shintaro-ozaki/entity-explanation huggingface dataset:
Title: インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ (Indoleamine 2,3-dioxygenase)
Section: 阻害剤

ノルハルマン（Norharmane）は、インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼの阻害を介して、キヌレン酸、3-ヒドロキシ-キヌレニン、一酸化窒素合成酵素といったキヌレニン神経毒性代謝物を抑制するため、神経保護の性質を有する。ロスマリン酸は、シクロオキシゲナーゼ（COX）の阻害を経由してインドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼの発現を阻害する。COX-2阻害剤はインドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼを減少させ、それにより炎症性サイトカインの活性を下げるとともに、キヌレニンレベルの低下を生じさせる。α-メチル-トリプトファンもインドールアミンジオキシゲナーゼを阻害する。
Title: YY1 (YY1)
Section: abstract

YY1（Yin Yang 1）は、ヒトではYY1遺伝子にコードされる転写因子である。
Title: YY1 (YY1)
Section: 機能

YY1は生体内に遍在的に分布している転写因子であり、GLI-Kruppel型のジンクフィンガータンパク質に属する。このタンパク質は多様なプロモーターの抑制と活性化に関与している。YYは「陰陽」を意味している。YY1はプロモーターの活性化または抑制のためにヒストンデアセチラーゼやヒストンアセチルトランスフェラーゼをリクルートしている可能性があり、ヒストン修飾における機能が示唆されている。YY1は二量体を形成してDNA相互作用を促進し、エンハンサー-プロモーター間のクロマチンループの形成を促進する。YY1の調節異常によってエンハンサー-プロモーター間のループ形成が損なわれ、遺伝子発現が損なわれる。
Title: YY1 (YY1)
Section: 臨床的意義

YY1遺伝子のヘテロ接合型の欠失、ミスセンス変異、ナンセンス変異は、常染色体優性型の神経発達障害であるGabriele-de Vries症候群（GADEVS）を引き起こす。この疾患は、知的障害、顔面形態異常、摂食障害、子宮内発育遅延、さまざまな認知機能障害、行動障害、その他の先天性奇形を特徴とする。また、臨床医と患者の家族との間で臨床情報を収集・共有するためのウェブサイトが利用可能である。
Title: YY1 (YY1)
Section: 相互作用

YY1は次に挙げる因子と相互作用することが示されている。
Title: MECP2 (MECP2)
Section: abstract

MECP2（methyl-CpG binding protein 2）は、MECP2遺伝子にコードされるタンパク質である。MECP2は神経細胞の正常な機能に必要不可欠であるようである。このタンパク質は成熟した神経細胞に高レベルで存在しており、こうした細胞で特に重要な役割を果たしていると考えられている。MECP2はいくつかの遺伝子の抑制（サイレンシング）に関与している可能性が高く、これらの遺伝子にコードされるタンパク質が必要でないときに合成されないようにしている。近年の研究では、MECP2は遺伝子の活性化にも関与していることが示されている。MECP2遺伝子はX染色体長腕のバンド28（Xq28）に位置している。MECP2はDNAメチル化のリーダー（認識を担う因子）として重要である。メチル化CpG結合ドメイン（MBD）は5-メチルシトシン（5-mC）領域を認識する。MECP2遺伝子はX連鎖遺伝子であり、X染色体の不活性化の影響を受ける。MECP2遺伝子の変異は、進行性の神経発達障害であるレット症候群の大部分の症例の原因となっており、また女性における認知機能障害の最も一般的な原因の1つである。この遺伝子には少なくとも53種類の疾患原因変異が発見されている。
Title: MECP2 (MECP2)
Section: 機能

MECP2タンパク質は体内の全ての細胞に存在しており、脳内では状況に依存して転写のリプレッサーまたはアクチベーターとして機能する。一方で、MECP2がアクチベーターとして機能するという知見はまだ歴史が浅いものであり、いまだ議論がある。脳内では、MECP2は神経細胞に高濃度で存在し、中枢神経系の成熟やシナプス結合の形成過程と関係している。
Title: MECP2 (MECP2)
Section: 作用機序

MECP2はメチル化されたDNAに結合する。MECP2は他のタンパク質と相互作用して複合体を形成し、遺伝子の発現をオフにする。MECP2はシトシン（C）に化学的変化（メチル化）が生じたゲノム領域に選択的に結合する。こうした化学的変化はCpGアイランドと呼ばれる特定のCpG配列に生じる。CpGアイランドは多くの遺伝子に存在しており、遺伝子の開始部位近傍に高頻度で存在している。多くの場合、メチル化が起こっていないときにはMECP2はこうした部位に結合しない。いくつかの遺伝子の発現はCpGアイランドのメチル化を介して調節されており、MECP2はこうした遺伝子の一部の調節に関与している可能性がある。MECP2の具体的な標的遺伝子は未同定であるが、標的遺伝子は中枢神経系の正常な機能に重要な役割を果たしていると考えられている。一方で、神経細胞におけるMECP2結合部位の大規模マッピング研究では、結合部位のうちCpGアイランド内に位置しているものはわずか6%であることが示された。また、MECP2が結合しているプロモーターの約63%は活発に発現しており、高度にメチル化が生じているのはわずか6%であった。このことは、MECP2がメチル化プロモーターのサイレンシング以外の何らかの機能を有していることを示唆している。結合したMECP2はクロマチン構造を凝縮する、ヒストンデアセチラーゼ（HDAC）と複合体を形成する、もしくは転写因子を直接的に遮断するといった過程によって転写リプレッサーとして機能する。近年の研究では、MECP2は転写因子CREB1のリクルートを介して転写アクチベーターとして機能している可能性も示されている。このことは、MECP2が遺伝子発現において二重の役割を果たしている可能性のある重要な転写調節因子であることを示唆している。実際に、MECP2によって調節される遺伝子の大部分は、抑制ではなく活性化されているようである。しかしながら、MECP2がこれらの遺伝子を直接調節しているのか、それともこうした変化が二次的なものであるのかに関しては議論がある。その後の研究では、いくつかのケースではMECP2が非メチル化DNAに直接結合している可能性も示されている。MECP2は、UBE3AやDLX5といったインプリンティング遺伝子・遺伝子座の調節に関与していることが示唆されている。マウスMecp2+/-神経幹細胞では、Mecp2の発現の低下によって細胞老化の増大、増殖能の欠陥、未修復のDNA損傷の蓄積が引き起こされる。Mecp2+/-細胞では、DNA損傷試薬による処理後にコントロール細胞よりも多くの損傷DNAが蓄積し、細胞死を起こしやすくなる。Mecp2の発現の低下はDNA修復能の低下を引き起こし、このことが神経機能の低下に寄与している可能性が高い。
Title: MECP2 (MECP2)
Section: 構造

MECP2はメチル化CpG結合ドメインタンパク質（methyl-CpG-binding domain protein、MBD）ファミリーに属するが、他のメンバーとは異なる固有のドメイン構成を有する。MECP2には85アミノ酸からなるMBDと104アミノ酸からなる転写抑制ドメイン（transcriptional repression domain、TRD）という2つの機能ドメインを持つ。MBDはDNA鎖上のメチル化CpG部位に結合するくさび型構造を形成する。その後、TRDがSIN3Aと相互作用し、HDACをリクルートする。また、C末端には反復配列が存在し、この領域はフォークヘッドファミリーとの配列類似性がみられる。
Title: MECP2 (MECP2)
Section: 疾患における役割

MECP2と疾患との関係は、主にレット症候群でみられるMECP2遺伝子の機能喪失（過小発現）、もしくはMECP2重複症候群でみられる機能獲得（過剰発現）のいずれかと関連したものである。多くの変異がMECP2遺伝子の発現喪失と関連しており、レット症候群の患者に同定されている。こうした変異にはMECP2遺伝子の一塩基置換（SNP）、挿入や欠失、そしてタンパク質へのプロセシングに関する遺伝子情報（RNAスプライシング）の変化を伴うものがある。遺伝子の変異はMECP2タンパク質の構造変化、または量の減少をもたらす。その結果、タンパク質はDNAに結合できなくなったり、遺伝子をオン・オフすることができなくなったりする。その結果、通常MECP2によって抑制されている遺伝子がそのタンパク質産物が必要ではない場合にも活性化状態となり、また通常MECP2によって活性化されている他の遺伝子は不活性状態となりその産物は欠乏する。こうした欠陥は神経細胞の正常な機能を妨げ、レット症候群の徴候や症状の原因となる。レット症候群は主に女児にみられる疾患であり、有病率は約10,000人の女児につき1人である。正常な核型でこの疾患を抱える男児の場合、出生時まで生存することは稀であり、出生した場合にも多くの場合は直後に死亡する。出生後に疾患の徴候を見つけることは非常に困難であるが、6か月から18か月後には言語と運動機能の遅れがみられ、続いてけいれん発作、発育の遅れ、認知・運動機能障害がみられようになる。MECP2遺伝子座はX連鎖しており、疾患の原因となるアレルは優性遺伝する。この疾患が女性に多くみられる原因は男性では致死となるためであると考えられてきたが、患者の大部分は父親由来のX染色体に生じたde novo変異を原因としており、女性だけが変異の生じやすい父親由来のX染色体を受け継ぐためであることを示唆する結果が得られている。そして稀な男性のレット症候群も報告されている。MECP2遺伝子の変異は、中枢神経系に影響が及ぶ他の疾患の患者でも同定されている。一例として、MECP2の変異は中等度から重度のX連鎖性精神遅滞と関連している。MECP2遺伝子変異は、幼児期までしか生存することのできない重症脳機能障害（新生児脳症）の男児にも見つかっている。また、レット症候群とアンジェルマン症候群（精神遅滞、運動障害、状況に不適切な笑いや興奮性によって特徴づけられる）の特徴を併せ持つ何人かの患者ではMECP2遺伝子に変異がみられる。自閉症の一部症例でもMECP2の変異または遺伝子活性の変化が報告されている。全身性エリテマトーデスの患者においても、MECP2遺伝子の遺伝的多型が報告されている。この疾患は複数の器官に影響が及ぶ全身性自己免疫疾患である。MECP2の多型はこれまでヨーロッパ系とアジア系の患者で報告されている。MECP2の遺伝的喪失は、青斑核の細胞の性質を変化させることが明らかにされている。この領域は大脳皮質と海馬に対してノルアドレナリン作動性神経支配を行っている唯一の領域である。青斑核のニューロンは脳幹や前脳全体に対するノルアドレナリン入力の重要な源であり、呼吸や認知機能などレット症候群で異常が生じる多様な機能の調節に関与していることから、MECP2の喪失による中枢神経系機能不全における重要な部位であることが示唆されている。
Title: MECP2 (MECP2)
Section: 相互作用

MECP2はSKIやNCOR1と相互作用することが示されている。神経細胞では、MECP2のmRNAはmiR-132と相互作用し、タンパク質の発現がサイレンシングされると考えられており、脳内のMECP2濃度を調節する恒常性機構の1つとなっている。
Title: MECP2 (MECP2)
Section: MECP2とホルモン

発生中のラットの脳において、Mecp2は性的二型性の社会行動の発達を調節している。出生後24時間のラットの脳の扁桃体や視床下部ではMecp2の発現レベルがオスとメスで異なるが、この差異は出生後10日には観察されなくなる。オスはメスよりもMecp2の発現レベルが低く、この時期は新生ラットの脳がステロイド感受性を示す期間と一致している。出生後数日間siRNAによってMecp2の発現レベルを低下させることでオスの幼若ラットの社会的遊び行動（social play behavior）はメスのレベルにまで低下するが、メスでは影響は生じない。Mecp2は、発生中のラットの扁桃体においてホルモン関連行動の形成や性差に重要な役割を果たしている。オスのラットではMecp2はアルギニンパソプレシン（AVP）やアンドロゲン受容体（AR）の産生を調節しているようであるが、メスではこうした作用はみられない。バソプレシンはつがい形成（pair bonding）やsocial recognitionなど多くの社会行動を調節していることが知られている。一般的にオスのラットは扁桃体のバソプレシンレベルが高いが、出生後3日間Mecp2の発現レベルを低下させることでこの脳領域のバソプレシンはメスのレベルにまで低下し、成体でもこの効果は持続する。Mecp2の発現レベルをsiRNAによって低下させたオスのラットではARも注入後2週間にわたって有意に減少するが、この効果は成体となるまでには消失する。
Title: MECP2 (MECP2)
Section: 幼若期ストレス

MECP2は幼若期ストレス（early life stress、ELS）への応答を管理しており、ELSは視床下部の室傍核のMECP2タンパク質の高リン酸化と相関している。MECP2のリン酸化の結果、AVP遺伝子のプロモーター領域におけるMECP2の占有率が低下し、AVPの発現レベルが上昇する。バソプレシンは、ストレスへの応答や処理を調節する系である、視床下部-下垂体-副腎系に関与する主要なホルモンである。このように、MECP2タンパク質の機能の低下は、神経のストレス応答をアップレギュレーションする。
Title: CXCR3 (CXCR3)
Section: abstract

ケモカインレセプターCXCR3はGタンパク質共役受容体であるCXCケモカインレセプターファミリーの1つである。他にGタンパク質共役受容体9 (GPR9) やCD183と呼ばれることもある。CXCR3には2つの変異体が知られている。その1つであるCXCR3-AがCXCケモカインであるCXCL9 (MIG) 、CXCL10 (IP-10) 、CXCL11 (I-TAC)に結合するが、CXCR3-Bはそれらに加えてさらにCXCL4と結合することができる。
Title: CXCR3 (CXCR3)
Section: 発現

CXCR3は主として活性化T細胞やNK細胞、さらに上皮細胞や内皮細胞の一部にも発現している。CXCR3とCCケモカインレセプターの1つCCR5は特にTh1細胞に発現している一方、Th2細胞はCCR3、CCR4をより発現している。CXCR3のリガンドはTh1細胞の遊走を招き、付随的にCCR3のリガンドに対して反応するTh2細胞の遊走を阻害する。このようにしてCXCR3はT細胞の動員に偏りを生じさせる。
Title: CXCR3 (CXCR3)
Section: シグナル伝達

CXCR3にCXCL9、CXCL10、CXCL11が結合すると、細胞内のCaイオンの増加と、PI3キナーゼとMAPキナーゼ (MAPK) の活性化を誘起する。シグナル経路の詳細ははっきりしていないが、他のケモカインレセプターにより引き起こされるシグナルカスケードで認められるような酵素と同一のものが関係している可能性がある。
Title: CXCR3 (CXCR3)
Section: 機能

CXCR3はT細胞の移動を制御することができる。この受容体に対するリガンドの結合は様々な細胞の反応を引き起こし、特に重要なものとしてインテグリンの活性化、細胞骨格の変化、走化性の遊走が挙げられる。CXCR3-リガンド結合はTh1細胞を誘引し、Th1細胞の成熟を促進する。ケモカイン誘発性細胞脱感作（リン酸化依存性受容体内部移行）のため、典型的には細胞の反応は迅速に起き、さらに持続時間は短い。細胞内の受容体が脱リン酸化されると、受容体は細胞表面に再び現れ、細胞の反応は復活する。CXCR3の顕著な特徴は、in vitroにおけるエフェクター及びメモリーT細胞の培養細胞と、様々なタイプの炎症組織に存在しているT細胞とが卓越した発現を示していることにある。加えて、CXCL9、CXCL10、CXCL11は炎症巣の局所に存在する細胞が普遍的に産生しており、このことからCXCR3とそのリガンドであるケモカインは炎症性細胞の動員に関係していることが示唆される。さらにはCXCR3は創傷治癒にも関係している。
Title: CXCR3 (CXCR3)
Section: 疾患

CXCR3は粥状動脈硬化症、多発性硬化症、肺線維症、1型糖尿病、自己免疫性重症筋無力症、特定の腎炎、急性心移植拒絶反応に関係し、セリアック病にも関連している可能性がある。CXCR3-リガンド結合を阻害するような作用を持つ物質の開発が、上記のような疾患の新規治療法を提供できるかもしれない。
Title: CXCR3 (CXCR3)
Section: 薬理

最近の研究により、CXCR3の競合的阻害物質となる小分子の意義が示されている。いくつかの小分子物質はCXCR3のリガンドと機能的に競合することがわかり、このような分子は関節リウマチ、炎症性腸疾患、多発性硬化症、糖尿病などの新規治療薬となる可能性がある。直近では、CXCR3のアンタゴニストに関する最初のQSAR研究が文献として発表された。In silicoモデルは、既存のまたは仮想の低分子ライブラリのスクリーニングにおいても、目的活性を有する新規分子のデザインにおいても、時間的・費用的に効率的なツールとなっている。
Title: シクロオキシゲナーゼ2 (Cyclooxygenase-2)
Section: abstract

シクロオキシゲナーゼ2（英: cyclooxygenase-2、略称: COX-2）またはプロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ2（英: prostaglandin-endoperoxide synthase 2、略称: PTGS2）は、ヒトではPTGS2遺伝子にコードされる酵素である。COX-2はヒトに2種類存在するシクロオキシゲナーゼのうちの1つである。COX-2はアラキドン酸からプロスタグランジンH2への変換に関与しており、炎症時に発現する。プロスタグランジンH2はプロスタサイクリンの重要な前駆体である。
Title: シクロオキシゲナーゼ2 (Cyclooxygenase-2)
Section: 機能

COX-2（PTGS2）は、アラキドン酸をプロスタグランジンH2（PGH2）に変換する。COXはNSAIDの標的であり、COX-2特異的阻害薬はコキシブ（coxib）と呼ばれる。COX-2は二量体を形成し、各単量体にはペルオキシダーゼとシクロオキシゲナーゼの活性部位が存在する。COXはアラキドン酸からプロスタグランジンへの変換を2段階で触媒する。まず、アラキドン酸の13位の炭素から水素が引き抜かれ、その後2分子の酸素が付加されてプロスタグランジンG2（PGG2）が形成される。続いて、PGG2はペルオキシダーゼ活性部位でPGH2に還元される。合成されたPGH2は組織特異的イソメラーゼによって、プロスタグランジン（PGD2、PGE2、PGF2α）、プロスタサイクリン（PGI2）またはトロンボキサンA2へ変換される。COX-2はアラキドン酸を主にPGG2へ代謝するが、少量は15-ヒドロキシエイコサテトラエン酸（15-HETE）のラセミ混合物へも変換される。この混合物は、約22%が15(R)-HETE、約78%が15(S)-HETEであり、11(R)-HETEも少量含まれる。2つの15-HETE立体異性体自体にも生物学的活性は存在するが、リポキシンへの代謝がおそらくより重要性が高いものである。アスピリン処理されたCOX-2はアラキドン酸をほぼ15(R)-HETEのみに代謝し、代謝産物はさらにエピリポキシン（epi-lipoxin）へと代謝される。COX-2はカルシトリオール（活性型ビタミンD）によって阻害される。
Title: シクロオキシゲナーゼ2 (Cyclooxygenase-2)
Section: 機構

触媒過程では、ペルオキシダーゼ活性とシクロオキシゲナーゼ活性の双方がmechanism-based inhibitionによって不活性化される。このことは、基質が十分に存在する場合でも、ペルオキシダーゼ活性とシクロオキシゲナーゼ活性の双方が1–2分以内に0にまで低下することを意味する。アラキドン酸からPGG2への変換は、多価不飽和脂肪酸の自動酸化に類似した一連のラジカル反応であることが示されている。13-pro(S)水素が引き抜かれ、二原子酸素が11位の炭素のペンタジエニルラジカルを捕捉する。11-ペルオキシラジカルは9位の炭素と環化し、8位の炭素で形成された炭素中心ラジカルが12位の炭素と環化し、エンドペルオキシドが形成される。形成されたアリルラジカルは15位の炭素で二原子酸素に捕捉されて15-(S)-ペルオキシルラジカルとなり、その後このラジカルはPGG2に還元される。この反応は以下の証拠によって裏付けられている。(1) 13-pro(S)-水素の引き抜きには大きな速度論的同位体効果が観察される。(2) 触媒の際に炭素中心ラジカルが捕捉される。(3) 13位と15位のアリルラジカル中間体が酸素に捕捉されることで少量の酸化生成物が形成される。13-pro(S)水素が脱プロトン化され、カルバニオンが酸化されてラジカルになるという別の機構も理論的には可能である。しかし、10,10-ジフルオロアラキドン酸の酸素化による11-(S)-ヒドロキシエイコサ-5,8,12,14-テトラエン酸の生成は、フッ素が脱離して共役ジエンが形成されるカルバニオン中間体の生成とは一致しない。また、10,10-ジフルオロアラキドン酸に由来するエンドペルオキシドを含む生成物が存在しないことから、PGG2の合成におけるC-10カルボカチオンの重要性が示唆されていると考えられている。しかし、カチオン性機構では、エンドペルオキシドの生成が13-pro(S)水素の脱離よりも先に起こることが必要である。このことは、アラキドン酸の酸素化の同位体実験の結果と一致しない。
Title: シクロオキシゲナーゼ2 (Cyclooxygenase-2)
Section: 構造

COX-2はホモ二量体として存在し、各単量体は約70 kDaである。COX-1（PTGS1）とCOX-2（PTGS2）の三次・四次構造はほぼ同一である。各サブユニットには、N末端の短いEGFドメイン、αヘリカル膜結合領域、C末端の触媒ドメインという3つの構造ドメインが存在する。COXはモノトピック膜タンパク質である。膜結合ドメインは両親媒性のαヘリックスからなり、いくつかの疎水性アミノ酸が膜の単分子層へ露出している。COX-1とCOX-2は二機能酵素であり、空間的には異なる位置にあるが機械的に共役した2つの活性部位で2つの化学反応を連続的に行う。触媒ドメインにはシクロオキシゲナーゼ（COX）活性部位とペルオキシダーゼ活性部位の双方が位置し、タンパク質の約80%を占める。触媒ドメインは、ミエロペルオキシダーゼなどの哺乳類のペルオキシダーゼと相同である。ヒトのCOX-2は触媒単量体（Ecat）とアロステリック単量体（Eallo）という、コンフォメーションの異なる単量体からなる二量体として機能することが判明している。ヘムはEcatのペルオキシダーゼ部位にのみ結合し、EcatのCOX部位は基質や特定の阻害剤（セレコキシブなど）が結合する。EalloのCOX部位には基質と基質以外の脂肪酸（FA）と一部の阻害剤（ナプロキセンなど）が選択的に結合する。アラキドン酸（AA）はEcatとEalloに結合することができるが、Ealloに対するAAの親和性はEcatよりも25倍高い。COX-2の効果的な促進因子であるパルミチン酸はEalloにのみ結合することがマウスのCOX-2とパルミチン酸の共結晶構造から示されている。基質以外の脂肪酸は、脂肪酸の種類や、阻害剤がEcatとEalloのどちらに結合するかに依存して、COX阻害剤の効果は増強されたり減弱されたりする。COX-2が機能する細胞内環境の遊離脂肪酸プールの濃度と組成（FA toneとも呼ばれる）が、COX-2の活性とCOX阻害剤への応答を調節する重要な因子であることが示唆されている。
Title: シクロオキシゲナーゼ2 (Cyclooxygenase-2)
Section: 臨床的意義

COX-2は正常条件下では大部分の細胞では発現しておらず、炎症時に発現が上昇することが知られている。COX-1は多くの組織で構成的に発現しており、胃粘膜と腎臓における主要なCOXである。非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）は、COX-1とCOX-2によるプロスタグランジンの産生を阻害する。COX-1の阻害は胃で細胞保護作用を有するPGE2やPGI2の基底レベルの産生を低下させ、胃潰瘍に寄与している可能性がある。COX-2は一般的にプロスタグランジンがアップレギュレーションされている細胞（炎症時など）でのみ発現するため、COX-2を選択的に阻害する薬剤候補ではこうした副作用は少ないと考えられているが、一方で心不全、心筋梗塞、脳卒中などの心血管イベントを引き起こす可能性がある。低用量のアスピリンはCOX-1を遮断してトロンボキサンA2と呼ばれるプロスタグランジンの形成を防ぐことで、心臓発作や脳卒中から保護する。トロンボキサンA2は血小板を凝集させ、血液凝固を促進する。一方、COX-2選択的阻害薬（コキシブ）は心血管イベントを引き起こす可能性がある。ヒトの薬理学や遺伝学、遺伝子操作された齧歯類や他の動物モデル、ランダム化試験での研究からは、COX-2選択的阻害薬によって引き起こされる心血管イベントは、COX-2依存的に心臓を保護するプロスタグランジン、特にプロスタサイクリンの抑制によるものであることが示唆されている。COX-2は血管内壁に存在するプロスタサイクリンのより重要な産生源であり、プロスタサイクリンは血小板の凝集を防ぐため、血液凝固による心血管イベントのリスクが増加する。COX-2の発現は多くのがんでアップレギュレーションされている。COX-2の過剰発現は、血管新生やSLC2A1（GLUT1）の発現の増加とともに、胆嚢がんと強く関係している。さらに、COX-2の産物であるPGH2はプロスタグランジンEシンターゼによってPGE2に変換され、がんの進行を促進する。したがって、COX-2の阻害はこれらのタイプのがんの予防と治療に有効である可能性がある。COX-2の発現はヒトの特発性網膜前膜でもみられる。炎症の急性期にロルノキシカムによってCOXを阻害することで、増殖性硝子体網膜症（PVR）のジスパーゼモデルでは膜形成の頻度が43％、コンカナバリンモデルでは31%低下する。ロルノキシカムは、いずれのPVRモデルにおいてもCOXの発現を正常化しただけでなく、炎症促進因子の注入による網膜や脈絡膜の厚さの変化を抑制した。これらの事実は、PVRの発症におけるCOXとプロスタグランジンの重要性を強調するものである。PTGS2遺伝子のアップレギュレーションは、ヒトの生殖の複数の段階と関係している。PTGS2遺伝子は、羊膜上皮の絨毛膜板、合胞体性栄養膜、絨毛線維芽細胞、chorionic trophoblast、amniotic trophoblast、胎盤基底板、脱落膜細胞、絨毛外細胞性栄養膜で発現している。絨毛膜羊膜炎/脱落膜炎の過程における羊膜、絨毛脱落膜におけるPTGS2のアップレギュレーションは、子宮内での炎症の3つの限定的な効果の1つである。卵膜におけるPTGS2遺伝子の発現上昇は炎症の存在と関連しており、子宮でのプロスタグランジン遺伝子の発現や、chorionic trophoblast cellや隣接する絨毛膜または絨毛脱落膜へのプロスタグランジン経路タンパク質の免疫局在化を引き起こす。PTGS2（COX-2）は免疫系と関係しており、炎症性白血球で観察される。羊膜でのPTGS2の発現と自然分娩の過程には正の相関が存在し、分娩によって妊娠期間に応じて発現が増加することが発見されているが、胎盤や絨毛脱落膜では早産・正期産に関わらず変化はみられない。また、オキシトシンは子宮筋層細胞でPTGS2の発現を刺激する。漢族では、PTGS2 5939C変異アレルの保有者は胃がんのリスクが高いことが示されている。また、ピロリ菌Helicobacter pyloriの感染と5939Cアレルの存在との間に関連性が認められている。
Title: シクロオキシゲナーゼ2 (Cyclooxygenase-2)
Section: 相互作用

COX-2はカベオリン1と相互作用することが示されている。
Title: シクロオキシゲナーゼ2 (Cyclooxygenase-2)
Section: 歴史

COX-2は1991年にブリガム・ヤング大学のDaniel Simmonsの研究室によって発見された。
Title: サイクリン依存性キナーゼ1 (Cyclin-dependent kinase 1)
Section: abstract

サイクリン依存性キナーゼ1（サイクリンいぞんせいキナーゼ1、英: cyclin-dependent kinase 1、略称: CDK1）は高度に保存されたタンパク質で、セリン/スレオニンキナーゼとして機能する、細胞周期調節の主要因子である。 cell division cycle protein 2 homolog（cdc2 homolog）とも呼ばれる。出芽酵母Saccharomyces cerevsiae、分裂酵母Schizosaccharomyces pombeでよく研究されており、それぞれcdc28とcdc2遺伝子にコードされている。ヒトではCDK1はCDC2遺伝子にコードされている。CDK1はサイクリンと複合体を形成してさまざまな標的基質をリン酸化し（出芽酵母では75種類を超える基質が同定されている）、細胞周期を進行させる。
Title: サイクリン依存性キナーゼ1 (Cyclin-dependent kinase 1)
Section: 構造

CDK1は約 34 kDaの小さなタンパク質で、高度に保存されている。CDK1のヒトのホモログと酵母のホモログは約63%のアミノ酸配列が同一である。さらに、cdc2遺伝子に変異を有する酵母は、ヒトホモログによってレスキュー（変異体表現型からの回復）を行うことができる。CDK1は、他のプロテインキナーゼにも共通して存在する、プロテインキナーゼモチーフのみによってほぼ構成されている。他のキナーゼと同様、CDK1にはATPが結合する溝が存在している。基質は溝の入り口付近に結合し、CDK1はATPのγ-リン酸と基質のセリン/スレオニン残基のヒドロキシル基の間の共有結合の形成を触媒する。触媒コアに加えて、CDK1は他のサイクリン依存性キナーゼ（CDK）と同様に活性化ループ（Tループ）を持っている。サイクリンと相互作用していないときには、TループはCDK1の活性部位に基質が結合するのを防いでいる。また、CDK1はPSTAIREヘリックス（Cヘリックス）を持っている。このヘリックスはサイクリンの結合に伴って移動して活性部位を再配置し、CDK1のキナーゼ活性を促進する。これらの基本的機構はCDK2などの他のCDKと共通であるものの、具体的な相互作用様式はCDKごとに異なる。
Title: サイクリン依存性キナーゼ1 (Cyclin-dependent kinase 1)
Section: 機能

サイクリンと結合したCDK1によるリン酸化は、細胞周期の進行を引き起こす。CDK1の活性は出芽酵母S. cerevisiaeで最もよく理解が進んでいるため、ここではS. cerevisiaeのCdk1（Cdc28）の活性について記述する。出芽酵母では、細胞周期の進行の開始は、SBF（SCB-binding factor）とMBF（MCB-binding factor）という2つの調節複合体によって制御されている。これらの2つの複合体はG1/S期の遺伝子の転写を制御するが、通常は不活性状態である。SBFはWhi5によって阻害されているが、Cln3-Cdk1（脊椎動物ではサイクリンD）によるリン酸化によってWhi5は核から搬出され、G1/Sレギュロンの転写が行われる。このレギュロンにははG1/S期のサイクリンCln1、2（脊椎動物ではサイクリンE）が含まれている。G1/S期サイクリン-Cdk1の活性によってS期へ進行するための準備（中心体の複製など）が行われ、S期サイクリン（Clb5、6、脊椎動物ではサイクリンA）のレベルが上昇する。S期サイクリン-Cdk1複合体は直接的に複製起点の初期化を行うが、尚早なS期の開始はSic1によって防がれている。G1/S期サイクリンまたはS期サイクリン-Cdk1複合体の活性によってSic1のレベルは急激に低下し、S期への進行が行われる。その後、M期サイクリン（Clb1、2、3、4など、脊椎動物ではサイクリンB）とCdk1との複合体によるリン酸化が紡錘体の組み立てや姉妹染色分体の分離を引き起こす。また、Cdk1によるリン酸化はユビキチンリガーゼであるAPCCdc20も活性化し、染色分体の分離や、さらにはM期サイクリンの分解を活性化する。このM期サイクリンの破壊によって、有糸分裂の最終段階（紡錘体の解体など）が引き起こされる。
Title: サイクリン依存性キナーゼ1 (Cyclin-dependent kinase 1)
Section: 調節

CDK1はサイクリンの結合によって調節されている。サイクリンの結合によってCDK1の活性部位へのアクセスが変化し、CDK1はキナーゼ活性を発揮できるようになる。さらに、サイクリンはCDK1の活性に特異性を付与する。少なくとも一部のサイクリンには基質と直接相互作用する疎水的パッチが存在し、それによって標的特異性が得られている。サイクリンは、特定の細胞内部位へのCDK1の標的化を行うこともある。サイクリンによる調節に加えて、CDK1はリン酸化によっても調節されている。保存されたチロシン残基（ヒトではTyr15）のリン酸化はCDK1を阻害する。このリン酸化によってATPの結合配向が変化し、効率的なキナーゼ活性が阻害されると考えられている。分裂酵母S. pombeでは、DNA合成が完了していないときにはこのリン酸化が安定化され、有糸分裂の進行は防がれる。すべての真核生物に保存されているWee1がTyr15のリン酸化を行い、Cdc25ファミリーのメンバーのホスファターゼがこの活性に拮抗する。これらの因子間のバランスによって細胞周期の進行は制御されていると考えられている。Wee1はさらに上流のCdr1、Cdr2、Pom1などの因子によって制御されている。CDK1-サイクリン複合体は、CDK阻害因子の直接的な結合によっても制御されている。このようなタンパク質の1つが上述したSic1である。Sic1はS期サイクリンClb5,6-Cdk1複合体に直接結合して阻害を行う因子である。 G1/S期サイクリンCln1,2-Cdk1によるSic1の複数箇所のリン酸化は、Sic1のユビキチン化と分解のタイミング、すなわちS期への進行のタイミングを決定していると考えられている。Sic1による阻害が克服されたときにのみClb5,6の活性が生じ、S期が開始される。
Title: サイクリン依存性キナーゼ1 (Cyclin-dependent kinase 1)
Section: 相互作用

CDK1は次に挙げる因子と相互作用することが示されている。
Title: PTPN11 (PTPN11)
Section: abstract

PTPN11（Protein-tyrosine phosphatase non-receptor type 11）またはSHP2（Src homology region 2 domain-containing phosphatase 2）は、ヒトではPTPN11遺伝子によってコードされている酵素である。PTP-1D（protein-tyrosine phosphatase 1D）、PTP-2C（protein-tyrosine phosphatase 2C）としても知られ、プロテインチロシンホスファターゼ（PTP）である。PTPN11はPTPファミリーに属する。PTPは、細胞増殖、細胞分化、有糸分裂サイクル、発がん性形質転換など、さまざまな細胞過程を調節するシグナル伝達分子であることが知られている。PTPN11は2つのタンデムなSH2ドメインを含んでおり、リン酸化チロシン結合ドメインとして基質との相互作用を媒介する。大部分の組織で広く発現しており、有糸分裂の活性化、代謝の制御、転写の調節、細胞遊走など、幅広い細胞機能に重要なシグナル伝達を調節する役割を果たす。この遺伝子の変異はヌーナン症候群や急性骨髄性白血病の原因となる。
Title: PTPN11 (PTPN11)
Section: 構造と機能

SHP2は、パラログであるSHP1（PTPN6）と同じく、N末端の2つのタンデムなSH2ドメインにPTPドメインが続くというドメイン構造をしている。不活性状態では、N末端のSH2ドメインがPTPドメインに結合して基質が活性部位へアクセスすることを防いでおり、自己阻害状態となっている。標的のリン酸化チロシン残基への結合に伴ってN末端のSH2ドメインはPTPドメインから解離し、自己阻害状態を解除することによって酵素を活性化する。
Title: PTPN11 (PTPN11)
Section: PTPN11と関係した遺伝子疾患

PTPN11遺伝子座のミスセンス変異はヌーナン症候群とLEOPARD症候群の双方と関係している。また、メタコンドロマトーシスとも関係している。
Title: PTPN11 (PTPN11)
Section: PTPN11と関係した遺伝子疾患
Subsection: ヌーナン症候群

ヌーナン症候群の症例におけるPTPN11の変異は遺伝子のコーディング領域全体にわたって広く分布しているが、すべて過剰活性化型や調節異常型のSHP2タンパク質の産生をもたらすようである。これらの変異の大部分は、自己阻害型コンフォメーションの維持に必要な、N末端のSH2ドメインと触媒コアとの相互作用面を破壊するものである。
Title: PTPN11 (PTPN11)
Section: PTPN11と関係した遺伝子疾患
Subsection: LEOPARD症候群

LEPPARD症候群を引き起こす変異は酵素の触媒コアに影響を与える領域に限定されており、触媒活性が損なわれたSHP2タンパク質が産生される。生化学的には反対の特徴を生じさせる変異が、ヌーナン症候群とLEPPARD症候群という類似した遺伝子疾患を引き起こす理由は今のところ明らかではない。
Title: PTPN11 (PTPN11)
Section: PTPN11と関係したがん

ヌーナン症候群を引き起こすPTPN11の変異の一部では、若年性骨髄単球性白血病の高い発病率も観察される。SHP2の活性化型変異は、神経芽細胞腫、悪性黒色腫、急性骨髄性白血病、乳がん、肺がん、大腸がんでも検出されている。近年では、NPM1変異型の急性骨髄性白血病患者のコホート研究において、比較的高いPTPN11変異の保有率（24%）がみられることが次世代シーケンシングによって検出されている。しかし、こうした関係が予後に与える重要性は明確にはされていない。こうしたデータはSHP2ががん原遺伝子である可能性を示唆している。一方で、PTPN11/SHP2が腫瘍形成の促進因子と抑制因子のいずれとしても作用しうることが報告されている。老齢マウスモデルでは、肝細胞特異的なPTPN11/SHP2の欠失はSTAT3経路を介した炎症性シグナル伝達と肝細胞の炎症/壊死を促進し、結節性再生性過形成と腫瘍形成を引き起こす。また、ヒトの肝細胞がん試料の一部ではPTPN11/SHP2の発現の低下が検出された。
Title: PTPN11 (PTPN11)
Section: PTPN11と関係したがん
Subsection: ピロリ菌CagAタンパク質

ピロリ菌Helicobacter pyloriは胃がんと関係しているが、その一部はピロリ菌の病原性因子であるCagAとSHP2との相互作用によるものであると考えられている。CagAはピロリ菌によって胃上皮に挿入されるタンパク質である。Srcによるリン酸化によって活性化されると、CagAはSHP2に結合し、アロステリックにSHP2の活性化を引き起こす。その結果、形態学的変化と異常な有糸分裂促進シグナルが引き起こされ、持続的な活性によって宿主細胞のアポトーシスが引き起こされることもある。萎縮性胃炎、消化性潰瘍、胃がんの発症におけるcagA陽性ピロリ菌の役割が疫学的研究によって示されている。
Title: PTPN11 (PTPN11)
Section: 相互作用

PRPN11は次に挙げる因子と相互作用することが示されている。
Title: FLT3 (CD135)
Section: abstract

FLT3（FMS-like tyrosine kinase 3）またはCD135（cluster of differentiation antigen 135）は、ヒトではFLT3遺伝子にコードされるタンパク質である。FLT3はクラスIII受容体型チロシンキナーゼに属するサイトカイン受容体である。FLT3はサイトカインFLT3L（FLT3リガンド）に対する受容体として機能する。FLT3は多くの造血系前駆細胞の表面に発現しており、FLT3シグナルは造血幹細胞や前駆細胞の正常な発生に重要である。FLT3遺伝子は、急性骨髄性白血病（AML）で最も高頻度で変異が生じている遺伝子の1つである。FLT3遺伝子に変異を持たない一部のAML患者の芽球では、野生型FLT3の高レベル発現が報告されている。こうした高レベル発現は予後不良と関係している。
Title: FLT3 (CD135)
Section: 構造

FLT3は、5個の細胞外Ig様ドメイン、膜貫通ドメイン、膜近接ドメイン、そしてチロシンキナーゼドメインから構成される。チロシンキナーゼドメインは2つのローブからなり、両者はKI（Tyrosine-kinase Insert）と呼ばれる領域で連結されている。細胞質に位置するFLT3はグリコシル化を受け、それによって受容体の膜局在が促進される。
Title: FLT3 (CD135)
Section: 機能

FLT3はクラスIII受容体型チロシンキナーゼである。この受容体がFTL3Lに結合すると、2分子のFLT3の間を1分子のFLT3Lが橋渡しした三者複合体が形成される。こうした複合体の形成によって、2つの細胞内ドメインが互いに近接し、各キナーゼドメインで1つ目のトランスリン酸化が引き起こされる。このリン酸化イベントによってチロシンキナーゼ活性はさらに活性化され、シグナル伝達分子をリン酸化して活性化することにより、細胞内へシグナルが伝播する。FLT3を介したシグナル伝達は、細胞生存、増殖、分化に関与している。FLT3はリンパ球（B細胞やT細胞）の発生に重要である。次の2種類のサイトカインがFLT3の活性をダウレギュレーションし、FLT3による造血活性を遮断する。TNF-αTGF-β特に、TGF-βはFLT3のタンパク質レベルを低下させ、FLT3による造血系前駆細胞のG1期短縮作用を逆転させる。
Title: FLT3 (CD135)
Section: 臨床的意義
Subsection: 細胞表面マーカー

CD分子は細胞表面に位置するマーカーであり、特定の抗体群によって認識されるため、細胞種、分化段階、細胞の活性を特定するために用いられている。マウスでは、Flt3（CD135）は、長期・短期造血幹細胞（HSC）のほか、多能性造血前駆細胞（multipotent progenitor、MPP）、リンパ系共通前駆細胞（common lymphoid progenitor、CLP）のような前駆細胞など、いくつかの造血系細胞上に発現している。
Title: FLT3 (CD135)
Section: 臨床的意義
Subsection: がんにおける役割

FLT3はがん原遺伝子であり、このことはこの遺伝子の変異ががんの原因となる場合があることを意味している。FLT3は、骨髄の造血前駆細胞のがんである、白血病の発症をもたらす場合がある。FLT3の遺伝子内縦列重複（internal tandem duplication、FLT3-ITD）は急性骨髄性白血病（AML）と関係した変異の中で最も一般的であり、予後不良と関係したマーカーとなる。
Title: FLT3 (CD135)
Section: 臨床的意義
Subsection: FLT3阻害剤

ギルテリチニブはFLT3-AXL二重阻害剤であり、FLT3-ITDまたはチロシンキナーゼドメイン（TKD）変異を有する再発性・難治性AML患者に対する第3相臨床試験が完了している。2017年、ギルテリチニブはFDAによってAMLを対象としたオーファンドラッグとして指定された。2018年11月FDAは、FDA承認検査によってFLT3変異が確認された再発性・難治性AML成人患者に対する治療として、ギルテリチニブ（ゾスパタ）を承認した。2023年7月、FDA承認検査でFLT3-ITD陽性が確認された、新たにAMLと診断された患者に対する治療として、キザルチニブ（ヴァンフリタ）が承認された。キザルチニブは標準的なシタラビンとアントラサイクリンによる導入療法やシタラビンによるコンソリデーション療法との併用、そしてコンソリデーション療法後の単剤維持療法として利用される。ミドスタウリンは2017年4月に、新たに診断されたFLT3変異陽性の成人AML患者に対する治療として、化学療法との併用によるFDAの承認を受けた。この薬剤は、AML患者のFLT3変異の検出に利用されるコンパニオン診断薬LeukoStrat CDx FLT3 Mutation Assayとともに使用することで承認を受けている。ソラフェニブはFLT3-ITD変異陽性AMLに対して大きな活性を示すことが報告されている。2012年4月に発表された論文では、FLT3阻害剤耐性患者では特定のDNA配列が耐性獲得に寄与していることが発見されており、耐性獲得変異を考慮した将来的な阻害剤開発の可能性が示されている。
Title: 第XI因子 (Factor XI)
Section: abstract

第XI因子（だい11いんし、英: factor XI）または血漿トロンボプラスチン前駆物質（plasma thromboplastin antecedent）は、血液凝固カスケードの酵素の1つ第XIa因子の酵素前駆体である。他の凝固因子と同様、セリンプロテアーゼである。ヒトでは、第XI因子はF11遺伝子にコードされる。
Title: 第XI因子 (Factor XI)
Section: 機能

第XI因子は肝臓で産生され、不活性型のホモ二量体体として循環する。血漿中の半減期は約52時間である。第XI因子は、第XIIa因子やトロンビンによって第XIa因子へと活性化され、第XIa因子自身によっても活性化される。第XIIa因子によって活性化されるため、内因系のメンバーである。第XIa因子は、第IX因子の特定のアルギニン-アラニン、アルギニン-バリン間のペプチド結合を切断し、活性化する。その結果生じた第IXa因子は第VIIIa因子と複合体を形成し、第X因子を活性化する。第XIa因子の阻害因子にはプロテインZ依存性プロテアーゼインヒビター（ZPI、セルピンのメンバー）があり、その作用はプロテインZ非依存的である（ZPIの第X因子への作用はプロテインZ依存的であり、名称はそれに由来する）。
Title: 第XI因子 (Factor XI)
Section: 構造

第XI因子は1本のポリペプチド鎖として合成されるが、ホモ二量体として血液を循環する。各鎖の分子量はおよそ80000である。第XI因子の一般的な血漿中の濃度は5 μg/mLで、二量体としておよそ30 nMに相当する。第XI因子の遺伝子の長さは23kbで、4番染色体（4q32-35）に位置し、15のエクソンを持つ。第XI因子は4つのAppleドメインから構成され、5番目のセリンプロテアーゼドメインの下にディスク状のプラットフォームを形成する。1つ目のAppleドメインはトロンビンとHMWKの結合部位を含み、3つ目のドメインは第IX因子とヘパリン、糖タンパク質Ibを結合する。4つ目のドメインは第XI因子のホモ二量体の形成に関与しており、ジスルフィド結合を形成するシステイン残基を含む。ホモ二量体では、Appleドメインは斜めに連結された2つのディスク状のプラットフォームを形成し、触媒ドメインはそこから両側に突き出している。トロンビンまたは第XIIa因子による活性化は、二量体の両方のサブユニットのアルギニン369-イソロイシン370間のペプチド結合の切断によって行われる。その結果、触媒ドメインはディスク状のAppleドメインから部分的に解離し、4番目のドメインとはジスルフィド結合で連結されたままであるが、3番目のドメインからは離れた位置となる。これによって3番目のAppleドメインの第IX因子結合部位が露出し、第XI因子の第IX因子に対するプロテアーゼ活性が発揮されるようになると考えられている。
Title: 第XI因子 (Factor XI)
Section: 疾患における役割

第XI因子の欠乏は、稀な疾患である血友病Cを引き起こす。この疾患は主にアシュケナジムのユダヤ人にみられ、集団の約8%が影響を受けていると考えられている。頻度はより低いものの、血友病Cはイラクにルーツを持つユダヤ人やイスラエルのアラブ人にもみられる。他の集団では、血友病症例の約1%が血友病Cである。常染色体劣性の遺伝疾患で、特発性出血は稀であるものの手術時に過剰な失血が生じる可能性があり、予防が必要である。低レベルの第XI因子は、ヌーナン症候群など多くの他の疾患でも見られる。高レベルの第IX因子は血栓症との関連が示唆されているが、何が因子のレベルを決定しているのか、そしてそれがどの程度重症であるのかについては不確実である。
Title: カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼI (Carnitine palmitoyltransferase I)
Section: abstract

カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼI（英: carnitine palmitoyltransferase I、略称: CPT1、CPTI）は、長鎖アシルCoAのアシル基のL-カルニチンへの転移を触媒し、アシルカルニチンの形成を担うミトコンドリアの酵素である。カルニチンアシルトランスフェラーゼI（carnitine acyltransferase I, CAT1）、CoA:カルニチンアシルトランスフェラーゼ（CoA:carnitine acyl transferase, CCAT）、パルミトイルCoAトランスフェラーゼI（palmitoyl-CoA transferase I）などの名称でも知られ、カルニチンアシルトランスフェラーゼと呼ばれる酵素ファミリーに属する。多くの場合、反応産物はパルミトイルカルニチンである（名称はこのことに由来する）が、他の脂肪酸も基質となる可能性がある。この反応によって、その後のアシルカルニチンの細胞質基質からミトコンドリア膜間腔への移動が可能となる。CPT1には、CPT1A、CPT1B、CPT1Cという3つのアイソザイムの存在が現在知られている。CPT1はミトコンドリア外膜に結合している。この酵素は、脂肪酸合成の方向決定段階の中間体であるマロニルCoAによって阻害される。脂肪酸代謝における役割のため、CPT1は糖尿病など多くの代謝疾患において重要である。結晶構造は未知であり、正確な作用機序は不明である。
Title: カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼI (Carnitine palmitoyltransferase I)
Section: 構造

CPT1は、哺乳類の組織ではCPT1A、CPT1B、CPT1Cの3種類のアイソザイムが存在する膜内在性タンパク質である。CPT1AとCPT1Bは大部分の組織においてミトコンドリア外膜に発現しているが、これらの相対的比率は組織によって異なる。肝臓などの脂質生成組織ではCPT1Aが優勢である一方、心臓や骨格筋など高い脂肪酸酸化能を持つ組織や褐色脂肪細胞ではCPT1Bが優勢である。どちらもペプチド鎖中の2つの膜貫通領域によってミトコンドリア外膜に内在しており、CPT1Aに関してはトポロジーの記載がなされている。複数回膜貫通タンパク質であり、N末端とC末端はミトコンドリア外膜の細胞質基質側に露出し、2つの膜貫通ドメインをつなぐ短いループがミトコンドリア膜間腔へ突出している。3つ目のアイソザイムであるCTP1Cは2002年に同定され、ミトコンドリアと小胞体の双方で発現している。通常は神経（脳）でのみ発現しているが、特定のがんでは発現が変化している。CPT1の正確な構造はどのアイソザイムも未決定であるが、カルニチンアセチルトランスフェラーゼ（CRAT）など密接に関連したカルニチンアシルトランスフェラーゼの構造をもとにさまざまなin silicoモデルが作成されている。CPT1とCPT2、CRAT、カルニチンオクタノイルトランスフェラーゼ（COT）の間の重要な構造的差異は、CPT1には約160アミノ酸からなるN末端ドメインが存在するという点である。このN末端ドメインはCPT1の重要な阻害分子であるマロニルCoAにとって大きな意味を持ち、CPT1AのマロニルCoAによる阻害感受性を高くしたり低くしたりするスイッチのような作用を果たす。CPT1AとCPT1Bには2つの異なる結合部位が存在することが提唱されている。1つは「A部位」（A site）または「CoA部位」（CoA site）と呼ばれ、マロニルCoAとパルミトイルCoAの双方に加え、CoAを含む他の分子も結合できるようである。そのため、酵素はこれらの分子のCoA部分との相互作用によって結合を行っていることが示唆されている。マロニルCoAはこの部位でCPT1Aの競合的阻害剤として作用している可能性が示唆されている。2つ目の「O部位」（O site）は、A部位よりも強固にマロニルCoAを結合することが提唱されている。A部位とは異なり、O部位はマロニルCoAのマロン酸部分のジカルボニル基を介してマロニルCoAを結合する。A部位とO部位のいずれかへマロニルCoAが結合することで、カルニチンはCPT1Aに結合できなくなり、CPT1Aの作用は阻害される。
Title: カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼI (Carnitine palmitoyltransferase I)
Section: 機能
Subsection: 酵素反応機構

現時点では結晶構造は得られていないため、CPT1の正確な反応機構は不明である。反応機構として2つの異なる可能性が提唱されているが、その双方でヒスチジン473番残基が重要な触媒残基として関与している。カルニチンアセチルトランスフェラーゼに基づくモデルの1つが下に示されており、His473はカルニチンを脱プロトン化し、近接するセリン残基は四面体型オキシアニオン中間体を安定化する。異なるモデルでは、Cys305、His473、Asp454からなる触媒三残基が触媒反応のアシル基転移段階を担うことが提唱されている。この触媒機構には、Cys305を介したチオアシル-酵素共有結合中間体の形成が関与する。