วัคซีนอาร์เอ็นเอ

วัคซีนอาร์เอ็นเอ หรือ วัคซีนเอ็มอาร์เอ็นเอ () เป็นวัคซีนชนิดหนึ่งซึ่งใช้เอ็มอาร์เอ็นเอ (messenger RNA) เพื่อก่อการตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน
วัคซีนส่ง (transfect) โมเลกุลของอาร์เอ็นเอสังเคราะห์เข้าไปในเซลล์ภูมิคุ้มกัน
เมื่อเข้าไปแล้ว อาร์เอ็นเอของวัคซีนก็จะทำหน้าที่เหมือนกับเอ็มอาร์เอ็นเอตามธรรมชาติ และทำให้เซลล์สร้างโปรตีนแปลกปลอมที่ปกติจุลชีพก่อโรคเช่นไวรัสหรือเซลล์มะเร็งจะเป็นผู้สร้าง 
โมเลกุลโปรตีนเช่นนั้นก็จะกระตุ้นให้เกิดการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันแบบจำเพาะ ซึ่งสอนร่างกายให้รู้จักและทำลายจุลชีพก่อโรคหรือเซลล์มะเร็งที่สัมพันธ์กับโปรตีนนั้นๆ
การส่งเข้าไปในเซลล์ทำโดยรวมอาร์เอ็นเอเข้ากับอนุภาคนาโนที่เป็นลิพิด (lipid nanoparticle) ซึ่งป้องกันสายอาร์เอ็นเอและช่วยให้เซลล์กลืนอนุภาคนาโนบวกกับอาร์เอ็นเอนั้นเข้าไป

ผลไม่พึงประสงค์สามัญแต่คาดได้ของวัคซีน (reactogenicity) คล้ายกับของวัคซีนธรรมดาที่ไม่ใช้อาร์เอ็นเออื่นๆ
ผู้มีภาวะภูมิต้านตนเองอาจเกิดผลไม่พึงประสงค์ต่อวัคซีนอาร์เอ็นเอ
ข้อได้เปรียบของวัคซีนนี้เหนือวัคซีนโปรตีนธรรมดาก็คือความรวดเร็วในการออกแบบและผลิตวัคซีน มีค่าผลิตถูกกว่า
และก่อการตอบสนองของภูมิต้านทานทั้งที่อำนวยโดยเซลล์ (cellular immunity) และโดยอื่นๆ (humoral immunity) เช่น สารภูมิต้านทานเป็นต้น
ข้อเสียของวัคซีนโควิด-19 แบบเอ็มอาร์เอ็นเอของบริษัทไฟเซอร์-ไบออนเทคก็คือ ต้องแช่แข็งในอุณหภูมิต่ำมาก

วิธีการสร้างวัคซีนเช่นนี้ได้ดึงดูดความสนใจอย่างมากเมื่อพัฒนาวัคซีนโควิด-19
จนถึงต้นเดือนธันวาคม 2020 มีวัคซีนโควิด-19 แบบเอ็มอาร์เอ็นเอสองอย่างที่ได้ผ่านการทดลองในมนุษย์ขั้นสุดท้าย คือ วัคซีน mRNA-1273 ของบริษัทโมเดิร์นา และวัคซีน tozinameran ของบริษัทไฟเซอร์-ไบออนเทค
ในวันที่2 ธันวาคม 2020 สำนักงานควบคุมผลิตภัณฑ์ยาและสุขภาพ (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency, MHRA) แห่งสหราชอาณาจักรเป็นองค์กรควบคุมยาแรกในโลกที่อนุมัติวัคซีนเอ็มอาร์เอ็นเอให้ใช้ในมนุษย์ คืออนุญาตให้ใช้วัคซีนโควิด-19 tozinameran ของบริษัทไฟเซอร์-ไบออนเทคเป็นการฉุกเฉินสำหรับคนจำนวนมาก
ในวัน 11 ธันวาคม องค์การอาหารและยาสหรัฐก็ได้อนุมัติให้ใช้วัคซีนเป็นการฉุกเฉินเช่นกัน
ต่อมาวันที่21 ธันวาคม ศูนย์ป้องกันและควบคุมโรคสหรัฐก็แนะนำให้ใช้วัคซีนโควิด-19 ของบริษัทโมเดิร์นาเป็นการฉุกเฉินในผู้ใหญ่
ซึ่งองค์การอาหารและยาสหรัฐก็อนุมัติอีก 3วันต่อมา

มีข้อมูลผิดๆ เกี่ยวกับวัคซีนอาร์เอ็นเอที่ส่งต่อๆ กันในสื่อสังคม คือมีการอ้างผิดๆ ว่าวัคซีนอาร์เอ็นเอจะเปลี่ยนดีเอ็นเอของผู้ที่ได้รับ
หรือเน้นการไร้ประวัติความปลอดภัยก่อนๆ ของเทคโนโลยี โดยละเลยหลักฐานใหม่ๆ ที่ได้สะสมในงานทดลองกับคนเป็นหมื่นๆ

ประวัติ 
ในสหรัฐ นักวิจัยที่สถาบันซอล์ก (Salk Institute) ที่มหาวิทยาลัยแคลิฟอร์เนียแซนดีเอโก และที่บริษัทเทคโนโลยีชีวภาพ Vical ได้ตีพิมพ์งานวิจัยในปี1989 ที่แสดงว่า เอ็มอาร์เอ็นเอที่รวมเข้ากับที่เป็นลิโปโซมสามารถส่ง (transfect) เอ็มอาร์เอ็นเอเข้าไปในเซลล์ยูแคริโอตต่างๆ ได้
ต่อมาในปี1990 มหาวิทยาลัยวิสคอนซินรายงานผลบวกเมื่อฉีดเอ็มอาร์เอ็นเอเปล่าๆ (naked หรือ unprotected) เข้าไปในกล้ามเนื้อของหนู
งานศึกษาเหล่านี้แสดงหลักฐานแรกๆ ว่า เอ็มอาร์เอ็นเอที่ถ่ายแบบนอกกาย (in vitro transcribed, IVT) สามารถส่งยีนเพื่อให้เซลล์ของสิ่งมีชีวิตเป็นๆ ผลิตโปรตีนที่ต้องการได้

การใช้วัคซีนอาร์เอ็นเอได้เริ่มขึ้นตั้งแต่ต้น
การทดลองกับเซลล์สัตว์แบบนอกกาย (in vitro) ได้รายงานเป็นครั้งแรกในปี1990
และต่อจากนั้นไม่นานก็แนะนำให้ใช้สร้างภูมิคุ้มกัน
ในปี1993 นักวิจัย (Martinon) ได้แสดงว่า อาร์เอ็นเอที่หุ้มด้วยลิโปโซมสามารถกระตุ้นให้เซลล์ภูมิคุ้มกันแบบ T ทำงานในกาย และในปี1994 นักวิจัย (Zhou & Berglund) ได้แสดงหลักฐานแรกว่า อาร์เอ็นเอสามารถใช้เป็นวัคซีนเพื่อกระตุ้นการตอบสนองของภูมิคุ้มกันต่อจุลชีพก่อโรคทั้งโดยเซลล์ (cellular immunity) และโดยมาโครโมเลกุลอื่นๆ (humoral immunity) เช่น สารภูมิต้านทาน

นักชีวเคมีชาวฮังการี Katalin Kariko ได้พยายามแก้อุปสรรคทางเทคนิคหลักๆ หลายอย่างในการส่งเอ็มอาร์เอ็นเอเข้าไปในเซลล์ในช่วง 
แล้วได้ทำงานร่วมกับนักชาวอเมริกัน Drew Weissman ในปี2005 พวกเขาตีพิมพ์งานวิจัยที่แก้อุปสรรคทางเทคนิคหลักอย่างหนึ่งโดยใช้นิวคลีโอไซด์ดัดแปลง (ที่เป็นนิวคลีโอไซด์แอนะล็อก) เพื่อส่งเอ็มอาร์เอ็นเอเข้าไปในเซลล์โดยไม่ให้ภูมิคุ้มกันตอบสนอง
ต่อมานักชีววิทยาที่มหาวิทยาลัยฮาร์วาร์ด Derrick Rossi ได้เห็นงานวิจัยนั้นแล้วจึงรู้ว่า ผลงานนี้เป็นงานบุกเบิก
จึงจัดตั้งบริษัทเทคโนโลยีชีวภาพที่มุ่งงานทางในปี2010 คือ โมเดิร์นา โดยร่วมกับศาสตราจารย์ทางเทคโนโลยีชีวภาพของสถาบันเทคโนโลยีแมสซาชูเซตส์ (MIT) คือ Robert Langer ผู้เห็นอนาคตของเทคโนโลยีในการสร้างวัคซีนเช่นกัน
เหมือนกับบริษัทไบออนเทค โมเดิร์นาก็ได้ใบอนุญาตให้ใช้ผลงานของ Kariko และ Weissman เช่นกัน

ในปี2000 นักชีววิทยาชาวเยอรมัน Ingmar Hoerr ตีพิมพ์ผลงานเกี่ยวกับประสิทธิภาพของวัคซีนอาร์เอ็นเอ ซึ่งเขาได้ศึกษาเมื่อทำวิทยานิพนธ์ปริญญาเอก
หลังจากจบเรียนแล้ว จึงได้จัดตั้งบริษัท CureVac ร่วมกับอาจารย์ดูแลวิทยานิพนธ์ของเขาคือ Günther Jung และบุคคลอื่นๆ

แต่จนถึงปี2020 บริษัทเทคโนโลยีชีวภาพทางอาร์เอ็นเอก็ได้ผลไม่ดีเมื่อทดสอบยาสำหรับโรคระบบหัวใจและหลอดเลือด โรคทางเมแทบอลิซึม โรคไต
โรคมะเร็งที่เล็งเป้าที่เซลล์โดยเฉพาะๆ
และโรคที่มีน้อย เช่น Crigler-Najjar syndrome 
ปัญหาโดยมากก็คือผลข้างเคียงรุนแรงเกินไป
วัคซีนเอ็มอาร์เอ็นเอได้พัฒนาและทดสอบสำหรับโรคพิษสุนัขบ้า ไข้ซิกา  และไข้หวัดใหญ่ แม้จะไม่มีชนิดใดที่ได้อนุมัติ
บริษัทยักษ์ใหญ่หลายบริษัทก็ได้เลิกพยายามใช้เทคโนโลยีนี้ไปแล้ว
และบริษัทบางบริษัทก็ได้เล็งไปที่วัคซีนซึ่งได้กำไรน้อยกว่า เพราะใช้ยาในขนาดที่น้อยกว่า ดังนั้น จึงมีผลข้างเคียงน้อยกว่า

ก่อนการระบาดทั่วของโควิด-19 ยังไม่มียาหรือวัคซีนเอ็มอาร์เอ็นเอที่ได้อนุมัติให้ใช้ในมนุษย์
แต่ในเดือนธันวาคม 2020 ทั้งบริษัทโมเดิร์นาและไฟเซอร์-ไบออนเทคต่างก็ได้รับอนุมัติให้ใช้วัคซีนโควิด-19 ของตนๆ เป็นการฉุกเฉินโดยได้รับทุนโดยตรง (โมเดิร์นา) และโดยอ้อม (ไฟเซอร์-ไบออนเทค) จากโปรแกรมปฏิบัติการความเร็วเหนือแสง (Operation Warp Speed) ของรัฐบาลกลางสหรัฐ
ในวันที่2 ธันวาคม 2020 ซึ่งเป็นวันที่7 หลังจากการทดลองระยะสุดท้าย  สำนักงานควบคุมผลิตภัณฑ์ยาและสุขภาพ () แห่งสหราชอาณาจักรก็เป็นองค์กรควบคุมยาแห่งแรกของโลกที่อนุมัติวัคซีนเอ็มอาร์เอ็นเอให้ใช้ในมนุษย์เป็นจำนวนมาก โดยให้อนุญาตเป็นการฉุกเฉินสำหรับวัคซีน tozinameran ของบริษัทไฟเซอร์-
และประธานบริหารสำนักงานก็กล่าวว่า ไม่ได้อนุมัติยาแบบลัด
และว่า ประโยชน์มีมากกว่าความเสี่ยง
ในวันที่11 ธันวาคม 2020 องค์การอาหารและยาสหรัฐก็ได้อนุมัติให้ใช้ Tozinameran เป็นการฉุกเฉินเช่นกัน

กลไก 

จุดมุ่งหมายของวัคซีนก็เพื่อกระตุ้นให้ระบบภูมิคุ้มกันแบบจำเพาะสร้างสารภูมิต้านทานเพื่อต่อต้านจุลชีพก่อโรคนั้นๆ
สารส่อ (marker) ของจุลชีพก่อโรคที่สารภูมิต้านทานจะเล็งเป็นเป้าเรียกว่า แอนติเจน

วัคซีนเอ็มอาร์เอ็นเอทำงานต่างกับวัคซีนปกติ
เพราะวัคซีนปกติกระตุ้นให้ร่างกายตอบสนองด้วยสารภูมิต้านทานโดยฉีดแอนติเจน (คือโปรตีนของไวรัสก่อโรค) หรือฉีดไวรัสก่อโรคซึ่งลดฤทธิ์ หรือฉีดเวกเตอร์ไวรัสลูกผสมที่เข้ารหัสแอนติเจน คือใช้ไวรัสอีกอย่างเป็นพาหะส่งยีนแอนติเจนของไวรัสก่อโรคเข้าไปเพื่อให้เซลล์ร่างกายเองสร้างแอนติเจน 
ส่วนวัคซีนเอ็มอาร์เอ็นเอออกฤทธิ์ในระยะสั้นๆ กว่า
โดยส่งชิ้นส่วนของไวรัสก่อโรคที่สังเคราะห์ขึ้นและอยู่ได้ไม่นานเข้าไปในร่างกาย
ซึ่งเซลล์ภูมิคุ้มกันชนิดหนึ่งคือ dendritic cell (DC) จะนำเข้าในเซลล์ผ่านกระบวนการฟาโกไซโทซิส
แล้วใช้ไรโบโซมเพื่ออ่านรหัสเอ็มอาร์เอ็นเอแล้วสร้างแอนติเจนของไวรัสก่อนจะทำลายนั้น

เมื่อแอนติเจนเกิดในเซลล์ของผู้รับวัคซีนแล้ว ก็จะเกิดกระบวนการปกติของระบบภูมิคุ้มกันแบบจำเพาะ
คือคอมเพล็กซ์โปรตีน proteasomes ก็จะสลายแอนติเจน แล้วโมเลกุล class I MHC และ class II MHC ก็จะจับกับเพปไทด์ของแอนติเจนแล้วขนส่งมันไปที่ผิวเซลล์ เป็นการปลุกฤทธิ์เซลล์คือ 
ซึ่งก็จะย้ายไปอยู่ที่ แล้วแสดงแอนติเจน (antigen presentation) ต่อเซลล์ภูมิคุ้มกันแบบ T และ B
ซึ่งในที่สุดก็นำไปสู่การผลิตสารภูมิต้านทานซึ่งเล็งเป้าโดยเฉพาะที่แอนติเจนดังว่า เป็นภูมิคุ้มกันต่อต้านสิ่งที่มีแอนติเจนนั้นๆ

ประโยชน์ของการใช้เอ็มอาร์เอ็นเอเพื่อให้เซลล์ของผู้รับวัคซีนผลิตแอนติเจนเองก็คือ โรงงานยาผลิตเอ็มอาร์เอ็นเอได้ง่ายกว่าผลิตโปรตีนซึ่งเป็นแอนติเจนหรือผลิตไวรัสที่ลดฤทธิ์แล้ว
ประโยชน์อื่นๆ รวมทั้งความรวดเร็วในการออกแบบและการผลิตวัคซีน
บริษัทโมเดิร์นาออกแบบวัคซีนโควิด-19 mRNA-1273 โดยใช้เวลาแค่ 2วัน
ประโยชน์อีกอย่างก็คือเพราะร่างกายผลิตแอนติเจนเอง วัคซีนจึงกระตุ้นการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันทั้งโดยเซลล์ (cellular immunity) และโดยมาโครโมเลกุล (humoral immunity) เช่น สารภูมิต้านทาน

วัคซีนยังไม่มีผลเปลี่ยนดีเอ็นเอของเซลล์อีกด้วย
ชิ้นส่วนอาร์เอ็มเอที่สังเคราะห์ขึ้นเป็นก๊อปปี้ของส่วนอาร์เอ็นเอของไวรัสโดยเฉพาะ ที่มีข้อมูลเพื่อสร้างแอนติเจนของไวรัส (สำหรับวัคซีนโคโรนาไวรัส ก็คือโปรตีนหนาว  ที่ผิวของอนุภาคไวรัส) โดยไม่เกี่ยวกับดีเอ็นเอมนุษย์
เมื่อวัคซีนเอ็มอาร์เอ็นเอสำหรับโควิด-19 กลายเป็นเครื่องมือสำคัญ เรื่องว่าวัคซีนเปลี่ยนดีเอ็นเอมนุษย์ก็กลายเป็นข้อมูลผิดที่กระจายไปในสื่อสังคม แล้วต่อมาจึงถูกหักล้างว่าเป็นทฤษฎีสมคบคิด

เอ็มอาร์เอ็นเอปกติจะสลายไปในเซลล์หลังจากใช้สร้างโปรตีนแปลกปลอมแล้ว
แต่เพราะผู้ผลิตเก็บสูตรประกอบวัคซีนเป็นความลับ รวมทั้งองค์ประกอบที่แน่นอนของอนุภาคนาโนซึ่งเป็นลิพิดอันใช้ส่งยาเข้าไปในเซลล์ รายละเอียดและกำหนดเวลาต่างๆ ของวัคซีนจึงยังไม่ได้ศึกษาโดยผู้ชำนาญการอิสระอื่นๆ

ผลไม่พึงประสงค์และความเสี่ยง 
 สายเอ็มอาร์เอ็นเอในวัคซีนอาจทำให้ภูมิคุ้มกันตอบสนองในรูปแบบที่ไม่ได้ตั้งใจ เพื่อลดโอกาสนี้ ลำดับเอ็มอาร์เอ็นเองจึงทำเลียนแบบตามที่เซลล์สัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม (เช่น เซลล์ของลิง) เองผลิต
 วัคซีนเอ็มอาร์เอ็นเอบางชนิดอาจก่อการตอบสนองของอินเตอร์เฟียรอนแบบ 1 ที่มีกำลัง ซึ่งไม่เพียงสัมพันธ์กับการอักเสบแต่กับภาวะภูมิต้านตนเองด้วย ดังนั้น การระบุผู้เสี่ยงเกิดภาวะภูมิต้านตนเองจึงอาจสำคัญก่อนให้วัคซีน

การให้ 
การส่งวัคซีนอาร์เอ็นเอเข้าไปในเซลล์สามารถแบ่งเป็นสองอย่างคร่าวๆ คือ ทำนอกกาย (ex vivo) หรือในกาย (in vivo)

นอกกาย 
dendritic cell (DC) เป็นเซลล์ภูมิคุ้มกันชนิดหนึ่งซึ่งทำหน้าที่แสดงแอนติเจนที่ผิวเซลล์ แล้วมีปฏิสัมพันธ์กับ T cell
ซึ่งเริ่มการตอบสนองของภูมิคุ้มกัน
โดย DC สามารถเก็บจากคนไข้ และโปรแกรม DC ด้วย แล้วฉีดกลับเข้าในคนไข้เพื่อให้ภูมิคุ้มกันตอบสนอง

ในกาย 
หลังจากได้พบว่า การส่งเอ็มอาร์เอ็นเอที่สร้างขึ้นนอกร่างกายแบบ in vitro นำไปสู่การแสดงออกโปรตีนในกายเนื่องกับอาร์เอ็นเอที่ฉีดเข้าร่างกายนั้น วิธีนี้จึงน่าสนใจยิ่งขึ้นๆ
เพราะได้เปรียบกว่าวิธีนอกกาย โดยเฉพาะก็คือ เลี่ยงค่าใช้จ่ายในการเก็บแล้วปรับ dendritic cell ของคนไข้ และเลียนการติดเชื้อโดยธรรมชาติ
แต่ก็มีอุปสรรคที่ต้องแก้ก่อนจะใช้ได้ดี
เพราะร่างกายมีกลไกทางวิวัฒนาการที่กันกรดนิวคลีอิกแปลกปลอม และย่อยสลายอาร์เอ็นเอโดยเอนไซม์ RNase ซึ่งต้องหลีกเลี่ยงเพื่อจะให้อาร์เอ็นเอถอดรหัสได้
อนึ่ง อาร์เอ็นเอยังหนักเกินที่จะแพร่กระจายภายในเซลล์โดยตนเอง ดังนั้น ก็อาจถูกค้นพบโดยเซลล์และกำจัด

เอ็มอาร์เอ็นเปล่า 
การฉีดเอ็มอาร์เอ็นเปล่า (naked) ก็คืออาร์เอ็นเอจะประกอบกับสารละลายบัฟเฟอร์เท่านั้น
วิธีเช่นนี้รู้จักตั้งแต่ต้น
งานทดลองทางคลินิกแรกในโลกที่ใช้วิธีนี้เกิดในเมืองทือบิงเงิน เยอรมนี ที่ใช้วัคซีนเอ็มอาร์เอ็นเอฉีดเข้าใต้หนังกำพร้า (intradermal injection)

การใช้อาร์เอ็นเอเป็นวัคซีนเกิดในช่วง ในรูปแบบเอ็มอาร์เอ็นเอที่ขยายตัวเอง (self-amplifying)
วัคซีนเอ็มอาร์เอ็นเอหลักๆ สองอย่างก็คือที่ไม่ขยายตัวเอง (แบบธรรมดา ใช้) กับที่ขยายตัวเอง (self-amplifiying) และไม่ได้ใช้เวกเตอร์ไวรัส
เมื่อไม่ใช้เวกเตอร์ไวรัส เอ็มอาร์เอ็นเอจะเข้าไปยังไซโทพลาซึมของเซลล์และขยายตัวเอง และในที่สุดก็นำไปสู่การแสดงออกโปรตีนที่เป็นแอนติเจน

ยังปรากฏอีกด้วยว่า ช่องทางการฉีดวัคซีน เช่น เข้าไปใต้ผิวหนัง (intradermal) เข้าเส้นเลือด (intravenous) เข้ากล้ามเนื้อ (intramuscular) จะทำให้เซลล์นำเอ็มอาร์เอ็นเอเข้าตัวในระดับต่างๆ กัน การเลือกช่องทางการให้วัคซีนจึงสำคัญมาก
เช่น งานศึกษาหนึ่งแสดงว่า เทียบกับช่องทางอื่นๆ ทั้งหมด การฉีดเข้าต่อมน้ำเหลืองทำให้เซลล์ T ตอบสนองมากที่สุด

กลไกของเอ็มอาร์เอ็นเอที่ขยายตัวเองอาจแตกต่างกันมาก เพราะเป็นโมเลกุลที่ใหญ่กว่ากันมาก

เวกเตอร์โพลีเพล็กซ์ 
พอลิเมอร์ที่ก่อกระบวนการ cationic polymerization
คือ cationic polymer สามารถผสมกับเอ็มอาร์เอ็นเอเพื่อสร้างเครื่องหุ้มที่เรียกว่า โพลีเพล็กซ์
ซึ่งป้องกันเอ็มอาร์เอ็นเอลูกผสมจากเอนไซม์ ribonuclease และช่วยในการเข้าไปในเซลล์
โพรทามีน (protamine)
เป็นเพปไทด์แคตไอออนที่มีตามธรรมชาติ และได้ใช้หุ้มเอ็มอาร์เอ็นเอในวัคซีน

เวกเตอร์อนุภาคนาโนลิพิด 
ครั้งแรกที่องค์การอาหารและยาสหรัฐได้อนุมัติให้ใช้อนุภาคนาโนที่เป็นลิพิดเพื่อส่งยาก็ในปี2018 เมื่ออนุมัติยา small interfering RNA (siRNA) คือ Onpattro
เพื่อรักษาโรคเส้นประสาทหลายเส้น (polyneuropathy)
การหุ้มโมเลกุลเอ็มอาร์เอ็นเอในอนุภาคนาโนลิพิดเป็นพัฒนาการที่สำคัญยิ่งในการผลิตวัคซีนเอ็มอาร์เอ็นเออันได้ผล เพราะฝ่าอุปสรรคทางเทคนิคสำคัญหลายอย่างในการส่งโมเลกุลเข้าไปในเซลล์
โดยหลักก็คือ ลิพิดเป็นชั้นป้องกันไม่ให้เอ็มอาร์เอ็นเอเสื่อม จึงทำให้โปรตีนแสดงออกได้ดีกว่า
อนึ่ง การปรับชั้นนอกของลิพิดโดยเฉพาะๆ ทำให้สามารถเล็งเป้าที่เซลล์โดยเฉพาะๆ ผ่านปฏิสัมพันธ์ของลิแกนด์
อย่างไรก็ดี มีงานศึกษาหลายงานที่ชี้ปัญหาในการศึกษาการส่งยาแบบนี้ คือเซลล์รับอาร์เอ็นเอได้ไม่เท่ากันระหว่างการใช้อนุภาคนาโนในกาย (in vivo) กับนอกกาย (in vitro)
อนุภาคนาโนสามารถส่งไปยังเซลล์ได้หลายช่องทาง เช่น ทางเส้นเลือด หรือทางระบบน้ำเหลือง

เวกเตอร์ไวรัส 

นอกเหนือจากวิธีส่งยาโดยไม่ใช้ไวรัสแล้ว ไวรัสอาร์เอ็นเอ (RNA virus) ยังสามารถดัดแปลงทางพันธุวิศวกรรมให้กระตุ้นการตอบสนองของภูมิคุ้มกันแบบคล้ายๆ กัน
ไวรัสที่ปกติใช้เป็นเวกเตอร์รวมทั้งรีโทรไวรัส  อัลฟาไวรัส และแร็บโดไวรัส (rhabdovirus) แต่ละอย่างต่างมีโครงสร้างและการทำงานที่ไม่เหมือนกัน
งานศึกษาทางคลินิกได้ใช้ไวรัสเช่นนี้สำหรับโรคต่างๆ ในสิ่งมีชีวิตตัวแบบ เช่น หนู ไก่ และไพรเมต

ผลข้างเคียงและความเสี่ยง 
ผลไม่พึงประสงค์ของวัคซีนอาร์เอ็นเอคล้ายกับวัคซีนธรรมดาที่ไม่ใช่อาร์เอ็นเอ
แต่คนที่เสี่ยงต่อภาวะภูมิต้านตนเองก็อาจมีผลไม่พึงประสงค์เนื่องกันวัคซีนนี้
และเพราะสายเอ็มอาร์เอ็นเออาจทำให้ภูมิคุ้มกันตอบสนองแบบที่ไม่ได้ตั้งใจ
เพื่อลดโอกาสให้มีน้อยสุด ลำดับอาร์เอ็นเอนในวัคซีนนี้จึงออกแบบให้คล้ายกันอาร์เอ็นเอที่เซลล์ผลิตเอง

ผลข้างเคียงที่แรงแต่ชั่วคราวก็มีรายงานในการทดลองวัคซีนโควิด-19 ที่ใช้อาร์เอ็นเอ
แต่คนโดยมากก็จะไม่ประสบกับผลข้างเคียงรุนแรงซึ่งรวมการเป็นไข้และล้า
ผลข้างเคียงจัดว่ารุนแรงก็ต่อเมื่อจำกัดกิจกรรมในชีวิตประจำวัน

ทั่วไป 
ก่อนปี2020 ไม่มียาหรือวัคซีนที่ใช้เอ็มอาร์เอและได้อนุมัติให้ใช้ในมนุษย์ จึงมีความเสี่ยงที่ยังไม่รู้
การระบาดทั่วของโควิด-19 ทำให้ต้องผลิตวัคซีนได้เร็ว จึงทำให้วัคซีนอาร์เอ็มเอน่าสนใจต่อองค์กรสาธารณสุขประจำชาติต่างๆ
แล้วก่อข้อถกเถียงว่าวัคซีนควรจะได้การอนุมัติเช่นไร (เช่น อนุมัติใช้เป็นการฉุกเฉิน คือ emergency use authorization หรืออนุมัติให้ใช้ด้วยความกรุณา คือ expanded access) หลังจาก หลังการทดลองในมนุษย์ระยะสุดท้าย

การเก็บ 
เพราะเอ็มอาร์เอ็นเอบอบบางยิ่ง วัคซีนจึงต้องเก็บไว้ในอุณหภูมิต่ำมากเพื่อไม่ให้เสื่อม
เช่น วัคซีนโควิด-19 แบบเอ็มอาร์เอ็นเอของบริษัทไฟเซอร์-ไบออนเทคต้องเก็บในอุณหภูมิระหว่าง 
ส่วนบริษัทโมเดิร์นาระบุว่า วัคซีนโควิด-19 ของตนสามารถเก็บไว้ได้ในระหว่าง

ซึ่งใกล้ๆ กับธรรมดา 
และวัคซีนจะเสถียรในอุณหภูมิระหว่าง เป็นเวลา 30วัน
ในเดือนพฤศจิกายน 2020 วารสารวิทยาศาสตร์เนเจอร์รายงานว่า "แม้จะเป็นไปได้ว่า ความแตกต่างของสูตรอนุภาคนาโนลิพิดหรือโครงสร้างทุติยภูมิของเอ็มอาร์เอ็นเอ อาจอธิบายความต่างของความเสถียรที่อุณหภูมิต่างๆ (ของวัคซีนบริษัทโมเดิร์นาและไฟเซอร์-) แต่ผู้เชี่ยวชาญจำนวนมากก็คาดว่า ผลิตภัณฑ์วัคซีนทั้งสองในที่สุดก็จะปรากฏว่า มีข้อกำหนดในการเก็บและมีอายุผลิตภัณฑ์คล้ายๆ กันที่อุณหภูมิต่างๆ"

ข้อดี

เหนือวัคซีนธรรมดา 
วัคซีนอาร์เอ็นเอมีข้อดีเหนือวัคซีนธรรมดา
เพราะไม่ได้ทำมาจากจุลชีพก่อโรคที่ยังเป็น ๆ (หรือแม้แต่จุลชีพก่อโรคที่ลดฤทธิ์แล้ว) จึงไม่สามารถทำให้ติดโรคได้
เทียบกับวัคซีนธรรมดาที่ต้องเพาะเลี้ยงจุลชีพก่อโรค ซึ่งถ้าทำในขนาดมากๆ ก็อาจเพิ่มความเสี่ยงการติดโรคใกล้ ๆ โรงงานผลิต
วัคซีนอาร์เอ็นเอยังสามารถผลิตได้เร็วกว่า มีค่าใช้จ่ายน้อยกว่า และทำตามขั้นตอนเหมือนๆ กันได้ดีกว่า (คือมีอัตราความผิดพลาดในการผลิตน้อยกว่า) ซึ่งอาจเป็นประโยชน์ในเหตุการณ์โรคระบาดที่รุนแรง

เหนือวัคซีนดีเอ็นเอ 
นอกจากจะมีข้อดีเหมือวัคซีนดีเอ็นเอเหนือวัคซีนธรรมดาแล้ว วัคซีนอาร์เอ็นเอนก็ยังมีข้อดีเหนือวัคซีนดีเอ็นเออีกด้วย
รวมทั้ง
 เอ็มอาร์เอ็นเอแปลรหัสในไซโทซอล จึงไม่ต้องเข้าไปในนิวเคลียสของเซลล์ และไม่เสี่ยงรวมเข้าในจีโนมของเซลล์ถูกเบียน
 นิวคลีโอไซด์แปลงรูป (เช่น pseudouridines, 2'-O-methylated nucleosides) สามารถประกอบเข้ากับเอ็มอาร์เอ็นเอเพื่อกันไม่ให้ภูมิคุ้มกันตอบสนองแล้วสลายอาร์เอ็นเอ จึงให้ผลที่คงยืนกว่าเพราะแปรรหัสได้ดีกว่า
 ส่วน open reading frame (ORF) และ untranslated regions (UTR) ของเอ็มอาร์เอ็นเอยังสามารถจัดให้เหมาะสมที่สุดเพื่อจุดประสงค์ต่างๆ (เป็นกระบวนการที่เรียกว่า sequence engineering ของเอ็มอาร์เอ็นเอ) เช่น ทำให้ guanine-cytosine content หนาแน่นขึ้น (ซึ่งอาจทำให้อาร์เอ็นเอเสถียรขึ้น) หรือเลือก  ที่รู้ว่าทำให้แปลรหัสโปรตีนเพิ่มขึ้น
 ยังสามารถเพิ่มรหัส  เกี่ยวกับกลไกการถ่ายแบบอาร์เอ็นเอเพื่อเพิ่มการแปลรหัสแอนติเจน ซึ่งก็จะเพิ่มการตอบสนองของภูมิคุ้มกัน เป็นการลดวัสดุที่ต้องใช้ทำวัคซีน

สังคมและวัฒนธรรม 

มีข้อมูลผิดๆ เกี่ยวกับวัคซีนอาร์เอ็นเอที่ส่งต่อๆ กันในสื่อสังคม คือมีการอ้างผิดๆ ว่าวัคซีนอาร์เอ็นเอจะเปลี่ยนดีเอ็นเอของผู้ที่ได้รับ
หรือเน้นการไร้ประวัติความปลอดภัยก่อนๆ ของเทคโนโลยี โดยละเลยหลักฐานใหม่ๆ ที่ได้สะสมในงานทดลองกับคนเป็นหมื่นๆ

ในเดือนพฤศจิกายน 2020 หนังสือพิมพ์อเมริกันเดอะวอชิงตันโพสต์รายงานว่า บุคลากรทางแพทย์ในสหรัฐลังเลที่จะฉีดวัคซีนโควิด-19 คือมีงานสำรวจที่พบว่า "บางคนไม่ต้องการจะได้รับวัคซีนในรอบแรก เพื่อจะรอดูว่ามีผลข้างเคียงอะไรบ้าง"

ประสิทธิศักย์ต่อโควิด-19 
ไม่ชัดเจนว่าทำไมวัคซีนโควิด-19 แบบเอ็มอาร์เอ็นเอของบริษัทโมเดิร์นาและไฟเซอร์-ไบออนเทคจึงมีประสิทธิศักย์ถึง เทียบกับวัคซีนเอ็มอาร์เอ็นเอต่อต้านจุลชีพก่อโรคก่อนๆ ที่ไม่ได้ผลจนต้องเลิกล้มการทดลองตั้งแต่ต้นๆ
แพทย์นักวิทยาศาสตร์ผู้บุกเบิกวัคซีนดีเอ็นเอคือ Margaret Liu ระบุว่า อาจเป็นเพราะ "ทรัพยากรมหาศาล" ที่ลงทุนในการพัฒนา
หรือว่าวัคซีนอาจจะ "จุดชนวนการตอบสนองเป็นการอักเสบต่อเอ็มอาร์เอ็นเออย่างไม่เจาะจง (nonspecific inflammatory response) ที่เพิ่มการตอบสนองของภูมิคุ้มกันต่อเอ็มอาร์เอ็นเออย่างเฉพาะเจาะจง (specific immune response) เพราะแม้เทคนิคดัดแปลงนิวคลีโอไซด์จะได้ลดการอักเสบแล้วแต่ก็ไม่ได้กำจัดมันโดยสิ้นเชิง"
และ "นี่อาจอธิบายปฏิกิริยารุนแรงเป็นความเจ็บปวดและเป็นไข้ที่รายงานโดยผู้ได้รับวัคซีนเอ็มอาร์เอต้านเชื้อ SARS-CoV-2 ด้วย"
ปฏิกิริยาที่ว่าอาจรุนแรงแต่ก็เป็นเพียงชั่วคราว มีความเห็นอีกอย่างว่าเกิดจากปฏิกิริยาต่อลิพิดที่ใช้ส่งยาเข้าไปในเซลล์

ไม่เหมือนโมเลกุลดีเอ็นเอ โมเลกุลอาร์เอ็นเอบอบบางมากและจะเสื่อมภายในไม่กี่นาทีเมื่อถูกกับสิ่งแวดล้อม ดังนั้น วัคซีนเอ็มอาร์เอ็นเอจึงต้องขนส่งและเก็บไว้ในอุณหภูมิต่ำมาก
นอกเซลล์หรือนอกระบบที่ใช้ส่งยา ร่างกายยังสลายโมเลกุลเอ็มอาร์เอ็นเอได้อย่างรวดเร็วอีกด้วย
ความเปราะบางของโมเลกุลเอ็มอาร์เอ็นเอเป็นอุปสรรคในเรื่องประสิทธิศักย์ของวัคซีนเอ็มอาร์เอ็นเอทุกชนิด เพราะอาจเสื่อมไปอย่างมากก่อนจะเข้าไปในเซลล์ได้ และอาจทำให้คนได้วัคซีนคิดและมีพฤติกรรมเหมือนกับมีภูมิคุ้มกันแต่จริง ๆ ไม่มี

ดูเพิ่ม 
เอ็มอาร์เอ็นเอที่ดัดแปลงนิวคลีโอไซด์
เวกเตอร์ไวรัส
วัคซีนเชื้อตาย
วัคซีนเชื้อลดฤทธิ์

เชิงอรรถ

อ้างอิง

แหล่งข้อมูลอื่น 
 
 
 

วัคซีนกรดนิวคลีอิก
อาร์เอ็นเอ
วัคซีน
วัคซีนโควิด-19
การส่งยีน
วิทยาไวรัส