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Title: HLA-A (HLA-A)
Section: 疾患における役割
Subsection: HIV/AIDS

病原体に対する免疫調節の差異について最もよく研究されている例の1つが、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）である。HIVはRNAウイルスであるため、非常に迅速に変異が生じる。その結果、タンパク質分解によって産生されるペプチドが変化し、感染細胞のMHCによって免疫系に提示されるペプチドも変化する。特定のHLAに対して高い親和性で結合するペプチドが生成される変異を持つウイルスは免疫系によって迅速に死滅させられるために生き残ることができず、そうした高親和性ペプチドも産生されなくなる。しかしながら、HIVのゲノム中にも一部保存された領域が存在し、この保存領域から産生されるペプチドに対してHLAが結合できた場合、HIVが免疫系による検知と破壊を回避する術はほとんどない。HLAの差異にによるHIVのウイルス量の差異の根底には、こうした原理が存在する。HLA-AによってコードされるMHCには2000種類以上の多様性が存在し、全ての種類についてHIVのウイルス量に対する影響を明らかにすることは困難である。しかしながら、いくつかの種類に関してはウイルス量との関係が示唆されている。HLA-A*30は、ウイルス量を10,000コピー/mm3以下というかなり低い値に抑えることが示されている。一方HLA-A*02は、HLA-B*45を共に持つ場合に高ウイルス量（100,000コピー/mm3以上）と関係している。ザンビアの集団内ではハプロタイプHLA-A*23-C*07とHLA-A*02-C*16は一般的に高ウイルス量と関係している。最も効果的にHIVを阻害するハプロタイプはHLA-A*30-C*03であり、一方最も効果が低いのはHLA-A*23-B*14である。一般的に、サンプル集団内ではHLA-A*23は高ウイルス量との高い相関を示すが、民族の異なる集団間ではこの相関は大きく低下することに留意しておく必要がある。個々のHLA遺伝子やアレルのHIVに対する影響を分類することは困難であるが、いくつかの有力な結論は得られている。1つもしくは複数のクラスI HLA遺伝子がホモ接合型となっている人物は、ヘテロ接合型の人物よりもかなり急速にAIDSへと進行するのが一般的であり、一部のホモ接合型ではヘテロ接合型の進行速度の2倍である。こうした進行の差異は、ヘテロ接合性の程度とかなりの相関がみられる。特定のアレルがHIVに対する抵抗性の高さや低さを定めているだけでなく、HIVはHLAの発現を変化させることができ、それによってNK細胞によるウイルスの除去を抑制している。HIVは感染細胞でのMKCクラスI分子の発現をダウンレギュレーションするが、NK細胞はHLA-CやHLA-Eのダウンレギュレーションに応答するため、こうした変化はNK細胞による攻撃の機会を開くこととなる。この機構は明らかにHIVに対する選択圧として働いており、HIVはHLA-CやHLA-Eの発現を大きく変化させることなくHLA-AやHLA-Bをダウンレギュレーションする能力を進化させている。HIVのゲノムにコードされるタンパク質Nefは、MHCクラスI分子がまだ小胞体に位置しているとき、そして時にはゴルジ体を介した輸送の初期段階にあるときにMHCクラスI分子の細胞質テールに結合することでこの変化を誘導する。このMHCとNefからなる複合体は、アダプタータンパク質複合体AP-1によってMHCを正常な機能を果たす細胞膜ではなく、分解が行われるリソソームへ差し向ける。選択的なHLAのダウンレギュレーションに加えて、NefはCD4とCD8のダウンレギュレーションを可能にする。これらの糖タンパク質はそれぞれ、ヘルパーT細胞と細胞傷害性T細胞のMHCへの結合に必要不可欠である。これらのコファクターが存在しない場合には、たとえHLAがHIVに由来する（非自己の）ペプチドを提示していても、どちらの種類のT細胞もHLAに結合してアポトーシスを開始させることはできない。どちらのタンパク質も細胞質テールがNefの標的となる。こうした作用の組み合わせによって、HIVは免疫系による検知を回避する能力を大きく高めている。
Title: ハプトグロビン (Haptoglobin)
Section: abstract

ハプトグロビン（英: haptoglobin、略称: Hp）は、ヒトではHP遺伝子によってコードされるタンパク質である。血漿中でハプトグロビンは赤血球から放出された遊離ヘモグロビンに高い親和性で結合し、その有害な酸化活性を阻害する。一方類似した機能を持つヘモペキシンは遊離ヘムに対して結合する。ハプトグロビン-ヘモグロビン複合体はその後、細網内皮系（主に脾臓）によって除去される。臨床現場では、ハプトグロビンアッセイは血管内溶血性貧血のスクリーニングとモニタリングに利用される。血管内溶血では、遊離ヘモグロビンが血液循環へ放出され、そこにハプトグロビンが結合する。これによってハプトグロビン値の低下が引き起こされる。
Title: ハプトグロビン (Haptoglobin)
Section: 機能

損傷した赤血球から血漿中へ放出されたヘモグロビンは有害な影響を与える。HP遺伝子はプレプロタンパク質をコードしており、α鎖とβ鎖へプロセシングされた後、四量体として結合することでハプトグロビンが形成される。ハプトグロビンは血漿中の遊離ヘモグロビンと結合し、分解酵素がヘモグロビンへアクセスすることができるようにするとともに、腎臓を介した鉄の喪失を防ぎ、ヘモグロビンによる損傷から腎臓を保護する。ハプトグロビンが標的とする細胞表面受容体は単球/マクロファージスカベンジャー受容体のCD163である。ヘモグロビン-ハプトグロビン複合体がCD163に結合すると、複合体は細胞内へ取り込まれてグロビンとヘムの代謝が行われ、続いて抗酸化経路と鉄代謝経路の適応的変化とマクロファージの極性化が引き起こされる。赤血球から放出されるヘモグロビンがハプトグロビンの生理的範囲内である場合、ヘモグロビンの有害な影響は防止される。しかし、高度の溶血や慢性的な溶血条件下ではハプトグロビンは枯渇し、ヘモグロビンが組織へ移動して酸化的条件にさらされる可能性がある。そうした状況では、ヘムはフェリ（Fe3+結合型の）ヘモグロビンから遊離する。遊離ヘムは過酸化反応を促進し、炎症カスケードを活性化することで組織損傷を加速する。ヘモペキシンは他の血漿糖タンパク質で、ヘモグロビンと同様にヘムと高い親和性で結合することができる。ヘモペキシンはヘムを不活性な無害な形態で隔離し、異化と排出のために肝臓へ輸送する。
Title: ハプトグロビン (Haptoglobin)
Section: 合成

ハプトグロビンは主に肝細胞で産生されるが、皮膚、肺、腎臓など他の組織でも産生される。さらに、ヒトとマウス、そしてウシではハプトグロビン遺伝子は脂肪組織でも発現していることが示されている。
Title: ハプトグロビン (Haptoglobin)
Section: 構造

ハプトグロビンは、もっとも単純な形では、2つのα鎖と2つのβ鎖から構成され、これらはジスルフィド結合で連結されている。両鎖は共通の前駆体タンパク質に由来し、タンパク質合成の過程で分解切断される。ヒトのハプトグロビンには2つのアレルが存在し、Hp1、Hp2と呼ばれる。後者はHp1遺伝子の部分的な重複によって生じたものである。そのため、ヒトではHp1-1、Hp2-1、Hp2-2という3つの遺伝子型が存在することとなる。遺伝子型によってハプトグロビンのヘモグロビンへの結合親和性は異なることが示されており、Hp2-2が最も弱い。
Title: ハプトグロビン (Haptoglobin)
Section: 臨床的意義

ハプトグロビン遺伝子またはその調節領域の変異は無ハプトグロビン血症（ahaptoglobinemia）または低ハプトグロビン血症（hypohaptoglobinemia）を引き起こす。また、この遺伝子は糖尿病性腎症、1型糖尿病における虚血性心疾患の発生、クローン病、炎症性疾患、原発性硬化性胆管炎、特発性パーキンソン病に対する感受性、熱帯熱マラリアの発生数の低下とも関係している。細網内皮系によってハプトグロビン-ヘモグロビン複合体は体内から除去されるため、血管内溶血や重度の血管外溶血の場合にハプトグロビン値が低下する。遊離ヘモグロビンに結合する過程で、ハプトグロビンはヘモグロビンの内部に鉄を隔離し、鉄を利用する生物が宿主の溶血を引き起こすことで利益を得ることがないようにしている。このように、ハプトグロビンは急性期タンパク質へと進化してきたと考えられている。ハプトグロビンは腎臓出血に対する保護効果を有する。一部の研究では、特定のハプトグロビンの遺伝子型と統合失調症の発症リスクとの関係が示されている。
Title: プレグナンX受容体 (Pregnane X receptor)
Section: abstract

プレグナンX受容体（プレグナンXじゅようたい、英: pregnane X receptor、略称: PXR）は、ヒトではNR1I2遺伝子によってコードされるタンパク質である。SXR（steroid and xenobiotic sensing nuclear receptor）、NR1I2（nuclear receptor subfamily 1, group I, member 2）の名称でも知られる。
Title: プレグナンX受容体 (Pregnane X receptor)
Section: 機能

PXRは核内受容体であり、その主な機能は外来の毒性物質を検知し、それに応答してこうした物質の解毒と体外への除去に関与するタンパク質の発現をアップレギュレーションすることである。PXRは核内受容体スーパーファミリーに属し、このファミリーのメンバーはリガンド結合ドメインとDNA結合ドメインを持つことで特徴づけられる転写因子である。PXRはシトクロムP450遺伝子CYP3A4の転写調節因子であり、9-cis-レチノイン酸受容体であるRXRとのヘテロ二量体としてCYP3A4のプロモーターに結合する。デキサメタゾンやリファンピシンなど、CYP3A4を誘導するさまざまな化合物によって活性化される。
Title: プレグナンX受容体 (Pregnane X receptor)
Section: リガンド
Subsection: アゴニスト

PXRはステロイド（プロゲステロン、17α-ヒドロキシプロゲステロン、17α-ヒドロキシプレグネノロン、5α-ジヒドロプロゲステロン、5β-ジヒドロプロゲステロン、アロプレグナノロン、コルチコステロン、酢酸シプロテロン、スピロノラクトン、デキサメタゾン、ミフェプリストンなど）、抗生物質（リファンピシン、リファキシミンなど）、抗真菌薬、胆汁酸、ヒペルフォリン（セント・ジョーンズ・ワート（セイヨウオトギリ）の成分）、メクリジン、パクリタキセル、カフェストール、フォルスコリンなど、多数の内因性・外因性の化学物質によって活性化される。
Title: プレグナンX受容体 (Pregnane X receptor)
Section: リガンド
Subsection: アンタゴニスト

ケトコナゾールは、PXRのアンタゴニストとして知られている数少ない例の1つである。SPA70（LC-1）は近年同定され、PXRの強力かつ選択的なアンタゴニストとして特性解析がなされた。
Title: プレグナンX受容体 (Pregnane X receptor)
Section: 機構

他のII型核内受容体と同様、活性化された際にはレチノイドX受容体とヘテロ二量体を形成し、ホルモン応答エレメント（hormone response element, HRE）に結合して遺伝子の発現を誘導する。PXRの活性化の主要な標的はCYP3A4の誘導である。CYP3A4は多くの薬物の代謝の第I相を担う重要な酸化酵素である。さらに、PXRはグルタチオン-S-トランスフェラーゼなど第II相の抱合反応を担う酵素や、OATP2、MDR1など第III相の排出に関与するタンパク質もアップレギュレーションする。
Title: TLR4 (Toll-like receptor 4)
Section: abstract

TLR4（Toll様受容体4、英：Toll-like receptor 4）は病原体に特徴的な分子を認識するToll様受容体の1つで、グラム陰性菌の外膜の成分であるリポ多糖（LPS）やグラム陽性菌のペプチドグリカン層にあるリポテイコ酸をリガンドとして認識する受容体である。通常の免疫反応に関わる一方で、リガンドが多すぎる場合には細菌性ショック（敗血症）を起こしうる。
Title: TLR4 (Toll-like receptor 4)
Section: リガンドの認識機構

TLR4はもともとリポ多糖（LPS）を認識する受容体としてその機能が同定されたものである。血中のリポ多糖はまず、肝臓で作られるリポ多糖結合タンパク質（LPS binding protein: LBP）と結合した後、細胞膜上のCD14に運ばれる。そしてCD14からTLR4とMD2の複合体に受け渡される時にTLR4が二量体となり細胞内にシグナルが伝わる。このシグナル経路ではまず、TLR4の細胞内側にあるTIRドメインにアダプター分子であるMyD88が結合する。MyD88はデスドメインを介してIRAKに結合してこれを活性化し、TRAF6をリン酸化する。このTRAF6がMAPKKK（MAPキナーゼキナーゼキナーゼ）であるTAK1を活性化するので、MAPキナーゼ経路の活性化やNF-κBの活性化を導く。あるいは、TLR4は同じくTIRドメインを介してTRIFを活性化しインターフェロンの制御因子であるIRF3を活性化する。このように、NF-κBやIRFといった転写因子を発現することで、活性化したマクロファージなどはIFN-γやTNF-αといったサイトカインを分泌する一方、樹状細胞ではCCR7というケモカイン受容体の発現を強めてケモカインCCL21に対する感受性を高める。ここにケモカインがくるとMHC クラスI・II分子や補助刺激分子B7（CD80・CD86）の発現が誘導される。
Title: TLR4 (Toll-like receptor 4)
Section: 機能

TLR4はB細胞において、T細胞に依存しない活性化を行うことができる。すなわち、通常のB細胞は抗原のペプチド断片を認識したT細胞によって同じ抗原を認識するB細胞が活性化されるのであるが、リポ多糖に結合できるBCR（B細胞受容体）をもつB細胞（すなわち、リポ多糖を抗原として認識できてそれに対する抗体を作りえるB細胞）のTLR4にリポ多糖が結合すると、BCRとTLR4の両方からシグナルが入り増殖・分化が促される（このとき、リポ多糖に結合できるBCRを持たないB細胞はあまり活性化しない）。しかし、細菌の大量死により多量のリポ多糖が放出されると、リポ多糖に結合できるBCRを持たないB細胞も活性化されるので、過剰なサイトカイン（TNF-αなど）の放出などの免疫系の錯乱が起こる。これがひどい場合には細菌性ショック（敗血症）を起こす。
Title: TLR4 (Toll-like receptor 4)
Section: TLR4を標的とした薬剤

LPSの構成成分リピドAのアナログであるエリトランは、TLR4のアンタゴニストであり敗血症の治療薬として治験が行われている。
Title: ハンチンチン (Huntingtin)
Section: abstract

ハンチンチン（英: huntingtin、HTT）は、ヒトではHTT遺伝子によってコードされているタンパク質である。HTT遺伝子はIT15（interesting transcript 15）という別名でも知られる。HTT遺伝子の変異はハンチントン病の原因となり、疾患における役割や長期記憶の保存との関係の研究が行われている。ハンチンチンの構造は多様であり、タンパク質中のグルタミン残基の数が異なる多くの多型が存在する。野生型（正常型）では多型部分には6個から35個のグルタミン残基が含まれているが、ハンチントン病患者では36個以上（最長報告例では約250個）のグルタミン残基が存在する。ハンチンチンタンパク質の分子量はグルタミン残基の数に大きく依存するが、予測分子量は約350kである。正常なハンチンチンは、一般的には3144アミノ酸からなる。このタンパク質の正確な機能は未解明であるが、神経細胞において重要な役割を果たしていることが知られている。細胞内では、ハンチンチンはシグナル伝達、物質の輸送、タンパク質やその他の構造への結合、アポトーシスからの保護に関与している可能性がある。ハンチンチンタンパク質は出生前の正常な発生に必要である。
Title: ハンチンチン (Huntingtin)
Section: 遺伝子

HTT遺伝子は4番染色体に位置する。HTT遺伝子には、グルタミンをコードするシトシン-アデニン-グアニン（CAG）からなる3塩基の繰り返し配列が存在する。この領域はトリヌクレオチドリピート（トリプレットリピート）と呼ばれる。このCAGリピートの数は10個から35個であることが多い。
Title: ハンチンチン (Huntingtin)
Section: タンパク質
Subsection: 機能

ハンチンチンの機能はよく理解されていないが、軸索輸送に関与していることが知られている。ハンチンチンは発生に必要不可欠であり、マウスではハンチンチンの欠失は致死となる。ハンチンチンは他のタンパク質との配列相同性がみられず、ヒトや齧歯類では神経と精巣で高度に発現している。ハンチンチンはBDNFの発現を転写レベルでアップレギュレーションするが、ハンチンチンがどのように遺伝子発現を調節しているのかは不明である。免疫組織化学、電子顕微鏡、細胞分画研究により、ハンチンチンは主に小胞や微小管に結合して存在することが示されている。このことは、ハンチンチンがミトコンドリアの細胞骨格への固定や輸送に機能していることを示唆している。ハンチンチンはクラスリン結合タンパク質であるHIP1と相互作用し、エンドサイトーシスを媒介する。また、RAB11Aとの相互作用を介して上皮細胞極性の確立にも関与している。
Title: ハンチンチン (Huntingtin)
Section: タンパク質
Subsection: 相互作用

ハンチンチンは少なくとも19種類のタンパク質と直接相互作用することが示されており、そのうち6種類は転写、4種類は輸送、3種類はシグナル伝達に関与し、その他の6種類（HIP5、HIP11、HIP13、HIP15、HIP16、CGI-125）は機能未知である。また酵母ツーハイブリッドスクリーニングによって発見され、免疫沈降によって確認されたものとして、HAP1やHIPなど100種類以上の相互作用タンパク質が見つかっている。ハンチンチンは次に挙げる因子とも相互作用することが示されている。
Title: ハンチンチン (Huntingtin)
Section: ミトコンドリア機能不全

ハンチンチンはATM酸化DNA損傷応答複合体中の足場タンパク質である。ハンチンチンの変異はミトコンドリアの機能不全に重要な役割を果たしており、電子伝達系の阻害、高レベルの活性酸素種、酸化ストレスの増大を伴う。DNAへの酸化損傷の促進はハンチントン病の病理に寄与している可能性がある。
Title: ハンチンチン (Huntingtin)
Section: 臨床的意義

ハンチントン病はハンチンチン遺伝子の変異を原因とし、過剰な（36個以上の）CAGリピートの存在によって不安定なタンパク質が形成されることで引き起こされる。こうしたリピートの拡大の結果、N末端に異常に長いポリグルタミン配列が含まれたハンチンチンタンパク質が産生されるようになる。そのためハンチントン病は、トリプレット病もしくはポリグルタミン病と呼ばれる神経変性疾患群の一部を構成している。ハンチントン病において重要な意味を持つは、18番目のアミノ酸から始まるグルタミン配列の拡大である。発症していない人物ではこの配列には9個から35個のグルタミン残基が含まれ、この長さでは悪影響が生じることはない。36個から39個の場合、低い浸透率で疾患の発症がみられる。長いグルタミン配列を持つタンパク質は、細胞内の酵素によって断片へと切断されることが多い。こうしたタンパク質断片は神経細胞内部で神経核内封入体（neuronal intranuclear inclusions、NII）と呼ばれる異常な塊を形成し、また正常なタンパク質をこうした封入体へ引き込んでいる可能性もある。ハンチントン病患者でみられるこうした特徴的な封入体の存在が、疾患の発症に寄与していると考えられてきた。しかしながらその後の研究では、観察可能なNIIの存在は神経細胞の寿命を伸ばし、近隣神経細胞内の変異型ハンチンチンを減少させることが示されており、こうした封入体が果たす役割には疑問が投げかけられている。また、上述の研究では小さすぎて沈着物として認識されなかったようなものも含め、さまざまな種類の凝集体が変異型タンパク質によって形成されることが現在では認識されていることも混乱をもたらす1つの要因となっている。神経細胞死の可能性の予測は現在でも困難であるが、(1) ハンチンチン遺伝子中のCAGリピートの長さ、(2) 細胞内を拡散する変異型ハンチンチンタンパク質への曝露など、複数の因子が重要となると考えられている。NIIは単なる発症機構であるわけではなく、拡散するハンチンチンの量を減少させることで神経細胞死を食い止める対処機構として有用となる場合もある。36個から40個のCAGリピートを持つ場合にはハンチントン病の徴候や症状が生じる場合も生じない場合もある一方、40個より多くのリピートを持つ場合には正常な寿命のいずれかの時点で疾患を発症する。60個以上のリピートがある場合、若年性ハンチントン病と呼ばれる重症型の疾患を発症する。このように、グルタミンをコードするCAGリピートの数が疾患の発症年齢に影響を与える。36個よりも少ないリピートでハンチントン病と診断された例は報告されていない。
Title: ソニック・ヘッジホッグ (Sonic hedgehog protein)
Section: abstract

ソニック・ヘッジホッグ (Sonic hedgehog, SHH) は、ヘッジホッグ (HH) ファミリーに属する5種類のタンパク質の内の1つ。これをコーディングする遺伝子＝ソニック・ヘッジホッグ遺伝子は、shhと小文字で表記する。このファミリーの他のタンパク質には、哺乳類ではデザート・ヘッジホッグ (Desert Hedgehog, DHH)、インディアン・ヘッジホッグ (Indian Hedgehog, IHH)があり、魚類ではエキドナ・ヘッジホッグ (Echidna Hedgehog, EHH) とティギーウィンクル・ヘッジホッグ (Tiggywinkle Hedgehog, TwHH) がある。ヘッジホッグ遺伝子 (hh) は最初にエリック・ヴィーシャウスとクリスティアーネ・ニュスライン＝フォルハルトの古典的なハイデルベルク・スクリーンにより同定されて、1978年に発表された。2人が1995年のノーベル生理学・医学賞を得たこれらのスクリーニングで、ショウジョウバエ (Drosophila melanogaster) の胚の分節パターンをコントロールするこの遺伝子が同定された。hh遺伝子の機能を失った変異体の表現型の胚は小さな歯の様な突起物（歯状突起）が密集しており、ヘッジホッグ（ハリネズミ）という名前が付いた。
Title: ソニック・ヘッジホッグ (Sonic hedgehog protein)
Section: 名称

哺乳類には3種類の相同遺伝子があり、先に見つかった2種類、デザート及びインディアン・ヘッジホッグは実在するハリネズミの種類から命名された一方、ソニック・ヘッジホッグは発見者がファンだった家庭用ゲーム機セガ・ジェネシス（日本でのメガドライブ）のキャラクター「ソニック・ザ・ヘッジホッグ 」から名づけられた。後にゼブラフィッシュから見つかった2種類についての命名は、エキドナ・ヘッジホッグがハリモグラから、ティギーウィンクル・ヘッジホッグがビアトリクス・ポター作の絵本のキャラクター名、ティギーおばさん (Mrs. Tiggy-Winkle) から来ている。
Title: ソニック・ヘッジホッグ (Sonic hedgehog protein)
Section: 機能

これらの遺伝子から合成されるHHタンパク質相同体の中で、SHHは発生において最も重要なモルフォゲンとして、四肢や、脳脊髄正中線構造などの、多くの器官系のデザインを形成する役割がある。ヒト・ソニック・ヘッジホッグ遺伝子の変異では、腹側正中線の欠失が生じて全前脳胞症 (HPE) を引き起こすほか、シス調節エレメントの変化が原因で多指症になることなどが知られている。
Title: ソニック・ヘッジホッグ (Sonic hedgehog protein)
Section: 参照

ポケモン遺伝子 - ゲームに名前がちなむ他の遺伝子、Zbtb7の旧称。ピカチュリン - 視覚情報伝達に必須のタンパク質で、動体視力の優劣を司る。ポケモンに登場するキャラクターのピカチュウにちなんで付けられた。
Title: インスリン様成長因子2 (Insulin-like growth factor 2)
Section: abstract

インスリン様成長因子2（インスリンようせいちょういんし2、英: Insulin-like growth factor 2、略称: IGF-2、IGF-II）は、インスリンに類似した構造を持つペプチドホルモンある。中性のペプチドで、肝臓から分泌されて血中を循環すると考えられている。成長調節機能や、インスリンに類似した活性、細胞分裂促進作用を有する。その作用は、完全にではないものの成長ホルモンに大きく依存している。成人の主要な成長因子であるインスリン様成長因子1（IGF-1）とは対照的に、IGF-2は胎児の主要な成長因子であると考えられている。
Title: インスリン様成長因子2 (Insulin-like growth factor 2)
Section: 遺伝子構造

ヒトでIGF-2をコードするIGF2遺伝子は11番染色体の11p15.5に位置し、この領域はインプリンティングされた遺伝子を多数含んでいる。マウスでは相同な領域は7番染色体の遠位部に位置している。哺乳類（マウス、ヒト、ブタ）では、父親から受け継がれたアレルのみが活性化されており、母親から受け継がれたアレルは不活性化されている。この現象はインプリンティングと呼ばれる。しかし、ヒトの脳の一部の領域ではインプリンティングが失われ、双方のアレルからIGF2遺伝子とH19遺伝子の双方の転写が行われている。不活性な母方のアレルでは、CTCFタンパク質がH19インプリンティング制御領域、DMR1（differentially-methylated region 1）、MAR3（matrix attachment region 3）と呼ばれる領域に結合して遺伝子発現を抑制している。これらのDNA配列はインスレーターとして機能し、CTCFと結合することで下流のエンハンサーがIGF2のプロモーターへアクセスするのを防いでいる。CTCFがこれらの領域に結合する機構は現在のところ不明であるが、直接的な相互作用もしくは他のタンパク質を介した結合の可能性がある。父方のアレルではインスレーターがメチル化されているためCTCFは結合できず、エンハンサーがIGF2のプロモーターの活性化を行うことができる。
Title: インスリン様成長因子2 (Insulin-like growth factor 2)
Section: 機能

IGF-2の主要な役割は、妊娠期間中の成長促進ホルモンとしての機能である。IGF-2は、IGF-1受容体とインスリン受容体の短いアイソフォーム（IR-A）に結合することでその効果を発揮する。IGF-2はIGF-2受容体（カチオン非依存的マンノース-6-リン酸受容体）にも結合する。IGF-2受容体はシグナル伝達機能を持たないアンタゴニストとして機能し、IGF-2に対する細胞応答を防ぐ役割を持つ。卵胞形成の過程において、IGF-2は莢膜細胞で合成され、自己分泌によって莢膜細胞自身に、そして傍分泌によって顆粒膜細胞に作用する。IGF-2は、月経周期の卵胞期に卵胞刺激ホルモン（FSH）とともに作用し、顆粒膜細胞の増殖を促進する。排卵が起こった後の黄体期には、IGF-2は黄体形成ホルモン（LH）とともにプロゲステロンの分泌を促進する。このように、IGF-2はFSHとLHの双方とともに働くコホルモン（co-hormone）として機能する。マウントサイナイ医科大学による研究によると、IGF-2は記憶とその再生に関係している可能性がある。ドイツのEuropean Neuroscience Institute Göttingenによる研究では、恐怖消去によって誘導されるIGF-2/IGFBP7シグナル伝達が17-19日齢の海馬の新生ニューロンの生存を促進することが見いだされた。このことは、PTSDなど過度の恐怖記憶と関係した疾患の治療に対し、IGF-2シグナル伝達と神経発生の増強が適した治療戦略となる可能性を示唆している。
Title: インスリン様成長因子2 (Insulin-like growth factor 2)
Section: 臨床的意義

IGF-2は膵島細胞腫瘍や、低血糖症を引き起こす非膵島細胞性腫瘍で過剰産生されることがある。ドージ・ポッター症候群は、胸膜腔の非膵島細胞性線維性腫瘍と関係した低血糖が引き起こされる腫瘍随伴症候群である。IGF2のインプリンティングの喪失はベックウィズ・ヴィーデマン症候群の腫瘍でよく見られる特徴である。IGF-2は胎児の膵臓β細胞の発生を促進するため、ある種の糖尿病と関係していると考えられている。子癇前症はIGF2のDMRのメチル化の低下を誘導するため、子癇前症への子宮内曝露と新生児の成長後の代謝疾患に対するリスクの高さとの関係の背後にある機構の1つである可能性がある。
Title: インスリン様成長因子2 (Insulin-like growth factor 2)
Section: 相互作用

IGF-2は、IGFBP3、トランスフェリンと相互作用することが示されている。
Title: インスリン様成長因子結合タンパク質3 (IGFBP3)
Section: abstract

インスリン様成長因子結合タンパク質3（インスリンようせいちょういんしけつごうタンパクしつ3、英: insulin-like growth factor-binding protein 3、IGF結合タンパク質3、IGFBP-3）は、ヒトではIGFBP3遺伝子によってコードされるタンパク質である。IGFBP-3は6種類のインスリン様成長因子結合タンパク質（IGFBP-1からIGFBP-6）のうちの1つである。これらは高度に保存された構造を持ち、インスリン長成長因子IGF-1とIGF-2に対して高い親和性で結合する。IGFBP-7もこのファミリーに含まれることがあるが、保存された構造的特徴もIGFに対する高い親和性も持たない。IGFBP-7はIGF-1受容体（IGF1R）に結合してIGF-1とIGF-2の結合を遮断し、アポトーシスをもたらす。
Title: インスリン様成長因子結合タンパク質3 (IGFBP3)
Section: 機能

IGFBP-3は、1986年にヒト血漿中で初めて単離と特徴づけ、定量がなされた。血液循環、細胞外環境、そして細胞内での機能は良く記載されている。IGFBP-3は血中の主要なIGF運搬タンパク質であり、IGF-1またはIGF-2のいずれか、そしてさらにIGFALS（ALS）と呼ばれる3つ目のタンパク質とともに安定な複合体を形成し、これらの成長因子を運搬する。IGF-1やIGF-2との高親和性結合は、これらに共通の受容体であるIGF1Rへのアクセスを制限し、in vitroとin vivoの多くの系で成長阻害効果を示す。IGFとの高親和性結合はN末端ドメインの疎水性残基やC末端の残基との相互作用によって行われているようであり、妊娠時などに観察されるようにIGFBP-3が部分的に分解されている場合であっても、これらの相互作用は協調的にIGFの結合を維持する。単離されたIGFBP-3断片のIGF結合親和性は大きく低下するが、それでも増殖阻害活性を維持していることがさまざまな細胞系で報告されている。
Title: インスリン様成長因子結合タンパク質3 (IGFBP3)
Section: 遺伝子とタンパク質の構造

IGFBP3遺伝子はヒトの7番染色体に位置し、タンパク質をコードする4つのエクソンと3'UTRに位置する5番目のエクソンから構成される。IGFBP1遺伝子とは近接してtail-to-tail型に配置されており、両者は約20 kb離れている。IGFBP3遺伝子にコードされるIGFBP-3タンパク質は、27残基のシグナルペプチドに264残基の成熟タンパク質が続いている。IGFBP-3は他の高親和性IGFBPと共通した3ドメイン構造からなる。保存されたN末端ドメインにはシステインリッチ領域（12個のシステイン残基）が存在し、複数のドメイン内ジスルフィド結合、IGF結合の主要な部位となるIGFBPモチーフ（GCGCCXXC）が存在する。高度な多様性を示す中央ドメインまたはリンカードメインはIGFBP間で約15%の保存性しかみられない。保存されたC末端ドメインには副次的IGF結合部位、システインリッチ領域（6個のシステイン残基）、ヘパリンを結合する18残基の塩基性モチーフ、ALS結合部位、そして核局在配列が存在する。リンカードメインは最も多くの翻訳後修飾が行われる部位であり、グリコシル化、リン酸化、そしてタンパク質の限定分解が行われる。電気泳動分析では、IGFBP-3は2–3か所のN-グリコシル化部位の糖鎖修飾の有無によって2つのバンドとして出現する。低グリコシル化IGFBP-3は長期のグルコース飢餓後にみられる場合がある。多くのプロテアーゼがIGFBP-3をリンカードメインの1か所で切断することが知られており、妊娠中の女性の血中ではIGFBP-3は完全な分解が生じているが、それでも正常量のIGF-1とIGF-2を運搬することができる。タンパク質分解によって生じた2つの断片間の協調的な相互作用のため、分解後もIGF結合部位は維持され、結合能力が維持されているようである。
Title: インスリン様成長因子結合タンパク質3 (IGFBP3)
Section: 産生部位と調節

IGFBP-3のmRNAは調査されたすべての組織で発現しており、ラットの組織では腎臓、胃、胎盤、子宮、肝臓で最も高く発現している。ラットの肝臓では、IGFBP-3のmRNAは類洞内皮などの非実質細胞に存在するが、肝細胞ではみられない。対照的に、ヒトの肝細胞はIGFBP-3を発現する。ヒト血清中のIGFBP-3のレベルはIGF-1と同様に成長ホルモン（GH）に依存しており、先端巨大症では上昇し、GH欠乏小児では低下している。しかし、ヒト肝臓でのIGFBP-3の遺伝子発現はGHに依存しない。ヒト血清中ではIGFBP-3はIGF-1、ALSと複合体を形成することで安定化されるが、これらがどちらもGH依存的であるため、血清中のIGFBP-3も見かけ上はGHによって調節される。肝臓以外の一部の組織での産生が直接GHによって調節されている可能性もある。IGFBP3遺伝子の最も広く研究されている多型である、プロモーター領域のヌクレオチド-202の多型は、血液循環中のIGFBP-3のレベルと有意な関係がみられるが、その機構は不明である。TGF-β、TNF-α、ビタミンD、レチノイン酸、IGF-1などの因子や、がん抑制因子p53を活性化する化学療法などの刺激は、細胞によるIGFBP-3の産生を増加させる。
Title: インスリン様成長因子結合タンパク質3 (IGFBP3)
Section: 相互作用

血液循環中のIGFBP-3の主要なリガンドは、IGF-1、IGF-2、そしてALSである。血清タンパク質トランスフェリン、フィブロネクチン、プラスミノーゲンもIGFBP-3に結合することが知られている。細胞内や組織環境ではさらに多くの相互作用が記載されている。LRP1（low density lipoprotein receptor-related protein 1）とTMEM219という互いに無関係な2つの細胞表面タンパク質がIGFBP-3受容体とされている。LRP1はα2-マクログロブリン受容体、V型TGF-β受容体としても知られている。どちらも抗増殖作用を媒介すると考えられている。EGF受容体、I/II型TGF-β受容体との機能的相互作用も報告されており、プロテオグリカンなど他の細胞表面タンパク質もIGFBP-3を結合する。IGFBP-3はクラスリンやカベオリンを介したエンドサイトーシスによって細胞内に移行することもあり、おそらくトランスフェリン受容体が関与している。IGFBP-3は細胞核へも移行する。その機構は完全には解明されていないが、インポーチン-βへの結合が関与している。核内では、IGFBP-3はレチノイドX受容体、レチノイン酸受容体、ビタミンD受容体、PPARγ、Nur77へ直接結合することで核内受容体の活性を調節し、またDNA依存性プロテインキナーゼと相互作用してDNA損傷修復を促進する。
Title: インスリン様成長因子結合タンパク質3 (IGFBP3)
Section: 細胞への作用

IGFBP-3は、IGF-1とIGF-2によるIGF1Rの活性化（細胞増殖を促進する）を遮断することで多くの細胞種に対して抗増殖作用を示す。例えば、食道上皮細胞では、IGF-1刺激に対する応答は分泌されたIGFBP-3によって抑制され、上皮成長因子（EGF）によってIGFBP-3がダウンレギュレーションされることで応答は回復する。IGFBP-3は、IGF1Rを完全に欠失した細胞に対してもIGF1Rシグナルに対する作用とは独立した機構で細胞の機能を阻害する。IGF（またはIGF1R）に依存しない効果は、IGF結合親和性が低下した変異型IGFBP-3を用いて研究が広く行われている。分化中の軟骨細胞前駆体細胞において、IGFBP-3によって誘導されるアポトーシスはIGF非結合型のIGFBP-3変異体でも等しく観察され、その機構にはIGFの結合が関与していないことが示されている。IGFBP-3によるIGF1R非依存的な成長阻害は、BaxやBadなどのアポトーシス促進タンパク質の誘導が関与している可能性があり、セラミド（アポトーシス促進脂質）によって媒介されているか、セラミドの作用を増強している可能性がある。IGFBP-3の典型的な成長阻害効果とは対照的に、IGFBP-3による細胞増殖の刺激も観察されている。この作用はIGF刺激による増殖を促進する場合と、IGF-1が存在しなくても起こる場合とがある。内皮細胞や乳腺上皮細胞では、IGFBP-3の刺激作用にはスフィンゴシンキナーゼの活性化と、EGF受容体のトランス活性化によって増殖を促進する生理活性脂質であるスフィンゴシン-1-リン酸の生成が関与していることが示されている。
Title: インスリン様成長因子結合タンパク質3 (IGFBP3)
Section: がんにおける役割

細胞成長実験や動物のがんモデル、疫学的研究によると、IGFBP-3は低浸透度のがん抑制遺伝子として機能するようである。IGFBP-3の調節異常は多くのがんへの関与が示唆されている。肝細胞がんや非小細胞肺がんなど一部のがんでは、プロモーターの高メチル化による組織発現のダウンレギュレーションは患者の予後の悪さと関係している。しかし、培養細胞でIGFBP-3に阻害的な役割と刺激的な役割の双方が観察されているように、乳がん、膵臓がん、淡明細胞型腎細胞がんなど他のがんのタイプでは、IGFBP-3の組織発現の高さが予後の悪さと関連付けられている。こうしたin vivoにおけるIGFBP-3の対照的な影響を調節する機構はあまり解明されていない。IGFBP-3は健康な成人の血中に豊富に存在し（一般的には2–4 mg/L）、IGFとALSとの複合体の形成によって安定化されているため、腫瘍由来のIGFBP-3が血中濃度に大きな影響を与える可能性は低い。血中のIGFBP-3レベルとさまざまながんの存在やリスク、患者の予後とを関連付ける研究は多く存在するが、明確な結論は得られていないことが多い。例えば、女性では血漿中のIGFBP-3の高値は将来的な大腸がんのリスクの低下と関係しているが、男性と女性の双方を対象とした研究では、大腸がんのリスクは血漿中のIGFBP-3と正に関係しており、直腸がんでは有意な関係は見られない。大規模なシステマティックレビューでは、血中のIGFBP-3レベルは多くのがんのリスクの増加と緩やかな関連性を示すが、その結果は部位によって異なると結論づけられている。前立腺がんが良性から転移性へと進行する過程でIGFBP-3タンパク質のレベルは低下するが、タンパク質の産生が完全に停止するわけではない。IGFBP-3は依然として前立腺がん細胞で（低いレベルで）産生され、周囲の環境に分泌される。しかしIGFBP-3は全長の機能的なタンパク質ではなく、切断されていることが知られている。これによりIGFのIGFBP-3に対する結合親和性が低下し、成長因子がIGF1Rに結合して細胞の生存を促進する可能性が高くなる。
Title: インスリン様成長因子結合タンパク質3 (IGFBP3)
Section: 結合パートナー

IGFBP3は次に挙げる因子と相互作用することが示されている。
Title: 血管作動性腸管ペプチド (Vasoactive intestinal peptide)
Section: abstract

血管作動性腸管ペプチド（けっかんさどうせいちょうかんペプチド、Vasoactive intestinal peptide、VIP）は、28のアミノ酸残基で構成されるペプチドホルモンである。消化管、膵臓、そして脳の視床下部の視交叉上核を含む人体内の多数の場所で作られる。血中での半減期（T1/2）は2分である。
Title: 血管作動性腸管ペプチド (Vasoactive intestinal peptide)
Section: 効果

VIPは体の部分によって違った効果を持つ。消化器系では、平滑筋を弛緩させ（下部食道括約筋、胃、胆嚢）、膵液と胆汁の分泌を刺激する。そして、胃酸の分泌と腸への吸収が抑制要因となる。腸への役割は水分と電解液の強力な分泌刺激で、腸の平滑筋と血管を膨張させ、膵臓の炭酸水素塩の分泌を刺激し、ガストリンによる胃酸分泌を抑制する。これらの効果はすべて同時に増大する。脳やいくつかの自律神経でもVIPが見つかっている。脳の一部である視交叉上核（SCN）は概日リズムの場所である。ここで血管作動性腸管ペプチドはSCNと脳細胞との間で重要なコミュニケーションの役割を果たしている。また、VIPは明暗サイクルに伴うSCNの機能との連動に関わっている。つまり、VIPとSCNは哺乳類の概日リズムの時計機構に対し重要な役割を担っているのである。VIPはプロラクチン分泌の調節を助ける。VIPは幽門括約筋の収縮される作用がある。また、VIPは心臓でも見つかっており、冠状動脈の血管拡張を引き起こすことが分かっている。これは心不全の治療に有望であると考えられ、研究が行われている。
Title: 血管作動性腸管ペプチド (Vasoactive intestinal peptide)
Section: 病理学

悪性非β膵島細胞腫瘍ではVIPが過剰に生産される。
Title: FOXO4 (FOXO4)
Section: abstract

FOXO4（forkhead box protein O4）は、ヒトではFOXO4遺伝子にコードされているタンパク質である。
Title: FOXO4 (FOXO4)
Section: 構造と機能

FOXO4はフォークヘッドボックス（FOX）ファミリーのOサブクラスに属する転写因子であり、このファミリーはDNA結合に用いられるwinged helixドメインによって特徴づけられる。FOXOファミリーには4種類のメンバーが存在し、他のメンバーはFOXO1、FOXO3、FOXO6である。これらのタンパク質の活性は、リン酸化、ユビキチン化、アセチル化など多くの翻訳後修飾によって変化する。DNAに対するFOXO4の結合親和性は修飾状態に依存して変化し、それによって酸化ストレスシグナル、長寿、インスリンシグナル、細胞周期の進行、アポトーシスなど多くの細胞経路の調節が可能となっている。FOXO4の活性を調節する主要な上流因子となるのは、PI3キナーゼ（PI3K）とAKT/PKBの2つである。PI3KとAKTはどちらもFOXO4を修飾することで核への移行を妨げ、FOXOの標的遺伝子の転写を効果的に阻害する。
Title: FOXO4 (FOXO4)
Section: 臨床的意義
Subsection: 長寿との関係

FOXO転写因子は、IGFシグナル伝達経路の下流のエフェクター分子であることが示されている。線虫Caenorhabditis elegansでは、インスリン非存在下ではPI3Kが不活性となり、FOXOホモログであるDaf-16は核へ移行して長寿と関連した遺伝的経路を活性化することができるようになる。FOXOによるこうした経路の活性化は線虫、ハエ、マウスで寿命を伸長することが示されており、ヒトでもFOXO3aの多型と長寿との関連が示されている。一方でFOXO4はp53と結合して細胞老化を誘導することが知られており、FOXO4と競合するペプチドはp53を核から搬出することでセノリティック薬（老化細胞除去薬）として作用する。
Title: FOXO4 (FOXO4)
Section: 臨床的意義
Subsection: がん

多くの種類のがんでAKTのリン酸化を促進する変異、すなわちFOXOの不活性化をもたらして細胞周期の適切な調節を効果的に防ぐ変異が生じしていることが観察されている。FOXO4はCDK阻害因子であるp27を活性化し、G1期への進行を阻害する。HER2陽性腫瘍細胞では、FOXO4活性の増大によって腫瘍のサイズが縮小する。FOXO4遺伝子の転座は急性白血病の原因の1つであることが示されている。こうした転座によって形成される融合タンパク質はDNA結合ドメインを欠いており、タンパク質の機能喪失が引き起こされる。胃がんでは、原発部位にとどまっているがんと比較して、既にリンパ節へ到達しているがんでFOXO4のmRNA濃度の低下が観察される。正常組織と比較した際には、胃がん組織の上皮細胞では核内に位置するFOXO4の濃度が減少しており、FOXO4のエフェクター機能や発がん性の抑制因子としての機能の低下と一致する。FOXO4は細胞周期をG1/S期で停止させて細胞増殖を防ぐとともに、ビメンチンをダウンレギュレーションして転移を防いでいる。これらの結果は、FOXO4が上皮間葉転換（EMT）を阻害する役割を果たしていることを示している。非小細胞肺がんでは、がんのステージに応じてFOXO4の発現が変化する。重篤な症例ではFOXO4が最も少なく、重症度の低い症例ではFOXO4濃度は高い。胃がんと同様に、FOXO4の濃度が最も低いがんでE-カドヘリン濃度は最も低く、ビメンチン濃度は最も高い。このことはFOXO4がEMTの抑制因子として作用していることと一致する。
Title: FOXO4 (FOXO4)
Section: 相互作用

FOXO4は、PIN1、Mdm2と相互作用することが示されている。一部の腫瘍では、染色体転座によって生じたCIC-FOXO4融合タンパク質が観察される。
Title: Β2-ミクログロブリン (Beta-2 microglobulin)
Section: abstract

β2-ミクログロブリンもしくはβ2-マイクログロブリン（英: beta-2 microglobulin）は、MHCクラスI分子の構成要素である。MHCクラスI分子は赤血球を除く全ての有核細胞に存在している。ヒトでは、β2-ミクログロブリンはB2M遺伝子にコードされている。
Title: Β2-ミクログロブリン (Beta-2 microglobulin)
Section: 構造と機能

β2-ミクログロブリンは細胞表面でMHCクラスI分子α鎖のα3ドメインの隣に位置している。α鎖とは異なり、β2-ミクログロブリンに膜貫通領域は存在しない。β2-ミクログロブリンの直上にはα1ドメインが位置し、α1ドメインはα2ドメインと隣接している。β2-ミクログロブリンはMHCクラスI分子α鎖だけでなく、CD1、MR1、胎児性Fc受容体（FcRn）、Qa-1（同種抗原の一種）などのクラスI様分子とも結合する。しかしながら、β2-ミクログロブリン遺伝子はMHC（HLA）遺伝子座の外に位置し、異なる染色体に位置している。β2-ミクログロブリンの他の機能として、HFEと結合して共に肝臓でヘプシジンの発現を調節する。ヘプシジンは腸細胞の側底膜やマクロファージの細胞膜に位置する鉄輸送体フェロポーチンを分解標的とし、それぞれ食物からの鉄の取り込みそして単核貪食細胞系における再生赤血球からの鉄の放出を減少させる。この機能の喪失によって、鉄過剰症やヘモクロマトーシスが引き起こされる。サイトメガロウイルスの感染時には、ウイルスタンパク質がβ2-ミクログロブリンに結合し、MHCクラスI分子の組み立てと輸送を阻害する。β2-ミクログロブリンを欠失したマウスが作製されている。β2-ミクログロブリンが存在しない場合、細胞表面のMHCクラスI分子は（古典的なものも非古典的なものも）極めて微量検出されるのみである。MHCクラスI分子が存在しない場合、CD8＋T細胞は発生することができない。
Title: Β2-ミクログロブリン (Beta-2 microglobulin)
Section: 臨床的意義

長期にわたって人工透析を受けている患者では、β2-ミクログロブリンが関節腔にアミロイド線維として蓄積し、透析アミロイドーシスと呼ばれる疾患となる。血中のβ2-ミクログロブリン濃度の低さはHIV感染症の進行の遅さの指標となる場合がある。多発性骨髄腫や悪性リンパ腫ではβ2-ミクログロブリン濃度が上昇する場合があり、多発性骨髄腫の診断検査の際に行われるβ2-ミクログロブリン濃度の測定は予後の重要な指標となる。β2-ミクログロブリンの正常値は2 mg/L未満である。2011年時点のデータでは、濃度が4 mg/L未満の患者の生存期間の中央値は43ヶ月であるが、4 mg/L以上の患者ではわずか12ヶ月である。一方で、より予後の良い疾患である意義不明の単クローン性高ガンマグロブリン血症（MGUS）とくすぶり型（低グレード）骨髄腫とをβ2-ミクログロブリン濃度で見分けることはできない。
Title: プラスミン (Plasmin)
Section: abstract

プラスミン(plasmin, EC 3.4.21.7)は線溶系に属するタンパク質分解酵素(プロテアーゼ)の一種。セリンプロテアーゼ、エンドペプチダーゼに分類される。反応はフィブリンやフィブリノーゲンを分解して血栓を分解するというものである。プラスミンは通常、前駆体であるプラスミノーゲンの形で血漿に含まれており、プラスミノーゲンアクチベーター(ウロキナーゼ、組織プラスミノーゲンアクチベータ、ストレプトキナーゼ)によって活性化される。活性化はプラスミノーゲンのArg-Val間のペプチド結合の分解によって起きる。ただし、凝固系が働いているときはプラスミノーゲンアクチベータインヒビターによってプラスミノーゲンアクチベータが不活化している。プラスミンはプラスミンインヒビターと呼ばれるタンパク質によって阻害を受け、必要なときだけその作用を発揮するようになっている。ヒトプラスミノーゲンの遺伝子は第6染色体のq26–27に存在する。糖タンパクで、分子量は700kD程度。
Title: PAX8 (PAX8)
Section: abstract

PAX8（paired box 8）は、ヒトではPAX8遺伝子にコードされるタンパク質である。
Title: PAX8 (PAX8)
Section: 機能

PAX8はPAX（paired box）ファミリーの転写因子である。一般的に、このファミリーのメンバーはpaired boxドメイン、オクタペプチドモチーフ、paired型ホメオドメインを持つ。PAXファミリーは胚発生時の組織と器官の形成や、出生後の一部の細胞の正常な機能の維持に重要な役割を果たしている。これらのタンパク質は、重要なDNA領域に結合し、特定の遺伝子の発現制御を補助する。PAX8は甲状腺の濾胞細胞の発生と甲状腺特異的遺伝子の発現に関与している。PAX8は成長、脳の発生、代謝の調節に重要なホルモンの放出を誘導する。また、腎臓の器官形成の最初期の段階やミュラー管、胸腺でも機能する。さらに、PAX8は腎臓の排出系、子宮頸部の上皮細胞、子宮内膜、卵巣、輸卵管、精嚢腺、精巣上体、膵島細胞、リンパ系細胞で発現している。PAX8やその他の転写因子はDNAに結合して甲状腺ホルモン合成を駆動する遺伝子（Tg、TPO、Slc5a5、Tshr）を調節する役割を果たす。PAX8（とPAX2）は泌尿生殖系の形態形成の重要な調節因子の1つである。これらは胚の最初の腎臓細胞の指定に関与しており、その発生過程を通じて重要な因子であり続ける。PAX8はTTF-1と相互作用することが示されている。
Title: PAX8 (PAX8)
Section: 臨床的意義

PAX8は甲状腺の濾胞細胞の形成に必要不可欠であり、PAX8遺伝子の変異は先天性甲状腺機能低下症と関係している。また、PAX遺伝子の調節異常は先天性腎尿路異常（CAKUT）と呼ばれる発生異常を引き起こす。
Title: PAX8 (PAX8)
Section: 臨床的意義
Subsection: がん

PAX8の変異はさまざまな種類のがんと関係している。
Title: PAX8 (PAX8)
Section: 臨床的意義
Subsection: がん

=PAX8は「マスターレギュレーター転写因子」であると考えられている。マスターレギュレーターとして、甲状腺特異的遺伝子以外の遺伝子の発現調節も行っている可能性もある。TP53やWT1など既知のいくつかのがん抑制遺伝子が星細胞腫細胞におけるPAX8の転写標的として同定されている。甲状腺腫瘍の90%以上は濾胞細胞由来のものである。一部の甲状腺濾胞癌や甲状腺濾胞型乳頭癌にはPAX8-PPARγ融合タンパク質の関与が示唆されている。PAX8-PPARγによる形質転換の機構はあまり理解されていないが、いくつかの可能性が提唱されている。キメラ型PAX8-PPARγタンパク質によって、ドミナントネガティブ効果によって正常なPPARγの機能が阻害される。野生型PPARγタンパク質の全ての機能ドメインを含むキメラ型タンパク質の過剰発現によって、正常なPPARγの標的が活性化される。PAX8の機能の調節不全野生型PPARγ、PAX8経路の双方と無関係な一群の遺伝子の活性化一部の全ゲノムシーケンシング研究では、PAX8はBRCA1（発がんと関係）、MAPK経路（甲状腺がんと関係）、CCNB1、CCNB2（細胞周期と関係）も標的としていることが示されている。PAX8は腫瘍細胞の増殖と分化、シグナル伝達、アポトーシス、細胞極性、輸送、運動性、接着に関与していることが示されている。
Title: PAX8 (PAX8)
Section: 臨床的意義
Subsection: がん

=PAX8/PPARγの組換えは典型的濾胞癌の30–40%を占めるのに対し、膨大細胞腫（Hürthle細胞腫瘍）では5%未満である。PAX8の発現は腎臓の腫瘍組織、ウィルムス腫瘍、卵巣がん、ミュラー管由来癌腫で上昇している。そのため、PAX8の免疫検出は原発性・転移性腎腫瘍の診断に広く利用されている。PAX8（またはPAX2）の発現の再活性化は小児のウィルムス腫瘍、ほぼすべての種類の腎細胞がん、腎性腺腫、卵巣がん、膀胱がん、前立腺がん、子宮体がんで報告されている。PAX8の発現は子宮頸がんの発生時にも誘導される。