shintaro-ozaki/entity-explanation huggingface dataset:
Title: P53遺伝子 (P53)
Section: abstract

p53遺伝子（ピー53いでんし）とは、一つ一つの細胞内でDNA修復や細胞増殖停止、アポトーシスなどの細胞増殖サイクルの抑制を制御する機能を持ち、細胞ががん化したときアポトーシスを起こさせるとされる。この遺伝子による機能が不全となるとがんが起こると考えられている、いわゆる癌抑制遺伝子の一つ。p53のpはタンパク質（protein）、53は分子量53,000を意味し、その遺伝子産物であるp53タンパク質（以下単にp53）は393個のアミノ酸から構成されている。この遺伝子は進化的に保存されており、昆虫や軟体動物にも存在している。ただしそれらのアミノ酸一次配列はかなり多様化している。またパラログとしてp63やp73もある。RB遺伝子とともによく知られている。細胞が、がん化するためには複数の癌遺伝子と癌抑制遺伝子の変化が必要らしいことが分かっているが、p53遺伝子は悪性腫瘍（癌）において最も高頻度に異常が認められている。p53は、細胞の恒常性の維持やアポトーシス誘導といった重要な役割を持つことから「ゲノムの守護者 (The Guardian of the genome)」とも表現されるが、染色体構造が変化する機構と、それらの細胞内での働き、そしてそれらが生物にとってどのように大切なのかについてはよくわかっていない。
Title: P53遺伝子 (P53)
Section: 遺伝子座

ヒトのp53遺伝子は、第17番染色体短腕上（17p13.1）に存在する。
Title: P53遺伝子 (P53)
Section: 研究史

遺伝子産物であるp53は、1979年にアーノルド・J・レビンらによって、腫瘍ウイルスSV40の大型T抗原と結合するタンパク質として発見された。1989年には、レヴィンやバート・フォーゲルシュタインらによって、p53遺伝子が癌抑制遺伝子であることが証明され、脚光を浴びることになった。また、ゾウのガン発生率はヒトよりも少ないことが知られているが、2015年10月に『米国医師会雑誌』に掲載された論文において、ゾウがp53をコードする遺伝子をヒトの19倍も多く持っていることが一因だとする研究成果が発表された。一方、p53遺伝子は単に癌の抑制にのみ関与しているのではないことが示唆されている。2002年、Tynerらは通常のマウス（p53+/+）とp53が通常よりも活性化している変異マウス（p53+/m）を比較したところ、変異マウスでは癌の発生率は低かったものの組織の老化が早く寿命が短かったことを報告した。
Title: P53遺伝子 (P53)
Section: 機能

p53タンパク質は転写因子として働き、GADD45、PPM1D、MDM2、p21CIP1/WAF1、BAX、14-3-3δなど多くの遺伝子群の発現に関与し多彩な生理機能を持つ。損傷を受けたDNAの修復タンパク質の活性化細胞周期の制御DNAが修復不可能な損傷を受けた場合に、細胞の自殺であるアポトーシスを誘導
Title: P53遺伝子 (P53)
Section: 変異

半数以上の悪性腫瘍においてp53遺伝子の変異や欠失が認められる。変異の多くは点変異である。何らかの原因でp53遺伝子が損傷を受けると、細胞にアポトーシスが誘導されにくくなる。例えば、肺癌ではタバコに含まれるベンゾピレンという発癌物質によりp53遺伝子の変異が起こっている。また、肝細胞癌の原因の1つであるピーナッツに生えるカビが産生するアフラトキシンという物質は、p53遺伝子の249番目の塩基に点変異を多く引き起こす。p53遺伝子の変異は抗p53抗体の出現と相関がみられる。日本では抗p53抗体測定検査は食道癌、大腸癌および乳癌が疑われる際に2007年11月より保険適用が認められた。
Title: P53遺伝子 (P53)
Section: 遺伝子治療

p53遺伝子の多彩な機能を利用して、癌の治療に応用しようとする試みがなされている。特によく研究がなされているのは、アデノウイルスなどのベクターを用いて癌細胞へp53遺伝子を導入する治療である。p53遺伝子に変異がある場合には、通常ではアポトーシスが起こるようなDNA障害が生じても細胞死が起こりにくい。このため、一般的にはp53遺伝子に変異を持つ癌では薬剤や放射線などの治療に抵抗性が存在する。遺伝子治療による癌細胞へのアポトーシスの誘導や、化学療法や放射線治療の効果の増強が期待されている。
Title: P53遺伝子 (P53)
Section: Li-Fraumeni症候群

Li-Fraumeni症候群（リ・フラウメニ症候群）は家系内に脳腫瘍、乳癌、白血病や肉腫などの様々な癌が多発する稀な遺伝疾患である。p53遺伝子の変異が原因で起こる。病名は発見者Frederick P. LiとJoseph F. Fraumeni, Jrに因む。
Title: CYP3A4 (CYP3A4)
Section: abstract

シトクロムP450 3A4 (CYP3A4) はシトクロムP450 (CYP) の分子種の一種であり、人体に存在する生体異物を代謝する酵素の主要なものの1つである。CYPによる酸化反応では寄与する範囲が最も広い。また、肝臓に存在するCYPのうちの大部分を占める。胎児は肝臓その他の組織でCYP3A4ではなく同様な基質に作用するCYP3A7を作る。成長に伴い、CYP3A7はCYP3A4に徐々に置き換えられていく。
Title: CYP3A4 (CYP3A4)
Section: 分布

主に肝臓に存在するが、代謝に重要な役割を果たす他の器官や組織中にもみられる。ある種の薬剤の代謝にも大きく関わっており、プロドラッグ (prodrug) が活性化される場合もある。抗ヒスタミン薬のテルフェナジン (Terfenadine) などが例として挙げられる。2003年、脳にも存在することが見出されたが、中枢神経系における役割は明らかになっていない。
Title: CYP3A4 (CYP3A4)
Section: 基質と反応

CYP3A4が基質とする物質は多数あり、薬剤の代謝において大きな役割をはたしている。以下にCYP3A4の主な基質を挙げる。
Title: CYP3A4 (CYP3A4)
Section: 変異

CYP3A4の酵素活性には個体差があることが知られている。CYP3A4 をコードする遺伝子には28種以上の一塩基多型が同定されているが、これらは生体内 (in vivo) における個体差に反映されないことが知られている。これは、基質に接触する際にCYP3A4へと誘導されるためではないかと考えられている。CYP3A4の変異はエリスロマイシン呼気検査 (erythromycin breath test, ERMBT) によって非侵襲的に決定できる。この検査では、点滴静脈注射によって（14C-N-メチル）エリスロマイシンを投与したあと、呼気中に含まれる同位体標識された二酸化炭素を測定することにより、生体内のCYP3A4活性を決定する。
Title: CYP3A4 (CYP3A4)
Section: 誘導

様々なリガンドによって誘導される。それらはまずプレグナンX受容体 (PXR) に結合する。PXR活性錯体はレチノイドX受容体 (RXR) とヘテロ2量体を形成し、これはさらにCYP3A4遺伝子中のXREM部位に結合する。XREMはCYP3A4 遺伝子の制御部分であり、ここに結合することによって遺伝子のプロモーター基部に共同的相互作用が生じ、CYP3A4 の転写・翻訳が増進する。
Title: CYP3A4 (CYP3A4)
Section: CYP3A4のリガンド

CYP3A4の選択的な基質、誘導剤および阻害剤の表を示す。薬剤の種類を記載している場合には、その種類の中でも例外がある可能性がある。CYP3A4の阻害剤は、その力価によって、次のように分類できる。強力な阻害剤は、血中濃度における曲線下面積（AUC）の値を5倍以上増加させるか、クリアランスを80%以上減少させる。中等度阻害剤は、血中濃度におけるAUC値を2倍以上増加させるか、クリアランスを50～80%減少させる。弱い阻害剤は、血中濃度におけるAUC値を1.25倍以上増加させるか、クリアランスを20～50%減少させる。グレープフルーツジュースは約85種類の薬と薬物相互作用を起こし、うち約半分の薬では他のフルーツジュースとは異なり重篤な副作用を起こし命にかかわる場合がある。
Title: アンドロゲン受容体 (Androgen receptor)
Section: abstract

アンドロゲン受容体 (AR)は核内受容体の一種。NR3C4 (nuclear receptor subfamily 3, group C, member 4)としても知られる。アンドロゲン受容体はアンドロゲンホルモンであるテストステロン、又は、ジヒドロテストステロンに細胞質で結合し活性化され、核内に移行する。 アンドロゲン受容体はプロゲステロン受容体と構造が似ており、高用量のプロゲスチンはアンドロゲン受容体を阻害する。アンドロゲン受容体は転写因子として働き遺伝子の発現を制御する。
Title: インターロイキン-6 (Interleukin 6)
Section: abstract

インターロイキン-6（英: Interleukin-6, 略称: IL-6）はT細胞やマクロファージ等の細胞により産生される液性免疫を制御するサイトカインの一つである。IL-6は1986年に相補的DNA(cDNA)がクローニングされ、以降IL-6は種々の生理現象や炎症･免疫疾患の発症メカニズムに関与していることが明らかになった。IL-6受容体は分子量130kDaの糖タンパク質であるgp130(CD130)と会合して細胞内にシグナルを伝える。gp130はIL-6受容体以外にもIL-11受容体をはじめ、白血球遊走阻止因子(英:Leukemia Inhibitory Factor、LIF)、オンコスタチンM(OSM)、毛様体神経栄養因子(英:Ciliary Neurotrophic Factor、CNTF)等に対する受容体とも会合し、これらの分子はIL-6ファミリーと呼ばれる。近年ではIL-27及びIL-31もIL-6ファミリーに属すると考えられている。また、IL-6は脂肪細胞から分泌され、脂質代謝に関与するアディポカイン(英:Adipokine)と呼ばれるグループに属する。
Title: インターロイキン-6 (Interleukin 6)
Section: 構造

ヒトIL-6遺伝子は4つのイントロンとエキソンを持ち、染色体上の7p21に位置する。ヒトのIL-6は212個のアミノ酸から構成される前駆体ペプチドとして産生されるが、アミノ基側末端のシグナルペプチドが除去されて最終的に184アミノ酸残基のペプチドとなる。マウスでは211残基の前駆体から24残基が除去されて成熟する。ヒトとマウスにおけるIL-6の相同性は遺伝子レベルでは65%、タンパク質レベルでは42%である。ヒトIL-6のアミノ酸配列中には2箇所の糖鎖修飾部位と4箇所のシステイン残基を有する。
Title: インターロイキン-6 (Interleukin 6)
Section: 産生細胞

IL-6はT細胞やB細胞、線維芽細胞、単球、内皮細胞、メサンギウム細胞などの様々な細胞により産生される。マクロファージは細胞表面のToll様受容体を介してリポポリサッカライド(LPS)の刺激を受けることによりIL-6をはじめとした様々なサイトカインを分泌することが知られている。また、扁桃腺リンパ球や線維芽細胞においてはプロテインキナーゼC依存的なシグナルによりIL-6の発現が亢進することが報告されている。
Title: インターロイキン-6 (Interleukin 6)
Section: 産生細胞
Subsection: ミオカイン

骨格筋もIL-6を分泌することが明らかとなっており、骨格筋の収縮時に分泌される。筋肉においてIL-6はイリシンと共に筋肉内脂肪の利用を促進する。IL-6やイリシンのように骨格筋収縮に伴い分泌され、オートクライン/パラクラインあるいはホルモンとして遠隔標的臓器に作用するタンパク質を総称してミオカインと呼ぶ。IL-6は最初にミオカインとして同定されたサイトカインである。筋肉内でのIL-6シグナルは、TNF応答やNF-κB活性化とは完全に独立しており、抗炎症サイトカインであるIL-1raとIL-10の産生を刺激し、抗炎症性サイトカイン的に作用する。
Title: インターロイキン-6 (Interleukin 6)
Section: 受容体

IL-6受容体(CD126)には膜結合型IL-6受容体(IL-6R)の他にヒトの血清や尿に存在する分泌型の可溶性IL-6受容体(英:Soluble IL-6 Receptor、sIL-6R)が存在する。分泌型は膜結合型受容体の細胞内領域及び膜貫通領域を除去した構造をとり、分泌型受容体も膜結合型受容体と同程度のIL-6親和性を示す。sIL-6RはIL-6受容体切断酵素の働きによるIL-6Rの切断、または選択的スプライシングにより生じ、膜結合型と同様の働きをすることが可能となる。これらの受容体は単独ではシグナル伝達能を有していないために機能することができず、gp130と会合することによって初めてシグナルを伝達することができる。gp130が様々な細胞に幅広く発現しているのに対して、IL-6Rは肝細胞や好中球などに優位に発現している。関節の滑膜細胞などのIL-6受容体を欠いた細胞もgp130は有しており、IL-6と会合したsIL-6Rがgp130と相互作用することによってIL-6に対する反応性を獲得している。
Title: インターロイキン-6 (Interleukin 6)
Section: シグナル伝達

IL-6受容体にリガンドが結合するとIL-6受容体はgp130と会合し、以下の経路で細胞内へシグナルを伝える。
Title: インターロイキン-6 (Interleukin 6)
Section: シグナル伝達
Subsection: JAK-STAT経路

IL-6が受容体に結合するとgp130のTyr683残基に結合しているJAK(Janus Kinase)1/2が活性化し、gp130のチロシンリン酸化を行う。このgp130のリン酸化チロシン残基がSTAT1/3分子のSH2ドメインとの結合部位となる。転写因子であるSTAT1/3はSH2ドメインを介したホモあるいはヘテロの二量体を形成して活性化し、核内へ移行した後にDNA上の配列に結合することにより転写活性化を引き起こす。
Title: インターロイキン-6 (Interleukin 6)
Section: シグナル伝達
Subsection: MAPキナーゼ経路

gp130のTyr759にShp2が結合するとアダプタータンパク質であるGrb2を介してSos1を活性化させる。Sos1はGDP/GTP交換反応により細胞膜と結合している低分子Gタンパク質であるRasを活性体に変換する。さらにRasはRaf-1を活性化し、Raf-1はMEKを、MEKはERKをというように次々とシグナルを伝えていく。活性化したERKは核内へ移行した後にNF-IL-6の活性化を引き起こし、二量体形成を誘導する。NF-IL-6二量体は転写因子として働き、DNA上の配列に結合することにより遺伝子発現調節を行う。
Title: インターロイキン-6 (Interleukin 6)
Section: シグナル伝達
Subsection: その他

IL-6受容体の活性化はJAK-STAT経路や MAPキナーゼ経路のシグナル伝達経路以外にもSHP2やSOCSと呼ばれる分子を誘導する。これらはいずれもIL-6によるシグナルに対して抑制的に働く。
Title: インターロイキン-6 (Interleukin 6)
Section: 生理活性

IL-6は造血や炎症反応などにおいて重要な役割を果たすサイトカインであり、IL-8やMCP-1などのケモカインの産生亢進及びICAM-1、VCAM-1などの細胞接着分子の発現亢進、B細胞から抗体産生細胞への分化促進などの生理作用を示す。また、IL-6は活性化した樹状細胞から分泌され、制御性T細胞の活性を抑えることが知られている一方で、T細胞サブセットの一つであるTh17細胞への分化促進を行う。IL-6はハイブリドーマの増殖においても必要な因子である。
Title: インターロイキン-6 (Interleukin 6)
Section: 医薬品への応用

トシリズマブ(英:Tocilizumab)はヒト化抗IL-6受容体モノクローナル抗体であり、IL-6と受容体(膜結合型、分泌型)との結合を阻害する。世界初のIL-6阻害剤として開発された抗リウマチ薬トシリズマブは商品名アクテムラ(Actemra、中外製薬)としてすでに日本国内でも承認されており、関節リウマチやキャッスルマン病等の疾患に対して適応がある。2008年の発売以来7年間の売上高は1000億円以上である。サリルマブ(英:Sarilumab)は2017年1月に国際誕生したヒト型抗ヒトIL-6受容体モノクローナル抗体で、既存治療で効果不十分な関節リウマチに適応があり、商品名ケブザラ（KEVZARA、サノフィ、旭化成ファーマ）として2018年2月に日本国内でシリンジ製剤が発売となった。同年11月にはオートインジェクターが薬価収載され、自己注射（在宅自己注射指導管理料の算定対象）も可能となった。
Title: 上皮成長因子受容体 (Epidermal growth factor receptor)
Section: abstract

上皮成長因子受容体（じょうひせいちょういんしじゅようたい、Epidermal Growth Factor Receptor; EGFR）は、細胞の増殖や成長を制御する上皮成長因子 (EGF) を認識し、シグナル伝達を行う受容体である。チロシンキナーゼ型受容体で、細胞膜を貫通して存在する分子量170 kDa（キロダルトン）の糖タンパクである。HER1、ErbB1とも呼ばれる。EGFRの発現は上皮系、間葉系、神経系起源の多様な細胞でみられる。細胞膜上にあるこの受容体に上皮成長因子 (EGF) が結合すると、受容体は活性化し、細胞を分化、増殖させる。正常組織において細胞の分化、発達、増殖、維持の調節に重要な役割を演じているが、このEGFRに遺伝子増幅や遺伝子変異、構造変化が起きると、発癌、および癌の増殖、浸潤、転移などに関与するようになる。
Title: 上皮成長因子受容体 (Epidermal growth factor receptor)
Section: 発見の歴史

1975年線維芽細胞表面上にEGF特異的受容体の存在が報告され、その後1978年にA431ヒト癌細胞株において170 kDaのタンパクとして同定された。1984年、トリ赤芽球症ウイルス avian erythroblastic leukemia virus のもつがん遺伝子 v-erbB の配列とEGFRの配列が非常に似通っていることが報告され、がん遺伝子 erbB の遺伝子産物とEGFRが同一のものであることが判明した。その後、v-erbB に相当するヒト遺伝子にはEGFR遺伝子だけでなくHER2遺伝子もあることが判明し、EGFR遺伝子は erbB1、HER2遺伝子は erbB2 と呼ばれるようになった。
Title: 上皮成長因子受容体 (Epidermal growth factor receptor)
Section: 構造

EGFRはチロシンキナーゼ型受容体の中でも、構造上の類似性から、ErbBファミリーとよばれる型の受容体に属する。ErbBファミリーには、ErbB1 (= EGFR)、ErbB2 (= HER2)、ErbB3 (= HER3)、ErbB4 (= HER4) の4つが属する。これらは共通した構造をもち、3つの領域（ドメイン）、つまり、細胞外領域、細胞膜貫通領域、細胞内領域からなる。細胞外領域はリガンド結合部位をもち、ここにリガンドが結合すると、受容体が活性化する。EGFRは621アミノ酸の細胞外領域、23アミノ酸の膜貫通領域、542アミノ酸の細胞内領域を持ち、リガンドとして上皮成長因子 (EGF) のほか、TGF-α、アンフィレギュリン (amphiregulin)、ヘパリン結合EGF様増殖因子 (Heparin-binding EGF-like Growth Factor; HB-EGF) などと結合する。受容体が活性化すると受容体は細胞膜上を移動し、他の受容体に結合して二量体を形成する。EGFRはEGFR同士、あるいは他のErbBファミリー受容体と二量体を形成する。二量体を形成すると、細胞内領域にあるチロシンキナーゼ部位は、アデノシン三リン酸 (ATP) を利用して、受容体細胞内領域にあるチロシン残基をリン酸化する。チロシンがリン酸化されると、細胞内のさまざまなタンパク質がつぎつぎと活性化していき（シグナル伝達）、細胞の機能や構造に変化を与える。EGFRは、上皮細胞の角化層、重層扁平上皮細胞、線維芽細胞、血管内皮細胞の各所に存在する。皮膚表面において、EGFRが最も顕著に発現する層は基底層である。基底層より浅い層では発現量が減る（しかし、発現自体は見られる）。
Title: 上皮成長因子受容体 (Epidermal growth factor receptor)
Section: シグナル伝達

EGFRをはじめとする受容体型チロシンキナーゼは、細胞外（血液や体液中）にある成長因子による刺激を細胞内に伝え、その刺激をシグナル伝達により核にまで伝えていく。その結果、核内では転写活性が高まってタンパクが合成されたり細胞の機能や構造を変化させる。EGFRのシグナル伝達経路として、Ras/Raf/MAPK（Mitogen-Activated Protein Kinase、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ）経路、PI3K（Phosphoinositide-3 Kinase、ホスホイノシトール3キナーゼ）/Akt経路、Jak/STAT経路の3つが重要である。このシグナル伝達の結果、細胞は分化、増殖の方向にむかう。Ras/Raf/MAPK経路は、主に細胞増殖 prolifiration と生存 survival に関与し、PI3K/Akt経路は主に細胞成長 cell growth や抗アポトーシス、浸潤、遊走に関与する。
Title: 上皮成長因子受容体 (Epidermal growth factor receptor)
Section: 機能

EGFRは体内のさまざまな細胞の増殖、臓器の発達・形成に重要な働きを示す。EGFR遺伝子を人為的に欠損させたマウス（ノックアウトマウス）は胎生期に死亡するか、あるいは皮膚、肺、消化管といった臓器の上皮に重度の発達障害を起こす。一方、EGFRのリガンドであるEGFやアンフィレギュリン、TGF-α、HB-EGFのノックアウトマウスは、角膜や皮膚、毛髪などに軽度の発達障害を起こすのみであることから、上皮細胞の発達には、EGFなどリガンドよりも受容体の方が重要であるとされる。また、EGFRは細菌に対する皮膚の防御機構にも関与する。ヒトの皮膚は、天然の抗生物質であるディフェンシンを産生して細菌、特にグラム陽性球菌から生体を防御しているが、皮膚の細胞のEGFRは、HB-EGFの受容体としてこのディフェンシン産生に関与している。動物実験では、視床下部の室傍核下部領域 hypothalamic subparaventricular zone のEGFRは、視交叉上核の産生するTGF-αの受容体として、概日リズムつまり体内時計の調節や、行動の活発さの調節にも関与している。EGFRの機能が低下した夜行性マウスは、日中の行動が活発となり、光にさらされても行動が抑制されなかった。
Title: 上皮成長因子受容体 (Epidermal growth factor receptor)
Section: 遺伝子

ヒトEGFR遺伝子は7番染色体短腕 (7p12) に存在する。EGFR遺伝子は全長約200 kbで、28のエクソンと27のイントロンからなる。エクソン1 - 16は細胞外領域をコードし、エクソン17は膜貫通領域を、エクソン18-28は細胞内領域をコードする。細胞内領域のうち、チロシンキナーゼ部位はエクソン18-24にコードされ、C末端領域はエクソン25-28にコードされる。
Title: 上皮成長因子受容体 (Epidermal growth factor receptor)
Section: 悪性腫瘍におけるEGFR
Subsection: 過剰発現

EGFRはさまざまな悪性腫瘍で過剰発現がみられる。腎癌の50-90%、非小細胞肺癌の40-80%、前立腺癌の40-80%、頭頸部癌の36-100%、卵巣癌の35-70%、胃癌の33-74%、大腸癌の25-77%、乳癌の14-91%等で過剰発現がみられる。癌のEGFR過剰発現は予後不良因子である。また、下記に示すようなEGFRの構造異常がいくつか知られている。これらの変異は、EGFRの過剰発現を伴うことが多いが、伴わないこともある。
Title: 上皮成長因子受容体 (Epidermal growth factor receptor)
Section: 悪性腫瘍におけるEGFR
Subsection: 細胞外領域の変異

1988年ヒト多型性神経膠芽腫細胞から、細胞外領域が欠損した140 kDaのEGFRが発見された。細胞外領域のうち、エクソン2から7までの部分がないこの変異型は、3型EGFR (type 3 EGFR)、EGFRvIII、de2-7 EGFR、ΔEGFRなどと呼ばれる。リガンド結合部位がなく、リガンドが結合しなくても恒常的に活性化する。乳癌、小細胞癌、脳腫瘍（グリオーマ）、前立腺癌、口腔癌などで細胞増殖、悪性化にかかわっている。
Title: 上皮成長因子受容体 (Epidermal growth factor receptor)
Section: 悪性腫瘍におけるEGFR
Subsection: 細胞内領域の変異

=2004年、ゲフィチニブにより腫瘍縮小がみられた非小細胞肺癌から発見された。EGFRをコードする遺伝子のうち、エクソン19にコードされるDNA15塩基（アミノ酸5残基）が欠損したもの（いくつかの亜型がある）、エクソン21にコードされる858番めのアミノ酸であるロイシンがアルギニンへ置換されたもの (L858R)、エクソン20にコードされる719番めのグリシン(G)がセリン(S)、アラニン(A)あるいはシステイン(C)へ置換されたもの (G719X: X = S, AまたはC) の3つ、特に前者2つの変異が存在すると、ゲフィチニブが腫瘍縮小効果を示す。この変異EGFRは、EGFRのATP結合部位に構造変化を起こす結果、リガンドの刺激がなくても恒常的に活性化するようになり、細胞の悪性化に関わる一方、ゲフィチニブへの親和性も高まり、ゲフィチニブにより癌細胞がアポトーシスを起こし、腫瘍縮小効果を示す。この変異EGFRは肺癌の存在する周囲の正常肺にもみられること、変異EGFRを遺伝子導入したマウスが肺癌を発生することなどから、肺癌の発生の早い段階に関与している可能性が考えられている。この型の変異EGFRは、非小細胞肺癌の10%程度に存在し、また非喫煙者、女性、腺癌、東洋人に多く存在する。肺癌以外では、大腸癌の293例中1例、食道癌の50例中1例に検出されたと報告されたが、それ以外にはみられていない。またこれらEGFRのATP結合部位の変異の内訳をみると、エクソン19の欠失変異が44%、L858Rが41%を占め、その他G719Xや稀な変異が15%程度を占める。現在、研究目的でL858R変異およびE746-A750欠損型特異的抗体が作成され、非小細胞肺癌の迅速かつ簡便な検出の研究が進められている。
Title: 上皮成長因子受容体 (Epidermal growth factor receptor)
Section: 悪性腫瘍におけるEGFR
Subsection: 細胞内領域の変異

=上記のゲフィチニブ感受性変異EGFRにさらに二次的な変異が生じることで、ゲフィチニブ耐性となりうる。EGFRの790番めのアミノ酸であるトレオニンのメチオニンへの置換 (T790M)や、761番目のアスパラギン酸のチロシンへの置換 (D761Y)がゲフィチニブ耐性変異として報告されている。T790Mはゲフィチニブに耐性を獲得した非小細胞肺癌の約半数にみられ、EGFR細胞内領域にあるゲフィチニブ結合部位の変異によりゲフィチニブへの親和性が変化することで獲得耐性がおこると考えられている。ただし、この変異はゲフィチニブ感受性変異を持ちながらゲフィチニブに耐性を示すゲフィチニブ未投与非小細胞肺癌の約半数にみられるなど、ゲフィチニブ投与前の患者検体からも検出されることがあり、また病期が進むにつれて検出される頻度が高くなることから、ゲフィチニブ投与により二次的におこるものではなく、肺癌の進行に伴って少数の癌細胞が持つようになる変異であって、ゲフィチニブ使用によりこの変異を持った細胞がセレクションされるものだという意見もある。
Title: 上皮成長因子受容体 (Epidermal growth factor receptor)
Section: 悪性腫瘍におけるEGFR
Subsection: イントロン1のCAリピート

腫瘍細胞のEGFR遺伝子イントロン1はCAリピートが14-21回と腫瘍によって差がみられ、これが長いとEGFRの転写活性・発現が減弱する。この長さの違いが悪性腫瘍患者の予後に影響を及ぼす可能性が指摘され、非小細胞肺癌患者において短い方が有意に予後が悪かったと報告された。またCAリピートとEGFRチロシンキナーゼ阻害剤の効果との関連性も指摘されており、細胞株レベルではCAリピートが短い方がエルロチニブの抗腫瘍効果が高い。また、正常細胞のCAリピート数はEGFRチロシンキナーゼ阻害剤の副作用と相関し、エルロチニブを投与された大腸癌患者では、正常細胞のCAリピートが少ない方が副作用の皮膚障害が強かった。
Title: 上皮成長因子受容体 (Epidermal growth factor receptor)
Section: EGFRを標的にした薬剤
Subsection: EGFRチロシンキナーゼ阻害剤

ゲフィチニブ、エルロチニブ、ダコミチニブは、EGFRのチロシンキナーゼを特異的に阻害する内服抗がん剤である。腫瘍縮小効果はEGFR細胞内領域の変異と関連があり、主に非小細胞肺癌の治療に使用される。またラパチニブは、EGFRおよびHER2のチロシンキナーゼを選択的かつ可逆的に阻害することにより、その結果としてアポトーシスを誘導し、HER2の過剰に発現した乳癌腫瘍細胞の増殖を抑制する。
Title: 上皮成長因子受容体 (Epidermal growth factor receptor)
Section: EGFRを標的にした薬剤
Subsection: 抗EGFR抗体

セツキシマブ（Cetuximab、開発コード名C225、商品名Erbitux）はEGFRのリガンド結合部位に結合し、EGFRの活性化、二量体化を阻害するモノクローナル抗体である。変異のないEGFRにも有効であり、大腸癌等で使用される（日本では2008年7月に“EGFR陽性の治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌の治療薬”として承認された）。マツズマブ（Matuzumab、開発コード名EMD72000）も同様の抗EGFRモノクローナル抗体であり、第II相臨床試験まで実施されたが、期待された有効性が示されなかったため、開発が中止された。
Title: Rb遺伝子 (Retinoblastoma protein)
Section: abstract

Rb遺伝子（Rbいでんし、英:Retinoblastoma Gene）とはがん抑制遺伝子の一つであり、網膜芽細胞腫の原因遺伝子として初めて発見された。細胞周期がS期へ移行するのを抑制しているほか、現在では多くの癌の発症に関与していることが分かっている。
Title: Rb遺伝子 (Retinoblastoma protein)
Section: 遺伝子の配列および産物

ヒトのRb遺伝子は染色体上の13q14.1-2に位置しており、Rbタンパク質（pRb）をコードしている。Rbタンパク質は928アミノ酸残基からなり、その機能はリン酸化によって制御されている。Rbタンパク質自身はDNA結合ドメインを有しておらず、E2Fなどの転写因子を介してプロモーターに結合する。
Title: Rb遺伝子 (Retinoblastoma protein)
Section: 機能

Rb遺伝子産物は細胞周期の調節に関与しており、G1期における細胞周期の回転を抑制する。細胞周期とは細胞分裂の過程における一連の過程を指す。細胞分裂が一度生じてから次に分裂が起こるまでの間を細胞周期の一周期とし、G1期、S期（DNA複製期）、G2期およびM期（分裂期）の4つの時期に分けられる。G1期はS期の準備を行うと同時に、さらに細胞周期を進めるかの選択を行う時期でもある。G1期の中には臨界点（動物細胞では制限点）と呼ばれる時期があり、ここを通過すると細胞周期はS期へと進行していくが、このポイントを越えずにG0期（休止期）に入って分裂が停止する場合もある。転写因子であるE2Fの転写活性化ドメインにRbタンパク質が結合することによりE2Fの活性を抑制することも知られており、Rbタンパク質の転写調節作用において重要な役割を果たしている。E2Fとの結合は細胞周期依存的であり、G1/S期およびG2/M期ではRbタンパク質がサイクリンD-CDK4/6の働きを受けて高度にリン酸化されているためE2Fと結合できない状態にあるが、G1期前期ではRbタンパク質は脱リン酸化されているためE2Fと結合可能であり、E2Fにより支配される遺伝子（サイクリンA、サイクリンE、CDK2など）の転写を抑制する。
Title: イオンチャネル (Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator)
Section: abstract

イオンチャネルまたはイオンチャンネル（英: ion channel）とは、細胞の生体膜（細胞膜や内膜など）にある膜貫通タンパク質の一種で、受動的にイオンを透過させるタンパク質の総称である。細胞の膜電位を維持・変化させるほか、細胞でのイオンの流出入も行う。神経細胞など電気的興奮性細胞での活動電位の発生、感覚細胞での受容器電位の発生、細胞での静止膜電位の維持などに関与する。
Title: イオンチャネル (Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator)
Section: 原理

電荷を持つイオンは、誘電率の小さい油に入る際に大きなエネルギーを必要とするので、油に入りにくい。このために脂質二重層で構成された部分の生体膜をほとんど透過できない。生体膜にあって、イオンを透過させる経路（チャネル）を提供する膜タンパクがイオンチャネルである。イオンは細孔（ポア）を通って流れるが、多くのチャネルはその途中にゲートと呼ばれる構造がある。ゲートは閉じた状態と開いた状態の2状態をとり、開いているときのみイオンを透過させる。
Title: イオンチャネル (Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator)
Section: イオン選択性

イオンの選択性はチャネルによってさまざまであり、一種類のイオンのみ選択的に透過させるイオンチャネル（カリウムチャネル、ナトリウムチャネル、カルシウムチャネル、塩素チャネルなど）もあれば、多くの種類の陽イオンを通すイオンチャネル陽イオンチャネル（カチオンチャネル）も存在する。イオンチャネルはイオンの電荷や大きさを識別して、特定のイオンのみを通す仕組みを実現させている。カリウムチャネルの場合、カリウムイオンが通る小孔部の周りのポリペプチド鎖から酸素原子が突き出ている。この酸素原子はカリウムイオンがぴったり配位される太さに配置されており、カリウムイオンはこの小孔を通ることができる。カリウムイオンとナトリウムイオンは直径がそれぞれ0.133 nm と0.095 nm でナトリウムイオンのほうが小さいが、カリウムチャネルはナトリウムイオンをほぼ通さない。これは、ナトリウムイオンは小孔中で酸素原子と離れすぎており、小孔に入るときに水和が外れることによるエネルギー損失を回復できないからである。イオンチャネルはイオンを電気化学ポテンシャルの高い方から低い方へ透過する。細胞の場合、電気化学ポテンシャルの勾配は、膜内外でのイオン濃度差による化学ポテンシャルの勾配と、膜電位による電気ポテンシャルの勾配の和である。すなわち、濃度の高い方から低い方へ流れる傾向と、陽イオンの場合では電位が負の方向へ動こうとする傾向の釣り合いにより、流れる方向が決まる。細胞の内向きにはイオンを透過させるが、外向きには透過させにくい内向整流性チャネルも存在する。
Title: イオンチャネル (Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator)
Section: 制御様式

イオンチャネルの開閉の制御様式には、いくつかある。電位依存性膜電位に応じて開閉するもの。時定数の異なる複数のゲートを持ち、膜電位変化時に時間に依存した特定の開閉を行うチャネルも多い。リガンド依存性分子の特異的な結合によって開くもの。この場合イオンチャネル自体が受容体となっている。受容体の側から見れば、イオンチャネル共役型受容体とも呼べる。たとえば、AMPA型グルタミン酸受容体、NMDA型グルタミン酸受容体など。機械刺激依存性チャネル分子に機械的変形や力が加わると開くもの。触覚、聴覚、重力感覚などを担う。内耳の有毛細胞などが有名。温度依存性温度によるもの。種類によって、開きやすい温度が決まっている。漏洩チャネル通常開いており、少しずつ特定のイオンを漏らすように流すもの。リン酸化依存性他タンパクからのリン酸化シグナルによるもの。
Title: イオンチャネル (Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator)
Section: 他の輸送タンパク質

イオンを移動させるタンパク質として、ATPなどのエネルギーを使ってイオンを「能動的」に輸送するタンパク質であるイオンポンプがある。これはイオンの選択性や膜内外への輸送という観点ではイオンチャネルに似たタンパクであるが、ポンプはイオンを電気化学ポテンシャル勾配に逆らってでも能動的に輸送することができるのに対し、イオンチャネルは電気化学ポテンシャルが低い方向へ「受動的」に移動させることしかできない。また、複数の種類のイオンを、ある個数比で反対方向に輸送するイオン交換体、同じ方向に輸送する共輸送体もある。
Title: イオンチャネル (Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator)
Section: 関連する疾患

挫滅症候群-長時間の身体圧迫により挫滅した筋肉からの流出カリウムによって高カリウム血症を引き起こし、ナトリウムチャネルが不活性化するため不整脈-心不全となる症状である。イオンチャネル病
Title: FOXP2 (FOXP2)
Section: abstract

FOXP2（ふぉっくすぴーつー、英: FOXP2）は文法能力 (grammatical competence) を含む言語発達との関連が示唆されている遺伝子である。
Title: FOXP2 (FOXP2)
Section: 概要

FOXP2は、転写因子の一種であるFOXファミリーの一員である。ヒトにおける突然変異と、マウスでの研究から、FOXP2は脳や、肺、腸などの発達における遺伝子の発現制御に関与していることが分かっている。しかし、FOXP2が正確に何の遺伝子の発現を調節しているかは、まだよく分かっていない。
Title: FOXP2 (FOXP2)
Section: FOXP2 とヒトの病気

ヒトの発達性言語協調障害のいくつかのケースは、FOXP2 遺伝子の変異と関係している。このような障害の例として、認知的な障害はほとんど、または全くないものの、言語に必要とされる協調的な運動を適切に行うことができない患者が存在する。このような患者の動詞産出課題と音声反復課題における脳活動を fMRI を用いて計測した結果、（言語課題に関与する脳中枢であるとされる）ブローカ野と被殻の活動の低下が見られた。この結果から、FOXP2 は『言語遺伝子』と呼ばれるようになる。FOXP2 遺伝子に変異を持った人は、言語と関係ない症状も示す（このことは FOXP2 が身体の他の部位の発達にも関わっていることを考えれば驚くに値しない）。また、FOXP2 と自閉症の関連についても、肯定的な結果と否定的な結果の両方が報告されている。言語障害と FOXP2 遺伝子の変異の関連性が、単なる運動制御の障害による結果ではないことの証拠として、以下のようなものが挙げられる。言語理解にも障害が現れること。障害を持った患者の脳機能イメージングの結果から、異常は言語に関する皮質領域と基底核に起きており、問題は単なる運動系を超えたところにあることが示されていること。
Title: FOXP2 (FOXP2)
Section: 機能

FOXP2 は脳と肺の適切な発達に必要とされている。FOXP2 遺伝子のコピーを 1 つしかもたないノックアウトマウスは、幼児期の発声が有意に低下する。一方、FOXP2 遺伝子のコピーを持たないノックアウトマウスは小型で、プルキンエ層などの脳領域に異常を示し、生後 21 日で肺の適切な発達が起きないことにより死んでしまう。ソングバードにおける FOXP2 の別の研究から、FOXP2 が神経可塑性に関与する遺伝子を調節していることが示唆されている。歌の学習の際にFOXP2 が脳領域で上方調節されることが、若いキンカチョウの歌の学習に決定的な役割を持つ。この鳥の大脳基底核のエリア Xにおける FOXP2 の遺伝子ノックダウンは歌の模倣の不完全さや不正確さを引き起こす。同様に、大人のカナリアにおける高い FOXP2 の発現レベルは、歌の変化と相関がみられる。加えて、大人のキンカチョウにおける FOXP2 の発現レベルはオスがメスに向けて歌う際に比べて、他の用途で歌う際に低下していた。歌を学習できる鳥と出来ない鳥の違いは FOXP2 蛋白のアミノ酸配列の差というよりは、FOXP2 の遺伝子発現量の差とみられている。FOXP2 はコウモリの反響定位との関連も示唆されている。
Title: FOXP2 (FOXP2)
Section: 進化

FOXP2 蛋白のアミノ酸配列は、進化的に非常に強く保存されている。FOXP2 蛋白に似たものはソングバード、魚、アメリカワニのような爬虫類でも見つかっている。ポリグルタミン鎖の他には、ヒトの FOXP2 はチンパンジーの FOXP2 とは 2 アミノ酸、マウスの FOXP2 とは 3 アミノ酸、キンカチョウの FOXP2 とは 7 アミノ酸しか違わない。ネアンデルタール人の骨から抽出された DNA を調べた結果、ネアンデルタール人は現生人類と同じバージョン（対立遺伝子）の FOXP2 を持つことが分かっている。ヒトとチンパンジーの FOXP2 の 2 アミノ酸の違いが、ヒトの言語の進化を生んだと考える研究者もいる。しかし、ほかの音声学習をする動物と FOXP2 の同様な突然変異との間に明確な関連は見つけられないとする研究者もいる。また、ヒトにおける 2 箇所のエクソンの突然変異の機能はまだ分かっていない。発達に関する研究やソングバードの研究から、ヒトと非ヒト科霊長類との違いは、この 2 箇所の突然変異ではなく、（FOXP2 が発現した時に作用する）調節塩基配列の違いによるという可能性も存在する。
Title: FOXP2 (FOXP2)
Section: 歴史

この遺伝子に関する研究は、元々KE 家（en。K 家とも）に関する研究から始まった。この家族の特定の人物は、3 世代に渡る遺伝性の言語障害にかかっていた。この家族の詳細の調査を行った結果、この障害は優性遺伝することが分かった。 この家族の言語障害にかかっている人物とそうでない人物のゲノム解析が行われた。最初の解析では、変異が起きた領域は第7染色体にあることしか分からず、解析チームはこの遺伝子を便宜的に "SPCH1" と呼んだ。この領域の遺伝子配列解析は細菌人工染色体クローンによって行われた。この時点では、同様な障害を持つ別の家族の人物も確認されている。その人物のゲノムを解析した結果、この人物には、第 7 染色体に変異があることが分かっていた。更なる調査によって、この染色体上のある遺伝子に点突然変異があることが分かった。ゲノム配列解析の結果、現在ではこの遺伝子は FOXP2 遺伝子と呼ばれている。
Title: インターロイキン-2 (Interleukin 2)
Section: abstract

インターロイキン-2（英: Interleukin-2, 略称: IL-2）は、サイトカインの一つである。IL-2は未分化なT細胞(ナイーブT細胞)及びインターフェロンγやIL-12の刺激を受けてナイーブT細胞から分化した1型ヘルパーT細胞によって産生され、Th1サイトカインと呼ばれるグループに分類される。IL-2は細胞性免疫に関与している。
Title: インターロイキン-2 (Interleukin 2)
Section: 構造

IL-2の構造を右上図に示した。また、IL-2前駆体のアミノ酸配列は以下の通りである。1 myrmqllsci alslalvtns aptssstkkt qlqlehllld lqmilnginn 51  yknpkltrml tfkfympkka telkhlqcle eelkpleevl nlaqsknfhl 101 rprdlisnin vivlelkgse ttfmceyade tativeflnr witfcqsiis 151 tlt
Title: インターロイキン-2 (Interleukin 2)
Section: 産生細胞及び標的細胞

IL-2は主に活性化されたT細胞により産生され、T細胞、B細胞、マクロファージ等の細胞に対して作用する。
Title: インターロイキン-2 (Interleukin 2)
Section: 産生機構

T細胞の細胞膜上にはT細胞受容体（英: T Cell Receptor, TCR）が発現しているが、マクロファージ等の抗原提示細胞からの抗原提示を受けることによりIL-2を産生するシステムが稼動する。ヘルパーT細胞においてはTCRはCD4と呼ばれる分子と複合体を形成して存在していることが知られている。さらにCD4はSrc（サーク）チロシンキナーゼファミリーに属するLckあるいはFyn（フィン）と会合している。TCRに抗原が結合すると、これらのキナーゼによりTCRのリン酸化が行われる。このリン酸化された部位に対してSyk（シック）ファミリーの分子であるZAP-70が結合する。その後、細胞膜に存在するアダプター分子LATを介してSH2ドメインを有する多くの分子を活性化する。中でもホスホリパーゼC（PLC）γは小胞体からのカルシウムイオンの放出に関与し、カルシウム依存的にカルモジュリン及びカルシニューリンの活性化が引き起こされる。カルシニューリンは転写因子 NFATの脱リン酸化を行い、核内へ移行させる。その後NFATはDNA上のIL-2プロモーターに結合し、IL-2mRNAの産生が亢進する。
Title: インターロイキン-2 (Interleukin 2)
Section: 受容体

IL-2の受容体はα鎖(CD25、55kDa、251アミノ酸残基)、β鎖(CD122、75kDa、525アミノ酸残基)及びγ鎖(CD132、64kDa、369アミノ酸残基)の3つの細胞膜表面タンパク質から構成される。これらのタンパク質複合体がIL-2分子と非共有結合を形成し、細胞内へのシグナル伝達を行う。β及びγ鎖はタイプI インターロイキン受容体ファミリーに属する。受容体タンパク質は二量体を形成して細胞内へシグナルを伝えるが、通常は単量体で細胞膜上を自由に移動している(いわゆる流動モザイクモデル)。しかし、リガンドが接近すると受容体タンパク質は二量体を形成して受容体として機能しうる状態になる。IL-2受容体α鎖は細胞内ドメインが極端に短くシグナル伝達には関与しないが、β鎖は非受容体型チロシンキナーゼであるJAK(Janus Kinase)1と会合している。またIL-2とIL-15ではIL-2受容体β鎖を共有しており、これらのサイトカインは類似の生理作用を示す。β鎖と同様にγ鎖もJAK3と複合体を形成しており、シグナル伝達に必須である。受容体と会合するこれらのキナーゼは受容体の細胞外ドメインにIL-2が結合することにより活性化してMAPキナーゼ経路、PI3キナーゼ(Phosphoinositide 3-Kinase)-Akt経路及びJAK-STAT(シグナル伝達性転写因子、英:Signal Transducer and Activator of Transcription)経路の活性化を行う。γ鎖はIL-2のみでなくIL-4,IL-7,IL-9及びIL-15の受容体のサブユニットとしても共通に使用されていることが明らかにされていることから、共通γ鎖(Common γ鎖)とも呼ばれる。また、γ鎖遺伝子の変異によりX連鎖型重症複合免疫不全症(英:X-linked Severe Combined Immuno Deficiency、XSCID)に至ることが報告されている。
Title: インターロイキン-2 (Interleukin 2)
Section: シグナル伝達

受容体にリガンドであるIL-2が結合すると受容体タンパク質と会合しているJAKが活性化し、受容体のチロシンリン酸化を行う。このリン酸化を自己リン酸化と呼び、IL-2受容体のリン酸化チロシン残基がSTAT分子のSH2ドメインとの結合部位となる。転写因子であるSTAT5はSH2ドメインを介した二量体を形成して活性化し、核内へ移行した後にDNA上の配列に結合することにより転写活性化を引き起こす。
Title: インターロイキン-2 (Interleukin 2)
Section: 生理活性

T細胞の増殖及び活性化、B細胞の増殖と抗体産生能の亢進、単球･マクロファージの活性化、ナチュラルキラー細胞(NK細胞)の増殖･活性化、リンホカイン活性化キラー細胞(LAK細胞)の誘導などが挙げられる。また、IL-2は抑制性サイトカインであるIL-10を放出して免疫抑制作用を示す制御性T細胞(英:Regulatory T Cell、Treg)の維持に必要であると考えられている。
Title: インターロイキン-2 (Interleukin 2)
Section: 医薬品への応用

免疫抑制剤であるタクロリムス (FK506) およびシクロスポリンはT細胞におけるIL-2産生を抑制する。これらの薬物は細胞内のシクロフィリンおよびFK506結合タンパク質 (FKBP) に結合し、薬物-タンパク質の複合体がカルシニューリンに結合する。すでに述べたようにカルシニューリンはIL-2の転写調節において重要な分子であり、この機構によりカルシニューリン依存的な転写因子NFATの脱リン酸化が抑制され、結果として免疫抑制作用を発現する。これらの医薬品は主に臓器移植後における拒絶反応を抑制する目的で用いられる。また、ステロイド系抗炎症薬もIL-2の産生抑制作用を有する。さらに、ダクリズマブ（英: Daclizumab）は抗IL-2受容体モノクローナル抗体であり、免疫抑制作用を示す。
Title: 糖質コルチコイド受容体 (Glucocorticoid receptor)
Section: abstract

糖質コルチコイド受容体またはグルココルチコイド受容体 (Glucocorticoid Receptor; GR) あるいはNR3C1（nuclear receptor subfamily 3, group C, member 1）はステロイド受容体（核内受容体）スーパーファミリーに属する分子である。リガンド非結合時においては細胞質に優位に存在する。ステロイドホルモンであるヒドロコルチゾンに対する受容体として働く一方、リガンド依存的に核内移行して転写因子としても働く。GRにはGRαとGRβの2つのスプライシングバリアントが存在する。
Title: 糖質コルチコイド受容体 (Glucocorticoid receptor)
Section: 転写活性の発現

ステロイド系抗炎症薬を参照。
Title: 糖質コルチコイド受容体 (Glucocorticoid receptor)
Section: GRαとGRβ

GR遺伝子には9個のエキソンが存在し、3'末端側のエキソンの選択的スプライシングにより2種類のmRNAが産生される。それらが翻訳されてできたのがGRαとGRβである。以下、ヒトのGR蛋白質について述べる。GRαは777アミノ酸残基からなる蛋白質であり、全身の組織に広く分布している。特に肝臓や腎臓、骨格筋、脳などで発現が高い。免疫制御や抗炎症作用、肺の成熟、糖新生、アポトーシスなどに関与している。その構造中にはN末端側からN末端ドメイン,DNA結合ドメイン,ヒンジ領域,リガンド結合ドメインが存在する。GRβはC末側のリガンド結合ドメインの一部が欠損しており、リガンド結合能を持たない。このため、GRβはドミナントネガティブ体として働くことが知られている。
Title: 糖質コルチコイド受容体 (Glucocorticoid receptor)
Section: 翻訳後修飾

GRの機能はリン酸化、ユビキチン化などの翻訳後修飾により制御されている。
Title: 糖質コルチコイド受容体 (Glucocorticoid receptor)
Section: 翻訳後修飾
Subsection: リン酸化

GRのリン酸化は大きく基底リン酸化(Basal Phosphorylation)と過剰リン酸化(Hyper Phosphorylation)に分けられる。過剰リン酸化はリガンド依存的に生じてGRの機能に影響を与えることから研究対象となることが多い。また、これらのリン酸化は細胞周期により制御されており、過剰リン酸化はS期に高く、G2/M期にはほとんど見られない。ヒトのGRの過剰リン酸化部位はN末端ドメインに5箇所存在し、全てSer残基である。
Title: 糖質コルチコイド受容体 (Glucocorticoid receptor)
Section: 翻訳後修飾
Subsection: ユビキチン化

GRはリガンドが結合した後に翻訳後修飾としてリン酸化を受け、その後ユビキチン化を受けて分解を受けることが知られている。GRのプロテアソームによる分解はリガンドの結合によって生じた転写活性を制御するために存在する機構であると考えられている。
Title: CYP2D6 (CYP2D6)
Section: abstract

シトクロムP450 2D6 (CYP2D6) はシトクロムP450 (CYP) の分子種の一種であり、人体に存在する生体異物を代謝する酵素の主要なものの1つである。主要な薬剤としてはタモキシフェン、フルボキサミン、コデインなどがCYP2D6による代謝を受ける。またCYP2D6により生物活性化される生体内物質が多く有る。
Title: CYP2D6 (CYP2D6)
Section: 代謝を受ける基質

CYP2D6により代謝を受ける主な物質は以下のとおりである。
Title: CYP2D6 (CYP2D6)
Section: 遺伝子多型

CYP2D6の変異遺伝子型として多くのものが知られるが、中でもCYP2D6*3、CYP2D6*4、CYP2D6*5 が酵素活性がない低代謝活性の遺伝子多型である。逆にCYP2D6*1X2、CYP2D6*2X2 というような遺伝子が重複した型では普通の人よりもCYP2D6の活性が高い。
Title: CYP2D6 (CYP2D6)
Section: リガンド

CYP2D6の選択的な基質、誘導剤および阻害剤の表を示す。薬剤の種類を記載している場合には、その種類の中でも例外がある可能性がある。CYP2D6の阻害剤は、その力価によって、次のように分類できる。強力な阻害剤は、血中濃度における曲線下面積（AUC）の値を5倍以上増加させるか、クリアランスを80%以上減少させる。中等度阻害剤は、血中濃度におけるAUC値を2倍以上増加させるか、クリアランスを50～80%減少させる。弱い阻害剤は、血中濃度におけるAUC値を1.25倍以上増加させるか、クリアランスを20～50%減少させる。