shintaro-ozaki/entity-explanation huggingface dataset:
Title: CCR5 (CCR5)
Section: abstract

C-Cケモカイン･レセプター5 (C-C chemokine receptor type 5) は、CCR5あるいは、CD195とも呼ばれる膜タンパク質である｡ヒトでは、CCR5タンパク質をコードするCCR5遺伝子は､第3染色体短腕(p)21領域に配置されている。この膜タンパク質は、白血球表面に存在し、ケモカインの受容体として機能することで免疫系に関与している｡即ち､T細胞が特定の組織および器官をターゲットに引き付けられるプロセスに関係する｡ヒトにおいて､CCR5はHIV感染の機序に強く関与している｡多くのHIV株が､宿主細胞に入り感染するための最初の段階でCCR5を利用している｡。CCR5の遺伝子にCCR5-Δ32として知られている変異を持つ集団がいる｡この突然変異のホモ接合体のキャリアである人々は、CCR5 指向性（従来いわれるところの「マクロファージ指向性」）のHIV-1感染に耐性を持つ。
Title: CCR5 (CCR5)
Section: 機能

CCR5タンパク質は内在性膜タンパク質であり、βケモカイン受容体ファミリーに属する｡CCR5タンパク質は､CCケモカイン群に対するケモカイン受容体として機能するGタンパク質共役型受容体である。この受容体に結合するケモカインリガンドには､RANTES（CCL5としても知られているケモカイン）、マクロファージ炎症性タンパク質(MIP)1αおよび1β（それぞれCCL3およびCCL4としても知られている）がある｡また、CCL3Llとも相互作用する。CCR5は、主にT細胞,マクロファージ,樹状細胞,小膠細胞上に発現している。正常な免疫機能におけるCCR5の正確な役割は不明であるが､CCR5は感染に対する炎症応答に対して役割を果たしている可能性がある。
Title: CCR5 (CCR5)
Section: HIV感染との関係

ヒトにおいて､CCR5はHIV感染の機序に強く関与している｡多くのHIV株が､宿主細胞に入り感染するための最初の段階でCCR5を利用している｡CCR5の遺伝子にCCR5-Δ32として知られている変異を持つ集団がいる｡この突然変異のホモ接合体のキャリアである人々は、マクロファージ指向性(M-tropic)のHIV-1感染に耐性を持つ。このCCR5の変異体であるCCR5-Δ遺伝子が大量発生したのは今から700年前とみられ、ヨーロッパにおいて天然痘による自然選択･淘汰によって残った説が今のところは有力で、ヴァイキングの移動にともなって広がったものとみられる（この変異体の遺伝子の東アジア人における保有率はゼロである）。この遺伝子は、HIVに対する耐性が高い一方で、西ナイルウイルスに感染しやすく、HIV治療に応用するには課題が残されている。
Title: BRCA1 (BRCA1)
Section: abstract

BRCA1（breast cancer susceptibility gene I、乳がん感受性遺伝子I）とは、がん抑制遺伝子のひとつ。BRCA1遺伝子の変異により、遺伝子不安定性を生じ、最終的に乳癌や卵巣癌を引き起こす（遺伝性乳癌・卵巣癌症候群）。BRCA1の転写産物であるBRCA1タンパク質は他の多数の腫瘍抑制因子とともに核内で大きな複合体を形成し、相同性による遺伝子の修復に関わっている。
Title: BRCA1 (BRCA1)
Section: 遺伝子座

17番染色体長腕のセントロメアに近い17q21.32領域にマップされている。
Title: BRCA1 (BRCA1)
Section: 概要

1990年にカリフォルニア大学バークレー校のメアリー＝クレア・キングらよって、早期発症の家族性乳がんの原因遺伝子が17番染色体の長腕に存在することが発見され、1994年にはユタ大学の三木義男らにより、BRCA1が同定された。BRCA1は、DNA損傷時のシグナル伝達において重要な役割を持つことが知られており。細胞周期に依存したリン酸化を受けるほか、DNA損傷に伴ってリン酸化を受ける。リン酸化されたBRCA1はRAD51などのDNA修復蛋白と協調してDNA損傷を修復する。RAD51はDNAのらせん構造を解きほぐしDNAの相同性を利用した損傷したDNAの修復を助けるが、RAD51を制御するBRCA1やRAD51と会合するBRCA2に変異があるとDNAの修復がうまくいかないことになる。実際、培養細胞にX線を当ててDNAの修復をみる実験からもBRCA1の機能を部分的に失った細胞はX線に対する感受性が高くなることが知られている。BRCA1変異を伴う家族性乳癌家系では、若年性乳癌と両側性乳癌の頻度が高く卵巣癌の併発も多い。BRCA1とBRCA2の変異を併せ持っていると、乳癌の生涯罹患率が80%以上にまで跳ね上がる（アメリカ合衆国のデータ）。このことが確認されて以来、米国ではその変異遺伝子キャリアに対する乳房の予防的切除が任意で行われており、女優のアンジェリーナ・ジョリーがリスク低減のために切除した際に話題となった。
Title: BRCA1 (BRCA1)
Section: DNA修復酵素阻害薬

BRCA1やBRCA2の変異のために生じた癌は進行が速くこれまで有効な治療に乏しかったが、ポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ（PARP）阻害薬というDNA修復酵素を阻害するオラパリブという分子標的薬が海外での臨床試験で有望な結果を示している。オラパリブはDNAを1本鎖切断しDNAの修復に関わるPARP（ポリADPリボースポリメラーゼ）を阻害する。BRCA1やBRCA2に変異がある腫瘍細胞はもともとDNAの修復能が落ちて変異が生じたために癌化したものであるが、自身の増殖に使える程度の修復能は残っている。これがオラパリブで阻害されることにより増殖できなくするというもので、この薬剤は、いわばがんを「アポトーシス」に導く薬といえる。PARP阻害薬タラゾパリブも開発中である。
Title: BRCA1 (BRCA1)
Section: 特許

BRCA1とBRCA2の遺伝子単離と同定に関する技術はMyriad Genetics社により米国において特許が取得されている。この特許に関しては特許無効を求める裁判が起こされており、アメリカ自由人権協会が提訴した裁判では、2010年5月29日にMyriad社の特許を無効とする判決がニューヨーク地方裁判所において出された。その後は控訴され、連邦巡回控訴裁判所では2011年7月29日にMyriad社の特許を認める判決が出されている。この裁判はさらに上告されたが、2013年6月合衆国最高裁判所において特許無効の判決が出された。この判決は裁判官が全員一致で「天然のDNA配列は自然の産物で有り、現在までに見つかっていなかった物を単離したというだけでは特許たり得ない。」という理由であった。これにより、Myriad社のBRCA1とBRCA2に関する特許は失効した。ただし判決では、自然界に存在しない遺伝子の作出には特許が認められる可能性を留保している。
Title: セロトニントランスポーター遺伝子 (Serotonin transporter)
Section: abstract

セロトニントランスポーター遺伝子（セロトニントランスポーターいでんし）とは、神経伝達物質であるセロトニンの伝達に関係する遺伝情報が書き込まれた遺伝子である。染色体番号17に存在する。組み合わせはSS型、SL型、LL型がある。1996年11月、ヴュルツブルク大学精神医学部のペーター・レッシュ（PETER LESCH）らがS型がセロトニン分泌に関与すると発表。この遺伝子型を持つ者の割合は国や民族によって異なる。日本人はS型保有傾向が欧米人に比べ5割も多い代わり、LL型保有者は2%と世界で最も少ない。傾向としては、アフリカ > ヨーロッパ > アジアの順番で、LL型が減少する。
Title: エストロゲン受容体α (Estrogen receptor alpha)
Section: abstract

エストロゲン受容体α（英: estrogen receptor alpha、略称: ERα）またはNR3A1（nuclear receptor subfamily 3, group A, member 1）は、エストロゲン受容体の主要な2つのタイプのうちの1つである。エストロゲン受容体は性ホルモンであるエストロゲンによって活性化される核内受容体である。ヒトでは、ERαはESR1遺伝子にコードされる。
Title: エストロゲン受容体α (Estrogen receptor alpha)
Section: 構造

エストロゲン受容体（ER）はリガンド活性化型転写因子であり、ホルモンの結合、DNAへの結合、転写活性化に重要ないくつかのドメインから構成される。ESR1遺伝子からは選択的スプライシングによっていくつかの種類のmRNA転写産物が生じるが、これらは主に5' UTRが異なり、翻訳される受容体タンパク質の多様性は低い。
Title: エストロゲン受容体α (Estrogen receptor alpha)
Section: リガンド
Subsection: アゴニスト

=内因性エストロゲン（エストラジオール、エストロン、エストリオール、エステトロールなど）天然エストロゲン（結合型エストロゲンなど）合成エストロゲン（エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロールなど）
Title: エストロゲン受容体α (Estrogen receptor alpha)
Section: リガンド
Subsection: アゴニスト

=ERβよりもERαに選択的なアゴニストプロピルピラゾールトリオール（PPT）16α-LE2（Cpd1471）16α-IE2ERA-63（ORG-37663）SKF-82,958（D1様受容体のフルアゴニストでもある）(R,R)-テトラヒドロクリセン（(R,R)-THC） - 実際にはERβに対してはアゴニストではなくアンタゴニストとして作用する
Title: エストロゲン受容体α (Estrogen receptor alpha)
Section: リガンド
Subsection: Mixed

フィトエストロゲン（クメストロール、ダイゼイン、ゲニステイン、ミロエストロールなど）選択的エストロゲン受容体修飾薬（タモキシフェン、クロミフェン、ラロキシフェンなど）
Title: エストロゲン受容体α (Estrogen receptor alpha)
Section: リガンド
Subsection: アンタゴニスト

=抗エストロゲン薬（フルベストラント、ICI-164384、エタモキシトリフェトールなど）
Title: エストロゲン受容体α (Estrogen receptor alpha)
Section: リガンド
Subsection: アンタゴニスト

=ERβよりもERαに選択的なアンタゴニストメチルピペリジノピラゾール（MPP）
Title: エストロゲン受容体α (Estrogen receptor alpha)
Section: 組織分布と機能

ERαは程度の差こそあれ、生殖器、中枢神経系、骨格筋、心血管系などさまざまな器官の生理学的な発生と機能に関与しており、子宮、卵巣、男性器、乳腺、骨、心臓、視床下部、脳下垂体、肝臓、肺、腎臓、脾臓、脂肪組織など体中で広く発現している。ERαノックアウト（ERKO）マウスなど、活性のあるERα遺伝子を欠く動物モデルではこれらの組織の発生と機能に異常が発生し、特定の器官におけるERαの機能に関する初歩的な理解が得られている。
Title: エストロゲン受容体α (Estrogen receptor alpha)
Section: 組織分布と機能
Subsection: 子宮と卵巣

ERαは女性器の成熟に必要不可欠である。ERKOマウスのようにERαが存在しない場合でも子宮は発生することから、ERαは子宮の初期発生を媒介しているのではない可能性が示唆される。一方、ERαはこの発生過程の完結と、その後の組織の機能に関与している。ERαの活性化は子宮での細胞増殖の引き金となることが知られている。メスのERKOマウスの子宮は発育不全であり、ERαはエストロゲン刺激に応答した子宮での有糸分裂と分化を媒介していることが示唆される。同様に、性成熟前のメスのERKOマウスの卵巣の発生は野生型とほぼ区別できない。しかしながら、成熟につれて卵巣には生理と機能の双方で異常な表現型がみられるようになる。具体的には、メスのERKOマウスでは出血性の卵胞嚢胞を含む肥大した卵巣が発生し、また黄体を欠き、排卵は起こってない。この成体の卵巣の表現型は、ERαが存在しない場合にはエストロゲンが視床下部へのネガティブフィードバックを行うことができず、慢性的な黄体形成ホルモン値の上昇と恒常的な卵巣刺激が引き起こされることを示唆している。これらの結果は、ERαが卵巣の莢膜細胞や間質細胞を介したエストロゲン駆動の成熟に加えて、視床下部においても重要な役割を果たしていることを明らかにしている。
Title: エストロゲン受容体α (Estrogen receptor alpha)
Section: 組織分布と機能
Subsection: 男性器

ERαは男性器の成熟と維持にも同様に重要であり、ERKOマウスは不妊で精巣のサイズが小さい。ERKOマウスでは、精細管や精上皮などの精巣構造の完全性が経時的にに低下する。さらに、オスのERKOマウスの生殖能力は精子形成障害、交尾器官や射精反応の喪失といった性生理や性行動の異常によって妨げられる。
Title: エストロゲン受容体α (Estrogen receptor alpha)
Section: 組織分布と機能
Subsection: 乳腺

エストロゲンによるERαの刺激は、乳房組織で細胞増殖を刺激することが知られている。ERαはエストロゲンに対する乳腺の応答を媒介することで、思春期における成体表現型の発生を担うと考えられている。この役割はメスのERKOマウスでみられる異常と一致しており、ERKOマウスでは乳管は性成熟前の長さ以上に成長することはなく、授乳のための構造は発生しない。その結果、授乳やプロラクチンの放出といった乳腺の機能が大きく損なわれる。
Title: エストロゲン受容体α (Estrogen receptor alpha)
Section: 組織分布と機能
Subsection: 骨

骨におけるERαの発現は中程度であるが、骨の完全性の維持を担っていることが知られている。エストロゲンによるERαの刺激は上皮成長因子やIGF-1などの成長因子の放出を開始し、骨の発生と維持を調節している可能性がある。オスとメスのERKOマウスでは、骨の長さとサイズが低下する。
Title: エストロゲン受容体α (Estrogen receptor alpha)
Section: 組織分布と機能
Subsection: 脳

ERαを介したエストロゲン刺激は、シナプス形成やシナプス可塑性など、中枢神経発生のさまざまな側面を担っているようである。脳では、ERαは視床下部、視索前野、弓状核に存在する。これら3つの領域は全て生殖行動と関連付けられており、マウスの脳の男性化はERαの機能を介して行われているようである。さらに、精神病理や神経変性疾患モデルの研究からは、脳におけるエストロゲンの神経保護作用はエストロゲン受容体によって媒介されていることが示唆されている。また、ERαは弓状核や前腹側室周囲核の神経細胞でキスペプチンの発現を増加させることで、脳での性腺刺激ホルモン放出ホルモン（GnRH）と黄体形成ホルモン（LH）分泌に対するエストロゲンのポジティブフィードバック効果を媒介しているようである。古典的研究ではエストロゲンのネガティブフィードバック効果もERαを介して作動していることが示唆されているが、キスペプチン発現神経細胞でERαを欠くメスマウスもある程度のネガティブフィードバック応答を示し続ける。
Title: エストロゲン受容体α (Estrogen receptor alpha)
Section: 臨床的意義

エストロゲン不応症は、ERαがエストロゲン感受性を喪失する欠陥によって特徴づけられる、極めて稀な疾患である。女性の臨床症状としては、乳房の発達やその他の思春期にみられる第二次性徴の欠如、子宮発育不全、原発性無月経、肥大した多嚢胞性卵巣やそれに関連した下腹部の痛み、軽度のアンドロゲン過剰症（ニキビとして表出する）、骨成熟の遅れや骨のターンオーバーの増加などが観察される。男性の臨床症状としては、骨端軟骨閉鎖の欠如、高身長、骨粗鬆症、精子の生存率の低下などが報告されている。どちらの場合も、外因性のエストロゲン補充療法に対しては高用量であっても全く感受性を示さない。ERαをコードする遺伝子の多型は、男性の女性化乳房、女性の乳がん、月経困難症と関係している。
Title: エストロゲン受容体α (Estrogen receptor alpha)
Section: コアクチベーター

ERαのコアクチベーターとしては次のようなものがある。SRC-1AIB1BCAS3PELP1
Title: エストロゲン受容体α (Estrogen receptor alpha)
Section: 相互作用

ERαは次に挙げる因子と相互作用することが示されている。
Title: PPARγ (Peroxisome proliferator-activated receptor gamma)
Section: abstract

PPARγ（ピーピーエイアールガンマ、Peroxisome Proliferator-Activated Receptor γ, NR1C3）とは核内受容体スーパーファミリーに属するタンパク質であり、転写因子としても機能する。「ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（ガンマ）」と和訳されることもある。PPARはα、β/δ、γの3種類のサブタイプが存在し、その中でもPPARγにはPPARγ1とγ2、γ3の少なくとも3種類のアイソフォームが存在することが知られている。選択的スプライシングの産物であるこれらのアイソフォームはそれぞれ発現や分子構造が異なる。PPARγは主に脂肪組織に分布して脂肪細胞分化などに関与するほか、マクロファージや血管内皮細胞などにも発現が見られる。インスリン抵抗性改善薬の標的分子でもある。
Title: PPARγ (Peroxisome proliferator-activated receptor gamma)
Section: 遺伝子および分子構造
Subsection: 遺伝子

PPARγはPPARGと呼ばれる遺伝子によりコードされる。PPARの各アイソフォームは遺伝子の選択的スプライシングの産物である。PPARγの遺伝子は5'末端側からA1,A2,B1と呼ばれるエキソンがあり、それに引き続いて各アイソフォームに共通のエキソン1-6が位置している。PPARγ1-3は5'末端側のエキソンがそれぞれ異なっており、PPARγ1の5'末端はエキソンA1とA2から構成されているのに対して、PPARγ2はエキソンB1、γ3はエキソンA2からなる。なお、PPARγ遺伝子を欠損したマウスは胎生致死である。
Title: PPARγ (Peroxisome proliferator-activated receptor gamma)
Section: 遺伝子および分子構造
Subsection: 分子構造

PPARγをはじめ、ビタミンD受容体、甲状腺ホルモン受容体など核内受容体スーパーファミリーに属する分子は基本的にそれぞれが類似した分子構造をとる。PPARγもその例外ではなく、アミノ基(-NH2)側末端から順にA/Bドメイン、Cドメイン、Dドメイン、E/Fドメインにより構成される。PPARγのリガンド結合ポケットは他の核内受容体に比して広いため、多くのリガンドとの結合が可能である。A/BドメインA/Bドメインは活性化に必要なドメイン構造であり、リガンド非依存的な転写活性化に必要なAF-1を持つ。CドメインCドメインはDNA結合領域であり、標的遺伝子のPPAEと結合する。構造中に亜鉛フィンガードメインを有する。DNA結合領域は核内受容体ファミリー間で構造がよく保存されている。DドメインDドメインはヒンジ領域である。DNA結合領域とリガンド結合領域をリンクする。柔軟性に富み、ステロイド受容体ファミリーの構造可変性に関与するドメインである。E/FドメインE/Fドメインはリガンド依存的な転写活性化に関与するAF-2とリガンド結合ドメインを有する。
Title: PPARγ (Peroxisome proliferator-activated receptor gamma)
Section: 発現組織

PPARγ1は脂肪組織や免疫系細胞、腎臓、肝臓、骨髄、胎盤、血管平滑筋などに、γ2は脂肪細胞をはじめとして幅広く発現している。
Title: PPARγ (Peroxisome proliferator-activated receptor gamma)
Section: PPARγリガンド
Subsection: 内因性リガンド

15-デオキシ-Δ12,14-プロスタグランジンJ2ニトロリノール酸酸化LDL (oxLDL)長鎖脂肪酸エイコサノイドリゾリン脂質
Title: PPARγ (Peroxisome proliferator-activated receptor gamma)
Section: PPARγリガンド
Subsection: 外因性リガンド

チアゾリジンジオン系 (TZDs)トログリタゾン (Troglitazone): 肝毒性を有するため、現在は医薬品市場に出まわっていない。ピオグリタゾン (Pioglitazone)ロシグリタゾン (Rosiglitazone)バラグリタゾン (Balaglitazone)リボグリタゾン (Rivoglitazone)アンギオテンシン受容体拮抗薬 (ARB)イルベサルタン (Irbesartan): 部分的アゴニストである。テルミサルタンと違って用量依存的に効果がある。テルミサルタン (Telmisartan): 部分的アゴニストである。非ステロイド性抗炎症薬 (NSAIDs)
Title: PPARγ (Peroxisome proliferator-activated receptor gamma)
Section: 転写活性化システム

PPARγは9-cis-レチノイン酸をリガンドとし核内受容体の一種であるレチノイドX受容体 (RXR) とヘテロ二量体を形成し（RXRはビタミンD受容体など他の核内受容体とも複合体を形成する）、DNA上のPPAR応答領域 (PPRE) に結合する。PPREはコア配列 (5'-AGGTCA-3') を同一方向に2回繰り返したいわゆるダイレクトリピート型とよばれる型の核酸塩基配列 (DR1) であり、それぞれのコア配列の間には塩基を1つ挟む（5'-AGGTCA-N-AGGTCA-3':Nは任意の塩基）。PPARγは分子構造の変化によりDNAとの相互作用が可能となるが、これを受容体の『活性化』と呼んでいる。PPARγの活性化はリガンド依存的なものと非依存的なものとが存在しており、それぞれAF-1およびAF-2の活性化ドメインが重要となる。リガンド非依存的な活性化に関してはよくわかっていないところが多いが、転写共役制御因子（コリプレッサー）であるN-CoRやSMATの存在下にDNAと結合して標的遺伝子の発現を抑制する。N-CoRやSMATはヒストンの脱アセチル化に関与する酵素HDACと複合体を形成することで発現される酵素活性によってクロマチンを密な状態に保ち、転写を負に制御する。この機構は"Active Repression"と呼ばれる。一方、PPARγのリガンド結合ドメインにリガンドが結合すると受容体蛋白質の構造変化によりN-CoRなどのコリプレッサーが解離する。これによりAF-2領域のLXXLLモチーフに活性化補助因子（コアクチベーター）が結合することができるようになる。コアクチベーターはヒストンアセチル化活性（HAT活性）を有するCBP/p300などから構成される複合体であり、PPARγへリガンドが結合することでリクルートされ、転写の活性化を引き起こす。この複合体は、1) HAT活性を有するタンパク質複合体、2) PPARγと基本転写因子複合体（ホロ酵素）を橋渡しするHAT活性を持たない転写共役因子複合体（TRAP/DRIPなど）、3) クロマチンリモデリングに関与する複合体（SWI/SNF複合体など）から形成される。ヒストンのアセチル化はヒストン構造中にあるリジン残基の正電荷の中和を引き起こし、DNAとの結合が緩められる結果基本転写因子やRNAポリメラーゼがアクセスしやすい状態になる。また、PPARγの活性化レベルはリン酸化により制御されていると考えられている。核内受容体の中ではエストロゲン受容体α (ERα) が比較的研究が進んでおり、ERαのAF-1の中にあるSer118はMAPキナーゼによりリン酸化を受けることが報告されている。一方で、PPARγがリン酸化されることでその活性が抑制されることも報告されている。MAPキナーゼファミリーの一員であるERKはPPARγのA/Bドメインに存在するSer112をリン酸化するとされており、同ファミリーに属するJNKもまたSer82をリン酸化を行い、いずれの場合もPPARγの転写活性を減退させる。
Title: PPARγ (Peroxisome proliferator-activated receptor gamma)
Section: 生理活性と臨床応用
Subsection: 抗糖尿病作用

脂肪細胞はレプチンなどのアディポサイトカインと呼ばれる生理活性物質を産生しており、アディポサイトカインはその作用から善玉と悪玉に分けられる。善玉アディポサイトカインの中でもアディポネクチンは膵臓から分泌されるインスリンへの感受性を亢進させる作用を有し、血糖降下作用の発現に寄与することで注目されている。アディポネクチン遺伝子のプロモーター領域にはPPAEが存在し、脂肪細胞の分化に必要不可欠な分子であるPPARγが結合することでアディポネクチンの産生が促進される。また、PPARγアゴニストは前駆脂肪細胞からアディポネクチン産生能を有する小型脂肪細胞への分化誘導と肥大化した脂肪細胞のアポトーシスにより脂肪細胞サイズの小型化を引き起こす。小型化した脂肪細胞はアディポネクチン産生量の亢進に加えて炎症性サイトカインであるTNF-αの産生量低下などインスリン感受性の増強を引き起こす。一方、TNF-αは肥大化した脂肪細胞においては産生量が増加しており、インスリンのシグナルを抑制するため(インスリン抵抗性)、血糖値を上昇させる。
Title: PPARγ (Peroxisome proliferator-activated receptor gamma)
Section: 生理活性と臨床応用
Subsection: 抗動脈硬化作用

動脈硬化病巣の形成には血液中の単球に由来するマクロファージが重要な役割を果たしている。単球は血管壁に入り込んだ後にマクロファージへと分化し、細胞表面に発現したスカベンジャー受容体を介して酸化LDLの取り込みを行う。この取り込みに寄与するスカベンジャー受容体の代表的なものとしてCD36やクラスAスカベンジャー受容体(SR-A)が知られており、CD36はPPARγの活性化により発現が増強することが報告されている。大量のコレステロールエステルを取り込むことでマクロファージは細胞内に脂肪滴を蓄積した泡沫細胞に変化する。泡沫細胞が血管壁に蓄積すると血管壁が肥厚化するため、血管内腔が狭くなる。しかし、実際にはPPARγアゴニストは動脈硬化を抑制する作用を示す。そのメカニズムの一つとして提唱されているのがコレステロール逆輸送系の賦活化である。これは組織あるいはマクロファージに発現するABCA1やABCG1とよばれる輸送タンパク質などの働きによりコレステロールを細胞外に排出する経路であり、脂質の沈着を抑制する。PPARγアゴニストによるABCA1の誘導には少なくとも2つの経路が提唱されており、1) PPARγへのリガンドの結合で核内受容体の一つであるLXRαが誘導されることによりABCA1の発現量が亢進するという経路と、2) PPARγが代謝酵素シトクロムP450の一つであるCYP27 (sterol 27-hydroxylase) の発現を誘導し、LXRαのリガンドであるオキシステロールを生成するという経路である。PPARγアゴニストの抗動脈硬化作用はいくつかの大規模な臨床試験でも検討されている。そのひとつとして2型糖尿病患者を対象に行ったPROactive試験が挙げられ、PPARγアゴニストであるピオグリタゾンを使用した患者群において心血管イベントが減少傾向を示している。また、CHICAGO試験ではピオグリタゾンの投与を受けた患者群において動脈硬化度の指標である内中膜複合体厚(IMT)が減少するという結果が得られている。
Title: PPARγ (Peroxisome proliferator-activated receptor gamma)
Section: 生理活性と臨床応用
Subsection: 骨代謝

骨代謝に関与する骨芽細胞は転写因子Runx2とOsterixの働きにより分化することが知られている。骨芽細胞は脂肪細胞や筋肉細胞、軟骨細胞と共通の前駆細胞（間葉系幹細胞）を有するため、これらの細胞の分化は互いに関連が見られる。PPARγは間葉系幹細胞から脂肪細胞への分化を促進する一方で骨芽細胞への分化を抑制しており、さらにNF-κBおよびMAPキナーゼの活性化抑制により破骨細胞への分化促進を行うことも報告されている。PPARγアゴニストであるチアゾリジン誘導体の投与は骨折のリスクを上昇させることがRECORD試験やADOPT試験により示されている。
Title: PPARγ (Peroxisome proliferator-activated receptor gamma)
Section: 生理活性と臨床応用
Subsection: 抗腫瘍作用

PPARγは乳癌や大腸癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌など様々な癌細胞において発現していることが確認されている。PPARγの抗腫瘍効果発現の機序としてまず挙げられるのが細胞増殖抑制である。細胞の増殖には細胞周期と呼ばれるサイクルが深く関与しており、G1期→S期→G2期→M期の順に進行する。PPARγリガンドはG1期での細胞周期進行を抑制することで細胞増殖抑制を引き起こす。その詳細なメカニズムとして提唱されているのは細胞周期進行に関与し、サイクリン依存性キナーゼ阻害因子の一つであるp27Kip1の発現量亢進であり、ユビキチン-プロテアソーム経路の阻害がその原因であると考えられている。ユビキチン-プロテアソーム経路とはタンパク質の分解を司る系であり、ユビキチン修飾を受けたタンパク質が特異的にプロテアソームと呼ばれる酵素複合体に取り込まれ、分解を受ける。p27Kip1のユビキチン化にはskp1というタンパク質が関与しているが、チアゾリジンジオン系薬剤はskp1の発現量を減少させる効果があり、その結果G1期の進行を停止させる。また、腫瘍細胞のアポトーシス誘導も抗腫瘍効果の一因であると考えられており、そのメカニズムにはp53タンパク質の関与が示唆されている。さらに、血管新生の抑制も引き起こすということが提唱されており、VEGFと呼ばれる増殖因子の働きを抑制すること神経膠芽腫やルイス肺癌細胞において報告されている。その一方で、前立腺癌細胞や骨芽細胞ではVEGFの発現が増強することが報告されており、抗腫瘍効果があると一概にまとめることができるかについてはまだ議論の余地がある。
Title: PPARγ (Peroxisome proliferator-activated receptor gamma)
Section: 生理活性と臨床応用
Subsection: 抗炎症作用

PPARγ活性化によりもたらされる抗炎症作用については数多く報告されている。中でも特筆すべき事項として炎症・免疫関連転写因子であるNF-κB活性化抑制作用が挙げられる。関節リウマチや気管支喘息などの炎症性疾患ではNF-κBの活性化が報告されており、NF-κBは炎症性遺伝子プロモーター領域に結合して各種サイトカインや細胞接着分子などの産生を促す。PPARγはリガンド依存的にNF-κBのDNA結合を抑制することで炎症反応に対して抑制的に働く。
Title: PPARγ (Peroxisome proliferator-activated receptor gamma)
Section: 推薦文献

『日本臨床 Vol.68 No.2』2010年 ISSN 0047-1852『薬局 vol.60 No.2』2009年 ISSN 0044-0035『動脈硬化予防 vol.8 No.3』2009年 ISSN 1347-7056
Title: ラクトフェリン (Lactoferrin)
Section: abstract

ラクトフェリン（別名：ラクトトランスフェリン）は、母乳・涙・汗・唾液などの外分泌液中に含まれる鉄結合性の糖タンパク質である。1939年に牛乳中に含まれる「赤色タンパク質 （レッド・プロテイン）」として初めて報告された。その後、1960年にヒトとウシの乳より精製され、アミノ酸配列が決定された。ウシの場合689アミノ酸、ヒトの場合692アミノ酸から成っており、Nローブ・Cローブと呼ばれる球状のドメインが一本のポリペプチドで連結された構造を持つ。各ローブは1個の鉄イオンと強力に結合する。ラクトフェリンの粉末が赤色を帯びているのは、結合している鉄のためである。この2つのローブから成るラクトフェリンの立体構造は、血漿中の鉄輸送タンパク質であるトランスフェリンや、卵白の鉄結合タンパク質であるオボトランスフェリン（コンアルブミン）と共通であるが、ラクトフェリンの鉄イオンに対する親和性はこれらのタンパク質より100倍以上高い。つまり、ラクトフェリンは、生体内で鉄輸送タンパク質というよりも、鉄を捕捉し周囲の環境から取り除くことで、その機能を発揮する場合が多い。
Title: ラクトフェリン (Lactoferrin)
Section: 効果
Subsection: 細菌に対する効果

ラクトフェリンは、強力な抗菌活性を持つことが知られている。グラム陽性・グラム陰性に関係なく多くの細菌は、生育に鉄が必要である。トランスフェリンと同様、ラクトフェリンは鉄を奪い去ることで、細菌の増殖を抑制する。ラクトフェリンの鉄飽和度が高まるに従って抗菌活性は低下する。この鉄依存性のメカニズムとは別に、ラクトフェリンはグラム陰性菌の細胞膜の主要な構成成分であるリポポリサッカライド(LPS)と結合することで、細胞膜構造を脆弱化し、抗菌活性を示す 。また、ラクトフェリンは緑膿菌によるバイオフィルムの形成を阻害する。ラクトフェリンをペプシンで分解した部分ペプチドであるラクトフェリシンは、細菌の細胞壁に傷害を与えることで、ラクトフェリンよりも10倍以上強力な抗菌活性を示す。母乳の中でも、とりわけ出産後数日間に分泌される初乳にはラクトフェリンが多く含まれている。授乳により免疫グロブリンやラクトペルオキシダーゼなどと共に、母体からラクトフェリンが新生児に取り込まれる。ラクトフェリンはこれらの因子と共同で、免疫系が未熟な新生児を外敵から防御していると考えられる。乳酸菌やビフィズス菌などの腸内細菌は、生育の鉄要求性が低く、ラクトフェリンは抗菌活性を示さないあるいは、むしろ増殖を促進する。幼児にラクトフェリンを投与すると、糞便中のビフィズス菌の検出頻度が上昇することから、ラクトフェリンは腸内フローラの改善に有効であると考えられる。
Title: ラクトフェリン (Lactoferrin)
Section: 効果
Subsection: ウイルスに対する効果

ラクトフェリンはC型肝炎ウイルス(HCV)のエンベロープに結合することで、標的細胞への浸入を阻害する。ウシラクトフェリンをC型肝炎の患者に経口投与すると、血中のHCV濃度が低下することが報告されている。ラクトフェリンはHCVの他、B型肝炎ウイルス(HBV)・ヒト免疫不全ウイルス(HIV)・単純ヘルペスウイルス(HSV)・ヒトサイトメガロウイルス(CMV)・ヒトT細胞白血病ウイルス(HTLV)の複製を阻害することが明らかになっている。また、ラクトフェリンは消化管細胞の表面に結合することで、ノロウイルスやロタウイルスの細胞への感染を防ぎ、発症した場合でも症状を緩和する報告がある。
Title: ラクトフェリン (Lactoferrin)
Section: 効果
Subsection: 原虫に対する効果

トリパノソーマの生育に対して、ラクトフェリンおよびラクトフェリシンは抑制的に働く。
Title: ラクトフェリン (Lactoferrin)
Section: 効果
Subsection: 免疫系に対する効果

ラクトフェリンは、白血球の一種である好中球の分泌顆粒にも含まれ、炎症反応や細菌の感染に反応して血液中に放出される。また、経口投与されたラクトフェリンが、腸間膜リンパ節およびパイエル板で免疫細胞に作用する可能性が指摘されている。ナチュラルキラー細胞(NK細胞)の細胞障害作用や，マクロファージの貪食作用はラクトフェリンにより活性化される。また、ラクトフェリンはB細胞やT細胞の増殖を促進する作用もある。これらの免疫系の細胞に対するラクトフェリンの機能は、抗菌活性と同様に生体防御に寄与していると考えられる。ラクトフェリンは細菌由来の炎症物質であるLPSと強力に結合することにより、LPSのマクロファージへの結合を阻害し、炎症性サイトカインであるTNF-αやIL-6の産生を抑制する抗炎症作用を持つ。
Title: ラクトフェリン (Lactoferrin)
Section: 効果
Subsection: 脂質代謝改善効果

脂肪前駆細胞から成熟脂肪細胞への分化の過程で、ラクトフェリンを培養液に添加すると脂肪滴陽性細胞の数が減少する。マウスにラクトフェリンを経口投与すると、血液中の中性脂肪と遊離脂肪酸が減少し、肝臓中の中性脂肪とコレステロールが減少する。臨床試験の結果、ラクトフェリンの投与により体重の減少と腹部内臓脂肪の減少が確認されている。
Title: ラクトフェリン (Lactoferrin)
Section: 効果
Subsection: 創傷治癒促進効果

ラクトフェリンは真皮を構成する線維芽細胞や表皮を構成する角化細胞（ケラチノサイト）の細胞遊走を促進する。さらにラクトフェリンは線維芽細胞によるコラーゲンやヒアルロン酸の産生を促進する。皮膚疾患モデルマウスへのラクトフェリンの局所投与により、創傷の治癒が促進され褥瘡が予防されると報告されている。
Title: ラクトフェリン (Lactoferrin)
Section: 作用
Subsection: 抗酸化作用

過酸化水素からヒドロキシラジカルが生産される反応は鉄により触媒される。ラクトフェリンは生体内で過剰になった遊離の鉄イオンを取り除くことで、ヒドロキシラジカルの産生を抑制すると考えられる。ラクトフェリンを経口あるいは腹腔内に投与したマウスにX線を全身照射すると、ラクトフェリンを投与しないマウスと比較して生存率が上昇するが、これはラクトフェリンが鉄補足によりラジカルの産生を抑制したためと考えられている。
Title: ラクトフェリン (Lactoferrin)
Section: 作用
Subsection: 抗がん作用

化学物質投与によるラットの大腸発がんモデル・肺発がんモデルやマウスの大腸癌転移モデルにおいて、ウシラクトフェリンの経口投与は、発がんや腫瘍の転移を抑制する効果が報告されている。ラクトフェリンは腫瘍細胞にアポトーシスを誘導するほか、血管新生を阻害し栄養と酸素を遮断することで腫瘍組織の拡大を防ぐ。
Title: ラクトフェリン (Lactoferrin)
Section: 骨誘導活性

ラクトフェリンは、骨芽細胞の増殖や分化を促進するとともに、破骨細胞による骨吸収を抑制することで骨形成を促進する。骨粗鬆症のモデルラットにラクトフェリンを経口投与すると骨密度が上昇する。これが骨芽細胞や破骨細胞に対するラクトフェリンの直接的な作用によるものかは不明である。
Title: ラクトフェリン (Lactoferrin)
Section: 歯周病治療

ラクトフェリンは唾液に含まれており、口腔内の病原微生物や歯周病菌に対して抗菌活性を示す。ウシラクトフェリンの摂取により、歯周ポケット内の歯周病菌数が減少し、歯周病の症状が改善される。さらに、ラクトフェリンは歯周病菌から分泌されるLPSを中和し、TNF-αの産生を抑制することで、歯周組織の炎症や歯周組織の破壊を防ぐ。
Title: ラクトフェリン (Lactoferrin)
Section: ラクトフェリン受容体

小腸上皮細胞の刷子縁膜において、レクチンの一種であるインテレクチン1（別名HL-1）がラクトフェリン受容体として機能していることが明らかになっている。ラクトフェリンは刷子縁側からインテレクチンを介して上皮細胞に取り込まれ、細胞応答を引き起こす。以前はラクトフェリンが小腸における鉄イオンの取り込みを担っていると考えられていたが、この仮説は現在では否定され、DMT-1(Divalent metal transporter 1) がこの役割を担っているとされている。リポタンパク質の細胞内への取り込みを担っているLDL受容体関連タンパク質-1(LRP-1/CD91/α2マクログロブリン受容体)のリガンドの一つがラクトフェリンであることが明らかになっている。骨芽細胞や線維芽細胞において、ラクトフェリンによりLRP-1依存的に細胞内情報伝達経路が活性化される。また、CHO細胞においてヌクレオリンが、マクロファージにおいてグリセルアルデヒド3リン酸脱水素酵素(GAPDH)が細胞表面におけるラクトフェリン結合タンパク質として報告されている。興味深いことに、GAPDHを除いてトラスフェリンはこれらの受容体とは相互作用しない。ナイセリア科の細菌およびモラクセラ科の細菌の一部は、ラクトフェリンが抗菌活性を発揮しない。これらの細菌では、ラクトフェリン受容体が細胞表面に発現しており、生育に必要な鉄を取り込むためにむしろラクトフェリンを利用しているが、これは真核細胞のラクトフェリン受容体とは全く構造の異なるタンパク質である。
Title: ラクトフェリン (Lactoferrin)
Section: 安全性

乳・チーズなどの食品に含まれるタンパク質であり、ラットおよびヒトにウシラクトフェリンを繰り返し経口投与した安全性試験においても、ラクトフェリンの重い副作用は報告されていない。ラクトフェリンは牛乳中の主要アレルゲンではないが、牛乳アレルギーを持つ子供の血清において、ウシラクトフェリンに対する抗体が低濃度ではあるが認められるので注意が必要である。FDA（アメリカ食品医薬品局）は、ラクトフェリンを「一般的に安全と認められる物質(generally recommended as safe)」として、ウシの枝肉表面の微生物汚染を防ぐためのスプレー製剤および機能性食品としての使用を認めている。
Title: ラクトフェリン (Lactoferrin)
Section: 利用

脱脂乳やチーズホエーからラクトフェリンを工業的に精製する技術はすでに確立しており、粉ミルク、脱脂粉乳、ヨーグルト、ペットフードに添加されるほか、サプリメントとして市販されている。米国では、コウジカビで生産された組み換えヒトラクトフェリンの臨床試験が、肺がんや潰瘍の治療の目的で進行中である。
Title: PD-1 (Programmed cell death protein 1)
Section: abstract

PD-1（プログラム細胞死1, Programmed cell death 1）は活性化T細胞の表面に発現する受容体（またはその遺伝子）である。一方、PD-1に結合するリガンドであるPD-L1および PD-L2は、抗原提示細胞の表面や血管内皮等に発現し、T細胞を抑制させ自己への攻撃を抑制する役割を担っているが、一部の癌細胞では同じものを表面に多く発現する場合があり免疫による癌細胞への攻撃回避を促進させてしまう。PD-1かPD-L1のどちらかを人工的に作った抗体で蓋をしてしまうことで結合を阻害しT細胞を抑制させない薬が認可されたが、副作用として自己免疫疾患（自己組織への攻撃）が起こる場合がある。
Title: PD-1 (Programmed cell death protein 1)
Section: 概要

PD-1（Programmed cell death 1）は1992年にT細胞の細胞死誘導時に発現が増強される遺伝子として研究開始時にはまだ京都大学本庶佑研究室の大学院生であった石田靖雅らによって 同定・命名された。T細胞は胸腺で作られるが、その際自己攻撃性を獲得した危険なT細胞がアポトーシスで自死する際に重要な役割を果たすものであって欲しい、という願いをこめて、Programmed Death-1と命名した、と石田は述べている。発見者の石田は発見後わずか一年でPD-1研究から離れたが、その後も本庶佑の研究室では他の研究員らにより長年に渡って継続された。不明であったPD-1の機能も当初石田が期待したT細胞のアポトーシス誘導は示されず、一方で1998年に作製されたPD-1欠損マウスが脾腫、血中免疫グロブリンの増加、脾B細胞の抗IgM刺激に対する反応性亢進等を来したことから、T細胞が生体内に広がった後に免疫反応を負に制御する事は示されるに至った。またある種の腫瘍細胞はPD-1に結合し作用させるPD-L1/2蛋白を多く発現し、 免疫監視からの逃避を促進していることが明らかになり、これらの成果を基に2014年7月には世界初の免疫チェックポイント阻害剤である抗PD-1抗体薬が悪性黒色腫の治療薬として認可された。その後抗PD-L1抗体薬も認可されている。
Title: P糖タンパク質 (P-glycoprotein)
Section: abstract

P糖タンパク質（Pとうタンパクしつ、英: P-glycoprotein, P-gp, Pgp）は、分子量約18万のリン酸化タンパク質であり、細胞膜上に存在して細胞毒性を有する化合物などの細胞外排出を行う。P-gpはABC輸送体のMDR/TAPサブファミリーに属する分子であり、腸や肺、腎臓の近位尿細管、血液脳関門の毛細血管内皮細胞等に発現している。また、P-gpによる薬物の排出は薬剤耐性の形成に寄与している。P-gpはABCB1（ATP-binding Cassette Sub-family B Member 1）、あるいはMDR1（Multiple drug resistance 1）とも呼ばれる。細胞表面抗原の分類に用いられるCD分類ではP-gpはCD243と番号が振られている。なお、名称頭文字の"P"はその薬剤透過性を変化させる働きから"Permeability（透過性）"に基づいてつけられた。
Title: P糖タンパク質 (P-glycoprotein)
Section: 概要

1976年に、多剤耐性関与たんぱく質としてがん細胞から分離された。その後、消化管上皮細胞の管腔側膜に局在することが確認され、血液脳関門、血液精巣関門、血液胎盤関門にも存在したことから、生体異物への暴露への防御機能を担う重要なたんぱく質との認識がなされるようになった。ヒトP糖タンパク質の遺伝子MDR1/ABCB1は、1986年に単離され、様々な構造の抗癌剤を細胞外へ排出することが明らかになった。その後薬物により誘導されるストレスたんぱく質であることが、抗がん剤やリファンピシンやアスピリンなどに誘導されることから、明らかになった。。
Title: P糖タンパク質 (P-glycoprotein)
Section: 機能

P-gpはMDR1/ABCB1遺伝子産物であり、アデノシン三リン酸（ATP）のエネルギー依存的に疎水性化合物の細胞外排出を行う輸送体タンパク質である。P-gpをコードする遺伝子は7q21に位置し、28個のエキソンから構成される。腫瘍細胞は薬物に曝される事によりP-gpの発現が亢進し、薬剤耐性となる。また、悪性腫瘍細胞でなくともP-gpを発現している細胞もあり、薬物の排出に寄与している。
Title: P糖タンパク質 (P-glycoprotein)
Section: 構造

P-gpは12回膜貫通型の糖タンパク質であり、1280個のアミノ酸から構成される。アミノ基側末端及びカルボキシル基側末端は共に細胞内に存在しており、12個ある膜貫通ドメインのうち6つ目と7つ目の間及びカルボキシル基末端にATP結合ドメインを保有している。
Title: P糖タンパク質 (P-glycoprotein)
Section: 基質

P糖タンパク質により排出される物質には以下のようなものがある。各種抗ガン剤コルヒチンやタクロリムスなどの薬剤脂質ペプチドステロイドビリルビン強心配糖体（ジゴキシン）抗不整脈薬（キニジン、ベラパミル）免疫抑制剤抗HIV薬
Title: P糖タンパク質 (P-glycoprotein)
Section: 阻害剤

P-gpの阻害剤であるゾスキダルなどは、薬剤耐性を克服し抗がん剤の効果を高める薬剤として治験が行われている。
Title: KLF4 (KLF4)
Section: abstract

KLF4（Kruppel like factor 4）は、ジンクフィンガー型転写因子であるKLFファミリーの一員である。KLFファミリーはSp1様転写因子とともにSp1-like/KLFファミリーを構成する転写因子群である。KLF4は細胞増殖、分化、アポトーシス、体細胞のリプログラミングの調節に関与している。また、KLF4は大腸がんなど特定のがんでがん抑制因子として機能することを示唆する証拠が得られている。KLF4のC末端には3つのC2H2型ジンクフィンガーが存在し、これらはKLF2と密接な関係にある。また、2つの核局在配列が存在し、KLF4を細胞核へ局在させるシグナルとなっている。胚性幹細胞では、KLF4は幹細胞性の良い指標となることが実証されている。このことは、間葉系幹細胞にも当てはまる。ヒトのKLF4タンパク質はKLF4遺伝子にコードされ、513アミノ酸からなり、約55 kDaと推定される。KLF4遺伝子はチンパンジー、アカゲザル、イヌ、ウシ、マウス、ラット、ニワトリ、ゼブラフィッシュの間で保存されている。KLF4は1996年に初めて同定された。
Title: KLF4 (KLF4)
Section: 相互作用

KLF4はN末端領域を介してp300/CBPコアクチベーターファミリーと相互作用し、転写を活性化することができる。一方、KLF4による転写抑制は、アクチベーターの標的DNAへの結合に対しKLF4が競合することで行われる。KLF4はテロメラーゼの酵素サブユニット（TERT）のプロモーター領域に存在することも示されており、そこではβ-カテニンと複合体を形成している。KLF4はTERTのプロモーター領域へのβ-カテニンの蓄積に必要であるが、β-カテニンが存在しない場合にはTERTの発現を促進することはできない。
Title: KLF4 (KLF4)
Section: 機能

KLF4は多様な機能を持ち、その機能の一部は見かけ上矛盾したようなものであること、そして何より人工多能性幹細胞（iPS細胞）の誘導に必要不可欠な4つの因子のうちの1つとして重要な役割を果たしていることが発見されたことにより、近年大きな関心を集めている。KLF4は非分裂細胞で高度に発現しており、その過剰発現は細胞周期の停止を誘導する。KLF4はDNAが損傷した際の細胞分裂の阻害に特に重要である。また、KLF4は中心体や染色体の数の調節（遺伝的安定性）や、細胞の生存の促進にも重要である。しかしながら、KLF4は特定の条件下では細胞生存促進から細胞死促進へ、その機能を切り替えている可能性が一部の研究で明らかにされている。KLF4は腸管上皮において細胞分裂を行っていない細胞や終末分化した細胞で発現しており、腸管上皮の恒常性（さまざまな腸管上皮細胞種の終末分化と適切な局在）の調節に重要な役割を果たしている。腸管上皮においては、KLF4は分化を調節するWntシグナル経路の遺伝子の重要な調節因子である。KLF4は他にもさまざまな組織や器官で発現している。角膜ではKLF4は上皮バリア機能に必要であり、角膜の恒常性の維持に必要な遺伝子の調節因子である。皮膚でも透過バリア機能の構築に必要であり、骨や歯の組織では正常な骨格の発達を調節している。マウスの生殖器の上皮細胞でも発現しており、オスでは適切な精子形成に重要である。血管内皮細胞では炎症刺激に応答した血管漏出の防止に重要であり、血液細胞では炎症応答や細胞分化、増殖を媒介している。腎臓に関しては、in vitroにおける胚性幹細胞やiPS細胞の腎臓系統への分化に関与しており、KLF4の調節異常はいくつかの腎臓疾患と関連している。
Title: KLF4 (KLF4)
Section: 疾患における役割

KLF4の疾患における役割は状況依存的であり、状況によって正反対の役割を果たす可能性があることが示されている。KLF4は抗腫瘍形成因子であり、大腸がん、胃がん、食道扁平上皮がん、小腸がん、前立腺がん、膀胱がん、肺がんなど、ヒトのさまざまながんにおいて発現が喪失していることが多い。しかしながら、一部のがんではKLF4が腫瘍のプロモーションに関与している可能性があり、口腔扁平上皮がんや原発性乳管がんなどではKLF4の発現は増大している。また、皮膚でのKLF4の過剰発現は過形成や異形成を引き起こし、扁平上皮がんの発生につながる。同様の知見は食道上皮でも得られており、マウスではKLF4の過剰発現は炎症の増大を引き起こし、最終的には食道扁平上皮がんの発生につながる。上皮間葉転換（EMT）におけるKLF4の役割に関しても議論がある。膵臓がん、頭頸部がん、子宮体がん、上咽頭がん、前立腺がん、非小細胞肺がんでは、KLF4はがん細胞の幹細胞性の維持や促進を刺激することが示されている。一方で、前立腺がんや膵臓がんなどKLF4がEMTを促進することが示されている系においても、TGF-β誘導性のEMT条件下ではKLF4がEMTを抑制することが示されている。さらに、皮膚がん、乳がん、肺がん、シスプラチン抵抗性上咽頭がんでは、KLF4がEMTを抑制することが示されている。KLF4はいくつかの血管疾患で重要な役割を果たしており、マクロファージの極性化やアテローム性動脈硬化におけるプラーク形成を制御することで血管の炎症を調節することが示されている。KLF4は、抗アテローム性因子であるアポリポプロテインEをアップレギュレーションする。また、KLF4は血管新生の調節にも関与している。KLF4はNOTCH1の活性を調節することで血管新生を抑制している可能性がある一方で、中枢神経系ではKLF4の過剰発現は血管の異形成を引き起こす。マウスのマクロファージ、食道上皮、そして薬剤起因性大腸炎などにおいては、KLF4がNF-κB依存的な炎症経路を介して炎症を促進している可能性が示されている。しかしながら、炎症促進刺激に応答した内皮細胞などではKLF4が炎症シグナルの活性化を抑制ている可能性が示されている。KLF4はDNA損傷に対する細胞応答に必要不可欠である。KLF4はガンマ線照射によるDNA損傷後の有糸分裂への進行の阻害に必要であり、DNA修復機構を促進し、照射細胞のプログラム細胞死（アポトーシス）を防ぐ。腸管上皮特異的にKLF4を欠失したマウスではガンマ線照射後の腸管上皮の再生が行われず、致死率が増加することから、この応答におけるKLF4の重要性がin vivoで示されている。
Title: KLF4 (KLF4)
Section: 幹細胞における重要性

高橋和利と山中伸弥によって、KLF4がマウスの胎児や成体の線維芽細胞を多能性幹細胞（iPS細胞）へ誘導するために必要な4つの因子のうちの1つ（他の3つはOct3/4、Sox2、c-Myc）であることが同定された。この4つの因子はヒトの成人の線維芽細胞に対しても当てはまることが発見されている。この2006年の発見以降現在に至るまで、幹細胞やその誘導に関する臨床的に重要な研究は劇的に増加した。一方で、幹細胞におけるin vivoでのKLF4の機能研究は比較的少数である。腸管幹細胞の一集団であるBmi1+幹細胞の分裂は通常は遅く、放射線照射に対する抵抗性を持ち、照射損傷後の腸管上皮の再生を担う集団であることが知られている。ガンマ線照射によるDNA損傷後の腸管では、KLF4はBmi1+幹細胞の運命、そしてBmi1+幹細胞由来の細胞系統の発生を調節することで腸管の再生を調節している。