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그러나 티오구아닌 유발 NRH/VOD 동물 모델을 사용한 최근 증거에 따르면, 이전 가정과는 달리 NRH/VOD는 용량 의존적이며 그 기전이 입증되었다. 이는 인간 임상 시험에서도 확인되었는데, 티오구아닌이 일반적으로 처방되는 용량보다 낮은 용량으로 사용될 때 셀리악 병에 대해 안전하고 효과적임이 입증되었다. 이는 다른 티오퓨린 및 마이코페놀레이트와 같은 면역 억제제에 비해 티오구아닌의 높은 효능과 빠른 작용으로 인해 티오구아닌에 대한 관심이 다시 살아나는 계기가 되었다.
메르캅토푸린 치료에 반응하지 않는 암은 티오구아닌에 반응하지 않는다. 반면에 메르캅토푸린 (또는 그 전구 약물인 아자티오프린)에 내성이 있는 일부 IBD 사례는 티오구아닌에 반응할 수 있다.
약물 유전학.
티오퓨린 S-메틸트랜스퍼라제 (TPMT) 효소는 티오구아닌을 메틸티오구아닌 염기로 직접 비활성화하는 역할을 한다. 이러한 메틸화는 티오구아닌이 활성 세포독성 티오구아닌 뉴클레오타이드 (TGN) 대사물로 더 전환되는 것을 방지한다. TPMT 유전자 내의 특정 유전적 변이는 TPMT 효소 활동을 감소시키거나 없앨 수 있으며, 이러한 유형의 유전적 변이에 대해 동형 접합 또는 이형 접합인 개인은 티오구아닌 투여 시 TGN 대사물 수준이 증가하고 심각한 골수 억제(골수억제) 위험이 높아질 수 있다. 많은 민족에서 TPMT 활동 감소 또는 부재를 초래하는 TPMT 다형성은 약 5%의 빈도로 발생하며, 이는 환자의 약 0.25%가 이러한 변이체에 대해 동형 접합임을 의미한다. 그러나 적혈구의 TPMT 활동 분석 또는 TPMT 유전자 검사는 TPMT 활동 감소 환자를 식별하여 티오퓨린 용량을 조절하거나 약물을 완전히 피할 수 있도록 한다. 티오구아닌에 대한 FDA 승인 약물 라벨은 TPMT 결핍 환자는 골수억제가 발생하기 쉬우며, 실험실에서는 TPMT 결핍 검사를 제공한다고 명시하고 있다. 실제로 TPMT 활동 검사는 현재 약물 유전학이 일상적인 임상 진료로 번역된 몇 안 되는 예 중 하나이다.
대사 및 약물동태학.
티오구아닌 단회 경구 투여는 불완전한 대사, 흡수 및 높은 개인간 변동성을 보인다. 티오구아닌의 생물학적 가용능은 평균 30%(범위 14~46%)이다. 단회 경구 투여 후 혈중 최대 농도는 8시간 후에 달성된다.
티오구아닌은 다른 티오퓨린과 마찬가지로 백혈구에 세포독성을 나타낸다. 결과적으로 저용량에서는 면역 억제 작용을 나타내고 고용량에서는 항백혈병/항신생물 작용을 나타낸다. 티오구아닌은 인간 골수 세포에 흡수되지만, 다른 티오퓨린과 마찬가지로 혈뇌 장벽을 통과하는 것으로 알려져 있지 않다. 티오구아닌은 뇌척수액에서 검출되지 않으며, 뇌로 침투할 수 없는 밀접하게 관련된 화합물 6-메르캅토푸린과 유사하다.
티오구아닌의 혈장 반감기는 간 및 혈액 세포로의 빠른 흡수 및 6-TGN으로의 전환으로 인해 짧다. 혈장 중간 반감기는 80분이며, 범위는 25-240분이다. 티오구아닌은 주로 신장을 통해 소변으로 배설되지만, 주로 대사물인 2-아미노-6-메틸티오퓨린의 형태로 배설된다. 그러나 티오구아닌의 세포내 티오뉴클레오타이드 대사물(6-TGN)은 반감기가 더 길어 티오구아닌이 혈장에서 제거된 후에도 측정할 수 있다.
티오구아닌은 두 가지 경로를 통해 분해된다. 한 경로는 구아닌 탈아미노화효소 효소에 의한 탈아미노화로 6-티오잔틴으로 전환되는 것인데, 이는 최소한의 항신생물 활동을 가지며, 이후 잔틴 산화효소에 의해 티오잔틴이 티오뇨산으로 산화된다. 이 대사 경로는 잔틴 산화효소의 효능에 의존하지 않으므로 잔틴 산화효소 억제제인 약물 알로푸리놀은 티오구아닌 분해를 차단하지 않는다. 이는 관련 티오퓨린 6-메르캅토푸린 분해 억제와 대조적이다. 두 번째 경로는 티오구아닌이 2-아미노-6-메틸티오퓨린으로 메틸화되는 것인데, 이는 항신생물로서 최소한의 효과를 가지며 티오구아닌보다 훨씬 덜 독성이 있다. 이 경로는 또한 잔틴 산화효소의 효소 활동과 독립적이다.
6-티오구아닌은 자연적으로 발생하는 퓨린 염기 구아닌의 티오 유사체이다. 6-티오구아닌은 하이포잔틴-구아닌 포스포리보실트랜스퍼라제 (HGPRTase) 효소를 이용하여 6-티오구아노신 모노포스페이트 (TGMP)로 전환된다. 세포내에 고농도의 TGMP가 축적될 수 있으며, 이로 인해 이노신 모노포스페이트 탈수소효소 (IMP 탈수소효소) 효소를 통한 구아닌 뉴클레오타이드 합성이 방해되어 DNA 변이가 발생할 수 있다.
TGMP는 인산화에 의해 티오구아노신 디포스페이트 (TGDP)와 티오구아노신 트리포스페이트 (TGTP)로 전환된다. 동시에 리보뉴클레오타이드 환원효소 효소를 통해 디옥시리보실 유사체가 형성된다. TGMP, TGDP, TGTP를 통칭하여 6-티오구아닌 뉴클레오타이드 (6-TGN)라고 한다. 6-TGN은 다음 두 가지 방식으로 세포에 세포독성을 나타낸다: (1) 세포의 합성 단계(S-기) 동안 DNA에 통합되고; (2) Rac/Vav 경로를 조절하는 G 단백질인 Rac1을 억제한다.
옅은 노란색, 무취의 결정성 분말이다.
티오구아닌 (INN, BAN, AAN), 또는 티오구아닌 (USAN).
티오구아닌은 경구 투여(정제 - '란비스')된다.
메틸프레드니솔론(Methylprednisolone, 데포-메드롤, 메드롤, 솔루-메드롤)은 항염증 및 면역억제 효과를 위해 주로 처방되는 합성 당질 코르티코이드이다. 만성 질환에는 저용량으로 사용하거나 급성 악화 시에는 고용량으로 사용한다. 메틸프레드니솔론 및 그 유도체는 경구 또는 비경구 투여가 가능하다.
투여 경로에 관계없이 메틸프레드니솔론은 급성 악화 시 염증을 빠르게 줄이는 효과에서 나타나듯이 전신적으로 통합된다. 질환이 조절되는 즉시 약물을 점차 줄여야 하는 많은 부작용과 관련이 있다. 심각한 부작용으로는 의원성 쿠싱 증후군, 고혈압, 골다공증, 당뇨병, 감염, 정신병, 피부 위축 등이 있다.
화학적으로 메틸프레드니솔론은 히드로코르티손과 프레드니솔론에서 파생된 합성 프레그난 스테로이드 호르몬이다. 합성 당질 코르티코이드 및 더 일반적으로 코르티코스테로이드의 한 종류에 속한다. 미네랄 코르티코이드 및 당질 코르티코이드 수용체 작용제로 작용한다. 다른 외인성 당질 코르티코이드와 비교할 때, 메틸프레드니솔론은 미네랄 코르티코이드 수용체보다 당질 코르티코이드 수용체에 더 높은 친화도를 가지고 있다.
당질 코르티코이드의 이름은 탄수화물 대사 조절에 관여하는 것이 발견된 후에 유래되었다. 메틸프레드니솔론과 같은 당질 코르티코이드의 세포 기능은 이제 항상성, 대사, 발달, 인지 및 염증을 조절하는 것으로 이해된다. 환경적, 물리적, 정서적 스트레스에 적응하고 반응하는 데 중요한 역할을 한다.
메틸프레드니솔론은 업존 컴퍼니(현 비아트리스)에서 처음 합성 및 제조되었으며, 1957년 10월 미국에서 FDA 승인을 받았다. 2022년에는 미국에서 가장 많이 처방된 약물 중 153번째로, 300만 건 이상의 처방이 이루어졌다. 세계보건기구 필수 의약품 목록에 포함되어 있다.
메틸프레드니솔론의 주요 용도는 염증 및 면역 반응을 억제하는 것이다. 메틸프레드니솔론은 주로 백혈구, 사이토카인, 케모카인의 수와 기능을 조절함으로써 이를 달성한다. 광범위한 염증 조절은 병리학에 관계없이 다양한 질환에 사용하기에 좋다. 메틸프레드니솔론은 급성 통풍 관절염에서 볼 수 있듯이 급성 악화 시 단기 요법으로 흔히 처방된다. 부작용 모니터링에 따라 저용량으로 지속적인 요법으로 처방될 수도 있다. 용량 강도와 제형은 의료 용도에 따라 최적화된다.
2001~2002년 외래 진료를 받은 천식 환자의 11.4%가 장기 조절 요법으로 경구 코르티코스테로이드를 처방받았다. 국립천식교육예방프로그램(NAEPP)은 각각 신속하게 천식을 조절하고 지속적인 천식을 억제하기 위한 단기 및 장기 요법에 전신 메틸프레드니솔론을 권장한다. 응급실 방문으로 이어지는 악화의 경우, 순응도나 구토 문제가 없는 한 정맥 투여보다 경구 메틸프레드니솔론이 선호된다. 경구 메틸프레드니솔론은 덜 침습적이며, 연구에 따르면 정맥 메틸프레드니솔론과 동등한 효능을 보인다. 60–80 mg/일 또는 2 mg/kg/일 이상의 용량은 폐 기능, 입원율, 병원 체류 기간에 낮은 용량과 비교하여 차이를 보이지 않았으므로 권장되지 않는다. 응급실 퇴원 후 재발이나 금단 증상의 가능성을 줄이기 위해 메틸프레드니솔론 5일 코스를 처방하는 것이 권장된다.
류마티스 질환.
메틸프레드니솔론은 전신 홍반성 루푸스(SLE) 및 류마티스 관절염(RA)과 같은 여러 류마티스 질환을 치료하는 데 사용된다. 이러한 질환에 대한 메틸프레드니솔론의 용량 및 투여량은 질환과 환자 사이의 다양한 병태생리학적 차이로 인해 매우 다양하다. SLE의 흔한 발현인 루푸스 신염의 경우, 환자는 종종 면역억제제와 함께 메틸프레드니솔론을 처방받는다. 심각한 발현은 종종 시클로포스파미드 또는 리툭시맙과 메틸프레드니솔론 정맥 주사 3회 (ACR 가이드라인 권장) 후 경구 프레드니솔론과 아자티오프린으로 유지 요법으로 전환한다.
관절강내 코르티코스테로이드 주사 (IACI)는 류마티스 관절염으로 인한 관절 통증을 완화하는 2차 요법이다. 무릎과 어깨 관절에 가장 흔하게 주사한다. 주사는 국소적이지만, 연구에 따르면 먼 관절에 유익한 효과를 나타내어 전신 흡수가 일어난다. HPA 억제를 최소화하기 위해 FDA 지침은 IACIs를 연 3회로 제한하고, 주사 간 최소 30일 간격을 두도록 하고 있다.
원발성 또는 이차성 부신 피질 기능 부전증.
메틸프레드니솔론은 광물코르티코이드 수용체에 대한 친화도가 높고 염분 저류 특성이 있는 다른 코르티코스테로이드에 비해 원발성 또는 이차성 부신 피질 기능 부전증에 일반적으로 권장되지 않는다.
라벨 표시된 적응증.
아래의 라벨 표시된 적응증은 투여 경로별, 의학 분야별로 분류된다.
비공식 적응증.
메틸프레드니솔론의 비공식 적응증 중 일부는 급성 척수 손상, 급성호흡곤란증후군, 알코올성 간염, 사체 장기 회수에서의 호르몬 소생, 만성 폐쇄 폐 질환 등이 있다.
1사용 가능한 형태의 다양한 강도를 나타낸다. 빈도나 일일 누적 용량을 나타내는 것이 아니며, 환자 및 상태에 따라 다르다.
2벤질 알코올은 신생아에게 사용하면 안 된다.
3방부제 미함유 제형
전신 진균 감염이 있는 사람은 메틸프레드니솔론을 경구 복용해서는 안 되며, 국소 관절 상태에 대한 관절강내 주사로 투여되는 데포-메드롤은 예외이다. 메틸프레드니솔론은 메틸프레드니솔론 또는 그 성분에 대한 과민증이 있는 환자에게는 금기이다. 스테로이드는 궤양성 대장염, 심장 질환 또는 고혈압, 위궤양, 신부전, 골다공증, 중증 근무력증, 녹내장, 당뇨병 환자에게는 주의해서 사용해야 한다. 메틸프레드니솔론 복용 중에는 기분, 불면증, 성격 변화에서 우울증에 이르는 정신적 증상이 나타날 수 있다. 정신병 소인이 있는 환자의 경우 코르티코스테로이드 복용 중에 정신병적 성향이 악화될 수 있으므로 주의가 필요하다.
솔루-메드롤 40 mg 용량에는 소의 우유에서 생산된 락토스 일수화물이 포함되어 있으며, 유제품 또는 그 성분에 대해 알려진 과민증이 있는 사람이 복용해서는 안 된다. 솔루-메드롤과 데포-메드롤의 경막외 투여와 관련하여 척수 경색, 하반신 마비, 사지 마비, 피질 맹증, 뇌졸중을 포함한 심각한 의료 사건이 발생했다. 특발성 혈소판 감소성 자반증 환자에게는 근육주사를 투여해서는 안 된다. 벤질 알코올을 함유한 솔루-메드롤과 데포-메드롤 제형은 미숙아에게는 금기이다. 과도한 양의 벤질 알코올에 신경 조직이 노출되는 것은 독성과 관련이 있으며, 드물게 사망에 이르게 할 수 있다.
부작용은 메틸프레드니솔론의 치료 효과를 가릴 수 있다.
전신 홍반성 루푸스(SLE) 환자에서 메틸프레드니솔론 사용과 관련된 정신과적 부작용(PAE)을 정의하기 위한 임상 진단 기준은 최소화되어 있다. 유병률은 성인 치료 환자의 1.3%에서 62%까지 다양하다. 신경정신과적 증상의 종류와 심각도 또한 환자마다 상당히 다르며, 환자의 33%는 경증에서 중등도의 PAE를 보고하고 5-10%는 중증의 PAE를 보고한다. 메틸프레드니솔론 용량과 지속 기간이 PAE 발생과 관련이 있다. 프레드니손 20 mg/일 (메틸프레드니솔론 16 mg/일)은 많은 연구에서 PAE 발생의 역치 용량으로 합의되었다. 고용량의 단기 정맥 주사 요법은 조증 및 경조증 증상의 빠른 발병과 관련이 있으며, 장기 요법은 우울 증상을 유발한다 (자살 시도는 드물다). PAE는 치료 감소 또는 중단으로 가역적이다.
대사 및 내분비.
의원성 쿠싱 증후군은 당질 코르티코이드 요법의 직접적인 합병증이며, 외인성 쿠싱 증후군의 가장 흔한 원인이다. 쿠싱 증후군의 임상적 특징은 당질 코르티코이드 요법의 많은 부작용을 포함한다. 전통적인 증상으로는 체중 증가, 근육병, 골다공증, 감염 위험 증가, 고혈압 및 심리적 영향이 있다. 지방 축적은 몸통 중앙, 어깨 사이("물소 혹") 및 얼굴("달 얼굴")에 집중된다. 환자 교육 및 제공자 모니터링은 의원성 쿠싱 증후군을 인지하고 진단하는 첫 단계이다. 외인성 당질 코르티코이드는 오전 생화학 분석으로 확인할 수 있는 부신겉질자극호르몬(ATCH) 생성을 억제한다. 부작용의 발생 시기는 다양하며, 신경정신과적 증상은 몇 시간 내에 나타날 수 있는 반면, 골다공증은 발달하는 데 몇 달이 걸린다.
메틸프레드니솔론 복용의 대사 효과는 포도당신생을 위한 단백질의 지속적인 분해를 포함하며, 이는 인슐린의 필요성을 증가시킨다. 이로 인해 고지혈증, 체중 증가 및 근육병이 발생하여 환자가 치료를 중단하게 될 수 있다.
면역 결핍 섹션은 당질 코르티코이드 유발 면역 결핍증에서 우려되는 알려진 병원균을 표로 정리한다.
골다공증은 골밀도, 골량, 구조의 감소를 특징으로 하는 골질환으로 환자가 골절에 취약해진다. 세계보건기구(WHO)는 백인 폐경 후 여성에서 골다공증을 골밀도(BMD)와 T-점수 -2.5 이하로 정의한다. SLE 환자의 골다공증 유병률은 지역적으로 다양하며, 일부는 BMD 및 T-점수 진단의 적합성과 관련이 있다고 주장한다. 영국 10.3%, 중국 21.7% 캐나다 임상 진료 지침과 미국 류마티스 학회는 골다공증 진단 지표로 Z-점수를 사용하기 시작했지만, 임상 진단 역치를 찾지 못했다. 또한, 영국 기반 연구에서는 SLE 환자의 BMD가 건강한 개인보다 골절 위험이 22% 더 높기 때문에 SLE 환자의 BMD가 과소평가될 수 있음을 보여주었다.
외인성 코르티코스테로이드는 골 흡수를 증가시키고 골 형성을 감소시켜 골다공증을 유발한다. 골 소실은 메틸프레드니솔론 시작 후 처음 몇 개월 내에 현저할 수 있으며, 만성 사용 시 꾸준히 감소한다. 요추의 해면골 손실은 대퇴경부의 피질골 손실에 앞서 발생한다.
알레르기: 알레르기 또는 과민 반응, 아나필락시스 반응, 아나필락시스, 두드러기.
심혈관: 고혈압, 취약한 환자에서의 울혈성 심부전, 조기 죽상경화성 질환, 부정맥, 고지혈증 가능성.
피부: 상처 치유 지연, 점상출혈, 반상출혈, 피부 얇아짐, 얼굴 홍반, 발한 증가.
내분비: 쿠싱 증후군 유사 특징, 어린이 성장 억제, 이차성 부신 피질 및 뇌하수체 반응 부전, 월경 불규칙, 탄수화물 내성 감소, 잠복성 당뇨병. 당뇨병 환자의 경우 인슐린 또는 경구 혈당 강하제 요구량 증가.
체액 및 전해질 이상: 나트륨 저류, 체액 저류, 칼륨 손실, 저칼륨성 알칼리증, 취약한 환자에서의 울혈성 심부전.
위장: 소화성 궤양, 췌장염, 복부 팽만, 궤양성 식도염.
대사: 음성 질소 균형을 유발하는 단백질 이화 작용.
근골격계: 근육 약화, 근육량 감소, 스테로이드 근육병증, 골다공증, 건 파열 (특히 아킬레스건), 척추 압박 골절, 대퇴골두 및 상완골두의 무혈성 괴사, 장골의 병적 골절.
신경: 유두부종을 동반한 두개내압 상승, 경련, 현기증, 두통.
안과: 후방 피막하 백내장, 안압 상승, 녹내장, 안구 돌출.
금단.
외인성 당질 코르티코이드의 시상하부-뇌하수체-부신(HPA) 축에서의 피드백은 각각 시상하부와 뇌하수체에서 부신겉질자극호르몬 방출호르몬(CRH)과 부신겉질자극호르몬(ATCH)의 분비를 억제한다. 장기간 억제는 질병 및 외상과 같은 물리적, 정서적 스트레스에 대한 부적절한 반응을 초래한다. ATCH 억제는 메틸프레드니솔론 치료 후 6주 이내에 부신 형성 부전 또는 이차성 부신 위축을 초래할 수 있으며, 이는 환자를 생명을 위협하는 부신 기능 부전 위기 발달 위험에 노출시킨다. HPA 축 억제의 정도에 영향을 미치는 요인에는 스테로이드 호르몬 효능(화합물 종류 및 투여 경로), 누적 용량, 치료 기간 및 병용 약물 사용이 포함된다. 2주 이상 스테로이드 호르몬을 복용한 사람은 HPA 축 억제 발달 위험이 있다. 전신 메틸프레드니솔론 위험은 합성 당질 코르티코이드 클래스 내에서 중간 정도로 표시되었다.
어떤 이유로든 메틸프레드니솔론 복용을 중단하기 전에 의사와 상담해야 한다. 약물의 갑작스러운 중단은 식욕 부진, 위장 장애, 구토, 졸음, 혼란, 두통, 발열, 관절 및 근육통, 피부 벗겨짐, 체중 감소와 같은 일시적인 비특이적 증상을 흔히 유발한다. 이러한 증상은 스테로이드 금단 증후군, 부신 기능 부전 또는 질병 재발 때문일 수 있다. 메틸프레드니솔론을 장기간 치료로 복용한 사람은 금단 증상과 재발 가능성을 최소화하기 위해 점진적으로 용량을 줄일 수 있다. 증상이 악화되면 메틸프레드니솔론 용량을 일시적으로 늘리는 것이 임상적으로 관련성이 있는 것으로 나타났다. 메틸프레드니솔론 금단 시 환자를 재검사한 연구에서는 지속적인 부신 기능 부전이 나타났으며, 한 연구에서는 3년 후 15%에서 나타났다. 그러나 유병률 범위가 넓고 후속 타임라인의 일관성이 부족했다.
아래 설명된 약물과 메틸프레드니솔론을 병용 투여할 경우 주의가 필요하다.
효소 유도제.
효소 유도제 계열에 속하는 모든 약물은 메틸프레드니솔론과 병용 투여 시 메틸프레드니솔론의 청소율을 증가시키고 반감기를 감소시킨다. 페노바르비탈, 페니토인, 리팜핀, 카르바마제핀, 바르비투르산염은 간 효소와 제거율을 증가시켜 메틸프레드니솔론의 면역억제 효과를 감소시킨다. 메틸프레드니솔론의 원하는 효과를 얻기 위해 용량을 늘려야 할 수 있다.
사이토크롬 P450 (CYP) 3A4 억제제.
트로레안도마이신, 케토코나졸, 클래리스로마이신은 대사를 억제하며, 메틸프레드니솔론의 제거율을 감소시키고 반감기를 증가시킬 수 있다. 부작용을 피하기 위해 용량을 그에 따라 줄여야 한다. 또 다른 CYP 3A4 억제제인 자몽 주스는 경구 메틸프레드니솔론의 반감기를 연장시킨다.
경구 피임약은 산화 과정을 억제하며, 이는 메틸프레드니솔론 청소율 감소 능력에 의해 강조된다.
P-글리코단백 억제제.
메틸프레드니솔론은 P-글리코단백의 기질인 것으로 나타났으며, 그 억제는 메틸프레드니솔론 흡수 및 분포를 증가시키는 것으로 생각된다. 임상적 관련성은 아직 밝혀지지 않았다.
사이클로스포린, 타크롤리무스, 시롤리무스 (라파마이신).
메틸프레드니솔론과 사이클로스포린은 대사를 억제하므로 개별 약물의 부작용 발생 가능성을 높인다. 알려진 개별 부작용 외에도 경련이 보고되었다.
Cox1 억제제.
메틸프레드니솔론은 아스피린의 만성 고용량 투여 시 제거율을 증가시킬 수 있다. 메틸프레드니솔론 중단 시 살리실산염 혈청 수치 상승 또는 살리실산염 독성에 취약하다. 저프로트롬빈혈증 환자에게 메틸프레드니솔론과 아스피린을 처방할 때 과도한 주의가 필요하다.
항응고제는 다양한 상호작용을 나타내며, 원하는 효과를 얻기 위해 응고 지수 모니터링이 권장된다.
메틸프레드니솔론은 다양한 생리적 기전에 다면발현 효과를 나타내는 합성 당질 코르티코이드(GCs)이다. 그러나 염증 및 면역에 대한 효과로 인해 광범위하게 처방되어 왔다. 메틸프레드니솔론과 같은 합성 당질 코르티코이드의 효과는 세포 내 당질 코르티코이드 수용체(GRs)와 관련되며, 어느 정도는 미네랄 코르티코이드 수용체(MRs)와도 관련된다. GRs는 광범위하게 분포되어 있지만, MRs는 조직 분포가 제한적이다. 이 기전을 통해 리간드가 결합된 수용체는 핵으로 이동하여 유전자 발현을 조절한다.
내인성 또는 합성 GCs가 없을 때 단량체 GR은 세포질에 위치하며 열충격단백질(HSPs), 면역친화체 및 src, p23과 같은 다른 동반 단백질과 다단백 복합체를 형성한다. GR은 리간드 의존적 방식으로 작용하며, 복합체는 GR을 리간드에 대한 높은 특이성을 가진 비활성 형태로 유지한다. 혈장 또는 간질액의 메틸프레드니솔론이 세포막을 통해 수동적으로 확산되면 GR에 결합하여 형태 변화와 GC-GR 이량체화를 유도한다. 이전에는 이러한 형태 변화가 다단백 복합체를 해리시켜 리간드에 결합된 수용체가 핵으로 이동하는 데 필요하다고 생각했다. 그러나 최근 연구에서는 동반 단백질이 핵 유입에 역할을 한다는 것을 시사한다. 이제 활성화된 메틸프레드니솔론-GR 복합체는 세포질에서 비유전체적 변화를 전달하거나 핵으로 이동하여 직접적, 테더링 또는 복합 메커니즘을 통해 표적 유전자의 전사 활동을 조절할 수 있다.
유전체 신호 전달.
유전체 메커니즘은 종류에 관계없이 느린 시작과 느린 소멸을 특징으로 하는 반응을 유발한다. 이는 mRNA 전사와 번역에 걸리는 시간 때문이다. 당질 코르티코이드는 세포 유형에 따라 약 100개에서 1000개의 유전자를 특이적으로 조절할 수 있다.
세 가지 주요 메커니즘은 MP-GR 복합체가 DNA 또는 전사 조절인자에 결합하여 유전자 발현을 변경하는 방식을 설명했다. 유전체 신호 전달의 한 메커니즘은 MP-GR 복합체가 당질 코르티코이드 반응 요소(GREs)라는 DNA 서열에 직접 결합할 때 발생한다. GREs는 표적 유전자의 조절 영역에 위치하며 이들의 전사 활성화 또는 전사 억제를 매개한다. 예를 들어, 리포코르틴 1(ANAX1)의 활성화는 염증 유발 신호로 알려진 프로스타글란딘과 류코트리엔의 생성을 음성적으로 방해한다. 마찬가지로, 음성 GREs(nGREs)는 면역 세포 활성화에 관여하는 유전자를 억제하는 역할을 한다.
전사 후 변형.
전사 후 변형(PTM)은 또한 메틸프레드니솔론 신호 전달에 기여하며 유전체 및 비유전체 효과를 생성할 수 있다. GR은 세포 내 메틸프레드니솔론이 GR에 결합한 후 주로 발생하는 인산화, 수모일화, 유비퀴틴화, 아세틸화 부위를 여러 개 포함한다. PTM은 핵 이동, 수용체 신호 전달의 강도 및 지속 시간, 보조 인자 상호작용을 포함한 많은 기능을 조절한다. 특정 예로는 히스톤 탈아세틸화 효소 2(HDACe)에 의한 탈아세틸화가 NF-κB의 전사 억제에 필요했다.
비유전체 신호 전달.
비유전체 신호 전달 메커니즘은 유전체 신호 전달과 다르지만 유사한 경로를 매개하고 치료 관련성을 제공한다. 이러한 메커니즘은 전사 또는 번역에 시간이 소요되지 않으므로 빠른 시작(15분 미만)을 특징으로 하며 전사 억제제에 의해 수정되지 않는다.
메틸프레드니솔론 유도 비유전체 신호 전달은 세 가지 메커니즘으로 분류된다: (1) 세포질 당질 코르티코이드 수용체(cGR) 매개 비유전체 효과, (2) 막 결합 당질 코르티코이드 수용체(mGR) 비유전체 효과, (3) 세포막과의 물리화학적 상호작용(비특이적 비유전체 효과).
활성화된 GC-cGR 복합체에서 해리된 단백질은 세포 내 전사 비의존적 메커니즘을 시작한다. 해리된 SRC가 세포막 인지질에서 아라키돈산(AA) 방출을 억제하는 역할을 한다는 증거가 있다. AA는 염증 매개체(프로스타글란딘 및 류코트리엔) 합성에 필요하며, 따라서 AA 억제는 세포 성장, 대사 및 염증과 같은 여러 중요한 경로를 매개한다.
이전 연구에서는 림프종 세포에서 mGR을 확인했지만, 2004년까지 인간 말초 단핵구에서 mGR이 확인되지 않았다. mGR의 유병률은 세포 유형별로 다르며, B 림프구에서 최대 12.3%, 단핵구에서 최대 9.2%로 가장 높으며 T 림프구에서는 없다. 연구에 따르면 mGR 양성 세포와 질병 관련 활성 사이에 양의 상관관계가 있다. 현재 mGR과 관련된 증명된 신호 전달 경로는 없다. 일부 연구자들은 높은 질병 활성이 mGR 발현을 활성화하고 메틸프레드니솔론을 투여하면 세포자멸사를 유도하여 음성 피드백 루프를 생성한다고 가설을 세운다.
고농도의 메틸프레드니솔론은 혈장 및 미토콘드리아 세포막에 삽입된다. 이러한 결합은 막의 물리화학적 특성을 변화시킨다. 막 단백질을 활성화시키고 세포 기능을 변화시키며 궁극적으로 세포막을 통한 양이온 수송에 영향을 미치고 내부 미토콘드리아 막을 가로지르는 양성자 누출을 자극한다. 방해된 산화적 인산화는 ATP 생산을 저해하며, 이는 세포 에너지 대사 및 면역 기능의 주요 에너지원이다. 생체 내에서 콘-A로 자극된 흉선 세포(쥐) 및 고용량 메틸프레드니솔론을 투여받은 인간 면역 세포에 대한 연구는 용량 의존적으로 호흡을 억제하고 혈장 칼슘 및 나트륨 흡수를 억제하며 세포질 칼슘 농도를 증가시키는 것으로 나타났다. 요약된 과정은 다음과 같다: 메틸프레드니솔론이 세포막에 삽입되어 물리화학적 변화를 일으키고 세포막 단백질을 활성화시켜 혈장 칼슘 및 나트륨 흡수를 억제한다(에너지 부족 상태를 모방). ATP 소모량이 감소하여(억제된 호흡에 의해 반영), 내부 미토콘드리아 막의 단백질 투과성이 증가하고 산화적 인산화가 분리된다. 특히 주목할 만한 점은 DNA/RNA 합성이 방해되지 않았다는 것이다. 세포 기능 및 면역 세포가 ATP에 의존하는 특성으로 인해 ATP 부족 시 면역 억제가 발생한다. 이 과정에 영향을 받는 특정 면역 기능에는 세포 분열, 이동, 탐식 작용, 항원 처리 및 제시, 항체 합성, 세포 독성 및 조절이 포함된다.
HPA.
시상하부-뇌하수체 축(HPA)의 활성화는 부신피질 내에서 내인성 당질 코르티코이드의 생산을 자극한다. HPA는 자극(스트레스, 염증, 일주기 신호)을 해석하고 해당 물리화학적 반응을 전달한다. 혈액으로 방출된 당질 코르티코이드는 HPA 자체를 포함하여 신체 전반에 걸쳐 넓게 분포된 당질 코르티코이드 수용체에 결합함으로써 메신저 역할을 한다. 따라서 GCs의 생리적 범위는 GCs가 HPA의 어느 부분에도 미치는 음성 피드백 루프에 의해 모니터링된다.
메틸프레드니솔론은 경구 및 비경구 투여가 승인되었다. 경구 투여용 메틸프레드니솔론(메드롤)은 2 mg, 4 mg, 8 mg, 16 mg 또는 32 mg 강도의 정제 형태로 사용 가능하다. 메틸프레드니솔론 아세테이트(데포-메드롤)와 메틸프레드니솔론 숙시네이트(솔루-메드롤) 모두 근육 주사제로 승인되었다. 데포-메드롤은 추가적으로 병변내, 관절내, 연부 조직 주사로 승인되었다. 데포-메드롤은 20 mg/mL, 40 mg/mL, 80 mg/mL 강도의 멸균 수성 용액으로 사용 가능하다. 솔루-메드롤은 메틸프레드니솔론의 유일한 유도체로, 멸균 분말이 물에 용해되어 희석제와 혼합할 수 있으므로 정맥 주입용으로 승인되었다. 강도는 40 mg에서 2 g까지 다양하다.
합성 당질 코르티코이드는 대사 면에서 내인성 스테로이드와 유사하지만, 당질 코르티코이드 및 미네랄 코르티코이드 수용체에 대한 친화도, 단백질 결합 친화도, 제거율, 대사 산물에서 차이가 있다.
경구 메틸프레드니솔론은 위장관에서 잘 흡수되며 생체이용률은 89.9%이다. 내인성 GCs와 달리 메틸프레드니솔론은 당단백 트랜스코르틴(코르티코스테로이드 결합 글로불린, CBG)에 결합하지 않지만, 알부민에 중간 정도의 단백질 결합을 한다. 따라서 메틸프레드니솔론의 약물동태학은 선형적이며 용량 의존성을 보이지 않는다. 알부민 농도가 낮은 환자는 당질 코르티코이드 요법 중 부작용 위험이 있다. 경구 메틸프레드니솔론은 1.38L/kg으로 조직에 중간 정도 분포된다.
메틸프레드니솔론은 주로 간 대사에 의해 제거되며, 대사 산물은 신장으로 배설된다. 변경되지 않은 메틸프레드니솔론은 신장으로 1.3~9.2%만 배설된다. 메틸프레드니솔론은 메틸프레드니손으로 상호 전환될 수 있다. 간 대사는 11 베타-히드록시스테로이드 탈수소효소(11[베타]-HSD)와 20-케토스테로이드 환원효소에 의해 매개된다. 메틸프레드니솔론은 20-카르복시메틸프레드니솔론과 6[베타]-히드록시-20[알파]-히드록시메틸프레드니솔론을 포함한 친수성 비활성 대사 산물로 신장 배설을 겪는다.
경구용 메틸프레드니솔론(메드롤)과 그 유도체는 백색, 무취의 결정성 분말이다. 물에는 거의 녹지 않으며, 에테르에는 매우 약간 녹고, 아세톤과 클로로포름에는 약간 녹으며, 알코올, 다이옥산, 메탄올에는 약간 녹는다. 메틸프레드니솔론 아세테이트 현탁액(데포-메드롤)은 프레드니솔론의 6-메틸 유도체로, 215도에서 일부 분해와 함께 녹는다. 메틸프레드니솔론 나트륨 숙시네이트(솔루-메드롤)는 메틸프레드니솔론의 나트륨 숙시네이트 에스테르이다. 위 용해도와 달리 메틸프레드니솔론 나트륨 숙시네이트는 물과 알코올에 녹으며, 아세톤에는 약간 녹고 클로로포름에는 녹지 않는다.
메틸프레드니솔론, 또는 6α-메틸프레드니솔론은 11β,17,21-트리하이드록시-6α-메틸프레그나-1,4-디엔-3,20-디온으로도 알려져 있으며, 합성 프레그난 스테로이드이며 유도체로서 히드로코르티손(11β,17α,21-트리하이드록시프레그-4-엔-3,20-디온) 및 프레드니솔론(11β,17α,21-트리하이드록시프레그-1,4-디엔-3,20-디온)에서 파생되었다. 다양한 특성을 가진 메틸프레드니솔론 에스테르가 존재하며 의료 용도로 판매되고 있다. 여기에는 메틸프레드니솔론 아세포네이트(Advantan), 메틸프레드니솔론 아세테이트(Depo-Medrol), 메틸프레드니솔론 숙시네이트(Solu-Medrol), 메틸프레드니솔론 설렙타네이트(Medrosol, Promedrol)가 포함된다.
합성 스테로이드는 소와 식물에서 각각 얻은 콜산과 사포게닌에서 합성된다.
메틸프레드니솔론은 업존 컴퍼니(후에 화이자, 현재 비아트리스)에서 처음 합성 및 제조되었으며, 1957년 10월 미국에서 FDA 승인을 받았다. 특허는 만료되었고 제네릭 의약품이 사용 가능하다. 2022년에는 미국에서 가장 많이 처방된 약물 중 153번째로, 300만 건 이상의 처방이 이루어졌다.
메틸프레드니솔론은 코로나19 범유행 기간 동안 처방된 치료법 중 하나였지만, 이 목적에 대해 안전하거나 효과적이라는 증거는 없다.
비페리덴(Biperiden)은 아키네톤(Akineton) 등의 상품명으로 판매되며, 파킨슨병, 특정 약물 유발 운동 장애 및 투렛 증후군을 치료하는 데 사용되는 약물이다. 지연성 이상운동증에는 권장되지 않는다. 경구 투여, 정맥 주사, 또는 근육 주사로 투여한다.
일반적인 부작용으로는 흐릿한 시야, 구강 건조, 졸음, 변비, 혼란 등이 있다. 장폐색이나 녹내장이 있는 사람에게는 사용해서는 안 된다. 임신 중이거나 모유 수유 중인 경우 사용이 안전한지는 불분명하다. 비페리덴은 항콜린제 계열 약물이다.
비페리덴은 1959년에 미국에서 의학적 용도로 승인되었다. WHO 필수 의약품 목록에 포함되어 있다. 비페리덴은 더 이상 미국에서 판매되지 않는다.
비페리덴은 모든 형태의 파킨슨병(뇌염 후성, 특발성, 동맥경화성 파킨슨증)의 보조 치료와 메타돈 사용자의 땀 감소에 사용된다. 동맥경화성 형태보다 뇌염 후성 및 특발성 형태에서 더 나은 효과를 보이는 것으로 보인다.
비페리덴은 항정신병제제 약물 치료와 관련된 급성 정좌불능과 같은 추체외로 부작용을 개선하는 데도 일반적으로 사용된다.
이 약은 근육 경직을 완화하고, 클로자핀 및 메타돈 사용과 관련된 비정상적인 발한 및 타액 분비를 감소시키며, 비정상적인 보행과 미진 (의학)을 개선한다.
비페리덴은 합성 아세틸콜린 길항제로서 사린과 같은 유기인계 신경 작용제 중독 치료에 사용되는 대체 항경련제로 분석되었다.
또한 신경이완제 악성 증후군에 정맥 주사로도 제안되었다.
1세 이상의 어린이 및 청소년에게 투여할 수 있다. 임상 경험은 주로 약물 유발 급성 근긴장이상 반응의 단기 치료에 대한 것이다. 용량은 환자의 체중에 따라 줄여야 한다.
용량 의존적인 약물 부작용이 빈번하다. 특히 노인 환자는 착란 상태를 보이거나 섬망을 일으킬 수 있다.
비페리덴은 동공확대, 점막 건조, 얼굴 붉어짐, 장 및 방광의 무력 상태, 고용량 시 열중증과 같은 아트로핀 중독 증상을 모방한다. 중추 신경계 영향으로는 흥분, 혼란, 환각 등이 있다. 치료되지 않은 과다 복용은 특히 어린이에게 치명적일 수 있다. 치명적인 징후로는 호흡 억제와 심장 마비가 있다. 특정 길항제는 말초 및 중추 작용을 결합한 피소스티그민이다. 카르바콜은 무력한 장과 방광을 치료하는 데 사용할 수 있다. 활력징후를 모니터링하고 안정화해야 한다. 냉각 담요로 열증을 치료해야 할 수도 있다.
항콜린 활성.
비페리덴은 항콜린제이다. 특히 무스카린성 아세틸콜린 수용체에 대한 비선택적 수용체 길항제인 무스카린 수용체 길항제이다. 5가지 아형의 무스카린성 아세틸콜린 수용체 모두에 길항 작용을 한다. 그러나 M1 수용체, M3 수용체, M4 수용체, M5 수용체에 비해 무스카린성 아세틸콜린 M2 수용체에 대한 길항 활성이 약하다고 알려져 있다. 모든 말초 부교감 신경 지배 구조(예: 심혈관 및 내장 기관)에 대한 아트로핀과 유사한 차단 효과가 있다. 또한 M1 수용체에 대한 현저한 중추 차단 효과도 있다.
비페리덴은 산성 스핑고미엘리나제의 기능적 억제제인 FIASMA로도 작용한다.
경구 투여 생체이용률은 광범위한 초회 통과 효과 때문에 33 ± 5%에 불과하다. 젊은 건강한 자원자에서 단일 경구 4mg 즉시 방출 투여 후 최대 혈중 농도는 1.5시간 후에 도달한다. 소실 반감기는 18.4시간으로 결정되었으며, 노인 환자에서는 연장될 수 있다. 4mg 정맥 투여 후 소실 반감기는 약 24시간이다.
비페리덴은 독일 크놀(Knoll AG)의 독일 화학자 W. 클라벤(W. Klavehn)에 의해 합성되었다. 1953년 3월 독일에 특허가 출원되었으며 이후 여러 국가에 출원되었다. 미국 특허 출원은 1954년 3월에 제출되어 1957년 4월에 승인되었다.
한 웹사이트는 2017년 현재 미국에서 상업적으로 이용 가능하지 않다고 보고했다.
카르비도파(Carbidopa)는 로도신이라는 상품명으로 판매되는 의약품으로, 레보도파의 말초 물질대사를 억제하기 위해 파킨슨병 환자에게 투여된다. 이 특성은 투여된 레보도파의 더 많은 부분이 혈액뇌장벽을 통과하여 중추신경계에 영향을 미치도록 하는 데 중요하다. 대신 말초에서 해당 장벽을 통과할 수 없는 물질로 대사되지 않는다.
카르비도파는 방향족 -아미노산 탈카르복실화효소(도파 탈카르복실화효소 또는 DDC)를 억제한다. 이 효소는 으로부터 세로토닌을 생합성하고 로부터 도파민(DA)을 생합성하는 데 중요하다. DDC는 혈액뇌장벽 외부(말초)와 내부 모두에 존재한다.
카르비도파는 흑색질에서 도파민성 신경세포의 사멸이 특징인 파킨슨병(PD) 등 여러 질환의 치료에 사용된다. 도파민 가용성이 증가하면 남아 있는 신경세포의 효능이 증가하고 증상이 한동안 완화될 수 있다. 약리학적 목표는 레보도파/-L-도파라고 알려진 외인성 도파민 전구체를 PD 환자의 도파민 결핍 뇌로 전달하는 것이다. 레보도파/-L-도파는 혈액뇌장벽을 통과할 수 있지만 도파민은 통과할 수 없다. 파킨슨병(PD)에서 카르비도파를 사용하는 것은 레보도파/-L-도파를 도파민으로 변환하는 DDC를 억제하므로 직관에 반하는 것처럼 보인다. 그러나 외부에서 제공된 레보도파/-L-도파는 혈액뇌장벽에 도달하기 전에 말초에서 활성 대사 산물인 도파민으로 대사된다. 따라서 도파민이 부족한 PD 뇌는 말초 DDC 분해로 인해 전구체인 레보도파/-L-도파를 많이 받지 못한다. 그러나 카르비도파는 레보도파/-L-도파가 혈액뇌장벽을 통과하기 전에 말초 DDC 변환을 감소시킬 수 있다. 카르비도파 자체는 혈액뇌장벽을 통과할 수 없으므로 말초 DDC 억제제로 작용한다. 즉, 카르비도파는 레보도파/-L-도파를 도파민으로 변환하는 뇌 DDC에 영향을 미치지 않는다. 궁극적으로 외부에서 제공된 레보도파/-L-도파의 더 많은 부분이 뇌에 도달한다. 시판되는 카르비도파/레보도파 복합제는 중추 도파민 결핍 치료에 사용 가능하다.
카르비도파와 함께 사용되는 다른 DDC 억제제로는 벤세라지드(Ro-4-4602), 디플루오로메틸도파, 알파-메틸도파가 있다.
약리학 2.
방향족 아미노산 탈카르복실화 효소의 억제제인 카르비도파는 물에 약간 녹는 흰색의 결정질 화합물이며 분자량은 244.3이다. 화학적으로는 N-아미노-α-메틸-3-하이드록시-L-티로신 모노하이드레이트로 지정된다. 화학식은 C10H14N2O4•H2O이다. -L-도파(체내에서 도파민으로 전환되는 도파민 전구체인 레보도파라고도 함)와 함께 사용하면 레보도파의 혈장 생물학적 반감기를 50분에서 1시간 반으로 늘린다. 카르비도파는 혈액뇌장벽을 통과할 수 없으므로 말초 DDC만 억제한다. 따라서 말초에서 -L-도파가 도파민으로 변환되는 것을 방지한다. 이는 말초에서 도파민으로 인한 부작용을 줄이고 뇌의 L-도파 및 도파민 농도를 증가시킨다.
카르비도파/레보도파 복합제는 킨손, 시네메트, 파르마코파, 아타메트라는 상품명을 가지며, 스타레보는 카르비도파와 레보도파의 생체이용률을 향상시키는 엔타카폰과의 복합제이다.
카르비도파는 DOPA 탈카르복실화효소의 활성을 억제하는 방법으로 가장 흔하게 사용된다. 이 효소는 말초에서 -L-도파를 분해하여 도파민으로 변환시킨다. 이로 인해 새로 형성된 도파민은 혈액뇌장벽을 통과할 수 없게 되며 -L-도파 치료의 효과가 크게 감소한다. 카르비도파는 주어진 반응을 생성하는 데 필요한 레보도파의 양을 약 75% 감소시키고, 레보도파와 함께 투여할 때 레보도파의 혈장 농도와 혈장 반감기를 모두 증가시키며, 혈장 및 소변 도파민과 호모바닐산 수치를 감소시킨다. 카르비도파 존재 시 레보도파의 소실 반감기는 약 1.5시간이다. SINEMET CR 투여 후 레보도파의 겉보기 반감기는 지속적인 흡수 때문에 연장될 수 있다. 이는 환자에게 투여되는 레보도파의 양을 크게 줄일 수 있으므로 파킨슨병 증상 치료에 매우 유용하다. 이러한 용량 감소는 체내의 -L-도파 과다 복용으로 인해 발생할 수 있는 부작용 때문에 매우 유용하다.
카르비도파는 5-하이드록시트립토판(5-HTP)과도 함께 사용된다. 5-HTP는 신경전달물질인 세로토닌의 전구체이자 트립토판 물질대사의 중간체인 자연 발생 아미노산이다. PD에서 레보도파가 도파민으로 전환되는 것을 방지하는 데 사용되는 카르비도파는 간에서 5-HTP의 약물 대사를 방지하고 혈액 내 세로토닌 수치를 감소시킨다. 연구에 따르면 5-HTP와 카르비도파를 병용 투여하면 혈장 5-HTP 수치가 크게 증가한다. 카르비도파와 5-HTP를 사용한 환자에서 피부경화증 유사 질환 사례가 여러 건 보고되었다. 유럽에서는 뇌에 도달하기 전에 5-HTP가 세로토닌으로 전환되는 것을 방지하기 위해 5-HTP가 카르비도파와 함께 처방된다.
합성은 히드라진과 사이안화 칼륨을 ( 1 )에 사용하여 2를 얻는 변형된 스트레커 아미노산 합성으로 시작된다. 이것은 차가운 염산으로 가수분해되어 카르복스아미드 3을 생성한다. 48% HBr로 더 격렬하게 가수분해하면 아미드 결합과 아릴 에테르 그룹이 분해되어 카르비도파( 4 )가 생성된다.
니트로푸란토인(Nitrofurantoin)은 여러 상표명 중 매크로비드(Macrobid)라는 이름으로 판매되는 니트로푸란 계열의 항균 의약품으로, 요로감염증을 치료하는 데 사용되지만 신장 감염에는 효과가 떨어진다. 이 약은 경구 복용한다.
흔한 부작용으로는 구역질, 식욕 부진, 설사, 두통이 있다. 드물게 저림, 폐 문제, 간 문제가 발생할 수 있다. 임신 중에는 일반적으로 안전한 것으로 보이지만 출산 시기 근처에는 사용이 권장되지 않는다. 일반적으로 세균 증식을 늦추는 작용을 하지만, 오줌 희석을 강제로 피하면 오줌에서 발견되는 고농도에서 세균 사멸을 유발할 수 있다.
니트로푸란토인은 1953년에 처음 판매되었다. 세계보건기구 필수 의약품 목록에 포함되어 있다. 제네릭 의약품으로 이용 가능하다. 2022년에는 미국에서 158번째로 가장 흔하게 처방되는 약물이었으며, 300만 건 이상의 처방이 이루어졌다.
요로감염증.
니트로푸란토인의 사용에는 단순 요로감염증 치료와 재발성 요로감염증에 취약한 사람들의 요로감염증 예방이 포함된다. 급성 단순 방광염의 일차 치료법이다. 원내감염 요로감염증의 경험적 치료에는 권장되지 않는다.
트리메토프림/설파메톡사졸 및 퀴놀론계 항생제와 같은 다른 흔히 사용되는 제제에 대한 세균 항생제 내성 증가로 인해, 현재 요로감염증 치료에 니트로푸란토인 사용에 대한 관심이 증가하고 있다. 요로감염증 치료에 대한 니트로푸란토인의 효능과 이 제제에 대한 세균 내성 발생률이 낮다는 점 때문에 미국 감염병학회와 유럽 미생물학 및 감염병 학회에서 권장하는 단순 요로감염증 치료의 일차 제제 중 하나로 간주된다.
임상시험의 메타분석에서 니트로푸란토인은 요로감염증 임상 완치율 79~92%와 세균 박멸율 80~92%를 보였다. 7일간의 니트로푸란토인 치료는 5일간의 치료보다 효과가 더 크지 않았지만, 5일간의 치료는 3일간의 치료(임상 완치율 61~70%)보다 우수했다. 5일간의 니트로푸란토인 효과는 단회 투여 포스포마이신 효과와 동등하다.
요로감염증 예방제로 니트로푸란토인은 다른 항생제와 유사한 효과를 보였으며, 요로감염증 위험 비율은 0.38이었다. 매일 장기간 예방제로 복용했을 때, 니트로푸란토인의 용량(50mg/일, 75mg/일, 100mg/일, 또는 50mg 하루 두 번)에 따른 효과 차이는 없었다. 다른 항생제와 마찬가지로 효과적이었지만, 니트로푸란토인 예방제는 다른 항생제에 비해 부작용 위험이 증가했다(위험 비율 = 2.17~2.24). 니트로푸란토인의 부작용은 대부분 위장관 관련이었다.
기타 세균 감염.
니트로푸란토인은 조직 침투성이 매우 낮고 혈중 농도가 낮기 때문에 신우신염(신장 감염) 및 복부 농양 치료에는 권장되지 않는다.
니트로푸란토인은 전립선에 최소한으로 침투할 것으로 보인다. 따라서 니트로푸란토인은 만성 세균성 전립선염 박멸에는 권장되지 않는다. 어떤 경우에도, 항생제 불응성 또는 재발성 만성 세균성 전립선염이 있는 남성에게는 니트로푸란토인 예방제가 요로감염증을 예방하고 증상을 관리하는 데 유용할 수 있다. 그러나 2020년 현재 이를 뒷받침하는 데이터는 부족하다.
항균 활성.
니트로푸란토인은 다음 균에 대해 좋은 활성을 보인 것으로 나타났다.
이 균들이 일으키는 감염 치료에 사용된다.
다음 속의 많은 또는 모든 균주들은 니트로푸란토인에 내성이 있다.
니트로푸란토인은 오스트레일리아에서 임신 카테고리 A이다. 임신 중에 요로감염증 치료에 흔히 사용되는 몇 안 되는 약물 중 하나이다. 출산 시기 근처에 사용될 경우 신생아에게 용혈성 빈혈 위험이 잠재적으로 존재한다. 임신 말기에 이 약을 투여받은 여성의 신생아는 신생아 황달이 발생할 위험이 더 높았다.
2017년 현재 임신 초기 안전성에 대한 증거는 혼합적이다. 미국 산부인과 의사협회는 임신 첫 삼분기에도 사용할 수 있지만 다른 선택지가 선호될 수 있다고 명시한다. 임신 둘째 삼분기에는 일차 치료제로 남아 있다. 2015년 메타분석은 코호트 연구에서 첫 삼분기 사용으로 인한 위험 증가를 발견하지 못했지만, 사례 대조 연구에서는 기형이 약간 증가했다.
니트로푸란토인은 전신 축적 및 요로에서 치료에 효과적이지 않은 수준에 도달하기 때문에 신기능 감소(CrCl &lt; ) 환자에게는 금기이다. 그러나 후향적 차트 검토에 따르면 이 기준치에 대한 데이터가 미미하며 CrCl &lt; 이 더 적절한 기준치일 것이라고 제안한다. 이 약물의 많은 심각한 부작용은 노인 및 신장 기능 장애가 있는 환자에게 더 흔하게 나타나는데, 이는 약물이 체내에 축적되어 더 높은 전신 농도에 도달하기 때문이다. 따라서 2012년 AGS 맥주 기준에 따르면 노인에게는 이 약물이 권장되지 않는다.
니트로푸란토인은 1개월 미만의 아기에게도 금기인데, 아기들은 적혈구에 미성숙한 효소 시스템(글루타티온 불안정성)을 가지고 있어 니트로푸란토인을 사용해서는 안 되기 때문이다. 이 약물은 용혈로 인한 빈혈을 유발할 수 있기 때문이다. 니트로푸란토인은 포도당 6-인산 탈수소효소 결핍증(G6PD) 환자에게는 혈관내 용혈로 인한 빈혈 위험 때문에 금기이다.
니트로푸란토인의 가장 흔한 부작용은 구역질, 두통, 고창이다. 드물게 발생하는 부작용(약물 복용자의 1% 미만에서 발생)은 다음과 같다.
매일 장기간 예방제로 복용했을 때 니트로푸란토인의 부작용 발생률은 0~29%이다. 일반적으로 경미하고 가역적이며 주로 위장관 관련이다.
폐 독성.
니트로푸란토인으로 인한 폐 독성은 급성, 아급성, 만성 폐 반응으로 분류될 수 있다. 급성 및 아급성 반응은 과민 반응 때문으로 생각되며 약물 중단 시 종종 해결된다. 급성 반응은 약물을 복용한 여성 5000명 중 약 1명꼴로 발생하는 것으로 추정된다. 이러한 반응은 일반적으로 니트로푸란토인 첫 복용 후 3~8일 후에 발생하지만, 약물 시작 후 몇 시간에서 몇 주 사이에도 발생할 수 있다. 증상으로는 발열, 호흡곤란, 오한, 기침, 흉막염성 흉통, 두통, 요통, 상복부 통증이 있다. 흉부 엑스선 사진에서는 종종 폐부종과 유사한 일측성 또는 양측성 침윤이 보인다.
니트로푸란토인으로 인한 만성 폐 반응에는 미만성 간질성 폐렴, 폐섬유증, 또는 둘 다 포함된다. 이 드문 반응은 약물 시작 후 1개월에서 6년 사이에 발생할 수 있으며 일반적으로 총 평생 복용량과 관련이 있다. 이 반응은 점진적인 호흡 곤란으로 나타난다. 폐 부작용이 의심될 경우 증상의 가능한 원인으로 니트로푸란토인을 인식하고 약물을 조기에 중단하는 것이 중요하다.
간 독성.
간염, 담즙 정체성 황달, 만성 활동성 간염, 간 괴사를 포함한 간 반응은 드물게 발생한다.
신경병증.
신경병증은 니트로푸란토인 복용의 드문 부작용이다. 환자는 스타킹-장갑 패턴의 저림과 따끔거림을 경험할 수 있으며, 이는 약물 중단 시 개선될 수도 있고 개선되지 않을 수도 있다.
장내 미생물군.
니트로푸란토인은 장내미생물군 구성 변화를 유발하는 것으로 밝혀졌다. 세 가지 임상 연구에서 방선균, 비피도박테리움 종, 클로스트리디움속 종의 풍부도 증가, 페칼리박테리움 종의 풍부도 감소, 그리고 변화 없음 등이 보고되었다. 다른 항생제와 마찬가지로 니트로푸란토인은 클로스트리디오이데스 디피실 감염 및 관련 설사 위험 증가와 관련이 있다. 그러나 이는 두 건의 사례만 발생한 단일 연구에 기반한 것이다. 다른 출처에서는 니트로푸란토인이 클로스트리디오이데스 디피실 감염 위험이 낮다고 명시하고 있다.
니트로푸란토인은 역사적으로 디설피람 유사 약물로 보고되었으며, 알코올과 병용 시 알코올 불내증 유사 반응을 유발한다고 보고되었다. 그러나 후속 임상 연구에서는 이러한 결과가 재현되지 않았으며, 이전 결과는 잘못된 것으로 간주되었다.
균주는 최소 저지 농도가 32 μg/mL 이하일 경우 니트로푸란토인에 감수성이 있다고 한다. 니트로푸란토인 100mg 경구 복용 후 니트로푸란토인의 최고 혈중 농도는 1μg/mL 미만이며 검출되지 않을 수도 있다. 생물학적 가용능은 약 90%이고 요 중 배설은 40%이며 조직 침투는 무시할 수 있다. 약물은 요에 잘 집중되어 200μg/mL 이상의 농도에 신뢰할 수 있게 도달한다. 복용량의 75%는 간에서 신속하게 대사되지만, 25%는 변하지 않은 상태로 요로 배설된다. 개를 대상으로 한 연구에서 요로 배설의 대부분은 사구체 여과를 통해 이루어지며 일부 세뇨관 분비도 있다. 요 산성화에 따라 증가하는 세뇨관 흡수도 있다. 그러나 니트로푸란토인의 활성도 pH에 의존하며, pH가 6 이상으로 증가하면 평균 저지 농도가 급격히 상승한다. 니트로푸란토인은 단순 방광염 이외의 감염 치료에는 사용할 수 없다.
오줌에서 도달하는 농도(&gt;100μg/mL)에서 니트로푸란토인은 살균제이다. 32μg/mL 미만의 농도에서는 대부분의 감수성 균주에 대해 정균제이다.
니트로푸란토인과 퀴놀론계 항생제는 시험관 내에서 상호 길항적이다. 이것이 임상적으로 중요한지는 알려져 있지 않다.
니트로푸란토인에 대한 내성은 염색체 또는 플라스미드 매개일 수 있으며, 니트로푸란 환원효소 억제를 포함한다. 대장균에서 획득성 내성은 계속해서 드물다.
니트로푸란토인과 그 대사 산물은 주로 신장으로 배설된다. 신장 기능 장애 시 요에서 도달하는 농도가 치료에 효과적이지 않을 수 있다.
니트로푸란토인은 오줌에 농축되어 다른 조직이나 격실보다 비뇨기계에서 더 높고 효과적인 수준에 도달한다. 경구 투여 시 혈장 농도는 일반적으로 미만인 반면, 오줌에서는 에 도달한다.
이 약은 환원된 형태가 매우 반응성이 높기 때문에 세균 DNA에 손상을 입혀 작용한다. 이는 세균 세포 내에서 플라보단백질(니트로푸란 환원효소)에 의해 니트로푸란토인이 빠르게 환원되어 리보솜 단백질, DNA, 호흡, 피루브산염 대사 및 세포 내 다른 거대 분자를 공격하는 여러 반응성 중간체를 생성함으로써 가능하다. 니트로푸란토인은 포유류 세포보다 세균 세포에 더 큰 영향을 미치는데, 이는 세균 세포가 약물을 더 빠르게 활성화하기 때문이다. 니트로푸란토인의 어떤 작용이 주로 살균 활성을 담당하는지는 알려져 있지 않다. 니트로푸란토인의 광범위한 작용 메커니즘은 세균 세포에 중요한 여러 다른 과정에 영향을 미치기 때문에 내성 발생률이 낮은 이유일 가능성이 높다.
니트로푸란토인은 1953년부터 하부 요로감염증 치료제로 사용되었다.
니트로푸란토인은 전 세계 여러 국가에서 다양한 이름으로 판매된다.
동물 사료.