Diagnosis dan Pengelolaan ARTRITIS REUMATOID REKOMENDASI Perhimpunan Reumatologi Indonesia 2021 1
Diagnosis dan Pengelolaan ARTRITIS REUMATOID REKOMENDASI Perhimpunan Reumatologi Indonesia 2021
Diagnosis dan Pengelolaan Artritis Reumatoid Gambar sampul oleh: Anita Suhamto xii + 65 halaman ISBN 978-979-3730-41-7 Hak Cipta Dilindungi Undang-undang: Dilarang memperbanyak, mencetak, dan menerbitkan sebagian atau seluruh isi buku ini dengan cara dan bentuk apapun tanpa seizin penulis dan penerbit Diterbitkan oleh: Perhimpunan Reumatologi Indonesia This program is funded by "Projects for global growth of medical technologies, systems and services through human resource development in 2020" conducted by the National Center for Global Health and Medicine under the Ministry of Health, Labor and Welfare, Japan.
TIM PENYUSUN Ketua tim penyusun: Dr. dr. Rudy Hidayat, SpPD, K-R, FINASIM Anggota: dr. Bagus Putu Putra Suryana, SpPD, K-R, FINASIM dr. Linda Kurniaty Wijaya, SpPD, K-R, FINASIM dr. Anna Ariane, SpPD, K-R dr. Rakhma Yanti Hellmi, SpPD, K-R dr. Endy Adnan, SpPD, K-R, PhD dr. Sumariyono, SpPD, K-R, MPH, FINASIM
UCAPAN TERIMA KASIH dr. Parida Oktama Putri
KATA PENGANTAR Salam Sejahtera, Artritis Reumatoid (AR) merupakan penyakit reumatik autoimun yang sering dijumpai dan memerlukan perhatian khusus dalam mengenali tampilan klinis hingga dalam pengelolaannya karena sering menyebabkan kerusakan sendi yang permanen, disabilitas dan bahkan kematian dini. AR lebih sering mengenai wanita dibandingkan laki-laki. Prevalensi penyakit ini bervariasi pada berbagai populasi di dunia, data di Indonesia dari berbagai pusat pendidikan menunjukkan peningkatan jumlah pasien yang didiagnosis sebagai AR. Saat ini sudah dikembangkan kriteria klasifikasi yang dapat digunakan untuk membantu menegakkan diagnosis AR sehingga dapat mencegah keterlambatan penegakkan diagnosis yang akan berpengaruh terhadap tingkat keberhasilan pengobatan. Pengelolaan AR yang tepat dan adekuat akan menghasilkan luaran yang baik, mencegah komplikasi, menghindari pemakaian obat yang kurang tepat sehingga kesintasan hidup pasien AR dapat meningkat. Para ahli yang tergabung dalam Perhimpunan Reumatologi Indonesia (IRA) menyadari perlunya panduan diagnosis dan pengelolaan AR di Indonesia yang mampu laksana dan dapat diterapkan dengan mempertimbangkan ketersediaan fasilitas untuk diagnosis serta ketersediaan obat dan pilihan tatalaksana lainnya. Rekomendasi Diagnosis dan Pengelolaan Artritis Reumatoid, sebelumnya telah dibuat pada tahun 2014 oleh IRA. Seiring dengan bertambahnya pengetahuan baru dalam diagnosis dan tatalaksana AR ini, maka perlu dilakukan revisi terhadap rekomendasi yang telah diterbitkan sebelumnya. Rekomendasi ini dibuat sedemikan rupa agar semua penyedia pelayanan kesehatan dari layanan primer hingga tersier bisa turut berperan dalam pengelolaan AR sesuai dengan perannya masing-masing. Rekomendasi ini telah mendapat dukungan dari Perhimpunan Dokter Spesialis Penyakit Dalam (PAPDI) dan akan disampaikan kepada kementrian kesehatan sebagai dasar penyusunan Pedoman Nasional Pelayanan Kedokteran (PNKP) tahun mendatang Salam, Tim Penyusun v
KATA SAMBUTAN Assalamu'alaikum Wr Wb Salam sejahtera untuk kita semua Artritis Reumatoid merupakan salah satu penyakit dengan berbagai manifestasi yang membutuhkan penanganan yang komprehensif. Pasien AR memerlukan pengelolaan mulai dari diagnosis sampai dengan penatalaksanaan berbagai komplikasinya secara terintegrasi. Tujuan utama dari penatalaksanaan menyeluruh ini agar pasien AR mendapatkan penanganan dan pengobatan yang terbaik. Disease Modifying Anti Ilmu mengenai patofisiologi dan pengobatan AR saat ini sangat berkembang Rheumatic Drugs pesat dan memberikan banyak pilihan pengobatan, baik (DMARD) konvensional dan biologik. Pada kasus AR dini, pengobatan dengan DMARD konvensional masih memberikan hasil yang baik, namun tidak sedikit kasus yang memerlukan tambahan agen biologik. Penanganan AR harus melibatkan fasilitas pelayanan kesehatan (Fasyankes) primer dan sekunder. Pada fasyankes primer penting untuk mengenali secara dini pasien AR dan dapat merujuk ke fasyankes sekunder sehingga dapat segera diberikan terapi definitif. Selanjutnya pasien dapat dirujuk balik ke dokter fasyankes primer sesuai dengan kondisi pasien untuk pemantauan efek samping pengobatan dan komplikasi penyakit serta pada kasus remisi dengan DMARD. Perhimpunan Reumatologi Indonesia (IRA) sebagai organisasi para ahli di bidang Reumatologi di Indonesia merasa perlu untuk merevisi dan menyusun kembali buku Rekomendasi Diagnosis dan Pengelolaan Artritis Reumatoid di Indonesia karena perkembangan ilmu kedokteran yang pesat. Rekomendasi ini diharapakan dapat menjadi panduan bagi dokter, baik itu dokter umum maupun dokter spesialis dalam mendiagnosis dan memberikan tatalaksana yang adekuat sesuai dengan kondisi di Indonesia. Saya sebagai Ketua Umum Pengurus Besar IRA menyampaikan penghargaan yang setinggi-tingginya kepada seluruh anggota tim penyusun buku Rekomendasi Diagnosis dan Pengelolaan Artritis Reumatoid ini, yang telah bekerja dengan maksimal untuk menyelesaikan penyusunan buku rekomendasi ini. Ucapan terima kasih juga saya sampaikan kepada semua pihak khususnya seluruh anggota IRA yang telah membantu terbitnya buku rekomendasi ini. Semoga buku rekomendasi ini memberikan manfaat yang besar bagi tenaga medis untuk membantu menegakkan diagnosis dan memberikan tatalaksana serta bermanfaat untuk seluruh pasien-pasien AR di Indonesia. Wassalamu'alaikum Wr.Wb. dr. Sumariyono, SpPD, K-R, MPH, FINASIM Ketua Umum PB IRA vi
KATA SAMBUTAN Assalamu'alaikum Wr Wb Puji dan syukur kita panjatkan kehadirat Allah SWT yang telah melimpahkan rahmat dan karuniaNya atas diterbitkannya buku rekomendasi "Diagnosis dan Pengelolaan Artritis Reumatoid" Artritis Reumatoid (AR) adalah penyakit autoimun progresif dengan inflamasi kronik yang menyerang sistim muskuloskeletal namun juga dapat melibatkan organ dan sistim tubuh secara keseluruhan sehingga kasus AR memerlukan penanganan yang komprehensif. AR dapat sulit didiagnosa pada tahap awal, karena tanda dan gejala yang ada mirip dengan banyak gangguan sendi lainnya. Akibat kesulitan dalam penegakan diagnosis tersebut adalah terlambatnya pasien AR untuk mendapatkan pelayanan kesehatan yang optimal. Selain itu dalam penatalaksanaan pasien AR sehari-hari seringkali pasien hanya diberikan obat analgesik yang tidak memiliki pengaruh terhadap perjalanan penyakit. Oleh karena itu, penting bagi dokter di fasilitas pelayanan kesehatan primer untuk mengenali secara dini pasien AR dan merujuk ke dokter spesialis penyakit dalam/subspesialis reumatologi sehingga dapat diberikan pengelolaan definitif. Tujuan utama dari penatalaksanaan menyeluruh ini agar seorang pasien AR mendapatkan penanganan dan hasil pengobatan yang terbaik. Pada kesempatan ini saya sebagai Ketua Umum Pengurus Besar Perhimpunan Dokter Spesialis Penyakit Dalam (PAPDI) menyampaikan ucapan terima kasih dan penghargaan kepada Perhimpunan Reumatologi Indonesia (IRA) yang telah membuat revisi terhadap buku "Rekomendasi Perhimpunan Reumatologi Indonesia untuk Diagnosis dan Pengelolaan Artritis Reumatoid" yang disesuaikan dengan perkembangan ilmu saat ini. Saya berharap agar panduan ini bermanfaat terhadap penatalaksanaan pasien AR di Indonesia dan memperluas ilmu pengetahuan kedokteran di Indonesia. Semoga panduan ini dapat menjadi pedoman bagi semua dokter, baik itu dokter umum maupun dokter spesialis penyakit dalam ataupun profesional lainnya dalam memberikan pelayanan terhadap pasien AR di Indonesia. Jakarta, Januari 2021 Dr. dr. Sally Aman Nasution, SpPD-KKV, FINASIM, FACP Ketua Umum PB PAPDI vii
DAFTAR ISI i Halaman sampul ... iii Tim penyusun ... iv Ucapan terima kasih ... v Kata pengantar ... vi Kata sambutan Ketua Umum PB IRA ... Kata sambutan Ketua Umum PB PAPDI ... vii ... viii Daftar isi ix Daftar singkatan ... xi Daftar tabel ... Daftar bagan ... xii Latar Belakang ... 1 BAB I Metode ... 5 BAB II 8 Diagnosis ... BAB III Pemeriksaan Penunjang ... 14 BAB IV Pengelolaan ... 20 BAB V Vaksinasi ... 35 BAB VI BAB VII AR pada Kehamilan ... 39 BAB VIII Pemantauan, Komplikasi, Prognosis dan Rujukan ... 45 Daftar Pustaka ... 53 viii
AAIRD ACPA ACR ANA anti CCP AR BCG BMD CDAI CRP DAS-28 DMARD bDMARD csDMARD tsDMARD DIP DPL EULAR GOR HAQ HBV HCQ HCV HLA HPV IGRA IL IRA ITBL DAFTAR SINGKATAN Autoimmune inflammatory rheumatic disease Anti citrullinated protein antibody American College of Rheumatology Antinuclear antibody Anti-Cyclic Citrullinated Peptides Artritis reumatoid Bacillus Calmette-Guerin Bone mineral densitometry The Clinical Disease Activity Index C-Reactive Protein Disease Activity Score-28 Disease modifying antirheumatic drugs Disease modifying antirheumatic drugs biologik Disease modifying antirheumatic drugs sintetik konvensional Disease modifying antirheumatic drugs sintetik targeted Distal interphalangeal Darah Perifer Lengkap European League Against Rheumatism Grades of recommendation Health assessment questionnaire Hepatitis B virus Hydroxychloroquine Hepatitis C virus Human leukocyte antigen Human Papillomavirus Interferon-gamma release assays Interleukin Perhimpunan Reumatologi Indonesia Infeksi tuberkulosis laten ix
LDA LED LEF LOA LOE MCP MMR MTP MTX OAINS PIP RF ROM SDAI SSZ TB Td Tdap TNF TST USG VAS Low disease activity Laju Endap Darah Leflunomid Level of agreement Level of evidence Metacarpophalangeal MMR: Mumps, Measles dan Rubella Metatarsophalangeal Metotreksat Obat anti inflamasi non steroid Proximal interphalang Faktor Reumatoid Range of motion Simplified Disease Activity Index Sulfasalazin Tuberkulosis Tetanus Difteri Tetanus Difteri dan Aselular Pertusis Tumor necrosis factor Tuberculin skin test Ultrasonography Visual Analogue Score x
Tabel 2.1 Tabel 3.1 Tabel 3.2 Tabel 3.3 Tabel 3.4 Tabel 4.1 Tabel 4.2 Tabel 5.1 Tabel 5.2 Tabel 6.1 Tabel 6.2 Tabel 7.1 Tabel 7.2 Tabel 8.1 Tabel 8.2 DAFTAR TABEL Level of Evidence dan Grades of Recommendation ... 6 9 Manifestasi Ekstraartikular pada AR ... Diagnosis Banding AR ... 11 Kriteria Klasifikasi AR Menurut ACR 1987 ... 12 Kriteria Klasifikasi AR Menurut ACR/EULAR 2010 ... 13 Perbedaan Perubahan Radiologi pada AR Awal dan Lanjutan ... 17 Derajat radiologi berdasarkan Rontgen sendi pada AR berdasarkan klasifikasi Larsen ... 18 Terapi csDMARD yang sering digunakan pada AR ... 26 Terapi tsDMARD dan bDMARD yang digunakan pada AR ... 30 Vaksinasi pada pasien AR yang mendapat terapi DMARD ... 35 Vaksin yang dianjurkan sebelum dan setelah menjalani terapi DMARD pada pasien AR ... 38 Panduan penggunaan obat pasien AR saat kehamilan dan laktasi . 42 Manajemen pengobatan pada pasien laki-laki AR yang berencana memiliki anak ... 44 Penilaian Aktivitas Penyakit pada AR ... 46 Deformitas Sendi pada AR ... 48 xi
Bagan 5.1 Bagan 8.1 DAFTAR BAGAN Alur Terapi Medikamentosa AR (Modifikasi Rekomendasi dari EULAR 2019) ... 34 Alur Sistim Rujukan dan Fungsi Konsultatif dalam Penanganan AR ... 45 xii
BAB I LATAR BELAKANG Artritis Reumatoid (AR) merupakan penyakit reumatik autoimun yang paling 1 dan merupakan penyakit dengan inflamasi kronik yang progresif sering dijumpai dan menimbulkan kerusakan sendi yang permanen. Inflamasi sistemik pada AR juga dikaitkan dengan komorbiditas pada ekstraartikular termasuk penyakit kardiovaskular, sindrom metabolik, osteoporosis, infeksi, , depresi dan disfungsi kognitif sehingga dapat meningkatan keganasan, 3 morbiditas dan mortalitas pada pasien AR. Hal tersebut pada akhirnya akan mengakibatkan biaya sosial ekonomi yang tinggi dan menurunkan kualitas hidup serta harapan hidup pasien. Dibandingkan dengan individu tanpa artritis, 36% pasien dilaporkan memiliki kondisi kesehatan yang lebih buruk dan dua kali lebih tinggi mengalami limitasi kegiatan serta hampir 30% lebih cenderung membutuhkan bantuan untuk perawatan pribadi. 1,2 interstisial lung disease, fatigue 4 Etiologi AR belum diketahui secara pasti, namun telah diketahui bahwa terjadinya penyakit ini akibat adanya interaksi antara faktor genetik (endogen) dan lingkungan (eksogen). Interaksi tersebut menyebabkan reaksi kaskade proses imunologi yang diperkirakan sudah dimulai dari beberapa tahun sebelum gejala klinis muncul. Faktor genetik yang diduga berperan pada patogenesis AR sangat banyak, antara lain HLA-DR4, HLA-DRB1, PTPN22, PADI4, STAT4, TRAF1-C5 dan TNFAIP3. Faktor lingkungan yang juga diduga berperan yaitu infeksi, merokok dan lain-lain. 5 Prevalensi dan insiden penyakit ini bervariasi antara populasi satu dengan lainnya. Wanita memiliki risiko 2-3 kali lebih tinggi terkena AR dibanding laki-laki. Kejadian akan meningkat seiring dengan bertambahnya usia namun tidak ada perbedaan secara statistik kasus pada wanita dan laki-laki di atas usia 70 tahun. Insidensi 6 Insidensi AR tertinggi terjadi di kasus tertinggi pada kelompok usia 50-54 tahun. Eropa Utara dan Amerika Utara dibandingkan Eropa Selatan. Insidensi di Eropa Utara yaitu 29 kasus/100.000, 38/100.000 di Amerika Utara dan 16.5/100.000 7 di Eropa Selatan. Prevalensi AR relatif konstan di banyak populasi yaitu 0,5-1%. Prevalensi tertinggi dilaporkan terjadi di Pima Indians (5,3%) dan Chippewa Indians (6,8%) dan prevalensi terendah terjadi pada populasi China dan Jepang Jumlah penderita AR di Indonesia belum diketahui dengan pasti, (0,2-0,3%). 5,8 1
namun saat ini diperkiraan tidak kurang dari 1,3 juta orang menderita AR di Indonesia dengan perhitungan berdasarkan angka prevalensi AR di dunia antara 0,5-1%, dari jumlah penduduk Indonesia 268 juta jiwa pada tahun 2020. Data di Indonesia menunjukkan di daerah Bendungan Jawa Tengah didapatkan prevalensi 9 Data di Malang menunjukkan pada penduduk berusia diatas 40 AR yaitu 0,34%. tahun didapatkan prevalensi AR 0,5% di daerah Kotamadya dan 0,6% di daerah Kabupaten. 10 Manifestasi klinis yang khas dari AR adalah poliartritis simetris dengan distribusi sendi yang terlibat berdasarkan keseringannya yaitu sendi pergelangan dan jari tangan (75-95%), sternoklavikular dan manubriosternal (70%), siku (40-61%), bahu (55%), pinggul (40%), krikoaritenoid (26-86%), vertebra (17-88%), kaki dan pergelangan kaki (13-90%) dan temporomandibular (4.7-84%). 11-13 Dampak jangka panjang dari AR adalah terjadinya kerusakan sendi dan disabilitas yang banyak mengenai penduduk pada usia produktif sehingga memberi dampak sosial dan ekonomi yang besar. Disabilitas ditemukan pada sekitar 60% pasien 4 AR , sehingga berdampak pasien tidak dapat bekerja, setelah 10 tahun timbulnya gejala. Data mortalitas pada pasien AR juga didapatkan peningkatan secara signifikan, dengan angka harapan hidup berkurang dengan rata-rata 7 tahun disease modifying antirheumatic untuk laki-laki dan 3 tahun pada wanita dibandingkan dengan populasi normal. drugs Diagnosis dini dan pengobatan segera dengan (DMARDs) merupakan hal paling penting untuk segera mencapai kontrol penyakit dan mencegah kerusakan sendi lebih lanjut serta disabilitas. Tantangan terbesar adalah pasien dengan awitan dini, pada umumnya dengan manifestasi sendi yang sulit untuk dibedakan dengan penyebab poliartritis inflamasi lainnya. low disease activity. Prinsip terpenting dari terapi AR adalah tercapainya target terapi yaitu remisi 4 American College of Rheumatology/European League Against Kriteria klasifikasi AR tahun 2010 yang atau minimal Rheumatism dikeluarkan oleh (ACR/EULAR) masih menjadi panduan yang baik untuk riset maupun membantu klasifikasi dalam pelayanan, dengan nilai sensitivitas yang tinggi, untuk diagnosis AR sedini mungkin. Selain itu juga terdapat beberapa upaya deteksi lebih dini dengan kriteria artritis maupun atralgia yang dicurigai akan berkembang menjadi AR. 12 14,15 2
The Indonesia RA National Registry Data di Indonesia dari dari 16 senter seluruh Indonesia), menunjukkan angka remisi sebesar 24,5%. Angka remisi AR yang rendah di Indonesia diakibatkan oleh banyak faktor seperti keterlambatan diagnosis AR, keterlambatan rujukan dari pusat pelayanan primer ke dokter spesialis, sehingga terjadi keterlambatan terapi DMARD. Serta keterbatasan akses terhadap DMARD terutama DMARD biologik (bDMARD). Data yang sama menunjukkan bahwa DMARD sintetik konvensional (csDMARD) yang paling banyak digunakan yaitu metotreksat (MTX) sebanyak 69,9% dengan rerata dosis MTX yaitu 11,2±4,0 mg per minggu dengan rentang dosis 2,5-25,0 mg per minggu dan durasi rerata MTX yaitu 45,1±36,6 bulan. Penggunaan bDMARD hanya 0,3% serta sebanyak 32% merupakan kombinasi DMARD. (data tahun 2019-2020 16 16 Pilihan terapi pada AR juga terus berkembang baik pada kelompok DMARD sintetik maupun biologik dengan berbagai hasil riset yang bisa menjadi bahan pertimbangan para klinisi dalam menentukan terapi terbaik untuk pasien AR dengan mempertimbangkan ketersediaan, efek samping dan respon terapi. 17 Pada pasien AR yang memerlukan terapi bDMARD terutama anti TNF-α diketahui dapat meningkatkan infeksi tuberkulosis baru dan reaktivasi infeksi TB laten (ITBL) hingga 2-56 kali lipat lebih tinggi dibanding populasi yang tidak nterferon gamma release mendapatkan bDMARD. Risiko tersebut tampaknya menurun seiring waktu karena assay adanya penapisan berupa tuberculin skin test (TST) dan i (IGRA) yang dilakukan pada pasien yang akan memulai pengobatan dengan bDMARD. Selain itu, pemberian profilaksis TB pada penderita ITBL sebelum pemberian bDMARD terbukti dapat mengurangi kejadian reaktivasi TB. Pengobatan dengan agen juga telah dilaporkan meningkatkan kejadian reaktivasi hepatitis B kronis hingga 25%. Sehingga sangat disarankan agar pasien dengan infeksi hepatitis B aktif atau kronis diberikan pengobatan antiviral terlebih dahulu 1-2 minggu sebelum, selama dan setidaknya 6 bulan setelah penghentian pengobatan anti TNF α untuk mengurangi risiko reaktivasi virus hepatitis. imunosupresif 18 Pasien AR yang sering didapatkan pada usia produktif, membawa konsekuensi perlunya perhatian adanya pengaruh kehamilan, dan persalinan terhadap penyakit AR, maupun dampak obat-obatan terhadap pasien. Selain itu pada berbagai kondisi diperlukan juga vaksinasi termasuk dalam masa persiapan terapi bDMARD. Berbagai poin-poin penting yang belum dijelaskan dalam rekomendasi Diagnosis dan Pengelolaan AR 2014, dan dengan adanya berbagai perkembangan, hasil riset 3
dan rekomendasi berbagai organisasi internasional yang baru, maka perlu dilakukan revisi terhadap rekomendasi tersebut. Rekomendasi ini diharapkan dapat menjadi acuan diagnosis dan pengelolaan AR di Indonesia, dengan mempertimbangkan berbagai aspek seperti ketersediaan obat dan fasilitas penunjang, kondisi sosioekonomi dan budaya serta hasil berbagai riset yang dapat diaplikasikan untuk penduduk Indonesia. 4
BAB II METODE Tim Penyusun dan Panelis Tim penyusun rekomendasi dibentuk oleh Perhimpunan Reumatologi Indonesia (IRA) untuk menyusun pertanyaan kunci, melakukan pencarian, seleksi dan telaah literatur, kemudian merumuskan pernyataan rekomendasi untuk diagnosis, terapi dan pemantauan AR. Tim panelis terdiri dari Spesialis Penyakit Dalam Subspesialis Reumatologi dari berbagai cabang IRA dan institusi di Indonesia. Tim panelis memberikan pendapatnya secara mandiri tentang tingkat dan kekuatan rekomendasi yang telah dirumuskan oleh tim penyusun. Tidak terdapat perwakilan dari perusahan farmasi yang menjadi anggota tim penyusun maupun tim panelis. Pertanyaan Kunci Tim penyusun telah menetapkan pertanyaan kunci untuk penyusunan rekomendasi AR di Indonesia. 1. Bagaimana diagnosis AR? 2. Pemeriksaan laboratorium dan radiografi apakah yang diperlukan? 3. Bagaimana peran OAINS? 4. Bagaimana peran glukokortikoid? 5. Bagaimana peran DMARD sintetik? 6. Bagaimana peran DMARD biologik? 7. Apa vaksinasi yang diperbolehkan pada pasien AR? 8. Apa vaksinasi yang dianjurkan sebelum terapi DMARD 9. Bagaimana tatalaksana pada keadaan khusus (kehamilan, menyusui dll)? 10. Bagaimana pemantauan aktivitas penyakit dan komplikasi AR? 11. Kapan dilakukan rujukan pasien? Penyusunan Rekomendasi Pubmed Pencarian literatur dilakukan secara Science Direct online Google Scholar, rheumatoid arthritis, screening, dengan menggunakan , dll dengan kata kunci: 5
diagnosis, NSAID, steroid, glucocorticoid, laboratory test, education, treatment, synthetic DMARDs, biologic DMARDs, monitoring, complication disease activity, referral, vaccination, pregnancy, lactation and prognosis. , Literatur dibatasi hanya untuk yang dipublikasikan dalam bahasa Inggris antara levels of tahun 2000 - 2020. Tim penyusun merumuskan pernyataan rekomendasi evidence berdasarkan pertanyaan kunci, selanjutnya tim penyusun menentukan grades of recommendation Levels of evidence dengan merujuk pada ketentuan pada Tabel merupakan sistem hierarki klasifikasi bukti berdasarkan 2.1. kualitas metodologi desain, validitas dan penerapannya pada perawatan pasien. judgement Sedangkan dengan mempertimbangkan derajat bukti secara keseluruhan dan pertimbangan dikembangkan berdasarkan dari pembuat rekomendasi. pertimbangan biaya, nilai, preferensi, kelayakan dan penilaian risiko-manfaat, serta bersamaan dengan penilaian kualitas bukti ilmiah yang tersedia. Tabel 2.1 Level of Evidence dan Grades of Recommendation dan grades of recommendation levels of evidence didasarkan pada Grades of recommendation 19 evels of evidence Grades of recommendation (LOE) L Randomized Clinical I. Meta-analisis kualitas tinggi atau ulasan Trial sistematik terhadap (GOR) A. Rekomendasi kuat: merujuk pada studi derajat I (RCT) atau RCT individu dengan bias risiko rendah II. Ulasan sistematik kualitas tinggi terhadap studi observasional (kasus kontrol/kohort) atau studi observasional individu B. Rekomendasi sedang: merujuk pada studi derajat II atau esktrapolasi dari studi derajat I III. Studi non analitik (laporan kasus atau kasus seri) C. Rekomendasi lemah: merujuk pada studi derajat III atau ekstrapolasi studi derajat II IV. Pendapat ahli D. Rekomendasi konsensus: pendapat ahli berdasarkan kekuatan bukti yang terbatas grades of recommendation. levels of evidence Setelah diskusi secara langsung, setiap rekomendasi yang disepakati oleh tim penyusun dilanjutkan penetapan Langkah terakhir adalah menentukan (LOA) dari setiap rekomendasi oleh tim panelis yang telah ditunjuk oleh PB IRA. Tim panelis berjumlah 32 orang terdiri dari para dokter Spesialis Penyakit Dalam Subspesialis level of agreement dan 6
Reumatologi yang telah bekerja lebih dari 5 tahun. Anggota tim panelis diminta untuk memberikan nilai pada setiap rekomendasi dengan skala 0-10 dengan 0 yang berarti tidak ada kesepakatan sama sekali dan 10 merupakan kesepakatan penuh, disertai komentar jika memberikan nilai di bawah 8. Setiap rekomendasi dengan nilai di bawah 8 akan didiskusikan kembali oleh tim penyusun untuk merevisi rekomendasi yang akan dimintakan kembali penilaian LOA dari tim panelis. 7
BAB III DIAGNOSIS No Rekomendasi LOE GOR LOA 1 Anamnesis dan pemeriksaan fisik yang lengkap dapat membantu menegakkan diagnosis AR II B 9,6 2 Kriteria klasifikasi AR menurut ACR/EULAR 2010 dapat digunakan untuk membantu penegakkan diagnosis AR II A 9,5 Rekomendasi 1. Anamnesis dan pemeriksaan fisik yang lengkap dapat membantu menegakkan diagnosis AR lebih dini AR adalah penyakit autoimun sistemik dengan inflamasi sistemik yang bersifat kronik dan progresif, dengan tampilan awal klasik berupa kekakuan, nyeri dan bengkak pada sendi. Onset terjadi secara perlahan dalam beberapa minggu hingga Manifestasi klinis klasik artikular adalah poliartritis simetrik dengan durasi bulan. proximal interphalang gejala lebih dari enam minggu terutama melibatkan sendi-sendi kecil pada tangan dan kaki yang terdiri dari (PIP) dan interphalangeal kaki, siku, bahu, lutut, namun dapat mengenai seluruh sendi. Keterlibatan 20 metacarpophalangeal metatarsophalangeal (MCP), distal (MTP), diikuti oleh pergelangan tangan dan (DIP) bukan merupakan ciri AR sehingga kejadiannya harus 21 meningkatkan diagnosis banding lainnya seperti osteoartritis dan artritis posiaris. 22,23 Keluhan diikuti dengan kekakuan sendi pada pagi hari selama 1 jam atau lebih. low grade fever Pada AR biasanya disertai gejala konstitusional berupa lemas, (<38.5°C) dan penurunan berat badan. Pada pemeriksaan sendi sering menunjukkan pembengkakan (atau sinovitis), nyeri tekan, teraba hangat dan squeeze test gerakan sendi terbatas. Salah satu manuver pemeriksaan yang dapat dilakukan yaitu yaitu dimana buku-buku jari tangan atau kaki ditekan melintasi sendi MCP atau MTP untuk menilai nyeri. Keterlibatan sendi besar dapat menyebabkan efusi sendi khususnya pada sendi lutut. 21,23 17 swan neck Jika pasien AR tidak mendapatkan terapi yang adekuat maka dapat ditemukan adanya deformitas sendi. Deformitas yang sering ditemukan yaitu pada jari pasien serta deviasi ulnar. dan boutonniere 12,13,22 Inflamasi pada AR juga 8
dapat menyebabkan manifestasi ekstraartikular pada berbagai organ seperti mata, jantung dan pembuluh darah, paru-paru, hematologi, otot, mukokutan, saraf, ginjal dan kulit (tabel 3.1). Nodul reumatoid merupakan manifestasi ekstraartikular yang paling umum ditemukan dan terdapat pada 30% pasien. Nodul reumatoid adalah nodul subkutan di atas penonjolan tulang, permukaan ekstensor atau di regio jukstaartikular. Sindrom Sjogren, anemia penyakit konis dan manifestasi paru juga secara keseluruhan relatif sering ditemukan yaitu sekitar 6-10%. Tabel 3.1 Manifestasi Ekstraartikular pada AR 22,24 Organ Manifestasi Klinis Mata Jantung dan Pembuluh Darah Episkleritis, skleritis, konjungtivitis sika, blefaritis kronik dan ulkus perilimbik,keratokonjuntivitis sika Paru-paru Perikarditis, miokarditis, endokarditis, vaskulitis, dan gangguan konduksi jantung, penyakit jantung katup, infark miokard Hematologi Pleuritik, penyakit paru interstisial, penyakit paru obstruktif, nodul reumatoid pada paru, pneumokoniosis (sindrom caplan), dilatasi bronkial, efusi pleura Otot Anemia (hemolitik autoimun, penyakit kronik), trombositopenia, trombositosis, neutropenia (jika disertai splenomegali disebut sindrom Felty), eosinofilia, large granular lymphocyte syndrome (LGL) Mukokutan Miositis, ruptur tendon dan ligamen Neurologi Nodul reumatoid Fenomena Raynaud Sindrom Sjogren sekunder Eritema palmar Ginjal Neuropati entrapmen, mononeuritis kompleks, subluksasi servikal Kulit Glomerulonefritis, amiloidosis sekunder •	Vaskulitis (dapat muncul dalam berbagai kondisi yaitu) •	•	•	• splinter hemorrhages, Arteritis distal dengan gangren Ulserasi kutan termasuk pioderma gangrenosum Neuropati perifer Purpura yang teraba Arteritis yang melibatkan organ dalam mirip dengan poliarteritis nodosa infark lipatan kuku, dan Rheumatoid pachymeningitis (jarang) terbatas pada dura dan piameter 9
Manifestasi ekstraartikular dapat mengenai hingga 50% pasien AR dan umumnya menandakan prognosis yang buruk termasuk meningkatkan morbiditas dan mortalitas hingga lebih dari dua kali lipat dibandingkan pasien tanpa manifestasi ekstraartikular. Saat ini belum terdapat prediktor yang dapat digunakan untuk memprediksi manifestasi ekstraartikular, namun manifestasi ini dikaitkan dengan riwayat merokok, penyakit sendi yang berat, penanda inflamasi dengan titer tinggi, RF (+), ANA (+), anti CCP (+) dan epitop terkait HLA (terutama homozigous subtipe DRB1*04). AR merupakan salah satu penyakit yang >50% dari dokter nonreumatologis mampu mendiagnosis penyakit AR dengan anamnesis dan pemeriksaan fisik yang baik. Dalam diagnosis AR, anamnesis diperkirakan memegang peranan penting sebesar 64% dan pemeriksaan fisik sebesar 71%. 22,24 25 Diagnosis banding AR dapat meliputi penyakit artritis dan nonartritis. Berikut merupakan beberapa contoh diagnosis banding dari AR (tabel 3.2). Rekomendasi 2. Kriteria klasifikasi AR menurut ACR/EULAR 2010 dapat digunakan untuk membantu penegakkan diagnosis AR Diagnosis AR dapat ditegakkan dengan bantuan kriteria klasifikasi. Kriteria klasifikasi ACR 1987 memiliki spesifisitas cukup tinggi yaitu 76%, namun sensitivitasnya rendah yaitu 80%. Poin-poin kriteria ini memerlukan adanya temuan yang spesifik untuk AR seperti pola distribusi klasik keterlibatan sendi dan adanya erosi secara radiologis, sehingga tidak dapat mengakomodir diagnosis kasus AR di fase dini (tabel 3.3). Pada tahun 2010 dikeluarkan kriteria klasifikasi yang baru yaitu kriteria ACR/EULAR 2010 yang memiliki spesifisitas lebih rendah yaitu 55% dengan sensitivitas yang jauh lebih tinggi yaitu 97%. Kriteria yang baru ini ditujukan untuk dapat membantu klasifikasi kasus AR pada fase awal/dini, sehingga menghindari terjadinya keterlambatan diagnosis. 12,22,28 10 26
Tabel 3.2 Diagnosis Banding AR Diagnosis Banding 20,22 Faktor yang membedakan Adult onset Still's disease Lupus Eritematosus Sistemik 3 Demam (T>39C lebih dari 1 minggu), leukositosis (>10.000/mm dengan PMN >80%), ruam kulit, artralgia, nyeri tenggorokan, limfadenopati, splenomegali, disfungsi hati dan peningkatan ferritin serum Spondiloartritis Vaskulitis Tidak ada erosi sendi, ANA/anti-dsDNA (+), berhubungan dengan kelainan organ viseral terutama ginjal inflammatory bowel disease Dominan pada pria, sendi besar lebih sering ditemui daripada sendi kecil, RF/ACPA (-), uveitis, psoriasis, (IBD) neutrophil cytoplasmic antibodies Poliartritis seronegatif dengan gejala sistemik, terdapat anti- Reumatik polimialgia Sarkoidosis Keterlibatan lengan dan panggul, berasosiasi dengan artritis sel giant Sindrom Sjorgen Bentuk akut ditandai dengan eritema nodosum dan adenopati hilar (sindrom Lofgren), keterlibatan sendi besar dengan predileksi pergelangan kaki, RF (-), ACPA (-), nonerosif, patologi menunjukkan granuloma noncaseating Fibromialgia Keratokonjungtivitis sika, xerostomia, pembesaran kelenjar ludah, ANA (+), RF (+), ACPA (-) Endokarditis Mialgia tanpa artritis inflamasi, RF (-), ACPA (-), LED dan CRP normal Demam Reumatik Merujuk pada kriteria Duke Hepatitis B dan C Merujuk pada kriteria Jones cryoglobulin Infeksi Virus Chikungunya (CHIKV) Nonerosif, RF (+), ACPA (-), HBV/HCV (+), 27 Human Immunodeficiency virus Parvovirus B19 Riwayat demam akut yang tinggi, konjungtivitis dan eksantema Nyeri sendi akut yang singkat karena viremia (oligoartikular) disertai demam self limited disease Artropati Kristal Keganasan Nonerosif, seronegative, parvovirus IgM (+), Dihydrate Ditemukan kristal monosodium urat atau (CPPD) Calcium Pyrophosphate Hipertrofik osteoartropati Dapat ditemukan RF (+), ACPA (-) Berhubungan dengan penyakit paru kronik (fibrosis kistik) dan keganasan 11
Tabel 3.3 Kriteria Klasifikasi AR Menurut ACR 1987 29 No Gejala dan Tanda Definisi 1. 2. morning stiffness) Kaku pagi hari ( Kaku pada sendi dan sekitarnya di pagi hari, yang berlangsung dalam waktu minimal 1 jam sebelum perbaikan maksimal 3. Artritis pada 3 sendi atau lebih Minimal 3 area sendi mengalami pembengkakan jaringan lunak atau efusi sendi (bukan hanya penulangan saja) yang diamati oleh dokter secara simultan. Keempat belas sendi yang mungkin terkena adalah sendi PIP, sendi MCP, pergelangan tangan, siku, pergelangan kaki dan sendi MTP kiri dan kanan 4. Artritis pada sendi tangan Minimal 1 area sendi mengalami pembengkakan, pada pergelangan tangan, MCP atau interfalang proksimal 5. Artritis simetrik Keterlibatan sendi secara bersamaan di area yang sama pada kedua sisi tubuh (artritis bilateral pada sendi interfalang proksimal, MCP atau MTP dapat diterima tanpa simetris absolut) 6. Nodul reumatoid Nodul subkutan di atas penonjolan tulang, permukaan ekstensor atau di regio jukstaartikular yang diamati oleh dokter 7. Faktor reumatoid positif Faktor reumatoid yang abnormal dengan metode pemeriksaan apapun yang menunjukkan hasil positif <5% subjek kontrol normal Perubahan gambaran radiologis Catatan: Khas pada AR yaitu perubahan radiologi pada tangan bagian posteroanterior dan pergelangan tangan, yang mencakup erosi atau dekalsifikasi tulang pada sendi yang terlibat (perubahan akibat osteoartritis tidak termasuk) 1. Diperlukan empat dari tujuh kiteria untuk mengklasifikasikan pasien sebagai AR 2. Pasien dengan dua atau lebih diagnosis klinis tidak di eksklusikan 3. Kriteria 1 sampai dengan 4, telah bermanifestasi minimal 6 minggu. 4. Kriteria 2 sampai dengan 5 harus diamati oleh dokter. Penjelasan tentang kriteria klasifikasi AR menurut ACR/EULAR 2010 (Tabel 3.4), pada pasien dengan skor kurang dari 6 dan tidak diklasifikasikan sebagai AR, kondisinya dapat dinilai kembali dan mungkin kriterianya dapat terpenuhi seiring berjalannya waktu. Sendi yang terlibat didefinisikan sebagai pembengkakan sendi atau nyeri tekan pada pemeriksaan, yang dapat di konfirmasi dengan adanya metacarpophalangeal (MCP), sinovitis secara pencitraan. Sendi besar termasuk bahu, siku, pangkal paha, lutut metatarsophalangeal (MTP), proximal interphalangeal (PIP dan pergelangan kaki. Sendi kecil merujuk pada Distal interphalangeal, sendi ), jari kedua hingga lima carpometacarpal pertama dan sendi metatarsophalangeal pergelangan tangan dan sendi interfalang ibu jari. pertama di eksklusi dari 12
. kriteria penilaian karena keterlibatan sendi tersebut dalam osteoartritis Hasil laboratorium negatif adalah nilai yang kurang atau sama dengan batas atas ambang batas normal; positif rendah adalah nilai yang lebih tinggi dari batas atas normal tapi sama atau kurang dari 3 kali nilai tersebut; positif tinggi adalah nilai yang lebih tinggi dari 3 kali batas atas. Jika RF hanya diketahui positif atau negatif, maka hasil positif harus dianggap sebagai positif rendah. Lamanya sakit adalah keluhan pasien tentang lamanya keluhan atau tanda sinovitis (nyeri, bengkak atau nyeri pada palpasi). Tabel 3.4 Kriteria Klasifikasi AR Menurut ACR/EULAR 201012 12 KRITERIA Skor 1 sendi besar Jumlah sendi yang terlibat 2 - 10 sendi besar 0 1 - 3 sendi kecil (dengan atau tanpa sendi besar) 1 4 - 10 sendi kecil (dengan atau tanpa sendi besar) 2 >10 sendi (minimal 1 sendi kecil) 3 5 RF negatif dan ACPA negatif Hasil pemeriksaan serologis RF positif rendah atau ACPA positif rendah 0 RF positif tinggi atau ACPA positif tinggi 2 3 CRP normal dan LED normal Reaktan fase akut CRP abnormal atau LED abnormal 0 1 < 6 minggu Durasi gejala ≥ 6 minggu 0 Keterangan: rheumatoid factor Anti-Citrullinated Peptide Antibody 1 RF = Catatan: protein; LED = laju endap darah. ; ACPA = ; CRP= C-reactive 1. Kriteria ini ditujukan untuk klasifikasi pasien yang baru 2. Kriteria ini digunakan pada kasus dengan minimal satu sendi yang terbukti adanya sinovitis 3. Kriteria ini digunakan untuk artritis yang tidak disebabkan penyakit lain 12 4. Diperlukan minimal total skor 6 dari maksimal 10 untuk klasifikasi AR 13
BAB IV PEMERIKSAAN PENUNJANG No Rekomendasi LOE GOR 3. Pasien dengan kecurigaan AR perlu dilakukan pemeriksaan RF dan atau ACPA II B 4. Sebelum memberikan csDMARD diperlukan pemeriksaan laboratorium awal darah perifer lengkap, LED, CRP, fungsi hati dan ginjal, skrining hepatitis B dan C serta Rontgen thoraks. II B 5. tuberculin test Sebelum memberikan bDMARD atau tsDMARD diperlukan pemeriksaan tambahan IGRA dan penapisan TB laten dan juga pemeriksaan HIV untuk mereka yang memiliki risiko tinggi untuk II B 6. Untuk menilai komplikasi penyakit diperlukan pemeriksaan tambahan yaitu Rontgen sendi, USG muskuloskeletal, BMD serta pemeriksaan laboratorium dan pemeriksaan penunjang lain sesuai indikasi. II B 7. Untuk menilai efek samping pengobatan diperlukan pemeriksaan darah rutin, fungsi hati dan ginjal serta pemeriksaan lain sesuai indikasi II B Rekomendasi 3. Pasien dengan kecurigaan AR perlu dilakukan pemeriksaan RF dan atau ACPA Faktor Reumatoid (RF) adalah antibodi yang mengikat bagian Fc dari immunoglobulin G, dan ditemukan pada 75-85% pasien AR. Perlu diperhatikan bahwa RF dapat muncul pada beberapa kondisi selain AR yaitu: penyakit reumatik lain, infeksi, keganasan dan individu normal dengan kadar yang berbeda-beda. Peran RF dalam kondisi normal yaitu untuk meningkatkan eliminasi kompleks imun oleh makrofag dan membantu fiksasi atau aktivasi komplemen dengan mengikat kompleks imun IgG. RF yang berafinitas lebih tinggi dalam cairan sinovial penderita AR diyakini menggunakan fungsi tersebut secara patologis yaitu dapat mempotensiasi autoantibodi lainnya seperti (ACPA) dan pada beberapa penelitian, telah menunjukkan bahwa kompleks imun yang diisolasi pada AR, dapat menginduksi TNF-α atau sitokin lain dari sel mononuklear darah perifer melalui keterlibatan reseptor Fcg IIa. RF akan ditemukan pada pasien AR 6 bulan pertama dan meningkat sebanyak 85% pada pasien AR dengan gejala 2 Anti-Citrullinated Protein Antibody 30,31 14 LOA 9,5 9,2 9,5 9,2 9,6
20 17 predictive value Sensitivitas RF yaitu 69% dan spesifisitas 85%. tahun. Pada pasien dengan nyeri tes ini hanya muskuloskeletal difus tanpa pembengkakan sendi, predictive value sekitar 16%. Sedangkan pada pasien dengan bengkak sendi poliartikular simetris, Nilai standar RF bervariasi enzyme- yang 30 cutoff RF akan meningkat menjadi 80%. bergantung pada metodologi yang digunakan pada laboratorium lokal, linked immunoabsorbant assay umum digunakan yaitu lebih besar dari 45 IU/mL dengan pemeriksaan laser nephelometry, (ELISA) atau 20 atau lebih besar dari titer 1:80 dengan fiksasi latek. ACPA adalah antibodi yang bersifat reaktif terhadap peptide dan protein yang mengandung sitrulin, suatu bentuk modifikasi dari asam amino arginin. ACPA negative predictive value lebih spesifik pada AR dengan nilai spesifisitas 97%, sensitivitas 67%, serta 61% . Lebih dari 35% pasien negatif RF namun memiliki hasil positif pada ACPA. Studi telah menemukan bahwa pengujian antibodi ACPA dan RF memiliki nilai diagnostik yang lebih tinggi dibandingkan dengan pemeriksaan RF saja pada pasien artritis awal. Kombinasi kedua tes tersebut memiliki nilai spesifisitas dan nilai prediksi positif. ACPA 17,32 memiliki peran dalam mendiagnosis AR dan keparahan penyakit/prognosis. Nilai standar yang biasa digunakan yaitu lebih besar atau sama dengan 80 IU/mL. Rekomendasi 4. Sebelum memberikan csDMARD diperlukan pemeriksaan laboratorium awal darah perifer lengkap, LED, CRP, fungsi hati dan ginjal, skrining hepatitis B dan C serta Rontgen thorax. positive predictive value dan 100% cutoff ACPA juga bervariasi bergantung pada uji yang digunakan, namun nilai 20 Sebelum memulai terapi dengan DMARD sintetik konvensional (csDMARD) diperlukan pemeriksaan penapisan untuk meminimilasir risiko efek samping obat. Pemeriksaan laboratorium dasar meliputi pemeriksaan Darah Perifer Lengkap (DPL). Neutropenia meupakan efek buruk yang umum terjadi pada pasien yang menerima pengobatan DMARD dengan komplikasi utama adalah infeksi karena bakteri dan/atau jamur. Penurunan (ANC) ringan hingga sedang sering dikaitkan dengan terapi DMARD. Trombositopenia juga dapat ditemukan pada pasien dengan terapi DMARD. Pada kasus yang jarang, bisa ditemukan leukopenia dan trombositopenia yang disebabkan oleh sindrom Felty (splenomegali dan neutropenia terkait dengan kondisi AR yang berat) atau karena Biomarker inflamasi yang rutin digunakan pada praktis penggunaan obat-obatan. (CRP) dan Laju Endap Darah (LED). CRP dan LED klinis yaitu absolute neutrophil count 33 20 C-Reactive Protein 15
meningkat pada pasien AR yang aktif. CRP dan LED juga dapat digunakan untuk menilai aktivitas penyakit dan evaluasi pengobatan. Jika ditemukan CRP dan LED dengan kadar yang tinggi pada awal penyakit menandakan penyakit yang agresif dan memiliki prognosis lebih buruk 20,23 Pemeriksaan fungsi hati (SGOT/SGPT), fungsi ginjal, skrining hepatitis B dan C diperlukan juga sebelum memulai terapi csDMARD. Tes fungsi hati yang abnormal biasanya menandakan adanya proses penyakit pada hati sehingga penggunaan obat yang di ekskresi oleh hati harus dibatasi seperti metotreksat (MTX), sulfasalazin Begitu pula dengan gangguan ginjal harus diperhatikan sebelum dan leflunomid. pemberian csDMARD. Kejadian infeksi hepatitis B dan C juga meningkat pada pasien AR karena berhubungan dengan penggunaan obat-obatan imunomodulator. Penelitian di Taiwan melaporkan prevalensi Hepatitis B pada pasien AR yaitu 69,9 34 kasus per 1000 dan insidensinya 17,1 kasus per 1000 dibanding pasien non AR. Menurut ACR diperlukan pemeriksaan untuk skrining hepatitis B dan C pada pasien dengan faktor risiko sebelum memulai terapi metotreksat dan leflunomid. Namun, karena sekitar 10% pasien yang terinfeksi HCV tidak memiliki faktor risiko yang diketahui, maka pemeriksaan skrining HCV pada semua pasien dilakukan. Pada pasien dengan infeksi hepatitis B aktif atau kronis dianjurkan diberikan pengobatan antiviral terlebih dahulu 1-2 minggu sebelum, selama dan setidaknya 6 bulan setelah penghentian pengobatan anti TNF-α untuk mengurangi risiko reaktivasi virus hepatitis. Rontgen thoraks diperlukan untuk penapisan infeksi paru aktif termasuk TB yang merupakan kontraindikasi terapi MTX dan leflunomid. Rekomendasi 5. Sebelum memberikan bDMARD atau tsDMARD diperlukan pemeriksaan tambahan IGRA dan tuberculin test untuk skrining TB juga pemeriksaan HIV untuk mereka yang memiliki risiko tinggi 33 23 18 36 targeted Sebelum memulai terapi dengan DMARD biologik (bDMARD) atau DMARD sintetik (tsDMARD) diperlukan pemeriksaan penapisan seperti sebelum memulai tuberculin Pemeriksaan 15 terapi csDMARD, ditambah beberapa pemeriksaan tambahan. skin test tambahan tersebut adalah penapisan tuberkulosis (TB) yang terdiri dari interferon-gamma release assays (IGRA) terutama pada (TST) dan pemberian terapi anti TNF-α. Terdapat kekurangan data tentang keamanan bDMARD dan tsDMARD untuk AR pada orang dengan HIV, namun pemeriksaan HIV dianjurkan untuk mereka yang memiliki risiko tinggi sebelum memulai bDMARD atau tsDMARD. 33,37 38 16 35
Rekomendasi 6. Untuk menilai komplikasi penyakit diperlukan pemeriksaan tambahan yaitu Rontgen sendi, USG muskuloskeletal, BMD serta pemeriksaan laboratorium dan pemeriksaan penunjang lain sesuai indikasi. Pemeriksaan radiologi sangat membantu dalam diagnosis, menilai komplikasi penyakit dan evaluasi pengobatan AR. Penilaian awal radiologi diperlukan sebagai dasar untuk menilai progresifitas penyakit. Pemeriksaan ini terdiri dari Rontgen (USG) muskuloskeletal. Pemeriksaan Rontgen sendi sendi dan direkomendasikan pada tangan dan kaki, walaupun gejala hanya terjadi pada kaki/tangan. Perubahan paling awal pada radiologi yaitu osteopenia periartikular, namun tidak spesifik dan tidak terlihat pada awal perjalanan penyakit. Perubahan AR yang lebih khas yaitu erosi jukstaartikular dan penyempitan celah sendi simetris. Perubahan ini dapat terlihat pada 6-12 bulan pertama perjalanan penyakit dan dapat meningkat apabila aktivitas penyakit tidak terkendali. Perbedaan tampilan radiologi pada AR awal dan lanjut dapat dilihat pada tabel 4.1 Tabel 4.1. Perbedaan Perubahan Radiologi pada AR Awal dan Lanjutan ultrasonography 17,20 39 Perubahan radiologi AR awal AR lanjut Perubahan jaringan lunak Mineralisasi Pembengkakan simetris di sekitar PIP dan pergelangan tangan Atrofi Subluksasi Osteoporosis jukstartikular Osteoporosis difus Penyempitan celah sendi Tidak ada MCP (falang proksimal subluksasi ulnar dan palmar) Erosi Tidak ada Terdapat di PIP, MCP dan tulang karpal Distribusi sendi Ringan, terkadang agresif Luas, agresif PIP, MCP dan carpal PIP, MCP dan carpal Penelitian telah menunjukkan adanya korelasi antara kerusakan sendi yang terlihat pada Rontgen sendi dan disabilitas pada AR. Hal tersebut menunjukkan bahwa dengan adanya perubahan radiologi berkaitan dengan prognosis yang buruk. Beberapa faktor yang dikaitkan dengan perubahan radiologi yang semakin buruk yaitu durasi penyakit yang lama, pasien tanpa pengobatan, merokok, autoantibodi dengan titer tinggi, manifestasi ekstraartikular serta perubahan radiologi awal pada tangan dan pergelangan tangan. 39,40 17
Beberapa metode telah dikembangkan untuk menilai perubahan pada radiologi untuk melihat progresi AR. Metode tersebut dirancang untuk mengukur perubahan yang terlihat secara radiologi terutama erosi sendi dan kehilangan tulang rawan. Klasifikasi Larsen adalah jenis penilaian yang sering digunakan dalam studi AR 41 yang diukur dengan Rontgen sendi. Skor Larsen menerapkan nilai dari 0 hingga 5. Tabel 4.2. Derajat radiologi berdasarkan Rontgen sendi pada AR berdasarkan klasifikasi Larsen 41 Skor Larsen Perubahan Radiologi 0 1 Sendi normal, tidak ada perubahan 2 Osteoporosis dan pembengkakan 3 Penyempitan celah sendi dan erosi 4 Erosi yang signifikan dan destruksi sedang 5 Kehilangan celah sendi dan destruksi berat Mutilasi dan ankilosis Grey-scale Pemeriksaan USG muskuloskeletal berguna untuk mengidentifikasi sinovitis ultrasonography subklinis, baik untuk diagnosis dan evalusi aktivitas penyakit. dengan doppler diketahui lebih sensitif dalam mendeteksi tanda inflamasi dan destruksi sendi dibanding pemeriksaan Rontgen sendi. USG dapat mendeteksi erosi pada sendi kecil di tahap awal penyakit, dan seringkali sebelum erosi terlihat pada Rontgen sendi. Penemuan yang lain adalah temuan gambaran tenosinovitis di berbagai area atau keterlibatan sistem saraf, seperti pada sindrom tunnel karpal. 41 Pemeriksaan MRI dapat berguna untuk menunjukkan patologi pada tulang. MRI memiliki kemampuan lebih untuk memvisualisasikan keterlibatan sinovial atau jaringan lunak dan defek tulang rawan. Penelitian telah menunjukkan keunggulan MRI dalam mendeteksi secara dini erosi tulang dibandingkan Rontgen sendi. MRI juga dapat mendeteksi edema sumsum tulang, hipertrofi sinovial dan pembentukan pannus sebelum timbulnya erosi tulang sehingga menjadikannya lebih sensitif. MRI dengan kontras gadolinium intravena lebih baik dibandingkan dengan MRI non kontras karena nilainya lebih baik dalam mendeteksi synovitis. Namun penggunaan rutin MRI tidak dianjurkan pada praktik klinik sehari-hari karena tingginya biaya dan ketersedian MRI yang terbatas.. 17,24 18
Penyakit komorbid yang sering ditemukan pada pasien AR yaitu kardiovaskular, infeksi, keganasan, osteoporosis dll baik akibat terapi seperti glukokortikoid ataupun akibat AR sendiri. Beberapa komorbid yang perlu diamati adalah efek samping penggunaan glukokortikoid, faktor risiko seperti merokok dan inflamasi Penelitian di Korea kronis pada AR yang dapat mempengaruhi komorbiditas. didapatkan pasien AR lebih berisiko memiliki komorbid seperti hipertensi, dislipidemia, Inflamasi kronik memiliki kontribusi pada peningkatan penyakit kardiovaskular, dan risiko meningkat apabila dua dari tiga kriteria berikut ini terpenuhi: 1) durasi penyakit lebih dari 10 low density tahun, 2) RF dan ACPA (+), 3) terdapat manifestasi ekstraartikular. Pada penyakit lipoprotein kardiovaskular, perlu di monitor tekanan darah, kadar glukosa darah, 42,43 myocardial infarction 44 (MI) atau angina. 45 high density lipoprotein (LDL), (HDL), kolesterol dan serum kreatinin. Diperlukan evaluasi terhadap osteoporosis pada pasien AR karena memiliki risiko lebih besar mengalami osteoporosis karena penggunaan terapi glukokortikoid dan terapi lain yang mempengaruhi massa tulang. Pada kondisi AR tertentu dapat dilakukan pemeriksaan (BMD) dan pemeriksaan kadar vitamin D. Keganasan juga dapat meningkat pada pasien AR. Keganasan yang dapat muncul inflammatory yaitu kanker prostat (pemeriksaan PSA) dan kanker payudara (mamografi). Pada bowel disease pasien yang memiliki risiko tinggi kanker kolon yaitu pasien dengan bone mineral density atau setidaknya dua kerabat tingkat pertama menderita kanker kolon atau rektal atau setidaknya satu kerabat tingkat pertama dengan polyposis adenomatosa dan sindrom Lynch, direkomendasikan memeriksa kolonoskopi. Pasien dengan kanker kulit, harus dirujuk ke dermatologis untuk pemeriksaan lebih lanjut dan untuk skrining kanker paru, pasien direkomendasikan untuk pemeriksaan rontgen thoraks saat terdeteksi AR. Rekomendasi 7. Untuk menilai efek samping pengobatan diperlukan pemeriksaan darah rutin, fungsi hati dan ginjal serta pemeriksaan lain sesuai indikasi 42 Sejak awal pemberian terapi, pasien perlu dilakukan evaluasi efek samping obat yang akan dijelaskan lebih lanjut pada tabel 5.1 dan 5.2 19
BAB V PENGELOLAAN No Rekomendasi low disease activity 8. Tujuan pengelolaan AR adalah untuk mengontrol aktivitas penyakit mencapai remisi atau (LDA). 9. Pengelolaan AR meliputi edukasi, terapi medikamentosa dan latihan/program rehabilitasi. 10. Pemilihan modalitas dan jenis obat dalam pengobatan AR harus didasarkan pada keputusan bersama antara pasien dengan dokter. 11. Edukasi kepada pasien meliputi penyakit, rencana pemeriksaan, rencana terapi, manfaat dan risiko terapi, komplikasi dan prognosis. 12 csDMARD harus segera diberikan setelah diagnosis AR ditegakkan dengan pilihan utama metotreksat, kecuali bila terdapat kontraindikasi atau intoleransi, dapat dipilih leflunomid, sulfasalazin, klorokuin, hidroksiklorokuin, siklosporin, azatioprin 13. Pilihan terapi DMARD didasarkan pada aktivitas penyakit, keamanan obat dan faktor pasien lainnya seperti penyakit komorbid dan kerusakan struktural yang progresif. 14. Sebelum terapi DMARD dapat dimulai, diberikan OAINS atau glukokortikoid dosis rendah, segera dosis diturunkan atau dihentikan bila DMARD sudah efektif. 15. Apabila target tidak tercapai dalam waktu 3-6 bulan dengan csDMARD pertama, maka csDMARD kedua dapat ditambahkan sebagai terapi kombinasi; atau bDMARD dapat mulai diberikan sebagai terapi kombinasi atau pengganti csDMARD terutama pada pasien dengan *faktor prognosis buruk 16. bDMARD lain atau tsDMARD diberikan untuk mengganti bDMARD pertama bila target tidak tercapai dalam 3-6 bulan 17. Pada pasien AR dengan remisi berkelanjutan selama 12 bulan, dipertimbangkan untuk menurunkan atau menghentikan bDMARD atau tsDMARD terutama pada mereka yang mendapatkan kombinasi dengan csDMARD 20 LoE II II II II I-III II II I II II GoR A A A A A B B A B B LOA 9,7 9,7 9,7 9,6 9,7 9,6 9,6 9,5 9,2 9,2
No Rekomendasi LoE GoR 18. Pada pasien yang mencapai remisi berkelanjutan dengan csDMARD, dapat dipertimbangkan untuk diturunkan dosisnya secara perlahan III C 19. Fisioterapi dan latihan fisik dilakukan secara bertahap dan teratur untuk meningkatkan kekuatan otot dan ROM sendi. II A Faktor prognosis buruk: aktivitas penyakit sedang atau tinggi yang persisten meskipun dengan terapi csDMARD menurut pengukuran gabungan termasuk jumlah sendi; tingginya level fase akut reaktan; banyaknya jumlah sendi yang bengkak; ditemukannya RF dan/atau ACPA terutama dengan kadar yang tinggi; munculnya erosi pada gejala awal dan kegagalan dua atau lebih csDMARD Rekomendasi 8. Tujuan pengelolaan AR adalah untuk mengontrol aktivitas penyakit mencapai remisi atau low disease activity (LDA). Tujuan utama pengelolaan AR adalah untuk mengontrol aktivitas penyakit mencapai remisi yang ditandai dengan tidak adanya gejala dan tanda aktivitas inflamasi yang bermakna. Pada pasien dengan penyakit yang sudah lama, dengan low disease mempertimbangkan adanya kerusakan sendi dan riwayat kegagalan terapi activity sebelumnya, maka target remisi menjadi kurang realistis, sehingga 46 (LDA) dapat menjadi target terapi alternatif. Rekomendasi 9. Pengelolaan AR meliputi edukasi, terapi medika- mentosa dan latihan/program rehabilitasi. Pengelolaan AR memerlukan pendekatan holistik dengan pilar pengobatan AR yang meliputi 3 aspek penting, yaitu: 1. Edukasi; 2. Terapi medikamentosa meliputi obat anti inflamasi non-steroid (OAINS), kortikosteroid, DMARD sintetik konvensional (tsDAMRD), serta DMARD biologik (bDMARD); 3. (csDMARD) dan sintetik Latihan/program rehabilitasi. Rekomendasi 10. Pemilihan modalitas dan jenis obat dalam pengobat- an AR harus didasarkan pada keputusan bersama antara pasien dengan dokter. targeted Pasien tidak hanya harus mengetahui tentang pilihan terapi AR dan alasan rekomendasi terapi tertentu mengenai keuntungan dan risikonya, tetapi pasien Terapi AR juga harus berperan dalam pengambilan keputusan terapi tersebut. 46 21 LOA 9,5 9,5
merupakan keputusan bersama antara pasien dan dokter, selain itu juga dapat melibatkan tenaga kesehatan profesional lainnya seperti perawat, dalam satu tim terapi AR. Rekomendasi 11. Edukasi kepada pasien meliputi penyakit, rencana pemeriksaan, rencana terapi, manfaat dan risiko terapi, komplikasi dan prognosis. 47 Edukasi pasien harus diberikan kepada setiap pasien dengan artritis inflamatif sebagai satu kesatuan terapi standar untuk meningkatkan partisipasi pasien dalam tatalaksana penyakit dan promosi kesehatan. Konten dan pemberian edukasi secara personal disesuaikan dengan kebutuhan pasien. Edukasi pasien dapat meliputi sesi individu maupun kelompok, melalui tatap muka maupun secara interaksi Edukasi meliputi penjelasan mengenai penyakit AR, bagaimana perjalanan penyakitnya, kondisi pasien saat ini dan bila perlu penjelasan tentang prognosis penyakitnya. Selain itu, pasien juga diberikan penjelasan mengenai rencana pengobatan, efek samping pengobatan, keuntungan pengobatan dengan modalitas lain dan edukasi berhenti merokok dan minum alkohol. Kerjasama antara dokter dan pasien sangat penting untuk meningkatkan kepatuhan berobat dan akan meningkatkan hasil pengobatan. Penelitian pada 100 orang pasien AR selama 6 bulan menunjukkan bahwa edukasi pasien memberikan perbaikan yang bermakna dalam hal sikap, nyeri dan disabilitas pada pasien. Rekomendasi 12. csDMARD harus segera diberikan setelah diagnosis AR ditegakkan dengan pilihan utama metotreksat, kecuali bila terdapat kontraindikasi atau intoleransi, dapat dipilih leflunomid, sulfasalazin, klorokuin, hidroksiklorokuin, siklosporin, azatioprin online 48 dengan media telepon, tertulis atau materi multimedia. 49 50 Diagnosis dan terapi dini merupakan langkah yang paling penting untuk mengendalikan progresifitas penyakit yang optimal dan mempengaruhi prognosis AR. Hasil terapi yang baik dalam 6 bulan pertama dari onset penyakit, dapat menjadi prediksi untuk respon terapi selama 5 tahun selanjutnya, dengan strategi terapi apapun yang dipakai untuk mencapai respon yang baik. 51 Terapi DMARD harus segera dimulai segera setelah diagnosis AR ditegakkan. DMARD memiliki potensi untuk mengurangi inflamasi, mengurangi tanda dan 22
gejala sendi, menghentikan kerusakan sendi lebih lanjut serta mempertahankan integritas dan fungsi sendi sehingga dapat menurunkan biaya perawatan, meningkatkan produktivitas dan kualitas hidup pasien. Jenis DMARD yang paling banyak digunakan di awal terapi adalah DMARD sintetik konvensional (csDMARD) yang terdiri dari metotreksat (MTX), leflunomid (LEF), sulfasalazin (SSZ), klorokuin, hydroxychloroquine (HCQ). Jenis csDMARD lainnya namun jarang digunakan pada pengobatan AR yaitu siklosporin dan azatioprin. anchor drug Terapi csDMARD yang dianjurkan sebagai pilihan pertama adalah MTX sebagai yang digunakan pada AR baik sebagai monoterapi maupun terapi kombinasi karena rasio efikasi/toksisitas yang baik. MTX adalah antagonis asam folat yang menghambat enzim dihidrofolat reduktase, yang memiliki efek antiinflamasi multiple terkait dengan kemampuannya menstimulasi pelepasan adenosine yang selanjutnya menekan fungsi inflamasi dari neutrofil, makrofag dan limfosit. Penggunaan MTX dapat diberikan jangka panjang karena toksisitas yang rendah dan terbukti efikasinya dalam mengurangi progresi kerusakan secara radiologis. Selama terapi MTX dibutuhkan suplemetasi asam folat dengan dosis 5 mg/minggu dan direkomendasikan 24-48 jam setelah penggunaan MTX. Dosis MTX disesuaikan setiap 2-4 minggu hingga tercapai target terapi. 52,53 52,54 Apabila terdapat kontraindikasi atau intoleran terhadap metotreksat dapat dimulai dengan DMARD sintetik konvensional lainnya seperti leflunomid, sulfasalazin, klorokuin, hidroksiklorokuin, siklosporin dan azatioprin. Leflunomid merupakan dihydroorotate imunomodulator yang memiliki efek untuk mengurangi aktivasi limfosit T. Selain dehydrogenase itu, mekanisme kerja leflunomid yaitu untuk menghambat enzim (DHODH) sehingga menghambat sintesis pirimidin dan menghambat tirosin kinase yang berperan dalam transduksi sinyal pada sel. Jenis csDMARD lainnya yaitu sulfasalazin, dengan mekanisme kerja yang belum diketahui secara pasti namun secara in vitro diketahui dapat menghambat efek proinflamasi dari kaskade asam arakidonat dan menghambat kemotaksis neutrofil, migrasi dan produksi enzim proteolitik. Selain itu, sulfasalazin dapat menghambat proliferasi sel T, menghambat aktivasi sel (sel NK) dan menghambat aktivasi sel double blind B sehingga dapat menurunkan sintesis imunoglobulin dan produksi RF. Penelitian yang membandingkan efikasi sulfasalazin 2 gram/hari dengan HCQ 400 mg/hari pada 60 orang pasien AR selama 48 minggu menunjukkan bahwa respon sulfasalazin yang lebih awal dibandingkan dengan HCQ namun tidak berbeda secara natural killer 23
55 bermakna dalam variabel aktivitas penyakit. HCQ dosis 200 mg/hari dan 400 mg/hari selama 1 tahun efektif menurunkan aktivitas penyakit secara klinis dan laboratoris pada 54 pasien AR dengan aktivitas penyakit sedang, dan tidak terdapat toll-like receptor perbedaan yang bermakna pada kedua dosis tersebut. Obat anti malaria memiliki efek imunomodulasi dan anti inflamasi, selain dapat menghambat (TLR 9) intraselular dan berbagai sitokin proinflamasi. Siklosporin bekerja untuk menghambat produksi sitokin yang terlibat dalam regulasi aktivasi sel T. Secara 57 khusus, siklosporin berfungsi untuk menghambat transkripsi interleukin (IL)-2. thioguanine Sedangkan untuk mekanisme kerja azatioprin yaitu sebagai analog purin yang hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase diubah menjadi metabolit aktifnya yaitu thiopurine methyltransferase (6-TGN) dengan aksi enzim (HPRT) dan sintesis purin. Rekomendasi 13. Pilihan terapi DMARD didasarkan pada aktivitas penyakit, keamanan obat dan faktor pasien lainnya seperti penyakit komorbid dan kerusakan struktural yang progresif. 56 52,54 mercaptopurine (6-MP) dan (TPMT) yang kemudian menghambat 58 Pilihan csDMARD selengkapnya dapat dilihat pada tabel 5.1. Pemilihan jenis DMARD ditentukan oleh 3 faktor yaitu: 1. Faktor obat: efektivitasnya, kemudahan pemberian, sistem pemantauan, waktu yang diperlukan sampai obat memberikan khasiat, kemungkinan efek samping dan yang tidak kalah penting adalah biaya pengobatan; 2. Faktor pasien: kepatuhan pasien, komorbiditas, beratnya penyakit dan kemungkinan prognosisnya; 3. Faktor dokter: kompetensi dalam pemberian dan pemantauan obat. Rekomendasi 14. Sebelum terapi DMARD dapat dimulai, diberikan OAINS atau glukokortikoid dosis rendah, segera dosis diturunkan atau dihentikan bila DMARD sudah efektif. Obat anti inflamasi non steroid (OAINS) digunakan pada pengobatan awal AR untuk mengurangi nyeri dan bengkak, namun OAINS telah dibuktikan tidak mengubah perjalanan penyakit sehingga tidak dapat digunakan sebagai monoterapi. Pemilihan OAINS yang dipergunakan tergantung pada pertimbangan ketersediaan, Penggunaan OAINS jarang digunakan tanpa harga dan risiko efek sampingnya. penggunaan DMARD secara bersamaan, dan hanya digunakan sementara dalam jangka pendek. . 59 53 24
Glukokortikoid juga obat yang sering digunakan bersama dengan DMARD sebagai bagian dari terapi awal untuk mendapatkan kontrol penyakit AR dengan cepat yang kemudian dikurangi dosisnya secara bertahap saat DMARD sudah mulai bekerja. Glukokortikoid diberikan dalam jangka waktu sesingkat mungkin dan dosis serendah mungkin yang dapat mencapai efek klinis. Data terbaru menunjukkan bahwa pasien yang pengobatannya dimulai dengan kombinasi MTX dan prednisone, memiliki hasil yang lebih baik dibandingkan pasien yang hanya menggunakan MTX. Ketidakmampuan untuk mengurangi dosis glukokortikoid merupakan indikasi kuat bahwa penggunaan DMARD belum efektif dan harus disesuaikan. Penggunaan glukokortikoid harus diperhatikan munculnya berbagai efek samping seperti hipertensi, retensi cairan, hiperglikemia, dislipidemia, osteoporosis, katarak dan kemungkinan terjadinya osteonekrosis dan aterosklerosis dini. Tabel 5.1 Terapi csDMARD yang sering digunakan pada AR 53 DMARD Dosis Toksisitas Persiapan Pemantauan Kontraindikasi
Metotreksat (MTX) 7.5-25 mg/ minggu Mual, hepatotoksik, supresi sumsum tulang dan pneumonitis DPL, fungsi hati, kreati- nin, HBV dan HCV Vaksinasi: influenza, pneumococ- cus, HBV <3 bulan terapi: tiap 2-4 minggu 3-6 bulan terapi: tiap 8-12 minggu >6 bulan terapi: tiap 12 minggu Infeksi aktif, penyakit paru, leukosit <3000, trombosit <50.000, CrCl <30 ml/menit, riwayat mielodisplasia atau penyakit limfoproliferatif, fungsi upper limit of normal liver >2 kali ULN ( ), hepatitis B dan C akut dan kronik, kehamilan dan laktasi Leflunomid 10-20 mg/ hari Diare, hepatotoksik dan penurunan berat badan DPL, fungsi hati, kreati- nin, HBV dan HCV Vaksinasi: influenza, pneumococ- cus, HBV <3 bulan terapi: tiap 2-4 minggu 3-6 bulan terapi: tiap 8-12 minggu >6 bulan terapi: tiap 12 minggu Infeksi aktif, penyakit paru, leukosit <3000, trombosit <50.000, CrCl <30 ml/menit, riwayat mielodisplasia atau penyakit limfoproliferatif, fungsi liver >2 kali ULN, hepatitis B dan C akut dan kronik, kehamilan dan laktasi 25
DMARD Dosis
Toksisitas Persiapan
Pemantauan
Sulfasalazin 2-3 g/ hari dibagi menjadi 2-3 dosis Mual, sakit kepala, leukopenia dan rash DPL, fungsi hati, kreati- nin, HBV dan HCV Vaksinasi: influenza dan pneumococ- cus <3 bulan terapi: tiap 2-4 minggu 3-6 bulan terapi: tiap 8-12 minggu >6 bulan terapi: tiap 12 minggu Hidroksik- lorokuin 200-400 mg/hari ≤6,5 mg/ kgBB/hari Mual, rash, neuromiopati dan reti- nopati DPL, fungsi hati, fungsi ginjal, pemer- iksaan mata (retina) Tiap 3 bulan Pemeriksaan mata tiap tahun, setelah 5 tahun pemakaian Klorokuin 250 mg/ hari Mual, rash, neuromiopati dan reti- nopati DPL, fungsi hati, fungsi ginjal, pemer- iksaan mata (retina) Tiap 3 bulan Pemeriksaan mata tiap tahun, setelah 5 tahun pemakaian Siklosporin 1,25-4 mg/ kgBB/hari Hipertensi, dislipidemia, hiperplasia gingiva, toksisitas ginjal, dis- fungsi hati, hipertriko- sis, hiper- urisemia, parestesia Tekanan darah, DPL, profil lipid, kreatinin, fungsi hati, bilirubin, albumin, alkalin fosfat ≤ 3 bulan terapi: tiap 2 minggu >3 bulan terapi: tiap 4 minggu Azatioprin 1-2,5 mg/ kgBB/hari Mielosupresi, hepatotoksis- itas, kelainan limfoprolif- erasi DPL, kreat- inin, fungsi hati, albumin, DPL (tiap 4-12 minggu) Kreatinin (tiap 6 bulan) Fungsi hati (tiap tahun) meliputi DPL, tes fungsi hati dan kreatinin DPL=darah perifer lengkap, HBV=hepatitis B virus, HCV=hepatitis C virus 26 Kontraindikasi Infeksi aktif, trombosit <50.000, fungsi liver >2 kali ULN, hepatitis B/C akut Hipersensitivitas, riwayat gangguan penglihatan (>6,5 mg/ kg dan durasi lebih dari 5 tahun), defisiensi G6PD Hipersensitivitas, riwayat gangguan penglihatan, defisiensi G6PD Hipersensitivitas, abnormal fungsi ginjal dan hipertensi tidak terkontrol Hipersensitivitas
Rekomendasi 15. Apabila target tidak tercapai dalam waktu 3-6 bulan dengan csDMARD pertama, maka csDMARD kedua dapat ditambahkan sebagai terapi kombinasi; atau bDMARD dapat mulai diberikan sebagai terapi kombinasi atau pengganti csDMARD terutama pada pasien dengan faktor prognosis buruk Jika target pengobatan tidak tercapai dengan strategi csDMARD pertama/tunggal (dengan dosis optimal), tanpa adanya faktor prognosis buruk, maka csDMARD lain dapat ditambahkan sebagai terapi kombinasi. Sebuah meta-analisis tentang efikasi dan toksisitas monoterapi MTX versus terapi kombinasi MTX dengan csDMARD lainnya telah dilaporkan dengan melibatkan 5 studi dengan 552 subyek. Subyek penelitian tersebut adalah pasien AR yang memberi respon tidak adekuat dengan monoterapi MTX, dan hasilnya menunjukkan bahwa penambahan csDMARD yang kedua lebih efektif secara bermakna dibandingkan dengan monoterapi MTX dengan RR = 2.51 (95% CI 1.92-3.28), RR = 4.54 (95% CI 2.51-8.20) dan RR = 5.59 (95% CI 2.08-15.01) untuk kriteria ACR 20, 50 dan 70 berturut-turut. Namun jumlah pasien yang mengundurkan diri karena toksisitas meningkat 1.89 (95% CI 1.05 to 3.41) pada kelompok kombinasi. Sedangkan pada kelompok pasien yang belum pernah mendapat terapi DMARD sebelumnya, terapi kombinasi tidak berbeda Hasil meta-analisis ini secara bermakna dibandingkan dengan monoterapi MTX. menunjukkan bahwa pilihan monoterapi MTX cukup baik responnya pada awal program terapi, dan dapat dilanjutkan dengan terapi kombinasi jika respon tidak adekuat dengan monoterapi MTX. 60 Pada pasien dengan faktor prognosis buruk, jika target pengobatan tidak tercapai dengan csDMARD pertama, maka bDMARD dapat ditambahkan sebagai terapi Beberapa bDMARD kombinasi atau diberikan sebagai pengganti csDMARD. a telah dipelajari pada beberapa studi dan menunjukkan efek seperti anti TNF- yang baik jika dikombinasikan dengan MTX pada stadium awal AR. plus MTX menekan aktivitas penyakit, meningkatkan fungsi fisik, dan menghambat progresifitas kerusakan radiografik pada pasien AR yang tidak respon terhadap etanercept MTX atau csDMARD lainnya. meliputi Hal yang sama juga diamati 61 a 53 Anti TNF- a 62-72 golimumab infliximab . MTX meningkatkan efikasi anti TNF- 73-77 dan 80 . adalimumab certolizumab , etanercept rituximab , , 78,79 dan pada Uji klinis 25 mg subkutan dua kali seminggu (dosis 50 mg seminggu) selama 52 minggu pada pasien AR aktif dibandingkan dengan kelompok MTX saja 27
health assessment questionnaire menunjukkan penurunan aktivitas penyakit yang bermakna (diukur dengan disability index 81 infliximab (HAQ) ). Uji klinis yang lain pada pasien 3 mg/kg berat badan tiap 4-8 minggu + MTX AR dini yang mendapat dan 10 mg/kg berat badan tiap 4-8 minggu + MTX selama 102 minggu menunjukkan hasil yang lebih baik dalam skor erosi sendi dan skor penyempitan 82 Golimumab celah sendi dibandingkan dengan pasien yang mendapat monoterapi MTX. infliximab 50 mg dan 100 mg injeksi subkutan setiap 4 minggu kombinasi dengan magnetic resonance imaging MTX memberikan perbaikan pada sinovitis dan osteitis yang dideteksi dengan (MRI) pada minggu ke-12 dan ke-24 dibandingkan dengan pasien yang mendapatkan MTX saja. Pada minggu ke-12 sebanyak 12% mencapai remisi penyakit (DAS28<2,6) dan 13% mencapai HAQ disability index <0,5. Pada OPTIMA trial, menunjukkan setelah 26 minggu menggunakan monoterapi MTX namun tidak mencapai aktivitas penyakit yang rendah, setelah itu saat dikombinasikan dengan , menunjukkan presentasi pasien yang lebih tinggi secara signifikan mencapai aktivitas penyakit yang rendah dibandingkan dengan monoterapi MTX. 83 adalimumab 84 infliximab etanercept Pasien AR yang tidak respon dengan terapi menunjukkan hasil yang baik setelah mendapatkan subkutan setiap 2 minggu. 85 certolizumab pegol adalimumab , atau keduanya, dosis 40 mg injeksi Pemberian dengan injeksi subkutan dosis 400 mg pada minggu ke-0, 2 dan 4 kemudian dilanjutkan 200 mg tiap 2 minggu selama 12 minggu pada pasien AR yang tidak respon dengan terapi sebelumnya meliputi csDMARD dan anti TNF- atau obat biologik lainnya menunjukkan respon klinis yang baik dan cepat dengan perbaikan status fungsional fisik mulai minggu ke-2, dan pada minggu ke- 12 menunjukkan respon yang mirip pada semua sub-kelompok tidak tergantung 86 tocilizumab jenis terapi sebelumnya atau terapi konkomitan yang diberikan. a continuation rate yang memberikan Kelompok bDMARD yang lain adalah anti IL-6 yaitu angka remisi 35,1% pada terapi AR, dengan selama 3 tahun 68,2%. Dosis yang direkomendasikan adalah 4 mg/kg berat badan setiap 4 minggu Tocilizumab secara injeksi intravena atau 162 mg setiap 2 minggu secara injeksi subkutan. adalah satu-satunya bDMARD yang dapat diberikan sebagai monoterapi berdasarkan hasil beberapa studi. terutama efektif pada pasien AR dengan respon inflamasi sistemik yang tinggi, anemia, amiloidosis AA dan penyakit lain yang dimediasi IL-6. Pilihan terapi bDMARD dan tsDMARD selengkapnya dapat dilihat pada tabel 5.2. Tocilizumab 87,88 89-91 28
Rekomendasi 16. bDMARD lain atau tsDMARD diberikan untuk mengganti bDMARD pertama bila target tidak tercapai dalam 3-6 bulan a Pasien yang gagal dengan bDMARD pertama, dapat diberikan bDMARD yang maupun anti IL-6 yang berbeda, atau dapat lain baik dari kelompok anti TNF- diberikan alternatif bDMARD dari kelompok lain yaitu anti CD-20 ( dan . Pilihan yang lain adalah kelompok penghambat kostimulator sel T ( Rituximab Rituximab tsDMARD yaitu Janus Kinase inhibitor ( rituximab) abatacept) tofacitinib ). diberikan untuk pasien AR sebagai terapi biologik lini kedua. infus intravena 1000 mg diberikan 2 kali dengan interval 15 hari kombinasi dengan metotreksat, efektif menekan aktivitas penyakit dalam 6 bulan, namun 35% pasien tidak menunjukkan respon yang bermakna. Relaps sering terjadi pada pasien yang 80 Pasien seronegatif (RF dan ACPA negatif) pada awalnya respon dalam 6-12 bulan. menunjukkan respon lebih buruk terhadap pada Pemberian sebelumnya menunjukkan hasil pasien AR yang tidak respon dengan anti TNF- Abatacept yang lebih baik dibandingkan dengan mendapat anti TNF- jenis yang lain. rituximab. a rituximab 92 a 93 diberikan pada pasien AR yang tidak terkontrol dengan terapi bDMARD sebelumnya. Dosis intravena diberikan berdasarkan berat badan pasien, 500 mg untuk berat badan kurang dari 60 kg, 750 mg untuk 60-100 kg dan 1000 mg untuk lebih dari 100 kg, sedangkan dosis injeksi subkutan diberikan 125 mg perminggu. plus metotreksat pada pasien AR hingga tahun ke 7 didapatkan Terapi 69,7% remisi dan disertai dengan perbaikan status fungsional pasien. abatacept low disease activity 94 tofacitinib systematic review meta-analysis ) diketahui memberikan respon terapi yang unuk menilai American College of pada AR. Hasil studi Health Assessment Questionnaire-Disability Index Score. Janus Kinase Inhibitor ( cukup baik pada pasien AR. Pada efikasi dan keamanan Rheumatology menunjukkan terjadi perbaikan gejala yang dinilai dengan tofacitinib, baricitinib upadacitinib dan dan 20% dan a Penelitian lainnya yaitu pada pasien AR yang sebelumnya medapat terapi MTX tidak terdapat perbedaan antara dalam hal efikasi dan terjadinya infeksi yang perlu rawat inap dan observasi selama 1 tahun. tofacitinib dengan obat biologik non anti-TNF- 95,96 29
Tabel 5.2. Terapi tsDMARD dan bDMARD yang digunakan pada AR Obat Mekanisme Dosis Frekuensi Efek Samping Etanercept Infliximab TNF-receptor Anti TNF-α, fusion inhib- itor 50 mg SC; 25 mg SC Tiap minggu Dua kali dalam seminggu Infeksi TB, demielinisasi saraf Golimumab Adalimumab chimeric Anti TNF-α, monoclonal antibody human Anti TNF-α, monoclonal antibody 3 mg/kg IV infusin 50 mg SC Minggu 0,2 dan 6, selan- jutkan tiap 8 minggu. Tiap 4 minggu Infeksi TB, demielinisasi saraf Infeksi TB, demielinisasi saraf Certolizumab human Anti TNF-α, monoclonal antibody 40 mg SC Tiap 14 hari. Dapat diting- katkan dosisn- ya menjadi 40 mg/minggu pada pasien yang tidak menggunakan MTX Infeksi, TB, demielinisasi saraf pegylated an- Anti TNF-α, tigen-binding fragment of a humanizid monoclonal antibody 400 mg SC, kemudian 200 mg SC Tiap 2 minggu (3 kali), main- tenance tiap 4 minggu Infeksi TB, demielinisasi saraf Tocilizumab Anti IL-6 IV: 4 mg/ kg dapat ditingkatkan menjadi 8 mg/kg Tiap 4 minggu Infeksi, TB, hip- ertensi, ganggu- an fungsi hati SC: 162 mg <100 kg: dua minggu sekali; dapat ditingkatkan menjadi tiap minggu ≥100 mg: tiap minggu 30 54,97-99 Pemantauan * Tiap 3-6 bulan Tiap 3-6 bulan Tiap 3-6 bulan Tiap 3-6 bulan Tiap 3-6 bulan Pemantauan lipid 4-8 minggu setelah inisiasi terapi dan tiap 24 minggu setelahnya. Pemantauan SGOT/PT dan DPL dilakukan 4-8 minggu setelah inisiasi terapi dan 3 bu- lan setelahnya
Obat Mekanisme Dosis Frekuensi Efek Samping Pemantauan * Rituximab Abatacept Anti CD-20 (sel B) 1000 mg IV Hari 1 dan 15, dan dapat diulangi tiap 24 minggu Reaksi infus, aritmia, hiper- tensi, infeksi, dan reaktivasi hepatitis B Tiap 3-6 bulan Tofacitinib Anti sel T (penghambat kostimulator sel T) IV: <60 kg: 500 mg 60-100 kg: 750 mg >100 kg: 1000 mg SC: 125 mg Minggu ke 0,2,4 kemu- dian tiap 4 minggu Per minggu Infeksi, sakit kepala, mual, diare Tiap 3-6 bulan Inhibitor Janus Kinase 5 mg PO dua kali dalam sehari Infeksi saluran napas atas, sakit kepala, diare, jaundice, mual, muntah, rash Rutin pemantau- an fungsi hati, SGOT/PT, DPL dilakukan 4-8 minggu setelah inisiasi terapi dan 3 bulan setelahnya tes fungsi hati (SGOT/PT), DPL, kreatinin serum, albumin Rekomendasi 17. Pada pasien AR dengan remisi berkelanjutan selama 12 bulan, dipertimbangkan untuk menurunkan atau menghentikan bDMARD atau tsDMARD terutama pada mereka yang mendapatkan kombinasi dengan csDMARD Pada pasien yang mendapat terapi bDMARD atau tsDMARD, penurunan atau penghentian bDMARD atau tsDMARD sebaiknya dipertimbangkan bila telah tercapai remisi selama minimal 12 bulan, terutama pada pasien yang mendapatkan Penting untuk diketahui bahwa penghentian terapi kombinasi dengan csDMARD. (meningkat seiring waktu sejak bDMARD sering dikaitkan dengan risiko penghentian), sehingga disarankan untuk mengurangi dosis atau menambah interval terapi dibandingkan menghentikan pengobatan. Pada sebagian besar (>80%) pasien yang dapat memperoleh kembali hasil yang baik dengan pemulihan dosis pada studi meta-analisis yaitu 0,26 pengobatan sebelumnya. Perkiraan tingkat tocilizumab pada kasus yang menurunkan dosis dan 0,49 pada kasus yang menghentikan anti adalah 41% TNF-α. Tingkat 100 flare flare flare flare dalam 3 penelitian yang menghentikan 31
tocilizumab tocilizumab setelah 6 bulan, 55% setelah 1 tahun (kombinasi +MTX) dan 87% pada Menurunkan dosis harus dilakukan dengan 1 tahun (monoterapi sangat hati-hati pada pasien yang mengalami kerusakan sendi, karena pasien ini memiliki risiko tinggi mengalami progresi kerusakan sendi pada penghentian penuh bDMARD. Rekomendasi 18. Pada pasien yang mencapai remisi berkelanjutan dengan csDMARD, dapat dipertimbangkan untuk diturunkan dosisnya secara perlahan 101 ). 61 Pasien dengan kombinasi csDMARD dapat dimulai dengan menghentikan salah satu csDMARD terlebih dahulu bila telah tercapai remisi berkelanjutan (minimal Pada pasien dengan csDMARD tunggal dapat dipertimbangkan 12 bulan). untuk menurunkan dosis secara bertahap. Penghentian csDMARD sama sekali harus dipertimbangkan dan didiskusikan dengan pasien karena risiko yang signifikan, dan terapi pengembalian csDMARD semua (dengan dosis semula) hanya memberi respon yang baik pada 50% kasus. Rekomendasi 19. Fisioterapi dan latihan fisik dilakukan secara bertahap dan teratur untuk meningkatkan kekuatan otot dan ROM sendi. 61 flare 61 AR merupakan penyakit inflamasi kronis pada sendi dan dapat meningkatkan risiko penyakit kardivaskular. Terapi latihan fisik dan rehabilitasi penting untuk mempertahankan fungsi sendi dan kekuatan otot. Manfaat latihan fisik yang lain yaitu dapat menurunkan risiko kardiovaskular karena dapat meningkatkan fungsi endotel dan memperlambat proses aterosklerosis. Selain itu latihan fisik juga dapat berefek pada tulang yaitu menurunkan kehilangan tulang dan meningkatkan densitas tulang pada femur, menurunkan progresi perubahan radiologi pada sendi kecil, mengurangi depresi, meningkatkan kualitas tidur, menurunkan persepsi nyeri dan meningkatkan kualitas hidup. Latihan fisik juga berasosiasi dengan penurunan low-impact exercise aktivitas penyakit yang dinilai dengan DAS-28. Latihan fisik yang dianjurkan adalah yaitu latihan fisik yang tidak membebani sendi dan mengurangi start low, risiko kerusakan pada sendi. Latihan fisik yang dianjurkan yaitu berjalan, bersepeda American College of go slow. dan berenang. Ketika memulai untuk latihan fisik yaitu dimulai dengan Latihan fisik dianjurkan dilakukan 30 menit/hari. 32
Rheumatology American Pain Society merekomendasikan untuk latihan aerobik dan latihan fisik yang meliputi fleksibilitas dan ketahanan fisik serta penggunaan ortotik atau splint. dan 102,103 Latihan aerobik dapat meningkatkan konsumsi oksigen (VO2 maksimal) dengan meningkatkan detak jantung hingga 50-80% dari maksimum detak jantung. Pada penelitian yang telah dilakukan, latihan aerobik dapat mengurangi rasa nyeri, meningkatkan fungsi dan mengurangi kerusakan struktural. Latihan ketahanan fisik melibatkan latihan berulang yang dirancang untuk meningkatkan kekuatan otot dengan bertahap. Latihan ini dapat menargetkan pada otot paha depan, deltoid atau tangan. Latihan ini dapat menurunkan disabilitas (dinilai dengan HAQ), LED, nyeri dan bengkak sendi. Yoga yang melibatkan berbagai postur dan peregangan dapat bermanfaat bagi pasien AR. Beberapa studi menemukan bahwa dua sesi yoga seminggu selama 6 minggu secara signifikan dapat meningkatkan skor HAQ dan menurunkan VAS nyeri. Selain itu, latihan tai-chi dan program menari selama 103 transcutaneous electrical 8 minggu juga dapat membantu mengurangi nyeri pada pasien AR. Terapi fisik nerve stimulation) dengan menggunakan laser kekuatan rendah dan TENS ( , efektif untuk mengurangi nyeri dalam jangka pendek. Kombinasi paraffin (termoterapi) dan latihan aktif juga tampak efektif untuk mengurangi nyeri. 104 33
Fase 1 \ Tidak ada kontraindikasi MTX Diagnosis Klinis Artritis Reumatoid Kontraindikasi MTX Mulai Metotreksat ± OAINS atau glukokortikoid dosis rendah (jangka pendek) ± Mulai leflunomid atau sulfasalazine Perbaikan dalam 3 bulan dan capai target dalam 6 bulan Iya Lanjutkan Pengurangan dosis dalam remisi berkelanjutan Fase 2 Fase 2 Ada faktor prognosis buruk Tidak Tidak ada faktor prognosis buruk RF/ACPA tinggi, aktivitas penyakit tinggi, kerusakan sendi dini, gagal ≥ 2 csDMARD Tambahkan bDMARD Ganti atau tambahkan csDMARD kedua (anti TNF-α atau anti IL-6) (leflunomid, sulfasalazin, metotreksat tunggal atau kombinasi) Fase 3 Perbaikan dalam 3 bulan dan capai target dalam 6 bulan Iya Lanjutkan Kurangi dosis/peningkatan interval dalam remisi berkelanjutan Fase 3 Tidak Tidak Ganti bDMARD lain atau JAK-inhibitor (dari kelas yang berbeda atau sama, termasuk rituximab dan abatacept) Perbaikan dalam 3 bulan dan capai target dalam 6 bulan Iya Lanjutkan Kurangi dosis/peningkatan interval dalam remisi berkelanjutan Tidak Bagan 5.1 Alur Terapi Medikamentosa AR (Modifikasi dari Rekomendasi EULAR 2019) 61 34
BAB VI VAKSINASI No Rekomendasi LOE GOR 20. Vaksin hidup tidak diperbolehkan diberikan pada pasien AR yang mendapat terapi DMARD B 21. Vaksinasi yang dianjurkan sebelum pemberian DMARD adalah influenza, pnumokokus, Herpes zoster, Hepatitis B dan HPV II 21. Vaksinasi yang dianjurkan sebelum pemberian DMARD adalah influenza, pnumokokus, Herpes zoster, Hepatitis B dan HPV II B Rekomendasi 20. Vaksin hidup tidak diperbolehkan diberikan pada pasien AR yang mendapat terapi DMARD Terdapat beberapa kondisi yang mungkin mengharuskan pasien AR mendapatkan vaksinasi, seperti karena pekerjaan atau karena persyaratan untuk masuk ke suatu negara tertentu (bepergian/sekolah/bekerja). Pada pasien yang menjalani terapi DMARD, dianjurkan untuk menghindari vaksin hidup. Karena vaksin hidup mengandung mikroorganisme hidup yang dilemahkan yang secara teoritis dapat menyebabkan infeksi pada populasi AR yang rentan. Tabel 6.1 Vaksinasi pada pasien AR yang mendapat terapi DMARD 105 105,106 Dianjurkan Dianjurkan pada kondisi khusus* Kontraindikasi Influenza Meningokokus MMR Pneumokokus Hepatitis A Rubella Td/Tdap Hepatitis B Polio oral HPV BCG Yellow fever Demam tifoid oral Keterangan: Herpes Zoster Berpergian, pekerjaan, gaya hidup dan lain-lain Td/Tdap: Tetanus Difteri/Tetanus Difteri dan Aselular Pertusis HPV: Human Papillomavirus MMR: Mumps, Measles dan Rubella BCG: Bacillus Calmette-Guerin 35 LOA 9,6 9,0
Rekomendasi 21. Vaksinasi yang dianjurkan sebelum pemberian DMARD adalah influenza, pneumokokus, herpes zoster, hepatitis B dan HPV Penggunaan DMARD sebagai agen imunosupresif dapat meningkatkan risiko infeksi dan diperlukan upaya pencegahan infeksi, salah satunya dengan vaksinasi. Beberapa hal yang perlu diperhatikan dalam pemberian vaksin pada pasien AR yaitu 1) pemberian vaksin yang aman untuk pasien AR dengan terapi imunosupresan adalah vaksin yang tidak hidup 2) pemberian vaksin sebaiknya dilakukan sebelum memulai pemberian imunosupresan mulai imunosupresan karena setelah diberikan, vaksin hidup dikontraindikasikan dan respons terhadap vaksin tidak hidup menjadi suboptimal 24,38,106 Pasien dengan AR yang direncanakan terapi DMARD atau yang saat ini telah mendapat terapi DMARD dianjurkan untuk mendapatkan vaksinasi pnumokokus dan influenza. Vaksin pneumokokus diberikan dua kali yaitu vaksin pneumokokus13 valen (PCV13) diikuti ≥8 minggu kemudian dengan vaksin polisakarida pneumokokus 23 114,115 valen (PPSV23). Selanjutnya harus diulangi 5 tahun setelah vaksinasi pertama. Sedangkan vaksin influenza dianjurkan pemberiannya setiap tahun sekali. Untuk perlindungan maksimal, vaksinasi harus diberikan beberapa minggu ( ≥2 minggu ) sebelum dimulainya terapi imunosupresan. Hal ini untuk meningkatkan kemungkinan berkembangnya respon imun protektif, terutama untuk rituximab, yang secara substansial mengganggu Namun, dapat memperpanjang jangka waktu hingga ≥4 minggu untuk pasien yang akan menerima obat imunosupresan yang lebih poten. 108 imunitas humoral. Vaksinasi herpes zoster dianjurkan untuk pasien AR yang berusia ≥50 tahun. Seperti vaksin lainnya, vaksinasi herpes zoster idealnya diberikan sebelum dimulainya terapi imunosupresan untuk membantu memastikan respon imun yang maksimal. Untuk pasien yang menerima imunosupresan dosis rendah, beberapa ahli lebih memilih untuk menggunakan vaksin herpes zoster rekombinan daripada vaksin hidup. Pemberian vaksinasi herpes zoster pada pasien yang sudah menjalani terapi DMARD biologik tidak direkomendasikan karena secara kualitas terbukti sangat rendah dan terdapat peringatan keamanan penggunaan vaksin hidup pada pasien yang menerima DMARD biologik. 107 autoimmune Studi dari berbagai wilayah geografis di seluruh dunia melaporkan prevalensi serologis yang bervariasi terhadap infeksi HBV di antara pasien 36 38,105,107
inflammatory rheumatic disease (AIIRD). Data tentang efikasi vaksinasi hepatitis B pada pasien AIIRD masih kurang, tetapi konsentrasi antibodi dianggap berkorelasi baik dengan perlindungan. Vaksinasi hepatitis B bersifat imunogenik pada kebanyakan pasien AIIRD. Sesuai dengan rekomendasi sebelumnya, vaksin Hepatitis B harus diberikan hanya untuk pasien berisiko. Pasien yang berisiko termasuk pasien seronegatif HBV yang melakukan perjalanan ke atau merupakan penduduk di negara endemik, dan pasien yang berisiko tinggi terpapar HBV (misalnya, tenaga medis, pasangan seksual dari orang yang diketahui dengan infeksi HBV kronis, pengguna narkoba suntik, dan pria yang berhubungan seks dengan pria). Dalam kasus paparan HBV misalnya perkutan (jarum suntik, laserasi, gigitan atau permukosa) pada pasien yang tidak divaksinasi atau pasien dengan respon Centers yang tidak memadai terhadap vaksin HBV, imunisasi booster atau pasif dengan for Disease Control and Prevention imunoglobulin hepatitis B diindikasikan sesuai dengan rekomendasi (CDC). Pada pasien dengan AIIRD berisiko tinggi tertular infeksi genital seperti infeksi HPV sehingga dianjurkan juga untuk mendapat vaksinasi HPV sesuai dengan anjuran untuk masyarakat umum. 105 Untuk pasien yang secara aktif menerima obat imunosupresif dosis sedang hingga tinggi, vaksin hidup tidak dianjurkan. Ini termasuk pasien yang menerima prednison , anti sel T, inhibitor dengan dosis setara > 20 mg / hari, anti-CD20, anti TNF- Janus kinase (JAK), dan antagonis reseptor IL-6. Meskipun vaksin rekombinan tidak secara eksplisit dikontraindikasikan, kemanjuran dan keamanannya belum dievaluasi pada pasien dengan penyakit inflamasi atau pasien dengan terapi imunosupresi sedang hingga tinggi. a 37
Tabel 6.2 Vaksin yang dianjurkan sebelum dan setelah menjalani terapi DMARD pada pasien AR 107 killed vaccines Vaksin yang sudah dimatikan ( ) Vaksin rekombinan ( live attenuated Vaksin Hidup Pneumokokus Influenza (intramuskular) Hepatitis Sebelum memulai terapi B Human Papilloma Herpes Zoster ✔ ✔ ✔ ✔ ✔ Monoterapi DMARD Kombinasi DMARD Agen biologik (Anti TNF-α) Agen biologik (non Anti TNF-α) ✔ ✔ ✔ ✔ ✔ ✔ ✔ ✔ ✔ Saat sudah menjalani terapi ✔ ✔ ✔ ✔ ✔ ✔ ✔ ✔ ✔ ✔ ✔ Monoterapi DMARD Kombinasi DMARD Agen biologik (Anti TNF-α) Agen biologik (non Anti TNF-α) ✔ ✔ ✔ ✔ ✔ ✔ ✔ ✔ ✔ ✔ ✔ ✔ ✔ Tidak direkomen- dasikan Tidak direkomen- dasikan 38 )
BAB VII AR PADA KEHAMILAN No Rekomendasi LOE GOR 22. Pasien AR harus dipersiapkan atau direncanakan untuk kehamilan, disarankan setelah aktifitas penyakit rendah atau remisi IV D 23. Obat-obatan yang digunakan harus dievaluasi keamanannya untuk pasangan yang berencana memiliki keturunan, serta selama proses kehamilan dan laktasi III C 24. Aktifitas penyakit harus dievaluasi lebih ketat pada masa III postpartum, karena risiko kekambuhan yang meningkat C Rekomendasi 22. Pasien AR harus dipersiapkan atau direncanakan untuk kehamilan, disarankan setelah aktifitas penyakit rendah atau remisi Pada pasien AR yang menginginkan kehamilan, diperlukan identifikasi kemungkinan risiko kehamilan sehubungan dengan aktivitas penyakit. Pasien dengan AR dini dan/penyakit aktif harus mempertimbangkan menunda kehamilan hingga aktivitas penyakit rendah atau remisi, dan dipertahankan setidaknya 6 bulan. 109 Pada fase prakonsepsi, pasien harus mendapat edukasi terutama mengenai penggunaan obat AR selama kehamilan. Edukasi tentang teratogenisitas dan efek samping obat yang digunakan untuk AR. Pasien perlu diingatkan tentang pentingnya menggunakan kontrasepsi selama menggunakan obat-obatan DMARD terutama metotreksat dan leflunomid. Edukasi kepada pasien yang juga sangat penting bahwa terdapat beberapa obat-obatan yang harus dihentikan beberapa bulan hingga tahun sebelum konsepsi direncanakan. 110-112 Konseling mengenai kontrasepsi perlu untuk dilakukan dan bersifat individual bergantung dengan karakteristik masing-masing pasien AR. Kontrasepsi dengan metode alami tidak dianjurkan karena risiko kegagalan yang tinggi. Kontrasepsi hormonal, alat kontrasepsi dalam rahim (IUD) dan sterilisasi dapat menjadi Pada suatu studi menunjukkan pil kontrasepsi pilihan untuk pasien AR. 109 39 LOA 9,3 9,5 9,4
oral yang mengandung estrogen dan progesteron memiliki efek memperbaiki aktivitas penyakit yang dinilai dengan DAS-28. Hal ini dapat disebabkan peran estrogen yang meningkatkan reaksi sistem humoral, sedangkan androgen dan progesteron dapat menekan sistem imun secara keseluruhan. 113 Pada pasien yang merencanakan kehamilan, diperlukan penilaian klinis dan laboratorium untuk menilai faktor risiko dan komplikasi pada kehamilan. Satu antiphospholipid antibodies studi melaporkan ditemukannya antibodi anti-Ro/anti-LA sekitar 6% serta Komorbiditas seperti hipertensi, penyakit ginjal kronis, penyakit tiroid dan diabetes melitus harus dipertimbangkan sebagai faktor risiko dan memerlukan terapi khusus. 109 (aPL) pada 30% pasien AR. Sebagian besar pasien AR, aktivitas penyakitnya akan membaik selama kehamilan. Hasil observasi dari sejumlah publikasi mendapatkan 60-94% AR akan mengalami perbaikan selama kehamilan dan 74-76% nya terjadi pada trimester pertama. Pada penelitian prospektif yang melibatkan 84 pasien AR untuk melihat perubahan DAS-28, menunjukkan perempuan yang mulai hamil dengan aktivitas penyakit sedang, 48%nya mengalami perbaikan, sedangkan perempuan dengan aktivitas penyakit yang rendah selama trimester pertama cenderung untuk tetap stabil. Penelitian lainnya menunjukkan bahwa rata-rata nilai aktivitas penyakit akan menurun selama kehamilan dan akan mengalami kekambuhan setelah melahirkan. Perbaikan kondisi AR pada kehamilan terjadi karena efek gabungan dari peningkatan kadar kortisol, estrogen dan vitamin D sehingga terjadi penurunan sitokin pro inflamasi yaitu IL-12 dan TNF-α selama masa kehamilan. Perubahan imunologis lainnya pada kehamilan yaitu terjadi penurunan fungsi sel NK, dan penurunan respon imun sel T helper 1 (Th1) menuju pola respon imun Th2, sedangkan jumlah sel T dan B tidak berubah selama masa kehamilan. 111,112 Tidak terdapat bukti terjadi peningkatan kejadian abortus atau kematian ibu hamil dengan AR. Beberapa studi berbasis populasi menunjukkan, adanya peningkatan risiko kelahiran prematur (<37 minggu usia kehamilan) dan berat badan janin kecil untuk usia kehamilan (<10 presentil berat usia kehamilan) diantara wanita AR dibandingkan wanita sehat. Dua studi kohort prospektif, wanita hamil dengan AR dibandingkan dengan wanita hamil yang sehat menunjukkan hubungan terbalik antara aktivitas penyakit selama trimester ketiga kehamilan dan berat badan lahir. Meskipun aktivitas penyakit mengalami perbaikan selama 40
kehamilan, namun penyakit AR masih cukup aktif untuk memberikan efek negatif Pemantauan aktivitas selama kehamilan sulit untuk terhadap berat badan lahir. dilakukan, karena miripnya progresi penyakit AR dan perubahan normal selama kehamilan. Nilai CRP dan LED seringkali berfluktuasi selama kehamilan sehingga tidak dapat untuk menilai aktivitas penyakit. 114 Pasien AR dengan RF dan ACPA positif dengan aktifitas penyakit yang aktif saat ini memiliki kemungkinan yang jauh lebih kecil untuk perbaikan spontan selama kehamilan. Pasien AR tanpa RF atau ACPA positif, dan dengan aktivitas penyakit rendah atau remisi memiliki kemungkinan aktifitasnya tetap tidak aktif selama kehamilan. Rekomendasi 23. Obat-obatan yang digunakan harus dievaluasi keamanannya untuk pasangan yang berencana memiliki keturunan, serta selama proses kehamilan dan laktasi 115 Pengobatan AR dengan kehamilan merupakan masalah khusus, karena sebagian besar obat-obat yang digunakan (DMARD), belum terbukti keamanannya sehingga tidak bisa diberikan pada pasien dengan kehamilan. Pengelolaan pasien seperti ini perlu kerjasama yang baik antara dokter kebidanan dan dokter spesialis penyakit dalam/subspesialis reumatologi. Data obat DMARD yang dapat digunakan atau harus dihentikan penggunaannya saat kehamilan dan laktasi dapat dilihat selengkapnya di tabel 7.1. Diagnosis AR dan terapi DMARD pada seorang ayah tidak terkait dengan hasil konsepsi yang buruk seperti persalinan prematur, berat badan lahir rendah atau kelainan bawaan. Sedangkan yang berhubungan dengan fertilitas terutama pada penggunaan MTX, diduga terjadi oligospermia walaupun data penelitian masih diperdebatkan. Manajemen pengobatan pada pasien laki-laki yang berencana memiliki anak dapat dilihat selengkapnya di tabel 7.2. 110 41
Tabel 7.1 Panduan penggunaan obat pasien AR saat kehamilan dan laktasi 111,112,116 Jenis Obat Kategori FDA Rekomendasi Kehamilan Rekomendasi Laktasi OAINS OAINS, Inhibitor COX2 selektif Kategori B Kategori C (pada usia kehamilan >30 minggu) Kategori C Risiko penutupan duktus arteriosus, peningkatan perdarahan neonatus dan peningkatan hipertensi pulmonal. Menyebabkan gangguan ginjal fetus yang reversibel dan meningkatkan kejadian oligohidramnion Data pada kehamilan masih kurang Berhubungan dengan penurunan fungsi ginjal janin dan meningkatkan insiden persalinan sebelum 37 minggu kehamilan Ibuprofen adalah OAINS yang lebih dipilih karena waktu paruh yang relatif singkat dan penetrasi yang rendah di dalam ASI. Waktu ideal untuk mengkonsumsi ibuprofen yaitu tepat setelah menyusui, sehingga kadar di dalam darah turun pada saat menyusui berikutnya. Glukokortikoid csDMARD : Kategori C Penggunaan saat trimester 1 berhubungan dengan peningkatan risiko kejadian bibir sumbing dan risiko insufisiensi adrenal pada neonatus Glukokortikoid dengan dosis ≤ 15 mg/hari (setara dengan prednisolon) diyakini aman selama kehamilan Dosis <10 mg/hari memiliki signifikansi klinis yang kecil. Efek paparan glukokortikoid dapat diminimalkan jika menyusui dilakukan 3-4 jam setelah mengkonsumsi obat, karena kadar puncak glukokortikoid pada ASI terjadi sekitar 2 jam dan menurun dengan cepat Metotreksat (MTX) Kategori X Kontraindikasi pada kehamilan (embriotoksik dan teratogenik; menyebabkan defisiensi pertumbuhan, abnormalitas tulang, jantung dan sistem saraf pusat) Penghentian pengobatan 3-6 bulan sebelum konsepsi (dibutuhkan suplementasi asam folat setelah menghentikan MTX) Kontraindikasi pada laktasi 42
Jenis Obat Sulfasalazin Leflunomid Azatioprin Antimalaria bDMARD : Anti TNF- α Abatacept Kategori FDA Kategori B Kategori X Kategori D Kategori C Kategori B Kategori C Rekomendasi Kehamilan Tidak meningkatkan risiko malformasi kongenital. Kombinasi dengan suplementasi asam folat Kontraindikasi pada kehamilan (embriotoksik dan teratogenik) Penghentian selama 2 tahun sebelum kehamilan atau washout penggunaan kolestiramin hingga level pada plasma <0.02 µg/ml pada pemeriksaan yang berbeda dengan jarak 2 minggu Dapat dilanjutkan untuk mempertahankan remisi pada kehamilan Hidroksikloroquin dapat digunakan saat kehamilan Risiko toksisitas pada retina dan ototoksisitas meningkat pada klorokuin dibanding hidroksiklorokuin Antibodi Anti TNF-α tidak ditransferkan ke embrio/ fetus pada trimester pertama kehamilan Tidak ada data pada kehamilan Penghentian penggunaan pada 10 minggu sebelum merencanakan kehamilan 43 Rekomendasi Laktasi Pada laktasi, disarankan untuk mempertimbangkan pembatasan penggunaan sulfasalazin pada bayi prematur atau ikterus selama 1-2 bulan Kontraindikasi pada laktasi Dilarang penggunaannya pada laktasi meskipun kadarnya dalam ASI tidak signifikan Antimalaria cukup aman karena disekresikan dalam jumlah yang sangat rendah dalam ASI. Dosis ibu 6 mg/kgBB/hari, bayi yang diberi ASI penuh akan menelan sekitar 0,2 mg/ kgBB/hari Aman saat laktasi karena kadar yang minimal atau tidak ada transfer anti TNF-α dalam ASI Tidak ada data yang tersedia unuk ekskresi abatacept dalam ASI. Sehingga, tidak disarankan pemberiaannya saat laktasi
Jenis Obat Kategori FDA Rekomendasi Kehamilan Rekomendasi Laktasi Rituximab Tocilizumab Kategori C Deplesi sel B dan limfopenia yang reversibel pada neonatus Penghentian penggunaan 1 tahun sebelum merencanakan kehamilan Tidak ada data tentang konsentrasi rituximab pada ASI Kategori C Tidak ada data pada kehamilan Penghentian penggunaan pada 10 minggu sebelum merencanakan kehamilan Tidak ada data pada laktasi Tabel 7.2 Manajemen pengobatan pada pasien laki-laki AR yang berencana memiliki anak110,117 Obat Rekomendasi Metotreksat Sulfasalazin Azatioprin Leflunomid Anti TNF-α Rituximab Abatacept Tunda 3 bulan sebelum konsepsi karena siklus spermatogenesis (efek MTX dapat menyebabkan oligospermia) Jika mengalami kesulitan dengan kesuburan, pertimbangkan untuk tidak diberikan karena ini telah dikaitkan dengan infertilitas yang dapat disembuhkan Tidak ada data yang menunjukkan hasil yang merugikan Data tidak mencukupi, tetapi tidak ada hasil yang merugikan Data yang bervariasi mengenai spermatogenesis, namun hasil yang menguntungkan secara keseluruhan Data tidak mencukupi, terdapat efek samping merugikan yang dilaporkan. Data tidak mencukupi, terdapat efek samping merugikan yang dilaporkan Rekomendasi 24. Aktifitas penyakit harus dievaluasi lebih ketat pada masa post partum, karena risiko kekambuhan yang meningkat Sekitar 90% wanita dengan AR akan mengalami kekambuhan selama periode postpartum, biasanya dalam tiga bulan pertama setelah melahirkan. Hal tersebut dikaitkan kemungkinan terjadinya peningkatan kadar prolaktin (hormon proinflamasi), perubahan aksis neuroendokrin dan perubahan Th2 menjadi Banyak ahli merekomendasikan untuk memulai kembali pengobatan AR Th1. dalam beberapa minggu setelah melahirkan. 111,112 44
BAB VIII PEMANTAUAN, KOMPLIKASI, PROGNOSIS DAN RUJUKAN No Rekomendasi LOE GOR 25. Pemantauan aktivitas penyakit AR dapat dilakukan dengan DAS-28, SDAI atau CDAI B 26. Penilaian tercapainya remisi dapat dinilai dengan kriteria Boolean ACR/EULAR atau indeks (SDAI/CDAI) II 26. Penilaian tercapainya remisi dapat dinilai dengan kriteria Boolean ACR/EULAR atau indeks (SDAI/CDAI) II B 27. Pemantauan komorbid dan komplikasi dilakukan sejak III diagnosis awal AR C 28. Pemantauan efikasi dan keamanan terapi csDMARD atau bDMARD dilakukan secara berkala dan rutin tiap 1 bulan bila aktivitas penyakit masih aktif dan tiap 3 bulan bila tercapai remisi atau LDA 29. Faktor prognostik AR dinilai dari aktifitas penyakit, termasuk jumlah sendi yang terlibat, reaktan fase akut dan serologi, adanya erosi sendi dan respon terapi DMARD squeeze test IV II D B 30. Pada kasus artritis ≥ 3 sendi, positif dan kaku pagi hari ≥ 30 menit ATAU pada kasus artralgia sesuai rekomendasi EULAR 2017*, harus dicurigai kemungkinan AR dan dirujuk dari dokter umum ke spesialis penyakit konfirmasi dalam/subspesialis diagnosis dan memulai terapi DMARD reumatologi untuk Catatan: III C , , Kasus artralgia (rekomendasi EULAR 2017): onset keluhan sendi yang baru (durasi squeeze test <1 tahun), lokasi keluhan pada sendi MCP keluhan paling berat terjadi pada pagi hari, terdapat riwayat AR pada keluarga tingkat pertama, pada pemeriksaan fisis didapatkan kesulitan mengepalkan tangan dan Rekomendasi 25. Pemantauan aktivitas penyakit AR dapat dilakukan dengan DAS-28, SDAI dan CDAI durasi kaku sendi ≥ 60 menit positif pada sendi MCP. Aktivitas penyakit yang dinilai pada AR meliputi tanda dan gejala penyakit yang terdiri atas nyeri inflamasi, bengkak dan kaku. Aktivitas penyakit menjadi pusat perhatian karena dapat menjadi pemicu disabilitas fungsional dan dapat menyebabkan kerusakan sendi. Oleh sebab itu, pengurangan aktivitas penyakit 45 LOA 9,5 9,5 9,6 9,5 9,6 9,5
118 Disease Activity Pemantauan aktivitas penyakit Simplified Disease Activity Index merupakan target utama terapi pada pasien AR. Score dapat digunakan dengan beberapa kriteria yaitu penilaian dengan The Clinical Disease Activity Index -28 (DAS-28) baik itu menggunakan CRP/LED, (SDAI) dan (CDAI). DAS-28 telah digunakan secara luas dalam praktik klinis serta uji klinis dengan menghitung jumlah sendi yang nyeri dan bengkak, penilaian pasien terhadap aktivitas penyakitnya dan dampaknya terhadap kesehatan mereka secara ), nilai dari keseluruhan yang dinilai menggunakan VAS ( (SDAI) menilai lima keluaran LED atau CRP. The Clinical Disease yaitu jumlah sendi yang nyeri dan bengkak, penilaian pasien dan dokter secara Activity Index keseluruhan yang dinilai menggunakan VAS dan nilai CRP. Visual Analogue Score Simplified Disease Activity Index 119 (CDAI) merupakan penyederhanaan SDAI tanpa pemeriksaan CRP 24 Status aktivitas penyakit dibagi untuk menilai aktivitas penyakit secara klinis. menjadi remisi, rendah, sedang dan tinggi. Rekomendasi 26. Penilaian tercapainya remisi dapat dinilai dengan kriteria Boolean ACR/EULAR atau indeks (SDAI/CDAI) 61 low disease activity (LDA) Target pengobatan pada AR yaitu mencapai remisi atau berdasarkan ACR/EULAR dengan kriteria Boolean atau indeks (SDAI/CDAI). Dari penelitian yang pernah dilakukan menunjukkan bahwa penilaian remisi menggunakan SDAI/CDAI menunjukkan hasil yang lebih sesuai dibandingkan penilaian dengan DAS-28 LED. Hal tersebut dikarenakan remisi yang dinilai oleh SDAI dan CDAI ditentukan lebih ketat dibandingkan DAS-28 LED. Penilaian aktivitas penyakit dapat dilihat di tabel 8.1. Tabel 8.1 Penilaian Aktivitas Penyakit pada AR 120 DAS 28 LED SDAI CDAI Remisi Rendah ≤ 2,6 ≤3.3 ≤2.8 Sedang >2.6- ≤ 3,2 >3.3- ≤ 11 >2.8-≤ 10 Tinggi >3.2- ≤ 5.1 >11-≤ 26 >10-≤22 >5.1 >26 >22 Selain itu juga terdapat kriteria remisi menurut ACR/EULAR dengan kriteria Boolean yaitu terdiri dari jumlah nyeri sendi, jumlah bengkak sendi, nilai CRP dan 46
penilaian pasien (rentang 1-10). Dikatakan remisi pada kriteria Boolean jika nilai semua kategori masing-masing ≤ 1. Rekomendasi 27. Pemantauan komorbid dan komplikasi perlu dilakukan sejak diagnosis awal AR 61 Pasien AR berisiko tinggi terhadap penyakit komorbid seperti penyakit kardiovaskular, infeksi, osteoporosis, keganasan dan lain-lain. Deteksi, pemantauan dan penatalaksanaan berbagai penyakit komorbid sebagai salah satu bagian penatalaksanaan AR. Penyakit komorbid pada AR juga dapat dicegah dengan memodifikasi faktor risiko seperti hipertensi, diabetes melitus, dislipidemia, obesitas, kebiasaan merokok, asupan kalsium, vitamin D dan pemberian vaksinansi. 42,43,121 Evaluasi faktor risiko perlu untuk dilakukan pada saat diagnosis awal. Perhatian yang lain berkaitan dengan komorbiditas adalah kemungkinan interaksi obat yang harus menjadi bahan pertimbangan para klinisi. Pada AR yang tidak tertangani dengan baik akan menimbulkan berbagai komplikasi. Komplikasi dapat terjadi akibat penyakit atau terapi yang diberikan. Komplikasi pada AR tidak hanya terjadi pada artikular namun dapat pula menyebabkan •	Komplikasi Artikular komplikasi sistemik atau ekstraartikular. Pada AR terjadi proses inflamasi kronik yang dapat menyebabkan erosi tulang, swan neck boutonniere Deformitas yang paling sering terjadi kerusakan kartilago dan deformitas sendi. pada AR yaitu deviasi ulnar, . Adanya deformitas sendi pada tangan disertai defisit lainnya seperti berkurangnya kekuatan cengkraman tangan dan nyeri yang akan berdampak pada penurunan fungsi pada kehidupan sehari-hari sehingga dapat menimbulkan depresi dan merupakan faktor prognostik perjalanan penyakit yang lebih berat. Deformitas sendi yang terjadi pada AR •	Komplikasi ekstraartikular dapat dilihat di tabel 8.2 22,24 dan 122 Komplikasi ekstraartikular dapat terjadi pada pasien AR akibat proses penyakitnya atau terapi yang diberikan. Komplikasi tersebut antara lain subluksasi atlanto- dan infeksi (artritis septik, aksial, mielopati servikal; aterosklerosis; osteoporosis; herpes, tuberkulosis, serta infeksi sistem saluran napas atas dan bawah). 25,123 47
Tabel 8.2 Deformitas Sendi pada AR Tangan Swan neck
Boutonniere Mallet Z-Thumb Hiperekstensi PIP dan fleksi DIP Fleksi PIP dan hiperekstensi DIP Fleksi DIP disertai kesulitan ekstensi jari
Deviasi Ulnar Hiperekstensi parah ibu jari tangan sehingga membentuk bentuk Z
Fusiform sweeling Regio MCP tangan bengkak sehingga jari berbelok ke arah jari kelingking
Piano key styloid Sinovitis pada PIP sehingga menyebabkan jari terlihat lebih kurus Kaki - Cock up/claw Subluksasi regio ulnar
Servikal Ekstensi sendi pada jari kaki proksimal sedangkan fleksi pada distal sehingga membentuk seperti cakar Subluksasi atlantoaksial
dapat Subluksasi mengakibatkan progresif spastik quadriceps dengan kehilangan rasa nyeri pada tangan dan kegagalan episodik medulla yang dapat berakibat parestesi tulang vertebra C1-C2 yang Subluksasi atlanto-aksial merupakan salah satu komplikasi AR yang paling ditakuti. Komplikasi ini adalah bagian dari komplikasi muskuloskeletal namun dengan manifestasi di saluran napas. Prevalensi keterlibatan pada AR yaitu berkisar 10- 55%. Subluksasi ini dapat menyebabkan henti napas akibat adanya kompresi servikal. Selain itu, komplikasi ini juga menimbulkan kelainan pada sistem saraf yaitu mielopati, dengan risiko terjadi disfungsi sensorik dan motorik. 123 coronary artery disease (CAD) akibat aterosklerosis juga dapat terjadi Komplikasi pada pasien AR. Patogenesis ateroskelorosis pada AR diduga akibat proses inflamasi dan juga akibat penggunaan steroid. Insidensi aterosklerosis karotis dan CAD lebih tinggi pada pasien AR dibandingkan dengan populasi umum, bahkan pada pasien yang mengontrol faktor risikonya seperti hipertensi, diabetes melitus, hiperlipidemia dan merokok. Terdapat peningkatan tiga kali lipat risiko infark miokard. Infark miokard seringkali tidak dikenali pada pasien dengan RA, karena pasien biasanya datang secara atipikal dan menghubungkan nyeri dada dengan artritis. 123 48
AR merupakan artritis inflamasi yang dapat mengubah sifat biomekanik tulang dan menyebabkan perubahan komponen tulang melalui peningkatan produksi sitokin proinflamasi yang memicu aktivasi osteoklas dan menghambat osteoblas. Selain itu, adanya cacat fisik, pengobatan yang tidak memadai dan aktivitas penyakit yang berat dapat menjadi faktor penyebab osteoporosis pada AR. Faktor lainnya seperti durasi penyakit, seropositif terhadap RF dan ACPA telah terbukti berhubungan dengan osteoporosis pada RA. , dari 121 pasien dengan AR dengan usia kurang lebih 55 tahun dan rata-rata durasi penyakit kurang lebih 10 tahun ditemukan prevalensi osteoporosis tulang femur sebesar 16,5% dan . Penelitian lainnya menyimpulkan osteoporosis tulang belakang sebesar 23,1%. bahwa terjadi peningkatan kejadian fraktur dengan kejadian fraktur pada pasien AR yaitu 2,25 dibandingkan pasien yang bukan AR. et al 124 Pada studi yang dilakukan oleh Morbini 125 relative risk 126 AR juga diketahui terkait dengan peningkatan risiko infeksi. Penelitian observasional 127 menunjukkan peningkatan risiko infeksi serius pada AR lebih dari 2 kali lipat. Kejadian infeksi pada AR dapat disebabkan oleh patogenesis penyakit AR itu sendiri (fungsi imunologi, disabilitas, imobilisasi dan/atau pembedahan sendi), manifestasi ekstraartikular, penggunaan DMARD dan steroid. Setelah mengendalikan faktor perancu, sebuah studi berbasis populasi menunjukkan bahwa, dibandingkan dengan kontrol yang sesuai usia dan jenis kelamin, dengan subjek 609 pasien menunjukkan terjadi peningkatan kejadian infeksi sebanyak 70% dan peningkatan rawat inap karena infeksi sebesar 85%, terutama infeksi pada tulang, persendian, kulit, jaringan lunak dan saluran pernapasan. Penggunaan DMARD terutama agen biologik anti TNF-α dapat meningkatkan kejadian infeksi terutama infeksi tuberkulosis, infeksi bakteri, infeksi fungal, artritis septik, infeksi herpes zoster, infeksi hepatitis B dan C. Rekomendasi 28. Pemantauan efikasi dan keamanan terapi csDMARD atau bDMARD dilakukan secara berkala dan rutin tiap 1 bulan bila aktivitas penyakit masih aktif dan tiap 3 bulan bila tercapai remisi atau LDA 128 Pemantauan harus sering dilakukan pada penyakit AR yang aktif (tiap 1-3 bulan), jika tidak ada perbaikan pada 3 bulan setelah dimulainya pengobatan atau target belum tercapai dalam 6 bulan, terapi harus dikaji dan disesuaikan kembali. Apabila aktivitas penyakit gagal untuk membaik setidaknya 50% dalam 3 bulan, kemungkinan untuk mencapai remisi atau LDA akan rendah. 61 49
Rekomendasi 29. Faktor prognostik AR dinilai dari aktifitas penyakit, termasuk jumlah sendi yang terlibat, reaktan fase akut dan serologi, adanya erosi sendi dan respon terapi DMARD Prognosis penyakit AR selama beberapa dekade terakhir terjadi perbaikan, hal ini dikaitkan dengan berhasilnya diagnosis dini dan pengobatan yang efektif seperti penggunaan DMARD termasuk agen biologik yang dapat menurunkan aktifitas penyakit dan tercapainya remisi klinis. Risiko komorbiditas menjadi masalah utama dalam AR, terutama karena komorbiditas dapat menjadi ancaman bagi perbaikan prognosis jangka panjang pasien AR. Beberapa penelitian melaporkan bahwa pasien AR memiliki risiko komorbiditas yang lebih serius seperti penyakit jantung iskemik, gagal jantung, hipertensi dan infeksi dibandingkan pasien tanpa AR. 129,130 131 Prognosis yang buruk pada AR akan berakibat berkurangnya kelangsungan hidup, peningkatan disabilitas, peningkatan biaya perawatan kesehatan dan kerusakan Beberapa faktor yang sendi struktural yang memerlukan artroplasti total. menentukan prognosis buruk yaitu: 22 61 1. Aktivitas penyakit sedang atau tinggi yang persisten meskipun dengan terapi csDMARD menurut pengukuran gabungan termasuk jumlah sendi 2. Tingginya kadar reaktan fase akut 3. Banyaknya jumlah sendi yang bengkak 4. Ditemukannya RF dan/atau ACPA terutama dengan kadar yang tinggi 5. Munculnya erosi dini 6. Kegagalan dua atau lebih csDMARD Rekomendasi 30. Pada kasus artritis ≥ 3 sendi, squeeze test positif dan kaku pagi hari ≥ 30 menit ATAU pada kasus artralgia sesuai rekomendasi EULAR 2017, harus dicurigai kemungkinan AR dan dirujuk dari dokter umum ke spesialis penyakit dalam/subspesialis reumatologi untuk konfirmasi diagnosis dan memulai terapi DMARD Pasien AR membutuhkan pelayanan multidispilin yang melibatkan dokter umum di pelayanan kesehatan primer, spesialis penyakit dalam, spesialis penyakit dalam subspesialis reumatologi dan spesialis lain terkait. Peran dokter umum di pelayanan kesehatan primer dalam mengelola pasien AR yaitu untuk mendeteksi tanda dan 50
gejala AR untuk keperluan diagnosis dan merujuk pasien AR ke dokter spesialis penyakit dalam dan/atau subspesialis reumatologi. Kecurigaan adanya AR dapat •	didasarkan adanya temuan sebagai berikut:
Pada kasus artritis, jika ditemukan: o o o kaku pagi hari ≥ 30 menit. Pada kasus artralgia, jika ditemukan (sesuai rekomendasi EULAR 2017): o onset keluhan sendi yang baru (durasi <1 tahun) o o durasi kaku sendi ≥ 60 menit o keluhan paling berat terjadi pada pagi hari o o pada pemeriksaan fisis didapatkan kesulitan mengepalkan tangan o squeeze test artritis ≥ 3 sendi positif 15 lokasi keluhan pada sendi MCP terdapat riwayat AR pada keluarga tingkat pertama squeeze test 14 positif pada sendi MCP. Dokter umum dapat memeriksakan laboratorium dasar dan radiologi sebelum merujuk. Pemberian glukokortikoid oleh dokter umum sebelum merujuk terutama pada pasien AR dini dapat menutupi gejala dan dapat menunda diagnosis. Penundaan untuk merujuk pasien ke spesialis dengan AR dini dapat meningkatkan kerusakan sendi, dengan risiko disabilitas dini dan intervensi bedah di kemudian hari. Evaluasi pengobatan DMARD dapat dilakukan oleh dokter umum, namun diperlukan evaluasi 3-6 bulan pada dokter spesialis penyakit dalam atau subspesialis reumatologi. Peran dokter spesialis penyakit dalam dan/atau subspesialis reumatologi yang terkait dalam sistem rujukan yaitu untuk mengkonfirmasi diagnosis, menilai aktivitas penyakit memberikan terapi dan menangani dan/atau mencegah efek samping pengobatan. 132 51 132
Dokter Umum (PPK 1) Pusat Pelayanan Kesehatan Primer - - Kecurigaan AR AR kambuh Kontrol rutin pada AR remisi (3 bulan sekali) RUJUK Dokter Spesialis Penyakit Dalam/ Subspesialis Reumatologi (PPK II/III) RUJUK BALIK AR remisi tanpa obat Pemantauan efek samping obat dan komplikasi penyakit pada AR remisi dengan DMARD - -
Penegakan Diagnosis Kajian Aktifitas dan Derajat Penyakit Perencanaan Pengobatan (termasuk terapi csDMARD) Pemantauan aktifitas penyakit secara terprogram RUJUK Subspesilais Reumatologi (PPK II/III) Pemberian terapi bDMARD atau tsDMARD Bagan 8.1 Alur Sistim Rujukan dan Fungsi Konsultatif dalam Penanganan AR 52
DAFTAR PUSTAKA 1. Immunity Firestein GS, Mcinnes IB. Review Immunopathogenesis of Rheumatoid Arthritis. . 2017;46(2):183-96. 2. Al-saadany HM, Hussein MS, Zaytoun HA. Egyptian Society of Rheumatic Diseases Th-17 cells and serum IL-17 in rheumatoid arthritis patients : Correlation with disease activity and severity. Egypt Rheumatol . 2015;1-7. Panagopoulos PK, Lambrou GI. Bone erosions in rheumatoid arthritis : recent developments in pathogenesis and therapeutic implications. 2018;18(3):304- 19. 3. 4. Canella AC, O'Dell JR. Traditional DMARDs: Methotrexate, Leflunomide, Sulfasalazine, Hydroxychloroquine, and Combination Therapy. In: Firestein G, Philadelphia: Elsevier Budd R, Gabriel S, editors. . 10th ed. Kelley and Firestein's textbook of rheumatology ; 2017. p. 958-60. Am J Manag Care 5. Gibofsky A. Overview of Epidemiology, Pathophysiology, and Diagnosis of Rheumatoid Arthritis. . 2012;18(13):295-302. 6. Safiri S, Kolahi AA, Hoy D, Smith E, Bettampadi D, Mansournia MA, et al. Ann Rheum Global, regional and national burden of rheumatoid arthritis 1990-2017: a Dis systematic analysis of the Global Burden of Disease study 2017. . 2019;78(11):1463-71. 7. Chauhan K, Jandu JS, Goyal A, Bansal P, Al-Dhahir MA. Rheumatoid Arthritis from: [Internet]. 2020. Available J Korean Med Assoc NBK441999/ 8. Bae SC. Epidemiology and etiology of rheumatoid arthritis. 2010;53(10):843-52. Br J Rheumatol 9. Darmawan J, Muirdenf KD, Valkenburg HA, Wigley RD. The epidemiology of rheumatoid arthritis in indonesia. . 1993;32:537-40. Jakarta: Perhimpunan Reumatologi Indonesia 10. Perhimpunan Rheumatologi Indonesia. Diagnosis dan Pengelolan Rheumatoid Arthritis. ; 2014. Philadelphia: Mosby Elsevier 11. Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH. Rheumatoid Arthritis. 1th ed. ; 2009. 12. Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, Funovits J, Felson DT, Bingham CO, et al. Arthritis & Rheumatism. 2010;62(9):2569-81. 53 .
New York: 13. Shah A, Clair E. Rheumatoid Arthritis. In: Kasper D, Longo D, Fauci A, Hauser S, Harrison's Principles of Internal Medicine McGraw-Hill Joseph L, editors. . 20th ed. ; 2018. p. 2527-40. 14. Van Steenbergen HW, Aletaha D, Beaart-Van De Voorde LJJ, Brouwer E, Codreanu C, Combe B, et al. EULAR definition of arthralgia suspicious for progression to rheumatoid arthritis. . 2017;76(3):491-6. Ann Rheum Dis 15. Emery P, Breedveld FC, Dougados M, Kalden JR, Schiff MH, Smolen JS. Early referral recommendation for newly diagnosed rheumatoid arthritis: Evidence based development of a clinical guide. . 2002;61(4):290-7. Ann Rheum Dis 16. Suryana BPP, Hidayat R, Sumariyono, Wibowo RSAK, Hamijoyo L, Rahmadi AR, et al. DMARD treatment and remission rate in patients with rheumatoid arthritis in Indonesia: The Indonesia RA National Registry (in process for publication). ; 2020. Jakarta Prim Care - Clin Off Pract 17. Littlejohn EA, Monrad SU. Early Diagnosis and Treatment of Rheumatoid Arthritis. . 2018;45(2):237-55. 18. Pedersen R, Lukina G, Lichauco JJ, Vasilescu RS. Tuberculosis and viral hepatitis infection in Eastern Europe , Asia , and Latin America : impact of tumor necrosis factor- α inhibitors in clinical practice. 2018;1-9. Br Med J 19. Harbour R, Miller J. A New System for Grading Recommendations in Evidence . 2001;323(3):334-6. Primer 20. Tehlirian C V, Bathon JM. Rheumatoid Arthritis Clinical and Laboratory on the Rheumatic Disease Manifestations. In: Klippel JH, Stone JH, Crofford LJ, White PH, editors. based Guideline. Boston: Springer . 13th ed. Med (United Kingdom) ; 2008. 21. Jeffery RC. Clinical features of rheumatoid arthritis. 2014;42(5):231-6. . Kelley & 22. Erickson AR, Cannella AC, Mikuls TR. Clinical Features of Rheumatoid Arthritis. Philadelphia: Elsevier Firestein's Textbook of Rheumatology In: Firestein GS, Budd RC, Gabriel SE, McInnes IB, O'Dell JR, editors. Am Fam . 10th ed. ; 2017. Physician 23. Wasserman AM. Diagnosis and Management of Rheumatoid Arthritis. . 2011;84(11):1245-52. EULAR Textbook on Rheumatic Diseases 24. Mosca M, Shoenfeld Y, Bombardieri S. Rheumatoid Arthritis: Treatment. In: . 2nd Italia: BMJ Publishing Group Bijlsma JW, Hachulla E, editors. ed. ; 2009. p. 269-79. 24. Mosca M, Shoenfeld Y, Bombardieri S. Rheumatoid Arthritis: Treatment. In: . 2nd Italia: BMJ Publishing Group Bijlsma JW, Hachulla E, editors. ed. ; 2009. p. 269-79. rheumatoid arthritis. . 2007;21(5):907-27. 54
26. Castrejõn I, McCollum L, Tanriover MD, Pincus T. Importance of patient history and physical examination in rheumatoid arthritis compared to other chronic Clin Med J R Coll diseases: Results of a physician survey. . 2012;64(8):1250-5. Physicians London Arthritis Care Res 27. Pathak H, Mohan MC, Ravindran V. Chikungunya arthritis. . 2019;19(5):381-5. 28. Berglin E, Dahlqvist SR. Comparison of the 1987 ACR and 2010 ACR/EULAR classification criteria for rheumatoid arthritis in clinical practice: A prospective cohort study. . 2013;42(5):362-8. Scand J Rheumatol Nihon Naika Gakkai Zasshi 29. Matsumoto Y, Uemura M, Hibino N, Yamamoto M. Clinical usefulness of the 1987 revised criteria for rheumatoid arthritis by American Rheumatism Association. Dis Markers . 1988;77(5):742-3. 30. Ingegnoli F, Castelli R, Gualtierotti R. Rheumatoid factors: Clinical applications. . 2013;35(6):727-34. Int J Clin Rheumtol 31. Song YW, Kang EH. The pathogenic role of rheumatoid factor in rheumatoid . 2010;5(6):651-8. arthritis. 32. Sun J, Zhang Y, Liu L, Liu G. Diagnostic accuracy of combined tests of anti cyclic citrullinated peptide antibody and rheumatoid factor for rheumatoid arthritis: A meta-analysis. . 2014;32(1):11-21. Clin Exp Rheumatol 33. Rigby WFC, Lampl K, Low JM, Furst DE. Review of Routine Laboratory Monitoring for Patients with Rheumatoid Arthritis Receiving Biologic or Nonbiologic DMARDs. 2017; 34. Hsu CS, Lang HC, Huang KY, Lin HH, Chen CL. Association of rheumatoid arthritis and hepatitis b infection a nationwide nested case-control study from 1999 to 2009 in Taiwan. . 2016;95(18):e3551. Med (United States) Ther Adv Musculoskelet Dis 35. Joseph AM. Treatment of rheumatoid arthritis in patients with concomitant chronic hepatitis C infection. . 2012;4(1):35-40. Arthritis 36. Mehta B, Zapantis E, Petryna O, Efthimiou P. Screening Optimization of . Latent Tuberculosis Infection in Rheumatoid Arthritis Patients. 2015;2015:1-8. 37. Perhimpunan Reumatologi Indonesia. Pedoman Penapisan dan Tata Laksana Infeksi Tuberkulosis Laten pada Pasien Reumatik yang Akan Mendapatkan Terapi DMARD Biologik. 2017. Int J Rheum 38. Lau CS, Chia F, Dans L, Harrison A, Hsieh TY, Jain R, et al. 2018 update of the Dis APLAR recommendations for treatment of rheumatoid arthritis. . 2019;22(3):357-75. 55
39. Drosos AA, Pelechas E, Voulgari P V. Conventional radiography of the hands and wrists in rheumatoid arthritis. What a rheumatologist should know and how to interpret the radiological findings. . 2019;39(8):1331- 41. Rheumatol Int Clin Exp Rheumatol 40. Markatseli TE, Papagoras C, Drosos AA. Prognostic factors for erosive rheumatoid arthritis. Eur J Radiol . 2010;28(1):114-23. 41. Trieb K, Hofstaetter SG. Treatment strategies in surgery for rheumatoid arthritis. . 2009;71(2):204-10. 42. Dougados M, Soubrier M, Antunez A, Balint P, Balsa A, Buch MH, et al. Ann Prevalence of comorbidities in rheumatoid arthritis and evaluation of their Rheum Dis monitoring: Results of an international, cross-sectional study (COMORA). Reumatologia . 2014;73(1):62-8. 43. Klodzinksi L, Wislowska M. Comorbidities in rheumatic arthritis. 2018;56(4):228-33. 44. Jeong H, Baek SY, Kim SW, Eun YH, Kim IY, Kim H, et al. Comorbidities of rheumatoid arthritis : Results from the Korean National Health and Nutrition . 2017;12(4):1-15. Examination Survey. PLoS One 45. Peters MJL, Symmons DPM, McCarey D, Dijkmans BAC, Nicola P, Kvien TK, et al. EULAR evidence-based recommendations for cardiovascular risk management in patients with rheumatoid arthritis and other forms of inflammatory arthritis. . 2010;69(2):325-31. Ann Rheum Dis 46. Smolen JS, Aletaha D, Bijlsma JWJ, Breedveld FC, Boumpas D, Burmester G, et al. Treating rheumatoid arthritis to target: Recommendations of an international task force. . 2010;69(4):631-7. Ann Rheum Dis 47. Smolen JS, Breedveld FC, Burmester GR, Bykerk V, Dougados M, Emery P, et al. Ann Rheum Dis Treating rheumatoid arthritis to target: 2014 update of the recommendations of an international task force. . 2016;75(1):3-15. 48. Zangi HA, Ndosi M, Adams J, Andersen L, Bode C, Boström C, et al. EULAR recommendations for patient education for people with inflammatory arthritis. . 2015;74(6):954-62. Ann Rheum Dis Clin Rheumatol 49. Khoury V, Kourilovitch M, Massardo L. Education for patients with rheumatoid arthritis in Latin America and the Caribbean. . 2015;34:45-9. 50. Senara S, Wahed WA, Mabrouk S. Importance of patient education in Egypt Rheumatol Rehabil management of patients with rheumatoid arthritis: an intervention study. . 2019;46(1):42. 56 .
51. Bakker MF, Jacobs JWG, Welsing PMJ, Vreugdenhil SA, Van Booma-Frankfort Ann C, Linn-Rasker SP, et al. Early clinical response to treatment predicts 5-year Rheum Dis outcome in RA patients: Follow-up results from the CAMERA study. . 2011;70(6):1099-103. 52. Cannella AC, O'Dell JR. Traditional DMARDs: Methotrexate, Leflunomide, Firestein Sulfasalazine, Hydroxychloroquin, and Combination Therapies. In: Firestein & Kelley's Textbook of Rheumatology GS, Budd RC, Gabriel SE, Koretzky GA, McInnes IB, O'Dell JR, editors. Philadelphia: Elsevier Firestein & Kelley's Textbook of 53. O'Dell JR. Treatment of Rheumatoid Arthritis. In: Firestein GS, Budd RC, Gabriel . 11th ed. ; 2020. 52. Cannella AC, O'Dell JR. Traditional DMARDs: Methotrexate, Leflunomide, Firestein Sulfasalazine, Hydroxychloroquin, and Combination Therapies. In: Firestein & Kelley's Textbook of Rheumatology GS, Budd RC, Gabriel SE, Koretzky GA, McInnes IB, O'Dell JR, editors. Philadelphia: Elsevier Firestein & Kelley's Textbook of 53. O'Dell JR. Treatment of Rheumatoid Arthritis. In: Firestein GS, Budd RC, Gabriel . 11th ed. ; 2020. Rheumatology SE, Koretzky GA, McInnes IB, O'Dell JR, editors. . 11th ed. ; 2020. Rev Med Suisse 54. Luong Ba K, Gabay C. Disease modifying antirheumatic drugs. 2014;10(421):595-602. 55. Nuver-Zwart IH, Van Riel PLCM, Van de Putte LBA, Gribnau FWJ. A double blind Ann Rheum Dis comparative study of sulphasalazine and hydroxychloroquine in rheumatoid . arthritis: Evidence of an earlier effect of sulphasalazine. 1989;48(5):389-95. 56. Pavelka K, Pavelka Sen K, Pelíšková Z, Vácha J, Trnavsý K. Hydroxychloroquine sulphate in the treatment of rheumatoid arthritis: A double blind comparison of two dose regimens. . 1989;48(7):542-6. Ann Rheum Dis 57. Tapia C, Nessel TA, Zito PM. Cyclosporine [Internet]. Pubme. 2020. Available from: 58. Mohammadi O, Kassim TA. Azathioprine [Internet]. Pubmed. 2020. Available Arthritis Res from: Ther 59. Crofford LJ. Use of NSAIDs in treating patients with arthritis. . 2013;15(SUPPL 3). 60. Katchamart W, Trudeau J, Phumethum V, Bombardier C. Efficacy and toxicity of methotrexate (MTX) monotherapy versus MTX combination therapy with non- biological disease-modifying antirheumatic drugs in rheumatoid arthritis: A systematic review and meta-analysis. . 2009;68(7):1105-12. Ann Rheum Dis 61. Smolen JS, Landewé RBM, Bijlsma JWJ, Burmester GR, Dougados M, Kerschbaumer A, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2019 update. . 2020;79(6):685-99. Ann Rheum Dis 57 .
62. Klareskog L, Van Der Heijde D, De Jager JP, Gough A, Kalden J, Malaise M, et al. Therapeutic effect of the combination of etanercept and methotrexate compared with each treatment alone in patients with rheumatoid arthritis: Double-blind randomised controlled trial. . 2004;363(9410):675-81. Lancet 63. Van Der Heijde D, Klareskog L, Landewé R, Bruyn GAW, Cantagrel A, Durez P, et al. Disease remission and sustained halting of radiographic progression with combination etanercept and methotrexate in patients with rheumatoid arthritis. . 2007;56(12):3928-39. Arthritis Rheum 64. Smolen JS, Landewé R, Breedveld FC, Dougados M, Emery P, Gaujoux-Viala C, et Ann Rheum al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with Dis synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs. . 2010;69(6):964-75. 65. Keystone EC, Kavanaugh AF, Sharp JT, Tannenbaum H, Hua Y, Teoh LS, et al. Radiographic, Clinical, and Functional Outcomes of Treatment with Adalimumab (a Human Anti-Tumor Necrosis Factor Monoclonal Antibody) Arthritis Rheum in Patients with Active Rheumatoid Arthritis Receiving Concomitant Methotrexate Therapy: A Randomized, Placebo-Controlled. . 2004;50(5):1400-11. 66. Maini RN, Breedveld FC, Kalden JR, Smolen JS, Furst D, Weisman MH, et al. Sustained Improvement Over Two Years in Physical Function, Structural Damage, and Signs and Symptoms Among Patients With Rheumatoid Arthritis Treated With and Methotrexate. . 2004;50(4):1051-65. Arthritis Rheum 67. Maini R, Clair EWS, Breedveld F, Furst D, Kalden J, Weiman M. Infliximab (chimeric anti-tumor necrosis factor α monoclonal antibody) versus placebo in rheumatoid arthritis patients receiving concomitant methotrexate: a randomized phase III trial. . 1999;354:1932-9. Lancet 68. Lipsky PE, Desiree M, Heijde V der, Clair EWS, Furst DE, Breedveld FC, et al. Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis: anti- tumor necrosis factor trial in rheumatoid arthritis with concomitant therapy study group. . 2000;343:1594-602. N Engl J Med 69. Weinblatt ME, Keystone EC, Furst DE, Kavanaugh AF, Chartash EK, Segurado Ann Rheum Dis OG. Long term efficacy and safety of adalimumab plus methotrexate in patients with rheumatoid arthritis: ARMADA 4 year extended study. . 2006;65(6):753-9. 70. Smolen JS, Han C, Bala M, Maini RN, Kalden JR, Van Der Heijde D, et al. Evidence of radiographic benefit of treatment with infliximab plus methotrexate in 58
rheumatoid arthritis patients who had no clinical improvement: A detailed subanalysis of data from the anti-tumor necrosis factor trial in rheumatoid arthritis with concomi. Arthritis Rheum . 2005;52(4):1020-30. 71. Weinblatt ME, Keystone EC, Furst DE, Moreland LW, Weisman MH, Birbara CA, et al. Adalimumab, a fully human anti-tumor necrosis factor α Arthritis Rheum monoclonal antibody, for the treatment of rheumatoid arthritis in patients taking concomitant methotrexate: The ARMADA trial. . 2003;48(1):35-45. 72. Weinblatt ME, Kremer JM, Bankhurst AD, Bulpitt KJ, Fleischmann RM, Fox RI, et al. A trial of etanercept, a recombinant tumor necrosis factor receptor:Fc N Engl J Med fusion protein, in patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate. . 1999;340(4):253-9. 73. Maini RN, Breedveld FC, Kalden JR, Smolen JS, Davis D, Macfarlane JD, et al. Therapeutic efficacy of multiple intravenous infusions of anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody combined with low-dose weekly methotrexate in rheumatoid arthritis. . 1998;41(9):1552-63. Arthritis Rheum 74. Breedveld FC, Weisman MH, Kavanaugh AF, Cohen SB, Pavelka K, Van Vollenhoven R, et al. The PREMIER study: A multicenter, randomized, double- blind clinical trial of combination therapy with adalimumab plus methotrexate Arthritis Rheum versus methotrexate alone or adalimumab alone in patients with early, aggressive rheumatoid arthritis who had not had previo. . 2006;54(1):26-37. 75. Keystone EC, Genovese MC, Klareskog L, Hsia EC, Hall ST, Miranda PC, et al. Golimumab, a human antibody to tumour necrosis factor α given by monthly subcutaneous injections, in active rheumatoid arthritis despite methotrexate therapy: The GO-FORWARD Study. . 2009;68(6):789-96. Ann Rheum Dis 76. Van Der Heijde D, Klareskog L, Rodriguez-Valverde V, Codreanu C, Bolosiu H, Melo-Gomes J, et al. Comparison of etanercept and methotrexate, alone and combined, in the treatment of rheumatoid arthritis: Two-year clinical and Arthritis Rheum radiographic results from the TEMPO study, a double-blind, randomized trial. . 2006;54(4):1063-74. 77. Buckley F, Finckh A, Huizinga TWJ, Dejonckheere F, Jansen JP. Comparative efficacy of novel DMARDs as monotherapy and in combination with J Manag Care Pharm methotrexate in rheumatoid arthritis patients with inadequate response . to conventional DMARDs: A network meta-analysis. 2015;21(5):409-23. 59
78. Fleischmann R, Vencovsky J, Van Vollenhoven RF, Borenstein D, Box J, Coteur G, et al. Efficacy and safety of certolizumab pegol monotherapy every Ann Rheum Dis 4 weeks in patients with rheumatoid arthritis failing previous disease- modifying antirheumatic therapy: The FAST4WARD study. . 2009;68(6):805-11. 79. Keystone E, Van Der Heijde D, Mason D, Landewé R, Van Vollenhoven R, Combe B, et al. Certolizumab pegol plus methotrexate is significantly more effective than placebo plus methotrexate in active rheumatoid arthritis: Findings of a fifty-two-week, phase III, multicenter, randomized, double-blind, placebo- controlled, parallel-group study. . 2008;58(11):3319-29. Arthritis Rheum 80. Edwards JCW, Szczepański L, Szechiński J, Filipowicz-Sosnowska A, Emery P, Close DR, et al. Efficacy of B-cell-targeted therapy with rituximab in patients with rheumatoid arthritis. . 2004;350(25):2572-81. N Engl J Med 81. Van Der Heijde D, Klareskog L, Singh A, Tornero J, Melo-Gomes J, Codreanu Ann C, et al. Patient reported outcomes in a trial of combination therapy with Rheum Dis etanercept and methotrexate for rheumatoid arthritis: The TEMPO trial. . 2006;65(3):328-34. Ann Rheum Dis 82. Breedveld FC, Emery P, Keystone E, Patel K, Furst DE, Kalden JR, et al. Infliximab in active early rheumatoid arthritis. . 2004;63(2):149-55. 83. Conaghan PG, Emery P, Østergaard M, Keystone EC, Genovese MC, Hsia EC, et al. Assessment by MRI of inflammation and damage in rheumatoid arthritis patients with methotrexate inadequate response receiving golimumab: Results of the GO-FORWARD trial. . 2011;70(11):1968-74. Ann Rheum Dis 84. Smolen JS, Emery P, Fleischmann R, Van Vollenhoven RF, Pavelka K, Durez P, et al. Adjustment of therapy in rheumatoid arthritis on the basis of achievement Lancet of stable low disease activity with adalimumab plus methotrexate or . methotrexate alone: The randomised controlled OPTIMA trial. 2014;383(9914):321-32. 85. Bombardieri S, Ruiz AA, Fardellone P, Geusens P, McKenna F, Unnebrink Rheumatology K, et al. Effectiveness of adalimumab for rheumatoid arthritis in patients . with a history of TNF-antagonist therapy in clinical practice. 2007;46(7):1191-9. 86. Weinblatt ME, Fleischmann R, Huizinga TWJ, Emery P, Pope J, Massarotti EM, et al. Efficacy and safety of certolizumab pegol in a broad population of patients with active rheumatoid arthritis: Results from the REALISTIC phase IIIb study. Rheumatol (United Kingdom) . 2012;51(12):2204-14. 60
87. Teitsma XM, Marijnissen AKA, Bijlsma JWJ, Lafeber FPJ, Jacobs JWG. Tocilizumab as monotherapy or combination therapy for treating active rheumatoid arthritis: A meta-analysis of efficacy and safety reported in . 2016;18(1). randomized controlled trials. Drugs Available from: Arthritis Res Ther [Internet] 88. Scott LJ. Tocilizumab: A Review in Rheumatoid Arthritis. 2017;77(17):1865-79. 89. Smolen JS, Avila JCM, Aletaha D. Tocilizumab inhibits progression of joint Ann Rheum damage in rheumatoid arthritis irrespective of its anti-inflammatory effects: Dis Disassociation of the link between inflammation and destruction. . 2012;71(5):687-93. Int Immunopharmacol [Internet] 90. Rossi D, Modena V, Sciascia S, Roccatello D. Rheumatoid arthritis: Biological . 2015;27(2):185- therapy other than anti-TNF. 8. Available from: 91. Jones G, Sebba A, Gu J, Lowenstein MB, Calvo A, Gomez-Reino JJ, et al. Comparison of tocilizumab monotherapy versus methotrexate monotherapy in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis: The AMBITION study. Ann Rheum Dis . 2010;69(1):88-96. 92. Isaacs JD, Cohen SB, Emery P, Tak PP, Wang J, Lei G, et al. Effect of baseline rheumatoid factor and anticitrullinated peptide antibody serotype on rituximab clinical response: A meta-analysis. Ann Rheum Dis . 2013;72(3):329-36. 93. Finckh A, Ciurea A, Brulhart L, Möller B, Walker UA, Courvoisier D, et al. Which subgroup of patients with rheumatoid arthritis benefits from switching to rituximab versus alternative anti-tumour necrosis factor (TNF) agents after previous failure of an anti-TNF agent? . 2010;69(2):387-93. Ann Rheum Dis 94. Westhovens R, Kremer J, Emery P, Russell A, Alten R, Barre E, et al. Long-term Clin Exp safety and efficacy of abatacept in patient with rheumatoid arthritis and Rheumatol an inadequate response to methotrexate: a 7-year extended study. . 2014;32:553-62. 95. Machado MA de Á, Moura CS de, Guerra SF, Curtis JR, Abrahamowicz M, Bernatsky S. Effectiveness and safety of tofacitinib in rheumatoid arthritis: A . 2018;20(1):1-9. cohort study. Arthritis Res Ther 96. Wang F, Sun L, Wang S, Davis JM, Matteson EL, Murad MH. Efficacy and Safety of Tofacitinib, Baricitinib, and Upadacitinib for Rheumatoid Arthritis: A Systematic Review and Meta-Analysis. 2020;95(7):140419. Mayo Clin Proc. 61 .
97. Rigby WFC, Lampl K, Low JM, Furst DE. Review of Routine Laboratory Monitoring for Patients with Rheumatoid Arthritis Receiving Biologic or Nonbiologic DMARDs. Int J Rheumatol . 2017; 98. Taylor PC. Cell-Targeted Biologics and Emerging Targets: Rituximab, Abtacept, Firestein & Kelley's Textbook of Rheumatology and Other Biologics. In: Firestein GS, Budd RC, Gabriel SE, Koretzky GA, Philadelphia: Elsevier McInnes IB, O'Dell JR, editors. . 11th ed. ; 2020. 99. Holroyd CR, Seth R, Bukhari M, Malaviya A, Holmes C, Curtis E, et al. The British society for rheumatology biologic DMARD safety guidelines in inflammatory arthritis - Executive summary. . 2019;58(2):220- 6. Rheumatol (United Kingdom) Int J Rheum 100. Lau CS, Chia F, Dans L, Harrison A, Hsieh TY, Jain R, et al. 2018 update of the Dis APLAR recommendations for treatment of rheumatoid arthritis. . 2019;22(3):357-75. 101. Kuijper TM, Lamers-Karnebeek FBG, Jacobs JWG, Hazes JMW, Luime JJ. Flare rate in patients with rheumatoid arthritis in low disease activity or remission J Rheumatol when tapering or stopping synthetic or biologic DMARD: A systematic review. . 2015;42(11):2012-22. Curr 102. Cunningham NR, Kashikar-Zuck S. Nonpharmacological treatment of pain Rheumatol Rep in rheumatic diseases and other musculoskeletal pain conditions. . 2013;15(2):1-14. Rev du Rhum (Edition Fr [Internet] 103. Verhoeven F, Tordi N, Prati C, Demougeot C, Mougin F, Wendling D. Physical . activity and rheumatoid arthritis. 2016;83(2):99-104. jbspin.2015.10.002 Available from: 104. Melbourne S. Recommendations for the diagnosis and management of early rheumatoid arthritis. Group. 2009. 105. Furer V, Rondaan C, Heijstek MW, Agmon-Levin N, Van Assen S, Bijl M, et al. Ann Rheum Dis 2019 update of EULAR recommendations for vaccination in adult patients with autoimmune inflammatory rheumatic diseases. . 2020;79(1):39-52. 106. Singh JA, Saag KG, Bridges SL, Akl EA, Bannuru RR, Sullivan MC, et al. 2015 American College of Rheumatology Guideline for the Treatment of Rheumatoid . 2016;68(1):1-26. Arthritis. Arthritis Rheumatol 62
107. Singh JA, Saag KG, Bridges SL, Akl EA, Bannuru RR, Sullivan MC, et al. 2015 American College of Rheumatology Guideline for the Treatment of Rheumatoid Arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken) . 2016;68(1):1-25. 108. Bingham CO, Rizzo W, Kivitz A, Hassanali A, Upmanyu R, Klearman M. Humoral Ann immune response to vaccines in patients with rheumatoid arthritis treated Rheum Dis with tocilizumab: Results of a randomised controlled trial (VISARA). Curr Opin Rheumatol . 2015;74(5):818-22. 109. Østensen M. Contraception and pregnancy counselling in rheumatoid arthritis. . 2014;26(3):302-7. Open Access Rheumatol Res Rev 110. Krause ML, Makol A. Management of rheumatoid arthritis during pregnancy: Challenges and solutions. . 2016;8:23-36. 111. Hazes JMW, Coulie PG, Geenen V, Vermeire S, Carbonnel F, Louis E, et al. Rheumatology (Oxford) Rheumatoid arthritis and pregnancy: evolution of disease activity and pathophysiological considerations for drug use. . 2011;50(11):1955-68. Int J Reprod Contraception, Obstet Gynecol 112. Swain S, Jena P. Current understanding of rheumatoid arthritis therapy in pregnancy. . 2016;5(10):3275-9. 113. Amini L, Kalhor M, Haghighi A, Seyedfatemi N, Hosseini F. Effect of oral Med J Islam Repub Iran contraceptive pills on rheumatoid arthritis disease activity in women: A randomized clinical trial. . 2018;32(1):361-4. J Rheumatol 114. Bowden AP, Barrett JH, Fallow W, Silman AJ. Women with inflammatory . 2001;28(2):355- polyarthritis have babies of lower birth weight. 9. 115. De Man YA, Bakker-Jonges LE, Dufour-Van Den Goorbergh CM, Tillemans SPR, Hooijkaas H, Hazes JMW, et al. Women with rheumatoid arthritis negative for anti-cyclic citrullinated peptide and rheumatoid factor are Ann Rheum Dis more likely to improve during pregnancy, whereas in autoantibody-positive women autoantibody levels are not influenced by pregnancy. . 2010;69(2):420-3. 116. RN S, Das CK. Rational Use of DMARDs During Pregnancy and Lactation. Medicine Update. 2017. p. 518-23. Semin 117. Mouyis M, Flint JD, Giles IP. Safety of anti-rheumatic drugs in men trying to Arthritis Rheum [Internet] conceive: A systematic review and analysis of published evidence. . 2019;48(5):911-20. Available from: org/10.1016/j.semarthrit.2018.07.011 63
ISRN Rheumatol 118. Taylor A, Bagga H. Measures of Rheumatoid Arthritis Disease Activity in Australian Clinical Practice. . 2011;2011:1-7. Musculoskeletal Care 119. Porter D, Gadsby K, Thompson P, White J, McClinton C, Oliver S. DAS28 and . rheumatoid arthritis: The need for standardization. 2011;9(4):222-7. 120. Canhão H, Rodrigues AM, Gregório MJ, Dias SS, Gomes JAM, Santos MJ, Front Med et al. Common evaluations of disease activity in rheumatoid arthritis reach discordant classifications across different populations. . 2018;5(MAR):1-8. 121. Choi IA, Park SH, Cha HS, Park W, Kim HA, Yoo DH, et al. Prevalence of co- morbidities and evaluation of their monitoring in Korean patients with rheumatoid arthritis: comparison with the results of an international, cross- sectional study (COMORA). Rheumatology (Oxford) 122. Johnsson PM, Eberhardt K. Hand deformities are important signs of disease . . 2018;21(7):1414-22. Int J Rheum Dis severity in patients with early rheumatoid arthritis. 2009;48(11):1398-401. J Emerg Med [Internet] 123. Berman S, Bucher J, Koyfman A, Long BJ. Emergent Complications of . 2018;55(5):647-58. Available Casp J Intern Rheumatoid Arthritis. from: Med 124. Heidari B, Roushan MRH. Rheumatoid arthritis and osteoporosis. . 2012;3(3):445-6. Casp J Intern Med 125. Mobini M, Kashi Z, Ghobadifar A. Prevalence and associated factors of . osteoporosis in female patients with rheumatoid arthritis. 2012;3(3):447-50. Medicine (Baltimore) 126. Xue A-L, Wu S-Y, Jiang L, Feng A-M, Guo H-F, Zhao P. Bone fracture risk in . patients with rheumatoid arthritis: A meta-analysis. 2017;96(36):69-83. Rheumatol (United Kingdom) 127. Listing J, Gerhold K, Zink A. The risk of infections associated with rheumatoid . arthritis, with its comorbidity and treatment. 2013;52(1):53-61. 128. Doran MF, Crowson CS, Pond GR, O'Fallon WM, Gabriel SE. Frequency of infection in patients with rheumatoid arthritis compared with controls: A population-based study. Ann Rheum 129. Salliot C, Heijde D van der. Long term safety of Methotrexate monotherapy in . 2002;46(9):2287-93. Dis Rheumatoid Arthritis patients: A Systematic Literature Research. Arthritis Rheum . 2009;68(7):1100-4. 64
130. Stoffer MA, Schoels MM, Smolen JS, Aletaha D, Breedveld FC, Burmester G, et al. Evidence for treating rheumatoid arthritis to target: Results of a systematic literature search update. Ann Rheum Dis . 2016;75(1):16-22. Ann Rheum Dis 131. Gabriel SE. Why do persons with rheumatoid arthritis still die prematurely? . 2008;67(3):1-13. 132. Puchner R, Edlinger M, Mur E, Eberl G, Herold M, Kufner P, et al. Interface PLoS One management between general practitioners and rheumatologists-results of a survey defining a concept for future joint recommendations. . 2016;11(1):1-12. 65