베일리스-힐만 반응

유기화학에서 베일리스-힐만 반응(), 모리타-베일리스-힐만 반응() 또는 MBH 반응()은 삼차 아민 또는 포스핀과 같은 친핵성 촉매 존재 하에 활성화된 알켄과 탄소 친전자체 사이의 탄소-탄소 결합 형성 반응이다. 생성물은 밀도 높게 작용화되어, 알파 위치에서 알켄을 환원된 형태의 친전자체(예: 알데하이드의 경우, 알릴성 알코올)와 연결한다.

frameless|center|upright=2.27|베일리스-힐만 반응

이 반응은 셀라네세에서 이 반응을 개발한 화학자 중 두 명인 앤서니 B. 베일리스와 멜빌 E. D. 힐만, 그리고 같은 주제에 대한 이전 연구를 발표한 K. 모리타의 이름을 따서 명명되었다.

MBH 반응은 유기 합성에서 몇 가지 장점을 제공한다.
 쉽게 준비되는 원료와 높은 원자 경제성을 결합한다.
 온화한 조건만 필요하며 전이 금속을 필요로 하지 않는다.
 전카이랄 친전자체로부터 비대칭 합성이 가능하다.
 생성물의 밀도 높은 작용화는 많은 추가 변형을 가능하게 한다.

단점은 반응이 극도로 느리다는 것이다.

 일반적인 시약 
반응에 가장 자주 사용되는 촉매는 3차 아민 DABCO (트라이에틸렌다이아민)이며; 알려진 다른 촉매로는 4-다이메틸아미노피리딘, DBU (다이아자바이사이클로운데센), 그리고 다양한 포스핀이 있다.

 반응 메커니즘 
MBH 반응의 메커니즘에 대한 몇몇 질문은 여전히 미해결 상태이다. 힐과 아이삭스는 1990년대에 첫 번째 동역학 실험을 수행하여, 아크릴로나이트릴과 아세트알데하이드 사이의 반응 속도가 각 반응물과 DABCO 촉매에 대해 1차 반응임을 발견했다. 알파-중수소화된 아크릴로나이트릴은 운동학적 동위원소 효과를 나타내지 않았지만, 생성물이 자체 생성을 촉매하는 것으로 나타났다.

호프만이 7년 전에 제안한 모델에 따르면, 반응은 활성화된 알켄에 촉매 아민의 1,4-첨가로 시작된다. 결과로 생성되는 양쪽성 이온 아자-엔올레이트는 알데하이드에 알돌 첨가 반응을 겪는다. 분자 내 양성자 이동은 최종 MBH 부가물을 생성하며, 이는 촉매를 제거한다.
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만약 호프만의 모델이 옳았다면, 알돌 첨가가 속도 결정 단계가 될 것이며, 이는 운동학적 동위원소 효과가 없다는 것과 일치한다. 그러나 호프만의 메커니즘은 생성물의 자가 촉매 작용이나 (아릴 알데하이드와 아크릴레이트의 반응에서) 상당한 양의 다이옥산온 부산물 생성을 설명하지 못한다.

최근 연구에서 맥퀘이드 외 연구진과 아가왈 외 연구진은 양성자 전달과 자가촉매 작용에 초점을 맞춰 MBH 메커니즘을 재평가했다. 맥퀘이드에 따르면, 아크릴산 메틸과 p-나이트로벤즈알데하이드 사이의 반응은 알데하이드에 대해 2차 반응이다. 게다가, 아크릴레이트의 알파-수소에 대해 상당한 운동학적 동위원소 효과(DMSO에서는 5.2, 모든 용매에서는 2 이상)를 보였는데, 이는 양성자 추출이 속도 결정 단계임을 의미한다.

이 재분석을 설명하기 위해, 맥퀘이드는 호프만의 제안을 수정하여, 첫 번째 알돌 첨가 후에 두 번째 알돌이 첨가되어 헤미아세탈 알콕사이드를 형성한다고 제안했다. 그런 다음 속도 결정 양성자 전달이 6원 전이 상태를 통해 부가물 A를 방출하고, 이는 더 반응하여 MBH 생성물 B 또는 다이옥산온 부산물 C를 생성한다.

추가 수정에서, 아가왈은 메탄올이 MBH 반응에서 자가촉매 작용을 억제한다는 것을 관찰했다. 따라서 그는 반응 초기 단계에서는 맥퀘이드의 제안과 동등한 메커니즘이 작동하지만, 20% 전환 후에는 알코올용매와의 반응이 두 번째 알돌 첨가를 대체할 수 있다고 제안했다. 이 주장을 뒷받침하기 위해, 아가왈과 하비는 밀도범함수 이론 계산을 사용하여 두 가지 경로를 모델링하고 계산된 에너지 프로파일이 실험적 운동학적 동위원소 효과와 관찰된 반응 속도와 일치함을 보여주었다. 또한 그들은 알코올 촉매 경로의 전체 엔탈피 장벽이 비알코올 촉매 경로보다 약간 작다는 것을 보여주어, 알코올 (MBH 생성물) 농도가 증가함에 따라 알코올 촉매 경로가 지배하기 시작한다는 것을 설명했다.

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맥퀘이드와 아가왈의 연구가 많은 주목을 받았지만, 중간체 A의 역할에 대한 명확한 증거는 현재까지 발견되지 않았다. A가 알데하이드에 B를 별도로 첨가하여 형성될 수 있기 때문에, 분리된 A와 C는 MBH 반응 자체가 아닌 곁 반응의 결과일 수 있다. 힐과 아이삭스의 원래 1차 데이터에 대한 설득력 있는 설명도 아직 제시되지 않았다.

아가왈의 수정안도 논란의 여지가 있다. 만약 그것이 옳다면, 속도 결정 단계는 반응 과정에서 양성자 전달에서 알돌 첨가로 바뀐다 — 그러나 후속 전산 연구에서는 양성자 전달이 반응 후기에도 여전히 가장 높은 장벽을 가진다고 결론 내렸다. 다른 한편으로, 코엘료와 에버린 외 연구진은 반응의 양성자 전달 단계의 두 가지 다른 형태에 대한 구조적 증거인 전기분무-질량 분석법 데이터를 얻었다.

 범위 및 한계 
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MBH 반응은 매우 일반적이다. 대부분의 경우 친전자체는 알데하이드, 케톤(그러나 아래 참조), 또는 이민(후자는 아자-베일리스-힐만 반응)이지만 알릴 할로젠화물, 알킬 할로젠화물, 그리고 에폭사이드도 가능하다. 단순 알켄 대신 알렌을 전구체로 사용하면 알파 위치가 아닌 감마 탄소에서 반응할 수 있는 중간체가 생성된다.

동시에 적합한 반응 조건을 개발하는 것은 어려울 수 있다. 이 반응은 (촉매 25-100mol%를 사용하더라도 2주 이상이 흔함) 특히 (알켄으로서) 베타-치환된 활성화된 올레핀, 비닐 설폰, 또는 바이닐 설폭사이드; 또는 (친전자체로서) 입체적으로 방해받는 지방족 알데하이드 또는 전자가 풍부한 벤즈알데하이드의 경우 매우 느리다. 케톤은 일반적으로 일반적인 조건에서 합성적으로 유용한 방식으로 참여할 만큼 반응성이 충분하지 않다. 예를 들어, 입체적으로 방해받는 t-부틸 아크릴레이트와 벤즈알데하이드의 DABCO 촉매를 이용한 무용매 반응은 최종 생성물로의 적당한 전환을 얻는 데 4주가 걸렸다.
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비양성자성 용매에서는 반응 속도가 더욱 느려지지만, 양성자성 첨가제(예: 알코올 및 카복실산)를 사용하면 회복이 가능하다.

이처럼 낮은 속도에서는 기질의 활성으로 인해 경쟁적인 곁반응이 유도될 수 있다. 아크롤레인도 올리고머화되고 알레노에이트도 고리첨가를 한다. 알릴 할로젠화물과 알킬 에폭사이드 친전자체도 종종 다루기 힘든 것으로 판명된다. 아릴 바이닐 케톤과 알데하이드의 MBH 반응은 간단하지 않다 (하지만 참조). 반응성 아릴 바이닐 케톤이 다른 아릴 바이닐 케톤 분자에 쉽게 마이클 첨가를 겪고, 그 다음 알데하이드에 첨가되어 이중 MBH 부가물을 형성하기 때문이다.
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활성화 부피가 매우 음수이므로, 느린 베일리스-힐만 반응(케톤 반응 포함)은 고압(최대 20kbar)에서 반응을 수행함으로써 실현될 수 있다.

 변형 
 실라-MBH 반응 
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실라-MBH 반응에서, 알파-실릴화된 비닐 아릴 케톤은 촉매 TTMPP, 큰 트리아릴포스핀 시약 존재 하에 알데하이드와 짝지음된다. 엔온에 친핵성 촉매를 첨가하여 생성된 양쪽성 이온 에놀레이트는 알데하이드 카보닐에 첨가되어 알콕사이드를 생성한다. 이 알콕사이드는 이어서 1,3-브룩 재배열 및 제거 캐스케이드를 겪어 실록시-메틸렌 엔온을 생성하고 촉매를 방출한다.

 라우훗-커리어 반응 
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라우훗-커리어 반응은 MBH 반응의 비닐로고스 유사체로, 친전자체가 알데하이드나 이민이 아닌 마이클 수용체이다. 분자간 라우훗-커리어 반응은 일반적으로 반응이 두 개의 활성화된 알켄을 짝지음하기 때문에 좋지 않은 화학선택성을 보이지만, 분자내 라우훗-커리어 반응은 사용되어 왔다. 예를 들어, 프로라인 유도체와 아세트산 존재 하에 알파,베타-불포화 알데하이드의 고리화는 거울상 이성질체가 풍부한 생성물을 제공한다.

 탠덤 전략 
위에서 언급했듯이, MBH 반응의 느린 속도는 종종 활성화된 기질에 대한 곁반응을 가능하게 한다. 탠덤 반응 전략에서는 이것이 장점인데, 높은 원자 경제성을 가진 합성을 가능하게 하기 때문이다. 예를 들어 알데하이드, 아민, 활성화된 알켄의 삼중 성분 짝지음에서, 알데하이드는 아자-MBH 부가물을 형성하기 전에 아민과 반응하여 이민을 생성한다. 이는 TiCl4, 트리페닐포스핀, 트라이에틸아민 존재 하에 아릴 알데하이드, 다이페닐포스핀아마이드, 메틸 바이닐 케톤의 반응에서와 같다.
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마찬가지로, 활성화된 아세틸렌은 콘주게이트 첨가를 겪고 MBH 반응에 대해 활성화된 알켄으로 남을 수 있다. 이는 키랄 아민 염기에 의해 촉매되는 아자-MBH 고리화 이전에 페놀레이트 친핵체가 작용화된 엔아인에 첨가되는 다음 거울상 선택적 고리화 반응과 같다.
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 비대칭 합성 
 키랄 보조제 
오폴저의 설탐은 비대칭 MBH 반응을 위한 키랄 보조제로 사용될 수 있다. 오폴저의 설탐으로 치환된 아크릴레이트가 DABCO 촉매 존재 하에 다양한 알데하이드와 반응할 때, 광학적으로 순수한 1,3-다이옥산-4-온이 보조제의 절단과 함께 얻어졌다 (수율 67–98%, ee >99%). 고리형 생성물은 캄포르설폰산과 메탄올을 사용하여 원하는 MBH 생성물로 전환될 수 있었다.
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관련 하이드라자이드 보조제는 키랄 아크릴로일하이드라자이드이며 이는 알데하이드와 부분입체 선택적으로 반응한다. 두 가지 부분입체 이성질체 모두 다른 용매(DMSO 대 THF와 H2O 혼합물) 선택으로 얻을 수 있었는데 이는 전이 구조 입체 형태가 용매에 영향을 받는다는 것을 시사한다.

키랄 알렌과 이민도 비대칭 DABCO-촉매 아자-MBH 반응에 사용될 수 있다. 광학 활성 10-페닐설포닐아이소보르닐 뷰타-2,3-다이에노에이트는 아릴 이민과 반응하여 알파-알렌아민을 부분입체 선택적 방식으로 제공한다 (수율 37–57%).
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 키랄 루이스 염기성 촉매 
일부 거울상 선택적 MBH 반응은 키랄 3차 아민 촉매를 사용한다. 예를 들어 β-ICD는 킨코나 알칼로이드 유도체로, 퀴니딘 골격 기반 촉매 중 유명하며, 활성화된 알켄으로 1,1,1,3,3,3,-헥사플루오로아이소프로필 아크릴레이트를 사용한 거울상 선택적 MBH 반응을 촉매했다.
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β-ICD의 페놀성 산소가 반응에서 중요하며, 이는 β-ICD가 단순히 친핵체가 아니라 브뢴스테드-로우리의 산으로 작용한다는 것을 의미한다.

사이클로펜테논과 다양한 방향족 및 지방족 알데하이드는 아이소프로판올에서 푸의 평면 키랄 DMAP 촉매를 사용하여 비대칭 반응을 겪는다 (수율 54–96%, ee 53–98%). 이 경우, 반응을 가속화하기 위해 루이스산 보조 촉매로 아이오딘화 마그네슘이 필요했다.

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P-키랄 포스핀에 대한 연구가 진행되었다.

간단한 다이아민도 MBH 촉매로 사용될 수 있다. 메틸 바이닐 케톤과 다양한 치환된 벤즈알데하이드가 비대칭 MBH 반응을 겪는 것으로 밝혀졌다. 키랄 피롤리딘 촉매는 오르토 및 파라-치환된 전자 결핍 벤즈알데하이드에 효과적이었다 (수율 75–99%, ee 8–73%).

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키랄 포스핀 MBH 촉매는 종종 골격에 브뢴스테드-로우리의 산 부분들을 포함한다. 예를 들어 루이스 염기, 브뢴스테드-로우리의 산, 그리고 산-활성화된 브뢴스테드-로우리의 염기를 포함하는 키랄 포스핀이 비대칭 아자-MBH 반응을 위해 개발되었다 (수율 86–96%, ee 79–92%). 브뢴스테드-로우리의 산 및 염기 부분들은 입체선택적인 방식으로 양쪽성 이온 종의 안정화에 관여한다고 제안되었다.

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BINOL 유도 키랄 포스핀 촉매는 메틸 바이닐 케톤 및 아크릴산 페닐과 같은 활성화된 알켄을 사용한 N-토실 이민의 비대칭 아자-MBH 반응에도 효과적이다.

또한, 독특한 종류의 키랄 포스핀-스쿠아르아마이드 분자는 분자내 비대칭 MBH 반응을 효과적으로 촉매할 수 있었다. 오메가-포르밀엔온은 실온에서 거울상 이성질체가 풍부한 고리형 생성물을 제공하기 위해 반응했다 (수율 64–98%, ee 88–93%).

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 키랄 루이스산 촉매 
키랄 루이스산 촉매는 거울상 선택적 방식으로 전자를 끄는 기를 활성화할 수 있다는 점에서 관심을 받았다. 키랄 양이온 옥사자보롤리디늄 촉매는 알파,베타-아세틸렌 에스터, 알데하이드, 그리고 트라이메틸실릴 아이오딘화물의 삼중 성분 짝지음에서 효과적인 것으로 나타났다 (수율 50–99%, ee 62–94%). 촉매의 다른 거울상 이성질체를 사용하여 두 가지 거울상 이성질체 생성물을 모두 얻을 수 있었다.

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금속 염과 키랄 리간드의 복합체도 유효한 전략이다. La(OTf)3와 캄포르 유도 키랄 리간드는 다양한 알데하이드와 아크릴레이트의 DABCO 촉매 MBH 반응에서 거울상 선택성을 유도할 수 있었다 (수율 25–97%, ee 6–95%). 이러한 경우, 금속과 킬레이트화하여 양쪽성 이온 에놀레이트와 알데하이드를 모두 활성화하는 다좌 리간드가 일반적으로 사용되었다.

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촉매 DABCO와 함께 La(O-iPr)3와 BINOL 유도 리간드 시스템은 다양한 N-다이페닐포스피노일 이민과 메틸 아크릴레이트의 비대칭 아자-MBH 반응에도 작용한다. 아릴, 헤테로아릴, 알케닐 이민 모두 좋은 수율과 거울상 선택성에 적합했다.

키랄 팔라듐(II) 핀서 복합체는 아크릴로나이트릴과 다양한 토실 이민의 거울상 선택적 DABCO-촉매 아자-MBH 반응에서 루이스산으로 작용하여 작용화된 알파-메틸렌-베타-아미노나이트릴을 제공한다 (수율 75–98%, ee 76–98%). 촉매 주기에 팔라듐 브로마이드 전구 촉매를 활성화하기 위해 아세트산 은이 필요하다.

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 키랄 브뢴스테드-로우리의 산 보조 촉매 
다양한 키랄 싸이오요소 촉매가 비대칭 MBH 반응을 위해 연구되고 있다. 키랄 싸이오요소 및 비스(싸이오요소) 촉매는 DABCO 촉매 MBH 및 아자-MBH 반응에서 효과적일 수 있다. 예를 들어, 야콥센의 싸이오요소 촉매는 거울상 선택적 아자-MBH 반응을 수행한다 (수율 25–49%, ee 87–99%).

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단순 싸이오요소는 친핵성 촉매와 함께 사용해야 하지만, 포스핀-싸이오요소와 같은 이기능성 촉매는 비대칭 MBH 반응에 단독으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 다양한 아크릴레이트와 방향족 알데하이드는 이러한 촉매 존재 하에 반응하여 두 가지 거울상 이성질체 MBH 부가물 중 하나를 생성한다 (수율 32–96%, ee 9–77%).

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MBH 반응은 프롤린 유도체를 보조 촉매로 포함할 수 있다. 이미다졸 친핵성 촉매와 프롤린이 이미늄 중간체를 통해 반응을 일으킨다고 제안되었다. (S)-프롤린과 DABCO를 사용하면, 알파-아미도 설폰과 알파,베타-불포화 알데하이드가 고도로 거울상 선택적인 아자-MBH 반응을 겪는다 (수율 46–87%, E/Z 10:1–19:1, ee 82–99%).

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 유기 합성에서의 응용 
베일리스-힐만 부가물과 그 유도체는 헤테로고리 및 다른 고리형 골격 생성에 광범위하게 활용되었다.

MBH 반응은 유기 합성에서 널리 사용된다. 예를 들어, 이 반응은 살리노스포라마이드 A, 다이버소놀, 아나톡신-a 합성의 핵심 고리형 중간체를 구성하는 데 사용되었다.

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 더 읽어보기 
아래에 많은 리뷰가 작성되었다.
 
 G. Masson, C. Housseman and J. Zhu (2007), "The Enantioselective Morita–Baylis–Hillman Reaction and Its Aza Counterpart." Angewandte Chemie International Edition, 46: 4614–4628. 
 Valerie Declerck, Jean Martinez and Frederic Lamaty (2009), "The aza-Baylis−Hillman Reaction" Chem. Rev., 109 (1), pp. 1–48. 
 Deevi Basavaiah, Bhavanam Sekhara Reddy and Satpal Singh Badsara (2010), "Recent Contributions from the Baylis−Hillman Reaction to Organic Chemistry" Chemical Reviews 110 (9), pp. 5447–5674. 
 Javier Mansilla and José M. Saá (2010), "Enantioselective, Organocatalytic Morita-Baylis-Hillman and Aza-Morita-Baylis-Hillman Reactions: Stereochemical Issues." Molecules 15 (2), pp. 709–734. 
 Deevi Basavaiah and Gorre Veeraraghavaiah (2012), "The Baylis–Hillman reaction: a novel concept for creativity in chemistry" Chem. Soc. Rev. 

 각주 

분류:첨가 반응
분류:탄소-탄소 결합 형성 반응
분류:인명 반응