shintaro-ozaki/entity-explanation huggingface dataset:
Title: カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼI (Carnitine palmitoyltransferase I)
Section: 機能
Subsection: 生物学的機能

カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ系は、長鎖脂肪酸のβ酸化に必要不可欠な段階である。脂肪酸はミトコンドリア外膜上で（CoAとのチオエステル結合の形成という形で）活性化されるが、活性化された脂肪酸の酸化はミトコンドリアマトリックス内で行われる必要があるため、この転移系が必要となる。パルミトイルCoAなどの長鎖脂肪酸は、短鎖・中鎖脂肪酸とは異なり、ミトコンドリア内膜を通って自由に拡散することはできず、ミトコンドリアマトリックスへの輸送のためのシャトル系が必要である。カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼIはカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ系の最初の構成要素かつ律速段階であり、パルミトイルCoA（アシルCoA）のパルミトイル基（アシル基）のカルニチンへの転移を触媒してパルミトイルカルニチン（アシルカルニチン）を形成する。その後、トランスロカーゼがパルミトイルカルニチン（アシルカルニチン）をミトコンドリア内膜を越えて輸送し、そこでパルミトイルCoA（アシルCoA）へ再変換される。カルニチンはアシル基の受容体として作用することで、細胞内のCoA:アシルCoA比の調節に関与している可能性もある。
Title: カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼI (Carnitine palmitoyltransferase I)
Section: 機能
Subsection: 調節

CPT1はマロニルCoAによって阻害されるが、その正確な阻害機構は不明である。CPT1の骨格筋・心臓型のアイソザイムであるCPT1Bは、CPT1Aと比較してマロニルCoAによる阻害に対する感受性が30–100倍高いことが示されている。この阻害は、将来的な代謝疾患治療を目的としたCPT1の調節の試みの際の良い標的となる。アセチルCoAカルボキシラーゼ（ACC）はアセチルCoAからマロニルCoAの形成を触媒する酵素であり、脂肪酸代謝の調節に重要である。ACC2のノックアウトマウスは野生型マウスと比較して体脂肪と体重が減少することが示されている。これはACC活性の低下に伴うマロニルCoA濃度の低下による効果である。マロニルCoA濃度の低下はCPT1の阻害を減弱し、最終的には脂肪酸酸化の増加を引き起こす。心臓や骨格筋の細胞は脂肪酸合成能力が低いため、これらの細胞ではACCは純粋に調節酵素として作用する。
Title: カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼI (Carnitine palmitoyltransferase I)
Section: 臨床的意義

CPT1AはカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼI欠損症と関係している。この希少疾患は、肝性脳症、低ケトン性低血糖、発作、乳児期の突然死のリスクを高める。CPT1は2型糖尿病、インスリン抵抗性と関係している。こうした疾患では、他の多くの健康問題とともに、遊離脂肪酸（FFA）濃度の上昇、骨格筋への脂肪の蓄積、筋肉の脂肪酸酸化能力の低下が引き起こされる。CPT1はこれらの症状への寄与が示唆されている。高血糖や高インスリン血症によるマロニルCoA濃度の上昇はCPT1を阻害し、筋肉や心臓のミトコンドリアへの長鎖脂肪酸の輸送を低下させ、これらの細胞での脂肪酸酸化が低下する。ミトコンドリアへの長鎖脂肪酸の輸送の低下はFFA濃度の上昇として観察され、骨格筋への脂肪の蓄積をもたらす。CPT1は脂肪酸代謝において重要であるため、他の多くの代謝疾患の治療法の開発においても着目すべき有用な酵素である可能性がある。
Title: カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼI (Carnitine palmitoyltransferase I)
Section: HIVとの関係

HIVのVprタンパク質は、PPARβ/δを介してPDK4やCPT1のmRNAの発現を亢進させる。培養Jurkat細胞でにおけるshRNAライブラリによるスクリーニングからは、CPT1AのノックダウンによってHIV-1の複製が阻害されることが示されている。
Title: サバイビン (Survivin)
Section: abstract

サバイビン (survivin) は、inhibition of apoptosis (IAP) familyに属するヒト遺伝子である。サバイビンタンパクは、カスパーゼの活性化を阻害しアポトーシスを抑制する。サバイビンは癌細胞で高度に発現しているのに対し、完全に分化した細胞ではほぼ発現が見られない。癌細胞において、サバイビンの機能を破壊すると増殖が止まりアポトーシスが誘導されることから、サバイビンは癌治療において格好のターゲットである。サバイビンは、細胞周期においても高度に制御され、G2/M期でのみ発現する。
Title: MLH1 (MLH1)
Section: abstract

MLH1（MutL homolog 1）は、ヒトでは3番染色体に位置するMLH1遺伝子によってコードされるタンパク質である。一般的に、遺伝性非ポリポーシス大腸がんと関係している。MLH1はマウスや出芽酵母Saccharomyces cerevisiaeなど、他の生物でも研究が行われている。
Title: MLH1 (MLH1)
Section: 機能

MLH1遺伝子は、遺伝性非ポリポーシス大腸がんにおいて高頻度で変異がみられる遺伝子座として同定された。大腸菌Escherichia coliのDNAミスマッチ修復遺伝子であるmutLのヒトホモログである。MutLはミスマッチの認識、鎖の識別、鎖の除去の際のタンパク質間相互作用を媒介する。MLH1の欠陥は、遺伝性非ポリポーシス大腸がんでみられるマイクロサテライト不安定性と関係している。
Title: MLH1 (MLH1)
Section: DNAミスマッチ修復における役割

MLH1タンパク質は、DNAのミスマッチの修復を開始する一連の段階において協調的に機能する、ヒトでは7つのDNAミスマッチ修復タンパク質の1つである。ミスマッチ修復の欠陥は大腸がんの約13%でみられるが、他のDNAミスマッチ修復タンパク質の欠乏よりもMLH1の欠乏によるものがはるかに高頻度でみられる。ヒトの7つのミスマッチ修復タンパク質は、MLH1、MLH3、MSH2、MSH3、MSH6、PMS1、PMS2である。さらに、EXO1依存的、EXO1非依存的なDNAミスマッチ修復のサブ経路が存在する。DNAのミスマッチは、ある塩基が他の塩基と不適切に対合した部位、または一方の鎖への短い付加や欠失のために他方の鎖とマッチしない部位で生じる。ミスマッチは多くの場合、DNA複製時のエラーまたは遺伝的組換えの結果生じたものである。こうしたミスマッチの認識と修復は重要であり、正しく行われない場合はマイクロサテライト不安定性や自発的な変異率の上昇（mutator phenotype）が生じる。MSH2とMSH6のヘテロ二量体がまずミスマッチを認識するが、MSH2とMSH3のヘテロ二量体もこの過程を開始することができる。MSH2-MSH6ヘテロ二量体にMLH1とPMS2からなるヘテロ二量体が結合するが、MLH1とPMS3またはMLH3からなるヘテロ二量体もこれに置き換わることができる。この2組のヘテロ二量体からなるタンパク質複合体がミスマッチの修復の開始を可能にする。DNAミスマッチ修復タンパク質による開始過程に続いて、DNAポリメラーゼδ、PCNA、RPA、HMGB1、RFC、DNAリガーゼI、さらにはヒストンやクロマチン修飾因子がミスマッチ修復に関与する。
Title: MLH1 (MLH1)
Section: がんにおける発現の欠乏
Subsection: エピジェネティックな抑制

DNA修復不全がみられる散発性がんのうち、DNA修復遺伝子に変異が存在するものはわずかである。DNA修復不全がみられる散発性がんの大部分では、DNA修復遺伝子の発現の低下やサイレンシングを引き起こすエピジェネティックな変化が存在している。上の表に記したようなMLH1の欠乏の大部分は、MLH1遺伝子のプロモーター領域のメチル化によるものである。MLH1の発現を低下させる他のエピジェネティックな機構としては、miR-155の過剰発現によるものである。miR-155の標的はMLH1とMSH2であり、ヒトの大腸がんではmiR-155の発現とMLH1やMSH2の発現との間には逆相関がみられる。
Title: MLH1 (MLH1)
Section: がんにおける発現の欠乏
Subsection: 発がん素地における欠乏

発がん素地（field defect）とは、エピジェネティックな変化または変異によってがんが発生しやすい状態となっている領域のことである。Rubinによって指摘されている通り、がん研究の大部分はin vivoでの明確な腫瘍またはin vitroで分離された腫瘍性病巣に対して行われている。しかし、mutator phenotypeを有するヒト大腸がんでみられる体細胞変異の80%以上は、最終的なクローン増殖の開始以前に生じたものである証拠が存在する。同様に、Vogelsteinらは腫瘍で同定された体細胞変異の半数以上は、前腫瘍段階（発がん素地）において、外観上は正常な細胞の増殖時に生じたものであることを指摘している。上の表に記されているように、MLH1の欠乏は腫瘍の周囲の発がん素地（組織学的には正常な組織）でもみられる。MLH1のエピジェネティックな発現低下やサイレンシングが行われていても、幹細胞に選択的な利点が生じる可能性は低い。しかし、MLH1の発現の低下や欠如は変異発生率の増加を引き起こし、変異した遺伝子によって選択的利点がもたらされる可能性がある。変異した幹細胞のクローン増殖が引き起こされた際、MLH1遺伝子は選択的に中立またはわずかに有害なパッセンジャー（ヒッチハイカー）変異として保持される。エピジェネティックに抑制されたMLH1遺伝子を持つクローンが存在し続けることでさらなる変異が生み出され続け、その一部から腫瘍が形成される可能性がある。
Title: MLH1 (MLH1)
Section: がんにおける発現の欠乏
Subsection: 他のDNA修復遺伝子との協調的な抑制

がんでは、複数のDNA修復遺伝子が同時に抑制されていることが多い。一例として、40の星細胞腫と非患者の正常な脳組織で27のDNA修復遺伝子のmRNAの発現の比較では、評価された27のDNA修復遺伝子のうち13の遺伝子、MLH1、MLH3、MGMT、NTHL1、OGG1、SMUG1、ERCC1、ERCC2、ERCC3、ERCC4、RAD50、XRCC4、XRCC5はすべて、星細胞腫の3つのグレード（II、III、IV）のすべてで大きくダウンレギュレーションされていた。これら13の遺伝子が低いグレードでも高いグレードでも同様に抑制されていることは、これらの抑制が星細胞腫の初期でも後期でも重要である可能性を示唆している。他の研究では、135の胃がん試料においてMLH1とMGMTの発現は密接に相関しており、MLH1とMGMTの喪失は腫瘍の進行時に同調的に加速しているようである。
Title: MLH1 (MLH1)
Section: 減数分裂

DNAミスマッチ修復に加えて、MLH1タンパク質は減数分裂時の乗換えにも関与している。MLH1はMLH3とヘテロ二量体を形成し、この複合体は卵母細胞の減数第二分裂中期の進行に必要であるようである。メスとオスのMLH1(-/-)変異体マウスは不妊であり、不妊はキアズマのレベルの低下と関係している。MLH1(-/-)変異体マウスの精子形成過程では染色体は通常より早く分離することが多く、減数第一分裂での停止が頻繁にみられる。ヒトでは、MLH1遺伝子の一般的な変異は精子の損傷と男性不妊のリスクの上昇と関係している。MLH1タンパク質は、減数分裂中の染色体の乗換え部位に局在するようである。減数分裂時の組換えはDNAの二本鎖切断によって開始されることが多い。組換え時には、切断部のDNAの5'末端はresectionと呼ばれる過程で除去される。その後のstrand invasionの過程では、オーバーハングした3'末端は相同染色体のDNAに「侵入」し、Dループが形成される。その後2つの主要な過程のいずれかが起こり、乗換え型または非乗換え型の組換えが行われる（相同組換えを参照）。乗換え型の組換えはダブルホリデイジャンクション中間体の形成を伴う。乗換え型の組換えの完了にはホリデイジャンクションの解消が必要である。出芽酵母では、マウスと同様、MLH1はMLH3とヘテロ二量体を形成する。減数分裂時の乗換えは、MLH1-MLH3ヘテロ二量体の作用によるホリデイジャンクションの解消が必要である。MLH1-MLH3ヘテロ二量体はエンドヌクレアーゼであり、スーパーコイルを形成した二本鎖DNAに一本鎖切断を形成する。MLH1-MLH3はホリデイジャンクションに特異的に結合し、減数分裂時にホリデイジャンクションのプロセシングを行う巨大複合体の一部として作用している可能性がある。MLH1-MLH3ヘテロ二量体（MutLγ）はEXO1、Sgs1（BLMのオルソログ）とともに解消過程を構成し、出芽酵母で乗換えの大部分を形成しする。哺乳類でも同様に機能すると考えられている。
Title: MLH1 (MLH1)
Section: 臨床的意義

ターコット症候群とも関係している可能性がある。
Title: MLH1 (MLH1)
Section: 相互作用

MLH1は次に挙げる因子と相互作用することが示されている。
Title: ERBB3 (ERBB3)
Section: abstract

ERBB3（v-erb-b2 avian erythroblastic leukemia viral oncogene homolog 3、ErbB3）またはHER3（human epidermal growth factor receptor 3）は、ヒトではERBB3遺伝子にコードされる膜タンパク質である。ErbB3は上皮成長因子受容体ファミリー（EGFRファミリー、ErbBファミリー）の受容体型チロシンキナーゼである。キナーゼ活性をほぼ持たないErbB3はErbBファミリーの他のメンバーと活性型ヘテロ二量体を形成することが知られており、そのパートナーとして最も有名なものはリガンド結合を必要としないErbB2である。
Title: ERBB3 (ERBB3)
Section: 遺伝子と発現

ヒトのERBB3遺伝子は12番染色体の長腕12q13に位置し、1342アミノ酸のタンパク質へと翻訳される。ヒトの発生過程では、ERBB3は皮膚、骨、筋肉、神経系、心臓、肺、腸管上皮で発現している。正常な成人では、ERBB3は消化管、生殖器、皮膚、神経系、泌尿器、内分泌器で発現している。
Title: ERBB3 (ERBB3)
Section: 構造

ErbB3は他のErbBファミリーのメンバーと同様、細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、そして細胞内ドメインから構成される。細胞外ドメインは4つのサブドメイン（IからIV）からなる。サブドメインIとIIIはロイシンに富み、主にリガンド結合に関与している。サブドメインIIとIVはシステインに富み、ジスルフィド結合の形成によってタンパク質のコンフォメーションと安定性に寄与している可能性が高い。また、サブドメインIIには二量体形成に必要な二量体化ループが含まれている。細胞内ドメインは、膜近接領域、キナーゼドメイン、C末端ドメインから構成される。リガンドを結合していない受容体は、二量体化を阻害するコンフォメーションをとっている。リガンド結合サブドメイン（IとIII）にニューレグリンが結合することでコンフォメーション変化が誘導され、サブドメインIIの二量体化ループが突出することで、活性化そして二量体化が引き起こされる。
Title: ERBB3 (ERBB3)
Section: 機能

ErbB3はヘレグリンやNRG2をリガンドとして結合することが示されている。リガンド結合はコンフォメーション変化を引き起こし、二量体化、リン酸化、そしてシグナル伝達の活性化が可能となる。ErbB3はErbBファミリーの他の3つのメンバーのいずれともヘテロ二量体を形成することができる。キナーゼ活性を持たないタンパク質の活性化には結合パートナーによるトランスリン酸化が必要となるため、理論的にはErbB3ホモ二量体は機能的でないものとなる。リガンド結合に伴う自己リン酸化によって活性化される他のメンバーとは異なり、ErbB3はキナーゼ活性が損なわれていることが知られており、自己リン酸化活性はEGFRのわずか1/1000、そして他のタンパク質をリン酸化する活性は持たない。そのため、ErbB3はアロステリック活性化因子として機能する。
Title: ERBB3 (ERBB3)
Section: 機能
Subsection: ErbB2との相互作用

ErbB2-ErbB3二量体は可能なErbB二量体の組み合わせの中で最も活性が高いと考えられているが、その理由の1つとしてErbB2は全てのErbBファミリーのメンバーにとって選択的な二量体化パートナーであり、ErbB3はErbB2の選択的パートナーであることが考えられれている。このヘテロ二量体化によって、シグナル伝達複合体はMAPK、PI3K/Akt、PLCγなど複数の経路を活性化する。また、ErbB2-ErbB3ヘテロ二量体はEGF様リガンドを結合して活性化される証拠も得られている。
Title: ERBB3 (ERBB3)
Section: 機能
Subsection: PI3K/Akt経路の活性化

ErbB3の細胞内ドメインには、PI3Kのp85サブユニットのSH2ドメインの認識部位が6つ存在する。ErbB3への結合によってPI3Kの脂質リン酸化サブユニットであるp110αがアロステリックに活性化されるが、こうした機能はEGFRやErbB2にはみられない。
Title: ERBB3 (ERBB3)
Section: がんにおける役割

ErbB3の過剰発現や恒常的活性化、または変異がそれ単独で発がん性となる証拠は得られていないが、ヘテロ二量体化のパートナー、特にErbB2のパートナーとして、成長、増殖、化学療法耐性、浸潤や転移の促進に関与していることが示唆されている。ErbB3は多くのがんにおいて標的治療に対する耐性と関係しており、次のようなものが知られている。HER2+乳がんにおけるHER2阻害薬耐性ER＋乳がんにおける抗エストロゲン療法耐性肺がんや頭頸部がんにおけるEGFR阻害薬耐性前立腺がんにおけるホルモン療法耐性肝細胞がんにおけるIGF1R阻害薬耐性メラノーマにおけるBRAF阻害薬耐性ErbB2の過剰発現は、ErbB3や他のErbファミリーのメンバーと、リガンド結合を必要としない活性型ヘテロ二量体の形成を促進し、弱いものの恒常的なシグナル伝達活性を引き起こしている可能性がある。
Title: ERBB3 (ERBB3)
Section: 正常な発生における役割

ERBB3は心内膜床の間葉系細胞で発現しており、この領域はその後心臓弁へと発生する。ErbB3ヌルマウス胚では房室弁に重度の形成不全がみられ、胎生13.5日で致死となる。ErbB3の機能はニューレグリンに依存しているが、ErbB2はこの組織では発現しておらず、ErbB2には依存していないようである。また、ErbB3は神経堤の分化や交感神経系の発生、シュワン細胞など神経堤由来の細胞の発生にも必要とされるようである。
Title: ADAR (ADAR)
Section: abstract

ADAR（adenosine deaminase RNA specific、adenosine deaminase acting on RNA）またはADAR1は、ヒトではADAR遺伝子にコードされている酵素である。二本鎖RNA特異的アデノシンデアミナーゼ（double-stranded RNA-specific adenosine deaminase）とも呼ばれる。ADARは二本鎖RNA（dsRNA）に結合し、アデノシン（A）の脱アミノ化によるイノシン（I）へ変換を担う酵素である。ADARはRNA結合タンパク質であり、mRNA転写産物の転写後修飾過程においてRNA編集によってヌクレオチド構成を変化させる機能を持つ。AからIへの変換は正常なA:U対合を破壊し、RNAを不安定化する。イノシンは構造的にグアノシン（G）に類似しているため、IはCと結合する。翻訳時には、イノシンは典型的にはグアノシンを模倣する。RNA編集によるコドンの変化はタンパク質のコーディング配列や機能の変化を引き起こす可能性がある。編集部位の大部分は非翻訳領域（UTR）、Alu要素、LINEなどRNAのノンコーディング領域に存在する。ADAR遺伝子の変異は遺伝性対側性色素異常症やエカルディ・グティエール症候群と関係している。また、選択的スプライシングによるアイソフォームが同定されている。ADARはRNA編集とは関係ない方法でも、おそらくは他のRNA結合タンパク質に干渉することによって、トランスクリプトームに影響を与える。
Title: ADAR (ADAR)
Section: 発見

ADARとその遺伝子は、Brenda BassとHarold Weintraubによる研究の結果、1987年に偶然発見された。研究者らはアンチセンスRNAによる阻害効果を利用して、アフリカツメガエルXenopus laevisの胚で重要な役割を果たしている遺伝子を決定する実験を行っていた。アフリカツメガエルの卵母細胞を用いた研究には成功しており、同じプロトコルを胚へ適用したものの胚発生に関する遺伝子を決定することができなかった。この手法がうまくいかなかった理由を理解するため、卵母細胞と胚の二本鎖RNA（dsRNA）の比較を行った。その結果、発生過程で調節されている何らかの活性によって、胚ではRNA:RNAハイブリッドの変性が起きていることが発見された。1988年Richard Wagnerらは、胚で生じている活性についてさらなる研究を行った。彼らはプロテイナーゼ処理後にRNAの巻き戻し活性がみられなくなることから、タンパク質がその活性を担っていることを明らかにした。また、このタンパク質はdsRNAに対する特異性があり、ATPを必要としないことも示された。さらに、このタンパク質の活性は完全な再ハイブリダイゼーションが起こらないようdsRNAを修飾するが、完全な変性を引き起こすわけではないことが明らかとなった。最終的に、このRNAの巻き戻しはアデノシンからイノシンへの脱アミノ化によって引き起こされていることが決定された。この修飾によってイノシンとウリジンというミスマッチ塩基対が形成され、dsRNAの不安定化と巻き戻しが引き起こされていた。
Title: ADAR (ADAR)
Section: 機能と起源

ADARのRNAに対する作用は、RNA編集の最も一般的な形式の1つであり、選択的活性と非選択的活性の双方が存在する。細胞はイノシンをグアノシンとして解釈するため、ADARは遺伝子産物のアウトプットの修飾と調節を行うことができる。近年、ADARが編集活性もしくはRNA結合機能によってスプライシングの調節因子として機能することも発見された。ADARは後生動物の初期段階で、全ての真核生物に存在する重要なタンパク質ADAT（tRNAに作用するアデノシンデアミナーゼ）から遺伝子重複とdsRNA結合ドメインの付加によって進化したと考えられている。ADARファミリーの遺伝子はその全歴史を通じて大部分が保存されている。このことやADARが現代の門の大部分に存在することからは、ADARが後生動物で必須の調節遺伝子であることを示している。ADARは後生動物以外の植物、菌類、襟鞭毛虫などでは発見されていない。
Title: ADAR (ADAR)
Section: タイプ

哺乳類では、ADARファミリーには1から3の3つのタイプが存在する。ADAR1とADAR2は体中の多くの組織に存在しているが、ADAR3は脳にのみ存在する。ADAR1とADAR2は触媒活性を有することが知られているが、ADAR3は不活性であると考えられている。ADAR1にはADAR1p150とADAR1p110という2つのアイソフォームが存在する。ADAR1p110は通常核にのみ存在し、ADARp150は核と細胞質を往来し、大部分は細胞質に存在する。ADAR1とADAR2は多くの共通のドメインを持ち、発現パターン、タンパク質構造、二本鎖RNAという基質要求性も共通であるが、その編集活性には差異が存在する。
Title: ADAR (ADAR)
Section: 触媒活性
Subsection: 生化学的反応

ADARは加水分解的脱アミノ化によるAからIへの変換反応を触媒する。求核攻撃には活性化された水分子が利用される。アデノシンのC6位に水分子が付加され、水和中間体からアンモニアが脱離することでイノシンが形成される。
Title: ADAR (ADAR)
Section: 触媒活性
Subsection: 活性部位

ヒトでは、酵素の活性部位はN末端の2つから3つのdsRNA結合ドメイン（dsRBD）とC末端の触媒デアミナーゼドメインから構成される。dsRBDは保存されたα-β-β-β-α型配置からなる。ADAR1には、Zα、Zβと呼ばれるZ-DNA結合領域が存在する。ADAR2とADAR3はアルギニンに富む一本鎖RNA結合ドメインを持つ。ADAR2の結晶構造は解かれている。酵素の活性部位にはグルタミン酸残基（E396）が存在し、水分子と水素結合している。また、ヒスチジン（H394）と2つのシステイン（C451、C516）が亜鉛イオンを配位している。亜鉛は、求核的な加水分解による脱アミノ化反応のために水分子を活性化する。触媒コア内にはイノシトール6リン酸が存在し、アルギニンとリジン残基を安定化している。
Title: ADAR (ADAR)
Section: 触媒活性
Subsection: 二量体化

哺乳類では、AからIへの変換にはADAR1とADAR2のホモ二量体化が必要であるが、ADAR3は二量体化しない。RNAの結合に二量体化が必要であるか、in vivoでの研究による確定的な結果は得られていない。dsRNAには結合しないADAR1と2の変異体も二量体化を行うことから、二量体化はタンパク質間相互作用に基づいている可能性が示されている。
Title: ADAR (ADAR)
Section: モデル生物

ADARの機能の研究にはモデル生物が利用されている。ハイスループットな変異導入によって疾患のモデルマウスを作出し科学者に配布するプロジェクトである国際ノックアウトマウスコンソーシアムプログラムの一環として、Adartm1a(EUCOMM)Wtsiと呼ばれるコンディショナルノックアウトマウス系統が作出されている。オスとメスのマウスは標準的な表現型スクリーニングが行われ、欠失の影響が決定された。変異体マウスに対し25の検査が行われ、2つの大きな異常が観察された。妊娠中にホモ接合型変異体胚は少数しか同定されず、離乳期まで生存したものはなかった。残りの検査はヘテロ接合型の成体マウスに対して行われ、これらの動物では異常は観察されなかった。
Title: ADAR (ADAR)
Section: 疾患における役割
Subsection: エカルディ・グティエール症候群と両側性線条体壊死/ジストニア

ADAR1は、変異がエカルディ・グティエール症候群に寄与する複数の遺伝子の1つである。この遺伝性炎症疾患は、主に皮膚と脳に影響を与える。炎症は、ウイルスを撃退する目的で活性化されるインターフェロン誘導性遺伝子が不適切に活性化されることによって引き起こされる。ADAR1の変異や機能喪失はdsRNAの不安定化を防ぎ、その結果、体はこれをウイルスRNAと誤認識し自己免疫応答が引き起こされる。Adarノックアウトマウスの表現型は、Zαドメインを含むp150型のADAR1によってレスキューされる。ZαドメインはZ-DNAとZ-RNAの左巻き二本鎖構造に特異的に結合するが、p110アイソフォームにはこのドメインは存在しない。ヒトでは、ZαドメインのP193A変異はエカルディ・グティエール症候群の原因であり、両側性線条体壊死/ジストニアでみられる重篤な表現型の原因でもある。これらの知見によって、左巻きZ-DNA構造の生物学的役割が確立されている。
Title: ADAR (ADAR)
Section: 疾患における役割
Subsection: HIV

ADAR1は細胞のHIV感染を撃退する能力に対し、有益とも障壁ともなりうることが研究からは示されている。ADAR1タンパク質の発現レベルはHIV感染時に上昇することが示されており、HIVゲノムのAをGへ変異させて複製を阻害することが示唆されている。この研究の著者らは、ADAR1によるHIVゲノムの変異は一部の場合では、ウイルスに有益な、薬剤耐性に寄与する変異をもたらす可能性もあることも示唆している。
Title: ADAR (ADAR)
Section: 疾患における役割
Subsection: 肝細胞がん

肝細胞がん患者由来の試料の研究からは、この疾患ではADAR1は高頻度でアップレギュレーションされており、ADAR2は高頻度でダウンレギュレーションされていることが示されている。肝細胞がんで見られるAからIへの編集のパターンの破壊はこれが原因であり、この状況ではADAR1はがん遺伝子、ADAR2はがん抑制遺伝子として機能していると示唆されている。ADARの発現の不均衡はタンパク質コード領域でのAからIへの変換の頻度を変化させ、疾患を進行させる変異タンパク質が生じている可能性がある。ADAR1とADAR2の調節異常は予後の悪さの指標として利用できる可能性がある。
Title: ADAR (ADAR)
Section: 疾患における役割
Subsection: メラノーマ

肝細胞がんとは対照的に、ADAR1の喪失がメラノーマの成長と転移に寄与していることをがいくつかの研究から示唆されている。ADARはmiRNAに作用し、その生合成、安定性、その結合標的に影響を与えることが知られている。ADAR1はCREBによってダウンレギュレーションされ、miRNAへの作用が限定されていることが示唆されている。そうした例の1つが、ADAR1によって編集されるmiR-455-5pである。ADARがCREBによってダウンレギュレーションされると、未編集のmiR-455-5pはCPEB1と呼ばれるがん抑制タンパク質をダウンレギュレーションし、メラノーマの進行に寄与することがin vivoモデルで示されている。
Title: ADAR (ADAR)
Section: 疾患における役割
Subsection: 遺伝性対側性色素異常症

ADAR1のG1007R変異や、他の切り詰められた型のADAR1は遺伝性対側性色素異常症の一部の原因として示唆されている。この疾患は手足の過度の色素沈着で特徴づけられ、日本と中国の家族で生じている。
Title: ADAR (ADAR)
Section: ウイルスに対する活性
Subsection: 抗ウイルス

ADAR1は、病原体やウイルスに応答するインターフェロン誘導性タンパク質であり、細胞の免疫経路を補助するのは理にかなっている。HCVレプリコン、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（LCMV）、ポリオーマウイルスに対して当てはまるようである。
Title: ADAR (ADAR)
Section: ウイルスに対する活性
Subsection: ウイルス活性化

ADAR1は他の状況ではウイルスを活性化することが知られている。ADAR1によるAからIへの編集は、麻疹ウイルス、インフルエンザウイルス、LCMV、ポリオーマウイルス、D型肝炎ウイルス、HCVを含む多くのウイルスで見つかっている。これらのうち広く研究が行われているのはわずかであり、その1つが麻疹ウイルスである。麻疹ウイルスを用いて行われた研究では、ADAR1はウイルスの複製を向上させることが示されている。これは、RNA編集と、dsRNAによって活性化されるPKRの阻害という2つの異なる機構によって行われている。具体的にはウイルスは、dsRNA依存性経路と抗ウイルス経路を選択的に抑制する正の複製因子としてADAR1を利用していると考えられている。
Title: SRY (Sex-determining region Y protein)
Section: abstract

SRY（Sex-determining region Y、Y染色体性決定領域遺伝子）とは哺乳類のY染色体上にあり、胚の性別を雄に決定する遺伝子である。哺乳類特有の性決定遺伝子であり他の生物ではアフリカツメガエルのDM-W、メダカのDMYのように別の遺伝子が性決定に関与する。"Sex-determining region Y"を日本語に翻訳すると「Y染色体性決定領域遺伝子」となるが、通常SRYまたはSRY遺伝子と表記する。翻訳産物であるSRYタンパク質は遺伝子本体が不明だった時代にはTDF（testis determining factor：精巣決定因子・睾丸決定因子）と呼ばれ、遺伝子が同定された後もタンパク質の呼称としてはTDF・SRY双方が使われている。
Title: SRY (Sex-determining region Y protein)
Section: 機能と構造

SRYは脊椎動物で初めて発見された性決定遺伝子である。Y染色体短腕のY染色体特異的領域に存在しており、限性遺伝する。大部分の哺乳類で雄への性決定を行う遺伝子であるが、単孔類と一部のネズミには存在しない。機能SRYの発現は胚の性決定のスイッチとなり、未分化の生殖腺を精巣へと誘導する。SRY自体はその後の性分化の過程には直接関わらず、精巣で作られたアンドロゲンが雄への性分化を支配する。SRYが精巣決定因子の機能を持つことは、マウスXX胚にSRY遺伝子を導入すると精巣が形成されて雄となることで確認された。SRYが機能欠損あるいは欠失した場合、つまりSRY遺伝子に突然変異が起きて機能しない場合あるいは不等乗換えによってSRYがX染色体上に転座した場合などにはY染色体を持つ胚でも生殖腺は卵巣に分化しその個体は雌となる（スワイヤー症候群）。2006年に公表された論文では成熟雄ラットの神経系においてSryが発現しており、その結果、性ホルモンを介在せずに脳の性差をもたらしていることが示唆されている。構造SRYのDNA塩基配列はイントロンを含まず、タンパク質の構造の特徴としてHMGボックスと呼ばれるDNA結合領域を持つ。このHMGボックス構造を含みSRYと60%以上の相同性を持つ遺伝子群はSOX（SRY-related HMG box）遺伝子ファミリーと呼ばれる。SRYおよびSOXファミリーは、HMGボックスで他の遺伝子の発現制御部位のDNA配列に結合する転写因子であると考えられている。
Title: SRY (Sex-determining region Y protein)
Section: 性別判定への利用とその問題点

ヒトの性決定について性染色体の関与の判明、さらに進んでSRYの同定がなされるとそれらを用いた性別判定が行われるようになった。1960年代では、女性に特異的なX染色体ヘテロクロマチン構造（バー小体=Xクロマチン）および男性特異的なY染色体ヘテロクロマチン構造（Yクロマチン）の観察によって性別判定が行われた。SRYが同定された後の1992年および1996年の近代オリンピックでは、SRYの存在が性別判定に用いられた。しかしながら、アメリカ合衆国の各種医療団体・学術団体はこれらの判定方法に問題があることを指摘した。その結果、2000年のオリンピック以降、SRYによる性別判定は行われていない。上記で問題とした性染色体の存在数あるいはSRY遺伝子の存在による性別判定の不確実性は前述の「機能」の副節で触れたSRY転座 X/Y染色体による性別の逆転（XX男性・XY女性）、突然変異（1塩基欠失・1塩基置換）によるTDF機能不全SRYでは表現型が女性となることなどからもたらされている。また性分化に関与するSRY以外の遺伝子群の一部の遺伝子に突然変異がある場合も、性分化異常症による性分化疾患をもたらすことも、上記判定法が不正確になる要因となっている。
Title: 成長ホルモン受容体 (Growth hormone receptor)
Section: abstract

成長ホルモン受容体（せいちょうホルモンじゅようたい、英: growth hormone receptor、略称: GHR）は、ヒトではGHR遺伝子によってコードされるタンパク質である。GHRのオルソログはほとんどの哺乳類で同定されている。
Title: 成長ホルモン受容体 (Growth hormone receptor)
Section: 構造

成長ホルモン受容体（GHR）は、620アミノ酸からなる膜貫通タンパク質である。GHRは全長の膜結合型受容体、そして可溶性の成長ホルモン結合タンパク質（GHBP）という2つの形態で存在する。GHRの細胞外領域には2つのフィブロネクチンIII型ドメインが存在し、細胞内領域にはSH2タンパク質のためのチロシンキナーゼJAK2結合部位が存在する。JAK2は成長ホルモンシグナルの主要な伝達因子である。
Title: 成長ホルモン受容体 (Growth hormone receptor)
Section: 機能

GHR遺伝子は成長ホルモンに対する膜貫通受容体タンパク質をコードする。受容体への成長ホルモンの結合は既に組み立てられた受容体二量体の再配置を引き起こし（受容体は細胞表面で単量体として存在する可能性もある）、細胞内・細胞間のシグナル伝達経路を活性化して成長をもたらす。エクソン3を欠く、GHRd3と呼ばれる一般的な変異アレルもよく特徴づけられている。GHR遺伝子の変異はラロン症候群と関係している。この疾患はgrowth hormone insensitivity syndrome（GHIS）としても知られ、低身長（均衡型小人症）によって特徴づけられる。可溶型タンパク質GHRtrなど、他のスプライスバリアントも記載されているが、完全に特徴づけられているわけではない。ラロンマウス（Ghrに欠陥を有する遺伝子改変マウス）は体重が劇的に低下するとともに、寿命は伸びる。
Title: 成長ホルモン受容体 (Growth hormone receptor)
Section: 相互作用

成長ホルモン受容体はSGTA、PTPN11、JAK2、SOCS1、CISHと相互作用することが示されている。
Title: 成長ホルモン受容体 (Growth hormone receptor)
Section: 進化

GHR遺伝子は動物の核DNAの系統学的マーカーとして利用される。エクソン10は齧歯目の主要なグループの系統解析に利用されている。またGHRは、デグー科、ハタネズミ亜科、ネズミ上科、ネズミ亜科、シロアシネズミ属など齧歯目のより低い分類レベルや、クマ下目、ネコ科、および皮翼目の分類においても有用であることが示されている。また、GHRのイントロン9は、イタチ科やハイエナ科の系統解析にも利用されている。
Title: 成長ホルモン受容体 (Growth hormone receptor)
Section: アンタゴニスト

ペグビソマント（商標名: ソマバート）などの成長ホルモン受容体アンタゴニストは先端巨大症の治療に利用される。これらは先端巨大症の原因となっている下垂体腫瘍を手術や放射線でコントロールできず、ソマトスタチンアナログ製剤を使用しても効果がない場合に使用される。ペグビソマントは粉末状で、水と混ぜて皮下注射される。
Title: ヴォン・ヴィレブランド因子 (Von Willebrand factor)
Section: abstract

ヴォン・ヴィレブランド因子（ヴォン・ヴィレブランドいんし、von Willebrand factor; vWF）とは、血中にある凝固因子のひとつ。
Title: ヴォン・ヴィレブランド因子 (Von Willebrand factor)
Section: 機能

血管が傷害され出血をきたしたときに、vWFは傷害された血管内皮の下に存在するコラーゲンに結合する。結合したvWFに対して血小板が接着し、血小板はADPなどの伝達物質を放出する。さらなる血小板を接着させることで、血小板血栓を形成する。(一次止血)また凝固第VIII因子へ結合し、内因系凝固因子のひとつとしても機能する。
Title: ヴォン・ヴィレブランド因子 (Von Willebrand factor)
Section: 名称の由来

フィンランド人のen:Erik von Willebrandに由来する。von Willebrand は英語読みでは「ヴァン・ウィルブランド」、ドイツ語読みでは「フォン・ヴィレブラント」となるが、出身地フィンランド語にならい「ヴォン・ヴィレブランド」と読むのが正統であろう。
Title: ヴォン・ヴィレブランド因子 (Von Willebrand factor)
Section: 関連事項

ヴォン・ヴィレブランド病...ヴォン・ヴィレブランド因子の異常による疾患群ベルナール・スリエ症候群...ヴォン・ヴィレブランド因子受容体であるGPIbまたはGP9の異常による疾患群出血傾向
Title: インターロイキン-21 (Interleukin 21)
Section: abstract

インターロイキン-21（英: interleukin-21、略称: IL-21）は、ヒトではIL21遺伝子によってコードされるタンパク質である。IL-21は、ウイルス感染細胞やがん細胞を破壊するNK細胞、細胞傷害性T細胞（CTL）など、免疫系の細胞に対する強力な調節効果を持つサイトカインであり、標的細胞の分裂と増殖を誘導する。
Title: インターロイキン-21 (Interleukin 21)
Section: 遺伝子

ヒトのIL21遺伝子の長さは約8.43 kbであり、4番染色体のIL2遺伝子から180 kb離れて位置する。mRNA産物の長さは616ヌクレオチドである。
Title: インターロイキン-21 (Interleukin 21)
Section: 組織と細胞分布

IL-21は活性化されたCD4+T細胞で発現するが、他の大部分の組織では発現しない。IL-21の発現は、ヘルパーT細胞のうちTh2細胞とTh17細胞、そして濾胞性ヘルパーT細胞でアップレギュレーションされている。実際に、IL-21は末梢濾胞性ヘルパーT細胞の同定に利用可能であることが示されている。さらに、IL-21はこれらの細胞の機能を調節するNKT細胞でも発現している。IL-21はホジキンリンパ腫（HL）のがん細胞でも産生される。この観察結果は、培養中のHL細胞の周囲に他の免疫細胞が集合するという古典的なHLの挙動の多くの説明となる可能性がある。IL-21の標的化は、HLの治療法や検査法となる可能性がある。
Title: インターロイキン-21 (Interleukin 21)
Section: 受容体

IL-21受容体（IL-21R）は、T細胞、B細胞、NK細胞の表面に発現している。IL-21Rは、IL-2RやIL-15Rなど他のタイプIサイトカイン受容体と構造的に類似しており、IL-21と結合するためには共通γ鎖（γc）との二量体化が必要である。IL-21の結合時には、IL-21RはJak/STAT経路を介して作用し、JAK1、JAK3、STAT3ホモ二量体を利用して標的遺伝子を活性化する。
Title: インターロイキン-21 (Interleukin 21)
Section: 臨床的意義
Subsection: アレルギーにおける役割

IL-21Rのノックアウトマウスは、正常なマウスと比較して抗原曝露後のIgE値が高く、IgG1値が低いことが示されている。IgE値はIL-21の注入後に低下する。IgEはI型アレルギー反応に関与しているため、アレルギー反応の制御におけるIL-21の役割が示唆される。IL-21はアレルギー反応を緩和する治療法としての試みが行われている。鼻炎のマウスモデルでは、IgE値の低下に加えて、T細胞によって産生される炎症性サイトカインを減少させることに成功している。ピーナッツアレルギーを持つマウスを用いた研究では、IL-21の全身投与がアレルギー反応を緩和する効果的手段であることが示されている。このことは、局所的・全身的なアレルギーの制御のためのIL-21の薬理学的開発において大きな意味を有する。
Title: インターロイキン-21 (Interleukin 21)
Section: 臨床的意義
Subsection: がん免疫療法における役割

IL-21はヒトのT細胞の分化プログラムを調節する役割が報告されており、IL-21はCD28+ CD127hi CD45RO+表現型かつIL-2産生能力を有する独特なセントラルメモリーT細胞を増加させることが示されている。IL-21の存在下でのプライミングによって生み出された腫瘍反応性の抗原特異的CTLは、安定な「ヘルパー非依存的」な表現型をもたらす。また、IL-21は持続的な腫瘍免疫を達成するため、CD8+細胞応答の継続的な増加を介して抗腫瘍効果を示すことが記載されている。IL-21は転移性メラノーマ（MM）と腎細胞癌（RCC）の患者に対する第I相臨床試験が承認されている。投与の副作用としてインフルエンザ様症状がみられるが、安全であることが示されている。用量制限毒性としては、リンパ球、好中球、血小板数の低下や肝毒性がある。RECIST（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors）の奏効尺度によると、MM患者47人中2人、RCC患者19人中4人が、それぞれ完全奏効、部分奏効を示した。加えて、末梢のNK細胞やCD8+T細胞では、パーフォリン、グランザイムB、IFN-γ、CXCR3のmRNAの増加が見られた。このことから、IL-21はCD8+エフェクター機能を増強し、抗腫瘍応答をもたらすことが示唆された。IL-21は第II相臨床試験に進み、単独またはソラフェニブやリツキシマブなどの薬剤との併用投与試験が行われている。
Title: インターロイキン-21 (Interleukin 21)
Section: 臨床的意義
Subsection: ウイルス感染における役割

IL-21は、持続的なウイルス感染の制御に重要な役割を果たしている可能性がある。慢性リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（LCMV）感染中のIL-21（またはIL-21R）ノックアウトマウスは、通常のマウスと比較して慢性感染を克服することができない。さらに、これらのIL-21シグナル伝達が機能しないマウスではLCMV特異的なCD8+T細胞の枯渇がより劇的となることから、CD4+T細胞によって産生されるIL-21がCD8+T細胞の持続的なエフェクター活性に必要であり、ウイルスの持続感染を克服するための免疫の維持に必要であることが示唆される。このように、IL-21は、CD4+ヘルパーT細胞がウイルス感染に対する免疫系の応答を組織化する機構に寄与していると考えられる。HIV感染者では、IL-21はHIV特異的な細胞傷害性T細胞応答とNK細胞の機能を大きく改善することが報告されている。また、「HIVコントローラー」（無治療でもウイルスの複製を制御し、AIDSへの進行が起こらない稀な人）のHIV特異的CD4+T細胞は、AIDS進行者よりも有意に多くのIL-21を産生することが示されている。さらに、IL-21を産生するウイルス特異的CD8+T細胞もHIVコントローラーに選択的に見られた。こうしたデータや、in vitroではIL-21で刺激したCD8+細胞やNK細胞がHIVの複製を抑制できることは、このサイトカインが抗HIV治療薬として有用である可能性を示している。
Title: インターロイキン-21 (Interleukin 21)
Section: 薬剤開発

複数の炎症性疾患に対して抗IL-21抗体が開発されている（Clinicaltrials.gov entries）。
Title: コネキシン43 (GJA1)
Section: abstract

コネキシン43（英: connexin 43、Cx43）またはGJA1（gap junction protein alpha 1）は、ヒトでは6番染色体上のGJA1遺伝子にコードされるタンパク質である。GJA1はコネキシンとしてギャップジャンクションの構成要素となり、ギャップジャンクションを介した細胞間コミュニケーション（GJIC）を可能にすることで細胞死、増殖、分化を調節する。コネキシン43は筋収縮、胚発生、炎症、精子形成など多くの生物学的過程のほか、眼歯指異形成症（ODDD）、心奇形、がんなどの疾患への関与も示唆されている。
Title: コネキシン43 (GJA1)
Section: 構造

コネキシン43は382アミノ酸から構成される43.0 kDaのタンパク質である。長いC末端テール、N末端ドメイン、そして複数の膜貫通ドメインから構成される。このタンパク質は脂質二重層を4回通過し、N末端とC末端は細胞質へ露出している。C末端テールは50アミノ酸から構成され、翻訳後修飾部位のほか、転写因子、細胞骨格要素やその他のタンパク質の結合部位が含まれ、pHゲート機能の調節やチャネルの組み立てなどに中心的な役割を果たす。このテールをコードするDNA領域は高度に保存されており、変異に対する抵抗性があるか、もしくは変異した場合には致死的となることが示唆される。一方、N末端ドメインはチャネルのゲート機能やオリゴマー化に関与しており、チャネルの開状態と閉状態の切り替えを制御している可能性がある。膜貫通ドメインはギャップジャンクションチャネルを形成し、細胞外ループはチャネルの適切なドッキングを促進している。2つの細胞外ループはジスルフィド結合を形成し、2つのコネクソン間で相互作用して完全なギャップジャンクションチャネルの形成を担う。GJA1のmRNAの5' UTRにはIRESが存在し、熱ショックやストレスなどの条件下でのキャップ非依存的な翻訳を可能にしている。
Title: コネキシン43 (GJA1)
Section: 機能

コネキシン43はコネキシンファミリーの一員であり、ギャップジャンクションの構成要素となる。ギャップジャンクションは隣接する細胞間を連結する細胞間チャネルであり、イオンやセカンドメッセンジャーなどの低分子の交換を可能にすることで恒常性を維持している。コネキシン43は最も普遍的に発現しているコネキシンであり、ほとんどの細胞種で検出される。心臓のギャップジャンクションの主要なタンパク質であり、心臓の同調した収縮に重要な役割を果たしているとされる。コネキシン43は心臓やその他の重要な器官で重要な役割を果たしている一方、その半減期は短い（2時間から4時間）。このことは心臓では毎日ターンオーバーが起こっていることを示しており、コネキシン43は非常に豊富に存在するか、もしくは他のコネキシンによって機能が補償されている可能性がある。コネキシン43には胚発生にも大きく関与している。例えば、TGF-β1はSmadやERK1/2シグナル伝達経路を介してコネキシン43の発現を誘導し、栄養芽層細胞の胎盤への分化を引き起こすことが観察されている。さらにコネキシン43は好酸球やT細胞など多くの免疫細胞でも発現しており、そのギャップジャンクション機能はこれらの細胞の成熟と活性化を促進する。またその延長として、炎症応答を起こすために必要なクロスコミュニケーションを促進している。コネキシン43はチャネルタンパク質であるが、チャネル非依存的な機能も果たす。コネキシン43は細胞質で微小管ネットワークを調節し、細胞の遊走や極性を調節する。こうした機能は脳や心臓の発生時のほか、内皮細胞の創傷治癒の際にも観察されている。コネキシン43はミトコンドリアにも局在していることが観察されており、そこで酸化ストレス条件下における内因性アポトーシス経路をダウンレギュレーションすることで細胞の生存を促進している。
Title: コネキシン43 (GJA1)
Section: 臨床的意義

GJA1遺伝子の変異はODDD、頭蓋骨幹端骨異形成症、乳幼児突然死症候群（不整脈と関係している）、ハラーマン・ストライフ症候群、内臓心房錯位などの心奇形と関係している。ODDDとは無関係な聴力消失と皮膚障害も数例報告されている。コネキシン43はもともとの配列からの逸脱に対する許容性が低く、機能喪失または機能獲得変異は疾患表現型を引き起こす。一方で、コネキシン43は心筋細胞のギャップジャンクションを形成している最も豊富に存在するタンパク質であり、正常な活動電位の伝播に必要であるにもかかわらず、多くのGJA1体細胞変異を抱える患者でほとんどの場合に不整脈がみられないことは逆説的である。コネキシン43の発現は、鼻咽頭癌、髄膜腫、血管周皮腫、肝臓腫瘍、結腸癌、食道癌、乳癌、中皮腫、膠芽腫、肺癌、副腎腫瘍、腎細胞癌、子宮頸癌、卵巣腫瘍、子宮体癌、前立腺癌、甲状腺癌、精巣腫瘍などさまざまな種類のがんと関係している。がんの発生や転移にはコネキシン43の細胞運動性や極性の制御における役割が寄与していると考えられているが、ギャップジャンクションタンパク質としての役割も関与している可能性がある。さらに、このタンパク質の細胞保護効果も放射線療法下での腫瘍細胞の生存を促進しており、GJA1遺伝子のサイレンシングは放射線感受性を増大させる。そのため、コネキシン43はがんに対する放射線治療の奏功を改善するための標的となる可能性がある。コネキシン43はバイオマーカーとして、若年男性の精巣がんのリスクのスクリーニングにも利用される。現在、抗不整脈ペプチドベースの薬剤であるロチガプチド、そしてダネガプチド（danegaptide）などの誘導体のみが、心臓病治療の臨床試験に到達している。コネキシン40など、コネキシン42と同様の機能を果たす補完的なコネキシンも薬剤標的となる可能性がある。しかしながらどちらのアプローチにおいても、病変組織のみを標的とし、その他の部位で発生異常を誘導しないようなシステムを必要とする。そのため、アンチセンスオリゴヌクレオチド、トランスフェクションまたは感染によって変異型GJA1のmRNAのみをノックダウンするmiRNAを設計し、それによって野生型GJA1の発現を可能にして正常な表現型を保持することがより効果的なアプローチとなる。
Title: コネキシン43 (GJA1)
Section: 相互作用

コネキシン43は次に挙げる因子と相互作用することが示されている。コネキシン37コネキシン40コネキシン45MAPK7カベオリン1TJP1CSNK1DPTPRM
Title: ミエロペルオキシダーゼ (Myeloperoxidase)
Section: abstract

ミエロペルオキシダーゼ(MPO)はペルオキシダーゼに分類される酵素であり、ヒトではMPO遺伝子にコードされている。この酵素は好中球に多く存在する。リソソームタンパクの一種であり、好中球ではアズール顆粒に蓄えられる。MPOはヘム色素を持ち、大量に分泌されると膿や粘液を緑に染めることがある。
Title: ミエロペルオキシダーゼ (Myeloperoxidase)
Section: 構造

MPOタンパクはおよそ150kDaで、15kDaの軽鎖2本と、グリコシル化され、補欠分子ヘムが結合した重鎖2本からなる二量体である。重鎖の大きさのみが異なる3つのアイソフォームが存在する。7配位、五方両錐形をとるカルシウム結合部位を持つが、このカルシウムは酵素活性に重要である。配位子の内1つがAsp96のカルボキシル基であり、活性中心のHis95に隣接しているためである。
Title: ミエロペルオキシダーゼ (Myeloperoxidase)
Section: 機能

MPOは好中球の呼吸バースト中に、過酸化水素(H2O2)と塩化物イオン(Cl-)から次亜塩素酸(HOCl)(またはそのハロゲン等価体)を生産する。このとき補因子としてヘムが必要である。また、過酸化水素を用いてチロシンをチロシルラジカルに酸化することもできる。次亜塩素酸やチロシルラジカルには細胞毒性があり、細菌などの病原体を殺菌する。
Title: ミエロペルオキシダーゼ (Myeloperoxidase)
Section: 阻害剤

アジ化物は長い間MPO阻害剤として使われてきたが、4-アミノ安息香酸ヒドラジド(4-ABH)はさらに特異性の高い阻害剤であることが分かった。
Title: ミエロペルオキシダーゼ (Myeloperoxidase)
Section: 遺伝学

ヒトでは17番染色体に乗っている(17q23.1)。