The story is set in New York City after a virus, which was originally created to cure cancer, has wiped out most of mankind, leaving Neville as the last human in New York, other than nocturnal mutants.
Phim lấy bối cảnh tại thành phố New York sau khi một chủng loại virus vốn được tạo ra để chữa ung thư đã xóa sổ hầu hết nhân loại, để lại duy nhất người sống sót là Neville ở New York cùng với những kẻ đột biến về đêm khác.