shintaro-ozaki/entity-explanation huggingface dataset:
Title: VHL_(タンパク質) (Von Hippel–Lindau tumor suppressor)
Section: 機能

フォン・ヒッペル・リンドウ病（VHL病）は、優性遺伝する遺伝性癌症候群の1つであり、眼、脳、脊髄、腎臓、膵臓、副腎のさまざまな悪性・良性腫瘍の素因となる。生殖細胞におけるVHL遺伝子の変異がVHL病の家族性遺伝の基礎となる。VHL病の人物は、VHLタンパク質の正常な機能が失われる、もしくは変化する変異を1つ受け継いでいる。時とともにVHLタンパク質の2つ目のコピーに孤発性変異が生じると、癌腫、特に肝臓や腎臓に影響を与える血管芽腫や腎臓（と膣の）明細胞がんが引き起こされる。VHLは、elongin B、elongin C、cullin-2を含むタンパク質複合体の構成要素であり、E3ユビキチンリガーゼ活性を有している。この複合体は低酸素誘導因子（HIF）のユビキチン化と分解に関与している。HIFは酸素による遺伝子発現の調節に中心的な役割を果たす転写因子である。RNAポリメラーゼIIのサブユニットPOLR2G/RPB7も、このタンパク質の標的であることが報告されている。選択的スプライシングによって生じるバリアントが、VHFの異なるアイソフォームをコードすることが観察されている。その結果生じるタンパク質は 18 kDa と30 kDa の2つの形で産生され、がん抑制因子として機能する。VHLによるユビキチン化の標的の中で最もよく研究されているのは、血管新生に関連する多数の因子の発現を誘導する転写因子HIF1A（HIF-1α）である。ほとんどのがんは高い代謝活性を必要とする一方、構造的・機能的に不十分な血管系からしか供給が行われないため、腫瘍の成長にはHIFが必要とされる。HIFの活性化は血管新生を促進し、グルコースの取り込みを増大させる。ほとんどの場合HIFは低酸素条件下で活性化されるが、VHLを欠損した腎臓がん細胞では酸素存在下でもHIFが恒常的に活性化されている。VHLとHIFが密接に相互作用していることは明らかである。まず、調査された腎細胞がんにおけるVHLの変異はすべてHIF修飾活性に影響を与えるものである。さらに、HIFの活性化はVHL病患者の腫瘍形成の最初期に検出される。低酸素条件下の正常細胞ではHIF-1αが活性化されるが、HIF-2αはほとんど活性化されない。しかし腫瘍では、HIF-1αとHIF-2αのバランスはHIF-2αへ傾いている。HIF-1αはアポトーシス促進因子として機能するが、HIF-2αはサイクリンD1と相互作用する。そのためアポトーシスが低下して生存率が増大するとともに、サイクリンD1の活性化によって細胞増殖が増加する。近年の腎臓がんでのHIF結合のゲノムワイド解析では、HIF-1αは主に予後の良い遺伝子の上流に結合する一方、HIF-2αは主に予後の悪い遺伝子の上流に結合することが示された。このことは、腎臓がんにおけるHIF転写因子の分布が患者の予後を決定する大きな重要性を有していることを示している。活性を持つVHLを有する正常細胞では、HIFのαサブユニットは酸素存在下でのヒドロキシル化によって調節されている。鉄、2-オキソグルタル酸、そして酸素が存在するときには、HIFはHIFヒドロキシラーゼによって不活性化される。HIFのヒドロキシル化はVHLの結合部位を作り出す。VHLはHIF-1αをポリユビキチン化へ差し向け、プロテアソームによって確実に分解されるようにする。低酸素条件下では、HIF-1αサブユニットは蓄積しHIF-1βへ結合する。このHIFのヘテロ二量体は血管内皮細胞増殖因子（VEGF）やエリスロポエチンといったタンパク質をコードする遺伝子を活性化する転写因子として機能する。これらのタンパク質はいずれも血管新生に関与している。異常なVHLを持つ細胞は二量体の形成を防ぐことができず、そのため酸素存在下でも低酸素条件下のように振る舞う。またHIFは、細胞成長の中心的な制御因子であるmTORとも関連付けられている。HIFの活性化がmTORを不活性化することが近年示されている。HIFはVHL病の器官特異的な性質の説明の助けとなる可能性がある。どの細胞においてもHIFの恒常的活性化はがんを引き起こすものの、VHL病の影響を受けない器官には冗長的なHIF調節因子が存在する、という仮説が立てられてきた。しかしこの仮説は、VHLが機能喪失したすべての細胞種においてHIFの恒常的活性化とその下流の影響がみられるという理由で何度も反証されてきた。他の説では、VHLの喪失はすべての細胞でHIFの活性化を引き起こすものの、そのことは「大部分の」細胞においては増殖や生存に優位性をもたらさないとされる。VHLタンパク質の変異の性質は、発症するがんのパターンの特徴的な表現型として表われる。VHLタンパク質のナンセンス変異や欠失変異は褐色細胞腫（副腎の腫瘍）のリスクの低い1型VHL病と関連付けられ、ミスセンス変異は褐色細胞腫のリスクの高い2型VHL病と関連付けられる。2型は腎細胞がんのリスクに基づいてさらに分類される。1型、2A型、2B型のVHL変異体はHIFを調節能を失っているのに対し、2C型の変異体ではプロテインキナーゼCの調節能が失われている。このような遺伝型ー表現型間の相関は、VHLのミスセンス変異体が「機能獲得型」のタンパク質である可能性を示唆している。腎細胞がんにおけるVHLの関与は、腎細胞の持つ複数の特徴によって合理的に説明される。まず、腎細胞は他の細胞よりもHIFの下流の成長因子に対し感受性が高い。次に、上述したサイクリンD1との関係は腎細胞のみで見られる。最後に、腎臓の多くの細胞は通常は低酸素条件下で機能している。これらのことは腎細胞が他の細胞よりもVHLの喪失による発がん性の影響に対し感受性が高い可能性を示している。VHLはHIFとの相互作用に加えて、チューブリンとも結合する。VHLとの結合によってチューブリンは安定化され、微小管は伸長する。この機能は、有糸分裂中の紡錘体の安定化に重要な役割を果たしている。VHLの欠失は、誤った方向を向いたり回転したりした紡錘体の劇的な増加を引き起こす。その機構は不明であるが、VHLは紡錘体チェックポイントの重要タンパク質であるMad2の濃度を増加させる。このように、VHLの喪失はチェックポイントの機能を弱め、その後の誤った分離や染色体の数的異常をもたらす。
Title: VHL_(タンパク質) (Von Hippel–Lindau tumor suppressor)
Section: 病理

VHLタンパク質の活性の喪失はHIF-1αの増大をもたらし、VEGFやPDGFを含む血管新生因子のレベルを上昇させる。これによって腫瘍の必要条件の1つである、調節を受けない血管の成長が引き起こされる。加えて、VHLは腎細胞の分化状態の表現型の維持にも関与することが示唆されている。さらに、VHLを欠失した培養細胞を用いた実験では、VHLの添加によって間葉系細胞から上皮細胞への転換が誘導される。このことは、細胞の分化した表現型の維持にVHLが中心的な役割を果たすことを示唆している。また、VHLは細胞外マトリックスの維持にも重要である。このタンパク質は、マトリックスメタロプロテイナーゼの阻害にも重要である可能性がある。これらのことはVHL欠損細胞の転移に極めて重要である。典型的なVHL病においては、正常な心肺機能の維持にはVHLの野生型アレルが1つ存在することで十分なようである。
Title: VHL_(タンパク質) (Von Hippel–Lindau tumor suppressor)
Section: 治療

VHLと関連したがんの治療標的として示唆されるものの中には、VEGFのようなHIF経路の標的が含まれる。VEGF受容体の阻害剤であるソラフェニブ、スニチニブ、パゾパニブ、そして近年ではアキシチニブがFDAによって承認されている。mTOR阻害剤ラパマイシンのアナログであるエベロリムス、テムシロリムス、VEGFのモノクローナル抗体であるベバシズマブも選択肢となる。HIFの不活性化には、鉄、2-オキソグルタル酸、酸素が必要であるため、これらの補因子の欠乏はHIFを不活性化するヒドロキシラーゼの活性を低下させると考えられている。近年の研究では、酸素存在下においてもHIFが高度に活性化している細胞において、アスコルビン酸の添加によって活性が抑えられることが示されている。そのため、ビタミンCもHIF誘導性腫瘍の治療となる可能性がある。
Title: VHL_(タンパク質) (Von Hippel–Lindau tumor suppressor)
Section: 相互作用

VHLタンパク質は次に挙げる因子と相互作用することが示されている。
Title: 5-メチルテトラヒドロ葉酸-ホモシステインメチルトランスフェラーゼ (Methionine synthase)
Section: abstract

5-メチルテトラヒドロ葉酸-ホモシステインメチルトランスフェラーゼ（EC 2.1.1.13、5-Methyltetrahydrofolate-homocysteine methyltransferase、MTR）は、メチオニン生合成の最終段階を触媒する酵素である。メチオニンシンターゼ（Methionine synthase; MS）としても知られる。MTRはホモシステインからメチオニンを合成する、S-アデノシルメチオニンサイクル（メチオニン合成とも呼ぶ）を構成する。MTRには、ビタミンB12（コバラミン）に依存して機能するタイプ（MetH）と、依存しないタイプ（MetE）の２種類が知られている。両者は反応機構・アミノ酸配列の点で共通点がなく、そのため互いに独立して進化したと推定されている。
Title: 5-メチルテトラヒドロ葉酸-ホモシステインメチルトランスフェラーゼ (Methionine synthase)
Section: 機能

MTRは補因子である亜鉛とメチルコバラミン（MeB12）を含み、5-メチルテトラヒドロ葉酸（N5-methyl-THF）とホモシステインを基質とする。この酵素反応は二段階のピンポン機構で進行する。始めに、N5-methyl-THFからのメチル基の転位でMeB12とテトラヒドロ葉酸（THF）が生成する。次に、メチル基がMeB12からホモシステインに転位し、コバラミン（B12）が再生すると同時にメチオニンが生成する。
Title: プロテインキナーゼR (Protein kinase R)
Section: abstract

プロテインキナーゼR (protein kinase R, PKR) は、ヒトではEIF2AK2遺伝子にコードされている酵素（キナーゼ）で、ウイルス感染からの保護を行う。protein kinase RNA-activated、interferon-induced double-stranded RNA-activated protein kinase、eukaryotic translation initiation factor 2-alpha kinase 2 (EIF2AK2) などの別名でも知られる。
Title: プロテインキナーゼR (Protein kinase R)
Section: 作用機構

PKRは二本鎖RNA (double stranded RNA, dsRNA) によって活性化されるが、これはウイルス感染によって細胞内にもたらされるものである。また、PKRはPACTと呼ばれるタンパク質やヘパリンによっても活性化される。PKRはN末端の二本鎖RNA結合ドメイン (dsRNA binding domain, dsRBD) とC末端のキナーゼドメインから構成され、キナーゼドメインはアポトーシス促進機能をPKRに付与している。dsRBDは、保存された二本鎖RNA結合モチーフが2つタンデム（直列）に並んだ構成となっており、それぞれのモチーフはdsRBM1、dsRBM2と呼ばれる。PKRはインターフェロンによって不活性状態で発現誘導される。dsRNAへの結合によってPKRは二量体化し、引き続いて起こる自己リン酸化反応によって活性化されると考えられている。ウイルス感染下では、ウイルスの複製と遺伝子発現によって作り出されたdsRNAがN末端ドメインに結合し、PKRを活性化する。活性化が起こると、PKRは真核生物翻訳開始因子eIF2αをリン酸化できるようになる。これによって細胞内のmRNAの翻訳は阻害され、したがってウイルスタンパク質の合成も防がれることとなる。eIF2αは一般的なAUGコドンからの翻訳開始に関与しているので、eIF2αがリン酸化されているときはAUG以外からの翻訳開始が代わりに行われる。AUG以外からの翻訳開始を利用するmRNAの例としては、熱ショックタンパク質のmRNAなどが挙げられる。活性型PKRは、転写因子NF-κBの阻害サブユニットであるIκBをリン酸化することで、NF-κBを活性化する。活性化されたNF-κBはインターフェロン型のサイトカインの発現を活性化し、局所的な抗ウイルスシグナルの拡散を行う。また、活性型PKRは、細胞周期と代謝を調節するがん抑制遺伝子PP2Aを活性化することができる。活性型PKRは、ウイルスがさらに拡散されることを防ぐために、複雑な機構を通じてアポトーシスを誘導することもできる。
Title: プロテインキナーゼR (Protein kinase R)
Section: PKRストレス経路

PKRは病原体、栄養素の欠乏、サイトカイン、放射線、機械的ストレス、小胞体ストレスなど、さまざまなストレスシグナルに対する細胞応答の中核である。PKR経路は、JNK、p38、NF-κB、PP2A、eIF2αのリン酸化など、他のストレス経路を活性化することでストレス応答を導く。フォールディングしていないタンパク質が過剰に存在することで引き起こされる小胞体ストレスは炎症応答を誘導する。PKRは、IKK、JNK、eIF2α、インスリン受容体といった炎症に関与するいくつかの因子と相互作用することでこの応答に寄与する。代謝が要因となって活性化された炎症複合体は、metabolic inflammasome または metaflammasome と呼ばれる。
Title: プロテインキナーゼR (Protein kinase R)
Section: PKRに対するウイルスの免疫回避機構

ウイルスはPKRに対抗するために多くの機構を発達させており、PKRに結合して活性化を防ぐdecoy dsRNAの産生、PKRの分解、ウイルスdsRNAのマスキング、PKRの二量体化の防止、基質の脱リン酸化、PKRが結合する偽基質の産生などが行われている。例えば、エプスタイン・バール・ウイルス（EBウイルス）はEBER遺伝子からdecoy dsRNAを産生する。これによってバーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、上咽頭がん、さまざまな種類の白血病といったがんが誘導されている。
Title: プロテインキナーゼR (Protein kinase R)
Section: 記憶と学習

PKRのノックアウトや阻害によって、マウスの記憶や学習能力は向上する。
Title: プロテインキナーゼR (Protein kinase R)
Section: 神経変性疾患

アルツハイマー病 (AD) 患者の海馬および前頭皮質の変性した神経細胞において、リン酸化PKRとeIF2αに対する免疫染色マーカーが増加していることが2002年に初めて報告され、PKRとADの関連性が示唆された。加えて、これらの神経細胞の多くはリン酸化タウタンパク質に対する抗体でも免疫染色された。活性型PKRは細胞質と核にみつかり、神経細胞のアポトーシスのマーカーと共局在していた。さらなる研究によって、脳脊髄液 (CSF) と血液中のPKRのレベルのAD患者と対照群との比較がなされた。末梢血単核細胞におけるPKRの総量とリン酸化PKR (pPKR) の量が23のAD患者と19の対照とで分析され、PKRに対するpPKRの比率がAD患者では対照群よりも有意に増加していた。CSFのアミロイドベータ (Aβ1-42、Aβ1-40)、タウ (tau)、181番のスレオニンがリン酸化されたタウ (p181tau) といったCSFのバイオマーカーの評価は、臨床研究やCSFの異常やADによる脳病変に対する日常的な検査において有効的に利用されている。ある研究では、ADや健忘型軽度認知機能障害 (amnestic mild cognitive impairment) の被験者ではPKRとpPKRの濃度が増加しており、pPKRの値によってAD患者と対照被験者を91.1%の感度、94.3%の特異度で区別することができると報告された。また、AD患者ではPKRとpPKRのレベルはCSFのp181tauのレベルと相関があった。何人かのAD患者ではCSFのAβ、tau、p181tauのレベルは正常であるが、PKRとpPKRが異常値を示していた。 PKR-eIF2αアポトーシス促進経路は、神経細胞の感受性に応じてさまざまな神経病変を引き起こし、神経変性に関与している。
Title: プロテインキナーゼR (Protein kinase R)
Section: 神経変性疾患
Subsection: PKRとアミロイドβ

AD患者においてPKRの活性化は、β-セクレターゼ1 (BACE1) の抑制解除によってアミロイドベータペプチドの蓄積を引き起こす。通常、BACE1の5'UTRはBACE1遺伝子の発現を阻害している。しかし、eIF2αのリン酸化によってBACE1の5'UTRの阻害効果は逆転し、BACE1の発現が活性化される。eIF2αのリン酸化はPKRによって開始される。単純ヘルペスウイルスなどのウイルス感染や酸化ストレスは、PKR-eIF2α経路を活性化することでBACE1の発現を増加させる。さらに、AD患者においてBACE1の活性の増加は、アミロイドβ前駆体タンパク質がβ位で切断されたC末端断片 (APP-βCTF) によって誘導されるエンドソームの異常を引き起こす。エンドソームはアミロイドβ前駆体タンパク質 (APP) のプロセシングが極めて活発に行われる部位であり、エンドソームの異常は初期エンドソームの調節因子であるRab5の発現上昇と関連している。これらは、ADに特異的な神経細胞反応として知られている中で最も初期に起こるものである。APP-βCTFレベルの上昇はRab5の過剰な活性化を引き起こす。APP-βCTFはRab5陽性エンドソームにAPPL1を呼び寄せ、活性型であるGTP結合型Rab5を安定化し、その結果、病態と関連して加速されたエンドサイトーシス、エンドソームの膨張、Rab5陽性エンドソームの軸索輸送の選択的阻害が引き起こされる。
Title: プロテインキナーゼR (Protein kinase R)
Section: 神経変性疾患
Subsection: PKRとタウタンパク質のリン酸化

影響を受けた神経細胞において、リン酸化PKRはリン酸化タウタンパク質と共局在していることが報告されている。PP2Aの阻害剤であるオカダ酸はタウのリン酸化、アミロイドベータ (Aβ) の蓄積、そして神経細胞死を増加させることが知られている。また、オカダ酸はPKRのリン酸化を誘導し、そのためeIF2αもリン酸化される。eIF2αのリン酸化はアポトーシスを誘導する転写因子ATF4を誘導し、神経細胞死に寄与する。GSK-3βはタウのリン酸化を担い、アポトーシスを含むいくつかの細胞機能を制御している。別の研究では、ヒトの神経芽腫細胞へのツニカマイシンまたはAβの投与によって、PKRの活性化が誘導され、GSK-3βの活性化とタウのリン酸化が引き起こされる琴が示されている。その研究ではAD患者の脳の神経細胞では活性化されたPKRとGSK-3βがリン酸化タウと共局在していることが発見された。SH-SY5Y培養細胞では、ツニカマイシンとAβ(1-42)はPKRを活性化し、GSK-3βの活性化の調節を通じてタウのリン酸化とアポトーシスが誘導された。これらの過程は、PKRの阻害剤やPKRに対するsiRNAによって減弱した。PKRは、転写因子との相互作用やGSK-3βの活性化の制御によってストレスシグナルを神経経路へ伝達する重要なシグナル伝達点となっており、ADではこれによって細胞変性が誘導される。
Title: プロテインキナーゼR (Protein kinase R)
Section: 胎児性アルコール症候群

PKRは、胎児性アルコール症候群と関連する、エタノール誘導性のタンパク質合成阻害とアポトーシスにも関与している。
Title: プロテインキナーゼR (Protein kinase R)
Section: 相互作用

PKRは次の因子と相互作用することが示されている: ASK1DNAJC3ILF3METAP2p53PPP1CAPRKRASTAT1TARBP2
Title: ミオグロビン (Myoglobin)
Section: abstract

ミオグロビン（英語: myoglobin）（略: Mb）は、筋肉中にあって酸素分子を代謝に必要な時まで貯蔵する色素タンパク質である。クジラ、アザラシ、イルカなど水中に潜る哺乳類は大量の酸素を貯蔵しなければならないため、これらの筋肉には特に豊富に含まれている。一般に動物の筋肉が赤いのはこのタンパク質に由来する。
Title: ミオグロビン (Myoglobin)
Section: 歴史

X線回折により三次構造が解かれた最初のタンパク質として知られる。1958年にジョン・ケンドリューらはマッコウクジラのミオグロビン結晶を使って2Åの分解能でその全構造を明らかにした。
Title: ミオグロビン (Myoglobin)
Section: 構造と機能

1本のポリペプチド鎖と1分子のヘムからなり、酸素分子を結合する。筋繊維中に広く見られ、球状タンパクで酸素を蓄える。153個のアミノ酸残基から成り、1個のヘムをもち、分子量は約1万7800である。タンパク質は8個のαヘリックスをもち、それらがヘムをとり囲んでいる。酸素分子はヘムの中央にある鉄に可逆的に結合する（酸素化）。酸素の貯蔵(Long period oxygen storage)生体触媒(Biochemical catalyst)酸素透過の促進(Facilitation of oxygen diffusion)酸素バッファー(Oxygen bufferあるいはShort-time oxygen storage)酸素に対する化学親和力がヘモグロビンより高く、血中のヘモグロビンから酸素を受け取り貯蔵することができる。ミオグロビンの構造と機能はヘモグロビンと類似性が高いが、ヘモグロビンが四量体であるのに対してミオグロビンは単量体である点が大きく異なっている。外部酸素濃度が低い場合、例えば筋肉の酸素要求が血液からの供給を超えた場合などにのみ酸素分子を放出し、緊急時の酸素貯蔵庫として機能する。
Title: ミオグロビン (Myoglobin)
Section: 毒性

ミオグロビンは筋挫滅、強い圧迫、激しい運動を受けた筋肉が解放されるとカリウム、乳酸などと共に大量に流れ出し、クラッシュ症候群を引き起こす。ミオグロビンやヘモグロビンのヘム色素は腎毒性があるため、高ミオグロビン血症による急性腎不全（尿細管壊死）を招き（ミオグロビン尿症）の原因となる。
Title: ミオグロビン (Myoglobin)
Section: 誘導形態

食肉中には、酸素型（オキシミオグロビン）、還元型、メト型3種の誘導型が存在する。
Title: ミオグロビン (Myoglobin)
Section: 誘導形態
Subsection: ミオグロビンとヘム鉄

メトミオグロビンはミオグロビンのヘム鉄が Fe2+ から Fe3+ に主に酸素により酸化されたものである。生きている筋肉においては、補酵素であるNADHとシトクロムb4の存在下でメトミオグロビンの補欠分子族であるヘムの Fe3+ を通常のミオグロビンの Fe2+ に還元するメトミオグロビン還元酵素の活動によりメトミオグロビンの濃度は無視できるほど少量である。死んだ筋肉である食肉は、メトミオグロビンを除去するためのこの還元作用が働かず、ミオグロビンが酸化されてメトミオグロビンが過剰に生成され、それゆえ食肉が古くなると茶色のメトミオグロビンが蓄積されるものである。
Title: CYP17A1 (CYP17A1)
Section: abstract

CYP17A1(シトクロム P450 17A1, steroid 17-alpha-monooxygenase 17α-hydroxylase/17,20 lyase/17,20 desmolase) はヒトにおいてCYP17A1 遺伝子がコードする酵素であり、副腎皮質の網状帯に存在する。シトクロムP450はコレステロール、ステロイドなどの脂質の合成や薬物代謝に関する多くの反応を触媒する。 このタンパクは小胞体に局在し、 17alpha-hydroxylase および17,20-lyase 活性をもち、プロゲスチン、ミネラルコルチコイド、グルココルチコイド、アンドロゲン、およびエストロゲンを作るステロイド合成経路の鍵酵素である。 特に、CYP17A1は プレグネノロン およびプロゲステロン のステロイドD環の17位の炭素に水酸基を付加 (ヒドロキシラーゼ活性)し, あるいは 17-ヒドロキシプロゲステロンおよび  17-ヒドロキシプレグネノロンに作用してステロイド骨格から側鎖を切り離す（リアーゼ活性）。
Title: CYP17A1 (CYP17A1)
Section: 医学上の重要性

この遺伝子の変異は弧発性の仮性半陰陽や先天性副腎過形成症などに関連するアビラテロンという薬はCYP17A1酵素を阻害することでアンドロゲン合成をブロックし去勢抵抗性前立腺癌の治療に用いられる。 アビラテロンはピリジンの窒素においてヘム鉄と結合し基質に似せた構造をとり酵素の活性部位に結合する。
Title: CHEK2 (CHEK2)
Section: abstract

CHEK2（checkpoint kinase 2）は、セリン/スレオニンキナーゼCHK2をコードするがん抑制遺伝子である。CHK2は、DNA損傷に応答したDNA修復、細胞周期の停止やアポトーシスに関与している。CHEK2遺伝子の変異はさまざまながんと関係している。
Title: CHEK2 (CHEK2)
Section: 遺伝子

CHEK2遺伝子は22番染色体の長腕12.1（22q12.1）に位置しており、28,687,742番塩基対から28,741,904番塩基対にわたっている。
Title: CHEK2 (CHEK2)
Section: タンパク質構造

CHEK2遺伝子にコードされるCHK2タンパク質は、セリン/スレオニンキナーゼである。タンパク質は543アミノ酸からなり、次のドメインから構成される。N末端のSQ/TQクラスタードメイン（SCD）中央部のフォークヘッド関連（FHA）ドメインC末端のセリン/スレオニンキナーゼドメイン（KD）SCDドメインは複数のSQ/TQモチーフを含んでおり、DNA損傷に応答したリン酸化部位として機能する。中でも最も注目すべき、高頻度リン酸化部位はThr68である。CHK2は不活性状態では単量体であるようである。しかし、DNA損傷によってSCDがリン酸化されると、CHKの二量体化が引き起こされる。SCDに位置するリン酸化Thr68がFHAドメインと相互作用することで二量体が形成される。タンパク質の二量体化後、自己リン酸化によってKDが活性化される。いったんKDが活性化されると、CHK2二量体は解離する。
Title: CHEK2 (CHEK2)
Section: 機能と機構

CHK2はがん抑制因子として機能する。CHK2は細胞分裂を調節し、速すぎる細胞分裂や、無制御な分裂を防ぐ能力を持つ。DNAに二本鎖切断が起こると、CHK2が活性化される。具体的には、DNA損傷によって活性化されるPI3K関連キナーゼ（PIKK）ファミリーのタンパク質ATMがCHK2のThr68をリン酸化し活性化する。CHK2は活性化されるとCDC25 ホスファターゼを含む下流の標的をリン酸化する。CDC25はサイクリン依存性キナーゼ（CDK）を脱リン酸化して活性化する。そのため、CHK2によるCDC25の阻害は細胞が有糸分裂に入るのを防ぐ。さらに、CHK2タンパク質は、p53を含む他のいくつかのタンパク質とも相互作用する。CHK2によるp53の安定化は、細胞周期のG1期での停止を引き起こす。CHK2は細胞周期関連転写因子 E2F1や、アポトーシス（プログラム細胞死）に関与するPMLをリン酸化することが知られている。
Title: CHEK2 (CHEK2)
Section: がんとの関係

CHK2タンパク質はDNA損傷チェックポイントにおいて重要な役割を果たしている。そのため、CHEK2遺伝子の変異はさまざまながんの原因として認識されている。1999年、CHEK2の遺伝的変異ががんに対する遺伝的感受性と対応していることが発見された。Bellらは、リ・フラウメニ症候群（LFS）の4家族とリ・フラウメニ様症候群（LFL）の18家族でCHEK2の3つの生殖系列変異を発見した。この発見以降、3つの変異のうち2つ（キナーゼドメインのエクソン10の欠失とFHAドメインのエクソン3のミスセンス変異）は、乳がんや他のがんに対する遺伝的感受性とも関連付けられた。しかし、LFSとLFLの患者のスクリーニングにより、CHEK2遺伝子の個々のミスセンス変異はほとんど見られないか、きわめて稀であることが明らかにされた。さらに、エクソン10の欠失もLFSとLFLでは稀であることが判明した。これらの研究からの証拠は、CHEK2はリ・フラウメニ症候群の素因となる遺伝子ではないことを示唆している。
Title: CHEK2 (CHEK2)
Section: がんとの関係
Subsection: 乳がん

CHEK2遺伝子の遺伝的変異は、乳がんの特定の症例と関連付けられている。最も特筆すべきなのは、エクソン10の1100番ヌクレオチドの一塩基欠失（1100delC）である。この変異によって、キナーゼドメインが切り詰められた、機能を持たないCHK2タンパク質が産生される。正常なCHK2タンパク質の喪失によって、細胞分裂の調節異常、DNA損傷の蓄積が生じ、多くの場合腫瘍形成が引き起こされる。CHEK2*1100delC変異は東欧・北欧系で最も多くみられ、これらの集団内では100人から200人に1人の割合でみられる。しかし、北米ではその頻度は333人から500人に1人程度にまで低下する。スペインやインドではほぼ見られない。CHEK2*1100delC変異は乳がんのリスクを2倍、男性では10倍増加させることが研究で示されている。FHAドメインのエクソン3のI157T変異も乳がんと関連付けられているが、1100delC変異よりもリスクは低い。アメリカ合衆国では乳がんの約1.2％がこの変異を原因とするものであると推計されている。さらに2つの遺伝的変異、キナーゼドメインのエクソン11のS428F変異とN末端領域エクソン1のP85L変異もアシュケナジムの集団で発見されている。ヒスパニック集団におけるCHEK2変異は創始者効果の存在が示唆されている。
Title: CHEK2 (CHEK2)
Section: がんとの関係
Subsection: 他のがん

CHEK2の変異は、がんの遺伝的症例と非遺伝的症例の双方でみられる。前立腺がん、肺がん、大腸がん、腎臓がん、甲状腺がんの症例とCHEK2の変異が研究によって関連付けられている。関連は特定種の脳腫瘍や骨肉腫でも指摘されている。BRCA1やBRCA2の変異とは異なり、CHEK2の変異は卵巣がんのリスクの増加は引き起こさないようである。
Title: CHEK2 (CHEK2)
Section: 減数分裂

マウスの卵母細胞の成熟と初期胚発生の過程において、CHEK2は細胞周期の進行と紡錘体の組み立てを調節している。CHEK2は、主に二本鎖切断に応答するATMキナーゼの下流のエフェクターであるが、主に一本鎖切断に応答するATRキナーゼによっても活性化される。マウスでは、CHEK2はメスの減数分裂においてDNA損傷の監視に必要不可欠である。DNA二本鎖切断に対する卵母細胞の応答は、ATRキナーゼのシグナルがCHEK2を、そしてその後p53とp63を活性化するという階層的経路からなる。ショウジョウバエDrosophilaでは、生殖系列細胞に対する放射線処理は二本鎖切断を引き起こし、細胞周期の停止とアポトーシスが引き起こされる。ショウジョウバエのCHEK2のオルソログであるmnkとp53のオルソログdp53は、卵母細胞の選別と減数分裂による組換えが起こる卵形成初期にみられる細胞死の多くに必要である。
Title: CHEK2 (CHEK2)
Section: 相互作用

CHEK2は次に挙げる因子と相互作用することが示されている。
Title: サイクリン依存性キナーゼ2 (Cyclin-dependent kinase 2)
Section: abstract

サイクリン依存性キナーゼ2（サイクリンいぞんせいキナーゼ2、英: cyclin-dependent kinase 2、略称: CDK2）は、サイクリン依存性キナーゼ（CDK）ファミリーに属するセリン/スレオニンキナーゼである。ヒトではCDK2遺伝子にコードされる。CDK2は、ヒトのCDK1や、出芽酵母Saccharomyces cerevisiaeのcdc28、分裂酵母Schizosaccharomyces pombeのcdc2の遺伝子産物ときわめて類似している。CDK2はサイクリン/CDK複合体の触媒サブユニットとして機能し、その活性は細胞周期のG1/S期に限定される。この期間に細胞は有糸分裂とDNA複製に必要なタンパク質の合成を行う。CDK2はサイクリンEやサイクリンAなどの調節サブユニットと結合し、それらによる調節を受ける。サイクリンEとの結合は、G1期からS期への進行に必要とされる。一方、サイクリンAとの結合はS期を通じて細胞周期の進行に必要とされる。CDK2の活性はリン酸化によっても調節される。複数のスプライスバリアントや複数の遺伝子転写開始部位が存在することも報告されている。近年、CDK2を欠失した細胞でもG1期からS期への移行が起こることが報告され、この過程におけるCDK2の必要性には疑問が呈されている。
Title: サイクリン依存性キナーゼ2 (Cyclin-dependent kinase 2)
Section: 正常に機能している組織における必要性

培養細胞に基づいた実験では、CDK2の阻害によってG1/S期の移行の時点で細胞周期が停止することが示されていた。後のマウス胚線維芽細胞を用いた実験では、CDK2の欠失によってG1期が延長することが示された。しかし、この期間の後にはS期への進行が起こり、細胞周期の残りの期間を完了することも可能であった。マウスでCDK2を欠失させたときには、生存は可能であるが体のサイズは小さくなる。一方、オスとメスの双方で減数分裂が阻害された。このことは、CDK2は健康な細胞の細胞周期には必須ではないものの、減数分裂や生殖には必須であることを示唆している。CDK2のノックアウトマウスの細胞は分裂回数が少なく、そのため体のサイズが小さくなると考えられる。また、生殖細胞は減数分裂の前期で分裂を停止するため、不妊となる。現在では、減数分裂の機能を除いた多くの面で、CDK2の欠失の影響はCDK1によって補償されていると考えられている。
Title: サイクリン依存性キナーゼ2 (Cyclin-dependent kinase 2)
Section: 活性化機構

CDK2は2つのローブからなる構造をしている。N末端側のローブ（Nローブ）は多くのβシートを含む一方、C末端側のローブ（Cローブ）はαヘリックスに富む。CDK2は多種のサイクリンと結合することができ、サイクリンA、B、E、そしておそらくサイクリンCとも結合する。近年の研究では、CDK2はサイクリンA、Eに、CDK1はサイクリンA、Bに対し優先的に結合することが示唆されている。CDK2は、NローブとCローブの間に位置する活性部位にサイクリンが結合したときに活性化状態となる。この活性部位の配置のため、パートナーとなるサイクリンはCDK2の双方のローブと相互作用する。CDK2のNローブには重要なαヘリックスが存在し、CヘリックスまたはPSTAIREヘリックスと呼ばれている。Cヘリックスとサイクリンは疎水的相互作用を行う。活性化に伴ってコンフォメーションの変化が起こり、Cヘリックスは回転してNローブのコアの近くへ移動する。これによってCヘリックスのグルタミン酸残基と近接するリジン残基との間でイオン対が形成される。また、このコンフォメーション変化によって活性化ループ（Tループ）と呼ばれる領域がCローブ側へ再配置され、ATP結合部位が露出して新たな相互作用が可能な状態となる。活性化ループが触媒部位から移動すると、活性化ループのスレオニン残基のリン酸化が行われる。リン酸化されたスレオニン残基は、酵素の最終的なコンフォメーションを安定化する。この活性化過程を通じて、CDK2に結合したサイクリン側にはコンフォメーション変化は起こらない。
Title: サイクリン依存性キナーゼ2 (Cyclin-dependent kinase 2)
Section: DNA複製における役割

細胞分裂過程が成功するかどうかは、細胞と組織の双方のレベルでの正確な調節に依存している。細胞内のタンパク質とDNAの複雑な相互作用によって、ゲノムDNAは娘細胞へ伝達される。そして細胞と細胞外マトリックスタンパク質との相互作用によって、新たな細胞は既存の組織中へ組み込まれる。細胞レベルでは、細胞分裂過程はCDKとサイクリンによって制御されている。DNA損傷などの欠陥が修復されるまで細胞周期の進行を遅らせる手段として、細胞はさまざまな細胞周期チェックポイントを利用する。CDK2は細胞周期のG1期とS期を通じて活性があり、G1/S期のチェックポイントの制御を行う。G1期に先立って、CDK4とCDK6のレベルがサイクリンDとともに上昇する。これによってG1期の初期にはRbタンパク質の部分的なリン酸化が行われ、転写因子のE2Fの抑制が部分的に解除される。その結果サイクリンEの合成が促進されてCDK2の活性が上昇する。G1期の終わりにはサイクリンE-CDK2複合体の活性は最大レベルに達し、S期の開始に大きな役割を果たす。G1/S期の移行時にはRbタンパク質とp27タンパク質がサイクリンA/E-CDK2複合体によってリン酸化され、完全に不活性化される。それに伴い、E2FによってS期への進入を促進する遺伝子の発現が行われる。さらに、サイクリンE-CDK2複合体の基質であるNPATがリン酸化され、ヒストン遺伝子の転写を活性化する。これによってクロマチンの主要なタンパク質構成要素であるヒストンの合成が増大し、S期に行われるDNA複製をサポートする。S期の終わりに、サイクリンEはユビキチン-プロテアソームシステムによって分解される。
Title: サイクリン依存性キナーゼ2 (Cyclin-dependent kinase 2)
Section: がん細胞の増殖

CDK2は正常に機能している細胞での細胞周期の進行に必要不可欠な要素ではないが、がん細胞の異常な成長過程には重要である。CCNE1遺伝子は、CDK2の主要な2つの結合パートナーのうちの1つであるサイクリンEを産生する。CCNE1の過剰発現は多くの腫瘍細胞で見られ、これらの細胞の生存はCDK2とサイクリンEに依存している。サイクリンEの異常な活性は、乳がん、肺がん、大腸がん、胃がん、骨のがん、白血病やリンパ腫でも見られる。同様に、サイクリンA2の異常な発現は染色体不安定性や腫瘍増殖と関係しており、その阻害によって腫瘍の成長は低下する。そのため、CDK2とそのパートナーとなるサイクリンは新たながん治療法の治療標的となる可能性がある。前臨床モデルでは腫瘍成長の抑制に予備的な成功がみられており、現行の化学療法薬の副作用を減少させることも観察されている。CDK2に対する選択的阻害薬の同定は、CDK2と他のCDKの活性部位の類似性、特にCDK1との極度の類似性のため困難である。CDK1は細胞周期に必須な唯一のCDKであり、その阻害によって意図しない副作用が生じる可能性がある。CDK2阻害薬候補の大部分はATP結合部位を標的としており、タイプIとタイプIIの2つの主要なクラスに分類される。タイプIの阻害薬は活性部位のATP結合部位に対して競合的に機能する。タイプIIの阻害薬はサイクリン非結合状態のCDK2を標的とし、ATP結合部位やキナーゼ内の疎水的ポケットのどちらかを占有する。タイプIIの阻害薬の方が選択性が高いと考えられている。近年、CDKの新たな結晶構造が発表され、Cヘリックスの近傍にアロステリック結合部位が存在する可能性が示された。このアロステリック部位を標的とした阻害薬はタイプIIIに分類される。他に標的として可能性があるのはCDK2のTループである。サイクリンAがCDK2に結合するとNローブが回転し、ATP結合部位は活性化され、Tループと呼ばれる活性化ループの位置が切り替えられる。
Title: サイクリン依存性キナーゼ2 (Cyclin-dependent kinase 2)
Section: 阻害因子

既知のCDK阻害因子としては、p21Cip1（CDKN1A）やp27Kip1（CDKN1B）がある。ロスマリン酸メチル（rosmarinic acid methyl ester）は植物由来のCDK2阻害剤で、マウス再狭窄モデルにおいて血管平滑筋細胞の増殖を抑制し、内膜新生を低下させることが示されている。
Title: サイクリン依存性キナーゼ2 (Cyclin-dependent kinase 2)
Section: 遺伝子調節

メラニン細胞では、CDK2遺伝子の発現は小眼球症関連転写因子（MITF）によって調節されている。
Title: サイクリン依存性キナーゼ2 (Cyclin-dependent kinase 2)
Section: 相互作用

CDK2は次に挙げる因子と相互作用することが示されている。
Title: オステオカルシン (Osteocalcin)
Section: abstract

オステオカルシン (osteocalcin : OC) は骨の非コラーゲン性タンパク質として25％を占めるタンパク質である。骨芽細胞のビタミンK依存性カルボキシラーゼによって、タンパク質のγ-グルタミン残基に炭酸イオンが付加されたものである。鉱質形成やカルシウムイオンの恒常性維持に寄与していると考えられており、骨形成の負の制御因子であるともされているが、その役割については明らかになっていない。ホルモンとしての作用もあり、膵臓のβ細胞に働いてインスリン分泌を促したり、脂肪細胞に働インスリン感受性を高めるタンパク質であるアディポネクチンの分泌を促進するとの報告がある。骨形成マーカーとして用いられる。
Title: オステオカルシン (Osteocalcin)
Section: 機能

オステオカルシンは骨芽細胞のみから分泌され、代謝調節および骨形成促進性に働くものと考えられている。また、骨の石灰化とカルシウムイオンの恒常性維持に関与すると考えられている。オステオカルシンは、膵臓のβ細胞にインスリンの産生を促し、脂肪細胞にインスリン感受性を向上させるホルモンであるアディポネクチンを産生させるホルモンとしての作用を持つ。テストステロンの生合成を行う精巣のライディッヒ細胞に働きかける事から、男性の不妊症にも影響がある。筋細胞のエネルギー促進能力、エネルギー利用に作用し、運動能力を高める効果を持つ。戦うか逃げるか反応（急性ストレス反応）において、ストレスを受けて数分以内に骨から放出され、興奮を抑える副交感神経系の活動を阻害する。副腎が機能不全になると、オステオカルシンが増加し、急性ストレス反応を引き起こす。
Title: オステオカルシン (Osteocalcin)
Section: 骨形成のバイオマーカーとしての利用

オステオカルシンは骨芽細胞によって分泌されることから、しばしば骨形成過程のマーカーとして利用される。また、血清中のオステオカルシン濃度は骨粗鬆症に対するテリパラチドのような薬物治療時の骨密度改善と比較的よく正の相関を示すことが知られている。多くの研究において、オステオカルシンは骨形成に対する薬物の効果を示す予備的なマーカーとして利用されている。
Title: コレシストキニン (Cholecystokinin)
Section: abstract

コレシストキニン・パンクレオザイミン (cholecystokinin(CCK)・PZ) は、消化管ホルモンの一つで、十二指腸や空腸のI細胞から分泌される。33個のアミノ酸からなるペプチド (CCK-33) で、小腸のI細胞で作られる。十二指腸内のペプチド、アミノ酸、脂肪酸によって分泌が促進される。膵腺細胞のホスホリパーゼCを活性化させ、イノシトールトリスリン酸の増加により膵酵素を分泌させる。「コレ」は胆汁、「シスト」はふくろ、「キニン」は動かすものを意味し、全体で「胆のうを収縮させるもの」という意味。
Title: コレシストキニン (Cholecystokinin)
Section: 作用

消化器系がタンパク質や脂肪など、化学的な消化に時間のかかる食品を十分に消化する作用を助ける。胃が糜粥を十二指腸に送り込むのをゆっくりにし、消化酵素に富む膵液の分泌を促進する。胆嚢を収縮、オッディ括約筋の弛緩を促し胆汁排出を促進し、食品中の脂肪分を乳化させて消化しやすくする。セクレチンの作用を増強する。
Title: コレシストキニン (Cholecystokinin)
Section: 脳神経系での作用

コレシストキニン（CCK8; 8個のアミノ酸）は脳神経系に存在して神経伝達物質として生理的働きをする。脳幹では一部はドパミン含有ニューロンと共存して薬物依存と関係している。コレシストキニン受容体にはAタイプとBタイプがあり、脳は主にBタイプ受容体で、一部の脳と末梢神経系がAタイプ受容体である。よく分かっている神経路として知られているのは、CCK腹腔投与すると胃のCCK-Aタイプ受容体が刺激され、迷走神経を経由して延髄孤束核ニューロンを興奮させ、ひいては視床下部室傍核と視索上核の神経分泌ニューロンを興奮させ、オキシトシンを脳下垂体後葉から分泌させる。一方、青斑核ニューロンもCCK8投与で興奮するが、これは小脳への投射し不安などの効果を起す。ノルアドレナリン含有細胞とは違うニューロンである。
Title: コレシストキニン (Cholecystokinin)
Section: 遺伝子

ヒトのコレシストキニンの遺伝子記号はCCKでNCBI*, MIM *118440、コレシストキニンA受容体の遺伝子記号はCCKARでNCBI*,MIM *118444、コレシストキニンB受容体の遺伝子記号はCCKBRでNCBI*, MIM *118445。
Title: LKB1 (STK11)
Section: abstract

LKB1（liver kinase B1）またはSTK11（serine/threonine kinase 11）、renal carcinoma antigen NY-REN-19は、ヒトではSTK11遺伝子にコードされるプロテインキナーゼである。
Title: LKB1 (STK11)
Section: 発現

マウス3T3-L1細胞やヒトSGBS細胞をテストステロンやジヒドロテストステロンで24時間処理すると、アンドロゲン受容体を介してLKB1のmRNAの発現が大きく低下し、その結果AMPKのリン酸化による活性化が低下する。対照的に、17β-エストラジオール処理はLKB1のmRNAを増加させる。この効果はエストロゲン受容体α（ERα）によって媒介される。一方、ER陽性乳がん細胞株MCF-7では、エストラジオールはLKB1転写産物とタンパク質発現の用量依存的な低下を引き起こし、LKB1の標的であるAMPKのリン酸化を大きく低下させる。ERαはSTK11のプロモーター領域にリガンド非依存的に結合し、この相互作用はエストラジオール存在下で低下する。さらに、STK11のプロモーター活性はエストラジオールの存在下で大きく低下する。
Title: LKB1 (STK11)
Section: 機能

STK11遺伝子はセリン/スレオニンキナーゼファミリーのメンバーをコードする。細胞の極性を調節し、がん抑制遺伝子として機能する。LKB1活性の喪失は、高度にアグレッシブなHER2＋乳がんと関係している。乳腺でLkb1の発現を喪失するよう遺伝子改変されたHER2/neuマウスは、腫瘍形成の潜伏期間が減少する。これらのマウスは、非常に代謝が高く、mTORが過剰に活性化された乳腺腫瘍を形成する。AZD8055（mTORC1とmTORC2の阻害剤）と2-DGを用いてｍTORと代謝を同時に標的とした臨床前研究では、乳腺腫瘍の形成が阻害されている。乳腺腫瘍を持たない対照群のマウスでは、ミトコンドリアの機能はAZD8055/2-DG処理の影響を受けない。ポイツ・ジェガーズ症候群でみられる、触媒活性を失ったLKB1変異体は、プロモーター領域の応答エレメントへのリクルートによってサイクリンD1の発現を活性化する。触媒活性を失ったLKB1変異体は発がん因子としての性質を持つ。
Title: LKB1 (STK11)
Section: 臨床的意義

この遺伝子の生殖細胞系列変異は、消化管でのポリープの成長、皮膚や口の色素斑、その他の新生物によって特徴づけられる常染色体優性遺伝疾患である、ポイツ・ジェガーズ症候群と関係している。また、散発性の肺がん、主に腺癌でも変異がみられる。さらに、子宮頸がん、乳がん、腸がん、精巣がん、膵がん、皮膚がんでもこの遺伝子の体細胞変異は多数発見されている。
Title: LKB1 (STK11)
Section: 活性化

LKB1は、偽キナーゼSTRADとアダプタータンパク質MO25の結合によって、アロステリックに活性化される。LKB1-STRAD-MO25ヘテロ三量体複合体は生物学的活性単位として、AMPKや、AMPK関連キナーゼファミリーの少なくとも12種類の他のキナーゼをリン酸化して活性化する。STRADαのいくつかのスプライスアイソフォームはLKB1の活性、複合体の組み立て、LKB1の細胞内局在、そしてLKB1依存的なAMPK経路の活性化に異なる影響を与える。
Title: LKB1 (STK11)
Section: 構造

LKB1-STRAD-MO25複合体の結晶構造はX線結晶構造解析によって明らかにされており、LKB1がアロステリックに活性化される機構が解明されている。LKB1は他のプロテインキナーゼでも見られる典型的な構造をしており、リガンドであるATPを結合するポケットの両側に2つのローブが位置している。STRADとMO25は協働してLKBの活性型コンフォメーションを促進する。LKB1のキナーゼ活性に重要なエレメントである活性化ループはMO25によって適切な位置に保持されており、STRADとMO25の存在下でLKB1の活性が大きく増大することが説明される。
Title: LKB1 (STK11)
Section: 相互作用

LKB1は次に挙げる因子と相互作用することが示されている。
Title: E-セレクチン (E-selectin)
Section: abstract

E-セレクチン（英: E-selectin）は、細胞接着分子セレクチンの1種であり、サイトカインによって活性化された血管内皮細胞で発現する。CD62E（CD62 antigen-like family member E）、ELAM-1（endothelial-leukocyte adhesion molecule 1）、LECAM2（leukocyte-endothelial cell adhesion molecule 2）としても知られる。他のセレクチンと同様、炎症に重要な役割を果たす。ヒトでは、E-セレクチンはSELE遺伝子にコードされている。
Title: E-セレクチン (E-selectin)
Section: 構造

E-セレクチンは、N末端のC型レクチンドメイン、EGF様ドメイン、6つのSushiドメイン（SCRリピート）、膜貫通ドメイン（TM）、細胞内の細胞質テール（cyto）から構成される。ヒトのE-セレクチンのリガンド結合領域（C型レクチンドメインとEGF様ドメイン）の構造は、1994年に2.0 Åの分解能で決定されている。その構造からは、2つのドメイン間の限定的な接触と、他のC型レクチンからは予想されていなかった様式でのカルシウムイオンの配位が明らかにされた。構造機能解析からは、リガンド結合に関与している可能性のある領域とアミノ酸側鎖が特定された。シアリルルイスX（SLeX、NeuNAcα2,3Galβ1,4[Fucα1,3]GlcNAc）四糖と結合したE-セレクチンの構造は2000年に解かれた。
Title: E-セレクチン (E-selectin)
Section: 遺伝子と調節

ヒトでは、E-セレクチンはSELE遺伝子にコードされている。C型レクチンドメイン、EGF様ドメイン、SCRリピート、膜貫通ドメインはそれぞれ別個のエクソンにコードされており、細胞質ドメインは2つのエクソンからなる。1番染色体上のE-セレクチンの遺伝子座はL-セレクチンの遺伝子座と隣接している。バイベル・パラーデ小体と呼ばれる小胞に貯蔵されているP-セレクチンとは異なり、E-セレクチンは細胞内に貯蔵されず、細胞表面での発現には転写、翻訳、そして表面への輸送が必要となる。E-セレクチンの産生はP-セレクチンの発現によって刺激され、P-セレクチンはTNFα、IL-1、リポ多糖によって刺激される。サイトカインの認識後、E-セレクチンが血管内皮細胞の表面に発現するまでには約2時間かかる。E-セレクチンの発現はサイトカインによる刺激から6–12時間後に最大となり、24時間以内に基底レベルへと戻る。ずり応力もE-セレクチンの発現に影響を与えることが知られている。強いせん断流は虚血再灌流障害時にみられるIL-1βに対する急性応答を亢進する一方、迅速にE-セレクチンをダウンレギュレーションして慢性的な炎症から保護する。ゲニステイン、ホルモノネチン、ビオカニンA、ダイゼインなど、エストロゲン様の生物学的活性を示す植物由来化合物であるフィトエストロゲンやそれらの混合物は、細胞表面や培養上清中のE-セレクチン、VCAM-1、ICAM-1の量を減少させることが判明している。
Title: E-セレクチン (E-selectin)
Section: リガンド

E-セレクチンは、特定の白血球の細胞表面タンパク質に存在するシアル化糖鎖を認識して結合する。E-セレクチンのリガンドは、好中球、単球、好酸球、エフェクターメモリーT細胞、ナチュラルキラー細胞に発現している。これらの細胞種はE-セレクチンの発現と関係して急性・慢性炎症部位に存在しており、そのためE-セレクチンがこれらの細胞を炎症部位へリクルートしていることが示唆されている。リガンドとなる糖鎖には、単球、顆粒球、T細胞に存在するルイスX、ルイスAファミリーのメンバーがある。好中球と骨髄性細胞に存在する糖タンパク質ESL-1は、最初に記載されたE-セレクチンのカウンターレセプターである。ESL-1は受容体型チロシンキナーゼであるFGF受容体のバリアントであり、E-セレクチンへの結合は細胞内でのシグナル伝達の開始に関与している可能性がある。ヒト好中球のPSGL-1も、内皮に発現したE-セレクチンの流動条件下での高効率なリガンドである。PSGL-1は、炎症組織の周囲の活性化内皮での白血球のローリングを媒介する。ESL-1とPSGL-1はどちらもE/P-セレクチンと結合するためのシアリルルイスA/Xを持っている。E-セレクチンは腫瘍細胞上のリガンドと結合し、腫瘍細胞の内皮細胞への接着を媒介することが知られており、E-セレクチンのリガンドはがんの転移に関与している。ESL-1やPSGL-1のin vivoでの転移における役割は確立されておらず、明確な実証はなされていないものの、骨に転移した前立腺がん細胞の表面でPSGL-1が検出されていることから、PSGL-1が前立腺がん細胞の骨への浸潤に関与している可能性が示唆されている。がん細胞のE-セレクチンリガンドとしては、結腸がん細胞上のCD44、DR3、LAMP1、LAMP2、乳がん細胞上のCD44v、Mac2-BP、ガングリオシドなどが同定されている。ヒトの好中球では、スフィンゴ糖脂質NeuAcα2-3Galβ1-4GlcNAcβ1-3[Galβ1-4(Fucα1-3)GlcNAcβ1-3]2[Galβ1-4GlcNAcβ1-3]2Galβ1-4GlcβCerとその類縁構造がE-セレクチンの機能的なレセプターである。