ผลทางประสาทชีวภาพของการออกกำลังกาย

การออกกำลังกายมีผลมากต่อโครงสร้าง หน้าที่การทำงาน และการรู้คิดของสมอง
งานวิจัยในมนุษย์จำนวนมากแสดงว่า การออกกำลังกายแบบแอโรบิก (จากเบาถึงหนักที่ใช้กระบวนการสร้างพลังงานโดยออกซิเจน) โดยอย่างน้อย 30 นาทีทุกวันปรับปรุงการทำงานของสมอง โดยปรับหน้าที่การรู้คิด (cognitive function) การแสดงออกของยีน และสภาพพลาสติกทางประสาท (neuroplasticity) และพฤติกรรมที่มีผลดี
ผลที่ได้ในระยะยาวรวมทั้งการเกิดเซลล์ประสาท (neurogenesis) ที่เพิ่มขึ้น, การทำงานทางประสาทที่ดีขึ้น (เช่นในการส่งสัญญาณแบบ และ BDNF), การรับมือกับความเครียดที่ดีขึ้น, การควบคุมพฤติกรรมที่ดีขึ้น, ความจำชัดแจ้ง (declarative) ความจำปริภูมิ (spatial) ความจำใช้งาน (working) ที่ดีขึ้น, และการปรับปรุงทางโครงสร้างและหน้าที่ของโครงสร้างสมองและวิถีประสาทที่สัมพันธ์กับการควบคุมการรู้คิดและความจำ
ผลการออกกำลังกายต่อความรู้คิดอาจช่วยการเรียนหนังสือในนักเรียนนักศึกษา เพิ่มผลิตผลการทำงาน ช่วยรักษาการทำงานของสมองในคนแก่ ป้องกันหรือบำบัดความผิดปกติทางประสาทแบบต่าง ๆ และปรับปรุงคุณภาพชีวิตโดยทั่วไป

คนที่ออกกำลังกายแบบแอโรบิกอย่างสม่ำเสมอ 
(เช่น วิ่ง เดินเร็ว ว่ายน้ำ และขี่จักรยาน) ได้คะแนนดีกว่าเมื่อตรวจสอบการทำงานทางประสาทจิตวิทยาที่วัดหน้าที่การรู้คิดบางอย่าง เช่น การควบคุมการใส่ใจ การหยุดพฤติกรรมอัตโนมัติเพื่อทำสิ่งที่ได้ผลกว่า (inhibitory control) ความยืดหยุ่นทางการรู้คิด ความจำใช้งานในด้านการอัพเดตและความจุ ความจำชัดแจ้ง ความจำปริภูมิ และความเร็วในการประมวลข้อมูล

การออกกำลังกายแบบแอโรบิกยังเป็นยาแก้ซึมเศร้าและยาทำให้ครึ้มใจอีกด้วย
ดังนั้น การออกกำลังกายให้สม่ำเสมอจะปรับปรุงอารมณ์และความภูมิใจในตนเอง (self-esteem) ให้ดีขึ้นโดยทั่วไป

การออกกำลังกายแบบแอโรบิกให้สม่ำเสมอจะปรับปรุงอาการที่สัมพันธ์กับความผิดปกติของระบบประสาทกลาง (CNS disorder) ต่าง ๆ และสามารถใช้เป็นการรักษาเสริมสำหรับความผิดปกติเหล่านั้น มีหลักฐานที่ชัดเจนถึงประสิทธิผลของการออกกำลังกายเพื่อรักษาโรคซึมเศร้า (MDD)
และโรคสมาธิสั้น (ADHD)
หลักฐานพรีคลินิกและหลักฐานคลินิกที่กำลังออกมาเรื่อย ๆ จำนวนมาก สนับสนุนการรักษาโดยการออกกำลังกายเพื่อรักษาและป้องกันการติดยา
งานทบทวนวรรณกรรมที่ตรวจหลักฐานทางคลินิกยังสนับสนุนให้ออกกำลังกายเป็นการรักษาเสริมสำหรับโรคประสาทเสื่อม (neurodegenerative disorder) บางอย่าง โดยเฉพาะโรคอัลไซเมอร์
และโรคพาร์คินสัน
การออกกำลังกายอย่างสม่ำเสมอยังสัมพันธ์กับโอกาสเสี่ยงต่อโรคประสาทเสื่อมที่ต่ำกว่า
และเสนอให้ใช้เป็นการรักษาเสริมต่อมะเร็งสมองอีกด้วย
Neuroplasticity (สภาพพลาสติกในระบบประสาท) เป็นกระบวนการปรับตัวของเซลล์ประสาทต่อสิ่งรบกวนในช่วงระยะเวลาหนึ่ง และโดยมากเกิดตอบสนองต่อสิ่งเร้าที่ซ้ำ ๆ
การออกกำลังกายแบบแอโรบิกเพิ่มการผลิตปัจจัยบำรุงสมอง (neurotrophic factors) 
ซึ่งอำนวยปรับปรุงการรู้คิด (cognitive function) และความจำต่าง ๆ โดยโปรโหมตการเกิดหลอดเหลือดในสมอง (angiogenesis) การเกิดเซลล์ประสาทของผู้ใหญ่ (adult neurogenesis) 
และการปรับเปลี่ยนทางประสาท (neuroplasticity) อย่างอื่น ๆ

การออกกำลังกายแบบแอโรบิกอย่างสม่ำเสมอเป็นเวลาหลายเดือนจะทำให้ executive functions ดีขึ้นอย่างสำคัญ และเพิ่มปริมาตรเนื้อเทา (gray matter) ในเขตสมองหลายเขต โดยเฉพาะส่วนที่มีหน้าที่เกี่ยวกับ executive functions
โครงสร้างทางสมองที่ตอบสนองต่อการออกกำลังกายโดยขยายปริมาตรสูงสุดก็คือ prefrontal cortex, caudate nucleus, และฮิปโปแคมปัส
ส่วนที่น้อยลงมาก็คือ anterior cingulate cortex, สมองกลีบข้าง, สมองน้อย และ nucleus accumbens
และส่วน prefrontal cortex, caudate nucleus และ anterior cingulate cortex เป็นโครงสร้างทางสมองแบบโดพามีนและนอร์เอพิเนฟรินที่สำคัญที่สุดที่ควบคุมการรู้คิด

การเกิดเซลล์ประสาทใหม่ที่ได้จากการออกกำลังกาย (คือปริมาตรที่เพิ่มขึ้นในเนื้อเทา) ในฮิปโปแคมปัสสัมพันธ์กับความจำปริภูมิ (spatial memory) ที่ดีขึ้นอย่างวัดได้
คะแนนฟิตเนสที่สูงกว่า วัดโดยอัตราการใช้ออกซิเจนระดับสูงสุดเมื่อออกกำลังกาย (VO max) สัมพันธ์กับ executive function ที่ดีกว่า การประมวลข้อมูลที่เร็วกว่า และปริมาตรเนื้อเทาที่เพิ่มขึ้นในฮิปโปแคมปัส, caudate nucleus, และ nucleus accumbens
การออกกำลังกายแบบแอโรบิกในระยะยาวยังสัมพันธ์กับการเปลี่ยนแปลงที่คงยืนและมีประโยชน์ที่นอกเหนือจากกรรมพันธุ์ (epigenetic) ที่ปรับปรุงการรับมือกับความเครียด ปรับปรุงการรู้คิด (cognitive function) และเพิ่มการทำงานของเซลล์ประสาท (c-Fos and BDNF signaling)

ผลสำคัญที่สุดอย่างหนึ่งต่อสมองของการออกกำลังกายก็คือการแสดงออกและการสังเคราะห์ BDNF ซึ่งเป็นฮอร์โมน neuropeptide ในสมองและระบบประสาทนอกส่วนกลาง ซึ่งเป็นการส่งสัญญาณเพิ่มขึ้นให้หน่วยรับแบบ tyrosine kinase receptor คือ tropomyosin receptor kinase B (TrkB)
เนื่องจาก BDNF สามารถผ่านตัวกั้นระหว่างเลือด-สมอง (blood-brain barrier) ได้ การสังเคราะห์ BDNF ที่เพิ่มขึ้นก็ยังเพิ่มการส่งสัญญาณแบบ BDNF ในสมองอีกด้วย
และสัญญาณที่เพิ่มสัมพันธ์กับความเปลี่ยนแปลงนอกเหนือจากกรรมพันธุ์ จะปรับปรุงการรู้คิด อารมณ์ และความจำ

นอกจากนั้นแล้ว งานวิจัยยังแสดงหลักฐานของบทบาทของ BDNF ในฮิปโปแคมปัสรวมทั้งการเกิดเซลล์ประสาท การเปลี่ยนสภาพของไซแนปส์ (synaptic plasticity) และการฟื้นสภาพทางประสาท
การออกกำลังกายแบบแอโรบิกหนักระดับปานกลาง-สูง เช่น การวิ่ง การว่ายน้ำ และการขี่จักรยานเพิ่มชีวสังเคราะห์ของ BDNF ในเลือดและในสมองถึง 3 เท่า
ระดับการออกกำลังกายสัมพันธ์ในเชิงบวกกับระดับของ BDNF ที่สูงขึ้นทั้งโดยการสังเคราะห์และการแสดงออกของยีน
งานวิเคราะห์อภิมานเกี่ยวกับผลของการออกกำลังกายต่อระดับ BDNF พบว่า การออกกำลังกายปานกลางอย่างสม่ำเสมอยังเพิ่มระดับ BDNF เมื่อพักอีกด้วย

เป็นเพปไทด์ที่อำนวยผลบางอย่างของ growth hormone โดยออกฤทธิ์ผ่าน IGF-1 receptor เพื่อควบคุมการเติบโตของเนื้อเยื่อและการเปลี่ยนสภาพ
ในสมอง IGF-1 ทำหน้าที่เป็นปัจจัยบำรุงสมอง (neurotrophic factor) คล้ายกับ และมีบทบาทสำคัญในการรู้คิด การเกิดเซลล์ประสาท และการอยู่รอดของเซลล์ประสาท
การออกกำลังกายสัมพันธ์กับระดับที่เพิ่มขึ้นของ IGF-1 ในเลือด ซึ่งปรับสภาพทางประสาท (neuroplasticity) ในสมอง เพราะ IGF-1 สามารถผ่านตัวกั้นเลือด-สมอง และตัวกั้นเลือด-สมองร่วมไขสันหลัง (blood-cerebrospinal fluid barrier) ซึ่งก็คือ Choroid plexus ได้
ดังนั้น งานทบทวนวรรณกรรมหนึ่งจึงให้ข้อสังเกตว่า IGF-1 เป็นตัวอำนวยสำคัญของการเกิดเซลล์ประสาทของผู้ใหญ่ที่เป็นผลของการออกกำลังกาย และงานที่สองกำหนดว่า มันเป็นปัจจัยที่เชื่อม "ความฟิตของร่างกาย" กับ "ความฟิตของสมอง"
ปริมาณ IGF-1 ที่ปล่อยสู่เลือดมีสหสัมพันธ์เชิงบวกกับความแข็งขันและระยะเวลาของการออกกำลังกาย

เป็นโปรตีนส่งสัญญาณแบบบำรุงสมอง (neurotrophic) และสร้างหลอดเลือด (angiogenic) ที่ยึดกับตัวรับ tyrosine kinases 2 ประเภท คือ VEGFR1 และ VEGFR2 และมีอยู่ทั้งในเซลล์ประสาทและเซลล์เกลียในสมอง
ภาวะขาดออกซิเจน (Hypoxia) ทำให้มีการแสดงออกของยีน VEGF มากขึ้นมีผลป้องกันเซลล์ประสาทที่ขาดออกซิเจน
เหมือนกับ และ การออกกำลังกายมีหลักฐานว่าเพิ่มชีวสังเคราะห์ของ VEGF ในเนื้อเยื่อนอกประสาทส่วนกลางซึ่งสามารถข้ามตัวกั้นเลือด-สมองได้ แล้วโปรโหมตการเกิดเซลล์ประสาทและการเกิดหลอดเหลือดในสมอง
การเพิ่มการส่งสัญญาณโดย VEGF ที่เป็นผลของการออกกำลังกายมีหลักฐานว่าช่วยการไหลเวียนของเลือดในสมอง และมีส่วนให้เกิดเซลล์ประสาทในฮิปโปแคมปัสที่เกิดจากการออกกำลังกาย

งานทบทวนวรรณกรรมที่ตรวจงานสร้างภาพในสมองพบว่า การออกกำลังกายให้สม่ำเสมอจะเพิ่มปริมาตรเนื้อเทาในเขตสมองที่เกี่ยวกับการประมวลความจำ การควบคุมการรู้คิด การเคลื่อนไหว และระบบรางวัล
ที่เพิ่มมากที่สุดก็คือ prefrontal cortex, caudate nucleus, และฮิปโปแคมปัส ซึ่งมีส่วนควบคุมการรู้คิดและการประมวลความจำ ในบรรดาหน้าที่การรู้คิดทั้งหลาย
นอกจากนั้นแล้ว ทั้งด้านซ้ายขวาของ prefrontal cortex, ฮิปโปแคมปัส และ cingulate cortex จะทำงานร่วมกันเมื่อทำกิจโดยเฉพาะ ๆ (functional connectivity) ในระดับที่สูงกว่า ตอบสนองต่อการออกกำลังกายแบบแอโรบิกอย่างสม่ำเสมอ
งานทบทวนวรรณกรรม 3 งานแสดงการเพิ่มปริมาตรเนื้อเทาที่ชัดเจนของ prefrontal cortex และฮิปโปแคมปัส ในผู้ใหญ่ปกติที่ออกำลังกายหนักกลาง ๆ เป็นเวลาหลายเดือน
เขตอื่นในสมองที่เพิ่มปริมาตรเนื้อเทาขึ้นปานกลางหรือน้อยกว่าเมื่อสร้างภาพสมองรวมทั้ง anterior cingulate cortex, สมองกลีบข้าง, สมองน้อย และ nucleus accumbens

การออกกำลังกายให้สม่ำเสมอจะช่วยป้องกันการลดขนาดของฮิปโปแคมปัสและความจำที่แย่ลงที่เกิดขึ้นตามธรรมชาติในวัยสูงอายุ
คือ ผู้ใหญ่อายุเกิน 55 ที่อยู่เฉย ๆ จะมีปริมาตรฮิปโปแคมปัสลดลง 1-2% ทุก ๆ ปี
งานศึกษาสร้างภาพในสมองของผู้ใหญ่ 120 คนแสดงว่า การออกกำลังกายอย่างสม่ำเสมอเพิ่มปริมาตรของฮิปโปแคมปัสข้างซ้าย 2.12% และข้างขวา 1.97% ภายใน 1 ปี
ส่วนผู้ที่อยู่ในกลุ่มยืดตัวที่เบา ๆ ซึ่งมีระดับฟิตเนสที่ดีเมื่อเริ่มโปรแกรมสูญปริมาตรของฮิปโปแคมปัสน้อยกว่า ซึ่งเป็นหลักฐานว่า การออกกำลังกายช่วยป้องกันการเสื่อมความรู้คิดที่เกี่ยวกับอายุ
และโดยทั่วไปแล้ว บุคคลที่ออกกำลังกายมากกว่าในช่วง 1 ปีมีปริมาตรฮิปโปแคมปัสที่ดีกว่าและมีความจำดีกว่า
การออกกำลังกายแบบแอโรบิกมีหลักฐานว่าช่วยเพิ่มเนื้อขาวใน corpus callosum ด้านหน้า (เป็นส่วนที่ทำให้สมองด้านซ้ายขวาทำงานประสานกันได้) ซึ่งปกติจะฝ่อลงเมื่ออายุมากขึ้น
หน้าที่ของส่วนสมองต่าง ๆ ที่มีเนื้อเทาใหญ่ขึ้นเพราะการออกกำลังกายรวมทั้ง

ตามบทบาทหน้าที่ของส่วนสมองที่มีปริมาตรเพิ่ม การออกกำลังกายช่วยปรับปรุงด้านต่าง ๆ ของการควบคุมการรู้คิดและความทรงจำ
โดยเฉพาะก็คือ การออกกำลังกายอย่างสม่ำเสมอช่วยให้ควบคุมการใส่ใจได้ดีขึ้น
ให้ประมวลข้อมูลได้ดีขึ้น ปรับปรุงความยืดหยุ่นทางการรู้คิด (เช่น การเปลี่ยนความสนใจจากงานหนึ่งไปยังอีกงานหนึ่ง) การหยุดพฤติกรรมอัตโนมัติเพื่อทำสิ่งที่ได้ผลกว่า (inhibitory control)
ความทรงจำใช้งานในด้านการอัพเดตและความจุ
ความจำชัดแจ้ง
และความจำปริภูมิ

ในผู้ใหญ่ ผลต่าง (effect size) ต่อการรู้คิดใหญ่ที่สุดในเรื่อง executive functions และเล็กน้อยจนถึงปานกลางสำหรับด้านต่าง ๆ ของความจำและความเร็วในการประมวลข้อมูล
บุคคลที่มีไลฟ์สไตล์แบบอยู่เฉย ๆ มักจะมีการควบคุมการรู้คิดที่เสียหายเทียบกับคนที่ไม่ออกกำลังกายแต่ไม่ชอบอยู่เฉย ๆ
ความสัมพันธ์แบบกลับกันระหว่างการออกกำลังกายกับการควบคุมการรู้คิดก็พบด้วยเช่นกัน คือ การควบคุมการรู้คิดที่ดีขึ้น เช่น การควบคุมการใส่ใจเป็นต้น จะช่วยให้บุคคลมีแนวโน้มที่จะออกกำลังกาย
งานปริทัศน์เป็นระบบต่องานที่ทำในเด็กแสดงว่า เรื่องที่ดีขึ้นเกี่ยวกับ executive functions สามารถเห็นได้หลังจากการออกกำลังกายเพียงครั้งเดียว แต่เรื่องอื่น ๆ (เช่น การควบคุมการใส่ใจ) จะดีขึ้นหลังจากออกกำลังกายอย่างสม่ำเสมอ

"ฮอร์โมนความเครียด" คือ คอร์ติซอล เป็น glucocorticoid ที่ยึดกับหน่วยรับของมัน
ความเครียดทางจิตใจจะเหนี่ยวนำให้ต่อมหมวกไตปล่อยคอร์ติซอลโดยกระตุ้นแกนไฮโปทาลามัส-พิทูอิทารี-อะดรีนัล (HPA axis ดูรูป) ไปตามลำดับเหมือนลูกโซ่
ระดับที่เพิ่มขึ้นของคอร์ติซอลในระยะสั้น ๆ สัมพันธ์กับการปรับปรุงการรู้คิดที่เป็นการปรับตัว เช่น inhibitory control ที่ดีขึ้น
แต่การเพิ่มในระดับสูงหรือเป็นระยะเวลายาวจะทำการควบคุมการรู้คิดให้เสียหาย และมีผลเป็นพิษประสาท (neurotoxic) ต่อสมองมนุษย์
ยกตัวอย่างเช่น ความเครียดเรื้อรังจะลดการแสดงออกของ ซึ่งมีผลลบต่อปริมาตรของฮิปโปแคมปัสและอาจจะก่ออารมณ์ซึมเศร้า

การออกกำลังกายแบบแอโรบิกจะกระตุ้นการหลั่งคอร์ติซอลขึ้นอยู่กับออกหนักแค่ไหน โดยเป็นความเครียดทางกาย 
แต่นี่ไม่ได้เพิ่มการผลิตคอร์ติซอลในระยะยาวเพราะเป็นการตอบสนองต่อการเสียพลังงานเพียงแค่ชั่วคราว

บุคคลที่เพิ่งออกกำลังกายจะรับมือความเครียดได้ดีขึ้น
การออกกำลังกายแบบแอโรบิกเพิ่มระดับฟิตเนสทางกายและช่วยลดความไวปฏิกิริยาของ และดังนั้นจึงช่วยลดปฏิกิริยาทางชีวภาพต่อความเครียดทางใจในมนุษย์ (คือ ช่วยลดการปล่อยคอร์ติซอล และลดอัตราการเต้นหัวใจที่เป็นการตอบสนอง)
การออกกำลังกายยังช่วยฟื้นสภาพระดับการแสดงออกและการส่งสัญญาณที่ลดลงของ ในสมองเนื่องจากความเครียด และดังนั้น จึงมีฤทธิ์ป้องกันโรคที่เกี่ยวกับความเครียดเช่นโรคซึมเศร้า
การออกกำลังกายยังช่วยปล่อยสารสื่อประสาทเช่นเอ็นดอร์ฟิน ซึ่งช่วยลดความรู้สึกไม่ดีที่เกิดจากอารมณ์ซึมเศร้า

การออกกำลังกายอย่างต่อเนื่องอาจจะก่อความครึ้มใจ (euphoria) ในระยะสั้น ซึ่งเป็นความรู้สึกพอใจ อิ่มอกอิ่มใจ และมีความสุข
งานทบทวนวรรณกรรมทางการแพทย์ปัจจุบันชี้ว่า สารครึ้มใจธรรมชาติหลายตัวเป็นตัวให้เกิดความครึ้มใจเมื่อออกกำลังกาย โดยเฉพาะอย่างยิ่งคือสารกระตุ้น phenethylamine, สารกลุ่มโอปิออยด์ คือ เอ็นดอร์ฟิน, และ สารประเภท cannabinoid คือ anandamide

phenethylamine (ตัวย่อ PEA) เป็น trace amine (TAAR1 agonist) และเป็นสารควบคุมประสาท (neuromodulator) ซึ่งทำงานเหมือนกับแอมเฟตามีนที่มีอยู่ตามธรรมชาติ

การออกกำลังหนักปานกลางจนถึงหนักเป็นเวลา 30 นาทีจะเพิ่มระดับกรดเบตา-ฟีนิลแอซีติก (β-phenylacetic) ในปัสสาวะอย่างมาก กรดเบตา-ฟีนิลแอซีติก เป็นเมแทบอไลต์หลักของ PEA

งานทบทวนวรรณกรรม 2 งานแสดงงานศึกษาหนึ่ง ที่ระดับเฉลี่ยของกรดเบตา-ฟีนิลแอซีติกในปัสสาวะในช่วง 24 ชม. หลังจากออกกำลังกายหนัก 30 นาที เพิ่มขึ้น 77% จากระดับปกติ
งานแสดงว่า การสังเคราะห์ PEA เพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็วระหว่างการออกกำลังกายที่ PEA มีเมแทบอลิซึมอย่างรวดเร็วเนื่องจากมี half-life สั้นเพียงแค่ 30 วินาที
ในช่วงที่พักอยู่ นิวรอนประเภท catecholamine จะสังเคราะห์ PEA จาก L-phenylalanine โดยใช้เอนไซม์ Aromatic L-amino acid decarboxylase ในอัตราเดียวกับการสังเคราะห์โดพามีน

สังเกตการณ์นี้ทำให้ทั้งงานดั้งเดิมและงานทบทวนทั้งสองเสนอว่า PEA มีบทบาทสำคัญเพื่ออำนวยอารมณ์ครึ้มในผู้ออกกำลังกาย เพราะทั้ง PEA และแอมเฟตามีนล้วนแต่เป็นสารก่อความครึกครึ้นที่มีฤทธิ์แรง

เอ็นดอร์ฟิน (ย่อมาจากคำอังกฤษว่า "endogenous morphine") เป็นนิวโรเพบไทด์แบบโอปิออยด์ที่เข้ายึดกับตัวรับแบบ μ-opioid receptor ซึ่งมีผลเป็นอารมณ์ครึ้มและการบรรเทาความปวด
งานวิเคราะห์อภิมานพบว่า การออกกำลังกายเพิ่มการหลั่งเอ็นดอร์ฟินอย่างสำคัญ ที่มีสหสัมพันธ์กับอารมณ์ที่ดีขึ้น
นอกจากนั้นแล้ว เอ็นดอร์ฟินยังช่วยให้นอนหลับดีขึ้นด้วย
การออกกำลังกายหนักปานกลางทำให้สังเคราะห์เอ็นดอร์ฟินมากที่สุด ในขณะที่แบบเบาหรือแบบหนักสัมพันธ์กับการสังเคราะห์สารที่น้อยกว่า
งานทบทวนวรรณกรรมเกี่ยวกับเอ็นดอร์ฟินกับการออกกำลังกายให้ข้อสังเกตว่า อารมณ์จะดีขึ้นตลอดวันที่เหลือหลังจากการออกกำลังกาย และอารมณ์เป็นสิ่งที่มีสหสัมพันธ์เชิงบวกกับระดับการออกแรงทั่วไปในชีวิตประจำวัน
อารมณ์ที่ดีขึ้นเพราะการออกกำลังกายพบทั้งในบุคคลที่นั่งนอนมาก บุคคลที่ออกกำลังกายเพื่อพักผ่อน และคนวิ่งมาราธอน แต่คนที่ออกกำลังกายเพื่อพักผ่อนและคนวิ่งมาราธอนมีอารมณ์ดีขึ้นมากกว่า

Anandamide เป็นสารสื่อประสาทแบบ cannabinoid ที่มีอยู่ในร่างกายและเข้ายึดกับตัวรับ cannabinoid ของเซลล์ประสาท
มีหลักฐานว่า การออกกำลังกายแบบแอโรบิกเพิ่มระดับ anandamide ในเลือด ซึ่งเพิ่มมากที่สุดถ้าออกกำลังกายหนักปานกลาง (คือ ที่ ~70-80% ของอัตราการเต้นหัวใจสูงสุด)
และระดับที่เพิ่มขึ้นในเลือดสัมพันธ์กับผลทางจิต (psychoactive) เพราะ anandamide สามารถข้ามตัวกั้นเลือด-สมอง และออกฤทธิ์ต่อระบบประสาทกลาง
ดังนั้น เพราะ anandamide เป็นสารทำให้ครึ้มใจ และการออกกำลังกายแบบแอโรบิกสัมพันธ์กับอารมณ์ครึ้ม จึงเสนอว่า anandamide มีส่วนอำนวยให้อารมณ์ดีขึ้นชั่วระยะหนึ่งเนื่องจากการออกกำลังกายเพิ่มการสังเคราะห์ของสาร
ในหนู พิสูจน์แล้วว่า อารมณ์ครึ้มจากการออกกำลังกายบางส่วนขึ้นอยู่กับตัวรับ cannabinoid ในสมอง การขัดขวางไม่ว่าจะโดยยาหรือโดยกรรมพันธุ์ของกระบวนการรับส่งสัญญาณของเซลล์ผ่านตัวรับ cannabinoid จะยับยั้งผลระงับปวดและผลลดความวิตกกังวลของการวิ่ง

กลูตาเมตเป็นสารเคมีประสาทที่สามัญที่สุดอย่างหนึ่งในสมอง เป็นสารสื่อประสาทแบบกระตุ้น (excitatory) ที่มีบทบาทในกิจต่าง ๆ ของสมองรวมทั้งการเรียนรู้และความจำ
การออกกำลังกายทำการส่งสัญญาณร่วมกันของกลูตาเมตกับโดพามีนให้เป็นเรื่องปกติใน nucleus accumbens
งานทบทวนวรรณกรรมในเรื่องผลของการออกกำลังกายต่อการทำงานของหัวใจ-ประสาทในระยะพรีคลินิกให้ข้อสังเกตว่า การปรับสภาพทางประสาท (neuroplasticity) ที่เกิดจากการออกกำลังกายในเขต rostral ventrolateral medulla (RVLM) มีผลยับยั้งการสื่อประสาทแบบกลูตาเมต ซึ่งลดการทำงานของระบบประสาทซิมพาเทติก (ซึ่งมีหน้าที่เกี่ยวกับปฏิกิริยาสู้หรือหนีและภาวะธำรงดุล)
ผู้เขียนให้สมมติฐานว่า การปรับสภาพทางประสาทใน RVLM เป็นกลไกที่การออกกำลังกายเป็นปกติช่วยป้องกันโรคหลอดเลือดหัวใจแบบที่เกิดจากมีชีวิตนั่ง ๆ นอน ๆ

งานปี 2546 ทำการวิเคราะห์อภิมานตรวจสอบความสัมพันธ์ระหว่างการออกกำลังกายกับสมรรถภาพการรู้คิดในเด็ก
แล้วรายงานความสัมพันธ์ที่มีประโยชน์ในเรื่องทักษะการรับรู้ ระดับเชาวน์ปัญญา การประสบความสำเร็จ การทดสอบทางภาษา การทดสอบทางคณิต ระดับพัฒนาการ และความพร้อมทางการเรียนและด้านอื่น ๆ ยกเว้นเพียงแค่ความจำ
โดยพบค่าสหสัมพันธ์สูงสุดในเด็กอายุ 4-7 ขวบ และ 11-13 ปี

แต่งานปี 2554 กับพบผลตรงกันข้ามในเรื่องความจำ
สมมติฐานในงานศึกษานี้ก็คือว่า เด็กที่ฟิตน้อยกว่าจะได้คะแนนเกี่ยวกับ executive control และความจำที่น้อยกว่า มีปริมาตรฮิปโปแคมปัสที่น้อยกว่า เทียบกับเด็กที่ฟิตดีกว่า
แทนที่ข้อมูลว่า การออกกำลังกายไม่เกี่ยวข้องกับความจำในเด็กระหว่างอายุ 4-18 ปี อาจจะเป็นไปได้ว่า สำหรับเด็กก่อนวัยรุ่น เด็กที่แข็งแรงกว่าจะมีปริมาตรฮิปโปแคมปัสที่สูงกว่า
และตามงานวิจัยที่ทำโดยนักวิจัยกลุ่มเดียวกันบางคน ปริมาตรฮิปโปแคมปัสที่สูงกว่ามีผลเป็น executive control และความจำที่ดีกว่า
และสรุปได้ว่า ปริมาตรฮิปโปแคมปัสสัมพันธ์ในเชิงบวกกับการทำงานทางความจำสัมพัทธ์ (relational memory tasks) ที่ดีกว่า 
นี่เป็นหลักฐานแรกที่แสดงว่า การออกกำลังกายแบบแอโรบิกอาจสัมพันธ์กับโครงสร้างและการทำงานของสมองมนุษย์ก่อนวัยรุ่น

งานวิเคราะห์อภิมานปี 2553 เกี่ยวกับผลของการออกกำลังกายต่อ executive functions ของเด็ก มีการทดลองสองแบบที่ใช้ประเมินผล
แบบแรกเป็นการออกกำลังกายเป็นประจำ ที่จัดกลุ่มเด็กแบบสุ่มให้ออกกำลังกายตามเวลาเป็นเวลาหลายอาทิตย์แล้วประเมินผลทีหลัง
แบบที่สองเป็นการตรวจสอบผลทางการรู้คิดทันทีหลังจากการออกกำลังกาย
ผลของแบบประเมินทั้งสองแสดงว่า การออกกำลังกายแบบแอโรบิกอาจจะทั้งปรับปรุง executive functions ของเด็กแบบชั่วคราว และมีอิทธิพลต่อการปรับปรุงที่ยั่งยืนกว่า

ส่วนงานวิจัยอื่น ๆ แสดงว่า การออกกำลังกายไม่มีผลต่อการเรียน ซึ่งอาจเป็นเพราะการกำหนดว่าอะไรเป็นการเรียนดีต่างกันมาก
นี่เป็นประเด็นการศึกษาที่คณะกรรมการการศึกษาเพ่งความสนใจเพื่อใช้ตัดสินใจว่า การออกกำลังกายควรเป็นส่วนหลักสูตรการศึกษาหรือไม่ นักเรียนควรใช้เวลาในวิชาพละเท่าไร และจะมีผลกระทบต่อการเรียนวิชาอื่น ๆ หรือไม่

งานศึกษาในสัตว์พบว่า การออกกำลังกายมีอิทธิพลต่อพัฒนาการของสมองในช่วงต้นของชีวิต
หนูที่มีล้อวิ่งหรือมีของเล่นออกกำลังกายอื่น ๆ มีพัฒนาการของเซลล์ประสาทเกี่ยวกับการเรียนรู้และความจำที่ดีกว่า
งานสร้างภาพสมองในมนุษย์แสดงผลเช่นเดียวกัน ที่การออกกำลังกายนำไปสู่การเปลี่ยนแปลงทางโครงสร้างและการทำหน้าที่ของสมอง
นักวิจัยบางท่านได้เชื่อมระดับความฟิตต่ำในเด็กกับการมี executive function ที่เสียหายเมื่อถึงวัยสูงอายุ แต่ก็มีหลักฐานเพิ่มขึ้นเรื่อย ๆ ว่า ความจริงมันอาจจะสัมพันธ์กับความไม่สามารถควบคุมการการใส่ใจ หยุดพฤติกรรมอัตโนมัติ (inhibitory control) และไม่สนใจตัวกวนสมาธิ (interference control)

หลักฐานทางคลินิกและพรีคลินิกแสดงว่า การออกกำลังกายอย่างสม่ำเสมอโดยเฉพาะที่ต้องอึดสู้ (เช่น การวิ่งมาราธอน) จริง ๆ สามารถป้องกันการติดยา และเป็นการรักษาเสริมที่มีประสิทธิผล โดยเฉพาะการติดยากระตุ้นจิต (เช่น แอมเฟตามีน)
การออกกำลังกายแบบแอโรบิกให้สม่ำเสมอสามารถลดความเสี่ยงการติดยาขึ้นอยู่กับว่าออกหนักเท่าไร (คือ โดยระยะเวลาและความหนักเบา) ซึ่งปรากฏโดยเป็นการฟื้นสภาพทางสมองจากการติดยา
งานทบทวนวรรณกรรมหนึ่งให้ข้อสังเกตว่า การออกกำลังกายอาจป้องกันการติดยาโดยเปลี่ยนการทำงานของ ΔFosB และ c-Fos (วัดโดย immunoreactivity) ของสมองส่วน striatum และส่วนอื่นของระบบรางวัล เพราะทั้ง ΔFosB และ c-Fos มีส่วนปรับสภาพสมองเมื่อเกิดการติด

นอกจากนั้นแล้ว การออกกำลังกายแบบแอโรบิกยังลดการใช้ยากระตุ้นจิตเอง ลดการกลับมาใช้ยาอีกหรือการหายา และฟื้นสภาพของ striatal dopamine receptor D (DRD2) signaling คือคืนความหนาแน่นของ DRD2 ที่ลดลงเพราะใช้ยา
ดังนั้น การออกกำลังกายอย่างสม่ำเสมอโดยเป็นการรักษาเสริมอาจให้ได้ผลการรักษาที่ดีกว่าสำหรับการติดยา 
โดยเดือนกรกฎาคม 2558 ยังต้องมีงานวิจัยทางคลินิกอีกเพื่อจะเข้าใจถึงกลไกการทำงานและยืนยันประสิทธิผลของการออกกำลังกายในการรักษาและป้องกันการติดยา

การออกกำลังกายอย่างสม่ำเสมอ โดยเฉพาะแบบแอโรบิก เป็นการรักษาเสริมที่มีประสิทธิผลในเด็กและผู้ใหญ่ที่มีโรคสมาธิสั้น (ADHD) โดยเฉพาะเมื่อใช้ร่วมกับยากระตุ้น (เช่น แอมเฟตามีน หรือ methylphenidate) แม้ความหนักเบาและรูปแแบบของการออกกำลังกายที่ได้ผลดีที่สุดยังไม่ชัดเจน
โดยเฉพาะก็คือ ผลระยะยาวของการออกกำลังกายแบบแอโรบิกอย่างสม่ำเสมอในคนไข้ ADHD รวมทั้งพฤติกรรมที่ดีกว่า สมรรถภาพการเคลื่อนไหวที่ดีกว่า executive functions ที่ดีกว่า (รวมทั้งการใส่ใจ การหยุดพฤติกรรมอัตโนมัติ และการวางแผน ในบรรดากิจทางการรู้คิดทั้งหลาย) การประมวลข้อมูลได้เร็วกว่า และความจำที่ดีกว่า

การให้คะแนนจากผู้ปกครอง-ครู ทางพฤติกรรมและทางสังคม-อารมณ์ ที่เป็นผลของการออกกำลังกายแบบแอโรบิกเป็นประจำรวมทั้งความดีขึ้นทั่วไป การลดอาการ ADHD ความภูมิใจในตนที่ดีกว่า การลดระดับความวิตกกังวลและความซึมเศร้า การบ่นเรื่องอาการทางกายอื่น ๆ ที่น้อยลง การเรียนที่ดีกว่า ความประพฤติที่ดีกว่าในห้องเรียน และพฤติกรรมทางสังคมที่ดีกว่า
การออกกำลังกายเมื่อกำลังทานยากระตุ้นเพิ่มผลของยาต่อ executive functions
เชื่อว่า ผลระยะสั้นของการออกกำลังกายเช่นนี้อำนวยโดยการเพิ่มขึ้นของโดพามีนและนอร์เอพิเนฟรินที่ไซแนปส์ของเซลล์ประสาทในสมอง

งานทบทวนวรรณกรรมทางการแพทย์จำนวนหนึ่งชี้ว่า การออกกำลังกายมีผลแก้ซึมเศร้าที่ชัดและคงยืนในมนุษย์
ซึ่งเชื่อว่าอำนวยผ่านกระบวนการ signaling ที่ดีขึ้นในสมอง
งานปริทัศน์เป็นระบบหลายงานได้วิเคราะห์โอกาสที่การออกกำลังกายจะช่วยรักษาโรคซึมเศร้า (MDD) งานทบทวนวรรณกรรมแบบคอเครนปี 2556 ให้ข้อสังเกตว่า แม้จะมีหลักฐานจำกัด แต่การออกกำลังกายมีผลดีกว่าการแทรกแซงรักษาที่ใช้ในกลุ่มควบคุม และมีผลเทียบกับจิตบำบัดหรือยาแก้ซึมเศร้าได้

งานปริทัศน์เป็นระบบปี 2557 อีก 3 งาน ซึ่งวิเคราะห์งานทบทวนแบบคอเครนด้วย สรุปงานโดยคล้าย ๆ กัน งานหนึ่งชี้ว่า การออกกำลังกายมีประสิทธิผลเท่ากับการรักษาเสริม (adjunct treatment) แบบอื่น ๆ ที่ใช้ร่วมกับยาแก้ซึมเศร้า
ส่วนอีก 2 งานชี้ว่า การออกกำลังกายมีผลแก้ความซึมเศร้าอย่างชัดเจน และแนะนำให้รวมการออกกำลังกายเป็นการรักษาเสริมสำหรับโรคซึมเศร้าระดับปานกลาง-รุนแรง และความเจ็บป่วยทางจิตใจอื่นโดยทั่วไป

งานปริทัศน์อีกงานหนึ่งให้ข้อสังเกตว่า โยคะอาจมีประสิทธิผลบรรเทาอาการโรคซึมเศร้าก่อนคลอดบุตร (prenatal depression) ของหญิงมีครรภ์
ส่วนงานทบทวนอีกงานหนึ่งแสดงว่า 
หลักฐานจากการทดลองทางคลินิกสนับสนุนว่า การออกกำลังกายมีผลดีต่อการรักษาโรคซึมเศร้าที่ช่วง 2-4 เดือน
แต่งานทบทวนหลักฐานทางคลินิกปี 2558 และแนวทางทางการแพทย์สำหรับรักษาโรคซึมเศร้าด้วยการออกกำลังกายให้ข้อสังเกตว่า หลักฐานที่มีเกี่ยวกับประสิทธิผลของการออกกำลังกายมีข้อจำกัด
ถึงอย่างไรก็ดี ก็ยังมีหลักฐานที่ชัดเจนว่าช่วยลดอาการของโรค
งานยังให้ข้อสังเกตว่า ลักษณะคนไข้ รูปแบบความซึมเศร้า และลักษณะของโปรแกรมการออกกำลังกายล้วนมีผลต่อการแก้ความซึมเศร้า

งานวิเคราะห์อภิมานเดือนกรกฎาคม 2559 สรุปว่า การออกกำลังกายเพิ่มคุณภาพชีวิตโดยทั่วไปในคนไข้โรคซึมเศร้าเทียบกับกลุ่มควบคุม

โรคอัลไซเมอร์เป็นโรคประสาทเสื่อมในเขตเปลือกสมอง และเป็นรูปแบบภาวะสมองเสื่อมที่สามัญที่สุด คือที่ 65%
ซึ่งกำหนดโดยการรู้คิดที่พิการ ความผิดปกติทางพฤติกรรม และสมรรถภาพการใช้ชีวิตประจำวันที่ลดลง
งานปริทัศน์เป็นระบบ 2 งานทบทวนการทดลองแบบสุ่มและมีกลุ่มควบคุม (RCT) ที่มีระยะ 3-12 เดือน และตรวจสอบผลของการออกกำลังกายต่อลักษณะต่าง ๆ ที่ว่าของโรค
แล้วพบประโยชน์ต่อการรู้คิด อัตราการเสื่อมการรู้คิด และการใช้ชีวิตประจำวันของบุคคลที่เป็นโรค
งานหนึ่งเสนอว่า โดยอาศัยแบบจำลองหนูที่ตัดต่อยีนข้ามพันธุ์ (transgenic) ผลต่อการรู้คิดของการออกกำลังกายในโรคอัลไซเมอร์ อาจมีเหตุมาจากการลดปริมาณ amyloid plaque ซึ่งเชื่อว่าอาจเป็นเหตุของโรค

งานศึกษาหนึ่ง (Caerphilly Prospective study) ติดตามชาย 2,375 คนตลอด 30 ปีและตรวจดูความสัมพันธ์ระหว่างวิถีชีวิตที่ถูกสุขภาพกับภาวะสมองเสื่อม ในบรรดาปัจจัยที่ตามดูทั้งหมด
การวิเคราะห์ข้อมูลของงานศึกษาแสดงว่า การออกกำลังกายสัมพันธ์กับการเกิดภาวะสมองเสื่อมที่ต่ำลง และการลดความเสื่อมในการรู้คิด
งานปริทัศน์เป็นระบบต่อมางานหนึ่งทบทวนงานศึกษาตามยาวต่าง ๆ ก็พบระดับการออกกำลังกายที่สูงขึ้นว่าสัมพันธ์กับการลดความเสี่ยงต่อภาวะสมองเสื่อมและความเสื่อมในการรู้คิดเช่นกัน
งานนี้ยังแจ้งอีกด้วยวว่า การออกกำลังกายที่เพิ่มขึ้นดูจะเป็นเหตุของความเสี่ยงที่ลดลงเหล่านั้น

โรคพาร์คินสัน (PD) เป็นความผิดปกติทางการเคลื่อนไหวที่มีอาการคล้ายกับอาการเคลื่อนไหวช้า (hypokinesia) ตัวแข็ง ตัวสั่น และท่าเดินที่เสียไป

งานทบทวนวรรณกรรมปี 2549 พบว่า มีระบบสารสื่อประสาทบางอย่างที่ได้ประโยชน์จากการออกกำลังกาย
มีงาน 2-3 งานที่รายงานว่าสุขภาพสมองและการรู้คิดดีขึ้นเพราะการออกกำลังกาย
งานหนึ่งโดยเฉพาะในปี 2542 พบว่า การออกกำลังกายแบบแอโรบิกปรับปรุงกระบวนการ executive control สนับสนุนโดยเขตด้านหน้าและเขต prefrontal ของสมอง
เขตเหล่านี้เป็นเหตุของความบกพร่องทางการรู้คิดของคนไข้โรคพาร์คินสัน แต่ก็คาดว่า ความแตกต่างของสิ่งแวดล้อมทางเคมีประสาทในสมองกลีบหน้าของคนไข้อาจจะห้ามประโยชน์จากการออกกำลังกาย
งานปี 2553 ศึกษาทฤษฎีนี้ที่ทดสอบผู้ร่วมการทดลองที่เป็นคนไข้ระยะต้นหรือกลางและกลุ่มควบคุมทางการรู้คิด/ภาษา ร่วมกับการออกกำลังกาย
ซึ่งคนไข้จะออกกำลังแบบแอโรบิก 20 นาทีอาทิตย์ละ 3 ครั้งเป็นเวลา 8 อาทิตย์โดยปั่นจักรยานอยู่กับที่
แล้วพบว่า การออกกำลังกายช่วยให้ได้คะแนนการรู้คิดที่ดีขึ้น
โดยเป็นหลักฐานว่า โปรแกรมการออกกำลังกายอาจมีประโยชน์กับคนไข้ PD