ตัวรับความรู้สึกเจ็บปวด

โนซิเซ็ปเตอร์ ( มาจาก แปลว่า "ทำให้เจ็บ") เป็นปลายประสาทอิสระของเซลล์ประสาทรับความรู้สึกที่ตอบสนองโดยเฉพาะต่อตัวกระตุ้นที่"อาจจะ"ทำความเสียหายต่อร่างกาย/เนื้อเยื่อ โดยส่งสัญญาณประสาทไปยังระบบประสาทกลางผ่านไขสันหลังหรือก้านสมอง กระบวนการเช่นนี้เรียกว่า โนซิเซ็ปชั่น และ"โดยปกติ"ก็จะก่อให้เกิดความเจ็บปวด โนซิเซ็ปเตอร์มีอยู่ทั่วร่างกายอย่างไม่เท่ากันโดยเฉพาะส่วนผิว ๆ ที่เสี่ยงเสียหายมากที่สุด และไวต่อตัวกระตุ้นระดับต่าง ๆ กัน บางส่วนไวต่อตัวกระตุ้นที่ทำอันตรายให้แล้ว บางส่วนตอบสนองต่อสิ่งเร้าก่อนที่ความเสียหายจะเกิด ตัวกระตุ้นอันตรายดังที่ว่าอาจเป็นแรงกระทบ/แรงกลที่ผิวหนัง อุณหภูมิที่ร้อนเย็นเกิน สารที่ระคายเคือง สารที่เซลล์ในร่างกายหลั่งตอบสนองต่อการอักเสบ เป็นต้น

ความรู้สึกเจ็บปวดไม่ได้ขึ้นอยู่กับสัญญาณที่โนซิเซ็ปเตอร์ส่งเท่านั้น แต่เป็นผลของการประมวลผลความรู้สึกต่าง ๆ อย่างซับซ้อนในระบบประสาทกลาง ที่ได้รับอิทธิพลจากอารมณ์และสิ่งแวดล้อม รวมทั้งสถานการณ์ที่เกิดสิ่งเร้าและประสบการณ์ชีวิต แม้แต่สิ่งเร้าเดียวกันก็สามารถทำให้เกิดความรู้สึกต่าง ๆ กันในบุคคลเดียวกัน ทหารที่บาดเจ็บในสนามรบอาจไม่รู้สึกเจ็บเลยจนกระทั่งไปถึงสถานพยาบาลแล้ว นักกีฬาที่บาดเจ็บอาจไม่รู้ตัวจนกระทั่งการแข่งขันจบแล้ว ดังนั้น ความรู้สึกเจ็บปวดจึงเป็นประสบการณ์ที่เป็นอัตวิสัย

ชาลส์ สก็อตต์ เชอร์ริงตัน ค้นพบโนซิเซ็ปเตอร์ในปี ค.ศ. 1906 แม้ว่าในศตวรรษก่อนหน้านั้น นักวิทยาศาสตร์จะได้เชื่อกันว่า สัตว์เป็นเหมือนกับเครื่องกลที่เปลี่ยนพลังงานของตัวกระตุ้นความรู้สึก ไปเป็นปฏิกิริยาคือการเคลื่อนไหว เชอร์ริงตันได้ใช้วิธีการทดลองต่าง ๆ มากมาย เพื่อจะแสดงว่า การเร้าลานรับสัญญาณของเซลล์ประสาทรับความรู้สึกด้วยตัวกระตุ้นประเภทต่าง ๆ กัน จะทำให้เกิดปฏิกิริยาที่ต่างกัน สิ่งเร้าที่รุนแรงบางอย่างจะก่อให้เกิดรีเฟล็กซ์อัตโนมัติและความเจ็บปวด และตัวรับความรู้สึกเฉพาะต่อตัวกระตุ้นรุนแรงเหล่านี้แหละเรียกว่า โนซิเซ็ปเตอร์

ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม โนซิเซ็ปเตอร์เป็นเซลล์ประสาทรับความรู้สึกที่ไหนก็ได้ของร่างกาย ที่สามารถรู้ความเจ็บปวดไม่ว่าจะเป็นภายนอกภายใน 
ตัวอย่างเซลล์ภายนอกได้แก่เนื้อเยื่อที่ผิวหนัง (โนซิเซ็ปเตอร์ที่หนัง) กระจกตา และเยื่อเมือก ส่วนตัวอย่างเซลล์ภายในอยู่ในอวัยวะหลายอย่าง เช่นกล้ามเนื้อ ข้อต่อ กระเพาะปัสสาวะ ทางเดินอาหาร และเซลล์ต่าง ๆ ตามทางย่อยอาหาร
โนซิเซ็ปเตอร์มีอยู่ทั่วร่างกายรวมทั้งอวัยวะภายในเกือบทั้งหมด แต่หนาแน่นเป็นพิเศษที่ผิวหนังและเยื่อเมือก และไม่มีในสมอง (แต่มีในเยื่อหุ้มสมอง) หรือเนื้อแท้ (parenchyma) ของปอดและของตับ
ตัวของเซลล์ประสาทเหล่านี้อยู่ที่ปมประสาทรากหลัง (dorsal root ganglia) หรือ ปมประสาทไทรเจมินัล (trigeminal ganglia)
โดยปมประสาทไทรเจมินัลจะเป็นปมประสาทเฉพาะพิเศษของใบหน้า เปรียบเทียบกับปมประสาทรากหลัง ซึ่งเกี่ยวข้องกับร่างกายที่เหลือทั้งหมด แอกซอนของปมประสาทเหล่านั้น จะวิ่งไปจนถึงระบบประสาทส่วนปลาย และจบลงด้วยการแตกออกเป็นสาขาต่าง ๆ เพื่อเป็นลานรับสัญญาณรับความรู้สึก

ปลายสุดของโนซิเซ็ปเตอร์ที่พัฒนาเต็มที่แล้วในระบบประสาทส่วนปลาย 
จะเป็นส่วนที่ตรวจจับตัวกระตุ้นอันตราย (noxious stimuli) แล้วถ่ายโอนให้เป็นพลังงานไฟฟ้า
ซึ่งเมื่อถึงขีดเริ่มเปลี่ยน ก็จะมีการสร้างศักยะงานเพื่อส่งไปยังระบบประสาทกลาง นี่ก็จะนำไปสู่กระบวนการตามลำดับขั้นที่ยังให้รู้สึกเจ็บได้ 
นั่นก็คือ โนซิเซ็ปเตอร์จะตอบสนองต่อตัวกระตุ้นทางเคมี ทางอุณหภูมิ หรือทางแรงกลที่เฉพาะเจาะจงและที่ถึงระดับขีดเริ่มเปลี่ยนเท่านั้น โดยการยิงศักยะงานไปทางไขสันหลังหรือก้านสมอง
โนซิเซ็ปเตอร์โดยทั่ว ๆ ไปสามารถจัดประเภทหลัก ๆ เป็น 4 ประเภท คือ ที่ไวอุณหภูมิ ที่ไวแรงกล ที่ไวสิ่งเร้าหลายแบบ (polymodal) และอีกประเภทที่เข้าใจน้อยกว่าก็คือ โนซิเซ็ปเตอร์แฝง (silent nociceptor)
หรืออีกอย่างหนึ่ง อาจจัดรูปแบบโนซิเซ็ปเตอร์เป็น 3 ประเภท คือ

โนซิเซ็ปเตอร์มีแอกซอนสองแบบ แบบแรกคือแบบเอ-เด็ลตา (A delta fiber) ซึ่งเป็นแอกซอนมีปลอกไมอีลิน ที่ยิงศักยะงานไปด้วยความเร็วประมาณ 5-30 เมตรต่อวินาทีไปยังระบบประสาทกลาง อีกแบบหนึ่งเป็นแบบซี (C fiber) ซึ่งไม่มีปลอกไมอีลิน จึงส่งสัญญาณได้ช้ากว่าด้วยความเร็วประมาณ 2 เมตรต่อวินาที
ผลของการมีแอกซอนสองแบบก็คือ ความเจ็บปวดเกิดขึ้นเป็นสองระยะ ระยะแรกสื่อโดยแอกซอนแบบเอ-เด็ลตาที่รวดเร็ว และระยะที่สองสื่อโดยแอกซอนแบบซีที่ช้ากว่า ความเจ็บปวดที่สัมพันธ์กับแอกซอนแบบเอ-เด็ลตาเป็นความเจ็บปวดเบื้องต้นที่เจ็บเร็วแต่ไม่คงอยู่นาน ส่วนที่สัมพันธ์กับแอกซอนแบบซีเป็นความรู้สึกที่ยาวนานกว่า และบ่งจุดที่เจ็บได้ชัดเจนน้อยกว่า (diffuse)

เมื่อโนซิเซ็ปเตอร์ได้สิ่งเร้าที่เหมาะสม ไม่ว่าจะเป็นแรงกล อุณหภูมิ หรือสารเคมีที่เป็นอันตราย ช่องไอออนที่เยื่อหุ้มปลายก็จะถ่ายโอนสิ่งเร้านั้นเป็นกระแสไฟฟ้าที่ลดขั้วเซลล์ ซึ่งเมื่อถึงจุดเริ่มเปลี่ยนก็จะเกิดศักยะงานส่งตามแอกซอนไปทางระบบประสาทกลางไม่ว่าจะผ่านไขสันหลังหรือก้านสมอง แม้ว่าช่องไอออนที่ตอบสนองต่อสิ่งเร้าต่าง ๆ และการทำงานของพวกมันจะยังไม่ชัดเจนทั้งหมด แต่งานศึกษาเมื่อไม่นานก็ได้เพิ่มความเข้าใจเกี่ยวกับช่องไอออนที่มีการแสดงออกในโนซิเซ็ปเตอร์ ซึ่งอำนวยให้เซลล์ตอบสนองต่อสิ่งเร้ารวมทั้ง

โนซิเซ็ปเตอร์รับอุณหภูมิจะเริ่มทำงานเมื่อได้สิ่งเร้าที่เป็นความร้อนอันตรายหรือความเย็นอันตราย 
ในระดับอุณหภูมิต่าง ๆ โนซิเซ็ปเตอร์จะถ่ายโอนพลังงานความเย็นร้อนไปเป็นสัญญาณประสาทอาศัยช่องไอออนต่าง ๆ ที่ไม่เหมือนกัน

งานวิจัยปี 2544 พบว่าความร้อนเย็นจะกระตุ้นช่องไอออนกลุ่ม TRP (Transient potential receptor) ซึ่งให้แคตไอออนซึมผ่านได้อย่างไม่เลือก (รวมทั้งแคลเซียมและแมกนีเซียม) และมีโครงสร้างคล้ายกับช่องที่เปิดปิดด้วยศักย์ไฟฟ้า (voltage-gated channel) โดยช่อง TRP แต่ละอย่างจะไวความเย็นร้อนต่าง ๆ กัน คือ เมื่อถึงขีดเริ่มเปลี่ยนทางอุณหภูมิ ช่องก็จะเปิดให้แคตไอออนไหลผ่านเข้ามากขึ้น

กลไกการทำงานของช่องไอออนเหล่านี้ยังไม่ชัดเจน รวมทั้ง

การค้นพบที่น่าสนใจอีกอย่างหนึ่งเกี่ยวกับการตอบสนองของร่างกายต่อตัวกระตุ้นเย็นก็คือ ถึงแม้ว่า ความไวของเซลล์รับสัมผัสและเซลล์ประสาทสั่งการเคลื่อนไหว จะลดสมรรถภาพไปเมื่อประสบกับตัวกระตุ้นเย็น แต่ว่า การรู้สึกความเจ็บปวดที่เบื้องต้นสื่อโดยโนซิเซ็ปเตอร์นั้น ยังดำรงสมรรถภาพอยู่

โนซิเซ็ปเตอร์เชิงกลรับรู้แรงกดดันหรือความแปรรูปของเนื้อเยื่อที่เกินพิกัด และการกระทบที่ทะลุผ่านผิวหนัง
เปลือกสมองจะประมวลผลปฏิริยาต่อตัวกระตุ้นเช่นนั้นและอาจให้ผลเป็นความเจ็บปวด (ซึ่งเหมือนกับสิ่งเร้าเชิงเคมีหรือเชิงอุณหภูมิ)
โนซิเซ็บเตอร์เดียวกันบ่อยครั้งสามารถตอบสนองต่อตัวกระตุ้นหลายประเภท ดังนั้น จึงเป็นไปได้ที่ช่องไอออนซึ่งต่อสนองต่ออุณหภูมิ จะตอบสนองต่อแรงกลด้วย โดยโนซิเซ็บเตอร์เชิงเคมีก็มีนัยเหมือนกัน เพราะช่อง TRPV4 ดูเหมือนจะตรวจจับความเปลี่ยนแปลงทั้งเชิงกลทั้งเชิงอุณหภูมิ

โนซิเซ็ปเตอร์เชิงเคมีมีช่องทีอาร์พี
ที่ตอบสนองต่อเครื่องเทศหลายอย่างหลายชนิดที่ใช้ในการปรุงอาหาร เครื่องเทศที่ก่อให้เกิดปฏิกิริยาตอบสนองระดับสูง และที่มีการศึกษาวิจัยกันมากที่สุดก็คือ แคปไซซิน
ตัวกระตุ้นเชิงเคมีบางอย่างเป็นสารระคายเคือง เป็นต้นว่า อะโครลีน ที่เป็นอาวุธเคมีในสงครามโลกครั้งที่หนึ่ง และเป็นองค์ประกอบอย่างหนึ่งในควันบุหรี่

นอกจากตัวกระตุ้นภายนอกเหล่านี้แล้ว โนซิเซ็ปเตอร์เชิงเคมีมีความสามารถในการตรวจจับลิแกนด์ภายใน และกรดไขมันอะมีน
เหมือนกับในโนซิเซ็บเตอร์รับอุณหภูมิ โนซิเซ็ปเตอร์เชิงเคมีมีช่องทีอาร์พีวี 1 ที่สามารถตรวจจับสารเคมีอย่างเช่นแคปไซซินและพิษแมงมุม

มีโนซิเซ็ปเตอร์จำนวนมากที่ตอบสนองต่อตัวกระตุ้นเพียงแค่อย่างเดียว ดังนั้น โนซิเซ็ปเตอร์ที่สามารถทำงานได้หลายหน้าที่จึงจัดอยู่ในพวก โนซิเซ็ปเตอร์ไวสิ่งเร้าหลายแบบ (polymodal nociceptor) ที่มีปฏิกิริยาหลายแบบ

วิถีประสาทรับความรู้สึกทางกายที่ตัวรับความรู้สึกส่งสัญญาณไปยังระบบประสาทกลาง โดยปกติจะมีนิวรอนส่งสัญญาณต่อ ๆ กันยาว 3 ตัว
คือปฐมภูมิ (primary) ทุติยภูมิ (secondary) และตติยภูมิ (tertiary) หรือ first order, second order, และ third order

สำหรับความรู้สึกจากกายยกเว้นใบหน้า ใยประสาทนำเข้าของโนซิเซ็ปเตอร์ซึ่งเป็น first order neuron จะเดินทางเข้าไปสุดเป็นไซแนปส์ที่ปีกหลังของไขสันหลัง (dorsal horn) เชื่อมกับ second order neuron ซึ่งอยู่ที่ปีกหลังโดยแบ่งกลุ่มออกเป็นชั้นต่าง ๆ ที่เรียกว่า ลามีเน (laminae) ใยประสาทที่ส่งความรู้สึกประเภทต่าง ๆ จากร่างกายปกติจะใช้กลูตาเมตเป็นสารสื่อประสาทหลัก โดยใยที่ไม่ได้หุ้มปลอกไมอีลิน (คือกลุ่ม C) บางครั้งจะปล่อยสารสื่อประสาทร่วมเป็น neuropeptide รวมทั้ง substance P, CGRP, somatostatin, และ gelanin เป็นต้น ใยประสาทแบบซีไปสุดที่นิวรอนในชั้น 1 และ 2 ส่วนใยประสาทแบบเอ-เด็ลตาไปสุดที่นิวรอนในชั้น 1, 2 และ 5

วิถีประสาทซึ่งส่งข้อมูลจากโนซิเซ็ปเตอร์ไปยังศูนย์ประมวลผลต่าง ๆ ในสมองรวมทั้งทาลามัส เปลือกสมอง และสมองน้อย รวมทั้ง

ภาวะรู้สึกเจ็บมากกว่าปรกติ (hyperalgesia) เป็นภาวะที่เกิดขึ้นหลังจากเนื้อเยื่อเสียหาย ไม่ว่าจะเป็นการบาด ถลอก หรือชอกช้ำเป็นต้น แล้วมีผลทำให้สิ่งเร้าที่ปกติจะรู้สึกเจ็บเพียงเล็กน้อย จะเจ็บมากขึ้น เช่น ผิวหนังที่ไหม้แดดจะไวเจ็บต่อความอุ่นร้อนมากขึ้น เป็นภาวะที่อาศัยความไวสิ่งเร้าที่เปลี่ยนไปทั้งของโนซิเซ็ปเตอร์ตรงปลาย (peripheral) หรือ/และนิวรอนในระบบประสาทกลาง

ความไวสิ่งเร้าของโนซิเซ็ปเตอร์สามารถเปลี่ยนไปอาศัยปัจจัยต่าง ๆ มากมาย 
รวมทั้งการหลั่งสารเคมีต่าง ๆ ของเซลล์รอบ ๆ เนื้อเยื่อที่เสียหาย โดยสารบางอย่างจะมาจากเซลล์โดยเฉพาะ ๆ ซึ่งร่วมกันจะลดขีดเริ่มเปลี่ยนการตอบสนองของโนซิเซ็ปเตอร์ สารเคมีรวมทั้ง

นอกจากนั้น ความเสียหายต่อเนื้อเยื่อซึ่งมีผลให้เซลล์รอบ ๆ ปล่อย bradykinin และโพรสตาแกลนดิน ยังมีผลให้ปลายประสาทโนซิเซ็ปเตอร์ด้านนอก (peripheral terminal) เอง ปล่อย substance P และ CGRP (Calcitonin gene-related peptide) โดย CGRP จะทำให้เส้นเลือดรอบ ๆ ขยาย และ substance P จะทำให้เนื้อเยื่อรอบ ๆ บวมเพราะการรั่วพลาสมาจากหลอดเลือด (plasma extravasation) ซึ่งเป็นกระบวนการที่ทำให้โปรตีน เซลล์ และน้ำไหลออกจากหลอดเลือดดำเล็กได้ ความบวมน้ำที่เพิ่มขึ้นก็จะทำให้เซลล์รอบ ๆ ปล่อย bradykinin เพิ่มขึ้น นอกจากนั้น substance P ยังมีผลทำให้ mast cell ใกล้ ๆ ปล่อยฮิสตามีน (และ NGF) ซึ่งก็ทำให้โนซิเซ็ปเตอร์ (รวมทั้งตัวอื่นที่อยู่ใกล้ ๆ) ตอบสนองอีก กระบวนการเช่นนี้ทำให้มีอาการต่าง ๆ จากการอักเสบรวมทั้งเนื้อเยื่อร้อน (calor) แดง และบวม เป็นกระบวนการที่เรียกว่า neurogenic inflammation (การอักเสบที่เกิดจากประสาท) เพราะอาศัยการปล่อยสารของปลายประสาทจึงเกิดขึ้นได้

การเพิ่มความไวสิ่งเร้าในเขตประสาทส่วนปลาย เป็นตัวอย่างแสดงสภาพพลาสติก (คือความยืดหยุ่นได้) ของโนซิเซ็ปเตอร์ คือ โนซิเซ็ปเตอร์สามารถเปลี่ยนจากการเป็นตัวตรวจจับตัวกระตุ้นอันตราย ไปเป็นตัวตรวจจับตัวกระตุ้นไม่อันตราย ผลของความเปลี่ยนแปลงเช่นนี้ก็คือ ตัวกระตุ้นที่อยู่ในระดับต่ำที่ไม่เป็นอันตราย อาจจะก่อให้เกิดความรู้สึกเจ็บปวด 
นี่เป็นสภาวะที่เรียกว่า ภาวะรู้สึกเจ็บมากกว่าปรกติ (hyperalgesia) การอักเสบเป็นเหตุสามัญที่ก่อให้เกิดผลเช่นนั้น และโดยปกติแล้ว ภาวะรู้สึกเจ็บมากกว่าปรกติจะหายไปเมื่อการอักเสบลดลง
แต่บางครั้ง แต่ความบกพร่องของยีน และ/หรือความบาดเจ็บที่ซ้ำซาก ก็สามารถก่อให้เกิดสภาวะอัลโลดีเนีย 
(allodynia) 
ได้ด้วย
ซึ่งตัวกระตุ้นที่ไม่มีอันตรายโดยประการทั้งปวงเช่นการถูกต้องอย่างเบา ๆ ก่อให้เกิดความเจ็บปวด

อัลโลดีเนียอาจมีเหตุมาจากความเสียหายของโนซิเซ็ปเตอร์ในระบบประสาทส่วนปลาย ซึ่งมีผลให้เกิดการทำงานที่ผิดปกติในระบบประสาทกลาง ด้วยกรณีอย่างนี้ แอกซอนของโนซิเซ็ปเตอร์ที่เสียหายในปีกหลังของไขสันหลัง จะยังทำการเชื่อมต่อกับไขสันหลัง ทำให้เกิดการส่งสัญญาณผิดปกติจากโนซิเซ็ปเตอร์ที่เสียหายไปยังระบบประสาทกลาง

การทำงานของโนซิเซ็ปเตอร์นอกจากจะมีผลต่อโนซิเซ็ปเตอร์ที่อยู่ใกล้ ๆ กันแล้ว ใยประสาทโนซิเซ็ปเตอร์ 1 ใยอาจแตกเป็นสาขา ๆ ครอบคลุมระยะทางเป็นร้อย ๆ ไมโครเมตร ถ้าปลายที่สาขาหนึ่งได้รับสิ่งเร้า ศักยะงานที่ส่งไปทางแอกซอนอาจวิ่งย้อนทางไปที่ปลายของสาขาอื่น ๆ ซึ่งก็จะหลั่ง substance P และ CGRP ออกอีก มีผลเป็นการบวมน้ำใกล้ ๆ ปลายสาขาต่าง ๆ ของโนซิเซ็ปเตอร์คล้ายกับดังที่กล่าวมาก่อน กระบวนการนี้เรียกว่า axon reflex

นอกจากภาวะรู้สึกเจ็บมากกว่าปรกติที่มีเหตุจากโนซิเซ็ปเตอร์ที่ระบบประสาทส่วนปลายแล้ว ความเจ็บอาจเพิ่มขึ้นเนื่องจากการเปลี่ยนแปลงในระบบประสาทส่วนกลางเช่นที่ปีกหลังของไขสันหลังอีกด้วย
เช่น ถ้าโนซิเซ็ปเตอร์ส่งสัญญาณที่ยาวนานและมีกำลังมากไปทางแอกซอนแบบซี นิวรอนที่ปีกหลังของไขสันหลัง (dorsal horn) ก็จะตอบสนองเพิ่มขึ้นเรื่อย ๆ ซึ่งทำให้ไวเจ็บขึ้น
ปรากฏการณ์นี้เรียกว่า wind-up และคล้ายกับในโรคบาดทะยักที่เกิดขึ้นที่กล้ามเนื้อ

โรคที่สัมพันธ์กับความเจ็บปวดและโนซิเซ็ปเตอร์ นอกเหนือไปจากภาวะรู้สึกเจ็บมากกว่าปรกติตามที่กล่าวไปแล้ว รวมทั้ง

คอร์เทกซ์หลัก ๆ ที่อาจได้รับข้อมูลจากโนซิเซ็ปเตอร์รวมทั้ง

นิวรอนในปีกหลังของไขสันหลังบางส่วนตอบสนองต่อตัวกระตุ้นอันตรายอย่างเฉพาะเจาะจง แต่ก็มีบางอย่างที่ตอบสนองต่อตัวกระตุ้นอันตรายด้วย ตัวกระตุ้นอย่างอื่นด้วย งานศึกษาปี 2508 ได้เสนอว่า การส่งข้อมูลจากตัวรับความรู้สึกอื่น ๆ อาจมีผลลดการส่งข้อมูลของโนซิเซ็ปเตอร์ นี่อธิบายเหตุการณ์ที่เมื่อตีค้อนลงที่นิ้ว การสะบัดมืออาจช่วยบรรเทาความเจ็บปวด เพราะข้อมูลที่ส่งไปจากตัวรับความรู้สึกอื่น ๆ จะระงับการส่งข้อมูลที่ทำให้เกิดความเจ็บปวด 
คือความรู้สึกสัมผัสที่เป็นแรงกลและส่งไปตามแอกซอนขนาดใหญ่ (Aβ) สามารถยับยั้งการส่งข้อมูลของโนซิเซ็ปเตอร์ซึ่งส่งไปตามใยประสาท Aδ และ C

ปรากฏการณ์นี้ต่อมาเรียกว่า Gate control theory ซึ่งใช้สร้างอุปกรณ์ที่เรียกว่า TENS (transcutaneous electrical nerve stimulation) ที่แปะอิเล็กโทรดกับส่วนร่างกายที่เจ็บ เพื่อกระตุ้นใยประสาทนำเข้าขนาดใหญ่ซึ่งช่วยระงับความเจ็บปวด

นอกจากมีวิถีประสาทที่ส่งสัญญาณนำเข้าจากโนซิเซ็ปเตอร์ไปยังสมอง ซึ่งในที่สุดทำให้รู้สึกเจ็บ ก็ยังมีวิถีประสาทที่ส่งสัญญาณนำออกมาจากสมอง ซึ่งสามารถปรับระดับสัญญาณที่ส่งจากโนซิเซ็ปเตอร์ คือ สมองอาจปล่อยฮอร์โมนหรือสารเคมีเฉพาะอย่าง ที่มีสมรรถภาพในการระงับความปวดและสามารถลดหรือห้ามความรู้สึกเจ็บปวดได้ เขตในสมองที่ปล่อยฮอร์โมนเหล่านี้รวมเขตไฮโปทาลามัส

ปรากฏการณ์การส่งสัญญาณระงับความเจ็บปวด สามารถเห็นได้โดยกระตุ้นเขตเนื้อเทารอบท่อน้ำสมอง (periaqueductal grey ซึ่งได้รับแอกซอนที่ส่งมาจากไฮโปทาลามัส) 
ในสมองส่วนกลาง ด้วยไฟฟ้า โดยเนื้อเทารอบท่อน้ำสมองก็จะส่งสัญญาณต่อ ๆ ไปในเขตสมองที่มีหน้าที่ควบคุมความรู้สึกเจ็บปวดอื่น ๆ เช่น nucleus raphes magnus (NPG) ของ rostroventral medulla
ซึ่งก็ส่งสัญญาณยับยั้งอาศัยเซโรโทนินไปยังนิวรอนชั้น 1-2-5 ในปีกหลังของไขสันหลัง และปรับระดับของสัญญาณโนซิเซ็ปเตอร์ที่ส่งจากไขสันหลังผ่าน spinothalamic tract ไปยังทาลามัส ซึ่งมีผลเป็นการระงับความปวด

นอกจากเนื้อเทารอบท่อน้ำสมองแล้ว นิวเคลียสในพอนส์และ medulla อื่น ๆ รวมทั้ง locus ceruleus ก็ยังส่งสัญญาณอาศัย noradrenaline ไปยับยั้งนิวรอนในชั้น 1 และ 5 ของปีกหลังของไขสันหลังทั้งโดยตรงและโดยอ้อมอีกด้วย

มนุษย์รู้จักสารเข้าฝิ่น (โอปิออยด์) ว่าเป็นยาแก้ปวดที่มีฤทธิ์แรงเป็นพัน ๆ ปีแล้ว แต่พึ่งใน 2-3 ทศวรรษที่ผ่านมา จึงได้ความชัดเจนว่า ในเรื่องระงับความปวด สารเข้าฝิ่นสัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับวิถีประสาทนำออกจากสมองที่ควบคุมความเจ็บปวด เช่นที่เริ่มจากเนื้อเทารอบท่อน้ำสมองเป็นต้น มีการค้นพบทั้งหน่วยรับความรู้สึก (receptor) ของเซลล์ที่สารเข้าฝิ่นสามารถออกฤทธิ์ และสารเข้าฝิ่นอื่น ๆ ที่ร่างกายผลิตเอง หน่วยรับความรู้สึกรวมทั้งแบบ μ, δ, และ κ และสารเข้าฝิ่นที่ร่างกายผลิตรวมทั้งเอ็นดอร์ฟิน, เอ็นโดมอร์ฟีน, enkephalin, และ dynorphin 
งานศึกษาต่าง ๆ ยังแสดงด้วยว่า ผลของมอร์ฟีน (ซึ่งเป็นสารเข้าฝิ่น) ต่อสมอง รวมการส่งสัญญาณยับยั้งจากสมองไปยังนิวรอนที่ไขสันหลัง และการฉีดมอร์ฟีนเข้าที่เนื้อเทารอบท่อน้ำสมอง หรือเขตอื่นที่ควบคุมความเจ็บปวดโดยเฉพาะ ๆ รวมไขสันหลัง ก็สามารถระงับความปวดได้ด้วย

นิวรอนที่ผลิตเอ็นดอร์ฟิน (β-endorphin) อยู่ในไฮโปทาลามัสและส่งแอกซอนไปสุดที่เนื้อเทารอบท่อน้ำสมองและที่อื่น ๆ ส่วนนิวรอนที่มี enkephalin และ dynorphin ในตัวเซลล์และปลายแอกซอน จะพบใน rostroventral medulla ในก้านสมองและในชั้น 1-2 ของปีกหลังของไขสันหลัง
โดยที่ปลายแอกซอนจะอยู่ใกล้กับไซแนปส์ระหว่างโนซิเซ็ปเตอร์กับ second order neuron (projection neuron) ที่ส่งสัญญาณต่อไปยังทาลามัส นอกจากนั้น หน่วยรับความรู้สึกทั้งแบบ δ และ κ ยังแสดงออกที่ปลายแอกซอนของโนซิเซ็ปเตอร์และที่เดนไดรต์ของ projection neuron ดังนั้น จึงชัดเจนว่า วิถีประสาทนำออกจากสมองที่มีหน้าที่ควบคุมความเจ็บปวดมีกลไกต่าง ๆ ในที่ที่สมควรเพื่อควบคุมการส่งสัญญาณของโนซิเซ็ปเตอร์ อันอำนวยโดยสารเข้าฝิ่นซึ่งออกฤทธิ์ที่หน่วยรับสารเข้าฝิ่นของนิวรอนต่าง ๆ ในวิถีประสาท

นอกจากผลระงับความปวดที่พบใน gate control theory และวิถีประสาทที่เริ่มจาก Periaqueductal grey แล้ว ยังอาจมีวิถีประสาทอื่น ๆ ที่ช่วยระงับควบคุมความปวด

การยับยั้งความเจ็บเพราะเจ็บที่อื่น (Diffuse noxious inhibitory control, DNIC) เป็นการหยุดเจ็บในที่หนึ่งเพราะไปเจ็บอีกที่หนึ่งที่อยู่ห่าง ๆ ซึ่งอาจเป็นกลไกการทำงานของการฝังเข็มหรือการนวดหนัก ๆ คือ นิวรอนแบบ wide dynamic range ในปีกหลังของไขสันหลังที่ตอบสนองต่อสิ่งเร้าในที่หนึ่ง อาจลดหรือหยุดการส่งสัญญาณเนื่องจากสิ่งเร้าอันตรายที่อยู่ห่าง ๆ อีกที่หนึ่ง
เป็นกระบวนการที่เชื่อว่าเริ่มต้นจากสมอง (medulla)
และเชื่อว่ามีผลต่อทั้งนิวรอนแบบ wide dynamic range และนิวรอนที่ตอบสนองโดยเฉพาะต่อโนซิเซ็ปเตอร์ในปีกหลังของไขสันหลัง
แต่งานศึกษาที่ตรวจสอบความแตกต่างระหว่างเพศของ DNIC พบว่า ผลที่ได้จะไม่แน่นอนขึ้นอยู่กับระเบียบวิธีการศึกษาและวิธีการวัด

การยับยั้งความเจ็บปวดจากสมองสัมพันธ์กับความคาดหวัง (Expectancy-related cortical activation) คือความคาดหวังของบุคคล (เช่นที่พบในปรากฏการณ์ยาหลอก) สามารถมีอิทธิพลต่อระบบควบคุมความเจ็บปวดและให้ผลระงับความเจ็บปวดที่เป็นจริงและวัดได้ โดยมีวิถีประสาทเหมือนกับหรือคาบเกี่ยวกับวิถีประสาทควบคุมความเจ็บปวดจากสมอง

โนซิเซ็ปเตอร์ปรากฏในสัตว์ไม่ได้เลี้ยงลูกด้วยนมต่าง ๆ รวมทั้งปลา
และสัตว์ไม่มีกระดูกสันหลังประเภทต่าง ๆ มากมายรวมทั้งปลิง
นีมาโทดา
ทากทะเล
และแมลงวันทอง

ถึงแม้ว่าเซลล์ประสาทเหล่านี้ มีวิถีประสาทและมีความสัมพันธ์กับระบบประสาทกลางที่แตกต่างกัน เทียบกับโนซิเซ็ปเตอร์ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม แต่ว่า โนซิเซ็ปเตอร์ของสัตว์ไม่ได้เลี้ยงลูกด้วยนม ก็ยังยิงสัญญาณเพื่อตอบสนองต่อตัวกระตุ้นที่คล้ายกันกับตัวกระตุ้นในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม ตัวอย่างเช่น ความร้อน (40 องศาเซลเซียสหรือมากกว่านั้น) สภาวะกรด แคปไซซิน และความเสียหายในเนื้อเยื่อ

เนื่องจากความเข้าใจที่บกพร่องเกี่ยวกับระบบการรับรู้ความเจ็บปวด โนซิเซ็ปเตอร์จึงถูกเรียกอีกอย่างหนึ่งว่า "ตัวรับรู้ความเจ็บปวด (pain receptors)" การใช้คำนี้ไม่เข้ากันกับนิยามปัจจุบันของความเจ็บปวด ซึ่งกำหนดว่าเป็นประสบการณ์ที่เป็นอัตวิสัย