shintaro-ozaki/entity-explanation huggingface dataset:
Title: BRCA1 (BRIP1)
Section: 特許

BRCA1とBRCA2の遺伝子単離と同定に関する技術はMyriad Genetics社により米国において特許が取得されている。この特許に関しては特許無効を求める裁判が起こされており、アメリカ自由人権協会が提訴した裁判では、2010年5月29日にMyriad社の特許を無効とする判決がニューヨーク地方裁判所において出された。その後は控訴され、連邦巡回控訴裁判所では2011年7月29日にMyriad社の特許を認める判決が出されている。この裁判はさらに上告されたが、2013年6月合衆国最高裁判所において特許無効の判決が出された。この判決は裁判官が全員一致で「天然のDNA配列は自然の産物で有り、現在までに見つかっていなかった物を単離したというだけでは特許たり得ない。」という理由であった。これにより、Myriad社のBRCA1とBRCA2に関する特許は失効した。ただし判決では、自然界に存在しない遺伝子の作出には特許が認められる可能性を留保している。
Title: SCNN1B (SCNN1B)
Section: abstract

SCNN1Bは、脊椎動物の上皮性ナトリウムチャネル（ENaC）のβサブユニットをコードする遺伝子である。ENaCは3つの相同なサブユニット（αβγまたはδβγ）からなるヘテロ三量体として組み立てられる。ENaCの他のサブユニットは、SCNN1A、SCNN1G、SCNN1Dによってコードされる。ENaCは上皮細胞で発現しており、神経細胞で活動電位の形成に関与する電位依存性ナトリウムチャネルとは異なる。電位依存性ナトリウムチャネルをコードする遺伝子の略称はSCNの3文字で始まる。これらのナトリウムチャネルとは対照的に、ENaCは恒常的に活性化されており、電位に依存しない。遺伝子名の2番目のNは電位非依存性（NON-voltage-gated）のチャネルであることを表している。ほとんどの脊椎動物において、ナトリウムイオンは細胞外液の浸透圧を決定する主要な因子である。ENaCは、タイト上皮（tight epithelia）と呼ばれる透過性の低い上皮細胞の細胞膜を挟んだナトリウムイオンの輸送を可能にする。上皮細胞との間でのナトリウムイオンの流れは細胞外液の浸透圧に影響を与える。このように、ENaCは体液の調節と電解質の恒常性に中心的な役割を果たし、結果的に血圧に影響を与える。ENaCはアミロライドによって強く阻害されるため、アミロライド感受性ナトリウムチャネル（amiloride-sensitive sodium channel）とも呼ばれる。
Title: SCNN1B (SCNN1B)
Section: 歴史

ENaCのβサブユニットをコードするcDNAは、CanessaらによってラットのmRNAから初めてクローニングされ配列決定された。1年後、2つの独立したグループによって、ヒトのENaCのβサブユニットとγサブユニットのcDNA配列が報告された。ヒトのENaCβサブユニットの遺伝子SCNN1Bのエクソン-イントロン構成は、Saxenaらによって3つの異なる民族集団の3人のゲノムDNAのシーケンシングによって決定された。またこの研究では、ENaCの3つのサブユニットは配列の多様性にもかかわらず、エクソン-イントロン構成が高度に保存されていることが示された。
Title: SCNN1B (SCNN1B)
Section: 遺伝子構造

ヒトのSCNN1Aは12番染色体に位置しているが、SCNN1BとSCNN1Gは16番染色体の短腕16p12-13に並んで位置している。ヒトゲノムDNAの配列決定により、SCNN1B遺伝子は12個のイントロンで隔てられた13個のエクソンから構成されることが示された。イントロンの位置はヒトのENaCの遺伝子SCNN1A、SCNN1B、SCNN1Gで保存されている。イントロンの位置は脊椎動物の間でも高度に保存されている。ヒトの腎臓と肺でのSCNN1B遺伝子の転写産物の解析により、選択的スプライシングと複数の翻訳開始部位が存在することが示された。しかしながら、高度に発現しているのはこれらのうちの1つのみであり、他の転写産物の量は少ないようである。
Title: SCNN1B (SCNN1B)
Section: 組織特異的発現

SCNN1A、SCNN1B、SCNN1GによってコードされるENaCの3つのサブユニットは、水の透過性の低いタイト上皮で一般的に発現している。ENaCが発現している主な器官には、腎臓の尿細管上皮、気道、女性器、結腸、唾液腺、汗腺などがある。ENaCは舌でも発現しており、塩味の知覚に必要不可欠であることが示されている。ENaCのサブユニットの遺伝子の発現は主に、レニン-アンジオテンシン系によって活性化される鉱質コルチコイドホルモンであるアルドステロンによって調節されている。
Title: SCNN1B (SCNN1B)
Section: タンパク質構造

ENaCの4種類のサブユニットの一次構造は高度に類似している。これら4種類のタンパク質は共通の祖先に由来するタンパク質ファミリーを構成する。サブユニット間のグローバルアラインメント（タンパク質全長でのアラインメント）では、ヒトのβサブユニットはγサブユニットと34%が同一であり、α、δサブユニットとはそれぞれ26%、23%が同一である。ENaCの4種類のサブユニットにはすべて、膜貫通セグメントを形成する2つの疎水的配列が存在し、それぞれTM1、TM2と呼ばれている。膜結合状態ではTMセグメントは脂質二重層に埋め込まれ、N末端とC末端は細胞内に位置し、2つのTMの間の領域が細胞外領域となる。この細胞外領域には各サブユニットの約70%の残基が含まれる。このように、膜結合状態では各サブユニットの大部分は細胞外に位置している。ENaCと相同なタンパク質ASIC1の構造が解かれている。ニワトリのASIC1は3つの同一なサブユニットから組み立てれらるホモ三量体構造である。ASIC1三量体は「ボールを持った手」のような構造をしており、ASIC1の各ドメインはpalm、knuckle、finger、thumb、β-ballと名付けられている。ENaCのサブユニットの配列とASIC1の配列とのアラインメントからは、TM1とTM2、palmドメインは保存されており、knuckle、finger、thumbドメインにはENaCでは挿入配列が存在することが明らかにされている。部位特異的変異導入によるENaCの研究からは、ASIC1の構造モデルの基本的特徴の多くはENaCにも同様に適用されるという証拠が得られている。しかしながら、ENaCは必ずαβγまたはβγδからなるヘテロ三量体を形成する。近年ENaCの構造も解明され、ASIC1三量体と類似した構造をしていることが明らかにされた。ENaCのα、β、γサブユニットのC末端にはPPPXYXXLという保存されたコンセンサス配列が存在し、PYモチーフと呼ばれている。この配列はE3ユビキチンリガーゼ Nedd4-2のWWドメインによって認識される。Nedd4-2はENaCのC末端にユビキチンをライゲーションし、分解のための標識を付加する。
Title: SCNN1B (SCNN1B)
Section: 関連する疾患

偽性低アルドステロン症I型全身型、リドル症候群、嚢胞性線維症様疾患の3つの主要な遺伝疾患がSCNN1B遺伝子の変異と関係していることが知られている。
Title: SCNN1B (SCNN1B)
Section: 関連する疾患
Subsection: 偽性低アルドステロン症I型全身型（PHA1B）

SCNN1B遺伝子の変異と最も一般的に関係している疾患は偽性低アルドステロン症I型全身型（PHA1B）であり、A. Hanukogluによって常染色体劣性遺伝疾患として最初に特徴づけられた。この疾患の患者はアルドステロンに応答することができないため、血清中には高レベルのアルドステロンが存在するにもかかわらずアルドステロン欠乏症の症状を呈し、重度の塩分喪失による死亡リスクが高い。当初、この疾患はアルドステロンを結合する鉱質コルチコイド受容体（NR3C2）の変異によるものであると考えられていた。しかし、11家族の患者のホモ接合性マッピングによって、12p13.1-pterと16p12.2-13の2つの遺伝子座と関係した疾患であることが明らかにされた。前者にはSCNN1Aが、後者にはSCNN1BとSCNN1Gがそれぞれ位置している。患者のENaCの遺伝子の配列決定と変異型cDNAの機能発現の結果から、同定された変異がENaCの活性の喪失をもたらすことが確証された。PHA1Bの患者の大部分では、ホモ接合型変異または複合ヘテロ接合型変異が検出される。
Title: SCNN1B (SCNN1B)
Section: 関連する疾患
Subsection: リドル症候群

リドル症候群は、ENaCのβまたはγサブユニットのPYモチーフの変異、またはPYモチーフを含むC末端の欠失によって引き起こされるのが一般的である。PYモチーフはαサブユニットにも存在するが、αサブユニットの変異と関係したリドル症候群はこれまで観察されていない。リドル症候群は、早発性の高血圧、代謝性アルカローシス、血漿中のレニン活性とアルドステロン値の低下などの表現型を伴う常染色体優性遺伝疾患である。認識できるPYモチーフが存在しないため、ユビキチンリガーゼNedd4-2はENaCのサブユニットに結合できず、ユビキチンを付加することができない。その結果、プロテアソームによるENaCの分解が阻害されてENaCは膜に蓄積し、ENaC活性の亢進によって高血圧が引き起こされる。
Title: SCNN1B (SCNN1B)
Section: 相互作用

SCNN1BはWWP2、NEDD4と相互作用することが示されている。
Title: GRIA3 (GRIA3)
Section: abstract

GRIA3またはGluA3、GluR3（glutamate ionotropic receptor AMPA type subunit 3）は、ヒトではGRIA3遺伝子にコードされるタンパク質である。
Title: GRIA3 (GRIA3)
Section: 機能

グルタミン酸受容体は哺乳類の脳における主要な興奮性神経伝達物質受容体であり、さまざまな正常な神経生理学的過程で活性化される。これらの受容体は複数のサブユニットからなるヘテロマーであり、各サブユニットが膜貫通領域を持ち、全てのサブユニットが配置されることでリガンド依存性イオンチャネルが形成される。グルタミン酸受容体は薬理学的アゴニストの差異に基づいて分類されており、GluA3はAMPA受容体ファミリーに属する。GRIA3遺伝子の選択的スプライシングによっていくつかの異なるアイソフォームが産生され、これらはシグナル伝達の性質が異なる可能性がある。
Title: GRIA3 (GRIA3)
Section: 相互作用

GluA3はGRIP1、PICK1と相互作用することが示されている。
Title: GRIA3 (GRIA3)
Section: RNA編集

いくつかのイオンチャネルや神経伝達物質受容体のpre-mRNAはADARの基質となり、A→IのRNA編集を受ける。基質にはグルタミン酸受容体ではAMPA受容体サブユニットGlu2、GluA3、GluA4、カイニン酸受容体サブユニットGluK1、GluK2が含まれる。グルタミン酸依存性イオンチャネルは4つのサブユニットから構成され、各サブユニットがポアループ構造に寄与している。ポアループ構造はカリウムチャネルにみられるもの（ヒトKv1.1チャネルなど）と関連している。ヒトのKv1.1チャネルのpre-mRNAもA→Iの編集を受ける。GluA3をコードするpre-mRNAは1か所が編集される。このR/G編集部位はM3領域とM4領域の間のエクソン13に位置し、アミノ酸769番残基に対応する。編集によってコドンがアルギニン（AGA）からグリシン（GGA）へ変化する。この部位はリガンド相互ドメインに位置し、選択的スプライシングによって導入されるflip/flop部位から38アミノ酸上流に位置している。GluA3のflip型とflop型はどちらも、編集後・未編集の双方の状態のものが存在する。編集のための相補性配列（editing complementary sequence、ECS）はエクソンに近接したイントロンに位置し、その配列には5'スプライス部位が含まれている。予測される二本鎖RNA形成領域の長さは30塩基対である。編集の標的となるアデノシン残基は二本鎖RNA構造形成時にミスマッチとなるが、編集を受けることでマッチするようになる。一方、GluA3のQ/R部位の配列はGluA2と類似しているが、GluA3ではこの部位の編集は生じない。GluA3でQ/R部位の編集が起こらないのは、二本鎖の形成に必要なイントロン配列が存在しないためである。GluA3のR/G部位の編集はラットでも保存されている。ラットの脳でのGluA3の編集は胚段階では低レベルであるが、出生時に大きく増加する。ヒトでは、GluA3の転写産物の80–90%が編集を受けている。R/G部位の編集によって、脱感作状態からのより迅速な回復が可能になる。この部位が未編集のグルタミン酸受容体は回復が遅く、編集によって迅速な刺激に対する持続的な応答が可能となる。この部位では編集とスプライシングのクロストークが存在するようである。編集はスプライシングに先んじて行われる。すべてのAMPA受容体は選択的プライシングによってflip型とflop型が生じるが、Flop型のAMPA受容体はflip型よりも早く脱感作が生じる。編集はこの部位のスプライシングに影響を与えていると考えられている。
Title: EAAT1 (Excitatory amino acid transporter 1)
Section: abstract

EAAT1（excitatory amino acid transporter 1）、SLC1A3（solute carrier family 1 member 3）またはGLAST1（glutamate/aspartate transporter 1）は、ヒトではSLC1A3遺伝子にコードされるタンパク質である。EAAT1は主に細胞膜に発現しており、細胞外空間のグルタミン酸の除去を可能にする。また、リンゴ酸-アスパラギン酸シャトルの構成因子として、ミトコンドリア内膜にも局在している。
Title: EAAT1 (Excitatory amino acid transporter 1)
Section: 機構

EAAT1はin vivoではホモ三量体として機能する。EAAT1は、3つのNa+と1つのH+との共輸送、1つのK+との逆輸送によって、グルタミン酸とアスパラギン酸の輸送を媒介する。こうした輸送の共役（シンポート）によって、グルタミン酸を濃度勾配に逆らって細胞内へ輸送することが可能となる。
Title: EAAT1 (Excitatory amino acid transporter 1)
Section: 組織分布

EAAT1は中枢神経系全体に発現しており、小脳のアストロサイトやバーグマングリアで高度に発現している。網膜においては、EAAT1はミュラー細胞に発現している。EAAT1は、心筋細胞など他のいくつかの組織でも発現している。
Title: EAAT1 (Excitatory amino acid transporter 1)
Section: 臨床的意義

EAAT1は周期性失調症6型（EA6）と関係している。EAAT1の発現は、変形性関節症と関係している可能性もある。
Title: EAAT1 (Excitatory amino acid transporter 1)
Section: 薬理

TBOA（DL-threo-beta-benzyloxyaspartate）は、興奮性アミノ酸トランスポーター（EAAT）の阻害剤である。2-amino-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4H-chromene-3-carbonitrilの4位と7位を置換した25種類の化合物による検討から、EAAT1選択性を示す阻害剤が発見されている。
Title: リンパ球抗原96 (Lymphocyte antigen 96)
Section: abstract

リンパ球抗原96（リンパきゅうこうげん96、英: Lymphocyte antigen 96）は、ヒトにおいてLY96遺伝子にコードされているタンパク質である。この遺伝子にコードされているタンパク質はリポ多糖 (LPS) とToll様受容体4 (TLR4) との結合に関与している。また、"MD2"としても知られている。
Title: リンパ球抗原96 (Lymphocyte antigen 96)
Section: 相互作用

リンパ球抗原96はTLR4と相互作用をすることが示されている。
Title: CYFRA (Keratin 19)
Section: abstract

CYFRA（シフラ、サイトケラチン19フラグメント、英: cytokeratin 19 fragment）は、主に肺扁平上皮癌に用いられる腫瘍マーカーである。
Title: CYFRA (Keratin 19)
Section: CYFRA、および、CYFRA関連用語
Subsection: サイトケラチン

サイトケラチンとは、上皮細胞に特異的な、細胞の骨格を形成する中間径フィラメントを構成する分子量4万 - 8万の蛋白である。ヒトのサイトケラチンは20種類に分類され、臓器や組織により特異的なタイプのサイトケラチンが発現している。
Title: CYFRA (Keratin 19)
Section: CYFRA、および、CYFRA関連用語
Subsection: サイトケラチン19

サイトケラチン19は、サイトケラチンのサブタイプで、分子量は40 kDであり、低分子ケラチンに分類される。正常組織ではほとんどの単層上皮と非角化型扁平上皮に存在するが皮膚の重層扁平上皮や肝細胞にはみられない。上皮性の腫瘍細胞の大部分で強く発現する。
Title: CYFRA (Keratin 19)
Section: CYFRA、および、CYFRA関連用語
Subsection: サイトケラチン19フラグメント

細胞内のサイトケラチン・フィラメントは蛋白分解酵素により分解されて可溶性のフラグメント（断片）となる。腫瘍細胞ではプロテアーゼ（蛋白分解酵素）の活性が上昇し、サイトケラチン・フィラメントの分解が亢進して、サイトケラチン19に由来するサイトケラチン19フラグメントの産生が増加する。
Title: CYFRA (Keratin 19)
Section: CYFRA、および、CYFRA関連用語
Subsection: CYFRA 21-1

CYFRA 21-1は、サイトケラチン19（の可溶性の分解産物）を、BM19-21、KS19-1の二種類のサイトケラチン19に対する単クローン性抗体を用いて特異的に測定する免疫法の測定系の名称（21-1は単クローン性抗体名に由来する）。また、このキットで測定される抗原をも意味する。
Title: CYFRA (Keratin 19)
Section: CYFRA、および、CYFRA関連用語
Subsection: CYFRA（シフラ）

CYFRA 21-1で測定されるサイトケラチン19フラグメント抗原。肺扁平上皮癌の腫瘍マーカーである。シフラ（CYFRA）と同じ意味で、「CYFRA 21-1」や「サイトケラチン19フラグメント」が腫瘍マーカーの名称として使用されることもよくある。
Title: CYFRA (Keratin 19)
Section: 臨床的意義
Subsection: 悪性疾患

=肺の非小細胞癌（扁平上皮癌、腺癌、など）の検出感度は、CYFRAが41 - 65 %で、現在使用される腫瘍マーカーの中では最も高いとされる。ただし、CYFRAも含め、腫瘍マーカーは偽陽性も偽陰性も多く、肺癌の検出目的ではなく肺癌が疑われた症例における質的診断の補助に使用するのが適切とされている。肺扁平上皮癌CYFRAは肺扁平上皮癌の診断に有用であり、早期（Ⅰ期、Ⅱ期）から高い陽性率を示す。扁平上皮癌以外の肺癌肺腺癌では扁平上皮癌に比べると陽性率は劣る。肺小細胞癌では陰性のことが多い。肺癌以外の悪性腫瘍なお、肺癌以外の悪性腫瘍では、各種消化器癌、乳癌、子宮頸癌、卵巣癌、膀胱癌、などでもCYFRAが陽性になる（乳癌や消化器癌では扁平上皮癌でなくとも陽性になる）。CYFRA高値であきらかな肺癌の所見を見ない場合は、未診断の悪性腫瘍の存在を疑い、婦人科癌、消化器癌も含め、精査を行う必要がある。
Title: CYFRA (Keratin 19)
Section: 臨床的意義
Subsection: 悪性疾患

=CYFRAは肺癌の治療の効果判定や治療後の経過観察にも有用である。完全切除前のCYFRA高値は予後不良とされる。治療後の低下は治療有効を示唆し、経過観察中の上昇は再発を疑う。原理的には、肺癌以外のCYFRA陽性の癌についても同様の利用が考えられるが、保険診療上、癌の確定診断後の使用が認められているのは、肺癌（小細胞癌を除く）のみである。
Title: CYFRA (Keratin 19)
Section: 臨床的意義
Subsection: 悪性疾患

=CYFRA以外の扁平上皮癌の腫瘍マーカーとしてSCC（扁平上皮癌関連抗原、squamous cell carcinoma related antigen）があるが、CYFRAの方が感度・治療効果との関連が優れ、特異度も優っている（たとえば、CYFRAは喫煙の影響を受けない）とされる。
Title: CYFRA (Keratin 19)
Section: 臨床的意義
Subsection: 良性疾患

CYFRAは、一般的に良性疾患での偽陽性が少ないが、肺良性疾患の約10 - 15%で偽陽性（肺の良性腫瘍、間質性肺炎、結核、など）、肝疾患（慢性肝炎・肝硬変）の約20%で偽陽性とされる。高齢者や男性は高値傾向であり、また、腎機能低下でも高値を示す場合がある。
Title: インターロイキン-5受容体αサブユニット (Interleukin 5 receptor alpha subunit)
Section: abstract

インターロイキン-5受容体αサブユニット (-じゅようたい あるふぁ-、IL-5Rα、IL5RA) またはCD125 (Cluster of Differentiation 125) は、インターロイキン5（IL5)受容体のサブユニットの一つ。IL5RAはタンパク質名であり、ヒト遺伝子名も示す。
Title: インターロイキン-5受容体αサブユニット (Interleukin 5 receptor alpha subunit)
Section: 機能

この遺伝子によってコードされるタンパク質は、ヘテロ二量体サイトカイン受容体のインターロイキン5特異的サブユニットである。 受容体は、インターロイキン3（IL3）、コロニー刺激因子2（CSF2 / GM-CSF）、およびインターロイキン5（IL5）の受容体によって共有されるリガンド特異的αサブユニットおよびシグナル伝達βサブユニットからなる。 このタンパク質のIL5への結合は、βサブユニットに依存する。 βサブユニットは、リガンド結合によって活性化され、IL5の生物学的活性に必要とされる。 このタンパク質は、転写因子SOX4のIL5媒介活性化に必要とされるシンデカン結合タンパク質（シンテニン）と相互作用することが見出されている。 3つの異なるアイソフォームをコードする6つの選択的にスプライシングされた転写変異体が報告されている。
Title: インターロイキン-5受容体αサブユニット (Interleukin 5 receptor alpha subunit)
Section: 相互作用

インターロイキン5受容体αサブユニットは、以下のものと相互作用することが示されている：IL-5Jak2UNC119SDCBP
Title: インターロイキン-5受容体αサブユニット (Interleukin 5 receptor alpha subunit)
Section: ベンラリズマブ

Benralizumabは、重症喘息およびCOPDの治療薬の遺伝子組み換えモノクローナル抗体で、販売名はファセンラ皮下注30mgシリンジ（FASENRA）。インターロイキン-5受容体を標的とし、炎症性呼吸器疾患の主要な標的細胞とされる好酸球の表面に発現するインターロイキン-5受容体αに直接結合し、独自にNK細胞を活性化しアポトーシスを誘導する（プログラム細胞死）。気道の好酸球のほぼ完全な除去を示すことから、日本でも早期認可に向けた迅速な審査を要望され、2018年1月19日に製造販売が承認された。
Title: PMS2 (Mismatch repair endonuclease PMS2)
Section: abstract

PMS2（postmeiotic segregation increased 2）は、ヒトではPMS2遺伝子にコードされる酵素（エンドヌクレアーゼ）である。
Title: PMS2 (Mismatch repair endonuclease PMS2)
Section: 機能

PMS2遺伝子は7番染色体上にクラスターとして存在するPMS2遺伝子ファミリーの一員である。ヒトPMS2関連遺伝子はバンド7p12、7p13、7q11、7q22に位置している。これらのホモログのエクソン1から5はPMS2と高度の同一性を示す。PMS2遺伝子の産物はDNAミスマッチ修復（MMR）に関与している。PMS2タンパク質はMLH1とヘテロ二量体を形成し、この複合体はMSH2関連複合体によるミスマッチ塩基や挿入/欠失ループの認識後に活性化される。PMS2遺伝子の変異は遺伝性非ポリポーシス大腸癌（HNPCC）やターコット症候群と関係している。
Title: PMS2 (Mismatch repair endonuclease PMS2)
Section: 機能
Subsection: ミスマッチ修復とエンドヌクレアーゼ活性

PMS2はミスマッチ修復に関与しており、MutLホモログに存在するmeta-binding motifの完全性に依存した潜在型エンドヌクレアーゼ活性を有することが知られている。PMS2はエンドヌクレアーゼとして、非連続的なDNA鎖にさらにニックを導入する。
Title: PMS2 (Mismatch repair endonuclease PMS2)
Section: 相互作用

PMS2はMLH1と相互者王してMutLαヘテロ二量体を形成することが示されている。MLH1上の相互作用ドメイン（492–742番残基）をめぐって、MLH3、PMS1、PMS2の間には競合が存在する。PMS2の相互作用ドメインにはロイシンジッパータンパク質に特徴的なヘプタッドリピートが存在し、MLH1の506–756番残基と相互作用する。MutSヘテロ二量体（MutSαやMutSβ）は、ミスマッチ部位への結合に伴ってMutLαと結合する。MutLαは、ミスマッチ認識段階からその他の過程、すなわち新生DNA鎖からのミスマッチの除去、分解されたDNAの再合成、DNA中のニックの修復などへの連結を担っていると考えられている。MutLαは弱いATPアーゼ活性を持つことが示されており、また非連続的なDNA鎖にさらにニックを導入するエンドヌクレアーゼ活性も持つ。これによって、EXO1によるミスマッチDNA鎖の5'→3'方向の分解が促進される。MutLαの活性部位はPMS2サブユニットに位置する。PMS1とPMS2はMLH1との相互作用をめぐって競合する。タンデムアフィニティ精製によって、PMS2と相互作用するタンパク質群が同定されている。ヒトのPMS2は極めて低レベルで発現しており、細胞周期の強力な制御下には置かれていないと考えられている。
Title: PMS2 (Mismatch repair endonuclease PMS2)
Section: 相互作用
Subsection: p53やp73との相互作用

PMS2はp53やp73と相互作用することが示されている。p53が存在しない場合でも、PMS2が欠損した細胞と機能している細胞の双方でシスプラチン処理時の細胞周期のG2/M期チェックポイントでの停止は機能しているが、p53とPMS2の双方を欠損した細胞では抗がん剤に対する感受性が増大する。PMS2はp53欠損細胞において細胞生存の媒介因子となっており、p53非依存的にDNA損傷応答を調節する。PMS2とMLH1はミスマッチ修復に依存した形で、p73を介したアポトーシスに対抗することで細胞死からの保護を行う。一方で、PMS2はp73と相互作用し、p73を安定化することでシスプラチン誘発性アポトーシスを促進する。シスプラチンはPMS2とp73の相互作用を促進し、この作用はc-Ablに依存している。MutLα複合体はp73を損傷DNA部位へリクルートするアダプターとして機能している可能性があり、その中でPMS2はp73の活性化因子として作用している可能性がある。PMS2の過剰発現は、MLH1非存在下、p73とシスプラチンの存在下において、PMS2のp73に対する安定化作用によりアポトーシスを促進している可能性がある。DNA損傷時には、p53はp21/WAF経路を介して細胞周期の停止を誘導し、MLH1とPMS2の発現によって損傷修復を開始する。MutLα複合体はDNA損傷の程度のセンサーとして機能し、損傷が修復能力を超えた場合にはp73を安定化してアポトーシスを開始すると考えられている。また、MLH1はMLH3やPMS1とも複合体を形成することができるため、PMS2の喪失は必ずしもMLH1の不安定性をもたらすわけではない。
Title: PMS2 (Mismatch repair endonuclease PMS2)
Section: 臨床的意義
Subsection: 変異

PMS2遺伝子はミスマッチ修復に関与するDNA修復タンパク質をコードする遺伝子である。PMS2遺伝子は7p22に位置し、15個のエクソンから構成される。7p22領域にはPMS2遺伝子ときわめて相同性が高い偽遺伝子が存在するが、エクソン11のコーディング領域の8つのアデノシンからなるリピート部分の配列が異なる。この偽遺伝子の配列が誤ってHNPCCやターコット症候群の原因変異とされている可能性がある。100,000種類のヒトがん試料の比較ゲノミクス解析からは、特にメラノーマにおいて、PMS2のプロモーター領域の変異が遺伝子変異量（TMB）と関係していることが示されている。TMBは患者のがん免疫療法への応答性に関する信頼性の高い予測因子であり、TMBの高さはより良い治療成績と関係している。PMS2のようなDNAミスマッチ修復遺伝子のヘテロ接合性生殖細胞系列変異は、常染色体優性型遺伝疾患であるリンチ症候群（HNPCC）の原因となる。リンチ症候群の家系のうち、PMS2遺伝子に変異を有するのはわずか2%である。PMS2と関係したリンチ症候群の症状が初めて出現する年齢は患者によって大きく異なり、23歳から77歳までの報告がある。稀な症例では、ホモ接合性の欠陥によってこの症候群が引きこされている。こうした症例では変異を両親から受け継いでおり、ターコット症候群もしくは体質性ミスマッチ修復欠損症候群（constitutional MMR deficiency、CMMRD）と呼ばれる。2011年時点で、PMS2の両アレルの生殖細胞系列変異による脳腫瘍の患者が36例報告されている。ターコット症候群の遺伝は優性と劣性の双方の場合があり、劣性遺伝はPMS2遺伝子の複合ヘテロ接合性変異を原因とする。CMMRDの57家族のうち31家族はPMS2の生殖細胞系列変異を抱えている。60人のホモ接合性もしくは複合ヘテロ接合性PMS2変異の保因者のうち19人では、消化器がんまたは腺腫がCMMRDの最初の症状であった。偽遺伝子の存在によってPMS2遺伝子中の変異の同定に混乱が生じる場合があり、PMS2遺伝子変異の偽陽性判定がなされている場合がある。
Title: PMS2 (Mismatch repair endonuclease PMS2)
Section: 臨床的意義
Subsection: 欠乏と過剰発現

PMS2の過剰発現は高変異性とDNA損傷抵抗性を引き起こす。PMS2の欠乏もミスマッチ修復機能の低下を原因とする変異の増加によって遺伝的不安定性に寄与する。Pms2-/-マウスではリンパ腫と肉腫が発生することが示されている。また、オスのPms2-/-マウスは不妊であることから、PMS2は精子形成に関与している可能性がある。
Title: PMS2 (Mismatch repair endonuclease PMS2)
Section: 臨床的意義
Subsection: 正常な結腸における役割

通常PMS2は、結腸の内側に並ぶ陰窩の腸細胞（吸収細胞）の核内で高レベルで発現している。新生物ではない正常な結腸上皮の陰窩では、PMS2、ERCC1、ERCC4（XPF）が関与するDNA修復が非常に活発に機能しているようである。PMS2の場合、正常な結腸上皮での高レベルの発現は陰窩の77%から100%で観察される。細胞は陰窩の底部で生み出され、陰窩の軸に沿って上方に移動し、数日後には結腸管腔へ脱落する。陰窩の底部には5個から6個の幹細胞が存在する。底部の幹細胞がPMS2を発現している場合、一般的にその陰窩の数千の細胞全てでPMS2が発現している。このことはこの節の図のパネルAにおいて、陰窩内のほとんどの腸細胞がPMS2に対する免疫染色で褐色に染色されていることからも示される。正常な結腸上皮の各陰窩の数千の腸細胞では、ERCC1やERCC4でも同様の発現がみられる。この図ではヘマトキシリンによるDNAの対比染色も行われており、核が青灰色で示されている。粘膜固有層の細胞（陰窩の下部や周囲の細胞）の核の大部分はヘマトキシリンの青灰色を呈しており、PMS2、ERCC1、ERCC4をほとんど発現していない。
Title: PMS2 (Mismatch repair endonuclease PMS2)
Section: 臨床的意義
Subsection: 結腸がん

結腸がんの上皮由来の細胞の約88%、そしてがんから10 cm以内に近接して位置する（発がん可能性の高い「発がん素地」（field defect）内に位置する）陰窩の50%ではPMS2の発現が低下しているか欠損している。ミスマッチ修復欠乏もしくは欠損型として分類された腫瘍の大部分では、PMS2の発現の欠乏はその結合パートナーであるMLH1の欠損によるものである。MLH1との結合によって、PMS2は安定化される。MLH1の喪失がみられる散発性がん66症例のうち65症例では、プロモーターのメチル化によるエピジェネティックなサイレンシングが引き起こされていた。MLH1の発現がみられるもののPMS2が欠乏している16症例のうち、10症例は原因不明であったが、6症例ではPMS2にヘテロ接合型生殖細胞系列変異が発見されており、腫瘍でヘテロ接合性喪失が生じたものである可能性が高い。PMS2の変異によってPMS2の発現を欠いているものは119症例のうち6症例（5%）のみであった。
Title: PMS2 (Mismatch repair endonuclease PMS2)
Section: 臨床的意義
Subsection: ERCC1やERCC4との協調的機能

発がん素地内の結腸陰窩でのPMS2の減少は、DNA修復遺伝子ERCC1やERCC4の発現低下と関係していることが多い。ERCC1やERCC4の欠乏はDNA損傷の蓄積を引き起こすと考えられており、こうした過剰なDNA損傷はアポトーシスを引き起こす。しかしながら、これにPMS2の欠陥が加わることで、アポトーシスが阻害される。そのため、ERCC1やERCC4が欠乏した際にはPMS2の欠乏が選択される可能性が高い。CHO細胞にDNA損傷刺激に繰り返し曝露した際の生存細胞に由来する5種類のクローンのうち、3種類ではPMS2に変異が生じていた。
Title: PMS2 (Mismatch repair endonuclease PMS2)
Section: 臨床的意義
Subsection: 結腸がんへの進行

紫外光（DNA損傷を引き起こす）に曝露した際に、野生型CHO細胞と比較して、ERCC1、PMS2二重変異体細胞は7375倍、ERCC1単独変異細胞は967倍の変異頻度を示す。このように、ERCC1とPMS2の双方が欠乏した結腸細胞ではゲノム不安定性が引き起こされる。PMS2とERCC4の双方に欠陥を有する細胞でも同様の状況が引き起こされると考えられる。こうした不安定性によってmutator phenotype（高変異表現型）が引き起こされることで結腸がんへの進行可能性が高まると考えられ、結腸がんと関係した発がん素地にPMS2とERCC1（もしくはPMS2とERCC4）の双方が欠乏した細胞が存在することの説明となる。多くの種類のがんの根底には、DNA損傷に対して適切に応答して修復を行う能力の欠陥が存在している。
Title: PCNT (PCNT)
Section: abstract

PCNT(ペリセントリン)は、ケンドリンとも呼ばれ、ヒトでは21番染色体上のPCNT遺伝子によってコードされるタンパク質である。中心体に局在し、中心体マトリックス（PCM）にタンパク質を動員して、適切な紡錘体の形成を担保する。PCNTの異常はMOPDIIやゼッケル症候群などの先天性障害の原因として知られている。
Title: PCNT (PCNT)
Section: 配列

PCNTは360kDaのタンパク質であり、一連のコイルドコイルドメインと、C末端近くにPACTドメインと呼ばれる高度に保存されたPCMターゲティングモチーフが含まれている。
Title: PCNT (PCNT)
Section: 機能

PCNTは、細胞周期全体を通して中心体に局在し、中心体マトリックス(PCM)の主要な足場として機能する。PCNTはCDK5RAP2の中心体マトリックスを集積させ、CDK5RAP2はγ-チューブリンと相互作用することにより微小管の核形成を制御し、γ-チューブリン複合体を中心体に固定する。これは、初期の有糸分裂における双極紡錘体形成と染色体集合に重要である。
Title: USP7 (USP7)
Section: abstract

USP7（Ubiquitin-specific-processing protease）は、ヒトではUSP7遺伝子にコードされる酵素であり、HAUSP（herpesvirus-associated ubiquitin-specific protease）やubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 7の名称でも知られる。
Title: USP7 (USP7)
Section: 機能
Subsection: p53の調節

USP7（HAUSP）はユビキチン特異的プロテアーゼ（脱ユビキチン化酵素）であり、基質からユビキチンを切断除去する。一般的にユビキチン化（ポリユビキチン化）は細胞のタンパク質の安定性と分解と関係しているため、HAUSPの活性は一般的に基質タンパク質を安定化する。HAUSPはMdm2の直接的なアンタゴニストであることで最もよく知られている。Mdm2はがん抑制タンパク質のp53に対するE3ユビキチンリガーゼである。通常はp53のレベルは低く維持されているが、その一部はMdm2を介したユビキチン化と分解によるものである。HAUSPは発がん性損傷に応答してp53を脱ユビキチン化し、Mdm2を介した分解から保護する。このことから、HAUSPはストレスに応答して迅速にp53の安定化を行うがん抑制機能を有している可能性が示唆される。MycやアデノウイルスE1Aなどからの発がん性シグナルからのp53の活性化はARFの発現誘導を介して行われると考えられているが、一方でこうしたシグナルによるp53の活性化にはARFは必要不可欠ではないことも一部の研究では示唆されている。HAUSPはこうした発がん性損傷に対する安全装置として、p53活性化の代替的経路となっている可能性がある。
Title: USP7 (USP7)
Section: 機能
Subsection: 転写調節における役割

USP7はヒストンH2Bを脱ユビキチン化し、ショウジョウバエではこの活性は遺伝子サイレンシングと関係している。USP7は代謝酵素であるGMPシンターゼ（GMPS）と結合し、この結合はUSP7のH2Bに対する脱ユビキチン化活性を促進する。USP7-GMPS複合体はショウジョウバエのポリコーム領域にリクルートされ、ホメオティック遺伝子のエピジェネティックなサイレンシングに寄与する。
Title: USP7 (USP7)
Section: ヘルペスウイルスとの結合

USP7はもともと単純ヘルペスウイルス（HSV）のICP0タンパク質に結合するタンパク質として同定された。HAUSPという名称はこのことに由来している。ICP0は自身や特定の細胞タンパク質のユビキチン化とその後の分解に関与するE3ユビキチンリガーゼである。USP7はICP0の自己ユビキチン化と分解を調節することが示されている。より近年になって、USP7がエプスタイン・バール・ウイルス（EBV、他のヘルペスウイルス）のEBNA1タンパク質とも相互作用することが発見された。EBVには発がん性があり、いくつかのヒトのがんと関係していることから、この相互作用は特に興味深いものとなっている。EBNA1はUSP7への結合をめぐってp53と競合する。細胞内でEBNA1はUSP7をp53から隔離してp53の安定化を弱め、細胞をがん化しやすい状態にする。こうしたUSP7の隔離によるp53の機能の低下は、EBNA1がEBVの発がん性に寄与する方法の1つである。さらに、ヒトのUSP7はGMPSと複合体を形成し、この複合体がEBVのゲノム配列へリクルートされることも示されている。ヒト細胞ではUSP7はヒストンH2Bの脱ユビキチン化に重要であり、同様にEBVのゲノムに取り込まれたヒストンH2Bの脱ユビキチン化にも重要である。このようにUSP7はウイルス遺伝子の発現の調節にも重要である可能性がある。
Title: USP7 (USP7)
Section: 臨床的意義

USP7の機能喪失型変異は神経発達障害と関係しており、その症状には発達遅滞/知的障害、自閉症スペクトラム障害、てんかんの有病率の増加、脳のMRIの異常、運動性発話障害が含まれ、一部の患者は完全に発話ができない。USP7はMdm2をユビキチン化して分解し、p53の活性を増加させるため、老化細胞除去薬としての可能性がある。
Title: USP7 (USP7)
Section: 相互作用

USP7はアタキシン1、クラスピン、p53と相互作用することが示されている。ヒトの75種類の脱ユビキチン化酵素の相互作用パートナーのプロテオーム解析により、USP7の新たな結合パートナーが明らかにされている。既知のUSP7/HAUSPの結合パートナーの一部を次に挙げる。p53Mdm2Mdm4/MdmXFOXO4DaxxPTENMARCH7UVSSA
Title: SCNN1G (SCNN1G)
Section: abstract

SCNN1Gは、脊椎動物の上皮性ナトリウムチャネル（ENaC）のγサブユニットをコードする遺伝子である。ENaCは3つの相同なサブユニット（αβγまたはδβγ）からなるヘテロ三量体として組み立てられる。ENaCの他のサブユニットは、SCNN1A、SCNN1B、SCNN1Dによってコードされる。ENaCは上皮細胞で発現しており、神経細胞で活動電位の形成に関与する電位依存性ナトリウムチャネルとは異なる。電位依存性ナトリウムチャネルをコードする遺伝子の略称はSCNの3文字で始まる。これらのナトリウムチャネルとは対照的に、ENaCは恒常的に活性化されており、電位に依存しない。遺伝子名の2番目のNは電位非依存性（NON-voltage-gated）のチャネルであることを表している。ほとんどの脊椎動物において、ナトリウムイオンは細胞外液の浸透圧を決定する主要な因子である。ENaCは、タイト上皮（tight epithelia）と呼ばれる透過性の低い上皮細胞の細胞膜を挟んだナトリウムイオンの輸送を可能にする。上皮細胞との間でのナトリウムイオンの流れは細胞外液の浸透圧に影響を与える。このように、ENaCは体液の調節と電解質の恒常性に中心的な役割を果たし、結果的に血圧に影響を与える。ENaCはアミロライドによって強く阻害されるため、アミロライド感受性ナトリウムチャネル（amiloride-sensitive sodium channel）とも呼ばれる。
Title: SCNN1G (SCNN1G)
Section: 歴史

ENaCのγサブユニットをコードする遺伝子は、CanessaらによってラットのmRNAから初めてクローニングされ配列決定された。1年後、2つの独立したグループによって、ヒトのENaCのβサブユニットとγサブユニットのcDNA配列が報告された。ヒトのγサブユニットのの完全なコーディング配列は、Saxenaらによって報告された。
Title: SCNN1G (SCNN1G)
Section: 遺伝子構造

ヒトのSCNN1Aは12番染色体短腕に位置しているが、SCNN1BとSCNN1Gは16番染色体の短腕16p12-13に並んで位置している。ヒトとラットのSCNN1G遺伝子はThomasらによって最初に報告された。後のSaxenaらの研究により、ヒトのSCNN1G遺伝子の完全なコーディング配列が決定され、13個のエクソンから構成されることが示された。イントロンの位置はヒトのENaCの遺伝子SCNN1A、SCNN1B、SCNN1Gで保存されている。イントロンの位置は脊椎動物の間でも高度に保存されている。
Title: SCNN1G (SCNN1G)
Section: 組織特異的発現

SCNN1A、SCNN1B、SCNN1GによってコードされるENaCの3つのサブユニットは、水の透過性の低いタイト上皮で一般的に発現している。ENaCが発現している主な器官には、腎臓の尿細管上皮、気道、女性器、結腸、唾液腺、汗腺などがある。ENaCは舌でも発現しており、塩味の知覚に必要不可欠であることが示されている。ENaCのサブユニットの遺伝子の発現は主に、レニン-アンジオテンシン系によって活性化される鉱質コルチコイドホルモンであるアルドステロンによって調節されている。
Title: SCNN1G (SCNN1G)
Section: タンパク質構造

ENaCの4種類のサブユニットの一次構造は高度に類似している。これら4種類のタンパク質は共通の祖先に由来するタンパク質ファミリーを構成する。サブユニット間のグローバルアラインメント（タンパク質全長でのアラインメント）では、ヒトのγサブユニットはβサブユニットと34%が同一であり、α、δサブユニットとはそれぞれ27%、23%が同一である。ENaCの4種類のサブユニットにはすべて、膜貫通セグメントを形成する2つの疎水的配列が存在し、それぞれTM1、TM2と呼ばれている。膜結合状態ではTMセグメントは脂質二重層に埋め込まれてN末端とC末端は細胞内に位置し、2つのTMの間の領域が細胞外領域となる。この細胞外領域には各サブユニットの約70%の残基が含まれる。このように、膜結合状態では各サブユニットの大部分は細胞外に位置している。ENaCと相同なタンパク質ASIC1の構造が解かれている。ニワトリのASIC1は3つの同一なサブユニットから組み立てれらるホモ三量体構造である。ASIC1三量体は「ボールを持った手」のような構造をしており、ASIC1の各ドメインはpalm、knuckle、finger、thumb、β-ballと命名されている。ENaCのサブユニットの配列とASIC1の配列とのアラインメントからは、TM1とTM2、palmドメインは保存されており、knuckle、finger、thumbドメインにはENaCでは挿入配列が存在することが明らかにされている。部位特異的変異導入によるENaCの研究からは、ASIC1の構造モデルの基本的特徴の多くはENaCにも同様に適用されるという証拠が得られている。ASICの構造に基づいて、ENaCのイオン選択性フィルターのモデリングも行われている。近年ENaCの構造も解明され、ASIC1三量体と類似した構造をしていることが明らかにされた。ENaCのα、β、γサブユニットのC末端にはPPPXYXXLという保存された特別なコンセンサス配列が存在し、PYモチーフと呼ばれている。この配列はE3ユビキチンリガーゼ Nedd4-2のWWドメインによって認識される。Nedd4-2はENaCのC末端にユビキチンをライゲーションし、分解のための標識を付加する。
Title: SCNN1G (SCNN1G)
Section: 関連する疾患

偽性低アルドステロン症I型全身型、リドル症候群、嚢胞性線維症様疾患の3つの主要な遺伝疾患がSCNN1G遺伝子の変異と関係していることが知られている。
Title: SCNN1G (SCNN1G)
Section: 関連する疾患
Subsection: 偽性低アルドステロン症I型全身型（PHA1B）

SCNN1G遺伝子の変異と最も一般的に関係している疾患は偽性低アルドステロン症I型全身型（PHA1B）であり、A. Hanukogluによって常染色体劣性遺伝疾患として最初に特徴づけられた。この疾患の患者はアルドステロンに応答することができないため、血清中には高レベルのアルドステロンが存在するにもかかわらずアルドステロン欠乏症の症状を呈し、重度の塩分喪失による死亡リスクが高い。当初、この疾患はアルドステロンを結合する鉱質コルチコイド受容体（NR3C2）の変異によるものであると考えられていた。しかし、11家族の患者のホモ接合性マッピングによって、12p13.1-terと16p12.2-13の2つの遺伝子座と関係した疾患であることが明らかにされた。前者にはSCNN1Aが、後者にはSCNN1BとSCNN1Gがそれぞれ位置している。患者のENaCの遺伝子の配列決定と変異型cDNAの機能発現の結果から、同定された変異がENaCの活性の喪失をもたらすことが確証された。PHA1Bの患者の大部分では、ホモ接合型変異または複合ヘテロ接合型変異が検出される。
Title: SCNN1G (SCNN1G)
Section: 関連する疾患
Subsection: リドル症候群

リドル症候群は、ENaCのβまたはγサブユニットのPYモチーフの変異、またはPYモチーフを含むC末端の欠失によって引き起こされるのが一般的である。PYモチーフはαサブユニットにも存在するが、αサブユニットの変異と関係したリドル症候群はこれまで観察されていない。リドル症候群は、早発性の高血圧、代謝性アルカローシス、血漿中のレニン活性とアルドステロン値の低下などの表現型を伴う常染色体優性遺伝疾患である。認識できるPYモチーフが存在しないため、ユビキチンリガーゼNedd4-2はENaCのサブユニットに結合できず、ユビキチンを付加することができない。その結果、プロテアソームによるENaCの分解が阻害されてENaCは膜に蓄積し、ENaC活性の亢進によって高血圧が引き起こされる。
Title: SCNN1G (SCNN1G)
Section: 相互作用

SCNN1Gは次に挙げる因子と相互作用することが示されている。NEDD4シンタキシン1AユビキチンC
Title: PABPC1 (PABPC1)
Section: abstract

PABPC1（poly(A) binding protein cytoplasmic 1）もしくはPABP1は、ヒトではPABPC1遺伝子にコードされるタンパク質である。PABPC1はmRNAに結合し、核内外への輸送、分解、翻訳、安定性などさまざまな機能を促進する。ポリ(A)結合タンパク質には主に核内に位置するもの（PABPN1）と細胞質に位置するもの（PABPC、単にPABPと呼ぶときにはこちらを指すことが多い）が存在し、PABPC1は後者に属する。PABPC1はその位置によって、役割やRNAとの機能が変化する。
Title: PABPC1 (PABPC1)
Section: 機能

ポリ(A)結合タンパク質（PABまたはPABP）は真核生物のmRNAの3'末端のポリ(A)テールに複合体を形成しており、ポリ(A)鎖の伸長と翻訳の終結に必要なタンパク質である。PABPC1はPABPファミリーの一部を構成している。PABPC1は通常は細胞質内に拡散して存在しており、ストレス顆粒、P-body、翻訳活性の高い部位など、mRNAが高濃度で存在する部位に濃縮されている。PABPC1はNMDとも関係している。PABPC1はポリ(A)テールやeIF4Gと相互作用し、環状化したmRNAを安定化している。この構造はNMDを介したmRNA分解を防ぐために必要である。PABPC1は核内ではpre-mRNAのポリ(A)テールに結合し、安定性、核外搬出、輸送、分解を促進している。PABPC1は4つのRNA認識モチーフ（RRM）を持つ。最初の2つ（RRM1とRRM2）は、α-インポーチンと、プロセシングされたmRNAの双方に結合する。この結合は、mRNAが核内へ送り返されることを防いでいる。
Title: PABPC1 (PABPC1)
Section: 相互作用

PABPC1は次に挙げる因子と相互作用することが示されている。ANAPC5CNOT7EIF4G1EIF4G3GSPT2PAIP1PAIP2
Title: サーチュイン6 (Sirtuin 6)
Section: abstract

サーチュイン6（英: sirtuin 6、SIRT6）は、ストレス応答性のタンパク質脱アセチル化酵素・モノADPリボシル化酵素であり、ヒトではSIRT6遺伝子にコードされる。DNA修復、テロメアの維持、解糖系、炎症など、老化と関連した複数の経路で機能していることが実験室レベルでの研究から示唆されている。SIRT6はサーチュインファミリーのメンバーであり、酵母のSir2タンパク質と相同である。
Title: サーチュイン6 (Sirtuin 6)
Section: 研究

SIRT6はヒストンH3とH4に対する脱アセチル化酵素（デアセチラーゼ）であり、クロマチンの密度を変化させて遺伝子発現を調節する活性が持つことが主に知られている。サーチュインファミリーの他のメンバーと同様、SIRT6の酵素活性は補因子であるニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD+）の結合に依存している。Sirt6を過剰発現するよう遺伝子改変されたマウスでは、最長寿命の伸長がみられる。寿命の伸長効果は約15–16%であり、オスのマウスでのみ観察される。
Title: サーチュイン6 (Sirtuin 6)
Section: DNA修復

SIRT6はクロマチン結合タンパク質であり、哺乳類細胞においてDNA損傷に対する正常な塩基除去修復や二本鎖切断修復に必要とされる。Sirt6が欠乏したマウスでは、老化と関係した変性過程と重複する異常が観察される。18種の齧歯類に対する研究では、その種の寿命とSirt6酵素の効率との相関関係が示されている。SIRT6は非相同末端結合や相同組換え過程によってDNA二本鎖切断の修復を促進する。SIRT6はクロマチンの損傷部位で修復タンパク質DNA-PKcsを安定化する。正常なヒト線維芽細胞では、複製を行うことで複製老化へ進行するにつれて相同組換え修復の能力は低下する。しかしながら、middle-aged（PD52–53）やpre-senescent（PD60–62）状態の細胞でのSIRT6の過剰発現は、相同組換え修復を強力に刺激する。この効果はPARP1に対するモノADPリボシル化活性に依存している。SIRT6は老化ヒト線維芽細胞での塩基除去修復もPARP1依存的に回復する。
Title: サーチュイン6 (Sirtuin 6)
Section: 活性化剤

SIRT6の脱アセチル化活性は高濃度（数百μM）の脂肪酸によって、そしてピロロ[1,2-a]キノキサリン骨格を持つ合成活性化剤によってより強力に刺激される。SIRT6/活性化剤複合体の結晶構造からは、化合物が酵素のアシル基結合チャネルのSIRT6特異的ポケットを利用していることが示されている。研究されている多くのアントシアニジンの中では、シアニジンが最も強力にSIRT6の活性を刺激する。