구마다 짝지음

섬네일|300px|구마다 짝지음 반응, M = 촉매, 주로 Ni 또는 Pd 복합체 기반

유기화학에서 구마다 짝지음(, ), 또는 구마다-다마오-코리우 짝지음()은 그리냐르 시약과 유기 할로젠화물의 반응을 통해 탄소-탄소 결합을 형성하는 데 유용한 짝지음 반응의 한 종류이다. 이 과정은 일반적으로 니켈 또는 팔라듐과 같은 전이 금속 촉매를 사용하여 두 알킬, 아릴 또는 바이닐기의 조합을 짝지음한다. 교토 대학의 구마다 마코토, 다마오 고헤이 연구팀과 로베르 코리우 연구팀은 1972년에 이 반응을 독립적으로 보고했다.

이 반응은 처음 보고된 촉매적 엇갈림 짝지음 방법 중 하나로 주목할 만하다. 이후 대안적인 반응들(스즈키-미야우라 반응, 소노가시라 짝지음, 스틸레 짝지음, 히야마 짝지음, 네기시 반응)이 개발되었음에도 불구하고 구마다 짝지음은 고혈압 치료제인 알리스키렌과 유기 전자 기기에 유용한 폴리티오펜의 산업적 규모 생산을 포함하여 많은 화학 합성 응용 분야에서 계속 사용되고 있다.

 역사 
그리냐르 시약과 유기 할로젠화물의 촉매적 짝지음에 대한 첫 연구는 1941년 모리스 S. 카라쉬와 E. K. 필즈의 코발트 촉매 연구로 거슬러 올라간다. 1971년, 다무라와 고치는 이 연구를 발전시켜 은, 구리 및 철 기반 촉매의 실현 가능성을 보여주는 일련의 출판물을 발표했다. 그러나 이러한 초기 접근 방식은 두 동일한 종이 짝지어지는 동종 짝지음 제품의 상당한 형성으로 인해 수율이 좋지 않았다.

이러한 노력은 1972년 코리우와 구마다 연구팀이 니켈 함유 촉매 사용을 동시에 보고하면서 정점에 달했다. 1975년 무라하시 연구팀에 의해 팔라듐 촉매가 도입되면서 반응의 범위는 더욱 넓어졌다. 이후 많은 추가 짝지음 기술이 개발되면서 2010년도 노벨 화학상 수상자는 이 분야에 기여한 네기시 에이이치, 스즈키 아키라, 리처드 F. 헥에게 돌아갔다.

 메커니즘 
섬네일|400px|구마다 엇갈림 짝지음 반응에 대해 받아들여지는 촉매 주기

 팔라듐 촉매작용 
널리 받아들여지는 메커니즘에 따르면, 팔라듐 촉매 구마다 짝지음은 다른 엇갈림 짝지음 반응에서 팔라듐의 역할과 유사한 것으로 이해된다. 제안된 촉매 주기는 팔라듐(0) 및 팔라듐(II) 산화 상태를 포함한다. 처음에 전자가 풍부한 Pd(0) 촉매(1)가 유기 할로젠화물의 R–X 결합에 삽입된다. 이 산화적 첨가는 유기-Pd(II)-복합체(2)를 형성한다. 그리냐르 시약과의 후속 전이금속화는 이종 유기금속 복합체(3)를 형성한다. 다음 단계 전에, 유기 리간드를 서로 인접한 시스 위치로 가져오기 위해 이성질화가 필요하다. 마지막으로, (4)의 환원적 제거는 탄소-탄소 결합을 형성하고 엇갈림 짝지음 제품을 방출하는 동시에 Pd(0) 촉매(1)를 재생한다. 팔라듐 촉매의 경우, 자주 속도 결정 단계인 산화적 첨가는 니켈 촉매 시스템보다 더 느리게 발생한다.

 니켈 촉매작용 
섬네일|300px|니켈을 사용한 구마다 엇갈림 짝지음의 예
니켈 촉매 짝지음 메커니즘에 대한 현재의 이해는 제한적이다. 실제로, 반응 메커니즘은 다른 반응 조건과 다른 니켈 리간드를 사용할 때 다르게 진행되는 것으로 알려져 있다. 일반적으로 메커니즘은 여전히 팔라듐 방식(오른쪽)과 유사하게 설명될 수 있다. 그러나 특정 반응 조건에서는 메커니즘이 모든 관찰을 설명하지 못한다. Vicic과 동료들의 세자리 테르피리딘 리간드를 사용한 조사는 Ni(II)-Ni(I)-Ni(III) 촉매 주기의 중간체를 식별하여 더 복잡한 방식을 시사한다. 또한, 부타다이엔을 첨가하면 반응은 Ni(IV) 중간체를 포함하는 것으로 여겨진다.

 범위 
 유기 할로젠화물 및 유사 할로젠화물 
구마다 짝지음은 다양한 아릴 또는 바이닐 할로젠화물에 대해 성공적으로 시연되었다. 할로젠화물 시약 대신 유사 할로젠화물도 사용될 수 있으며, 다양한 조건에서 토실레이트 및 트라이플레이트 종을 사용하여 매우 효과적인 것으로 나타났다.

아릴 및 바이닐 짝지음에서 광범위한 성공에도 불구하고, 알킬 할로젠화물의 사용은 여러 복잡한 요인으로 인해 덜 일반적이다. π-전자가 없는 알킬 할로젠화물은 아릴 또는 바이닐 그룹과 다른 산화적 첨가 메커니즘을 필요로 하며, 이러한 과정은 현재 제대로 이해되지 않고 있다. 또한, β-수소의 존재로 인해 알킬 할로젠화물은 경쟁적인 베타-수소 제거 반응 과정에 취약하다.

이러한 문제들은 α-브로모케톤의 카보닐과 같이 반응을 촉진하는 활성화 그룹의 존재로 해결되었다. 그러나 구마다 짝지음은 종종 추가 촉매 또는 시약을 사용하여 비활성화된 알킬 사슬로도 수행되었다. 예를 들어, 1,3-부타다이엔을 첨가하여 Kambe와 동료들은 그렇지 않으면 비활성일 니켈 촉매 알킬-알킬 짝지음을 시연했다.

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잘 이해되지 않지만, 이 반응의 메커니즘은 옥타다이엔일 니켈 복합체의 형성을 포함하는 것으로 제안된다. 이 촉매는 할로젠화물의 환원적 제거 이전에 그리냐르 시약과 먼저 전이금속화를 겪어 β-수소 제거의 위험을 줄이는 것으로 제안된다. 그러나 Ni(IV) 중간체의 존재는 아릴 또는 바이닐 할로젠화물 짝지음에 대해 제안된 메커니즘과 상반된다.

center|섬네일|부타다이엔 첨가와 함께 제안된 구마다 짝지음 메커니즘|400px

 그리냐르 시약 
아릴 및 바이닐 그리냐르 시약을 포함하는 짝지음은 구마다와 코리우의 원본 출판물에 보고되었다. 알킬 그리냐르 시약도 β-수소 제거 과정으로 고통받지 않기 때문에 어려움 없이 사용될 수 있다. 그리냐르 시약은 본질적으로 작용기 내성이 좋지 않지만, 고도로 기능화된 아릴 그룹으로 저온 합성이 준비되었다.

 촉매 
구마다 짝지음은 다양한 니켈(II) 또는 팔라듐(II) 촉매로 수행될 수 있다. 촉매 전구체의 구조는 일반적으로 ML2X2로 공식화될 수 있으며, 여기서 L은 포스핀 리간드이다. L2에 대한 일반적인 선택에는 dppe 및 dppp와 같은 이배위 다이포스핀 리간드가 포함된다.

알로이스 퓌르스트너와 동료들의 철 기반 촉매 연구는 합리적인 수율을 보여주었다. 이 반응의 촉매 종은 로 구성된 "무기 그리냐르 시약"으로 제안된다.

 반응 조건 
반응은 일반적으로 테트라히드로푸란 또는 다이에틸 에터를 용매로 사용하여 수행된다. 이러한 에테르 용매는 그리냐르 시약을 생성하는 데 일반적인 용매이기 때문에 편리하다. 그리냐르 시약의 높은 반응성 때문에 구마다 짝지음은 작용기 내성이 제한되어 대규모 합성에서 문제가 될 수 있다. 특히, 그리냐르 시약은 알코올과 같은 약산성 그룹으로부터의 양성자 분해에 민감하다. 또한 카보닐 및 기타 산화성 그룹에도 첨가된다.

많은 짝지음 반응과 마찬가지로, 전이 금속 팔라듐 촉매는 종종 공기에 민감하여 비활성 아르곤 또는 질소 반응 환경이 필요하다.

샘플 합성 준비는 유기 합성 웹사이트에서 확인할 수 있다.

 선택성 
 입체선택성 
시스- 및 트랜스-올레핀 할로젠화물 모두 알킬 그리냐르와 짝지음될 때 기하학적 형태의 전체 유지를 촉진한다. 이 관찰은 촉매 리간드의 선택 및 바이닐 치환기를 포함한 다른 요인과 무관하다.
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반대로, 바이닐 그리냐르 시약을 사용하는 구마다 짝지음은 입체특이성 없이 진행되어 시스- 및 트랜스-알켄 혼합물을 형성한다. 이성질화의 정도는 시약 비율 및 할로젠화물 그룹의 정체성을 포함한 다양한 요인에 따라 달라진다. 구마다에 따르면, 이러한 입체화학 손실은 두 등가의 알릴 그리냐르 시약 사이의 부반응에 기인한다.
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 거울상 선택성 
300px|섬네일|거울상 선택성 구마다 짝지음을 위한 카이랄 리간드. A: [메톡시알킬(페로세닐)] 모노포스핀 B: 비스-옥사졸린

비대칭 구마다 짝지음은 카이랄 리간드를 사용하여 수행할 수 있다. 평면 카이랄성 페로센 리간드를 사용하면 아릴 짝지음에서 95% 이상의 거울상 이성질체 과잉(ee)이 관찰되었다. 최근에는 그레고리 푸와 동료들이 비스-옥사졸린 리간드를 기반으로 하는 촉매를 사용하여 α-브로모케톤의 거울상 이성질체 수렴 짝지음을 시연했으며, 여기서 카이랄 촉매는 라세미 혼합물인 출발 물질을 최대 95% ee의 제품의 한 거울상 이성질체로 변환한다. 후자의 반응은 또한 전통적으로 접근할 수 없었던 알킬 할로젠화물 짝지음을 포함한다는 점에서 중요하다.

center|500px|섬네일|α-브로모케톤의 거울상 수렴 짝지음

 화학선택성 
그리냐르 시약은 일반적으로 염소화된 아렌과 짝지어지지 않는다. 이러한 낮은 반응성은 NiCl2 기반 촉매를 사용하여 브로모클로로벤젠의 C–Br 결합에 니켈이 삽입되는 화학선택성의 기초이다.

center|500px|섬네일|NiCl2 촉매 구마다 짝지음은 브로모클로로벤젠에 대한 할로젠 선택성을 보여준다.

 응용 
 알리스키렌 합성 
구마다 짝지음은 약물 합성 등 대규모 산업 공정에 적합하다. 이 반응은 고혈압 치료제인 알리스키렌(상품명 Tekturna)의 탄소 골격을 구성하는 데 사용된다.

섬네일|center|600px|알리스키렌 합성의 구마다 짝지음

 폴리티오펜 합성 
구마다 짝지음은 또한 유기 태양 전지 및 유기 발광 다이오드에 다양한 잠재적 응용 분야가 있는 폴리알킬티오펜(PAT)과 같은 고분자 합성에서도 가능성을 보여준다. 1992년, McCollough와 Lowe는 아래 그림과 같이 구마다 짝지음 방식을 활용하여 최초의 위치규칙성 폴리알킬티오펜 합성을 개발했으며, 이는 영하의 온도가 필요하다.
섬네일|center|600px|구마다 짝지음을 통한 폴리티오펜 합성

이 초기 준비 이후, 합성은 더 높은 수율을 얻고 상온에서 작동하도록 개선되었다.

 같이 보기 
 헥 반응
 히야마 짝지음
 스즈키-미야우라 반응
 네기시 반응
 페타시스 반응
 스틸 반응
 소노가시라 짝지음
 무라하시 짝지음

 각주 

분류:탄소-탄소 결합 형성 반응
분류:인명 반응