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Title: グルコキナーゼ (Glucokinase)
Section: 構造

ヒトのグルコキナーゼは465アミノ酸からなる単量体タンパク質で、分子量は約50,000である。グルコキナーゼの立体構造には少なくとも2つの割れ目（cleft）が存在し、一方はグルコースとMg-ATPが結合する活性部位で、他方は未同定のアロステリック活性化因子の結合部位であると推定されている。グルコキナーゼのATP結合ドメインの構造は、ヘキソキナーゼや他のタンパク質と共通しており、その共通構造はアクチンフォールドと名付けられている。
Title: グルコキナーゼ (Glucokinase)
Section: 遺伝学

ヒトのグルコキナーゼは、7番染色体のGCK遺伝子にコードされている。この遺伝子は10個のエクソンからなる。他の動物のグルコキナーゼの遺伝子はヒトのGCKと相同である。この遺伝子の特徴は、2つのプロモーター領域から始まる点である。5'末端の最初のエクソンには、組織特異的な2つのプロモーター領域が含まれている。転写は（組織によって）どちらかのプロモーターから開始され、その結果肝臓と他の組織ではわずかに異なる分子が産生される。このグルコキナーゼの2つのアイソフォームは分子のN末端の13–15アミノ酸が異なるだけであり、その構造にはわずかな差異しか存在しない。2つのアイソフォームは同じ速度論的・機能的性質を有する。5'末端にある1番目のプロモーター（上流プロモーターまたは神経内分泌プロモーターと呼ばれる）は膵島細胞、神経組織、小腸の上皮細胞（エンテロサイト）で活性があり、グルコキナーゼの「神経内分泌型アイソフォーム」を産生する。2番目のプロモーター（下流プロモーターまたは肝臓プロモーターと呼ばれる）は肝細胞で活性があり、「肝臓型アイソフォーム」の産生を指示する。2つのプロモーターにはほとんどまたは全く配列相同性がなく、30 kbpの配列で隔てられている。アイソフォーム間の機能的差異は、これまで示されていない。この2つのプロモーターは排他的に機能し、異なる調節因子のセットによって制御されているため、グルコキナーゼの発現は組織のタイプによって別々の調節を受けている。2つのプロモーターは、大きく2つの機能カテゴリに対応する。肝臓では、グルコキナーゼは利用可能なグルコースの大量処理の出発点として機能する。一方、神経内分泌細胞では、全身の炭水化物代謝に影響を与える細胞応答を誘導するセンサーとして機能する。
Title: グルコキナーゼ (Glucokinase)
Section: 組織分布

グルクコキナーゼは哺乳類の4種類の組織（肝臓、膵臓、小腸、脳）の特定の細胞に存在している。これら全てが血糖値の上昇や低下に対する応答に重要な役割を果たす。グルコキナーゼは肝臓の主要な細胞である肝細胞に存在している。炭水化物を含む食事の消化によって血糖が増加し、インスリンレベルが上昇したときには、肝細胞は血中からグルコースを除去し、グリコーゲンの形で貯蔵する。消化と吸収が完了した後には、肝臓はグルコース以外の基質やグリコーゲンからグルコースを産生して（この過程はそれぞれ糖新生、グリコーゲン分解と呼ばれる）血中へ放出し、絶食時も血糖値を適切に維持する。グルコキナーゼの活性はグルコース濃度が上昇すると迅速に増大し、給餌状態と絶食状態の間で肝臓の炭水化物代謝をシフトさせる中心的な代謝スイッチとして機能する。グルコキナーゼによるグルコースからグルコース-6-リン酸へのリン酸化は、グルコースのグリコーゲンとしての貯蔵や解糖系による蓄積を促進する。肝臓プロモーターによって、肝臓では神経内分泌細胞とは異なる調節が可能となっている。膵臓、腸、脳の神経内分泌細胞は、グルコキナーゼの合成、調節、機能に関していくつかの共通した側面が存在する。これらの組織をここではまとめて「神経内分泌」細胞と呼ぶ。膵島のβ細胞とα細胞β細胞はグルコースレベルの上昇に応答してインスリンを放出する。インスリンは多くの細胞種でグルコースの取り込みと利用を可能にし、肝臓へグリコーゲン合成のシグナルを伝達する。α細胞はグルコースレベルの上昇に応答してグルカゴンの分泌を低下させ、血糖値が低いときにはより多くのグルカゴンを分泌する。グルカゴンは肝臓でグリコーゲン分解と血中へのグルコースの放出のシグナルとして機能する。膵臓のβ細胞では、グルコキナーゼは重要な調節酵素である。グルコキナーゼはグルコースのセンサーとして機能し、血糖値に応じてインスリンの分泌を調節する。グルコキナーゼをコードする遺伝子の変異は、高血糖症と低血糖症の双方を引き起こす可能性がある。視床下部のグルコース感受性ニューロングルコースレベルの上昇と低下に応答して、視床下部の細胞は分極または脱分極を行う。低血糖に対する中枢神経系の応答は自律神経系を介して膵臓のα細胞へ伝達され、グルカゴンの分泌を促進する。グルコキナーゼはここでも同様にグルコースシグナル伝達に関与していると考えられる。グルコキナーゼは脳下垂体前葉の細胞にも見つかる。小腸のエンテロサイトグルコキナーゼのセンサーシステムのうち最も理解が進んでいない。β細胞と同様にこれらの細胞でもグルコキナーゼが消化中のグルコース流入に対するセンサーとして機能し、インクレチンによる食事中のインスリン分泌の増幅などへ関与することが推測されていたが、主要な役割を果たしていないとの報告もある。
Title: グルコキナーゼ (Glucokinase)
Section: 種間分布

肝臓型グルコキナーゼは脊椎動物に広く存在しているが、普遍的に存在しているわけではない。遺伝子構造やアミノ酸配列はほとんどの哺乳類で高度に保存されている。しかしいくつかの例外も存在する。一部の爬虫類、鳥類、両生類や魚類もグルコキナーゼを有するのに対し、ネコとコウモリでは未発見である。グルコキナーゼが膵臓や他の器官でも同様に存在しているのかについては未解明である。肝臓におけるグルコキナーゼの存在は、動物の食事に含まれる炭水化物の量やグルコース除去の必要性を反映していると推測されている。
Title: グルコキナーゼ (Glucokinase)
Section: 機能と調節

哺乳類ではグルコキナーゼの大部分は肝臓に存在し、グルコキナーゼは肝細胞におけるヘキソキナーゼ活性の約95%を占める。グルコキナーゼによるグルコースのグルコース-6-リン酸へのリン酸化は、肝臓におけるグリコーゲン合成と解糖系の第一段階である。十分なグルコースの存在下では、グリコーゲン合成は肝細胞の周縁部で進行する。グルコキナーゼによる反応産物であるグルコース-6-リン酸はグリコーゲン合成の主要な基質であり、グルコキナーゼはグリコーゲン合成と機能的・調節的に密接に関係している。最も活性が高い時には、グルコキナーゼとグリコーゲンシンターゼは、グリコーゲン合成が行われる細胞質周縁部の同じ領域に位置しているようである。グルコース-6-リン酸の供給はグリコーゲン合成の主要基質として合成速度に影響を与えるだけでなく、直接的なグリコーゲンシンターゼの活性促進や、グリコーゲンホスホリラーゼの阻害を行う。グルコキナーゼの活性は、摂食や絶食などのグルコース供給の変化に応答して迅速な増大と低下が起こる。調節はいくつかのレベルで行われ、多くの因子の影響を受けるが、主に2つの機構が影響を受ける。グルコキナーゼの活性はグルコキナーゼ調節タンパク質（GKRP）の作用によって増減する。このタンパク質の作用はグルコースやフルクトースといった低分子の影響を受ける。グルコキナーゼの量は新たなタンパク質の合成によって増加する。インスリンは転写の増加の主要なシグナルであり、主にステロール調節エレメント結合タンパク質1c（SREBP-1c）と呼ばれる転写因子を介して行われる。
Title: グルコキナーゼ (Glucokinase)
Section: 機能と調節
Subsection: 転写

SREBP-1cを介したインスリンの作用は、肝細胞におけるグルコキナーゼ遺伝子の転写を直接活性化する最も重要な因子であると考えられている。SREBP-1cは塩基性ヘリックスループヘリックス・ロイシンジッパー型の転写活性化因子である。グルコキナーゼ遺伝子の最初のエクソンの肝臓型プロモーターにはステロール応答エレメントまたはE-boxが存在し、これらが肝細胞における主要なインスリン応答エレメントとして機能しているようである。SREBP-1cは肝細胞でのグルコキナーゼの転写のために不可欠であると考えられてきたが、SREBP-1cノックアウトマウスでも高炭水化物食に応答したグルコキナーゼの転写が正常に行われるという報告も存在する。フルクトース-2,6-ビスリン酸（F2,6P2）もグルコキナーゼの転写を促進するが、この促進はSREBP-1cよりはAktを介して行われているようである、この作用がインスリン受容体活性化の下流の影響の1つであるのか、それともインスリンの作用に依存しないものであるのかについては明らかではない。肝細胞での転写調節に関与している可能性がある他の因子としては次のようなものがある。HNF4α（Hepatic nuclear factor 4-alpha）は、炭水化物や脂質の代謝に関わる多くの酵素の遺伝子の転写に重要な核内受容体であり、グルコキナーゼ遺伝子の転写も活性化する。USF1（Upstream stimulatory factor 1）は、他の塩基性ヘリックスループヘリックス・ロイシンジッパー型転写活性化因子である。HNF6（Hepatic nuclear factor 6）は、one-cutクラスに分類されるホメオドメイン型転写調節因子である。HNF6は、グルコース-6-ホスファターゼやホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼなどの糖新生に関わる酵素の転写も調節する。
Title: グルコキナーゼ (Glucokinase)
Section: 機能と調節
Subsection: ホルモンと食事

インスリンは、肝臓でのグルコキナーゼの発現と活性に直接的・間接的な影響を与える最も重要なホルモンである。インスリンはグルコキナーゼの転写と活性の双方に対し、複数の直接的・間接的経路を介して影響を与えているようである。グルコースレベルの上昇はグルコキナーゼの活性を上昇させるが、インスリンの上昇はそれとは独立してグルコキナーゼの合成を誘導し、その影響を増幅させる。グルコキナーゼの転写はインスリンレベルの上昇後1時間以内に上昇し始める。インスリンによるグルコキナーゼの誘導には、インスリンが作用する主要な細胞内経路であるERK1/2カスケードとPI3Kカスケードの双方が関係している。後者は転写因子FOXO1の調節を介して行われているようである。グルカゴンはグリコーゲン合成に対してインスリンに拮抗する影響を与えるが、グルカゴンとその細胞内セカンドメッセンジャーであるcAMPは、インスリン存在下でもグルコキナーゼの転写を活性を抑制する。トリヨードチロニンなど他のホルモンも特定の条件下でグルコキナーゼに対し許容効果または促進効果を示す。ビオチンとレチノイン酸もグルコキナーゼの転写と活性を上昇させる。長鎖アシルCoAはグルコキナーゼの活性を阻害する。
Title: グルコキナーゼ (Glucokinase)
Section: 機能と調節
Subsection: 肝臓

肝細胞では、グルコキナーゼはグルコキナーゼ調節タンパク質（GKRP）によって迅速に活性化と不活性化が行われる。GKRPはグルコキナーゼを不活性状態で蓄えておく機能を持ち、門脈のグルコースレベルの上昇に応答してグルコキナーゼは迅速に利用可能な状態となる。GKRPは肝細胞の核と細胞質の間を移行し、マイクロフィラメントの細胞骨格に結合している可能性がある。GKRPはグルコキナーゼと1:1で複合体を形成し、GKRPはグルコースの競合的阻害剤として機能する。グルコースとフルクトースのレベルが低いときには、グルコキナーゼ-GKRP複合体は核へ隔離されている。核への隔離はグルコキナーゼを細胞質のプロテアーゼによる分解から保護する役割も持っている可能性がある。グルコースレベルの上昇に応答して、グルコキナーゼは迅速にGKRPから遊離する。β細胞とは異なり、肝細胞のグルコキナーゼはミトコンドリアとは結合していない。微量（μM程度）のフルクトースは、ケトヘキソキナーゼによるフルクトース-1-リン酸（F1P）へのリン酸化の後、グルコキナーゼのGKRPからの解離を促進する。この微量のフルクトースに対する感受性は、GKRP、グルコキナーゼ、そしてケトヘキソキナーゼによる「フルクトース検知システム」を可能にしている。このシステムは混合炭水化物を含む食事が消化されているというシグナルを発し、グルコースの利用を加速させる。一方で、フルクトース-6-リン酸（F6P）はGKRPによるGKの結合を強化する。F6Pは、グリコーゲン分解や糖新生が行われている際に、グルコキナーゼによるグルコースのリン酸化を低下させる。F1PとF6PはGKRPの重複する部位に結合する。F1PまたはF6Pの結合によってGKRPは2つの異なるコンフォメーションをとり、一方はグルコキナーゼに結合できる構造、他方は結合できない構造となると考えられている。
Title: グルコキナーゼ (Glucokinase)
Section: 機能と調節
Subsection: 膵臓

体内のグルコキナーゼの大部分は肝臓に存在するが、膵臓のα細胞とβ細胞、視床下部の特定種のニューロン、腸の特定の細胞（エンテロサイト）に少量存在するグルコキナーゼが炭水化物代謝の調節に重要な役割を果たすことが判明してきている。これらの細胞種はまとめて神経内分泌組織と呼ばれ、共通した神経内分泌型プロモーターからの転写など、グルコキナーゼの調節と機能に関して共通の側面が存在している。これらの神経内分泌細胞の中でも、膵島のβ細胞が最も研究されており、理解が進んでいる。β細胞で発見された調節関係の多くは、他の神経内分泌組織のグルコキナーゼにも存在している可能性が高い。
Title: グルコキナーゼ (Glucokinase)
Section: 機能と調節
Subsection: 膵臓

=膵島のβ細胞では、グルコキナーゼの活性は血糖値の上昇に応答したインスリン分泌の主要な制御を行っている。解糖系などの細胞呼吸によってグルコース-6-リン酸が消費されてATP量が増加すると、インスリンの放出に至る一連の過程が開始される。ATP量の増加によってATP感受性カリウムチャネルが閉じ、細胞膜の脱分極、細胞内のカルシウムレベルの上昇、インスリン分泌顆粒の膜への融合、そして血中へのインスリンの放出が引き起こされる。この機構はグルコースに応答したインスリン放出の第一波を構成する。
Title: グルコキナーゼ (Glucokinase)
Section: 機能と調節
Subsection: 膵臓

=グルコースは上述の協同的効果によってグルコキナーゼの活性を速やかに増大させる。β細胞におけるグルコキナーゼ活性の調節に重要な2つ目の因子は、解糖系の調節に関与する「二機能酵素」（"bifunctional enzyme"、ホスホフルクトキナーゼ2/フルクトース-2,6-ビスホスファターゼ）との直接的なタンパク質間相互作用である。この物理的な結合は、グルコキナーゼの触媒に適したコンフォメーションを安定化し（GKRPの結合とほぼ反対の作用である）、活性を向上させる。早ければ15分以内に、グルコースによるインスリンを介したGCK遺伝子の転写とグルコキナーゼの合成の促進がみられる。インスリンはβ細胞で産生され、その一部はβ細胞のB型アイソフォームのインスリン受容体に作用し、自己分泌によってグルコキナーゼの活性を増幅するポジティブフィードバックループを形成する。さらに、インスリンはA型イソフォームの受容体を介して自身の転写を促進し、さらなる増幅が行われる。GCK遺伝子の転写は上流または神経内分泌型プロモーターから開始される。肝臓型プロモーターと対照的に、このプロモーターにはインスリンによって誘導される他の遺伝子のプロモーターと相同なエレメントが存在する。活性化を担う転写因子としてはPdx-1やPPARγの可能性がある。Pdx-1は膵臓の分化に関与するホメオドメイン型の転写因子である。PPARγは、グリタゾンに応答してインスリン感受性を向上させる核内受容体である。
Title: グルコキナーゼ (Glucokinase)
Section: 機能と調節
Subsection: 膵臓

=β細胞の細胞質のグルコキナーゼは、全てではないものの、多くがインスリン分泌顆粒やミトコンドリアと結合している。この結合の割合はグルコースの上昇とインスリンの分泌に応答して迅速に低下する。肝臓のGKRPと同様に、この結合はグルコースが上昇時にすばやく利用できるよう、グルコキナーゼを分解から保護する役割があると示唆されている。転写を介した過程よりもすばやくグルコキナーゼの活性を増大させる効果がある。
Title: グルコキナーゼ (Glucokinase)
Section: 機能と調節
Subsection: 膵臓

=グルコキナーゼは膵臓のα細胞でもグルコースの検知を行うことが提唱されている。α細胞はβ細胞や他の細胞と混ざった状態で膵島に存在する。β細胞はグルコースレベルの上昇に対しインスリンを分泌することで応答するが、α細胞はグルカゴンの分泌を低下させることで応答する。血糖値が低血糖症レベルにまで低下すると、α細胞はグルカゴンを放出する。グルカゴンは肝細胞に対するインスリンの作用を遮るタンパク質ホルモンであり、肝細胞でのグリコーゲン分解、糖新生、グルコキナーゼ活性の低下を誘導する。β細胞におけるグルコキナーゼを介したインスリン応答ほどではないが、α細胞でのグルコキナーゼを介したグルカゴンの分泌抑制に関する証拠も蓄積が進んでおり、広く受け入れられつつある。
Title: グルコキナーゼ (Glucokinase)
Section: 臨床的意義

インスリンはグルコキナーゼの合成の調節因子の1つであり、すべてのタイプの糖尿病においてグルコキナーゼの合成と活性はさまざまな機構によって低下している。グルコキナーゼの活性は、特にβ細胞において、酸化ストレスに対して敏感である。ヒトのグルコキナーゼ遺伝子GCKには多数の変異が同定されており、それらはグルコースの結合やリン酸化の効率を変化させる。その結果、β細胞のグルコース応答性インスリン分泌の感受性が増加または低下し、臨床的に重要な高血糖または低血糖状態となる。
Title: グルコキナーゼ (Glucokinase)
Section: 臨床的意義
Subsection: 糖尿病

GCK遺伝子の変異はグルコキナーゼの機能効率を低下させる。酵素活性が低下したアレルのヘテロ接合型となることによって、インスリン放出の閾値が上昇し、持続性の軽症高血糖症となる。この状況は若年発症成人型糖尿病2型（MODY2）と呼ばれる。最近の報告では患者では791種類のGCKの変異が観察されており、そのうち489はMODYを引き起こし、そのためグルコキナーゼ分子の機能効率を低下させるものであると考えられている。
Title: グルコキナーゼ (Glucokinase)
Section: 臨床的意義
Subsection: 高インスリン血性低血糖症

一部の変異はインスリンの分泌を増加させることが判明している。こうした機能獲得型変異のヘテロ接合型では、インスリン放出の閾値が低下する。その結果、一過性または持続性の先天性高インスリン血症や、高齢で出現する反応性低血糖症など、さまざまなパターンの低血糖症が引き起こされる。17種類のGCKの変異が高インスリン血性の低血糖症を引きこすとされている。
Title: グルコキナーゼ (Glucokinase)
Section: 研究

いくつかの製薬会社がグルコキナーゼを活性化する分子の研究を行っている。こうした分子は2型糖尿病の治療に有用である可能性がある。
Title: ステロイド-21-モノオキシゲナーゼ (21-Hydroxylase)
Section: abstract

ステロイド-21-モノオキシゲナーゼ（steroid 21-monooxygenase）は、ステロイドホルモン生合成酵素の一つで、次の化学反応を触媒する酸化還元酵素である。ステロイド + 還元型受容体 + O2                     ⇌              {\displaystyle \rightleftharpoons }   21-ヒドロキシステロイド + 受容体 + H2Oこの酵素の基質はステロイド、還元型受容体とO2で、生成物は21-ヒドロキシステロイド、受容体とH2Oである。補因子としてヘムとフラビンを用いる。この酵素は酸化還元酵素に属し、基質に特異的に作用する。酸素は酸化剤として還元されると同時に基質に取り込まれる。組織名はsteroid,hydrogen-donor:oxygen oxidoreductase (21-hydroxylating)で、別名にsteroid 21-hydroxylase、21-hydroxylaseがある。
Title: インターロイキン-10 (Interleukin 10)
Section: abstract

インターロイキン-10（英: interleukin-10、略称: IL-10）またはCSIF（cytokine synthesis inhibitory factor）は、ヒトではIL10遺伝子にコードされるサイトカインである。IL-10シグナルは、2分子のαサブユニットと2分子のβサブユニットからなるIL-10受容体を介して伝達される。IL-10の結合によってαサブユニットとβサブユニットの細胞質テールが、それぞれJAK1、TYK2によってリン酸化され、STAT3シグナルが誘導される。
Title: インターロイキン-10 (Interleukin 10)
Section: 構造

IL-10タンパク質はホモ二量体であり、各サブユニットは178アミノ酸から構成される。IL-10は、IL-19、IL-20、IL-22、IL-24、IL-26、I型インターフェロン（IFN-α、β、ε、κ、ω）、II型インターフェロン（IFN-γ）、III型インターフェロン（IL-28A、IL-28B、IL-29、IFNL4などのIFN-λ）とともにクラス2サイトカインに分類される。
Title: インターロイキン-10 (Interleukin 10)
Section: 発現と合成

ヒトでは、IL-10はIL10遺伝子にコードされる。IL10遺伝子は1番染色体に位置し、5個のエクソンから構成される。IL-10は主に単球によって産生され、また程度は低いもののTh2細胞、マスト細胞、CD4+CD25+Foxp3+制御性T細胞、そして活性化されたT細胞やB細胞の特定のサブセットからも産生される。単球によるIL-10の産生はPD-1によって開始される場合がある。また、β2アドレナリン受容体やカンナビノイドCB2受容体などのGPCRを介したアップレギュレーションも行われる。刺激されていない組織ではIL-10の発現は最低限であり、常在菌叢や病原菌叢による刺激を必要とするようである。IL-10の発現は転写、転写後段階で緊密に調節されている。単球では、TLRやFc受容体経路の刺激後にIL10遺伝子座の広範囲の再編成が観察される。IL-10の誘導にはERK1/2、p38、NF-κBシグナルが関係しており、NF-κBやAP-1といった転写因子がプロモーター領域に結合することで転写が活性化される。IL-10は、自己分泌によるIL-10受容体刺激とp38シグナル伝達経路の阻害によるネガティブフィードバックループを介して、発現を自己調節している可能性がある。IL-10の発現は転写後段階でも広範囲の調節を受けており、AUリッチエレメントや、let-7、miR-106などのmiRNAを介してmRNA安定性制御が行われている可能性がある。
Title: インターロイキン-10 (Interleukin 10)
Section: 機能

IL-10は1991年に発見され、当初サイトカインの分泌、抗原提示、CD4+T細胞の活性化を抑制することが報告された。その後の研究により、LPSや細菌産物によって誘導される、骨髄系細胞によるTLRを介した炎症性サイトカイン（TNF-α、IL-1β、IL-12、IFN-γ）の分泌を主に阻害することが示された。
Title: インターロイキン-10 (Interleukin 10)
Section: 機能
Subsection: 腫瘍に対する効果

腫瘍を有するマウスへのIL-10の投与によって腫瘍の転移が阻害されることが示され、その機能がより精妙なものである可能性が浮上した。その後の複数の研究室での研究により、腫瘍免疫の文脈ではIL-10は免疫刺激能を有することが支持されている。トランスジーンによる腫瘍細胞株でのIL-10の発現やIL-10の投与は原発巣の成長を制御し、metastatic burdenを低下させる。また、PEG化組換えマウスIL-10（PEG-rMuIL-10）は、IFN-γの分泌やCD8+T細胞依存的な抗腫瘍免疫を誘導することが示されている。PEG化組換えヒトIL-10（PEG-rHuIL-10）は、CD8+T細胞からのグランザイムBやパーフォリンといった細胞傷害性分子の分泌を高め、T細胞受容体依存的なIFN-γの分泌を増強することが示されている。
Title: インターロイキン-10 (Interleukin 10)
Section: 疾患における役割

マウスでの研究では、IL-10はマスト細胞でも産生され、アレルギー反応部位でこれらの細胞が持つ炎症作用に対抗することが示されている。IL-10は誘導型シクロオキシゲナーゼ（COX-2）に影響を及ぼす。IL-10の欠損はCOXの活性化、その結果生じるトロンボキサン受容体の活性化を引き起こし、血管内皮や心臓の機能不全を引き起こすことがマウスで示されている。IL-10がノックアウトされたフレイルマウスは、加齢とともに心血管系の機能不全を発症する。IL-10はマイオカインと関連づけられている。運動によってIl-1ra、IL-10、sTNFRの血中濃度が上昇することから、身体活動が抗炎症サイトカインの環境を強化することが示唆される。多発性硬化症の患者では、健常者と比較してIL-10濃度の低下が観察される。IL-10はTNF-α変換酵素を調節しているため、IL-10濃度の低下によってTNF-α濃度の効果的な調節が行われなくなる。その結果、TNF-α濃度が上昇し、炎症が引き起こされる。TNF-αはTNFR1を介してオリゴデンドログリアの脱髄を誘導し、慢性炎症も神経の脱髄と関連づけられている。メラノーマ細胞株では、IL-10はNKG2Dリガンドの表面発現を調節する。転写因子FOXP3は制御性T細胞（Treg）の必須の分子マーカーである。FOXP3の多型（rs3761548）はTregの機能や、IL-10、IL-35、TGF-βといった炎症調節サイトカインの分泌に影響を及ぼすことで、胃がんなどのプログレッションに関与している可能性がある。近年のマウスでの研究では、IL-10が食作用の重要なエフェクターであるCD36を調節し、脳内出血後の血腫のクリアランスを促進していることが示されている。オスマウスではIL-10の欠乏によって外傷性脳損傷の悪化がみられるものの、メスマウスではこうした効果はみられない。
Title: インターロイキン-10 (Interleukin 10)
Section: 疾患における役割
Subsection: 臨床応用

マウスでのノックアウト研究により、IL-10は消化管において必須の免疫調節因子として機能していることが示唆されている。また、クローン病患者は組換えIL-10産生菌を用いた治療に対して良好な応答を示し、体内での過剰な免疫応答への対抗にIL-10が重要であることが示されている。さまざまな自己免疫疾患の患者に対し、組換えヒトIL-10（rHuIL-10）を用いた臨床試験が行われている。期待に反して、rHuIL-10治療はクローン病や関節リウマチの患者に対して有意な影響を及ぼさなかった。乾癬の臨床試験では当初有望なデータが得られたものの、プラセボ対照ランダム化二重盲検による第II相試験では臨床的意義が示されなかった。rHuIL-10のヒトへの影響に関する研究では、rHuIL-10は炎症抑制よりもむしろ炎症促進効果をもたらしていることが示唆されている。
Title: インターロイキン-10 (Interleukin 10)
Section: 疾患における役割
Subsection: 臨床応用

=腫瘍免疫分野では、PEG化組換えヒトIL-10（PEG-rHuIL-10、AM0010、pegilodecakin）による治療を評価する臨床試験が行われており、前臨床データと同様に抗腫瘍効果が報告されている。In vitroやin vivoで報告されていたIL-10の免疫抑制効果とは対照的に、PEG-rHuIL-10を用いたがん患者の治療では、IFN-γ、IL-18、IL-7、GM-CSF、IL-4といった免疫刺激性のサイトカインの増加がみられ、CD8+T細胞の活性化が観察された。こうした結果は、PEG-rMuIL-10を用いた前臨床データや、rHuIL-10を用いたヒトに対する試験の結果とも一致している。これらのデータは、IL-10は細菌産物によって刺激された骨髄系細胞においては免疫抑制効果を発揮しているが、ヒトでのrHuIL-10やPEG-rHuIL-10による治療では主に免疫刺激作用を示すことを示唆している。2018年時点で、PEG-rHuIL-10は転移性膵がんに対する第III相臨床試験が行われている。
Title: インターロイキン-10 (Interleukin 10)
Section: 疾患における役割
Subsection: 相互作用

IL-10はIL10RAと相互作用することが示されている。
Title: リポタンパク質リパーゼ (Lipoprotein lipase)
Section: abstract

リポタンパク質リパーゼ（LPL）（EC 3.1.1.34）(英:Lipoprotein lipase(英語版))は、リパーゼ遺伝子ファミリーのメンバーであり、膵リパーゼや肝リパーゼ、内皮リパーゼを含む。それは、キロミクロンおよび超低密度リポタンパク質（VLDL）、3つの遊離脂肪酸および1つのグリセロール分子に見られるような、リポタンパク質中のトリグリセリドを加水分解する水溶性酵素で、補因子としてApoC-IIを必要とする。キロミクロンレムナントやコレステロールが豊富なリポタンパク質、および遊離脂肪酸の細胞取り込みの促進にも関与している。LPLは、タンパク質グリコシルホスファチジルイノシトールHDL結合タンパク質1（GPIHBP1）およびヘパラン硫酸プロテオグリカンによって、毛細血管の内皮細胞の内腔表面に付着しており、脂肪や心臓、骨格筋組織ならびに泌乳乳腺において最も広く分布している。
Title: リポタンパク質リパーゼ (Lipoprotein lipase)
Section: 合成

LPLは、 グリコシル化ホモ二量体として実質細胞から分泌され、その後、 細胞外マトリックスを介して、内皮細胞を横切って毛細管内腔に移動する。翻訳後、新たに合成されたタンパク質は、 小胞体内でグリコシル化される。LPLのグリコシル化部位は、Asn-43、Asn-257、およびAsn-359である。その後、 グルコシダーゼは末端グルコース残基を除去する。LPLがホモ二量体を形成し、触媒的に活性化するのに必要な立体配座変化の原因であると考えられていた。ゴルジ装置では、 オリゴ糖は、さらに2つの複合鎖、または2つの複合体および1つの高マンノース鎖のいずれかになるように改変される。最終タンパク質において、炭水化物は分子量の約12％（55-58kDa）を占める。ホモ二量体化は、LPLが細胞から分泌される前に必要である。分泌後、LPLは、内皮細胞を横切って運ばれ、タンパク質グリコシルホスファチジルイノシトール固定化された高密度リポタンパク質結合タンパク質1によって毛細管管腔に提示される。
Title: リポタンパク質リパーゼ (Lipoprotein lipase)
Section: 構造

LPLの結晶構造は発見されていない。しかしながら、リパーゼファミリーの構成員間の実質的な実験的証拠および構造的相同性が存在し、酵素の有望な構造および機能領域を予測する。LPLは、脂肪分解活性部位を含むより大きなN末端ドメインと、より小さなC末端ドメインとの2つの異なる領域から構成される。これらの2つの領域は、ペプチドリンカーによって結合されている。N末端ドメインは、 αヘリックスによって囲まれた中心βシートを含む球状構造であるα/βヒドロラーゼフォールドを 有する 。C末端ドメインは、2つのβシート層によって形成されたβサンドイッチであり、細長いシリンダーに似ている。
Title: リポタンパク質リパーゼ (Lipoprotein lipase)
Section: メカニズム

LPLの活性部位は、保存されたSer-132、Asp-156およびHis-241トライアドからなる。触媒作用のためのN末端ドメインの他の重要な領域は、 オキシアニオンホール （Trp-55、Leu-133）、蓋領域（残基216〜239）、ならびにβ5ループ（残基54〜64）を含む。ApoC-II結合部位は現在のところ未知であるが、この相互作用が起こるためにN末端ドメインおよびC末端ドメインの両方の残基が必要であることが予測される。C末端ドメインは、LPLの基質特異性を付与するようである。それは、コレステロールに富むリポタンパク質よりも大きいトリアシルグリセリドに富むリポタンパク質に対してより高い親和性を有する。C末端ドメインは、 LDLの受容体への結合にも重要である。NおよびC末端ドメインの両方は、脂質結合部位の遠位のヘパリン結合部位を含む。したがって、LPLは、細胞表面とリポタンパク質との間の橋渡しとして役立つ。重要なことに、細胞表面または受容体へのLPL結合は、その触媒活性に依存しない。LPL非共有ホモ二量体は、単量体の頭 - 尾配列を有する。Ser/Asp/Hisの三組は、蓋によって溶媒から遮断された疎水性の溝に含まれる。リポタンパク質中のApoC-IIおよび脂質に結合すると、C末端ドメインは脂質基質を蓋領域に提示する。脂質は、活性部位の蓋領域および疎水性溝の両方と相互作用する; これにより、蓋が移動し、活性部位へのアクセスが可能になる。β5ループは、タンパク質コアに折り返され、オキシアニオンホールの求電子剤の1つを脂肪分解のための位置にもたらす。脂質のグリセロール骨格は、活性部位に入ることができ、加水分解される。2分子のApoC-IIが各LPL二量体に結合することができる。最大40個のLPL二量体が単一のリポタンパク質に同時に作用すると推定される。動態に関しては、生成物の循環への放出が反応における律速段階であると考えられている。
Title: リポタンパク質リパーゼ (Lipoprotein lipase)
Section: 臨床的意義

リポタンパク質リパーゼの欠乏は、 高トリグリセリド血症(血流中のトリグリセリドレベルの上昇)をもたらす。マウスでは、LPLの過剰発現がインスリン抵抗性を引き起こし、肥満を促進することが示されている。
Title: ヒスタミン-N-メチルトランスフェラーゼ (Histamine N-methyltransferase)
Section: abstract

ヒスタミン-N-メチルトランスフェラーゼ(histamine N-methyltransferase, HMT, HNMT)は、ヒスタミンの代謝に関与する2種の酵素のうちの1つである。もう一方はジアミンオキシダーゼである。ヒスタミン-N-メチルトランスフェラーゼは、S-アデノシルメチオニン(SAM)を用いてヒスタミンをN-メチルヒスタミンにメチル化する。ほとんどの体組織に存在するが流動性は持たない。この酵素は2番染色体に位置する単一遺伝子によってエンコードされている。
Title: CD38 (CD38)
Section: abstract

CD38（cluster of differentiation 38）は、CD4＋細胞、CD8＋細胞、B細胞、NK細胞など多くの免疫細胞（白血球）の表面に存在する糖タンパク質である。cyclic ADP-ribose hydrolase 1としても知られる。細胞接着、シグナル伝達、カルシウムシグナリングにも機能する。ヒトでは、CD38は4番染色体に位置するCD38遺伝子にコードされている。CD38はCD157のパラログであり、その遺伝子もまた4番染色体（4p15）に位置している。
Title: CD38 (CD38)
Section: 歴史

CD38は1980年にT細胞の表面マーカー（CD抗原）として初めて同定された。1992年、CD38はB細胞、単球、Nk細胞の表面マーカーとしても記載された。また同時期に、CD38は単に細胞種のマーカーであるわけではなく、B細胞とT細胞の活性化因子であることが発見された。1992年にはCD38の酵素活性も発見され、カルシウムの放出を誘導するセカンドメッセンジャーである環状アデノシン二リン酸リボース（cADPR）やニコチン酸アデニンジヌクオチドリン酸（NAADP）の合成能を有することが示された。
Title: CD38 (CD38)
Section: 組織分布

CD38は形質細胞に最も高頻度でみられ、NK細胞、B細胞とT細胞、そしてその他のさまざまな細胞種の順に続く。
Title: CD38 (CD38)
Section: 機能

CD38は受容体もしくは酵素として機能する。受容体としては、CD38はT細胞表面のCD31に結合し、これらの細胞を活性化してさまざまなサイトカインの産生をもたらす。CD38の活性化はTRPM2チャネルと協働し、細胞体積の調節などの生理的応答を開始する。CD38は多機能酵素であり、NAD＋からADPリボース（97%）とcADPR（3%）への合成を触媒する。CD38はNAD＋濃度の主要な調節因子であると考えられている。そのNAD分解活性はADPリボシルシクラーゼとしての機能よりもはるかに高く、100分子のNAD＋のADPリボースへの変換につき1分子のcADPRが生成される。ニコチン酸が酸性条件下で存在する場合には、CD38はNADP+をNAADPへ加水分解する。これらの反応産物は、細胞内のCa2+濃度の調節に必要不可欠である。CD38は細胞表面の細胞外酵素として存在するだけでなく、細胞膜内面で細胞質基質に向かって同様の酵素機能を果たす。CD38は、cADPRの産生によって、脳内での神経伝達物質の放出を制御している、もしくは影響を及ぼしていると考えられている。脳内のCD38は親密さをもたらす神経ペプチドであるオキシトシンの放出を可能にする。CD38と同様に、CD157もADPリボシルシクラーゼファミリーのメンバーであり、NAD＋からcADPRの形成を触媒する。ただし、CD157の触媒活性はCD38よりもかなり弱いものである。SARM1もNAD＋からcADPRの形成を触媒する酵素であり、CD38よりもはるかに効率的にcADPR濃度を上昇させる。
Title: CD38 (CD38)
Section: 臨床的意義

CD38の機能喪失は、免疫応答不全、代謝異常、そしておそらく自閉症と関係した社会性記憶障害などの行動変容と関係している。内皮細胞上のCD31はNK細胞上のCD38に結合し、これらの細胞を内皮に接着させる。また、白血球上のCD38は内皮細胞上のCD16に結合し、白血球の血管壁への結合、そして血管壁の通過を可能にする。サイトカインIFN-γとグラム陰性菌細胞壁の構成要素であるリポ多糖は、CD38のマクロファージ上での発現を誘導する。IFN-γは単球上でのCD38の発現も強力に誘導する。TNFは気道の平滑筋細胞上にCD38を誘導し、cADPRを介してカルシウムシグナルを誘導することで異常な収縮を高めて気管支喘息を引き起こす。CD38は細胞の活性化のマーカーであり、HIVの感染、白血病、骨髄腫、固形腫瘍、2型糖尿病、骨代謝の異常、そして一部の遺伝疾患と関係している。CD38は気道収縮の過敏性反応を高める。CD38は気管支喘息患者の肺で増加しており、気道平滑筋の炎症応答を増幅している。CD38発現の上昇は慢性リンパ性白血病の予後不良のマーカーであり、疾患の進行の加速と関係している。CD38はインフルエンザ感染時に形質細胞様樹状細胞（pDC）でアップレギュレーションされていることがin vivoで示されており、CD38を遮断することでpDCによるI型インターフェロンの産生が妨げられることin vitroで示されている。
Title: CD38 (CD38)
Section: 臨床応用

CD38阻害剤は、気管支喘息の治療薬となる可能性がある。CD38は白血病の予後マーカーとして利用されている。ダラツムマブはCD38を標的とする薬剤であり、多発性骨髄腫の治療に利用されている。CD38は赤血球の表面でも弱く発現しており、ダラツムマブは輸血前検査に干渉する場合がある。赤血球抗原に対する不規則抗体のスクリーニングアッセイや直接抗グロブリン試験では、ダラツムマブの使用によって偽陽性の結果が出る場合がある。赤血球をジチオスレイトール（DTT）による前処理を行うか、DaraExなどの抗CD38抗体中和試薬を用いることで防ぐことができる。
Title: CD38 (CD38)
Section: 阻害剤

レイン（カス酸）CD38-IN-78cクリサンテミン（クロマニン）compound 1ai compound 1am ダラツムマブイサツキシマブフェルザルタマブ（Felzartamab、MOR202）アピゲニンルテオリニジンMK-0159TNB-738
Title: CD38 (CD38)
Section: 老化研究

CD38の増加は、加齢に伴うNAD＋の減少との関係が示唆されている。CD38特異的阻害剤であるCD38-IN-78cで処理した老齢マウスでは、加齢に伴うNAD＋の減少が防止された。CD38ノックアウトマウスではNAD＋濃度は2倍となり、また加齢に伴うNAD＋の減少に対する抵抗性を示し、主要器官（肝臓、筋肉、脳、心臓）でNAD＋濃度が劇的に上昇する。一方、CD38過剰発現マウスでは、NAD＋の減少とミトコンドリア機能不全がみられる。加齢に伴うCD38発現の上昇とNAD＋の減少は、主にマクロファージによるものであると考えられている。マクロファージの細胞老化はCD38の発現を高める。内臓脂肪やその他の組織に対する加齢に伴うマクロファージの蓄積は、慢性炎症の原因となる。炎症性転写因子であるNF-κBとCD38は相互に活性化しあう。老化細胞からの分泌物はマクロファージでのCD38の高レベルでの発現を誘導し、加齢に伴うNAD＋の減少の主要な原因となる。脳におけるNAD＋の減少はアストロサイトやミクログリアでのCD38の増加が原因である可能性があり、神経炎症や神経変性につながっている可能性がある。
Title: SMAD4 (Mothers against decapentaplegic homolog 4)
Section: abstract

SMAD4（SMAD family member 4）は、全ての後生動物に存在する、高度に保存されたタンパク質である。転写因子のSMADファミリーに属し、TGF-βシグナル伝達の媒介因子として作用する。TGF-βファミリーのサイトカインは後生動物の生活環を通じて重要な過程を調節し、胚発生、組織の恒常性、再生、免疫調節に重要な役割を果たしている。SMAD4はco-SMAD（common mediator SMAD）と呼ばれるグループに属する。大部分の後生動物において、SMAD4は既知の唯一のco-SMADである。哺乳類のSMAD4は、Medeaと呼ばれるショウジョウバエタンパク質のホモログである。SMAD4は、SMAD2、SMAD3、SMAD1、SMAD5、SMAD9（SMAD8とも呼ばれる）などのR-SMAD（receptor-regulated SMAD）と相互作用し、ヘテロ三量体型複合体を形成する。核内に移行すると、SMAD4と2分子のR-SMADからなる複合体はDNAに結合し、細胞の状況に依存してさまざまな遺伝子の発現を調節する。SMAD4が関与する細胞内の反応は、TGF-βファミリーの成長因子が細胞表面受容体に結合することで開始される。SMADが関与する一連の細胞内反応はSMAD経路、もしくは細胞がTGF-βを認識することで開始されるためTGF-β経路と呼ばれる。
Title: SMAD4 (Mothers against decapentaplegic homolog 4)
Section: 遺伝子

ヒトでは、SMAD4遺伝子は18番染色体のq21.1領域に位置する。
Title: SMAD4 (Mothers against decapentaplegic homolog 4)
Section: タンパク質

SMAD4は552アミノ酸、60,439 Daからなるポリペプチドである。SMAD4はMH1、MH2と呼ばれる2つの機能ドメインから構成される。2分子のSMAD3（もしくは2分子のSMAD2）と1分子のSMAD4からなる複合体は、MH1ドメインの相互作用を介してDNAに直接結合する。これらの複合体は、状況依存的なTGF-βの作用の決定を担う系統決定的転写因子（lineage-defining transcription factors、LDTF）によって、ゲノム中の結合部位へリクルートされる。SMADタンパク質のDNA結合特異性に関する初期の知見はオリゴヌクレオチド結合スクリーニングから得られたもので、SMAD3とSMAD4のMH1ドメインの高親和性結合配列として、5'–GTCTAGAC–3'回文配列が同定されている。プロモーターやエンハンサー領域には他のモチーフも同定されている。そうした部位としてはCAGCCモチーフやGGC(GC)|(CG)コンセンサス配列があり、後者は5GC部位とも呼ばれている。5GCモチーフはゲノム中のSMAD結合領域にクラスターとして高度に密集して存在している。SMAD3/SMAD4複合体はTPA応答エレメント（TPA-responsive element）にも結合し、このエレメントにはTGAGTCAGモチーフが含まれる。
Title: SMAD4 (Mothers against decapentaplegic homolog 4)
Section: 構造
Subsection: MH1ドメインとDNAとの複合体

最初に解かれたDNA結合型SMAD4の構造は、回文配列であるGTCTAGACモチーフとの複合体である。SMAD4のMH1ドメインが数種類のの5GCモチーフに結合した構造も決定されている。全ての複合体において、DNAとの相互作用にはMH1ドメインに存在する保存されたβヘアピンが関与している。ヘアピン構造の一部は溶液中では柔軟であり、そのコンフォメーションの高度な柔軟性によってさまざまな5塩基対配列の認識が可能となっている。GC部位との効率的な相互作用はGヌクレオチドが主溝の深部に位置している場合にのみ行われ、Arg81のグアニジニウム基との水素結合が確立される。この相互作用は、SMADのDNA結合ヘアピンとDNAの主溝との相補的な表面接触を促進する。他の直接的相互作用にはLys88とGln83が関与している。センモウヒラムシTrichoplax adhaerensのSMAD4のMH1ドメインがGGCGCモチーフに結合した複合体のX線結晶構造は、後生動物を通じてこの相互作用が高度に保存されていることを示している。
Title: SMAD4 (Mothers against decapentaplegic homolog 4)
Section: 構造
Subsection: MH2ドメインの複合体

C末端に位置するMH2ドメインは、受容体の認識と他のSMADとの結合を担う。SMAD4のMH2ドメインはR-SMADのMH2ドメインと相互作用し、ヘテロ二量体やヘテロ三量体を形成する。一部の腫瘍で検出されるSMAD4変異体では、MH1ドメインとMH2ドメインとの間の相互作用が亢進している。
Title: SMAD4 (Mothers against decapentaplegic homolog 4)
Section: 機能と作用機序

SMAD4はSMAD経路（TGF-β経路）に必要不可欠なエフェクタータンパク質である。SMAD4はTGF-βファミリーの細胞外成長因子とと細胞核内の遺伝子との間の媒介因子として機能する。SMAD4はco-SMADに分類されるSMADであり、"co"とは"common mediator"の略である。TGF-β経路においては、TGF-β二量体はII型受容体と呼ばれる細胞表面膜貫通受容体によって認識される。TGF-βの結合によってII型受容体が活性化されると、II型受容体はI型受容体をリン酸化する。I型受容体も細胞表面受容体であり、この受容体はSMAD2やSMAD3などの細胞内のR-SMAD（receptor-regulated SMAD）をリン酸化する。そしてリン酸化されたR-SMADはSMAD4に結合する。このR-SMAD/SMAD4ヘテロ複合体は細胞質から核へ移行する。SMAD4とR-SMADはヘテロ三量体、ヘテロ六量体、ヘテロ二量体を形成する可能性がある。SMAD4はERK/MAPKとGSK3の基質である。FGF経路の刺激は古典的MAPKであるERKによるSMAD4のThr277のリン酸化を引き起こす。このリン酸化はSMAD4の活性に対して2つの意味を持つ。まず、このリン酸化はSMAD4のリンカー領域に位置する成長因子調節転写活性化ドメインであるSAD（Smad activation domain）を活性化し、SMAD4の転写活性を最大化する。また、MAPKによるSMAD4のリン酸化はGSK3によるリン酸化のためのプライミングとなり、これによって転写阻害が引き起こされるとともに、ユビキチンE3リガーゼであるβ-TrCPのドッキング部位となるホスホデグロン（phosphodegron）が作り出される。β-TrCPはSMAD4をポリユビキチン化し、プロテアソームによる分解の標的とする。GSK3によるSMAD4のリン酸化は、膵臓がんや結腸がんのプログレッション時のタンパク質安定性を調節していることが提唱されている。核内では、SMADのヘテロ複合体はプロモーターに結合し、転写アクチベーターと相互作用する。SMAD3/SMAD4複合体はSMAD結合エレメント（Smad-binding DNA element、SBE）に直接結合することができる。こうした結合は弱く、遺伝子発現の調節にはAP-1ファミリーのメンバーやTFE3、FOXG1など他の転写因子を必要とする。
Title: SMAD4 (Mothers against decapentaplegic homolog 4)
Section: 臨床的意義

Smad4ノックアウトマウスでは、卵母細胞の発生時にホルモンや成長因子を分泌する顆粒膜細胞の早期の黄体化が生じ、卵胞刺激ホルモン受容体（FSHR）の発現レベルが低く、黄体形成ホルモン受容体（LHR）の発現レベルは高い。こうした変化の一因は、SMAD4シグナル伝達経路を利用するBMP7の機能不全によるものである可能性がある。SMAD1やSMAD5をコードする遺伝子の欠失もマウスでは転移性顆粒膜細胞腫と関連付けられている。SMAD4は多くのがんでしばしば変異が観察される。変異は遺伝性のものである場合も後天性のものである場合もある。遺伝性の場合には変異は体細胞と生殖器官の細胞の双方に影響を与え、後天的なものの場合には特定の体細胞でのみ影響がみられることとなる。SMAD4は全ての細胞で合成されているわけではなく、このタンパク質は皮膚、膵臓、結腸、子宮、上皮細胞に存在する。線維芽細胞でも産生される。機能的なSMAD4はTGF-βシグナル伝達経路の調節に関与し、この経路は上皮細胞の成長や細胞外マトリックスを負に調節する。SMAD4の構造が変化した場合、細胞成長に関与する遺伝子の発現は調節を受けなくなり、いかなる阻害も受けない細胞増殖が行われる場合がある。細胞分裂の増加は腫瘍形成、そしてmultiploid大腸癌や膵癌をもたらす。SMAD4は膵癌の少なくとも50%で不活性化されている。SMAD4は、常染色体優性遺伝疾患である若年性ポリポーシス症候群（JPS）においても変異が発見されている。JPSは消化管の過誤腫性ポリープによって特徴づけられる疾患である。こうしたポリープは通常は良性であるが、消化管がん、特に結腸がん発生のリスクが高くなる。JPSの原因となる約60種類の変異が同定されている。これらの変異は、R-SMADとの結合ならびにヘテロ複合体の形成が妨げられる、ドメインを欠く小さなタンパク質の産生と関連付けられている。SMAD4の変異（大部分は置換）は、希少遺伝疾患であるMyhre症候群の原因となる場合がある。この疾患は精神遅滞、低身長、特異な顔貌、骨のさまざまな異常によって特徴づけられる。
Title: パラトルモン (Parathyroid hormone)
Section: abstract

パラトルモン(parathormone)(パラソルモン)とは副甲状腺（上皮小体）から分泌される84アミノ酸から構成されるポリペプチドホルモンである。 副甲状腺ホルモン(parathyroid hormone, PTH)、上皮小体ホルモンとも呼ばれる。パラトルモンは、血液のカルシウムの濃度を増加させるように働き、逆に甲状腺から分泌されるカルシトニンはカルシウムを減少させるように働く。パラトルモンは、血中のカルシウム濃度を増加させるが、パラトルモン受容体（PTH受容体）は骨、腸、腎臓の3箇所の臓器に発現が見られる。
Title: パラトルモン (Parathyroid hormone)
Section: 機能
Subsection: 血清リン濃度の制御

パラトルモンは腎臓の尿細管でリンの吸収を抑制する。これはより多くのリンが尿から排出されることを意味する。またパラトルモンは腸管および骨より血中へのリンの取り込み・放出を亢進する。骨では骨吸収によってリンはカルシウムとともに放出されるが、比率としてはややカルシウムの方が多い。腸管では、活性型ビタミンD3の増加により、リンおよびカルシウムはそれぞれ異なる機構によって吸収が亢進する。
Title: パラトルモン (Parathyroid hormone)
Section: フィードバック機構

血液中のカルシウム濃度が増加すると、副甲状腺の細胞上にカルシウム受容体が反応し、パラトルモンの分泌が抑制される。
Title: パラトルモン (Parathyroid hormone)
Section: 疾患

副甲状腺機能亢進症 - パラトルモンの過剰によって起こる。原因が副甲状腺にあるなら、原発性副甲状腺機能亢進症と呼ばれる。原因は、副甲状腺腺腫または副甲状腺過形成そして、副甲状腺癌である。副甲状腺が原因でない場合、二次性副甲状腺機能亢進症と呼ばれる。これは慢性腎不全で起こることが知られている。副甲状腺機能低下症 - パラトルモンの欠乏によって起こる。原因は自己免疫疾患と先天性新陳代謝異常とがある。
Title: パラトルモン (Parathyroid hormone)
Section: 副甲状腺ホルモン関連ペプチド

パラトルモンに類似した物質に副甲状腺ホルモン関連ペプチド(Parathyroid hormone－related peptide, PTHrP)がある。これは141個のアミノ酸からなる蛋白質であるが、アミノ末端の13残基中6個がパラトルモンと同一であるために生物作用がパラトルモンときわめて類似する。生体内にもある程度は存在するが、悪性腫瘍によって大量に産生されると副甲状腺機能亢進症と類似した症状をきたす。悪性腫瘍による高カルシウム血症の80%以上がPTHrPが原因となる。
Title: パラトルモン (Parathyroid hormone)
Section: 骨粗鬆症治療への応用

PTH（全長84aa）のN末34アミノ酸（1-34）は、骨粗鬆症治療薬テリパラチドとして臨床応用されている。上記のとおりPTHには骨吸収促進作用があり、副甲状腺機能亢進症で見られるように持続的なPTH投与は骨密度を低下させるが、間欠的投与では逆に骨形成を促進し、骨折リスクを低下させる。ビスホスホネート等、以前の骨粗鬆症治療薬は破骨細胞による骨吸収の抑制を主たる薬理作用とするものがほとんどであるが、本剤は骨芽細胞に作用して骨形成を促進するという特徴的な薬理作用をもつ。1日1回、または週1回、静脈注射または皮下注射で使用される。