ECLI:NL:RBDHA:2025:496, Rechtbank Den Haag, 22-01-2025, C/09/639604 / HA ZA 22-1028; C/09/639606 / HA ZA 22-1029; C/09/639609 / HA ZA 22-1030
Rechtbank Den Haag — Uitspraak 
Datum: 2025-01-22 00:00:00.000000
Rechtsgebied: Civiel recht; Intellectueel-eigendomsrecht

Samenvatting: Intellectuele eigendom. Europees octrooi. Inbreuk. Geldigheid. Inventiviteit en nawerkbaarheid. Octrooi voor behandeling van MS met de stof DMF in een dosering van 480 mg per dag. De rechtbank oordeelt (het Nederlandse deel van) het octrooi ongeldig, omdat het niet inventief is. Als het octrooi wel als inventief beoordeeld zou worden, dan is het niet nawerkbaar (squeeze) en om die reden (ook) ongeldig.

RECHTBANK Den Haag
    Civiel recht 
    
    
      Zaaknummers: C/09/639604 / HA ZA 22-1028; C/09/639606 / HA ZA 22-1029; C/09/639609 / HA ZA 22-1030
    
    
    
      
        Vonnis van 22 januari 2025
      
    
    
    
      
        in de zaak met nummer C/09/639604 / HA ZA 22-1028 van
      
    
    
    
      de rechtspersoon naar buitenlands recht
      
        BIOGEN MA INC., 
      te Cambridge, Massachusetts (Verenigde Staten van Amerika),
      eisende partij in conventie,
      verwerende partij in reconventie,
      advocaat: mr. P. van Schijndel te Amsterdam,
    
    
    
      tegen
    
    
  
  
    
      1SANDOZ B.V., 
    
      te Almere,
      hierna: Sandoz,
    
    2. de rechtspersoon naar buitenlands recht
    
      
        ZAKLADY FARMACEUTYCZNE POLPHARMA SA, 
      te Starogard Gdanski, Polen,
      hierna: Polpharma,
      gedaagde partijen in conventie,
      eisende partijen in reconventie,
      advocaat: mr. D.F. de Lange te Amsterdam,
    
    
    
      en
    
    
    
      
        in de zaak met nummer C/09/639606 / HA ZA 22-1029 van
      
    
    
    
      de rechtspersoon naar buitenlands recht
      
        BIOGEN MA INC., 
      te Cambridge, Massachusetts (Verenigde Staten van Amerika),
      eisende partij in conventie,
      verwerende partij in reconventie,
      advocaat: mr. P. van Schijndel te Amsterdam,
    
    
    
      tegen
    
    
    1. de rechtspersoon naar buitenlands recht
    
      
        NEURAXPHARM PHARMACEUTICALS S.L., voorheen geheten LABORATORIOS LESVI S.L., 
      te Barcelona, Spanje,
      hierna: Lesvi,2. NEURAXPHARM NETHERLANDS B.V., 
      te Naarden,
      hierna: Neuraxpharm,
      gedaagde partijen in conventie,
      eisende partijen in reconventie,
      advocaat: mr. M.A.A. van Wijngaarden te Den Haag,
    
    
    
      en
    
    
    
      
        in de zaak met nummer C/09/639609 / HA ZA 22-1030 van 
      
    
    
    
      de rechtspersoon naar buitenlands recht
      
        BIOGEN MA INC., 
      te Cambridge, Massachusetts (Verenigde Staten van Amerika),
      hierna: Biogen,
      eisende partij in conventie,
      verwerende partij in reconventie,
      advocaat: mr. P. van Schijndel te Amsterdam,
    
    
    
      tegen
    
    
    1. de rechtspersoon naar buitenlands recht
    
      
        MYLAN IRELAND LIMITED, 
      te Dublin, Ierland,
      hierna: Mylan Ltd,2. MYLAN B.V., 
      te Amstelveen,
      hierna: Mylan NL,
      gedaagde partijen in conventie,
      eisende partijen in reconventie,
      advocaat: mr. J.J.E. Bremer te Amsterdam,
    
    
    
      Eisende partij in conventie in alle drie de zaken zal hierna ook ‘Biogen’ worden genoemd. Gedaagde partijen in conventie in alle drie de zaken zullen hierna gezamenlijk worden aangeduid als “de Generieken”. In zaak C/09/639604 / HA ZA 22-1028 zullen de gedaagde partijen in conventie gezamenlijk worden aangemerkt als ‘Polpharma c.s.’ (vrouwelijk enkelvoud). De gedaagde partijen in conventie in zaak C/09/639606 / HA ZA 22-1029 zullen gezamenlijk ‘Neuraxpharm c.s.’ (vrouwelijk enkelvoud) worden genoemd. Voor de gedaagde partijen in conventie in zaak C/09/639609 / HA ZA 22-130 gezamenlijk zal als aanduiding ‘Mylan c.s.’ (vrouwelijk enkelvoud) worden gebruikt.
    
    
    
  
  
    
      1Waar gaan deze zaken over?
    
    
      1.1.
      Deze procedures, die gezamenlijk zijn behandeld, zien op het gebruik van de stof dimethylfumaraat (DMF) voor de behandeling van multiple sclerose (MS). Biogen brengt die stof onder de naam Tecfidera op de markt. DMF was al sinds de jaren ‘90 bekend als geneesmiddel ter behandeling van psoriasis. Het gebruik van een oraal toe te dienen farmaceutische samenstelling met daarin de werkzame stof DMF bij de behandeling van MS waarbij de effectieve dagelijks in te nemen dosis 480 mg DMF bedraagt, is door Biogen onder bescherming gesteld met het octrooi waarover deze zaak gaat. De Generieken wensen ieder een generiek DMF-product op de markt te brengen ter behandeling van MS. MS-patiënten dienen die generieke DMF-producten ook oraal in te nemen met een dosis van 480 mg DMF per dag. Biogen stelt dat de Generieken met het op de markt brengen van hun generieke DMF-producten inbreuk maken op het octrooi van Biogen. De Generieken voeren echter aan dat het octrooi van Biogen ongeldig is, omdat de geoctrooieerde uitvinding zoals neergelegd in de conclusies als zodanig niet is terug te vinden in de aanvrage (toegevoegde materie), het gebruik van 480 mg DMF per dag in de behandeling van MS voor de gemiddelde vakpersoon voor de hand lag omdat uit een studie al was gebleken dat 720 mg DMF per dag effectief was en er aanwijzingen te vinden waren dat een lagere dosis ook effectief zou zijn (inventiviteit) en in de aanvrage van het octrooi niet wordt verduidelijkt dát 480 mg DMF per dag effectief is in de behandeling van MS (nawerkbaarheid).
      
    
    
      1.2.
      De rechtbank komt in deze uitspraak tot de conclusie dat het octrooi waar Biogen een beroep op doet, niet geldig is. Dat is volgens de rechtbank het geval omdat de geclaimde uitvinding voor de gemiddelde vakpersoon alleen inventief is als er voor die vakpersoon in de stand van de techniek (dat wat op de prioriteitsdatum van het octrooi bekend was bij de gemiddelde vakpersoon) geen aanleiding zou bestaan om (routinematig) te testen of een lagere dosis dan 720 mg DMF per dag (waaronder 480 mg) effectief is in de behandeling van MS. Als die hint ontbreekt, zoals Biogen bepleit – en het octrooi dus toch inventief zou zijn – zou de gemiddelde vakpersoon echter zonder nadere uitleg en/of nader bewijs (in de vorm van klinische gegevens) niet geloofwaardig vinden dat 480 mg DMF per dag daadwerkelijk effectief is in de behandeling van MS. Die nadere uitleg en/of dat bewijs is niet in (de aanvrage van) het octrooi opgenomen. In octrooirechtelijke termen is dan niet voldaan aan het nawerkbaarheidsvereiste. 
      
    
    
      1.3.
      De rechtbank wijst de vorderingen van Biogen daarom af en vernietigt het octrooi, zoals de Generieken in reconventie hebben gevorderd. Daarnaast moet Biogen de proceskosten van de Generieken vergoeden.
      
      
    
  
  
    
      2De procedure in de drie zaken
    
    
      2.1.
      Het verloop van de procedure in de afzonderlijke zaken tot 21 februari 2024 blijkt uit het vonnis in incident van 21 februari 2024 (hierna: het vonnis in incident) en de daarin genoemde stukken, uit de regiezitting en de procesafspraken, waaronder de afspraak om een geïntegreerde versie in te dienen van alle (afzonderlijke) processtukken uit alle drie de zaken, en uit de niet in het vonnis in incident genoemde, op 14 februari 2024 in de zaak met nummer C/09/639606 / HA ZA 22-1029 zijdens Biogen ingediende akte houdende reactie op akte gedaagde inzake hulpverzoek.
      
    
    
      2.2.
      
        Het verloop van de vanaf dat moment gevoegde procedures blijkt uit:
        - het tussenvonnis van 28 februari 2024 waarin een mondelinge behandeling is bepaald;
        - de op 6 maart 2024 zijdens de Generieken ingediende geïntegreerde versie van alle tot dan toe door hen (afzonderlijk) ingediende processtukken;
        - de op 27 maart 2024 zijdens Biogen ingediende akte houdende wijziging van eis, tevens houdende overlegging producties, waarmee zij producties EP39 tot en met EP47 in het geding heeft gebracht;
        - de op 5 april 2024 zijdens Biogen ingediende geïntegreerde versie van al haar tot dan toe ingediende processtukken;
        - de op 22 mei 2024 zijdens Biogen ingediende akte overlegging producties, waarmee zij de producties EP48 en EP49 heeft overgelegd;
        - de op 6 juni zijdens de Generieken ingediende akte houdende overlegging producties, waarmee zij de producties GP53 tot en met GP57;
        - de op 19 juni 2024 zijdens Biogen ingediende akte houdende overlegging producties met daarbij de producties EP50 tot en met EP55;
        - de op 19 juni 2024 zijdens Biogens ingediende akte houdende overlegging producties met daarbij de producties GP58 tot en met GP62;
        - het e-mailbericht zijdens Biogen met de tussen partijen overeengekomen proceskostenafspraak;
        - de, enerzijds, door Biogen en, anderzijds, door de Generieken op 10 juli 2024 ingediende schriftelijke pleitnota’s;
        - de schriftelijke reactie op de pleitnota van Biogen, ingediend door de Generieken op 12 juli 2024; en
        - de tijdens de mondelinge behandeling zijdens Biogen overgelegde en later door haar digitaal ingestuurde ‘annotatie van figuur 1 van Schimrigk’, door de rechtbank aangeduid als EP56; en
        - de tijdens de zitting zijdens Biogen handgeschreven ingediende eiswijziging, die zij later bij akte wijziging eis digitaal aan de rechtbank en de andere partijen heeft toegezonden.
      
      
    
    
      2.3.
      De mondelinge behandeling heeft op 19 juli 2024 in hybride vorm plaatsgevonden. 
      
      
        2.3.1.
        Biogen heeft zich tijdens de mondelinge behandeling in de rechtszaal laten vertegenwoordigen door Buruma (hoofd Market acces van Biogen), haar advocaten mr. Van Schijndel, voornoemd, en mrs. R.J.F. Grijpink, D.W.R. Henderickx en J.B. Haase (allen advocaat te Amsterdam), E. Bottle (buitenlandse advocaat, coördinerend counsel voor de internationale procedures), S. Pohlman (octrooigemachtigde) en haar deskundige dr. M. Duddy (neuroloog). Op afstand, via een audiovisuele verbinding, nam verder van de zijde van Biogen deel aan de zitting D. Churchill (buitenlandse advocaat).
        
      
      
        2.3.2.
        Aan de zijde van Polpharma c.s. hebben aan de zitting deelgenomen E. Nieuwenhuijse (hoofd Market access van Sandoz Netherlands), haar advocaten mr. De Lange voornoemd alsmede mrs. B. Mooij, C. Tiems en I. Kleinveld (allen advocaat te Amsterdam). Op afstand hebben tevens deelgenomen, van de zijde van Polpharma c.s. haar deskundige prof. dr. T. Weber (neuroloog), dr. M. Rein en dr. K. Herzberg (beiden Lead IP Litigation Counsel van Sandoz).
        
      
      
        2.3.3.
        Neuraxpharm c.s. heeft zich in de rechtszaal laten vertegenwoordigen door haar advocaat mr. Van Wijngaarden voornoemd, alsmede mr. E. Stok (advocaat te Amsterdam) en haar octrooigemachtigde L. Hesselink. Op afstand heeft tevens deelgenomen, van de zijde van Neuraxpharm c.s., [naam 1] (Head of IP van Neuraxpharm).
        
      
      
        2.3.4.
        Namens Mylan c.s. hebben aan de zitting deelgenomen [naam 2] (Global Litigation Counsel van Viatris), [naam 3] (Senior Patent Attorney van Viatris), haar octrooigemachtigde R. Raggers, haar advocaten mr. Bremer voornoemd alsmede mrs. J. Timmerman en J. Brugman (allen advocaat te Amsterdam), en haar deskundige dr. C. Wolf.
        
      
      
        2.3.5.
        Daarnaast waren op afstand de tolken H. Bos en S. van Hal aanwezig. Vanwege een besmetting met Covid, heeft de oudste rechter mr. Brinkman op afstand aan de zitting deelgenomen, hetgeen vooraf gemeld was aan partijen en waartegen zij geen bezwaar hebben gemaakt.
        
      
    
    
      2.4.
      De rechtbank heeft de vonnisdatum nader bepaald op heden.
      
    
  
  
    
      3De feiten in de drie zaken
    
    
      
        Partijen
      
    
    
    
      3.1.
      Biogen is onderdeel van het wereldwijd opererende Biogen-concern dat zich bezighoudt met de ontwikkeling en productie van innovatieve geneesmiddelen voor onder meer de behandeling van neurologische aandoeningen. 
      
    
    
      3.2.
      Mylan c.s. maakt deel uit van de wereldwijde Viatris-groep, die is ontstaan uit de fusie van Mylan en Upjohn. Viatris is een internationaal opererend, generiek farmaceutisch bedrijf met hoofdkantoor in Canonsburg, Verenigde Staten van Amerika. 
      
    
    
      3.3.
      Neuraxpharm c.s. maakt deel uit van de Neuraxpharm-groep die is gevestigd in 20 Europese landen. De Neuraxpharm-groep is gespecialiseerd in de ontwikkeling, productie en verkoop van geneesmiddelen voor ziekten van het centrale zenuwstelsel. Mede in dat medisch gebied ontwikkelt en distribueert zij haar eigen innovatieve producten. Zij biedt daarnaast ook generieke geneesmiddelen aan.
      
    
    
      3.4.
      Polpharma, onderdeel van de Poolse Polpharma-groep, houdt zich eveneens bezig met de ontwikkeling en verhandeling van innovatieve en generieke geneesmiddelen. Zij richt zich met name op de geneesmiddelenmarkt in Midden- en Oost-Europa. In de samenvatting van de productkenmerken ("SmPC") van Polpharma's generieke product dat aanleiding vormt voor deze procedure tegen haar (zie 3.15, 3.16 en 3.19 hierna) wordt Sandoz als Polpharma’s lokale vertegenwoordiger in Nederland genoemd. Sandoz maakt onderdeel uit van de Novartis-groep, een wereldwijd opererende groep van ondernemingen die actief is op het gebied van zowel innovatieve als generieke geneesmiddelen.
      
      
        
          EP 873
        
      
      
    
    
      3.5.
      Biogen is houdster van een Europees octrooi met nummer EP 2653873B1 (hierna: het octrooi of EP 873), getiteld ‘Compositions and uses for treating Multiple Sclerosis’, met onder meer gelding in Nederland. EP 873 strekt er in het bijzonder toe om een (orale) behandeling van Multiple Sclerosis (hierna: MS) met de stof dimethylfumarate (hierna: DMF) onder bescherming te stellen. EP 873 is op 20 juli 2022 verleend door het Europees Octrooibureau. Het octrooi betreft een divisional van het inmiddels, na uitspraak van de Technische Kamer van Beroep, door het Europees Octrooibureau (EOB) wegens toegevoegde materie herroepen Europese (moeder)octrooi EP 2137537B1 (hierna: EP 537 of het moederoctrooi). De (PCT-)aanvrage met nummer PCT/US2008/001602 voor het moederoctrooi is op 7 februari 2008 ingediend onder inroeping van de prioriteit van de Amerikaanse octrooiaanvrage US 60/888,921 van 8 februari 2007. Die data gelden ook voor EP 873 als divisional van EP 537. 
      
    
    
      3.6.
      De conclusies van EP 873 luiden in de oorspronkelijke Engelse taal als volgt:
      
      
        1. A pharmaceutical composition for use in treating multiple sclerosis, the composition comprising:
      
      
      
        (a) dimethyl fumarate or monomethyl fumarate, and
        (b) one or more pharmaceutically acceptable excipients,
      
      
      
        wherein the composition is to be administered orally to a subject in need of treatment for multiple sclerosis, and wherein the dose of dimethyl fumarate or monomethyl fumarate to be administered is 480 mg per day.
      
      
      
        2. The pharmaceutical composition for use as in claim 1, wherein the composition comprises dimethyl fumarate and one or more pharmaceutically acceptable excipients.
      
      
      
        3. The pharmaceutical composition for use as in claim 1, wherein the composition comprises monomethyl fumarate and one or more pharmaceutically acceptable excipients.
      
      
      
        4. The pharmaceutical composition for use as in any one of claims 1 to 3, wherein the composition is to be administered in the form of a tablet, a suspension, or a capsule.
      
      
      
        5. Dimethyl fumarate or monomethyl fumarate for use in treating multiple sclerosis, wherein the dimethyl fumarate or monomethyl fumarate is to be orally administered to a subject in need of treatment for multiple sclerosis at a dose of 480 mg per day.
      
      
      
        6. Dimethyl fumarate or monomethyl fumarate for use as in claim 5, wherein the dimethyl fumarate or monomethyl fumarate is the only neuroprotective compound to be administered.
      
      
      
        7. Dimethyl fumarate for use as in claim 6, wherein the dimethyl fumarate is the only neuroprotective compound to be administered.
      
      
      
        8. Monomethyl fumarate for use as in claim 6, wherein the monomethyl fumarate is the only neuroprotective compound to be administered.
      
      
      
        9. The dimethyl fumarate or monomethyl fumarate for use as in any one of claims 5 to 8, wherein the dimethyl fumarate or monomethyl fumarate is to be administered in the form of a tablet, a suspension, or a capsule.
      
      
    
    
      3.7.
      De onbestreden Nederlandse vertaling van de conclusies luidt als volgt:
      
      
        1. Farmaceutische samenstelling voor toepassing bij het behandelen van multiple sclerose, welke samenstelling omvat: 
      
      
      
        (a) dimethylfumaraat of monomethylfumaraat, en 
        (b) één of meer farmaceutisch aanvaardbare excipiënten, 
      
      
      
        waarbij de samenstelling oraal dient te worden toegediend aan een individu dat behoefte heeft aan behandeling van multiple sclerose, en waarbij de toe te dienen dosering van het dimethylfumaraat of het monomethylfumaraat 480 mg per dag bedraagt. 
      
      
      
        2. Farmaceutische samenstelling voor toepassing volgens conclusie 1, waarbij de samenstelling dimethylfumaraat en één of meer farmaceutisch aanvaardbare excipiënten omvat. 
      
      
      
        3. Farmaceutische samenstelling voor toepassing volgens conclusie 1, waarbij de samenstelling monomethylfumaraat en één of meer farmaceutisch aanvaardbare excipiënten omvat. 
      
      
      
        4. Farmaceutische samenstelling voor toepassing volgens een der conclusies 1 tot en met 3, waarbij de samenstelling in de vorm van een tablet, een suspensie of een capsule dient te worden toegediend. 
      
      
      
        5. Dimethylfumaraat of monomethylfumaraat voor toepassing bij het behandelen van multiple sclerose, waarbij het dimethylfumaraat of monomethylfumaraat oraal dient te worden toegediend aan een individu dat behoefte heeft aan behandeling van multiple sclerose met een dosis van 480 mg per dag. 
      
      
      
        6. Dimethylfumaraat of monomethylfumaraat voor toepassing als in conclusie 5, waarbij het dimethylfumaraat of het monomethylfumaraat de enige toe te dienen neuro-beschermende verbinding is.  
      
      
      
        7. Dimethylfumaraat voor toepassing als in conclusie 6, waarbij het dimethylfumaraat de enige toe te dienen neuro-beschermende verbinding is.  
      
      
      
        8. Monomethylfumaraat voor toepassing als in conclusie 6, waarbij het monomethylfumaraat de enige toe te dienen neuro-beschermende verbinding is.  
      
      
      
        9. Het dimethylfumaraat of monomethylfumaraat voor toepassing als in een van de conclusies 5-8, waarbij het dimethylfumaraat of het monomethylfumaraat in de vorm van een tablet, een suspensie of een capsule dient te worden toegediend.
      
      
    
    
      3.8.
      De beschrijving van EP 873 bevat onder meer het volgende:
      
      
        [0001] Provided are certain compounds for treating multiple sclerosis.
        [0002] Multiple sclerosis (MS) is an autoimmune disease with the autoimmune activity directed against central nervous  system (CNS) antigens. The disease is characterized by inflammation in parts of the CNS, leading to the loss of the  myelin sheathing around neuronal axons (demyelination), loss of axons, and the eventual death of neurons, oligoden rocytes and glial cells.  
        [0003] An estimated 2,500,000 people in the world suffer from MS. It is one of the most common diseases of the CNS  in young adults. MS is a chronic, progressing, disabling disease, which generally strikes its victims some time after  adolescence, with diagnosis generally made between 20 and 40 years of age, although onset may occur earlier. The  disease is not directly hereditary, although genetic susceptibility plays a part in its development. Relapsing-remitting MS  presents in the form of recurrent attacks of focal or multifocal neurologic dysfunction. Attacks may occur, remit, and  recur, seemingly randomly over many years. Remission is often incomplete and as one attack follows another, a stepwise  downward progression ensues with increasing permanent neurological deficit. 
        (…)
        [0009] Kappos et al., "BG00012, a novel oral fumarate is effective in patients with relapsing remitting multiple sclerosis," SAGE JOURNALS: MULTIPLE SCLEROSIS, September 2006, Vol. 12, page 585, P325 reports the results of a phase 2b study conducted to determine the efficacy of three doses of BG00012: 120 mg/day, 360 mg/day and 720 mg/day. BG00012 at 720 mg/day (240 mg tid) was found to significantly reduce MRI detectable brain lesion activity in RRMS patients. 
        [0010] Provided is a medical use for treating MS by administering DMF or MMF as defined in the claims. 
        (…)
        [0048] A neurological disease as described herein can be a neurodegenerative disease such as, for example, ALS,  Parkinson’s disease, Alzheimer’s disease, and Huntington’s disease. In the invention, the neurological disease is multiple  sclerosis (MS). The form of MS may be selected from: relapsing remitting MS (RRMS), secondary progressive MS  (SPMS), primary progressive MS (PPMS), and malignant MS (Marburg Variant). 
        (…)
        [0060] For DMF or MMF, an effective amount can range from 1 mg/kg to 50 mg/kg (e.g., from 2.5 mg/kg to 20 mg/kg  or from 2.5 mg/kg to 15 mg/kg). Effective doses will also vary, as recognized by those skilled in the art, dependent on  route of administration, excipient usage, and the possibility of co-usage with other therapeutic treatments including use  of other therapeutic agents. In particular, an effective dose of DMF or MMF to be administered to a subject orally is 480 mg per day. As described herein but not claimed, 720 mg per day may be administered in separate administrations of  2, 3, 4, or 6 equal doses. 
      
      
    
    
      3.9.
      Verschillende partijen waaronder Neuraxpharm c.s. hebben oppositie ingesteld tegen de verlening van EP 873. 
      
      
        
          De aanvrage
        
      
      
    
    
      3.10.
      De hiervoor vermelde (moeder)aanvrage die ten grondslag ligt aan zowel het (herroepen) (moeder)octrooi EP 537 als EP 873, is op 7 februari 2008 ingediend en op 14 augustus 2008 gepubliceerd als WO 2008/097596 A2 met de titel ‘Nrf2 screening assays and related methods and compositions’ (hierna: WO 596). 
      
      
    
    
      3.11.
      De beschrijving van WO 596 bevat onder meer het volgende:
      
      
        “[0001] Provided are certain compounds for treating neurological diseases, including demyelinating neurological diseases, such as, e.g., multiple sclerosis.
        	(…)
      
      
      
        [0032] DMF is a member of a large group of antí-oxidant molecules known for their cytoprotective and anti-inflammatory properties. These molecules also share the property of the Nrf2 pathway activation. Thus, the finding that DMF activates the Nrf2 pathway in conjunction with the neuroprotective effects of DMF further offers a rationale for identification of structurally and/or mechanistically related molecules that would be expected to be therapeutically effective for the treatment of neurological disorders, such as, e.g., MS.
        [0116] For DMF or MMF, an effective amount can range from 1 mg/kg to 50 mg/kg
        (e.g., from 2.5 mg/kg to 20 mg/kg or from 2.5 mg/kg to 15 mg/kg). Effective doses will also vary, as recognized by those skilled in the art, dependent on route of administration, excipient usage, and the possibility of co-usage with other therapeutic treatments including use of other therapeutic agents. For example, an effective dose of DMF or MMF to be administered to a subject orally can be from about 0.1 g to 1 g per pay, 200 mg to about 800 mg per day (e.g., from about 240 mg to about 720 mg per day; or from about 480 mg to about 720 mg per day; or about 720 mg per day). For example, the 720 mg per day may be administered in separate administrations of 2, 3, 4, or 6 equal doses.
        (…)”
      
      
      
        
          Kappos en de (relevante) stand van de techniek
        
      
      
    
    
      3.12.
      Prof. L.A. Kappos (hierna: Kappos) is een neuroloog, verbonden aan het Universiteitsziekenhuis in Basel. Hij is een vooraanstaand onderzoeker op het gebied van MS-behandelingen. Kappos was betrokken bij het onderzoek dat aan de wieg stond van meerdere MS-geneesmiddelen en had een belangrijke rol in de clinical trials met de middelen fingolimod, natlizumab en DMF.
      
    
    
      3.13.
      Op 30 mei 2006 heeft Kappos op het European Neurological Society congres een presentatie gegeven, waarin hij onder meer de resultaten van een fase IIb-onderzoek (een doseringsstudie) gesponsord door Biogen besprak. Eén van de conclusies die Kappos deelde met het publiek was dat toediening van DMF in een dosis van 720 mg per dag effectief en veilig is bij de behandeling van RRMS. Uit de presentatie van Kappos volgt verder dat de overige twee doses die zijn onderzocht, 120 mg DMF per dag en 360 mg DMF per dag, geen statistisch significant effect ten opzichte van de placebogroep op de geteste endpoints (met name het aantal nieuwe Gd+ laesies als primary endpoint) laten zien. Die conclusies werden bevestigd in het persbericht dat Biogen diezelfde dag naar buiten bracht. De Generieken hebben foto’s van de betreffende, door Kappos gegeven (powerpoint)presentatie overgelegd (hierna: Kappos I). Bedoelde foto’s zijn afkomstig uit de oppositieprocedure die is gevoerd tegen de verlening van het moederoctrooi, EP 537. Een aantal slides uit Kappos I is hieronder weergegeven. In de slides wordt het toegediende DMF-product aangeduid als BG00012. De afkortingen qd en tid staan voor, respectievelijk, een maal daags en drie maal per dag. 
      
        
          
        
      
      
        (…)
      
      
        
          
        
      
      
        (…)
      
      
        
          
        
      
      
        (…)
      
      
        
          
        
      
      
        
          
        
      
      
    
    
      3.14.
      Vier maanden later, in september 2006, verzorgde Kappos een tweede (geüpdatete) presentatie met een gelijke strekking op het congres van het European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis. Ook van die (powerpoint)presentatie hebben de Generieken foto’s overgelegd (hierna: Kappos II).
      
      
        
          Tecfidera en de generieke DMF geneesmiddelen
        
      
      
    
    
      3.15.
      Het Biogen-concern heeft een geneesmiddel ter behandeling van MS ontwikkeld dat het sinds 2014 onder de naam Tecfidera op (onder meer) de Nederlandse markt brengt. De werkzame stof van Tecfidera is DMF.
      
    
    
      3.16.
      De G-standaard voor oktober 2022 vermeldde de volgende (generieke) DMF-producten:
      
      
        
          
          
          
          
          
          
          
            
              
                
                  ZI-nummer
                
              
              
                
                  Units
                
              
              
                
                  Artikelomschrijving
                
              
              
                
                  AIP
                
              
              
                
                  GPK omschrijving
                
              
              
                
                  Registratie
                
              
            
            
              
                17135672
              
              
                14
              
              
                DIMETHYLFUMARAAT NEURAXPHARM CAPSULE MSR 120MG
              
              
                121,13
              
              
                DIMETHYLFUMARAAT CAPSULE MSR 120MG
              
              
                LABORATORIOS LESVI
              
            
            
              
                17135702
              
              
                56
              
              
                DIMETHYLFUMARAAT NEURAXPHARM CAPSULE MSR 240MG
              
              
                928,1
              
              
                DIMETHYLFUMARAAT CAPSULE MSR 240MG
              
              
                LABORATORIOS LESVI
              
            
            
              
                17134692
              
              
                14
              
              
                DIMETHYLFUMARAAT MYLAN CAPSULE MSR 120MG
              
              
                165,98
              
              
                DIMETHYLFUMARAAT CAPSULE MSR 120MG
              
              
                Mylan Ireland Limited
              
            
            
              
                17134706
              
              
                168
              
              
                DIMETHYLFUMARAAT MYLAN CAPSULE MSR 240MG
              
              
                3158,97
              
              
                DIMETHYLFUMARAAT CAPSULE MSR 240MG
              
              
                Mylan Ireland Limited
              
            
            
              
                17149126
              
              
                14
              
              
                DIMETHYLFUMARAAT POLPHARMA CAPSULE MSR 120MG
              
              
                171,11
              
              
                DIMETHYLFUMARAAT CAPSULE MSR 120MG
              
              
                Zaklady Farmaceutyczne Polpharma SA
              
            
            
              
                17149142
              
              
                56
              
              
                DIMETHYLFUMARAAT POLPHARMA CAPSULE MSR 240MG
              
              
                1086,41
              
              
                DIMETHYLFUMARAAT CAPSULE MSR 240MG
              
              
                Zaklady Farmaceutyczne Polpharma SA
              
            
          
        
      
      
    
    
      3.17.
      Zoals vermeld in de betreffende SmPC is Lesvi de houdster van de gecentraliseerde vergunning voor het in de handel brengen van de hiervoor onder ZI-nummers 17135672 en 17135702 in de G-Standaard voor oktober 2022 vermelde producten. De SmPC voor het DMF-product van Lesvi noemt daarnaast Lesvi als lokale vertegenwoordiger van de houdster van de handelsvergunning in Nederland. Zorginstituut Nederland vermeldt op zijn website <www.medicijnkosten.nl> Neuraxpharm als leverancier van het generieke DMF-product van Lesvi. Zorgverzekeraar Menzis heeft het DMF-product van Lesvi per 1 oktober 2022 opgenomen in haar lijst van preferente middelen.
      
    
    
      3.18.
      Mylan Ltd is de houdster van de gecentraliseerde vergunning voor het in de handel brengen van de onder ZI-nummers 17134692 en 17134706 in de G-Standaard voor oktober 2022 vermelde producten, zoals ook blijkt uit de betreffende SmPC. De SmPC voor het DMF-product van Mylan vermeldt Mylan NL als lokale vertegenwoordiger van de houder van de handelsvergunning in Nederland. Zorginstituut Nederland vermeldt op zijn website <www.medicijnkosten.nl> Mylan NL als leverancier van Mylans generieke DMF-product.
      
    
    
      3.19.
      Blijkens de betreffende SmPC is Polpharma de houdster van de gecentraliseerde vergunning voor het in de handel brengen van onder ZI-nummers 17149126 en 17149142 in de G-Standaard voor oktober 2022 vermelde producten. De SmPC vermeldt voor het DMF-product van Polpharma, Sandoz als lokale vertegenwoordiger van de houder van de handelsvergunning in Nederland. Zorginstituut Nederland vermeldt op zijn website <www.medicijnkosten.nl> Sandoz als leverancier van Polpharma’s generieke DMF-product. VGZ heeft per 1 november 2022 het DMF-product van Polpharma toegevoegd aan haar preferentiebeleid.
      
    
    
      3.20.
      De generieke DMF-producten bestaan ieder uit DMF met een of meer farmaceutisch aanvaardbare hulpstoffen en zijn goedgekeurd voor gebruik in de behandeling van MS door orale toediening aan MS-patiënten met een dosis van in beginsel 480 mg DMF per dag. De vergunningen zijn verleend met gebruikmaking van de data van Tecfidera. 
      
      
        
          Procedures in het buitenland
        
      
      
    
    
      3.21.
      Biogen en onder meer de Generieken zijn ook in het buitenland in verschillende procedures verwikkeld waarin door Biogen op grond van EP 873 gevorderde verboden en de geldigheid (van de buitenlandse delen) van dat octrooi ter discussie staan. In Tsjechië, Denemarken, Letland , Slowakije Estland, Ierland en Zweden is EP 873 in kort geding geldig geacht en zijn de verbodsvorderingen toegewezen. Daarentegen zijn in Oostenrijk, België, Portugal, Slovenië, Italië, Frankrijk, Spanje, Estland, Duitsland, Noorwegen en Hongarije de verbodsvorderingen van Biogen afgewezen omdat het octrooi voorshands ongeldig is bevonden.
      
    
    
      3.22.
      Tot op heden is enkel in Zweden uitspraak gedaan in een bodemprocedure over (de geldigheid van) EP 873. De Zweedse rechter heeft het octrooi geldig geacht en aan de Generieken een inbreukverbod opgelegd.
      
      
    
  
  
    
      4Het geschil in de drie zaken
    
    
      
        In conventie
      
    
    
    
      4.1.
      De vorderingen van Biogen, na haar eiswijzigingen, strekken ertoe de Generieken, onder dreiging van verbeurte van een dwangsom, te verbieden op enigerlei wijze betrokken te zijn bij directe en/of indirecte inbreuk op EP 873, met veroordeling van de Generieken tot het afleggen van rekening en verantwoording, tot vergoeding van de schade die Biogen en haar licentienemers hebben geleden en nog zullen lijden als gevolg van de inbreuken op het octrooi en tot betaling van de op de voet van artikel 1019h Rv te begroten kosten van dit geding.
      
    
    
      4.2.
      Biogen legt aan haar vorderingen ten grondslag dat de Generieken met de verhandeling van hun generieke DMF-producten inbreuk maken op EP 873.
      
    
    
      4.3.
      De Generieken hebben ieder verweer gevoerd en concluderen tot niet-ontvankelijkheid van Biogen, althans tot afwijzing van haar vorderingen, met uitvoerbaar bij voorraad te verklaren veroordeling van Biogen in de op de voet van artikel 1019h Rv te begroten kosten van deze procedure.
      
    
    
      4.4.
      Op de stellingen van partijen in conventie wordt hierna, voor zover nodig, nader ingegaan.
      
      
        
          In reconventie
        
      
      
    
    
      4.5.
      De Generieken vorderen in reconventie vernietiging van het Nederlandse deel van EP 873 met veroordeling van Biogen in de op de voet van artikel 1019h Rv te begroten proceskosten. Daartoe voeren zij – verkort weergeven – aan dat het octrooi op de prioriteitsdatum niet inventief was gelet op onder meer Kappos I en Kappos II. Ook is het octrooi volgens de Generieken niet nawerkbaar en bevat het toegevoegde materie.
      
    
    
      4.6.
      Voor het geval de rechtbank zou oordelen dat EP 873 ongeldig is, heeft Biogen zich als terugvalpositie op (de geldigheid van) het octrooi in de vorm van twee hulpverzoeken beroepen. Die (voorwaardelijke) hulpverzoeken zijn weergegeven in de aan dit vonnis gehechte Bijlage 1: Hulpverzoeken van Biogen. De in de hulpverzoeken opgenomen aanvullingen/wijzigingen ten opzichte van de conclusies zoals verleend in EP 873 zijn in het rood weergegeven. Genoemde bijlage maakt integraal onderdeel uit van dit vonnis.
      
    
    
      4.7.
      Op de stellingen van partijen in reconventie wordt hierna, voor zover nodig, nader ingegaan.
      
      
    
  
  
    
      5De beoordeling in conventie en in reconventie in de drie zaken
    
    
      
        Bevoegdheid
      
    
    
    
      5.1.
      De rechtbank heeft in (rechtsoverwegingen 4.1 tot en met 4.3 van) het vonnis in incident vastgesteld dat zij (internationaal en relatief) bevoegd is om van de vorderingen in conventie en in reconventie kennis te nemen. Er bestaat geen aanleiding om op die (bindende) beslissing terug te komen. 
      
      
        
          Technische achtergrond
        
      
      
    
    
      5.2.
      De volgende beschrijving van de technische achtergrond volgens de stand van de techniek op de prioriteitsdatum van het octrooi (8 februari 2007), is ontleend aan de stellingen van partijen voor zover niet of onvoldoende weersproken.
      
      
        
          Auto-immuunziekten
        
      
      
    
    
      5.3.
      Het immuunsysteem is het systeem in het lichaam bestaande uit verschillende organen, weefsels, cellen en moleculen die het lichaam beschermen tegen ziekte en infecties zoals virussen, parasieten en bacteriën. Het immuunsysteem is in staat de lichaamsvreemde ziekteverwekkers of cellen waarin iets mis is (bijvoorbeeld kankercellen) te herkennen. Het immuunsysteem kan dan verschillende mechanismen activeren om deze indringers te doden, te verwijderen en de volgende keer sneller te herkennen. Het immuunsysteem maakt hiervoor gebruik van verscheidene gespecialiseerde cellen.
      
    
    
      5.4.
      Een belangrijke groep gespecialiseerde cellen zijn de lymfocyten. Lymfocyten spelen een belangrijke rol in het herkennen, het aanvallen en het verwijderen van de lichaamsvreemde ziekteverwekkers en/of cellen waarin iets mis is. De lymfocyten worden vaak in drie groepen verdeeld, elk met specifieke functies en eigenschappen:
      
      
        
          B-lymfocyten: deze cellen spelen een belangrijke rol in het vormen en uitscheiden van antilichamen die vervolgens in staat zijn lichaamsvreemde ziekteverwekkers of cellen waarin iets mis is te herkennen;
        
        
          T-lymfocyten: deze cellen maken de vernietiging van geïnfecteerde cellen of cellen waarin iets mis is mogelijk door aan deze cellen te binden of door andere cellen zoals B-cellen te activeren;
        
        
          NK-cellen: deze zogenoemde ‘natural killer’ cellen spelen een rol bij het ‘scannen’ voor cellen waarin iets mis is, en vernietigen deze als dergelijke cellen worden gevonden.
        
      
      
    
    
      5.5.
      Zo lang het immuunsysteem goed werkt, worden alleen lichaamsvreemde ziekteverwekkers of cellen waarmee iets mis is, aangevallen. Bij auto-immuunziekten is er sprake van een verstoring in het immuunsysteem. Het verstoorde immuunsysteem herkent daarbij gezonde cellen van het lichaam als lichaamsvreemd en valt deze cellen vervolgens aan.
      
    
    
      5.6.
      Vroeger kwamen behandelingen van auto-immuunziekten, zoals diabetes type 1, lupus haematosus, psoriasis en reumatoïde artritis, vaak neer op het onderdrukken van het gehele immuunsysteem in combinatie met de behandeling van de specifieke symptomen van de betreffende ziekte. Sinds het begin van deze eeuw ziet behandeling van auto-immuunziekten steeds meer op het moduleren van die delen van het immuunsysteem die betrokken zijn bij de bepaalde auto-immuunziekte. Een bepaald deel van het immuunsysteem kan betrokken zijn bij verschillende auto-immuunziekten.
      
      
        
          MS
        
      
      
    
    
      5.7.
      MS, ook een auto-immuunziekte, is een chronische ontstekingsziekte van het centrale zenuwstelsel (hierna: CZS), bestaande uit de hersenen en het ruggenmerg. Wereldwijd lijden ongeveer 2,5 miljoen mensen aan MS. MS veroorzaakt schade aan de beschermende myelineschede (bestaande uit vetzuren en eiwitten) van zenuwcellen in de hersenen, het ruggenmerg en de oogzenuwen. 
      
    
    
      5.8.
      Bij MS herkent het immuunsysteem de myelineschede als lichaamsvreemd. Het geeft dus een foutieve auto-immuunreactie, waardoor het deze isolerende laag aanvalt en vernietigt. De term "multiple sclerose" verwijst naar de vele littekens die zich daardoor in de hersenen en het ruggenmerg opstapelen. Beschadigde myeline vertraagt het doorgeven van zenuwimpulsen of kan leiden tot onderbreking in het doorgeven van de elektrische impulsen. Hierdoor wordt het vermogen om te communiceren tussen verschillende delen van het zenuwstelsel aangetast. Hoewel de myeline(schede) in de vroege stadia van de ziekte vaak in staat is zichzelf te herstellen, is het daar niet meer toe in staat in het chronische ziektestadium. 
      
    
    
      5.9.
      De neurologische effecten, het verloop en de door MS veroorzaakte handicaps lopen uiteen, maar omvatten onder meer verminderd of veranderd gevoel (bijvoorbeeld tintelingen), verlies van spiercontrole, balans, zien, spreken en mentale vermogens en spasmen, leidend tot verlamming en mogelijk uiteindelijk tot overlijden.
      
    
    
      5.10.
      MS staat niet gelijk aan één specifieke ziekte, maar is veeleer een syndroom met verschillende klinische typen, stadia en pathologieën. MS kan worden ingedeeld in onder meer de volgende drie vormen: relapsing-remitting MS (hierna: RRMS), secundair progressieve MS (hierna: SPMS) en primair progressieve MS (hierna: PPMS).
      
    
    
      5.11.
      Bij ongeveer 85% van de patiënten begint MS als RRMS. De mediaan van de leeftijd waarop de ziekte begint, ligt ongeveer tussen 25 en 35 jaar. Patiënten ervaren een periode van acute klinische symptomen (terugval), die ten minste 24 uur duurt, waarna de symptomen geheel of gedeeltelijk verdwijnen. Tussen de terugvallen hebben de patiënten een interval waarin ze klinisch stabiel zijn (remissie). Dit interval kan maanden of zelfs jaren duren. Farmacologische therapieën voor MS zijn voornamelijk goedgekeurd voor RRMS. 
      
    
    
      5.12.
      Meer dan de helft van de patiënten met RRMS verslechtert na ongeveer 15 tot 20 jaar (met een mediane aanvangsleeftijd van ongeveer 45 jaar), onafhankelijk van de terugvallen, en ontwikkelt SPMS. De oorzaken van de overgang naar dit stadium van de ziekte worden nog niet goed begrepen. In dit stadium is de ziekte progressief, in die zin dat de symptomen geleidelijk verergeren en de patiënten langzaamaan meer stoornissen en handicaps ontwikkelen. Sommige patiënten kunnen nog steeds remissies krijgen, maar zonder volledig herstel van de symptomen. 
      
    
    
      5.13.
      Bij ongeveer 15% van de patiënten is de ziekte vanaf het begin progressief, in die zin dat er niet eerst een fase van terugvallen en remissies is. Die vorm van de ziekte wordt aangeduid als PPMS. De klinische symptomen en immunologische profielen van PPMS zijn vergelijkbaar met die van SPMS, en het is aannemelijk dat de pathogene mechanismen vergelijkbaar zijn. 
      
    
    
      5.14.
      De complexe mechanismen van MS waren op de prioriteitsdatum en zijn nog altijd niet volledig opgehelderd. Ontsteking in het CZS is de voornaamste oorzaak van MS, maar de factoren die deze ontsteking in gang zetten zijn nog niet volledig begrepen. Algemeen wordt aangenomen dat een combinatie van omgevingsfactoren en genetische aanleg een auto-immuunreactie tegen het CZS op gang kan brengen.
      
    
    
      5.15.
      Het proces begint met de activering van myeline-reactieve T-cellen (door een combinatie van genetische en/of omgevingsfactoren) in de lymfeklieren van het perifere immuunsysteem, wat leidt tot ontsteking en beschadiging van het CZS. Door de aanval van deze lymfocyten op de myelineschede ontstaat weefselbeschadiging in de hersenen en het ruggenmerg. Deze beschadigingen worden laesies of plaques genoemd. De vorming van deze laesies zijn een aanwijzing voor ziekteactiviteit. Laesies kunnen bij patiënten worden waargenomen door middel van MRI-scans. Een veel gebruikte techniek is het bepalen van zogenaamde Gd+ laesies. Hierbij krijgt de patiënt een contrastmiddel, Gadolinium (Gd), in de bloedvaten geïnjecteerd. Gd kan normaal niet door de bloed-hersenbarrière heen komen. Tijdens een actieve ontstekingsfase, bijvoorbeeld tijdens relapse in MS is deze barrière verstoord en kan Gd wel in de hersenen komen en in een laesie terecht komen en deze doen oplichten. Een dergelijke laesie wordt een Gd+ laesie genoemd. Gd+ laesies geven een indicatie van de activiteit van MS. Gd+ laesies duiden op recente actieve ontstekingen.
      
    
    
      5.16.
      De oorzaak van MS is als gezegd onbekend, wat het wetenschappelijk onderzoek naar de specifiek betrokken mechanismen bemoeilijkt. MS komt alleen voor bij mensen, maar om onderzoek toch mogelijk te maken zijn er artificiële diermodellen ontwikkeld waarin het mogelijk is om het immuunsysteem de myelineschede te laten aanvallen. Deze modellen worden Experimentele Allergische Encefalomyelitis (hierna: "EAE") genoemd. Verschillende modellen maken gebruik van verschillende dieren (ratten, muizen enz.) met verschillende genetische achtergronden. In de modellen wordt een immuunreactie tegen de myelineschede opgewekt met behulp van verschillende soorten antigenen. Dit veroorzaakt een acute auto-immuunreactie die leidt tot afbraak van de myelineschede rondom de zenuwvezels. Bij EAE wordt dus kunstmatig gepoogd na te bootsten wat er gebeurt bij MS. Vanwege de verschillen tussen MS en de EAE-diermodellen, en de onderlinge verschillen tussen de modellen, moeten de resultaten van de EAE-modellen met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd.
      
      
        
          DMF en MMF
        
      
      
    
    
      5.17.
      In middeleeuws Europa en Azië werden fumaarzuur bevattende kruidengeneesmiddelen al voorgeschreven voor kwalen variërend van algemene bloedreiniging, oogziekten en spijsverterings-/hepatobiliaire klachten tot reumatoïde artritis. In 1959 ontdekte een Duitse chemicus dat fumaarzuuresters, gewonnen uit de Gewone Duivenkervelplant (Fumaria of ficinalis), nuttig zijn bij de behandeling van matige tot ernstige psoriasis.
      
    
    
      5.18.
      Het Zwitserse farmaceutische bedrijf Fumapharm ontwikkelde op basis daarvan een orale toedieningsvorm voor toepassing bij de behandeling van psoriasis en verkreeg in 1994 een marktvergunning. Fumapharm ontwikkelde twee preparaten die een mengsel van dimethylfumaraat (hierna: DMF) en monomethylfumaraat (hierna: MMF) bevatten: Fumaderm 30mg en Fumaderm 120mg (naar de hoeveelheid DMF in de preparaten). DMF wordt in vivo gemetaboliseerd tot MMF.
      
    
    
      5.19.
      Voor wat betreft de werking van fumaarzuuresters zoals DMF in het lichaam, bijvoorbeeld bij de behandeling van psoriasis of MS, zijn verschillende mechanismen gesuggereerd. De hiervoor onder 3.13 en 3.14 genoemde, tot de stand van de techniek behorende presentaties Kappos I en Kappos II bespreken (in het kader van MS) dat DMF invloed heeft op verschillende “biological pathways” zoals het induceren van apoptose (sterfte) van T-cellen en/of het opreguleren van IL-10. 
      
    
    
      5.20.
      Op de prioriteitsdatum waren de bijwerkingen van DMF (maag-darmproblematiek zoals buikpijn en overgeven, hoofdpijn en flushing) bij medisch specialisten bekend, evenals het feit dat die bijwerkingen dosisafhankelijk zijn. Vanwege die bijwerkingen was bekend dat een dosis van 720 mg per dag de maximale (verdraagbare) dosering was.
      
      
        
          Klinische studies
        
      
      
    
    
      5.21.
      Voordat een stof als veilig en effectief geneesmiddel ter behandeling van een ziekte kan worden goedgekeurd, worden klinische studies uitgevoerd. Nog voor de klinische studies aanvangen, vinden er preklinische tests plaats. Deze preklinische studies zijn bedoeld om, op basis van routine in vitro- en dierstudies, geschikte startdoses te verkrijgen voor klinische studies. Bij de preklinische tests worden de farmacologische eigenschappen, het metabolisme en de toxicologische eigenschappen van een (potentieel) werkzame stof onderzocht. De resultaten van de preklinische proeven fungeren als indicatoren voor het gedrag van de werkzame stof bij de mens. Zodra de proeven echter op de mens overgaan en er klinische data beschikbaar komen, wordt de relevantie van de preklinische gegevens voor de besluitvorming geleidelijk minder en uiteindelijk tenietgedaan door de toenemende hoeveelheid klinische gegevens.
      
    
    
      5.22.
      Het doel van klinische studies is het evalueren van de te testen medische behandeling, om na te gaan of een nieuw (beoogd) geneesmiddel veilig en therapeutisch werkzaam is bij mensen. Klinische proeven kennen verschillende fasen: fase I, fase II en fase III.
      
    
    
      5.23.
      De eerste proeven bij mensen beginnen met het beoordelen van de veiligheid, de verdraagbaarheid, de farmacokinetiek en metabolisme van de verbinding in de zogenaamde fase I-studies. Deze fase wordt vaak uitgevoerd op gezonde vrijwilligers of patiënten die niet door andere behandelingen zijn geholpen (doorgaans enkele tientallen personen). In deze fase wordt vaak de dosering geleidelijk verhoogd om de hoogste te tolereren dosis vast te stellen.
      
    
    
      5.24.
      Fase IIa-studies zijn gewoonlijk zogenaamde ‘proof of concept’-studies die hoofdzakelijk bedoeld zijn om de werkzaamheid (dat wil zeggen de beoogde therapeutische respons), de veiligheid en de verdraagbaarheid van het beoogde geneesmiddel te onderzoeken in een geselecteerde populatie van patiënten met de ziekte. In het algemeen wordt de maximaal getolereerde dosis (hierna: MTD) of een dosis die dicht bij de MTD ligt, geselecteerd op basis van de gegevens uit de fase I-studies om de beste kans te hebben om werkzaamheid aan te tonen. Deze studies testen meestal op effecten op surrogaatresultaten zoals laboratoriummetingen, beeldvormingsresultaten op MRI of CT, of andere metingen waarmee kan worden beoordeeld of een kandidaat-geneesmiddel het onderliggende ziekteproces op een gunstige manier beïnvloedt. Fase IIa-onderzoeken zijn doorgaans omvangrijker dan fase I-onderzoeken (honderden patiënten).
      
    
    
      5.25.
      Als de werkzaamheid van het kandidaat-geneesmiddel in een fase IIa-studie bewezen is, worden in fase IIb zogenaamde ‘dose ranging’ (dosering) studies uitgevoerd bij een groter aantal patiënten met als doel de dosis-respons-relatie (werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid) te bepalen, en om geschikte doses vast te stellen voor de fase III-studies. In fase IIb-studies zou idealiter de gehele dosis-responscurve moeten worden vastgesteld, waarbij een dosis zonder effect, een minimale effectieve dosis en doses die het plafond van de gewenste effecten vertegenwoordigen (maximale effecten) worden gevonden. De minimale effectieve dosis is de kleinste hoeveelheid van een geneesmiddel die nodig is om een gewenst effect te bereiken. Het is in de praktijk overigens vaak zo dat niet de gehele dosis-responscurve in fase IIb wordt vastgesteld, maar slechts een deel daarvan.
      
    
    
      5.26.
      Zodra is aangetoond dat het geneesmiddel veilig is en therapeutische werkzaamheid vertoont (in een fase IIb-onderzoek), worden fase III-proeven uitgevoerd om het voor de regelgevende instanties vereiste bevestigende klinische en statistische bewijs van de werkzaamheid en veiligheid van het geneesmiddel te leveren. Fase III-studies zijn gerandomiseerde gecontroleerde multicenterstudies op grotere groepen patiënten en zijn vaak bedoeld als definitieve beoordeling van de doeltreffendheid van het geneesmiddel in vergelijking met de op dat moment bestaande ‘gouden standaard’ behandeling.
      
      
        
          De gemiddelde vakpersoon
        
      
      
    
    
      5.27.
      De rechtbank neemt als – onbestreden door de Generieken aangevoerd – uitgangspunt dat de gemiddelde vakpersoon bestaat uit een team van een neuroloog (clinicus) met bijzondere kennis van de behandeling van MS én een farmacoloog met kennis van farmacokinetiek en farmacodynamiek en de ontwikkeling van MS-geneesmiddelen.
      
      
        
          Geldigheid van het octrooi
        
      
      
    
    
      5.28.
      De Generieken hebben verschillende nietigheidsaanvallen gericht op EP 873. De rechtbank is van oordeel dat die aanvallen slagen omdat het octrooi ofwel nawerkbaar maar niet inventief ofwel (mogelijk) inventief maar niet nawerkbaar is (door de Generieken aangeduid als een squeeze). De rechtbank zal dat hieronder nader toelichten. 
      
    
    
      5.29.
      Conclusie 1 van het octrooi wordt in navolging van partijen in de volgende kenmerken verdeeld:
      
      
        
          
          
          
            
              
                1.1
              
              
                Farmaceutische samenstelling voor toepassing bij het behandelen van MS
              
            
            
              
                
              
              
                omvattende
              
            
            
              
                1.2.1
              
              
                DMF of MMF; en
              
            
            
              
                1.2.2
              
              
                één of meer farmaceutisch aanvaardbare excipiënten,
              
            
            
              
                1.3
              
              
                waarbij de samenstelling oraal dient te worden toegediend
              
            
            
              
                1.4
              
              
                aan een individu dat behoefte heeft aan de behandeling van MS, en
              
            
            
              
                1.5
              
              
                waarbij de toe te dienen dosering van het DMF of MMF 480 mg per dag bedraagt.
              
            
          
        
      
      
      
      
        
          Inventiviteit
        
      
      
    
    
      5.30.
      Eén van de inventiviteitsaanvallen van de Generieken neemt als uitgangspunt de door Kappos in 2006 gehouden presentatie(s): Kappos I en Kappos II (al dan niet gecombineerd). Biogen betwist niet dat de presentaties hebben plaatsgevonden, Kappos II wordt ook genoemd in de beschrijving van het octrooi in [0009].
      
    
    
      5.31.
      Met partijen neemt de rechtbank tot uitgangspunt dat Kappos I en Kappos II beide tot de stand van de techniek behoorden. In het midden kan blijven welke van de twee presentaties de meest nabije stand van de techniek vormt. Nu zij in hoofdlijnen overeenkomen (Kappos II bevat wellicht iets meer informatie over de resultaten), kan ieder van die presentaties als realistisch vertrekpunt dienen.
      
    
    
      5.32.
      Tussen partijen is niet in geschil dat in Kappos I en Kappos II het gebruik van DMF als effectief middel ter behandeling van (RR)MS is geopenbaard. Het betreft een fase IIb-studie (doseringsstudie) waarin is onderzocht welke dosering van DMF effectief is voor de behandeling van MS. Daarbij is de orale toediening van DMF in drie verschillende doseringen (120 mg per dag, 360 mg per dag en 720 mg per dag) vergeleken met placebo. Uitkomst van die verrichte studie, zoals in Kappos I en Kappos II gepresenteerd, is dat alleen de dosis van 720 mg per dag een statistisch significant effect had voor de onderzochte endpoints in de behandeling van (RR)MS. De twee lagere doseringen lieten niet een (statistisch significant) effect zien ten opzichte van placebo.
      
    
    
      5.33.
      De enige verschilmaatregel tussen, enerzijds, Kappos I en Kappos II en, anderzijds, de kenmerken van conclusie 1 van het octrooi (zoals hiervoor onder 5.29 weergegeven), betreft de dosering van 480 mg per dag (kenmerk 1.5). Het daaraan te koppelen technisch effect – zo hebben partijen tijdens de mondelinge behandeling bevestigd – is dat toediening van DMF ter behandeling van (RR)MS in een dosering van 480 mg per dag even effectief is als toediening van 720 mg per dag. Het objectieve technische probleem dat daaruit volgt bestaat in het vinden van een alternatieve behandeling van MS die even effectief is als de stand van de techniek, namelijk toediening van DMF in een dosering van 720 mg per dag (vergelijk T 0843/22; T 0734/12). 
      
    
    
      5.34.
      De rechtbank gaat aan het betoog van Biogen bij pleidooi voorbij dat het objectieve probleem het vinden van een verbeterde orale behandeling van MS zou zijn (pleitnota randnummer 103). Dat is noch uit het octrooi zoals verleend noch uit de aanvrage af te leiden. De aanvrage geeft immers in paragraaf [0116] slechts een aantal doseringsintervallen die variëren van (omgerekend bij een lichaamsgewicht van 70 kg) 70 mg per dag tot 3500 mg per dag, om als laatste interval te benoemen 480-720 mg en tot slot ongeveer 720 mg per dag. Daarin wordt geen enkel voordeel genoemd bij enige van die bereiken en zeker niet bij 480 mg per dag. Als voorts de vakpersoon al enige rangschikking in die steeds enger wordende bereiken zou zien als steeds meer geprefereerd, zoals Biogen betoogt en de Generieken betwisten, dan ziet die persoon bovendien die preferentie dan voor 720 mg per dag. Anders dan in de Apixaban-zaak aan de orde, is er dus geen sprake van dat dit verbeterde effect door de leer van de aanvrage wordt omvat. Hierbij speelt ook mee dat de aanvrage niet gericht was op het zoeken naar de beste dosis van DMF maar naar het screenen op mogelijk tegen MS actieve stoffen (die lijken op DMF of MMF). Zie met name [0009, onder 1) en 4)]:
      
      
        Provided are methods that comprise at least one of the following methods:
        1) methods of screening for at least one new candidate compound for treating a neurological disease;
        2) methods of evaluating neuroprotective properties of at least one drug candidate for treating a neurological disease;
        3) methods of comparing (e.g., for bioequivalence) at least two pharmaceutical compositions which comprise fumaric acid derivatives;
        4) methods of treating a neurological disease by administering to the subject in need thereof at least one compound that is partially structurally similar to DMF or MMF; and
        5) methods of treating a neurological disease by a combination therapy that comprises administration of at least one first compound that upregulates the Nrf2 pathway and at least one second compound that does not upregulate the Nrf2 pathway.
      
      
      
        De enige plek in de aanvrage waar iets concreets gezegd wordt over werkzame orale doseringen van DMF is paragraaf [0116], in gewijzigde vorm te vinden in [0060] van het octrooi. Klinische data daarover ontbreken. Er wordt evenmin bijvoorbeeld genoemd dat dergelijk onderzoek dit zou hebben uitgewezen. Voor zover de aanvrage (of het verleende octrooi) wijst richting verbeterde therapie voor neurologische ziekten zoals MS, ziet deze erop om betere stoffen voor de behandeling te vinden. De Generieken wijzen er in hun reactie overigens terecht voorts op dat een verbeterd effect evenmin uit latere data is af te leiden en Biogen heeft niet gewezen op een (post-filed) studie waaruit dit zou blijken. 
      
      
    
    
      5.35.
      Hierbij komt nog dat het door Biogen voorgestelde probleem van een verbeterd effect, gelet op de technische bijdrage van de geclaimde uitvinding, onredelijk breed is en in geen verhouding staat tot het beweerdelijke voordeel van een (lagere) dosering. Een verbeterde therapeutische behandeling van MS zou de gemiddelde vakpersoon bijvoorbeeld ook sturen in de richting van hele andere stoffen en behandelingsvormen, terwijl het enige beweerdelijke voordeel/technische effect ligt in de (lagere) dosering van DMF. Dat door Biogen voorgestelde probleem is zodoende (lang) niet specifiek genoeg (Case Law I.D.4.2.1). Als er al iets van voordeel is, dient het objectieve probleem daarom aan dat specifieke voordeel te worden gerelateerd en derhalve, met enige redelijke abstractie, moeten zijn het vinden van een verbeterde dagelijkse dosering van DMF voor de behandeling van MS (vergelijk T 1074/06; T 1038/14; T 2009/22). Dat de dosering in dat probleem is benoemd, betekent niet dat er sprake is van een ongeoorloofde pointer naar de oplossing. Als gezegd, is het enige voordeel juist in die (nog altijd dagelijkse) dosering gelegen en is nog altijd enige redelijke abstractie mogelijk, namelijk in de precieze dosis. Zoals hierna is te zien, zou dat voor het oordeel geen verschil maken. 
      
    
    
      5.36.
      Biogen heeft in haar pleitnota ook nog als objectieve probleem uitgaande van de verschilmaatregel naar voren geschoven het voorzien in een effectieve behandeling van MS. In hoeverre dit probleem iets anders inhoudt dan het vinden van een alternatieve behandeling van MS als hiervoor in r.o. 5.33, is niet geheel duidelijk geworden. In elk geval was volgens Kappos I en II orale toediening van 720 mg DMF per dag al een effectieve behandeling van (RR)MS. Die probleemstelling congrueert dan ook niet met de (beweerdelijke) technische bijdrage van de verschilmaatregel (480 mg per dag in plaats van 720 mg per dag).
      
    
    
      5.37.
      De rechtbank zal daarom uitgaan van het objectieve probleem zoals geformuleerd aan het slot van 5.33. Bij de beoordeling van inventiviteit geldt het volgende als uitgangspunt. Inventiviteit ontbreekt wanneer de gemiddelde vakpersoon, uitgaande van de relevante stand van de techniek, het probleem zou – en niet slechts kon – hebben opgelost op de wijze die wordt geclaimd in het octrooi zoals verleend.
      
    
    
      5.38.
      Biogen heeft betoogd dat in de stand van de techniek geen enkele aanwijzing te vinden is dat 480 mg per dag een minstens even effectieve dosering is als 720 mg per dag. In zoverre ontbreekt in de stand van de techniek een pointer die de gemiddelde vakpersoon op het spoor van de uitvinding zou zetten. Daartoe heeft Biogen er in de eerste plaats op gewezen dat de in Kappos I en Kappos II gepresenteerde resultaten, wegwijzen van de uitvinding. Daaruit blijkt dat 720 mg per dag de enige dosis is die effectief is voor de behandeling van (RR)MS en dat de lagere dosis van 360 mg per dag niet beter presteerde dan placebo. De door conclusie 1 van het octrooi geclaimde dosis van 480 mg per dag ligt dichter bij de volgens Kappos I en Kappos II niet effectieve dosis van 360 mg per dag, dan bij de wel effectieve dosis van 720 mg per dag. Daarbij komt, zo heeft Biogen – ondersteund door de ter zitting afgelegde verklaring van haar deskundige prof. Duddy – betoogd, dat de (specialistische) gemiddelde vakpersoon na kennisneming van Kappos I en Kappos II niet geneigd zou zijn om een dosis onder de 720 mg per dag te onderzoeken, omdat die vakpersoon – op basis van genoemde presentaties – ervanuit zou gaan dat de effectiviteit van de behandeling van MS bij een dosering van 720 mg per dag op een minimumniveau zou zijn, terwijl de vakpersoon in die presentaties eveneens zou zien dat een lagere dosering van 360 mg per dag niet tot minder bijwerkingen leidt.
      
    
    
      5.39.
      Met de Generieken oordeelt de rechtbank dat vanuit Kappos I en Kappos II de vakpersoon, die door die presentaties en op basis van zijn algemene vakkennis weet dat de werkzaamheid (en dus effectiviteit) van DMF doseringsafhankelijk is en dat voor de behandeling van psoriasis ook lagere doses effectief zijn, de redelijke verwachting van succes zou hebben dat dat probleem op voor de hand liggende wijze kan worden opgelost door lagere doseringen van DMF te testen. Die tests zou de gemiddelde vakpersoon, anders dan Biogen betoogt, vervolgens ook uitvoeren. Op die manier zou de gemiddelde vakpersoon met het routinematig uitvoeren van tests – en dus zonder inventieve arbeid – vinden dat een dosering van 480 mg per dag therapeutisch effect heeft.
      
    
    
      5.40.
      Hierbij is van belang dat de gemiddelde vakpersoon, behept met de, ook door Biogen aan die persoon toegedichte, algemene vakkennis dat in het algemeen een lagere dosering (met hetzelfde effect) gunstiger is (minder stof nodig, minder bijwerkingen), routinematig op zoek zal gaan naar die effectieve lagere, zelfs laagst mogelijke dosis (de zogenaamde ‘sweet spot’). Dit gaf de vakpersoon derhalve een drijfveer om lagere doses te onderzoeken. Als onderdeel van die zoektocht zou de vakpersoon in een routine dose-ranging studie (al dan niet in een nieuw fase II-onderzoek of direct in een fase III-onderzoek) een dosering van 480 mg per dag hebben getest. De keuze voor die specifieke dosering ligt voor de gemiddelde vakpersoon voor de hand, omdat DMF verkrijgbaar was in tabletten van 120 mg en van 240 mg, en ook in Kappos I en Kappos II met doseringen van (een veelvoud van) 120 mg per dag werd gevarieerd. De gemiddelde vakpersoon zou aldus zonder inventieve denkarbeid hebben gevonden dat toediening van DMF in een dosering van 480 mg per dag even effectief is in de behandeling van MS als toediening van DMF in een dosering van 720 mg per dag.
      
    
    
      5.41.
      Bovendien is de rechtbank van oordeel dat bestudering van de presentaties van Kappos, en met name Kappos II, de gemiddelde vakpersoon er niet van af zou houden te concluderen dat DMF in een lagere dosering werkzaam kan zijn tegen (RR)MS. De rechtbank volgt Biogen niet in haar betoog dat het efemere karakter van de presentaties van Kappos (een mondelinge presentatie is vluchtig en van voorbijgaande aard) aan een behoorlijke bestudering door de vakpersoon in de weg staat. In het licht van de gemotiveerde stelling van de Generieken, ondersteund door de ter zitting afgelegde verklaring van prof. Wolff, heeft Biogen onvoldoende onderbouwd weersproken dat het (ook al) in 2006 gebruikelijk was dat de getoonde slides van een presentatie werden gefotografeerd (al dan niet door de gemiddelde vakpersoon zelf), waarna de gemiddelde vakpersoon daarover kon beschikken. Dat zulks ook het geval is geweest bij de presentaties van Kappos, blijkt uit het feit dat foto’s van beide presentaties in dit geding zijn overgelegd. Het past overigens ook bij de ter zitting door Biogen – in dit verband – geponeerde stellingen die erop neerkomen dat de hele industrie geïnteresseerd is in presentaties als die van Kappos, dat de zaal vol zit met mensen uit het veld die uitgebreid kijken naar wat er gepresenteerd wordt en dat die gespecialiseerde toehoorders weten wat de conclusies zijn van Kappos I en Kappos II. 
      
    
    
      5.42.
      Eén van die conclusies, zo heeft Biogen steeds benadrukt, is dat toediening van DMF in een dosering van 360 mg per dag geen statistisch significante effecten (ten aanzien van placebo) heeft laten zien voor het bij de studie gekozen primary endpoint (zie 3.13). De rechtbank is echter van oordeel dat de gemiddelde vakpersoon – die met zijn medisch specialistische vakkennis de in Kappos I en Kappos II gepresenteerde resultaten met een kritische houding beoordeelt – zou opmerken dat de baselinewaarde met betrekking tot het aantal Gd+-laesies aanzienlijk hoger lag in de 360 mg per dag-groep dan in de andere drie groepen en dat die groep dus een (veel) hogere ziekteactiviteit had. Verder ziet de gemiddelde vakpersoon in Kappos I en II dat de mate waarin patiënten tijdens de studie relapses ervaren in de 360 mg per dag-groep hoger was dan in de 120 mg per dag- en zelfs de placebogroep. Daaraan ontneemt de vakpersoon minst genomen de duidelijke suggestie dat de ziekte, zowel bij aanvang van de studie als tijdens de studie, aanzienlijk actiever was in de 360 mg per dag-groep dan in de andere groepen, inclusief de placebogroep. Hogere ziekteactiviteit tijdens de studie heeft directe invloed op het aantal nieuwe Gd+-laesies dat tijdens de studie ontstaat. De vakpersoon realiseert zich dat de hogere ziekteactiviteit in de 360 mg per dag-groep zeer waarschijnlijk invloed zal hebben gehad op de resultaten. Toediening van de dosering van 360 mg per dag kan zo heel goed geleid hebben tot ook een (significante) reductie van het aantal laesies, maar deze werkzaamheid is door de hogere ziekteactiviteit gemaskeerd. De vakpersoon zou dus begrijpen dat er in de weergave in Kappos I en Kappos II van de effecten van de verschillende doseringen DMF op het primary end point van de studie (vermindering Gd+ laesies) mogelijk sprake is van een (substantiële) onderschatting van de effecten van 360 mg DMF per dag op het ontstaan van nieuwe Gd+-laesies. Gelet daarop zou de gemiddelde vakpersoon juist op basis van Kappos I en Kappos II, anders dan Biogen betoogt, niet uitsluiten dat een dosering lager dan 720 mg per dag of zelf de dosering van 360 mg per dag (toch) effectief kan zijn. Dat inzicht in combinatie met de algemene vakkennis waarover de vakpersoon beschikt, waaronder het gegeven dat zowel de werkzaamheid als de bijwerkingen van DMF dosisafhankelijk zijn, vormt een directe hint in de richting van de in conclusie 1 van EP 873 geclaimde uitvinding.
      
    
    
      5.43.
      Dit een en ander overziende, moet het betoog van Biogen verworpen worden dat de gemiddelde vakpersoon alleen met het in Kappos I en II gerapporteerde resultaat van werkzaamheid van 720 mg per dag verder zou gaan en niet, in een fase III studie of een aanvullende fase IIb dosis studie, lagere doses zou hebben getest en zo (routinematig) op 480 mg per dag zijn gekomen als even effectieve behandeling voor (RR)MS.
      
      
        
          Nawerkbaarheid
        
      
      
    
    
      5.44.
      Als de rechtbank Biogen niettemin zou volgen in haar betoog over wat de vakpersoon leert uit Kappos I en II, zodat (conclusie 1 van) EP 873 inventief is, geldt het volgende.
      
    
    
      5.45.
      Naast inventiviteit is een andere grond voor vernietiging van een octrooi het niet voldoen aan het, zogenoemde nawerkbaarheid-vereiste. Voor nawerkbaarheid (zie artikel 138 lid 1 onder b en artikel 83 EOV en artikel 75 lid 1 onder b in verbinding met artikel 25 ROW) geldt dat het octrooischrift duidelijk en volledig moet zijn opgesteld, zodanig dat het de gemiddelde vakpersoon in staat moet stellen om de uitvinding ‘na te werken’, rekening houdend met de algemene vakkennis op de relevante (prioriteits- of aanvraag)datum, alsook de literatuur waarnaar wordt verwezen in de beschrijving. Ook de aanvrage moet de uitvinding reeds nawerkbaar beschrijven. De toets is daarbij of de beschrijving de gemiddelde vakpersoon in staat stelt om de uitvinding toe te passen op de aanvraagdatum of de prioriteitsdatum. Kan dat alleen met kennis of materiaal dat nadien beschikbaar is gekomen, dan komt dat in beginsel in strijd met het nawerkbaarheidsvereiste. De aanvrage/het octrooischrift moet zodanige informatie bevatten, dat de gemiddelde vakpersoon in staat is om de uitvinding toe te passen over het gehele geclaimde bereik, zonder belemmering te ondervinden of inventieve gedachten nodig te hebben. 
      
    
    
      5.46.
      Artikel 83/138 EOV brengt bij een (tweede) ‘medische indicatie conclusie’, waarvan – zo is tussen partijen in confesso – conclusie 1 van EP 873 een voorbeeld is, mee dat getoetst moet worden of het therapeutische effect van de samenstelling en het doseringsregime voor de geclaimde medische indicatie (in dit geval MS) is geopenbaard in de aanvrage/het octrooischrift dan wel, bij afwezigheid daarvan, op de relevante datum geloofwaardig (‘credible’) is. Voor het voldoen aan het nawerkbaarheidsvereiste is noodzakelijk en voldoende dat voor de gemiddelde vakpersoon voldoende aannemelijk is of wordt gemaakt dat het geclaimde therapeutisch effect bij die dosering zich zal voordoen. Dat betekent dat wanneer het gewenste technische effect onderdeel is van de conclusie, maar in het octrooi niet wordt bewezen of op zijn minst aannemelijk wordt gemaakt dat dit technische effect bereikt wordt door de leer van het octrooi, en de vakpersoon dit evenmin op basis van zijn algemene vakkennis dan wel literatuur waarnaar wordt verwezen aanneemt, er sprake is van niet-nawerkbaarheid. De Grote Kamer van Beroep (hierna: de GKB) van het EOB heeft dit recent bevestigd in punt 74 in de zaak G2/21 (hierna: GKB G2/21):
      
      
        “Hence, because the subject-matter of second medical use claims is commonly limited to a known therapeutic agent for use in a new therapeutic application, it is necessary that the patent at the date of its filing renders it credible that the known therapeutic agent, i.e. the product, is suitable for the claimed therapeutic application. (…)”
      
      
    
    
      5.47.
      Uit deze rechtspraak volgt dat om te voldoen aan het vereiste van nawerkbaarheid of ‘sufficiency of disclosure’ volgens artikel 83/138 EOV uit de aanvrage/het octrooischrift de geschiktheid voor de geclaimde therapeutische indicatie geloofwaardig (‘credible’) moet zijn, tenzij dit bij de gemiddelde vakpersoon op de prioriteitsdatum al bekend was (op grond van zijn algemene vakkennis). Zie voorts  punt 77 van de Reasons van GKB G 2/21:
      
      
        “The reasoned findings of the boards of appeal in the decisions referred to above make clear that the scope of reliance on post published evidence is much narrower under sufficiency of disclosure (Article 83 EPC) compared to the situation under inventive step (Article 56 EPC). In order to meet the requirement that the disclosure of the invention be sufficiently clear and complete for it to be carried out by the person skilled in the art, the proof of a claimed therapeutic effect has to be provided in the application as filed, in particular if, in the absence of experimental data in the application as filed, it would not be credible to the skilled person that the therapeutic effect is achieved. A lack in this respect cannot be remedied by post-published evidence.”
      
      
    
    
      5.48.
      De rechtbank onderkent dat de vraag kan worden gesteld of deze passage uit punt 77 van GKB 2/21 nu betekent dat er voor nawerkbaarheid van een tweede-medische-indicatie-conclusie altijd (enig) positief bewijs moet zijn in de aanvrage dat het effect zich voordoet of dat volstaat dat er enkel geen twijfel over dat effect moet zijn. Deze vraag kan de rechtbank laten rusten omdat zij van oordeel is dat er bij de gemiddelde vakpersoon, wanneer wordt uitgegaan van wat die vakpersoon volgens  Biogen leert uit Kappos I en II, sprake zou zijn van twijfel over of DMF (of MMF) in een dosering van 480 mg per dag werkzaam zou zijn in de behandeling van (RR)MS, waarvoor het volgende redengevend is.
      
    
    
      5.49.
      Weliswaar beschrijft de aanvrage/het octrooischrift de Nrf2-activatie door en het neuro-protectieve effect van DMF, hetgeen die vakpersoon in verband zal brengen met de behandeling van (RR)MS. Daarmee is evenwel nog niets gezegd over de werkzaamheid van de geclaimde dosering van DMF (of MMF). De gemiddelde vakpersoon is volgens Biogen (dan) ook bekend met de resultaten van Kappos I en Kappos II. In het kader van haar inventiviteitsbetoog, dat in deze redenering derhalve gevolgd zou moeten worden, voert Biogen evenwel aan dat Kappos I en II leren dat 720 mg per dag wél, maar 360 mg per dag geen effect heeft en zelfs dat “er geen enkele indicatie [is] dat een dosis lager dan 720 mg per dag effectief is” (zie nr. 151 gecombineerde CvAiR). Daarmee heeft de vakpersoon volgens Biogen’s eigen stellingen derhalve al minst genomen twijfel dat 480 mg per dag effectief zal zijn, laat staan even effectief als 720 mg per dag. Dit geldt eens te meer omdat 480 mg per dag aanzienlijk dichter bij de volgens Biogen niet werkzame 360 mg per dag ligt dan bij 720 mg per dag. 
      
    
    
      5.50.
      Van belang is voorts dat Biogen om ‘credible’ te maken dat (720 mg per dag of) 480 mg per dag DMF effectief is in de behandeling van (RR)MS, de stelling moet innemen (en heeft ingenomen) dat Kappos I en II algemene vakkennis zijn. Zonder immers enige experimentele data in het octrooischrift/de aanvrage, is die werkzaamheid anders (al helemaal) niet gegeven. Biogen heeft die stelling evenwel onvoldoende onderbouwd. Het is ook niet anderszins komen vast te staan, al niet omdat het hier immers geen vakkennis uit een handboek betreft en Biogen bovendien (in het kader van inventiviteit) juist betoogt dat deze presentaties een efemerisch karakter hebben. Overigens, indien Kappos I en II niettemin algemene vakkennis zouden vertegenwoordigen, is (conclusie 1 van) het octrooi eens te meer niet inventief.
      
      
        
          Conclusie en proceskosten
        
      
      
    
    
      5.51.
      Uit het voorgaande volgt dat conclusie 1 van EP 873 niet inventief is. Indien de conclusie niettemin inventief zou worden geacht, is deze niet nawerkbaar en moet om die reden ongeldig worden geoordeeld. Conclusies 2 tot en met 4 van het octrooi zijn afhankelijk van conclusie 1 en delen daarom hetzelfde lot. Biogen heeft ook niet onderbouwd aangevoerd dat deze volgconclusies enige inventieve bijdrage hebben. Nu met onafhankelijke conclusie 5 in wezen dezelfde combinatie van kenmerken (behandeling van MS met DMF in een dosering van 480 mg per dag) en hetzelfde technisch effect wordt geclaimd als met conclusie 1, is ook die conclusie om de hiervoor uiteengezette redenen niet inventief dan wel niet nawerkbaar. Dat geldt dan ook voor de van conclusie 5 afhankelijke conclusies 6 tot en met 9. 
      
    
    
      5.52.
      De door Biogen ingediende hulpverzoeken waarin de conclusies zijn beperkt tot toepassing van (de farmaceutische samenstelling omvattende) DMF bij het behandelen van RRMS en (in hulpverzoek 2) conclusies 6-8 zijn verwijderd, lossen het hiervoor vastgestelde gebrek aan inventiviteit dan wel nawerkbaarheid evenmin op. 
      
    
    
      5.53.
      De conclusie luidt dat EP 873 in zijn totaliteit ongeldig is. Dat leidt ertoe dat, enerzijds, de op inbreuk gebaseerde vorderingen in conventie zullen worden afgewezen en, anderzijds, de in reconventie ingestelde nietigheidsvordering zal worden toegewezen. De overige, door de Generieken aangevoerde (nietigheids)argumenten (waaronder hun betoog dat sprake is van toegevoegde materie) kunnen daarom onbeoordeeld blijven. 
      
    
    
      5.54.
      Biogen zal als de zowel in conventie als in reconventie in het ongelijk gestelde partij in de proceskosten worden veroordeeld. Deze zijn te begroten conform artikel 1019h Rv. Partijen hebben voor het gehele geschil (in conventie en in reconventie) een proceskostenafspraak gemaakt. In navolging daarvan zal de rechtbank bepalen dat Biogen de volgende kosten dient te vergoeden:
      
      
        - aan Polpharma c.s. een bedrag van € 185.000,-;
        - aan Mylan c.s. een bedrag van € 185.000,-; en
        - aan Neuraxpharm c.s. een bedrag van € 180.000,-.
      
      
      
        De overeengekomen bedragen, die in gelijke delen aan de procedure in conventie en aan de procedure in reconventie kunnen worden toegerekend, worden ieder geacht een lumpsum te zijn, met inbegrip van verschotten, nakosten en griffierechten. De over die bedragen verschuldigde wettelijke rente wordt toegewezen als vermeld in de beslissing. 
      
      
    
    
      5.55.
      Nu dit door de Generieken is gevorderd en door Biogen niet is bestreden, zal dit vonnis, voor zover het de proceskostenveroordelingen betreft, uitvoerbaar bij voorraad worden verklaard.
      
      
      
      
      
    
  
  
    
      6De beslissing in de drie zaken
    
    
      De rechtbank
    
    
    
      
        In conventie
      
    
    
    
      6.1.
      wijst de vorderingen van Biogen af;
      
      
        
          In reconventie
        
      
      
    
    
      6.2.
      vernietigt het Nederlandse deel van EP 873;
      
      
        
          In conventie en in reconventie
        
      
      
    
    
      6.3.
      veroordeelt Biogen in zaak C/09/639604 / HA ZA 22-1028 in de proceskosten, aan de zijde van Polpharma c.s. begroot op € 185.000,-;
      
    
    
      6.4.
      veroordeelt Biogen in de zaak C/09/639609 / HA ZA 22-1030 de proceskosten, aan de zijde van Mylan c.s. begroot op € 185.000,-;
      
    
    
      6.5.
      veroordeelt Biogen in de zaak C/09/639606 / HA ZA 22-1029 de proceskosten, aan de zijde van Neuraxpharm c.s. begroot op € 180.000,-;
      
    
    
      6.6.
      veroordeelt Biogen tot betaling van de wettelijke rente zoals bedoeld in artikel 6:119 BW over de hiervoor onder 6.3, 6.4 en 6.5 genoemde proceskosten als deze niet binnen veertien dagen na aanschrijving zijn betaald;
      
    
    
      6.7.
      verklaart dit vonnis voor zover het betreft de onder 6.3, 6.4, 6.5 en 6.6 vermelde beslissingen, uitvoerbaar bij voorraad.
      
      
        Dit vonnis is gewezen door mr. M.E. Kokke, voorzitter, en mrs. E.F. Brinkman en M. Knijff, rechters, bijgestaan door mr. J.J. de Jong, griffier, en in het openbaar uitgesproken op 22 januari 2025.
      
      
      
        
          Bijlage 1: Hulpverzoeken van Biogen
        
      
      
      
        
          Hulpverzoek 1
        
      
      
      1. Farmaceutische samenstelling voor toepassing bij het behandelen van relapsing
      
        remitting multiple sclerose (RRMS), welke samenstelling omvat:
      
      
        (a) dimethylfumaraat of monomethylfumaraat, en
        (b) één of meer farmaceutisch aanvaardbare excipiënten,
      
      
      
        waarbij de samenstelling oraal dient te worden toegediend aan een individu
        dat behoefte heeft aan behandeling van multiple sclerose RRMS, en waarbij
        de toe te dienen dosering van het dimethylfumaraat of het
        monomethylfumaraat 480 mg per dag bedraagt.
      
      
      2. Farmaceutische samenstelling voor toepassing volgens conclusie 1, waarbij de
      
        samenstelling dimethylfumaraat en één of meer farmaceutisch aanvaardbare
        excipiënten omvat.
      
      
      3. Farmaceutische samenstelling voor toepassing volgens conclusie 1, waarbij de
      
        samenstelling monomethylfumaraat en één of meer farmaceutisch aanvaardbare
        excipiënten omvat.
      
      
      4. Farmaceutische samenstelling voor toepassing volgens een der conclusies 1 tot
      
        en met 3, waarbij de samenstelling in de vorm van een tablet, een suspensie, of
        een capsule dient te worden toegediend.
      
      
      5. Dimethylfumaraat of monomethylfumaraat voor toepassing bij het behandelen
      
        van relapsing remitting multiple sclerose (RRMS), waarbij het dimethylfumaraat
        of monomethylfumaraat oraal dient te worden toegediend aan een individu dat
        behoefte heeft aan behandeling van RRMS multiple sclerose met een dosis van
        480 mg per dag.
      
      
      6. Dimethylfumaraat of monomethylfumaraat voor toepassing als in conclusie 5,
      
        waarbij het dimethylfumaraat of het monomethylfumaraat de enige toe te dienen
        neuro-beschermende verbinding is.
      
      
      7. Dimethylfumaraat voor toepassing als in conclusie 6, waarbij het
      dimethylfumaraat de enige toe te dienen neuro-beschermende verbinding is.
      
      8. Monomethylfumaraat voor toepassing als in conclusie 6, waarbij het
      monomethylfumaraat de enige toe te dienen neuro-beschermende verbinding is.
      
      9. Het dimethylfumaraat of monomethylfumaraat voor toepassing als in een van de
      
        conclusies 5-8, waarbij het dimethylfumaraat of het monomethylfumaraat in de
        vorm van een tablet, een suspensie, of een capsule dient te worden toegediend.
      
      
      
      
      
      
        
          Hulpverzoek 2
        
      
      
      
        1.Farmaceutische samenstelling voor toepassing bij het behandelen van relapsing remitting multiple sclerose (RRMS), welke samenstelling omvat:
      
      
      ( a) dimethylfumaraat of monomethylfumaraat, en
      ( b) één of meer farmaceutisch aanvaardbare excipiënten,
      
      
        waarbij de samenstelling oraal dient te worden toegediend aan een individu dat behoefte heeft aan behandeling van multiple sclerose RRMS, en waarbij de toe te dienen dosering van het dimethylfumaraat of het monomethylfumaraat 480 mg per dag bedraagt.
      
      
      2. Farmaceutische samenstelling voor toepassing volgens conclusie 1, waarbij de samenstelling dimethylfumaraat en één of meer farmaceutisch aanvaardbare excipiënten omvat.
      
      3. Farmaceutische samenstelling voor toepassing volgens conclusie 1, waarbij de samenstelling monomethylfumaraat en één of meer farmaceutisch aanvaardbare excipiënten omvat.
      
      4. Farmaceutische samenstelling voor toepassing volgens een der conclusies 1 tot en met 3, waarbij de samenstelling in de vorm van een tablet, een suspensie, of een capsule dient te worden toegediend.
      
      5. Dimethylfumaraat of monomethylfumaraat voor toepassing bij het behandelen van relapsing remitting multiple sclerose (RRMS), waarbij het dimethylfumaraat of monomethylfumaraat oraal dient te worden toegediend aan een individu dat behoefte heeft aan behandeling van RRMS multiple sclerose met een dosis van 480 mg per dag.
      
      
        6. Dimethylfumaraat of monomethylfumaraat voor toepassing als in conclusie 5, waarbij het dimethylfumaraat of het monomethylfumaraat de enige toe te dienen neuro-beschermende verbinding is.
      
      
      
        7. Dimethylfumaraat voor toepassing als in conclusie 6, waarbij het dimethylfumaraat de enige toe te dienen neuro-beschermende verbinding is.
      
      
      
        8. Monomethylfumaraat voor toepassing als in conclusie 6, waarbij het monomethylfumaraat de enige toe te dienen neuro-beschermende verbinding is.
      
      
    
    
      9.6.
      
        6. Het dimethylfumaraat of monomethylfumaraat voor toepassing als in een van de conclusies 5-8, waarbij het dimethylfumaraat of het monomethylfumaraat in de vorm van een tablet, een suspensie, of een capsule dient te worden toegediend.
      
      
        -------------------------------------------- einde bijlage 1 ------------------------------------------------
      
    
  
  
     ECLI:NL:RBDHA:2024:2280
  
  
     Bij de op 27 maart 2024 ingediende akte houdende wijziging van eis en de op 19 juli 2024 (tijdens de mondelinge behandeling) ingediende akte wijziging eis (digitaal ingediend op 23 juli 2024).
  
  
     Hof Den Haag 15 augustus 2023, ECLI:NL:GHDHA:2023:1593. Rechtbank Den Haag 30 oktober 2024, ECLI:NL:RBDHA:2024:17665  en ECLI:NL:RBDHA:2024:17666
    
  
  
     Europees Octrooiverdrag
  
  
     Rijksoctrooiwet 1995
  
  
     Zie G 2/93, reasons 10, en Case Law BoA EPO II.C.2 p. 378 (10th edition). 
  
  
     Indicatietarieven in octrooizaken rechtbank Den Haag, versie 1 september 2020, uitgangspunt 4.