shintaro-ozaki/entity-explanation huggingface dataset:
Title: ミエロペルオキシダーゼ (Myeloperoxidase)
Section: 疾患

ミエロペルオキシダーゼ欠損症はこの酵素の遺伝的欠損であり、免疫不全の症状を呈する。抗MPO抗体は様々な血管炎、特に急速進行性糸球体腎炎と好酸球性多発血管炎性肉芽腫症に関与している。これは核周辺型抗好中球細胞質抗体(P-ANCA)として検出され、多発血管炎性肉芽腫症に関連し、細胞質型ANCA(C-ANCA)として検出されるプロテイナーゼ3(PR3)抗体と対照的である。最近の研究により、MPOレベルと冠動脈疾患の重症度が相関することが分かった。これは、ミエロペルオキシダーゼが動脈硬化の病変と粥腫の不安定性に重要な役割を持つことを示唆する。
Title: ミエロペルオキシダーゼ (Myeloperoxidase)
Section: 応用

2003年の研究で、胸痛のある患者に対する、鋭敏な心筋梗塞の予測因子としてMPOを用いる、という可能性が示唆された。それ以来、MPOテストの実用化に向けて100以上の論文が発表されている。Heslop等による最近の研究によると、MPOレベルの上昇は、その後13年間での心疾患による死亡リスクを2倍にする。また、MPOとCRP(C反応性蛋白)を同時に評価することで、CRP単体よりも正確なリスクの予測が可能だった。MPOによる免疫染色は急性骨髄性白血病の診断において、細胞が骨髄由来であることを示すのに用いられる。だが、最近はより簡便な方法としてフローサイトメトリーがある。また、骨髄性肉腫はMPO染色陽性だが、リンパ腫は陰性である。この2つの疾患は見かけ上類似しているため、この鑑別にMPO染色は重要である。ミエロペルオキシダーゼは既知のヒトの酵素で唯一、カーボンナノチューブを分解できる。このことは、ドラッグデリバリーシステムに用いるナノチューブが組織に蓄積する、という懸念を和らげるものである。
Title: ミエロペルオキシダーゼ (Myeloperoxidase)
Section: 参照

緑色腫
Title: LRRK2 (LRRK2)
Section: abstract

LRRK2（leucine-rich repeat kinase 2）は、Dardarin（バスク語で「震え」を意味する"dardara"に由来する）やPARK8（初期にパーキンソン病との関係が明らかにされたことに由来する）の名称でも知られるプロテインキナーゼであり、ヒトではLRRK2遺伝子によってコードされる。LRRK2はロイシンリッチリピートキナーゼファミリーのメンバーである。LRRK2遺伝子の変異はパーキンソン病やクローン病のリスクの増加と関係している。
Title: LRRK2 (LRRK2)
Section: 機能

LRRK2は、アルマジロリピート（ARM）領域、アンキリンリピート（ANK）領域、ロイシンリッチリピート（LRR）ドメイン、キナーゼドメイン、GTPアーゼ（ROC）ドメイン、COR（C-terminal of ROC）ドメイン、WD40ドメインを持つ。このタンパク質は主に細胞質に存在するが、ミトコンドリア外膜とも結合している。LRRK2はパーキンのC末端のR2 RINGフィンガードメインと相互作用し、パーキンはLRRK2のCORドメインと相互作用する。神経芽腫細胞やマウス皮質神経細胞において、LRRK2変異体の発現はアポトーシスによる細胞死を誘導する。常染色体優性型パーキンソン病への関与が示唆されている変異型LRRK2の発現は、in vivoと培養神経細胞の双方で神経突起の長さや分枝の減少を引き起こす。この効果はマクロオートファジーの変化がその一因となっており、プロテインキナーゼAによるオートファジータンパク質LC3の調節によって阻害される。G2019SやR1441C変異はシナプス後のカルシウムバランスの異常を引き起こし、マイトファジーによって樹状突起からミトコンドリアの過剰な除去をもたらす。LRRK2はシャペロン介在性オートファジー（chaperone-mediated autophagy）の基質でもある。
Title: LRRK2 (LRRK2)
Section: 臨床的意義

LRRK2遺伝子の変異はパーキンソン病8型（PARK8）と関係している。G2019S変異ではキナーゼ活性の亢進がみられ、この変異は白人の家族性パーキンソン病の原因として比較的広くみられる。この変異は孤発性パーキンソン病を引き起こしている可能性もある。変異が生じるグリシン残基は全ての生物種のキナーゼドメインで保存されている。G2019S変異は、LRRK2遺伝子の変異としてパーキンソン病の原因となることが実証されている少数の例の1つである。G2019S変異は西洋諸国で最も一般的な変異であり、北アメリカの白人のパーキンソン病の全ての症例の約2％を占める。またこの変異は特定の集団に高頻度でみられ、アシュケナジムのパーキンソン病患者の約20%、北アフリカのベルベル人に祖先を持つパーキンソン病患者の約40%に見つかる。ゲノムワイド関連解析によってLRRK2はパーキンソン病だけでなくクローン病とも関係していることが示されており、この2つの疾患が共通した経路を持つことが示唆されている。
Title: マクロファージコロニー刺激因子 (Macrophage colony-stimulating factor)
Section: abstract

マクロファージコロニー刺激因子（マクロファージコロニーしげきいんし、macrophage colony-stimulating factor；M-CSF）またはコロニー刺激因子1（colony stimulating factor 1；CSF1）は、造血幹細胞をマクロファージやその他の関連細胞に分化させる分泌型サイトカインである。また、真核細胞は、細胞間のウイルス感染に対抗するためにM-CSFを産生する。M-CSFは、実験的に報告されている3つのコロニー刺激因子の内の1つである。M-CSFは、コロニー刺激因子1受容体に結合する。また、M-CSFは胎盤の形成にも関与している可能性がある。
Title: マクロファージコロニー刺激因子 (Macrophage colony-stimulating factor)
Section: 構造

M-CSFはサイトカインの一種で、細胞のシグナル伝達に関与する小さなタンパク質である。活性型のM-CSFは、細胞外でジスルフィド結合したホモ二量体として存在しており、膜結合型前駆体のタンパク質分解により生成されると考えられている。この遺伝子には、3つの異なるアイソフォーム（プロテオグリカン、糖タンパク質、細胞表面タンパク質）をコードする4つの転写バリアントが見つかっている。
Title: マクロファージコロニー刺激因子 (Macrophage colony-stimulating factor)
Section: 機能

M-CSF（またはCSF-1）は、単球、マクロファージ、および骨髄前駆細胞の増殖、分化、生存に関与する造血成長因子である。M-CSFは、マクロファージや単球に対して、食作用や走化性の増加、腫瘍細胞への細胞毒性の増加などの影響を与える。M-CSFの役割は、単球/マクロファージ細胞系に限定されるものではない。M-CSFは、その膜受容体（c-fmsがん原遺伝子によってコードされるCSF1RまたはM-CSF-R）と相互作用することにより、初期の造血前駆細胞の増殖を調節し、免疫学、代謝、生殖、妊娠に関わる多くの生理学的プロセスに影響を与える。また、副甲状腺ホルモンによる内分泌刺激を受けた骨芽細胞から放出されるM-CSFは、破骨細胞に対して傍分泌作用を発揮する。M-CSFは破骨細胞の受容体に結合して分化を誘導し、最終的には骨の再吸収（破壊）を通じて血漿カルシウム濃度の上昇をもたらす。また、妊娠中の子宮内膜上皮にはCSF-1が多く発現しており、胎盤の栄養膜にはCSF-1の受容体であるCSF1Rが多く発現していることが確認されている。これまでの研究で、局所的な高濃度のCSF-1が栄養膜のCSF1Rを活性化することが、正常な胚の着床と胎盤の発育に不可欠であると明らかになっている。さらに最近では、CSF-1とその受容体であるCSF1Rが乳腺の正常な発育と腫瘍化に関与していることが明らかにされた。
Title: マクロファージコロニー刺激因子 (Macrophage colony-stimulating factor)
Section: 臨床的意義

局所的に血管壁で産生されたM-CSFは、アテローム性動脈硬化症の発症と進行に寄与する。また、M-CSFは、急性腎障害や慢性腎不全などの腎疾患にも関与していると言われている。単球の慢性的な活性化は、慢性腎不全患者の複数の代謝的、血液学的、免疫学的な異常を引き起こす可能性がある。急性腎障害では、M-CSFは損傷後の修復を促進することが示唆されているが、反対に炎症性マクロファージの表現型を増殖させることも報告されている。
Title: マクロファージコロニー刺激因子 (Macrophage colony-stimulating factor)
Section: 薬剤の標的

PD-0360324やMCS110は、幾つかのがんを対象に臨床試験が行われているCSF1阻害薬である。
Title: マクロファージコロニー刺激因子 (Macrophage colony-stimulating factor)
Section: 相互作用

M-CSFはPIK3R2と相互作用する。
Title: N-Myc (N-Myc)
Section: abstract

N-Mycは、ヒトではMYCN遺伝子にコードされるタンパク質である。bHLHe37（class E basic helix-loop-helix protein 37）としても知られる。
Title: N-Myc (N-Myc)
Section: 機能

MYCN遺伝子はMYCファミリーの一員であり、塩基性ヘリックスループヘリックス（bHLH）ドメインを持つ転写因子をコードする。このタンパク質は細胞核に位置し、DNAへの結合には他のbHLHタンパク質との二量体化が必要である。N-Mycは胎児の脳で高度に発現しており、脳の正常な発生に重要である。MYCN遺伝子領域にはN-cymまたはMYCNOSと呼ばれるアンチセンスRNAがコードされており、相補鎖から転写され、翻訳によってタンパク質産物が形成される。N-MycとMYCNOSは、正常な発生過程においても腫瘍細胞においても共に調節されており、この2つの転写産物には機能的関連性がある可能性がある。このアンチセンスRNAはNCYMと呼ばれるタンパク質をコードしており、ヒトとチンパンジーに特異的で、de novoに発生したものである。NCYMタンパク質はGSK3bを阻害し、MYCNの分解を防ぐ。ヒトのMYCN/NCYM対を持つトランスジェニックマウスは遠隔転移を伴う神経芽腫を示すことが多いが、こうした症状は正常なマウスでは一般的ではない。そのためNCYMは、分子的機能を獲得し、また発がんに大きな役割を果たす、de novo遺伝子として稀な例となっている。
Title: N-Myc (N-Myc)
Section: 臨床的意義

N-Mycの増幅や過剰発現は腫瘍形成をもたらす場合がある。N-Mycの過剰な存在はさまざまな腫瘍と関係している。最も特筆すべきものは神経芽腫であり、MYCN遺伝子の増幅を伴う患者は予後が悪い傾向にある。
Title: N-Myc (N-Myc)
Section: 相互作用

N-MycはMAXと相互作用することが示されている。N-MycはオーロラAによっても安定化され、分解から保護される。この相互作用を標的とした薬剤が開発中であり、オーロラAのコンフォメーションを変化させるよう設計されている。オーロラAのコンフォメーション変化はN-Mycの遊離をもたらし、ユビキチン依存的な分解が引き起こされる。MYCNはp53標的遺伝子の転写を変化させる。p53標的遺伝子はアポトーシス応答や細胞周期中のDNA損傷修復を調節している。このMYCN-p53相互作用は、MYCNが四量体型p53のC末端ドメインに排他的に結合することで行われている。四量体型p53のC末端ドメインへのMYCNの結合は、p53のプロモーター選択性に影響を与え、またこの領域に結合する他のコファクターに干渉する。
Title: FADD (FADD)
Section: abstract

FADD（Fas-associated protein with death domain）は、ヒトでは11番染色体の11q13.3領域のFADD遺伝子によってコードされるタンパク質である。MORT1（mediator of receptor-induced toxicity）とも呼ばれる。FADDはアダプタータンパク質であり、アポトーシスの過程でFas受容体などTNF受容体スーパーファミリーのメンバーとカスパーゼ-8、-10前駆体とを橋渡しして細胞死誘導性シグナル伝達複合体（death-inducing signaling complex、DISC）を形成する。最もよく知られたアポトーシスにおける役割に加えて、FADDは細胞増殖、細胞周期の調節、発生など他の過程にも関与していることが知られている。
Title: FADD (FADD)
Section: 構造

FADDは23 kDaのタンパク質で、208アミノ酸から構成される。C末端のデスドメイン（DD）とN末端のデスエフェクタードメイン（DED）という2つの主要なドメインを含む。各ドメインの配列類似性は極めてわずかであるが、構造的には互いに類似しており、いずれも6本のαヘリックスから構成される。DDは細胞膜のFasなどの受容体に、DDどうしの相互作用を介して結合する。こうしたDD間相互作用は、αヘリックス2と3が関与する静電的相互作用によって行われる。DEDはカスパーゼ-8前駆体などの細胞内分子のDEDに結合する。この相互作用は疎水的相互作用によって行われていると考えられている。
Title: FADD (FADD)
Section: 機能
Subsection: 外因性アポトーシス

Fasリガンドによって刺激されると、Fas受容体は三量体化する。Fasを含む多くの受容体が細胞質側にDDを持ち、そのため細胞死受容体と呼ばれている。FADDは自身のDDを介してこの三量体構造のDDに結合し、その結果FADDのDEDが露出する。そして、FADDとカスパーゼ前駆体のDEDどうしの相互作用によってカスパーゼ-8、-10前駆体がリクルートされる。これによって、細胞死誘導性シグナル伝達複合体（DISC）と呼ばれる複合体が形成される。カスパーゼ-8、-10はイニシエーターカスパーゼとして知られている。これらは同種の他のカスパーゼ前駆体と近接した際に、自身のアスパラギン酸残基での自己触媒切断によって活性型タンパク質となる。この活性化されたタンパク質はさらにカスパーゼを切断して活性化し、カスパーゼカスケードを開始する。活性化されたカスパーゼはICADなどの細胞内タンパク質を切断し、最終的には細胞のアポトーシスを引き起こす。TRAILのDR4やDR5への結合も同じ機構でアポトーシスを引き起こす。アポトーシスはTNFR1へのリガンドの結合によっても開始される。しかし、その機構は少し複雑である。TRADDと呼ばれる、DDを持つ他のアダプタータンパク質やその他のタンパク質が活性化されたTNF1Rに結合し、complex Iと呼ばれる複合体が形成される。その結果、NF-κB経路が活性化され、細胞生存が促進される。その後、この複合体はインターナリゼーションされ、FADDがDDどうしの相互作用を介してTRADDに結合し、complex IIと呼ばれる複合体が形成される。FADDはカスパーゼ-8前駆体をリクルートし、カスパーゼカスケードが開始されてアポトーシスが引き起こされる。
Title: FADD (FADD)
Section: 機能
Subsection: ネクロトーシス

FADDはネクロトーシスの調節にも関与しており、この過程はセリン/スレオニンキナーゼRIPK1とRIPK3を必要とする。活性化されたカスパーゼ-8はこれらのキナーゼを切断し、ネクロトーシスを阻害する。カスパーゼ-8の活性化には、カスパーゼ-8前駆体を互いに近接させてその活性化を促進するFADDが必要であるため、FADDはネクロトーシスの負の調節に必要である。したがって、FADDが欠乏した細胞はカスパーゼ-８前駆体をリクルートして活性化することができないため、ネクロトーシスが誘導される。FADDはRIPK1とRIPK3にも直接的に結合するが、この相互作用の重要性は現段階では不明である。
Title: FADD (FADD)
Section: 機能
Subsection: オートファジーによる細胞死

オートファジーはストレス条件下での細胞生存を可能にする過程であるが、細胞死をもたらす場合もある。FADDはDDを用いて、オートファジーに関与するタンパク質ATG5と相互作用する。この相互作用は、IFN-γによって誘導される、オートファジーによる細胞死に必要不可欠である。対照的に、FADDはオートファジーによる細胞死を阻害し、細胞生存を促進することも示されている。FADDはATG5と結合し、さらにATG12、カスパーゼ-8、RIPK1も含む複合体を形成する。この複合体の形成は、オートファジーシグナルによって刺激される。その後、カスパーゼ-8はRIPK1を切断し、このシグナル伝達を阻害するとで細胞死を阻害する。
Title: FADD (FADD)
Section: 機能
Subsection: 発生

FADDのノックアウトマウスが胚性致死であることは、FADDの胚発生における役割の存在を示している。致死となるのは、心臓の発生の異常のためであると考えられている。この心臓の発生の異常は、FADDに依存したNF-κB経路の調節の異常のためである可能性がある。また、FADDはゼブラフィッシュの目の発生にも関与している。
Title: FADD (FADD)
Section: 機能
Subsection: 細胞周期の調節

FADDはT細胞の細胞周期の調節に関与していると考えられている。この調節はFADDのセリン194番のリン酸化に依存しており、リン酸化はCKIαによって行われる。このリン酸化型FADDは主に核内に存在し、細胞周期のG2期に大幅に増加するのに対し、G1期にはごくわずかに検出されるだけである。リン酸化型FADDは紡錘体に位置し、G2/M期の移行を媒介することが提唱されているが、その機構は未解明である。
Title: FADD (FADD)
Section: 機能
Subsection: リンパ球の増殖

FADDは、T細胞受容体が抗原によって刺激された際のT細胞の増殖に必要不可欠である。対照的に、FADDはB細胞受容体の刺激によるB細胞の増殖には影響しない。しかし、TLR3やTLR4の刺激によるB細胞の増殖には必要である。
Title: FADD (FADD)
Section: 機能
Subsection: 炎症

NF-κBシグナル伝達経路の活性化は、さまざまな炎症性サイトカインや抗アポトーシス遺伝子の転写を引き起こす。NF-κBシグナル伝達は、FADD欠乏細胞ではTNFR1やFas受容体の刺激後に阻害されることが発見されている。このことは、FADDがNF-κB経路を活性化する役割があることを示唆している。逆に、FADDはこの経路を阻害する役割も持つ。通常、TLR4やIL1R1といった受容体の刺激に伴って、アダプタータンパク質MyD88が細胞膜へリクルートされ、そこでDD-DD相互作用を介してIRAKへ結合する。これによってNF-κBの核内移行に至るシグナル伝達経路が活性化され、核内でNF-κBは炎症サイトカインの転写を誘導する。FADDはDDを介してMyD88に結合することでIRAKとの相互作用に干渉し、NF-κBの核内移行と炎症を引き起こすカスケードを妨げる。
Title: FADD (FADD)
Section: 機能
Subsection: その他

FADDは効率的な抗ウイルス応答に必要である。ウイルス感染に際して、FADDはIFN-αの産生に必要なIRF7のレベルの上昇に必要である。IFN-αはウイルスに対する応答に関与する重要な分子である。FADDはプロテインキナーゼC（PKC）を脱リン酸化して不活性化するホスファターゼの活性化にも関与している。FADDが存在しない場合、PKCは活性化状態のままとなり、細胞骨格の再構成や細胞の運動性などの過程を引き起こすシグナル伝達カスケードが継続される。FADDはグルコースレベルの調節にも関与している可能性が示されており、この機能にはリン酸化型のFADDが重要である。
Title: FADD (FADD)
Section: 調節
Subsection: 細胞内局在

FADDは細胞の核と細胞質の双方に存在する。ヒトのFADDのSer194（マウスではSer191）のリン酸化は、その細胞内局在を調節していると考えられている。FADDの核局在配列と核外搬出シグナルはいずれもDEDに位置し、核移行と核外搬出に必要である。FADDはその細胞内局在に依存して、異なる役割を持つ。細胞質では、その主な機能はアポトーシスの誘導である。しかし核内では、反対に生存を促進する効果を持つ。
Title: FADD (FADD)
Section: 調節
Subsection: c-FLIP

c-FLIP（cellular FLICE inhibitory protein）は、2つのDEDを持つ調節タンパク質である。c-FLIPには、c-FLIPSとc-FLIPLという2つのアイソフォームが存在する。もともと、c-FLIPはFADDのDEDに結合してカスパーゼ-8前駆体の結合とDISCの形成を阻害することで、アポトーシスを負に調節する因子として作用すると考えられていた。しかし、c-FLIPとカスパーゼ-8前駆体が同じDISC内に存在する場合があることが発見された。そのため、c-FLIPが存在することでカスパーゼ前駆体どうしの密接な相互作用が防がれるという機構が提唱されている。カスパーゼは互いに近接して存在しない場合、完全には切断されず、不活性状態のままとなる。
Title: FADD (FADD)
Section: 調節
Subsection: PKC

PKCの活性は、Fas受容体を介したアポトーシスに負の影響を与える。これはPKCがFADDの受容体へのリクルートを阻害するためであり、その結果DISCは形成されなくなる。T細胞ではPKCの量の増減によって、Fas受容体が刺激された際のFADDのリクルートが変動することが示されている。
Title: FADD (FADD)
Section: 調節
Subsection: MKRN1

MKRN1はE3ユビキチンリガーゼであり、ユビキチンを介した分解の標的とすることでFADDを負に調節する。これによって、MKRN1はアポトーシスのレベルを制御する。
Title: FADD (FADD)
Section: 炎症性疾患における役割

再発寛解型多発性硬化症の患者の白血球ではFADDレベルの上昇がみられ、これは炎症の増大を反映したものであると考えられている。関節リウマチにおいては、マクロファージのFas受容体の刺激によってFADDを含有するDISCの形成が引き起こされていると考えられている。その結果、FADDはMyD88から隔離され、MyD88はIRAKと相互作用して炎症の亢進を引き起こす。
Title: FADD (FADD)
Section: がんにおける役割

FADDはアポトーシスに重要な役割を果たすことから、FADDの喪失によってFas受容体が刺激された際もアポトーシスが誘導されなくなり、がん細胞の増殖に有利となる場合がある。しかしながら、卵巣がんや頭頸部扁平上皮癌ではFADDは大きくアップレギュレーションされている。このことががん細胞にどのような利点をもたらしているのかは明らかではないが、FADDが細胞周期の調節と細胞生存に関与していることを考えると、このことと関連したものである可能性が高い。非小細胞肺がんにおいても、FADDのレベルは上昇している。FADDはこれらの疾患の予後マーカーとして利用可能であり、高レベルのFADDは予後の悪さと相関している。
Title: FADD (FADD)
Section: がんにおける役割
Subsection: 治療標的

タキソールは微小管の構築に干渉し、細胞周期の停止を引き起こすため、抗がん治療に用いられる薬剤である。Ser194がリン酸化されたFADDは、タキソールによる細胞周期の停止に対する感受性を高める。タキソールはアポトーシスも引き起こし、これにはカスパーゼ-10前駆体が必要であるが、FADDによってリクルートされて活性化される。JNKの活性化はFADDのリン酸化を引き起こすことが示されている。リン酸化されたFADDは、おそらくp53の安定性を高めることで、細胞周期のG2/M期での停止を誘導する。そのため、この経路を活性化する薬剤には治療薬としての可能性がある。しかしながら、FADDの高レベルのリン酸化は、頭頸部がんなど多くのがんにおいて予後の悪さと相関している。これは抗アポトーシス作用を持つNF-κB経路の活性化によるものである可能性が高い。そのため、FADDのリン酸化の阻害も抗がん治療戦略としての可能性がある。例えば、FADDの阻害は薬剤抵抗性卵巣がんの標的治療としての可能性が示唆されている。
Title: FADD (FADD)
Section: 相互作用

FADDは次に挙げる因子と相互作用することが示されている。
Title: FUS (RNA-binding protein FUS)
Section: abstract

FUS（fused in sarcoma）は、ヒトではFUS遺伝子にコードされるタンパク質である。TLS（translocated in liposarcoma）、hnRNP P2（heterogeneous nuclear ribonucleoprotein P2）としても知られる。
Title: FUS (RNA-binding protein FUS)
Section: 発見

FUS/TLSは当初、ヒトのがん、特に脂肪肉腫において染色体転座によって産生されるようになる融合タンパク質（FUS-CHOP）として同定された。これらの例では、FUS/TLSのプロモーター領域とN末端部分がさまざまなDNA結合型転写因子（CHOPなど）のC末端ドメインへ転座した結果、融合タンパク質に強力な転写活性化能が生じている。またそれとは独立に、FUS/TLSはpre-mRNAの成熟に関与する複合体のサブユニットhnRNP P2タンパク質としても同定された。
Title: FUS (RNA-binding protein FUS)
Section: 構造

FUS/TLSはFETファミリーの一員であり、このファミリーには他にEWS、TBP随伴因子TAFII68/TAF15、ショウジョウバエのcabeza/SARFタンパク質などが含まれる。FUS/TLS、EWS、TAF15は類似した構造を持ち、N末端のQGSYリッチ領域、高度に保存されたRNA認識モチーフ（RRM）、アルギニン残基が広くジメチル化された複数のRGGリピート、C末端のジンクフィンガーモチーフによって特徴づけられる。
Title: FUS (RNA-binding protein FUS)
Section: 機能

FUSのN末端領域は転写活性化、C末端領域はタンパク質やRNAへの結合に関与しているようである。また、FUS遺伝子には、AP-2、GCF、Sp1などの転写因子の認識部位が同定されている。In vitroでは、FUS/TLSはRNA、一本鎖DNA、そして（低い親和性で）二本鎖DNAに結合することが示されている。FUS/TLSのRNAやDNAへの結合の配列特異性ははっきりしていないが、SELEX法では、FUS/TLSが結合するRNA配列の約半数に共通するGGUGモチーフが同定されている。GGUGモチーフはRRMではなく、ジンクフィンガードメインによって認識されていることが後に提唱されている。さらに、FUS/TLSはアクチン安定化タンパク質Nd1-LのｍRNAの3' UTR上の比較的長い領域に結合することが知られており、特定の短い配列を認識するのではなく、複数のモチーフや二次構造と相互作用することが示唆されている。FUS/TLSはin vitroではヒトのテロメアRNA(UUAGGG)4や一本鎖テロメアDNAにも結合する。核酸への結合の他にも、FUS/TLSは転写開始に影響を与える基本転写因子やより専門的な因子とも結合することが知られている。FUS/TLSはいくつかの核内受容体やSpi-1/PU.1などの遺伝子特異的転写因子、NF-κBなどと相互作用する。基本転写装置とも結合し、RNAポリメラーゼIIやTFIID複合体と相互作用して転写開始やプロモーターの選択に影響を与えている可能性がある。また、FUS/TLSはRNAポリメラーゼIIIによる転写を抑制し、TBPやTFIIIB複合体と共免沈されることが示されている。
Title: FUS (RNA-binding protein FUS)
Section: 機能
Subsection: FUSを介したDNA修復

FUSはDNA損傷部位に非常に迅速に出現し、DNA修復応答を指揮していることが示唆される。神経細胞におけるDNA損傷応答におけるFUSの機能には、ヒストンデアセチラーゼHDAC1との直接的な相互作用が関与している。二本鎖切断部位へのFUSのリクルートはDNA損傷シグナルの伝達、そしてDNA損傷修復に重要である。神経細胞では、FUSの機能喪失によってDNA損傷が増加する。FUSの核局在配列の変異はPARP依存的なDNA損傷応答の機能不全をもたらす。その結果、神経変性とFUS凝集体の形成が引き起こされる。こうしたFUS凝集体は筋萎縮性側索硬化症（ALS）の病理的特徴の1つである。
Title: FUS (RNA-binding protein FUS)
Section: 臨床的意義

FUS遺伝子の再編成は、粘液型脂肪肉腫、低悪性度線維粘液性肉腫、ユーイング肉腫その他のさまざまな悪性・良性腫瘍の病因への関与が示唆されている。2009年に2つの異なる研究グループによってALS6型の表現型を示す無関係な26家族の解析が行われ、FUS遺伝子に14種類の変異が発見された。続いて、FUSは前頭側頭型認知症（FTD）のサブグループ、それまで神経細胞性中間径フィラメント封入体病（NIFID）として知られていた、ユビキチン封入体陽性、TDP-43やタウ封入体陰性、そして封入体の一部にα-インターネキシンが含まれることで特徴づけられていたサブグループにおいて、FUSが重要な病因タンパク質として浮上した。現在、FUS封入体を有する前頭側頭葉変性症（FTLD-FUS）のサブタイプとみなされている疾患には、ユビキチン封入体を伴う非定型的FTLD（aFTLD-U）、NIFID、好塩基性封入体病（BIBD）があり、ALS-FUSとともにFUS-プロテオパチーを構成している。
Title: FUS (RNA-binding protein FUS)
Section: 臨床的意義
Subsection: ALSにおける毒性機構

変異型FUSがALSを引き起こす毒性の機構は現在のところ不明である。ALSと関連した変異の多くがC末端の核局在シグナルに位置していることが知られており、そのため野生型FUSは主に核に局在するのに対し、これらの変異型FUSは細胞質に局在する。このことは、核内機能の喪失もしくは細胞質機能による毒性の獲得のいずれかがこのタイプのALSの発症の原因となっていることを示唆している。FUSを発現しないマウスモデル（そのため核内のFUSの機能を完全に喪失する）では明確なALS様症状は出現しないため、多くの研究者は細胞質機能による毒性の獲得の可能性が高いと考えている。
Title: FUS (RNA-binding protein FUS)
Section: 相互作用

FUSは次に挙げる因子と相互作用することが示されている。FUSIP1/SRSF10HDAC1ILF3PRMT1RELARNAポリメラーゼII（CTD）SPI1TNPO1
Title: MyD88 (MYD88)
Section: abstract

MyD88（myeloid differentiation factor 88）はTLRやIL-1ファミリーサイトカイン受容体の下流でシグナルを伝えるアダプタータンパク質である。
Title: MyD88 (MYD88)
Section: 構造

MyD88は3つのドメインからなる。N末端にデスドメイン（54-109）、中間部に中間ドメイン（110-155）、C末端にT1R（Toll/IL-1 receptor）ドメイン（155-296）がある。T1RドメインはTLRと相互作用をする。デスドメインはIRAKs(IL-1 receptor-associated kinases)と相互作用しMyddosome形成に関与する。
Title: MyD88 (MYD88)
Section: 機能

ヒトのパターン認識受容体にはTLR、NLR、RLR、CLRなどが知られ、TLRは10個あまり知られている。TLRのうちTLR3とTLR4の一部以外はMyD88を介して転写因子NF-κBを活性化させる。TLR3はMyD88ではなくTRIFという別のアダプタータンパク質を介してⅠ型インターフェロンの産出に関わる。MyD88を介したシグナルはマクロファージ等からの炎症性サイトカインの産出を誘導し自然免疫応答を惹起するのに加え、樹状細胞の活性化を促し獲得免疫応答を誘導するにも重要な役割を果たす。T細胞依存性抗原に対する抗体産出におけるMyD88の役割は樹状細胞の活性化による獲得免疫応答の誘導ならびにB細胞の活性化による抗体産出の増強がある。抗原提示細胞のMyD88シグナルの活性化は抗原提示細胞によるサイトカイン産出や補助刺激分子の発現を増加させることで、抗原特異的T細胞の活性化を誘導する。さらにTLR等を介したB細胞のMyD88シグナルの活性化はB細胞とT細胞との会合を促し、またB細胞の胚中心B細胞ならびに形質細胞への分化を促進することが知られている。このようにMyD88シグナルは自然免疫応答惹起だけではなく、獲得免疫応答ならびに抗体産生を正に制御している。
Title: MyD88 (MYD88)
Section: 欠損症

非常にまれな疾患であるがMyD88欠損症という疾患がある。日本からは報告がなく海外から20例以上の報告がある。MyD88欠損症は常染色体劣性遺伝の遺伝形式をとる自然免疫不全症である。獲得免疫が未熟である乳幼児期に化膿性髄膜炎、敗血症、関節炎、骨髄炎、深部組織膿瘍などの重症な、いわゆる侵襲性細菌感染症が起こりやすい。他方、易感染性はしだいに軽くなり8歳以降の感染症の死亡や14歳以降での重症感染症はほとんどないと報告されている。治療法は学童期まではペニシリン系抗菌薬やST合剤の予防内服や免疫グロブリンの定期的補充が有効と考えられている。肺炎球菌ワクチンも接種も重要である。
Title: MyD88 (MYD88)
Section: 神経変性疾患との関わり

中枢神経系における活性化された自然免疫系は神経変性疾患において重要な役割を果たしている。脳における急性炎症は病原体や細胞の残骸を除去し、組織の修復につながるため、脳に保護的である。しかし神経変性疾患では脳内の炎症が長期化し、不可逆的な神経細胞の消失につながることが報告されている。脳の免疫細胞であるミクログリアは神経炎症の中心的細胞である。ミクログリアが病原体関連分子パターンや内因性リガンドを認識すると、自然免疫応答が強力に活性化され、炎症性メディエーターの産出と適応免疫の活性化が引き起こされる。TLRシグナルの活性化がミクログリアを活性化し、神経細胞に有害な反応を引き起こし神経変性疾患の発症に寄与するという証拠が蓄積されている。特にTLR2とアダプタータンパク質のMyD88を介した神経炎症反応は神経変性疾患に共通するメカニズムという意見もある。アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、多系統萎縮症、脊髄小脳変性症6型でTLRシグナルの活性化が発症に寄与するという報告がある。
Title: MyD88 (MYD88)
Section: 創薬

COPDMyD88をターゲットとした薬物がCOPDの治療薬として注目されている。COVID-19MyD88をターゲットとした薬物がインターフェロン応答異常のあるCOVID-19治療薬として注目されている。全身性エリテマトーデスMyD88は全身性エリテマトーデスの治療標的としても注目されている。特にMyD88をノックアウトしたSLEモデルマウスはループス腎炎を発症せず、寿命も延長したという報告がある。多発性硬化症多発性硬化症においてMyD88はT細胞、B細胞、血液脳関門、樹状細胞、マクロファージやミクログリアで病態形成に関わる。MyD88ノックアウトマウスはEAE発症を完全に抑制する効果がある。
Title: オルニチントランスカルバミラーゼ (Ornithine transcarbamylase)
Section: abstract

オルニチントランスカルバミラーゼ（Ornithine transcarbamylase、OTC）は、カルバモイルリン酸とオルニチンからシトルリンとリン酸を作る時に働く酵素である。植物と微生物では、OTCはアルギニンの生合成にも関与する。哺乳類ではOTCはミトコンドリアに局在し、尿素回路の一部を担っている。
Title: オルニチントランスカルバミラーゼ (Ornithine transcarbamylase)
Section: 構造

OTCは三量体の構造をしている。このうち1つのモノマーがカルバモイルリン酸の結合部位とアミノ酸結合部位を持つ。残りの2つのモノマーは別々の基質結合ドメインを持ち、中央のβシートが側面のαヘリックスに埋め込まれた構造をしている。活性部位は3つのモノマーの接合部分に位置している。
Title: オルニチントランスカルバミラーゼ (Ornithine transcarbamylase)
Section: 機能

オルニチンの側鎖のアミノ基がカルバモイルリン酸のカルボニル基を求核攻撃し、四面体型の中間体を作る。結合部位が変わって、シトルリンとリン酸が生成する。
Title: オルニチントランスカルバミラーゼ (Ornithine transcarbamylase)
Section: 欠乏症

ヒトの体内のOTCのレベルが低下すると、アンモニアの濃度が上昇して神経に変調をきたす。グルタミン酸とアラニンの濃度も増える。一方カルバモイルリン酸が供給されないため、尿素回路の中間体の物質の濃度は低下する。その代わりカルバモイルリン酸はウリジル酸の合成系に回る。そのため血中のオロト酸の濃度が上昇する。体内アンモニア濃度の上昇に対する治療法は、グリシンと結合して馬尿酸を作る安息香酸ナトリウムを与えることである。
Title: インターロイキン-7 (Interleukin 7)
Section: abstract

インターロイキン-7（英:Interleukin-7、IL-7）は生理活性物質の一つであり、1988年にB細胞の前駆細胞（pre-B細胞）の増殖を促進する造血性サイトカインとして発見された。IL-7は細胞膜上に存在するIL-7受容体（IL-7R）を介してその生理作用を発現する。1988年にはIL-7、1990年にはIL-7RのcDNAがそれぞれ単離されている。分子量は25kDaである。
Title: インターロイキン-7 (Interleukin 7)
Section: 遺伝子および分子構造

ヒトIL-7遺伝子は8q12-13に存在し、6つのエキソンと5つのイントロンを有する。ヒトとマウスのIL-7遺伝子の相同性は翻訳領域で81%、非翻訳領域で60-70%である。ヒトIL-7はマウスの細胞に対しても作用しうるが、マウスIL-7はヒトの細胞に対して活性を示さない。ヒトIL-7のcDNAは分子内に3つの糖鎖結合部位を有しており、177アミノ酸残基から成るペプチドをコードする。うちアミノ基末端側の25残基はペプチド（タンパク質）の輸送に関わるリーダー配列であるため、最終的に152残基のペプチドとなって分泌される。ヒトIL-7の一次構造は以下の通りである。       1 mfhvsfryif glpplilvll pvassdcdie gkdgkqyesv lmvsidqlld smkeigsncl      61 nnefnffkrh icdankegmf lfraarklrq flkmnstgdf dlhllkvseg ttillnctgq     121 vkgrkpaalg eaqptkslee nkslkeqkkl ndlcflkrll qeiktcwnki lmgtkeh
Title: インターロイキン-7 (Interleukin 7)
Section: 受容体およびシグナル伝達
Subsection: 受容体の特徴

IL-7RはタイプIサイトカイン受容体であるα鎖（CD127）と共通γ鎖（γc鎖）のヘテロ二量体である。IL-7Rα鎖は主に胸腺細胞や樹状細胞、単球、成熟したT細胞などに発現している。また、未成熟なB細胞においても発現しているが、成熟したB細胞には見られない。γc鎖と共に細胞膜貫通型の糖タンパク質であり、ヒトIL-7Rα鎖は220残基程度の細胞外ドメインと25残基の膜貫通ドメインおよび195残基から成る細胞内ドメインを有する。また、サイトカインの一つであるTSLPはIL-7受容体のα鎖をIL-7と共有しており、IL-7α鎖とTSLP受容体とのヘテロ二量体を介して作用を示す。一方、γc鎖はIL-7の他にもIL-2、IL-4、IL-9、IL-15およびIL-21に対して親和性を有しており、リンパ球に広く発現が見られ、細胞がIL-7に対する反応性の有無はほぼIL-7Rα鎖の発現に依存している。
Title: インターロイキン-7 (Interleukin 7)
Section: 受容体およびシグナル伝達
Subsection: 受容体とシグナル伝達分子

IL-7受容体からのシグナル伝達には多くの非受容体型チロシンキナーゼが関与しており、JAK-STAT経路やPI3キナーゼ-Akt経路、Srcファミリーのチロシンキナーゼを活性化させる。IL-7Rα鎖およびγc鎖の細胞内ドメインにはシグナル伝達分子の結合部位が2つ存在している。一つは細胞膜近傍に位置する領域であり、Box1と呼ばれる。α鎖のBox1にはJAK1が、γc鎖にはJAK3がそれぞれ結合しており、いずれもキナーゼの一種である。もう一つの結合部位はチロシン残基であり、このアミノ酸残基はヒトとマウスの間で保存されている。チロシン残基はSTATなどのSH2ドメインを含むタンパク質の結合部位になるが、結合部位として機能するためにはJAKによってチロシン残基がリン酸化修飾を受ける必要がある。IL-7シグナルにおいては転写因子であるSTAT1、3および5が活性化されるが、IL-7Rα鎖のアミノ基側末端から449番目に位置するチロシン残基（Tyr449）の変異によりSTAT1およびSTAT3の活性は完全には失われないという報告があることより、IL-7のシグナル伝達には他の経路が存在する可能性が示唆される。
Title: インターロイキン-7 (Interleukin 7)
Section: 受容体およびシグナル伝達
Subsection: シグナル伝達経路

シグナル伝達は一般にタンパク質のリン酸化を伝えていくことにより行われる。シグナル伝達分子はリン酸化を受けることにより酵素活性を示すようになり、その下流に存在する分子をリン酸化することができる。受容体にIL-7が結合するとまずJAK1およびJAK3が活性化を受ける。これにより受容体のリン酸化（自己リン酸化と呼ぶ）が生じ、リン酸化されたチロシン残基に対してSTAT等のSH2ドメインを有する分子が結合し、JAKによるリン酸化を受ける。活性化したSTATは二量体を形成し、核内に存在するDNAに結合して遺伝子の転写活性化を引き起こす。これにより産生されるタンパク質の一つであるSOCSはJAKの活性化を抑制することによりサイトカインシグナルを制御する機能を持ち、負のフィードバック機構として働いている。
Title: インターロイキン-7 (Interleukin 7)
Section: 生理作用

IL-7は血球系細胞に限らず骨髄や胸腺、皮膚、肝臓など多くの組織の間質細胞によって産生され、細胞の生存、増殖および分化などの過程に関与している。IL-7遺伝子のノックアウトマウスはリンパ球減少症に陥り、IL-7Rα鎖のノックアウトマウスも類似した表現系を示すが、障害の程度がより重度であり、TSLPの機能までもが失われてしまうことが原因であると考えられる。また、IL-7は免疫グロブリンの多様性に関与するVDJ遺伝子の再編を促進する働きも有している。
Title: CD163 (CD163)
Section: abstract

CD163（cluster of differentiation 163）は、ヒトではCD163遺伝子にコードされるタンパク質である。CD163は、ヘモグロビン-ハプトグロビン複合体に対する高親和性のスカベンジャー受容体であり、ハプトグロビンが存在しない場合にはヘモグロビン単体に対しても低い親和性を有する。また、CD163は単球/マクロファージ系統のマーカーである。CD163は、グラム陽性菌・陰性菌に対する自然免疫系のセンサーとして機能する。CD163は1987年に発見された。
Title: CD163 (CD163)
Section: 臨床的意義

血漿中や脳脊髄液中には可溶型のCD163が存在し、一般にsCD163と表記される。sCD163は膜結合型受容体のエクトドメインシェディングによって産生され、CD163の機能調節機構の1つとなっている可能性がある。sCD163のシェディングは、ADAM17による酵素的切断によって行われる。肝硬変、2型糖尿病、マクロファージ活性化症候群、ゴーシェ病、敗血症、HIV感染、関節リウマチ、ホジキンリンパ腫など、炎症性疾患を含む幅広い疾患でsCD163のアップレギュレーションが観察される。また、クモ膜下出血の発生後にも脳脊髄液中のsCD163はアップレギュレーションされる。CD163は中枢神経系において出血後に神経細胞上に発現することが明らかにされているが、その意義は不明確である。sCD163の尿中への分泌は全身性エリテマトーデスやANCA関連血管炎における活発な糸球体腎炎の存在と密接に関係しており、治療反応性の追跡のために利用される場合がある。
Title: CD163 (CD163)
Section: マウスとヒトの間の差異

非臨床試験はマウスで行われることが多いため、マウスとヒトのCD163の生物学の差異について留意しておくことは重要である。sCD163へのシェディングはヒトでは生じるものの、マウスでは生じない。これはADAM17による酵素的切断に必要不可欠なArg-Ser-Ser-Arg配列がヒトには存在するものの、マウスには存在しないためである。また、ヒトのCD163はヘモグロビンと比較してヘモグロビン-ハプトグロビン複合体に対して極めて高い親和性を示すが、マウスではこうした差異はみられない。
Title: CD163 (CD163)
Section: 動物研究

CD163の遺伝子領域を除去したブタは、豚繁殖・呼吸障害症候群の原因となるウイルスに対して完全な耐性を示す。
Title: CD163 (CD163)
Section: 相互作用

CD163はCSNK2Bと相互作用することが示されている。
Title: FOXO1 (Forkhead box protein O1)
Section: abstract

FOXO1（forkhead box protein O1）またはFKHR（forkhead in rhabdomyosarcoma）は、ヒトではFOXO1遺伝子にコードされるタンパク質である。FOXO1はインスリンシグナルによる糖新生と解糖系の調節に重要な役割を果たす転写因子であり、また脂肪前駆細胞から脂肪細胞への分化（アディポジェネシス）の決定に中心的な役割を果たす。主に複数の残基へのリン酸化によって調節されており、その転写活性はリン酸化状態に依存している。
Title: FOXO1 (Forkhead box protein O1)
Section: 機能
Subsection: アディポジェネシス

FOXO1はアディポジェネシスを負に調節する。現在のところ、その正確な機構は完全には理解されていない。現在受け入れられているモデルでは、FOXO1はPPARG遺伝子のプロモーター部位に結合して転写を阻害することでアディポジェネシスを負に調節する。PPARGレベルの上昇はアディポジェネシスの開始に必要であるため、FOXO1が転写を阻害することでアディポジェネシスの開始が阻害される。インスリン刺激時にはFOXO1は核から除去され、PPARGの転写を防いでアディポジェネシスを阻害することができなくなる。一方で、FOXO1とPPARGプロモーターの間の相互作用を媒介する他の因子が存在すること、またアディポジェネシスの阻害は完全にFOXO1によるPPARG転写阻害に依存しているわけではないこと示唆する証拠も得られている。アディポジェネシスの阻害は、主に活性化したFOXO1が下流の未知の標的の活性化を介して細胞をG0/G1期で停止させるためであり、その下流標的の候補としてはSOD2が考えられている。FOXO1は転写因子のフォークヘッドファミリーに属し、このファミリーのタンパク質はフォークヘッドドメインの存在によって特徴づけられる。このタンパク質は筋原性細胞の成長と分化にも関与している可能性がある。FOXO1はヒトの胚性幹細胞の多能性の維持にも必要不可欠である。この機能はFOXO1によるOCT4、SOX2遺伝子の直接的な制御によるものであり、FOXO1はそれぞれのプロモーターに結合して活性化を行う。肝細胞では、FOXO1はホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼやグルコース-6-ホスファターゼ（メトホルミン/AMPK/SHP経路を介して遮断される酵素）の発現を増加させるようである。この転写因子の遮断は糖尿病の新たな治療法となる可能性がある。膵臓α細胞では、FOXO1はプレプログルカゴンの発現調節に重要である。膵臓β細胞では、FOXO1はβ細胞量に対するGLP-1の作用を媒介する。
Title: FOXO1 (Forkhead box protein O1)
Section: 機能
Subsection: 糖新生と解糖系

血糖値が高い場合、膵臓はインスリンを血中へ放出する。インスリンはPI3Kの活性化を引き起こし、PI3KはAktをリン酸化する。AktはFOXO1をリン酸化し、核からの除去を引き起こす。その後、リン酸化されたFOXO1はユビキチン化され、プロテアソームによって分解される。FOXO1のリン酸化は不可逆的であり、グルコース代謝と肝臓でのグルコース産生に対するインスリンの阻害効果を延長する。FOXO1のリン酸化によってグルコース-6-ホスファターゼの転写は低下し、その結果、糖新生とグリコーゲン分解の速度は低下する。FOXO1はグルコース-6-ホスファターゼの他に、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼの転写も活性化する。この酵素は糖新生に必要である。FOXO1の活性はCBPによって誘導される、 Lys242、Lys245、Lys262に対するアセチル化によっても調節されている。これらのリジン残基はDNA結合ドメインに位置しており、アセチル化によってFOXO1-DNA複合体の安定性が低下し、FOXO1のグルコース-6-ホスファターゼのプロモーターとの相互作用が阻害される。さらに、このアセチル化はAktによるSer253のリン酸化率を増加させる。Ser253のアラニンへの変異によって、FOXO1は恒常的に活性化状態となる。SIRT1はこのアセチル化を除去するが、SIRT1がFOXO1を脱アセチル化する正確な機構は研究中である。アセチル化は、FOXO1の転写活性を緩和することで、インスリン/PI3K経路とは独立した新たなレベルでの代謝制御を行うと考えられている。
Title: FOXO1 (Forkhead box protein O1)
Section: 機能
Subsection: アポトーシス

FOXO1はAKTによってリン酸化されて阻害されるため、アポトーシスに重要な役割を果たしている可能性がある。ヒトLNCaP前立腺がん細胞では、FOXO1の過剰発現はアポトーシスを引き起こす。また、FOXO1はTRAILを調節する。ヒト前立腺がん細胞株LAPC4でFOXO1をアデノウイルスを用いて過剰発現した場合、TRAILはFOXO1誘発性のアポトーシスを引き起こす。FOXO1はFasリガンドの転写をアップレギュレーションすることでも、アポトーシスによる細胞死をもたらす。さらに、FOXO1はBcl-2ファミリーのメンバーであるBimをトランス活性化し、Bimはミトコンドリアのアポトーシス経路に関与してアポトーシスを促進する。FOXO1がsiRNAによってサイレンシングされた場合、p53欠損細胞と機能細胞の双方でDNA損傷による細胞死が減少することが明らかにされている。2型糖尿病の膵臓では、通常インスリンを産生しているβ細胞がアポトーシスを起こすため、インスリン産生が大きく低下する。β細胞の脂肪酸はFOXO1を活性化し、β細胞のアポトーシスをもたらす。
Title: FOXO1 (Forkhead box protein O1)
Section: 機能
Subsection: 細胞周期の調節

FOXO1の活性化は細胞周期の進行の調節に関与している。サイクリン依存性キナーゼ阻害因子であるp27KIP1の転写や半減期は、FOXO1が活性化されている場合に増加する。ブタの顆粒膜細胞では、FOXO1はp27KIP1の核局在を調節し、細胞周期の進行に影響を与えることが見いだされている。さらに哺乳類では、FOXO1を介した細胞周期の停止はサイクリンD1とサイクリンD2の抑制と関連付けられている。ヒトのFOXO1はサイクリンD1のプロモーター領域に結合することがChIPアッセイによって示されている。典型的なフォークヘッド転写因子応答エレメントに結合してp27KIP1の発現を誘導することができないヒトFOXO1のH215R変異体も、サイクリンD1とサイクリンD2のプロモーター活性を抑制することでG1期での細胞周期の停止を促進することができる。このように、FOXO1の活性化は遺伝子の転写の促進や抑制を通じて細胞周期をG1期で停止させる。
Title: FOXO1 (Forkhead box protein O1)
Section: 作用機序

非リン酸化状態のFOXO1は核に局在し、そこでグルコース-6-ホスファターゼのプロモーターに位置するインスリン応答配列に結合して転写率を増加させる。FOXO1は、グルコース-6-ホスファターゼの転写の増加を通して、間接的に肝臓のグルコース産生速度を増加させる。しかし、AktによってThr24、Ser256、Ser319がリン酸化されると、FOXO1は核から除去され、その後ユビキチン化されて分解される。AktによるFOXO1のリン酸化はグルコース-6-ホスファターゼの転写の減少を介して肝臓のグルコース産生を低下させる。
Title: FOXO1 (Forkhead box protein O1)
Section: 調節

FOXO1の活性は、アセチル化、リン酸化、ユビキチン化による調節が行われる。
Title: FOXO1 (Forkhead box protein O1)
Section: 調節
Subsection: リン酸化

FOXO1のリン酸化はPI3K/AKT経路の活性化によるものである。また、SGK1もFOXO1をリン酸化して不活性化することができる。FOXO1はAKT/SGK1によるリン酸化によって核から細胞質へ移行し、不活性化される。FOXO1はAKT/SGK1によってThr24、Ser256、Ser319の3か所が直接リン酸化される。さらに、AKT/SGK1によるSer256のリン酸化はDNA結合ドメインの電荷を正電荷から負電荷へ変化させるため、FOXO1はDNAとの相互作用を喪失する。インスリンシグナル伝達カスケードのIRS1とIRS2もAKTのリン酸化を介してFOXO1を調節する。AKTはFOXO1をリン酸化して細胞質へ蓄積させる。成長因子によって活性化されるプロテインキナーゼであるカゼインキナーゼ1もFOXO1をリン酸化して細胞質へ移行させる。