shintaro-ozaki/entity-explanation huggingface dataset:
Title: BAD_(タンパク質) (Bcl-2-associated death promoter)
Section: 作用機序

Bax/Bakはミトコンドリア外膜にポアを形成してシトクロムcを細胞質へ放出し、アポトーシスを促進するカスパーゼカスケードを活性化することでアポトーシスを開始すると考えられている。抗アポトーシスタンパク質であるBcl-2やBcl-xLはミトコンドリアのポアを介したシトクロムcの放出を阻害し、またシトクロムcによる細胞質でのカスパーゼカスケードの活性化も阻害する。非リン酸化状態のBadはBcl-2やBcl-xLとヘテロ二量体を形成し、これらを不活性化してBax/Bakによるアポトーシスの開始を可能にする。BadはAkt/プロテインキナーゼBによるリン酸化（PIP3によって開始される）を受けると、14-3-3タンパク質とヘテロ二量体を形成する。これによってBcl-2はBaxによるアポトーシスを阻害できるようになる。このように、Badのリン酸化は抗アポトーシス作用を持ち、Badの脱リン酸化（Ca2+によって刺激されたカルシニューリンによるものなど）はアポトーシス促進作用を持つ。後者は統合失調症などの神経疾患にも関与している可能性がある。
Title: BAD_(タンパク質) (Bcl-2-associated death promoter)
Section: 相互作用

BADは次に挙げる因子と相互作用することが示されている
Title: RAD52 (RAD52)
Section: abstract

RAD52は、ヒトではRAD52遺伝子によってコードされるタンパク質である。
Title: RAD52 (RAD52)
Section: 機能

RAD52遺伝子にコードされるRAD52タンパク質には、DNA二本鎖切断修復と相同組換えに重要な、出芽酵母Saccharomyces cerevisiaeのRad52タンパク質との類似性がみられる。RAD52は一本鎖DNA末端に結合し、相補的なDNA鎖間のアニーリングに必要なDNA-DNA間相互作用を媒介することが示されている。また、DNA組換えタンパク質RAD51と相互作用することも知られており、RAD51と関連したDNAの組換えと修復に関与することが示唆されている。
Title: RAD52 (RAD52)
Section: DNA組換え修復における役割

RAD52は、出芽酵母と哺乳類細胞（マウスとヒト）の双方において、相同組換え修復（HRR）におけるRAD51の機能を媒介する。しかしながら、RAD52のHRRにおける機能は、酵母とヒトでは異なる。出芽酵母ではRad52タンパク質は単独で作用し、組換えの対合前の段階で既にRPAで覆われた一本鎖DNAへRad51タンパク質をロードする役割を果たす。一方マウスとヒトでは、主にBRCA2が一本鎖DNA上でのRAD51の規則的な組み立てを媒介し、相同鎖の対合と鎖の侵入（strand invasion）の活性を有する形態が形成される。また、BRCA2はRAD51のdsDNAへの結合を低下させ、またssDNAからの解離を防ぐ。さらに、RAD51の4つのパラログ、RAD51B（RAD51L1）、RAD51C（RAD51L2）、RAD51D（RAD51L3）、XRCC2はBCDX2複合体と呼ばれる複合体を形成する。この複合体はRAD51の損傷部位へのリクルートと安定化に関与し、RAD51ヌクレオタンパク質フィラメントの組み立てまたは安定性を促進する作用を果たしているようである。しかしながら、BRCA2に変異が存在する場合には、ヒトのRAD52は一本鎖DNA上でのRAD51の組み立てを媒介することができ、より低効率であるものの、相同組換えによるDNA修復におけるBRCA2の代替として機能することができる。さらに、ヒトのRAD52はERCC1とともに、エラーが起こりやすい相同組換え経路であるSSA（single-strand annealing）経路を促進する。この修復経路はエラーが起こりやすいものの、それ以外の方法では修復できないDNA損傷を抱えた細胞の生存には必要である可能性がある。ヒトのRAD52は、細胞周期のG0/G1期の活発な転写部位でのDNA二本鎖切断修復に重要な役割を果たす。こうした二本鎖切断の修復においては、RAD52に依存した、RNA鋳型を用いた組換え機構が利用されているようである。ERCC6遺伝子にコードされるコケイン症候群Bタンパク質（CSB）は活発な転写部位の二本鎖切断に局在し、続いてRAD51、RAD51CとRAD52が新たに合成されたRNAを鋳型として相同組換え修復を行う。
Title: RAD52 (RAD52)
Section: miRNAとがんのリスク

ｍRNAの3' UTRには、転写後段階でのRNAサイレンシングを引き起こす調節配列が含まれていることが多い。こうした3' UTRには多くの場合、miRNAの結合部位が含まれている。miRNAは3' UTR内の特定の部位に結合することで、翻訳の阻害または転写産物の分解によってさまざまなmRNAからの遺伝子発現を減少させる。miRNAはヒトゲノム中のタンパク質コード遺伝子の60%以上の発現を調節しているようである。そうしたmiRNAの1つ、miR-270はRAD52を抑制する。miR-210は大部分の固形腫瘍でアップレギュレーションされており、臨床転帰に負の影響を与える。RAD52のmRNAの3' UTRには、let-7の結合部位も存在する。let-7の結合を減少させるSNP（rs7963551）を持つ女性は、RAD52の発現が上昇している可能性が高い（このことは肝臓で示されている）。このSNPを持つ女性は乳がんのリスクが低いことが示されている（オッズ比[OR] 0.84、95%信頼区間[CI] 0.75–0.95）。漢族では、このSNPが神経膠腫のリスクを低下させることが示されている。RAD52 rs7963551遺伝子型と関係した神経膠腫のリスクは42歳以上の場合OR 0.44、41歳以下の場合OR 0.58である。中国人集団では、RAD52 rs7963551 CC遺伝子型（上述したものと同じ）の肝細胞がんのリスクはAA遺伝子型と比較して有意に低い。また、44種類の正常なヒト肝組織試料を解析した結果、rs7963551 SNPを持つヒトの試料ではRAD52のmRNAの発現が有意に高かった。このように、RAD52の発現の増加はさまざまながんに対する保護機能となっている。RAD52のｍRNA中のmiRNA結合部位の変化とがん感受性への影響を調べる他の研究も行われている。そこでは、高頻度で変化している2つのmiRNA結合部位が結腸がんのリスクに影響していることが発見された。rs1051669 SNPをホモ接合型またはヘテロ接合型で持っている場合、結腸がんのリスクが高まる（ホモ接合型: OR 1.78, 95% CI 1.13–2.80, p = 0.01; ヘテロ接合型: OR 1.72, 95% CI 1.10–2.692, p = 0.02）。他のSNP（rs11571475）をヘテロ接合型で保有している場合、結腸がんのリスクは低くなる（OR 0.76, 95% CI 0.58–1.00, p = 0.05）。調査が行われた相同組換え修復経路に関与する遺伝子21種類と非相同末端結合経路に関与する遺伝子7種類のうち、評価可能な頻度で変化し、かつ結腸がんのリスクに影響を与えるmiRNA結合部位のSNPが観察されたのは、RAD52の2か所とMRE11Aの1か所のみであった。DNA損傷はがんの主要な根本要因であるようであり、多くの種類のがんの根底にはDNA修復の欠乏があるようである。DNA修復が欠乏している場合、DNA損傷は蓄積する傾向がある。こうした過剰なDNA損傷は、DNA複製時に損傷乗り越え合成（translesion synthesis）が行われることでエラーの増加をもたらしている可能性がある。また、過剰なDNA損傷はDNA修復時のエラーに伴うエピジェネティックな変化を増加させている可能性もあり、こうした変異やエピジェネティックな変化ががんを生じさせている可能性がある。miRNAの結合の変化によるRAD52を介したDNA修復の頻繁な増加または欠乏は、乳がん、脳腫瘍、肝臓がん、大腸がんの予防または進行のいずれかに寄与している可能性が高い。
Title: RAD52 (RAD52)
Section: 相互作用

RAD52はRAD51と相互作用することが示されている。
Title: RAD52 (RAD52)
Section: 相互作用
Subsection: 遺伝子内相補性

1つの遺伝子にコードされるポリペプチドが複数コピー集まって凝集体を形成するとき、こうしたタンパク質構造はマルチマー（multimer）と呼ばれる。特定の遺伝子の2つの異なる変異体アレルから産生されるポリペプチドによってマルチマーが形成される場合、こうした混合型マルチマーは各変異体アレル単独から形成される非混合型マルチマーよりも高い機能的活性を示す可能性がある。この現象は遺伝子内相補性（intragenic complementation）と呼ばれる。出芽酵母では、C末端短縮型タンパク質を発現するRAD52変異体アレルが他のミスセンス変異体アレルを相補することが発見されている。こうした遺伝子内相補性の存在は、RAD52タンパク質が単量体間の協同的相互作用を可能にするようなマルチマー構造を持つことを示唆している。
Title: チモポイエチン (Thymopoietin)
Section: abstract

チモポイエチン（Thymopoietin、Lamina-associated polypeptide 2 (LAP2), isoforms beta/gamma）はタンパク質の一つ。ヒトではTMPO 遺伝子にコードされる。LAP2は、核内膜タンパク質である。胸腺でのCD90の誘導に関与するタンパク質である。TMPO遺伝子はすべての細胞で発現しており、選択的スプライシングにより75kDa（α）、51kDa（β）、39kDa（γ）のタンパク質をコードする。ヒトTMPO 遺伝子は染色体バンド12q22に位置し、8つのエクソンから構成される。TMPOαは細胞核に散在し、TMPOβとγは核膜に局在する。TMPOβはマウスタンパク質LAP2のヒトホモログである。LAP2は有糸分裂期にラミンB1のリン酸化を制御することによってラミンB1と染色体を結合させ、核構造を制御している。
Title: チモポイエチン (Thymopoietin)
Section: 相互作用

チモポイエチンは、自己統合障壁因子1（BAF1）、AKAP8L、LMNB1、LMNAと相互作用する事が示されている。
Title: Ku自己抗原 (Ku (protein))
Section: abstract

Ku自己抗原（Ku autoantigen、しばしば「Ku」とのみ表記される）は、DNA二本鎖切断末端に結合する二量体タンパク質複合体であり、DNA修復の非相同末端結合（NHEJ）経路に必須の生体分子である。Kuは細菌から人間まで広範囲の生物に進化的に保存されている。祖先の細菌Kuはホモ二量体である。真核生物のKuは、Ku70（XRCC6）とKu80 （XRCC5）という2つのポリペプチドのヘテロ二量体であり、それらの名称の由来はヒトKuサブユニットの分子量がそれぞれ約70 kDaと80 kDaであるためである。2つのKuサブユニットはどちらも、DNA末端を通すバスケット型の構造を形成している。これらが会合すると、KuはDNA鎖を滑り、より多くのKu分子が末端を通ることができるようにする。高等真核生物では、KuはDNA依存性プロテインキナーゼ触媒サブユニット（DNA-PKcs）と複合体を形成し、完全なDNA依存性プロテインキナーゼであるDNA-PKを形成する。Kuは、NHEJに関与する他のタンパク質が結合できる足場分子として機能し、二本鎖切断部をライゲーション反応に適した配向に配置すると考えられている。Ku70およびKu80タンパク質はどちらも、3つの構造ドメインから構成されている。 N末端ドメインはα/βドメインであり、その構造にはロスマンフォールドの6本鎖βシートが含まれる。このドメインは二量体の相互作用面に小さな寄与を果たす。中央ドメインは、 DNA結合性βバレルドメインである。KuはDNAの糖リン酸骨格とわずかに接触するだけでDNA塩基とは接触しないが、二重らせんの主溝と副溝の輪郭に立体的に適合し、二重鎖DNAを囲む閉環を形成する。Kuは、切断された2つのDNA末端の間に架橋を形成することにより構造的な支持と整列を行い、末端を分解から保護し、無傷なDNA部分への無差別な結合を防ぐ。Kuは、DNAポリメラーゼ、ヌクレアーゼ、およびリガーゼが損傷DNA末端にアクセスできるようにしながら、DNAを効果的に配置させ、二つの末端間の結合を促進する。C末端アームは、他方のサブユニットの中央ドメインのβバレルドメインを包み込むαヘリックス領域である。これら3つのドメインのほかに4番目のドメインがC末端に存在する場合もあり、DNA-PKcsに結合する。Kuの両方のサブユニットについて、マウスで遺伝子をノックアウトする実験が行わている。これらのマウスでは染色体の不安定性が示され、Ku並びにNHEJがゲノムの維持に重要であることを明らかにした。多くの生物では、KuはDNA修復に加えて、テロメアにおいて役割を持つ。Ku80の豊富さは、種の寿命の長さに関係しているという研究結果もある。
Title: Ku自己抗原 (Ku (protein))
Section: 老化への影響

Ku70またはKu80のいずれか、あるいはその両方が欠損している変異マウスは早期老化を示す。これら3つの変異マウス系統の平均寿命はいずれも約37週間でほぼ同じであり、対して対照の野生型は108週間である。3つの変異マウスは対照マウスと同じ老化の兆候を示したが、その発生は著しく早い年齢で見られた。変異マウスではがんの発生率は増加しなかった。これらの結果は、Kuが寿命の維持に重要であり、Kuによって媒介されるNHEJ経路によるDNA修復が、早期老化の要因であるDNA二本鎖切断を修復することに重要な役割を果たしていることを示唆する。
Title: Ku自己抗原 (Ku (protein))
Section: 植物

Ku70とKu80は植物においても研究されており、ヒトや動物といった他の真核生物と同様の役割を果たしていると見られている。イネでは、いずれかのタンパク質の抑制が相同組換え（HR）を促進する。この効果は、シロイヌナズナ（Arabidopsis thaliana）の遺伝子ターゲティング（GT）の効率を改善するために利用された。例えば、ku70変異体において、ジンクフィンガーヌクレアーゼ（ZFN）が関与するHRベースのGTの頻度が16倍に増加した。真核生物の二本鎖切断修復メカニズムは高度に保存されているため、この結果は真核生物全体のゲノム編集に有望な意味を持つ。植物と他の真核生物との実質的な違いとして、植物では、Kuが平滑末端または3 nt以下の3'末端オーバーハング（DNA末端での突出一本鎖）を特徴とする代替テロメア形態の維持にも関与しているが、これは二本鎖切断修復におけるKuの役割とは無関係であることがわかっている。このことを示す実験的事実として、KuがDNAに沿って移動する能力を実験的に取り除くことでKuによるDNA修復を阻害したところ、平滑末端テロメアを保持する機能は維持されることが示された。
Title: Ku自己抗原 (Ku (protein))
Section: 命名

Kuの名称は、それが発見された日本人患者の名前に由来している。
Title: クエン酸シンターゼ (Citrate synthase)
Section: abstract

クエン酸シンターゼ（クエンさんシンターゼ、Citrate synthase）は、ほぼ全ての生細胞に含まれ、クエン酸回路の第一段階の速度を調整する酵素である。クエン酸シンターゼは、真核生物細胞のミトコンドリアマトリックスに局在するが、ミトコンドリアではなく細胞核のDNAによってコードされる。細胞質のリボソームで合成され、その後ミトコンドリアのマトリックスに輸送される。なお、クエン酸シンターゼは、完全なミトコンドリアの存在量を示すマーカーとしても用いられている。クエン酸シンターゼは、アセチルCoAの酢酸残基をオキサロ酢酸に付加し、クエン酸を合成する反応を触媒する。オキサロ酢酸は、クエン酸回路を一周すると再生される。アセチルCoA + オキサロ酢酸 + 水 → クエン酸 + 補酵素Aオキサロ酢酸が最初に酵素に結合すると、酵素の形が変化し、アセチルCoAの結合部位が形成される。シトロイルCoAが生成するとさらに構造が変化し、チオエステルを加水分解し、補酵素Aを遊離する。これにより、チオエステル結合の切断により放出されるエネルギーが縮合反応を駆動する。
Title: クエン酸シンターゼ (Citrate synthase)
Section: 構造

クエン酸シンターゼの437個の残基は、それぞれ20個のαヘリックスを持つ2つのサブユニットを構成する。αヘリックスは、クエン酸シンターゼの構造の約75%を占め、その他は13残基のβシートとランダムな構造である。この2つのサブユニットの間の溝に活性部位が存在する。その中に2つの結合部位があり、そのうち1つはクエン酸またはオキサロ酢酸、もう1つは補酵素Aを保持するものである。活性部位には、3つの重要な残基His274、His320、Asp375が存在し、基質への作用の選択性は高い。左図は、クエン酸シンターゼの三次構造である。酵素は、どちらかの基質が結合することで上図（開状態）から下図（閉状態）に構造が変化する。
Title: クエン酸シンターゼ (Citrate synthase)
Section: 機構

クエン酸シンターゼは、アセチルCoA(H3CCO-SCoA)とオキサロ酢酸(COO-CH2COCOO-) からクエン酸(COO-CH2COHCOOCH2COO-)と補酵素A (H-SCoA) への変換を触媒する活性中心に、3つの重要なアミノ酸残基を持つ。この化学変化は、Asp375の側鎖の負電荷を持った酸素原子がアセチルCoAのα炭素を脱プロトン化することで開始する。これにより電子が押し出され、カルボニル基の炭素原子と二重結合を形成し、His274の側鎖のどちらかの窒素原子からC=Oの酸素原子にプロトンを与える。これにより、窒素原子上に不対電子が形成されて側鎖が中和され、エノール中間体 (CH2COH-SCoA) が生成する。この時点で、His274のアミノ基の不対電子が酸素原子に結合したプロトンを攻撃する。酸素原子は、カルボニル結合を回復し、C=C二重結合を単結合にして、オキサロ酢酸のカルボニル炭素 (COO-CH2COCOO-) を求核攻撃させる。これにより、カルボニル結合の二重結合が単結合になり、His320のアミノ基の1つを脱プロトン化し、側鎖の窒素原子の1つが中和される。この求核付加反応により、シトロイルCoA (COOCH2CHCOOCH2COHSCoA2-) が生成する。この時点で、水分子が導入され、His320のアミノ基によって脱プロトン化されて加水分解が始まる。酸素原子の1つの不対電子がシトロイルCoAのカルボニル炭素を求核攻撃し、四面体型の中間体を形成し、-SCoA基が外れてカルボニルが再形成される。-SCoA基はプロトン化されて補酵素A (HSCoA) となる。最終的に、前の段階でカルボニル基に付加したヒドロキシル基が脱プロトン化し、クエン酸 (-COOCH2COHCOO-CH2COO-) が形成される。
Title: クエン酸シンターゼ (Citrate synthase)
Section: 阻害

高濃度のATP、アセチルCoA、NADHが存在すると、エネルギー供給が細胞にとって高すぎるため、この酵素は、ATP:ADP、アセチルCoA:CoA、NADH:NADが高い比率になると阻害される。また、スクシニルCoAやクエン酸によって生成物阻害が起こる。アセチルCoAのアナログによるクエン酸シンターゼの阻害は、良く研究されており、単一の活性中心が存在すると証明するために重要な役割を果たした。これらの実験により、この活性中心が2つの形をとり、それぞれがリガーゼとヒドロラーゼの活性に関与することを明らかとした。このタンパク質は、アロステリック制御のモデルとしても用いられる。
Title: クエン酸シンターゼ (Citrate synthase)
Section: 経路図

以下の遺伝子、タンパク質、代謝それぞれの記事をクリックできる
Title: ビトロネクチン (Vitronectin)
Section: abstract

ビトロネクチン（英:vitronectin）は、血液や細胞外マトリックスに存在する糖タンパク質で、細胞接着・細胞進展を促す細胞接着分子である。組織形成維持、血液凝固線溶系、免疫補体系、組織修復、癌転移、神経細胞の分化や突起伸長で重要なはたらきをする。
Title: ビトロネクチン (Vitronectin)
Section: 発見

動物の細胞を培養する時、多くの正常細胞は、培養皿の底に接着し伸展なければ増殖できない。培養細胞のこの性質は足場依存性（anchorage dependence）と呼ばれている。細胞接着を担う因子は、培地として加える動物血清に含まれている。1967年、米国のR.ホームズが、細胞培養時に細胞接着・伸展を促進するタンパク質を動物血清からはじめて部分精製した。当時、「ホームズのα-1タンパク質」と呼ばれ試薬会社から市販された。1983年、何年もかけて研究していた米国のD.W.バーンズが、ヒトの血清を4種のカラムを通し、細胞接着伸展を促進するタンパク質「血清中伸展因子」（serum spreading factor）を、ヘパリンに「結合しない」画分として精製した。分子量はSDSポリアクリルアミドゲル電気泳動で75kDaと65kDaだった。同じ1983年、1年前から研究に参入した米国のエルキ・ルースラーティ(E. Ruoslahti)が「血清中伸展因子」の部分精製標品を抗原にし、モノクローナル抗体8E6をつくり、抗体親和性カラム及びヘパリンに「結合する」画分から血清中伸展因子を精製した。血清中のタンパク質で、細胞接着活性をもつことが知られていたフィブロネクチンとは異なるので、インビトロ（in vitro）のビトロ（vitro）と接着性タンパク質の意味であるネクチン(nectin)とを合わせて、このタンパク質をビトロネクチン(vitronectin)と命名した。
Title: ビトロネクチン (Vitronectin)
Section: 結合分子

インテグリン、ヘパリン、コラーゲン、オステオネクチン（osteonectin）、テネイシン、補体の膜侵襲複合体(C5b-9 complex)、PAI-1（Plasminogen activator inhibitor-1）、プラスミン（とプラスミノーゲン）、telencephalin（ICAM5、Intercellular adhesion molecule 5）など。
Title: ビトロネクチン (Vitronectin)
Section: 構造
Subsection: 塩基配列:一次構造

1985年、米国のエルキ・ルースラーティ（E. Ruoslahti）研究室の鈴木信太郎がヒト・ビトロネクチンcDNA塩基配列を解明した 。そのことで一次構造が解明され、ビトロネクチンは459アミノ酸残基からなり、モジュール構造をもっていないとされた。同年、ドイツのD.イエンネとK.K.スタンリーが「S-protein」という免疫補体系に作用する別のタンパク質のcDNA塩基配列を解明すると、ビトロネクチンと同一であることが判明した 。このことで、ビトロネクチンが免疫補体系に作用することが判明した。
Title: ビトロネクチン (Vitronectin)
Section: 構造
Subsection: ドメイン構造

ビトロネクチンは、3つのドメインからなる。N末端側のソマトメジンBドメイン(アミノ酸残基番号1-39)。このドメインに線溶系の調節タンパク質であるPAI－1(Plasminogen activator inhibitor-1)に結合する。ドメインを形成していないが、 N末端側から45 - 47番目のアミノ酸が有名な細胞接着のRGD配列（Arg-Gly-Asp、アミノ酸1文字表記でRGD）である。この部位が細胞表面のインテグリンαvβ3に結合し細胞接着を起こす。ただし、フィブロネクチンも同じRGD配列をもち、細胞表面のインテグリンに結合し細胞接着を起こすが、インテグリンの種類が異なる。分子の中央(アミノ酸残基番号131-342)ドメイン。ヘモペキシン類似の繰り返し構造がある。コラーゲンやトロンビン‐セルピン（serpin、例：抗トロンビンIII）複合体の結合活性がある。なお、ヘモペキシンはヘム〈鉄化合物〉を結合しヘムの代謝を担う血液タンパク質である。C末端側ドメイン(アミノ酸残基番号347-459)。この部分にヘパリン結合部位（アミノ酸残基番号348 - 379）がある。この部位は、RGD配列と同じくらい重要である。アミノ酸残基32個中14個が塩基性アミノ酸で、塩基性度が高く、プラスに帯電している。この部位がヘパリン（マイナスに帯電）と結合する。ヘパリン以外にも、インテグリン、オステオネクチン（osteonectin）、テネイシンなどと結合し、反応性の高い部位である。
Title: ビトロネクチン (Vitronectin)
Section: 構造
Subsection: 高次構造

D.W.バーンズの精製したのはヘパリンに「結合しない」タンパク質で、E.ルースラティのはヘパリンに「結合する」タンパク質である。この矛盾は、林正男がビトロネクチンのヘパリン結合性が変換することを実証し、ヘパリン結合部位の「結んで開いて」モデル(cryptic-to-open model)を提唱した。この「結んで開いて」理論（隠れたのが分子表面に出るという理論）が、生理的条件下での活性調節理論である。ヘパリンに「結合しない」状態は、ヘパリン結合部位がビトロネクチン分子内に隠れていて、生体内で不活性である。活性化すると、ヘパリン結合部位が「開いて」ビトロネクチン分子表面にでて、ヘパリンなど必要な分子に結合する。K.T.プライスナーは、「開いた」ビトロネクチンは、ビトロネクチン分子が会合し多量体を形成していると提唱した。ビトロネクチンの結晶構造は、PAI－1に結合しているソマトメジンBドメインについて報告された。
Title: ビトロネクチン (Vitronectin)
Section: 分子量と糖鎖

459アミノ酸残基からなるので分子量は、計算すると52kDaに相当する。ところが、SDSポリアクリルアミドゲル電気泳動では75kDaとでる。1988年、林正男がビトロネクチンの画期的な精製法を開発したが、その方法で、いろいろな動物のビトロネクチンを精製すると、分子量は、59 - 78kDaとバラツキが大きく、SDSポリアクリルアミドゲル電気泳動でバンドが1本のもあった。瀬野信子、小川温子は、動物種による分子量のバラツキと、SDS電気泳動とアミノ酸残基数の差である23kDaは、ビトロネクチンに大きな糖鎖が結合しているためであり、その糖鎖が動物種により異なることを見つけた。
Title: ビトロネクチン (Vitronectin)
Section: 遺伝子多型

ヒト・ビトロネクチンは、SDSポリアクリルアミドゲル電気泳動のバンドが「75kD型のみ」「75kDa＋65kDa型」「65kDa型のみ」の3つのビトロネクチン血液型に分類できる。この3つのビトロネクチン血液型の原因は、ヒト・ビトロネクチンのアミノ酸の381番目が、メチオニンまたはトレオニンのどちらかになる対立遺伝子のためである。つまり、Arg379－Ala380の間は、381番目のアミノ酸がメチオニンだと切断され、トレオニンだと切断されない。この遺伝子多型が何らかの疾患と関係するというデータはない。
Title: ビトロネクチン (Vitronectin)
Section: 存在

ビトロネクチンは、主として肝臓の肝細胞で合成される。シグナル配列（signal sequence）をもつので、細胞外に分泌され、血液に乗って体内を循環する。血液中の血清に存在する。ビトロネクチンmRNAは、肝臓以外に、肝臓に比べると発現量は少ないが、脳、心臓、骨格筋、胎盤、肺、精巣、そして胸腺に発現する。これらのビトロネクチンはその組織の細胞外マトリックスに存在すると考えられる。
Title: ビトロネクチン (Vitronectin)
Section: 活性と生体内機能

血液中のビトロネクチンは、組織損傷部位などで活性化され、血液凝固・線溶系のタンパク質であるPAI-1やプラスミン結合し、その活性を調節する。血液凝固・線溶系の調節に関与し、組織修復機能があると考えられる。ビトロネクチンは細胞膜上のインテグリンと結合して、細胞接着・伸展を引き起こすので発生時の組織形成、また、癌細胞の転移に関連すると考えられる。補体の膜侵襲複合体(C5b-9 complex)に結合し、細胞溶解を阻害するので、生体防御系の調節機能がある。神経細胞の分化や突起伸長に関与している。吉原良浩は、終脳ではビトロネクチンがtelencephalin（ICAM5、Intercellular adhesion molecule 5）に結合し、ezrin/radixin/moesinをリン酸化し、細胞内情報伝達系を活性化することで、樹状突起形成に関与することを発見した。
Title: ビトロネクチン (Vitronectin)
Section: ノックアウトマウス

実験的にビトロネクチンの遺伝子を欠損させたマウス（ノックアウトマウス）を作成しても、致死ではなく、正常に発生していることから、生体内では他のタンパク質が代償しているのか、決定的な機能をしていないのかのどちらかである。
Title: ビトロネクチン (Vitronectin)
Section: 疾患

ビトロネクチンの異常によるヒトの疾患は見つかっていない。
Title: ビトロネクチン (Vitronectin)
Section: 全体の参考文献

赤間高雄 『ビトロネクチンの構造と機能に関する研究』 筑波大学医学博士学位論文・昭和63年3月25日授与 (甲第571号)Preissner,K.T., Rosenblatt,S., et al. (eds.) (1993). Biology of Vitronectins and Their Receptors. Amsterdam: Elsevier Science Publishers. ISBN 978-0444816801 林正男 『新 細胞接着分子の世界』 羊土社、2001年 ISBN 9784897063270Preissner KT, Reuning U. (2011), “Vitronectin in vascular context: facets of a multitalented matricellular protein.”, Semin Thromb Hemost. 37 (4):  408-424, doi:10.1055/s-0031-1276590, PMID 21805447
Title: ATF6 (ATF6)
Section: abstract

ATF6（Activating transcription factor 6）は、ATFファミリーに属する転写因子であり、小胞体ストレスに応答して小胞体タンパク質の発現を誘導する。折りたたみ不全のタンパク質が小胞体に蓄積すると、ATF6の切断が起こる。切断された細胞質部分は核へ移行し、小胞体シャペロンなどの転写を促進する。
Title: ATF6 (ATF6)
Section: 機能

ATF6は、小胞体膜に局在する1回膜貫通タンパク質として合成される（II型であり、細胞質側にN末端、小胞体内腔側にC末端がある）。ATF6は小胞体内腔部分で小胞体ストレスを感知するとゴルジ体に送られ、S1P（site 1 protease）、S2P（site 2 protease）という2つのプロテアーゼにより切断され転写因子部分が放出され核内に移行する。また、切断された転写因子部分はMAPキナーゼであるp38にリン酸化されることでその機能が亢進する転写因子の部分は、塩基性ロイシンジッパー構造をとっており、ATF/CREBファミリーに属している。核内では、DNAのER stress response element（ERSE）と呼ばれる領域に結合する。ATF6が転写する標的遺伝子として、転写因子であるCHOPやXBP1、分子シャペロンであるBiP、小胞体関連分解 (Endoplasmic Reticulum(ER)-associated degradation; ERAD）に関わるタンパク質、糖鎖修飾酵素などの小胞体タンパク質などがある。放出された転写因子は、その後ユビキチン-プロテアソームシステムにおいて分解される。
Title: ATF6 (ATF6)
Section: アイソフォーム

ATF6はATF6遺伝子にコードされたATF6（またはATF6α）とG13（またはATF6B）遺伝子にコードされたATF6βの2種類のタンパク質が存在する。ATF6βはATF6αに比べて、遅くまた弱く作用する。
Title: ATF6 (ATF6)
Section: 相互作用

ATF6は、ATF6同士のホモダイマーやXBP1とのヘテロダイマーを形成しうる。また、YY1やNF-Y、TFII-I、血清応答因子と相互作用する。
Title: ATF6 (ATF6)
Section: 疾患への関与

肝細胞癌では、ATF6や、他の小胞体ストレスタンパク質であるXBP1、BiPの発現上昇・活性化が見られた。また、C型肝炎ウイルスのレプリコンはATF6の活性化を促進する。
Title: CHD7 (CHD7)
Section: abstract

クロモドメインヘリカーゼDNA結合タンパク質7（Chromodomain-helicase-DNA-binding protein 7）またはATP依存性ヘリカーゼCHD7（ATP-dependent helicase CHD7）はヒトにおいてCHD7遺伝子にコードされている酵素である。CHD7はATP依存性クロマチン再構築タンパク質であり、ショウジョウバエのトライソラクス群タンパク質Kismetと相同性がある。CHD7の変異はCHARGE症候群と関連している。
Title: CHD7 (CHD7)
Section: モデル生物

モデル生物がCHD7の機能の研究に使われてきた。Chd7tm2a(EUCOMM)Wtsiと呼ばれる条件付ノックアウトマウス系統が国際ノックアウトマウスコンソーシアムプログラムの一部として作られた。雄と雌は遺伝子欠損の影響を決定するために標準化された表現型スクリーニングに供された。変異マウスに対して24種類の試験が行われ、5つの有意な異常が観察された。ホモ接合変異胚は妊娠中に同定されなかった、したがって離乳まで生存したものはいなかった。残りの試験はヘテロ接合変異成体マウスに対して行われた。雄ヘテロ接合体は改良SHIRPA試験において異常な骨盤挙上を示し、両眼でベルクマイスター乳頭の多発が認められた。ヘテロ接合動物の脳が研究され、脳梁の欠如が観察された。
Title: IRS1 (Insulin receptor substrate 1)
Section: abstract

IRS1（insulin receptor substrate 1、インスリン受容体基質1）は、シグナル伝達のアダプタータンパク質であり、ヒトではIRS1遺伝子にコードされている。131 kDaのタンパク質で、1242残基のアミノ酸から構成される。N末端に1つのプレクストリン相同ドメインとその40残基程度下流にPTBドメインが存在し、保存性の低いC末端のテールがそれに続いている。IRS2、IRS3（偽遺伝子）、IRS4とともにキイロショウジョウバエの chico に相同であり、chicoの破壊によってハエの中間寿命は48%延びる。同様にIrs1に変異を持つマウスでは、中等度の寿命の延長と、加齢と関連した病理の遅れがみられる。
Title: IRS1 (Insulin receptor substrate 1)
Section: 機能

IRS1は、インスリン受容体やIGF-1受容体からのシグナルを細胞内のPI3K/Akt経路やErkMAPK経路へ伝達する重要な役割を果たす。細胞外リガンドの結合に伴ってインスリン受容体やIGF-1受容体のチロシン残基がリン酸化され、それによって受容体の細胞質領域へIRS1がPTBドメインを介して結合する。IRS1自身も複数のチロシン残基が受容体によってリン酸化され、PI3K、Grb2/Sos複合体、SHP2といったSH2ドメインを持つタンパク質の結合部位が形成される。PI3KはPIP3を産生し、Aktキナーゼを呼び寄せる。さらにAktキナーゼはスレオニン308番残基のリン酸化によって活性化される。このリン酸化はIRS1を欠損した組織では起こらない。このカスケードの結果、グルコースの取り込みが行われる。Grb2/Sos複合体はRasのグアニンヌクレオチド交換因子としても知られ、ERK1/2の活性化をもたらす。IRS1によるシグナル伝達は、一部の組織ではSHP2によって阻害される。IRS1は複数のセリンやスレオニン残基もリン酸化され、これらはインスリンシグナルを正にも負にも制御する。リン酸化部位の大部分はタンパク質のC末端領域に位置する。C末端のテールは構造を持たないため、IRS1のリン酸化による調節機構はいまだ不明点が多い。TNFαはインスリン抵抗性と複数部位のセリン/スレオニンのリン酸化を引き起こすことが示されている。リン酸化によってIRS1とインスリン受容体の膜近接ドメインペプチドとの相互作用が妨げられ、IRS1は不活性状態となる。IRS1は代謝と成長促進経路の双方で重要な生物学的役割を果たす。IRS1を欠損したマウスは軽度の糖尿病の表現型を示すだけでなく、明らかな成長障害がみられる。IRS1のノックアウトマウスの体重は正常なマウスの50%程度にしか達しない。
Title: IRS1 (Insulin receptor substrate 1)
Section: 調節

細胞内のIRS1タンパク質のレベルはE3ユビキチンリガーゼであるCullin7によって調節されており、IRS1はユビキチンを介したプロテアソームによる分解の標的となっている。脂肪酸、TNFα、AMPKといったさまざまな分子によってIRS1のさまざまな位置のセリンがリン酸化される。これらはタンパク質に異なる影響を及ぼすが、その多くは細胞内での再局在化や立体構造の変化を伴う。これらの過程はインスリン受容体によるチロシンのリン酸化を低下させ、PI3Kのリクルートが低下する。また、これらの機構によってIRS1の分解とインスリン抵抗性が促進される。他の阻害経路としてはSOCSタンパク質によるものやIRS1のO結合型グリコシル化がある。SOCSタンパク質はインスリン受容体に結合してIRS1のリン酸化を阻害し、インスリンシグナルを減弱させる。SOCSはJAKにも結合し、その後IRS1のチロシンリン酸化の減少を引き起こす。高血糖症によるインスリン抵抗性となっている間、グルコースはヘキソサミン型代謝産物であるUDP-GlcNAcとして組織に蓄積する。この代謝産物が大量に存在すると、タンパク質のO結合型GlcNAc修飾が引き起こされる。IRS1はこの修飾を受けて機能が抑圧される。
Title: IRS1 (Insulin receptor substrate 1)
Section: 相互作用

IRS1は次に挙げる因子と相互作用することが示されている。
Title: IRS1 (Insulin receptor substrate 1)
Section: がんにおける役割

シグナル伝達のアダプタータンパク質であるIRS1はさまざまなシグナル伝達カスケードを統合することができ、そこからがんの進行における役割が示唆される。IRS1は、大腸がん、肺がん、前立腺がん、乳がんを含むさまざまなタイプのがんに関与していることが知られている。IRS1はインスリン受容体、IGF-1受容体や他のサイトカイン受容体からのシグナルを統合する。β-カテニンによって誘導された細胞ではIRS1のレベルが上昇しており、TCF/LEF-β-カテニン複合体が直接IRS1を調節するという証拠がいくつか存在する。IRS1は、APC（Adenomatous polyposis coli）に変異を持つ細胞で腫瘍表現型の維持に必要であり、β-カテニンが異所性発現している細胞の形質転換にも必要である。IRS1のドミナントネガティブ（優性阻害）型の変異体はがん抑制因子として機能し、一方IRS1の異所性発現は腫瘍形成性の形質転換を促進する。IRS1は大腸がんにおいて、β-カテニン、c-Myc、インスリン受容体β鎖、IGF-1受容体とともにレベルが上昇している。IRS1は大腸がんの肝臓への転移を促進する。クリプトの幹細胞のアポトーシスの低下は結腸がんのリスクと関連している。Apcの遺伝子に変異を持つApc(min/+)マウスでは、IRS1の発現低下によってクリプトでの放射線誘導性アポトーシスが増加する。IRS1が部分的に(+/-)または完全に(-/-)欠損したApc(min/+)マウスは、IRS1(+/+)/Apc(min/+)マウスと比較して腫瘍が減少した。肺腺がん細胞株であるA549では、IRS1の過剰発現によって成長が低下する。近年では、腫瘍浸潤性好中球が腫瘍の成長と浸潤性を調節していると考えられている。好中球エラスターゼはがん細胞のエンドソーム画分へアクセスし、IRS1を分解することが示されている。IRS1の分解はマウスとヒトの腺がんにおいて細胞増殖を誘導する。IRS1の除去は下流のPI3Kを介したシグナル伝達を変化させ、血小板由来成長因子受容体（PDGFR）との相互作用を増加させる。このように、IRS1は肺腺がんにおけるPI3Kの主要な調節因子として機能する。IRS1の肝細胞がんにおける役割についても、いくつかの証拠が存在する。ラットモデルでは、IRS1の局所的な過剰発現は肝細胞がん発症の初期のイベントと関連している。前がん病変から肝細胞がんへの進行の間にIRSの発現は徐々に低下し、これは悪性腫瘍表現型への代謝シフトの特徴となっている。IRS1とB型肝炎ウイルスのタンパク質HBxを共発現するトランスジェニックマウスでは、肝細胞がんの発症へとつながる肝細胞の異形成がより高率で見られる。IRS1とHBxは単独では肝臓で腫瘍性の変化を誘導するのに不十分であるが、共発現によってインスリン/IRS1/MAPKカスケードとWnt/β-カテニンカスケードを活性化して肝細胞がんへの転換を引き起こす。前立腺がん細胞株であるLNCaPは、IRS1が細胞内で異所性発現しているとき、IGF-1非依存的機構によって細胞接着を増加させ、細胞の移動性を低下させる。これらの効果はPI3Kに媒介される。PI3KによるIRS1タンパク質のセリン612番残基の非典型的なリン酸化は、LNCaPにおけるAkt/PKB経路の過剰な活性化によるものである。リン酸化されたIRS1はインテグリンα5β1と相互作用し、IGF-1依存的機構に対抗して細胞の移動性を低下させる。LNCaP細胞におけるIRS1の発現欠損とPTENの変異は転移を促進する。前立腺がんへのIRS1の関与についての生体外での研究は曖昧な結果を示している。骨転移した前立腺がんの骨髄生検では、12件のうち3件でIGF-1受容体とIRS1のダウンレギュレーション、PTENの大きな減少がみられたが、大部分の腫瘍では転移性への進行の間もIRS1とIGF-1受容体を発現し続けていた。IRS1は乳がんの進行と転移にも機能的役割を担っている。上皮乳がん細胞MCF-7におけるPTENの過剰発現は、MAPK経路を阻害することで細胞成長を阻害する。IRS1/Grb-2/Sos経路を介したERKのリン酸化はPTENのホスファターゼ活性によって阻害され、PTENはMAPK活性化非依存的にIRS1へ影響を与えることなない。PTENの異所性発現しているMCF-7では、IRS1のリン酸化の違いによってインスリンで処理時のIRS1/Grb-2/Sos複合体の形成が抑圧される。IRS1の過剰発現は、乳がんの抗エストロゲン剤耐性とホルモン非依存性に関連している。タモキシフェンはIRS1の機能を阻害し、エストロゲン受容体陽性（ER+）MCF-7細胞株においてIRS1/PI3Kシグナル伝達カスケードを抑圧する。IRS1に対するsiRNAはIRS1の転写産物のレベルを低下させ、MCF-7 ER+細胞におけるIRS1タンパク質の発現を減少させる。IRS1の低下はこれらの細胞の生存を低下させる。siRNA処理の効果は、タモキシフェン処理の効果と相加的である。IGF受容体とエストロゲンの共作用はさまざまな乳がん細胞株の成長を促進するが、IGF1受容体シグナルの増幅によって、MCF-7細胞の形質転換と成長におけるエストロゲンの必要性はなくなる。乳がんにおけるIRS1の過剰発現はエストロゲン要求性を減少させ、この減少は細胞内のIRS1のレベルに依存している。MCF-7やCHO細胞では、エストラジオールはIRS1のプロモーター配列を付加したレポーター遺伝子の発現を上昇させ、ERK1/2とPI3K/Akt経路の活性を増大させる。エストラジオールはIRS1の調節配列に直接作用し、IRS1のmRNAの産生を正に調節する。IRS1がダウンレギュレーションされたMCF-7細胞では、低成長因子・エストロゲン条件下での足場依存的/非依存的な細胞成長の減少と細胞死の開始が観察される。また、乳がん細胞ではmiR-126の発現が低下している。miR-126はIRS1を転写レベルで標的とし、HEK293細胞やMCF-7細胞において細胞周期のG1/G0期からS期への移行を阻害する。IRS1を過剰発現するトランスジェニックマウスでは乳がんの転移が進行し、腫瘍はβ-カテニン経路と関連した上皮扁平分化を示す。IRS1は、in vivoとin vitroの双方でβ-カテニンと相互作用する。IRS1とそのホモログIRS2は、乳がんの進行と転移において異なる役割を果たす。in vivoでの腫瘍形成にはどちらか一方の過剰発現で十分であるが、IRS1が欠損した腫瘍の肺転移の頻度は、IRS2欠損腫瘍と反対に上昇する。IRS2は基本的に乳がんの転移を促進するが、IRS1がダウンレギュレーションされているときにより強い転移能が観察される。IRS1は非浸潤性乳管がん（Ductal carcinoma in situ）で強く発現しており、IRS2は浸潤性腫瘍で上昇している。IRS1の上昇によって、MCF-7細胞はタキソール、エトポシド、ビンクリスチンなど特定の化学療法薬に対して感受性となる。そのため、乳がんの治療においてIRS1は治療薬の有効性の良い指標となる。
Title: HSP90AA1 (Heat shock protein 90kDa alpha (cytosolic), member A1)
Section: abstract

HSP90AA1（heat shock protein 90 alpha family class A member 1）もしくはHsp90α（Hsp90A）は、ヒトではHSP90AA1遺伝子にコードされるタンパク質である。
Title: HSP90AA1 (Heat shock protein 90kDa alpha (cytosolic), member A1)
Section: 機能

HSP90AA1遺伝子は、ストレス誘導性のHsp90αをコードする。パラログであるHsp90β（HSP90AB1）は恒常的に発現しており、アミノ酸同一性は86%である。Hsp90ファミリーの一員として、Hsp90α二量体は分子シャペロン機能を果たし、他のタンパク質に結合して機能的な立体構造へのフォールディングを補助する。この分子シャペロン活性はATP加水分解のエネルギーによる構造的再編成のサイクルによって駆動される。Hsp90αは多数のがん促進タンパク質と相互作用しており、またストレスへの適応に関与しているため、薬剤標的としての役割に焦点を当てられている。
Title: HSP90AA1 (Heat shock protein 90kDa alpha (cytosolic), member A1)
Section: 遺伝子構造

HSP90AA1遺伝子は14番染色体の14q32.33に位置し、長さは59 kb以上にわたる。3番、4番、11番、14番染色体にはHSP90AA1の偽遺伝子がいくつか存在している。HSP90AA1遺伝子は異なる転写開始部位から転写される2種類のｍRNA転写産物をコードしている。長いバリアント（TV1、NM_001017963.3）は854アミノ酸からなるアイソフォーム1（NP_001017963）をコードし、短いバリアント（TV2、NM_005348.3）は732アミノ酸からなるアイソフォーム2（NP_005339）をコードする。アイソフォーム1と2はN末端以外は同一である。
Title: HSP90AA1 (Heat shock protein 90kDa alpha (cytosolic), member A1)
Section: 発現

Hsp90αとHsp90βのアミノ酸配列には共通点がみられるが、発現調節の方法は異なっている。Hsp90αはストレスによって誘導されるのに対し、Hsp90βは恒常的に発現している。HSP90AA1の上流にはいくつかの熱ショックエレメント（heat shock element、HSE）が位置しており、誘導発現を可能にしている。
Title: HSP90AA1 (Heat shock protein 90kDa alpha (cytosolic), member A1)
Section: プロモーター

HSP90AA1遺伝子の転写は、ストレス時にマスター転写因子であるHSF1がHSP90AA1のプロモーターに結合することで誘導されることが明らかされている。しかしながら、HSP90AA1プロモーターとともにヒトゲノムの広範囲の解析に焦点を当てたいくつかの研究では、他のさまざまな転写複合体もHSP90AA1の遺伝子発現を調節していることが示されている。哺乳類のHSP90AA1やHSP90AB1遺伝子の発現は形質転換したマウス細胞を用いて初めて特性解析がなされ、通常の条件下ではHSP90AB1がHSP90AA1よりも2.5倍高く恒常的に発現していることが示された。しかしながら、熱ショックに伴ってHSP90AA1の発現は7.0倍増加したのに対し、HSP90AB1は4.5倍しか増加しなかった。HSP90AA1プロモーターの詳細な解析からは、転写開始部位から上流1200 bp以内に2つのHSEが存在することが示されている。遠位のHSEは熱ショックによる誘導に必要であるのに対し、近位のHSEはpermissiveな状態にするエンハンサーとして機能する。このモデルは正常条件下の細胞のChIP-seq解析からも支持されており、HSF1は近位のHSEに結合しているのに対し、遠位のHSEでは検出されない。がん原タンパク質MYCもHSP90AA1遺伝子の発現を誘導することが知られており、転写開始部位近傍に結合することがChIP-seqによって確認されている。Hsp90Aの発現を欠乏させる実験からは、MYCによる形質転換にはHSP90AA1が必要であることが示されている。乳がん細胞では、成長ホルモンであるプロラクチンがSTAT5を介してHSP90AA1の発現を誘導している。NF-κB（RELA）もHSP90AA1の発現を誘導し、NF-κB転写の生存促進能力の説明となる可能性がある。逆に、がん抑制因子であるSTAT1はHSP90AA1のストレス誘導性発現を阻害する。これらの知見に加え、ヒトゲノムのChIP-seq解析からはHSP90AA1プロモーター領域内のRNAポリメラーゼII (POLR2A) 結合部位には合計85種類の転写因子が結合することが示されている。このことはHSP90AA1遺伝子の発現は高度に調節された複雑なものである可能性を示している。
Title: HSP90AA1 (Heat shock protein 90kDa alpha (cytosolic), member A1)
Section: インタラクトーム

Hsp90αとHsp90βを合わせると、真核生物のプロテオームの10%と相互作用することが予測されている。ヒトでは、およそ2000種類の相互作用タンパク質とのネットワークを形成していることとなる。現在、Hsp90αとHsp90βの双方に関して725種類以上の相互作用が実験的に示されている。こうした多くのタンパク質と関係することで、Hsp90は多様なタンパク質相互作用ネットワークを連結するハブとして機能している。こうしたネットワークにおいて、Hsp90は主にシグナル伝達や情報のプロセシングに関与するタンパク質を維持し調節する専門的役割を果たしている。Hsp90の相互作用パートナーには、遺伝子発現を開始する転写因子、他のタンパク質を翻訳後修飾することで情報を伝達するキナーゼ、標的タンパク質のプロテアソームを介した分解をもたらすE3リガーゼなどが含まれる。LUMIER法を用いた近年の研究では、ヒトのHsp90βは全ての転写因子の7%、全てのキナーゼの60%、全てのE3リガーゼの30%と相互作用することが示されている。他の研究では、Hsp90はさまざまな構造タンパク質、リボソームタンパク質、代謝酵素とも相互作用することが示されている。また、HIVやエボラウイルスを含む、多数のウイルスタンパク質と相互作用することも知られている。Hsp90の活性を調節し、指揮する多数のコシャペロンが存在することは言うまでもない。一方で、Hsp90αとHsp90βとで異なるタンパク質相互作用を見分けることに焦点を当てた研究は少ない。ツメガエルの卵や酵母で行われた研究では、Hsp90αとHsp90βではコシャペロンやクライアントタンパク質との相互作用が異なることが示されている。しかしながら、ヒトの各パラログに割り当てられた固有の機能に関する理解はほとんど得られていない。Hsp90の相互作用データはHsp90Int.DBウェブサイトに集約されている。Hsp90αとHsp90βの双方のインタラクトームのオントロジー解析からは、各パラログはそれぞれ固有の生物学的過程、分子的機能、細胞内構成要素と関係していることが示されている。HSP90AA1は次に挙げる因子と相互作用することが示されている。
Title: HSP90AA1 (Heat shock protein 90kDa alpha (cytosolic), member A1)
Section: 翻訳後修飾

翻訳後修飾は、Hsp90の調節に大きな影響を及ぼす。Hsp90が持つ多くの機能を調節するため、リン酸化、アセチル化、S-ニトロシル化、酸化、ユビキチン化による修飾がなされる。修飾部位はPhosphoSitePlusで知ることができる。こうした部位の多くはHsp90αとHsp90βで保存されているが、いくつかの違いによってHsp90α特異的な機能が発揮される。Hsp90のリン酸化はクライアントタンパク質、コシャペロン、ヌクレオチドの結合に影響を与えることが示されている。Hsp90α特異的なリン酸化も行われることが示されている。こうしたユニークなリン酸化部位は、Hsp90αの分泌などの機能のシグナルとなったり、DNA損傷領域への移動や、特異的コシャペロンとの相互作用を引き起こす。また、Hsp90αの高アセチル化も分泌を引き起こし、がんの浸潤性の増加をもたらす。
Title: HSP90AA1 (Heat shock protein 90kDa alpha (cytosolic), member A1)
Section: 臨床的意義

Hsp90αの発現は疾患の予後と関係していることが知られている。Hsp90αの発現レベルの上昇は、白血病、乳がん、膵臓がんの他、慢性閉塞性肺疾患（COPD）の患者でも見られる。ヒトのT細胞では、HSP90AA1の発現は、IL-2、IL-4、IL-13といったサイトカインによって上昇する。プロテオスタシスを維持するための相互作用を行うHsp90やその他の保存されたシャペロン・コシャペロンは、老化したヒトの脳では抑制されている。アルツハイマー病やハンチントン病などの加齢関連神経変性疾患の患者の脳では、この抑制がさらに悪化していることが明らかにされている。