토실리주맙

토실리주맙(Tocilizumab)은 상품명 악템라(Actemra) 등으로 판매되는 면역억제제로, 류마티스 관절염, 전신형 소아 특발성 관절염, 다관절형 소아 특발성 관절염, 거세포성동맥염, 사이토카인 방출 증후군, 코로나바이러스감염증-19, 그리고 전신 경화증 관련 간질성 폐질환(SSc-ILD) 치료에 사용된다. 이 약은 인터루킨-6 수용체(IL-6R)에 대한 재조합 인간화 단클론 항체 IgG1 서브클래스이다. 인터루킨 6(IL-6)은 면역 반응에서 중요한 역할을 하는 사이토카인이며, 자가 면역 질환, 다발성 골수종, 전립선암과 같은 여러 질병의 병인에 관여한다. 토실리주맙은 오사카 대학과 추가이가 공동 개발했으며, 2003년 호프만-라 로슈에 라이선스되었다.

토실리주맙은 2009년 1월 유럽 연합에서 의료용으로 승인되었고, 2010년 1월 미국에서 승인되었다.

 의학적 용도 
미국에서는 토실리주맙이 류마티스 관절염, 거세포성동맥염, 전신 경화증 관련 간질성 폐질환, 다관절형 소아 특발성 관절염, 전신형 소아 특발성 관절염, 사이토카인 방출 증후군 및 코로나바이러스감염증-19 치료에 적응증이 있다.

유럽 연합에서는 토실리주맙이 류마티스 관절염, 전신형 소아 특발성 관절염, 다관절형 소아 특발성 관절염, 거세포성동맥염, 사이토카인 방출 증후군 및 코로나바이러스감염증-19 치료에 적응증이 있다.

 류마티스 관절염 
토실리주맙은 중등도에서 중증의 류마티스 관절염 치료에 사용되며, 메토트렉세이트와 병용하여 다른 약물(예: 질병 완화 항류마티스 약물(DMARD) 및 TNF 억제제)이 효과가 없거나 내성이 없는 경우에 적용된다. 메토트렉세이트를 견디지 못하는 환자의 경우 단독 요법으로 사용될 수 있다. 이 약물은 질병의 진행을 늦추고 환자의 신체 기능을 향상시킬 수 있다.

 전신형 소아 특발성 관절염 
전신형 소아 특발성 관절염 치료는 류마티스 관절염 치료와 유사하다. 메토트렉세이트를 견디지 못하는 경우를 제외하고는 토실리주맙을 메토트렉세이트와 병용한다. 2세 이상의 어린이에게 일반적인 안전성과 효과가 확립되었다. 2011년 미국 미국 식품의약국(FDA)은 활동성 전신형 소아 특발성 관절염 치료에 토실리주맙을 승인했다.

 캐슬만병 
일본에서는 토실리주맙이 B세포의 희귀한 양성 종양인 캐슬만병 치료에도 승인되었다.

 거세포성동맥염 
2017년 5월, FDA는 거세포성동맥염에 토실리주맙을 승인했다.

 사이토카인 방출 증후군 
2017년 8월 30일, FDA는 사이토카인 방출 증후군에 토실리주맙을 승인했는데, 이는 CAR-T 세포 치료법의 부작용이다.

 코로나바이러스감염증-19 
2021년 6월, 미국 미국 식품의약국(FDA)은 전신 코르티코스테로이드를 투여받고 보조 산소, 비침습적 또는 침습적 기계적 환기, 또는 체외막산소공급(ECMO)이 필요한 2세 이상 입원 환자의 코로나바이러스감염증-19 치료를 위해 토실리주맙에 대한 긴급사용승인(EUA)을 발행했다. FDA는 2022년 12월에 이 적응증에 대해 토실리주맙을 승인했다.

 부작용 
임상 시험에서 관찰된 가장 흔한 부작용은 상기도감염 (환자의 10% 이상), 비인두염 (감기), 두통, 고혈압 (최소 5%)이었다. 알라닌 아미노기 전이효소 또한 환자의 최소 5%에서 상승했지만, 대부분의 경우 증상은 없었다. 총 콜레스테롤 수치 상승도 흔했다. 덜 흔한 부작용으로는 어지럼증, 다양한 감염, 가벼운 발진과 같은 피부 및 점막 반응, 위염, 구강 궤양 등이 있었다. 드물지만 심각한 반응으로는 위장관 천공 (6개월 내 0.26%)과 과민증 (0.2%)이 있었다.

 상호작용 
다른 약물과의 확실한 상호작용은 없다. 단일 용량의 토실리주맙 투여 후 심바스타틴의 혈장 농도는 57% 감소했지만, 이것이 임상적으로 유의미한지는 알려져 있지 않다. 가능한 메커니즘은 류마티스 관절염 환자의 상승된 IL-6 수치가 다양한 사이토크롬 P450 효소, 특히 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4의 생합성을 억제하기 때문이다. 토실리주맙은 IL-6를 낮춰 사이토크롬 수치를 정상화하고 심바스타틴(및 다른 사이토크롬 대사 약물)의 대사를 증가시킨다.

 작용 메커니즘 
인터루킨 6(IL-6)은 다른 기능 외에도 면역 및 염증 반응 발달에 관여한다. 류마티스 관절염과 같은 일부 자가 면역 질환은 비정상적으로 높은 IL-6 수치와 관련이 있다. 토실리주맙은 용해성 및 막 결합 인터루킨-6 수용체에 결합하여 IL-6가 염증 촉진 효과를 발휘하는 것을 방해한다. 막 결합 형태와 용해성 형태의 IL-6 수용체가 류마티스 관절염의 병인에 다른 영향을 미 미칠 수 있으며, 용해성 형태가 질병 진행에 더 많이 관여한다는 점이 주목되었다.

 역사 
인터루킨 6와 그 수용체는 1980년대 일본 오사카 대학의 기시모토 다다미쓰에 의해 발견되고 클론되었다. 1997년 추가이 제약은 류마티스 관절염 치료를 위한 토실리주맙의 임상 개발을 시작했다. 캐슬만병과 전신형 소아 특발성 관절염에 대한 임상 연구는 각각 2001년과 2002년에 시작되었다. 호프만-라 로슈는 2003년 라이선스 계약을 통해 이 약물을 공동 개발했다.

2008년에 발표된 데이터는 류마티스 관절염 치료를 위한 토실리주맙과 메토트렉세이트 병용 요법의 효과를 보여주었다.
추가 연구에서는 중등도에서 중증 류마티스 관절염 성인 환자에게 단독 요법 또는 기존 DMARD와 병용 투여 시 효과적이고 일반적으로 내성이 좋았다.

2005년 6월, 토실리주맙은 일본에서 캐슬만병에 승인되었다. 2009년 1월, 이 약물은 유럽 의약품청(EMA)에 의해 위에서 언급된 제한 사항에 따라 류마티스 관절염 치료용 로악템라로 승인되었다. 2010년 1월 11일, 미국 FDA에 의해 동일한 목적으로 악템라로 승인되었다. 토실리주맙은 호주의 치료용 의약품 관리국에 의해 2009년 5월 27일에 승인되었고, 2010년 8월부터 의약품 급여 제도에 등재되었다. 뉴질랜드에서는 2009년 7월 토실리주맙 유통이 승인되었고, 약물 관리청은 2013년 7월에 전신형 소아 특발성 관절염에 대해 특별 승인 제한을 두어 보조금을 지급하고, 2014년 7월에는 류마티스 관절염에 대해 승인했다. FDA는 2011년 4월에 2세 이상 어린이의 전신형 소아 특발성 관절염 치료에 토실리주맙을 승인했고, EMA는 같은 해 8월에 승인했다.

토실리주맙은 일부 국가, 특히 일본 및 기타 아시아 국가에서는 추가이가, 영국, 프랑스, 독일과 같은 다른 국가에서는 추가이와 로슈(호프만-라 로슈의 지주회사)가 공동으로 판매한다.

 사회 및 문화 
 법적 지위 
토실리주맙은 2009년 1월 유럽 연합에서, 2010년 1월 미국에서 의료용으로 승인되었다.

 바이오시밀러 
2023년 9월, 티엔은 유럽 연합에서 의료용으로 승인된 최초의 토실리주맙 바이오시밀러가 되었고, 2024년 3월에는 미국에서 정맥 주입 및 피하 주사 제형 모두 승인된 최초의 바이오시밀러가 되었다.

2024년 4월, 유럽 의약품청의 인간용 의약품 위원회(CHMP)는 류마티스 관절염(RA), 전신형 소아 특발성 관절염(sJIA), 다관절형 소아 특발성 관절염(pJIA) 및 코로나바이러스감염증-19(COVID-19) 치료를 목적으로 하는 토피덴스 의약품에 대한 판매 허가를 부여하는 데 찬성 의견을 채택했다. 이 의약품의 신청자는 바이오젠 네덜란드 B.V.이다. 토피덴스는 바이오시밀러 의약품이다. 토피덴스는 2024년 6월 유럽 연합에서 의료용으로 승인되었다.

티엔은 2024년 10월 캐나다에서 의료용으로 승인되었다.

2024년 12월, CHMP는 류마티스 관절염, 전신형 소아 특발성 관절염, 다관절형 소아 특발성 관절염, 거세포성동맥염, CAR-T 세포 유도 중증 또는 생명을 위협하는 사이토카인 방출 증후군 및 코로나바이러스감염증-19 치료를 목적으로 하는 의약품 아브토즈마에 대한 판매 허가를 부여하는 데 긍정적인 의견을 채택했다. 이 의약품의 신청자는 셀트리온 헬스케어 헝가리 Kft.이다. 아브토즈마는 바이오시밀러 의약품이다. 2025년 8월, 미국 식품의약국(FDA)은 2세 이상 성인 및 소아 환자의 사이토카인 방출 증후군(CRS) 치료를 위해 토실리주맙-아노를 승인했다.

 코로나바이러스감염증-19 
토실리주맙은 2021년 12월 유럽 연합에서, 2022년 12월 미국에서 코로나바이러스감염증-19 치료용으로 승인되었다.

2021년 9월, 인도 제약회사 헤테로는 인도 보건 당국인 인도 의약품관리청(DCGI)으로부터 성인의 코로나바이러스감염증-19 치료를 위한 토실리주맙의 복제약 생산에 대한 긴급 사용 승인을 받았다.

2021년 12월, 토실리주맙은 호주 규제 기관인 치료용 의약품 관리국으로부터 성인 치료용으로 잠정 승인을 받았다.

토실리주맙은 2021년 6월 미국에서 코로나바이러스감염증-19 치료를 위한 긴급사용승인(EUA)을 받았다. 2021년 12월 유럽 연합에서, 2022년 12월 미국에서 코로나바이러스감염증-19 치료용으로 승인되었다. 그리고 2022년 12월 미국에서.

 연구 
토실리주맙은 폐동맥 고혈압(PAH)에 대해 연구 중이다.
토실리주맙은 심장 이식 후 급성 세포 거부 반응 예방을 위한 다기관 임상 시험(ALL-IN)에서 평가되고 있다.

 코로나바이러스감염증-19 

토실리주맙이 코로나바이러스감염증-19로 입원한 환자의 기계적 환기 필요성을 줄이는 데 도움이 될 수 있다는 좋은 증거가 있으며, 이차 감염을 예방하는 데 도움이 될 수 있다는 일부 증거도 있다.

2021년 무작위 대조 시험에 대한 메타분석 결과, 토실리주맙이 생존에 유의미한 이점을 보이지는 않지만, 집중치료실 및 기계적 환기로의 진행을 예방하는 데 역할을 할 수 있음이 밝혀졌다.

 시신경 척수염 
초기 증례 보고서에 따르면 토실리주맙은 다른 치료에 불응하는 시신경 척수염(NMO, 데빅병)에 효과적일 수 있다고 한다.

 그레이브스 안병증 
두 개의 소규모 연구에서 토실리주맙이 코르티코스테로이드 치료에 불응하는 내분비 안병증(그레이브스 안병증)에 유익한 것으로 나타났다.

 각주 

 외부 링크 
 
 
 
 
 
 
 
 

분류:단클론 항체
분류:희귀약
분류:면역 억제제
분류:항류마티스제