shintaro-ozaki/entity-explanation huggingface dataset:
Title: H2AX (H2AFX)
Section: abstract

H2AX（H2A histone family member X）はH2Aファミリーのヒストンタンパク質の1種であり、H2AX遺伝子にコードされる。重要なリン酸化型としてγH2AX (S139)があり、DNAの二本鎖切断が生じた際に形成される。ヒトやその他の真核生物では、DNAはヒストン八量体の周囲に巻き付いてクロマチンを形成している。ヒストン八量体はコアヒストンH2A、H2B、H3、H4から構成される。H2AXはヌクレオソームの形成、クロマチンリモデリング、DNA修復に寄与し、またDNA二本鎖切断のアッセイとしてin vitroで利用される。
Title: H2AX (H2AFX)
Section: γH2AXの形成

H2AXはDNA二本鎖切断（DSB）に対する応答としてセリン139番がリン酸化され、リン酸化されたものはγH2AXと呼ばれる。このリン酸化を担うのはPI3K関連キナーゼファミリーのキナーゼ（ATM、ATR、DNA-PKcs）、特にATMである。修飾は複製フォークの崩壊や電離放射線照射に対する応答として行われるが、V(D)J組換えなど制御された生理的過程でも行われる。γH2AXは細胞内のDSBを探索する際の高感度の標的となる。しかしながら、γH2AXの存在自体がDSBの存在の証拠となるわけではない。DNA修復過程におけるリン酸化型ヒストンの役割には議論があるが、修飾によってDNAの凝縮度が低下することが知られており、DSBの修復に必要なタンパク質をリクルートするスペースを確保している可能性がある。変異実験では、修飾は二本鎖切断に応答したionizing radiation induced fociと呼ばれる構造の形成に必要であるが、切断部位へのタンパク質のリクルートには必要ではないことが示されている。
Title: H2AX (H2AFX)
Section: 機能
Subsection: DNA損傷応答

ヒストンバリアントH2AXは、哺乳類のクロマチン中のH2Aの約2–25%を構成する。DNAに二本鎖切断が形成されると、H2AXの変化を伴う一連のイベントが生じる。二本鎖切断の形成直後、クロマチン構造と相互作用して影響を与える特定のタンパク質がリン酸化され、その後クロマチンから放出される。このタンパク質HP1β（CBX1）は、リジン9番がメチル化されたヒストンH3（H3K9me）に結合している。HP1βは、DNA損傷から1秒以内に最大放出量の半数が放出される。クロマチン構造の動的な変化は、このHP1βの放出によって開始される。このクロマチン構造の変化は、ATM、ATR、DNA-PKによるH2AXのリン酸化を促進し、γH2AXの形成を可能にする。γH2AXは細胞への放射線照射後早ければ20秒で検出され、1分後には最大蓄積量の半数が蓄積する。γH2AXを持つクロマチンはDNA二本鎖切断の両側約100万塩基対にまで広がる。その後、MDC1がγH2AXに結合し、γH2AX/MDC1複合体は二本鎖切断修復過程の相互作用を組織化する。ユビキチンリガーゼRNF8とRNF168がγH2AX/MDC1複合体に結合し、クロマチンの他の構成要素をユビキチン化する。その結果、BRCA1と53BP1がγH2AX/MDC1を含む長い修飾されたクロマチンへリクルートされる。広くγH2AX修飾されたクロマチン上に安定して集合する他のタンパク質には、MRN複合体（MRE11、RAD50、NBS1）、RAD51、ATMなどがある。RAD52やRAD54など他のDNA修復因子は、γH2AX修飾クロマチンに安定して結合しているコア構成要素と迅速かつ可逆的に相互作用する。外因的な試薬処理がなされていない生細胞におけるγH2AXの恒常的発現レベルは、細胞呼吸時に産生される内因性酸化物質によるDNA損傷の指標となる可能性が高い。
Title: H2AX (H2AFX)
Section: 機能
Subsection: クロマチンリモデリング

真核生物のDNAのクロマチンへのパッケージングは、酵素の作用部位へのリクルートが必要なすべてのDNAベースの過程にとって障壁となる。DNA修復が起こるためには、クロマチンのリモデリングが必要である。H2AXのリン酸化型であるγH2AXは、DNA二本鎖切断後のクロマチン脱凝縮をもたらす過程に関与している。γH2AX自体がクロマチン脱凝縮を引き起こすわけではないが、電離放射線照射後30秒以内にRNF8とγH2AXの結合が検出される。RNF8は、ヌクレオソームのリモデリングと脱アセチル化を担う複合体NuRDの構成要素であるCHD4との相互作用を介して、広範囲のクロマチン脱凝縮を媒介する。
Title: H2AX (H2AFX)
Section: 二本鎖切断アッセイとしてのγH2AX

γH2AXに対するアッセイは一般的にDNA中の二本鎖切断の存在を反映しているが、こうしたアッセイは他のマイナーな現象を示している可能性もある。しかしながら、電離放射線照射後に誘導されるDNA二本鎖切断とγH2AXのfociの形成との間には、単位照射量あたりの絶対収率と分布から、強い定量的相関を支持する多くの証拠が存在している。一方、電離放射線照射以外にもさまざまなストレスに対する細胞応答として、個々のγH2AX fociの形成だけでなく、核全体でγH2AXシグナルが誘導されることが報告されている。しかしながら、DNA二本鎖切断部位のγH2AXのシグナルは未損傷のクロマチンよりも常に高い。未損傷クロマチン中のγH2AXは活性化されたキナーゼによる直接的なリン酸化で形成されたものであると考えられており、おそらくDNA損傷部位から拡散してきたものである可能性が高い。
Title: H2AX (H2AFX)
Section: 相互作用

H2AXは次に挙げる因子と相互作用することが示されている。
Title: SMARCA4 (SMARCA4)
Section: abstract

SMARCA4（SWI/SNF related, matrix associated, actin dependent regulator of chromatin, subfamily a, member 4）もしくはBRG1（BRM/SWI2-related gene 1）は、ヒトではSMARCA4遺伝子にコードされるタンパク質である。
Title: SMARCA4 (SMARCA4)
Section: 機能

SMARCA4遺伝子にコードされるSMARCA4タンパク質はSWI/SNFファミリーに属し、ショウジョウバエのbrahmaタンパク質と類似している。このファミリーのメンバーはヘリカーゼ活性とATPアーゼ活性を持ち、遺伝子周辺のクロマチン構造を変化させることで特定の遺伝子の転写を調節していると考えられている。SMARCA4は巨大なATP依存性クロマチンリモデリング複合体（SWI/SNF複合体）の一部を構成する。この複合体は、通常はクロマチン構造によって抑制されている遺伝子の転写活性化に必要である。さらに、SMARCA4はBRCA1と結合するとともに、発がん性タンパク質CD44の発現を調節している。SMARCA4（BRG1）は転写を活性化したり抑制したりする機能を果たす。BRG1は着床前期以降の発生に重要である。ノックアウト研究で示されているように、機能的なBRG1を持たない場合には胚は透明帯を破って孵化することができず、子宮内膜（子宮壁）への着床が阻害される。BRG1は精子の発生にも重要である。精子形成過程での減数第一分裂時には高レベルのBRG1が存在する。BRG1が遺伝的損傷を受けている場合、減数分裂は第一分裂前期で停止し、精子の発生阻害による不妊が引き起こされる。また、BRG1が平滑筋発生を補助することもノックアウト研究から示されている。BRG1がノックアウトされている場合、消化管の平滑筋は収縮性を欠き、一部のケースでは腸が不完全なものとなる。また、平滑筋発生におけるBRG1ノックアウトによる他の欠陥は、出生後の動脈管開存症などの心合併症である。
Title: SMARCA4 (SMARCA4)
Section: 臨床的意義

SMARCA4（BRG1）は、がんで最も高頻度で変異が生じているATP依存性クロマチンリモデリング因子である。SMARCA4遺伝子の変異は、副腎と肺由来のヒトがん細胞株で最初に認識された。その後、髄芽腫、膵臓がんやその他多くの腫瘍においてかなりの頻度で変異がみられることが明らかとなった。がんにおけるBRG1の変異はミスセンス変異の選択性が異常に高く、ATPアーゼドメインを標的としたヘテロ接合型変異が高頻度で生じている。変異は高度に保存されたATPアーゼ配列に集中しており、ATP結合ポケットやDNA結合面など機能的に重要な表面に位置している。こうした変異は優性に作用し、エンハンサーやプロモーター領域におけるクロマチン調節機能を変化させる。BRG1の変異はMYC遺伝子の状況依存的な発現変化と関係しており、このことはBRG1とMYCが機能的に関係していることを示している。他の研究では、肺がんやその他の腫瘍種においてBRG1とレチノイン酸やグルココルチコイドによる細胞分化との因果関係が示されており、BRG1はがん細胞による未分化状態の遺伝子発現プログラムの維持を可能にし、重要な細胞過程の制御に影響を与えている。このことは、一部の白血病に対しては有効なこれらの化合物を用いた治療が肺がんやその他の固形腫瘍に対しては効果が乏しいことの説明にもなっている。抗がん剤に対する感受性や抵抗性におけるBRG1の役割は、ヒ素ベースの抗がん剤であるダリナパルシンの作用機序の解明によって浮き彫りとなった。ダリナパルシンはBRG1のリン酸化を誘導し、クロマチンからの除去をもたらすことが示された。クロマチンから除去されることで、BRG1は転写コレギュレーターとして作用することができなくなる。その結果、細胞は保護酵素であるHO-1を発現することができなくなる。
Title: SMARCA4 (SMARCA4)
Section: 相互作用

SMARCA4は次に挙げる因子と相互作用することが示されている。
Title: PIK3CA (P110α)
Section: abstract

PIK3CA（phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha）またはp110αは、クラスI PI3キナーゼの触媒サブユニットであり、ヒトではPIK3CA遺伝子にコードされる。
Title: PIK3CA (P110α)
Section: 機能

クラスIのホスファチジルイノシトール-4,5-ビスリン酸 3-キナーゼ（PI3キナーゼ; PI3K）は、主に85 kDaの調節サブユニットと110 kDaの触媒サブユニットから構成される。PIK3CA遺伝子にコードされるタンパク質は、この触媒サブユニットとなる。このタンパク質は、ATPを利用してPtdIns、PtdIns4PとPtdIns(4,5)P2をリン酸化する。p110αのヒトのがんへの関与に関する仮説は、1995年に提唱された。この仮説を支持するデータが遺伝的研究や機能研究から得られており、PIK3CA遺伝子にはヒトの腫瘍に共通して広くみられる活性化ミスセンス変異が発見されている。PIK3CAはがん遺伝子であり、子宮頸がんへの関与が示唆されている。PIK3CAの変異は乳がん患者の1/3以上にみられ、ルミナル型、HER2陽性型に多くみられる。これまでに、3つの変異ホットスポット（Glu542、Glu545、His1047）が広く報告されている。こうした変異は、非臨床データでは経路の頑強な活性化や一般的治療法への抵抗性との関係が示されているが、臨床データでは高レベルの活性化や予後不良との関係は示されていない。また、これらの変異がPI3K経路を標的とした医薬品に対する感受性の指標となるかは不明である。PIK3CAは腫瘍微小環境において、こうした治療法やPI3Kシグナル伝達経路に対して複雑な相互作用を行っている。
Title: PIK3CA (P110α)
Section: 臨床的特徴

p110αはがんと関係しているため、適切な薬剤標的となる可能性がある。製薬企業では、p110αアイソフォーム特異的阻害剤の設計と特性解析が行われている。特定のPIK3CA変異の存在は、大腸がんへのアスピリン治療に対する応答性の予測因子となる可能性がある。PIK3CAの体細胞活性化変異は、クリッペル・トレノネー・ウェーバー症候群や血管奇形でもみられる。PIK3CAと関連した、身体の一部の過成長（segmental overgrowth）には、巨脳症-毛細血管奇形症候群（MCAP）や片側巨脳症などの脳疾患が含まれる。また、CLOVES症候群や線維脂肪過形成（fibroadipose hyperplasia; FH）とも関係している。これらの疾患はヘテロ接合型変異（多くの場合体細胞モザイク）によって引き起こされる。
Title: PIK3CA (P110α)
Section: 阻害

全てのPI3キナーゼはウォルトマンニンやLY294002によって阻害されるが、ホットスポット変異の位置によってはLY294002よりもウォルトマンニンの方が効率が高い。
Title: PIK3CA (P110α)
Section: 薬理

2017年9月FDAは、少なくとも2種類の全身療法を受けた再発濾胞性リンパ腫（FL）の成人患者に対し、主にp110αとp110δを阻害するコパンリシブを承認した。
Title: PIK3CA (P110α)
Section: 相互作用

p110αは次に挙げる因子と相互作用することが示されている。
Title: SGK1 (SGK1)
Section: abstract

SGK1（serum and glucocorticoid-regulated kinase 1）は、ヒトではSGK1遺伝子によってコードされる酵素（セリン/スレオニンキナーゼ）である。SGK1はセリン/スレオニンキナーゼの中でもSGKサブファミリーに属し、血清や糖質コルチコイドを含むいくつかの刺激によって急速な転写の制御が行われる。SGK1はインスリンや成長因子によって、PI3キナーゼやPDPK1、mTORC2を介して活性化される。SGK1はいくつかの酵素や転写因子を調節し、輸送、ホルモンの放出、神経細胞の興奮、炎症、細胞増殖、アポトーシスの調節に寄与していることが示されている。SGK1はさまざまなイオンチャネル、輸送体、Na+/K+-ATPアーゼの存在量や活性を増加させる。SGK1の発現は発生段階や、高血圧、糖尿病性神経障害、虚血、外傷、神経変性疾患などの病態によって調節されている証拠が蓄積している。
Title: SGK1 (SGK1)
Section: 機能

SGK1は細胞ストレス応答に重要な役割を果たすセリン/スレオニンキナーゼである。このキナーゼは特定のカリウムチャネル、ナトリウムチャネル、塩化物チャネルを活性化し、細胞生存、神経興奮、腎臓でのナトリウムの排出に関与していることが示唆されている。
Title: SGK1 (SGK1)
Section: 機能
Subsection: イオンチャネルとトランスポーターの調節

SGK1は次に挙げるイオンチャネルを調節することが示されている。上皮性ナトリウムチャネルENaC腎髄質外層カリウムチャネルROMK腎上皮カルシウムチャネルTRPV5塩化物チャネルClC2心臓の電位依存性ナトリウムチャネルSCN5A心臓と上皮のカリウムチャネルKCNE1/KCNQ1電位依存性カリウムチャネルKv1.3、Kv1.5、Kv4.3グルタミン酸受容体次に挙げる輸送体やポンプもSGK1の影響を受ける。グルコーストランスポータークレアチントランスポーターSLC6A8リン酸輸送体
Title: SGK1 (SGK1)
Section: 機能
Subsection: 細胞体積の調節

SGK1は浸透圧による細胞収縮または等張性細胞収縮によってアップレギュレーションされる。SGK1依存的なカチオンチャネルの調節は細胞の体積の調節に寄与している可能性があるが、その調節機構や重要性は未だ確立されていない。細胞へNa+の流入は細胞を脱分極し、並行してCl−の流入をもたらす。NaClの流入と浸透圧によって駆動される水の流入は細胞の体積を増加させる。SGK1は細胞の体積によって調節されるCl−チャネルClC2の活性を増加させることが示されている。こうしたCl−チャネルの活性化はのCl−流出と最終的にはK+の流出をもたらし、KClの喪失によって細胞の体積は減少する。こうした観察は細胞収縮によるSGK1のアップレギュレーションとは対照的であり、SGK1はむしろ細胞体積の減少に関与している可能性を示唆している。SGK1は細胞体積の変化に対処する能力を増すことで細胞体積の維持に寄与している可能性もある。
Title: SGK1 (SGK1)
Section: 機能
Subsection: 細胞体積の調節

=脳の水分状態は神経の機能に重要である。水分補給は神経細胞やグリア細胞の体積に影響を与え、大脳の機能を変化させる。脱水はSGK1を含む広範囲の遺伝子の発現を変化させる。脱水時の脳の機能変化にはSGK1の影響を受ける機能が大きく寄与していることが示されている。
Title: SGK1 (SGK1)
Section: 機能
Subsection: 細胞増殖とアポトーシス

SGK1はアポトーシスを阻害することが示されている。SGK1とSGK3の持つ抗アポトーシス作用の一部はフォークヘッド転写因子のリン酸化によるものである。また、増殖シグナルはSGK1を核内へ輸送し、SGK1はKv1.3を調節することで細胞増殖作用を示していることが示唆されている。Kv1.3のチャネル活性のアップレギュレーションは成長因子の増殖作用に重要である可能性があり、IGF-1による細胞増殖はいくつかのKvチャネル（電位依存性カリウムチャネル）遮断薬によって妨げられる。SGK1のノックアウトマウスの成長は見かけ上正常である。そのため、SGK1は細胞増殖やアポトーシスに重要な要素ではないか、もしくはSGK1ノックアウトマウスでは関連するキナーゼがSGK1の機能を効果的に補っているかのいずれかである。
Title: SGK1 (SGK1)
Section: 機能
Subsection: 記憶形成

SGK1は長期記憶の形成に重要な役割を果たすことが示唆されている。野生型SGK1のトランスフェクションはラットの学習能力を改善する。一方、不活性型SGK1のトランスフェクションは空間記憶、恐怖条件付け、新奇物体認識の学習能力が低下する。SGK1の記憶固定における役割にはグルタミン酸受容体も影響を与えている可能性がある。SGKのアイソフォームはAMPA受容体とカイニン酸受容体をアップレギュレーションし、グルタミン酸の興奮作用を増強すると考えらえる。シナプス伝達と海馬の可塑性はどちらもカイニン酸受容体の影響を受ける。SGKの欠損はシナプス間隙からのグルタミン酸の除去を低下させ、グルタミン酸トランスポーターや受容体の機能や調節を変化させる。その結果、興奮毒性が増加し、最終的には細胞死が引き起こされる可能性がある。
Title: SGK1 (SGK1)
Section: 機能
Subsection: 記憶形成

=SGKは海馬の神経細胞での長期増強と神経可塑性を促進することが示されている。海馬でのSGKのmRNAの発現はAMPA受容体によって増加する。AMPA受容体を介したシナプス伝達は長期増強の後期段階と密接に関係している。
Title: SGK1 (SGK1)
Section: 機能
Subsection: 転写

ヒトのSGK1のアイソフォームは細胞の体積によって調節される遺伝子として同定されており、細胞収縮によって転写がアップレギュレーションされる。SGK1の転写産物レベルの調節は速く、SGK1のmRNAの出現と消失は20分以内に行われる。SGK1の転写は血清や糖質コルチコイドによって増加し、転写の変化は細胞死の出現とも相関している。SGK1の転写調節に関与するシグナル伝達分子としては、cAMP、p53、プロテインキナーゼCがある。SGK1の転写は細胞体積の変化に対する感受性があるため、脳でのSGK1の発現は脱水によってアップレギュレーションされる。SGK1の発現は血清、IGF-1、酸化ストレス、サイトカイン、低浸透圧、糖質コルチコイドを含む、多数の刺激によって制御されている。鉱質コルチコイド、性腺刺激ホルモン、線維芽細胞増殖因子、血小板由来成長因子やその他のサイトカインもSGK1の転写を促進することが知られている。さまざまな神経変性疾患におけるSGK1のアップレギュレーションはこうした刺激と直接的に相関しており、多くの神経変性疾患にはこうした刺激の変化が伴っている。糖質コルチコイド: SGK1の発現は主に糖質コルチコイドによって調節される。動物では糖質コルチコイドがさまざまな程度の運動による記憶固定の増強に関与していることが示されている。糖質コルチコイドホルモンは重度のうつ病の患者でも常に増加している。慢性的な高濃度の糖質コルチコイドはグルココルチコイド受容体（GR）の活性化によって海馬の神経発生を弱める。SGK1は糖質コルチコイドが神経発生を低下させる下流の機構や、糖質コルチコイドの除去後もGRの機能を増強し維持する上流機構に関与する主要な酵素である。酸化ストレス: 酸化ストレスは神経変性過程の一般的な構成要素である。SGK1の発現はp38/MAPK依存性経路を介して誘導されることが示されており、SGK1はストレスの変化に対して迅速で一過的な応答を示す。DNA損傷: SGK1の転写はDNA損傷によって、p53やERK1/2の活性化を介して促進される。
Title: SGK1 (SGK1)
Section: 機能
Subsection: 代謝

SGK1はSGK3とともに、小腸でのナトリウム-グルコース輸送体 SGLT1によるグルコースの吸収を促進することが示されている。また、SGK1は脳、脂肪、骨格筋を含むいくつかの組織でも循環血流から細胞へのグルコースの取り込みを促進する。SGK1はインスリンによる細胞へのグルコースの取り込みの促進にも重要な役割を果たしている。したがって、SGK1は尿細管でのNa+の輸送に関して鉱質コルチコイドとインスリンの作用を統合するだけでなく、グルコースの輸送にも同様に影響を与えている。
Title: SGK1 (SGK1)
Section: 機能
Subsection: 腎臓

SGK1はアルドステロン、インスリン、IGF-1によるENaCの調節に影響を与えており、腎臓でのNa+の排出の調節に関与していることが示唆されている。抗利尿ホルモン（ADH）やインスリンによるENaCの活性化はSGK1に依存しているか、ADH/インスリンとSGK1によってそれぞれ誘導されて同じ標的に収束する非依存的な経路を反映したものであることが指摘されている。腎臓でのENaCの機能や鉱質コルチコイドの作用は、部分的にはSGK1の存在に依存している。ある研究では、SGK1はインスリンによる腎臓でのNa+保持に重要な役割を果たしていることが明らかにされている。SGK1は鉱質コルチコイドによって調節されるNaClの恒常性において、少なくとも2つの役割を担っている。NaClの摂取と腎臓でのNaClの再吸収の双方がSGK1に依存していることは、過剰なSGK1の活性によって経口でのNaClの吸収と腎臓でのNaClの保持が同時に促進され、動脈性高血圧が引き起こされうることを示唆している。
Title: SGK1 (SGK1)
Section: 機能
Subsection: 消化管

SGK1は腸細胞をはじめ、消化管で高度に発現している。鉱質コルチコイドは小腸でのSGK1の発現の主要な刺激因子であることが示唆されている。腎臓での機能とは異なり、結腸でのENaCの調節はまだ十分には理解されてない。現時点では、SGK1は遠位結腸でのENaCの刺激には必要ではないと考えられている。
Title: SGK1 (SGK1)
Section: 機能
Subsection: 心臓と血管

心臓はSGK1が高度に発現している多くの組織のうちの1つである。SGK1はNa+の取り込みと腎臓での排出の双方に影響を与えるため、血圧の調節はSGK1によって誘導される電解質の不均衡の影響を受ける可能性がある。インスリンによって活性化されたSGK1はNa+の再吸収と、その結果として血圧の上昇を引き起こす可能性がある。SGK1は心周期のQT時間に影響を与えることが示されている。QT時間は左右の心室の電気的脱分極から再分極までの時間を表している。SGK1はQT時間を短縮させる可能性がある。ヒトではSGK1の活性を高めると考えられる遺伝子バリアントはQT時間の短縮と関係している。
Title: SGK1 (SGK1)
Section: 臨床的意義

SGK1の機能獲得型変異は、心筋収縮の活動電位後に心臓細胞が再分極するまでの間隔であるQT時間の短縮をもたらす場合がある。SGK1は心臓細胞のKvLQT1チャネルとの相互作用によってこの作用を示し、KvLQT1がKCNE1と複合体を形成している場合にチャネル活性を促進する。SGK1はPIKfyveをリン酸化することで、このチャネルを介した緩徐活性型遅延整流性カリウム電流を増大させる。PIKfyveはPI(3,5)P2を形成し、PI(3,5)P2は心臓の神経細胞膜へのKvLQT1/KCNE1チャネルのRAB11依存的挿入を増加させる。SGK1によるPIKfyveのリン酸化は、KvLQT1/KCNE1チャネル含有小胞のRAB11依存的なエキソサイトーシスを介してチャネル活性を調節する。SGK1は細胞内の輸送を変化させることで細胞膜へのKvLQT1/KCNE1チャネルの挿入を増加させ、神経細胞の緩徐活性型遅延整流性カリウム電流を増強させることができる。
Title: SGK1 (SGK1)
Section: 臨床的意義
Subsection: 神経疾患における役割

SGK1の発現の2つの主要な要素である酸化ストレスと糖質コルチコイドの増加は、神経変性過程の一般的な要素である。SGK1は神経変性疾患の根底にある細胞死過程において重要な役割を果たしていることが研究から示唆されており、SGK1は神経保護作用を示すようである。AMPA受容体とカイニン酸受容体はSGKのアイソフォームによって調節される。AMPA受容体の活性化は虚血による細胞死に重要である。SGK1依存的なAMP受容体とカイニン酸受容体の調節の異常は、筋萎縮性側索硬化症（ALS）や統合失調症、てんかんの病理に関係している可能性がある。グルタミン酸トランスポーターは細胞外空間からグルタミン酸を除去する。SGK1の欠損はグルタミン酸の作用を妨げる可能性があるが、それと同時にシナプス間隙からのグルタミン酸の除去も低下させる。グルタミン酸は神経毒性を示す可能性があるため、グルタミン酸トランスポーターやグルタミン酸受容体の機能や調節の変化は興奮毒性を助長する可能性がある。
Title: SGK1 (SGK1)
Section: 臨床的意義
Subsection: 神経疾患における役割

=SGK1はハンチンチンをリン酸化し、ハンチンチンの毒性に対抗することが発見されている。一方で、SGK1のアップレギュレーションはパーキンソン病モデルでのドーパミン作動性細胞の死の出現とも一致している。現時点では、SGK1は細胞死を防ぐのか駆動するのかは明らかではない。SGK1の過剰発現は重度の精神遅滞を示す疾患であるレット症候群でも観察されている。SGK1は脳由来神経栄養因子（BDNF）シグナルの伝達にも関与していることが示唆されている。BDNFは神経の生存、可塑性、気分、長期記憶に関与していることが知られている。SGK1は統合失調症、うつ病、アルツハイマー病におけるBDNFシグナル伝達に関与している可能性がある。BDNFの濃度は抗うつ薬の投与や電気痙攣療法など、主要な精神病治療戦略の後に変化する。
Title: SGK1 (SGK1)
Section: 臨床的意義
Subsection: 神経疾患における役割

=タウタンパク質はSGK1によってリン酸化される。アルツハイマー病ではタウの高リン酸化がみられるため、SGK1はアルツハイマー病に寄与している可能性がある。また、クレアチントランスポーター（CreaT）に欠陥を抱える患者は精神遅滞を示すため、SGK1のCreaTをアップレギュレーションする能力には病理学的意義が存在する可能性がある。SGK1の欠乏は同時に糖質コルチコイドシグナルの不十分な伝達を伴うため、SGK1は大うつ病性障害に関係している可能性が示唆されている。うつ病患者ではSGK1のmRNAのレベルが大幅に上昇していることが発見されている。
Title: SGK1 (SGK1)
Section: 相互作用

SGK1は次に挙げる因子と相互作用することが示されている。KPNA2MAPK7NEDD4PDPK1SLC9A3R2
Title: C-Jun (Transcription factor Jun)
Section: abstract

c-Junは、ヒトではJUN遺伝子にコードされるタンパク質である。c-Junはc-Fosとともに、初期応答転写因子AP-1を形成する。c-JunはFos結合タンパク質p39として同定され、後にJUN遺伝子の産物として再発見された。c-Junは最初に発見された発がん性転写因子である。c-Junはウイルス性がんタンパク質v-Junの細胞ホモログである。ウイルスホモログであるv-Junはトリ肉腫ウイルスavian sarcoma virus 17に発見され、Junという名称は日本語の「じゅうなな」（17）に由来する。ヒトのJUN遺伝子にコードされるタンパク質はこのウイルスタンパク質と高度に類似しており、遺伝子発現を調節する特定のDNA配列と直接相互作用する。JUN遺伝子はイントロンを持たない遺伝子であり、ヒトの悪性腫瘍における転座や欠失の双方と関係している染色体領域1p32-p31にマッピングされている。
Title: C-Jun (Transcription factor Jun)
Section: 機能
Subsection: 調節

AP-1を形成するc-Junとその二量体化パートナーの双方が、成長因子、炎症性サイトカイン、酸化ストレスやその他の細胞ストレス、紫外線照射など多様な細胞外刺激による調節を受けている。一例として、紫外線照射はc-Junの発現の強力な誘導因子となる。他の最初期遺伝子と同様、JUNの転写誘導は細胞内の既存のタンパク質を用いて行われ、タンパク質合成が実験的に遮断されている場合でも誘導は行われる。JUNの転写は自身の産物による自己調節を受けている。JUNのプロモーター領域内の高親和性AP-1結合部位にc-Jun（AP-1）が結合することで、JUNの転写は誘導される。こうした正の自己調節は、細胞外刺激由来のシグナルを延長するための機構の1つとなっている可能性がある。この機構は、がんにおけるc-Jun活性の生物学的重要性をもたらしている場合がある。また、c-Junの活性はERK経路によっても調節される。ERKの恒常的活性化はJUNの転写を高め、またCREBやGSK3を介してc-Junの安定性を高めることが知られている。その結果、c-Jun、そしてRACK1、サイクリンD1といった下流標的の活性化が引き起こされる。RACK1はJNKの活性を高め、JNKシグナルを活性化することでc-Junの活性を調節する。.c-Junのセリン63番、73番、そしてスレオニン91番、93番のリン酸化によって、c-Jun標的遺伝子の転写は高まる。このc-Jun活性の調節はJNKによって行われる。ストレス誘発性のアポトーシスや細胞増殖の際のc-Junの活性は、このN末端のリン酸化によって調節されていることが示されている。他の研究では、RasやFosによる発がん性形質転換の際にもセリン63番、73番のリン酸化が必要となることが示されている。
Title: C-Jun (Transcription factor Jun)
Section: 機能
Subsection: 細胞周期の進行

c-Junは細胞周期のG1期の通過に必要であることが研究から示されており、c-Junヌル変異細胞の細胞周期はG1期で停止する。c-JunはRbのリン酸化（不活性化）をもたらす主要な因子であるサイクリンD1の転写レベルを調節している。c-JunはサイクリンD1を介したキナーゼ活性を十分なレベルに維持し、細胞周期の進行を可能にしている。c-Junが存在しない細胞ではp53（細胞周期の停止の誘導因子）とp21（CDK阻害因子でありp53の標的遺伝子）の発現が上昇し、細胞周期の進行に欠陥が生じる。一方c-Junの過剰発現はp53やp21の減少をもたらし、細胞増殖が加速する。c-Junはp53遺伝子のプロモーター内のvariant AP-1 siteに結合することでp53の転写を抑制し、p53をダウンレギュレーションすることで細胞周期の進行を制御している。
Title: C-Jun (Transcription factor Jun)
Section: 機能
Subsection: 抗アポトーシス活性

紫外線照射は、c-Junの発現とJNKシグナル伝達経路を活性化する。c-Junは紫外線誘発性アポトーシスから細胞を保護し、NF-κBと競合することでTNFαによって誘導されるアポトーシスを防いでいる。c-Junによるアポトーシスからの保護にはセリン63/73番（c-Junのリン酸化に関与している）が必要であるが、これらの残基はG1期の進行には必要ではない。このことは、c-Junによる細胞周期の進行とアポトーシスの防止は2つの異なる機構によって調節されていることを示唆している。肝細胞癌における研究では、c-Junの不活性化によってp53タンパク質やp53標的遺伝子であるNOXAのmRNA濃度の上昇と相関した形で腫瘍発生が損なわれることが示されている。また、c-Junは肝細胞をアポトーシスから防ぐ役割を果たしており、c-Junを欠く細胞はTNFαによるアポトーシスに対する感受性が高まる。こうしたc-Junを欠く肝細胞では、p53の欠失によってTNFαに対する抵抗性を回復する。これらの結果は、肝腫瘍においてc-Junがp53のアポトーシス促進活性に対抗する役割を果たしていることを示している。
Title: C-Jun (Transcription factor Jun)
Section: 臨床的意義

c-Junは月経周期を通じて子宮内膜の細胞増殖とアポトーシスに関与していることが知られている。c-Junのタンパク質濃度の周期的変化は、腺上皮細胞の増殖とアポトーシスに重要である。間質細胞でのc-Junの持続的発現は、分泌期後期におけるアポトーシスの開始を妨げる可能性がある。
Title: C-Jun (Transcription factor Jun)
Section: 臨床的意義
Subsection: がん

非小細胞肺癌（NSCLC）を用いた研究では、原発性・転移性肺腫瘍症例の31%でc-Junの過剰発現が観察されるのに対し、正常な気道や肺胞の上皮細胞は一般的にはc-Junを発現していない。浸潤性乳がん103症例についての研究では、活性化されたc-Junは主に乳がんの浸潤先進部に発現しており、増殖や血管新生と関連していることが示されている。
Title: C-Jun (Transcription factor Jun)
Section: 臨床的意義
Subsection: 発がんイニシエーション

肝細胞癌を化学的に誘発したマウスにおいて腫瘍発生のさまざまな段階でc-Junを肝特異的に不活性化した研究では、c-Junは腫瘍発生の初期段階に必要であり、c-Junの欠失によって腫瘍形成が大きく抑制されることが示されている。また、c-Junはイニシエーションとプログレッション過程間での腫瘍細胞の生存にも必要である。対照的に、進行した腫瘍ではc-Junの不活性化によって腫瘍のプログレッションが損なわれることはない。
Title: C-Jun (Transcription factor Jun)
Section: 臨床的意義
Subsection: 乳がん

MCF-7細胞におけるc-Junの過剰発現は全体的なaggressivenessの増大をもたらし、細胞運動性の増大、細胞外マトリックス分解酵素MMP-9の発現上昇、in vitroでのchemoinvasionの増大、ヌードマウスにおける外因性エストロゲンの非存在下での腫瘍形成が観察される。c-Junを過剰発現したMCF-7細胞はエストロゲンやタモキシフェンへの応答性を失うため、c-Junの過剰発現は乳がん細胞にエストロゲン非依存性表現型をもたらすと考えられている。c-Junを過剰発現したMCF-7細胞で観察される表現型は、進行してホルモン不応性となった乳がんで臨床的に観察されるものと類似している。c-Junの過剰発現による浸潤性表現型は他の研究でも確認されている。この研究では、c-Junを過剰発現した乳がんではin vivoでの肝転移の増大も示されており、c-Junが乳がんの転移に重要な役割を果たしていることが示唆されている。乳がんでは、ErbB2誘発性の乳腺上皮細胞の遊走と浸潤において、内因性のc-Junが重要な役割を果たしていることが知られている。c-JunはSCFやCCL5のプロモーターを活性化し、発現誘導されたSCFやCCL5は乳腺上皮細胞集団の自己複製を促進する。このことは、c-Junが乳がん幹細胞の増殖を媒介し、腫瘍の浸潤性を高めていることを示唆している。
Title: C-Jun (Transcription factor Jun)
Section: 臨床的意義
Subsection: 外陰がん

外陰部扁平上皮癌試料では、RARBがん抑制遺伝子の高メチル化による不活性化と関連して、c-Junの過剰発現が観察される。外陰がん試料では正常な皮膚や前がん病変と比較してc-JunのmRNA濃度が高く、発がんにおけるRARBとc-Junの関連が強く示唆される。
Title: C-Jun (Transcription factor Jun)
Section: 臨床的意義
Subsection: 細胞分化

10種類の未分化型でaggressivenessの高い肉腫では、JUN遺伝子の増幅やc-JunのmRNA・タンパク質双方の過剰発現が示されている。ヒト脂肪肉腫と類似した非腫瘍性の脂肪前駆細胞株である3T3-L1細胞では、c-Junの過剰発現によって脂肪細胞への分化が遮断されるもしくは遅れる。
Title: C-Jun (Transcription factor Jun)
Section: 臨床的意義
Subsection: 神経や脊髄の再生

齧歯類では、末梢神経の損傷によってJNKシグナルが迅速によって活性化され、その結果c-Junが活性化される。一方、中枢神経系の損傷ではこうした応答は起こらない。c-Junは末梢神経系と中枢神経系の双方において軸索の再生促進の十分因子であり、後根神経節ニューロンと皮質ニューロンの双方でc-Junの過剰発現によって再生の増大が引き起こされることが示されている。
Title: C-Jun (Transcription factor Jun)
Section: 抗がん剤標的として

c-Junはがんにおいて過剰発現が観察されるため、いくつかの研究ではc-Junのがん治療標的としての可能性が提唱されている。ある研究では、RasやFosが発がん性形質転換を引き起こすためにはJNKによるc-Junのセリン63番、73番のリン酸化が必要であることが示されている。この研究では、これらN末端のリン酸化が行われないc-Jun変異体マウスでは皮膚腫瘍や骨肉腫を誘発した際の腫瘍発生が損なわれることが示されている。また、大腸がんモデルマウスではc-JunのN末端のリン酸化不能変異または腸特異的なc-Junの不活性化によってがんの発生が低下し、寿命が伸長する。そのため、c-JunのN末端のリン酸化（もしくはJNKシグナル伝達経路）の標的化は、腫瘍の成長を阻害する戦略の1つとなる可能性がある。メラノーマ由来B16-F10がん細胞では、JunBのノックダウンとJNK/c-Junの薬理的不活性化を組み合わせることで細胞毒性が引き起こされ、細胞周期の停止とアポトーシスにつながる。このJunBとc-Junを標的とした戦略によって腫瘍細胞接種マウスの生存が改善することから、抗がん戦略としての可能性が示唆される。
Title: C-Jun (Transcription factor Jun)
Section: 抗がん作用

大部分の研究結果は、c-Junが腫瘍のイニシエーションや浸潤性の増大に寄与することを示していている。しかしながら、いくつかの研究ではc-Junの代替的な活性が発見されており、c-Junは実際にはがんにとって諸刃の剣となっている可能性が示唆されている。
Title: C-Jun (Transcription factor Jun)
Section: 抗がん作用
Subsection: p16

p16INK4aは細胞周期の進行を阻害するがん抑制因子である。ある研究では、c-Junがp16INK4aの遺伝子のプロモーターのメチル化を阻害し、p16INK4aの遺伝的サイレンシングを防いでいることが示されている。
Title: C-Jun (Transcription factor Jun)
Section: 抗がん作用
Subsection: チロホリン

チロホリン（tylophorine）は、細胞周期の停止を誘導することで抗がん作用を示す植物由来アルカロイドの一種である。チロホリン処理はc-Junタンパク質の蓄積を高めることが研究で示されている。c-Junの発現はチロホリンとともにサイクリンA2をダウンレギュレーションすることで、がん細胞の細胞周期のG1期での停止を促進する。これらの結果はチロホリンの抗がん作用がc-Junによって媒介されていることを示唆している。
Title: C-Jun (Transcription factor Jun)
Section: 相互作用

c-Junは次に挙げる因子と相互作用する。
Title: Ran_(タンパク質) (Ran (protein))
Section: abstract

Ran（RAs-related Nuclear protein）は、ヒトではRAN遺伝子にコードされるタンパク質である。Ranは約25kDaのタンパク質で、間期中の細胞核内外の輸送に関与し、有糸分裂にも関与する。Rasスーパーファミリーのメンバーである。Ranは、RNAとタンパク質が核膜孔複合体を通って輸送される際に必要な低分子量Gタンパク質である。また、Ranの変異によってDNA合成が妨げられることから、RanがDNA合成や細胞周期の進行の制御に関与していることも示唆されている。
Title: Ran_(タンパク質) (Ran (protein))
Section: 機能
Subsection: Ranサイクル

細胞内でRanは、GDP結合型とGTP結合型という2種類のヌクレオチド結合状態で存在する。Ranに対するグアニンヌクレオチド交換因子であるRCC1の作用によって、GDP結合型Ran（RanGDP）はGTP結合型Ran（RanGTP）へと変換される。RCC1はRanGEFという名称でも知られている。Ranの内在的なGTPアーゼ活性は、RanGTPアーゼ活性化タンパク質（RanGAP）との相互作用によって活性化され、Ran結合タンパク質（RanBP）との複合体形成によって促進される。GTPアーゼの活性化によってRanGTPはRanGDPへ変換され、Ranサイクルが閉じられる。Ranは細胞内を自由に拡散するものの、RCC1とRanGAPは細胞内の異なる場所に局在しているため、RanGTPとRanGDPの濃度も局所的に異なることとなり、他の細胞過程のためのシグナルとして機能する濃度勾配が作り出される。RCC1はクロマチンに結合しているため、核内に局在する。RanGAPは酵母では細胞質に位置し、植物や動物では核膜に結合している。動物細胞では、RanGAPはSUMO修飾がなされ、ヌクレオポリンNup358（RanBP2）との相互作用を介して核膜孔複合体の細胞質側に結合している。このようなRanサイクル補助タンパク質の局在部位の違いによって、RanGTPのRanGDPに対する比率は細胞核の内側で高く、逆に細胞核の外側では低くなる。Ranのヌクレオチド結合状態の勾配に加えて、タンパク質自身の濃度勾配も存在し、Ranは細胞質よりも核内で高濃度である。細胞質のRanGDPはNTF2（Nuclear Transport Factor 2）によって核内へ輸送され、そこでRCC1によってGDPからGTPへの交換が触媒される。
Title: Ran_(タンパク質) (Ran (protein))
Section: 機能
Subsection: 間期中の核輸送における役割

Ranはカリオフェリンと相互作用し、それらの積み荷分子を結合・解離する能力を変化させることで、核膜を越えたタンパク質輸送に関与する。核局在化シグナルを含む積み荷タンパク質はインポーチンに結合し、核へ輸送される。核内ではRanGTPがインポーチンに結合し、輸入された積み荷を解離する。核を出て細胞質へ輸送される必要のある積み荷はエクスポーチンに結合し、RanGTPと三者複合体を形成する。核外でのRanGTPからRanGDPへの加水分解によって、複合体は解離し、輸出された積み荷は放出される。
Title: Ran_(タンパク質) (Ran (protein))
Section: 機能
Subsection: 有糸分裂における役割

有糸分裂の間、Ranサイクルは紡錘体の組み立て、そして染色体分離後の核膜の再形成に関与している。前期の間、核膜は漏れやすい構造となったり解体されたりするため、核膜孔でのRanGTP-RanGDPの比率の急な勾配は崩壊する。グアニンヌクレオチド交換因子であるRCC1はクロマチンに結合したままであるため、染色体周辺のRanGTPの濃度は高いままである。RanBP2（Nup358）とRanGAPはキネトコアへ移動し、紡錘糸の染色体への接着を促進する。さらに、RanGTPは核輸送機構と類似した機構で紡錘体の組み立てを促進する。NuMAやTPX2といった紡錘体の組み立てに関与する因子の活性はインポーチンの結合によって阻害されている。RanGTPはインポーチンを解離させることで、これらの因子を活性化し紡錘体の組み立てを促進する。終期における娘細胞での核膜再形成時の小胞融合には、RanGTPの加水分解とヌクレオチド交換が必要とされる。
Title: Ran_(タンパク質) (Ran (protein))
Section: 機能
Subsection: Ranとアンドロゲン受容体

Ranはアンドロゲン受容体（AR）のコアクチベーター（ARA24）であり、AR内部のポリグルタミン配列の長さによって異なる結合を示す。ARのポリグルタミンリピートの伸長は球脊髄性筋萎縮症と関連している。AR内のポリグルタミンが伸長するにつれてRANのコアクチベーターとしての機能は消失し、それによって球脊髄性筋萎縮症発症時の部分的なアンドロゲン不応性がもたらされている可能性がある。
Title: Ran_(タンパク質) (Ran (protein))
Section: 調節

Ranの発現はマイクロRNAmiR-10aによって抑制される。
Title: Ran_(タンパク質) (Ran (protein))
Section: 相互作用

Ranは次に挙げる因子と相互作用することが示されている。
Title: HSPA1A (HSPA1A)
Section: abstract

HSPA1A（heat shock protein family A (Hsp70) member 1A）またはHSP70-1、Hsp72は、ヒトではHSPA1A遺伝子にコードされるタンパク質である。Hsp70ファミリータンパク質、そしてシャペロンタンパク質の1つとして、新たに翻訳されたタンパク質や誤ったフォールディングをしたタンパク質が適切にフォールディングするよう促進するとともに、変異タンパク質の安定化や分解にも寄与する。さらに、DNA修復も促進する。HSPA1Aの機能は、シグナル伝達、アポトーシス、タンパク質の恒常性、細胞成長、細胞分化などの生物学的過程に寄与している。また、広範囲のがん、神経変性疾患、細胞老化や加齢、2型糖尿病や関節リウマチなどの炎症疾患とも関連している。
Title: HSPA1A (HSPA1A)
Section: 構造

イントロンを持たないHSPA1A遺伝子にコードされるHSPA1Aタンパク質は、Hsp70ファミリーに属する。そのため、C末端に基質結合ドメイン、N末端にATP結合ドメインが存在する。基質結合ドメインは2層のβサンドイッチからなるサブドメイン（SBDβ）とαヘリカルサブドメイン（SBDα）の2つのサブドメインから構成され、両者はループLα,βによって連結されている。SBDβにはペプチド結合ポケットが含まれ、SBDαは基質が結合する溝を覆うふたとして機能する。ATP結合ドメインは4つのサブドメインから構成され、中心に位置するATP/ADP結合ポケットによって2つのローブへと分割される。2つのドメインはループLL,1と呼ばれる保存された領域によって連結されており、この領域はアロステリック調節に重要である。最もC末端の部分に存在する構造をとらない領域は、コシャペロンのドッキング部位となっていると考えられている。
Title: HSPA1A (HSPA1A)
Section: 機能

HSPA1Aタンパク質はHsp70ファミリーの一員である。このタンパク質は他の熱ショックタンパク質とともに既存のタンパク質を凝集から保護し、細胞質基質やオルガネラにおいて新生タンパク質のフォールディングを補助する。非ネイティブタンパク質を適切にフォールディングさせるため、HSPA1AはATPに制御された形でタンパク質の疎水的ペプチド断片と相互作用する。正確な機構はいまだ不明であるものの、少なくともkinetic partitioningとlocal unfoldingと呼ばれる2つの代替的な作用機構が存在する。Kinetic partitioning機構では、Hsp70は基質の結合と放出のサイクルを繰り返し、遊離している基質の濃度を低く維持する。この機構は凝集を効果的に防ぎ、遊離した基質のネイティブ状態へのフォールディングを可能にする。Local folding機構では、結合と放出のサイクルによって基質の局所的なフォールディングを誘導し、ネイティブ状態へのフォールディングのための速度論的障壁を越えるよう補助する。こうしたタンパク質フォールディング機能は、最終的にはシグナル伝達、アポトーシス、タンパク質恒常性、細胞成長、分化といった機能に寄与する。タンパク質のフォールディング、輸送、分解といった過程に加えて、Hsp70ファミリーは変異タンパク質の機能を保持する役割を果たす場合がある。しかしながら、ストレス条件下でHsp70の処理能力を越えた場合には、変異の影響が表出する。Hsp72はDNAを損傷から保護し、塩基除去修復やヌクレオチド除去修復といったDNA修復過程にも関与する。さらにこのタンパク質は、細胞傷害性T細胞への効果的な抗原提示を促進することで、抗原特異的腫瘍免疫を高める。また、AUF1との相互作用を介してユビキチン-プロテアソーム系にも関与している。HSPA1A遺伝子はMHCクラスIII遺伝子領域に位置し、類似したタンパク質をコードする2つの密接に関連した遺伝子とともにクラスターとして存在する。Hsp72は免疫細胞においてTNF-α、IL-1β、IL-6といった炎症性サイトカインの産生を誘導することで代謝恒常性の破綻から保護し、それによって炎症を低下させ骨格筋の酸化能力を改善する。Hsp72は正常条件下では非常に低濃度で存在するが、ストレス下では大幅に発現が増加し、さまざまな病的状態における有害な影響から細胞を効果的に保護する。Hsp72はApaf-1に結合してプロカスパーゼ-9の活性化を阻害することで、カスパーゼ依存的アポトーシスに直接的に関与する。さらに、Hsp72はSMAC/Diabloの放出を阻害し、XIAPに結合して分解を防ぐことで、アポトーシスを阻害することも観察されている。Hsp72はAIFM1にも結合し、カスパーゼ非依存的アポトーシスにも関与している。
Title: HSPA1A (HSPA1A)
Section: 臨床的意義

Hsp72を含むHsp70タンパク質は、カスパーゼ依存性経路に対して作用することでアポトーシスを阻害し、TNF-α、スタウロスポリン、ドキソルビシンといったアポトーシスを誘導する因子に対抗する。こうした役割のため、発がん、神経変性、細胞老化など多くの病理過程に関与している。特に、Hsp72の過剰発現は、肝細胞がん、胃がん、結腸がん、乳がん、肺がんなど一部のがんの発生と関連しており、これらのがんの予後マーカーとして利用される。腫瘍細胞でのHsp70の発現上昇は、癌胎児蛋白との複合体形成と安定化、そして細胞内の部位への輸送を行うことで腫瘍細胞の増殖を促進し、腫瘍の悪性度や治療抵抗性を高めている可能性がある。そのため、Hsp70を標的としたがんワクチン戦略は動物モデルで高い成功を収めており、臨床試験へ進行している。その1つであるHsp72とAFPを用いたワクチンはマウス実験でAFP発現腫瘍に対する頑強な保護免疫機能が示されており、肝細胞がん治療に対する有望性がある。一方、Hsp70の過剰発現は心筋細胞における虚血再灌流による損傷や、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、脊髄小脳変性症などの神経変性疾患による損傷、また加齢や細胞老化を緩和する。百寿者では、熱ショック後にHsp70産生の強力な誘導が観察される。2型糖尿病（T2DM）に関しては、BGP-15と呼ばれるHsp72の低分子活性化剤がインスリン抵抗性マウスモデルにおいてインスリン感受性や炎症を改善することが示されており、ラットT2DMモデルにおいてミトコンドリアの体積を増やし、代謝恒常性を改善することが示されている。BGP-15は第2b相臨床試験まで進行しており、これまで副作用は観察されていない。当初Hsp72の発現はGLUT4との直接的相互作用を介してインスリン感受性に影響を及ぼしている可能性が考えられていたが、こうした関連の確証は得られていない。T2DM患者に対するhyperinsulinemic-euglycemic clamp時に、Hsp72がグルコースの取り込みを刺激することでインスリン感受性を改善することは実験的に示されている。さらに、Hsp72は他の炎症疾患である関節リウマチとも関係しており、患者の診断や疾患活動性の評価への利用の可能性がある。
Title: HSPA1A (HSPA1A)
Section: 相互作用

HSPA1Aは次に挙げる因子と相互作用することが示されている。
Title: MSH6 (MSH6)
Section: abstract

MSH6 (mutS homolog 6) は、ヒトではMSH6遺伝子にコードされる、DNAミスマッチ修復に関与するタンパク質である。GTBP（G/T binding protein）、p160とも呼ばれる。MSH6タンパク質はDNA損傷修復に関与するMutS（Mutator S）ファミリーのタンパク質である。MSH6の欠陥は、アムステルダム基準を満たさない非定型遺伝性非ポリポーシス大腸癌（HNPCC）と関係している。MSH6の変異は子宮体癌とも関連している。
Title: MSH6 (MSH6)
Section: 発見

MSH6はMSH2との相同性に基づいて、出芽酵母Saccharomyces cerevisiaeで最初に同定された。ヒトのGTBP遺伝子の同定とその後のアミノ酸配列の決定により、酵母のMSH6とヒトのGTBPは他のどのMutSホモログよりも関連性が高く、アミノ酸の同一性は26.6%であることが示された。そのため、GTBPはMSH6（hMSH6）へと改名された。
Title: MSH6 (MSH6)
Section: 構造

ヒトゲノムにおいて、MSH6遺伝子は2番染色体に位置する。MSH6にはWalker-A/Bアデニンヌクレオチド結合モチーフが存在し、このモチーフは全てのMutSホモログに存在する最も保存性の高い配列である。他のMutSホモログと同様、MSH6はATPアーゼ活性を有する。MSH6はMSH2と結合してヘテロ二量体を形成した場合にのみ機能するが、MSH2はホモ二量体、もしくはMSH3とのヘテロ二量体としても機能することができる。