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Title: リーリン (Reelin)
Section: 機能

リーリンの第一の機能は、胎児期の皮質形成と神経細胞配置の調整であるが、他にも多くの過程に関わっていることが指摘され、研究は進展中である。リーリンは多くの組織や器官で見られ、発現時期や活性の局在によって機能を分類することが可能である。発達中には多くの非神経性の組織や器官でリーリンが発現するが、器官が形成された後には発現量は急激に低下する。ノックアウトマウスが大きな症状を見せないため、ここでのリーリンの役割はまだ良く分かっていない。非神経器官の成体での発現量は多くないが、器官が損傷を受けると顕著に増加する。損傷時に発現量が増加するリーリンの機能については研究が進んでいるところである。一方、中枢神経系の発達過程におけるリーリンの機能はさらに重要で研究もより進んでいる。この時期のリーリンは前駆細胞を放射状グリア細胞に分化させて繊維の方向を揃え、神経芽細胞の移動を導く役割を果たす。繊維はリーリンの濃度の高い方に伸びるので、リーリンを分泌する細胞層の位置は重要である。例えば、リーリンは海馬や内嗅皮質の層に特異的な結合の発達を調整する。哺乳類の皮質形成は、リーリンが主要な役割を果たすまた別の過程である。この過程では、プレプレートと呼ばれる一時的な層が境界領域に分かれ、これらの間の空間に裏返しの神経層ができる。新しく作られた神経が層を通過し1つ上の段に配されるこのような配置は、進化的に古い爬虫類の脳等と比べても哺乳類の脳に特異的なものである。reeler突然変異のネズミのようにリーリンが欠けると、皮質の層の順番が逆になり、より若い神経細胞が層を通過できなくなる。サブプレートの神経細胞は上層の神経細胞に進入できなくなり、通常は第二層に配置されるカハール・レチウス細胞等が混ざったいわゆるスーパーレイヤーを形成する。皮質層の正しい配置に果たすリーリンの役割について、合意された考え方はまだない。リーリンは細胞の移動を止めるシグナルとして働くという当初の仮説は、細胞の解離を誘導することや海馬に小さな顆粒状細胞の層を作る役割、神経芽細胞の移動がリーリンの豊富な領域を避ける事実等を説明することができた。しかし、リーリン分泌層が間違った位置になってしまってもネズミの皮質形成が通常に進むという実験事実や成長円錐に対するリーリンの影響に関する証拠の欠如から、別の仮説も提唱されるようになった。そのうちの1つによると、リーリンは未知のシグナルカスケードによって細胞の感受性を高めるとされている。リーリンは脊髄においても神経細胞の配置を正す役割を果たしているという研究もある。発現の局在や量は、交感神経の節前神経の運動に影響を与える。リーリンは神経細胞の前駆体の移動に対しても活性を持ち、皮質やその他の脳の構造の中で細胞を正しい位置に制御している。神経細胞の集団に対して解離シグナルとしての役割を持つという説もあり、細胞同士を分離させ、水平方向の移動から放射方向の移動へ向きを変えることができる。解離によって移動中の神経細胞は移動の方向付けをしていたグリア細胞から引き離され、個々の細胞として最終的な目的地に向かって自律的に移動するようになる。成体の神経系ではリーリンは、脳室下帯と歯状回という最も活発な2つの神経生成部位で主要な役割を果たす。いくつかの種では、脳室下帯の神経芽細胞は、吻側移動経路と呼ばれる経路を通って嗅球に達する。ここでリーリンが個々の細胞に解離させることで、個別にさらに遠くまで移動できるようになる。また移動の方向は水平方向から垂直方向に変化し、放射状グリア繊維を道標として用いるようになる。吻側移動経路に沿って、2つの受容体ApoER2及びVLDLRとそれらの細胞内アダプターDAB1は、恐らく新しく提案されたリガンドであるトロンボスポンジン1の影響によって、リーリンに対して独立に機能するようになることを示す研究結果もある。成体の歯状回では、リーリンは脳室下帯から定期的に粒状細胞層に到着する新しい神経細胞を整列させ、層が肥大しないように保っている。フランスの研究者によると、リーリンはNMDA受容体の立体配置の発育変動、NR2Bを含む受容体の活動性の向上、シナプスに留まる時間の減少等にも関わっているとされている。彼らは、これが、生後の発育期間の脳で観察される"NMDA - NR2Bスイッチ"の裏にある機構の一部だと信じている。2009年の研究では、リーリンを分泌中のGABA作動性海馬神経細胞が、NR2Bを含むNMDA受容体の濃度を低く保つのに不可欠であることが示された。
Title: リーリン (Reelin)
Section: 進化上の重要性

リーリンとDAB1の間の相互作用は、単層の有羊膜類から多層の現世哺乳類に至る皮質の構造進化に重要な役割を演じた。研究によると、リーリンの発現量は皮質が複雑になるほど大きくなり、ヒトの脳で最大となる。リーリンは、これまで調査された全ての脊椎動物の終脳に存在するが、発現パターンには大きなばらつきがある。例えば、ゼブラフィッシュにはカハール・レチウス細胞が全くなく、代わりに他の神経細胞から分泌される。両生類では分泌細胞は層を形成せず、脳での放射状の移動は非常に少ない。皮質がより複雑になると、適切な層形成のために放射状グリア繊維に沿った移動がより重要になる。リーリン分泌層の出現はこの進化の過程に重要な意味を持つと考えられている。この層の重要性に関しては、矛盾したデータがあるが、リーリンの機構と相互作用する別のシグナルによる配置機構があると説明されるか、または実験に使われたネズミは、局所的に合成する人間の脳と比べて、非常に多量のリーリンを分泌していたと説明される。出生時にほとんどが消滅するカハール・レチウス細胞では、チンパンジーと比べてヒトの進化が最も大きいとされるHAR1遺伝子とリーリンが共発現する。また、リーリン経路は現在も進化の途上にあることを示す証拠がある。2007年に初めて発見されたDAB1遺伝子の変異は、現在中国人に広がっているが、他の人種では見られていない。
Title: リーリン (Reelin)
Section: 作用機構

リーリンの主な活性は、2つの低密度リポタンパク質受容体VLDLRとApoER2によって行われている。またα-3-β-1インテグリン受容体が、リーリンがVLDLR/ApoER2と結合する部位の反対側のN末端に結合することも示されている。プロトカドヘリンCNR1がリーリン受容体の働きをするという提案もあったが、誤りであることが証明されている。リーリン受容体は神経細胞とグリア細胞の両方に存在する。また、放射状グリア細胞ではApoER2は等量が発現するが、VLDLRは10分の1程度の発現量であるという報告もある。また、グリア細胞のβ-1インテグリン受容体は、神経芽細胞の移動よりも神経細胞の層形成に重要な役割を果たすとも言われている。細胞内受容体DAB1はNPxYモチーフを通じてVLDLR及びApoER2と結合し、リポタンパク質受容体を通してリーリンシグナルの伝達に関わる。リーリンはSrcやFynキナーゼによってリン酸化されてアクチン細胞骨格の変形を促し、細胞表面のインテグリン受容体の比率に影響を与えて細胞接着を変化させる。DAB1はリン酸化されることによりユビキチン化が進み、最終的に分解される。これは、リーリン不在下でDAB1の濃度が高まることの説明になる。このような負のフィードバックは、皮質の適切な層形成にとって重要であると考えられている。VLDLRとApoER2は2つの抗体によって活性化され、DAB1をリン酸化するが、その後の分解やreeler表現系の症状の緩和には関わっていないようである。そしてこれは、シグナルの一部はDAB1と独立な系統で制御されていることを示している。脳回欠損に重要な役割を果たし、LIS1(PAFAH1B1)と呼ばれるタンパク質はVLDLRの細胞内画分と相互作用し、リーリン経路の活性化に反応することが示されている。2つの主要なリーリン受容体は、また別の役割を果たしているようである。ある研究によると、VLDLRは停止シグナルとして働き、ApoER2は後生の新皮質神経細胞の移動に不可欠であることが示されている。リーリン分子は、ジスルフィド結合を介したホモダイマーからなる巨大なタンパク質複合体を形成することが示されている。ホモダイマーが形成されないと、体外でのDAB1のチロシン残基のリン酸化は効率的に進まない。さらにリーリンの2つの受容体はクラスターを作ることができ、おそらく信号伝達の場面で大きな役割を果たして、細胞内受容体DAB1を二量体、もしくは多量体化する。このようなクラスター化は、リーリン自体の不存在下でもシグナルチェーンを活性化することが示されている。一方、リーリン自体はセリンプロテアーゼ活性を用いて他のタンパク質とつながるペプチド結合を切断して細胞接着の強さを変え、移動の過程に影響を与えることができる。リーリンに依存した長期増強の強化は、NMDA受容体と相互作用するApoER2によって引き起こされる。この相互作用は、ApoER2がエクソン19にコードされる領域を持つ時に起こる。ApoER2遺伝子は選択的スプライシングを経たもので、エクソン19を含む変異はより強い活性を示す。ある研究によると、記憶を貯蔵する必要がある時には、RELN遺伝子の脱メチル化が加速し、海馬のリーリン発現量が急激に上昇するとされている。リーリンによる樹状突起成長の活性化は、一見Srcファミリーのキナーゼによって行われ、Crkファミリーのタンパク質の発現に依存しているように見えるが、Crk、CrkLとチロシン残基がリン酸化されたDAB1とが相互作用することと整合している。さらに、ほとんどの神経細胞にCrkとCrkLを欠くCre-loxP部位特異的組換えを導入したモデルマウスはreeler表現系を示すことが報告され、Crk/CrkLはリーリンのシグナルチェーンの中でDAB1とAktの間に位置することが示唆されている。また、リーリンはFABP7の発現を促進し、Notch-1のシグナルカスケードを活性化するという研究結果もある。さらに別の研究では、生体内での皮質形成は胎児神経細胞のリーリンに大きく依存し、未知のメタロプロテアーゼがタンパク質の中央部分を切り出すと考えられている。また未知のいくつかのタンパク質切断過程も働いているかもしれない。完全長のリーリンは細胞外マトリックス繊維の表面に蓄積し、その中央画分は下の方まで浸透していくことができる。神経芽細胞は繊維の表面まで来ると高濃度の完全長リーリンの層に達することで移動が止まっている可能性もある。VLDLRとApoER2はリポタンパク質受容体スーパーファミリーに属し、その構造の中にNPxYモチーフと呼ばれる内部ドメインを持つ。受容体と結合すると、リーリンはエンドサイトーシスによって内部に取り込まれ、N末端断片が再分泌される。また別の研究によると、この断片は生後にリーリン受容体の経路とは独立に、皮質層II/IIIの錐体神経細胞の先端樹状突起の異常成長を妨げるとされている。ある研究グループは、リーリンシグナルにより、アクチンと相互作用するCofilin 1タンパク質のser3残基がリン酸化されると報告している。これによりアクチン細胞骨格が安定化して神経芽細胞を固定し、さらなる成長を妨げる。
Title: リーリン (Reelin)
Section: 作用機構
Subsection: Cdk5との相互作用

神経細胞の移動及び配置を制御する主要なタンパク質であるサイクリン依存性キナーゼ5(Cdk5)は、DAB1やタウタンパク質等のその他のリーリンシグナルの細胞質標的をリン酸化することが知られている。タウタンパク質はDAB1の標的の1つであるLis1とともに、リーリンに誘導されて不活性化するGSK3BやNUDELによっても活性化する。リーリンによる海馬での長期増強は、p35ノックアウトでは見られない。p35はCdk5の重要な活性化因子であり、 p35/Dab1, p35/RELN, p35/ApoER2, p35/VLDLRの二重ノックアウトでは神経細胞の移動距離の不足が増大し、通常の皮質形成においてはリーリン→ApoER2/VLDLR→DAB1の経路とp35/p39→Cdk5の経路が相乗作用することを示唆する。
Title: リーリン (Reelin)
Section: 病理学的役割
Subsection: 脳回欠損

RELN遺伝子の分裂は、ノーマン・ロバート症候群と呼ばれる、小脳形成不全を伴う珍しい脳回欠損の原因となると考えられている。RELNのmRNAのスプライシングを分裂させる変異では、リーリンの生産量は非常に小さくなる。このような患者の表現型は、低血圧、失調、発達障害等で特徴付けられ、支えなしで座れなかったり言葉の発達がほとんどなかったりという症状を伴う。また先天性リンパ水腫が発症する。2007年には新しい染色体転座がこの症状の原因となっていることが発見された。ヒトのリーリンに影響を与える突然変異は、通常近親婚と関連付けられる。
Title: リーリン (Reelin)
Section: 病理学的役割
Subsection: 統合失調症

統合失調症患者の脳におけるリーリンとそのmRNAの発現量の減少については、1998年と2000年に報告され、海馬、小脳、大脳基底核、皮質の検視分析によってそれぞれ独立に検証された。減少量は脳の領域によっては50%にも達し、グルタミン酸をGABAに変換する反応を触媒するGAD-67の発現量の減少も伴う。統合失調症や気分障害では、リーリンとそのアイソフォームの血中濃度も変化するという報告もある。統合失調症患者の前頭葉でのリーリンmRNAの発現量の減少は、Stanley Foundation Neuropathology Consortiumによって2001年に14の研究所で行われた研究で統計的に確かめられた。
Title: リーリン (Reelin)
Section: 病理学的役割
Subsection: 双極性障害

DNMT1と共同の上方調節によるRELNの発現量の減少は、精神病を伴う双極性障害に典型的な特徴であるが、精神病を伴わないうつでは見られず、精神病に特異的な変化と言うことができる。統合失調症とは異なり、この変化は皮質だけで見られ、大脳基底核等の深部ではDNMT1濃度は平常で、リーリンとGAD67の濃度も通常の範囲に収まっている。
Title: リーリン (Reelin)
Section: 病理学的役割
Subsection: 自閉症

自閉症は、環境因子によって引き起こされる様々な箇所での突然変異が原因になると信じられている神経発達障害である。当初より、自閉症とイタリア人に見られる多型であるRELN遺伝子の5' ATG開始コドンの前に現れるGGC/CGG繰返し配列との間の関係性が示唆されてきた。つまり5'領域の繰返し配列が長いほど、自閉症になりやすいと考えられてきた。しかし、193の家系を調査した別の研究によると、繰返し配列の長さに有意な差は見られなかったという。
Title: リーリン (Reelin)
Section: 病理学的役割
Subsection: 側頭葉てんかん

側頭葉てんかんの患者の海馬組織のサンプルでのリーリンの発現量の減少が、患者の45%-73%で見られる主な特徴である顆粒状組織の分散の範囲と直接関連しているということが発見されている。小規模実験により、この分散はRELNのプロモーターの過剰メチル化と関連していることが分かっている。
Title: リーリン (Reelin)
Section: 病理学的役割
Subsection: アルツハイマー病

リーリンの受容体ApoER2とVLDLRは、LDL遺伝子ファミリーに属している。このファミリーの受容体は全てがアポリポタンパク質Eの受容体である。そのため、これらはしばしばApoE受容体と略される。ヒトはApoEの3つのアイソフォーム (E2, E3, E4) を持ち、このうちApoE4はアルツハイマー病のリスク因子となる。ApoE4はアルツハイマー病の発病で中心的な役割を果たすという説が出されている。ある研究によると、アルツハイマー病の患者ではリーリンの発現とグリコシル化のパターンが変わっているという結果もある。
Title: リーリン (Reelin)
Section: 病理学的役割
Subsection: がん

腫瘍中ではDNAメチル化のパターンがしばしば変わっており、RELN遺伝子も影響を受けている可能性がある。膵癌では、リーリン経路のその他の物質と同時にリーリンの発現が抑制されているという研究結果もある。また同じ研究で、リーリンの発現が残っているがん細胞の経路を切ることで、運動性や侵襲性が増加したとも言われている。一方、前立腺癌では、RELNの発現は過剰になり、グリーソン分類と相関する。網膜芽細胞腫でもリーリンの過剰発現が確認されている。
Title: リーリン (Reelin)
Section: 病理学的役割
Subsection: その他

全ゲノム相関解析によって、RELN遺伝子の変異が中耳の骨の発育異常である耳硬化症の原因にもなっている可能性が示唆された。
Title: リーリン (Reelin)
Section: リーリンの発現に影響を与える因子

リーリンの発現は、カハール・レチウス細胞の数に加え、多くの因子によって調整されている。例えば、TBR1転写因子は、T-elementを持つ他の遺伝子とともにRELN遺伝子の発現を制御している。さらに高いレベルでは、妊婦管理がラットの子供の海馬と皮質でのリーリン発現と相関していることが報告されている。また、コルチコステロンに長く晒されることで、ネズミの海馬でのリーリン発現量が著しく低下したという報告もあり、うつ病におけるコルチコステロンの役割が指摘されるようになった。ヒトの新皮質では、思春期を過ぎるとRELN遺伝子のメチル化が思春期前と比べて増加したという研究結果もある。
Title: リーリン (Reelin)
Section: リーリンの発現に影響を与える因子
Subsection: 向精神剤

リーリンは多くの種類の脳の疾患に関わっており、また通常は生後に測定さるため、薬物効果を評価することが重要である。後成仮説によると、脱メチル化の平衡を変える薬物は、メチル化によるRELN及びGAD67の下方制御を緩和することができる。ある研究によると、クロザピンやスルピリドは、L-メチオニンで処理した両方の遺伝子の脱メチル化を促進したが、ハロペリドールやオランザピンにはそのような効果はなかった。ヒストンの脱アセチル化阻害剤であるバルプロ酸は、抗精神病薬とともに摂取すると有益であると提案されている。しかし、後成仮説の主要な前提と矛盾する研究もある。またFatemiらによる研究では、バルプロ酸によるリーリン発現量の増加は確認されず、さらなる研究の必要性が示唆されている。Fatemiらは、下記の薬剤を21日間に渡り腹腔内に注射した後、前頭葉皮質のRELN mRNAとリーリンタンパク質の量を測定し、次の結果を得た。2009年、Fatemiらは同じ薬剤を用いてさらに詳細な研究を行った成果を公開した。この研究では、リーリン自体の他に、シグナルチェーン上のVLDLR、DAB1、GSK3beta等の遺伝子の皮質での発現量が測定され、さらにGAD65とGAD67についても調べられた。
Title: リーリン (Reelin)
Section: 相互作用

リーリンは、VLDLR及びApoER2とタンパク質間相互作用をすることが示されている。ApoER2は、低比重リポタンパク質受容体関連タンパク質8 (Low density lipoprotein receptor-related protein 8) としても知られている。
Title: Β-カテニン (Catenin beta-1)
Section: abstract

β-カテニン（英: β-catenin、catenin beta-1）は、ヒトではCTNNB1遺伝子にコードされるタンパク質である。β-カテニンは2つの機能を持つタンパク質で、細胞接着と遺伝子転写の調節や調整に関与している。ショウジョウバエDrosophilaの相同タンパク質はArmadilloと呼ばれる。β-カテニンはカドヘリンタンパク質複合体のサブユニットの1つであり、Wntシグナル経路の細胞内シグナル伝達因子としても機能する。カテニンタンパク質ファミリーに属し、γ-カテニン（プラコグロビン）と相同である。β-カテニンは多くの組織で広く発現している。心筋では、β-カテニンは介在板構造のアドヘレンスジャンクションに局在する。介在板は隣接する心筋細胞間の電気的・機械的共役に重要である。β-カテニンの変異と過剰発現は、肝細胞がん、大腸がん、肺がん、乳がん、卵巣がん、子宮体がんなど多くのがんに関係している。β-カテニンの局在や発現レベルの変化は、拡張型心筋症などさまざまな形態の心疾患と関係している。β-カテニンはβ-カテニン分解複合体（β-catenin destruction complex）よって調節と分解が行われる。特にがん抑制因子であるAPC（adenomatous polyposis coli）タンパク質による調節が重要であり、APCをコードするAPC遺伝子の変異は家族性大腸腺腫症に由来する大腸がんと強く関係している。
Title: Β-カテニン (Catenin beta-1)
Section: 発見

β-カテニンは1990年代初頭にカドヘリンの細胞質側の固定を担う細胞接着複合体の構成要素として発見された。しかしその直後、ショウジョウバエでWingless/Wntの形態形成効果を媒介することが示唆されていたタンパク質Armadilloと、哺乳類のβ-カテニンとは、構造面だけでなく機能面でも相同であることが判明した。こうしてβ-カテニンは、1つのタンパク質が全く異なる複数の細胞機能を発揮するムーンライティングが発見された最初期の例の1つとなった。
Title: Β-カテニン (Catenin beta-1)
Section: 構造
Subsection: タンパク質構造

β-カテニンのコアは特徴的なリピート構造によって構成され、各リピートの長さは約40アミノ酸でアルマジロリピートと呼ばれている。リピート構造は細長い形状をした強固なタンパク質ドメインへと折りたたまれ、このドメインはアルマジロドメイン（ARMドメイン）と呼ばれる。平均的なアルマジロリピートは3本のαヘリックスから構成される。β-カテニンの最初の（N末端側の）リピートは他のものとは若干異なり、1本目と2本目のヘリックスが融合して折れ曲がった細長いヘリックスが形成される。個々のリピート構造は複雑な形状をしているためARMドメインはまっすぐな棒状構造とはならずにわずかな曲率を持ち、外側の凸面（convex surface）と内側の凹面（concave surface）が形成される。内側の面はARMドメインのさまざまな相互作用パートナーの結合部位として機能する。ARMドメインよりN末端側とC末端側の領域は、溶液中でそれ自体では構造をとらない。しかし、こうした天然変性領域はβ-カテニンの機能に重要な役割を果たす。N末端のディスオーダー領域には、E3ユビキチンリガーゼであるTrCP1（β-TrCPとしても知られる）の結合を担う、保存されたshort linear motifが含まれているが、結合はβ-カテニンがリン酸化されているときにだけ起こる。このように、β-カテニンの分解はN末端領域によって媒介される。一方、C末端領域はDNAへリクルートされた際に強力なトランス活性化因子として機能する。この領域は完全にディスオーダーしているわけではなく、その一部はARMドメインへパッキングする安定したヘリックス構造を形成し、また他のパートナーと結合する可能性もある。この小さな構造エレメント（ヘリックスC）はARMドメインのC末端に蓋をし、疎水性残基を遮蔽する。ヘリックスCはβカテニンの細胞接着機能には必要とされないが、Wntシグナルの伝達には必要であり、おそらく14-3-3ζなどのコアクチベーターのリクルートに関与している。しかし、基本転写因子複合体中の正確な結合パートナーはいまだ不明である。β-カテニンのC末端断片は、LEF1転写因子のDNA結合ドメインへ人工的に融合させた際に、Wnt経路全体の効果を模倣することができる。プラコグロビン（γ-カテニンとも呼ばれる）はβ-カテニンと非常に類似した構造をしている。互いのARMドメインの構造とリガンド結合能力が類似しているだけでなく、N末端のβ-TrCP結合モチーフも保存されており、β-カテニンとは共通した祖先をもち、共通した調節が行われていることが示唆される。しかし、プラコグロビンがDNAに結合した際のトランス活性化能は非常に弱い。これはおそらくC末端配列の差異によるものである（プラコグロビンはトランス活性化モチーフを持っておらず、Wnt経路を活性化するのではなく阻害するようである）。
Title: Β-カテニン (Catenin beta-1)
Section: 構造
Subsection: アルマジロドメインへの結合パートナー

β-カテニンのARMドメインは特異的なlinear motifが結合するプラットフォームとして機能する。β-カテニン結合モチーフは構造的に多様な結合パートナーに存在し、短鎖モチーフのようにそれ自体ではディスオーダーしているものの、ARMドメインに結合することで強固な構造をとるようになるというのが一般的である。しかし、β-カテニン結合モチーフには多くの変わった特徴が存在する。まず、モチーフは30アミノ酸以上の長さにわたることもあり、ARMドメインの非常に大きな表面領域と接触するという点である。他の特徴としては、高度なリン酸化を受けている場合が多いという点である。β-カテニン結合モチーフの多くで、セリン/スレオニン残基のリン酸化によってARMドメインへの結合が大幅に強化される。転写のトランス活性化パートナーであるTCFのカテニン結合ドメインとの複合体構造によって、β-カテニンがどのようにして多くの結合パートナーと相互作用を形成しているのかに関する構造的な知見が初めて得られ、ディスオーダーしたTCFのN末端領域の結合モチーフは多くのリピート配列にまたがって結合し、強固なコンフォメーションをとることが示された。全体的な結合様式の決定やがん治療の際の低分子阻害剤の標的部位として重要だと考えられる、比較的強い静電的相互作用が起こる「ホットスポット」や疎水性領域が特定された（当初は予測であったが、後にβ-カテニン/E-カドヘリン間相互作用で保存されていることが確認された）。さらに後の研究によって、TCFのN末端領域のβ-カテニンへの結合様式は可塑的である、という新たな変わった特徴が示された。E-カドヘリンの細胞質側のテール領域も同様にARMドメインと結合することが発見された。足場タンパク質のアキシン（2つの近縁パラログのアキシン1とアキシン2）には、ディスオーダーした長い中央部の領域に同様の相互作用モチーフが含まれている。アキシン1分子にはβ-カテニン結合モチーフは1つしか含まれていないが、その結合パートナーであるAPCは1分子あたり11個のモチーフがタンデムに存在しており、一度に複数のβ-カテニン分子と相互作用することができる。ARMドメインは一般的には一度に1つのペプチドモチーフとしか結合できないため、これらのタンパク質はすべてβ-カテニン分子の細胞内プールをめぐって競合する。この競合は、Wntシグナル伝達経路がどのように機能しているかを理解するために重要である。しかし、このARMドメインの「主」結合部位は唯一の結合部位ではない。ARMドメインの最初のヘリックスは、さらに特別なタンパク質間相互作用ポケットを形成する。この部位は、Wntシグナル伝達に関与する転写コアクチベーターのBCL9（とBCL9L）に存在する、ヘリックスを形成するlinear motifを収容する。その詳細は明らかではないものの、β-カテニンがアドへレンスジャンクションに局在した際に、同一の部位がα-カテニンによって利用されるようである。このポケットはARMドメインの主結合部位とは異なる位置にあるため、α-カテニンとE-カドヘリンや、TCF1とBCL9の間では競合は起こらない。一方、BCL9とBCL9Lはβ-カテニン分子への結合をめぐってα-カテニンと競合する。
Title: Β-カテニン (Catenin beta-1)
Section: 機能
Subsection: リン酸化による分解の調節

β-カテニンの細胞内レベルは、主にユビキチン化とプロテアソームによる分解によって制御されている。E3ユビキチンリガーゼTrCP1（β-TrCP）は、β-カテニンのディスオーダーしたN末端の短鎖モチーフを基質として認識する。しかし、β-カテニンのこのモチーフ（Asp-Ser-Gly-Ile-His-Ser）がβ-TrCPに結合するためには、2つのセリンがリン酸化されている必要がある。このモチーフのリン酸化はGSK3（GSK3αとGSK3β）によって行われる。GSK3は恒常的に活性化されている酵素で、いくつかの重要な調節過程に関与している。ただし、GSK3の基質となるためには、実際の標的部位から4アミノ酸だけ下流（C末端側）に位置するアミノ酸が既にリン酸化されている必要がある。そのため、GSK3が活性を発揮するためにはプライミング（最初のリン酸化反応）を行うキナーゼが必要である。β-カテニンの場合、最も重要なプライミングキナーゼはカゼインキナーゼ1（CK1）である。プライミングが行われると、GSK3は4アミノ酸ごとにセリンまたはスレオニン残基をリン酸化しながら、C末端からN末端方向へ「歩いて」ゆく。この過程によって、上述したβ-TrCP認識モチーフの2か所のリン酸化が行われる。
Title: Β-カテニン (Catenin beta-1)
Section: 機能
Subsection: β-カテニン分解複合体

GSK3が基質に対して高効率なキナーゼとなるためには上述したプライミングだけでは十分ではなく、MAPKの場合と同様、基質が高親和性のドッキングモチーフを介して酵素と結合している必要がある。β-カテニンにはそうしたモチーフは存在しないが、アキシンがその役割を果たしている。アキシンのGSK3ドッキングモチーフはβ-カテニン結合モチーフの直近に存在する。アキシンは足場タンパク質として機能し、酵素（GSK3）と基質（β-カテニン）を物理的に近接させている。しかし、アキシンも単独で機能しているわけではない。アキシンはN末端のRGS（regulator of G protein signaling）ドメインを介してAPCタンパク質をリクルートする。APCには多数（1分子に11個）のβ-カテニン結合モチーフが存在し、できるだけ多くのβ-カテニン分子を集めている可能性がある。APCにはアキシンのRGSドメインと結合するSAMP（Ser-Ala-Met-Pro）モチーフが3つ存在し、複数のアキシン分子と同時に相互作用することもできる。さらに、アキシンはC末端のDIXドメインを介してオリゴマー化する能力を持つ。こうした相互作用の結果、多数のタンパク質による巨大な集合体がβ-カテニンのリン酸化のために形成される。この複合体は通常β-カテニン分解複合体（β-catenin destruction complex）と呼ばれているが、実際にβ-カテニンの分解を担うプロテアソームとは別物である。この複合体はβ-カテニンに対し分解のための標識をつけるだけである。
Title: Β-カテニン (Catenin beta-1)
Section: 機能
Subsection: Wntシグナリングと分解の調節

休止状態にある細胞では、2つの結合作用面を持つC末端のDIXドメインによってアキシン分子はオリゴマー化している。アキシンはこのように細胞質の内側で線形のオリゴマー、さらにはポリマーを形成することが可能である。DIXドメインは独特であり、DIXドメインを持つことが知られている他のタンパク質はDishevelledとDIXDC1だけである。Dishevelledタンパク質をコードする遺伝子はDrosophilaではDsh遺伝子ただ1つであるが、哺乳類には3つのパラログ遺伝子が存在し、ヒトではDVL1、DVL2、DVL3と呼ばれる。Dshは、PDZドメインとDEPドメインを介してFrizzled受容体の細胞質領域に結合する。Wnt分子がFrizzledに結合すると、あまり解明されていない一連の出来事が起こり、その結果DshのDIXドメインが露出して完全なアキシン結合部位が形成される。そしてアキシンはDshへ結合することでオリゴマー（β-カテニン分解複合体）から解離してゆく。アキシンは受容体と複合体を形成すると、β-カテニン結合やGSK3活性が失われる。重要なことに、Frizzledに結合しているLRP5やLRP6の細胞質側断片はGSK3の擬基質配列（Pro-Pro-Pro-Ser-Pro-x-Ser）を持っており、GSK3の本当の基質であるかのようにCK1によって適切なプライミングを受けている。これらの偽標的部位の存在によってGSK3の活性は大きく競合的に阻害される。そのため、受容体に結合したアキシンはβ-カテニンのリン酸化を媒介しなくなる。β-カテニンには分解の標識が付けられなくなるが、産生は継続しているためその濃度は増加する。β-カテニンのレベルが細胞質に存在するすべての結合部位に対し飽和するほど高くなると、β-カテニンは核へ移行する。β-カテニンはLEF1、TCF1、TCF2、TCF3といった転写因子と結合し、それまでの結合パートナーであるGrouchoタンパク質からこれらの因子を解離させる。転写リプレッサー（ヒストンメチルトランスフェラーゼなど）をリクルートするGrouchoと異なり、β-カテニンは転写アクチベーターと結合し、標的遺伝子の転写を活性化する。
Title: Β-カテニン (Catenin beta-1)
Section: 機能
Subsection: 細胞接着における役割

細胞接着複合体は、複雑な動物組織の形成に必要不可欠である。β-カテニンはアドへレンスジャンクションを形成するタンパク質複合体の一部である。細胞接着複合体は上皮細胞の層とバリアの形成と維持に必要である。β-カテニンはこの複合体の一部として、細胞の成長と細胞間の接着を調節する。また、上皮シートが完成した際に細胞分裂に停止を引き起こす、接触阻害シグナルの伝達を担っている可能性がある。E-カドヘリン/β-カテニン/α-カテニン複合体はアクチンフィラメントと弱く結合する。アドへレンスジャンクションがアクチン細胞骨格と連結されるためには大きなダイナミクスが必要であり、それによってメカノトランスダクションが行われている。カドヘリンタンパク質はアドへレンスジャンクションの重要な構成要素である。カドヘリンはアドへレンスジャンクションの他、デスモソームにおいても細胞間ジャンクション構造を形成している。カドヘリンは細胞外のカドヘリンリピートドメインを介してCa2+依存的にホモフィリックな（同種分子との）相互作用を行い、上皮細胞をつなぎ合わせている。アドヘレンスジャンクションでは、カドヘリンは自身の細胞内領域へβ-カテニンをリクルートする。β-カテニンは非常に動的なタンパク質α-カテニンと相互作用し、α-カテニンはアクチンフィラメントと直接結合する。この相互作用は、α-カテニンとカドヘリンがβ-カテニンの異なる部位に結合するために可能となっている。このように、β-カテニン/α-カテニン複合体はカドヘリンとアクチンフィラメントの間を物理的に橋渡ししている。
Title: Β-カテニン (Catenin beta-1)
Section: 機能
Subsection: 発生における役割

β-カテニンはいくつかの発生過程の指示に中心的な役割を果たし、転写因子と直接結合し、拡散性の細胞外物質であるWntによって調節される。β-カテニンは初期胚に作用して体全体の部位の誘導を行うするともに、後の発生段階において個々の細胞にも作用する。また、生理的な再生過程の調節も行う。
Title: Β-カテニン (Catenin beta-1)
Section: 機能
Subsection: 発生における役割

=Wntシグナル伝達経路とβ-カテニン依存的な遺伝子発現は、初期胚でのさまざまな部位の形成に重要な役割を果たす。β-カテニンを発現しないよう実験的に改変された胚では中胚葉の発生と原腸形成の開始が起こらなくなる。胞胚期と原腸胚期には、Wntは、BMP経路やFGF経路とともに前後軸形成を誘導し、原条の正確な配置（原腸形成と中胚葉の形成）や神経胚形成（中枢神経系の発生）の過程を調節する。ツメガエルXenopusの卵母細胞では、β-カテニンは当初は卵の全領域に均等に存在しているが、β-カテニン分解複合体によるユビキチン化と分解の標的となっている。卵が受精することで卵の表層が回転し、FrizzledとDshタンパク質のクラスターが赤道面の近くへ移動する。この細胞質領域を受け継いだ細胞では、Wntシグナルの影響によってβ-カテニンが局所的に増加する。最終的にβ-カテニンは核へ移行してTCF3と結合し、背側細胞の特徴を誘導するいくつかの遺伝子が活性化される。このシグナル伝達の結果、典型的な胚発生のオーガナイザー（形成体）領域である、灰色三日月環（grey crescent、灰色新月環）として知られる細胞領域が形成される。胚からこの領域を外科的に除去した場合、原腸形成は全く起こらない。β-カテニンは、原腸形成を開始する原口唇の誘導にも重要な役割を果たす。アンチセンスmRNAの注入によってGSK-3の翻訳阻害を行うと、2つ目の原口が形成され余計な体軸が形成されることとなる。同様の影響はβ-カテニンの過剰発現によっても引き起こされる。
Title: Β-カテニン (Catenin beta-1)
Section: 機能
Subsection: 発生における役割

=β-カテニンは、モデル生物C. elegansにおいて非対称細胞分裂による細胞運命の調節への関与も示唆されている。Xenopusの卵母細胞の場合と同様、これも本質的には母細胞の細胞質でDsh、Frizzled、アキシン、APCが不均等に分布していることによるものである。
Title: Β-カテニン (Catenin beta-1)
Section: 機能
Subsection: 発生における役割

=特定の細胞種におけるWntシグナリングとβ-カテニンレベルの上昇の最も重要な帰結は、多能性の維持である。他の細胞種や発生段階では、β-カテニンは分化、特に中胚葉系統への分化を促進する。
Title: Β-カテニン (Catenin beta-1)
Section: 機能
Subsection: 発生における役割

=β-カテニンは、より後期の胚発生段階においてもモルフォゲンとして機能する。TGF-βともに、β-カテニンは上皮細胞の形態変化を誘導する重要な役割を持つ。β-カテニンは上皮細胞の緊密な接着を止め、より可動性が高く緩い結合をした間葉系の表現型をとるよう誘導する。この過程で、上皮細胞はE-カドヘリン、TJP1（ZO1）、サイトケラチンといったタンパク質の発現を喪失し、同時にビメンチン、ACTA2、FSP1（fibroblast-specific protein 1）の発現を開始する。また、I型コラーゲン、フィブロネクチンといった細胞外マトリックスの構成要素も産生する。Wnt経路の異常な活性化は線維症やがんなどの病理への関与が示唆されている。心筋の発生過程において、β-カテニンは二相性の役割を果たす。発生の初期段階では間葉系細胞を心筋系統へコミットさせるためにWnt/β-カテニンの活性化が必要であるが、発生後期の段階ではβ-カテニンのダウンレギュレーションが必要である。
Title: Β-カテニン (Catenin beta-1)
Section: 機能
Subsection: 心臓生理への関与

心筋では、隣接する心筋細胞との電気的・機械的共役を担う介在板構造のアドへレンスジャンクションにおいてβ-カテニンはN-カドヘリンと複合体を形成している。成体ラットの心室の心筋細胞のモデルでは、これらの細胞の再分化の過程においてβ-カテニンの出現と分布は時間的・空間的に調節されていることが示されている。具体的には、N-カドヘリンとα-カテニンからなる複合体はβ-カテニンまたはプラコグロビンと相互排他的な複合体を形成し、単離された心筋細胞が細胞間接着を再形成する過程の初期段階では主に新生β-カテニンとの複合体を形成しているが、心筋細胞の形態変化とともに新生プラコグロビンとの複合体が蓄積してゆく。介在板のアドへレンスジャンクションにおいてβ-カテニンはエメリンと複合体を形成することも示されており、この相互作用はGSK-3βによるリン酸化部位の存在に依存している。エメリンのノックアウトによってβ-カテニンの局在と介在板の全体構造に大きな変化が生じ、拡張型心筋症に似た表現型となる。心臓病の動物モデルを用いて、β-カテニンの機能の解明が行われている。大動脈弁狭窄症と左室肥大のモルモットモデルでは、β-カテニンの全体量には変化がないにもかかわらず、細胞内局在が介在板から細胞質へ変化している。ビンキュリンにも同様の変化がみられる。N-カドヘリンには変化は見られず、介在板におけるβ-カテニンの不在を補償するようなプラコグロビンのアップレギュレーションもみられない。心筋症と心不全のハムスターモデルでは、細胞間接着が不定形となって乱雑になっており、β-カテニンのアドへレンスジャンクション/介在板と核内のプールでの発現レベルが低下している。これらのデータは、β-カテニンの喪失が心筋肥大や心不全と関係した介在板の疾患状態に寄与している可能性を示唆している。心筋梗塞のラットモデルでは、アデノウイルスを用いて非リン酸化型の恒常的に活性化されたβ-カテニン遺伝子を導入することで、梗塞サイズが減少し、細胞周期が活性化され、心筋細胞と心臓の筋線維芽細胞のアポトーシス量が低下する。サバイビンやBcl-2などの生存促進タンパク質の発現上昇に加えて、VEGFの発現上昇によって筋線維芽細胞から心筋細胞への分化が促進される。これらの知見からは、β-カテニンが心筋梗塞後の再生と治癒の過程を促進していることが示唆される。高血圧自然発症ラットモデルでは、介在板/筋鞘から核へのβ-カテニンの移行が検出されており、膜タンパク質画分におけるβ-カテニンの発現低下と核画分での増加がみられる。さらに、GSK-3βとβ-カテニンの間の結合が弱まっていることも判明しており、タンパク質の安定性が変化していることが示唆される。これらの結果は全体として、β-カテニンの核局在の増加が心肥大の進行に重要である可能性を示唆している。心筋におけるβ-カテニンの細胞内局在については厳密な制御が存在しているようである。β-カテニンを欠損したマウスでは左室の心筋には明らかな表現型がみられないが、安定化型のβ-カテニンを発現するマウスは拡張型心筋症を発症する。このことからは心筋におけるβ-カテニンの正常な機能には、タンパク質分解機能によるβ-カテニンの時間的制御が重要であることが示唆される。不整脈源性右室心筋症への関与が示唆されているデスモソームタンパク質のプラコグロビンがノックアウトされたマウスではβ-カテニンの安定性が向上しており、おそらくホモログであるプラコグロビンの喪失をβ-カテニンが補償しているためと考えられる。こうした変化はAktの活性化とGSK-3βの阻害を伴っており、ここからもβ-カテニンの異常な安定化の心筋症発症への関与が示唆される。プラコグロビンとβ-カテニンのダブルノックアウトマウスは心筋症、線維症、不整脈を発症し、心臓突然死に至る。このマウスでは介在板構造が著しく損なわれており、コネキシン43が存在するギャップジャンクションは顕著に減少している。ダブルトラスジェニックマウスの心電図測定では致死的な心室性不整脈が観察されており、2つのカテニン（β-カテニンとプラコグロビン）が心筋細胞の機械電気的共役に重要で不可欠であることを示唆している。
Title: Β-カテニン (Catenin beta-1)
Section: 臨床的意義
Subsection: うつ病における役割

ある人の脳がストレスに効率的に対処できるかどうか、すなわち抑うつに対する感受性の程度は、その人の脳のβ-カテニンに依存しているという研究報告が2014年になされている。高レベルのβ-カテニンシグナルの伝達は行動の柔軟性を増加させるのに対し、β-カテニンシグナル伝達の欠陥は抑うつやストレス管理能力の低下をもたらす。
Title: Β-カテニン (Catenin beta-1)
Section: 臨床的意義
Subsection: 心疾患における役割

β-カテニンの発現プロファイルの変化は、ヒトでは拡張型心筋症と関係している。β-カテニンの発現上昇は拡張型心筋症の患者で一般的に観察される。ある研究では、拡張型心筋症の末期患者ではエストロゲン受容体α（ERα）のmRNAとタンパク質のレベルはほぼ2倍になっており、健常者の心臓の介在板でみられるERα/β-カテニン相互作用が失われていることが示されている。このことからは介在板での相互作用の喪失が心不全の進行に寄与している可能性が示唆される。
Title: Β-カテニン (Catenin beta-1)
Section: 臨床的意義
Subsection: がんへの関与

β-カテニンはがん原遺伝子である。この遺伝子の変異は、原発性肝細胞がん、大腸がん、卵巣がん、肺がん、膠芽腫などさまざまながんで一般的にみられる。シーケンシングされたあらゆるがん組織試料のうち約10%でCTNNB1遺伝子の変異がみられると推計されている。こうした変異の大部分はβ-カテニンのN末端の小さな領域、β-TrCP結合モチーフに集中している。このモチーフの機能喪失変異は、β-カテニンのユビキチン化と分解を基本的に不可能にする。そのためβ-カテニンは外部刺激がなくとも核へ移行し、継続的に標的遺伝子の転写が駆動される。核内のβ-カテニンレベルの増加は基底細胞がん、頭頸部扁平上皮がん、前立腺がん、毛母腫、髄芽腫でも指摘されている。これらの観察結果はβ-カテニン遺伝子の変異を示唆している場合もそうでない場合もあり、Wnt経路の他の構成要素の異常の結果である可能性もある。同様の変異は、APCのβ-カテニン結合モチーフでも高頻度で見られる。遺伝性のAPC機能喪失変異は家族性大腸腺腫症と呼ばれる疾患を引き起こし、患者の大腸には数百のポリープが生じる。これらのポリープの大部分は良性であるものの、時間の進行とともに致死性のがんへと形質転換を行う可能性がある。大腸がんではAPCの体細胞変異も稀ではない。β-カテニンとAPCは、K-RasやSMAD4とともに、大腸がんの発生に関与する重要な遺伝子である。もともと上皮性の表現型を示していた細胞を浸潤性の高い間葉型へと変化させるβ-カテニンの能力は、がんの転移に大きく寄与している。
Title: Β-カテニン (Catenin beta-1)
Section: 臨床的意義
Subsection: 治療標的として

β-カテニンはがんの発生に関与しているため、β-カテニンの阻害には大きな関心が注がれ続けている。しかし、ARMドメインの結合部位の標的化は、結合表面が広範囲にわたり比較的平坦であるため容易ではない。一方で、効率的な阻害を行うためには、表面のより小さな「ホットスポット」への結合で十分である。LEF1のβ-カテニン結合モチーフに由来するヘリカルペプチドはそうした結合を行い、β-カテニン依存的な転写の完全な阻害に十分である。近年、ARMドメインの同じ強く正に荷電した領域を標的にした低分子化合物もいくつか開発されている（CGP049090、PKF118-310、PKF115-584、ZTM000990）。さらに、β-カテニンのレベルはWnt経路の上流の構成要素やβ-カテニン分解複合体の標的化によっても影響を受ける。さらにBCL9のリクルートに必要なN末端の結合ポケットもWntの標的遺伝子の活性化に重要である。この部位はカルノシン酸などの標的となっており、こうした補助的結合部位も薬剤開発の魅力的な標的となっている。精力的な臨床前研究にもかかわらず、治療薬として利用可能なβ-カテニン阻害剤はまだ存在しない。β-カテニンの核内への蓄積を減少させる他のアプローチとしては、ガレクチン-3の阻害によるものがある。ガレクチン-3阻害剤GR-MD-02は現在進行性黒色腫の患者に対して、FDA承認用量のイピリムマブとの併用臨床試験が行われている。
Title: Β-カテニン (Catenin beta-1)
Section: 臨床的意義
Subsection: 胎児性アルコール症候群における役割

エタノールによるβ-カテニンの不安定化は、アルコールへの曝露が胎児性アルコール症候群を引き起こす経路として知られている2つの経路のうちの1つである（もう1つはエタノール誘導性葉酸欠乏症）。エタノールはGタンパク質依存的経路を介してβ-カテニンの不安定化を引き起こす。活性化されたホスホリパーゼCβはホスファチジルイノシトール-(4,5)-二リン酸（PI(4,5)P2）をジアシルグリセロールとイノシトール-(1,4,5)-三リン酸（IP3）へ加水分解する。可溶化されたIP3は小胞体からのカルシウムの放出の引き金を引く。細胞質のカルシウムの急激な増加はカルシウム/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼII（CaMKII）を活性化する。活性化されたCaMKIIはβ-カテニンを不安定化する。その機構は特定されていないものの、CaMKIIによるβ-カテニンのリン酸化を伴うものである可能性が高い。こうして神経堤細胞の正常発生に必要なβ-カテニンによる転写プログラムが抑制され、未熟な神経堤細胞のアポトーシスに至る。
Title: Β-カテニン (Catenin beta-1)
Section: 相互作用

β-カテニンは次に挙げる因子と相互作用することが示されている。
Title: アミリン (Amylin)
Section: abstract

アミリンアミリン (トリテルペン) (Amyrin)アミリン (ホルモン) (Amylin)アミリン・ファーマシューティカルズ (Amylin Pharmaceuticals)
Title: Fas受容体 (Fas receptor)
Section: abstract

Fas受容体（Fasじゅようたい、英: Fas receptor、Fas、FasR）は、ヒトではFAS遺伝子にコードされるタンパク質であり、APO-1（apoptosis antigen 1、APT）、CD95（cluster of differentiation 95）、TNFRSF6（tumor necrosis factor receptor superfamily member 6）という名称でも知られる。Fasはヒト線維芽細胞株FS-7によって免疫化を行ったマウスによって産生されたモノクローナル抗体を用いて最初に同定された。そのため、Fasという名称はFS-7-associated surface antigenの略称に由来する。Fas受容体は細胞表面に位置する細胞死受容体であり、そのリガンドであるFasリガンド（FasL）が結合した場合にプログラム細胞死（アポトーシス）をもたらす。この経路は2つのアポトーシス経路のうちの1つであり、もう1つはミトコンドリアを介した経路である。
Title: Fas受容体 (Fas receptor)
Section: 遺伝子

Fas受容体をコードする遺伝子は、ヒトでは10番染色体の長腕（10q24.1）、マウスでは19番染色体に位置する。ヒトの遺伝子は+鎖に位置し、長さは25,255塩基対で、タンパク質をコードする9つのエクソンからなる構成をしている。進化的に関連した類似の配列（オルソログ）は、大部分の哺乳類に存在している。
Title: Fas受容体 (Fas receptor)
Section: タンパク質

8種類のスプライスバリアントが同定されており、7種類のアイソフォームへと翻訳される。アポトーシスを誘導するFas受容体がアイソフォーム1とされており、I型膜貫通タンパク質である。他のアイソフォームの多くは稀なハプロタイプであり、多くの場合は疾患と関係している。アポトーシスを誘導する膜貫通型アイソフォームと可溶型アイソフォームは正常な産物であり、選択的スプライシングによるこれらのアイソフォームの産生は細胞毒性を有するRNA結合タンパク質TIA1によって調節される。成熟型Fasタンパク質は319アミノ酸からなり、48 kDaと予測され、細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、細胞質ドメインの3つのドメインに分けられる。細胞外ドメインは157アミノ酸からなり、システイン残基に富む。膜貫通ドメインと細胞質ドメインはそれぞれ17アミノ酸、145アミノ酸からなる。エクソン1からエクソン5が細胞外領域をコードする。エクソン6は膜貫通領域、エクソン7からエクソン9は細胞内領域をコードする。
Title: Fas受容体 (Fas receptor)
Section: 機能

Fasはリガンドの結合に伴って細胞死誘導性シグナル伝達複合体（death-inducing signaling complex、DISC）を形成する。隣接する細胞の表面の膜に固定されたFasリガンド三量体は、Fasのオリゴマー化を引き起こす。DISC中では、最大5分子から7分子のFasがオリゴマー化することが示唆されている。その後のデスドメイン（DD）の凝集に伴って、受容体複合体は細胞のエンドソーム装置を介してインターナリゼーションされる。その結果、アダプター分子であるFADDは自身のDDを介してFasのDDに結合できるようになる。FADDのN末端近傍にはデスエフェクタードメイン（DED）も存在し、カスパーゼ-8（FLICE）のDEDへの結合を促進する。その後、カスパーゼ-8はp10サブユニットとp18サブユニットへの切断によって自身を活性化し、これら2つのサブユニットは活性型のヘテロ四量体酵素を形成する。活性型のカスパーゼ-8はDISCから細胞質基質へ放出されて他のエフェクターカスパーゼを切断し、最終的にはDNAの分解、膜のブレブの形成やその他アポトーシスの顕著な特徴が引き起こされる。発がんプログレッションの過程でFasは高頻度でダウンレギュレーションされるか、細胞はアポトーシス抵抗性を獲得するが、Fasは腫瘍の成長を促進することも示されている。Fasはアポトーシス感受性をもたらすにもかかわらず、がん細胞は一般的にFasの構成的活性に依存しており、がんが産生するFasリガンドによって刺激されている。マウスモデルではこうしたFasの腫瘍成長促進が示されているが、ヒトのがんゲノミクスデータベースの解析では、FASは3131の腫瘍のデータセットで有意な局所的増幅はみられず、有意な局所的欠失がみられることから、ヒトではがん抑制因子として機能していることが示唆される。培養細胞では、FasリガンドはFas受容体を介してさまざまな種類のがん細胞でアポトーシスを誘導する。AOM/DSS誘発性結腸がんやMCA誘発性肉腫のマウスモデルでは、Fasががん抑制因子として作用することが示されている。さらに、Fas受容体は腫瘍特異的細胞傷害性T細胞（CTL）による抗腫瘍細胞傷害も媒介する。よく知られた標的に対するCTLの抗腫瘍細胞傷害に加えて、Fasは標的抗原を発現していない（バイスタンダー）細胞に対しても腫瘍細胞死を誘導する別の機能を持つとされる。CTLを介したバイスタンダー細胞死は1986年に報告され、その後Fasを介した細胞溶解が原因であることがin vitroで示された。また、二重特異性抗体を用いたin vitroでの研究や、T細胞とCAR-T細胞を用いたin vivoでの研究でもFasを介したバイスタンダー腫瘍細胞の細胞死が実証されている。
Title: Fas受容体 (Fas receptor)
Section: 相互作用

FASは次に挙げる因子と相互作用することが示されている。CASP8CASP10CFLARFADDFASLGPDCD6SUMO1
Title: BRCA2 (BRCA2)
Section: abstract

BRCA2（breast cancer susceptibility gene II)とは、がん抑制遺伝子の一種であり、その変異により遺伝子不安定性を生じ、最終的に乳癌を引き起こす。
Title: BRCA2 (BRCA2)
Section: 遺伝子座

13番染色体の13q12-13に位置し27個のエクソンからなる。BRCA1同様第11エクソンが非常に大きい。ヒトのBRCA2は3418個のアミノ酸からなる分子量約384kDaのタンパク質。