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에플로르니틴은 1970년대 후반에 메릴 다운 연구소에서 암 치료를 위해 처음 개발되었지만, 악성 종양 치료에는 효과가 없는 것으로 밝혀졌다. 그러나 털 성장 감소에 매우 효과적이며, 특히 서아프리카 형태(트리파노소마 브루케이 감비엔세)의 아프리카 트리파노소마병(수면병) 치료에도 효과적인 것으로 발견되었다.
1980년대 질레트는 에플로르니틴 HCl 크림의 국소 도포가 털 성장을 억제한다는 발견으로 특허를 획득했다. 1990년대 질레트는 조모증 여성에게 에플로르니틴의 용량-반응 연구를 수행하여 이 약물이 얼굴 털 성장 속도를 늦춘다는 것을 입증했다. 질레트는 이어서 에플로르니틴 크림 제형에 대한 특허를 출원했다. 2000년 7월, 미국 미국 식품의약국(FDA)은 바니카에 대한 신약 신청을 승인했다. 이듬해 유럽 위원회는 판매 허가를 발급했다.
수면병 치료.
이 약물은 1990년 11월 28일에 감비엔세 수면병 치료제로 등록되었다. 그러나 1995년에 Aventis(현 Sanofi-Aventis)는 주요 시장이 아프리카 국가였던 이 약물의 생산을 중단했는데, 이는 수익이 나지 않았기 때문이다.
2001년, 아벤티스와 WHO는 5년 파트너십을 맺었으며, 이 기간 동안 32만 개 이상의 펜타미딘 바이알, 42만 개 이상의 멜라르소프롤 바이알, 20만 개 이상의 에플로르니틴 병이 아벤티스에 의해 생산되어 WHO에 제공되었고, 수면병이 유행하는 국가에서 국경 없는 의사회(Doctors Without Borders라고도 함)에 의해 배포되었다.
국경 없는 의사회에 따르면, 이는 "수년간의 국제적 압력" 이후에야 일어났으며, 수면병에 대한 생명을 구하는 제형은 생산되지 않는 동안 다른 에플로르니틴 기반 제품(여성의 얼굴 털 예방을 위한 바니카)의 출시로 미디어의 관심이 집중되었던 시기와 일치한다.
2001년 생산이 재개된 이후 2006년까지 1,400만 건의 진단이 이루어졌다. 이것은 수면병 확산을 막는 데 크게 기여했고, 거의 110,000명의 생명을 구했다.
사용 가능한 형태.
바니카는 크림이며, 흰색에서 미색을 띤다. 유럽에서는 30g 및 60g 튜브로 공급된다. 바니카는 15% w/w 에플로르니틴 염산염 일수화물을 함유하고 있으며, 이는 무수 에플로르니틴 11.5% w/w(EU) 및 무수 에플로르니틴 염산염 13.9% w/w(미국)에 해당하며 국소 투여용 크림이다.
주사용으로 제조된 오르니딜은 에플로르니틴 염산염 200mg/ml 강도로 공급되었다.
미국 FDA 및 유럽 위원회 등에서 판매 허가를 받은 바니카는 현재 얼굴 털 성장을 늦추는 유일한 국소 처방 치료제이다. 기계적 또는 미용적 치료가 아닌 것 외에도, 얼굴 조모증을 겪는 여성에게 사용 가능한 유일한 비호르몬 및 비전신 처방 옵션이다. 바니카는 유럽에서는 Almirall, 미국에서는 SkinMedica, 캐나다에서는 Triton, 이스라엘에서는 Medison, 호주에서는 Menarini가 판매하고 있다.
에플로르니틴 염산염 주사제인 오르니딜은 사노피-아벤티스에서 허가받았지만, 현재 미국에서는 단종되었다.
화학 예방 요법.
오르니틴 탈카복실화효소(ODC)는 종양 세포에서 높은 활성을 보여 세포 성장과 분열을 촉진하며, ODC 활성이 없으면 푸트레신 고갈을 초래하여 RNA 및 DNA 합성 장애를 유발한다. 일반적으로 세포 성장을 억제하는 약물은 암 치료 후보로 간주되므로 에플로르니틴은 당연히 항암제로서 잠재적 효용이 있을 것으로 여겨졌다. ODC를 억제함으로써 에플로르니틴은 암세포와 비암세포 모두의 세포 성장과 분열을 억제한다.
그러나 몇몇 임상 시험에서 미미한 결과가 나타났다. 에플로르니틴에 의한 ODC 억제는 증식 세포를 죽이지 않아 에플로르니틴이 화학요법제로서 효과가 없다는 것을 발견했다. ODC 활동에 의한 폴리아민 형성 억제는 식이 및 세균적 수단으로 개선될 수 있는데, 이는 치즈, 붉은 육류, 일부 장내 세균에서 높은 농도로 발견되어 ODC가 억제되더라도 저장고를 제공하기 때문이다. 폴리아민이 발암 과정에서 어떤 역할을 하는지는 아직 불분명하지만, 폴리아민 합성이 암의 관련 효과라기보다는 원인 인자라는 주장이 뒷받침되고 있다.
다른 연구에서는 에플로르니틴이 결장 점막의 폴리아민 수치를 낮춤으로써 일부 화학 예방에 여전히 도움을 줄 수 있으며, 결장 및 피부 발암 과정에서 에플로르니틴 적용에 대한 강력한 전임상적 증거가 추가로 존재한다는 것을 시사했다. 이로 인해 에플로르니틴은 다른 약물과 함께 결장암에 대한 화학 예방 요법으로 특히 지지받고 있다. 여러 추가 연구에서 에플로르니틴이 다른 화합물과 함께 에틸니트로소우레아, 디메틸히드라진, 아조시메탄, 메틸니트로소우레아 및 히드록시부틸니트로사민의 발암 물질 농도를 뇌, 척수, 장, 유선 및 방광에서 감소시킨다는 것을 발견했다.
수의학적 용도.
에플로르니틴은 쥐에서 효과적이다. Bacchi et al. 1980은 이 약물이 T. b. 브루케이 감염된 쥐에서 치료 효과가 있으며 일반적으로 독성이 없다는 것을 발견했다. Klug et al. 2016은 이것이 경구 치료의 좋은 가능성을 보여준다고 생각한다. 그러나 Jansson et al. 2008도 쥐에게 효과적으로 치료했지만, 약동학적으로 래트에서의 경구 투여는 매우 부정적인 결과를 보였다. Brun et al. 2010은 Jansson의 결과가 경구 치료의 전망을 죽였다고 생각한다.
수상구조사(水上救助士)는 수상 환경에서 발생할 수 있는 사고로부터 인명 구조 및 응급처치를 수행하는 전문 인력을 말한다. 대한민국에서는「수상에서의 수색·구조 등에 관한 법률」제30조의2에 의거하여 해양경찰청에서 자격을 부여하는 방식으로 운영되며 국가전문자격증으로 분류된다.
수상구조사는 수영장, 하천, 워터파크 뿐만 아니라 해양 시설과 같은 다양한 수상 환경에서 발생하는 안전 사고를 예방하고, 익수자나 부상자 발생 시 구조 활동을 수행한다. 이들은 수상구조, 응급처치 및 심폐소생술(CPR) 등의 기술에 더하여 구조 장비 사용과 긴급 상황 대응 능력 등을 갖춘 전문 요원이다.
수상구조사는 다음과 같은 분야에서 활동할 수 있다.
자격 제도.
대한민국에서 수상구조사 자격 제도는「수상에서의 수색·구조 등에 관한 법률」(약칭: 수상구조법) 제30조의2에 근거하여 시행되고 자격 취득을 희망하는 경우 교육과 평가 절차를 거쳐야 한다. 시험에 응시하여 합격하는 경우, 해양경찰청장에게 수상구조사 자격을 부여 받게 되며, 현재는 민간 기관에서 교육을 진행하고 해양경찰청에서 시험 및 자격 발급을 총괄하는 방식을 채택하고 있다.
2024년 12월에 수상구조법이 개정되어 2025년 12월 21일부터 개정된 법률이 시행된다. 이에 따라 기존에는 단일 자격으로 존재했던 수상구조사가 '지도사', '1급', '2급'으로 분화되어 등급마다 다르게 허용된 역할을 수행하게 된다.
수상구조사 자격을 취득하기 위해서는 다음의 요건을 충족해야 한다.
별도로 나이 제한 규정을 두고 있지 않으며, 최근에는 초등학생(2014년 1월생)이 수상구조사 자격을 취득하여 해당 사실이 기사로 보도되었다.
자격 취득 절차.
해양경찰청장이 지정한 교육기관에서 총 64시간의 사전 교육을 이수해야 실기시험에 응시할 수 있는 자격이 주어진다. 교육은 이론 16시간과 실습 48시간으로 구성되어 있으며, 구조기술과 응급처치, 관련 이론 등을 학습하게 된다.
수상구조사 양성과정은 이론 및 실기 교육으로 구성되며, 주요 교육 내용은 다음과 같다.
수상구조사 자격을 취득하기 위해서는 실기 시험에 응시해야 한다.
자격 시험 절차는 다음과 같다.
자격 유지.
수상구조사 자격을 취득한 사람은 해양경찰청장이 실시하는 보수교육을 받아야 그 자격을 유지할 수 있다.
기존에는 최초로 자격을 취득한 경우 자격증을 발급 받은 날부터 기산하여 2년이 되는 날부터 6개월 이내, 최초 취득이 아닌 경우에는 보수교육을 받은 날부터 기산하여 2년이 되는 날부터 6개월 이내에 보수교육을 받아야 했다. 명시된 기간 내에 보수교육을 받지 않은 경우 자격이 취소되어 재취득을 해야 했으나, 수상구조법이 일부 개정되면서 보수교육 기간에 관한 부분이 변경되었다.
이에 따라, 2025년 12월부터는 최초 취득의 경우 자격증을 발급 받은 날부터 기산하여 3년이 되는 날이 속하는 해의 1월 1일부터 12월 31일까지 보수 교육을 받을 수 있게 되었고, 최초 취득이 아닌 경우에는 최초 취득자와 마찬가지로 직전의 보수교육을 받은 날부터 기산하여 3년이 되는 날이 속하는 해의 1월 1일부터 12월 31일까지 보수 교육을 받으면 된다.
법령 정보.
수상구조사는「수상에서의 수색·구조 등에 관한 법률」제30조의2(수상구조사)에 정의되어 있으며, 준수사항, 자격유지, 자격의 취소 등과 같은 세부적인 내용이 제30조의2부터 제30조의9까지 차례대로 명시되어 있어 이를 참고하면 된다. 또한「수상에서의 수색·구조 등에 관한 법률」(약칭: 수상구조법)에 더하여 다른 법률에서도 수상구조사와 관련된 사항을 명시하여 활동 범위를 설정하고 있다.
수상구조사와 관련된 법령에 대한 정보는 앞서 언급한 '활동 분야' 참고
기타 및 논의.
해당 자격증은 수상 환경과 연계된 진로에도 활용할 수 있다.
멜라소프롤(Melarsoprol)은 비소를 함유한 약물로 아프리카 수면병(인체 아프리카 트리파노소마증) 치료에 사용된다. 특히 중추신경계가 침범된 트리파노소마 브루세이 로데시엔세로 인한 2단계 질환에 사용된다. 트리파노소마 브루세이 감비엔세의 경우 일반적으로 에플로르니틴 또는 펙시니다졸이 선호된다. 약 95%의 사람에게 효과가 있다. 정맥 주사로 투여된다.
멜라소프롤은 부작용이 많다. 흔한 부작용으로는 뇌증, 무감각, 발진, 신장 및 간 문제 등이 있다. 치료 중 1-5%의 사람이 사망하지만, 치료하지 않으면 거의 100%의 사망률을 보이는 수면병 자체 때문에 이는 용인된다. 포도당 6-인산 탈수소효소 결핍증이 있는 사람에게는 적혈구 파괴가 발생할 수 있다. 임신 중에는 연구되지 않았다. 이 약물은 기생생물의 유산소 대사에 필요한 효소인 피루브산 키네이스를 차단하여 작용한다.
멜라소프롤은 1949년부터 의학적으로 사용되었다. 이는 WHO 필수 의약품 목록에 포함되어 있다. 질병이 흔한 지역에서는 세계보건기구에서 멜라소프롤을 무료로 제공한다. 캐나다나 미국에서는 상업적으로 판매되지 않는다. 미국에서는 미국 질병통제예방센터에서, 캐나다에서는 헬스 캐나다에서 구할 수 있다.
트리파노소마로 인한 질병으로 진단받은 사람은 항트리파노소마제로 치료해야 한다. 치료는 1단계 또는 2단계 질병과 기생충(T. b. rhodesiense 또는 T. b. gambiense)에 따라 다르다. 1단계 질병에서는 트리파노소마가 말초 순환에만 존재한다. 2단계 질병에서는 트리파노소마가 혈뇌장벽을 통과하여 중추신경계에 존재한다.
다음은 고려할 만한 치료 옵션이다.
멜라소프롤은 질병의 2단계 동안 사용되는 치료법이다. 현재까지는 후기 단계의 T. b. rhodesiense에 사용할 수 있는 유일한 치료법이다.
독성도가 높기 때문에 멜라소프롤은 가장 위험한 경우에만 사용된다. 독성이 낮은 다른 약물은 질병의 1단계 동안 사용된다. 2009년 T. b. gambiense 치료를 위한 니푸르티목스-에플로르니틴 복합 요법 (NECT) 승인은 멜라소프롤 사용을 2단계 T. b. rhodesiense 치료로 제한했다.
일부 아프리카 국가에서는 치료 실패율이 27%로 보고되었다. 이는 약물 저항성 및 아직 규명되지 않은 추가 메커니즘으로 인해 발생했다. 저항성은 아데닌-아데노신 수송체인 P2 수송체와 관련된 수송 문제 때문일 가능성이 높다. 수송체 내의 점 돌연변이로 저항성이 발생할 수 있다. 저항성은 1970년대부터 존재해 왔다.
멜라소프롤은 프로드러그로, 멜라르센 옥사이드(페닐아르소누스산의 멜라민 유도체)와 디메르카프롤 (British anti-Lewisite 또는 BAL로도 알려짐)의 복합체이다. 체내에서 멜라르센 옥사이드로 대사되어 효소 피루브산 키네이스의 설프히드릴기에 비가역적으로 결합하여 기생충의 에너지 생성을 방해한다. 숙주와 기생충의 피루브산 키네이스를 구분할 수 없기 때문에 이 약물은 독성이 높고 부작용이 많다.
멜라르센 옥사이드는 또한 트리파노소마에서 글루타티온을 대체하는 트리파노티온 (스페르미딘-글루타티온 부가물)과 반응하여 멜라르센 옥사이드-트리파노티온 부가물(Mel T)을 형성하며, 이는 트리파노티온 환원효소를 경쟁적으로 억제하여 원생동물을 효과적으로 사멸시킨다.
멜라소프롤의 반감기는 1시간 미만이지만, 생체 분석 결과 35시간의 반감기를 나타낸다. 이는 활성 대사 산물을 가진 약물과 흔히 관련이 있다. 그러한 대사 산물 중 하나인 멜라르센 옥사이드는 멜라소프롤 주사 후 약 15분 후에 최대 혈장 농도에 도달한다. 멜라소프롤 청소율은 21.5 ml/min/kg이며, 멜라르센 옥사이드의 반감기는 약 3.9시간이다.
두 개의 비소 함유 입체 이성질체가 3:1 몰 비율로 존재한다. 멜라소프롤은 물에 용해되지 않으므로 3.6% 프로필렌글리콜 정맥 주사로 투여한다. 주사 부위 반응 위험을 피하기 위해 멜라소프롤은 천천히 투여해야 한다.
중추신경계 침범을 동반한 아프리카 수면병 치료에 사용되는 멜라소프롤은 복잡한 투여 계획에 따라 투여된다. 어린이와 성인의 투여 계획은 3일 동안 매일 2–3.6 mg/kg를 정맥 주사하고, 7일마다 반복하여 총 3회 투여한다. 재발을 감시하기 위해 최소 2년 동안 6개월마다 추적 관찰을 권장한다.
멜라소프롤은 후기 단계 질환 환자의 약 96%를 치료하지만, 독성으로 인해 사용이 제한된다. 치료 중 약 1~5%의 사람이 사망한다. 독성 유기 비소 화합물로서 멜라소프롤은 위험한 치료법이며 일반적으로 허가된 의사의 감독 하에 주사로만 투여된다. 주목할 만한 부작용은 비소 중독과 유사하다. 임상의들 사이에서는 구어적으로 "부동액 속의 비소"라고 불린다. 멜라소프롤은 심각하고 생명을 위협하는 부작용과 관련이 있다. 경련, 발열, 의식 상실, 발진, 혈변, 메스꺼움 및 구토를 포함한 다양한 부작용을 유발하는 것으로 알려져 있다. 약 5-10%의 경우 뇌증을 유발한다. 이 중 약 50%는 뇌증 관련 부작용으로 사망한다. 멜라소프롤의 추가적인 잠재적 심각한 부작용으로는 심장 손상, 신장 손상과 관련될 수 있는 소변 내 알부민 존재, 혈압 상승 등이 있다.
멜라소프롤 치료를 시작하기 전에 수많은 경고를 검토해야 한다. 시작 전에 다음 사항을 숙지해야 한다: 포도당 6-인산 탈수소효소 결핍증, 신장 또는 간 질환, 심장 문제 (고혈압, 심장 박동 불규칙 또는 부정맥, 심장 근육 손상 및 심장 기능상실의 잠재적 징후), 기존 신경계 장애, 그리고 나병의 징후.
멜라소프롤 시작 전후에 정기적인 검사실 검사가 필요하다. 치료 효과와 독성 효과 모두에 대한 검사실 매개변수를 평가해야 한다.
혈액 분석은 트리파노소마의 존재를 확인하는 데 사용된다. 요추천자를 통한 뇌척수액 평가도 개인의 백혈구 수와 단백질 수준을 확인하는 데 사용된다. 이는 진단 기준이며, 트리파노소마의 존재, 1 마이크로리터당 5개 이상의 백혈구 수 증가, 또는 40mg 이상의 단백질 함량은 비정상으로 간주되며 시작을 고려해야 한다. 멜라소프롤 치료를 받은 개인은 최소 3년 동안 6개월마다 지속적인 뇌척수액 평가를 반복해야 한다.
독성과 관련된 잠재적 우려를 평가하기 위해 다음을 완료해야 한다: 전체 혈구 수, 전해질 수준 평가, 간 및 신장 기능 검사, 그리고 소변의 외형, 농도 및 내용물을 확인하기 위한 소변 검사.
멜라소프롤은 (신뢰할 수 있게 멸균될 수 있다면) 유리 주사기를 사용하여 투여해야 한다. 포함된 프로필렌글리콜은 플라스틱을 녹일 수 있다.
임신 및 수유.
현재 멜라소프롤은 임산부에게 사용을 권장하지 않는다. 세계보건기구는 발달 중인 태아에 대한 약물의 영향이 아직 확립되지 않았기 때문에 출산 직후까지 치료를 연기할 것을 제안한다.
멜라소프롤과 관련된 수유 지침은 아직 확립되지 않았다.
멜라소프롤은 사노피-아벤티스에서 생산하며, WHO와의 계약에 따라 질병이 흔한 국가에 멜라소프롤을 기부한다.
멜라소프롤은 의료 드라마 하우스 시즌 1 에피소드 7 "충성"에서 2단계 아프리카 수면병 환자를 치료하는 데 사용되었다.
디미나젠을 나가나 치료에 사용하는 것은 약물 저항성 진화를 촉진한다.
니푸르티목스(Nifurtimox), 상품명 람피트(Lampit)는 샤가스병과 아프리카 수면병 치료에 사용되는 약물이다. 수면병의 경우 에플로르니틴과 함께 니푸르티목스-에플로르니틴 복합 치료에 사용된다. 샤가스병에서는 벤즈니다졸의 2차 선택지이다. 경구 투여된다.
흔한 부작용으로는 복통, 두통, 메스꺼움, 체중 감소가 있다. 동물 연구에서는 암 발생 위험을 높일 수 있다는 우려가 있지만, 인체 임상 시험에서는 이러한 우려가 확인되지 않았다. 니푸르티목스는 임신 중이거나 심각한 콩팥 또는 간 질환이 있는 사람에게는 권장되지 않는다. 니트로푸란의 한 종류이다.
니푸르티목스는 1965년에 의약품으로 사용되기 시작했다. WHO 필수 의약품 목록에 포함되어 있다. 캐나다에서는 상업적으로 판매되지 않는다. 미국에서는 2020년 8월에 의약품으로 승인되었다. 질병이 흔한 지역에서는 세계보건기구 (WHO)에서 니푸르티목스를 무료로 제공한다.
니푸르티목스는 샤가스병 치료에 30일에서 60일 동안 사용된다. 그러나 니푸르티목스의 장기 사용은 위창자길 및 신경과 부작용과 같은 이상 반응의 가능성을 증가시킨다. 니푸르티목스의 낮은 내약성과 치료 완료율 때문에, 샤가스병이 있고 장기 치료가 필요한 사람에게는 벤즈니다졸이 더 고려된다.
미국에서 니푸르티목스는 트립파노소마 크루지에 의한 샤가스병(미국 트리파노소마증) 치료를 위해 소아 및 청소년(출생부터 18세 미만, 최소 체중)에게 적응증으로 허가되었다.
니푸르티목스는 아프리카 수면병 치료에도 사용되며, 질병의 2단계 (중추신경계 침범)에서 활동성이 있다. 니푸르티목스를 단독으로 투여하면 환자의 절반 가량이 재발하지만, 니푸르티목스와 멜라르소프롤 병용 요법은 효과적인 것으로 보인다. 아프리카 수면병에 대해 멜라르소프롤/니푸르티목스와 멜라르소프롤 단독 요법을 비교하는 임상 시험이 기다려지고 있다.
에플로르니틴과 니푸르티목스 병용 요법은 에플로르니틴 단독 요법보다 안전하고 간편하며, 동등하거나 더 효과적인 것으로 보인다. 2단계 아프리카 트리파노소마증의 1차 치료법으로 권장되고 있다.
니푸르티목스의 사용이 제한적이므로 임산부의 사용은 피해야 한다. 니푸르티목스 15 mg/kg까지의 일일 용량이 모유 수유 영아에게 이상 반응을 일으킬 수 있다는 제한적인 데이터가 있다. 다른 저자들은 니푸르티목스 사용 중 모유 수유가 금기 사항이 아니라고 간주한다.
만성 투여 후, 특히 노인에서 부작용이 발생한다.
주요 독성으로는 과민증과 같은 즉시형 과민반응과 황달, 피부염을 포함하는 지연형 과민반응이 있다. 중추신경계 장애와 말초 신경병증도 발생할 수 있다.
가장 흔한 부작용
덜 흔한 부작용
니푸르티목스는 심각한 간 또는 콩팥 질환이 있는 사람, 신경학적 또는 정신과적 질환의 과거력이 있는 사람에게는 금기이다.
니푸르티목스는 니트로-음이온 라디칼 대사 산물을 형성하여 기생생물의 핵산과 반응하여 DNA를 크게 파괴한다. 그 메커니즘은 항균 작용을 하는 메트로니다졸과 유사하다. 니푸르티목스는 환원되어 초과산화물과 같은 산소 라디칼을 생성한다. 이 라디칼은 T. cruzi에 독성이 있다. 포유류 세포는 카탈레이스, 글루타티온, 과산화효소 및 초과산화물 불균등화효소의 존재로 보호된다. 세포 독성 수준까지 과산화수소가 축적되면 기생생물이 죽는다.
니푸르티목스는 아르헨티나, 미국, 터키, 독일 등에서 사용 허가를 받았다. 미국에서는 2020년 8월에 의약품으로 승인되었다.
니푸르티목스는 소아 신경아세포종 및 속질모세포종 치료를 위한 2상 임상 시험 중이다.
벤즈니다졸은 샤가스병 치료에 사용되는 항기생충제이다. 조기 질병에 매우 효과적이지만 장기 감염 환자에게는 효과가 감소한다. 니푸르티목스에 비해 부작용이 적어 1차 치료제로 사용된다. 경구로 복용한다.
부작용은 비교적 흔하다. 여기에는 발진, 무감각, 발열, 근육통, 식욕 부진, 수면 장애가 포함된다. 드문 부작용으로는 골수억제가 있으며, 이로 인해 혈구 수치 감소가 발생할 수 있다. 임신 중이거나 중증 간 또는 콩팥 질환 환자에게는 권장되지 않는다. 벤즈니다졸은 나이트로이미다졸 약물 계열에 속하며, 활성 자유 라디칼 생성을 통해 작용한다.
벤즈니다졸은 1971년에 의학적으로 사용되기 시작했다. 세계보건기구의 필수 의약품 목록에 등재되어 있다. 2012년 기준으로 브라질 국영 제약회사인 Laboratório Farmacêutico do Estado de Pernambuco가 유일한 생산자였다.
벤즈니다졸은 샤가스병의 급성기에 상당한 활성을 보이며 성공률이 최대 80%에 이른다. 그러나 만성기에서의 치유 능력은 제한적이다. 일부 연구에서는 만성기 초기 단계의 어린이에서 기생충학적 치료(체내에서 T. cruzi의 완전한 제거)가 나타났지만, 만성 감염 환자의 전체 실패율은 일반적으로 80% 이상이다.
일부 연구는 만성기 동안 벤즈니다졸 치료가 기생충학적 치료를 유도하지 못하더라도 심전도 변화를 줄이고 환자의 임상 상태 악화를 지연시키는 것으로 나타났다.
벤즈니다졸은 면역억제, 예를 들어 AIDS 환자나 장기 이식 관련 면역억제 요법을 받는 사람들에게서 발생하는 재활성화된 T. cruzi 감염 치료에 효과적인 것으로 입증되었다.
벤즈니다졸은 어린이에게 성인 감염 치료에 사용되는 것과 동일한 5-7 mg/kg/일 체중 기반 용량으로 사용할 수 있다. 만 2세까지의 어린이를 위한 제형도 있다. 2013년에 WHO 필수 의약품 어린이 목록에 추가되었다. 어린이는 성인에 비해 부작용 위험이 낮은 것으로 나타났으며, 이는 아마도 약물의 간 청소율 증가 때문일 수 있다. 어린이에서 가장 흔한 부작용은 위장관, 피부과, 신경학적이었다. 그러나 심각한 피부과 및 신경학적 부작용 발생률은 성인보다 어린이에서 더 낮다. 미국에서는 2017년에 FDA 승인을 받았다.
동물 연구에서 벤즈니다졸이 태반을 통과할 수 있는 것으로 나타났다. 잠재적인 기형유발 가능성 때문에 임신 중에는 벤즈니다졸 사용이 권장되지 않는다.
부작용은 흔하며 연령이 증가할수록 더 자주 발생한다. 벤즈니다졸과 관련된 가장 흔한 부작용은 알레르기성 피부염과 말초 신경병증이다. 환자의 최대 30%가 치료 시작 시 피부염을 경험하는 것으로 보고되었다. 벤즈니다졸은 피부에 광과민성을 유발하여 발진을 일으킬 수 있다. 발진은 보통 치료 시작 후 2주 이내에 나타나 시간이 지나면서 해소된다. 드물게 피부 과민성은 박리성 피부 발진, 부종, 발열을 유발할 수 있다. 말초신경병증은 치료 과정 후반에 발생할 수 있으며 용량 의존적이다. 영구적이지는 않지만 해소되는 데 시간이 걸린다.
기타 부작용으로는 식욕부진, 체중 감소, 메스꺼움, 구토, 불면증, 미각장애, 골수억제 등이 있다. 위장관 증상은 보통 치료 초기 단계에 발생하며 시간이 지나면서 해소된다. 골수억제는 누적 용량 노출과 관련이 있다.
중증 간 및 콩팥 질환 환자는 벤즈니다졸을 사용하면 안 된다. 임산부는 벤즈니다졸이 태반을 통과하여 기형유발을 일으킬 수 있으므로 사용해서는 안 된다.
벤즈니다졸은 나이트로이미다졸 항기생충제로, 일반적으로 샤가스병으로 알려진 Trypanosoma cruzi에 의한 급성 감염에 대해 우수한 활성을 보인다. 다른 나이트로이미다졸과 마찬가지로 벤즈니다졸의 주요 작용 기전은 자유 라디칼 종을 생성하여 기생충의 DNA 또는 세포 기전을 손상시키는 것이다. 나이트로이미다졸이 이렇게 하는 메커니즘은 산소가 있는지 없는지에 따라 달라지는 것으로 보인다. 이는 조건혐기성 미생물로 간주되는 파동편모충속 종의 경우에 특히 중요하다.
혐기성 조건 하에서 나이트로이미다졸의 나이트로기는 복합체에 의해 환원되어 반응성 나이트로 라디칼 종을 생성하는 것으로 알려져 있다. 나이트로 라디칼은 다른 산화환원 반응에 직접 참여하거나 자발적으로 아질산염 이온과 이미다졸 라디칼을 생성할 수 있다. 나이트로이미다졸이 자연적인 기질보다 페레독신에 대한 더 나은 전자 수용체이기 때문에 초기 환원이 일어난다. 포유류에서 전자 수송의 주요 매개체는 NAD+/NADH와 NADP+/NADPH이며, 이들은 더 양의 산화환원 전위를 가지고 있어 나이트로이미다졸을 라디칼 형태로 환원시키지 않는다. 이는 나이트로이미다졸의 활성 스펙트럼을 제한하여 숙주 세포와 DNA도 손상되지 않도록 한다. 이 메커니즘은 메트로니다졸과 같은 5-나이트로이미다졸에 대해 잘 확립되어 있지만, 동일한 메커니즘이 2-나이트로이미다졸(벤즈니다졸 포함)에도 확장될 수 있는지는 불분명하다.
반면 산소 존재 하에서는 생성된 모든 나이트로 라디칼 화합물이 분자 산소에 의해 빠르게 산화되어 원래의 나이트로이미다졸 화합물과 초과산화물 음이온을 생성하는 과정이 발생하며, 이를 "낭비 회로"라고 한다. 이러한 경우 초과산화물 생성은 다른 활성 산소종을 유발하는 것으로 알려져 있다. 이러한 산소 라디칼에 의해 발생하는 독성 또는 돌연변이 유발성의 정도는 해독 작용과 다른 활성 산소종을 해독하는 세포의 능력에 따라 달라진다. 포유류에서는 이러한 라디칼이 과산화 수소로 안전하게 전환될 수 있어 벤즈니다졸이 인체 세포에 직접적인 독성이 매우 제한적이다. 그러나 Trypanosoma 종에서는 이러한 라디칼을 해독하는 능력이 감소하여 산화 스트레스와 기생충의 세포 기전 손상이 발생한다.
경구 벤즈니다졸의 생물학적 가용능은 92%이며, 투여 후 3~4시간 후에 최대 혈중 농도에 도달한다. 원약의 5%는 오줌으로 변형되지 않은 상태로 배설되며, 이는 벤즈니다졸의 청소율이 주로 간 대사를 통해 이루어진다는 것을 의미한다. 생물학적 반감기는 10.5-13.6시간이다.
벤즈니다졸 및 다른 나이트로이미다졸은 5-플루오로우라실의 청소율을 감소시키는 것으로 나타났다 (프로드러그인 카페시타빈, 독시플루리딘, 테가푸르에서 생성되는 5-플루오로우라실 포함). 이러한 약물 중 하나를 벤즈니다졸과 병용하는 것이 금기는 아니지만, 병용 시 5-플루오로우라실 독성 모니터링이 권장된다.
GLP-1 수용체 작용제인 릭시세나티드는 아마도 위 배출 지연 때문에 벤즈니다졸의 흡수 및 활성을 늦출 수 있다.
나이트로이미다졸은 콜레라균 세포를 죽일 수 있으므로, 생백신 콜레라 백신 접종 후 14일 이내에는 사용을 권장하지 않는다.
알코올 섭취는 벤즈니다졸과 함께 디설피람 유사 반응을 일으킬 수 있다.
아스파라기나아제(Asparaginase)는 효소로 약품으로 사용되거나 식품 제조에 사용된다. 의약품으로, L-아스파라기나아제는 급성 림프모구 백혈병(ALL) 및 림프모구 림프종(LBL)을 치료하는 데 사용된다. 이는 정맥 주사 또는 근육 주사로 투여된다. 페길화된 버전도 이용 가능하다. 식품 제조에서는 아크릴아마이드를 감소시키는 데 사용된다.
주사 시 흔한 부작용으로는 알레르기 반응, 췌장염, 혈액 응고 문제, 고혈당, 신장 문제, 간 기능 장애 등이 있다. 임신 중 사용은 아기에게 해를 끼칠 수 있다. 식품으로는 GRAS이다. 아스파라기나아제는 아미노산인 아스파라긴을 분해하여 작동하며, 아스파라긴이 없으면 암세포는 단백질을 만들 수 없다.
아스파라기나아제 에르위니아 크리산테미 (재조합)의 가장 흔한 비혈액학적 이상 반응으로는 비정상적인 간 기능 검사, 메스꺼움, 근골격 통증, 감염, 피로, 두통, 발열성 호중구 감소증, 발열, 출혈, 구내염, 복통, 식욕 부진, 약물 과민 반응, 고혈당증, 설사, 췌장염, 저칼륨혈증이 있다. 급성 림프모구 백혈병 및 림프모구 림프종 치료를 위한 화학요법과 병용 투여 시 아스파라기나아제 에르위니아 크리산테미 (재조합)의 가장 흔한 부작용은 비정상적인 간 기능 검사, 메스꺼움, 근육 및 뼈 통증, 피로이다.
아스파라기나아제는 1978년 미국에서 의약품으로 승인받았다. 이것은 세계보건기구의 필수 의약품 목록에 포함되어 있다. 종종 대장균 또는 에르위니아 크리산테미에서 만들어진다.
약물 개발.
급성 림프모구 백혈병 치료제로서 JZP-458의 개발은 수년 동안 중요한 이정표를 달성했다. 1963년, 아스파라기나아제(ASNase)가 효과적인 항백혈병제로 확인되었고, 이후 임상 시험을 위해 세균 공급원에서 분리하고 생산을 확대하기 위한 노력이 이루어졌다. 세균 유래 ASNase를 이용한 임상 시험은 1966년에 시작되었으며, 1978년에는 대장균 유래 ASNase가 급성 림프모구 백혈병 치료를 위해 미국에서 승인되었다.
연구자들이 ASNase 치료 프로토콜에 대해 더 깊이 연구하면서, 서로 다른 효소 제형이 서로 다른 약물 동태 학적 특성을 보였고, 이에 따라 맞춤형 투여 일정이 필요하다는 사실이 명확해졌다. 이러한 인식은 다양한 ASNase 치료 요법 하에서 결과를 특성화하기 위한 추가 임상 시험을 촉진했다. 이어서, 페길화된 대장균 ASNase는 1994년에 2차 치료제로 승인되었고, 이후 2006년에 급성 림프모구 백혈병의 1차 치료제로 승인되었다. 또 다른 ASNase 변형인 ASNase 에르위니아 크리산테미는 1985년에 영국에서 사용 승인을 받았으며, 2011년에 미국 식품의약국의 승인을 받았다.
이러한 발전은 소아 종양 그룹(COG) 및 에르위나제 마스터 치료 프로토콜(EMTP)과 같은 이니셔티브에서 볼 수 있듯이 치료 전략 및 프로토콜에 상당한 영향을 미쳤다. COG 및 EMTP는 급성 림프모구 백혈병에 대한 ASNase 요법의 개선 및 최적화에 기여했다.
전반적으로, 급성 림프모구 백혈병 치료를 위한 ASNase 개발의 이정표는 서로 다른 ASNase 제형의 고유한 약물 동태 학적 특성을 이해하고 그에 따라 치료 프로토콜을 맞춤화하는 데 이루어진 진전을 강조한다. 페길화된 대장균 ASNase 및 ASNase 에르위니아 크리산테미의 승인은 급성 림프모구 백혈병 환자에게 사용 가능한 치료 옵션을 확장했다. 지속적인 연구 및 임상 시험은 이 어려운 질병의 치료에 대한 지식을 발전시키고 결과를 개선하는 데 계속 기여하고 있다.
임상 1상 시험에서의 효능 및 안전성.
급성 림프모구 백혈병 치료에 있어서 에르위나제의 효능과 안전성을 평가하기 위한 많은 임상 연구가 수행되었다. 급성 림프모구 백혈병 치료에서 주요 관심사 중 하나는 아스파라기나아제 요법과 관련된 이상 반응(AEs)의 발생이다. 이러한 AEs는 경미한 것부터 중증까지 다양하며 과민 반응, 간독성, 췌장염, 응고 장애 및 혈전 색전증을 포함할 수 있다. 따라서 에르위나제의 안전성 프로필을 이해하는 것은 전반적인 이점-위험 균형을 평가하는 데 중요하다.
주요 효능 결과 측정은 최저 혈청 아스파라기나아제 활성(NSAA)이 0.1 U/mL 수준 이상으로 달성 및 유지됨을 입증하는 것이었다. 모델링 및 시뮬레이션 결과에 따르면 48시간마다 근육 주사로 25 mg/m2 용량을 투여했을 때 릴레이즈 투여 후 48시간에 NSAA ≥ 0.1 U/mL를 유지하는 환자의 비율은 93.6% (95% CI= 92.6%-94.6%)였다.
1상 임상 시험에서 JZP-458의 안전성 평가는 다른 아스파라기나아제와 비교할 만한 안전성 프로필을 보여주었다. 투여된 모든 용량 수준(i.m. 투여 경로의 경우 25 mg/m2, i.v. 투여 경로의 경우 37.5 mg/m2)에서 JZP-458은 예상치 못한 이상 반응(AEs), 심각한 AEs 또는 3등급 이상의 AEs 없이 양호한 내약성을 나타냈다. 보고된 치료 관련 AEs 중 메스꺼움이 각 용량 코호트 내 두 명 이상의 건강한 자원자에서 가장 자주 관찰되었다.
추가 연구에서는 에르위나제로 치료받은 급성 림프모구 백혈병 환자 199명의 코호트에서 AEs의 발생률과 중증도를 조사했다. 이 연구에서 가장 흔한 AEs는 알레르기 반응, 췌장염, 간독성 및 응고 장애였다. 그러나 대부분의 이러한 AEs는 적절한 모니터링 및 개입 전략으로 관리할 수 있었다.
또한 치료 관련 AEs, 특히 메스꺼움의 발생률은 아스파라기나아제 요법과 관련된 예상 부작용 프로필과 일치한다. 메스꺼움은 아스파라기나아제 기반 치료법을 조사한 이전 연구에서 흔한 이상 반응으로 보고되었다.
반면에 한 연구에서는 임상 시험에서 아스파라기나아제로 치료받은 환자의 약 25%가 과민 반응을 겪었으며, 그중 2%는 중증 반응을 보였다고 주장했다. 첫 번째 과민성 이벤트의 발생은 아스파라기나아제(에르위니아 크리산테미) (재조합)-rywn의 초기 투여 후 평균 27일(1~171일 범위)에 관찰되었다. 보고된 반응 중 발진이 가장 흔하게 관찰되었으며, 환자의 17%에서 발생했다. 특히 중증 발진을 경험한 환자는 없었다. 첫 투여부터 발진 발생까지의 평균 시간은 33.5일(1~127일 범위)이었다.
이러한 결과는 JZP-458의 안전성에 대한 귀중한 통찰력을 제공하고, 표적 적응증에 대한 내약성이 좋은 치료 옵션으로서의 잠재력을 뒷받침한다. 이러한 발견을 확인하고 더 넓은 환자 집단에서 JZP-458의 전반적인 효능 및 안전성을 평가하기 위해서는 더 큰 규모의 임상 시험을 포함한 추가 조사가 필요하다.
임상 2상 및 3상 시험에서의 효능 및 안전성.
효능은 Study JZP458-201 (NCT04145531)에서 평가되었는데, 이는 급성 림프모구 백혈병 또는 림프모구 림프종 환자 102명을 대상으로 한 공개 라벨, 다기관 시험으로, 이 환자들은 다제 화학요법 요법의 구성 요소로 대장균 유래 아스파라기나아제에 과민 반응을 보였다. 평균 연령은 10세였으며, 범위는 1세에서 24세였다. 환자들은 다양한 용량으로 JZP-458을 근육 주사로 투여받았다.
JZP-458 초기 치료 주기 후 72시간 이내에 NSAA 수준이 최소 0.1 IU/mL에 도달한 환자의 비율은 코호트 1a에서 64%(95% CI=47%-82%), 코호트 1b에서 91%(95% CI=84%-97%), 코호트 1c에서 90%(95% CI=81%-98%)로 나타났다. 48시간 이내에 각 코호트 환자의 95% 이상이 NSAA 수준이 최소 0.1 IU/mL에 도달했다. 특히 코호트 1a에서는 환자의 97%(95% CI=91%-100%)가 이 수준에 도달했고, 코호트 1b에서는 99%(95% CI=96%-100%), 코호트 1c에서는 96%(95% CI=90%-100%)였다. 이러한 결과는 모든 코호트 환자의 대다수가 JZP-458 치료 시작 후 48시간에서 72시간 이내에 원하는 NSAA 수준을 달성했음을 나타낸다.
JZP-458 2상 및 3상 치료와 관련된 안전성 및 효능을 조사하기 위한 연구가 수행되었다. 총 환자(n=167) 중 124명(74.3%)이 치료 관련 이상 반응(AE)을 경험했으며, 그중 86명(51.5%)이 3등급 또는 4등급 치료 관련 AE를 겪었다. 가장 흔한 비혈액학적 3등급 또는 4등급 치료 관련 AE로는 발열성 호중구 감소증(9.0%), 알라닌 아미노전이효소 수치 상승(7.8%), 메스꺼움(5.4%) 등이 있었다. 저자들은 또한 총 21명의 환자(12.6%)가 치료 관련 AE로 인해 JZP-458 사용을 중단했다고 주장했다. 중단 사유는 췌장염(6.0%), 알레르기 반응(5.4%), 아나필락시스(1.8%) 포함, 알라닌 아미노전이효소 수치 상승(0.6%), 고암모니아혈증(0.6%)이었다. 환자 사망으로 이어진 AE는 패혈증(코호트 1a, n=1), 흡인성 폐렴(코호트 1b, n=1), 다발성 장기 부전(코호트 1b, n=1)이었다는 점에 주목할 필요가 있다. 그러나 이러한 사망 중 JZP-458 투여와 직접적인 관련이 있는 경우는 없었다고 판단되었다.
이러한 결과는 JZP-458 투여가 다른 아스파라기나아제와 일치하는 효능과 안전성 프로필을 나타낸다는 것을 시사한다. 따라서 FDA는 관찰된 데이터와 시뮬레이션된 데이터를 필요한 효능 목표를 달성하기 위한 충분한 증거로 간주하여 결정의 근거로 삼았다. 중요한 점은 JZP-458이 급성 림프모구 백혈병/림프모구 림프종 환자 치료에서 가장 큰 과제 중 하나인 신뢰할 수 있는 약물 부족에 대한 해결책을 제공한다는 것이다. AALL1931에서 입증된 안정적인 제조 공정과 효능 및 안전성은 JZP-458이 이 중요한 문제를 해결하는 유망한 후보임을 시사한다.
아스파라기나아제는 다양한 산업 및 제약 용도로 사용될 수 있다.
대장균 균주는 의료용 아스파라기나아제의 주요 원천이다. 1998년 이용 가능한 브랜드 제형(화학적, 약리학적 특성이 다름)으로는 아스파라기나아제 메닥, 시데롤라제, 온카스파 등이 있다. (크라스니틴은 단종되었다.) 스펙트릴라는 재조합 대장균 아스파라기나아제이다.
대신 Dickeya dadantii (이전에는 에르위니아 크리산테미라고 불렀음)에서 생산된 아스파라기나아제는 크리산타스페이즈 (BAN)로 알려져 있으며, 영국에서는 에르위나제라는 브랜드 이름으로 이용 가능하다.
급성 림프모구 백혈병 치료를 위해 엘스파라는 브랜드명으로 시판되는 대장균 아스파라기나아제 중 하나는 일부 비만 세포종 프로토콜에도 사용된다.
2006년 7월, 미국 식품의약국(FDA)은 다제 화학요법 요법의 구성 요소로서 급성 림프모구 백혈병 환자의 1차 치료제로 페가스파가세 승인을 허가했다. 페가스파가세는 이전에 1994년 2월에 L-아스파라기나아제의 원래 형태에 과민 반응을 보인 급성 림프모구 백혈병 환자 치료제로 승인되었다.
2018년 12월, FDA는 1개월에서 21세 사이의 소아 및 젊은 성인 환자의 급성 림프모구 백혈병에 대한 다제 화학요법 요법의 구성 요소로 아스파라긴 특이적 효소인 칼라스파가세 페골-mkknl을 승인했다. 이 신제품은 기존 페가스파가세 제품에 비해 투여 간격이 길다는 장점이 있다. 칼라스파가세 페골-mkknl은 FDA 희귀 의약품 지정을 받았다.
2021년 6월, FDA는 생후 1개월 이상으로 대장균 유래 아스파라기나아제에 과민 반응을 보인 사람들의 급성 림프모구 백혈병 및 림프모구 림프종 치료를 위한 다제 화학요법 요법의 구성 요소로 아스파라기나아제 에르위니아 크리산테미 (재조합)-rywn)를 승인했다. FDA는 아스파라기나아제 에르위니아 크리산테미 (재조합)-rywn)에 대해 신속 처리 및 희귀 의약품 지정을 허가했다.
유럽연합에서 아스파라기나아제(엔릴레이즈)는 급성 림프모구 백혈병 및 림프모구 림프종 치료를 위한 다제 화학요법 요법의 구성 요소로 지시된다.
식품 제조.
아스파라기나아제의 가장 일반적인 용도는 식품 제조에서의 가공 보조제로서이다. 아스파라기나아제는 스낵, 비스킷, 감자튀김과 같은 전분성 식품에서 발암물질로 의심되는 아크릴아마이드 생성을 줄이기 위한 식품 가공 보조제로 사용된다.
식품 가공 보조제로서 아스파라기나아제는 최종 제품의 맛과 외관을 변경하지 않고 다양한 전분성 식품에서 아크릴아마이드 수준을 효과적으로 줄일 수 있다.
아스파라기나아제의 암 치료에서의 적용은 급성 림프모구 백혈병 세포 및 일부 다른 의심되는 종양 세포가 비필수 아미노산인 아스파라긴을 합성할 수 없는 반면, 정상 세포는 자체적으로 아스파라긴을 만들 수 있다는 사실을 이용한다. 따라서 백혈병 세포는 높은 양의 아스파라긴을 필요로 한다. 이러한 백혈병 세포는 순환하는 아스파라긴에 의존한다. 그러나 아스파라기나아제는 -아스파라긴을 아스파르트산 및 암모니아로 전환하는 것을 촉매한다. 이것은 백혈병 세포에게 순환하는 아스파라긴을 박탈하여 세포사멸로 이어진다.
I형 L-아스파라기나아제 단백질은 다른 자리 입체성 조절의 모르페인 모델을 사용할 수 있다.
아스파라기나아제의 항암제로서의 발견과 개발은 1953년에 시작되었다. 당시 과학자들은 기니피그 혈청으로 치료한 후 래트와 쥐의 림프종이 퇴행하는 것을 처음으로 관찰했다. 나중에 종양 퇴행을 유발하는 것은 혈청 자체가 아니라 효소 아스파라기나아제라는 것이 밝혀졌다.
연구자들이 다양한 종류의 아스파라기나아제를 비교한 결과, 대장균과 에르위니아 크리산테미에서 유래한 아스파라기나아제가 최고의 항암 능력을 가진 것으로 밝혀졌다. 대장균은 대량 생산이 쉽다는 요인 때문에 아스파라기나아제의 주요 원천이 되었다.
아스파라기나아제 에르위니아 크리산테미 (재조합) (릴레이즈)의 약물 동태학은 공개 라벨 다기관 임상 시험인 JZP458-201 (NCT04145531)에서 225명의 수혜자에게 평가되었으며, 아스파라기나아제 에르위니아 크리산테미 (재조합)가 다양한 용량 및 경로로 투여되었고, 결과는 다양한 시점에서 혈청 아스파라기나아제 활성을 예측하는 모델을 개발하는 데 사용되었다.
아스파라기나아제 에르위니아 크리산테미 (재조합) (릴레이즈)의 FDA 승인은 급성 림프모구 백혈병/림프모구 림프종이라는 유형의 암을 가진 어린이 및 성인 참가자 102명을 대상으로 한 진행 중인 임상 시험(NCT04145531)의 증거를 기반으로 했다. 이 참가자들은 다른 유형의 아스파라기나아제(대장균 기반 장기 작용 아스파라기나아제)에 알레르기가 발생했다. 이 시험은 미국과 캐나다 전역의 67개 지역에서 실시되었다.
일반 아스파라기나아제는 페길화된 버전인 페가스파가세보다 비용이 적게 든다. 그러나 체내에 머무는 시간이 짧기 때문에 주사를 더 자주 맞아야 하며, 그 결과 총 치료 비용은 페길화된 버전이 더 낮을 수 있다.
이름 및 동의어.
크리산타스페이즈는 에르위니아 크리산테미에서 얻은 아스파라기나아제의 영국 승인명 (BAN)이다. 콜라스페이즈는 대장균에서 얻은 아스파라기나아제의 BAN이다. 크리산타스페이즈의 미국 채택명은 아스파라기나아제 에르위니아 크리산테미이다. 엘스파, 키드로라제, 류나제, 스펙트릴라는 콜라스페이즈의 브랜드명이며, 에르위나제와 에르위나제는 크리산타스페이즈의 브랜드명이다. 온카스파는 페가스파가세의 브랜드명이다.
동의어: (1) 크리산타스페이즈 바이오베터 JZP-458, (2) RC-P JZP-458, (3) 재조합 아스파라기나아제 에르위니아 크리산테미 JZP-458, (4) 재조합 아스파라기나아제 에르위니아 크리산테미-rywn, (5) 재조합 크리산타스페이즈 JZP-458. 미국 브랜드명: 릴레이즈 코드명: (1) JZP 458, (2) JZP-458, (3) JZP458, (4) PF743.
에르위나제는 급성 림프모구 백혈병 치료에 있어서 유망한 효능 및 안전성 프로필을 보여주었다. 이상 반응이 발생할 수 있지만, 적절한 모니터링 및 관리 전략으로 이러한 문제를 효과적으로 해결할 수 있다. 특히 다른 아스파라기나아제 제형과 비교하여 에르위나제의 장기 효능 및 안전성 결과를 더 잘 이해하기 위해서는 추가 연구가 필요하다. 지속적인 연구 및 치료 프로토콜의 개선은 급성 림프모구 백혈병 환자를 위한 에르위나제 요법의 이점을 극대화하는 데 기여할 것이다.
폴린산(Folinic acid) 또는 류코보린(leucovorin)은 메토트렉세이트와 피리메타민의 독성 효과를 줄이기 위해 사용되는 약물이다. 또한 대장암과 췌장암을 치료하기 위해 플루오로유라실과 함께 사용되기도 하며, 빈혈을 유발하는 엽산 결핍 및 메탄올 중독 치료에 사용될 수 있다. 경구, 근육 주사, 또는 정맥 주사로 투여된다.
부작용으로는 수면 장애, 과민반응, 또는 열이 포함될 수 있다. 임신 또는 모유 수유 중 사용은 일반적으로 안전한 것으로 간주된다. 빈혈 치료에 사용할 때는 먼저 악성 빈혈의 원인을 배제하는 것이 권장된다. 폴린산은 다이하이드로폴산 환원효소에 의한 활성화 없이도 신체에 유용한 엽산의 한 형태이다.
폴린산은 1945년에 처음 만들어졌다. WHO 필수 의약품 목록에 포함되어 있다.
폴린산은 경구로 알약 형태로 복용하거나 정맥(정맥 주사) 또는 근육(근육 주사)에 주사할 수 있다.
메토트렉세이트 효과 감소.
폴린산은 메토트렉세이트 투여 후 전체 화학요법 계획의 일부로 투여되며, 이는 골수 억제 또는 위장관 점막 염증을 예방할 수 있다. 기존의 메토트렉세이트 유발 신장 독성에는 명백한 효과가 보이지 않는다.
폴린산은 메토트렉세이트의 특이적 해독제는 아니지만, 급성 메토트렉세이트 과다 복용 치료에도 유용할 수 있다. 다양한 용량 프로토콜이 사용되지만, 메토트렉세이트 수치가 5 x 10−8 M 미만이 될 때까지 폴린산을 다시 투여해야 한다.
또한, 폴린산은 류마티스 관절염 환자에게 메토트렉세이트의 부작용을 줄이기 위해 때때로 사용된다. 여기에는 메스꺼움, 복통, 간 기능 검사 이상, 구내염 감소가 포함된다.
다른 용도 또는 적응증.
폴린산은 또한 대장암 치료에 화학요법 제제인 플루오로유라실과 함께 사용된다. 이 경우 폴린산은 "구제" 목적으로 사용되는 것이 아니라, 티미딜레이트 합성효소를 억제함으로써 플루오로유라실의 효과를 강화한다.
폴린산은 트리메토프림 및 피리메타민과 같은 고용량 항미생물제 다이하이드로폴산 환원효소 억제제의 독성 효과를 예방하기 위해 때때로 사용되지만, 이 적응증에 대한 그 가치는 명확히 입증되지 않았다. 톡소플라스마증 망막염 치료에 피리메타민과 설파디아진과 같은 엽산 길항제와 함께 처방될 수 있다.
폴린산은 뇌 엽산 결핍 치료에도 사용된다. 뇌 엽산 결핍은 엽산 사용이 뇌척수액 내 5-MTHF 수치를 정상화할 수 없는 증후군이다.
피리독신 의존성 간질에서는 피리독신 또는 피리독살 인산이 발작을 완전히 조절하지 못하는 경우 추가 요법으로 폴린산을 사용할 수 있다.
폴린산은 뇌척수액에 투여하면 안 된다. 이는 심각한 부작용 또는 사망을 초래할 수 있다. 척수강 내 메토트렉세이트 투여에 대한 치료로 척수강 내 폴린산을 투여한 후 심각한 신경 독성은 급성 림프모구 백혈병 치료 중인 11세 소년에게서 처음 관찰되었다.
암 환자의 경우 폴린산에 대한 드문 과민반응이 보고된 바 있다.
폴린산은 테트라하이드로폴산의 5-포르밀 유도체이다. 다른 환원된 엽산 유도체(예: 5,10-메틸렌테트라하이드로폴산, 5-메틸테트라하이드로폴산)로 쉽게 전환되어 엽산과 동등한 비타민 활성을 갖는다. 전환에 다이하이드로폴산 환원효소 작용이 필요 없기 때문에, 비타민으로서의 기능은 메토트렉세이트와 같은 약물에 의한 이 효소의 억제에 영향을 받지 않는다. 이것이 폴린산 구제 요법의 고전적인 견해이다. 그러나 1980년대에는 폴린산이 메토트렉세이트가 존재하더라도 다이하이드로폴산 환원효소 자체를 재활성화시킨다는 것이 발견되었다.
기전은 명확하지 않지만, 악성 세포에서 메토트렉세이트와 다이하이드로폴산의 폴리글루타밀화가 정상 세포에서 폴린산에 의한 다이하이드로폴산 환원효소의 선택적 재활성화에 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다.
따라서 폴린산은 다이하이드로폴산 환원효소 억제가 있는 상황에서도 일부 퓨린/피리미딘 합성이 일어나도록 하여 일부 정상적인 DNA 복제 과정이 진행될 수 있도록 한다.
폴린산은 덱스트로- 및 레보- 형태의 이성질체를 가지고 있다. 레보류코보린(레보 형태 이성질체)과 라세믹 폴린산(두 이성질체의 혼합물) 모두 유사한 효능과 내약성을 가지고 있다. 레보류코보린은 2008년에 FDA 승인을 받았다.
폴린산은 1948년 자우버리히와 바우만에 의해 세균 류코노스톡 시트로보룸에 필요한 성장 인자로 발견되었다. 이로 인해 "시트로보룸 인자"라고 불리게 되었으며, 이는 시트로보룸 성장 인자를 의미한다. 그 구조는 알려지지 않았지만, L. citrovorum의 성장을 지원하려면 간에서 대사되어야 하는 엽산의 유도체임이 밝혀졌다. 적절한 농도의 아스코르브산 존재 하에 배양된 간세포에 의해 시트로보룸 인자의 합성이 결국 이루어졌다. 그러한 시스템에 동시에 나트륨 포르메이트를 첨가하면 세포 유리 상등액에서 시트로보룸 인자 활성이 증가했으며(현재는 5-포르밀 유도체를 생성하는 것으로 알려져 있음), 이 방법으로 많은 양의 인자를 제조함으로써 결국 레보-폴린산(5-포르밀 테트라하이드로폴산)으로서 그 구조가 추론되었다.
폴린산은 엽산(비타민 B9)과 구분해야 한다. 그러나 폴린산은 엽산의 바이타머이며 이 비타민의 완전한 비타민 활성을 가지고 있다. 레보폴린산과 그 염은 분자의 2S 형태이다. 이들은 생물학적으로 활성이 있는 것으로 알려진 분자의 유일한 형태이다.
일반적으로 칼슘 또는 나트륨 염(칼슘 폴리네이트(INN), 나트륨 폴리네이트, 류코보린 칼슘, 류코보린 나트륨)으로 투여된다.
파비안 마르크 휘르첼러(Fabian Marc Hürzeler, 1993년 2월 26일 ~ )는 독일의 축구 감독이자 전 축구 선수이다. 현재 브라이턴 &amp; 호브 앨비언 FC의 감독을 맡고 있다. 그는 만 31세의 나이로 프리미어리그 역사상 최연소 상임 감독이다.
휘르첼러는 10세의 나이에 바이에른 뮌헨 유소년팀에 입단하여 구단의 모든 유소년 팀을 거쳤다. 그는 독일 청소년 축구 국가대표팀에서도 여러 연령대에서 활약하며 총 21경기에 출전했다. 그의 프로 선수 경력은 주로 독일 하부 리그에서 이루어졌으며, FC 바이에른 뮌헨 II, TSG 1899 호펜하임 II, TSV 1860 뮌헨 II 등에서 뛰었다. 22세의 나이에 사실상 프로 선수 경력을 마감했으나, 이후 FC 피핀스리트와 Eimsbütteler TV에서 아마추어 선수로 활동을 이어갔다.
2016년, 휘르첼러는 오랜 기간 지도자 전향을 준비해왔으며, FC 바이에른 뮌헨 II 시절 동료였던 엠레 찬으로부터 “훌륭한 지도자 경력을 쌓을 것”이라는 평가를 받았다. 그는 독일 하부리그의 아마추어 구단인 FC 피핀스리트에 선수 겸 감독으로 합류하며 본격적으로 지도자 경력을 시작했다.
2018년, 휘르첼러는 독일 U-20 축구 국가대표팀과 독일 U-18 축구 국가대표팀의 수석 코치(코치진)로도 활동했다.
휘르첼러는 FC 피핀스리트를 이끌고 독일 5부 리그인 바이에른리가 주드(Bayernliga Süd)에서 4부 리그인 레기오날리가 바이에른(Regionalliga Bayern)으로 승격시켰다. 피핀스리드는 첫 시즌에는 강등을 피했으나, 다음 시즌에는 다시 바이에른리가로 강등됐다. 휘르첼러는 이후 1년 더 피핀스리트에 남아 팀을 이끌었다.
2020년, 휘르첼러는 FC 장크트파울리의 수석코치로 선임되어 티모 슐츠 감독과 함께 일했다.