shintaro-ozaki/entity-explanation huggingface dataset:
Title: ERCC4 (ERCC4)
Section: abstract

ERCC4（excision repair cross-complementation group 4）もしくはXPF（xeroderma pigmentosum complementation group F）は、ヒトではERCC4遺伝子にコードされるタンパク質である。ERCC4はERCC1とともにERCC1-XPF複合体を形成し、DNA修復やDNA組換えに関与する。ERCC1-XPFはDNAの特定の構造を切断するヌクレアーゼである。ERCC1とERCC4はDNA修復時のパートナーであるため、これらの因子は多くの面に関して共に記載がなされている。ERCC1-XPF複合体は、DNAのヌクレオチド除去修復経路において必須となるヌクレアーゼである。ERCC1-XPFヌクレアーゼはDNA二本鎖切断の修復や、2本のDNA鎖を連結する有害な架橋損傷の修復経路においても機能する。ERCC4に不活化変異を有する細胞は、紫外線（UV）照射やDNA鎖間の架橋を行う化学物質など、特定のDNA損傷因子に対する感受性が正常細胞よりも高くなる。Ercc4に不活化変異を有する遺伝子改変マウスはDNA修復に欠陥がみられ、また代謝ストレス誘発性の生理的変化も伴うことで早老が引き起こされる。Ercc4を完全に（ホモ接合型で）欠失したマウスは生存することができず、またヒトでもERCC4のホモ接合型欠失は見つかっていない。ヒト集団では、稀にERCC4の機能不全をもたらす遺伝的変異を有する個体がみられる。正常な遺伝子が存在しない場合、こうした変異は色素性乾皮症、コケイン症候群やファンコニ貧血などの疾患の原因となる場合がある。
Title: ERCC4 (ERCC4)
Section: 遺伝子

ERCC4遺伝子の導入によって、CHO細胞由来の特定の紫外線感受性変異株のDNA修復の欠陥を修正することができた。CHO細胞では複数の独立した相補群が単離されており、この遺伝子はcomplementation group 4の細胞で紫外線耐性を回復した。この種間での遺伝的相補性を反映して、遺伝子は"Excision repair cross-complementing 4"（ERCC4）と命名された。ヒトのERCC4遺伝子は、916アミノ酸からなる約104 kDaのタンパク質をコードする。ERCC4と同等の機能を有する類似した遺伝子（オルソログ）は他の真核生物のゲノムにも存在する。最もよく研究されている遺伝子としては、出芽酵母Saccharomyces cerevisiaeのRAD1遺伝子、分裂酵母Schizosaccharomyces pombeのrad16+遺伝子がある。
Title: ERCC4 (ERCC4)
Section: タンパク質

1分子のERCC1と1分子のERCC4（XPF）が結合することで、活性型ヌクレアーゼであるERCC1-XPFヘテロ二量体が形成される。ERCC1-XPFヘテロ二量体においては、ERCC1がDNA-タンパク質間相互作用、タンパク質-タンパク質間相互作用を媒介している。XPFはエンドヌクレアーゼ活性部位を持ち、またDNA結合やタンパク質-タンパク質間相互作用に関与している。ERCC4/XPFには2つの保存されたドメインが存在し、その間は低保存性領域によって隔てられている。N末端領域はDNAヘリカーゼスーパーファミリーIIの保存されたドメインのいくつかとの相同性がみられるが、XPFはDNAヘリカーゼではない。C末端領域にはヌクレアーゼ活性の活性部位残基が位置している。ERCC1の大部分はXPFのC末端領域と配列レベルで関連しているが、ヌクレアーゼドメインの残基は存在していない。ERCC1とXPFにはどちらもC末端に、DNAを結合するヘリックス-ヘアピン-ヘリックス（HhH）ドメインが存在する。
Title: ERCC4 (ERCC4)
Section: 構造特異的ヌクレアーゼ

ERCC1-XPF複合体は構造特異的エンドヌクレアーゼである。ERCC1-XPFは一本鎖のみまたは二本鎖のみからなるDNAに対する切断活性は持たないが、二本鎖DNAと一本鎖DNAの接合部のDNAホスホジエステル骨格を特異的に切断する。切断が導入されるのは、こうした接合部の5'側、約2ヌクレオチド離れた位置の二本鎖DNAである。この構造特異性は、ERCC1-XPFの酵母オルソログであるRAD10-RAD1で初めて示された。ERCC1とXPFのC末端領域に位置する疎水的なHhHモチーフは、互いに相互作用して両者の二量体化を促進する。二量体化していない場合、触媒活性を示すことはない。触媒ドメインはXPF内に存在し、ERCC1自体が触媒活性を持つわけではないが、ERCC1は複合体の活性に必要不可欠である。ERCC1-XPFのDNAへの結合に関しては、関連するタンパク質断片の原子分解能構造に基づいて、いくつかのモデルが提唱されている。DNAへの結合はERCC1とXPFのHhHドメインによって媒介され、これらのドメインによってヘテロ二量体は接合部に配置されていると考えられている。
Title: ERCC4 (ERCC4)
Section: 構造特異的ヌクレアーゼ
Subsection: ヌクレオチド除去修復

ヌクレオチド除去修復（NER）時には、いくつかのタンパク質複合体が協調的に損傷DNAを認識し、損傷部位の両側の短い範囲のDNAらせんを局所的に開く。ERCC-XPFヌクレアーゼは損傷DNA鎖の損傷部位の5'側に切り込みを入れる。ERCC1はNERの過程ではXPAと相互作用し、DNAやタンパク質との協調的な相互作用を行う。
Title: ERCC4 (ERCC4)
Section: 構造特異的ヌクレアーゼ
Subsection: 二本鎖切断修復

ERCC1-XPFに変異を有する哺乳類細胞は正常細胞と比較して、DNA二本鎖切断を引き起こす因子（電離放射線など）に対する感受性がある程度高くなる。相同組換え修復と非相同末端結合の双方がERCC-XPF1の機能に依存しており、どちらの二本鎖切断修復経路においてもERCC1-XPFの活性は再結合前のDNA末端からの非相同な3'一本鎖テールの除去と関係している。相同組換えにおいては、この活性は一本鎖アニーリング（single-strand annealing、SSA）経路で必要とされる。3'末端の一本鎖テールのトリミングは非相同末端結合経路においても必要であり、この経路においてはKuタンパク質の活性に依存している。相同組換えを利用したDNAの組み込みは遺伝子操作の重要な技術であるが、ホスト細胞のERCC-XPFの機能に依存している。
Title: ERCC4 (ERCC4)
Section: 構造特異的ヌクレアーゼ
Subsection: 鎖間架橋の修復

ERCC1もしくはXPFに変異を有する哺乳類細胞は、DNA鎖間の架橋を引き起こす因子に対する感受性が特に高い。鎖間架橋はDNA複製の進行を遮断し、遮断されたDNA複製フォーク部分の構造がERCC-XPFによる切断の基質となる。DNAの一方の鎖の架橋の両側に切り込みを入れて架橋を外すことで、修復が開始されている可能性がある。他に、鎖間架橋付近のDNAに二本鎖切断が導入され、その後の相同組換え修復にERCC1-XPFが関与している可能性もある。ERCC1-XPFは鎖間架橋の修復に関与する唯一のヌクレアーゼではないものの、細胞周期のいくつかの段階で鎖間架橋の修復に必要とされる。
Title: ERCC4 (ERCC4)
Section: 臨床的意義
Subsection: 色素性乾皮症

希少遺伝疾患である色素性乾皮症（XP）の患者の一部は、ERCC4に変異を抱えている。これらの患者はグループF（XP-F）に分類される。XPの診断基準となる特徴は、乾燥した鱗状の皮膚、露光部の皮膚への異常な色素沈着、重度の光感受性であり、紫外線による皮膚がんの発症リスクが1000倍以上高くなる。
Title: ERCC4 (ERCC4)
Section: 臨床的意義
Subsection: コケイン症候群

XP-Fの患者の大部分ではXPの症状は中等度であるが、その中のわずかな割合でさらにコケイン症候群（CS）の症状がみられることがある。コケイン症候群の患者は光感受性を示し、さらに発生の欠陥や神経症状を示す。ERCC4遺伝子の変異は、非常に稀にXFE早老症候群（XPF-ERCC1 progeroid syndrome）を引き起こす場合がある。患者はXPとCSの特徴に加え、神経、肝胆道、筋骨格、造血系に症状がみられる。
Title: ERCC4 (ERCC4)
Section: 臨床的意義
Subsection: ファンコニ貧血

ファンコニ貧血（FA）の症状を示す患者の中には、ERCC4遺伝子に原因変異が存在する場合がある。ファンコニ貧血は、主に造血系の症状を伴う複合的な疾患である。FAの特徴は、DNA鎖間の架橋を引き起こす因子に対する過敏性である。ERCC4遺伝子に変異を有するFAの患者はグループQ（FANCQ）に分類される。
Title: ERCC4 (ERCC4)
Section: 正常な結腸におけるERCC4

通常、ERCC4（XPF）は結腸の内壁の細胞の細胞核で高レベルに発現している。結腸の内壁は陥入を伴う単層円柱上皮で覆われている。陥入部は腸腺もしくは腸陰窩と呼ばれる。結腸陰窩は厚壁の試験管のような微視的形状をしており、管の長さ方向に中心に穴が開いている。陰窩の深さは細胞75個から110個分程度である。正常な非腫瘍性の結腸上皮ではDNA修復が非常に活発なようであり、ERCC4、PMS2、ERCC1の高発現を伴う。細胞は陰窩の底部で生み出され、陰窩の軸に沿って上方に移動し、数日後には結腸管腔へ脱落する。陰窩の底部には5個から6個の幹細胞が存在する。底部の幹細胞がERCC4を発現している場合、一般的にその陰窩の数千の細胞全てでERCC4が発現している。このことはこの節の図のパネルCにおいて、陰窩内のほぼ全ての腸細胞がERCC4に対する免疫染色で褐色に染色されていることからも示される。正常な結腸上皮の各陰窩の数千の腸細胞では、PMS2やERCC1でも同様の発現がみられる。この図ではヘマトキシリンによるDNAの対比染色も行われており、核が青灰色で示されている。粘膜固有層の細胞（陰窩の下部や周囲の細胞）の核の大部分はヘマトキシリンの青灰色を呈しており、PMS2、ERCC1、ERCC4をほとんど発現していない。また、陰窩の頂上部に位置する細胞ではPMS2やERCC4の発現は低下しており、同様に青灰色を呈している。
Title: ERCC4 (ERCC4)
Section: 結腸がんと隣接領域におけるERCC4の欠損

大腸がんの約55％、そしてがんの周囲10 cm以内（発がん可能性の高い「発がん素地」（field defect）に位置する）結腸陰窩の約40%でERCC4（XPF）の発現は欠損している。発がん素地においてERCC4が減少している場合には、DNA修復酵素ERCC1やPMSの発現も同様に低下していることが多い。結腸上皮におけるERCC1の欠乏は、エピジェネティックな抑制によるものであるようである。ERCC4の欠乏はDNA損傷修復の減少をもたらすと考えられる。多くの種類のがんの根底には、DNA損傷に対して適切に応答して修復を行う能力の欠如がある。がんやその周囲の発がん素地におけるERCC4のエピジェネティックな抑制は（ERCC1やPMS2のエピジェネティックな抑制とともに）、こうした変化が多くの結腸がんへの進行に中心的な役割を果たしている可能性を示している。ERCC4の発現のエピジェネティックな低下はヒトの結腸がんで高頻度でみられるが、ERCC4に変異が生じていることは稀である。ERCC4の変異は皮膚がんのリスクを高める。また、ERCC4の遺伝的多型は乳がんにおいても重要であるようである。こうした稀な変異もまた、ERCC4の欠乏ががんへの進行に関与している可能性が高いことを強調している。
Title: FGF18 (FGF18)
Section: abstract

FGF18（fibroblast growth factor 18）は、ヒトではFGF18遺伝子にコードされるタンパク質である。1998年に、マウスでFgf8と密接に関連している遺伝子としてFgf17とともに発見され、記載された。FGF18タンパク質はFGFファミリーに属する。FGFファミリーのメンバーは幅広い分裂促進活性や細胞生存活性を有し、胚発生、細胞成長、形態形成、組織修復などさまざまな生物学的過程に関与している。中でもFGF8、FGF17、FGF18の3つのタンパク質はまとめてFGF8サブファミリーへと分類される。FGF18は軟骨形成の促進や関節の硝子軟骨の形成における役割が特定されており、またin vitroではPC12細胞の神経突起の成長を誘導することが示されている。
Title: FGF18 (FGF18)
Section: 機能

FGF18は線維芽細胞増殖因子受容体（FGFR）ファミリー、特にFGFR3c（続いて、4Δ、2c、1c、最後に3b）に選択的に結合し、FGFR3を介したシグナル伝達によって軟骨の形成を促進する。変形性関節症のラットモデルにおいて、FGF18は軟骨の厚みの増加を引き起こすことが示されており、組換え型FGF18（スプリフェルミン）は変形性関節症治療薬としての臨床試験が行われている。近年のプラセボ対照盲検化臨床試験では、FGF18が人工関節手術を要するまでの進行速度を遅らせ、変形性関節症と関連した痛みの進行（WOMACスコアによる）を遅らせる可能性が示されている。マウスやニワトリのホモログの研究からは、FGF18がいくつかの組織で増殖を刺激する多面的な成長因子であることが示唆されており、特にこの作用は肝臓と小腸で顕著である。マウスのFgf18遺伝子のノックアウト研究では、このタンパク質が小脳の正中部構造の増殖と分化を調節している可能性が示唆されている。また心臓では、FGF18はストレスによって誘発される病理的な心肥大を緩和することがマウスで示されている。同様に、肝臓におけるFGF18の過剰発現は化学物質によって誘発された肝損傷後の線維化を緩和することが確認されている。がんとの関係においては、FGF18はいくつかの種類やステージにおいて増加と減少の双方が示されている。しかしながら、FGF18はがんの原因や予後に影響を与える因子ではないようであり、FGF18アナログであるスプリフェルミンを用いた長期の臨床研究では、発がん作用を持たない優れた安全性プロファイルが実証されている。
Title: ETV6 (ETV6)
Section: abstract

ETV6（ETS variant transcription factor 6）またはTEL（translocated ETS leukemia）は、ヒトではETV6遺伝子（以前の名称はTEL遺伝子）にコードされる転写因子である。ETV6タンパク質はさまざまな細胞種、特に血液組織の発生と成長を調節している。ETV6遺伝子には高頻度でさまざまな変異が生じ、致死的となりうるがんが引き起こされる。より具体的には、ETV6は他の遺伝子と融合して特定種のがんの発生や進行を駆動するがん原遺伝子として臨床的に重要である。一方でETV6はがん抑制遺伝子でもあり、末端が切り詰められた不活性型タンパク質が産生されるようになる変異も特定種のがんと関係している。
Title: ETV6 (ETV6)
Section: 遺伝子

ヒトのETV6遺伝子は12番染色体の短腕（p）の13.2（12p13.2）に位置する。遺伝子は8個のエクソンからなり、2つの開始コドンが存在する。そのうちの1つは遺伝子の始まりのエクソン1に位置し、代替的開始コドンはエクソン3の上流に位置する。ETV6遺伝子は全長452アミノ酸からなるタンパク質をコードし、事実上全ての細胞種と組織で発現している。Etv6遺伝子をノックアウトしたマウスは、卵黄嚢の血管新生の欠陥と、間葉系細胞と神経細胞のアポトーシスによる過剰喪失のために胎生10.5日から11.5日の間に致死となる。マウスでの遺伝子操作に基づく他の研究からは、この遺伝子が骨髄における血球形成や血管網の発生と維持に必要であることが示唆されている。
Title: ETV6 (ETV6)
Section: タンパク質

ヒトのETV6タンパク質はETS転写因子ファミリーの一員であるが、標的遺伝子の転写を刺激するのではなく阻害する作用を果たす場合の方が多い。ETV6タンパク質は、N末端のPNT（pointed）ドメイン、中心部に位置する調節ドメイン、C末端のETS型DNA結合ドメインから構成される。PNTドメインは自身や他の転写因子（FLI1など）とオリゴマーを形成し、ETSドメインは調節標的遺伝子内に位置する9–10塩基対配列中の5-GGAA/T-3コンセンサス配列に結合する。ETV6は細胞の分化や成長を調節する他のタンパク質と相互作用し、一例としてETSファミリーの他のメンバーであるFLI1に結合して阻害を行う。FLI1は血小板を形成する巨核球の成熟を促進し、赤芽球が赤血球へ分化するのを防ぐ因子である。ETV6はヒストンアセチルトランスフェラーゼであるHTATIPにも結合する。HTATIPは転写、DNA修復、アポトーシスに関与するさまざまな遺伝子の発現を調節しており、この結合はETV6の転写抑制活性を促進する。
Title: ETV6 (ETV6)
Section: 医学的意義
Subsection: 先天性変異

ETV6で稀にみられるミスセンス変異やその他の機能喪失型変異は、ETV6-related thrombocytopenia（thrombocytopenia 5、THC5）と呼ばれる血小板減少症の一種の原因となる。この疾患は常染色体優性遺伝疾患であり、さまざまな程度の血小板減少（正常値の5%から90%）、軽度から中程度の出血傾向、そして骨髄生検による異常な形態の巨核球（正常より分葉が少ない核など）の検出、大赤血球症で特徴づけられる。THC5は血液のがん（慢性骨髄単球性白血病、急性骨髄性白血病、B細胞性急性リンパ性白血病、混合形質性急性白血病、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫など）や血液以外のがん（皮膚がん、結腸がんなど）、またミオパチー、胃食道逆流症などの非悪性疾患の発生率の増加と関係している。ETV6遺伝子に常染色体優性遺伝変異を抱える、血縁関係のない2つの家系が発見されている。一方の家系の変異はL349Pと呼ばれ、ETV6のDNA結合ドメインに位置する349番のアミノ酸がロイシンからプロリンへ置き換わっている。もう一方の家系の変異はN385fsと呼ばれ、ETV6遺伝子内の5塩基対の欠失によって短縮型ETV6タンパク質が産生される。どちらの変異型タンパク質も正常な核移行が行われず、ETV6タンパク質による標的遺伝子の調節能力が低下する。2つの家系の15人に血小板減少、そのうち5人では急性リンパ性白血病もみられた。L349P家系では、1人に腎細胞がん、もう1人に十二指腸がんもみられたものの、これら2種類のがんとL349P変異との関係についての研究は行われていない。
Title: ETV6 (ETV6)
Section: 医学的意義
Subsection: 先天性変異

=THC5の患者の家族は全血球計算と末梢血塗抹検査標本のスクリーニングによる定期的なモニタリングを行うことで、血液腫瘍への悪性転換によってもたらされる初期変化を検出することが必要である。こうした形質転換が生じた患者は一般的には、家族性ではない同じ血液腫瘍の患者と同様の治療が行われる。悪性でない血液腫瘍や血液以外の固形腫瘍が発生したTHC5の患者も、家族性ではない同じ腫瘍の患者と同様の治療が行われる。ETV6のL349PまたはN385fsの変異と関係した急性リンパ球性白血病では、3人のうち2人は標準的な化学療法に対する感受性が極めて低く、化学療法から骨髄移植へ迅速に移行し、もう1人は死亡した。このことは、これらの変異と関係した急性リンパ球性白血病は積極的治療を必要とすることを示唆している。
Title: ETV6 (ETV6)
Section: 医学的意義
Subsection: 後天性変異

ETV6遺伝子は造血系の前駆細胞でさまざまな変異が生じやすく、さまざまな種類の白血病やリンパ腫が引き起こされる。また、血液以外の組織でも少数の変異が生じ、固形腫瘍が生じる可能性がある。こうした変異は染色体転座を伴っており、12番染色体の短腕12p13.2に位置するETV6遺伝子が他の染色体（稀に同じ染色体）上の遺伝子の近傍へ融合している。このようにして、細胞の悪性成長を促進するキメラタンパク質をコードするがん遺伝子となる融合遺伝子が作り出される。新たに形成されたがんタンパク質のどの部分がその後の悪性化に寄与しているかは明らかではない場合があるが、一般的にはETV6とチロシンキナーゼ活性を有するタンパク質との融合によって、厳密に制御されたチロシンキナーゼから制御を受けず継続的に活性化されたチロシンキナーゼへの変化が生じることで、細胞の悪性転換が促進されることが多い。
Title: ETV6 (ETV6)
Section: 医学的意義
Subsection: 後天性変異

=下の表では、高頻度でETV6との融合が生じる遺伝子と、それらの機能、染色体上の位置、最も一般的な転座、転座によって生じる悪性腫瘍の一覧を示している。こうした転座変異は、さまざまな種類の血液細胞へ分化する多能性造血幹細胞に生じることが一般的である。したがって、ある特定の変異からさまざまな種類の血液腫瘍が生じる可能性がある。骨髄異形成症候群におけるETV6遺伝子変異の存在は、生存期間の短縮と関係している。表に示された融合遺伝子形成転座の他にも、ETV6は非常に稀な症例（1件から10件の報告症例）で他の遺伝子との融合が報告されている。こうした転座では表に示されている血液腫瘍の1つまたは複数の種類が引き起こされる。転座によるETV6遺伝子との融合遺伝子の形成が報告されている遺伝子としては、受容体型チロシンキナーゼ遺伝子FGFR3、非受容体型チロシンキナーゼ遺伝子ABL2、NTRK3、JAK2、SYK、FRK、LYN、転写因子遺伝子MN1、PER1、ホメオボックス型転写因子遺伝子CDX2、受容体型プロテインチロシンホスファターゼ遺伝子PTPRR、核内ホルモン受容体コアクチベーター遺伝子NCOA2、免疫グロブリン重鎖遺伝子IGH@、酵素遺伝子TTL（α-チューブリンへのチロシンの付加と脱離）、GOT1（アスパラギン酸トランスアミナーゼ）、ACSL6（長鎖脂肪酸CoAリガーゼ）、トランスポーター遺伝子ARNT（リガンド結合型芳香族炭化水素受容体の核移行を促進し、生体異物代謝に関与する遺伝子の発現を促進する）、機能未知遺伝子CHIC2、MDS2、FCHO2、BAZ2A、未アノテーション遺伝子STL（長いオープンリーディングフレームを持たない）がある。ETV6遺伝子の少なくとも9種類のフレームシフト変異が成人のT細胞型急性リンパ性白血病症例の約12%と関係している。こうした変異は遺伝子への挿入または欠失を伴い、末端が切り詰められた不活性なETV6タンパク質の産生をもたらす。これらの変異は他のがん遺伝子NOTCH1の変異と共に生じていることが一般的である。NOTCH1遺伝子はETV6とは無関係にT細胞型急性リンパ性白血病と関係している。こうしたETV6遺伝子のサプレッサー変異がこの種の白血病の発生または進行に寄与する因子である可能性が示唆されている。
Title: ETV6 (ETV6)
Section: 医学的意義
Subsection: 後天性変異

==受容体型チロシンキナーゼや非受容体型チロシンキナーゼの遺伝子に対するETV6遺伝子の融合に続発する血液腫瘍を発症した患者は、チロシンキナーゼ阻害薬治療に対する感受性がある可能性がある。一例として、PDGFRAまたはPDGFRB遺伝子融合によるクローン性好酸球増多症の患者は、チロシンキナーゼ阻害薬イマチニブによる治療によって長期的な完全寛解がみられる。ラロトレクチニブ、エヌトレクチニブ、メレスチニブやその他広域に作用するチロシンキナーゼ阻害薬はNTRK3遺伝子を標的とする。こうした薬剤の多くでETV6-NTRK3関連固形腫瘍に対する治療の第I・II相臨床試験が行われており、この融合遺伝子と関係した血液腫瘍の治療に対する有効性が最終的に証明される可能性がある。臨床試験では第一世代チロシンキナーゼ阻害薬ソラフェニブ、スニチニブ、ミドスタウリン、レスタウルチニブはFLT3遺伝子融合と関係した急性骨髄性白血病の治療にある程度の有望性が示されており、FLT3阻害選択性が極めて高い第二世代チロシンキナーゼ阻害薬キザルチニブとクレノラニブはFLT3遺伝子融合と関係した再発性・難治性の急性骨髄性白血病の治療に大きな有望性を示している。ETV6-FLT3関連骨髄/リンパ系新生物の患者1人はスニチニブで、そして再発後はソラフェニブで短期寛解がみられ、このことはETV6-FLT3関連血液腫瘍の治療に対するFLT3チロシンキナーゼ阻害薬の有用性を示唆している。PCM1-JAK2またはBCR-JAK2融合遺伝子と関連した血液腫瘍の2人の患者では、チロシンキナーゼ阻害薬ルキソリチニブに応答して、どちらも短期間（12か月）ではあるものの、完全な細胞遺伝学的寛解がみられた。このことから、JAK2を標的とするチロシンキナーゼ阻害薬もETV6-JAK2融合遺伝子と関係した血液腫瘍の治療にある程度の有用性を示す可能性があることが示唆される。SYKチロシンキナーゼの阻害薬TAK-659は進行悪性リンパ腫に対する第I相臨床試験が進行中であり、ETV6-SYK融合遺伝子と関係した疾患の治療に対する有用性が証明される可能性がある。SYKまたはFRKチロシンキナーゼ遺伝子に対するETV6遺伝子融合と関係した血液腫瘍はチロシンキナーゼ阻害薬治療に対する感受性が示される可能性がある。一方、ETV6-RUNX1関連急性リンパ性白血病の小児は特に予後良好なサブグループであるため、ほぼ一様にスタンダードリスク群に対する化学療法プロトコルでの治療が行われている。ETV6遺伝子と他の転写因子遺伝子との融合と関係した血液腫瘍は、ETV6や融合パートナーの転写因子の標的遺伝子発現調節機能の喪失または獲得を反映しているようである。こうした遺伝子融合は、細胞の成長、増殖や生存に影響を与える遺伝子産物の産生またはその喪失をもたらす。ETV6-RUNX、ETV6-MN1、ETV6-PER1、ETV6-MECOM融合遺伝子に関するin vitro研究はこの考えを支持している。ETV6-MECOM融合遺伝子はETV6由来のプロモーターに駆動されて過剰発現が行われるのに対し、ETV6-RUNX、ETV6-MN1、ETV6-PER1融合遺伝子はETV6の遺伝子発現抑制活性を欠いたキメラタンパク質の産生を引き起こす。ETV6遺伝子とARNT、TTL、BAZ2A、FCHO2、MDS2、CHIC2との融合も同様にETV6の転写因子活性の喪失をもたらす。ETV6遺伝子とホメオボックス遺伝子（CDX2、PAX5、MNX1など）との融合は、ETV6と融合パートナーのいずれかまたは双方の転写因子活性を欠くキメラタンパク質の産生をもたらす。いずれの場合も、こうした融合遺伝子と関係した血液腫瘍はその表現型に基づいて標準的な化学療法プロトコルによる治療が行われる。
Title: ETV6 (ETV6)
Section: 医学的意義
Subsection: 固形腫瘍

ETV6遺伝子の変異は、固形腫瘍とも関係している。特に、特定種のがんではETV6-NTRK3融合遺伝子が生じており、がん化を駆動していると考えられている。こうしたがんには、乳腺分泌癌（若年性乳癌）、耳下腺やその他の唾液腺の乳腺相似分泌癌、乳児型線維肉腫、先天性中胚葉性腎腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、放射線誘発性甲状腺乳頭癌などが含まれる。
Title: ETV6 (ETV6)
Section: 医学的意義
Subsection: 固形腫瘍

=ETV6遺伝子関連固形腫瘍の治療は、ETV6遺伝子関連血液腫瘍ほどには進展していない。ETV6-NTRK3遺伝子関連固形腫瘍にはNTRK3のチロシンキナーゼ活性に特異的なチロシンキナーゼ阻害薬が有用な治療となる可能性が提唱されている。NTRK全般、そしてALK、ROS1チロシンキナーゼに対する阻害薬であるエヌトレクチニブは、ETV6-NTRK3融合遺伝子関連乳腺相似分泌癌の患者1人の治療で有用性が示されており、ETV6-NTRK3融合遺伝子関連腫瘍の治療へ向けたNTRK3指向性チロシンキナーゼ阻害薬の臨床開発を支持する結果が得られている。ETV6-NTRK3を含む、変異型、過剰活性型のチロシンキナーゼと関係した広範囲の固形腫瘍に対し、NTRK1、NTRK2、NTRK3チロシンキナーゼに対する非選択的阻害薬であるラロトレクチニブ治療の有効性を検討するため臨床試験の計画が行われている。
Title: CD46 (CD46)
Section: abstract

CD46 (cluster of differentiation 46) は、MCP(Membrane Cofactor Protein)としても知られる。CD46は、補体制御タンパク質である。
Title: CD46 (CD46)
Section: 遺伝子

CD46の遺伝子は、補体系の構造成分をコードする他の遺伝子とともに、染色体 1q 32上のクラスター内にある。
Title: CD46 (CD46)
Section: 機能

CD46のタンパク質は、補体の反応を阻止する。CD46のタンパク質は、補体成分C3bおよびC4bと結合し、I 因子（serine protease factor I、セリンプロテアーゼ第I因子）の補因子として働き、C3bとC4bを分解する。CD46は、この活性により、宿主細胞を補体による損傷から保護する。C3bとC4bはどちらも重要な補体を活性化するフラグメントである。CD46は赤血球を除くほぼすべての細胞で発現されている。CD46の遺伝子の変異は、流産、糸球体腎炎、aHUS（非定型溶血性尿毒症症候群）に関与している可能性がある。
Title: CD46 (CD46)
Section: 臨床的意義

CD46は、少なくとも11種類の病原体の受容体である。麻疹ウイルス ヒトヘルペスウイルス-6 (HHV-6)、アデノウイルスの(BとD), および病原性ナイセリア属（淋菌）の IV 型線毛の受容体となる。CD46 は膜貫通領域を１か所含むⅠ型の膜タンパク質である。
Title: GSK-3β (Glycogen synthase kinase-3 beta)
Section: abstract

GSK-3βまたはGSK3B（英: glycogen synthase kinase-3 beta）は、ヒトではGSK3B遺伝子にコードされる酵素（プロテインキナーゼ）である。GSK-3βの調節や発現の異常は、双極性障害の感受性の増大と関係している。
Title: GSK-3β (Glycogen synthase kinase-3 beta)
Section: 機能

GSK-3は、グリコーゲンシンターゼをリン酸化して不活性化する因子として同定された、プロリン指向性セリン/スレオニンキナーゼである。2種類のアイソザイムGSK-3αとGSK-3βのアミノ酸配列は高度な相同性を示す。GSK-3βはエネルギー代謝、神経細胞の発生やパターン形成に関与している。
Title: GSK-3β (Glycogen synthase kinase-3 beta)
Section: 疾患との関係

マウスでのGsk3b遺伝子座のホモ接合型破壊は、妊娠中期での致死となる。この致死表現型は、TNFの阻害によってレスキューされる。ヒトのGSK3B遺伝子の2つのSNP、rs334558（-50T/C）とrs3755557（-1727A/T）は、双極性障害におけるリチウム治療の有効性と関係している。
Title: GSK-3β (Glycogen synthase kinase-3 beta)
Section: シグナル伝達経路

結節性硬化症モデルでは、TSC2の喪失によって引き起こされたGSK-3βの活性やタンパク質合成の変化は、ERK1/2の薬理的阻害によって回復することが示されている。
Title: GSK-3β (Glycogen synthase kinase-3 beta)
Section: 相互作用

GSK-3βは次に挙げる因子と相互作用することが示されている。
Title: A20/TNFAIP3 (TNFAIP3)
Section: abstract

A20またはTNFAIP3（英：tumor necrosis factor alpha-induced protein 3）とは、A20（TNFAIP3）遺伝子にコードされるタンパク質である。NF-κBによるシグナルを強力に抑制する。近年、A20（TNFAIP3）が慢性炎症を背景とした悪性リンパ腫の発症に関わっているとされ注目されている。この項目ではタンパク質をA20、遺伝子をA20（イタリック体）として区別する。
Title: A20/TNFAIP3 (TNFAIP3)
Section: 役割

A20（またはTNFAIP3）は当初TNF-αによって急速に誘導されるタンパク質遺伝子として発見された。その後、TNF-α以外にも、Toll様受容体などNF-κBの転写促進が起こる他のシグナルでもA20が誘導されることがわかり、さらにA20がNF-κBのシグナルを抑制し、NF-κBの過剰な活性化を起こさないよう調節していることがわかった。このようにしてA20はTNF-αを介して炎症の制御に働いており、そのためA20をノックアウトしたマウスでは全身の臓器で炎症が収まらず生後ほどなくして死に至る。A20のNF-κB調節機構は多面的である。まずRIP（receptor interacting protein）のK63ポリユビキチン鎖を切断しIKKを抑制することに加え、RIPのK48ポリユビキチン化を促進することでRIPの分解を誘導するほか、NF-κBを活性化している直鎖状ユビキチンに結合することでTNF受容体に集積しNF-κBの活性化を阻害することが知られている。
Title: A20/TNFAIP3 (TNFAIP3)
Section: 構造

A20タンパク質は、N末端側にOTUドメインと呼ばれる脱ユビキチン化酵素部分と、C末端側に7つのジンクフィンガードメインを持っている。OTUドメインはRIPのK63ポリユビキチン鎖を切断するというような脱ユビキチン化の活性がある。一方、C末端側のジンクフィンガーであるが、4つ目のジンクフィンガーがRIPのK48ポリユビキチン化に関わっており、また7つ目のジンクフィンガー（ZF7）は直鎖状ユビキチンを認識して結合する。
Title: A20/TNFAIP3 (TNFAIP3)
Section: 疾患関連

NF-κBはB細胞をはじめとして多くの細胞の増殖・生存に関わっており、従ってこれを抑制しているA20の機能不全が異常な増殖に寄与しうる。悪性リンパ腫のうち、ホジキンリンパ腫やMALTリンパ腫の20～30%にA20の不活性化（ジンクフィンガーを持つC末端側の欠失等）が見られ、これがリンパ腫の発症の要因となっている。この他、A20遺伝子の多型が全身性エリテマトーデスや関節リウマチに関わっていることが知られている。
Title: Mre11 (MRE11A)
Section: abstract

Mre11 (Meiotic Recombination 11) はヒトから出芽酵母まで広範な真核生物に保存されている遺伝子。
Title: Mre11 (MRE11A)
Section: ヒトの遺伝病との関連

Mre11のヒトホモログ遺伝子もMre11と呼ばれる、ヒトのMRE11は、毛細血管拡張性運動失調症のバリアントの一つAtaxia telengectasia like disorder(ATLD)の原因遺伝子の一つ。また、Mre11と複合体を形成するXrs2のヒトホモログであるNbs1は、同じく毛細血管拡張性運動失調症のバリアントのナイミーヘン症候群の原因遺伝子である。
Title: Mre11 (MRE11A)
Section: タンパク質の生化学的性質

Mre11タンパク質はホスホエステラーゼのコンセンサス配列をN末端領域にもつ。Mre11タンパク質はRad50とXrs2タンパク質と複合体を形成して働く。
Title: Mre11 (MRE11A)
Section: 出芽酵母MRE11の役割

MRE11は体細胞期には相同組換え修復とNHEJ (Non-homologous end-joining) 修復反応の両方に関与する。減数分裂期には減数分裂期組換えの開始反応であるDNA二重鎖切断 (DSB) の形成過程と、その後の末端の消化の二つのプロセスに関与する。
Title: 7-デヒドロコレステロールレダクターゼ (7-Dehydrocholesterol reductase)
Section: abstract

7-デヒドロコレステロールレダクターゼ（7-dehydrocholesterol reductase、DHCR7）は、ヒトのDHCR7遺伝子にコードされているタンパク質である。
Title: 7-デヒドロコレステロールレダクターゼ (7-Dehydrocholesterol reductase)
Section: 機能

このタンパク質はNADPHを用いて7-デヒドロコレステロール(7-DHC)からコレステロールを合成する酵素である。DHCR7遺伝子には7-デヒドロコレステロール(EC 1.3.1.21)がコードされており、これは哺乳動物におけるステロール生合成の最後から2番目の酵素である。この酵素はステロールΔ8-Δ7イソメラーゼによって導入されたC(7-8)二重結合を除去する。
Title: 7-デヒドロコレステロールレダクターゼ (7-Dehydrocholesterol reductase)
Section: 病理学

欠損症はスミス-レムリ-オピッツ症候群（コレステロール代謝異常による先天性奇形疾患）に関連する。
Title: サイクリンB1 (Cyclin B1)
Section: abstract

サイクリンB1（英: cyclin B1）は、ヒトではCCNB1遺伝子にコードされるタンパク質である。
Title: サイクリンB1 (Cyclin B1)
Section: 機能

サイクリンB1は有糸分裂に関与する調節タンパク質である。サイクリンB1はp34（CDK1）と複合体を形成し、成熟促進因子（MPF）を形成する。CCNB1遺伝子の転写産物には恒常的に発現しているものと細胞周期によって調節されるものの2種類が見つかっており、後者は主にG2/M期に発現する。これらではそれぞれ異なる転写開始部位が用いられている。サイクリンB1は、有糸分裂への従事を決定する際の「全か無か」のスイッチ的挙動に寄与する。その活性化はよく調節されており、いったん活性化されたサイクリンB1-Cdk1複合体が不活性化されることがないよう、ポジティブフィードバックループによる保証が行われている。サイクリンB1-Cdk1は、染色体凝縮や核膜の解体、紡錘体極の組み立てなど、有糸分裂の初期のイベントに関与している。活性化されたサイクリンB1-Cdk1は13Sコンデンシンをリン酸化して活性化し、コンデンシンは染色体凝縮を補助する。また、核膜はラミンのネットワークによって支えられた巨大なタンパク質複合体を含む膜構造体であり、サイクリンB1-Cdk1によるラミンのリン酸化はこのネットワークの解離を引き起こし、核膜は構造的完全性が損なわれて解体される。核膜の崩壊は、紡錘体の染色体への接近を可能にする重要なイベントである。
Title: サイクリンB1 (Cyclin B1)
Section: 調節

全てのサイクリンと同様、サイクリンB1の濃度は細胞周期を通じて変動する。有糸分裂の直前の細胞には多量のサイクリンB1が存在するが、Wee1キナーゼによるCdk1のリン酸化のために不活性状態となっている。この複合体はホスファターゼCdc25による脱リン酸化によって活性化される。Cdc25は細胞内に常に存在するが、リン酸化によって活性化される。Cdc25の活性化のトリガーとして考えらえているのは、サイクリンA-Cdkによるリン酸化であり、この複合体は細胞周期においてサイクリンB1-Cdkよりも前の段階で機能する。また、活性型のCdk1もCdc25をリン酸化して活性化することができるため、自身を活性化するポジティブフィードバックループが形成されることとなる。サイクリンB1-Cdk1は活性化されると、有糸分裂の以降の段階では活性状態に維持される。サイクリンB1-Cdk1の活性は細胞内局在によっても調節される。有糸分裂より前の段階ではほぼすべてのサイクリンB1が細胞質に位置しているが、有糸分裂前期の終盤に核内へ再局在する。この移行はサイクリンB1のリン酸化によって調節されており、複合体の活性調節がCdk1のリン酸化を介して行われるのとは対照的である。サイクリンB1のリン酸化は核内への移行を引き起こし、またこのリン酸化は核外搬出シグナルを遮断して核からの搬出を妨げる。サイクリンB1はPoloキナーゼとCdk1によってリン酸化され、ここでもサイクリンB1-Cdk1の運命を決定するポジティブフィードバックループが形成される。有糸分裂の終結時にはサイクリンB1はAPCによる分解の標的となり、細胞は有糸分裂を脱することが可能となる。
Title: サイクリンB1 (Cyclin B1)
Section: 相互作用

サイクリンB1はCDK1、GADD45A、RALBP1と相互作用することが示されている。
Title: サイクリンB1 (Cyclin B1)
Section: がん

がんの特徴の1つは細胞周期の調節の欠如である。サイクリンB1の役割はG2期からM期への移行であるが、サイクリンB1が過剰発現しているがん細胞では、パートナーとなるCdkへの結合によって無制御な細胞増殖が引き起こされる場合がある。Cdkとの結合は不適切な時期に基質のリン酸化を引き起こし、調節を受けない増殖をもたらす場合がある。この異常はがん抑制タンパク質であるp53の不活性化の影響としても引き起こされ、野生型のp53はサイクリンB1の発現を抑制することが示されている。これまでの研究では、サイクリンB1の高発現は、乳がん、子宮頸がん、胃がん、大腸がん、頭頸部扁平上皮がん、非小細胞肺がん、結腸がん、前立腺がん、口腔がん、食道がんなどさまざまながんでみられることが示されている。多くの場合、サイクリンB1の高レベルの発現は腫瘍細胞の不死化、染色体不安定性に寄与する異数性や特定のがんのaggressiveness（急速な進行）が生じるより前の段階でみられる。こうした高レベルのサイクリンB1は腫瘍の浸潤性や悪性度と関係しているため、サイクリンB1の濃度はがん患者の予後の判断にも利用することができる。例えば、サイクリンB1-CDK1の発現の増加は乳がん組織で有意に高く、乳がんのリンパ節転移を増加させることが示されている。サイクリンB1は核または細胞質に存在し、過剰発現は各場所で悪性化に影響を与える。活性が弱い細胞質のサイクリンB1と比較して、核に優位なサイクリンB1の発現はより予後が悪い。この傾向は食道がん、頭頸部扁平上皮がん、乳がんでみられる。
Title: サイクリンB1 (Cyclin B1)
Section: がん
Subsection: ダウンレギュレーションとがんの抑制

サイクリンB1の過剰発現が行われる正確な機構は完全には解明されていないが、サイクリンB1のダウンレギュレーションによって腫瘍の縮小が引き起こされる場合があることが示されている。そのため、サイクリンB1を分解標的とする遺伝子またはタンパク質のデリバリーはがん抑制治療の選択肢となる可能性がある。これまでの研究では、サイクリンB1は腫瘍細胞の生存と増殖に必須であり、その発現レベルの低下は腫瘍細胞特異的に細胞死を引き起こし、正常細胞の細胞死は引き起こさないことが示されている。サイクリンB1の減少によって細胞は細胞周期のG2期で停止し、染色体の凝縮と整列が妨げられることで細胞死が誘導される。しかしながら、サイクリンB1特異的なダウンレギュレーションは、Cdk1、Cdc25c、Plk1、サイクリンAなど、G2期からM期への移行を促進する他の分子には影響しなかった。そのため、サイクリンB1に加えてこれらの変異を修正する治療遺伝子のデリバリーが、がん抑制治療の有力な選択肢となると考えられる。
Title: サイクリンB1 (Cyclin B1)
Section: がん
Subsection: 腫瘍抗原

がんの初期段階ではサイクリンB1濃度が高く、このことは免疫系に認識され、抗体やT細胞が産生される。そのため、免疫反応のモニタリングによる初期のがんの発見の可能性がある。ELISAによってサイクリンB1を認識する抗体の測定を行うことができる。
Title: サイクリンB1 (Cyclin B1)
Section: がん
Subsection: 乳がん

サイクリンB1の発現レベルは、乳がん患者の予後の判断のためのツールとして利用できる。サイクリンB1の細胞内濃度は、がんの予後に重要な意味を持つ。核内の高レベルのサイクリンB1は、腫瘍グレードの高さ、腫瘍サイズの大きさ、転移確率の高さと関係しており、そのため高レベルのサイクリンB1は予後の悪さの予測因子となる。
Title: サイクリンB1 (Cyclin B1)
Section: がん
Subsection: 肺がん

非小細胞肺がんに関する研究では、高レベルのサイクリンB1が予後の悪さと関係していることが示されている。また、この発現レベルの相関は扁平上皮がんの患者においてのみみられることも示された。このことは、サイクリンB1発現の初期非小細胞肺がん患者の予後マーカーとしての可能性を示している。
Title: NUMB_(タンパク質) (NUMB (gene))
Section: abstract

NUMBは、ヒトではNUMB遺伝子にコードされるタンパク質であり、発生時の細胞運命の決定に関与している。NUMBはMDM2によってプロテアソーム依存的分解が誘導される膜結合タンパク質であり、EPS15、LNX1、NOTCH1と結合することが示されている。NUMB遺伝子には、異なるアイソフォームをコードする複数の転写バリアントが報告されている。NUMBの機能は進化的に保存されているようである。Numbは無脊椎動物と哺乳類の双方で広く研究されているが、その機能が最もよく理解されているのはショウジョウバエDrosophilaにおいてである。Numbは発生時の非対称細胞分裂に重要な役割を果たしており、中枢・末梢神経系において娘細胞がそれぞれ異なる細胞運命をたどるよう制御している。神経発生時にはNumbは母細胞の片側に局在し、その結果、細胞分裂後は一方の娘細胞に選択的に分布することとなる。こうした非対称性によって、Numbを含む細胞はもう一方の娘細胞とは異なる分化運命を獲得する。
Title: NUMB_(タンパク質) (NUMB (gene))
Section: 機能

無脊椎動物と哺乳類の双方において、Numbは神経発生時にの末梢・中枢神経系における二者択一的細胞運命決定を制御している。細胞分裂時には、Numbは前駆細胞の一方の端に非対称的に局在して一方の娘細胞のみへ分離され、そこで運命決定を行う。Numbシグナルは、こうした非対称細胞分裂後の二者択一的細胞運命決定に重要な役割を果たしている。一方の娘細胞、一般的にはNumbを受け取った側の細胞は神経への運命が決定され、発生中の神経系へ分布することとなる。もう一方の娘細胞は前駆細胞となって親細胞の役割を引き継ぎ、増殖を維持する。増殖や分化における役割に加えて、Numbは腫瘍形成や、神経前駆細胞の遊走時の走化性シグナルへの応答にも関与していることが示されている。哺乳類では、Numbタンパク質には選択的スプライシングによる4種類のアイソフォームが存在する。さらに、NumbのホモログであるNUMBL（Numb-like）と呼ばれるタンパク質も存在する。哺乳類におけるNumbの役割に関する理解はショウジョウバエほどには進んでいないが、さまざまな形態のNumbが前駆細胞性促進機能や分化促進機能を持つことが知られている。こうしたさまざまな形態のNumbとそれらの機能との複雑な関係の理解には、さらなる研究が必要である。
Title: NUMB_(タンパク質) (NUMB (gene))
Section: 非対称性局在

無脊椎動物と哺乳類の双方において、NumbはPins/Gαi複合体や、Par3（Bazooka）、Par6、非典型PKC（aPKC）からなるPAR複合体によって局在が引き起こされる。感覚器前駆細胞（sensory organ precursor、SOP）では、PARタンパク質は細胞の後極に局在し、Pins/Gαi複合体は前極に局在している。その結果、前後方向に二分される細胞分裂によって同じサイズの娘細胞が形成される。神経幹細胞（neuroblast）では、どちらの複合体もapical cortexに局在して頂端部/基底部方向に二分される細胞分裂を引き起こし、娘細胞のサイズは著しい非対称性を示す。SOPでNumbの局在が引き起こされる機構の1つとして、PAR複合体による機構が提唱されている。分裂前細胞では複雑なリン酸化カスケードを介してaPKCがNumbをリン酸化し、Numbの細胞膜親和性が低下する。その結果、NumbはaPKCが存在する側の極から放出され、aPKCが存在しない側の極の存在量が増加する。このようにしてNumbの非対称分布が確立され、母細胞の片側にNumb/Pon（partner of numb）の三日月形分布が形成される。Ponも有糸分裂時には非対称局在を示し、Numbに結合して固定するアダプタータンパク質として機能する。Ponの局在はInscまたはFrizzled-Wntシグナル伝達経路によって制御されている。
Title: NUMB_(タンパク質) (NUMB (gene))
Section: 細胞増殖や分化における役割
Subsection: Notchシグナルの阻害による分化

細胞分化におけるNumbの主な機能は、幹細胞や前駆細胞の自己複製能の維持に必須なNotchシグナルの阻害因子としての機能である。Notchは膜貫通シグナル伝達受容体であり、DSL（Delta/Serrate/LAG-2）ファミリーのリガンドによって活性化される。ショウジョウバエでは、NotchはDeltaとSerrateを結合する。ヒトで対応するリガンドはそれぞれDelta-like、Jaggedと呼ばれる。これらのリガンド自体も膜貫通タンパク質である。Notch受容体にリガンドが結合すると、Notchの細胞内断片（NICD）は細胞質に放出されて核へ輸送され、そこでEP300やヒストンアセチルトランスフェラーゼなどの結合パートナーと複合体を形成してNotch標的遺伝子に対する転写因子として機能する。Notchの標的遺伝子としてはHES、HEY遺伝子ファミリーがあり、これらの遺伝子のタンパク質産物は組織特異的転写因子に対するリプレッサーとして機能することで、細胞の自己複製能が維持される。
Title: NUMB_(タンパク質) (NUMB (gene))
Section: 細胞増殖や分化における役割
Subsection: ユビキチン化経路を介したNotchシグナルの阻害

NumbはNotchシグナル活性に対抗することで、細胞運命決定に機能する。こうした関係の分子的基盤は、膜結合型Notch1のユビキチン化と受容体活性化後のNICDの分解に依存しているようである。NumbのNotch1ユビキチン化能は、Notch1シグナル活性の機能的阻害と直接相関している。ユビキチン化経路は、プロテアソームによる分解のための標識を特定のタンパク質に直接付加することで、そのタンパク質をリサイクリング過程に差し向けるものである。この過程は多段階からなり、遊離型ユビキチンはまず活性化酵素（E1）に付加され、その後結合酵素（E2）へ転移される。E2はリガーゼ（E3）と結合し、E3はユビキチンを特定のタンパク質基質へ選択的に転移するためのアダプターとして機能する。NumbはE3ユビキチンリガーゼItchのリン酸化チロシン結合ドメインとの相互作用を介し、膜結合型Notch1受容体に対して選択的に標識を付加する。NumbとItchは協働的に機能し、活性化前の全長の膜結合型Notch受容体のユビキチン化を促進する。しかしながら、Numbだけでも受容体活性化後の切断産物であるNICDをプロテアソーム分解へ標的化し、核への移行を防ぐ機構が存在するようである。
Title: NUMB_(タンパク質) (NUMB (gene))
Section: 細胞増殖や分化における役割
Subsection: Sanpodoを介したNotchシグナルの阻害

NumbはNotchに対して選択的なエンドサイトーシスと分解を引き起こすことで、Notchシグナルのアンタゴニストとして作用する。ショウジョウバエにおける他の機構としては、Sanpodoと呼ばれるタンパク質が関与する機構が提唱されている。SanpodoはNotchとNumbの双方に結合するタンパク質である。細胞膜に位置するタンパク質SanpodoはNotchの活性化に必要であり、Notchの切断を促進して核内でのNICDシグナルを促進する。NumbはSanpodoをNotchシグナルの活性化因子から阻害因子に変換することで、娘細胞間のNotchシグナルの差異を強化する。Numbを含む娘細胞では、SanpodoはNumbによるNotchの阻害を可能にする。一方Numbを含まない細胞では、SanpodoはNotchシグナルを増強する。そのため、SanpodoはNotchシグナルを特定の閾値よりも高くまたは低く維持する役割を果たしている。
Title: NUMB_(タンパク質) (NUMB (gene))
Section: ショウジョウバエのNumb

Numbはショウジョウバエで最も広く研究されており、特に感覚器前駆細胞と神経母細胞における研究が進んでいる。
Title: NUMB_(タンパク質) (NUMB (gene))
Section: ショウジョウバエのNumb
Subsection: 外部感覚器の発生

ショウジョウバエの外部感覚器は、neuron、樹状突起を覆うsheath、hair/shaft、socketという4つの細胞からなり、hairとsocketは外側に位置する支持細胞であると考えられている。これら4つの細胞は全て、感覚器前駆細胞（SOP）に由来する。適切な指示に応答して、まずSOPは2つの二次前駆細胞へと分裂する。後部の娘細胞はpIIa細胞、前部の娘細胞はpIIb細胞と呼ばれる。pIIa細胞は分裂してhairとsocketとなり、pIIb細胞からはneuronとsheathが生み出される。SOPは非対称分裂を行い、Numbの分布に依存して異なる運命を持つ娘細胞が生み出される。Numbは有糸分裂までは細胞質に均質に分布しているが、分裂時には細胞の前部の極に選択的に局在する。そのため、SOPの分裂時にNumbはpIIb娘細胞へ選択的に分配される。Numbの機能喪失によってSOP細胞からpIIa細胞への不適切な分化が引き起こされ、4つの支持細胞が生み出される。SOPでNumbの機能喪失変異を有するハエは感覚神経が大きく減少し、無感覚（numb）となる。Notchの機能獲得変異も同様の表現型を示す。SOP分裂時のNumbの異所性発現は反対の影響をもたらし、全てpIIb細胞となって支持細胞が存在しなくなる。SOPにおけるNotchシグナル伝達経路の構成要素の機能喪失変異によって2つのpIIb細胞への分裂が引き起こされることから、NumbはNotchシグナルの阻害によってpIIb型細胞運命の獲得を促進していることが示唆される。このように、SOP分裂時のNumbの非対称分布は娘細胞が異なる細胞運命を獲得するために必要となる。
Title: NUMB_(タンパク質) (NUMB (gene))
Section: ショウジョウバエのNumb
Subsection: 神経母細胞

神経母細胞（GMC）は、ショウジョウバエの中枢神経系における神経幹細胞（neuroblast）の分裂に由来する細胞である。神経幹細胞は、母細胞と同様の前駆細胞と、分裂して神経を生み出すGMCへと分裂する。母細胞である神経幹細胞は頂端側と基底側に分裂し、基底部に局在するNumbはGMCへ分配される。