Starting in 1943, after completing graduate studies, Karle worked on the Manhattan Project at the University of Chicago with his wife Dr. Isabella Karle, one of the youngest scientists and few women on the project.
Bắt đầu từ năm 1943 sau khi đậu bằng tiến sĩ, Karle làm việc trong Dự án Manhattan ở Đại học Chicago cùng với vợ - tiến sĩ Isabella Karle - một trong các nhà khoa học trẻ nhất và cũng là một trong vài phụ nữ làm việc ở dự án này.