การศึกษาควบคุมด้วยยาหลอก

การศึกษาควบคุมด้วยยาหลอก () หรือ การศึกษาควบคุมด้วยการรักษาหลอก เป็นวิธีการทดสอบการรักษาทางการแพทย์ ที่นอกจากจะมีกลุ่มบุคคลที่ได้รับการรักษาที่เป็นประเด็น ก็ยังมีกลุ่มควบคุมที่ได้รับการรักษาหลอก (placebo) ที่ออกแบบไม่ให้มีผลอะไร
การรักษาหลอกมักจะใช้ในการทดลองแบบอำพราง ที่คนไข้ไม่รู้ว่าตนกำลังได้รับการรักษาแบบจริงหรือหลอก
บ่อยครั้งจะมีกลุ่มอีกกลุ่มหนึ่ง (natural history) ที่ไม่ได้รับการรักษาอะไรเลย

จุดมุ่งหมายของกลุ่มรักษาหลอกก็เพื่อที่จะแก้ปรากฏการณ์ยาหลอก (placebo effect) ซึ่งหมายถึงผลจากกระบวนการรักษาที่ไม่ได้เกิดจากการรักษาที่เป็นประเด็น
เป็นผลที่อาจเกิดจากปัจจัยต่าง ๆ รวมทั้งการรู้ว่ากำลังได้รับการรักษา ความใส่ใจจากแพทย์พยาบาล และความคาดหวังถึงประสิทธิผลการรักษาของผู้ทำงานวิจัย
และถ้าไม่มีกลุ่มรักษาหลอกเพื่อใช้เปรียบเทียบ ก็จะไม่สามารถรู้ได้ว่า การรักษามีผลอะไรจริง ๆ หรือไม่
เพราะคนไข้บ่อยครั้งจะดีขึ้นเมื่อได้รับการรักษาแบบหลอก

การรักษาแบบหลอกอาจมีหลายแบบรวมทั้ง ยาที่มีแต่น้ำตาล การผ่าตัดที่ไม่ทำอะไรที่ได้ผลจริง ๆ (เช่น เพียงแต่ผ่า และบางครั้งจับหรือจัดการอวัยวะเพียงเล็ก ๆ น้อย ๆ) หรืออุปกรณ์ทางการแพทย์ (เช่น การใช้เครื่องอัลตราซาวนด์) ที่ไม่ได้เปิดจริง ๆ
นอกจากนั้นแล้ว เพราะเหตุที่ร่างกายสามารถดีขึ้นได้โดยธรรมชาติ หรือเพราะผลทางสถิติอื่น ๆ เช่น regression to the mean (คือโรคที่อาการหนักมากมักจะดีขึ้น) คนไข้เป็นจำนวนมากจะดีขึ้นแม้ว่าจะไม่ได้รับการรักษาโดยประการทั้งปวง
ดังนั้น คำถามที่เป็นประเด็นเมื่อประเมินการรักษาไม่ใช่ "การรักษาได้ผลหรือไม่" แต่เป็น "การรักษาได้ผลดีกว่าการรักษาหลอก หรือเมื่อไม่ได้การรักษาอะไรเลยหรือไม่"
นักวิจัยที่ทำการทดลองทางคลินิกในยุคต้น ๆ คนหนึ่งเขียนไว้ว่า "จุดประสงค์แรกของการทดสอบการรักษาก็คือเพื่อสืบหาว่า คนไข้ที่ได้รับการรักษาที่กำลังสืบสวนหายได้เร็วกว่า ได้สมบูรณ์กว่า ได้บ่อยครั้งกว่า ที่จะเป็นเมื่อไม่ได้"
หรือกล่าวโดยกว้าง ๆ ก็คือ จุดมุ่งหมายของการทดลองทางคลินิกก็เพื่อจะกำหนดว่า การรักษาอะไร ทำอย่างไร ต่อคนไข้ประเภทไหน ในสภาวะอะไร ที่ได้ผลดีที่สุด

ดังนั้น การใช้การรักษาหลอกเป็นองค์ควบคุมมาตรฐานในการทดลองทางคลินิกโดยมาก
ซึ่งพยายามทำการประเมินเชิงปริมาณ (quantitative assessment) ของประสิทธิผลของยาหรือการรักษา
การตรวจสอบหรือการทดลองทางคลินิกอย่างที่ว่า เรียกว่า การศึกษาควบคุมด้วยยาหลอก (placebo-controlled study) โดยมีกลุ่มควบคุมเป็นแบบลบ (คือเป็นกลุ่มที่ไม่ควรได้ผล)
ส่วนงานศึกษาที่ควบคุมโดยการรักษาที่เคยตรวจสอบมาก่อนแล้ว จะเรียกว่า positive-control study เพราะว่า กลุ่มควบคุมเป็นแบบบวก (คือควรจะได้ผลดังที่เคยพบมาก่อนแล้ว)
องค์กรควบคุมของรัฐจะอนุมัติยาก็ต่อเมื่อมีการตรวจสอบที่ไม่ใช่เพียงแค่แสดงว่ามีผลต่อคนไข้ แต่ว่าผลต่างที่ได้มีมากกว่าที่ได้จากการรักษาหลอก (คือมีผลต่อคนไข้จำนวนมากกว่า มีผลต่อคนไข้ในระดับสูงกว่า หรือทั้งสอง)

ระเบียบวิธี

การทดลองแบบอำพราง 
วิธีการต่าง ๆ เช่นการใช้ยาที่มีแต่น้ำตาล ที่ดูเหมือนกับการรักษาจริง ๆ แต่ไม่มีผลอะไร เป็นสิ่งที่ใช้ในการทดลองแบบอำพราง ซึ่งคนไข้ไม่รู้ว่าตนกำลังได้รับการรักษาจริงหรือไม่
ดังนั้น จึงจะสามารถวัดผลต่างจริง ๆ ที่ปราศจากผลที่เกิดจากความคาดหวังของคนไข้
ซึ่งการทดลองแบบอำพรางจะควบคุมโดยทำความคาดหวังทุกอย่างให้เหมือน ๆ กันในทุก ๆ กลุ่ม

แต่ว่าการรักษาหลอกไม่ใช่เป็นเพียงเทคนิคเดียวที่สามารถใช้เพื่ออำพราง เช่น
เพื่อจะทดสอบว่าถ้าผู้อื่นสวดมนต์ให้จะมีผลอะไรหรือไม่ ก็จะไม่บอกผู้ร่วมการทดลองว่า ใครสวดมนต์อะไรให้ตนแล้วหรือไม่
เพื่อจะทดสอบว่า การเปลี่ยนความถี่ของหลอดฟลูออเรสเซนต์จะมีผลอะไรต่อความปวดหัวหรือไม่ มีการทดลองจริงที่เปลี่ยนระบบไฟในเวลากลางคืนเพื่อไม่ให้บุคคลเป้าหมายเห็น
มีหลักฐานที่แสดงว่า การผ่าตัดหลอกสามารถมีผลคล้ายกัน ดังนั้น วิธีการผ่าตัดบางอย่างจึงต้องศึกษาแบบมีกลุ่มการรักษาหลอก (ซึ่งมักจะไม่ได้ทำแบบอำพรางทั้งสองฝ่าย เพราะยาก)

การทดลองแบบอำพรางสองฝ่าย
ความเชื่อของแพทย์เกี่ยวกับผลของการรักษา อาจจะมีผลต่อพฤติกรรมของแพทย์
และจึงอาจมีผลต่อความเชื่อของคนไข้
ดังนั้น การทดลองทางคลินิกจึงมักจะทำแบบอำพรางสองฝ่าย
คือไม่ใช่เพียงแต่คนไข้เท่านั้นที่ไม่รู้ว่าตนกำลังได้การรักษาแบบจริงหรือหลอก แม้แต่แพทย์ก็ปิดไม่ให้รู้เหมือนกัน

งานศึกษาเกือบทั้งหมดพบผลบวกในกลุ่มหลอก
ยกตัวอย่างเช่น งานวิเคราะห์อภิมานปี 2000 เกี่ยวกับผลของยาแก้ซึมเศร้าพบว่า คนไข้ในกลุ่มหลอกลดอัตราพยายามฆ่าตัวตายลง 30% ในขณะที่กลุ่มที่ได้การรักษาลดลง 40%
แต่ว่า งานศึกษามักจะไม่รวมกลุ่มที่ไม่รักษาโดยประการทั้งปวง (natural history) ดังนั้น การกำหนดผลต่างของปรากฏการณ์ยาหลอก เทียบกับคนไข้ที่ไม่ได้รับการรักษาโดยประการทั้งปวง เป็นเรื่องยาก

กลุ่ม "natural history" 
การใช้กลุ่มที่สามที่เรียกว่า natural history group เริ่มจะมีมากขึ้น
เป็นการทดลองแบบสุ่มและมีกลุ่มควบคุม ที่จัดกลุ่มคนไข้โดยสุ่มเข้ากลุ่ม 3 กลุ่มเพื่อให้มีคนไข้ที่มีลักษณะคล้าย ๆ กัน
โดยมีบทความในวารสาร Student BMJ ว่า "ควรจะจำไว้ว่า คำวิเศษณ์ว่า สุ่ม หมายถึงวิธีการชักตัวอย่าง ไม่ใช่หมายถึงตัวตัวอย่างเอง"
กลุ่มทั้ง 3 คือ
 กลุ่ม Active drug (ยาที่ออกฤทธิ์) หรือกลุ่ม A ที่คนไข้จะได้ยาที่ต้องการทดสอบ
 กลุ่ม Placebo drug (ยาหลอก) หรือกลุ่ม P ที่คนไข้ได้ยาหลอกที่ทำให้เหมือนกับยาจริง
 กลุ่ม Natural history หรือกลุ่ม NH ที่คนไข้ไม่ได้รับการรักษาอะไร ๆ ทั้งสิ้น และดังนั้น โรคของคนไข้จะเป็นไปตาม "ธรรมชาติ" (natural)

ผลที่พบในแต่ละกลุ่มจะใช้เปรียบเทียบ ทำให้สามารถวัดค่าต่าง ๆ เหล่านี้ได้คือ
 ประสิทธิผลของ "การรักษา" (treatment) ของยา คือ ความแตกต่างของ A และ NH (A-NH)
 ประสิทธิผลของ "ส่วนประกอบที่ออกฤทธิ์" ของยา คือ ความแตกต่างของ A และ P (A-P)
 ขนาดของ "การตอบสนองต่อยาหลอก" (placebo response) คือ ความแตกต่างระหว่าง P และ NH (P-NH)
แต่ว่ามีการตีความต่าง ๆ ว่า P-NH จริง ๆ เป็น "ประสิทธิผลของกระบวนการรักษาทั้งหมด" หรือ "ขนาดของการตอบสนองต่อยาหลอก" ผลเหล่านี้ใช้กำหนดว่า ยานั้นมีประสิทธิผลหรือไม่

การบำบัดที่ทำด้วยการพูด เช่น hypnotherapy (การบำบัดด้วยการสะกดจิต), psychotherapy (จิตบำบัด), counseling, และจิตเวชที่ไม่ใช้ยา ปัจจุบันเริ่มต้องตรวจสอบผ่านการทดลองทางคลินิก
แต่ว่า ก็ยังมีข้อถกเถียงไม่เลิกว่า อะไรเป็นการรักษาแบบหลอกที่สมควร สำหรับการบำบัดเยี่ยงนี้
ในปี 2005 วารสารจิตวิทยาคลินิก (Journal of Clinical Psychology) มีฉบับพิเศษ
ในประเด็น "แนวคิดเกี่ยวกับการรักษาหลอกในจิตบำบัด" โดยมีบทความแสดงมุมมองต่าง ๆ ในปัญหานี้ ดังที่บทความหนึ่ง
ให้ข้อสังเกตว่า
 "โดยไม่เหมือนกับการแพทย์ ที่เหตุผลเรื่องการรักษาหลอก (placebo) เป็นเรื่องตรงไปตรงมา แนวคิดเรื่องการรักษาหลอกในประเด็นจิตบำบัด เป็นเรื่องที่มีปัญหาทั้งทางแนวคิดทั้งทางแนวปฏิบัติ"

ตัวชี้ (Indexing) 
ในการทดลองทางคลินิกของยาบางชนิด ระดับการตอบสนองต่อยาหลอกของคนไข้ (P-NH) เมื่อเทียบกับผลของส่วนประกอบที่ออกฤทธิ์ (A-P) อาจจะสูงกว่าหรือต่ำกว่าที่คาดหมายได้จากการทดลองยาที่คล้ายกันอื่น ๆ
ในกรณีเช่นนี้ เมื่อองค์ประกอบอย่างอื่น ๆ คล้ายกันทั้งหมด ก็จะมีเหตุผลที่จะสรุปว่า
 ระดับการตอบสนองต่อยาหลอกที่ "สูงพอสมควรกว่า" (considerably higher) ผลที่คาดหวัง เป็นเครื่องชี้ระดับที่ส่วนประกอบที่ออกฤทธิ์ของยาไม่มีประสิทธิผล (not efficacious)
 ระดับการตอบสนองต่อยาหลอกที่ "ต่ำพอสมควรกว่า" (considerably lower) ผลที่คาดหวัง เป็นเครื่องชี้ระดับที่ยาหลอก เพราะเหตุใดเหตุหนึ่ง เลียนแบบยาได้ไม่เหมือนจริงตามที่ควร

ส่วนประกอบของยาหลอก 
ยาหลอกที่ใช้ในการทดลองทางคลินิกบางครั้งมีผลที่ไม่ได้ตั้งใจ
รายงานในวารสาร Annals of Internal Medicine ที่พิจารณารายละเอียดจากการทดลองทางคลินิก 150 งาน พบว่า ยาหลอกบางอย่างที่ใช้ในการทดลองเหล่านั้น เปลี่ยนผลที่ได้
ยกตัวอย่างเช่น งานศึกษายาลดคอเลสเตอรอลงานหนึ่ง ใช้น้ำมันมะกอกและน้ำมันข้าวโพดในยาหลอก
แต่ว่า ตามรายงานนี้ นี่ "อาจจะทำให้แสดงประโยชน์ของยาน้อยเกินไป คือ กรดไขมันไม่อิ่มตัวเชิงเดี่ยวและเชิงซ้อนที่มีอยู่ในยาหลอก และผลต่อต้านอนุมูลอิสระและการอักเสบ (anti-inflammatory) ของพวกมัน สามารถลดระดับไขมันและโรคหัวใจได้"
อีกตัวอย่างหนึ่งที่แสดงในรายงานก็คือ การทดลองทางคลินิกของการบำบัดคนไข้โรคมะเร็งที่มีอาการผิดปกติในการรับประทานอาหาร (anorexia)
ยาหลอกที่ใช้มีน้ำตาลแล็กโทส
แต่เพราะว่า คนไข้โรคมะเร็งปกติมีโอกาสเสี่ยงสูงกว่าต่อการแพ้แล็กโทส (lactose intolerance) ยาหลอกอาจจะทำให้เกิดผลข้างเคียงที่ไม่พึงประสงค์ ทำให้ยาทดลองดูดีกว่าโดยเปรียบเทียบ

ปัญหาการปฏิบัติ

การปฏิบัติตาม 
โปรเจ็กต์ยาหัวใจและหลอดเลือด (Coronary Drug Project)
มีจุดประสงค์เพื่อศึกษาความปลอดภัยและประสิทธิผลของยาเพื่อการรักษาระยะยาวของโรคหัวใจและหลอดเลือดในชาย
แต่ปรากฏว่า บุคคลที่ปฏิบัติตามการรักษาที่ให้ในกลุ่มยาหลอก (คือบริโภคยาหลอกตามที่สั่ง) มีอัตราการตาย (mortality rate) ประมาณครึ่งหนึ่งของผู้ที่ไม่ปฏิบัติตาม
งานศึกษาในหญิงที่คล้ายกันพบว่า อัตราการรอดชีวิตของผู้ปฏิบัติตามอยู่ที่ 2.5 เท่าของผู้ไม่ปฏิบัติตาม
ปรากฏการณ์ยาหลอกที่เห็นนี้อาจเกิดขึ้นเพราะ
 การปฏิบัติตามเกณฑ์วิธีมีผลทางจิต คือ เป็นปรากฏการณ์ยาหลอกจริง ๆ
 บุคคลที่มีสุขภาพดีกว่าอยู่แล้วมีแนวโน้มที่จะปฏิบัติตามเกณฑ์วิธีมากกว่า
 บุคคลที่ปฏิบัติตาม ขยันกว่าและสำนึกในเรื่องสุขภาพดีกว่า ในด้านต่าง ๆ ของชีวิตอยู่แล้ว

การรู้ว่าเป็นยาหลอก 
การใช้ยาหลอกที่ถูกต้องในการทดลองทางคลินิก บ่อยครั้งต้องได้ประโยชน์จากรูปแบบของการทดลองแบบอำพรางสองฝ่าย ซึ่งหมายความว่าทั้งผู้ทำการทดลองและคนไข้ต้องไม่รู้ว่า คนไข้อยู่ใน "กลุ่มทดลอง" หรือ "กลุ่มควบคุม"
ซึ่งทำให้เกิดปัญหาว่า จะต้องสร้างยาหลอกที่ทำให้เชื่อได้ว่าเป็นยาจริง
และดังนั้น ในโรคบางอย่าง จึงอาจจำเป็นที่จะใช้ยาหลอกที่มีฤทธิ์ต่อจิตประสาท (psychoactive placebo) คือยาที่มีผลต่อกายภาพซึ่งสนับสนุนให้คนไข้ในกลุ่มควบคุมเชื่อว่าตนกำลังได้รับยาจริง

ยกตัวอย่างเช่น ในการทดลอง Marsh Chapel Experiment ซึ่งเป็นงานศึกษาอำพรางสองฝ่ายที่บุคคลในกลุ่มทดลองได้รับสารก่ออาการโรคจิต (psychedelic drug) คือ psilocybin ในขณะที่กลุ่มควบคุมได้รับยาไนอาซิน ที่มีผลทางกายที่สามารถสังเกตได้ โดยมีจุดมุ่งหมายให้บุคคลในกลุ่มควบคุมเชื่อว่าตนกำลังได้รับ "สารก่ออาการโรคจิต"

ดังนั้น แม้ว่าคำว่า "psychoactive placebo" จะไม่ค่อยพบในวรรณกรรม แต่ว่า เมื่อใช้ ก็จะหมายถึงยาหลอกประเภทนี้
ยกตัวอย่างปัญหาที่มาจากงานศึกษาหนึ่ง ก็คือ "ทั้งผู้ทำการทดสอบผู้มีประสบการณ์ หรือผู้ร่วมการทดลองที่ไม่ค่อยมีข้อมูล ไม่ได้ถูกหลอกอย่างง่าย ๆ ว่าผู้ร่วมการทดลองกำลังได้รับสารก่ออาการโรคจิต หรือเพียงแค่ยาหลอกที่มีฤทธิ์ต่อจิตประสาทเช่นแอมเฟตามีน"

ประวัติ

เจมส์ ลินด์ กับโรคลักปิดลักเปิด

ในปี ค.ศ. 1747 น.พ.เจมส์ ลินด์ ซึ่งเป็นหมอประจำเรือรบราชนาวีอังกฤษ HMS Salisbury ได้ทำการทดลองทางคลินิกแรก เมื่อตรวจสอบประสิทธิผลของผลไม้สกุลส้มกับโรคลักปิดลักเปิด
เขาได้แบ่งคนไข้ 12 คนแบบสุ่ม ที่มี "กรณีคล้ายกันมากที่สุดตามที่ผมจะทำได้" ออกเป็น 6 คู่
แต่ละคู่ได้รับการรักษาที่ต่างกัน
ตามบบความของเขาที่ตีพิมพ์ในปี 1753 (Treatise on the Scurvy in Three Parts Containing an Inquiry into the Nature, Causes, and Cure of the Disease, Together with a Critical and Chronological View of what has been Published of the Subject)
วิธีการรักษาก็คือ (1) น้ำแอปเปิล 1 ควอร์ตต่อวัน (2) กรดซัลฟิวริก 25 หยด (สมัยนั้นเรียกว่า elixir vitriol) 3 ครั้งต่อวัน (3) น้ำส้มสายชู 2 ช้อน 3 ครั้งต่อวัน (4) น้ำทะเล 1 ไพนต์ทุก ๆ วัน (5) ส้ม 2 ลูกและเลมอน 1 ลูกทุก ๆ วัน (6) และยา "electuary" ที่มีกระเทียม มัสตาร์ด "balsam of Peru" และ "myrrh"
เขาสังเกตว่า คู่ที่ได้ส้มและเลมอนหายดีภายในหกวัน คนหนึ่งสามารถกลับไปทำหน้าที่ได้ ส่วนอีกคนหนึ่งหายดีพอที่จะช่วยเหลือคนป่วยคนอื่น ๆ

"สนามแม่เหล็ก" ของสัตว์ 
ในปี 1784 ราชกรรมาธิการของประเทศฝรั่งเศสตรวจดูเรื่อง "สนามแม่เหล็ก" ของสัตว์ (animal magnetism) โดยเปรียบเทียบผลของน้ำที่จัดว่าได้รับพลังแม่เหล็ก กับน้ำธรรมดา

นพ.ฟลินต์กับการเปรียบเทียบการรักษาโดยใช้ยาหลอก 
ในปี 1863 นพ.ชาวอเมริกัน ออสติน ฟลินต์ (1812-1886) ได้ทำการทดสอบที่เปรียบเทียบประสิทธิผลของการรักษาหลอกกับการรักษาจริง ๆ โดยตรงเป็นครั้งแรก แม้ว่า การตรวจสอบของหมอจะไม่ได้เปรียบเทียบผลของทั้งสองกลุ่มในงานทดสอบเดียวกัน
ถึงกระนั้น นี่ก็ยังเป็นสิ่งที่แปลกใหม่จากการประพฤติปฏิบัติตามปกติที่เปรียบเทียบผลของการรักษาที่เป็นประเด็น กับสิ่งที่ นพ.ได้กล่าวถึงว่า "เป็นประวัติตามธรรมชาติ (natural history) ของโรค"
สิ่งตีพิมพ์ของหมอฟลินต์เป็นวรรณกรรมแรกที่ใช้คำว่า "placebo" หรือ "placeboic remedy" (การรักษาแบบหลอก) โดยหมายถึงการรักษาจำลอง (dummy simulator) ที่ใช้ในการทดลองทางคลินิก

หมอฟลินต์ได้รักษาคนไข้โรงพยาบาลที่เป็นโรครูมาติก (rheumatic fever) โดยที่ 11 คนเป็นแบบรุนแรง (acute) และ 2 คนที่ไม่ถึงกับรุนแรง (subacute)
แล้วเขาจึงเปรียบเทียบผลที่ได้โดยใช้การรักษาแบบหลอก (placeboic remedy) กับผลที่รู้จักกันดีอยู่แล้วของวิธีรักษาในเวลานั้น (ที่หมอเองได้รายงานในวรรณกรรมก่อน เกี่ยวกับประสิทธิผลของการรักษาจริง ๆ)
และไม่พบความแตกต่างที่สำคัญของผลที่ได้จากการใช้การรักษาจริง ๆ (active treatment) และการรักษาแบบหลอกใน 12 กรณีในด้านต่าง ๆ รวมทั้งระยะเวลาที่เป็นโรค ระยะเวลาที่ใช้ในการรักษา จำนวนข้อที่เจ็บเพราะมีโรค หรือว่าการเกิดขึ้นของอาการแทรกซ้อน
ส่วนในกรณีที่ 13 หมอไม่เชื่อว่า ความแทรกซ้อนที่เกิดขึ้น คือ เยื่อหุ้มหัวใจอักเสบ (pericarditis) เยื่อบุหัวใจอักเสบ (endocarditis) และปอดบวมจะสามารถป้องกันได้ถ้าใช้การรักษาแบบปรกติ (active treatment)

นพ.เจลลิเน็กกับยาแก้ปวดหัว 
ในปี 1946 มีการขอให้ น.พ.ชาวอเมริกัน เจลลิเน็ก ตรวจสอบว่าประสิทธิผลของยาแก้ปวดหัวจะลดลงหรือไม่ถ้าลดส่วนประกอบลง คือหลังสงครามโลกครั้งที่ 2 มีภาวะขาดแคลนสารเคมีที่ใช้ในยา และมีบริษัทผลิตยาสหรัฐที่ขายยาที่มีสารประกอบออกฤทธิ์ 3 อย่างเรียกโดยสมมติว่า a, b, และ c และเป็นสารเคมี b ที่ขาดแคลน

หมอเจลลิเน็กจัดทำการทดสอบที่ซับซ้อนมีคนไข้ 199 ราย ทุกคนล้วนแต่ "ปวดหัวบ่อย"
โดยแบ่งคนไข้โดยสุ่มออกเป็น 4 กลุ่ม
หมอเตรียมยา 4 ชนิดโดยมีส่วนผสมจากสารเคมี 3 อย่างต่าง ๆ โดยมียาหลอกเป็นกลุ่มควบคุม
ระเบียบวิธีของการทดสอบนี้สำคัญเพราะว่า ในช่วงเวลานั้น จะมีการใช้ยาหลอกก็ต่อเมื่อเพื่อจะแสดงประสิทธิผลหรือความไม่มีประสิทธิผลของยา โดยแสดงว่า ยาจริงนั้นดีกว่ายาหลอกเท่าไร
(เช่น งานที่หมอฟลินต์จัดทำเป็นตัวอย่างการทดลองแบบเฉพาะที่เปรียบเทียบประสิทธิผลของยา กับประสิทธิผลของยาหลอก)
ยาที่ใช้ 4 อย่างมีรูปร่าง ขนาด สี และรสชาติเหมือนกัน คือ
 ยา A มีสาร a, b, และ c
 ยา B มีสาร a และ c
 ยา C มีสาร a และ b
 ยา D เป็นยาจำลอง (simulator) ซึ่งมีแต่กรดแล็กติกธรรมดา

ทุกครั้งที่คนไข้รู้สึกปวดหัว ก็จะทางยาที่ให้ แล้วบันทึกว่าหายปวดหัวหรือไม่
แม้ว่า "คนไข้บางคนจะปวดหัวแค่ 3 ครั้งในระยะเวลา 2 อาทิตย์ ในขณะที่คนอื่นปวดหัวมากถึง 10 ครั้งในช่วงเวลาเดียวกัน" แต่ข้อมูลก็แสดง "ความสม่ำเสมออย่างยิ่ง" ในคนไข้ทุกคน
ทุก ๆ 2 อาทิตย์หมอก็จะเปลี่ยนยาของกลุ่ม ดังนั้น ในที่สุดของการทดลองซึ่งเป็นระยะเวลา 8 อาทิตย์ ทุกกลุ่มได้ลองยาทั้ง 4 ชนิดแล้ว
ยาที่ให้ (คือ A, B, C, หรือ D) คนไข้จะทานบ่อยเท่าที่จำเป็นในช่วงเวลา 2 อาทิตย์ และลำดับการให้ยาแต่ละกลุ่มเป็นดังต่อไปนี้
A, B, C, D
B, A, D, C
C, D, A, B
D, C, B, A.
ในคนไข้ 199 คน มี 120 คนที่มีปฏิกิริยาต่อยาหลอก และ 79 คนไม่มีปฏิกิริยาต่อยาหลอก

ในการวิเคราะห์เบื้องต้น ไม่พบความแตกต่างระหว่างอัตราผลสำเร็จดังที่คนไข้รายงานของยา A, B, and C คือ 84%, 80%, และ 80% ตามลำดับ โดยที่อัตราผลสำเร็จของยาหลอกอยู่ที่ 52% จากข้อมูลนี้ ปรากฏว่าส่วนประกอบ b ไม่จำเป็นโดยประการทั้งปวง

แต่ว่า การวิเคราะห์ข้อมูลต่อมาแสดงว่า ส่วนประกอบ b มีผลสำคัญต่อประสิทธิผลของยา
คือเมื่อหมอตรวจดูข้อมูล ก็พบว่ามีความแตกต่างในการตอบสนองอย่างสำคัญระหว่างคนไข้ 120 คนที่มีปฏิกิริยาต่อยาหลอก เทียบกับคนไข้ 79 คนที่ไม่มีปฏิกิริยา
และถ้าพิจารณาคนไข้ที่ไม่มีปฏิกิริยาเป็นกลุ่มต่างหาก ก็จะมีอัตราผลสำเร็จที่แตกต่างอย่างสำคัญระหว่างยาทดลอง A, B, และ C คือที่ 88%, 67%, และ 77% ตามลำดับ
และเพราะว่าความแตกต่างสำคัญของอัตราสำเร็จสามารถมีเหตุจากการมีส่วนประกอบ b หรือไม่มีเท่านั้น ดังนั้น หมอจึงสรุปว่า ส่วนประกอบ b จำเป็น

มีข้อสรุปสองอย่างจากการทดลองนี้ คือ
 หมอตั้งสมมติฐานเกี่ยวกับคนไข้ที่มีปฏิกิริยาต่อยาหลอก 120 คนว่า ทั้งหมดอาจจะปวดหัวโดยเป็นอาการทางใจ (psychological headaches) โดยจะมีหรือไม่มีโรคคิดว่าตนป่วยก็ดี หรือ อาจจะปวดหัวเป็นอาการทางกายจริง ๆ ที่หายได้ด้วยเพียงแต่วิธีการ suggestion (กระบวนการที่ภาวะทางกายหรือทางจิตได้รับผลจากความคิดหรือไอเดีย) เท่านั้น ดังนั้น ตามมุมมองนี้ ระดับการตอบสนองต่อยาหลอก เป็นตัวชี้แหล่งกำเนิดการปวดหัวทางกายเหตุจิต
 ผลชี้ว่า เพราะว่า ยาหลอกไม่มีผลอะไร ผู้ที่ตอบสนองต่อยาหลอกอาจจะตอบสนองต่อเหตุต่าง ๆ ที่ไม่เกี่ยวกับส่วนประกอบที่ออกฤทธิ์ของยา และดังนั้น อาจจะสำคัญที่จะตรวจกลุ่มประชากรที่จะใช้ทดสอบเสียก่อน แล้วรักษาผู้ที่มีปฏิกิริยาต่อยาหลอกเป็นกลุ่มพิเศษต่างหาก หรือไม่ใช้บุคคลเหล่านั้นเลยในการทดสอบ

การทดสอบแบบสุ่มงานแรก 
เคยคิดกันมาก่อน (อย่างน้อยตั้งแต่ปี 1998) ว่า
การทดลองทางคลินิกแบบสุ่ม (randomized clinical trial) แรกสุดก็คือการทดสอบ
ที่ทำในสหราชอาณาจักรในปี 1948 เกี่ยวกับประสิทธิผลของ streptomycin เพื่อรักษาวัณโรคปอด (pulmonary tuberculosis)
ในการทดสอบนี้ มีกลุ่มสองกลุ่ม คือ
 คนไข้ที่รักษาโดย streptomycin และให้พักผ่อนนอน
 คนไข้ที่รักษาโดยให้พักผ่อนนอนอย่างเดียว (เป็นกลุ่มควบคุม)
ความแปลกใหม่ในการทดสอบนี้ก็คือ มีการจัดคนไข้เข้ากลุ่มโดยสุ่ม
เพราะว่าจนกระทั่งถึงการทดสอบนี้ เป็นเรื่องปกติที่จะจัดคนไข้เข้ากลุ่มสลับกัน ขึ้นอยู่กับลำดับที่มาหาแพทย์
ซึ่งการปฏิบัติเยี่ยงนี้อาจจะทำให้เกิดความเอนเอียง (หรืออคติ) เพราะว่า แพทย์ที่รับคนไข้รู้ว่าคนไข้จะจัดเข้ากลุ่มไหน และดังนั้น การตัดสินใจที่จะรับหรือไม่รับคนไข้อาจจะได้รับอิทธิพลจากความรู้เกี่ยวกับอาการของคนไข้ และความรู้ว่าจะจัดคนไข้เข้ากลุ่มไหน

ต่อมา (ปี 2004) มีการเสนอว่าการทดสอบยาปฏิชีวนะ patulin ต่อโรคหวัดสามัญที่ทำในสหราชอาณาจักรเช่นเดียวกันในปี 1944
เป็นการทดสอบแบบสุ่มแรกสุด
และก็ยังพบการตีพิมพ์ผลงานทดสอบแบบสุ่มในวารสารฟินแลนด์เกี่ยวกับ strophanthin ในปี 1946

จริยธรรม 
นักชีวจริยธรรมได้แสดงประเด็นความเป็นห่วงหลายอย่างเกี่ยวกับการใช้ยาหลอกในการแพทย์และงานวิจัยในปัจจุบัน รวมทั้ง
 เรื่องการเปิดเผย - กฎการทดลองทางคลินิกในปัจจุบันบังคับให้เปิดเผยอย่างสมบูรณ์ต่อคนไข้ที่ร่วมการทดลอง ปัจจุบัน จะบอกคนไข้เพียงแค่ว่าอาจจะได้รับการรักษาที่เป็นการทดลองหรือได้รับการรักษาหลอก
 เรื่องความสมดุลระหว่างการรักษาและจุดประสงค์ของงานวิจัย - นักจริยธรรมเป็นห่วงเรื่องการใช้การรักษาหลอกในสถานการณ์ที่มีการรักษามาตรฐานอยู่แล้ว นอกจากจะสงสัยโดยมีเหตุผล เกี่ยวกับประสิทธิผลของการรักษามาตรฐานเช่นนั้น ถ้ามีการรักษามาตรฐานในโรคที่ศึกษา ก็ควรจะใช้การรักษานั้นแทนการรักษาหลอกเมื่อโรคหนัก ในงานศึกษาแบบทดลองบางอย่าง วิธีการที่จะตั้งกลุ่มทดลองที่ถูกต้องเพื่อกำจัดปรากฏการณ์ยาหลอกเป็นเรื่องยาก โดยเฉพาะในการแทรกแซงที่ใช้การผ่าตัดหรือการบำบัดอย่างอื่น ๆ ที่ไม่ได้ใช้ยา ที่เด่นที่สุดก็คือ ได้มีการถกเถียงกันว่า จะใช้ยาหลอกหรือจะใช้การผ่าตัดหลอกเป็นกลุ่มควบคุมดีกว่า

ความกังวลเหล่านี้ได้แก้ในระดับต่าง ๆ บ้างแล้วในธรรมเนียมการทำงานวิจัย แต่ว่า ปัญหาบางประเด็นก็ยังมีการยกขึ้นมาถกเถียงกันอยู่

ปฏิญญาเฮลซิงกิ 
เริ่มตั้งแต่ยุคที่เกิดคำสัตย์สาบานฮิปพอคราทีส จริยธรรมในการแพทย์ได้มีการถกเถียงกันอย่างกว้างขวาง และกฎการปฏิบัติก็ได้พัฒนาขึ้นเรื่อย ๆ ตอบสนองความก้าวหน้าทางการแพทย์ที่เป็นวิทยาศาสตร์
ประมวลกฎหมายเนือร์นแบร์ก (Nuremberg Code) ซึ่งยอมรับเมื่อปี 1947 โดยเป็นผลของคดีแพทย์ (Doctors' Trial) ที่ตรวจสอบการทดลองในมนุษย์ของแพทย์นาซีระหว่างสงครามโลกครั้งที่ 2 ได้ให้หลัก 10 ประการสำหรับงานศึกษาทางการแพทย์ที่สมควร รวมทั้งการให้คำยินยอม การไม่บังคับ และความปรารถนาดีต่อผู้ร่วมการทดลอง

ต่อมาในปี 1964 สมาคมแพทย์แห่งโลก (World Medical Association ตัวย่อ WMA) ออก "ปฏิญญาเฮลซิงกิ" (Declaration of Helsinki)
ซึ่งมีคำสั่งโดยเฉพาะกับแพทย์ในเรื่องการทำงานวิจัยสุขภาพ และเน้นเงื่อนไขเพิ่มเติมต่าง ๆ ในกรณีที่ "งานวิจัยทำร่วมกับการให้การดูแลทางการแพทย์"
ความแตกต่างที่สำคัญระหว่างประมวลกฎหมายเนือร์นแบร์กปี 1947 กับปฏิญญาเฮลซิงกิปี 1964 ก็คือ ประมวลกฎหมายเป็นหลักที่แนะนำต่อบุคคลในอาชีพแพทย์โดยผู้พิพากษาในคดี ส่วนปฏิญญาเป็นหลักที่บังคับผู้ทำอาชีพแพทย์โดยแพทย์ด้วยกันเอง
วรรคที่ 29 ของปฏิญญากล่าวถึงการรักษาแบบหลอกโดยตรงคือ

ในปี 2002 สมาคมได้ออกคำประกาศที่แสดงรายละเอียดเพิ่มดังต่อไปนี้

นอกจากข้อบังคับให้มีการยินยอมแบบรอบรู้ (informed consent) จากผู้ร่วมการทดลองยาทุกคน ยังเป็นปฏิบัติการมาตรฐานที่จะบอกคนไข้ทดสอบทุกคนว่า อาจจะได้ยาที่ที่เป็นประเด็นการทดสอบ หรืออาจจะได้ยาที่เป็นยาหลอก

ดูเพิ่ม 
 ตัวแปรกวน
 จริยธรรมแพทย์
 การทดลองแบบสุ่มและมีกลุ่มควบคุม
 การควบคุมทางวิทยาศาสตร์
 ระเบียบวิธีทางวิทยาศาสตร์

เชิงอรรถและอ้างอิง

แหล่งข้อมูลอื่น 
 James Lind Library  A source of historical texts on fair tests of treatments in health care.

ชีวจริยธรรม
การวิจัยทางคลินิก
ระเบียบวิธีการประเมิน
การออกแบบการทดลอง
ประวัติศาสตร์การแพทย์
จริยธรรมทางการแพทย์
การทดลองทางคลินิก
ระเบียบวิธีวิจัย