ไลโพโปรตีนหนาแน่นต่ำ

ไลโพโปรตีนหนาแน่นต่ำ ( ตัวย่อ LDL) เป็นกลุ่มไลโพโปรตีนหลักอย่างหนึ่งในห้ากลุ่ม ซึ่งขนส่งโมเลกุลไขมันไปรอบร่างกายในน้ำนอกเซลล์
เทียบกับน้ำที่อยู่รอบ ๆ กลุ่มไลโพโปรตีนเหล่านี้มีความหนาแน่นเริ่มจากต่ำสุด (คือมีอนุภาคใหญ่สุด) จนถึงหนาแน่นที่สุด (มีอนุภาคเล็กสุด) เรียกตามลำดับว่า chylomicron หรือ ultra low-density lipoprotein (ULDL), very low-density lipoprotein (VLDL), intermediate-density lipoprotein (IDL), low-density lipoprotein (LDL) และ high-density lipoprotein (HDL)
LDL ขนส่งโมเลกุลไขมันไปยังเซลล์ แต่ก็ทำให้โรคหลอดเลือดแดงแข็งแย่ลงด้วยถ้ารวมเข้ากับออกซิเจน (oxidized) ภายในผนังของหลอดเลือดแดง

ไลโพโปรตีนขนลิพิด (ไขมัน) ไปยังส่วนต่าง ๆ ทั่วร่างกายในน้ำนอกเซลล์ ส่วนเซลล์ต่าง ๆ ก็จะลำเลียงไขมันเข้าในเซลล์อำนวยโดยหน่วยรับของเซลล์ (receptor-mediated endocytosis)
ไลโพโปรตีนเป็นอนุภาคที่ซับซ้อนและประกอบด้วยโปรตีนหลายอย่าง ปกติมีโปรตีน 80-100 โปรตีน/อนุภาค โดยจัดระเบียบ/มีโครงสร้างอาศัย apolipoprotein B อันเดียวสำหรับ LDL และอนุภาคที่ใหญ่กว่านั้น
อนุภาค LDL มีเส้นผ่าศูนย์กลางประมาณ ปกติจะขนส่งไขมันเป็นจำนวน มีขนาดต่าง ๆ ตามจำนวนและส่วนผสมไขมันที่อยู่ภายใน
ลิพิดที่ขนส่งรวมทั้งโมเลกุลไขมันทั้งหมดโดยมีคอเลสเตอรอล ฟอสโฟลิพิด และไตรกลีเซอไรด์เป็นไขมันเด่น
แต่จำนวนที่ขนส่งแต่ละอย่าง ๆ จะต่างกันค่อนข้างมาก

อนุภาค LDL เป็นปัจจัยเสี่ยงต่อโรคหัวใจร่วมหลอดเลือด () เมื่อเข้าไปในเนื้อเยื่อบุโพรง/เอนโดทีเลียมแล้วรวมตัวกับออกซิเจน (oxidized) เพราะโปรตีนแบบ proteoglycan
สามารถเก็บ LDL รูปแบบเช่นนี้ได้ง่ายกว่า
ปฏิกิริยาทางเคมีชีวภาพที่ซับซ้อนเป็นชุด ๆ ควบคุมกระบวนการออกซิเดชันของอนุภาค LDL โดยมีเศษเซลล์ที่ตายแล้วและอนุมูลอิสระในเอนโดทีเลียมเป็นตัวกระตุ้นโดยหลัก
ความเข้มข้นของอนุภาค LDL ที่เพิ่มขึ้นสัมพันธ์อย่างมีกำลังกับการเกิดโรคหลอดเลือดแดงแข็งในระยะยาว

อนุภาค LDL แต่ละอนุภาคที่มีตามธรรมชาติช่วยให้เกิดอีมัลชัน (emulsification)
คือล้อม/จัดเก็บกรดไขมันทั้งหมดที่ขนส่ง ทำให้ไขมันเหล่านี้สามารถดำเนินไปรอบร่างกายในน้ำนอกเซลล์
อนุภาคแต่ละหน่วยจะมีโมเลกุล apolipoprotein B-100 (Apo B-100) หนึ่งหน่วย ซึ่งมีเรซิดิวกรดอะมิโน 4,536 หน่วยและมีมวล บวกกับโปรตีนย่อย ๆ อีก 
LDL แต่ละหน่วยจะมีแกนที่ไม่ชอบน้ำอย่างยิ่งซึ่งประกอบด้วยกรดไขมันไม่อิ่มตัวมีพันธะคู่หลายคู่ () ที่เรียกว่า linoleate คือกรดลิโนเลอิก (linoleic acid) ในรูปแบบเกลือ พร้อมกับโมเลกุลคอเลสเตอรอลทั้งในรูปแบบเอสเทอร์และไม่ใช่เอสเทอร์เป็นร้อย ๆ จนถึงพัน ๆ โมเลกุล (ค่าเฉลี่ยที่อ้างอิงมากที่สุดคือ 1,500) 
แกนนี้ยังขนไตรกลีเซอไรด์และไขมันอื่น ๆ เป็นจำนวนต่าง ๆ ล้อมด้วยเปลือกที่เป็นฟอสโฟลิพิดและคอเลสเตอรอลที่ไม่ใช่เอสเทอร์พร้อมกับโปรตีน Apo B-100 หนึ่งหน่วย
อนุภาค LDL มีเส้นผ่าศูนย์กลางประมาณ และมีมวลประมาณ 
เพราะอนุภาค LDL มีโมเลกุลกรดไขมันจำนวนต่าง ๆ ซึ่งเปลี่ยนได้ จึงสามารถแจกแจงอนุภาคตามมวลและขนาด

การระบุโครงสร้าง LDL เป็นเรื่องยากเพราะมีโครงสร้างที่ต่าง ๆ กัน
งานปี 2011 ได้ระบุโครงสร้างตามธรรมชาติของ LDL ที่อุณหภูมิปกติของร่างกายมนุษย์ ที่ความละเอียดประมาณ โดยใช้กล้องจุลทรรศน์อิเล็กตรอนแบบเย็นยวดยิ่ง (cryogenic electron microscopy)

อนุภาค LDL เกิดขึ้นเมื่อ VLDL (very low-density lipoprotein) เสียไตรกลีเซอไรด์ไปด้วยฤทธิ์ของเอนไซม์ lipoprotein lipase (LPL) แล้วจึงเล็กลงและหนาแน่นขึ้น 
โดยบรรจุเอสเทอร์คอเลสเตอรอลในสัดส่วนที่สูงขึ้น

เมื่อเซลล์ต้องการคอเลสเตอรอลเพิ่ม (เกินที่ผลิตได้ภายในเซลล์ผ่านวิถีเมแทบอลิซึมที่ใช้เอนไซม์ HMG-CoA reductase)
มันก็จะสังเคราะห์หน่วยรับ LDL ที่จำเป็นพร้อมกับ PCSK9 ซึ่งเป็น proprotein convertase
ซึ่งระบุหน่วยรับเพื่อให้สลาย
และสอดหน่วยรับเข้าไปในเยื่อหุ้มเซลล์ หน่วยรับก็จะแพร่กระจายไปอย่างเป็นอิสระจนกระทั่งไปจับกับหลุมที่เคลือบด้วยโปรตีน clathrin
เมื่อหน่วยรับ LDL จับกับอนุภาค LDL ภายในน้ำเลือด
หลุมเคลือบ clathrin ที่คู่กันก็จะลำเลียงเข้าไปในเซลล์ (endocytosis)

ถุงเล็ก (vesicle) ที่มีหน่วยรับ LDL ซึ่งจับอยู่กับ LDL ก็จะส่งไปให้เอ็นโดโซม (endosome)
เมื่อได้ค่าพีเอชต่ำ เช่นภายในเอ็นโดโซม หน่วยรับ LDL ก็จะเปลี่ยนโครงสร้าง (conformation change) แล้วปล่อย LDL
โดย LDL จะส่งต่อไปยังไลโซโซม เป็นที่ที่เอสเทอร์คอเลสเตอรอลใน LDL จะสลายด้วยน้ำ (hydrolysis)
หน่วยรับ LDL ปกติจะส่งคืนไปยังเยื่อหุ้มเซลล์ ซึ่งก็จะเริ่มวัฏจักรนี้ต่อไป
แต่ถ้าหน่วยรับ LDL ยึดกับ PCSK9 หน่วยรับก็จะแยกส่งไปยังไลโซโซมแล้วสลายต่อไป

สำหรับแบคทีเรีย "Staphylococcus aureus" LDL สามารถกวนระบบ quorum sensing ของมันซึ่งเพิ่มผลิตผลของยีนที่จำเป็นเพื่อขยายพันธุ์ในร่างกายสัตว์ถูกเบียน
กลไกการต่อต้านแบคทีเรียของ LDL เช่นนี้ รวมการยึดของโปรตีน Apolipoprotein B เข้ากับฟีโรโมนที่เป็น autoinducer
ของแบคทีเรีย ทำให้ไม่สามารถใช้ส่งสัญญาณผ่านหน่วยรับของมันได้ 
หนูที่ขาด apolipoprotein B จะไวติดเชื้อแบคทีเรียมากกว่า

อนุภาค LDL ต่างกันโดยขนาดและความหนาแน่น งานศึกษาได้แสดงว่า รูปแบบที่มีอนุภาค LDL เล็กและแน่นกว่า ซึ่งเรียกว่า "Pattern B" เท่ากับมีปัจจัยเสี่ยงโรคหลอดเลือดเลี้ยงหัวใจ () สูงกว่าเมื่อมีรูปแบบที่มีอนุภาค LDL ที่ใหญ่และแน่นน้อยกว่าที่เรียกว่า "Pattern A"
โดยอาจเป็นเพราะอนุภาคที่เล็กกว่าสามารถเข้าไปในเอนโดทีเลียมได้ง่ายกว่า
"Pattern I" โดยย่อมาจาก "intermediate" (กลาง) เป็นรูปแบบที่อนุภาค LDL โดยมากมีขนาดใกล้กับช่องในเอนโดทีเลียมมาก ()
ตามงานศึกษาหนึ่ง อนุภาคขนาด 19.0-20.5 nm จัดเป็น pattern B และขนาด 20.6-22 nm จัดเป็น pattern A

นักวิชาการทางการแพทย์บางท่านได้เสนอว่า ความสมนัยกันระหว่าง Pattern B กับ CHD มีกำลังกว่าความสมนัยกับค่าวัด LDL ที่ได้จากการตรวจรูปแบบลิพิดตามปกติ
แต่การตรวจรูปแบบ LDL เช่นนี้ก็มีค่าใช้จ่ายสูงกว่าและมีใช้ไม่ทั่วไป การตรวจรูปแบบลิพิดธรรมดาจึงยังเป็นเรื่องปกติ
ระดับไตรกลีเซอไรด์ยังสัมพันธ์กับระดับอนุภาค LDL ที่เล็กและหนาแน่นกว่าอีกด้วย และโดยนัยกลับกัน ระดับไตรกลีเซอไรด์ก็สัมพันธ์ในเชิงลบกับระดับ LDL ที่ใหญ่กว่าหนาแน่นน้อยกว่าด้วย

มีวิธีการวิเคราะห์ตรวจปริมาณส่วนต่าง ๆ ของไลโพโปรตีนโปรตีนเพิ่มขึ้นเรื่อย ๆ รวมทั้งสเปกโทรสโกปีโดยความถี่เรโซแนนซ์แม่เหล็กของนิวเคลียส (Nuclear magnetic resonance spectroscopy, NMR spectroscopy)
และงานวิจัยก็ยังคงแสดงสหสัมพันธ์ระหว่างเหตุการณ์ปัญหาหัวใจร่วมหลอดเลือดที่ปรากฏในมนุษย์กับความเข้มข้นของอนุภาค LDL ที่วัดเป็นตัวเลขได้

การตรวจเลือดรายงานค่า LDL-C โดยสามัญ เป็นค่าเฉลี่ยทางเคมีของคอเลสเตอรอลที่ประมาณว่าบรรจุอยู่ในอนุภาค LDL โดยใช้สมการ Friedewald equation
ในบริบทการรักษาโรค ค่าประเมิน LDL-C ด้วยการคำนวณมักใช้ประมาณว่า LDL มีบทบาททำให้โรคหลอดเลือดแดงแข็งแย่ลงแค่ไหน
แต่ปัญหาก็คือ วิธีการประเมินค่า LDL-C เช่นนี้ไม่ตรงกับทั้งการวัดอนุภาค LDL โดยตรง และอัตราการแย่ลงของโรค

การวัดค่า LDL โดยตรงปัจจุบันมีใช้และสามารถแสดงปัญหาของคนไข้ได้ดีกว่า แต่มักไม่โปรโหมตหรือทำเพราะมีค่าใช้จ่ายสูงกว่า และศูนย์ปฏิบัติการไม่กี่แห่งเท่านัั้น (เช่น เพียงแค่สองแห่งในสหรัฐ) ที่ทำได้
ในปี 2008 สมาคมเบาหวานอเมริกัน () และวิทยาลัยหทัยวิทยาอเมริกัน () รับรองว่า การวัดอนุภาค LDL โดยตรงด้วยความถี่เรโซแนนซ์แม่เหล็กของนิวเคลียส () สามารถประเมินความเสี่ยงปัญหาหัวใจร่วมหลอดเลือดของบุคคลได้ดีกว่า

การวัดความเข้มข้นของลิพิดทางเคมีเป็นวิธีวัดซึ่งสามัญที่สุดมานานแล้ว ไม่ใช่เพราะมีสหสัมพันธ์ดีที่สุดกับผลที่คนไข้ได้ แต่เพราะมีค่าใช้จ่ายน้อยและมีแพร่หลายที่สุด
แต่ก็ไม่ได้วัดอนุภาค LDL
เพราะเพียงแต่ประมาณมันโดยใช้สมการ Friedewald equation
โดยลบจำนวนคอเลสเตอรอลที่สัมพันธ์กับอนุภาคอื่น ๆ เช่น HDL และ อาศัยข้อสมมุติต่าง ๆ รวมทั้งการอดอาหารมาระยะหนึ่งเป็นต้น สูตรที่ใช้ก็คือ
วิธีนี้มีข้อจำกัด ที่เด่นสุดก็คือจะต้องได้ตัวอย่างเลือดหลังอดอาหาร และใช้ไม่ได้ถ้าไตรกลีเซอไรด์ในเลือดมากกว่า 400 mg/dL (4.52 mmol/L)
แม้ค่าไตรกลีเซอไรด์ระหว่าง สูตรนี้ก็พิจารณาว่าไม่แม่นแล้ว
ถ้าทั้งคอเลสเตอรอลรวมและไตรกลีเซอไรด์มีค่าสูง ก็ให้ใช้สูตรนี้ (หน่วยเป็น mg/dl) คือ

สูตรนี้ให้ค่าประมาณที่แม่นยำพอควรสำหรับคนส่วนมาก โดยสมมุติว่า ได้ตัวอย่างเลือดหลังอดอาหารมาแล้ว 14 ชม. หรือยิ่งกว่านั้น แต่ไม่ได้แสดงความเข้มข้นของอนุภาค LDL จริง ๆ เพราะสัดส่วนของโมเลกุลไขมันในอนุภาค LDL ซึ่งเป็นคอเลสเตอรอลจะต่าง ๆ กัน และอาจต่างกันถึง 8 เท่า

อย่างไรก็ดี ความเข้มข้นของอนุภาค LDL และขนาดของมันแม้จะมีอิทธิพลน้อยกว่า มีสหสัมพันธ์ที่มีกำลังและคงเส้นคงว่ากับผลลัพธ์ทางการรักษาที่คนไข้ได้ ยิ่งกว่าปริมาณคอเลสเตอรอลภายในอนุภาค ซึ่งคงจริงแม้ถ้าค่าประมาณ LDL-C จะถูกต้อง
นักวิชาการได้พบหลักฐานและยอมรับเพิ่มขึ้นเรื่อย ๆ ว่า ค่าวัดอนุภาค LDL ที่เฉพาะเจาะจงและแม่นยำมากกว่ามีคุณค่า
โดยเฉพาะก็คือ ความเข้มข้นของอนุภาค LDL และขนาดของมันแม้จะมีอิทธิพลน้อยกว่า มีสหสัมพันธ์ที่มีกำลังมากกว่ากับความแย่ลงของโรคหลอดเลือดแดงแข็งและปัญหาหัวใจร่วมหลอดเลือด เทียบกับค่าวัดทางเคมีของปริมาณคอเลสเตอรอลภายในอนุภาค
เป็นไปได้ว่า ถึงความเข้มข้นของคอเลสเตอรอลแบบ LDL จะมีค่าต่ำ แต่จำนวนอนุภาค LDL พร้อมกับอัตราเกิดปัญหาทางหัวใจและหลอดเลือดกลับสูง
และเช่นเดียวกัน ถึงความเข้มข้นของคอเลสเตอรอลแบบ LDL จะค่อนข้างสูง แต่จำนวนอนุภาค LDL พร้อมกับอัตราเกิดปัญหาทางหัวใจและหลอดเลือดกลับต่ำ
แต่ถ้าใช้ความเข้มข้นของอนุภาค LDL เพื่อพยากรณ์ปัญหาหัวใจร่วมหลอดเลือด ค่าสหสัมพันธ์ที่ใช้พยากรณ์อื่น ๆ รวมทั้งโรคเบาหวาน โรคอ้วน และการสูบบุหรี่ อาจไม่แม่นยำเหมือนก่อน

ในสหรัฐ สมาคมหัวใจอเมริกัน () สถาบันสุขภาพแห่งชาติ () และโปรแกรมให้การศึกษาเรื่องคอเลสเตอรอลแห่งชาติ () ได้ให้แนวทางในเรื่องระดับคอเลสเตอรอล LDL หลังอดอาหาร ทั้งค่าประเมินและค่าวัดโดยตรง กับความเสี่ยงโรคหัวใจ
จนถึงปี 2005 แนวทางคือ
เมื่อเวลาผ่านไปและมีงานวิจัยทางคลินิกมากขึ้น ระดับเหล่านี้มักแนะนำให้ลดลงมากยิ่งขึ้น ๆ จนกระทั่งถึงระดับที่ต่ำกว่าปกติ เพราะเป็นกลยุทธ์ที่ได้ผลดีสุดเพื่อลดอัตราการตายเพราะโรคหัวใจร่วมหลอดเลือดในงานทดลองทางคลินิกที่อำพรางสองฝ่ายและจัดกลุ่มโดยสุ่มในชายที่มีคอเลสเตอรอลในเลือดสูง (hypercholesterolemia)
ได้ผลดีมากกว่าแม้การผ่าตัดตกแต่งหลอดเลือดหัวใจ (coronary angioplasty) การทำลูกโป่ง (stenting) หรือการผ่าตัดเลี่ยงหลอดเลือดหัวใจ (bypass surgery)

ยกตัวอย่างเช่น สำหรับคนไข้ที่มีโรคหลอดเลือดแดงแข็ง แนวทางในปี 2004 ของ AHA, NIH และ NCEP แนะนำให้มีระดับ LDL น้อยกว่า 70 mg/dL แต่ไม่ได้ระบุว่าต้องน้อยกว่าเท่าไร
ระดับที่ต่ำเยี่ยงนี้ (ซึ่งต่ำกว่าระดับของนักข่าวอเมริกันคนดังผู้หนึ่งที่เสียชีวิตเพราะกล้ามเนื้อหัวใจตายเหตุขาดเลือดเป็นต้น) แนะนำให้เป็นการป้องกันหลักสำหรับ "คนไข้ที่เสี่ยงสูงมาก" และเป็นการป้องกันรองสำหรับบุคคลอื่น ๆ เพื่อลดระดับยิ่งขึ้น ๆ 
แต่บทความในวารสารการแพทย์อเมริกันคือ "Annals of internal medicine" ก็ได้กล่าวถึงความไม่มีหลักฐานเพื่อให้คำแนะนำเช่นนี้
อนึ่ง ให้สังเกตด้วยว่ายาสแตตินที่ใช้ลดไขมันให้ได้ถึงระดับต่ำเยี่ยงนี้ มีผลทางสรีรภาพหลายอย่างนอกเหนือจากเพียงแค่ลดระดับ LDL

ผลของงานศึกษาลดระดับ LDL โดยใช้ยาหลายงานทำให้ประเมินว่า
LDL ต้องลดให้ต่ำกว่า 30 เพื่อลดอัตราปัญหาโรคหัวใจร่วมหลอดเลือด (cardiovascular event rate) จนเกือบถึงศูนย์
เพื่อเปรียบเทียบ ตามงานศึกษาตามยาวในกลุ่มประชากรที่ติดตามพฤติกรรมที่แย่ลง ๆ และมีผลต่อโรคหลอดเลือดแดงแข็งจากวัยเด็กต้น ๆ จนถึงผู้ใหญ่
พบว่า ในวัยเด็กก่อนเริ่มมีไขมันสะสมที่หลอดเลือด ระดับ LDL ปกติจะอยู่ที่ 35 mg/dL
อย่างไรก็ดี ค่าที่กล่าวมาแล้วในบทความส่วนนี้ หมายถึงการวัดลิพิด/คอเลสเตอรอลใน LDL ทางเคมี ไม่ได้วัดความเข้มข้นของอนุภาค LDL ที่แม่นยำกว่า

ผู้ไม่เชื่อตั้งความสงสัยถึงความเป็นไปได้ทางปฏิบัติของค่าเช่นนี้ โดยอ้างว่าสมาชิกของ AHA และ NIH สัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับบริษัทผลิต/ขายยา จึงมีความเอนเอียงให้ลดระดับคอเลสเตอรอล โดยแนวทางที่ออกเช่นนี้ ทำให้ใช้ยาลดคอเลสเตอรอล เช่นสแตติน เพิ่มขึ้น
งานศึกษาหนึ่งได้ตรวจผลของการเปลี่ยนแนวทางต่อระดับคอเลสเตอรอล LDL และการคุมระดับได้สำหรับคนไข้โรคเบาหวานที่ไปหาหมอในสหรัฐระหว่างปี 1995-2004
แล้วพบว่า แม้ระดับคอเลสเตอรอล LDL และการคุมระดับได้สำหรับคนไข้ทั้งโรคเบาหวานและโรคหลอดเลือดเลี้ยงหัวใจจะดีขึ้นอย่างต่อเนื่อง
แต่ทั้งแนวทางปี 1998 ของ ADA และแนวทาง ATP III ปี 2001 ไม่ได้ทำให้ควบคุมคอเลสเตอรอล LDL ได้ดีกว่า สำหรับคนไข้โรคเบาหวานเมื่อเทียบกับคนไข้โรคหลอดเลือดเลี้ยงหัวใจ

ปัจจุบันมีวิธีที่แข่งขันกันหลายอย่างเพื่อวัดความเข้มข้นและขนาดของอนุภาคไลโพโปรตีน
มีหลักฐานว่าวิธีวัดด้วยความถี่เรโซแนนซ์แม่เหล็กของนิวเคลียส () ลดปัญหาหัวใจร่วมหลอดเลือดได้ถึง 22-25% ภายในปีเดียว
ซึ่งไม่ตรงกับข้ออ้างของบุคคลในอุตสาหกรรมการแพทย์หลายพวกที่กล่าวว่า ดีกว่าวิธีที่ใช้อยู่แล้วไม่มาก

ตั้งแต่ปลายคริสต์ทศวรรษ 1990 เพราะการพัฒนาวิธี NMR จึงสามารถวัดอนุภาคโปรตีนเพื่อรักษาโดยมีค่าใช้จ่ายที่ลดลง (ในสหรัฐ มีค่าใช้จ่ายน้อยกว่า 2,500 บาท เทียบกับเมื่อก่อนที่ค่าใช้จ่ายเกินหมื่นจนเป็นแสน) และมีค่าแม่นยำยิ่งขึ้น ๆ 
แม้จะมีการสอบปริมาณอนุภาค LDL อย่างอื่น ๆ แต่โดยมากก็เป็นค่าประมาณเหมือนกับค่า LDL-C

ในปี 2008 สมาคมเบาหวานอเมริกัน (ADA) และวิทยาลัยหทัยวิทยาอเมริกัน (ACC) ได้แถลงความโดยเห็นร่วมกันว่า
การวัดอนุภาค LDL โดยตรงด้วย NMR มีข้อดีเพราะพยากรณ์ความเสี่ยงปัญหาหลอดเลือดแข็งในบุคคลได้ดีกว่า แต่ก็ให้ข้อสังเกตว่า มีแพร่หลายน้อยกว่าและมีค่าใช้จ่ายสูงกว่า

ความเข้มข้นของอนุภาค LDL มักจัดหมวดเป็นเปอร์เซ็นไทล์ คือ <20%, 20-50%, 50-80%, 80-95% และ >95% ตามกลุ่มอาสามสมัครที่เข้าร่วมในงานศึกษาโรคหลอดเลือดแดงแข็งในกลุ่มหลายชาติพันธุ์ (Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis, MESA) ซึ่งสถาบันหัวใจ ปอด และเลือดแห่งชาติ () ซึ่งเป็นหน่วยงานของสถาบันสุขภาพแห่งชาติสหรัฐเป็นผู้ให้เงินวิจัย
อุบัติการณ์ของปัญหาโรคหลอดเลือดเลี้ยงหัวใจในระยะยาวต่ำสุดจะเกิดในกลุ่ม <20% โดยกลุ่มนอกนั้นจะมีอัตราสูงกว่า
งานทดลองยังได้วัดค่าเลือดอื่น ๆ เป็นปกติรวมทั้ง ขนาดอนุภาค, ความเข้มข้นของอนุภาค LDL ขนาดเล็ก, ความเข้มข้นของอนุภาค HDL ขนาดใหญ่, ความเข้มข้นของอนุภาค HDL ทั้งหมด, การประเมินรูปแบบการดื้ออินซูลิน (insulin resistance) และการวัดลิพิดคอเลสเตอรอลตามปกติ (เพื่อเทียบประสิทธิภาพกับค่าวัดอื่น ๆ)

วิถีเมแทบอลิซึม mevalonate pathway เป็นมูลฐานการสังเคราะห์โมเลกุลหลายอย่างทางชีวภาพ รวมทั้งคอเลสเตอรอล
เอนไซม์ 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase (HMG CoA reductase) เป็นองค์ประกอบจำเป็นโดยทำกิจแรกของขั้นตอน 37 ขั้นตอนภายในวิถีผลิตคอเลสเตอรอล และมีอยู่ในเซลล์ของสัตว์ทุกเซลล์

ให้สังเกตว่า LDL-C ไม่ได้วัดอนุภาค LDL จริง ๆ
เป็นเพียงแค่ค่าประมาณ (ไม่ได้วัดจากตัวอย่างเลือด) ของจำนวนคอเลสเตอรอลที่อนุภาค LDL ทั้งหมดขนส่ง
คือเป็นความเข้มข้นของอนุภาคขนาดใหญ่ที่น้อยกว่า หรือค่าความเข้มข้นของอนุภาคขนาดเล็กที่สูง

ให้สังเกตดัวยว่า อนุภาค LDL ขนส่งโมเลกุลไขมันจำนวนมาก ปกติ 3,000-6,000 โมเลกุลต่ออนุภาค
ไขมันรวมทั้งคอเลสเตอรอล ไตรกลีเซอไรด์ ฟอสโฟลิพิด เป็นต้น
ดังนั้น แม้ถ้าวัดโมเลกุลคอเลสเตอรอลเป็นร้อย ๆ หรือพัน ๆ ภายในอนุภาค LDL โดยเฉลี่ยจริง ๆ ก็ยังไม่ได้แสดงค่าโมเลกุลไขมันอื่น ๆ และไม่แสดงแม้แต่จำนวนอนุภาค LDL จริง ๆ
เพราะอนุภาค LDL ดูเหมือนจะไม่เป็นอันตรายจนกระทั่งเข้าไปอยู่ในผนังหลอดเลือดแล้วเติมออกซิเจนโดยอนุมูลอิสระ
จึงคาดว่า การทานสารต้านอนุมูลอิสระและการรับอนุมูลอิสระให้น้อยสุดอาจลดบทบาทของ LDL ต่อโรคหลอดเลือดแดงแข็ง แม้ผลจะไม่ชัดเจน