shintaro-ozaki/entity-explanation huggingface dataset:
Title: NRXN1 (NRXN1)
Section: abstract

NRXN1またはニューレキシン1（neurexin 1）は、ニューレキシンをコードする遺伝子の1つである。ニューレキシンは、脊椎動物の神経系において細胞接着分子、そして受容体として機能するタンパク質ファミリーである。ニューレキシンは、互いに連鎖していないいくつかの遺伝子にコードされている。これらのうちの3つの遺伝子（NRXN1、NRXN2、NRXN3）では2つの選択的プロモーターが利用され、また多数の選択的スプライシングエクソンによって多くの異なるmRNA転写産物やタンパク質アイソフォームが生み出される。転写産物の大部分は上流のプロモーターから産生され、これらはαニューレキシンアイソフォームをコードする。下流のプロモーターから産生される転写産物の量ははるかに少なく、これらはβニューレキシンアイソフォームをコードする。αニューレキシンには複数のEGF様配列とラミニンGドメインが含まれ、ニューレキソフィリン（neurexophilin）と相互作用することが示されている。βニューレキシンはEGF様配列を欠き、ラミニンGドメインの数もαニューレキシンより少ない。
Title: NRXN1 (NRXN1)
Section: 機能

ニューレキシンはシナプス前膜に位置する細胞接着分子であり、自閉症と関係するタンパク質であるニューロリギンに対して主に結合する。自閉症は広範囲の社会的・認知的欠陥によって特徴づけられる疾患であり、シナプスを介した神経細胞間のコミュニケーションの欠陥が部分的要因となっているとされる。こうしたコミュニケーションの欠陥はしばしばNRXN1の変異と関係している。NRXN1a（ニューレキシン1α）の構造的多様性は自閉症の素因となる変異と一致している。αニューレキシンは、カルシウムチャネルと小胞のエキソサイトーシスとを共役する機構を介して神経伝達物質の適切な放出を保証することで神経細胞間のコミュニケーションに関与しており、より具体的にはグルタミン酸とGABAの放出に必要とされる。ニューレキシンが自閉症に関与している可能性は、NRXN1aをコードしているエクソンの欠失、特にノックアウトマウスモデルでの研究から示された。これらのマウスでは、社会的機能の欠陥、新奇環境での運動反応の低下、オスの攻撃的行動の増加が示された。
Title: NRXN1 (NRXN1)
Section: 相互作用

NRXN1はNLGN1と相互作用することが示されている。
Title: MALT1 (MALT1)
Section: abstract

MALT1（mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma translocation protein 1）は、ヒトではMALT1遺伝子にコードされるタンパク質であり、ヒトのパラカスパーゼである。
Title: MALT1 (MALT1)
Section: 機能

マウスにおけるパラカスパーゼ遺伝子の遺伝的除去や生化学的研究では、パラカスパーゼがT細胞やB細胞の活性化に重要なタンパク質であることが示されている。また、転写因子NF-κBの活性化やインターロイキン-2（IL-2）の産生に重要な役割を果たす。さらに、パラカスパーゼはマクロファージや樹状細胞におけるザイモサン受容体であるDectin-1によって媒介される自然免疫応答や、特定のGタンパク質共役受容体刺激に対する応答に関与していることが示されている。この遺伝子には、選択的スプライシングによる、異なるアイソフォームをコードする2種類の転写産物が発見されている。配列解析からは、パラカスパーゼはN末端のデスドメイン、2つの免疫グロブリン様ドメイン、カスパーゼ様ドメインを持つことが提唱されている。デスドメインと免疫グロブリン様ドメインはBCL10への結合に関与している。下流のNF-κBシグナル伝達の活性化とプロテアーゼ活性は、BCL10/MALT1が活性化されたCARD-CCファミリータンパク質（CARD9、CARD10、CARD11、CARD14）へリクルートされ、CBM（CARD-CC/BCL10/MALT1）シグナル伝達複合体を形成した際に行われる。パラカスパーゼはT細胞において、カスパーゼ様ドメインがプロテアーゼ活性を持つことが示されている。この活性にはCys464とHis414が重要である。メタカスパーゼと同様に、パラカスパーゼは基質をアルギニン残基の後で切断する。これまでにいくつかの基質が記載されている（下を参照）。BCL10はArg228の後で切断される。その結果C末端の5アミノ酸が除去されるが、この切断はT細胞のフィブロネクチンへの接着に重要である一方で、NF-κBの活性化やIL-2の産生には重要ではない。しかし、パラカスパーゼのタンパク質切断活性に対するペプチドベースの阻害剤（z-VRPR-fmk）を用いた実験では、プロテアーゼ活性はNF-κBの活性化とIL-2の産生の維持に必要であることが示されており、T細胞でのNF-κBの活性化にはパラカスパーゼの他の基質が関与していることが示唆される。脱ユビキチン化酵素A20は、パラカスパーゼによって切断されることがヒトとマウスで示されている。切断を受けないA20変異体を発現する細胞もNF-κBを活性化することはできるが、A20のC末端またはN末端切断産物を発現する細胞は野生型のA20を発現する細胞よりも強力にNF-κBを活性化する。A20はNF-κBの阻害因子として記載されているため、このことはT細胞でのパラカスパーゼによるA20の切断が適切なNF-κBの活性化に必要であることを示唆している。
Title: MALT1 (MALT1)
Section: プロテアーゼの基質

MALT1はパラカスパーゼファミリーに属し、プロテアーゼ活性を示す。MALT1の基質の多くが炎症応答の調節に関与しているため、MALT1のプロテアーゼ活性は治療標的としての関心が高まっている。現在知られている基質としては次のようなものがある。TNFAIP3（A20）BCL10CYLDRELBRegnase-1（MCPIP1）Roquin-1、-2 MALT1（自己分解）HOIL1N4BP1 CARD10発がん性IAP2-MALT1融合タンパク質特異的な相互作用:NIKLIMA1
Title: MALT1 (MALT1)
Section: プロテアーゼ阻害剤

MALT1のプロテアーゼ活性は有望な治療標的であるため、さまざまなスクリーニングによってさまざまなタイプのプロテアーゼ阻害剤が発見されている。MALT1のプロテアーゼ活性に対する薬剤の開発は、複数の製薬会社や独立した研究グループの間で活発な競争が行われている。ペプチドベースの阻害剤としては、当初メタカスパーゼ阻害剤として発見されたVRPR-fmkのほか、最適なペプチド配列（LVSR）に基づいたものやさらなる化学修飾が行われたペプチド阻害剤が開発されており、ヤンセンは現在このタイプの阻害剤の臨床試験を行っている。また、メパジンやクロルプロマジンなどのフェノチアジン系化合物（神経・精神疾患に対して臨床利用されている）が、MALT1のプロテアーゼ活性のアロステリック阻害剤となることが発見されている。ビペリデンはフェノチアジン系化合物と同様にMALT1プロテアーゼ阻害剤として作用し、膵臓がんに対して有望な結果を示している。分子モデリングによるアプローチからは、活性部位に対する低分子阻害剤MI-2が開発されている。さらに、β-ラパコン（β-lapachone）のアナログがMALT1プロテアーゼ阻害剤として同定されている。キノリン・チアゾロピリジン系のアロステリック阻害剤はマウスの疾患モデルで機能することが示されている。Dictyosporium属の菌類の二次代謝産物（oxepinochromenones）は、MALT1プロテアーゼ阻害活性を示す。ノバルティスはピラゾロピリミジン誘導体のMALT1プロテアーゼ阻害剤の開発を行っている。また、VIB（Vlaams Instituut voor Biotechnologie）とそのスピンオフのCD3（Centre for Drug Design and Discovery）、アストラゼネカ、LupinとアッヴィもMALT1プロテアーゼ阻害剤の開発を行っている。コーディア・セラピューティクス（Chordia therapeutics）は2020年にMALT1プロテアーゼ阻害剤の臨床試験を開始する
Title: アポリポプロテインA-II (Apolipoprotein A-II)
Section: abstract

アポリポタンパク質A-II（ApolipoproteinA-II,ApoA-II）はHDL（High density lipoprotein）の表面に結合しHDLの代謝に関与し、コイルドコイル構造を持つ脂質結合性のタンパク質である。サイズは単量体において8.745 kDa、四量体では34.98 kDaである。また、ApoA-IIは体内において、ApoA-II同士の相互作用によってβシート構造を作り、やがてアミロイド線維となる。これによってできるApoA-IIのアミロイド線維（AApoA-II）はマウスにおいて（ヒトでは確認されていない）伝播（Transmission）することが知られておりプリオン病と類似した感染機構であると推測されている。
Title: アポリポプロテインA-II (Apolipoprotein A-II)
Section: 参照

Yanming, Xing; Akihiro Nakamura, Takuya Chiba, Kumiko Kogishi, Takatoshi Matsushita, Fu Li, Zhanjun Guo1, Masanori Hosokawa, Masayuki Mori and Keiichi Higuchi. “Transmission of Mouse Senile Amyloidosis”. Laboratory Investigation 81:  493–499. http://www.nature.com/labinvest/journal/v81/n4/full/3780257a.html.
Title: ヒューマニン (Humanin)
Section: abstract

ヒューマニン (humanin) はポリペプチドの一種。ヒトの脳の後頭葉から発見され、ニューロンの死滅を防ぐ作用があるとされる。2001年、慶應義塾大学の西本征央によって発見された。アルツハイマー病の治療薬として用いることが考えられている。構造はH-Met-Ala-Pro-Arg-Gly-Phe-Ser-Cys-Leu-Leu-Leu-Leu-Thr-Ser-Glu-Ile-Asp-Leu-Pro-Val-Lys-Arg-Arg-Ala-OH。
Title: ポリグルタミン結合タンパク質-1 (PQBP1)
Section: abstract

ポリグルタミン結合タンパク質-1（ポリグルタミンけつごうタンパクしつ、英: Polyglutamine-binding protein 1、略称 PQBP1あるいはPQBP-1）は、ヒトではPQBP1遺伝子によってコードされるタンパク質である。なお、人工的な合成ペプチドであるQBP1（polyglutamine binding peptide 1）とは全く関係はない。PQBP1は、yeast two-hybrid法によって脳組織由来のcDNAライブラリをポリグルタミン配列をbaitに用いてスクリーニングすることにより、ポリグルタミン配列に結合するタンパク質として発見された。PQBP1のmRNAおよびタンパク質は広範な細胞・組織で発現しており、細胞においては核優位に発現するが細胞質にも存在している。組織においては、外胚葉、中胚葉などで発現する。マウスなど哺乳類の脳発生過程においては、脳室帯およびsubventricular zone（脳室下帯）に高い発現を認める。PQBP1は進化の過程で高度に保存されており、霊長類、哺乳類から、シロイヌナズナなどの植物、線虫などの下等動物まで、種を超えて存在している。
Title: ポリグルタミン結合タンパク質-1 (PQBP1)
Section: 分子機能

PQBP1は、WWドメインとC末端ドメインを含んでおり、その中間にはリピート配列を有する[提供：OMIM]。C末端ドメインは天然変性タンパク質の性質を持っており、固定された構造を取らないが、その中の特定な配列を使って、U5スプライシング複合体の構成要素であるU5-15kDと結合する。また、U2スプライシング複合体の構成要素との関連を示す報告もある。C末端ドメインは天然変性タンパク質として働くため、物理化学的な性質として液液相分離を起こし、細胞核内部で核マトリックスにnuclear bodyを形成するが、ポリグルタミン病の１つである脊髄小脳失調症1型の原因タンパク質Ataxin-1と相互作用して、nuclear bodyのサイズや形状が変化することが知られている。WWドメインは、RNAポリメラーゼIIのC末端領域のリピート配列にリン酸化依存的に結合する。これらのことから、PQBP1はpre-mRNA転写直後のスプライシングとのカップリング時に働くと考えられ、pre-mRNAスプライシングと転写において機能していることがわかっている。PQBP1の細胞質局在に関連した分子機能も報告されている。PQBP1はストレス顆粒に存在し、細胞質におけるmRNAの貯蔵分解に関与し、脆弱X症候群の原因タンパク質であるFMRPとも共同的に機能することが示唆されている。また、PQBP1は、非リン酸化型の翻訳伸長因子Eukaryotic elongation factor 2（eEF2）と結合して、eEF2のThr56リン酸化による翻訳伸長機能の低下を抑制する。
Title: ポリグルタミン結合タンパク質-1 (PQBP1)
Section: 生物学的機能

上述のように、PQBP1は転写段階あるいは転写後段階で種々のmRNAおよびタンパク質の発現制御を行っている。したがって、PQBP1は、発現制御の対象となる遺伝子群・タンパク質群に基づく生物学的機能を担っている。PQBP1は、細胞周期タンパク質、特にanaphase promoting complex（APC）タンパク質の発現量制御を介して、神経幹細胞の細胞周期に関わっている。また、シナプス関連タンパク質、神経突起関連タンパク質の発現量制御を介して、シナプス形成および神経突起伸長に関わっている。また、翻訳制御の標的機能として、mGluR依存的なLTDが示唆されている。自然免疫を担うマクロファージやミクログリアでは、PQBP1は細胞質に多く存在している。PQBP1はエイズウイルス（HIV-1）のcDNAに対する細胞内受容体として働き、cGAS-STING系の細胞内シグナルを通じてIFN1などを誘導して自然免疫を活性化する。脳のミクログリアでは、同様にタウタンパク質に対する細胞内受容体として働き、cGAS-STING系の細胞内シグナルを通じてIFN1などを誘導して自然免疫を活性化する。
Title: ポリグルタミン結合タンパク質-1 (PQBP1)
Section: 臨床的意義

このタンパク質をコードするPQBP1遺伝子の変異は、X連鎖劣性遺伝形式のレンペニング症候群、Golabi-Ito-Hall症候群、Hamel症候群、プロテウス症候群、Sutherland-Haan症候群などの複数症候群を含む、症候性知的障害（syndromic intellectual disability）あるいは非症候性知的障害（non-syndromic intellectual disability）を引き起こすことが知られている。症候性知的障害の患者は、小頭症、低身長、知的発達障害などの共通の症状が見られるが、身体的特徴を伴わない非症候性知的障害の原因ともなりうる。小頭症、骨格の低形成、顔面などの小奇形以外に、腸などの全身臓器の異常の報告はない。これまでに同定されている変異は11種類で、最も頻度の高いものはフレームシフト変異である。また、アルツハイマー病、タウオパチーなどの変性疾患、あるいはHIVに対する免疫反応など、後天的な病態機能への関与が、モデル動物およびヒト患者死後脳の解析結果などから指摘されている。
Title: ポリグルタミン結合タンパク質-1 (PQBP1)
Section: モデル動物

これまでにマウスモデル、ショウジョウバエモデル、線虫モデルが報告されている。マウスでは、トランスジェニックマウス、ノックダウンマウス、コンディショナルノックアウトマウスが作成・報告されている。トランスジェニックマウスでは、F0マウス2匹のうち1匹において、遅発性の運動ニューロン障害が認められた。他方のF0マウスおよびその子孫では、世代間の遺伝子伝達効率は低下していたものの、生まれたF1マウスには異常がなかった。また、二本鎖RNAを発現して内在性にsiRNAを産生させるpDECAPシステムをトランスジェニックマウスとして用いたノックダウンマウスでは、不安関連の記憶障害が見られたが、脳および腸などの全身臓器に異常はなかった。一方、マウス胚一次神経細胞でこの遺伝子をノックダウンしたモデルでは、スプライシング効率の低下が明らかになり、その結果、原腸陥入や神経管形成のパターンに異常が見られた。さらに、Cre-LoxPシステムにおいて、Nestin-Cre、Synapsin1-Creを用いたコンディショナルノックアウトマウスが作成・報告されている。Nestin-Creによって胎児期脳室下帯の神経幹細胞からPQBP1を欠損させると小頭症が再現され、これに対してAAV-PQBP1による胎児遺伝子治療を行うと小頭症が改善し、出生後の記憶機能障害も改善した。Synapsin1-Creによる成熟ニューロンからのPQBP1欠損では、小頭症は起こらないものの、シナプス異常や記憶機能障害が見られた。ショウジョウバエモデルでは、トランスジェニック過剰発現モデルとpiggy Bac transposonのdPQBP1遺伝子の5'上流域への挿入による発現低下モデルが報告されている。過剰発現モデルでは長期記憶障害と性行動異常が観察され、一方、発現低下モデルでは独特の学習障害が認められた。線虫には、2種類のPQBP1ホモログが存在するが、それらの変異体を持つ線虫モデルでは脂質異常が示唆されている。これらのモデル動物の実験結果から、PQBP1を適切に機能させるためには、タンパク質の発現量が一定の範囲内であることが必要であると考えられている。特に、ショウジョウバエにおける種々のモデルの結果から、PQBP1の全身的過剰発現は寿命等に影響する可能性が示唆されるものの、脳神経系に限定した過剰発現では寿命に問題はなく、神経機能も正常に維持できると考えられる。
Title: ポリグルタミン結合タンパク質-1 (PQBP1)
Section: 相互作用

PQBP1は、以下と相互作用することが示されている。POLR2APOU3F2TXNL4AWBP11
Title: HIPK2 (HIPK2)
Section: abstract

HIPK2（homeodomain-interacting protein kinase 2）は、ヒトではHIPK2遺伝子にコードされる酵素である。HIPK2はセリン/スレオニンキナーゼに分類され、ホメオドメイン型転写因子と相互作用する。DYRKキナーゼと呼ばれるプロテインキナーゼのファミリーに属する。このファミリー内では、HIPK2はHIPK1やHIPK3とともにHIPK（homeodomain-interacting protein kinase）グループに属する。HIPK2はさまざまな生物種に広く存在し、その遺伝子発現やアポトーシスにおける機能はいくつかの異なる機構によって調節されている。
Title: HIPK2 (HIPK2)
Section: 発見

HIPK2はHIPK1、HIPK3とともに1998年に発見された。これらのHIPKは、NKホメオドメイン関連転写因子と相互作用する因子を産生する遺伝子の同定を目的としたツーハイブリッド法によるスクリーニングから発見された。ツーハイブリッドスクリーニングはcDNAクローニングとともに行われ、ホメオドメイン型転写因子とマウス胚cDNAライブラリとマウスのホメオドメインタンパク質Nkx-1.2を用いて探索が行われた。その結果、類似したタンパク質配列を持つ複数のクローンが発見され、それらがコードするタンパク質はホメオドメインタンパク質と強く相互作用し、プロテインキナーゼに特徴的な活性部位を持つことが示された。こうした特徴からHIPKという名称が付けられた。2000年、HIPK2遺伝子はヒトゲノム中では7番染色体の長腕に位置することが発見された。マウスでは、対応する遺伝子は6番染色体上に位置する。
Title: HIPK2 (HIPK2)
Section: 相同性

HIPKが幅広い生物種間で進化的に保存されたタンパク質であることを示唆する証拠が存在する。ヒトのHIPKの配列は線虫Caenorhabditis elegansのゲノム中の配列と高い類似性がみられる。HIPKは酵母のYAK1とも高い類似性がみられ、タマホコリカビ属Dictyosteliumのキナーゼも同じファミリーに属する。さらに、HIPKは他の種のホメオタンパク質とも相互作用することが可能であり、上のスクリーニングから得られたHIPKはNkx-1.2だけでなくNkx-2.5やショウジョウバエのNK-1やNK-3とも相互作用した。HIPK2はイヌ、ネコ、ヒツジ、ゼブラフィッシュやその他多くの種でも発見されている。
Title: HIPK2 (HIPK2)
Section: 局在
Subsection: 組織中の発現

HIPK2はほぼすべての組織で発現しているが、心臓、筋肉、腎臓で高度に発現しており、脳と神経組織で最も高いレベルで発現していることが示されている。ヒトでは成体組織に加えて胚発生の終盤でも発現しており、具体的には網膜、筋肉、神経組織で発現している。
Title: HIPK2 (HIPK2)
Section: 局在
Subsection: 細胞内局在

HIPK2は核内の核スペックルと呼ばれる構造体に存在している。また、PMLボディと呼ばれる核内構造体とも結合している。HIPK2は主に核内に存在するが、細胞質に存在することもある。
Title: HIPK2 (HIPK2)
Section: 構造
Subsection: 遺伝子

HIPK2遺伝子は13個のエクソンからなり、全長は59.1 kbである。他のHIPKと同じく、プロテインキナーゼドメイン、ホメオドメイン相互作用ドメイン、PEST配列、YHドメインを含んでいる。選択的スプライシングによって3つの異なるmRNAが産生され、3つの異なるタンパク質アイソフォームが産生される。
Title: HIPK2 (HIPK2)
Section: 構造
Subsection: タンパク質

HIPK2タンパク質の長さは1198アミノ酸で、130.97 kDaである。タンパク質中に最も豊富に含まれるアミノ酸はセリン、スレオニン、アラニンであり、タンパク質の全アミノ酸の約30%を占める。タンパク質はその機能、調節、局在と直接的に関係したいくつかの領域から構成されている。プロテインキナーゼドメインは約330アミノ酸長で、N末端付近に位置する。キナーゼドメインに加えて、HIPK2は2つの核局在化シグナル、SUMO相互作用モチーフ、自己阻害ドメイン、転写コリプレッサードメインを有する。いくつかの相互作用ドメインも存在し、そのうちの1つはp53と相互作用する。HIPK2を核スペックルへ標的化するシグナルが存在し、HIPK2の核スペックルへの保持を引き起こすスペックル保持配列も存在する。自己阻害ドメインはC末端に位置し、ユビキチン化部位K1182を含んでいる。
Title: HIPK2 (HIPK2)
Section: 機能

HIPK2には2つの主要な機能が存在する。1つはNKホメオドメイン転写因子のコリプレッサーとしての作用であり、転写因子のDNA結合親和性を高めて転写抑制効果を高める。HIPK2はホメオボックス遺伝子の調節へ寄与することで遺伝子発現調節に関与する。これらの遺伝子は転写因子をコードしており、それぞれ標的遺伝子を調節する。HIPK2のもう1つの機能はシグナル伝達における作用であり、具体的にはプログラム細胞死（アポトーシス）を導く経路に関与する。HIPK2はp53と関係した機構または異なる機構によってアポトーシスを促進する。HIPK2はp53のS46残基をリン酸化して活性化し、その結果アポトーシスを誘導する因子の転写が引き起こされる。HIPK2によるp53のリン酸化は、p53の負の調節因子であるMdm2の結合を防ぎ、機能的に重要な修飾であるp53のK382のアセチル化にも必要である。p53の機能には適切なフォールディングが必要不可欠であり、それは亜鉛の存在に依存している。HIPK2は亜鉛の調節に関与しているため、HIPK2が存在しない場合p53は誤ったフォールディングを行う。HIPK2はp53の負の調節因子であるCtBP1やMdm2をリン酸化し、プロテアソームによる分解を導くことでp53の活性を間接的に上昇させる。また、HIPK2は酸化遺伝子と抗酸化遺伝子の双方の発現を調節することで活性酸素種に対する細胞応答を調節する能力を持つ。
Title: HIPK2 (HIPK2)
Section: 調節

HIPK2は他のタンパク質や細胞条件、翻訳後修飾によっても調節される。
Title: HIPK2 (HIPK2)
Section: 調節
Subsection: 正の調節

DNA損傷条件下では、HIPK2は安定化されて正の調節を受ける。HIPK2の活性はカスパーゼ-6の作用によって増大する。カスパーゼ-6はHIPK2をD916とD977残基で切断する。その結果、自己阻害ドメインが除去されてHIPK2の活性は増大する。HIPK2の活性はチェックポイントキナーゼの作用によっても増大する。これらのキナーゼはHIPK2関連ユビキチンリガーゼをリン酸化し、HIPK2への結合を妨げる。その結果、ユビキチン-プロテアソーム経路によるHIPK2の分解が阻害される。酸化ストレス条件下では、HIPK2のSUMO化が防がれてアセチル化が促進され、その結果アポトーシスを促進する機能が維持される。HIPK2のアセチル化は、p300を介して行われる。HIPK2のT880とS882のリン酸化は他のキナーゼまたは自己リン酸化によって行われ、PIN1のリクルートとHIPK2の安定化がもたらされ、その結果HIPK2のアポトーシス機能は増大する。
Title: HIPK2 (HIPK2)
Section: 調節
Subsection: 負の調節

通常の条件下ではHIPK2は不安定であり、負の調節を受けている。HIPK2はユビキチン-プロテアソーム経路による調節を受ける。ユビキチンリガーゼがHIPK2に結合し、K1182残基のポリユビキチン化、プロテアソームへの局在、その後のタンパク質分解が引き起こされる。HIPK2にみられるPEST配列もタンパク質分解と関係している。HIPK2の活性はHMGA1によってもダウンレギュレーションされ、HMGA2はHIPK2を細胞質へ輸送する。酸化ストレス条件下ではHIPK2のSUMO化が抑制されてアセチル化が促進され、HIPK2は安定化されてアポトーシスが促進される。
Title: HIPK2 (HIPK2)
Section: 調節
Subsection: p53

p53はHIPK2を正にも負にも調節する。p53はカスパーゼ-6遺伝子の3番目のイントロンに結合し、遺伝子の活性化を促進する。その後カスパーゼ-6はHIPK2を活性化する。逆に、p53はユビキチンリガーゼMdm2を活性化することでHIPK2をダウンレギュレーションする。Mdm2とHIPK2の相互作用はHIPK2のユビキチン化をもたらし、最終的にはHIPK2は分解される。
Title: HIPK2 (HIPK2)
Section: 変異

スペックル保持配列に2つの変異が発見されており、いずれもミスセンス変異である。1つの変異はR868Wであり、野生型ではアルギニン（R）である868番残基がトリプトファン（W）へ置換されている。1つの変異はN958Iであり、野生型ではアスパラギン（N）である958番残基がイソロイシン（I）へ置換されている。R868W変異はシトシンからチミンへの点変異、N958I変異はアデニンからチミンへの点変異の結果生じたものである。R868W変異はエクソン12に、N958Iはエクソン13にそれぞれ位置する。これらの変異はHIPK2の活性を低下させ、核スペックルへの局在に異常が生じる。スペックル保持配列はHIPK2の転写関連機能に必要であり、この配列の欠失によって機能は阻害される。
Title: HIPK2 (HIPK2)
Section: 臨床的意義

HIPK2の不適切な機能は、スペックル保持配列の変異によって急性骨髄性白血病と骨髄異形成症候群の、HIPK2の過剰分解によってアルツハイマー病の、それぞれ病理に関与していることが示唆されている。HIPK2の組織発現パターンと一致して、HIPK2の機能の喪失は腎線維化や心血管疾患への関与が示唆されている。
Title: HIPK2 (HIPK2)
Section: 相互作用

HIPK2は次に挙げる因子と相互作用する。CREB結合タンパク質p53p300SKITP53INP1ATMPIN1HMGA1SIAH1WSB1カスパーゼ-6TACR3Mdm2CTBP1
Title: カスパーゼ-2 (Caspase 2)
Section: abstract

カスパーゼ-2(Caspase-2, EC 3.4.22.55)は、酵素である。以下の化学反応を触媒する。P1位のアスパラギン酸を厳密に必要とし、Asp316はプロテアーゼ活性に必須である。Val-Asp-Val-Ala-Asp-配列を選択的に分解する。カスパーゼ-2は、カスパーゼ-8、カスパーゼ-9、カスパーゼ-10とともに、イニシエーターカスパーゼの1つである。
Title: アニリン (ANLN)
Section: abstract

アニリン (aniline) はベンゼンの水素原子の一つをアミノ基で置換した構造を持つ、芳香族化合物のひとつ。アニリンはIUPAC命名法の許容慣用名であるが、系統名ではフェニルアミン (phenylamine) またはベンゼンアミン (benzenamine) となる。ほかに慣用名としてアミノベンゼン (aminobenzene) がある。染料、ゴムなどの化学製品、農薬や医薬品などを製造する際の中間物質として取り扱われている。
Title: アニリン (ANLN)
Section: 性質

無色透明の液体で可燃性である。水には難溶だが、アルコール、エーテル、ベンゼンには易溶。弱塩基性であり、塩酸との中和による塩（アニリン塩酸塩）は水に溶ける。毒性を持ち、接触、吸入により速やかに人体に吸収され、中毒症状を起こす。中毒によってメトヘモグロビンが生成され、高メトヘモグロビン血症によりチアノーゼや呼吸困難を起こし死に至ることもある。飲酒によって症状が悪化するので注意を要する。ビタミンCの摂取が有効である。さらし粉を加えると赤紫色を呈するが、実験室ではニンヒドリン水溶液を加えて紫系色変化から確認することがある。また、酸化させると黒くなり、染料や顔料に使われている（アニリンブラック）。無水酢酸を加えるとアセトアニリドになる。ベンゼンスルホン酸を加えるとアニリンベンゼンスルホン酸塩になる。
Title: アニリン (ANLN)
Section: 用途

単独の素材として用いられることは少なく、染料、ゴムなどの化学製品、農薬や医薬品などを製造する際の中間物質として取り扱われている。引火点70℃・発火点615℃で、消防法上の第4類危険物（第3石油類）に指定されている。毒物及び劇物取締法により劇物に指定されている2015年度日本国内生産量は 369,337t、消費量は 292,251t 、出荷量は、79,510tである。なお2016年以降は、数字秘匿（生産者が一定数以下になると、個々の企業の数値が推測可能になるため、公表されなくなる）のため不明。
Title: アニリン (ANLN)
Section: 歴史

1826年、O.ウンフェルドルベンはインディゴを強く熱することで新しい有機化合物を得、これを「クリスタリン」と名付けた。1841年、K. フリッツェも同様の実験を行い、インディゴの原料となる植物「アニル (anil)」から「アニリン」の名を与えた。またこれと別に1834年にはルンゲがコールタールを蒸留した液体から新規物質を取り出し、「キアノール」と命名していた。後にA・W・ホフマンが彼らの実験を追試し、元素分析を行うことでこれらが全て同一の物質、アニリンであることを証明した。1856年、当時18歳の少年化学者であったウィリアム・パーキンは、マラリアの特効薬であるキニーネを合成しようとアニリンを酸化する反応を試すうち、偶然紫色の染料（モーブ）を作り出した。彼は資産家であった親を説得し、この染料を作る工場を設立した。これが、以後数百種類製造されることになる合成染料の第1号である。
Title: アニリン (ANLN)
Section: 合成法

アニリンの合成法はいくつか知られているが、工業的な合成において代表的な Béchamp 還元法と接触還元法について述べる。いずれもニトロベンゼンを還元（下式）することで合成する。
Title: アニリン (ANLN)
Section: 合成法
Subsection: 接触還元法

ニッケルや銅といった水素化触媒を用いて、水素ガスでニトロベンゼンをアニリンへ還元する方法であり、高い選択性を示す。                                          C                          6                                                                                  H                          5                                                                                  NO                          2                                                                                 +          3                                H                          2                                                                      ⟶                      C                          6                                                                                  H                          5                                                                                  NH                          2                                                                                 +          2                                H                          2                                                                      O                      {\displaystyle {\ce {C6H5NO2\ + 3H2 -> C6H5NH2\ + 2H2O}}}
Title: アニリン (ANLN)
Section: アニリンの誘導体

アニリンの誘導体（アリールアミン類）は医薬にも数多く見られ、またトリアリールアミンは有機ELなどの材料として重要な化合物群である。しかしこれらの構造は、以前は有力な合成法があまり知られていなかった。近年ハロゲン化アリールとアミン類を直接カップリングする反応（バックワルド・ハートウィッグアミノ化反応、ウルマン反応）の研究が進み、容易に多くの誘導体が合成できるようになっている。2,4-ジメチルアニリン（asym-m-キシリジン）は農薬であるアミトラズの抵抗性の分解物であり、遺伝子毒性、奇形性、発癌性を示す。
Title: アニリン (ANLN)
Section: アニリンの誘導体
Subsection: おもな誘導体

アセトアニリドアニリン塩酸塩
Title: カテプシンH (Cathepsin H)
Section: abstract

カテプシンH(Cathepsin H)は、ヒトではCTSH遺伝子でコードされるタンパク質である。この遺伝子でコードされるタンパク質は、パパイン様プロテアーゼであり、リソソームタンパク質の全体的な分解に重要なシステインプロテアーゼである。1つのタンパク質前駆体から生成する重鎖と軽鎖がジスルフィド結合で繋がった二量体で構成される。ペプチダーゼC1ファミリーに分類され、アミノペプチダーゼ及びエンドペプチダーゼの両方の作用を持つ。この遺伝子の発現量の増加は、前立腺癌の悪性進行と相関している。異なるアイソフォームをコードする2つの転写バリアントが見られる。
Title: Sae2 (UBA2)
Section: abstract

Sae2 (サエツー）は、ハーバード大学のNacy Kleckner教授らのグループによって発見された出芽酵母の遺伝子である。おなじ遺伝子はクライン博士らによっても同時期に発見され、Com1 (コムワン)とも呼ばれる。
Title: Sae2 (UBA2)
Section: ヒトのSAE2

SAE2遺伝子はヒトにもホモログが存在し、CtIPやRBBP8と呼ばれている。CtIPは毛細血管拡張性運動失調症の原因遺伝子がコードするATMタンパク質によってリン酸化されることが知られており、また、家族性乳がんの原因遺伝子のひとつBRCA1と結合することも知られている。
Title: イズロン酸-2-スルファターゼ (Iduronate-2-sulfatase)
Section: abstract

イズロン酸-2-スルファターゼ(Iduronate-2-sulfatase、EC 3.1.6.13)は、ハンター症候群と関連する酵素である。イズロン酸-2-スルファターゼは、リソソームでのヘパラン硫酸とデルマタン硫酸の分解に必要である。酵素の欠乏を引き起こすX染色体の遺伝子の変異は、ハンター症候群として知られるII型のムコ多糖症の原因となる。イズロン酸-2-スルファターゼの配列は、ヒトのアリールスルファターゼA、B、C及びグルコサミン-6-スルファターゼと強いホモロジーを持つ。またこの遺伝子のスプライスバリアントが報告されている。
Title: CHD1L (CHD1L)
Section: abstract

CHD1L（chromodomain helicase DNA binding protein 1 like）またはALC1（amplified in liver cancer 1）は、ヒトではCHD1L遺伝子にコードされる酵素である。クロマチンリモデリングのほか、DNA複製、修復や転写のために必要なDNA構造の緩和過程への関与が示唆されている。ATPアーゼドメインとマクロドメインから構成され、ATPアーゼドメイン内の相同性に基づいた分類ではSnf2ファミリーに属する。
Title: CHD1L (CHD1L)
Section: 機能
Subsection: 発生

DNAヘリカーゼであるCHD1Lはクロマチンリモデリング活性を持ち、PARP1によるポリADPリボシル化と相互作用して発生過程のリプログラミング時に多能性を調節している。CHD1LのマクロドメインはポリADPリボシル化PARP1のポリADPリボース部分と相互作用し、初期段階におけるリプログラミングと幹細胞の多能性を促進する。CHD1Lの発現は、胚発生の初期のイベントに重要であるようである。
Title: CHD1L (CHD1L)
Section: 機能
Subsection: DNA修復

DNA修復の重要な過程が行われるためには、損傷部位のクロマチンのリモデリングが必要である。CHD1Lはクロマチンリモデリングタンパク質であり、DNA修復の最初期の段階で作用する。クロマチン構造の緩和はDNA損傷部位で迅速に行われ、この過程はPARP1によって開始される。PARP1はDNA損傷部位に損傷後1秒以内に出現し、損傷後1.6秒以内に最大蓄積量の半量の蓄積が完了する。続いてクロマチンリモデリング因子CHD1LがPARP1の反応産物に迅速に結合し、DNA損傷部位への到着は損傷後10秒以内に完了する。CHD1Lの作用によるクロマチン構造の緩和は、10秒以内に最大量の半値に達する。これによってDNA修復酵素MRE11のリクルートが可能になり、13秒以内にDNA修復が開始される。MRE11は相同組換え修復に関与するタンパク質である。CHD1Lは、紫外線損傷を受けたクロマチンのヌクレオチド除去修復過程にも必要である。
Title: CHD1L (CHD1L)
Section: 関連する遺伝疾患

1q21.1欠失症候群1q21.1重複症候群1q21.1欠失症候群ではCHD1Lの作用が損なわれ、DNA切断の増加が引き起こされる。CHD1Lの役割は、ウェルナー症候群におけるWRNヘリカーゼの役割と類似している。
Title: PDIA3 (PDIA3)
Section: abstract

PDIA3（protein disulfide isomerase family A member 3）もしくはERp57、GRP58は、ヒトではPDIA3遺伝子にコードされるイソメラーゼである。このタンパク質は小胞体に局在し、レクチン型シャペロンであるカルレティキュリンやカルネキシンと相互作用して、新たに合成された糖タンパク質のフォールディングを調節する。レクチンシャペロンとこのタンパク質との複合体は、糖タンパク質基質のジスルフィド結合の形成を促進することでタンパク質のフォールディングを媒介していると考えられている。
Title: PDIA3 (PDIA3)
Section: 構造

PDIA3タンパク質は、a、b、b′、a′という4つのチオレドキシン様ドメインから構成される。a、a'ドメインはCys-Gly-His-Cys活性部位モチーフ（それぞれC57-G58-H59-C60、C406-G407-H408-C409）を持ち、触媒活性を有する。b、b′ドメインには正に帯電したカルネキシン結合部位が存在し、高度に保存された残基（K214、K274、R282）がカルネキシンのPドメインの負に帯電した残基と相互作用する。結合部位の大部分はb′ドメインによって構成されるが、bドメインのβ4-β5ループによる接触（K214）によって相互作用は強化される。触媒モチーフのN末端のシステインと基質の間で一過的にジスルフィド結合が形成され、そしてC末端のシステインがN末端システインを攻撃することで結合が切断されて基質は放出される。
Title: PDIA3 (PDIA3)
Section: 機能

PDIA3はプロテインジスルフィドイソメラーゼ活性を有するチオール酸化還元酵素である。また、PDIA3はMHCクラスI分子のペプチドローディング複合体（PLC）の一部を構成する。PLCは抗原の最終的なコンフォメーションの形成や小胞体から細胞表面への輸送に必要不可欠である。PDIA3はカルレティキュリンやカルネキシンなどのレクチン型シャペロンと相互作用し、新たに合成されたタンパク質のフォールディングを調節する。PDIA3はジスルフィド結合の形成を促進することでタンパク質のフォールディングに関与し、カルネキシンは基質を触媒システイン残基に隣接して配置する過程を促進していると考えられている。この機能はmTORC1を活性化する酸化還元センサーとしての作用を可能にしており、ｍTOR複合体の組み立てによる酸化損傷への適応を媒介する。骨の低酸素微小環境などにおいて、PDIA3はこのようにして酸素濃度に応じた細胞成長と細胞死を調節している。さらに、PDIA3はβアクチンやビメンチンなどの細胞分裂や細胞骨格と関係したタンパク質と複合体を形成してTUBB3のフォールディングや微小管のキネトコアへの適切な接着を制御することで、骨での細胞固定を活性化する。PDIA3はSTAT3シグナル伝達など、サイトカイン依存的なシグナル伝達にも関与している。PDIA3は膜結合型受容体として、ビタミンDシグナル（具体的にはカルシトリオール）の伝達に関与している可能性もある。
Title: PDIA3 (PDIA3)
Section: 臨床的意義

早期の子宮頸がんにおいて、PDIA3の発現のダウンレギュレーションは予後の悪さと相関していることが示されている。またメラノーマ細胞株では、PDIA3が特定のDNA断片を結合することが示されている。PDIA3は乳がんの遠隔再発として最も一般的な、骨転移にも関与している。がんの他にも、PDIA3の過剰発現は腎線維症と関係しており、細胞外マトリックスの過剰な合成と分泌によって引き起こされる小胞体ストレスによって特徴づけられる。
Title: PDIA3 (PDIA3)
Section: 相互作用

PDIA3は次に挙げる因子と相互作用することが示されている。 BACE1ERp27タパシンカルレティキュリンカルネキシン
Title: VKORC1 (VKORC1)
Section: abstract

VKORC1は、ビタミンKエポキシドレダクターゼ複合体サブユニット1をコードする遺伝子である。この酵素的なタンパク質複合体はビタミンK2,3-エポキシドを活性型に還元する役割を持つ。この働きは効率的な凝固に重要である。ヒトでは、この遺伝子の変異はビタミンK依存凝固因子の欠乏をもたらすことがある。
Title: VKORC1 (VKORC1)
Section: 機能

VKORC1タンパク質は、ビタミンKサイクルの核となる酵素である。VKORC1は163個のアミノ酸からなる膜タンパク質であり、小胞体に関連する。VKORC1 mRNAは多数の組織で発現している。VKORC1はビタミンKエポキシドをビタミンKに変換する働きを持ち、これはビタミンKの再利用の生理学的過程の律速段階である。ビタミンKエポキシドの還元は第VII因子や第IX因子、第X因子などの血液凝固タンパク質に含まれるグルタミン酸残基をカルボキシル化する働きを持つ。VKORC1はクマリン系抗凝固薬の必要服用量の患者間での大きな差を生じさせ、またビタミンK欠乏症の原因である可能性があることから、治療上の注目の対象となっている。ワルファリンは抗凝固薬として、深部静脈血栓症、肺血栓塞栓症の治療や、心房細動、心血管疾患、人工心臓弁の患者の発作を防ぐために広く処方されている。ワルファリンはVKORC1の働きを阻害し、凝固タンパク質の補因子として利用可能なビタミンKの減少を引き起こす。ワルファリンの不適切な服用は大出血と小出血の両方のリスクを大きく上昇させる。ワルファリンの薬理学上の標的として、VKORC1はワルファリンへの応答の個体差を生じさせる候補遺伝子と考えられている。過去の研究は、 CYP2C9の遺伝子型がワルファリン代謝と応答に影響を及ぼすことを示している
Title: VKORC1 (VKORC1)
Section: 遺伝子

ヒトにおいては16番染色体に存在する。2つの偽遺伝子が1番染色体とX染色体で見つかっている。
Title: VKORC1 (VKORC1)
Section: 臨床的意義

ヒトでは、この遺伝子の変異はビタミンK依存凝固因子の欠乏に関連する。凝固機能の低下により、致死性の出血が生じることがある。VKORC1 1639 (または 3673) 一塩基多型では、野生型でのGアレルが変異型ではAアレルとなっている。Aアレルを持つ人々 (Aハプロタイプ) は Gアレルを持つ人々 (非Aハプロタイプ) より少ない量のVKORC1を産生する。これらの変異の保有率は人種によっても異なり、90-95%のアジア人、37%の白人、14%のアフリカ人がAアレルを持つ。Aアレルを持つ人々は凝固因子の産生量が少なく、凝固能力が小さい。Aアレルを持つ患者にワルファリンを投与する場合、通常より少ない量の投与をする必要がある。遺伝子検査により変異の有無を検出でき、FDAはAアレルを持つ患者にワルファリンを投与する際に少量から開始することを推奨している。2種の異なるアイソフォームをエンコードする、選択的スプライシングを受けた転写産物が発見されている。このアイソフォームはヒトとラットでワルファリン抵抗性の原因となる。これは、VKORC酵素の量と活性は変化していないものの、ワルファリンによる阻害作用を受けにくくなっているためである。このアイソフォーム変異は特定のエチオピア人とユダヤ人が保有する稀な例外である。
Title: 長鎖アルデヒドデヒドロゲナーゼ (Long-chain-aldehyde dehydrogenase)
Section: abstract

長鎖アルデヒドデヒドロゲナーゼ（long-chain-aldehyde dehydrogenase）は、シェーグレン-ラルソン症候群に関連する酵素である。長鎖アルデヒド + NAD+ + H2O                     ⇌              {\displaystyle \rightleftharpoons }   長鎖カルボン酸 + NADH + 2H+
Title: フィンブリン (Fimbrin)
Section: abstract

フィンブリン（fimbrin）またはプラスチン1（plastin 1）とは、ヒトのPLS1遺伝子にコードされているタンパク質である 。フィンブリンは、糸状仮足の形成において重要なアクチン架橋タンパク質である。
Title: フィンブリン (Fimbrin)
Section: 構造

フィンブリンは、アクチン架橋タンパク質のカルポニン相同（calponin homology：CH）ドメインスーパーファミリーに属する。CHドメインスーパーファミリーはフィンブリンのほかにα-アクチニン、β-スペクトリン、ジストロフィン、ABP-120、フィラミンなどを含み、高度保存されたアクチン結合ドメインを持つ。このドメインはカルポニンと相同な配列の縦列重複を含む。CHドメインはアクチンフィラメントを架橋して繊維束とネットワークにし、また、中間径フィラメントおよびいくつかのシグナル伝達タンパク質をアクチン細胞骨格に結合させる。フィンブリンによる架橋は他のアクチン結合タンパク質に対するアクチンフィラメントの親和性に影響し細胞骨格を調節する可能性がある。ヒトにおいて、3つの高度なホモログ、厳密には組織特異的および局所特異的アイソフォームI-、T-およびL-フィンブリンが同定されている 。L-フィンブリンは、正常または形質転換した白血球にのみ見出され、インターロイキン-1のような他の因子に応答してリン酸化される。I-フィンブリンは腸および腎臓の上皮細胞で発現される。T-フィンブリンは上皮細胞および間葉系細胞に見出される。T-フィンブリンはリン酸化されない。アイソフォーム間の発現、配列およびリン酸化の差異は、機能的差異に由来する可能性がある。
Title: フィンブリン (Fimbrin)
Section: 機能

フィムブリンは、腸の微絨毛、毛細胞の不動毛および線維芽細胞の糸状仮足を含む、異なる細胞型のいくつかの異なる構造に存在する 。膜ラフリング、糸状仮足、不動毛、および接着板において極性アクチンフィラメントと通常、関連している。フィンブリンの配列および生化学的特性は酵母からヒトまで高度に保存されている。酵母のフィンブリン欠損変異体は形態形成およびエンドサイトーシスに欠陥を持つ。タンデムアクチン結合ドメインが接近しているため、フィンブンリンは酵母のサイトカインおよび腸内細菌による宿主細胞浸潤などのプロセスに関与する密に束ねられたアクチンフィラメントを形成する。2004年にArabidopsis thalianaおよびSchizosaccharomyces pombeのフィンブリンのコアの結晶構造は、アクチン架橋タンパク質で初めて明らかになった。
Title: ラミニンα1 (Laminin subunit alpha-1)
Section: abstract

ラミニンα1（ラミニンアルファ1、英: laminin subunit alpha-1）は、 細胞外マトリックスにある細胞接着分子の タンパク質 ・ラミニンのサブユニットの1つである。ラミニンはα鎖、β鎖、γ鎖をそれぞれ1本ずつ持つヘテロ三量体である。α1は、α1、α2、α3、α4、α5、の5種類があるα鎖の1つ。ラミニンα1のヒト遺伝子はLAMA1。
Title: ラミニンα1 (Laminin subunit alpha-1)
Section: 概要

1979年、米国・NIHの国立歯科・頭蓋顔面研究所のジョージ・マーチン（G．R. Martin）らが、ドイツのマックス・プランク生化学研究所のティンプル（R．Timpl）と共同で、マウスのEHS肉腫から新しいタンパク質を精製し、基底膜の1つの層・ベーサルラミナ (basal lamina、基底板) の「lamina」にちなみ、ラミニン（laminin）と命名した。ラミニンはα鎖、β鎖、γ鎖をそれぞれ1本ずつ持つヘテロ三量体で、ラミニンα1は、5種類あるα鎖の１つである。ラミニンが細胞外マトリックス・タンパク質のフィビューリン-2（fibulin-2）に結合するとき、α1のアミノ酸番号654-665が結合部位である。ラミニンα1はラミニン-111を構成し、基底膜の形成、神経軸索の成長に必須のタンパク質である。特定の遺伝子を欠損させたマウス（遺伝子ノックアウト）で、受精卵の時期からラミニンα1遺伝子を欠損させると、胚発生の初期に死亡してしまう。成体になってから臓器あるいは時期特異的に遺伝子を欠損させる調節ノックアウトマウス（コンディショナルノックアウトマウス、conditional knock-out mouse）でラミニンα1を欠損させると、マウス小脳の形成・発達・機能が異常で、行動が異常になる。