shintaro-ozaki/entity-explanation huggingface dataset:
Title: ロドプシン (Rhodopsin)
Section: abstract

ロドプシン (英語: Rhodopsin)、は脊椎動物の光受容器細胞に存在する色素である。視紅（しこう）とも呼ばれる。
Title: ロドプシン (Rhodopsin)
Section: 概要

ロドプシンは網膜において光受容器細胞の形成と光の認識の初期段階を司る。Gタンパク結合受容体ファミリーに属しているため、光に敏感であり、夜間視力はこの物質のおかげで成り立つ。光を浴びると即座に退色し、その回復にヒトの場合は約30分かかる。ロドプシンは2つの部分から成っている。オプシンと呼ばれるタンパク質部分と、可逆的に共有結合をつくる補因子のレチナール（レチンアルデヒド）である。オプシンは7本のらせんが束になって膜を貫通し、中心のポケット内にクロモフォア（色中心）のレチナールが結合する。レチナールは網膜でビタミンAから作られる。そのため、ビタミンAが欠乏すると暗部の視力低下に繋がる（夜盲症）。11-シス-レチナール (11-cis-retinal) が光によりオールトランスレチナール (all-trans-retinal) へ異性化するとオプシンは構造変化を起こし、会合しているGタンパク質を活性化させセカンドメッセンジャーカスケードを引き起こす。ロドプシンが視神経に信号を伝えるのは、次の網膜でのメカニズムによる。βカロテンが鎖の真ん中で切断されると、二つのトランス型のレチノールというアルコール型のビタミンAが生成する。レチノールは酸化されてレチナールというアルデヒドになる｡このトランス型のレチナールを､シス型のレチナールに変化させ、オプシンに収納される。この状態が､ロドプシンである｡ロドプシンへ光が当たるとシス型のレチナールが安定なトランス型に戻り、トランス型レチナール分子は､オプシンに収まらず､はずれてしまう｡この変化が細胞の中に伝えられ､化学的に増幅されて､光が当たった､という信号となって視神経に伝えられる｡トランス型レチナールは､再びイソメラーゼの働きでシス型に折り曲げられてオプシンに収納される。やがてレチナールは消耗するので､不足した分は､レチノールから酸化して補われる｡このため、網膜にはレチノールをレチナールに酸化するためのアルコール脱水素酵素が豊富に存在する｡そのため､メタノールを飲んだ場合には､網膜でホルムアルデヒドが大量に作られ、ホルムアルデヒドの毒性で視細胞が死に､失明することになる｡桿体細胞にあるロドプシンは緑青色の光を最も吸収するので赤紫色に見えるのが視紅と呼ばれる所以である。そのために暗所での視界はモノクロに見える。これと近縁なオプシンに、アミノ酸がわずかに異なり最大吸収波長が違うフォトプシン (photopsin) というグループが存在する。これらの色素は網膜の異なるタイプの錐体細胞に見られ、色覚の元となる。ヒトはロドプシンと他に最大吸収波長が黄緑 (photopsin I)、緑 (photopsin II)、青紫 (photopsin III) の3つのオプシンを持つ。古細菌の中には光合成を引き起こすバクテリオロドプシンと呼ばれるプロトンポンプを発現するものがある。ロドプシンと同様に、バクテリオロドプシンもレチナールを持ち、7つの膜貫通αヘリックスを持つがGタンパクとは結合しない。また藻類は独自の光ゲートイオンチャンネルを含んだチャネルロドプシン2と呼ばれるオプシンを持つことが知られている。
Title: 脳由来神経栄養因子 (Brain-derived neurotrophic factor)
Section: abstract

脳由来神経栄養因子（のうゆらいしんけいえいよういんし、BDNF; 英: Brain-derived neurotrophic factor）は、標的細胞表面上にある特異的受容体TrkBに結合し、神経細胞の生存・成長・シナプスの機能亢進などの神経細胞の成長を調節する脳細胞の増加には不可欠な神経系の液性蛋白質である。BDNFは、ヒトでは、BDNF遺伝子から生成される蛋白質である。BDNFは、成長因子の中の神経栄養因子の一つであり、標準的な神経成長因子と関連している。神経栄養因子は、脳や末梢で見出される。
Title: 脳由来神経栄養因子 (Brain-derived neurotrophic factor)
Section: BDNFの機能

BDNFは、中枢神経系や末梢神経系の一部のニューロン（神経単位）に作用し、今あるニューロンが維持されるようにサポートし、ニューロンの成長を促し、新しいニューロンやシナプスに分化することを促す。脳の中では、BDNFは、海馬、大脳皮質、大脳基底核で活性化されている。それらの部位は、学習、記憶、高度な思考に必須の領域である。BDNFは、網膜、運動ニューロン、腎臓、唾液腺、前立腺にも作用する。BDNFそれ自体は、長期記憶に重要である。哺乳類の脳にある大多数のニューロンは、胎児期に形成されるのであるが、成人の脳の一部分では、神経幹細胞から、神経発生（neurogenesis）として知られるプロセスにより、新しいニューロンを成長させる能力を維持している。神経栄養因子は、神経発生（ニューロジェネシス）を刺激し、コントロールする化学物質である。BDNFは、最も活性のある神経栄養因子の一つである。生まれつきBDNFを作ることができないネズミは、脳や感覚神経の発達障害を起こし、通常は出生して間もなく死亡する。このことは、BDNFが正常の神経発達に重要な役割を果たしていることを示唆している。BDNFに構造的に関係している他の重要な神経栄養因子には、NT-3、NT-4、NGFがある。BDNFノックアウト・マウスの表現型は重篤であり、出生後早期に死亡する。BDNFノックアウト・マウスでは、感覚神経が消失し、協調運動、バランス運動、音の聴取、味覚、呼吸運動を行うことができない。BDNFノックアウトマウスは、小脳に異常があり、交感神経のニューロンの数が増加している。ある種の身体的運動は、ヒトの脳において、BDNFの合成を3倍程度にまで増加させる。この現象は、運動による神経発生や、運動による認知機能改善の仕組みの一つである。ナイアシン（ビタミンB3）は、BDNFと受容体TrkBを上方制御する。
Title: 脳由来神経栄養因子 (Brain-derived neurotrophic factor)
Section: 疾患とBDNF

アルツハイマー病のある人では、脳の組織中のBDNFは低下している。研究によれば、神経栄養因子は、アルツハイマー病のβアミロイド蛋白の毒性に対して、抑制的に働く。現在、BDNFに関しては自閉症や痛風との関係等、神経疾患治療に応用可能な蛋白質として着目されている。また、広島大学の栗原英見教授らによってBDNFが歯の関連細胞や血管の増殖、分化を促進することが発見され、歯周再生への関与が見いだされた。すでに動物実験において、BDNFの投与した歯周病モデル動物が健常動物と同様の歯周の状態に回復させることに成功している。一般開業医でも可能な簡単な手術により、歯周病でダメージを受けた歯周を再生できる治療を目指し開発が進行中であり、国際特許を出願をしている。
Title: 脳由来神経栄養因子 (Brain-derived neurotrophic factor)
Section: 外部サイト

BDNF and Alzheimer's disease  Nicole C. Berchtold 2003老化ゲノム300 東京都老人総合研究所BDNF function in health and disease  Nature Reviews   2014 Vol 15 No 2脳由来神経栄養因子 痛みと鎮痛の基礎知識神経栄養因子 - 脳科学辞典
Title: HMG-CoAレダクターゼ (HMG-CoA reductase)
Section: abstract

ヒドロキシメチルグルタリルCoAレダクターゼ（hydroxymethylglutaryl-CoA reductase, HMG-CoA reductase, HMGR）または3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルCoAレダクターゼ（3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA reductase）は、コレステロールや他のイソプレノイドを合成するメバロン酸経路の律速酵素の一つである。この酵素には、ヒドロキシメチルグルタリルCoAレダクターゼ (NADPH)（EC 1.1.1.34）とヒドロキシメチルグルタリルCoAレダクターゼ（EC 1.1.1.88）の2種が存在し、前者は補酵素としてNADP、後者はNADが使われる。この酵素の阻害剤はスタチンとして知られ、コレステロール降下剤として広く用いられている。HMG-CoAレダクターゼは小胞体の膜に固定されており、7個の膜貫通ドメインを持つと長く考えられ、その活性点は細胞質基質中のカルボキシ末端ドメインに位置する。より最新の研究では、8個の膜貫通ドメインを含むことが証明されている。ヒトではHMG-CoAレダクターゼの遺伝子は5番染色体の長腕(5q13.3-14)に位置する。この酵素はメバロン酸経路をもつ生物に普遍的に存在する。動物、植物を含む大部分の真核生物、そして一部のバクテリアにも存在している。
Title: HMG-CoAレダクターゼ (HMG-CoA reductase)
Section: 反応

HMG-CoAレダクターゼは、次の反応を触媒する酸化還元酵素である。(R)-メバロン酸 + CoA + 2 NAD(P)+                     ⇌              {\displaystyle \rightleftharpoons }   (S)-3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルCoA + 2NAD(P)H + 2 H+反応式の通り、この酵素の基質は(R)-メバロン酸とCoAとNAD(P)+、生成物は(S)-3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルCoAとNAD(P)HとH+である。EC 1.1.1.34がNADP+、EC 1.1.1.88がNAD+を補因子として用いる。
Title: Bcl-2 (Bcl-2)
Section: abstract

Bcl-2（B-cell/CLL lymphoma 2）はヒトではBCL2遺伝子にコードされるタンパク質で、細胞死（アポトーシス）の阻害または誘導のいずれかを行うBcl-2ファミリーの最初に発見されたメンバーである。Bcl-2の名称はB-cell/CLL lymphoma 2に由来し、濾胞性リンパ腫における14番染色体と18番染色体間の染色体転座に関与するタンパク質として2番目に記載されたメンバーであることを意味している。BCL2のオルソログ（マウスのBcl2など）は、全ゲノムデータが利用可能な哺乳類の多数で同定されている。BCL3、BCL5、BCL6、BCL7A、BCL9、BCL10と同様、リンパ腫において臨床的に重要である。
Title: Bcl-2 (Bcl-2)
Section: アイソフォーム

Bcl-2には2つのアイソフォーム（アイソフォーム1、2）が存在し、両者のフォールディングは同じである。しかし、これら2つのアイソフォームはBADやBAKタンパク質に対する結合能や、構造的トポロジー、結合が行われる溝の静電ポテンシャルが異なり、両者の抗アポトーシス活性には差異が存在することが示唆される。
Title: Bcl-2 (Bcl-2)
Section: 正常な生理学的機能

Bcl-2はミトコンドリアの外膜に局在しており、そこで細胞の生存の促進とアポトーシス促進タンパク質の作用の阻害に重要な役割を果たす。通常、BaxやBakを含むBcl-2ファミリーのアポトーシス促進タンパク質は、ミトコンドリア膜に作用し、膜の透過性を高め、アポトーシスカスケードの重要シグナルとなるシトクロムcや活性酸素種の放出を促進する。これらのアポトーシス促進タンパク質はBH3-onlyタンパク質によって活性化され、Bcl-2と関連タンパク質Bcl-xLの機能によって阻害される。さらに、Bcl-2の非典型的役割についても研究が行われている。Bcl-2はミトコンドリアのダイナミクスを調節することが知られており、ミトコンドリアの融合と分裂の調節に関与している。さらに膵臓のβ細胞では、Bcl-2とBcl-xLは代謝活性とインスリン分泌の制御に関与していることが知られており、Bcl-2/xLの阻害によって代謝活性が増加するが、活性酸素種の産生もさらに増加する。このことからは、Bcl-2/xLは代謝要求が高い条件下で代謝を保護する効果があることが示唆される。
Title: Bcl-2 (Bcl-2)
Section: 疾患における役割

Bcl-2の遺伝子の損傷は、悪性黒色腫、乳がん、前立腺がん、慢性リンパ性白血病、肺がんを含む多数のがんの原因として同定されており、統合失調症や自己免疫疾患の原因となっている可能性もある。がん治療に対する抵抗性の原因でもある。
Title: Bcl-2 (Bcl-2)
Section: 疾患における役割
Subsection: がん

がんは、細胞成長と細胞死の間の恒常性の障害としてとらえることができる。抗アポトーシス遺伝子の過剰発現やアポトーシス促進遺伝子の発現低下によって、がんの特徴である細胞死の欠如がもたらされる。リンパ腫を例に挙げると、抗アポトーシスタンパク質Bcl-2のリンパ球での過剰発現だけではがんは引き起こされない。しかし、Bcl-2のとがん原遺伝子であるmycの過剰発現が同時に起こると、リンパ腫を含むアグレッシブB細胞悪性腫瘍が生じる可能性がある。濾胞性リンパ腫では14番染色体と18番染色体間の染色体転座（t(14;18)）が一般的に生じており、それによって18番染色体のBcl-2の遺伝子は14番染色体の免疫グロブリン重鎖の遺伝子座に隣接して置かれることとなる。この融合遺伝子は調節を受けず、Bcl-2が過剰に高いレベルで転写される。これによって細胞のアポトーシス傾向が低下する。Bcl-2の発現は小細胞肺がんでも頻繁に生じており、ある研究では症例の76%にのぼる。
Title: Bcl-2 (Bcl-2)
Section: 疾患における役割
Subsection: 自己免疫疾患

アポトーシスは免疫系の調節に活発な役割を果たしている。アポトーシスが正常に機能しているときには、中枢性と末梢性の免疫寛容によって自己抗原に対しては免疫無応答となる。アポトーシスに欠陥がある場合、自己免疫疾患の病態に寄与する可能性がある。自己免疫疾患である1型糖尿病では、T細胞の活性化誘導細胞死（AICD）の異常と末梢性免疫寛容の欠陥が引き起こされる。免疫系で最も重要な抗原提示細胞は樹状細胞であるため、その活性はアポトーシスなどの機構によって厳密に調節されなければならない。樹状細胞の寿命は抗アポトーシスタンパク質であるBcl-2に依存したタイマーによって部分的に制御されていることが示されている。
Title: Bcl-2 (Bcl-2)
Section: 疾患における役割
Subsection: その他

アポトーシスはさまざまな疾患の調節に重要な役割を果たす。例えば統合失調症は、アポトーシス促進タンパク質と抑制タンパク質の比率の異常が病因に関係している可能性がある。一部のエビデンスは、それがBcl-2の異常発現とカスパーゼ3の発現上昇によるものである可能性を示唆している。
Title: Bcl-2 (Bcl-2)
Section: 診断における利用

Bcl-2に対する抗体は、免疫染色による抗原を含む細胞の同定に利用される。健康な組織では、これらの抗体はmantle zone（マントル層、帽状域）のB細胞や一部のT細胞と反応する。しかし、濾胞性リンパ腫や他のがんでは陽性細胞が大きく増加する。生検時のBcl-2染色の有無は、患者の予後や再発可能性の判断に重要となる場合もある。
Title: Bcl-2 (Bcl-2)
Section: 標的治療

Bcl-2を標的とした選択的阻害剤が開発されており、現在臨床利用が行われている。
Title: Bcl-2 (Bcl-2)
Section: 標的治療
Subsection: オブリメルセン

オブリメルセン（G3139）は、Genta社によって開発されたBcl-2を標的としたアンチセンス医薬品（アンチセンスオリゴヌクレオチド）である。DNAまたはRNAのアンチセンス鎖は、コーディング鎖（RNAやタンパク質の産生の鋳型となる鎖）に対して相補的な鎖である。アンチセンス医薬品はmRNAとハイブリダイゼーションを行う短いRNA配列で、mRNAを不活性化してタンパク質の産生を防ぐ。ヒトのリンパ腫細胞のt(14;18)転座による増殖は、Bcl-2のmRNAの開始コドン領域を標的としたアンチセンスRNAによって阻害される。In vitroでの研究によって、Bcl-2のmRNAの最初の6つのコドンに対して相補的なオブリメルセンが同定された。リンパ腫に対する第I/II相試験で良好な結果を残し、大規模第III相試験が2004年に開始された。2016年の段階で薬剤は承認されておらず、開発元は廃業している。
Title: Bcl-2 (Bcl-2)
Section: 標的治療
Subsection: ABT-737とナビトクラックス（ABT-263）

2000年代半ばに、アボット・ラボラトリーズはABT-737と呼ばれるBcl-2、Bcl-xL、Bcl-wに対する新規阻害薬を開発した。この化合物はBH3を模倣した低分子阻害薬で、これらのBcl-2ファミリータンパク質を標的とするが、A1やMcl-1は標的とはならない。ABT-737はBcl-2、Bcl-xL、Bcl-wに対してより高い親和性で結合する点でこれまでのBcl-2阻害剤よりも優れていた。In vitroでの研究によって、B細胞悪性腫瘍の患者由来の初代細胞はABT-737に対する感受性を示した。動物モデルでは、ABT-737は生存率を改善し、腫瘍の退縮を引き起こし、高い割合でマウスを治癒した。患者由来の異種移植片を用いた臨床前研究では、ABT-737はリンパ腫や他の血液のがんの治療に効力を示した。ABT-737の薬理学的性質は臨床試験に適していなかったが、経口バイオアベイラビリティの高い誘導体ナビトクラックス（ABT-263）は小細胞肺がん細胞株に対して同様の活性を示し、臨床試験が開始された。ナビトクラックスに対する臨床反応は有望なものであったが、血小板でのBcl-xLの阻害のため、血小板減少症による用量制限毒性が治療中の患者で見られた。
Title: Bcl-2 (Bcl-2)
Section: 標的治療
Subsection: ベネトクラクス（ABT-199）

ナビトクラックスのBcl-xLの阻害による血小板減少症のため、アッヴィは選択性がきわめて高い阻害薬ベネトクラクス（ABT-199）の開発を行った。ベネトクラクスはBcl-2を阻害するが、Bcl-xLやBcl-wは阻害しない。慢性リンパ性白血病（CLL）の患者に対して、Bcl-2タンパク質の機能を遮断するようデザインされたBH3模倣薬であるベネトクラクスの効果を研究する臨床試験が行われた。良好な反応が報告され、血小板減少症はみられなかった。第III相試験は2015年12月に開始された。2016年4月、染色体の17pの欠失と関係したCLLに対する第二選択薬としてアメリカ食品医薬品局（FDA）によって承認された。これは、Bcl-2阻害薬としてFDAに承認された最初の薬剤である。2018年6月FDAは、第二選択薬としてではあるが、17p欠失の有無に関係なく、すべてのCLLと小リンパ球性リンパ腫へと承認を拡大した。
Title: Bcl-2 (Bcl-2)
Section: 相互作用

Bcl-2は次に挙げる因子と相互作用することが示されている。
Title: アロマターゼ (Aromatase)
Section: abstract

アロマターゼ（Aromatase, EC 1.14.14.14）は、エストロゲンシンテターゼ（estrogen synthetase）またはエストロゲンシンターゼと（estrogen synthase）も呼ばれ、エストロゲンの生合成に関与する酵素である。シトクロムP450スーパーファミリーの一つCYP19A1は、ステロイドの産生に関する様々な反応を触媒するモノオキシゲナーゼである。特に、アロマターゼはアンドロゲンを芳香化してエストロゲンに変換する反応に関与している。アロマターゼは、性腺（顆粒膜細胞）、脳、脂肪組織、胎盤、血管、皮膚、骨などの多くの体組織のほか、子宮内膜症や子宮筋腫、乳癌、および子宮体癌の病巣部に見られる。アロマターゼは思春期に重要な役割を果たしている。
Title: アロマターゼ (Aromatase)
Section: 機能

アロマターゼは小胞体に局在し、ホルモンやサイトカイン、その他の因子によって制御される組織特異的プロモーターにより制御される。アンドロゲンからエストロゲンを生合成する最終反応、具体的にはアンドロステンジオンをエストロンに、テストステロンをエストラジオールに変換する反応を触媒する。この反応では、アンドロゲンの19位のメチル基を3回ヒドロキシル化することでギ酸塩として脱離するとともに、A環が芳香化される。アンドロステンジオン + 3O2 + 3NADPH + 3H+                     ⇌              {\displaystyle \rightleftharpoons }   エストロン + ギ酸塩 + 4H2O + 3NADP+テストステロン + 3O2 + 3NADPH + 3H+                     ⇌              {\displaystyle \rightleftharpoons }   17β-エストラジオール + ギ酸塩 + 4H2O + 3NADP+
Title: アロマターゼ (Aromatase)
Section: 発現

アロマターゼは、性腺、胎盤、脳、脂肪組織、骨などの組織で発現する。一方、成人の肝臓ではほとんど検出されない。
Title: アロマターゼ (Aromatase)
Section: ゲノミクス

アロマターゼの遺伝子には2つの転写変異体が存在する。ヒトでは染色体15q 21.1にある遺伝子CYP19がアロマターゼをコードしている。この遺伝子には、9つのコーディングエクソンに加え組織特異的発現を調節する非翻訳領域がいくつかある。CYP19は、系統分類において脊索動物のうちより古い時期に分岐した頭索動物であるアンフィオクサス（フロリダナメクジウオ、Branchiostoma floridae）に存在するが、より新しい時期に分岐した尾索動物であるカタユウレイボヤ (Ciona intestinalis）には存在しない。このため、アロマターゼの遺伝子は脊索動物の進化の初期に現れ、脊索動物以外の無脊椎動物（昆虫、軟体動物、棘皮動物、海綿動物、サンゴなど）には存在しないと考えられている、ただし、これらの生物の一部において、未知の経路によりエストロゲンが合成されている可能性がある。
Title: アロマターゼ (Aromatase)
Section: 活性

アロマターゼ活性は、年齢、肥満、インスリン、ゴナドトロピンおよびアルコール摂取により増加する。また、乳房組織、子宮内膜がん、子宮内膜症、子宮筋腫など特定のエストロゲン依存性局所組織でも増強されると考えられている。アロマターゼ活性は、プロラクチン、抗ミュラー管ホルモンおよびグリホサートによって低下あるいは拮抗される。
Title: アロマターゼ (Aromatase)
Section: 性決定における役割

一般に、アロマターゼは分化中の卵巣に非常に多い。また、環境、特に温度の影響を受けやすく、温度依存性決定をする種においてはメスとなる温度帯でより多く発現する。一方で、温度によりアロマターゼの量が制御されることがデータからも示唆されているという事実にもかかわらず、アロマターゼが温度の影響に打ち勝つという研究も存在し、オスとなる温度帯でも多量のアロマターゼにさらされるとメスになり、メスとなる温度帯でもアロマターゼが少ないとオスになることが観察されている（性転換を参照）。遺伝子性決定をする生物では、温度はアロマターゼの発現と機能に影響を与えないため、アロマターゼは温度依存性決定における温度標的分子であることが示唆される。アロマターゼタンパク質の活性が温度によって変化するか否か、あるいはアロマターゼ遺伝子の転写量が温度感受性であるか否かは種によって異なるが、いずれの場合でも温度により発達に差違が生じることが観察されている。
Title: アロマターゼ (Aromatase)
Section: 神経保護における役割

脳内のアロマターゼは通常、神経細胞でのみ発現する。しかし、マウスとキンカチョウでは貫通性脳損傷により星状細胞でも発現することが示されている。また、キンカチョウでは脳損傷後のアポトーシスを減少させることが示されている。これは、エストラジオールを含むエストロゲンの神経保護作用によるものと考えられており、研究によると炎症誘発性サイトカインであるインターロイキン-1β （IL-1β）とインターロイキン-6 （IL-6）が貫通性脳損傷後の星状細胞におけるアロマターゼ発現の誘導に関与していることが分かっている。
Title: アロマターゼ (Aromatase)
Section: 障害
Subsection: アロマターゼ過剰症候群

過剰なアロマターゼ活性により症状が現れることはまれであるが、多くの研究者が報告している。男子では女性化乳房を、女子では思春期早発症と思春期乳腺肥大症を認め、男女ともに早過ぎる骨端閉鎖により低身長となる。これはアロマターゼをコードするCYP19A1遺伝子の変異によるもので、常染色体優性遺伝である。エジプト第18王朝のファラオ、アメンホテプ4世とその家族が本症に苦しんだ可能性が示唆されているが、最近の遺伝子検査ではそれを否定を所見もある。この遺伝子変異は、1937年に初めて報告された家族性思春期早発症の原因の1つである。
Title: アロマターゼ (Aromatase)
Section: 障害
Subsection: アロマターゼ欠乏症候群

これもCYP19遺伝子の突然変異によるものであり、常染色体劣性で遺伝する。妊娠中にアンドロゲンが蓄積することにより、出生した女児に男性化が生じる可能性があるほか、原発性無月経の原因となる（これに対して男児は影響を受けない）。エストロゲンの不足により骨端軟骨が閉鎖しないため、男女とも身長が高くなる。
Title: アロマターゼ (Aromatase)
Section: アロマターゼの阻害

アロマターゼの阻害により、低エストロゲン症（エストロゲン低値）を引き起こし得る。アロマターゼ阻害作用を持つ天然物として、以下のものが知られている。アピゲニンカテキンカルコノイドエリオジクチオールヘスペレチンイソリキリチゲニンマンゴスチン（Mangostin）（マンゴスチン（Mangosteen）から抽出されるキサントノイド）ミオスミンニコチンレスベラトロールビタミンE亜鉛特定のキノコ（白マッシュルーム：Agaricus bisporus）の抽出物は、in vitroでアロマターゼを阻害することが示されている。
Title: アロマターゼ (Aromatase)
Section: アロマターゼの阻害
Subsection: アロマターゼ阻害剤

閉経後の女性のエストロゲン産生を停止するアロマターゼ阻害剤は、エストロゲン受容体陽性である乳癌患者の管理に利用されている。現在臨床で使用されているアロマターゼ阻害剤には、アナストロゾール、エキセメスタンおよびレトロゾールがある。この他、テストステロン補充療法の男性においても、テストステロンがアロマターゼによりエストロゲンに変換されて血中エストロゲン濃度が上昇するのを防ぐために処方される。
Title: SOX2 (SOX2)
Section: abstract

SOX2（SRY-box transcription factor 2）は、未分化胚性幹細胞の自己複製や多能性の維持に必要不可欠な転写因子である。SOX2は胚性幹細胞や神経幹細胞の維持に重要な役割を果たす。SOX2はSoxファミリーの転写因子であり、これらは哺乳類の発生の多くの段階で重要な役割を果たしていることが示されている。このタンパク質ファミリーには、約80アミノ酸からなるHMGボックスと呼ばれる高度に保存されたDNA結合ドメインが共通して存在する。再生医学における新たな有望な分野である誘導多能性（人工多能性）に関する研究において、SOX2は多くの期待を集めている。
Title: SOX2 (SOX2)
Section: 機能
Subsection: 幹細胞の多能性

マウスの胚性幹細胞で多能性を維持している白血病抑制因子（LIF）シグナルは、JAK-STATシグナル伝達経路の下流のSox2を活性化し、その後Klf4（KLFファミリーのメンバー）を活性化する。Oct4、Sox2、NanogはLIF経路の全ての多能性回路タンパク質の転写を正に調節している。NPM1は細胞増殖に関与する転写調節因子であり、胚性幹細胞においてSox2、Oct4、Nanogとそれぞれ個別に複合体を形成している。これら3つの多能性因子は、多能性を制御するいくつかの遺伝子を調節する複雑な分子ネットワークに寄与している。Sox2はOct4と協働してにDNAの非回文配列に結合し、重要な多能性因子の転写を活性化する。Oct4-Sox2によるエンハンサーを介した調節はSox2が存在しない場合でも行われ、この作用は他のSoxタンパク質の発現によるものである可能性が高い。胚性幹細胞におけるSox2の主な役割はOct4の発現の制御であり、両者が同時に発現した際には両者の発現は永続的に維持される。マウス胚性幹細胞を用いた実験では、Sox2はOct4、c-Myc、Klf4とともに人工多能性幹細胞の産生に十分であることが発見された。多能性の誘導に必要な転写因子がわずか4つであることが発見されたことで、その後の再生医学研究はわずかな操作で済むようになった。多能性の喪失は、オス生殖細胞では一部のSox2、Oct4結合部位の高メチル化によって、また胚性幹細胞ではmiR-134によるSox2の転写後抑制によって調節されている。Sox2レベルの変動は、胚性幹細胞の分化運命に影響を与える。Sox2は中内胚葉への分化を阻害し、神経外胚葉への分化を促進する。外胚葉系統への分化が誘導された際にNpm1/Sox2複合体が維持されることは、Sox2の外胚葉分化における機能的重要性を強調している。またノックアウトモデルの発生に関する研究からは、Sox2の欠乏は神経の奇形、そして最終的には胎生致死をもたらすことが示されており、胚発生におけるSox2の重要な役割はここでも強調されている。
Title: SOX2 (SOX2)
Section: 機能
Subsection: 神経幹細胞

神経発生過程において、Sox2は神経管で発生中の細胞や増殖中の中枢神経系前駆細胞で発現している。しかしながら、前駆細胞の分化過程の最後の細胞周期において、有糸分裂終了細胞となる際にSox2はダウンレギュレーションされる。Sox2を発現している細胞は、自己複製と分化した神経細胞種の産生の双方を行うことができ、これは幹細胞の必要条件となる特徴である。Notchシグナルと同様に、推定神経細胞区画においてSox2の発現を制御するシグナルは、神経細胞区画が最終的にどの程度のサイズとなるかを制御している。Sox2+神経幹細胞の増殖は、神経前駆細胞を生み出すだけでなく、Sox2+神経幹細胞集団も作り出す。生物種による脳のサイズの差異は、その種の発生中の神経系におけるSox2の発現を維持する能力と関係している。例えば、ヒトと類人猿の脳のサイズの差異はAsb11遺伝子の変異と関係しており、この遺伝子は発生中の神経系でSox2の上流の活性化因子として機能している。成体の神経幹細胞を用いた誘導多能性細胞の作製が可能である。この細胞は胚性幹細胞よりも高レベルのSox2とc-Mycを発現しているため、神経幹細胞から人工多能性幹細胞を誘導するためには2つの外因性因子（そのうち1つは必ずOct4）で十分であり、多能性の誘導のための複数の因子の導入と関係した合併症や危険性を低下させることができる。
Title: SOX2 (SOX2)
Section: 機能
Subsection: 眼の異常

SOX2遺伝子の変異は、眼の重篤な構造的異常である視神経低形成および症候群性小眼球症と関係している。
Title: SOX2 (SOX2)
Section: 機能
Subsection: がん

肺の発生において、Sox2は気管支樹の分枝形態形成や気道上皮の分化を制御している。Sox2の過剰発現は神経内分泌細胞、胃腸細胞、基底細胞の増加を引き起こす。正常な条件下では、Sox2は成体の気管上皮で自己複製を行い、そして適切な割合で基底細胞を生み出している。しかしながら、マウスの発生中と成体の肺において、Sox2の過剰発現は広範囲で上皮過形成を、そして最終的には癌腫を引き起こす。扁平上皮癌では、3q26.3領域を標的とした遺伝子増幅が高頻度で生じている。SOX2遺伝子はこの領域に位置しており、がん遺伝子として特徴づけられる。しかしながら、食道腺癌においてはSOX2の喪失が予後の悪さと強く関係しており、がん抑制遺伝子としても特徴づけられる。そのため、がんにおけるSOX2の機能は多面的なものとするのが妥当である。SOX2は肺扁平上皮癌においてアップレギュレーションされている重要な因子であり、腫瘍のプログレッションに関与する多くの遺伝子を駆動する。マウスでは、Sox2の過剰発現はLkb1の発現喪失と協働して肺扁平上皮癌を促進する。SOX2の過剰発現は細胞遊走と足場非依存性増殖も活性化する。SOX2の発現は高グリソンスコアの前立腺癌でもみられ、去勢抵抗性前立腺癌の成長を促進する。SOX2の異所性発現は大腸癌細胞の異常な分化と関係している可能性がある。SOX2は乳癌のタモキシフェン抵抗性の獲得に関係していることが示されている。膠芽腫細胞では、SOX2が幹細胞性を誘導し維持するために必要な転写因子であることが確立されている。
Title: SOX2 (SOX2)
Section: 甲状腺ホルモンによる調節

Sox2プロモーターの上流領域には3つの甲状腺ホルモン応答エレメント（thyroid hormone response element、TRE）が存在する。甲状腺モルモン（T3）がこのエンハンサー領域を介してSox2の発現を制御していることが示唆されている。増殖中で遊走中の神経幹細胞ではTRα1（甲状腺ホルモン受容体）の発現が増加している。甲状腺ホルモンシグナルによって媒介されるSox2の転写抑制は神経幹細胞の分化の決定と脳室下帯からの遊走を可能にする。甲状腺ホルモンの欠乏、特に妊娠初期の欠乏は中枢神経系の発生の異常をもたらす。胎児発生時の甲状腺機能低下によって、身体発育不全と精神遅滞で特徴づけられる先天性甲状腺機能低下症（クレチン症）など、さまざまな神経系の欠陥が生じることもこの結論を支持している。甲状腺機能低下症はさまざまな原因によって引き起こされるが、レボチロキシンなどのホルモン療法による治療が行われるのが一般的である。
Title: SOX2 (SOX2)
Section: 相互作用

SOX2はPAX6、NPM1、Oct4と相互作用することが示されている。SOX2はRex1、Oct3/4と協働的に調節を行うことが示されている。
Title: CD44 (CD44)
Section: abstract

CD44は、細胞間相互作用、細胞接着、遊走に関与する細胞表面糖タンパク質である。ヒトでは、CD44は11番染色体に位置するCD44遺伝子にコードされる。CD44はHCAM（homing cell adhesion molecule）、 Pgp-1（phagocytic glycoprotein-1）、 Hermes抗原（Hermes antigen）、lymphocyte homing receptor、ECM-III、 HUTCH-1といった名称で呼ばれることもある。
Title: CD44 (CD44)
Section: 組織分布とアイソフォーム

CD44は哺乳類の多くの細胞種で発現している。大部分の細胞種で発現している標準的なアイソフォームはCD44sと表記され、エクソン1–5と16–20から構成される。その他異なるエクソンを持つスプライスバリアントはCD44vと表記される。一部の上皮細胞では、エクソンv8–10を含む大きなアイソフォーム（CD44E）も発現している。
Title: CD44 (CD44)
Section: 機能

CD44はリンパ球の活性化、再循環やホーミング、造血、腫瘍の転移など広範囲の細胞機能に関係している。CD44はヒアルロン酸受容体であるとともに、オステオポンチン、コラーゲン、マトリックスメタロプロテアーゼなど、その他のリガンドとも相互作用する。CD44の機能は翻訳後修飾によって制御されている。重要な修飾の1つとしてシアロフコシル化（sialofucosylation）があり、HCELL（Hematopoietic Cell E-selectin/L-selectin Ligand）と呼ばれるセレクチン結合型グリコフォームが形成される。CD44遺伝子の転写産物は複雑な選択的スプライシングを受け、機能的に異なる多くのアイソフォームが形成される。選択的スプライシングはCD44タンパク質の構造的・機能的多様性の基礎となっており、がんの転移と関係している可能性もある。結腸がん細胞においてCD44のスプライスバリアントは、がん転移過程と関係した血流条件下でP-、L-、E-セレクチンのリガンド、そしてフィブリン（フィブリノゲンではない）の受容体として機能する、シアロフコシル化HCELLグリコフォームを発現する。
Title: CD44 (CD44)
Section: 機能
Subsection: HCELL

HCELLグリコフォームはもともとヒト造血幹細胞と白血病性芽球から発見されたが、その後がん細胞でも同定された。HCELLは骨へのホーミングレセプターとして機能し、ヒト造血幹細胞や間葉系幹細胞の骨髄への遊走を指揮する。Ex vivoでの生細胞表面の糖鎖エンジニアリングによって、いかなる細胞でもCD44を強制的に発現させることができる。また、CD44のグリコシル化によってフィブリンやフィブリノゲンへの結合能は直接的に制御される。
Title: CD44 (CD44)
Section: 臨床的意義

白血病細胞上に高レベルで発現しているCD44は、白血病の発症に必要不可欠である。また、CD44の特定のバリアントは頭頸部扁平上皮がんのプログレッションとも関係している。選択的スプライシングや翻訳後修飾によって、おそらく腫瘍特異的なものも含めて、多くの異なる配列を持つCD44が産生されるため、抗CD44腫瘍特異的医薬品は現実的な治療アプローチとなる可能性がある。一方で、多くのがん（腎臓がんと非ホジキンリンパ腫は除く）において、CD44の高レベルの発現は常に転帰不良と関係しているわけではない。反対に一部の新生物では、CD44のアップレギュレーションは転帰良好と関係している。このことは前立腺がんに当てはまり、CD44v5バリアント（v5エクソンが含まれている）は予後の良さ（手術後の再発期間の増加）と関係している。前立腺がんでは、選択的スプライシングによるv5エクソンの除去にはRNA結合タンパク質KHDRBS1の存在が関係しており、YTHDC1もしくはMTDHの発現が増加している場合にはv5エクソンが組み込まれる。また、CD44の発現は上皮性卵巣がんにおいても患者の生存期間の増加の指標となる。その他の疾患の場合には、異なる研究グループによる同じ腫瘍性疾患の解析によって、CD44の発現と疾患の予後の相関に関して矛盾する結果が得られており、おそらく解析手法の差異が原因となっていると考えられる。抗CD44治療をヒトのがんに対して適用する前に、まずこうした問題の解消が必要である。子宮内膜症の女性の子宮内膜細胞では、CD44の特定のスプライスバリアントの発現の上昇と腹腔細胞への接着の増加が観察される。
Title: CD44 (CD44)
Section: 相互作用

CD44は次に挙げる因子と相互作用することが示されている。
Title: 小眼球症関連転写因子 (Microphthalmia-associated transcription factor)
Section: abstract

小眼球症関連転写因子（しょうがんきゅうしょうかんれんてんしゃいんし、英: microphthalmia-associated transcription factor、MITF）は、ヒトではMITF遺伝子によってコードされるタンパク質である。bHLHe32（class E basic helix-loop-helix protein 32）としても知られる。MITFは塩基性ヘリックスループヘリックス（bHLH）-ロイシンジッパー（LZ）型転写因子であり、メラノサイト、破骨細胞、マスト細胞など多くの細胞種で細胞系列特異的な経路の調節に関与している。細胞系列特異的とは遺伝子または形質が特定の細胞種のみで発現することを意味する。MITFはこれらの正常な前駆体細胞の生存と生理学的機能に必要なシグナル伝達カスケードの切り替えに関与している可能性がある。MITFは、TFEB、TFE3、TFECともに、bHLH-LZ型タンパク質のサブファミリーである、MiT-TFEファミリーと呼ばれる転写因子ファミリーに属する。これらの因子は、DNAに結合する安定なホモまたはヘテロ二量体を形成する。マウスではMITFをコードする遺伝子はmi遺伝子座に位置し、その標的には、細胞死、DNA複製、DNA修復、有糸分裂、miRNAの産生、膜輸送、ミトコンドリアの代謝などに関与する腫瘍形成促進性因子が含まれる。この遺伝子の変異は、難聴、骨の喪失、小眼球、目や皮膚の色素の不足を引き起こす。ヒトでは、MITFはメラノサイトでの正常なメラニン合成に必要不可欠なさまざまな遺伝子の発現を制御することが知られており、MITFの変異はメラノーマ、ワールデンブルグ症候群、Tietz症候群などの疾患の原因となることがある。その機能は、ゼブラフィッシュやXiphophorus属などの魚類を含む、脊椎動物の間で保存されている。MITFに関する理解は、特定の細胞系列特異的ながんや他の疾患がどのように進行するかを理解するために必要である。さらに、現在および将来の研究によって、この転写因子の機構を標的としたがん予防の道が開かれる可能性がある。
Title: 小眼球症関連転写因子 (Microphthalmia-associated transcription factor)
Section: 臨床的意義
Subsection: 変異

上述したように、MITFに変化が生じることで健康に重大な影響が生じる場合がある。例えば、MITFの変異はワールデンブルグ症候群やTietz症候群への関与が示唆されている。ワールデンブルグ症候群は、難聴、神経堤由来構造の軽度の欠陥、色素形成の異常などの症状を示す、稀少遺伝性疾患である。Tietz症候群は1923年に最初に記載された先天性疾患で、多くの場合は難聴とリューシズムによって特徴づけられる。Tietz症候群はMITF遺伝子の変異によって引き起こされる。Tietz症候群の原因となるMITF遺伝子の変異は、塩基性モチーフ領域のアミノ酸の欠失または変化を引き起こす。この変化したMITFタンパク質はDNAに結合することができず、メラノサイトの発生やその後のメラニン産生に変化が生じる。メラノサイトの数の減少は、聴力の喪失や、Tietz症候群の顕著な特徴である明るい皮膚と髪色の原因となる、メラニン産生の減少を引き起こす。
Title: 小眼球症関連転写因子 (Microphthalmia-associated transcription factor)
Section: 臨床的意義
Subsection: メラノーマ

メラノサイトは、髪、皮膚、爪を着色するメラニン色素の産生を担う細胞として一般的に知られている。メラノサイトががん細胞となる正確な機構は比較的不明瞭であるが、現在研究が進行している。例えば、メラノーマ細胞では特定の遺伝子のDNAが高頻度で損傷を受けていることが明らかにされている。この損傷の原因は紫外線照射であると考えられており、その結果メラノーマの発生の可能性が高まる。具体的には、メラノーマの多くではB-RAFの遺伝子に変異が生じており、MEK-ERKキナーゼカスケードが誘導されている。MITFは浸潤性、遊走、転移と関係した遺伝子の調節に関与する転写因子であるため、B-RAFに加えてMITFもメラノーマのプログレッションに大きな役割を果たしていることが知られている。MITFの標的遺伝子は次節に示す。
Title: 小眼球症関連転写因子 (Microphthalmia-associated transcription factor)
Section: 標的遺伝子

MITFは、標的遺伝子のプロモーター領域のE-box（CAYRTG）とM-box（TCAYRTGまたはCAYRTGA）配列を認識する。既知の（少なくとも2つの独立した文献で確認されている）標的遺伝子には次のようなものがある。これらに加えて、次に挙げる因子がマイクロアレイ研究によって同定されている。
Title: 小眼球症関連転写因子 (Microphthalmia-associated transcription factor)
Section: LysRS-Ap4A-MITFシグナル伝達経路

LysRS-Ap4A-MITFシグナル伝達経路はマスト細胞で最初に発見された。マスト細胞ではアレルゲン刺激に伴って、免疫グロブリンEが高親和性IgE受容体（FcεRI）に結合することで、MAPK経路のカスケードが開始される。リジルtRNAシンテターゼ（LysRS）は通常、複数のシンテターゼからなる複合体中に存在する。この複合体は9つの異なるアミノアシルtRNAシンテターゼと3つの足場タンパク質から構成され、触媒作用とは別にシグナル伝達機能を持つことから「シグナロソーム」（signalosome）と呼ばれている。活性化後、LysRSはセリン207番がMAPK依存的にリン酸化される。このリン酸化はLysRSのコンフォメーション変化、複合体からの脱離と核内への移行を引き起こし、そこでMITFとその活性を阻害するHINT1からなる複合体と結合する。また、コンフォメーション変化によってLysRSの活性はリジンtRNAのアミノアシル化からジアデノシン四リン酸（Ap4A）の産生へと切り替えられる。Ap4Aは2つのアデノシンが5‘-5’四リン酸で連結された分子であり、HINT1に結合してMITFを阻害複合体から解離させ、MITFの標的遺伝子の転写を可能にする。具体的には、Ap4AはHINT1分子のフィラメントへの重合を引き起こし、重合によってMITFへの相互作用面が遮断されることで、両者の相互作用が妨げられる。この機構はAp4A分子のリン酸ブリッジの正確な長さに依存しており、ATPやAMPなど他のヌクレオチドは影響を与えない。MITFはメラノサイトでも重要な役割を果たしており、そこでメラニン産生に関わる多数のタンパク質の発現を調節している。MITFの特定レベルの継続的な発現は、メラノーマ細胞の増殖と生存、そしてT細胞によるメラノーマ関連抗原（melan-A）の認識の回避に必要な因子の1つである。HINT1分子の翻訳後修飾は、Ap4A分子の結合とともにMITFの標的遺伝子の発現に影響を与えることが示されている。HINT1自身の変異は軸索型ニューロパチーの原因となることが示されている。この経路の調節はNudixファミリーに属するジアデノシン四リン酸ヒドロラーゼNUDT2によるAp4Aの切断に依存しており、HINT1のMITFへの結合を可能にしてMITFの標的遺伝子の発現を抑制する。NUDT2自身はヒトの乳がんと関係していることが示されており、細胞増殖を促進する。この酵素の大きさは17 kDaで、核と細胞質の間を自由に拡散するため、核内にも存在する。また、マスト細胞の免疫刺激に伴って、インポーチン-βのN末端ドメインと直接相互作用して核内へ能動輸送されることも示されている。LysRS-Ap4A-MITFシグナル伝達経路が実際にMITFの転写活性の制御の重要な側面であることを示す証拠は蓄積している。心筋細胞では、イソプロテレノールによってLysRS-Ap4A-MITFシグナル伝達経路が活性化されることが確認されている。MITFの心臓特異的アイソフォームは、心臓の成長とβアドレナリン受容体刺激に対する生理的応答を担う、心筋の成長と肥大の主要な調節因子である。
Title: 小眼球症関連転写因子 (Microphthalmia-associated transcription factor)
Section: リン酸化

MITFはいくつかのセリン残基とチロシン残基がリン酸化される。セリンのリン酸化は、MAPK/BRAF/ERK、受容体型チロシンキナーゼKIT、GSK-3、mTORなどいくつかのシグナル伝達経路によって調節される。PI3K、AKT、SRC、p38などのキナーゼはMITFのリン酸化による活性化因子として重要である。対照的に、チロシンのリン酸化はKITにD816V変異が存在する場合に誘導される。このKITD816V経路はSrcファミリーの活性化によるシグナル伝達に依存している。メラノーマで高頻度で変化が生じているMAPK/BRAF経路やGSK-3経路によるセリンのリン酸化の誘導はMITFの核外搬出を調節し、それによって核内でのMITFの活性を低下させる。同様に、KITのD816V変異によって媒介されるチロシンのリン酸化もMITFの細胞質での存在を増加させる。
Title: 小眼球症関連転写因子 (Microphthalmia-associated transcription factor)
Section: 相互作用

大部分の転写因子は、タンパク質間相互作用によって他の因子と協働して機能する。MITFと他のタンパク質との結合は、MITFを介した転写活性の調節の重要な段階である。MAZR、PIAS3、TFE3、UBC9、PKCI-1、LEF1などとの相互作用は広く研究されている。MAZR（Myc-associated zinc-finger protein related factor）はMITFのLZドメインと相互作用する。共に発現した場合には、MAZRとMITFの双方がマウスのｍMCP-6遺伝子のプロモーター活性を増加させる。MAZRとMITFは共にｍMCP-6遺伝子をトランス活性化する。また、MAZRはMITFとともにマスト細胞の形質発現にも関与している。PIAS3はSTAT3のDNA結合活性を阻害することで作用する転写阻害因子である。PIAS3はMITFと直接相互作用し、STAT3はこの相互作用には干渉しない。PIAS3はMITFの転写活性を抑制する重要な分子としても機能する。これはマスト細胞とメラノサイトの発生に重要である。MITF、TFE3、TFEBは転写因子のbHLH-LZファミリーに属する。この転写因子ファミリーの各タンパク質はDNAに結合する。TFE3は破骨細胞の発生に必要であり、その機能はMITFとの冗長性があることが示唆されている。双方の遺伝子を喪失すると重度の大理石骨病が引き起こされ、MITFがこの転写因子ファミリーの他のメンバーと相互作用することが示されている。TFEBはリソソーム生合成とオートファジーの主要調節因子である。興味深いことに、MITF、TFEB、TFE3は飢餓誘導性のオートファジーの調節に個別の役割があることがメラノーマ細胞で記載されている。さらに、MITFとTFEBは互いのｍRNAとタンパク質発現を直接調節している一方で、細胞内局在や転写活性はmTORシグナル伝達経路など類似した経路による調節を受ける。UBC9はMITFと結合するユビキチン結合酵素である。ヒトのUBC9はSENTRIN/SUMO1と選択的に作用することが知られているが、in vitroでの解析ではMITFはSUMO1よりもユビキチンと結合することが示されている。UBC9はメラノサイトの分化の重要な調節因子であり、そのためにMITFをプロテアソームによる分解の標的とする。PKCI-1（protein kinase C-interacting protein 1）はMITFと結合する。この結合はマスト細胞の活性化に伴って減少する。PKCI-1は細胞質基質と核に存在するが、その生理学的機能は未知である。しかし、MITFの転写活性を抑制する能力を持ち、in vivoでMITFによる転写活性の負の調節因子として機能する。MITFとLEF1（ lymphoid enhancing factor 1）の機能的協働は、初期のメラノブラストのマーカーであるDCT遺伝子のプロモーターを相乗的にトランス活性化する。LEF1はWntシグナルによる調節過程に関与している。LEF1はTFE3など他のMITF関連タンパク質とも協働する。MITFはLEF1の調節因子であり、多くの細胞でこの調節はWntシグナルの効率的な増幅を保証している。
Title: 小眼球症関連転写因子 (Microphthalmia-associated transcription factor)
Section: 翻訳調節

MITFの翻訳調節は、2019年時点でその重要性を示す査読済み論文は2報しかない未探索の領域である。メラノーマ細胞では、グルタミン枯渇時にATF4の転写産物が増加するとともに、eIF2αのリン酸化によってmRNAの翻訳も増加する。この分子イベントの連鎖は2つの階層でMITFを抑制する。まずATF4タンパク質はMITFに結合して転写を抑制し、さらにeIF2αはおそらくeIF2Bの阻害を介してMITFの翻訳を遮断する。MITFはRNAヘリカーゼDDX3Xによる直接的な翻訳調節も受ける。MITFの5' UTRには重要な調節エレメント（IRES）が存在し、DDX3Xによって認識、結合、活性化される。MITFの5' UTRはわずか123ヌクレオチドから構成されるが、この領域は複数の分岐を持つループや非対称的なバルジを持つ、エネルギー的に有利な二次構造へと折りたたまれることが予測されている。DDX3Xによるこのシス調節配列の活性化は、メラノーマ細胞でのMITFの発現を促進する。
Title: インターロイキン-1β (Interleukin 1 beta)
Section: abstract

インターロイキン-1β（英: interleukin 1 beta、略称: IL-1β）はヒトではIL1B遺伝子にコードされるサイトカインで、leukocytic pyrogen、leukocytic endogenous mediator、mononuclear cell factor、lymphocyte activating factorなどの名称でも知られていた。インターロイキン-1（IL-1）には2つの遺伝子が存在し、それぞれIL-1αとIL-1βをコードしている。IL-1β前駆体は細胞質のカスパーゼ1によって切断され、成熟したIL-1βが形成される。