shintaro-ozaki/entity-explanation huggingface dataset:
Title: アンチトロンビン (Antithrombin)
Section: 切断型と潜在型のアンチトロンビン

反応部位の切断はトロンビンをトラップさせるが、切断された反応部位ループは結合したプロテアーゼとともに移動し、ループはβシートAの中央部に新たに6つ目のストランドを形成する。この反応部位ループの動きは切断がなくとも誘導されることがあり、その結果構造はPAI-1の生理的な潜在型（latent）コンフォメーションと同一となる。そのため、アンチトロンビンの反応部位ループが切断されていない状態でタンパク質の本体に取り込まれたコンフォメーションは、潜在型アンチトロンビン（latent antithrombin、L-antithrombin）と呼ばれる。PAI-1とは対照的に、アンチトロンビンのネイティブコンフォメーションから潜在型コンフォメーションへの変換は不可逆的である。ネイティブ型のアンチトロンビンは加熱のみ、またはクエン酸存在下での加熱によって潜在型アンチトロンビンへと変換される。しかし極度の加熱がなくとも、37°C（体温）で血中を循環するアンチトロンビンは24時間で10%が潜在型アンチトロンビンへと変換される。ネイティブ型のアンチトロンビンの立体構造は1994年に決定された。予想外なことに、ヘテロ二量体として結晶化したタンパク質の一方の分子はネイティブ型、もう一方の分子は潜在型の構造であった。形成された潜在型アンチトロンビンは直ちにネイティブ型アンチトロンビン分子と結合してヘテロ二量体を形成し、潜在型アンチトロンビンが分析的に検出可能となるのは潜在型アンチトロンビンの濃度が全アンチトロンビンの50％を超えてからである。潜在型アンチトロンビンは標的の血液凝固プロテアーゼに対して不活性であるだけでなく、活性のあるネイティブ型アンチトロンビンとの二量体化もネイティブ型分子の不活性化につながる。α-アンチトロンビンとは対照的に、ヘパリン活性化β-アンチトロンビンと潜在型アンチトロンビンとの二量体化は安定なため、潜在型アンチトロンビンの形成またはその後の二量体形成によるアンチトロンビン活性の喪失の生理的影響は大きなものとなる。ネイティブ型から潜在型への変換の中間体となる形態のアンチトロンビンも単離されており、プレ潜在型アンチトロンビン（prelatent antithrombin）と呼ばれている。
Title: アンチトロンビン (Antithrombin)
Section: 抗血管新生作用

血管新生は既存の血管から新たな血管が成長する生理的過程である。正常な生理的条件下では血管新生は緊密に調節されており、促進因子と抑制因子とのバランスによって制御されている。腫瘍の成長は血管新生に依存しており、腫瘍の成長時には腫瘍細胞は産生する血管新生抑制因子の量を減少させるとともに、血管新生促進因子を持続的に産生することが必要となる。切断型や潜在型のアンチトロンビンは血管新生と腫瘍成長を強力に阻害することが動物モデルで示されている。
Title: アンチトロンビン (Antithrombin)
Section: 関連文献

Panzer-Heinig, Sabine (2009). Antithrombin (III) - Establishing Pediatric Reference Values, Relevance for DIC 1992 versus 2007 (Thesis). Medizinische Fakultät Charité - Universitätsmedizin Berlin.
Title: Mdm2 (Mdm2)
Section: abstract

Mdm2はがん抑制因子であるp53の活動を抑制的に調節するタンパク質で、ヒトではMDM2遺伝子にコードされる。Mdm2タンパク質は、p53のN末端のトランスアクティベーションドメイン（TAD）を認識するE3ユビキチンリガーゼとして、またp53の転写活性化の阻害因子として機能する。
Title: Mdm2 (Mdm2)
Section: 発見とその役割

Mdm2タンパク質をコードするマウス二重微小染色体（murine double minute）がん遺伝子（mdm2）は、形質転換したマウス細胞株3T3-DMから他の2つの遺伝子（mdm1とmdm3）とともにクローニングされた。Mdm2の過剰発現は発がん性のあるRasと協同的に齧歯類初代線維芽細胞の形質転換を促進し、mdm2の発現はヌードマウスで腫瘍形成をもたらす。このタンパク質のヒトホモログが後に同定され、それはHdm2と呼ばれることもある。mdm2のがん遺伝子としての役割を支持するものとして、軟部肉腫や骨肉腫、乳腺腫瘍などヒトの腫瘍のタイプのいくつかではMDM2のレベルが上昇していることが示されている。MDM2がんタンパク質はp53に対しユビキチン化による拮抗を行うするが、p53非依存的な機能も持っている可能性がある。MDM2はPolycombを介した細胞系譜特異的な遺伝子抑制を補助し、この過程ははp53非依存的である。p53非存在下でのMDM2の欠失は、ヒトの間葉系幹細胞の分化を促進し、がん細胞のコロニー形成能を喪失させる。MDM2によって制御される遺伝子の大部分は、PRC2（polycomb repressor complex 2）やその触媒コンポーネントEZH2の不活性化にも応答する。MDM2はクロマチン上でEZH2と物理的に結合し、標的遺伝子のヒストン3のリジン27番残基（H3K27）のトリメチル化とヒストン2Aのリジン119番残基（H2AK119）のユビキチン化を向上させる。H2AK119に対するE3リガーゼRing1B/RNF2とMDM2を同時に除去すると遺伝子発現の誘導はさらに強化され、合成的に細胞増殖を停止させる。Mdm2ファミリーの別のメンバーMdm4（MdmXとも呼ばれる）が発見されており、これもまたp53の重要な負の調節因子である。またMDM2は器官発生や組織の恒常性にも必要とされるが、それはp53の活性化が抑制されなければpodoptosisと呼ばれるp53の過剰活性化による細胞死が引き起こされるためである。podoptosisはカスパーゼ非依存的であり、そのためアポトーシスとは異なる過程である。MDM2の細胞分裂促進機能は組織傷害後の創傷治癒にも必要であり、MDM2の阻害によって上皮の損傷後の再生が損なわれる。加えて、核内でのNF-κBの活性化においてMDM2はp53非依存的な転写因子様の働きをする。そのため、組織傷害においてMDM2は組織の炎症を促進し、その阻害は強力な抗炎症効果をもたらす。MDM2の阻害は抗炎症、抗細胞分裂効果があり、がんのような炎症や過剰増殖を伴う疾患や、全身性エリテマトーデスや急速進行性糸球体腎炎といったリンパ増殖性自己免疫疾患に対し、相加的な治療効果がある可能性がある。またMdm2の過剰発現は、Mdm2とNbs1の間の直接的な相互作用によってp53非依存的にDNAの二本鎖切断修復を阻害することが示されている。p53の状態に関わらず、Mdm2レベルの上昇はDNA二本鎖切断修復の遅れ、染色体異常、ゲノム不安定性を引き起こすが、Nbs1結合ドメインを欠くMdm2ではこれらの現象はみられない。これらのデータはMdm2によって誘導されるゲノム不安定性はMdm2-Nbs1間の相互作用によって媒介され、p53との結合とは独立したものである可能性を示している。
Title: Mdm2 (Mdm2)
Section: ユビキチン化の標的: p53

Mdm2の主要な標的はp53がん抑制因子である。Mdm2は、p53と相互作用しその転写活性を抑制するタンパク質として同定された。Mdm2はp53のN末端のTADに結合してブロックすることで抑制を行う。Mdm2はp53応答遺伝子であり、すなわち、Mdm2の遺伝子のの転写活性はp53によって活性化される。そのためp53が安定化さてているときにはMdm2の転写も誘導され、Mdm2のタンパク質レベルが上昇する。
Title: Mdm2 (Mdm2)
Section: E3リガーゼ活性

E3ユビキチンリガーゼであるMDM2は、p53がん抑制タンパク質の負の調節因子である。MDM2はp53に結合してユビキチン化を行い、その分解を促進する。p53はMDM2の転写を誘導するため、ネガティブフィードバックループが形成されている。Mdm2は自身とp53をプロテアソームによる分解の標的とする。p53のC末端のいくつかのリジン残基がユビキチン化部位として同定されており、p53のタンパク質レベルはMdm2によってプロテアソーム依存的にダウンレギュレーションされることが示されている。Mdm2は自己ポリユビキチン化も行うとともに、協調的E3ユビキチンリガーゼであるp300と複合体を形成してp53のポリユビキチン化を行うこともできる。このように、Mdm2とp53はネガティブフィードバックによる制御ループを形成しており、p53の安定化シグナルがない状態ではp53のレベルは低く保たれる。DNA傷害などp53安定化シグナルが強いときには、このループはキナーゼやp14arfなどによって阻害される。
Title: Mdm2 (Mdm2)
Section: 構造と機能

mdm2遺伝子の全長の転写産物は491アミノ酸、約56kDaのタンパク質をコードしている。このタンパク質はいくつかの保存された構造ドメインを含んでおり、N末端のp53相互作用ドメインの構造はX線結晶構造解析によって解かれている。Mdm2タンパク質にはcentral acidic domainと呼ばれる領域（230-300番残基）が存在する。このドメイン内の残基のリン酸化は、Mdm2の機能の調節に重要なようである。加えて、この領域は核外搬出シグナルと核移行シグナルを含んでおり、これらはMdm2の適切な核-細胞質間輸送に必須である。Mdm2内で保存された他のドメインとしてはジンクフィンガードメインがあるが、その機能は未解明である。また、Mdm2はC末端にRINGドメイン（430-480番残基）を含んでおり、2つの亜鉛イオンを配位するC3-H2-C3コンセンサス配列を含んでいる。これらの残基は亜鉛の結合に必要であり、RINGドメインの適切なフォールディングに必須である。Mdm2のRINGドメインはE3ユビキチンリガーゼ活性を持ち、Mdm2の自己ユビキチン化にはこのドメインで十分である。Mdm2のRINGドメインは、核小体局在化配列を含むとともに、ヌクレオチド結合タンパク質に特徴的なWalkerモチーフが含まれているという点で独特である。RINGドメインはRNAに特異的に結合するが、その機能は未解明である。
Title: Mdm2 (Mdm2)
Section: 調節

Mdm2の調節にはいくつかの機構が知られている。その機構の1つは、Mdm2タンパク質のリン酸化である。Mdm2は細胞内では複数の部位がリン酸化される。DNA傷害後のMdm2のリン酸化はタンパク質の機能の変化をもたらし、p53を安定化する。さらに、Mdm2のcentral acidic domainの特定残基のリン酸化はp53の分解標的化を促進することもあり、HIPK2はこの方法でMdm2を調節するタンパク質である。また、p16遺伝子座の代替的読み枠（alternate reading frame）の産物であるp14arfタンパク質の誘導は、p53-Mdm2相互作用を負に調節する。p14arfはMdm2と直接相互作用し、p53の転写応答をアップレギュレーションする。p14arfはMdm2を核小体へ隔離し、p53の核外輸送を阻害して活性化をもたらす。適切なp53の分解には核外輸送が必須である。MDM2-p53相互作用の阻害剤には、cis-イミダゾリンのアナログであるヌトリンがある。Mdm2のレベルと安定性は、ユビキチン化によっても調節される。Mdm2は自己ユビキチン化を行い、プロテアソームによって分解される。また、Mdm2はユビキチン特異的プロテアーゼであるUSP7とも相互作用し、Mdm2のユビキチン化を戻してプロテアソームによる分解から防ぐ。USP7はMdm2の主要標的であるp53の分解も防ぐ。このように、Mdm2とUSP7は複雑な回路を形成してp53の安定性と活性を細かく調節しており、これらの因子のレベルはp53の機能に重要である。
Title: Mdm2 (Mdm2)
Section: 相互作用

Mdm2は次に挙げる因子と相互作用することが示されている。
Title: KIT_(タンパク質) (KIT (gene))
Section: abstract

KITまたはc-KITは、ヒトではKIT遺伝子にコードされている受容体型チロシンキナーゼである。CD117（cluster of differentiation 117）、SCFR（mast/stem cell growth factor receptor）という名称でも知られる。KIT遺伝子には、異なるアイソフォームをコードする複数の転写バリアントが見つかっている。KITは1987年にドイツの生化学者アクセル・ウルリッヒによって、猫肉腫ウイルス（feline sarcoma virus）のがん遺伝子であるv-kitの細胞性ホモログとして発見された。
Title: KIT_(タンパク質) (KIT (gene))
Section: 機能

KITは、造血幹細胞やその他の細胞種の表面に発現しているサイトカイン受容体である。この受容体の変化は、一部のがんと関係している可能性がある。KITはクラスIII受容体型チロシンキナーゼであり、幹細胞因子（SCF、またはsteel factor、c-kit ligandとも呼ばれる）を結合する。この受容体はSCFを結合すると二量体を形成してチロシンキナーゼ活性が活性化され、その結果、細胞内でシグナルを伝播するシグナル伝達分子がリン酸化されて活性化される。活性化された後、受容体はリソソームへの輸送標識となるユビキチン化修飾が施され、最終的には分解される。KITを介したシグナルは、細胞の生存、増殖、分化に関与している。一例として、KITシグナルはメラノサイトの生存に必要であり、造血や配偶子形成にも関与している。
Title: KIT_(タンパク質) (KIT (gene))
Section: 構造

他のクラスIII受容体型チロシンキナーゼのメンバーと同様に、KITは細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、膜近接領域、そして細胞内のチロシンキナーゼドメインから構成される。細胞外ドメインは5つのイムノグロブリン（Ig）様ドメインから構成され、キナーゼドメインには約80アミノ酸からなる親水的な挿入配列が存在する。リガンドであるSCFは2番目と3番目のIg様ドメインに結合する。
Title: KIT_(タンパク質) (KIT (gene))
Section: 細胞表面マーカー

CD分子は細胞表面に位置するマーカー分子であり、細胞種や分化段階、細胞の活性を特定するために用いられる特定の抗体群によって認識される。KITは、骨髄中の特定種の造血系前駆細胞の同定に用いられる、重要な細胞表面マーカーである。具体的には、造血幹細胞（HSC）、多能性造血前駆細胞（multipotent progenitor、MPP）、骨髄系共通前駆細胞（common myeloid progenitor、CMP）はKITを高レベルで発現している。リンパ系共通前駆細胞（common lymphoid progenitor、CLP）ではKITの表面発現は低レベルである。KITは胸腺中の最初期の胸腺細胞前駆細胞（初期T前駆細胞（ETP/DN1）とDN2細胞）は高レベルのKITを発現している。また、Kitはマウスの前立腺幹細胞のマーカーにもなる。さらに、皮膚中のマスト細胞とメラノサイト、消化管のカハール介在細胞もKITを発現している。ヒトでは、CRTH2（CD293）ヘルパーILC集団におけるKITの発現が3型自然リンパ球（ILC3）の標識に利用されている。CD117/KITの発現は骨髄由来の幹細胞だけでなく、前立腺、肝臓、心臓などの成熟した器官でもみられ、このことは一部の器官でSCF/KITシグナルが幹細胞性に寄与している可能性を示唆している。さらに、KITはその他の細胞種でも多数の生物学的過程と関係している。一例として、KITシグナルは卵形成、卵胞形成、精子形成を調節することが示されており、両性の妊性に重要な役割を果たしている。
Title: KIT_(タンパク質) (KIT (gene))
Section: がんにおける役割

KITの活性化変異は消化管間質腫瘍（GIST）、セミノーマ、マスト細胞症、メラノーマ、急性骨髄性白血病と関係しており、不活性化変異は遺伝疾患であるまだら症と関係している。KITは腫瘍形成やがんのプログレッションをもたらす多くの機構の調節に重要な役割を果たしている。KITはいくつかのがんでは幹細胞性の調節因子として機能していることが提唱されている。KITの発現は、卵巣がん、結腸がん、非小細胞肺がん、前立腺がんにおいてがん幹細胞性と関連している。KITは、腫瘍のaggressivenessと転移能に重要な役割を果たしている上皮間葉転換（EMT）と関係している。唾液腺の腺様嚢胞がん、胸腺がん、卵巣がん、前立腺がんでは、KITの異所性発現とEMTは関連している。SCF/KITシグナルが腫瘍微小環境の形成に重要な役割を果たしていることを示唆する証拠もいくつか得られている。一例として、マウスではマスト細胞でのKitの高レベル発現や腫瘍微小環境中でのKitの存在は血管新生を促進し、腫瘍の成長と転移の増加をもたらす。
Title: KIT_(タンパク質) (KIT (gene))
Section: がんにおける役割
Subsection: 抗KIT治療

KITはがん原遺伝子であり、このことは過剰発現や変異によってがんが引き起こされる場合があることを意味している。精巣の胚細胞腫瘍の一種であるセミノーマは、KITのエクソン17に活性化変異が高頻度で生じている。さらにこの腫瘍種ではKITの過剰発現や増幅が高頻度でみられ、一遺伝子単位で増幅が生じているのが最も一般的である。KITの変異は、白血病やメラノーマ、マスト細胞症やGISTへの関与も示唆されている。KIT阻害薬であるイマチニブ（グリベック）の効力は、KITの変異状態によって決定される。変異がエクソン11に生じている場合（GISTで多くみられる）、腫瘍はイマチニブに反応する。しかしながら、変異がエクソン17に生じている場合（セミノーマや白血病で多くみられる）にはKITはイマチニブによる阻害を受けない。こうしたケースでは、ダサチニブやニロチニブなど他の阻害薬が利用される。また、EAL領域（extended A-loop、805番から850番）に重点を置いたKITの動的挙動の計算機解析により、KIT受容体のスニチニブ耐性機構の理解が得られている。
Title: KIT_(タンパク質) (KIT (gene))
Section: がんにおける役割
Subsection: 診断における重要性

抗KIT抗体は、組織切片中の特定の腫瘍種の免疫組織化学的鑑別に広く利用されている。主にGISTの診断に利用され、GISTはKIT陽性であるが、デスミンやS100は陰性である。類似した外観を有する平滑筋や神経腫瘍はこれらが陽性となる。GISTではKITは一般的に細胞質が染色され、細胞膜に沿ってより強く染色される。KIT抗体はマスト細胞腫の診断や、セミノーマと胎児性癌の鑑別にも利用される。
Title: KIT_(タンパク質) (KIT (gene))
Section: 相互作用

KITは次に挙げる因子と相互作用することが示されている。
Title: SMAD3 (Mothers against decapentaplegic homolog 3)
Section: abstract

SMAD3（SMAD family member 3）は、ヒトではSMAD3遺伝子にコードされるタンパク質である。SMAD3はSMADファミリーのメンバーである。SMAD3はTGF-βスーパーファミリーのサイトカインによって開始されたシグナルを媒介し、細胞増殖、分化、細胞死を調節する。TGF-βシグナル伝達経路に必要不可欠な役割を果たし、がんの発生過程における腫瘍の成長と関係している。
Title: SMAD3 (Mothers against decapentaplegic homolog 3)
Section: 遺伝子

ヒトのSMAD3遺伝子は15番染色体のバンド15q22.33に位置する。この遺伝子は131,433塩基対の長さで9個のエクソンから構成される。この遺伝子はもともとキイロショウジョウバエDrosophila melanogasterで発見された遺伝子のヒトホモログの1つである。SMAD3の発現はMAPK（MAPK/ERK経路）、特にMEK1の活性と関連している。上皮細胞と平滑筋細胞では、MEK1の活性の阻害はSMAD3の発現も阻害することが示されている。これら2つの細胞種はTGF-β1に対する応答性が高い。
Title: SMAD3 (Mothers against decapentaplegic homolog 3)
Section: タンパク質

SMAD3は48,080 Daのポリペプチドであり、SMADファミリーに属する。SMAD3は、TGF-β受容体が位置する膜へSARA（SMAD anchor for receptor activation）によってリクルートされる。TGF-β（Nodal、アクチビン、ミオスタチンや他のファミリーメンバーも含む）に対する受容体は膜結合型セリン/スレオニンキナーゼであり、SMAD2とSMAD3を選択的にリン酸化して活性化する。SMAD3のC末端がリン酸化されると、SARAから解離してSMAD4と複合体を形成する。多くの標的遺伝子の転写調節にはこの複合体形成が必要である。2分子のSMAD3と1分子のSMAD4からなる複合体はMH1ドメインを介した相互作用によってDNAへ直接結合する。これらの複合体は、TGF-βの文脈依存的な作用を決定する系統決定転写因子（lineage-determining transcription factor、LDTF）によって、ゲノム中の結合部位へリクルートされる。プロモーターやエンハンサーに位置する結合部位は、SMAD結合エレメント（SMAD-binding element、SBE）と呼ばれる。これらの部位はCAG(AC)|(CC)とGGC(GC)|(CG)のコンセンサス配列を含み、後者は5GCモチーフとしても知られている。5GCモチーフはゲノム中のSMAD結合領域にクラスターとして多く存在する。これらのクラスターにはCAG(AC)|(CC)部位も含まれることがある。SMAD3/SMAD4複合体は、TGAGTCAGという配列モチーフを持つTPA応答性遺伝子プロモーターエレメント（TPA-responsive gene promoter element）にも結合する。
Title: SMAD3 (Mothers against decapentaplegic homolog 3)
Section: 構造

SMAD3はMH1ドメイン、MH2ドメイン、そして両者を連結するリンカー領域よって構成される。
Title: SMAD3 (Mothers against decapentaplegic homolog 3)
Section: 構造
Subsection: MH1ドメイン

GTCT DNAに結合したSMAD3のMH1ドメインのX線結晶構造によって、そのフォールドの特徴が明らかにされている。MH1ドメインの構造は4本のαヘリックスと3組の逆平行βヘアピンから構成され、βヘアピンの1つはDNAとの相互作用に利用されている。また、結合したZn2+の存在も明らかにされており、His126、Cys64、Cys109、Cys121残基が配位している。MH1ドメインの主要なDNA結合領域はβ1ストランドに続くループ、そしてβ2-β3ヘアピンから構成される。5GCモチーフの1つであるGGCGCモチーフとの複合体中では、5つの塩基対（GGCGC/GCGCC）を含む二本鎖DNAの主溝の凹面に対し、DNA結合ヘアピンの凸面が潜り込むように結合している。さらに、全てのR-SMADとSMAD4で厳密に保存された3つの残基（SMAD3ではβ2のArg74、Gln76とβ3のLys81）が二本鎖DNAとの特異的な水素結合ネットワークに関与している。タンパク質-DNA相互作用面では、強固に結合したいくつかの水分子が相互作用の安定化に寄与していることも発見されている。SMAD3とGGCGC部位との複合体からは、タンパク質-DNA相互作用面の形状は高度に相補的であり、1つのMH1ドメインが6塩基対のDNAを覆うことが明らかにされている。
Title: SMAD3 (Mothers against decapentaplegic homolog 3)
Section: 構造
Subsection: MH2ドメイン

MH2ドメインは、R-SMADと活性化されたTGF-β受容体との相互作用、そしてR-SMADのSer-X-Serモチーフが受容体によってリン酸化された後のSMAD4との相互作用を媒介する。またMH2ドメインは、細胞質への固定因子、DNA結合のコファクター、ヒストン修飾酵素、クロマチンリーダー（chromatin reader）、ヌクレオソーム位置決定因子（nucleosome-positioning factor）などが結合するプラットフォームでもある。SMAD3とSMAD4のMH2ドメインの構造が決定されており、MH2の構造は2組の逆平行βストランド（それぞれ6本と5本のストランドから構成される）がβサンドイッチ型に配置され、一方の側には3ヘリックスバンドルが、もう一方の側には大きなループと1つのヘリックスが配置されている。
Title: SMAD3 (Mothers against decapentaplegic homolog 3)
Section: 機能と相互作用
Subsection: TGF-β/SMADシグナル伝達経路

SMAD3は転写調節因子として機能し、TGF-βによって調節される多くの遺伝子のプロモーター領域のTRE（TPA responsive element）に結合する。SMAD3とSMAD4はAP-1/SMAD結合部位においてc-Fos、c-Junと複合体を形成することもでき、TGF-β誘導性の転写を調節する。SMAD3を介したTGF-βシグナル伝達によって調節される遺伝子は、分化、成長、細胞死に影響を与える。TGF-β/SMADシグナル伝達経路は、胚性幹細胞の分化を制御する遺伝子の発現に重要な役割を果たすことが示されている。この経路によって発現が調節される発生関連因子には、FGF1、NGF、WNT11のほか、幹細胞/前駆細胞関連因子であるCD34やCXCR4がある。多能性の調節因子としてのこの経路の活性には、TRIM33-SMAD2/3クロマチンリーダー複合体が必要である。
Title: SMAD3 (Mothers against decapentaplegic homolog 3)
Section: 機能と相互作用
Subsection: TGF-β/SMAD3による抑制

TGF-βは遺伝子をアップレギュレーションする活性の他に、TIE（TGF-β inhibitory element）を持つ標的遺伝子の抑制も誘導する。SMAD3はTGF-βによる標的遺伝子の抑制にも重要な役割を果たしており、具体的にはc-Mycの抑制に必要である。c-Mycの転写抑制は、プロモーターのTIE内のRSBE（repressive SMAD binding element）へのSMAD3の直接的な結合に依存している。c-MycのTIEはRSBEとE2F結合部位を持つ複合的なエレメントであり、少なくともSMAD3、SMAD4、E2F4、p107が結合することができる。
Title: SMAD3 (Mothers against decapentaplegic homolog 3)
Section: 臨床的意義
Subsection: 疾患

SMAD3活性の増大は、強皮症への関与が示唆されている。SMAD3は脂肪組織の生理や、肥満、2型糖尿病の病理の多面的な調節因子である。SMAD3ノックアウトマウスは脂肪が減少し、耐糖能やインスリン感受性が改善する。SMAD3ノックアウトマウスは、筋萎縮によって運動量が低下するにもかかわらず、高脂肪食による肥満に耐性がある。SMAD3ノックアウトマウスは、3型ロイス・ディーツ症候群（動脈瘤-変形性関節症症候群（AOS））の動物モデルとなる。SMAD3の欠損は、iNOSの活性化を介してアンジオテンシンII投与マウスの炎症性大動脈瘤を促進する。マクロファージの枯渇とiNOS活性の阻害は、SMAD3遺伝子変異と関連した大動脈瘤を予防する。
Title: SMAD3 (Mothers against decapentaplegic homolog 3)
Section: 臨床的意義
Subsection: がんにおける役割

SMAD3の役割は分化、成長、細胞死など細胞運命に重要な遺伝子の調節であるため、その活性の変化や抑制によってがんの形成が引き起こされる可能性がが示唆される。いくつかの研究によって、TGF-βシグナル伝達経路は発がんにおいて抑制と促進の双方の機能を果たすことが示されている。SMAD3の転写アクチベーター機能は、EVI-1の活性によって抑制することができる。EVI-1は、造血系細胞の白血病性形質転換に関与している可能性があるジンクフィンガータンパク質である。EVI-1のジンクフィンガードメインはSMAD3と相互作用し、それによってSMAD3の転写活性を抑制する。EVI-1は一部の細胞種において、TGF-βシグナルを抑制してTGF-βの成長阻害効果に対抗することで、成長を促進し分化を阻害すると考えられている。
Title: SMAD3 (Mothers against decapentaplegic homolog 3)
Section: 臨床的意義
Subsection: がんにおける役割

=前立腺がんにおけるSMAD3の活性は、腫瘍血管形成時の血管新生分子の発現や腫瘍成長時の細胞周期阻害因子の発現の調節と関係している。前立腺がんの原発巣や転移巣の成長は、腫瘍の血管新生による十分な血液供給に依存している。前立腺がん細胞株におけるSMAD3の発現レベルを解析した研究では、2つのアンドロゲン非依存性かつアンドロゲン受容体陰性の細胞株（PC-3MM2、DU145）において、SMAD3が高いレベルで発現していることが判明している。SMAD3と血管新生分子の調節との関係の解析からは、前立腺がんにおいてSMAD3が血管新生スイッチの抑制因子として重要な構成要素の1つである可能性が示唆されている。また、PTTG1もSMAD3を介したTGF-βシグナルに影響を与えている。PTTG1は、前立腺がん細胞を含むさまざまながん細胞と関係している。PTTG1の過剰発現はSMAD3の発現の低下を誘導し、SMAD3の阻害を介して前立腺がん細胞の増殖を促進することが研究から示されている。
Title: SMAD3 (Mothers against decapentaplegic homolog 3)
Section: 臨床的意義
Subsection: がんにおける役割

=マウスでは、SMAD3の遺伝子の変異が大腸がんを促進することが示されている。SMAD3の活性の変化は慢性炎症や体細胞変異と関連しており、慢性大腸炎や大腸がんの発症に寄与している。このマウスでの研究結果は、SMAD3がヒトの大腸がんに関与している可能性を示唆している。SMAD3の影響はヒトの大腸がん細胞株においてもSNPアレイを用いて解析されている。その結果、SMAD3の転写活性とSMAD2-SMAD4複合体の形成が低下していることが示され、TGF-βシグナル伝達経路におけるこれら3つのタンパク質の重要性と、大腸がんの発生におけるこの経路の影響が明らかにされた。
Title: SMAD3 (Mothers against decapentaplegic homolog 3)
Section: 臨床的意義
Subsection: がんにおける役割

=TGF-βによって誘導されるSMAD3の転写調節応答は腫瘍血管新生や上皮間葉転換に対して影響を及ぼし、そのため乳がんの骨転移とも関係している。TGF-β/SMADシグナル伝達経路に作用して主にSMAD2/3複合体に影響を与える多様な分子が同定されており、これらの分子は乳がんの発生と関係している。FOXM1はSMAD3に結合する分子であり、核内でSMAD3/SMAD4複合体の活性化を維持する。FOXM1に関する研究からは、FOXM1はE3ユビキチンリガーゼであるTIF1γのSMAD3への結合とSMAD4へのモノユビキチン化を防ぎ、SMAD3/SMAD4複合体を安定化することが示唆されている。FOXM1はSMAD3/SMAD4複合体活性に重要な因子であり、SMAD3の転写活性を促進するとともに、SMAD3/SMAD4複合体のターンオーバーにも重要な役割を果たす。FOXM1は浸潤性の高いヒトの乳がん組織で過剰発現していることが判明している。また、TGF-βによる乳がんの浸潤にはFOXM1/SMAD3の相互作用が必要であり、浸潤はSMAD3/SMAD4依存的な転写因子SLUGのアップレギュレーションの結果引き起こされるものであることが明らかにされている。MED15は、TGF-β/SMADシグナル伝達活性を促進するメディエーター分子である。この分子の欠損は、上皮間葉転換の誘導に必要な遺伝子に対するTGF-β/SMADシグナル伝達の活性を減弱する。MED15の作用はSMAD2/3複合体のリン酸化と関係している。MED15のノックダウンによってリン酸化されたSMAD3の量は減少し、転写調節因子としての活性は低下する。MED15は乳がん組織で高発現しており、TGF-βシグナルの亢進と相関している。MED15はTGF-βによる上皮間葉転換を促進することで、乳がん細胞株の転移能を高めていることが研究から示唆されている。
Title: SMAD3 (Mothers against decapentaplegic homolog 3)
Section: 臨床的意義
Subsection: がんにおける役割

=SMAD3の活性化は腎線維症の発症に関与しており、おそらく骨髄由来線維芽細胞の活性化の誘導によるものである。
Title: モノアミン酸化酵素A (Monoamine oxidase A)
Section: abstract

モノアミン酸化酵素A（モノアミンさんかこうそA、モノアミンオキシダーゼA、英: monoamine oxidase A、略称: MAO-A）は、ヒトではMAOA遺伝子にコードされる酵素（EC 1.4.3.4）である。MAO-Aは、ドーパミン、ノルアドレナリン、セロトニンなどのアミンの酸化的脱アミノ化を触媒する2つのミトコンドリア酵素のうちの1つである。MAOA遺伝子の変異はブルンナー症候群の原因となるほか、反社会的行動などさまざまな精神疾患とも関係している。また、MAOA遺伝子には選択的スプライシングによる複数のアイソフォームの存在が記載されている。
Title: モノアミン酸化酵素A (Monoamine oxidase A)
Section: 構造
Subsection: 遺伝子

MAOA遺伝子のプロモーターには、Sp1、GATA2、TBPの結合部位が存在する。この遺伝子は、X染色体上の反対側の鎖にコードされている関連遺伝子（MAOB）に隣接して位置している。ヒトのMAOAのプロモーター領域には30塩基の反復配列がいくつか異なるコピー数で存在しており、VNTR領域と呼ばれる。VNTR領域には2R（2回反復）、3R、3.5R、4R、5Rといった多型が存在し、全ての集団で3Rと4Rが最も一般的である。アメリカ人コホートでは、各多型の頻度はエスニックグループによって異なることが明らかにされている。一般的に、3.5Rと4Rが高活性型アレル（MAOA-H）、2Rと3Rが低活性型アレル（MAOA-L）とされ、稀な5Rは研究によって扱いが異なる場合がある。MAOA遺伝子のメチル化によるエピジェネティックな修飾は、女性において重要な役割を果たしている可能性が高い。女性と比較して、男性ではMAOAのメチル化は非常に低く、多様性も乏しく、遺伝的要因が強い。
Title: モノアミン酸化酵素A (Monoamine oxidase A)
Section: 構造
Subsection: タンパク質

MAO-AはホモログであるMAO-Bと比較して、70%のアミノ酸が同一である。そのため、どちらのタンパク質も類似した構造を持つ。MAO-AとMAO-Bはどちらも、フラビンアデニンジヌクレオチド（FAD）を結合するN末端ドメイン、基質のアミンを結合する中央ドメイン、ミトコンドリア外膜に挿入されるC末端のαヘリックスからなる構造である。MAO-Aの基質結合ポケットはMAO-Bのものよりもわずかに大きく、このことが定量的構造活性相関研究でみられる両者の触媒活性のわずかな差異の原因となっている可能性がある。どちらの酵素もサイズは約60 kDaであり、生細胞内では二量体として機能していると考えられている。
Title: モノアミン酸化酵素A (Monoamine oxidase A)
Section: 機能

MAO-Aは一級アリールアルキルアミンの酸素依存的酸化を触媒し、中でも最も重要なのはドーパミンやセロトニンなどの神経伝達物質に対する作用である。この反応は、これらの分子の分解の開始段階となる。反応産物は対応するアルデヒド、過酸化水素とアンモニアである。RCH2-Amine + O2 + H2O → R-Aldehyde + H2O2 + NH3この反応はFADを電子伝達補因子として利用し、三段階で行われると考えられている。まず、アミンは対応するイミンへと酸化され、FADはFADH2へと還元される。続いて、酸素分子がFADH2から2個の電子を受容し、過酸化水素の形成とFADの再生が行われる。最後に、イミンが水分子によって加水分解され、アンモニアとアルデヒドが形成される。MAO-Bと比較して、MAO-Aはセロトニンやノルアドレナリンに対する特異性が高いが、ドーパミンやチラミンに対してはどちらの酵素も同等の親和性を有する。MAO-Aは正常な脳機能の重要な調節因子である。脳内では、MAOA遺伝子の転写は脳幹、海馬、扁桃体、手綱核、側坐核で最も高く、視床、脊髄、下垂体、小脳で最も低い。MAOAの発現はSp1、GATA2、TBPなどの転写因子によってcAMP依存的調節を受けている。また、MAO-Aは心筋細胞でも発現しており、虚血や炎症といったストレスに応答して誘導される。
Title: モノアミン酸化酵素A (Monoamine oxidase A)
Section: 臨床的意義
Subsection: がん

MAO-Aはアミンを酸化する酵素であり、このタイプの酵素は発がんに影響を及ぼすことが知られている。MAO-A阻害薬であるクロルギリンは、in vitroでメラノーマ細胞のアポトーシスを阻害する。胆管がんではMAO-Aの発現が抑制されており、MAO-Aの発現が比較的高い患者では隣接器官への浸潤が起こりにくく、予後や生存も良好である。
Title: モノアミン酸化酵素A (Monoamine oxidase A)
Section: 臨床的意義
Subsection: 心血管疾患

MAO-Aの活性は、虚血再灌流障害時のアポトーシスや心臓損傷と関係している。
Title: モノアミン酸化酵素A (Monoamine oxidase A)
Section: 臨床的意義
Subsection: 行動障害・神経疾患

MAOAの低活性型アレルと自閉症にはある程度の関係がみられる。MAOA遺伝子の変異はモノアミン酸化酵素欠損症（ブルンナー症候群）の原因となる。MAO-Aが関係する他の疾患としては、アルツハイマー病、攻撃性、パニック障害、双極性障害、大うつ病性障害、注意欠陥・多動性障害などがある。思春期における自己制御に対する養育の影響は「可塑性アレル」（plasticity allele）と呼ばれるいくつかのアレルと相互作用するようであり、MAOAの2R、3Rアレルもその中に含まれている。男性では（女性ではこうした効果は見られない）、こうした可塑性アレルを多く持つほど、寄り添い型の養育を受けることで自己制御がより強い状態、寄り添い型の養育を受けないことで自己制御がより弱い状態となる。
Title: モノアミン酸化酵素A (Monoamine oxidase A)
Section: 臨床的意義
Subsection: 行動障害・神経疾患

=ポジトロン断層撮影（PET）を用いて測定された脳内のMAO-Aの活性は、大うつ病性障害の患者では平均して34%上昇している。MAOAの高活性アレルと抑うつとの遺伝的関係についての研究の結果はまちまちであるが、一部の研究では高活性アレルと女性の大うつ病、男性の抑うつによる自殺、男性の大うつ病や睡眠障害、両性の大うつ病との関係をそれぞれ示す結果が得られている。他の研究では、MAOAの高活性アレルと大うつ病性障害との有意な関係は示されていない。大うつ病性障害の患者のうち、最も高い活性を示す多型であるG/T多型（rs6323）を有する患者では、他の遺伝子型と比較してプラセボに対する応答が有意に低い。
Title: モノアミン酸化酵素A (Monoamine oxidase A)
Section: 臨床的意義
Subsection: 行動障害・神経疾患

=ヒトでは、VNTR領域の2Rアレルと重大な犯罪や暴力行為の可能性の増加との関係が見つかっている。MAOAの2Rアレルは、家族、友人や学校関連の問題との相互作用によって、暴力的非行のリスク因子となることが示されている。より一般的なアレルに関してもいくつかの反社会的行動との関係が見つかっている。高活性型アレルを持つ被虐待児は反社会的行動を起こす可能性が低く、低活性型アレル（研究対象者の大部分は3Rアレルである）は小児期の虐待体験によって成人後の攻撃的行動のリスクが上昇する。低活性型アレルの男性は虐待だけでなく懲罰的なしつけに対しても遺伝的な脆弱性を示し、こうした養育は反社会的行動の予測因子となる。また、高テストステロン、母親の妊娠時の喫煙、物質的生活水準の低さ、小児期の低IQ、学校の中退といったリスク因子によって、低活性型アレルの男性では高活性型アレルと比較して反社会的行動の増加率が大きくなる。MAOA遺伝子は、反社会的行動の遺伝的基盤となる候補遺伝子として最初に報告された遺伝子であり、多世代にわたって顕著に暴力的なオランダ人家系の分子遺伝学的解析を通じて同定された。フィンランドの囚人を対象とした研究では、ドーパミンのターンオーバーの低下に寄与するMAOA-L遺伝子型（低活性型アレル）は、極度に暴力的な行動と関係していることが明らかにされている。この研究における極度に暴力的な行動とは、少なくとも10件の殺人・殺人未遂または暴行として定義されている。また2014年に行われた大規模なメタアナリシスでは、いくつかの方法論的限界はあるものの、MAOAのVNTR領域が反社会的行動に影響を及ぼすことが報告されている。一方で大規模なゲノムワイド関連解析（GWAS）では、暴力的行動に対するMAOA遺伝子の大きなまたは有意な影響は示されていない。また、反社会性パーソナリティ障害に関して行われた別のGWASにおいても、MAOAの有意な影響は報告されていない。他の研究では、候補遺伝子解析では影響が示されたものの、GWASによるエビデンスは得られなかった。また、ヒトとラットのGWAS、メンデルランダム化解析、パスウェイ解析でも同様に攻撃的行動に対するMAOAの影響の頑健なエビデンスは得られなかった。こうした再現性の欠如は候補遺伝子探索における既知の問題であり、多くの偽陽性が生じうることが知られている。
Title: モノアミン酸化酵素A (Monoamine oxidase A)
Section: 臨床的意義
Subsection: 行動障害・神経疾患

=MAOA遺伝子プロモーターのVNTR領域の低活性型多型は、通俗的文献において「戦士の遺伝子」（warrior gene）と呼ばれることもある。社会的孤立や排斥に直面した際、低活性型アレルの人物は高活性型アレルよりも高い攻撃性を示す。また、低活性型アレルはきわめて挑発的な状況下での攻撃的行動の予測因子となる可能性がある。低活性型多型の人物は、認識した損失が大きい場合に報復行動を起こす可能性が高く、より高い強度の行動を起こす。一方で、攻撃性に対するMAOA遺伝子の影響は極めて誇張されているという批判もなされている。事実、小児期の問題があった場合であってもその影響は非常に小さいものであり、低活性型アレルを持つ人物の大多数は暴力行為を働いていない。
Title: モノアミン酸化酵素A (Monoamine oxidase A)
Section: 臨床的意義
Subsection: 行動障害・神経疾患

=2009年アメリカ合衆国での刑事裁判において、「戦士の遺伝子」と児童虐待経験とに基づいた弁論が行われ、その結果被告人は第一級殺人と死刑宣告を免れることとなった（ただし殺人罪で32年の拘禁刑が宣告された）。他の判例では、被告人がMAOAが低活性型であることを示す遺伝子検査に基づき、第一級殺人ではなく第二級殺人として有罪判決を受けることとなった。ドイツの裁判所では、被告人が低活性型アレルである場合、精神科への非自発的入院が宣告される可能性が高い。
Title: モノアミン酸化酵素A (Monoamine oxidase A)
Section: 臨床的意義
Subsection: 行動障害・神経疾患

=MAOA遺伝子のメチル化と、女性のニコチンやアルコールに対する依存症とを関連づける研究が存在する。また、女性では上述のVNTR領域よりもさらに上流に位置するP2と呼ばれる新たなVNTR領域がエピジェネティックなメチル化に影響を及ぼし、児童虐待の経験との相互作用によって反社会性パーソナリティ障害に影響することが報告されている。34人の非喫煙男性を対象とした研究では、MAOA遺伝子のメチル化によって脳内での遺伝子発現に変化が生じる可能性が示されている。
Title: モノアミン酸化酵素A (Monoamine oxidase A)
Section: 動物研究

マウスではMaoa遺伝子の機能不全は攻撃行動の増加と相関しており、ヒトでも攻撃性の増加との相関がみられる。マウスでは、機能不全型Maoa遺伝子はTg8と呼ばれる挿入変異によって作製される。Tg8トランスジェニックマウス系統は機能的なMAO-A酵素活性を欠いており、侵入マウスに対する攻撃行動の増加を示す。このマウスでは、縄張り性攻撃行動（territorial aggression）、捕食性攻撃行動（predatory aggression）、隔離飼育誘発性攻撃行動（isolation-induced aggression）といった一部の種類の攻撃行動が増加する。MAO-A欠損マウスで隔離飼育誘発性攻撃行動が増大することは、MAO-Aの欠乏が社会的相互作用の破壊に寄与している可能性を示唆している。ヒトとマウスの双方において、MAOA遺伝子の8番目のエクソンのナンセンス変異によるMAO-A活性の完全欠損が、衝動的攻撃性の原因となることが示されている。
Title: モノアミン酸化酵素A (Monoamine oxidase A)
Section: 相互作用
Subsection: 転写因子

MAOA遺伝子のプロモーター領域にはSp1、GATA2、TBPなどいくつかの転写因子が結合し、MAOA遺伝子の発現がアップレギュレーションされる。
Title: モノアミン酸化酵素A (Monoamine oxidase A)
Section: 相互作用
Subsection: 誘導因子

バルプロ酸などの化合物によって、MAO-Aの発現はアップレギュレーションされる。
Title: モノアミン酸化酵素A (Monoamine oxidase A)
Section: 相互作用
Subsection: 阻害剤

MAO-Aの酵素活性を阻害する物質には次のようなものがある。
Title: 前立腺特異抗原 (Prostate-specific antigen)
Section: abstract

前立腺特異抗原(ぜんりつせんとくいこうげん prostate specific antigen : PSA、PA)は、前立腺から分泌され精液中に含まれている酵素（生体物質）で抗原性を持つ物質。前立腺癌の腫瘍マーカーとして使用されるが、前立腺炎や前立腺肥大などでも上昇する。
Title: 前立腺特異抗原 (Prostate-specific antigen)
Section: 概要

分子量33-34kの単鎖状糖蛋白で、セリンプロテアーゼに分類されるタンパク質分解酵素の一種。どういう機能を担っているのかは未解明であるが、精漿の粘度を調整して精子の運動を助けているのではないかと考えられている。前立腺癌のとき血清中の含有量が上昇するため、腫瘍マーカーとして用いられるが、炎症(前立腺炎)や、前立腺肥大症などでも上昇することがある。多くの検査用キットでは4ng/ml以下が正常とされているが、最近は2.5ng/ml以下とするほうが良いとの意見もある。かつては前立腺腫瘍マーカーとしては前立腺酸性ホスファターゼ（prostatic acid phosphatase：PAP）が用いられてきたが、癌（特に早期癌）が存在するにもかかわらず正常値となる（偽陰性）例が多い、という欠点があった。1970年代にはこれに代わる前立腺腫瘍マーカーの研究が進められ、その成果として1979年に初めてPSAが単離された。PSAは早期前立腺癌においても陽性率が高く、また、数値の変動が病勢と一致するなど腫瘍マーカーとして理想的な特性を備えていたため、臨床的に広く使用されることとなった。グレイゾーン（PSA値4-10ng/ml）の範囲で30%前後の確率（前立腺研究財団編：前立腺がん検診テキスト）で前立腺癌が発見される。しかし、言い換えればグレイゾーンでも70%前後は前立腺癌ではないことになる。「PSA高値＝前立腺癌」という盲信が、一般の人間に限らず医師の間にも常識になっているので注意が必要である。デュタステリド内服中だと、1/2程度の濃度に抑制されるので偽陰性が増加するため、デュタステリドを6か月以上内服している場合は、PSA値を2倍に乗算して評価する必要がある。PAPよりも精度が上がったPSAといえども、前立腺肥大症・膀胱頚部硬化症・前立腺炎などの前立腺癌以外の病態の場合にも高値になるので、その判断には慎重を要する。前立腺肥大症では、前立腺体積31mL以上，PSA 1.6ng/mL以上の前立腺肥大症では，それ未満に比べ急性尿閉の発生率が有意に高いと報告されている。PSAスクリーニングによる前立腺癌死亡のリスク減少が報告されている。スクリーニング群では、非スクリーニング群と比べて前立腺癌死亡率が21%低かった。両群での全死因死亡には差はなかった。PSAには、ACTという蛋白と結合しているものと、どの蛋白とも結合していないfree PSAが存在する。前立腺肥大症ではfreePSAの比率（F/T比）が高く、F/T比が20%以上であると前立腺癌の可能性は低い。PSAは肥大前立腺組織からも分泌されるため、前立腺癌でなくとも、前立腺肥大症ではPSA値は高くなる。PSA値を前立腺の体積で割ったPSA density（PSA密度）が0.15以上である場合、前立腺癌の可能性が高くなる。PSA値の経時変化を追い、PSA値の上昇の速度(PSA velocity)を測ることにより、癌のリスクを評価する。1年間に0.8以上上昇する場合には精査を進める。
Title: フィブロネクチン (Fibronectin)
Section: abstract

フィブロネクチン（Fibronectin、略称: FN、Fn、fn、FN1）は、巨大な糖タンパク質で、細胞接着分子である。ヒト由来や哺乳動物由来のフィブロネクチンがよく研究されている。以下は、主にヒト由来フィブロネクチンの知見である。単量体は2,146-2,325アミノ酸残基からなり、分子量は210-250kDaである。細胞接着分子として、in vitroで、細胞の接着、成長、移動、分化を促進することから、in vivoで、細胞の細胞外マトリックスへの接着、結合組織の形成・保持、創傷治癒、胚発生での組織や器官の形態・区画の形成・維持など、脊椎動物の正常な生命機能を支える多くの機能があると考えられている。フィブロネクチンの発現異常、分解、器質化は、ガンや線維化（線維症）をはじめとする多くの疾患の病理に関連している。フィブロネクチンは、細胞膜上の受容体タンパク質であるインテグリンと結合する。また、コラーゲン、フィブリン、ヘパラン硫酸プロテオグリカン（たとえばシンデカン）などと結合し、細胞外マトリックスを形成する。
Title: フィブロネクチン (Fibronectin)
Section: 分類

フィブロネクチンは、血漿フィブロネクチン、細胞性フィブロネクチン、胎児性フィブロネクチン、単鎖フィブロネクチンの4種類がある。血漿フィブロネクチン（plasma fibronectin、pFN）は、肝臓の肝細胞によって合成され、可溶性の二量体糖タンパク質として血漿・血清に存在する。血漿中の主要なタンパク質成分（0.3㎎/ml）の1つである。細胞性フィブロネクチン（cellular fibronectin、cFN）は、線維芽細胞をはじめとする種々の細胞で合成され、可溶性の二量体として細胞外に分泌された後、培養細胞表面や動物組織（結合組織など）に細胞外マトリックスとして不溶性の多量体糖タンパク質として沈着する。胎児性フィブロネクチン（fetal fibronectin、fFN）は、胎児細胞が合成し、可溶性の二量体として羊水中に存在する。単鎖フィブロネクチン（single-chain fibronectin）は、C末端近くの2個のシステイン部分を欠くのでS–S 結合（ジスルフィド結合）ができず、単鎖になるフィブロネクチンである。「V領域」や「モジュール」とはなにかを後で解説するが、14番目と15番目の間のV領域（可変領域）、III型モジュールの15番目、I型モジュールの10番目、これら3つのモジュールを選択的スプライシングで同時に欠く単鎖フィブロネクチン分子として、1996年、ウマ軟骨組織に見つかった。2001年、C末端側の半分がなく、単量体分子量が上記の半分で多量体にならない独特な単鎖フィブロネクチンがゼブラフィッシュ（zebrafish）に見つかり、マウスやヒトにも見つかった。なお、ゼブラフィッシュは、血漿フィブロネクチンも別にある。単鎖フィブロネクチンは、研究報告が少ないので、本記事では、例外的に扱い、以下の記述では対象外とした。フィブロネクチンの遺伝子は1つだが、フィブロネクチンmRNA前駆体は選択的スプライシングを受け数十種類ある。したがって、翻訳されたフィブロネクチン・タンパク質アイソフォーム（一部だけが異なるタンパク質）は数十種類になる。このことで、一次構造の異なる上記4種類のフィブロネクチン分子が造られる。選択的スプライシングによる数十種類のアイソフォーム、さらに、付加する糖鎖の多様性を考慮すれば、微妙に異なる多くのフィブロネクチン分子が存在し、生体内での機能が微妙に調節されていると思われる。
Title: フィブロネクチン (Fibronectin)
Section: 発見

フィブロネクチンは「血液凝固」の研究分野、「細胞がん化」の研究分野の2つの研究分野で別々に発見され、さらに、「細胞接着分子」の研究分野でも探索されていた。タンパク質が同定され、求めていた分子が同一であることがわかり、研究分野が統合された。
Title: フィブロネクチン (Fibronectin)
Section: 発見
Subsection: 血液凝固関連タンパク質として

血液凝固の生化学的研究は、19世紀に開始され20世紀には様々な凝固・線溶系因子が発見された。1948年、米国のモリソン（P.R. Morrison）は、凝固・線溶系・タンパク質の1つを発見し、低温（4 ℃）で沈殿し、高温（37 ℃）で溶けることから、寒冷不溶性グロブリン（cold insoluble globulin：CIg、シーアイジーと読む）と命名した。寒冷不溶性グロブリンは、22年後の1970年に精製され、タンパク質としての性状が報告された。抗体も作成され、血漿中濃度は0.3 mg/mLだが、血清中濃度が0.2 mg/mLなので、凝固に伴って減少する、つまり、血液凝固因子だろうと推察された。数年後の1978年、寒冷不溶性グロブリンは、フィブロネクチンという名称に統合された。