shintaro-ozaki/entity-explanation huggingface dataset:
Title: NEDD8 (NEDD8)
Section: abstract

NEDD8（neural precursor cell expressed, developmentally down-regulated 8）は、ヒトではNEDD8遺伝子にコードされるタンパク質である。出芽酵母Saccharomyces cerevisiaeでは、このタンパク質はRub1として知られる。このユビキチン様タンパク質は、限られた種類の細胞内タンパク質に共有結合的に付加される。この過程はNEDD化と呼ばれ、ユビキチン化と類似した過程である。ヒトのNEDD8のアミノ酸配列は、ユビキチンと60%同一である。NEDD8の既知の主要な基質はCullinタンパク質である。Cullinをサブユニットとして含むE3ユビキチンリガーゼ複合体は、CullinがNEDD化されているときにのみ活性化状態となる。このNEDD化はE2酵素をE3リガーゼ複合体へリクルートするために重要であり、ユビキチンの結合を促進する。NEDD8修飾は細胞周期の進行や細胞骨格の調節に関与していることが示唆されている。
Title: NEDD8 (NEDD8)
Section: 活性化と結合

ユビキチンやSUMOと同様に、NEDD8はC末端テールのプロセシング後に細胞内タンパク質に共有結合的に結合する。NEDD8のE1酵素は、APPBP1（NAE1）とUBA3からなるヘテロ二量体である。APPBP1とUBA3はそれぞれユビキチンのE1酵素のN末端領域、C末端領域との相同性を有する。UBA3サブユニットには触媒中心が存在し、ATP依存的反応によってNEDD8を活性化して高エネルギーチオエステル中間体を形成する。その後、活性化されたNEDD8はE2酵素であるUbcH12（UBE2M）へ転移され、そして適切なE3リガーゼの存在下で特異的基質に対して共有結合的に結合する。
Title: NEDD8 (NEDD8)
Section: 基質

活性化されたNEDD8の付加が行われる基質として最もよく特性解析がなされているのは、Cullinタンパク質（ヒトでは、CUL1、2、3、4A、5、7、PARC）である。CullinはCullin-RINGユビキチンリガーゼ（CRL）の分子的足場として機能するタンパク質であり、Cullinの保存されたリジン残基に対してNEDD8が共有結合的に付加される。CullinのNEDD化によってCRLにはコンフォメーション変化が生じ、標的タンパク質へのユビキチン転移が最適化されてユビキチン化活性が高まる。
Title: NEDD8 (NEDD8)
Section: 除去

NEDD8を結合タンパク質から除去するプロテアーゼはいくつか知られている。UCHL1、UCHL3、USP21はNEDD8とユビキチンに対する二重特異性を有する。NEDD8特異的な除去は、SCFユビキチンリガーゼのCUL1サブユニットからNEDD8を除去するCOP9シグナロソームや、SENP8（NEDP1、DEN1）によって行われる。
Title: NEDD8 (NEDD8)
Section: DNA修復における役割

DNA損傷部位へのNEDD8の蓄積は、高度に動的な過程である。NEDD化は、ヌクレオチド除去修復（NER）経路のGGR（global genome repair）サブパスウェイにおいて短期間必要とされる。この過程では、紫外線照射によってDNA損傷が引き起こされた後、DDB2を含む複合体中のCUL4AがNEDD8によって活性化され、損傷除去へと進行する。NEDD化はDNA二本鎖切断の修復とも関係している。非相同末端結合（NHEJ）は二本鎖切断の修復に高頻度で利用される修復経路である。この経路の第一段階はKu70/Ku80ヘテロ二量体に依存しており、DNA末端を取り囲む非常に安定なリング構造が形成される。NHEJ過程が完了した場合にはKuヘテロ二量体の除去が必要であり、さもなくば転写や複製の妨げとなる。Kuヘテロ二量体はDNA損傷とNEDD化依存的にユビキチン化され、NHEJ過程の完了後にKuやその他のNHEJ関連因子の修復部位からの遊離が促進される。
Title: NEDD8 (NEDD8)
Section: がん化学療法

DNA修復遺伝子のプロモーター領域の高メチル化によるサイレンシングは、がんへの進行の最初期段階の1つとなっている可能性がある。DNA修復遺伝子の転写レベルでのサイレンシングは、生殖細胞系列変異と同様に作用すると考えられている。これらいずれかの機構によるDNA修復能力の喪失はゲノム不安定性をもたらし、その細胞やその子孫細胞ががんへ進行する素因となる。最も一般的な17種類のがんにおいて、DNA修復遺伝子のエピジェネティックなサイレンシングは高頻度で生じている。上述したように、活性化されたNEDD8はNERとNEHJという2つのDNA修復経路に必要とされる。NEDD8の活性化が阻害された細胞ではNERやNHEJの欠如が引き起こされ、DNAの修復不足による損傷蓄積によって致死となる可能性がある。代替的DNA修復経路で機能する遺伝子のエピジェネティックなサイレンシングによってDNA修復不足ががん細胞で生じていた場合には、NEDD8の阻害の影響は正常細胞よりもがん細胞で大きなものとなる（合成致死性を参照）。 NEDD8の活性化を阻害する薬剤であるペボネジスタット（MLN4924）は、2015–2016年に行われた4つの第I相臨床試験で有意な治療効果が示されている。これらの臨床試験は、急性骨髄性白血病や骨髄異形成症候群、再発/難治性多発性骨髄腫またはリンパ腫、転移性メラノーマ、進行性固形腫瘍が対象となっている。
Title: NEDD8 (NEDD8)
Section: 前臨床研究
Subsection: PPARγ

PPARγはアディポジェネシスや脂肪細胞内の脂質蓄積に重要な役割を果たしている。活性化されたNEDD8はPPARγを安定化し、アディポジェネシスの増大をもたらす。マウスでの実験では、NEDD8活性化阻害薬であるペボネジスタットは高脂肪食誘発性の肥満や耐糖能異常を防止した。
Title: NEDD8 (NEDD8)
Section: 前臨床研究
Subsection: NF-κB

NF-κBの転写活性は、核移行を阻害するタンパク質IκB（IκBαやIκBβ）との物理的相互作用によって主に調節されている。IκBαの分解はユビキチン化によって媒介されており、このユビキチン化を担うE3リガーゼはNEDD化によって制御されている。ペボネジスタットはNEDD8の活性化を阻害し、そしてIκBのユビキチン化を阻害する。その結果、NF-κBの核移行が阻害される。ペボネジスタットは、NF-κBとその標的であるmiR-155に対する影響を介して、白血病細胞を移植されたマウスの生存を伸長する。
Title: NEDD8 (NEDD8)
Section: 前臨床研究
Subsection: 大腸がん

ペボネジスタットによるNEDD8活性化阻害は、大腸がん細胞株の16/122（13%）で成長の停止やアポトーシスを誘導することが示されている。そして患者腫瘍組織移植モデルでのさらなる解析により、ペボネジスタットは低分化型高グレード粘液癌に対して有効であることが明らかにされている。
Title: NEDD8 (NEDD8)
Section: 相互作用

NEDD8は次に挙げる因子と相互作用することが示されている。
Title: CXCL1 (CXCL1)
Section: abstract

CXCL1（C-X-C motif chemokine ligand 1）は、CXCケモカインファミリーに属する低分子量タンパク質である。いくつかの免疫系細胞（特に好中球）やその他の非造血系細胞を損傷部位や感染部位へ誘引する化学誘引物質として作用し、免疫応答や炎症応答の調節に重要な役割を果たす。以前はGRO1 oncogene、GROα、NAP-3（neutrophil-activating protein 3）、MGSA-α（melanoma growth stimulating activity, alpha）といった名称で呼ばれていた。CXCL1は、BALB/c-3T3マウス胎児線維芽細胞に対するPDGF刺激によって誘導される遺伝子のcDNAライブラリから初めてクローニングされ、ニトロセルロースコロニーハイブリダイゼーションアッセイ時の位置から"KC"と命名された。この記号は"keratinocytes-derived chemokine"の頭文字をとったものと誤解されていることがある。ラットのCXCL1は、NRK-52E細胞へのIL-1β、LPS刺激によって産生される、好中球を誘引するサイトカイン（cytokine-induced neutrophil chemoattractant, CINC）の特性解析よって報告された。ヒトでは、このタンパク質はCXCL1遺伝子にコードされており、この遺伝子は他のCXCケモカインの遺伝子と共に4番染色体に位置している。
Title: CXCL1 (CXCL1)
Section: 構造と発現

CXCL1は単量体と二量体の双方として存在し、どちらの形態でもケモカイン受容体CXCR2に結合することができる。しかしながら、CXCL1は高濃度（μM濃度）でのみ二量体化するのに対し、正常な条件下でのCXCL1の濃度はnMもしくはpMレベルである。このことは野生型CXCL1は単量体として存在している可能性が高く、二量体型のCXCL1は感染時または損傷時にのみ存在することを意味している。CXCL1の単量体は3本の逆平行βストランドとC末端のαヘリックスから構成され、このαヘリックスと最初のβストランドが二量体型構造の形成に関与している。正常な条件下ではCXCL1は恒常的には発現しておらず、マクロファージ、好中球などの免疫細胞や上皮細胞、そしてTh17細胞によって産生される。その発現はIL-1やTNF-α、そしてTh17細胞自身によって産生されるIL-17によっても間接的に誘導される。発現は主に炎症に関与するNF-κBまたはC/EBPβシグナル伝達経路の活性化によって主に開始され、その他の炎症性サイトカインの産生が引き起こされる。
Title: CXCL1 (CXCL1)
Section: 機能

CXCL1はIL-8（CXCL8）と同様の役割を果たしている可能性がある。受容体であるCXCR2への結合後、CXCL1はPI3Kγ/Akt、ERK1/ERK2などのMAPキナーゼ、PLCβシグナル伝達経路を活性化する。CXCL1は炎症応答時に高レベルで発現し、炎症過程に寄与する。CXCL1は創傷治癒や腫瘍形成過程にも関与している。
Title: CXCL1 (CXCL1)
Section: がんにおける役割

CXCL1は血管新生と動脈形成に関係しており、腫瘍のプログレッションの過程で作用していることも示されている。乳がん、胃がん、大腸がん、肺がんなどさまざまな腫瘍の発生におけるCXCL1の役割がいくつかの研究で記載されている。また、CXCL1はヒトメラノーマ細胞から分泌されて分裂促進因子としての作用を持ち、メラノーマの病因への関与が示唆されている。
Title: CXCL1 (CXCL1)
Section: 神経系と感作における役割

CXCL1はオリゴデンドロサイト前駆細胞の遊走を阻害することで、脊髄の発生に関与している。CXCL1の受容体であるCXCR2は脳と脊髄において神経細胞とオリゴデンドロサイトで発現しており、またアルツハイマー病、多発性硬化症、脳損傷などの中枢神経系の病理過程においてはミクログリアでも発現している。マウスにおける初期の研究では、CXCL1は多発性硬化症の重症度を低下させることが示されており、神経保護機能を持つ可能性がある。一方、末梢においてはCXCL1はプロスタグランジンの放出に寄与して痛覚に対する感受性を高め、組織への好中球のリクルートを介して侵害受容感作を駆動する。ERK1/ERK2キナーゼのリン酸化とNMDA受容体の活性化は、c-FosやCOX-2など慢性疼痛を誘発する遺伝子の転写をもたらす。
Title: Nkx2.5 (Homeobox protein Nkx-2.5)
Section: abstract

Nkx2.5またはNkx2-5（NK-2 transcription factor related, locus 5）はホメオボックス配列を持ち、NK-2ファミリーに属する転写因子の1つで、心臓の発生に大きく関わっている。Csx（cardiac-specific homeobox）とも呼ばれる。発生初期の心筋前駆細胞に発現するとともに、出生後から成体に至るまで心筋細胞に発現が認められる。NK-2ファミリーの転写因子はショウジョウバエの背側管（dorsal vessel）の発生に関わるtinmanと相同性がある。
Title: Nkx2.5 (Homeobox protein Nkx-2.5)
Section: 配列と構造

Nkx2.5は主としてTN(tinman)ドメイン、ホメオドメイン（ホメオボックス）、NK2(NK-2-SD)ドメインの3つのドメインから構成される。TNドメインは10アミノ酸残基の長さで、他のタンパク質との相互作用に利用されるとされる。ホメオドメインは60アミノ酸残基の長さがありヘリックス・ターン・ヘリックス構造を有するDNAへの結合部位である。NK2ドメインはtinmanにはないドメインで、これも他のタンパク質との相互作用に役立つと考えられている。
Title: Nkx2.5 (Homeobox protein Nkx-2.5)
Section: 誘導

Nkx2.5は心原基（cardiac crescent）の形成期にBMP（下流の転写因子はSmad）やGATA、FGFなどによって誘導されることが知られる。実際の心臓の発生では側板中胚葉の細胞が隣接する内胚葉からBMP2、FGFなどの傍分泌を受けて、Nkx2.5やGata4を発現する心筋前駆細胞へと分化する。一方で、Nkx2.5はSmadに働きかけてフィードバック的にBMPシグナルを抑制することで心筋細胞の数を制限している。Nkx2.5はGata4と同様、心房や心室に均一に発現する。Nkx2.5は他の転写因子とヘテロ二量体を形成することが出来る。例えば心房性ナトリウム利尿ペプチドをコードするANF遺伝子はNkx2.5とGata4の二量体によって活性化され、Nkx2.5とTbx2の二量体によって抑制される。
Title: トリプトファン-2,3-ジオキシゲナーゼ (Tryptophan 2,3-dioxygenase)
Section: abstract

トリプトファン-2,3-ジオキシゲナーゼ（tryptophan 2,3-dioxygenase）は、トリプトファン代謝酵素の一つで、次の化学反応を触媒する酸化還元酵素である。L-トリプトファン + O2                     ⇌              {\displaystyle \rightleftharpoons }   N-ホルミル-L-キヌレニン反応式の通り、この酵素の基質はL-トリプトファンとO2、生成物はN-ホルミル-L-キヌレニンである。補因子としてヘムを用いる。組織名はL-tryptophan:oxygen 2,3-oxidoreductase (decyclizing)で、別名にtryptophan pyrrolase (ambiguous)、tryptophanase、tryptophan oxygenase、tryptamine 2,3-dioxygenase、tryptophan peroxidase、indoleamine 2,3-dioxygenase (ambiguous)、indolamine 2,3-dioxygenase (ambiguous)、L-tryptophan pyrrolase、TDO、L-tryptophan 2,3-dioxygenaseがある。
Title: RPE65 (RPE65)
Section: abstract

RPE65（retinal pigment epithelium-specific 65 kDa protein）またはレチノイドイソメロヒドロラーゼ（英: retinoid isomerohydrolase）は、脊椎動物の視覚サイクルの酵素であり、ヒトではRPE65遺伝子によってコードされる。RPE65は、網膜色素上皮（RPE、光受容細胞に栄養を供給する上皮細胞層）で発現しており、光シグナル伝達の過程でall-trans-レチニルエステルから11-cis-レチノールへの変換を担う。その後、11-cis-レチノールは光受容細胞での視色素の再生に利用される。RPE65は、カロテノイドオキシゲナーゼファミリーに属する。
Title: RPE65 (RPE65)
Section: 機能

RPE65は脊椎動物の視覚サイクルに重要な酵素であり、網膜色素上皮に存在する。また、桿体細胞と錐体細胞にも存在する。11-cis-レチナールからall-trans-レチナールへの光異性化は光シグナル伝達経路を開始し、脳はこの経路を介して光を検知する。All-trans-レチノールは光活性を持たないため、オプシンと再び結合して活性型の視色素を形成するまでに、11-cis-レチナールへ再変換される必要がある。RPE65はall-trans-レチニルエステルを11-cis-レチノールへ変換することで、光異性化を逆転させる。RPE65の最も一般的なエステル基質は、パルミチン酸レチノールである。視覚サイクルを完結するためには、All-trans-レチノールからレチニルエステル（RPE65の基質）への酸化とエステル化、そして11-cis-レチノールから11-cis-レチナール（光活性のある視色素の構成要素）への酸化を行う、他の酵素も必要である。 RPE65は、酵素の基質やエステルの加水分解に関与しているかどうかに関する過去の議論のため、レチノールイソメラーゼやレチノイドイソメラーゼと呼ばれることもある。
Title: RPE65 (RPE65)
Section: 構造

RPE65は2つの対称的な、酵素反応的には独立したサブユニットからなる二量体である。各サブユニットの活性部位は7枚の羽根を持つβプロペラ構造を持ち、4つのヒスチジンが補因子として鉄(II)イオンを結合している。この構造モチーフは、研究が行われているカロテノイドオキシゲナーゼファミリーの酵素の間で共通している。RPE65は網膜上皮細胞で滑面小胞体の膜に強固に結合している。
Title: RPE65 (RPE65)
Section: 構造
Subsection: 活性部位

RPE65の活性部位には、4つのヒスチジン（His180、His241、His313、His527）に結合したFe(II)の補因子が存在する。4つのヒスチジンはそれぞれβプロペラ構造の異なる羽根に位置している。4つのヒスチジンのうち3つの近傍にはグルタミン酸残基（Glu148、Glu417、Glu469）が配位しており、補因子の鉄に対するヒスチジンの八面体型配置での結合を補助していると考えられている。活性部位を囲むPhe103、Thr147、Glu148はカルボカチオン中間体の安定化を助け、13-cis-レチノールと比較して11-cis-レチノールに対する立体選択性を高めている。反応物や生成物は、疎水性のトンネルを通って活性部位に出入りしていると考えられる。このトンネルは、基質となる脂質を直接吸収するために脂質膜に向かって開いていると考えられる。もう1つのより小さなトンネルも活性部位に達しているが、レチノイドの反応物や生成物を輸送するには狭すぎるため、水分子の経路となっていると考えられる。
Title: RPE65 (RPE65)
Section: 構造
Subsection: 膜との相互作用

RPE65は、滑面小胞体の膜に強固に結合している。滑面小胞体は脂質であるレチノイドのプロセシングに関与するため、網膜色素上皮の細胞には非常に豊富に存在する。構造研究からは、RPE65はその疎水性表面と脂質膜内部との相互作用によって、滑面小胞体の膜に部分的に埋め込まれていることが示されている。このことは、RPE65の可溶化に界面活性剤が必要であることからも支持される。RPE65の疎水性表面の大部分（109–126番残基）は両親媒性のαヘリックスを形成しており、タンパク質の膜に対する親和性に寄与していると考えられる。また、内在性のRPE65ではCys112はパルミトイル化されており、RPE65の疎水性表面が膜に埋め込まれていることのさらなる裏付けとなっている。RPE65の疎水性表面には、酵素の活性部位へつながる大きなトンネルの入り口が存在する。このチャネルが疎水性表面に存在することと、RPE65は脂質二重層から基質を直接吸収する能力が実証されていることも、RPE65は膜に部分的に埋め込まれていることを支持している。
Title: RPE65 (RPE65)
Section: 構造
Subsection: 保存性

RPE65は、ゼブラフィッシュ、ニワトリ、マウス、カエル、ヒトなど幅広い脊椎動物から単離されている。その構造は種間で高度に保存されており、特にβプロペラと推定膜結合領域で保存性が高い。ヒトとウシのRPE65のアミノ酸配列の差異は1％未満である。βプロペラ構造のヒスチジン残基とそこに結合するFe(II)補酵素は、研究が行われているRPE65のオルソログやカロテノイドオキシゲナーゼファミリーの他のメンバーで100%保存されている。
Title: RPE65 (RPE65)
Section: 構造
Subsection: 可溶型RPE65（sRPE65）

以前、RPE65には膜結合型のmRPE65と可溶型のsRPE65という2つの互換可能な形態が存在することが提唱されていた。この仮説では、Cys231、Cys329、Cys330のパルミトイル化によるsRPE65からmRPE65への可逆的な変換が、視覚サイクルの調節やmRPE65に対する膜親和性の付与に関与していることが示唆されていた。しかしRPE65の結晶構造解析により、これらの残基はパルミトイル化されておらず、分子表面にも露出していないことが示された。また新たな研究では、可溶性RPE65の豊富な存在も確認できなかった。そのため、現在ではこの仮説はほぼ放棄されている。
Title: RPE65 (RPE65)
Section: 機構

RPE65によるall-trans-レチニルエステルから11-cis-レチノールへの変換は、SN1反応によるO-アルキル結合の開裂によって触媒される。RPE65によるO-アルキルエステルの開裂、幾何異性化、そして水の付加という組み合わせは、現在の生物学では唯一のものであると考えられている。しかしながら、同様に安定化されたカルボカチオン中間体によるO-アルキルエステルの開裂は有機化学者によって利用されている。
Title: RPE65 (RPE65)
Section: 機構
Subsection: O-アルキル開裂

Fe(II)補因子の助けを借りたエステル結合のO-アルキル開裂は、共役ポリエン鎖によって安定化されたカルボカチオン中間体を生成する。カルボカチオンの非局在化によりポリエン鎖の結合次数は低下し、トランスからシスへの異性化の活性化エネルギーが低下する。Phe103とThr178は異性化したカルボカチオンをさらに安定化し、酵素の立体選択性を担っていると考えられている。異性化後、C15に対する水分子の求核攻撃によってポリエン鎖の共役が回復し、エステル結合の開裂が完了する。
Title: RPE65 (RPE65)
Section: 機構
Subsection: 代替的なSN2機構の可能性

他の生化学的なエステル加水分解反応のほぼすべては、アシル炭素でのSN2反応によって行われる。しかし同位体標識研究により、RPE65の最終的な11-cis-レチノール産物の酸素は反応するエステルではなく溶媒に由来するものであることが示されており、O-アルキル開裂機構が支持される。さらにSN2エステル加水分解反応機構では、反応の異性化部分を完了させるために、何らかの求核剤（おそらくシスチン残基）による電子豊富なC11に対する不利なSN2攻撃が必要となる。アルケンに対する求核攻撃はエネルギー的に不利であるだけでなく、活性部位には求核剤として働くシスチン残基は存在しない。
Title: RPE65 (RPE65)
Section: 臨床的意義

RPE65遺伝子の変異は、レーバー先天性黒内障2型（LCA2）や網膜色素変性症（RP）と関係している。デンマークのLCA患者で最も一般的に検出される変異は、RPE65の変異である。LCA2とRPの患者におけるRPE65の変異の大部分はβプロペラ部分に生じており、タンパク質の適切なフォールディングと補因子の鉄の結合を阻害すると考えられている。プロペラ部分の変異部位として特に一般的なのは、Tyr368とHis182である。また、Arg91の置換も一般的であり、RPE65の膜との相互作用や基質の取り込みに影響を与えることが示されている。RPE65の機能の完全な喪失はLCAやRPなどの疾患と関係しているが、RPE65の部分的な阻害は加齢黄斑変性（AMD）の治療法として提唱されている。All-trans-レチニルアミン（Ret-NH2）とエミクススタットは、いずれもRPE65を競合的に阻害することが示されている。エミクススタットは現在、AMDの治療薬としてFDAの第3相臨床試験が行われている。また、Jean BennettとKatherine A. HighによるRPE65の変異に関する研究によって遺伝性の失明から回復が可能となり、遺伝子疾患に対する遺伝子治療として初めてFDAの承認を受けた（ボレチジーンネパルボベック）。
Title: MDA5 (MDA5)
Section: abstract

MDA5（melanoma differentiation-associated protein 5）またはIFIH1（interferon induced with helicase C domain 1） は、ヒトではIFIH1遺伝子にコードされる、二本鎖RNAヘリカーゼ酵素である。MDA5はRIG-I様受容体（RLR）ファミリーの一員である。このファミリーには他にRIG-IやLGP2などが含まれ、ウイルスを検知するパターン認識受容体として機能する。一般的にMDA5は2000ヌクレオチド以上の長さの二本鎖RNAを認識すると考えられているが、一本鎖RNA部分と二本鎖RNA部分を含む高分子量RNA複合体によって活性化されることも示されている。多くのウイルスに対するMDA5を介した効率的な抗ウイルス応答は、機能的活性を有するLGP2に依存している。MDA5によるシグナル伝達カスケードはCARDドメインを介して開始される。がん細胞では、MDA5は細胞性RNAと相互作用して自己免疫応答を誘導することが観察されている。
Title: MDA5 (MDA5)
Section: 機能
Subsection: パターン認識受容体として

MDA5は、二本鎖RNAウイルスのゲノムRNAやRNAウイルスの(+)鎖や(-)鎖の複製中間体など、長い二本鎖RNAを検知する。MDA5はRNAに施された多数の化学修飾と相互作用することも示されている。例えば、真核生物のmRNAは5'キャップ直後の1番目と2番目のヌクレオチドは2'-O-メチル化がなされていることが多く、こうした構造はそれぞれcap1、cap2と呼ばれているが、MDA5は2'-O-メチル化の欠如を検出し、こうしたRNAに結合して免疫応答を開始する。
Title: MDA5 (MDA5)
Section: 機能
Subsection: パターン認識受容体として

=活性化されたMDA5は、N末端のCARDドメインを介してMAVSと相互作用する。MAVSはIKKεやTBK1をリクルートして多タンパク質複合体として機能し、IRF3やIRF7をリン酸化して細胞核へ移行させる。核内では、これらのIRFはI型インターフェロンであるIFN-βとIFN-αの遺伝子の転写を誘導する。
Title: MDA5 (MDA5)
Section: 構造

MDA5はATP依存性DExD/HボックスRNAヘリカーゼに分類される。MDA5にはN末端の2つのCARDドメイン、ヒンジ領域、RecA様のHel1、Hel2ドメインが含まれる。そしてもう1つのヒンジ領域によってRNAの認識と結合を担うC末端ドメイン（CTD）と連結されている。CTDには、RNAを認識する正に帯電した溝に加えて、亜鉛結合ドメインが含まれている。
Title: MDA5 (MDA5)
Section: 臨床的意義

IFIH1/MDA5の変異はSingleton-Merten症候群やエカルディ・グティエール症候群と関係している。IFIH1/MDA5のSNPの一部は1型糖尿病のリスクの増加と関係している。抗MDA5抗体は急速進行性間質性肺炎を伴う筋無症候性皮膚筋炎と関係している。
Title: Sp1転写因子 (Transcription factor Sp1)
Section: abstract

Sp1転写因子（specificity protein 1）は、ヒトではSP1遺伝子によってコードされるタンパク質である。
Title: Sp1転写因子 (Transcription factor Sp1)
Section: 機能

SP1遺伝子にコードされるSP1タンパク質はジンクフィンガー型転写因子であり、多くのプロモーターのGCリッチモチーフに結合する。SP1タンパク質は、細胞分化、細胞成長、アポトーシス、免疫応答、DNA損傷応答、クロマチンリモデリングなど多くの細胞過程に関与している。このタンパク質の活性はリン酸化、アセチル化、グリコシル化などの翻訳後修飾やタンパク質分解によるプロセシングの影響を受け、アクチベーターとしてもリプレッサーとしても機能する。ミトコンドリアフェリチン遺伝子（FTMT）の推定プロモーター領域に結合する転写の正の調節因子としてSP1、CREB、YY1が、負の調節因子としてGATA2、FOXA1、C/EBPβが同定されている。これらの調節因子のDNA結合活性に対するデフェリプロン（DFP）の影響がクロマチン免疫沈降（ChIP）アッセイによって調べられている。これらの中で、SP1のみがDFP処理後に用量依存的なDNA結合活性の大幅な増大を示した。siRNAによるSP1のノックダウンによってDFPによるFTMTのｍRNAレベルの増加はみられなくなることから、DFPの存在下ではSP1を介したFTMTの発現の調節が行われていることが示唆される。DFP処理はSP1の細胞質および核内での発現を増加させ、主に核内に局在させる。
Title: Sp1転写因子 (Transcription factor Sp1)
Section: 構造

SP1は転写因子のSp/KLFファミリーに属し、785アミノ酸長、81 kDaである。SP1転写因子はジンクフィンガーモチーフをもち、これを介してDNAに直接結合して遺伝子の転写を亢進させる。ジンクフィンガーはCys2/His2型で、5'-(G/T)GGGCGG(G/A)(G/A)(C/T)-3'のコンセンサス配列（GCボックスエレメント）に結合する。ヒトゲノム中には12,000か所程度のSP1結合部位が見つかっている。
Title: Sp1転写因子 (Transcription factor Sp1)
Section: 応用

Sp1は芳香族炭化水素受容体やエストロゲン受容体の双方に結合し、そして比較的一定のレベルで存在するため、これらの受容体の増加や減少の研究の際のコントロールタンパク質として利用される。
Title: Sp1転写因子 (Transcription factor Sp1)
Section: 阻害剤

Streptomyces plicatusによって産生される抗腫瘍性抗生物質であるプリカマイシンや、アシュワガンダWithania somnifera由来のステロイドラクトンであるウィザフェリンAはSp1転写因子を阻害することが知られている。miR-375-5pは大腸がん細胞でSP1とYAP1の発現を大きく低下させる。SP1とYAP1のｍRNAはmiR-375-5pの直接的な標的である。
Title: Sp1転写因子 (Transcription factor Sp1)
Section: 相互作用

Sp1転写因子は次に挙げる因子と相互作用することが示されている。
Title: MAP3K5 (ASK1)
Section: abstract

MAP3K5（mitogen-activated protein kinase kinase kinase 5）またはASK1（apoptosis signal-regulating kinase 1）は、MAPキナーゼ経路の一部を構成するMAPキナーゼキナーゼキナーゼである。MAP3K5は、酸化ストレス、小胞体ストレス、カルシウムの流入など一連のストレスに応答して、Raf非依存的にJNKとp38 MAPKを活性化する。MAP3K5は、がん、糖尿病、関節リウマチ、心血管疾患、神経変性疾患に関与していることが知られている。MAP3K5タンパク質をコードするMAP3K5遺伝子は、6番染色体の6q22.33に位置する。ノーザンブロット解析によって、MAP3K5の転写産物はヒトでは心臓と膵臓に豊富に存在することが示されている。
Title: MAP3K5 (ASK1)
Section: 作用機序

非ストレス状態では、MAP3K5はC末端のコイルドコイルドメイン（CCC）を介してオリゴマー化している（このことは活性化の必要条件である）が、還元型チオレドキシン（Trx）やCIB1の抑制作用によって不活性型となっている。TrxはN末端のコイルドコイルドメイン（NCC）に直接結合することで、MAP3K5のキナーゼ活性を阻害している。TrxとCIB1は、それぞれ酸化還元状態、カルシウム感受的な形でMAP3K5の活性化を調節している。どちらもMAP3K5の活性化因子であるTRAF2と競合しているようである。TRAF2とTRAF6はMAP3K5へリクルートされ、より大きな分子量の複合体を形成する。その後、MAP3K5はCCCだけでなくNCCも介したホモオリゴマー相互作用を形成し、スレオニン845番の自己リン酸化によって完全に活性化される。MAP3K5遺伝子の転写はIL-1やTNF-αなどの炎症性サイトカインによって、NF-κBタンパク質RelAの活性化を介して誘導される。TNF-αは、MAP3K5タンパク質を脱ユビキチン化によって安定化することもできる。このように、MAP3K5の発現は転写段階だけでなく、翻訳後段階でも調節されている。
Title: MAP3K5 (ASK1)
Section: 相互作用

MAP3K5は次に挙げる因子と相互作用することが示されている。
Title: MAP3K5 (ASK1)
Section: 研究

MAP3K5は筋萎縮性側索硬化症（ALS）の治療標的の1つとなる可能性がある。MAP3K5は家族性ALSと孤発性ALSの双方でアップレギュレーションされていることがAIを活用した生物学的標的発見プラットフォームを用いて発見された。標的の発見に伴って、ALSの治療のためにいくつかの経路の解析や薬剤の設計が行われている。
Title: SAMHD1 (SAMHD1)
Section: abstract

SAMHD1（SAM domain and HD domain-containing protein 1）は、ヒトではSAMHD1遺伝子にコードされるタンパク質である。SAMHD1は細胞内酵素であり、樹状細胞、マクロファージ、単球、休止期のCD4＋T細胞中でのHIVの複製の遮断を担う。ホスホヒドロラーゼ（リン酸加水分解）活性を示す酵素であり、デオキシリボヌクレオシド三リン酸（dNTP）を無機三リン酸（iPPP）と2'-デオキシヌクレオシド（リン酸基を持たないデオキシヌクレオシド）へ変換する。SAMHD1はこの反応によってdNTPのプールを枯渇させ、ウイルスのcDNA合成の際の逆転写酵素による利用を防ぐことでウイルスの複製を防ぐ。また、SAMHD1はヌクレアーゼ活性も示す。HIV-1の感染制限にはリボヌクレアーゼ活性が必要であることが記載されたものの、近年のデータではSAMHD1による細胞内でのHIV-1の制限にはリボヌクレアーゼ活性は関与していないことが確認されている。
Title: SAMHD1 (SAMHD1)
Section: 遺伝子

ヒトのSAMHD1をコードする遺伝子は、ヒト樹状細胞cDNAライブラリ中でマウスのIFN-γ誘導遺伝子Mg11のオルソログとして同定された。SAMHD1遺伝子は20番染色体上に位置する。ゲノム上での長さは59,532 bp（chromosome 20:34,954,059–35,013,590）で16個のエクソンからなり、626アミノ酸からなる72.2 kDaのタンパク質をコードする。SAMHD1は細胞周期が進行しているとしていない細胞の双方で発現しているが、抗ウイルス活性は非周期細胞に限定される。
Title: SAMHD1 (SAMHD1)
Section: 構造

SAMHD1は626アミノ酸からなり、SAMドメインとHDドメインの2つのドメインが含まれる。SAM（Sterile Alpha Motif）ドメインは45–110番残基の領域である。一般的に、SAMドメインは酵母からヒトまで生物においてタンパク質間相互作用やタンパク質-核酸相互作用、キナーゼのドッキング部位、シグナル伝達、転写調節に機能することが知られている。HD（Histidine-Aspartic）ドメインは164–319番残基の領域である。HDドメインを持つタンパク質はヒスチジンとアスパラギン酸からなる触媒残基によって特徴づけられ、dGTPトリホスファターゼ、ホスファターゼ、ホスホジエステラーゼ活性を有することが示されている。触媒コアを含むSAMHD1断片の結晶構造からは、SAMHD1が二量体であることが明らかにされている。また、SAMHD1はオリゴマー化し四量体を形成することも示されている。SAMHD1は周期細胞ではT592残基がリン酸化されているが、このリン酸化は細胞が非周期状態となった際には失われる。
Title: SAMHD1 (SAMHD1)
Section: 機能

SAMHD1の変異はエカルディ・グティエール症候群（AGS）でみられる。この疾患はI型インターフェロンの異常な産生によって特徴づけられる遺伝性の自己免疫性脳症であり、その症状は先天性ウイルス感染症と類似している。AGSの患者から単離された単球は、HIV-1に対する感受性が非常に高い。SAMHD1はレンチウイルスタンパク質Vpxが結合して遮断する宿主タンパク質として同定された。VpxはSAMHD1を標的とすることでマクロファージや樹状細胞への感染を促進する。ヒトのSAMHD1はdNTPトリホスファターゼ活性、具体的にはdGTP刺激dNTPトリホスホヒドロラーゼ活性と、HDドメインに結合した一本鎖DNAやRNAに対するヌクレアーゼ活性を持つ。他の研究では、SAMHD1のサイレンシングはHIV-1やVpxを欠くサル免疫不全ウイルス（SIV Δvpx）の樹状細胞への感染を高め、また休止期のCD4＋T細胞へのHIV-1の感染を高めることが示されている。
Title: SAMHD1 (SAMHD1)
Section: 疾患における役割
Subsection: エカルディ・グティエール症候群

エカルディ・グティエール症候群の患者では、SAMHD1遺伝子に16種類の変異が同定されている。変異はSAMHD1の機能を低下させる。しかしながら、このタンパク質の機能不全がどのように免疫系の異常、脳や皮膚への炎症損傷やその他の特徴をもたらしているのかは明らかではない。
Title: SAMHD1 (SAMHD1)
Section: 疾患における役割
Subsection: ウイルス感染の制限

SAMHD1は骨髄系細胞や静止期CD4＋T細胞において、HIV-1感染時の逆転写の遮断を担う細胞タンパク質として同定された。骨髄系細胞では、SAMHD1は細胞内のdNTPプールを制限することでHIV-1の感染を阻害する。SAMHD1のdNTPトリホスホヒドロラーゼ活性は細胞内のdNTPレベルを低下させることでHIV-1の感染を防いで免疫系の活性化を防ぐ。SAMHD1のレトロウイルス制限能力はリン酸化によって調節され、このT592のリン酸化はSAMHD1に結合したはサイクリンA2/CDK1複合体によって媒介される。周期細胞でみられるリン酸化されたSAMHD1ははほとんどまたは全く抗ウイルス活性を示さないことが観察されている。逆に、非周期細胞の非リン酸化型SAMHD1は強力な制限活性を示す。
Title: SAMHD1 (SAMHD1)
Section: 疾患における役割
Subsection: がん細胞における発現調節と代謝拮抗薬分解

がん細胞におけるSAMHD1タンパク質の発現は、4つのレベルで影響を受ける場合がある。まず、SAMHD1遺伝子の変異はSAMHD1のmRNAの産生や、翻訳後の機能的タンパク質の産生を防ぐ場合がある。2つ目に、プロモーターのメチル化もSAMHD1のmRNAの転写を防ぐ場合がある。3つ目に、miRNA-155やmiRNA-181aはSAMHD1のmRNAの翻訳を防ぎ、SAMHD1タンパク質の産生を阻害する場合がある。最後に、細胞周期のS期にはSAMHD1の分解が行われる。B細胞、T細胞、骨髄系細胞は迅速に分裂する場合があり、こうした細胞由来の非接着性の腫瘍細胞株では、接着性細胞と比較してSAMHD1タンパク質は低いか検出できないレベルとなっている。がん細胞におけるSAMHD1によるdNTP濃度の調節は治療との関係において重要な機構である可能性がある。代謝拮抗薬は抗がん剤として利用されるヌクレオシド、ヌクレオチド、塩基アナログであり、いくつかの異なる作用機序で細胞死を促進する。こうした代謝拮抗薬の一部は、アナログの三リン酸型が細胞内で活性化合物として機能する。SAMHD1はアラビノース-5'-三リン酸を加水分解することが示されており、シタラビン（ara-C）応答性に影響を与えるバイオマーカーとなることが示されている。Vpxは血液のがんに対するシタラビン治療の有効性を改善する可能性が提唱されている。
Title: トロポミオシン受容体キナーゼC (Tropomyosin receptor kinase C)
Section: abstract

トロポミオシン受容体キナーゼC（トロポミオシンじゅようたいキナーゼC、英: tropomyosin receptor kinase C、略称: TrkC）またはNTRK3（neurotrophic receptor tyrosine kinase 3）は、ヒトではNTRK3遺伝子にコードされるタンパク質である。TrkCは神経栄養因子NT-3（ニューロトロフィン3）に対する高親和性の酵素共役型受容体であり、神経の分化や生存など、この神経栄養因子の複数の効果を媒介する。TrkC受容体は、受容体型チロシンキナーゼファミリーの一員である。チロシンキナーゼは、標的タンパク質（基質）の特定のチロシン残基にリン酸基を付加することができる酵素である。受容体型チロシンキナーゼは細胞膜に位置するチロシンキナーゼであり、細胞外ドメインにリガンドが結合することで活性化される。TrkCによってリン酸化される基質タンパク質にはPI3キナーゼなどがある。
Title: トロポミオシン受容体キナーゼC (Tropomyosin receptor kinase C)
Section: 機能

TrkCは、ニューロトロフィン3（NTF3、NT-3）に対する高親和性酵素共役型受容体である。他のNTRK受容体（Trk受容体）や一般的な受容体型チロシンキナーゼと同様に、リガンドの結合が受容体の二量体化を誘導し、その後、受容体の細胞内（細胞質）ドメインに位置する保存されたチロシン残基のトランス自己リン酸化が行われる。これら保存されたチロシン残基は、下流のシグナル伝達カスケードを開始するアダプタータンパク質のドッキング部位として機能する。活性化されたTrkCの下流では、PLCG1、PI3キナーゼ、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系を介してシグナルが伝達され、細胞の生存、増殖、運動性が調節される。さらに、TrkCは興奮性シナプスの発生を担う新規シナプス接着分子としても同定されている。NTRK3遺伝子座には、キナーゼドメインを持たないものや主な自己リン酸化部位に隣接して挿入が存在するものなど、少なくとも8種類のアイソフォームがコードされている。これらのアイソフォームは選択的スプライシングによって生じ、異なる組織や細胞種で発現している。NT-3による触媒型TrkCアイソフォームの活性化は、神経堤細胞の増殖と神経分化の双方を促進する。一方、非触媒型TrkCアイソフォームへのNT-3の結合は神経分化を誘導するものの、神経細胞の増殖は誘導されない。
Title: トロポミオシン受容体キナーゼC (Tropomyosin receptor kinase C)
Section: Trk受容体ファミリーのメンバー

トロポミオシン受容体キナーゼ（Trk受容体）は、神経栄養因子によって活性化されるシグナルを媒介することで神経細胞の生物学に必要不可欠な役割を果たしている。TrkA、TrkB、TrkC（それぞれNTRK1、NTRK2、NTRK3遺伝子にコードされる）の3種類の膜貫通受容体が存在し、Trk受容体ファミリーを構成している。このファミリーの受容体は、神経成長因子（NGF）、脳由来神経栄養因子（BDNF）、ニューロトロフィン3（NT-3）、ニューロトロフィン4（NT-4）によって活性化される。TrkAはNGFの効果を媒介し、TrkBはBDNF、NT-3、NT-4が結合することで活性化される。TrkCはNT-3の結合によって活性化される。TrkBはNT-3よりもBDNFやNT-4を強固に結合する。TrkCはTrkBよりも強固にNT-3を結合する。TrkCは依存性受容体であることが示されている。すなわち、リガンドであるNT-3が結合した際には細胞増殖を誘導することができるが、NT-3が存在しない場合にはアポトーシスの誘導が引き起こされる。
Title: トロポミオシン受容体キナーゼC (Tropomyosin receptor kinase C)
Section: 疾患における役割

多くの研究により、TrkCやTrkC:NT-3複合体の欠損や調節異常がさまざまな疾患と関係していることが示されている。NT-3またはTrkCのいずれかを欠くマウスは知覚に重大な欠陥を示す。これらのマウスは侵害受容は正常であるが、四肢の空間定位を担う固有受容に欠陥が生じる。アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病などの神経変性疾患では、TrkCの発現の低下が観察される。Trkを発現している脊髄運動ニューロンを喪失する筋萎縮性側索硬化症モデルを用いて、治療を目的としたNT-3の役割の研究が行われている。さらに、TrkCはがんとも関係していることが示されている。発現しているTrk受容体やその機能は腫瘍の種類に依存している。一例として、TrkCの発現は神経芽腫では予後の良さと相関しているが、乳がん、前立腺がん、膵臓がんではがんのプログレッションや転移と関係している。
Title: トロポミオシン受容体キナーゼC (Tropomyosin receptor kinase C)
Section: がんにおける役割

Trkファミリーが発がん性の融合遺伝子として同定されたのは1982年であるが、近年になって多くの種類の腫瘍でNTRK1（TrkA）、NTRK2（TrkB）、NTRK3（TrkC）遺伝子の融合やその他の発がん性の変化が同定されたことにより、ヒトのがんにおけるTrkファミリーの役割に対する関心が高まっている。Trk阻害薬は臨床試験が行われており、ヒトの腫瘍の縮小に関して初期段階での有望性が示されている。NTRK3などの神経栄養因子受容体ファミリーは、浸潤性や走化性の増大など多面的な応答を悪性腫瘍細胞に誘導する。NTRK3の発現の増加は、神経芽腫、髄芽腫、神経外胚葉性脳腫瘍で示されている。
Title: トロポミオシン受容体キナーゼC (Tropomyosin receptor kinase C)
Section: がんにおける役割
Subsection: NTRK3のメチル化

NTRK3のプロモーター領域には、転写開始部位に比較的近接した位置にCpGアイランドが密集して存在している。HumanMethylation450アレイ、メチル化特異的定量PCR（qMSP）、MethyLightアッセイによって、NTRK3は全ての大腸がん細胞株でメチル化されているが、正常な上皮試料ではメチル化されていないことが示されている。この大腸がん細胞における選択的メチル化、そして神経栄養因子受容体としての役割から、NTRK3のメチル化が大腸がん形成に機能的役割を果たしていることが示唆されている。また、NTRK3プロモーターのメチル化状態によって、大腸がん試料と隣接する正常組織とを識別できることが示唆されている。したがって、NTRK3は大腸がんの分子的検出のためのバイオマーカーとして、SEPT9など他のマーカーと併用して利用することができると考えられている。またNTRK3は、8種類の遺伝子のプロモーターまたはエクソン1領域に位置する9つのCpGメチル化プローブパネルの中の1遺伝子（他の遺伝子はDDIT3、FES、FLT3、SEPT5、SEPT9、SOX1、SOX17）として、食道扁平上皮癌患者の予後予測への利用が示唆されている。
Title: トロポミオシン受容体キナーゼC (Tropomyosin receptor kinase C)
Section: がんにおける役割
Subsection: TrkC阻害薬

エヌトレクチニブ（RXDX-101）はIgnytaによって開発された治験薬であり、抗腫瘍活性を示す可能性がある。エヌトレクチニブはTrk全般、ALK、ROS1に対する経口阻害薬であり、マウス、ヒトの腫瘍細胞株、患者由来異種移植腫瘍モデルで抗腫瘍活性が実証されている。In vitroでは、エヌトレクチニブはTrkファミリーのメンバーであるTrkA、TrkB、TrkCをnM濃度で阻害する。血漿タンパク質に非常に良く結合し（99.5%）、血液脳関門（BBB）を越えて容易に拡散する。2019年8月15日、FDAはTrk遺伝子融合を有する12歳以上の固形腫瘍患者の治療に対しエヌトレクチニブを承認した。
Title: トロポミオシン受容体キナーゼC (Tropomyosin receptor kinase C)
Section: 相互作用

NTRK3は次に挙げる因子と相互作用することが示されている。SH2B2SQSTM1KIDINS220PTPRSMAPK8IP3NTF3TGFBR2DOK5BMPR2PLCG1
Title: トロポミオシン受容体キナーゼC (Tropomyosin receptor kinase C)
Section: リガンド

TrkC受容体の細胞外ドメインを標的とした、NT-3のβターン構造に基づくペプチド模倣低分子は、TrkCのアゴニストとなることが示されている。その後の研究では、有機骨格を持ち、NT-3のβターン構造に基づくファーマコフォアを持つペプチド模倣分子は、TrkCのアンタゴニストとしても機能することが示されている。
Title: MAP3K7 (MAP3K7)
Section: abstract

MAP3K7（mitogen-activated protein kinase kinase kinase 7）またはTAK1（TGF-beta activated kinase 1）は、ヒトではMAP3K7遺伝子にコードされる酵素である。
Title: MAP3K7 (MAP3K7)
Section: シグナル伝達

MAP3K7遺伝子にコードされるMAP3K7タンパク質は、セリン/スレオニンキナーゼファミリーの一員である。このキナーゼはTGF-βやBMPによって誘導されるシグナル伝達を媒介し、転写調節やアポトーシスなどさまざまな細胞機能を制御する。MAP3K7は細胞死の中心的な調節因子であり、細胞内外の多様な刺激によって活性化される。MAP3K7はNF-κB依存的経路だけでなく、酸化ストレスやRIPK1活性依存的経路など、NF-κB非依存的経路も介して細胞生存を調節する。このタンパク質はIL-1に応答し、TRAF6、MAP3K7IP1/TAB1、MAP3K7IP2/TAB2を含むキナーゼ複合体を形成する。この複合体はNF-κBの活性化に必要である。このキナーゼはMAPK8/JNK、MAP2K4/MKK4も活性化し、そのため環境ストレスに対する細胞応答にも関与している。この遺伝子には、異なるアイソフォームをコードする4種類の選択的スプライシングバリアントが報告されている。
Title: MAP3K7 (MAP3K7)
Section: 自己免疫疾患における役割

TAK1は、TNFなど下流のサイトカインの発現を調節することも示されている。このTNF調節機能のため、自己免疫疾患（関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患）などTNFを介した疾患や、慢性疼痛やがんなど他のサイトカインを介した疾患に対する治療の新規標的となっている。TAK1選択的な新規阻害剤の創出とともに、TAK1を標的とした治療の可能性の探索が行われている。デューク大学で開発されたTAK1選択的阻害剤であるTakinibは、ヒトの関節リウマチのマウスモデルであるコラーゲン誘導関節炎（CIA）モデルにおいて、関節リウマチ様病理を緩和することが示されている。さらに、TAK1の薬理学的阻害によって炎症性サイトカイン、特にTNFが減少することが示されている。
Title: MAP3K7 (MAP3K7)
Section: 相互作用

MAP3K7は次に挙げる因子と相互作用することが示されている。
Title: アミドホスホリボシルトランスフェラーゼ (Amidophosphoribosyltransferase)
Section: abstract

アミドホスホリボシルトランスフェラーゼ(amidophosphoribosyltransferase)またはグルタミンホスホリボシルピロリン酸アミドトランスフェラーゼ(glutamine phosphoribosylpyrophosphate amidotransferase, GPAT)は、グルタミンの側鎖末端のアミノ基を用いてホスホリボシル二リン酸(PRPP)をホスホリボシルアミン(PRA)に変換する酵素である。プリン塩基のde novo合成経路の初発段階を担う。5-ホスホ-β-D-リボシルアミン + 二リン酸 + L-グルタミン酸                    ⇌              {\displaystyle \rightleftharpoons }   L-グルタミン + 5-ホスホ-α-D-リボース1-二リン酸 + H2O
Title: アミドホスホリボシルトランスフェラーゼ (Amidophosphoribosyltransferase)
Section: 構造

この酵素はグルタミナーゼとホスホリボシルトランスフェラーゼの2つのドメインからなる。前者がグルタミン側鎖からアンモニアを取り出し、後者がそれをPRPPに結合させる。この2つが確実に協調することが必要だが、そのために少なくともPRPPが結合するまでアンモニアを取り出さないようになっている。
Title: アミドホスホリボシルトランスフェラーゼ (Amidophosphoribosyltransferase)
Section: 活性調節

プリン合成経路の最終的な産物であるプリンヌクレオチド（AMP、GMP、ADP、GDP）により、典型的なフィードバック阻害を受ける。