จีโปรตีน

จีโปรตีน () หรือ guanine nucleotide-binding proteins เป็นหมู่โปรตีนที่ทำหน้าที่เป็นสวิตช์โมเลกุลภายในเซลล์ และมีบทบาทในการส่งผ่านสัญญาณจากสิ่งเร้าในรูปแบบต่าง ๆ นอกเซลล์เข้าไปในเซลล์ 
แฟกเตอร์ต่าง ๆ จะควบคุมฤทธิ์ของมันโดยคุมการจับของมันกับ guanosine triphosphate (GTP) และคุมการสลาย GTP ด้วยน้ำให้เป็น guanosine diphosphate (GDP)
เพราะเมื่อมันจับกับ GTP มันจึงจะมีฤทธิ์คือมีสภาพกัมมันต์ และเมื่อมันจับกับ GDP มันก็จะไร้ฤทธิ์คือมีสภาพอกัมมันต์
จีโปรตีนเป็นส่วนของกลุ่มเอนไซม์กลุ่มใหญ่ที่เรียกว่า GTPase

มีจีโปรตีนสองกลุ่ม
กลุ่มแรกทำงานเป็น GTPase ที่เป็นมอนอเมอร์ขนาดเล็ก (monomeric small GTPase) และกลุ่มสองทำงานเป็นคอมเพล็กซ์จีโปรตีนที่มีสามส่วนโดยแต่ละส่วนไม่เหมือนกัน (heterotrimeric G protein)
โดยคอมเพล็กซ์กลุ่มหลังจะมีหน่วยย่อย ๆ คือ แอลฟา (α) บีตา (β) และแกมมา (γ)
อนึ่ง หน่วยย่อยบีตาและแกมมายังอาจรวมเป็นคอมเพล็กซ์แบบไดเมอร์ที่เสถียร โดยเรียกว่า คอมเพล็กซ์บีตา-แกมมา (beta-gamma complex)

จีโปรตีนในเซลล์จะเริ่มทำงาน/เปลี่ยนเป็นสภาพกัมมันต์โดยหน่วยรับ คือ G protein-coupled receptor (GPCR) ที่ทอดข้ามเยื่อหุ้มเซลล์
คือโมเลกุลส่งสัญญาณที่หนึ่งจะจับกับโดเมนภายนอกของ GPCR และโดเมนภายในก็จะเริ่มการทำงานของจีโปรตีน
โดย GPCR ที่ยังไม่เริ่มทำงานบางอย่างได้แสดงแล้วว่า จับคู่อยู่กับจีโปรตีน
แล้วจีโปรตีนก็จะเริ่มลำดับการส่งสัญญาณต่อ ๆ ไปซึ่งในที่สุดมีผลเปลี่ยนการทำงานของเซลล์
GPCR และจีโปรตีนทำงานร่วมกันเพื่อส่งผ่านสัญญาณจากฮอร์โมน จากสารสื่อประสาท และจากแฟกเตอร์ส่งสัญญาณอื่น ๆ เป็นจำนวนมาก<

จีโปรตีนควบคุมกลไกต่าง ๆ รวมทั้งเอนไซม์ ช่องไอออน โปรตีนขนส่ง และกลไกการทำงานของเซลล์อื่น ๆ 
ซึ่งเป็นการควบคุมการถอดรหัสยีน การเคลื่อนไหว (motility) การหดเกร็ง (contractility) และการหลั่งสารของเซลล์
ซึ่งก็เป็นการควบคุมหน้าที่ของระบบต่าง ๆ ในร่างกายมากมายรวมทั้งพัฒนาการของตัวอ่อน การเรียนรู้ ความจำ และภาวะธำรงดุล

ประวัติ 
นักเคมีชีววิทยาชาวอเมริกันสองท่าน (Alfred G. Gilman และ Martin Rodbell) ค้นพบจีโปรตีนเมื่อตรวจสอบการเร้าเซลล์ด้วยเอพิเนฟรีน
แล้วพบว่า เมื่อเอพิเนฟรีนจับกับหน่วยรับ หน่วยรับไม่ได้กระตุ้นให้เอนไซม์ภายในเซลล์เริ่มการทำงานโดยตรง
แต่หน่วยรับกระตุ้นจีโปรตีน ซึ่งเป็นตัวกระตุ้นเอนไซม์
เช่น adenylate cyclase ให้สร้างโมเลกุลส่งสัญญาณที่สองคือ cyclic AMP
เพราะการค้นพบนี้ นักวิชาการทั้งสองท่านได้ร่วมรับรางวัลโนเบลสาขาสรีรวิทยาหรือการแพทย์ปี 1994

รางวัลโนเบลหลายรางวัลได้มอบให้เนื่องกับงานด้านต่าง ๆ เกี่ยวกับการส่งสัญญาณของจีโปรตีนและ GPCR
รวมทั้งสารต้านหน่วยรับ (receptor antagonist), สารสื่อประสาท, การดูดสารสื่อประสาทคืน (neurotransmitter reuptake), G protein-coupled receptors, จีโปรตีน, โมเลกุลส่งสัญญาณที่สอง, เอนไซม์ที่จุดชนวนปฏิกิริยาฟอสโฟรีเลชันของโปรตีนเมื่อตอบสนองต่อ cAMP, และกระบวนการทางเมแทบอลิซึมที่เกิดต่อ ๆ มาเช่น การสลายไกลโคเจน (glycogenolysis)
ตัวอย่างรางวัลโนเบลสาขาสรีรวิทยาหรือการแพทย์เด่น ๆ ที่ให้รวมทั้ง
 ปี 1947 ให้แก่ Carl Cori, Gerty Cori และ Bernardo Houssay เพราะได้ค้นพบว่า ไกลโคเจนสลายเป็นกลูโคสและสังเคราะห์ขึ้นในร่างกายเพื่อใช้เป็นแหล่งเก็บพลังงานได้อย่างไร โดยการสลายไกลโคเจนสามารถเกิดขึ้นเมื่อกระตุ้นโดยฮอร์โมนหรือสารสื่อประสาทมากมายรวมทั้งเอพิเนฟรีน
 ปี 1970 ให้แก่ Julius Axelrod, Bernard Katz และ Ulf von Euler เพราะงานเกี่ยวกับการปล่อยและการดูดซึมคืนสารสื่อประสาท
 ปี 1971 ให้แก่ Earl Sutherland เพราะค้นพบบทบาทหลักของ adenylate cyclase ซึ่งสร้างโมเลกุลส่งสัญญาณที่สองคือ cyclic AMP
 ปี 1988 ให้แก่ George H. Hitchings, Sir James Black และ Gertrude Elion เนื่องกับ "การค้นพบหลักสำคัญในการรักษาด้วยยา" ที่มี GPCR เป็นเป้าหมาย
 ปี 1992 ให้แก่ Edwin G. Krebs และ Edmond H. Fischer เพราะได้อธิบายปฏิกิริยาฟอสโฟรีเลชันแบบผันกลับได้ ซึ่งทำงานเหมือนกับสวิตช์โมเลกุลที่เริ่มการทำงานของโปรตีน และที่ควบคุมกระบวนการต่าง ๆ ในเซลล์รวมทั้งการสลายไกลโคเจน
 ปี 1994 ให้แก่ Alfred G. Gilman และ Martin Rodbell เพราะค้นพบ "จีโปรตีนและบทบาทของโปรตีนเหล่านี้ในการถ่ายโอนสัญญาณภายในเซลล์"
 ปี 2000 ให้แก่ Eric Kandel, Arvid Carlsson และ Paul Greengard สำหรับงานวิจัยเกี่ยวกับสารสื่อประสาทเช่น โดพามีน ซึ่งออกฤทธิ์ผ่าน GPCR
 ปี 2004 ให้แก่ Richard Axel และ Linda B. Buck สำหรับงานเกี่ยวกับหน่วยรับกลิ่นซึ่งเป็น GPCR
 ปี 2012 ให้แก่ Brian Kobilka และ Robert Lefkowitz สำหรับงานเกี่ยวกับการทำงานของ GPCR

หน้าที่การทำงาน 
จีโปรตีนเป็นโมเลกุลถ่ายโอนสัญญาณที่สำคัญในเซลล์
และ "การทำหน้าที่ผิดปรกติของวิถีส่งสัญญาณเนื่องกับ GPCR มีบทบาทในโรคมากมาย เช่น เบาหวาน ตาบอด ภูมิแพ้ โรคซึมเศร้า ความบกพร่องของหัวใจและหลอดเลือด และมะเร็งบางชนิด
มีการประเมินว่า ประมาณ 30% ของเป้าหมายของยาปัจจุบันในเซลล์ก็คือ GPCRs"

จีโนมมนุษย์เข้ารหัส GPCR 800 ชนิดโดยคร่าว ๆ
ซึ่งทำหน้าที่ตรวจจับโฟตอนแสง, ฮอร์โมน, growth factor, ยา, และลิแกนด์ในร่างกายอื่น ๆ 
โดย GPCR ในจีโนมมนุษย์ประมาณ 150 ชนิดยังไม่รู้ว่าทำหน้าที่อะไร

จีโปรตีนเริ่มทำงานโดยหน่วยรับ GPCR และยุติการทำงานโดยโปรตีน RGS (Regulator of G protein signalling)
คือหน่วยรับจะกระตุ้นให้ GTP จับ ซึ่งเริ่มการทำงานของจีโปรตีน
ส่วนโปรตีน RGS จะกระตุ้นการสลายด้วยน้ำของ GTP ให้กลายเป็น GDP ซึ่งยุติการทำงานของจีโปรตีน

การส่งสัญญาณแบบต่าง ๆ 
คำว่า จีโปรตีน สามารถหมายถึงกลุ่มโปรตีนที่ไม่เหมือนกันสองกลุ่ม คือ
จีโปรตีนที่มีสามส่วนซึ่งแตกต่างกัน และบางครั้งเรียกว่าจีโปรตีนขนาดใหญ่ จะเริ่มทำงานโดย GPCR เป็นโปรตีนที่มีหน่วยย่อย ๆ คือ อัลฟา (α) บีตา (β) และแกมมา (γ)
ส่วนจีโปรตีนขนาดเล็ก (20-25kDa) เป็นส่วนของหมู่โปรตีน Ras ซึ่งเป็นส่วนย่อยของหมู่โปรตีน small GTPase
โปรตีนขนาดเล็กเหล่านี้มีต้นกำเนิดเหมือนกับหน่วยย่อยอัลฟาที่พบในโปรตีนใหญ่ แต่อยู่ในรูปมอนอเมอร์ คือมีแค่ส่วนเดียว
แต่ก็เหมือนกับโปรตีนใหญ่คือ จะจับกับ GTP สลับกับ GDP และมีบทบาทในการถ่ายโอนสัญญาณ

จีโปรตีนที่มีสามส่วนซึ่งแตกต่างกัน 
จีโปรตีนที่มีสามส่วนซึ่งแตกต่างกัน (heterotrimer) ชนิดต่าง ๆ จะมีกลไกสามัญร่วมกัน 
คือจะเริ่มทำงานตอบสนองต่อการเปลี่ยนโครงรูปของ GPCR โดยแลก GDP ที่มีกับ GTP แล้วแยกตัวออกเพื่อเริ่มการทำงานของโปรตีนอื่น ๆ ในวิถีการถ่ายโอนสัญญาณโดยเฉพาะ ๆ 
แต่กลไกหลังนี้ จะต่างกันระหว่างโปรตีนต่าง ๆ

กลไกสามัญ 

จีโปรตีนที่เริ่มทำงานโดยหน่วยรับ จะยึดอยู่กับผิวด้านในของเยื่อหุ้มเซลล์
และประกอบด้วยหน่วยย่อย Gα และหน่วยย่อย Gβγ
มีหน่วยรับ Gα หลายกลุ่ม เช่น Gsα (G stimulatory), Giα (G inhibitory), Goα (G other), 
Gq/11α, และ G12/13α 
ซึ่งทำการต่างกันต่อโมเลกุลปฏิบัติงาน แต่จะเริ่มทำงานอาศัยกลไกเหมือน ๆ กัน

การเริ่มการทำงาน/การก่อกัมมันต์ (Activation) 
เมื่อลิแกนด์เริ่มการทำงานของหน่วยรับ คือ G protein-coupled receptor (GPCR)
GPCR จะเปลี่ยนโครงรูปแล้วจึงสามารถทำหน้าที่เป็น guanine nucleotide exchange factor (GEF) ที่แลกให้ GDP เพื่อเอา GTP 
โดย GTP จะจับกับหน่วยย่อย Gα ของจีโปรตีน เป็นการก่อสภาพกัมมันต์ของโปรตีน นี่เป็นแบบจำลองดั้งเดิม
แล้ว Gα ก็จะแยกออกจากไดเมอร์คือ Gβγ ซึ่งก็เป็นการแยกออกจากหน่วยรับนั่นเอง 
แต่แบบจำลองที่บ่งรายละเอียดอื่น ๆ (molecular rearrangement, reorganization, และ pre-complexing of effector molecules) ก็เริ่มเป็นที่ยอมรับ ต่อจากนั้น ทั้งหน่วยย่อย Gα-GTP และ Gβγ อาจเริ่มลำดับการส่งสัญญาณ (หรือวิถีโมเลกุลส่งสัญญาณที่สอง) และเริ่มการทำงานของโปรตีนปฏิบัติงานต่าง ๆ

การยุติ 
หน่วยย่อย Gα ในที่สุดก็จะสลาย GTP ที่ยึดอยู่ร่วมกันด้วยน้ำ ให้กลายเป็น GDP อาศัยฤทธิ์เอนไซม์ คือ GTPase ที่มีอยู่ในตัว ทำให้มันสามารถคืนกลับไปยึดกับหน่วยย่อย Gβγ และเริ่มวัฏจักรต่อไป

กลุ่มโปรตีนที่เรียกว่า Regulator of G protein signalling (RGSs) และออกฤทธิ์เป็น GTPase-activating proteins (GAPs) เป็นโปรตีนโดยเฉพาะ ๆ สำหรับหน่วยย่อย Gα โดยเฉพาะ ๆ
โปรตีนเหล่านั้นจะจับกับหน่วยย่อย Gα แล้วเร่งการสลายด้วยน้ำของ GTP ให้เป็น GDP ซึ่งยุติการถ่ายโอนสัญญาณ
ในบางกรณี โปรตีนปฏิบัติงานเองอาจมีฤทธิ์แบบ GAP อยู่ในตัว ซึ่งช่วยยุติวิถีการถ่ายโอนสัญญาณ
เช่นในกรณีของ phospholipase C-beta ซึ่งมีฤทธิ์แบบ GAP ที่บริเวณ C-terminal
นี่เป็นวิธีการควบคุมหน่วยย่อย Gα อีกอย่างหนึ่ง
ถึงกระนั้น GAP ก็ไม่ได้มีลำดับกรดอะมิโนโดยเฉพาะเพื่อเริ่มปฏิกิริยาการสลายด้วยน้ำใน Gα
แต่มันทำงานโดยลดระดับพลังงานการเปลี่ยนสภาพในกระบวนการสลายด้วยน้ำ

กลไกโดยเฉพาะ ๆ

Gαs 
Gαs เป็นตัวเริ่มวิถีถ่ายโอนสัญญาณที่อาศัย cAMP 
(cAMP-dependent pathway) โดยกระตุ้น adenylate cyclase ซึ่งเป็นเอนไซม์ที่ยึดอยู่กับเยื่อหุ้มเซลล์ ให้ผลิต cyclic AMP (cAMP) จาก ATP
แล้ว cAMP ก็จะออกฤทธิ์เป็นโมเลกุลส่งสัญญาณที่สอง โดยจะมีปฏิสัมพันธ์กับแล้วเริ่มการทำงานของ protein kinase A (PKA) 
จากนั้น PKA ก็จะสามารถทำปฏิกิริยาฟอสโฟรีเลชันกับโปรตีนเป้าหมายต่อ ๆ ไปอีกมากมาย

การถ่ายโอนสัญญาณที่อาศัย cAMP เป็นวิถีการถ่ายโอนสัญญาณสำหรับฮอร์โมนหลายอย่างรวมทั้ง
 ADH (Vasopressin) - โปรโหมตให้ไตเก็บน้ำ - ผลิตโดยต่อมใต้สมองที่ V2 Cells ใน Posterior Pituitary
 GHRH (Growth hormone-releasing hormone) กระตุ้นให้สังเคราะห์แล้วหลั่ง growth hormone (GH) - ผลิตโดยต่อมใต้สมองที่ Somatotroph Cells ใน Anterior Pituitary
 GHIH (Somatostatin) - ยับยั้งการสังเคราะห์และการหลั่ง GH - ผลิตโดย Somatotroph Cells ใน Anterior Pituitary
 CRH (Corticotropin-releasing hormone) - กระตุ้นให้สังเคราะห์และหลั่ง ACTH (Adrenocorticotropic hormone) - ผลิตโดย Anterior Pituitary
 ACTH (Adrenocorticotropic hormone) - กระตุ้นให้สังเคราะห์และหลั่งคอร์ติซอล - ผลิตโดยต่อมหมวกไตที่ Zona fasciculata ของ adrenal cortex
 TSH (Thyroid-stimulating hormone) - กระตุ้นให้สังเคราะห์และหลั่ง Thyroxine (T4) ส่วนมาก - ผลิตโดยต่อมไทรอยด์
 LH (Luteinizing hormone) - กระตุ้นการเจริญเต็มที่ของถุงน้อยในรังไข่และให้ตกไข่ในหญิง และกระตุ้นให้ผลิตเทสโทสเตอโรนและสร้างสเปิร์มในชาย
 FSH (Follicle stimulating hormone) - กระตุ้นพัฒนาการของถุงน้อยในรังไข่ในหญิง และกระตุ้นให้สร้างสเปิร์มในชาย
 PTH (Parathyroid hormone) - เพิ่มระดับแคลเซียมในเลือด โดยทำผ่านหน่วยรับ คือ Parathyroid hormone 1 receptor (PTH1) ในไตและกระดูก หรือผ่านหน่วยรับ Parathyroid hormone 2 receptor (PTH2) ในระบบประสาทกลางและสมอง รวมทั้งในกระดูกและไตด้วย
 Calcitonin - ลดระดับแคลเซียมในเลือด ผ่านหน่วยรับ calcitonin receptor ในลำไส้ กระดูก ไต และสมอง
 กลูคากอน - กระตุ้นการสลายไกลโคเจนในตับ
 hCG (human chorionic gonadotropin) - โปรโหมตการเปลี่ยนสภาพของเซลล์ (cellular differentiation) และอาจมีบทบาทในอะพอพโทซิส
 เอพิเนฟรีน - หลั่งจากต่อมหมวกไตส่วน adrenal medulla เมื่ออด/ขาดอาหาร มันกระตุ้นการสลายไกลโคเจน นอกเหนือจากฤทธิ์ของกลูคากอน

Gαi 
Gαi จะยับยั้งการผลิต cAMP จาก ATP

Gαq/11 
Gαq/11 จะกระตุ้นเอนไซม์ phospholipase C beta ซึ่งยึดกับเยื่อหุ้มเซลล์ แล้วเอนไซม์ก็จะแยก PIP2 (ซึ่งเป็น phosphoinositol ที่เยื่อหุ้มเซลล์) ให้เป็นโมเลกุลส่งสัญญาณที่สอง 2 ประเภท คือ IP3 (Inositol trisphosphate) และ DAG (diacylglycerol)
วิถี Inositol Phospholipid Dependent Pathway ใช้สำหรับถ่ายโอนสัญญาณสำหรับฮอร์โมนหลายประเภทรวมทั้ง
 ADH (Vasopressin/AVP) - กระตุ้นการสังเคราะห์และการหลั่ง glucocorticoid (ผลิตโดยต่อมหมวกไตที่ Zona fasciculata ของ adrenal cortex) และกระตุ้นการตีบของหลอดเลือด
 TRH (Thyrotropin-releasing hormone) กระตุ้นการสังเคราะห์และการหลั่ง TSH (Thyroid-stimulating hormone) - ผลิตโดย Anterior pituitary
 TSH (Thyroid-stimulating hormone) - กระตุ้นให้สังเคราะห์และหลั่ง Thyroxine (T4) ส่วนน้อย - ผลิตโดยต่อมไทรอยด์
 Angiotensin II - กระตุ้นให้สังเคราะห์และหลั่งแอลโดสเตอโรน (ผลิตโดยต่อมหมวกไตที่ zona glomerulosa ของ adrenal cortex)
 GnRH (Gonadotropin-releasing hormone) - กระตุ้นให้สังเคราะห์และหลั่ง FSH (Follicle stimulating hormone) และ LH (Luteinizing hormone) - ผลิตโดย Anterior Pituitary

Gα12/13 
Gα12/13 มีบทบาทในการส่งสัญญาณของ GTPase ในหมู่ Rho (Rho family GTPase signaling)
ผ่าน guanine nucleotide exchange factor (GEF) ใน RhoGEF superfamily โดยอาศัยโดเมน RhoGEF ที่โครงสร้างโปรตีน
เหล่านี้มีบทบาทควบคุมการเปลี่ยน cytoskeleton ของเซลล์ และดังนั้น จึงมีบทบาทควบคุมการย้ายที่ของเซลล์

Gβγ 
คอมเพล็กซ์บีตา-แกมมา บางครั้งก็มีหน้าที่การทำงานอย่างแอ๊กถีฟเหมือนกัน
ตัวอย่างรวมทั้งการจับกับแล้วเริ่มการทำงานของช่อง G protein-coupled inwardly-rectifying potassium channel (GIRK)

GTPases ขนาดเล็ก 
GTPases ขนาดเล็กก็ยึดกับ GTP และ GDP ด้วยเหมือนกันและดังนั้น จึงมีบทบาทในการถ่ายโอนสัญญาณ
เป็นโปรตีนที่มีกำเนิดเดียว (homologous) กับกับหน่วยย่อยแอลฟา (α) ที่พบในจีโปรตีนแบบมีสามส่วนซึ่งแตกต่างกัน (heterotrimer) แต่โปรตีนนี้มีส่วนเดียว (มอนอเมอร์)
โปรตีนมีขนาดเล็ก (20-25 kDa) และจับอยู่กับ GTP เมื่อไม่มีฤทธิ์ (ในสภาพอกัมมันต์)
โปรตีนหมู่นี้มีกำเนิดเดียวกับ Ras GTPases และก็จัดอยู่ใน Ras superfamily GTPase ด้วย

พันธะกับลิพิด 
เยื่อหุ้มเซลล์เป็นชั้นลิพิดสองชั้นที่แบ่งเป็นส่วนนอก (outer leaflet) และส่วนใน (inner leaflet)
เพื่อที่จะเกาะติดอยู่กับส่วนในของเยื่อหุ้มเซลล์ จีโปรตีนและ GTPase ขนาดเล็ก จะต้องดัดแปลงให้มีพันธะโคเวเลนต์กับส่วนเพิ่มที่เป็นลิพิด
ซึ่งอาจเกิดผ่านกระบวนการ myristoylation, palmitoylation, หรือ prenylation

เชิงอรรถ

อ้างอิง

แหล่งข้อมูลอื่น 

 

ชีววิทยาเยื่อ
Peripheral membrane proteins
โปรตีนเยื่อหุ้ม
การส่งสัญญาณของเซลล์
การถ่ายโอนสัญญาณ
EC 3.6