shintaro-ozaki/entity-explanation huggingface dataset:
Title: SOD2 (SOD2)
Section: abstract

SOD2（superoxide dismutase 2）は、マンガンスーパーオキシドジスムターゼ（MnSOD）としても知られ、ヒトでは6番染色体に位置するSOD2遺伝子にコードされる酵素である。関連する偽遺伝子が1番染色体上に同定されている。この遺伝子からは選択的スプライシングにより、複数の転写バリアントが生じる。SOD2は、鉄/マンガンスーパーオキシドジスムターゼファミリーのメンバーである。SOD2は四量体を形成するミトコンドリアタンパク質であり、各サブユニットに1つのマンガンイオンが結合する。このタンパク質は酸化的リン酸化の副産物であるスーパーオキシドを結合し、過酸化水素や二原子酸素へ変換する。SOD2遺伝子の変異は、特発性心筋症（IDC）、早老、孤発性の運動ニューロン疾患、そしてがんと関連している。
Title: SOD2 (SOD2)
Section: 構造

SOD2遺伝子は、4個のイントロンによって隔てられた5個のエクソンから構成される。この遺伝子は非典型的な5'近位プロモーターを持ち、TATAやCAATの代わりにGCに富む配列が存在する。また2番目のイントロンにエンハンサーが存在する。近位プロモーター領域には、Sp1、AP-2、EGR1といった転写因子が結合する複数の部位が存在する。SOD2は鉄/マンガンスーパーオキシドジスムターゼファミリーのミトコンドリア型のメンバーである。SOD2は四量体を形成するミトコンドリアマトリックスタンパク質であり、各サブユニットに1つのマンガンイオンが結合する。マンガンイオン結合部位は三方両錘形であり、4か所はタンパク質由来のリガンド、1か所は溶媒リガンドが配位する。配位している溶媒リガンドは水酸化物イオンであり、酵素の電子受容体として機能していると考えられている。活性部位のくぼみでは、金属の溶媒リガンドと水素結合を介して連結されたいくつかの残基側鎖によるネットワークが形成されている。特に、高度に保存された残基であるTyr34は水素結合ネットワークに重要な役割を果たしており、この残基のニトロ化によってタンパク質の触媒活性は阻害される。このタンパク質には、N末端にミトコンドリアマトリックスへの標的化を担うミトコンドリアリーダー配列が存在し、ミトコンドリアでは電子伝達系で生成された活性酸素種を過酸化水素へ変換する機能を果たしている。
Title: SOD2 (SOD2)
Section: 機能

鉄/マンガンスーパーオキシドジスムターゼファミリーの一員として、SOD2はミトコンドリアの電子伝達系の副産物として生じる有害なスーパーオキシドを過酸化水素や二原子酸素へ変換する。この機能によってミトコンドリアの活性酸素種は除去され、細胞死から保護される。このタンパク質は酸化ストレス、電離放射線照射、炎症性サイトカインによるアポトーシスに対抗する役割を果たしている。
Title: SOD2 (SOD2)
Section: 機能
Subsection: 機構

SOD2は循環的なプロトン共役電子伝達反応によって、スーパーオキシド（O2•-）を酸素（O2）または過酸化水素（H2O2）のいずれかへ変換する。どちらに変換されるかはマンガンの酸化状態と活性部位のプロトン化状態に依存している。Mn3+ + O2•- ↔ Mn2+ + O2Mn2+ + O2•- + 2H+ ↔ Mn3+ + H2O2活性部位のプロトンは中性子回折によって直接的に可視化されており、各電子伝達段階ごとに活性部位の残基間をプロトンが転移していくことが明らかにされている。この過程では循環的な脱プロトン化とプロトン化が行われるグルタミン残基や、一般的な値とは大きく異なるpKaを有するアミノ酸残基など、通常はみられないような化学的機構が用いられていることが示されている。また、一部のセリンプロテアーゼのAsp-Ser-His型触媒三残基にみられるものと類似した、低障壁水素結合によるプロトン転移の促進や中間体の安定化が観察されている。
Title: SOD2 (SOD2)
Section: 臨床的意義

SOD2はアポトーシスシグナル伝達や酸化ストレスの重要な構成要素であり、特にミトコンドリアを介した細胞死経路や心筋細胞におけるアポトーシスシグナルに重要である。
Title: SOD2 (SOD2)
Section: 臨床的意義
Subsection: がんのリスク

SOD2の多型とがんリスクとの関連が多くの研究で報告されているが、これらで一貫した結果が得られているわけではない。これらの研究のメタアナリシスでは、SOD2の多型と非ホジキンリンパ腫、肺がん、大腸がんの発生との関連が示されている。
Title: SOD2 (SOD2)
Section: 臨床的意義
Subsection: 酸化ストレスにおける役割

SOD2は、虚血再灌流障害、特に心臓発作（虚血性心疾患）時の心筋での、酸化ストレスによる活性酸素種（ROS）の放出において中心的役割を果たしている。虚血性心疾患は主要な冠動脈の1つの閉塞を原因とし、欧米における死亡や罹患の主要因となっている。虚血再灌流時のROSの放出は、細胞に対する直接的効果、そしてアポトーシスシグナルを介した効果によって、細胞損傷や細胞死に大きく寄与する。SOD2はROSの有害な影響を抑えることが知られており、心臓保護に重要である。さらにSOD2は、虚血プレコンディショニングなどによる、虚血再灌流障害に対する心臓保護への関与も示唆されている。こうした細胞保護効果のため、SOD2の過剰発現は腫瘍転移における浸潤性の増大と関連づけられている。また、ROSの濃度を制御する役割は、老化、がん、神経変性疾患とも関係している。SOD2遺伝子の変異は特発性心筋症（IDC）、孤発性の運動ニューロン疾患、そしてがんと関連している。広くみられる多型の1つにミトコンドリア標的化配列に位置するもの（Val9Ala）があり、この多型は多くの病理への感受性の増大と関連している。また、Sod2を欠くマウスは出生直後に致死となることから、スーパーオキシド濃度が無制御な状態では哺乳類は生存できないことが示唆される。Sod2を50%欠くマウスの寿命は正常であり、表現型的欠陥もほとんどみられないものの、DNA損傷は増加し、がんの発生率も上昇する。キイロショウジョウバエDrosophila melanogasterでは、Sod2の過剰発現によって最大寿命が20%から37%伸長することが示されている。
Title: SOD2 (SOD2)
Section: 酵母での研究

野生型の出芽酵母Saccharomyces cerevisiaeでは、細胞老化に伴ってDNAの断片化は3倍に増大するが、SOD2が存在しない場合には5倍にも増大する。ROSの産生も細胞の老化とともに増大するが、SOD2変異体では野生型細胞よりも増大の程度が大きくなる。分裂酵母Schizosaccharomyces pombeでは、SOD2の欠損によって定常期の細胞老化が劇的に高まり、細胞生存が低下する。
Title: SOD2 (SOD2)
Section: 無脊椎動物における役割

SOD2は酸化ストレスの管理に大きな役割を果たしており、ミトコンドリアの必須の構成要素となっている。SOD2のSOD1やSOD3との類似性は、脊椎動物だけでなく無脊椎動物でも高度に保存されている。ショウジョウバエのSod2変異体では、複数の機能性指標において、確率論的かつ並行的な機能低下の進行が観察される。Sod2変異体では器官系内で機能低下のカスケードが観察され、こうした機能低下はある器官に異常が生じ、その後に他の器官に異常が生じる、というような連鎖反応的な進行ではなく、むしろ同時並行的に進行する。すなわち、あらゆる時点でさまざまな器官系に影響が生じる可能性がある。一方で、こうした低下は不可逆的なものではなく、自発的な機能回復も時折観察される。無脊椎動物においてSOD2の欠陥の影響を受ける組織は、主に筋肉、心臓、脳である。こうした組織におけるROSの影響は細胞機能の喪失をもたらすだけでなく、寿命も大きく短縮される。酸化ストレスの管理におけるSOD2の役割は脊椎動物と無脊椎動物の双方で受け入れられている一方で、Caenorhabditis elegansで行われた研究ではSOD2を含む5種類のSODファミリーのメンバーの一部を除去することにより、野生型よりも寿命が伸長することも発見されている。
Title: SOD2 (SOD2)
Section: 動物研究

動物では、運動トレーニングによって心筋のMnSOD活性の増大が引き起こされる。虚血再灌流誘発性の不整脈や梗塞に対し、運動トレーニングによって最適な保護効果を得るためにこのMnSOD活性の増大が必要であることは、MnSODに対するアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いて活性増大を妨げる実験から示されている。マウスモデルでは、Sod2の欠損によって引き起こされるミトコンドリアの酸化ストレスは、皮膚の細胞老化や、DNA二本鎖切断の増加などの老化表現型を促進することが示されている。マウス表皮でのSod2の喪失による細胞老化は、ケラチノサイトの一部の増殖の不可逆的停止をもたらす。結合組織特異的にSod2を欠損したマウスは寿命が短縮し、体重低下、皮膚の萎縮、脊柱後弯、骨粗鬆症、筋変性といった老化関連表現型が早期に出現する。マウスでのSod2の過剰発現は寿命を伸長することが示されている。
Title: SOD2 (SOD2)
Section: 相互作用

SOD2遺伝子領域には次のような転写因子が結合する。 SOD2タンパク質は、HIV-1のTatやVifと相互作用することが示されている。
Title: α2-マクログロブリン (Alpha-2-Macroglobulin)
Section: abstract

α2-マクログロブリン（英: alpha-2-Macroglobulin、略称: α2M）は、血液中に存在する巨大（720 kDa）な血漿タンパク質である。主に肝臓で産生されるが、マクロファージ、線維芽細胞、副腎皮質細胞でも局所的な合成が行われる。ヒトではA2M遺伝子にコードされる。α2-マクログロブリンは抗プロテアーゼ機能を持ち、きわめて多様なプロテアーゼを不活性化することができる。プラスミンやカリクレインを阻害し、線維素溶解の阻害因子として機能する。トロンビンを阻害し、血液凝固の阻害因子としても機能する。α2-マクログロブリンは、血小板由来成長因子（PDGF）や塩基性線維芽細胞増殖因子（bFGF）、TGF-β、インスリン、IL-1βなど、多数の成長因子やサイトカインと結合し、これらの生物学的活性に影響を与えている可能性がある。疾患と関係した特異的な欠乏症や、α2-マクログロブリンが低濃度となることが原因となる疾患も知られていない。ネフローゼ症候群において、他の低分子量タンパク質が尿中へ失われた際、α2-マクログロブリンの濃度は増加する。α2-マクログロブリンはサイズが大きいため尿中への喪失を免れ、膠質浸透圧の維持に寄与している。
Title: α2-マクログロブリン (Alpha-2-Macroglobulin)
Section: 構造

ヒトのα2-マクログロブリンはジスルフィド結合で連結された4つの同一サブユニットから構成される。四量体型のα2-マクログロブリンに加えて、二量体型、さらに近年では単量体型のものも同定されている。ヒトのα2-マクログロブリンの各単量体は、マクログロブリンドメイン（macroglobulin domain）、チオエステル含有ドメイン（thiol ester-containing domain）、受容体結合ドメイン（receptor-binding domain）など、いくつかの機能的ドメインから構成される。α2-マクログロブリンはヒトの血漿中に存在する主要な非イムノグロブリンタンパク質の中で最大である。α2-マクログロブリンのアミノ酸配列は、PZP（pregnancy zone protein）と71%同一であることが示されている。
Title: α2-マクログロブリン (Alpha-2-Macroglobulin)
Section: 機能

αマクログロブリン（αM）ファミリーのタンパク質には、ヒトの四量体型α2-マクログロブリンに代表されるプロテアーゼ阻害因子が含まれる。MEROPSデータベースでは阻害因子のクランIL、ファミリーI39に属する。これらのプロテアーゼ阻害因子には、(i) すべてのクラスのプロテアーゼを阻害することができる、(ii) ベイト領域（bait region）と呼ばれる、阻害対象のプロテイナーゼによって切断されやすいペプチド結合を含むアミノ酸配列が存在する、(iii) 類似した阻害機構を持つ、(iv) 一級アミンとチオエステルとの反応によって阻害能力が不活性化される、といった定義となる共通したいくつかの性質が存在する。αMファミリーのプロテアーゼ阻害因子は、立体障害によって阻害を行う。その機構は、ベイト領域と呼ばれるタンパク質分解に特に感受性の高い断片のプロテアーゼによる切断を伴い、それによってプロテアーゼの周辺へ崩れるようなコンフォメーション変化が開始される。結果生じたαM-プロテアーゼ複合体ではプロテアーゼの活性部位は立体的に遮蔽されており、そのためタンパク質基質へのアクセスが大幅に低下する。ベイト領域の切断後にはさらに2つのイベント、すなわち (i) 分子内のシステインとグルタミン酸の間のチオエステル結合の開裂と (ii) 保存されたC末端の受容体結合ドメインを露出させる大きなコンフォメーション変化が生じる。受容体結合ドメインの露出によってαM-プロテアーゼ複合体はクリアランス受容体に結合できるようになり、血液循環から除去される。α2-マクログロブリンは膨大な種類のプロテイナーゼ（セリンプロテアーゼ、システインプロテアーゼ、アスパラギン酸プロテアーゼ、メタロプロテアーゼを含む）を不活性化することができる。プラスミンやカリクレインを阻害し、線維素溶解の阻害因子として機能する。トロンビンを阻害し、血液凝固の阻害因子としても機能する。α2-マクログロブリンには35アミノ酸からなるベイト領域が存在する。ベイト領域に結合し切断を行うプロテイナーゼはα2-マクログロブリンに結合するようになり、α2M-プロテアーゼ複合体は受容体に認識されて系から除去される。α2-マクログロブリンは血漿中で亜鉛や銅を結合することが知られている。その結合はアルブミンよりも強く、トランスクプレイン（transcuprein）という名称でも知られている。ヒトの血漿中の銅の10–15%はα2-マクログロブリンによってキレートされている。
Title: α2-マクログロブリン (Alpha-2-Macroglobulin)
Section: 疾患

α2-マクログロブリンのレベルは血清アルブミンのレベルが低下した時に上昇する。こうした状況は、腎臓からより小さな血中タンパク質が漏れはじめるネフローゼ症候群でみられるのが最も一般的である。α2-マクログロブリンはサイズが大きく血流に保持されるため、すべてのタンパク質の産生が増大することでα2-マクログロブリンの濃度は上昇する。この濃度上昇が健康に与える悪影響はほとんど存在しないが、診断のための手がかりとして利用される。α2-マクログロブリンで一般的にみられる多型（29.5%）は、アルツハイマー病のリスクを高める。
Title: α2-マクログロブリン (Alpha-2-Macroglobulin)
Section: 関連文献

McPherson & Pincus: Henry's Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods, 21st ed.Firestein: Kelley's Textbook of Rheumatology, 8th edition.
Title: HDAC6 (HDAC6)
Section: abstract

HDAC6（histone deacetylase 6）は、ヒトではHDAC6遺伝子にコードされる酵素である。HDAC6の選択的阻害は、いくつかの種類のがんや神経変性疾患に対する治療として有望な戦略の1つとなっている。
Title: HDAC6 (HDAC6)
Section: 機能

ヒストンは転写調節、細胞周期の進行、発生上のイベントに重要な役割を果たしている。ヒストンのアセチル化/脱アセチル化はクロマチン構造を変化させ、転写に影響を及ぼす。HDAC6はヒストンデアセチラーゼ/acuc/aphaファミリーのクラスIIに属する。HDAC6には遺伝子内重複によって生じた2つの触媒ドメインが存在し、両者は互いに独立に機能しているようである。このタンパク質はヒストンデアセチラーゼ活性を有し、転写を抑制する。一方でHDAC6は主に細胞質に位置し、α-チューブリンの脱アセチル化を触媒して細胞の運動性を高める。結果として、この酵素によってがん細胞の転移能は高まる。また、HDAC6はTAK1のT178のアセチル化を除去してリン酸化を促進し、結腸がんにおけるマクロファージのM2極性化を高める。HDAC6はストレス顆粒の形成に必要であり、HDAC6の薬理学的阻害や遺伝的除去によってストレス顆粒の形成は起こらなくなる。また、ユビキチン化タンパク質に高い親和性で結合し、ストレス顆粒へのリクルートに関与していると考えられている。その他、HDAC6はレプチン感受性にも関与している。
Title: HDAC6 (HDAC6)
Section: 臨床的意義

HDAC6遺伝子の変異はアルツハイマー病と関連している。HDAC6の過剰発現は、腫瘍形成や細胞生存と相関している。また、HDAC6はがん細胞の転移を促進する。いくつかのがんや神経変性疾患ではHDAC6の調節不全が生じているため、この酵素特異的な薬理学的阻害は治療法としての高い可能性を有しており、また複数のHDACを標的とする汎HDAC阻害剤と関係した副作用を抑えられる可能性がある。しかしながら、一部のHDAC6阻害剤がin vitroやin vivoで抗腫瘍活性を示すのは高濃度で投与された場合のみであり、こうした条件ではオフターゲット効果も生じているため、がん治療戦略としてのHDAC6選択的阻害の妥当性には議論がある。HDAC6選択的阻害剤の抗がん効果を明確に示すためにはさらなる研究が必要とされている。
Title: HDAC6 (HDAC6)
Section: 相互作用

HDAC6はHDAC11やZBTB16と相互作用することが示されている。また、ストレス顆粒タンパク質G3BP1とも相互作用する。
Title: YWHAZ (YWHAZ)
Section: abstract

YWHAZまたは14-3-3ζ/δは、ヒトでは8番染色体に位置するYWHAZ遺伝子にコードされるタンパク質である。このタンパク質は14-3-3タンパク質ファミリーのメンバーであり、多くのシグナル伝達経路において中心的なハブタンパク質として機能する。14-3-3ζは細胞生存に重要なアポトーシス経路の主要な調節因子であり、多くのがんや神経変性疾患で重要な役割を果たしている。
Title: YWHAZ (YWHAZ)
Section: 構造

14-3-3タンパク質は一般的に約30 kDaで、ホモ二量体またはヘテロ二量体を形成する。各単量体は9本の逆平行αヘリックスから構成される。4本のαヘリックス（αC、αE、αG、αI）は両親媒性の溝を形成し、リガンド結合部位として機能する。この溝は、RXX(pS/pT)XP、RXXX(pS/pT)XP、(pS/pT)X1-2-COOHの3種類のコンセンサス結合モチーフを認識する（pS/pTはホスホセリンまたはホスホスレオニンを表す）。標的タンパク質はこの主相互作用部位に加えて、溝以外の部位で副次的な相互作用を行う場合もある。14-3-3ζは、Cbyと複合体を形成した際のお椀型をした二量体結晶構造が解かれている。YWHAZ遺伝子は5' UTRが異なるいくつかの転写バリアントをコードするが、いずれも同じタンパク質が産生される。
Title: YWHAZ (YWHAZ)
Section: 機能

14-3-3ζは14-3-3タンパク質ファミリーの7種類のメンバーのうちの1つである。このファミリーは普遍的に発現し、植物と哺乳類の間で高度に保存されている。このタンパク質ファミリーは主にホスホセリン/スレオニンを持つタンパク質の結合によってシグナル伝達経路を調節することが知られているが、リン酸化されていないタンパク質が結合する場合もある。14-3-3タンパク質は、代謝、転写、アポトーシス、タンパク質輸送、細胞周期の調節など、広範囲の生物学的過程に関与している。こうしたリン酸化依存性と広範囲の生物学的影響の組み合わせによって複数のシグナル伝達経路が動的に調節され、細胞の環境変化に対する適応が可能となっている。特に、14-3-3ζは細胞生存の調節に重要な因子であり、Rafキナーゼ、BAX、BAD、NOXA、カスパーゼ-2など多くのアポトーシスタンパク質と相互作用する。14-3-3ζはBADやBAXに結合して細胞質に隔離し、アポトーシス促進性のBcl-2やBcl-xLの活性化を効果的に防ぐことでアポトーシスを負に調節する。さらに、NOXAによる抗アポトーシスタンパク質MCL1の阻害も防ぐ。その結果、14-3-3ζは化学療法による細胞死や、アノイキス、成長因子の枯渇、低酸素といった環境ストレスから細胞を保護する機能を果たすこととなる。その動的な活性の一例として、14-3-3ζは低酸素条件下ではATG9Aに結合してオートファジーを活性化するのに対し、高血糖条件下ではVps34に結合することでオートファジーを阻害する。さらに、14-3-3ζはIRS1との相互作用を介して、インスリンレベルに応答したグルコーストランスポーターのトラフィッキングを調節している可能性がある。14-3-3ζはさまざまなリガンドや過程を介して細胞周期の進行を調節する。例えば、14-3-3ζはBISと複合体を形成し、STAT3のフォールディングのシャペロンとして機能することでシグナル伝達経路を活性化し、細胞老化を制御する。また14-3-3ζは、サイクリン依存性キナーゼに結合して細胞質に隔離することでそれらの活性を阻害し、G2/M期のチェックポイントを負に調節する。14-3-3ζは主に細胞質に存在して多くの核タンパク質を結合するため、標的タンパク質の核局在シグナルを遮断することで核内輸送を阻害している可能性が高い。また細胞質と核の双方に局在することは遺伝子発現において何らかの役割をもつこと示唆しており、おそらくは転写因子の活性を調節している。
Title: YWHAZ (YWHAZ)
Section: 機能
Subsection: 抗原としての機能

ヒトの血管炎症候群やがんなどいくつかの免疫機能異常では、抗14-3-3ζ抗体の増加がみられることが示されている。14-3-3ζは抗原としてT細胞のTh1細胞やTh17細胞への分化に直接影響を与え、それによってIFN-γやIL-17の産生を促進する。MHCクラスII分子による14-3-3ζ抗原の提示は、IFN-γの産生に強く影響を及ぼす。この抗原としての役割の生理的重要性は不明である。
Title: YWHAZ (YWHAZ)
Section: 機能
Subsection: シグナル伝達調節因子

14-3-3ζは細胞内でIL-17シグナルの伝達に関与している。IL17Aは炎症性サイトカインであり、自己免疫疾患や宿主防御に関与している。14-3-3ζの存在はIL17Aシグナルの出力に偏りを生み出し、IL-6の産生を促進する一方でCXCL1を抑制する。
Title: YWHAZ (YWHAZ)
Section: 臨床的意義

14-3-3ζは主要なハブタンパク質として、さまざまな疾患に関与している。一例として、14-3-3ζは細胞増殖に中心的役割を果たしており、そのため腫瘍のプログレッションにも関与している。14-3-3ζはmTOR、Akt、グルコーストランスポーターのトラフィッキングなどの過程を介して、肺がん、乳がん、リンパ腫、頭頸部がんなど多くのがんへの関与していることが示唆されている。特に、14-3-3ζは化学療法抵抗性と関係しており、そのためがん治療の標的として有望である。これまでのところ、14-3-3ζは乳がん、肺がん、頭頸部がん、そしておそらく消化器がんにおいて予後のマーカーとなる可能性がある。一方で、肝細胞がんでは統計的に有意な関係は見出されていない。がんに加えて、14-3-3ζは病原体の感染や、クロイツフェルト・ヤコブ病、パーキンソン病、アルツハイマー病などの神経変性疾患への関与も示唆されている。14-3-3ζはタウタンパク質との相互作用を介してアルツハイマー病に関与することが観察されており、14-3-3ζの発現は疾患の重症度と相関している。ヒトの自然免疫分子であるサーファクタントプロテインA（SP-A、2つの遺伝子SFTPA1、SFTPA2によってコードされる）は、14-3-3タンパク質ファミリーと結合するようである。さらに、14-3-3の阻害はサーファクタントプロテイン値の低さと相関しており、肺表面と14-3-3タンパク質との関係が示されている。サーファクタントは肺と呼吸機能の維持に重要な要素である。サーファクタントの欠乏は新生児呼吸窮迫症候群（NRDS）と密接に関係しており、NRDSの症状を示す早産児ではサーファクタントの欠乏がみられる。これらのことは、14-3-3タンパク質が呼吸機能とNRDSに重要な役割を果たしている可能性を示している。さらに、14-3-3ζは実験動物における関節リウマチの症状の抑制に重要な役割を果たしていることが示されている。14-3-3ζノックアウト動物は野生型と比較して早発性で重度の炎症性関節炎がみられる。関節炎14-3-3ζノックアウト動物では、より重度の骨喪失と滑膜関節への免疫細胞の浸潤が観察される。14-3-3ζはコラーゲン合成と骨の保存の促進に活発な役割を果たしており、それによって骨リモデリングに大きな影響を与えている。関節炎の誘導時には抗14-3-3ζ抗体の喪失がみられるが、関節炎ノックアウトマウスに対して抗体を注入することで関節炎を抑制することはできない。一方で、発症前段階での14-3-3ζに対する免疫化はノックアウトマウスと野生型の双方で関節炎を大きく抑制する。14-3-3ζはIL-1βをダウンレギュレーションする一方でIL-1Raをアップレギュレーションし、関節炎を抑制することが観察されている。
Title: YWHAZ (YWHAZ)
Section: 相互作用

YWHAZは次に挙げる因子と相互作用することが示されている。
Title: Ku70 (Ku70)
Section: abstract

Ku70は、XRCC6遺伝子にコードされているタンパク質である。
Title: Ku70 (Ku70)
Section: 機能

Ku70はKu80とヘテロ二量体を形成して、DNA修復のための非相同末端結合（NHEJ）経路に必要なKu自己抗原となる。また、NHEJ経路を利用して哺乳類の免疫系の抗原多様性を増大させるV(D)J遺伝子再構成にも要求される。また、NHEJ経路が関与しない、テロメア長の維持とサブテロメア遺伝子サイレンシングにも不可欠な役割を果たす。Kuは、全身性エリテマトーデスの患者がタンパク質に対して高レベルの自己抗体を持っていることが判明したときに最初に同定された。
Title: Ku70 (Ku70)
Section: 老化との関連

ホモ接合型Ku70変異を持つマウス胚性幹細胞（Ku70 -/-細胞）において、ヘテロ接合型Ku70 +/-または野生型Ku70 + / +胚性幹細胞と比較して、電離放射線に対する感受性は著しく増加した。Ku70を欠損した変異マウスは早期老化を示す。いくつかの老化の基準に基づいて分析が行われたところ、変異マウスは対照マウスと同じ老化の兆候を示すが、そのときの年齢は対照マウスと比べて著しく早いことが判明した。これらの結果は、野生型Ku70遺伝子によるDNA二本鎖切断を修復する能力の低下が早期老化を引き起こし、この遺伝子が寿命の保証に重要な役割を果たしていることを示唆する。
Title: Ku70 (Ku70)
Section: 臨床

この遺伝子の突然変異については、自閉症の24家族のエクソーム解析の研究結果が記述されている。これは、この遺伝子が自閉症の発症に関与している可能性があることを示唆しており、さらなる調査が期待されている。
Title: Ku70 (Ku70)
Section: 別名

Ku70は、以下で記述するいくつかの別名でも呼ばれる。ループスKu自己抗原タンパク質p70（Lupus Ku autoantigen protein p70）ATP依存性DNAヘリカーゼ2サブユニット1（ATP-dependent DNA helicase 2 subunit 1）X-ray repair complementing defective repair in Chinese hamster cells 6X線修復交差補完タンパク質6（XRCC6: X-ray repair cross-complementing 6）
Title: Ku70 (Ku70)
Section: 相互作用分子

Ku70は以下の生体分子と相互作用する。
Title: プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター2 (Plasminogen activator inhibitor-2)
Section: abstract

プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター2（英: plasminogen activator inhibitor 2、PAI-2）、SERPINB2または胎盤性PAI（placental PAI）は、セルピンスーパーファミリーに属するセリンプロテアーゼインヒビターであり、t-PAやウロキナーゼを不活化する血液凝固因子である。PAI-2は大部分の細胞、特に単球/マクロファージに存在している。PAI-2はグリコシル化された約60 kDaの細胞外型、そして約43 kDaの細胞内型の2つの形態で存在する。PAI-2は胎盤から分泌されるため、妊娠中にのみ検出可能なレベルで血中に存在し、また妊娠中の血栓傾向の増大に部分的に寄与している可能性がある。PAI-2のタンパク質内部に存在するシグナルペプチドは効率が低いため、発現したPAI-2の大部分は分泌されず細胞内にとどまる。
Title: プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター2 (Plasminogen activator inhibitor-2)
Section: 相互作用

PAI-2はさまざまな細胞内・細胞外タンパク質に結合することが報告されている。PAI-2の生理的機能がウロキナーゼなどの細胞外プロテアーゼの阻害であるのかどうか、そしてPAI-2に細胞内での活性が存在するかどうかに関しては議論がある。PAI-2の生理的機能の少なくとも1つは、獲得免疫の調節と関係したものである可能性がある。
Title: プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター2 (Plasminogen activator inhibitor-2)
Section: 構造と多量体化

他のセルピンと同様、PAI-2には3つのβシート（A、B、C）と9本のαヘリックス（hA–hI）が存在する。hCとhDを連結する33アミノ酸を欠失したPAI-2変異体の構造が解かれている。このCDループは特に柔軟性が高く安定化が困難であり、分子内でのジスルフィド結合時に最大で54 Åも移動することが知られている。他の特筆すべきモチーフとしては、379–383番に位置するRCL（reactive center loop）、N末端の疎水性シグナル配列などがある。PAI-1とPAI-2は阻害標的が類似しているにもかかわらず、系統学的には遠い関係にある。PAI-2はオボアルブミン関連セルピンファミリーのメンバーであり、ニワトリのオボアルブミンと遺伝学的に類似している。PAI-2は哺乳類におけるオボアルブミンに近縁のホモログである。オボアルブミンとPAI-2はどちらも非切断型の分泌シグナルペプチドによって分泌されるが、PAI-2の分泌はオボアルブミンと比較してかなり非効率である。PAI-2は単量体型、多量体型（不活性状態）、そしてpolymerigenic formと呼ばれる中間体の3つの状態で存在する。多量化はいわゆる"loop-sheet"機構によって行われ、ある分子のRCLが隣接する分子のβシートAへ逐次挿入される。この過程はPAI-2がpolymerigenic formの状態のときに選択的に生じる。Polymerigenic formはCys79（CDループに位置する）とCys161の間のジスルフィド結合によって安定化されている。単量体型のPAI-2ではCDループはかなり離れた位置にあり、Cys161と十分に近接してジスルフィド結合を形成するためには54 Åの距離を移動する必要がある。しかしながらCDループは極めて柔軟性が高いため、単量体型とpolymerigenic formは完全に相互変換可能であり、タンパク質の酸化還元環境の変化によってどちらの状態が好まれるかが変化する。PAI-2の多量体化は、胎盤細胞の細胞質基質など、生理的条件下で自発的に生じる。細胞質基質ではPAI-2は単量体型である傾向にあるが、分泌と関連したオルガネラ（細胞質基質よりも酸化的傾向がある）ではPAI-2の多量体化はより生じやすい。こうした理由により、PAI-2は環境の酸化還元電位を検知して応答している可能性があると考えられている。
Title: プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター2 (Plasminogen activator inhibitor-2)
Section: 機構

PAI-2は自殺阻害機構を利用する。この機構はセルピンでは一般的であり、t-PAやウロキナーゼを不可逆的に不活性化する。まず、標的となるセリンプロテアーゼがPAI-2にドッキングし、RCLのArg380とThr381の間の切断を触媒する。この時点では、2つの結果が生じる可能性がある。プロテアーゼが解離し、不活性なPAI-2が生じる。または、プロテアーゼはPAI-2と永続的な共有結合複合体を形成し、酵素活性を失う。この複合体ではプロテアーゼは大きく変形している。
Title: プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター2 (Plasminogen activator inhibitor-2)
Section: 生物学的機能

細胞外の（グリコシル化された）PAI-2は線維素溶解を調節する機能を果たすが、この阻害がPAI-2の主要な機能であるのかどうかは明確ではない。PAI-2は主に細胞内に存在し、その分泌シグナルペプチドは比較的効率が低い。このシグナル配列の変異によって分泌効率は大きく高まることから、この効率の低さはおそらく進化的デザインによるものである。PAI-2は通常は成人の血漿には検出されず、妊娠中、骨髄単球性白血病といったケースや、歯肉溝滲出液中にのみ検出される。さらに、PAI-2による阻害はPAI-1と比較してオーダーが異なるほど遅い（二次反応速度定数に基づく）。一方で、PAI-2の細胞内での詳細な役割に関する結論が得られているわけでもない。PAI-2は妊娠中や免疫応答時にアップレギュレーションされる。妊娠時にはPAI-2は特に脱落膜や羊水中に存在し、そこで膜を分解から保護し、胎児や子宮の組織のリモデリングを補助している。PAI-2は線維素溶解の調節過程においてPAI-1を補助し、また血栓症のリスクを高めるPAI-1の過剰発現を防いでいる可能性がある。妊娠期間に血漿中のPAI-2濃度はほぼ検出不可能なレベルから250 ng/mLにまで上昇する（その大部分がグリコシル化型でである）。免疫細胞の中では、PAI-2を産生しているのは主にマクロファージであり、B細胞やT細胞が多くを産生することはない。PAI-2は炎症応答や感染に関与しており、IgG2やII型インターフェロンを分泌するT細胞のダウンレギュレーションに関与している可能性がある。PAI-2をコードするSERPINB2遺伝子は18番染色体にBCL2や他のセルピン遺伝子と近接して位置しているため、アポトーシスにおける役割の研究が行われている。しかしながら、決定的なエビデンスは今のところ得られていない。近年の研究では、PAI-2がp53の直接下流の標的で活性化因子であり、p21を直接的に安定化している可能性が示唆されている。さらに、老化線維芽細胞ではPAI-2の発現が上昇していることから、若い線維芽細胞の成長停止に関与している可能性がある。
Title: プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター2 (Plasminogen activator inhibitor-2)
Section: がんにおける役割

PAI-2は腫瘍促進効果と抑制効果の双方を有する可能性があるため、がんの成長や転移における役割は複雑である。特筆すべきこととして、関連する組織ではなく腫瘍細胞自体によるPAI-2の高発現ががん細胞の成長に影響を及ぼす。がん細胞はマイクロパーティクルと呼ばれる小胞を介してPAI-2の放出を促進している可能性がある。PAI-2は、腫瘍に対して致死的影響を発揮する場合のある、プラスミン誘発性の細胞死からがん細胞を保護する。この保護効果は転移性脳腫瘍で特に顕著である。転移性脳腫瘍ではPAI-2やニューロセルピンが高レベルで発現している傾向があり、その成長はPAI-2のノックアウトによって部分的に阻害される。PAI-2は腫瘍細胞で高発現しているため、メラノーマ細胞の血行性転移による拡散の追跡や研究にも利用されている。PAI-2の発現は脳への転移を促進する場合があるが、他のケースではPAI-2の高発現が肺やその他の器官への転移を有意に低下させる。そのため、転移におけるPAI-2の影響はがんの種類や体内の部位に依存している可能性がある。
Title: DNMT3B (DNMT3B)
Section: abstract

DNMT3B（DNA (cytosine-5-)-methyltransferase 3 beta）は、ヒトではDNMT3B遺伝子によってコードされる酵素である。この遺伝子の変異は、ICF症候群と関係している。
Title: DNMT3B (DNMT3B)
Section: 機能

CpGのメチル化は、胚発生、インプリンティング、X染色体の不活性化に重要なエピジェネティック修飾である。マウスでの研究では、DNAのメチル化は哺乳類の発生に必要であることが実証されている。DNMT3B遺伝子はDNAメチルトランスフェラーゼをコードし、維持メチル化ではなくde novoメチル化に機能すると考えられている。DNMT3Bタンパク質は主に核内に局在し、その発現は発生過程で調節されている。選択的スプライシングによる8種類の転写バリアントが記載されているが、バリアント4とバリアント5の全長配列は未決定である。
Title: DNMT3B (DNMT3B)
Section: 臨床的意義

ICF症候群は、DNMT3B遺伝子の変異によるDNAメチル化の異常の結果生じる、リンパ球の成熟の欠陥を原因とする。この遺伝子のバリアントはニコチン依存症にも寄与している。
Title: DNMT3B (DNMT3B)
Section: 相互作用

DNMT3Bは次に挙げる因子と相互作用することが示されている。
Title: Bak (Bcl-2 homologous antagonist killer)
Section: abstract

Bak（Bcl-2 homologous antagonist/killer）またはBAK1（BCL2 antagonist/killer 1）は、ヒトでは6番染色体のBAK1遺伝子にコードされるタンパク質である。この遺伝子にコードされるタンパク質は、Bcl-2タンパク質ファミリーに属する。Bcl-2ファミリーのメンバーはオリゴマーまたはヘテロ二量体を形成し、さまざまな細胞活動に関与して抗アポトーシスまたはアポトーシス促進調節因子として作用する。このタンパク質はミトコンドリアに局在し、アポトーシスを誘導する機能を果たす。ミトコンドリアの電位依存性アニオンチャネル（VDAC）と相互作用して開口を促進し、膜電位の喪失とシトクロムcの放出を引き起こす。また、このタンパク質は細胞ストレスへの曝露後にがん抑制因子であるp53と相互作用する。
Title: Bak (Bcl-2 homologous antagonist killer)
Section: 構造

BAK1はアポトーシス促進性のBcl-2ファミリータンパク質であり、BH1、BH2、BH3、BH4の4つのBcl-2相同ドメイン（BHドメイン）を持つ。これらのドメインは9本のαヘリックスからなり、疎水的なαヘリックスのコアが両親媒性ヘリックスとC末端の膜貫通ヘリックスに囲まれた形状をしている。膜貫通ヘリックスはミトコンドリア外膜（MOM）に固定されている。α2ヘリックスのC末端からα5ヘリックスのN末端にかけての領域とα8ヘリックスの一部の残基によって形成される疎水的な溝は、他の活性型Bcl-2ファミリータンパク質のBH3ドメインを結合する。
Title: Bak (Bcl-2 homologous antagonist killer)
Section: 機能

BAK1はBcl-2タンパク質ファミリーのメンバーとして、さまざまな細胞活動に関与するアポトーシス促進性調節因子として機能する。健康な哺乳類細胞では、BAK1は主にMOMに局在しているが、アポトーシスシグナルによって刺激されるまでは不活性型に維持される。BAK1は、VDAC2、Mtx2や他の抗アポトーシス性Bcl-2ファミリータンパク質との相互作用によって不活性型に維持される。一方で、VDAC2は新たに合成されたBAK1をミトコンドリアへリクルートし、アポトーシスを実行する機能も持つ。さらに、BAK1はミトコンドリアのVDACの開口を誘導し、ミトコンドリアからのシトクロムcの放出を引き起こすと考えられている。BAK1自身もMOMでMACと呼ばれるオリゴマーのポアを形成し、ミトコンドリア外膜透過化と呼ばれる過程でアポトーシス促進性因子を漏出させる。
Title: Bak (Bcl-2 homologous antagonist killer)
Section: 臨床的意義

一般的に、BAK1のアポトーシス促進機能は過剰発現した場合には神経変性疾患や自己免疫疾患に、阻害された場合にはがんに寄与する。例えば、BAK1遺伝子の調節異常はヒトの消化器がんへの関与が示唆されており、一部のがんの発症に関与していることが示唆されている。BAK1はHIVの複製経路にも関与しており、ウイルスはT細胞でCasp8p41を介してアポトーシスを誘導する。Casp8p41はBAKを活性化して膜を透過化し、細胞死を引き起こす。したがって、BAK1の活性を調節する薬剤はこれらの疾患の治療法として有望である。腹部大動脈瘤（AAA）における遺伝的役割に関する研究では、AAAの疾患組織と非疾患組織の双方において、血液試料中とは異なるBAK1バリアントが存在することが示されている。すべての細胞が同じゲノムDNAを持っているという現在のパラダイムに基づけば、このさまざまな組織でのBAK1遺伝子の多様性は、6番染色体上のBAK1遺伝子と20番染色体上に存在するプロセシングを受けたBAK1遺伝子のコピーからの発現によって説明が可能であるかもしれない。
Title: Bak (Bcl-2 homologous antagonist killer)
Section: 相互作用

BAK1は次に挙げる因子と相互作用することが示されている。BCL2BCL2L1MCL1P53Casp8p41VDAC2MTX2BIDBIMPUMA
Title: HSPA8 (HSPA8)
Section: abstract

HSPA8（heat shock protein family A (Hsp70) member 8）またはHsc70（heat shock cognate 71 kDa protein）は、ヒトでは11番染色体に位置するHSPA8遺伝子にコードされる熱ショックタンパク質である。Hsp70ファミリーのメンバー、そしてシャペロンタンパク質として、新たに翻訳されたタンパク質や誤ったフォールディングをしたタンパク質が正しくフォールディングするよう促進するとともに、変異タンパク質の安定化または分解も促進する。このタンパク質の機能はシグナル伝達、アポトーシス、オートファジー、タンパク質恒常性、細胞成長や分化などの生物学的過程に寄与しており、多くの種類のがん、神経変性疾患、細胞老化や加齢と関連している。
Title: HSPA8 (HSPA8)
Section: 構造

HSPA8遺伝子は、Hsp70ファミリーの一員であるHSPA8タンパク質をコードする。HSPA8はHsp70タンパク質の1つであるため、C末端に基質結合ドメイン、N末端にATP結合ドメインを有する。基質結合ドメインは2層のβサンドイッチからなるサブドメイン（SBDβ）とαヘリカルサブドメイン（SBDα）の2つのサブドメインから構成され、両者はループLα,βによって連結されている。SBDβにはペプチド結合ポケットが含まれ、SBDαは基質が結合する溝を覆うふたとして機能する。ATP結合ドメインは4つのサブドメインから構成され、中心に位置するATP/ADP結合ポケットによって2つのローブへと分割される。2つのドメインはループLL,1と呼ばれる保存された領域によって連結されており、この領域はアロステリック調節に重要である。最もC末端の部分に存在する構造をとらない領域は、コシャペロンのドッキング部位となっていると考えられている。
Title: HSPA8 (HSPA8)
Section: 機能

Hsp70ファミリーには、熱誘導性のものと恒常的に発現しているものの双方が含まれている。後者はHsc（heat-shock cognate）タンパク質と呼ばれる。HSPA8はHsc70としても知られ、後者に属するタンパク質である。このタンパク質は新生ポリペプチドに結合して、正しいフォールディングを促進する。また、非ネイティブ状態のタンパク質を正しくフォールディングさせるため、Hsp70シャペロンはATPに制御された形でタンパク質の疎水性ペプチドと相互作用する。正確な機構はいまだ不明であるものの、kinetic partitioningとlocal unfoldingと呼ばれる、少なくとも2つの代替的作用機構が存在する。Kinetic partitioning機構では、Hsp70は基質の結合と放出のサイクルを繰り返し、遊離している基質の濃度を低く維持する。この機構は凝集を効果的に防ぎ、遊離した基質のネイティブ状態へのフォールディングを可能にする。Local folding機構では、結合と放出のサイクルによって基質の局所的なフォールディングを誘導し、ネイティブ状態へのフォールディングのための速度論的障壁を越えるよう補助する。こうしたタンパク質フォールディング機能は、最終的にはシグナル伝達、アポトーシス、タンパク質恒常性、細胞成長、分化といった機能に寄与する。Hsc70は細胞質基質とリソソームに局在し、そこではシャペロン介在性オートファジーに関与している。Hsc70は基質タンパク質のアンフォールディングとリソソーム内腔への移行を補助し、リソソーム経路によって分解されるタンパク質の選択性を付与している。Hsc70はこの経路を介してアポトーシスタンパク質BBC3/PUMAの正常条件下での分解に寄与し、細胞を保護している。さらに、Hsc70は細胞周期の移行や発がんの正の調節因子としても機能する。一例として、Hsc70はG1期からS期への移行の重要な因子であるサイクリンD1の核内蓄積を調節している。Hsc70は、膜要素の輸送におけるクラスリン被覆小胞の解体時のATPアーゼとしても機能する。Hsc70はオーキシリンとともに機能し、被覆小胞からクラスリンを除去する。神経細胞においては、シナプトジャニンも小胞の被覆の除去に関与する重要なタンパク質である。
Title: HSPA8 (HSPA8)
Section: 機能
Subsection: Hsc70と熱誘導性Hsp70との比較

ヒトのHsc70は、熱誘導性Hsp70と85％が同一である。両者は細胞内で類似した役割を果たしていると考えられてきたが、こうした予測は不正確なものであった。Hsc70は正常条件下でもシャペロン機能を果たしており、また恒常的に発現してタンパク質のユビキチン化や分解など正常な細胞過程と関連した機能を果たしている。
Title: HSPA8 (HSPA8)
Section: 臨床的意義

Hsp70ファミリーのタンパク質は、カスパーゼ依存性経路への作用、そしてTNF-α、スタウロスポリン、ドキソルビシンなどアポトーシス誘導因子に対抗することでアポトーシスを阻害する。こうした役割のため、Hsp70は発がん、神経変性、細胞老化など多くの病理過程に関係している。腫瘍細胞におけるHsp70濃度の上昇は、癌胎児蛋白との複合体形成と安定化、そして細胞内の部位への輸送を行うことで腫瘍細胞の増殖を促進し、腫瘍の悪性度や治療抵抗性を高めている可能性がある。こうした理由により、Hsp70を標的としたがんワクチン戦略は動物モデルで高い成功を収めており、臨床試験へ進行している。一方、Hsp70の過剰発現は心筋細胞における虚血再灌流による損傷や、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、脊髄小脳変性症などの神経変性疾患による損傷、また加齢や細胞老化を緩和する。百寿者では、熱ショック後にHsp70産生の強力な誘導が観察される。特に、Hsc70は上述した疾患のほか、統合失調症などの精神神経疾患においても保護的役割を果たしている。Hsc70は他のHsp70タンパク質とともに幅広いシャペロンインタラクトームのネットワークを形成してタンパク質恒常性を保護する役割を果たしており、また老化した脳やアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病の患者の脳では抑制されている。
Title: HSPA8 (HSPA8)
Section: 相互作用

Hsc70は、Hsp40、Hsp90、HIP、HOP、BAG1と相互作用してシャペロン複合体を形成する。HSPA8は次に挙げる因子と相互作用することが示されている。
Title: RPTOR (RPTOR)
Section: abstract

RPTOR（regulatory-associated protein of mTOR）は、ヒトではRPTOR遺伝子によってコードされるアダプタータンパク質である。RaptorやKIAA1303の名称でも知られる。RPTOR遺伝子からは、1335アミノ酸長のタンパク質（アイソフォーム1）と1177アミノ酸（アイソフォーム2）をそれぞれコードする、2種類のmRNAが同定されている。
Title: RPTOR (RPTOR)
Section: 遺伝子と発現

ヒトのRPTOR遺伝子は17番染色体のバンド17q25.3に位置する。RPTORの発現パターンはmTORのものと類似しており、骨格筋、脳、腎臓、胎盤で最も高い。細胞内では、RPTORは細胞質、リソソーム、そして細胞質の顆粒内に存在する。RPTORのリソソームへの標的化は、アミノ酸のアベイラビリティによって決定される。ストレス下の細胞では、RPTORはSPAG5と結合してストレス顆粒に蓄積し、リソソーム内の存在量が大きく低下する。
Title: RPTOR (RPTOR)
Section: 機能

RPTOR遺伝子は、栄養素やインスリンレベルに応答して細胞成長を調節するシグナル伝達経路の一部を担う。RPTORは進化的に保存されたタンパク質であり、mTOR経路において複数の役割を持つ。アダプタータンパク質であり、mTORキナーゼと1:1で複合体を形成する。また、4E-BP1やリボソームタンパク質S6キナーゼ（S6K）とも結合する。RPTORはS6Kをアップレギュレーションし、ｍTORをダウンレギュレーションする。RPTORは細胞のサイズの維持とmTORタンパク質の発現に対する正の役割も持つ。ｍTORとRPTORの結合は栄養素の枯渇や、その他ｍTOR経路を抑制する条件下で安定化される。RPTOR遺伝子には、異なるアイソフォームをコードする複数の転写バリアントが存在する。
Title: RPTOR (RPTOR)
Section: 構造

RPTORは150 kDaのmTOR結合タンパク質であり、mTORC1と呼ばれる複合体の一部を構成する。この複合体には、mTOR、MLST8、RPTOR、AKT1S1/PRAS40、DEPTORが含まれる。mTORC1は、FKBP12-ラパマイシンと結合することで阻害される。mTORC1の活性は、MAPK経路によるRPTORのリン酸化によってアップレギュレーションされる。MAPK8は浸透圧ストレスの際にSer696、Thr706、Ser863のリン酸化を引き起こす。一方、栄養素の枯渇の際のAMPKによるリン酸化は、14-3-3のRPTORへの結合を促進し、mTORC1をダウンレギュレーションする。
Title: RPTOR (RPTOR)
Section: 相互作用

RPTORは4E-BP1やRPS6KB1と直接結合する。これらの結合はmTORへの結合いかんに関わらず生じる。RPTORは低リン酸化または非リン酸化状態の4E-BP1と選択的に結合する。このことは、mTORによる4E-BP1に対するリン酸化の触媒に重要である。RPTORはULK1と相互作用する。この相互作用は栄養素の存在に依存しており、飢餓時には低下する。AMPKによってリン酸化されたRPTORは14-3-3タンパク質と相互作用し、その活性が阻害される。RPTORはSPAG5と相互作用する。SPAG5はRPTORへの結合をめぐってmTORと競合し、mTORC1の形成の低下を引き起こす。RPTORはG3BP1と相互作用する。酸化ストレスはRPTOR、G3BP1、SPAG5からなる複合体の形成を増加させる。RPTORは次に挙げる因子とも相互作用する。FKBP1ARHEBmTOR
Title: RPTOR (RPTOR)
Section: 臨床的意義
Subsection: がんにおけるシグナル伝達

RPTORの臨床的意義は、主にmTOR経路との関係によるものである。mTOR経路はmRNAの翻訳、オートファジー、細胞成長に関与している。がん抑制遺伝子であるPTENの変異は、がんでみられる遺伝的欠陥の中でmTORシグナル伝達に影響が生じるものとして最もよく知られた例である。PTENの変異は、前立腺がん、乳がん、肺がん、膀胱がん、メラノーマ、子宮内膜がん、甲状腺がん、脳腫瘍、腎臓がんなど非常に広い範囲のがんで高頻度でみられる。PTENは、PtdIns(4,5)P2をPtdIns(3,4,5)P3（PIP3）へリン酸化する、クラスI PI3キナーゼの脂質キナーゼ活性を阻害する。PIP3はAKTやPDK1の膜へのドッキング部位となり、活性化されたPDK1はmTORC1とともに、mTOR経路を構成するS6Kをリン酸化し、タンパク質合成と細胞成長を促進する。mTOR経路は老化とも関係していることが知られている。線虫Caenorhabditis elegans、ショウジョウバエ、マウスでの研究では、ｍTORC1を阻害することで個体の寿命が大きく伸びることが示されている。mTORC1はATG13をリン酸化し、ULK1キナーゼ複合体の形成を防ぐ。これによって、真核生物における主要な分解経路であるオートファジーが阻害される。mTORC1はオートファジーを阻害して細胞成長を刺激するため、タンパク質や細胞構造の損傷の蓄積をもたらす場合がある。そのため、オートファジー過程の機能不全は、がんなどいくつかの疾患に寄与する。mTOR経路は多くのがんで重要である。がん細胞では、ストレス時のアポトーシスの抑制にSPAG5が必要である。SPAG5はRPTORをストレス顆粒へリクルートし、mTORC1との結合を阻害してmTORC1の高活性化によるアポトーシスを防ぐ。SPAG5は腫瘍で高頻度でアップレギュレーションされているため、mTORC1経路を介して腫瘍のアポトーシスに対する感受性を高める際の標的となる可能性がある。RPTORは下垂体腺腫で過剰発現しており、その発現は腫瘍のステージの進行とともに増大する。RPTORタンパク質の発現と腫瘍の成長や浸潤性には相関がみられるため、RPTORは下垂体腺腫の予測や予後のマーカーとして有用である可能性がある。