p art of t h e n et w or k of 
i m m u n e c h e c k p oi nt s t o pr e v e nt u n c o ntr oll e d i nfl a m m ati o n a n d a ut oi m m u nit y. S o m e t u m ors c a n 
s u b v ert  a nti -t u m or  i m m u nit y  a n d  i n d u c e  i m m u n e  t ol er a n c e b y  e x pr e s si n g  P D-L 1.  M o n o cl o n al 
a nti b o di e s t h at bl o c k t h e P D -L 1 i nt er a cti o n wit h P D 1 c a n eff e cti v el y r el e a s e t hi s “ br a k e ” o n t h e 
- 1 0 0
0
1 0 0
2 0 0
C h a n g e i n N o n -Irr a di at e d 
L esi o ns fr o m B as e li n e ( %)
Ev al u a bl e P ati e nts
0
5
1 0
1 5
0
5 0
1 0 0
M o nt h s
% S ur vi v al
C R/ P R/ S D
P D


Pr ot o c ol v er si o n 7 . 0 d at e d 3 1 D E C 2 0 2 0  
2 1  
 
a nti -t u m or i m m u n e r e s p o n s e a n d r e st or e T-c ell a cti v ati o n a n d eff e ct or f u n cti o n . B M S -9 3 6 5 5 8 i s 
a h u m a ni z e d I g G 4 m A b wit h hi g h affi nit y f or P D 1, bl o c ki n g it s bi n di n g t o b ot h P D -L 1 a n d P D -L 2. 
T hi s  a nti b o d y  w a s  r e c e ntl y  e v al u at e d  a s  m o n ot h er a p y  i n  a  p h a s e  I B  cli ni c al  tri al  wit h  a n 
e x p a n si o n c o h ort i n N S C L C  [4 9 ]. P ati e nt s ( n = 1 2 2) wit h a d v a n c e d N S C L C r efr a ct or y t o at l e a st 
o n e pri or c h e m ot h er a p y r e gi m e n w er e tr e at e d wit h t hi s m A b i nf u s e d i. v. e v er y 2 w e e k s f or u p t o 
2 y e ar s. Eli gi bilit y crit eri a i n cl u d e d E C O G p erf or m a n c e st at u s ≤1, a n d p ati e nt s  c o ul d h a v e n o 
hi st or y of a ut oi m m u n e c o n diti o n s or a n y e vi d e n c e of br ai n m et a st a s e s. O v er all, t h er a p y w a s w ell 
t ol er at e d wit h o nl y 9 % ( n = 1 1) e x p eri e n ci n g a gr a d e 3 or hi g h er t o xi cit y, i n cl u di n g f ati g u e ( n = 
2), p n e u m o niti s ( n = 2) a n d el e v at e d A S T ( n = 2) . O v er all r e s p o n s e r at e b y R E CI S T 1. 0 crit eri a 
w a s 1 6 %. R e s p o n s e s t e n d e d t o b e l o n g l a sti n g, alt h o u g h f oll o w -u p i nt er v al w a s i n s uffi ci e nt t o 
d et er mi n e d ur ati o n of r e s p o n s e or O S, h o w e v er, P F S at 2 4 w e e k s w a s 3 3 %.  
 
1. 2. 1 0  C o m bi n ati o n of A nti -C T L A -4 a n d a nti P D -1 i n m el a n o m a a n d N S C L C  
 
E n h a n c e d t h er a p e uti c r ati o w a s d e m o n str at e d b y t h e c o m bi n ati o n of I C B b ot h i n m el a n o m a a n d 
N S C L C  [5 0 , 5 1 ].  Fi g ur e  3  d e pi ct s  t h e  r ati o n al e  f or  c o m bi ni n g t h e  t w o  I C B  (l eft p a n el a n d t h e 
r e p ort e d P F S of ni v ol u m a b +  I pili m u m a b i n m el a n o m a.  
Fi g ur e 3  
 
C h e c k M at e 0 1 2 t e st e d diff er e nt c o m bi n ati o n s of I C B  i n N S C L C [1 0 ], d e s cri b e d i n Fi g .4  
 
Fi g ur e 4  
 
F ir st-li n e t h er a p y wit h ni v ol u m a b pl u s i pili m u m a b d e m o n str at ed O R R  r a n gi n g fr o m 3 9 % - 4 7 %  
a n d m e di a n P F S of 8. 1 m o nt h s . I m p ort a ntl y, n i v ol u m a b pl u s i pili m u m a b w er e  a s s o ci at e d wit h a 
f a v or a bl e s af et y pr ofil e, wit h n o tr e at m e nt-r el at e d d e at h s a n d l o w fr e q u e n c y of tr e at m e nt -r el at e d 
gr a d e 3 – 4 A E s l e a di n g t o di s c o nti n u ati o n  i n o nl y 1 1 % -1 3 %  of t h e tr e at e d p ati e nt s. W hil e c li ni c al 
a cti vit y w a s o b s er v e d r e g ar dl e s s of t u m or P D -L 1 e x pr e s si o n , e n h a n c e d a cti vit y i n ≥1 % P D -L 1 
e x pr e s s or s  w a s n oti c e d  (fi g.5)  
 


Pr ot o c ol v er si o n 7 . 0 d at e d 3 1 D E C 2 0 2 0  
2 2  
 
Fi g ur e 5  
 
A m o n g p ati e nt s  wit h  < 1 % P D -1 e x pr e s si o n O R R w a s 0 -2 2 %, w arr a nti n g t h e i n v e sti g ati o n of 
str at e gi e s t o e n h a n c e r e s p o n s e.  I n p ar all el, a r e gi str ati o n p h a s e 3 tri al c o m p ari n g ni v ol u m a b or 
ni v ol u m a b pl u s i pili m u m a b v s P T -D C i n p ati e nt s wit h c h e m ot h er a p y -n aï v e st a g e I V or r e c urr e nt 
N S C L C i s o n g oi n g  ( C h e c k M at e 2 2 7; N C T 0 2 4 7 7 8 2 6). 
 
1. 2. 1 1  S u m m ar y of t h e r ati o n al e f or t h e c o m bi n ati o n  
 
I n m et a st ati c  N S C L C,  t h e u s e  of  r a di ot h er a p y i s r e s er v e d t o p alli ati o n.  W e  h a v e  s h o w n  i n 
diff er e nt  m o u s e  t u m or m o d el s  t h at R T  i s a  p ot e nt  p art n er  f or a nti -C T L A -4  a n d  c a n c o n v ert  
t u m or s r e si st a nt t o si n gl e  a g e nt  a nti -C T L A -4  i nt o s u s c e pti bl e  o n e s . I m p ort a ntl y, a nti -
t u m or C D 8  T -c ell s  a cti v at e d  b y  t h e c o m bi n ati o n  of  l o c al R T  a n d  a nti -C T L A -4  n ot  o nl y  
c o ntri b ut e d  t o t h e r e s p o n s e wit hi n  t h e irr a di at e d fi el d b ut  al s o  i n hi bit e d m et a st a s e s  o ut si d e  
of  t h e R T  fi el d, a n d  l o n g-t er m pr ot e cti v e  m e m or y  r e s p o n s e s w er e  g e n er at e d  i n mi c e  a c hi e vi n g  
c o m pl et e  t u m or r ej e cti o n [4 0 ]. A n  a n al o g o u s  eff e ct  w a s  r e c e ntl y r e p ort e d i n a  c a s e  of  m el a n o m a  
[4 3 ] a n d  t h e fir st r e p ort e d c a s e  of  N S C L C  d e s cri b e d  a b o v e  [4 6 ] a n d i n a tri al t e sti n g I pili m u m a b 
a n d R T a s s e c o n d li n e t h er a p y f or m et a st ati c N S C L C [7 ] (m a n u s cri pt i n pr e p ar ati o n) . T h er ef or e,  
a nti -t u m or i m m un e  r e s p o n s e s g e n er at e d  b y  t h e c o m bi n ati o n  of  R T  a n d  a nti -C T L A -4  i n pr e -
cli ni c al  m o d el s  a n d  cli ni c al  s etti n g s  r e si st a nt t o a nti -C T L A -4  m o n ot h er a p y  s u g g e st  a  r ol e f or 
R T  a s  a  p o w erf ul  i m m u n e a dj u v a nt  t h at c a n  r e cr uit i nt o r e s p o n s e ot h er wi s e  n o n  
r e s p o n si v e p ati e nt s  t o tr e at m e nt wit h  a nti -C T L A -4 . Si n c e  C T L A -4  bl o c k a d e  al o n e  h a s  
d e m o n str at e d  li mit e d a cti vit y  i n N S C L C,  a b s c o p al  r e s p o n s e s i n t hi s tri al w er e  p arti c ul arl y 
pr o mi si n g,  s u g g e sti n g  t h at  n o n -a bl ati v e  l o c ali z e d  r a di ot h er a p y “r e p o siti o n e d” I pili m u m a b  i n 
m et a st ati c N S C L C.  T h e s e  d at a j u stif y  t h e r ati o n al e  f or  t e sti n g a n i n d u cti o n  of ipili m u m a b 
a n d ra di ati o n b ef or e a n i v o/ipi c o m bi n ati o n . T h e tri al i s p o w er e d t o d e m o n str at e i n cr e a s e of 
O R R b y 2 0 % wit h a Si m o n’ s o pti m al t w o -st a g e d e si g n .  
 
1. 3  
S u m m ar y of R e s ult s of I pili m u m a b I n v e sti g ati o n al Pr o gr a m  
P h ar m a c ol o g y  
I pili m u m a b i s a h u m a ni z e d I g G 1 κ a nti-C T L A -4 m o n o cl o n al a nti b o d y. St u di e s p erf or m e d i n vitr o 
wit h i pili m u m a b h a v e d e m o n str at e d t h at it bi n d s s p e cifi c all y t o C T L A -4, a cti v el y i n hi bit s C T L A -4 
i nt er a cti o n s  wit h  B 7. 1  a n d  B 7. 2,  d o e s  n ot  s h o w  a n y  cr o s s-r e a cti vit y  wit h  h u m a n  c ell  li n e s 
d efi ci e nt of B 7. 1 a n d B 7. 2, a n d st ai n s t h e a p pr o pri at e c ell s wit h o ut n o n -s p e cifi c cr o s s -r e a cti vit y 
i n n or m al h u m a n ti s s u e s, a s d e m o n str at e d b y i m m u n o hi st o c h e mi str y. I pili m u m a b d o e s cr o s s-
r e a ct wit h C T L A-4 i n n o n - h u m a n pri m at e s i n cl u di n g c y n o m ol g u s m o n k e y s.  
I pili m u m a b w a s ori gi n all y pr o d u c e d a n d p urifi e d fr o m a B-c ell h y bri d o m a cl o n e. S u b s e q u e ntl y, a 
tr a n sf e ct o m a ( C H O c ell) w a s g e n er at e d t h at i s c a p a bl e of pr o d u ci n g m or e i pili m u m a b o n a p er 
c ell b a si s t h a n t h e h y bri d o m a. M at eri al fr o m t h e tr a n sf e ct o m a will b e utili z e d i n t hi s a n d f ut ur e 


Pr ot o c ol v er si o n 7 . 0 d at e d 3 1 D E C 2 0 2 0  
2 3  
 
i pili m u m a b  cli ni c al  st u di e s.  Bi o c h e mi c al,  i m m u n ol o gi c,  a n d  i n  vi v o  pr e-cli ni c al  pri m at e 
a s s e s s m e nt s d e m o n str at e d si mil arit y b et w e e n h y bri d o m a a n d tr a n sf e ct o m a d eri v e d i pili m u m a b.  
Ni v ol u m a b i s a h u m a n m o n o cl o n al a nti b o d y t h at t ar g et s t h e pr o gr a m m e d d e at h -1 ( P D -1) cl u st er 
of diff er e nti ati o n  2 7 9  ( C D 2 7 9)  c ell  s urf a c e  m e m br a n e  r e c e pt or. P D -1  i s  a n e g ati v e  r e g ul at or y 
m ol e c ul e  e x pr e s s e d  b y  a c ti v at e d  T  a n d  B  l y m p h o c yt e s.  Bi n di n g  of  P D-1  t o  it s  li g a n d, 
pr o gr a m m e d  d e at h  li g a n d s  1  ( P D -L 1)  a n d  2  ( P D -L 2),  r e s ult s  i n  t h e  d o w n -r e g ul ati o n  of 
l y m p h o c yt e  a cti v ati o n.  I n hi biti o n  of  t h e  i nt er a cti o n  b et w e e n  P D-1  a n d  it s  li g a n d s  pr o m ot e s 
i m m u n e r e s p o n s e s a n d a nti g e n -s p e cifi c T -c ell r e s p o n s e s t o b ot h f or ei g n a nti g e n s a s w ell a s s elf -
a nti g e n s. Ni v ol u m a b i s e x pr e s s e d i n C hi n e s e h a m st er o v ar y ( C H O) c ell s a n d i s pr o d u c e d u si n g 
st a n d ar d m a m m ali a n c ell c ulti v ati o n a n d c hr o m at o gr a p hi c p urifi c ati o n t e c h n ol o gi e s. T h e cl i ni c al 
st u d y pr o d u ct i s a st eril e s ol uti o n f or p ar e nt er al a d mi ni str ati o n.  
O P DI V O T M  (n i v ol u m a b) i s a p pr o v e d f or u s e i n m ulti pl e c o u ntri e s i n cl u di n g t h e U nit e d St at e s ( U S, 
D e c -2 0 1 4), t h e E ur o p e a n U ni o n ( E U, J u n -2 0 1 5) a n d J a p a n ( J ul -2 0 1 4).  
 
Pr e -Cli ni c al T o xi c ol o g y  
C o m pl et e  i nf or m ati o n  o n  t h e  pr e -cli ni c al  t o xi c ol o g y  st u di e s  c a n  b e  f o u n d  i n  t h e  i pili m u m a b 
I n v e sti g at or Br o c h ur e (I B). N o n-cli ni c al t o xi cit y a s s e s s m e nt s i n cl u d e d i n vitr o e v al u ati o n f or t h e 
p ot e nti al  of  i pili m u m a b  t o  m e di at e  c o m pl e m e nt -d e p e n d e nt  c yt ot o xi cit y  ( C D C)  or  a nti b o d y -
d e p e n d e nt c ell ul ar  c yt ot o xi cit y  ( A D C C), a n d  t o xi c ol o g y a s s e s s m e nt s  i n  c y n o m ol g u s  m o n k e y s 
al o n e a n d i n t h e pr e s e n c e of v a c ci n e s.  T h e i n vitr o st u di e s d e m o n str at e d t h at i pili m u m a b di d n ot 
m e di at e C D C or A D C C of P H A - or a nti - C D 3 -a cti v at e d h u m a n T -c ell s. T h e s e d at a ar e c o n si st e nt 
wit h t h e r e q uir e m e nt of hi g h l e v el s of a nti g e n e x pr e s si o n o n t h e s urf a c e of t ar g et c ell s f or effi ci e nt 
A D C C or C D C. Si n c e i pili m u m a b i s a h u m a n I g G 1, a n i s ot y p e c a p a bl e of m e di ati n g C D C a n d 
A D C C, t h e l a c k of t h e s e a cti viti e s i s li k el y d u e t o a v er y l o w e x pr e s si o n of C T L A -4 o n a cti v at e d 
T -c ell s. T h er ef or e, t h e s e d at a s u g g e st t h at i pili m u m a b tr e at m e nt w o ul d n ot r e s ult i n d e pl eti o n of 
a cti v at e d T -c ell s i n vi v o. I n d e e d, n o d e pl eti o n of T -c ell s or T -c ell s u b s et s w er e n ot e d i n t o xi c ol o g y 
st u di e s  i n  c y n o m ol g u s  m o n k e y s.  N o  m ort alit y  or  si g n s  of  t o xi cit y  w er e  o b s er v e d  i n  t hr e e 
i n d e p e n d e nt 1 4 d a y i ntr a v e n o u s t o xi c ol o g y st u di e s i n c y n o m ol g u s m o n k e y s at m ulti pl e d o s e s u p 
t o 3 0 m g/ k g/ d o s e. F urt h er m or e, i pili m u m a b w a s e v al u at e d i n s u b -c hr o ni c a n d c hr o ni c t o xi c ol o g y 
st u di e s i n c y n o m ol g u s m o n k e y s wit h a n d wit h o ut H e p atiti s B v a c ci n e a n d m el a n o m a v a c ci n e. 
I pili m u m a b w a s w ell t ol er at e d al o n e or i n c o m bi n ati o n i n all st u di e s. T h er e w er e n o si g nifi c a nt 
c h a n g e s i n cli ni c al si g n s, b o d y w ei g ht, cli ni c al p at h ol o g y v al u e s or T -c ell a cti v ati o n m ar k er s. I n 
a d diti o n, t h er e w er e n o si g nifi c a nt hi st o p at h ol o g y c h a n g e s i n st o m a c h or c ol o n.  
C o m pl et e  i nf or m ati o n  o n  t h e  pr e -cli ni c al  t o xi c ol o g y  st u di e s  c a n  b e  f o u n d  i n  t h e n i v ol u m a b 
I n v e sti g ator Br o c h ur e (I B). Ni v ol u m a b h a s b e e n s h o w n t o bi n d s p e cifi c all y t o t h e h u m a n P D -1 
r e c e pt or a n d n ot t o r el at e d m e m b er s of t h e C D 2 8 f a mil y. Ni v ol u m a b i n hi bit s t h e i nt er a cti o n of 
P D -1 wit h it s li g a n d s, P D -L 1 a n d P D -L 2 r e s ulti n g i n e n h a n c e d T -c ell pr olif er ati o n a n d i nt erf er o n -
g a m m a  (I F N -γ)  r el e a s e  i n  vitr o. Ni v ol u m a b  bi n d s  wit h hi g h affi nit y t o  a cti v at e d  h u m a n  T -c ell s 
e x pr e s si n g c ell s urf a c e P D -1 a n d t o c y n o m ol g u s m o n k e y P D -1. I n a mi x e d l y m p h o c yt e r e a cti o n 
( M L R), n i v ol u m a b  pr o m ot e d  a  r e pr o d u ci bl e  c o n c e ntr ati o n-d e p e n d e nt  e n h a n c e m e nt  of  I F N -γ 
r el e a s e.  
I n i ntr a v e n o u s (I V) r e p e at-d o s e t o xi c ol o g y st u di e s i n c y n o m ol g u s m o n k e y s, n i v ol u m a b w a s w ell 
t ol er at e d at d o s e s u p t o 5 0 m g/ k g, a d mi ni st er e d w e e kl y f or 5 w e e k s, a n d at d o s e s u p t o 5 0 m g/ k g, 
a d mi ni st er e d t wi c e w e e kl y  f or 2 7 d o s e s. W hil e n i v ol u m a b al o n e w a s w ell t ol er at e d i n c y n o m ol g u s 
m o n k e y s,  c o m bi n ati o n  st u di e s  h a v e  hi g hli g ht e d  t h e  p ot e nti al  f or  e n h a n c e d  t o xi cit y  w h e n 
c o m bi n e d wit h ot h er i m m u n o sti m ul at or y a g e nt s.  


Pr ot o c ol v er si o n 7 . 0 d at e d 3 1 D E C 2 0 2 0  
2 4  
 
Cli ni c al S af et y  
I pili m u m a b  i m m u n ot h er a p y  w a s  F D A  a p pr o v e d  f or  t h e  tr e at m e nt  of  m et a st ati c  m el a n o m a  i n 
M ar c h 2 0 1 1. I pili m u m a b h a s b e e n a d mi ni st er e d t o o v er 1 4, 0 0 0 p ati e nt s wit h diff er e nt c a n c er s 
wit h a d o s e r a n g e b et w e e n 0. 1 m g/ k g a n d 2 0 m g/ k g. M o st e x p eri e n c e wit h i pili m u m a b e xi st s at 
t h e 3 m g/ k g a n d 1 0 m g/k g d o s e l e v el s. P ati e nt s w h o r e c ei v e d i pili m u m a b at 3 m g/ k g w er e tr e at e d 
i n  cli ni c al  tri al s  c o n d u ct e d  e arl y  i n  t h e  d e v el o p m e nt  pr o gr a m  a n d  r e c ei v e d  eit h er  a  si n gl e  or 
m ulti pl e i nj e cti o n s. B a s e d o n a P h a s e III r a n d o mi z e d tri al [4 5 ], i pili m u m a b w a s F D A a p pr o v e d f or 
t h e tr e at m e nt of m et a st ati c m el a n o m a i n 2 0 1 0 at t h e r e c o m m e n d e d d o s e of 3 m g/ k g. T hi s will 
b e t h e  d o s a g e u s e d i n t hi s tri al.  
Ni v ol u m a b m o n ot h er a p y i s a p pr o v e d f or t h e tr e at m e nt of u nr e s e ct a bl e or m et a st ati c m el a n o m a 
i n m ulti pl e c o u ntri e s i n cl u di n g J a p a n, t h e U S, a n d t h e E U. N i v ol u m a b i s al s o a p pr o v e d f or t h e 
tr e at m e nt of m et a st ati c N S C L C a n d re n al c el l c ar ci n o m a i n t h e U S.  
Q u alit ati v e a n d q u alit ati v e i nf or m ati o n r e c ei v e d a s of 1 3 -A pr -2 0 1 6  h a s b e e n c o n si st e nt wit h t h e 
e st a bli s h e d s af et y pr ofil e a s o b s er v e d i n cli ni c al tri al s. N o n e w s af et y c o n c er n s w er e i d e ntifi e d 
b a s e d o n t h e gl o b al p o st m ar k eti n g  r e port s.  
 
N i v ol u m a b Dr u g R el at e d S eri o u s A d v er s e E v e nt s ( S A E s):  
Dr u g -r el at e d a d v er s e  e v e nt s  w er e  r e p ort e d i n st u di e s  wit h  i pili m u m a b a s  m o n ot h er a p y  a s  w ell  
a s  i n 
c o m bi n ati o n  i n w hi c h  i pili m u m a b w a s  a d mi ni st er e d  wit h  v a c ci n e s,  c yt o ki n e s  or 
c h e m ot h er a p y.   
T h e  A E  pr ofil e  of  i pili m u m a b i s r el ati v el y w ell  c h ar a ct eri z e d  wit h  dr u g -r el at e d A E s  m o stl y  
b ei n g  i m m u n e-r el at e d a d v er s e  e v e nt s  (ir A E s), w hi c h  ar e  c o n si d er e d  t o b e  a s s o ci at e d  wit h  t h e 
m e c h a ni s m  of  a cti o n  of  i pili m u m a b. M o st  c o m m o n  ir A E s ar e  c oliti s  a n d  di arr h e a,  r a s h, 
pr urit u s,  d efi ci e n ci e s  of  e n d o cri n e  or g a n s  ( pit uit ar y, a dr e n al  or  t h yr oi d), h e p atiti s,  a n d  u v eiti s.  
R ar e  c o m pli c ati o n s  ar e  b o w el  p erf or ati o n s ( ~ 1 %) r e s ulti n g fr o m u n d erl yi n g  s e v er e  c oliti s, w hi c h  
h a v e  r e q uir e d s ur gi c al i nt er v e nti o n.  
Dr u g -r el at e d Gr a d e  3  or  4  S A E s  i n cl u d e: r a s h/ d e s q u a m ati o n, pr urit u s,  u v eiti s,  s p e e c h  
i m p air m e nt, a b d o mi n al  p ai n,  di arr h e a/ c oliti s,  n a u s e a/ v o miti n g,  tr a n s a mi n a s e el e v ati o n,  a dr e n al  
i n s uffi ci e n c y, 
p a n h y p o pit uit ari s m  a n d  atri al  fi brill ati o n. S o m e  of  t h e s e e v e nt s,  s u c h  a s  
r a s h/ d e s q u a m ati o n, pr urit u s,  
u v eiti s,  di arr h e a/ c oliti s,  tr a n s a mi n a s e el e v ati o n,  a dr e n al  
i n s uffi ci e n c y a n d  p a n  h y p o pit uit ari s m,  m a y  r epr e s e nt  dr u g -i n d u c e d ir A E s ( s e e S e cti o n  4. 3. 4).  
Pl e a s e  r ef er t o t h e m o st  r e c e nt v er si o n  of  I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e f or t h e l at e st u p d at e o n S A E s.  
N i v ol u m a b i n  tri al  1, r a n d o mi z e d,  o p e n-l a b el  tri al  i n  w hi c h  3 7 0  p ati e nt s  wit h  u nr e s e ct a bl e  or 
m et a st ati c  m el a n o m a  r e c ei v e d ni v ol u m a b  3  m g/ k g  e v er y  2  w e e k s  ( n = 2 6 8)  or  i n v e sti g at or’ s 
c h oi c e  of  c h e m ot h er a p y  ( n = 1 0 2),  eit h er  d a c ar b a zi n e  1 0 0 0  m g/ m 2  e v er y  3  w e e k s  or  t h e 
c o m bi n ati o n of c ar b o pl ati n A U C 6 e v er y 3 w e e k s pl u s p a clit a x el 1 7 5 m g/ m 2 e v er y 3 w e e k s (s e e 
Cli ni c al  St u di e s [4 7 ]).  T h e  m e di a n  d ur ati o n of  e x p o s ur e  w a s 5. 3  m o nt h s  (r a n g e: 1  d a y-1 3. 8 + 
m o nt h s) wit h a m e di a n of ei g ht d o s e s (r a n g e: 1 t o 3 1) i n ni v ol u m a b -tr e at e d p ati e nt s a n d w a s 2 
m o nt h s (r a n g e: 1 d a y -9. 6 + m o nt h s) i n c h e m ot h er a p y tr e at e d p ati e nt s. I n t hi s o n g oi n g tri al, 2 4 % 
of p ati e nt s r e c ei v e d ni v ol u m a b  f or gr e at er t h a n 6 m o nt h s a n d 3 % of p ati e nt s r e c ei v e d ni v ol u m a b  
f or gr e at er t h a n 1 y e ar. 
Cli ni c all y  si g nifi c a nt  a d v er s e  r e a cti o n s  w er e  al s o  e v al u at e d  i n  5 7 4  p ati e nt s  wit h  s oli d  t u m or s 
e nr oll e d  i n t w o  cli ni c al  tri al s  r e c ei vi n g ni v ol u m a b  at d o s e s  of 0. 1  t o 1 0  m g/ k g  e v er y 2  w e e k s,  
s u p pl e m e nt e d b y i m m u n e -m e di at e d a d v er s e r e a cti o n r e p ort s a cr o s s o n g oi n g cli ni c al tri al s . 


Pr ot o c ol v er si o n 7 . 0 d at e d 3 1 D E C 2 0 2 0  
2 5  
 
N i v ol u m a b w a s  di s c o nti n u e d  f or  a d v er s e  r e a cti o n s  i n  9 %  of  p ati e nt s.  T w e nt y -si x  p er c e nt  of 
p ati e nt s r e c ei vi n g ni v ol u m a b  h a d a dr u g d el a y f or a n a d v er s e r e a cti o n. S eri o u s a d v er s e r e a cti o n s 
o c c urr e d i n 4 1 % of p ati e nt s r e c ei vi n g ni v ol u m a b . Gr a d e 3 a n d 4 a d v er s e r e a cti o n s o c c urr e d i n 
4 2 %  of  p ati e nt s  r e c ei vi n g ni v ol u m a b .  T h e  m o st  fr e q u e nt  Gr a d e  3  a n d  4  a d v er s e  r e a cti o n s 
r e p ort e d  i n  2 %  t o  l e s s  t h a n  5 %  of  p ati e nt s  r e c ei vi n g ni v ol u m a b  w er e  a b d o mi n al  p ai n, 
h y p o n atr e mi a,  i n cr e a s e d  a s p art at e  a mi n otr a n sf er a s e,  a n d  i n cr e a s e d  li p a s e.  Ot h er  cli ni c all y 
i m p ort a nt a d v er s e r e a cti o n s i n l e s s t h a n 1 0 % of p ati e nt s tr e at e d wit h ni v ol u m a b  w er e :  
C ar di a c Di s or d er s: v e ntri c ul ar arr h yt h mi a  
E y e Di s or d er s: iri d o c y cliti s  
G e n er al Di s or d er s a n d A d mi ni str ati o n Sit e C o n diti o n s: i nf u si o n -r el at e d r e a cti o n s 
I n v e sti g ati o n s: i n cr e a s e d a m yl a s e, i n cr e a s e d li p a s e 
N er v o u s S y st e m Di s or d er s: di z zi n e s s, p eri p h er al a n d s e n s or y n e ur o p at h y  
S ki n a n d  S u b c ut a n e o u s  Ti s s u e  Di s or d er s:  e xf oli ati v e d er m atiti s,  er yt h e m a  m ultif or m e,  vitili g o,  
p s ori a si s.  
T h e m o st c o m m o n a d v er s e r e a cti o n ( > 2 0 %) w a s r a s h.  
I m m u n e-R el at e d A d v er s e E v e nt s (ir A E s)  
M a n y  of  t h e a d v er s e  e v e nt s  c o n si d er e d  r el at e d t o i pili m u m a b m a y  b e  i m m u n e i n n at ur e  a n d  
pr e s u m a bl y  a  c o n s e q u e n c e  of  t h e i ntri n si c bi ol o gi c al  a cti vit y  of  i pili m u m a b. A n  i m m u n e-r el at e d 
a d v er s e  e v e nt  i s d efi n e d  a s  a n y  a d v er s e  e v e nt  a s s o ci at e d  wit h  dr u g  e x p o s ur e  a n d  c o n si st e nt  
wit h  a n  i m m u n e-m e di at e d  e v e nt.  Di s e a s e  pr o gr e s si o n,  i nf e cti o n s a n d  ot h er  eti ol o gi c  c a u s e s  
ar e  r ul e d o ut  or  d e e m e d  u nli k el y  a s  c o ntri b uti n g  t o t h e e v e nt.  S u p p orti v e  d at a,  s u c h  a s  
a ut oi m m u n e  s er ol o g y  t e st s or  bi o p si e s,  ar e  h el pf ul  b ut  n ot  n e c e s s ar y  t o d e e m  a n  e v e nt  a n  
ir A E. E v e nt s  of  u n cl e ar  eti ol o g y  w hi c h  
w er e  pl a u si bl y  “i m m u n e m e di at e d”  h a v e  b e e n  
c o n s er v ati v el y  c at e g ori z e d  a s ir A E s e v e n  if s er ol o gi c  or  hi st o p at h ol o g y  d at a  ar e  a b s e nt.  T h e s e  
ir A E s li k el y r efl e ct a  l o s s of  t ol er a n c e t o s o m e  s elf -a nti g e n s  or  a n  u n c h e c k e d  i m m u n e r e s p o n s e 
t o g ut  or s ki n  fl or a. S o m e  br e a kt hr o u g h  of  i m m u nit y m a y b e  i n s e p ar a bl y li n k e d t o t h e cli ni c al  
a ntit u m or a cti vit y  of  i pili m u m a b. 
A p pr o xi m at el y  6 0 %  of  s u bj e ct s  d e v el o p e d  a n y  gr a d e  ir A E s w hi c h  pr e d o mi n at el y  i n v ol v e d t h e GI  
tr a ct, e n d o cri n e  gl a n d s,  or  s ki n.  B a s e d  o n  d at a  fr o m t h e s af et y  d at a b a s e,  t h e n u m b er  of  
s u bj e ct s  wit h  s eri o u s  ir A E s w a s  a p pr o xi m at el y  1 7 %, i n cl u di n g 1 0 %  f or s eri o u s  GI ir A E s ( di arr h e a 
a n d/ or c oliti s),  3 %  of  s eri o u s  e n d o cri n o p at h y  ( pri m aril y h y p o p h y siti s/ h y p o pit uit ari s m)  a n d  2 %  
of  s eri o u s  s ki n  ir A E s. B o w el  p erf or ati o n  w a s  r e p ort e d i n l e s s t h a n 1 %  of  s u bj e ct s.  Wit h  f e w 
e x c e pti o n s  t h e s e ir A E s w er e  cli ni c all y  m a n a g e a bl e  a n d  r e v er si bl e wit h  s u p p orti v e  c ar e  or  
c orti c o st er oi d s.  I n r e s p o n di n g p ati e nt s,  a d diti o n  of  c orti c o st er oi d s  d o e s  n ot  a p p e ar  t o h a v e  a  
t e m p or al r el ati o n s hi p t o c h a n g e  i n o bj e cti v e  t u m or r e s p o n s e. 
 
P ul m o n ar y A d v er s e E v e nt s : 
 
P ul m o n ar y  A E s  h a v e  b e e n  o b s er v e d  f oll o wi n g  tr e at m e nt  wit h  ni v ol u m a b. T h e  r e c o m m e n d e d 
m a n a g e m e nt of p ul m o n ar y  A E s i s pr o vi d e d i n A p p e n di x 9 . T h e fr e q u e n c y of  p ul m o n ar y A E s m a y 
b e gr e at er wit h ni v ol u m a b c o m bi n ati o n t h er a pi e s t h a n wit h ni v ol u m a b  m o n ot h er a p y. T h e m aj orit y 
of  c a s e s  r e p ort e d  w er e  Gr a d e  1  or  2,  a n d  s u bj e ct s  pr e s e nt e d  wit h  eit h er  a s y m pt o m ati c 
r a di o gr a p hi c c h a n g e s ( e g, f o c al gr o u n d gl a s s o p a citi e s a n d p at c h y i nfiltr at e s) or wit h s y m pt o m s 
of d y s p n e a, c o u g h, or f e v er. S u bj e ct s wit h r e p ort e d Gr a d e 3 or  4  p ul m o n ar y A E s w er e n ot e d t o 


Pr ot o c ol v er si o n 7 . 0 d at e d 3 1 D E C 2 0 2 0  
2 6  
 
h a v e  m or e  s e v er e  s y m pt o m s,  m or e  e xt e n si v e  r a di o gr a p hi c  fi n di n g s,  a n d  h y p o xi a.  P ul m o n ar y 
A E s  h a v e  b e e n  r e p ort e d  i n  s u bj e ct s  wit h a  v ari et y  of  t u m or  t y p e s;  h o w e v er,  t h er e  h a v e b e e n 
n u m eri c all y m or e c a s e s i n s u bj e ct s wit h N S C L C.  It i s n ot cl e ar w h et h er t h e u n d erl yi n g N S C L C 
i s a di sti n ct ri s k f a ct or, or if s u bj e ct s wit h N S C L C ar e m or e li k el y t o d e v el o p r a di o gr a p hi c c h a n g e s 
a n d  s y m pt o m s  f or  w hi c h  it  i s  diffi c ult  t o di sti n g ui s h  b et w e e n ni v ol u m a b -r el at e d  a n d u nr el at e d 
c a u s e s.  At  t hi s  ti m e, n o  ot h er  u n d erl yi n g  ri s k  f a ct or, i n cl u di n g  pri or  r a di ot h er a p y,  pr e s e n c e  of 
l u n g m et a st a s e s, or u n d erl yi n g p ul m o n ar y m e di c al hi st or y, h a s y et t o b e i d e ntifi e d.  A s y m pt o m ati c 
s u bj e ct s  w er e  t y pi c all y  m a n a g e d  wit h  d o s e  d el a y.  S u bj e ct s  wit h  Gr a d e  2  p n e u m o niti s  w er e 
m a n a g e d wit h d o s e d el a y, tr e at e d wit h c orti c o st er oi d s, a n d h a d r e s ol uti o n of  p n e u m o niti s wit hi n 
d a y s t o w e e k s. I n c a s e s w h er e ni v ol u m a b tr e at m e nt w a s r e st art e d, r e c urr e n c e  of p n e u m o niti s 
w a s i nfr e q u e ntl y r e p ort e d a cr o s s t h e ni v ol u m a b pr o gr a m. S u bj e ct s wit h m or e  s e v er e c a s e s of 
p n e u m o niti s  c a n  b e  diffi c ult t o  tr e at.  I n a  f e w  c a s e s,  s u bj e ct s  w h o  di d n ot  i niti all y  r e s p o n d  t o 
c orti c o st er oi d s  w er e  a d mi ni st er e d  a nti -t u m or  n e cr o si s  f a ct or  t h er a p y  (i nfli xi m a b) a n d/ or 
c y cl o p h o s p h a mi d e. I n s o m e of t h e s e c a s e s, p n e u m o niti s b e g a n t o r e s ol v e f oll o wi n g t h e  u s e of 
t h e s e a d diti o n al t h er a pi e s. G ui d eli n e s o n t h e r e c o m m e n d e d m a n a g e m e nt of p n e u m o niti s a n d 
ot h er p ul m o n ar y A E s ar e  f o u n d i n. E arl y r e c o g niti o n a n d tr e at m e nt of p n e u m o niti s i s criti c al t o 
it s m a n a g e m e nt. S u bj e ct s s h o ul d b e a d vi s e d t o s e e k m e di c al e v al u ati o n pr o m ptl y if t h e y d e v el o p  
n e w -o n s et d y s p n e a, c o u g h, or f e v er or if t h e y h a v e w or s e ni n g of t h e s e b a s eli n e s y m pt o m s. A s  
r e s pir at or y s y m pt o m s ar e c o m m o n i n s u bj e ct s wit h c a n c er ( e g, N S C L C), it i s i m p ort a nt t h at a n 
e v al u ati o n/ w or k -u p di sti n g ui s h e s b et w e e n n o n -dr u g -r el at e d c a u s e s ( e g, i nf e cti o n or pr o gr e s si o n 
of di s e a s e) a n d a p o s si bl e dr u g -r el at e d p ul m o n ar y t o xi cit y a s t h e m a n a g e m e nt of t h e s e e v e nt s 
c a n  b e q uit e diff er e nt. F or s y m pt o m ati c ni v ol u m a b -r el at e d p ne u m o niti s, t h e pri n ci p al tr e at m e nt 
i s c orti c o st er oi d s .  All  s u bj e ct s  wit h  Gr a d e 3-4 p n e u m o niti s  s h o ul d di s c o nti n u e  ni v ol u m a b a n d 
i niti at e tr e at m e nt wit h hi g h d o s e s of c orti c o st er oi d s. C o n s ult ati o n wit h a B M S m e di c al m o nit or 
s h o ul d b e s o u g ht f or all s u s p e ct e d c a s e s of p n e u m o niti s.  
 
 
G a str oi nt e sti n al A d v er s e E v e nt s  
G a str oi nt e sti n al A E s h a v e b e e n o b s er v e d f ol l o wi n g tr e at m e nt wit h ni v ol u m a b .M o st c a s e s of 
di arr h e a w er e of l o w gr a d e ( Gr a d e 1 -2). C oliti s o c c urr e d l e s s fr e q u e ntl y t h a n  di arr h e a. Hi g h -
gr a d e c a s e s of di arr h e a a n d c oliti s w er e m a n a g e d wit h c orti c o st er oi d s a n d, i n all  c a s e s, t h e 
e v e nt s r e s ol v e d.   
T h e  r e c o m m e n d e d  m a n a g e m e nt  of  E n d o cri n o p at hi e s m a n a g e m e nt  A E s  i s  pr o vi d e d  i n 
A p p e n di x  6.   T h e  r e c o m m e n d e d  m a n a g e m e nt  of  GI  A E s  i s  pr o vi d e d  i n A p p e n di x  3.  E arl y 
r e c o g niti o n  a n d tr e at m e nt  of  di arr h e a  a n d  c oliti s  ar e  criti c al  t o  t h eir  m a n a g e m e nt.  S u bj e ct s 
s h o ul d b e a d vi s e d t o  s e e k m e di c al e v al u ati o n if t h e y d e v el o p n e w -o n s et di arr h e a, bl o o d i n st o ol, 
or s e v er e a b d o mi n al  p ai n or if t h e y h a v e w or s e ni n g of b a s eli n e di a rr h e a. A s GI s y m pt o m s ar e 
c o m m o n  i n  s u bj e ct s  wit h  c a n c er,  it  i s  i m p ort a nt  t h at  a n  e v al u ati o n/ w or k -u p  di sti n g ui s h e s 
b et w e e n n o n -dr u g -r el at e d c a u s e s ( e g, i nf e cti o n or pr o gr e s si o n of di s e a s e) a n d a p o s si bl e dr u g -
r el at e d A E a s t h e m a n a g e m e nt c a n b e q uit e diff e r e nt. T h e pri n ci p al tr e at m e nt f or hi g h-gr a d e GI 
A E s i s  c orti c o st er oi d s ( A p p e n di x 3).  C a uti o n s h o ul d b e t a k e n i n t h e u s e of n ar c oti c s i n s u bj e ct s 
wit h  di arr h e a,  c oliti s,  or  a b d o mi n al  p ai n  a s  p ai n  m e di ci n e s  m a y  m a s k  t h e  si g n s  of  c ol o ni c 
p erf or ati o n.  
C o n s ult a ti o n wit h a B M S m e di c al m o nit or s h o ul d b e s o u g ht f or all m o d er at e- a n d hi g h -gr a d e  
c a s e s of GI A E s.  
 
Di v erti c ul ar P erf or ati o n  
T h e  pr e v al e n c e of  di v erti c ul o si s  i n  t h e g e n er al  p o p ul ati o n  i s  c o m m o n a n d  i n cr e a s e s  wit h a g e  


Pr ot o c ol v er si o n 7 . 0 d at e d 3 1 D E C 2 0 2 0  
2 7  
 
fr o m 1 0 % u n d er 4 0 y e ar s of a g e t o a p pr o xi m at el y 5 0 % o v er 6 0 y e ar s of a g e. A p pr o xi m at el y 1 0 % 
t o 2 5 % of s u bj e ct s wit h di v erti c ul o si s d e v el o p di v erti c uliti s. P erf or ati o n o c c ur s i n 5 0 % t o 7 0 % of 
i n st a n c e s  of  c o m pli c at e d  di v erti c uliti s.  C orti c o st er oi d s,  n o n-st er oi d al  a nti -i nfl a m m at or y  dr u g s 
( N S AI D s), a n d  o pi oi d  a n al g e si c s  ar e  k n o w n  ri s k f a ct or s  f or  di v erti c ul ar p erf or ati o n.  Gi v e n t h e 
hi g h pr e v al e n c e of di v erti c ul o si s a n d di v erti c uliti s i n t h e g e n er al  p o p ul ati o n,  it  i s  e x p e ct e d t h at 
s o m e ni v ol u m a b -tr e at e d s u bj e ct s will h a v e t h e s e c o n diti o n s c o n c ur r e ntl y wit h t h eir m ali g n a n c y. 
C a s e s  of  di v erti c ul ar  p erf or ati o n  w hil e  o n  c o n c o mit a nt  c orti c o st er oi d s  ( 6  c a s e s)  or  N S AI D  ( 1 
c a s e) w er e o b s er v e d i n ni v ol u m a b pr o gr a m. W hil e t h er e i s  i n s uffi ci e nt e vi d e n c e t o s u g g e st t h at 
di v erti c ul o si s  or  di v erti c uliti s  i s  a pr e di s p o si n g  f a ct or  f or  GI  p erf or ati o n  f oll o wi n g  ni v ol u m a b 
a d mi ni str ati o n, cli ni c al c a uti o n s h o ul d b e e x er ci s e d, a s  a p pr o pri at e, f or s u bj e ct s o n c o n c o mit a nt 
m e di c ati o n s of c orti c o st er oi d s, N S AI D, or o pi oi d  a n al g e si c s. I n a d diti o n, b e vi gil a nt f or si g n s a n d  
s y m pt o m s of p ot e nti al p erf or ati o n, e s p e ci all y i n  s u bj e ct s wit h k n o w n di v erti c ul ar di s e a s e.  
 
H e p ati c A d v er s e E v e nt s  
H e p ati c  A E s,  i n cl u di n g  el e v at e d  li v er  f u n cti o n  t e st s  ( L F T s) a n d,  i nfr e q u e ntl y,  DI LI, h a v e b e e n  
o b s er v e d  f oll o wi n g  tr e at m e nt  wit h  ni v ol u m a b  a n d  ni v ol u m a b  i n  c o m bi n ati o n  wit h ipili m u m a b . 
M o st  c a s e s  w er e  of  l o w  or  m o d er at e  gr a d e.  Hi g h er -gr a d e  h e p ati c  A E s,  i n cl u di n g  DI LI,  w er e 
m a n a g e d wit h c orti c o st er oi d s ( wit h or wit h o ut m y c o p h e n ol at e m of etil) a n d, i n al m o st  all c a s e s, 
t h e e v e nt s r e s ol v e d. T h e r e c o m m e n d e d m a n a g e m e nt of h e p ati c A E s i s pr o vi d e d i n A p p e n di x 3. 
E arl y  r e c o g niti o n a n d  tr e at m e nt  of  el e v at e d  L F T s  a n d  DI LI  ar e  criti c al  t o  t h eir  m a n a g e m e nt. 
S u bj e ct s  s h o ul d  b e  a d vi s e d  t o  s e e k  m e di c al  e v al u ati o n  if  t h e y  n oti c e  j a u n di c e  ( y ell o w 
a p p e ar a n c e of s ki n or s cl er a)  or if t h e y d e v el o p br ui si n g, bl e e di n g, or ri g ht -si d e d a b d o mi n al p ai n. 
P h y si ci a n s s h o ul d m o nit or  L F T s pri or t o e a c h ni v ol u m a b tr e at m e nt. A s L F T a b n or m aliti e s ar e 
c o m m o n i n s u bj e ct s wit h  c a n c er, it i s i m p ort a nt t h at a n e v al u ati o n/ w or k -u p di sti n g ui s h e s b et w e e n 
n o n -dr u g -r el at e d  c a u s e s ( e g,  i nf e cti o n,  pr o gr e s si o n  of  di s e a s e,  c o n c o mit a nt  m e di c ati o n s,  or 
al c o h ol) a n d a p o s si bl e  dr u g -r el at e d A E a s t h e m a n a g e m e nt c a n b e q uit e diff er e nt. T h e pri n ci p al 
tr e at m e nt f or hi g h -gr a d e h e p ati c A E s i s c orti c o st er oi d s ( A p p e n di x 4 ). C o n s ult ati o n wit h a B M S 
m e di c al  m o nit or s h o ul d b e s o u g ht f or all m o d er at e - a n d hi g h -gr a d e h e p ati c A E s.  
 
E n d o cri n o p at hi e s  
E n d o cri n o p at hi e s h a v e b e e n o b s er v e d f oll o wi n g tr e at m e nt wit h ni v ol u m a b. M o st  c a s e s w er e of 
l o w or m o d er at e gr a d e. T h e e v e nt s h a v e t y pi c all y b e e n i d e ntifi e d t hr o u g h eit h er  r o uti n e p eri o di c 
m o nit ori n g of s p e cifi c l a b or at ori e s ( e g, T S H) or a s p art of a w or k -u p f or  a s s o ci at e d s y m pt o m s 
( e g, f ati g u e). E v e nt s m a y o c c ur wit hi n w e e k s of b e gi n ni n g tr e at m e nt, b ut al s o h a v e b e e n n ot e d 
t o  o c c ur  aft er  m a n y  m o nt h s  ( w hil e  still  o n  tr e at m e nt).  M or e  t h a n 1  e n d o cri n e  or g a n  m a y  b e 
i n v ol v e d ( e g, h y p o p h y siti s [ pit uit ar y i nfl a m m ati o n] m a y n e e d t o b e e v al u at e d at t h e ti m e a dr e n al 
i n s uffi ci e n c y  or  t h yr oi d  di s or d er  i s  s u s p e ct e d).  M o d er at e- t o h i g h-gr a d e  c a s e s  w er e  m a n a g e d 
wit h h or m o n e r e pl a c e m e nt t h er a p y a n d, i n s o m e c a s e s, wit h t h e  a d diti o n of c orti c o st er oi d s. I n 
s o m e c a s e s, ni v ol u m a b tr e at m e nt w a s h el d u ntil a d e q u at e h or m o n e  r e pl a c e m e nt w a s pr o vi d e d. 
G ui d eli n e s o n t h e r e c o m m e n d e d m a n a g e m e nt of  e n d o cri n o p at hi e s ar e pr o vi d e d i n A p p e n di x 6 . 
E arl y  r e c o g niti o n  a n d  tr e at m e nt  of  e n d o cri n o p at hi e s  ar e  criti c al  t o  it s  m a n a g e m e nt.  S u bj e ct s  
s h o ul d b e a d vi s e d t o s e e k m e di c al e v al u ati o n if t h e y n oti c e n e w -o n s et f ati g u e, li g ht h e a d e d n e s s , 
or  diffi c ult y  wit h  vi si o n  or  if  b a s eli n e  f ati g u e  w or s e n s.  A s  f ati g u e  i s  c o m m o n  i n  s u bj e ct s  wit h  
c a n c er, it i s i m p ort a nt t h at a n e v al u ati o n/ w or k -u p di sti n g ui s h e s b et w e e n n o n -dr u g -r el at e d c a u s e s 
( e g, pr o gr e s si o n of di s e a s e, a n e mi a, c o n c o mit a nt m e di c ati o n s, or d e pr e s si o n) a n d a po s si bl e  
dr u g -r el at e d  A E  a s  t h e  m a n a g e m e nt  c a n  b e  q uit e  diff er e nt.  T h e  pri n ci p al  m a n a g e m e nt  of 
e n d o cri n o p at hi e s i s h or m o n e r e pl a c e m e nt t h er a p y. F or s u bj e ct s wit h m o d er at e - or hi g h -gr a d e  
e v e nt s, c orti c o st er oi d s m a y al s o b e u s e d ( A p p e n di x 6 ). C o n s ult ati o n with a B M S m e di c al  m o nit or 


Pr ot o c ol v er si o n 7 . 0 d at e d 3 1 D E C 2 0 2 0  
2 8  
 
s h o ul d b e s o u g ht f or all m o d er at e - a n d hi g h -gr a d e c a s e s of E n d o cri n o p at hi e s.  
H y p ot h yr oi di s m a n d H y p ert h yr oi di s m  
O P DI V O  c a n  c a u s e  a ut oi m m u n e  t h yr oi d  di s or d er s.  M o nit or  t h yr oi d  f u n cti o n  pri or  t o  a n d 
p eri o di c all y  d uri n g  O P DI V O  tr e at m e n t.  A d mi ni st er  h or m o n e-r e pl a c e m e nt  t h er a p y  f or 
h y p ot h yr oi di s m.  I niti at e  m e di c al  m a n a g e m e nt  f or  c o ntr ol  of  h y p ert h yr oi di s m.  T h er e  ar e  n o 
r e c o m m e n d e d d o s e a dj u st m e nt s of O P DI V O f or h y p ot h yr oi di s m or h y p ert h yr oi di s m. 
I n  p ati e nt s  r e c ei vi n g  O P DI V O  a s  a  si n gl e  a ge nt,  h y p ot h yr oi di s m  or  t h yr oi diti s  r e s ulti n g  i n 
h y p ot h yr oi di s m o c c urr e d i n 9 % ( 1 7 1/ 1 9 9 4) of p ati e nt s; t h e m e di a n ti m e t o o n s et w a s 2. 9 m o nt h s 
(r a n g e:  1  d a y  t o  1 6. 6  m o nt h s).  A p pr o xi m at el y  7 9 %  of  p ati e nt s  wit h  h y p ot h yr oi di s m  r e c ei v e d 
l e v ot h yr o xi n e a n d 4 % al so r e q uir e d c orti c o st er oi d s. R e s ol uti o n o c c urr e d i n 3 5 % of p ati e nt s.  
H y p ert h yr oi di s m o c c urr e d i n 2. 7 % ( 5 4/ 1 9 9 4) of p ati e nt s r e c ei vi n g O P DI V O a s a si n gl e a g e nt; t h e 
m e di a n  ti m e  t o  o n s et  w a s  1. 5  m o nt h s  (r a n g e:  1  d a y  t o  1 4. 2  m o nt h s).  A p pr o xi m at el y  2 6 %  of 
p ati e nt s  wit h  h y p ert h yr oi di s m  r e c ei v e d  m et hi m a z ol e,  9 %  r e c ei v e d  c ar bi m a z ol e,  4 %  r e c ei v e d 
pr o p ylt hi o ur a cil, a n d 9 % r e c ei v e d c orti c o st er oi d s. R e s ol uti o n o c c urr e d i n 7 6 % of p ati e nt s.  
I n  p ati e nt s  r e c ei vi n g  O P DI V O  wit h  i pili m u m a b,  h y p ot h yr oi di s m  or  t h yr oi diti s  r e s ulti n g  i n 
h y p ot h yr oi di s m o c c urr e d i n 2 2 % ( 8 9/ 4 0 7) of p ati e nt s; t h e m e di a n ti m e t o o n s et w a s 2. 1 m o nt h s  
 (r a n g e: 1 d a y t o 1 0. 1 m o nt h s). A p pr o xi m at el y 7 3 % of p ati e nt s wit h h y p ot h yr oi di s m or t h yr oi diti s 
r e c ei v e d l e v ot h yr o xi n e. R e s ol uti o n o c c urr e d i n 4 5 % of p atie nt s.  
H y p ert h yr oi di s m  o c c urr e d  i n  8 %  ( 3 4/ 4 0 7)  of  p ati e nt s  r e c ei vi n g  O P DI V O  wit h  i pili m u m a b:  t h e 
m e di a n ti m e t o o n s et w a s 2 3 d a y s (r a n g e: 3 d a y s t o 3. 7 m o nt h s). A p pr o xi m at el y 2 9 % of p ati e nt s 
wit h h y p ert h yr oi di s m r e c ei v e d m et hi m a z ol e a n d 2 4 % r e c ei v e d c ar bi m a z ol e. R e s ol uti o n o c c urr e d 
i n 9 4 % of p ati e nt s. Pl e a s e r ef er t o A p p e n di x 6 f or E n d o cri n o p at h y m a n a g e m e nt al g orit h m.  
I m m u n e-m e di at e d e n d o cri n o p at hi e s, i n cl u di n g lif e -t hr e at e ni n g c a s e s, c a n o c c ur wit h Y E R V O Y. 
M o nit or p ati e nt s f or cli ni c al si g n s a n d s y m pt o m s of  h y p o p h y siti s, a dr e n al i n s uffi ci e n c y (i n cl u di n g 
a dr e n al  cri si s),  a n d  h y p er -or  h y p ot h yr oi di s m.  P ati e nt s  m a y  pr e s e nt  wit h  f ati g u e,  h e a d a c h e, 
m e nt al st at u s c h a n g e s, a b d o mi n al p ai n, u n u s u al b o w el h a bit s, a n d h y p ot e n si o n, or n o n s p e cifi c 
s y m pt o m s w hi c h m a y r e s e m bl e ot h er c a u s e s s u c h a s br ai n m et a st a si s or u n d erl yi n g di s e a s e. 
U nl e s s a n alt er n at e eti ol o g y h a s b e e n i d e ntifi e d, si g n s or s y m pt o m s of e n d o cri n o p at hi e s s h o ul d 
b e c o n si d er e d i m m u n e -m e di at e d.  
M o nit or  cli ni c al  c h e mi stri e s,  a dr e n o c orti c otr o pi c  h or m o n e  ( A C T H) l e v el,  a n d  t h yr oi d  f u n cti o n 
t e st s at t h e st art of tr e at m e nt, b ef or e e a c h d o s e, a n d a s cli ni c all y i n di c at e d b a s e d o n s y m pt o m s. 
I n  a  li mit e d  n u m b er  of  p ati e nt s,  h y p o p h y siti s  w a s  di a g n o s e d  b y  i m a gi n g  st u di e s  t hr o u g h 
e nl ar g e m e nt of t h e pit uit ar y gl a n d.  
Wit h h ol d Y E R V O Y d o si n g i n s y m pt o m ati c p ati e nt s a n d c o n si d er r ef err al t o a n e n d o cri n ol o gi st. 
I niti at e s y st e mi c c orti c o st er oi d s at a d o s e of 1 t o 2 m g/ k g/ d a y of pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt, a n d 
i niti at e a p pr o pri at e h or m o n e r e pl a c e m e nt t h er a p y 
 
S ki n A d v er s e E v e nt s  
R a s h  a n d pr urit u s w er e t h e m o st c o m m o n s ki n A E s o b s er v e d f oll o wi n g tr e at m e nt wit h  ni v ol u m a b. 
T h e r a s h w a s t y pi c all y f o c al wit h a m a c ul o p a p ul ar a p p e ar a n c e  o c c urri n g  o n t h e tr u n k, b a c k, or 
e xtr e miti e s. M o st c a s e s h a v e b e e n of l o w or m o d er at e gr a d e. I n  s o m e c a s e s, r a s h a n d pr urit u s 
r e s ol v e d wit h o ut i nt er v e nti o n. T o pi c al c orti c o st er oi d s h a v e b e e n u s e d f or s o m e c a s e s of r a s h. 
A nti -hi st a mi n e s h a v e b e e n u s e d f or s o m e c a s e s of pr urit u s. M or e  s e v er e c a s e s r e s p o n d e d t o 
s y st e mi c c orti c o st er oi d s.  


Pr ot o c ol v er si o n 7 . 0 d at e d 3 1 D E C 2 0 2 0  
2 9  
 
S u bj e ct s  s h o ul d  b e  a d vi s e d  t o  s e e k  m e di c al  e v al u ati o n  if  t h e y  n oti c e  n e w -o n s et  r a s h.  E arl y  
c o n s ult ati o n  wit h  a  d er m at ol o g y  s p e ci ali st  a n d  a  bi o p s y  s h o ul d  b e  c o n si d er e d  if  t h er e  i s  
u n c ert ai nt y a s t o t h e c a u s e of t h e r a s h, or if t h er e i s a n y u n u s u al a p p e ar a n c e or cli ni c al f e at ur e  
a s s o ci at e d wit h it. Ot h er dr u g s t h at m a y c a u s e r a s h s h o ul d b e c o n si d er e d i n t h e diff er e nti al a n d, 
if p o s si bl e,  di s c o nti n u e d.  I n  a d diti o n,  c ar ef ul  e v al u ati o n  of  p ot e nti al  b e n efit -ri s k  i s  n e c e s s ar y 
w h e n  c o n si d eri n g  t h e  u s e  of  ni v ol u m a b  or  i pili m u m a b  i n  a  p ati e nt  w h o  h a s  pr e vi o u sl y 
e x p eri e n c e d  a  s e v er e  or  lif e -t hr e at e ni n g  s ki n  a d v er s e  r e a cti o n  o n  a  pri or  i m m u n e-sti m ul ati n g 
t h er a p y.  
G ui d eli n e s o n t h e r e c o m m e n d e d m a n a g e m e nt of s ki n A E s ar e pr o vi d e d. T h e  pri n ci p al tr e at m e nt 
f or  s ki n  A E s,  s u c h  a s  r a s h  a n d pr urit u s,  c o n si st s  of  s y m pt o m ati c  m a n a g e m e nt.  T o pi c al 
c orti c o st er oi d s  c a n  b e  u s e d  f or  l o w - t o  m o d er at e-gr a d e  f o c al  r a s h.  S y st e mi c  c orti c o st er oi d s 
s h o ul d b e u s e d f or diff u s e a n d hi g h -gr a d e r a s h. C o n s ult ati o n wit h a  B M S m e di c al m o nit or s h o ul d 
b e s o u g ht f or a ll m o d er at e- a n d hi g h -gr a d e c a s e s of s ki n A E s.  
 
 R ar e c a s e s of St e v e n s -J o h n s o n s y n dr o m e ( S J S) a n d t o xi c e pi d er m al n e cr ol y si s ( T E N), s o m e 
wit h  f at al o ut c o m e, h a v e b e e n o b s er v e d. If s y m pt o m s or si g n s of S J S or T E N a p p e ar, ni v ol u m a b 
or  ni v ol u m a b  i n  c o m bi n ati o n  wit h  i pili m u m a b  s h o ul d  b e  wit h h el d  a n d  t h e  p ati e nt  r ef err e d  f or  
s p e ci ali z e d  c ar e  f or  a s s e s s m e nt  a n d  tr e at m e nt.  If  t h e  p ati e nt  h a s  c o nfir m e d  S J S  or  T E N,  
p er m a n e nt  di s c o nti n u ati o n  of  ni v ol u m a b  or  ni v ol u m a b  i n  c o m bi n ati o n  wit h  i pili m u m a b  i s  
r e c o m m e n d e d. 
 
R e n al A d v er s e E v e nt s  
 
El e v at e d cr e ati ni n e a n d bi o p s y -c o nfir m e d t u b ul oi nt er stiti al n e p hriti s a n d all er gi c n e p hriti s h a v e  
b e e n i nfr e q u e ntl y o b s er v e d f oll o wi n g tr e at m e nt wit h ni v ol u m a b. T h e fr e q u e n c y of r e n al A E s  m a y 
b e gr e at er wit h ni v ol u m a b c o m bi n ati o n t h er a pi e s t h a n wit h ni v ol u m a b m o n ot h er a p y. M o st c a s e s 
w er e Gr a d e 2 or 3 a n d b a s e d o n cr e ati ni n e el e v ati o n. S u bj e ct s wit h a hi st or y of R C C or  pri or 
n e p hr e ct o m y di d n ot a p p e ar t o b e at hi g h er ri s k. E v e nt s w er e m a n a g e d wit h c orti c o st er oi d s  a n d, 
i n all c a s e s, r e n al f u n cti o n p arti all y or f ull y i m pr o v e d. 
 
T h e  r e c o m m e n d e d  m a n a g e m e nt  of  r e n al  A E s  i s  pr o vi d e d  i n  A p p e n di x 8 .  P h y si ci a n s  s h o ul d 
m o nit or cr e ati ni n e r e g ul arl y. A s cr e ati ni n e a b n or m aliti e s ar e c o m m o n i n s u bj e ct s wit h c a n c er  a n d 
ot h er c o m or bi diti e s, it i s i m p ort a nt t h at a n e v al u ati o n/ w or k -u p di sti n g ui s h e s b et w e e n  n o n - d r u g-
r el at e d  c a u s e s  (e. g. ,  d e h y dr ati o n,  c o n c o mit a nt  m e di c ati o n s,  h y p ot e n si o n,  or  pr o gr e s si o n of 
di s e a s e) a n d a p o s si bl e dr u g -r el at e d A E a s t h e m a n a g e m e nt c a n b e q uit e diff er e nt. T h e pri n ci p al 
tre at m e nt f or r e n al A E s i s c orti c o st er oi d s ( A p p e n di x 8 ). C o n s ult ati o n wit h a B M S m e di c al m o nit or 
s h o ul d b e s o u g ht f or all m o d er at e - a n d hi g h -gr a d e c a s e s of r e n al A E s.   
 
N e ur ol o gi c A d v er s e E v e nt s  
 
N e ur ol o gi c  A E s  h a v e  b e e n  u n c o m m o nl y  o b s er v e d  f oll o wi n g  tr e at m e nt  wit h  ni v ol u m a b.  T h e 
fr e q u e n c y of n e ur ol o gi c A E s m a y b e gr e at er wit h ni v ol u m a b + i pili m u m a b c o m bi n ati o n t h er a pi e s 
t h a n  wit h  ni v ol u m a b  m o n ot h er a p y  or  ot h er  ni v ol u m a b  c o m bi n ati o n s. N e ur ol o gi c  A E s  c a n 
m a nif e st a s c e ntr al a b n or m aliti e s ( e. g. , a s e pti c m e ni n giti s, e n c e p h al o p at h y, or e n c e p h aliti s) or 
p eri p h er al  s e n s or y/ m ot or  n e ur o p at hi e s  ( e. g. ,  G uill ai n-B arr e  S y n dr o m e,  m y a st h e ni a  gr a vi s 
c o m pli c at e d wit h s e p si s a n d f at alit y). T h e o n s et h a s b e e n o b s er v e d a s e arl y a s  aft er a si n gl e 
tr e at m e nt wit h  t h e  ni v ol u m a b  +  i pili m u m a b  c o m bi n ati o n.  T h e  r e c o m m e n d e d  m a n a g e m e nt  of 
n e ur ol o gi c A E s i s pr o vi d e d i n A p p e n di x 7 . E arl y r e c o g niti o n a n d tr e at m e nt of n e ur ol o gi c A E s i s 
criti c al t o it s m a n a g e m e nt. S u bj e ct s s h o ul d b e a d vi s e d t o  s e e k  m e di c al e v al u ati o n if t h e y n oti c e 
i m p air m e nt  i n  m ot or  f u n cti o n  (e. g. ,  w e a k n e s s),  c h a n g e s  i n s e n s ati o n  ( e. g. ,  n u m b n e s s),  or 


Pr ot o c ol v er si o n 7 . 0 d at e d 3 1 D E C 2 0 2 0  
3 0  
 
s y m pt o m s s u g g e sti v e of p o s si bl e c e ntr al n er v o u s s y st e m  a b n or m aliti e s s u c h a s n e w h e a d a c h e 
or m e nt al st at u s c h a n g e s. A s n e ur ol o gi c s y m pt o m s c a n b e  c o m m o n i n s u bj e ct s wit h c a n c er, it i s 
i m p ort a nt  t h at  a n  e v al u ati o n/ w or k-u p  di sti n g ui s h e s  b et w e e n  n o n -dr u g -r el at e d  c a u s e s  ( e g, 
pr o gr e s si o n of di s e a s e, c o n c o mit a nt m e di c ati o n s, or  i nf e cti o n) a n d a p o s si bl e dr u g-r el at e d A E 
a s t h e m a n a g e m e nt c a n b e q uit e diff er e nt. T h e  pri n ci p al tr e at m e nt s f or n e ur ol o gi c t o xi cit y ar e 
d o s e d el a y, c orti c o st er oi d s, a n d  I V i m m u n o gl o b uli n a s o utli n e d i n t h e s af et y al g orit h m ( A p p e n di x 
7 ).  F or  hi g h-gr a d e  r el at e d  n e ur ol o gi c al  A E s,  ni v ol u m a b  s h o ul d  b e  di s c o n ti n u e d.  C o n s ult ati o n 
wit h  a  B M S  m e di c al  m o nit or  s h o ul d  b e  s o u g ht  f or  all  m o d er at e - a n d  hi g h -gr a d e  c a s e s  of 
n e ur ol o gi c A E s.  
 
I nf u si o n R e a cti o n s 
 
I nf u si o n  r e a cti o n s,  i n cl u di n g  hi g h-gr a d e  h y p er s e n siti vit y  r e a cti o n s,  f oll o wi n g  a d mi ni str ati o n  of  
ni v ol u m a b ar e u n c o m m o n. I n v e sti g at or s ar e a d vi s e d t o m o nit or f or f e v er, c hill s, s h a k e s, it c hi n g,  
r a s h,  h y p ert e n si o n  or  h y p ot e n si o n,  or  diffi c ult y  i n  br e at hi n g  d uri n g  a n d  i m m e di at el y  aft er 
a d mi ni str ati o n of ni v ol u m a b. St u d y pr ot o c ol s pr o vi d e e x pli cit g ui d a n c e o n t h e m a n a g e m e nt  of  
i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n s. 
 
Li p a s e/ A m yl a s e El e v ati o n s  
 
A s y m pt o m ati c el e v ati o n s i n li p a s e a n d a m yl a s e h a v e b e e n r e p ort e d. I n m o n ot h er a p y st u di e s,  
li p a s e a n d a m yl a s e l e v el s w er e n ot s y st e m ati c all y m o nit or e d, s o a n e sti m at e of t h e fr e q u e n c y o f 
a s y m pt o m ati c  li p a s e/ a m yl a s e  el e v ati o n s  i s  u n k n o w n.  I n  st u di e s  e v al u ati n g  t h e  s af et y  of  t h e  
ni v ol u m a b +  i pili m u m a b  c o m bi n ati o n  i n  m ulti pl e  t u m or  t y p e s,  li p a s e a n d  a m yl a s e  l e v el s  w er e  
s y st e m ati c all y m o nit or e d, a n d el e v ati o n s i n a n y gr a d e of li p a s e/ a m yl a s e w e r e c o n si st e ntl y n ot e d  
i n a p pr o xi m at el y 1 0 % t o 3 0 % of s u bj e ct s. V er y f e w s u bj e ct s r e p ort e d a s s o ci at e d s y m pt o m s (e. g. , 
a b d o mi n al p ai n) or r a di o gr a p hi c fi n di n g s ( e. g. , str a n di n g) c o n si st e nt wit h p a n cr e atiti s. T h u s, t h er e 
d o e s n ot s e e m t o b e cli ni c al si g nifi c a n c e t o t h e el e v at e d l a b or at or y v al u e s.   
A s li p a s e/ a m yl a s e a b n or m aliti e s ar e n ot u n c o m m o n i n s u bj e ct s wit h c a n c er, it i s i m p ort a nt t h at  
a n  e v al u ati o n/ w or k -u p  di sti n g ui s h e s  b et w e e n  n o n -dr u g -r el at e d  c a u s e s  (e. g. ,  pr o gr e s si o n  of 
di s e a s e,  c o n c o mit a nt m e di c ati o n s,  or  al c o h ol)  a n d  a  p o s si bl e  dr u g -r el at e d  c a u s e  a s  t h e 
m a n a g e m e nt  c a n  b e  q uit e  diff er e nt.  T h e  r e c o m m e n d e d  m a n a g e m e nt  of  ni v ol u m a b -r el at e d 
el e v at e d li p a s e/ a m yl a s e v al u e s c e nt er s ar o u n d cl o s e o b s er v ati o n. P h y si ci a n s s h o ul d e n s ur e t h at  
s u bj e ct s h a v e n o a s s o ci at e d s y m pt o m s c o n si st e nt wit h p a n cr e atiti s, s u c h a s a b d o mi n al p ai n.   
C orti c o st er oi d s d o n ot s e e m t o alt er t h e n at ur al hi st or y of li p a s e/ a m yl a s e el e v ati o n s. L a b or at or y  
v al u e s t e n d t o fl u ct u at e o n a d a y -t o-d a y b a si s a n d e v e nt u all y r et ur n t o b a s eli n e or l o w gr a d e o v er  
t h e c o ur s e of w e e k s, w h et h er or n ot s u bj e ct s r e c ei v e c orti c o st er oi d s. A s y m pt o m ati c el e v ati o n s 
s h o ul d  b e  m o nit or e d  a p pr o xi m at el y  o n  a  w e e kl y  b a si s,  a n d  ni v ol u m a b  s h o ul d  b e  h el d  p er  
pr ot o c ol  i n str u cti o n s.  F or  s u st ai n e d  a s y m pt o m ati c  Gr a d e  4  el e v ati o n s,  ni v ol u m a b  s h o ul d  b e  
di s c o nti n u e d p er pr ot o c ol i n str u cti o n s. F or s u bj e ct s wit h el e v at e d li p a s e/ a m yl a s e a n d s y m pt o m s  
c o n si st e nt wit h p o s si bl e p a n cr e atiti s, ni v ol u m a b s h o ul d b e di s c o nti n u e d, a n d c o n s ult ati o n wit h a  
g a str o e nt er ol o gi st s h o ul d b e c o n si d er e d. C o n s ult ati o n wit h a B M S m e di c al m o nit or s h o ul d b e  
s o u g ht f or all hi g h -gr a d e c a s e s of el e v at e d li p a s e/ a m yl a s e.  
 
U v eiti s a n d Vi s u al C o m pl ai nt s  
I m m u n e t h er a pi e s h a v e b e e n u n c o m m o nl y a s s o ci at e d wit h vi s u al c o m pl ai nt s. I nfl a m m ati o n of 
c o m p o n e nt s wit hi n t h e e y e ( e. g. , u v eiti s) i s a n u n c o m m o n, b ut cli ni c all y i m p ort a nt, e v e nt. U v eiti s 
m a y  o c c ur  m or e  fr e q u e ntl y  wit h  ni v ol u m a b  +  i pili m u m a b  c o m bi n ati o n  t h er a p y  t h a n  wit h  
ni v ol u m a b m o n ot h er a p y or ni v ol u m a b i n c o m bi n ati o n wit h ot h er t h er a pi e s. A n o p ht h al m ol o g i st 
s h o ul d  e v al u at e  vi s u al  c o m pl ai nt s  wit h  e x a mi n ati o n  of  t h e  c o nj u n cti v a,  a nt eri or  a n d  p o st eri or  


Pr ot o c ol v er si o n 7 . 0 d at e d 3 1 D E C 2 0 2 0  
3 1  
 
c h a m b er s, a n d r eti n a. T o pi c al c orti c o st er oi d s m a y b e u s e d t o m a n a g e l o w -gr a d e e v e nt s.  L o w -
gr a d e  e v e nt s  t h at  d o  n ot  r e s ol v e  a n d  hi g h -gr a d e  e v e nt s  s h o ul d  b e  m a n a g e d  wit h  s y st e mi c  
c orti c o st er oi d s. C o n s ult ati o n wit h a B M S m e di c al m o nit or s h o ul d b e s o u g ht f or all c a s e s of  o c ul ar 
i nfl a m m at or y  e v e nt s.  C o m pl ai nt s  of  d o u bl e  vi si o n  s h o ul d  al s o  pr o m pt  m e di c al  e v al u ati o n.  I n 
a d diti o n t o o c ul ar i nfl a m m at or y e v e nt s, a w or k -u p s h o ul d al s o c o n si d er pit uit ar y i nfl a m m ati o n  a s 
a c a u s e.  
 
 
Ot h er I m m u n e -m e di at e d A d v er s e E v e nt s  
 
F or s u s p e ct e d i m m u n e -r el at e d a d v er s e r e a cti o n s, a d e q u at e e v al u ati o n s h o ul d b e p erf or m e d t o 
c o nfir m  eti ol o g y  or  e x cl u d e  ot h er  c a u s e s.  B a s e d  o n  t h e  s e v eri t y  of  t h e  a d v er s e  r e a cti o n, 
ni v ol u m a b or ni v ol u m a b i n c o m bi n ati o n wit h i pili m u m a b s h o ul d b e wit h h el d a n d c orti c o st er oi d s  
a d mi ni st er e d. U p o n i m pr o v e m e nt, ni v ol u m a b or ni v ol u m a b i n c o m bi n ati o n wit h i pili m u m a b m a y  
b e r e s u m e d aft er c orti c o st er oi d t a p er. Ni v ol u m a b or ni v ol u m a b i n c o m bi n ati o n wit h i pili m u m a b  
m u st b e p er m a n e ntl y di s c o nti n u e d f or a n y s e v er e i m m u n e -r el at e d a d v er s e r e a cti o n t h at r e c ur s 
a n d f or a n y lif e -t hr e at e ni n g i m m u n e-r el at e d a d v er s e r e a cti o n. 
 
O v er d o s e, W ar ni n g s, a n d Pr e c a uti o n s  
 
T h er e  i s  n o  a v ai l a bl e  i nf or m ati o n  c o n c er ni n g  o v er d o s e  wit h  ni v ol u m a b.  D e p e n di n g  o n  t h e 
s y m pt o m s a n d/ or si g n s l e a di n g t o t h e s u s pi ci o n of o v er d o s e, s u p p orti v e m e di c al m a n a g e m e nt  
s h o ul d b e pr o vi d e d. T h er e i s n o s p e cifi c a nti d ot e.  
 
Pr e c a uti o n s f or W o m e n of C hil d b e ari n g P ot e n ti al 
H o w e v er,  2  c a s e s  of  h u m a n  i n -ut er o  e x p o s ur e  t o  ni v ol u m a b  (i n v ol vi n g  t h e  f et u s e s  of  f e m al e 
p art n er s of m al e s u bj e ct s r e c ei vi n g ni v ol u m a b) w er e r e p ort e d; o n e w o m a n h a d  a li v e birt h n ot e d 
a s pr et er m ( 3 7 w e e k s) a n d t h e pr e g n a n c y o ut c o m e i n t h e ot h er w o m a n  h a s n ot  b e e n r e p ort e d. 
A d diti o n all y t h er e w a s 1 c a s e of a n e ct o pi c pr e g n a n c y i n a f e m al e p ati e nt. Gi v e n  t h e p ot e nti al 
ri s k s u g g e st e d b y pr eli mi n ar y d at a fr o m n o n cli ni c al a n d cli ni c al d at a, d o si n g d uri n g pr e g n a n c y 
will c o nti n u e t o b e pr o hi bit e d. I n a d diti o n, w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al  ( W O C B P) r e c ei vi n g 
ni v ol u m a b will b e i n str u ct e d t o a d h er e t o c o ntr a c e pti o n f or a p eri o d of  5 m o nt h s aft er t h e l a st 
d o s e of ni v ol u m a b. M e n r e c ei vi n g ni v ol u m a b a n d w h o ar e s e x u all y a cti v e  wit h W O C B P will b e 
i n str u ct e d t o a d h er e t o c o ntr a c e pti o n f or a p eri o d of 7 m o nt h s aft er t h e l a st d o s e of ni v ol u m a b.  
T h e s e d ur ati o n s h a v e b e e n c al c ul at e d u si n g t h e u p p er li mit of t h e h alf -lif e f or ni v ol u m a b ( ~ 2 6 
d a y s) a n d ar e b a s e d o n t h e r e c o m m e n d ati o n t h at W O C B P u s e c o ntr a c e pti o n f or  5 h alf -li v e s pl u s 
3 0 d a y s, a n d m e n w h o ar e s e x u all y a cti v e wit h W O C B P u s e c o ntr a c e pti o n f or 5 h alf -li v e s pl u s 
9 0  d a y s  aft er  t h e  l a st  d o s e  of  ni v ol u m a b.  F e m al e s  s h o ul d  n ot  br e a stf e e d  w hil e  r e c ei vi n g  
ni v ol u m a b a n d f or a n y s u b s e q u e nt pr ot o c ol -s p e cifi e d p eri o d. F or O N O st u di e s, r ef er t o  i n di vi d u al 
st u d y pr ot o c ol s f or t h e d ur ati o n of W O C B P c o ntr a c e pti o n u s e.  
 
E m br y o -F et al T o xi cit y  
 
B a s e d o n it s m e c h a ni s m of a cti o n a n d d at a fr o m a ni m al st u di e s, ni v ol u m a b  c a n c a u s e f et al h ar m  
w h e n  a d mi ni st er e d  t o  a  pr e g n a nt  w o m a n .  I n  a ni m al  r e pr o d u cti o n  st u di e s,  a d mi ni str ati o n  of 
ni v ol u m a b t o c y n o m ol g u s m o n k e y s fr o m t h e o n s et of or g a n o g e n e si s t hr o u g h d eli v er y r e s ult e d i n  
i n cr e a s e d a b orti o n a n d pr e m at ur e i nf a nt d e at h. A d vi s e pr e g n a nt w o m e n of t h e p ot e nti al ri s k t o a 
f et u s. A d vi s e fe m al e s of r e pr o d u cti v e p ot e nti al t o u s e eff e cti v e c o ntr a c e pti o n d uri n g tr e at m e nt  
wit h a  ni v ol u m a b -c o nt ai ni n g r e gi m e n a n d f or at l e a st 5 m o nt h s aft er t h e l a st d o s e of ni v ol u m a b . 


Pr ot o c ol v er si o n 7 . 0 d at e d 3 1 D E C 2 0 2 0  
3 2  
 
Dr u g R el at e d D e at h s  
Dr u g  r el at e d  d e at h s  ar e  r el ati v el y  r ar e  wit h  i pili m u m a b tr e at m e nt  ( ~ 1 %).  T h e  m o st  c o m m o n 
c a u s e  of  dr u g  r el at e d  d e at h  w a s  GI  p erf or ati o n.  Ot h er  c a u s e s  i n cl u d e d  m ulti -or g a n  f ail ur e, 
s e p si s, h y p ot e n si o n, a ci d o si s a n d a d ult r e s pir at or y di str e s s s y n dr o m e. F or d et ail s o n all dr u g -
r el at e d d e at h s pl e a s e r ef er t o t h e m ost r e c e nt v er si o n of t h e I B.  
Dr u g r el at e d d e at h s ar e r ar e wit h n i v ol u m a b tr e at m e nt ( ~ 0. 4 %). F or d et ail s o n all dr u g-r el at e d 
d e at h s pl e a s e r ef er t o t h e m o st r e c e nt v er si o n of t h e I B.  
Cli ni c al  Effi c a c y  
Tr e at m e nt wit h i pili m u m a b h a s d e m o n str at e d cli ni c all y i m p ort a nt a n d d ur a bl e t u m or r e s p o n s e s 
i n  s e v er al  m ali g n a n ci e s  i n cl u di n g  m el a n o m a,  pr o st at e  c a n c er,  a n d  r e n al  c ell  c ar ci n o m a. O ur 
pr eli mi n ar y d at a s u g g e st t h at w h e n c o m bi n e d wit h r a di ot h er a p y, ipili m u m a b i s “r e -p o siti o n e d” i n 
thi s  r ol e  i n  m et a st ati c  l u n g  c a n c er [7 , 4 6 ] wit h  3 3 %  O R  i n  p ati e nt s  c o m pl eti n g  f o ur  c y cl e s  of 
i pili m u m a b a n d r a di ot h er a p y.  
R el ati o n s hi p b et w e e n R e s p o n s e a n d I m m u n e Br e a kt hr o u g h E v e nt s i n S u bj e ct s wit h M et a st ati c 
M el a n o m a  
A p pr o xi m at el y  5 1 % of  s u bj e ct s  tr e at e d  wit h  i pili m u m a b h a v e  d e v el o p e d  dr u g -r el at e d  a d v er s e 
e v e nt s  of  a n y  gr a d e  c o n si d er e d  t o  b e  i m m u n e -m e di at e d  i n  n at ur e.  T h e s e  ir A E s,  m o st  oft e n 
Gr a d e 1 or 2, ar e a n e x p e ct e d c o n s e q u e n c e of i n hi biti n g C T L A -4 f u n cti o n. I nt er e sti n gl y, t h er e 
m a y b e a n a s s o ci ati o n b et w e e n o bj e cti v e r e s p o n s e t o i pili m u m a b a n d t h e o c c urr e n c e of hi g h er -
gr a d e ir A E s. F or e x a m pl e, i n a pr eli mi n ar y a n al y si s of s u bj e ct s tr e at e d at 3 m g/ k g of I pi i n t h e 
M D X -0 1 0 -0 5  st u d y,  t h er e  w a s  a  st ati sti c all y  si g nifi c a nt  a s s o ci ati o n  b et w e e n  s u bj e ct s  w h o 
r e s p o n d e d  t o  i pili m u m a b  a n d  s u bj e ct s  w h o d e v el o p e d  s e v er e/ s eri o u s  ir A E s  (p  =  0. 0 2 2 ). S e e 
T a bl e 2 f or i nf or m ati o n.  
W hil e n o d at a i s a v ail a bl e f or N S C L C p ati e nt s, c ar ef ul cli ni c al m o nit ori n g will b e i m pl e m e nt e d f or 
e arl y  d et e cti o n a n d tr e at m e nt of p ot e nti al i m m u n e m e di at e d e v e nt s.  
 
 
T a bl e  2:  
R e s p o n s e  a n d  I m m u n e M e di at e d  E v e nt s  - S u bj e ct s  E v al u a bl e  f or Effi c a c y i n M D X -
0 1 0 -0 5  ( N =  5 6)  
 
S u bj e ct s  wit h  S e v er e/ S eri o u s a  
I m m u n e-
m e di at e d  E v e nt s  
S u bj e ct s  wit h o ut  
S e v er e/ S eri o u s  I m m u n e-
m e di at e d  E v e nt s  
N o n -r e s p o n d er s 
1 2  
3 7  
R e s p o n d er s b  
5  
2  
P =  0. 0 2 1 9  b y  Fi s h er’ s  E x a ct  T e st  
aS e v er e is  d efi n e d  a s ≥ Gr a d e  3  
bD efi n e d  a s  s u bj e ct s  wit h  a b e st  o bj e cti v e  r e s p o n s e of  C R  or P R.  
 
1. 4  
O v er all Ri s k/ B e n efit A s s e s s m e nt  
T hi s  st u d y  will  t e st  t h e c o m bi n ati o n  of  t w o  s af e,  w ell -c h ar a ct eri z e d  c a n c er  tr e at m e nt s,  t h e 
i m m u n o m o d ul at or  i pili m u m a b a n d  ni v ol u m a b ,  a n d r a di ot h er a p y i n  p ati e nt s  wit h  m et a st ati c 
N S C L C. I pili m u m a b,  alt h o u g h  it  i s  s af e  a n d  F D A  a p pr o v e d  f or  t h e  tr e at m e nt  of  m et a st ati c 
m el a n o m a, it i s a s s o ci at e d wit h A E s t h at c a n c a u s e m or bi dit y a n d (r ar el y) e v e n d e at h.   
S p e cifi c all y, at t h e d o s e u s e d i n t hi s pr ot o c ol ( 3 m g/ k g, t h e F D A a p pr o v e d d o s e) will b e u s e d 


Pr ot o c ol v er si o n 7 . 0 d at e d 3 1 D E C 2 0 2 0  
3 3  
 
o nl y o n c e, i n c o m bi n ati o n wit h i niti al r a di ot h er a p y. T h e ri s k of ir A E s i s a p pr o xi m at el y 60 % b a s e d 
o n t h e cli ni c al tri al s i n m et a st ati c m el a n o m a. Of t h e s e A E s, o nl y 1 7 % of p ati e nt s h a d Gr a d e 3 -5 
ir A E s, wit h a b o ut 1 % ri s k of f at al A E s, alt h o u g h t h e ri s k i s pr o b a bl y l o w er n o w t h at a n eff e cti v e 
a p pr o a c h t o A E m a n a g e m e nt h a s b e e n d e v el o p e d f or I pi.  T h e m o st c o m m o n of t h e s e S A E s w er e 
di arr h e a  a n d/ or  c oliti s  ( 1 0 %),  e n d o cri n o p at h y  ( u s u all y  h y p o p h y siti s/ h y p o pit uit ari s m,  3 %),  a n d 
s ki n r e a cti o n s ( 2 %), wit h b o w el p erf or ati o n r e p ort e d i n < 1 % of s u bj e ct s, a n d t h e s e ar e al m o st 
al w a y s  m a n a g e a bl e  a n d  r e v er si bl e  wit h  s u p p orti v e  c ar e  or  c orti c o st er oi d s.  R a di ati o n  t h er a p y 
al s o h a s it s a s s o ci at e d ri s k s, w hi c h d e p e n d o n t h e d o s e, fr a cti o n ati o n, v ol u m e tr e at e d, a n d sit e 
of  tr e at m e nt.  T h e  v ol u m e  a n d  sit e  of  tr e at m e nt  will  b e  p ati e nt  d e p e n d e nt,  b ut  g e n er all y  t h e 
v ol u m e i s e xtr e m el y l o c ali z e d, a n d t h e ri s k of a n y Gr a d e 3-5 A E fr o m R T i s mi ni m al ( < 1 %). T h er e 
h a v e b e e n n o r e p ort e d S A E s r el at e d t o t hi s c o m bi n ati o n, eit h er i n N S C L C or i n m el a n o m a, a 
di s e a s e  f or  w hi c h  pr o b a bl y  o v er  1 0 0 0  p ati e nt s  h a v e  b e e n  tr e at e d  wit h  R T  w hil e  u n d er g oi n g 
tr e at m e nt wit h I pi.  I n a d diti o n t o t h e cli ni c al ri s k s of t h e tr e at m e nt, t h ere ar e al s o i n h er e nt ri s k s 
a s s o ci at e d wit h p hl e b ot o m y, t h e p ot e nti al f or l o s s of c o nfi d e nti alit y, bi o p s y, a n d P E T/ C T.  
T h e e n c o ur a gi n g O R R of 3 3 % a m o n g t h e p ati e nt s i n N Y U S 1 4 -0 0 2 0 8 s u p p ort effi c a c y  of t hi s 
a p pr o a c h.  I n a d diti o n t o t h e p ot e nti al ri s k s a n d b en efit s of tr e at m e nt o utli n e d a b o v e, it i s al s o 
i m p ort a nt t o c o n si d er t h e n at ur al hi st or y of m et a st ati c N S C L C. T o st at e it pl ai nl y, t h e pr o g n o si s 
of t hi s di s e a s e i s gri m. U p o n di a g n o si s wit h st a g e I V di s e a s e, m e di a n s ur vi v al i s l e s s t h a n o n e 
y e ar  e v e n  wit h t h e  b e st  tr e at m e nt s  a v ail a bl e.  Alt h o u g h  s e c o n d,  t hir d,  a n d  f o urt h  li n e 
c h e m ot h er a p y m a y e xt e n d s ur vi v al f or a mi n orit y of p ati e nt s, u s u all y o n t h e or d er of m o nt h s, t hi s 
c a n n ot  b e  c o n si d er e d  a  st a n d ar d  of  c ar e,  a n d  n e w  a p pr o a c h e s  t o  t h er a p y  ar e  n e e d e d.  I n 
s u m m ar y, a si n gl e d o s e of  i pili m u m a b at 3 m g/ k g i s g e n er all y t ol er a bl e wit h littl e s e v er e m or bi dit y, 
a s d e m o n str at e d b y m at ur e st u di e s of it s u s e i n t h o u s a n d s of p ati e nt s wit h m el a n o m a, a n d m or e 
r e c e nt  p h a s e II  a n d III d at a  i n  p ati e nt s  wit h  N S C L C.  T h e  pr ofi l e  of  A E s  h a s  b e e n  w ell 
c h ar a ct eri z e d a n d a n eff e cti v e a p pr o a c h t o t h eir m a n a g e m e nt h a s b e e n d e v el o p e d. D e s pit e t hi s, 
gr a d e 3 a n d 4 A E s c a n o c c ur, a n d t h er e i s a n a p pr o xi m at el y 1 % ri s k of tr e at m e nt a s s o ci at e d 
m ort alit y  fr o m  i pili m u m a b.  H o w e v er,  a n y  ri s k/ b e n efit  a s s e s s m e nt  m u st  w ei g h  t h e  p ot e nti al 
b e n efit s of tr e at m e nt n ot o nl y a g ai n st t h e p ot e nti al ri s k s of t h e e x p eri m e nt al tr e at m e nt, b ut al s o 
a g ai n st t h e k n o w n ri s k of t h e st a n d ar d of c ar e a n d t h e n at ur al hi st or y of t h e di s e a s e. I n t h e c a s e 
of  p ati e nt s  wit h  m et a st ati c  N S C L C  t h at  h a s  pr o gr e s s e d  t hr o u g h  fir st  li n e  c h e m ot h er a p y,  t h e 
pr o g n o si s i s p o or wit h a m e di a n s ur vi v al o n t h e or d er of m o nt h s, e v e n wit h t h e b e st c yt ot o xi c 
c h e m ot h er a p y  a n d  all  of  it s  a s s o ci at e d  m or bi dit y.  T h e  p ot e nti al  b e n efit s  of  t hi s  e x p eri m e nt al 
tr e at m e nt  ar e  t h er ef or e  at  l e a st  c o m p ar a bl e  t o,  a n d  p o s si bl y  b ett er  t h a n,  alt er n ati v e  o pti o n s 
i n cl u di n g t h e e sti m at e d ri s k s of t h e e x p eri m e nt al tr e at m e nt a s w ell a s t h e k n o w n ri s k s a n d li mit e d 
b e n efit a s s o ci at e d wit h t h e st a n d ar d of c ar e.   
H ell m a n n et al r e p ort e d at A S C O 2 0 1 6 t h e r e s ult s o n diff er e nt d o s e a n d c o m bi n ati o n s  of I pi a n d 
Ni v o. B a s e d o n t h e s u c c e s s of t h e c o m bi n ati o n i n m el a n o m a (r ef er e n c e) t hr e e s c h e d ul e s w er e 
st u di e d i n St a g e III B/I V N S C L C a s fir st li n e t h er a p y wit h E C O G P S  0 -1 ( F i g. 6 ). W h e n c o m p ar e d 
t o  Ni v o  al o n e  b ot h  s c h e d ul e s  of  Ni v o/I pi  d e m o n str at e d  i n cr e a s e d  gr a d e  III/I V  t o xi cit y,  b ut 
c o m p ar a bl e i n ci d e n c e of tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n b a s e d o n A E ( F i g. 7 ).  
N oti c e a bl y eit h er c o m bi n ati o n d e m o n str at e d i n cr e a s e d O R R c o m p ar e d t o Ni v o al o n e ( 3 9 -4 7 %, 
c o m p ar e d t o 2 3 %) a s s h o w n i n fi g ur e c.  B e st P F S w a s a c hi e v e d b y t h e Ni v o 3 m g/ k g q 2 w e e k s 
a n d I pi 1 m g/ k g q 1 2 w e e k s.  
 
 
 
 


Pr ot o c ol v er si o n 7 . 0 d at e d 3 1 D E C 2 0 2 0  
3 4  
 
Fi g ur e 6  
  
Fi g ur e 7  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 


Pr ot o c ol v er si o n 7 . 0 d at e d 3 1 D E C 2 0 2 0  
3 5  
 
 
Fi g ur e 8 . 
 
2. 0  
St u d y R ati o n al e  
 
C o m bi ni n g R T a n d C T L A -4 bl o c k a d e , b ef or e P D-1/ C T L A -4 bl o c k a d e  
 
T h e  e n c o ur a gi n g  pr eli mi n ar y  r e s ult s  fr o m  o ur  tri al  of ipili m u m a b a n d  l o c ali z e d ra di ot h er a p y 
c o n v er g e  wit h  t h e  pr o mi si n g  d at a  r e p ort e d  b y  Ri z vi et  al  i n  C H E C K M A T E  0 1 2 , i n  a  si mil ar 
p o p ul ati o n of p ati e nt s wit h m et a st ati c N S C L C  [1 0 ]( 5 1). 
 
3. 0  
 S T U D Y O B J E C TI V E S  
 
Pri m ar y o bj e cti v e s  
 
2. 1  T o  d e m o n str a t e  s af et y  of  c o m bi ni n g  i niti al c o n c urr e nt  r a di ot h er a p y  a n d ipili m u m a b a s  a n 
i n d u cti o n r e gi m e n t o t h e c o m bi n ati o n of I pi/ Ni v o i n N S C L C 
2. 2  T o  e n h a n c e  t h e  O R R  t o  t h e  c o m bi n ati o n  of Ipi / Ni v o  i n  N S C L C  b y  pr e c e di n g  it  wit h  a 
c o m bi n ati o n of I pi/ R T t o c o n v ert t h e irr a di at e d t u m or i nt o a n i n sit u v a c ci n e  
 
S e c o n d ar y o bj e cti v e s:  
 
2. 3 T o e x pl or e w h et h er e arl y c h a n g e s i n T C R r e p ert oir e i n p eri p h er al  b l o o d ar e a s s o ci at e d wit h 
r e s p o n s e t o tr e at m e nt 
2. 4 T o e x pl or e if s er u m m ar k er s l e v el s a n d t h eir c h a n g e s ar e a s s o ci at e d wit h r e s p o n s e 
2. 5  T o e x pl or e a s s o ci ati o n s of O R R wit h c h a n g e s i n t h e mi cr o bi o m e  
2. 6  T o m e a s ur e pr o gr e s si o n fr e e s ur vi v al ( P F S) a n d o v er all s ur vi v al ( O S).  


Pr ot o c ol v er si o n 7 . 0 d at e d 3 1 D E C 2 0 2 0  
3 6  
 
 
4. 0  
S T U D Y D E SI G N  
A Si m o n’ s t w o -st a g e o pti m al d e si g n i s c h o s e n f or t hi s tri al, t h u s 1 5  p ati e nt s ar e r e q uir e d f or st a g e 
1. If 5  or m or e r e s p o n s e s ar e s e e n t h e n t h e tri al will pr o c e e d t o st a g e 2 a n d a n a d diti o n al 2 9  
p ati e nt s will b e e nr oll e d  a n d tr e at e d . If a t ot al of ≥ 1 8  o bj e cti v e r e s p o n s e s ar e d e m o n str at e d t h e 
tri al will a c hi e v e it s m ai n e n d p oi nt. 
W e e x p e ct t o a c cr u e u p t o a t ot al of 4 8  p ati e nt s, i n d e p e n d e ntl y fr o m t h eir P D -L 1 st at u s.  
O bj e cti v e 
2 .1 : T o  d e m o n str a t e  s af et y  of  c o m bi ni n g  i niti al c o n c urr e nt  r a di ot h er a p y  a n d 
I pili m u m a b a s a n i n d u cti o n r e gi m e n t o t h e c o m bi n ati o n of I pi/ Ni v o i n N S C L C  
 
A  Si m o n’ s t w o st a g e d e si g n  st u d y  of  c o m bi n e d  R T  a n d  I pi ( R T-I pi), f oll o w e d b y m ai nt e n a n c e 
of i pi/ ni v o  i s pr o p o s e d  f or p ati e nt s wit h m et a st ati c N S C L C . Bri st ol -M y er s  S q ui b b  ( B M S) will  
pr o vi d e  dr u g  a n d st u d y s u p p ort  (i pili m u m a b a n d ni v ol u m a b ) t o p ati e nt s  o n  st u d y  ( s e e l ett er 
of  c o m mit m e nt  fr o m B M S).   
Eli gi bilit y  crit eri a : P ati e nt s  > 1 8  y e ar s  of  a g e  wit h  hi st ol o gi c all y  pr o v e n  m et a st ati c  N S C L C,  at  l e a st 
t w o m e a s ur a bl e  sit e s  of  di s e a s e,  a d e q u at e  or g a n  a n d b o n e m arr o w  f u n cti o n, E C O G P S  0 -1 or 
K ar n of s k y  ≥ 7 0 %  a n d  i nf or m e d c o n s e nt  f or p arti ci p ati o n.  S y st e mi c  or  l o c al a nti -c a n c er  t h er a pi e s 
m u st  b e  c o m pl et e d  at  l e a st 2  w e e k s  b ef or e t h e  st art  of tr e at m e nt. B a s eli n e P E T/ C T  or C T ( c h e st , 
a b d o m e n , a n d p el vi s) i s r e q uir e d wit hi n  4 w e e k s  fr o m a c cr u al. 
Tr e at m e nt : At  st u d y  e ntr y  all  m e a s ur a bl e  m et a st ati c  l e si o n s i d e ntifi e d cli ni c all y  or  at  P E T/ C T  
ar e  r e c or d e d. C h oi c e  of  t h e m et a st a si s  t o b e  bi o p si e d  b ef or e  a n d  aft er  R T -I pi i s b a s e d  o n  e a s e  
of  a c c e s s  (l y m p h n o d e s  a n d  s u b c ut a n e o u s  m et a st a s e s  ar e  pr ef err e d)  a n d  t h e e sti m at e d  l o w e st 
ri s k f or c o m pli c ati o n s  a s s o ci at e d  wit h  ti s s u e a c q ui siti o n.  T h e  tr e at m e nt st art s  a  w e e k  aft er  
bi o p s y  ( d uri n g t hi s w e e k  p ati e nt s  u n d er g o  C T  si m ul ati o n  f or r a di ati o n t h er a p y). A  r e gi m e n of  
6  G y X  5  d ail y  fr a cti o n s will  b e  d eli v er e d  t o t h e bi o p si e d  l e si o n. P ati e nt s  will  r e c ei v e ipi  3  
m g/ k g  i. v. o v er  3 0  mi n ut e s  i niti at e d wit hi n  2 4  h o ur s  of  t h e fir st  d o s e  of  R T  t o t h e bi o p si e d 
m e a s ur a bl e  l e si o n, c o nf or m all y or b y  I M R T, wit h i m a g e g ui d a n c e , t o m a xi m all y  s p ar e  n or m al  
ti s s u e. At d a y 2 2  p ati e nt s ar e st art e d o n t h e I C B c o m bi n ati o n of ni v ol u m a b  3 6 0 m g  q 3  w e e k s, 
i pi 1 m g/ k g q 6  w e e k s, a d mi ni st er e d u ntil e vi d e n c e of pr o gr e s si o n. P ati e nt s  will  b e  r e-i m a g e d b y  
C T  b et w e e n  d a y s  7 0  ± 7  d a y s ( W e e k 9) a n d  e v al u at e d  f or r e s p o n s e.  
A s s e s s m e nt  of  r e s p o n s e: R e s p o n s e  i s d efi n e d  a s  a n  o bj e cti v e  r a di o gr a p hi c r e s p o n s e of  t h e 
m e a s ur a bl e  m et a st ati c  sit e( s)  o ut si d e  t h e r a di ati o n fi el d e v al u at e d  b y  C T  at  3  m o nt h s  aft er  
t h e st art  of  tr e at m e nt. L e si o n s  will  b e  m e a s ur e d  u si n g  R E CI S T 1. 1  [5 2 ] a n d  b e st  r e s p o n s e 
( P R +  C R)  b a s e d  o n  t h e s e crit eri a  will  b e  r e c or d e d. T o  r e d u c e c o nf o u n di n g,  t h e irr a di at e d 
l e si o n will  b e  e x cl u d e d  fr o m b a s eli n e  m e a s ur e m e nt a n d m e a s ur e m e nt  f or t h e a s s e s s m e nt of 
i n-fi el d r e s p o n s e will  b e  r e c or d e d s e p ar at el y.  
 
O bj e cti v e 2 . 2: T o e n h a n c e t h e O R R t o t h e c o m bi n ati o n of Ipi / Ni v o i n N S C L C b y pr e c e di n g it 
wit h a c o m bi n ati o n of I pi/ R T t o c o n v ert t h e irr a di at e d t u m or i nt o a n i n sit u v a c ci n e . 
 
T h e tri al i s d e si g n e d t o e n h a n c e O R R  t o t h e c o m bi n ati o n of Ipi / Ni v o, b y a n i niti al i n d u cti o n of 
Ipi / R T t o o n e of t h e m et a st ati c l e si o n s. Si n c e a) a p pr o xi m at el y 2/ 3 of c h e m o -r efr a ct or y m et a st ati c 
N S C L C c a n c er s ar e e x p e ct e d t o e x pr e s s < 1 % P D L 1; b) C h e c k m at e 0 1 2  d e m o n str at e d a 1 9 % 


Pr ot o c ol v er si o n 7 . 0 d at e d 3 1 D E C 2 0 2 0  
3 7  
 
o bj e cti v e  r e s p o n s e  r at e  ( O R R)  i n  t h e s e  p ati e nt s  a n d  c)  o ur  r e c e nt  st u d y  of  r a di ati o n  a n d ipi 
d e m o n str at e d 1 8 % O R R b a s e d o n i nt e nt t o tr e at, t h e c urr e nt tri al i s p o w er e d t o t e st i n p ati e nt s 
wit h  m et a st ati c N S C L C w h et h er t h e i niti al a d diti o n of l o c al r a di ot h er a p y d uri n g ipili m u m a b c a n 
i n cr e a s e t h e O R R t o i m m u n e c h e c k p oi nt s i n d e p e n d e ntl y fr o m P D-L 1 e x pr e s si o n . I n or d er t o t e st 
t hi s  h y p ot h e si s  a Si m o n’ s  t w o -st a g e  d e si g n  i s  c h o s e n  f or  t hi s  tri al,  t h u s 1 5  p ati e nt s will  b e 
e nr oll e d i n t h e fir st st a g e wit h a n u p p er  li mit of 4  r e s p o n s e s f or 1st st a g e r ej e cti o n of t h e c o m bi n e d 
r e gi m e n. If 5 or m or e o bj e cti v e r e s p o n s e s ar e s e e n t h e n t h e tri al will pr o c e e d t o t h e s e c o n d st a g e 
a n d a n a d diti o n al 2 9  p ati e nt s wit h P D -L 1 n e g ati v e t u m or s will b e e nr oll e d  a n d tr e at e d , f or a t ot al 
t ar g et a c cr u al of 4 4  e v al u a bl e p ati e nt s.  A p ati e nt i s d e e m e d e v al u a bl e if t h e y h a v e m e a s ur a bl e 
di s e a s e at b a s eli n e a n d h a d a 9 w e e k i m a gi n g e v al u ati o n. T o e n s ur e 4 4  e v al u a bl e p ati e nt s, u p 
t o 4 a d diti o n al p ati e nt s will b e e nr oll e d if n e c e s s ar y t o r epl a c e p ati e nt s w h o wit h dr e w or di d n ot 
h a v e a 9 w e e k e v al u ati o n.  If t h er e ar e m or e t h a n 44  e v al u a bl e p ati e nt s, t h e d e ci si o n r ul e will b e 
m a d e b a s e d o n t h e fir st 4 4  e v al u a bl e p ati e nt s. P ati e nt s w h o w er e r e pl a c e d b e c a u s e t h e y w er e 
n ot e v al u a bl e, will n ot b e p art of t h e d e n o mi n at or.  
 
O bj e cti v e 2. 3:  T o  e x pl or e  w h et h er e arl y  c h a n g e s  i n  T C R r e p ert oir e  i n  p eri p h er al  bl o o d  ar e 
a s s o ci at e d wit h r e s p o n s e t o tr e at m e nt  
R ati o n al e a n d pr eli mi n ar y d at a  
O ur  u n d erl yi n g  h y p ot h e si s  i s  t h at  R T +I pi 
i n d u c e s e x p a n si o n  of  pr e -e xi sti n g  t u m or -
s p e cifi c  T  c ell s  a n d/ or pri mi n g  of  T  c ell s 
a g ai n st  n o v el  t u m or  a nti g e n s  ( a nti g e ni c 
s pr e a d) , d et e ct a bl e a s e x p a n si o n of n o v el T 
c ell  cl o n e s  i n  p eri p h er al  bl o o d  a n d  t u m or 
aft er c o m pl eti o n of R T a n d t h e fir st c y cl e of 
i pi ( d a y 2 2). T hi s h y p ot h e si s i s s u p p ort e d b y 
pr eli mi n ar y  
d at a 
fr o m 
N Y U  
S 1 4 -
0 0 2 0 8 /N C T 0 2 2 2 1 7 3 9 . 
T C R B  
r e p ert oir e 
a n al y si s w a s p erf or m e d u si n g g e n o mi c D N A 
( g D N A)  fr o m  p eri p h er al bl o o d  m o n o n u cl e ar 
c ell s  ( P B M C)  a n d I m m u n o S E Q  h s T C R B 
( D e e p) a s s a y i n t h e 7 r e s p o n d er s ( C R + P R) 
a n d 9  n o n -r e s p o n d er s ( P D).  S a m pl e s  w er e 
a n al y z e d  at  b a s eli n e  a n d  at  d a y  2 2,  aft er 
c o m pl eti n g t h e fir st c y cl e  of i pili m u m a b a n d 
R T .  A  si g nifi c a nt  i n cr e a s e  i n  T  c ell  cl o n e s 
wit h  diff er e nt  a b u n d a n c e  pr e - a n d  p o st -
tr e at m e nt  i n  r e s p o n d er s  ( C R + P R)  v er s u s 
n o n -r e s p o n d er s (P D) w a s s e e n ( Fi g ur e 1 0 ), 
s u g g e sti n g  t h at  t h e  m a g nit u d e  of T C R 
r e p ert oir e  c h a n g e s c orr el at e s  wit h  c li ni c al 
P D 
3 2 
3 6 
0 4 A 
0 5 
3 8 
0 4 B 
I D # 
R e s p o n s e 
P D 
P D 
S D 
S D 
C R 
1 0 0 
2 0 0 
3 0 0 
6 0 0 
5 0 0 
4 0 0 
*
P D L- 1 (I H C): 
 
C D 8 TI L s: 
2 % 
2 0 % 
( 1- 3 +) 
N E G  
 9 0 % 
( 1- 3 +) 
< 1 % 
2 % 
9 0 % 
( 2- 3 +) 
1 0 % 
6 0 % 
( 1- 3 +) 
3 0 % 
3 % 
1 0 0 % 
( 2- 4 +) 
Fi g ur e  9 . T ot al  e x o ni c  m ut ati o n  b ur d e n  i n  N S C L C 
p ati e nt s . Fr a m e s hift si n d el s  ( bl u e)  mi s s e n s e  (r e d)  a n d 
s y n o n y m o u s  ( gr e e n)  m ut ati o n s  w er e  e st a bli s h e d b y 
w h ol e -e x o m e  N G S  i n  t u m or  ti s s u e  r e m o v e d  pr e-
tr e at m e nt i n 4 pt s ( # 3 2, 3 6, 3 8, 0 4) a n d p o st-tr e at m e nt 
i n 1 pt s ( # 0 5). F or pt s # 4 2 s e p ar at e m et a st a s e s ( 0 4 A 
a n d  0 4 B) ,  r e s e ct e d  fr o m  fr o nt al  l o b e  a n d  c er e b ell u m 
a p pr o xi m at el y  2  m o nt h s  b ef or e  e nr oll m e nt  i n  t h e  tri al 
w er e a v ail a bl e.  T u m or ti s s u e  w a s  al s o  st ai n e d f or  a n d 
C D 8  a n d  P D L -1  e x pr e s si o n.  E x pr e s si o n  of  P D L -1  i s 
i n di c at e d  a s  p er c e nt a g e  p o siti v e  t u m or  c ell s  a n d 
i nt e n sit y. A v er a g e C D 8 + T c ell s i nfiltr ati n g t h e t u m or i s 
i n di c at e d. 


Pr ot o c ol v er si o n 7 . 0 d at e d 3 1 D E C 2 0 2 0  
3 8  
 
a cti vit y  of  t h e  c o m bi n ati o n.  F urt h er 
a n al y si s  of  t h e m ut ati o n al 
b ur d e n  
a n d T C R  r e p ert oir e  w a s  p erf or m e d  
i n  t h e pr e -tr e at m e nt t u m or  ti s s u e 
a v ail a bl e fr o m 4 p ati e nt s, i n cl u di n g 1 
C R,  1  S D, a n d  2  P D. I n  a d diti o n, 1 
p ati e nt  wit h  S D  h a d  p o st -tr e at m e nt 
ti s s u e  a v ail a bl e  f or  e v al u ati o n. 
O v er all, m ut ati o n al b ur d e n i n t h e s e 5 
p ati e nt s  w a s  i n  t h e  l o w  t o m e di u m 
r a n g e  ( Fi g ur e 9 )  c o m p ar e d t o t h e 
N S C L C  
c a s e s  
a n al y z e d  
f or 
r e s p o n s e t o a nti-P D -1 b y Ri z vi et a l. 
[1 0 ](5 3) . I nt er e sti n gl y, e x pr e s si o n of 
P D L -1 w a s s e e n i n b ot h r e s p o n di n g 
a n d n o n -r e s p o n di n g p ati e nt s ( Fi g ur e 
9 ). A m o n g  p ati e nt s  wit h  ti s s u e 
a v ail a bl e  
f or  
e v al u ati o n,  
4/ 4 
r e s p o n d er s  ( C R + P R), 3/ 4  n o n -
r e sp o n d er s ( P D) , 0/ 1 S D, a n d 2/ 8 N E h a d P D L -1 + t u m or s, u si n g e x pr e s si o n i n > 1 % t u m or c ell s 
a s c ut off  f or p o siti vit y ( n ot s h o w n). O n e p ati e nt wit h S D ( # 0 5) di d n ot h a v e pr e -tr e at m e nt ti s s u e 
a v ail a bl e b ut a bi o p s y t a k e n p o st -tr e at m e nt r e v e al e d hi g h P D L-1 e x pr e s si o n a n d bri s k C D 8 T 
c e ll i nfiltr ati o n ( Fi g ur e 9 ). C o n si st e nt wit h t h e d e v el o p m e nt of t u m or-s p e cifi c T c ell r e s p o n s e s, 
T C R r e p ert oir e a n al y si s s h o w e d t h e pr e s e n c e of m ar k e dl y e x p a n d e d cl o n e s i n t h e t u m or of pt s 
# 5 ( Fi g ur e 1 0 ).  I n c o ntr a st, t u m or s fro m pt s # 4, 3 2, a n d 3 8, w hi c h di d n ot h a v e a pr o mi n e nt C D 8 
i nfiltr at e  s h o w e d  mi ni m al  cl o n al  e x p a n si o n  ( Fi g ur es  9 a n d 1 0 ). I m p ort a ntl y,  f urt h er  a n al y si s 
r e v e al e d t h at t h e t w o m et a st a s e s fr o m pt s # 4 s h ar e d > 6 0 % of mi s s e n s e m ut ati o n s, a n d 8. 1 6 % 
T C R C D R 3 s e q u e n c e s. Of t h e 3 2 3 t ot al cl o n e s s h ar e d b et w e e n t h e 2 t u m or sit e s, 2 2 of t h e t o p 
3 0 cl o n e s w er e  pr e s e nt at b a s eli n e i n t h e 
bl o o d, a n d 2 8 p er si st e d  o v erti m e ( Fi g ur e 
1 1  a n d  d at a  n o n  s h o w n ). I n  a d diti o n, 
a n al y si s of t h e t o p 1 0 0 cl o n e s pr e s e nt i n 
t h e  bl o o d  at  d a y 2 2,  s h o w e d  t h e 
e m er g e n c e of t w o n e w cl o n e s n ot pr e s e nt 
at b a s eli n e. O n e cl o n e w a s n ot pr e s e nt i n 
t h e t u m or s a n d s h o w e d m ar k e d r e d u cti o n 
i n  fr e q u e n c y  at  d a y  6 4,  b ut  p er si st e d  at 
l o w er  l e v el s  u ntil F/ U.  T h e  ot h er  cl o n e 
r e m ai n e d el e v at e d a n d  w a s  f o u n d  t o b e 
pr e s e nt  i n  o nl y  o n e  of  t h e  t w o  t u m or s, 
w h er e it w a s t h e 1 3 2n d  cl o n e i n fr e q u e n c y 
( Fi g ur e 
1 1 ). 
W e  
ar e  
c urr e ntl y 
i n v e sti g ati n g  w h et h er  t h e s e  cl o n e s  ar e 
f o u n d  
wit hi n  
t h e  
C D 8  
or  
C D 4 
c o m p art m e nt i n t h e p eri p h er al bl o o d wit h 
t h e ai m of i n v e sti g ati n g if t h e y r e c o g ni z e 
a  n e o a nti g e n pr e s e nt e d  b y  M H C  cl a s s  I 
or cl a s s II i n c oll a b or ati o n wit h Dr. R o b ert 
S c hr ei b er  ( ? R o b ert S c h n ei d er). O v er all, 
o ur  
d at a 
fr o m 
N Y U  
S 1 4 -
0 0 2 0 8 /N C T 0 2 2 2 1 7 3 9  
te sti n g 
t h e 
Fi g ur e  1 0 . T C R  cl o n al  a b u n d a n c e  i n  t h e  t u m or  of  N S C L C 
p ati e nt s . T C R B  r e p ert oir e  a n al y si s  w a s  p erf or m e d  u si n g 
g e n o mi c  D N A  ( g D N A)  i s ol at e d  fr o m  F F P E  ti s s u e  a n d 
I m m u n o S E Q  h s T C R B  t e c h n ol o g y. R e pr e s e nt ati o n  of  t h e  m o st 
fr e q u e nt cl o n ot y p e s i n e a c h t u m or.  
 
T u m or C R- 4 A
T u m or C R- 4 B
T u m or P D- 3 6
T u m or P D- 3 8
T u m or S D- 0 5
T u m or S D- 3 2
0
1 0
2 0
3 0
4 0
5 0
6 0
7 0
8 0
9 0
1 0 0
P er c e nt a g e
T o p 1- 5
T o p 6- 1 0
T o p 1 1- 2 0
R e st
B a s eli n e
D a y 2 2
D a y 4 3
D a y 6 4
F F u p
0
1 0 0
2 0 0
3 0 0
4 0 0
5 0 0
8 0 0
1 8 0 0
2 8 0 0
3 8 0 0
4 8 0 0
5 8 0 0
R a w r e a d s
C A G G T A G T G C G A G G A G A T T C G G C A G C T T A T T T C T G T G C C A G C T C A
C C A C C G G A A C A G G G C T C T G G A A A C A C C A T A T A T T T T G G A G A G
A C G A T C C A G C G C A C A C A G C A G G A G G A C T C G G C C G T G T A T C T C T G
T G C C A G C A G C T T A T C G A C G G A T C A G C C C C A G C A T T T T G G T G A T
Fi g ur e 1 1 . E m er g e n c e of n e w T c ell cl o n e s i n t h e bl o o d at 
d a y 2 2 t h at p er si st o v erti m e i n p ati e nt # 4. T w o cl o n e s n ot 
pr e s e nt at b a s eli n e w er e i d e ntifi e d a m o n g t h e t o p 1 0 0 cl o n e s 
at d a y 2 2. O n e cl o n e w a s n ot s h ar e d wit h t h e t w o t u m or s (r e d 
li n e). T h e ot h er w a s f o u n d at l o w l e v el i n o n e b ut n ot t h e ot h er 
t u m or ( gr e e n li n e) a n d m ai nt ai n e d at hi g h l e v el s e v e n at t h e 6 
m o nt h F/ U.  


Pr ot o c ol v er si o n 7 . 0 d at e d 3 1 D E C 2 0 2 0  
3 9  
 
c o m bi n ati o n of R T a n d i pi s u p p ort t h e h y p ot h e si s t h at pri mi n g a n d/ or e x p a n si o n of t u m or -s p e cifi c 
T c ell s o c c ur s wit hi n t h e fir st 3 w e e k s fr o m st art of tr e at m e nt a n d c a n b e d et e ct e d i n t h e bl o o d 
b y T C R r e p ert oir e a n al y si s.  
T h e  r e s ult s  pr e s e nt e d al s o  hi g hli g ht  t h e  criti c a l  i m p ort a n c e  of o bt ai ni n g  d at a  fr o m  t u m or  a n d 
bl o o d i n or d er t o s e p ar at e b et w e e n cl o n al e x p a n si o n s of T c ell s t h at ar e li k el y t o b e t u m or s p e cifi c 
v er s u s  t h o s e  a s s o ci at e d  wit h  i m m u n e -r el at e d  t o xi cit y.  I n  f a ct, a  l ar g e  n u m b er of  cl o n e s  w er e 
f o u n d t o b e e x p an d e d i n t h e bl o o d b et w e e n d a y 4 3 a n d 8 8, wit h bri s k d e cr e a s e aft er t er mi n ati o n 
of I pi a d mi ni str ati o n ( n ot s h o w n), c o n si st e nt wit h pri or r e p ort s of a si mil ar eff e ct of a nti -C T L A 4 
a nti b o di e s r el at e d t o t o xi cit y b ut n ot r e s p o n s e [5 3 ]. 
E x p eri m e nt al m et h o d s  
S eri al bl o o d f or i m m u n e m o nit ori n g st u di e s will b e c oll e ct e d at b a s eli n e, e n d of r a di ati o n  t h er a p y, 
at t h e  ti m e  of  t h e fir st  t hr e e  i nf u si o n s of  i pili m u m a b, at  t h e ti m e  of t h e fir st  t hr e e  i nf u si o n s  of 
ni v o l u m a b, at r e s p o n s e e v al u ati o n ( d a y 7 0), a n d at 6 m o nt h f oll o w u p. S m all ali q u ot s of P B M C 
will b e u s e d e x vi v o f or pr e p ar ati o n of D N A a n d R N A, a n d t h e r e m ai n d er pr e s er v e d fr o z e n u ntil 
e v al u ati o n b y fl o w c yt o m etr y a n d/ or b y f u n cti o n al a s s a y s. Bi o p si e s of t h e l e si o n t o b e irr a di at e d 
will b e o bt ai n e d at b a s eli n e i n all p ati e nt s. O pti o n al p o st -tr e at m e nt bi o p s y will b e p erf or m e d at 
D a y 2 2  i n p ati e nt s wit h a n a c c e s si bl e, n o n-irr a di at e d m et a st a si s. W e e x p e ct a p pr o xi m at el y 5 0 % 
of t h e p ati e nt s t o c o m pl y wit h t h e s e c o n d ti s s u e a c q ui siti o n. T h e c h oi c e of a n o n -irr a di at e d l e si o n 
i s m oti v at e d b y s af et y c o n c er n s, aft er R T.  
 
S u b -sit e s:  
S a m pl e s c ol l e ct e d at s u b sit e s will b e s hi p p e d dir e ctl y t o t h e W C M vi a o v er ni g ht s hi p pi n g. W e 
r e q u e st t h at t h e sit e s n otif y t h e W C M C r e s e ar c h t e a m r e g ar di n g n u m b er of p ati e nt s a m pl e s b ei n g 
s hi p p e d  a n d  t h e  tr a c ki n g  n u m b er  of  t h e  s p e ci m e n s.  Pl e a s e  r ef er  t o  A p p e n di x  1  f or  m or e 
i nf or m ati o n. 
a - E v al u ati o n of s y st e mi c T c ell p o p ul ati o n s a n d M D S C.   
I n N C T 0 2 2 2 1 7 3 9 w e h a v e o b s er v e d a si g nifi c a nt i n cr e a s e i n Tr e g a n d i n P D -1 + C D 8 T c ell s i n 
pt s wit h P D b ut n ot i n r e s p o n d er s at d a y 2 2 . I n c o ntr a st a si g nifi c a nt d e cli n e i n M D S C wa s s e e n 
i n  r e s p o n d er s  ( n ot  s h o w n).  A d diti o n al  tr e n d s  w er e  d et e ct e d  i n  ot h er  c ell  s u b s et s  i n cl u di n g 
C D 5 6 bri g ht a n d C D 5 6 di m N K c ell s u b s et s a n d i n t h eir e x pr e s si o n of N K G 2 D. W hil e h y p ot h e si s -
g e n er ati n g t h e s e c h a n g e s w er e n ot st ati sti c all y si g nifi c a nt, i n p ar t d u e t o t h e s m all n u m b er of 
p ati e nt s e v al u at e d. T o f urt h er e v al u at e t h e m e c h a ni sti c a n d pr e di cti v e v al u e of t h e c h a n g e s i n 
i m m u n e c ell s u b s et s i n p eri p h er al bl o o d d uri n g tr e at m e nt wit h R T +I pi a n d I pi + Ni v o, m ulti -c ol or 
fl o w c yt o m etr y will b e u s e d t o c h ar a ct eri z e T c ell s, N K c ell s a n d m y el oi d c ell s f or t h e e x pr e s si o n 
m ulti pl e  m ar k er s,  i n cl u di n g  I C O S,  C D 2 7  ( m ar k er  of  a cti v ati o n  a n d  m e m or y  T  c ell s),  C D 1 3 4 
( m ar k er  of  a c ut el y  a cti v at e d  T  c ell s  a n d  i n v ol v e d  i n  m ai nt e n a n c e  of  r e s p o n s e),  C D 1 3 7 
( e x pr e s s e d  m ai nl y  o n  C D 8  T  c ell s  a n d  i n v ol v e d  i n  pr olif er ati v e  r e s p o n s e s  p o st-a cti v ati o n), 
C D 1 5 4/ C D 4 0 L ( a c ut el y a cti v at e d C D 4 T c ell s), C D 1 5 2/ C T L A -4, C D 2 7 2/ B T L A, C D 2 7 9/ P D -1 a n d 
TI M -3,  w hi c h  ar e  e x pr e s s e d  p o st -a cti v ati o n  a n d  a s s o ci at e d  wit h  s u p pr e s si o n/ T  c ell 
e x h a u st i o n[5 4 ].  A d diti o n all y,  T  c ell s  will  b e  st ai n e d  f or  t h e  pr olif er ati o n  m ar k er  Ki 6 7,  a n d 
tr a n s cri pti o n  f a ct or  E O M E S,  si n c e  c h a n g e s  i n  t h e s e  m ar k er s  h a v e  b e e n  r e p ort e d  t o  b e 
a s s o ci at e d wit h o ut c o m e a n d i m m u n e -r el at e d a d v er s e e v e nt s (ir A E). C D 8 T a n d N K c ell s will 
al s o b e st ai n e d f or N K G 2 D e x pr e s si o n, a r e c e pt or i m pli c at e d i n t h eir f u n cti o n a n d i n r e s p o n s e t o 
a nti -C T L A -4  ( s e e  b el o w).  Tr e g  c ell s  will  b e  c h ar a ct eri z e d  f or  e x pr e s si o n  of  s urf a c e  m ar k er s 
( C D 4, C D 2 5, C D 1 2 7, C D 4 5 R A) a n d tr a n s cri pti o n f act or s ( F o x P 3, H eli o s). Fi n all y, M D S C ( Li n -
C D 1 4 + H L A -D R n e g/l o w ) will b e e v al u at e d t o v ali d at e t h e si g nifi c a n c e of t h eir d e cr e a s e at d a y 2 2 a s 
a p ot e nti al pr e di ct or of r e s p o n s e t o tr e at m e nt .  F u n cti o n al a s s a y s t o t e st t h e s u p pr e s si v e a cti vit y 
or eff e ct or f u n c ti o n of M D S C, N K, a n d T c ell s u b s et s will b e p erf or m e d if w arr a nt e d.  


Pr ot o c ol v er si o n 7 . 0 d at e d 3 1 D E C 2 0 2 0  
4 0  
 
b - E v al u ati o n of T C R r e p ert oir e c h a n g e s i n bl o o d a n d t u m or f oll o wi n g tr e at m e nt .  
T C R B r e p ert oir e a n al y si s will b e p erf or m e d u si n g g e n o mi c D N A ( g D N A) fr o m p eri p h er al bl o o d 
m o n o n u cl e ar  c el l s  ( P B M C)  a n d I m m u n o S E Q  h s T C R B  ( D e e p)  a s s a y  a s  d e s cri b e d  a b o v e. 
G e n o mi c D N A ( 2 u g) will b e pr e p ar e d fr o m p ar affi n t u m or ti s s u e a n d s n a p fr o z e n P B M C. If < 2 u g 
ar e o bt ai n e d, all a v ail a bl e e xtr a ct e d D N A will b e u s e d. F or e a c h t u m or s a m pl e, p er c e nt a g e of T 
c ell  i nfiltr ati o n i n t h e t u m or will b e e sti m at e d u si n g a dr o pl et di git al P C R t e c h ni q u e. T C R B o v erl a p 
b et w e e n t u m or a n d bl o o d, a n d b et w e e n e a c h sit e b ef or e a n d aft er tr e at m e nt, will b e c al c ul at e d 
f or e a c h p ati e nt a s d e s cri b e d [5 5 ] 
c - E v al u ati o n of  t u m or  m ut ati o n al  b ur d e n  b y  w h ol e -e x o m e  N G S  a n d  i d e ntifi c ati o n  of p ot e nti al 
n e o a nti g e n s r e c o g ni z e d b y T c ell s .  
T o i n v e sti g at e t h e m ut ati o n al b ur d e n i n N S C L C p ati e nt s a n d  i d e ntif y t u m or-s p e cifi c m ut ati o n s , 
w h ol e  e x o m e  N G S  of  t u m or  fr o m  pr e -tr e at m e nt ( a n d  p o st-tr e at m e nt,  if  a v ail a b e) bi o p s y  a n d 
n or m al ti s s u e ( bl o o d) will b e p erf or m e d at t h e W C M C  g e n o mi c c or e a n d d at a a n al y z e d wit h t h e 
s u p p ort of t h e  bi oi nf or m ati c s c or e . T o t hi s e n d, D N A fr o m e a c h s a m pl e will b e u s e d t o pr e p ar e 
b ar c o d e d  li br ari e s  u si n g  K a p a  L o w -T hr o u g h p ut  Li br ar y  Pr e p ar ati o n  Kit  St a n d ar d  ( K a p a 
Bi o s y st e m s).  T h e  p o ol e d  c a pt ur e  li br ar y  will  b e  s e q u e n c e d  i n  o n  a n  Ill u mi n a  Hi S e q  2 5 0 0 
s e q u e n c er u si n g t h e 2 x 1 0 0 p air e d -e n d c y cl e pr ot o c ol. S e q u e n ci n g r e s ult s will b e d e m ulti pl e x e d 
a n d  c o n v ert e d  t o  F A S T Q  f or m at  u si n g  Ill u mi n a  B cl 2 F a st Q  s oft w ar e.  T h e  r e a d s  a d a pt er  a n d 
q u alit y  tri m m e d  wit h  Tri m m o m ati c  [ htt p:// w w w. n c bi.  nl m. ni h. g o v/ p u b m e d/ 2 4 6 9 5 4 0 4]  will  b e 
ali g n e d  
t o  
t h e  
h u m a n  
g e n o m e  
u si n g  
t h e  
B urr o w s -W h e el er  
Ali g n er 
[ htt p:// w w w. n c bi. nl m. ni h. g o v/ p u b m e d/ 1 9 4 5 1 1 6 8].  P C R  d u pli c at e s  ar e  m ar k e d  u si n g  Pi c ar d 
t o ol kit  [ htt p:// w w w.  n c bi. nl m. ni h. g o v/ pu b m e d/ 2 3 1 0 4 8 8 6].  F urt h er  l o c al  i n d el  r e ali g n m e nt  a n d 
b a s e -q u alit y  s c or e  r e c ali br ati o n  will  b e p erf or m e d  u si n g  t h e  G e n o m e  A n al y si s  T o ol kit  ( G A T K) 
[ htt p:// w w w. n c bi. nl m. ni h. g o v/ p u b m e d/ 2 1 4 7 8 8 8 9].  S N G s  will  b e  g e n er at e d  wit h  M u T e ct 
[ htt p:// w w w.  n c bi. nl m. ni h. g o v/ p u b m e d/ 2 3 3 9 6 0 1 3]  a n d  i n d el s  wit h  S o m ati cI n d el D et e ct or. 
A N N O V A R [ htt p:// w w w. n c bi. nl m. ni h. g o v/ p u b m e d/ 2 0 6 0 1 6 8 5] will b e u s e d t o a n n ot at e v ari a nt s 
wit h f u n cti o n al c o n s e q u e n c e o n g e n e s a s w ell a s i d e ntif yi n g pr e s e n c e i n d b S N P. F or e a c h t u m or 
w e  will  o bt ai n d a t a  o n  t h e  n u m b er  a n d  t y p e  of  si n gl e n u cl e oti d e  v ari ati o n s  ( S N V s)  a n d  s h ort 
i n s erti o n s a n d d el eti o n s (I n d el s), a n d n o n-s y n o n y m o u s m ut ati o n s. W e will e x pl or e w h et h er t h e 
n u m b er of t ot al a n d n o n -s y n o n y m o u s m ut ati o n s c orr el at e s wit h r e s p o n s e t o tr e at m e nt.  
I n  ad diti o n,  i n  c oll a b or ati o n  wit h  Dr. R o b ert  S c hr ei b er  at  N Y U ,  w e  will  e x pl or e  t h e  t u m or 
n e o a nti g e n l a n d s c a p e. N o n -s y n o n y m o u s m ut ati o n d at a will b e filt er e d f or g e n e e x pr e s si o n u si n g 
d at a  o bt ai n e d  fr o m  R N A -S e q  p erf or m e d  o n  t h e  s a m e  t u m or,  a n d  p ot e nti al  T  c ell  e pit o p e s 
a n al y z e d u si n g pr e di cti o n s f or pr ot e o s o m al pr o c e s si n g a n d H L A cl a s s I a n d cl a s s II bi n di n g u si n g 
N et C h o p Ct er m 3. 0 a n d N et M H C 3. 2 al g orit h m s .  
 
O bj e cti v e 2. 4 : T o e x pl or e w h et h er  s er u m m ar k er s l e v el s a n d t h eir c h a n g e s ar e a s s o ci at e d wit h  
r e s p o n s e. 
R ati o n al e a n d pr eli mi n ar y d at a  
O ur pr e cli ni c al d at a s h o w t h at R T -i n d u c e d c a n c er c ell i ntri n si c I F Nb  pr o d u cti o n i s criti c al f or t h e 
pri mi n g of T c ell r e s p o n s e s c a p a bl e of m e di ati n g a n a b s c o p al eff e ct  i n c o m bi n ati o n wit h a nti-
C T L A -4  ( V a n p o uill e-B o x et al., m a n u s cri pt i n pr e p ar ati o n). I m p ort a ntl y, a si mil ar m e c h a ni s m m a y 
b e  a cti v e  i n p ati e nt s,  si n c e w e  d et e ct e d  a  si g nifi c a nt  i n cr e a s e  i n  I F N b  at d a y 2 2 i n  s er u m  of 
r e s p o n d er s  t o R T + i pi (n ot  s h o w n ). I n  a d diti o n,  r e c e nt  d at a  h a v e  d e m o n str at e d  t h e  pr e di cti v e 
n at ur e  of b a s eli n e l e v el s of s MI C A a n d C X C L 1 1  f or pt s tr e at e d wit h i pi[5 6 ]. I nt er e sti n gl y, w hil e 
hi g h l e v el s of s MI C A w er e a s s o ci at e d wit h p o or s ur vi v al i n i pi-tr e at e d m el a n o m a p ati e nt s , i n N Y U 
N C T 0 2 2 2 1 7 3 9  tri al  w e  h a v e  f o u n d  a  st ati sti c all y  si g nifi c a nt  i n cr e a s e  i n  a nti b o di e s  t o  s MI C A 


Pr ot o c ol v er si o n 7 . 0 d at e d 3 1 D E C 2 0 2 0  
4 1  
 
( p = 0. 0 1)  a n d  s MI C B  ( p =0. 0 0 0 4) at  d a y  2 2  c o m p ar e d  t o  b a s eli n e  o nl y  i n  r e s p o n di n g  pt s, 
s u g g e sti n g t h at a nti b o di e s t h at bl o c k t h e s ol u bl e MI C A m ol e c ul e s m a y r e st or e r e c o g niti o n of t h e 
MI C A/ B + t u m or c ell s b y N K a n d C D 8 T c ell s [5 7 ]  
E x p eri m e nt al m et h o d s  
S eri al s er u m s a m pl e s will b e u s e d t o m e a s ur e I F N
 a n d C X C L 1 1 b y E LI S A. s MI C A , s MI C B a n d 
a nti b o di e s a nti -s MI C A a n d a nti -s MI C B  will b e m e a s ur e d i n s er u m b y E LI S A u si n g r e c o m bi n a nt 
MI C A / B pr ot ei n a n d a nti -h u m a n MI C A m A b, i n c oll a b or ati o n wit h Dr. K ai W u c h er pf e n ni g  ( D a n a 
F ar b er) wit h w h o m w e h a v e a n o n g oi n g c oll a b or ati o n. MI C A e x pr e s si o n i n t u m or s will b e t e st e d  
b y  I H C. s MI C A/ B  a n d  a nti -s MI C A/ B  a nti b o d y  l e v el s,  a n d  e x pr e s si o n  l e v el s  of  N K G 2 D  i n 
cir c ul ati n g C D 8 a n d N K c ell s will b e pl ott e d o v er ti m e t o i d e ntif y t h e n at ur e of t h e c h a n g e s a n d 
s u m m ari z e d u si n g l o n git u di n al mi x e d eff e ct s r e gr e s si o n m o d el s t h at i n c or p or at e t h e r e p e at e d 
o b s er v ati o n s  o v er  ti m e  (fi x e d  eff e ct s)  wit hi n  t h e  s a m e  p ati e nt  (r a n d o m  eff e ct)  a n d  mi s si n g 
o b s er v ati o n s. B a s eli n e l e v el s a n d c h a n g e s fr o m b a s eli n e at t h e ti m e of p o st tr e at m e nt bi o p s y 
will  b e  pl ott e d  f or  e a c h  of  t h e s e  m ar k er s  a n d  c orr el ati o n  c o effi ci e nt s  wit h  9 5 %  c o nfi d e n c e 
i nt er v al s  will  b e  e sti m at e d  t o  e v al u at e  t h e  a s s o ci ati o n  b et w e e n  t h e  s er u m  a n d  t u m or  m ar k er 
l e v el s. 
 
O bj e cti v e 2. 5 : T o e x pl or e a s s o ci ati o n s of O R R wit h c h a n g e s i n t h e mi cr o bi o m e  
 
W hil e i m m u n e c h e c k p oi nt bl o c k a d e r e s ult s i n r e m ar k a bl y pr ol o n g e d di s e a s e c o ntr ol i n a s u b s et 
of p ati e nt s  [5 8 , 5 9 ] m o d ul at or s of t hi s p h e n ot y p e ar e n ot w ell u n d er s t o o d. A c c u m ul ati n g e vi d e n c e 
s u g g e st s  t h e g ut mi cr o bi ot a pl a y a criti c al r ol e i n r e s p o n s e t o b ot h a nti -P D -L 1 effi c a c y a n d C T L A -
4 bl o c k a d e : tw o r e c e ntl y p u bli s h e d st u di e s b y V eti z o u et al . a n d Si v a n et al.  d e m o n str at e d  i n 
m o u s e m o d el s t h at t h e g ut mi cr o bi o m e criti c all y i m p a ct s r e s p o n s e t o i m m u n ot h er a p y [5 8 , 5 9 ]. 
R e m ar k a bl y,  b y  alt eri n g  t h e  c o m p o siti o n  of  c o m m e n s al  mi cr o bi ot a,  t h e  r e s p o n s e  t o  C T L A -4 
bl o c k a d e  a n d  a nti -P D -L 1  t h er a p y  c o ul d  b e  m a ni p ul at e d  a n d  t h er a p e uti c  r e s p o n s e  m ar k e dl y 
e n h a n c e d. T h e s e pr e -cli ni c al st u di e s pr o vi d e str o n g r ati o n al e f or o ur h y p ot h e si s t h at t h e h u m a n 
g ut  mi cr o bi o m e  c o m p o siti o n  will  c orr el at e  wit h  r e s p o n s e  t o  I C B  a n d  R T.  I d e ntifi c ati o n  of 
c o m m e n s al  or g a ni s m s  h ar b or e d  i n  p ati e nt s  wit h h ei g h t e n e d a ntit u m or  i m m u n e  r e s p o n s e c a n 
ulti m at el y b e m a ni p ul at e d t o a c hi e v e d e sir e d o ut c o m e s i n a  gr e at er pr o p orti o n o f p ati e nt s. F e c al 
tr a n s pl a nt  i s  a n  e st a bli s h e d  cli ni c al  t e c h ni q u e  w h er e b y  mi cr o bi ot a  c a n  b e  tr a n sf err e d  i nt o 
h u m a n s  t o  i n d u c e  s el e ct  t h er a p e u ti c  o ut c o m e s,  pr o vi di n g  dir e ct  cli ni c al  a p pli c a bilit y  of  a n y 
fi n di n g s [3 0 ]. 
T h e st u d y b y V eti z o u et  al.  u n d er s c or e s  t h e d e p e n d e n c e of C T L A-4 bl o c k a d e o n c o m m e n s al 
mi cr o bi ot a  [5 9 ]. Fir st,  t h e  a ut h or s  d e m o n str at e t h at a nti -C T L A -4  t h er a p y  i s  i n eff e cti v e  i n  mi c e 
t h at ar e h o u s e d i n g er m-fr e e c a g e s or tr e at e d wit h a nti bi oti c s.  
B y  tr a n sf erri n g  s p e cifi c  g ut  mi cr o bi ot a  b a c k  i nt o  a nti bi oti c -tr e at e d  or  g er m-fr e e  mi c e,  t h e 
a nti c a n c er effi c a c y of C T L A -4 bl o c k a d e c o ul d b e r e c o v er e d. T h e tr a n sf er of T c ell s s p e cifi c t o 
B a ct er oi d e s fr a gili s , or i m m u ni z ati o n wit h d e n driti c c ell s e x p o s e d t o B. fr a gili s p ol y s a c c h ari d e s, 
al s o  r e st or e d  t h e  a ntit u m or  e ff e ct  of  C T L A-4  bl o c k a d e.  A d diti o n all y,  V eti z o u et  al. e x pl or e d 
h u m a n  g ut  mi cr o bi o m e  c h a n g e s  i n  2 5  m ali g n a nt  m el a n o m a  p ati e nt s  tr e at e d  wit h  C T L A -4 
bl o c k a d e,  w h o  at b a s eli n e  f ell  i nt o  t hr e e  mi cr o bi al  cl u st er  p att er n s  ( Cl u st er s  A -C).  D uri n g 
tr e at m e nt, t h e mi cr o bi al c o m p o siti o n alt er e d, b e c o mi n g m or e si mil ar t o cl u st er p att er n “ C” a n d 
di st a nt  fr o m  cl u st er  p att er n  “ B”. S u b s e q u e nt  f e c al  tr a n s pl a nt ati o n  fr o m  cl u st er  C  p ati e nt s  i nt o 
mi c e r e s ult e d i n a si g nifi c a nt r e s p o n s e t o C T L A -4 bl o c k a d e, w h er e a s tr a n s pl a nt ati o n fr o m cl u st er 
B  p ati e nt s  h a d  n o  r e s p o n s e,  pr o vi di n g  e vi d e n c e  t h at  h o st  g ut  mi cr o bi al  c o m p o siti o n  h a s  a 
si g nifi c a nt i m p a ct o n li k eli h o o d of I C B s u c c e s s.  
Si v a n et  al . li k e wi s e  pr o vi d e s  c o m p elli n g  d at a  s u p p orti n g t h e  i m p ort a n c e  of g ut  mi cr o bi ot a  i n 


Pr ot o c ol v er si o n 7 . 0 d at e d 3 1 D E C 2 0 2 0  
4 2  
 
d et er mi ni n g tr e at m e nt effi c a c y t o I C B  [5 8 ]. T h e a ut h or s c o m p ar e d gr o wt h of m el a n o m a c ell li n e s 
i n t w o s et s of mi c e h ar b ori n g di sti n ct g ut mi cr o bi ot a, wit h diff er e nti al t u m or gr o wt h a n d r e s p o n s e 
t o P D-L 1 t h er a p y, a n d i d e ntifi e d a s p e cifi c b a ct eri al s p e ci e s, Bifi d o b a ct eri u m, t o b e a s s o ci at e d 
wit h  a ntit u m or  i m m u nit y.  B y  tr a n sf erri n g Bifi d o b a ct eri u m  fr o m  J A X  mi c e  t o  p o orl y-r e s p o n di n g 
T A C  mi c e,  t h e  a ut h o r s  w er e  a bl e  t o  i m pr o v e  b a s eli n e  a nti-t u m or  i m m u nit y,  a n d si g nifi c a ntl y 
e n h a n c e a nti -P D -L 1 t h er a p y r e s p o n s e. T h e t h er a p e uti c eff e ct of Bifi d o b a ct eri u m w a s e st a bli s h e d 
t o ari s e fr o m alt er e d d e n driti c c ell f u n cti o n a n d i n cr e a s e d pri mi n g of t u m or-s p e cifi c C D 8 + T c ell s.  
O nl y li v e b a ct eri a c o ul d a c hi e v e t hi s eff e ct, i m pl yi n g t h at a u g m e nt ati o n of d e n driti c c ell f u n cti o n 
r e q uir e s dir e ct i nt er a cti o n of h o st c ell s wit h g ut mi cr o bi o t a [3 0 ]. T h e s e n o v el fi n di n g s si g nif y t h at 
t h e g ut mi cr o bi o m e c o m p o siti o n i m p a ct s r e s p o n s e t o a nti-P D -L 1 t h er a p y a n d c a n b e m a ni p ul at e d 
t o e n h a n c e tr e at m e nt r e s p o n s e, pr o vi di n g i m p et u s f or si mil ar a n al y s e s i n h u m a n s u bj e ct s.  
T a k e n  t o g et h er,  t h e  a b o v e  pr e c li ni c al  st u di e s  l e n d str o n g  s u p p ort  t o w ar d s  c oll e cti o n  of  g ut 
mi cr o bi o m e s a m pl e s fr o m p ati e nt s e nr olli n g  o n all f ut ur e i m m u n ot h er a p y st u di e s. W e pr o p o s e t o  
c oll e ct st o ol s a m pl e s fr o m st u d y p ati e nt s b ef or e tr e at m e nt a n d at d a y 2 1, 3 m o nt h s a n d 6 m o nt h s 
f or  a n al y si s  of mi cr o bi o m e  c o m p o siti o n  a n d  c h a n g e s aft er  I C B a n d  R T.  B ot h  pr e -cli ni c al  a n d 
cli ni c al  d at a  d e m o n str at e  t h at  t h e  a d diti o n  of  R T  t o  I C B cr e at e s  a  r o b u st  i m m u n e  r e s p o n s e, 
eli citi n g  a nti -t u m or  i m m u n e  r e s p o n s e s  i n ot h er wi s e  n o n -r e s p o n di n g  p ati e nt s.  Gi v e n  t h at  w e 
e x p e ct a si mil ar h ei g ht e n e d r e s p o n s e i n o ur p r o p o s e d st u d y, o ur p ati e nt c o h ort wit h it s e x p e ct e d 
di c h ot o m o u s o ut c o m e s will b e p arti c ul arl y s uit a bl e f or mi cr o bi o m e a n al y si s. T h e r e s ult s  will b e 
a n i m p ort a nt  st e p t o w ar d s u n d er st a n di n g, a n d ulti m at el y h ar n e s si n g, t h e i nt er pl a y b et w e e n t h e  
h u m a n  g ut mi cr o bi o m e a n d a nti -t u m or i m m u n e r e s p o n s e.   
M et h o d s  St o ol c oll e cti o n will o c c ur b ef or e tr e at m e nt, at d a y 2 2 , d a y 7 0  a n d  at  6 m o nt h s  f oll o w 
u p  t o e x pl or e c h a n g e s of t h e mi cr o bi o m e d uri n g I C B. B a ct eri al di v er sit y a n d t a x o n o m y will b e 
e sti m at e d  b y  hi g h t hr o u g h p ut  s e q u e n ci n g  ( H T S)  of  1 6 S  r R N A  a m pli c o n s,  u si n g  t h e  Mi S e q 
pl atf or m i n t h e G e n o mi c T e c h n ol o g y C or e L a b. M et h o d s h a v e b e e n e st a bli s h e d i n t h e Bl a s er 
L a b a n d pr o v e n t o yi el d a c c ur at e a n d r e pr o d u ci bl e r e s ult s. [6 0 , 6 1 ] A n al y si s will b e b a s e d o n t h e 
QII M E ( Q u a ntit ati v e I n si g ht s i nt o Mi cr o bi al E c ol o g y) s oft w ar e p a c k a g e d e v el o p e d b y t h e K ni g ht 
l a b, [6 2 ] a n d m a c hi n e l e ar ni n g a n al y s e s d e v el o p e d b y N Y U C e nt er f or H e alt h i nf or m ati c s a n d 
Bi oi nf or m ati c s ( C HI BI) i n v e sti g at or s w or ki n g o n N Y U H u m a n Mi cr o bi o m e Pr o gr a m st u di e s  [6 3 , 
6 4 ](6 4 ,6 5 ). A p p e n di x 1 0 d e s cri b e s t h e pr ot o c ol f or st o ol c oll e cti o n.  
S u b -sit e s:  
S a m pl e s c oll e ct e d at s u b sit e s will b e s hi p p e d dir e ctl y t o t h e W C M vi a o v er ni g ht s hi p pi n g. W e 
r e q u e st t h at th e sit e s n otif y t h e W C M C r e s e ar c h t e a m r e g ar di n g n u m b er of p ati e nt s a m pl e s b ei n g 
s hi p p e d  a n d  t h e  tr a c ki n g  n u m b er  of  t h e  s p e ci m e n s.  Pl e a s e  r ef er  t o  A p p e n di x  1 0  f or  m or e 
i nf or m ati o n. 
 
5. 0  
S U B J E C T S E L E C TI O N C R I T E RI A 
F or e ntr y  i nt o t h e st u d y, t h e  f oll o wi n g crit eri a  M U S T  b e m et:  
 
 
I n cl u si o n Crit eri a 
 
1)  A bilit y  t o u n d er st a n d  a n d  t h e willi n g n e s s  t o si g n  a  writt e n  i nf or m e d c o n s e nt  d o c u m e nt;  
2)  Hi st ol o gi c  di a g n o si s  of  N S C L C;  
3)  P ati e nt s wit h a n E G F R s e n siti zi n g m ut ati o n m u st h a v e r e c ei v e d a n E G F R t yr o si n e ki n a s e i n hi bit or  
(o si m erti ni b,  erl ot ini b, g efit ini b or af ati ni b) a n d p ati e nt s wit h A L K tr a n sl o c ati o n m u st h a v e r e c ei v e d 
a nti -A L K t h er a p y.  


Pr ot o c ol v er si o n 7 . 0 d at e d 3 1 D E C 2 0 2 0  
4 3  
 
4)  P ati e nt s  m u st  h a v e  at  l e a st t w o di sti n ct  l e si o n s, wit h  o n e  of  at  l e a st 1  c m  or  l ar g er  i n it s 
l ar g e st di a m et er.  P ati e nt s  m a y  h a v e  a d diti o n al  n o n -m e a s ur a bl e  m et a st ati c  l e si o n s ( e. g., 
b o n e m et a st a s e s);  
5)  If  t h e p ati e nt  h a s  r e c ei v e d pri or s y st e mi c  t h er a p y,  an  i nt er v al of  2  w e e k s  fr o m l a st t h er a p y i s 
r e q uir e d; 
6)  P ati e nt s m u st h a v e r e c o v er e d fr o m t h e t o xi c eff e ct( s) of t h e m o st r e c e nt a nti -c a n c er tr e at m e nt t o 
N CI C T C A E Gr a d e 1 or l e s s ( e x c e pt al o p e ci a).    
7)  P ati e nt s  m u st  h a v e  a d e q u at e or g a n  a n d m arr o w  f u n cti o n a s d efi n e d b y  i niti al l a b or at or y t e st s: 
• 
W B C  
≥ 2 0 0 0/ u L  
• 
A N C  
≥ 1 . 5/ u L 
• Pl at el et s  
≥ 1 0 0  x  1 0 3 / u L 
• H e m o gl o bi n   ≥ 9  g/ d L  
• Cr e ati ni n e  
≤ 1. 5  x  U L N  
• A S T/ A L T  
≤ 2. 5  x  U L N,  or  ≤ 5  x  U L N  if li v er m et a st a s e s ar e  pr e s e nt.  
• Bilir u bi n  
≤ 1. 5  x  U L N,  ( e x c e pt p ati e nt s  wit h  Gil b ert’ s  S y n dr o m e,  w h o  m u st  h a v e  a  
t ot al bilir u bi n  ≤ 3. 0 m g/ d L;  
8)  P erf or m a n c e st at u s  E C O G  0 -1  or  K ar n of s k y  ≥ 7 0 %;  
9)  M e n  a n d  w o m e n,  a g e s  >  1 8  y e ar s  of  a g e;  
1 0)  Lif e  e x p e ct a n c y  >  3  m o nt h s;  
1 1)  P ati e nt s  m a y  h a v e  br ai n  m et a st a s e s  if  t h e s e  ar e  st a bl e  f or  at  l e a st  2  w e e k s  (i n cl u di n g 
r a di o s ur g er y tr e at e d l e si o n s) a n d p ati e nt s ar e n ot s y m pt o m ati c or st er oi d d e p e n d e nt; Ba s eli n e 
M RI will b e r e q uir e d.” N ot e t h e s e l e si o n s ar e n ot c o n si d er e d pri m ar y t ar g et s f or t h e p ur p o s e s 
of t hi s pr ot o c ol . 
1 2)  P ati e nt s  i n  t hi s  st u d y  m a y n ot u s e  v a c ci n e s f or  t h e  tr e at m e nt  of c a n c er f or u p  t o o n e  m o nt h 
b ef or e t h e fir st d o s e of i pili m u m a b. C o n c o mit a nt s y st e mi c or l o c al a nti -c a n c er m e di c ati o n s or 
tr e at m e nt s ar e pr o hi bit e d w hil e r e c ei vi n g st u d y tr e at m e nt s. 
1 3)  W o m e n  of  c hil d b e ari n g p ot e nti al  ( W O C B P) m u st b e  u si n g a n  a d e q u at e m et h o d of  c o ntr a c e pti o n  
t o a v oi d  pr e g n a n c y  t hr o u g h o ut t h e st u d y  a n d  f or u p  t o 5 m o nt h s aft er  t h e st u d y.  
W O C B P  i n cl u d e  a n y  f e m al e  w h o  h a s  e x p eri e n c e d  m e n ar c h e  a n d 
w h o  h a s  n ot  u n d er g o n e 
s u c c e s sf ul s ur gi c al st erili z ati o n ( h y st er e ct o m y, bil at er al t u b al li g ati o n or bil at er al o o p h or e ct o m y) 
or  i s  n ot  p o st m e n o p a u s al  [ d efi n e d  a s  a m e n orr h e a  ≥  1 2  c o n s e c uti v e  m o nt h s;  or  w o m e n  o n 
h or m o n e r e pl a c e m e nt  t h er a p y  ( H R T)  wit h  d o c u m e nt e d  s er u m  f olli cl e  sti m ul ati n g  h or m o n e  
( F S H)  l e v el > 3 5 mI U/ m L]. E v e n w o m e n w h o ar e u si n g or al, i m pl a nt e d or i nj e ct a bl e c o ntr a c e pti v e 
h or m o n e s or  m e c h a ni c al pr o d u ct s s u c h a s a n i ntr a ut eri n e d e vi c e or b arri er m et h o d s ( di a p hr a g m, 
c o n d o m s, s p er mi ci d e s) t o pr e v e nt pr e g n a n c y or pr a cti ci n g a b sti n e n c e or w h er e p art n er i s st eril e 
( e. g., v a s e ct o m y), s h o ul d b e c o n si d er e d t o b e of c hil d b e ari n g p ot e nti al. W O C B P m u st h a v e a 
n e g ati v e s er u m or uri n e pr e g n a n c y t e st ( mi ni m u m s e n siti vit y 2 5 I U/ L or e q ui v a l e nt u nit s of h u m a n 
c h ori o ni c g o n a d otr o pi n ( h C G)) wit hi n 7 2 h o ur s pri or t o t h e st art of st u d y m e di c ati o n.  
1 4)  M e n s h o ul d u s e a v oi d i m pr e g n ati n g w o m e n d uri n g st u d y a n d f or 7 m o nt h s aft er t h e st u d y.  
 
 
 
E x cl u si o n Crit eri a  
 
1.  P ati e nt s  h a vi n g  n o  l e si o n s o ut si d e  t h e fiel d  of  r a di ati o n t h u s n ullif yi n g  t h e a bilit y  t o m e a s ur e  


Pr ot o c ol v er si o n 7 . 0 d at e d 3 1 D E C 2 0 2 0  
4 4  
 
a n  a b s c o p al  eff e ct;  
2.  A ut oi m m u n e  di s e a s e:  P ati e nt s  wit h  a  hi st or y  of  i nfl a m m at or y b o w el  di s e a s e  ar e  e x cl u d e d  fr o m 
t hi s st u d y  a s  ar e  p ati e nt s  wit h  a  hi st or y  of  s y m pt o m ati c  a ut o  i m m u n e di s e a s e  ( e. g., 
r h e u m at oi d art hriti s,  
pr o gr e s si v e  s y st e mi c  s cl er o si s  [ s cl er o d er m a]), s y st e mi c  l u p u s 
er yt h e m at o s u s,  a ut oi m m u n e  v a s c uliti s  [ e. g., W e g e n er’ s gr a n ul o m at o si s];  
 
3.  P ati e nt s wit h a  hi st or y of s y m pt o m ati c i nt er stiti al l u n g di s e a s e O R a hi st or y of ( n o n -i nf e cti o u s) 
p n e u m o niti s t h at r e q uir e d or al or I V st er oi d s or c urr e nt p n e u m o niti s . P ati e nt s wit h r e s ol v e d R T 
p n e u m o niti s ar e eli gi bl e.  
4.  P ati e n ts wit h u n c o ntr oll e d HI V i nf e cti o n . N ot e : p arti ci p a nt s wit h a pl a s m a HI V vir al l o a d l e s s 
t h a n 2 0 0 c o pi e s/ m L ar e eli gi bl e.   
5.  P ati e nt s wit h a cti v e H e p atiti s B a n d H e p atiti s C i nf e cti o n.  P ati e nt s u n d er g oi n g a cti v e t h er a p y 
will b e e x cl u d e d fr o m t h e tri al.  
6.  A n y  u n d erl yi n g  m e di c al  or  p s y c hi atri c  c o n diti o n,  w hi c h  i n t h e o pi ni o n  of  t h e I n v e sti g at or, 
will  m a k e  t h e a d mi ni str ati o n  of  st u d y  dr u g  h a z ar d o u s  or  o b s c ur e  t h e i nt er pr et ati o n of  
a d v er s e  e v e nt s  ( A E s), s u c h  a s  a  c o n diti o n a s s o ci at e d  wit h  fr e q u e nt di arr h e a;  
7.  C o n c o mit a nt  t h er a p y wit h  a n y  of  t h e f oll o wi n g: I L-2,  i nt erf er o n or  ot h er  n o n -st u d y  
i m m u n ot h er a p y r e gi m e n s; c yt ot o xi c  c h e m ot h er a p y;  i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt s;  ot h er  
i n v e sti g ati o n t h er a pi e s; or  c hr o ni c  u s e  of  s y st e mi c  c orti c o st er oi d s;  T yr o si n e Ki n a s e i n hi bit or s 
s u c h a s Erl oti ni b;  
8.  W o m e n  a n d  m e n w h o  ar e  u n willi n g  or  u n a bl e  t o u s e  a n  a c c e pt a bl e  m et h o d  t o a v oi d  
pr e g n a n c y  f or t h e e ntir e  st u d y  p eri o d  a n d  f or at  l e a st 5 m o s ( w o m e n) or 7 m o s( m e n) w e e k s  
aft er  c e s s ati o n  of  st u d y  dr u g,  or  h a v e  a  p o siti v e  pr e g n a n c y  t e st at b a s eli n e,  or  ar e  pr e g n a nt  
or  br e a stf e e di n g;  
9.  Pri s o n er s  or  s u bj e ct s  w h o  ar e  c o m p ul s oril y  d et ai n e d  (i n v ol u nt aril y i n c ar c er at e d) f or tr e at m e nt 
of  eit h er a  p s y c hi atri c  or  p h y si c al  ( e. g., i nf e cti o u s) ill n e s s. 
1 0.  P ati e nt s wit h mi x e d N S C L C /S C L C hi st ol o g y ar e e x cl u d e d fr o m t hi s tri al.  
 
6. 0  
S T U D Y T H E R A P Y  
 
E a c h p ati e nt will r e c ei v e i pili m u m a b i ntr a v e n o u sl y at 3 m g/ k g o n C 1 D 1 . I nf u si o n s will b e gi v e n 
o v er 3 0 mi n ut e s ( n ot b ol u s or i. v. p u s h).   
I pili m u m a b 3 m g/ k g will b e a d mi ni st er e d o n D a y 1 . O n D a y 2 2 , i pili m u m a b ( 1 m g/ k g) will b e gi v e n 
al o n g wit h n i v ol u m a b (3 6 0 m g). S u b s e q u e ntl y, i pili m u m a b ( 1 m g/ k g) will b e gi v e n e v er y 6 w e e k s 
a n d ni v ol u m a b  (3 6 0 m g) will b e gi v e n e v er y 3  w e e k s.  
R a di ati o n will b e d eli v er e d d ail y, M o n d a y -Fri d a y, f or fi v e c o n s e c uti v e d a y s, at t h e  Sti c h R a di ati o n  
or D H K  R a di ati o n O n c ol o g y at W eill C or n ell M e di ci n e -N e w Y or k Pr e s b yt eri a n . A d o s e of 6 G y x 
5 d a y s will b e t e st e d. All p ati e nt s will b e r e -i m a g e d by C T o n D a y 7 0 ( ± 7 d a y s). 
 
P R O D U C T I N F O R M A TI O N T A B L E :  
Pr o d u ct D e s cri pti o n 
a n d D o s a g e F or m  
P ot e n c y  
Pri m ary 
P a c k a gi n g  
A p p e ara n c e  
St ora g e  
C o n diti o n s  
( p er l a b el) 


Pr ot o c ol v er si o n 7 . 0 d at e d 3 1 D E C 2 0 2 0  
4 5  
 
( V ol u m e)/ 
L a b el T y p e  
Niv ol u m a b 
B M S -
9 3 6 5 5 8 -0 1  S ol uti o n 
f or I nj ecti o na 
1 0 0  m g  ( 1 0 
m g/ m L)  
1 0 m L vi al 
Cl e ar  t o  o p al esce nt 
col orl ess t o p al e yell o w 
li q ui d.  M ay  co nt ai n 
p articl es 
2  t o  8 C.  Pr ot ect  f or m 
li g ht a n d fr e ezi n g 
I pili m u m a b  S ol uti o n 
f or I nj ecti o n 
2 0 0  m g  ( 5 
m g/ m L)  
4 0 m L vi al 
Cl e ar, col orl ess t o p al e 
yell o w  li q ui d.  
M ay 
co nt ai n p articl es 
2  t o  8° C.  Pr ot ect  fr o m 
li g ht a n d fr e ezi n g. 
* Ni v ol u m a b m a y b e l a b el e d a s B M S-9 3 6 5 5 8 -0 1 S ol uti o n f or I nj e cti o n  
 
If st or e d i n a gl a s s fr o nt r efri g er at or, vi al s s h o ul d b e st or e d i n t h e c art o n. R e c o m m e n d e d s af et y 
m e a s ur e s  f or  pr e p ar ati o n a n d h a n dli n g of ni v ol u m a b a n d i pili m u m a b  i n cl u d e  l a b or at or y  c o at s 
a n d gl o v e s.  
F or a d diti o n al d et ail s o n pr e p ar e d dr u g st or a g e a n d u s e ti m e of ni v ol u m a b or i pili m u m a b u n d er 
r o o m  t e m p er at ur e/li g ht  a n d  r efri g er ati o n,  pl e a s e  r ef er  t o  t h e  B M S-9 3 6 5 5 8  ( ni v ol u m a b)  a n d 
ipili m u m a b I n v e sti g at or B r o c h ur e s e cti o n f or “ R e c o m m e n d e d St or a g e a n d U s e C o n diti o n s”  
H a n dli n g a n d Di s p e n si n g  
T h e i n v e sti g at or s h o ul d e n s ur e t h at t h e st u d y dr u g i s st or e d i n a c c or d a n c e wit h t h e e n vir o n m e nt al 
c o n diti o n s  (t e m p er at ur e,  li g ht,  a n d  h u mi dit y)  a s  p er  pr o d u ct  i nf or m ati o n  a n d  t h e  I n v e sti g at or 
Br o c h ur e  a n d  p er  l o c al  r e g ul ati o n s.  It  i s  t h e  r e s p o n si bilit y  of  t h e  i n v e sti g at or  t o  e n s ur e  t h at 
i n v e sti g ati o n al pr o d u ct i s o nl y di s p e n s e d t o st u d y s u bj e ct s. T h e i n v e sti g ati o n al pr o d u ct m u st b e 
di s p e n s e d o nl y fr o m offi ci al st u d y sit e s b y a ut h ori z e d p er s o n n el a c c or di n g t o l o c al r e g ul ati o n s. If 
c o n c er n s r e g ar di n g t h e q u alit y or a p p e ar a n c e of t h e st u d y dr u g ari s e, t h e st u d y dr u g s h o ul d n ot 
b e di s p e n s e d a n d c o nt a ct B M S i m m e di at el y.  
Pl e a s e r ef er t o t h e c urr e nt v er si o n of t h e I n v e sti g at or Br o c h ur e a n d/ or s hi p m e nt r ef er e n c e s h e et s 
f or  a d diti o n al  i nf or m ati o n  o n  st or a g e,  h a n dli n g,  di s p e n si n g,  a n d  i nf u si o n  i nf or m ati o n  f or 
ni v ol u m a b.  
D e str u cti o n   
S p o n s or/I n v e sti g at or dr u g d e str u cti o n i s all o w e d pr o vi d e d t h e f oll o wi n g mi ni m al st a n d ar d s ar e 
m et:  
• 
O n -sit e di s p o s al pr a cti c e s m u st n ot e x p o s e h u m a n s t o ri s k s fr o m t h e dr u g.  
• 
O n -sit e di s p o s al  pr a cti c e s a n d  pr o c e d ur e s ar e  i n  a gr e e m e nt  wit h  a p pli c a bl e  l a w s  a n d 
r e g ul ati o n s, i n cl u di n g a n y s p e ci al r e q uir e m e nt s f or c o ntr oll e d or h a z ar d o u s s u b st a n c e s. 
• 
Writt e n pr o c e d ur e s f or o n -sit e di s p o s al ar e a v ail a bl e a n d f oll o w e d. T h e pr o c e d ur e s m u st 
b e fil e d wit h t h e S p o n s or S O P s a n d a c o p y pr o vi d e d t o B M S u p o n r e q u e st.  
• 
R e c or d s ar e m ai nt ai n e d t h at all o w f or tr a c e a bilit y of e a c h c o nt ai n er, i n cl u di n g t h e d at e 
di s p o s e d of, q u a ntit y di s p o s e d,  a n d  i d e ntifi c ati o n  of t h e p er s o n  di s p o si n g  t h e  c o nt ai n er s.  T h e 
m et h o d of di s p o s al, i .e, i n ci n er at or, li c e n s e d s a nit ar y l a n dfill, or li c e n s e d w a st e di s p o s al v e n d or 
m u st b e d o c u m e nt e d.  
• 
A c c o u nt a bilit y a n d di s p o s al r e c or d s ar e c o m pl et e, u p -t o-d at e, a n d a v ail a bl e f or B M S t o 
r e vi e w t hr o u g h o ut t h e cli ni c al tri al p eri o d a s p er t h e st u d y a gr e e m e nt.  
If c o n diti o n s f or d e str u cti o n c a n n ot b e m et, pl e a s e c o nt a ct B M S.  


Pr ot o c ol v er si o n 7 . 0 d at e d 3 1 D E C 2 0 2 0  
4 6  
 
It  i s  t h e  S p o n s or  I n v e sti g at or’ s  r e s p o n si bilit y  t o  arr a n g e  f or  di s p o s al  of  all  e m pt y  c o nt ai n er s, 
pr o vi d e d  t h at  pr o c e d ur e s  f or  pr o p er  di s p o s al  h a v e  b e e n  e st a bli s h e d  a c c or di n g  t o  a p pli c a bl e 
f e d er al, st at e, l o c al, a n d i n stit uti o n al g ui d elin e s a n d pr o c e d ur e s, a n d pr o vi d e d t h at a p pr o pri at e 
r e c or d s of di s p o s al ar e k e pt. 
D o s e c al c ul ati o n s a n d a d mi ni str ati o n  
D e s cri b e ti mi n g of fir st d o s e fr o m r e gi str ati o n/r a n d o mi z ati o n. F or pr e p ar ati o n a n d a d mi ni str ati o n 
d et ail s  t o  b e  i n cl u d e d  i n  y o ur  pr ot o c ol  [ p er  i n stit uti o n al  p oli ci e s],  pl e a s e  r ef er  t o  t h e  c urr e nt 
I n v e sti g at or Br o c h ur e, ( S e cti o n 3. 2) a n d/ or p h ar m a c y r ef er e n c e A p p e n di x. 
 
D a y  1  i pili m u m a b  will  b e  gi v e n  at  a  d o si n g  of  3 m g/ k g.  O n  d a y  2 2, n i v ol u m a b (3 6 0 m g)  a n d 
i pili m u m a b ( 1 m g/ k g) will  b e  gi v e n  t o g et h er .  S u b s e q u e ntl y,  i pili m u m a b ( 1 m g/ k g)  will  b e  gi v e n 
e v er y 6 w e e k s a n d ni v ol u m a b ( 3 6 0 m g) e v er y 3  w e e k s.  B ot h ni v ol u m a b a n d i pili m u m a b c a n b e 
a d mi ni st er e d o v er 3 0 mi n ut e s.  
W h e n st u d y dr u g s (i pili m u m a b or ni v ol u m a b) ar e t o b e a d mi ni st er e d o n t h e s a m e d a y, s e p ar at e 
i nf u si o n b a g s a n d filt er s m u st b e u s e d f or e a c h i nf u si o n. It i s r e c o m m e n d e d t h at ni v ol u m a b b e 
a d mi ni st er e d fir st. T h e s e c o n d i nf u si o n will al w a y s b e i pili m u m a b, a n d will st art a p pr o xi m at el y 3 0 
mi n ut e s aft er c o m pl eti o n of t h e ni v ol u m a b i nf u si o n.  
I pili m u m a b  a n d  ni v ol u m a b  m a y  b e dil ut e d  i n  0. 9 %  S o di u m  C hl ori d e S ol uti o n  or 5 %  D e xtr o s e 
s ol uti o n.  
T h e d o si n g c al c ul ati o n s s h o ul d b e b a s e d o n t h e b o d y w ei g ht. If t h e s u bj e ct’ s w ei g ht o n t h e d a y 
of  d o si n g  diff er s  b y  >  1 0 %  fr o m  t h e  w ei g ht  u s e d  t o  c al c ul at e  t h e  d o s e,  t h e  d o s e  m u st  b e 
r e c al c ul at e d.  All  d o s e s  s h o ul d  b e  r o u n d e d  u p  or  t o  t h e  n e ar e st  milli gr a m  p er  i n stit uti o n al 
st a n d ar d.  
F oll o wi n g t h e fir st  d o s e s  of t h e c o m bi n ati o n of ni v ol u m a b a n d i pili m u m a b  o n d a y  2 2 , ni v ol u m a b 
will b e gi v e n e v er y t hr e e  w e e k s at a d o s e of 3 6 0 m g . P ati e nt s m a y b e d o s e d n o l e s s t h a n 1 2 
d a y s  fr o m  t h e  pr e vi o u s  d o s e  of  dr u g;  a n d  d o s e d  u p  t o  3  d a y s  aft er  t h e  s c h e d ul e d  d at e  if 
n e c e s s ar y.  
 
D o s e M o difi c ati o n s  
T h er e  will  b e  n o  d o s e  m o difi c ati o n s  p er mitt e d.  D o s e  r e d u cti o n s  or  d o s e  e s c al ati o n s  ar e  n ot 
p er mitt e d.  
 
M a n a g e m e nt Al g orit h m s f or I m m u n o -O n c ol o g y A g e nt s  
I m m u n o-o n c ol o g y (I -O) a g e nt s ar e a s s o ci at e d wit h a d v er s e e v e nt s t h at c a n diff er i n s e v erit y a n d 
d ur ati o n t h a n a d v er s e e v e nt s c a u s e d b y ot h er t h er a p e uti c cl a s s e s. Ni v ol u m a b a n d i pili m u m a b 
ar e  c o n si d er e d  i m m u n o -o n c ol o g y a g e nt s  i n  t hi s pr ot o c ol.  M a n a g e m e nt  al g orit h m s  h a v e b e e n 
d e v el o p e d t o  a s si st  i n v e sti g at or s  i n  a s s e s si n g  a n d  m a n a gi n g  t h e  f oll o wi n g gr o u p s  of a d v er s e 
e v e nt s: G a str oi nt e sti n al, R e n al, P ul m o n ar y, H e p ati c, E n d o cri n o p at hi e s, S ki n, a n d N e ur ol o gi c al.  
E arl y r e c o g niti o n a n d i nt er v e nti o n ar e r e c o m m e n d e d a c c or di n g t o t h e m a n a g e m e nt al g orit h m s; 
a n d i n a d diti o n i n cl u d e o p ht h al m ol o gi c e v al u ati o n s f or a n y vi s u al s y m pt o m s i n or d er t o e v al u at e 
f or ni v ol u m a b or i pili m u m a b r el at e d u v eiti s. 
T h e  r e c o m m e n d ati o n s  ar e  t o  f oll o w  t h e al g orit h m s  i n  t h e  ni v ol u m a b  i n v e sti g at or  br o c h ur e  f or 
i m m u n e r el at e d e v e nt s; w hil e t h e i pili m u m a b i n v e sti g at or br o c h ur e c o nt ai n s si mil ar al g orit h m s, 
t h e al g orit h m s i n t h e ni v ol u m a b br o c h ur e h a v e b e e n ali g n e d t o a c c o m m o d at e c o m bi n ati o n s a s 


Pr ot o c ol v er si o n 7 . 0 d at e d 3 1 D E C 2 0 2 0  
4 7  
 
w ell a s ni v ol u m a b m o n ot h er a p y.   
T h er ef or e, t h e al g orit h m s r e c o m m e n d e d f or utili z ati o n ar e att a c h e d f or r ef er e n c e.  
F or  s u bj e ct s  e x p e ct e d  w h o  r e q uir e  m or e  t h a n  4  w e e k s  of  c orti c o st er oi d s  or  ot h er 
i m m u n o s u p pr e s s a nt s t o m a n a g e a n a d v er s e e v e nt, c o n si d er t h e f oll o wi n g r e c o m m e n d ati o n s  
A nti mi cr o bi al/ a ntif u n g al pr o p h yl a xi s p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s t o pr e v e nt o p p ort u ni sti c i nf e cti o n s 
s u c h a s P n e u m o c y sti s jir o v e ci a n d f u n g al i nf e cti o n s.  
E arl y c o n s ult ati o n wit h a n i nf e cti o u s di s e a s e s p e ci ali st s h o ul d b e c o n si d er e d. D e p e n di n g o n t h e 
pr e s e nt ati o n,  c o n s ult ati o n  wit h  a  p ul m o n ol o gi st  f or  br o n c h o s c o p y  or  a  g a str o e nt er ol o gi st  f or 
e n d o s c o p y m a y al s o b e a p pr o pri at e.  
I n  p ati e nt s  w h o  d e v el o p  r e c urr e nt  a d v er s e  e v e nt s  i n  t h e  s etti n g  of  o n g oi n g  or  pri or 
i m m u n o s u p pr e s s a nt  u s e,  a n  o p p ort u ni sti c  i nf e cti o n  s h o ul d  b e  c o n si d er e d  i n  t h e  diff er e nti al 
di a g n o si s.  
A d diti o n al  d et ail s  o n  t h e  s af et y  of  ni v ol u m a b  a n d i pili m u m a b, i n cl u di n g  r e s ult s  fr o m  cli ni c al 
st u di e s, ar e a v ail a bl e i n t h e I B.  
 
D o s e D el a y Crit eri a  
B e c a u s e  of  t h e  p ot e nti al  f or  cli ni c all y  m e a ni n gf ul  ni v ol u m a b -r el at e d  A E s  r e q uiri n g  e arl y 
r e c o g niti o n  a n d  pr o m pt  i nt er v e nti o n,  m a n a g e m e nt  al g orit h m s  h a v e  b e e n  d e v el o p e d  f or 
s u s p e ct e d A E s of s el e ct e d c at e g ori e s.  
D o s e d el a y crit eri a a p pl y f or all dr u g -r el at ed a d v er s e e v e nt s (r e g ar dl e s s of w h et h er or n ot t h e 
e v e nt  i s  attri b ut e d  t o  ni v ol u m a b,  i pili m u m a b  or  b ot h).  All  st u d y  dr u g s  m u st  b e  d el a y e d  u ntil 
tr e at m e nt c a n r e s u m e.  
Ni v ol u m a b  a n d  i pili m u m a b  a d mi ni str ati o n  s h o ul d  b e  d el a y e d  f or  t h e  f oll o wi n g:  
 
•  
A n y Gr a d e ≥ 2 n o n -s ki n, dr u g -r el at e d a d v er s e e v e nt, wit h t h e f oll o wi n g e x c e pti o n s: 
•  
Gr a d e 2 dr u g -r el at e d f ati g u e or l a b or at or y a b n or m aliti e s d o n ot r e q uir e a tr e at m e nt d el a y 
•  
A n y Gr a d e 3 s ki n, dr u g -r el at e d a d v er s e e v e nt 
•  
A n y  Gr a d e  3  dr u g -r el at e d  l a b or at or y  a b n or m alit y, wit h  t h e  f oll o wi n g  e x c e pti o n s  f or 
a s y m pt o m ati c a m yl a s e or li p a s e, A S T, A L T, or t ot al bilir u bi n:  
•  
Gr a d e 3 a m yl a s e or li p a s e a b n or m aliti e s t h at ar e n ot a s s o ci at e d wit h s y m pt o m s or cli ni c al 
m a nif e st ati o n s of p a n cr e atiti s d o n ot r e q uir e a d o s e d el a y. It i s r e c o m m e n d e d t o c o n s ult 
wit h t h e pri n ci pl e i n v e sti g at or f or Gr a d e 3 a m yl a s e or li p a s e a b n or m aliti e s.  
•  
If a s u bj e ct h a s a b a s eli n e A S T, A L T, or t ot al bilir u bi n t h at i s wit hi n n or m al li mit s, d el a y 
d o si n g f or dr u g -r el at e d Gr a d e ≥  2 t o xi cit y  
•  
If a s u bj e ct h a s b a s elin e A S T, A L T, or t ot al bilir u bi n wit hi n t h e Gr a d e 1 t o xi cit y r a n g e, 
d el a y d o si n g f or dr u g -r el at e d Gr a d e ≥  3 t o xi cit y  
•  
A n y a d v er s e e v e nt, l a b or at or y a b n or m alit y, or i nt er c urr e nt ill n e s s w hi c h, i n t h e j u d g m e nt 
of t h e i n v e sti g at or, w arr a nt s d el a yi n g t h e d o s e o f st u d y m e di c ati o n. 
 


Pr ot o c ol v er si o n 7 . 0 d at e d 3 1 D E C 2 0 2 0  
4 8  
 
 
Crit eri a t o R e s u m e Tr e at m e nt  
S u bj e ct s m a y r e s u m e tr e at m e nt wit h st u d y dr u g w h e n t h e dr u g -r el at e d A E( s) r e s ol v e t o Gr a d e ≤1 
or b a s eli n e v al u e, wit h t h e f oll o wi n g e x c e pti o n s:  
•  
S u bj e ct s m a y r e s u m e tr e at m e nt i n t h e pr e s e n c e of Gr a d e 2 f ati g u e  
•  
S u bj e ct s  w h o  h a v e  n ot  e x p eri e n c e d  a  Gr a d e  3  dr u g -r el at e d  s ki n  A E  m a y  r e s u m e 
tr e at m e nt i n t h e pr e s e n c e of Gr a d e 2 s ki n t o xi cit y  
•  
S u bj e ct s wit h b a s eli n e Gr a d e 1 A S T/ A L T or t ot al bilir u bi n w h o r e q uir e d o s e d el a y s f or 
r e a s o n s ot h er t h a n a 2-gr a d e s hift i n A S T/ A L T or t ot al bilir u bi n m a y r e s u m e tr e at m e nt i n 
t h e pr e s e n c e of Gr a d e 2 A S T/ A L T O R t ot al bilir u bi n 
•  
S u bj e ct s  wit h  c o m bi n e d  Gr a d e  2  A S T/ A L T 
A N D  t ot al  bilir u bi n  v al u e s  m e eti n g 
di s c o nti n u ati o n p a r a m et er s s h o ul d h a v e tr e at m e nt p er m a n e ntl y di s c o nti n u e d 
•  
Dr u g -r el at e d  p ul m o n ar y  t o xi cit y,  di arr h e a,  or  c oliti s,  m u st  h a v e  r e s ol v e d  t o  b a s eli n e 
b ef or e tr e at m e nt i s r e s u m e d  
•  
Dr u g -r el at e d  e n d o cri n o p at hi e s  a d e q u at el y  c o ntr oll e d  wit h  o nl y  p h y si ol o gi c  h or m o n e 
r e pl a c e m e nt m a y r e s u m e tr e at m e nt 
If  t h e  crit eri a  t o  r e s u m e  tr e at m e nt  ar e  m et,  t h e  s u bj e ct  s h o ul d  r e st art  tr e at m e nt  at  t h e  n e xt 
s c h e d ul e d ti m e p oi nt p er pr ot o c ol. H o w e v er, if t h e tr e at m e nt i s d el a y e d p a st t h e n e xt s c h e d ul e d 
ti m e p oi nt p er pr ot o c ol, t h e n e xt sc h e d ul e d ti m e p oi nt will b e d el a y e d u ntil d o si n g r e s u m e s. If t h e 
d e si g n of t h e st u d y d efi n e s t h at d o s e s m a y n ot b e o mitt e d [ s ki p p e d], str o n gl y r e c o m m e n d a d di n g 
“ D o s e s m a y n ot b e s ki p p e d” 
If  tr e at m e nt  i s  d el a y e d  >  6  w e e k s, t h e  s u bj e ct  m u st  b e  p er m a n e ntl y di sc o nti n u e d  fr o m  st u d y 
t h er a p y, e x c e pt a s s p e cifi e d i n di s c o nti n u ati o n s e cti o n. 
 
Di s c o nti n u ati o n Crit eri a  
Tr e at m e nt s h o ul d b e p er m a n e ntl y di s c o nti n u e d f or t h e f oll o wi n g:  
A n y Gr a d e 2 dr u g -r el at e d u v eiti s or e y e p ai n or bl urr e d vi si o n t h at d o e s n ot r e s p o n d t o t o pi c al 
t h er a p y a n d d o e s n ot i m pr o v e t o Gr a d e 1 s e v erit y wit hi n t h e r e-tr e at m e nt p eri o d O R r e q uir e s 
s y st e mi c tr e at m e nt  
A n y Gr a d e 3 n o n -s ki n, dr u g -r el at e d a d v er s e e v e nt l a sti n g > 7 d a y s, wit h t h e f oll o wi n g e x c e pti o n s 
f or dr u g-r el at e d l a b or at or y a b n or m alitie s, u v eiti s, p n e u m o niti s, br o n c h o s p a s m, di arr h e a, c oliti s, 
n e ur ol o gi c a d v er s e e v e nt, h y p er s e n siti vit y r e a cti o n s, a n d i nf u si o n r e a cti o n s  
Gr a d e 3 dr u g -r el at e d u v eiti s, p n e u m o niti s, br o n c h o s p a s m, di arr h e a, c oliti s, n e ur ol o gi c a d v er s e 
e v e nt, h y p er s e n siti vit y r e a cti o n, or i nf u si o n r e a cti o n of a n y d ur ati o n r e q uir e s di s c o nti n u ati o n  
Gr a d e 3 dr u g -r el at e d l a b or at or y a b n or m aliti e s d o n ot r e q uir e tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n e x c e pt 
t h o s e n ot e d b el o w 
Gr a d e  3  dr u g -r el at e d  t hr o m b o c yt o p e ni a  >  7  d a y s  or  a s s o ci at e d  wit h  bl e e di ng  r e q uir e s 
di s c o nti n u ati o n  
A n y dr u g -r el at e d  li v er  f u n cti o n  t e st  ( L F T) a b n or m alit y  t h at  m e et s  t h e  f oll o wi n g  crit eri a  r e q uir e 
di s c o nti n u ati o n:  


Pr ot o c ol v er si o n 7 . 0 d at e d 3 1 D E C 2 0 2 0  
4 9  
 
• 
A S T or A L T > 8 x U L N  
 
• 
T ot al bilir u bi n > 5 x U L N  
• 
C o n c urr e nt A S T or A L T > 3 x U L N a n d t ot al bilir u bi n > 2 x U L N  
A n y  Gr a d e  4  dr u g -r el at e d  a d v er s e  e v e nt  or  l a b or at or y  a b n or m alit y,  e x c e pt  f or  t h e  f oll o wi n g 
e v e nt s w hi c h d o n ot r e q uir e di s c o nti n u ati o n:  
I s ol at e d  Gr a d e  4  a m yl a s e  or  li p a s e  a b n or m aliti e s  t h at  ar e  n ot  a s s o ci at e d  wit h  s y m pt o m s  or 
cli ni c al m a nif e st ati o n s of p a n cr e atiti s a n d d e cr e a s e t o < Gr a d e 4 wit hi n 1 w e e k of o n s et.  
 
•  
I s ol at e d Gr a d e 4 el e ctr ol yt e i m b al a n c e s/ a b n or m aliti e s t h at ar e n ot a s s o ci at e d wit h cli ni c al 
s e q u el a e  a n d  ar e  c orr e ct e d  wit h  s u p pl e m e nt ati o n/ a p pr o pri at e  m a n a g e m e nt  wit hi n  7 2 
h o ur s of t h eir o n s e t 
•  
A n y d o si n g i nt err u pti o n l a sti n g > 6 w e e k s wit h t h e f oll o wi n g e x c e pti o n s:  
•  
D o si n g i nt err u pti o n s t o all o w f or pr ol o n g e d st er oi d t a p er s t o m a n a g e dr u g -r el at e d a d v er s e 
e v e nt s ar e all o w e d. Pri or t o r e -i niti ati n g tr e at m e nt i n a s u bj e ct wit h a d o si n g i nt err u pti on 
l a sti n g  >  6  w e e k s,  t h e  I n v e sti g at or  m u st  b e  c o n s ult e d.  T u m or  a s s e s s m e nt s  s h o ul d 
c o nti n u e a s p er pr ot o c ol e v e n if d o si n g i s i nt err u pt e d  
•  
D o si n g i nt err u pti o n s > 6 w e e k s t h at o c c ur f or n o n -dr u g -r el at e d r e a s o n s m a y b e all o w e d 
if a p pr o v e d b y t h e I n v e sti g at or. Pri or t o r e -i niti ati n g tr e at m e nt i n a s u bj e ct wit h a d o si n g 
i nt err u pti o n l a sti n g > 6 w e e k s, t h e I n v e sti g at or m u st b e c o n s ult e d. T u m or a s s e s s m e nt s 
s h o ul d c o nti n u e a s p er pr ot o c ol e v e n if d o si n g i s i nt err u pt e d  
•  
A n y a d v er s e e v e nt, l a b or at or y a b n or m alit y, or i n t er c urr e nt ill n e s s w hi c h, i n t h e j u d g m e nt 
of  t h e  I n v e sti g at or,  pr e s e nt s  a  s u b st a nti al  cli ni c al  ri s k  t o  t h e  s u bj e ct  wit h  c o nti n u e d 
ni v ol u m a b or i pili m u m a b d o si n g  
Tr e at m e nt of Ni v ol u m a b or I pili m u m a b R el at e d I nf u si o n R e a cti o n s  
Si n c e ni v ol u m a b a n d i pili m u m a b c o nt ai n o nl y h u m a n i m m u n o gl o b uli n pr ot ei n s e q u e n c e s, it i s 
u nli k el y t o b e i m m u n o g e ni c a n d i n d u c e i nf u si o n or h y p er s e n siti vit y r e a cti o n s. H o w e v er, if s u c h a 
r e a cti o n  w er e  t o  o c c ur,  it  mi g ht  m a nif e st  wit h  f e v er,  c hill s,  ri g or s, h e a d a c h e,  r a s h, pr urit u s , 
art hr al gi a s, h y p o - or h y p ert e n si o n, br o n c h o s p a s m, or ot h er s y m pt o m s.  
All  Gr a d e 3 or 4  i nf u si o n  r e a cti o n s  s h o ul d  b e  r e p ort e d a s  a n S A E  if  crit eri a ar e  m et. I nf u si o n 
r e a cti o n s s h o ul d b e gr a d e d a c c or di n g t o N CI C T C A E (v er si o n 5. 0 ) g ui d eli n e s.  
Tr e at m e nt r e c o m m e n d ati o n s ar e pr o vi d e d b el o w a n d m a y b e m o difi e d b a s e d o n l o c al tr e at m e nt 
st a n d ar d s a n d g ui d eli n e s a s a p pr o pri at e:  
F or  Gr a d e  1  s y m pt o m s:  ( Mil d  r e a cti o n;  i nf u si o n  i nt err u pti o n  n ot  i n di c at e d;  i nt er v e nti o n  n ot 
i n di c at e d) 
R e m ai n at  b e d si d e a n d m o nit or s u bj e ct u ntil r e c o v er y fr o m s y m pt o m s. T h e f oll o wi n g pr o p h yl a cti c 
pr e m e di c ati o n s ar e r e c o m m e n d e d f or f ut ur e i nf u si o n s: di p h e n h y dr a mi n e 5 0 m g ( or e q ui v al e nt) 
a n d/ or  p ar a c et a m ol  3 2 5  t o  1 0 0 0  m g  ( a c et a mi n o p h e n)  at  l e a st  3 0  mi n ut e s  b ef or e  a d diti o n al 
ni v ol u m a b a d mi ni str ati o n s.  
F or  Gr a d e  2  s y m pt o m s :  ( M o d er at e  r e a cti o n  r e q uir e s  t h er a p y  or  i nf u si o n  i nt err u pti o n  b ut 
r e s p o n d s pr o m ptl y t o s y m pt o m ati c tr e at m e nt [ e g, a nti hi st a mi n e s, n o n-st er oi d al a nti -i nfl a m m at or y 
dr u g s, n ar c oti c s, c orti c o st er oi d s, br o n c h o dil at or s, I V fl ui d s]; pr o p h yl a cti c m e di c ati o n s i n di c at e d 


Pr ot o c ol v er si o n 7 . 0 d at e d 3 1 D E C 2 0 2 0  
5 0  
 
f or 2 4 h o ur s).  
St o p t h e ni v ol u m a b or i pili m u m a b i nf u si o n, b e gi n a n I V i nf u si o n of n or m al s ali n e, a n d tr e at t h e 
s u bj e ct  wit h  di p h e n h y dr a mi n e  5 0  m g  I V  ( or  e q ui v al e nt)  a n d/ or  p ar a c et a m ol  3 2 5  t o  1 0 0 0  m g 
( a c et a mi n o p h e n);  r e m ai n  at  b e d si d e  a n d  m o nit or  s u bj e ct  u ntil  r e s ol uti o n  of  s y m pt o m s. 
C orti c o st er oi d or br o n c h o dil at or t h er a p y m a y al s o b e a d mi ni st er e d a s a p pr o pri at e. If t h e i nf u si o n 
i s  i nt err u pt e d,  t h e n  r e st art  t h e  i nf u si o n  at  5 0 %  of  t h e  ori gi n al  i nfu si o n  r at e  w h e n  s y m pt o m s 
r e s ol v e; if n o f urt h er c o m pli c ati o n s e n s u e aft er 3 0 mi n ut e s, t h e r at e m a y b e i n cr e a s e d t o 1 0 0 % 
of t h e ori gi n al i nf u si o n r at e. M o nit or s u bj e ct cl o s el y. If s y m pt o m s r e c ur t h e n n o f urt h er ni v ol u m a b 
or  i pili m u m a b  will  b e  a d mi ni st er e d  a t  t h at  vi sit.  A d mi ni st er  di p h e n h y dr a mi n e  5 0  m g  I V,  a n d 
r e m ai n at b e d si d e a n d m o nit or t h e s u bj e ct u ntil r e s ol uti o n of s y m pt o m s. T h e a m o u nt of st u d y 
dr u g  i nf u s e d  m u st  b e  r e c or d e d  o n  t h e  el e ctr o ni c  c a s e  r e p ort  f or m  ( e C R F).  T h e  f oll o wi n g 
pr o p h yl a cti c pr e  m e di c ati o n s ar e r e c o m m e n d e d f or f ut ur e i nf u si o n s: di p h e n h y dr a mi n e 5 0 m g ( or 
e q ui v al e nt) a n d/ or p ar a c et a m ol 3 2 5 t o 1 0 0 0 m g ( a c et a mi n o p h e n) s h o ul d b e a d mi ni st er e d at l e a st 
3 0  mi n ut e s  b ef or e  a d diti o n al  ni v ol u m a b  or  i pili m u m a b  a d mi ni str ati o n s.  If  n e c e s s ar y, 
c orti c o st er oi d s  (r e c o m m e n d e d d o s e:  u p t o  2 5  m g of I V h y dr o c orti s o n e or e q ui v al e nt)  m a y b e 
u s e d.  
F or  Gr a d e  3  or  Gr a d e  4  s y m pt o m s:  ( S e v er e  r e a cti o n,  Gr a d e  3:  pr ol o n g e d  [i. e.,  n ot  r a pi dl y 
r e s p o n si v e  t o  s y m pt o m ati c  m e di c ati o n  a n d/ or  bri ef  i nt err u pti o n  of  i nf u si o n];  re c urr e n c e  of 
s y m pt o m s f oll o wi n g i niti al i m pr o v e m e nt; h o s pit ali z ati o n i n di c at e d f or ot h er cli ni c al s e q u el a e [ e. g. , 
r e n al i m p air m e nt, p ul m o n ar y i nfiltr at e s]). Gr a d e 4: (lif e t hr e at e ni n g; pr e s s or or v e ntil at or  s u p p ort 
i n di c at e d).  
I m m e di at el y  di s c o nti n u e  i nf usi o n  of  ni v ol u m a b  or  i pili m u m a b.  B e gi n  a n  I V  i nf u si o n  of  n or m al 
s ali n e, a n d tr e at t h e s u bj e ct a s f oll o w s. R e c o m m e n d br o n c h o dil at or s, e pi n e p hri n e 0. 2 t o 1 m g of 
a  1: 1, 0 0 0  s ol uti o n  f or  s u b c ut a n e o u s  a d mi ni str ati o n  or  0. 1  t o  0. 2 5  m g  of  a  1: 1 0, 0 0 0  s ol uti o n 
i nj ect e d sl o wl y f or I V a d mi ni str ati o n, a n d/ or di p h e n h y dr a mi n e 5 0 m g I V wit h m et h yl pr e d ni s ol o n e 
1 0 0  m g  I V  ( or  e q ui v al e nt),  a s  n e e d e d.  S u bj e ct  s h o ul d  b e  m o nit or e d  u ntil  t h e  i n v e sti g at or  i s 
c o mf ort a bl e  t h at  t h e  s y m pt o m s  will  n ot  r e c ur.  Ni v ol u m a b  or  i pili m u m a b  wil l  b e  p er m a n e ntl y 
di s c o nti n u e d.  I n v e sti g at or s  s h o ul d  f oll o w  t h eir  i n stit uti o n al  g ui d eli n e s  f or  t h e  tr e at m e nt  of 
a n a p h yl a xi s. R e m ai n at b e d si d e a n d m o nit or s u bj e ct u ntil r e c o v er y fr o m s y m pt o m s. I n t h e c a s e 
of  l at e -o c c urri n g  h y p er s e n siti vit y  s y m pt o m s  ( e. g. ,  ap p e ar a n c e  of  a  l o c ali z e d  or  g e n er ali z e d 
pr urit u s  wit hi n  1  w e e k  aft er  tr e at m e nt),  s y m pt o m ati c  tr e at m e nt  m a y  b e  gi v e n  ( e. g. ,  or al 
a nti hi st a mi n e, or c orti c o st er oi d s).  
T h e  s e cti o n  b el o w  i s  O pti o n al  a n d  s h o ul d  b e  c o n si d er e d  if  p art  of  a s s e s s m e nt  crit eri a.  All 
d e ci si o n s t o c o nti n u e tr e at m e nt b e y o n d i niti al  pr o gr e s si o n d o c u m e nt e d i n t h e st u d y r e c or d a n d 
p art of a n a gr e e m e nt wit h B M S. S u bj e ct s s h o ul d b e r e -c o n s e nt e d wit h a n I C F d e s cri bi n g a n y 
r e a s o na bl y f or e s e e a bl e ri s k s or di s c o mf ort s.  
 
Tr e at m e nt B e y o n d Pr o gr e s si o n  
A c c u m ul ati n g e vi d e n c e i n di c at e s a mi n orit y of s u bj e ct s tr e at e d wit h i m m u n ot h er a p y m a y d eri v e 
cli ni c al b e n efit d e s pit e i niti al e vi d e n c e of P D.   
S u bj e ct s will b e p er mitt e d t o c o nti n u e tr e at m e nt b e y o n d i niti al R E CI S T 1. 1 d efi n e d P D a s l o n g 
a s t h e y m e et t h e  f oll o wi n g crit eri a: 
• 
I n v e sti g at or-a s s e s s e d cli ni c al b e n efit a n d s u bj e ct i s t ol er ati n g st u d y dr u g.  
T h e  a s s e s s m e nt  of  cli ni c al  b e n efit  s h o ul d  t a k e  i nt o  a c c o u nt  w h et h er  t h e  s u bj e ct  i s  cli ni c all y 
d et eri or ati n g a n d u nli k el y t o r e c ei v e f urt h er b e n efit fr o m c o n ti n u e d tr e at m e nt. 
S u bj e ct s s h o ul d di s c o nti n u e st u d y t h er a p y u p o n f urt h er e vi d e n c e of f urt h er pr o gr e s si o n, d efi n e d 


Pr ot o c ol v er si o n 7 . 0 d at e d 3 1 D E C 2 0 2 0  
5 1  
 
a s a n a d diti o n al 1 0 % or gr e at er i n cr e a s e i n t u m or b ur d e n v ol u m e fr o m ti m e of i niti al pr o gr e s si o n 
(i n cl u di n g all t ar g et l e si o n s a n d n e w m e a s ur abl e l e si o n s).  
N e w l e si o n s ar e c o n si d er e d m e a s ur a bl e at t h e ti m e of i niti al pr o gr e s si o n if t h e l o n g e st di a m et er 
i s at l e a st 1 0 m m ( e x c e pt f or p at h ol o gi c al l y m p h n o d e s, w hi c h m u st h a v e a s h ort a xi s of at l e a st 
1 5  m m).  A n y  n e w  l e si o n  c o n si d er e d  n o n -m e a s ur a bl e  at  t h e  ti m e  of  i niti al  pr o gr e s si o n  m a y 
b e c o m e  m e a s ur a bl e  a n d  t h er ef or e  i n cl u d e d  i n  t h e  t u m or  b ur d e n  m e a s ur e m e nt  if  t h e  l o n g e st 
di a m et er i n cr e a s e s t o at l e a st 1 0 m m ( e x c e pt f or p at h ol o gi c al l y m p h n o d e s, w hi c h m u st h a v e a n 
i n cr e a s e i n s h ort a xi s t o at l e a st 1 5 m m).  
F or  st ati sti c al  a n al y s e s,  t hi s  will  n e e d  t o  b e  d e s cri b e d  i n  p ati e nt  p o p ul ati o n  i nf or m ati o n.  E. g. 
S u bj e ct s  w h o  c o nti n u e  tr e at m e nt  b e y o n d  i niti al  i n v e sti g at or -a s s e s s e d,  R E CI S T  1. 1 -d efi n e d 
pr o gr e s si o n will b e c o n si d er e d t o h a v e i n v e sti g at or -a s s e s s e d pr o gr e s si v e di s e a s e at t h e ti m e of 
t h e i niti al pr o gr e s si o n e v e nt. 
S u bj e ct s  will  h a v e  t h e o p p ort u nit y  t o r e c ei v e all  4  d o s e s  of  I n d u cti o n P h a s e  i pili m u m a b.  
 
Ot h er I m m u n e -m e di at e d A d v er s e E v e nt s  
F or s u s p e ct e d i m m u n e -r el at e d a d v er s e r e a cti o n s, a d e q u at e e v al u ati o n s h o ul d b e p erf or m e d t o 
c o nfir m  eti ol o g y  or  e x cl u d e  ot h er  c a u s e s.  B a s e d  o n  t h e  s e v erit y  of  t h e  a d v er s e  r e a cti o n, 
ni v ol u m a b or ni v ol u m a b i n c o m bi n ati o n wit h i pili m u m a b s h o ul d b e wit h h el d a n d c orti c o st er oi d s 
a d mi ni st er e d. U p o n i m pr o v e m e nt, ni v ol u m a b or ni v ol u m a b i n c o m bi n ati o n wit h i pili m u m a b m a y 
b e r e s u m e d aft er c orti c o st er oi d t a p er. Ni v ol u m a b or ni v ol u m a b i n c o m bi n ati o n wit h i pili m u m a b 
m u st b e p er m a n e ntl y di s c o nti n u e d f or a n y s e v er e i m m u n e -r el at e d a d v er s e r e a cti o n t h at r e c ur s 
a n d f or a n y lif e -t hr eat e ni n g i m m u n e -r el at e d a d v er s e r e a cti o n. 
 
P ati e nt s  s h o ul d  b e  i nf or m e d  of  a n d  c ar ef ull y  m o nit or e d  f or  e vi d e n c e  of  cli ni c all y  si g nifi c a nt 
s y st e mi c  ir A E  ( e. g.,  s y st e mi c  l u p u s er yt h e m at o s u s -li k e  di s e a s e s)  or or g a n-s p e cifi c  ir A E  ( e. g., 
r a s h,  c oliti s,  u v eiti s,  h e p atiti s  or  t h yr oi d  di s e a s e).  If  a n  ir A E  is  n ot e d,  a p pr o pri at e  w or k -u p 
(i n cl u di n g  bi o p s y  if  p o s si bl e)  s h o ul d  b e  p erf or m e d,  a n d  st er oi d  t h er a p y  m a y  b e  c o n si d er e d  if 
cli ni c all y n e c e s s ar y ( s e e A p p e n di x 3 t hr o u g h 9  f or s u g g e st e d w or k-u p a n d tr e at m e nt of ir A E s).  
It i s u n k n o w n if s y st e mi c c orti c o st er oi d t h er a p y h a s a n att e n u ati n g eff e ct o n i pili m u m a b a cti vit y. 
H o w e v er,  cli ni c al  a nti -t u m or  r e s p o n s e s  h a v e  b e e n  m ai nt ai n e d  i n  p ati e nt s  tr e at e d  wit h 
c orti c o st er oi d s  a n d  di s c o nti n u e d  fr o m  i pili m u m a b.  If  utili z e d,  c orti c o st er oi d  t h er a p y  s h o ul d  b e 
i n di vi d u ali z e d for e a c h p ati e nt. Pri or e x p eri e n c e s u g g e st s t h at c oliti s m a nif e st e d a s ≥ Gr a d e 3 
di arr h e a r e q uir e s  c orti c o st er oi d tr e at m e nt.  
 
7. 0  
O T H E R G UI D A N C E  
 
7. 1  
I nf u si o n R e a cti o n s A s s o ci at e d wit h I pili m u m a b a n d Ni v ol u m a b  
 
I nf u si o n  r e a cti o n s  s h o ul d  b e  gr a d e d  a c c or di n g  t o  C o m mo n  T er mi n ol o g y  Crit eri a  f or  A d v er s e 
E v e nt s ( C T C A E) V er si o n 5 . 0 All er gi c r e a cti o n/ h y p er s e n siti vit y crit eri a. S e v er e i nf u si o n r e a cti o n s 
r e q uir e  t h e  i m m e di at e  i nt err u pti o n  of  st u d y  dr u g t h er a p y a n d  p er m a n e nt di s c o nti n u ati o n fr o m 
f urt h er  tr e at m e nt.  A p pr o pri at e m e di c al  t h er a p y  i n cl u di n g  e pi n e p hri n e,  c orti c o st er oi d s, 
i ntr a v e n o u s  a nti hi st a mi n e s,  br o n c h o dil at or s,  a n d  o x y g e n  s h o ul d  b e  a v ail a bl e  f or  u s e  i n  t h e 
tr e at m e nt of s u c h r e a cti o n s. S u bj e ct s s h o ul d b e c ar ef ull y o b s er v e d u ntil t h e c o m pl et e r e s ol uti o n 
of all si g n s a n d s y m pt o m s. I n e a c h c a s e of a n i nf u si o n r e a cti o n, t h e i n v e sti g at or s h o ul d i n stit ut e 
tr e at m e nt m e a s ur e s a c c or di n g t o t h e b e st a v ail a bl e m e di c al pr a cti c e. T h e f oll o wi n g tr e at m e nt 


Pr ot o c ol v er si o n 7 . 0 d at e d 3 1 D E C 2 0 2 0  
5 2  
 
g ui d eli n e s ar e s u g g e st e d:  
C T C A E Gr a d e 1 All er gi c r e a cti o n/ h y p er s e n siti vit y (tr a n si e nt fl u s hi n g or r a s h, dr u g f e v er 
< 3 8° C).  
Tr e at m e nt: D e cr e a s e t h e st u d y dr u g i nf u si o n r at e b y 5 0 % a n d m o nit or cl o s el y f or a n y w or s e ni n g.  
C T C A E  Gr a d e  1  or  Gr a d e  2  All er gi c  r e a cti o n/ h y p er s e n siti vit y  m a nif e sti n g  o nl y  a s d el a y e d 
dr u g f e v er ( st arti n g aft er t h e c o m pl eti o n of t h e st u d y dr u g i nf u si o n).  
Tr e at m e nt: M ai nt ai n bli n d e d st u d y dr u g d o s e a n d i nf u si o n r at e f or f ut ur e i nf u si o n s.  
C o n si d er ati o n  c o ul d  b e  gi v e n  t o  a d mi ni str ati o n  of  a c et a mi n o p h e n  or  a  n o n -st er oi d al  a nti -
i nfl a m m at or y  dr u g  ( N S AI D)  pri or  t o  t h e  s u b s e q u e nt  st u d y  dr u g  i nf u si o n,  if  n ot  ot h er wi s e 
c o ntr ai n di c at e d i n s u bj e ct s. D o s e a n d s c h e d ul e of t h e s e a g e nt s i s e ntir el y at t h e i n v e sti g at or’ s 
di s cr eti o n.  
C T C A E Gr a d e 2 All er gi c r e a cti o n/ h y p er s e n siti vit y ( R a s h, fl u s hi n g urti c ari a, d y s p n e a, d r u g f e v er 
≥ 3 8° C).  
 
Tr e at m e nt:  I nt err u pt  bli n d e d  st u d y  dr u g  i nf u si o n.  A d mi ni st er  br o n c h o dil at or s,  o x y g e n,  et c.  a s 
m e di c all y i n di c at e d. R e s u m e i nf u si o n at 5 0 % of pr e vi o u s r at e o n c e i nf u si o n r e a cti o n h a s r e s ol v e d 
or d e cr e a s e d t o Gr a d e 1 i n s e v erit y, a n d m o ni t or cl o s el y f or a n y w or s e ni n g. 
C T C A E  Gr a d e  3  or  Gr a d e  4  All er gi c  R e a cti o n/ H y p er s e n siti vit y:  A  C T C A E  Gr a d e  3 
h y p er s e n siti vit y r e a cti o n ( s y m pt o m ati c br o n c h o s p a s m, r e q uiri n g p ar e nt er al m e di c ati o n( s), wit h 
or  wit h o ut  urti c ari a;  all er g y -r el at e d  e d e m a/ a n gi o e d e m a;  h y p ot e n si o n)  or  a  Gr a d e  4 
h y p er s e n siti vit y r e a cti o n ( a n a p h yl a xi s).  
Tr e at m e nt:  St o p t h e  st u d y dr u g  i nf u si o n  i m m e di at el y  a n d di s c o n n e ct  i nf u si o n  t u bi n g  fr o m t h e 
s u bj e ct.  A d mi ni st er  e pi n e p hri n e,  br o n c h o dil at or s,  a nti hi st a mi n e s,  gl u c o c orti c oi d s,  i ntr a v e n o u s 
fl ui d s,  v a s o pr e s s or  a g e nt s,  o x y g e n, et c.,  a s  m e di c all y  i n di c at e d.  C o nt a ct t h e  M e di c al  M o nit or 
a n d d o c u m e nt a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt ( S e cti o n 6. 1). N o f urt h er st u d y dr u g tr e at m e nt t o b e 
a d mi ni st er e d.  
Tr e at m e nt of I pili m u m a b R el at e d I s ol at e d Dr u g F e v er  
I n t h e e v e nt of i s ol at e d dr u g f e v er, t h e I n v e sti g at or m u st u s e cli ni c al j u d g m e nt t o d et er mi n e if t h e 
f e v er i s r el at e d t o t h e i pili m u m a b or t o a n i nf e cti o u s eti ol o g y. 
If a p ati e nt e x p eri e n c e s i s ol at e d dr u g f e v er, f or t h e n e xt d o s e, pr e-tr e at m e nt wit h a c et a mi n op h e n 
or  n o n -st er oi d al  a nti -i nfl a m m at or y  a g e nt  (I n v e sti g at or  di s cr eti o n)  s h o ul d  b e  i n stit ut e d  a n d  a 
r e p e at e d a nti p yr eti c d o s e at 6 a n d 1 2 h o ur s aft er i pili m u m a b i nf u si o n s h o ul d b e a d mi ni st er e d. 
T h e i nf u si o n r at e will r e m ai n u n c h a n g e d f or f ut ur e d o s e s.  
If a p ati e nt e x p eri e n c e s r e c urr e nt i s ol at e d dr u g f e v er f oll o wi n g pr e m e di c ati o n a n d p o st d o si n g 
wit h a n a p pr o pri at e a nti p yr eti c, t h e i nf u si o n r at e f or s u b s e q u e nt d o si n g s h o ul d b e d e cr e a s e d t o 
5 0 % of t h e pr e vi o u s r at e. If f e v er r e c ur s f oll o wi n g i nf u si o n r at e c h a n g e, t h e I n v e sti g at or s h o ul d 
a s s e s s t h e p ati e nt’ s l e v el of di s c o mf ort wit h t h e e v e nt a n d u s e cli ni c al j u d g m e nt t o d et er mi n e if 
t h e p ati e nt s h o ul d r e c ei v e f urt h er i pili m u m a b. 
 
8. 0  
R A DI A TI O N T H E R A P Y G U I D E LI N E S 
 
8. 1  
Pl a n ni n g  
 


Pr ot o c ol v er si o n 7 . 0 d at e d 3 1 D E C 2 0 2 0  
5 3  
 
Aft er i nf or m e d c o n s e nt i s o bt ai n e d, a m e a s ur a bl e l e si o n t h at i s a c c e s si bl e f or bi o p s y i s s el e ct e d 
b y t h e tr e ati n g p h y si ci a n a s t h e sit e f or l o c al r a di ot h er a p y u n d er St a n d ar d of C ar e pr a cti c e s t o 
e st a bli s h  a  di a g n o si s.  T h e  ar e a  of  i nt er e st  i s  i m a g e d at  C T pl a n ni n g  f or  c o nf or m al  tr e at m e nt. 
T h er e i s n o c o ntr a st m e di a u s e d i n t h e C T pl a n ni n g. T h er e i s a n e x p o s ur e t o s m all a m o u nt s of 
r a di ati o n wit h t h e u s e of C T s c a n. C T s c a n t hi c k n e s s s h o ul d b e ≤0. 5 c m t hr o u g h t h e t u m or b e d 
r e gi o n.  T h e s e  i m a g e s  will  b e  u s e d  i n  3 D  tr e at m e nt  pl a n ni n g  i n  a c c or d a n c e  wit h  th e  d o s e 
s p e cifi c ati o n c o n str ai nt s.  
T h e C T V i s d efi n e d a s t h e l e si o n of i nt er e st wit h t h e e x p e ct e d m oti o n c h a n g e s, w hil e t h e P T V i s 
t h e  C T V  pl u s  a  m ar gi n  ≤  1  c m,  d e p e n d e nt  o n  t h e  a n at o mi c al  l o c ati o n,  t o  a c c o u nt  f or  s et u p 
u n c ert ai nt y. W hil e g ati n g i s n ot p ar t of t h e c urr e nt c o nf or m al s etti n g at Sti c h R a di ati o n C e nt er, 
W C M ,  eff ort s  ar e  m a d e  t o  c o n si st e ntl y  tr e at  c h e st  a n d  a b d o mi n al  l e si o n s  wit h  t h e  p ati e nt 
m ai nt ai ni n g s h all o w br e at hi n g, t o li mit t h e m o v e m e nt of t h e v ol u m e tr e at e d d uri n g r e s pir ati o n.  
 
8. 2  
Tr e at m e nt  
 
R a di ot h er a p y i s d eli v er e d b y e xt er n al b e a m u si n g li n e ar a c c el er at or s c a p a bl e of d eli v eri n g ≥ 4 
M V x - r a y s. T h e P T V will e n c o m p a s s all or p art of t h e bi o p si e d N S C L C l e si o n, a n d will b e d efi n e d 
b y t h e tr e ati n g p h y si ci a n. T h e P T V will b e tr e at e d d ail y, M o n da y -Fri d a y. A d o s e of 3 0 G y i n 5 
fr a cti o n s of 6 G y e a c h i s d eli v er e d, d ail y, t o a n i s o d o s e s urf a c e e n c o m p a s si n g ≥9 0 % of t h e P T V. 
R a di ati o n  D o s e  s p e cifi c ati o n:  T h e pl a n ni n g  t ar g et  v ol u m e  r e c ei v e s  a  mi ni m u m of  9 0 %  of  t h e 
pr e s cri pti o n d o s e.  
Tr e at m e nt M a c hi n e: A li n e ar a c c el er at or wit h ≥ 4 M V x -r a y s i s r e q uir e d. 
I m m o bili z ati o n T e c h ni q u e: P ati e nt s will b e s et-u p f or tr e at m e nt a n d C T s c a n ni n g, a n d pl a n n e d 
f or tr e at m e nt. T h e s p e cifi c i m m o bili z ati o n t e c h ni q u e will b e d et er mi n e d at t h e di s cr eti o n of t h e 
tr e ati n g p h y si ci a n. 
T ar g et P o siti o ni n g V erifi c ati o n: Di git all y a c q uir e d r a di o gr a p hi c i m a g e s will b e u s e d t o v erif y t h e 
p o siti o n  of  t h e  t ar g et  wit h  r e s p e ct  t o  t h e  tr e at m e nt  m a c hi n e’ s  i s o c e nt er  u si n g  di git all y 
r e c o n str u ct e d r a di o gr a p h s ( D R R s) a s a r ef er e n c e i m a g e s et. B ot h k V a n d M V i m a g e s m a y b e 
u s e d t o v erif y s et u p.  
I G R T T ar g et L o c ali z ati o n: I n a d diti o n t o t h e p ort al i m a gi n g, c o n e-b e a m C T ( C B C T) i m a g e s will 
b e a c q uir e d pri or t o tr e at m e nt f or e a c h fr a cti o n. B y u si n g I G R T t o i m a g e t h e t u m or b e d i n “r e al -
ti m e”, t h e o p er at or m a y a ut o m ati c all y ali g n t h e t u m or b e d wit h t h e tr e at m e nt m a c hi n e o n e a c h 
d a y of tr e at m e nt. If  s hift s  ar e  m a d e b a s e d  u p o n t h e  C B C T  i m a g e s,  t h e p ort al  i m a g e s  will  b e 
r e p e at e d. 
Tr e at m e nt Pl a n ni n g: 3 D -C o nf or m al or I M R T tr e at m e nt pl a n ni n g i s all o w e d. T hi s i n c l u d e s “fi el d-
i n- fi el d” b e a m s a s w ell a s t h e u s e of d y n a mi c m ulti-l e af c olli m at or ( M L C) d eri v e d u si n g i n v er s e 
pl a n ni n g  or el e ctr o ni c  c o m p e n s at or t e c h ni q u e s. Fi el d  arr a n g e m e nt s a n d  t e c h ni q u e  s h o ul d b e 
c h o s e n t h at s ati sf y t h e P T V d o s e c o v er a g e c o n str ai nt s a n d n or m al ti s s u e d o s e c o n str ai nt s u si n g 
D o s e -V ol u m e  Hi st o gr a m  ( D V H)  a n al y si s.  B y  c ar ef ull y  s el e cti n g  t h e  g a ntr y  a n d  t a bl e  a n gl e 
c o m bi n ati o n s t h at d o n ot e nt er or e xit t hr o u g h ot h er or g a n s of t h e b o d y, t h e d o s e c a n b e c o nfi n e d  
t o t h e tr a diti o n al tr e at m e nt v ol u m e s.  N o n -c o pl a n ar  b e a m  arr a n g e m e nt s  ar e  e n c o ur a g e d,  b ut  
n ot  r e q uir e d. D o s e  c al c ul ati o n s  wit h  ti s s u e i n h o m o g e n eit y c orr e cti o n  m u st  b e u s e d.  I n vi e w  of  
t h e GI  p att er n  of  t o xi cit y of  i pili m u m a b, p arti c ul ar  att e nti o n  will  b e  a p pli e d  t o li mit e x p o s ur e  t o 
t h e b o w el.  T o  miti g at e  t hi s ri s k, n or m al  ti s s u e c o n str ai nt s  of  a b d o mi n al  a n d  p el vi c  or g a n s  will  
b e  e m pl o y e d  fr o m r e c o m m e n d ati o n s fr o m A A P M  T a s k  Gr o u p  1 0 1  ( 6 6) a n d  t h e H.  L e e  M offitt  
C a n c er  C e nt er e x p eri e n c e  u si n g t hi s  fr a cti o n ati o n s c h e d ul e  (6 7) . 


Pr ot o c ol v er si o n 7 . 0 d at e d 3 1 D E C 2 0 2 0  
5 4  
 
Aft er  c o m pl eti o n  of  t h e fir st c o u r s e  o f r a di ati o n +  i pili m u m a b at a 3 m g/ k g  d o s e  o n  D a y  1  
( or wit hi n  2 4  h o ur s  of  R T),  t h e p ati e nt  will st art o n d a y 2 2  t h e r e gi m e n of Ni v o l u m a b 3 6 0 m g  
q 3  w e e k s a n d I pi l u m u m a b 1 m g/ k g q 6  w e e k s u ntil e vi d e n c e of pr o gr e s si o n.  
R e s p o n s e a s s e s s m e nt will  b e  p erf or m e d d uri n g D a y  7 0 ( ± 7 d a y s)  b y i m a gi n g  wit h  P E T/ C T  or 
C T ( C A P) . 
 
8. 3  
Tr e at m e nt M o difi c ati o n s f or R a di ati o n A d v er s e E v e nt s:  
 
D o si n g  d el a y : E x c e pt  f or r a di ati o n-a s s o ci at e d  m u c o siti s  a n d  s ki n  t o xi cit y, t h e p ati e nt  s h o ul d  
h a v e  r e s ol uti o n or  r et ur n t o pr e -tr e at m e nt b a s eli n e  of  all  gr a d e  3 -4  t o xi citi e s pri or  t o t h e st art  
of  t h e n e xt  i m m u n ot h er a p y tr e at m e nt. 
 
8. 4  
O n St u d y E v al u ati o n s  
 
A s  s u m m ari z e d  i n  t h e  St u d y  C al e n d ar,  p ati e nt s  ar e  e v al u at e d  pr e -tr e at m e nt  f or  d efi niti o n  of 
m et a st ati c  sit e s  wit h  P E T/ C T  or  C T  ( C A P).  At  l e a st  t w o  m e a s ur a bl e  m et a st ati c  sit e s  ar e 
i d e ntifi e d, a n d o n e of t h e s e l e si o n s will b e s el e ct e d b y t h e i n v e sti g at or f or R T tr e at m e nt wit h t h e 
g o al of mi ni mi zi n g p ot e nti al t o xi cit y fr o m R T. All l e si o n s ar e f oll o w e d p er m o d ifi e d W H O crit eri a. 
 
8. 5  
Off St u d y Crit eri a  
•  
I nt er c urr e nt ill n e s s t h at pr e v e nt s f urt h er a d mi ni str ati o n of tr e at m e nt, 
•  
U n a c c e pt a bl e t o xi cit y ( d efi n e d i n S e cti o n 1 5 ), 
•  
P ati e nt d e ci d e s t o wit h dr a w fr o m t h e st u d y, or  
•  
G e n er al or s p e cifi c c h a n g e s i n t h e p ati e nt' s c o n di ti o n r e n d er t h e p ati e nt u n a c c e pt a bl e f or 
f urt h er tr e at m e nt i n t h e j u d g m e nt of t h e i n v e sti g at or. 
•  
A ut h ori z e d P h y si ci a n s m u st n otif y t h e d at a m a n a g er a n d Pri n ci pl e I n v e sti g at or w h e n a 
p ati e nt i s t a k e n off st u d y.  
 
9. 0  
P R O HI BI T E D A N D R E S T R I C T E D T H E R A PI E S D U RIN G T H E  S T U D Y  
 
9. 1  
Pr o hi bit e d T h er a pi e s  
P ati e nt s i n t hi s st u d y m a y n ot u s e v a c ci n e s f or t h e tr e at m e nt of c a n c er f or u p t o o n e m o nt h b ef or e 
t h e fir st d o s e of i pili m u m a b. C o n c o mit a nt s y st e mi c or l o c al a nti-c a n c er m e di c ati o n s or tr e at m e nt s 
ar e pr o hi bit e d w hil e r e c ei vi n g st u d y tr e at m e nt s.   
P ati e nt s m a y n ot u s e a n y of t h e f oll o wi n g t h er a pi e s d uri n g t h e st u d y:  
•  
A n y n o n -st u d y a nti -c a n c er a g e nt (i n v e sti g ati o n al or n o n -i n v e sti g ati o n al); 
•  
A n y  ot h er  i n v e sti g ati o n al a g e nt s;  
•  
A n y  ot h er  C T L A -4  or a nti P D -1 or P D -L 1 i n hi bit or s or  a g o ni st s;  
•  
I m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt s;  
•     C hr o ni c  s y st e mi c  c orti c o st er oi d s . 
 
 
 


Pr ot o c ol v er si o n 7 . 0 d at e d 3 1 D E C 2 0 2 0  
5 5  
 
1 0. 0  S T U D Y C A L E N D A R   
 
Pr o c e d ur e  
S cr e e ni n g  
( D a y 0-2 8 ) 
D a y 
1 h  
D a y 
2  
D a y 
3  
D a y 
4  
D a y 
5  
D a y 
2 2 h  
Ni v o q 3  
w k s h  
I pi q 6  
w k s h  
R e s p.  E v al  D a y 
7 0  ( ± 7 d a y s) 
Ni v o q 3  
w k s h  
     I pi q 6      
   W k s
h  
6 m o nt h 
F oll o w u p  
F/ U q 1 2 w k s f or 3 yr s 
+/ 7 d a y s  
I nf or m e d C o n s e nt  
X  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
I n cl u si o n/ E x cl u si o n 
Crit eri a  
X  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
M e di c al  Hi st or y  
X  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Pr e g n a n c y  T e st  
X a  
 
 
 
 
 X a  
X a 
X a  
 
X a 
X a 
 
 
P h y si c al E x a mi n ati o n  
X  
 
 
 
X  
 
X  
X  
X  
 
X  
X  
X  
X  
E C G ( 1 2 L e a d)  
X  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Vit al Si g n s  
X  
 
 
 
 
 X  
 
X  
X  
X  
 
X  
X  
X  
X  
 A d v er s e E v e nt s  
  A s s e s s m e nt  
 
X  
 
 
 
 
X  
 
 
X  
 
            X  
 
X  
 
 
         X  
 
          X  
 
X  
 
X  
S er u m  C h e mi str y
b  
 
X  
X  
 
 
X  
 
X  
X  
X  
 
X  
X  
X  
X  
H e m at ol o g y
b
 
X  
X  
 
 
X  
 
X  
X  
X  
 
X  
X  
X  
X  
Uri n al y si s  
X  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
H e p B a n d H e p C p a n el  
X  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
E n d o cri n e  P a n el s
c
 
X  
 
 
 
 
 
 
 
 
x  
 
            X  
 X  
R a di ati o n  T h er a p y
d
 
 
X  
X  
X  
X  
X  
 
 
 
 
 
 
 
 
I pili m u m a b Tr e at m e nt  f 
 
X f 
 
 
 
 X f 
 
X f 
         
         
         X f 
 
                 X f 
Ni v ol u m a b Tr e at m e nt g  
 
 
 
 
 
 X g  
X g  
 
 
X g  
 
 
                 X g 
Bl o o d s/ T -c ell  R e s p o n s e e  
X  
 
 
 
 X  
X  
x e  
x e  
X  
 
 
  X  
 
 
St o ol S a m pl e c oll e cti o n i 
X  
x  
 
 
 
 
X  
 
 
X  
 
 
  X  
 
 
T u m or  bi o p s y j 
X  
 
 
 
 
  X  
  
 
 
 
 
 
P E T/ C T  I m a gi n g or C T 
( c h e st a b d o m e n a n d 
P el vi s)  
X  
 
 
 
 
 
 
 
 
X  
 
 
X  
Q 1 2  W  
M RI Br ai n  
X  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Effi c a c y  a s s e s s m e nt  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
X  
 
  
                 X  
 
 
 
 
 


Pr ot o c ol v er si o n 7 . 0 d at e d 3 1 D E C 2 0 2 0  
5 6  
 
a.  O nl y  f or pr e -m e n o p a u s al f e m al e p ati e nt s  
b.  S O C  l a b s ( C O M P, C B C w/ diff,) .  
c.  T S H, T 3, T 4  r e q uir e d at s cr e e ni n g, e v er y 9-1 2 w e e k s t h er e aft er w hil e o n t h er a p y wit h i pili m u m a b a n d Ni v ol u m a b a n d o n c e a y e ar u nl e s s  w arr a nt e d 
b y s y m pt o m s or si g n s d et e ct e d at  f oll o w u p vi sit s . M a y b e r e q u e st e d b y tr e ati n g p h y si ci a n if cli ni c all y n e c e s s ar y.  
d.  6 G y  X 5,   d ail y  
e.  Bl o o d f or i m m u n e m o nit ori n g st u di e s will b e c oll e ct e d at b a s eli n e, e n d of r a di ati o n  t h er a p y, at t h e ti m e of t h e fir st t hr e e i nf u si o n s of i pili m u m a b, at 
t h e ti m e of t h e fir st t hr e e i nf u si o n s of ni v ol u m a b, at r e s p o n s e e v al u ati o n ( d a y 7 0), a n d at 6 m o nt h f oll o w u p.  S e e  A p p e n di x  2 f or d et ail s.  
f. I pili m u m a b i nf u si o n 1 m g/ k g q6  w e e k s . Aft er D a y 7 0 ( +/- 7 d a y s  r e s p o n s e a s s e s s m e nt, if p ati e nt s h a v e di s e a s e pr o gr e s si o n, p ati e nt s will c o m e off 
st u d y. P ati e nt s w h o d e m o n str at e p arti al, st a bl e or c o m pl et e r e s p o n s e will c o nti n u e t o r e c ei v e i pili m u m a b q 6 w e e k s.  
g.  Ni v ol u m a b i nf u si o n 3 6 0 m g  q 3  w e e k s . Aft er D a y 7 0 ( +/- 7 d a y s)  r e s p o n s e a s s e s s m e nt, if p ati e nt s h a v e di s e a s e pr o gr e s si o n, p ati e nt s will c o m e off 
st u d y. P ati e nt s w h o d e m o n str at e p arti al, st a bl e or c o m pl et e r e s p o n s e will c o nti n u e t o r e c ei v e ni v ol u m a b q 3  w e e k s.  
h.  All I nf u si o n s will h a v e a ± 3 d a y wi n d o w  
i. St o ol s a m pl e s will b e c oll e ct e d o n D a y 1, D a y 2 2, a n d D a y  7 0 a n d at 6 m o nt h  f oll o w u p. S e e a p p e n di x 1 1 f or d et ail s. 
j. Bi o p si e s will b e  o pti o n al a n d will b e  o bt ai n e d at b a s eli n e a n d at d a y 2 2 . 


 
 
Pr ot oc ol v ersi o n 6 . 0 d at e d 1 5J A N 2 0 2 0  
 
5 7  
 
1 1. 0  P R O C E D U R E S B Y V I SI T 
St u d y C o m pl eti o n or E arl y Di s c o nti n u ati o n Vi sit  
At t h e ti m e of st u d y e arl y wit h dr a w al, t h e r e a s o n f or e arl y wit h dr a w al a n d a n y n e w or c o nti n ui n g 
A E s s h o ul d b e d o c u m e nt e d.  T h er e ar e t w o l e v el s of wit h dr a w al a n d it s h o ul d b e d o c u m e nt e d 
w h et h er o n e  or b ot h  l e v el s  ar e  m et.  T h e  fir st  l e v el  i s  wit h dr a w al  fr o m  pr ot o c ol  tr e at m e nt a n d 
t e sti n g  s c h e d ul e.  T h e  s e c on d  l e v el  i s  wit h dr a w al  fr o m  all  s u b s e q u e nt  f oll o w -u p  ( e. g.  di s e a s e 
pr o gr e s si o n a n d o v er all s ur vi v al). A p ati e nt m a y c h o o s e t o wit h dr a w fr o m f urt h er tr e at m e nt a n d 
pr ot o c ol a s s e s s m e nt s b ut i s willi n g t o b e f oll o w e d f or di s e a s e pr o gr e s si o n a n d s ur vi v al.  
 
 
1 2. 0  S T U D Y D R U G DI S C O N TI N U A TI O N  
 
• I nt er c urr e nt ill n e s s t h at pr e v e nt s  f urt h er a d mi ni str ati o n of tr e at m e nt, 
• U n a c c e pt a bl e t o xi cit y  ( d efi n e d i n S e cti o n 4. 3. 3. 1), 
• P ati e nt  d e ci d e s  t o wit h dr a w  fr o m t h e tr e at m e nt, or  
• G e n er al  or  s p e cifi c  c h a n g e s  i n t h e p ati e nt' s  c o n diti o n  r e n d er t h e p ati e nt  u n a c c e pt a bl e  f or 
f urt h er tr e at m e nt i n t h e j u d g m e nt of  t h e i n v e sti g at or. 
 
1 3. 0  D E T AI L S O F P R O C E D U R E S  
 
1 3. 1  
St u d y M at eri al s  
 
I pili m u m a b i s a n  F D A  a p pr o v e d  t h er a p y f or m et a st ati c  m el a n o m a,  a n d  i s n ot  F D A  a p pr o v e d  
f or N S C L C.  St u d y  dr u g will  b e  pr o vi d e d b y  B M S,  t h e m a n uf a ct ur er.  
T h e  r a di ot h er a p y c o m p o n e nt  of  t hi s st u d y  i s a  st a n d ar d  pr o c e d ur e  f or p alli ati o n  of  m et a st ati c  
N S C L C  l e si o n s a n d  will  b e  c o v er e d b y  t h e p ati e nt s’  i n s ur a n c e. 
P ati e nt s  will  n ot i n c ur c o st s a s s o ci at e d  wit h  t h e st u d y  dr u g.  
 
1 3. 2  
S af et y A s s e s s m e nt s  
 
All  p ati e nt s  w h o  r e c ei v e at  l e a st o n e  d o s e  of  i pili m u m a b will  b e  c o n si d er e d  e v al u a bl e  f or s af et y  
p ar a m et er s.  A d diti o n all y,  a n y  o c c urr e n c e  of  a  S A E  fr o m ti m e of  c o n s e nt  f or w ar d, u p  t o a n d  
i n cl u di n g f oll o w-u p  vi sit s  will  b e  r e p ort e d. R ef er t o s af et y  r e p orti n g S e cti o n  6. 2  
S af et y  will  b e  e v al u at e d  f or all  tr e at e d p ati e nt s  u si n g  t h e N CI  C T C A E  v er si o n  5 . 0 
( htt p:// ct e p. c a n c er. g o v). S af et y  a s s e s s m e nt s  will  b e  b a s e d  o n  m e di c al  r e vi e w of  A E  r e p ort s a n d  
t h e r e s ult s of  vit al  si g n  m e a s ur e m e nt s,  p h y si c al  e x a mi n ati o n s  a n d  cli ni c al  l a b or at or y t e st s. 
 
1 3. 3  
C o st t o S u bj e ct s  
 
E a c h s u bj e ct or t h eir i n s ur a n c e c o m p a n y will b e c h ar g e d a n d h el d r e s p o n si bl e f or t h e c o st s of 
c ar e pr o vi d e d a s p art of t hi s st u d y. T h e st u d y dr u g s  (i pili m u m a b a n d ni v ol u m a b) will b e pr o vi d e d 
fr e e of c h ar g e b y B M S. R a di ot h er a p y i s a st a n d ar d tr e at m e nt f or m et a st ati c N S C L C a n d will b e 
bill e d t o s u bj e ct s a n d t h eir i n s ur a n c e c o m p a ni e s.  


 
 
Pr ot oc ol v ersi o n 6 . 0 d at e d 1 5J A N 2 0 2 0  
 
5 8  
 
 
1 3. 4  
Crit eri a f or E v al u ati o n  
 
 
S af et y e v al u ati o n  
 
All  p ati e nt s  w h o  r e c ei v e at  l e a st o n e  d o s e  of  i pili m u m a b or  ni v ol u m a b  will b e  c o n si d er e d  
e v al u a bl e  f or s af et y  p ar a m et er s. A d v er s e e v e nt s  w ill  b e  c oll e ct e d a n d  d o c u m e nt e d  at e v er y 
vi sit. S eri o u s A d v er s e e v e nt s will b e d o c u m e nt e d a n d i m m e di at el y r e p ort e d t o t h e all c o n c er n e d 
a ut h oriti e s  a s  p er  i n stit uti o n al  a n d  s p o n s or  g ui d eli n e s.  T hi s  st u d y  will  b e  c o n d u ct e d  i n 
a c c or d a n c e wit h t h e g ui d eli n e s of  t h e 2 0 0 1 N CI a p pr o v e d d at a S af et y a n d M o nit ori n g pl a n f or 
t h e W C M C a n c er I n stit ut e. R e p ort s t o t h e D at a S af et y a n d M o nit ori n g C o m mitt e e will i n cl u d e 
t h e  f oll o wi n g  i nf or m ati o n:  a c cr u al s,  t ar g et s,  r e s p o n s e s,  a d v er s e  e v e nt s  a n d  e vi d e n c e  of 
r e p orti n g t o a p pr o pri at e r e vi e w c o m mitt e e s.  
At t h e ti m e of pr ot o c ol i niti ati o n t h e W C M D at a a n d S af et y M o nit ori n g B o ar d ( D S M B) will r e vi e w 
t h e I R B a p pr o v e d pr ot o c ol, t h e d at a a n d s af et y m o nit ori n g pl a n a n d a n y st o p pi n g g ui d eli n e s  
( 1 5. 0, p a g e 5 6). A  W C M D S M B d at a a n d s af et y a n al y si s will b e p erf or m e d e v er y si x  m o nt h s 
f oll o wi n g t h e a c cr u al of t h e fir st st u d y s u bj e ct.  T h e W C M D S M B m a y al s o c o n v e n e a s n e e d e d 
if st o p pi n g crit eri a ar e m et or ot h er s af et y i s s u e s ari s e fr o m c o m m u ni c ati o n s of  t h e Pri n ci p al 
I n v e sti g at or a n d/ or I R B. 
 
Effi c a c y E v al u ati o n  
F or t h e p ur p o s e s of t hi s st u d y, p ati e nt s s h o ul d b e e v al u at e d f or r e s p o n s e at d a y 7 0( +/ -7 d a y s), 
t h e n r e-e v al u at e d e v er y 3 m o nt h s, u ntil e vi d e n c e of di s e a s e pr o gr e s si o n . C o nfir m at or y s c a n s 
s h o ul d  al s o  b e  o bt ai n e d  4  w e e k s  f oll o wi n g  i niti al  d o c u m e nt ati o n  of  o bj e cti v e  r e s p o n s e  or 
pr o gr e s si v e di s e a s e.  
R e s p o n s e  a n d  pr o gr e s si o n  will  b e  e v al u at e d  i n  t hi s  st u d y  u si n g  t h e  i nt er n ati o n al  crit eri a 
pr o p o s e d  b y  t h e r e vi s e d  R e s p o n s e  E v al u ati o n  Crit eri a  i n  S oli d  T u m or s  (R E CI S T)  g ui d eli n e 
( v er si o n  1. 1; C h a n g e s  i n  t h e  l ar g e st  di a m et er  ( u ni di m e n si o n al  m e a s ur e m e nt)  of  t h e  t u m or  
l e si o n s a n d t h e s h ort e st di a m et er i n t h e c a s e of m ali g n a nt l y m p h n o d e s ar e u s e d i n t h e R E CI S T 
cr it eri a. 
S el e cti o n of L e si o n s  -  
•  
M e a s ur a bl e  di s e a s e:  M e a s ur a bl e  l e si o n s  ar e  d efi n e d  a s  t h o s e  t h at  c a n  b e  a c c ur at el y 
m e a s ur e d i n at l e a st o n e di m e n si o n (l o n g e st di a m et er t o b e r e c or d e d) a s ≥2 0 m m ( ≥2 
c m) b y c h e st x -r a y or a s ≥1 0 m m ( ≥1 c m) wit h C T s c a n, M RI, or c ali p er s b y cli ni c al e x a m. 
All  t u m or  m e a s ur e m e nt s  m u st  b e  r e c or d e d  i n  milli m et er s  ( or  d e ci m al  fr a cti o n s  of 
c e nti m et er s).  
N ot e: R ef er t o A p p e n di x 1 3  f or e v al u ati o n of r a di at e d t ar g et l e si o n s. 
•  
M ali g n a nt  l y m p h  n o d e s:  T o  b e  c o n si d er e d  p at h ol o gi c all y  e nl ar g e d  a n d  m e a s ur a bl e, a 
l y m p h n o d e m u st b e ≥1 5 m m ( ≥1. 5 c m) i n s h ort a xi s w h e n a s s e s s e d b y C T s c a n ( C T 
s c a n sli c e t hi c k n e s s r e c o m m e n d e d t o b e n o gr e at er t h a n 5 m m [ 0. 5 c m]). At  b a s eli n e a n d 
i n f oll o w-u p, o nl y t h e s h ort a xi s will b e m e a s ur e d a n d f oll o w e d.  
•  
N o n -m e a s ur a bl e di s e a s e: All ot h er l e si o n s ( or sit e s of di s e a s e), i n cl u di n g s m all  l e si o n s 
(l o n g e st di a m et er < 1 0 m m [ < 1 c m] or p at h ol o gi c al l y m p h n o d e s wit h ≥1 0 t o < 1 5 m m [ ≥1 


 
 
Pr ot oc ol v ersi o n 6 . 0 d at e d 1 5J A N 2 0 2 0  
 
5 9  
 
t o  < 1. 5  c m]  s h ort  a xi s),  ar e  c o n si d er e d  n o n-m e a s ur a bl e  di s e a s e.  B o n e  l e si o n s, 
l e pt o m e ni n g e al  
di s e a s e,  
a s cit e s,  
pl e ur al/ p eri c ar di al  
eff u si o n s,  
l y m p h a n giti s 
c uti s/ p ul m o niti s, i nfl a m m at or y br e a st di s e a s e, a n d a b d o mi n al m a s s e s ( n ot f oll o w e d  b y 
C T or M RI), ar e c o n si d er e d a s n o n -m e a s ur a bl e.   
•  
N ot e: C y sti c l e si o n s t h at m e et t h e crit eri a f or  r a di o gr a p hi c all y d efi n e d si m pl e c y st s s h o ul d 
n ot b e c o n si d er e d a s m ali g n a nt l e si o n s ( n eit h er m e a s ur a bl e n or  n o n -m e a s ur a bl e) si n c e 
t h e y  ar e,  b y  d efi niti o n,  si m pl e  c y st s.  ‘ C y sti c  l e si o n s’  t h o u g ht t o  r e pr e s e nt  c y sti c 
m et a st a s e s  c a n  b e  c o n si d er e d  a s  m e a s ur a bl e  l e si o n s,  if  t h e y  m e et  t h e  d efi niti o n  of 
m e a s ur a bilit y d e s cri b e d a b o v e. H o w e v er, if n o n -c y sti c l e si o n s ar e  pr e s e nt i n t h e s a m e 
p ati e nt, t h e s e ar e pr ef err e d f or s el e cti o n a s t ar g et l e si o n s.  
•  
T ar g et l e si o n s: All m e a s ur a bl e l e si o n s u p t o a m a xi m u m of 2 l e si o n s p er or g a n a n d 5 
l e si o n s i n t ot al, r e pr e s e nt ati v e of all i n v ol v e d or g a n s, s h o ul d b e i d e ntifi e d a s t ar g et l e si o n s 
a n d r e c or d e d a n d m e a s ur e d at b a s eli n e. T ar g et l e si o n s s h o ul d b e s el e ct e d o n t h e b a si s 
of t h eir si z e (l e si o n s wit h t h e l o n g e st di a m et er), b e r e pr e s e nt ati v e of all i n v ol v e d or g a n s, 
b ut  i n  a d diti o n  s h o ul d  b e  t h o s e  t h at  l e n d  t h e m s el v e s  t o  r e pr o d u ci bl e  r e p e at e d 
m e a s ur e m e nt s. It m a y b e t h e c a s e t h at, o n o c c a si o n, t h e l ar g e st l e si o n d o e s n ot l e n d 
it s elf t o r e pr o d u ci bl e m e a s ur e m e nt i n w hi c h cir c u m st a n c e t h e n e xt l ar g e st l e si o n w hi c h 
c a n b e m e a s ur e d r e pr o d u ci bl y s h o ul d b e s el e ct e d. A s u m of t h e di a m et er s (l o n g e st f or 
n o n -n o d al l e si o n s, s h ort a xi s f or n o d al l e si o n s) f or all t ar g et l e si o n s will b e c al c ul at e d a n d 
r e p ort e d a s t h e b a s eli n e s u m di a m et er s. If l ym p h n o d e s ar e t o b e i n cl u d e d i n t h e s u m, 
t h e n o nl y t h e s h ort a xi s i s a d d e d i nt o t h e s u m. T h e b a s eli n e s u m di a m et er s will b e u s e d 
a s  r ef er e n c e  t o  f urt h er c h ar a ct eri z e a n y  o bj e cti v e  t u m or  r e gr e s si o n  i n t h e  m e a s ur a bl e 
di m e n si o n of t h e di s e a s e.  
 
•  
N o n -t ar g et  l e si o n s:  All  ot h er  l e si o n s  ( or  sit e s  of  di s e a s e)  i n cl u di n g  a n y  m e a s ur a bl e 
l e si o n s o v er a n d a b o v e t h e 5 t ar g et l e si o n s s h o ul d b e i d e ntifi e d a s n o n-t ar g et l e si o n s a n d 
s h o ul d al s o b e r e c or d e d at b a s eli n e. M e a s ur e m e nt s of t h e s e l e si o n s ar e n ot r e q uir e d, 
b ut t h e p r e s e n c e, a b s e n c e, or i n r ar e c a s e s u n e q ui v o c al pr o gr e s si o n of e a c h s h o ul d b e 
n ot e d t hr o u g h o ut f oll o w -u p.  
 
M et h o d s f or E v al u ati o n of M e a s ur a bl e Di s e a s e:  
All m e a s ur e m e nt s s h o ul d b e t a k e n a n d r e c or d e d i n m etri c n ot ati o n u si n g a r ul er or c ali p er s. All 
b a s eli n e  e v al u ati o n s s h o ul d b e p erf or m e d a s cl o s el y a s p o s si bl e t o t h e b e gi n ni n g of tr e at m e nt 
a n d n e v er m or e t h a n 4 w e e k s b ef or e t h e b e gi n ni n g of t h e tr e at m e nt.  
T h e s a m e m et h o d of a s s e s s m e nt a n d t h e s a m e t e c h ni q u e s h o ul d b e u s e d t o c h ar a ct eri z e e a c h 
i d e ntifi e d  a nd  r e p ort e d  l e si o n  at  b a s eli n e  a n d  d uri n g  f oll o w -u p.  I m a gi n g -b a s e d  e v al u ati o n  i s 
pr ef err e d  t o  e v al u ati o n  b y  cli ni c al  e x a mi n ati o n  u nl e s s  t h e  l e si o n( s)  b ei n g  f oll o w e d  c a n n ot  b e 
i m a g e d b ut ar e a s s e s s a bl e b y cli ni c al e x a m. 
 
•  
Cli ni c al  l e si o n s.  Cli ni c al  l e si o n s  wi ll  o nl y  b e  c o n si d er e d  m e a s ur a bl e  w h e n  t h e y  ar e 
s u p erfi ci al ( e. g. , s ki n n o d ul e s a n d p al p a bl e l y m p h n o d e s) a n d ≥1 0 m m ( ≥1 c m) di a m et er 
a s  a s s e s s e d  u si n g  c ali p er s  ( e. g.,  s ki n  n o d ul e s).  I n  t h e  c a s e  of  s ki n  l e si o n s, 
d o c u m e nt ati o n b y c ol or p h ot o gr a p h y, i n cl u di n g  a r ul er t o e sti m at e t h e si z e of t h e  l e si o n, 
i s r e c o m m e n d e d. 


 
 
Pr ot oc ol v ersi o n 6 . 0 d at e d 1 5J A N 2 0 2 0  
 
6 0  
 
•  
C h e st x -r a y. L e si o n s o n c h e st x-r a y ar e a c c e pt a bl e a s m e a s ur a bl e l e si o n s w h e n t h e y ar e 
cl e arl y d efi n e d a n d s urr o u n d e d b y a er at e d l u n g. H o w e v er, C T i s pr ef er a bl e.  
•  
C o n v e nti o n al  C T  a n d  M RI.  T hi s g ui d eli n e  h a s  d efi n e d  m e a s ur a bilit y  of  l e si o n s  o n  C T 
s c a n   b a s e d o n t h e a s s u m pti o n t h at C T sli c e t hi c k n e s s i s 5 m m ( 0. 5 c m) or l e s s. If C T 
s c a n s  h a v e  sli c e  t hi c k n e s s  gr e at er  t h a n  5  m m  ( 0. 5  c m),  t h e  mi ni m u m  si z e  f or  a 
m e a s ur a bl e l e si o n s h o ul d b e t wi c e t h e sli c e t hi c k n e s s. M RI i s al s o a c c e pt a bl e i n c ert ai n 
sit u ati o n.  
•  
P E T -C T.  At pr e s e nt,  t h e  l o w  d o s e  or att e n u ati o n  c orr e cti o n  C T  p orti o n  of  a c o m bi n e d 
P E T -C T  i s  n ot  al w a y s  of  o pti m al  di a g n o sti c  C T  q u alit y  f or  u s e  wit h  R E CI S T 
m e a s ur e m e nt s. H o w e v er, if t h e sit e c a n d o c u m e nt t h at t h e C T p erf or m e d a s p art of a 
P E T -C T i s of i d e nti c al di a g n o sti c q u alit y t o a di a g n o sti c C T ( wit h I V a n d or al c o ntr a st), 
t h e n t h e C T p orti o n of t h e P E T-C T c a n b e u s e d f or R E CI S T m e a s ur e m e nt s a n d c a n b e 
u s e d i nt er c h a n g e a bl y wit h c o n v e nti o n al  C T i n a c c ur at el y m e a s uri n g c a n c er l e si o n s o v er 
ti m e. N ot e, h o w e v er, t h at t h e P E T p orti o n of t h e C T i ntr o d u c e s a d diti o n al d at a w hi c h m a y 
bi a s a n i n v e sti g at or if it i s n ot r o uti n el y or s eri all y p erf or m e d.  
•  
Ultr a s o u n d. Ultr a s o u n d i s n ot u s ef ul i n a s s e s s m e nt o f l e si o n si z e a n d s h o ul d n ot b e u s e d 
a s a m et h o d of m e a s ur e m e nt. Ultr a s o u n d e x a mi n ati o n s c a n n ot b e r e pr o d u c e d i n  
•  
T h eir  e ntir et y  f or  i n d e p e n d e nt  r e vi e w  at  a  l at er  d at e  a n d,  b e c a u s e  t h e y  ar e  o p er at or 
d e p e n d e nt, it c a n n ot b e g u ar a nt e e d t h at t h e s a m e t e c h ni q u e  a n d m e a s ur e m e nt s will b e 
t a k e n fr o m o n e a s s e s s m e nt t o t h e n e xt. If n e w l e si o n s ar e i d e ntifi e d b y ultr a s o u n d i n t h e 
c o ur s e  of  t h e  st u d y,  c o nfir m ati o n  b y  C T  or  M RI  i s  a d vi s e d.  If  t h er e  i s  c o n c er n  a b o ut 
r a di ati o n e x p o s ur e at C T, M RI m a y b e u s e d i n st e a d of C T i n s el e ct e d i n st a n c e s.  
•  
E n d o s c o p y,  L a p ar o s c o p y.  T h e  utili z ati o n  of  t h e s e  t e c h ni q u e s  f or  o bj e cti v e  t u m or  
e v al u ati o n i s n ot a d vi s e d. H o w e v er, s u c h t e c h ni q u e s m a y b e u s ef ul t o c o nfir m  c o m pl et e 
p at h ol o gi c al r e s p o n s e w h e n bi o p si e s ar e o bt ai n e d or t o d et er mi n e r el a p s e i n tri al s w h er e 
r e c urr e n c e f oll o wi n g c o m pl et e r e s p o n s e ( C R) or s ur gi c al r e s e cti o n i s a n e n d p oi nt.  
•  
T u m or m ar k er s. T u m or m ar k er s al o n e c a n n ot b e u s e d t o a s s e s s r e s p o n s e. If  m ar k er s 
ar e  i niti all y  a b o v e  t h e  u p p er  n or m al  li mit,  t h e y  m u st  n or m ali z e  f or  a  p ati e nt  t o  b e 
c o n si d er e d i n c o m pl et e cli ni c al r e s p o n s e.   
•  
C yt ol o g y,  Hi st ol o g y.  T h e s e  t e c h ni q u e s  c a n  b e  u s e d  t o  diff er e nti at e  b et w e e n  p arti al  
r e s p o n s e s  ( P R)  a n d  c o m pl et e  r e s p o n s e s  ( C R)  i n  r ar e  c a s e s  (e. g. ,  r e si d u al  l e si o n s  i n 
t u m or t y p e s, s u c h a s g er m c ell t u m or s, w h er e k n o w n r e si d u al b e ni g n t u m or s c a n r e m ai n). 
T h e  c yt ol o gi c al  c o nfir m ati o n  of  t h e  n e o pl a sti c  ori gi n  of  a n y  eff u si o n  t h at  a p p e ar s  or  
w or s e n s d uri n g tr e at m e nt w h e n t h e m e a s ur a bl e t u m or h a s m et crit eri a f or r e s p o n s e or  
st a bl e  di s e a s e  i s  m a n d at or y  t o  diff er e nti at e  b et w e e n  r e s p o n s e  or  st a bl e  di s e a s e  ( a n  
eff u si o n m a y b e a si d e eff e ct of t h e tr e at m e nt) a n d pr o gr e s si v e di s e a s e  
•  
F D G -P E T. W hil e F D G -P E T r e s p o n s e a s s e s s m e nt s n e e d a d diti o n al st u d y, it i s  s o m eti m e s 
r e a s o n a bl e t o i n c or p or at e t h e u s e of F D G-P E T s c a n ni n g t o c o m pl e m e nt  C T s c a n ni n g i n 
a s s e s s m e nt of pr o gr e s si o n ( p arti c ul arl y p o s si bl e ' n e w' di s e a s e). N e w  l e si o n s o n t h e b a si s 
of F D G -P E T i m a gi n g c a n b e i d e ntifi e d a c c or di n g t o t h e f oll o wi n g  al g orit h m:  
a. N e g ati v e F D G -P E T at b a s eli n e, wit h a p o siti v e F D G -P E T at f oll o w -u p i s a si g n of  
P D b a s e d o n a n e w l e si o n.  
b. N o F D G -P E T at b a s eli n e a n d a p o siti v e F D G -P E T at f oll o w -u p: If t h e p o siti v e  F D G -
P E T at f oll o w -u p c orr e s p o n d s t o a n e w sit e of di s e a s e c o nfir m e d b y C T, t hi s i s  P D. If t h e 


 
 
Pr ot oc ol v ersi o n 6 . 0 d at e d 1 5J A N 2 0 2 0  
 
6 1  
 
p o siti v e F D G -P E T at f oll o w -u p  i s n ot c o nfir m e d a s a n e w sit e of di s e a s e o n C T, a d diti o n al 
f oll o w-u p C T s c a n s ar e n e e d e d t o d et er mi n e if t h er e i s tr ul y  pr o gr e s si o n o c c urri n g at t h at 
sit e  (if  s o,  t h e  d at e  of  P D  will  b e  t h e  d at e  of  t h e  i niti al  a b n or m al  F D G -P E T  s c a n).  If  t h e 
p o siti v e F D G -P E T at f oll o w -u p c orr e s p o n d s t o a  pr e -e xi sti n g sit e of di s e a s e o n C T t h at i s 
n ot pr o gr e s si n g o n t h e b a si s of t h e a n at o mi c  i m a g e s, t hi s i s n ot P D. 
c. F D G -P E T m a y b e u s e d t o u p gr a d e a r e s p o n s e t o a C R i n a m a n n er si mil ar t o a 
b i o p s y i n c a s e s w h er e a r e si d u al r a di o gr a p hi c a b n or m alit y i s t h o u g ht t o r e pr e s e nt fi br o si s 
or  s c arri n g. T h e u s e of F D G -P E T i n t hi s cir c u m st a n c e s h o ul d b e pr o s p e cti v el y  d e s cri b e d i n 
t h e  pr ot o c ol  a n d  s u p p ort e d  b y  di s e a s e-s p e cifi c  m e di c al  lit er at ur e  f or  t h e  i n di c ati o n. 
H o w e v er, it m u st b e a c k n o wl e d g e d t h at b ot h a p pr o a c h e s m a y l e a d t o f al s e  p o siti v e C R d u e 
t o li mit ati o n s of F D G-P E T a n d bi o p s y r e s ol uti o n/ s e n siti vit y.  
N ot e: A ‘ p o siti v e’ F D G -P E T s c a n l e si o n m e a n s o n e w hi c h i s F D G a vi d wit h a n u pt a k e  gr e at er 
t h a n t wi c e t h at of t h e s urr o u n di n g ti ss u e o n t h e att e n u ati o n c orr e ct e d i m a g e.  
 
R e s p o n s e Crit eri a  
E v al u ati o n of T ar g et L e si o n s  
•  
C o m pl et e R e s p o n s e ( C R): Di s a p p e ar a n c e of all t ar g et l e si o n s. A n y p at h ol o gi c al l y m p h 
n o d e s ( w h et h er t ar g et or n o n -t ar g et) m u st h a v e r e d u cti o n i n s h ort a xi s t o < 1 0 m m ( < 1  
c m).  
•  
P arti al R e s p o n s e ( P R): At l e a st a 3 0 % d e cr e a s e i n t h e s u m of t h e di a m et er s of t ar g et 
l e si o n s, t a ki n g a s r ef er e n c e t h e b a s eli n e s u m di a m et er s. 
•  
Pr o gr e s si v e Di s e a s e ( P D): At l e a st a 2 0 % i n cr e a s e i n t h e s u m of t h e di a m et er s of t ar g et 
l e si o n s, t a ki n g a s r ef er e n c e t h e s m all e st s u m o n st u d y (t hi s i n cl u d e s t h e b a s eli n e s u m if 
t h at i s t h e s m all e st o n st u d y). I n a d diti o n t o t h e r el ati v e i n cr e a s e of 2 0 %, t h e s u m m u st 
al s o d e m o n str at e a n a b s ol ut e i n cr e a s e of at l e a st 5 m m ( 0. 5 c m).  
•  
( N ot e: t h e a p p e ar a n c e of o n e or m or e n e w l e si o n s i s al s o c o n si d er e d pr o gr e s si o n s). 
•  
St a bl e Di s e a s e ( S D): N eit h er s uffi ci e nt s hri n k a g e t o q u alif y f or P R n or s uffi ci e nt i n cr e a s e 
t o q u alif y f or P D, t a ki n g a s r ef er e n c e t h e s m all e st s u m di a m et er s w hil e o n st u d y.  
•  
E v al u ati o n of N o n -T ar g et L e si o n s  
•  
C o m pl et e R e s p o n s e ( C R): Di s a p p e ar a n c e of all n o n -t ar g et l e si o n s a n d n or m ali z ati o n of 
t u m or m ar k er l e v el. All l y m p h n o d e s m u st b e n o n-p at h ol o gi c al i n si z e ( < 1 0 m m [ < 1 c m] 
s h ort a xi s).  
•  
N ot e: If t u m or m ar k er s ar e i niti all y a b o v e t h e u p p er n or m al li mit, t h e y m u st n or m ali z e f or 
a p ati e nt t o b e c o n si d er e d i n c o m pl et e cli ni c al r e s p o n s e.   
•  
N o n -C R/ N o n -P D: P er si st e n c e of o n e or m or e n o n -t ar g et l e si o n( s) a n d/ or m ai nt e n a n c e of 
t u m or m ar k er l e v el a b o v e t h e n or m al li mit s. 
•  
Pr o gr e s si v e Di s e a s e ( P D): A p p e ar a n c e of o n e or m or e n e w l e si o n s a n d/ or u n e q ui v o c al 
pr o gr e s si o n of e xi sti n g n o n -t ar g et l e si o n s. U n e q ui v o c al pr o gr e s si o n s h o ul d n ot n or m all y 
tr u m p t ar g et l e si o n st at u s. It m u st b e r e pr e s e nt ati v e of o v er all di s e a s e st at u s c h a n g e, n ot 
a si n gl e l e si o n i n cr e a s e.  
•  
Alt h o u g h a cl e ar pr o gr e s si o n of “ n o n -t ar g et” l e si o n s o nl y i s e x c e pti o n al, t h e o pi ni o n of t h e 


 
 
Pr ot oc ol v ersi o n 6 . 0 d at e d 1 5J A N 2 0 2 0  
 
6 2  
 
tr e ati n g  p h y si ci a n  s h o ul d  pr e v ail  i n  s u c h  cir c u m st a n c e s,  a n d  t h e  pr o gr e s si o n  st at u s 
s h o ul d b e  c o nfir m e d at a l at er ti m e b y t h e r e vi e w p a n el ( or Pri n ci p al I n v e sti g at or).  
 
E v al u ati o n of O v er all R e s p o n s e Crit eri a  
T h e b e st  o v er all  r e s p o n s e  i s  t h e  b e st  r e s p o n s e  r e c or d e d  fr o m t h e  st art of  t h e  tr e at m e nt u ntil 
di s e a s e  pr o gr e s si o n/r e c urr e n c e  (t a ki n g  a s  r ef er e n c e  f or  pr o gr e s si v e  di s e a s e  t h e  s m all e st 
m e a s ur e m e nt s r e c or d e d si n c e t h e t r e at m e nt st art e d). T h e p ati e nt' s b e st r e s p o n s e a s si g n m e nt 
will  d e p e n d  o n  t h e  a c hi e v e m e nt  of  b ot h  m e a s ur e m e nt  a n d  c o nfir m ati o n  crit eri a.  R e vi s e d 
R e s p o n s e  E v al u ati o n  Crit eri a  i n  S oli d  T u m or s  ( R E CI S T)  V er si o n  1. 1  a n d  i m m u n e -r el at e d 
r e s p o n s e crit eri a (ir R C; Nis hi n o 2 0 1 3) ar e s u m m ari z e d i n t a bl e s wit hi n t hi s s e cti o n.  
 
1 3. 5  
R e s p o n s e A c c or di n g t o R e vi s e d R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s  
(V er si o n 1. 1)  
 
  T ar g et 
L e si o n s  
N o n -T ar g et L e si o n s  
N e w L e si o n s  
O v er all 
R e s p o n s e  
B e st O v er all 
R e s p o n s e w h e n 
c o nfir m ati o n i s  
R e q uir e d  
C R  
C R  
N o  
C R  
≥ 4 w e e k s 
c o nfir m ati o n  
C R  
N o n -C R/ N o n -P D  
N o  
P R  
≥ 4 w e e k s 
c o nfir m ati o n  
 
C R  
N ot E v al u at e d  
N o  
P R  
P R   
N o n -C R/ N o n -P D/ n ot 
e v al u at e d  
N o  
P R  
S D      
S D  
N o n -C R/ N o n -P D/ n ot 
e v al u at e d  
N o  
S D  
D o c u m e nt e d at 
l e a st o n c e ≥ 4 
w e e k s  
 c o nfir m ati o n fr o m  
 b a s eli n e  
P D  
A n y  
Y e s or N o  
P D  
N o  pri or S D, P R 
or C R.  
A n y  
P D  
Y e s or N o  
P D  
A n y  
A n y  
Y e s  
P D  
C R = C o m pl et e r e s p o n s e; P D = Pr o gr e s si v e Di s e a s e; P R = P arti al r e s p o n s e ; S D = St a bl e di s e a s e.  
 
T hi s  pr ot o c ol  will  b e  m o nit or e d  b y  t h e W C M  D at a  S af et y  M o nit ori n g  C o m mitt e e  w hi c h  
o v er s e e s  t h e s af et y  of  all  W C M  i n v e sti g at or i niti at e d cli ni c al  tri al s. T h e  tri al will  b e  m o nit or e d  
f or all  a d v er s e  e v e nt s,  l a b or at or y a b n or m aliti e s,  a n d  s eri o u s  a d v er s e  e v e nt s  at  l e a st o n c e  e v er y  
1 2  m o nt h s  a n d  at  t h e ti m e of  t h e c o m pl eti o n  of  t h e fir st 1 0  p ati e nt s  i n st a g e  1  of  t h e t w o-st a g e  
d e si g n.  I n a d diti o n,  s eri o u s  a d v er s e  e v e nt s  ar e  m o nit or e d f or all  st u di e s  o n  a  m o nt hl y  b a si s.  
 
1 4. 0   R E S P O N S E E N D P OI N T S  
I pili m u m a b a n d  Ni v ol u m a b ar e e x p e ct e d  t o tri g g er i m m u n e-m e di at e d  r e s p o n s e s, w hi c h  


 
 
Pr ot oc ol v ersi o n 6 . 0 d at e d 1 5J A N 2 0 2 0  
 
6 3  
 
r e q uir e a cti v ati o n  of  t h e i m m u n e s y st e m  pri or  t o t h e o b s er v ati o n  of  cli ni c al  r e s p o n s e s. S u c h  
i m m u n e a cti v ati o n  m a y  t a k e w e e k s  t o m o nt h s  t o b e  e vi d e nt.  S o m e  p ati e nt s  m a y  h a v e  o bj e cti v e  
v ol u m e  i n cr e a s e of  t u m or l e si o n s or  ot h er  di s e a s e  p ar a m et er s  ( b a s e d o n  st u d y  i n di c ati o n, i. e., 
h e m at ol o gi c  m ali g n a n ci e s)  wit hi n  1 2  w e e k s  f oll o wi n g st art  of  i pili m u m a b d o si n g.  S u c h  p ati e nt s  
m a y  n ot  h a v e  h a d  s uffi ci e nt  ti m e t o d e v el o p  t h e r e q uir e d i m m u n e a cti v ati o n  or,  i n s o m e  
p ati e nt s,  t u m or v ol u m e  or  ot h er  di s e a s e  p ar a m et er  i n cr e a s e s m a y  r e pr e s e nt i nfiltr ati o n of  
l y m p h o c yt e s i nt o t h e ori gi n al  t u m or or  bl o o d.  I n c o n v e nti o n al  st u di e s,  s u c h  t u m or v ol u m e  or  
r el e v a nt l a b or at or y p ar a m et er  i n cr e a se d uri n g  t h e fir st 1 2  w e e k s  of  t h e st u d y  w o ul d  c o n stit ut e  
P D  a n d  l e a d t o di s c o nti n u ati o n  of  i m a gi n g t o d et e ct  r e s p o n s e, t h u s di sr e g ar di n g  t h e p ot e nti al  
f or s u b s e q u e nt  i m m u n e-m e di at e d  cli ni c al  r e s p o n s e. 
T h er ef or e,  p ati e nt s  wit h  t u m or v ol u m e  i n cr e a s e d et e ct e d  or  l a c k of  l a b or at or y p ar a m et er  
r e s p o n s e d o c u m e nt ati o n  pri or  t o w e e k  1 2  b ut  wit h o ut  r a pi d cli ni c al  d et eri or ati o n  s h o ul d  c o nti n u e  
t o b e  tr e at e d wit h  i pili m u m a b a n d Ni v ol u m a b  a n d  cli ni c all y  o b s er v e d  wit h  a  stri n g e nt  i m a gi n g 
s c h e d ul e  t o all o w  d et e cti o n  of  a  s u b s e q u e nt  t u m or r e s p o n s e. T hi s  will  i m pr o v e t h e o v er all  
a s s e s s m e nt  of  t h e cli ni c al  a cti vit y  or  i pili m u m a b a n d Ni v ol u m a b a n d  m or e  li k el y c a pt ur e  it s 
tr u e p ot e nti al  t o i n d u c e cli ni c al  r e s p o n s e s. T u m or  a s s e s s m e nt s  will  b e  m a d e u si n g  m o difi e d  
W H O  crit eri a.  
R a di ot h er a p y  i n t h e d o s e  a n d  fr a cti o n ati o n pr o p o s e d  i n t hi s st u d y i s  a  st a n d ar d  p alli ati o n  t o ol 
f or m et a st ati c  l e si o n s. It i s e x p e ct e d  t h at a p pr o xi m at el y 5 0 %  of  t h e irr a di at e d l e si o n s will  a c hi e v e  
a n  o bj e cti v e  r e s p o n s e ( P R + C R). F or  t h e p ur p o s e  of  t hi s st u d y,  t h e irr a di at e d l e si o n will  b e  
e x cl u d e d  fr o m b a s eli n e  m e a s ur e m e nt  a n d  m e a s ur e m e nt  f or t h e a s s e s s m e nt of r e s p o n s e. I n 
fi el d r e s p o n s e will b e  r e c or d e d s e p ar at el y.  
 
1 5. 0  S T U D Y S U S P E N SI O N C RI T E RI A  
 
St o p pi n g R ul e s:   T h e st u d y will s u s p e n d e d  if t h er e ar e 4 gr a d e 4 + A E s i n fir st t e n p ati e nt s or > 
3 0 % of gr a d e 4 + A E s t h er e aft er t h at ar e d e e m e d at l e a st p o s si bl y r el at e d t o st u d y tr e at m e nt.  
 
 
1 6. 0  A D V E R S E E V E N T R E P O R T I N G 
C oll e cti o n of S af et y I nf or m ati o n  
D uri n g  cli ni c al  tri al s, a d v er s e  e v e nt s  c a n  b e  s p o nt a n e o u sl y  r e p ort e d or  eli cit e d  d uri n g  o p e n - 
e n d e d  q u e sti o ni n g,  e x a mi n ati o n,  or  e v al u ati o n  of  a  s u bj e ct.  (I n or d er  t o pr e v e nt  r e p orti n g bi a s,  
s u bj e ct s  s h o ul d  n ot  b e  q u e sti o n e d  r e g ar di n g t h e s p e cifi c  o c c urr e n c e  of  o n e  or  m or e  a d v er s e  
e v e nt s.)  
A  s eri o u s  A E  or  r e a cti o n i s a n y u nt o w ar d  m e di c al o c c urr e n c e t h at  at a n y  d o s e : 
•  
r e s ult s i n d e at h,  
•  
i s lif e-t hr e at e ni n g ( d efi n e d a s  a n  e v e nt  i n w hi c h  t h e p ati e nt  or  s u bj e ct  w a s  at  ri s k of  
d e at h  at  t h e ti m e of  t h e e v e nt;  it d o e s  n ot  r ef er t o a n  e v e nt  w hi c h  h y p ot h eti c all y  mi g ht  
h a v e  c a u s e d  d e at h  if it w er e m or e s e v er e),  
•  
r e q uir e s i n p ati e nt h o s pit ali z ati o n  or  pr ol o n g ati o n  of  e xi sti n g  h o s pit ali z ati o n,  (r ef er t o n ot e  
f or e x c e pti o n s),  
•  
r e s ult s i n p er si st e nt  or  si g nifi c a nt  di s a bilit y/i n c a p a cit y,  


 
 
Pr ot oc ol v ersi o n 6 . 0 d at e d 1 5J A N 2 0 2 0  
 
6 4  
 
•  
i s a c o n g e nit al a n o m al y/ birt h  d ef e ct,  
•  
i s a n  i m p ort a nt m e di c al  e v e nt  ( d efi n e d a s  a  m e di c al  e v e nt( s)  t h at m a y  n ot  b e  
i m m e di at el y lif e-t hr e at e ni n g or  r e s ult i n d e at h  or  h o s pit ali z ati o n  b ut,  b a s e d  u p o n  
a p pr o pri at e  m e di c al  a n d  s ci e ntifi c  j u d g m e nt, m a y  j e o p ar di z e t h e p ati e nt/ s u bj e ct  or  
m a y  r e q uir e i nt er v e nti o n ( e. g., m e di c al,  s ur gi c al)  t o pr e v e nt  o n e  of  t h e ot h er  s eri o u s  
o ut c o m e s  li st e d i n t h e d efi niti o n  a b o v e).  P ot e nti al dr u g i n d u c e d li v er i nj ur y ( DI LI) i s 
al s o c o n si d er e d a n i m p ort a nt m e di c al e v e nt.  
N O T E:  
Pr e g n a n c y:  I n ci d e n c e  of  pr e g n a n c y i s  n ot  c o n si d er e d  a  S A E;  pr e g n a n c y  m u st,  h o w e v er,  b e 
r e p ort e d i m m e di at el y t o i n v e sti g at or. C a n c er/ O v er d o s e: A n o v er d o s e i s d efi n e d a s t h e a c ci d e nt al 
or i nt e nti o n al i n g e sti o n of a n y d o s e of a pr o d u ct t h at i s c o n si d er e d b ot h e x c e s si v e a n d m e di c all y 
i m p ort a nt, a n d m u st b e i m m e di at el y r e p ort e d. 
H o s pit ali z ati o n s ( e x c e pti o n s):  
Crit eri a f or h o s pit ali z ati o n s n ot r e p ort e d a s S A E s i n cl u d e a d mi s si o n s f or:  
Pl a n n e d a s p er pr ot o c ol m e di c al/ s ur gi c al pr o c e d ur e  
R o uti n e  h e alt h  a s s e s s m e nt  r e q uiri n g  a d mi s si o n  f or  b a s eli n e/tr e n di n g  of  h e alt h  st at u s 
d o c u m e nt ati o n ( e. g., r o uti n e c ol o n o s c o p y)  
M e di c al/ s ur gi c al a d mi s si o n  f or  p ur p o s e  ot h er t h a n  r e m e d yi n g  ill h e alt h  st at e  ( pl a n n e d  pri or  t o 
e ntr y i nt o st u d y tri al; a p pr o pri at e d o c u m e nt ati o n r e q uir e d)  
A d mi s si o n e n c o u nt er e d f or ot h er lif e  cir c u m st a n c e t h at c arri e s n o b e ari n g o n h e alt h st at u s a n d 
r e q uir e s n o m e di c al/ s ur gi c al i nt er v e nti o n ( e. g., l a c k of h o u si n g, e c o n o mi c i n a d e q u a c y, c ar e-gi v er 
r e s pit e, f a mil y cir c u m st a n c e s, a d mi ni str ati v e) 
A n  S A E  r e p ort  s h o ul d b e  c o m pl et e d  f or  a n y e v e nt  w h er e  d o u bt e xi st s  r e g ar di n g  it s  st at u s of 
s eri o u s n e s s.  
 
1 6. 1  
R e p orti n g of S eri o u s A d v er s e E v e nt s ( S A E s)  
F oll o wi n g t h e s u bj e ct’ s writt e n c o n s e nt t o p arti ci p at e i n t h e st u d y, all S A E s s h o ul d b e c oll e ct e d 
a n d  r e p ort e d,  i n cl u di n g  t h o s e  t h o u g ht  t o  b e  a s s o ci at e d  wit h  cl i ni c al  tri al  pr o c e d ur e s.  S A E 
t er mi n ol o g y a n d s e v erit y gr a di n g will b e b a s e d o n C T C A E v5 . 
T hi s  i s  a  W eill  C or n ell  M e di ci n e i n v e sti g at or-s p o n s or e d  st u d y  i n  w hi c h  t h e  st u d y  dr u g  will  b e 
pr o vi d e d b y B M S. T h e pri n ci p al i n v e sti g at or s ar e r e s p o n si bl e f or r e p orti n g  S A E s t o t h e I R B a n d 
t h e  F D A  or  ot h er  a p pli c a bl e  r e g ul at or y  a ut h orit y.  T h e  pri n ci p al  i n v e sti g at or  i s  r e s p o n si bl e  f or 
s u b mitti n g f oll o w -u p r e p ort s f or all S A E s r e g ar di n g t h e p ati e nt’ s s u b s e q u e nt c o ur s e u ntil t h e S A E 
h a s  r e s ol v e d or u ntil t h e p ati e nt’ s c o n diti o n st a bili z e s (i n t h e c a s e of p er si st e nt i m p air m e nt), or 
t h e p ati e nt di e s. R e p ort s of S A E s will b e s u b mitt e d t o t h e W C M I R B t hr o u g h t h e i n stit uti o n’ s w e b-
b a s e d p ort al, R e s e ar c h N a vi g at or.  
T h e c a u s al r el ati o n s hi p t o st u d y dr u g i s d et er mi n e d b y a p h y si ci a n  a n d s h o ul d b e u s e d t o a s s e s s 
all A E s. T h e c a u s al r el ati o n s hi p c a n b e o n e of t h e f oll o wi n g:  
R el at e d : T h er e  i s a  r e a s o n a bl e c a u s al  r el ati o n s hi p b et w e e n  t h e st u d y  dr u g  a n d  t h e A E.  T h e  
e v e nt  r e s p o n d s t o wit h dr a w al  of  st u d y  dr u g  ( d e c h all e n g e), a n d  r e c ur s wit h  r e c h all e n g e w h e n  
cli ni c all y  f e a si bl e. 
. 


 
 
Pr ot oc ol v ersi o n 6 . 0 d at e d 1 5J A N 2 0 2 0  
 
6 5  
 
N ot  r el at e d: T h er e  i s n ot  a  r e a s o n a bl e c a u s al  r el ati o n s hi p b et w e e n  s t u d y  
dr u g  
a d mi ni str ati o n a n d  t h e A E.  
•  
A d v er s e  e v e nt s  cl a s sifi e d  a s  " s eri o u s" r e q uir e e x p e diti o u s  h a n dli n g  a n d  r e p orti n g t o 
W C M  t o c o m pl y  wit h  r e g ul at or y r e q uir e m e nt s. 
•  
All  S A E s  w h et h er  r el at e d or  u nr el at e d  t o t h e i pili m u m a b a n d  ni v ol u m a b , m u st  b e  
i m m e di at el y r e p ort e d t o W C M  a n d  B M S  ( b y t h e i n v e sti g at or or  d e si g n e e) wit hi n  2 4  h o ur s  
of  b e c o mi n g a w ar e  of t h e e v e nt.  If o nl y  li mit e d i nf or m ati o n i s i niti all y a v ail a bl e,  f oll o w-
u p  r e p ort s ar e  r e q uir e d. T h e  ori gi n al  S A E  f or m m u st  b e  k e pt  o n  fil e at  t h e st u d y  sit e.  
All  S A E s  s h o ul d  b e  r e p ort e d t o W C M  a n d  B M S  vi a  c o nfir m e d  f a c si mil e (f a x) 
tr a n s mi s si o n, or  s c a n n e d  a n d  r e p ort e d vi a  el e ctr o ni c  m ail t o: 
S A E  E m ail  A d dr e s s : W orl d wi d e. S af et y @ B M S. c o m  
S A E  F a x  N u m b er : 6 0 9 -8 1 8 -3 8 0 4  
 
•  
C oll e cti o n  of  c o m pl et e  i nf or m ati o n c o n c er ni n g  S A E s  i s e xtr e m el y  i m p ort a nt. F ull  
d e s cri pti o n s  of  e a c h  e v e nt  will  b e  f oll o w e d b y  W C M . T h u s,  f oll o w-u p  i nf or m ati o n 
w hi c h  b e c o m e s  a v ail a bl e  a s  t h e S A E  e v ol v e s,  a s w ell a s s u p p orti n g  d o c u m e nt ati o n  
( e. g., h o s pit al  di s c h ar g e  s u m m ari e s  a n d  a ut o p s y  r e p ort s), s h o ul d  b e  c oll e ct e d  
s u b s e q u e ntl y,  if n ot  a v ail a bl e  at  t h e ti m e of  t h e i niti al r e p ort, a n d  i m m e di at el y s e nt  
u si n g  t h e s a m e  pr o c e d ur e  a s  t h e i niti al S A E  r e p ort. 
•  
A n  o v er d o s e  i s d efi n e d  a s  t h e a c ci d e nt al  or  i nt e nti o n al i n g e sti o n of  a n y  d o s e  of  a  pr o d u ct  
t h at i s c o n si d er e d  b ot h  e x c e s si v e  a n d  m e di c all y  i m p ort a nt. F or  r e p orti n g p ur p o s e s,  
W C M  c o n si d er s  a n o v er d o s e, r e g ar dl e s s of a d v er s e o ut c o m e, a s  a n i m p ort a nt  m e di c al 
e v e nt.  
 
•  
A E s  s h o ul d  b e  f oll o w e d t o r e s ol uti o n or  st a bili z ati o n,  a n d  r e p ort e d a s  S A E s  if 
t h e y b e c o m e  s eri o u s.  T hi s  al s o  a p pli e s  t o  s u bj e ct s  e x p eri e n ci n g  A E s  t h at  c a u s e  
i nt err u pti o n or  di s c o nti n u ati o n  of  i pili m u m a b a n d ni v ol u m a b , or  t h o s e e x p eri e n ci n g  A E s  
t h at ar e  pr e s e nt  at  t h e e n d  of  t h eir p arti ci p ati o n  i n t h e st u d y;  s u c h  s u bj e ct s  s h o ul d  
r e c ei v e p o st -tr e at m e nt f oll o w-u p  a s  a p pr o pri at e.  
•  
All  S A E s  m u st  b e  c oll e ct e d  w hi c h  o c c ur  wit hi n  1 0 0  d a y s  of  di s c o nti n u ati o n  of  d o si n g  
or  c o m pl eti o n  of  t h e p ati e nt’ s  p arti ci p ati o n  i n t h e st u d y  if t h e l a st s c h e d ul e d  vi sit  o c c ur s  
at  a  l at er ti m e. I n a d diti o n,  t h e I n v e sti g at or s h o ul d  n otif y W C M  of  a n y S A E  t h at m a y 
o c c ur  aft er  t hi s ti m e p eri o d  w hi c h  t h e y b eli e v e  t o b e  c ert ai nl y,  pr o b a bl y,  or p o s si bl y  
r el at e d t o i pili m u m a b a n d ni v ol u m a b . 
Pr e g n a n c y  
S e x u all y a cti v e w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al m u st u s e a n eff e cti v e m et h o d of birt h c o ntr ol 
d uri n g t h e c o ur s e of t h e st u d y, i n a m a n n er s u c h t h at ri s k of f ail ur e i s mi ni mi z e d. 
B ef or e e nr olli n g w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al i n t hi s cli ni c al tri al, I n v e sti g at or s m u st r e vi e w 
t h e g ui d eli n e a b o ut st u d y p arti ci p ati o n f or W O C B P w hi c h c a n b e f o u n d i n t h e G C P M a n u al f or 
I n v e sti g at or s. T h e t o pi c s i n cl u d e t h e f oll o wi n g: 
•  
G e n er al I nf or m ati o n  


 
 
Pr ot oc ol v ersi o n 6 . 0 d at e d 1 5J A N 2 0 2 0  
 
6 6  
 
•  
I nf or m e d C o n s e nt F or m 
•  
Pr e g n a n c y Pr e v e nti o n I nf or m ati o n S h e et  
•  
Dr u g I nt er a cti o n s wit h H or m o n al C o ntr a c e pti v e s  
•  
C o ntr a c e pti v e s i n C urr e nt U s e  
•  
G ui d eli n e s f or t h e F oll o w -u p of a R e p ort e d Pr e g n a n c y  
Pri or  t o st u d y  e nr oll m e nt,  W O C B P  m u st  b e  a d vi s e d  of  t h e i m p ort a n c e of  a v oi di n g  pr e g n a n c y  
d uri n g tri al p arti ci p ati o n  a n d  t h e p ot e nti al ri s k f a ct or s  f or a n u ni nt e nti o n al pr e g n a n c y. T h e s u bj e ct  
m u st si g n a n  i nf or m e d c o n s e nt f or m d o c u m e nti n g t hi s di s c u s si o n. 
All  W O C B P  M U S T  h a v e  a  n e g ati v e  pr e g n a n c y  t e st wit hi n  7 2  h o ur s  pri or  t o r e c ei vi n g 
i pili m u m a b a n d  ni v ol u m a b .  T h e mi ni m u m  s e n siti vit y of  t h e pr e g n a n c y t e st m u st  b e  2 5  I U/ L or 
e q ui v al e nt  u nit s  of  h C G.  If t h e pr e g n a n c y  t e st i s p o siti v e,  t h e s u bj e ct  m u st  n ot  r e c ei v e 
i pili m u m a b a n d ni v ol u m a b  a n d  m u st  n ot  b e  e nr oll e d  i n t h e st u d y.  
I n a d diti o n,  all  W O C B P  s h o ul d  b e  i n str u ct e d t o c o nt a ct  t h e I n v e sti g at or i m m e di at el y if t h e y 
s u s p e ct  t h e y mi g ht  b e  pr e g n a nt  ( e. g., mi s s e d  or  l at e m e n str u al  p eri o d)  at  a n y  ti m e d uri n g  
st u d y  p arti ci p ati o n.  A d diti o n all y,  all  pr e g n a n ci e s  m u st  b e  r e p ort e d t o B M S  vi a  c o nfir m e d 
f a c si mil e (f a x) tr a n s mi s si o n, or s c a n n e d a n d  r e p ort e d vi a  el e ctr o ni c  m ail t o:  
S A E  E m ail  A d dr e s s : W orl d wi d e. S af et y @ B M S. c o m  
S A E  F a x  N u m b er : 6 0 9-8 1 8 -3 8 0 4  
If f oll o wi n g i niti ati o n of  st u d y  tr e at m e nt, it i s s u b s e q u e ntl y  di s c o v er e d  t h at a  tri al s u bj e ct  
i s pr e g n a nt  or  m a y  h a v e  b e e n  pr e g n a nt  at  t h e ti m e of  i pili m u m a b a n d ni v ol u m a b  e x p o s ur e,  
i n cl u di n g d uri n g  at  l e a st 6  h alf -li v e s aft er  pr o d u ct  a d mi ni str ati o n,  t h e i pili m u m a b a n d ni v ol u m a b  
will  b e  p er m a n e ntl y  di s c o nti n u e d  i n a n  a p pr o pri at e  m a n n er  ( e. g., d o s e  t a p eri n g if n e c e s s ar y  
f or s u bj e ct  s af et y).  E x c e pti o n s  t o i pili m u m a b a n d  ni v ol u m a b  di s c o nti n u ati o n  m a y  b e  
c o n si d er e d  f or lif e-t hr e at e ni n g c o n diti o n s  o nl y  aft er  
c o n s ult ati o n  wit h  t h e Pri n ci p al  
I n v e sti g at or or  a s  ot h er wi s e  s p e cifi e d  i n t hi s pr ot o c ol.  Pr ot o c ol - r e q uir e d pr o c e d ur e s  f or st u d y  
di s c o nti n u ati o n  a n d  f oll o w-u p  m u st  b e  p erf or m e d  o n  t h e s u bj e ct  u nl e s s  c o ntr ai n di c at e d  b y  
pr e g n a n c y  ( e. g., x -r a y st u di e s).  Ot h er  a p pr o pri at e  pr e g n a n c y  f oll o w- u p  pr o c e d ur e s  s h o ul d  
b e  c o n si d er e d  if i n di c at e d. I n a d diti o n,  t h e c o ur s e  of  t h e pr e g n a n c y,  i n cl u di n g p eri n at al  
a n d  n e o n at al  o ut c o m e.  I nf a nt s s h o ul d  b e  f oll o w e d f or a  mi ni m u m  of  ei g ht  w e e k s.  
F oll o w -u p  i nf or m ati o n r e g ar di n g t h e c o ur s e  of  t h e pr e g n a n c y,  i n cl u di n g p eri n at al  a n d  n e o n at al  
o ut c o m e  a n d,  w h er e  a p pli c a bl e,  off s pri n g  i nf or m ati o n c a n  b e  r e p ort e d o n  a  Pr e g n a n c y  
S ur v eill a n c e  F or m  pr o vi d e d  b y  B M S.  A n y  pr e g n a n c y  t h at o c c ur s  i n a  f e m al e p art n er  of  a  m al e  
st u d y  p arti ci p a nt s h o ul d  b e r e p ort e d t o  B M S.  
A d v er s e  e v e nt s  t h at  ar e  c o n si d er e d  n o n -s eri o u s  e v e nt s,  i n cl u di n g  l a b  a b n or m aliti e s  will  b e 
d o c u m e nt e d i n R E D C a p d at a b a s e a n d will b e r e p ort e d t o B M S o n a r e g ul ar b a si s. I n a d diti o n t o 
t h at, W C M C D at a s af et y  m o nit ori n g c o m mitt e e w ill b e r e vi e wi n g t h e st u d y o n a n a n n u al b a si s 
a n d will r e vi e w t h e a d v er s e e v e nt s c oll e ct e d o n t h e st u d y.  
 
 
 
 


 
 
Pr ot oc ol v ersi o n 6 . 0 d at e d 1 5J A N 2 0 2 0  
 
6 7  
 
 
 
1 7. 0  S T A TI S TI C A L M E T H O D O L O G Y  
1 7. 1  
O v er vi e w  
T h e pri m ar y  e n d p o i nt  of  t hi s st u d y  i s O R R.  A  r e s p o n s e  i s  d efi n e d  a s  a  P R  or  C R  a s  a  b e st 
r e s p o n s e ( or t h at h a s b e e n c o nfir m e d). T h e tri al will b e c o n si d er e d t o b e s u c c e s sf ul if t h e O R R, 
ori gi n all y a c hi e v e d i n si mil ar p ati e nt p o p ul ati o n s  of m et a st ati c N S C L C tr e at e d i n a pr ot o c ol of 
I pili m u m a b  an d  l o c al r a di ot h er a p y t o  a  m et a st ati c  l e si o n,  i s i n cr e a s e d  b y  2 0 % or  m or e . It  i s 
a s s u m e d t h at t h e O R R i n t h e fir st -li n e i s 4 0 % a n d t h e O R R i n t h e s e c o n d-li n e i s 1 8 % a n d t h at 
t h er e will b e a p pr o xi m at el y 6 0 % fir st-li n e p ati e nt s a n d 4 0 % s e c o n d-li n e ( a n d b e y o nd) p ati e nt s. 
T hi s yi el d s a n hi st ori c al O R R of 0. 3 1 ( = ( 0. 6 0 x 0. 4 0) + ( 0. 4 0 x 0. 1 8)). T h e tri al d e si g n i s a si n gl e 
ar m,  m ulti -c e nt er,  Si m o n  o pti m al  t w o -st a g e  d e si g n. T u m or  r e s p o n s e s  will  b e  a s s e s s e d  at 
b a s eli n e, at D a y 7 0 ( ±  7 d a y s), a n d at s p e cifi e d i nt er v al s  a s st at e d i n s e cti o n 1 0. 0. P ati e nt s will 
b e e v al u at e d f or r e s p o n s e at d a y 7 0 d a y ±  7 d a y s. P ati e nt s will b e e nr oll e d i n t w o st a g e s wit h 1 5 
p ati e nt s  i n  t h e  fir st  st a g e,  a n d  p ot e nti all y  a n  a d diti o n al 2 9 p ati e nt s  i n  t h e  s e c o n d  st a g e.  T h e 
d e ci si o n  t o  e nr oll  p ati e nt s  i nt o  t h e  s e c o n d  st a g e  will  d e p e n d  o n  t h e  n u m b er  of  r e s p o n s e s 
o b s er v e d i n t h e fir st st a g e.  
1 7. 2  
S a m pl e si z e j u stifi c ati o n  
A s m e nti o n e d, a Si m o n’ s t w o -st a g e o pti m al d e si g n [ 6 5 ] will b e u s e d. T h e n ull h y p ot h e si s i s t h at 
t h e  tr u e  r e s p o n s e  r at e  i s 3 1 %  will b e  t e st e d  a g ai n st a  o n e -si d e d  alt er n ati v e.  If t h er e ar e 4 or 
f e w er  r e s p o n s e s  i n t h e  fir st  1 5 p ati e nt s,  t h e  st u d y  will  b e  st o p p e d.  Ot h er wi s e 2 9 a d diti o n al 
p ati e nt s will b e a c cr u e d f or a t ot al of 4 4 p ati e nt s. T h e n ull h y p ot h e si s will b e r ej e ct e d if 1 7  or 
m or e r e s p o n s e s ar e o b s er v e d i n 4 4 p ati e nt s. T hi s d e si g n yi el d s a t y p e I err or of 0. 1 0 a n d p o w er 
of 9 0 % w h e n t h e tr u e r e s p o n s e r at e i s 5 1 %. T h e t ar g et s a m pl e si z e i s 4 4 e v al u a bl e p ati e nt s a n d 
u p  t o 4 8 p ati e nt s  ( 4  e xtr a  p ati e nt s)  will  b e  a c cr u e d  t o  a c c o u nt  f or  n o n -e v al u a bl e  p ati e nt s  or 
p ati e nt s w h o wit h dr a w pri or t o t h e 9 -w e e k e v al u ati o n.  
1 7. 3  
Pri m ar y a n al y si s  
T h e pri m ar y a n al y si s will b e a n e v al u ati o n of t h e  O R R. T h e tri al d e ci si o n r ul e s ar e t o c o n cl u d e 
t h e tr e at m e nt str at e g y i s n ot w ort h f urt h er e v al u ati o n if i n t h e fir st e v al u a bl e 1 5 p ati e nt s, t h er e 
ar e 4 or f e w er p ati e nt s wit h a r e s p o n s e ( P R or C R). If i n t h e fir st 2 3 e v al u a bl e p ati e nt s, t h er e ar e 
5 or m or e p ati e nt s wit h r e s p o n s e s, a n a d diti o n al 2 9 e v al u a bl e p ati e nt s will b e e nr oll e d. If i n t h e 
4 4  e v al u a bl e p ati e nt s, t h er e ar e 1 8  or m or e r e s p o n s e s , it will b e c o n cl u d e d t h at t hi s tr e at m e nt 
str at e g y i s w ort h f urt h er e v al u ati o n (t h e n ull h y p ot h e si s will b e r ej e ct e d). If i n t h e 4 4 e v al u a bl e 
p ati e nt s, 1 7 or f e w er r e s p o n s e s ar e o b s er v e d, t h e tr e at m e nt will n o t b e r e c o m m e n d e d f or f urt h er 
e v al u ati o n i n t hi s p ati e nt p o p ul ati o n ( n o n -s el e ct e d, m et a st ati c N S C L C p ati e nt s). T h e O R R will 
b e e sti m at e d wit h a o n e -si d e d 9 0 % e x a ct bi n o mi al pr o c e d ur e ( 6 6).   
T h e  pri m ar y  s af et y  a n al y si s  will  b e d e s cri pti v e  s u m m ari e s  wit h  fr e q u e n ci e s  a n d  r el ati v e 
fr e q u e n ci e s of all o b s er v e d A E s. S p e cifi c all y, t h e n u m b er ( pr o p orti o n) of p ati e nt s w h o e x p eri e n c e 
a  gr a d e  3 +  A E a n d  a  gr a d e  4 +  A E will  b e  d et er mi n e d  wit h  a n  e x a ct  bi n o mi al  e sti m at e  a n d 
c orr e s p o n di n g 9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al s . T h e r e gi m en will b e c o n si d er e d t o b e s af e if t h er e ar e 
f e w er t h a n 4 gr a d e 4+ A E s i n t h e fir st t e n p ati e nt s d uri n g t h e i pi + R T p h a s e a n d f e w er  t h a n 3 0 % 
of gr a d e 4 + A E s i n t h e t ot al s a m pl e d uri n g t h e i pi + R T p h a s e. A s s e s s m e nt of a d v er s e e v e nt s will 
b e  c o n d u ct e d  wit hi n  3  w e e k s  fr o m  a c cr u al  of  p ati e nt  # 1 0. I n  a d diti o n,  all  o b s er v e d  A E s  a n d 
c orr e s p o n di n g gr a d e s will b e s u m m ari z e d a s c o u nt s a n d pr o p orti o n s o v er t h e e ntir e p orti o n of 
t h e tr e at m e nt p eri o d. I n a d diti o n, t h e n u m b er a n d pr o p orti o n of p ati e nt s w h o e x p eri e n c e a gr ad e 
3 +  A E a n d gr a d e 4 + at d uri n g  t h e  e ntir e tr e at m e nt p eri o d  will  b e  s u m m ari z e d  a s c o u nt s  a n d 


 
 
Pr ot oc ol v ersi o n 6 . 0 d at e d 1 5J A N 2 0 2 0  
 
6 8  
 
pr o p orti o n s.  
1 7. 3  
S e c o n d ar y a n al y s e s  
Pr o gr e s si o n  fr e e  s ur vi v al  ( P F S)  i s  d efi n e d  a s  ti m e  fr o m  st u d y  e nr oll m e nt  u ntil  d o c u m e nt e d 
di s e a s e pr o gr e s si o n or d e at h, w hi c h e v er o c c ur s e arli er. P ati e nt s w h o ar e ali v e at ti m e of t h e d at a 
c ut off a n d d o n ot h a v e d o c u m e nt e d di s e a s e pr o gr e s si o n will b e c e n s or e d. O v er all s ur vi v al ( O S) 
will b e m e a s ur e d fr o m t h e ti m e of st u d y e nr oll m e nt u ntil d e at h fr o m a n y c a u s e. P ati e nt s ali v e at 
t he ti m e of d at a c ut off will b e c e n s or e d. T h e K a pl a n -M ei er e sti m at or a n d c ur v e will b e u s e d t o 
s u m m ari z e t h e P F S a n d O S d at a. D ur ati o n of r e s p o n s e ( D O R) will b e m e a s ur e d fr o m t h e ti m e 
of d o c u m e nt e d r e s p o n s e u ntil di s e a s e pr o gr e s si o n. If a p ati e nt h a s n ot pr o gr e s s e d at t h e ti m e of 
d at a c ut off, t h e y will b e c e n s or e d. D ur ati o n of r e s p o n s e will b e s u m m ari z e d wit h K a pl a n -M ei er 
i n ci d e n c e c ur v e s a n d will o nl y i n cl u d e p ati e nt s wit h a d o c u m e nt e d r e s p o n s e (t h e cl o c k st art s at 
t h e  ti m e  of  r e s p o n s e  a n d  t h e  i n ci d e nt  e v e nt i s  di s e a s e  pr o gr e s si o n).  T h e  m e di a n  D O R  a n d 
c orr e s p o n di n g  9 5 %  CI  will  b e  g e n er at e d.  T h e  ti m e  t o  di s e a s e  pr o gr e s si o n  ( T T P)  al s o  b e 
e sti m at e d wit h K -M i n ci d e n c e c ur v e s. T h e st art will b e t h e ti m e of st u d y e nr oll m e nt. T h e e v e nt 
will b e d o c u m e nt e d di s e a s e pr o gr e s si o n. P ati e nt s w h o di e d pri or t o d o c u m e nt e d pr o gr e s si o n or 
ar e  ali v e  a n d  pr o gr e s si o n  fr e e  at  ti m e  of  d at a  c ut off  will  b e  c e n s or e d.  T h e  m e di a n  T T P  a n d 
c orr e s p o n di n g 9 5 % CI will b e g e n er at e d.  
C h a n g e s i n t h e g ut mi cr o bi o m e will b e a s s e s s e d gl o b all y a n d a t e a c h i n di vi d u al ti m e p oi nt. I n t h e 
gl o b al a n al y si s of m e a s ur e of di v er sit y, t h e d at a will b e s u m m ari z e d b y a n or m ali z e d ar e a u n d er 
t h e c ur v e ( A U C). T h e A U C of r e s p o n d er s will b e c o m p ar e d t o t h e A U C of n o n-r e s p o n d er s u si n g 
a t w o -gr o u p t -t e st ( or n o n-p ar a m e tri c t e st if m or e a p pr o pri at e). I n a d diti o n, l o gi sti c r e gr e s si o n will 
a s s e s s t h e r el ati o n s hi p of t h e A U C f or t h e di v er sit y i n d e x a n d r e s p o n d er st at u s. T hi s m o d el m a y 
a dj u st f or b a s eli n e l e v el s of di v er sit y a n d ot h er r el ati v e cli ni c al v ari a bl e s. C h a n g e s i n t h e di v er sit y 
i n d e x  will  al s o  b e  e v al u at e d  at  e a c h  ti m e p oi nt  a n d  c o m p ar e d  b et w e e n  r e s p o n d er s  a n d  n o n e 
r e s p o n d er s u si n g a t w o-gr o u p t -t e st ( or n o n-p ar a m etri c t e st if n e e d e d).  A si mil ar a n al y si s will b e 
d o n e wit h t h e c h a n g e s i n s er u m m ar k er l e v el s o v er ti m e.  A gl o b al a n al y si s will b e d o n e u si n g a 
n or m ali z e d A U C a n d m a ki n g a c o m p ari s o n b et w e e n r e s p o n d er s a n d n o n -r e s p o n d er s. T h er e will 
al s o b e a n al y s e s d o n e f or c h a n g e s at e a c h ti m e p oi nt b et w e e n r e s p o n d er s a n d n o n -r e s p o n d er s. 
F or t h e s e a n al y si s, w e will al s o g e n er at e gr a p h s of t h e d at a t h at s h o w t h e c h a n g e s o v er ti m e i n 
t h e m e a s ur e m e nt s f or e a c h i n di vi d u al p ati e nt (i. e. a s p a g h etti pl ot). W e will s u p eri m p o s e a l o e s s 
c ur v e s o n t h e pl ot: o n e f or t h e e ntir e c o h ort, o n e f or r e s p o n d er s a n d o n e f or n o n -r e s p o n d er s). 
Gi v e n t h e r el ati v el y s m all s a m pl e si z e, t h e s e a n al y s e s ar e e x pl or at or y a n d n o a dj u st m e nt will b e 
m a d e f or m ulti pl e c o m p ari s o n s.  
 
1 7. 4  
St u d y m o nit ori n g  
T h er e will b e m o nt hl y r e p ort s g e n er at e d f or st u d y a c cr u al, o b s er v e d A E s, a n d d at a ti m eli n e s s. 
T h e st u d y t e a m will r e vi e w t h e s e r e p ort s. I n a d diti o n, t h e st u d y will u n d er g o p eri o di c r e vi e w b y 
t h e W eill C or n ell d at a s af et y a n d m o nit ori n g b o ar d ( D S M B) s e mi -a n n u all y . 
 
1 7. 5  
D S M B S af et y R e vi e w  
T h e pr ot o c ol will b e r e vi e w e d b y t h e D at a S af et y M o nit ori n g B o ar d ( D S M B) o n a s e mi -a n n u al 
b a si s.  S af et y r e p ort s will b e s u b mitt e d t o t h e D S M B e v er y si x m o nt h s.  
 


 
 
Pr ot oc ol v ersi o n 6 . 0 d at e d 1 5J A N 2 0 2 0  
 
6 9  
 
 
 
A D MI NI S T R A TI V E  S E C TI O N  
 
C o m pli a n c e wit h t h e Pr ot o c ol a n d Pr ot o c ol R e vi si o n s  
 
 
T h e  st u d y  will  b e  c o n d u ct e d  a s  d e s cri b e d  i n t h e fi n al a p pr o v e d  pr ot o c ol.  D o c u m e nt ati o n  of  
a p pr o v al  si g n e d  b y  t h e c h air p er s o n  or  d e si g n e e  of  t h e I R B( s) will  b e  s e nt  t o t h e W C M  pr ot o c ol  
m a n a g er.  
All  r e vi si o n s ( pr ot o c ol a m e n d m e nt s,  a d mi ni str ati v e  l ett er s, a n d  c h a n g e s  t o t h e i nf or m e d 
c o n s e nt) will  b e  s u b mitt e d  t o t h e W C M  pr ot o c ol  m a n a g er.  T h e  I n v e sti g at or will n ot i m pl e m e nt a n y  
d e vi ati o n  or  c h a n g e  t o t h e pr ot o c ol  wit h o ut  pri or  r e vi e w a n d  d o c u m e nt e d  a p pr o v al/f a v or a bl e  
o pi ni o n  fr o m t h e I R B of  a n  A m e n d m e nt,  e x c e pt  w h er e  n e c e s s ar y  t o eli mi n at e  a n  i m m e di at e 
h a z ar d( s) t o st u d y  p ati e nt s.  
S u b sit e:   
All  s u b  sit e s  will  f oll o w  l o c al  i n stit uti o n al  g ui d eli n e s  t o  m a n a g e  t h e  st u d y  l o c all y.  All  r e g ul at or y 
r e q uir e m e nt s will b e g o v er n e d b y t h e l o c al i n stit uti o n al g ui d eli n e s.  
 
 
 
 
1 8. 0  I N F O R M E D C O N S E N T 
 
T h e  I n v e sti g at or  will  e n s ur e  t h at  p ati e nt s  ar e  cl e arl y  a n d  f ull y  i nf or m e d  a b o ut  t h e  p ur p o s e, 
p ot e nti al  ri s k s,  a n d  ot h er  criti c al  i s s u e s  r e g ar di n g  cli ni c al  tri al s  i n  w hi c h  t h e y  v ol u nt e er  t o 
p arti ci p at e.  Pr e p ar ati o n  of  t h e  c o n s e nt  f or m  i s  t h e  r e s p o n si bilit y  of  t h e  I n v e sti g at or  a n d  will 
i n cl u d e all el e m e nt s r e q uir e d b y t h e C o d e of F e d er al R e g ul ati o n s 2 1 P art 5 0. 2 5 a n d t h e l o c al 
I R B. Writt e n i nf or m e d c o n s e nt will b e o bt ai n e d b y p h y si ci a n s a nd n ur s e pr a ctiti o n er s li st e d o n 
t h e titl e p a g e of t hi s pr ot o c ol. T h e i nf or m e d c o n s e nt f or m will b e si g n e d b y t h e s u bj e ct a n d t h e 
r e gi st eri n g p h y si ci a n. O n c e si g n e d, a c o p y will b e gi v e n t o t h e s u bj e ct a n d o n e will b e m ai nt ai n e d 
wit h  t h e  s u bj e ct’ s  m e di c al  r e c or d.  O n c e  eli gi bilit y  i s  c o nfir m e d  a n d  i nf or m e d  c o n s e nt  i s 
d o c u m e nt e d,  t h e  p ati e nt  will  b e  r e gi st er e d  b y  t h e  st u d y  c o or di n at or/ d at a  m a n a g er.  I n  t hi s 
pr ot o c ol,  bl o o d  a n d  bi o p si e s  will  b e  pr o c ur e d a n d  st or e d  wit h  b ar c o d e d  i d e ntifi er s.  T h e  st u d y 
s a m pl e s  o bt ai n e d  will  b e  f or  t h e  p ur p o s e  of  i m m u n e -m o nit ori n g  st u d y  w h e n  f u n d s  b e c o m e 
a v ail a bl e.  
 
 
1 8. 1  
R e c or d s a n d R e p ort s  
 
A d e q u at e  a n d  a c c ur at e  c a s e  hi st ori e s d e si g n e d  t o r e c or d all o b s er v ati o n s  a n d  ot h er d at a  
p erti n e nt  t o t h e i n v e sti g ati o n ( e. g., c a s e  r e p ort f or m) will  b e  pr e p ar e d  a n d  m ai nt ai n e d  o n  e a c h  
i n di vi d u al tr e at e d wit h  i pili m u m a b. T h e  i n v e sti g at or will  r et ai n, i n a  c o nfi d e nti al  m a n n er,  t h e d at a  
p erti n e nt t o  t h e st u d y.  
 
 


 
 
Pr ot oc ol v ersi o n 6 . 0 d at e d 1 5J A N 2 0 2 0  
 
7 0  
 
1 8. 2  
R e c or d s R et e nti o n  
 
T h e  I n v e sti g at or will  r et ai n s o ur c e  d o c u m e nt s,  a n d  c a s e  hi st ori e s  d e si g n e d  t o r e c or d all  
o b s er v ati o n s  a n d  ot h er  d at a  p erti n e nt  t o t h e i n v e sti g ati o n ( e. g., c a s e  r e p ort f or m)  f or t h e 
m a xi m u m  p eri o d  r e q uir e d b y  a p pli c a bl e  r e g ul ati o n s a n d g ui d eli n e s,  or I n stit uti o n pr o c e d ur e s.  
 
If t h e I n v e sti g at or wit h dr a w s  fr o m t h e st u d y  ( e. g., r el o c ati o n, r etir e m e nt), t h e r e c or d s s h all  
b e  tr a n sf err e d t o a  m ut u all y  a gr e e d  u p o n  d e si g n e e  ( e. g.,  a n ot h er  I n v e sti g at or,  I R B). 
D o c u m e nt ati o n  of  s u c h  tr a n sf er will  b e  pr o vi d e d  t o W C M . 
 
1 8. 3  
L a b or at or y C orr el ati v e St u di e s  
 
S eri al bl o o d s a m pl e s f or i m m u n e m o nit ori n g, G e n o mi c s a n d T -c ell r e s p o n s e will b e c oll e ct e d at 
b a s eli n e, a n d at s el e ct e d ti m e p oi nt s a s o utli n e d i n S e cti o n 3. 1 a n d A p p e n di x 2.   
A p pr o xi m at el y 4 -6 m m of ti s s u e will b e o bt ai n e d fr o m f o ur C or e p u n c h bi o p si e s will b e p erf or m e d 
at b a s eli n e a n d at e n d of tr e at m e nt.  
 
S u b -sit e s:  
S a m pl e s c oll e ct e d at s u b sit e s will b e s hi p p e d dir e ctl y t o t h e W C M vi a o v er ni g ht s hi p pi n g. W e 
r e q u e st t h at t h e sit e s n otif y t h e W C M C r e s e ar c h t e a m r e g ar di n g n u m b er of p ati e nt s a m pl e s b ei n g 
s hi p p e d  a n d  t h e  tr a c ki n g  n u m b er  o f  t h e  s p e ci m e n s.  Pl e a s e  r ef er  t o  A p p e n di x  1  f or  m or e 
i nf or m ati o n. 
 
 
1 8. 4  
St or a g e of S a m pl e s  
 
All  bl o o d  a n d  ti s s u e s a m pl e s  will  b e  pr o c e s s e d  i m m e di at el y a n d  st or e d  i n d efi nit el y f or l at er 
a n al y si s  i n a  l o c k e d -8 0° C  fr e e z er i n t h e W C M, R a di ati o n Bi ol o g y Di vi si o n  Bi or e p o sit or y  f or 
r e s e ar c h p ur p o s e s  o nl y.  T h e s e  s p e ci m e n s  will  n ot  b e  li n k e d t o a n y  cli ni c al  d at a  a n d  will  b e  
d e -i d e ntifi e d i n t h e cli ni c al  r e s e ar c h d at a b a s e,  R e d c a p s . O nl y  t h e d at a  m a n a g er  will  h a v e  
a c c e s s  t o t h e m a st er  li st wit h  t h e p ati e nt  n a m e  a n d  a n  i d e ntifi c ati o n n u m b er.  T hi s  m a st er  
li st will  b e  s e c ur e d  i n a  l o c k e d c a bi n et  at  t h e Cli ni c al tri al s offi c e of t h e D e p art m e nt of R a di ati o n 
O n c ol o g y (l o c at e d i n  W 2) . O nl y  t h e i n v e sti g at or s li st e d o n  t hi s pr ot o c ol  will  h a v e  a c c e s s  t o 
t h e s e s a m pl e s.  Aft er  b ot h  bl o o d  a n d  ti s s u e s a m pl e s  ar e  a n al y z e d  at  a  l at er d at e,  a n y  u n utili z e d  
s a m pl e s will  b e  pr e s er v e d  i n d efi nit el y i n t h e W C M  Bi or e p o sit or y  f or p ot e nti al  f ut ur e r e s e ar c h. 
All  p ati e nt s  e nr oll e d  will  b e  gi v e n  a  u ni q u e  i d e ntifi er ( st u d y I D n u m b er).  O nl y  t h e d at a  m a n a g er  
will  k n o w  t h e c o d e  li n ki n g p ati e nt  a n d  st u d y  I D n u m b er.  P ati e nt s  will  b e  a s si g n e d  a  u ni q u e  c o d e  
n u m b er.  All  s p e ci m e n s  c oll e ct e d  will  b e  d e -i d e ntifi e d a n d  a s si g n e d  t h e s a m e  u ni q u e  st u d y  
n u m b er  of  t h e c orr e s p o n di n g  p ati e nt  a n d  will  al s o  b e  m ar k e d  wit h  t h e c oll e cti o n  ti m e p oi nt.  
Cli ni c al  i nf or m ati o n r e g ar di n g t o xi citi e s a n d  r e s p o n s e will  li k e wi s e b e  st or e d  i n a  d e -i d e ntifi e d 
d at a b a s e u si n g o nl y  t h e u ni q u e  i d e ntifi er ( st u d y I D n u m b er). 
 
S eri al b l o o d f or i m m u n e m o nit ori n g st u di e s will b e c oll e ct e d at b a s eli n e, at t h e e n d of r a di ati o n  
t h er a p y, at t h e ti m e of t h e fir st t hr e e i nf u si o n s of i pili m u m a b, at t h e ti m e of t h e fir st t hr e e 
i nf u si o n s of ni v ol u m a b, at r e s p o n s e e v al u ati o n ( d a y 7 0), a n d at 6 m o nt h f oll o w u p.  


 
 
Pr ot oc ol v ersi o n 6 . 0 d at e d 1 5J A N 2 0 2 0  
 
7 1  
 
S m all  ali q u ot s  of  P B M C  ( ~ 1 06  c ell s)  will  b e  u s e d  e x  vi v o  f or pr e p ar ati o n  of  D N A  a n d  R N A,  a n d  
t h e r e m ai n d er pr e s er v e d fr o z e n u ntil e v al u ati o n  b y  fl o w c yt o m etr y  a n d/ or b y  f u n cti o n al a s s a y s. 
A  di a g n o sti c  ti s s u e bi o p si e s  i s o bt ai n e d  at  b a s eli n e  i n all  p ati e nt s,  a s  p er  St a n d ar d  of  
C ar e.  A c c e s s  t o t hi s hi st ol o gi c al  s p e ci m e n  i s r e q uir e d f or t h e st u d y  t o e st a bli s h  pr e -tr e at m e nt 
i m m u n ol o gi c al i nfiltr at e. I n p ati e nt s  w h o  c o n s e nt  t o a  pr e  a n d  p o st -tr e at m e nt bi o p s y  of  a n y  
irr a di at e d l e si o n s ti s s u e will  b e  a c q uir e d  b ef or e  t h e fir st r a di ot h er a p y  a n d fir st I pili m u m a b 
tr e at m e nt a n d  a g ai n  at  3  w e e k s  i n p ati e nt s  w h o  r e c ei v e R T  t o a n  a c c e s si bl e  m et a st a si s  a n d  
c o n s e nt  t o t h e s e O P TI O N A L  r e s e ar c h bi o p s y.  T h e s e  bl o o d  a n d  ti s s u e s a m pl e s  will  b e  utili z e d  
f or c orr el ati v e st u di e s  a s o utli n e d a b o v e  ( s e cti o n 3. 2,  p a g e  2 4) o bt ai n e d  t o p erf or m  c orr el ati v e  
st u di e s  or  u ntil  s u bj e ct  wit h dr a w s  c o n s e nt  f or b a n ki n g  of  st u d y  s p e ci m e n s.  If c o n s e nt  i s 
wit h dr a w n  b y  t h e st u d y  s u bj e ct,  s a m pl e s  will  b e  d e str o y e d  a s  p er  st a n d ar d  pr a cti c e s.  
T h e  st or a g e  of  y o ur  bl o o d  a n d  ti s s u e i s o pti o n al  a n d  y o u  m a y  wit h dr a w  y o ur  c o n s e nt  f or t h e 
b a n ki n g  of  t h e s e s p e ci m e n s  at  a n y  ti m e. Y o u  m a y  m a k e  t hi s r e q u e st b y  writi n g  t o t h e Pri n ci p al  
I n v e sti g at or Sil vi a  C.  F or m e nti,  M. D. at  W C M, 5 2 5 E a st 6 8
t h Str e et, B O X 1 6 9, N Y -1 0 0 6 5.  
 
1 8. 5  
G e n eti c T e sti n g  
 
N o g e n eti c r e s e ar c h will b e p erf or m e d o n t h e s a m pl e s a c q uir e d i n t hi s cli ni c al tri al.  
 
1 8. 6  
C o nfi d e nti alit y  
T h e  m e di c al,  h o s pit al  a n d  r e s e ar c h  r e c or d s  a s s o ci at e d  wit h  t hi s  st u d y  ar e  c o n si d er e d 
c o nfi d e nti al. M e m b er s of t h e tr e ati n g t e a m a n d d e si g n at e d st u d y a s si st a nt s will h a v e a c c e s s t o 
t h e r e c or d s a s r e q uir e d t o a d mi ni st er tr e at m e nt a n d c o m pl y wit h t h e pr ot o c ol. N eit h er t h e n a m e 
n or  a n y ot h er  i d e ntif yi n g  i nf or m ati o n  f or  a n  i n di vi d u al  will  b e u s e d  f or  r e p orti n g  or p u bli c ati o n 
r e g ar di n g t hi s  st u d y. All  l a b or at or y  a n d b a s eli n e d at a  will  b e  d e-i d e ntifi e d  a n d  tr a n sf err e d  vi a 
s e c ur e li n k s at W eill C or n ell M e di ci n e . P ati e nt r e c or d s will b e m a d e a v ail a bl e f or i n s p e cti o n t o 
a u diti n g a g e n ci e s t o s ati sf y r e g ul at or y r e q uir e m e nt s.  
 
1 8. 7  
R e s e ar c h C o nfli ct of I nt er e st  
 
Dr. R o n al d S c h eff, w h o i s C o -Pri n ci p al I n v e sti g at or o n t hi s st u d y, h a s b e e n p ai d a s a m e m b er of 
t h e s p e a k er s' b ur e a u a n d a d vi s or y b o ar d f or Bri st ol M y er s S q ui b b ( B M S), a n d m a k er of o n e of 
t h e st u d y dr u g s, Ni v ol u m a b. 
 
 


 
 
Pr ot oc ol v ersi o n 6 . 0 d at e d 1 5J A N 2 0 2 0  
 
7 2  
 
 
A P P E N DI X 1 : 
L a b or at or y C orr el at e M a n u al   
 
Pl e a s e r ef er t o  t h e st u d y l a b m a n u al f or m or e i nf or m ati o n o n s hi p pi n g a n d h a n dli n g r e s e ar c h 
s p e ci m e n s.  
At B a s eli n e  BI O P SI E S : > 3 c or e  bi o p s i e s fr o m t h e l e si o n s el e ct e d t o b e  irr a di at e d i s o bt ai n e d 
a n d  d eli v er e d  t o Dr.  D e m ari a’ s  l a b. 
O n e c or e  will  b e  a s si g n e d f or hi st ol o g y , o n e f or f or R N A/ D N A , a n d o n e f or P D X 
g e n er ati o n.  
Bl o o d : Si x  1 0  m L  l a v e n d er t o p (E D T A ) t u b e s— t o W C M C or e  L a b   
O n e  1 0  m L  r e d t o p ( s er u m) t u b e— s er u m t o b e  pr o c e s s e d  a n d  fr o z e n b y  W C M 
C or e L a b   ( T ot al r e s e ar c h bl o o d dr a w t hi s d a y 7 0 m L)  
 
Fir st 3 i pi i nf u si o n s: Bl o o d: Si x 1 0 m L l a v e n d er t o p  ( E D T A) t u b e s— t o W C M C or e L a b   
 
O n e 1 0 m L r e d t o p ( s er u m) t u b e— s er u m t o b e pr o c e s s e d a n d fr o z e n b y  
 
W C M C or e L a b ( T ot al r e s e ar c h bl o o d dr a w t hi s d a y 7 0 m L)  
 
D a y  2 2:  
Bl o o d:  Si x  1 0  m L  l a v e n d er t o p (E D T A ) t u b e s— t o W C M C or e L a b   
O n e  1 0  m L  r e d t o p ( s er u m) t u b e— s er u m t o b e  pr o c e s s e d  a n d  fr o z e n b y  W C M 
C or e L a b  ( T ot al r e s e ar c h bl o o d dr a w t hi s d a y 7 0 m L)  
 
 
 
 O pti o n al ti s s u e bi o p s y will b e o bt ai n e d at D a y 2 2.  
 
Fir st 3 Ni v o i nf u si o n s:   Bl o o d: Si x 1 0 m L l a v e n d er t o p ( E D T A) t u b e s — t o W C M C or e L a b   
 
 
 
O n e 1 0 m L r e d t o p ( s er u m) t u b e — s er u m t o b e pr o c e s s e d a n d fr o z e n b y  
 
 
 
W C M C or e L a b ( T ot al r e s e ar c h bl o o d dr a w t hi s d a y 7 0 m L)  
 
 
D a y  7 0 : 
Bl o o d:  T hr e e  1 0  m L  l a v e n d er t o p (E D T A ) t u b e s— t o W C M c or e l a b  
                                   ( T ot al r e s e ar c h bl o o d dr a w t hi s d a y  3 0  m L)  
 
F oll o w  u p  vi sit :  ( at 6  m o nt h s  fr o m st arti n g tr e at m e nt): 
                       Bl o o d : Si x  1 0  m L  l a v e n d er t o p (E D T A ) t u b e s— t o W C M C or e L a b   
           O n e  1 0  m L  r e d t o p ( s er u m) t u b e— s er u m t o b e  pr o c e s s e d  a n d  fr o z e n b y  
W C M C or e L a b  ( T ot al r e s e ar c h bl o o d dr a w t hi s d a y 7 0 m L)  
 
 
 
 


 
 
Pr ot oc ol v ersi o n 6 . 0 d at e d 1 5J A N 2 0 2 0  
 
7 3  
 
Bi o s p y c oll e cti o n:   
 
Pri or t o s a m pl e c oll e cti o n  
 
1.  Pl e a s e e m ail S h ar a n y a C h a n dr a s e k h ar –  s h c 2 0 4 3 @ m e d. c or n ell. e d u  a n d Pr a g y a Y a d a v 
–  pr y 2 0 0 3 @ m e d. c or n ell. e d u  o n c e a p ati e nt c o n s e nt s wit h t h e bi o p s y  s c h e d ul e.  
 
2.  T h e s u b sit e  will al ert a b o ut a p ati e nt e nr ol m e nt a s s o o n a s p o s si bl e, a n d at l e a st a w e e k 
i n a d v a n c e , a n d c o m m u ni c at e t h e e sti m at e d ti m e of arri v al ( E T A) of p ati e nt bi o p s y t o L a b. 
[ N ot e:  T h e  p h y si ci a n  c on s e nti n g  t h e  p ati e nt  s h o ul d  m a k e  s ur e  t h at  t h e  r a di ol o gi st 
p erf or mi n g t h e bi o p s y i s a w ar e t h at t hi s i s a r e s e ar c h bi o p s y a n d t h at if p o s si bl e > 3 c or e s 
at l e a st 1 8 G ar e n e e d e d ). 
 
P ati e nt s a m pl e c oll e cti o n  
 
1.  Pl e a s e  pr e p ar e  a  5 0  ml  F al c o n  T u b e  fill e d  wit h  2 0  ml  st eril e  R P MI -1 6 4 0  m e di u m 
s u p pl e m e nt e d  wit h  1 0 %  h e at -i n a cti v at e d f et al b o vi n e s er u m,  2 m M  Gl ut a mi n e,  P e ni cilli n 
1 0 0 U/ ml, Str e pt o m y ci n 1 0 0 u g/ ml ( c o m pl et e m e di u m). K e e p t u b e o n i c e  u ntil bi o p si e s ar e 
c oll e ct e d.  
 
2.  T h e c or e s a m pl e n e e d s t o b e i m m e di at el y pl a c e d i nt o t h e c o m pl et e  m e di u m a n d pl a c e d 
o n i c e a n d s hi p p e d t o W C M u si n g fr o z e n i c e p a c k s o n t h e s a m e d a y of c oll e cti o n. Pl e a s e 
d o n ot fr e e z e t h e s a m pl e s.  
 
W C M r e s e ar c h t e a m:  
 
S h ar a n y a C h a n dr a s e k h ar –  s h c 2 0 4 3 @ m e d. c or n ell. e d u  
 
Pr a g y a Y a d a v –  pr y 2 0 0 3 @ m e d. c or n ell. e d u  
 
 
S hi p pi n g i nf or m ati o n:  
 
1.  Pl e a s e s hi p s a m pl e s a m bi e nt o n t h e d a y of c oll e cti o n.  
2.  N otif y vi a e m ail t o  t h e W C M r e s e ar c h t e a m 
 
Pl e a s e s hi p s a m pl e s a m bi e nt t o t h e f oll o wi n g a d dr e s s:  
 
Dr. S a n dr a D e m ari a   
4 1 3 E a st 6 9t h Str e et –  B elf er R e s e ar c h B uil di n g  
D e m ari a L a b, R m # E 2 0 9  
N e w Y or k, N Y 1 0 0 2 1  
T el # 6 4 6 9 6 2 2 2 6 0  
 
 


 
 
Pr ot oc ol v ersi o n 6 . 0 d at e d 1 5J A N 2 0 2 0  
 
7 4  
 
A P P E N DI X  3  
GI T o xi cit y M a n a g e m e nt Al g orit h m  
 
 
 
 
 


 
 
Pr ot oc ol v ersi o n 6 . 0 d at e d 1 5J A N 2 0 2 0  
 
7 5  
 
 
A P P E N DI X  4  
H e p at ot o xi cit y M a n a g e m e nt Al g orit h m  
 
 
 
 
 
 


 
 
Pr ot o c ol v er si o n 6 . 0 d at e d 1 5 J A N 2 0 2 0  
 
 
 
7 6  
 
A P P E N DI X 5 : S ki n T o xi cit y M a n a g e m e nt Al g orit h m  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 


 
 
Pr ot o c ol v er si o n 6 . 0 d at e d 1 5 J A N 2 0 2 0  
 
 
 
7 7  
 
 
 
A P P E N DI X 6 : E n d o cri n o p at h y M a n a g e m e nt Al g orit h m  
 
 
 
 
 


Pr ot oc ol v ersi o n 6 . 0 d at e d 1 5J A N 2 0 2 0  
 
 
7 8  
 
A P P E N DI X 7 : 
N e ur ol o gi c al T o xi cit y M a n a g e m e nt Al g orit h m  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 


Pr ot oc ol v ersi o n 6 . 0 d at e d 1 5J A N 2 0 2 0  
 
 
7 9  
 
A P P E N DI X 8 : 
R e n al  T o xi cit y M a n a g e m e nt Al g orit h m  
 
 
 
 
 
 


Pr ot oc ol v ersi o n 6 . 0 d at e d 1 5J A N 2 0 2 0  
 
 
8 0  
 
 
A P P E N DI X 9 : 
P ul m o n ar y T o xi cit y M a n a g e m e nt Al g orit h m  
 
 
 
 
 


Pr ot oc ol v ersi o n 6 . 0 d at e d 1 5J A N 2 0 2 0  
 
 
8 1  
 
A P P E N DI X 1 0  A b br e vi ati o n s  
 
A b br e vi ati o n  
T er m  
A D C C  
A nti b o d y  D e p e n d e nt  C ell ul ar C yt ot o xi cit y  
A E  
A d v er s e  E v e nt  
A E C  
A b s ol ut e  N e utr o p hil  C o u nt  
A L C  
A b s ol ut e  L y m p h o c yt e C o u nt  
A N C  
A b s ol ut e  N e utr o p hil  C o u nt  
A P C  
A nti g e n  Pr e s e nti n g C ell  
B E D  
Bi ol o gi c all y  Eff e cti v e  D o s e  
B M S  
Bri st ol -M y er s  S q ui b b  
C B C  
C o m pl et e  Bl o o d C o u nt  
C B C T  
C o n e -B e a m C T  
C D C  
C o m pl e m e nt  D e p e n d e nt  C yt ot o xi cit y  
C D R 3  
C o m pl e m e nt arit y  D et er mi ni n g R e gi o n  3  
C R  
C o m pl et e  R e s p o n s e  
C T  
C o m p ut e d T o m o gr a p h y  
C T C A E  
C o m m o n T er mi n ol o g y  Crit eri a  f or A d v er s e  E v e nt s  
C T L  
C yt ot o xi c  T -L y m p h o c yt e  
C T V  
Cli ni c al  T ar g et  V ol u m e  
D R R  
Di git all y  R e c o n str u ct e d R a di o gr a p h  
D V H  
D o s e -V ol u m e  Hi st o gr a m  
ir P F S 
I m m u n e-R el at e d  Pr o gr e s si o n  Fr e e S ur vi v al  
ir P R 
I m m u n e-R el at e d  P arti al  R e s p o n s e  
ir R C 
I m m u n e-R el at e d  R e s p o n s e  Crit eri a  
ir S D 
I m m u n e-R el at e d  St a bl e  Di s e a s e  
ir S P D 
I m m u n e-R el at e d  S u m  of  t h e Pr o d u ct s  of  Di a m et er s  
I T 
I m m u n ot h er a p y 
m A b  
M o n o cl o n al  A nti b o d y  
M D S C  
M y el oi d -D eri v e d  S u p pr e s s or C ell  
M L C  
M ulti -L e af  C olli m at or  
M RI  
M a g n eti c  R e s o n a n c e I m a gi n g  
N K  
N at ur al  Kill er  


Pr ot oc ol v ersi o n 6 . 0 d at e d 1 5J A N 2 0 2 0  
 
 
8 2  
 
 
 
 
A b br e vi ati o n  
T er m  
M RI  
M a g n eti c  R e s o n a n c e I m a gi n g  
N K  
N at ur al  Kill er  
N S AI D  
N o n -St er oi d al  A nti -I nfl a m m at or y Dr u g  
N S C L C  
N o n -S m all  C ell  L u n g  C a n c er  
O L P  
O v erl a p pi n g P e pti d e  
P B M C  
P eri p h er al  Bl o o d  M o n o n u cl e ar C ell  
P D  
Pr o gr e s si v e  Di s e a s e  
P D 1  
Pr o gr a m m e d  D e at h R e c e pt or 1  
P F S  
Pr o gr e s si o n  Fr e e  S ur vi v al  
P R  
P arti al  R e s p o n s e  
P T V  
Pl a n ni n g  T ar g et  V ol u m e  
R C OI C  
R e s e ar c h  C o nfli ct  of  I nt er e st C o m mitt e e  
R E CI S T  
R e s p o n s e  E v al u ati o n Crit eri a  I n S oli d T u m or s  
R T  
R a di ot h er a p y  or  R a di ati o n T h er a p y  
R T -I pi 
R a di ot h er a p y  a n d  I pili m u m a b 
S A E  
S eri o u s  A d v er s e  E v e nt  
S D  
St a n d ar d  D e vi ati o n  
s MI C A  
S ol u bl e MI C A  
S P D  
S u m  of  t h e Pr o d u ct s  of  Di a m et er s  
T A  
T u m or  A s s e s s m e nt  
T A A  
T u m or -A s s o ci at e d  A nti g e n  
T C R  
T -C ell  R e c e pt or  
TI L  
T u m or  I nfiltr ati n g L y m p h o c yt e 
T N M  St a gi n g  
T u m or, N o d e a n d  M et a st a si s  St a gi n g  
W O C B P  
W o m e n  of  C hil d  B e ari n g P ot e nti al  


Pr ot oc ol v ersi o n 6 . 0 d at e d 1 5J A N 2 0 2 0  
 
 
8 3  
 
 
A P P E N DI X 1 1  
I N S T R U C TI O N S F O R C O LL E C TI O N O F S T O O L S A M P L E S A T H O M E : 
 
St o ol s a m pl e s will b e c oll e ct e d o n D a y 1, D a y 2 2, D a y 7 0 a n d at 6 m o nt h f oll o w u p.  
 
St o ol C oll e cti o n  
 
S te p  1:  Pl a c e  th e  c oll e c tio n  h at  u n d er  th e  t oile t s e at  
 
 
 
S te p 2:  Y o ur s to ol s h o ul d  “l an d”  in  t h e c oll e cti o n  h a t. 
- 
D o  n ot  pl a c e  t oil et ti s su e  i n t h e h a t 
- 
D o  n ot  ur in a te  in  th e  h a t –  thi s  i s v er y  im p or ta n t –  if ur in e c o m e s  i n c o n ta c t w ith  th e  st o ol  
s a m pl e  di s c ar d  th e  s a m p l e a n d  st a rt a g ain.  Y o u  s h o u ld rin s e  th e c ol le cti o n  h a t a n d dr y  it w ith  a  
p a p er  to w el.  
 
S te p 3:  “ Sc o o p ” o n e  s a m pl e  int o  e a c h  of  th e  2  c o ll e cti o n tu b e s.  
- 
A ft er y o ur  s a m p le  h a s “ la n d e d”  in  t h e c oll e ct io n  h at  
o  
U n s cr e w  t h e b lu e  c a p  fro m  th e  tu b e  
o  
U s i n g th e “ s c o o p”, c o ll e ct a p e a -si z e d s a m pl e  fro m t h e m id dl e  o f th e  st o o l. D o 
n ot  to u c h  th e  s to ol  or  th e  s c o o p  or in si d e  o f c oll e c ti o n tu b e.  
o  
Pl a c e  th e  s c o o p  w ith  t h e s a m p l e re p l a c e it o n  th e  tu b e  a n d  ti gh te n  th e  b lu e  c a p . 
 


Pr ot oc ol v ersi o n 6 . 0 d at e d 1 5J A N 2 0 2 0  
 
 
8 4  
 
 
 
S te p  4:  Fl u s h  th e  r e m ain in g  s to ol  
 
S te p  5:  P a c k  th e  s a m pl e  for  r et urn  
 
L a b el  t h e c oll e c tio n  b a g  w ith  y o u r: 
•  
N a m e  
•  
D a te  
•  
Ti m e  o f c ol le cti o n  
 
Pl a c e  th e  s p e ci m e n s  in t o th e  c oll e c ti o n b a g  l ab e l ed  ur in e  a n d  s to ol.  S t or e th e  s a m pl e s  in  t h e 
r efri g era t or u ntil  y o u  l ea v e  f or y o ur  a p p oi n t me nt  (dr o p  o ff si te).  
 
S T E P  6:  W h e n  y o u  ar e  re a d y  to  tra n s p ort  th e  s a m pl e  t o t h e d ro p  o ff s it e, r e m o v e th e  fro z e n  g el  
p a c k s  fro m  y o ur  fr ee z er.  Pl a c e  o n e  p a c k  i n th e  b o tto m  o f t h e p ro vi d e d  lu n c h   
 
 
1 9. 0  NI V O L U M A B ( B M S -9 3 6 5 5 8) P H A R M A C Y R E F E R E N C E M A T E RI A L  
 
A s  t hi s  i s  pr o vi d e d  f or  g ui d a n c e  o nl y,  pl e a s e  s e e  i n v e sti g at or  br o c h ur e  f or  a d diti o n al 
i nf or m ati o n r e g ar di n g pr e p ar ati o n a n d a d mi ni str ati o n 
Ni v ol u m a b  h a s  a  c o n c e ntr ati o n  of  1 0 m g/ m L  a n d  i s  pr o vi d e d  i n  a  1 0 m L  vi al.    T e n  or  fi v e  vi al s  ar e 
pr o vi d e d i n a c art o n.  
 
St or a g e C o n diti o n s & H a n dli n g:  
•  
St or e at 2 -8° C ( 3 6 -4 6° F), pr ot e ct fr o m li g ht, fr e e zi n g, a n d s h a ki n g.  
•  
If  a n y  t e m p er at ur e  e x c ur si o n s  ar e  e n c o u nt er e d  d uri n g  st or a g e,  pl e a s e  r e p ort  t h e s e  t o  B M S  f or 
a s s e s s m e nt vi a t h e T e m p er at ur e E x c ur si o n R e s p o n s e F or m.    


Pr ot oc ol v ersi o n 6 . 0 d at e d 1 5J A N 2 0 2 0  
 
 
8 5  
 
•  
A s wit h all i nj e ct a bl e dr u g s, c ar e s h o ul d b e t a k e n w h e n h a n dli n g a n d pr e p ari n g ni v ol u m a b. W h e n e v er 
p o s si bl e,  ni v ol u m a b  s h o ul d  b e  pr e p ar e d  i n  a  l a mi n ar  fl o w  h o o d  or  s af et y  c a bi n et  u si n g  st a n d ar d 
pr e c a uti o n s f or t h e s af e h a n dli n g of i ntr a v e n o u s a g e nt s a p pl yi n g a s e pti c t e c h ni q u e.  
•  
P arti all y u s e d vi al s s h o ul d b e di s p o s e d at t h e sit e f oll o wi n g pr o c e d ur e s  f or t h e di s p o s al of a nti c a n c er 
dr u g s.  
 
Aft er  fi n al  dr u g  r e c o n cili ati o n,  u n u s e d  ni v ol u m a b  vi al s  s h o ul d  b e  di s p o s e d  at  t h e  sit e  f oll o wi n g 
pr o c e d ur e s  f or  t h e  di s p o s al of a nti c a n c er dr u g s. F or  f urt h er  i nf or m ati o n,  pl e a s e eit h er di s c u s s  wit h 
y o ur B M S C S R & O pr ot o c ol m a n a g er or r ef er t o y o ur sit e I P D e str u cti o n p oli ci e s a n d pr o c e d ur e s  
 
U s e  Ti m e/ St a bilit y: Pl e a s e  r ef er  t o t h e a p pr o pri at e  s e cti o n of  t h e  c urr e nt  I n v e sti g at or  Br o c h ur e or 
A d d e n d u m.  D u e t o  p ar a m et er s  s urr o u n di n g  t h e u s e  ti m e of  ni v ol u m a b a n d  i pili m u m a b,  t h e  ti m e of 
pr e p ar ati o n s h o ul d b e n ot e d i n t h e P h ar m a c y S o ur c e d o c u m e nt s [ a c c o u nt a bilit y l o g s] or i n st u d y fil e s 
a s r e q uir e d f or i n v e sti g at or s p o n s or e d r e s e ar c h [ F D A a n d G C P]  
 
T h e  a d mi ni str ati o n  of  B M S -9 3 6 5 5 8 -0 1  i nj e cti o n  pr e p ar e d  f or  d o si n g  ni v ol u m a b  i nf u si o n  m u st  b e 
c o m pl et e d wit hi n 2 4 h o ur s of pr e p ar ati o n. If n ot u s e d i m m e di at el y, t h e i nf u si o n s ol uti o n m a y b e st or e d 
u p t o 2 0 h o ur s i n a r efri g er at or at u n d er r efri g er ati o n c o n diti o n s ( 2° -°-8° C (, 3 6° -4 6° F) a n d u s e d wit hi n 
2 4 h o ur s, a n d a m a xi m u m of 4 h o ur s of t h e t ot al 2 4 h o ur s c a n b e at r o o m  t e m p er at ur e ( 2 0°-2 5° C, 6 8° -
7 7° F)  a n d  u n d er  r o o m  li g ht.  T h e  m a xi m u m  4 -h o ur  p eri o d  u n d er  r o o m  t e m p er at ur e  a n d  r o o m  li g ht 
c o n diti o n s f or u n dil ut e d a n d dil ut e d s ol uti o n s of B M S -9 3 6 5 5 8 -0 1 i nj e cti o n i n t h e I V b a g i n cl u d e s t h e 
pr o d u ct a d mi ni str ati o n p eri o d.  
 
Pr e p ar ati o n a n d A d mi ni str ati o n : 
1.  
Vi s u all y  i n s p e ct  t h e  dr u g  pr o d u ct  s ol uti o n  f or  p arti c ul at e  m att er  a n d  di s c ol or ati o n  pri or  t o 
a d mi ni str ati o n.  Di s c ar d if s ol uti o n i s cl o u d y, if t h er e i s pr o n o u n c e d di s c ol or ati o n ( s ol uti o n m a y h a v e a 
p al e -y ell o w  c ol or),  or  if  t h er e  i s  f or ei g n  p arti c ul at e  m att er  ot h er  t h a n  a  f e w  tr a n sl u c e nt -t o-w hit e, 
a m or p h o u s p arti cl e s.  N ot e:  Mi x b y g e ntl y  i n v erti n g s e v er al ti m e s.  D o n ot  s h a k e.  
2.  
A s e pti c all y wit h dr a w t h e r e q uir e d v ol u m e of ni v ol u m a b s ol uti o n i nt o a s yri n g e, a n d di s p e n s e i nt o 
a n I V. b a g.  If m ulti pl e vi al s ar e n e e d e d f or a s u bj e ct, it i s i m p ort a nt t o u s e a s e p ar at e st eril e s yri n g e 
a n d n e e dl e f or e a c h vi al t o pr e v e nt pr o bl e m s s u c h a s d ulli n g of n e e dl e ti p, st o p p er c ori n g, r e p e at e d 
fri cti o n of pl u n g er a g ai n st s yri n g e b arr el w all. D o  n ot  e nt er i nt o e a c h vi al m or e t h a n o n c e.  D o n ot  
a d mi ni st er st u d y dr u g a s a n I V p u s h or b ol u s i nj e cti o n  
3.  
A d d t h e a p pr o pri at e v ol u m e of 0. 9 % S o di u m C hl ori d e I nj e cti o n s ol uti o n or 5 % D e xtr o s e I nj e cti o n 
s ol uti o n . It i s a c c e pt a bl e t o a d d ni v ol u m a b s ol uti o n fr om t h e vi al s i nt o a n a p pr o pri at e pr e -fill e d b a g of 
dil u e nt.  
4.  
N ot e:  Ni v ol u m a b  i nf u si o n  c o n c e ntr ati o n  m u st  b e at  or  a b o v e  t h e  mi ni m u m  all o w a bl e 
c o n c e ntr ati o n of 0. 3 5 m g/ m L [I B V 1 3 A d d e n d u m S e cti o n 3. 2. 2]  
5.  
N ot e:  It  i s  n ot  r e c o m m e n d e d  t h at  s o-c all e d  “ c h a n n el”  or  t u b e  s y st e m s  ar e  u s e d  t o  tr a n s p ort 
pr e p ar e d i nf u si o n s of ni v ol u m a b.  
6.  
Att a c h t h e I V b a g c o nt ai ni n g t h e ni v ol u m a b s ol uti o n t o t h e i nf u si o n s et a n d filt er.  
7.  
At t h e e n d of t h e i nf u si o n p eri o d, fl u s h t h e li n e wit h a s uffi ci e nt q u a ntit y of a p pr o v e d dil u e nt s.  
 
2 0. 0  I PI LI M U M A B P H A R M A C Y R E F E R E N C E M A T E RI A L  
 


Pr ot oc ol v ersi o n 6 . 0 d at e d 1 5J A N 2 0 2 0  
 
 
8 6  
 
I pili m u m a b vi al s ( 4 0 m L) ar e s hi p p e d i n q u a ntiti e s of f o ur..  
I pili m u m a b  ( B M S-7 3 6 0 1 6)  I nj e cti o n  ( 5  m g/ ml)  m u st  b e  st or e d  r efri g er at e d  ( 2 -8° C,  3 6 -4 6° F)  wit h 
pr ot e cti o n fr o m  li g ht  a n d  fr o m  fr e e zi n g.  I pili m u m a b  m a y  b e  st or e d  i n  I V  i nf u si o n  b a g s  ( P V C,  n o n-
P V C/ n o n -D E H P) or gl a s s i nf u si o n c o nt ai n er s f or u p t o 2 4 h o ur s at r o o m t e m p er at ur e ( 2 0 -2 5° C, 6 8 -
7 7° F)  or  r efri g er at e d  ( 2 -8° C,  3 6 -4 6° F).  T hi s  w o ul d  i n cl u d e a n y  ti m e  i n  tr a n s it a n d t h e  t ot al  ti m e  f or 
i nf u si o n. Dr u g m u st b e c o m pl et el y d eli v er e d wit hi n 2 4 h o ur s of pr e p ar ati o n. 
 
St or a g e C o n diti o n s & H a n dli n g:  
I pili m u m a b  i nj e cti o n  m a y  b e  st or e d  u n dil ut e d,  2 0 0  m g/ vi al  ( 5  m g/ m L),  or  f oll o wi n g  dil uti o n  t o 
c o n c e ntr ati o n s  b et w e e n  1  m g/ m L  a n d  4  m g/ m L  i n  0. 9 %  S o di u m  C hl ori d e  I nj e cti o n  ( U S P),  or  5 % 
D e xtr o s e I nj e cti o n ( U S P) i n P V C, n o n -P V C/ or gl a s s c o nt ai n er s f or u p t o 2 4 h o ur s i n t h e r efri g er at or 
( 2° C  t o  8° C)  or  at  r o o m  t e m p er at ur e/r o o m  li g ht.  F or  l o n g er  st or a g e,  i pili m u m a b  s h o ul d  b e  k e pt 
r efri g er at e d ( 2°C t o 8 °C) wit h pr ot e cti o n fr o m li g ht.  
  I pili m u m a b i nj e cti o n m u st n ot b e fr o z e n. 
  P arti all y u s e d vi al s or e m pt y vi al s of I pili m u m a b I nj e cti o n s h o ul d b e di s c ar d e d at t h e sit e a c c or di n g t o       
a p pr o pri at e dr u g di s p o s al pr o c e d ur e s.  
 
 
Pr e p ar ati o n a n d A d mi ni str ati o n  
A s t hi s i s pr o vi d e d f or g ui d a n c e o nl y, pl e a s e s e e i n v e sti g at or br o c h ur e f or a d diti o n al i nf or m ati o n 
r e g ar di n g pr e p ar ati o n a n d a d mi ni str ati o n. 
1.  A s i pili m u m a b i s st or e d l o n g t er m at r efri g er at e d t e m p er at ur e s ( 2 -8º C) a n d pr ot e ct e d  fr o m li g ht, 
all o w  t h e  a p pr o pri at e  n u m b er  of  vi al s  of  i pili m u m a b  t o  st a n d  at  r o o m  t e m p er at ur e  f or 
a p pr o xi m at el y fi v e mi n ut e s.  
2.  E n s ur e t h at t h e i pili m u m a b s ol uti o n i s cl e ar c ol orl e s s, e s s e nti all y fr e e fr o m p arti c ul at e m att er o n 
vi s u al i n s p e cti o n. If m ulti pl e  vi al s ar e n e e d e d f or a s u bj e ct, it i s i m p ort a nt t o u s e a s e p ar at e st eril e 
s yri n g e a n d n e e dl e f or e a c h vi al t o pr e v e nt pr o bl e m s s u c h a s d ulli n g of n e e dl e ti p, st o p p er c ori n g, 
r e p e at e d fri cti o n of pl u n g er a g ai n st s yri n g e b arr el w all, et c. 
3.  A s e pti c all y tr a n sf er t h e r e q uir e d v ol u m e of i pili m u m a b s ol uti o n i nt o a s yri n g e. [ N ot e: A s uffi ci e nt 
e x c e s s of i pili m u m a b i s i n c or p or at e d i nt o e a c h vi al t o a c c o u nt f or wit h dr a w al l o s s e s].  
4.  D o n ot dr a w i nt o e a c h vi al m or e t h a n o n c e. Di s c ar d p arti all y u s e d vi al s or e m pt y vi al s . 
5.  I pili m u m a b s ol uti o n s h o ul d b e a d d e d t o a n a p pr o pri at e si z e i nf u si o n c o nt ai n er t o a c c o m m o d at e 
t h e c al c ul at e d fi n al v ol u m e. 
T ot al d o s e s h o ul d b e c al c ul at e d u si n g t h e m o st r e c e nt s u bj e ct w ei g ht; if w ei g ht o n d o si n g d a y 
diff er s b y 1 0 % fr o m pri or w ei g ht u s e d t o c al c ul at e d o si n g, t h e d o s e s h o ul d b e r e c al c ul at e d a n d 
st u d y dr u g a dj u st e d a c c or di n gl y.  
Mi x b y G E N T L Y i n v erti n g s e v er al ti m e s. D O N O T s h a k e.  
I pili m u m a b  i nj e cti o n  m a y  b e dil ut e d  i n  0. 9 %  S o di u m  C hl ori d e  I nj e cti o n,  U S P  or  5 %  D e xtr o s e 
I nj e cti o n, U S P. 


Pr ot oc ol v ersi o n 6 . 0 d at e d 1 5J A N 2 0 2 0  
 
 
8 7  
 
6.  Vi s u all y i n s p e ct t h e fi n al s ol uti o n. If t h e i niti al dil ut e d s ol uti o n or fi n al s ol uti o n f or i nf u si o n i s n ot 
cl e ar or c o nt e nt s a p p e ar t o c o nt ai n pr e ci pit at e, t h e s ol uti o n s h o ul d b e di s c ar d e d.  
7.  I m m e di at el y  aft er  t h e  i nf u si o n  i s  c o m pl et e,  fl u s h  wit h  a n  a d e q u at e  a m o u nt of  0. 9 %  S o di u m 
C hl ori d e i nj e cti o n ( U S P) or 5 % D e xtr o s e i nj e cti o n ( U S P)  t o c o m pl et el y fl u s h t h e r e si d u al fl ui d 
( d e a d s p a c e) i n y o ur a d mi ni str ati o n s et ( a p pr o xi m at el y 3 0-5 0 m L); t hi s will e n s ur e t h at all a cti v e 
dr u g i s d eli v er e d t o t h e st u d y p arti ci p a nt  
8.  S af el y di s c ar d a n y u n u s e d p orti o n of t h e i nf u si o n s ol uti o n. D o n ot st or e f or r e u s e.  
 
I pili m u m a b  s h o ul d b e  a d mi ni st er e d  u n d er  t h e  s u p er vi si o n of a p h y si ci a n  e x p eri e n c e d  i n  t h e  u s e of 
i ntr a v e n o u s (I V) a g e nt s. I pili m u m a b i s a d mi ni st er e d a s a n I V i nf u si o n o nl y 
 
It i s p o s si bl e t h at sit e s m a y h a v e m or e t h a n o n e i pili m u m a b cli ni c al st u d y o n g oi n g at t h e s a m e 
ti m e. It i s i m p er ati v e t h at o nl y pr o d u ct d e si g n at e d f or t hi s pr ot o c ol b e u s e d f or t hi s st u d y. 
 


Pr ot o c ol v er si o n 6. 0 d at e d 1 5 J A N 2 0 2 0  
 
8 8  
 
 
 
2 1. 0  R E F E R E N C E S  
 
1.  
Bi s h o p, M. R., et al., All o g e n ei c l y m p h o c yt e s i n d u c e t u m or r e gr e s si o n of a d v a n c e d 
m et a st ati c br e a st c a n c er.  J Cli n O n c ol, 2 0 0 4. 2 2 ( 1 9): p. 3 8 8 6-9 2.  
2.  
G al o n, J., et al., T h e c o nti n u u m of c a n c er i m m u n o s ur v eill a n c e: pr o g n o sti c, pr e di cti v e, 
a n d m e c h a ni sti c si g n at ur e s.  I m m u nit y, 2 0 1 3. 3 9 ( 1): p. 1 1-2 6.  
3.  
F or m e nti, S. C. a n d S. D e m ari a, R a di ati o n t h er a p y t o c o n v ert t h e t u m or i nt o a n i n sit u 
v a c ci n e.  I nt J R a di at O n c ol Bi ol P h y s, 2 0 1 2. 8 4 ( 4): p. 8 7 9-8 0.  
4.  
F or m e nti, S. C. a n d S. D e m ari a, C o m bi n i n g r a di ot h er a p y a n d c a n c er i m m u n ot h er a p y: a 
p ar a di g m s hift.  J N atl C a n c er I n st, 2 0 1 3. 1 0 5 ( 4): p. 2 5 6-6 5.  
5.  
M at s u m ur a, S., et al., R a di ati o n -i n d u c e d C X C L 1 6 r el e a s e b y br e a st c a n c er c ell s 
attr a ct s eff e ct or T c ell s.  J I m m u n ol, 2 0 0 8. 1 8 1 ( 5): p. 3 0 9 9-1 0 7.  
6.  
D e m ari a, S., et al., I o ni zi n g r a di ati o n i n hi biti o n of di st a nt u ntr e at e d t u m or s ( a b s c o p al 
eff e ct) i s i m m u n e m e di at e d.  I nt J R a di at O n c ol Bi ol P h y s, 2 0 0 4. 5 8 ( 3): p. 8 6 2-7 0.  
7.  
E. B. G ol d e n , A. C., M. B. F e nt o n -K eri mi a n, S. D e m ari a, S. C. F or m e nti, A b s c o p al 
R e s p o n s e s i n M et a st ati c N o n -S m all C ell L u n g C a n c er ( N S C L C) P ati e nt s Tr e at e d o n a 
P h a s e 2 St u d y of C o m bi n e d R a di ati o n T h er a p y a n d I pili m u m a b: E vi d e n c e f or t h e I n 
Sit u V a c ci n ati o n H y p ot h e si s of R a di ati o n.  I nt er n ati o n al j o ur n al of R a di ati o n 
O n c ol o g y* Bi ol o g y* P h y si c s, 2 0 1 5. 9 3 ( 3): p. S u p pl e m e nt, P a g e s S 6 6-S 6 7.  
8.  
B or g h a ei, H., et al., Ni v ol u m a b v er s u s D o c et a x el i n A d v a n c e d N o n s q u a m o u s N o n -
S m all -C ell L u n g C a n c er.  N E n gl J M e d, 2 0 1 5. 3 7 3 ( 1 7): p. 1 6 2 7-3 9.  
9.  
Br a h m er, J., et al., Ni v ol u m a b v er s u s D o c et a x el i n A d v a n c e d S q u a m o u s -C ell N o n -
S m all -C ell L u n g C a n c er.  N E n gl J M e d, 2 0 1 5. 3 7 3 ( 2): p. 1 2 3-3 5.  
1 0.  
Ri z vi N A, G. S., G ol d m a n J et al. , S af et y a n d Effi c a c y of Fir st -li n e Ni v ol u m a b 
( A nti pr o gr a m m e d D e at h-1 [ P D -1]) a n d I pili m u m a b i n N o n -s m all C ell L u n g C a n c er 
( N S C L C). Pr e s e nt e d at W C L C 2 0 1 5 A n n u al M e eti n g i n D e n v er, C O, 2 0 1 5.  
1 1.  
L e n s c h o w, D. J., T. L. W al u n a s, a n d J. A. Bl u e st o n e, C D 2 8/ B 7 s y st e m of T c ell 
c o sti m ul ati o n.  A n n u R e v I m m u n ol, 1 9 9 6. 1 4 : p. 2 3 3-5 8.  


Pr ot o c ol v er si o n 6. 0 d at e d 1 5 J A N 2 0 2 0  
 
8 9  
 
1 2.  
S c h w art z, R. H., C o sti m ul ati o n of T l y m p h o c yt e s: t h e r ol e of C D 2 8, C T L A -4, a n d 
B 7/ B B 1 i n i nt erl e u ki n -2 pr o d u cti o n a n d i m m u n ot h er a p y.  C ell, 1 9 9 2. 7 1 ( 7): p. 1 0 6 5-8.  
 
1 3.  
C h e n, L., et al., C o sti m ul ati o n of a ntit u m or i m m u nit y b y t h e B 7 c o u nt err e c e pt or f or t h e 
T l y m p h o c yt e m ol e c ul e s C D 2 8 a n d C T L A -4.  C ell, 1 9 9 2. 7 1 ( 7): p. 1 0 9 3 -1 0 2.  
1 4.  
T o w n s e n d, S. E. a n d J. P. Alli s o n, T u m or r ej e cti o n aft er dir e ct c o sti m ul ati o n of C D 8 + T 
c ell s b y B 7 -tr a n sf e ct e d m el a n o m a c ell s. S ci e n c e, 1 9 9 3. 2 5 9 ( 5 0 9 3): p. 3 6 8-7 0.  
1 5.  
Alli s o n, J. P., A. A. H ur wit z, a n d D. R. L e a c h, M a ni p ul ati o n of c o sti m ul at or y si g n al s t o 
e n h a n c e a ntit u m or T -c ell r e s p o n s e s.  C urr O pi n I m m u n ol, 1 9 9 5. 7 ( 5): p. 6 8 2-6.  
1 6.  
T o w n s e n d, S. E., et al., S p e cifi cit y a n d l o n g e vit y of a ntit u m or i m m u n e r e s p o n s e s 
i n d u c e d b y B 7-tr a n sf e ct e d t u m or s. C a n c er R e s, 1 9 9 4. 5 4 ( 2 4): p. 6 4 7 7-8 3.  
1 7.  
Li n sl e y,  P. S., et al., C T L A -4 i s a s e c o n d r e c e pt or f or t h e B c ell a cti v ati o n a nti g e n B 7.  J 
E x p M e d, 1 9 9 1. 1 7 4 ( 3): p. 5 6 1-9.  
1 8.  
T h o m p s o n, C. B. a n d J. P. Alli s o n, T h e e m er gi n g r ol e of C T L A -4 a s a n i m m u n e 
att e n u at or.  I m m u nit y, 1 9 9 7. 7 ( 4): p. 4 4 5-5 0.  
1 9.  
K e ar n e y, E. R., et al., A nti g e n -d e p e n d e nt cl o n al e x p a n si o n of a tr a c e p o p ul ati o n of 
a nti g e n -s p e cifi c C D 4 + T c ell s i n vi v o i s d e p e n d e nt o n C D 2 8 c o sti m ul ati o n a n d i n hi bit e d 
b y C T L A -4.  J I m m u n ol, 1 9 9 5. 1 5 5 ( 3): p. 1 0 3 2-6.  
2 0.  
Kr u m m el, M. F. a n d J. P. Alli s o n, C D 2 8 a n d C T L A -4 h a v e o p p o si n g eff e ct s o n t h e 
r e s p o n s e of T c ell s t o sti m ul ati o n. J E x p M e d, 1 9 9 5. 1 8 2 ( 2): p. 4 5 9-6 5.  
2 1.  
Kr u m m el, M. F., T. J. S ulli v a n, a n d J. P. Alli s o n, S u p er a nti g e n r e s p o n s e s a n d c o -
sti m ul ati o n: C D 2 8 a n d C T L A -4 h a v e o p p o si n g eff e ct s o n T c ell  e x p a n si o n i n vitr o a n d 
i n vi v o. I nt I m m u n ol, 1 9 9 6. 8 ( 4): p. 5 1 9-2 3.  
2 2.  
W al u n a s, T. L., et al., C T L A -4 c a n f u n cti o n a s a n e g ati v e r e g ul at or of T c ell a cti v ati o n.  
I m m u nit y, 1 9 9 4. 1 ( 5): p. 4 0 5-1 3.  
2 3.  
M eli ef, C. J., T u m or er a di c ati o n b y a d o pti v e tr a n sf er of c yt ot o xi c T l y m p h o c yt e s.  A d v 
C a n c er R e s, 1 9 9 2. 5 8 : p. 1 4 3-7 5.  
2 4.  
A nt o ni a, S., J. J. M ul e, a n d J. S. W e b er, C urr e nt d e v el o p m e nt s of i m m u n ot h er a p y i n t h e 
cli ni c.  C urr O pi n I m m u n ol, 2 0 0 4. 1 6 ( 2): p. 1 3 0-6.  
2 5.  
R o s e n b er g, S. A., Pr o gr e s s i n h u m a n t u m o ur i m m u n ol o g y  a n d i m m u n ot h er a p y.  N at ur e, 
2 0 0 1. 4 1 1 ( 6 8 3 5): p. 3 8 0-4.  


Pr ot o c ol v er si o n 6. 0 d at e d 1 5 J A N 2 0 2 0  
 
9 0  
 
2 6.  
E g e n, J. G., M. S. K u h n s, a n d J. P. Alli s o n, C T L A -4: n e w i n si g ht s i nt o it s bi ol o gi c al 
f u n cti o n a n d u s e i n t u m or i m m u n ot h er a p y. N at I m m u n ol, 2 0 0 2. 3 ( 7): p. 6 1 1-8.  
 
2 7.  
L e a c h, D. R., M. F. Kr u m m el, a n d J. P. Alli s o n, E n h a n c e m e nt of a ntit u m or i m m u nit y b y 
C T L A -4 bl o c k a d e.  S ci e n c e, 1 9 9 6. 2 7 1 ( 5 2 5 6): p. 1 7 3 4-6.  
2 8.  
Y a n g, Y. F., et al., E n h a n c e d i n d u cti o n of a ntit u m or T -c ell r e s p o n s e s b y c yt ot o xi c T 
l y m p h o c yt e-a s s o ci at e d m ol e c ul e -4 bl o c k a d e: t h e eff e ct i s m a nif e st e d o nl y at t h e 
r e stri ct e d t u m or-b e ari n g st a g e s.  C a n c er R e s, 1 9 9 7. 5 7 ( 1 8): p. 4 0 3 6-4 1.  
2 9.  
H ur wit z, A. A., et al., C T L A -4 bl o c k a d e s y n er gi z e s wit h t u m or -d eri v e d gr a n ul o c yt e -
m a cr o p h a g e c ol o n y -sti m ul ati n g f a ct or f or tr e at m e nt of a n e x p eri m e nt al m a m m ar y 
c ar ci n o m a.  Pr o c N atl A c a d S ci U S A, 1 9 9 8. 9 5 ( 1 7): p. 1 0 0 6 7-7 1.  
3 0.  
v a n N o o d, E., et al., D u o d e n al i nf u si o n of d o n or f e c e s f or r e c urr e nt Cl o stri di u m diffi cil e.  
N E n gl J M e d, 2 0 1 3. 3 6 8 ( 5): p. 4 0 7-1 5.  
3 1.  
Dr a n off, G., C T L A -4 bl o c k a d e: u n v eili n g i m m u n e r e g ul ati o n.  J  Cli n O n c ol, 2 0 0 5. 2 3 ( 4): 
p. 6 6 2 -4.  
3 2.  
M ol e, R. H., W h ol e b o d y irr a di ati o n; r a di o bi ol o g y or m e di ci n e ?  Br J R a di ol, 1 9 5 3. 
2 6 ( 3 0 5): p. 2 3 4-4 1.  
3 3.  
E hl er s, G. a n d M. Fri d m a n, A b s c o p al eff e ct of r a di ati o n i n p a pill ar y a d e n o c ar ci n o m a.  Br 
J R a di ol, 1 9 7 3. 4 6 ( 5 4 3): p. 2 2 0-2.  
3 4.  
G a n s s, R., et al., C o m bi n ati o n of T -c ell t h er a p y a n d tri g g er of i nfl a m m ati o n i n d u c e s 
r e m o d eli n g of t h e v a s c ul at ur e a n d t u m or er a di c ati o n. C a n c er R e s, 2 0 0 2. 6 2 ( 5): p. 
1 4 6 2 -7 0.  
3 5.  
Ni kiti n a, E. Y. a n d D.I. G a bril o vi c h, C o m bi n ati o n of g a m m a -irr a di ati o n a n d d e n driti c c ell 
a d mi ni str ati o n i n d u c e s a p ot e nt a ntit u m or r e s p o n s e i n t u m or -b e ari n g mi c e: a p pr o a c h t o 
tr e at m e nt of a d v a n c e d st a g e c a n c er. I nt J C a n c er, 2 0 0 1. 9 4 ( 6): p. 8 2 5-3 3.  
3 6.  
O h b a, K., et al., A b s c o p al r e gr e s si o n of h e p at o c ell ul ar c ar ci n o m a aft er r a di ot h er a p y f or 
b o n e m et a st a si s.  G ut, 1 9 9 8. 4 3 ( 4): p. 5 7 5-7.  
3 7.  
C h a kr a v art y, P. K., et al., Flt 3 -li g a n d a d mi ni str ati o n aft er r a di ati o n t h er a p y pr ol o n g s 
s ur vi v al i n a m uri n e m o d el of m et a st ati c l u n g c a n c er.  C a n c er R e s, 1 9 9 9. 5 9 ( 2 4): p. 
6 0 2 8 -3 2 . 


Pr ot o c ol v er si o n 6. 0 d at e d 1 5 J A N 2 0 2 0  
 
9 1  
 
3 8.  
F or m e nti, S. C. a n d S. D e m ari a, S y st e mi c eff e ct s of l o c al r a di ot h er a p y.  L a n c et O n c ol, 
2 0 0 9. 1 0 ( 7): p. 7 1 8-2 6.  
 
 
3 9.  
Ki n g sl e y, D. P., A n i nt er e sti n g c a s e of p o s si bl e a b s c o p al eff e ct i n m ali g n a nt m el a n o m a.  
Br J R a di ol, 1 9 7 5. 4 8 ( 5 7 4): p. 8 6 3-6.  
4 0.  
D e m ari a, S., et al., I m m u n e-m e di at e d i n hi biti o n of m et a st a s e s aft er tr e at m e nt wit h l o c al 
r a di ati o n a n d C T L A-4 bl o c k a d e i n a m o u s e m o d el of br e a st c a n c er.  Cli n C a n c er R e s, 
2 0 0 5. 1 1 ( 2 Pt 1): p. 7 2 8-3 4.  
4 1.  
G ol d e n, E. B., et al., L o c al r a di ot h er a p y a n d gr a n ul o c yt e -m a cr o p h a g e c ol o n y -
sti m ul ati n g f a ct or t o g e n er at e a b s c o p al r e s p o n s e s i n p ati e nt s wit h m et a st ati c s oli d 
t u m o ur s: a pr o of-of -pri n ci pl e tri al.  L a n c et O n c ol, 2 0 1 5. 1 6 ( 7): p. 7 9 5-8 0 3.  
4 2.  
Br o d y, J. D., et al., I n sit u v a c ci n ati o n wit h a T L R 9 a g o ni st i n d u c e s s y st e mi c l y m p h o m a 
r e gr e s si o n: a p h a s e I/II st u d y. J Cli n O n c ol, 2 0 1 0. 2 8 ( 2 8): p. 4 3 2 4-3 2.  
4 3.  
P o st o w, M. A., et al., I m m u n ol o gi c c orr el at e s of t h e a b s c o p al eff e ct i n a p ati e nt wit h 
m el a n o m a.  N E n gl J M e d, 2 0 1 2. 3 6 6 ( 1 0): p. 9 2 5-3 1.  
4 4.  
G ull e y, J. L., et al., C o m bi ni n g a r e c o m bi n a nt c a n c er v a c ci n e wit h st a n d ar d d efi niti v e 
r a di ot h er a p y i n p ati e nt s wit h l o c ali z e d pr o st at e c a n c er. Cli n C a n c er R e s, 2 0 0 5. 1 1 ( 9): 
p. 3 3 5 3 -6 2.  
4 5.  
H o di, F. S., et al., I m pr o v e d s ur vi v al wit h i pili m u m a b i n p ati e nt s wit h m et a st ati c 
m el a n o m a.  N E n gl J M e d, 2 0 1 0. 3 6 3 ( 8): p. 7 1 1-2 3.  
4 6.  
G ol d e n, E. B., et al., A n a b s c o p al r e s p o n s e t o r a di ati o n a n d i pili m u m a b i n a p ati e nt wit h 
m et a st ati c n o n -s m all c ell l u n g c a n c er.  C a n c er I m m u n ol R e s, 2 0 1 3. 1 ( 6): p. 3 6 5-7 2.  
4 7.  
L y n c h, T. J., et al., I pili m u m a b i n c o m bi n ati o n wit h p a clit a x el a n d c ar b o pl ati n a s fir st -li n e 
tr e at m e nt i n st a g e III B/I V n o n-s m all -c ell l u n g c a n c er: r e s ult s fr o m a r a n d o mi z e d, 
d o u bl e -bli n d, m ulti c e nt er p h a s e II st u d y.  J Cli n O n c ol, 2 0 1 2. 3 0 ( 1 7): p. 2 0 4 6-5 4.  
4 8.  
Z atl o u k al P, H. D., P ar k K, K a n g J, B utt s C, Br a df or d D, et al. , R a n d o mi z e d p h a s e II 
cli ni c al tri al c o m p ari n g tr e m eli m u m a b ( C P -6 7 5, 2 0 6) wit h b e st s u p p orti v e c ar e ( B S C) 
f oll o wi n g fir st-li n e pl ati n u m-b a s e d t h er a p y i n p ati e nt s ( pt s) wit h a d v a n c e d n o n -s m all c ell 
l u n g c a n c er ( N S C L C). J Cli n  O n c ol 2 0 0 9. 2 7 ( 1 5). 


Pr ot o c ol v er si o n 6. 0 d at e d 1 5 J A N 2 0 2 0  
 
9 2  
 
4 9.  
T o p ali a n, S. L., et al., S af et y, a cti vit y, a n d i m m u n e c orr el at e s of a nti -P D -1 a nti b o d y i n 
c a n c er.  N E n gl J M e d, 2 0 1 2. 3 6 6 ( 2 6): p. 2 4 4 3-5 4.  
 
 
 
5 0.  
A nt o ni a, S., et al., S af et y a n d a ntit u m o ur a cti vit y of d ur v al u m a b pl u s tr e m eli m u m a b i n  
n o n -s m all c ell l u n g c a n c er: a m ulti c e ntr e, p h a s e 1 b st u d y.  L a n c et O n c ol, 2 0 1 6. 1 7 ( 3): 
p. 2 9 9 -3 0 8.  
5 1.  
M ot z er, R. J., Ni v ol u m a b v er s u s E v er oli m u s i n A d v a n c e d R e n al -C ell C ar ci n o m a.  T h e 
N e w E n gl a n d J o ur n al of M e di ci n e, 2 0 1 5: p. 3 7 3: 1 8 0 3 -1 8 1 3.  
5 2.  
B e n e di ct, S. H., et al., St er e ot a cti c b o d y r a di ati o n t h er a p y: t h e r e p ort of A A P M T a s k 
Gr o u p 1 0 1.  M e d P h y s, 2 0 1 0. 3 7 ( 8): p. 4 0 7 8-1 0 1.  
5 3.  
R o b ert, L., et al., C T L A 4 bl o c k a d e br o a d e n s t h e p eri p h er al T -c ell r e c e pt or r e p ert oir e.  
Cli n C a n c er R e s, 2 0 1 4. 2 0 ( 9): p. 2 4 2 4-3 2.  
5 4.  
M a e c k er, H. T., M ulti p ar a m et er fl o w c yt o m etr y m o nit ori n g of T c ell r e s p o n s e s.  M et h o d s 
M ol Bi ol, 2 0 0 9. 4 8 5 : p. 3 7 5-9 1.  
5 5.  
E m er s o n, R. O., et al., Hi g h -t hr o u g h p ut s e q u e n ci n g of T-c ell r e c e pt or s r e v e al s a 
h o m o g e n e o u s r e p ert oir e of t u m o ur -i nfiltr ati n g l y m p h o c yt e s i n o v ari a n c a n c er. J P at h ol, 
2 0 1 3. 2 3 1 ( 4): p. 4 3 3-4 0.  
5 6.  
K o g u c hi, Y., et al., S er u m I m m u n or e g ul at or y Pr ot ei n s a s Pr e di ct or s of O v er all S ur vi v al 
of M et a st ati c M el a n o m a P ati e nt s Tr e at e d wit h I pili m u m a b.  C a n c er R e s, 2 0 1 5. 7 5 ( 2 3): 
p. 5 0 8 4 -9 2.  
5 7.  
Ji n u s hi,  M., F. S. H o di, a n d G. Dr a n off, T h er a p y -i n d u c e d a nti b o di e s t o M H C cl a s s I 
c h ai n -r el at e d pr ot ei n A a nt a g o ni z e i m m u n e s u p pr e s si o n a n d sti m ul at e a ntit u m or 
c yt ot o xi cit y.  Pr o c N atl A c a d S ci U S A, 2 0 0 6. 1 0 3 ( 2 4): p. 9 1 9 0-5.  
5 8.  
Si v a n, A., et al., C o m m e n s al Bifi d o b a ct eri u m pr o m ot e s a ntit u m or i m m u nit y a n d 
f a cilit at e s a nti-P D -L 1 effi c a c y.  S ci e n c e, 2 0 1 5. 3 5 0 ( 6 2 6 4): p. 1 0 8 4-9.  
5 9.  
V eti z o u, M., et al., A nti c a n c er i m m u n ot h er a p y b y C T L A -4 bl o c k a d e r eli e s o n t h e g ut 
mi cr o bi ot a.  S ci e n c e, 2 0 1 5. 3 5 0 ( 6 2 6 4): p. 1 0 7 9-8 4.  
6 0.  
C h o, I., et al., A nti bi oti c s i n e arl y lif e alt er t h e m uri n e c ol o ni c mi cr o bi o m e a n d a di p o sit y.  
N at ur e, 2 0 1 2. 4 8 8 ( 7 4 1 3): p. 6 2 1-6.  


Pr ot o c ol v er si o n 6. 0 d at e d 1 5 J A N 2 0 2 0  
 
9 3  
 
6 1.  
C o x, L. M., et al., T h e n o nf er m e nt a bl e di et ar y fi b er h y dr o x y pr o p yl m et h yl c ell ul o s e 
m o d ul at e s i nt e sti n al mi cr o bi ot a.  F A S E B J, 2 0 1 3. 2 7 ( 2): p. 6 9 2-7 0 2.  
6 2.  
C a p or a s o, J. G., et al., QII M E all o w s a n al y si s of hi g h -t hr o u g h p ut c o m m u nit y 
s e q u e n ci n g d at a.  N at M et h o d s, 2 0 1 0. 7 ( 5): p. 3 3 5-6.  
 
6 3.  
S e g al, L. N., et al., E nri c h m e nt of l u n g mi cr o bi o m e wit h s u pr a gl otti c t a x a i s a s s o ci at e d 
wit h i n c r e a s e d p ul m o n ar y i nfl a m m ati o n. Mi cr o bi o m e, 2 0 1 3. 1 ( 1): p. 1 9. 
6 4.  
St at ni k o v, A., et al., A c o m pr e h e n si v e e v al u ati o n of m ulti c at e g or y cl a s sifi c ati o n 
m et h o d s f or mi cr o bi o mi c d at a.  Mi cr o bi o m e, 2 0 1 3. 1 ( 1): p. 1 1. 
6 5.  
Si m o n R ( 1 9 8 9).  C o ntr oll e d Cli ni c al Tri al s  1 0: 1 -1 0.  
6 6.   
Cl o p p er, C. a n d P e ar s o n, E. S. ( 1 9 3 4). T h e u s e of c o nfi d e n c e or fi d u ci al li mit s 
ill u str at e d i n t h e c a s e of t h e bi n o mi al. Bi o m etri k a, 2 6, p p. 4 0 4-4 1 3.  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 


Pr ot o c ol v er si o n 6. 0 d at e d 1 5 J A N 2 0 2 0  
 
9 4  
 
2 2. 0  
S U B -S T U D Y O F 1 6 0 7 0 1 7 4 3 4 ( B M S -C A 2 0 9 -6 3 2)  
 
I n n o v ati v e  i m m u n o  m o nit ori n g  i n  a  cli ni c al  tri al  of  r a di ot h er a p y  a n d  i m m u n e  c h e c k p oi nt 
bl o c k a d e.  
 
1. I N V E S TI G A T O R S : 
 
P.I. N a m e: Sil vi a F or m e nti, M. D.  
Titl e a n d D e p art m e nt:  C h air, R a di ati o n O n c ol o g y  
T el e p h o n e: 2 1 2 -7 4 6 -3 6 0 8  
E m ail A d dr e s s:  f or m e nti @ m e d. c or n ell. e d u  
 
 
C o -P.I. N a m e:  S a n dr a D e m ari a, M. D.  
Titl e a n d D e p art m e nt:  Pr of e s s or, R a di ati o n O n c ol o g y a n d P at h ol o g y  
T el e p h o n e: 2 1 2 -7 4 6 -6 0 6 8  
E m ail A d dr e s s: s z d 3 0 0 5 @ m e d. c or n ell. e d u  
 
 
R E S E A R C H P R O P O S A L   
 
A B S T R A C T.  R a di ot h er a p y ( R T) i s u n d er i n v e sti g ati o n i n t h e cli ni c f or it s a bilit y t o i n d u c e a nti -t u m or 
i m m u nit y a n d e n h a n c e r e s p o n s e s t o i m m u n e c h e c k p oi nt bl o c k a d e (I C B). A n i m pr o v e d u n d er st a n di n g of 
t h e  m e c h a ni s m s  u n d erl yi n g t h e  i m m u n e-sti m ul at or y  a cti vit y of  R T  i s  m u c h n e e d e d.  T h e  i nfl u e n c e  of 
d o s e,  p er  fr a cti o n ,  t y p e  of  fr a cti o n ati o n  a n d  t h e  i nt er pl a y  wit h  t u m or  o n c o g e ni c  alt er ati o n s  n e e d 
el u ci d ati o n t o m o v e fr o m a n e m piri c al t o a pr e ci si o n u s e of R T, t o e n h a n c e t h e t h er a p e uti c b e n efit s of 
r a di ati o n i n t h e c o nt e xt of i m m u n ot h er a p y. W e h a v e r e c e ntl y i d e ntifi e d t he D N A e x o n u cl e a s e Tr e x 1 a s 
a r e g ul at or of r a di ati o n -i n d u c e d a nti-t u m or i m m u nit y a n d s h o w n t h at Tr e x 1 i n d u cti o n i s d e p e n d e nt o n 
t h e  r a di ati o n  d o s e  p er  e a c h  fr a cti o n  of  e x p o s ur e ( 2).  R T  i n d u c e s  t h e  a c c u m ul ati o n  of  d s D N A  i n  t h e 
c a n c er  c ell  c yt o pl a s m  w h er e  it  i s  s e n s e d b y  c y cli c  G M P -A M P  ( c G A M P)  s y nt h a s e  ( c G A S, M B 2 1 D 1 ), 
w hi c h a cti v at e s d o w n str e a m a d a pt o r Sti m ul at or of I nt erf er o n G e n e s ( S TI N G, T M E M 1 7 3) t o i n d u c e I F N  
a n d  d o w n str e a m  I F N -sti m ul at e d  g e n e s  (I S G s).  Tr e x 1  a ct s  b y  cl e ari n g  c yt o pl a s mi c  d s D N A,  t h u s 
r e m o vi n g t h e s u b str at e f or c G A S-S TI N G p at h w a y i n d u c e d I F N -t y p e I-pr o d u cti o n a n d t h e c o n s e q u e nt 
a nti -t u m or C D 8 T c ell a cti v ati o n.  
O ur fi n di n g s h a v e o p e n e d t h e w a y t o i d e ntif y c a n di d at e bi o m ar k er s t h at pr e di ct f or o pti m al R T a n d I C B 
u s e. F or i n st a n c e, c a n c er c ell s e x pr e s si o n of c G A S a n d S TI N G i s r e q uir e d f or t h e i m m u n o g e ni cit y of 
r a di ati o n. T h u s, c G A S a n d S TI N G, w hi c h ar e e pi g e n eti c all y i n a cti v at e d i n a si g nifi c a nt p er c e nt a g e of 
c a n c er s, ar e c a n di d at e bi o m ar k er s t o pr e di ct w hi c h t u m or m a y b e n efit fr o m t h e a d diti o n of r a di ati o n t o 
I C B. F urt h er m or e, d o w n str e a m of c G A S a n d S TI N G ot h er f a ct or s s u c h a s I R F 3 h a ve b e e n s h o w n t o b e 
d ef e cti v e i n s o m e c a n c er s, pr e cl u di n g I F N -I a cti v ati o n. T h er ef or e, a n a s s a y t h at m e a s ur e s t h e a bilit y of 
r a di ati o n  t o  eli cit  I F N-I  pr o d u cti o n  b y  a  s p e cifi c  t u m or  a n d  e st a bli s h e s  t h e  o pti m al  r a di ati o n 
d o s e/fr a cti o n ati o n t o m a xi mi z e it s r e s p o n s e will a d v a n c e t h e fi el d of R T a n d I C B c o m bi n ati o n s b y g ui di n g 
p ati e nt s el e cti o n a n d t h e c h oi c e of pr e ci si o n R T. Fi n all y, t h e a s s a y will e n a bl e i n v e sti g ati o n s o n t h e eff e ct 
of di sti n ct o n c o g e ni c tr a n sf or m ati o n o n t h e t hr e s h ol d f or T R E X 1 i n d u cti o n.  
W e pr o p o s e t o g e n er at e P ati e nt D eri v e d T u m or X e n o gr aft ( P D T X) fr o m pr e -tr e at m e nt t u m or bi o p si e s of 
n o n -s m all  c ell  l u n g  c a n c er  ( N S C L C)  p ati e nt s  e nr oll e d  i n  a  pr o s p e cti v e  tri al  i n v e sti g at or -i niti at e d  at 
W C M/ M C C ( P.I. Dr. F or m e nti, N C T 0 3 1 6 8 4 6 4) a n d s u p p ort e d b y B M S ( B M S # C A 2 0 9 -6 3 2). I n t hi s tri al 
R T i s d eli v er e d t o a m et a st ati c sit e i n N S C L C t o d et er mi n e it s a bilit y t o e n h a n c e r e s p o n s e s of C T L A -4 
bl o c k a d e b y i pili m u m a b (i pi), i n c o m bi n ati o n wit h P D -1 bl o c k a d e b y ni v ol u m a b ( ni v o).  P D T X fr o m c a n c er 
bi o p si e s of a c cr u e d p ati e nt s will b e gr o w n t o a n a v er a g e of 5 m m di a m et er, a n d irr a di at e d wit h diff er e nt 


Pr ot o c ol v er si o n 6. 0 d at e d 1 5 J A N 2 0 2 0  
 
9 5  
 
d o s e p er fr a cti o n, f oll o w e d b y m e a s ur e m e nt s of e x pr e s si o n of Tr e x 1, I F N
 a n d ot h er I S G s. W e h a v e 
e st a bli s h e d  f e a si bilit y  of  t hi s  a p pr o a c h,  i n  a  pri m ar y  p ati e nt -d eri v e d  N S C L C ( 2).  Cir c ul ati n g  T  c ell s 
c oll e ct e d p r e a n d p o st-tr e at m e nt fr o m p ati e nt s will b e a d o pti v el y tr a n sf err e d t o P D T X mi c e t o t e st if t h e y 
h o m e t o t h e t u m or a n d c a n m e di at e t u m or r ej e cti o n. T h e g o al i s t o d e v el o p a c o m p a ni o n m uri n e pr ot o c ol 
t o t h e cli ni c al tri al t o: ( 1) e x pl or e t h e i n d u cti o n of I F N-I a n d Tr e x 1 a s bi o m ar k er s t o t ail or t h e r a di ati o n 
r e gi m e n i n a p er s o n ali z e d w a y; ( 2) st u d y t h e i nt er a cti o n b et w e e n r a di ati o n a n d t h e m ol e c ul ar si g n at ur e 
of  a  gi v e n  t u m or;  a n d  ( 3)  st u d y  t h e  T  c ell  r e s p o n s e s  t h at  m e di at e  t u m or  r ej e cti o n  a n d  i d e ntif y  t h eir 
a nti g e ni c t ar g et s. T hi s pr o p o s al l e v er a g e s a m ulti di s ci pli n ar y t e a m of i n v e sti g at or s wit h c o m pl e m e nt ar y 
e x p erti s e i n cli ni c al r a di ati o n o n c ol o g y a n d i m m u n ot h er a p y ( Dr. F or m e nti), i m m u n ot h er a p y pr e -cli ni c al 
a n d tr a n sl ati o n al st u di e s ( Dr. D e m ari a), P D T X a n d m ol e c ul ar c h ar a ct eri z ati o n of t u m or s ( Dr. I n g hir a mi).  
S P E CI FI C  AI M S.  N C T 0 3 1 6 8 4 6 4  i s  a  p h a s e  I -II  st u d y  of  p ati e nt s  wit h  m et a st ati c  N S C L C  t e sti n g  t h e 
h y p ot h e si s t h at i niti al l o c al R T d uri n g a nti -C T L A -4 bl o c k a d e wit h I pi li m u m a b i s s af e a n d i n cr e a s e s t h e 
o bj e cti v e r e s p o n s e r at e t o t h e c o m bi n ati o n of i pi li m u m a b a n d ni v o l u m a b b y 2 0 %. T h e a c cr u al g o al i s 44 
e v al u a bl e  p ati e nt s. A m a n d at or y bi o p s y i s p erf or m e d at b a s eli n e a n d bl o o d i s c oll e ct e d l o n git u di n all y. 
W e pr o p o s e t o u s e p art of t h e ti s s u e fr o m t hi s i n di vi d u al p ati e nt bi o p s y t o g e n er at e P D T X mi c e i n or d er 
t o a s s e s s f u n cti o n al bi o m ar k er s of r e s p o n s e t o R T, a n d t h e i nt er a cti o n of T c ell s i s ol at e d fr o m p ati e nt s’ 
bl o o d d uri n g t h e c o ur s e of tr e at m e nt wit h t h e t u m or. T h e ai m s ar e:  
1)  T o d et er mi n e t h e r at e of s u c c e s sf ul g e n er ati o n of P D T X u si n g bi o p s y ti s s u e fr o m t h e p ati e nt s 
e nr oll e d i n t h e tri al ( e x p e ct e d a c cr u al r at e 2 0 -2 5 p ati e nt s/ y e ar)  
2)  T o d et er mi n e t h e e x pr e s si o n of c G A S a n d S TI N G a n d t h e i n d u cti o n of if n b 1, I S G s, a n d Tr e x 1 
aft er i n vi v o t u m or irr a di ati o n of P D T X wit h v ari o u s d o s e s p er fr a cti o n.  
3)  T o d et er mi n e f e a si bilit y of u si n g a ut ol o g o u s P B M C c oll e ct e d d uri n g t h e c o ur s e of tr e at m e nt t o 
st u d y t h e T C R r e p ert oir e a n d a nti g e n s p e cifi cit y of T t h at m e di at e t u m or r ej e cti o n i n p ati e nt s.   
SI G NI FI C A N C E.  Pr e cli ni c al  d at a  o n  t h e  criti c al  r ol e  of  I F N -I  i n  t h e  d e v el o p m e nt  of  t h er a p e uti c all y 
r el e v a nt  t u m or-s p e cifi c  i m m u n e  r e s p o n s e s ( 3) ar e  s u p p ort e d  b y  cli ni c al  fi n di n g s  d o c u m e nti n g  t h e 
e n d o g e n o u s  a cti v ati o n of I F N -I  si g n ali n g  i n  s p o nt a n e o u sl y  r e gr e s si n g  t u m or s ( 4), a n d  i n  m et a st a s e s 
fr o m c a n c er s hi g hl y i nfiltr at e d b y T c ell s ( 5, 6). T h u s, s e v er al str at e gi e s ar e b ei n g p ur s u e d t o a cti v at e 
I F N-I si g n ali n g wit hi n t h e mi cr o e n vir o n m e nt of t u m or s d e v oi d of T c ell s t o c o n v ert t h e m i nt o T c ell-ri c h 
t u m or s  t h at  w o ul d  r e s p o n d  t o  I C B s ( 6-8) .  W e  h a v e 
r e c e ntl y  s h o w n  t h at  R T  b y  it s elf  h a s  t h e  p ot e nti al  t o 
eff e cti v el y  i n d u c e  t h e  s e cr eti o n  of  I F N -I  wit hi n  t h e 
t u m or mi cr o e n vir o n m e nt, b ut it m u st b e a d mi ni st er e d at 
o pti m al d o s e s a n d s c h e d ul e s t o g e n er at e r o b u st a nti -
t u m or i m m u nit y ( 2). P o orl y i m m u n o g e ni c t u m or s a v oi d 
g e n er ati o n of a nti -t u m or T c ell s b y e x cl u di n g D C s ( 9). 
I n t h e s e t u m or s, R T a cti v ati o n of I F N-I b y c a n c er c ell s 
c a n b e a n effi ci e nt a n d cli ni c all y vi a bl e m e a n s t o r e cr uit 
a n d a cti v at e B A T F 3 -d e p e n d e nt D C s, a n d h e n c e pri m e 
a  T -c ell  r e s p o n s e  t h at  o v er c o m e s  r e si st a n c e  t o  I C B s 
a n d  m e di at e s  a b s c o p al  eff e ct s ( 2).  C a n c er  c ell-i ntri n si c  I F N-I  a cti v ati o n  i n  r e s p o n s e  t o  r a di ati o n  i s 
d e p e n d e nt o n t h e e x pr e s si o n of c G A S a n d S TI N G a n d o n a c ell ul ar mi cr o e n vir o n m e nt t h at all o w s f or 
t h e pr o d u cti v e a cti v ati o n of c G A S/ S TI N G si g n ali n g ( 2). R e c e nt d at a i n di c at e t h at c G A S a n d/ or S TI N G 
e x pr e s si o n i s d o w n -r e g ul at e d, oft e n b y e pi g e n eti c m e c h a ni s m s, i n o v er a t hir d of c ol or e ct al c a n c er s a n d 
m el a n o m a s, a n d i n s o m e m el a n o m a c ell s t h e a bilit y of S TI N G t o a cti v at e t h e tr a n s cri pti o n f a ct or s N F -
k B or I R F 3 i s c o m pr o mi s e d ( 1 0, 1 1). W hil e t h e fr e q u e n c y of e x pr e s si o n of c G A S a n d S TI N G i n l u n g 
c a n c er h a s n ot b e e n r e p ort e d, w e h a v e f o u n d l o s s of S TI N G e x pr e s si o n i n s o m e p ati e nt s fr o m a pr e vi o u s 
tri al  (N C T 0 2 2 2 1 7 3 9, S. F or m e n ti, P.I., ( 1)) ( Fi g ur e 1). T h u s, it i s i m p ort a nt t o d et er mi n e if c G A S a n d/ or 
S TI N G e x pr e s si o n i n m ali g n a nt c ell s c a n s er v e a s a bi o m ar k er t o i d e ntif y t h e p ati e nt s w h o m a y b e n efit 
fr o m t h e a d diti o n of R T t o I C B s. A r o uti n e i m m u n o hi st o c he mi c al (I H C) st ai ni n g c a n b e e m pl o y e d f or t hi s 
p ur p o s e  ( Fi g ur e  1).  Al o n g  si mil ar  li n e s,  e v al u ati n g  t h e  m et h yl ati o n  st at u s  of  t h e M B 2 1 D 1  a n d/ or 
Fi g ur e 1. E x a m pl e of ( A) S TI N G - n o n -r e s p o n d er,  ( B) 
S TI N G +  r e s p o n d er N S C L C fr o m R T +I pi tri al ( 1).  


Pr ot o c ol v er si o n 6. 0 d at e d 1 5 J A N 2 0 2 0  
 
9 6  
 
T M E M 1 7 3  pr o m ot er s  m a y  i nf or m  o n  t h e  p o s si bilit y  of  u si n g  d e -m et h yl ati n g  a g e nt s  t o  r e c o v er  I F N -I 
s e cr eti o n i n r e s p o n s e t o R T.  
T h e gl o b al f u n cti o n alit y of t h e I F N -I-s e cr eti n g m a c hi n er y i n c a n c er c ell s a n d t h e i d e ntifi c ati o n of t h e m o st 
i m m u n o sti m ul at or y  R T  d o s e  a n d  s c h e d ul e  f or  e a c h  s p e cifi c  t u m or  al s o  n e e d  t o  b e  d efi n e d  i n  e a c h 
i n di vi d u al  c a s e.  I n a  p a n el of  m o u s e  a n d h u m a n  c ar ci n o m a  c ell s,  t h e  R T  d o s e  t hr e s h ol d  f or  T R E X 1 
i n d u cti o n at  l e v el s  t h at ar e  s uffi ci e nt t o  d e gr a d e c yt o s oli c  D N A  r a n g e d  fr o m  1 2 t o  1 8 G y ( 2).  S p e cifi c 
m ut ati o n s  t h at  aff e ct  t h e  D N A  d a m a g e  r e s p o n s e  i n  a  gi v e n  c a n c er  ar e  li k el y  t o  al s o  i nfl u e n c e  t h e 
t hr e s h ol d. W hil e w e ar e c urr e ntl y i n v e sti g atin g t h e m ol e c ul ar m e c h a ni s m s t h at r e g ul at e d Tr e x 1 i n d u cti o n 
b y  R T  u n d er  diff er e nt  f u n di n g  m e c h a ni s m  ( R 0 1 C A 2 0 1 2 4 6),  t e sti n g  t u m or  s a m pl e s  fr o m  t h e 
N C T 0 3 1 6 8 4 6 4 tri al will pr o vi d e a u ni q u e o p p ort u nit y t o e x pl or e t h e r a n g e of R T d o s e s t h at ar e m o st 
i m m u n o g e ni c i n N S C L C p ati e nt s, a n d g e n er at e pr eli mi n ar y i nf or m ati o n o n c G A S, S TI N G, T R E X 1, I F N-
I a n d I S G s a s bi o m ar k er s of r e s p o n s e t o c o m bi n ati o n s of R T a n d I C B s i n t h e cli ni c. M or e o v er, p ati e nt s 
P B M C  a p pli e d  t o  t h e  P T D X  m o d el  t o  t e st  f or  t h eir  a bilit y  t o  r e c o g ni z e  t h e  t u m or  c o ul d  l e a d  t o 
d e v el o p m e nt of a n a s s a y f or e arl y r e s p o n s e pr e di cti o n, a n d i d e ntifi c ati o n of t h e t u m or ( n e o)  a nti g e n s 
r e c o g ni z e d i n irr a di at e d a n d n o n-irr a di at e d t u m or s. C oll e cti v el y, t h e pr o p o s e d e x pl or at or y st u di e s h a v e 
t h e p ot e nti al t o g e n er at e pr eli mi n ar y d at a t o m o v e t h e fi el d f or w ar d b y b ot h pr o vi di n g bi o m ar k er s f or 
i m pr o v e d p ati e nt s el e cti o n a n d e n a bli n g pr e ci si o n r a di ot h er a p y, t hr o u g h p er s o n ali z e d d o s e p er fr a cti o n 
c h oi c e s t o b o o st t h e effi c a c y of I C B.  
I N N O V A TI O N. W e w er e t h e fir st t o i m pli c at e t h e a nti-t u m or i m m u n e r e s p o n s e i n m e di ati n g t h e a b s c o p al 
eff e ct  of  R T ( 1 2),  a n d  t o  d e m o n str at e  t h at  l o c al  R T  c o n v ert e d  a  t u m or  u nr e s p o n si v e  t o  I C B  i nt o  a 
r e s p o n si v e o n e ( 1 3). W e h a v e al s o s h o w n t h at h y p o-fr a cti o n at e d ( 8 G y X 3 or 6 G y X 5) b ut n o  si n gl e hi g h 
d o s e ( 2 0 G y) R T w a s eff e cti v e at i n d u ci n g a b s c o p al eff e ct s i n c o m bi n ati o n wi t h a nti-C T L A -4 i n pr e -cli ni c al 
m o d el s ( 1 4).  F urt h er m or e,  w e  pr o v e d  t h at  R T  r e gi m e n s,  si mil ar  t o  t h e  o n e s  eff e cti v e  i n  mi c e,  c o ul d 
i n d u c e a b s c o p al eff e ct s i n l u n g c a n c er p ati e nt s tr e at e d wit h R T a n d i pili m u m a b ( 1, 1 5). W e h a v e r e c e ntl y 
di s c o v er e d a c o m pl et el y n o v el m e c h a ni s m, t h e R T d o s e -d e p e n d e nt r e g ul ati o n of c a n c er c ell -i ntri n si c 
I F N-I  a cti v ati o n  b y  t h e  D N A  e x o n u cl e a s e  Tr e x 1.  O ur  r e c e ntl y  p u bli s h e d  d at a  s h o w  t h at  i n  p o orl y 
i m m u n o g e ni c t u m or s, r efr a ct or y t o tr e at m e nt wit h I C B s, R T i n du c e s c a n c er c ell s t o pr o d u c e I F N
 t h at 
r e cr uit s D C s t o pri m e C D 8 T c ell s t h at m e di at e a b s c o p al r e s p o n s e s ( 2). T h e v ali dit y of t hi s m e c h a ni s m 
h a s n e v er b e e n d e m o n str at e d i n p ati e nt s. M or e o v er, w hil e P T D X h a v e b e e n u s e d t o p erf or m c o -cli ni c al 
tri al s t o t e st t ar g et e d t h er a pi e s i n l u n g c a n c er ( 1 6), t hi s r e s e ar c h p ar a di g m h a s n ot b e e n pr e vi o u sl y u s e d 
t o st u d y t h e r e sp o n s e t o R T a n d i m m u n ot h er a p y ( 1 7). T h u s, r e s ult s of t hi s f e a si bilit y pr oj e ct h a v e t h e 
p ot e nti al  t o  a d dr e s s  a  cr u ci al  cli ni c al  q u e sti o n  a n d  l e a d  t o  a  c utti n g  e d g e  ori gi n al  a p pr o a c h  f or 
i m m u n o m o nit ori n g d uri n g tri al s t e sti n g R T a n d i m m u n ot h er a p y c o m bi n ati o n s.   
A P P R O A C H.  I n  N C T 0 3 1 6 8 4 6 4, p ati e nt s  wit h  m et a st ati c  N S C L C  will b e  tr e at e d  wit h n o n -a bl ati v e R T 
( 6 G y X 5) dir e ct e d t o o n e l e si o n wit h I pi 3 m g/ k g ( ± 2 4 hr s fr o m fir st R T d o s e). O n d a y 2 2 t h e c o m bi n e d 
tr e at m e nt of i pi pl u s ni v o will st art ( ni v o 3 6 0 m g q 3  w e e k s, i pi 1 m g/ k g q 6 w e e k s) , a n d a d mi ni st er e d u ntil 
e vi d e n c e of pr o gr e s si o n. P ati e nt s will b e e v al u at e d f or r e s p o n s e ( d efi n e d a s a n o bj e cti v e r e s p o n s e b y 
R E CI S T of t h e m e a s ur a bl e m et a st ati c sit e s o ut si d e t h e r a di ati o n fi el d) at w e e k 9. Bl o o d will b e c oll e ct e d 
at b a s eli n e, d a y 2 2 a n d  d a y 7 0 ( at ti m e of r e s p o n s e e v al u ati o n), a n d at 6 m o nt h s f oll o w u p.  A m a n d at or y 
bi o p s y will b e p erf or m e d pri or t o tr e at m e nt st art. Ti s s u e fr o m t hi s bi o p s y will b e u s e d t o g e n er at e P T D X 
mi c e. L y m p h o c yt e s a n d s er u m will b e s e p ar at e d fr o m bl o o d a n d cr y o pr e s er v e d.  
Ai m 1: T o d et er mi n e t h e r at e of s u c c e s sf ul g e n er ati o n of P T D X u si n g bi o p s y ti s s u e fr o m t h e p ati e nt s 
e nr oll e d i n t h e tri al ( e x p e ct e d a c cr u al r at e 2 0 -2 5 p ati e nt s/ y e ar).  A s p er I R B Pr ot o c ol # 1 6 0 7 0 1 7 4 3 4, 3 
ti s s u e c or e s will b e c oll e ct e d b y i nt er v e nti o nal r a di ol o g y, fr o m t h e l e si o n t o b e irr a di at e d. C or e s will b e 
tri a g e d b y t h e P D T X S h ar e d R e s o ur c e c or e a n d ti s s u e all o c at e d f or R N A S e q (i n R N A l at er), D N A a n d 
pr ot ei n  s e p ar ati o n  ( s n a p  fr o z e n),  hi st ol o g y  a n d  I H C  ( F F P E),  a n d  s. c.  i m pl a nt ati o n  i nt o  N S G  mi c e  t o 
g e n er at e  P D T X.  S e q u e n ci n g  will  b e  p erf or m e d  b ef or e  i m pl a nt ati o n  a n d  aft er  gr o wt h  i n  t h e  mi c e  t o 
c o nfir m t h at P D T X m ai nt ai n t h e ori gi n al t u m or g e n eti c s.  
Ai m 2: T o d et er mi n e t h e e x pr e s si o n of c G A S a n d S TI N G a n d t h e i n d u cti o n of of if n b, I S G s, a n d Tr e x 1 
af t er i n vi v o t u m or irr a di ati o n of P T D X wit h v ari o u s d o s e s a n d fr a cti o n ati o n s. E x pr e s si o n of c G A S a n d 


Pr ot o c ol v er si o n 6. 0 d at e d 1 5 J A N 2 0 2 0  
 
9 7  
 
S TI N G will b e a s s e s s e d b y R N A S e q a n d t h e p o siti vit y i n t h e c a n c er c ell s c o nfir m e d b y I H C ( ( 1 0) a n d 
Fi g 1). M et h yl ati o n st at u s of c G A S a n d S TI N G pr o m ot er will b e t e st e d b y A T A C s e q i n t u m or s t h at ar e 
n e g ati v e. O n c e P T D X t u m or s h a v e r e a c h e d a n a v er a g e di a m et er of ~ 5 m m ( a p pr o xi m at el y 2 -4 w e e k s 
p o st -i m pl a nt ati o n) o n e  of  t h e  t w o  t u m or s  will  b e  irr a di at e d  w hil e  t h e  c o ntr al at er al t u m or  will  s er v e a s 
u ntr e at e d c o ntr ol. F or e a c h R T d o s e l e v el t h e N = 3 i s c h o s e n b a s e d o n o ur e x p eri e n c e t h at st ati sti c all y 
si g nifi c a nt diff er e n c e s c a n b e d et e ct e d i n t h e e x pr e s si o n of I F N -I a n d I SG s a s w ell a s Tr e x 1 u si n g t hi s 
gr o u p si z e ( 2). R T will b e d eli v er e d at 6 G y X 1, 6 G y X 5, 8 G y X 1, 8 G y X 3, 1 5 G y X 1, 2 0 G y X 1. Mi c e will b e 
s a crifi c e d at  2 4  h o ur s  p o st -c o m pl eti o n  of  R T a n d  t u m or s di vi d e d  i nt o  t w o p orti o n s, o n e  f or  R N A  a n d 
pr ot ei n e xtr a cti o n a n d t h e ot h er f or I H C. E x pr e s si o n of c G a s, S TI N G, Tr e x 1, If n b 1, c x cl 1 0, M x 1, If n ar 1 
a n d ot h er I S G s ( 2) will b e m e a s ur e d b y q R T -P C R. Pr ot ei n l e v el s of I F N
 a n d C X C L 1 0 will b e m e a s ur e d 
u si n g  t h e  h u m a n  pr o c art a  kit s  ( Aff y m etri x -e Bi o s ci e n c e).  T o  d et e ct  t h e  pr e s e n c e  of  c yt o s o li c  d s D N A 
t u m or s e cti o n s will b e st ai n e d a s d e s cri b e d ( 2). W e will al s o d et er mi n e if t u m or fr a g m e nt s c a n b e u s e d 
f or  t e sti n g  t h e  i n d u cti o n  of If n b 1 a n d Tr e x 1  b y  si n gl e  d o s e  r a di ati o n  i n  s h ort -t er m  e x-vi v o  c ult ur e s. 
Pr eli mi n ar y d at a s u g g e st t h at w e c a n o bt ai n r e s ult s c o m p ar a bl e t o i n vi v o irr a di ati o n  ( n ot s h o w n). T hi s 
will all o w u s t o s a v e ti m e a n d m o n e y b y s el e cti n g t h e m o st eff e cti v e si n gl e d o s e i n e x vi v o c ult ur e f or 
f urt h er  t e sti n g  i n  fr a cti o n ati o n  e x p eri m e nt  i n  vi v o,  si n c e  w e  f o u n d  t h at  b ot h  si n gl e  d o s e  si z e  a n d 
fr a cti o n ati o n ar e i m p ort a nt f or o pti m al R T-i n d u c e d I F N-I p at h w a y a cti v ati o n ( 2).  
Ai m 3: T o d et er mi n e f e a si bilit y of u si n g a ut ol o g o u s P B M C c oll e ct e d d uri n g t h e c o ur s e of tr e at m e nt t o 
st u d y t h e T C R r e p ert oir e a n d a nti g e n s p e cifi cit y of T t h at m e di at e t u m or r ej e cti o n i n p ati e nt s.  P D T X mi c e 
will b e i nj e ct e d i. p. wit h 2 -5 x 1 0 6  a ut ol o g o u s P B M C c oll e ct e d b ef or e a n d aft er tr e at m e nt i niti ati o n ( d a y 2 2 
a n d 7 0), a s d e s cri b e d ( 1 8). R e cr uit m e nt of t h e a d o pti v el y tr a n sf err e d p ati e nt T c ell s t o u ntr e at e d a n d 
irr a di at e d t u m or s will b e t e st e d i n t h e pr e s e n c e a n d a b s e n c e of i pi a n d ni v o, gi v e n at d o s e s c o m p ar a bl e 
t o t h e d o s e s u s e d i n t h e tri al. P h e n ot y p e a n d T C R r e p ert oir e of t h e T c ell s i nfiltr ati n g t h e P D T X will b e 
c o m p ar e d t o t h e T c ell s wit hi n t h e ori gi n al t u m or bi o p s y a n d i n t h e p eri p h er al bl o o d of p ati e nt s. T u m or s 
will b e h ar v e st e d a w e e k aft er tr e at m e nt a n d t u m or s di vi d e d i nt o p orti o n s, f or D N A, R N A a n d pr ot ei n 
e xtr a cti o n  (t o  b e  u s e d  f or  T C R  r e p ert oir e,  m ut ati o n/ n e o a nti g e n  a n al y si s,  a n d  i m m u n e  si g n at ur e s 
a n al y si s) a n d hi st ol o g y/I H C. I m m u n e p at h w a y a s s o ci at e d  wit h t u m or r ej e cti o n will b e a n al y z e d u si n g 
N a n o stri n g pl atf or m. D e n sit y a n d di stri b uti o n of C D 8 a n d C D 4 T c ell s, e x pr e s si o n of pr olif er ati o n ( Ki 6 7), 
a n d  eff e ct or  f u n cti o n  ( gr a n z y m e),  a n d  r e g ul at or y  a cti vit y  ( F o x P 3)  m ar k er s,  a s  w ell  a s  P D L-1  a n d 
C a s p a s e 3  ( c ell d e at h m ar k er) will b e a n al y z e d b y i m m u n o st ai ni n g. If w arr a nt e d si n gl e c ell a n al y si s will 
b e p erf or m e d o n t h e T c ell s i nfiltr ati n g t h e t u m or s i n a d diti o n al P T D X t u m or s.  
E x p e ct e d r e s ult s, pitf all s a n d alt er n ati v e a p pr o a c h e s . W e e x p e ct t o h a v e s uffi cie nt bi o p s y ti s s u e fr o m 
> 7 0 % of t h e p ati e nt s, a n d s u c c e s sf ull y e st a bli s h P D T X i n > 7 0 % of t h e l att er. Wit h a n a c cr u al r at e of 2 0 -
2 5 p ati e nt s/ y e ar w e c a n g e n er at e 5 -7 P D T X i n 9 -1 2 m o nt h s. Pr e s u mi n g a r e s p o n s e r at e of > 3 0 % b a s e d 
o n  pri or  e x p eri e n c e ( 1), at  l e a st 2 p ati e nt s  s h o ul d d e v el o p  r o b u st  a nti-t u m or  T  c ell  r e s p o n s e s  d uri n g 
tr e at m e nt. B y c o m p ari n g p h e n ot y p e a n d T C R r e p ert oir e of T c ell s i s ol at e d at b a s eli n e a n d at ti m e of 
r e s p o n s e e v al u ati o n ( d a y 7 0) i n t h e p ati e nt s’  bl o o d a n d P D T X t u m or s w e will o bt ai n e vi d e n c e a b o ut t h e 
i m m u n o-P D T X s uit a bilit y t o st u d y a nti -t u m or T c ell s a n d i d e ntif y t h eir a nti g e ni c t ar g et s. T o o v er c o m e t h e 
pr o bl e m of e arl y x G v H D d e v el o p m e nt aft er P B M C e n gr aft m e nt i n N S G mi c e, w e will u s e b 2 m -d efi ci e nt 
N S G mi c e, w hi c h  w e a n d ot h er s h a v e pr o v e n h a v e d el a y e d a n d li mit e d x G v H D f or 1 2 m o nt h s or m or e 
( 1 9). W hil e l y m p h o p e ni a i n t h e p ati e nt s m a y li mit b a s eli n e P B M C yi el d f or a d o pti v e tr a n sf er e x p eri m e nt s, 
i pi  i s  li k el y  t o  si g nifi c a ntl y  i n cr e a s e  l y m p h o c yt e  c o u nt s  a n d  t h e  c h a n c e  t h at  s uffi ci e nt  P B M C  will  b e 
a v ail a bl e fr o m p o st -tr e at m e nt ti m e p oi nt s. 
 
 
 
 
 
 
 


Pr ot o c ol v er si o n 6. 0 d at e d 1 5 J A N 2 0 2 0  
 
9 8  
 
 
 
R E F E R E N C E S  
 
1.  
G ol d e n, E. B., A. C h a c h o u a, M. B. F e nt o n -K eri mi a n, S. D e m ari a, a n d S. C. F or m e nti. 2 0 1 5. 
A b s c o p al r e s p o n s e s i n m et a st ati c n o n -s m all c ell l u n g c a n c er ( N S C L C ) p ati e nt s tr e at d e d o n a 
p h a s e 2 st u d y of c o m bi n e d r a di ati o n t h er a p y a n d i pili m u m a b: e vi d e n c e f or t h e i n sit u 
v a c ci n ati o n h y p ot h e si s of r a di ati o n. I nt J R a di at O n c ol Bi ol P h y s 9 3: S 6 6 -6 7.  
2.  
V a n p o uill e -B o x, C., A. Al ar d, M. J. Ar y a n k al a yil, Y. S arfr a z, J. M. Di a m o n d, R. J. S c h n ei d er, G. 
I n g hir a mi, C. N. C ol e m a n, S. C. F or m e nti, a n d S. D e m ari a. 2 0 1 7. D N A e x o n u cl e a s e Tr e x 1 
r e g ul at e s r a di ot h er a p y-i n d u c e d t u m o ur i m m u n o g e ni cit y. N at C o m m u n 8: 1 5 6 1 8.  
3.  
D u n n, G. P., A. T. Br u c e, K. C. S h e e h a n, V. S h a n k ar a n, R. U p p al uri, J. D. B ui, M. S. Di a m o n d, 
C. M. K o e b el, C. Art h ur, J. M. W hit e, a n d R. D. S c hr ei b er. 2 0 0 5. A criti c al f u n cti o n f or t y p e I 
i nt erf er o n s i n c a n c er i m m u n o e diti n g. N at I m m u n ol 6: 7 2 2 -7 2 9.  
4.  
W e n z el, J., B. B e ki s c h, M. U erli c h, O. H all er, T. Bi e b er, a n d T. T uti n g. 2 0 0 5. T y p e I i nt erf er o n -
a s s o ci at e d r e cr uit m e nt of c yt ot o xi c l y m p h o c yt e s: a c o m m o n m e c h a ni s m i n r e gr e s si v e 
m el a n o c yti c l e si o n s. A m J Cli n P at h ol 1 2 4: 3 7 -4 8.  
5.  
H arli n, H., Y. M e n g, A. C.  P et er s o n, Y. Z h a, M. Tr eti a k o v a, C. Sli n gl uff, M. M c K e e, a n d T. F. 
G aj e w s ki. 2 0 0 9. C h e m o ki n e e x pr e s si o n i n m el a n o m a m et a st a s e s a s s o ci at e d wit h C D 8 + T -c ell 
r e cr uit m e nt. C a n c er R e s 6 9: 3 0 7 7 -3 0 8 5.  
6.  
W o o, S. R., L. C orr al e s, a n d T. F. G aj e w s ki. 2 0 1 5. T h e S TI N G p at h w a y a n d t h e T c ell -i nfl a m e d 
t u m or mi cr o e n vir o n m e nt. Tr e n d s I m m u n ol 3 6: 2 5 0 -2 5 6.  
7.  
B al d, T., J. L a n d s b er g, D. L o p e z -R a m o s, M. R e n n, N. Gl o d d e, P. J a n s e n, E. G aff al, J. St eit z, 
R. T ol b a, U. K ali n k e, A. Li m m er, G. J o n s s o n, M. H ol z el, a n d T. T uti n g. 2 0 1 4. I m m u n e c ell -p o or 
m el a n o m a s b e n efit fr o m P D -1 bl o c k a d e aft er t ar g et e d t y p e I I F N a cti v ati o n. C a n c er Di s c o v 4: 
6 7 4 -6 8 7.  
8.  
Zit v o g el, L., L. G all u z zi, O. K e p p, M. J. S m yt h, a n d G. Kr o e m er. 2 0 1 5. T y p e I i nt erf er o n s i n 
a nti c a n c er i m m u nit y. N at R e v I m m u n ol 1 5: 4 0 5 -4 1 4.  
9.  
S pr a n g er, S., R. B a o, a n d T. F. G aj e w s ki. 2 0 1 5. M el a n o m a -i ntri n si c b et a-c at e ni n si g n alli n g 
pr e v e nt s a nti -t u m o ur i m m u nit y. N at ur e 5 2 3: 2 3 1 -2 3 5.  


Pr ot o c ol v er si o n 6. 0 d at e d 1 5 J A N 2 0 2 0  
 
9 9  
 
1 0.  
Xi a, T., H. K o n n o, J. A h n, a n d G. N. B ar b er. 2 0 1 6. D er e g ul ati o n of S TI N G Si g n ali n g i n 
C ol or e ct al C ar ci n o m a C o n str ai n s D N A D a m a g e R e s p o n s e s a n d C orr el at e s Wit h 
T u m ori g e n e si s. C ell R e p 1 4: 2 8 2 -2 9 7.  
1 1.  
Xi a, T., H. K o n n o, a n d G. N. B ar b er. 2 0 1 6. R e c urr e nt L o s s of S TI N G Si g n ali n g i n M el a n o m a 
C orr el at e s wit h S u s c e pti bilit y t o Vir al O n c ol y si s. C a n c er R e s  7 6: 6 7 4 7 -6 7 5 9.  
1 2.  
D e m ari a, S., B. N g, M. L. D e vitt, J. S. B a b b, N. K a w a s hi m a, L. Li e b e s, a n d S. C. F or m e nti. 
2 0 0 4. I o ni zi n g r a di ati o n i n hi biti o n of di st a nt u ntr e at e d t u m or s ( a b s c o p al eff e ct) i s i m m u n e 
m e di at e d. I nt J R a di at O n c ol Bi ol P h y s 5 8: 8 6 2 -8 7 0.  
1 3.  
D e m ari a, S., N. K a w a s hi m a, A. M. Y a n g, M. L. D e vitt, J. S. B a b b, J. P. Alli s o n, a n d S. C. 
F or m e nti. 2 0 0 5. I m m u n e -m e di at e d i n hi biti o n of m et a st a s e s aft er tr e at m e nt wit h l o c al r a di ati o n 
a n d C T L A -4 bl o c k a d e i n a m o u s e m o d el of br e a st c a n c er. Cli n C a n c er R e s 1 1: 7 2 8 -7 3 4.  
1 4.  
D e w a n, M. Z., A. E. G all o w a y, N. K a w a s hi m a, J. K. D e w y n g a ert, J. S. B a b b, S. C. F or m e nti, 
a n d S. D e m ari a. 2 0 0 9. Fr a cti o n at e d b ut n ot si n gl e -d o s e r a di ot h er a p y i n d u c e s a n i m m u n e -
m e di at e d a b s c o p al eff e ct w h e n c o m bi n e d wit h a nti -C T L A -4 a nti b o d y. Cli n C a n c er R e s 1 5: 
5 3 7 9 -5 3 8 8.  
1 5.  
G ol d e n, E. B., S. D e m ari a, P. B. S c hiff, A. C h a c h o u a, a n d S. C. F or m e nti. 2 0 1 3. A n a b s c o p al 
r e s p o n s e t o r a di ati o n a n d i pili m u m a b i n a p ati e nt wit h m et a st ati c n o n-s m all c ell l u n g c a n c er. 
C a n c er I m m u n ol R e s 1: 3 6 5 -3 7 2.  
1 6.  
Ki m, H. R., H. N. K a n g, H. S. S hi m, E. Y. Ki m, J. Ki m, D. J. Ki m, J. G. L e e, C. Y. L e e, M. H. 
H o n g, S. M. Ki m, H. Ki m, K. H. P y o, M. R. Y u n, H. J. P ar k, J. Y. H a n, H. A. Y o u n, M. J. A h n, S. 
P ai k, T. M. Ki m, a n d B. C. C h o. 2 0 1 7. C o -cli ni c al tri al s d e m o n str at e pr e di cti v e bi o m ar k er s f or 
d o viti ni b, a n F G F R i n hi bit or, i n l u n g s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a. A n n O n c ol 2 8: 1 2 5 0 -1 2 5 9.  
1 7.  
B yr n e, A. T., D. G. Alf er e z, F. A m a nt, D. A n ni b ali, J. Arri b a s, A. V. Bi a n ki n, A. Br u n a, E. 
B u di n s k a, C. C al d a s, D. K. C h a n g, R. B . Cl ar k e, H. Cl e v er s, G. C o u k o s, V. D a n gl e s-M ari e, S. 
G. E c k h ar dt, E. G o n z al e z -S u ar e z, E. H er m a n s, M. Hi d al g o, M. A. J ar z a b e k, S. d e J o n g, J. 
J o n k er s, K. K e m p er, L. L a nfr a n c o n e, G. M. M a el a n d s m o, E. M ar a n g o ni, J. C. M ari n e, E. 
M e di c o, J. H. N or u m, H. G. P a l m er, D. S. P e e p er, P. G. P eli c ci, A. Piri s-Gi m e n e z, S. R o m a n -
R o m a n, O. M. R u e d a, J. S e o a n e, V. S err a, L. S o u c e k, D. V a n h e c k e, A. Vill a n u e v a, E. Vi n ol o, 
A. B ert otti, a n d L. Tr u s oli n o. 2 0 1 7. I nt err o g ati n g o p e n i s s u e s i n c a n c er pr e ci si o n m e di ci n e wit h 
p ati e n t-d eri v e d x e n o gr aft s. N at R e v C a n c er 1 7: 2 5 4 -2 6 8.  


Pr ot o c ol v er si o n 6. 0 d at e d 1 5 J A N 2 0 2 0  
 
1 0 0  
 
1 8.  
S a n m a m e d, M. F., I. R o dri g u e z, K. A. S c h al p er, C. O ñ at e, A. A z pili k u et a, M. E. R o dri g u e z -
R ui z, A. M or al e s -K a str e s a n a, S. L a bi a n o, J. L. P ér e z -Gr a ci a, S. M artí n -Al g arr a, C. Alf ar o, G. 
M a z z oli ni, F. S ar n o , M. Hi d al g o, A. J. K or m a n, M. J ur e-K u n k el, a n d I. M el er o. 2 0 1 5. Ni v ol u m a b 
a n d Ur el u m a b E n h a n c e A ntit u m or A cti vit y of H u m a n T L y m p h o c yt e s E n gr aft e d i n R a g 2 -/-
I L 2 R γ n ull I m m u n o d efi ci e nt Mi c e. C a n c er R e s 7 5: 3 4 6 6 -3 4 7 8.  
1 9.  
Ki n g, M. A., L. C o v a s si n, M. A. Br e h m, W. R a c ki, T. P e ar s o n, J. L eif, J. L a ni n g, W. F o d or, O. 
F or e m a n, L. B ur z e n s ki, T. H. C h a s e, B. G ott, A. A. R o s si ni, R. B ort ell, L. D. S h ult z, a n d D. L. 
Gr ei n er. 2 0 0 9. H u m a n p eri p h er al bl o o d l e u c o c yt e n o n -o b e s e di a b eti c -s e v er e c o m bi n e d 
i m m u n o d efi ci e n c y i nt erl e u ki n-2 r e c e pt or g a m m a c h ai n g e n e m o u s e m o d el of x e n o g e n ei c gr aft -
v er s u s -h o st -li k e di s e a s e a n d t h e r ol e of h o st m aj or hi st o c o m p ati bilit y c o m pl e x. Cli n E x p 
I m m u n ol 1 5 7: 1 0 4 -1 1 8.