shintaro-ozaki/entity-explanation huggingface dataset:
Title: サイクリンA2 (Cyclin A2)
Section: 機能

サイクリンA2はサイクリンファミリーに属し、このファミリーのメンバーはサイクリン依存性キナーゼ（CDK）と相互作用することで細胞周期の進行を調節する。サイクリンA2は2つの異なるCDKを活性化する点で独特であり、S期にはCDK2と結合し、G2期からM期への移行時にはCDK1と結合する。サイクリンA2はS期の開始時に合成されて核に局在し、そこでサイクリンA2-CDK2複合体としてDNA合成の開始と進行に関与していると考えられている。サイクリンA2-CDK2複合体によるCDC6とMCM4のリン酸化は、細胞周期過程でDNAの再複製を防ぐ。サイクリンA2はG2期からM期への移行に関与しているが、サイクリンB非依存的に成熟促進因子（MPF）を形成することはできない。近年の研究では、サイクリンA2-CDK1複合体はサイクリンB1-CDK1の活性化の引き金となり、クロマチンの凝縮と核膜の解体を引き起こすことが示されている。
Title: サイクリンA2 (Cyclin A2)
Section: 調節

サイクリンA2のレベルは、細胞周期の進行と密接に同期している。サイクリンA2の転写はG1期の終盤に開始され、S期の中盤にピークとプラトーに達し、G2期には低下する。サイクリンA2の転写は大部分が転写因子E2Fによって調節されており、G1期のR点の通過後に開始される。R点以前にサイクリンA2が存在しないのは、低リン酸化状態のRbタンパク質（pRb）によってE2Fが阻害されるためである。R点の通過後はpRbがリン酸化されてE2Fと結合できなくなり、サイクリンA2の転写が行われる。サイクリンA2-CDK2複合体は最終的にはE2Fをリン酸化し、サイクリンA2の転写をオフにする。E2Fはプロモーターの抑制を解除することでサイクリンA2の転写を促進する。
Title: サイクリンA2 (Cyclin A2)
Section: 臨床的意義

サイクリンA2（Ccna2）は哺乳類の心筋細胞の成長と分裂の指示に関与する重要なタンパク質であり、心筋梗塞後の心臓の修復を誘導することが示されている。通常、哺乳類の心筋細胞ではCcna2は出生後にサイレンシングされる。この遺伝子サイレンシングのため、成体の心筋細胞は心臓発作後の修復と再生のために容易に分裂を行うことはできない。Ccna2は小動物モデルにおいて心筋梗塞後の心臓の修復を誘導することが示されている。前臨床試験では、梗塞したブタの心臓に対してCcna2遺伝子を含むアデノウイルスを注入することで、心筋梗塞の影響から心臓が保護されることが示されている。Ccna2を介した心臓修復は、梗塞周囲組織の線維化を低下させ、注入部位で心筋細胞の数を増加させる。Ccna2を心筋組織に投与することで再生反応が生じ、心機能は顕著に向上する。
Title: サイクリンA2 (Cyclin A2)
Section: 臨床的意義
Subsection: がん

サイクリンA2の発現の増加は、乳がん、子宮頸がん、肝がん、肺がんなど多くのタイプのがんで観察されている。サイクリンA2の発現の増加が腫瘍形成の原因であるのか結果であるのかは明らかではないが、生存率や再発の予測など予後の指標となる。哺乳類細胞でのサイクリンA2の過剰発現は、有糸分裂の中期と後期の開始の遅れを引き起こす。サイクリンA2-CDKはがんタンパク質や、p53などのがん抑制タンパク質のリン酸化によって腫瘍形成に寄与している可能性がある。
Title: サイクリンA2 (Cyclin A2)
Section: 相互作用

サイクリンA2は次に挙げる因子と相互作用することが示されている。CDC6E2F1FEN1ITGB3BPRBL1SKP2
Title: カルシジオール-1-モノオキシゲナーゼ (25-Hydroxyvitamin D 1-alpha-hydroxylase)
Section: abstract

カルシジオール-1-モノオキシゲナーゼ（calcidiol 1-monooxygenase）は、ステロイド生合成酵素の一つで、次の化学反応を触媒する酸化還元酵素である。カルシジオール + NADPH + H+ + O2                     ⇌              {\displaystyle \rightleftharpoons }   カルシトリオール + NADP+ + H2Oこの酵素の基質はカルシジオール、NADPH、H+とO2で、生成物はカルシトリオール、NADP+とH2Oである。組織名はcalcidiol,NADPH:oxygen oxidoreductase (1-hydroxylating)で、別名に25-hydroxycholecalciferol 1-hydroxylase、25-hydroxycholecalciferol 1-monooxygenase、1-hydroxylase-25-hydroxyvitamin D3、25-hydroxy D3-1α-hydroxylase、25-hydroxycholecalciferol 1α-hydroxylase、25-hydroxyvitamin D3 1α-hydroxylaseがある。
Title: ジェミニン (Geminin)
Section: abstract

ジェミニン（英: Geminin、GMNN）は、ヒトではGMNN遺伝子にコードされるタンパク質である。ジェミニンは大部分の真核生物に存在する核局在タンパク質であり、種間で高度に保存されている。ジェミニンは後生動物の細胞周期、細胞増殖、分化系列の決定、神経の分化において機能するなど、多数の機能を持つことが解明されている。その機能の具体例としては、DNA複製因子Cdt1の阻害が挙げられる。
Title: ジェミニン (Geminin)
Section: 歴史

ジェミニンはもともとDNA複製の阻害因子、そして後期促進複合体の基質として同定された。同時期に、ジェミニンは発生中のツメガエルXenopusの胚の神経板を拡張することも示された。
Title: ジェミニン (Geminin)
Section: 構造

ジェミニンは約200アミノ酸残基からなる核局在タンパク質で、その分子量は約25,000である。非典型的なロイシンジッパーコイルドコイルドメインを含む。酵素活性やDNA結合モチーフの存在は知られていない。
Title: ジェミニン (Geminin)
Section: 機能
Subsection: 細胞周期の制御

ジェミニンは細胞周期のG1期には存在しないが、S期、G2期、M期を通じて蓄積する。ジェミニンのレベルは有糸分裂の中期から後期への移行時に、後期促進複合体によって分解されることで低下する。
Title: ジェミニン (Geminin)
Section: 機能
Subsection: 細胞周期の制御

=S期の間、ジェミニンはDNA複製の負の調節因子として機能する。多くのがん細胞株において、RNAiによるジェミニンの阻害によってゲノムの一部の再複製が起こり、異数性が引き起こされる。こうした細胞株では、ジェミニンのノックダウンによって増殖が顕著に低下し、数日以内にアポトーシスが引き起こされる。しかしながら、このことは初代培養細胞や不死化細胞株には当てはまらず、これらの細胞ではDNA再複製を防ぐ他の機構が存在している。ジェミニンのノックダウンは多くのがん細胞株で細胞死を引き起こすが、初代培養細胞では引き起こさないことから、がん治療の標的としての可能性が提唱されている。
Title: ジェミニン (Geminin)
Section: 機能
Subsection: 細胞周期の制御

=S期の始まりから有糸分裂の終盤まで、ジェミニンは複製因子Cdt1を阻害し、複製開始前複合体の組み立てを防いでいる。G1期の初期には、後期促進複合体はユビキチン化を介してジェミニンの分解を開始する。RNAiによるジェミニンの阻害は、多くのがん細胞株において次の細胞周期でのDNA複製の障害を引き起こすが、そうした細胞周期の欠陥は初代培養細胞や不死化細胞株では観察されない（Cdt1のレベルはこれらの細胞でも低下している）。このように、ジェミニンは各細胞周期に1度だけ複製が起こるよう保証する重要な因子である。
Title: ジェミニン (Geminin)
Section: 機能
Subsection: 発生の制御

ジェミニンはクロマチンの高アセチル化によって初期の神経系への運命決定を促進する。この効果によって、神経関連遺伝子への転写のためのアクセスが可能となり、こうした遺伝子の発現が促進される。究極的には、ジェミニンはいずれの系統へも運命決定されていない細胞に対し、神経系の特性を獲得させることができる。ジェミニンはSWI/SNF クロマチンリモデリング複合体と相互作用することも示されている。神経前駆細胞では、高レベルのジェミニンの存在が終末分化を妨げている。ジェミニンとSWI/SNFとの相互作用が取り除かれると、ジェミニンによる阻害は解除され、神経前駆細胞は分化することが可能となる。
Title: ジェミニン (Geminin)
Section: モデル生物

ジェミニンの機能の研究にはモデル生物が利用されている。国際ノックアウトマウスコンソーシアムプログラムの一環として、Gmnntm1a(KOMP)Wtsiと呼ばれるコンディショナルノックアウトマウス系統が作製されている。このプロジェクトはハイスループットな変異体作成によって疾患の動物モデルを作製し、関心のある研究者に配布するものである。オスとメスのマウスに対して、欠失の影響を決定するための規格化された表現型スクリーニングが行われている。26種類の試験が行われ、3つの重大な異常が観察されている。劣性致死性の研究からは、妊娠中にホモ接合型変異体がみられず、そのため離乳期まで生存しないことが示されている。その他の試験はヘテロ接合型変異体の成体マウスに対して行われ、メスでは水晶体の形態的異常と白内障がみられることが示されている。さらに、ジェミニンノックアウトマウスの小腸と肺では、ゲノム不安定性と腫瘍形成の増加が観察されている。
Title: ジェミニン (Geminin)
Section: 臨床的意義

ジェミニンはいくつかの悪性腫瘍やがん細胞株で過剰発現していることが知られている。一方、ジェミニンがゲノム不安定性を防ぐがん抑制因子として作用していることを示すデータも存在する。
Title: オーロラAキナーゼ (Aurora kinase A)
Section: abstract

オーロラAキナーゼまたはオーロラキナーゼA（オーロラA、英: Aurora kinase A、Aurora A）は、ヒトではAURKA遺伝子にコードされる酵素である。Serine/threonine-protein kinase 6という名称でも知られる。オーロラAはセリン/スレオニンキナーゼファミリーのメンバーである。正常な細胞増殖には、有糸分裂と減数分裂の過程においてオーロラAが適切に機能することが必要不可欠である。オーロラAは1つまたは複数箇所のリン酸化によって活性化され、その活性は細胞周期のG2期からM期への移行時にピークに達する。
Title: オーロラAキナーゼ (Aurora kinase A)
Section: 発見

オーロラキナーゼは1990年にツメガエルXenpopusの卵のcDNAのスクリーニングから同定された。発見されたキナーゼEg2が、現在ではオーロラAと呼ばれている。しかし、オーロラAの減数分裂や有糸分裂における重要性が認識されたのは1998年になってからであった。
Title: オーロラAキナーゼ (Aurora kinase A)
Section: オーロラキナーゼファミリー

ヒトのゲノムには、オーロラA、オーロラB、オーロラCの3つのオーロラキナーゼファミリーのメンバーがコードされている。一方、ツメガエルXenopus、ショウジョウバエDrosophila、線虫Caenorhabditis elegansのゲノムにはオーロラAとオーロラBのオルソログのみが存在する。研究が行われているすべての種において、オーロラキナーゼは有糸分裂のさまざまな段階で中心体に局在している。ファミリーのメンバーには、高度に保存されたC末端の触媒ドメインが存在する。一方、N末端ドメインはそのサイズや配列に大きな多様性が存在する。オーロラAとオーロラBは有糸分裂で重要な役割を果たす。オーロラAは中心体の成熟や分離と関係しており、紡錘体の組み立てや安定性を調節している。オーロラBは染色体パッセンジャー複合体（chromosome passenger complex）のタンパク質で、染色体分離や細胞質分裂を調節している。オーロラCが染色体パッセンジャー複合体のタンパク質である可能性を示唆する証拠が得られているが、その機能は未解明である。
Title: オーロラAキナーゼ (Aurora kinase A)
Section: 局在

オーロラAはG1期の末とS期の初めに中心体に隣接して局在する。細胞周期が進行すると、オーロラAの濃度は上昇し、紡錘体極やそこに隣接する紡錘体微小管と結合する。オーロラAは終期まで紡錘体に結合したままである。有糸分裂の終了直前に、オーロラAは紡錘体の中心部mid-zoneと呼ばれる領域に再局在する。
Title: オーロラAキナーゼ (Aurora kinase A)
Section: 有糸分裂

有糸分裂の間、紡錘体は微小管を用いて母中心体と娘中心体を結びつけるように組み立てられる。形成された紡錘体はその後、新たな2つの娘細胞への姉妹染色体の分離を推し進める。オーロラAは紡錘体が正しく形成されるために重要であり、紡錘体の形成に重要ないくつかの異なるタンパク質のリクルートに必要である。こうしたオーロラAの標的タンパク質には、中心体微小管を安定化する微小管結合タンパク質であるTACCや、二極型の紡錘体の形成に関与するモータータンパク質であるキネシン5がある。中心体微小管の重合の基礎をなす構造であるγ-チューブリンも、オーロラAによってリクルートされる。オーロラAが存在しない場合、γ-チューブリンの蓄積量は正常な中心体で終期に移行する前にリクルートされる量よりも少なくなる。γ-チューブリンが欠乏していても細胞周期は継続されるが、中心体が完全に成熟することはなく、星状体微小管は通常よりも少なくなる。さらに、オーロラAは紡錘体が形成された後の中心体の適切な分離にも必要である。オーロラAが存在しない場合、その影響は生物種に依存するが、紡錘体の分離が全く起こらないか、分離を開始するものの自身と再結合することとなる。前者のケースとなるツメガエルXenopusでは、オーロラAはキナーゼNek2と協働して中心体を結び付けている構造を解体することが示唆されている。そのため、オーロラAが適切に発現していない場合、中心体は分離することができない。また、オーロラAは前中期の間の染色体の適切な組織化と整列を保証している。オーロラAはキネトコアと紡錘体微小管との相互作用に直接関与する。オーロラAはオーロラBと協働してこのタスクを完了すると想定されている。オーロラAが存在しない場合、通常は適切なキネトコア-微小管間結合がなされた場合には消失する、Mad2タンパク質が中期の間も存在し続ける。さらに、オーロラAは細胞質分裂の完了に寄与し、有糸分裂の終結の調整を補助している。細胞質分裂は、親細胞の細胞質が2つの娘細胞に分割される過程である。細胞質分裂の間、母中心小体は分裂中の細胞の中央体（midbody）に移動し、中心部の微小管を中央体から放出させる。この放出によって、有糸分裂は完了する。オーロラAが細胞質分裂を助ける正確な機構は不明であるが、有糸分裂の完了直前に中央体に再局在化することは十分に裏付けられている。興味深いことに、RNAiによるオーロラAの欠失は、生物種や細胞種によって異なる変異体表現型を引き起こす。例えば、C. elegansでのオーロラAの欠失は、中心体の分離の直後に迅速に星状体の崩壊を引き起こす。Xenopusでは、欠失によって紡錘体は形成されなくなる。Drosophilaでは、オーロラAを持たないハエでも効率的な紡錘体形成と分離が起こるが、星状体微小管は矮小化する。こうした観察からは、オーロラAのオルソログは多くの異なる種に存在しているが、その役割は類似しているもののそれぞれ少しずつ異なるものである可能性が示唆される。
Title: オーロラAキナーゼ (Aurora kinase A)
Section: 減数分裂

オーロラAによるリン酸化は、MAPキナーゼキナーゼキナーゼタンパク質MOSなどのmRNAに対する細胞質でのポリアデニル化と翻訳を指示する。MOSはXenopusの卵母細胞の減数分裂の完了に重要なタンパク質である。第一減数分裂中期に先立って、オーロラAはMOSの合成を誘導する。MOSタンパク質は閾値を越えるまで蓄積し、その後MAPキナーゼリン酸化カスケードの伝達を行う。このシグナルはキナーゼRSKを活性化し、RSKはMyt1と結合する。RSKと複合体を形成したMyt1はCdc2を阻害することができなくなる。その結果、Cdc2によって減数分裂の開始が許可される。同様のオーロラA依存的過程によって、減数第一分裂から第二分裂への移行も調節されている。さらに、オーロラAは減数分裂の進行中に二相性の活性化パターンを示すことが観察されている。オーロラAの活性化の変動または位相の変化は、p13SUC1結合プロテインキナーゼとのポジティブフィードバック機構に依存している。
Title: オーロラAキナーゼ (Aurora kinase A)
Section: 臨床的意義

オーロラAの調節異常はがんの発生頻度の高さと関係している。例えば、ある研究ではオーロラAの過剰発現は乳がんの浸潤性組織増殖の94%でみられるが、周囲の健康な組織ではオーロラAの発現レベルは正常であることが示されている。オーロラAはアグレッシブな前立腺がん細胞の上皮間葉転換と神経内分泌分化転換に関与していることも示されている。オーロラAは細胞質分裂の完了に必要であるため、オーロラAの調節異常はがんにつながる可能性がある。細胞がDNA複製と有糸分裂を開始したものの2つの別個の細胞へ分裂することができない場合、その細胞は正常よりも多くの染色体を含む異数体細胞となる。異数性は多くの癌性腫瘍が持つ形質である。通常は、オーロラAの発現レベルはがん抑制因子であるp53によって抑制されている。オーロラAの遺伝子を含む染色体領域20q13の変異は、一般的に予後が悪いとみなされている。肺がんに対する2つの抗がん剤オシメルチニブとロシレチニブは変異型EGFRを遮断することによって機能し、初期には癌性腫瘍に有効であるが、腫瘍は発現パターンの変化を起こし、オーロラAを活性化することで再び癌性増殖を起こすようになる。2018年の研究では、EGFRとオーロラキナーゼの双方を標的とすることで薬剤抵抗性腫瘍の出現が防がれることが報告されている。
Title: オーロラAキナーゼ (Aurora kinase A)
Section: 相互作用

オーロラキナーゼAは次に挙げる因子と相互作用することが示されている。
Title: MDC1 (MDC1)
Section: abstract

MDC1（mediator of DNA damage checkpoint 1）は、ヒトでは6番染色体短腕（p）に位置するMDC1遺伝子にコードされる、2080アミノ酸からなるタンパク質である。MDC1はS期内チェックポイントとG2/M期チェックポイントの調節因子であり、DNA損傷部位へ修復タンパク質をリクルートする。また、がん抑制タンパク質p53と結合し、細胞生存運命の決定にも関与する。このタンパク質はNFBD1（nuclear factor with BRCT domain 1）という別名でも知られる。
Title: MDC1 (MDC1)
Section: 機能
Subsection: DNA損傷応答における役割

MDC1はDNA損傷応答経路の一部を構成する。DNA損傷応答経路は、真核生物が損傷したDNA、具体的には電離放射線や染色体異常誘発物質によって引き起こされたDNA二本鎖切断に応答する機構である。哺乳類細胞では、DNA損傷応答はキナーゼや、キナーゼをリン酸化標的へとリクルートするメディエーター/アダプターのネットワークによって構成され、これらの因子が共に機能することでDNA損傷を検出し、修復機構へシグナルを送り、細胞周期チェックポイントが活性化される。DNA損傷応答におけるMDC1の役割は、DNA損傷部位において他のDNA損傷応答タンパク質との複合体形成を媒介するメディエーター/アダプターとして、そしてPSTドメインを介してDNA損傷を修復する因子として機能する。細胞が電離放射線に曝露するとクロマチンは二本鎖切断損傷を受ける場合があり、その場合にはMRN複合体が損傷DNAのヒストンH2AXへATMキナーゼをリクルートすることでDNA損傷応答が開始される。ATMはH2AXのC末端をリン酸化し（リン酸化されたH2AXは一般的にγH2AXと表記される）、γH2AXはDNA損傷部位を示すエピジェネティックな標識となる。MDC1のSDTドメインはCK2によってリン酸化され、他のMRN複合体への結合が可能となる。MDC1はBRCTドメインを介してγH2AXに結合することでDNA損傷を検知し、結合したMRN複合体をDNA損傷部位へもたらすことでATMキナーゼのリクルートと保持を促進する。こうしてリクルートされたATMキナーゼはMDC1のTQXFドメインをリン酸化し、E3ユビキチンリガーゼであるRNF8のリクルートを可能にする。RNF8は二本鎖切断部位近傍のヒストンをユビキチン化し、DNA損傷応答経路の他の因子によって損傷部位周辺のクロマチンのさらなるユビキチン化が開始される。こうしたDNA損傷応答因子が集合し、リン酸化・ユビキチン化ヒストンが局所的に増加した状態はDNA damage fociもしくはionizing radiation-induced fociと呼ばれ、MDC1の主要な役割はこのDNA damage fociの形成を調整することである。MDC1は、DNA損傷に応答したS期内チェックポイントとG2/M期チェックポイントの活性化に必要である。
Title: MDC1 (MDC1)
Section: 機能
Subsection: アポトーシスにおける役割

MDC1は、がん抑制タンパク質p53のアポトーシス活性を直接阻害することで抗アポトーシス作用を示す。DNA損傷によってATMキナーゼとChk2によるp53のセリン15番と20番のリン酸化が引き起こされ、p53がE3ユビキチンリガーゼMDM2から解離して活性化・安定化されることでアポトーシスは誘導される。MDC1は2通りの方法でp53を阻害し、抗アポトーシス活性を示す。まず、MDC1はBRCTドメインを介してp53のN末端に結合し、p53のトランス活性化ドメインを遮断する。また、MDC1はp53のアポトーシス活性に必要なセリン15番残基のリン酸化レベルを低下させることで、p53を不活性化する。肺がん細胞株（A549細胞）で行われた研究では、siRNAによってMDC1タンパク質レベルを低下させることで、遺伝毒性物質に応答したアポトーシスが増加することが示されている。
Title: MDC1 (MDC1)
Section: 機能
Subsection: MDC1の喪失の影響

ヒト細胞でのsiRNAを用いた研究やノックアウトマウスでの研究からは、MDC1タンパク質の阻害や喪失によって細胞・個体レベルでいくつかの欠陥が生じることが示されている。MDC1遺伝子を欠くマウスは野生型マウスよりも小さく、オスは不妊であり、放射線感受性が高く、腫瘍の易罹患性を示す。MDC1ノックアウトマウスの細胞やMDC1をサイレンシングしたヒト細胞では、放射線感受性が高い、S期内チェックポイントやG2/Mチェックポイントを開始することができない、電離放射線照射によるfociの形成を行うことができない、二本鎖切断応答に関与するキナーゼ（ATM、CHK1、CHK2）によるリン酸化が乏しい、相同組換えの欠陥、といった現象が観察される。MDC1をサイレンシングしたヒト細胞では、ランダムなプラスミドの組み込み、アポトーシスの低下、有糸分裂の遅れも観察される。
Title: MDC1 (MDC1)
Section: 相互作用

MDC1は次に挙げる因子と相互作用することが示されている。MDC1は核内でmRNAやポリアデニル化RNAにも結合する。
Title: MDC1 (MDC1)
Section: タンパク質構造

MDC1はN末端からC末端へ次の順にドメインが並んでいる。FHAドメイン - 54番から105番までSDTドメイン - 218番から460番までTQXFドメイン - 699番から768番までPSTドメイン - 1141番から1662番までBRCTドメイン - 1891番から2082番まで
Title: MDC1 (MDC1)
Section: タンパク質構造
Subsection: FHAドメイン

他のDNA損傷応答因子のFHAドメインとは異なり、MDC1のFHAドメインは十分な特性解析がなされていない。二本鎖切断修復、S期内チェックポイントやG2/M期チェックポイントへの関与が示唆されているが、具体的な機構は未解明である。MDC1のFHAドメインは、ATM、CHK2、RAD51などと相互作用すると推測されている。
Title: MDC1 (MDC1)
Section: タンパク質構造
Subsection: SDTドメイン

SDTドメインはリン酸化されている場合にはMRN複合体（MRE11/RAD50/NBS1から構成される）に結合することができ、二本鎖切断が生じたクロマチンに対するMRN複合体の結合の維持を担っている。このドメインはMRN複合体のNBS1とともに、S期内チェックポイントやG2/M期チェックポイントの活性化に必要であるが、チェックポイント制御の分子機構は未解明である。
Title: MDC1 (MDC1)
Section: タンパク質構造
Subsection: TQXFドメイン

TQXFドメインは、スレオニン-グルタミン、そして+3位にフェニルアラニンという配列（TQXFリピート）が4つ存在することによって特徴づけられる。ATMはこのドメインをリン酸化し、RNF8への結合を可能にする。このMDC1-RNF8間の共役は、RNF168、53BP1、BRCA1など他のDNA損傷修復因子のリクルートを促進する。TQXFドメインはG2/M期チェックポイントを適切に通過するために重要であるが、MDC1とRNF8がどのようにチェックポイントを調節しているかは未解明である。
Title: MDC1 (MDC1)
Section: タンパク質構造
Subsection: PSTドメイン

PSTドメインは、プロリン-セリン-スレオニンのリピート配列から構成される。このドメインは相同組換えや非相同末端結合によるDNA修復に関与しているが、損傷DNAの修復を促進する機構は不明である。
Title: MDC1 (MDC1)
Section: タンパク質構造
Subsection: BRCTドメイン

MDC1のBRCTドメインは、損傷クロマチンのγH2AXに直接結合する。BRCTドメインは、リンカー領域を介してC末端に突出したα/βフォールド構造を形成する。このドメインはγH2AX上のモチーフであるグルタミン酸、チロシンが続くリン酸化セリンに選択的に結合する。BRCTドメインは、サイクリンの分解をもたらすE3ユビキチンリガーゼである後期促進複合体（APC/C）にも結合する。また、TOP2Aに結合することで複製終結時のdecatenation checkpointの調節に関与する。このチェックポイントは、姉妹クロマチンが完全に分離するまで細胞周期をG2期に維持する。BRCTドメインはp53とも相互作用し、p53のトランス活性化ドメインを遮断することでp53を阻害するとともに、MDM2によるp53の不活性化を補助する。
Title: MDC1 (MDC1)
Section: 調節

MDC1はAKT1によって間接的にダウンレギュレーションされる。AKT1はmiR-22の発現を活性化し、miR-22はMDC1のmRNAの3'末端を標的として翻訳を阻害する。AKT1の異常な過剰発現は乳がん、肺がん、前立腺がんなどいくつかのがんで観察され、MDC1の産生の低下を引き起こし、ゲノムの不安定化と腫瘍形成能の増加をもたらす。
Title: MDC1 (MDC1)
Section: がんにおける役割

MDC1はがん抑制遺伝子であると推定されている。マウスでのノックアウト研究では、MDC1の喪失による腫瘍発生の増加が示されている。MDC1タンパク質濃度の低下は、乳がんや肺がんの多くで観察される。肺がん細胞株（A549細胞）、食道がん細胞株（TE11、YES2、YES5）、子宮頸がん細胞株（HeLa、SiHa、CaSki）などさまざまなヒトがん細胞株での研究において、siRNAによって内在性MDC1タンパク質濃度を低下させることで抗がん剤（ドキソルビシンやシスプラチン）に対する感受性が高まることが示されている。細胞周期チェックポイント、DNA損傷修復、p53による腫瘍抑制など、がん細胞で異常が生じることが多いいくつかの経路にMDC1は関与しているため、MDC1を標的としたがん治療は強力な放射線増感作用や化学療法増感作用をもたらす可能性がある。
Title: NCAM (Neural cell adhesion molecule)
Section: abstract

NCAM（別名: N-CAM、neural cell adhesion molecule、エヌキャム、神経細胞接着分子）は、神経細胞、グリア細胞、骨格筋細胞、ナチュラルキラー細胞（NK細胞）の細胞表面にある「細胞-細胞接着」を担う細胞接着分子・糖タンパク質である。神経軸索伸長、シナプス可塑性、学習、記憶に機能している。CD56（CD分類）、Leu-19、NKH1と同一分子で、免疫グロブリンスーパーファミリー (immunoglobulin superfamily, IgSF) の一員である。
Title: NCAM (Neural cell adhesion molecule)
Section: 歴史

1908年、米国・ノースカロライナ大学のウィルソン（HV. Wilson）は、色の異なる2種類の海綿を1つ1つの細胞までばらばらにしてから混ぜると、同じ色同士の細胞が集塊を作ることを発見した。この現象を細胞選別と呼ぶ。1955年、米国・ロチェスター大学のドイツ系アメリカ人・ホルトフレーター（Holtfreter）の有名な実験では、黒イモリの予定表皮と白イモリの神経板を、1つ1つの細胞までばらばらにしてから混ぜると、両者は混ざり合って細胞集塊を作るが、細胞集塊の中で1つ1つの細胞は移動し、やがて予定表皮細胞は予定表皮細胞同士、神経板細胞は神経板細胞同士が集まる。つまり、細胞選別の結果、同じ細胞同士を選んで細胞接着する。発生生物学の材料として、ウニやイモリが多用されていたが、1950年代、ニワトリ、マウス、ヒトなどの動物細胞を用いた細胞培養法が確立されていった。米国・シカゴ大学のイスラエル系米国人・モスコーナ（A.Moscona）が、トリプシンなどのタンパク質分解酵素による細胞解離法を開発し、細胞培養法を確立した。継代培養が可能な哺乳類細胞系、細胞株、細胞クローンが次々と樹立された。1950年代後半、モスコーナは、高等動物の培養細胞を用いて、細胞を浮遊状態で旋回培養すると、元の組織に近い細胞の集塊を作ることを発見した。例えば、肝臓からの細胞浮遊液と腎臓からの細胞浮遊液を混合して旋回培養すると、一度、均一な細胞集塊をつくるが、徐々に、肝臓の細胞は肝臓の細胞同士、腎臓の細胞は腎臓の細胞同士と、同種の細胞同士の集塊を作る。これを細胞選別と呼ぶと前述した。一方、同じ種類の細胞だが、異なる動物種だと、均一の細胞集塊を作る（キメラになっている）。例えば、ニワトリの軟骨形成細胞とマウスの軟骨形成細胞の細胞浮遊液を混合して旋回培養すると、均一な細胞集塊をつくり、時間が経過しても、ニワトリ由来細胞とマウス由来細胞に分離することがない。動物組織からバラバラにした細胞を旋回培養すると、接着する。最初に発見された「細胞-細胞接着」を担う細胞接着分子が、ここで扱うNCAM（1976年発見）である。数年遅れて、カドヘリン（1983年発見）も発見された。
Title: NCAM (Neural cell adhesion molecule)
Section: 発見

1970年代後半、米国・ロックフェラー大学のG・M・エデルマンの研究室が、培養細胞系でニワトリの神経網膜の細胞接着を担う分子を探索し、一連の研究を通して、基本的な事項をすべて解明した。1976年。ニワトリの神経網膜細胞を培養し、タンパク質の限定分解で細胞表面のタンパク質断片を得た。そのポリクローナル抗体が細胞‐細胞接着を阻害したので、抗原を細胞接着分子（cell adhesion molecule）と推定し、CAMと命名した。1977年。ニワトリの神経網膜の細胞接着を阻害するポリクローナル抗体の抗原としてCAMを精製した。140kDaのタンパク質だった。1980年。ニワトリの肝細胞の細胞接着を阻害するポリクローナル抗体の抗原として上記のCAMとは別の、68kDaタンパク質を発見した。2つ目のCAMの発見だが、別の分子だから、肝臓 (liver) 由来にちなみ、L-CAM（のちにカドヘリンと判明）と命名した。上記のCAMは神経（neural）由来のため、N-CAMと改名した。
Title: NCAM (Neural cell adhesion molecule)
Section: 構造

1984年、GM・エデルマン研究室は、NCAMのcDNAクローン分離に成功した。しかし、この時、塩基配列を発表できていない。1987年になって、GM・エデルマン研究室は、cDNA塩基配列を発表した。現在、NCAMは免疫グロブリンスーパーファミリー(immunoglobulin superfamily, IgSF)の一員であることがわかっている。27種の選択的スプライシングされたmRNAがあり、多様なアイソフォームがある糖タンパク質である 。以下は、図「NCAMのドメイン構造」と対応されたい。基本的なドメイン構造は以下の通りである。細胞外にN末端があり、ついで、免疫グロブリン (Ig) 様繰返し構造（モジュール：小単位）が5つある免疫グロブリン様ドメイン（Igドメイン）となる。このIgドメインが細胞間の接着や認識を行なう部分で、同親性（ホモフィリック、同じものに親和性が高い）の細胞接着を担う。ついで、フィブロネクチンIII型様ドメイン（FNIIIドメイン）がつづく。このドメインには、フィブロネクチンIII型モジュールが2つ（または1つ）ある。細胞内シグナル伝達を担い神経軸索の伸長を促す。ついで、膜貫通ドメインあるいはGPIアンカー構造となる。そして、細胞質ドメインにいたり、C末端で終わる。図「NCAMのドメイン構造」に、溶性NCAMと、脳に存在する代表的な3つのアイソフォームを示すが、ポイントは、細胞質ドメインが異なる点である。NCAM-180kDa（細胞質ドメインが長い）NCAM-140kDa（細胞質ドメインが短い）NCAM-120kDa（GPIアンカー）溶性NCAM3番目のアイソフォーム「NCAM-120kDa」のGPIは、グリコシルホスファチジルイノシトール（glycosylphosphatidyl inositol）の略で、NCAM-120kDaは、この部分の共有結合で細胞膜に結合している。4番目のアイソフォーム「溶性NCAM」は、細胞膜結合ドメインが欠けており、細胞膜上になく、細胞から分泌される溶性NCAM（soluble NCAM）である。MSDドメイン：2つあるフィブロネクチンIII型モジュールの間に、1987年、37（35？）アミノ酸からなる筋肉細胞に特異的に発現するエキソンが見つかり、MSD (Muscle Specific Domain)ドメインと命名された。脳や神経には発現されない筋肉型のアイソフォームで、分子量が少し大きいNCAM-125、 NCAM-145、NCAM-185をもたらす 。MSDドメインはO-結合型グリコシル化（糖鎖付加）サイトがあり、筋芽細胞の細胞融合を促進する。VASEエキソン：Igドメインの4番目のIgIVモジュールに、1990年、選択的スプライシングを受ける細胞外の30塩基対のエキソンが発見され、VASE (VAriable domain Spliced Exon) エキソンと命名された 。細胞選別では、VASEエキソンがある分子を発現する細胞同士、あるいは、VASEエキソンがない分子を発現する細胞同士が同親性（ホモフィリック、同じものに親和性が高い）の接着をする Igドメインの5番目のIgVモジュールに、翻訳後修飾として、ポリシアル酸（polysialic acid、PSA)の付加が起こるというグリコフォーム（glycoforms）がある。ポリシアル酸が付加すると、同親性の細胞接着能は低下し、細胞移動やがん細胞の浸潤が抑制される。ポリシアル酸は記憶や学習に重要で、酵素・エンドニューラニミダーゼ（endoneuraminidase、EndoN) でポリシアル酸を除去すると、シナプスの伝達効率が増加する長期増強（long-term potentiation:LTP)を駄目にし、シナプスの伝達効率を低下する長期抑圧（long-term  depression:LTD）も駄目にする。
Title: NCAM (Neural cell adhesion molecule)
Section: 遺伝子ノックアウト

NCAM遺伝子を人為的に欠損（ノックアウト）させたマウスを作ると、致死ではなく、成体まで成長し生殖能をもっていた。ただし、脳重量が10％少なく、嗅球の大きさが2/3で、空間学習能、記憶、運動に欠陥があった。分子レベルの仕組みを探ると、脳や神経筋接合部のシナプスの神経伝達物質の放出と回収が遅くなっていた。
Title: NCAM (Neural cell adhesion molecule)
Section: 細胞接着

細胞-細胞を担う細胞接着分子の別のグループにカドヘリンがあるが、カドヘリンの細胞接着はCa＋＋に依存する。一方、ここで扱うNCAMを代表とする免疫グロブリンスーパーファミリー(immunoglobulin superfamily)はCa＋＋に依存しない。Ca＋＋があってもなくても接着する。NCAMは、同親性（ホモフィリック、同じものに親和性が高い）の細胞接着分子である。相手の細胞の細胞表面（トランス結合）の同じNCAMと結合する。あるいは、1つの細胞の同じNCAM同士とも結合する（シス結合）。トランス結合では、IgドメインのIgIとIgIIが逆平行で結合する。シス結合では、IgIとIgII、IgIとIgIIIが結合する。シス結合が起こることで1つの細胞の細胞表面にNCAMの集団が形成される。
Title: NCAM (Neural cell adhesion molecule)
Section: 応用・医薬品

がんの診断・・・病理解剖の分野で病理医は、CD56（NCAM）の抗体を用いた 免疫組織化学 で、がんの診断をする。正常・・・染色されたら正常なのは、ナチュラルキラー細胞（NK細胞）、活性化 T細胞、  脳、 小脳、 神経内分泌細胞 。がん・・・染色されたらがんなのは、多発性骨髄腫, 骨髄性白血病, 神経内分泌腫瘍、腎芽腫（ウィルムス腫瘍）、 神経芽腫、悪性リンパ腫,、膵腺房細胞癌、 褐色細胞腫、 傍神経節腫、 小細胞肺癌、ユーイング肉腫。抗がん剤・・・NCAMは正常組織に発現しているが、強く発現しているがん組織では、NCAM抗体の抗がん剤が開発されている。NCAM抗体に細胞毒のメイタンシン（maytansine）DM1を組み込んだhuN901-DM1が、米国・マサチューセッツ州のイミューノゲン（ImmunoGen）社で小細胞肺がんの治療薬として開発された。2007年、第II相の臨床研究では、副作用が許容でき治療に有望に思えた。しかし、2013年8月、イミューノゲン社のサイトでIMGN901（huN901-DM1）  を見ても、第II相のままで認可された治療薬になっていない。抗がん剤・・・NCAMを用いたドラッグデリバリーシステム抗がん剤が開発されている。頭が良くなる薬・・・NCAMは脳の記憶や学習に関係している。NCAMのミメティックス（模倣薬)として、IgIIモジュールとIgIIIモジュールに結合するデカペプチド（DVRRGIKKTD、10アミノ酸）が2010年に合成され、プラネキシン（plannexin）と命名された。海馬神経の初代細胞の神経軸索を伸長し、ラットの空間認識を増強した。
Title: グリピカン3 (Glypican 3)
Section: abstract

グリピカン3（英: glypican 3、GPC3）は、ヒトではGPC3遺伝子にコードされるタンパク質である。GPC3遺伝子はX染色体（Xq26）に位置し、最も一般的なアイソフォーム（アイソフォーム2、NP_004475）は580アミノ酸からなり約70 kDaである。アイソフォーム1（NP_001158089）、アイソフォーム3（NP_001158090）、アイソフォーム4（NP_001158091）と呼ばれる3つの選択的スプライシングアイソフォームが検出されている。
Title: グリピカン3 (Glypican 3)
Section: 構造と機能

GPC3遺伝子は約70 kDaの前駆体コアタンパク質をコードし、フーリンによる切断によって約40 kDaのN末端サブユニットと約30 kDaのC末端サブユニットが作り出される。哺乳類では6種類のグリピカンが同定されている。グリピカンは細胞表面のヘパラン硫酸プロテオグリカンで、膜に結合したタンパク質コアにいくつかのヘパラン硫酸鎖が結合している。グリピカンなどのGRIPS（glypican-related integral membrane proteoglycan family）と呼ばれるプロテオグリカンファミリーのメンバーは、GPIアンカーを介して細胞膜へ固定されたコアタンパク質を含んでいる。こうしたタンパク質は細胞分裂の制御や成長調節に関与している可能性がある。GPC3はWntとFrizzledの双方と結合し、下流のシグナル伝達を開始する複合体を形成する。WntはGPC3のIdoA2S（2-O-sulfo-α-L-iduronic acid）とGlcNS6S（2-deoxy-2-sulfamido-α-D-glucopyranosyl-6-O-sulfate）を含むヘパラン硫酸構造を認識し、GlcNS6S3Sへの3-O-硫酸化によって結合は大きく強化される。GPC3のコアタンパク質はWntの共受容体として機能している可能性がある。GPC3のN末端領域のシステインリッチドメインには、Wnt3aと相互作用する疎水的な溝が同定されている。HN3ナノボディを用いてGPC3のWnt結合ドメインをブロックすることで、Wntによる活性化を阻害することができる。
Title: グリピカン3 (Glypican 3)
Section: 疾患との関係

GPC3遺伝子の欠失変異は、シンプソン・ゴラビ・ベーメル症候群と関係している。
Title: グリピカン3 (Glypican 3)
Section: 診断における利用

グリピカン3に対する免疫染色は硬変肝の肝細胞がんと異形成との鑑別に有用である。抗グリピカン3抗体によって肝細胞がんは染色されるが、異形成や肝硬変は染色されない。YP7マウスモノクローナル抗体を用いることで、GPC3のタンパク質発現は肝細胞がんで見られるものの、正常な肝臓や胆管細胞がんではみられないことが検出される。YP7のヒト化抗体が作製されており、'hYP7'という名称がつけられている。GPC3は悪性黒色腫、卵巣明細胞がん、卵黄嚢腫、神経芽細胞腫、肝芽腫、腎芽腫や他の腫瘍でもより低いレベルで発現している。しかし、肝細胞がん以外の腫瘍において、GPC3の診断ツールとしての重要性は明らかではない。
Title: グリピカン3 (Glypican 3)
Section: 治療標的としての可能性

GPC3は肝臓がんの治療標的として有望である。GPC3やYP7など、いくつかの抗GPC3抗体治療薬が開発されている。NIHの国立がん研究所（NCI）のMitchell Hoの研究室はハイブリドーマ技術を利用し、GPCのC末端領域を認識するYP7や他のマウスモノクローナル抗体を単離した。これらの抗体は臨床応用のためにヒト化が行われている（hYP7など）。また、Hoの研究室はファージディスプレイ技術を用いて、GPC3のN末端領域を標的にしたヒト単一ドメイン抗体（'human nanobody'）HN3や、GPC3のヘパラン硫酸部分を標的にしたヒトモノクローナル抗体HS20を同定している。HN3とHS20はどちらも肝臓がん細胞のWntシグナリングを阻害する。HN3をベースにした免疫毒素、hYP7をベースにした抗体薬物複合体、YP7とGC33に由来する二重特異性T細胞誘導抗体（BiTE）が肝臓がんの治療へ向けて開発が行われている。GC33、hYP7、HN3をベースにしたキメラ抗原受容体T細胞（CAR-T）療法も肝臓がんの治療へ向けてさまざまな開発段階にある。異種移植または同所性移植された肝臓腫瘍を持つマウスにおいて、CAR（hYP7）T細胞はGPC陽性がん細胞を消失させた。この作用はおそらくパーフォリンとグランザイムを介したアポトーシスの誘導またはWntシグナルの低下によって行われていると考えられる。
Title: WNT3A (WNT3A)
Section: abstract

WNT3A（Wnt family member 3A）は、ヒトではWNT3A遺伝子にコードされるタンパク質である。WNT遺伝子ファミリーは、分泌型シグナル伝達タンパク質をコードする、構造的に関連した遺伝子から構成される。これらのタンパク質は、組織の恒常性、胚発生、疾患に重要である。
Title: WNT3A (WNT3A)
Section: シグナル伝達と関連遺伝子

WNT3Aは、配列と機能の双方でWNT3ときわめて関連性が高い。WNT3AとWNT3はどちらも主にβ-カテニン/Tcf経路を介してシグナルを伝達する。多くの脊椎動物で、WNT3A遺伝子はWNT9A遺伝子とゲノム上で並んで位置している。同様に、WNT3遺伝子はWNT9B遺伝子と並んで位置している。WNT9AとWNT9Bはβ-カテニン/Tcf経路を介してシグナルを伝達するが、WNT3AとWNT3のように同じ細胞過程に関係した役割を果たしているわけではない。
Title: WNT3A (WNT3A)
Section: 疾患における役割

ヒトでは、WNT3Aは特定の遺伝疾患とは関係していない。Wnt-3aに遺伝的変異を抱えるマウスは胚発生初期に致死となり、沿軸中胚葉の形成過程に欠陥が生じる。WNT3Aは腫瘍誘発性のβ-カテニン/Tcf経路を促進するため、特定の細胞集団で発現した際にはがんを引き起こす。
Title: WNT3A (WNT3A)
Section: 胚発生における役割

胚発生とは、ボディプランを形成する過程である。脊椎動物モデル系での研究から、ヒトの解剖学的構造における特定の遺伝子の役割を推測することができる。WNT3Aは次に挙げる過程と関係している。
Title: WNT3A (WNT3A)
Section: 胚発生における役割
Subsection: 胴体

WNT3Aは、胴体領域の神経、筋肉、骨、軟骨を形成する多能性幹細胞集団に対してパターン形成を行う。WNT3Aはこれらの多能性幹細胞に対し、神経ではなく、筋肉、骨、軟骨の前駆細胞を形成するように指示を出す。また、WNT3AはNotch経路も調節し、正常な胴体発生に必要な分節時計（segmentation clock）を制御する。
Title: WNT3A (WNT3A)
Section: 胚発生における役割
Subsection: 左右パターン形成

WNT3Aは、左側シグナルの決定因子であるNODAL遺伝子を活性化するシグナル伝達経路に関与する。
Title: WNT3A (WNT3A)
Section: 胚発生における役割
Subsection: 結腸

消化管の結腸部分の形成はWNT3Aに完全に依存しており、WNT3Aは結腸前駆細胞の成長を選択的に引き起こす。
Title: WNT3A (WNT3A)
Section: 胚発生における役割
Subsection: 神経堤

WNT3Aは初期胚発生時に神経堤細胞を増殖させる。
Title: WNT3A (WNT3A)
Section: 胚発生における役割
Subsection: 血液細胞

WNT3Aは造血幹細胞の自己複製を促進する。WNT3Aは骨髄細胞の発生に必要であるがB細胞の発生には必要なく、また未熟胸腺細胞の分化に影響を与える。
Title: WNT3A (WNT3A)
Section: 胚発生における役割
Subsection: 海馬

WNT3Aは脳の海馬の形成に必要である。
Title: WNT3A (WNT3A)
Section: 胚発生における役割
Subsection: 歯

WNT3Aは歯髄幹細胞の幹細胞性を促進する。
Title: LRP5 (LRP5)
Section: abstract

LRP5（low-density lipoprotein receptor-related protein 5）は、ヒトではLRP5遺伝子にコードされるタンパク質である。LRP5は古典的Wnt経路に関与するLRP5/LRP6/Frizzled受容体群の重要な構成要素である。LRP5の変異は骨量の大きな変化を引き起こす場合がある。機能喪失型変異は骨粗鬆症・偽性神経膠腫症候群（骨量の低下）の原因となり、機能獲得型変異は骨量の劇的な増加の原因となる。
Title: LRP5 (LRP5)
Section: 構造

LRP5は膜貫通型LDL受容体タンパク質であり、LRP6と同様の構造を持つ。これらのタンパク質は全長約1600アミノ酸のうち、約85%が細胞外に位置する。N末端には4つのβプロペラモチーフと4つのEGF様リピートが交互に並んでいる。LRP5やLRP6に結合する細胞外リガンドの大部分はβプロペラ部分に結合する。22アミノ酸からなる領域が細胞膜を横断する1回膜貫通タンパク質であり、207アミノ酸からなる領域が細胞内に位置する。
Title: LRP5 (LRP5)
Section: 機能

LRP5はLRP6やFrizzledタンパク質ファミリーのメンバーと共に補助受容体として機能し、Wntタンパク質によるシグナルを古典的Wnt経路を介して伝達する。このタンパク質は骨格筋の恒常性に重要な役割を果たす。
Title: LRP5 (LRP5)
Section: 転写

LRP5遺伝子のプロモーターには、KLF15とSP1の結合部位が存在する。さらに、LRP5遺伝子の5'領域には4つのRUNX2結合部位が存在する。LRP5はマウスとヒトでTPH1の発現を阻害することが示されている。TPH1は十二指腸の腸クロム親和性細胞におけるセロトニン生合成の律速段階酵素であり、血漿中の過剰なセロトニンは骨形成の阻害をもたらす。一方、マウスではLrp5が直接骨に影響を与えることを示す研究もある。
Title: LRP5 (LRP5)
Section: 相互作用

LRP5はAXIN1と相互作用することが示されている。古典的Wntシグナルは、Frizzled受容体とLRP5/6補助受容体を介して、GSK3BのSer9のリン酸化に依存しない活性をダウンレギュレーションする。LRP5やLRP6の欠乏による古典的Wntシグナルの低下は、p120-カテニンの分解を引き起こす。
Title: LRP5 (LRP5)
Section: 臨床的意義

LRP5の機能喪失変異が骨粗鬆症・偽性神経膠腫症候群を引き起こすことが判明したことで、Wntシグナル伝達経路は骨の発生と関連付けられた。その直後、LRP5の機能獲得型変異が骨量の増加を引き起こすることが2つの研究で報告された。多くの骨密度関連疾患がLRP5遺伝子の変異によって引き起こされる。LRP5を介した骨の成長が、骨で直接行われているのか、腸を介したものであるのかに関しては議論がある。現在のデータの大部分は、骨量は骨細胞を介してLRP5によって制御されているという考えを支持している。マウスにおいてもLrp5の同じ機能獲得型変異によって、骨量の増加がみられる。この高骨量は、変異が四肢または造骨系統細胞でのみ生じた場合に維持される。骨におけるメカノトランスダクションはLRP5を介して行われ、骨細胞でのみLRP5が除去された場合には抑制される。LRP5に結合してWntシグナル伝達を阻害する骨細胞特異的タンパク質スクレロスチンを標的とした骨粗鬆症の臨床試験では、有望な結果が得られている。マウスとヒトで検証されている他のモデルでは、LRP5は十二指腸の腸クロム親和性細胞において、骨形成を調節する分子であるセロトニンの生合成の律速段階酵素TPH1の発現を阻害することで骨形成を制御するとされ、血漿中の過剰なセロトニンは骨形成の阻害をもたらす。他の研究では、さまざまなTPH1阻害剤は血中や腸のセロトニン値を低下させるものの、骨量や骨形成マーカーには影響を与えないことが報告されている。LRP5は網膜血管系の発生に必須である可能性があり、毛細血管の成熟に関与している可能性がある。LRP5遺伝子の変異は家族性滲出性硝子体網膜症の原因ともなる。グリア由来の細胞外リガンドNorrinは、発生中の内皮細胞表面の膜貫通受容体Frizzled4、補助受容体LRP5、補助的な膜タンパク質TSPAN12に作用し、内皮の成長と成熟を調節する転写プログラムを制御する。Lrp5ノックアウトマウスはカイロミクロンレムナントの肝クリアランスの低下のため、高脂肪食時に血漿中コレステロール値が上昇する。通常食で飼養された場合には、Lrp5欠損マウスは細胞内のATPとCa2+の顕著な低下を伴う耐糖能異常とグルコース応答性インスリン分泌の異常を示す。Lrp5欠損膵島ではグルコースに応答したIP3産生も低下しており、これはおそらくグルコース検知に関与するさまざまな遺伝子転写産物の顕著な減少によって引き起こされている。Lrp5欠損膵島ではWnt3a刺激によるインスリン分泌も見られない。これらのデータはWnt-LRP5シグナル伝達が膵島におけるグルコース応答性インスリン分泌に寄与していることを示唆している。変形性関節症の軟骨細胞では、β-カテニンのmRNAの発現の大きなアップレギュレーションによってWnt/β-カテニン経路が活性化されている。変形性関節症の軟骨では、正常な軟骨と比較して、LRP5のmRNAの発現も大きくアップレギュレーションされており、発現はビタミンDによってさらに増加する。LRP5に対するsiRNAを用いてLRP5の発現を遮断すると、MMP13のmRNAとタンパク質の発現が大きく低下する。ヒトの変形関節症におけるLRP5の異化作用は、Wnt/β-カテニン経路によって媒介されているようである。クルクミンはLRP5のmRNAの発現を増加させる。LRP5の変異は多発肝嚢胞症の原因となる。
Title: BAD_(タンパク質) (Bcl-2-associated death promoter)
Section: abstract

BAD（BCL2 associated agonist of cell death）はBcl-2ファミリーのアポトーシス促進性のメンバーであり、アポトーシスの開始に関与している。BADはBcl-２ファミリーの中でも、BH3-onlyファミリーのメンバーである。BADは他の多くのBcl-2ファミリーのメンバーと異なり、ミトコンドリア外膜や核膜への標的化を行うC末端の膜貫通ドメインを持たない。活性化後は、抗アポトーシスタンパク質とヘテロ二量体を形成することで、それらによるアポトーシスの停止を防ぐ。