이나보글리플로진

이나보글리플로진(Enavogliflozin)은 신장에서 포도당을 재흡수하는 주요 수송체인 나트륨-포도당 공동수송체 2(SGLT2, sodium-glucose co-transporter 2)에 선택적이고 가역적으로 결합하는 억제제이다. 2020년 혁신형 제약기업 신속심사 대상으로 지정되었으며, 2022년 11월 30일 대한민국에서 제36호 국산신약이자 최초의 SGLT2 억제제로 식품의약품안전처의 허가를 받았다. 이 약물은 대웅제약이 개발하여 ‘엔블로®(Envlo®)’라는 상품명으로 시판되고 있으며, 현재 에콰도르, 엘살바도르, 필리핀, 태국에 허가되었다. 대한민국에 허가된 동일 기전 약물에는 다파글리플로진, 엠파글리플로진, 에르투글리플로진이 있다.

 작용기전 
가운데|섬네일|566x566픽셀|네프론에서 포도당의 재흡수

SGLT2 억제제는 신장에서의 포도당 재흡수를 차단함으로써 혈당을 낮추는 작용을 한다. 정상 생리 상태에서 신장은 하루 약 180g의 포도당을 여과하며, 이 중 약 90%는 신장의 근위곡세뇨관(proximal convoluted tubule)의 S1 및 S2 구간에 존재하는 나트륨-포도당 공동수송체 2(SGLT2)를 통해, 나머지 약 10%는 S3 구간의 SGLT1을 통해 재흡수된다. SGLT2는 포도당에 대한 친화도는 낮지만 수송 용량이 커서 신장에서 대부분의 포도당 재흡수를 담당한다. 2형 당뇨병 환자에서는 SGLT2의 발현과 기능이 증가하며, 이에 따라 포도당 재흡수의 최대 한계치(Tmax)가 약 20~40% 증가한다. 그 결과, 더 많은 포도당이 신장에서 재흡수되어 고혈당 상태가 지속되는 병적 적응이 나타난다. SGLT2 억제제는 이러한 병태생리적 기전을 표적으로 하여, SGLT2를 선택적으로 억제하여 포도당의 재흡수를 차단한다. 이로 인해 포도당은 다시 혈류로 흡수되지 않고 소변을 통해 배출되며, 결과적으로 혈당이 감소한다. 이 작용은 인슐린의 분비나 감수성과 무관하게 이루어지므로, 인슐린 저항성이나 β세포 기능 저하가 있는 환자에서도 유효한 혈당 조절이 가능하다.

이나보글리플로진(Enavogliflozin)은 SGLT2를 경쟁적이며 가역적으로 억제하는 기전을 가지며, SGLT1에 비해 약 667배 높은 선택성을 나타낸다(IC₅₀ 기준). 또한 소변 내 포도당 배설(UGE)이 용량 의존적으로 증가하며, 일부 연구에서는 인슐린 신호전달 경로와 무관하게 인슐린 저항성(HOMA-IR) 개선 효과가 관찰되었다.

 임상적응증(의학적 사용) 
이나보글리플로진(Enavogliflozin)은 선택적 SGLT2 억제제로, 식이요법 및 운동요법과 병행하여 2형 당뇨병 환자의 혈당 조절에 사용된다. 단독요법으로 사용하거나, 메트포르민 또는 DPP‑4 억제제(예: 제미글립틴)와 병용투여 시 혈당 감소 효과가 보고된 바 있다. 특히 0.3 mg의 저용량에서도 유의한 혈당 조절 효과가 확인되었다. 최근 일부 연구에서는 이나보글리플로진(Enavogliflozin)이 소변 내 포도당 배설률(UGCR) 증가, 체중 감소, 혈압 감소와 같은 대사 지표에 긍정적인 영향을 미치며, 대사관련 지방간 질환(MASLD)과 관련된 지표 개선 가능성이 제시된 바 있다. 또한 대한민국을 비롯해 에콰도르, 엘살바도르, 필리핀, 태국에서도 ‘엔블로®(Envlo®)'라는 상품명으로 시판 허가를 받았다.

 부작용 
SGLT2 억제제 계열의 약물은 공통적으로 다뇨, 빈뇨로 인한 탈수 및 저혈압, 요로 감염 및 생식기 감염 등의 이상반응이 발생할 수 있다. 24주에서 52주간 진행된 임상시험에서, 이나보글리플로진(Enavogliflozin) 투여군에서 관찰된 이상반응은 대부분 경미하였으며, 발생 빈도는 대조군 또는 위약군과 유사하였다. 이러한 결과는 이나보글리플로진(Enavogliflozin)의 전반적인 안전성과 내약성이 확보되었음을 시사한다. 또한, 당뇨병성 케톤산증(euglycaemic diabetic ketoacidosis)은 해당 연구 기간 동안 보고되지 않았다.

 상호작용 
이나보글리플로진(Enavogliflozin)을 메트포르민 또는 DPP-4 억제제인 제미글립틴과 병용 투여했을 때, 약물의 약동학적 특성에 임상적으로 유의한 변화는 관찰되지 않았다. 이는 이나보글리플로진(Enavogliflozin)이 주요 대사 효소나 약물 수송체에 미치는 영향이 적어, 병용투여 시 약물 상호작용의 위험이 낮을 가능성을 시사한다. 또한 음식 섭취가 약물의 흡수 또는 효능에 유의한 영향을 미치지 않아, 식사 여부와 관계없이 복용이 가능하다.

 PK & PD 
이나보글리플로진(Enavogliflozin)은 단회 공복 투여 시, 건강한 성인 남성에서 최대 농도 도달 시간(Tmax)이 1.0–1.5시간으로 비교적 빠르게 흡수된다. 1일 1회 15일간 투여 시 최대 혈장 농도(Cmax)는 6.43 μg/L으로 보고되었다. 투여 용량에 따라 소변 내 포도당 배설량이 증가하며, 혈장 단백 결합률은 99.0–99.9%로 높은 편이다. 주로 간에서 대사되며 담즙을 통해 배설되고, 생물학적 반감기(T1/2)는 13.71–27.88시간이다. 소변을 통한 배설 비율은 1.76% 이하로 보고되었다. 경구 투여 시 신장/혈장 AUC 비율은 41.9배로, 신장 조직에서의 높은 분포를 시사한다. 정맥 투여 실험에서는 이나보글리플로진(Enavogliflozin)의 신장/혈장 AUC 비율이 85.0 ± 16.1로, 다파글리플로진(64.6 ± 31.8) 및 이프라글리플로진(38.4 ± 5.3)에 비해 높았다. SGLT2에 대한 IC50 기준 선택성은 SGLT1 대비 약 667배로 보고되었다. 경증 신장애(eGFR ≥ 60 mL/min/1.73 m²) 2형 당뇨병 환자에서 0.5 mg 단회 투여 시 Tmax는 1.17–1.69시간이었으며,  AUC는 정상 신기능군과 유사하여 용량 조절이 필요하지 않다. 다만 eGFR이 60 mL/min/1.73 m² 미만으로 지속될 경우 투여를 중단해야 한다.

 임상시험 
이나보글리플로진(Enavogliflozin)은 2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 여러 임상시험에서 혈당 조절뿐 아니라 체중, 인슐린 저항성, 요당 배설 관련 지표 개선 효과가 확인되었다. 특히 0.3 mg 저용량에서도 위약 대비 유의한 HbA1c 및 공복혈당 감소가 나타났으며,  다파글리플로진과의 직접 비교 연구에서는 혈당 강하 효과의 비열등성이 입증되었다. 일부 대사 지표(예: 인슐린 저항성, 요당-크레아티닌 비)에서는 이나보글리플로진(Enavogliflozin) 투여군에서 더 큰 개선이 보고되었다. 또한 2형 당뇨병을 동반한 경증 신기능 저하 환자에서도 혈당 조절 효과가 유지되었고, 다파글리플로진 대비 지속적으로 높은 혈당 개선 효과를 보였다. 현재 심혈관 및 신장 보호 효과(ENVELOP), 실제 임상 기반 예후 개선(REMATCH), 고령 환자 대상 대사 개선 효과(ENAVO-SENIOR)를 확인하기 위한 연구가 진행 중이다.

 SGLT2 억제제의 Class effect 
2025년 미국당뇨병학회(ADA)와 대한당뇨병학회(KDA)의 당뇨병 치료 지침에서는 죽상경화성 심혈관질환(ASCVD), 심부전(HF), 만성 신장병(CKD) 등을 동반한 고위험군 환자에서 SGLT2 억제제의 사용을 우선적으로 권고하고 있다. 메타분석 결과, SGLT2 억제제는 대조군 대비 심부전으로 인한 입원 위험을 일관되게 감소시키고 전체 사망률을 약 20% 줄이는 것으로 보고되었다. 또한 GLP-1 수용체 작용제나 DPP-4 억제제와 비교했을 때 심부전 발생 위험을 상대적으로 더 낮추는 효과가 확인되었으며, ASCVD 환자에서는 주요 심혈관 사건(MACE) 위험 감소, CKD 환자에서는 신기능 보호 및 질환 진행 지연이 확인되었다. 실제 진료 현장을 반영한 연구(RWE)에서도 대사이상 지방간 질환(MASLD) 환자에서 SGLT2 억제제가 티아졸리딘다이온(TZD) 대비 간 기능 악화를 지연시키는 효과를 보였다.

아울러, 2024년 Nature Reviews Disease Primers에 실린 대사증후군 리뷰 논문에서는 SGLT2 억제제가 심혈관·신장·대사(CKM) 위험 관리의 주요 약물로 제시되었으며, 이나보글리플로진(Enavogliflozin)을 포함한 SGLT2 억제제가 심혈관 및 신장 질환 위험을 낮추는 데 일관된 유익성을 보여왔다고 기술하였다. 현재 이나보글리플로진(Enavogliflozin)은 ENVELOP 연구와 REMATCH 연구를 통해 심혈관 및 신장 보호 효과를, ENAVO-SENIOR 연구에서 고령 환자의 체성분 변화와 대사 개선 효과를 평가 중이다.

 각주 

분류:당뇨병약
분류:SGLT2 억제제
분류:대웅제약그룹