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Title: LDL受容体 (LDL receptor)
Section: 機能

LDL受容体ファミリーは後生動物に広く存在している。これらの受容体は細胞内のコレステロール量により発現が調節されている。すなわち、細胞内のコレステロール量が過剰になると、細胞表面へのLDL受容体の発現は減少する。逆に、HMG-CoA還元酵素阻害剤などにより、細胞内のコレステロールが減少すると、HMG-CoA還元酵素とLDL受容体が増加する。LDLではapoB-100が分子認識に用いられ、他のVLDLやIDLではapoEが認識される。LDL受容体（low density lipoprotein receptor：LDLR）はapoB-100あるいはapoEを認識し、コレステロールを含むリポ蛋白を循環血液中から肝臓へと輸送する。LDLRは、apoEの分子種の一つであるapoE2を認識しない。VLDL受容体（very low density lipoprotein receptor：VLDLR）およびapoE受容体2（apolipoprotein E receptor 2：apoER2）はそれぞれLDLRと相同性の高い分子でLDLRと同様にリポ蛋白の輸送を行うほか、発生期にシグナル伝達の調節を介して神経系の構築、維持、再生、修復に関与する。例えば、リガンドの一つであるReelinが受容体に結合すると、NPxYが細胞内のアダプター分子であるDab1（Disable-1）をリン酸化し、SrcファミリーあるいはPI3キナーゼカスケードを活性化する。LRP-1（lipoprotein receptor related protein-1）およびメガリン（Megalin、LRP-2とも呼ばれる）はそれぞれ高い相同性を有する分子で、両分子ともLDLを肝臓や発生期にある胎児へと輸送すると共に、タンパク質分解酵素およびその阻害剤など細胞外マトリックスにある高分子を細胞内へと輸送する。また、LRP-1は、ApoEの他に、α2-マクログロブリン、プラスミノーゲンアクティベータ、プロテアーゼ-プロテアーゼ阻害剤複合体、リパーゼなどと結合し、それらの代謝を制御する。また、神経突起の成長に必要であり、PDGF（血小板由来成長因子）シグナルを調節する。一方、Megalinは様々なリガンドと結合し、特にキュブリン（cubilin）と共同して近位尿細管におけるペプチドの再吸収を司る重要なはたらきを有している。また、副甲状腺ホルモンシグナルの調節、ビタミンやステロイドホルモンの輸送、カルシウムの恒常性維持、発生期には前頭部の発生に関与している。LRP-5およびLRP-6は共に典型的なリガンド結合部位を持たないため、一般にシグナル伝達の仲介を行い、自身単独ではエンドサイトーシスを誘起しないと考えられている。しかし、LRP-6は生物テロに用いられる炭疽菌毒素の取り込みの際、毒素の受容体であるATR（Anthrax toxin receptor）と共同して働き、毒素-受容体複合体のエンドサイトーシスを開始させるとされている。さらに、LRP-5がヘムとヘモペクシンの複合体を細胞内へ取り込んでいる受容体であると報告されている。
Title: テロメラーゼ逆転写酵素 (Telomerase reverse transcriptase)
Section: abstract

テロメラーゼ逆転写酵素（テロメラーゼぎゃくてんしゃこうそ、英: telomerase reverse transcriptase、略称: TERT、特にヒトのものはhTERTと略される）は、テロメラーゼの触媒サブユニットであり、テロメラーゼRNA構成要素（TERC）とともにテロメラーゼ複合体の重要なユニットを構成する。テロメラーゼはRNA依存性ポリメラーゼのサブグループの1つであり、DNA鎖のテロメアを伸長する酵素である。通常、ヘイフリック限界に達した老化細胞は有糸分裂を終えアポトーシスが引き起こされるが、テロメラーゼの活性によってがん細胞でよく見られるような不死化が可能となる。TERTは、具体的には、染色体のテロメアの末端へTTAGGG配列のヌクレオチドの付加を触媒する。この反復DNA配列の付加によって、多数回複製を行った後の染色体末端の分解が防がれる。hTERTの欠損（通常は染色体異常のため）は、Cri-du-chat症候群（猫なき症候群、5p欠失症候群）と関係している。
Title: テロメラーゼ逆転写酵素 (Telomerase reverse transcriptase)
Section: 機能

テロメラーゼは、テロメアリピート配列TTAGGGを付加することによってテロメアの末端を維持する、リボヌクレオタンパク質からなるポリメラーゼである。酵素は、TERT遺伝子によってコードされる逆転写酵素活性を持つタンパク質構成要素と、テロメアリピートの鋳型として機能するRNA構成要素からなる。テロメラーゼの発現は細胞の老化に重要な役割を果たす。出生後の体細胞では通常テロメラーゼは抑制されており、テロメアの短縮が進行してゆく。マウスでの研究では、テロメアリピートのde novo合成は二本鎖切断部位で起こることから、テロメラーゼが染色体修復にも関与している可能性が示唆されている。テロメラーゼ逆転写酵素の選択的スプライシングによるアイソフォームが同定されているが、一部のバリアントの全長配列はまだ決定されていない。この遺伝子座での選択的スプライシングは、テロメラーゼ活性調節機構の1つであると考えられている。
Title: テロメラーゼ逆転写酵素 (Telomerase reverse transcriptase)
Section: hTERTの調節

hTERTの遺伝子は5番染色体に位置しする35 kbにわたる配列で、16のエクソンと15のイントロンから構成される。hTERTのコアプロモーター領域には、翻訳開始部位の上流330塩基対とエクソン2の37塩基対が含まれる。hTERTのプロモーターはGCに富みTATAボックスやCAATボックスはみられないものの、転写因子の結合部位が多く含まれることから、さまざまな細胞状況に応じて複数の因子による高度な調節が行われていることが示唆される。hTERTを活性化する転写因子にはc-Myc、Sp1、HIF-1、AP2など多くのがん遺伝子が含まれる一方、p53、WT1、MEN1など多くのがん抑制遺伝子がhTERTの活性を抑制する。hTERTのアップレギュレーションの他の方法としてはプロモーター領域近傍のヒストンの脱メチル化によるものがあり、胚性幹細胞（ES細胞）で見られるトリメチル化ヒストンの低密度状態が模倣される。その結果、遺伝子の転写が行われるよう配列を巻き戻すためにヒストンアセチル化酵素がリクルートされる。テロメラーゼの欠乏は多くの場合、加齢、がん、先天性角化異常症、Cri-du-chat症候群と関係している。一方、hTERTの過剰発現は多くの場合がんと腫瘍形成に関係している。hTERTの調節は幹細胞やがん細胞の維持に極めて重要であり、再生医学の分野でも複数の方法で利用されている。
Title: テロメラーゼ逆転写酵素 (Telomerase reverse transcriptase)
Section: 幹細胞
Subsection: 幹細胞におけるhTERT

hTERTは、ES細胞と成体幹細胞を含む、迅速に分裂を行う細胞でアップレギュレーションされていることが多い。テロメラーゼは幹細胞のテロメアを伸長し、その結果幹細胞の寿命は延び、テロメアが短縮することなく無限に分裂することができるようになる。そのため、テロメラーゼは幹細胞の自己複製能を担っている。テロメラーゼは長いテロメアよりも短いテロメアを特異的に標的化することが判明しており、細胞内のさまざまな調節機構によって長いテロメアに対する親和性は低下している。この選択的な親和性によって、テロメアはその機能に十分な長さとなると同時に、異常なテロメアの伸長が起こらないよう細胞内のバランスが維持されている。hTERTの発現の高さは、多くの場合ES細胞と成体幹細胞の多能性（pluripotencyやmultipotency）の指標として利用されている。hTERTの過剰発現は特定の細胞種を不死化するとともに、さまざまな幹細胞にさまざまな興味深い性質を付与することが知られている。
Title: テロメラーゼ逆転写酵素 (Telomerase reverse transcriptase)
Section: 幹細胞
Subsection: 不死化

hTERTは培養中のさまざまな正常細胞を不死化し、幹細胞で見られる自己複製能を幹細胞以外の培養細胞にも与える。非幹細胞の不死化には複数の方法があるが、その1つがhTERTの誘導である。分化細胞は多くの場合hTERCとテロメラーゼの組み立てを助けるタンパク質TP1を発現しているが、hTERTは発現していない。したがって、hTERTが分化細胞でのテロメラーゼ活性の制限因子となっている。そのため、hTERTを過剰発現することで、活性型のテロメラーゼが分化細胞でも形成される。この手法は、通常in vitroで培養することが難しい、前立腺の上皮と間質に由来する細胞の不死化に利用されている。hTERTの誘導による不死化は、がん化につながる可能性がある、がん抑制遺伝子の不活性化を伴わないという、ウイルスタンパク質を用いた手法にはない利点がある。
Title: テロメラーゼ逆転写酵素 (Telomerase reverse transcriptase)
Section: 幹細胞
Subsection: 幹細胞性の向上

幹細胞でのhTERTの過剰発現は、細胞の性質を変化させる。hTERTの過剰発現はヒトの間葉系幹細胞の幹細胞性を増大させる。間葉系幹細胞の発現プロファイルはES細胞に似た方向へ変化し、これらの細胞がES細胞に似た性質を持つように変化していることが示唆される。また、間葉系細胞の自発的な分化が低下することが観察されており、成体幹細胞の分化能力がテロメラーゼの活性に依存している可能性をが示唆される。そのため、hTERTの過剰発現によって、これはテロメラーゼ活性の増加と同義であるが、成体幹細胞の分化能の拡大、そしてそれに伴って治療法の拡大がもたらされる可能性がある。幹細胞におけるテロメラーゼ活性の増加は幹細胞の内在的な性質の差異によって異なる影響を引き起こし、すべての幹細胞で幹細胞性の増加がみられるわけではない。例えば、CD34陽性臍帯血細胞でのhTERTの過剰発現はテロメラーゼ活性を増加させるが、これらの幹細胞で生存は向上するものの、増殖する集団の量の増大は見られない。
Title: テロメラーゼ逆転写酵素 (Telomerase reverse transcriptase)
Section: 臨床的意義

テロメラーゼの発現調節の異常は発がんと関係している可能性がある。ゲノムワイド関連解析からは、TERTは肺がんを含む多くのがんに発生に対する感受性遺伝子であることが示唆されている。
Title: テロメラーゼ逆転写酵素 (Telomerase reverse transcriptase)
Section: 臨床的意義
Subsection: がんにおける役割

テロメラーゼの活性は細胞の分裂可能回数と関係しており、がん細胞などの細胞系統の不死化に重要な役割を果たしている。テロメラーゼ酵素複合体は染色体DNAの末端へテロメアリピート配列を付加し、これによってがん細胞の不死化がもたらされる。事実、テロメラーゼの活性と悪性腫瘍やがん細胞との間には強い相関が存在する。がんの90%はテロメラーゼ活性の増加によって特徴づけられる。肺がんは、テロメラーゼとの関係が最もよく特徴づけられているがんである。ヒト初代線維芽細胞など一部の細胞株では大きなテロメラーゼ活性が存在しないため、30–50回の集団倍加の後に老化細胞となる。生殖細胞系統など自己複製を行う組織ではテロメラーゼ活性が上昇している。一方、通常の体細胞では検出可能なレベルのテロメラーゼ活性は見られない。テロメラーゼの触媒要素は逆転写酵素hTERTであり、RNA要素はhTERCである。hTERTの遺伝子はがんや腫瘍形成を研究する上で重要である。hTERTの遺伝子の変異とがんとの関係が調べられており、200以上のhTERTの多型とがんの発生との関係が判明している。いくつかの異なるタイプのがん関係しており、多型とがんの発生との相関は弱いものから強いものまでさまざまである。がん細胞でのテロメラーゼの活性化の機構を明らかにするため、hTERTの調節機構の研究も行われている。hTERTのプロモーターの変異は悪性黒色腫で最初に同定され、その後、がんにおける最も一般的な非コード領域の変異であることが示された。GSK3は大部分のがん細胞で過剰発現しているようである。GSK3は転写因子のネットワークの制御によりプロモーターの活性化に関与している。レプチンはSTAT3や他のシグナル伝達因子を介してhTERTのmRNAの発現の増加に関与しており、肥満の人々でのがんの発生数の増加の機構として提唱されている。Rasシグナル伝達経路や他の転写調節因子など、他のいくつかの調節機構もがん細胞では変化していたり異常が生じたりしている。リン酸化は、mRNAの発現や細胞内局在を制御する転写後調節の主要な過程である。細胞内でのhTERTやテロメラーゼ活性の活性化や抑制を行う調節機構は多数存在しており、がん細胞での不死化の手段として利用されている。
Title: テロメラーゼ逆転写酵素 (Telomerase reverse transcriptase)
Section: 臨床的意義
Subsection: 治療標的としての可能性

テロメラーゼ活性の増加が悪性度と関係しているのならば、その触媒要素であるhTERTの阻害によって酵素活性を低下させ、細胞死を引き起こすことでがんを治療することができる可能性がある。正常細胞はTERTを発現していないため、がん細胞でのテロメラーゼ活性の阻害は、正常な細胞に影響を与えることなく老化とアポトーシスを引き起こすことができる。hTERTの優勢阻害型変異体は、細胞内のテロメラーゼ活性を低下させることが判明しており、短いテロメアを持つ細胞でのアポトーシスと細胞死という、がん治療に有望な結果が得られた。長いテロメアを持つ細胞ではアポトーシスは起こらないが、不死性は失われ、テロメアの短縮が起こるようになる。テロメラーゼの活性は、イソプレノイド、ゲニステイン、クルクミンなどのファイトケミカルによっても阻害される。これらの化学物質は、リン酸化のダウンレギュレーションによってmTOR経路を阻害する役割を果たす。mTOR経路はタンパク質合成の調節に非常に重要な経路であり、テロメラーゼとも相互作用してその発現を上昇させる。他のいくつかの化学物質もテロメラーゼ活性を阻害することが知られており、ヌクレオシドアナログ、レチノイン酸誘導体、キノロン系抗生物質、カテキン誘導体などが臨床的治療薬としての可能性の試験が行われている。テロメラーゼを阻害する分子遺伝学的な手法として、核酸医薬やRNAiによる治療も試みられている。hTERTのペプチド断片は、in vitroでテロメラーゼ陽性腫瘍細胞に対する細胞傷害性T細胞の反応を誘導することが示されている。反応は樹状細胞によって媒介され、樹状細胞へのアデノウイルスによるhTERT発現プラスミドの形質導入後にhTERT関連抗原がMHCクラスIとクラスII受容体に提示される。樹状細胞はhTERTプラスミドが存在する限り、テロメラーゼ活性が検出できない場合でもテロメラーゼ関連抗原を提示することができる。テロメラーゼ陽性腫瘍細胞に対する免疫療法はがん研究の有望領域であり、in vitroとモデルマウスでの研究で有効性が示されている。
Title: テロメラーゼ逆転写酵素 (Telomerase reverse transcriptase)
Section: 医療への示唆
Subsection: iPS細胞

人工多能性幹細胞（iPS細胞）は、4つの因子（Oct3/4、Sox2、Klf4、c-Myc）の導入によって幹細胞に似た状態へ再プログラムされた体細胞である。iPS細胞は無限に自己複製を行う能力を持ち、胚盤胞への注入や奇形腫の形成に利用すると3つの全ての胚葉になることができる。初期のiPS細胞系統は効率的でなく、幹細胞に似た状態への再プログラムに成功する体細胞は最大で5%であった。不死化された体細胞（hTERTがアップレギュレーションされた分化細胞）を利用することで、不死化されていない細胞を利用した場合と比較してiPS細胞への再プログラムは20倍増加した。ヒトiPS細胞におけるhTERTすなわちテロメラーゼの再活性化は、不死化されていない細胞を用いた際の多能性とES細胞様状態への再プログラムの指標として利用されている。再プログラムされた細胞のうち十分なレベルのhTERTを発現していないものは、テロメアの長さに依存して何回か複製を行った後、幹細胞に似た分化能力を維持しながら静止期へ移行する。TERTの再活性化は4つの因子のうち3つだけで行うことができる。具体的には、Oct3/4、Sox2、Klf4は必須であるが、c-Mycは必須ではない。しかし、この研究はc-Mycが内在性レベルで発現している細胞を用いて行われており、再プログラムにはc-Mycが必要であるが内在性発現レベルで十分であるという可能性もある。健康な成体細胞がiPS細胞へ再プログラムされた際には、テロメアが伸長し、ES細胞に似たエピジェネティックな特徴を獲得する。その特徴の一部としては、テロメアにおけるH3K9とH4K20がトリメチル化されたヒストン密度の低さ、TERT転写産物とタンパク質活性の増加が挙げられる。TERTと関連したテロメラーゼの回復がない場合、iPS細胞の効率は劇的に低下する。iPS細胞は自己複製能力を失い、最終的には老化する。先天性角化異常症（DKC）の患者は、テロメアの維持に欠陥があり、幹細胞の再生に問題が生じていることで特徴づけられる。TERT遺伝子にヘテロ接合型変異が生じているDKC患者に由来するiPS細胞は、野生型のiPS細胞と比較してテロメラーゼ活性は50%低下している。逆に、TERC（テロメラーゼのRNA構成要素）の遺伝子の変異は、TERT遺伝子が完全で機能的である限り、再プログラミングによるアップレギュレーションによって抑圧される。ジスケリン（DKC1）の遺伝子に変異が生じている患者に由来するiPS細胞は、hTERT/RNA複合体を組み立てることができず、そのため機能的なテロメラーゼは存在しない。再プログラムされたiPS細胞の機能性と効率は、細胞のテロメラーゼ複合体の再活性化、そして自己再生のためのテロメア伸長の能力によって決定される。hTERTはテロメラーゼ複合体の主要な制限因子であり、hTERTの欠乏はテロメラーゼ活性を阻害し、テロメア欠損障害に対するiPS細胞による治療の妨げとなる。
Title: テロメラーゼ逆転写酵素 (Telomerase reverse transcriptase)
Section: 医療への示唆
Subsection: アンドロゲン療法

機構は完全には解明されていないものの、TERTが欠乏した造血細胞はアンドロゲンに曝露することによってTERT活性が上昇する。DKCの患者のようにTERTにヘテロ接合型変異を持ちTERTの基底レベルが低い細胞では、正常細胞に匹敵するレベルにまで回復する場合がある。アンドロゲンへの曝露によってTERTのmRNAのレベルも上昇している。アンドロゲン療法は、DKCや他のテロメラーゼ欠乏障害と関連した、骨髄変性や血中細胞数の減少などの循環系の病態の治療に適した手法となる可能性がある。
Title: テロメラーゼ逆転写酵素 (Telomerase reverse transcriptase)
Section: 医療への示唆
Subsection: 加齢

生物が加齢し細胞が増殖するにつれて、テロメアは複製のたびに短くなっていく。特定の細胞系統へと限定された細胞は、老化が起こるまでにテロメアの長さによって定められた回数しか分裂を行うことができない。テロメアの欠損やキャップ構造の除去は、前駆細胞が静止期へ移行し分化を行うことができなくなるため、器官の変性、欠陥、線維化と関連付けられている。TERT欠乏マウスモデルにおいて、複数の器官の静止細胞集団でTERT遺伝子の再活性化を行うと、テロメラーゼ活性が再活性化され、細胞の分化能力が回復することが示されている。TERTの再活性化は、細胞周期チェックポイントと関係したDNA損傷シグナルをダウンレギュレーションし、増殖を可能にするとともに変性表現型を消失させる。他の研究では、TERT遺伝子を改変アデノ随伴ウイルスを用いて健康な1年齢マウスへ導入すると、寿命が24%延長し、がんの増加は見られないことが示されている。
Title: テロメラーゼ逆転写酵素 (Telomerase reverse transcriptase)
Section: 医療への示唆
Subsection: エピジェネティックな加齢との関係

Epigenetic clock（エピジェネティックな時計）と呼ばれる加齢の分子マーカーによると、白血球での長いテロメア長と関係したTERT遺伝子座の遺伝的変異は、逆説的ではあるが、血中でのエピジェネティックな加齢の進行の加速と関係している。同様に、ヒトの線維芽細胞でのTERTの発現はエピジェネティックな加齢を停止させることはない。
Title: テロメラーゼ逆転写酵素 (Telomerase reverse transcriptase)
Section: 医療への示唆
Subsection: 遺伝子治療

hTERTの遺伝子は、腫瘍細胞で発現しているが成人の体細胞では発現していないため、がんに関する遺伝子治療の主要な焦点となっている。1つの手法としては、hTERTのmRNAに相補的な配列を持つsiRNAによって転写後のプロセシングを防ぎ、hTERTの翻訳を防ぐ方法がある。この手法はテロメラーゼ活性を完全に消失させることはできないが、細胞質でのhTERTの活性とmRNAレベルを低下させる。こうしたhTERTのアンチセンス配列と、アデノウイルスによるPTENなどのがん抑制遺伝子プラスミドの導入を併用することで、in vitroでは高い成功率が得られている。他の手法としては、腫瘍細胞でhTERTのプロモーターを操作してアポトーシスを誘導する方法が研究されている。この手法では、hTERTのプロモーター下に特定のタンパク質をコードする遺伝子を配置したプラスミドDNAが用いられる。hTERTプロモーター下のタンパク質としては、毒素、アポトーシス因子、ウイルスタンパク質が利用される。ジフテリアトキシンなどの毒素は細胞過程に干渉し、最終的にはアポトーシスを誘導する。アポトーシス因子としては、FADDなどがhTERT発現細胞での強制的なアポトーシス誘導に利用される。チミジンキナーゼなどのウイルスタンパク質は、薬剤の特異的な標的化のために利用される。こうしたウイルス酵素によってのみ活性化されるプロドラッグを投与することで、hTERTを発現している細胞への特異的な標的化が達成される。hTERTのプロモーターを利用することでhTERTを発現している細胞だけが影響を受けることとなるため、腫瘍細胞特異的な標的化が可能となる。がんの治療の他に、hTERTの遺伝子は毛包の成長の促進にも利用される。治療法を模式的に示したアニメーションを下に示す。
Title: テロメラーゼ逆転写酵素 (Telomerase reverse transcriptase)
Section: 相互作用

TERTは次に挙げる因子と相互作用することが示されている。HSP90AA1Ku70Ku80MCRS1ヌクレオリンPINX1YWHAQPAWR
Title: 第XII因子 (Factor XII)
Section: abstract

第XII因子（だい12いんし、英: factor XII）またはハーゲマン因子（Hageman factor）は、血漿のタンパク質である。セリンプロテアーゼ（またはセリンエンドペプチダーゼ）に分類される酵素第XIIa因子の酵素前駆体である。ヒトでは、第XII因子はF12遺伝子にコードされる。
Title: 第XII因子 (Factor XII)
Section: 構造

ヒトの第XII因子は596アミノ酸長で、重鎖（353残基）と軽鎖（243残基）という2本の鎖がジスルフィド結合で連結された構造をしており、約80kDaである。重鎖は2つのフィブロネクチン型ドメイン（I型とII型）、2つのEGF様ドメイン、クリングルドメイン、プロリンリッチ領域を含んでおり、軽鎖はプロテアーゼドメインを含んでいる。近年、重鎖のフィブロネクチンI型ドメイン-EGF様ドメインの構造がX線結晶構造解析によって解かれた。第XII因子の軽鎖の構造は、不活性状態と、阻害剤に結合した活性化状態が決定されている。
Title: 第XII因子 (Factor XII)
Section: 機能

第XII因子は肝臓で産生される。第XII因子は血液凝固カスケードの一部をなし、in vitroでは第XI因子とプレカリクレインを活性化する。第XII因子自身はガラスなどの負に帯電した表面によって第XIIa因子へと活性化され、これが内因性経路の開始点となる。第XII因子は実験室での研究で血液凝固カスケードを開始させるためにも利用される。In vivoでは、第XII因子はポリアニオンとの接触によって活性化される。活性化された血小板はポリリン酸などの無機ポリマーを分泌する。ポリリン酸との接触は第XII因子を活性化し、血栓形成に重要な内因性経路を介してフィブリンの形成を開始する。ホスファターゼによるポリリン酸の標的化によって、マウスでは活性化された血小板の凝固促進活性の干渉がみられ、血小板によって誘導される血栓形成が阻害された。ヘルマンスキー・パドラック症候群の患者でみられる血漿凝固の欠陥はポリリン酸の付加によって回復し、このことはこの無機ポリマーがin vivoでの内在性第XII因子の活性化因子であることを示している。血小板のポリリン酸にって駆動される第XII因子の活性化は、一次止血（血小板血栓の形成）から二次止血（フィブリンメッシュの形成）への接続を担う。
Title: 第XII因子 (Factor XII)
Section: 遺伝子

第XII因子の遺伝子は、5番染色体の長腕の先端（5q33-qter）に位置している。
Title: 第XII因子 (Factor XII)
Section: 疾患における役割

第XII因子欠乏症は、常染色体劣性遺伝する希少疾患である。他の凝固因子欠乏症とは異なり、第XII因子欠乏症は完全に無症候性で、過剰な出血を引き起こすことはない。しかし、第XII因子の遺伝子を欠失したマウスは血栓形成に対する感受性が低い。このタンパク質は、血管壁損傷の最初の閉塞よりも血栓形成の後期の段階に関与しているようである。第XII因子はin vitroでの活性化部分トロンボプラスチン時間の測定における血栓形成に重要な役割を果たす。第XII因子欠乏症患者では活性化部分トロンボプラスチン時間の顕著な延長がみられ、通常血友病A、血友病B、第XI因子欠乏症で見られる以上に延長される。そのため、第XII因子欠乏症に関する主要な懸念は、不要な検査、ケアの遅れ、不安などであり、通常ではない実験室での結果によっても促される。これらはすべて、その遺伝形式も含めて、他の内因系の因子、プレカリクレイン（フレッチャー因子）と高分子キニノゲンにもあてはまる。第XII因子はプラスミノゲンを活性型で線維素溶解性のプラスミンへ転換する触媒の1つであるため、静脈血栓塞栓症のリスクを高める素因となる可能性がある。第XII因子はエンドトキシン、特にリピドAによっても活性化される。
Title: 第XII因子 (Factor XII)
Section: 歴史

37歳の鉄道制動手ジョン・ハーゲマン（John Hageman, 1918）は出血症状がないにもかかわらず、彼のルーチンの術前血液試料が試験管内で凝血時間の延長を示した。このことから1955年に第XII因子（ハーゲマン因子）が発見された。その後、ハーゲマンは血液学者Oscar Ratnoffによる検査が行われ、ハーゲマンはこれまでに同定されていない凝固因子を欠損していることが判明した。Ratnoffはハーゲマン因子欠乏症を有する関係者を調査した後、それが常染色体劣性遺伝する異常であることを発見した。逆説的なことに、ハーゲマンは1968年に業務上の事故の後に肺血栓塞栓症のために死去した。その後の症例研究と臨床研究によって、第XII因子欠乏症と血栓症との関係が示された。
Title: トランスサイレチン (Transthyretin)
Section: abstract

トランスサイレチンまたはトランスチレチン（英: transthyretin、略称: TTR）は、甲状腺ホルモンサイロキシン（T4）とレチノールを肝臓へ運搬する、血清または脳脊髄液中の運搬体タンパク質である。トランスサイレチンという名称は、その機能に由来する（transports thyroxine and retinol）。トランスサイレチンは肝臓から血中へ分泌され、脈絡叢から脳脊髄液へ分泌される。TTRは以前はプレアルブミン（prealbumin、thyroxine-binding prealbumin、略称: TBPA）と呼ばれていた。これはTTRが電気泳動ゲル中でアルブミンよりも速く泳動されるためである。トランスサイレチンは、18番染色体に位置するTTR遺伝子によってコードされる。
Title: トランスサイレチン (Transthyretin)
Section: 結合親和性

トランスサイレチンは血清中では他の2つの甲状腺ホルモン結合タンパク質とともに機能する。TTRは脳脊髄液中ではT4の主要な輸送体である。TTRは血中と脳脊髄液中でレチノール結合タンパク質（RBP）と結合することでレチノール（ビタミンA）の輸送体としても機能する。TTRのT4結合部位には、多くの天然物（レスベラトロールなど）や薬剤（タファミジス、ジフルニサル、フルフェナム酸）、毒物（PCB）などが結合することが知られている。
Title: トランスサイレチン (Transthyretin)
Section: 構造

TTRは55 kDaのホモ四量体で、二量体同士がさらに二量体化した（dimer of dimers）四次構造を持つ。TTRは肝臓、脈絡叢、網膜色素上皮で合成され、それぞれ血流、脳脊髄液、眼へ分泌される。各単量体は127残基のポリペプチドで、βシートに富む構造を持つ。2つの単量体はβシートの末端のβストランドを介して結合し、伸長したβサンドイッチ構造を形成する。この二量体がさらに向かい合って二量体化することで、ホモ四量体構造と2つのT4結合部位が形成される。この2つのT4結合部位を形成する二量体-二量体間相互作用面の結合は弱く、四量体の解離過程ではこの相互作用面の解離が最初に生じる。
Title: トランスサイレチン (Transthyretin)
Section: 疾患における役割

TTRの誤ったフォールディング（ミスフォールディング）と凝集は、老人性全身性アミロイドーシス（SSA）、家族性アミロイドポリニューロパチー（FAP）、家族性アミロイド心筋症（FAC）などのアミロイドーシスと関係していることが知られている。TTR四量体の解離はアミロイド線維形成過程の律速段階であることが知られている。しかし、TTRが誤った蓄積を起こすためには単量体の部分的変性も必要であり、これによってアミロイド線維を含むさまざまな凝集体構造が形成される。野生型のTTRも解離、ミスフォールディングと凝集を行い、SSAを引き起こすが、TTRの点変異は変異体と野生型のTTRサブユニットから構成される四量体を不安定化し、より容易に解離やミスフォールディング、アミロイド形成を促進することが知られている。30番のバリンのメチオニンへの置換（TTR V30M）は、FAPと関係する最も一般的な変異である。122番のバリンのイソロイシンへの置換（TTR V122I）はアフリカ系アメリカ人集団の3.9％が保有しており、FACの最も一般的な原因である。SSAは80歳以上の集団の25%以上が影響を受けると推計されている。疾患の重症度は変異によって大きく異なり、一部の変異は10代以前に疾患を引き起こす重篤なものとなるが、他の変異の影響はもっと穏やかである。TTRのアミロイドの蓄積は一般的に細胞外に観察されるが、心臓の心筋細胞では細胞内にも明確な蓄積が観察される。家族性TTRアミロイドーシスの治療は歴史的には肝移植に依存しており、広義の遺伝子治療である。TTRは主に肝臓で産生されるため、変異型TTR遺伝子を持つ肝臓を正常遺伝子の肝臓で置き換えることで、体内の変異型TTRのレベルは移植前の5%未満に低下する。しかし、中枢神経系のアミロイドーシスを引き起こす変異では、変異型TTRは脈絡叢で産生されるため、肝移植による遺伝子治療の効果は見られない。2011年、欧州医薬品庁はFAPの症状の緩和に対してタファミジス（ビンダケル）を承認した。ビンダケルはTTR四量体に速度論的安定化をもたらして四量体の解離を防ぎ、自律神経系や末梢神経系、心臓の機能低下を防ぐ。TTRにはアミロイドβタンパク質に結合するという有益な副作用もあると考えられており、アルツハイマー病の初期段階であるアミロイド斑へのアミロイドβの蓄積傾向を防ぐ。アミロイド斑の形成を防止することで、細胞はこの有害な形態のタンパク質を取り除けるようになると考えられ、それによって疾患の予防や治療につながる可能性がある。アミロイド線維の形成過程は有糸分裂を終えた組織に変性をもたらし、FAPとおそらくFACやSSAを引き起こすことを示す、強力な遺伝学的および薬理学的データ（タファミジスの臨床試験結果については欧州医薬品庁のウェブサイトを参照）がある。観察されるタンパク質毒性をもたらすのはアミロイド化の過程で形成されるオリゴマーであることを示す証拠が存在する。脳脊髄液中のTTRレベルは統合失調症など一部の神経疾患の患者で低下していることも知られている。脳脊髄液中のTTRの減少は、統合失調症患者の脳でサイロキシンの輸送が低下していることを示している可能性がある。トランスサイレチンはGlaドメインを含むことが知られており、そのためトランスサイレチンの産生はビタミンKを必要とする翻訳後修飾に依存している。しかし、ビタミンKの状態と甲状腺機能の関係は研究されていない。2015年3月の段階で、アメリカ合衆国と世界各地でTTRアミロイドーシスの治療法の評価のための2つの臨床試験が進行中であり、募集が行われている。
Title: トランスサイレチン (Transthyretin)
Section: 相互作用

トランスサイレチンはパーレカンと相互作用することが示されている。
Title: アラキドン酸-5-リポキシゲナーゼ (Arachidonate 5-lipoxygenase)
Section: abstract

アラキドン酸-5-リポキシゲナーゼ (arachidonate 5-lipoxygenase) は、アラキドン酸代謝酵素の一つで、次の化学反応を触媒する酸化還元酵素である。アラキドン酸 + O2                     ⇌              {\displaystyle \rightleftharpoons }   (5S,6S,7E,9E,11Z,14Z)-5,6-エポキシイコサ-7,9,11,14-テトラエン酸 + H2O反応式の通り、この酵素の基質はアラキドン酸とO2、生成物は(5S,6S,7E,9E,11Z,14Z)-5,6-エポキシイコサ-7,9,11,14-テトラエン酸とH2Oである。組織名はarachidonate:oxygen 5-oxidoreductaseで、別名にleukotriene-A4 synthase、δ5-lipoxygenase、5δ-lipoxygenase、arachidonic 5-lipoxygenase、arachidonic acid 5-lipoxygenase、C-5-lipoxygenase、LTA synthase、leukotriene A4 synthaseがある。
Title: RAC1 (RAC1)
Section: abstract

Rac1 (RAS-related C3 botulinus toxin substrate 1) は、ヒト細胞に存在するタンパク質であり、RAC1遺伝子によりコードされている。RAC1は選択的スプライシングにより異なる機能を持ったいくつかのタンパク質を生成しており、このうちの1つがRac1である。Rac1は、悪性黒色腫や肺非小細胞癌を含むさまざまな癌の発生において、重要な役割を果たしていると考えられている。そのため、現在これらの疾患に対する治療標的と考えられている。
Title: RAC1 (RAC1)
Section: 機能

低分子量GTPアーゼの1つであるうえ、RhoファミリーGタンパク質であるRacサブファミリーのメンバーでもある。このスーパーファミリーのメンバーは、細胞の増殖や細胞骨格の再構築、プロテインキナーゼの活性化などさまざまな細胞における事象を制御している。Rac1は、細胞周期や細胞接着、（アクチンネットワークを介した）細胞運動、上皮細胞における悪性形質転換（上皮幹細胞維持における必要物質であると考えられている）などを含む多くの細胞プロセスにおける、多方面的な制御因子である。
Title: RAC1 (RAC1)
Section: 相互作用

ARFIP2、Myotonic dystrophy protein kinase、T-cell lymphoma invasion and metastasis-inducing protein 1、PARD6B、PAK1、PAK3、ARHGDIA、Myd88、PARD6A,、STAT3、IQGAP2、NCKAP1、IQGAP1、FHOD1、BAIAP2、RICS、FMNL1などのタンパク質と相互作用することが明らかにされている。
Title: HNF1A (HNF1A)
Section: abstract

HNF1A（hepatocyte nuclear factor 1 homeobox A）は、ヒトでは12番染色体に位置するHNF1A遺伝子によってコードされる転写因子である。HNF1Aは多くの組織や細胞種において普遍的に発現している。HNF1Aは肝臓で高度に発現している転写因子であり、いくつかの肝特異的遺伝子の発現調節に関与している。HNF1A遺伝子の変異は糖尿病の原因となることが知られている。また、HNF1A遺伝子には冠動脈疾患のリスクの増加と関係する27のSNPのうちの1つが含まれる。
Title: HNF1A (HNF1A)
Section: 構造
Subsection: 遺伝子

HNF1A遺伝子は12番染色体のバンド12q24.2に位置し、10個のエクソンを持つ。この遺伝子からは、選択的スプライシングによって8種類のアイソフォームが産生される。
Title: HNF1A (HNF1A)
Section: 構造
Subsection: タンパク質

HNF1Aタンパク質はHNF1ホメオボックスファミリーに属する。N末端の二量体化ドメイン（1–32番残基）、非典型的POUホメオドメインを含む二分節型DNA結合ドメイン（98–280番残基）、C末端のトランス活性化ドメイン（281–631番残基）の3つの機能的ドメインを持つ。また、二量体化ドメインとDNA結合ドメインを連結する柔軟なリンカー領域（33–97番残基）も存在する。結晶構造はいくつか解かれており、二量体化ドメインはターン構造で隔てられた2つのαヘリックスが二量体化することで4ヘリックスバンドルを形成している。DNA結合モチーフはヘリックスターンヘリックスを形成しており、モチーフには3本のαヘリックスからなるPOUホメオドメインが含まれている。このホメオドメインは、典型的ホメオドメインフォールドと比較して、2番目と3番目のヘリックスの間に伸長したループが挿入された非典型的構造をしている。この非典型的挿入部は相互作用面を安定化して転写効率を改善していると考えられている。二量体化ドメインはホモまたはヘテロ二量体化を担う。形成された二量体にはαヘリックス1と1′からなる固い「ミニジッパー」構造が含まれ、αヘリックス2と2′からなる柔軟なC末端部分とは非典型的な強固なターン構造で連結されている。
Title: HNF1A (HNF1A)
Section: 機能

HNF1Aは肝臓、腎臓、膵臓、腸、胃、脾臓、胸腺、精巣、皮膚のケラチノサイトやメラノサイトで発現している転写因子である。腸管上皮細胞の成長や細胞系統の分化に影響を与えることが示されている。また、HNF1Aは成熟B細胞形成における重要な細胞内因性転写因子である。グルコース代謝や糖尿病に対するHNF1Aの関与も報告されており、膵臓β細胞におけるグルコーストランスポーターGLUT1やGLUT2の発現や、膵島におけるACE2の発現に関与している。HNF1Aは、DPP-4（CD26）など2型糖尿病の管理に関与するいくつかのタンパク質の転写を促進する。HNF1Aは他の器官においてもさまざまな代謝経路に関与しており、腸や腎臓では胆汁酸トランスポーターの転写調節因子である。HNF1Aは肝臓の有機カチオントランスポーターの促進に関与しており、これらは特定の種類の薬剤の取り込みを担うため、その機能の喪失は薬物代謝の問題を引き起こす場合がある。さらに、HNF1Aはフィブリノゲン、C反応性タンパク、IL-1受容体など炎症に関与する急性期タンパク質の発現を調節する。膵臓腫瘍や肝細胞腺腫では、正常な隣接組織と比較してHNF1Aの発現レベルが有意に低いことが観察されており、HNF1Aが腫瘍の抑制に関与している可能性が示唆されている。
Title: HNF1A (HNF1A)
Section: 臨床的意義

HNF1Aの変異は、「単一遺伝子糖尿病」の1種である若年発症成人型糖尿病3型（MODY3）や肝細胞腺腫の原因となる場合がある。HNF1タンパク質は卵巣の明細胞がんにも存在する。ヒトでは、HNF1Aの変異は低用量スルホニル尿素薬応答性の糖尿病を引き起こす。HNF1Aのヘテロ接合型変異を原因とする糖尿病患者でみられる極度のスルホニル尿素感受性は、糖尿病患者におけるHNF1Aの重要性を示すとともに、患者管理に遺伝薬理学がいかに寄与するかの明確な例となっている。HNF1Aの変異を原因とするMODYの患者（30歳以下の糖尿病診断症例の約3%を占める）はスルホニル尿素薬治療に対して極めて高い感受性を示し、インスリン治療から移行できる。HNF1A変異を原因とする糖尿病の患者はスルホニル尿素薬の血糖降下作用に対する感受性が高いことが記録されており、これは血糖降下薬に対する応答の変化が原因のようである。この効果はHNF1A欠乏モデルと一致しており、高血糖患者の管理における遺伝的基礎の重要性を示唆している。HNF1Aに広くみられる遺伝的多様性も2型糖尿病発症のリスクや若年発症型糖尿病の浸透度の増加と関係している。
Title: HNF1A (HNF1A)
Section: 臨床的意義
Subsection: 臨床マーカー

多遺伝子座による遺伝的リスクスコア研究では、HNF1A遺伝子を含む27の遺伝子座の組み合わせに基づいて、冠動脈疾患イベントの発生と再発のリスクの高い人物の特定が行われており、高リスク群ではスタチン治療の臨床的有効性が最も大きいことが示されている。この研究はコミュニティコホート研究（the Malmo Diet and Cancer study）と、一次予防コホート（JUPITER、ASCOT）と二次予防コホート（CARE、PROVE IT-TIMI 22）の4つのランダム化比較試験に基づいたものである。
Title: HNF1A (HNF1A)
Section: 相互作用

HNF1Aは次に挙げる因子と相互作用することが示されている。CREBBPEP300PCAFPCBD1RAC3Src
Title: HLA-A (HLA-A)
Section: abstract

HLA-Aは、ヒトの染色体6p21.3に位置するHLA-A遺伝子座にコードされる、ヒト白血球抗原（HLA）の1グループである。HLAはヒト特異的な主要組織適合遺伝子複合体（MHC）抗原である。HLA-AはヒトのMHCクラスI分子の主要な3つのタイプのうちの1つ（他の2つはHLA-B、HLA-C）である。MHCクラスI分子は大きなα鎖と小さなβ鎖からなるヘテロ二量体である。HLA-A遺伝子のさまざまな多型はα鎖をコードしており、β鎖は全て同じβ2-ミクログロブリン分子である。β2-ミクログロブリンは、ヒトでは染色体15q21.1に位置するB2M遺伝子にコードされている。HLA-AなどのMHCクラスI分子は、免疫系に短いペプチドを提示する過程（抗原提示過程）の一部を構成している。こうしたペプチドは一般的には7–11アミノ酸長で、細胞で発現しているタンパク質に由来する（自己の）ものである場合も、外因性タンパク質に由来する（非自己の）ものである場合もある。正常な条件下では、血液循環を介して体内を巡回している細胞傷害性T細胞がこの複合体によって提示されているペプチドを「読み取り」、非自己ペプチドを提示しているものにのみ結合する。結合が生じた場合には、アポトーシスを介した細胞死に至る一連のイベントが開始される。人体はこのようにして、ウイルスが感染した細胞や発現すべきでないタンパク質を発現している細胞（がん細胞など）を除去している。大部分の哺乳類と同様、ヒトのMHCクラスI分子の一次構造は非常に多様であり、HLA-Aはヒトの遺伝子の中で最も早く進化しているコーディング配列のうちの1つとなっている。2022年3月時点で、HLA-Aのアレルは7452種類が知られており、4305種類が活性タンパク質をコードし、375種類は機能的なタンパク質をコードしない。こうしたMHCクラスI分子の多様性は移植拒絶反応の主要因となっており、ドナーとレシピエントをランダムに選んだ場合にHLA-A、B、C抗原がマッチする可能性はほとんどない。また、進化生物学者はHLAの高度な多様性は相反する病原体の圧力の間での均衡の結果であると考えている。HLAの多様性が高ければ、各病原体に対して高い抵抗性を持つ人物が存在する可能性が高くなり、1種類の病原体によって集団全体が消滅する確率は低下する。
Title: HLA-A (HLA-A)
Section: 遺伝子

HLA-A遺伝子は6番染色体の短腕に位置し、HLA-Aの大きなα鎖をコードしている。HLA-Aのα鎖の多型はHLAの機能に重要であり、また集団の遺伝的多様性を促進している。各HLAはそれぞれ異なる構造を持つペプチドに対して異なる親和性を有するため、HLAの多様性が高ければ高いほど細胞表面に提示される抗原の多様性は高くなり、特定の侵入者に対して集団の一部が抵抗性を持つ可能性は高くなる。各個人は、両親から受け継いだ、最大2種類のHLA-Aを発現している。一部の人物は両親から同じHLA-Aを受け継ぐため、その人のHLAの多様性は低下するが、大部分の人は2つの異なるコピーを受け取る。こうしたパターンは他の全てのHLA群にも共通している。言い換えると、既知の数千種類のHLA-Aアレルのうち、各個人が発現するのは1種類もしくは2種類のみである。
Title: HLA-A (HLA-A)
Section: 遺伝子
Subsection: アレル

全てのHLAは、 WHOの命名委員会（World Health Organization Naming Committee for Factors of the HLA System）によって名称が割り当てられている。この名称は、特定のアレルに関する最大限の情報を保持しつつ、できるだけ短くなるように構成されている。各HLAの名称は「HLA-A*02:01:01:02L」のような形をしている。全てのアレルには少なくとも4桁での分類がなされている（例: HLA-A*02:12）。HLA-の後の「A」はそのアレルがどのHLA遺伝子に属しているのかを表している。HLA-Aには多くのアレルが存在するため血清型による分類がなされており、*に続く2桁の数字はこの割り当てを示している。例えば、HLA-A*02:02やHLA-A*02:04、HLA-A*02:324は全てA2血清型のメンバーである。この血清型による分類がHLAの適合性と関係する主要な因子である。:で区切られた後の数字は血清型分類によっては決定することができないものであり、遺伝子のシークエンシングによって指定されている。この数字はどのHLAタンパク質が産生されているかを示しており、数字は発見の順序によって割り当てられている。2013年12月時点でHLA-A*02タンパク質には456種類が知られており、HLA-A*02:01からHLA-A*02:456までが割り当てられている。最も短いHLAの名称にも、こうした詳細が含まれている。それ以降の数字や文字は、コーディング領域内の同義置換や領域外の変異などを表している。
Title: HLA-A (HLA-A)
Section: 遺伝子
Subsection: タンパク質

HLA-A遺伝子には365アミノ酸からなる、約41 kDaのタンパク質がコードされている。この遺伝子は8つのエクソンを含む。HLA-Aのシグナルペプチドは一連の疎水的アミノ酸からなり、N末端に位置してタンパク質を小胞体へ差し向ける。そして、残りの7ドメインは小胞体上で翻訳が行われる。3つのαドメインは、CD8+T細胞へ提示されるペプチドを保持する溝を形成する。膜貫通領域は、小胞体内腔を囲むリン脂質二重層に埋め込まれる領域である。HLA-Aは1回膜貫通タンパク質であり、最初の4つのドメインが小胞体内腔に、最後の3つのドメインが小胞体外に位置することで、タンパク質の適切な機能に必要な配向が形成される。最後の3つのドメインは主にβシートからなるテールを形成し、細胞質基質にとどまる。HLA-Aタンパク質の翻訳の完了後には、適切な形状へのフォールディングが必要である。カルネキシンと呼ばれるシャペロンタンパク質とERp57と呼ばれる酵素がこのフォールディング過程を補助する。カルネキシンはHLA-Aのα鎖を保持し、ERp57はα鎖とβ鎖（β2-ミクログロブリン）との間のジスルフィド結合の形成を触媒する。この結合によってα鎖のコンフォメーション変化が誘導され、ペプチドを保持するための溝が形成される。その後、カルネキシンは解離して別のシャペロンタンパク質カルレティキュリンに置き換わり、この複合体はペプチドローディング複合体（PLC）と呼ばれるようになる。短いペプチド断片は、TAPと呼ばれる特殊なトランスポーターによって、細胞周囲から小胞体内腔へ絶えず輸送されている。TAPはタパシンと呼ばれるタンパク質とともにPLCに結合する。この時点のPLCには、HLA-A（α鎖）、β2-ミクログロブリン（β鎖）、ERp57、カルレティキュリン、TAP（とそれに結合したペプチド断片）、タパシンが含まれている。タパシンはTAPの安定性を高めるとともに、PLC全体を安定化する。TAPは小胞体内腔へ輸送されたペプチドを放出するが、PLCの形成はHLA-Aの溝とTAPが近接して位置するよう保証しており、ペプチドが溝に結合する可能性を高めている。ペプチドのHLA-Aに対する親和性が十分に高い場合には、そのペプチドは溝に結合する。タパシンは積極的にTAPからHLA-Aへペプチドをローデングし、また高親和性のペプチドが結合するまでMHCクラスI分子を小胞体内腔に保持する役割を果たしている可能性が研究からは示唆されている。十分に高い親和性のペプチドがMHCクラスI分子に結合すると、カルレティキュリン、ERp57、TAP、タパシンはMHCクラスI分子を放出する。この時点のMHCクラスI分子はHLA-Aタンパク質とそれに結合したβ2-ミクログロブリン、そして短いペプチドから構成されているが、HLA-Aの膜貫通ドメインによって小胞体膜に固定されている。何らかの時点で小胞体がシグナルを受け取ると、この複合体を保持している膜領域が出芽し、さらなるプロセシングのために輸送される。この複合体は小胞輸送によって、ゴルジ体を経て細胞膜へ輸送される。小胞の細胞膜への融合過程で、ペプチドを保持している部分を含む小胞体内腔側が細胞外側に露出する。
Title: HLA-A (HLA-A)
Section: 機能

MHCクラスI分子は、一般的に7–10アミノ酸の長さからなる小さなペプチドを免疫系に提示する。CD8と呼ばれる糖タンパク質は、HLA-Aのα3ドメインの223–229番残基に結合し、細胞傷害性（CD8+）T細胞の上のT細胞受容体とMHCクラスI分子との相互作用を安定化する。T細胞受容体はMHCによって提示されているペプチドに結合する能力を持つ。正しく機能している免疫系では自己ペプチドに結合しないT細胞のみが胸腺外に出ることができるため、T細胞がペプチドに結合する場合、そのペプチドは外来の因子、もしくは異常なタンパク質に由来するペプチドである。その後、T細胞はアポトーシス（プログラム細胞死）を開始させる。この過程は外来抗原の提示から早くも5分後には生じることがあるが、細胞死が顕著になるまでには数時間程度かかるのが一般的である。この過程は獲得免疫の基礎をなしており、ウイルスやその他の細胞内病原体に対する主要な防御機構となっている。移植された器官や組織上の因子によって、ホストの免疫系による移植組織の破壊が引き起こされていることが1960年代までに明らかとなり、MHCはこうした観察から発見された。ペプチドを提示する複合体にはクラスIとクラスIIの2種類があり、それぞれ複数のHLA遺伝子にコードされている。HLA-Aはその1つである。ドナーとレシピエントの間で一致すべきHLAには、HLA-A、HLA-B（これらはクラスI）、HLA-DR（クラスII）の3つの主要なタイプがある。ドナーとレシピエントの組織でこれら3つのHLAをコードする遺伝子が同じである場合、拒絶反応は最も弱くなる。
Title: HLA-A (HLA-A)
Section: 疾患における役割

HLAは、細胞内の現象と免疫系をつなぐ唯一の役割を果たしている。そのため、HLAの一部に変化が生じると、特定のペプチドとの結合が低下したり高まったりすることで、病気にかかりやすくなったりかかりにくくなったりといった表現型が生じることがある。特定のHLAは病原性タンパク質の分解によって生じる短いペプチドのいずれとも結合できない可能性がある。そうした場合には、免疫系は細胞が感染していることを知ることはできず、感染はほとんど抑制されることなく増大する。また、その逆が生じる場合もある。一部のHLAは病原性ペプチド断片と非常に高い親和性で結合する。このことはその特定の病原体に対して免疫系を実質的に強化することとなり、壊滅的な害を及ぼしかねない感染症への対処が行えるようになる。