shintaro-ozaki/entity-explanation huggingface dataset:
Title: BRCA2 (BRCA2)
Section: 病理

C末端側に核移行シグナルが存在し、正常BRCA2は核に存在するが、遺伝子変異をきたしたBRCA2は核に移行できない。BRCA2が正常に機能しない細胞ではDNA損傷が修復されず蓄積してゆく。BRCA2変異を伴う家族性乳癌家系では、若年性乳癌のほかに、男性乳癌や卵巣癌の併発も多い。男性乳癌を伴う家族性乳癌のほとんどにBRCA2の変異が見られる。BRCA2 変異は東ヨーロッパに祖先を持つユダヤ人（アシュケナージジュー）に多く見られる。29 世代前（約800 年前）、彼らのBRCA2 遺伝子に欠損を生じたと考えられている。現在、アシュケナージジューの1％にこの遺伝子変異が存在すると推測されている。BRCA2 は腫瘍抑制遺伝子であり、BRCA2変異があると乳癌のほか卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌を発症しやすくなる。ユダヤ人の膵癌の1割にこの変異があるといわれる。BRCA2 変異があると80 歳までに膵癌を発症するリスクが5%から10％と推測されている。
Title: RUNX1 (RUNX1)
Section: abstract

Runx1（英：Runt-related transcription factor 1）はRUNX1遺伝子にコードされる転写因子である。ヒトでは21番染色体長腕上にある（21q22.12）。AML1（acute myeloid leukemia 1 protein）、CBFA2（core-binding factor subunit alpha-2）とも呼ばれる。Runx1は、CBFβとヘテロ二量体を形成し、DNAと結合し転写を調節することで、造血系の分化において重要な役割を担っている。
Title: RUNX1 (RUNX1)
Section: 機能

Runx1は骨髄系・リンパ系に広く発現し、転写因子としてIL-3、GM-CSF、ミエロペルオキシダーゼ、T細胞受容体、CSF-1Rなどの骨髄球・リンパ球の分化に関わる遺伝子のプロモーターを調節している。
Title: RUNX1 (RUNX1)
Section: 構造

Runx1はp53様転写因子（p53-like transcription factors）の1つで、ショウジョウバエで性分化や神経発生に関わっているRuntのホモログであり、DNAに結合する部分はRunt homologyドメイン（RHD）と呼ばれる。ヘテロ二量体を構成するCBFβはDNAに直接作用せず、Runx1と相互作用することで、アロステリックに調節している。RunxのアイソフォームはRunx1のほかにRunx2とRunx3があるが、RHDに関しては90%以上の相同性があり、同じような仕組みでDNAに結合していると考えられている。Runx1が認識するDNA配列は(5') Py-G-Py-G-G-T-Py (3')（Pyにはピリミジン塩基すなわちCまたはTがくる）であるが、X線結晶構造解析により特にその配列の中のG（グアノシン）3つが重要であり、それぞれ3つアルギニン(R)を介してRunx1と相互作用していることがわかっている。
Title: RUNX1 (RUNX1)
Section: 疾患関連

Runx1の異常は白血病に関わっており、t(8:21)の転座によって生じるFAB分類でM2の急性骨髄性白血病（AML）は有名である。この転座によって生じるキメラタンパク質AML1-ETO（AML1-MTG8, Runx1-Runx1T1）は、主としてCBFβと非機能性複合体を形成することで、CBFβが枯渇するために正常型のコア結合因子の機能不全を起こし、造血系が分化障害を起こして白血病に至ると考えられている。ただし、AML1-ETOは、通常コア結合因子（CBF）が転写調節に関わらないp21やBCL-2の活性化に関わっており、これらが白血病化に貢献している可能性がある。Runx1の標的遺伝子にSNPがあることで疾患につながることもある。例えば、リンパ球の自己寛容に関わる遺伝子のPDCD1（programmed cell death 1）の4番目のイントロンにあるRunx結合部位に変異（TGCGGTC→TGCAGTC）があると自己寛容に破綻を生じSLEを起こすことが知られている。
Title: 肝細胞増殖因子 (Hepatocyte growth factor)
Section: abstract

肝細胞増殖因子（かんさいぼうぞうしょくいんし、HGF英: Hepatocyte growth factorまたはSF英: scatter factor）は、分子量が約9万の一本鎖のタンパク質。 HGF activator (HGFA)と呼ばれるセリンプロテアーゼにより分子量約６万のα鎖と約３万のβ鎖に切断されると生理活性を発現する。
Title: ジストロフィン (Dystrophin)
Section: abstract

ジストロフィン (dystrophin) は棒状の細胞質タンパク質で、コスタメアとして知られるタンパク質複合体の一部をなす。この複合体は細胞膜を越えて、筋繊維の細胞骨格とその周囲の細胞外マトリックスを接続している。コスタメアには他にα-ジストロブレビン・シンコイリン・シネミン・サルコグリカン・ジストログリカン・サルコスパンなど多くのタンパク質がある。ジストロフィン遺伝子はX染色体に存在する。この遺伝子はヒトの遺伝子としてDNAレベルで最も長く、220万塩基（ヒトゲノムの0.07%）もの長さがある。一次転写産物は約240万塩基になり、転写には16時間かかる。成熟mRNAは約14,000塩基となる。79のエクソンにコードされ、3500以上のアミノ酸からなる。だが、ヒト最大のタンパクはチチンである。
Title: ジストロフィン (Dystrophin)
Section: 病理

ジストロフィンの欠損は一部のミオパチーの原因となり、総称して筋ジストロフィーと呼ばれる。1986年に、ある遺伝子の変異がデュシェンヌ型筋ジストロフィー (DMD) を引き起こすことが明らかになり、1987年にLouis M. Kunkelによって、その産物であるこの細胞質タンパク質が同定された。通常の骨格筋組織は少量の（全タンパク質の0.002%）ジストロフィンを含むのみだが、その欠損・変異は細胞内シグナル伝達系の異常をもたらし、不可逆的な筋繊維壊死・筋力低下・疲労などの症状を引き起こす。ほとんどの患者は車椅子を必要とし、心筋線維症による心臓肥大・呼吸不全の結果として20-30歳で死亡することになる。ジストロフィン遺伝子が突然変異しても部分的に機能を持つタンパクを生産できることがあり、そのような軽度の症例はベッカー型筋ジストロフィー (BMD) と呼ばれる。症状が中間的でDMDかBMDか判断しづらい場合もあるが、現在この判断にはフレームシフト突然変異の存在が用いられることが多い。未だジストロフィンの役割はよく分かっていないが、気道平滑筋細胞においてジストロフィン-糖タンパク複合体 (DGC) がその収縮に不可欠であることを示した研究がある。
Title: ジストロフィン (Dystrophin)
Section: 相互作用

β1-シントロフィン・α1-シントロフィン・α-ジストロブレビンとタンパク質間相互作用する。
Title: トランスフェリン (Transferrin)
Section: abstract

トランスフェリン（Transferrin）は血漿に含まれるタンパク質の一種で、鉄イオンを結合しその輸送を担っている。類似のタンパク質には、卵白に含まれるオボトランスフェリンと、乳汁など外分泌液に含まれるラクトフェリンがあり、これらと区別するために血漿トランスフェリンまたはセロトランスフェリン（Serotransferrin）と呼ぶこともある。シデロフィリン（Siderophilin）と記述されることもある。
Title: トランスフェリン (Transferrin)
Section: 構造

糖タンパク質で、分子質量は約80kDa。分子は2つの互いに似たドメインからなり、それぞれに3価鉄イオン（Fe(III)）結合部位が1個ずつある。いずれも鉄イオンには1個の窒素原子（ヒスチジン残基）と5個の酸素原子（2個のチロシン残基、1個のアスパラギン酸残基、1個の炭酸分子）が配位する。鉄イオンが結合しているものをホロトランスフェリン（holo-transferrin）していないものをアポトランスフェリン（apo-transferrin）と呼ぶ。
Title: トランスフェリン (Transferrin)
Section: 性質

鉄その他の金属イオンを非常に強く結合するが、結合は可逆的である。特にFe(III)に対する親和性は極度に高い（pH 7.4 で1023 M-1）。トランスフェリンは血漿中にある鉄分の約3倍量を結合しうるほど多量に存在し、血漿中の鉄分のほとんどがトランスフェリンに結合している。ただしこれは体内の全鉄分量からするとわずか0.1%に過ぎず、鉄分の貯蔵の意義はない。一方で回転は非常に速く、専ら鉄分の輸送に役立っていると考えられる。
Title: トランスフェリン (Transferrin)
Section: 輸送

各細胞の表面にはトランスフェリン受容体があり、特に骨髄にある幼若赤血球ではヘモグロビン合成のために多量の鉄を要するので重要である。鉄を結合したトランスフェリンがこの受容体に結合すると、エンドサイトーシスにより被覆小胞に包まれて細胞内に輸送される。細胞のH+-ATPアーゼによって小胞内の pH は低下し、それによりトランスフェリンの鉄親和性が低下して鉄イオンを放出する。受容体はトランスフェリンを結合したまま細胞表面に再輸送（エクソサイトーシス）され、次の取り込みに備える。
Title: トランスフェリン (Transferrin)
Section: 抗菌作用

トランスフェリンは鉄イオンを非常に強く結合するため、遊離の鉄分を吸収することで細菌に対する抗菌作用を示す。実際、トランスフェリンは粘膜にも多く存在し、細菌を生存しにくくしていると考えられる。
Title: トランスフェリン (Transferrin)
Section: 関連する疾病

先天性の欠損症として無トランスフェリン血症がある。トランスフェリンが欠損または不足すると、鉄分はヘモジデリンとして肝臓に沈着する。
Title: アデノシンデアミナーゼ (Adenosine deaminase)
Section: abstract

アデノシンデアミナーゼ(ADA:adenosine deaminase; EC 3.5.4.4)は、細胞内で核酸の代謝に関わる酵素である。これが先天的に欠損していると重篤な免疫不全の原因になる。また、結核の診断において胸水・髄液中ADA活性の上昇が特徴的として知られており、臨床的に利用されている。働きは、核酸塩基の一種アデノシンを分解しイノシンとアンモニアを生成することである。同様にアデノシンを代謝するものとしてアデノシンキナーゼが存在するが、ADAはアデノシン濃度が高いときに特に働いている。血液腫瘍（白血病など）、肝炎などで高値を示すほか、胸水が結核性の場合は細菌性・心原性のときに比べて胸水中ADA濃度が上昇する。髄膜炎でも同じく、結核性髄膜炎では髄液中ADA濃度が高値を示す。
Title: アデノシンデアミナーゼ (Adenosine deaminase)
Section: ADA欠損症(重症複合免疫不全症)

ADAはリンパ球増殖の際に特に需要が高く活性が上がるが、生まれつきADAを合成できない場合はリンパ球が減少するなどして免疫不全を来す。無治療の場合は多くが乳児期に死亡するという重篤な疾患である。治療としては、ADA酵素を外部から補充する治療が一般的である。しかしこれは、ADAを合成する遺伝子の欠損であるため究極的な治療法は遺伝子治療であり、最も早くから遺伝子治療の研究対象となってきた。手法としてはウイルスをベクター（運び屋）として患者のリンパ球にADA合成遺伝子を組み込み、体内に戻すというものである。
Title: 副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン (Corticotropin-releasing hormone)
Section: abstract

副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン（ふくじんひしつしげき—ほうしゅつ—、corticotropin-releasing hormone, CRH）とは、ヒトのストレス反応に関するペプチドホルモンの一つ。Corticotropin-releasing factor (CRF, 副腎皮質刺激ホルモン放出因子)と呼ばれることもある。主な機能は、副腎皮質刺激ホルモン (ACTH) の分泌を促進させることである。ストレスに反応して視床下部（PVN）から分泌され、視床下部の底部にある正中隆起の血管網に放出され、下垂体門脈を通って下垂体前葉に到達する。下垂体が視床下部によって調節されている可能性は、1950年代に Geoffrey W. Harris によって提唱されていた。視床下部から分離され、培養状態に置かれた前葉細胞は副腎皮質刺激能が低下するが、これは視床下部抽出物により回復する。ロジェ・ギルマンは、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモンの抽出の前に、最初この因子の抽出を試みたが、1955年から7年もかけて数十万頭にも及ぶ家畜の脳を用いても果たせなかった。1981年になってWylie W. Valeらがヒツジの視床下部から単離して構造を決定した。ヒトおよびラットのCRHはアミノ酸配列が同じで、いずれも41アミノ酸残基から成り、C末端はアミド構造であることが知られている。CRHの産生にはアルツハイマー病や大うつ病との関連が観察されており、常染色体劣性遺伝病に起因する視床下部コルチコトロピン欠損症は、低血糖症など複数の致命的な代謝的影響を及ぼしうる。
Title: 副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン (Corticotropin-releasing hormone)
Section: ホルモン作用

CRHは、短期的には食欲を抑制し、不安の主観的感情を増大させ、注意力を高めるといった機能をもたらす。CRHの遠位的な作用は、コルチゾール作用を介した免疫抑制であるが、しかし多発性硬化症の研究において、一方でCRH自体は実際には炎症を増強しうると言われている。
Title: 副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン (Corticotropin-releasing hormone)
Section: 精神薬理学

CRH-1受容体拮抗薬であるPexacerfontは、現在全般性不安障害の治療薬として研究中である。もうひとつのCRH-1受容体拮抗薬のantalarminは、動物実験にて不安、うつ病などの治療研究中であるが、ヒトでの臨床試験はなされていない。また自殺した人の脳脊髄液には、異常に高いレベルのCRHが見られる。最近の研究では、CRH-1受容体の活性化はアルコール摂取に伴う多幸感と関連しているとされている。ファイザー社が開発したCRH-1受容体拮抗薬CP-154,526は、アルコール依存症治療の可能性が検討されている。
Title: 副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン (Corticotropin-releasing hormone)
Section: 相互作用

CRHは、その受容体である副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン受容体-1（CRFR1）、副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン受容体受容体-2（CRFR2）と相互作用して、その作用を誘導することが知られている 。CRFをげっ歯類の視床下部室傍核（PVN）に注射すると、CRFR-1の発現が増加され、その増加によって抑うつ様行動を引き起こす 。
Title: Dicer (Dicer)
Section: abstract

Dicerは、ヒトではDICER1遺伝子によってコードされる酵素である。DicerはRNase IIIファミリーに属し、二本鎖RNA（dsRNA）とpre-miRNAをそれぞれsiRNA、miRNAと呼ばれる短いdsRNA断片へと切断する。これらの断片は約20–25塩基対の長さであり、3'末端に2塩基のオーバーハングが存在する。DicerはRNAiに必要不可欠なRNA誘導サイレンシング複合体（RISC）の活性化を促進する。RISCは触媒を担う構成要素としてArgonauteを持ち、ArgonauteはmRNAを分解するエンドヌクレアーゼである。
Title: Dicer (Dicer)
Section: 発見

Dicerは、コールド・スプリング・ハーバー研究所のグレゴリー・ハノンの研究室で研究を行っていた、ニューヨーク州立大学ストーニーブルック校の博士課程の学生Emily Bernsteinによって2001年に命名された。Bernsteinは、dsRNAから低分子RNA断片の生成を担う酵素を発見しようとしていた。Dicerが約22ヌクレオチドのRNA断片を生成する能力は、dsRNAのトランスフェクションによってRNAi経路を開始した後のRISC酵素複合体からDicerを分離することで発見された。この実験では、RISCが低分子ヌクレオチド断片の生成を担っているわけではないことが示された。その後、RNase IIIファミリーの酵素のRNA断片形成能力を試験することで目的の酵素の候補はショウジョウバエのCG4792へと絞り込まれ、このタンパク質が現在Dicerと呼ばれているものである。Dicerのオルソログは他の多くの生物に存在する。ヒメツリガネゴケPhyscomitrella patensでは、4種類のDICERタンパク質のうちの1つであるDCL1bはmiRNAの生合成ではなく、miRNAの標的転写産物の切断（dicing）に関与している。ここから新たな遺伝子発現調節機構である、miRNAによる遺伝子のエピジェネティックなサイレンシングが発見された。最初に構造生物学的解析がなされたDicerは原生生物のジアルジアGiardia intestinalis由来のものであり、PAZドメインと2つのRNase IIIドメインがX線結晶構造解析によって解かれた。このタンパク質のサイズは82 kDaであるが、他の生物のDicerはもっと大きく、例えばヒトでは219 kDaである。ヒトとG. intestinalisのDicerのサイズの違いは、ヒトのDicerには少なくとも5つの異なるドメインが存在するためである。これらのドメインはDicerの活性の調節、dsRNAのプロセシング、RNAiに関係するタンパク質の機能に重要である。
Title: Dicer (Dicer)
Section: 機能的ドメイン

ヒトのDicer（hsDicer、DICER1）はRNase IIIファミリーに分類され、ヘリカーゼドメイン、PAZ（Piwi/Argonaute/Zwille）ドメイン、2つのRNase IIIドメイン、2つの二本鎖RNA結合ドメイン（DUF283、dsRBD）を持つ。現在の研究では、PAZドメインがdsRNAの3'側の2ヌクレオチドのオーバーハングに結合し、RNase III触媒ドメインがdsRNAの周囲に擬二量体を形成することで鎖の切断が開始されるとされている。その結果、dsRNA鎖の切断による短縮が機能的に行われる。PAZドメインとRNase IIIドメインの距離はコネクターヘリックスの角度によって決定され、その角度によってmiRNA産物の長さに影響が生じる。dsRBDはdsRNAに結合するが、このドメイン中の特異的な結合部位は決定されていない。このドメインは他の調節タンパク質（ヒトではTRBP、ショウジョウバエではR2D2、Loqs）との複合体の一部として機能し、RNase IIIドメインを効果的に配置して低分子RNA産物の特異性を制御している可能性がある。ヘリカーゼドメインは長い基質のプロセシングに関与していると考えられている。
Title: Dicer (Dicer)
Section: RNAiにおける役割
Subsection: miRNA

RNAiは、RNA分子をmiRNAへプロセシングし、宿主のmRNA配列特異的に遺伝子発現を阻害する過程である。miRNAの産生は、まず核内のpri-miRNA（primary miRNA）から開始され、長いpri-miRNAはより小さな前駆体であるpre-miRNA（precursor miRNA）へと切断される。pri-miRNAはDGCR8によって認識され、Droshaによって切断されてpre-miRNAが形成される。この過程は核内で行われる。pre-mRNAは約70ヌクレオチドからなり、ヘアピン構造を持つ。その後、pre-miRNAは細胞質へ輸送され、そこでDicerによって切断されて成熟したmiRNAが形成される。
Title: Dicer (Dicer)
Section: RNAiにおける役割
Subsection: siRNA

siRNAはmiRNAと同じような方法で、dsRNAがDicerによって長さ21–23ヌクレオチドの小さな断片へと切断されることで形成され、機能する。siRNAはRISCを活性化し、RISCは相補的な標的mRNAを探してRNAを切断する。その結果、RNAiの過程によって特定の遺伝子がサイレンシングされる。siRNAは一般的にmRNA配列特異的であるのに対し、miRNAはmRNAの配列に対して完全に相補的ではないという点で、両者は異なる。miRNAは類似した配列を持つ複数の標的と相互作用し、翻訳を阻害することができる。一般的にRNAiはヒトなどの生体内の正常な過程に必要不可欠なものであり、がんを標的とした診断・治療ツールとしての研究が行われている。
Title: Dicer (Dicer)
Section: 疾患
Subsection: 黄斑変性

加齢に伴う黄斑変性は、先進国における失明の主要な要因である。この疾患におけるDicerの役割は、この疾患の患者の網膜色素上皮（RPE）においてDicerのレベルが低下していることが発見されたことから明らかとなった。RPEでのみDicerを欠失させたノックアウトマウスでは、この疾患と類似した症状がみられる。しかしながら、DroshaやPashaなど、RNAi経路に重要な他のタンパク質を欠失したマウスでは、Dicerノックアウトマウスのような黄斑変性の症状はみられない。このことは、Dicerの網膜の健康に対する役割は、si/miRNAの形成機能とは異なる、RNAi経路とは独立したものであることを示唆している。Dicerが不十分な患者では、Alu RNA（Aluエレメントの転写産物）と呼ばれるRNAが増加していることが判明している。こうしたノンコーディングRNAはループを形成してdsRNA構造をとり、健康な網膜ではDicerによって分解される。しかしながら、Dicerレベルが低下するとAlu RNAは蓄積し、炎症の結果RPEの変性が引き起こされる。
Title: Dicer (Dicer)
Section: 疾患
Subsection: がん

悪性腫瘍におけるmiRNAの発現プロファイルの変化は、がんの発生や予後に対するmiRNA、ひいてはDicerの役割の重要性を示唆している。miRNAはがん抑制因子として機能する場合もあり、そのため発現の変化は発がんに至る可能性がある。肺がんや卵巣がんの解析からは、患者の予後の悪さや生存時間の短さはDicerやDroshaの発現の低下と相関していることが示されている。DicerのmRNAレベルの低下は、腫瘍のステージの進行と相関している。しかしながら、前立腺がんや食道がんなど他のがんでは、Dicerの発現の高さが患者の予後の悪さと相関していることが示されている。こうしたがんの種類による相違は、Dicerが関与するRNAi調節過程が腫瘍の種類によって異なることを示唆している。DicerはDNA修復にも関与している。Dicerの発現が低下した哺乳類細胞では、DNA損傷修復などの機構の効率の低下の結果、DNA損傷が増加する。例えば、二本鎖切断に由来するsiRNA（Dicerによって形成される）は二本鎖切断修復機構に関与するタンパク質複合体のガイドとして機能する可能性があり、またクロマチン修飾を指示する場合もある。また、電離放射線や紫外線によるDNA損傷の結果、miRNAの発現パターンは変化する。RNAi機構はトランスポゾンのサイレンシングを担い、Dicerがノックアウトまたはノックダウンされた場合などのように、その機構が存在しない場合には、DNA損傷の原因となるトランスポゾンの活性化につながる可能性がある。DNA損傷が蓄積すると、発がん性変異を持つ細胞が出現し、腫瘍が形成される可能性がある。
Title: Dicer (Dicer)
Section: 疾患
Subsection: ウイルスの病原性

RNAウイルスの感染はRNAiカスケードの引き金となる場合がある。植物細胞や動物細胞に感染するウイルスにはRNAi応答を阻害するように作られたタンパク質が含まれており、Dicerはウイルスに対する免疫に関与している可能性が高い。ヒトに感染するウイルスでは、HIV-1、インフルエンザウイルス、ワクシニアウイルスなどがこうしたRNAi抑制タンパク質をコードしている。DicerはウイルスのdsRNAを切断してRISCにロードし、ウイルスmRNAを標的とした分解を引き起こすことで感染に対抗することができるため、Dicerの阻害はウイルスにとって有益である。Dicerの遮断による細胞のmiRNA経路の阻害も、ウイルスの病原性に寄与しうる機構である。
Title: Dicer (Dicer)
Section: 疾患
Subsection: 昆虫

昆虫はDicerを強力な抗ウイルスタンパク質として利用する。ウエストナイルウイルス、デングウイルス、黄熱ウイルスなど、命に関わる可能性のあるアルボウイルスを含む多くのウイルス性疾患の伝染をカ（蚊）が担っていることを考えると、このことは特に重要である。カ、より具体的にはネッタイシマカAedes aegyptiは、これらのウイルスの媒介者ではあるが、意図的にウイルスの宿主となっているわけではない。感染は、メスのカが卵を育てるために脊椎動物の血液を必要とすることから起こる。昆虫のRNAi経路は、他の動物のものと非常に類似している。Dicer-2はウイルスRNAを切断してRISC複合体にロードし、一方の鎖はRNAi産物の鋳型となり、もう一方の鎖は分解される。RNAi経路の構成要素が機能しなくなる変異を持つ昆虫は、自身が運搬するウイルスの量が増えたり、自身が宿主となるウイルスに対する感受性が高くなったりすることが知られている。ヒトのウイルスと同様に、昆虫のウイルスもRNAi経路を回避する機構を進化させている。例えば、ショウジョウバエCウイルスはdsRNAに結合するタンパク質1Aをコードしており、Dicerによる切断やRISCへのローディングから保護している。タバコガアスコウイルス3aはDicerのRNase IIIドメインに類似したRNase III酵素をコードしており、dsRNA基質を競合したり、siRNA二本鎖を分解してRISCへのローディングを防いだりしている可能性がある。
Title: Dicer (Dicer)
Section: 診断・治療への応用

Dicerの発現レベルは、体内に腫瘍が存在するかどうかの特定に利用することができる。がんを持つ多くの患者ではDicerの発現レベルが低下していることが研究で示されている。その研究では、Dicerの発現の低下は患者の生存期間の減少と相関していることが示されている。診断ツールとしてだけでなく、Dicerは遺伝子サイレンシングを目的とした外因性siRNAの静脈注入による治療にも利用される。マウスなどの哺乳類では、siRNAは2通りの方法でのデリバリーが示されている。1つは系へ直接注入する方法で、これにはDicerの機能は必要ない。もう1つの方法は、shRNA（short hairpin RNA）をコードするプラスミドを介して導入する方法であり、shRNAはDicerによって切断されてsiRNAとなる。現在用いられている抗体や低分子阻害剤などと比較して、治療を目的としたsiRNAの産生にDicerを利用する利点は、標的に対する特異性が高くまた多様である点である。一般に、低分子阻害剤は特異性の点で問題があり、耐え難い副作用を伴う。抗体はsiRNAと同様に特異的であるが、その対象はリガンドや細胞表面受容体に限定される。一方、siRNAの注入の主な障害は細胞内への取り込み効率の低さである。注入されたsiRNAは血中での安定性が低く、非特異的免疫を刺激する。治療目的でのmiRNAの産生は、miRNAのmRNAへの結合には6–8ヌクレオチドの対合で十分であるため、特異性に欠ける。
Title: Dicer (Dicer)
Section: Dicer様タンパク質

植物のゲノムには、動物や昆虫のDicerと類似した機能とドメインを持つDicer様タンパク質がコードされている。例えば、モデル生物であるシロイヌナズナArabidopsis thalianaでは、4種類のDicer様タンパク質が合成されており、DCL1からDCL4と命名されている。DCL1はmiRNAの生成と逆向き反復配列からのsRNAの産生に関与している。DCL2はシスに作用するアンチセンス転写産物からsiRNAを作り出し、ウイルスに対する免疫と防御を補助する。DCL3はクロマチン修飾を補助するsiRNAを生成し、DCL4はトランス作用性siRNA（tasiRNA）の代謝と転写後段階での転写産物のサイレンシングに関与している。さらに、DCL1とDCL3は開花に重要である。シロイヌナズナでは、これらDCLのノックアウトが発生に大きな問題を引き起こすことはない。イネやブドウもDCLタンパク質を産生し、Dicerの機構は多くの生物に共通した防御戦略となっている。イネは他の機能も持つ5種類のDCLを産生しており、シロイヌナズナの場合よりも機能と発生の面で重要な役割を果たしている。さらに、イネでは細胞の種類によってDCLの発現パターンが異なるのに対し、シロイヌナズナではより均質である。イネのDCLの発現は、渇水、塩分、寒さなどの生物学的ストレスの影響を受け、そのためこうしたストレス因子は植物のウイルス耐性を低下させる可能性がある。シロイヌナズナとは異なり、イネではDCLタンパク質の機能喪失は発生上の欠陥を引き起こす。
Title: レチノイン酸受容体α (Retinoic acid receptor alpha)
Section: abstract

レチノイン酸受容体α（英: retinoic acid receptor alpha、略称: RARα）またはNR1B1（nuclear receptor subfamily 1, group B, member 1）は、ヒトではRARA遺伝子にコードされる核内受容体である。RARA遺伝子は17番染色体17q21.2に位置し、転写因子として機能する核内ホルモン受容体をコードする。レチノイン酸受容体（RAR）はRARαの他に、RARβ、RARγの2種類が存在する。
Title: レチノイン酸受容体α (Retinoic acid receptor alpha)
Section: 機能

レチノイドシグナルは、レチノイン酸受容体（RAR）とレチノイドX受容体（RXR）の2種類の核内受容体ファミリーからなるRXR/RARヘテロ二量体によって伝達される。リガンドが存在しない場合には、DNAに結合したRXR/RARαはコリプレッサーであるNCOR1、NCOR2（SMRT）、そしてヒストンデアセチラーゼをリクルートすることで転写を抑制する。リガンドが複合体に結合すると、コンフォメーション変化が生じてコアクチベーター、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ、基本転写装置のリクルートが可能となる。RARαはビタミンA誘導体であるレチノイン酸と相互作用し、細胞成長、分化、胚発生時の器官形成に重要な役割を果たす。
Title: レチノイン酸受容体α (Retinoic acid receptor alpha)
Section: 臨床的意義

レチノイン酸シグナルは、初期胚発生時のいくつかのシグナル伝達経路と関係している。レチノイン酸は体軸の形成に関与しており、対称性を確立する。また、レチノイン酸はプロニューラル因子であるニューロゲニン2（Neurog2）の発現を調節することで神経分化に影響を与える。レチノイン酸は心臓形成にも影響を与え、具体的には心房の形成に関与している。また、膵臓、腎臓、肺、四肢の発生にも関与している。RARA遺伝子の再配置を伴う染色体転座は、急性前骨髄球性白血病（APL）の主要な特徴である。最も高頻度でみられる転座はt(15,17)(q21;q22)であり、RARA遺伝子がPML遺伝子と融合している。
Title: レチノイン酸受容体α (Retinoic acid receptor alpha)
Section: 相互作用

RARαは次に挙げる因子と相互作用することが示されている。
Title: レチノイン酸受容体α (Retinoic acid receptor alpha)
Section: リガンド
Subsection: アンタゴニスト

BMS-189453（非選択的）YCT529 (RARα選択的)
Title: エリスロポエチン (Erythropoietin)
Section: abstract

エリスロポエチン（英語: erythropoietin; 略称: EPO）とは、赤血球の産生を促進する造血因子の一つ（ホルモンともサイトカインとも）。分子量は約34000、165個のアミノ酸から構成されている。血液中のエリスロポエチン濃度は、貧血、多血症などの鑑別診断に用いられる。腎性貧血の治療に主に使用されているが、ドーピングにも使用され問題となっている。
Title: エリスロポエチン (Erythropoietin)
Section: 概要

主に腎臓の尿細管間質細胞で生成され、補助的に肝臓でも作られる。多くが腎臓で産生されていることから、慢性腎不全等の腎機能低下状態になると、エリスロポエチンの不足により腎性貧血に陥る。なお、近年までEPOの産生部位について議論があり、傍糸球体装置や近位尿細管、血管内皮細胞などが候補に挙がっていたが、遺伝子組み換えマウスの解析から尿細管間質細胞と判明した。エリスロポエチンは骨髄中の赤芽球系前駆細胞に作用し、赤血球への分化と増殖を促進することが知られている。
Title: エリスロポエチン (Erythropoietin)
Section: 合成と医療での利用

他のタンパク質同様に全合成は困難だったが、2012年にサミュエル・ダニシェフスキーらがネイティブケミカルライゲーションを用い、糖鎖を簡略化した形ではあるが初めて全合成に成功した。これらのエリスロポエチン類似化合物は、赤血球造血刺激因子製剤（ESA）と呼ばれる。医薬品としては、エポエチンアルファ（商品名エスポー）、エポエチンベータ（商品名エポジン）といった遺伝子組換えによるエリスロポエチン製剤があり、腎性貧血に用いられる。日本では保険適応上、腎性貧血および未熟児貧血、手術施行前の自己血貯血にのみ用いられているが、欧米では各種悪性疾患にともなう貧血などにも使用される。エポエチン ベータに直鎖メトキシポリエチレングリコール（PEG）分子を化学的に結合させること(PEG化)で長時間の持続作用を実現した製剤も開発されている(ミルセラ:エポエチン ベータ ペゴル)。
Title: エリスロポエチン (Erythropoietin)
Section: ドーピング

エリスロポエチン（EPO）は赤血球の増加効果を持つことから、筋肉への酸素供給量を高め持久力を向上させる目的で、長距離系スポーツ（自転車ロードレース、クロスカントリースキーなど）のドーピングに使用されている。1998年のツール・ド・フランスで発覚した複数チームに跨る大規模な組織的ドーピング事件（通称:フェスティナ事件）でその存在が大きく取り上げれることとなった。しかし、フェスティナ事件当時は体内で自然に生成されたEPOと外部から摂取した合成EPOとを判別する技術が存在しなかったために、EPOは直接規制されていなかった。規制はヘマトクリット値の上限が設定されていただけであり、これだけでは「EPOを使用したドーピングを行った」こと自体は証明されていない（肉体特性としてEPOを使用していなくても平常時のヘマトクリット値が上限近くになる者が存在する為）ことから「ルールとして」のドーピングか否かが問われる事態となり、これ以降の数年間はこの状況に振り回される選手（マルコ・パンターニなど）が現れる始末だった。21世紀に入り検査法が確立されてもEPOを使用したドーピングが後を絶たなかった。2006年に行われた大規模なドーピング捜査であるオペラシオン・プエルトでは当時のトップ選手数名を含む20名近くがEPOを使用したドーピングを行ったことが明らかになり、2009年にも複数の自転車競技選手からEPOを発展させたCERAが検出された。また2013年1月には、ツール・ド・フランスで7回優勝したランス・アームストロングがオプラ・ウィンフリーとのインタビューで、かつてEPOを使ったドーピングを行なっていたことを認めた。元来体内に存在する自然物質でその使用の判別が難しいため、ヘマトクリット（血液中に占める血球の容積率）、ヘモグロビン、網状赤血球数などを用いてドーピングのスクリーニングを行っている場合が多い。スクリーニング検査による疑い例は、尿を検体として電気泳動法によって遺伝子組換えEPOを検出している。
Title: エリスロポエチン (Erythropoietin)
Section: 調節機構

エリスロポエチンの産生は、血液中の酸素分圧によって調節されている。EPOの転写調節機構はいくつか報告されているが、低酸素応答転写因子であるHIF (hypoxia inducible factors) が代表的なものである。HIFは酸素濃度が高いときには分解され、低酸素のときには核内に移行してEPOの転写を促進する。つまり、慢性的な低酸素状態となった時にEPOの産生が促進されるのである。したがって、貧血などでもEPOの産生は促進される。EPOは赤血球上のエリスロポエチン受容体 (EpoR) に結合し、ヤーヌスキナーゼ2（JAK2）を活性化する。このEpoRは多くの骨髄細胞、白血球、末梢・中枢神経に発現しており、Epoに結合することで細胞内のシグナル伝達に関わっている。
Title: エリスロポエチン (Erythropoietin)
Section: 分子構造

実際には、24, 38, 83番目の太字の3つのN（アスパラギン）残基にはN結合型糖鎖が、126番目の斜体字のS（セリン）残基にはO結合型糖鎖が付加しており、分子量は遙かに大きい。また、糖鎖を除去するとEPOの活性はなくなる。さらに7と161番目のC（システイン）残基間と29と33番目のシステイン残基間にはジスルフィド結合が形成されている。
Title: オステオポンチン (Osteopontin)
Section: abstract

オステオポンチン（Osteopontin, OPN）またの名を骨シアロ蛋白質I（bone/sialoprotein I, BSP-1，BNSP）、Tリンパ球活性化1蛋白質（early T-lymphocyte activation, Eta-1）、分泌型リン蛋白質１（secreted phosphoprotein 1, SPP1）、2ar、リケッチア耐性因子（Rickettsia resistance, Ric）は、SPP1 遺伝子でコードされるヒト蛋白質である。
Title: オステオポンチン (Osteopontin)
Section: 解説

ネズミにおける相同分子はSpp1 。1986年に初めて骨芽細胞で同定されたSIBLING蛋白質（糖蛋白質）である。接頭辞のオステオ（osteo-）はこの蛋白質が骨で発現していることを示しているが、他の組織でも発現している。接尾辞のポンチン（-pontin）は、ラテン語で橋を意味する“pons”に由来し、オステオポンチンが架橋蛋白質としての役割を担っていることを示す。オステオポンチンは細胞外構造蛋白質であり、従って骨の有機成分である。この遺伝子は7つのエクソンを持ち、長さは5千塩基対（5kbp）に及び、ヒトでは4番染色体第22領域（4q1322.1）の長腕に位置している。蛋白質は約300アミノ酸残基からなり、ゴルジ体での翻訳後修飾の際に蛋白質に結合する10個のシアル酸残基を含む約30個の糖鎖が結合している。アミノ酸には酸性のものが多く含まれ、蛋白質の30-36%はアスパラギン酸またはグルタミン酸である。
Title: オステオポンチン (Osteopontin)
Section: 構造

オステオポンチンは強い負電荷を帯び、高度にリン酸化された細胞外マトリックス蛋白質であり、本質的に無秩序な蛋白質であって大規模な二次構造を欠いている。約300個のアミノ酸（マウスでは297個、ヒトでは314個）からなり、33kDaの新生タンパク質として発現し、機能的に重要な切断部位も含まれる。オステオポンチンは翻訳後修飾を受け、見掛けの分子量は約44kDaに増加する。OPN 遺伝子は7つのエクソンからなり、そのうち6つはコード配列を含む。最初の2つのエクソンは5'非翻訳領域（5'UTR）を含む。エクソン2、3、4、5、6、7はそれぞれ17、13、27、14、108、134アミノ酸をコードする。イントロンとエクソンの境界はすべてフェーズ0タイプであるため、選択的エクソンスプライシングによってOPN 遺伝子のリーディングフレームが維持されている。
Title: オステオポンチン (Osteopontin)
Section: アイソフォーム

オステオポンチンの全長（OPN-FL）はトロンビン切断によって修飾され、OPN-Rとして知られる切断型蛋白質上にSVVYGLRという配列が露出する（図1）。このトロンビン切断型OPN（OPN-R）は、α4β1、α9β1、α9β4のインテグリン受容体のエピトープを露出する。これらのインテグリン受容体は、肥満細胞、好中球、T細胞など多くの免疫細胞に存在する。単球やマクロファージにも発現している。これらの受容体と結合すると、細胞はいくつかのシグナル伝達経路を用いて、これらの細胞に免疫応答を引き起こす。OPN-RはさらにカルボキシペプチダーゼB（CPB）によってC末端のアルギニンが除去され、OPN-Lとなる。OPN-Lの機能は殆ど不明である。オステオポンチンの細胞内変種（iOPN）は、遊走、融合、運動性を含む多くの細胞プロセスに関与していると思われる。細胞内OPNは、細胞外アイソフォームの生成に使われるのと同じmRNA種上の選択的翻訳開始部位を用いて生成される。この代替翻訳開始部位はN末端小胞体標的シグナル配列の下流にあるため、OPNの細胞質内翻訳が可能である。乳癌を含む様々なヒトのがんでは、オステオポンチンのスプライス変種が発現していることが観察されている。がんに特異的なスプライス変種は、オステオポンチン-a、オステオポンチン-b、オステオポンチン-cである。オステオポンチン-bはエクソン5を欠き、オステオポンチン-cはエクソン4を欠く。オステオポンチン-cは細胞外マトリックスに結合できないため、ヒト乳癌細胞の足場非依存性表現型を促進することが示唆されている。
Title: オステオポンチン (Osteopontin)
Section: 組織分布

オステオポンチンは、心線維芽細胞、前骨芽細胞、骨芽細胞、骨細胞、歯芽細胞、一部の骨髄細胞、肥大した軟骨細胞、樹状細胞、マクロファージ、平滑筋、骨格筋筋芽細胞、内皮細胞、および内耳、脳、腎臓、十二指腸、胎盤の骨外（非骨）細胞など、さまざまな組織型で発現している。オステオポンチンの合成は、カルシトリオール（1,25-ジヒドロキシ-ビタミンD3）により刺激される。
Title: オステオポンチン (Osteopontin)
Section: 制御

オステオポンチン遺伝子の発現制御はまだ完全には理解されていない。OPN 遺伝子の発現制御機構は、細胞の種類によって異なる可能性がある。骨におけるOPNの発現は、破骨細胞（骨を吸収する細胞）だけでなく、骨芽細胞や骨細胞（骨を形成する細胞）によっても起こる。OPNの発現にはRunx2（別名Cbfa1）とosterix（Osx）転写因子が必要である。Runx2とOsxはCol1α1、Bsp、Opn のような骨芽細胞特異的遺伝子のプロモーターに結合し、転写を上方制御する。低カルシウム血症および低リン血症（腎近位尿細管細胞を刺激してカルシトリオール（1α,25-ジヒドロキシビタミンD3）を産生させるような場合）は、OPNの転写、翻訳、分泌を増加させる。これは、OPN 遺伝子プロモーターに高特異性ビタミンD応答配列（VDRE）が存在するためである。オステオポンチンの発現はマンソン住血吸虫（Schistosoma mansoni ）卵抗原によっても調節される。マンソン住血吸虫卵抗原は、線維形成促進性分子であるオステオポンチンの発現を直接刺激し、全身のオステオポンチン濃度は疾患の重症度と強く相関することから、罹患バイオマーカーとしての利用が示唆される。慢性マウス住血吸虫症において、プラジカンテル（PZQ）投与が全身オステオポンチン濃度および肝コラーゲン沈着に及ぼす影響を調査した結果、PZQ投与が全身オステオポンチン濃度と肝コラーゲン沈着を有意に減少させることが明らかとなり、オステオポンチンがPZQの有効性および線維症の軽減をモニタリングするための信頼性の高いツールになり得ることが示された。細胞外無機リン酸（ePi）もまた、OPN発現の調節因子として特定されている。オステオポンチンの発現は、急性炎症の古典的メディエーターである炎症性サイトカイン（腫瘍壊死因子α（TNFα）、インターロイキン-1β（IL-1β）など）、アンジオテンシンII、トランスフォーミング増殖因子β（TGFβ）、副甲状腺ホルモン（PTH）に細胞が晒された時にも刺激されるが、これらの制御経路の詳細な機序はまだ判っていない。高血糖と低酸素症もオステオポンチンの発現を増加させることが知られている。
Title: オステオポンチン (Osteopontin)
Section: 機能
Subsection: アポトーシス

オステオポンチンは多くの状況において重要な抗アポトーシス因子である。オステオポンチンは、有害な刺激に晒された線維芽細胞や内皮細胞だけでなく、マクロファージやT細胞の活性化による細胞死を阻止する。オステオポンチンは炎症性大腸炎における非プログラム細胞死を妨げる。
Title: オステオポンチン (Osteopontin)
Section: 機能
Subsection: 生体鉱物生成作用

オステオポンチンは分泌型酸性蛋白質（SIBLINGs）ファミリーに属し、そのメンバーはAspやGluなどの負電荷を帯びたアミノ酸を豊富に含む。オステオポンチンはまた、翻訳後にSer残基をリン酸化してホスホセリンを形成するためのコンセンサス配列部位も多数持っており、更なる負電荷を与える。オステオポンチンの中で高陰性電荷を持つ一連の連続領域は同定され、polyAspモチーフ（ポリアスパラギン酸）およびASARMモチーフと命名されており、後者の配列には複数のリン酸化部位がある。オステオポンチンのこの全体的な負電荷は、その特異的な酸性モチーフ、およびオステオポンチンが本質的に無秩序な蛋白質でありオープンでフレキシブルな構造が可能であるという事実とともに、オステオポンチンが様々な生体鉱物中の結晶表面に存在するカルシウム原子に強く結合することを可能にしている。骨や歯に含まれるリン酸カルシウム、内耳の耳石や鳥類の卵殻に含まれる炭酸カルシウム、腎臓結石に含まれるシュウ酸カルシウムなど、さまざまな種類のカルシウム系生体鉱物へのオステオポンチンの結合は、一過性の石灰化前駆体相を安定化させることにより、また結晶表面に直接結合することにより、石灰化阻害剤として作用し、これらすべてが結晶成長を制御する。オステオポンチンは多くの酵素の基質蛋白質であり、その酵素の作用がオステオポンチンの石灰化抑制機能を調節している可能性がある。PHEXはそのような酵素の一つで、オステオポンチンを広範に分解し、その不活性化遺伝子変異（X連鎖性低リン血症、 XLH）では、オステオポンチンの制御が変化するため、石灰化を抑制するオステオポンチンが分解されず、骨（および歯）の細胞外マトリックスに蓄積し、XLHに特徴的な骨軟化症（骨が軟らかい低石灰化骨、歯が軟らかい歯軟化症）を局所的に引き起こす。オステオポンチンが関与する局所的で生理的な二重陰性（阻害作用阻害剤）石灰化制御を説明する関係は、石灰化の型板原理と呼ばれており、酵素-基質ペアが石灰化阻害剤（例えば、ピロリン酸阻害を解除する組織非特異的アルカリホスファターゼ（TNAP）、オステオポンチン阻害を解除するPHEX）を分解することにより、細胞外マトリックスに石灰化パターンを刻印する（最も顕著に骨について記述されている）。石灰化疾患との関連では、型板原理は特に、低ホスファターゼ症やX連鎖性低ホスファターゼ症で観察される骨軟化症や歯軟化症に関連している。オステオポンチンは、骨や歯の細胞外マトリックス内の正常な石灰化の制御におけるその役割とともに、尿路結石や血管石灰化などの病的な異所性石灰化の部位でも発現が亢進しており、おそらく少なくとも部分的には、これらの軟部組織における消耗性疾患に関する石灰化を抑制するためであろう。
Title: オステオポンチン (Osteopontin)
Section: 機能
Subsection: 骨再形成

オステオポンチンは骨再形成に重要な因子として関与している。具体的には、オステオポンチンは破骨細胞を骨表面に固定し、その石灰結合特性により固定化され、RGDモチーフを破骨細胞のインテグリン結合に利用することで、細胞の接着と移動を可能にする。骨表面のオステオポンチンは薄い有機層、いわゆる境界膜に存在する。骨の有機成分は乾燥重量の約20％で、オステオポンチン以外に、I型コラーゲン、オステオカルシン、オステオネクチン、アルカリホスファターゼが含まれる。コラーゲンI型は蛋白質量の90％を占める。骨の無機質部分は水酸燐灰石という鉱物で、Ca10(PO4)6(OH)2である。食事からカルシウムが供給されないと骨はカルシウム不足に陥るため、骨粗鬆症になる可能性がある。オステオポンチンは、破骨細胞が骨吸収を開始するにあたり、その波状縁を形成するプロセスを開始する役割を果たす。オステオポンチンはRGDインテグリン結合モチーフを持つ。
Title: オステオポンチン (Osteopontin)
Section: 機能
Subsection: 細胞活性化

活性化T細胞はIL-12によってTh1型への分化が促進され、IL-12やIFNγなどのサイトカインを産生する。オステオポンチンはTh2サイトカインであるIL-10の産生を抑制し、Th1反応を亢進させる。オステオポンチンは細胞性免疫に影響を及ぼし、Th1サイトカインとしての機能を持つと共に、B細胞の免疫グロブリンの産生と増殖を促進する。オステオポンチンはまた、肥満細胞の脱顆粒を誘導する。IgEを介したアナフィラキシーは、OPNノックアウトマウスでは野生型マウスに比べて有意に減少する。OPN産生腫瘍はOPN欠損腫瘍に比べてマクロファージの活性化を誘導できることから、マクロファージの活性化におけるオステオポンチンの役割は、がんにも関係しているとされる。
Title: オステオポンチン (Osteopontin)
Section: 機能
Subsection: 走化性

オステオポンチンはアルコール性肝疾患における好中球の動員において重要な役割を果たしている。オステオポンチンは試験管内での好中球の遊走に重要である。加えて、オステオポンチンは関節リウマチのコラーゲン関節炎モデルにおいて、炎症細胞を関節炎関節に動員する。2008年に行われた最近のin vitro 研究では、オステオポンチンが肥満細胞の遊走に関与していることが明らかにされた。オステオポンチンをノックアウトした肥満細胞を培養したところ、野生型肥満細胞に比べて走化性が低下していることが観察された。オステオポンチンはマクロファージの走化性因子としても働くことが判明した。アカゲザルでは、オステオポンチンはマクロファージが脳内の集積部位から離れるのを阻止し、しかし走化性を亢進させていることが示された。
Title: オステオポンチン (Osteopontin)
Section: 機能
Subsection: 免疫系

オステオポンチンは、白血球が発現するα4β1、α9β1、α9β4などのインテグリン受容体に結合する。これらの受容体は、白血球の細胞接着、遊走、生存について機能することが立証されている。オステオポンチンは、マクロファージ、好中球、樹状細胞、ミクログリア、T細胞、B細胞など、様々な免疫細胞で発現しており、その動態は様々である。オステオポンチンは様々な形で免疫調節因子として働くことが報告されている。まず、オステオポンチンには走化性があり、炎症部位への細胞の動員を促進する。オステオポンチンは接着蛋白質としても機能し、細胞接着や創傷治癒に関与する。さらに、オステオポンチンは細胞の活性化とサイトカイン産生を仲介し、アポトーシスを制御して細胞の生存を促進する。
Title: オステオポンチン (Osteopontin)
Section: 臨床的重要性

オステオポンチンは、遍在的に発現する複数の細胞表面受容体と相互作用することで、創傷治癒、骨代謝、腫瘍形成、炎症、虚血、免疫応答など、多くの生理的・病理学的プロセスに積極的に関与している。血漿（または局所）オステオポンチン濃度の変更は、自己免疫疾患、がん転移、骨（および歯）の石灰化関連疾患、骨粗鬆症、およびある種のストレスの治療に有用であろう。
Title: オステオポンチン (Osteopontin)
Section: 臨床的重要性
Subsection: 自己免疫疾患

オステオポンチンは関節リウマチの病因に関与している。オステオポンチンのトロンビン切断型であるOPN-Rは関節リウマチ罹患関節で上昇する。しかし、関節リウマチにおけるオステオポンチンの役割はまだ不明である。あるグループはOPNノックアウトマウスが関節炎から保護されることを発見したが、他のグループはこの観察を再現できなかった。オステオポンチンは、自己免疫性肝炎、アレルギー性気道疾患、多発性硬化症など、他の自己免疫疾患にも関与していることが知られている。
Title: オステオポンチン (Osteopontin)
Section: 臨床的重要性
Subsection: アレルギーと喘息

オステオポンチンは最近、アレルギー性炎症や喘息と関連していると考えられている。オステオポンチンの発現は、喘息患者の肺上皮および上皮下細胞において、健常人と比較して有意に増加しており、またアレルギー性気道炎症を起こしたマウスの肺でも上昇している。オステオポンチンの分泌型（OPN-s）は、アレルゲン感作（OVA/Alum）時に炎症促進的な役割を果たし、この段階でOPN-sを中和すると、アレルギー性気道炎症が有意に軽快する。対照的に、抗原に晒されている段階でのOpn-sの中和はアレルギー性気道疾患を悪化させる。OPN-sのこれらの作用は、主に一次感作期にはTh2抑制性形質細胞様樹状細胞（DC）の制御によって、二次抗原投与時にはTh2促進性通常型DCの制御によって媒介される。オステオポンチン欠乏はまた、気道リモデリングの慢性抗原曝露モデルを用いて、リモデリングと気管支過感受性（BHR）を抑制することが報告された。さらに最近、オステオポンチンの発現がヒト喘息で上昇し、リモデリングの変化と関連し、その上皮下発現が疾患の重症度と相関することが示された。オステオポンチンはまた、喫煙喘息患者の喀痰上清や、対照となる喫煙者および非喫煙喘息患者の気管支肺胞洗浄液および気管支組織で増加することが報告されている。
Title: オステオポンチン (Osteopontin)
Section: 臨床的重要性
Subsection: 大腸炎

オステオポンチンは炎症性腸疾患（IBD）で発現が上昇する。オステオポンチンの発現は、クローン病（CD）および潰瘍性大腸炎（UC）患者の腸管免疫細胞および非免疫細胞、血漿、ならびに実験的大腸炎マウスの大腸および血漿で非常に上昇している。血漿中オステオポンチン濃度の増加はCDの炎症の重症度と関連しており、特定のOPN遺伝子（Spp1）ハプロタイプはCD感受性の修飾因子である。オステオポンチンはまた、IBDのマウスモデルであるTNBS・DSS誘発大腸炎においても炎症促進作用を示す。オステオポンチンはマウス腸間膜リンパ節（MLN）由来の特定の樹状細胞（DC）サブセットで高度に発現し、大腸炎において炎症促進性が強いことが判明した。樹状細胞は、ヒトのIBDや実験的大腸炎マウスにおける腸炎の発症に重要である。この炎症性MLN樹状細胞サブセットによるオステオポンチン発現は、大腸炎時の病原性作用に極めて重要である。