shintaro-ozaki/entity-explanation huggingface dataset:
Title: シグナル伝達兼転写活性化因子1 (STAT1)
Section: 機能
Subsection: STAT1の変異

=STAT1遺伝子の機能喪失、すなわち欠損には多くの変異がある。 I型およびIII型インターフェロンへの反応を引き起こす可能性のある2つの主要な遺伝的障害がある。第一はSTAT1の常染色体劣性の部分的または完全な欠損であり、細胞内細菌感染症またはウイルス感染症を引き起こし、IFN a、b、gおよびIL27応答の障害が見られる。血清中に高レベルのIFNgが見られることもある。全血を分析したとき、IL12産生を伴うBCGワクチンおよびIFNgに対して単球は応答しなくなる。完全な劣性形態では、抗ウイルス薬および抗真菌薬に対する反応は非常に低い。第二は部分的なSTAT1欠損であり、これは常染色体優性突然変異でも生じる可能性がある。表現型においてIFNg応答の障害を引き起こし、患者に選択的細胞内細菌感染症（MSMD）を罹患させる。90年代に作製されたノックアウトマウスでは、少量のCD4+およびCD25+制御性T細胞が検出され、IFNa、b、およびg応答はほとんど存在せず、寄生虫感染、ウイルス感染、細菌感染が発生した。ヒトにおけるSTAT1欠損症の最初の報告症例は常染色体優性突然変異であり、患者はマイコバクテリア感染症の傾向を示した。常染色体劣性型に関する症例も報告されている。 この2つの症例の患者は、STAT1転写産物にRNAスプライシングの障害を抱えたホモ接合型ミスセンス変異を持っていたため、成熟タンパク質に欠陥が見られた。患者は、IFNaとIFNgの両方に対する反応を部分的に損傷していた。劣性STAT1欠損症は原発性免疫不全症候群の形態の一つであり、患者が突然の、重度の、予期しない細菌およびウイルス感染症した場合は、潜在的にSTAT1欠損症である可能性がある。インターフェロンは、ガンマ活性化因子（GAF）とインターフェロン刺激ガンマ因子3（ISGF3）の2つの転写活性化因子の形成を誘導する。マイコバクテリアに対する感受性に関連するがウイルス性疾患には関連しないヘテロ接合性生殖細胞系STAT1変異が、原因不明のマイコバクテリア疾患を有する2人の無関係な患者で発見された。この突然変異はGAFとISGF3の活性化の喪失を引き起こしたが、一方の患者では細胞表現型が優性でもう一方では劣性だった。このとき、インターフェロンによって刺激された細胞においてISGF3ではなくGAFの核蓄積が損なわれ、ヒトインターフェロンの抗ウイルス効果ではなく抗マイコバクテリア効果がGAFによって媒介されることを示した。別の例では、BCGワクチン接種後の播種性疾患と致死的ウイルス感染の両方を発症した2人の患者において、ホモ接合型STAT1変異が特定された。これらの患者ではSTAT1の完全な欠如があり、GAFとISGF3の両方の形成の欠如がもたらされていた。
Title: シグナル伝達兼転写活性化因子1 (STAT1)
Section: 機能
Subsection: STAT1の変異

=機能獲得変異は慢性皮膚粘膜カンジダ症（CMC）の患者で最初に発見された。この疾病は、カンジダ属細菌、主にカンジダ・アルビカンス（Candida albicans）による皮膚、口腔や性器の粘膜、及び爪における感染症であり、持続感染症の症状を特徴とする。CMCは原発性免疫不全症候群に起因することがよくあり、CMCの患者は、主に黄色ブドウ球菌による細菌感染症及び呼吸器系や皮膚の感染症を併発することがよく見られる。また、主にヘルペスウイルス科ウイルスによる、皮膚に影響を与えるウイルス感染症が見られることもある。また、CMCは、高免疫グロブリンE症候群（hyper-IgE）および自己免疫性多腺性自己免疫症候群I型の患者にもよく見られる症状として報告されている。これらの自己免疫疾患は、 T細胞が欠損している場合に非常に一般的である。CMC患者において、T細胞を産生するインターロイキン-17A（IL-17A）のレベルが低いことが確認されたため、IL-17Aの役割が明らかとなった。T細胞欠陥による他の一般的な症状には、結核菌（Mycobacterium tuberculosis）又は他の環境細菌によって引き起こされるマイコバクテリア感染症、1型糖尿病、血球減少症、胸腺の退行、全身性エリテマトーデスがある。多くの遺伝学的手法により、ヘテロ接合性のSTAT1の機能獲得変異はCMCの症例の半分以上において原因であったことが発見された。この変異は、コイルドコイルドメイン、DNA結合ドメイン、N末端ドメインまたはSH2ドメインの欠陥によって引き起こされる。この欠陥は核内での脱リン酸化を不可能なものとし、リン酸化を増加させる。これらのプロセスは、インターフェロンα、β、γまたはインターロイキン-27などのサイトカインに依存する。また上記のように、IL-17Aの低レベル化も観察されており、免疫応答のTh17細胞極性化が損なわれた。STAT1機能獲得変異を持つCMC患者には、フルコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾールなどのアゾール系抗真菌薬による治療がほとんどあるいはまったく効果がない。この患者は、一般的なウイルス及び細菌感染症に加えて、自己免疫疾患または癌腫さえも発症する。多様な症状や治療抵抗性があるため、治療法を見つける過程は非常に複雑なものとなる。治療法の選択肢として、ルキソリチニブなどのJAK / STAT経路の阻害剤が検討されている。
Title: シグナル伝達兼転写活性化因子1 (STAT1)
Section: 相互作用分子

STAT1は以下の生体分子と相互作用することが知られている。BRCA1C-junCD117CREB結合タンパク質ビタミンD受容体上皮成長因子受容体ファンコーニ貧血相補群Cタンパク質GNB2L1IFNAR2IRF1ISGF3Gインターロイキン27受容体αサブユニットMCM5mTORPIAS1PRKCDPTK2プロテインキナーゼRSTAT2STAT3SrcTRADD
Title: CTCF (CTCF)
Section: abstract

転写抑制因子CTCF（別名: CCCTC結合因子（CCCTC-binding factor）、11-zinc finger protein）は、ヒトではCTCF遺伝子にコードされる転写因子である。CTCFは、転写の調節、インスレーター活性、V(D)J組換え、クロマチン構造の調節など、多くの細胞過程に関与する。
Title: CTCF (CTCF)
Section: 発見

CCCTC結合因子もしくはCTCFは、ニワトリのc-myc遺伝子の負の調節因子として発見された。このタンパク質は規則的に配置された3つのリピート配列に結合することが判明し、そのコア配列はCCCTCであったためCCCTC結合因子と名付けられた。
Title: CTCF (CTCF)
Section: 機能

CTCFの主要な機能は、クロマチンの三次元構造の調節であると考えられている。CTCFはDNAの鎖を束ねてクロマチンのループを形成し、核ラミナのような細胞構造へDNAを固定する。また、CTCFは活性なDNA領域とヘテロクロマチン領域の境界の決定も行う。DNAの三次元構造は遺伝子の調節に影響するため、CTCFの活性は遺伝子発現に影響する。CTCFは、エンハンサーとプロモーター間の相互作用を防ぐインスレーター活性の主要な部分を占めていると考えられている。CTCFの結合によって遺伝子発現の促進と抑制のどちらも引き起こされることが示されている。CTCFがループ形成によってのみ遺伝子発現に影響を与えているのか、それとも他の未知の活性が存在するのかは不明である。
Title: CTCF (CTCF)
Section: 活性

CTCFの結合は、下に示すように多くの影響を与えることが示されている。それぞれの場合で、CTCFが直接的に変化を引き起こすのか、間接的に（特にループ形成によって）引き起こすのかは不明である。
Title: CTCF (CTCF)
Section: 活性
Subsection: 転写調節

CTCFはIGF2遺伝子の抑制に重要である。CTCFはH19インプリンティング制御領域とDMR-1（differentially-methylated region 1）、MAR3（matrix attachment region 3）に結合して抑制を行う。CTCFの標的配列エレメントへの結合によってエンハンサーとプロモーター間の相互作用が防がれ、エンハンサー活性は特定の機能ドメイン内に限定される。エンハンサーのブロックの他に、CTCFはヘテロクロマチン構造の拡大を防ぐ障壁としても機能する。
Title: CTCF (CTCF)
Section: 活性
Subsection: クロマチン構造の調節

CTCFは互いに物理的に結合してホモ二量体を形成し、それによってDNAのループが形成される。CTCFは核ラミナに結合しているDNA領域の境界にも頻繁に出現する。クロマチン免疫沈降（ChIP）とその後のChIP-seqによって、CTCFはゲノム全域にわたってコヒーシンと共局在し、遺伝子調節機構とクロマチンの高次構造に影響を与えていることが判明した。
Title: CTCF (CTCF)
Section: 活性
Subsection: RNAスプライシングの調節

CTCFはmRNAのスプライシングに影響を与えることが示されている。
Title: CTCF (CTCF)
Section: DNA結合

CTCFは CCGCGNGGNGGCAG というコンセンサス配列に結合する。この配列はCTCFが持つ11個のジンクフィンガーモチーフによって決定される。CTCFの結合は結合配列のCpGメチル化によって阻害される。19種類の細胞（12種類の正常細胞と7種類の不死化細胞）には平均して55,000箇所、総計で77,811箇所のCTCF結合部位が存在するという報告がなされている。CTCFの複数の配列に結合する能力はジンクフィンガーをさまざまな組み合わせで用いることで可能になっており、「多価タンパク質」としての性質を獲得している。30,000以上のCTCF結合部位が同定されているという報告もなされている。ヒトゲノムは細胞種に応じて15,000から40,000のCTCF結合部位を含んでおり、CTCFが広範に遺伝子調節に利用されていることが示唆される。加えて、CTCFの結合部位はヌクレオソームを配置するアンカーとしても機能しており、さまざまなゲノム上のシグナルのアラインメントにCTCF結合部位を利用した場合には、近接するヌクレオソームが容易に同定される。一方、高分解能でのヌクレオソームのマッピングの研究においては、細胞種間でのCTCFの結合の差異はヌクレオソームの位置の違いによるものであることが示されている。一部の遺伝子では、メチル化によるCTCFの結合部位の喪失が男性不妊などのヒトの疾患に関係していることが判明している。
Title: CTCF (CTCF)
Section: タンパク質間相互作用

CTCF自身はホモ二量体を形成する。この活性はCTCFがループを形成する機構としての可能性の1つである。CTCFはYボックス結合タンパク質1と相互作用することが示されている。また、CTCFはコヒーシンと共局在し、CTCFによって組織された抑制ループ構造が安定化される。
Title: グルコースリン酸イソメラーゼ (Glucose-6-phosphate isomerase)
Section: abstract

グルコースリン酸イソメラーゼ(グルコースリンさんイソメラーゼ、Glucose phosphate isomerase; EC 5.3.1.9)とはグルコースをフルクトースに変換する酵素である。ホスホグルコースイソメラーゼ(Phosphoglucose isomarase)、グルコースイソメラーゼ(glucose isomarase)とも呼ばれる。解糖系においてグルコースリン酸イソメラーゼはグルコース-6-リン酸をフルクトース-6-リン酸に変換する。そしてこの反応は可逆反応である。
Title: グルコースリン酸イソメラーゼ (Glucose-6-phosphate isomerase)
Section: 解糖系

解糖系の１つめのステップではグルコースのリン酸化がおこる。2つめのステップでは、グルコース-6-リン酸イソメラーゼによりグルコース-6-リン酸がフルクトース-6-リン酸に変換される。この反応もMg2+を必要とする。この反応は自由エネルギー変化が小さいためどちらの方向にも進みうるが、フルクトース-6-リン酸は次のステップでどんどん不可逆的に消費されているので逆反応はおこりづらい。グルコース 6-リン酸のαアノマー、つまりα-D-グルコピラノース-6-リン酸にグルコース-6-リン酸イソメラーゼは優先的に結合して環を開けた後、アルドースからケトースへと転換する。
Title: グルコースリン酸イソメラーゼ (Glucose-6-phosphate isomerase)
Section: その他の機能

グルコースリン酸イソメラーゼがメッセンジャー分子として働くという証拠がある。白血球により産生分泌され、幾つかの細胞のタイプへの分化を調節する作用がある。
Title: グルコースリン酸イソメラーゼ (Glucose-6-phosphate isomerase)
Section: 異性化糖

異性化糖とは、デンプンを酵素又は酸により加水分解して得られた主としてぶどう糖からなる糖液を酵素又はアルカリにより異性化した果糖又はぶどう糖を主成分とする糖をいう。デンプンはぶどう糖から構成されているが、ぶどう糖をより甘味の強い果糖に異性化させることによって甘味をより強めることができる。トウモロコシやジャガイモ、あるいはサツマイモなどのデンプンを、酵素にて糖化させた後、含まれるブドウ糖の一部を別の酵素にて果糖に異性化させたものである。この異性化に際してグルコースイソメラーゼが利用される。
Title: C-Met (Hepatocyte growth factor receptor)
Section: abstract

c-MetまたはMETは、ヒトではMET遺伝子によってコードされているタンパク質で、肝細胞増殖因子受容体（hepatocyte growth factor receptor、HGFR）としても知られる。このタンパク質はチロシンキナーゼ活性を有する。一本鎖の前駆体タンパク質への翻訳後、αサブユニットとβサブユニットへ切断される。両者はジスルフィド結合で連結されて成熟型の受容体を形成する。METは1回膜貫通型の受容体型チロシンキナーゼで、胚発生、器官形成、創傷治癒に必須である。MET受容体の既知のリガンドは、肝細胞増殖因子/細胞分散因子（HGF/SF）とそのスプライシングによるアイソフォーム（NK1、NK2）のみである。METは通常上皮由来の細胞で発現しており、一方HGFの発現は間葉由来の細胞に限定されている。HGFがMETに結合すると、METは二量体化し活性化されるが、その過程は完全には理解されていない。がんでのMETの異常な活性化は予後の悪さと相関しており、異常な活性型のMETは腫瘍の成長や、腫瘍へ栄養を供給する血管の形成（血管新生）、他の器官へのがんの拡散（転移）を引き起こす。METは、腎臓、肝臓、胃、乳房、脳などの多くのタイプの悪性腫瘍で調節異常がみられる。通常、METを発現しているのは幹細胞と前駆細胞だけであり、胚で新たな組織を形成したり、成体で損傷組織を再生するための浸潤性増殖を可能にする。しかし、がん幹細胞では正常な幹細胞のMETの発現能力が乗っ取られており、がんの持続や他の部位への拡散の原因となっている。MET遺伝子のさまざまな変異が乳頭状腎細胞がんと関係しており、METの過剰発現や、HGFとの共発現による自己分泌型の活性化の双方が、発がんへ関与していると示唆されている。
Title: C-Met (Hepatocyte growth factor receptor)
Section: 遺伝子

MET遺伝子（GeneID: 4233）は全長125,982bpで、7番染色体の7q31に位置している。転写されて6,641塩基の成熟mRNAとなり、その後1,390アミノ酸のMETタンパク質へと翻訳される。
Title: C-Met (Hepatocyte growth factor receptor)
Section: タンパク質

METは受容体型チロシンキナーゼであり、一本鎖の前駆体として産生される。前駆体はフーリン切断部位で切断され、高度にグリコシル化された細胞外のαサブユニットと、膜を貫通するβサブユニットとなる。両者はジスルフィド結合で連結されている。
Title: C-Met (Hepatocyte growth factor receptor)
Section: タンパク質
Subsection: 細胞外領域

細胞外領域には次の構造が含まれる。セマフォリン相同領域（Semaドメイン） - α鎖の全長とβ鎖のN末端部分からなる。システインに富むMET関連配列（MRSドメイン）グリシンとプロリンに富むリピート配列（GPリピート）4つの免疫グロブリン様構造（Igドメイン） - 典型的なタンパク質間相互作用領域
Title: C-Met (Hepatocyte growth factor receptor)
Section: タンパク質
Subsection: 細胞内領域

膜近傍セグメントには次の要素が含まれている。リン酸化によって受容体キナーゼの活性化を阻害するセリン残基（Ser985）ユビキチンリガーゼ CBLと相互作用し、METのポリユビキチン化、エンドサイトーシスと分解を担うチロシン残基（Tyr1003）METの生物学的活性を媒介するチロシンキナーゼドメイン。METの活性化後、Tyr1244とTyr1235でトランスリン酸化が起こる。C末端領域には2つの重要なチロシン残基（Tyr1349とTy1356）が含まれている。これらの残基は、SH2ドメインを持つ下流のアダプタータンパク質をリクルートする、多基質ドッキング部位（multisubstrate docking site）に位置している。2つのチロシン残基はin vitroでのシグナル伝達に必要かつ十分であることが報告されている。
Title: C-Met (Hepatocyte growth factor receptor)
Section: METシグナル伝達経路

HGFによるMETの活性化はMETのキナーゼ触媒活性を誘導し、Tyr1234とTyr1235のトランスリン酸化を開始する。これら2つのチロシン残基はさまざまなシグナル伝達因子と結合し、METによって駆動されるさまざまな生物学的活性を開始する。METによって駆動される過程は、invasive growth program（浸潤性増殖プログラム）と総称されることもある。シグナル伝達因子はMETの多基質ドッキング部位と相互作用するが、GRB2、SH2、SRC、PI3Kの調節サブユニットp85のように直接相互作用するものと、足場タンパク質であるGAB1を介して間接的に相互作用するものがある。多基質ドッキング部位に位置するTyr1349とTyr1356はどちらもGAB1、SRC、SHCとの相互作用に関与しているが、GRB2、PLC-γ、p85、SHP2のリクルートにはTyr1356のみが関与する。GAB1はMETに対する細胞応答の重要な調節因子であり、METの細胞内領域に高いアビディティ、低いアフィニティで結合する。METとの相互作用によってGAB1のいくつかのチロシン残基がリン酸化され、そこへPI3K、SHP2、PLC-γを含むシグナル伝達のエフェクター因子がリクルートされる。METによるGAB1のリン酸化によって、下流のシグナル伝達経路の大部分を媒介する持続的なシグナルがもたらされる。
Title: C-Met (Hepatocyte growth factor receptor)
Section: METシグナル伝達経路
Subsection: シグナル伝達の活性化

METとの結合によって複数のシグナル伝達経路が活性化される。RAS経路はHGFによって誘導される細胞の拡散と増殖のシグナルを媒介し、分枝形態形成（branching morphogenesis）を誘導する。HGFは大部分の分裂促進因子とは異なり、持続的なRASの活性化、そして長期にわたるMAPK活性を誘導する。PI3K経路は2つの方法で活性化される。PI3KはRASの下流因子であり、また多基質ドッキング部位にも直接リクルートされる。PI3K経路の活性化は、細胞外マトリックスへの接着の再構成や、RAC1、PAKなど細胞骨格の再組織化に関与するシグナル伝達因子の局所的なリクルートを行い、これらを介して細胞の運動性と関係していると考えられている。また、PI3Kの活性化はAKT経路の活性化によって生存シグナルを開始する。STAT経路は、持続的なMAPKの活性化とともに、HGFによって誘導される分枝形態形成に必要である。METは、SH2ドメインを介してSTAT3を直接的に活性化する。β-カテニンはWntシグナル経路の重要な構成要素であり、METの活性化後に核へ移行し、多数の遺伝子の転写調節に関与する。Notch経路に関しては、DLL3などのDeltaリガンドの転写が活性化される。
Title: C-Met (Hepatocyte growth factor receptor)
Section: 発生における役割

METは浸潤性増殖（invasive growth）として知られる複雑な過程を媒介する。METの活性化は有糸分裂の開始と形態形成を誘導する。胚発生において、扁平な2層の胚盤から3次元的な体構造への転換は、一部の上皮型細胞の紡錘形で運動性の高い間葉系細胞への転換に依存している。この過程は上皮間葉転換（epithelial to mesenchymal transition, EMT）と呼ばれている。胚発生のより後の過程では、METは特に原腸形成、血管新生、筋芽細胞の移動、骨再構築、神経の発芽に重要である。METは胚発生に必須であり、MET −/−マウスは胎盤発生の重篤な欠陥のため子宮内で死ぬ。さらに、METは成体での肝臓の再生や創傷治癒などの重要な過程にも必要である。HGF/MET軸は心筋の発生にも関係している。HGFとMET受容体のmRNAは、心臓の運命決定直後のE7.5からE9.5まで心筋細胞で共発現している。HGFリガンドと受容体の転写産物は心臓の拍動とルーピングの出現以前から検出され、心臓の形態が複雑化しはじめるlooping stageを通じて持続する。鳥類での研究では、心内膜床からのEMTが起こる発生段階では、HGFは房室管の心筋層に存在している。しかしながら、METは心臓の発生には必須ではなく、心筋でMetがノックアウトされたコンディショナルノックアウトマウスの心臓発生は正常である。
Title: C-Met (Hepatocyte growth factor receptor)
Section: 発現
Subsection: 組織分布

通常、METは上皮細胞で発現している。しかし、METは内皮細胞、神経細胞、肝細胞、造血系細胞、メラニン細胞、新生児の心筋細胞にも存在している。HGFの発現は、間葉由来の細胞に限定されている。
Title: C-Met (Hepatocyte growth factor receptor)
Section: 発現
Subsection: 転写制御

METの転写は、HGFといくつかの成長因子によって活性化される。MET遺伝子のプロモーターには、浸潤性増殖に関するいくつかの遺伝子を制御するETS転写因子ファミリーの推定結合部位が4つ存在している。ETS1はin vitroでMETの転写を活性化する。METの転写は、細胞内の低酸素状態によって活性化されるHIF1によっても活性化される。HIF1は、METのプロモーターの低酸素応答エレメント（HRE）の1つに結合する。また、低酸素状態によって転写因子AP-1も活性化され、これもMETの転写に関係している。
Title: C-Met (Hepatocyte growth factor receptor)
Section: 臨床的意義
Subsection: がんにおける役割

MET経路はがんの発生に重要な役割を果たす。重要な発がん性経路の活性化（RAS、PI3K、STAT3、β-カテニン）血管新生（腫瘍へ栄養を供給するために、既存の血管から新たな血管が出芽する）拡散（メタロプロテアーゼの産生による細胞の解離）によって、転移へとつながるmiR-199a*によるMETとその下流のエフェクター因子ERK2の協調的なダウンレギュレーションは、細胞の増殖を阻害するだけでなく、腫瘍細胞の運動性や浸潤性も効果的に阻害する可能性がある。METの増幅は、明細胞腺がんのバイオマーカーとなる可能性がある。METの増幅は、大腸がんの抗EGFR療法に対する抵抗性をもたらすことが多い。
Title: C-Met (Hepatocyte growth factor receptor)
Section: 臨床的意義
Subsection: 自閉症における役割

自閉症のリスク遺伝子のデータベースであるSFARI gene databaseではMETの自閉症スコアは2.0であり、METが自閉症に関与する有力な候補遺伝子であることを意味している。データベースでは、少なくとも1つの研究において、METが統合失調症の症例に関係していることが示されている。MET遺伝子は、遺伝子のプロモーターの多型を同定した研究で初めて自閉症への関与が示唆された。このプロモーターの多型はMETの転写を50%低下させる。さらに、自閉症リスク多型としてのMET遺伝子の変異は他の研究でも示されており、自閉症と消化管障害を抱える子供で多く見られることが示されている。稀な変異が家族の2人で観察されており、1人は自閉症、もう1人は社会的コミュニケーション症の症状を示している。脳の発達におけるMET受容体の役割は、他の発生過程におけるとは異なるものであり、MET受容体の活性化はシナプス形成を調節し、社会的行動や情動的行動に関係する回路の機能の発達に影響を与えている。
Title: C-Met (Hepatocyte growth factor receptor)
Section: 臨床的意義
Subsection: 心臓機能における役割

成体のマウスでは、METは加齢と関連した酸化ストレス、アポトーシス、線維形成、心臓機能不全を防ぎ、心筋細胞を保護するために必要である。さらに、クリゾチニブやPF-04254644などのMET阻害剤は細胞モデルや臨床前モデルでの短期投与試験が行われており、活性酸素種の産生、カスパーゼの活性化、代謝の変化、イオンチャネルの遮断によって心筋細胞の細胞死を誘導することが示されている。損傷した心臓では、HGF/MET軸は心筋細胞での生存効果（抗アポトーシス、抗オートファジー）の促進、血管新生、線維形成の阻害、抗炎症・免疫調節シグナル、心筋幹細胞の活性化による再生によって、心臓保護に重要な役割を果たす。
Title: C-Met (Hepatocyte growth factor receptor)
Section: がん抑制因子との相互作用
Subsection: PTEN

PTEN（phosphatase and tensin homolog）は、脂質とプロテインホスファターゼに依存した活性と依存しない活性の双方を有するがん抑制因子である。PTENはホスファターゼであり、PI3Kによって生成されたPIP3またはSHCのp52アイソフォームを脱リン酸化することでMETシグナル伝達に干渉する。SHCの脱リン酸化はGRB2アダプタータンパク質の活性化METへのリクルートを阻害する。
Title: C-Met (Hepatocyte growth factor receptor)
Section: がん抑制因子との相互作用
Subsection: VHL

腎細胞がんにおいて、がん抑制因子VHLの不活性化とMETシグナル伝達の増加が相関しているという証拠が存在する。心臓の悪性形質転換でも同様である。
Title: C-Met (Hepatocyte growth factor receptor)
Section: HGF/METを標的としたがん治療

腫瘍の浸潤と転移はがん患者の主な死因であり、METシグナル伝達の阻害は有望な治療アプローチとなると考えられる。ヒトで臨床試験が行われているHGFとMETを標的とした実験的治療薬のリストはこちらで見ることができる。
Title: C-Met (Hepatocyte growth factor receptor)
Section: HGF/METを標的としたがん治療
Subsection: METのキナーゼ阻害剤

キナーゼ阻害剤は、ATPがMETに結合するのを防ぎ、受容体のトランスリン酸化と下流のエフェクター分子のリクルートを防ぐ低分子である。キナーゼ阻害剤の限界は、METのキナーゼ活性依存的な活性を阻害するだけであること、METに対する十分な特異性を示すものはまだ存在しないことである。K252a（Fermentek Biotechnology）は土壌菌Nocardiopsis sp.から単離されたスタウロスポリンアナログであり、すべての受容体型チロシンキナーゼの阻害剤である。K252aはnMレベルの濃度で野生型と変異型（M1268T）のMETの機能を阻害する。SU11274（SUGEN）は、METのキナーゼ活性とその後のシグナル伝達を特異的に阻害する。また、SU11274はM1268T、H1112Y型MET変異体の効果的な阻害剤であるが、L1213V、Y1248H型変異体には効果がない。SU11274はHGFによって誘導される上皮細胞とがん細胞の運動性と浸潤性を阻害することが示されている。PHA-66572（ファイザー）はMETのキナーゼ活性を特異的に阻害し、METのHGF依存的なリン酸化と恒常的なリン酸化の双方を阻害することが示されている。さらに、MET遺伝子が増幅している腫瘍の一部は、PHA-665752処理に対してきわめて高い感受性を示す。チバンチニブ（ARQ197、ArQule）はMETの有望な選択的阻害剤で、2008年に第2相の臨床試験が行われたが、2017年に第3相試験は失敗に終わった。フォレチニブ（XL880、Exelixis）は、増殖促進と血管新生作用を持つ複数の受容体型チロシンキナーゼを標的とする。フォレチニブの主要な標的はMETとKDR（VEGFR2）である。フォレチニブは、乳頭状腎細胞がん、胃がん、頭頸部がんに対する第2相試験が終了している。SGX523（SGX Pharmaceuticals）はnMレベルの低い濃度でMETを特異的に阻害する。MP470（SuperGen）はc-Kit 、MET、PDGFR、FLT3、AXLに対する新規阻害薬である。MP470の第1相臨床試験が2007年に発表されている。
Title: C-Met (Hepatocyte growth factor receptor)
Section: HGF/METを標的としたがん治療
Subsection: HGF阻害剤

HGFはMETの既知の唯一のリガンドであるため、HGF:MET複合体の形成を防ぐことでMETの生物学的活性を防ぐことができる。こうした目的のために、切り詰められたMETや抗HGF中和抗体、非切断型HGFがこれまで利用されてきた。HGF阻害薬の大きな限界は、HGF依存的なMETの活性化しか防ぐことができない点である。NK4はHGFと競合し、METと結合しても受容体の活性化を引き起こさない。そのため、完全アンタゴニストとして機能する。NK4はHGFのN末端ヘアピンと4つのクリングルドメインを持つ分子である。さらに、NK4はアンジオスタチンと構造的に類似しており、そのため抗血管新生作用を持つ。抗HGF中和抗体は当初は複数種類の組み合わせで試験されており、HGFの異なるエピトープに作用する少なくとも3つの抗体がMETチロシンキナーゼの活性化を防ぐために必要であることが示された。近年になって、完全ヒトモノクローナル抗体が個別にヒトのHGFに結合して中和し、マウスモデルで腫瘍の退縮を引き起こすことが示された。ヒト化抗体AV299（AVEO）、完全ヒト抗体AMG102（アムジェン）の2つの抗HGF抗体が現在利用可能である。非切断型HGFは1アミノ酸置換によって改変されたHGF前駆体であり、前駆体の切断による成熟が防がれる。非切断型HGFはMETに高い親和性で結合し、成熟HGFと置き換わることでMETによって誘導される生物学的反応をブロックすることができる。さらに非切断型HGFは、HGF前駆体の切断を担うプロテアーゼの触媒ドメインを内在性の野生型HGF前駆体と競合する。非切断型HGFの局所的または全身性の発現は腫瘍の成長を阻害し、転移も防ぐ。
Title: C-Met (Hepatocyte growth factor receptor)
Section: HGF/METを標的としたがん治療
Subsection: デコイMET

デコイMETは切り詰められた可溶性のMET受容体である。デコイはリガンドの結合とMET受容体のホモ二量体化の双方を防ぐため、HGF依存的なMETの活性化と非依存的な活性化の双方を阻害することができる。CGEN241（Compugen）は、腫瘍の成長と転移を高効率で防ぐことが動物モデルで示されている。
Title: C-Met (Hepatocyte growth factor receptor)
Section: HGF/METを標的としたがん治療
Subsection: METを標的とした免疫療法

免疫療法に用いられる薬剤は、MET発現細胞に対する免疫反応を強化するか、または免疫細胞を刺激し腫瘍細胞の分化・増殖に変化を与える。
Title: C-Met (Hepatocyte growth factor receptor)
Section: HGF/METを標的としたがん治療
Subsection: METを標的とした免疫療法

=モノクローナル抗体の投与は、一種の受動免疫療法である。モノクローナル抗体は補体依存性細胞傷害（CDC）と抗体依存性細胞傷害（ADCC）によって腫瘍細胞の破壊を促進する。CDCにおいては、モノクローナル抗体は特定の抗原に結合して補体系の活性化を引き起こし、腫瘍細胞に孔の形成を引き起こす。ADCCにおいては、モノクローナル抗体のFabドメインが主要抗原に結合し、Fcドメインがエフェクター細胞（食細胞とNK細胞）に存在するFc受容体に結合することで、エフェクター細胞と標的細胞の間にブリッジを形成する。これによってエフェクター細胞の活性化が誘導され、好中球やマクロファージによる腫瘍細胞に対する食作用が引き起こされる。さらに、NK細胞は細胞傷害性分子を放出し、腫瘍細胞を溶解する。DN30は抗METモノクローナル抗体で、METの細胞外部分を認識する。DN30はMETの細胞外ドメインのシェディングと細胞内ドメインの切断を誘導し、細胞内ドメインはプロテアソームによって分解される。その結果、細胞の内側ではMETは不活性化され、外側ではシェディングされたMETの細胞外ドメインがデコイとして他のMET受容体の活性化を妨げる。DN30は腫瘍の成長を阻害し転移を防ぐことが動物モデルで示されている。OA-5D5はone-armed antibodyと呼ばれる一本腕の抗MET抗体であり、同所移植された膵臓腫瘍と膠芽腫において腫瘍成長を阻害すること、腫瘍異種移植モデルで生存率を改善することが示されている。OA-5D5は大腸菌Escherichia coliで組換えタンパク質として生産され、マウスの重鎖と軽鎖の可変領域とヒトのIgG1の定常領域から構成される。抗体はHGFのMETへの結合を競合的に阻害する。
Title: C-Met (Hepatocyte growth factor receptor)
Section: HGF/METを標的としたがん治療
Subsection: METを標的とした免疫療法

=MET発現細胞に対する能動免疫療法は、インターフェロンやインターロイキン（IL-2）などのサイトカインの投与によって行われ、多数の免疫細胞の非特異的な刺激を引き起こす。インターフェロンは多くの種類のがんに対する治療としての試験が行われており、治療効果が示されている。IL-2は、MET活性の調節異常が多く見られる腎細胞がんと転移性メラノーマに対する治療として、アメリカ食品医薬品局（FDA）に承認されている。
Title: C-Met (Hepatocyte growth factor receptor)
Section: 相互作用

METは次に挙げる因子と相互作用することが示されている。
Title: プロテインC (Protein C)
Section: abstract

プロテインC（英: protein C、別名: 第XIV因子（blood coagulation factor XIV）、autoprothrombin IIA）は酵素前駆体で、タンパク質分解を経て活性化されたプロテインC（活性化プロテインC、APC）はヒトや他の動物において抗血液凝固作用、炎症、細胞死、血管の透過性の維持に重要な役割を果たす。APCは、主に活性化された第V因子と第VIII因子（それぞれ第Va因子と第VIIIa因子と呼ばれる）をタンパク質分解によって不活性化することで、これらの機能を果たす。APCはその活性部位にセリン残基を含むため、セリンプロテアーゼに分類される。プロテインCは、ヒトでは2番染色体のPROC遺伝子にコードされる。酵素前駆体型のプロテインCは血漿中を循環するビタミンK依存性糖タンパク質であり、ジスルフィド結合で連結された軽鎖と重鎖の2本のポリペプチド鎖から構成される。プロテインC酵素前駆体は、血液凝固に深く関わるタンパク質トロンビンに結合することで活性化される。活性化はトロンボモジュリンと血管内皮細胞プロテインC受容体（EPCR）の存在によって大きく促進される。EPCRは血管内皮細胞の細胞表面に発現しているため、APCは主に血管内皮細胞の近傍に存在し、血管内皮細胞と白血球に影響を与える。プロテインCの重要な役割は抗血液凝固作用であり、プロテインCの欠乏あるいはAPCに対する抵抗性によって、危険な血栓の形成（血栓症）のリスクが増大する。組換え型ヒト活性化プロテインC製剤はドロトレコギンアルファ (活性型)という名称で知られ、イーライリリー・アンド・カンパニーによってザイグリス（Xigris）の商標名で開発・販売された。しかし、その臨床使用へ向けた研究には大きな論争が伴っている。イーライリリーは重症敗血症や敗血症性ショックの患者に対する使用を促進する積極的な広告宣伝活動を行い、2004年のSurviving Sepsis Campaignのガイドラインを後援した。しかし2012年のコクランレビューでは、生存率は改善されず出血リスクを増大させるため使用は推奨されないとされた。2011年10月、成人を対象とした治験で高い死亡率がみられたためザイグリスは市場から撤退した。
Title: プロテインC (Protein C)
Section: 歴史

ヒトの体内でのプロテインCの抗血液凝固活性はSeegersらによって初めて記載され、そこではプロテインCにはautoprothrombin II-aという名称が付けられていた。プロテインCは1976年にJohan Stenfloによってウシの血漿から初めて単離され、ビタミンK依存性タンパク質であることが明らかにされた。彼は、DEAE-Sepharoseを用いたイオン交換クロマトグラフィーにおいて3番目に溶出するピーク（"ピークC"）に含まれるタンパク質であったため、プロテインCと名付けた。当時Seegersは凝血機能を測定する一般的なアッセイでは検出されないビタミンK依存性凝固因子を探索しており、Stenfloが発見したタンパク質が自身の記載したものと同一であることを発見した。続いてAPCが発見され、1977年にはAPCが第Va因子を不活性化することが初めて認識された。1980年にVeharとDavieはAPCが第VIIIa因子の不活性化も行うことを発見し、その直後にWalkerによってプロテインSがAPCのコファクター（補因子）であることが示された。1982年Griffinらによる家系分析によって、プロテインC欠乏症と静脈血栓塞栓症の症状との関係性が初めて示された。ホモ接合型のプロテインC欠乏症とその健康への重篤な影響がいくつかのグループによって1984年に記載された。プロテインCのcDNAクローニングは1984年にBeckmannらによって行われ、肝臓でのプロテインCの産生を担う遺伝子領域のマッピングが行われた。1987年のTaylorらによる一連の研究によって、APCは血液凝固障害を防ぎ、致死量の大腸菌E. coliを注入されたヒヒの死を防ぐ効果があることが示された。1993年、Dahlbäckらによって遺伝的要因によるAPC抵抗性が発見され、家族性の血栓性素因との関係が示された。1994年に、APC抵抗性をもたらす変異としては一般的な第V因子ライデン変異がBertinaらによって記載された。2年後、Glaドメインを除くAPCの構造が2.8 Åの分解能で明らかにされた。2001年にはPROWESS（Recombinant Human Activated Protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis）試験が開始され、APCの注入によって敗血症の症状の多くが緩和され、敗血症患者の致死率が大きく低下することが示された。その年の末には、組換えヒトAPC製剤ドロトレコギンアルファ（活性型）がアメリカ食品医薬品局（FDA）によって重症敗血症の治療に承認された最初の薬剤となった。しかし、2011年に成人を対象とした治験で高い死亡率がみられたため、市場から撤退した。2002年、プロテインCがプロテアーゼ活性化受容体1（PAR-1）を活性化することを示す論文がサイエンス誌に発表され、このタンパク質による免疫系の調節機構である可能性がある。
Title: プロテインC (Protein C)
Section: 遺伝子

プロテインCは、ヒトでは"protein C (inactivator of coagulation factors Va and VIIIa)"と命名された遺伝子にコードされている。HUGO遺伝子命名法委員会によって承認された遺伝子シンボルは"PROC"（protein Cに由来）である。PROC遺伝子は2番染色体（2q13-q14）に位置し、9つのエクソンから構成され、そのヌクレオチド配列の長さは約11,000塩基である。
Title: プロテインC (Protein C)
Section: 構造

ヒトのプロテインCはビタミンK依存性糖タンパク質である。構造的には、プロトロンビン、第VII因子、第IX因子、第X因子といった血液凝固に影響を与える他のビタミンK依存性タンパク質と類似している。プロテインCの合成は肝臓で行われ、32アミノ酸からなるN末端のシグナルペプチドを含む1本鎖のタンパク質（プレプロプロテインC、preproprotein C）として合成される。プロテインCはLys198とArg199の2ペプチドの除去によって形成され、N-結合型炭水化物で修飾された重鎖（41 kDa）と軽鎖（21 kDa）からなるヘテロ二量体へと変化する。重鎖と軽鎖はCys183とCys319の間のジスルフィド結合によって連結されている。不活性な前駆体型プロテインCは419アミノ酸からなり、複数のドメインで構成される。Glaドメイン（43–88番残基）、ヘリカル芳香族セグメント（89–96）、2つのEGF様ドメイン（97–132、136–176）、活性化ペプチド（200–211）、トリプシン様セリンプロテアーゼドメイン（212–450）で構成される。軽鎖はGlaドメイン、EGF様ドメイン、芳香族セグメントを含む。重鎖はプロテアーゼドメインと活性化ペプチドを含む。プロテインCの85–90%はこの形の酵素前駆体として血漿中を循環し、活性化に備えている。残りのプロテインC前駆体はわずかに変化した形態で存在する。プロテインCの活性化は、トロンビンによる重鎖のN末端から活性化ペプチドの切除によって行われる。プロテインCの活性部位はセリンプロテアーゼに典型的な触媒三残基（His253、Asp299、Ser402）を含む。
Title: プロテインC (Protein C)
Section: 生理学

プロテインCの活性化は、トロンボモジュリンとEPCRによって強く促進される。EPCRは主に血管内皮細胞（血管の内側を構成する細胞）に存在している。トロンボモジュリンの存在は活性化を数桁のオーダーで加速させ、EPCRは活性化を20倍加速する。これらの2つの因子のいずれも存在しない場合、マウスでは過剰な血液凝固のため胎生致死となる。内皮細胞では、APCは血液凝固、炎症、細胞死（アポトーシス）の調節に主要な役割を果たす。トロンボモジュリンによる強力な活性化促進効果のため、プロテインCはトロンビンではなく、トロンビン-トロンボモジュリン（さらにはトロンビン-トロンボモジュリン-EPCR）によって活性化されると言われることもある。活性型となったAPCはEPCRに結合したままである場合もない場合もあり、EPCRとの親和性は前駆体と同程度である。前駆体型のプロテインCは、正常な成人の血漿中に65–135 IU/dLの濃度範囲で存在する。APCのレベルはこれよりも約2000倍低い。軽度のプロテインC欠乏症は20 IU/dL以上通常以下、中等度の欠乏症は1–20 IU/dL、重症欠乏症は1 IU/dL以下または不検出に相当する。プロテインCの濃度は生後6ヶ月まで上昇を続け、平均60 IU/dLのレベルに達する。その後の小児期は低いままであり、思春期の後に成人のレベルに到達する。APCの半減期は約15分である。
Title: プロテインC (Protein C)
Section: 経路

APCの発現レベルと体内での活性は、特定の化学反応によって制御されている。プロテインCは多機能タンパク質で、抗血液凝固作用と細胞保護作用（細胞に対する作用）という2つの主要な機能が存在する。プロテインCがどちらの機能を発揮するかはAPCが活性化後もEPCRに結合したままであるかどうかに依存しており、抗血液凝固作用はAPCがEPCRに結合していないときに生じる。この場合、プロテインCは第Va因子と第VIIIa因子をタンパク質分解によって不可逆的に不活性化する抗血液凝固因子として機能し、それぞれ不活性な第Vi因子と第VIIIi因子に変化させる。プロテインCがEPCRに結合したままの場合は、APCはエフェクター基質であるPAR-1に作用することで細胞保護効果を発揮する。APCの抗血液凝固作用と細胞保護作用はある程度独立した現象であり、一方の経路の発現が他方の影響を受けることはない。プロテインCの活性は、トロンボモジュリンとEPCRのいずれかの減少によってダウンレギュレーションされる可能性がある。この調節は、IL-1βやTNF-αなどの炎症性サイトカインによって行われている可能性がある。活性化された白血球は炎症時に炎症メディエーターを放出し、トロンボモジュリンとEPCRの双方の合成を阻害するとともに、内皮細胞表面からのEPCRの切除を誘導する。これらの双方の作用がプロテインCの活性をダウンレギュレーションする。トロンビンもEPCRのレベルに影響を与える。加えて、好酸球などの細胞から放出されるタンパク質もプロテインCの活性化を阻害し、これは特発性好酸球増加症候群による心疾患でみられる血栓症の発症機構である可能性がある。また、プロテインCはプロテインCインヒビターによっても阻害される。プロテインCは血小板第4因子によってアップレギュレーションされる可能性がある。このサイトカインは、プロテインCのGlaドメインとトロンボモジュリンのグリコサミノグリカン（GAG）ドメインとの間で静電的相互作用を形成し、活性化反応のミカエリス定数（KM）を低下させることによってプロテインCの活性化を促進すると推測される。
Title: プロテインC (Protein C)
Section: 経路
Subsection: 抗血液凝固作用

プロテインCは人体における抗血液凝固機構の主要な構成要素である。プロテインCはセリンプロテアーゼ前駆体であり、APCとなって第Va因子や第VIIIa因子のペプチド結合の分解を行う。第Va因子と第VIIIa因子は、トロンビンの産生に関して強い凝固促進作用を持つコファクターで、血液凝固における重要な要素である。第Va因子と第VIIIa因子の不活性化に関与するコファクターには、プロテインS、第V因子、高密度リポタンパク質、アニオン性リン脂質とスフィンゴ糖脂質がある。第Va因子はプロトロンビンと第Xa因子（活性化第X因子）に結合し、トロンビンの産生速度を4桁（1万倍）のオーダーで増加させる。そのため、第Va因子の不活性化によってトロンビンの産生は事実上停止する。一方、第VIIIa因子は第Xa因子の産生のコファクターである。第VIIIa因子は第X因子の活性化を約20万倍増加させる。第VIII因子は抗血友病因子（anti-haemophilic factor）としても知られており、第VIII因子の欠乏は血友病Aの原因となる。APCは、第Va因子を3ヶ所（Arg306、Arg506、Arg679）で切断することとで不活性化を行う。Arg306とArg506の切断は第Xa因子への結合を低下させる。Arg306での切断反応の進行は遅いものの、第V因子の機能調節には必要である。プロテインSはArg306での切断を触媒することでこの過程を促進し、その結果第V因子のA2ドメインが解離する。プロテインSは第Xa因子にも結合し、第Xa因子による第Va因子不活性化過程の妨害を除去する。第VIIIa因子の不活性化についてはよく理解されていない。第VIIIa因子の半減期は、第IXa因子（活性化第IX因子）による安定化がない場合、約2分である。APCによる第VIIIa因子の不活性化の意義には一部から疑問が投げかけられており、第V因子やプロテインSがどの程度このタンパク質分解のコファクターとして機能しているかは未知である。APCが第VIIIa因子のArg336とArg562の2ヶ所を切断することが知られており、第VIIIa因子を不活性化して第VIIIi因子へ変換するためには、いずれかの切断で十分である。
Title: プロテインC (Protein C)
Section: 経路
Subsection: 細胞保護作用

APCがEPCRに結合している際には多数の重要な細胞保護機能を発揮するが、その大部分はEPCRとPAR-1を必要とすることが知られている。そのようなAPCの機能としては、遺伝子発現の調節、抗炎症効果、抗アポトーシス効果、血管内皮バリア機能の保護がある。細胞をAPCで処理することにより、炎症やアポトーシスの主要経路が遺伝子発現調節を介して効果的に制御されることが示されている。プロテインCによって約20個の遺伝子がアップレギュレーションされ、20個の遺伝子がダウンレギュレーションされることが知られている。前者は主に抗炎症、抗アポトーシス経路に関与するもので、後者は炎症やアポトーシスを促進する傾向がある。APCが遺伝子発現プロファイルを変化させる機構はあまり解明されていないが、少なくとも部分的には転写因子活性の阻害を伴うものであると考えられている。APCによってアップレギュレーションされる重要なタンパク質にはBcl-2、eNOS、IAPがあり、APCによって大きくダウンレギュレーションされる遺伝子にはp53とBaxがある。APCは血管内皮細胞と白血球に抗炎症効果を示す。APCは血管内皮細胞からの炎症メディエーターの放出を阻害し、血管の細胞接着分子をダウンレギュレーションする。これによって白血球の接着と組織への浸潤が減少し、下層組織の損傷も低減される。APCは内皮細胞のバリア機能を補助し、走化性を低下させる。APCは、サイトカイン応答を低下させることによって白血球でも炎症メディエーターの放出を阻害するが、敗血症時に見られるように、全身の免疫反応を低下させることによって行われている可能性もある。ラットとヒトの研究の双方において、APCがエンドトキシンによる肺損傷や炎症を低下させることが示されている。APCの抗アポトーシス効果は広く認識されているが、どのようにアポトーシスが阻害されているかの正確な機構は不明である。APCは神経保護効果を示すことも知られている。抗アポトーシス効果はカスパーゼ3とカスパーゼ8の活性化の低下、Bax/Bcl-2比の改善、p53のダウンレギュレーションによって行われていると考えられている。APCは血管内皮細胞のバリア機能の十分な保護を行う。内皮細胞バリアの乱れとそれに伴う内皮細胞の透過性の増加は、腫脹、低血圧、炎症、そして敗血症の全ての問題と関係している。APCはPAR-1依存的なスフィンゴシンキナーゼ1の活性化を誘導し、スフィンゴシン-1-リン酸をアップレギュレーションすることで内皮細胞のバリア機能を保護する。いくつかの研究はAPCのタンパク質分解活性が細胞保護機能に寄与することを指摘しているが、一方でタンパク質分解活性のない変異体がin vitroでもin vivoでも細胞保護効果を示すことも報告されている。
Title: プロテインC (Protein C)
Section: 疾患における役割

遺伝的なプロテインC欠乏症のうち、単純なヘテロ接合型変異による軽症型では、成人での静脈血栓塞栓症のリスクが大きく増加する。ホモ接合型または複合ヘテロ接合型変異による欠乏症では、子宮内での電撃性紫斑病、重度の播種性血管内凝固症候群と、静脈血栓塞栓症の同時発症がみられることがあり、非常に重篤で通常は致死となる。マウスでのプロテインC遺伝子の欠失は出生前後に致死となる。プロテインCを持たないマウス胎児の初期発生は正常であるが、重度の出血、血液凝固障害、フィブリンの蓄積と肝臓の壊死が起こる。プロテイン欠乏症は、症状がみられない人の中でも200人から500人に1人の頻度でみられる。対照的に、欠乏症の大きな症状がみられる頻度は2万人に1人である。人種や民族による差は見られない。APC抵抗性とは、APCがその機能を発揮できない状態である。この疾患の症状はプロテインC欠乏症と類似している。APC抵抗性が生じる変異としてコーカソイドで最も一般的なものは、第V因子のAPC切断部位の変異である。この変異では第V因子のArg506がグルタミン酸に置換されており、第V因子ライデン変異またはR506Q変異と呼ばれる。この変異によって第V因子の切断部位が失われた結果、APCによる第Va因子と第VIIIa因子の双方の効率的な不活性化が事実上停止する。そのため、血液が過剰に凝固しやすい状態となり、常に血栓症のリスクが増大した状態となる。第V因子ライデン変異をヘテロ接合型で有する場合、静脈血栓塞栓症のリスクは通常人と比較して5–7倍、ホモ接合型の場合は80倍高くなる。この変異は、コーカソイドにおける静脈血栓塞栓症の最も一般的な遺伝的要因でもある。第V因子ライデン変異ほどではないが、他の遺伝的変異もAPC抵抗性を生じさせる。そのような変異には、第V因子の他の部位の変異や、第V因子を標的とする自己抗体の産生、APCのコファクターの機能不全をもたらすものなどが含まれる。また、いくつかの後天的要因によってAPCの抗凝固作用が低下することもある。血栓形成傾向を有する患者の20%から60%には何らかのAPC抵抗性が生じていることが研究から示唆されている。ワルファリン壊死は、ワルファリンの投与によって生じる後天的なプロテインC欠乏症である。ワルファリンはビタミンKのアンタゴニストでそれ自身抗凝固作用を有するものの、ワルファリンの投与によって電撃性紫斑病と類似した皮膚障害が生じることがある。この反応に類似したものとして、がんに関連した深部静脈血栓症の治療にワルファリンが利用された際に静脈性四肢壊疽が生じることもある。このような場合ワルファリンの投与は、凝固第II因子、第IX因子、第X因子の抑制が生じる前にプロテインC欠乏症が生じないことを確認しながら低用量で再開される。APCはマラリア原虫Plasmodium falciparumが感染時に放出するヒストンを切断する。切断によってヒストンの炎症促進効果は消失する。