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이와 함께 함부르크 지역 6부 리그 구단인 Eimsbütteler TV에도 합류하여, 2022년 팀을 5부 리그인 오버리가 함부르크(Oberliga Hamburg)로 승격시켰다.
2022년 12월 6일, 슐츠 감독의 경질 이후 휘르첼러는 장크트파울리의 감독 대행으로 임명되었고,
2주 뒤인 12월 23일, 좋은 성적을 바탕으로 정식 감독으로 선임되어 29세의 나이로 2. 분데스리가 최연소 감독이 되었다.
휘르첼러는 팀을 강등권 위기에서 구해내며, 2023년 4월까지 리그 10연승을 기록하는 등 장크트파울리를 승격권에 근접시켰다.
2023년 4월에는 만 30세의 나이로 UEFA 프로 라이선스를 취득했다.2024년 3월에는 장크트파울리와의 계약을 연장했으며,2024년 5월 12일에는 장크트파울리를 분데스리가로 승격시키는 데 성공했다.
클로람부실(Chlorambucil)은 류케란 등의 상품명으로 판매되는 화학요법 약물로 만성 림프구성 백혈병(CLL), 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종 치료에 사용된다. CLL의 경우 선호되는 치료법이다. 경구 복용한다.
흔한 부작용으로는 골수 억제가 있다. 다른 심각한 부작용으로는 장기적으로 다른 암 발생 위험 증가, 불임, 알레르기 반응이 있다. 임신 중에 사용하면 아기에게 해를 끼치는 경우가 많다. 클로람부실은 알킬화제 계열의 약물이다. DNA와 RNA의 생성을 차단하여 작용한다.
클로람부실은 1957년에 미국에서 의료용으로 승인되었다. 세계보건기구 필수 의약품 목록에 등재되어 있다. 원래 질소 머스터드에서 만들어졌다.
클로람부실은 대부분의 환자에게 잘 견디기 때문에 주로 만성 림프구성 백혈병에 사용되지만, 젊은 환자의 1차 치료에서는 플루다라빈으로 상당 부분 대체되었다. 일부 유형의 비호지킨 림프종, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 진성적혈구증가증, 영양막 종양, 난소암 치료에 사용할 수 있다. 또한 신증후군과 같은 다양한 자가면역 및 염증성 질환에 대한 면역억제제로도 사용되었다.
가장 흔하게 발생하는 부작용은 골수 억제이다(빈혈, 호중구 감소증, 혈소판 감소증). 약물을 중단하면 일반적으로 가역적이다. 많은 알킬화제와 마찬가지로 클로람부실은 다른 형태의 암 발병과 관련이 있다.
덜 흔하게 발생하는 부작용은 다음과 같다.
클로람부실은 세포 내 DNA 복제를 방해하고 DNA를 손상시켜 항암 효과를 나타낸다. DNA 손상은 세포 주기 정지를 유도하고 세포질 p53의 축적 및 후속적으로 세포사멸 촉진제인 Bcl-2 관련 X 단백질의 활성화를 통해 세포사멸을 유도한다.
클로람부실은 세포 주기의 모든 단계에서 DNA를 알킬화하고 가교 결합하여 이중 나선 DNA와의 공유 결합 부가물 생성의 세 가지 다른 방법을 통해 DNA 손상을 유도한다.
클로람부실이 종양 세포를 죽이는 정확한 메커니즘은 아직 완전히 밝혀지지 않았다.
생체 이용률 한계.
최근 연구에 따르면 클로람부실은 인간 글루타티온 전이효소 파이(GST P1-1)에 의해 해독되는 것으로 나타났으며, 이 효소는 종양 조직에서 과발현되는 경우가 많다.
이는 클로람부실이 친전자체로서 글루타티온과의 결합에 의해 반응성이 떨어져 세포에 덜 독성으로 작용하기 때문에 중요하다.
위 그림은 클로람부실이 hGSTA 1-1에 의해 촉매되어 글루타티온과 반응하여 클로람부실의 모노글루타티오닐 유도체가 형성되는 것을 보여준다.
클로람부실은 약간의 냄새가 나는 백색에서 연한 베이지색의 결정성 또는 입자성 분말이다. 분해 온도로 가열하면 매우 유독한 염화수소와 질소 산화물 연기가 발생한다.
질소 머스터드는 제1차 세계 대전 중 황 머스터드 가스에 노출된 군인들이 백혈구 수가 감소하는 것이 관찰된 후 황 머스터드 가스를 유도체화하여 개발되었다. 황 머스터드 가스는 인간에게 사용하기에는 너무 독성이 강했기 때문에, 길먼은 전자가 풍부한 그룹에 대해 매우 화학적으로 반응성이 높은 물질의 친전자성을 감소시킴으로써 독성이 덜한 약물을 얻을 수 있다고 가설을 세웠다. 이를 위해 그는 황을 질소로 교환하여 덜 친전자성을 갖는 유사체를 만들어 질소 머스터드를 개발했다.
인간에게 허용 가능한 치료 지수를 갖는 질소 머스터드는 1946년에 처음으로 임상에 도입되었다. 오늘날에도 임상에서 사용되는 메클로레타민 하이드로클로라이드(머스틴 하이드로클로라이드)와 같은 지방족 머스터드가 먼저 개발되었다.
1950년대에는 클로람부실과 같은 방향족 머스터드가 지방족 질소 머스터드보다 독성이 덜한 알킬화제로 도입되었으며, 이는 덜 친전자성을 나타내고 DNA와 더 느리게 반응하는 것으로 입증되었다. 또한, 이들 약물은 경구 투여가 가능하며, 이는 상당한 이점이다.
클로람부실은 에버렛 등이 처음 합성했다.
사이타라빈(Cytarabine), 시타라빈, 사이토신 아라비노사이드 (ara-C)라고도 알려져 있으며, 화학요법제로 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프성 백혈병 (ALL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 그리고 비호지킨 림프종을 치료하는 데 사용된다. 정맥 주사 또는 피하 주사로 주사하거나 수막강내로 주사한다. 지질소포 제형이 있으며, 이는 수막 침범 림프종에서 더 나은 결과를 가져올 수 있다는 예비 증거가 있다.
흔한 부작용으로는 골수 억제, 구토, 설사, 간 문제, 발진, 구강 궤양 형성, 출혈 등이 있다. 기타 심각한 부작용으로는 의식 상실, 폐 질환, 알레르기 반응이 있다. 임신 중 사용은 태아에게 해를 끼칠 수 있다. 사이타라빈은 항대사 물질과 뉴클레오사이드 유사체 계열 약물이다. DNA 중합효소의 기능을 차단하여 작용한다.
사이타라빈은 1960년에 특허를 받았고 1969년에 의료용으로 승인되었다. 세계보건기구 필수 의약품 목록에 포함되어 있다.
사이타라빈은 주로 급성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병 (ALL) 및 림프종 치료에 사용되며, 이곳에서는 유도 화학요법의 근간이 된다.
사이타라빈은 또한 항바이러스제 활성을 가지고 있으며, 전신성 헤르페스바이러스 감염 치료에 사용되어 왔다. 그러나 사이타라빈은 이 설정에서 그다지 선택적이지 않으며 골수 억제 및 기타 심각한 부작용을 유발한다. 따라서 ara-C는 독성 프로필로 인해 인간에게 유용한 항바이러스제가 아니다.
사이타라빈은 또한 신경계 연구에서 배양에서 신경교 세포의 증식을 조절하는 데 사용되며, 신경교 세포의 양은 신경 세포에 중요한 영향을 미친다. 최근에는 사이타라빈이 NSC-34 운동 뉴런 유사 세포주에서 강건하고 지속적인 신경 분화를 촉진하는 것으로 보고되었다. 사이타라빈은 기계적 탈착 후 신경돌기 개시 및 재생을 위해 NSC-34 세포를 프라이밍하는 데 관용적이고 불필요하며 대부분 비가역적이다.
사이타라빈의 고유한 독성 중 하나는 고용량 투여 시 소뇌 독성으로, 이는 운동실조로 이어질 수 있다. 사이타라빈은 과립구감소증 및 기타 신체 방어 기능 손상을 유발할 수 있으며, 이는 감염으로 이어질 수 있고, 혈소판감소증을 유발하여 출혈로 이어질 수 있다.
독성: 췌장염, 백혈구 감소증, 혈소판 감소증, 빈혈, 위장관 장애, 구내염, 결막염, 폐렴, 발열, 피부염, 손발바닥 홍반 이색증. 드물게 고용량 또는 빈번한 수막강내 Ara-C 투여 후 척수병증이 보고되었다.
고용량 프로토콜에 사용될 때 사이타라빈은 뇌 및 소뇌 기능 장애, 안과 독성, 폐 독성, 심각한 위장관 궤양 및 말초신경병증 (드물게)을 유발할 수 있다.
부작용을 방지하고 치료 효율을 개선하기 위해 다양한 유도체 (아미노산, 펩타이드, 지방산 및 인산염 포함)가 평가되었으며, 다양한 전달 시스템도 평가되었다.
사이토신 아라비노사이드는 사이토신 염기와 아라비노스 당이 결합된 형태이다. 화학명은 1β-아라비노푸라노실사이토신인 항대사제이다. 유사한 화합물이 원래 발견된 특정 해면동물은 화학 방어를 위해 아라비노사이드 당을 사용한다. 사이토신 아라비노사이드는 인간 데옥시사이토신과 충분히 유사하여 인간 DNA에 통합될 수 있지만, 세포를 죽일 만큼 충분히 다르다. 사이토신 아라비노사이드는 DNA 합성 과정을 방해한다. 그 작용 기전은 세포 주기가 S기 (DNA 합성)에 머무를 때 DNA를 손상시키는 사이토신 아라비노사이드 삼인산으로 빠르게 전환되기 때문이다. 따라서 체세포 분열을 위해 DNA 복제가 필요한 빠르게 분열하는 세포가 가장 큰 영향을 받는다. 사이토신 아라비노사이드는 또한 DNA 및 RNA 중합효소와 DNA 합성에 필요한 뉴클레오타이드 환원효소도 억제한다. 사이타라빈은 뉴클레오사이드의 당 성분을 변경한 일련의 항암제 중 첫 번째이다. 다른 항암제는 염기를 변경한다.
사이타라빈은 종종 지속적인 정맥 주입으로 투여되며, 이는 이중상 제거를 따른다. 즉, 초기 빠른 제거 속도와 그 이후의 느린 유사체 속도를 따른다. 사이타라빈은 주로 hENT-1에 의해 세포로 운반된다. 그런 다음 데옥시시티딘 키나아제에 의해 단일 인산화되어 결국 DNA 합성 중 DNA에 통합되는 활성 대사산물인 사이타라빈-5´-삼인산이 된다.
여러 저항 메커니즘이 보고되었다. 사이타라빈은 혈청에서 시티딘 탈아미노효소에 의해 비활성 우라실 유도체로 빠르게 탈아미노화된다. 사이타라빈-5´-일인산은 데옥시시티딜레이트 탈아미노효소에 의해 탈아미노화되어 비활성 우리딘-5´-일인산 유사체가 된다. 사이타라빈-5´-삼인산은 SAMHD1의 기질이다. 또한 SAMHD1은 환자에서 사이타라빈 효능을 제한하는 것으로 밝혀졌다.
항바이러스제로 사용될 때 사이타라빈-5´-삼인산은 바이러스 DNA 합성을 억제하여 작용한다. 사이타라빈은 조직 배양 중 세포에서 헤르페스바이러스 및 백시니아 바이러스 복제를 억제할 수 있다. 그러나 사이타라빈 치료는 쥐 모델에서 헤르페스바이러스 감염에만 효과적이었다.
쥐에서 Ara-CTP (사이타라빈-5'-삼인산)는 문맥 공포 조절 이벤트의 장기 기억은 아니지만 단기 기억을 차단한다. 기억 통합의 차단은 Ara-CTP가 DNA 비상동말단연결 경로를 억제하기 때문인 것으로 제안되었다. 따라서 일시적인 DNA 파괴와 그 뒤를 잇는 비상동말단연결은 사건의 장기 기억 형성에 필요한 단계인 것으로 보인다.
카리브해 해면 Cryptotheca crypta (현재 Tectitethya crypta)에서 아라비노스 함유 뉴클레오타이드를 분리하고 이러한 화합물이 DNA 합성 사슬 종결자 역할을 할 수 있다는 깨달음은 이러한 새로운 뉴클레오타이드를 잠재적인 항암 치료제로 탐구하게 만들었다. 사이타라빈은 1959년 캘리포니아 대학교 버클리의 리처드 월윅, 월든 로버츠, 찰스 데커가 처음 합성했다.
1969년 6월 미국 식품의약국의 승인을 받았으며, 처음에는 업존에서 Cytosar-U라는 브랜드 이름으로 미국에서 판매되었다.
ara-C (아라비노푸라노실 시티딘)라고도 알려져 있다.
도세탁셀(Docetaxel, DTX 또는 DXL), 다른 상품명으로는 탁소테르가 있으며 여러 유형의 암을 치료하는 데 사용되는 화학요법 약물이다. 여기에는 유방암, 두경부암, 위암, 전립선암 및 비소세포폐암이 포함된다. 단독으로 사용하거나 다른 화학요법 약물과 함께 사용할 수 있다. 정맥 내 느린 주사로 투여한다.
흔한 부작용으로는 탈모증, 세포감소증 (낮은 혈구 수), 무감각, 숨가쁨, 메스꺼움, 구토, 근육통 등이 있다. 기타 심각한 부작용으로는 알레르기 반응 및 미래 암이 있다. 도세탁셀 유발 폐독성 또한 약물 투여 중단 후 제때 확인 및 치료해야 하는 잘 알려진 부작용이다. 부작용은 간 문제가 있는 사람들에게 더 흔하다. 임신 중 사용은 태아에게 해를 끼칠 수 있다. 도세탁셀은 탁센 계열의 약물이다. 미세소관의 정상적인 기능을 방해하여 세포 분열을 멈추게 함으로써 작용한다.
도세탁셀은 1986년에 특허를 받았고 1995년에 의료용으로 승인되었다. 이것은 세계보건기구 필수 의약품 목록에 포함되어 있다. 도세탁셀은 제네릭 의약품으로 구할 수 있다.
도세탁셀은 유방, 폐, 전립선, 위, 두경부, 난소암 등 다양한 암 치료에 사용된다. 임상 데이터에 따르면 도세탁셀은 유방, 대장, 폐, 난소, 전립선, 간, 신장, 위, 두경부암 및 흑색종에 대해 세포독성 활성을 나타내는 것으로 확인되었다. 호르몬 불응성 전립선암에서 도세탁셀은 수명 연장 및 전반적인 삶의 질을 향상시킨다.
탁산의 최적 투여 간격은 아직 확정되지 않았지만, 대부분의 연구에서 3주 또는 1주 투여 간격 모두에서 유의미한 사망률 감소 효과를 발견했다. 2010년 Current Clinical Pharmacology 기사에서는 "매주 투여가 최적의 일정으로 떠올랐다"고 명시하고 있지만, 공식 도세탁셀 첨부 문서에서는 3주마다 투여를 권장한다.
도세탁셀 치료는 특정 유형의 암 환자의 생존 기간을 연장시킨다. 일부 임상 시험에서는 중간 생존 기간이 약 3개월만 연장된 것으로 나타났지만, 생존 기간의 범위는 넓다. 많은 사람들이 도세탁셀 치료를 통해 5년 이상 생존하지만, 이러한 결과를 도세탁셀 치료에 직접적으로 귀속시키기는 어렵다. 개선된 중간 생존 시간과 반응은 도세탁셀이 전이성 암의 진행을 늦추고 무병 생존으로 이어질 수 있음을 나타낸다. 도세탁셀과 프레드니손의 병용 치료는 미톡산트론 치료와 비교하여 생존율 향상뿐만 아니라 삶의 질 향상 및 통증 감소로 이어지는 것으로 나타났다.
세포 분열을 억제하는 것 외에도 도세탁셀의 존재는 온코단백질 bcl-2의 인산화를 유도하여 이전에 세포사 유도 메커니즘을 차단했던 암세포의 세포사를 유도하여 종양 퇴행을 유도하는 것으로 밝혀졌다. 도세탁셀과 방사선 치료를 병용했을 때 방사선 치료의 효과가 향상되는 것이 쥐에서 관찰되었다. 도세탁셀은 또한 파클리탁셀보다 세포 내 흡수율이 높고 세포 내 잔류 시간이 길어 더 적은 용량으로도 효과적이며, 부작용이 적고 경미한 것으로 밝혀졌다.
도세탁셀과 파클리탁셀은 전이성 유방암에 대해 비슷한 효능을 보이지만, 파클리탁셀은 부작용이 덜 심하다. 또한, 도세탁셀은 다양한 메커니즘을 통해 세포 약물 내성이 발생하기 쉽다는 점이 지적되었다.
모니터링 및 병용 사용.
도세탁셀은 10주기 이상 3주마다 1시간 동안 주입하여 투여한다. 치료는 종양 전문의의 감독 하에 이루어진다. 부작용 및 독성을 감지하여 필요한 경우 치료를 변경하거나 중단하기 위해 혈구 수, 간 기능, 혈청 전해질, 혈청 크레아티닌, 심장 기능, 산소 포화도 및 체액 저류를 엄격하게 모니터링해야 한다.
체액 저류 및 과민 반응을 줄이기 위해 도세탁셀 투여 전 스테로이드 제제 전처치가 권장된다. 통증 관리 및 기타 증상을 돕기 위해 다른 약물도 자주 투여된다. 독소루비신과 사이클로포스파미드로 유방암을 치료하는 것은 도세탁셀 보조 치료로 강화된다. 도세탁셀은 DNA 합성 억제제인 카페시타빈과 병용하여 사용되기도 한다.
도세탁셀은 세포독성 화학요법 제제이다. 모든 화학요법과 마찬가지로 부작용은 흔하며, 많은 부작용이 문서화되었다. 도세탁셀은 세포주기 특이적 제제이기 때문에 체내의 모든 분열 세포에 세포독성을 나타낸다. 여기에는 종양 세포뿐만 아니라 모낭, 골수 및 기타 생식 세포도 포함된다. 이러한 이유로 탈모와 같은 흔한 화학요법 부작용이 발생하며, 때로는 영구적일 수 있다. 프랑스 북서부에서는 이러한 방식으로 얼마나 많은 사람들이 영향을 받는지 정확하게 파악하기 위한 조사를 실시하고 있다. 독립적인 연구에 따르면 그 비율이 6.3%에 달할 수 있으며, 이는 '흔하고 잦은' 분류에 해당한다.
혈액학적 부작용으로는 중성구 감소증 (95.5%), 빈혈 (90.4%), 열성 중성구 감소증 (11.0%), 혈소판감소증 (8.0%)이 있다. 독성으로 인한 사망은 2045명의 환자 중 1.7%를 차지했으며, 간 기능 검사 수치 상승(간 기능 장애)이 있는 환자에서는 발생률이 증가했다(9.8%).
화학요법 중, 특히 매주 투여될 때 도세탁셀 사용은 누관 배수 시스템의 합병증을 유발할 수 있다. 이 문제의 메커니즘은 누관을 통해 분비된 도세탁셀이 눈물샘 및 누관 배출 시스템의 협착 또는 협착을 유발하는 것으로 보인다. 대부분의 경우 주요 증상은 유루증 또는 눈물이다. 조기에 치료하면 대부분의 환자는 수술을 피할 수 있지만, 일부 경우에는 유리관을 삽입하여 눈물관을 우회하는 결막비낭술만이 유일한 치료법이다.
탁산 유발 폐독성은 드물다. 그러나 도세탁셀을 복용하는 환자의 1~5%는 심각한 폐독성을 일으킬 수 있다. 환자는 조기에 발견해야 하는 운동 시 호흡 곤란 및 탈산소증을 일으킬 수 있다. 흉부 X선은 양측성 불투명도를 나타낼 수 있으며, 고해상도 CT 흉부는 조직화폐렴(OP) 패턴 또는 비특이성 조직화폐렴(NSIP) 패턴 또는 그 조합을 나타낼 수 있다. 도세탁셀 유발 DPLD는 치명적인 부작용이며, 약물 중단 및 적절한 용량의 스테로이드 투여로 관리할 수 있다.
위의 40건의 2상 및 3상 연구에서 관찰된 심각한 부작용도 기록되었다.
도세탁셀 병용 및 보조 치료와 관련된 더 많은 부작용 및 드문 시판 후 사건이 보고되었다.
금기사항 및 환자 요인.
도세탁셀은 기저 호중구 수가 1500 cells/μL 미만이거나, 도세탁셀 또는 폴리소르베이트 80에 대한 심각한 과민 반응 병력이 있거나, 심각한 간 기능 장애가 있거나, 임신 중 또는 수유 중인 여성에게는 사용이 금지된다.
부작용은 65세 이상 환자에게서 더 자주 발생하지만, 용량은 일반적으로 감소시키지 않는다. 콩팥 기능상실은 도세탁셀 용량 조절의 중요한 요인이 아닌 것으로 생각된다. 혈청 빌리루빈이 정상 상한치(ULN)보다 높은 간부전 환자는 도세탁셀을 투여해서는 안 되지만, 이는 명시된 금기 사항은 아니다. 도세탁셀 투여 후 3등급 또는 4등급 설사가 발생하거나, 간 효소 수치가 정상 상한치의 5배를 초과하는 간독성 또는 2등급 손바닥-발바닥 독성이 발생하는 경우 용량을 20% 줄여야 한다.
소아 환자를 대상으로 한 도세탁셀 임상 시험은 제한적이며, 16세 미만 환자에서의 안전성은 확립되지 않았다.
제한된 데이터에 따르면 도세탁셀은 임신 2분기 및 3분기에 투여할 경우 임신 중에 안전한 것으로 보이지만, 적절한 치료 방침을 결정하기 위해 모체 및 태아 위험과 이익을 비교해야 한다.
모든 화학요법 제제와 마찬가지로, 임신한 동물에게 기관 형성기에 도세탁셀을 투여하면 사망을 포함한 다양한 배아-태아 독성을 유발한다. 그러나 사람의 모체 및 태아 영향에 대한 적절한 연구는 부족하다. 임신 중 유방암 치료에 탁센 사용을 검토한 작은 체계적 문헌 검토에서는 19명의 환자 중 선천성 기형이 3건만 발생한 것으로 나타났다. 연구에서 관찰된 두 건의 뇌실 비대증은 화학요법 투여 전에 기록되어 선천성 기형의 다른 원인을 시사한다. 세 번째 사례는 도세탁셀, 독소루비신, 사이클로포스파미드 및 파클리탁셀 복합 요법을 받은 어머니의 영아에서 발생한 유문 협착증이었다. 태아가 자궁 내에서 여러 약물에 노출되었기 때문에 도세탁셀을 원인적인 기형 유발 물질로 식별하기는 여전히 어렵다. 임신 중 도세탁셀의 안전성을 더 잘 평가하고 임산부에게 적절한 용량을 결정하기 위한 추가 연구가 필요하다.
약물 상호작용은 관련 약물 중 하나로 인해 약물동태학이나 약물역학이 변경된 결과일 수 있다. 시스플라틴, 덱사메타손, 독소루비신, 에토포시드, 빈블라스틴은 모두 도세탁셀과 병용 투여될 가능성이 있으며 2상 연구에서 도세탁셀 혈장 결합을 변경하지 않았다. 시스플라틴은 일부 CYP와 복잡한 상호작용을 하는 것으로 알려져 있으며, 일부 사례에서는 도세탁셀 청소율을 최대 25%까지 감소시키는 것으로 나타났다. 항경련제는 도세탁셀 관련 일부 대사 경로를 유도한다. CYP450 및 CYP3A는 항경련제 사용에 반응하여 발현이 증가하며, 도세탁셀 대사체 M4는 이러한 CYP에 의해 처리된다. 일반적인 항경련제인 페니토인 및 페노바르비탈을 복용하는 환자에게서는 M4 청소율이 25% 증가하는 것으로 관찰된다.
에리트로마이신, 케토코나졸 및 시클로스포린은 CYP3A4 억제제이므로 도세탁셀의 대사 경로를 억제한다. CYP3A4를 유도하는 항경련제와 함께 사용할 경우 도세탁셀 용량을 늘려야 할 수 있다.
코르티코스테로이드 전처치는 도세탁셀에 대한 과민 반응과 부종을 감소시키는 데 사용되었으며, 도세탁셀의 약물동태학에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다. 경구용 카페시타빈 치료로 도세탁셀의 효능이 향상되었으며, 27개월 이상의 추적 관찰 결과 생존 이점이 확인되었다. 독소루비신은 한 연구에서 24명의 환자에게 도세탁셀과 병용 투여되었으며, 도세탁셀의 AUC가 50~70% 증가한 것으로 나타나 독소루비신이 도세탁셀의 분포에 영향을 미칠 수 있음을 시사한다. 에토포시드 또한 도세탁셀 청소율을 감소시키는 것으로 나타났지만, 이러한 관찰에 대한 환자 수는 적었다.
프레드니손을 도세탁셀과 함께 투여한 결과 호르몬 불응성 전립선암 환자의 생존율, 삶의 질, 통증 관리 능력이 향상되었다.
도세탁셀은 탁산 계열의 화학요법 약물이며, 희귀한 태평양 주목나무인 Taxus brevifolia의 껍질에서 추출한 파클리탁셀 (탁솔)의 반합성 유사체이다. 파클리탁셀이 부족했기 때문에 광범위한 연구가 수행되어 재생 가능하고 더 쉽게 구할 수 있는 유럽 주목나무 잎에서 추출한 10-데아세틸 바카틴 III의 에스테르화된 산물인 도세탁셀이 만들어졌다.
도세탁셀은 화학 구조에서 두 가지 위치에서 파클리탁셀과 다르다. 탄소 10에는 수산기 기능기가 있고, 파클리탁셀에는 아세트산 에스터가 있으며, 페닐프로피오네이트 측쇄에는 파클리탁셀의 벤자미드 대신 3차 부틸 카르바메이트 에스터가 존재한다. 탄소 10 기능기 변화로 인해 도세탁셀은 파클리탁셀보다 수용성이 더 높다.
제제 및 조성.
도세탁셀은 백색 가루이며, 폴리소르베이트 80에 농축된 무수 도세탁셀 20 mg 및 80 mg 탁소테르 단회 투여 바이알에 포함된 활성 성분이다. 용액은 1 mL당 40 mg 도세탁셀과 1040 mg 폴리소르베이트 80을 함유하는 투명한 갈색-노란색이다. 20 mg 탁소테르는 0.5 mL 무균 무발열성 무수 폴리소르베이트 80에 탁소테르(도세탁셀) 제제 단회 투여 바이알 1개와 1.5 mL 13% 에탄올을 식염수에 함유하는 탁소테르 용매 바이알 1개를 결합하고 투여를 위해 0.9% 염화나트륨 또는 5% 포도당을 함유하는 250 mL 주입 백에 희석하여 포장된 블리스터 박스에 배포된다. 80 mg 탁소테르는 동일하게 공급되지만, 2.0 mL 폴리소르베이트 80과 6.0 mL 13% 에탄올이 식염수에 포함된다. 도세탁셀과 용매 바이알을 결합하여 10 mg/mL 용액을 만들고, 이 용액에서 필요한 용량을 뽑아낸다. 바이알은 준비 중 액체 손실, 거품 발생, 바이알 벽 부착 및 데드 볼륨을 보상하기 위한 초과 용량을 포함한다. 20 mg 바이알은 25°C 이하의 빛을 피하여 24개월 동안 보관할 수 있으며, 80 mg 바이알은 동일한 조건에서 26개월 동안 보관할 수 있다.
최근 사노피는 1개 바이알 제형 승인을 받았다. 이 1개 바이알 제형을 사용하면 첫 번째 희석 단계를 제거하여 주입 용액 준비가 단순화된다. 2개 바이알 및 1개 바이알 제형은 동일한 의약품 물질인 도세탁셀 삼수화물과 동일한 부형제(에탄올, 폴리소르베이트 80, 구연산)를 포함한다. 1개 바이알 제형은 이미 승인된 2개 바이알 제형과 동일한 농도로 동일한 의약품 물질을 함유하는 수성 정맥 주사 용액으로 투여된다. 두 제형의 주입 용액에는 동일한 등급, 품질 및 양의 폴리소르베이트 80이 존재한다. 이 두 제형의 유일한 차이는 에탄올의 양이다.
활성 영역.
전자 결정학 밀도 및 핵자기 공명 디컨볼루션에 기반한 모델은 도세탁셀이 β-튜불린에 결합하는 것을 설명하기 위해 제안되었다. 이 T자형/나비 모양 모델에서, β-튜불린 표면 근처에는 깊은 소수성 틈이 존재하며, 여기서 세 개의 잠재적 수소 결합과 여러 소수성 접촉이 도세탁셀에 결합한다. 소수성 주머니 벽은 3'-벤자미도 페닐, 3'-페닐, 도세탁셀의 2-벤조일 페닐과 소수성 상호작용을 형성하는 H1, H6, H7 나선과 H6과 H7 사이의 루프를 포함한다. 3'-페닐 또한 β-시트 B8과 B10과 접촉한다. 도세탁셀의 C-8 메틸은 β-튜불린의 C-말단 근처의 두 잔기, Thr-276 및 Gln-281과 반데르발스 상호작용을 한다. 도세탁셀의 O-21은 Thr-276에 대한 정전기적 인력을 경험하고 C-12 메틸은 B9와 B10 사이의 루프에서 Leu-371과 가깝다.
흡수 및 분포.
경구 생체 이용률은 단독으로 8% ±6%였으며, 시클로스포린과 함께 투여했을 때 생체 이용률이 90% ± 44%로 증가했다. 실제로 도세탁셀은 투여 정밀도를 높이기 위해 정맥 주사로만 투여된다. 2상 및 3상 임상 연구에서 도세탁셀 약물동태학 평가는 3주마다 1시간 동안 100 mg/m2 용량을 투여하여 이루어졌다.
도세탁셀은 37°C 및 pH 7.4에서 농도에 관계없이 혈장 단백질 결합률이 98% 이상인 것으로 나타났다. 도세탁셀의 혈장 단백질 결합에는 지단백, 알파1산 당단백 및 알부민이 포함된다. 알파1산 당단백은 특히 암 환자에서 개인 간 변동성이 가장 큰 단백질이므로 도세탁셀 혈장 결합 변동성의 주요 결정 요인이다. 도세탁셀은 적혈구와 거의 상호 작용하지 않았으며 저장 매체인 폴리소르베이트 80에 영향을 받지 않았다. 최근 연구에 따르면 폴리소르베이트 80은 탁산의 과민 반응의 원인이 될 수 있다.
도세탁셀의 농도-시간 프로파일은 3구획 약물동태학 모델과 일치했다. 평균 4.5분의 알파 생물학적 반감기를 갖는 초기, 비교적 빠른 감소는 전신 순환에서 말초 구획으로의 분포를 나타낸다. 평균 38.3분의 베타 반감기와 평균 12.2시간의 비교적 느린 감마 반감기는 말초 구획에서 도세탁셀의 느린 유출을 나타낸다.
100 mg/m2 용량을 1시간 동안 주입한 결과 평균 총 체내 청소율은 21 L/h/m2이었고, 평균 정상 상태 분포 용적은 73.8 L/m2 또는 평균 체표면적의 1.68 m2를 기준으로 123 L였다. 혈장 농도-시간 곡선하 면적은 평균 2.8 mg.h/L의 값을 가졌다. 도세탁셀의 Cmax는 4.15 ± 1.35 mg/L로 밝혀졌다. 용량 증가는 농도-시간 곡선하 면적의 선형적 증가를 가져왔으므로 용량이 혈장 농도에 정비례한다고 결론내렸다.
대사 및 배설.
도세탁셀은 주로 간에서 사이토크롬 P450 CYP3A4 및 CYP3A5 동종 효소 아과에 의해 대사된다. 대사는 주로 산화적으로 일어나며, 3차 부틸프로피오네이트 측쇄에서 일어난다. 이로 인해 먼저 알코올 도세탁셀(M2)이 생성되고, 이후 순환하여 세 가지 추가 대사체(M1, M3, M4)로 변환된다. M1과 M3는 두 개의 디아스테레오 이성질체 하이드록시옥사졸리디논이고, M4는 옥사졸리디네디온이다. 577명의 환자를 대상으로 한 2상 임상 시험에서 도세탁셀의 청소율은 체표면적 및 간 효소와 알파1산 당단백 혈장 수치와 관련이 있는 것으로 나타났다. 다음 모델은 인간의 도세탁셀 청소율을 나타낸다.
CL = BSA · (22.1 − 3.55·AAG − 0.095·AGE + 0.2245·ALB) · (1 − 0.334·HEP12)
여기서 CL은 총 체내 청소율 (L/h), BSA는 총 체표면적 (m2), AAG와 ALB는 각각 알파1산 당단백 및 알부민 혈장 농도 (g/L), AGE는 환자의 나이 (세)이다. HEP12는 도세탁셀의 청소율에 영향을 미치는 간 기능 장애의 측정값이다. 이 최종 모델은 환자의 일부를 설명했으며, 모델에서 벗어나는 대부분의 환자(인구 중앙값 CL = 35.6 L/h)를 간 기능 장애로 확인했다. 이는 간 기능이 청소율 변동성 측면에서 가장 예측 불가능한 요인임을 시사한다.
중대한 간 기능 장애가 있는 환자는 도세탁셀 청소율이 약 30% 감소했으며, 도세탁셀 치료로 인한 독성 중독 위험이 더 높았다. 집단 약동학 연구에서 청소율은 나이, 알파1산 당단백 및 알부민 농도 증가, 체표면적 감소와 함께 유의미하게 감소하는 것으로 나타났다.
신장 배설은 배설의 5% 미만을 차지하므로 신장 기능 장애는 도세탁셀 대사 또는 배설에 영향을 미치지 않을 가능성이 높다. 소아 환자에게 도세탁셀을 55~75 mg/m2 용량으로 사용한 데이터는 제한적이다. 두 건의 소아 연구에서 평균 청소율은 33 L/h/m2이었고, 농도-시간 프로파일은 분포 및 배설의 2구획 모델에 가장 잘 맞았다. 소아 연구에서 평균 분포 반감기는 0.09시간이었고 평균 배설 반감기는 1.4시간이었다.
14C 표지된 도세탁셀의 3명의 환자에서 생체 분포를 분석한 결과, 약물의 대부분이 담즙을 통해 대사 및 배설되어 대변으로 배출되는 것으로 나타났다. 투여된 방사성 표지 도세탁셀 중 80%는 7일 동안 대변으로, 5%는 소변으로 배출되었으며, 이는 도세탁셀의 요 배설이 미미함을 나타낸다. 타액은 미미한 배설에 기여했으며, 폐를 통한 배설은 검출되지 않았다. 도세탁셀의 말단 반감기는 임상적으로 명시된 10-18시간과 달리 지속적인 혈장 채취를 통해 약 86시간으로 결정되었다.
분자 표적.
도세탁셀은 고친화성으로 미세소관에 가역적으로 결합하며, 미세소관 내에서 튜불린 1몰당 도세탁셀 1몰의 최대 정량비를 갖는다. 이 결합은 미세소관을 안정화하고 칼슘 이온, 온도 감소 및 희석에 의한 탈중합을 방지하며, 특히 미세소관의 플러스 끝에서 작용한다. 도세탁셀은 신장암 세포보다 난소 선암 세포에 더 높은 농도로 축적되는 것으로 밝혀졌으며, 이는 도세탁셀에 의한 난소암 치료 효과에 기여할 수 있다. 또한 온코단백질 bcl-2의 인산화를 유도하는 것으로 밝혀졌으며, 이는 온코단백질 형태로 세포사를 차단한다.
도세탁셀의 세포독성 활성은 GTP 부재 시 미세소관 조립을 촉진하고 안정화시키는 동시에 생리적 미세소관 탈중합/해체를 방지함으로써 발휘된다. 이는 미세소관 형성에 필요한 유리 튜불린의 현저한 감소로 이어져 중기에서 후기 사이의 유사분열 세포 분열을 억제하여 추가적인 암세포 증식을 방지한다.
도세탁셀이 존재하면 미세소관이 해체되지 않으므로 세포 내에 축적되어 세포사멸을 유도한다. 세포사멸 차단 온코단백질인 bcl-2를 차단함으로써 세포사멸이 촉진된다. 시험관 내 및 생체 내 분석 모두 도세탁셀의 항암 활성이 광범위한 알려진 암세포에 효과적이며, 다른 항암제 활성과 협력하고, 파클리탁셀보다 더 큰 세포독성을 가지며, 이는 아마도 더 빠른 세포 내 흡수율 때문일 것이다.
도세탁셀의 주요 치료 작용 방식은 미세소관 묶음으로 이어지는 세포사멸이나 bcl-2 차단이 아니라 미세소관 동적 조립 및 해체 억제이다.
도세탁셀은 유방, 대장, 폐, 난소, 위, 신장 및 전립선암 세포에 세포독성 활성을 나타낸다. 도세탁셀은 간기 미세소관의 해체를 차단하지 않으므로 유사분열 주기로 진입하는 것을 방지하지는 않지만, 유사분열 방추체 조립을 억제하여 유사분열을 차단한다. 이는 유사분열 재앙으로 이어질 수 있다. 파클리탁셀 또는 안트라사이클린 독소루비신에 대한 내성은 반드시 도세탁셀에 대한 내성을 의미하는 것은 아니다. 도세탁셀 존재 하에 형성된 미세소관은 파클리탁셀 존재 하에 형성된 미세소관보다 크기가 더 크며, 이는 세포독성 효과를 향상시킬 수 있다. 도세탁셀에 의한 풍부한 미세소관 형성 및 복제 방지는 종양 세포의 세포사멸을 유도하며, 이는 암 치료제로서 도세탁셀 사용의 기초가 된다. 도세탁셀 활성은 폐 종양보다 난소 및 유방 종양에서 현저히 더 크다.
발견, 규제 및 마케팅.
도세탁셀은 전 세계적으로 사노피-아벤티스가 탁소테르라는 이름으로 선 파마 글로벌이 도세프레즈, 자이더스가 자이탁스라는 이름으로 판매하고 있다. 2010년 탁소테르의 연간 매출액은 21.22억 유로(31억 )였다. 특허는 2010년에 만료되었다.
도세탁셀은 지프쉬르이베트에 있는 CNRS의 피에르 포티에가 지역 유럽 주목나무를 이용하여 파클리탁셀 (탁솔) 생산을 개선하는 연구를 하던 중 발견한 것을 바탕으로 로네-풀랑 로러(현 사노피-아벤티스)가 개발했다.
영국 (2009년 기준)에서 3주마다 75 mg/m2 용량으로 6주기 (18주) 도세탁셀 정맥 주입 비용은 £5,262 이다 (평균 체표면적 1.75 m2 기준).
이포스파마이드(Ifosfamide)는 이펙스(Ifex) 등의 상품명으로 판매되는 항암 화학요법 약물로, 다양한 유형의 암을 치료하는 데 사용된다. 여기에는 고환암, 연조직 육종, 골육종, 방광암, 소세포폐암, 자궁경부암, 난소암 등이 포함된다. 정맥 주사로 투여된다.
흔한 부작용으로는 탈모, 구토, 혈뇨, 감염, 콩팥 문제 등이 있다. 다른 심각한 부작용으로는 골수 억제와 의식 저하가 포함된다. 임신 중 사용은 태아에게 해를 끼칠 가능성이 높다. 이포스파마이드는 알킬화제 및 질소 머스터드 계열 약물이다. 이는 DNA 복제와 RNA 생성을 방해하여 작용한다.
이포스파마이드는 1987년 미국에서 의학적으로 사용이 승인되었다. 세계보건기구 필수 의약품 목록에 포함되어 있다.
다양한 암의 치료에 사용된다.
이는 흰색 분말이며, 화학요법에 사용하기 위해 준비될 때 투명하고 무색의 액체가 된다. 투여는 정맥 주사이다.
이포스파마이드는 종종 메스나와 함께 사용하여 환자의 내출혈, 특히 출혈성 방광염을 방지한다.
이포스파마이드는 신속하게 투여되며, 경우에 따라 1시간 이내에 투여될 수도 있다.
이포스파마이드는 시클로포스파미드와 같은 계열의 항암 화학요법 약물인 DNA 손상 알킬화제이다. 이는 프로드러그이며, CYP450에 의해 주요 활성 대사물인 (아이소)포스포르아미드 머스터드로 전환되어야 함을 의미한다. 이러한 대사물은 주로 구아닌 N-7 위치에서 DNA 교차 결합을 형성한다.
메스나와 함께 투여할 때 출혈성 방광염은 드물다. 흔하고 용량 제한적인 부작용은 뇌증 (뇌 기능 장애)이다. 이 약물을 투여받는 사람의 최대 50%에서 어떤 형태로든 발생한다. 이 반응은 이포스파마이드 분해 산물 중 하나인 클로로아세트알데하이드에 의해 매개되는 것으로 추정되며, 이는 아세트알데하이드 및 클로랄 하이드레이트와 유사한 화학적 특성을 가진다. 이포스파마이드 뇌증의 증상은 경미한 경우 (집중력 저하, 피로)부터 중등도 (섬망, 정신증), 중증 (비경련성 간질 지속 상태 또는 혼수상태)까지 다양하다. 어린이의 경우 신경학적 발달에 지장을 줄 수 있다. 뇌 외에도 이포스파마이드는 말초 신경에도 영향을 미칠 수 있다. 반응의 심각도는 미국 국립암연구소 또는 메인웰 기준 (1-4등급)에 따라 분류될 수 있다. 이전 뇌 문제와 혈액 내 알부민 수치가 낮은 경우 이포스파마이드 뇌증 발생 가능성이 높아진다. 대부분의 경우 반응은 72시간 이내에 자연적으로 해결된다. 약물 투여 중 발생하면 투여를 중단하는 것이 권장된다. 중증 (3-4등급) 뇌증의 가장 효과적인 치료법은 정맥 주사 메틸렌 블루 용액이며, 이는 뇌증 기간을 단축시키는 것으로 보인다. 메틸렌 블루의 정확한 작용 기전은 불분명하다. 일부 경우 메틸렌 블루는 이포스파마이드 추가 투여 전 예방 목적으로 사용될 수 있다. 다른 치료법으로는 알부민과 티아민이 있으며, 구조 요법으로 인공투석이 있다.
이포스파마이드는 또한 정상 음이온 간격 산증, 특히 요세관성 산증 제2형을 유발할 수 있다.
메르캅토푸린(Mercaptopurine, 6-MP), 상품명 푸리네톨(Purinethol) 등으로 판매되는 이 약물은 암 및 자가면역 질환에 사용된다. 특히 급성 림프모구 백혈병(ALL), 급성 전골수구 백혈병(APL), 크론병, 궤양성 대장염을 치료하는 데 사용된다. 급성 림프모구 백혈병의 경우 일반적으로 메토트렉세이트와 함께 사용된다. 경구 투여한다.
흔한 부작용으로는 골수 억제, 간독성, 구토, 식욕 부진이 있다. 다른 심각한 부작용으로는 향후 암 발생 위험 증가와 췌장염이 있다. 티오퓨린 S-메틸전달효소 유전적 결핍이 있는 사람은 부작용 위험이 더 높다. 임신 중에 사용하면 아기에게 해를 끼칠 수 있다. 메르캅토푸린은 티오퓨린 및 항대사 물질 계열의 약물이다.
메르캅토푸린은 1953년에 미국에서 의학적 용도로 승인되었다. 세계보건기구의 필수 의약품 목록에 포함되어 있다.
급성 림프모구 백혈병, 크론병, 궤양성 대장염 치료에 사용된다.
메르캅토푸린 복용의 일부 부작용으로는 설사, 메스꺼움, 구토, 식욕 부진, 피로, 위/복부 통증, 무력감, 피부 발진, 피부 착색, 탈모 등이 있다. 심각한 부작용으로는 구내염, 발열, 인후통, 쉽게 멍이 들거나 출혈, 피부의 작은 붉은 반점, 눈이나 피부의 황달, 짙은 소변, 배뇨 시 통증이나 어려움 등이 있다. 다른 더 심각한 부작용으로는 검거나 타르 같은 대변 (흑색변), 혈변, 혈뇨 등이 있다. 이러한 부작용으로 인해 환자의 최대 30%에서 치료가 중단되지만, 생물학적 활성 대사체인 티오퓨린 뉴클레오타이드의 치료 약물 모니터링은 효능과 안전성을 최적화하는 데 도움이 될 수 있다. 임상적으로 대부분의 병원에서는 온-교환 액체 크로마토그래피-질량 분석법(LC-MS)에 의존하지만, 새로 개발된 다공성 흑연 탄소 기반 크로마토그래피와 질량 분석법을 결합한 접근 방식은 이러한 면에서 환자 치료에 더 우수해 보인다.
메르캅토푸린에 대한 알레르기 반응 증상으로는 발진, 가려움증, 부종, 어지럼증, 호흡 곤란, 췌장염 등이 있다.
경우에 따라 메르캅토푸린은 혈구 생성을 억제할 수 있으며, 백혈구와 적혈구 모두 영향을 미칠 수 있다. 골수에 독성이 있을 수 있다. 메르캅토푸린을 복용하는 사람은 분기마다 혈구 수 검사를 받아야 한다. 설명할 수 없는 비정상적으로 큰 백혈구 감소 또는 기타 혈구 감소가 있는 경우 대체 치료를 고려하는 동안 적어도 일시적으로 약물 복용을 중단해야 한다.
메르캅토푸린의 독성은 티오퓨린 S-메틸전달효소(TPMT), 누딕스 가수분해효소 15(NUDT15), 이노신 삼인산 피로포스파타제(ITPA)의 유전적 다형성과 관련될 수 있다. 특정 대립유전자 변이가 있는 사람은 용량 조절이 필요하며, 특히 동형접합 변이 유전형을 가진 사람의 경우 더욱 그렇다. 임상 실제에서는 민족 간 TPMT 및 NUDT15의 대립유전자 빈도에서 큰 차이가 고려되어야 한다. ITPA 유전자의 변이 대립유전자를 가진 백인들은 민족 간 대립유전자 빈도의 차이로 인해 다른 민족 그룹의 사람들보다 발열성 신경증 발생률이 더 높다.
메르캅토푸린은 신체의 감염 퇴치 능력을 저하시킬 수 있다. 복용하는 사람은 의사의 허가를 받아 예방접종 및 백신 접종을 받아야 한다. 또한 약물을 복용하는 동안 최근 경구 소아마비 백신을 접종한 사람과의 접촉을 피하는 것이 권장된다.
이 약물은 이전에는 임신 중 사용이 권장되지 않았으며, 초기 증거에 따르면 약물(또는 관련 아자티오프린)을 복용한 임산부는 태아 기형 발생률이 7배, 유산이 20배 증가하는 것으로 나타났다. 또한 메르캅토푸린과 자연 유산 간의 관련성을 시사하는 일화적 보고도 있었으며, 이로 인해 미국 FDA는 AZA와 메르캅토푸린 모두를 카테고리 D 약물로 분류했다. 그러나 Davis 등은 1999년에 메르캅토푸린이 메토트렉세이트에 비해 단독 유산유도제로서 효과가 없다는 것을 발견했다. 연구의 메르캅토푸린 그룹의 모든 여성은 후속 검사(2주 후)에서 태아 심장 활동이 있었고 흡입 유산을 받았다. 그러나 Cancers et Surrisque Associe aux Maladies inflamatoires intestinales En France(CESAME)에서 수행된 더 최근의 대규모 연구에서는 프랑스 일반 인구의 선천성 기형 총 발생률이 유의하게 높지 않다는 것을 나타냈다. 유럽 크론병 및 대장염 학회(ECCO)는 2010년 합의 문서에서 AZA와 메르캅토푸린이 FDA D 등급을 받았지만, 동물과 인간에 대한 새로운 연구는 "티오퓨린은 임신 중 안전하고 잘 내약된다"는 것을 나타낸다고 결론지었다.
메르캅토푸린은 동물과 인간의 염색체에 변화를 유발하지만, 1990년의 한 연구는 "6-MP의 발암 가능성을 배제할 수는 없지만, 매우 약하거나 미미할 뿐"이라는 것을 발견했다. 1999년의 또 다른 연구는 다른 세포독성제와 함께 고용량의 6-MP를 복용할 때 백혈병 발생 위험이 증가한다는 점에 주목했다.
알로퓨리놀은 메르캅토푸린을 분해하는 효소인 잔틴 산화효소를 억제한다. 알로퓨리놀(종종 통풍 예방에 사용됨)을 복용하는 사람은 메르캅토푸린 독성 위험이 있다. 용량을 줄이거나 알로퓨리놀 복용을 중단해야 한다.
여러 출판된 연구에 따르면 알로퓨리놀을 저용량 6-MP와 함께 사용하면 간 조직에 유독한 6-MP 수치를 낮추는 동시에 일부 염증성 질환에 대한 6-MP의 치료 수치를 높이는 데 도움이 된다.
푸리네톨 제품 설명서의 공식 정보:
6-MP 리보뉴클레오타이드는 포스포리보실 피로인산 아미도전달효소(PRPP 아미도전달효소)라는 효소를 억제하여 퓨린 뉴클레오타이드 합성 및 대사를 억제한다. 이 효소는 퓨린 합성의 속도 제한 인자이므로, 이는 RNA 및 DNA의 합성 및 기능을 변화시킨다. 메르캅토푸린은 뉴클레오타이드 상호 전환 및 당단백질 합성을 방해한다.
효소 티오퓨린 S-메틸전달효소(TPMT)는 6-메르캅토푸린의 불활성화에 부분적으로 관여한다. TPMT는 6-메르캅토푸린을 불활성 대사체인 6-메틸메르캅토푸린으로 메틸화하는 것을 촉매한다. 이 메틸화는 메르캅토푸린이 활성 세포독성 티오구아닌 뉴클레오타이드(TGN) 대사체로 더 이상 전환되는 것을 방지한다. TPMT 유전자의 특정 유전적 변이는 TPMT 효소 활성을 감소 또는 결핍시킬 수 있으며, 이러한 유형의 유전적 변이에 대해 동형접합 또는 이형접합인 개인은 TGN 대사체 수치가 증가하고 메르캅토푸린 투여 시 심각한 골수 억제(골수억제) 위험이 증가할 수 있다. 많은 민족에서 TPMT 활성 감소 또는 결핍을 유발하는 TPMT 다형성은 약 5%의 빈도로 발생하며, 이는 약 0.25%의 사람이 이러한 변이에 대해 동형접합이라는 것을 의미한다. 그러나 적혈구의 TPMT 활성 분석 또는 TPMT 유전적 검사를 통해 TPMT 활성 감소가 있는 개인을 식별할 수 있으며, 이를 통해 메르캅토푸린 용량을 조절하거나 약물 투여를 완전히 피할 수 있다. FDA 승인된 메르캅토푸린 약물 라벨은 골수독성 위험이 있는 개인을 식별하기 위해 TPMT 활성 검사를 권장한다. TPMT 활성 검사는 약물유전체학이 일상적인 임상 치료에 적용된 예시이다.
6-MP는 노벨상 수상 과학자인 거트루드 B. 엘리언과 조지 H. 히칭스가 버로스 웰컴의 터카호, 뉴욕에서 발견했으며, 뉴욕 시의 메모리얼 병원(현재 메모리얼 슬론 케터링 암 센터) 조사관들과 협력하여 임상적으로 개발되었다. 이 협력은 미국 육군의 화학 무기 프로그램을 운영하고 질소 머스터드가 잠재적으로 항암제로 사용될 수 있다는 발견에 참여했으며 1948년에 메모리얼의 이사가 된 코넬리우스 P. 로즈에 의해 시작되었다.
메스나(Mesna)는 상품명 메스넥스(Mesnex) 등으로 판매되는 의약품으로, 시클로포스파미드나 이포스파마이드를 복용하는 사람에게 방광 출혈의 위험을 줄이기 위해 사용된다. 경구 투여 또는 정맥 주입으로 사용된다.
흔한 부작용으로는 두통, 구토, 졸음, 식욕 부진, 기침, 발진, 관절통 등이 있다. 심각한 부작용으로는 알레르기 반응이 있다. 임신 중 사용은 아기에게 안전한 것으로 보이지만, 이에 대한 연구는 충분하지 않다. 메스나는 유기황 화합물이다. 소변에 있는 시클로포스파미드와 이포스파마이드의 분해 산물을 변형시켜 독성을 줄이는 방식으로 작용한다.
메스나는 1988년에 미국에서 의료용으로 승인되었다. 이는 세계보건기구 필수 의약품 목록에 포함되어 있다.
화학요법 보조제.
메스나는 환자가 암 화학요법을 위해 이포스파마이드 또는 시클로포스파미드를 투여받을 때 출혈성 방광염 및 혈뇨의 발생률을 줄이기 위해 치료 목적으로 사용된다. 이 두 가지 항암제는 생체 내에서 아크롤레인과 같은 비뇨기 독성 대사물질로 전환될 수 있다.
메스나는 설프하이드릴 기가 아크롤레인과 같은 α,β-불포화 카보닐 함유 화합물과 반응하여 이러한 대사물질을 해독하는 데 도움을 준다. 이 반응은 마이클 첨가 반응으로 알려져 있다. 메스나는 또한 시스테인의 소변 배출을 증가시킨다.
북미 이외 지역에서는 메스나가 아세틸시스테인과 동일한 방식으로 작용하는 점액 용해제로도 사용된다. 이 효능으로 미스타브론(Mistabron) 및 미스타브론코(Mistabronco)라는 상품명으로 판매된다.
정맥 주사 또는 경구 투여(입으로)된다. 정맥 주사 메스나 주입은 정맥 주사 이포스파마이드와 함께 투여되며, 경구 메스나는 경구 시클로포스파미드와 함께 투여된다. 생체 이용률 문제 때문에 경구 투여량은 정맥 주사(IV) 메스나 용량의 두 배여야 한다. 경구 제제는 환자가 모든 정맥 주사 메스나 주입을 위해 4~5일 동안 병원에 머무르는 대신 더 빨리 퇴원할 수 있게 해준다.
메스나는 화학요법 투여 후 형성될 수 있는 비뇨기 독성 화합물의 독성을 감소시킨다. 메스나는 항산화 특성이 있는 수용성 화합물이며, 화학요법제 시클로포스파미드 및 이포스파마이드와 함께 투여된다. 메스나는 화학요법 투여 후 아크롤레인이 축적되는 방광에 집중되며, 마이클 첨가 반응을 통해 아크롤레인 및 기타 비뇨기 독성 대사물질과 접합체를 형성한다. 이 접합 반응은 비뇨기 독성 화합물을 무해한 대사물질로 불활성화시킨다. 그런 다음 대사물질은 소변으로 배출된다.
백스터에서 유로미텍산(Uromitexan)과 메스넥스(Mesnex)라는 상품명으로 판매한다. 물질의 이름은 2-mercaptoethane sulfonate Na의 약어이다(Na는 나트륨의 화학 기호).
프로카르바진(Procarbazine)은 호지킨 림프종과 뇌암 치료에 사용되는 화학요법 약물이다. 호지킨 병 치료에는 종종 클로르메틴, 빈크리스틴, 프레드니손과 함께 사용되며, 교모세포종과 같은 뇌암 치료에는 로무스틴과 빈크리스틴과 함께 사용된다. 일반적으로 경구 투여로 복용한다.
흔한 부작용으로는 혈구감소증과 구토가 있다. 다른 부작용으로는 피로와 우울증이 있다. 중증의 간 또는 콩팥 문제가 있는 사람에게는 권장되지 않는다. 임신 중 사용은 태아에게 해를 끼치는 것으로 알려져 있다. 프로카르바진은 알킬화제 약물군에 속한다. 작용 기전은 명확히 알려져 있지 않다.
프로카르바진은 1969년 미국에서 의료용으로 승인되었다. WHO 필수 의약품 목록에 포함되어 있다. 영국에서는 한 달 치료 비용이 국민 보건 서비스에 450~750 파운드이다.
호지킨 림프종 치료에 사용될 때, 블레오마이신, 에토포시드, 아드리아마이신, 시클로포스파미드, 빈크리스틴 (상품명 온코빈), 프레드니손 및 프로카르바진을 포함하는 BEACOPP 요법의 일부로 투여되는 경우가 많다. 호지킨 림프종(HL) 치료를 위해 개발된 최초의 병용 화학요법인 MOPP에도 프로카르바진이 포함되었다(ABVD는 HL의 표준 1차 치료법으로 MOPP를 대체했으며, BEACOPP는 진행성/예후 불량 HL의 대체 요법으로 사용된다). 또는 특정 뇌종양(악성 신경교종) 치료에 사용될 때, 종종 로무스틴 (종종 CCNU라고 불림) 및 빈크리스틴과 병용하여 PCV로 투여된다.
콩팥 질환 또는 간 질환에 따라 용량을 조절해야 한다.
매우 흔하게 (10% 이상의 환자에게 발생) 발생하는 부작용으로는 식욕 부진, 구역 및 구토가 있다. 빈도 불명의 다른 부작용으로는 백혈구 감소, 혈소판 감소, 호중구 감소가 있으며, 이는 폐 감염을 포함한 감염 위험 증가를 유발할 수 있다. 혈관부종 및 피부 반응을 유발할 수 있는 심각한 알레르기 반응. 무기력증. 황달 및 간 기능 검사 이상을 포함한 간 합병증. 정자 수 감소 및 난소 부전을 포함한 생식계 부작용.
프로카르바진을 에탄올과 함께 사용하면 일부 사람들에게 디설피람과 유사한 반응을 유발할 수 있다.
위장계에서 모노아민 산화 효소를 약하게 억제하므로, 숙성 치즈와 같이 티라민이 풍부한 음식을 섭취하면 고혈압 위기를 유발할 수 있지만 이는 드물게 나타난다.
프로카르바진은 드물게 화학요법 유발 말초신경병증을 유발하는데, 이는 진행성이고 지속적이며 종종 비가역적인 따끔거림, 무감각, 심한 통증, 그리고 추위에 대한 과민증을 유발하며, 손발에서 시작하여 때로는 팔다리까지 번진다.
프로카르바진은 부분적으로 알킬화제로 작용하여 구아닌의 O-6 위치를 메틸화한다(이는 다카바진과 유사하다). 구아닌은 DNA를 구성하는 네 가지 뉴클레오타이드 중 하나이다. 메틸화된 DNA는 쉽게 파손되며, RNA와 단백질 합성이 억제된다. 증식하는 암세포는 DNA를 복제해야 하며, DNA 가닥 파손에 반응하여 프로그램 세포사(아포토시스)를 겪는다. 정상 또는 비증식 세포는 DNA 손상을 더 잘 복구하지만, 건강한 세포 중 일부도 손상될 수 있다. 프로카르바진은 간에서 아조 유도체로 대사된 후, 사이토크롬 P450 시스템에 의해 활성 아족시 유도체로 추가 대사된다.
티오구아닌(Tioguanine) 또는 6-티오구아닌(6-TG) 또는 타블로이드는 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 그리고 만성 골수성 백혈병 (CML) 치료에 사용되는 약물이다. 장기간 사용은 권장되지 않는다. 입으로 투여한다.
흔한 부작용으로는 골수 억제, 간 문제 및 입의 염증 등이 있다. 약물 투여 중에는 매주 간 효소를 확인하는 것이 권장된다. 티오퓨린 S-메틸트랜스퍼라제 유전적 결핍이 있는 사람들은 부작용 발생 위험이 높다. 약물 투여 중에는 임신을 피하는 것이 권장된다. 티오구아닌은 항대사 물질 계열의 약물이다. 구아닌의 퓨린 유사체이며 DNA와 RNA를 방해하여 작용한다.
티오구아닌은 1949년에서 1951년 사이에 개발되었다. 세계보건기구 필수 의약품 목록에 포함되어 있다.
간 정맥 폐쇄성 질환.
티오구아닌 사용을 억제하는 주요 우려는 정맥 폐쇄성 질환 (VOD)과 그 조직학적 전구체인 결절성 재생성 과형성 (NRH)이다. 티오구아닌을 사용한 NRH 발생률은 33%에서 76% 사이로 보고되었다. 이어지는 VOD의 위험은 심각하며 종종 비가역적이므로 이 부작용은 주요 우려 사항이었다.