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도르트문트 공항(Dortmund Airport, )은 독일 노르트라인베스트팔렌주 도르트문트에서 동쪽으로 10킬로미터 지점에 위치한 국제공항이다. 2020년 공항 승객 수는 1,220,624명이다. 가장 근접한 국제공항은 뒤셀도르프 공항으로, 남서쪽으로 약 70킬로미터 지점에 위치한다.
이라클리온 국제공항(Heraklion International Airport, )은 그리스 크레타섬의 주요 공항이자 그리스에서 아테네 국제공항에 이어 2번째로 분주한 도시이다. 이라클리온의 도시 중심부에서 동쪽으로 대략 5킬로미터 지점에 위치해 있다. 니코스 카잔차키스의 이름을 딴 니코스 카잔차키스 공항이라는 별칭으로도 불린다.
자메이카 은행()은 킹스턴에 위치한 자메이카의 중앙은행이다. 1960년 자메이카 은행법에 의해 설립되었으며 1961년 5월 1일에 문을 열었다.
자메이카 은행법(1960년)에 의해 설립된 자메이카 은행은 1961년 5월에 운영을 시작하여 1939년부터 통화 위원회 시스템을 종료했다. 중앙은행의 설립은 특히 자메이카가 정치적 독립의 길로 들어서려 할 때 개발 과정을 장려하기 위해 적절히 규제된 재정 구조의 필요성을 인식했다.
중앙은행의 역할은 기관이 몇 가지 국가 및 국제적 발전과 씨름함에 따라 대체로 반응하는 경향이 있었다. 그러나 최근 몇 년 동안 중앙은행이 경제 성장과 발전을 위한 적절한 환경을 장려하기 위해 적극적으로 나서면서 통화 정책 이행은 보다 적극적인 자세로 특징지어지고 있다. 그 결과, 중앙은행은 1985년에 금융개혁 프로그램을 도입하였다. 이 구상은 시장 세력의 격려와 중앙은행의 통화 정책 실행 능력 강화를 통해 보다 효과적인 중재를 목표로 하였다.
자메이카 은행은 자메이카 은행 총재가 이끄는 이사회에 의해 운영된다. 이사회는 이사회 의장, 수석부지사, 재무장관 및 기타 6명의 이사로 구성되어 있다. 모두 재무부 장관이 5년 임기로 임명했다. 그레이스 케네디 리미티드의 최고운영책임자(COO)인 돈 웨비는 주지사와 의장직의 분리를 요구했다.
카우나스 공항(Kaunas Airport, , )은 리투아니아에서 2번째로 분주한 공항이다. 이 공항은 리투아니아의 중심부에 위치해 있다.
나카야 요시아키(, 1925년 10월 27일 ~ 1988년 11월 18일)는 일본의 정치가이며 아이치현(愛知県) 지사를 역임하였다.
1925년 10월 27일, 나고야시 니시구 사쿠라기 정에서 태어났다. 아버지는 방직 회사 이후 미싱 회사에 근무하였으며, 나카야 상회를 세워 독립하였다.
1945년 4월, 도쿄제국대학 법학부 정치학과에 입학했으며, 3개월 후에 육군에 입대하였다. 이 시기에 간부 후보생 대표로서 자주 구타당했다고 한다.
1948년 9월, 대학을 졸업하고 자치성에 근무하며 공직생활을 시작했다. 기후현 서무과장, 지사공실차장 등을 거쳐, 1960년 아이치현 수도부장, 노동부장등을 역임했다.
1969년 4월 16일, 아이치현 교육위원회 교육장에 취임하였다. 교육장 재임 중에 학교군제도(学校群制度)를 추진했다. 학교군제도란 학교 마다 그룹(郡)을 만들어 학력의 격차를 줄이고 평균점에 비슷하게끔 합격자를 나누는 입시 제도의 하나이다. 나카야는 학교군제도를 추진한 당사자이지만, 당시 본인의 자녀는 학교군제도를 피하고 사립학교에 진학시켜 물의를 빚었다.
아이치현 지사 당선.
나고야 올림픽 구상.
1976년 가을, 오시마 야스시(大島靖) 오사카 시장이 오사카에서 올림픽을 개최하고 싶다는 뜻을 밝혔다. 오시마는 얼마 지나지 않아 자신의 뜻을 철회했다.
나고야시가 서울에 패배한 요인으로는 서울을 당연히 이길거라는 낙관적 분위기가 주를 이뤄 방심하였고, 로비 활동에 소홀하였다. 또한 지역 내 올림픽 개최를 반대하는 지속적인 항의 운동 등이 나고야시의 패배 요인으로 거론된다. 유치 성공을 100% 확신하던 각종 매체는 개최 성공을 축하하는 특별방송까지 편성한 상태였다. 개최 도시 결정이 발표되자, 특별방송 스타디움은 침묵이 일었다.
나카야는 죽기 한달 전부터 아이치현 의대 관계자에게 감기에 걸려 몸상태가 이상하다고 말했는데, 경찰은 몸 상태가 안좋아지면서 괴로워하던 중에 급작스럽게 자살한 것으로 보고 조사를 진행하여, 자살 원인은 불명하다. 일부에서는 서울 올림픽을 끝까지 지켜보고, 나고야 올림픽 유치 실패의 책임을 지고 자살했다는 추측도 있다.
요한 바오로 2세 크라쿠프 국제공항(Kraków John Paul II International Airport, , )은 폴란드 남부 도시 중심지에서 서쪽으로 11킬로미터 지점 발리체 크라쿠프 주변에 위치한 국제 공항이다. 이 공항의 명칭은 2007년 9월 4일에 변경되어 지금까지 이어져온 것으로, 그 이전의 명칭은 요한 바오로 2세 크라쿠프 발리체 국제공항()이다. 연간 승객수 측면에서 보면 폴란드에서 2번째로 분주한 공항이다.
투르크메니스탄 중앙은행()은 투르크메니스탄의 중앙은행이다. 아시가바트 중심에 위치해 있다. 1991년에 설립되어 국가의 은행 시스템을 규제하고 국가 재정 정책을 감독한다.
투르크메니스탄 중앙은행 위원회는 홀수 인원으로 구성되어 있다. 여기에는 이사회 의장인 주지사와 여러 명의 부회장이 포함된다. 메르단 아나두르디예프는 2015년 1월부터 주지사를 맡고 있다.
2013년 투르크메니스탄 중앙은행은 투르크메니스탄 말의 날을 기념하여 새로운 기념주화 모음집을 발행했다. 투르크메니스탄의 아할테케 말이라고 불리는 금화와 은화는 18달러의 가치가 있다. "하늘에서 온 말"로 알려진 고대 아할테케 말은 투르크메니스탄의 국가 유산의 일부이며, 국제 말 손질 중심지로 여겨진다.
대한민국 국군의 귀휴 제도는 1949년~1960년대 초반의 귀휴, 1960년대 후반에서 1980년대 초반까지의 귀휴로 나뉜다. 전자는 일정한 사유를 가진 병역의무자가 입대를 하면 귀휴 후 일정한 조치를 받으면 남은 복무기간을 마친것으로 인정받으며, 그렇지 않으면 남은 복무기간을 복무해야 하는 제도였다. 후자는 전환복무를 의미하는 단어로 사용되었다.
1949년 ~ 1963년.
귀휴병은 대한민국 병역법이 제정된 1949년부터 존재하던 단어로, 실제 운영된 귀휴병 제도는 1955년부터 1963년까지 운영된 제도이다. 유학생, 정교사, 학적 보유자를 대상으로 했으며, 군사상 필요가 있을 경우 무작위로 대상이 되기도 했다. 입대 후 6개월 이내로 군 복무가 어려운 질병이 있는 자도 그 대상이었다.
당시 귀휴 대상이 아닌 자의 현역병 복무기간이 30~36개월이었으며, 특정 자격(유학생, 정교사 자격자, 학적보유자)을 가진 자의 복무기간은 12~18개월이었다. 이 특정 자격으로 귀휴조치가 되는 군복무자 중 정교사 자격자는 교직보유병(병역법 명칭 상으로는 단기현역병), 학적보유자는 학적보유병으로 불렸다.
법에 의한 귀휴는 1957년 병역법 제6조2항, 제7~8조, 1959년 병역법 시행령 제14~15조, 제20~21조에서 규정하였다.
1971년 ~ 1984년.
여기에서 말하는 귀휴는 전환복무를 의미하는 것으로 1984년에 귀휴에서 전임으로 개정되면서 사라진 단어이다. 전임이라는 단어는 1999년에 전환복무로 바뀌었다.
일본군의 귀휴병 제도.
학적보유자 귀휴(學籍保有者歸休)는 1956년 11월 1일부터 1963년까지 존재하던 대한민국의 병역 제도로, 학교를 휴학하고 입대한 자를 대상으로 일정 기간 동안 현역 복무 후 귀휴 조치가 된 다음 복학하면 예비역으로 편입하도록 한 귀휴병 제도 중 하나이다. 이 제도의 대상자는 대학교의 학적을 보유하고 있는 현역병 복무자였으며, 이 제도의 대상이 된 복무자는 학적보유병(學籍保有兵)으로 불렀다. 줄여서 학보병(學保兵)으로 불렀다.
학적보유자의 귀휴는 1957년 병역법 제7조 제1항 규정에 의한 대학생으로 이는 같은 법 시행령 제15조에 의한 대학 학적을 보유하고 있는 자로, 학과별 학년별 정원내의 대학생을 대상으로 하였다. 법에 따른 대학에 재학중인 학생 중 현역병으로 징집된 자의 재영기간은 1년이었지만 대학 학적을 보유한 복무자들은 18개월(1년 6개월) 동안 군복무를 하면 귀휴조치가 되었다. 이 귀휴조치가 된 날로부터 6개월 이내에 복학을 하면 예비역으로 편입되었으며, 또한 6개월 이내에 복학을 하지 않은 경우에는 소집되어 일반 현역병과 동일한 복무기간으로 복무해야 하였고, 귀휴조치 이전에 복무한 기간은 복무기간에 산입되었다.
에이초 지진()는 1096년 12월 11일(12월 17일, 가호 3년)에 일본에서 발생한 지진이다. 난카이 해곡에서 발생한 지진으로 추정되고있다. 지진 규모는 M8.0-8.5. 황거의 대극전이 피해를 입었다. 도다이지의 큰 종이 떨어지고 오미국의 세이타 다리가 붕괴되었다. 해일로 스루가의 민가와 사찰 400여 채가 유실되었다. 기나이, 비와호, 이비강 유역에 강한 진동을 느꼈으며 스루가만에 막대한 해일 피해를 입었다는 기록을 통해 도카이 해역에 지진이 일어났다고 추정하고 있다. 에이초 지진 2년 2개월 후 코와 지진이라는 이름의 난카이 지진이 일어났던 것으로 추정되나 그 존재에 관해선 논쟁이 계속되고 있다.
박해나(1987년 7월 15일 ~ )는 대한민국의 레이싱 모델이다.
다음은 제5회 전국동시지방선거의 원주시의회의원 선거결과를 정리한 문서이다. 해당 선거에서 원주시의회는 지역구의원 19명과 비례대표의원 3명을 선출했다.
도미타 나오야(冨田 尚弥, 1989년 4월 22일~)은 일본 아이치현 도카이시 출신의 수영 선수이다. 주 영법은 평영이다.
2010년 두바이에서 열린 제10회 세계 쇼트 코스 수영 선수권 대회와 중국 광저우에서 열린 제16회 아시안 게임에서 평영 200m에 출전하여 금메달을 획득하였다. 이로서 평영 200m의 유망주로 언론의 주목을 받았다.
카메라 절도.
9월 25일, 도미타는 자신의 경기가 없는 날에 인천 문학박태환수영장에서 치러지는 동료 선수의 경기를 응원하러 왔다가 한국 연합뉴스 기자가 자리를 비운 사이, 기자의 카메라인 캐논 EOS-1D X의 렌즈를 빼고 몸통만을 절도한 혐의로 불구속 입건되었다. 도미타는 인천미추홀경찰서에서 조사를 받고 절도를 인정하였다.
도미타의 절도는 한일 양국에 크게 보도되었다. 도미타는 범행 동기를 묻는 질문에 "보는 순간, 갖고싶어졌다." 라고 답했으며, 카메라는 선수촌 도미타의 방에 있는 도미타의 가방에서 발견되었다.
일본수영연맹은 도미타를 즉각 일본 선수단에서 추방하기로 했고, 아오키 츠요시 일본 선수단장은 대회 메인프레스센터(MPC)에서 기자회견을 열고 고개 숙여 사과했다. 도미타는 출국 정지 처분을 받아 한국에서 조사를 받았다.
도미타는 10월 1일, 일본으로 출국하였다. 이때 모인 취재진 앞에서 "큰 소동을 일으켜 진심으로 사죄드립니다." 라며 머리를 숙였다.
범죄 부인.
일본으로 귀국한 도미타는 11월 6일 기자회견에서 돌연 자신의 범죄를 부정하였다. 자신은 카메라를 절도한 적이 없고, 동아시아계의 남자가 자신의 가방에 넣어 모함한 것이라고 주장하였으며, 당시 통역자로부터 사실대로 말하지 않으면 일본에 돌아갈 수 없다는 말을 듣고 두려워 거짓자백을 했다는 것이었다.
이에 일본 올림픽 위원회 조차 도미타의 말을 신뢰하기 어렵다는 입장을 밝혔다. 일본 올림픽 위원회에 소속된 2명의 직원이 한국 경찰로부터 CCTV 영상을 확인하였고, 가방에 카메라를 넣는 선수의 모습을 확인했으며, 현지 경찰의 조사를 받을 때도 일본측 직원의 입회하에 조사가 진행되었고, 동석한 통역의 일본어 능력 또한 문제될 게 없었다고 밝혔다.
유죄 판결.
2015년 5월 28일, 인천지방법원은 도미타 나오야에게 벌금 100만원의 유죄 판결을 확정하였다. 제3자에 의한 범행임을 주장한 도미타에 대해 인천지방법원은 "제3자는 CCTV에 찍히지 않았음이 인정되고, 도난품의 입수 경위나 입수 후에 행동에 대해 신뢰하기 어렵다"며 도미타의 주장을 받아들이지 않았다.
피터 조너선 히친스(Peter Jonathan Hitchens, 1951년 10월 28일 ~ )는 잉글랜드의 저널리스트, 작가이다. 크리스토퍼 히친스의 동생이다.
쇼헤이 지진()은 1361년 7월 26일(8월 3일, 쇼헤이 16년, 고안 원년)에 일본에서 발생한 지진이다. 난카이 해곡에서 발생한 지진으로 추정되고있다. 지진 규모는 M8.25-8.5. 태평기 등의 기록에선 1361년 난카이 해역에서 지진이 발생해 셋쓰국, 아와국을 중심으로 큰 피해를 입었다고 기록되어 있다. 또한 이 시기를 전후하여 도카이 해역에 지진이 일어났을 것이라 추정하는 학자들도 있다. 스루가만이 진원역에 포함되었는지는 불명이다. 이세 신궁의 신궁문서 기록에선 도난카이 지진의 진원역에서도 지진이 일어났던 것으로 추정된다.
돌루테그라비르/라미부딘/테노포비르(Dolutegravir/lamivudine/tenofovir)는 후천면역결핍증을 치료하기 위한 고정 용량의 항레트로바이러스 복합제제이다. 위 약물은 돌루테그라비르, 라미부딘과 테노포비르 디소프록실 성분이 조합되어 있다. 2019년 기준으로 위 의약품은 성인에 대한 1차 치료제로 세계보건기구에 명시되었으며, 테노포비르 디소프록실/라미부딘/에파비렌즈가 이에 대한 대체제이다. 경구로 복용한다.
부작용으로는 불면증, 체증 증가와 발진이 있다. 임신 중 사용 시 0.2% 정도의 태아 신경관 결손의 위험성 증가를 보일 수 있음이 확인되어 우려가 있지만 약물치료에서 완전히 배제되지는 않는다. 임신 3개월 이후 사용을 권고한다. 신장 기능에 이상이 있는 경우 권장되지 않는 치료약물이다.
세계보건기구의 필수 약물 리스트(World Health Organization's List of Essential Medicines)에 올라가있는 약물이다. 특정 나라에서는 제네릭 의약품으로 판매되고 있다. 2019년 미국의 경우, 위 약물은 부분적으로 승인이 되어있으며, 돌루테그라비르(티비케이)과 테노포비르 디소프록실(비리어드)의 특허가 만료될 때까지 최종 승인을 계류 중이다.
의학적 용도/사용.
2019년을 기준으로 위 의약품은 후천면역결핍증을 앓고 있는 성인에 대한 1차 치료제로 세계보건기구에 명시되었으며, 테노포비르 디소프록실/라미부딘/에파비렌즈가 이에 대한 대체제이다. 이는 HIV와 결핵을 모두 가지고 있는 환자에게 사용될 수 있으나, 리팜피신을 사용 중이라면 돌루테그라비르의 용량 증가가 필요하다.
부작용으로는 불면증과 체증 증가가 있다. 임신 중 사용 시 0.2% 정도의 태아 신경관 결손의 위험성 증가를 보일 수 있음이 확인되어 우려가 있지만 약물치료에서 완전히 배제되지는 않는다. 수정 시점 및 초기 임신 단계(임신 3개월) 이후 사용을 권고한다. 이 약물은 도페틸라이드(dofetilide)와 병용금기이다.
치료에 연간 대략 8만 5천원(US 75달러)이 든다. 이는 2019년 기준 테노포비르/라미부딘/에파비렌즈보다 더 비용 효율적이다.
고와 지진()은 1099년 2월 16일(2월 22일, 조토쿠 3년)에 일본에서 발생한 지진이다. 지진 규모는 M8.0-8.3. 이 지진은 난카이 지진이라고되어 있었지만, 의문이 제기되고있다. 사망자가 다수 발생했으며 논 천여정(1,000ha 정도)가 바닷속으로 침수됐다는 기록이 남아 있어 덴노우지와 고후쿠지에 큰 피해를 준 지진과 같은 것이라 추정하고 있었다. 하지만 지진 발생 시각 기록 등의 문제로 인해 고와 지진은 난카이 지진이 아니며 2년 2개월 전 일어난 1096년 에이초 지진이 난카이도 해역을 진원역으로 포함하는 거대한 호에이형 지진일 것이라고 추정하는 학자들도 있다.
이집트에서 금화와 은화가 거래된 이후 1834년까지는 나라를 통일할 화폐 단위가 없었다. 1834년, 두 금속(금, 은)에 기초한 이집트 화폐의 위조에 관한 법령이 제정되었다. 이 법령에 따라 금과 은으로 된 화폐의 주조는 시작되었다. 1836년, 이집트 파운드가 처음 도입되었고 공공용으로 개방되었다.
케냐 중앙은행(, , 약칭: CBK)은 케냐의 중앙은행이다. 본사는 나이로비에 있다. CBK는 1966년 동아프리카 통화 위원회(EACB)가 해체된 후 설립되었다. 패트릭 은조로게 박사는 현재 CBK의 주지사이고 쉴라 음비제웨는 부지사이다.
은행 경영진은 총재와 부지사, 부서장으로 구성된다. 총재는 은행의 최고 경영자의 역할을 맡으며, 따라서 은행의 전반적인 경영에 책임이 있다. 주지사는 또한 은행의 공식 대변인이다.
현재 은행의 총재는 패트릭 은조로게이다.
2008년 이바라키현 해역 지진은 2008년 5월 8일 오전 1시 45분 18.7초 일본 이바라키현 해역에서 일어난 지진이다. 진앙은 , 진원 깊이는 51 km, 지진 규모는 M7.0. 이바라키현과 도치기현에서 최대 진도5약을 관측했다. 이 지진에서는 간토 지방의 광범위와 동북 지방의 일부에 긴급지진속보가 발표되었다. 이 지진으로 작은 쓰나미가 관측되었고, 6명이 부상했다.
아래는 일본 기상청 진도 계급 기준 진도3 이상을 관측한 도도부현이다.
본 지진에서는 전진 활동이 활발했다. M5이상의 주요 전진은 다음과 같다.
오세트 파이.
오세티야 치즈.
오세티야 맥주.
이론 바가니(Eeron Bagany) 축제에서 맥주를 즐긴다.
다음은 제5회 전국동시지방선거의 양구군의회의원 선거결과를 정리한 문서이다. 해당 선거에서 양구군의회는 지역구의원 6명과 비례대표의원 1명을 선출했다.
Edurant 및 Rekambys라는 브랜드명으로 판매되는 릴피비린(Rilpivirine)은 Tibotec에서 개발한 약물로 HIV 치료에 사용된다. 에파비렌즈와 같은 구형 NNRTI에 비해 더 높은 효능, 더 긴 반감기 및 감소된 부작용 등을 가진 2세대 비뉴클레오시드 역전사효소 억제제 (Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NNRTI)이다.
미국에서 릴피비린은 바이러스 부하(viral load)가 100,000 copies/mL 이하인 치료 경험이없는 환자나 치료를 거의 하지 않은 환자들에게서 승인되었다. HIV에 대항하는 다른 약물과 결합해져야한다.
유럽 연합에서 릴피비린은 현재의 항레트로 바이러스 치료법으로 혈액 내 HIV 수치가 검출되지 않는 (바이러스양이 50copies/ml 미만) 인 성인의 유지 치료를 위해나 바이러스가 NNRTIs 그리고 INIs(integrase strand transfer inhibitors)와 같은 항 HIV 약물계열에 대한 저항이 없을 때, 카보테그라비르(cabotegravir)와 병용 승인을 받았다.
이용가능한 제형.
릴피비린은 정제(브랜드 이름 Edurant)와 장기간의 지속 근육주사로 제공되며 매달 혹은 2개월에 한 번 (Rekambys) 투여된다. 주사를 사용하기 전에 약 4주 동안 내약성을 평가하기 위해 정제를 투여한다.
이 약물은 카르바마제핀, 페니토인, 리팜피신 및 St John 's wort와 같은 간 효소 CYP3A4를 유도하는 약물과 함께 사용하는 것이 금지되어 있다. 이러한 약물들은 릴피비린의 분해를 가속화하여 혈장 농도를 감소시키고 잠재적으로 유효성 및 저항성을 상실 할 수 있다. 이들 약물 중 일부는 또한 효소 UGT1A1을 유도하여 카보테그라비르(cabotegravir)의 혈장 농도를 감소시켜, 이 병용 요법의 효과를 더욱 저하시킨다.
주사용 제제의 가장 흔한 부작용은 통증 및 부기, 두통 (최대 12 %) 및 발열 또는 열감(10 %)과 같은 주사 부위 (환자의 84 %까지)에서의 반응이다. 덜 일반적(10 % 미만) 부작용은 우울 장애, 불면증 및 발진이다. 가장 흔한 부작용으로는 우울증(4.1 %), 두통(3.5 %), 불면증(3.5 %), 발진(2.3 %) 등이 있다. 이러한 모든 부작용은 릴피비린과 다른 HIV 약물(한가지 이상)의 병용 요법에서 발생했다.
경구 복용시 릴피비린은 약 4~5 시간 후에 혈장에서 가장 높은 수치에 도달한다. 음식없이 약물을 복용하면 임상적으로 약물상호작용이 일어나는 음식과 함께 복용하는 것보다 혈장 수치가 40 % 낮아진다. 따라서 환자는 식사와 함께 약을 복용하는 것이 좋다. 근육에 주사 한 후 약물은 3-4 일 후에 가장 높은 혈장 수치에 도달하게 된다.
적용 방식에 관계없이, 릴피비린은 혈장 단백질(99.7 %), 대부분 알부민에 거의 완전히 결합된다. 주로 간 효소 CYP3A4에 의해 대사된다. 대사 산물에는 여러 산화 생성물, 글루쿠로나이드(glucuronides) 및 산화된 대사 산물의 글루쿠로나이드가 포함된다. 생물학적 반감기는 정제의 경우 약 45시간이고 주사의 경우 13~28 주이다.
제거는 경구 투여에 대해서만 연구되었다. 대부분의 약물은 대변을 통해(85 %), 부분적으로 변형되지 않은 형태(25 %), 부분적으로 대사 산물 형태 (60 %)로 배설된다. 소량은 소변을 통해(6 %) 배설되며, 거의 대부분 대사산물로 배출된다.
고정 용량 조합.
2021년 1월, 미국식품의약국(FDA)은 안정적인 항레트로바이러스 요법에서 바이러스학적으로 억제된 사람들의 현재 항레트로바이러스 요법을 치료 실패이력이 없으며 카보테그라비르 또는 릴피비린에 대한 알려진 또는 의심되는 내성이 없는 성인의 HIV-1 감염 치료에 대해 카보테그라비르/릴피비린 (상품명 Cabenuva)을 승인했다. 이는 HIV에 감염된 성인을 위한 FDA 승인을 받은 한 달에 한 번 투여되는 최초의 완전한 주사 요법이다. 릴피비린 정제의 라벨은 카보테그라비르(cabotegravir)와 함께 사용하기 위한 경구 도입 권장 사항을 반영하도록 수정되었다.
2008년에 승인된 2세대 NNRTI인 에트라비린과 마찬가지로 릴피비린은 디아릴피리미딘(diarylpyrimidine, DAPY)이다.
Rilpivirine은 2008년 4월 임상 3상 시험에 들어갔고, 2011년 5월 Edurant라는 브랜드로 미국에서 사용이 승인되었다.
2020년 10월 15일, 유럽의약국(EMA)의 인체용 의약품위원회(CHMP)는 라카보테그라비르 주사와 병행해서 면역 결핍 바이러스 1 형(HIV-1) 감염의 치료를 위한 약물인 Rekambys라는 상품명의 릴피비린의 판매허가 해달라는 것에 대해 긍정적인 의견을 채택하였다. 2020년 12월에 유럽 연합에서 의료용으로 승인되었다. 두 의약품은 장기간 지속되는 주사용 제제로 제공되는 최초의 항레트로 바이러스제이다. 즉, 매일 복용하는 약 대신 매월 또는 2 개월마다 근육 주사를 맞는다.
샤이반 울루스(Shibana Ulus)는 1243년부터 1428년까지 존재한 몽골 제국의 울루스로, 킵차크 칸국의 속국이었다. 바투 칸이 샤이반에게 분봉한 지역으로, 형식적으로는 킵차크 칸국에 속해있었으나 실제로는 독립된 국가였다.
샤이반 울루스는 카자흐스탄 동부와 시베리아 극서부가 영토였으며, 수도는 사라이칙이었다. 샤이반 울루스의 동쪽 서부 시베리아 이르티시 분지에는 타이부킨 울루스가 인접해 있었다. 타이부킨 울루스는 케레이트족 통치차 토그릴 옹 칸의 아들 타이부킨의 영지였다. 샤이반 울루스는 오르다 울루스(1242~1309/1446)와 함께 킵차크 칸국의 좌익을 형성하였다.
해머 드릴(hammer drill) 또는 함마 드릴은 단단한 물체에 구멍을 뚫기 위하여 사용하는 전동 공구이다. 망치질 동작을 일으키는 임팩트 메커니즘을 채용한 로터리 드릴의 일종이다. 해머 드릴의 임팩트 메커니즘이 꺼지면, 스크루드라이버와 같은 작업을 수행하기 위하여 전통적인 드릴과 같이 사용할 수 있다.
해머 드릴에는 드릴 비트를 회전시키면서 두 세트의 톱니기어가 기계적으로 상호작용하여 망치질을 하는 캠 동작이나 타격 해머링 메커니즘이 있다. 캠 동작 드릴로 척에는 척 전체와 비트가 회전축에서 앞뒤로 움직이는 메커니즘이 있다. 이러한 유형의 드릴은 종종 해머 동작의 유무에 관계없이 사용되지만, 해머 동작을 유발하는 캠 위의 회전이기 때문에 해머 동작만 단독으로 사용하는 것은 불가능하다. 해머 드릴에는 드릴 비트를 회전시킬 뿐만 아니라 (비트의 축을 따라) 구멍을 뚫거나, 뺄 수 있도록 특별히 설계된 클러치가 있다. 비트가 안팎으로 이동하는 실제 거리와 타격의 힘은 모두 매우 작고, 해머링 동작은 수천번의 ‘BPM’("blows per minute", 분당 타격) 또는 ‘IPM’("impacts per minute", 분당 충격)아 나올 만큼 매우 빠르다. 각각의 타격은 상대적으로 약한 힘이지만, 이러한 분당 수천 번의 타격은 콘크리트나 벽돌을 부수기에 충분하다. 석조드릴용 날의 카바이드 쐐기를 사용하여 나선형 플루트가 떨어져 나갈 수 있도록 분쇄한다. 이러한 이유로 해머 드릴은 일반 드릴보다 콘크리트나 벽돌을 뚫는 속도가 훨씬 빠르다. 최근의 해머 드릴은 점점 더 무선으로 작동하는 것이 대세로 굳어지고 있다.
앵커볼트, 콘크리트 나사 및 벽플러그에는 단단한 재료의 구멍이 필요하다. 해머 드릴은 일반적으로 생산 건설 드릴링에 사용되지 않고, 콘크리트, 석조나 석재에 구멍을 가끔 뚫는 데 사용된다. 또한 콘크리트 기초에 구멍을 뚫어 콘크리트 벽 형태를 고정하고 콘크리트 바닥에 구멍을 뚫어 벽 프레임을 고정하는 데 사용된다. 해머 드릴에는 거의 항상 특수 “해머 클러치”를 잠그는 레버나 스위치가 있어 도구를 목재나 금속 작업을 위한 기존 드릴로 바꾼다. 해머 드릴은 일반 드릴보다 비싸고, 부피가 크지만, 드릴링할 재료(콘크리트 블록 또는 나무 스터드)를 알 수 없는 작업에 적합하다. 예를 들어, 전기 상자를 벽에 장착하는 전기 기술자는 동일한 해머 드릴을 사용하여, 나무 스터드(해머 사용 불가) 또는 석조벽(해머 사용 가능)에 드릴할 수 있다.
고대 중국의 주요 드릴링 기술인 타악 드릴링은 한나라 때 발명되었다. 이 과정에는 대나무 기중기에 긴 대나무 케이블에 부착된 무거운 쇠조각을 들어 올리기 위해 2~6명의 남자가 리드미컬한 간격으로 레벨을 끌어올리는 작업이 포함되었다. 주철 조각과 대나무로 만든 도구를 사용하여 초기 중국인은 충격 드릴을 사용하여 910m 깊이까지 구멍을 뚫을 수 있었다. 큰 우물을 파려면, 2~3세대에 걸친 노동자가 필요했다. 초기 중국인이 개발한 케이블 공구 드릴링 머신은 드릴링 도구의 무거운 줄을 들어 올리고, 떨어뜨려 암석을 작은 조각으로 부수는 작업을 포함했다. 또한 중국인은 대나무 막대에 고정된 절단 헤드를 사용하여 915m 깊이까지 드릴링했다. 대나무 드릴 줄을 올리고, 내리면 천공 기계가 덜 조밀하고, 통합되지 않은 암석층을 관통할 수 있다.
최초의 해머드릴의 기원은 논쟁거리다. 독일 회사 파인(Fein)은 1914년에 ‘전기 공압 타격 메커니즘이 있는 드릴’에 대한 특허를 받았다. 독일 회사인 보쉬(Bosch)는 1932년경에 대량 생산으로 최초의 “보쉬-해머”를 생산했다. 미국 회사인 밀워키는 1935년에 가벼운 1⁄4인치(6.4mm) 전기 해머 드릴(캠액션)을 판매했다고 밝혔다.
다음은 제5회 전국동시지방선거의 삼척시의회의원 선거결과를 정리한 문서이다. 해당 선거에서 삼척시의회는 지역구의원 7명과 비례대표의원 1명을 선출했다.
문일고등학교 축구부()는 대한민국 서울특별시에 있었던 축구단이다. 문일고등학교가 운영했던 U-18 축구단이며, 1975년에 창단되고 2015년에 해단되었다.
52기 일본 본인방전은 요미우리 신문, 일본기원, 관서기원이 주최, 주관, 후원하는 일본의 바둑 기전으로 일본기원 소속 전문기사로 참가한 일본 최대의 기전이다. 도전 7번기에서는 일본 기성 조치훈 九단이 도전자 생전 (故)가토 마사오를 4:0으로 꺾고 우승하며 9연패와 통산 11회 우승을 달성했다.
다음은 제5회 전국동시지방선거의 양양군의회의원 선거결과를 정리한 문서이다. 해당 선거에서 양양군의회는 지역구의원 6명과 비례대표의원 1명을 선출했다.
아타자나비르/코비시스타트(Atazanavir/Covicistat)는 에보타즈(Evotaz)라는 상표명으로 판매되는 후천면역결핍증후군의 치료 및 예방에 사용하는 고정용량 혼합제(fixed-dose combination)다. 이는 단백질분해효소 억제제인 아타자나비르와 CYP3A4 저해제인 코비시스타트로 이루어져 있다. 코비시스타트는 아타자나비르의 대사를 저해해 혈중 농도를 높여 약리 효과 지속 시간을 연장한다.
단자와 지진()은 1924년 1월 15일 일본 가나가와현 서부에서 발생한 간토 대지진(1923년 9월 1일)의 여진이다. 지진 규모는 M7.3이다. 야마나시현 고후시에서 최대 진도 6을 관측했다. 이 지진은 간토 대지진의 여진 중 가장 큰 규모의 여진이다. 이 지진으로 19명이 사망했고, 638명이 부상을 입었다.
일본 각지에서 진도4 이상을 관측한 지역은 다음과 같다.
제천농업고등학교 축구단()은 대한민국 충청북도 제천시에 있었던 축구단이다. 제천농업고등학교가 운영했던 U-18 축구단이다.
다음은 제5회 전국동시지방선거의 속초시의회의원 선거결과를 정리한 문서이다. 해당 선거에서 속초시의회는 지역구의원 6명과 비례대표의원 1명을 선출했다.
핀 콜(, 1995년 11월 9일 ~ )은 잉글랜드의 배우이다.
황성 YMCA 야구단은 한국 역사 최초의 야구단이다. 1904년에 설립되어 1913년에 주축 선수들의 유학과 105인 사건으로 인해 일본의 탄압을 받아 해체되었다. 이후 2011년에 서울 YMCA 지부에서 재창단되어 사회인 야구단으로 존재하고 있다.
다음은 제5회 전국동시지방선거의 정선군의회의원 선거결과를 정리한 문서이다. 해당 선거에서 정선군의회는 지역구의원 6명과 비례대표의원 1명을 선출했다.
기타탄고 지진()은 1927년 3월 7일 일본 교토부 북부의 에서 일어난 지진이다. 지진 규모는 M7.3. 이 지진으로 인한 피해는 심대이며, 2,925명이 사망했다. 많은 건물이 붕괴하고 화재도 많이 발생했다.
효고현 도요오카시, 교토부 미야즈시에서 진도6을 관측했다. 미네야마정과 노다가와정에서는 주택 파괴 비율이 90%를 넘겼으며 단층대 인근 지역은 진도7급의 진동이 있었을 것으로 추정된다.
다음은 제5회 전국동시지방선거의 횡성군의회의원 선거결과를 정리한 문서이다. 해당 선거에서 횡성군의회는 지역구의원 6명과 비례대표의원 1명을 선출했다.
야이르(공동번역성서, 로마가톨릭), 야일(개신교)()는 판관기의 판관 중 하나로, 길르앗 사람이다. 돌라가 23년간의 재임 후 사망하자 즉위하여 22년간 이스라엘을 판관으로서 다스렸다.
열왕기상 2장에 야이르의 계보가 등장한다. 야이르는 헤스론이 길르앗의 아버지 마길의 딸에게서 낳은 스굽의 아들이다. 마길은 므나쎄의 후손이다.
판관기 10장 3~5절의 기록에 의하면, 야이르는 나귀를 타고 다니는 30명의 아들을 두었는데, 이들이 길르앗에 위치한 30개 성읍을 다스렸다고 한다. 이들이 다스리던 성읍들을 하봇야일이라 한다. 그러나 열왕기상 2장에서는 30개가 아닌 23개라 기록한다.
야이르 죽어 카몬에 묻혔다. 이때 카몬은 셀레우코스 제국의 안티오코스 3세 메가스가 펠라에서 게프룬Gephrun으로 점령해나갈 때 거쳐간 카문Kamun과 같은 곳이라는 주장이 있다. 야이르가 죽은 뒤 이스라엘 민족은 다시 타락하여 불레셋인과 암몬인들로부터 18년간 핍박을 받다가 입다에 의해 다시 구해진다.
기타이즈 지진()은 1930년 11월 26일, 시즈오카현의 이즈반도 북부에서 발생한 지진이다. 지진 규모는 M7.3. 이 지진으로 272명이 사망했다. 단나 단층은 기타이즈 지진의 원인으로, 단층의 변위가 명확하게 드러난 부분은 단층 공원으로 보존되어 있다.
시즈오카현 미시마시에서 진도6을 관측했다. 진원역 단층대 인근 10km 이내 지역은 진도7급의 진동이 있었을 것으로 추정된다.
돌라(공동번역성서, 개신교), 톨라(로마가톨릭)()는 판관기 10장에 등장하는 이스라엘의 판관이다. 아비멜렉이 죽은 뒤 23년동안 이스라엘을 다스렸다. 에브라임 산지의 사밀이라는 장소에서 살다가, 거기 묻혔다.
돌라라는 이름은 진홍색 애벌레를 가리키는 말인데, 자주색 염료를 얻을 때 이 벌레를 사용했다. 돌라는 이싸갈 지파 사람 도도의 손자이자 부아의 아들로, 이싸갈이 아버지 야곱과 함께 이집트로 갈 때에 같이 갔던 이싸갈의 아들 돌라와 같은 이름을 가지고 있다.
다음은 제5회 전국동시지방선거의 인제군의회의원 선거결과를 정리한 문서이다. 해당 선거에서 인제군의회는 지역구의원 6명과 비례대표의원 1명을 선출했다.
다음은 제5회 전국동시지방선거의 평창군의회의원 선거결과를 정리한 문서이다. 해당 선거에서 평창군의회는 지역구의원 6명과 비례대표의원 1명을 선출했다.
1681년 양양 지진(襄陽地震)은 조선 숙종 7년(1681년) 6월 12일과 6월 26일 강원도 양양군에서 두 차례에 걸쳐 발생한 지진으로, 지금으로 치면 규모 7.5의 강진이 일어난 것으로 추정되었던 것으로 보인다. 그래서 한반도에서 17세기 당시에 역대급 최악의 지진으로 기록하였고, 최대 진도는 1차 지진은 VIII를, 2차 지진은 VIII에서 IX 사이인 것으로 추정된다. 그 당시의 기록상 규모 6~7급의 지진이 양양군에서 발생된 것으로 나와 있어, 조선왕조실록과 승정원일기에 따르면, 간방으로부터 곤방까지 지진이 있었고 집이 매우 흔들렸고 창, 벽 등이 흔들리는 것 외에도 길을 가던 사람 중 말이 놀라 떨어져 죽은 사람이 있었던 것으로 보고되었고, 승정원일기에 나오는 내용으로는 지진이 전후 변이 현상이 커졌던 것으로 드러난다. 그 외에도 2차 지진이 일어난 것은 1차 지진 발생 이후 빈도는 더 컸으나, 지진의 상황을 봐도 돌이 흔들리고 산악마저 추락하는 등 붕괴 조짐의 시작이 있었던 것으로 나와 있었다고 숙종실록에 별도로 보고하였다.
브라질 중앙은행()은 브라질의 중앙은행이다. 1964년 12월 31일에 설립되었다.
그 은행은 현재 자율적인 어떤 부처와도 연결되어 있지 않다. 다른 중앙은행들과 마찬가지로, 브라질 중앙은행은 브라질의 주요 통화 기관이다. 통화신용국(SUMOC), 브라질 은행, 국고 등 3개 기관이 설립하면서 이 권한을 부여받았다.
브라질 통화 정책의 주요 수단 중 하나는 SELIC 금리라고 불리는 브라질 중앙은행의 하룻밤 금리이다. 그것은 은행의 금융통화위원회에서 관리한다.
이 은행은 금융포용 정책 추진에 적극적이며 금융포용동맹의 주도적인 회원이다. 또한 마야 선언에 따라 금융 포함에 대한 구체적인 국가적 약속을 하는 것은 원래 17개 규제 기관 중 하나이다. 2011년 멕시코에서 열린 글로벌 정책 포럼에서.
중앙은행의 독립.
다음은 제5회 전국동시지방선거의 철원군의회의원 선거결과를 정리한 문서이다. 해당 선거에서 철원군의회는 지역구의원 6명과 비례대표의원 1명을 선출했다.
모델 체인지()는 제조업에서 제품의 외관 및 사양을 변경하여 신제품을 출시하는 것을 의미하며 자동차 제조업의 모델 체인지가 대표적이다.
카타오카 츠루타로(, 1954년 12월 21일 ~ )는 일본의 개그맨, 배우, 화가이다. 서예가, 요가 실천가로서의 활동도하고있다. 본명은 오기노 시게오(). 도쿄도 아라카와구 출신. 신장은 163cm.
마츠코 디럭스(, 1972년 10월 26일~ )는 일본의 오카마 방송인이자 MC, 수필가, 칼럼니스트이다.
단백질 분해 효소의 활성을 조절하는 것은 많은 주요한 생리학적 과정들에 영향을 미치므로, 기질과 효소 간의 상호작용을 억제하면 극적인 결과를 이끌어낼 수 있다. 이러한 관점에서, 단백질 분해 효소 억제제와 같은 작은 리간드 분자는 효소의 촉매 활성을 조절할 수 있으므로 이러한 분자는 상당한 치료효과를 나타낼 수 있다. 그러므로, HIV 단백질 분해효소를 억제하는 것은 HIV 감염을 막는 가장 중요한 치료법 중 하나이며, 이 치료법의 개발은 구조 기반 약물 설계의 주요한 업적으로 여겨진다. HIV 단백질 분해효소 억제제는 매우 효과적이며, 1990년대 이래로 HIV/AIDS의 중요한 치료법으로 사용되어 왔다.
HIV는 렌티바이러스이며, HIV-1과 HIV-2 라는 두가지 주요 종이 여기에 속한다. HIV-1은 대부분의 전염병을 유발하고, HIV-2는 서아프리카에 집중된 분포 양상을 보인다. HIV 감염은 1981년 샌프란시스코와 뉴욕시에서 처음으로 보고되었다. 1985년에 HIV가 AIDS의 원인 인자라는 것이 확인되었고, 곧바로 완전한 게놈이 밝혀졌다. 이러한 지식은 선택적 억제제를 개발하는데 기반이 되었다.
HIV-2는 HIV-1보다 전파 위험이 조금 낮고, AIDS로 더 천천히 발전하는 경향이 있다. 일반적으로 HIV는 HIV-1을 일컫는다.
HIV 단백질 분해 효소의 발견이후로, 억제제가 시장에 출시되기까지 10년밖에 걸리지 않았다. 1987년에 HIV 단백질 분해효소의 매우 선택적인 길항제가 처음으로 보고되었다. 사퀴나비르(saquinavir)는 1989년에 1상 임상 실험이 시작되었고, 1995년에 HIV 단백질 분해효소 억제제로서 최초로 처방약으로 승인받았다. 4달 후, 다른 단백질 분해효소 억제제인 리토나비르(ritonavir)와 인디나비르(indinavir)가 승인받았다. 2009년에는 HIV 치료제로 10종의 단백질 분해효소가 출시되었으나, 암프레나비르(amprenavir)는 2004년에 시장에서 철수하였다.
HIV의 생활사.
HIV는 유전물질을 RNA의 형태로 운반하는 레트로바이러스이며, 표면 항원으로 CD4를 가지는 T세포를 감염시킨다. 바이러스와 표적 세포의 세포막이 융합되어야만, HIV는 그 세포를 감염시킬 수 있다. 먼저, 바이러스의 외피 단백질인 gp120, gp41과 표적 세포의 CD4 수용체 사이에 상호작용이 있어야 한다. 그 후, 바이러스는 CXCR4 또는 CCR5와 같은 케모카인 공수용체(coreceptor)에 결합하고, 이는 바이러스 외피 단백질의 형태학적 변화를 일으킨다. 이러한 융합은 숙주 세포 안으로 바이러스의 캡시드가 들어갈 수 있는 구멍을 형성한다. 세포 속으로 들어간 다음, 바이러스의 RNA는 바이러스 암호화 효소인 역전사 효소에 의해 DNA로 역전사된다. 역전사된 DNA는 핵으로 들어가서 바이러스 암호화 효소인 통합효소(integrase)에 의해 숙주 세포의 유전물질에 삽입된다. 숙주세포의 DNA가 전사될 때, 삽입된 바이러스 DNA는 함께 mRNA로 전사되고, 바이러스 단백질로 번역된 후, 바이러스 암호화 효소인 HIV 단백질 분해 효소에 의해 바이러스 전구체 단백질이 잘려서 성숙한 단백질 조각이 형성된다. 바이러스의 RNA와 단백질은 세포 표면에서 조립되어 새로운 비리온(virion)이 된다. 비리온은 세포로부터 빠져나와 다른 세포를 감염시킨다. 유전 물질이 파괴되고, 비리온이 밖으로 배출되면서 세포에 광범위한 손상이 가해지고, 결국에는 모든 감염된 세포는 죽게된다.
HIV 생활사를 방해하여 바이러스의 복제를 막을 수 있는 몇 가지 단계가 존재한다. 매우 중요한 단계는 HIV 단백질 분해효소에 의해 바이러스의 폴리펩타이드 전구체를 잘라서 성숙한 효소와 구조적 단백질로 바꾸는 단백질 분해 단계이다. HIV 단백질 분해효소 억제제는 바이러스의 아스파르트산 단백질 분해효소의 작용을 경쟁적으로 저해하는 펩타이드 유사 물질이다. 이러한 약물은 바이러스의 중요한 구조적, 효소적 성분을 포함하는 HIV Gag- Pol 폴리펩타이드가 분해되는 것을 막음으로써, HIV 입자가 감염성이 있는 성숙한 형태로 변환되는 것을 억제한다.
단백질 분해효소 억제제는 지방세포의 대사를 변화시켜 부작용으로 지방 이상증을 일으킨다. 이와 관련되어, 약물의 작용 메커니즘이 제안되었는데, 예를 들면 약물에 의해 지방세포의 분화와 중성지방의 축적이 억제되며, 지방분해가 증가된다는 것이다. 단백질 분해효소 억제제가 인슐린에 의해 조절되는 포도당 흡수에 미치는 영향과 관련되는 이론들도 지방 이상증과 연관되어 있다. 그 중 한 가지 이론은 단백질 분해효소 억제제가 인슐린 신호 전달의 초기 단계를 억제할 수 있다는 것이다. 인슐린에 의해 활성화되어, IRS-1의 타이로신 잔기가 인산화되는 것이 단백질 분해효소 억제제에 의해 감소될 수 있다. 또한, HIV 단백질 분해효소 억제제에 의해 아디포넥틴(adiponectin) 분비가 감소되고 인터루킨-6의 발현이 유도되며, 이로 인해 인슐린에 의해 활성화되는 포도당 흡수가 억제된다.
단백질 분해효소 억제제는 분해효소의 실제 기질의 전이 상태를 모방하여 설계되었다. 펩타이드 연결은 -NH-CO- 대신 -CH2-CH(OH)-으로 구성되는데, 이 결합은 단백질 분해효소에 의해 절단되지 못한다. HIV 단백질 분해효소는 HIV 아스파르트산 단백질 분해효소의 활성 자리에 잘 맞으며, 아스파르트산 단백질 분해효소의 작용 기전에 근거하여 설계되었다. 하이드록시에틸아민(hydroxyethylamine)은 가장 효과적으로 전이상태를 복제한 것으로, 사퀴나비르(saquinavir)라는 첫번째 단백질 분해효소 억제제를 발견하는데 기여했다. 그 이후로, 다른 HIV 단백질 분해효소 억제제는 같은 원리를 이용하여 설계되었다.
결합자리.
HIV 단백질 분해효소는 99개의 아미노산으로 이루어진 단량체 2개로 구성된 C2-대칭적, 동종이합체(homodimer)이다. 각각의 단량체는 촉매 작용에 중요한 아스파르트산 잔기인 Asp25, Asp25'를 가진다. HIV 단백질 분해효소는 Asp-Thr-Gly 서열을 가지는데, 이 서열은 다른 포유류의 아스파르트산 효소들에서 똑같이 나타난다. 플랩(flap)이라고 알려진 단량체의 확장된 베타 판 구조는 소수성 빈 공간의 아래에 있는 2개의 아스파르트산 잔기와 함께 기질 결합부위의 일부분을 구성하고 있다. 각각의 유연한 플랩(flap)은 3개의 특징적인 부위를 포함하고 있다. 바깥쪽으로 돌출된 곁사슬인 Met46, Phe53, 안쪽으로 돌출된 소수성 곁사슬인 Ile47, Ile54, 글리신이 풍부한 부위인 Gly48, 49, 51, 52이 3개의 특징적인 부위이다. Ile50는 베타 턴(turn)의 끝에 위치하며, 효소에 리간드가 결합되어 있지 않을 때, 물분자가 각각의 단량체에 있는 Ile50의 뼈대에 수소결합을 형성한다.
HIV 단백질 분해효소는 높은 서열 특이성과 촉매능으로 펩타이드 결합의 가수분해를 촉매한다. HIV 단백질 분해효소의 작용기전은 다른 아스파르트산 단백질 분해효소와 비슷하지만, 구체적인 기전에 대해서는 아직 완전히 알려져 있지 않다. 물분자는 플랩(flap)을 열고 닫는데 중요한 역할을 할뿐만 아니라 효소와 기질 사이의 친화도를 높이는데도 중요하다. 아스파르트산 잔기는 펩타이드 결합의 가수분해에 관여한다. 이 효소의 절단 부위는 아미노 말단의 프롤린 잔기이며, 특히 페닐알라닌과 프롤린 사이 또는 타이로신과 프롤린 사이다.
첫번째 HIV 단백질 분해효소 억제제인 사퀴나비르(saquinavir)는 작은 단백질 유사 사슬로, 하이드록시에틸아민이며, 1995년 출시되었다. 이 약물은 단백질 분해효소 기질의 전이상태 유사체이다. HIV-1 단백질 분해효소가 디펩티드 Tyr-Pro 또는 Phe-Pro을 포함하는 서열을 절단하는 것이 약물 설계의 기반이 되었다. 데카하이드로이소퀴놀린(DIQ)의 첨가는 사퀴나비르의 발견으로 이어지는 가장 중요한 변형 중 하나였다. 이 치환기는 억제제의 형태학적 자유도를 제한함으로써 물에 대한 용해도와 약효를 증가시켰다. 사퀴나비르는 HIV-1과 HIV-2모두에 효과가 있고, 내약성이 좋지만 혈청 내 높은 농도를 유지하는 데까지는 이르지 못하고 있다.
리토나비르(ritonavir)는 작은 단백질 유사 사슬로 되어 있는 HIV 단백질 분해효소 억제제이며, 1996년에 출시되었다. 이 약물은 단백질 분해효소의 기질 결합자리에 있는 C2-대칭에 맞도록 설계되었다. 리토나비르을 개발한 애보트 연구실은 바이러스에 대항하는 활성은 있지만 낮은 생체 이용률을 가지는 화합물로부터 시작했다. 말단에 있는 페닐기를 제거하고 그 대신 피리딘기를 붙여 물에 대한 용해도를 높이는 등 몇 가지 개선을 이루어냈고, 결국 최종 제품이 리토나비르였다. 상당한 위장관 부작용과 알약 복용 부담이 리토나비르의 주요한 문제여서 단일 치료법으로 사용되지는 않는다. 특히, 이 약물은 P450 사이토크롬 효소에 의한 신진대사의 강력한 억제제이므로, 오로지 약효를 증대시키기 위해 다른 단백질 분해효소 억제제와 병용하여 사용된다.
인디나비르(indinavir)는 작은 단백질 유사 사슬로 되어 있는 HIV 단백질 분해효소 억제제이며, 1996년에 출시되었다. 억제된 효소 복합체의 X-ray 결정구조와 분자적 모델링에 의해 인디나비르가 설계될 수 있었다. 말단부의 페닐기 치환기는 소수성 상호작용에 기여했으며, 이는 약효를 증가시켰다. 한편,인디나비르는 HIV Gag 폴리펩타이드의 페닐알라닌-프롤린 절단 부위 유사체이다.
넬피나비어(nelfinavir)는 작은 단백질 유사 사슬로 되어 있지 않은 첫번째 단백질 분해효소였다. 경구 투여가 가능하고 펩타이드가 아닌 억제제인 넬피나비어를 설계하는 과정에서, 펩타이드 억제제의 반복적인 단백질 공결정구조 분석이 이용되었고, 억제제의 일부분은 펩타이드가 아닌 치환기로 대체되었다. 넬피나비어는 새로운 2-메틸-3-하이드록시벤자마이드(2-methyl-3-hydroxybenzamide)를 포함하지만, 카복실 말단에는 사퀴나비르와 같은 DIQ 치환기를 가진다. 한편, 넬피나비어는 1997년에 출시되었고, 소아 AIDS를 치료할 수 있는 첫번째 단백질 분해효소였다.
암프레나비르(amprenavir)는 1999년 출시되었다. 이 약물은 N,N-이중치환 아미노 술폰아마이드 비펩타이드계 HIV 단백질 분해 효소 억제제이며, 이전 단백질 분해효소 억제제와 몇 가지 공통점을 가진다. 사퀴나비르와 핵심적인 구조는 비슷하지만 아미노 말단과 카복시 말단의 작용기는 다르다. 한 말단에는 테트라하이드로퓨란 카바메이트기가 있고, 다른 말단에는 이소뷰틸페닐 술폰아마이드가 추가된 아마이드와 함께 있다. 이러한 구조로 인해 카이랄 중심이 적어지고, 그 결과 약물을 합성하기 더 쉬울뿐만 아니라 물에 대한 용해도를 높일 수 있어서 경구 생체이용률을 향상시킬 수 있다. 그러나 암프레나비르의 전구 약물인 포삼프레나비어(fosamprenavir)가 여러 측면에서 우월성이 입증되어, 암프레나비르는 2004년 시장에서 철수하게 되었다.
로피나비르(lopinavir)는 2000년 출시되었고, 원래는 약물 저항성 바이러스의 HIV-1 단백질 분해효소에서 돌연변이가 생긴 Val82 잔기와 억제제간의 상호작용을 줄이기 위해 설계되었다. 이 약물은 작은 단백질 유사 사슬로 되어 있는 HIV 단백질 분해효소 억제제이며, 핵심 구조는 리토나비르와 유사하다. 리토나비르의 말단에 있는 5-티아졸릴기(5-thiazolyl) 대신에, 로피나비르는 페녹시아세틸기(phenoxyacetyl)를 가지며, 리토나비르의 2-이소프로필티아졸릴기는 변형된 발린으로 대체되었는데, 아미노 말단에는 6각 고리 요소가 붙게 되었다.
포삼프레나비어(fosamprenavir)는 2003년에 출시되었고, 암프레나비르로 신속히 다량으로 대사되는 인산에스터 전구약물이다. 용해도와 생체이용률은 암프레나비르보다 좋아서, 약물 복용 부담이 줄어들었다.
아타자나비어(atazanavir)는 2003년에 출시되었고, 아자펩티드 단백질 분해효소 억제제이며, 효소의 기질 결합 자리의 C2-대칭 부위에 맞도록 설계되었다. 아타자나비어는 이전 HIV 단백질 분해효소 억제제보다 더 나은 약물 저항 수치를 나타냈다. 산성 조건에서만 흡수될 수 있다는 점에서 특이하다.
티프라나비르(tipranavir)는 펩타이드가 아닌 HIV-1 단백질 분해효소 억제제이고, 2005년에 출시되었다. 다른 HIV 단백질 분해효소 억제제와 달리, 티프라나비르는 비펩타이드성 쿠마린으로부터 개발되었으며, 단백질 분해효소 억제제로서의 기능은 고효율 스크리닝 기법을 통해 밝혀졌다. 5,6-디하이드로-4-하이드록시-2-파이론(5,6-dihydro-4-hydroxy-2-pyrone)을 포함하는 술폰아마이드는 3-치환 쿠마린과 디하이드로파이론을 스크리닝하여 얻어졌다. 티프라나비르는 다양한 단백질 분해효소 억제제에 저항성을 가지는 HIV-1에 대항하는 광범위한 항바이러스 작용을 한다.
다루나비어(darunavir)는 2006년에 출시되었고, 말단에 있는 테트라퓨란(THF)에 변화를 준 암프레나비르의 비펩타이드성 유사체이다. 단일 THF 대신에, 다루나비어는 2개의 THF가 연결되어 이중-THF를 형성하여, 암프레나비르보다 약효가 뛰어나다. 이러한 구조적 변화와 함께, 이중-THF 주변의 입체화학적 특성으로 인한 배향 변화는 암프레나비르에 대해 저항성을 지니는 단백질 분해효소와 지속적인 결합이 가능하게 한다.
구조-활성 관계.
쿠마린 화합물을 기반으로 핵심 구조를 형성한 티프라나비르(tipranavir)를 제외하고 나머지 모든 HIV 단백질 분해효소 억제제는 하이드록시에틸렌 화합물을 핵심 구조로 가진다. HIV 단백질 분해효소 억제제에서 가장 중요한 작용기는 핵심 모티프에 있는 하이드록시기인데, 기질 결합 부위의 Asp25와 Asp25' 잔기에 있는 카복실산과 수소결합을 형성한다. Ile50과 Ile50'에 연결된 물분자와 작은 단백질 유사 사슬로 된 억제제에 있는 카보닐기 사이의 수소 결합은 플랩(flap) 부위와 그것들을 이어준다. 반면에, 비펩타이드성 억제제에는 양성자 수용체가 있어서 4개의 배위된 물분자를 대체하고 효소의 플랩(flap)에 있는 2개의 Ile50 잔기와 직접적으로 상호작용한다. S1, S1',S2 and S2'로 불리는 HIV 단백질 분해 효소의 기질 결합 자리에 있는 특정한 포켓은 기질의 소수성 아미노산을 인식한다. 따라서, 이 부위를 보충해주는 소수성 작용기를 가지는 억제제의 약효는 증가한다. 효소의 기질 결합 부위에 있는 몇몇 잔기들은 억제제의 친수성기와 수소 결합을 형성할 수 있다. 그 예로서, 암프레나비르(amprenavir)와 다루나비어(darunavir)의 THF 부위를 들 수 있다. 다루나비어는 암프레나비르와 달리, 단일 THF 대신 이중-THF를 가지므로, 더 많은 수소 결합을 형성할 수 있으며, 결합 에너지가 증가된다.