shintaro-ozaki/entity-explanation huggingface dataset:
Title: MAP2K1 (MAP2K1)
Section: 減数分裂

二倍体生物の自然集団のゲノムは、挿入や欠失などの多型に富んでいる。減数分裂時にこうした多型領域内で形成された二本鎖切断は、相同染色体間の交換（乗換え）ではなく姉妹染色分体交換によって修復される必要がある。出芽酵母の減数分裂時の組換えに関する分子レベルでの研究では、相同染色体間で対応配列を欠く領域に形成された二本鎖切断によって開始された組換えイベントは、姉妹染色分体交換によって効率的に修復されることが示されている。MAP2K1はMEK1としても知られる（MAPキナーゼキナーゼを参照）。MEK1は減数分裂期染色体軸結合キナーゼであり、姉妹染色分体交換を完全に遮断するわけではないが、低下させると考えられている。MEK1の喪失によって姉妹染色分体間での二本鎖切断修復が可能となり、姉妹染色分体間のホリデイジャンクション中間体が増加する。MEK1の正常な活性は姉妹染色分体間での組換えを低下させるものの、こうした組換えは出芽酵母の減数分裂時に頻繁に生じ（ただし有糸分裂時よりは低頻度である）、全ての組換えイベントの最大1/3が姉妹染色分体間での組換えである。
Title: MAP2K1 (MAP2K1)
Section: 相互作用

MAP2K1は、c-Raf、PEBP1、MAP2K1IP1、GRB10、MAPK3、MAPK8IP3、MAPK1、MAP3K1と相互作用することが示されている。
Title: ELK1 (ELK1)
Section: abstract

ELK1（ETS like 1）は、ヒトではELK1遺伝子によってコードされているタンパク質である。ELK1は転写アクチベーターとして機能する。ETSファミリーの下位分類であるTCF（ternary complex factor）サブファミリーに分類され、このファミリーは標的DNA配列への結合を調節する共通したドメインの存在によって特徴づけられる。ELK1は、長期記憶の形成、薬物依存、アルツハイマー病、ダウン症候群、乳がん、抑うつなど、さまざまな状況下で重要な役割を果たしている。
Title: ELK1 (ELK1)
Section: 構造

ELK1はいくつかのドメインから構成される。N末端領域に位置するAドメインは、DNAへの結合に必要である。この領域には核局在化シグナル（NLS）や核外搬出シグナル（NES）も含まれており、それぞれ核への移行と核からの搬出を担っている。Bドメインは、二量体化のコファクターである血清応答因子（SRF）との結合を可能にする。Bドメインに近接して位置するRドメインは、ELK1の転写活性の抑制に関与している。このドメイン内のリジン残基はSUMO化を受けている可能性が高く、この翻訳後修飾によってRドメインの阻害機能は強化される。Dドメインは、活性型MAPKへの結合に重要な役割を果たしている。C末端領域に位置するCドメインには、MAPKによってリン酸化されるアミノ酸残基が含まれている。この領域内では、セリン383番と389番がELK1を介した転写を起こすためにリン酸化が必要な重要部位となっている。最後に、DEFドメインはMAPKの一種であるERKとの特異的相互作用を行う領域である。
Title: ELK1 (ELK1)
Section: 発現

ELK1は転写因子として機能するため、神経細胞以外では核内に発現している。成熟した神経細胞では、このタンパク質は核と共に細胞質にも存在している。分裂期を終えた神経細胞では、sELK1と呼ばれるバリアントが核内にのみ発現している。このバリアントは全長タンパク質に存在するNESを欠いている。ELK1は幅広く発現しているが、その発現レベルは組織によって異なる。一例としてラットの脳にElk1は非常に豊富に存在するが、ほぼ神経細胞にのみ発現している。
Title: ELK1 (ELK1)
Section: スプライスバリアント

ELK1遺伝子からは全長タンパク質以外にも、∆ELK1、sELK1と呼ばれる短いタンパク質も産生される。∆ELK1は選択的スプライシングによって生み出され、SRFとの相互作用を可能にするDNA結合ドメインの一部を欠いている。一方、sELK1はSRFとの結合を担う領域は完全であるが、NESを含む最初の54アミノ酸を欠いている。sELK1は神経細胞にのみ存在し、ORF内部の翻訳開始部位を利用することで形成される。∆ELK1とsELK1はどちらも全長タンパク質が切り詰められたタンパク質であり、DNA結合やさまざまな細胞シグナルの誘導が可能である。神経分化においてsELK1はELK1に対抗し、NGF/ERKシグナルを調節する。
Title: ELK1 (ELK1)
Section: シグナル伝達

ELK1の下流の標的は、FOS遺伝子の血清応答エレメント（serum response element; SRE）である。FOS遺伝子にコードされるFOSタンパク質の産生を引き起こすためには、MAPKによるELK1のC末端領域のリン酸化が必要である。MAPKは細胞膜で開始されるシグナル伝達経路の最終のエフェクターであり、MAPKによるリン酸化はELK1のコンフォメーション変化を引き起こす。MAPKの上流で作用するRafキナーゼは、MEKまたはMAPK/ERKをリン酸化して活性化する。Raf自身はRasによって活性化され、RasはGRB2とSosを介してチロシンキナーゼ活性を有する成長因子受容体と関連づけられている。GRB2とSosは成長因子が対応する受容体に結合した後にのみ、Rasを刺激する。一方でRafの活性化はRasのみに依存しているのではなく、ホルボールエステルによって活性化されるプロテインキナーゼCもRasと同様の機能を果たすことができる。またMEKキナーゼもMEKを活性化し、その後MAPKを活性化するため、Rafが不必要になる場合もある。このように、さまざまなシグナル伝達経路がMEKやMAPKに集約され、ELK1の活性化をもたらす。ELK1の刺激後には、ELK1をFOSのプロモーターへの結合を可能にするSRFのリクルートが必要である。ELK1のSRFへの結合は、ELK1のBドメインとSRFとのタンパク質間相互作用、そしてAドメインを介したタンパク質-DNA間相互作用によって行われる。上述したタンパク質群は、特定のシグナル出力のためのレシピのようなものである。これら構成要素の1つ、例えばSRFが欠けた場合には、異なる出力が生じる。このケースでは、SRFの欠損によってELK1による他の遺伝子の活性化が引き起こされる。一例としてELK1はSRF非依存的にLCK遺伝子に結合し、活性を示す。また、SREとELK1結合部位との間隔や相対的配向は柔軟であるため、SREによって調節されるFOS以外の最初期遺伝子もELK1の標的となっている可能性がある。EGR1は、SREとの相互作用に依存したELK1の標的の一例である。シグナル伝達の研究においては、下流の標的の活性化に利用される各構成要素の重要性が変異導入によって浮き彫りとなる場合がある。例えば、MAPKによってリン酸化されるC末端ドメインの破壊によって、FOSの活性化の阻害が引き起こされる。同様に、通常はELK1をSREにつなぎとめる役割を果たしているSRFの機能不全によって、FOSの転写は生じなくなる。またELK1が存在しない場合、SRFはMAPKによる刺激後もFOSの転写を誘導することができない。このように、ELK1はシグナル伝達経路と遺伝子転写の開始を関連づける必要不可欠な役割を果たしている。
Title: ELK1 (ELK1)
Section: 臨床的意義
Subsection: 長期記憶

長期記憶の形成はELK1に依存している可能性がある。MEK阻害薬はELK1のリン酸化を遮断し、その結果として後天的な味覚嫌悪学習が損なわれる。さらに、嫌悪刺激を防止する特定の応答の学習を伴う回避学習は、海馬におけるERK、ELK1、FOSの活性化の明確な増加と相関している。海馬は短期・長期の情報記憶に関与する脳領域である。ラットの海馬においてELK1またはSRFのDNA結合を遮断した際には、SRFを隔離した場合にのみ長期空間記憶への干渉がみられる。すなわちELK1のDNAとの相互作用は記憶形成に必要不可欠ではない可能性があるが、ELK1の活性化はDNAへの結合を必要としない他の分子イベントの引き金となっている場合があるため、その特異的役割に関してはさらなる研究が必要である。例えばELK1はヒストンのリン酸化、SRFとの相互作用の増大、基本転写因子のリクルートに関与しており、これらの過程は全てELK1のDNAへの直接的結合を必要としない。
Title: ELK1 (ELK1)
Section: 臨床的意義
Subsection: 薬物依存

ELK1の活性化は薬物依存に中心的役割を果たしている。マウスではコカインの投与後に、線条体で強力かつ一過的なERKとElk1の高リン酸化状態が観察される。その後MEK阻害薬が投与されると、Elk1のリン酸化はみられなくなる。活性化型Elk1が存在しない場合、c-Fosの産生やコカイン誘発性の条件付け場所嗜好性が遮断されることが示されている。さらに、エタノールの急性摂取は扁桃体におけるElk1の過剰なリン酸化をもたらす。また、Elk1活性のサイレンシングはオピオイドの離脱シグナルや長期治療に対する細胞応答を低減することも示されている。これらの結果は、ELK1が薬物依存における重要な構成要素であることを浮き彫りにしている。
Title: ELK1 (ELK1)
Section: 臨床的意義
Subsection: 病態生理

アミロイドβ（Aβ）の蓄積は、アルツハイマー病の原因もしくは引き金となることが示されている。AβはBDNFによって誘導されるELK1のリン酸化に干渉する。この経路によるELK1の活性化が妨げられた場合、SREを介して駆動される遺伝子調節によって神経細胞の脆弱性の増大がもたらされる。ELK1はアミロイドβ前駆体タンパク質（APP）に対して行われる逐次的プロセシングの最終段階に必要なプレセニリン1（PS1）の転写も阻害する。この最終段階の切断によってアミロイド原性の高いAβ42/43が形成され、またPS1は家族性アルツハイマー病の最も早発性の症例と遺伝的に関連している。これらのデータは、Aβ、ELK1、そしてPS1との興味深い関連性を強調している。ELK1はダウン症候群とも関連している。マウスモデルでは胎児と老齢マウスの双方において、Elk1に対する主要なホスファターゼであるカルシニューリンの活性低下が示されている。これらのマウスでは、加齢依存的なERK活性化の変化も観察される。さらに、ELK1の活性を抑制するSUMO3の発現もダウン症成人患者では増加している。このように、ダウン症候群はERK、カルシニューリン、SUMO経路と関係しており、これらはすべてELK1活性に対して拮抗的に作用する。ELK1はBRCA1のスプライスバリアント、すなわちBRAC1a、BRCA1bとも相互作用する。この相互作用はBRCA1を介した乳がん細胞の成長抑制作用を高める。ELK1は成長制御経路においてBRCA1の下流の標的である可能性がある。BRCA1aをトランスフェクションした乳がん細胞ではFOSのプロモーター活性が阻害され、またBRCA1a/1bの過剰発現はMEKを介したSREの活性化を低下させる。これらの結果は、BRCA1a/1bによる成長抑制や腫瘍抑制の機構の1つとして、FOSなどのELK1の下流の標的遺伝子の発現抑制を介した作用があることを示している。抑うつはELK1と関連づけられている。自殺者の剖検試料では、海馬や前頭前野においてERKを介したELK1のリン酸化の低下が観察されている。ERKシグナルのバランスの異常は抑うつや自殺行動と相関している。今後の研究により、抑うつの病理におけるELK1の正確な役割が明らかにされることが期待される。
Title: XRCC4 (DNA repair protein XRCC4)
Section: abstract

XRCC4（X-ray repair cross-complementing 4）は、ヒトではXRCC4遺伝子にコードされるタンパク質である。このタンパク質はヒト以外でも、後生動物の多くや菌類、植物でも発現している。XRCC4は、DNAの二本鎖切断を修復する非相同末端結合（NHEJ）において中核となるタンパク質の1つである。NHEJが正しく完結するためには、主に2つの要素が必要である。1つ目の要素は、DNA依存性プロテインキナーゼの触媒サブユニット（DNA-PKcs）によるArtemisタンパク質の協調的結合とリン酸化である。Artemisは損傷DNAの末端を切断し、ライゲーション反応に備える。2つ目の要素は、XRCC4によるDNAリガーゼIV（LigIV）へのDNAの橋渡しであり、Cernunnos/XLFの補助のもと行われる。DNA-PKcsとXRCC4は、DNA末端に結合したKu70/Ku80ヘテロ二量体によって係留されている。XRCC4はLigIVと損傷DNAとの相互作用、そして末端のライゲーションを可能にする重要なタンパク質であるため、XRCC4遺伝子の変異はマウスでは胎生致死となり、ヒトでは発生阻害と免疫不全を引き起こすことが知られている。さらに、XRCC4遺伝子の特定の変異はがんのリスクの増加と関係している。
Title: XRCC4 (DNA repair protein XRCC4)
Section: DNA二本鎖切断

環境中の電離放射線や細胞代謝を介して断続的に放出される副産物によって産生されたフリーラジカルは、DNAの二本鎖切断の主な原因となっている。二本鎖切断の修復が効率的に行われなかった場合、重要なタンパク質をコードする遺伝子や遺伝子発現の調節に必要な配列の喪失が引き起こされる可能性がある。二本鎖切断は、DNA複製によって新たにコピーされた姉妹染色体を用いてギャップを埋めることができない場合にはNHEJ経路へ向かう。この修復方法は、染色体が長い断片の喪失を防ぐ最終手段として必要不可欠である。また、NHEJはV(D)J組換え時の二本鎖切断の修復にも利用される。この過程では特定の遺伝子領域が切断再編成され、抗体やT細胞受容体のユニークな抗原結合部位が形成される。
Title: XRCC4 (DNA repair protein XRCC4)
Section: DNA二本鎖切断
Subsection: DNA損傷源

DNA損傷は極めて高頻度で生じ、内因性・外因性のさまざまな遺伝毒性源への曝露によって生み出される。その例としてγ線やX線などの電離放射線が挙げられ、これらはDNA骨格のデオキシリボースをイオン化して二本鎖切断を作り出す。スーパーオキシド（O2– • ）や過酸化水素（H2O2）、ヒドロキシルラジカル（HO•）、一重項酸素（1O2）などの活性酸素種も二本鎖切断を生み出す。これらは電離線照射によって生じるほか、細胞の代謝過程によっても自然に生じるものである。二本鎖切断はDNAポリメラーゼの作用によって引き起こされる場合もあり、DNA損傷によって導入されたニックを越えてDNAを複製しようとした場合などに形成される。
Title: XRCC4 (DNA repair protein XRCC4)
Section: DNA二本鎖切断
Subsection: 二本鎖切断の影響

DNA損傷には多くの種類があるが、二本鎖切断では双方の鎖が染色体の残りの部分から完全に分離されてしまうため、最も有害なものとなる。効率的な修復機構が存在しない場合にはDNAの末端は最終的には劣化し、その配列は永久に失われることとなる。DNA中の二本鎖ギャップはDNA複製の進行も妨げ、特定の染色体の不完全なコピーの形成につながり、細胞はアポトーシスの標的となる。他のDNA損傷と同様、二本鎖切断によって新たな変異が導入され、がんにつながる場合もある。
Title: XRCC4 (DNA repair protein XRCC4)
Section: DNA二本鎖切断
Subsection: 二本鎖切断の修復

二本鎖切断の修復には、有糸分裂のどの時期に損傷が生じたかによって2つの方法が存在する。DNA複製が完了して細胞周期のS期が進行した後に二本鎖切断が生じた場合には相同組換えが利用され、新たに合成された娘鎖との対合によって切断は修復される。しかし二本鎖切断が姉妹染色分体の合成前に生じた場合には、必要な鋳型となる配列は存在しない。ヒトやその他の多細胞真核生物では、こうした状況下での切断修復の主要経路はNHEJ経路となる。NHEJ過程では、非常に短い相補的DNA配列（1塩基対かそれ以上の配列）がハイブリダイゼーションされ、オーバーハング部分が除去される。その結果、ゲノムの一部領域は永久に失われることとなり、欠失によってがんや早老が引き起こされる場合がある。
Title: XRCC4 (DNA repair protein XRCC4)
Section: 特性
Subsection: 遺伝子とタンパク質

ヒトのXRCC4遺伝子は5番染色体、5q14.2に位置する。この遺伝子は8つのエクソンから構成され、複数のmRNA転写バリアントによって複数のタンパク質アイソフォームがコードされる。バリアント1（RefSeq: NM_003401.5）の長さは1602 bpで、バリアント2と比較して3'末端のコーディング領域の短い配列を欠いており、334アミノ酸からなるアイソフォーム1をコードする。バリアント2（RefSeq: NM_022406.5）の長さは1608 bpで、336アミノ酸からなる長いアイソフォーム2をコードする。バリアント3（RefSeq: NM_022550.4）は1649 bpと長いが、バリアント1と同じアイソフォーム1をコードする。バリアント1と比較して5' UTRに付加的配列が存在しており、またバリアント2と比較して3'末端のコーディング領域の短い配列を欠いている。
Title: XRCC4 (DNA repair protein XRCC4)
Section: 特性
Subsection: 構造

XRCC4は四量体を形成し、長く細いストークの両端に球状ドメインが位置するダンベル型の構造をしている。2つのサブユニットが二量体を形成し、2つの二量体が四量体を形成する。各サブユニットのN末端の球状ドメインの構造は同一である。球状ドメインは向かい合った2つの逆平行βシートからなるβサンドイッチ様構造で、2つのβシートは2本のαヘリックスによって隔てられている。N末端はストランド1–4からなるβシートで開始され、続いて2本のαヘリックス（αA、αB）からなるヘリックスターンヘリックスモチーフ、ストランド5–7からなるβシート、そしてC末端のαヘリックスからなるストークで終わる。αAとαBは互いに直交しており、αBの一端が2つのβシートの間に部分的に挿入されることで、2つのβシートは裾が広がったような形状となっている。βサンドイッチ構造は逆平行なストランド4と7の間の3つの水素結合とストランド1と5の間の1つの水素結合によって保持されている。2つのサブユニットのストークは左巻きに1回交差し、球状ドメインの近傍でコイルドコイル構造を形成するため、二量体はヤシの木型の構造を形成する。そしてこのストークがもう一方の二量体のストークと4ヘリックスバンドルを形成することで、ダンベル型構造の四量体が形成される。
Title: XRCC4 (DNA repair protein XRCC4)
Section: 特性
Subsection: 翻訳後修飾

XRCC4がNHEJやV(D)J組換えの二本鎖切断修復のために細胞質から核へ移行するには、リジン210番のSUMO化が必要である。トポイソメラーゼ、塩基除去グリコシラーゼTDG、Ku70/80、BLMヘリカーゼなど、さまざまな種類のDNA修復タンパク質にSUMO化はみられる。SUMO化修飾の標的に一般的にみられる保存されたモチーフは、ΨKXE（Ψはかさ高い疎水性アミノ酸）である。XRCC4の場合、リジン210番の周囲のコンセンサス配列はIKQEである。SUMO化修飾がなされないK210変異型XRCC4を発現するCHO細胞では、XRCC4は核移行が起こらず細胞質に蓄積する。さらに、この細胞は放射線感受性となり、V(D)J組換えを正しく完了することができない。
Title: XRCC4 (DNA repair protein XRCC4)
Section: 特性
Subsection: 相互作用

二本鎖切断の形成に伴い、Kuタンパク質は切断部位を探して結合を行う。KuはXRCC4とCer/XLFをリクルートし、これらのタンパク質は協調的に相互作用してDNAの周囲を巻くヌクレオタンパク質複合体を形成する。Cer/XLFはN末端とC末端ドメインの構造やサイズがXRCC4とよく似たホモ二量体である。Cer/XLFのアルギニン64番、ロイシン65番、ロイシン115番は、XRCC4のN末端ドメインのリジン65番と99番と相互作用する。XRCC4とCer/XLFはDNAの周囲に交互に巻き付き、フィラメントバンドルを形成する。DNA-PKcsによるC末端のαヘリカルストークの高リン酸化は、この相互作用を促進する。XRCC4二量体は近接するDNA鎖上の他の二量体と結合し、NHEJの初期においてDNAを橋渡しする四量体を形成する。ライゲーション反応に先立ち、LigIVは切断部位に位置するXRCC4二量体のC末端ストークに結合し、そこに結合していた他のXRCC4二量体と置き換わる。LigIVのBRCT2ドメインはXRCC4のC末端ストークの複数の残基と水素結合を形成し、ストークの屈曲を引き起こす。LigIVの2つのBRCTドメインの間に位置するヘリックスループヘリックスクランプも広範囲で接触を行う。
Title: XRCC4 (DNA repair protein XRCC4)
Section: 機構
Subsection: 非相同末端結合

NHEJ過程では、XRCC4やいくつかの緊密に共役したタンパク質が協調的に作用することで二本鎖切断が修復される。この系はKu70/80と呼ばれるヘテロ二量体が二本鎖切断の各末端に結合することで開始され、Ku70/80は末端どうしを近接して維持し、ライゲーション反応に備えて分解を防ぐ役割を果たす。その後、Ku70/80はDNA末端へDNA-PKcsをリクルートし、各DNA-PKcsへのArtemisタンパク質の結合を可能にする。DNA-PKcsは二本鎖切断の近傍の安定化に加わり、DNAのきわめて短い相補性配列でのハイブリダイゼーションを可能にする。その後、DNA-PKcsはArtemisのセリン/スレオニン残基をリン酸化し、エキソヌクレアーゼ活性を活性化してハイブリダイゼーションしていない一本鎖テールを5'→3'方向へ分解する。2分子のXRCC4タンパク質はKu70/80による認識と局在のために翻訳後修飾される。XRCC4は二量体化してDNA鎖末端のKu70/80に結合し、ライゲーション反応を促進する。XRCC4はDNAリガーゼLigIVと強固な複合体を形成し、この複合体はCer/XLFによってさらに強化される。Cer/XLFはXRCC4のみに結合し、LigIVとは相互作用しない。その後、LigIVはホスホジエステル結合の形成を触媒することで、DNA末端を結合する。
Title: XRCC4 (DNA repair protein XRCC4)
Section: 機構
Subsection: V(D)J組換え

V(D)J組換えは、免疫細胞（B細胞やT細胞）においてDNA上の複数の異なる遺伝子断片が再編成され、ウイルス、細菌、病原性真核生物などの外来抗原を特異的に認識するユニークなドメインを持つ抗体やT細胞受容体が産生されるようになる過程である。B細胞は抗体を産生して血中へ分泌し、T細胞はT細胞受容体を細胞表面に発現する。抗体は2つの軽鎖と2つの重鎖から構成され、抗原結合部位は2つの可変領域VLとVHから構成される。抗体構造の残りの部分は、定常領域CL、CH1、CH2、CH3からなる。マウスのκ遺伝子座は抗体の軽鎖をコードし、可変領域をコードする約300個のV断片、短いタンパク質領域をコードする4つのJ断片、定常領域をコードする1つのC断片が含まれている。B細胞の分化の際、DNAは多数のV断片・J断片の中から特定の断片がつなぎ合わされるように組換えが引き起こされ、その結果、各細胞に固有のVLを持つ軽鎖が産生されるようになる。重鎖の遺伝子にはさらに無数の多様なD断片と複数の定常領域断片Cμ、Cδ、Cγ、Cε、Cαが含まれている。組換えは、組換えシグナル配列（RSS）と呼ばれる2つの保存された配列モチーフの間で行われる。各モチーフには7 bpと9 bpからなる配列が存在し、その間が12 bpのスペーサーで隔てられているものはクラス1、23 bpのスペーサーで隔てられているものはクラス2と呼ばれる。RAG1、RAG2と呼ばれるサブユニットからなるリコンビナーゼは常に特定のクラス1配列とクラス2配列を結合し、両者の間で切断を行う。切断によって特定のV断片とJ断片の末端部にへアピン構造が形成され、両断片間の領域は二本鎖切断によって切り離される。両ヘアピン構造領域にはNHEJ過程が生じ、ヘアピン型の閉じた末端は切断されて両断片がつなぎ合わされる。そして、両断片間の領域は環状化されて分解される。このように、NHEJはV(D)J組換えにおける役割によって、免疫系の発生にも重要なものとなっている。
Title: XRCC4 (DNA repair protein XRCC4)
Section: 病理

近年の研究では、さまざまな疾患の易罹患性とXRCC4との関係が示されている。最も高頻度で観察されるのは、XRCC4の変異と膀胱がん、乳がん、リンパ腫などのがんの易罹患性との関係である。また、XRCC4変異と子宮内膜症との関係の可能性を指摘する研究もある。この点に関しては、自己免疫との関係も研究されている。XRCC4変異と特定の病理との関係は、XRCC4が診断マーカーとして、そして最終的には新たな治療法の基礎となる可能性があることを示している。
Title: XRCC4 (DNA repair protein XRCC4)
Section: 病理
Subsection: がんの易罹患性

XRCC4の多型は、膀胱がん、乳がん、前立腺がん、肝細胞がん、リンパ腫、多発性骨髄腫などのがん罹患リスクの増加と関連している。一例として膀胱がんに関しては、XRCC4とがん罹患リスクとの関係は、XRCC4とXRCC3の遺伝的多型と尿路上皮膀胱がんのリスクとの関係についての、病院受診群を対象とした組織学的な症例対照研究に基づいている。この研究ではXRCC4に関しては尿路上皮膀胱がんリスクとの関係が示されたが、XRCC3に関しては示されなかった。乳がんのリスクの増加との関係は、5つの症例対照研究のメタアナリシスに関連して行われた、XRCC4遺伝子の機能的多型の調査に基づいている。また、XRCC4の多型が前立腺がんの易罹患性に影響を与える可能性を示す、病院受診群を対象とした組織学的症例対照研究が少なくとも1つ存在する。DNA修復酵素が発がん性物質や抗がん剤によるDNA損傷を修復しているという一部の観察に基づくと、DNA修復遺伝子のSNPががん易罹患性に重要な役割を果たしている可能性があることは驚くにはあたらない。上述したがん以外にも、口腔がん、肺がん、胃がん、神経膠腫など、さまざまながんとXRCC4の多型が関連している可能性が示されている。マウスでは、p53欠損マウス末梢性B細胞におけるXrcc4遺伝子のコンディショナル欠失（CD21-creによる）は細胞表面免疫グロブリン陰性型のB細胞リンパ腫の原因となり、こうしたリンパ腫では多くの場合、IgH遺伝子座がc-mycに融合する相互転座（そしてIgKもしくはIgLと関係した大規模な染色体欠失または転座、IgLのがん遺伝子もしくはIgHへの融合）が生じていることが示されている。Xrcc4/p53欠損型プロB細胞リンパ腫は遺伝子増幅によってc-mycを活性化しているのに対し、Xrcc4/p53欠損型末梢性B細胞リンパ腫は単一コピーのc-mycの異所性活性化が生じている。
Title: XRCC4 (DNA repair protein XRCC4)
Section: 病理
Subsection: 老化

DNA二本鎖切断のNHEJによる修復能力の低下は、老化過程の重大な因子となっている可能性がある。ヒトでは、NHEJによる修復効率は16歳から75歳にかけて低下してゆく。XRCC4はその他のNHEJ関連タンパク質の発現の低下は加齢と関係したNHEJの効率と正確性の低下の原因となり、加齢に伴うXRCC4の発現の低下が細胞老化に寄与していることが示唆されている。
Title: XRCC4 (DNA repair protein XRCC4)
Section: 病理
Subsection: 自己免疫

NHEJ過程のいくつかのタンパク質は自己抗体の標的となっている可能性があり、またXRCC4に由来する自己免疫エピトープの1つは放射線照射によって誘導される調節イベントの中核となる配列と一致していることから、DNA二本鎖切断誘発因子への曝露が自己免疫応答を媒介する因子の1つとなっている可能性が示唆されている。
Title: XRCC4 (DNA repair protein XRCC4)
Section: 病理
Subsection: 子宮内膜症の易罹患性

XRCC4のcodon 247*Aやpromoter -1394*Tと関連した遺伝子型やアレルは、子宮内膜症の易罹患性や病因と関係している可能性がある。
Title: XRCC4 (DNA repair protein XRCC4)
Section: 病理
Subsection: がんのバイオマーカーとしての可能性

XRCC4の多型はがん易罹患性のリスクと関係している可能性があるため、がんスクリーニング、特に前立腺がん、乳がん、膀胱がんに対するスクリーニングのバイオマーカーとしての利用の可能性がある。実際に、XRCC4の多型は尿路上皮膀胱がん症例における一次予防と抗がん治療介入における新規有用マーカーとしての可能性があることが具体的に示されている。
Title: XRCC4 (DNA repair protein XRCC4)
Section: 病理
Subsection: 腫瘍細胞に対する放射線増感作用

XRCC4はDNA二本鎖切断修復に関与しているため、XRCC4の機能不全と腫瘍細胞に対する放射線増感作用との関係の研究が行われている。一例として、RNAiによるDNA修復遺伝子のmRNAのノンコーディング配列やコーディング配列の標的化によって、ヒトの腫瘍細胞の放射線感受性を効果的に高めることができることが報告されている。
Title: XRCC4 (DNA repair protein XRCC4)
Section: 病理
Subsection: 新たな治療法の可能性

新たな治療法開発におけるXRCC4の可能性に関する議論が行われている。例えば、XRCC4遺伝子はNHEJに重要であり、がん易罹患性と関係しているため、G-1394T（rs6869366）など一部のSNPはさまざまながん（これまでのところ乳がん、胃がん、前立腺がんなど）を検出し予測するための頻度の高いSNPとして役立つ可能性があり、そしてさらなる調査は必要であるものの、個別化抗がん薬の標的候補となる可能性あることが示唆されている。同様の原理による子宮内膜症の検出の可能性についても言及されており、最終的には治療法の開発につながる可能性もある。がん治療の最終的な治療結果はDNA損傷とDNA修復能力の間の平衡によって決定されている可能性があり、がん細胞のDNA修復過程を完結する能力は治療抵抗性に重要な役割を果たし、治療効果に負の影響を及ぼしている。そのため、いくつかの低分子化合物によるDNA修復を標的とした薬理的阻害によって、抗がん薬の細胞毒性が高まる可能性がある。
Title: XRCC4 (DNA repair protein XRCC4)
Section: 病理
Subsection: 小頭性原発性小人症

ヒトでは、XRCC4遺伝子の変異によって小頭性原発性小人症（microcephalic primordial dwarfism）が引き起こされ、この疾患は顕著な小頭症、顔面奇形、発達遅滞、低身長によって特徴づけられる。患者では抗体遺伝子の接合部の多様性（junctional diversity）が損なわれているにもかかわらず、明確な免疫学的表現型は生じない。またLIG4変異の患者とは対照的に、XRCC4欠損の患者では骨髄不全を原因とする汎血球減少は観察されない。細胞レベルでは、XRCC4の破壊によって二本鎖切断誘発因子に対する過敏性、二本鎖切断修復の欠陥、DNA損傷誘発後のアポトーシスの増加が引き起こされる。
Title: XRCC4 (DNA repair protein XRCC4)
Section: 歴史

1980年代に行われた研究によって、XR-1と呼ばれるCHO細胞変異株は、細胞周期のG1期でのγ線照射に対する感受性が極めて高い一方、S期終盤でのγ線損傷に対する耐性はほぼ正常であることが示された。そして、XR-1の細胞周期感受性は、電離放射線照射や制限酵素によって形成されたDNA二本鎖切断の修復の欠陥と関係していることが示された。XR-1細胞とヒト線維芽細胞との体細胞ハイブリッドを用いた研究ではXR-1変異は劣性変異であることが示され、その後の染色体解析ではヒトの相補性遺伝子は5番染色体にマッピングされた。このヒト遺伝子はXRCC4（X-ray-complementing Chinese hamster gene 4）との仮称がつけられ、このXRCC4遺伝子はγ線照射やブレオマイシンに対する耐性を生化学的に正常レベルにまで回復すること、そしてDNA二本鎖切断修復能力を回復することが明らかにされた。こうした知見に基づき、XRCC4はXR-1表現型の原因となる単一の遺伝子であることが提唱された。
Title: DNMT3A (DNA (cytosine-5)-methyltransferase 3A)
Section: abstract

DNMT3A（DNA (cytosine-5)-methyltransferase 3 alpha）は、DNA中の特定のCpG配列のシトシンに対するメチル基の転移を触媒する酵素であり、ヒトではDNMT3A遺伝子にコードされる。この過程はDNAメチル化と呼ばれる。DNMT3AはDNAメチルトランスフェラーゼファミリーのメンバーであり、他の主要なメンバーにはDNMT1、DNMT3Bがある。この酵素はde novo DNAメチル化を担い、エピジェネティックなメチル化パターンを正確に複製する維持DNAメチル化（maintenance DNA methylation）とは区別される。de novo DNAメチル化は両親から子孫へ受け継がれるメチル化パターンに変更を加えるもので、細胞分化や胚発生、転写調節、ヘテロクロマチン形成、X染色体不活性化、ゲノムインプリンティング、ゲノム安定化などの過程に必要不可欠な修飾である。
Title: DNMT3A (DNA (cytosine-5)-methyltransferase 3A)
Section: 遺伝子

ヒトのDNMT3A遺伝子は2番染色体の2p23に位置し、23個のエクソンから構成され、約130kDaのタンパク質をコードする。ヒトとマウスホモログ間ではアミノ酸配列の98%が同一である。マウスではスプライシングによって、Dnmt3a1とDnmt3a2という2つの主要なアイソフォームが生じる。これらのアイソフォームは異なる細胞種に存在している。
Title: DNMT3A (DNA (cytosine-5)-methyltransferase 3A)
Section: タンパク質構造

DNMT3Aは、Pro-Trp-Trp-Pro（PWWP）ドメイン、ATRX-DNMT3-DNMT3L（ADD）ドメイン、そして触媒を行うメチルトランスフェラーゼドメイン、という3つの主要なタンパク質ドメインから構成される。ADDドメインはメチルトランスフェラーゼドメインの阻害因子として機能し、ヒストン H3のメチル化されていないリジン4番残基（H3K4me0）へ結合することで阻害が解除される。このように、このタンパク質にはヒストンを標的としたメチル化制御機構が存在するようである。メチルトランスフェラーゼドメインは高度に保存されており、原核生物との間でさえも保存性がみられる。
Title: DNMT3A (DNA (cytosine-5)-methyltransferase 3A)
Section: 機能

DNMT1はDNAの維持メチル化を行うのに対し、DNMT3AとDNMT3Bは維持メチル化（DNMT1の誤りの修正）とde novoメチル化の双方を行う。DNMT1をノックアウトしたヒトのがん細胞でも、DNAのメチル化パターンは遺伝し維持される。DNMT3はメチル化されていないDNA基質とヘミメチル化（一方の鎖のみのメチル化）基質に対し同等の親和性を示すが、DNMT1はヘミメチル化DNAに対して10–40倍の選択性がみられる。これらのことからDNMT3は非メチル化DNAとヘミメチル化DNAの双方に結合し、維持メチル化とde novoメチル化をどちらも行っていると考えられる。de novoメチル化はDNMT3Aの主要な活性であり、導入部で述べたさまざまな過程に必須である。ゲノムインプリンティングは哺乳類で単為生殖を防ぐ役割があり、有性生殖を強制するとともに遺伝や系統発生にも複数の影響を与える。DNMT3Aはゲノムインプリンティングに必要不可欠である。
Title: DNMT3A (DNA (cytosine-5)-methyltransferase 3A)
Section: 動物研究

Dnmt3aの発現は老齢マウスで低下しており、長期記憶形成の低下を引き起こす。Dnmt3aをノックアウトしたマウスでは、造血幹細胞の自己複製に関係する多くの遺伝子が発現上昇しており、その一部では分化過程での適切な抑制がみられなくなる。このことは、造血幹細胞の分化が抑制され、代わりに自己複製的な細胞分裂が増加していることを示唆している。事実、Dnmt3aをノックアウトした造血幹細胞の分化は、自己複製に関与するβ-カテニンをコードするCtnb1をさらにノックダウンすることによって部分的にレスキューされることが判明している。
Title: DNMT3A (DNA (cytosine-5)-methyltransferase 3A)
Section: 臨床的意義

この遺伝子はがんで頻繁に変異しており、がんゲノムアトラス（The Cancer Genome Atlas）プロジェクトで特定された127の高頻度変異遺伝子の中に含まれている。DNMT3Aの変異は急性骨髄性白血病（AML）で最も多くみられ、シーケンシングが行われた症例の25%以上で変異が生じている。最も高頻度で変異が生じているのはアルギニン882番残基で、この変異によってDNMT3Aは機能を喪失する。DNMT3Aの変異は全生存率の低さと関係しており、AML細胞が致死的な疾患を引き起こす能力に重要な影響を与えていることが示唆される。DNMT3Aに変異を有する細胞株ではトランスクリプトームに不安定性が生じ、変異を持たない同じ細胞株と比較してスプライシングのエラーがかなり多く生じている。この遺伝子の変異は、過成長を呈する疾患であるTatton-Brown-Rahman症候群とも関係している。
Title: DNMT3A (DNA (cytosine-5)-methyltransferase 3A)
Section: 相互作用

DNMT3Aは次に挙げる因子と相互作用することが示されている。
Title: DNMT3A (DNA (cytosine-5)-methyltransferase 3A)
Section: モデル生物

DNMT3Aの機能の研究にはモデル生物が利用されている。Dnmt3atm1a(KOMP)Wtsiと呼ばれるコンディショナルノックアウトマウス系統がWellcome Trust Sanger Instituteで作出されている。オスとメスのマウスに対し規格化された表現型スクリーニングが行われ、欠失の影響が決定されている。また、詳細な免疫学的な表現型決定も行われている。
Title: グルカゴン (Glucagon)
Section: abstract

グルカゴン（Glucagon）とは、29のアミノ酸残基からなるペプチドホルモンの一種であり、タンパク質およびアミノ酸の代謝に重要な機能を持つ。分子量3,485。インスリンとともに血糖値の制御に関係する重要なホルモンの一つである。インスリンは血糖値を低下させるが、グルカゴンはそれとは逆に血糖値を上昇させるホルモンの一つであり、人体が低血糖になるのを防ぐため、肝細胞に働きかけることでグリコーゲンを分解するよう信号を送り、血糖値の上昇を促進する（血糖値を低下させるホルモンはインスリンのみであるが、血糖値を上昇させるホルモンはグルカゴン以外にも複数備わっている）。主に膵臓のランゲルハンス島のA細胞（α細胞）で生合成・分泌されるほかに、消化管からも分泌される。1923年、キンボール(Kimball)とマーリン(Murlin)が、膵臓からの抽出物から発見した。「膵外グルカゴン」は「腸管グルカゴン」とも呼ばれ、胃底部に最も多く分布する。
Title: グルカゴン (Glucagon)
Section: 分泌調節

絶食中か、低血糖になるか、タンパク質を摂取することでも分泌が誘発される。逆に、炭水化物および砂糖を摂取して高血糖になると、分泌は抑制される。高タンパク食、高脂肪食を摂ると、血漿グルカゴンの上昇がみられる。しかし、単純脂肪経口投与では、グルカゴン分泌の増加は起こらない。別のホルモンであるソマトスタチン、セクレチンはグルカゴンの分泌を抑制するが、その際には成長ホルモン、チロキシン、糖質コルチコイド、コレシストキニン、ガストリンの分泌が刺激される。神経性因子として、迷走神経はムスカリン様作用により、グルカゴンの分泌を促進する。交感神経はβ作用によるグルカゴンの分泌の促進と、α作用によるグルカゴンの分泌を抑制する両方の作用を持つが、通常は分泌促進作用が優勢となる。
Title: グルカゴン (Glucagon)
Section: 生理作用

このホルモンは、貯蔵燃料を動員する異化ホルモンの一つである。アデニル酸シクラーゼの活性化を介してプロテインキナーゼAを活性化を促し、肝臓のグリコーゲン分解およびアミノ酸からの糖新生を促進し、血糖値が上昇する。また、グルカゴンは脂肪細胞の表面にあるホルモン感受性リパーゼの活性を刺激し、脂肪細胞からの遊離脂肪酸の放出を促す。血中に放出された遊離脂肪酸は、肝臓がケトン体を産生する際の基質となり、ケトン体の産生・増加につながる。なお、筋肉ではグリコーゲンの分解は促進しない（筋細胞にはグルカゴン受容体が無い）。また膵B細胞のインスリン分泌、D細胞のソマトスタチン分泌、下垂体前葉の成長ホルモン分泌を刺激する。
Title: グルカゴン (Glucagon)
Section: グルカゴン製剤

タンパク質を摂取すると、グルカゴンとインスリンの両方の分泌が誘発される。この性質を利用し、インスリン分泌刺激試験に用いられる。2型糖尿病患者の場合、食後にグルカゴン分泌の亢進がみられる。この点から、糖尿病患者が低血糖になった際の治療薬としても用いられる。
Title: カベオリン1 (Caveolin 1)
Section: abstract

カベオリン1（英: caveolin 1）は、ヒトではCAV1遺伝子によってコードされるタンパク質である。
Title: カベオリン1 (Caveolin 1)
Section: 機能

CAV1遺伝子にコードされるカベオリン1は足場タンパク質であり、大部分の細胞種における細胞膜のカベオラの主要な構成要素である。カベオリン1はインテグリンサブユニットとチロシンキナーゼFYNを連結し、インテグリンとRas-ERK経路の共役と細胞周期の進行の促進の開始段階となる。CAV1遺伝子はがん抑制遺伝子の候補であり、Ras-p42/44MAPキナーゼカスケードの負の調節因子である。CAV1とCAV2は7番染色体上に隣接して位置ており、安定なヘテロオリゴマー複合体を形成して共局在するタンパク質を発現する。同じリーディングフレームを利用する代替的開始コドンの存在によって、この遺伝子に由来する1つの転写産物には2つのアイソフォーム（αとβ）がコードされている。
Title: カベオリン1 (Caveolin 1)
Section: 相互作用

カベオリン1は、ヘテロ三量体Gタンパク質、Srcチロシンキナーゼ（Src、Lyn）、H-Ras、コレステロール、TGF-β受容体1、eNOS、iNOS、アンドロゲン受容体、アミロイド前駆体タンパク質、GJA1、EGFR、エンドセリンB型受容体、PDGFRA、PDGFRB、PTGS2、TRAF2、エストロゲン受容体α、カベオリン2、PLD2、ブルトン型チロシンキナーゼ、SCP2と相互作用することが示されている。これらの相互作用は全て、カベオリン足場ドメイン（caveolin-scaffolding domain、CSD）を介して行われる。カベオリン1と相互作用する分子にはカベオリン結合モチーフ（caveolin-binding motif、CBM）が存在する。
Title: TLR9 (Toll-like receptor 9)
Section: abstract

TLR9はToll様受容体9番 (Toll-like receptor 9) の略称。TLR9は細菌、ウイルス由来の非メチル化CpG DNAを認識し、細菌、ウイルスからの防御で働く自然免疫系分子の一つ。
Title: TLR9 (Toll-like receptor 9)
Section: TLR9のリガンド

TLR9のリガンドは非メチル化CpG DNAである。CpGとはシトシンとグアニンがホスホジエステル結合により結びついた配列であり、これらば哺乳類ではCpGアイランドと呼ばれる領域に豊富な配列である。ただし哺乳類ではCpGがメチル化修飾を受けており、TLR9のリガンドとはならない。細菌やウイルスのDNAは非メチル化CpG DNAを有し、TLR9のリガンドとなる。合成ODNも同様に非メチル化CpG DNAであればTLR9受容体を介してシグナルが入る。CpG DNAにはA/D型およびB/K型、C型が存在する。
Title: TLR9 (Toll-like receptor 9)
Section: タンパク質の機能

TLR9はエンドソーム内に局在し、DNAウイルスに存在するメチル化されていないCpG残基を認識することで、I型インターフェロンを産出し、ウイルスに対抗することができる。そのため、TLR9を欠損している形質細胞様樹状細胞はヘルペスウイルスに対しI型インターフェロンを作ることができない。TLR9のリガンドであるCpGの刺激により、まず樹状細胞がIL-15を作る。その後IL-12を作り始めるのだが、先に分泌されたIL-15によりcDC上のCD40とpDC上のCD40リガンド（CD40LまたはCD154ともいう）の発現を誘導し、樹状細胞（cDC）からのIL-12の産出を持続させる。IL-12は細菌に対して効果的に働くCD4T細胞を誘導する。
Title: TLR9 (Toll-like receptor 9)
Section: 自己寛容破綻との関連

非メチル化CpGは病原体関連分子に特徴的なものであるが、自己分子にも多少存在している。特にアポトーシスを起こす場合には哺乳類細胞でも増加するので、過剰な細胞死などでアポトーシスした細胞断片の処理が間に合わないような場合には、CpGを認識するB細胞がB細胞受容体（BCR）を介して非メチル化CpGを取り込みTLR9と結合して補助刺激が入るので、自己反応性のB細胞を活性化させてしまう恐れがある。こうなると、活性化したB細胞は自己抗体の産生へと向かうとともに抗原提示細胞として自己反応性T細胞を活性化させてしまう。
Title: インスリン分解酵素 (Insulin-degrading enzyme)
Section: abstract

インスリン分解酵素（インスリンぶんかいこうそ、英: insulin degrading enzyme、略称: IDE）は、ヒトではIDE遺伝子にコードされる酵素である。IDEはinsulysin、insulin proteaseという別名でも知らる。M16メタロプロテアーゼファミリーに属する亜鉛結合プロテアーゼであり、配列の面では大きく異なる、複数の短いペプチドを切断することが知られている。このファミリーの他のメンバーには、ミトコンドリアプロセシングペプチダーゼやpresequence proteaseが含まれる。
Title: インスリン分解酵素 (Insulin-degrading enzyme)
Section: 構造
Subsection: 遺伝子

ヒトのIDE遺伝子は28個のエクソンから構成され、バンド10q23-q25に位置している。
Title: インスリン分解酵素 (Insulin-degrading enzyme)
Section: 構造
Subsection: タンパク質

選択的スプライシングによって、ヒトのIDEには2つのアイソフォームが生じる。アイソフォーム1は約118 kDa、1019アミノ酸からなるのに対し、アイソフォーム2は約54.2 kDa、464アミノ酸からなる（1番から555番のアミノ酸を欠いている）。予測されるpIは、アイソフォーム1は6.16、アイソフォーム2は6.26である。IDEの構造解析からは、プロテアーゼ機構に関する知見が得られている。IDEの構造は以前に決定されていた細菌プロテアーゼピトリライシンの構造と類似しており、N末端とC末端のユニットが亜鉛結合部位を含むタンパク質分解チャンバーを形成している。さらに、IDEは2つのコンフォメーションで存在しているようであり、開いたコンフォメーションでは基質は活性部位にアクセスすることができるが、閉じた状態では活性部位は2つの凹面ドメインによって形成されるチャンバー内に閉じ込められている。開いたコンフォメーションを好むような標的変異導入によって、触媒活性は40倍高くなる。こうした観察に基づき、IDEが開いた状態を選択するようにしてアミロイドβの分解を高め、アミロイドβの凝集を防いで神経喪失を防ぐという方法が、アルツハイマー病の治療アプローチの可能性として提唱されている。
Title: インスリン分解酵素 (Insulin-degrading enzyme)
Section: 機能

IDEはインスリンのB鎖を分解する能力が最初に同定された。この活性の存在自体は60年以上前に発見されたものであるが、B鎖の切断を特異的に担う酵素が同定されたのはより近年になってからである。この発見によって、以前から特性解析がなされていた細菌プロテアーゼであるピトリライシンとIDEとの間に相当なアミノ酸配列類似性がみられることが明らかにされ、共通するタンパク質分解機構の存在が示唆された。IDEは、変性条件下でのゲル電気泳動で110 kDa付近に泳動する。インスリン以外にも、グルカゴン、TGF-α、β-エンドルフィンなどがIDEの基質となることがこれまでに示されている。
Title: インスリン分解酵素 (Insulin-degrading enzyme)
Section: 臨床的意義
Subsection: アルツハイマー病

アルツハイマー病の病因への関与が示唆されているペプチドであるアミロイドβ（Aβ）をIDEが分解することが発見され、IDEには大きな関心が寄せられている。アルツハイマー病の根本原因は不明であるが、観察される主要な神経病理はアミロイド斑の形成と神経原線維変化である。疾患の発症機構の仮説の1つであるアミロイド仮説では、疾患の原因は疎水的なAβペプチドであるとされ、Aβが何らかの機構で四次構造を形成して神経死を引き起こすことが示唆されている。Aβは、β-セクレターゼとγ-セクレターゼによるアミロイド前駆体タンパク質（APP）のプロセシングによって生じる副産物である。このプロセシングの生理的役割は不明であるが、神経系の発生に関与している可能性がある。IDE、Aβの分解、そしてアルツハイマー病の相関は、in vitro、in vivoでの多数の研究によって示されている。IDE遺伝子の双方のアレルを欠失するよう改変されたマウスではAβの分解が50%減少し、その結果Aβは大脳に蓄積する。家族性アルツハイマー病の研究では、患者でIDEの発現と触媒活性の双方の低下が示されている。このように疾患におけるIDEの役割は明確である一方で、その生理的機能に関しては比較的わずかなことしか知られていない。IDEは細胞質基質、ペルオキシソーム、エンドソーム、プロテアソーム複合体、脳血管内皮細胞表面などいくつかの部位に局在しており、多様な機能を持っている可能性がある。上述したように、IDEが選択的に開いた状態となるようにすることでAβの分解を高め、Aβの凝集を防いで神経喪失を防ぐというアルツハイマー病の治療アプローチの可能性が提唱されている。
Title: インスリン分解酵素 (Insulin-degrading enzyme)
Section: 臨床的意義
Subsection: 細胞外アミロイドβの調節

IDEが細胞質基質やペルオキシソームに局在しているという報告からは、このプロテアーゼがどのようにして内在性のAβを分解しているのかという疑問が生じる。いくつかの研究では培養細胞の馴化培地中でインスリン分解活性が検出されており、IDEの細胞膜透過性、もしくは透過性の高い細胞からIDEが放出されている可能性が示唆される。また、細胞外培地にIDEが存在することが抗IDE抗体を用いて明らかにされており、カラムクロマトグラフィーを用いてAβ分解活性の定量も行われている。馴化培地中のIDEの存在とAβ分解活性の相関から、透過性の高い膜が細胞外のIDE活性の原因となっていることが確認されている。一方で他の報告では、エクソソームを介してIDEが放出されていることが示唆されている。
Title: インスリン分解酵素 (Insulin-degrading enzyme)
Section: 臨床的意義
Subsection: Aβのオリゴマー化における役割

IDEをめぐってAβと競合するインスリンによって、合成Aβのオリゴマー化が完全に阻害されることが観察されている。このことは、IDEの活性によっていくつかのAβ断片が連結されうることを示唆している。IDEによって産生されたAβ断片がAβペプチドのオリゴマー化を促進するか、もしくはこの断片自体がオリゴマー化するという仮説が立てられている。また、IDEによるAβの分解とオリゴマー化は未解明の独立した作用によって媒介されている可能性もある。
Title: インスリン分解酵素 (Insulin-degrading enzyme)
Section: 機構

IDEの酵素反応機構の理解はいまだ不十分である。提唱されている機構の1つでは、第一段階として亜鉛に結合した水酸基が基質の炭素に求核攻撃を行うことで、遷移状態TS1を経て中間体INT1が形成される。その結果Zn2+−OH結合は切断され、水酸基は基質のカルボニル炭素へ完全に転移する。続く遷移状態TS2では、Glu111残基は回転して基質のアミド窒素、そして炭素に結合した−OH基との間で2つの水素結合を形成し、水素原子の受容体かつ供与体として振る舞う。2番目の結合が形成されることで、INT1で破壊されたZn2+−OHの再形成に有利な状態となる。そして遷移状態TS3でGlu111のプロトンが基質のアミド窒素へ転移されてペプチドのN—C結合が開裂し、反応産物が形成される。求核付加反応とペプチドアミド窒素のプロトン化は非常に迅速な過程であり、一段階で生じると考えられている。この過程の律速段階は求核付加反応であり、それ以降の触媒は大きな障壁なく進行する。
Title: インスリン分解酵素 (Insulin-degrading enzyme)
Section: モデル生物

IDEの機能の研究にはモデル生物が利用されている。疾患の動物モデルを作製して関心のある科学者に頒布するハイスループット突然変異体作製プロジェクト国際ノックアウトマウスコンソーシアムの一環として、Idetm1a(EUCOMM)Wtsiと呼ばれるコンディショナルノックアウトマウスが作製されている。オスとメスのマウスに対して規格化された表現型スクリーニングが行われ、遺伝子欠失の影響が調査されている。変異体マウスには23種類の試験が行われ、2つの重大な異常が観察されている。ホモ接合型変異体マウスでは飲水行動の異常がみられ、オスではNK細胞数の増加が観察された。