shintaro-ozaki/entity-explanation huggingface dataset:
Title: SNAP25 (SNAP25)
Section: abstract

SNAP25（Synaptosomal-associated protein, 25kDa）は、ヒトではSNAP25遺伝子にコードされるt-SNAREタンパク質である。SNAP25はトランスSNARE複合体の構成要素であり、シナプス小胞と細胞膜との膜融合の特異性を担うとともに、緊密な複合体を形成することで両者の融合を実行する。
Title: SNAP25 (SNAP25)
Section: 構造と機能

Q-SNAREタンパク質であるSNAP-25は、分子中央部のシステイン残基に共有結合したパルミトイル側鎖を介して細胞膜の細胞質側に固定されている。このことは、SNAP25は膜貫通ドメインを持たないことを意味する。SNAP-25は、4本のαヘリックスドメインからなるSNARE複合体に2本のαヘリックスを提供している因子として同定された。SNARE複合体は小胞融合に関与し、細胞膜への小胞のドッキングと融合によってエキソサイトーシスが行われる。小胞関連膜タンパク質（VAMP）ファミリーのシナプトブレビン、そしてシンタキシン1もそれぞれ1本ずつαヘリックスを提供することでSNARE複合体の形成を助ける。SNAP-25はシナプトブレビン、シンタキシン1とともに組み立てられ、これらの選択的な結合により正確な位置での小胞のドッキングと融合が行われる。SNARE複合体の形成の際には、シナプトブレビン、シンタキシン1、SNAP-25は結合し、互いに巻き付いてコイルドコイル構造を形成し始める。シナプトブレビンとシンタキシン1の双方のαヘリックスがSNAP25のαヘリックスと結合する。シナプトブレビンはSNAP-25のαヘリックスのC末端近傍に結合するが、シンタキシン1はN末端近傍に結合する。SNAP-25はシナプス前のP型、Q型、L型の電位依存性カルシウムチャネルを阻害し、シナプトタグミンのC2BドメインにCa2+非依存的に結合する。SNAP-25はグルタミン酸作動性シナプスではCa2+応答性を低下させるが、GABA作動性シナプスには存在しない。SNAP-25には2つのアイソフォーム（mRNAのスプライスバリアント）が存在し、それぞれSNAP25A、Bと呼ばれている。2つのアイソフォーム間には9アミノ酸残基の差異が存在し、4つのシステイン残基のうちの1つも位置が異なる。両者の主要な特徴は下の表に記されている。
Title: SNAP25 (SNAP25)
Section: 臨床的意義

マウスのSNAP-25の遺伝子のヘテロ接合型欠失によって、注意欠陥・多動性障害（ADHD）に類似した活動過多の表現型が生じる。このことは、SNAP-25がシナプスでのCa2+応答性を調節していることと一致する。ヘテロ接合型マウスでは、ADHD治療薬アデロールの有効成分であるデキストロアンフェタミン（デキセドリン）によって活動過多の緩和が観察される。SNAP-25のホモ接合型欠失は致死である。その後の研究によって、ヒトのSNAP25遺伝子の変異の少なくとも一部はADHDの素因となる可能性が示唆されている。ゲノムワイド関連解析によって、この遺伝子のrs362584多型が神経症傾向と関係している可能性が指摘されている。ボツリヌストキシンA、C、EはSNAP-25を切断し、ボツリヌス症の麻痺を引き起こす。
Title: SNAP25 (SNAP25)
Section: 相互作用

SNAP-25は次に挙げる因子と相互作用することが示されている。
Title: ジヒドロリポイルデヒドロゲナーゼ (Dihydrolipoamide dehydrogenase)
Section: abstract

ジヒドロリポイルデヒドロゲナーゼ（dihydrolipoamide dehydrogenase）は、フラボタンパク質酵素の一つで、リポアミドをジヒドロリポアミドに分解する酸化還元酵素である。
Title: UDP-グルコース-ヘキソース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ (Galactose-1-phosphate uridylyltransferase)
Section: abstract

UDP-グルコース-ヘキソース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ（UDP-glucose—hexose-1-phosphate uridylyltransferase）は、摂取したガラクトースをグルコースへ転換する酵素である。ガラクトース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ(galactose—1-phosphate uridylyltransferase, GALT)とも呼ばれる。これは、ルロワール経路において重要な酵素で、UDP-グルコースとガラクトース-1-リン酸からUDP-ガラクトースとグルコース-1-リン酸を作り出す。また、この酵素の変異によってガラクトース血症が引き起こされる。
Title: チロシンキナーゼ2 (Tyrosine kinase 2)
Section: abstract

チロシンキナーゼ2（英: tyrosine kinase 2、TYK2）は、ヒトではTYK2遺伝子にコードされる酵素（非受容体型チロシンキナーゼ）である。TYK2は、最初に記載されたヤヌスキナーゼ（JAK）ファミリーのメンバーである（他のメンバーは、JAK1、JAK2、JAK3）。IFN-α、IL-6、IL-10、IL-12シグナルに関与していることが示唆されている。
Title: チロシンキナーゼ2 (Tyrosine kinase 2)
Section: 機能

TYK2はチロシンキナーゼ、より具体的にはヤヌスキナーゼ（JAK）ファミリーに属するタンパク質である。このタンパク質はI型・II型サイトカイン受容体の細胞質ドメインに結合し、受容体サブユニットをリン酸化することでサイトカインシグナルを伝達する。また、I型・III型インターフェロンシグナル伝達経路の構成要素でもあり、そのため抗ウイルス免疫に関与している可能性がある。サイトカインは免疫や炎症に重要な役割を果たしており、免疫細胞やその他の器官系由来の細胞の生存、増殖、分化、機能を調節している。サイトカインやその受容体の標的化は、免疫や炎症と関連した疾患の治療の有効な手段となる可能性がある。インターロイキン、インターフェロン、ヘモポイエチンを含むサイトカインは、それぞれ対応する受容体に結合しているJAKの活性化をもたらし、細胞内シグナル伝達に影響を及ぼす。哺乳類ではJAKファミリーには4種類のメンバー、すなわちJAK1、JAK2、JAK3、そしてTYK2が存在する。JAKとサイトカインシグナルとの関係は、I型インターフェロンシグナルの伝達に関与する遺伝子のスクリーニングによって、TYK2がシグナル伝達に必須の要素として同定されたことで明らかとなった。TYK2は多くのサイトカイン受容体によって活性化される。TYK2は主にIL-12やI型インターフェロンを介したシグナル伝達に機能することがマウスモデルで示されていたが、ヒトのTYK2はこうした解析から予想されていたよりも幅広く、重要な機能を果たしていることが明らかにされている。ヒト細胞におけるTYK2の欠乏は、マウス細胞よりも劇的な影響をもたらす。IFN-α、IFN-β、IL-12シグナルに加えて、TYK2はIL-23、IL-10、IL-6シグナルの伝達にも大きな影響を及ぼす。IL-6はgp130を介してシグナルを伝達するが、gp130はIL-11、IL-27、IL-31、オンコスタチンM、毛様体神経栄養因子、カルディオトロフィン-1、CLCF1、LIFを含む大きなサイトカインファミリーに共通した受容体鎖であるため、TYK2はこれらのサイトカインを介したシグナル伝達にも影響を及ぼしている可能性がある。また、IL-10は重要な抗炎症サイトカインであり、Il10−/−マウスでは致死的な全身性自己免疫疾患が引き起こされる。TYK2はIL-10によって活性化され、TYK2の欠乏はIL-10の産生やIL-10への応答に影響を及ぼす。生理的条件下では一般的に、免疫細胞は多くのサイトカインの作用によって調節されており、さまざまなサイトカインシグナル伝達経路間のクロストークによってJAK-STAT経路が調節されていることが明らかとなっている。
Title: チロシンキナーゼ2 (Tyrosine kinase 2)
Section: 炎症における役割

アテローム性動脈硬化が炎症に特徴的な細胞・分子レベルでのイベントによって引き起こされることは、現在では広く受け入れられている。血管の炎症はアンジオテンシンIIのアップレギュレーションを原因としている場合がある。この物質は炎症を起こした血管で局所的に産生され、IL-6の合成と分泌を誘導する。IL-6は肝臓でJAK/STAT3経路を介してアンジオテンシノーゲンの合成誘導を担うサイトカインである。IL-6は標的細胞上のIL-6Rと呼ばれる高親和性膜タンパク質に結合し、IL-6Rによってリクルートされたgp130に結合しているチロシンキナーゼ（JAK1/2、TYK2）を介してJAK/STAT3経路が活性化される。また、慢性的な喘息患者の肺では、IL-4やIL-13が上昇している。IL-4/IL-13複合体を介したシグナル伝達はIL-4Rαを介して生じると考えられており、この受容体がJAK1とTYK2の活性化を担っている。関節リウマチにおいてTYK2が果たしている役割は、Tyk2欠損マウスが実験的関節炎に対する抵抗性を有することから直接的に観察されている。Tyk2−/−マウスは少量のIFN-αに対する応答性を欠くが、高濃度のIFN-α/βに対する応答は正常である。これらのマウスはIL-6やIL-10にも正常に応答する。このことはTYK2はIL-6やIL-10シグナルに必要であるわけではなく、またIFN-αシグナルの伝達にも大きな役割を果たしていないことを示唆している。Tyk2−/−マウスの表現型は正常であるものの、このマウスから単離されたさまざまな細胞は炎症刺激に対して異常な応答を示す。Tyk2欠損マクロファージで観察される最も顕著な表現型は、LPS刺激後の一酸化窒素産生の欠如である。Tyk2とIFN-βの欠損はLPS誘発性のエンドトキシンショックに対する抵抗性をもたらすことが示されている。
Title: チロシンキナーゼ2 (Tyrosine kinase 2)
Section: 臨床的意義

TYK2遺伝子の変異は、高IgE症候群（HIES）と関連している。この疾患は、血清IgE値の上昇によって特徴づけられる原発性免疫不全疾患である。TYK2は、乾癬など免疫介在性炎症性疾患（IMID）の発症時の炎症カスケードに中心的役割を果たしているようである。TYK2阻害剤開発は創薬のための合理的なアプローチであると考えられており、2022年には低分子TYK2阻害薬デュークラバシチニブ（商標名: ソーティクツ）は中等度から重度の尋常性乾癬（局面型乾癬、plaque psoriasis）に対してFDAの承認を受けている。TYK2のP1104Aアレルはホモ接合型の場合に結核のリスクを高めることが示されている。集団遺伝学的解析からは、結核のヨーロッパへの到来によって約2000年前にこのアレルの頻度が1/3に低下したことが示唆されている。
Title: チロシンキナーゼ2 (Tyrosine kinase 2)
Section: 相互作用

TYK2は、FYN、PTPN6、IFNAR1、Ku80、GNB2L1と相互作用することが示されている。
Title: アンギオゲニン (Angiogenin)
Section: abstract

アンギオゲニン（英: angiogenin、ANG）は、ヒトではANG遺伝子にコードされる、123アミノ酸からなるタンパク質である。Ribonuclease 5（RNase 5、RNASE5）としても知られる。ANGは、血管新生過程を介して新血管の形成を強力に刺激する。ANGは細胞内のRNAを加水分解してタンパク質合成レベルの調節を行うとともに、DNAと相互作用してプロモーター様作用によってrRNAの発現を高める。ANGは血管新生、そしてアポトーシスを抑制する遺伝子の活性化を通じてがんや神経変性疾患と関連している。
Title: アンギオゲニン (Angiogenin)
Section: 機能

ANGは、正常な血管新生と腫瘍血管新生の双方への関与が示唆される重要なタンパク質である。ANGは内皮細胞や平滑筋細胞と相互作用し、遊走、浸潤、増殖や管腔構造の形成を引き起こす。内皮細胞と平滑筋細胞の双方において、ANGはアクチンと結合し、タンパク質分解カスケードを活性化する複合体を形成する。このカスケードは、基底膜のラミニンやフィブロネクチンの層を分解するプロテアーゼやプラスミンの産生をアップレギュレーションする。基底膜や細胞外マトリックスの分解によって、内皮細胞は血管周囲組織へ進入し遊走することが可能となる。内皮細胞の細胞膜で行われるANGとの相互作用は、ERK1/2やPKB/Aktの活性化をもたらす。これらのタンパク質の活性化は細胞増殖やさらなる血管新生をもたらす。血管新生における最も重要な段階は、ANGの核への移行である。核へ移行したANGは、rDNAの上流に位置する遺伝子間領域に存在する、CTに富むアンギオゲニン結合エレメント（ABE、CTCTCTCTCTCTCTCTCCCTC配列）に結合することでrRNAの転写を高め、そして他の血管新生因子を活性化することで血管新生を誘導する。ANGのアミノ酸配列は、リボヌクレアーゼA（RNase A）と33%同一である。ANGはRNase Aと基本的には同じ触媒作用を有しており、ピリミジンの3'側を選択的に切断し、リン酸基転移-加水分解過程をたどる。ANGとRNase Aでは触媒残基の多くが同一であるが、標準的なRNA基質の切断効率はRNase Aの方が105–106倍高い。このANGの非効率性は117番のグルタミン残基が触媒部位へのアクセスを遮断していることを原因としており、変異導入によってこの残基を除去することでリボヌクレアーゼ活性は11–30倍向上する。こうした非効率性にもかかわらず、ANGの酵素活性は生物学的機能に必要不可欠であるようであり、重要な触媒残基（His13やHis114）の置換はtRNAに対するリボヌクレアーゼ活性を1/10000低下させ、また血管新生作用もほぼ完全に消失する。
Title: アンギオゲニン (Angiogenin)
Section: 疾患
Subsection: がん

ANGは血管新生や細胞生存過程において機能するため、がんの病理に大きな役割を果たしており、治療標的となる可能性がある。ANGと腫瘍との関係を示すエビデンスが研究から得られている。ANGの核移行はrRNAの転写のアップレギュレーションを引き起こし、ANGのノックアウト細胞株ではダウンレギュレーションが引き起こされる。ANG阻害剤の存在下では核移行が阻害され、腫瘍成長と全体的な血管新生の低下が引き起こされる。また、HeLa細胞ではANGは細胞密度とは無関係に核に移行する。ヒト臍帯静脈内皮細胞（HUVEC）では細胞が特定の密度に達するとANGの核移行は停止するのに対し、HeLa細胞ではこの時点を通過しても移行は継続される。ANGの阻害はHeLa細胞の増殖能に影響を及ぼすため、有効な治療標的となる可能性が示唆される。
Title: アンギオゲニン (Angiogenin)
Section: 疾患
Subsection: 神経変性疾患

ANGは運動神経保護作用を有するため、ANGの変異と筋萎縮性側索硬化症（ALS）との間には因果関係が存在する可能性が高い。ANGと関連した血管新生因子は中枢神経系や運動神経に対して直接的な保護作用を有する可能性がある。ALSを発症したマウスでは野生型ANGによって運動神経の変性が遅れることが明らかにされており、このことはALSに対するANGを用いた治療法の開発を支持するさらなるエビデンスとなっている。パーキンソン病との関連においては、ANGの発現はα-シヌクレイン凝集の存在下で劇的に低下する。ドーパミン産生細胞に対するANGの外因性投与はPKB/AKTのリン酸化をもたらし、パーキンソン病様症状誘発物質へ曝露した際のカスパーゼ-3の切断とアポトーシスを阻害する。
Title: アンギオゲニン (Angiogenin)
Section: 遺伝子

ANG遺伝子と隣接するRNASE4遺伝子（リボヌクレアーゼをコードする）はプロモーターと5'エクソンを共有しており、各遺伝子の完全なコーディング配列を有する異なる3'エクソンへスプライシングが行われることで、両遺伝子の転写産物が形成される。
Title: 芳香族炭化水素受容体核内輸送体 (Aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator)
Section: abstract

芳香族炭化水素受容体核内輸送体（ARNT: aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator）は、リガンド結合型芳香族炭化水素受容体（AhR）と複合体を形成するタンパク質であり、AhRが受容体として機能するために必要である。また、低酸素誘導因子1（HIF1）のベータサブユニットとしても知られている。TEL-ARNT融合タンパク質の発現をもたらす遺伝子座のt(1; 12)(q21; p13)転座は、急性骨髄芽球性白血病と関連している。この遺伝子について、異なるアイソフォームをコードする3つのスプライスバリアントが報告されている。AhRは、生体異物代謝に関与するいくつかの酵素の誘導に関与している。リガンドを含まない、細胞質ゾル型のAhRは、熱ショックタンパク質90（Hsp90）と複合体を形成する。ダイオキシンと多環芳香族炭化水素を含むリガンドの結合は、リガンド結合サブユニットの核への転座をもたらす。生体異物代謝に関与する酵素の誘導は、これら酵素の遺伝子のプロモーター内の生体異物応答エレメントへのリガンド結合型AhRの結合を介して発生する。
Title: 芳香族炭化水素受容体核内輸送体 (Aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator)
Section: 相互作用分子

ARNTは、以下の生体分子と相互作用する。
Title: ヘモペキシン (Hemopexin)
Section: abstract

ヘモペキシン（Hemopexin）とは、タンパク質の1種であり、血中に遊離したヘムを結合する機能を持っている。
Title: ヘモペキシン (Hemopexin)
Section: ヘモペキシンの役割

ヘモペキシンはヒトの血漿中に見られるタンパク質である。何らかの理由で遊離したヘムは反応性が高く、生体にとって危険だ。ヘモペキシンはヘムに対する親和性が高く、血中に遊離しているヘムを回収する。ヘモペキシンと結合することによって、血中に遊離したヘムの悪影響を避けることができる。ヘムを結合したヘモペキシンは肝臓に存在する受容体に結合すると、ヘムを肝臓に引き渡す。これによって、遊離したヘムが尿中に排泄されて鉄が失われることも防いでいる。ちなみに、血中に遊離したヘモグロビンもまた反応性が高く危険であり、このヘモグロビンを回収するために、ヒトはハプトグロビンと言う別なタンパク質も持っている。
Title: ヘモペキシン (Hemopexin)
Section: ヘモペキシンの合成調節

ヘモペキシンは血中に遊離したヘムの量が多くなると、より多く生合成される。血中で大量のヘムの遊離が起こる事態としては、例えば赤血球が何らかの理由で血管内で破壊された時が挙げられる。このためヘモペキシンの血中濃度は、慢性的に溶血が起きているかどうかの指標となる。貧血が起きている時にヘモペキシンの血中濃度を見ると、その貧血が溶血性貧血かどうかの判断材料にすることができる。ただし、例えば血中のアスパラギン酸アミノ基転移酵素の濃度（血中のASTの濃度）のように、溶血性貧血かどうかを判断する指標は他にも存在する。
Title: RIG-I (RIG-I)
Section: abstract

RIG-I（英：retinoic acid-inducible gene-I）はヒトの自然免疫系で働くタンパク質の分子。ウイルスが細胞内に進入した時にウイルス由来のRNAを認識し、抗ウイルス作用を示すI型インターフェロン産生の誘導を引き起こす、細胞質内に存在するRNAヘリカーゼである。京都大学の藤田尚志教授らによってその機能が明らかにされた。
Title: RIG-I (RIG-I)
Section: 蛋白質の機能

レチノイン酸によって誘導されるRIG-Iはインターフェロンやウイルス感染によってもそのmRNAの発現が誘導される。N末端領域に二つのCARD (caspase recruitment domain) 様のドメインを持ち、中央にヘリカーゼドメイン、C末端のドメイン（repressor domain: RD）はN末端のCARD様ドメインの働きを抑制する機能をもつことが知られている。ウイルス由来のと5’末端がリン酸化された平滑末端をもつ二重鎖RNAはc末端ドメイン（CTD）によって認識され、RNAと結合すると、蛋白質の構造変化が起こり、C末端による抑制がはずれ、N末端のCARD様ドメインが活性化し、下流のIPS-1分子にシグナルを伝えることでI型インターフェロンの産生を誘導する。また、CARD様ドメインの活性化にはTRIM25と呼ばれるユビキチンリガーゼによるK63を介したポリユビキチン化が必要であると報告されている。また、東京大学の谷口教授らのグループはDAI分子だけでなく、RIG-IもB型DNAを直接結合し認識すること、この認識が、単純ヘルペスＩ型ウイルス感染時のI型インターフェロン産生に必要であると報告している。また谷口教授らはRIG-IがウイルスのRNAやDNAを認識するさいにはHMGB蛋白質が必要であることを報告している。
Title: RIG-I (RIG-I)
Section: 仲間の蛋白質

RIG-Iと高い相同性を示すRNAヘリカーゼとしてMDA5とLGP2が存在する。RIG-Iと同様に自然免疫系で働くTLR分子の呼称にちなんで、RIG-I,MDA5,LGP2の三つのRNAヘリカーゼを「RLR（RIG-I like Receptor）」或いは、「RLH (RIG-I like helicase)」と呼ぶ。
Title: RIG-I (RIG-I)
Section: ウイルスとのかかわり

RIG-Iによって認識されるRNAウイルスとして、インフルエンザウイルス、センダイウイルス、日本脳炎ウイルス、水痘・帯状疱疹ウイルス、C型肝炎ウイルス、フィロウイルス、西ナイルウイルス、麻疹ウイルス、狂犬病ウイルス、風疹ウイルス等がある。また、ピコルナウイルスに属するマウスのEMCVは、MDA5によって認識される。また、RIG-Iは、RNAウイルスの生産する二本鎖RNAを認識する。なお、通常のヒト細胞中には二本鎖RNAは存在しないので、もし細胞内に二本鎖RNAが存在するならこれは何らかの異常事態に由来するものであることになる。なお、TLR3やMAD5(melanoma differentiation-associated gene 5) など別のレセプターも二本鎖RNAを認識する。
Title: RIG-I (RIG-I)
Section: マウスのRIG-I

RIG-I遺伝子のノックアウトマウスの多くは胎生致死であり、ごくわずかだけ生まれるがすぐに死亡する。胎内で死亡する理由としては肝臓の発達異常に由来する。しかし、近年、別のRIG-Iノックアウトマウスでは発生の異常は存在しないことも報告されている。この場合は大腸炎を発症する。
Title: RIG-I (RIG-I)
Section: 進化

近年のゲノムプロジェクトからRIG-Iは哺乳類特有の分子であると考えられている。一方、同じRLRに属するMDA5とLGP2は魚でもそのESTが報告されている。
Title: NLRP3 (NLRP3)
Section: abstract

NLRP3（NLR family pyrin domain containing 3）は、ヒトでは1番染色体長腕に位置するNLRP3遺伝子にコードされるタンパク質である。以前はNALP3（NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 3）、クリオピリン（cryopyrin）と呼ばれていた。NLRP3は主にマクロファージで発現しており、インフラマソームの構成要素として、細胞外ATPや結晶性の尿酸など損傷細胞の産物を検出する。これらによって活性化されたNLRP3は免疫応答を開始する。NLRP3遺伝子の変異は、多くの器官特異的な自己免疫疾患と関係している。
Title: NLRP3 (NLRP3)
Section: 構造

NLRP3遺伝子はパイリン（pyrin）様タンパク質NLRP3をコードし、NLRP3タンパク質にはパイリンドメイン（PYD）、ヌクレオチド結合部位（NBS）ドメイン、ロイシンリッチリピート（LRR）モチーフが含まれる。NLRP3はASC（apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD）のPYDと相互作用する。ASCのようにCARDドメインを持つタンパク質は、炎症や免疫応答に関与することが示されている。
Title: NLRP3 (NLRP3)
Section: 機能

NLRP3は自然免疫系の構成要素であり、病原体関連分子パターン（PAMP）を認識するパターン認識受容体（PRR）として機能する。NLRP3はPRRのNOD様受容体サブファミリーに属し、アダプタータンパク質ASC（PYCARD）とともに、NLRP3インフラマソームと呼ばれるカスパーゼ-1活性化複合体を形成する。活性化シグナルが存在しない場合、NLRP3は細胞質基質でHsp90、SGT1と複合体を形成した不活性状態に維持される。NLRP3インフラマソームは、損傷細胞から放出される結晶性尿酸や細胞外ATPなどのデンジャーシグナルを検知する。これらのシグナルは、Hsp90、SGT1をインフラマソーム複合体から放出し、ASCとカスパーゼ-1をリクルートする。活性化されたNLRP3インフラマソーム複合体内のカスパーゼ-1は、炎症性サイトカインIL-1βを活性化する。NLRP3は、細胞膜に位置する機械受容チャネルからのカリウムの流出による、細胞内カリウム濃度の変化によっても活性化されるようである。NLRP3は活性酸素種によっても調節されているようであるが、その正確な機構は明らかにされていない。NLRP3は、STAT6とSPDEFを活性化することで肺炎球菌Streptococcus pneumoniae感染からの保護をもたらしていることが示唆されている。
Title: NLRP3 (NLRP3)
Section: 病理

NLRP3遺伝子の変異はクリオピリン関連周期熱症候群（CAPS）と呼ばれる優性遺伝自己免疫疾患群と関係している。この症候群には、家族性寒冷蕁麻疹（FCAS）、マックル-ウェルズ症候群（MWS）、慢性乳児神経皮膚関節症候群/新生児期発症多臓器系炎症性疾患（CINCA/NOMID）、Keratoendotheliitis fugax hereditariaが含まれる。この遺伝子の欠陥は家族性地中海熱とも関連づけられている。さらに、NLRP3インフラマソームは痛風、出血性脳卒中、そしてアルツハイマー病、パーキンソン病、プリオン病などのタンパク質ミスフォールディング病で生じる神経炎症に関与している。痛風、2型糖尿病、多発性硬化症、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化など多くの疾患のマウスモデルにおいて、NLRP3インフラマソームの欠失によって症状の緩和がみられることが示されている。β-ヒドロキシ酪酸はNLRP3の活性化を遮断するため、これらの疾患の多くに有効である可能性がある。NLRP3の調節異常は発がんとつながっている。例えば、ヒトの肝細胞癌ではNLRP3インフラマソームの全ての構成要素がダウンレギュレーションされているか完全に失われている。
Title: NLRP3 (NLRP3)
Section: 阻害

NLRP3インフラマソームは、炎症を背景とするさまざまな疾患の創薬標的として注目されている。ジアリールスルフォニルウレアMCC-950は、強力かつ選択的なNLRP3阻害剤として同定されている。Nodthera社とInflazome社は、NLRP3阻害剤の第I相臨床試験を開始している。他のNLRP3アンタゴニストとしては、ダパンストリル（OLT1177）がある。このβ-スルホニルニトリル化合物は、Olactec Theraputics社によって開発された選択的なNLRP3阻害剤である。ダパンストリルは、心不全、変形性関節症、痛風性関節炎の治療薬として臨床試験が行われている。
Title: オクルディン (Occludin)
Section: abstract

オクルディン（英語: occludin）は、細胞間結合の様式の1種であるタイトジャンクション（密着結合）を構成するタンパク質の一つである。
Title: オクルディン (Occludin)
Section: 構造

オクルディンは約65 kDa（キロダルトン）の膜タンパク質である。細胞膜を4回貫通しており、2つの細胞外ループとN末端とC末端の細胞質テールを持つ。1つ目の細胞外ループはグリシンとチロシンに富む。4回の膜貫通部を含む領域はMARVELドメインと呼ばれる。また、C末端側のOCELドメインでタイトジャンクション裏打ちタンパク質のZO-1と結合する。
Title: オクルディン (Occludin)
Section: 機能と疾患

オクルディンはタイトジャンクションの構造の形成には必要ないと考えられていたが、ホモログであるトリセルリンと協調してタイトジャンクションストランドの枝分かれの形成に関与し、タイトジャンクションストランドの複雑な網目状ネットワークの構築を通じてバリア機能を強化する働きがあると報告されている。オクルディンは、先天性の小頭症や頭蓋内の石灰沈着、発育遅滞などの症状を呈するヒト偽TORCH症候群（英語: pseudo-TORCH syndrome）の原因遺伝子である。オクルディンノックアウトマウスは正常なタイトジャンクション構造を有するが、発育遅滞、雄性不妊、哺育不全、胃上皮の慢性炎症と過形成、脳の石灰化、精巣の萎縮、唾液腺線条部の顆粒の喪失、緻密骨の菲薄化、先天性難聴などの表現型を呈する。また、クローディン1とともにC型肝炎ウイルスの受容体として知られる。
Title: オクルディン (Occludin)
Section: 発見の経緯

オクルディンは1993年に京都大学の月田承一郎らのグループによって報告された。
Title: ATR_(タンパク質) (Ataxia telangiectasia and Rad3 related)
Section: abstract

セリン/スレオニンキナーゼATR（ataxia telangiectasia and Rad3-related）は、ヒトではATR遺伝子にコードされる酵素である。FRP1（FRAP-related protein 1）という名称でも知られる。ATRはPI3K関連キナーゼ（PIKK）ファミリーに属する。ATRはDNAの一本鎖切断に応答して活性化される。
Title: ATR_(タンパク質) (Ataxia telangiectasia and Rad3 related)
Section: 機能

ATRはDNA損傷の検知に関与するセリン/スレオニン特異的プロテインキナーゼで、DNA損傷チェックポイントを活性化して細胞周期の停止を引き起こす。ATRは持続的な一本鎖DNAの存在に応答して活性化される。一本鎖DNAはDNA損傷の検知や修復の際に形成される一般的な中間体であり、停止した複製フォークや、ヌクレオチド除去修復や相同組換え修復などのDNA修復経路の中間体として生じる。ATRはATRIPと呼ばれるパートナータンパク質とともに機能し、RPAで覆われた一本鎖DNAを認識する。ATRは活性化されるとChk1をリン酸化し、細胞周期の停止へとつながるシグナル伝達カスケードを開始する。DNA損傷チェックポイントの活性化に関する役割に加えて、ATRは安定的なDNA複製のためにも機能していると考えられている。ATRは、もう1つのチェックポイント活性化キナーゼであるATMと関連があり、ATMはDNAの二本鎖切断やクロマチンの破壊によって活性化される。
Title: ATR_(タンパク質) (Ataxia telangiectasia and Rad3 related)
Section: 相同組換え修復

ATRを欠損したマウスの体細胞は相同組換えの頻度が低下し、染色体損傷のレベルが上昇する。このことは、ATRが内因性DNA損傷の相同組換えによる修復に必要であることを示唆している。
Title: ATR_(タンパク質) (Ataxia telangiectasia and Rad3 related)
Section: 臨床的意義

ATRの変異はセッケル症候群の原因となる。セッケル症候群は稀少疾患で、疾患の特徴の一部はATMの変異を原因とする毛細血管拡張性運動失調症と共通している。ATRは、familial cutaneous telangiectasia and cancer syndrome（FCTCS、家族性皮膚毛細血管拡張-癌症候群）とも関連している。
Title: ATR_(タンパク質) (Ataxia telangiectasia and Rad3 related)
Section: セッケル症候群

ヒトでは、ATR遺伝子のhypomorphic変異（遺伝子機能の部分的喪失）はセッケル症候群と関係している。セッケル症候群は常染色体劣性遺伝する疾患で、均衡性小人症、発育遅延、顕著な小頭症、歯の不正咬合、胸部の後彎によって特徴づけられる。老人様または早老様顔貌もセッケル症候群の患者で頻繁にみられる。
Title: ATR_(タンパク質) (Ataxia telangiectasia and Rad3 related)
Section: 加齢

成体マウスにおけるATRの発現の欠乏は、毛の白化、毛の喪失、上背部の丸み（後彎）、骨粗鬆症、胸腺退縮といった加齢と関係した変化をもたらす。さらに、加齢に伴う組織特異的な幹細胞や前駆細胞の劇的な減少、組織再生や恒常性能力の枯渇もみられる。また、精子形成の早期かつ恒久的な喪失もみられるが、腫瘍リスクの有意な増加は見られない。
Title: ATR_(タンパク質) (Ataxia telangiectasia and Rad3 related)
Section: 阻害剤

ATR/Chk1の阻害剤は、シスプラチンなどのDNA架橋薬やゲムシタビンなどのヌクレオシドアナログの効果を増強する。ATR阻害薬を用いた最初の臨床試験がアストラゼネカによって、慢性リンパ性白血病（CLL）、前リンパ球性白血病（PLL）、B細胞リンパ腫の患者に対して開始されており、バーテックス・ファーマシューティカルズによって進行固形腫瘍に対する臨床試験が行われている。例としては、ベルゾセルチブなどが挙げられる。
Title: ATR_(タンパク質) (Ataxia telangiectasia and Rad3 related)
Section: ショウジョウバエの有糸分裂と減数分裂

mei-41は、ショウジョウバエDrosophilaにおけるATRのオルソログである。ショウジョウバエの有糸分裂では、外因的な要因によって引き起こされたDNA損傷はmei-41（ATR）に依存した相同組換え過程によって修復される。mei-41に欠陥のある変異体では、紫外線やメタンスルホン酸メチルなどのDNA損傷因子への曝露による死に対して感受性が増加する。また、mei-41の欠乏は減数分裂時の自発的な乗換えの減少を引き起こす。このことは、野生型のmei-41が減数分裂時に自然発生したDNA損傷の組換え修復に利用されていることを示唆している。
Title: ATR_(タンパク質) (Ataxia telangiectasia and Rad3 related)
Section: 相互作用

ATRは次に挙げる因子と相互作用することが示されている。
Title: CCL7 (CCL7)
Section: abstract

CCL7（C-C motif chemokine ligand 7）は、以前はMCP3（monocyte chemoattractant protein 3）と呼ばれていたサイトカインである。CCL7はCCケモカインファミリーに属する低分子量タンパク質であり、CCL2（MCP1）と最も密接に関連している。
Title: CCL7 (CCL7)
Section: 遺伝子

ヒトゲノム中でCCL7は、染色体17q11.2-q12領域に位置するケモカイン遺伝子クラスターの中の1つとしてCCL7遺伝子にコードされている。この領域にはCCケモカインのMCPグループの遺伝子が含まれている。CCL7遺伝子は3つのエクソンと2つのイントロンから構成される。1番目のエクソンには、5' UTR、シグナル配列（23アミノ酸）、成熟タンパク質の最初の2つのアミノ酸の情報が含まれている。2番目のエクソンは成熟タンパク質の3–42番のアミノ酸がコードされている。3番目のエクソンはタンパク質のC末端領域、そして1つ以上のAUリッチ不安定化配列、ポリアデニル化シグナルを含む3' UTRから構成される。
Title: CCL7 (CCL7)
Section: タンパク質

CCLは骨肉腫細胞株培養上清から最初に同定された。CCL7は99アミノ酸から構成され、そのうち23アミノ酸はシグナルペプチドである。成熟タンパク質は約76アミノ酸であり、シグナルペプチドの切断後に分泌される。大部分のケモカインと対照的に、CCL7は一般的に単量体として存在し、高濃度溶液中では二量体が形成される。COS細胞では、分子量11k、13k、17k、18kの4種類の糖型として存在する。CCL7は、CCR1、CCR2、CCR3、CCR5、CCR10など多くの受容体への結合を介して免疫細胞に影響を及ぼす。これらの受容体は、Gタンパク質共役受容体である。CCL7は、全ての動物細胞表面に存在するグリコサミノグリカンとも相互作用する。
Title: CCL7 (CCL7)
Section: 機能

CCL7は、間質細胞、ケラチノサイト、気道平滑筋細胞、線維芽細胞、白血球など多くの細胞種で発現しており、腫瘍細胞でも発現している。CCL7は主に単球、好酸球、好塩基球、樹状細胞、好中球、NK細胞、活性化T細胞などいくつかの白血球に対する化学誘引物質として作用する。CCL7は白血球を感染組織へリクルートし、免疫応答を媒介する。さらに、CCL7は白血球の血管外遊出にも影響を及ぼす。骨髄から血中への単球の動員や炎症部位への単球のリクルートにおいては、CCL7による正の効果が観察される。また、CCL7は好中球の細胞内Ca2+フラックスを高めることで炎症部位への遊走を誘導するが、この作用はむしろCXCケモカインファミリーのメンバーに典型的なものである。免疫応答の速度は細胞種に依存して異なる。上皮細胞、線維芽細胞、内皮細胞では、IL-1βやTNF-αのような炎症性サイトカインによる刺激直後に応答が引き起こされる。一方T細胞では、CCL7の発現は刺激から3–5日後にみられる。CCL7はCCR2受容体への結合によってMMP2と相互作用することが示されている。
Title: CCL7 (CCL7)
Section: 臨床的意義

CCL7は、抗細菌、抗ウイルス、抗真菌免疫応答に関与する多能性ケモカインである。一例として、単球上のCCR2受容体に対するCCL7刺激は、単球やTNF/iNOS産生樹状細胞（TipDC）のリクルートによるリステリア・モノサイトゲネスListeria monocytogenes感染の除去に関与している。ウエストナイルウイルスに感染したマウスでもCCL7の役割が観察される。CCL7を遺伝的に欠損したマウスでは、単球や好中球の減少のため感染による致死率が高まる。TLR9の下流に位置するCCL7の初期誘導は、クリプトコッカス感染に対する頑強な免疫応答の形成も促進する。また、CCL7の発現は抗腫瘍免疫応答を活性化するようである。CCL7の調節不全と関連した疾患も観察されている。一例として、CCL7の異常な増加はHIV感染や乾癬病変など、多くの疾患を悪化させる。さらにCCL7は、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、アトピー型・非アトピー型喘息のようなさまざまな免疫疾患への関与も示唆されている。
Title: γ-ブチロベタインジオキシゲナーゼ (Gamma-butyrobetaine dioxygenase)
Section: abstract

γ-ブチロベタインジオキシゲナーゼ（γ-butyrobetaine dioxygenase）は、リシン分解酵素の一つで、次の化学反応を触媒する酸化還元酵素である。4-トリメチルアンモニオブタン酸 + 2-オキソグルタル酸 + O2                     ⇌              {\displaystyle \rightleftharpoons }   3-ヒドロキシ-4-トリメチルアンモニオブタン酸 + コハク酸 + CO2反応式の通り、この酵素の基質は4-トリメチルアンモニオブタン酸と2-オキソグルタル酸とO2、生成物は3-ヒドロキシ-4-トリメチルアンモニオブタン酸とコハク酸とCO2である。補因子として鉄とアスコルビン酸を用いる。組織名は4-trimethylammoniobutanoate,2-oxoglutarate:oxygen oxidoreductase (3-hydroxylating)で、別名にα-butyrobetaine hydroxylase、γ-butyrobetaine hydroxylase、butyrobetaine hydroxylaseがある。
Title: パルブアルブミン (Parvalbumin)
Section: abstract

パルブアルブミン(Parvalbumin)は、カルシウム結合性の低分子量のアルブミンである。3つのEFハンドを持ち、構造的にはカルモジュリンやトロポニンCに近い。パルブアルブミンは速収縮筋に最も多く含まれ、脳や内分泌器にも含まれる。パルブアルブミンは小型で安定なタンパク質で、EFハンド型のカルシウム結合部位を持ち、カルシウムシグナルに関与する。ドメインAB、CD、EFの3つに分かれ、それぞれがヘリックス-ループ-ヘリックスのモチーフを持っている。ABドメインは2つのループ領域にアミノ酸欠損を持ち、CDドメインとEFドメインはそれぞれN末端とC末端を含んでいる。パルブアルブミンのようなカルシウム結合タンパク質は、細胞周期調整やセカンドメッセンジャーの生産、筋肉収縮、微小管の形成等、多くの生理的過程において役割を果たす。また、アルツハイマー病や神経疾患、加齢による認知障害やある種の癌等、様々な病気にも関わっている。パルブアルブミンは、神経系のGABA駆動性介在ニューロンに存在し、皮質のシャンデリア細胞や籠細胞では独占的に発現する。小脳ではプルキンエ細胞や分子層介在ニューロンで発現する。海馬では、対象とする錐体細胞のドメインごとに細分されている。脳波の中で、ガンマ波を発生させるとも考えられている。サル目の背外側前頭前皮質では、GABA細胞の約25%がパルブアルブミンを発現する介在ニューロンである。他のカルシウム結合タンパク質は、カルレチニン（背外側前頭前皮質では50%）やカルビンディンである。介在ニューロン自体も発現する神経ペプチド（ソマトスタチン、ニューロペプチドY、コレシストキニン）によって分類される。
Title: パルブアルブミン (Parvalbumin)
Section: 病気への関与

統合失調症患者のGABA駆動性介在ニューロンでは、パルブアルブミンとGAD67の発現量が減少しているのが発見されている。またパルブアルブミンは魚アレルギーのアレルゲンとして同定されている。
Title: スタスミン (Stathmin)
Section: abstract

スタスミン（英: stathmin）は、ヒトではSTMN1遺伝子にコードされるタンパク質である。Metablastinやoncoprotein 18といった名称でも知られる。スタスミンは高度に保存された17 kDaのタンパク質であり、細胞骨格の調節に重要な役割を果たす。細胞骨格は細胞質の組織化や細胞分裂、細胞の運動性など多くの細胞過程に必要な足場として機能するため、その変化は重要である。スタスミンは細胞周期の調節にも重要であり、真核生物にのみ存在する。微小管のダイナミクスを調節するスタスミンの機能に関しては、詳細な特性解析がなされている。真核生物では、微小管は細胞骨格を構成する3つの主要な構成要素のうちの1つである。微小管は高度に動的な構造であり、絶えず重合と脱重合を繰り返している。スタスミンは、細胞の要求に応じて迅速に微小管のリモデリングを調節する重要な機能を果たす。微小管はα、βチューブリンからなる円筒型の重合体である。微小管の組み立ては、細胞質の遊離チューブリン濃度によって部分的に決定されている。遊離チューブリン濃度が低い場合、微小管末端の成長速度は低下し、脱重合の速度が増加する。
Title: スタスミン (Stathmin)
Section: 機能

スタスミンの機能は、細胞骨格の調節である。スタスミンは特に、微小管の調節に関与する。微小管は長い中空の円筒形の構造をしており、α、βチューブリンのヘテロ二量体から構成される。チューブリンサブユニットの付加による重合、また喪失による脱重合といった微小管のダイナミクスによって、細胞骨格には変化が生じる。スタスミンは微小管の脱重合の阻害、もしくはチューブリンヘテロ二量体の重合の阻害によってこうした過程を調節する。さらに、スタスミンはシグナル伝達経路の調節にも関与していると考えらえている。スタスミンは細胞内に普遍的に存在するリン酸化タンパク質であり、細胞内で多様な調節経路をリレーし、さまざまなセカンドメッセンジャーを介して機能する。スタスミンリン酸化状態や遺伝子発現は発生過程を通じて調節されているほか、細胞の増殖、分化、機能を調節する細胞外シグナルに応答した調節も行われる。
Title: スタスミン (Stathmin)
Section: 相互作用

スタスミンは2分子の二量体型αβチューブリンと相互作用し、T2S complexと呼ばれる強固な三者複合体を形成する。1分子のスタスミンは、スタスミン様ドメイン（stathmin-like domain、SLD）を介して2分子のチューブリン二量体に結合する。スタスミンによってチューブリンがT2S complexへ隔離された場合、チューブリンは重合することができない状態となり、微小管の組み立ては起こらなくなる。また、スタスミンは微小管の末端に直接作用し、微小管の脱重合の促進も行う。微小管重合の速度は細胞成長の重要な側面をなしており、そのためスタスミンの制御は細胞周期の進行と関係している。スタスミンの調節は細胞周期依存的であり、特定の細胞シグナルに応答するプロテインキナーゼによって制御されている。スタスミンの4つのセリン残基（Ser16、Ser25、Ser38、Ser63）のリン酸化によってスタスミン-チューブリン間の結合は弱まり、細胞質中で微小管の組み立てに利用可能なチューブリンの濃度は上昇する。細胞周期のM期の開始には紡錘体の組み立てが必要となるため、スタスミンのリン酸化が起こらなければならない。微小管の成長と組み立てが起こらない場合、紡錘体を形成することができず、細胞周期は停止する。細胞分裂の最終段階である細胞質分裂時には、準備が整うまで細胞周期の再進行を防ぐため、スタスミンの迅速な脱リン酸化が生じる。
Title: スタスミン (Stathmin)
Section: 臨床的意義

スタスミンは細胞周期の調節に関与しているため、がんタンパク質にもなりうる。スタスミンが変異によって適切に機能しなくなった場合、無制御な細胞増殖が引き起こされる。スタスミンがチューブリンに結合できない場合、常に微小管重合、そして紡錘体の組み立てが可能となる。紡錘体形成の調節が行われない場合、細胞周期は無制御に進行し、がん細胞の特徴である無制御な細胞成長が引き起こされる。
Title: スタスミン (Stathmin)
Section: 社会的行動における役割

スタスミン欠損マウスは、本能的な恐怖行動や学習による恐怖行動に欠陥がみられる。スタスミン−/−型のメスのマウスは脅威の評価を十分に行うことができず、本能的な子育て行動や成体の社会的相互作用に影響が生じる。こうしたマウスは仔マウスを回収する動機づけを欠き、巣作りのための安全な場所を選ぶことができない。一方で、社会的相互作用の増加がみられる。
Title: NEDD4 (NEDD4)
Section: abstract

NEDD4 (neural precursor cell expressed developmentally down-regulated protein 4) は、ヒトのNEDD4遺伝子にコードされている酵素 (ユビキチンリガーゼ) である。NEDD4は、ユビキチン化の過程においてタンパク質の標的化を担うE3ユビキチンリガーゼである。NEDD4は真核生物で高度に保存されている遺伝子で、HECTドメイン型ユビキチンリガーゼのNEDD4ファミリーのメンバーである。NEDD4ファミリーはNEDD4、NEDD4-2 (NEDD4L)、ITCH、SMURF1、SMURF2、WWP1、WWP2、NEDL1 (HECW1)、NEDL2 (HECW2) の9つのメンバーから構成される。NEDD4は、イオンチャネルや膜貫通受容体といった多数の膜タンパク質を、ユビキチン化とエンドサイトーシスによって調節する。NEDD4は生体内で広く発現しており、多数のタンパク質とin vitroで結合することが予測または実証されている。In vivoでNEDD4は、インスリン様成長因子シグナルの伝達、神経の構築、ウイルスの出芽など、多様な過程の調節に関与している。NEDD4は動物の発達と生存に必須のタンパク質である。
Title: NEDD4 (NEDD4)
Section: 構造

NEDD4タンパク質はNEDD4ファミリーに共通のモジュール構造をしており、N末端のカルシウム依存的リン脂質結合を担うC2ドメイン、タンパク質-タンパク質相互作用を担う3つから4つのWWドメイン、C末端のユビキチンリガーゼ活性を担うHECTドメインから構成される。C2ドメインはタンパク質のリン脂質膜への標的化を担い、基質の標的化にも関与している。WWドメインは標的タンパク質のプロリンに富むPPxYモチーフと相互作用し、基質とアダプタータンパク質間の相互作用を仲介する。触媒作用を担うHECTドメインは、E2ユビキチン結合酵素から転移された活性化ユビキチンとチオエステル結合を形成し、その後特定の基質へとユビキチンを転移する。
Title: NEDD4 (NEDD4)
Section: 発現

ヒトのNEDD4遺伝子の染色体上の位置は 15q21.3 である。30のエクソンから構成され、5種類のバリアントが転写される。バリアント間の差異はすべてC2ドメインに存在し、1つ目のWWドメインより後は100%同一である。マウスのNedd4遺伝子は9番染色体に位置する。NEDD4は 120 kDaのタンパク質で、脳、心臓、肺、腎臓、骨格筋を含む、ほとんど全ての組織で発現している。NEDD4タンパク質は細胞質、主に核の周辺領域や細胞質の周縁部に局在している。
Title: NEDD4 (NEDD4)
Section: 機能

NEDD4はin vitroにおいて、上皮性ナトリウムチャネル (ENaC)、電位依存性カルシウムチャネル、電位依存性ナトリウムチャネルを含む、多数のイオンチャネルや膜輸送体と結合してユビキチン化を行い、エンドサイトーシスとプロテアソームによる分解を引き起こすことが示されている。NEDD4は、HER3・HER4上皮成長因子受容体 (EFGR)、ACKといった、上皮成長因子 (EGF) シグナル伝達経路を構成する因子に対して、ユビキチン化とダウンレギュレーションを行う。線維芽細胞増殖因子受容体FGFR1は、NEDD4によるユビキチン化とダウンレギュレーションを受ける。FGFR1は、NEDD4のC2ドメインとWW3ドメインが結合する新規部位 (VL***PSR配列) を含んでいる。NEDD4はウイルスの出芽にも関与しており、多数のウイルスのマトリックスタンパク質をユビキチン化する。また、NEDD4はウイルスの出芽に必要なESCRT複合体の構成要素と相互作用する。NEDD4にはユビキチンリガーゼ活性とは独立した機能が存在する。NEDD4は血管内皮細胞増殖因子受容体VEGFR2と相互作用し、HECTドメインに触媒活性があるかどうかに関わらず、分解が引き起こされる。NEDD4はENaCに結合してユビキチン化を行い、ナトリウムチャネル活性をダウンレギュレーションする。しかしin vivoの研究は、ENaCの調節を行う主要なリガーゼはNEDD4-2であることを示唆している。
Title: NEDD4 (NEDD4)
Section: 調節

NEDD4の活性は、C2ドメインがHECTドメインに結合してタンパク質が阻害型コンフォメーションとなることで、自己阻害によって調節される。この自己阻害型コンフォメーションは、カルシウムの存在、NEDD4へのタンパク質の結合、NEDD4の特定のチロシン残基のリン酸化によって変化し、NEDD4のユビキチンリガーゼ活性が活性化される。NDFIP1とNDFIP2は、NEDD4に結合して自己阻害を解消する役割に加え、PYモチーフを欠く基質のNEDD4への結合を促進するアダプタータンパク質としても機能する。酸化ストレスは、転写因子FOXM1Bを介してNEDD4の転写活性化を誘導する。Rasシグナル伝達経路もNEDD4の転写をアップレギュレーションする。
Title: NEDD4 (NEDD4)
Section: 生理学的重要性

NEDD4はin vivoにおいて、細胞表面のインスリン受容体 (IR) とインスリン様成長因子1受容体 (IGF-1R) の量を調節することで、インスリンとインスリン様成長因子 (IGF-1) シグナルの伝達を調節している。マウスでは、NEDD4遺伝子の欠失によってエフェクターT細胞の数が減少し、抗原に対するT細胞の応答が鈍化することから、NEDD4がナイーブT細胞を活性化T細胞へ転換する機能を持つ可能性が示唆される。NEDD4は神経細胞の成長に重要な役割を果たす。NEDD4はTINKやRap2Aとシグナル伝達複合体を形成し、神経細胞の樹状突起の形成と分枝を担う。また、NEDD4は神経筋接合部や、神経堤細胞、運動ニューロン、軸索の正常な形成と機能に必要とされる。NEDD4は、in vitroでがん抑制タンパク質の1種であるPTENと相互作用してユビキチン化を行い、PTENのプロテアソームによる分解または核輸送を引き起こすことが示されている。PTENの調節におけるNEDDのin vivoでの役割ははっきりしない。NEDD4はPTENの分解や輸送を行わないという、NEDD4欠損マウスからのいくつかのエビデンスが存在する。しかし、他のin vivoのモデルやヒトがん細胞株の多くでは、NEDD4がPTENの分解を担っているように見える。NEDD4によるPTENの調節は、特定の生物学的条件下でのみ起こるのかもしれない。NEDD4ががん抑制タンパク質を負に調節することは、ヒトのがん細胞の多くのタイプで高頻度でNEDD4の過剰発現が見られることと矛盾しない。また、NEDD4のレベルの低下も一部のがんと関係している。NEDD4は、神経芽腫と関連するがんタンパク質N-mycや膵臓がんと関連するc-mycを分解の標的としている。