shintaro-ozaki/entity-explanation huggingface dataset:
Title: オステオポンチン (Osteopontin)
Section: 臨床的重要性
Subsection: 癌

オステオポンチンがIL-17産生を促進することが示されており、肺癌、乳癌、結腸直腸癌、胃癌、卵巣癌、甲状腺乳頭癌、悪性黒色腫、胸膜中皮腫などの様々な癌で過剰発現している他、糸球体腎炎および尿細管間質性腎炎の両方に寄与している。また、動脈内のアテローム斑に認められる。従って、血漿オステオポンチン濃度の操作は、自己免疫疾患、癌転移、骨粗鬆症、およびある種のストレスの治療に有用であろうと思われる。オステオポンチンはPDAC（膵臓腺癌）の病勢進行に関与している。PDACでは3つのスプライス変異が発現し、オステオポンチン-aはほぼ全てのPDACで発現する他、オステオポンチン-bの発現は生存率と相関し、オステオポンチン-cの発現は転移病変と相関する。PDACではオステオポンチンが交互にスプライシングされた形で分泌されるため、腫瘍特異的、病期特異的な標的設定が可能である。PDACにおけるオステオポンチンシグナル伝達の正確なメカニズムは不明であるが、オステオポンチンはCD44およびインテグリンと結合し、腫瘍の進行や補体阻害などのプロセスを引き起こす。オステオポンチンはまた、血管内皮増殖因子（VEGF）とマトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）の放出を誘発することによって転移を促進するが、これはオステオポンチンをノックダウンすることによって抑制される。この過程はニコチンによっても刺激され、喫煙者が膵癌リスクを上昇させるメカニズムとして提唱されており、膵癌のマーカーとして研究されている。オステオポンチンは、膵管内乳頭粘液性腫（IPMN）や切除可能な（初期の）PDACと膵炎との鑑別において、CA19-9よりも優れていることが判明している。hu1A12などの抗オステオポンチン抗体は、in vivo 試験で転移を抑制し、抗VEGF抗体ベバシズマブとの混用(併用?)でも転移を抑制した。少なくとも1つの臨床試験では、腫瘍内低酸素状態のマーカーとしてのオステオポンチンの使用が検討されている。しかし、このマーカーは比較的未解明のままである。オステオポンチンは過剰な瘢痕形成にも関与しており、その影響を抑制するゲルが開発された。オステオポンチンを阻害する抗オステオポンチンモノクローナル抗体薬AOM1は、非小細胞肺癌（NSCLC）のマウスモデルにおいて、大きな転移性腫瘍の進行を阻止することが期待された。オステオポンチンは転移を促進し、癌のバイオマーカーとして使用される可能性があるが、最新の研究では、腫瘍の発生過程において、この分子が自然免疫細胞集団を保護する機能があることが新たに報告された。特に、最適な免疫機能を持つナチュラルキラー（NK）細胞のプールを維持することは、がん腫瘍形成に対する宿主の防御にとって極めて重要である。米国科学アカデミー紀要に掲載された研究によれば、iOPNは機能的なNK細胞の増殖を維持するために不可欠な分子である。iOPNが欠乏すると、正常なNK細胞質を維持できなくなり、サイトカインIL-15による刺激後に細胞死が増加する。オステオポンチン欠乏NK細胞は免疫応答の収縮期をうまく通過できず、その結果、長寿命NK細胞の増加が損なわれ、腫瘍細胞に対する応答に欠陥が生じる。さらに、形質細胞様樹状細胞（pDC）は悪性黒色腫を防止し、この効果はI型IFNによって媒介される。Journal of Cell Biology 誌掲載の研究により、オステオポンチン蛋白質の特異的断片（SLAYGLR）が、pDCを悪性黒色腫の発生から保護するためにより“適合”させ得ることが示された。これは、MyD88遺伝子非依存性で、PI3K/mTOR/IRF3経路を介して作動する新規のα4インテグリン/IFN-β軸の活性化によって実現される。
Title: オステオポンチン (Osteopontin)
Section: 臨床的重要性
Subsection: 心不全

オステオポンチンは正常な状態ではほとんど発現しないが、心臓の機能が低下すると急速に蓄積する。特に、心筋梗塞後のリモデリングにおいて中心的な役割を果たしており、肥大型心筋症（HCM）や拡張型心筋症（DCM）では劇的に発現が上昇する。一旦増加すると、血管新生、サイトカインの局所産生、筋線維芽細胞の分化、細胞外マトリックスの沈着の増加、心筋細胞の肥大など、心筋の広範な生理的変化を惹起する。これらを総合すると、心臓の構造がリモデリングされ、実質的に心臓の正常な機能が低下し、心不全のリスクが増加する。
Title: オステオポンチン (Osteopontin)
Section: 臨床的重要性
Subsection: パーキンソン病

オステオポンチンは酸化・ニトロソ化ストレス、アポトーシス、ミトコンドリア機能障害、興奮毒性に関与しており、これらはパーキンソン病（PD）の病態にも関与している。PD患者の血清および脳脊髄液中のオステオポンチン濃度を調べたところ、PD患者では体液中のオステオポンチン濃度が上昇していることが示された。
Title: オステオポンチン (Osteopontin)
Section: 臨床的重要性
Subsection: 筋疾患および疼痛

オステオポンチンがデュシェンヌ型筋ジストロフィーのような骨格筋疾患において多くの役割を果たしていることを示唆する証拠が蓄積されつつある。オステオポンチンは、筋ジストロフィーや傷害を受けた筋の炎症環境の構成要素として報告されており、また、老化した筋ジストロフィーマウスの横隔膜筋の瘢痕化を増加させることも示されている。最近の研究で、オステオポンチンがデュシェンヌ型筋ジストロフィー患者の重症度を決定する因子であることが判明した。この研究では、低濃度のオステオポンチン発現を引き起こすことが知られているオステオポンチン遺伝子プロモーターの変異が、デュシェンヌ型筋ジストロフィー患者における歩行や筋力喪失までの年齢の低下と関連していることが明らかにされた。
Title: オステオポンチン (Osteopontin)
Section: 臨床的重要性
Subsection: 変形性股関節症

特発性変形性股関節症患者では、血漿中オステオポンチン濃度の上昇が観察されている。さらに、血漿中オステオポンチン濃度と疾患の重症度との相関も指摘されている。
Title: オステオポンチン (Osteopontin)
Section: 臨床的重要性
Subsection: 受精卵の着床

オステオポンチンは着床時に子宮内膜細胞に発現する。卵巣によるプロゲステロンの産生により、オステオポンチンは着床を補助するために大幅に上方制御される。子宮内膜は脱落膜化を受ける必要があり、この過程では、子宮内膜が着床の準備をするために変化し、胚の付着に繋がる。子宮内膜には、胚が付着するのに最適な環境を作り出すために分化する間質細胞が存在する。オステオポンチンは間質細胞の増殖と分化に不可欠な蛋白質であり、αvβ3受容体に結合して接着を助ける。オステオポンチンは脱落膜化とともに、最終的に初期胚の着床を成功に導く。OPN遺伝子がノックアウトされると、母体-胎児間の接着が不安定になる。
Title: ジヒドロ葉酸レダクターゼ (Dihydrofolate reductase)
Section: abstract

ジヒドロ葉酸レダクターゼ(dihydrofolate reductase、DHFR)は、NADPHを電子供与体としてジヒドロ葉酸をテトラヒドロ葉酸に還元する酵素である。ヒトではDHFR遺伝子にコードされている。
Title: ジヒドロ葉酸レダクターゼ (Dihydrofolate reductase)
Section: 機能

ジヒドロ葉酸レダクターゼはジヒドロ葉酸をテトラヒドロ葉酸へ変換する。テトラヒドロ葉酸はプリン類、チミジル酸およびいくつかのアミノ酸のde novo合成に必要なメチル基輸送体である。
Title: 神経ペプチドY (Neuropeptide Y)
Section: abstract

神経ペプチドY（しんけいペプチドY、ニューロペプチドY、neuropeptide Y, NPY）は脳と自律神経系で見つかった36のアミノ酸から成るペプチド神経伝達物質で、ノルアドレナリン作動性ニューロンの血管収縮効果を増大させる。脳中のニューロンと体の他の分泌細胞により作られた神経ペプチドYは、エネルギー収支の調整、記憶と学習、そして、てんかんなどの脳の多くの生理学的な過程に関連する。長時間コルチゾールホルモンが放出された時の作用（苦しみからくるストレスに耐えるために緊張状態にする）を抑制する効果があり、副腎皮質から放出されるデヒドロエピアンドロステロン（DHEA）と共に苦しみの感覚を低下させる効果をもっている。つまり、コルチゾールによって体内の緊張状態が続くと、NPYなどが放出され、苦しみを忘れさせる瞬間が増えてくる。
Title: アディポネクチン (Adiponectin)
Section: abstract

アディポネクチン（Adiponectin、GBP-28、apM1、AdipoQ、Acrp30）は、脂肪細胞から分泌される分泌蛋白である。
Title: アディポネクチン (Adiponectin)
Section: 性質・特徴

血中濃度は一般的なホルモンに比べて桁違いに多く、μg/mlオーダーに達する。作用としては、インスリン受容体を介さない糖取り込み促進作用、脂肪酸の燃焼、細胞内の脂肪酸を減少してインスリン受容体の感受性を上げる作用、肝臓のAMPキナーゼを活性化させることによるインスリン感受性の亢進、動脈硬化抑制、抗炎症、心筋肥大抑制など、多彩である。受容体にはAdipoR1、AdipoR2、T-Cadherinなどが報告されている。血中アディポネクチン濃度は内臓脂肪量に逆相関する。そのメカニズムは不明な点が多いが、一部は肥満脂肪組織で増加するTNF-αなどによるものと考えられている。低炭水化物食でアディポネクチンが増加するという報告がある。骨格筋においてアディポネクチンは受容体に結合し、AMPキナーゼを活性化して、通常はインスリンにしか反応しないインスリン感受性のグルコーストランスポーターであるGLUT4を膜の表面へ移動させ、グルコースを取り込む作用があるといわれている。運動の結果によりアデノシン一リン酸（AMP、アデニル酸）が増加することが知られているが、このAMPがAMPキナーゼを活性化する経路と同じである。つまり、アディポネクチンは、インスリンの作用を介さずに、運動効果とほとんど類似のグルコースを取り込む作用を示すことになる。AdipoR1とAdipoR2の同定論文については研究不正があるという告発が2016年になされたが、掲載誌にすでに修正公告を出しているという理由によって調査対象から外された。AdipoR1とAdipoR2の同定論文の責任著者である門脇孝は、2016年に出版した自伝において、AdipoR1やAdipoR2は部下の山内敏正が清水孝雄の研究室に出入りして同定してきたものであり、最初は門脇自身がアディポネクチンの受容体であることが信じられなかったが、今はT-Cadherinより正当な受容体と考えられると主張している。AdipoR1とAdipoR2についての研究報告にみられる混乱については、2019年に出版されたJournal of Lipid Research誌の論文の第一段落において解説がなされている。
Title: フェニルアラニンヒドロキシラーゼ (Phenylalanine hydroxylase)
Section: abstract

フェニルアラニンヒドロキシラーゼ（Phenylalanine hydroxylase、PAH、EC 1.14.16.1）は、フェニルアラニンの芳香環にヒドロキシル基を付加させチロシンを合成する酵素である。別名、フェニルアラニン 4-モノオキシゲナーゼ、フェニルアラニナーゼ、フェニルアラニン 4-ヒドロキシラーゼ。フェニルアラニンヒドロキシラーゼは、過剰なフェニルアラニンを変換する代謝経路の律速酵素である。酵素反応における他の基質は酸素とテトラヒドロビオプテリンである。テトラヒドロビオプテリンはプテリジンのような酸化還元生化学因子として知られる。
Title: フェニルアラニンヒドロキシラーゼ (Phenylalanine hydroxylase)
Section: 臨床での重要性

突然変異によるフェニルアラニンヒドロキシラーゼの活性低下はフェニルケトン尿症（PKU）の原因となる。
Title: フェニルアラニンヒドロキシラーゼ (Phenylalanine hydroxylase)
Section: 関連する酵素

フェニルアラニンヒドロキシラーゼは次の2種の酵素と密接に関係している。トリプトファンヒドロキシラーゼ（EC 1.14.16.4） - 脳と消化器でのセロトニン濃度をコントロール。チロシンヒドロキシラーゼ（EC 1.14.16.2） - 脳と副腎髄質でのドーパミンとアドレナリンおよびノルアドレナリンの濃度をコントロール。3種の酵素は相同であり、同じ古代ヒドロキシラーゼから進化したと考えられている。
Title: フェニルアラニンヒドロキシラーゼ (Phenylalanine hydroxylase)
Section: 構造

フェニルアラニンヒドロキシラーゼは4個のサブユニットからなる四量体化合物であるが、4個のサブユニットはすべて同じものである。それぞれのサブユニットは調節ドメイン、触媒ドメイン、そして四量体化ドメインの3個のドメインで構成されている。調節ドメインは約115のアミノ酸から成り、サブユニットのアミノ末端に一番近い。触媒ドメインはその次の約300のアミノ酸から成り、酵素の触媒活性のすべてを担う。四量体化ドメインは残りのアミノ酸によって構成され、コイルドコイルを形成しロイシンジッパーによってホロ酵素の四量体構造を保持している。フェニルアラニンヒドロキシラーゼは触媒活性に必要なサブユニットごとに鉄原子が1個ずつ含まれている。
Title: プロオピオメラノコルチン (Proopiomelanocortin)
Section: abstract

プロオピオメラノコルチン(英: Pro-opiomelanocortin, POMC)は、241個のアミノ酸残基からなるポリペプチド前駆体。285個のアミノ酸残基からなるポリペプチドのプレプロオピオメラノコルチン(pre-POMC)から作られる。pre-POMCの翻訳後プロセッシングにて44個のアミノ酸残基のシグナルペプチド配列が切除されPOMCとなる。POMC遺伝子は、2p23.3 染色体に位置する。
Title: プロオピオメラノコルチン (Proopiomelanocortin)
Section: POMC産生

POMCは次の組織で産生されるが、主に産生されるのは下垂体の前葉と中葉である。脳下垂体前葉の副腎皮質刺激ホルモン産生細胞下垂体中葉のメラニン細胞刺激ホルモン産生細胞視床下部弓状核にある約3000個の神経細胞視床下部背内側核および脳幹にある少数の細胞皮膚のメラニン細胞
Title: プロオピオメラノコルチン (Proopiomelanocortin)
Section: 翻訳後プロセッシング

右図(POMCの切断)を参照pre-POMCは、スブチリシン(英)様プロホルモン変換酵素による切断を経由して組織特異的な翻訳後プロセッシングを受ける。POMCのプロセッシングにはグリコシル化、アセチル化、タンパク質分解性の切断がある。ただし、タンパク質分解酵素が切断する箇所は組織特異的である。例えば、POMCが下垂体前葉の副腎皮質刺激ホルモン産生細胞において産生されると、4ヶ所切断されて副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)とβ-リポトロピン(英)となる。POMC内には、この他に少なくとも８つの切断可能な箇所があり、組織や変換酵素によって次に示す最大10の活性ペプチドが産生されうる。N-Terminal Peptide of Proopiomelanocortin(英) (NPP, or pro-γ-MSH)γ-メラニン細胞刺激ホルモン (γ-MSH)副腎皮質刺激ホルモン (ACTH)α-メラニン細胞刺激ホルモン (α-MSH)Corticotropin-like Intermediate Peptide(英) (CLIP)β-リポトロピン(英) (β-LPH)γ-リポトロピン(英) (γ-LPH)β-メラニン細胞刺激ホルモン (β-MSH)β-エンドルフィンメチオニン-エンケファリン切断箇所は、Arg-Lys, Lys-Arg あるいは Lys-Lys配列からなり、POMCペプチドのプロセッシングを行う酵素には、プロホルモン変換酵素1(英) (PC1)プロホルモン変換酵素2(英) (PC2)Carboxypeptidase E (英)(CPE)peptidyl α-amidating monooxygenase(英) (PAM)N-acetyltrasferase(英) (N-AT)prolylcarboxypeptidase(英) (PRCP)がある。
Title: 増殖細胞核抗原 (Proliferating cell nuclear antigen)
Section: abstract

増殖細胞核抗原（ぞうしょくさいぼうかくこうげん、英: proliferating cell nuclear antigen、略称: PCNA）は、真核生物細胞においてDNAポリメラーゼδのプロセシビティ因子として作用するDNAクランプであり、DNA複製に必要不可欠である。PCNAはホモ三量体を形成し、DNAを取り囲むことでプロセシビティを高め、DNA複製、DNA修復、クロマチンリモデリング、エピジェネティクスに関与するタンパク質をリクルートするための足場として機能する。多くのタンパク質は、PIP（PCNA-interacting peptide）ボックスとAPIM（AlkB homologue 2 PCNA interacting motif）という2つのPCNA相互作用モチーフを介してPCNAと相互作用する。PIPボックスを介してPCNAに結合するタンパク質が主にDNA複製に関与しているのに対し、APIMを介してPCNAに結合するタンパク質は主に遺伝毒性ストレスとの関係で重要である。
Title: 増殖細胞核抗原 (Proliferating cell nuclear antigen)
Section: 機能

PCNA遺伝子にコードされるPCNAタンパク質は核内に存在し、DNAポリメラーゼδ（Pol δ）のコファクターである。PCNAはホモ三量体の形で機能し、DNA複製時にリーディング鎖合成のプロセシビティの向上を補助する。また、DNA損傷に応答してPCNAはユビキチン化され、RAD6依存的DNA修復経路に関与する。この遺伝子には同一のタンパク質をコードする2種類の転写産物が見つかっている。この遺伝子の偽遺伝子が4番染色体とX染色体に存在する。
Title: 増殖細胞核抗原 (Proliferating cell nuclear antigen)
Section: DNA合成時における核内での発現

PCNAはもともと、細胞周期のDNA合成期（S期）に細胞核で発現している抗原として同定された。タンパク質の配列の一部が解析され、それをもとにcDNAクローンが単離された。PCNAはPol δのDNAへの保持を補助する。PCNAは複製因子C（RFC）の作用によってDNAへのクランプを形成する。RFCはAAA+ファミリーのATPアーゼのヘテロ五量体型のメンバーである。PCNAの発現は、転写因子E2Fを含む複合体の制御下にある。
Title: 増殖細胞核抗原 (Proliferating cell nuclear antigen)
Section: DNA修復における役割

DNAポリメラーゼδやεはDNA修復時に除去された損傷DNA鎖の再合成に関与しているため、PCNAはDNA合成とDNA修復の双方に重要である。PCNAは複製後修復（PRR）と呼ばれるDNA損傷トレランス経路にも関与している。PRRには2つのサブ経路が存在し、損傷乗り越え（translesion）経路は損傷したDNA塩基を活性部位に取り込むことができる特殊なDNAポリメラーゼによって行われ（通常の複製ポリメラーゼは停止してしまう）、鋳型乗り換え（template switch）経路では相同組換え装置のリクルートによって損傷部位の迂回が行われると考えられている。PCNAはこれらの経路の活性化や、どちらの経路が利用されるかの選択に重要である。PCNAはユビキチン化による翻訳後修飾が行われる。PCNAのリジン164番のモノユビキチン化は損傷乗り越え経路を活性化する。このモノユビキチンに対して非典型的なリジン63番連結型のポリユビキチン化が行われると、鋳型乗り換え経路が活性化されると考えられている。さらに、PCNAのリジン164番（と程度は低いもののリジン127番）のSUMO化は鋳型乗り換え経路を阻害する。SUMO化されたPCNAはSrs2と呼ばれるDNAヘリカーゼをリクルートし、相同組換えの開始に重要なRad51ヌクレオタンパク質フィラメントを破壊することでこの拮抗的な作用を示す。
Title: 増殖細胞核抗原 (Proliferating cell nuclear antigen)
Section: 相互作用

PCNAには、DNAポリメラーゼ、クランプローダー、フラップエンドヌクレアーゼ、DNAリガーゼ、トポイソメラーゼ、ライセンス化因子、E3ユビキチンリガーゼ、E2 SUMO結合酵素、ヘリカーゼ（ATPアーゼ）、ミスマッチ修復酵素、塩基除去修復酵素、ヌクレオチド除去修復酵素、ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ、ヒストンシャペロン、クロマチンリモデリング因子、ヒストンアセチル化酵素、ヒストン脱アセチル化酵素、DNAメチルトランスフェラーゼ、姉妹染色分体接着因子、プロテインキナーゼ、細胞周期調節因子、アポトーシス関連因子など、多くのタンパク質が結合する。より具体的には、次の挙げる因子との相互作用が示されている。
Title: 増殖細胞核抗原 (Proliferating cell nuclear antigen)
Section: 利用

PCNAに対する抗体またはKi-67と呼ばれるモノクローナル抗体が、星細胞腫などさまざまな新生物のグレーディングに利用される。これらは診断や予後の判定に利用できる。抗体標識によるPCNAの核内分布のイメージングは、細胞周期のS期の初期、中期、後期を区別するために用いることができる。しかしながら、抗体を用いる際の重要な制限として、細胞を固定する必要があるためにアーティファクトが生じる可能性がある。一方、生細胞における複製と修復のダイナミクスの研究は、PCNAと蛍光タンパク質などとの融合タンパク質の導入によって行われる場合がある。また、トランスフェクションの必要性やトランスフェクションが困難であったり細胞の寿命が短いといった問題を回避するために、細胞透過性ペプチドによる複製・修復マーカーが利用される場合がある。これらのペプチドは、生きた組織においてin situで使用でき、複製中の細胞と修復中の細胞を区別することもできるという利点がある。PCNAは、がん治療における治療標的としての可能性がある。
Title: レニン (Renin)
Section: abstract

レニン(Renin, EC.3.4.23.15)はアンジオテンシノーゲンのペプチド結合を分解してアンジオテンシンIを合成するタンパク質分解酵素の一種。アンジオテンシノーゲン中の非常に特異的なペプチド配列を認識し分解するため、発見当初は活性化の仕組みがわからずホルモンかキナーゼの一種ではないかと考えられていた。
Title: レニン (Renin)
Section: 作用機序

レニン－アンギオテンシン－アルドステロン系は生物が進化して海生から陸生になるに伴って起こるナトリウムの損失による循環血流量の減少を補うために進化した仕組みである。腎臓の傍糸球体細胞が腎血流量の変化を感知し、減少すればレニンの分泌を促進し、増加すれば抑制する。レニンによって活性化されたアンジオテンシンIはそれだけでも血管収縮作用をもつが、作用がさらに強力なアンジオテンシンIIに変化する。アンジオテンシンIIは血圧上昇作用を持つほか、アルドステロンの分泌を促進し、腎におけるナトリウムの再吸収を増加させ、浸透圧を高めることにより尿量を減少させて血液量の減少を抑制する。これをレニン-アンジオテンシン-アルドステロン(RAA)系という。この系はアルドステロンによってネガティブフィードバックを受けているため、原発性アルドステロン症などでアルドステロンの分泌が増加するとレニン活性は低下する。全身の血流量ではなく腎血流量のみで分泌量が決定するため、腎動脈の何らかの障害で腎血流量が減少したときの腎血管性高血圧症の誘因となる。ただし、レニン-アンギオテンシンーアルドステロン系は塩分とそれに伴う水分の喪失により腎臓血流量が低下した場合に緊急的に循環血流量を確保するために進化した系統であるため、現代人のように塩分摂取が過多の状況ではレニンの分泌は抑制されている。塩分過多の状況ではアンギオテンシンII変換酵素阻害剤（ACE阻害剤）やアンギオテンシンIIレセプターブロッカー（ARB)などの降圧効果は穏やかのものにとどまる。このため、現時点の治療としては、依然として塩分の制限が中心であり、これにカルシウム拮抗剤や利尿剤を組み合わせた配合錠が広く使われるようになっている。
Title: レニン (Renin)
Section: 歴史

レニンは、1898年にカロリンスカのRobert Tigerstedtによって発見された。また、1983年に、筑波大学の村上和雄教授が「ヒト・レニン」の遺伝子解読に成功した。
Title: CYP1A2 (CYP1A2)
Section: abstract

シトクロムP450 1A2は、略称CYP1A2と呼ばれ、シトクロムP450混合機能オキシダーゼのメンバーのひとつであり、人体において生体異物の代謝に関与している。CYP1A2の発現は、様々な栄養成分によって誘導されるとみなされている。
Title: CYP1A2 (CYP1A2)
Section: CYP1A2のリガンド

CYP1A2の選択的な基質、誘導剤及び阻害剤の一覧を以下の表に示す。
Title: CYP1A2 (CYP1A2)
Section: 薬物相互作用

様々な薬剤や食品との薬物相互作用があり、薬の作用が強まったり弱まったりする事が報告されている。例えば喫煙は CYP1A2 で代謝される薬の作用を弱める。
Title: CYP2C19 (CYP2C19)
Section: abstract

シトクロムP450 2C19(Cytochrome P450 2C19)、CYP2C19は酵素である。このタンパク質は、混合機能オキシダーゼ系のシトクロムP450のひとつであり、多くのプロトンポンプ阻害薬、抗てんかん薬など、生体異物の代謝に関与する。ヒトにおいて、CYP2C19タンパク質はCYP2C19遺伝子によって符号化されている。 21世紀初頭に臨床的に使用されている薬の、少なくとも10%に作用している肝臓の酵素で、特に抗血小板薬のクロピドグレル、潰瘍の痛みの治療薬オメプラゾール、抗マラリア薬プログアニル、抗不安薬ジアゼパムといったものである。CYP2C19は、UniProtにて、(R)-リモネン-6-モノオキシゲナーゼと(S)-リモネン-6-モノオキシゲナーゼとされている。
Title: CYP2C19 (CYP2C19)
Section: 遺伝的多型と薬理

CYP2C19の発現についての遺伝的多型があり（主にCYP2C19*2、CYP2C19*3、CYP2C19*17）、コーカソイド（白人）の約3-5%、アジア系民族の約15-20%に、CYP2C19機能がなく代謝が弱い。例えば、プロドラッグであるクロピドグレルでは、活性のためにこの酵素による代謝を必要とするが代謝されず、薬理学的効果に達しない可能性がある。CYP2C19の変異がある場合、ジアゼパム（セルシン）、オキサゾラム（セレナール）、オキサゼパム、テマゼパムは避けるべきである。(S)-mephenytoinや他のCYP2C19基質を代謝する、各人の能力に基づいて、広範代謝群と不完全代謝群に分類できる。不完全代謝を予測する8種の対立遺伝子の変異が同定されている。
Title: CYP2C19 (CYP2C19)
Section: リガンド

以下の表は、基質、誘導物質と阻害物質を選別したして記したものである。薬剤の種別が記されている場合、その種の中に例外がある場合もある。CYP2C19阻害剤の力価は、以下のように分類できる。強 血中濃度の曲線下面積 (AUC)の5倍以上の増加、あるいは基質のクリアランスの80%以上の低下。中等度 AUCの2倍以上の増加、あるいはクリアランスの50-80%の低下。弱 AUCの2倍以下で1.25倍以上の増加、あるいはクリアランスの20-50%の減少。
Title: ドーパミン-β-モノオキシゲナーゼ (Dopamine beta-hydroxylase)
Section: abstract

ドーパミン-β-モノオキシゲナーゼ（dopamine β-monooxygenase）は、チロシン代謝酵素の一つで、次の化学反応を触媒する酸化還元酵素である。ドーパミン + アスコルビン酸 + O2                     ⇌              {\displaystyle \rightleftharpoons }   ノルアドレナリン + デヒドロアスコルビン酸 + H2Oこの酵素の基質はドーパミン、アスコルビン酸、O2で、生成物はノルアドレナリン、デヒドロアスコルビン酸とH2Oである。補因子として銅、PQQおよびフマル酸を用いる。組織名は3,4-dihydroxyphenethylamine,ascorbate:oxygen oxidoreductase (β-hydroxylating)で、別名にdopamine β-hydroxylase、MDBH (membrane-associated dopamine β-monooxygenase)、SDBH (soluble dopamine β-monooxygenase)、dopamine-B-hydroxylase、oxygenase, dopamine β-mono-、3,4-dihydroxyphenethylamine β-oxidase、4-(2-aminoethyl)pyrocatechol β-oxidase、dopa β-hydroxylase、dopamine β-oxidase、dopamine hydroxylase、phenylamine β-hydroxylase、(3,4-dihydroxyphenethylamine)β-mono-oxygenaseがある。
Title: インターロイキン-4 (Interleukin 4)
Section: abstract

インターロイキン-4 (Interleukin-4, IL-4) とはサイトカインの一種であり、インターロイキンの中でも造血などに関与するヘマトポエチンファミリーというサブファミリーに分類される。IL-4は129個のアミノ酸から構成される可溶性タンパク質であり、活性化CD4+ T細胞をはじめ、マスト細胞、NKT細胞などによって産生される。
Title: インターロイキン-4 (Interleukin 4)
Section: 受容体

IL-4受容体はIL-4に対し高親和性の受容体として発見、クローニングされた（Kd 10-11 M）。IL-4受容体にはIL-4受容体α鎖が共通γ鎖と複合体を形成した1型とIL-13受容体α1鎖と複合体を作った2型の2種類が存在しており、2型はIL-13に対しても結合能を有する。いずれの受容体も一回膜貫通型の受容体である。
Title: インターロイキン-4 (Interleukin 4)
Section: シグナル伝達

細胞膜表面のIL-4受容体がヘテロ二量体を形成すると、IL-4受容体の細胞内ドメインの自己リン酸化が生じる。IL-4受容体に限ったことではないが、チロシンキナーゼ型受容体の自己リン酸化を受けた部位はシグナル伝達分子の結合部位となる事が知られており、IL-4Rのリン酸化された部位にチロシンキナーゼであるJAK3が結合すると転写因子であるSTAT6の誘導･リン酸化を行う。リン酸化を受けたSTAT6はコンフォメーションの変化が生じてホモ二量体形成および核内移行が可能となる。細胞核内に存在するDNA上にSTAT6が結合することでヒストンアセチルトランスフェラーゼ (HAT) 活性を有するCREB結合タンパク質 (CBP) を引き寄せ、DNAのアセチル化を行うことで転写調節を行う。
Title: インターロイキン-4 (Interleukin 4)
Section: 生理活性

IL-4はアレルギー惹起作用、抗感染症を示す事が知られており、気管支喘息などの疾患を中心に解析が行われている。気管支喘息は免疫疾患であり、その病態形成にはTリンパ球が重要な役割を果たしている。アレルギー疾患の発症に関与するといわれるTh2細胞への分化にはTh2サイトカインと呼ばれる分子群の寄与が大きく、IL-4はIL-5、IL-13などと共にTh2サイトカインの一つに数えられる。前述したSTAT6ヘテロ二量体がDNAに結合するとGATA3と呼ばれるTh2細胞特異的な転写因子が産生される（GATA3自体はIL-4の転写に直接関わるものではない）。GATA3はIL-4遺伝子座に結合することでクロマチンリモデリングを引き起こし、Th2分化を誘導する。なお、最近の報告では側方抑制に関与することで有名なNotchシグナリングがIL-4系と独立した機構でTh2分化に関係があることが示唆されているが、どのような状況下でこの系が働くのかは未だ解明されていない。また、IL-4はB細胞に働きかけることで免疫グロブリンのクラススイッチにも関与している。IL-4が活性化B細胞に作用するとIgMからIgEおよびIgG1へのクラススイッチが起こる。
Title: コリンアセチルトランスフェラーゼ (Choline acetyltransferase)
Section: abstract

コリンアセチルトランスフェラーゼ （choline acetyltransferase: 略称ChAT）は、アセチルCoAとコリンを基質として神経伝達物質であるアセチルコリンを合成する際に働く酵素である。神経細胞内で合成され、軸索輸送により神経終末に運ばれる。ヒトでは、コリンアセチルトランスフェラーゼはCHAT遺伝子によりコードされている。
Title: コリンアセチルトランスフェラーゼ (Choline acetyltransferase)
Section: 機能

コリン作動性神経系は様々な神経活動に関与している。アルツハイマー型認知症やレビー小体型認知症患者ではコリン作動性神経の機能が低下していることが示されている。レビー小体型認知症患者では初期からコリンアセチルトランスフェラーゼが低下していることも示されている。
Title: ウロキナーゼ (Urokinase)
Section: abstract

ウロキナーゼ（Urokinase）は、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子（uPA）とも呼ばれるセリンプロテアーゼ（EC 3.4.21.73）の1つである。ウロキナーゼは最初ヒトの尿から単離されて血栓溶解剤として利用されたが、現在では血液や細胞外マトリックスに存在することも確認されている。最もよく見られる生理学的基質はプラスミノーゲンで、これは不活性な酵素前駆体であり、セリンプロテアーゼの1つであるプラスミンを形成する。プラスミンの活性化は一連のタンパク質分解反応によって行われ、血栓溶解や細胞外マトリックスの分解が関与する生理学的環境に依存する。また血管の病気やがんにつながる。ウロキナーゼ自身もプラスミンと同様に、不活性の前駆体である1本鎖ウロキナーゼ（プロウロキナーゼ）として作られ、プラスミン等によりL158・I159間が切断されて活性型の2本鎖ウロキナーゼ（ジスルフィド結合でつながっている）に変換される。尿から得られるものは2本鎖ウロキナーゼであるが、これには血栓に対する親和性はない。1本鎖ウロキナーゼは血栓に対する親和性があり、主として血栓上で活性化されてプラスミノーゲンを活性化する。
Title: ウロキナーゼ (Urokinase)
Section: 効能・効果

冠動注用12万単位・静注用24万単位急性心筋梗塞における冠動脈血栓の溶解（発症後6時間以内）静注用6万単位脳血栓症（発症後5日以内で、コンピューター断層撮影において出血の認められないもの）末梢動・静脈閉塞症（発症後10日以内）
Title: ウロキナーゼ (Urokinase)
Section: 禁忌

次の患者には投与しないこと。出血している患者消化管出血、尿路出血、後腹膜出血、頭蓋内出血、喀血2ヵ月以内に頭蓋内あるいは脊髄の手術または障害を受けた患者頭蓋内腫瘍、動静脈奇形、動脈瘤のある患者出血性素因のある患者重篤な高血圧症患者デフィブロチドナトリウムを投与中の患者原則禁忌（静注用6万単位）（特に必要とする場合には慎重に投与すること）心房細動のある患者（うち特に僧帽弁狭窄症患者）感染性心内膜炎の患者陳旧性心筋梗塞の患者人工弁使用患者
Title: ウロキナーゼ (Urokinase)
Section: 副作用

重大な副作用は、重篤な出血、出血性ショック出血性脳梗塞、脳出血、消化管出血等心破裂ショック重篤な不整脈（心室細動、心室頻拍等）※類薬 tPA にてである。
Title: HERG (HERG)
Section: abstract

hERG (ヒト遅延整流性カリウムイオンチャネル遺伝子, human Ether-a-go-go Related Gene) とは、心筋活動電位の再分極を担う、 カリウムイオンチャンネルKv11.1をコードする遺伝子である。
Title: HERG (HERG)
Section: 構造

hERGカリウムチャンネルは、それぞれ６個（S1－S6）の膜貫通領域を含む４つの同一のサブユニットから構成されている。S4ヘリックスはアルギニンもしくはリシンを3ヶ所ごとに持ち、電位センサーとして作用すると考えられている。S5ヘリックスとS6ヘリックスを連結しているポアヘリックスは、その他の3つのサブユニットとの結合部分となり、イオンチャンネルの細孔を形成して選択透過性を発現している。選択透過の過程（SVGFG）はKcsAチャンネルの動作と非常に類似している。
Title: HERG (HERG)
Section: 遺伝学

このイオンチャンネルの異常は、機能喪失型変異によりQT延長症候群（LQTS）を、機能獲得型変異によりQT短縮症候群を引き起こしうる。心筋活動電位の再分極の乱れから生じるQT延長、短縮はともに致命的な不整脈の原因となる。
Title: HERG (HERG)
Section: 薬物相互作用

このイオンチャンネルは、薬物との結合や細胞外のカリウムレベルの低下に対して敏感である。どちらの場合も結果としてチャンネルの機能低下やQT延長症候群を起こす。ある種の抗不整脈薬（特にIa群とIII群）、抗精神病薬、キノロン系とマクロライド系抗生物質においてQT延長の副作用が見られることがある。心臓に対する副作用を起こす機構は他にも存在するが、多くのQT延長を起こす例において薬物とhERGカリウムイオンチャンネルとの間に相互作用があることが知られている。この現象の主な原因はｈERGチャンネルの前庭部分が大きいことによる。そのため、より多くの異なる種類の薬物がカリウムチャンネルと結合し、チャンネルをブロックする余地がある。このような薬物によるQT異常の危険性が認知されたため、行政当局は臨床前開発における心疾患安全性の確立に対する勧告を出した（ICH S7B、心室再分極遅延（QT間隔遅延）の薬学的臨床前評価）。この勧告はCHMP（欧州医薬品審査庁の医薬品委員会）により2005年5月により承認され、CHMP/ICH/423/02として公布された。臨床前のhERG研究はGLP環境により行われなければならない。逆に、新薬開発の観点からは、探索の初期段階で候補化合物とhERGカリウムイオンチャンネルとの結合の強さを試験し、心疾患の危険性をある程度回避することが期待できる。これにより開発費用と時間を節約することができるため、2008年現在、分子構造と結合の強さとの間の相関関係の研究が盛んに行われている。hERGカリウムイオンチャンネルとの結合しやすい化合物には以下の特徴が共通して見られる。塩基性アミンを持つ（陽イオン化しやすい。pKa >7.3）。疎水性/親油性部分構造（ClogP >3.7)。陰イオン化できる置換基を持たない。水素結合を受け入れる酸素原子を持たない。
Title: HERG (HERG)
Section: 名称の由来

hERGは、1960年代、William D. Kaplan （現在、カリフォルニア州ドアルテにあるCity of Hope Hospitaに在籍）により、ショウジョウバエにおいて見出されたether-a-go-go遺伝子のヒトホモログであることからhERG遺伝子と呼ばれる。この遺伝子に変異が生じたショウジョウバエをエーテルで麻酔すると、ダンスするように脚を震えさせたことから、カリフォルニア州ウェスト・ハリウッドのナイトクラブ「ウィスキー・ア・ゴーゴー」において当時人気であったダンスにちなんでether-a-go-go遺伝子と命名された。
Title: インターロイキン-8 (Interleukin 8)
Section: abstract

インターロイキン-8 (英：Interleukin-8, IL-8)またはケモカイン（C-X-Cモチーフ)リガンド8 (CXCL8)は、マクロファージ、上皮細胞、気道平滑筋細胞および血管内皮細胞が産生するケモカインでインターロイキンの1つである。血管内皮細胞は格納用小胞であるWeibel-Palade小体にIL-8を保管している。ヒトのIL-8タンパク質 はCXCL8遺伝子（別名：IL8 遺伝子）にコードされている。IL-8は最初にアミノ酸鎖長99個の前駆体ペプチドとして作られた後、活性を持つ幾つかのIL-8アイソフォームへと切断される。 培養環境のマクロファージが分泌するIL-8の主要な形態は、72個のアミノ酸からなるペプチドである。IL-8が結合可能な受容体は膜表面に多数存在する。最も研究されているタイプはGタンパク質共役受容体であるCXCR1とCXCR2である。 IL-8との親和性と発現は2つの受容体で異なる（CXCR1>CXCR2）。IL-8の分泌は自然免疫系の応答における生化学反応の連鎖を通して重要なメディエーターである。
Title: インターロイキン-8 (Interleukin 8)
Section: 機能

IL-8は2つの主要な機能を持つ好中球走化因子としても知られている。標的細胞の感染部位への走化性を誘導する。第1の標的となるのは好中球だが他の顆粒球類の走化性も誘導する。それらが到着するとIL-8はファゴサイトーシスを誘導する。IL-8は血管新生の強力なプロモーターとしても知られている。標的細胞においてIL-8は移動とファゴサイトーシスに必要な一連の生理的反応である細胞内Ca2+の増加、エキソサイトーシス（ヒスタミン放出など）、呼吸バーストを誘導する。IL-8はToll様受容体を持つ任意の細胞から分泌され、自然免疫応答に関与している。通常、最初に抗原を見つけるのはマクロファージで、他の細胞を動員するため最初にIL-8を放出する。IL-8の単量体およびホモ二量体はどちらもケモカイン受容体CXCR1とCXCR2の強力な誘導因子であると報告されている。ホモ二量体はより強力だが、Leu25をメチル化することで活性をブロックできる。IL-8は細気管支炎やウイルス感染による一般的な呼吸器疾患の発病に関与していると考えられている。IL-8はCXCケモカインファミリーの一員である。IL-8と他10個のCXCケモカインファミリーをコードする遺伝子は4q染色体にマッピングされ領域内にクラスターを形成している。
Title: インターロイキン-8 (Interleukin 8)
Section: 標的細胞

好中球顆粒球はIL-8の主要な標的細胞だが、このケモカインに応答する細胞（内皮細胞、マクロファージ、マスト細胞、角化細胞）は比較的広範囲に存在する。テトラヒメナ (Tetrahymena pyriformi)において、哺乳類と同様な濃度のIL-8で化学誘引物質活性が証明されており、このケモカインに応答する構造と機能が系統発生的に良く保存されていることを示唆する。
Title: インターロイキン-8 (Interleukin 8)
Section: 臨床的意義

IL-8は好中球の動員と脱顆粒の鍵となる役割を持つ炎症関連メディエーターである。 例えば、歯肉炎と乾癬で炎症誘導メディエーターを誘導する。IL-8の分泌は酸化ストレスで増加する。そのため炎症細胞の動員とさらなる炎症の促進が酸化ストレスメディエーターで行われ、局部炎症の要因となる。IL-8は肥満との関連を示されている。IL-8は結腸がんにおいて、結腸がん細胞株成長因子の自己分泌において、すなわち分裂促進と転位できるようなメタプロテアーゼ分子による切断に関与すると示唆されている。妊娠中の母親のIL-8レベルが高い場合、子供の統合失調症のリスクが増加する。IL-8高レベルの統合失調症患者で、抗精神病薬治療の陽性反応が減少する可能性が示されている。IL-8は嚢胞性線維症の病理にも関与している。IL-8はシグナル伝達分子としての機能で肺組織に好中球の動員と案内を行う。気道内におけるこれら動員された好中球の過剰刺激と機能不全は、炎症性分子とプロテアーゼの放出による更なる肺組織へのダメージとなる。
Title: インターロイキン-8 (Interleukin 8)
Section: 命名

国際免疫学会連合のケモカイン命名小委員会はCXCL8を改名しIL-8とし、HUGO遺伝子シンボルをCXCL8で承認した。
Title: インターロイキン-8 (Interleukin 8)
Section: 発現調節

IL-8発現は幾つかのメカニズムでマイナス調節される。MiRNA-146a/b-5pはIRAK1をサイレンシングすることでIL-8の発現を間接的に抑制する。さらに、IL-8の3'UTRはAU-rich elementを含み、それは一定の条件下では非常に不安定である。IL-8の発現は転写因子NF-κBによって調節される。NF-κBの調節は、嚢胞性線維症のような炎症性疾患に使える新規な抗IL-8治療の可能性を意味する。
Title: P21 (P21)
Section: abstract

p21 / WAF1は、ヒト6番染色体 (6p21.2) に位置するCDKN1A遺伝子にコードされるタンパク質である。サイクリン依存性キナーゼ阻害因子1（cyclin-dependent kinase inhibitor 1）あるいはCDK相互作用タンパク質1 (CDK-interacting protein 1) としても知られている。
Title: P21 (P21)
Section: 機能

p21は強力なサイクリン依存性キナーゼ阻害因子 (CKI) である。p21 (CIP1/WAF1) タンパク質は、サイクリン-CDK2あるいはサイクリン-CDK1複合体に結合・阻害することで、G1期における細胞周期進行の調節因子として機能する。この遺伝子の発現は、がん抑制遺伝子p53によって厳密に制御されており、このタンパク質は様々なストレス刺激に応答するp53依存的細胞周期G1期停止を媒介する。これは、放射線照射などにより損傷を与えられた細胞がどのように分裂を停止するのかを明らかにした1990年代初頭における重要な発見であった。成長停止に加えて、p21は細胞老化を媒介する。興味深いことに、ヒト胚性幹細胞 (hESC) の研究では、細胞周期制御およびDNA損傷応答 (DDR) と関連したG1/Sチェックポイント経路のp53-p21軸が機能していないことが共通して示されている。重要なことに、hESCにおいてp21 mRNAは明らかに存在し、DDRの後に上昇するが、p21タンパク質は検出されない。hESCでは、p53はp21の発現を直接阻害する非常に多くのミクロRNA（例えばmiR-302a, miR-302b, miR-302c, miR-302d）を活性化している。p21(CIP1/WAF1) タンパク質は、DNAポリメラーゼ付属因子である増殖細胞核抗原 (PCNA) とも相互作用でき、S期DNA複製およびDNA損傷修復において調節的な役割を果たしている。このタンパク質はCASP3様カスパーゼによって特異的に切断され（これによりCDK2の劇的な活性化が起こる）、カスパーゼ活性化後のアポトーシスの実行に関与している可能性が示されている。しかしながら、p21はアポトーシスを阻害でき、それ自身では細胞死を誘導しない。p21(CIP1/WAF1) はサイクリンE/CDK2ならびにサイクリンD/CDK4/6複合体の活性を直接阻害するCKIである。p21はS期における細胞周期進行の制御因子として機能する。p21の発現はがん抑制遺伝子p53によって制御されている。p21はp53による誘導以外でも発現することがある。この種の誘導はp21によって促進されるp53非依存的分化において大きな役割を果たしている。p21の発現は、与えられる刺激と細胞の種類の主に2つの因子に依存する。p21による成長停止は細胞の分化を促進する。ゆえに、p21は細胞増殖を妨害する。p21タンパク質はストレス応答においても重要である。p21はがん抑制遺伝子p53の転写標的である。にもかかわらず、p21の機能喪失型 (loss-of-function) 変異は（p53とは異なり）がんで多く見られることはなく、がんの発生の素因でもない。p21を欠損するよう遺伝子操作されたマウスは（p53ノックアウトマウスとは異なり）正常に発達し、野生型マウスと比べてがんに対して感受性を示さない。p21遺伝子を欠損したマウスは、失った付属器官を再生する能力を得る。
Title: P21 (P21)
Section: 臨床的重要性

p21は、HIVインテグラーゼと複合体を形成することによってプロウイルスと染色体との統合を失敗させ、HIV感染に対する造血細胞の抵抗性を仲介する。ウイルスの複製が自然に抑制されたHIV感染者では、p21およびその関連mRNAのレベルが上昇している。p21の発現は、CD4 T細胞内でのHIVの生活環における少なくとも2つの段階、特に新たなウイルスの産生制限に影響する。イヌ転移性乳がんでは、原発腫瘍においてp21のレベルの上昇が見られ、細胞増殖が増進しているにもかかわらず転移がんでも上昇している。
Title: デスミン (Desmin)
Section: abstract

デスミン（Desmin）とは、動物の筋肉組織中に見られる、細胞骨格を構成するタンパク質の1種である。
Title: デスミン (Desmin)
Section: 解説

真核生物の細胞骨格には、大きく分けて3つの形態が知られている。それは、より細い細胞骨格であるマイクロフィラメント（直径数 nm）と、より太い細胞骨格である微小管（直径約25 nm）と、これらの中間の太さを持った中間径フィラメントである。デスミンは、これらの中のうちの中間径フィラメントの1種として分類されている。デスミンは平滑筋細胞や横紋筋細胞（骨格筋と心筋）に特異的に分布する。トリの砂嚢の平滑筋からミオシンやアクチンを抽出する過程で不溶性画分に含まれていた蛋白で、尿素変性により可溶化し抽出された。100Åの径を有する線維性蛋白としてデスミン（英語：desmin）と命名された（Lazarides E, 1976）。デスミンを特異的に認識するモノクローナル抗体が作製され、横紋筋細胞のZ帯、平滑筋の暗斑に一致して蛋白の分布が確認された。1989年頃より市販のモノクローナル抗体を用いた免疫組織化学的染色が病理検査に導入され、特に小円形細胞腫瘍に含まれる横紋筋肉腫の病理組織学的診断に威力を発揮するようになった。
Title: VHL_(タンパク質) (Von Hippel–Lindau tumor suppressor)
Section: abstract

VHLタンパク質またはvon Hippel-Lindau腫瘍抑制因子（von Hippel-Lindau tumor suppressor）は、ヒトではVHL遺伝子にコードされるタンパク質である。VHL遺伝子の変異は、フォン・ヒッペル・リンドウ病（VHL病）と関係している。疾患名などと区別するため、pVHLと書かれることもある。