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1965년 로버트 J. 화이트는 이러한 과제를 관리하는 방법을 배우기 위해 분리된 개의 뇌 혈관 시스템만을 기존 개에 이식하려는 일련의 실험을 수행했다. 그는 EEG로 뇌 활동을 모니터링하고 물질대사도 모니터링하여 혈액 공급이 중단되는 것을 피함으로써 높은 수준의 뇌 활동과 물질대사를 유지할 수 있음을 보여주었다. 동물들은 6시간에서 2일 동안 생존했다. 1970년, 그는 원숭이의 머리를 잘라 다른 원숭이 머리의 혈관에 연결하는 4가지 실험을 수행했다. 그는 신경계를 연결하려 시도하지 않았다. 화이트는 시술 중 혈액 공급이 차단되는 동안 뇌를 보호하기 위해 심부 저체온 요법을 사용했다. 수혜자 신체는 기계 환기와 심장을 자극하는 약물로 생명을 유지해야 했다. 이식된 머리는 기능할 수 있었다. 눈은 움직이는 물체를 추적했으며, 씹고 삼킬 수 있었다. 혈관 이식에 문제가 있어 혈전이 형성되었고, 화이트는 심각한 부작용을 일으키는 고용량의 면역억제제를 사용했다. 동물들은 머리 이식 후 6시간에서 3일 사이에 사망했다. 이러한 실험은 언론에 보도되고 비판을 받았으며, 동물 권리 운동가들에게는 야만적인 것으로 간주되었다. 이후 수년 동안 머리 이식에 대한 동물 실험은 거의 없었다.
2012년 Xiaoping Ren은 쥐의 머리를 다른 쥐의 몸에 이식하는 연구를 발표했다. 다시 초점은 혈액 공급 손실로 인한 해를 피하는 방법에 있었으며, 그의 프로토콜로 이식된 머리는 최대 6개월 동안 생존했다.
2013년 Sergio Canavero는 인간 머리 이식을 가능하게 할 것이라고 주장하는 프로토콜을 발표했다. 2016년, 그는 수술에 자원한 척수성 근위축증을 앓고 있는 러시아의 장애인 소프트웨어 엔지니어 발레리 스피리도노프에게 시술을 할 계획을 발표했다. 카나베로는 성공률이 90%라고 주장했다. 제안된 시술에서는 뇌사 상태의 환자로부터 신체를 기증받을 예정이었다. 그러나 스피리도노프는 결혼하여 첫 아이를 낳은 후 참여를 취소했다.
2015년, 렌은 쥐의 머리를 잘라냈지만 뇌간은 그대로 두고, 기증자 머리의 혈관계를 수혜자 몸에 연결하는 연구를 발표했다. 이 연구는 수혜자 동물의 몸을 생명 유지 장치 없이 살려둘 수 있는지 여부를 다루기 위한 노력의 일환이었다. 이전의 모든 실험 작업에서는 수혜자 몸의 머리를 더 아래, 즉 척추의 두 번째 뼈 바로 아래에서 잘라냈다. 렌은 또한 시술 중 뇌를 보호하기 위해 중등도 저체온 요법을 사용했다.
2016년, 렌과 카나베로는 머리 이식 시술에 잠재적으로 사용될 수 있다고 말한 신경 보호 전략과 시도된 신경 보호 전략에 대한 검토를 발표했다. 그들은 혈관 연결을 위한 다양한 프로토콜, 다양한 수준의 저체온 요법 사용, 혈액 대체제 사용, 그리고 황화 수소를 신경 보호제로 사용하는 가능성에 대해 논의했다.
윤리 및 대중적 의견.
생명윤리학자 아서 카플란은 "머리 이식은 가짜 뉴스다. 그러한 주장을 홍보하고 어떤 인간이든 입증되지 않은 잔인한 수술에 노출시키는 자들은 헤드라인이 아니라 경멸과 비난을 받을 자격이 있을 뿐이다"라고 썼다.
로버트 J. 화이트는 머리 이식 실험 때문에 시위자들의 표적이 되었다. 한 명은 그의 명예를 기리는 만찬을 중단하고 피 묻은 인간 머리 모형을 그에게 건넸다. 다른 사람들은 그의 집에 전화하여 "도살자 박사"를 찾았다. 화이트가 샘 셰퍼드 살인 사건에 대한 민사 심리에서 증언했을 때, 변호사 테리 길버트는 화이트를 프랑켄슈타인 박사에 비유했다. PETA는 화이트의 실험을 "조잡하고 잔인한 생체 해부 산업의 전형"이라고 묘사했다.
일반적으로, 이식 의학 분야는 발전이 이루어질 때마다 일부에서 저항과 우려를 불러일으켰다. 1954년 첫 신장 이식을 수행한 조지프 머레이는 부자연스러운 일을 하거나 신의 역할을 하는 것으로 묘사되었다. 이러한 비판은 다른 장기 이식이 이루어지면서 계속되었지만, 1998년과 2005년에 각각 손 이식과 얼굴 이식이 등장하면서 가장 첨예해졌는데, 이들 각각은 내부 장기와 달리 가시적이고 개인적이며 사회적인 방식의 이식이기 때문이다. 이러한 각 시술의 의료윤리학은 임상 실험 및 정기적인 사용이 시작되기 전에 광범위하게 논의되고 해결되었다.
머리 이식과 관련하여, 문헌에 발표된 공식적인 윤리적 논의는 거의 없었고 이해 관계자들 간의 대화도 거의 없었다. 카나베로의 계획은 사회와 의료계의 준비 또는 수용보다 훨씬 앞서 있었다. 관련된 사람들에게 위험을 정당화할 수 있는 시술 수행에 대한 합의된 프로토콜이 없었고, 사전동의를 얻는 방법은 불분명했으며, 특히 신체가 사용될 사람의 경우 더욱 그러했다. 절박함의 문제는 머리 기증자의 진정한 사전 동의를 의문스럽게 만들었다. 사회적 비용과 관련하여, 장기 기증을 기꺼이 하는 사람의 신체는 많은 사람들의 생명을 구할 수 있으며, 현재 장기 기증을 기꺼이 하는 사람들의 조직 및 장기 공급은 수혜자의 의료적 필요를 충족시키지 못하고 있었다. 한 명의 다른 사람에게 전체 기증자 신체가 가는 개념은 그 당시에는 정당화하기 어려웠다. 머리 이식에 관련된 한 명 또는 두 명의 사람이 시술 후 어떤 법적 권리를 가질 것인지에 대한 기본적인 법적 문제도 불분명했다.
시술의 가장 적절한 초기 형태도 불분명했다. 그 당시에는 머리를 척수에 이식하는 것이 불가능했기 때문에, 유일하게 실현 가능한 시술은 머리가 기증자 몸의 혈액 공급에만 연결되어 사람을 완전히 마비시키고, 그에 따른 제한된 삶의 질과 유지에 드는 높은 사회적 비용을 수반하는 것이었다.
시술의 심리적 결과도 불분명했다. 얼굴 이식 수혜자와 그들의 사회적 관계가 적응에 어려움을 겪을지에 대한 우려가 제기되었지만, 연구에서는 혼란이 최소한이었음이 밝혀졌다. 그러나 시술이 끝난 후 개인의 전체 신체가 낯선 이식은 한 번도 수행된 적이 없었으며, 생물의학 문헌에서 윤리를 논의한 몇 안 되는 문서 중 하나인 2015년에 출판된 한 저널의 편집자에게 보낸 편지에서는 시술의 결과로 정신 이상의 높은 위험을 예견했다.
카나베로의 머리 이식 계획에 대한 대중의 의견은 대체로 부정적이었다. 이러한 비판의 대부분은 기술의 상태와 카나베로가 시술을 성공적으로 수행할 수 있다고 말하는 시간대에 초점을 맞추고 있다.
장기 프린팅(organ printing)은 기존의 3차원 인쇄와 유사한 기술을 사용하는데, 컴퓨터 모델이 프린터에 입력되어 플라스틱이나 왁스의 연속적인 층을 쌓아 3D 객체를 생성한다. 장기 프린팅의 경우, 프린터가 사용하는 재료는 생체 적합성 플라스틱이다. 이 생체 적합성 플라스틱은 프린팅되는 장기의 뼈대 역할을 하는 지지대를 형성한다. 플라스틱이 깔리는 동안, 프린팅되는 환자의 장기에서 채취한 인간 세포도 함께 뿌려진다. 프린팅 후, 장기는 세포가 자랄 시간을 주기 위해 배양실로 옮겨진다. 충분한 시간이 지나면 장기는 환자에게 이식된다.
많은 연구자들에게 장기 프린팅의 궁극적인 목표는 인체에 완전히 통합될 수 있는 장기를 만드는 것이다. 성공적인 장기 프린팅은 여러 산업, 특히 인공 장기 장기 이식, 제약 연구, 그리고 의사와 외과의 훈련에 상당한 영향을 미칠 잠재력을 가지고 있다.
장기 프린팅 분야는 1984년에 발명된 3D 프린팅의 기반인 광조형술 분야의 연구에서 비롯되었다. 이 초기 3D 프린팅 시대에는 프린팅 과정에 사용된 재료가 내구성이 약해 오래 지속되는 물체를 만들 수 없었다. 대신 3D 프린팅은 결국 더 전통적인 기술로 다른 재료로 만들어질 잠재적인 최종 제품을 모델링하는 방법으로 사용되었다. 1990년대 초, 나노복합재가 개발되어 3D 프린팅된 물체가 더 내구성을 갖게 되었고, 3D 프린팅된 물체가 모델 이상으로 사용될 수 있게 되었다. 이 무렵 의료 분야에서 3D 프린팅을 인공 장기를 생성하는 방법으로 고려하기 시작했다. 1990년대 후반에는 의료 연구자들이 3D 프린팅에 사용될 수 있는 생체 적합성 재료를 찾고 있었다.
바이오프린팅의 개념은 1988년에 처음 시연되었다. 이때 한 연구원이 수정된 HP 잉크젯 프린터를 사용하여 세포 스크라이빙 기술로 세포를 증착했다. 1999년에는 웨이크 포레스트 재생의학 연구소의 앤서니 아탈라 박사가 이끄는 과학자 팀이 바이오프린팅을 사용하여 최초의 인공 장기를 프린팅하면서 발전이 계속되었다. 웨이크 포레스트의 과학자들은 인간 방광을 위한 인공 지지대를 프린팅한 다음 환자의 세포로 지지대를 시드했다. 이 방법을 사용하여 그들은 기능하는 장기를 성장시킬 수 있었고, 이식 10년 후에도 환자는 심각한 합병증을 겪지 않았다.
웨이크 포레스트에서 방광 프린팅 이후, 다른 장기를 프린팅하기 위한 진전이 이루어졌다. 2002년에는 소형의 완전 기능 콩팥이 프린팅되었다. 2003년에는 클렘슨 대학교의 토머스 볼랜드 박사가 세포 잉크젯 프린팅 사용에 대한 특허를 냈다. 이 과정은 기질에 배치된 조직화된 3D 매트릭스에 세포를 증착하기 위한 수정된 스폿팅 시스템을 활용했다. 이 프린터는 바이오프린팅 및 적합한 생체 재료에 대한 광범위한 연구를 가능하게 했다. 예를 들어, 이러한 초기 발견 이후 생물학적 구조의 3D 프린팅은 세포 매트릭스와 달리 조직 및 장기 구조의 생산을 포함하도록 더욱 발전했다. 또한 압출 바이오프린팅과 같은 더 많은 프린팅 기술이 연구되어 생산수단으로 도입되었다.
2004년에는 또 다른 새로운 바이오프린터에 의해 바이오프린팅 분야가 크게 변화했다. 이 새로운 프린터는 인공 지지대를 먼저 만들 필요 없이 살아있는 인간 세포를 사용할 수 있었다. 2009년 오르가노보는 이 새로운 기술을 사용하여 최초의 상용 바이오프린터를 만들었다. 곧 이어 오르가노보의 바이오프린터는 세포 지지대 없이 최초의 생분해성 혈관을 개발하는 데 사용되었다.
2010년대 이후에는 3D 프린팅을 통해 간과 심장판막과 같은 다른 장기와 혈액 운반 네트워크와 같은 조직을 생산하기 위한 추가 연구가 진행되었다. 2019년, 이스라엘의 과학자들은 토끼 크기의 심장을 프린팅하는 데 큰 돌파구를 마련했다. 이 심장은 자연 혈관처럼 수축할 수 있는 혈관 네트워크를 가지고 있었다. 프린팅된 심장은 실제 심장과 비교하여 정확한 해부학적 구조와 기능을 가지고 있었다. 이 돌파구는 완전한 기능을 하는 인간 장기를 프린팅할 가능성을 보여주었다. 실제로 폴란드 바르샤바 과학 연구 개발 재단의 과학자들은 바이오프린팅 기술을 사용하여 완전한 인공 췌장을 만드는 작업을 진행해왔다. 현재까지 이 과학자들은 기능하는 프로토타입을 개발할 수 있었다. 이 분야는 성장하고 있으며 많은 연구가 여전히 진행 중이다.
3차원 인쇄 기술.
인공 장기 제조를 위한 3D 프린팅은 생물공학 분야에서 주요 연구 주제였다. 3D 프린팅에 수반되는 신속 제조 기술이 점점 더 효율적이게 됨에 따라 인공 장기 합성에서의 적용 가능성이 더욱 분명해졌다. 3D 프린팅의 주요 이점 중 일부는 지지대 구조를 대량 생산할 수 있는 능력과 지지대 제품의 높은 해부학적 정밀도에 있다. 이는 자연 장기 또는 조직 구조의 미세 구조를 더 효과적으로 닮은 구조물을 만들 수 있게 한다. 3D 프린팅을 사용한 장기 프린팅은 다양한 기술을 사용하여 수행될 수 있으며, 각 기술은 특정 유형의 장기 생산에 적합한 특정 이점을 제공한다.
기능성 조직으로 희생적 각인 (SWIFT).
기능성 조직으로 희생적 각인(Sacrificial writing into function tissue, SWIFT)은 인체에서 발생하는 밀도를 모방하기 위해 살아있는 세포를 조밀하게 채워 넣는 장기 프린팅 방식이다. 채워 넣는 동안 혈관을 모방하여 터널을 만들고, 이 터널을 통해 산소와 필수 영양분을 전달한다. 이 기술은 세포만 채워 넣거나 혈관만 생성하는 다른 방법들을 조합한다. SWIFT는 이 둘을 결합하여 기능하는 인공 장기를 만드는 데 연구자들을 더 가깝게 하는 개선된 방법이다.
광조형 방식 (SLA) 3D 바이오프린팅.
이 장기 프린팅 방식은 공간적으로 제어되는 빛 또는 레이저를 사용하여 바이오잉크 저장소에서 선택적 광중합을 통해 2D 패턴을 층으로 형성한다. 그런 다음 2D 패턴을 사용하여 3D 구조를 층으로 구축할 수 있다. 그 후 바이오잉크는 최종 제품에서 제거된다. SLA 바이오프린팅은 복잡한 모양과 내부 구조를 만들 수 있게 한다. 이 방식의 특징 해상도는 매우 높으며, 유일한 단점은 생체 적합성 수지가 부족하다는 것이다.
드롭 기반 바이오프린팅 (잉크젯).
드롭 기반 바이오프린팅은 지정된 재료 방울을 사용하여 세포 발달을 이루며, 이는 종종 세포주와 결합된다. 세포 자체도 고분자 유무와 관계없이 이런 방식으로 증착될 수 있다. 이러한 방법을 사용하여 고분자 지지대를 프린팅할 때, 각 방울은 기질 표면에 닿으면 중합되기 시작하고, 방울들이 합쳐지면서 더 큰 구조로 통합된다. 중합은 사용되는 고분자에 따라 다양한 방법으로 발생할 수 있다. 예를 들어, 알긴산 중합은 기질 내 칼슘 이온에 의해 시작되며, 이는 액화된 바이오잉크로 확산되어 단단한 젤이 형성되도록 한다. 드롭 기반 바이오프린팅은 효율적인 속도 때문에 일반적으로 사용된다. 그러나 이로 인해 더 복잡한 장기 구조에는 덜 적합할 수 있다.
압출 바이오프린팅.
압출 바이오프린팅은 이동식 프린트 헤드의 일종인 압출기에서 특정 프린팅 재료와 세포주를 지속적으로 증착하는 것을 포함한다. 이는 재료 또는 세포 증착에 있어 더 통제되고 부드러운 과정이 되는 경향이 있으며, 3D 조직 또는 장기 구조 개발에 더 큰 세포 밀도를 사용할 수 있게 한다. 그러나 이러한 이점은 이 절차에 수반되는 더 느린 프린팅 속도에 의해 상쇄된다. 압출 바이오프린팅은 UV 빛과 결합되어 프린팅된 재료를 광중합하여 더 안정적이고 통합된 구조를 만든다.
용융 증착 모델링.
용융 증착 모델링 (FDM)은 선택적 레이저 소결에 비해 더 일반적이고 저렴하다. 이 프린터는 잉크젯 프린터와 유사한 구조의 프린트 헤드를 사용하지만, 잉크는 사용하지 않는다. 플라스틱 비드가 고온으로 가열되어 프린트 헤드가 이동하면서 방출되어 얇은 층으로 물체를 구축한다. FDM 프린터에는 다양한 플라스틱을 사용할 수 있다. 또한, FDM으로 프린팅되는 부품 대부분은 일반적으로 전통적인 사출 성형 또는 기계 가공 기술에 사용되는 것과 동일한 열가소성 플라스틱으로 구성된다. 이로 인해 이러한 부품은 유사한 내구성, 기계적 특성 및 안정성 특성을 갖는다. 정밀 제어는 각 층에 대해 일관된 방출량과 특정 위치 증착을 허용하여 형태에 기여한다. 가열된 플라스틱이 프린트 헤드에서 증착될 때, 아래 층과 융합되거나 결합된다. 각 층이 냉각되면 경화되고 점차적으로 더 많은 층이 구조에 기여함에 따라 생성될 의도된 고체 형태를 취한다.
선택적 레이저 소결.
선택적 레이저 소결 (SLS)은 분말 재료를 새 물체를 프린팅하기 위한 기판으로 사용한다. SLS는 금속, 플라스틱, 세라믹 물체를 만드는 데 사용할 수 있다. 이 기술은 컴퓨터로 제어되는 레이저를 전원으로 사용하여 분말 재료를 소결한다. 레이저는 분말에서 원하는 물체의 모양의 단면을 추적하여 고체 형태로 융합한다. 그런 다음 새로운 분말 층이 깔리고 이 과정이 반복되어 새로운 분말을 적용할 때마다 각 층을 하나씩 구축하여 물체 전체를 형성한다. SLS 프린팅의 장점 중 하나는 물체가 프린팅된 후 샌딩과 같은 추가적인 도구가 거의 필요 없다는 것이다. SLS를 사용한 장기 프린팅의 최근 발전에는 두개골 안면 임플란트의 3D 구조물과 심장 조직 공학용 지지대가 포함된다.
프린팅 재료.
프린팅 재료는 광범위한 기준을 충족해야 하며, 그 중 가장 중요한 것은 생체 적합성이다. 3D 프린팅 재료로 형성된 결과 지지대는 세포 증식에 물리적 및 화학적으로 적합해야 한다. 생분해성은 또 다른 중요한 요소이며, 성공적인 이식 후 인공적으로 형성된 구조가 분해되어 완전히 자연적인 세포 구조로 대체될 수 있도록 보장한다. 3D 프린팅의 특성상 사용되는 재료는 사용자 정의 및 적응이 가능해야 하며, 다양한 세포 유형 및 구조적 형태에 적합해야 한다.
천연 중합체.
3D 프린팅용 재료는 일반적으로 세포 접착 분자가 통합된 알긴산 또는 피브린 중합체로 구성되며, 이는 세포의 물리적 부착을 지원한다. 이러한 중합체는 구조적 안정성을 유지하고 세포 통합에 반응하도록 특별히 설계되었다. 바이오잉크라는 용어는 3D 바이오프린팅과 호환되는 재료를 광범위하게 분류하는 데 사용되었다. 하이드로겔 알긴산은 장기 프린팅 연구에서 가장 일반적으로 사용되는 재료 중 하나로 부상했는데, 이는 높은 맞춤화 가능성 때문에 천연 조직의 특정 기계적 및 생물학적 특성을 시뮬레이션하도록 미세 조정될 수 있기 때문이다. 하이드로겔을 특정 요구 사항에 맞게 조정할 수 있는 능력은 다양한 조직 또는 장기 구조 및 생리학적 조건에 적합한 적응성 지지대 재료로 사용될 수 있도록 한다. 알긴산 사용의 주요 과제는 안정성과 느린 분해이며, 이는 인공 젤 지지대가 분해되어 이식된 세포의 자체 세포외기질로 대체되는 것을 어렵게 만든다. 압출 프린팅에 적합한 알긴산 하이드로겔은 구조적으로나 기계적으로도 덜 견고한 경우가 많다. 그러나 이 문제는 더 큰 안정성을 제공하기 위해 나노셀룰로오스와 같은 다른 생체고분자를 통합함으로써 중재될 수 있다. 알긴산 또는 혼합 고분자 바이오잉크의 특성은 조정 가능하며, 다양한 응용 분야 및 장기 유형에 맞게 변경될 수 있다.
조직 및 3D 장기 프린팅에 사용된 다른 천연 중합체로는 키토산, 수산화인회석 (HA), 아교질, 그리고 젤라틴이 있다. 젤라틴은 열에 민감한 중합체로 우수한 용해도, 생분해성, 생체 적합성, 그리고 낮은 면역학적 이식거부반응 특성을 나타낸다. 이러한 특성은 3D 바이오프린팅된 장기가 생체 내에 이식될 때 높은 수용성을 가져오는 데 유리하다.
합성 중합체.
합성 중합체는 단량체의 화학 반응을 통해 인공적으로 만들어진다. 이들의 기계적 특성은 요구 사항에 따라 분자량을 낮게 또는 높게 조절할 수 있다는 점에서 유리하다. 그러나 기능성 그룹과 구조적 복잡성의 부족으로 인해 장기 프린팅에서의 사용이 제한되었다. 우수한 3D 프린팅 가능성과 생체 내 조직 적합성을 가진 현재의 합성 중합체에는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴리(젖산-글리콜산) (PLGA), 그리고 폴리우레탄 (PU)이 포함된다. PEG는 3D 바이오프린팅에 사용하기 위한 조정 가능한 기계적 특성을 가진 생체 적합성, 비면역원성 합성 폴리에테르이다. PEG는 다양한 3D 프린팅 응용 분야에 활용되었지만, 세포 접착 도메인의 부족으로 장기 프린팅에서의 추가 사용이 제한되었다. PLGA는 동물, 인간, 식물 및 미생물과 같은 살아있는 생물체에서 널리 알려진 합성 공중합체이다. PLGA는 PLGA-젤라틴, PLGA-콜라겐을 포함한 다양한 재료 시스템을 만드는 데 다른 중합체와 함께 사용되며, 이들은 재료의 기계적 특성을 향상시키고, 생체 내에 배치될 때 생체 적합하며, 조정 가능한 생분해성을 가진다. PLGA는 뼈, 간, 및 기타 대형 장기 재생 노력에 프린팅된 구조물에 가장 자주 사용되었다. 마지막으로, PU는 생분해성 또는 비생분해성 두 그룹으로 분류될 수 있다는 점에서 독특하다. 이는 우수한 기계적 및 생체 비활성 특성으로 인해 바이오프린팅 분야에서 사용되어 왔다. PU의 응용 분야로는 무생물 인공 심장이 있겠지만, 기존의 3D 바이오프린터로는 이 중합체를 프린팅할 수 없다. PEG와 폴리카프로락톤 (PCL) 단량체로 구성된 새로운 탄성체 PU가 만들어졌다. 이 새로운 재료는 복잡한 생체 인공 장기 프린팅 및 제조에 사용하기 위한 우수한 생체 적합성, 생분해성, 바이오프린팅 가능성 및 생체 안정성을 나타낸다. 높은 혈관 및 신경 네트워크 구성으로 인해 이 재료는 뇌, 심장, 허파, 콩팥과 같은 다양한 복잡한 방식으로 장기 프린팅에 적용될 수 있다.
위에 설명된 모든 고분자들은 맞춤형 장기 복원, 약물 스크리닝 및 물질대사 모델 분석을 포함하되 이에 국한되지 않는 목적으로 이식 가능한 생체 인공 장기로 제조될 잠재력을 가지고 있다.
세포 공급원.
완전한 장기 생성은 종종 다양한 세포 유형을 독특하고 패턴화된 방식으로 통합하는 것을 필요로 한다. 전통적인 장기 이식과 비교하여 3D 프린팅된 장기의 한 가지 장점은 환자로부터 유래한 세포를 사용하여 새로운 장기를 만들 수 있는 잠재력이다. 이는 이식 거부 반응의 가능성을 현저히 줄이고, 이식 후 면역 억제제가 필요하지 않게 하여 이식의 건강 위험을 줄일 수 있다. 그러나 필요한 모든 세포 유형을 항상 수집할 수 있는 것은 아니므로, 성체줄기세포를 수집하거나 수집된 조직에서 다능성을 유도해야 할 수도 있다. 이는 자원 집약적인 세포 생장 및 분화를 수반하며, 프린팅된 장기 내 세포 증식이 체외에서 발생하고 성장 인자의 외부 적용을 필요로 하므로 자체적인 잠재적 건강 위험을 수반한다. 그러나 일부 조직이 분화된 구조로 자가 조직화할 수 있는 능력은 조직을 동시에 구성하고 다른 세포 집단을 형성하는 방법을 제공하여 장기 프린팅의 효능과 기능을 향상시킬 수 있다.
프린터 유형 및 공정.
장기 프린팅에 사용되는 프린터 유형은 다음과 같다:
이러한 프린터는 이전에 설명된 방법에서 사용된다. 각 프린터는 다른 재료를 필요로 하며 고유한 장점과 한계를 가지고 있다.
현재 장기 부전 환자의 유일한 치료법은 살아있는 기증자 또는 최근 사망한 기증자로부터의 이식을 기다리는 것이다. 미국에서만 10만 명 이상의 환자가 기증 장기를 기다리며 장기 이식 대기자 명단에 올라 있다. 기증자 명단에 있는 환자는 적합한 장기를 구할 때까지 며칠, 몇 주, 몇 달, 심지어 몇 년을 기다릴 수 있다. 일부 일반적인 장기 이식의 평균 대기 시간은 다음과 같다: 심장 또는 폐는 4개월, 간은 11개월, 췌장은 2년, 콩팥은 5년. 이는 환자가 심장을 위해 5주만 기다릴 수 있었던 1990년대에 비해 상당히 증가한 것이다. 이러한 긴 대기 시간은 장기 부족과 수혜자에게 적합한 장기를 찾아야 하는 요구 사항 때문이다. 장기는 혈액형, 기증자와 수혜자 간의 유사한 신체 크기, 환자의 의료 상태의 심각성, 환자가 장기를 기다린 시간, 환자의 가용성(예: 환자에게 연락할 수 있는지 여부, 환자에게 감염이 있는지 여부), 환자와 기증자의 근접성, 그리고 기증 장기의 생존 시간과 같은 요소를 기반으로 환자에게 적합하다고 판단된다. 미국에서는 매일 20명이 장기를 기다리다가 사망한다. 3D 장기 프린팅은 이 두 가지 문제를 모두 해결할 잠재력을 가지고 있다. 필요할 때마다 장기를 프린팅할 수 있다면 부족 문제는 없을 것이다. 또한, 환자 자신의 세포로 프린팅된 장기를 시드하면 호환성을 위해 기증 장기를 스크리닝할 필요가 없어질 것이다.
의사 및 외과 훈련.
3D 프린팅의 외과적 사용은 수술 기구 인쇄에서 전체 관절 교체, 치과 임플란트 및 보청기를 위한 환자 맞춤형 기술 개발로 발전했다. 장기 프린팅 분야에서는 환자와 외과의사를 위한 응용이 가능하다. 예를 들어, 프린팅된 장기는 해부학을 더 잘 이해하고 환자와 치료 계획을 논의하기 위해 구조와 손상을 모델링하는 데 사용되었다. 이러한 경우, 장기의 기능성은 필요하지 않으며 개념 증명으로 사용된다. 이러한 모델 장기는 수술 기술 개선, 미숙련 외과의 훈련, 환자 맞춤형 치료로의 발전을 제공한다.
제약 연구.
3D 장기 프린팅 기술은 높은 재현성으로 고도의 복잡성을 빠르고 비용 효율적인 방식으로 제작할 수 있게 한다. 3D 프린팅은 제약 연구 및 제조에 사용되어, 방울 크기 및 용량의 정밀 제어, 맞춤의학, 복잡한 약물 방출 프로파일 생산을 허용하는 혁신적인 시스템을 제공한다. 이 기술은 이식 가능한 약물 전달 장치를 요구하며, 여기서 약물은 3D 프린팅된 장기에 주입되어 생체 내에서 방출된다. 또한, 장기 프린팅은 생체 외 테스트를 위한 혁신적인 도구로 사용되어 왔다. 프린팅된 장기는 약물 방출 요인에 대한 발견 및 용량 연구에 활용될 수 있다.
장기 칩.
장기 프린팅 기술은 미세유체역학 기술과 결합하여 장기-온-어-칩을 개발할 수도 있다. 이러한 장기-온-어-칩은 질병 모델에 사용될 잠재력이 있으며, 약물 발견 및 고속대량 스크리닝에 도움을 줄 수 있다. 장기-온-어-칩은 자연적인 세포외기질을 모방하는 3D 모델을 제공함으로써 약물에 대한 현실적인 반응을 보여줄 수 있다. 지금까지 연구는 간-온-어-칩과 심장-온-어-칩 개발에 중점을 두었지만, 전체 신체-온-어-칩 모델을 개발할 잠재력도 존재한다.
3D 프린팅된 장기를 결합하여 연구자들은 신체-온-어-칩을 만들 수 있다. 심장-온-어-칩 모델은 이미 독소루비신과 같은 화학 요법 약물과 같이 심박수 기반의 부정적인 부작용이 있는 여러 약물이 개인에게 어떻게 영향을 미칠 수 있는지 조사하는 데 사용되었다. 새로운 신체-온-어-칩 플랫폼에는 간, 심장, 폐, 그리고 콩팥-온-어-칩이 포함된다. 장기-온-어-칩은 개별적으로 프린팅되거나 구성된 후 통합된다. 이 플랫폼을 사용하여 약물 독성 연구가 고속 처리 방식으로 수행되어 약물 발견 파이프라인의 비용을 절감하고 효율성을 높인다.
법적 및 안전 문제.
3D 프린팅 기술은 제품 제조라는 전반적인 목표를 위해 다양한 산업에서 사용되어 왔다. 반면, 장기 프린팅은 장기 이식을 위한 치료적 응용을 개발하기 위해 생물학적 구성 요소를 활용하는 새로운 산업이다. 이 분야에 대한 관심이 증가함에 따라 규제 및 윤리적 고려 사항이 절실히 확립되어야 한다. 특히, 이 치료 방법은 전임상 단계부터 임상 적용까지 법적 합병증이 발생할 수 있다.
현재 미국의 장기 매칭 규제는 1984년 국립장기이식법이 통과된 후 전국 장기 기증자 등록을 중심으로 이루어지고 있다. 이 법은 공정하고 정직한 분배를 보장하기 위해 제정되었지만, 장기 이식에 대한 엄청난 수요로 인해 불충분하다는 것이 입증되었다. 장기 프린팅은 환자 맞춤형 장기 대체물을 프린팅함으로써 공급과 수요의 불균형을 줄이는 데 도움이 될 수 있으며, 이는 규제 없이는 불가능하다. 미국 식품의약국 (FDA)은 미국에서 생물학적 제제, 의료기기 및 의약품을 규제할 책임이 있다. 이 치료 접근법의 복잡성으로 인해 장기 프린팅이 어떤 스펙트럼에 속하는지는 아직 확인되지 않았다. 연구에서는 프린팅된 장기를 다기능 복합 제품으로 특징지었으며, 이는 FDA의 생물학적 제제 및 의료기기 부문 사이에 속한다는 것을 의미한다. 이는 검토 및 승인 과정이 더 광범위해진다. 2016년에 FDA는 적층 제조 장치에 대한 기술적 고려 사항에 대한 초안 지침을 발표했으며 현재 3D 프린팅 장치에 대한 새로운 제출을 평가하고 있다. 그러나 기술 자체는 FDA가 직접 주류화하기에 충분히 발전되지 않았다. 현재 3D 프린터(완제품이 아님)가 개인 맞춤형 치료 접근법을 위한 기술 표준화를 위해 안전성 및 효능 평가의 주요 초점이다. 전 세계적으로는 한국과 일본의 의료기기 규제 당국만이 3D 바이오프린팅에 적용 가능한 지침을 제공했다.
지적 재산권 및 소유권에 대한 우려도 있다. 이는 복제, 제조 품질 관리 및 블랙 마켓에서의 무단 사용과 같은 더 중요한 문제에 큰 영향을 미칠 수 있다. 이러한 고려 사항은 재료 및 제조 공정에 더 중점을 두며, 3D 프린팅의 법적 측면 하위 섹션에서 더 자세히 설명되어 있다.
윤리적 관점에서 볼 때, 장기 프린팅 기술의 가용성, 세포 공급원, 그리고 대중의 기대에 대한 우려가 있다. 이 접근 방식이 전통적인 수술적 이식보다 비용이 적게 들 수 있지만, 이러한 3D 프린팅된 장기의 사회적 가용성에 대해서는 회의적인 시각이 있다. 현대 연구에 따르면 부유한 인구가 이 치료법에 접근할 수 있는 사회적 계층화 가능성이 있으며, 일반 대중은 장기 등록 목록에 남아 있게 될 수 있다고 밝혀졌다. 이전에 언급된 세포 공급원도 고려해야 한다. 장기 프린팅은 동물 연구 및 시험을 줄이거나 제거할 수 있지만, 자가 및 동종 공급원의 윤리적 함의에 대한 질문도 제기한다. 더 구체적으로, 연구들은 실험적 테스트를 받는 인간의 미래 위험을 검토하기 시작했다. 일반적으로 이 응용 분야는 사회적, 문화적, 종교적 차이를 야기할 수 있어 전 세계적인 통합 및 규제를 더욱 어렵게 만든다. 전반적으로 장기 프린팅의 윤리적 고려 사항은 일반적인 바이오프린팅 윤리와 유사하지만, 조직에서 장기로 외삽된 것이다. 요컨대, 장기 프린팅은 주류 생산이 가능해지기 전에 고려해야 할 단기 및 장기적인 법적 및 윤리적 결과를 가지고 있다.
의료 응용을 위한 장기 프린팅은 아직 개발 단계에 있다. 따라서 장기 프린팅의 장기적인 영향은 아직 결정되지 않았다. 연구자들은 장기 프린팅이 장기 이식 부족을 줄일 수 있기를 희망한다. 현재 간, 콩팥, 폐를 포함한 장기 부족 현상이 심각하다. 생명을 살리는 장기를 받기 위한 긴 대기 시간은 미국에서 사망의 주요 원인 중 하나이며, 매년 미국에서 발생하는 사망자의 거의 3분의 1이 장기 이식으로 지연되거나 예방될 수 있다. 현재 3D 바이오프린팅되어 인간에게 성공적으로 이식된 유일한 장기는 방광이다. 방광은 숙주의 방광 조직으로 형성되었다. 연구자들은 3D 프린팅된 장기의 잠재적인 긍정적 영향으로 수혜자에게 장기를 맞춤화할 수 있는 능력을 제안했다. 장기 수혜자의 숙주 세포를 사용하여 장기를 합성하는 기술의 발전은 장기 거부 반응의 위험을 줄인다.
장기를 프린팅할 수 있는 능력은 동물 실험에 대한 수요를 감소시켰다. 동물 실험은 화장품에서 의료 기기에 이르는 제품의 안전성을 결정하는 데 사용된다. 화장품 회사들은 이미 피부에 새로운 제품을 테스트하기 위해 더 작은 조직 모델을 사용하고 있다. 3D 프린팅 피부를 만들 수 있는 능력은 화장품 테스트를 위한 동물 실험의 필요성을 줄인다. 또한, 새로운 약물의 안전성과 효능을 테스트하기 위해 인간 장기 모델을 프린팅할 수 있는 능력은 동물 실험의 필요성을 더욱 줄인다. 하버드 대학교의 연구자들은 약물 안전성이 폐의 작은 조직 모델에서 정확하게 테스트될 수 있다는 것을 밝혀냈다. 2009년에 초기 상업용 바이오프린터 중 하나를 설계한 Organovo사는 생분해성 3D 조직 모델이 암 치료를 포함한 신약 연구 및 개발에 사용될 수 있음을 보여주었다. 장기 프린팅의 추가적인 영향에는 조직 모델을 신속하게 생성할 수 있는 능력이 포함되어 생산성을 증가시킨다.
3D 프린팅 장기의 과제 중 하나는 장기를 살아있게 유지하는 데 필요한 혈관 구조를 재현하는 것이다. 정확한 혈관 구조를 설계하는 것은 영양분, 산소 및 노폐물의 운반에 필수적이다. 혈관, 특히 모세혈관은 직경이 작기 때문에 어렵다. 이 분야에서는 라이스 대학교에서 진전이 있었는데, 연구자들이 생체 적합성 하이드로겔에 혈관을 만드는 3D 프린터를 설계하고 혈액에 산소를 공급할 수 있는 폐 모델을 설계했다. 그러나 이 기술과 함께 장기의 다른 미세한 세부 사항을 복제하는 데 따른 과제가 따른다. 기도, 혈관 및 담관의 얽힌 네트워크와 장기의 복잡한 기하학을 복제하는 것은 어렵다.
장기 프린팅 분야가 직면한 과제는 다혈관화 및 복잡한 기하학 문제를 해결하기 위한 기술 연구 개발을 넘어선다. 장기 프린팅이 널리 보급되기 전에 지속 가능한 세포 공급원을 찾아야 하며 대규모 제조 공정을 개발해야 한다. 추가적인 과제에는 합성 장기의 장기 생존 가능성 및 생체 적합성을 테스트하기 위한 임상 시험 설계가 포함된다. 장기 프린팅 분야에서 많은 발전이 이루어졌지만, 더 많은 연구가 수행되어야 한다.
바이러스 치료(Virotherapy, 바이로테라피)는 생명공학기술을 이용하여 바이러스를 재프로그래밍하여 질병을 치료하는 치료제로, 바이러스를 치료제로 전환하는 것을 말한다. 바이러스 치료에는 세 가지 주요 분야가 있다: 항암 종양 용해 바이러스, 유전자 치료를 위한 바이러스 매개체, 바이러스 면역요법. 이 분야들은 유전자 과발현, 유전자 녹아웃, 그리고 자살 유전자 전달의 세 가지 다른 치료 방법을 사용한다. 유전자 과발현은 필요한 유전자 발현 수준이 낮거나 없는 것을 보상하는 유전적 서열을 추가한다. 유전자 녹아웃은 RNA 방법을 사용하여 질병을 유발하는 유전자의 발현을 억제하거나 감소시킨다. 자살 유전자 전달은 세포에서 세포자멸사 반응을 유도하는 유전적 서열을 도입하며, 주로 암성 성장을 죽이는 데 사용된다. 약간 다른 맥락에서, 바이러스 치료는 병원체를 죽임으로써 특정 의학적 상태를 치료하기 위한 바이러스 사용을 더 광범위하게 지칭할 수도 있다.
메모리얼 슬론 케터링 암센터의 연구원인 체스터 M. 사우스햄은 암 치료를 위한 잠재적인 바이러스 연구의 선구자였다.
종양 용해 바이러스 치료.
종양 용해 바이러스 치료는 새로운 아이디어가 아니다. 이미 1950년대 중반 의사들은 관련 없는 바이러스 감염을 겪었거나 최근에 백신 접종을 받은 암 환자들이 호전되는 징후를 보인다는 것을 알아챘다. 이는 바이러스 감염에 대한 반응으로 인터페론과 괴사 인자의 생성이 원인이라고 널리 알려져 있지만, 종양 용해 바이러스는 암세포만을 선택적으로 표적하고 용해하도록 설계되고 있다.
1940년대와 1950년대에는 종양 치료에 바이러스를 사용하는 것을 평가하기 위해 동물 모델에서 연구가 수행되었다. 1940년대-1950년대에 종양 용해 바이러스를 이용한 최초의 인체 임상시험이 시작되었다.
종양 용해 바이러스는 종양 세포의 선택적 사멸과 숙주 면역계 모집의 두 가지 메커니즘을 통해 목표를 달성한다고 믿어진다. 암 치료의 주요 과제 중 하나는 비암성 숙주 세포를 무시하면서 종양 세포를 표적하는 치료법을 찾는 것이다. 바이러스는 암세포에 의해 발현되는 특정 수용체를 표적하여 바이러스 진입을 허용할 수 있기 때문에 선택된다. 이의 한 예는 홍역 바이러스에 의한 다발성 골수종 세포의 CD46 표적화이다. 이러한 수용체의 발현은 종양 세포에서 종종 증가한다. 바이러스는 또한 종양 세포의 특정 수용체를 표적하도록 조작될 수도 있다. 일단 바이러스가 종양 세포에 진입하면, 종양 세포의 빠른 성장과 분열, 그리고 바이러스에 대항하는 종양 세포의 능력 감소는 비종양 세포에 비해 바이러스 복제에 유리하게 만든다. 종양 세포 내에서 바이러스 복제는 종양 세포를 용해시켜 사멸시키고, 또한 숙주 자체의 면역계를 활성화시키는 신호를 방출하여 면역억제를 극복한다. 이는 숙주 면역 세포에 의한 인식을 방해하는 종양 세포의 미세 환경을 파괴함으로써 이루어진다. 종양 항원과 위험 관련 분자 패턴도 용해 과정 동안 방출되어 숙주 면역 세포를 모집하는 데 도움이 된다. 현재 많은 바이러스가 사용 및 테스트되고 있으며, 모두 세포 용해 능력, 면역계 활성화 및 유전자 전달 능력에서 차이가 있다.
임상 개발.
2019년 현재, 다른 바이러스, 암, 용량, 경로 및 투여 방법을 연구하는 100개 이상의 임상 시험이 진행 중이다. 대부분의 연구는 헤르페스 바이러스, 아데노바이러스, 백시니아 바이러스에 대해 이루어졌지만, 홍역 바이러스, 콕사키 바이러스, 폴리오 바이러스, 뉴캐슬병 바이러스 등이 포함된다. 테스트된 전달 방법에는 종양 내 주사, 정맥 내 주사, 복강 내 주사 등이 포함된다. 종양 용해 바이러스로 현재 연구 중인 종양 유형에는 중추신경계 종양, 신장암, 두경부암, 난소암 등이 포함된다. 종양 용해 바이러스 치료는 단독 요법으로도 화학요법, 방사선 요법, 수술, 면역요법 등 다른 요법과 병용하여 테스트되었다.
임상 사용 승인.
2015년 미국 식품의약국(FDA)은 수술이 불가능한 흑색종 병변 치료를 위해 유전자 변형 헤르페스 바이러스인 탈리모젠 라헤르파렙벡의 판매를 승인했다. 2019년 현재 이는 임상 사용이 승인된 유일한 종양 용해 바이러스이다. 병변에 직접 주사된다. 2016년 현재 흑색종 환자의 수명을 연장하거나 전이를 예방한다는 증거는 없었다. 바이러스에서 두 개의 유전자가 제거되었는데, 하나는 개별 세포의 방어력을 차단하는 유전자이고 다른 하나는 바이러스가 면역계를 회피하는 데 도움이 되는 유전자였으며, 인간 GM-CSF 유전자가 추가되었다. 이 약물은 암세포에서 복제하여 암세포를 터뜨려 죽이는 방식으로 작동하며, 면역 반응을 자극하도록 설계되었지만 2016년 현재 이에 대한 증거는 없었다. 이 약물은 BioVex, Inc.에서 개발 및 개발되었으며 2011년에 BioVex를 인수한 암젠에서 계속되었다. 이는 서방에서 승인된 최초의 종양 용해 바이러스였다.
리그비르는 라트비아 공화국 의약품 국가 기관이 2004년에 승인한 바이러스 치료 약물이다. 이는 에코바이러스 계열에 속하는 야생형 ECHO-7이다. 종양 용해 바이러스로서 에코바이러스의 잠재적 암 치료 용도는 1960년대와 1970년대에 라트비아 과학자 아이나 무체니에체(Aina Muceniece)에 의해 발견되었다. 라트비아에서 약물을 등록하는 데 사용된 데이터는 미국, 유럽 또는 일본에서 사용 승인을 얻기에 충분하지 않다. 2017년 현재 리그비르가 효과적인 암 치료제라는 좋은 증거는 없었다. 2019년 3월 19일, ECHO-7 제조업체 SIA LATIMA는 재정적 및 전략적 이유와 불충분한 수익성을 인용하여 라트비아에서 약물 판매를 중단한다고 발표했다. 그러나 며칠 후 한 조사 TV 프로그램은 국가 의약품 기관이 약병에 대한 실험실 테스트를 실시했으며, ECHO-7 바이러스의 양이 제조업체가 주장한 양보다 훨씬 적다는 것을 발견했다고 밝혔다. 2019년 3월, 라트비아에서의 ECHO-7 유통은 중단되었다.
과제 및 향후 전망.
종양 용해 바이러스는 종양 세포를 특이적으로 표적하도록 조작되었지만, 해당 바이러스와 일반적으로 관련된 증상으로 이어지는 비표적 효과의 가능성은 항상 존재한다. 가장 흔하게 보고된 증상은 인플루엔자 유사 증상이었다. 종양 용해 바이러스로 사용되는 HSV 바이러스는 고유한 티미딘 키나아제 유전자를 유지하고 있어 원치 않는 부작용 발생 시 항바이러스 요법으로 표적될 수 있다.
다른 과제로는 종양 부위에 직접 또는 정맥 내로 최적의 전달 방법을 개발하고 여러 부위의 표적을 허용하는 것이 포함된다. 임상 시험에는 최적의 치료법을 찾기 위해 다양한 실험실 기술을 사용하여 바이러스 복제 및 확산을 추적하는 것이 포함된다.
종양 용해 바이러스를 치료제로 사용하는 또 다른 주요 과제는 바이러스가 종양 세포를 감염시키는 것을 방해할 숙주의 자연 면역계를 피하는 것이다. 종양 용해 바이러스가 숙주 시스템에 도입되면 건강한 숙주의 면역계는 자연적으로 바이러스를 퇴치하려고 시도할 것이다. 이로 인해 더 적은 바이러스가 표적 부위에 도달할 수 있다면 종양 용해 바이러스의 효능을 감소시킬 수 있다. 이는 치료 초기에는 숙주의 면역 반응을 억제하는 것이 필요할 수 있다는 아이디어로 이어지지만, 이는 안전 문제와 함께 제기된다. 이러한 면역억제 안전 문제 때문에 임상 시험에서는 면역력이 저하된 환자와 활성 바이러스 감염이 있는 환자를 제외했다.
바이러스 유전자 치료.
바이러스 유전자 치료는 유전적으로 변형된 바이러스 매개체를 사용하여 유전적 오작동이 있는 세포에 치료 유전자를 전달한다.
유전자를 전달하기 위해 바이러스 물질을 사용하는 것은 바이러스 매개체의 공학으로 시작된다. 바이러스 매개체의 분자 메커니즘은 매개체마다 다르지만, 고려되는 몇 가지 일반적인 원칙이 있다.
유전자의 결핍을 유발하는 유전자 변이로 인한 질병에서는 해당 유전자를 다시 추가한다. 유전자의 과발현으로 인한 질병에서는 유전자 변형 바이러스를 도입하여 해당 유전자를 비활성화할 수 있다.
바이러스 유전자 치료는 생체 내(in vivo) 또는 생체 외(ex vivo)에서 수행될 수 있다. 전자의 경우, 바이러스 매개체는 환자의 장기나 조직에 직접 전달된다. 후자의 경우, 원하는 조직을 먼저 추출하여 유전적으로 변형시킨 다음 환자에게 다시 이식한다. 세포로의 유전자 전달 및 통합의 분자 메커니즘은 사용되는 바이러스 매개체에 따라 다르다.
여러 번의 지속적인 치료가 필요한 약물 전달 대신, 유전자 전달은 유전자 산물을 지속적으로 생산할 수 있는 오래 지속되는 세포를 생성할 잠재력을 가지고 있다.
2000년대 이후 아데노 관련 바이러스 매개체 및 키메라 항원 수용체 T 세포 치료법을 이용한 바이러스 유전자 치료가 몇 차례 성공적으로 임상에 적용되었다.
아데노 관련 바이러스.
아데노 관련 바이러스로 만든 매개체는 오늘날 임상 시험에서 사용되는 가장 확립된 제품 중 하나이다. 처음에는 다른 여러 특징과 함께 질병을 유발하는 것으로 알려지지 않아 유전자 치료에 매력적으로 사용되었다. 또한 유전자 전달 후 복제되지 않도록 조작되었다.
또한, AAV 유전자 치료와 관련된 다른 임상 시험들은 혈우병과 다양한 신경학적, 심혈관 및 근육 질환과 같은 질병을 치료하는 것을 목표로 한다.
키메라 항원 수용체 T 세포.
키메라 항원 수용체 T 세포 (CAR T 세포)는 바이러스 유전자 편집을 활용하는 면역요법의 일종이다. CAR T 세포는 T 림프구를 추출하고 일반적으로 감마레트로바이러스 또는 렌티바이러스를 사용하여 세포 표면의 특정 단백질을 인식하도록 바이러스로 조작하는 생체 외 방법을 사용한다. 이는 T 림프구가 원치 않는 단백질을 발현하는 세포를 공격하게 한다. 현재 티사젠렉류셀과 악시카프타젠 실로류셀 두 가지 치료법이 각각 급성 림프모구성 백혈병과 미만성 거대 B세포 림프종 치료에 대해 FDA 승인을 받았다. 고형 악성 종양에서의 잠재적 이점을 탐색하기 위한 임상 시험이 진행 중이다.
2012년 유럽 연합 집행위원회는 성인의 지질단백질 지질분해효소 결핍증 치료를 위한 AAV 매개체 기반 유전자 치료 제품인 글리베라를 승인했다. 이는 EU에서 승인된 최초의 유전자 치료제였다. 이 약물은 미국에서 FDA 승인을 받지 못했으며, 2017년 제조업체인 가 수익성 문제로 판매를 중단했다. 현재 EU에서 더 이상 사용이 승인되지 않았다.
현재 바이러스 유전자 치료에는 여전히 많은 과제가 남아 있다. 바이러스 유전자 치료에 대한 면역반응은 성공적인 치료에 어려움을 야기한다. 그러나 눈과 같은 면역 특권 부위의 바이러스 매개체에 대한 반응은 다른 신체 부위에 비해 감소될 수 있다. 다른 형태의 바이러스 치료와 마찬가지로, 비표적 게놈 편집의 방지도 우려 사항이다. 바이러스 유전자 편집 외에도 CRISPR-CAS9와 같은 다른 게놈 편집 기술은 유전자 전달에 더 많은 제어를 통해 더 정확한 것으로 나타났다. 게놈 편집이 현실화됨에 따라 기술의 윤리적 함의를 고려하는 것도 필요하다.
바이러스 면역요법.
바이러스 면역요법은 바이러스를 사용하여 신체의 면역계를 자극하는 것이다. 약독화되거나 사멸된 바이러스/세균을 사용하여 면역반응을 생성하는 전통적인 백신과는 달리, 바이러스 면역요법은 유전적으로 변형된 바이러스를 사용하여 특정 항원을 면역계에 제시한다. 이 항원은 모든 종류의 바이러스/세균 또는 심지어 인간 질병 항원, 예를 들어 암 항원에서 유래할 수 있다.
백신은 질병에 대한 면역력을 개발하기 위해 약독화되거나 비활성화된 바이러스를 사용하는 바이러스 치료의 또 다른 방법이다. 약독화 바이러스는 숙주에서 종종 감지할 수 없는 자연적인 면역 반응을 유발하는 약화된 바이러스이다. 숙주는 또한 약독화 바이러스가 실제 바이러스와 유사하기 때문에 잠재적으로 평생 면역력을 발달시킨다. 비활성화된 바이러스는 숙주에게 항원의 한 형태를 제시하는 사멸된 바이러스이다. 그러나 장기적인 면역 반응은 제한적이다.
암 맥락에서 바이러스 면역요법은 신체의 면역계를 자극하여 암세포에 더 잘 대항하도록 한다. 백신의 맥락에서 전통적으로 생각하는 것처럼 암의 원인을 예방하는 대신, 암에 대한 백신은 암을 치료하는 데 사용된다. 메커니즘은 바이러스와 치료법에 따라 다르다. 이전 섹션에서 논의한 바와 같이, 종양 용해 바이러스는 용해 시 종양 관련 항원 방출과 암의 미세 환경 파괴를 통해 숙주 면역계를 자극하여 숙주 면역계를 회피하는 데 도움을 준다. 이전 섹션에서 언급된 CAR T 세포는 암세포를 죽이기 위해 면역 세포를 유전적으로 조작하는 바이러스를 사용하는 또 다른 형태의 바이러스 면역요법이다.
기타 프로젝트 및 제품.
원생동물 바이러스 치료.
원생동물에 의한 감염을 치료하기 위한 수단으로 바이러스가 연구되어 왔다. 잠재적인 바이러스 치료법이 연구된 한 원생동물은 자유아메바이며, 이는 원발성 아메바성 뇌수막염 (PAM)을 유발한다. 사망률이 95%에 달하는 이 질병 유발 진핵생물은 알려진 병원성 치사율 중 가장 높은 수치 중 하나를 가지고 있다. PAM 치료를 위해 이 아메바를 표적하는 화학 요법제는 혈뇌장벽을 통과하는 데 어려움이 있다. 그러나 원생동물 병원체의 독성 바이러스(VVPP)는 박테리오파지와 유사한 과정으로 혈뇌장벽을 통과하여 이 진핵생물 질병 유기체에 더 쉽게 접근할 수 있는 바이러스 치료법으로 사용될 수 있다. 이러한 VVPP는 또한 자가 복제하므로 투여 빈도가 적고 용량이 낮아 잠재적으로 독성을 줄일 수 있다. 원생동물 질병에 대한 이러한 치료 방법이 박테리오파지 바이러스 치료와 유사한 방식으로 큰 가능성을 보일 수 있지만, 주목할 만한 위험은 진핵생물 병원성을 가질 수 있는 바이러스를 사용하는 것의 진화적 결과이다. VVPP는 진핵생물 표면 단백질 및 DNA 편집 단백질을 조작하는 DNA 삽입 및 복제 메커니즘을 진화시켰을 것이다. 따라서 VVPP 공학은 돌연변이를 일으켜 감염된 숙주의 표면 단백질에 결합하고 DNA를 조작할 수 있는 바이러스를 제어해야 한다.
나노전기기계 시스템(Nanoelectromechanical systems, NEMS)은 나노스케일에서 전기적 및 기계적 기능을 통합한 장치 계열이다. NEMS는 소위 미세전기기계 시스템(MEMS) 장치에서 다음 논리적 소형화 단계이다. NEMS는 일반적으로 트랜지스터와 유사한 나노일렉트로닉스를 기계적 액추에이터, 펌프 또는 모터와 통합하며, 이를 통해 물리적, 생물학적 및 화학 센서를 형성할 수 있다. 이 이름은 나노미터 범위의 일반적인 장치 크기에서 유래하며, 이는 낮은 질량, 높은 기계적 공진 주파수, 영점 운동과 같은 잠재적으로 큰 양자역학적 효과, 그리고 표면 기반 감지 메커니즘에 유용한 높은 표면 대 부피 비율로 이어진다. 응용 분야에는 가속도계 및 공기 중 화학 물질 감지 센서가 포함된다.
리처드 파인만이 1959년 그의 유명한 강연 "바닥에는 풍부한 공간이 있다"에서 언급했듯이, 더 작고 작은 크기의 기계에는 많은 잠재적인 응용 분야가 있다. 더 작은 규모에서 장치를 만들고 제어함으로써 모든 기술이 이점을 얻는다. 예상되는 이점에는 전기기계 시스템에서 효율성 증대 및 크기 감소, 전력 소비 감소 및 생산 비용 절감이 포함된다.
최초의 이산화 규소 전계 효과 트랜지스터는 1957년 벨 연구소에서 프로쉬와 데릭에 의해 제작되었다. 1960년, 벨 연구소의 마틴 아탈라와 강대원은 게이트 산화물 두께가 100 nm인 MOSFET을 제작했다. 1962년, 아탈라와 강대원은 나노층 기반의 금속-반도체 접합 (M–S 접합) 트랜지스터를 제작했는데, 이 트랜지스터는 금 (Au) 박막을 10 nm 두께로 사용했다. 1987년, 비잔 다바리가 이끄는 IBM 연구팀은 10 nm 산화물 두께를 가진 최초의 MOSFET을 시연했다. 멀티게이트 MOSFET은 FinFET을 시작으로 20 nm 채널 길이 이하의 MOSFET 스케일링을 가능하게 했다. FinFET은 1989년 히타치 중앙 연구소의 디그 히사모토의 연구에서 유래한다. 캘리포니아 대학교 버클리에서는 히사모토와 TSMC의 천밍 후가 이끄는 그룹이 1998년에 17nm 채널 길이까지 FinFET 장치를 제작했다.
NEMS.
2000년, IBM 연구원들은 최초의 초고밀도 집적 회로(VLSI) NEMS 장치를 시연했다. 이 장치는 메모리 장치(밀리피드 메모리)로 기능하기 위해 변형 가능한 기판을 가열/감지할 수 있는 AFM 팁 배열을 기반으로 한다. 스테판 드 한(Stefan de Haan)은 추가 장치들을 기술했다. 2007년, 국제 반도체 기술 로드맵(ITRS)는 신흥 연구 장치 섹션에 NEMS 메모리를 새로운 항목으로 포함시켰다.
원자간력 현미경.
NEMS의 주요 응용 분야는 원자간력 현미경 팁이다. NEMS를 통해 달성되는 감도 증가는 스트레스, 진동, 원자 수준의 힘 및 화학 신호를 감지하는 더 작고 효율적인 센서로 이어진다. AFM 팁과 나노스케일에서의 다른 감지는 NEMS에 크게 의존한다.
소형화 접근 방식.
NEMS 제작에는 상향식 접근 방식과 하향식 접근 방식이라는 두 가지 보완적인 접근 방식이 있다.
하향식 접근 방식은 전통적인 미세가공 방법, 즉 광학, 전자빔 리소그래피 및 열처리를 사용하여 장치를 제조한다. 이러한 방법의 해상도에 의해 제한되지만, 결과 구조에 대한 높은 제어도를 허용한다. 이러한 방식으로 나노와이어, 나노로드 및 패턴화된 나노구조가 금속 박막 또는 식각된 반도체 층에서 제작된다. 하향식 접근 방식의 경우, 표면적 대 부피 비율을 증가시키면 나노 물질의 반응성이 향상된다.
상향식 접근 방식은 이와 대조적으로 단일 분자의 화학적 특성을 이용하여 단일 분자 구성 요소가 스스로 조직화되거나 스스로 조립되어 유용한 형태를 이루도록 하거나 위치 조립에 의존한다. 이러한 접근 방식은 분자 자기조립 및 분자 인식의 개념을 활용한다. 이는 훨씬 더 작은 구조를 제작할 수 있게 하지만, 종종 제작 공정의 제어도가 제한되는 대가를 치른다. 또한, 하향식 접근 방식에서는 원래 구조에서 잔류 물질이 제거되는 반면, 상향식 접근 방식에서는 최소한의 물질이 제거되거나 낭비된다.
나노스케일 분자가 하향식 프레임워크에 통합되는 이러한 접근 방식의 조합도 사용될 수 있다. 그러한 예 중 하나는 탄소 나노튜브 나노모터이다.
탄소 동소체.