shopkeeper/korean_wiki_content_only_120125 huggingface dataset:
시험 1에는 IV 아르테수네이트 또는 비교 약물 퀴닌을 투여받은 1,461명의 참가자가 등록되었으며 15세 미만의 소아 참가자 202명이 포함되었다. 시험 2에는 아르테수네이트 또는 퀴닌으로 치료받은 15세 미만의 중증 말라리아를 앓고 있는 5,425명의 무작위 배정된 소아 참가자가 포함되었다. 두 시험 모두에서 아르테수네이트로 치료받은 참가자의 입원 중 사망자 수는 퀴닌으로 치료받은 대조군보다 유의하게 낮았다. 시험 2는 2005년부터 2010년까지 아프리카 9개국에서 수행되었다. 세 번째 시험인 시험 3은 2007년부터 2008년까지 가봉과 말라위에서 수행되었다.
시험 1에서 IV 아르테수네이트로 치료받은 말라리아 환자의 가장 흔한 이상 반응은 투석을 요하는 급성 신부전, 혈색소뇨, 황달이었다. 시험 2의 안전성 프로파일은 시험 1과 전반적으로 유사했다.
하나의 시험으로 아르테수네이트의 안전성과 이점을 모두 평가했다. 시험에는 중증 말라리아로 인해 입원이 필요한 환자들이 등록되었다. 환자들은 무작위로 아르테수네이트 또는 말라리아 치료에 사용되는 약물(퀴닌)을 투여받았다. 환자와 의료 제공자는 어떤 치료가 제공되는지 알고 있었다.
퀴닌에 대한 아르테수네이트의 이점은 입원 중 사망한 환자 수(병원 내 사망률)를 비교하여 평가했다.
아르테수네이트의 이점은 15세 미만의 중증 말라리아를 앓고 있는 소아 환자를 대상으로 아르테수네이트 또는 퀴닌으로 무작위 배정하여 치료한 시험 2의 데이터에 의해 뒷받침되었다.
IV 아르테수네이트에 대한 신청은 우선 검토 및 희귀 의약품 지정을 받았다. FDA는 아르테수네이트 주사제에 대한 승인을 아미바스에 부여했다.
아르테수네이트/아모디아퀸(Artesunate/amodiaquine)은 카모퀸이라는 상표명 등으로 판매되는 말라리아 치료에 사용되는 약물이다. 아르테수네이트와 아모디아퀸의 복합제이다. 특히 단순 급성 열대열원충 말라리아에 권장된다. 경구 복용한다.
흔한 부작용에는 식욕 부진, 구역질, 복통, 졸음, 수면 장애, 기침이 있다. 임신 중 안전성은 명확하지 않지만 다른 약물이 불가능한 경우 사용할 수 있다. 모유 수유 중 사용은 안전하다고 여겨진다. 아르테수네이트와 아모디아퀸은 모두 항말라리아제이지만 작용 기전이 다르다.
아르테수네이트/아모디아퀸은 2007년에 상업적으로 출시되었다. WHO 필수 의약품 목록에 등재되어 있다. 아르테수네이트/아모디아퀸은 제네릭 의약품으로 구할 수 있다. 2014년 현재 미국이나 영국에서는 상업적으로 이용할 수 없다.
초기 임상시험에서는 하루 한 번 복용하는 것이 효과적이라는 것이 입증되었다. 이후 아르테메터/루메판트린만큼 효과적이라는 것이 임상적으로 입증되었지만 하루 두 번 복용하는 아르테메터/루메판트린보다 하루 한 번 복용하는 것이 더 간편하여 실제 사용에서 더 효과적일 가능성이 높다.
아르테수네이트/아모디아퀸은 2007년 소외질병치료제이니셔티브가 사노피-아벤티스와 제휴하여 개발한 말라리아 치료제로 저렴하게 상업적으로 출시되었다. ASAQ는 2015년 5월 MMV 접근 및 제품 관리팀에 인계되었다.
아르테수네이트/메플로퀸(Artesunate/mefloquine)은 말라리아를 치료하는 데 사용되는 약물이다. 아르테수네이트와 메플로퀸의 고정 용량 복합제이다. 특히 비합병증성 열대열 말라리아 치료에 권장된다. 경구 투여한다.
부작용은 각 약물을 단독으로 사용할 때와 유사하다. 단독 사용 시 발생할 수 있는 부작용 가능성을 감소시키므로 복합제 사용이 권장된다. 어린이에게 적합한 제형도 있다.
아르테수네이트/메플로퀸은 2008년에 상용화되었다. 세계보건기구 필수 의약품 목록에 포함되어 있다. 브라질, 인도, 말레이시아에서 의료용으로 승인되었다. 미국에서는 상용화되지 않았다.
아르테수네이트/메플로퀸은 동남아시아에서 권장되는 치료제이며, 아프리카에서는 종종 아르테수네이트/아모디아퀸, 아르테메터/루메판트린, 아르테수네이트/설파독신/피리메타민이 선호된다.
프리마퀸(Primaquine)은 말라리아 치료 및 예방과 폐렴구균 폐렴 치료에 사용되는 의약품이다. 특히 말라리아원충 비박스와 말라리아원충 오발레로 인한 말라리아에 다른 의약품과 함께 사용하며, 다른 방법이 없을 경우 예방을 위해 사용된다. 클린다마이신과 함께 폐렴구균 폐렴의 대체 치료제이다. 경구 복용한다.
일반적인 부작용으로는 구역질, 구토 및 복통이 있다. 포도당 6-인산 탈수소효소 결핍증이 있는 사람에게는 적혈구 파괴의 위험이 있어 프리마퀸을 투여해서는 안 된다. 프리마퀸은 종종 임신 중에는 사용하지 않도록 권장된다. 아기가 G6PD 결핍증이 없는 것으로 확인된 경우 모유 수유 중에도 사용할 수 있다. 작용 기전은 완전히 명확하지 않지만 말라리아 기생충의 DNA에 영향을 미치는 것으로 생각된다.
프리마퀸은 1946년에 처음 만들어졌다. WHO 필수 의약품 목록에 포함되어 있다. 복제약으로 구입 가능하다.
프리마퀸은 주로 말라리아원충 비박스와 말라리아원충 오발레로 인한 말라리아의 재발을 예방하는 데 사용된다. 혈액에서 기생충이 제거된 후 기생충의 휴면 간 형태인 휴면포자를 제거한다. P. 비박스 또는 P. 오발레 감염이 확인된 환자에게 프리마퀸을 투여하지 않으면 몇 주 또는 몇 달(때로는 몇 년) 동안 재발 가능성이 매우 높다. 그러나 프리마퀸(그리고 아마도 더 새로운 관련 약물인 타페노퀸)이 휴면포자뿐만 아니라 골수 내 메로조이트와 같은 순환하지 않는 메로조이트의 일부를 죽여 재발(휴면포자에 의한 재발뿐만 아니라) 수를 줄일 수 있다는 가설이 제기되었다. 이와 관련하여 곧 명확해질 것으로 예상된다. P. 비박스를 혈액에서 제거하는 데 매우 효과적인 퀴닌 또는 클로로퀸과 프리마퀸을 함께 사용하면 결과가 향상된다. 이들은 또한 프리마퀸의 작용을 강화하는 것으로 보인다.
2016년 현재, 미국 미국 질병통제예방센터는 P. 비박스 발생률이 높은 지역으로 여행하기 전의 1차 예방과 여행 후의 최종 예방(재발 방지 치료)을 위해 프리마퀸 사용을 권장한다.
프리마퀸 단일 용량은 혈액에서 P. 팔시파룸과 P. 비박스의 생식자(단계 V)를 죽이는 빠르고 강력한 능력이 있다. 또한 혈액에서 P. 비박스의 무성 영양제를 죽이지만, P. 팔시파룸은 죽이지 않는다. 생식자에 대한 작용 때문에 세계보건기구(WHO)는 P. 팔시파룸 감염 통제를 위한 전염 감소에 사용할 것을 권장한다.
폐렴구균 폐렴.
프리마퀸은 폐렴구균 폐렴(PCP) 치료에도 사용된다. PCP는 후천면역결핍증 환자에게 흔하게 발생하고, 더 드물게는 면역억제제를 복용하는 사람에게서 발생하는 곰팡이 감염이다. PCP를 효과적으로 치료하기 위해 일반적으로 클린다마이신과 병용된다.
프리마퀸은 65세 이상의 사람들을 대상으로 광범위하게 연구되지 않았으므로 이 집단에 대한 용량 조절이 필요한지 알려져 있지 않다.
포도당 6-인산 탈수소효소 결핍증 환자에게는 심각한 반응이 발생하여 용혈성 빈혈을 초래할 수 있으므로 프리마퀸을 투여해서는 안 된다. 그러나 세계보건기구(WHO)는 P. 팔시파룸 말라리아의 전염을 예방하기 위해 G6PD 결핍증이 있는 개인에게도 프리마퀸 단일 용량(0.25 mg/kg)을 안전하게 투여할 수 있다고 권장했다.
프리마퀸은 태아의 포도당 6-인산 탈수소효소 상태를 알 수 없으므로 임신 중에는 금기이다.
프리마퀸 과다 복용은 다양한 혈구 수치를 위험하게 감소시킬 수 있으므로 무과립구증 위험이 있는 사람, 즉 류마티스 관절염 및 루푸스 홍반과 같은 질환이 있는 사람과 혈구 수를 감소시키는 약물을 동시에 복용하는 사람은 피해야 한다.
G6PD 결핍증이 있는 개인과 빈혈 병력이 있는 개인은 용혈 반응(중등도에서 중증)이 발생할 수 있다. G6PD 결핍증의 유병률이 높은 지역은 아프리카, 남부 유럽, 지중해 지역, 중동, 동남아시아 및 오세아니아이다. 이러한 지역 사람들은 프리마퀸 및 관련 약물을 복용하는 동안 용혈성 빈혈(선천성 적혈구 G6PD 결핍으로 인한)에 걸릴 가능성이 더 높다.
프리마퀸 투여의 일반적인 부작용으로는 구역질, 구토 및 복통이 있다.
시토크롬 b5 환원효소 결핍증이 있는 사람에게서 프리마퀸은 메트헤모글로빈혈증을 유발하는데, 이는 혈액이 정상보다 적은 산소를 운반하는 상태이다.
과다 복용은 적혈구 손실, 메트헤모글로빈혈증 및 백혈구 손실을 포함하여 다양한 종류의 혈구 수와 기능을 감소시킬 수 있다.
포도당 6-인산 탈수소효소 결핍증 (G6PD)이 있는 사람은 프리마퀸으로 인해 용혈성 빈혈이 발생할 수 있다.
프리마퀸은 간 단계에서 P. 비박스와 P. 오발레에 치명적이며, 세포에 산화 손상을 가하는 능력을 통해 혈액 단계에서도 P. 비박스에 치명적이다. 그러나 정확한 작용 기전은 완전히 이해되지 않았다. 간 휴면포자 외에, 프리마퀸은 골수 내 수소 이온 축적의 결과로 골수 내 P. 비박스 메로조이트를 제거할 수도 있다.
약물 동태학.
프리마퀸은 장에서 잘 흡수되고 적혈구에 축적되지 않고 체내에 광범위하게 분포된다. 음식이나 자몽 주스와 함께 프리마퀸을 투여하면 경구 생물학적 가용능이 증가한다. 혈액 내에서는 순환하는 프리마퀸의 약 20%가 급성기 단백질인 오로소뮤코이드에 우선적으로 결합하여 단백질에 결합된다. 약 6시간의 생물학적 반감기를 가지며, 간 효소에 의해 빠르게 카르복시프리마퀸으로 대사되는데, 이는 항말라리아 활성이 없다. 원래 약물의 신장 배설은 4% 미만이다.
프리마퀸은 8-아미노퀴놀린 계열의 첫 번째 약물인 파마퀸의 아날로그이며, 타페노퀸은 또 다른 이러한 약물이다.
프리마퀸은 1940년대에 컬럼비아 대학교의 로버트 엘더필드가 제2차 세계 대전 중 태평양 전선에서 싸우는 병사들을 보호하고 치료하기 위한 항말라리아 약물 개발을 위한 과학 연구 개발국이 주도한 협력 노력의 일환으로 처음 만들었다.
WHO 필수 의약품 목록에 포함되어 있다.
복제약으로 전 세계적으로 Jasoprim, Malirid, Neo-Quipenyl, Pimaquin, Pmq, Primachina, Primacin, Primaquina, Primaquine, Primaquine diphosphate, Primaquine Phosphate, Remaquin 등 다양한 브랜드 이름으로 판매된다.
프리마퀸은 샤가스병의 동물 모델에서 연구되었으며 표준 치료제인 니푸르티목스보다 약 4배 더 효과적이었다.
2022년 임상시험에서 고용량 프리마퀸이 P. 비박스 말라리아의 재발을 예방하는 데 효과적임을 입증했다.
설파독신(sulfadoxine, sulphadoxine)은 매우 오래 지속되는 설파제로 피리메타민과 말라리아 치료를 위해 복합적으로 사용된다.
말라리아 예방에도 사용되지만 설파독신-피리메타민 내성 수준이 높기 때문에 이러한 사용은 덜 흔해졌다.
또한 일반적으로 다른 약물과 함께 사용하여 가축의 다양한 감염을 치료하거나 예방하는 데 사용된다.
설파독신은 디히드로프테로에이트 합성효소를 경쟁적으로 억제하여 엽산 합성을 방해한다.
주식회사 NS컴퍼니()는 대한민국의 산업플랜트 기업이다.
산업플랜트 건설 및 경상정비, 자동차부품제조 부문을 영위하고 있다.
피리메타민(Pyrimethamine)은 다른 이름으로 다라프림으로 판매되는 약물로, 기생충 질환인 톡소플라스마증과 아이소스포라증 치료에 류코보린과 함께 사용된다(류코보린은 피리메타민의 부작용을 줄이기 위해 사용되며, 본래 기생충 활성은 없다). 또한 후천면역결핍증후군 환자의 폐포자충 폐렴 예방을 위한 2차 요법으로 댑손과 함께 사용된다. 이전에는 말라리아 치료에 사용되었으나 내성 때문에 더 이상 권장되지 않는다. 피리메타민은 경구로 복용된다.
일반적인 부작용으로는 위장 장애, 심각한 알레르기 반응, 골수 억제가 있다. 빈혈을 유발한 엽산 결핍 환자에게는 사용해서는 안 된다. 암 위험을 높일 수 있다는 우려가 있다. 임신 중 가끔 사용되기도 하지만, 피리메타민이 태아에게 안전한지는 불분명하다. 피리메타민은 엽산 길항제로 분류된다. 엽산 대사를 억제하여 DNA 합성을 방해하는 방식으로 작용한다.
피리메타민은 1952년에 발견되어 1953년부터 의학적으로 사용되었다. 세계보건기구 필수 의약품 목록에 포함되어 있다. 2020년 2월 미국에서 제네릭으로 승인받았다.
피리메타민은 일반적으로 설파제와 폴린산과 함께 투여된다.
톡소플라스마증, 방선균증, 아이소스포라증 치료 및 폐포자충 폐렴의 치료와 예방에 사용된다.
톡소플라스마증.
피리메타민은 활동성 톡소플라스마증 치료를 위해 설파디아진과 함께 사용되기도 한다. 이 두 약물은 트리메토프림과 설파메톡사졸과 동일한 효소 표적인 디하이드로폴산 환원효소와 디하이드로프테로에이트 합성효소에 각각 결합한다.
피리메타민은 톡소플라스마 맥락망막염 치료를 위해 여러 임상시험에서 사용되기도 했다.
임신 고려 사항.
피리메타민은 미국에서 임신 C 등급으로 분류된다. 현재까지 임신 중 위험이나 태아에게 미치는 영향에 대한 충분한 증거는 없다.
주로 열대열 원충에 활성이 있지만 삼일열 원충에도 활성이 있다. 피리메타민 내성 열대열 원충 균주가 출현함에 따라 현재는 피리메타민 단독으로는 거의 사용되지 않는다. 설파디아진과 같은 장기 작용 설파제와 함께 사용되기도 했는데, 팬시다르 등이 있지만 이 조합에 대한 내성도 증가하고 있다.
피리메타민은 엽산 결핍성 빈혈 환자에게는 금기이다.
톡소플라스마증 치료와 같이 고용량으로 사용할 경우 메스꺼움, 구토, 설염, 식욕 부진, 설사 등의 위장 증상을 유발할 수 있다. 과민 반응을 나타낼 수 있는 발진도 관찰되며, 특히 설파제와 함께 사용할 때 그렇다. 중추 신경계 부작용으로는 운동 실조, 떨림, 발작이 있다. 혈소판 감소증, 백혈구 감소증, 빈혈과 같은 혈액학적 부작용도 발생할 수 있다.
메토트렉세이트 및 트리메토프림과 같은 다른 엽산 길항제는 피리메타민의 엽산 길항 작용을 강화하여 잠재적인 엽산 결핍, 빈혈 및 기타 혈액 이상증을 유발할 수 있다.
피리메타민은 효소 디하이드로폴산 환원효소를 경쟁적으로 억제하여 디하이드로폴산에서 테트라하이드로폴산으로 재생되는 것을 방해한다. 테트라하이드로폴산은 원생동물을 포함한 많은 종의 DNA와 RNA 합성에 필수적이다. 또한 근위축성 측삭 경화증에 관여하는 핵심 단백질인 SOD1의 발현을 감소시키는 것으로 밝혀졌다.
다른 약물.
피리메타민은 일반적으로 폴린산과 설파디아진과 함께 투여된다.
내성 메커니즘.
피리메타민에 대한 내성이 광범위하게 퍼져 있다. 말라리아 디하이드로폴산 환원효소 유전자의 돌연변이는 피리메타민의 효과를 감소시킬 수 있다. 이러한 돌연변이는 수소 결합 및 입체 효과의 손실을 통해 피리메타민과 디하이드로폴산 환원효소 간의 결합 친화도를 감소시킨다.
노벨상 수상자이자 미국 과학자인 거트루드 엘리언이 말라리아 퇴치를 위해 버로스-웰컴(현재 글락소스미스클라인의 일부)에서 이 약물을 개발했다. 피리메타민은 1953년부터 사용 가능했다. 2010년에 글락소스미스클라인은 다라프림의 마케팅 권리를 코어파마에 매각했다. 임팩스 래보러토리스는 2014년에 코어파마 인수를 추진했으며, 2015년 3월 다라프림을 포함한 인수를 완료했다. 2015년 8월에 이 권리는 튜링 파마슈티컬즈에 인수되었다. 튜링은 이후 미국 시장에서 약물 가격을 13.50달러에서 750달러로 5,500% 인상하여 가격 폭리 논란으로 악명 높게 되었다.
2015년 미국에서 튜링 파마슈티컬즈는 가격을 50배 인상하여 정제당 13.50달러에서 750달러로 올렸다는 비판을 받았으며, 이로 인해 한 병원에서는 치료 과정 비용이 75,000달러에 달했다고 보고되었다.
2015년 미국에서 튜링 파마슈티컬즈가 다라프림 정제의 미국 마케팅 권리를 인수하면서, 다라프림은 단일 공급 및 전문 약국 품목이 되었고 가격이 인상되었다. 75 mg 용량을 복용하는 환자의 월별 치료 비용은 한 병원에서 약 75,000달러/월로 상승했으며, 이전 가격인 정제당 13.50달러에서 750달러가 되었다.
외래 환자는 더 이상 일반 약국에서 약을 구할 수 없었으며, 유일한 조제 약국인 월그린 전문 약국을 통해서만 가능했고, 기관들은 일반 도매상에서 주문할 수 없었으며, 다라프림 직접 프로그램으로 계정을 설정해야 했다. 튜링의 CEO인 마틴 슈크렐리가 이전에 이끌었던 레트로핀(튜링이 다라프림의 권리를 획득한 회사)의 발표에 따르면, 폐쇄적인 유통 시스템이 복제약이 FDA의 복제약 승인에 필요한 생체 동등성 연구를 위해 합법적으로 약물을 얻는 것을 막을 수 있다고 시사했다.
슈크렐리는 가격 인상을 옹호하며 "애스턴 마틴을 자전거 가격에 팔고 있는 회사가 있는데, 우리가 그 회사를 사서 도요타 가격을 청구해도 죄가 되지 않는다고 생각한다"고 말했다. 반발의 결과로 슈크렐리는 위기 홍보 회사를 고용하여 그의 펀드 활동을 설명하도록 했다. 튜링 파마슈티컬즈는 2015년 11월 24일에 "결국 그 약물의 정가를 인하하지 않겠다"고 발표했지만, 환자 지원 프로그램을 제공할 것이라고 밝혔다. 뉴욕 타임스 기자 앤드류 폴락은 이러한 프로그램들이 "극도로 고가 약물을 판매하는 회사들에게는 표준적이다. 이들은 환자들이 약을 구할 수 있도록 하면서 대부분의 비용을 보험 회사와 납세자들에게 전가한다"고 언급했다.
가격 인상은 HIV Medicine Associates 및 Infectious Diseases Society of America와 같은 의사 단체들의 비판을 받았다.
2016년, 시드니 그래머 스쿨 고등학생 그룹이 시드니 대학교의 지원을 받아 피리메타민을 합성하여 이 합성이 비교적 쉽고 가격 인상이 정당화될 수 없음을 보여주었다. 그 팀은 3.7g을 20달러에 생산했으며, 당시 미국에서 이 양은 35,000달러에서 110,000달러 상당이었다. 슈크렐리는 이 학생들이 경쟁 상대가 아니라고 말했는데, 이는 필수적인 생체 동등성 연구에 필요한 시료는 회사가 직접 제공해야 하며 약국에서 단순히 구입한 것이 아니기 때문일 가능성이 높고, 튜링은 이를 제공하지 않을 수 있기 때문이다. 그럼에도 불구하고 학생들의 연구는 가디언과 타임 (잡지), 그리고 ABC 오스트레일리아, BBC, 그리고 CNN에 보도되었다.
2015년 10월 22일, 임프리미스 파마슈티컬즈는 미국에서 피리메타민과 류코보린의 혼합 및 맞춤형 제형 캡슐을 100정당 99달러부터 제공한다고 발표했다. 피리메타민은 2020년 2월 미국에서 복제약으로 승인받았다.
2020년 1월, FTC는 Vyera를 상대로 "생명 구하는 약인 다라프림의 독점을 유지하기 위한 정교한 반경쟁적 계획"을 주장하며 소송을 제기했다. 2021년 12월에 합의가 이루어졌다. AP 뉴스에 따르면, 이 합의는 "Vyera와 Phoenixus가 그들의 행동으로 인해 착취당했다고 주장하는 소비자에게 10년 동안 최대 4천만 달러의 구제금을 제공하고, 다라프림을 잠재적인 복제약 경쟁업체에게 생산 비용으로 제공하도록 요구한다"고 밝혔다. 로360에 따르면, 회사 임원 케빈 멀레디는 "대부분의 제약 회사에서 근무하거나 8% 이상의 지분을 보유하는 것에 대해 7년간 금지"에 동의했다.
인도에서는 복합 제형의 피리메타민 복제약이 정당 0.04달러에서 0.10달러(3~7루피)에 이용 가능하다.
영국에서는 GSK에서 30정당 20달러(13파운드, 정당 약 0.66달러)의 가격으로 동일한 약물을 구입할 수 있다.
오스트레일리아에서는 대부분의 약국에서 50정당 9.35달러(12.99 오스트레일리아 달러, 정당 약 0.18달러)에 약물을 구입할 수 있다.
브라질에서는 알당 0.07 헤알, 약 0.02 미국 달러에 약물을 구할 수 있다.
스위스에서는 30정당 9.45달러(9.05 스위스 프랑, 정당 약 0.32달러)에 약물을 구할 수 있다.
2011년 연구자들은 피리메타민이 β-헥소사민디아제 활성을 증가시켜 늦게 발병하는 테이-삭스병의 진행을 잠재적으로 늦출 수 있다는 것을 발견했다. 현재 근위축성 측삭 경화증 치료를 위한 임상시험에서 평가되고 있다.
설파독신/피리메타민(Sulfadoxine/pyrimethamine)은 팬시다르라는 상품명으로 판매되는 복합제로 말라리아를 치료하는 데 사용된다. 여기에는 설파독신(설폰아마이드)과 피리메타민(항기생충제)이 포함된다. 말라리아 치료에는 일반적으로 아르테수네이트와 같은 다른 항말라리아제와 함께 사용된다. 말라리아 발병률이 중등도 또는 높은 아프리카 지역에서는 임신 2기 및 3기에 3회 투여가 권장된다.
부작용으로는 설사, 발진, 가려움증, 두통, 탈모 등이 있다. 드물게는 심각한 알레르기 반응이나 독성 표피 괴사와 같은 발진이 발생할 수 있다. 설파제 알레르기나 심각한 간질환 또는 신장병이 있는 사람에게는 일반적으로 권장되지 않는다. 이 약은 말라리아의 폴린산 이용 능력을 차단하여 작용한다.
설파독신/피리메타민은 1981년 미국에서 처음으로 의료용으로 승인되었다. 이 약은 WHO 필수 의약품 목록에 포함되어 있다. 미국에서는 상업적으로 이용 가능하지 않다.
이 약은 미국에서 말라리아 치료 및 예방 목적으로 승인되었다. 이 조합은 P. falciparum에 의한 말라리아 치료에 더 효과적이며, P. vivax에 의한 말라리아는 클로로퀸이 더 효과적이지만, 종별 진단이 없는 경우 설파독신-피리메타민 조합이 적응증이 될 수 있다. 그러나 부작용으로 인해 더 이상 일상적인 예방약으로 권장되지 않으며, 심각한 말라리아 감염 치료 또는 다른 약이 효과가 없는 지역에서 예방 목적으로만 사용된다. 하지만 세계보건기구(WHO)는 아모디아퀸과 병용하여 소아에게 계절성 예방용으로 권장하고 있다.
이 약은 또한 톡소플라스마증 및 뉴모시스티스 지로베치(Pneumocystis jiroveci) 폐렴의 치료 및 예방 조치로 사용되었다.
발생률에 따른 부작용은 다음과 같다.
흔함 (1% 이상):
드물게 (1% 미만):
빈도 불명:
이 약은 다음과 같은 경우에 금기이다.
설파독신은 엽산 생합성에서 p-아미노벤조산과 경쟁하는 설파제 항생제이다. 피리메타민은 원생동물 다이하이드로폴레이트 환원효소의 선택적 억제제로 작용하여 엽산의 활성 형태인 테트라하이드로폴레이트의 합성을 막는다. 테트라하이드로폴레이트 생합성의 서로 다른 두 단계를 억제하기 때문에 두 약물 간에 상당한 시너지 효과가 발생한다.
프로구아닐(Proguanil), 클로르구아나이드 및 클로로구아나이드로도 알려져 있으며, 말라리아를 치료하고 예방하는 데 사용되는 의약품이다. 종종 클로로퀸 또는 아토바쿠온과 함께 사용된다. 클로로퀸과 함께 사용하면 경미한 클로로퀸 내성 말라리아를 치료한다. 경구로 복용한다.
부작용으로는 설사, 변비, 피부 발진, 탈모, 가려움증이 있다. 임신 중에는 말라리아가 더 심각한 경향이 있으므로 일반적으로 이점이 위험보다 크다. 임신 중에 사용되는 경우 엽산과 함께 복용해야 한다. 모유 수유 중에도 안전하게 사용할 수 있을 가능성이 높다. 프로구아닐은 간에서 활성 대사 물질인 사이클로구아닐로 전환된다.
이 약은 세계보건기구 필수 의약품 목록에 포함되어 있다. 미국과 캐나다에서는 아토바쿠온/프로구아닐 복합제로만 구할 수 있다.
진주만 공격으로 태평양 전쟁이 시작되면서 미국은 말라리아 치료제에 큰 관심을 갖게 되었고, 무독성이고 생산하기 쉬운 새로운 유형의 약을 찾기 위한 미국-영국 공동 프로그램에 많은 자금을 지원했다. 임페리얼 케미컬 인더스트리스 (나중에 제네카로 분할)의 메디컬 케미컬 섹션에 소속된 프랭크 로즈가 이끄는 팀이 합류했는데, 이 팀은 이전에 전쟁 전 독일에서만 생산되던 말라리아 치료제인 퀴나크린을 제조하는 방법을 개발했다.
로즈와 그의 동료 프랭크 커드는 비교적 간단하게 합성할 수 있는 피리미딘에 집중하기로 결정했지만, 자문단은 당시 대부분의 말라리아 치료제가 퀴놀린이나 아크리딘이었기 때문에 반대했다. 기본 사슬과 벤젠 부분을 가진 예비적인 2,4-디아미노피리딘 유도체를 하나씩 확인하면서, 그들은 효과적인 아날로그에서 기하학적 패턴을 발견하고 피리미딘 고리가 없는 더 간단한 분자로 흥미로운 생물학적 활성을 재현할 수 있는지 궁금해했다. 그래서 로즈가 이전 설파미드 연구를 통해 익숙했던 바이구아나이드 (당시에는 디구아나이드라고 불림)를 사용해 큰 효과를 거두었다. 이 약은 1945년 ICI에서 출시되었다.
프로구아닐은 성인과 어린이 모두에게 말라리아의 예방 및 치료에 사용되며, 특히 클로로퀸 내성 P. falciparum 말라리아가 보고된 지역에서 사용된다. 일반적으로 다른 말라리아 치료제인 아토바쿠온과 함께 복용한다.
또한 대부분의 다른 다제 내성 P. falciparum 형태의 치료에도 효과적이며, 성공률은 93%를 초과한다.
프로구아닐은 일반적으로 내약성이 좋으며 대부분의 사람이 부작용을 경험하지 않는다. 그러나 일반적인 부작용으로는 복통, 메스꺼움, 두통, 발열 등이 있다. 프로구아닐은 심각한 신장 장애가 있는 사람, 임신부 또는 5 kg 미만의 어린이를 모유 수유하는 여성은 복용해서는 안 된다. 간 효소 수치가 증가했다는 보고도 있으며, 이는 치료 완료 후 최대 4주까지 높게 유지될 수 있다.
단독으로 사용될 때 프로구아닐은 프로드러그로 작용한다. 활성 대사 물질인 사이클로구아닐은 다이하이드로폴레이트 환원효소(DHFR) 억제제이다. 포유류와 기생충 모두 DHFR을 생산하지만, 사이클로구아닐의 억제 활성은 기생충 DHFR에 특이적이다. 이 효소는 엽산 주기의 중요한 구성 요소이다. DHFR 억제는 기생충이 다이하이드로폴레이트를 테트라하이드로폴산 (THF)으로 재활용하는 것을 방지한다. THF는 DNA 합성, 아미노산 합성 및 메틸화에 필요하므로 DHFR 억제는 이러한 과정을 중단시킨다.
프로구아닐은 말라리아 치료제 아토바쿠온과 함께 사용될 때 협력작용을 나타낸다. 이 작용 메커니즘은 프로구아닐이 단일 제제로 사용될 때와는 다르다. 이 경우 DHFR 억제제로 작용한다고 생각되지 않는다. 프로구아닐을 추가하면 아토바쿠온에 대한 내성이 감소하고 아토바쿠온이 미토콘드리아 아포토시스 캐스케이드를 유발하는 능력이 증가하는 것으로 나타났다. 이것은 일반적으로 "미토콘드리아 막 전위 붕괴"라고 불린다. 프로구아닐은 미토콘드리아 막 투과성을 증가시키는 데 필요한 아토바쿠온의 유효 농도를 낮춘다.
설파디아진(Sulfadiazine)은 항생제이다. 디히드로엽산 환원효소 억제제인 피리메타민과 함께 사용할 때, 원생동물 기생충에 의해 발생하는 톡소플라스마증의 주요 치료법이다. 이는 가운데귀염, 류마티스열의 예방, 연성하감, 클라미디아 감염증, 헤모필루스 인플루엔자 감염에 대한 2차 치료법이다. 또한 클로로퀸 내성 말라리아와 여러 형태의 세균성 수막염에 대한 보조 치료제로도 사용된다. 경구로 복용한다. 설파디아진은 500mg의 여러 제네릭 정제로 이용 가능하다. 요로감염증의 경우, 보통 하루 4~6그램을 3~6회 분할 투여한다.
흔한 부작용으로는 메스꺼움, 설사, 두통, 발열, 발진, 우울증, 췌장염 등이 있다. 심각한 간 문제, 신장 문제 또는 포르피린증이 있는 사람에게는 사용해서는 안 된다. 임신 중에 사용하면 아기의 핵황달 위험을 높일 수 있다. 제조사는 모유 수유 중 사용을 권장하지 않지만, 아기가 건강하다면 사용해도 안전하다고 여겨진다. 이 약은 설파제 계열 약물에 속한다.
설파디아진은 1941년 미국에서 의학적 사용이 승인되었다. 세계보건기구 필수 의약품 목록에 등재되어 있다. 설파디아진은 제네릭 의약품으로 이용 가능하다.
이 약은 세균 세포 내에서 엽산염 생산을 막아 감염을 유발하는 세균을 제거하며, 일반적으로 요로감염증 및 화상 치료에 사용된다.
설파디아진과 피리메타민을 병용하여 톡소포자충에 의해 발생하는 질병인 톡소플라스마증을 치료하는 데 사용할 수 있다.
설파디아진은 식물 연구에서 유전적으로 조작된 세포를 선택하고 유지하는 데 사용된다.
설파디아진은 효소 디히드로프테로에이트 합성효소를 억제하여 작용한다.
설파디아진의 보고된 부작용으로는 구역질, 식욕 부진, 어지럼증, 위장 장애, 발진, 발열 등이 있다.
이 약은 란트리술, 네오트리진, 술파-트리플 #2, 술파디아진, 술파로이드, 술폰아미드 듀플렉스, 술포스, 테르포닐, 트리플 술파, 트리플 술파스, 트리플 술포이드 등의 상품명으로 판매된다.
펜타미딘(Pentamidine)은 아프리카 수면병, 리슈만편모충증, 발라무티아 감염증, 바베시아증을 치료하고, 면역 기능이 저하된 사람에서 주폐포자충 폐렴 (PCP)를 예방 및 치료하는데 사용되는 항미생물 약물이다. 아프리카 수면병에서는 중추신경계 침범 전 초기 질환에 수라민의 2차 치료 옵션으로 사용된다. 이는 내장 리슈만편모충증과 피부 리슈만편모충증 모두에 대한 선택지이다. 펜타미딘은 정맥이나 근육 주사 또는 흡입을 통해 투여할 수 있다.
주사 형태의 흔한 부작용으로는 저혈당, 주사 부위 통증, 메스꺼움, 구토, 저혈압, 콩팥 문제가 있다. 흡입 형태의 흔한 부작용으로는 쌕쌕거림, 기침, 메스꺼움이 있다. 콩팥이나 간 문제가 있는 경우 용량을 변경해야 하는지는 불분명하다. 펜타미딘은 초기 임신에는 권장되지 않지만 후기 임신에는 사용할 수 있다. 모유 수유 중 안전성은 불분명하다. 펜타미딘은 방향족 디아미딘 계열 약물에 속한다. 이 약물의 작용 방식은 완전히 명확하지 않지만, DNA, RNA 및 단백질 생산 감소와 관련이 있는 것으로 여겨진다.
펜타미딘은 1937년에 의학적으로 사용되기 시작했다. 이것은 세계보건기구 필수 의약품 목록에 포함되어 있다. 이것은 제네릭 의약품으로 이용 가능하다. 수면병이 흔한 지역에서는 세계보건기구 (WHO)에서 펜타미딘을 무료로 제공한다.
특정 인구.
동물 연구에서는 정맥 투여 시 선천적 결함을 유발하는 것으로 나타나지 않았다. 임산부에게 펜타미딘이 태아에게 해를 끼칠 수 있는지에 대한 통제된 연구는 없다. 이는 선택 약물인 트리메토프림-설파메톡사졸이 금기인 경우에만 권장된다.
펜타미딘의 모유로의 배설에 관한 정보는 없지만, 모유 수유 중인 영아에 대한 부작용은 현재 알려지지 않았기 때문에, 제조사에서는 영아에게 모유 수유를 하지 않거나 산모가 약물 투여를 중단할 것을 권장하고 있다. 이 결정을 내릴 때 산모에 대한 위험과 이점을 고려해야 한다.
펜타미딘은 트리메토프림/설파메톡사졸을 견딜 수 없고 분무기를 사용할 수 있는 HIV 아동의 PCP 예방에 사용할 수 있다. 펜타미딘 정맥용액은 다른 치료법을 사용할 수 없는 2세 이상의 HIV 아동에게만 사용해야 한다.
이 특정 인구에서 펜타미딘 사용에 대한 데이터는 없다.
아미노글리코사이드, 암포테리신 B, 카프레오마이신, 콜리스틴, 폴리믹신 B, 반코마이신, 포스카르네트, 또는 시스플라틴과 같은 다른 신장 독성 약물의 추가 또는 순차적 사용은 면밀히 모니터링하거나 가능하면 완전히 피해야 한다.
기전은 유기체마다 다른 것으로 보이며 잘 이해되지 않았다. 그러나 펜타미딘은 DNA, RNA, 인지질 및 단백질 합성에서 중요한 기능의 다양한 간섭 방법을 통해 작용하는 것으로 의심된다. 펜타미딘은 트리파노소마 기생충 DNA의 아데닌-티민 풍부 영역에 결합하여 4~5개의 염기쌍 간에 교차 결합을 형성한다. 이 약물은 또한 주폐포자충의 미토콘드리아에 있는 토포이소머라제 효소를 억제한다. 마찬가지로 펜타미딘은 트리파노소마 기생충 미토콘드리아의 제2형 DNA 회전효소를 억제하여 미토콘드리아 게놈이 파손되고 읽을 수 없게 만든다.
펜타미딘에 내성이 있는 트리파노소마 브루세이 기생충 균주가 발견되었다. 펜타미딘은 운반 단백질을 통해 미토콘드리아로 이동하며, 이러한 운반체가 없으면 약물이 작용 부위에 도달하지 못한다.
펜타미딘은 정맥 또는 근육으로 투여할 때 완전히 흡수된다. 분무기를 통해 흡입하면 펜타미딘은 주사에 비해 더 높은 농도로 폐의 기관지폐포액에 축적된다. 흡입 형태는 혈액에 최소한으로 흡수되지만, 만성 흡입 투여가 이러한 수준에 미치는 영향은 알려지지 않았다. 경구 투여 시 흡수는 신뢰할 수 없다.
주사 시 펜타미딘은 혈장 내 조직 및 단백질에 결합한다. 콩팥, 간, 폐, 췌장, 비장 및 부신에 축적된다. 또한 펜타미딘은 뇌척수액에 치료 수준으로 도달하지 않는다. 정맥 투여 시 286~1356 리터, 근육 투여 시 1658~3790 리터의 분포 용적을 갖는다. 흡입된 펜타미딘은 주로 폐의 기관지폐포세척액에서 회수된다.
펜타미딘은 주로 사이토크롬 P450 효소에 의해 간에서 대사된다. 펜타미딘의 최대 12%는 소변으로 미변화 상태로 배설된다.
펜타미딘의 평균 반감기는 정맥 투여 시 5~8시간, 근육 투여 시 7~11시간이다. 그러나 심각한 신장 문제 시 이 기간이 증가할 수 있다. 펜타미딘은 첫 주사 후 최대 8개월까지 체내에 남아있을 수 있다.
주사용 펜타미딘 이세티오네이트는 멸균수 또는 5% 포도당 용액으로 재구성하기 위한 동결 건조된 흰색 결정 분말로 상업적으로 이용 가능하다. 재구성 후 혼합물은 변색 및 침전물이 없어야 한다. 침전물 형성으로 인해 염화나트륨으로 재구성하는 것은 피해야 한다. 펜타미딘 정맥 용액은 지도부딘과 같은 정맥 HIV 약물 및 딜티아젬과 같은 정맥 심장 약물과 혼합할 수 있다. 그러나 항바이러스제 포스카르네트 및 항진균제 플루코나졸 정맥 용액은 펜타미딘과 상호작용하지 않는다. 정맥 투여와 관련된 부작용을 피하기 위해, 히스타민의 방출을 최소화하기 위해 용액을 천천히 주입해야 한다.
펜타미딘은 1937년 아프리카 수면병 치료에 처음 사용되었고 1940년 리슈만편모충증 치료에 사용되었으며, 1950년 펜타미딘 메실레이트로 등록되었다.
1980년대 초 CDC에서 당시 미허가 형태인 펜타미딘 이세티오네이트의 젊은 남성 환자의 주폐포자충 치료용 사용 요청이 갑자기 증가한 것은 당시 HIV/AIDS 전염병의 출현을 식별하는 데 중요한 역할을 했다.
주폐포자충에 대한 그 효능은 현재 이세티오네이트 형태로 1984년 약물 시장에 재출현한 후 1987년에 입증되었다.
상품명 및 제형.
경구 흡입 및 분무기 사용:
정맥 및 근육 사용:
수라민(Suramin)은 아프리카 수면병과 회선사상충증을 치료하는 데 사용되는 의약품이다. 중추신경계 침범이 없는 수면병에 대한 일차 치료제이다. 정맥 주사로 투여된다.
수라민은 상당수의 부작용을 일으킨다. 흔한 부작용으로는 구역, 구토, 설사, 두통, 피부 저림, 쇠약 등이 있다. 손바닥과 발바닥의 통증, 시력 문제, 발열, 복통도 발생할 수 있다. 심각한 부작용으로는 저혈압, 의식 수준 저하, 신장병, 혈구 수치 감소 등이 있을 수 있다. 모유 수유 중에 안전한지는 불분명하다.
수라민은 적어도 1916년경에 처음 만들어졌다. 세계보건기구 필수 의약품 목록에 등재되어 있다. 미국에서는 미국 질병통제예방센터(CDC)에서 구할 수 있다. 질병이 흔한 지역에서는 세계보건기구(WHO)에서 무료로 수라민을 제공한다.
수라민은 트리파노소마에 의해 발생하는 인간 수면병 치료에 사용된다. 구체적으로, 중추신경계 침범이 없는 트리파노소마 브루세이 로데시엔스(Trypanosoma brucei rhodesiense) 및 트리파노소마 브루세이 감비엔세(Trypanosoma brucei gambiense)에 의한 1단계 아프리카 트리파노소마증 치료에 사용된다. 트리파노소마 브루세이 로데시엔스에 대한 1차 치료제로 간주되며, 조기 단계 트리파노소마 브루세이 감비엔세에 대한 2차 치료제로, 이때는 펜타미딘이 1차 치료제로 권장된다.
회선사상충증 치료에 사용되어왔다.
여성이 수유 중 수라민을 복용하는 것이 아기에게 안전한지는 알려져 있지 않다.
가장 흔한 부작용은 구역, 구토, 설사, 복통, 그리고 전반적인 불편감이다. 또한 피부에서 기어다니는 듯한 느낌이나 저림, 손바닥과 발바닥의 압통, 손, 팔, 다리 또는 발의 마비 등 다양한 감각이 나타나는 것도 흔하다. 다른 피부 반응으로는 피부 발진, 부종, 따끔거리는 느낌 등이 있다. 수라민은 또한 식욕 부진과 과민성을 유발할 수 있다. 수라민은 사용 중 소변에 무해한 변화를 일으키는데, 특히 소변을 탁하게 만든다. 신장병을 악화시킬 수 있다.
덜 흔한 부작용으로는 극심한 피로감, 구강 궤양, 목, 겨드랑이 및 사타구니의 통증성 압통성 림프절이 있다. 수라민은 드물게 눈에 영향을 미쳐 눈물 흘림, 눈 주변 부종, 광선 공포증, 시력 변화 또는 상실을 유발한다.
드문 부작용으로는 호흡 곤란을 유발하는 과민 반응이 있다. 다른 드문 전신 효과로는 혈압 저하, 발열, 빠른 심장 박동, 경련 등이 있다. 다른 드문 부작용으로는 상복부 압통, 눈과 피부의 황달, 비정상적인 출혈 또는 멍과 같은 간 기능 장애 증상이 있다.
수라민은 HIV/AIDS 환자에게 임상적으로 적용되었지만 상당수의 치명적인 사례가 발생하여 이 질환에 대한 이 분자의 적용은 포기되었다.
수라민은 경구 생체 이용률이 낮아 정맥 주사로 투여해야 한다. 근육 주사 및 피하 주사는 국소 조직 염증 또는 괴사를 유발할 수 있다. 수라민은 혈청 단백질에 약 99-98% 결합하며 반감기는 평균 50일로 41~78일이다. 그러나 수라민의 약동학은 환자 개인마다 상당히 다를 수 있다. 수라민은 뇌척수액으로 잘 분포되지 않으며 조직 농도는 혈장 농도보다 낮다. 수라민은 광범위하게 대사되지 않으며 약 80%가 신장을 통해 배설된다.
수라민의 작용 기전은 불분명하지만, 기생충이 저밀도 지단백질 및 다른 혈청 단백질에 결합한 약물을 수용체 매개 내포 작용을 통해 선택적으로 흡수할 수 있을 것으로 생각된다. 기생충 내부에서 수라민은 단백질, 특히 트리파노소마 해당 효소와 결합하여 에너지 대사를 억제한다.
수라민의 분자식은 C51H40N6O23S6이다. 중앙에 요소 (NH-CO-NH) 작용기가 있는 대칭적인 분자이다. 수라민은 6개의 방향족 시스템(4개의 벤젠 고리와 한 쌍의 나프탈렌 부분)과 4개의 아마이드 작용기(요소 외) 및 6개의 설폰산 그룹을 포함한다. 의약품으로 투여될 때, 일반적으로 수용성인 황산염(salt) 형태로 투여되지만, 공기 중에서는 빠르게 분해된다.
수라민 자체 및 구조유사체의 유기 합성은 해당 아민(아닐린) 및 카복실(염화 아실) 성분으로부터 아미드 결합을 연속적으로 형성함으로써 이루어진다. 요소 형성으로 나프탈렌 구조에서 시작하는 방법 또는 요소에서 시작하여 연속적인 그룹을 부착하는 방법 등 다양한 경로가 개발되었다.
수라민은 1916년경 바이엘 AG 연구소의 화학자인 오스카 드레셀, 리차드 코테, 베른하르트 헤이만이 요소 유사 화합물 연구를 통해 처음 만들었다. 이 약은 여전히 바이엘에서 저마닌이라는 브랜드 이름으로 판매된다. 수라민의 화학 구조는 상업적, 전략적 이유로 바이엘에 의해 비밀로 유지되었지만, 1924년에 파스퇴르 연구소의 에르네스트 푸르노와 그의 팀에 의해 규명 및 발표되었다.
또한 다양한 G 단백질 연결 수용체(GPCR)에서 다양한 효능으로 이종삼량체 G 단백질의 활성화를 억제하는 시약으로도 사용된다. 이는 이종삼량체 G 단백질의 연합을 방지하고 따라서 수용체의 구아닌 교환 기능(GEF)을 차단한다. 이 차단으로 인해 GDP가 Gα 소단위에서 방출되지 않아 GTP로 대체되어 활성화될 수 없다. 이는 로돕신, 아데노신 A1 수용체, 도파민 D2 수용체, P2 수용체, 및 라이언오딘 수용체를 포함한 다양한 GPCR 단백질의 하류 G 단백질 매개 신호 전달을 차단하는 효과가 있다. 수라민은 또한 ABC형 및 P형 ATPase의 억제제로, ATP와 경쟁적으로 작용한다.
수라민은 전립선암의 가능한 치료제로 임상시험에서 연구되었다.
수라민은 자폐 마우스 모델과 소규모 1/2상 인간 임상 시험에서 연구되었다. 무작위 임상 연구 결과에 따르면 수라민 (10mg 또는 20mg 용량)은 중등도에서 중증 자폐 스펙트럼 장애 소년에게 위약 대비 통계적으로 유의미한 효과가 없었다.
수라민은 가역적이고 경쟁적인 단백질 타이로신 포스파타아제(PTPases) 억제제이며, 시르투인, 정제된 토포이소머라아제 II 및 SARS-CoV-2 RNA 의존적 RNA 중합효소(RdRp)의 강력한 억제제이다.
에플로르니틴(Eflornithine)은 바니카 등의 상품명으로 판매되는 의약품으로, 아프리카 트리파노소마병과 여성의 얼굴에 나는 과도한 털 성장을 치료하는 데 사용된다. 특히 T. b. 감비엔세에 의해 유발되는 수면병 2단계에 사용되며 니푸르티목스와 함께 사용할 수 있다. 이것은 정맥으로 또는 국소적으로 투여된다. 이것은 오르니틴 탈카복실화효소 억제제이다.
크림으로 도포할 때 흔한 부작용으로는 발진, 발적, 작열감이 있다. 주사제 형태의 부작용으로는 골수억제, 구토, 발작이 있다. 임신 또는 모유 수유 중 사용이 안전한지는 불분명하다. 일반적으로 12세 이상의 어린이에게 권장된다.
에플로르니틴은 1970년대에 개발되었고 1990년에 의학적으로 사용되었다. 이것은 세계보건기구 필수 의약품 목록에 포함되어 있다. 미국에서는 주사제 형태를 미국 질병통제예방센터에서 얻을 수 있다. 수면병이 흔한 전 세계 지역에서는 세계보건기구가 에플로르니틴을 무료로 제공한다.
수면병.
수면병 또는 트리파노소마병은 질병의 첫 단계에서 근육 주사로 투여되는 펜타미딘 또는 수라민으로 치료하며(기생충 아종에 따라 다름), 질병의 두 번째 단계에서는 멜라르소프롤과 에플로르니틴 정맥 주사로 치료한다. 에플로르니틴은 일반적으로 니푸르티목스와 병용 투여되며, 이는 에플로르니틴 주입 7일과 경구용 니푸르티목스 정제 10일로 치료 기간을 단축시킨다.
에플로르니틴은 멜라르소프롤, 니푸르티목스와 같은 다른 약물과 병용하여 사용해도 효과적이다. 2005년의 한 연구에서는 에플로르니틴 단독 투여와 멜라르소프롤 투여의 안전성을 비교했으며, 에플로르니틴이 2단계 수면병인 트리파노소마 브루케이 감비엔세를 치료하는 데 더 효과적이고 안전하다는 것을 발견했다. 에플로르니틴은 트리파노소마 브루케이 로데시엔세에는 효과가 없는데, 이는 이 기생충이 약물에 대한 민감성이 낮기 때문이다. 대신 트리파노소마 브루케이 로데시엔세는 멜라르소프롤로 치료한다. 우간다에서 수행된 또 다른 무작위 대조 시험에서는 이러한 약물들의 다양한 조합의 효능을 비교했으며, 니푸르티목스-에플로르니틴 병용 요법이 가장 유망한 1차 치료 요법이라는 것을 발견했다.
콩고, 코트디부아르, 콩고민주공화국, 우간다에서 새로운 사례 및 재발 사례에 대해 7일 정맥 투여 요법이 표준 14일 요법만큼 효과적인지 확인하기 위한 무작위 대조 시험이 수행되었다. 결과는 단축된 요법이 재발 사례에는 효과적이었지만 새로운 질병 사례에는 표준 요법보다 열등하다는 것을 보여주었다.
니푸르티목스-에플로르니틴 병용 요법 (NECT)은 2단계 감비엔세 아프리카 트리파노소마병 치료에 효과적인 요법이다.
트리파노소마 저항성.
1980년대에 시장에 도입된 이후, 에플로르니틴은 숙주에 대한 독성이 낮아 인간 아프리카 트리파노소마병(HAT)에 대한 1차 약물로서 멜라르소프롤을 대체했다. 에플로르니틴에 내성이 있는 트리파노소마 브루케이는 이미 1980년대 중반에 보고되었다.
트리파노소마 유전체에 보존된 TbAAT6 유전자는 에플로르니틴을 세포 내로 운반하는 막횡단 수송체 역할을 하는 것으로 여겨진다. 특정 돌연변이로 인한 이 유전자의 손실은 여러 트리파노소마에서 에플로르니틴 내성을 유발한다. 돌연변이되었거나 비효율적인 TbAAT6 유전자를 가진 트리파노소마에 의해 유발된 인간 아프리카 트리파노소마병 환자에게 에플로르니틴이 처방되면 약물이 질병에 효과가 없을 것이다. 에플로르니틴 내성은 멜라르소프롤의 사용을 증가시켰고, 이는 그 독성에도 불구하고 사용되고 있으며, 수용체 HAT 환자의 5%의 사망과 관련이 있다.
여성의 과도한 얼굴 털.
국소 크림은 여성의 얼굴 조모증 치료에 사용된다. 이것은 얼굴 털 성장을 늦추는 유일한 국소 처방 치료제이다. 바니카(Vaniqa)를 사용한 임상 연구에서 81%의 여성이 12개월 치료 후 임상적 개선을 보였다. 8주 후 긍정적인 결과가 나타났다. 그러나 크림 사용을 중단하면 8주 이내에 털이 기준 수준으로 다시 자랐다.
바니카 치료는 얼굴 조모증의 심리적 부담을 상당히 줄여준다.
미국에서 에플로르니틴은 고위험 신경모세포종 환자의 재발 위험을 줄이는 데 적응증이 있다.
국소.
국소 사용은 에플로르니틴 또는 다른 부형제에 과민 반응이 있는 사람에게는 금기이다.
임상시험을 통해 제한된 임산부 노출 데이터에 따르면, 바니카 치료가 임산부 또는 태아에게 해로운 영향을 미친다는 임상적 증거는 없다.
경구 투여 시 신장 기능 장애 또는 기존 혈액학적 이상, 그리고 제8뇌신경 손상이 있는 사람의 경우 유익성-위험성을 평가해야 한다.
인간 임신과 관련하여 에플로르니틴에 대한 적절하고 잘 통제된 연구는 수행되지 않았다. 에플로르니틴은 잠재적 유익성이 태아에게 잠재적 위험성보다 클 경우에만 임신 중에 사용해야 한다. 그러나 아프리카 트리파노소마병은 치료하지 않으면 사망률이 높으므로 에플로르니틴 치료는 태아에게 어떤 잠재적 위험성도 정당화할 수 있다.
에플로르니틴은 유전독성이 없으며, 광발암성 연구를 포함한 발암성 연구에서 종양 유도 효과는 관찰되지 않았다. 기형 유발 효과는 발견되지 않았다.
에플로르니틴의 국소 형태는 바니카라는 상품명으로 판매된다. 가장 흔하게 보고된 부작용은 여드름 (7-14%)이다. 흔히 (1% 초과) 보고되는 다른 부작용으로는 내생 털로 인한 피부 반응, 탈모, 화끈거림, 따끔거림 또는 저린 감각, 건성 피부, 가려움, 발적 또는 발진과 같은 피부 문제가 있다.
에플로르니틴의 정맥 투여 형태는 Ornidyl이라는 상품명으로 판매된다. 주사를 통한 전신 사용과 관련된 대부분의 부작용은 일시적이며 약물 중단 또는 용량 감소로 회복 가능하다. 혈액학적 이상은 흔히 발생하며, 10%에서 55% 범위이다. 이러한 이상은 용량 의존적이며 일반적으로 가역적이다. 혈소판감소증은 말초 파괴보다는 생산 결함 때문인 것으로 생각된다. 발작은 환자의 약 8%에서 나타났지만, 약물보다는 질병 상태와 관련될 수 있다. 장기 치료(4-8주 이상의 치료 또는 총 용량 300g 초과)를 받는 환자의 30-70%에서 가역적 청력 손실이 발생했으며, 고주파 청력이 먼저 손실되고 중저주파 청력이 이어진다. 아프리카 트리파노소마병 치료는 단기적이므로 환자는 청력 손실을 경험할 가능성이 낮다.
국소 제형과의 상호작용 연구는 수행되지 않았다.
에플로르니틴은 자살 억제제로, 오르니틴 탈카복실화효소(ODC)에 비가역적으로 결합하여 자연 기질인 오르니틴이 활성 부위에 접근하는 것을 방지한다 (그림 1). ODC의 활성 부위 내에서 에플로르니틴은 조효소인 피리독살 5'-인산(PLP)의 도움으로 탈카복실화를 거친다. 오르니틴에 비해 추가적인 디플루오로메틸기가 있기 때문에 에플로르니틴은 이웃하는 Cys-360 잔기에 결합하여 활성 부위에 영구적으로 고정될 수 있다.
반응 동안 에플로르니틴의 탈카복실화 메커니즘은 오르니틴의 활성 부위에서의 반응 메커니즘과 유사하며, PLP와 함께 아미노기 전이반응이 일어나고 이어서 탈카복실화가 일어난다. 탈카복실화 과정에서 추가적인 메틸기에 붙어 있는 플루오린 원자는 이산화탄소 방출로 인해 발생하는 음전하를 끌어당겨 플루오린화물 이온이 방출되게 한다. ODC의 자연 기질에서는 PLP의 고리가 CO2 방출로 인해 발생하는 전자를 받아들인다.
추가적인 메틸기에 붙어 있는 나머지 플루오린화물 원자는 친전자성 탄소를 생성하며, 이 탄소는 주변의 Cys-360의 싸이올기에 의해 공격되어 에플로르니틴이 두 번째 플루오린화물 원자가 방출되고 전이이민화된 후 효소에 영구적으로 붙어 있게 된다.
트리파노소마 브루케이의 ODC와 오르니틴의 반응 메커니즘은 반응 중에 발생하는 독특한 중간체를 식별하기 위해 UV-VIS 분광법으로 특징지어졌다. 다파장 스톱드 플로우 분광법의 특정 방법은 흡광도 측정 변화를 통해 5가지 특정 중간체를 식별하기 위해 단색광 및 형광을 활용했다. ODC의 정상 상태 회전수, kcat는 4°C에서 0.5 s-1로 계산되었다. 이 특징 분석에서 속도 제한 단계는 오르니틴과 ODC의 반응으로부터 생성물 푸트레신이 방출되는 것임이 밝혀졌다.
에플로르니틴의 가상 반응 메커니즘을 연구하기 위해 방사성 펩티드 및 에플로르니틴 매핑, 고압 액체 크로마토그래피, 기체상 펩티드 시퀀싱을 통해 수집된 정보는 Lys-69와 Cys-360이 T. brucei ODC의 활성 부위에서 에플로르니틴과 공유 결합한다는 것을 시사했다. 고속 원자 폭격 질량 분석법(FAB-MS)을 이용하여 ODC와의 상호작용 후 에플로르니틴의 구조적 형태가 (S)-((2-(1-피롤린-메틸) 시스테인), 즉 고리형 이민 부가물로 결정되었다. 이 특정 생성물의 존재는 NaBH4 존재 하에 최종 생성물을 (S)-((2-피롤) 메틸) 시스테인으로 더 환원시키고 최종 생성물을 (S)-((2-피롤리딘) 메틸) 시스테인으로 산화시키는 가능성에 의해 뒷받침되었다 (그림 2).
에플로르니틴의 ODC에 대한 자살 억제는 자연 기질인 오르니틴이 효소의 활성 부위에 접근하는 것을 물리적으로 차단한다(그림 3). 오르니틴 탈카복실화효소의 동종이합체화에 의해 형성된 두 개의 구별된 활성 부위가 있다. 활성 부위로의 개방 크기는 약 13.6 Å이다. 활성 부위로의 이러한 개방이 차단되면 오르니틴이 활성 부위로 들어갈 수 있는 다른 방법은 없다. 에플로르니틴과 PLP의 중간 단계 동안, Cys-360 근처의 위치는 상호작용이 일어나도록 한다. PLP의 인산염이 Arg 277 및 글리신 풍부 루프(235-237)에 의해 안정화되는 동안, 에플로르니틴의 디플루오로메틸기는 전이이민화 전에 Cys-360 및 PLP와 상호작용하고 고정된 상태로 유지될 수 있다.
그림에서 볼 수 있듯이, 피롤린 고리는 오르니틴의 진입을 방해한다 (그림 4). 에플로르니틴은 이 위치에 Cys-360에 영구적으로 결합된 상태로 유지된다. ODC는 두 개의 활성 부위를 가지므로, 오르니틴 탈카복실화를 완전히 억제하려면 두 개의 에플로르니틴 분자가 필요하다.