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Title: BiP_(タンパク質) (Binding immunoglobulin protein)
Section: abstract

BiP（binding immunoglobulin protein）は、ヒトでは HSPA5遺伝子によってコードされるタンパク質である。GRP-78、HSPA5（heat shock 70 kDa protein 5）、Byun1としても知られる。BiPは、小胞体の内腔に位置するHsp70ファミリーの分子シャペロンである。小胞体へ移行してきた新生タンパク質に結合し、それらをその後のフォールティングやオリゴマー化が可能な状態に維持する。また、BiPは小胞体の移行装置の必須の構成要素でもあり、異常タンパク質のプロテアソーム分解へ向けた小胞体への逆行性輸送に役割を果たす。BiPはすべての生育条件で豊富にみられるタンパク質であるが、フォールディングしていないポリペプチドが小胞体に蓄積する条件下では合成が顕著に誘導される。
Title: BiP_(タンパク質) (Binding immunoglobulin protein)
Section: 構造

BiPは、ヌクレオチド結合ドメイン（NBD）と基質結合ドメイン（SBD）という2つの機能的ドメインを含んでいる。NBDはATPを結合して加水分解し、SBDはポリペプチドを結合する。NBDは2つの大きな球状サブドメイン（I、II）から構成され、さらにそのそれぞれが2つの小さなサブドメイン（A、B）へと分割される。サブドメイン間には溝があり、そこへヌクレオチド、1つのMg2+イオン、2つのK+イオンが結合して4つのドメイン（IA、IB、IIA、IIB）すべてが連結される。SBDは、SBDβとSBDαという2つのサブドメインへと分割される。SBDβは基質タンパク質またはペプチドの結合ポケットとして機能し、SBDαは結合ポケットを覆うαヘリックスからなる蓋として機能する。ドメイン間リンカーはNBDとSBDを連結し、NBD-SBD相互作用面の形成を促進する。
Title: BiP_(タンパク質) (Binding immunoglobulin protein)
Section: 機構

BiPの活性は、アロステリックなATPアーゼサイクルによって調節されている。ATPがNBDに結合するとSBDαの蓋が開き、SBDは基質との親和性が低いコンフォメーションとなる。ATPの加水分解に伴ってADPがNBDに結合し、蓋が結合した基質の上に閉じる。これによって基質は解離速度が低下し高い親和性での結合を行い、基質の尚早なフォールディングや凝集が防がれる。ADPがATPへの交換されるとSBDαの蓋が開いて基質が放出され、基質は自由にフォールディングを行うようになる。ATPアーゼサイクルは、プロテインジスルフィドイソメラーゼやコシャペロンによって相乗的に加速される。
Title: BiP_(タンパク質) (Binding immunoglobulin protein)
Section: 機能

細胞がグルコース飢餓にさらされると、グルコース調節タンパク質（glucose-regulated protein、GRP）と呼ばれるいくつかのタンパク質の合成が顕著に上昇する。GRP78（HSPA5）はBiPとも呼ばれ、Hsp70ファミリーのメンバーであり小胞体でのタンパク質のフォールディングや組み立てに関与する。BiPのレベルは、小胞体内の分泌タンパク質（IgGなど）の量と強く相関している。BiPによる基質の解離と結合は、新生タンパク質のフォールディングや組み立て、誤ってフォールディングしたタンパク質の凝集の防止、分泌タンパク質の移行、小胞体ストレス応答（unfolded protein response、UPR）の開始など、小胞体での多様な機能を促進する。
Title: BiP_(タンパク質) (Binding immunoglobulin protein)
Section: 機能
Subsection: タンパク質のフォールディングと保持

BiPは能動的に基質をフォールディングする（フォールダーゼ）、または単に結合して基質がフォールディングや凝集するのを防ぐ（ホルダーゼ）。フォールダーゼとして機能するには、完全なATPアーゼ活性とペプチド結合活性が必要である。ATPアーゼ活性に欠陥のある温度感受性変異体（クラスI変異と呼ばれる）とペプチド結合活性に欠陥のある変異体（クラスII変異と呼ばれる）は、どちらも非許容温度下ではカルボキシペプチダーゼY（CPY）を正しくフォールディングすることができない。
Title: BiP_(タンパク質) (Binding immunoglobulin protein)
Section: 機能
Subsection: 小胞体への移行

BiPは小胞体の分子シャペロンとして機能し、小胞体内腔や小胞体膜へのATP依存的なポリペプチドの取り込みに必要である。ATPアーゼ活性変異体は、多数のタンパク質（インベルターゼ、カルボキシペプチダーゼY、α-接合因子）の小胞体内腔への移行の妨げとなることが判明している。
Title: BiP_(タンパク質) (Binding immunoglobulin protein)
Section: 機能
Subsection: 小胞体関連分解

BiPは小胞体関連分解（ERAD）にも役割を果たす。最もよく研究されているERADの基質は、常に誤ったフォールディングを行い、完全に小胞体へ移行しグリコシル化修飾を受けるCPY（CPY*）である。BiPはCPY*と接触する最初のシャペロンで、CPY*の分解に必要とされる。BiPのATPアーゼ活性変異（アロステリック変異も含む）によって、CPY*の分解速度が大きく低下することが示されている。
Title: BiP_(タンパク質) (Binding immunoglobulin protein)
Section: 機能
Subsection: 小胞体ストレス応答経路

BiPはUPRの標的であるとともに、UPR経路に必須の調節因子でもある。小胞体ストレス下では、BiPは3つのシグナル伝達因子（IRE1、PERK、ATF6）から解離し、効率的にそれぞれのUPR経路を活性化する。BiPはUPRの標的遺伝子の産物であり、UPR転写因子がBiPの遺伝子DNAのプロモーター領域のUPRエレメントに結合することでアップレギュレーションされる。
Title: BiP_(タンパク質) (Binding immunoglobulin protein)
Section: 相互作用

BiPのATPaseサイクルは、ADPの解離の際にATPの結合を促進するヌクレオチド交換因子と、ATPの加水分解を促進するJタンパク質の双方のコシャペロンによって促進される。
Title: BiP_(タンパク質) (Binding immunoglobulin protein)
Section: BiPのシステインの保存性

BiPは真核生物の間で高度に保存されており、それには哺乳類も含まれる（表1）。また、ヒトではBiPはすべての組織で広く発現している。ヒトのBiPには2つの高度に保存されたシステイン残基が存在する。これらのシステイン残基は酵母と哺乳類細胞の双方で翻訳後修飾を受けることが示されている。酵母細胞では、N末端側のメチオニンは酸化ストレスによってスルフェニル化とグルタチオン化されることが示されている。どちらの修飾も、BiPのタンパク質凝集を防ぐ能力を向上させる。マウスの細胞では、保存されたシステインのペアはGPX7（NPGPx）の活性化に伴ってジスルフィド結合を形成する。ジスルフィド結合はBiPの変性タンパク質への結合を向上させる。
Title: BiP_(タンパク質) (Binding immunoglobulin protein)
Section: 臨床的重要性
Subsection: 自己免疫疾患

ストレスタンパク質や熱ショックタンパク質の多くと同様、BiPは細胞内部環境から細胞外空間へ放出された際に強力な免疫学的活性を有している。特に、BiPは免疫ネットワークへ抗炎症シグナルと解除促進シグナルを送り、炎症の解消を助ける。BiPの免疫活性における機構は完全には理解されていない。しかしながら、単球表面の受容体に結合して抗炎症サイトカインの分泌を誘導し、T細胞の活性化に関わる重要な分子をダウンレギュレーションするとともに、単球の樹状細胞への分化経路を調節することが示されている。BiP/GRP78の強力な免疫調節活性は、ヒトの関節リウマチに似たマウス疾患であるコラーゲン誘導関節炎などの自己免疫疾患の動物モデルで示されている。BiPの予防的・治療的な非経口デリバリーは、炎症性関節炎の臨床的・組織学的徴候を緩和することが示されている。
Title: BiP_(タンパク質) (Binding immunoglobulin protein)
Section: 臨床的重要性
Subsection: 心血管疾患

BiPのアップレギュレーションは、小胞体ストレスによって誘導される心機能不全や拡張型心筋症と関係している。またBiPは、ホモシステイン誘導性の小胞体ストレスの緩和、血管内皮細胞のアポトーシスの防止、コレステロール/トリグリセリドの生合成を担う遺伝子の活性化の阻害、そして組織因子の凝血促進活性の抑制によって、アテローム性動脈硬化の発症を抑えると提唱されている。これらはすべてアテローム斑の蓄積に寄与する過程である。プロテアソーム阻害剤など一部の抗がん剤は、心不全の合併症と関係している。新生ラットの心筋細胞では、BiPの過剰発現はプロテアソームの阻害によって誘導される心筋細胞の細胞死を減少させる。
Title: BiP_(タンパク質) (Binding immunoglobulin protein)
Section: 臨床的重要性
Subsection: 神経変性疾患

BiPは小胞体のシャペロンタンパク質であり、誤ってフォールディングしたタンパク質を修正することで小胞体ストレスによる神経細胞の細胞死を防止する。さらに、BIXと名付けられたBiPを誘導する化学物質は脳虚血モデルマウスで脳梗塞を減少させる。逆に、BiPのシャペロン機能の向上はアルツハイマー病と強く関係している。
Title: BiP_(タンパク質) (Binding immunoglobulin protein)
Section: 臨床的重要性
Subsection: 代謝性疾患

BiPのヘテロ接合性は、小胞体ストレス経路をアップレギュレーションし、高脂肪食による肥満、2型糖尿病、膵炎から保護すると提唱されている。また、BiPは脂肪組織における脂肪生成とグルコースの恒常性に必要である。
Title: BiP_(タンパク質) (Binding immunoglobulin protein)
Section: 臨床的重要性
Subsection: 感染症

原核生物のBiPのオルソログは、細菌のDNA複製に必須なRecAなどのタンパク質と相互作用することが判明している。したがって、これらの細菌のHsp70型シャペロンは抗生物質開発の有望な標的となる。特にBiPを抑制する抗がん剤OSU-03012によって、淋菌Neisseria gonorrhoeaeのスーパー耐性菌（superbug）株はいくつかの標準的治療で用いられる抗生物質に対し再感受性となる。一方志賀毒素産生性大腸菌の病原性株は、宿主のBiPを阻害するためにAB5型トキシンを産生し、宿主細胞の生存を弱体化させる。対照的にウイルスは、細胞表面のBiPを介して細胞に感染し、ウイルスタンパク質へのシャペロン活性のためにBiPの発現を促進し、小胞体ストレスによる細胞死応答を抑制するなど、複製の大部分を宿主のBiPに依存している。
Title: MAPK1 (MAPK1)
Section: abstract

MAPK1（mitogen-activated protein kinase 1）またはERK2（extracellular signal-regulated kinase 2）は、ヒトではMAPK1遺伝子にコードされる酵素（プロテインキナーゼ）である。
Title: MAPK1 (MAPK1)
Section: 機能

MAPK1はMAPキナーゼファミリーの一員である。ERK（extracellular signal-regulated kinase）としても知られるMAPキナーゼは、複数の生化学的シグナルの統合点として作用しており、細胞増殖、分化、転写調節、発生など幅広い細胞過程に関与している。このキナーゼの活性化には、上流のキナーゼによるリン酸化が必要である。活性化に伴って、このキナーゼは刺激された細胞の核内へ移行し、そこで核内の標的をリン酸化する。MAPK1遺伝子には、同一のタンパク質をコードするもののUTRが異なる、2種類の選択的スプライシングバリアントが報告されている。MAPK1には複数のリン酸化部位やユビキチン化部位が存在する。
Title: MAPK1 (MAPK1)
Section: モデル生物

MAPK1の機能の研究にはモデル生物が広く利用されている。疾患の動物モデルを作製して関心のある科学者に頒布するハイスループット変異体作製プロジェクトである国際ノックアウトマウスコンソーシアムプログラムの一環として、Mapk1tm1a(EUCOMM)Wtsiと呼ばれるコンディショナルノックアウトマウスが作製されている。オスとメスのマウスに対し、遺伝子欠失の影響を調べるための規格化された表現型スクリーニングが行われている。変異体マウスに対して27種類の試験が行われており、3つの重大な異常が観察されている。妊娠中にホモ接合型変異体の胚は観察されず、そのため離乳期まで生存した個体はなかった。その他の試験はヘテロ接合型変異体の成体マウスに対して行われ、オスでは血中アミラーゼ濃度の低下が観察された。B細胞でのMapk1のコンディショナル欠失によって、MAPK1がT細胞依存的な抗体産生に関与していることが示されている。Mapk1に優性機能獲得型変異を有するトランスジェニックマウスでは、MAPK1がT細胞の発生に関与していることが示されている。発生中の大脳皮質の神経前駆細胞におけるMapk1のコンディショナル不活性化は、皮質の厚さの減少と神経前駆細胞の増殖の低下をもたらす。
Title: MAPK1 (MAPK1)
Section: 相互作用

MAPK1は次に挙げる因子と相互作用することが示されている。
Title: MAPK1 (MAPK1)
Section: 臨床的意義

MAPK1の変異は多くの種類のがんへの関与が示唆されている。
Title: FMR1 (FMR1)
Section: abstract

FMR1（fragile X mental retardation 1）は、FMRP（fragile X mental retardation protein）と呼ばれるタンパク質をコードするヒトの遺伝子である。FMRPは脳に最も一般的に存在し、正常な認知発達と女性の生殖機能に必要不可欠である。この遺伝子の変異は脆弱X症候群、知的障害、早発卵巣不全、自閉症、パーキンソン病、発達遅滞や他の認知障害を引き起こす。FMR1の前変異（premutation）と関係した広範囲にわたる臨床表現型は、世界中で200万人以上に影響を与えている。
Title: FMR1 (FMR1)
Section: 機能
Subsection: シナプス可塑性

FMRPは神経のさまざまな領域で多様な機能を果たしているが、その機能は十分には特徴づけられてはいない。FMRPはmRNAの核細胞質間輸送、樹状突起へのmRNAの局在、シナプスでのタンパク質合成に関与することが示唆されている。脆弱X症候群の研究によるFMRPの喪失時の影響を観察は、FMRPの機能の理解を助けてきた。脆弱X症候群のマウスモデルからは、FMRPがシナプス可塑性に関与していることが示唆されている。シナプスの可塑性には、シナプス受容体の活性化に応答して新たなタンパク質合成が行われることが必要である。刺激に応答したタンパク質合成はシナプスの恒久的な物理的変化とシナプス連結の変化を可能にし、学習や記憶の過程と関連していると考えられている。グループI代謝型グルタミン酸受容体（mGluR）を介したシグナル伝達は、FMRP依存的なシナプス可塑性に重要な役割を果たしていることが示唆されている。シナプス後のmGluRの刺激は、セカンドメッセンジャーを介してタンパク質合成をアップレギュレーションする。mGluRがシナプス可塑性に関与していることは、mGluRの刺激後に樹状突起スパインの伸長が観察されることからも示されている。さらに、mGluRの活性化はシナプス近傍でのFMRPの合成を引き起こす。合成されたFMRPはmGluRの刺激後にポリソームと結合することから、FMRPが翻訳過程に関与していることが提唱されている。ここからさらに、FMRPはシナプスでのタンパク質合成とシナプス結合の成長に関与しているという主張がなされている。FMRPの喪失は樹状突起スパインの異常な表現型を引き起こす。具体的には、マウス標本におけるFMR1遺伝子の欠失はスパインのシナプス数の増加を引き起こす。
Title: FMR1 (FMR1)
Section: 機能
Subsection: 翻訳における役割

FMRPの役割として、翻訳の負の調節因子としてシナプス可塑性に影響を与えることが提唱されている。FMRPはRNA結合タンパク質であり、ポリソームと結合する。FMRPのRNA結合能は、KHドメインとRGGボックスに依存している。KHドメインは多くのRNA結合タンパク質を特徴づける、保存されたモチーフである。このドメインの変異によって、FMRPのRNAへの結合能は損なわれる。FMRPはｍRNAの翻訳を阻害することが示されている。FMRPの変異によって、野生型FMRPが有する翻訳抑制能は失われる。上述したように、mGluRの刺激はFMRPのタンパク質レベルの増加と関係している。さらに、mGluRの刺激はFMRPの標的mRNAのレベルの増加も引き起こす。FMRP欠損マウスでは、こうした標的mRNAにコードされるタンパク質の基底レベルが大きく上昇し、適切な調節が行われなくなることが明らかにされている。FMRPによる翻訳抑制は、翻訳開始過程の阻害によって行われる。FMRPはCYFIP1と結合し、続いて翻訳開始因子eIF4Eに結合する。FMRP-CYFIP1複合体はeIF4E依存的な翻訳を阻害することで、翻訳の抑制因子として作用する。脆弱X症候群で観察される表現型である、標的の過剰なタンパク質レベルと翻訳制御の低下はFMRPによる翻訳抑制の喪失によって説明される可能性がある。FMRPは多数の標的mRNAの翻訳を制御することが知られているが、FMRPによる翻訳制御の程度は未知である。FMRPはシナプスで標的mRNAの翻訳を抑制することが示されており、その標的にはArc/Arg3.1やMAP1Bといった細胞骨格タンパク質やCaMKIIが含まれる。FMRPによる翻訳制御はmGluRを介したシグナル伝達によって調節されることが示されている。mGluRの刺激は、シナプスでの局所的タンパク質合成のためのmRNA複合体の輸送を引き起こす。FMRPを含む粒子は樹状突起においてMAP1BのｍRNAやrRNAと局在することが示されており、局所的タンパク質合成のためにこうしたFMRP-RNA複合体全体として樹状突起へ輸送される必要があることが示唆されている。さらに、FMRPのmGluR依存的な樹状突起への輸送には微小管が必要であることが明らかにされている。FMRPはmRNAの積み荷と微小管との結合を補助することで、局所的タンパク質合成にさらなる役割を有している可能性がある。このように、FMRPは輸送効率を調節することができるとともに、輸送中の翻訳を抑制することができる。FMRPの合成、ユビキチン化、タンパク質分解はmGluRシグナル伝達に応答して迅速に行われ、翻訳の調節因子として極めて動的な役割を果たしていることが示唆される。
Title: FMR1 (FMR1)
Section: 遺伝子発現

FMR1遺伝子はX染色体に位置し、CGGトリヌクレオチドリピート（三塩基反復）を含んでいる。大部分の人々のFMR1遺伝子では、CGGセグメントのリピートは5–44回である。CGGセグメントのリピート数の多さは認知機能や生殖機能の異常と関係している。American College of Medical Genetics and Genomicsによると、45–54回のリピートはグレーゾーンまたはボーダーラインと見なされており、55–200回のリピートは前変異（premutation）、200回以上のリピートはFMR1遺伝子の全変異（full mutation）であると見なされる。全変異型FMR1遺伝子の完全なDNA配列は2012年に1分子リアルタイムシーケンシングを用いて初めて報告された。これはトリプレットリピート病の1例である。トリヌクレオチドリピートの伸長は、DNA修復またはDNA複製時のDNA鎖の滑りによって生じている可能性が高い。FMRPはクロマチン結合タンパク質であり、DNA損傷応答過程に機能する。FMRPは減数分裂期染色体上に存在し、精子形成過程でのDNA損傷応答装置のダイナミクスを調節する。
Title: FMR1 (FMR1)
Section: 関連する疾患
Subsection: 脆弱X症候群

脆弱X症候群のほぼ全ての症例は、FMR1遺伝子のトリヌクレオチドリピートの伸長によって引き起こされている。こうした症例では、200回から1000回以上に及ぶCGGの異常な反復がみられる。その結果、FMR1遺伝子のこの部分はメチル化され、転写がサイレンシングされる（遺伝子がオフとなり、タンパク質が産生されなくなる）。FMRPが適切なレベルで存在しない場合、脆弱X症候群でみられる身体的異常とともに、重度の学習障害や知的障害が生じる場合がある。脆弱X症候群の全症例のうち、FMR1遺伝子の一部または全部の欠失、もしくは塩基対の変化によるアミノ酸の変化によって引き起こされているものは1%未満である。こうした変異はFMRPタンパク質の三次元構造を破壊するか、タンパク質の合成を防ぐことで、脆弱X症候群の症状を引き起こしている。FMR1遺伝子のCGG配列のリピートが55–200回の場合、前変異として記載される。前変異を抱える人々の一部は、不安障害や抑うつなどの健康問題を抱える可能性がある。
Title: FMR1 (FMR1)
Section: 関連する疾患
Subsection: 脆弱X随伴振戦/失調症候群

FMR1遺伝子の前変異は脆弱X随伴振戦/失調症候群（FXTAS）のリスクの増加と関係している。FXTASは失調、振戦、健忘、下肢の感覚の喪失（ニューロパチー）、精神状態や行動の変化によって特徴づけられる。通常、この疾患は高齢になってから発症する。
Title: FMR1 (FMR1)
Section: 関連する疾患
Subsection: 早発卵巣不全

FMR1遺伝子は、認知・神経機能とは独立して、卵巣の機能にも非常に重要な役割を果たしている。脆弱X症候群を引き起こさないような、わずかなCGGリピートの伸長も、女性が早期に卵巣機能を失う早発卵巣不全（潜在性の原発性卵巣機能不全）のリスクの増加と関係している。
Title: FMR1 (FMR1)
Section: 関連する疾患
Subsection: 多嚢胞性卵巣症候群

FMR1遺伝子のきわめて特殊な遺伝子型が多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）と関係している。heterozygous-normal/low型と呼ばれる遺伝子型によって、若年時に過剰な卵胞の活動や過剰に活発な卵巣機能といった多嚢胞性表現型が引き起こされる。
Title: FMR1 (FMR1)
Section: 相互作用

FMRPは次に挙げる因子と相互作用することが示されている。CYFIP1CYFIP2FXR1FXR2NUFIP1NUFIP2
Title: CHEK1 (CHEK1)
Section: abstract

CHEK1（checkpoint kinase 1）は、ヒトでセリン/スレオニンキナーゼChk1（CHK1、CHEK1）をコードする遺伝子である。Chk1はDNA損傷応答と細胞周期チェックポイント応答を調整する。Chk1の活性化は細胞周期チェックポイントの開始、細胞周期の停止、DNA修復と細胞死を引き起こし、損傷を受けた細胞の細胞周期の進行を防ぐ。
Title: CHEK1 (CHEK1)
Section: 発見

Chk1は1993年にBeachらによって、分裂酵母でG2期からM期への移行を調節するセリン/スレオニンキナーゼとして同定された。分裂酵母でのChk1の構成的発現は細胞周期の停止を誘導することが示された。出芽酵母では同じ遺伝子はRad27と呼ばれ、Carrらによって同定された。1997年、Chk1のホモログはショウジョウバエ、ヒト、マウスを含む、より複雑な生物でも同定された。これらの発見を通じて、Chk1は酵母からヒトまで高度に保存されていることが明らかとなった。
Title: CHEK1 (CHEK1)
Section: 構造

ヒトのCHEK1遺伝子は11番染色体上の11q22-23のバンドに位置する。Chk1はN末端のキナーゼドメイン、リンカー領域、調節を行うSQ/TQドメイン、そしてC末端ドメインからなる。Chk1の活性化は保存された部位のリン酸化によって行われ、リン酸化標的となる可能性があるSer-Gln配列は4か所存在する。それらのうち、Ser317とSer345、そしてより低い頻度でSer366がリン酸化されることが示されている。
Title: CHEK1 (CHEK1)
Section: 機能

チェックポイントキナーゼ（Chk）は細胞周期の制御に関与しているプロテインキナーゼである。Chk1とChk2という2つのサブタイプが同定されている。Chk1はゲノム監視経路の中心的構成要素であり、細胞周期と細胞生存の重要な調節因子である。Chk1はDNA損傷チェックポイントの開始に必要であり、近年では正常な細胞周期の進行にも役割を果たしていることが示されている。Chk1はS期、G2/M期の移行、M期を含む細胞周期のさまざまな段階に影響を与える。細胞周期チェックポイントを媒介する役割に加えて、Chk1はDNA修復過程、遺伝子の転写、胚発生過程、HIV感染に対する細胞応答、体細胞の生存過程にも寄与している。
Title: CHEK1 (CHEK1)
Section: 機能
Subsection: S期

Chk1はゲノムの完全性の維持に必要不可欠である。Chk1は正常な細胞周期においてDNA複製を監視し、遺伝毒性ストレスが存在する場合にはそれに対して応答する。Chk1は複製時のDNA鎖の不安定性を認識し、DNA修復機構がゲノムを修復する時間を稼ぐためにDNA複製を停止させることができる。近年では、Chk1はさまざまな修復因子を活性化することでDNA修復機構を媒介することが示されている。さらにChk1は、S期終盤における複製起点の発火の調節、DNA伸長過程の制御、DNA複製フォークの安定性の維持、というS期の3つの側面と関係している。
Title: CHEK1 (CHEK1)
Section: 機能
Subsection: G2/M期の移行

DNA損傷応答において、Chk1はG2/M期チェックポイントの活性化における重要なシグナル伝達因子である。Chk1の活性化によって、細胞はM期に入る準備が整うまでG2期に留め置かれる。この細胞周期の進行の遅れによって、DNA修復や、DNA損傷が不可逆的なものである場合には細胞死を引き起こすための時間が得られる。細胞がG2期から有糸分裂に移行するためにはChk1は不活性化される必要がある。
Title: CHEK1 (CHEK1)
Section: 機能
Subsection: M期

Chk1は紡錘体チェックポイントを調節する役割を持つが、他の細胞周期段階のチェックポイントと比較してその役割ははっきりしない。通常この段階ではChk1活性化のトリガーとなる一本鎖DNAは産生されないため、代替的な活性化機構が存在する可能性が示唆される。Chk1を欠損したニワトリリンパ腫細胞はゲノム不安定性が増大し、有糸分裂期の紡錘体チェックポイントでの停止が行われなくなる。
Title: CHEK1 (CHEK1)
Section: 相互作用

DNA損傷はChk1の活性化を誘導し、DNA損傷応答と細胞周期チェックポイントの開始を促進する。DNA損傷応答はチェックポイントの活性化、DNA修復、アポトーシスを導くシグナル伝達経路のネットワークであり、損傷を受けた細胞の細胞周期の進行を阻害する。
Title: CHEK1 (CHEK1)
Section: 相互作用
Subsection: Chk1の活性化

Chk1はATRによるリン酸化によって調節されており、ATR-Chk1経路を形成する。この経路は、紫外線による損傷、複製ストレス、鎖間架橋の結果生じうる一本鎖DNA（ssDNA）を認識する。多くの場合、ssDNAは複製酵素であるヘリカーゼとDNAポリメラーゼとの脱共役による異常なDNA複製の結果生じたものである。こうしたssDNA構造はATRを誘引し、最終的にチェックポイント経路を活性化する。しかしながら、Chk1の活性化はATRのみに依存しているわけではなく、DNA複製に関与する中間的タンパク質がしばしば必要となる。複製タンパク質A、クラスピン、Tim/Tipin、Rad17、TopBP1などの調節タンパク質がChk1の活性化の促進に関与している可能性がある。Chk1の最高レベルのリン酸化の誘導にはさらなるタンパク質相互作用が関与している。Chk1の活性化はATR非依存的であることもあり、PKB/AKT、MAPKAPK（MAP kinase-activated protein kinase）、p90/RSKなど他のプロテインキナーゼとの相互作用によっても活性化される。また、受精卵ではChk1はコヒーシンのScc1サブユニットによっても活性化されることが示されている。
Title: CHEK1 (CHEK1)
Section: 相互作用
Subsection: 細胞周期の停止

Chk1は多くの下流のエフェクター因子と相互作用して細胞周期の停止を誘導する。DNA損傷に応答して、Chk1は主にCdc25をリン酸化し、プロテアソームによるCdc25の分解を引き起こす。この分解は、細胞周期の重要な駆動因子であるサイクリン依存性キナーゼ複合体の形成に阻害的な影響を与える。Cdc25を標的とすることで、細胞周期の停止はG1/S期の移行時、S期、G2/M期の移行時を含む複数の時点で行われる。Wee1とPlk1もChk1によって標的化され、細胞周期の停止を誘導する。Wee1のリン酸化はCdk1を阻害し、細胞周期はG2期で停止する。Chk1は紡錘体チェックポイントにも関与しており、オーロラAキナーゼやオーロラBキナーゼと相互作用する。
Title: CHEK1 (CHEK1)
Section: 相互作用
Subsection: DNA修復

Chk1はDNA修復機構を媒介することが示されており、PCNA、FANCE、Rad51、TLK（tousled like kinase）などの修復因子を活性化する。Chk1はDNA複製時と修復時に複製フォークの安定化を促進するが、その基礎となる相互作用の解明にはさらなる研究が必要である。
Title: CHEK1 (CHEK1)
Section: 臨床的意義

Chk1はDNA損傷応答の調整に中心的役割を担っており、そのため腫瘍学やがんの治療開発において大きな関心が寄せられている。当初、Chk1はDNAに損傷を受けた細胞での調節的役割から、がん抑制因子として機能すると考えられていた。しかしながら、ヒトの腫瘍においてChk1のホモ接合型機能喪失変異が生じている証拠は存在しない。むしろ、Chk1は乳癌、結腸癌、肝癌、胃癌、鼻咽頭癌を含む多数の腫瘍で過剰発現していることが示されている。Chk1の発現と腫瘍のグレードや疾患の再発には正の相関があり、Chk1は腫瘍の成長を促進する可能性が示唆されている。Chk1は細胞の生存に必須であり、腫瘍で高レベルに発現していることから、腫瘍細胞の増殖を誘導する機能を持つ可能性がある。さらに、がん細胞でのChk1の標的阻害によって、プロテインホスファターゼ2A（PP2A）複合体の腫瘍抑制活性が再活性化されることが研究によって示されている。Chk1の完全な喪失は化学物質による発がんを抑制するが、ハプロ不全では腫瘍の進行が引き起こされる。Chk1は発がんプロモーションに関与している可能性があるため、Chk1や関連するシグナル伝達分子は効果的な治療標的となる可能性がある。がん治療では、化学療法や放射線療法などのように、腫瘍細胞の増殖を阻害し細胞周期の停止を誘導するためにDNA損傷が利用される。Chk1が高レベルで発現している腫瘍細胞はより高レベルのDNA損傷に耐えることができるため、生存上の優位性を獲得している。そのため、Chk1は化学療法に対する抵抗性に寄与している可能性がある。化学療法の効果を最適化するためには、生存上の優位性を低下させるためにChk1を阻害しなければならない。CHEK1遺伝子はsiRNAによるノックダウンによって効果的にサイレンシングされることが多数の独立した研究から示されている。Chk1を阻害することで、がん細胞は損傷を受けたDNAを修復する能力を失い、化学療法薬はより効果的に作用するようになる。化学療法や放射線療法などのDNA損傷治療とChk1の阻害とを併用することで、標的細胞の細胞死誘導が向上し、合成致死性がもたらされる。多くのがん細胞では、特にp53を欠損している場合には、Chk1を介した細胞周期の停止に依存している。約50%のがんはp53に変異を有しており、多くのがんがChk1経路に依存している可能性があることが示されている。Chk1はp53を欠損した腫瘍細胞で高度に発現している可能性が高いため、Chk1の阻害はp53に変異を有する細胞の選択的な標的化を可能にする。この阻害方法は高度な標的化を可能にするものの、近年の研究ではChk1は正常な細胞周期においても役割を有していることが示されているため、新規治療法の開発時にはChk1阻害剤併用療法と関連したオフターゲット効果や毒性について考慮する必要がある。
Title: CHEK1 (CHEK1)
Section: 減数分裂

ヒトやマウスの減数分裂時には、Chk1はDNA損傷修復を細胞周期の停止と関連づけるために重要である。Chk1は精巣で発現しており、ザイゴテン期（合糸期、接合糸期、対合期）とパキテン期（太糸期）のシナプトネマ複合体と結合している。Chk1はATMとATRからのシグナルを統合する因子であり、減数分裂時の組換えの監視に関与している可能性がある。マウスの卵母細胞では、Chk1は減数第一分裂の停止に不可欠であり、G2/M期チェックポイントで機能するようである。
Title: Β-セクレターゼ1 (Beta-secretase 1)
Section: abstract

β-セクレターゼ1 (beta-secretase 1, BACE1) は、beta-site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1、beta-site APP cleaving enzyme 1、membrane-associated aspartic protease 2、memapsin-2、aspartyl protease 2、ASP2 といった名称でも知られる酵素で、ヒトではBACE1遺伝子にコードされている。BACE1は、末梢神経細胞におけるミエリン鞘の形成に重要なアスパラギン酸プロテアーゼある。膜貫通タンパク質で、細胞外ドメインの活性部位には2つのアスパラギン酸残基が含まれる。二量体として機能する可能性がある。
Title: Β-セクレターゼ1 (Beta-secretase 1)
Section: アルツハイマー病における役割

アルツハイマー病患者の脳で凝集する、40または42アミノ酸長のアミロイドβペプチドの生成には、アミロイド前駆体タンパク質 (APP) の2段階の切断が必要である。BACE1によるAPPの細胞外領域の切断は、可溶性の細胞外断片と細胞膜に結合したC99と呼ばれる断片を作り出す。γ-セクレターゼによるC99の膜貫通ドメインの切断によって、APPの細胞内ドメインが遊離するとともにアミロイドβを産生される。γ-セクレターゼはBACE1よりも細胞膜の近くを切断するため、γ-セクレターゼによってアミロイドβの断片が切り出されるのである。最初にBACE1ではなくα-セクレターゼによってAPPが切断されることで、最終的なアミロイドβの生成が防がれる。家族性アルツハイマー病は疾患の稀な形態で早期の発症を引き起こすが、APPやγ-セクレターゼに重要なプレセニリンとは異なり、BACE1をコードする遺伝子に家族性アルツハイマー病の原因となる変異は知られていない。しかし、この酵素のレベルは一般的な発症の遅い孤発性アルツハイマー病において上昇していることが示されている。APPの1残基の変異によって、BACE1が切断を行ってアミロイドβを産生する能力が低下し、アルツハイマー病や他の認知機能低下のリスクが低下する。
Title: Β-セクレターゼ1 (Beta-secretase 1)
Section: BACE阻害剤

この酵素をブロックする薬剤 (BACE阻害剤) は理論上、アミロイドβの形成を防ぎ、(アミロイド仮説によると) アルツハイマー病の進行を遅くするか止める可能性がある。
Title: Β-セクレターゼ1 (Beta-secretase 1)
Section: BACE阻害剤
Subsection: アルツハイマー病

いくつかの製薬会社で開発の初期段階にあり、治療薬としての可能性が試験されている。2008年の3月にはCoMentis社の候補薬CTS-21166の第I相試験の結果が報告された。2012年4月にメルク・アンド・カンパニーは候補薬ベルべセスタット (MK-8931) の第I相試験の結果を報告した。メルクはMK-8931第II/III相試験を2012年12月に開始し、2019年7月に完了する予定である。2017年2月メルクは、軽度から中度のアルツハイマー病患者に対するベルベセスタットの後期の治験を、専門家第三者委員会による奏功性が事実上ないという報告を受けて中止した。その3か月前、イーライリリー・アンド・カンパニーはソラネズマブの失敗を発表していた。初期のアルツハイマー病患者に対するベルベセスタットの治験の結果は2019年2月に報告される予定である。2014年9月、アストラゼネカとイーライリリーはラナベセスタット (AZD3293) の共同開発の合意を発表した。ラナベセスタットの第II/III相試験は2014年後半に開始されたが、乏しい結果のため2018年に予定よりも早く中止された。他のBACE1阻害剤で第II相試験に到達しているのは、イーライリリーの阻害剤LY2886721である。第I相試験のデータは2012年のアルツハイマー病協会国際会議 (Alzheimer’s Association International Conference) で発表された。2週間の毎日投与で、BACE1の活性は50–75%低下し、脳脊髄液のAβ42は72%減少した。2013年、LY2886721の第II相試験は45人の患者のうち4人で肝臓の異常がみられたため終了したことが報告された。しかし、肝臓でBACE1をノックアウトしたマウスは正常であることから、この毒性は阻害剤の作用機構とは関係なく、オフターゲット効果である可能性がある。
Title: Β-セクレターゼ1 (Beta-secretase 1)
Section: BACE阻害剤
Subsection: 潜在的な副作用

マウスでの実験によってBACEプロテアーゼ、特にBACE1は筋紡錘の適切な機能に必要であることが示唆されている。これらの結果は、アルツハイマー病の治療として現在精査されているBACE1阻害薬には運動調節の異常と関連した重大な副作用がある可能性を示している。一方で、BACE1をノックアウトしたマウスは健康である。
Title: Β-セクレターゼ1 (Beta-secretase 1)
Section: プラスメプシンとの関係

将来的な抗マラリア剤の標的である病原性アスパラギン酸プロテアーゼプラスメプシンとBACE1は遠縁の関係にある。
Title: フェロポーチン (Ferroportin)
Section: abstract

フェロポーチン (Ferroportin) は、SLC40A1遺伝子によってコードされるタンパク質。細胞膜に存在し、細胞の内側から外側へ鉄イオンを輸送する機能を持つ膜貫通タンパク質である。
Title: フェロポーチン (Ferroportin)
Section: 生化学

鉄イオン排出時の生化学反応Fe2+/Mn2+ (in) + nH+ (out) ⇌ Fe2+/Mn2+ (out) + nH+ (in)
Title: 第VIII因子 (Factor VIII)
Section: abstract

第VIII因子（だい8いんし、Factor VIII、FVIII）とは、血液凝固に必須のタンパク質の1つである。血液凝固カスケードを構成するタンパク質の1つであり、健常なヒトの血漿には必ず含まれており、常に全身の血管内を巡っている。第VIII因子をコードしている遺伝子に異常を持ち、これを上手く作れないと血液凝固が正常に行われず、血友病Aを発症する。なお、第VIII因子が活性化された状態（activation）は、第VIIIa因子と呼ばれる。
Title: 第VIII因子 (Factor VIII)
Section: 概要

ヒトの場合、第VIII因子は肝臓の類洞内皮細胞と、肝臓以外の体中の内皮細胞で産生される。血管を損傷する傷害が起こるまで、第VIII因子はvon Willebrand因子と呼ばれる別の分子と結合した不活性状態で血流中を循環する。傷害に反応して第VIII因子は活性化され、von Willebrand因子から分離される。第VIII因子の活性型タンパク質は第VIIIa因子と呼ばれ、これは第IX因子と呼ばれる別の凝固因子と相互作用する。この相互作用が、血栓を形成する別の化学反応の連鎖を開始させる。第VIIIa因子は第IXa因子の補因子であり、カルシウムイオンとリン脂質の存在下で複合体を形成し、この複合体は第X因子を活性型であるXa因子へと変換するのである。ヒトの第VIII因子は、X染色体に内のF8遺伝子にコードされている。第VIII因子の遺伝子は、選択的スプライシングによって2種類の転写産物を産生する。転写バリアント1は巨大な糖タンパク質であるアイソフォームaをコードし、von Willebrand因子と非共有結合によって複合体を形成した状態で血漿中に含まれ、全身の血管内を不活性な状態のままで循環する。その後、このタンパク質は、必要に応じて複数回の切断が行われる。転写バリアント2は小さなタンパク質であるアイソフォームbをコードしていると推定され、第VIIIc因子のリン脂質結合ドメインを構成する。この結合ドメインは血液凝固活性に必須である。第VIII因子の遺伝子の欠陥は、X連鎖劣性遺伝の血液凝固障害である血友病Aを引き起こす。このため第VIII因子は、抗血友病因子A (anti-hemophilic factor A, AHFA) としても知られる。血友病Aの対症療法として、第VIII因子製剤が必要とされている。この第VIII因子製剤は、現代の医療を行う上で必要とされる基本的な薬のリストである、WHO必須医薬品モデル・リストに挙げられている。ただし、血漿中における第VIII因子の濃度が高ければ高いほど良いというわけではない。第VIII因子の濃度が高いヒトは、深部静脈血栓症と肺血栓塞栓症のリスクが高いことが知られている。
Title: 第VIII因子 (Factor VIII)
Section: 遺伝学

第VIII因子は、1984年にジェネンテックの科学者によって特徴が明らかにされた。第VIII因子の遺伝子はX染色体 (Xq28) に位置している。第VIII因子の遺伝子は、イントロンの1つに別の遺伝子が埋め込まれているという、興味深い一次構造を持つ。
Title: 第VIII因子 (Factor VIII)
Section: 構造

第VIII因子は、A1-A2-B-A3-C1-C2という6つのドメインから構成され、第V因子と相同である。Aドメインは、銅結合タンパク質のセルロプラスミンのAドメインと相同である。Cドメインはリン脂質結合性のディスコイジンドメインファミリーに属し、C2ドメインは膜への結合を担う。第VIII因子からVIIIa因子への活性化は、Bドメインの切断と放出によって行われる。その結果、タンパク質はA1-A2ドメインからなる重鎖とA3-C1-C2ドメインからなる軽鎖に分割され、双方はカルシウム依存的に非共有結合性の複合体を形成する。この複合体が凝固促進因子VIIIaである。
Title: 第VIII因子 (Factor VIII)
Section: 生理学

第VIII因子は糖タンパク質であり、補因子前駆体である。ヒトにおける血流への放出の主要部位は正確には判っていないものの、血管と糸球体と尿細管の内皮細胞、肝臓の類洞細胞で合成され血流へ放出される。遺伝子異常によって第VIII因子が作れないために起こる血友病Aは、肝移植によって回復することが知られている。肝細胞の移植は効果がないが、肝臓の内皮細胞の移植は効果がある。このように肝臓が第VIII因子の産生に強く関与しているように見える。しかしながら、肝臓が機能低下すると、一般に肝臓で合成されるタンパク質も量が減ってくるのに対して、第VIII因子は肝臓病の影響を受けない。むしろ、肝臓が機能低下した状況下では、第VIII因子の血漿中の濃度は、多くの場合で上昇している。第VIII因子は、血中で主にvon Willebrand因子と安定な非共有結合性の複合体を形成して循環する。トロンビン (第IIa因子) による活性化に伴い、第VIII因子は第VIIIa因子に変換されて、この複合体から解離し、第IXa因子と相互作用する。第VIIIa因子は第IXa因子の補因子として第X因子の活性化に関与する。第X因子が活性化された第Xa因子は、第Va因子の補因子としてより多くのトロンビンを活性化する。トロンビンはフィブリノゲンをフィブリンへ切断し、フィブリンは多量体化し第XIII因子によって架橋されて、これが血球を絡め捕ることで血栓が形成される。活性化されたVIII因子はvon Willebrand因子によって保護されていないので、主に活性化されたプロテインCと第IXa因子によるタンパク質分解によって不活性化され、血流中から素早く除去される。これによって血液凝固反応が異常に亢進することを防いでいる。第VIII因子は銅結合タンパク質である一方、銅の欠乏は第VIII因子の活性の増大をもたらすことが報告されており、これはプロテインCの活性が相対的に低下するためと推測されている。
Title: 第VIII因子 (Factor VIII)
Section: 医療における利用

献血由来の血漿から濃縮することによって製造された第VIII因子製剤か、もしくは遺伝子組換え第VIII因子製剤が、血友病A患者の血液凝固能を保つため、対症療法として繰り返し静脈内投与される。つまり、第VIII因子が不足しているため、その補充療法を定期的に行っているのである。しかしながら、献血由来の血漿から濃縮することによって製造された第VIII因子製剤の場合は、ヒト由来の血液製剤であるため、HIVウイルスなどが潜んでいる可能性があり、補充療法を受けた患者は、血液によって感染する様々な感染症にかかる危険性がある。例えば薬害エイズ事件がこれである。この点において、ヒトの血液に由来しない遺伝子組換え型第VII因子製剤は安全と言える。ただし、いずれの第VIII因子製剤も血友病A患者にとっては異物であるため、投与された第VIII因子に対する抗体が形成されるという事態が起こり得る。この抗体形成が、第VIII因子補充療法を受けている患者にとって、主要な懸念事項となっている。抗体が形成されると、第VIII因子を補充しても次々と抗体によって不活化され、効かなくなってゆくからである。このような抗体の発生は、第VIII因子製剤自体を含むさまざまな因子が原因となって形成される。なお、このようなこともあり、特に低いながらも第VIII因子産生能力を持った血友病Aの軽症患者の場合は、第VIII因子の放出を促進する作用を持ったデスモプレシンを投与することもある。
Title: 第VIII因子 (Factor VIII)
Section: 汚染スキャンダル

1980年代にバクスターやバイエルといった一部の製薬企業が、新たな加熱製剤が利用可能になった後も、汚染された第VIII因子製剤の販売を継続したことに対して論争が起こった。アメリカ食品医薬品局 (FDA) の圧力のもと、非加熱製剤はアメリカの市場から引き揚げられたものの、アジア、ラテンアメリカ、ヨーロッパの一部の国では販売が継続された。その製品は、バイエルとFDAとの議論で懸念されていた、ヒト免疫不全ウイルスによって汚染されていた。1990年代初頭に製薬企業は遺伝子組換えによって合成された製品の生産を開始し、現在では第VIII因子補充療法による病気の感染は、ほぼ全ての形態で防止されている。
Title: P-セレクチン (P-selectin)
Section: abstract

P-セレクチン（英: P-selectin）またはCD62Pは、ヒトではSELP遺伝子にコードされるI型膜貫通タンパク質である。P-セレクチンは、活性化された血管内皮細胞や血小板の表面で細胞接着分子として機能する。活性化されていない内皮細胞ではWeibel-Palade小体、活性化されていない血小板ではα顆粒にそれぞれ貯蔵されている。P-セレクチンは、CD62P、GMP-140（Granule Membrane Protein 140）、PADGEM（ Platelet Activation-Dependent Granule to External Membrane Protein）といった別名でも知られる。P-セレクチンは1989年に内皮細胞で最初に同定された。
Title: P-セレクチン (P-selectin)
Section: 遺伝子と調節

P-セレクチンをコードするSELP遺伝子は染色体1q21-q24領域に位置し、その長さは50 kb以上で17個のエクソンから構成される。P-セレクチンは巨核球（血小板の前駆細胞）と内皮細胞で恒常的に発現している。巨核球や内皮細胞では、合成されたP-セレクチンは分泌小胞（顆粒）へ送られる。そしてトロンビンなどのアゴニストによって細胞が活性化された際に、迅速に細胞膜へ移行する。また、P-セレクチンのmRNAやタンパク質濃度は、TNF-α、LPS、IL-4といった炎症メディエーターによって上昇が引き起こされる。マウスモデルではTNF-αとLPSはmRNAとタンパク質の双方の濃度を高めるが、ヒト内皮細胞ではmRNAに影響を及ぼさないようである。一方、IL-4はヒトとマウスの双方でP-セレクチンの転写を高める。P-セレクチン合成の増大は、タンパク質の細胞表面への送達に重要な役割を果たしている可能性がある。虚血性脳卒中の患者では、血漿中のP-セレクチン濃度はPAI-1やTPAの活性と高い相関を示すことが報告されている。
Title: P-セレクチン (P-selectin)
Section: 構造

P-セレクチンは内皮細胞と血小板に存在し、それぞれWeibel-Palade小体、α顆粒に貯蔵されている。IL-4やIL-13などの炎症性サイトカインに応答して、P-セレクチンは内皮細胞の細胞膜へ移行する。P-セレクチンの細胞外領域は他のセレクチンと同様、N末端のC型レクチン様ドメイン、EGF様ドメイン、そして短いコンセンサスリピート（約60アミノ酸）を有するcomplement binding domainから構成される。このリピートの数は、細胞外領域でセレクチンの種類を区別する主要な特徴となっている。ヒトでは、P-セレクチンには9個、E-セレクチンには6個、L-セレクチンには2個のリピートが存在する。P-セレクチンは膜貫通領域によって膜に固定されており、そして短い細胞質テールが続く。
Title: P-セレクチン (P-selectin)
Section: リガンド

P-セレクチンの主なリガンドは、PSGL-1である。PSGL-1はほぼすべての白血球上に発現している。P-セレクチンはヘパラン硫酸やフコイダンにも結合する。PSGL-1は好中球、好酸球、リンパ球、単球などさまざまな造血系細胞上に位置しており、これらの細胞の係留と接着を媒介している。PSGL-1はP-セレクチン特異的に結合するわけではなく、E-セレクチンやL-セレクチンのリガンドとしても機能する。
Title: P-セレクチン (P-selectin)
Section: 機能

P-セレクチンは、炎症時の白血球の傷害部位へのリクルートに必要不可欠な役割を果たしている。炎症時にヒスタミンやトロンビンなどの分子によって内皮細胞が活性化されると、P-セレクチンは細胞内の部位から細胞表面へ移動する。トロンビンは内皮細胞からP-セレクチンの放出を刺激する因子の1つであるが、P-セレクチンの放出には他にもCa2+非依存的な経路が関与していることが示唆されている。好酸球や好中球上のP-セレクチンリガンドは、シアル酸化され、プロテアーゼ感受性で、endo-β-ガラクトシダーゼ耐性の構造であり、E-セレクチンに関して報告されているものとは明らかに異なる。このことは、炎症応答時のリクルートにおいて、P-セレクチンとE-セレクチンが異なる役割を果たしていることを示唆している。P-セレクチンは血管傷害部位への血小板のリクルートと凝集にも極めて重要である。静止状態の血小板では、P-セレクチンはα顆粒の内壁に位置している。（トロンビン、II型コラーゲン、ADPなどのアゴニストによる）血小板の活性化によって"membrane flipping"が引き起こされ、血小板はα顆粒や濃染顆粒を放出してその内壁は細胞外に露出する。その後、P-セレクチンは血小板-フィブリン間、血小板-血小板間の結合による血小板凝集を促進する。P-セレクチンは、特性解析が進んでいないアンカータンパク質を介して、アクチン骨格にも結合している。
Title: P-セレクチン (P-selectin)
Section: がんにおける役割

P-セレクチンはE-セレクチン同様、腫瘍の転移にも関与している。活性化された内皮細胞や血小板の表面に発現したP-セレクチンは、がん細胞が転移のための血流へ侵入する過程を補助したり、局所的に複数の成長因子を供給したりする役割を果たしている。血小板は血管内で腫瘍細胞や白血球と複合体を形成することで腫瘍の転移を促進し、マクロファージによる認識を防いでいる。このことは、遠隔器官への腫瘍微小塞栓の播種に寄与していると考えられている。マウスでのin vivo実験では、循環血小板の減少によってがんの転移が低下する可能性が示されている。腫瘍細胞の表面に発現したシアリルルイスX（sLe(x)）はE-セレクチンやP-セレクチンによって認識され、腫瘍の転移に重要な役割を果たしている場合がある。4T1乳がん細胞株では、E-セレクチン反応性はsLe(x)依存的であるのに対し、P-セレクチン反応性はsLe(x)非依存的であり、P-セレクチンの結合はCa2+非依存的、硫酸化依存的であることが示唆されている。硫酸化リガンドの1つは、グリコサミノグリカンの1種、コンドロイチン硫酸である。グリコサミノグリカンに加えて、ムチンもP-セレクチンを介した腫瘍転移において着目されている。腫瘍細胞上のムチンを選択的に除去することで、P-セレクチンを介した血小板との相互作用が低下することがin vivoとin vitroで示されている。ヘパリンは、エンドグリコシダーゼによるヘパラン硫酸の分解を防ぐことで抗ヘパラナーゼ活性を示すことが長らく知られており、またP-セレクチンを効果的に阻害する。いくつかの臨床試験ではヘパリンの使用による腫瘍のプログレッションに対する顕著な効果が示されている一方で、有害な出血合併症の可能性のため、抗がん剤としての利用には限界がある。こうした理由により、P-セレクチンを標的とした新たな化合物の開発が進められている。中でも、STMC（semisynthetic sulfated tri mannose C-C-linked dimer）はP-セレクチン阻害活性によって腫瘍の転移を減弱することが動物モデルで示されており、腫瘍細胞と内皮細胞の相互作用の阻害が腫瘍の播種を遮断するうえで重要となることが示唆されている。