shintaro-ozaki/entity-explanation huggingface dataset:
Title: インターロイキン-1β (Interleukin 1 beta)
Section: 機能

発熱作用をもつヒト白血球性発熱物質（インターロイキン-1）は、1977年にDinarelloらによって精製された。1979年、Dinarelloは精製されたヒト白血球性発熱物質が1972年にIgal Geryによって記載されていた分子と同一であることを報告した。この物質はリンパ球の分裂促進因子であるため、lymphocyte-activating factor（LAF）と名付けられた。1984年になってインターロイキン-1が2つの異なるタンパク質から構成されていることが発見され、現在ではそれらはインターロイキン-1α（IL-1α）とインターロイキン-1β（IL-1β）と呼ばれている。IL-1βはインターロイキン-1ファミリーのメンバーのサイトカインである。このサイトカインは活性化されたマクロファージによって前駆体タンパク質として産生され、カスパーゼ1（CASP1/ICE）によるタンパク質分解によって活性型へとプロセシングされる。IL-1βは炎症反応の重要な媒介因子であり、細胞増殖、細胞分化、アポトーシスを含むさまざまな活性に関与している。中枢神経系におけるIL-1βによるシクロオキシゲナーゼ2（PTGS2/COX2）の誘導は、炎症性痛覚過敏に寄与することが判明している。この遺伝子や他のIL-1ファミリーの8つの遺伝子は、2番染色体でサイトカイン遺伝子クラスターを形成している。IL-1βは、IL-23とともに、γδT細胞によるIL-17、IL-21、IL-22の発現を誘導する。この発現誘導は他のシグナルがなくとも起こり、IL-1βが自己免疫の調節に関与していることが示唆される。これまでにさまざまなインフラマソーム複合体（細胞質の分子複合体）が記載されている。インフラマソームは危険シグナルを認識し、IL-1β、IL-18の産生と炎症促進過程を活性化する。NLRP3型インフラマソームはさまざまな刺激によって活性化され、2型糖尿病、アルツハイマー病、肥満、アテローム性動脈硬化などいくつかの疾患との関連が記載されている。
Title: インターロイキン-1β (Interleukin 1 beta)
Section: 性質

タンパク質分解によるプロセシングを受けたIL-1βは 17.5 kDaであり、次のアミノ酸配列を持つ。APVRSLNCTL RDSQQKSLVM SGPYELKALH LQGQDMEQQV VFSMSFVQGE ESNDKIPVAL GLKEKNLYLS CVLKDDKPTL QLESVDPKNY PKKKMEKRFV FNKIEINNKL EFESAQFPNW YISTSQAENM PVFLGGTKGG QDITDFTMQF VSSマウスD10S細胞に対する用量依存的な細胞増殖効果によって決定された生理学的活性は、2.5–7.1x108 units/mgである。
Title: インターロイキン-1β (Interleukin 1 beta)
Section: 臨床的意義

IL-1βの産生の増加は多数の自己免疫疾患を引き起こすが、最も顕著なものとしてクリオピリン関連周期熱症候群と呼ばれる、IL-1βのプロセシングを開始させるインフラマソーム受容体NLRP3の変異を原因とする単一遺伝子疾患が挙げられる。カナキヌマブはIL-1βを標的としたヒトモノクローナル抗体であり、多くの国でクリオピリン関連周期熱症候群の治療に対して承認が行われている。腸内細菌叢の異常（dysbiosis）は、IL-1β依存的に骨髄炎を誘導することが報告されている。IL-1βは多発性硬化症の患者の中枢神経系にも存在していることが判明している。しかし、どの細胞がIL-1βを産生しているのかは正確には解明されていない。グラチラマー酢酸塩やナタリズマブによる多発性硬化症の治療によって、IL-1βやその受容体が減少することが示されている。
Title: インターロイキン-1β (Interleukin 1 beta)
Section: 臨床的意義
Subsection: 発がんにおけるインフラマソームとIL-1βの役割

いくつかのタイプのインフラマソームは免疫調節、腸内細菌叢の調整、分化、アポトーシスに関与しているため、腫瘍形成に何らかの役割を果たしていると示唆されている。インフラマソームによって引き起こされたIL-1βの過剰発現は発がんにつながる可能性がある。いくつかのデータは、NLRP3インフラマソームの多型と結腸がんや悪性黒色腫などの悪性腫瘍との関係を示唆している。肺腺がん細胞株A549ではIL-1βの分泌が上昇していることが報告されている。他の研究では、インフラマソームとIL-1βの発現阻害によって悪性黒色腫でのがん細胞の発生が減少することが示されている。IL-1βががんにおける化学療法耐性を促進し、腫瘍の微小環境において重要な役割を果たしていることが知られています。
Title: インターロイキン-1β (Interleukin 1 beta)
Section: 臨床的意義
Subsection: 網膜変性

IL-1ファミリーは、加齢黄斑変性症、糖尿病網膜症、網膜色素変性症など、多くの変性疾患における炎症反応に重要な役割を果たしていることが示されている。糖尿病網膜症の患者の硝子体ではIL-1βタンパク質のレベルが大きく上昇している。IL-1βの役割について、糖尿病網膜症の治療標的としての可能性が研究されている。一方、カナキヌマブの全身投与では大きな効果はみられない。加齢黄斑変性症におけるIL-1βの役割は患者では証明されていないものの、多くの動物モデルやin vitroの研究からは、網膜色素上皮細胞や光受容細胞の損傷における役割が示されている。NLRP3インフラマソームは、細胞質のIL-1β前駆体を成熟型であるIL-1βへ切断するカスパーゼ1を活性化する。網膜色素上皮細胞はヒトの網膜において血液網膜関門を形成しており、これは網膜の代謝活性、完全性、免疫細胞の浸潤の阻害に重要である。酸化ストレスにさらされたヒトの網膜色素上皮細胞はIL-1βを分泌する。炎症反応は網膜細胞の損傷と免疫系の細胞の浸潤を引き起こす。NLRP3のアップレギュレーションなどの炎症過程は加齢黄斑変性症や他の網膜疾患の原因の1つであり、失明へとつながる。
Title: 内皮型一酸化窒素合成酵素 (Endothelial NOS)
Section: abstract

内皮型一酸化窒素合成酵素（ないひがたいっさんかちっそごうせいこうそ、英: endothelial nitric oxide synthase、略称: eNOS）または一酸化窒素合成酵素3（nitric oxide synthase 3、NOS3）は、ヒトでは7番染色体の7q35-7q36領域に位置するNOS3遺伝子によってコードされる酵素である。この酵素は、一酸化窒素（NO）の合成を行う3つの一酸化窒素合成酵素のうちの1つである。NOは気体の親油性低分子で、いくつかの生物学的過程に関与する。他の2つのアイソフォームは、脳の特定の神経細胞で恒常的に発現している神経型（nNOS、NOS1）と、一般的には炎症性疾患で発現が誘導される誘導型（iNOS、NOS2）である。eNOSは主に血管内皮でのNOの産生を担う。血管内皮は血管の内側表面に並んだ単層の扁平細胞からなり、内腔を循環する血液と血管壁の残りの部分との境界面となる。血管内皮でeNOSによって産生されるNOは、血管緊張、細胞増殖、白血球の接着、血小板の凝集の調節に重要な役割を果たす。そのため、健康な心臓血管系には機能的なeNOSが必要不可欠である。
Title: 内皮型一酸化窒素合成酵素 (Endothelial NOS)
Section: 構造と触媒活性

eNOSは同一な 134 kDaの単量体2つからなる二量体で、各単量体は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（NADPH）、フラビンモノヌクレオチド（FMN）、フラビンアデニンジヌクレオチド（FAD）の結合部位であるレダクターゼドメインと、ヘム、亜鉛、補因子のテトラヒドロビオプテリン（BH4）、基質のL-アルギニンの結合部位であるオキシダーゼドメインによって構成される。レダクターゼドメインとオキシダーゼドメインはカルモジュリン結合配列によって連結されている。血管内皮では、NOはeNOSによってL-アルギニンと、ヘム基に結合する酸素分子から合成され、最終的にはNOとL-シトルリンが形成される。eNOSが効率的にNOを産生するためには、補因子BH4の結合が必要不可欠である。この補因子がない場合、eNOSは二量体型から単量体型へと移行し、脱共役した状態（uncoupled eNOS）となる。このコンフォメーションでは、eNOSはNOの代わりに、非常に反応性の高いフリーラジカルであるスーパーオキシドアニオンを産生し、心臓血管系に有害な結果をもたらす。
Title: 内皮型一酸化窒素合成酵素 (Endothelial NOS)
Section: 機能

eNOSは心臓血管系に対する保護機能をもつが、それはNOの産生によるものである。血管緊張の調節は、NOの心臓血管系における役割のなかで最もよく知られたものの1つである。NOは内皮細胞で産生されると、血管平滑筋細胞へ細胞膜を越えて拡散し、グアノシン三リン酸から環状グアノシン一リン酸（cGMP）への変換を触媒する可溶性グアニル酸シクラーゼ（sGC）を活性化する。その後cGMPはプロテインキナーゼG（PKG）を活性化し、PKGは複数の細胞内標的をリン酸化して細胞内のCa2+濃度を低下させ、血管の弛緩を促進する。NOはcGMP依存的なCa2+流入阻害や、またはアルギナーゼやオルニチンデカルボキシラーゼを直接阻害しDNA合成に必要なポリアミドの産生を低下させることによって、抗増殖効果を発揮する。また、NOは血小板の膜を越えてsGCの活性化を行い血小板凝集を阻害するため、抗血栓効果も示す。さらにNOは、血管内皮でケモカインと細胞接着分子の発現を誘導するNF-κBを阻害することで、白血球の血管内皮への接着に影響を与える。これらの機能に加えて、eNOSによって産生されるNOは、スパーオキシドアニオンから過酸化水素への変換を触媒する抗酸化酵素であるスーパーオキシドジスムターゼの発現を増加させることで抗酸化作用も示す。NOの抗酸化作用の一部は、血管中のスパーオキシドアニオン濃度を低下させる、ヘムオキシゲナーゼ1とフェリチンのアップレギュレーションによるものでもある。
Title: 内皮型一酸化窒素合成酵素 (Endothelial NOS)
Section: 調節

eNOSの発現と活性は、相互連結した複数の調節機構によって転写、転写後、翻訳後の段階で注意深く制御されている。NOS3のプロモーターに対するSp1、Sp3、Ets-1、Elf-1、YY1などの転写因子の結合とDNAメチル化は、転写調節の重要な機構である。転写後の段階では、一次転写産物の修飾、mRNAの安定性、細胞内局在、核-細胞質間輸送によってeNOSは調節されている。翻訳後の段階では、脂肪酸によるアシル化、タンパク質間相互作用、基質や補因子の利用可能性、リン酸化の程度によってeNOSは調節されている。eNOSがミリストイル化とパルミトイル化によって、コレステロールとスフィンゴ脂質に富む、ポケット状の膜陥入部であるカベオラに接着されていることは重要である。eNOSがカベオラへ結合すると、カベオリン1との直接的で強固な相互作用によって酵素は不活性化される。カルシウムによって活性化されたカルモジュリンはeNOSへ結合してカベオリン1に置き換わり、eNOSを活性化する。さらに、eNOSの活性は複数のチロシン、セリン、スレオニン残基のリン酸化によって動的な調節を受けている。
Title: 内皮型一酸化窒素合成酵素 (Endothelial NOS)
Section: 臨床的意義

NO産生の異常は、高血圧、子癇前症、糖尿病、肥満、勃起不全、片頭痛などいくつかの疾患の病因に関係している。NOS3遺伝子の多型がこれらの疾患に対する感受性に影響を与えることが多数の研究によって示されている。NOS3は多型が非常に多い遺伝子であるが、広く研究されている多型は、g.-786T>C（NOS3のプロモーター領域（-786）でみられるTからCへの置換）、Glu298Asp（エクソン7に位置する298番残基でみられるGluからAspへのアミノ酸置換）、イントロン4の27ヌクレオチドのリピートによって特徴づけられる反復配列多型（VNTR）の3つである。g.-786T>C多型に関して、C型アレルはeNOSの発現とNOの産生が低下し、高血圧、子癇前症、糖尿病性腎症、糖尿病網膜症、片頭痛、勃起不全と関係している。Glu298Asp多型に関しては、Asp型アレルはeNOSの活性が低下し、高血圧、子癇前症、糖尿病、片頭痛、勃起不全に対する感受性の増大と関係している。イントロン４のVNTRはeNOSの発現に影響を与え、高血圧、子癇前症、肥満、糖尿病に対する感受性に影響を与える。エビデンスの蓄積によって、NOS3のハプロタイプ（近接したDNAブロック内のアレルの組み合わせ）と疾患との関係が支持されるようになっている。このアプローチは、遺伝的多型を1つ1つ解析していくよりも多くの情報が得られる。g.-786T>C、Glu298Asp、そしてイントロン4のVNTRを含むハプロタイプは、高血圧、子癇前症、糖尿病患者の高血圧に対する感受性に影響を与える。NOS3の多様性は、スタチン、アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬、ホスホジエステラーゼ5（PDE-5）阻害薬など、NOシグナリングに影響を与える薬剤に対する応答に影響を及ぼす可能性がある。スタチンによる治療は、g.-786T>C多型がTT型の患者よりもCC型の患者でNOのバイオアベイラビリティを高める効果が高い。TC型またはCC型の高血圧患者は、ACE阻害薬エナラプリルに対しより良い高血圧抑制応答を示す。同様に、C型アレルを持つ勃起不全の患者はPDE-5阻害薬シルデナフィルに対しより良い応答を示す。まとめると、これらの研究はスタチン、ACE阻害薬、PDE-5阻害薬がg.-786T>C多型に変異を有する患者のNO産生不全を改善し、それによって心臓血管系のリスクを低下させることを示唆している。個別の遺伝的多型の分析に加えて、g.-786T>C、Glu298Asp、イントロン4のVNTRを含むハプロタイプが勃起不全の患者のシルデナフィルへの応答に影響を与えることが示されている。
Title: FOXO3 (FOXO3)
Section: abstract

FOXO3（forkhead box O3）またはFOXO3aは、ヒトではFOXO3遺伝子にコードされるタンパク質である。
Title: FOXO3 (FOXO3)
Section: 機能

FOXO3はフォークヘッド型転写因子のOサブクラスに属する。フォークヘッド型転写因子は、明確なフォークヘッド型DNA結合ドメインによって特徴づけられる。ヒトではFoxOファミリーには他にFOXO1、FOXO4、FOXO6の3つのメンバーが存在する。これらの転写因子は、PI3Kシグナル伝達経路のAkt/PKBなどのタンパク質によるリン酸化によって阻害され、核外に輸送されるという共通した特徴を持つ（常に核内に存在している可能性があるFOXO6を除く）。FOXO3遺伝子には選択的スプライシングによる、同じタンパク質をコードする2種類の転写産物が観察されている。FOXO3aのノックアウトマウスからは、不妊、リンパ増殖、腺腫、器官の炎症、代謝など、健康や疾患に関するさまざまな機能が明らかにされている。FOXO転写因子は老化に重要であるとされているが、FOXO3aノックアウトマウスでは明確な寿命の短縮や老化の加速はみられない。
Title: FOXO3 (FOXO3)
Section: アポトーシス

血管平滑筋細胞におけるFOXO3aの活性化は、in vitroでは顕著なアポトーシスや細胞外マトリックスの解体を、そしてin vivoではアテローム性動脈硬化の悪化や血管のリモデリングを誘導する。また、これらの過程は少なくとも部分的にはMMP-13に依存していることがsiRNAによるノックダウンと特異的な薬理学的阻害によって示されている。さらに、MMP-13は血管平滑筋細胞におけるFOXO3aの転写標的遺伝子であることも明らかにされている。またFOXO3aは、BIMやPUMAなど細胞死に必要な遺伝子のアップレギュレーションや、FLIPなど抗アポトーシスタンパク質のダウンレギュレーションを介して、アポトーシスの開始因子として機能する。
Title: FOXO3 (FOXO3)
Section: 幹細胞

筋再生時の幹細胞の自己複製において、Notchシグナル伝達経路の調節因子（成体幹細胞の静止状態に必須の調節因子）としてのFOXO3の機能が必要であることが示されている。
Title: FOXO3 (FOXO3)
Section: 臨床的意義

FOXO3aの調節異常は腫瘍形成にも関与しており、例えばFOXO3遺伝子のMLL遺伝子への転座は二次性急性白血病と関係している。FOXO3aの活性のダウンレギュレーションはがんで高頻度でみられる（PTENの喪失によるAkt活性の増大によるものなど）。FOXO3はがん抑制因子として知られている。ケトン体の1つである3-ヒドロキシ酪酸はヒストンデアセチラーゼの阻害によってFOXO3aの遺伝子発現を増加させ、その際にFOXO3aはSOD2やカタラーゼなどの抗酸化酵素の遺伝子発現を増加させることがマウスで示されている。血漿中の3-ヒドロキシ酪酸濃度は断食やケトン食によって増加する。
Title: FOXO3 (FOXO3)
Section: 長寿との関係

FOXO3の遺伝的多型は、ヒトで健康寿命や長寿と関係していることが示されている。この多型は、世界中のさまざまな民族のセンテナリアンのほとんどでみられる。
Title: 顆粒球コロニー刺激因子 (Granulocyte colony-stimulating factor)
Section: abstract

顆粒球コロニー刺激因子（かりゅうきゅうコロニーしげきいんし、granulocyte-colony stimulating factor）とは、サイトカインの一種で顆粒球産出の促進、好中球の機能を高める作用がある。英語の略号でG-CSFと表記することが多い。
Title: 顆粒球コロニー刺激因子 (Granulocyte colony-stimulating factor)
Section: 発見

マウスの顆粒球コロニー刺激因子は、1983年、オーストラリアのWEHI（Walter and Eliza Hall Institute forMedical Research：ウォルター・アンド・イライザ・ホール医学研究所）で初めて精製、確認され、ヒト型は1986年に日本とドイツ/アメリカ合衆国の研究グループがそれぞれクローンに成功した。
Title: 顆粒球コロニー刺激因子 (Granulocyte colony-stimulating factor)
Section: 生物学的機能

G-CSFは血管内皮、マクロファージ及びその他の免疫細胞において生産される。自然界のヒト型糖タンパク質は2種類で、それぞれ174及び177アミノ酸残基のタンパク質である。分子量は約19,600。より多く存在し、より活性な174アミノ酸残基型が遺伝子組換え技術による医薬品への応用に使われてきた。白血球G-CSF受容体は骨髄中の前駆細胞上に存在し、G-CSFによる刺激に反応して成熟した顆粒球への増殖と細胞分化を開始する。また、G-CSFは好中球前駆細胞と成熟した好中球の生存、増殖、分化及び機能を誘発する。G-CSFはJAK/STAT、Ras/MAPK、PI3K/Aktシグナル伝達経路を使い、機能を制御している。造血系またG-CSFは、 造血幹細胞が骨髄から血中への移動することを促す有効な誘導因子である。ただし、造血前駆細胞には直接作用しないことが示されている。ニューロンG-CSFはまた神経栄養因子として神経細胞に作用しうる。実際、その受容体は脳と脊髄のニューロンによって発現される。中枢神経系におけるG-CSFの作用は、神経発生の誘発、神経の可塑性の増大、アポトーシスへの拮抗である。これらの性質は、脳虚血のような神経性疾患に対する治療法を開発するために現在研究が進められている。
Title: 顆粒球コロニー刺激因子 (Granulocyte colony-stimulating factor)
Section: 医薬品

遺伝子組換えヒトG-CSF製剤は、がん化学療法による好中球減少症や再生不良性貧血に伴う好中球減少症に用いられる。造血幹細胞移植のうち末梢血幹細胞移植（PBSCT）ではドナー体内の末梢血幹細胞を増大させるために用いられる。フィルグラスチム（filgrastim、商品名グラン）、ナルトグラスチム（Nartograstim、商品名ノイアップ）、レノグラスチム（Lenograstim、商品名ノイトロジン）、ペグフィルグラスチム（Pegfilgrastim、商品名ジーラスタ）などの医薬品がある。いずれも、かなり高価なものである。副作用としては、ショック、間質性肺炎、急性呼吸窮迫症候群、LDH上昇、Al-P上昇など。
Title: 上皮成長因子 (Epidermal growth factor)
Section: abstract

上皮成長因子（じょうひせいちょういんし、Epidermal Growth Factor; EGF）は、53アミノ酸残基及び3つの分子内ジスルフィド結合から成る6045 Daのタンパク質。細胞表面に存在する上皮成長因子受容体 (EGFR) にリガンドとして結合し、細胞の成長と増殖の調節に重要な役割をする。上皮増殖因子、上皮細胞成長因子、上皮細胞増殖因子とも呼ばれる。胃酸分泌抑制因子β、ウロガストロンβと同一物質である。1962年、マウス新生児に投与すると成長を促進する物質として、スタンリー・コーエンらによって唾液腺から発見された。
Title: 上皮成長因子 (Epidermal growth factor)
Section: 機能

EGFは高い親和力で細胞表面の特異的な受容体に結合することで、受容体に備わるタンパク質チロシンキナーゼ活性を刺激する。受容体のチロシンキナーゼ活性はシグナル伝達カスケードを開始して、最終的にはDNA合成と細胞増殖に導く。多様な生化学的変化がシグナルカスケードの反応で細胞内で起き、それらの変化には細胞内カルシウム水準の上昇、糖分解及びタンパク質合成の増加、そして上皮成長因子受容体（EGFR）の遺伝子を含む明らかな遺伝子発現の増加などがあり、全てが有糸分裂の準備である。EGFRの変異はその直接の活性化を起こして、制御不可能な細胞分裂を引きおこし、がんの始まりとなりうる。EGFRの変異はいくつかのタイプのがんで同定され、抗がん治療の標的として注目されている。詳しくは上皮成長因子受容体を参照のこと。
Title: 上皮成長因子 (Epidermal growth factor)
Section: 遺伝子

ヒトEGF遺伝子は、4番染色体長腕 (4q25) に存在する。
Title: BCL6 (BCL6)
Section: abstract

BCL6（B-cell/CLL lymphoma 6）は、ヒトではBCL6遺伝子にコードされるタンパク質である。BCL2、BCL3、BCL5、BCL7A、BCL9、BCL10と同様、リンパ腫において臨床的に重要である。
Title: BCL6 (BCL6)
Section: 機能

BCL6遺伝子にコードされるBCL6タンパク質は進化的に保存されたジンクフィンガー型転写因子であり、N末端にPOZ/BTBドメインを持つ。このタンパク質は配列特異的な転写リプレッサーとして作用し、B細胞のSTAT依存的なIL-4応答を調節することが示されている。このタンパク質はいくつかのコリプレッサー複合体と相互作用して転写を阻害する。BCL6遺伝子はびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）において高頻度で転座や高変異が生じていることが知られており、DLBCLの発症に寄与している。エクソン7がスキップされたスプライスバリアントは、DNA結合ドメインの最初の2つのジンクフィンガーを欠く短いタンパク質をコードする。生理学的には、BCL6はナイーブヘルパーT細胞の濾胞性ヘルパーT細胞（TFH細胞）への分化をもたらす主要な転写因子である。その作用は転写因子Blimp-1による負の調節を受ける。
Title: BCL6 (BCL6)
Section: 診断における有用性

組織切片中のBCL6の存在は免疫染色によって確認される。BCL6は非腫瘍性胚中心と腫瘍性胚中心のB細胞にのみ存在する。そのため、リンパ節における反応性過形成や、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、結節性リンパ球優位型のホジキンリンパ腫など、濾胞性B細胞由来のリンパ腫を示す。また、Bcl-2抗原に対する抗体と併用することで、Bcl-2陰性の良性過形成に見られる濾胞と、腫瘍性濾胞を区別することができる。
Title: BCL6 (BCL6)
Section: 相互作用

BCL6は次に挙げる因子と相互作用することが示されている。
Title: SMAD7 (Mothers against decapentaplegic homolog 7)
Section: abstract

SMAD7（SMAD family member 7）は、ヒトではSMAD7遺伝子にコードされるタンパク質である。
Title: SMAD7 (Mothers against decapentaplegic homolog 7)
Section: 構造

Smadタンパク質には2つの保存されたドメイン、N末端のMH1（Mad homology 1）ドメインとC末端のMH2（Mad homology 2）ドメインが存在する。両者の間にはリンカー領域が存在し、そこには多くの調節部位が位置している。MH1ドメインはDNA結合活性を有するのに対し、MH2ドメインは転写活性化能を有する。リンカー領域には、MAPKやCaMKII、PKCによるリン酸化部位など、重要な調節モチーフが含まれている。SMAD7にはMH1ドメインは存在せず、リンカー領域に存在するプロリン-チロシン（PY）モチーフはE3ユビキチンリガーゼであるSMURF2のWWドメインとの相互作用を可能にしている。SMAD7は基底状態では主に核内に位置し、TGF-β刺激に伴って細胞質へ移行する。
Title: SMAD7 (Mothers against decapentaplegic homolog 7)
Section: 機能

SMAD7は、TGF-βシグナルの伝達を開始するSMAD2/SMAD4複合体の形成を妨げることで、シグナル伝達を阻害する。SMAD7は活性化されたTGF-β I型受容体と相互作用し、SMAD2の結合、リン酸化そして活性化を遮断する。また、アクチビンやBMPに対するI型受容体にも結合し、これらの経路においてもネガティブフィードバックとしての機能を果たしている。TGF-β処理に伴って、SMAD7はMH2ドメインを介してPellino-1へ結合する。この相互作用はIRAK1を介したIL-1R/TLRシグナル伝達複合体の形成を遮断してNF-κB活性を抑制し、炎症促進遺伝子の発現の低下を引き起こす。SMAD7はTGF-βによって誘導されるが、EGF、IFN-γ、TNF-αなど他の刺激によっても誘導される。そのため、SMAD7はTGF-βシグナルとその他のシグナル伝達経路の間のクロストークをもたらす。
Title: SMAD7 (Mothers against decapentaplegic homolog 7)
Section: がんにおける役割

SMAD7遺伝子の変異は大腸がんの感受性の原因となる。大腸がんではSMAD7のアップレギュレーションとTGF-βシグナルの抑制が生じている。アジア・ヨーロッパ集団を対象とした症例対照研究やメタアナリシスにおいても、SMAD7の変異と大腸がんリスクとの関連が示されている。TGF-βは膵がんにおける重要な成長因子の1つである。SMAD7はTGF-β経路を制御することで、この疾患と関係していると考えられている。膵がん細胞におけるSMAD7の過剰発現を示す研究も低発現を示す研究もあり、膵がんにおけるSMAD7の役割に関してはいまだ議論がある。上皮成長因子受容体（EGFR）の過剰発現または恒常的活性化は、腫瘍過程を促進する。EGFによって誘導されるMMP-9の発現は、乳がんや卵巣がんなど一部の腫瘍細胞の浸潤と転移を促進する。SMAD7はEGFシグナル伝達経路に対して阻害的効果を示すため、がんの転移の防止に関与している可能性がある。
Title: SMAD7 (Mothers against decapentaplegic homolog 7)
Section: 相互作用

SMAD7は次に挙げる因子と相互作用することが示されている。CTNNB1EP300TAB1PIAS4RNF111SMAD3SMAD6SMURF2STRAPTGFBR1YAP1
Title: EIF4E (EIF4E)
Section: abstract

eIF4E（eukaryotic translation initiation factor 4E）は、ヒトではEIF4E遺伝子にコードされるタンパク質である。
Title: EIF4E (EIF4E)
Section: 構造と機能

真核生物細胞のほとんどのmRNAは、5'末端が7-メチル-グアノシンの5'キャップ構造（m7GpppX、Xは任意のヌクレオチド）によって保護されている。この構造は、翻訳、スプライシング、mRNAの安定性、RNAの核外搬出の向上など、いくつかの細胞過程と関係している。eIF4EはｍRNAのキャップ構造をリボソームへ差し向ける真核生物の翻訳開始因子である。24 kDaのポリペプチドで、遊離型またはeIF4F複合体の一部として存在する。ほぼすべてのmRNAは、タンパク質へ翻訳されるためにeIF4Eを必要とする。eIF4Eは真核生物の翻訳装置の律速となる構成要素であり、真核生物におけるタンパク質合成においてmRNAとリボソームの結合段階に関与している。eIF4Fの他のサブユニットは、ATPアーゼ活性とRNAヘリカーゼ活性を持つ47 kDaのeIF4Aと、足場タンパク質である220 kDaのeIF4Gである。一部のウイルスは、eIF4GのeIF4E結合部位が除去されるようにeIF4Gを切断する。ウイルスはeIF4Eがなくともタンパク質への翻訳を行うことができる。また、一部の細胞タンパク質も翻訳にeIF4Eを必要とせず、そのようなタンパク質として最もよく知られているものは熱ショックタンパク質である。ウイルスタンパク質もこうした細胞タンパク質のどちらも、RNA中のIRESを介してタンパク質への翻訳が行われる。
Title: EIF4E (EIF4E)
Section: 調節

eIF4Eは比較的存在量の少ない翻訳開始因子であるため、翻訳制御の標的となっている。eIF4Eの調節は、転写、リン酸化、阻害タンパク質という3つの異なる機構によって行われている可能性がある。
Title: EIF4E (EIF4E)
Section: 調節
Subsection: 遺伝子発現による調節

eIF4Eの転写調節を担う機構は完全には理解されていない。しかしながら、いくつかの報告からはmycのレベルとeIF4EのmRNAのレベルが細胞周期を通して相関していることが示唆されている。この関係は、eIF4Eの遺伝子のプロモーター領域に2つのmyc結合部位（CACGTG E-boxリピート）が特定されたことによって、さらなる裏付けが得られている。この配列モチーフはmycのin vivoでの他の2つの標的と共通しており、eIF4EのE-boxリピートの変異はプロモーター領域を不活性化して発現を低下させる。
Title: EIF4E (EIF4E)
Section: 調節
Subsection: リン酸化による調節

細胞増殖を促進するホルモン、成長因子、分裂促進因子などの刺激は、eIF4Eをリン酸化することで翻訳率も向上させる。eIF4Eのリン酸化と翻訳率は常に相関しているわけではないが、細胞周期を通して、リン酸化レベルはG0期とM期に低く、G1期とS期に高い、という一貫したパターンが観察される。このことは、eIF4Eのセリン209番残基のリン酸化がeIF4Eのキャップ化mRNAに対する親和性を向上させることを示唆する結晶構造によっても支持されている。
Title: EIF4E (EIF4E)
Section: 調節
Subsection: 阻害タンパク質による調節

eIF4F複合体の組み立ては4E-BP（eIF4E-binding protein）と呼ばれるタンパク質によって阻害される。4E-BPは小さな熱安定タンパク質で、キャップ依存的翻訳を阻害する。非リン酸化4E-BPはeIF4Eと強固に相互作用することで翻訳を防ぐ。一方、リン酸化された4E-BPはeIF4Eに弱くしか結合しないため、翻訳過程に干渉することはない。さらに、4E-BPの結合はeIF4EのSer209のリン酸化を阻害する。
Title: EIF4E (EIF4E)
Section: がんにおける役割

eIF4Eの過剰発現が線維芽細胞の腫瘍化を引き起こすことが発見されたことで、がんにおけるeIF4Eの役割は確立された。この発見以降、さまざまな細胞株で同様の結果が得られている。その結果、eIF4Eの活性は乳がん、肺がん、前立腺がんを含むいくつかのがんへ関与していることが示唆されている。ヒトの転移性腫瘍の転写プロファイリングからは、eIF4Eが常にアップレギュレーションされている場合には代謝に明確なサインがみられることが明らかにされている。
Title: EIF4E (EIF4E)
Section: FMRPのeIF4Eへの結合による翻訳抑制

FMRP（FMR1）は、eIF4Eへの結合によって特定のｍRNAの翻訳を調節する。FMRPはCYFIP1に結合することで作用し、CYFIP1は4E-BP（4E-BP1、4E-BP2、4E-BP3）に構造的に類似したドメインを介してeIF4Eに直接結合する。FMRP/CYFIP1複合体は、翻訳に必要なeIF4E/eIF4G間の相互作用を妨げるように結合する。FMRP/CYFIP1/eIF4E間の相互作用は、RNAの存在によって強化される。特に、BC1 RNAはFMRPとCYFIP1の間の最適な相互作用を可能にする。BC1 RNAは樹状突起に存在する翻訳されないRNAで、FMRPに結合して特定の標的mRNAとの結合を可能にする。BC1はFMRPを適したmRNAへリクルートすることで、シナプスでのFMRPとmRNAの間の相互作用を調節している可能性がある。さらに、FMRPは翻訳を抑制するために特定のmRNAへCTFIP1をリクルートする。FMRP-CYFIP1翻訳阻害因子は神経細胞の刺激によって調節される。シナプスの刺激の増加はCYFIP1のeIF4Eからの解離を引き起こし、翻訳開始を可能にする。
Title: EIF4E (EIF4E)
Section: 相互作用

EIF4Eは次に挙げる因子と相互作用することが示されている。
Title: サイクリンD1 (Cyclin D1)
Section: abstract

サイクリンD1（英: cyclin D1）は、ヒトではCCND1遺伝子にコードされるタンパク質である。
Title: サイクリンD1 (Cyclin D1)
Section: 遺伝子発現

CCND1遺伝子はサイクリンD1タンパク質をコードする。ヒトのCCND1遺伝子は11番染色体の長腕（バンド11q13）に位置する。長さは13,388塩基対であり、295アミノ酸からなるタンパク質へと翻訳される。ヒトの成体では、サイクリンD1は骨髄幹細胞に由来する細胞（リンパ球や骨髄など）を除く全ての組織で発現している。
Title: サイクリンD1 (Cyclin D1)
Section: タンパク質構造

サイクリンD1は次に挙げるドメインやモチーフが含まれる。Rbタンパク質（pRb）結合モチーフサイクリン依存性キナーゼ（CDK）とCDK阻害因子が結合するサイクリンボックスドメインコアクチベーターをリクルートするLxxLL結合モチーフタンパク質分解のための標識が付加されるPEST配列核外輸送とタンパク質安定性を制御するスレオニン残基（Thr286）
Title: サイクリンD1 (Cyclin D1)
Section: 機能

CCND1遺伝子にコードされるサイクリンD1タンパク質は、サイクリンファミリーと呼ばれる高度に保存されたタンパク質ファミリーに属する。このファミリーのメンバーは、細胞周期を通じてタンパク質の存在量に劇的かつ周期的な変化が生じることで特徴づけられる。サイクリンはサイクリン依存性キナーゼ（CDK）の調節因子として機能する。さまざまなサイクリンはそれぞれ異なる発現と分解のパターンを示し、有糸分裂の各イベントの時間的調整に寄与する。サイクリンD1はCDK4またはCDK6と複合体を形成し、これらの調節サブユニットとして機能する。CDK4やCDK6の活性は、G1期からS期への移行に必要である。サイクリンD1はがん抑制タンパク質Rbと相互作用することが示されており、サイクリンD1の発現はRbによる正の調節を受ける。CCND1遺伝子の変異、増幅、過剰発現は細胞周期の進行に影響を与え、さまざまな腫瘍で高頻度で観察されるため、腫瘍形成に寄与している可能性がある。抗サイクリンD1抗体による免疫染色はマントル細胞リンパ腫の診断に利用される。サイクリンD1は乳癌で過剰発現していることが判明しており、バイオマーカーとしての利用の可能性が提案されている。
Title: サイクリンD1 (Cyclin D1)
Section: 機能
Subsection: 正常な機能

サイクリンD1は副甲状腺腺腫で切断再構成が生じている遺伝子としてクローニングされ、細胞遊走、血管新生、ワールブルク効果を誘導することが示された。サイクリンD1は、細胞周期のG1期の進行に必要なタンパク質である。サイクリンD1はG1期に迅速に合成されて核内に蓄積し、細胞がS期へ移行すると分解される。サイクリンD1はサイクリン依存性キナーゼCDK4とCDK6の調節サブユニットである。サイクリンD1はCDK4/6と二量体を形成し、G1/S期の移行を調節する。
Title: サイクリンD1 (Cyclin D1)
Section: 機能
Subsection: CDK依存的な機能

サイクリンD1-CDK4複合体は、pRbを阻害することでG1期の進行を促進する。サイクリンD1-CDK4はpRBをリン酸化によって阻害し、S期への移行に必要な遺伝子のE2F転写因子による転写を可能にする。pRbの不活性化は細胞周期のG1/S期の移行とDNA合成を可能にする。また、サイクリンD1-CDK4は、Cip/KipファミリーのCDK阻害因子p21とp27を隔離することでサイクリンE-CDK2複合体を活性化することでも、S期への移行を可能にする。サイクリンD1-CDK4はいくつかの転写因子や転写コレギュレーターとも結合する。
Title: サイクリンD1 (Cyclin D1)
Section: 機能
Subsection: CDK非依存的な機能

サイクリンD1はCDKとは無関係に核内受容体（エストロゲン受容体α、甲状腺ホルモン受容体、PPARγ、アンドロゲン受容体など）と結合して細胞の増殖、成長、分化を調節する。また、サイクリンD1はG1期の序盤から中盤にかけてヒストンアセチルトランスフェラーゼやヒストンデアセチラーゼにも結合し、細胞の増殖と分化に関係する遺伝子を調節する。
Title: サイクリンD1 (Cyclin D1)
Section: 合成と分解

G1期におけるサイクリンD1レベルの上昇は、分裂促進性成長因子によって主にRasを介した経路で、またホルモンによっても誘導される。Rasを介した経路はサイクリンD1の転写を増加させ、タンパク質分解と核外搬出を抑制する。サイクリンD1は、G1期の終わりにCRL4-Ambra1 E3ユビキチンリガーゼを介して分解される。サイクリンD1のスレオニン残基T286がリン酸化されるとCRL4-Ambra1の基質受容サブユニットであるAmbra1が結合し、サイクリンD1のユビキチン化が促進されてプロテアソームによる分解が行われる。
Title: サイクリンD1 (Cyclin D1)
Section: 臨床的意義
Subsection: がんにおける調節異常

サイクリンD1の過剰発現はがんの早期発症や腫瘍の進行と相関することが示されており、足場非依存性増殖やVEGF産生を介した血管新生を増加させることで発がんをもたらす。また、サイクリンD1の過剰発現はFasの発現をダウンレギュレーションし、化学療法抵抗性の増大とアポトーシスからの保護をもたらす。サイクリンD1レベルの上昇は、さまざまなタイプの調節異常によって引き起こされる。CCND1遺伝子の増幅/サイクリンD1の過剰発現CCND1遺伝子の染色体転座CRL4-Ambra1によって認識される分解モチーフの変異サイクリンD1の核外輸送やタンパク質分解の異常発がん性因子Ras、Src、ErbB2、STATによる転写誘導サイクリンD1の過剰発現は、がん患者の生存期間の短さや転移の増加と相関している。CCND1遺伝子の増幅は次のような頻度でみられる。非小細胞性肺癌（30–46%） 頭頸部扁平上皮癌（30–50%） 膵癌（25%）膀胱癌（15%） 下垂体腺腫（49–54%） 乳癌（13%）サイクリンD1の過剰発現はER陽性乳癌と強く相関しており、サイクリンD1の調節異常は乳癌のホルモン療法抵抗性と関係している。サイクリンD1bアイソフォームの過剰発現は乳癌と前立腺癌でみられる。サイクリンD1の遺伝子座周辺での染色体転座は、マントル細胞リンパ腫で高頻度でみられる。マントル細胞リンパ腫では、サイクリンD1の遺伝子はIgHプロモーターの制御下に転座し、サイクリンD1の過剰発現がもたらされる。サイクリンD1の遺伝子座の転座は、多発性骨髄腫の15–20%でも観察される。
Title: サイクリンD1 (Cyclin D1)
Section: 臨床的意義
Subsection: がんの治療標的

サイクリンD1とその調節機構は、抗がん剤の治療標的としての可能性がある。
Title: サイクリンD1 (Cyclin D1)
Section: 相互作用

サイクリンD1は次に挙げる因子と相互作用することが示されている。
Title: 脂肪酸合成酵素 (Fatty acid synthase)
Section: abstract

脂肪酸合成酵素（しぼうさんごうせいこうそ）または脂肪酸シンターゼ（しぼうさんシンターゼ、英: Fatty acid synthase、FAS）は、マロニルCoAとアセチルCoAから脂肪酸を合成する複活性ドメイン酵素のタンパク質である。69形に並んでいる2つの275kDaのサブユニットからできている。
Title: インターロイキン-18 (Interleukin 18)
Section: abstract

インターロイキン-18（英: interleukin-18、略称: IL-18）は、ヒトではIL18遺伝子にコードされるタンパク質である。インターフェロンγ誘導因子（interferon-gamma inducing factor）とも呼ばれる。造血系細胞と非造血系細胞を含む多くの細胞種が、IL-18産生能力を持つ。IL-18は1989年にマウス脾臓細胞において、インターフェロンγ（IFN-γ）の産生を誘導する因子として最初に記載された。もともと、IL-18は肝臓に位置するマクロファージであるクッパー細胞で産生されることが知られていたが、腸管上皮細胞、ケラチノサイト、内皮細胞などの非造血系細胞でも恒常的に発現している。IL-18は自然免疫と獲得免疫の双方を調節し、その調節異常は自己免疫疾患や炎症疾患を引き起こす場合がある。
Title: インターロイキン-18 (Interleukin 18)
Section: プロセシング

多くの場合、サイトカインには細胞外への放出に必要なシグナルペプチドが存在する。一方、他のIL-1ファミリーのメンバーと同様、IL18遺伝子にはこうしたシグナルペプチドはコードされていない。さらに、IL-1βと同様に、生物学的に不活性な前駆体として産生される。IL18遺伝子は193アミノ酸からなる前駆体をコードし、まずシグナルペプチドを持たない不活性な24 kDaの前駆体として合成され、細胞質に蓄積する。IL-1βと同様、IL-18前駆体は細胞内でNLRP3インフラマソーム中のカスパーゼ-1によって、生物学的活性を有する18 kDaの成熟型分子へとプロセシングされる。
Title: インターロイキン-18 (Interleukin 18)
Section: 受容体とシグナル伝達

IL-18の受容体は、成熟型IL-18に低い親和性で結合する誘導性構成要素であるIL-18Rαと、恒常的に発現しているコレセプターであるIL-18Rβから構成される。IL-18はリガンド受容体であるIL-18Rαに結合し、IL-18Rβのリクルートを誘導して高親和性複合体を形成する。この複合体はTIRドメイン（toll/interleukin-1 receptor domain）を介してシグナルを伝達する。このシグナル伝達ドメインはMyD88アダプタータンパク質をリクルートし、炎症促進プログラムとNF-κB経路を活性化する。IL-18の活性は細胞外のIL-18BP（interleukin 18 binding protein）によって抑制される。IL-18BPはIL-18Rαよりも高い親和性でIL-18に結合することで、IL-18のIL-18受容体への結合を防ぐ。IL-37は、IL-18の作用を抑制する他の内因性因子である。IL-37はIL-18と高い相同性を有しており、IL-18Rαと結合してIL-18の活性を低下させる。さらに、IL-37はSIGIRR（single immunoglobulin IL-1 receptor related protein、IL-1R8、TIR8とも呼ばれる）に結合し、IL-18Rαと複合体を形成して抗炎症応答を誘導する。IL-37/IL-18Rα/IL-1R8複合体はSTAT3シグナル伝達経路を活性化し、NF-κBとAP-1の活性化を低下させ、IFN-γの産生を減少させる。このように、IL-37とIL-18は相反する役割を持ち、IL-37はIL-18の炎症促進効果を調節する。
Title: インターロイキン-18 (Interleukin 18)
Section: 機能

IL-18はIL-1スーパーファミリーに属し、産生は主にマクロファージによって行われるが他の細胞種によっても行われ、さまざまな細胞種を刺激する多面的な機能を果たす。IL-18はTh1応答を促進する炎症性サイトカインである。IL-12とともに、リポ多糖（LPS）などの微生物産物に応答して感染後の細胞性免疫を誘導する。IL-18はIL-12とともにCD4＋CD8＋T細胞とNK細胞に作用してIFN-γの産生を誘導する。IFN-γはII型インターフェロンであり、マクロファージや他の細胞の活性化に重要な役割を果たす。このIL-18とIL-12の組み合わせは、B細胞でのIL-4依存的なIgEとIgG1の産生を阻害し、IgG2aの産生を亢進することが示されている。IL-12やIL-15がない場合、IL-18はIFN-γの産生を誘導しないが、ナイーブT細胞のTh2細胞への分化、そしてマスト細胞と好塩基球に対するIL-4、IL-13、そしてヒスタミンなどのケミカルメディエーターの産生刺激に重要な役割を果たす。
Title: インターロイキン-18 (Interleukin 18)
Section: 臨床的意義

IL-18は生理学的役割に加え、重篤な炎症反応を誘導することができ、慢性炎症や自己免疫疾患など特定の免疫疾患に関与していることが示唆されている。子宮腺筋症の患者では健常人と比較して、子宮内膜でのIL-18受容体のｍRNAやIL-18に対するIL-18BPの比率が増加しており、その病因への関与が示唆されている。IL-18は、自己免疫性の甲状腺機能低下症の最も一般的な原因である、橋本病における炎症メディエーターとしての役割が示唆されている。IL-18はIFN-γによってアップレギュレーションされる。IL-18はヒトの神経細胞において、アルツハイマー病と関係したアミロイドβの産生を増加させることが示されている。IL-18は尿へのタンパクの排泄と関連していることから、糖尿病性腎症の進行度を評価するためのマーカーとなる可能性がある。IL-18は、微量アルブミン尿・顕性アルブミン尿の患者において、健常人や正常アルブミン尿の糖尿病患者と比較して、有意に上昇していた。IL-18は、脳内出血後の神経炎症反応に関与している。IL18遺伝子の一塩基多型（SNP）であるIL18 rs360719は、全身性エリテマトーデスの感受性を決定因子である可能性があり、IL18遺伝子の発現の重要な因子である可能性がある。
Title: アンフィレグリン (Amphiregulin)
Section: abstract

アンフィレグリン（英: amphiregulin、略称: AREG）は、252アミノ酸からなる膜貫通型糖タンパク質として合成されるタンパク質であり、ヒトではAREG遺伝子にコードされる。
Title: アンフィレグリン (Amphiregulin)
Section: 生物学的役割

アンフィレグリンは、上皮成長因子（EGF）ファミリーに属するタンパク質である。アンフィレグリンはエストロゲンの作用や、乳管の発生に重要な因子であり、アンフィレグリンノックアウトマウスでは乳管の発生がみられない。この表現型はEGFRやERαのノックアウトマウスと類似しており、これらのマウスでも乳管の成長はみられない。アンフィレグリンは、卵巣、胎盤、膵臓、乳房、肺、脾臓など多くの部位で発現している。アンフィレグリンの発現は、TGF-α、TNF-α、IL-1、プロスタグランジンによって誘導される。
Title: アンフィレグリン (Amphiregulin)
Section: 臨床的意義
Subsection: 炎症

アンフィレグリンは2型炎症応答の一部を構成している。アンフィレグリンの産生源となる細胞は2型自然リンパ球（ILC2）であり、発現はインターロイキン-33（IL-33）に依存している。ILC2は腸の組織損傷とIL-33による活性化の後にアンフィレグリンを発現する。さらにマウスでは、Tリンパ球が正常数のマウスと枯渇マウスの双方において、内在性のAREGがIL-33とともに腸の炎症を軽減することが報告されている。
Title: アンフィレグリン (Amphiregulin)
Section: 臨床的意義
Subsection: 組織修復における役割

一般的に、アンフィレグリンは2型炎症応答を介したレジスタンスとトレランスの一部を構成していると考えられており、トレランスは急性・慢性炎症損傷後の組織の完全性の再確立の促進によるものである。アンフィレグリンの組織修復への関与は、分裂促進シグナルを誘導し、また上皮細胞の分化をもたらす、という二重の役割によって説明される。上皮由来のアンフィレグリンは組織修復を促進し、またいくつかの免疫細胞も組織損傷時にアンフィレグリンを発現することが知られている。このように、アンフィレグリンは免疫細胞と上皮細胞のクロストークの一部を構成している。組織損傷後にアンフィレグリンの発現が上昇することが知られている免疫細胞集団としては、ILC2が挙げられる。この現象は、肺、腸、皮膚などいくつかの器官で観察されている。ILC2によるアンフィレグリンの発現は、IL-33によって誘導される。また皮膚由来のILC2では、アンフィレグリンの発現はKLRG1とE-カドヘリンとの相互作用によって調節されている。腸の損傷後、活性化された腸ILC2はアンフィレグリンを産生し、それによって上皮細胞によるムチン産生を増加させ、また杯細胞のクローディン1の発現上昇によって活性を高める。こうしたアンフィレグリンの機能は粘液層を強化し、またジャンクションの強度を高める役割を果たす。組織常在型の制御性T細胞（Treg）もアンフィレグリンを発現して組織修復を促進する。これらの細胞は異なるT細胞受容体（TCR）レパートリーを有しているため、アンフィレグリンの産生にTCRシグナルは必要ではないようである。一方で、この過程はIL-33/ST2経路とインターロイキン-18受容体の発現に依存している場合がある。また、こうしたTregが発現するアンフィレグリンによってこれらの細胞の機能はさらに高まり、自己分泌によるポジティブフィードバックループが形成される。アンフィレグリンを発現する組織常在型Tregは肺で観察されており、その大部分はCD44hiCD62Llo集団である。また、CD103、PD-1、GITR、CTLA-4、KLRG1を高レベルで発現している。こうした細胞集団は損傷した筋肉でも見つかっており、好酸球の流入と関係している。アンフィレグリンの産生は骨格筋の衛星細胞のコロニー形成能や筋肉への分化を高め、筋修復を高めている可能性がin vitroで示されている。炎症を起こした結腸では、Gata3+Helios+ Tregが高レベルのアンフィレグリンを発現する。また、アンフィレグリン発現Tregは、KGF、CD39、CD73とともに実質細胞に作用し、組織修復と再生を促進する。一部の自然免疫型T細胞（unconventional T細胞）も、アンフィレグリンによる組織修復に対して直接的または間接的に関係している。腸の損傷後、MAIT細胞はアンフィレグリンを産生し、上皮細胞のターンオーバーと杯細胞の活性亢進をもたらす。また、IL-33シグナルに依存してILC2やTregから産生されるアンフィレグリンによる修復促進応答は、IL17Aを産生するγδT細胞によって誘導される。こうしたIL17A産生γδT細胞とアンフィレグリンとの関係は、肺や口腔粘膜で観察されている。
Title: アンフィレグリン (Amphiregulin)
Section: 臨床的意義
Subsection: 乾癬

アンフィレグリンをコードするAREG遺伝子の変異は、乾癬様の皮膚表現型と関係している。血中アンフィレグリン濃度の高さは、急性移植片対宿主病（aGVHD）の進行と関係している。
Title: アンフィレグリン (Amphiregulin)
Section: 臨床的意義
Subsection: がん

アンフィレグリンの過剰発現は、乳がん、前立腺がん、結腸がん、膵臓がん、肺がん、脾臓腫瘍、膀胱がんと関係している。
Title: アンフィレグリン (Amphiregulin)
Section: 臨床的意義
Subsection: 関節リウマチ

関節リウマチにおいては、アンフィレグリンの発現は線維芽細胞の増殖や、炎症性サイトカインであるインターロイキン-8、血管内皮細胞増殖因子（VEGF）の産生と関係しているようである。
Title: アンフィレグリン (Amphiregulin)
Section: 臨床的意義
Subsection: 線維症

いくつかの器官では、アンフィレグリン濃度の慢性的上昇は線維化と関係している。ILC2は肝臓、皮膚、肺の線維化を駆動する因子であり、ILC2によるインターロイキン-13（IL-13）とアンフィレグリンの発現がこの過程に関与していることが示唆されている。アンフィレグリンを発現する病原性メモリーTh2細胞も肺線維症に関与している。ヒョウヒダニ（チリダニ）への曝露は、アンフィレグリン発現病原性メモリーTh2細胞の増加をもたらす。この現象はIL-33/ST2シグナルと関係している可能性があり、この経路を遮断することでアンフィレグリンの産生は低下する。気道の線維化におけるアンフィレグリンの機能は、アンフィレグリンの結合標的であるEGFRを発現する好酸球と関係しており、オステオポンチンなど炎症性遺伝子のアップレギュレーションが引き起こされる。好酸球によるオステオポンチンの発現は、肺線維症発症の原因となる。さらに、マクロファージ由来のアンフィレグリンはTGF-β誘発性の線維化にも関与しており、インテグリンαV複合体の活性化を介して潜在型TGF-βを活性化することが示されている。肝臓では、継続的な壊死によって肝ILC2の活性化が引き起こされ、IL-13とアンフィレグリンが放出される。その結果、肝星細胞が活性化されて筋線維芽細胞への形質転換が引き起こされ、最終的には肝線維化が促進される。