Generación de la aldehído deshidrogenasa humana clase 2 variante asiática (H2E487K) y su análisis cinético 
Autor: Diana Cecilia Villalobos López
Año: 2021
Carrera: Química Farmaceútico Biológica

Las aldehídodeshidrogenasas (ALDHs) son un grupo de enzimas que catalizan la oxidación de una amplia variedad de aldehídos a sus correspondientes ácidos carboxílicos. Estas enzimas participan en diversos procesos biológicos, incluyendo la desintoxicación de aldehídosgenerados exógena y endógenamente. Estos aldehídos están involucrados en la etiología y patogénesis de padecimientos en los que se generan altos niveles de estrés oxidante, como la diabetes, la obesidad, las enfermedades neurodegenerativas, las enfermedades hepáticas, las enfermedades cardiovasculares, entre otras. Existen diferentes isoformas de las ALDHs, de las cuales las más estudiadas son ALDH1A1, ALDH2 y ALDH3A1, por su alta capacidad de metabolizar aldehídos tóxicos. En particular la ALDH2 está involucrada eficientemente en el metabolismo del etanol, al catalizar la reacción de acetaldehído a su respectivo ácido carboxílico para su posterior eliminación. Debido a la importancia de estas enzimas, es necesario conocer a fondo sus características estructurales y cinéticas con el fin de modular su actividad y proponer compuestos que contribuyan a mitigar el estrés oxidante generado a partir de aldehídos lipídicos. Una de las variantes de ALDH2 es causada por un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) en el gen ALDH2y se encuentra en un 50% de la población del este asiático. Este polimorfismo estáasociado a una mutación estructural generada por el intercambio del aminoácido glutamato (E)por una lisina (K) en la posición 487, la cual previene la formación de un par de puentes de hidrogeno que son importantes para la estabilización de la estructura cuaternaria de la enzima. La carencia de estos puentes de hidrogeno desestabiliza el sitio de unión de la coenzima, lo cual abate casi por completo la actividadde la enzima. Debido a lo anterior, en las personas que poseen dicho polimorfismo se acumulan altas concentraciones de diferentes aldehídos, por lo cual, son menos tolerantes al consumo de etanol y muestran una mayor predisposición a padecer diferentes enfermedades que involucran altos niveles de estrés oxidante. Por otro lado, se ha determinado que el compuesto ALDA1 es un modulador positivo de la actividad de ALDH2 incrementando un 4080% su actividad. Además, en presencia de este compuesto la variante asiática (H2E487K) recupera30%de su actividad y se ha determinado que el mecanismo es mediante la restauración de la estructura del sitio de unión del NAD+, recuperando la afinidad por esta coenzima. Sin embargo, el Alda1 posee un dominio diclorobenzamida que podría ser tóxico para la célula y a pesar de eso, no se han reportado estudios relacionados a la toxicidad de este compuesto. Por lo anterior, en este trabajo nos enfocamos en estudiar el efecto de la piperlonguminina sobre las propiedades cinéticas de la variante asiática de la ALDH2 humana. La PPLG es un compuesto de origen natural obtenido de la pimienta (Piper longum), ampliamente utilizado en la medicina tradicional asiática. A nivel estructural es similar al ALDA1 y ha sido reportado que posee propiedades anticancerígenas, antimelanogénica, antihiperlipidémica, antiplaquetariay analgésica. Se determinó que PPLG incrementa un 30% la actividad de la enzima y la protege parcialmente de la inactivación por aldehídos lipídicos. La caracterización de nuevos moduladores de estas enzimas, brinda la posibilidad de diseñar nuevas estrategias terapéuticas que contribuyan a mitigar el estrés oxidante generado por la acumulación de aldehídos.