TES DIAGNOSTIK (DIAGNOSTIC TEST) Oleh: Risanto Siswosudarmo Departemen Obstetrika dan Ginekologi FK UGM Yogyakarta Pendahuluan. Test diagnostik adalah sebuah cara (alat) untuk menentukan apakah seseorang menderita penyakit atau tidak, berdasar adanya tanda dan gejala pada orang tersebut. Test skrining adalah sebuah cara untuk mengetahui atau mengidentikfikasi apakah seseorang yang masih asimtomatik menderita suatu penyakit atau tidak. Tanpa skrining, diagnosis suatu penyakit hanya bisa ditegakkan setelah muncul tanda dan gejala, padahal sebuah penyakit telah ada jauh sebelum tanda dan gejala muncul yang sebenarnya dapat diketahui kalau kita melakukan skrining. Waktu antara kemungkinan terdeteksi secara awal lewat skrining dan deteksi kemudian setelah munculnya tanda dan gejala disebut "detectable pre-clinical phase" atau DPCP. Jika sebuah penyakit dapat diketahui pada masa DPCP maka treatment bisa dilakukan lebih awal dan outcome nya pun lebih baik.(1) Test diagnostik dilakukan setelah seseorang dinyatakan positif pada test skrining untuk menegakkan diagnsosis secara lebih pasti (definitif). Beberapa contoh test skrining adalah: a. Pap's smear dan IVA untuk kanker serviks. b. Pemeriksaan gula darah puasa untuk diabetes. c. Tekanan okular untuk glaukoma. d. Darah dalam feses untuk kanker kolon. e. Mamografi untuk kanker payudara. Kapan sebuah tes skrining bermanfaat? 1. Penyakitnya serius (misal kanker serviks, hipertensi dll). 2. Bila treatment dilakukan sebelum tanda dan gejala muncul hasilnya lebih efektif dibanding bila dilakukan setelah tanda dan gejala muncul. 3. Bila prevalensi penyakit dalam DPCP relatif tinggi. Syarat sebuah test skrining yang baik Murah
Mudah dilakukan Hanya sedikit memberi rasa tidak nyaman Valid (bisa membedakan sakit dengan tidak sakit) Reliable (konsisten, istikomah) Beberapa istilah 1. Validitas: Adalah kemampuan tes untuk menunjukkan dengan benar (akurat) individu mana yang menderita sakit dan mana yang tidak. Validitas tes dicerminkan dengan sensitivitas dan spesifisitas 2. Sensitivitas: Adalah kemampuan tes untuk menunjukkan individu mana yang menderita sakit dari seluruh populasi yang benar-benar sakit. 3. Spesifisitas: Adalah kemampuan tes untuk menunjukkan individu mana yang tidak menderita sakit dari mereka yang benar-benar tidak sakit. 4. Gold standard test: Adalah tes terbaik yang tersedia, diterima secara luas yang umumnya kurang nyaman, mahal dan invasif. Sebuah tes skrining yang ideal adalah yang mempunyai sensitivitas dan spesifisitas tinggi yang berarti validitasnya juga tinggi. Validitas sebuah tes skrining didasarkan atas akurasinya dalam mengidentifikasi individu ke dalam sakit dan tidak sakit. Untuk tujuan ini sebuah tes skrining harus dibandingkan dengan sebuah atau beberapa gold standard test yang menyatakan bahwa seseorang adalah benar-benar sakit atau tidak sakit. Sayangnya gold standard test adalah sebuah alat diagnostik yang sering kali kurang nyaman, mahal dan invasif. Perhitungan dengan menggunakan tabel 2X2. Tes baru (tes diagnostik) Gold standard test Sakit Tidak sakit Total Positif a b a+b Negatif c d c+d Total a+c b+d N Sensitivitas: a/(a+c) Spesifisitas: d/(b+d)
Contoh: Diasumsikan dalam 1000 populasi, terdapat 100 orang dengan penyakit dan 900 tanpa penyakit (prevalensi 10%). Sebuah tes skrining dipakai untuk mengidentifikasi 100 orang yang sakit. Hasilnya adalah sebagai berikut: Hasil skrining Keadaan sebenarnya dalam populasi Total Sakit Tidak sakit Positif 80 100 180 Negatif 20 800 820 Total 100 900 1000 Hasilnya sebagai berikut: 5. Positive predictive value (PPV) atau nilai ramal positif (NRP). Adalah proporsi pasien yang tes nya positif dan betul menderita sakit. Dengan kata lain "Jika tes seseorang positif, berapa probabilitas dia betul-betul menderita penyakit?" Rumus: PPV = a/(a+b). 6. Negative predictive value (NPV) atau nilai ramal negatif (NRN). Adalah proporsi pasien yang tes nya negatif dan betul-betul tidak menderita sakit. Bisa juga dikatakan "Jika tes seseorang negatif, berapa probabilitas dia betul-betul tidak menderita penyakit?" Rumus: NPV = d/(c+d).
7. SnNOUT. Jika sebuah tes dengan sensitivitas tinggi adalah negatif, maka kemungkinan untuk me rule out sebuah penyakit adalah besar (tes ini efektif untuk mengatakan bahwa sangat mungkin pasien benar-benar tidak menderita sakit). 8. SpPIN. Jika seuah tes dengan spesifisitas tinggi adalah positif, maka kemungkinan untuk me rule in sebuah penyakit adalah besar (tes ini sangat efektif untuk mengatakan bahwa sangat mungkin pasien benar-benar menderita sakit). 9. True positive: Adalah mereka yang tes nya poistif dan berpenyakit. True positive rate (TPR) adalah proporsi mereka yang tes nya positif terhadap seluruh pospulasi yang berpenyakit. Rumus: TPR = a/(a+c). TPR tidak lain adalah sensitivitas. 10. False positive: Adalah mereka yang tes nya positif padahal sebenarnya mereka tidak berpenyakit. False positive rate (FPR) adalah proporsi mereka yang tes nya positif terhadap seluruh populasi yang tidak berpenyakit. Rumusnya FPR = b/(b+d). Ternyata FPR = 1 - spesifisitas. Catatan: TPR dan FPR dipakai untuk menghitung receiver operating characteristic curve atau ROC curve. Lihat bawah. 11. True negative: Adalah mereka yang tesnya negatif dan benar-benar tidak berpenyakit. True negative rate (TNR) adalah proporsi mereka yang tesnya negatif terhadap populasi yang benar-benar tidaka sakit. Rumusnya TNR = d/(b+d), dan ini adalah spesifisitas. 12. False negative: Adalah mereka yang test nya negatif padahal sebenarnya mereka berpenyakit. False negative rate (FNR) adalah proporsi mereka yang tesnya negatif terhadap seluruh populasi yang berpenyakit. Rumusnya FNR = d/(b+d). 13. Likelyhood ratio (LR). a. LR (+) adalah rasio antara probabilitas tes yang positif pada individu yang berpenyakit dengan probabilitas tes yang positif pada individu yang tidak berpenyakit. Dengan kata lain LR untuk hasil test (+) menunjukkan berapa kali kemungkinan hasil tes (+) terjadi pada kelompok populasi yang berpenyakit dibanding dengan hasil tes (+) pada kelompok populasi yang tidak berpenyakit. Bisa juga dikatakan LR (+) adalah rasio antara true positive rate (TPR) dengan false positive rate (FPR). LR (+) harus lebih
besar dari 1, dan tes yang baik harus mempunyai LR (+) yang besar, sebab hasil tes (+) pada kelompok populasi yang berpenyakit harus lebih besar dibanding pada kelompok yang tidak berpenyakit. Rumusnya: Likelihood ratio positive (LR+) = Sensitivity/(1-Specificity). LR (+) adalah indikator yang terbaik untuk memasukkan kemungkinan seseorang menderita penyakit (ruling in). Makin besar LR (+) makin, makin besar kemungkinan seseorang menderita penyakit (kemungkinan diagnosisnya betul makin besar). Tes diagnostik yang baik adalah TD dengan LR (+) > 10, sehingga dengan hasil tes positif kemungkinan diagnosis betul makin besar. b. LR (-) adalah rasio antara probabilitas hasil tes negatif pada individu yang berpenyakit dengan probabilitas hasil tes negatif pada individu yang tidak berpenyakit. Dengan kata lain LR (-) menunjukkan berapa kali lebih jarang sebuah hasil tes (-) terjadi pada kelompok yang berpenyakit dibanding kelompok yang tidak berpenyakit. Bisa juga dikatakan LR (-) adalah rasio antara false negative rate (FNR) pada individu yang berpenyakit dengan false negative rate (FNR) pada individu yang tidak berpenyakit. LR (-) biasanya kurang dari 1, dan makin kecil LR (-) maka tes nya makin baik. Mengapa? Karena hasil tes negatif seharusnya lebih jarang terjadi pada kelompok yang berpenyakit dibanding dengan kelompok yang berpenyakit. Rumusnya: Likelihood ratio negative (LR−) = (1-Sensitivity)/Specificity Berapa nilai LR yang ideal? Perhatikan tabel di bawah ini. LR(+) LR(−) Impact on likelihood 10 0.1 Excellent 6 0.2 Very good 2 0.5 Fair 1 1 Useless Sensitivitas dan spesifisitas dipengaruhi oleh cut off point untuk menentukan kriteria positivitas, yakni nilai berapa seseorang dikatakan sakit atau berpenyakit. Sebaliknya nilai ramal positif, sangat tergantung pada prevalensi penyakit yang ada dalam populasi yang sedang dites. Makin tinggi prevalensi penyakit dalam tidak
populasi, makin tinggi pula PPV. Dengan demikian cara utama untuk menaikkan hasil dalam sebuah skrining adalah dengan menargetkan tes pada kelompok orang yang berisiko tinggi menderita penyakit. Berbicara tentang nilai ramal, perhatikan gambar berikut: Lihat skema berikut ini: Dengan contoh di atas, perhitungan PPV dan NPV adalah sebagai berikut:
PPV = a/(a+b) = 80/180 = 44,44% NPV = d/(c+d) = 20/820 = 2,44% Predictive value dipengaruhi oleh prevalensi penyakit, sebagaimana terlihat dalam tabel berikut:
Jadi, jika test seseorang positif: Probabilitas dia menderita penyakit (PPV) tergantung pada prevalensi penyakit pada populasi di mana tes dilakukan, tetapi juga pada validitas tes (yakni sensitivitas dan spesifisitas). Secara umum spesifisitas mempunyai pengaruh lebih besar terhadap nilai prediktif. Contoh lain perubahan PPV berdasar prevalensi penyakit. Skenario I. Skrining pada donor darah perempuan yang prevalensi HIV (+) adalah 0,01% (hanya 10 HIV positif dari 100.000 donor perempuan). Test skrining memiliki sensitivitas 100% dan spesifisitas 95%. Berapa PPV nya? Perhatikan tabel berikut: Gold Standard Tes skrining Total Kolom HIV (+) HIV (-) Tes (+) 10 510 520 Tes (-) 0 99.480 99.480 Total Lajur 10 99.990 100.000 Jawab: PPV = 10/520 = 1,9%
Skenario II. Skrining dilakukan pada laki-laki yang datang di klinik penyakit menular seksual yang prevalensi HIV (+) adalah 4 %. Tes skrining memiliki sensitivitas dan spesifisitas yang sama yakni masing-masing 100% dan 95%. Berapa PPV nya? Perhatikan tabel berikut ini: Tes skrining Gold Standard Total Kolom HIV (+) HIV (-) Tes (+) 4.000 480 4.480 Tes (-) 0 95.520 95.520 Total Lajur 4.000 96.000 100.000 Jawab: PPV = 4000/4480 = 89%. Skenario III. Skrining dilakukan pada pengguna obat suntik intravena yang prevalensi HIV (+) nya adalah 20%. Berapa PPV nya? Perhatikan tabel di bawah ini: Tes skrining Gold Standard Total Kolom HIV (+) HIV (-) Tes (+) 20.000 400 20.400 Tes (-) 0 79.600 95.520 Total Lajur 20.000 80.000 100.000 Jawab: PPV = 20.000/20.400 = 98.% Apa arti ketiga skenario di atas? Jawabnya adalah: Jika anda mempunyai sumber daya yang terbatas untuk melakukan skrining dan anda ingin mendapatkan hasil yang maksimal maka anda harus menyasar kelompok populasi yang prevalensi penyakitnya tinggi, bukan pada kelompok yang kemungkinan timbulnya penyakit (prevalensinya) rendah. Efek samping sebuah skrining. Sepintas kelihatan dengan skrining kita bisa mengetahui berapa kemungkinan seseorang menderita sakit, sehingga ini merupakan hal yang harus selalu dikerjakan.
Meskipun demikian skrining membawa konsekuensi biaya, sehingga harus ditimbang antara manfaat dan mudaratnya, terutama pada subkelompok yang prevalensi penyakitnya rendah. Ada dua hal yang harus diperhatikan yakni: false positive (positif palsu) dan false negative (negatif palsu). False positives, yakni mereka yang tesnya positif tetapi sebenarnya tidak berpenyakit. False negatives, yakni mereka yang tesnya negatif padahal sebenarnya mereka berpenyakit. Konsekuensi dari false positive adalah pasien merasa takut yang berlebihan sampai kepada cara diagnosis yang mahal dan invasif atau bahkan pengobatan yang tidak perlu (over treatment). Sebaliknya bila test nya adalah false negative, pasien akan merasa aman-aman saja, padahal ia sebenarnya mempunyai penyakit. Akibatnya diagnosis menjadi terlambat dan pengobatan yang seharusnya dilakukan menjadi tidak dilakukan sehingga morbiditas dan mortalitaspun dan akhirnya biaya yang dibutuhkan juga meningkat.
Reciever operating characteristic curve (ROC) curve. ROC curve menunjukkan beberapa hal: 1. Titik temu tawar menawar (trade off) antara true positive rate (sensitivitas) dengan false positive rate (1-spesifisitas), karena setiap peningkatan sensitivitas akan disertai dengan penurunan spesifisitas. Dalam hal ini sumbu Y adalah sensitivitas (true positif rate) dan sumbu X nya adalah 1- spesifisitas (false positive rate). 2. Makin kurva mendekati ke kiri dan ke atas ruang ROC, tes makin akurat. 3. Makin kurva mendekati garis diagonal tes makin kurang akurat. 4. Area under the curve adalah ukuran akurasi tes. Dia bervariasi antara 1 (excellent) sampai 0,5 artinya gagal berfungsi sebagai alat tes diagnostik. .90-1 = excellent .80-.90 = good .70-.80 = fair .60-.70 = poor .50-.60 = fail Perbandingan 3 grafik ROC curve. Perhatikan bahwa garis paling mendekati tepi kiri dan atas adalah yang paling akurat, karena memberikan AUC paling besar. Garis yang
paling mendekati garis diagonal adalah yang paling tidak akurat karena memberikan AUC yang paling kecil (0.5). 1. Akobeng AK. Understanding diagnostic tests 1: sensitivity, specificity and predictive values. Acta Paediatr. 2007;96(3):338-41.