shintaro-ozaki/entity-explanation huggingface dataset:
Title: YAP1 (YAP1)
Section: 調節
Subsection: 機械的シグナルによる調節

YAP1は細胞外マトリックス（ECM）の剛性、引っ張り、剪断応力、接着表面などの機械的シグナルによって調節され、その調節は細胞骨格の完全性に依存している。こうした機械的シグナルによって誘導されるYAP1の局在現象は、核の扁平化（nuclear flattening）による核膜孔のサイズの変化、核膜の機械受容イオンチャネル、タンパク質の機械的安定性や他のさまざまな因子による結果であると考えられている。こうした機械的因子は、核の軟化（nuclear softening）とECMの剛性の増大を介して特定種のがん細胞と関係している。がん細胞でみられる核の軟化は力に応答した核の扁平化を促進し、YAP1の局在を引き起こすと考えられ、発がん性細胞でのYAP1の過剰発現と増殖の促進の説明となる可能性がある。さらに、腫瘍ではインテグリンシグナル伝達の昂進によるECMの剛性の増大が一般的にみられ、細胞と細胞核を扁平化してYAPの核局在の増大を引き起こす可能性がある。反対に、ラミンAの過剰発現など、さまざまな刺激による核の硬化（nuclear stiffening）はYAPの核局在を減少させることが示されている。
Title: YAP1 (YAP1)
Section: 臨床的意義

がんの進行におけるHippoシグナル伝達経路の役割の発見によって、YAP1とTAZには大きな期待と関心が寄せられている。YAP1とTAZの過剰活性化は多くのがんで一般的に観察され、YAP1/TAZを介した転写活性は異常な細胞成長への関与が示唆されている。しかしながら、YAP1はがん原遺伝子として同定されているものの、細胞の状況に依存してがん抑制遺伝子としても機能することが示されている。YAP1がん遺伝子は新たな抗がん剤開発の標的となっており、YAP1-TEAD複合体の形成やWWドメインの結合機能を防ぐ低分子化合物が同定されている。こうした低分子は、YAP1がん遺伝子の増幅や過剰発現がみられるがん患者に対する治療法開発のためのリード化合物となっている。YAP1遺伝子のヘテロ接合型機能喪失変異が眼に大きな形成異常を抱える2家族に同定されている。難聴、口唇裂、知的障害、腎臓疾患など眼以外の異常がみられる場合もある。Hippo/YAPシグナル伝達経路は、脳の虚血/再灌流障害後の血液脳関門の破壊を緩和することで神経保護効果を発揮する可能性がある。
Title: ニューレグリン1 (Neuregulin 1)
Section: abstract

ニューレグリン1（英: neuregulin 1）またはNRG1は、ヒトではNRG1遺伝子にコードされる上皮成長因子（EGF）ファミリーのタンパク質であり、またEGFR（ErbB）ファミリーの受容体に対して作用するニューレグリンファミリーに属する4種類のタンパク質のうちの1つである。NRG1遺伝子からは選択的スプライシングによって多数のアイソフォームが産生され、広範囲にわたる機能が可能となっている。神経系や心臓の正常な発生に必要不可欠である。
Title: ニューレグリン1 (Neuregulin 1)
Section: 構造

ニューレグリン1（NRG1）は、細胞間シグナル伝達を媒介する膜貫通型糖タンパク質であり、複数の器官で成長と発生に重要な役割を果たしている。NRG1遺伝子からは、非常にバラエティに富むさまざまなアイソフォームが選択的スプライシングや選択的プロモーターの使用によって産生されることが知られている。これらのアイソフォームは組織特異的に発現する。それらの構造も大きく異なり、I、II、III、IV、V、VIに分類されている。
Title: ニューレグリン1 (Neuregulin 1)
Section: 機能
Subsection: シナプス可塑性

ニューレグリン1はシナプス可塑性に関与していると考えられている。皮質投射ニューロン内でのニューレグリン1の喪失によって、抑制性連絡の増加とシナプス可塑性の低下が引き起こされることが示されている。同様に、ニューレグリン1の過剰発現によっても興奮性・抑制性連絡の破壊、シナプス可塑性の低下、樹状突起スパインの異常な成長が引き起こされる。このように、中枢神経系での興奮性・抑制性連結の複雑なバランスを維持するためにはニューレグリン1の量をきめ細かく調節することが必要であり、その系の破壊は統合失調症患者に広くみられるシナプス可塑性の異常に寄与している可能性がある。
Title: ニューレグリン1 (Neuregulin 1)
Section: アイソフォーム

N末端が異なるアイソフォームが少なくとも6種類知られている。ヒトと齧歯類の双方で6種類が存在し、タイプI、II、IIIは興奮性・抑制性ニューロンやアストロサイトで発現しており、IとIVは神経活動によって調節される。タイプIとIIには、Ig様ドメインとEGF様ドメインが含まれている。EGF様ドメインは全てのアイソフォームに共通する唯一の領域であり、タイプIIIはIg様ドメインを欠く。
Title: ニューレグリン1 (Neuregulin 1)
Section: 臨床的意義

ニューレグリン1とErbB4との間の相互作用は、統合失調症の病理に関与していると考えられている。2002年、アイスランド集団にみられる統合失調症高リスクハプロタイプがNRG1遺伝子の5'末端に発見された。2006年、この高リスクハプロタイプ内の一塩基多型SNP8NRG243177が統合失調症患者の脳におけるNRG1タイプIVアイソフォームの高発現と関係していることが示された。こうした研究により、ニューレグリン1-ErbB4シグナル伝達複合体の新たな抗精神病治療薬の標的としての可能性が浮き彫りとなった。さらに、ニューレグリン1は不安関連行動を調節することが示されている。内在性のニューレグリン1は、扁桃体外側基底核内のGABA作動性ニューロン上に発現しているErbB4受容体へ結合する可能性がある。高い不安関連行動を示すマウスの扁桃体外側基底核に対するニューレグリン1の外因的投与によって抗不安作用がもたらされ、この作用はGABA作動性神経伝達の亢進によるものである。ニューレグリンは中枢神経系の軸索のミエリン化に関与していることが示されている。中枢神経系におけるミエリン化機構には、神経活動非依存的なもの、そしてオリゴデンドロサイト上でのグルタミン酸によるNMDA受容体の活性化によって促進されるもの、という少なくとも2つの様式が存在する。ニューレグリンは、神経活動非依存的な様式からNMDA受容体へのグルタミン酸結合に依存的な様式への切り替えに関与している。中枢神経系の軸索上に存在するニューレグリン1はその受容体であるErbB4と相互作用することでその軸索のミエリン化を促進しており、このシグナル伝達の破壊によってミエリン化は低下すると考えられている。ニューレグリン1は脳卒中による損傷から脳を保護する作用を有する可能性もある。また、ニューレグリン1の特定の遺伝的多型は創造性の高さと関係している可能性がある。NRG1ががん抑制遺伝子である証拠が得られている。また、ニューレグリン1がシュワン細胞の成熟、生存、運動性に重要な役割を果たしていることを示す証拠も得られている。
Title: ニューレグリン1 (Neuregulin 1)
Section: 臨床的意義
Subsection: 心臓

ニューレグリン1は内皮細胞から放出される心臓作用性の成長因子であり、心臓の発生、構造の維持、機能的完全性に必要とされる。ニューレグリン1とその受容体となるErbBファミリーは、心筋細胞の生存の促進、サルコメア構造の改善、Ca2+恒常性の維持、ポンプ機能の亢進によって、慢性心不全（CHF）の治療に有益な役割を果たす場合がある。ニューレグリン1/ErbBの下流のエフェクターには、心筋特異的ミオシン軽鎖キナーゼ（cMYLK）、PP1、SERCA2、FAKなどがある。こうした有益な効果のため、組換え型ヒトニューレグリン1（rhNRG-1）はCHFに対する治療薬としての可能性がある。成体ラットの心室筋細胞に対するニューレグリン1処理によって、ErbB2、FAK、p130(CAS)からなるタンパク質複合体の形成が刺激される。この複合体は孤立した心筋細胞間の接触の回復を調節し、同期した拍動を可能にする。さらに、FAKはサルコメア構造の維持、細胞生存、心筋細胞間相互作用にも関与している。サルコメアに対するニューレグリン1の作用は、細胞毒性薬などのストレス因子による構造的錯綜から心筋を保護する。ウイルス感染、細胞毒性薬、酸化ストレスといったストレス条件下では、ニューレグリン1/ErbBシグナルの活性化によって心筋細胞はアポトーシスから保護される。胚や新生児の心筋細胞とは対照的に、成体の心筋細胞は終末分化を迎えており、増殖能を喪失している。そのため、成体の心筋細胞の成長は一般的に肥大と収縮タンパク質の増加によって特徴づけられる。しかしながら、ニューレグリン1は過形成を介して心筋再生を促進し、梗塞領域周辺の肥大を防いでいることが示されている。cMLCKタンパク質は、ミオシン軽鎖の活性化を介してサルコメアの組み立てを調節する重要な因子であるとともに、心収縮にも関与している。平滑筋や骨格筋のミオシン軽鎖キナーゼとは対照的に、cMLCKの発現は心筋細胞に限定されている。cMLCKの過剰発現は細胞の収縮性の増加をもたらす。CHFラットモデルでは、心筋細胞に対するrhNRG-1処理によってcMLCKの発現の大幅なアップレギュレーションが引き起こされ、心筋構造とポンプ機能の双方に改善がみられる。このように、cMLCKはニューレグリン1/ErbBシグナルによって調節される下流のタンパク質であり、rhNRG-1によるCHFの改善に関与している。心不全の発症には、カルシウム恒常性の変化が関与していることが示唆されている。SERCA2はホスホランバン（PLB）による調節を受け、細胞質から筋小胞体へのカルシウムの取り込みを調節して心筋細胞の弛緩に寄与している。この過程は筋弛緩後の筋小胞体のカルシウム量の決定にも重要であり、そのため心収縮にも影響を及ぼす。PP1はPLBを脱リン酸化し、SERCA2の活性を阻害する。心不全が生じた心臓では、PP1の発現がアップレギュレーションされており、PLBの脱リン酸化の増大とSERCA2活性の低下が引き起こされている。
Title: ニューレグリン1 (Neuregulin 1)
Section: 相互作用

ニューレグリン1は、ERBB3やLIMK1と相互作用することが示されている。統合失調症と関係したニューレグリン1のミスセンス変異をヘテロ接合型で有する保因者のリンパ芽球では、野生型と比較してサイトカインの発現の変化がみられる。具体的には、このミスセンス変異はタイプIIIニューレグリン1の膜貫通ドメイン内でのバリンからロイシンへの変化を伴う一塩基置換である。この一塩基置換は、γ-セクレターゼによるニューレグリン1タイプIIIアイソフォームの細胞内ドメイン（ICD）の切断に影響を及ぼすと考えられている。すなわち、膜貫通ドメイン内のバリンからロイシンへの変異はγ-セクレターゼが切断できるICDの量の減少をもたらす。タイプIIIニューレグリン1のICDは、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10、IL12-p70、TNF-αなどの炎症性サイトカインの転写を抑制することが示されている。タイプIIIニューレグリン1の受容体である組換え型ErbB4を用いてICDの切断を刺激することで、ICD濃度の上昇、そしてIL-6濃度の低下が引きこされる。ニューレグリン1が統合失調症に関与していることやバリンからロイシンへのミスセンス変異がマウスでワーキングメモリーの欠陥を引き起こすことから、NRG1は統合失調症の発症感受性の遺伝的候補であるようである。
Title: PLK1 (PLK1)
Section: abstract

PLK1（polo-like kinase 1）またはSTPK13（serine/threonine protein kinase 13）は、ヒトではPLK1遺伝子によってコードされる酵素（プロテインキナーゼ）である。
Title: PLK1 (PLK1)
Section: 構造

PLK1は603アミノ酸から構成され、66 kDaである。N末端のキナーゼドメインに加えて、C末端には約30アミノ酸からなる保存されたpolo-box領域が2つ存在している。キナーゼ活性は少なくとも部分的にはpolo-boxによって調節されており、polo-boxは自己阻害と細胞内局在の両面で機能的に重要である。
Title: PLK1 (PLK1)
Section: 局在

間期の間、PLK1は中心体に局在する。有糸分裂の初期には、紡錘体極に結合している。組換えGFP-PLK1融合タンパク質はセントロメア/キネトコア領域に局在することから、染色体分離に関与している可能性が示唆されている。
Title: PLK1 (PLK1)
Section: 細胞周期の調節

PLK1はG2/M期の移行の初期のトリガーとなる。PLK1は、G2期終盤から有糸分裂前期の序盤にかけての中心体の機能的成熟と、双極性の紡錘体構造の確立を支える。PLK1はサイクリンB/CDK1複合体を脱リン酸化し活性化するホスファターゼである、CDC25Cをリン酸化して活性化する。Poloキナーゼは後期促進複合体（APC）の構成要素もリン酸化し活性化する。Fizzy/Cdc20ファミリーのタンパク質によって活性化されるAPCは、M期サイクリン、姉妹染色分体間の接着を維持する染色体タンパク質、後期の阻害因子を分解する細胞周期関連ユビキチンリガーゼ（E3）である。また、Poloキナーゼの基質であるAsp（ヒトではASPM）は、紡錘体極やM期微小管の正確な挙動に必要不可欠な微小管結合タンパク質である。有糸分裂の終盤にはPLK1は紡錘体の中心領域に局在し、キネシン様タンパク質CHO1/MKLP1と結合する。このモータータンパク質はショウジョウバエのPavarotti（PAR）と相同である。酵母やマウスにおける減数分裂の研究に基づくと、ヒトのPLK1も減数分裂の調節機能を持つ可能性がある。出芽酵母Saccharomyces cerevisiaeのPoloキナーゼであるCDC5は、減数第一分裂時のコヒーシンのリン酸化と除去に必要である。CDC5が枯渇した細胞では、キネトコアは第一分裂の際も紡錘体と二方向型の（bi-oriented）結合を行い、共方向型（co-oriented）の結合に必要不可欠なタンパク質であるMam1はキネトコアに結合できない。CDC5は減数第一分裂時の姉妹キネトコアの共方向性と染色体分離に関与していると考えられている。
Title: PLK1 (PLK1)
Section: 腫瘍形成における役割

PLK1は幅広い種類のがんで過剰発現しており、その発現は予後の悪さと相関していることが多い。PLK1はがん抑制因子p53関連経路に関与しているようである。PLK1はp53との物理的な相互作用とリン酸化によって、トランス活性化能とアポトーシス促進機能を阻害することを示唆する証拠が得られている。
Title: PLK1 (PLK1)
Section: 臨床的意義

培養細胞でのRNAiによるPLK1の発現のサイレンシングは、KRASに発がん性変異を持つ細胞の選択的な死滅をもたらすが、正常細胞には無害である。PLK1阻害剤ボラセルチブは、急性骨髄性白血病（AML）に対する臨床試験による評価が行われている。PLK1阻害とEGFR阻害の併用は、非小細胞肺癌（NSCLC）のEGFR T790M変異による薬剤耐性をin vitroとin vivoで克服する。 頭頸部扁平上皮癌では、AJUBAの変異はPLK1阻害剤ボラセルチブを含む細胞周期阻害薬治療に対する感受性を媒介する。間葉系NSCLC細胞では、PLK1がビメンチンのリン酸化を調節し、β1-インテグリンを介してc-Metの活性化をもたらす。c-Met阻害とPLK1阻害の併用は、NSCLCのin vivoモデルで有意な腫瘍縮小をもたらした。リゴセルチブは実験的RAS/PI3K/PLK1阻害剤である。
Title: PLK1 (PLK1)
Section: 相互作用

PLK1は次に挙げる因子と相互作用することが示されている。PLK1の幅広い基質特異性を説明するために構造解析が行われている。
Title: トロンボモジュリン (Thrombomodulin)
Section: abstract

トロンボモジュリン（英: Thrombomodulin (TM)）、CD141またはBDCA-3は、内皮細胞の表面に発現する内在性膜タンパク質であり、トロンビンと複合体を形成する。トロンボモジュリンと複合体を形成したトロンビンは、血液凝固活性を失う。また、トロンボモジュリンとトロンビンの複合体は、プロテインCを活性化プロテインC（APC）へ変換する。APCは抗血液凝固作用をもつ。
Title: トロンボモジュリン (Thrombomodulin)
Section: 機能

トロンボモジュリンは、トロンビンと1:1で複合体を形成し、プロテインCを活性化する。これにより、抗血液凝固作用をもたらす。
Title: トロンボモジュリン (Thrombomodulin)
Section: 相互作用

トロンボモジュリンはトロンビンと相互作用することが示されている。
Title: PDX1 (PDX1)
Section: abstract

PDX1（pancreatic and duodenal homeobox 1）またはIPF1（insulin promoter factor 1）は、ParaHox遺伝子クラスター中のPDX1遺伝子にコードされる転写因子である。脊椎動物では、Pdx1はβ細胞の成熟など膵臓の発生過程や、十二指腸の分化に必要である。この遺伝子はアフリカツメガエルXenopus laevisで同定され、左右相称動物に広く存在するが、節足動物と線形動物では進化の過程で失われている。Pdx1という名称がつけられているものの、大部分の動物にはPdx2遺伝子は存在せず、全ての哺乳類でPdx1のオルソログ1コピーのみが同定されている。これまでに、シーラカンスと軟骨魚類のみが2つのPdx遺伝子、Pdx1とPdx2を持つことが示されている。
Title: PDX1 (PDX1)
Section: 機能
Subsection: 膵臓の発生

膵臓の発生過程において、PDX1は胚体内胚葉の後方前腸領域の細胞集団で発現しており、PDX1+上皮細胞は膵芽、そして最終的には膵臓全体（外分泌、内分泌、膵管細胞集団）の発生をもたらす。マウス胚では、膵臓のPdx1+細胞は胎生8.5–9.0日（E8.5–9.0）に初めて発生し、Pdx1の発現はE12.0–12.5まで継続する。ホモ接合型Pdx1ノックアウトマウスでは膵芽は形成されるものの、膵臓の発生は行われない。また、テトラサイクリンによってPdx1+細胞が致死となるよう改変されたトランスジェニックマウスでは、妊娠期間を通じてドキシサイクリン（テトラサイクリン誘導体）を投与された場合にほぼ完全に膵臓を欠損することからも、膵臓発生におけるPdx1+細胞の必要性が強調される。PDX1は膵臓発生の最初期のマーカーであると考えられており、膵臓細胞の運命はその下流の転写因子によって制御されている。発生過程で最初に形成される膵芽は、HLXB9、HNF6、PTF1A、NKX6-1を共発現するPDX1＋膵臓前駆細胞から構成されている。これらの細胞はFGF10シグナルに応答してさらに増殖し、分岐する。その後、膵臓細胞の分化が開始され、Notchシグナルが阻害された細胞集団はNGN3を発現する。このNGN3＋集団は一過的に膵臓内分泌細胞前駆細胞集団となり、ランゲルハンス島のα、β、Δ、PP、ε細胞の発生をもたらす。その他の細胞は外分泌細胞や膵管細胞の集団を生じさせることとなる。
Title: PDX1 (PDX1)
Section: 機能
Subsection: β細胞の成熟と生存

膵臓の発生の最終段階は、インスリンを産生するβ細胞やグルカゴンを産生するα細胞など、さまざまな内分泌細胞の形成である。PDX1はβ細胞の成熟に必要であり、発生中のβ細胞でのPDX1、NKX6-1、インスリンの共発現によって、β細胞の成熟に必要なスイッチである、MAFBのサイレンシングとMAFAの発現が引き起こされる。この段階でPDX1の発現を実験的に低下させると、産生されるβ細胞の数は少なくなり、関連してα細胞数が増加する。成熟した膵臓では、PDX1の発現はβ細胞の維持と生存に必要であるようである。この段階でPDX1の発現レベルを実験的に低下させるとβ細胞のグルカゴン産生量が高まり、このことはPDX1がβ細胞からα細胞への転換を阻害していることを示唆している。さらに、PDX1はβ細胞のアポトーシスに対するインスリンの作用の媒介にも重要であるようであり、β細胞は少量のインスリンによってアポトーシスから保護されるものの、PDX1の発現が阻害された細胞ではこうした効果がみられない。
Title: PDX1 (PDX1)
Section: 機能
Subsection: 十二指腸

PDX1は、近位十二指腸の発生と胃十二指腸境界の維持に必要である。十二指腸の腸細胞、ブルンネル腺、腸管内分泌細胞（幽門部のものも含む）はPDX1の発現に依存している。PDX1はSOX2やCDX2とともに、前腸部の適切な細胞分化を決定する。成体のマウスの十二指腸では、Pdx1の発現に依存する遺伝子がいくつか同定されており、その一部は脂質や鉄の吸収に影響している。
Title: PDX1 (PDX1)
Section: 病理

動物モデルでの実験では、Pdx1の発現低下によって1型糖尿病や2型糖尿病に特徴的な症状が引き起こされることが示されている。さらに、胃がんではPDX1の発現が失われており、がん抑制遺伝子としての役割が示唆される。若年発症成人型糖尿病4型（MODY 4）は、PDX1のヘテロ接合型変異によって引き起こされる。2型糖尿病症状に対する感受性が高い種であるデブスナネズミPsammomys obesusは、他の哺乳類と比較してPdx1遺伝子の配列が高度に多様化している。
Title: PDX1 (PDX1)
Section: 相互作用

PDX1はMAFAと相互作用することが示されている。
Title: TMPRSS2 (TMPRSS2)
Section: abstract

TMPRSS2（英語: Transmembrane protease, serine 2、II型膜貫通型セリンプロテアーゼ）は、膜貫通型セリンプロテアーゼをコードする遺伝子。特に前立腺がん特異的な融合遺伝子（下記）を形成していることが知られる。
Title: TMPRSS2 (TMPRSS2)
Section: 融合遺伝子

前立腺がんの50%以下の確率で、TMPRSS2-ETS融合遺伝子を形成する。これは後天性の体細胞遺伝子変異系であり、アンドロゲンによってTMPRSS2遺伝子のプロモーターが刺激されることで発現する。融合相手の遺伝子はETSファミリー転写因子をコードする。前立腺がんによる遺伝子変異は、アメリカでは40% - 80%とされているが、日本では40% - 50%と報告されている。他方、PI3K/AKTシグナル経路から、PI3K活性を抑えるPTENの変異が報告されているので、抗アンドロゲン療法による治療は、がん発生の初期には有効であるが、中期以降には、このような遺伝因子や、環境因子に配慮した治療が求められる。さらに、抗アンドロゲン治療は一時的であり、多数の非アンドロゲン依存型がん細胞が増殖することでも知られている。
Title: TMPRSS2 (TMPRSS2)
Section: 参考

『NEWエッセンシャル病理学』第六版、p.407-p.438、医歯薬出版、2009年
Title: パーキン (Parkin (protein))
Section: abstract

パーキン（Perkin, Parkin）人名ウィリアム・パーキン（William Henry Perkin） - イギリスの化学者。パーキン・ウォーベック（en:Perkin Warbeck） - エドワード4世の子を称し、ヘンリー7世に対して反乱を起こした人物。その他パーキン (アーカンソー州)（en:Parkin, Arkansas） - アーカンソー州クロス郡の都市。パーキン (小惑星)パーキン (菓子) - イギリスのケーキ。
Title: Xist (XIST)
Section: abstract

Xist（X-inactive specific transcript）は、哺乳類のX染色体にコードされているノンコーディングRNAで、X染色体不活性化過程の主要なエフェクターとして機能する。他の2つのRNAコード遺伝子（Jpx、Ftx）、2つのタンパク質コード遺伝子（Tsx、Cnbp2）とともに 、Xic（X染色体不活性化中心）の構成要素 となっている。Xist RNAは大きな転写産物（ヒトでは17 kb）であり、不活性な染色体上に発現し、活性な染色体には発現しない。スプライシングやポリアデニル化など、mRNAと同様の方法で処理される一方、翻訳はされない。このRNA遺伝子は、少なくとも部分的には、タンパク質をコードする遺伝子が偽遺伝子となって進化したものであると考えられている 。不活性化されたX染色体はこの転写産物によって覆われ、この過程は不活性化には不可欠である 。Xistを持たないX染色体は不活性化されないが、他の染色体にXist遺伝子が重複すると、その染色体は不活性化される。ヒトXIST遺伝子は、アンドレア・バラビオ（Andrea Ballabio）によってcDNAライブラリのスクリーニングから発見され、キャロリン・J・ブラウン（Carolyn J. Brown）とハント・ウィラード（Hunt Willard）との共同研究により特性解析がなされた。
Title: Xist (XIST)
Section: 機能

X染色体の不活性化（X不活性化）とは、哺乳類のメスの初期発生過程で、X染色体対の一方を転写的に不活性化することにより、雄雌の遺伝子量を等しくすることである（「遺伝子量補償」参照）。このプロセスは、X不活性化中心（XIC）と呼ばれるX染色体の領域を含むいくつかの因子によって制御されている。XIST遺伝子は、不活性化されたX染色体のXICからのみ発現する。その転写産物はスプライシングされるが、タンパク質をコードしていないようである。この転写産物は核内に残り、不活性なX染色体を覆う。選択的スプライシングによる転写産物バリアントが同定されているが、その全長配列は決定されていない。Xist転写産物の機能的役割は、ペプチド核酸（PNA）干渉マッピングと呼ばれる新しいアンチセンス技術を用いて、マウスのメスES細胞で決定的に示された。報告された実験では、Xist RNAの特定の領域を標的とした19 bpの細胞透過性アンチセンスPNAによってXiの形成が阻止され、X連鎖遺伝子のシスなサイレンシングが阻害された。また、XiとマクロヒストンH2Aとの結合もPNA干渉マッピングによって阻害される。マウスでは、この遺伝子が存在しない場合でも、エピジェネティックな制御によってX不活性化過程が起こるが、このサイレンシングを安定させるためにはやはりXistが必要である。
Title: Xist (XIST)
Section: 遺伝子の位置

ヒトのXIST遺伝子は、X染色体の長腕（q）に位置する。XIST遺伝子にはタンデムリピート配列が含まれており、いくつかの保存されたその構造内に保存されたリピートから構成されており、特に5'末端領域が進化的に保存されている。また、Xist RNAの大部分は核内に局在している。 Xist RNAは、ウラシルに富んだスペーサーで区切られた8つのリピートを含むA領域から構成されている。A領域には、それぞれ4つのリピートを含む2つの長いステムループ構造が存在するようである 。ヒトのXIST遺伝子のオーソログは、マウスでも同定されている。 このオーソログは、 15 kbの遺伝子であり、コードされるRNAは同様に核に局在している。しかし、このオーソログは保存されたリピートからは構成されていない 。また、この遺伝子は Xist不活性化中心（XIC）を構成しており、X不活性化に大きな役割を果たしている。
Title: Xist (XIST)
Section: 転写産物の構成
Subsection: A領域

Xist RNA には、最大9個のリピートエレメントを含むリピートA（repA）領域と呼ばれる保存領域がある。当初、repAリピートはリピート内で局所的なステムループ構造を形成することが示唆されていた。後に、in vitroでの生化学的構造プローブ法による研究では、いくつかのリピート間ステムループ構造が提案された。また、in vivoでの生化学プローブ法と比較配列分析を用いた最近の研究により、以前のモデルで見られたリピート内フォールディングとリピート間フォールディングの両方に加えて、新規の特徴を加えたrepA構造モデルの改訂が提案された（図参照）。In vivoデータとの一致に加えて、この修正モデルは齧歯類、そして哺乳類（ヒトを含む）でも高度に保存されており、repA構造の機能的重要性を示唆している。repA領域の正確な機能は不明だが、Suz12タンパク質との効率的な結合には領域全体が必要であることが示された。
Title: Xist (XIST)
Section: 転写産物の構成
Subsection: C領域

Xist RNAは、RNA転写産物のクロマチン結合領域を介して、不活性なX染色体に直接結合する。Xistのクロマチン結合領域は、メスのマウス線維芽細胞で初めて明らかにされた。主なクロマチン結合領域は、Cリピート領域に局在することが示された。このクロマチン結合領域は、ペプチド核酸（PNA）干渉マッピングと呼ばれる、生細胞内のノンコーディングRNAの機能を研究するための手法を用いて機能的マッピングと評価が行われた。報告された実験では、Xist RNAの特定の領域を標的とした19 bpの細胞透過性アンチセンスPNAによって、不活化X染色体（Xi）構造の破壊が引き起こされた。また、XiとマクロヒストンH2Aとの結合もPNA干渉マッピングによって阻害された。
Title: Xist (XIST)
Section: X不活性化中心（XIC）

Xist RNA遺伝子は、Xistの発現とX不活性化に主要な役割を果たすX不活性化中心（XIC）内に存在する。 XICは、X染色体のq腕（Xq13）に存在する。XICはXistによるシスX不活性化を調節しており、そこではXistのアンチセンスRNAであるTsixがXistの発現をダウンレギュレートしている。XICのXistプロモーターは、X不活性化のマスターレギュレーターである。X不活性化は遺伝子量補償に重要な役割を果たしている。
Title: Xist (XIST)
Section: X不活性化中心（XIC）
Subsection: Tsixアンチセンス転写産物

Tsixアンチセンス遺伝子は、XICのXist遺伝子の転写産物である 。Tsixアンチセンス転写産物は、シスに作用してXistの転写を抑制し、その発現を負に制御する。TsixがXistの活性をシスに調節する仕組みはよくわかっていないが、そのメカニズムについてはいくつかの説がある。ひとつは、TsixがXist遺伝子座のクロマチン修飾に関与しているという説、もうひとつは、多能性細胞の転写因子がXistの抑制に関与しているという説である。
Title: Xist (XIST)
Section: Xistプロモーターの調節
Subsection: メチル化

Tsixアンチセンス転写産物は、Xistプロモーターをメチル化するDNAメチルトランスフェラーゼを活性化し、その結果、Xistプロモーターが阻害され、Xist遺伝子の発現が阻害されると考えられている。ヒストンH3のリジン4（H3K4）がメチル化されると、活性化されたクロマチン構造が形成され、転写因子がリクルートされて転写が行われるようになり、この場合はXistが転写される。
Title: Xist (XIST)
Section: Xistプロモーターの調節
Subsection: dsRNAとRNAi

Xistプロモーターの制御には、dsRNAとRNAiの経路も提案されている。DicerはRNAi酵素であり、X不活性化の初期にXistとTsixの二重鎖を切断して、xiRNAと呼ばれる30ヌクレオチド程度の小さなRNAを生成すると考えられている。正常な内因性Dicerの量を5%に減少させたところ、未分化細胞でXistの発現が増加したという研究もあり、Xistの抑制にxiRNAが関与していることが裏付けられている 。
Title: Xist (XIST)
Section: Xistプロモーターの調節
Subsection: Tsix非依存的な機構

=多能性幹細胞には転写因子のNanog、Oct4、Sox2が発現しており、これらの転写因子がXistを抑制する役割を果たしていると考えられる。多能性幹細胞にTsixが存在しない場合にはXistは抑制されており、これらの転写因子がXist遺伝子上の結合部位であるイントロン1でのスプライシングを起こし、Xistの発現が抑制されるというメカニズムが提唱されている。また、多能性細胞においてNanogやOct4の転写因子を枯渇させたところ、Xistの発現が増加したという研究がある。この研究から、NanogとOct4がXistの発現抑制に関与していることが提唱されている。
Title: Xist (XIST)
Section: Xistプロモーターの調節
Subsection: Tsix非依存的な機構

=ポリコーム抑制複合体2（PRC2）は、ポリコーム群タンパク質の一種であり、ヒストンH3の27番目のリジン（K27）のトリメチル化を触媒することでクロマチンを抑制し、その結果、転写サイレンシングをもたらすことに関与している。Xist RNAは、X染色体の不活化（XCI）の開始時にポリコーム複合体を不活性なX染色体にリクルートする。SUZ12は、PRC2の構成要素であり、ジンクフィンガードメインを持つ。このジンクフィンガードメインは、RNA分子と結合すると考えられている。 PRC2は、Tsixのアンチセンス転写産物とは独立してXistの発現を抑制することが観察されているが、その明確なメカニズムはまだわかっていない。
Title: Xist (XIST)
Section: 遺伝子量補償

X不活性化は、X染色体と常染色体を均等に発現させる遺伝子量補償機構において重要な役割を果たしている。生物種によって遺伝子量補償の方法は異なるが、いずれの方法も雌雄いずれかのX染色体を調節することが関与している。 一方のX染色体を不活性化する遺伝子量補償には、Tsixアンチセンス遺伝子、DNAメチル化、DNAアセチル化などがある。X不活性化の明確なメカニズムはまだよくわかっていない。一方のX染色体が不活性化されていなかったり、部分的に発現していたりすると、X染色体が過剰に発現してしまい、場合によっては致命的になる可能性がある。ターナー症候群は、遺伝子量補償によってX染色体の発現が均等に調節されているわけではないことを示す一例であり、X染色体の1本が欠損していたり異常を有する女性は、そのことが原因となって身体的異常や女性の性腺機能障害が発生する。ターナー症候群は、モノソミーX（X染色体が1本の意）とも呼ばれている。
Title: Xist (XIST)
Section: X不活性化サイクル

Xistの発現とX不活性化は、胚発生過程を通じて変化する。胚発生初期には、卵母細胞や精子はXistを発現しておらず、X染色体は活性化している。受精後、細胞が2〜4細胞の段階になると、父親由来のX染色体（Xp）からXistの転写産物がすべての細胞で発現し、X染色体がインプリンティングされて不活性化される。胚盤胞が形成されると、一部の細胞は多能性細胞（内部細胞塊）に成長する。ここでは、インプリンティングが除去され、Xistがダウンレギュレーションされ、不活性化されたX染色体が再活性化されることになる。最近のデータでは、Xistの活性はアンチセンス転写産物によって制御されていることが示唆されている。その後、エピブラスト細胞が形成され、分化が始まる。内部細胞塊では2本のX染色体のどちらからでも、またランダムにXistがアップレギュレートされるが、エピブラストではXistが維持され、X染色体が不活性化され、活性型X染色体ではXist対立遺伝子がオフになる。成熟したXX始原生殖細胞では、Xistはダウンレギュレーションされ、X染色体の活性化が再び起こる。
Title: Xist (XIST)
Section: 病気とのつながり

XISTプロモーターの変異は、家族性の、偏りのあるX不活性化（skewed X-inactivation）の原因となる。
Title: Xist (XIST)
Section: 相互作用

XISTはBRCA1と相互作用することが示されている。
Title: DNA依存性プロテインキナーゼ触媒サブユニット (DNA-PKcs)
Section: abstract

DNA依存性プロテインキナーゼ触媒サブユニット（DNAいぞんせいプロテインキナーゼしょくばいサブユニット, DNA-PKcs: 英: DNA-dependent protein kinase, catalytic subunit）は、PRKDC遺伝子又はXRCC7遺伝子にコードされているタンパク質である。DNA-PKcsは、ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ関連キナーゼタンパク質ファミリーに属し、4,128アミノ酸の単一のポリペプチド鎖のセリン/スレオニンタンパク質キナーゼである。
Title: DNA依存性プロテインキナーゼ触媒サブユニット (DNA-PKcs)
Section: 機能

DNA-PKcsは、DNA依存性プロテインキナーゼ（DNA-PK: 英: DNA-dependent protein）と呼ばれる核DNA依存性セリン/スレオニンタンパク質キナーゼの触媒サブユニットである。DNA-PKのもう一つの成分は自己免疫抗原Kuである。DNA-PKcs単体では不活性であり、Kuに依存してDNA末端に誘導され、キナーゼ活性を発現する。DNA-PKcsは、二本鎖切断に再結合するDNA修復の非相同末端結合（NHEJ）経路に必要である。また、免疫系においてNHEJが利用されるプロセスであるV(D)J組換えにも必要である。DNA-PKcsノックアウトマウスは、V(D)J組換え欠陥のため、重症複合免疫不全症を患う。DNA-PKのキナーゼ活性の基質タンパク質の多くは同定されている。また、DNA-PKcsが自己リン酸化することができることはNHEJで重要な役割を果たしているようであり、末端処理酵素が二本鎖切断の末端にアクセスできるようにコンフォメーション変化を誘発すると考えられている。また、DNA-PKはATR及びATMとも協働して、DNA損傷チェックポイントに関与するタンパク質をリン酸化する。
Title: DNA依存性プロテインキナーゼ触媒サブユニット (DNA-PKcs)
Section: 癌との関連

DNA損傷が癌の主な根本要因であると見られており 、DNA修復遺伝子の欠損が多くの形態の癌の根底にあると考えられる 。DNA修復が不十分な場合、DNA損傷が蓄積する傾向がある。過剰なDNA損傷は、損傷乗り越え合成のエラーの頻出による突然変異や、DNA修復中の誤謬によるエピジェネティックな変化を増加させ得る。このような突然変異やエピジェネティックな変化は、癌を引き起こす可能性がある。PRKDC（DNA-PKcs）の変異は、子宮内膜症に関連する卵巣癌患者の10人中3人から発見された。さらに、乳癌及び膵臓癌患者の10％にも見られた。下記の表は、6種類の癌についてDNA-PKcsの発現が23％から57％減少することを示す。癌におけるDNA-PKcsの発現低下の原因は明らかにされていない。MicroRNA-101はDNA-PKcsコーディングmRNAの3'-UTRへの結合を介してDNA-PKcsを標的とし、DNA-PKcsのタンパク質レベルを効率的に低下させることが知られている。ただし、miR-101は、癌ではしばしば増加するのではなく減少する。HMGA2タンパク質は、二本鎖切断部位からのDNA-PKcsの放出を遅らせ、非相同末端結合によるDNA修復を妨害し、染色体異常を引き起こす 。通常、let-7a miRNAによってHMGA2遺伝子は抑制され、成人の正常な組織ではHMGA2タンパク質はほとんど存在しない。多くの癌ではlet-7 miRNAが抑制されており、一例として、乳癌では、let-7a-3 / let-7b miRNAを制御するプロモーター領域が高メチル化によって頻繁に抑制される。エピジェネティックなlet-7a miRNAのレベル低下又は欠如により、HMGA2タンパク質の高発現が起こるようになり、これによりDNA-PKcsの発現に欠陥が生じる。DNA-PKcsは、ピロリ菌（Helicobacter pylori）関連胃炎などのストレスの多い状態によって上方制御を受ける可能性がある。電離放射線を口腔扁平上皮癌組織の生きた癌細胞に照射した実験では、DNA-PKcsレベルが増加した。ATMタンパク質は、DNA二本鎖切断の相同組換え修復（HRR: homologous recombinational repair）において重要である。癌細胞がATMを欠損している場合、細胞はDNA-PKcsに依存し、二本鎖切断に対するDNA修復経路である非相同末端結合（NHEJ）において重大である。このためATM遺伝子変異細胞では、DNA-PKcsの阻害剤が高レベルのアポトーシス細胞死を引き起こす。ATM変異細胞でDNA-PKcsがさらに失われると、DNA二本鎖切断を修復するための主要な経路（HRRおよびNHEJ）が喪失される。DNA-PKcs発現の上昇は、ある種の癌の大部分（40％から90％）に見られる（ただし、割合の残余では、しばしばDNA-PKcsの発現が低下または欠如している）。これは、これらの癌のゲノム不安定性による代償性DNA修復能力の誘導を反映していると見られ、DNA-PKcsレベルの上昇は癌細胞にとって有益であると考えられている。出版物20件を参照して12種類の癌についてDNA-PKcsの過剰発現となる割合をまとめたレビューによると、DNA-PKcsの過剰発現率は癌の進行度の高さと患者の生存期間の短さと相関する場合が多い。ただし、この表では、一部の癌についてはDNA-PKcsの減少または欠如の割合が大きいほど、進行度が高く生存率は低くなる。
Title: DNA依存性プロテインキナーゼ触媒サブユニット (DNA-PKcs)
Section: 老化への影響

非相同末端結合（NHEJ）は、哺乳類の体細胞がゲノムで継続的に発生する二本鎖切断に対処するための主要なDNA修復プロセスである。 DNA-PKcsは、NHEJ機構の重要な生体分子の一つである。DNA-PKcs欠損マウスは寿命が短く、対応する野生型同腹仔よりも多くの加齢関連の疾病の発症が早い 。これらの発見は、DNA二本鎖切断を効率的に修復できないと早期老化を引き起こすことを示唆し、DNA損傷による加齢理論（英語）を支持する。
Title: DNA依存性プロテインキナーゼ触媒サブユニット (DNA-PKcs)
Section: 相互作用分子

DNA-PKcsは以下の生体分子と相互作用する。
Title: C-Fos (Protein c-Fos)
Section: abstract

c-Fosは、レトロウイルスのがん遺伝子v-fosのホモログであるがん原遺伝子（ヒトではFOS）にコードされるタンパク質である。c-Fosはラット線維芽細胞において、FBJ MSV（Finkel–Biskis–Jinkins murine osteogenic sarcoma virus）と呼ばれるウイルスの形質転換遺伝子との類似性から発見された。c-FosはFosファミリーの転写因子であり、Fosファミリーには他にFosB、Fra-1、Fra-2が含まれる。c-Fosはc-Junとヘテロ二量体を形成してAP-1複合体となり、標的遺伝子のプロモーターやエンハンサー領域のAP-1特異的部位のDNAに結合することで、細胞外のシグナルを遺伝子発現の変化へと変換する。c-Fosは多くの細胞機能で重要な役割を果たしており、さまざまながんで過剰発現していることが知られている。
Title: C-Fos (Protein c-Fos)
Section: 構造と機能

c-Fosは380アミノ酸のタンパク質であり、二量体化のための塩基性ロイシンジッパー領域、C末端にDNA結合・トランス活性化ドメインを持ち、Junタンパク質と同様にホモ二量体を形成することもできる。In vitroでの研究では、Jun-Fosヘテロ二量体はJun-Junホモ二量体より安定で、より強いDNA結合活性を持つことが示されている。血清、成長因子、発がんプロモーター、サイトカイン、UV照射など、さまざまな刺激がc-Fosの発現を誘導する。c-FosのmRNAとタンパク質はこうした刺激に応答して最初に発現するため、最初期遺伝子と呼ばれている。誘導は迅速かつ一過的であり、刺激後15分以内に行われる。c-Fosの活性は翻訳後修飾によっても調節されており、MAPK、CDC2、PKA、PKCなどさまざまなキナーゼによってリン酸化が行われる。こうした修飾はタンパク質の安定性、DNA結合活性、転写因子のトランス活性化能に影響を与える。c-Fosは遺伝子の活性化も抑制も引き起こすが、双方の過程には異なるドメインが関与していると考えられている。c-Fosは、細胞増殖、分化、生存など重要な細胞イベントに関与している。c-Fosは低酸素や血管新生と関係する遺伝子にも関与しているため、その調節異常は発がんの重要な因子となっている。また、c-Fosは細胞極性の喪失や上皮間葉転換を誘導し、乳腺上皮細胞の浸潤と転移をもたらす。
Title: C-Fos (Protein c-Fos)
Section: 臨床的意義

AP-1複合体は形質転換とがんの進行への関与が示唆されている。骨肉腫と子宮体癌では、c-Fosの過剰発現は高グレードの病変、予後の悪さと関係している。また、子宮頸部の前がん病変と浸潤性子宮頸癌との比較においては、前がん病変ではc-Fosの発現は有意に低い。c-Fosは、乳がんの生存率低下の独立した予測因子としても同定されている。コカイン、メタンフェタミン、モルヒネや他の向精神薬は、中脳皮質経路（前頭前皮質）や中脳辺縁系経路（側坐核）でc-Fosの産生を増加させ、その影響は事前の感作によって変動することが示されている。
Title: C-Fos (Protein c-Fos)
Section: 応用

c-Fosは神経の活動電位の発火の際にしばしば発現するため、c-Fosの発現は神経活動の間接的なマーカーとして利用される。神経でのc-FosのmRNAのアップレギュレーションは、最近その神経で活動があったことを示している。c-Fosのプロモーターは薬物乱用の研究においても利用されている。このプロモーターを用いてラットの導入遺伝子をオンにし、特定の神経細胞集団を操作することで、薬物と関連した記憶や行動における役割の評価を行うことができる。こうした神経細胞の制御は、オプトジェネティクスやDREADDでも再現可能である。
Title: C-Fos (Protein c-Fos)
Section: 相互作用

c-Fosは次に挙げる因子と相互作用することが示されている。BCL3COBRA1CSNK2A1CSNK2A2DDIT3JUNNCOA1NCOR2RELARUNX1RUNX2SMAD3TBP
Title: ホスファチジルエタノールアミン-N-メチルトランスフェラーゼ (Phosphatidylethanolamine N-methyltransferase)
Section: abstract

ホスファチジルエタノールアミン-N-メチルトランスフェラーゼ(phosphatidylethanolamine N-methyltransferase)は、グリセロリン脂質代謝酵素の一つで、次の化学反応を触媒する酵素である。S-アデノシル-L-メチオニン + ホスファチジルエタノールアミン                     ⇌              {\displaystyle \rightleftharpoons }   S-アデノシル-L-ホモシステイン + ホスファチジル-N-メチルエタノールアミンこの酵素の基質はS-アデノシル-L-メチオニンとホスファチジルエタノールアミンで、生成物はS-アデノシル-L-ホモシステインとホスファチジル-N-メチルエタノールアミンである。エタノールアミン部位の水素基を3回メチル化させることで、最終的にホスファチジルコリンを生成する。この酵素は転移酵素の一つで、特に一炭素基を転移させるメチルトランスフェラーゼである。組織名はS-adenosyl-L-methionine:phosphatidylethanolamine N-methyltransferaseで、別名にPEMT、LMTase、lipid methyl transferase、phosphatidylethanolamine methyltransferase、phosphatidylethanolamine-N-methylase、phosphatidylethanolamine-S-adenosylmethionine methyltransferaseがある。
Title: インスリン様成長因子2受容体 (Insulin-like growth factor 2 receptor)
Section: abstract

インスリン様成長因子2受容体（インスリンようせいちょういんし2じゅようたい、英: insulin-like growth factor 2 receptor、略称: IGF-2受容体、IGF2R）は、ヒトではIGF2R遺伝子にコードされるタンパク質である。カチオン非依存性マンノース-6-リン酸受容体（cation-independent mannose-6-phosphate receptor、CI-MPR）とも呼ばれる。IGF2Rは多機能なタンパク質受容体で、細胞表面ではインスリン様成長因子2（IGF-2）を、トランスゴルジ網ではマンノース-6-リン酸（M6P）が付加されたタンパク質を結合する。
Title: インスリン様成長因子2受容体 (Insulin-like growth factor 2 receptor)
Section: 構造

IGF2RはI型膜貫通タンパク質（1本の膜貫通ヘリックスを持ち、C末端が細胞質側に位置する）で、大きな細胞外/内腔ドメインと比較的小さな細胞質側のテールを有する。細胞外ドメインは、フィブロネクチンのコラーゲン結合ドメインに相同な小さな領域と、約147アミノ酸からなる15個のリピート構造を含む。これらのリピート構造は、マンノース-6-リン酸受容体の157残基の細胞外ドメインと相同である。IGF-2への結合はリピート構造の1つによって行われ、マンノース-6-リン酸の結合は2つの異なるリピート構造によって行われる。IGF2Rは約300 kDaで、二量体として存在し機能するようである。
Title: インスリン様成長因子2受容体 (Insulin-like growth factor 2 receptor)
Section: 機能

IGF2Rの機能は、IGF-2によるシグナル伝達を減弱させるために細胞表面からIGF-2を除去すること、そしてゴルジ体からリソソームへ酸性加水分解酵素を輸送することである。細胞表面ではIGF2Rは、IGF-2の結合の後、クラスリン被覆小胞の形成の際に集合しエンドサイトーシスされる。トランスゴルジ網の内腔では、IGF2RはM6Pでタグ付けされた積み荷タンパク質に結合する。積み荷に結合したIGF2RはGGAファミリーのクラスリンアダプタータンパク質によって認識され、クラスリン被覆小胞の形成の際に集合する。IGF2Rを含む小胞は細胞表面またはゴルジ体からいずれも初期エンドソームへ輸送され、エンドソームの比較的pHの低い環境で積み荷を解離する。IGF2Rはレトロマー複合体によってゴルジ体へ送り返され、再びGGAや小胞との相互作用を行う。積み荷タンパク質はその後、IGF2R非依存的に後期エンドソームを介してリソソームへ輸送される。
Title: インスリン様成長因子2受容体 (Insulin-like growth factor 2 receptor)
Section: 相互作用

IGF-2受容体は、ペリリピン3（M6PRBP1）と相互作用することが示されている。
Title: インスリン様成長因子2受容体 (Insulin-like growth factor 2 receptor)
Section: 進化

IGF-2受容体としての機能はカチオン非依存的マンノース-6-リン酸受容体としての機能から進化したもので、単孔類で初めて出現する。IGF-2結合部位はエクソン34のエクソン性スプライシングエンハンサー（ESE）クラスターの形成によって偶然に獲得されたようであり、このESEは先行するイントロンへの数キロ塩基にわたるリピートエレメントの挿入に対する応答として形成されたと考えられる。その後の獣亜綱の進化の過程で親和性の6倍の増加と遺伝子のインプリンティングが同時に生じており、これは親子間対立の一例であると考えられる（ただしヒトではIGF2R遺伝子のインプリンティングは消失している）。
Title: ETS1 (ETS1)
Section: abstract

ETS1（C-ets-1）は、ヒトではETS1遺伝子にコードされるタンパク質である。このタンパク質は転写因子のETSファミリーに属する。
Title: ETS1 (ETS1)
Section: 機能

ETS遺伝子はヒトには28種類、マウスには27種類存在する。これらはETSドメインと呼ばれるウィングドヘリックスターンヘリックス（winged-helix-turn-helix）モチーフを介してDNAに結合し、GGAA/Tコアエレメントを含むDNA配列を特異的に認識する。一方で、これらのETSタンパク質はGGAA/Tコアエレメントに近接する配列に対する選択性は大きく異なる。また、ETS1の結合のコンセンサス配列はPuCC/a-GGAA/T-GCPyであるが、実際に存在するETS1応答性GGAA/Tエレメントの多くはこのコンセンサス配列とは異なっている。このことは、いくつかの他の転写因子がETS1の好ましくないDNA配列に対する結合を促進している可能性を示唆している。ChIP-Seqによる研究では、ETS1はAGGAAGとCGGAAGモチーフの双方に結合できることが示されている。ETS1は単量体としてDNAに結合する。C末端ドメインのセリン残基（ヌクレオチド配列ではエクソン7に位置する）のリン酸化は、自己阻害によってETS1を不活性状態にすることが知られている。ETS1の活性化にはいくつかの方法が存在する。1つ目はETS1の脱リン酸化、2つ目はホモ二量体化である。ETS1のホモ二量体化は、DNAに結合部位が適切な向きと間隔で存在する場合に生じる。このように、エンハンサーやプロモーター内の結合部位の配置によるETS1の自己阻害の緩和または許容は、ETS1が実際に特定の部位に結合するかどうかに強く影響する可能性がある。3つ目は、ERK2とRasによるThr38のリン酸化による活性化である。末端が切り詰められたアイソフォームは、このERK2によるリン酸化を受けない。このアイソフォームは細胞質に局在し、ドミナントネガティブなアイソフォームとして機能する。反対に、エクソン7を欠くもう1つのアイソフォームは恒常的に活性化状態である。Ras応答性遺伝子の多くにはETS/AP1認識モチーフが組み合わされて存在しており、Rasによって刺激されるとETSとAP1が相乗的に転写を活性化する。
Title: ETS1 (ETS1)
Section: ノックアウトマウス

Ets1のノックアウトマウスでは、胸腺の分化の異常、末梢のT細胞数の減少、IL-2産生の低下、T細胞のメモリー/エフェクター表現型への偏り、Th1、Th2サイトカイン産生の障害がみられる。Ets1ノックアウトマウスは、Th1、Th2、Treg細胞の発生の異常を示すが、Th17細胞の数は増加する。Ets1ノックアウトマウスのCD4+/CD8+胸腺細胞では、代替系統に対応する遺伝子発現プログラムの抑制とT細胞特異的遺伝子のアップレギュレーションの双方の障害がみられる。