shintaro-ozaki/entity-explanation huggingface dataset:
Title: FOXO1 (Forkhead box protein O1)
Section: 研究

FOXO1はインスリンによる転写と代謝の制御を関連付ける因子であるため、2型糖尿病の遺伝的制御の標的となる可能性がある。インスリン抵抗性マウスモデルでは、インスリン感受性の喪失のために肝臓でのグルコース産生が増加しており、通常のマウスと比較して肝臓での糖新生とグリコーゲン分解が加速しているが、これはおそらくFoxo1が調節を受けないためである。同じ実験をFoxo1ハプロ不全型マウスで行った場合、インスリン感受性は部分的に回復し、肝臓でのグルコース産生は低下する。同様に、高脂肪食で飼育されたマウスでは、骨格筋と肝細胞でインスリン抵抗性の増加がみられる。しかし、Foxo1ハプロ不全型マウスを同じ高脂肪食で飼育した場合、骨格筋と肝細胞の双方で顕著なインスリン抵抗性の低下がみられる。この効果は一般的に処方される抗糖尿病薬であるロシグリタゾンを同時に投与することで大幅に増大する。これらの結果は、2型糖尿病におけるインスリン脱感作の緩和に向けた、遺伝子治療に基づく新たなアプローチの可能性を示している。糖尿病（1型と2型の双方）においては、腎臓での糖新生が通常時よりも血糖値に大きく寄与している。インスリンによるFOXO1の抑制を高めることで、肝臓と腎臓の双方での糖新生を低下させることができる。高脂肪食で飼育されたマウスでは、Foxo1とNotch-1のハプロ不全の組み合わせによって、Foxo1のハプロ不全単独の場合よりもより効果的にインスリン感受性が回復する。成体組織から単離された腸管幹細胞から作り出された腸オルガノイドでは、FOXO1の阻害によってインスリン産生細胞を作り出すことができる。
Title: FOXO1 (Forkhead box protein O1)
Section: 臨床的意義

この遺伝子のPAX3遺伝子座への転座は、胞巣型横紋筋肉腫と関係している。糖新生において、FOXO1遺伝子は肝臓でのグルコース産生を低下させることにより、グルコースレベルを調節している。マウスでは、糖新生遺伝子の発現を抑制することで、空腹時血糖を低下させている。FOXO1は酸化ストレスからの細胞の保護に関与している。糖尿病の合併症と関係して組織内で酸化ストレスが高まった場合には、細胞死を促進しているようである。このような状況では、FOXO1は保護的ではなく破壊的な役割を果たす。マウスでは、Foxo1はケラチノサイトの応答と機能を調整することで酸化ストレスを低下させ、創傷治癒を補助する。創傷治癒は非常に複雑な生物学的過程であるが、FOXO1はケラチノサイトの治癒過程を促進するイベントの統合を補助している。創傷治癒中のケラチノサイトでは、FOXO1の核局在は4倍に増加している。また、FOXO1は成長因子をアップレギュレーションすることで、ケラチノサイトの移動を促進する。自然免疫系では、FOXO1はいくつかの炎症促進遺伝子の発現を増加させることで炎症を亢進させることが示されている。FOXO1は高血糖値、TNFやLPSによる刺激に応答した炎症性サイトカインの発現を媒介する。獲得免疫系では、FOXO1はL-セレクチンのアップレギュレーションによって末梢B細胞のホーミングを調節し、末梢B細胞のクラススイッチを調節する。T細胞では、CD8＋メモリーT細胞の生存を高める。発がんにおいては、FOXO1はがん抑制因子としての役割を果たしており、その不活性化はヒトの多くの種類のがんで確認されている。FOXO1は、前立腺がんや神経膠腫の細胞において、アポトーシス促進因子をアップレギュレーションすることでアポトーシスを誘導し、腫瘍細胞の生存を抑制する。FOXO1の活性化の増大は、遊走や浸潤を抑制したり、RUNX2の転写活性を抑制したりすることで、前立腺がん細胞の他の器官への転移を阻害する可能性がある。
Title: FOXO1 (Forkhead box protein O1)
Section: 相互作用

FOXO1は次に挙げる因子と相互作用することが示されている。アンドロゲン受容体エストロゲン受容体αCREB結合タンパク質TSC2
Title: PAK1 (PAK1)
Section: abstract

PAK1（p21 (RAC1) activated kinase 1）は、ヒトではPAK1遺伝子にコードされる酵素である。PAK1はセリン/スレオニンキナーゼのPAKファミリーの6種類のメンバーのうちの1つである。PAKファミリーは進化的に保存されており、大きくグループI（PAK1、PAK2、PAK3）とグループII（PAK4、PAK6、PAK5/7）に分類される。PAK1は細胞質と核の特定の領域に明確な局在パターンを示す。PAK1は細胞骨格のリモデリングや遺伝子発現を調節し、さまざまな表現型をもたらすシグナルを伝達する。また、方向性のある運動や、浸潤、転移、増殖、細胞周期の進行、血管新生など広範囲の細胞過程に影響を与える。PAK1シグナル依存的な細胞機能は生理的過程と疾患過程の双方を調節しており、ヒトのがんでは全体的にPAK1の過剰発現や過剰刺激が広くみられる。
Title: PAK1 (PAK1)
Section: 発見

PAK1は1994年にラットの脳からRhoファミリーGTPアーゼのエフェクターとして発見された。ヒトのPAK1は好中球の細胞質基質画分におけるRac1またはCdc42のGTP依存的相互作用パートナーとして同定され、そのcDNAは1995年にヒト胎盤ライブラリからクローニングされた。
Title: PAK1 (PAK1)
Section: 機能

PAKタンパク質は、RhoファミリーGTPアーゼを細胞骨格再編成や核内シグナル伝達へ関連づける重要なエフェクターである。PAKタンパク質はp21（Rac1）によって活性化されるセリン/スレオニンキナーゼのファミリーであり、PAk1、PAK2、PAK3、PAK4などが含まれる。これらのタンパク質は低分子量GTPアーゼであるCdc42やRac1の標的となり、広範囲の生物学的活性への関与が示唆されている。PAK1は細胞の運動性や形態を調節する。PAK1遺伝子には選択的スプライシングによるバリアントがいくつか発見されている。PAK1活性の刺激に伴って、生命の基礎をなす一連の細胞過程が引き起こされる。PAK1はノードとなるシグナル伝達分子であり、細胞表面のタンパク質や上流の活性化因子によって開始された多数のシグナルを集束し、特定の表現型へと変換する。生化学的レベルでは、こうした活性はPAK1のエフェクター基質に対するリン酸化によって調節されており、それによって細胞の表現型へとつながる生化学的カスケードが開始される。さらに、PAK1の作用はその足場タンパク質としての作用の影響も受ける。PAK1によって調節される細胞過程には、アクチンや微小管フィラメントのダイナミクス、細胞周期の進行の重要な過程、細胞の運動性や浸潤、酸化還元反応やエネルギー代謝、細胞の生存、血管新生、DNA修復、ホルモン感受性、遺伝子発現などが含まれる。発がん、ウイルスの病原性、心血管系の調節不全、神経疾患といった病的過程にもPAK1シグナルの機能的関与が示唆されている。
Title: PAK1 (PAK1)
Section: 遺伝子とスプライシングバリアント

ヒトのPAK1遺伝子は全長153 kbで23個のエクソンから構成され、そのうち6つのエクソンは5' UTRであり、17個のエクソンがタンパク質をコードする。6つのエクソンの選択的スプライシングにより、308塩基から3.7 kbまでの長さの20種類の転写産物が産生されるが、そのうちオープンリーディングフレームが存在するのは12種類のみであり、10種類のタンパク質と2種類のペプチドがコードされていると予測されている。残りの8種類の転写産物は、308塩基から863塩基の長さのノンコーディングRNAである。ヒトのPAK1とは異なり、マウスのPak1遺伝子からは5種類の転写産物が産生され、そのうち508塩基から3.0 kbの長さの3種類の転写産物にタンパク質がコードされ、約900塩基の長さの2種類はノンコーディングRNAである。
Title: PAK1 (PAK1)
Section: タンパク質ドメイン

PAKファミリーのタンパク質のコアドメインには、C末端領域のキナーゼドメイン、p21結合ドメイン（PBD）、そしてグループIのPAKには自己阻害ドメイン（AID）が含まれる。グループIのPAKは不活性な閉じたホモ二量体コンフォメーションで存在し、一方の分子のAIDは他の分子のキナーゼドメインに結合しており、GTP依存的または非依存的に活性化される。
Title: PAK1 (PAK1)
Section: 活性化と阻害

PAK1には自己阻害ドメインが存在し、キナーゼドメインの触媒活性を抑制している。PAK1の活性化因子はこの自己阻害を緩和し、キナーゼの活性化につながるコンフォメーション変化と自己リン酸化を開始させる。IPA-3（1,1′-disulfanediyldinaphthalen-2-ol）はPAK1の低分子アロステリック阻害剤である。既に活性化されたPAK1はIPA-3に対して抵抗性を示す。生細胞での阻害による影響は、PAKがPDGF刺激によるERKの活性化に重要な役割を果たしていることを支持している。PAK1の調節ドメインに対するIPA-3の可逆的な共有結合は、GTPアーゼに対するドッキングとその後の活性化状態への切り替えを防ぐ。前立腺がんにおけるPAK1のノックダウンは遊走能の低下、MMP9の分泌の減少、TGF-βの発現の増加と関係しており、この場合には成長阻害効果を示す。しかしながらIPA-3はその薬物動態や、スルフヒドリル部分の継続的な還元による細胞内での望まない酸化還元効果のため、臨床的開発には不向きなものとなっている。
Title: PAK1 (PAK1)
Section: 活性化と阻害
Subsection: 上流の活性化因子

PAK1の活性は、上流の多数の活性化因子やシグナルによって刺激される。EGF、ヘレグリンβ1、VEGF、塩基性線維芽細胞増殖因子、血小板由来成長因子、エストロゲン、リゾホスファチジン酸、ホスホイノシチド、ETK、AKT、JAK2、ERK、CK2、RAC3、CXCL1、BCAR3、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルスGPCR、ArgBP2γ、B型肝炎ウイルスXタンパク質、STRADA、RhoJ、Klotho、N-アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼV、B-Raf、CKIP-1、フィラミンAが挙げられる。
Title: PAK1 (PAK1)
Section: 活性化と阻害
Subsection: 下流のエフェクター

PAK1の機能は、下流のエフェクター基質に対するリン酸化、足場タンパク質としての活性、異なる細胞内ドメインへの再分布、ゲノム上の標的の直接的または間接的な発現刺激または抑制、またはこうした機構の全てによって調節されている。がん細胞における代表的なPAK1のエフェクターの標的には次のようなものがある。スタスミン-セリン16番残基（S16）、マーリン-S518、ビメンチン-S25-S38-S50-S65-S72、ヒストンH3-S10、フィラミンA-S2152、エストロゲン受容体α-S305、STAT5A-S779、CTBP1-S158、RAF1-S338、ARPC1B-T21、DLC1-S88、PGM1-T466、SHARP-S3486-T3568、TBCB-S65-S128、Snail-S246、VE-カドヘリン-S665、PCBP1-T60-S246、ILK1-T173-S246、ESE-1-S207、EBP1-T261、NRIF3-S28、SRC3Δ4-T56-S659-S676、β-カテニン-S675、BAD-S111-S112-S136、MEK1-S298、CRKII-S41、MORC2-S739、パキシリン-S258-S273。
Title: PAK1 (PAK1)
Section: 活性化と阻害
Subsection: ゲノム上の標的

PAK1またはPAK1依存的なシグナルは、ゲノム上の標的の発現を調節する。発現調節の標的としては、VEGF、サイクリンD1、PFKM、NFAT、サイクリンB1、組織因子、TFPI、MMP9、フィブロネクチンなどがある。
Title: PAK1 (PAK1)
Section: 相互作用

PAK1は次に挙げる因子と相互作用することが示されている。
Title: WRN (Werner syndrome helicase)
Section: abstract

WRN（Werner syndrome ATP-dependent helicase）は、ヒトではWRN遺伝子にコードされる酵素である。RECQ3（DNA helicase, RecQ-like type 3）としても知られ、RecQヘリカーゼファミリーの一員である。一般的に、ヘリカーゼは二本鎖DNAを巻き戻して分離する。こうした活性は、細胞分裂に備えてDNAをコピーする際（DNA複製）に必要である。転写と呼ばれる、タンパク質産生のための鋳型形成の際にもヘリカーゼは重要である。WRNタンパク質はDNA修復にも重要な役割を果たしていることが示唆されている。このタンパク質はDNAの構造と完全性の維持を助けている。
Title: WRN (Werner syndrome helicase)
Section: 構造と機能

WRNはRecQヘリカーゼファミリーの一員である。また、3'→5'エキソヌクレアーゼ活性を持つ唯一のRecQヘリカーゼである。エキソヌクレアーゼ活性によって、3'陥凹末端の分解や二本鎖DNA中のギャップからのDNA分解の開始などが行われる。WRNは相同組換えや非相同末端結合による二本鎖切断修復、塩基除去修復による一塩基損傷の修復に重要であり、複製停止からの回復に効果的である。WRNはテロメアの維持と複製、特にGリッチ配列の複製に重要である可能性がある。WRNはオリゴマーであり、DNAの巻き戻し時には単量体として作用する一方で、溶液中では二量体、DNAとの複合体形成時には四量体を形成し、また六量体を形成することも観察されている。WRNの拡散速度は核質では1.62                                                                                           μ                  m                                                  2                                                            s                                                          {\displaystyle {\tfrac {\mathrm {\mu m} ^{2}}{\mathrm {s} }}}  、核小体では0.12                                                                                                               μ                    m                                                        2                                                                    s                                                                          {\displaystyle \textstyle {\tfrac {\mathrm {\mu m} ^{2}}{\mathrm {s} }}}  と測定されている。WRNのオルソログは、ショウジョウバエ、ツメガエル、C. elegansなど他の多数の生物にも存在する。WRNはゲノム安定性に重要であり、WRNに変異を有する細胞はDNA損傷やDNA切断に対する感受性が高くなる。WRNのN末端はヘリカーゼ活性とヌクレアーゼ活性の双方に関与しており、C末端は重要ながん抑制因子であるp53と相互作用する。WRNはDNA修復、組換え、複製やDNA二次構造の解消時にエキソヌクレアーゼとして機能している可能性がある。WRNはホリデイジャンクションにおける分岐点移動に関与しており、その他のDNA複製中間体とも相互作用する。WRNをコードするmRNAはヒトの大部分の組織で同定されている。
Title: WRN (Werner syndrome helicase)
Section: 構造と機能
Subsection: 翻訳後修飾

WRNのセリン/スレオニン残基のリン酸化は、複製後DNA修復に重要なヘリカーゼ活性とエキソヌクレアーゼ活性を阻害する。これらの部位の脱リン酸化はWRNの触媒活性を亢進する。リン酸化は、SUMO化やアセチル化などの他の翻訳後修飾に影響を与えている可能性がある。
Title: WRN (Werner syndrome helicase)
Section: 臨床的意義

ウェルナー症候群はWRN遺伝子の変異によって引き起こされる。WRN遺伝子の原因となる変異として20種類以上が知られている。こうした変異の多くは、異常に短いWRNタンパク質を産生するものである。こうした短縮型タンパク質は、DNAと相互作用を行うための細胞核への移行が起こらないことが示唆されている。また、こうした短縮型タンパク質は迅速に分解される可能性があり、細胞内のWRNタンパク質の喪失が引き起こされる。核内に正常なWRNタンパク質が存在しない場合、細胞はDNA複製、修復、転写を行うことができない。これらの変異がウェルナー症候群でみられる早老の症状を引き起こす機構については現在も研究が行われている。
Title: WRN (Werner syndrome helicase)
Section: DNA修復経路における役割
Subsection: 相同組換え修復

WRNは相同組換えに活性を有する。WRN遺伝子に欠陥を有する細胞は有糸分裂時の自発的な組換えが23分の1に低下し、特に遺伝子変換型の組換えが減少する。WRN遺伝子に欠陥を有する細胞は、野生型WRNを持つ細胞と比較して、X線に曝露した場合の染色体切断や小核形成が増加する。WRN遺伝子に欠陥を有する細胞は、野生型細胞よりもガンマ線、紫外線、シクロブタン型ピリミジンダイマー、マイトマイシンCに対する感受性は高くならないが、I型、II型トポイソメラーゼ阻害剤に対する感受性が高くなる。これらの知見は、WRNタンパク質が相同組換え修復や停止した複製フォークのプロセシングに関与していることを示唆している。
Title: WRN (Werner syndrome helicase)
Section: DNA修復経路における役割
Subsection: 非相同末端結合

WRNは非相同末端結合（NHEJ）によるDNA修復にも重要な役割を果たしている。WRNは二本鎖切断部位にリクルートされ、そこでNHEJ経路において酵素的・非酵素的な機能を果たす。二本鎖切断部位ではKuと結合して標準的（典型的）NHEJ経路を促進し、その酵素機能によってDNA二本鎖切断をある程度の正確さで修復する。WRNはalt-NHEJまたはマイクロホモロジー媒介末端結合（MMEJ）と呼ばれるNHEJの代替的経路を阻害する。MMEJは二本鎖切断の不正確な修復機構である。
Title: WRN (Werner syndrome helicase)
Section: DNA修復経路における役割
Subsection: 塩基除去修復

WRNはDNAの塩基除去修復（BER）にも関与している。WRNはBERの序盤の損傷検出段階でNEIL1と結合し、NEIL1による酸化損傷の除去を促進する。NEIL1はDNAグリコシラーゼであり、活性酸素種（ROS）によって損傷した塩基を切除しすることでBERの第一段階を開始し、またNEIL1と関連したリアーゼ活性によってDNA鎖に切断が導入される。NEIL1はROSによって損傷した塩基を認識して除去し、その後3'側と5'側ににリン酸基を残してβ,δ脱離によって無塩基部位を除去する。NEIL1は酸化ピリミジン、ホルムアミドピリミジン、メチル基が酸化されたチミン、チミングリコールの双方の立体異性体を認識する。WRNはPolλとの相互作用を介してもBERに関与する。WRNはPolλの触媒ドメインに結合し、8-oxo-Gの反対側のギャップの埋め込みとその後の鎖置換合成を特異的に促進する。これによってWRNはMUTYHによって開始される8-oxo-G:Aミスペアの修復時のPolλによるロングパッチBERを促進する。
Title: WRN (Werner syndrome helicase)
Section: DNA修復経路における役割
Subsection: 複製停止からの回復

WRNは複製停止からの回復にも関与している。WRNに欠陥がある場合、複製の停止は二本鎖切断の蓄積と染色体断片化の増加を引き起こす。WRNは、複製チェックポイントの中心的因子の1つであるRAD9-RAD1-HUS1（9.1.1）複合体と相互作用する。この相互作用はWRNのN末端領域へのRAD1サブユニットの結合によって媒介され、核内のfociへのWRNの再局在と複製停止に応答したWRNのリン酸化に重要である。DNA損傷や複製フォークの停止が起こっていない場合、WRNは核小体に局在したままである。WRNと9.1.1複合体との相互作用は、停止した複製フォークでの二本鎖切断の形成を防ぐ。
Title: WRN (Werner syndrome helicase)
Section: がんにおけるWRNの欠乏

限られた量のWRNを発現する細胞は、野生型細胞と比較して変異頻度が上昇する。変異の増加はがんの発生の原因となる可能性がある。ウェルナー症候群の患者はWRN遺伝子にホモ接合型変異を抱えており、軟部肉腫、骨肉腫、甲状腺がんやメラノーマなどのがんの発生率が上昇する。WRNの変異は一般集団では稀である。WRNのヘテロ接合型機能喪失変異は約100万人に1人である。日本人集団では1000人あたり6人と比較的高いが、それでも低頻度である。がん細胞ではWRN遺伝子の変異による欠陥よりも、エピジェネティックな変化による発現の低下が広くみられ、下の図では630のヒト原発性腫瘍におけるWRN遺伝子のCpGアイランドの高メチル化の頻度を示している。高メチル化はWRNの発現の低下を引き起こし、腫瘍形成時に広くみられる現象である。
Title: WRN (Werner syndrome helicase)
Section: 相互作用

WRNは次に挙げる因子と相互作用することが示されている。
Title: カルネキシン (Calnexin)
Section: abstract

カルネキシン（英: calnexin）は、小胞体に位置する67 kDaの膜タンパク質である（ウエスタンブロッティングでは90 kDa、80 kDa、もしくは75 kDaなどさまざまな位置にみられる）。ヒトでは、CANX遺伝子にコードされる。N末端のカルシウム結合ドメイン（小胞体内腔側）、1本の膜貫通ヘリックス、そして短い（90残基）酸性の細胞質テールから構成される。
Title: カルネキシン (Calnexin)
Section: 機能

カルネキシンはシャペロンとしてタンパク質のフォールディングや品質管理を補助し、適切にフォールディングし組み立てられたタンパク質のみが分泌経路をさらに進行するよう保証している。具体的には、フォールディングしていない、もしくは組み立てられていないN-結合型糖タンパク質を小胞体内に保持する作用を果たす。カルネキシンは、GlcNAc2Man9Glc1型のオリゴ糖を持つN-結合型糖タンパク質のみに結合する。こうしたモノグルコシル化オリゴ糖は2種類のグルコシダーゼ、IとIIの作用によって形成され、N-結合型糖に当初3つ存在していたグルコース残基のうちの2つが逐次的にトリミングされることで生じる。グルコシダーゼIIは3番目すなわち最後のグルコース残基を除去することもできるが、糖タンパク質が適切にフォールディングしていない場合には、UGGT（UDP-グルコース:糖タンパク質グルコシルトランスフェラーゼ）と呼ばれる酵素によってグルコース残基がオリゴ糖に再付加され、カルネキシンに対する結合能力が再付与される。このようにして不適切なフォールディング状態の糖タンパク質は小胞体にとどまり、適切なフォールディングを行えなかったミスフォールド糖タンパク質は最終的にEDEM/Htm1pによって9つのマンノース残基のうちの1つが除去されることで分解が決定される。そして、マンノースレクチンYos-9（ヒトではOS-9）がミスフォールドタンパク質を分解のために選別する。Yos-9はα-マンノシダーゼによってミスフォールドタンパク質の外側のマンノースが除去されることで露出したマンノース残基を認識する。カルネキシンはタンパク質フォールディング酵素ERp57と結合し、糖タンパク質特異的なジスルフィド結合の形成を触媒するとともに、小胞体膜におけるMHCクラスI分子α鎖のフォールディングのシャペロンとしても機能する。新たに合成されたMHCクラスI分子α鎖が小胞体膜へ移行すると、カルネキシンが結合して部分的にフォールディングした状態に保持する。β2-ミクログロブリンがペプチドローディング複合体（PLC）に結合した後、カルネキシンはMHCクラスI分子に対するシャペロン作業をカルレティキュリンとERp57に引き継ぎ、そしてタパシンがPLCと抗原処理関連トランスポーター（TAP）とを関連付ける。この結合によって、MHCクラスI分子が細胞表面に提示する抗原を結合する準備が整ったこととなる。カルネキシンと変異型PMP22ミスフォールドタンパク質との長期の結合はシャルコー・マリー・トゥース病の原因となることが知られており、PMP22が隔離・分解されることで髄鞘形成のためにシュワン細胞表面への輸送を行うことができなくなる。カルネキシンへの結合が何度か繰り返された後、変異型PMP22はプロテアソームによる分解のためのユビキチン修飾がなされるとともに、ゴルジ体へ逃れたミスフォールドPMP22タンパク質も小胞体への逆送経路によって送り返される。X線結晶構造解析によって、カルネキシンの球状のレクチンドメインと突出した長い疎水的アームの構造が明らかにされている。
Title: カルネキシン (Calnexin)
Section: 補因子

ATPとカルシウムイオンはカルネキシンの基質結合に関与する補因子である。
Title: 組織プラスミノーゲン活性化因子 (Tissue-type plasminogen activator)
Section: abstract

組織プラスミノーゲン活性化因子（tissue plasminogen activator：略称 t-PA または PLAT）は、線溶系に関与するセリンプロテアーゼの1種（EC 3.4.21.68）である。ウロキナーゼ（uPA）と同じく、プラスミノーゲンを活性化することでフィブリンを分解させ、血栓溶解薬として塞栓症および血栓性疾患（心筋梗塞・脳梗塞）の治療に使われる。組み換え型t-PA（rt-PA）も用いられている。血管内皮細胞から分泌される。ウロキナーゼと同様に、1本鎖t-PA（前駆体）として作られ、プラスミン等により開裂されて活性の高い2本鎖t-PA（ジスルフィド結合でつながっている）となるが、1本鎖t-PAも活性を有する。プラスミノーゲンを活性化し、活性型のプラスミンを生成する。プラスミンは血栓のフィブリンを溶解するセリンプロテアーゼであり、また細胞外基質の分解にも関与する。t-PAは凝固線溶系において、1本鎖型のプラスミノーゲンを開裂し2本鎖型のプラスミンにする。このプラスミンがトロンビンを分解し血栓を溶解する。また細胞外基質の分解を通じて細胞移動やがんの転移にも関与する。
Title: 組織プラスミノーゲン活性化因子 (Tissue-type plasminogen activator)
Section: 問題点

脳細胞は一度破壊されると再生せず、脳の血流が途絶えてしまうとその時点から脳細胞が死滅していく。そのため、t-PA製剤は発症した後すぐに薬を使用する必要があり、少なくとも発症後6時間以内に薬を投与しなければならない。また、血栓溶解薬は全身に作用する。そのため、脳血管以外の部位から出血する危険性がある。
Title: 組織プラスミノーゲン活性化因子 (Tissue-type plasminogen activator)
Section: 遺伝子組換え組織プラスミノーゲン活性化因子

天然型のt-PAは半減期が短く、医薬品として用いる場合には大量長時間に投与する必要があり、非梗塞部位での出血のリスクが高い。その改善の為アミノ酸配列を変更し、半減期を延長した遺伝子組換え製剤が開発された。
Title: 顆粒球マクロファージコロニー刺激因子 (Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor)
Section: abstract

顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（かりゅうきゅうマクロファージコロニーしげきいんし、granulocyte-macrophage colony-stimulating factor；GM-CSF）またはコロニー刺激因子2（colony stimulating factor 2；CSF2）は、マクロファージ、T細胞、肥満細胞、ナチュラルキラー細胞、内皮細胞、線維芽細胞などから分泌される単量体の糖タンパク質であり、サイトカインとして機能する。好中球の増殖と成熟を特異的に促進する顆粒球コロニー刺激因子とは異なり、GM-CSFはより多くの種類の細胞に作用する。この様に主に細胞性免疫の主役である白血球（顆粒球、単球）の分化誘導作用をもつ為、免疫賦活や骨髄刺激に用いられる事もある。Th細胞等が産生している事が知られている。天然由来GM-CSFの類縁物質医薬品はサルグラモスチムやモルグラモスチムと呼ばれている。
Title: 顆粒球マクロファージコロニー刺激因子 (Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor)
Section: 機能

GM-CSFは、サイトカインとして機能する単量体の糖タンパク質であり、白血球の成長因子である。GM-CSFは、IL(インターロイキン)-3,5などと協力し、多能性造血幹細胞を骨髄系前駆細胞（CFU-GEMM）に分化させ、これを前期赤芽球系前駆細胞 (BFU-E)、顆粒球単球コロニー形成細胞 (CFU-GM)、好酸球コロニー形成細胞 (CFU-Eo)、好塩基球コロニー形成細胞 (CFU-Ba) 等に分化させる。更に、CFU-GMを好中球と単球に、CFU-Eoを好酸球に分化させる働きを持つ。（CFU-BaはIL-3,5により好塩基球に誘導される。）単球は循環系を出て組織内に移動し、マクロファージや樹状細胞に成熟する。このように、GM-CSFは免疫・炎症カスケードの一部であり、少数のマクロファージを活性化する事で、感染症との戦いに不可欠なマクロファージの数を急速に増加させる事が出来る。GM-CSFは、免疫系の成熟細胞にも作用する。例えば、好中球の移動を促進したり、細胞表面に発現している受容体を変化させる等の作用がある。GM-CSFは、シグナル伝達および転写の活性化因子であるSTAT5を介してシグナルを伝達する。マクロファージでは、STAT3を介してシグナルを送る事も示されている。このサイトカインはマクロファージを活性化し、真菌の生存を阻害する。GM-CSFは、細胞内の遊離亜鉛を減少させ、活性酸素の産生を増加させ、真菌の亜鉛飢餓と毒性を引き起こす。この様に、GM-CSFは、免疫系の発達を促し、感染症に対する防御を促進する。また、GM-CSFは、生殖器官で産生されるエンブリオカインとして機能する事で、胚の発生にも一役買っている。
Title: 顆粒球マクロファージコロニー刺激因子 (Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor)
Section: 遺伝学

ヒトの遺伝子は、染色体領域5q31の2型ヘルパーT関連サイトカイン遺伝子クラスター内のインターロイキン-3遺伝子に近接して配置されており、5q-症候群や急性骨髄性白血病の中間部欠失と関連する事が知られている。GM-CSFとIL-3は隔離要素で分離されている為、独立して制御されている。その他、インターロイキン-4、5、13をコードする遺伝子も含まれている。
Title: 顆粒球マクロファージコロニー刺激因子 (Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor)
Section: 糖鎖付加

ヒト顆粒球マクロファージコロニー刺激因子は、成熟型ではグリコシル化（糖鎖付加）されている。
Title: 顆粒球マクロファージコロニー刺激因子 (Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor)
Section: 臨床的意義

GM-CSFは関節リウマチの関節で高濃度に検出されるので、生物学的標的としてのGM-CSFを遮断する事による炎症や損傷の軽減が期待されている。GM-CSFを阻害する薬剤（オチリマブ等）が開発されている。重症患者において、GM-CSFは免疫抑制状態に対する薬剤として試行されており、単球および好中球の機能を回復させる事が期待されているが、患者の転帰への影響は現在の処不明であり、大規模な研究が待たれる。GM-CSFは、単球やマクロファージを刺激して、CCL17などの炎症性サイトカインを産生する。GM-CSFの上昇は、炎症性関節炎、変形性関節症、大腸炎、喘息、肥満、COVID-19等の炎症に寄与する事が示されている。
Title: 顆粒球マクロファージコロニー刺激因子 (Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor)
Section: 医薬品開発

GM-CSFが最初にクローン化されたのは1985年の事で、その後直ぐに組換えDNA技術を用いて3種類の医薬品候補が作られた。モルグラモスチムは大腸菌で作られ、グリコシル化されていない。サルグラモスチムは酵母で作られ、23位にプロリンの代わりにロイシンがあり、多少グリコシル化されている。レグラモスチムはチャイニーズハムスター卵巣細胞（CHO）で作られ、サルグラモスチムよりもグリコシル化されている。グリコシル化の量は、身体と薬剤とがどのように相互作用するかに影響する。タリモジン ラヘルパレプベクは、2015年10月に米国FDAから、2015年12月にEMAから、腫瘍溶解性ウイルス療法として承認された。この腫瘍溶解性ヘルペスウイルスは、腫瘍細胞の機構を利用してヒトGM-CSFを発現するように遺伝子工学的に設計されている。
Title: 顆粒球マクロファージコロニー刺激因子 (Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor)
Section: 臨床試験

GM-CSFに対するモノクローナル抗体は、関節リウマチ、強直性脊椎炎、COVID-19などに対する臨床試験で治療薬として使用されている。
Title: 血小板第4因子 (Platelet factor 4)
Section: abstract

血小板第4因子（けっしょうばんだい4いんし、英: platelet factor 4、略称: PF4）は、CXCケモカインファミリーに属するサイトカインで、chemokine (C-X-C motif) ligand 4（CXCL4）という名称でも知られる。血小板の凝集中、このケモカインは活性化された血小板のα顆粒から放出され、ヘパリン様分子の効果を緩和することによって血液凝固を促進する。こうした機能のため、創傷治癒や炎症に役割を有すると予測されている。通常はプロテオグリカンとの複合体として存在している。
Title: 血小板第4因子 (Platelet factor 4)
Section: 遺伝子

ヒトの血小板第4因子をコードするPF4遺伝子は、4番染色体に位置している。
Title: 血小板第4因子 (Platelet factor 4)
Section: 機能

血小板第4因子は70アミノ酸からなるタンパク質で、活性化された血小板のα顆粒から放出されてヘパリンと高い親和性で結合する。その主要な役割は血管内皮表面のヘパリン様分子を中和することのようであり、アンチトロンビン活性を局所的に阻害し血液凝固を促進する。血小板第4因子は好中球、線維芽細胞や単球に対する走化性因子であり、CXCR3Bと呼ばれるCXCR3のスプライスバリアントと相互作用し、おそらく炎症や創傷治癒に役割を果たしている。
Title: 血小板第4因子 (Platelet factor 4)
Section: 臨床的意義

抗凝固薬ヘパリン投与に対する特異的自己免疫反応であるヘパリン起因性血小板減少症（HIT）において、ヘパリン:PF4複合体は抗原として機能する。PF4に対する自己抗体は、ヘパリンの投与がなくともHITに似た特徴を示す血栓症の患者でもみられる。PF4は、間質性肺炎を有する全身性強皮症の患者で増加している。ヒトの血小板第4因子は、赤血球内のマラリア原虫の食胞を選択的に溶解することで殺作用を発揮する。
Title: HLA-G (HLA-G)
Section: abstract

HLA-G（HLA class I histocompatibility antigen, alpha chain G）は、ヒトではHLA-G遺伝子にコードされるタンパク質である。HLA-Gはヒト白血球抗原（HLA）の非古典的クラスI分子重鎖のパラログに属する。古典的HLAクラスI分子は全ての有核細胞に存在し、溝にペプチドを結合して提示している。これらは細胞が健康な際には自己由来のペプチドを提示しており、寄生虫感染やがん化した際には通常とは異なるペプチドが提示される。HLA-Gは非古典的クラスI分子であり古典的クラスI分子とは異なる機能を果たすが、その溝には9アミノ酸のペプチドを結合して提示する。ペプチド中の3番目と9番目のアミノ酸は固定残基として機能し、そのためHLA-Gに結合する全てのペプチドで保存されている。
Title: HLA-G (HLA-G)
Section: 構造

このクラスI分子は重鎖と軽鎖（β2-ミクログロブリン）からなるヘテロ二量体であり、重鎖は膜に固定されている。HLA-Gには88種類のアレルが存在する。重鎖は約45 kDaであり、その遺伝子は8つのエクソンから構成される。エクソン1はリーダーペプチド、エクソン2と3はペプチドを結合するα1、α2ドメイン、エクソン4はα3ドメイン、エクソン5は膜貫通領域、エクソン6は細胞質テールをコードする。エクソン6に存在する終止コドンのため、エクソン7と8は翻訳されない。HLA-Gは少なくとも7種類のアイソフォームとして発現し、HLA-G1からHLA-G7と呼ばれている。タンパク質は膜結合型である場合も可溶型である場合もあり、HLA-G1からG4は膜結合型、HLA-G5からG7は可溶型である。HLA-G1とHLA-G5に関してはこれらを標的とする抗体が広く利用可能なため、最も研究が進んでいるアイソフォームとなっている。HLA-Gの多型は限られているため、古典的HLAクラスI分子と比較して結合するペプチドの多様性は限られている。
Title: HLA-G (HLA-G)
Section: 機能
Subsection: 人体における機能

HLA-Gは主要な免疫チェックポイントとなっており、免疫系の応答をダウンレギュレーションする。可溶型HLA-Gは唾液、腹水、血漿、胸腺、精漿、脳脊髄液、妊娠初期と中期の胎盤に存在している。膜結合型HLA-Gは主に胎盤の栄養膜細胞に存在するが、胸腺、角膜、赤芽球、間葉系幹細胞にも存在する。HLA-Gはがんでアップレギュレーションされている場合がある。ペプチドは小胞体において、ペプチドローディング複合体によってHLA-Gに結合する。
Title: HLA-G (HLA-G)
Section: 機能
Subsection: 妊娠時の機能

HLA-Gは母子間免疫寛容に関与しており、胎盤の絨毛外栄養膜細胞で発現している。こうした部位では古典的MHCクラスI分子（HLA-AとHLA-B）は発現していない。HLA-Gは胎盤試料で初めて同定されたため、妊娠高血圧腎症や不育症など妊娠関連疾患における役割に関して多くの研究が行われている。HLA-FのダウンレギュレーションはHLA-A、Bのダウンレギュレーションを引き起こし、細胞傷害性T細胞による応答から保護される一方で、理論上はNK細胞によるミッシングセルフ（missing self）応答を引き起こすこととなる。HLA-GはNK細胞の阻害受容体であるKIR2DL4のリガンドであり、そのため栄養膜細胞によるHLA-Fの発現はNK細胞を介した細胞死からの防御機構となる。一方でHLA-Gの「ヌル」アレルを持つ家系も見つかっており、このアレルをホモ接合型で持つ人物でも妊娠や出産の障害、免疫不全、自己免疫疾患、腫瘍形成などは見られない。この「ヌル」アレル（HLA-G*01:05N）はイランなど一部の集団に高頻度でみられるが、一部のアメリカ先住民集団ではほとんど見られない。また、一部の高等霊長類にはMHC-Gの一部のアイソフォームが存在しない。さらに、オナガザル亜科の中型旧世界ザルではMHC-GのDNAに上流終止コドンが存在するため完全長のMHC-G分子は存在しない。胚における可溶型HLA-Gの存在は、妊娠率の高さと関係している。妊娠率の最大化のためには、形態学的なスコアリングシステムが胚選択の最善の戦略であることを示す多くの証拠がある。一方、形態学的に同等の品質の胚の間で選択を行う必要がある場合には、第二のパラメーターとして可溶型HLA-Gの存在が考慮に入れられる可能性がある。
Title: HLA-G (HLA-G)
Section: 機能
Subsection: 寄生虫感染

HLA-Gは寄生虫疾患に対する応答を調節することが示されている。近年の研究では、最も危険性の高いマラリア原虫である熱帯熱マラリア原虫Plasmodium falciparumとHLA-Gとの関係が示唆されている。妊婦では、P. falciparumは胎盤に感染する場合があり、低出生体重やその他の合併症が引き起こされる。感染によって引き起こされる高レベルの可溶型HLA-Gは、低出生体重の発生率の高さと関係している。また、HLA-Gの発現とアフリカ睡眠病との間にも関係がある。HLA-GのいくつかのSNPがアフリカ睡眠病の発生率の高さと関係しており、アフリカ睡眠病の発生数と重症度には遺伝的差異が関係している可能性がある。HLA-Gは妊婦のトキソプラズマ症にも影響しており、HLA-Gは胎児を保護する一方、HLA-Gの過剰発現は先天性感染の原因ともなる。内臓リーシュマニア症でも高レベルの可溶型HLA-Gがみられ、リーシュマニアが免疫系を回避する戦略となっている可能性がある。
Title: HLA-G (HLA-G)
Section: 機能
Subsection: がん

HLA-Gはがんの免疫逃避とも関係しており、免疫系ががん細胞に注意を払わないようにする役割を果たす。HLA-Gはがん細胞でアップレギュレーションされているため、免疫療法の標的となる可能性がある。免疫チェックポイントの阻害戦略として、HLA-Gに結合するモノクローナル抗体はがんに対して成功を収めている。また、HLA-Gは乳がん、卵巣がん、肺がんなど多くのがんで大きくアップレギュレーションされているため、腫瘍マーカーとして有用である可能性がある。
Title: HLA-G (HLA-G)
Section: 機能
Subsection: アレルギー

HLA-Gは体内のアレルギー応答と関係している。可溶型HLA-Gはアレルギー性鼻炎（花粉症）患者の血清で高濃度となっている。さらに、HLA-GのSNPは気管支喘息の発症の可能性の増加と関連している。アトピー性皮膚炎の患者では、真皮乳頭層でHLA-G発現細胞が観察される。
Title: HLA-G (HLA-G)
Section: 相互作用

HLA-GはCD8Aと相互作用することが示されている。可溶型HLA-Gは白血球受容体ILT2と相互作用し、膜結合型HLA-GはILT4と相互作用する。可溶型HLA-GはKIR2DL4とも相互作用し、この受容体はNK細胞の表面に存在することが多い。HLA-Gによって提示されているペプチドの種類は、KIR2DL4、ILT2やILT4への結合に影響しない。HLA-Gはさまざまなドメインを用いて受容体と相互作用するため、その機能全てを阻害するためには複数の抗体が必要である。ILT2とILT4はどちらも細胞内で負のシグナル伝達を引き起こす。単球では、ILT2もしくはILT4への結合は単球/マクロファージを介した細胞傷害の阻害を引き起こす。樹状細胞では、双方の受容体への結合は樹状細胞の成熟を防ぎ、T細胞の活性化を防ぐ。さらに、HLA-Gは好中球表面のILT4とも相互作用し、食作用を阻害する可能性がある。NK細胞では、HLA-GはILT2と結合し、マクロファージを活性化しNK細胞と好中球を刺激するサイトカインである、IFN-γの分泌を阻害する。HLA-GはB細胞上のILT2に結合し、B細胞の増殖、分化、抗体分泌の阻害を引き起こす。そして、Th1/Th2プロファイルをTh2サイトカイン産生リンパ球優位にする。また、HLA-GはCD8＋T細胞のアポトーシスを引き起こす。こうした効果は、免疫系の炎症応答を低下させる作用を果たす。
Title: アセチルセロトニン-O-メチルトランスフェラーゼ (Acetylserotonin O-methyltransferase)
Section: abstract

アセチルセロトニン-O-メチルトランスフェラーゼ(acetylserotonin O-methyltransferase, ASMT)は、メラトニン生合成の最終反応を触媒する酵素で、ノルメラトニンをメラトニンに変換する。この反応は、トリプトファン代謝経路にも組み込まれており、そちらでは5-ヒドロキシインドール酢酸から5-メトキシインドール酢酸に変換する。ヒトでは、この酵素はASMT遺伝子にコードされており、この遺伝子はX染色体とY染色体の両方に全く同じく存在する。
Title: ADAM10 (ADAM10)
Section: abstract

ADAM10（a disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 10）、CDw156またはCD156cは、ヒトではADAM10遺伝子にコードされるタンパク質である。
Title: ADAM10 (ADAM10)
Section: 機能

ADAMファミリーのメンバーは固有の構造を持つ細胞表面タンパク質であり、接着に関与する可能性のあるドメインとプロテアーゼ活性を有する可能性のあるドメインの双方を持つ。ADAMメタロプロテアーゼは一般にシェダーゼとも呼ばれ、主に細胞表面の膜タンパク質を切断する機能を果たす。シェダーゼは膜タンパク質の切断後、可溶型のエクトドメイン（細胞外ドメイン）を放出し、その局在や機能を変化させる。1種類のシェダーゼがさまざまな基質を切断する場合もあるが、複数のシェダーゼが同じ基質を切断して異なる結果が引き起こされる場合もある。ADAM10遺伝子がコードするADAM10タンパク質（EC 3.4.24.81）はペプチドを幅広い基質特異性で加水分解し、TNF-αやE-カドヘリンなど多くのタンパク質を切断する。ADAM10は、2つの細胞表面間に形成されるエフリン/Eph複合体中のエフリンを切断する。切断によってエフリンが対向する細胞から遊離すると、エフリン/Eph複合体はエンドサイトーシスされる。こうしたトランスに作用するシェディングはADAM10で初めて発見された現象であり、他のシェディングとも関係している可能性がある。神経細胞では、ADAM10はアミロイド前駆体タンパク質に対するα-セクレターゼ活性を担う、最も重要な酵素である。ADAM10はADAM17とともにTREM2の細胞外ドメインを切断し、可溶型TREM2（sTREM2）を産生する。sTREM2は神経変性の脳脊髄液・血清マーカーとしての利用が提唱されている。ADAM10はADAMタンパク質の中でも最も祖先型であるサブファミリーAに属し、動物、襟鞭毛虫、菌類、マミエラ藻綱に属する緑藻の主要な分類群の全てに共通して存在する。
Title: ADAM10 (ADAM10)
Section: 構造

ADAM10の全体構造を明らかにしたX線結晶構造は発表されていないが、この手法を用いて1つのドメインの研究が行われている。Disintegrin and cysteine-rich domainは、in vivoでのプロテアーゼ活性の調節に必要不可欠である。この領域は活性部位とは異なるが、酵素の基質特異性を担っている可能性を示唆する実験的証拠が得られている。このドメインは基質の特定の領域に結合し、明確な位置でペプチド結合の加水分解が起こるようにしていることが提唱されている。ADAM10の活性部位は配列解析によって推定されており、SVMP（snake venom metalloproteinase）と呼ばれる酵素のものと同一である。触媒活性を有するADAMタンパク質の活性部位のコンセンサス配列は、HEXGHNLGXXHDである。ADAM10と同じ活性部位配列を持つADAM17の構造解析からは、この配列中の3つのヒスチジン（H）が亜鉛（Zn2+）を結合し、グルタミン酸（E）が触媒残基となっていることが示唆されている。
Title: ADAM10 (ADAM10)
Section: 触媒機構

ADAM10の正確な機構について完全な理解が得られているわけではないが、その活性部位はカルボキシペプチダーゼAやサーモリシンなど良く研究された亜鉛プロテアーゼのものと相同である。そのため、ADAM10はこれらの酵素と類似した触媒機構を利用すると考えられている。亜鉛プロテアーゼにおいて重要な触媒要素は、グルタミン酸残基と、ヒスチジン残基に配位したZn2+であることが明らかにされている。提唱されている触媒機構は、グルタミン酸による水分子の脱プロトン化によって開始される。その結果生じた水酸化物イオンはペプチド骨格のカルボニル炭素に求核攻撃を開始し、四面体型中間体を形成する。この段階は、Zn2+による酸素からの電子の引き抜きと、その後の中間体中の酸素原子の負電荷の安定化によって促進される。酸素原子から電子が移動して二重結合が再形成されると四面体型中間体は崩壊して反応産物が形成され、グルタミン酸残基によって-NH基がプロトン化される。
Title: ADAM10 (ADAM10)
Section: 臨床的意義
Subsection: 脳疾患

ADAM10は樹状突起スパインの形成、成熟、安定化を担う分子機構の調節、そしてグルタミン酸作動性シナプスの分子的組織化の調節に重要な役割を果たしている。そのためADAM10活性の変化は、自閉症スペクトラム障害などの神経発達症からアルツハイマー病などの神経変性疾患まで、さまざまな種類のシナプトパチーの発症と密接に関係している。アルツハイマー病患者の海馬神経細胞のシナプスでは、ADAM10とAP2の増加が観察される。
Title: ADAM10 (ADAM10)
Section: 臨床的意義
Subsection: 乳がん

ADAM10選択的阻害剤は低用量のトラスツズマブ（ハーセプチン）との併用によって、HER2過剰発現細胞株の増殖を低下させる。この結果はADAM10がHER2のシェディングを担う主要な因子であることと合致し、その阻害が乳がんやその他HER2シグナルが活性化したがんに対する新たな治療アプローチとなる可能性があることを示している。
Title: YAP1 (YAP1)
Section: abstract

YAP1（yes-associated protein 1）は、転写因子として機能するタンパク質であり、細胞増殖に関与する遺伝子の転写を活性化しアポトーシスに関与する遺伝子を抑制する。YAP、YAP65とも呼ばれる。YAP1は、器官のサイズの制御や腫瘍の抑制を可能にするHippoシグナル伝達経路によって阻害される。YAP1はYesやSrcといったチロシンキナーゼのSH3ドメインに結合することから初めて同定された。YAP1をコードするYAP1遺伝子は強力ながん遺伝子であり、ヒトのさまざまながんで増幅されている。
Title: YAP1 (YAP1)
Section: 構造

YAP1遺伝子のクローニングは、WWドメインと呼ばれるモジュール状のタンパク質ドメインの同定を助けた。YAP1遺伝子産物から同定された2つのスプライシングアイソフォームはYAP1-1、YAP1-2と命名されたが、これらはWWドメインをコードする余分な38アミノ酸が存在するかどうかが異なっていた。YAP1の構造は、最もN末端にプロリンリッチ領域、続いてTID（TEAD transcription factor interacting domain）が位置する。次に、YAP1-1アイソフォームでは1つ、YAP1-2アイソフォームでは2つのWWドメインが存在し、SH3-BM（Src Homology 3 binding motif）が続く。SH3-BMに続いて、TAD（transcription activation domain）とPDZドメイン結合モチーフ（PDZ-BM）が存在する。
Title: YAP1 (YAP1)
Section: 機能

YAP1は転写のコアクチベーターであり、その増殖促進活性と発がん活性は、細胞増殖を促進しアポトーシスを阻害する遺伝子をアップレギュレーションする、TEADファミリーの転写因子と結合することによって駆動される。RUNX、SMAD、p73、ErbB4、TP53BP、LATS1/2、PTPN14、AMOT、ZO1/2など、TEADファミリー以外の機能的パートナーも同定されている。YAP1とその近縁パラログであるTAZ（WWTR1）はHippoがん抑制経路の主要なエフェクターである。この経路が活性化されると、YAP1とTAZはセリン残基がリン酸化され、14-3-3タンパク質によって細胞質に隔離される。Hippo経路が活性化されていない場合には、YAP1/TAZは細胞核へ移行して遺伝子発現を調節する。YAP1/TAZは剛性センサーとしても作用することが示されており、Hippoシグナル伝達カスケードとは独立して機械的シグナルの伝達を調節する。YAP1とTAZは転写コアクチベーターであり、DNA結合ドメインは持っていない。その代わりに核内ではTEAD1-4を介して遺伝子発現を調節する。TEAD1-4は配列特異的転写因子であり、Hippo経路の主要な転写アウトプットを媒介する。YAP1/TAZとTEADの相互作用は、転写リプレッサーとして機能するTEAD/VGLL4の相互作用を競合的に阻害し解離させる。YAP1過剰発現のマウスモデルではTEADの標的遺伝子の発現がアップレギュレーションされ、前駆細胞の増殖の増加と組織の過成長がもたらされる。
Title: YAP1 (YAP1)
Section: 調節
Subsection: 生化学的調節

生化学的レベルでは、YAP1はHippoシグナル伝達経路の一部であり、この経路によって調節される。この経路のキナーゼカスケードはYAP1とTAZの不活性化をもたらす。具体的には、TAOキナーゼがSte20様キナーゼMST1/2の活性化ループ（MST1のThr183、MST2のThr180）をリン酸化する。活性化されたMST1/2は、LATS1/2のリクルートとリン酸化を助ける足場タンパク質のSAV1とMOB1A/Bをリン酸化する。LATS1/2も2つのグループのMAP4Kによってリン酸化される。その後、LATS1/2はYAP1とTAZをリン酸化し、14-3-3タンパク質へ結合させることでYAP1とTAZを細胞質へ隔離する。この経路の活性化の結果は、YAP1/YAZの細胞核への移行の制限である。