아자이드-알카인 후이젠 고리화 첨가

아자이드-알카인 후이젠 고리화 첨가()는 아자이드와 말단 또는 내부 알카인 사이의 1,3-쌍극자 고리화 첨가로 1,2,3-트라이아졸을 생성한다. 롤프 후이젠이 이 유기 반응의 범위를 처음으로 이해했다. 미국의 화학자 칼 배리 샤플리스는 이 고리화 첨가의 구리 촉매 버전을 클릭 화학의 "최고의 반응"이자 "클릭 반응의 최고 예시"라고 언급했다.

섬네일|600px|center|열적 후이젠 1,3-쌍극자 고리화 첨가

위 반응에서 아자이드 2는 알카인 1과 깔끔하게 반응하여 98°C에서 18시간 동안 1,4-부가 생성물(3a)과 1,5-부가 생성물(3b)의 혼합물인 트라이아졸을 생성한다.

아자이드 1,3-쌍극자와 알켄을 쌍극자 친화체로 사용하는 표준 1,3-고리화 첨가는 전자 결핍 올레핀으로 인한 반응성 부족과 제거 부반응 때문에 주로 무시되어 왔다. 전자 결핍 올레핀 또는 알카인과 같은 쌍극자 친화체를 사용하는 반응과 같이 비금속 촉매 고리화 첨가에서는 일부 성공이 있었다.

아자이드는 반응에 사용 가능한 가장 반응성이 높은 1,3-쌍극자는 아니지만, 부반응이 상대적으로 적고 일반적인 합성 조건에서 안정적이기 때문에 선호된다.

 구리 촉매작용 
후이젠 1,3-쌍극자 고리화 첨가의 주목할 만한 변형은 구리(I) 촉매 변형으로, 더 이상 진정한 협동 고리화 첨가가 아니며, 유기 아자이드와 말단 알카인이 결합하여 1,2,3-트라이아졸의 1,4-위치 이성질체만 생성물로 얻는다(위에 표시된 바와 같이 1' 및 4' 위치에 치환). 구리(I) 촉매 변형은 2002년 덴마크 칼스버그 연구소의 모르텐 멜달과 스크립스 연구소의 발레리 포킨(Valery Fokin) 및 칼 배리 샤플리스의 독립적인 출판물에서 처음 보고되었다.
구리(I) 촉매 변형은 말단 알카인과 아자이드로부터 트라이아졸을 생성하지만, 형식적으로 1,3-쌍극자 고리화 첨가가 아니므로 후이젠 고리화 첨가라고 부르면 안 된다. 이 반응은 구리(I) 촉매 아자이드-알카인 고리화 첨가(CuAAC)라고 부르는 것이 더 적절하다.

이 반응은 브로민화 구리 또는 아이오딘화 구리와 같은 상업용 구리(I) 공급원을 사용하여 수행할 수 있지만, 구리(II)(예: 황산구리(II))와 환원제(예: 아스코르브산 나트륨)의 혼합물을 사용하여 Cu(I)를 제자리에서 생성하면 훨씬 더 잘 작동한다. Cu(I)는 수성 용매에서 불안정하므로, 안정화 리간드는 반응 결과를 향상시키는 데 효과적이며, 특히 트리스(벤질트리아졸일메틸)아민(TBTA)을 사용하는 경우 더욱 그렇다. 이 반응은 다양한 용매, 그리고 물과 알코올, 다이메틸 설폭사이드, 다이메틸폼아마이드, tBuOH 및 아세톤을 포함한 다양한 (부분적으로) 섞이는 유기 용매의 혼합물에서 실행할 수 있다. 나이트릴이 Cu(I)에 대한 강력한 배위 능력을 가지므로, 아세토나이트릴을 용매로 사용하는 것은 피하는 것이 가장 좋다. 출발 시약이 완전히 용해될 필요는 없으며 반응이 성공할 수 있다. 많은 경우, 생성물은 단순히 용액에서 여과하여 유일한 정제 단계로 얻을 수 있다.

NH-1,2,3-트라이아졸은 바네르트 연쇄 반응이라는 순서로 알카인으로부터도 제조된다.

Cu(I) 촉매 클릭 반응의 유용성은 구리(I)와 TBTA를 사용한 비스-아자이드와 비스-알카인의 중합 반응에서 공액계 플루오렌 기반 중합체로도 입증되었다. 중합도는 쉽게 50을 초과한다. 페닐 아자이드와 같은 스토퍼 분자를 사용하면 잘 정의된 페닐 말단기가 얻어진다.

center|클릭 중합체

구리 매개 아자이드-알카인 고리화 첨가는 재료 및 표면 과학에서 널리 사용되고 있다. 중합체를 다른 중합체 또는 작은 분자와 결합하는 대부분의 변형이 탐구되었다. 현재의 단점은 말단 알카인이 자유 라디칼 중합에 참여하는 것으로 보인다는 것이다. 이는 트리메틸실릴 보호기로 말단 알카인을 보호하고 라디칼 반응이 완료된 후 탈보호하는 것을 필요로 한다. 유사하게, 많은 중합체와 고리화 첨가를 수행하기 위해 유기 용매, 구리(I) 및 불활성 분위기를 사용하는 것은 이러한 반응에 "클릭"이라는 라벨을 부적절하게 만든다. 자유 라디칼 중합체와 고리화 첨가를 수행하기 위한 수성 프로토콜이 매우 바람직하다.

CuAAC 클릭 반응은 폴리스타이렌과 소 혈청 알부민(BSA)도 효과적으로 결합시킨다. 그 결과는 양친매성 바이오하이브리드이다. BSA는 시스테인-34에 싸이올기를 포함하며, 이는 알카인기로 기능화된다. 물에서 바이오하이브리드 미셀은 지름 30~70 나노미터의 응집체를 형성한다.

 구리 촉매 
물에서 구리 촉매를 사용하는 것은 롤프 후이젠이 1970년대에 처음 대중화한, 고온에서 수행했던 동일한 반응에 대한 개선이었다. 전통적인 반응은 느려서 높은 온도가 필요하다. 그러나 아자이드와 알카인 모두 동역학적으로 안정하다.

위에서 언급했듯이, 구리 촉매 클릭 반응은 주로 말단 알카인에서 작동한다. Cu 종은 말단 알카인으로 금속 삽입 반응을 겪는다. Cu(I) 종은 미리 형성된 착물로 도입되거나, 다음 방법 중 하나로 반응 용기 자체에서 생성된다.
 Cu2+ 화합물을 환원제(예: 아스코르브산 나트륨) 존재하에 반응에 첨가하여 Cu를 (+2)에서 (+1) 산화 상태로 환원시킨다. 이러한 방식으로 Cu(I) 종을 생성하는 장점은 반응에 염기가 필요하지 않다는 것이다. 또한 환원제의 존재는 시스템에 유입되었을 수 있는 산소를 보충한다. 산소는 Cu(I)를 Cu(II)로 산화시켜 반응을 방해하고 낮은 수율을 초래한다. 일반적으로 사용되는 Cu 화합물 중 하나는 CuSO4이다.
 Cu(0) 금속의 산화
 용해도 문제가 있는 경우 구리 할라이드를 사용할 수 있다. 그러나 아이오딘화 구리 및 브로민화 구리염은 아민의 존재 또는 더 높은 온도를 필요로 한다.

일반적으로 사용되는 용매는 테트라히드로푸란, 다이메틸 설폭사이드, 아세토나이트릴, 다이메틸폼아마이드와 같은 극성 비양성자성 용매뿐만 아니라 톨루엔과 같은 비극성 비양성자성 용매이다. 순수 용매 또는 용매 혼합물을 사용할 수 있다.

DIPEA(N,N-다이아이소프로필에틸아민)와 Et3N(트라이에틸아민)은 일반적으로 사용되는 염기이다.

 반응 메커니즘 
반응 메커니즘은 밀도범함수 이론 계산을 기반으로 제안되었다. 구리는 1족 전이 금속이다. 전자 구성은 [Ar] 3d10 4s1이다. 제자리에서 생성된 구리(I) 종은 말단 알카인의 삼중 결합과 파이 착물을 형성한다. 염기 존재하에 가장 산성인 말단 수소는 먼저 탈양성자화되어 Cu 아세틸라이드 중간체를 생성한다. 연구에 따르면 반응은 Cu에 대해 이차 반응이다. 전이 상태는 두 개의 구리 원자를 포함하는 것으로 제안되었다. 하나의 구리 원자는 아세틸라이드에 결합하고 다른 Cu 원자는 아자이드를 활성화하는 역할을 한다. 금속 중심은 질소 원자의 전자와 배위한다. 이 경우 아자이드와 아세틸라이드는 동일한 Cu 원자에 배위되지 않는다. 사용된 리간드는 불안정하며 약하게 배위한다. 아자이드는 하나의 리간드를 치환하여 구리-아자이드-아세틸라이드 착물을 생성한다. 이 시점에서 고리화가 일어난다. 이어서 양성자화가 일어난다. 양성자의 원천은 염기에 의해 말단 아세틸렌에서 떨어져 나간 수소이다. 생성물은 해리에 의해 형성되고 촉매 리간드 착물은 추가 반응 주기 동안 재생성된다.

반응은 구리에 의해 보조되며, 구리는 아세틸라이드와 배위될 때 알카인 C-H의 pKa를 최대 9.8 단위까지 낮춘다. 따라서 특정 조건에서는 염기 없이도 반응을 수행할 수 있다.

무촉매 반응에서 알카인은 약한 친전자체로 남아 있다. 따라서 높은 에너지 장벽은 느린 반응 속도를 초래한다.
center|600px|구리 촉매 클릭 화학의 메커니즘.

 리간드 보조 
사용되는 리간드는 일반적으로 불안정하다. 즉, 쉽게 치환될 수 있다. 리간드는 반응에 직접적인 역할을 하지 않지만, 리간드의 존재는 이점이 있다.
리간드는 Cu 이온을 분해 및 부생성물 형성으로 이어지는 상호작용으로부터 보호하고, 또한 Cu(I) 종의 Cu(II)로의 산화를 방지한다. 더욱이, 리간드는 양성자 수용체로 기능하여 염기의 필요성을 없앤다.

 루테늄 촉매작용
루테늄-촉매 1,3-쌍극자 아자이드-알카인 고리화 첨가(RuAAC)는 1,5-트라이아졸을 생성한다.
말단 알카인만 반응하는 CuAAC와 달리 RuAAC에서는 말단 및 내부 알카인 모두 반응에 참여할 수 있다. 이는 루테늄 아세틸라이드가 촉매순환에 관여하지 않음을 시사한다.

제안된 메커니즘은 첫 번째 단계에서 구경꾼 리간드가 치환 반응을 겪어 활성화 착물을 생성하고, 이는 알카인과 아자이드의 산화성 짝지음을 통해 루테늄을 포함하는 금속고리(루테나사이클)로 전환된다. 새로운 탄소-질소 결합은 알카인의 더 전기음성적이고 입체적으로 덜 방해받는 탄소와 아자이드의 말단 질소 사이에 형성된다. 금속고리 중간체는 이어서 환원성 제거를 겪어 방향족 트라이아졸 생성물을 방출하고 추가 반응 주기 동안 촉매 또는 활성화 착물을 재생성한다.

Cp*RuCl(PPh3)2, Cp*Ru(COD) 및 Cp*[RuCl4]는 일반적으로 사용되는 루테늄 촉매이다. 사이클로펜타디에닐(Cp) 그룹을 포함하는 촉매도 사용된다. 그러나 펜타메틸사이클로펜타디에닐(Cp*) 버전에서 더 좋은 결과가 관찰된다. 이는 구경꾼 리간드의 치환을 촉진하는 입체적으로 큰 Cp* 그룹 때문일 수 있다.

center|450px|루테늄 촉매 클릭 화학의 메커니즘

 은 촉매작용 
최근 1,4-트라이아졸을 생성하는 일반적인 Ag(I) 촉매 아자이드-알카인 고리화 첨가 반응(Ag-AAC)이 발견되었다. 메커니즘적 특징은 구리(I) 촉매 공정의 일반적으로 받아들여지는 메커니즘과 유사하다. 은(I) 염만으로는 고리화 첨가를 촉진하기에 불충분하다. 그러나 리간드화된 Ag(I) 공급원은 AgAAC 반응에 탁월한 것으로 입증되었다. 흥미롭게도 미리 형성된 은 아세틸라이드는 아자이드와 반응하지 않지만, 은 아세틸라이드는 구리(I) 촉매 작용 하에 아자이드와 반응한다.

 각주 

분류:인명 반응