สารยับยั้งกำเนิดหลอดเลือด

สารยับยั้งกำเนิดหลอดเลือด
()
เป็นสารที่ยับยั้งการเกิด/การงอกของเส้นเลือด
สารบางอย่างมีในร่างกายและเป็นส่วนระบบควบคุมของร่างกาย และสารอื่น ๆ เป็นสารนอกร่างกายที่ได้จากยาหรืออาหาร
สารยับยั้งกำเนิดหลอดเลือดเคยเชื่อว่ามีโอกาสเป็นยารักษาคลุมจักรวาลสำหรับมะเร็งต่าง ๆ มากมาย แต่การรักษาโรคได้จริง ๆ ปรากฏว่าจำกัด
ถึงกระนั้น ยาก็ใช้รักษาโรคมะเร็ง จุดภาพชัดเสื่อม และโรคอื่น ๆ ที่มีเส้นเลือดงอกขึ้นมาใหม่ได้อย่างมีประสิทธิผล

กลไกการออกฤทธิ์ 
เมื่อเนื้องอกกระตุ้นให้งอกเส้นเลือดใหม่ นี่เป็นการเปิดสวิตช์กำเนิดเส้นเลือด
ตัวกระตุ้นหลักในการเปิดสวิตช์ดูเหมือนจะเป็นการขาดออกซิเจน แม้ตัวกระตุ้นอื่น ๆ เช่นการอักเสบ การกลายพันธุ์ที่ก่อเนื้องอก และแรงกดแรงดึงก็อาจมีบทบาท
การเปิดสวิตช์ทำให้เนื้องอกแสดงออกแฟกเตอร์ที่โปรโหมตกำเนิดหลอดเลือด แล้วเพิ่มเส้นเลือดในเนื้องอก

โดยเฉพาะก็คือ เซลล์เนื้องอกจะหลั่งแฟกเตอร์ไปยังเซลล์ข้าง ๆ ซึ่งโปรโหมตกำเนิดเส้นเลือด แฟกเตอร์รวมทั้ง angiogenin, vascular endothelial growth factor (VEGF), fibroblast growth factor (FGF), และ transforming growth factor-β (TGF-β)
แฟกเตอร์เหล่านี้กระตุ้นการงอกขยาย, การย้ายที่, การรุกแทนที่ของเซลล์เนื้อเยื่อบุโพรง (endothelial cell) ซึ่งมีผลเป็นเส้นเลือดใหม่ ๆ ที่งอกจากเส้นเลือดที่อยู่ใกล้ ๆ 
โมเลกุลที่เป็นตัวยึดเซลล์ เช่น integrin เป็นสิ่งที่ขาดไม่ได้เพื่อย้ายและยึดเซลล์เนื้อเยื่อบุโพรงเข้ากับเมทริกซ์นอกเซลล์

การยับยั้งวิถีการส่งสัญญาณของ VEGF 
การยับยั้งกำเนิดเส้นเลือดต้องใช้การรักษาด้วยแฟกเตอร์ต้านกำเนิดเส้นเลือด หรือยาที่ลดการผลิตแฟกเตอร์โปรโหมตกำเนิดเส้นเลือด หรือป้องกันไม่ให้มันจับกับหน่วยรับของมัน หรือระงับฤทธิ์ของมัน
การยับยั้งวิถีการส่งสัญญาณของ VEGF ได้กลายเป็นประเด็นงานวิจัยในเรื่องกำเนิดเส้นเลือด เพราะเนื้อร้ายประมาณ 60% แสดงออก VEGF ที่ความเข้มข้นสูง
กลยุทธ์เพื่อยับยั้งวิถีสัญญาณ VEGF รวมทั้งสารภูมิต้านทานที่ออกฤทธิ์ต้าน VEGF หรือต้านหน่วยรับ VEGF (VEGFR), หน่วยรับลูกผสม VEGFR/VEGFR ที่ละลายได้ (ซึ่งล่อจับ VEGF แทนหน่วยรับของเซลล์), และสารยับยั้งเอนไซม์ tyrosine kinase

สารยับยั้ง VEGF ที่ใช้แพร่หลายที่สุดในปัจจุบันคือ Bevacizumab
ซึ่งจับกับ VEGF เป็นการยับยั้งไม่ให้มันจับกับหน่วยรับ VEGF ของเซลล์

การควบคุมภายในร่างกาย 
กำเนิดหลอดเลือดในร่างกายจะควบคุมด้วยสารกระตุ้นและสารยับยั้งที่มีตามธรรมชาติ
ซึ่งมีบทบาทในกระบวนการควบคุมการเกิดเส้นเลือดใหม่ที่มีวันต่อวัน
และบ่อยครั้งเป็นสารอนุพันธ์จากโปรตีนที่เมทริกซ์นอกเซลล์หรือที่เยื่อฐาน (basement membrane) 
ซึ่งทำงานโดยกวนการสร้างและการย้ายที่ของเซลล์เนื้อเยื่อบุโพรง กวนกำเนิดสัณฐานของหลอดเนื้อเยื่อบุโพรง (endothelial tube morphogenesis) และลดการแสดงออกของยีนที่เซลล์เนื้อเยื่อบุโพรง

ในช่วงที่เนื้องอกเจริญเติบโต ฤทธิ์ของตัวกระตุ้นกำเนิดหลอดเลือดจะมากกว่าของตัวยับยั้ง ทำให้เส้นเลือดเกิดและงอกได้อย่างไม่ได้ควบคุมหรือควบคุมน้อยลง
สารยับยั้งที่มีอยู่ตามธรรมชาติเป็นยาที่น่าสนใจเพื่อรักษามะเร็ง เพราะมีพิษน้อยกว่าและมีโอกาสให้ดื้อยาน้อยกว่าสารยับยั้งนอกร่างกาย
แต่การใช้สารยับยั้งที่มีในร่างกายก็มีข้อเสียเหมือนกัน
ในงานศึกษาในสัตว์ ต้องใช้ยามากเพื่อป้องกันไม่ให้เนื้องอกโต และอาจจะต้องใช้ยาในระยะยาว

วิธีการล่าสุดอย่างหนึ่งในการส่งแฟกเตอร์ต้านกำเนิดหลอดเลือดเข้าในเนื้องอกของคนไข้มะเร็งก็คือ ใช้แบคทีเรียดัดแปรพันธุกรรมที่สามารถตั้งกลุ่มภายในเนื้อเยื่อที่มีชีวิต
โดยเป็นแบคทีเรียกลุ่ม Clostridium, Bifidobacteria และ Salmonella ที่ได้เพิ่มยีนแฟกเตอร์ต้านกำเนิดหลอดเลือด เช่น endostatin และ IP10 chemokine และได้ลบยีนที่ก่อโรคออก
ยังสามารถเพิ่มโปรตีนกำหนดเป้าหมายที่ด้านนอกของแบคทีเรียเพื่อให้ส่งเข้าไปสู่อวัยวะที่ถูกต้องในร่างกายได้
แบคทีเรียที่ฉีดให้คนไข้จะเข้าไปสู่เนื้องอก
แล้วหลั่งยาที่ต้องการออกเรื่อย ๆ ในรอบ ๆ บริเวณที่เกิดเนื้องอก เพื่อกันไม่ให้มันได้ออกซิเจนแล้วในที่สุดทำให้มันตาย
เป็นวิธีที่ใช้ได้ผลทั้งในหลอดทดลองและในหนูแบบจำลอง
และคาดว่าวิธีนี้จะใช้รักษามะเร็งแบบต่าง ๆ ในมนุษย์อย่างสามัญในอนาคต

การควบคุมอาศัยปัจจัยนอกร่างกาย

อาหาร 

องค์ประกอบอาหารมนุษย์ที่สามัญ ก็มีฤทธิ์ยับยั้งกำเนิดหลอดเลือดอย่างอ่อน ๆ และดังนั้น จึงได้เสนอใช้ในการป้องกันกำเนิดหลอดเลือด 
คือป้องกันการแพร่กระจายของมะเร็งผ่านการยับยั้งกำเนิดเส้นเลือด
โดยเฉพาะก็คือ อาหารต่อไปนี้มีสารยับยั้งในระดับสำคัญ และได้เสนอให้เป็นส่วนของอาหารสุขภาพเพื่อประโยชน์นี้และอื่น ๆ 
 ผลิตภัณฑ์ถั่วเหลือง เช่น เต้าหู้ เต็มเป (ซึ่งมีสารยับยั้ง genistein)
 เห็ด Agaricus subrufescens (ซึ่งมีสารยับยั้ง sodium pyroglutamate และ ergosterol)
 สารสกัดจากราสเบอร์รี่ Rubus occidentalis
 เห็ดหลินจือ (ผ่านการยับยั้ง VEGF และ TGF-beta)
 เห็ด Trametes versicolor (สารยับยั้ง Polysaccharide-K)
 เห็ด Grifola frondosa (เห็ดมัยตะเกะ) (ผ่านการยับยั้ง VEGF)
 เห็ด Phellinus linteus (ผ่านสารออกฤทธิ์ Interfungins A ซึ่งยับยั้งกระบวนการ glycation)
 ชาเขียว (ผ่าน catechin)
 ชะเอมเทศ (ผ่าน glycyrrhizic acid)
 ไวน์แดง (ผ่าน resveratrol)
 สารพฤกษเคมีและสมุนไพรที่ต้านกำเนิดหลอดเลือด
 อาหารที่ใช้เลี้ยงตัวอ่อนและนางพญาผึ้ง (Royal Jelly) (ผ่าน Queen bee acid)

ยา 
การวิจัยและพัฒนาในเรื่องนี้โดยมากเป็นไปเพื่อการรักษามะเร็งที่ดีขึ้น
เนื้องอกจะไม่สามารถใหญ่กว่า 2 มม. โดยไม่มีเส้นเลือดงอกใหม่
นักวิทยาศาสตร์หวังว่า การยุติการงอกของเส้นเลือดจะกำจัดวิธีที่เนื้องงอกสามารถได้สารอาหารแล้วแพร่กระจายต่อไป

นอกจากใช้เป็นยารักษามะเร็ง ยายับยั้งกำเนิดหลอดเลือดยังได้ตรวจสอบเพื่อเป็นสารต้านความอ้วน เพราะเส้นเลือดในไขมันยังจะไม่โตเต็มที่ และดังนั้น จึงสามารถทำลายได้ด้วยยา
สารยับยั้งการเกิดหลอดเลือดยังใช้รักษาจุดภาพชัดเสื่อมแบบเปียก
โดยระงับฤทธิ์ของ VEGF สารยับยั้งสามารถทำให้หลอดเลือดผิดปกติในจอตาหดลง และทำให้เห็นได้ดีขึ้น เมื่อฉีดยาเข้าไปในวุ้นตาโดยตรง

ภาพรวม

Bevacizumab 

ผ่านการจับกับหน่วยรับ คือ VEGFR และหน่วยรับ VEGF อื่น ๆ ในเซลล์เนื้อเยื่อบุโพรง VEGF สามารถจุดชนวนการตอบสนองของเซลล์หลายอย่าง เช่น โปรโหมตการอยู่รอดของเซลล์ ป้องกันอะพอพโทซิส เปลี่ยนแปลงโครงสร้าง cytoskeleton ซึ่งทั้งหมดล้วนโปรโหมตกำเนิดหลอดเลือด
Bevacizumab (ชื่อการค้า Avastin) ดักจับ VEGF ให้อยู่ในเลือด ลดการจับของ VEGF กับหน่วยรับของมัน
ซึ่งมีผลลดการทำงานในวิถีกำเนิดหลอดเลือด ดังนั้น จึงยับยั้งการงอกหลอดเลือดใหม่ในเนื้องอก

หลังจากการทดลองทางคลินิกหลายระยะในปี 2004 ยา Avastin ก็ได้รับอนุมัติจากองค์การอาหารและยาสหรัฐ กลายเป็นยาต้านกำเนิดหลอดเลือดแรกที่วางขายในตลาด
แม้ต่อมาองค์การจะได้ถอนอนุมัติให้ใช้ยารักษามะเร็งเต้านมเมื่อปลายปี 2011

Thalidomide 
แม้ยาต้านกำเนิดหลอดเลือดจะมีฤทธิ์ในการรักษา แต่ก็สามารถเป็นอันตรายเมื่อใช้ไม่ถูกต้อง
ตัวอย่างหนึ่งก็คือ thalidomide
ซึ่งเป็นยาที่ให้กับหญิงมีครรภ์เพื่อรักษาอาการแพ้ท้อง
แต่เมื่อกินยาต้านกำเนิดหลอดเลือด ทารกในครรภ์จะไม่สามารถสร้างหลอดเลือดได้อย่างสมควร ดังนั้น จึงยับยั้งพัฒนาการที่สมควรของแขนขาและระบบหลอดเลือด
ในปลายคริสต์ทศวรรษ 1950 และต้นทศวรรษ 1960 เด็กเป็นพัน ๆ เกิดออกมาพิการ โดยเฉพาะแขนขาพิการ (phocomelia) เนื่องจากการใช้ยา thalidomide

Cannabinoids 
ตามงานศึกษาปี 2004 cannabinoids ซึ่งเป็นสารออกฤทธิ์ในกัญชา สามารถระงับการงอกเส้นเลือดใหม่ใน gliomas (เนื้องอกสมอง) ที่ปลูกใต้ผิวหนังของหนู โดยยับยั้งการแสดงออกของยีนที่จำเป็นเพื่อสร้าง VEGF

ผลข้างเคียงสามัญ

เลือดออก 
อาการเลือดออกเป็นผลข้างเคียงที่จัดการได้ลำบากที่สุด โดยเป็นผลตามธรรมชาติของฤทธิ์ยา
Bevacizumab ได้แสดงว่า เป็นยาที่มีโอกาสมากสุดในการก่อภาวะแทรกซ้อนเกี่ยวกับเลือดออก
แม้กลไกของสารต้าน VEGF ที่ทำให้เลือดออก จะซับซ้อนและยังไม่เข้าใจอย่างสมบูรณ์
แต่สมมติฐานที่ได้การยอมรับมากที่สุด ก็คือ VEGF อาจโปรโหมตการรอดชีวิตของเซลล์เนื้อเยื่อบุโพรง และความแข็งแรงของหลอดเลือด ดังนั้น การยับยั้งมันจึงอาจลดสมรถถภาพในการฟื้นสภาพของเซลล์เนื้อเยื่อบุโพรงที่เสียหาย

เพิ่มความดันโลหิต 
งานศึกษาปี 2009 แสดงว่า มีการเพิ่มความดันโลหิตโดยเฉลี่ย 8.2 mm Hg บน และ 6.5 mm Hg ล่างภายใน 24 ชม. แรกที่คนไข้ได้ยา sorafenib ซึ่งเป็นยายับยั้งวิถีการทำงานของ VEGF สำหรับผู้ที่ได้ยาเป็นครั้งแรก

ผลข้างเคียงที่สามัญน้อยกว่า 
เพราะยาออกฤทธิ์ต่อหลอดเลือด จึงมักมีผลข้างเคียงต่อกระบวนการเกี่ยวกับหลอดเลือด
นอกจากการตกเลือดและความดันโลหิตสูง ผลข้างเคียงที่สามัญน้อยกว่ารวมทั้งผิวหนังแห้งและคัน อาการที่มือเท้า (คือ มีส่วนบวมนิ่มที่ผิวหนัง บางครั้งพร้อมกับอาการพองที่ฝ่ามือและฝ่าเท้า) ท้องร่วง ล้า และเม็ดเลือดต่ำ
ยายับยั้งกำเนิดหลอดเลือดอาจรบกวนการหายแผล และทำให้แผลเปิดหรือเลือดออก
ถึงน้อยครั้ง แต่ลำไส้ก็อาจทะลุได้ด้วย

เชิงอรรถและอ้างอิง

แหล่งข้อมูลอื่น 
 The idea of antiangiogenesis was pioneered by Dr. Judah Folkman. See  and 
 Angiogenesis Inhibitors for Cancer  - from The Angiogenesis Foundation, 23 June 2009
 Angiogenesis Inhibitors for Eye Disease  - from The Angiogenesis Foundation, 23 June 2009
 Angiogenesis Inhibitors in the Treatment of Cancer - from the National Cancer Institute
 

วิทยาหลอดเลือดและหลอดน้ำเหลือง