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디에틸스틸베스트롤(Diethylstilbestrol, DES), 스틸베스트롤 또는 스틸보에스트롤은 비스테로이드성 에스트로겐 약물이다. 현재는 거의 사용되지 않지만, 과거에는 재발성 유산 이력이 있는 사람들을 위한 임신 지원, 폐경기 증상 및 에스트로겐 결핍을 위한 호르몬 요법, 전립선암 및 유방암 치료 등 다양한 적응증에 널리 사용되었다. 2007년까지는 전립선암과 유방암 치료에만 사용되었다. 2011년, 후버와 동료들은 불임, 유산, 자궁외임신, 자간전증, 조산, 사산, 영아 사망, 45세 이전 폐경기, 유방암, 자궁경부암, 질암을 포함한 DES와 관련된 불리한 생식 건강 결과를 보고했다. DES는 주로 입으로 섭취되었지만, 질, 국소 및 주사와 같은 다른 투여 경로를 통해서도 사용 가능했다.
DES는 에스트로겐 또는 에스트라디올과 같은 에스트로겐의 생물학적 표적인 에스트로겐 수용체의 효능제이다. 이것은 스틸베스트롤 그룹의 합성 화합물이자 비스테로이드성 에스트로겐이며, 천연물 에스트로겐인 에스트라디올과는 다르다. 에스트라디올과 비교하여, DES는 경구 섭취 시 생물학적 가용능이 크게 향상되었고, 물질대사에 더 강하며, 간 및 자궁과 같은 신체의 특정 부분에서 상대적으로 증가된 효과를 보인다. 이러한 차이로 인해 DES는 혈전, 심혈관 문제 및 특정 기타 유해효과의 위험이 증가한다.
DES는 1938년에 발견되어 1939년에 의료용으로 도입되었다. 약 1940년부터 1971년까지, 이 약물은 임산부에게 임신 합병증 및 유산의 위험을 줄일 것이라는 잘못된 믿음으로 투여되었다. 1971년, DES는 이 약물에 자궁내 노출된 사람들에게서 희귀한 질 종양인 투명세포암을 유발하는 것으로 나타났다. 미국 미국 식품의약국은 이후 임산부 치료용 DES 승인을 철회했다. 후속 연구에서는 DES가 노출된 사람들의 평생 동안 불임을 포함한 다양한 중대한 의학적 합병증을 유발할 가능성이 있음을 시사했다.
미국 국립암연구소는 DES를 복용한 어머니에게서 태어난 아이들에게 약물로 인한 합병증을 선별하기 위해 정기적으로 특별 건강 검진을 받을 것을 권장한다. 어머니의 임신 중에 DES에 노출된 개인들은 일반적으로 "DES 딸"과 "DES 아들"로 불린다. DES의 독성 효과가 발견된 이후, 대부분 사용이 중단되었고 현재는 인간 치료용으로 거의 판매되지 않는다.
DES는 과거에 다음 적응증에 사용되었다:
DES는 폐경 호르몬 요법에서 0.2~0.5 mg/일 용량으로 사용되었다.
DES를 이용한 전립선암 치료에 대한 관심은 오늘날까지 이어지고 있다. 그러나, 경구용 합성 에스트로겐인 DES보다 심혈관 독성 위험이 훨씬 낮은 폴리에스트라디올 인산염과 같은 생체 동일 비경구 에스트로겐의 사용이 지지되어 왔다. 전립선암 외에도 DES를 이용한 유방암 치료에 대한 관심도 오늘날까지 계속되고 있다. 그러나 전립선암의 경우와 유사하게, 유방암 치료를 위해 DES 대신 에스트라디올과 같은 생체 동일 에스트로겐 사용을 주장하는 의견이 제시되었다.
0.25~0.5 mg/일의 경구 DES는 전립선암으로 안드로겐 박탈 요법을 받는 남성의 안면 홍조 치료에 효과적이다.
DES는 임신 지원에 사용되었지만, 나중에 이 용도에는 효과적이지 않고 실제로는 해로운 것으로 밝혀졌다.
1mg/일 이상의 DES는 구역질, 구토, 복부 불쾌감, 두통, 복부 팽만감 등 높은 부작용 발생률(15~50%)과 관련이 있다.
유방 변화 및 여성화.
DES 요법 시 유방 유륜의 색소 침착은 종종 매우 어둡고 거의 검은색이다. DES와 같은 합성 에스트로겐으로 발생하는 색소 침착은 에스트라디올과 같은 천연 에스트로겐보다 훨씬 크다. 이러한 차이의 메커니즘은 알려져 있지 않다. 프로게스토겐인 하이드록시프로게스테론 카프로에이트는 고용량 에스트로겐 요법으로 유발되는 유두 과다 색소 침착을 줄이는 것으로 보고되었다.
전립선암 치료를 위해 DES를 투여받은 남성에서 41~77%의 높은 여성형유방증 (유방 발달) 발생률이 나타났다.
혈전 및 심혈관 문제.
전립선암 환자를 대상으로 하는 고용량 에스트로겐 요법의 한 형태로서 DES를 연구한 결과, 상당한 심혈관 이환율 및 사망률과 관련이 있는 것으로 나타났다. 위험은 용량에 따라 달라진다. 5 mg/일 DES 용량은 비암 관련 (주로 심혈관) 사망률을 36% 증가시키는 것과 관련이 있다. 또한 정맥혈전색전증 발생률은 최대 15%이다. 3 mg/일 DES 용량은 혈전색전증 발생률 9.6~17%, 심혈관 합병증 발생률 33.3%와 관련이 있다. 1 mg/일 DES의 저용량은 심혈관 사건으로 인한 사망률 14.8%와 관련이 있다 (단독 고환적출술의 8.3%와 비교).
기타 장기적인 효과.
DES는 임신 중 DES로 치료받은 여성 및 그 자녀에게 다음과 같은 위험 증가를 포함한 다양한 장기적인 유해효과와 관련이 있다:
1993년의 종합적인 동물 연구에서 DES의 플레토라 유해효과가 발견되었다 (다음에 국한되지는 않음):
설치류 연구에 따르면 여성 생식기암 및 이상이 F2 세대까지 이어지며, DES 어머니의 손자녀에서 불규칙한 월경 주기, 간성 이상과 같은 유해효과가 나타났다는 증거가 있다. 또한 F2 아들에서 요도하열과 같은 세대간 효과를 시사하는 증거도 있다.
그러나 현재까지 인간에서 DES의 경세대 후성유전적 유전 효과의 범위는 완전히 이해되지 않았다.
DES는 과거에 1,500mg/일에서 5,000mg/일까지의 극히 높은 용량으로 임상 연구에서 평가되었다.
에스트로겐 활성.
DES는 에스트로겐이며, 특히 두 에스트로겐 수용체 (ER) 모두에 대해 매우 강력한 완전 효능제이다. ERα 및 ERβ에서 에스트라디올의 친화도의 약 468% 및 295%를 각각 갖는다. 그러나 ERα 및 ERβ에 대한 DES의 EC50 값은 각각 0.18 nM 및 0.06 nM로 보고되었으며, 이는 두 수용체에 대한 결합 친화도에도 불구하고 ERα보다 ERβ 활성화에 대해 수 배 더 선호한다는 것을 시사한다. 핵 ER 외에도 DES는 G 단백질 결합 에스트로겐 수용체 (GPER)의 효능제이지만, 상대적으로 낮은 친화도 (~1,000 nM)를 갖는다. DES는 에스트라디올과 같은 천연 에스트로겐에 기인하는 모든 동일한 생물학적 효과를 생성한다. 여기에는 자궁, 질, 젖샘, 뇌하수체 및 기타 조직에 대한 효과가 포함된다.
1 mg/일 DES 용량은 전신성 에스트로겐 효능 측면에서 50 μg/일 에티닐에스트라다이올 용량과 거의 동등하다. 에티닐에스트라다이올과 유사하게, DES는 간 단백질 합성에 현저하고 불균형적으로 강한 효과를 보인다. 전신성 에스트로겐 효능은 에스트로피페이트 (피페라진 에스트론 설페이트)의 약 3.8배였고, 이는 미분화 에스트라디올과 유사한 효능을 갖는다. 반면 DES의 간 에스트로겐 효능은 에스트로피페이트의 28배였다 (또는 동등한 전신성 에스트로겐 효과를 갖는 용량에 대해 약 7.5배 더 강한 효능).
DES는 전립선암 치료에 최소 세 가지 작용 기전을 갖는다. 즉, 항성선자극호르몬 효과로 인해 생식샘의 안드로겐 생성을 억제하여 순환 안드로겐 수치를 낮추고, 간 성호르몬 결합 글로불린 (SHBG) 생성을 자극하여 순환 SHBG 수치를 높이고 순환 내 테스토스테론 및 다이하이드로테스토스테론 (DHT)의 유리 분획을 감소시킨다. 또한 고환 및 전립선에 직접적인 세포독성 효과를 가질 수 있다. DES는 또한 고용량에서 DNA 합성을 감소시키는 것으로 밝혀졌다.
DES는 핵 잔류 시간이 약 24시간인 장기 작용형 에스트로겐이다.
항고나도트로핀 효과.
에스트로겐 활성으로 인해 DES는 항성선자극호르몬 효과를 갖는다. 즉, 시상하부-뇌하수체-생식샘 축 (HPG 축)에 음성 되먹임을 가하여 성선자극호르몬인 황체형성호르몬 (LH)과 여포자극호르몬 (FSH)의 분비를 억제하고, 성 호르몬 생산뿐만 아니라 생식자 생산 또는 성숙을 생식샘에서 억제한다. 배란 억제 연구에 따르면 5mg/일 경구 DES는 92% 효과적이었고, 단 한 주기에서만 배란이 발생했다. DES는 3mg/일 이상의 용량에서 1~2주 이내에 남성의 테스토스테론 수치를 거세 범위 (&lt;50ng/dL)로 꾸준히 억제한다. 반대로, 1mg/일 DES 용량은 남성의 테스토스테론 수치를 거세 범위로 완전히 억제할 수 없으며, 대신 종종 거세 수준 (&gt;50ng/dL) 바로 위에서 안정화된다. 그러나 1mg/일 DES가 테스토스테론 수치를 약 50% 억제하지만, 개인간 변동성이 크다고 보고되었다. 1mg/일 미만의 DES 용량은 테스토스테론 수치에 영향을 미치지 않는다고 알려져 있다. 그러나 "극히 낮은" 0.1mg/일 DES를 시프로테론 아세테이트에 추가하면 시너지 효과가 있는 항고나도트로핀 효과를 나타내어 남성의 테스토스테론 수치를 거세 범위로 억제하는 것으로 밝혀졌다. 3mg/일 DES는 300mg/일 용량과 유사한 테스토스테론 억제를 보여, 테스토스테론 수치 억제가 3mg/일에서 최대에 달함을 시사한다.
ER 외에도, 한 시험관내 연구에서는 DES가 다양한 다른 스테로이드 호르몬 수용체에서도 약하지만 활성을 보임을 발견했다. 이 연구는 ERα 및 ERβ에 대한 DES의 EC50 값이 각각 0.18 nM 및 0.06 nM인 반면, 이 약물은 1 μM 농도에서 0.1 nM 덱사메타손의 활성을 능가하는 상당한 당질 코르티코이드 활성을 보였으며, 안드로겐, 프로게스테론, 미네랄코르티코이드 수용체의 상당한 길항작용을 보였다 (각각 1 μM 농도에서 양성 대조군 자극의 75%, 85%, 50% 억제). 또한 10 μM 농도에서 PPARγ 및 LXRα 활성화의 약 25% 억제를 보였다. 연구자들은 그들의 지식으로는 이러한 DES의 작용을 처음으로 보고하는 것이며, 이러한 작용이 DES의 임상 효과, 예를 들어 전립선암 (특히 DES의 고용량이 사용되는 경우)과 관련될 수 있다고 가정했다. 그러나 그들은 또한 이러한 활성의 중요성은 약리학적으로 관련 있는 용량에서 동물 모델에 대한 추가 연구가 필요하다고 언급했다.
DES는 에스트로겐 관련 수용체 (ERR)의 세 가지 동형인 ERRα, ERRβ 및 ERRγ 모두의 길항제로 확인되었다. 절반 최대 억제는 약 1μM 농도에서 발생한다.
DES는 경구 투여 시 잘 흡수된다. 1 mg/일 DES 경구 투여 시, 마지막 투여 20시간 후 DES의 혈장 농도는 0.9에서 1.9 ng/mL (3.4에서 7.1 nmol/L) 범위였다. DES의 설하 투여는 여성에서 경구 DES와 거의 동일한 에스트로겐 효능을 갖는 것으로 보인다. 자궁내 DES는 자궁 형성 부전 치료를 위해 연구되었다. 경구 DES는 주사 DES의 임상 에스트로겐 효능의 약 17~50%를 갖는 것으로 생각된다.
DES의 분포 생물학적 반감기는 80분이다. SHBG 또는 코르티코스테로이드 결합 글로불린에 대한 친화도가 없으므로, 순환계에서 이러한 단백질에 결합되지 않는다. DES의 혈장 단백질 결합은 95% 이상이다.
DES의 방향족 고리 하이드록실화 및 후속적인 에틸기 곁사슬의 결합은 DES 대사의 80~90%를 차지하며, 산화는 나머지 10~20%를 차지하고 결합 반응이 주도적이다. DES의 결합은 글루쿠론화로 구성되며, 산화는 탈수소화를 통해 (Z,Z)-디에네스트롤로 전환되는 것을 포함한다. 이 약물은 또한 파록시프로피온을 대사물질로 생성하는 것으로 알려져 있다. DES는 일시적인 퀴논 유사 반응성 대사 중간생성물을 생성하여 세포 및 유전적 손상을 유발하는데, 이는 인간에서 DES의 알려진 발암성 효과를 설명하는 데 도움이 될 수 있다. 그러나 다른 연구에 따르면 DES의 독성 효과는 단순히 ER의 과도한 활성화 때문일 수 있다. 에스트라디올과 달리 DES의 하이드록실기는 에스트론 유사체로 산화되지 않는다.
DES의 소실 반감기는 24시간이다. DES의 대사물질은 오줌과 똥으로 배설된다.
DES는 스틸베스트롤 (4,4'-다이하이드록시스틸벤) 화합물 그룹에 속한다. 이는 스테로이드 에스트로겐인 에스트라디올의 비스테로이드성 열린 고리 구조유사체이다. DES는 약한 에스트로겐성인 아네톨로부터 제조될 수 있다. 아네톨은 탈메틸화되어 아놀을 형성하고, 아놀은 자발적으로 이합체화되어 다이아놀과 헥세스트롤을 형성하며, DES는 이후 헥세스트롤의 구조 변형을 통해 합성되었다. 엑스선결정학에 의해 입증된 바와 같이, DES의 분자 크기는 에스트라디올과 거의 동일하며, 특히 말단 하이드록실기 사이의 거리에 있어서 그렇다.
DES는 1938년 초 옥스퍼드 대학교 다이슨 페린스 연구소에서 로버트 로빈슨 경의 대학원생이었던 레온 골드버그에 의해 처음 합성되었다. 골드버그의 연구는 유니버시티 칼리지 런던의 일부인 미들섹스 병원 의과대학에 있는 Courtauld 생화학 연구소 (에드워드 찰스 도즈 경이 이끌었다)의 윌프리드 로슨의 연구를 기반으로 했다. 그 합성 보고서는 1938년 2월 5일 네이처에 발표되었다.
DES 연구는 공공 자금으로 발견된 약물에 대한 특허를 반대하는 정책을 가지고 있던 영국 의학 연구 위원회 (MRC)의 자금 지원을 받았다. 특허를 받지 않았기 때문에 DES는 전 세계 200개 이상의 제약 및 화학 회사에서 생산되었다.
임상 사용.
DES는 1939년에 처음으로 의료용으로 판매되었다. 미국 식품의약국 (FDA)에 의해 1941년 9월 19일 최대 5mg 정제로 네 가지 적응증에 대해 승인되었다: 임질성 질염, 위축성 질염, 폐경기 증상, 그리고 산후 수유 억제를 통한 젖몸살 예방. 임질성 질염 적응증은 페니실린 항생제가 출시되면서 삭제되었다. 처음부터 이 약물은 매우 논란이 많았다.
1941년, 시카고 대학교의 찰스 허긴스와 클라렌스 호지스는 에스트라디올 벤조에이트와 DES가 전이성 전립선암 치료에 효과적인 최초의 약물임을 발견했다. DES는 최초의 암 약물이었다.
고환 적출술 또는 DES 또는 둘 다는 40년 이상 동안 증상성 진행성 전립선암의 표준 초기 치료법이었으며, 성선자극호르몬 분비호르몬 작용제 류프로렐린이 에스트로겐 효과 없이 DES와 유사한 효능을 가지고 있다는 것이 밝혀지고 1985년에 승인될 때까지였다.
1940년대부터 1980년대 후반까지 DES는 난소 형성 이상, 조기 난소 부전, 난소 절제술 후와 같은 에스트로겐 결핍 상태에 대한 에스트로겐 대체 요법으로 오프라벨 사용이 승인되었다.
1940년대에 DES는 유산 이력이 있는 여성의 불리한 임신 결과를 예방하기 위해 오프라벨로 사용되었다. 1947년 7월 1일, FDA는 이 적응증에 대한 DES 사용을 승인했다. 최초 승인은 브리스톨 마이어스 스큅에 부여되어 임신 중 25mg (이후 100mg) DES 정제 사용을 허용했다. 같은 해 후반에 다른 제약 회사에도 승인이 부여되었다. 권장 요법은 임신 7주와 8주 (마지막 월경 첫째 날부터)에 하루 5mg으로 시작하여 14주까지 격주로 하루 5mg씩 증량하고, 15주부터 하루 25mg에서 35주까지 하루 125mg으로 매주 하루 5mg씩 증량하는 방식이었다.
DES는 원래 임산부와 태아 모두에게 효과적이고 안전하다고 여겨졌다. 공격적으로 마케팅되고 일상적으로 처방되었다. 판매는 1953년에 최고조에 달했다.
1950년대 초, 시카고 대학교에서 DES를 투여받거나 투여받지 않은 여성들의 임신 결과를 평가하는 이중 맹검법 임상시험이 진행되었다. 이 연구는 임신 중 DES 복용의 이점이 없음을 보여주었다; DES를 투여받은 여성들에서 불리한 임신 결과가 감소하지 않았다. 1960년대 후반까지, 7대 산과 교과서 중 6권은 DES가 유산 예방에 효과적이지 않다고 말했다.
DES가 임신 중 부작용 예방에 효과적이라는 증거가 없음에도 불구하고, DES는 1960년대 내내 임산부에게 계속 투여되었다. 1971년, 뉴잉글랜드 의학 저널에 발표된 보고서는 DES와 질 투명 세포 선암 사이에 유력한 연관성을 보여주었는데, 이 질환은 자궁 내에서 이 약물에 노출된 소녀 및 젊은 여성들에게서 발생했다. 같은 해 후반에, FDA는 모든 미국 의사들에게 DES를 임산부에게 사용하지 말 것을 권고하는 FDA 약물 게시판을 보냈다. FDA는 또한 DES의 유산 예방 적응증을 삭제하고 임신을 DES 사용의 금기 사항으로 추가했다. 1975년 2월 5일, FDA는 25mg 및 100mg DES 정제를 1975년 2월 18일부로 회수 명령했다. 1940년부터 1971년까지 임신 중 또는 자궁 내에서 DES에 노출된 사람의 수는 알 수 없지만, 미국에서 최대 2백만 명에 이를 수 있다. DES는 다른 국가, 특히 프랑스, 네덜란드, 영국에서도 사용되었다.
1950년대부터 1970년대 초까지, DES는 사춘기 전 소녀들에게 사춘기를 시작하게 하여 뼈의 성장판을 닫아 성장을 멈추게 하는 데 처방되었다. 암과의 명백한 연관성에도 불구하고, 의사들은 "과도한 키"에 대해 이 호르몬을 계속 권장했다.
1960년, DES는 폐경기 여성의 진행성 유방암 치료에 안드로겐보다 더 효과적이라는 것이 밝혀졌다. DES는 1977년까지 폐경기 여성의 진행성 유방암에 대한 호르몬 치료법으로 선택되었는데, 그 해 FDA는 DES와 유사한 효능을 가지면서 부작용이 적은 선택적 에스트로겐 수용체 조절인자인 타목시펜을 승인했다.
1970년대와 1980년대 의학 문헌의 여러 자료들은 DES가 트랜스젠더 여성의 호르몬 요법의 구성 요소로 사용되었음을 나타낸다.
1973년, 미국의사협회지에 1971년 영향력 있는 연구가 발표된 후 많은 대학 보건 서비스에서 널리 퍼진 DES의 사후 피임약으로서의 오프라벨 사용을 강간과 같은 응급 상황으로 제한하려는 시도에서, FDA 약물 게시판이 모든 미국 의사 및 약사에게 보내져 FDA가 DES의 사후 피임약 사용을 제한된 조건 하에 승인했다고 밝혔다.
1975년, FDA는 어떠한 제조사에도 DES를 사후 피임약으로 판매하는 것을 실제로 승인한 적이 없으며 (결코 승인하지 않았다), 제조사가 1975년에 발표된 FDA 최종 규정에 명시된 대로 환자 라벨링 및 특별 포장을 제공하는 경우에만 강간이나 근친상간과 같은 응급 상황에 대한 적응증을 승인할 것이라고 밝혔다. DES의 사후 피임약 오프라벨 사용을 막기 위해, FDA는 1975년에 DES 25mg 정제를 시장에서 철수시키고, 다른 적응증으로 여전히 승인된 저용량 (5mg 이하) DES의 라벨링을 변경하여 의사 처방 정보 패키지 삽입물 첫 줄과 용기 및 상자 라벨의 눈에 띄는 위치에 "이 약물 제품은 사후 피임약으로 사용해서는 안 됩니다"라고 대문자로 명시하도록 명령했다. 1980년대에는 특정 일반 복합 경구 피임약의 유즈페 요법의 오프라벨 사용이 DES의 사후 피임약 오프라벨 사용을 대체했다.
1978년, FDA는 산후 수유 억제를 위한 젖몸살 예방을 DES 및 기타 에스트로겐에 대한 승인된 적응증에서 삭제했다. 1990년대에는 DES의 유일한 승인된 적응증은 진행성 전립선암 치료와 폐경기 여성의 진행성 유방암 치료였다. DES의 마지막 남은 미국 제조사인 일라이 릴리 앤드 컴퍼니는 1997년에 생산 및 판매를 중단했다.
디에틸스틸베스트롤은 쥐를 대상으로 한 연구에서 수없이 사용되었다. DES가 질암을 유발한다는 것이 발견되자, 수컷 및 암컷 쥐를 대상으로 실험이 시작되었다. 이 수컷 쥐들 중 다수는 DES를 주사받았고, 다른 수컷 쥐들은 올리브 오일을 주사받았으며, 이들은 대조군으로 간주되었다. 각 그룹은 동일한 용량을 동일한 날짜에 투여받았고, 연구원들은 광학 현미경, 전자 현미경, 공초점 레이저 현미경을 수행했다. 전자 및 공초점 레이저 현미경 모두에서, 고환에서 정자세포가 발달하는 체세포인 세르톨리 세포가 디에틸스틸베스트롤을 주사받은 쥐에서 대조군 쥐보다 35일 늦게 형성되었음이 분명했다. 시험 완료 후, DES를 주사받은 나이든 쥐들은 세르톨리 세포 성숙 지연, 정자 부고환 발달 부진, 그리고 대조군에 비해 체중의 급격한 감소를 경험했음이 이해되었다.
사용된 암컷 쥐들은 동계 교배되었으며 대부분은 먹이에 DES를 혼합하여 투여받았다. 이 쥐들은 세 그룹으로 나뉘었는데, 한 그룹은 디에틸스틸베스트롤을 전혀 투여받지 않았고, 한 그룹은 DES를 먹이에 혼합하여 투여받았으며, 세 번째 그룹은 임신 13일 후부터 DES를 먹이에 투여받았다. DES를 투여받은 일부 쥐들은 새끼를 낳기 전에 죽었다. 임신 중 13일 동안 DES를 먹이로 투여받은 그룹은 조기 유산 및 분만 실패를 초래했다. 이러한 결과는 DES가 자주 투여될 때 임신에 해로운 영향을 미쳤음을 보여주었다. 임신 후기에 디에틸스틸베스트롤을 투여하는 것은 쥐들 사이에서 유산 발생을 시각화하기도 했다. 전반적으로, 암컷 쥐에서 DES와의 모든 상호작용은 쥐들의 유산, 부적절한 태아 성장, 그리고 불임 증가를 초래했다.
DES로 치료받거나 노출된 사람들을 대상으로 장기적인 영향을 파악하기 위한 조사가 이루어졌다. 오랫동안 임신 중 DES로 치료받아왔던 사람들은 호르몬 요법으로 인한 독성 및 유해한 영향이 있는 것으로 알려져 있다. "DES 노출은 DES 어머니의 유방암 위험 증가 (상대 위험 &lt;2.0) 및 DES 딸의 질 투명 세포 자궁 경부암 평생 위험 1/1000 ~ 1/10 000과 관련이 있다." DES의 부작용은 사용 후 암 위험 증가를 유발할 수 있으므로 장기적인 것으로 판명되고 있다. 이전 치료 후 DES의 유해한 영향이 얼마나 오래 지속되는지, 그리고 자녀와 어머니에게 장기적으로 어떻게 영향을 미칠지에 대한 지속적인 연구가 있을 것이다.
1938년, FDA는 DES의 동물 안전성을 시험할 수 있는 능력을 처음 확보했다. 예비 시험 결과 DES가 동물의 생식계에 해를 끼치는 것으로 나타났다. 이러한 결과를 인간에게 적용할 수 없었기 때문에 FDA는 규제 조치를 취할 수 없었다.
DES 승인에 대한 신약 신청은 과학적 불확실성에 따라 FDA의 결정으로 1940년에 철회되었다. 그러나 이 결정은 상당한 정치적 압력을 초래했고, FDA는 타협에 이르렀다. 타협안은 DES가 처방전으로만 제공되고 병에 그 효과에 대한 경고가 있어야 한다는 것이었지만, 이 경고는 1945년에 삭제되었다. 1947년, DES는 마침내 유산 방지 방법으로 당뇨병이 있는 임산부에게 처방하는 FDA 승인을 얻었다. 이는 모든 임산부에게 DES가 광범위하게 처방되는 결과를 낳았다.
1971년, FDA는 임산부에게 DES 처방을 권장하지 않았다. 그 결과, DES는 1972년부터 미국 시장에서, 1978년부터 유럽 시장에서 철수하기 시작했지만, FDA는 DES의 인간 사용 승인을 여전히 철회하지 않았다.
DES는 국제 암 연구 기관(International Agency for Research on Cancer)에 의해 그룹 1 발암 물질로 분류되었다. 발암 물질로 분류된 후, DES는 2000년에 FDA 승인이 철회되었다. DES는 현재 FDA의 허가에 따라 수의학적 용도 및 연구 시험에서만 사용되고 있다.
의료윤리학.
디에틸스틸베스트롤의 승인 및 사용과 관련하여 의료윤리학은 당시 DES를 만들던 FDA 및 제약 회사들의 행동으로 인해 무시되었다. 미국 제약 제조업자 협회 부회장인 Carson Frailey는 미국 식품의약국 (FDA)의 승인을 돕기 위해 DES를 만드는 제약 회사에 고용되었다. 『예방의 후퇴: 디에틸스틸베스트롤 (DES), 내분비 교란 물질, 그리고 환경 건강 규제』의 저자인 낸시 랭스턴은 "프레일리는 전국 54명의 의사들을 설득하여 FDA에 총 5천 명 이상의 환자들에 대한 임상 경험을 설명하는 서신을 보내도록 했다. 이 54명의 의사 중 단 4명만이 DES가 승인되어서는 안 된다고 느꼈고, 그 결과 FDA 의료진의 많은 우려에도 불구하고 FDA의 약물 책임자 시어도어 클럼프는 FDA가 DES를 승인하도록 권고했다"고 진술한다. 이 발췌문은 DES가 비윤리적으로 승인되었음을 묘사하고, 승인의 동기가 약물을 사용할 사람들이 아닌 제약 회사의 이익을 위한 것이었음을 보여준다. DES의 이러한 승인은 DES가 사용자에게 어떤 영향을 미칠지에 대한 고려가 거의 없었으므로 자주권, 무해성, 선행, 정의와 같은 의료 윤리 가치를 위반한다. FDA 지도자들이 추가 연구 없이 DES를 승인하고 의사들을 설득하여 DES 사용에 대한 의견을 위장하도록 한 결정은 비윤리적이다. DES가 대중에게 승인된 후 "DES에 대한 경고는 환자들이 볼 수 없는 별도의 안내문에만 제공되었다. 의사들은 약 회사에 서면으로 요청해야만 이 경고 안내문을 받을 수 있었다. 회사와 FDA 규제 당국 간의 서신에 따르면, 양측 모두 여성이 DES가 제시할 수 있는 잠재적 위험이 얼마나 많은지 알게 되면 약 복용을 거부하거나, 약 복용 후 암이나 간 손상이 발생할 경우 회사와 처방 의사를 고소할 것을 우려했다." 의사들과 FDA 규제 당국이 DES가 실패하여 승인되지 않아 약 회사에 수백만 달러의 손실을 입힐 것을 두려워했기 때문에 여성들은 DES의 가능한 효과에 대해 통보받지 못했다. 잠재적으로 위험한 약을 환자에게 미칠 영향과 해로움에 관계없이 오직 금전적 이득을 위해 배포하는 행위는 비윤리적이다.
1970년대, DES의 장기적 영향 발견을 둘러싼 부정적인 여론은 미국에서 DES 제조업체들을 상대로 한 대규모 소송의 물결을 일으켰다. 이 소송들은 1980년 캘리포니아주 대법원의 랜드마크 판결인 신델 대 애벗 연구소 사건으로 절정에 달했는데, 이 판결에서 법원은 모든 DES 제조업체에 대해 특정 원고의 어머니가 약물을 복용한 시점의 시장 점유율에 비례하여 시장 점유율 책임의 반박 가능한 추정을 부과했다.
DES를 제조하는 제약 회사인 일라이 릴리와 시카고 대학교를 상대로 1950년대의 임상시험과 관련하여 소송이 제기되었다. 세 명의 여성이 자신들의 딸들에게 비정상적인 자궁경부 세포 형성뿐만 아니라 자신들과 아들들에게 생식기 이상이 발달했다고 주장했다. 원고들은 법원에 자신들의 사건을 집단 소송으로 인증해 줄 것을 요청했지만, 법원은 이를 기각했다. 그러나 법원은 자신들의 사건이 타당성이 있다는 의견을 발표했다. 법원은 일라이 릴리가 DES의 위험을 인지했거나 인지해야 할 시점에 이를 통지할 의무가 있다고 판결했다. 일리노이 주 불법행위법에 따르면, 원고가 경고 의무 위반 및 엄격 책임 이론에 따라 회복하려면, 원고는 자신들에게 발생한 부상을 주장해야 했다. 궁극적으로 원고들이 자신들에게 발생한 신체적 부상이 아닌 다른 사람들에게 발생한 신체적 부상의 위험을 인용했기 때문에 경고 의무 위반 및 엄격 책임 주장은 법원에 의해 기각되었다. 비록 이 사건이 집단 소송으로 인증되지 않고 경고 의무 위반 및 엄격 책임 주장이 기각되었지만, 법원은 폭행 주장을 기각하지 않았다. 이후 시카고 대학교가 이 여성들에게 폭행을 저질렀는지 여부를 결정하는 문제가 되었지만, 이 사건은 재판 전에 합의되었다. 이 사건, Mink 대 시카고 대학교의 합의 계약의 일부로, 원고측 변호인들은 대학이 1950년대 실험 중 DES에 노출된 모든 자녀들에게 무료 건강 검진을 제공하고, DES 관련 질암 또는 자궁경부암이 발병한 여성의 딸들을 치료하도록 협상했다.
1991년 2월 현재, DES 제조업체를 상대로 천 건 이상의 법적 소송이 계류 중이었다. 동일한 제조법으로 DES를 제조한 300개 이상의 회사가 있으며, 손해 배상 회복의 가장 큰 장벽은 각 특정 사건에서 어떤 제조업체가 약물을 공급했는지 결정하는 것이다. 성공적인 사례 중 다수는 연대 또는 분할 책임을 지는 당사자들에게 의존했다.
보스턴 연방 법원에 53명의 DES 딸들이 유방암이 임신 중 어머니에게 DES가 처방된 결과라고 주장하며 소송을 제기했다. 그들의 사건은 다우베르트 기준 청문회를 통과했다. 2013년, 유방암/DES 연관 소송을 시작한 페초 자매는 재판 이틀째에 공개되지 않은 합의금에 동의했다. 나머지 소송 당사자들은 다양한 합의금을 받았다.
시민단체 DES Action USA는 DES 노출자들의 소송을 위한 정보와 지원을 제공하는 데 도움을 주었다.
선구적인 암호학자, 컴퓨터 과학과 프로그래밍 가능한 컴퓨터의 창시자이며 실제 생물학적 형태발생의 이론적 모델을 제시한 앨런 튜링은 애매한 상황에서 사망하기 직전 동성애 행위에 대한 징벌적이고 신뢰할 수 없는 "치료"로서 화학적 거세를 유도하기 위해 이 약물을 강제로 투여받았다.
1960년대 초 뉴질랜드에서는 적어도 한 번 디에틸스틸베스트롤이 동성애 "치료"를 위해 처방된 적이 있다.
제임스 헤리엇은 그의 1974년 저서 『All Things Bright and Beautiful』에서 작은 개의 세르톨리 세포 종양을 치료한 사례를 묘사한다. 헤리엇은 재발하는 종양에 대해 고용량의 스틸보에스트롤을 처방하기로 결정했는데, 이로 인해 수컷 개가 "다른 수컷 개들에게 매력적"이 되어 몇 주 동안 마을을 돌아다니는 테리어를 따라다니는 재미있는 부작용이 있었다. 헤리엇은 이야기에서 "새로운 약물이 여성화 효과가 있다고 했지만, 그 정도까지는 아닐 것"이라고 언급한다.
개 요실금.
DES는 서툰 괄약근 조절로 인한 암컷 개의 요실금 치료에 매우 성공적이었다. 현재도 조합 약국에서 구할 수 있으며, 낮은 (1mg) 용량에서는 인간에게 문제가 되었던 발암성 특성이 없다. 일반적으로 7~10일 동안 하루에 한 번 투여한 다음, 필요에 따라 매주 한 번 투여한다.
가축 성장 촉진.
DES의 가장 큰 용도는 축산업에서 소와 가금류의 사료 전환율을 개선하는 데 사용되었다. 1960년대 동안 DES는 소와 가금류 산업에서 성장 호르몬으로 사용되었다. 1971년까지 암을 유발하는 것으로 밝혀졌지만, 1979년까지는 단계적으로 폐지되지 않았다. DES가 인간에게 해롭다는 것이 발견되었음에도 불구하고, 수의학적 용도는 즉시 중단되지 않았다. 2011년 현재, DES는 중국을 포함한 세계 일부 지역에서 여전히 육상 가축이나 어류의 성장 촉진제로 사용되고 있었다.
아족시메테인(Azoxymethane, AOM)은 생물학 연구에 사용되는 발암 물질이자 신경독성 물질이다. 이것은 아조메테인의 산화 아민이며 결장 암종 유발에 특히 효과적이다.
에티오닌(Ethionine)은 메티오닌과 구조적으로 관련이 있는 비단백질생성성 아미노산으로, 메틸기 대신 에틸기를 가지고 있다.
에티오닌은 항대사 물질이자 메티오닌 수용체 길항제이다. 이는 메티오닐-tRNA 합성효소의 기질이며 단백질에 통합된다.
에티오닌은 두리안 열매의 식용 과육에서 자연적으로 발견되었으며, 열매에서 발견되는 에테인싸이올 및 기타 강한 냄새 물질의 생합성 전구 물질로 추정된다.
7,12-다이메틸벤즈(a)안트라센(7,12-Dimethylbenz(a)anthracene, DMBA)은 면역억제제이자 강력한 장기 특이적 실험실 발암물질이다. DMBA는 암을 연구하는 많은 연구실에서 널리 사용된다. DMBA는 종양 개시제 역할을 한다. 종양 촉진은 2단계 발암 모델 중 일부에서 12-O-테트라데카노일포볼-13-아세테이트 (TPA) 치료로 유도될 수 있다. 이는 종양 성장 속도를 크게 가속화하여 많은 암 연구를 가능하게 한다.
DMBA는 다음 뜻이 있다.
클로르데콘(Chlordecone)은 미국에서는 케폰이라는 브랜드 이름으로 더 잘 알려져 있으며, 유기염소 화합물이자 무색 고체이다. 서구권에서는 현재 금지된 구식 살충제이지만, 수천 톤이 생산 및 사용된 후에야 금지되었다. 클로르데콘은 2009년 잔류성 유기 오염 물질에 관한 스톡홀름 협약에 의해 전 세계적으로 금지된 잔류성 유기 공해물질로 알려져 있다.
클로르데콘은 헥사클로로사이클로펜타다이엔을 이합체화하고 케톤으로 가수분해하여 제조한다.
또한 미렉스의 주요 분해 산물이기도 하다.
미국에서 "케폰"이라는 브랜드 이름으로 상업화된 클로르데콘은 앨라이드 시그널 컴퍼니와 라이프사이언스 제품 회사(LifeSciences Product Company)가 호프웰 (버지니아주)에서 생산했다. 1960년대와 1970년대에 이 물질(제조 과정에서 발생하는 폐기물을 포함)을 인근 제임스강 (미국)에 부적절하게 취급하고 투기하여 인간과 야생 동물에 미치는 독성 효과에 대해 전국적인 관심을 끌었다. 버지니아주 보건국의 의사 이난 추 박사와 로버트 S. 잭슨 박사가 회사 직원들이 독성 화학 물질 중독에 걸렸음을 질병통제센터에 통보한 후, 라이프사이언스는 1975년 7월 4일 자발적으로 공장을 폐쇄했고, 오염 정화 작업이 시작되었으며, 주 보건 공무원들이 피해를 입었을 수 있는 다른 사람들을 찾는 동안 제임스강의 100마일 구간이 낚시 금지되었다. 이 지역에서 최소 29명이 케폰 노출로 인해 입원했다.
이 제품은 클로르덴 및 엔도설판과 같은 살충제와 공유되는 딜스-알더 반응으로 만들어진다. 클로르데콘은 1976년 제럴드 포드가 독성 물질 통제법을 승인하게 된 몇 가지 유해 물질 중 하나로 언급되는데, 이 법안은 신규 화합물에 대한 승인을 얻기 위해 화학 제품 생산 회사에 재정적 부담을 주어 논란이 되었다.
미국에서는 호프웰 재난으로 29명의 공장 근로자가 신경계를 포함한 다양한 질병으로 입원하기 전까지 클로르데콘은 연방 규제를 받지 않았다.
프랑스에서는 1993년에 본토에서만 금지되었다.
2009년 클로르데콘은 잔류성 유기 오염 물질에 관한 스톡홀름 협약에 포함되어 전 세계적으로 생산 및 사용이 금지되었다.
2024년 3월 14일, 프랑스 국민의회는 마르티니크와 과들루프 주민들에게 영향을 미치는 클로르데콘 오염에 대한 책임을 인정했다.
클로르데콘은 간에 축적될 수 있으며, 인체 내 분포는 오염물질 또는 그 대사산물이 LDL 및 HDL과 같은 지질단백질에 결합함으로써 조절된다. LC50 (LC = 치사 농도)는 에트로플루스 마쿨라투스의 경우 35 μg/L이며, 블루길 및 송어류의 경우 22–95 μg/kg이다. 클로르데콘은 동물에서 최대 100만 배까지 생체 축적된다.
반복 노출된 작업자는 시냅스 접합의 퇴화로 인해 심한 경련을 겪는다.
만성적인 저수준 노출은 남성의 전립선암을 유발하는 것으로 보이며, "여성에게서 위암과 췌장암으로 인한 사망률이 현저하게 높게 관찰되었다."
클로르데콘은 에스트로겐 성호르몬 에스트라디올과 강하게 상호작용하는 GPER (GPR30)의 효능제로 작용하는 것으로 밝혀졌다.
클로르데콘 사건의 역사는 『누가 미국을 독살하고 있는가?: 화학 시대의 기업 오염원과 그 희생자들』(Who's Poisoning America?: Corporate Polluters and Their Victims in the Chemical Age, 1982)에 기술되어 있다.
제임스강 하구.
1975년 7월, 버지니아 주지사 밀스 고드윈 주니어는 리치먼드 (버지니아주)에서 체서피크만까지 100마일에 걸쳐 제임스강의 낚시를 금지했다. 이 금지 조치는 강 정화 노력이 결실을 맺기 시작할 때까지 13년 동안 유지되었다.
오염 위험으로 인해 강을 따라 많은 어부, 마리나, 해산물 사업체 및 식당과 그 직원들이 경제적 손실을 입었다. 1981년, 이들 단체의 대규모 집단은 연방 지방 법원(미국 버지니아 동부 지방 법원)에서 앨라이드 케미컬을 고소하여 앨라이드의 물고기와 야생 동물에 대한 과실 손해로 인한 특별 경제적 손해를 주장했다. 때때로 구제법 과정에서 다루어지는 이 사건에서 법원은 경제적 손해를 받기 위해 개인 상해 또는 재산 피해를 초래하는 물리적 영향을 요구하는 전통적인 "경제적 손실 규칙"을 기각하고, 대신 원고 중 제한된 집단인 낚싯배 소유주, 마리나, 미끼 및 낚시 용품점들이 앨라이드 케미컬로부터 경제적 손해를 배상받도록 허용했다.
프랑스령 서인도 제도.
프랑스령 섬인 마르티니크와 과들루프는 클로르데콘으로 심각하게 오염되어 있다. 이는 주로 코스모폴리테스 소르디두스를 퇴치하기 위한 바나나 농장에서 수년간 대규모로 무제한 사용되었기 때문이다. 1990년 프랑스 본토에서 이 물질이 금지되었음에도 불구하고, 경제적으로 강력한 바나나 농장주들은 1993년까지 케폰을 계속 사용하기 위해 집요하게 면제를 로비했다. 그들은 대체 살충제를 사용할 수 없다고 주장했으나, 이후 이 주장은 논란이 되었다. 1993년 금지 이후, 바나나 농장주들은 남은 재고를 사용하도록 조용히 면제를 받았고, 프랑스 국회에서 2005년에 작성된 보고서에 따르면 1993년 금지 조치 이후 이 화학물질은 Curlone이라는 이름으로 섬에 불법적으로 수입되어 수년간 계속 사용되었다고 한다. 2003년 이후, 두 섬의 지방 당국은 토양이 클로르데콘으로 심하게 오염되어 다양한 식량 작물의 재배를 제한했다. 프랑스 공중 보건 기관인 Santé publique France의 2018년 대규모 연구에 따르면 과들루프 주민의 95%와 마르티니크 주민의 92%가 이 화학물질에 오염되어 있다. 과들루프는 세계에서 가장 높은 전립선암 진단율을 가진 지역 중 하나이다.
4-메틸이미다졸(4-Methylimidazole, 4-MeI 또는 4-MEI)은 분자식 – 또는 를 가지는 헤테로고리 유기 화학 화합물이다. 이미다졸의 4번 위치의 수소를 메틸 기로 치환하여 형성된 것으로 알려져 있다. 약간 황색을 띠는 고체이다.
4-MeI는 탄수화물과 아민 함유 화합물 사이의 마이야르 반응을 통해 특정 식품의 갈변 과정에서 형성될 수 있다. 특히, 로스팅된 식품, 구운 고기, 커피 및 암모니아 기반 공정으로 생산된 캐러멜 색소 유형에서 발견된다. 또한 발효에 의해 발생할 수도 있다.
제조 및 구조.
4-MeI는 메틸글리옥살을 암모니아 및 폼알데하이드와 반응시켜 데부스-라지셰프스키 이미다졸 합성을 사용하여 제조할 수 있다. 또한 암모니아에서 하이드록시아세톤과 폼아마이드의 반응으로도 제조할 수 있다.
4-메틸이미다졸은 그 호변 이성질체인 5-메틸이미다졸과 작은 에너지 차이로 분리된다.
발암성 연구.
4-MeI가 캐러멜 색소(가장 많이 사용되는 식품 및 음료 착색료)에 typically 50에서 700 ppm 농도로 존재한다는 우려가 제기되었다. 진한 맥주와 일반적인 콜라 음료 브랜드는 12온스 1회 제공량당 100 μg 이상의 이 화합물, 즉 300ppm을 함유할 수 있다.
매우 높은 용량(체중 360 kg당 360 mg)에서 4-MeI는 토끼, 생쥐 및 병아리에게 경련을 유발하며, 1960년대 암모니아 처리된 설탕 함유 가축 사료 보충제를 먹인 소에서 관찰된 급성 중독의 원인으로 추정된다. 그러나 여러 연구에서 캐러멜 색소에서 발견되는 농도로는 쥐와 개에게 어떠한 유해한 영향도 없었다. 평균 체중의 사람(68kg)이 진한 맥주나 콜라 음료를 통해 360mg/kg 용량을 섭취하려면 약 244,800잔의 12온스 음료를 마셔야 한다.
2007년 미국 국립 독성 프로그램 (NTP)의 연구는 생쥐와 쥐에서 4-MeI의 잠재적 발암성을 조사했다.
규제 대응.
미국 미국 식품의약국은 "캐러멜 색소 사용으로 식품에서 예상되는 수준의 4-MeI에 의해 즉각적이거나 단기적인 위험이 있다고 믿을 이유가 없다"고 밝혔다. 식품의약국은 NTP 발암성 연구가 식품 및 청량음료의 캐러멜 색소 섭취로 인한 현재 인간 노출 추정치를 "훨씬 초과하는" 용량으로 수행되었다고 설명한다. 식품의약국은 현재 노출 수준을 검토 중이지만 4-MeI에 대한 우려 때문에 소비자들이 식단을 변경할 것을 권고하지는 않는다. 공익 과학 센터(Center for Science in the Public Interest)의 "청량음료의 4-MeI 수준이 소비자들을 불필요하게 암을 유발하는 화학 물질에 노출시킨다"는 주장에 대해 FDA 대변인은 "설치류에게 암을 유발하는 것으로 나타난 연구에서 투여된 용량과 일치하려면 하루에 천 캔 이상의 소다를 마셔야 할 것"이라고 말했다.
유럽 식품안전청 (EFSA)은 2011년 캐러멜 색소의 안전성을 검토했으며, 4-MeI 노출과는 관련 없는 이유로 이들 제품의 이전에 설정된 허용 일일 섭취량(Acceptable Daily Intakes)을 개정했다. 식품의약국(EFSA)의 검토는 캐러멜 색소가 인간의 생식에 어떠한 유해한 영향도 미친다는 증거가 없다고 결론지었다. 이 검토는 또한 캐러멜 색소를 함유한 식품 섭취로 인해 발생할 수 있는 4-MeI의 최고 수준은 우려할 만한 수준이 아니라고 결론지었다.
헬스 캐나다는 식품에서 발견되는 4-MeI 수준이 위험을 나타내지 않는다고 밝혔다.
홍콩 식품안전센터는 청량음료에서 발견되는 4-MeI 수준을 기준으로, 100배의 불확실성 요인을 조정한 후 NFT 연구에서 암을 유발하는 것으로 밝혀진 용량에 도달하려면 하루에 300캔 이상의 소다를 섭취해야 한다고 밝혔다.
2011년 1월, 캘리포니아주는 4-MeI를 잠재적 발암물질 목록에 추가하고, 하루 29 μg를 "유의미한 위험 없는 수준"으로 규정했다. 연구에 따르면 콜라 청량음료에서 리터당 최대 700 μg, 커피에서 리터당 최대 1450 μg, 진한 맥주에서 리터당 최대 28,030 μg이 발견되었다.
비영리 단체인 공익 과학 센터는 FDA에 청량음료에서 메틸이미다졸 함유 캐러멜 색소를 제거하도록 요구하는 청원서를 제출했다.
2012년 3월, 코카콜라 컴퍼니와 펩시코는 모두 캐러멜 색소 공급업체가 새로운 캘리포니아 표준을 충족하도록 제조 공정을 수정했다고 발표했다. 발표 당시, 캘리포니아에서 판매되는 음료에는 이미 변경이 이루어진 상태였다. 유럽에서는 조리법이 변경되지 않아 4-MeI 수준은 동일하게 유지될 것이다. 마찬가지로, 미국 캘리포니아주 이외의 주에서 판매되는 펩시와 일부 코카콜라 제품은 FDA 및 EFSA에서 안전하다고 간주하지만 캘리포니아 기준을 초과하는 4-MeI 수준을 포함하고 있다. 2016년에 펩시코는 미국 캘리포니아 북부 지방법원에서 Stacy Sciortino 외 대 Pepsico Inc., 사건 번호 3:14-cv-00478의 펩시 발암 물질 집단 소송에서 패소했다. 이는 미국 내 판매를 위해 배송되는 모든 펩시코 제품에 영향을 미친다.
12-O-테트라데카노일포르볼-13-아세트산(12-O-Tetradecanoylphorbol-13-acetate, TPA)은 일반적으로 테트라데카노일포르볼 아세트산염, 테트라데카노일 포르볼 아세트산염 및 포르볼 12-미리스트산 13-아세트산염 (PMA)으로 알려져 있으며, 포르볼의 다이에스터이다. 이는 생의학 연구에서 신호전달 효소인 단백질 키나아제 C (PKC)를 활성화하기 위해 자주 사용되는 강력한 종양촉진인자이다. TPA가 PKC에 미치는 영향은 고전적인 PKC 동형의 천연 활성제 중 하나인 다이글리세리드와 유사하기 때문에 발생한다. TPA는 저분자 의약품이다.
활성 산소 생물학에서, 초과산화물은 마우스 대식세포에서 이오노마이신이 아닌 TPA/PMA에 의해 유도되는 주요 활성 산소종으로 확인되었다. 따라서 TPA/PMA는 내인성 초과산화물 생성을 유도하는 물질로 일상적으로 사용되어 왔다.
TPA는 또한 혈액학적 암 치료를 위한 의약품으로 연구되고 있다.
TPA는 세포유전학적 검사에서 B세포 특이적 유사분열촉진인자로서 암 진단에 특정 용도로 사용된다. 세포유전학 검사에서 염색체를 보기 위해서는 세포가 분열해야 한다. TPA는 만성 림프구성 백혈병과 같은 B세포 암의 세포유전학적 진단 동안 B세포의 분열을 자극하는 데 사용된다.
TPA는 또한 이오노마이신과 함께 T세포 활성화, 증식 및 사이토카인 생산을 자극하는 데 일반적으로 사용되며, 이러한 사이토카인의 세포 내 염색 프로토콜에 사용된다.
TPA는 미토겐 활성화 단백질 키나아제 (MAPK)/세포외 신호 조절 키나아제 (ERK) 경로의 자극을 통해 PEL 세포 배양에서 KSHV 재활성화를 유도한다. 이 경로는 용해 주기의 활성화에 기여하는 초기 즉각 바이러스 단백질 RTA의 활성화를 포함한다.
TPA는 동남아시아에서 발견되는 크로톤 식물에서 처음 발견되었으며, 이에 노출되면 옻나무와 유사한 발진을 유발한다. 이는 1상 임상시험을 거쳤다.
아이소펜테인(Isopentane)은 메틸뷰테인 또는 2-메틸뷰테인이라고도 불리며, 또는 의 화학식을 가진 5개의 탄소 원자로 이루어진 가지 달린 사슬 포화 탄화수소 (즉, 알케인)이다.
아이소펜테인은 휘발성 및 가연성 액체이다. 이는 분자식 C5H12를 갖는 세 가지 구조 이성질체 중 하나이며, 다른 이성질체는 펜테인 (n-펜테인) 및 네오펜테인 (2,2-다이메틸프로페인)이다.
아이소펜테인은 액체 질소와 함께 일반적으로 −160 °C의 액체 욕조 온도를 얻는 데 사용된다. 천연가스는 일반적으로 1% 이하의 아이소펜테인을 함유하고 있지만, 천연 휘발유의 중요한 구성 요소이다.
펜테인 혼합물은 1862년 찰스 그레빌 윌리엄스에 의해 보고헤드 석탄의 분해 증류 (열분해) 생성물에서 처음 분리되었지만. 1864~1865년에 두 명의 화학자가 펜실베이니아 석유에서 동일한 탄화수소를 추출하려고 시도했다. 칼 쇼를레머는 "30°C 미만에서 끓는 액체가 미량 존재한다"고 언급했지만, 이성질체를 제대로 분리한 (따라서 아이소펜테인을 발견한) 최초의 인물은 약간 후에 활동한 미국 화학자 사이러스 워런 (1824~1891)으로, 그는 더 휘발성인 것의 끓는점을 30°C로 측정했다.
1875년부터 영어로 입증된 전통적인 이름인 아이소펜테인은 1993년 IUPAC 권고안에서 여전히 유지되었지만, 2013년 권고안에 따르면 더 이상 권장되지 않는다. 우선명은 계통명인 2-메틸뷰테인이다. 아이소펜틸기는 일반적인 펜틸기의 하위 집합이다. 화학 구조는 -CH3CH2CH(CH3)2이다.
아이소펜테인은 지열 발전에서 터빈을 구동하기 위해 폐쇄 루프에서 사용된다.
아이소펜테인은 드라이아이스 또는 액체 질소와 함께 사용되어 조직학에서 저온절편을 위해 조직을 동결시킨다.
아이소펜테인은 천연가스에서 응축되는 일반적인 석유 유래 휘발유와 유사한 천연 휘발유의 주요 구성 요소이다 (때로는 30% 이상). 상업용 자동차 연료에서 그 비율은 매우 다양하다: 1990년대 스웨덴에서는 19~45%, 1990년대 미국에서는 4~31%, 2011년 미국에서는 3.6~11%를 차지했다. n-펜테인(61.7)보다 상당히 높은 옥테인값 (RON 93.7)을 가지므로, 후자로부터의 전환에 관심이 있다.
3-메틸펜테인(3-Methylpentane)은 화학식 C6H14를 갖는 가지 달린 알케인이다. 이는 펜테인 사슬의 세 번째 탄소 원자에 결합된 메틸기로 구성된 헥세인의 구조 이성질체이다. 이는 메틸기가 펜테인 사슬의 두 번째 탄소에 위치한 이성질체인 2-메틸펜테인과 유사한 구조를 갖는다.
1990년대 초부터 미국 및 유럽 휘발유에 소량으로 존재했으며, 2011년까지 미국 휘발유에서 차지하는 비중은 1.5~6%였다. 연구 옥탄가와 모터 옥탄가는 각각 74.5와 74.3으로 비슷하다.
2-메틸펜테인(2-Methylpentane), 일반적으로 아이소헥세인으로 알려져 있으며, 분자식 C6H14를 가진 가지 달린 사슬 알케인이다. 이는 펜테인 사슬의 두 번째 탄소 원자에 메틸기가 결합된 헥세인의 구조 이성질체이다.
1990년대 초반에는 미국과 유럽의 휘발유에 소량으로 존재했으며, 2011년에는 미국 휘발유에서 2~8%를 차지했다. 정량적 구조-활성 관계(QSAR) 예측 모델을 사용하여 2-메틸펜테인의 연구 옥탄가(RON)는 75, 모터 옥탄가(MON)는 77, 세탄가(CN)는 29이다.
2-메틸옥테인(2-Methyloctane)은 화학식 C9H20을 갖는 가지 달린 알케인 탄화수소이다. 무색의 가연성 액체이다.
연소 반응.
2-메틸옥테인은 다른 알케인과 같은 방식으로 연소한다. 충분한 산소가 있는 경우, 노네인은 물과 이산화 탄소를 형성하도록 연소하므로, 2-메틸옥테인도 마찬가지이다.
불완전 연소를 위한 산소가 불충분한 경우, 일산화 탄소가 생성된다.
메틸사이클로펜테인(Methylcyclopentane)은 화학식 CH3C5H9을 갖는 유기 화합물이다. 옅은 냄새가 나는 무색의 인화성 액체이다. 일반적으로 사이클로헥세인과 혼합물로 얻어지는 석유의 나프텐 성분이다. 주로 나프텐 개질 장치에서 벤젠으로 전환된다.
1990년대 초반에는 미국과 유럽 휘발유에 소량으로 존재했으며, 2011년까지 미국 휘발유에서 그 비중은 1~3% 사이였다. 연구 옥탄가는 103, 모터 옥탄가는 95이다.
메틸사이클로펜테인의 C6 코어는 완벽하게 평면이 아니며 구조 내의 스트레스를 완화하기 위해 주름을 형성할 수 있다.
메틸사이클로펜테인은 1888년 Paul Caspar Freer와 W. H. Perkin Jr.에 의해 나트륨과 1,5-다이브로모헥세인의 부르츠 반응으로 처음 합성되었다. 현대 명명법이 1892년 제네바 규칙에 따라 개발되기 전까지는 메틸펜타메틸렌이라고 불렀다.
1895년, 니콜라이 키쉬네르는 메틸사이클로펜테인이 요오드화수소산을 이용한 벤젠 수소화 반응의 생성물임을 발견했다. 그 전에는 여러 화학자들(예: 1867년 마르셀랑 베르텔로, 1870년 아돌프 폰 바이어)는 이 방법으로 사이클로헥세인을 합성하려 시도했지만 실패했었다.
메틸사이클로헥세인(Methylcyclohexane, 사이클로헥실메테인)은 화학식 CH3C6H11의 유기 화합물이다. 포화 탄화수소로 분류되며, 희미한 냄새가 나는 무색의 액체이다.
메틸사이클로헥세인은 용매로 사용된다. 주로 나프타 개질기에서 톨루엔으로 전환된다. 특별한 용도로는 순항 미사일의 PF-1 프라이밍 유체에 사용되어 JP-10과 같은 특수 비휘발성 제트 연료로 작동할 때 엔진 시동을 돕는다. 메틸사이클로헥세인은 일부 수정액 (예: 화이트 아웃)에도 용매로 사용된다.
1876년 요오드화 수소산을 이용한 아렌의 수소화를 연구하던 중, 박사 학위 논문의 일환으로, 펠릭스 브레덴이 톨루엔으로부터 이 탄화수소를 처음으로 제조했다. 그는 끓는점이 97°C, 20°C에서의 밀도는 0.76 g/cc임을 확인하고 이를 헥사하이드로톨루엔이라고 명명했다. 이는 곧 바쿠산 석유에서 발견되었고 다른 합성 방법으로도 얻어졌다.
대부분의 메틸사이클로헥세인은 석유에서 추출되지만, 톨루엔의 촉매 수소화로도 생산될 수 있다.