Deksametason

Drug has EMA link
Drugboxes which contain changes to verified fields
Drugboxes which contain changes to watched fields

Deksametason ialah ubat glukokortikoid yang digunakan untuk merawat masalah reumatologi, beberapa penyakit kulit, alahan teruk, asma, penyakit paru-paru obstruktif kronik, krup, bengkak otak, sakit mata selepas pembedahan mata, sindrom vena kava superior (komplikasi beberapa bentuk barah), dan bersama dengan antibiotik dalam tuberkulosis. Dalam kekurangan adrenokorteks, ia boleh digunakan dalam kombinasi dengan ubat mineralokortikoid seperti fludrokortison. Dalam kelahiran pramatang, ia boleh digunakan untuk meningkatkan hasil pada bayi. Ia boleh diberikan melalui mulut, suntikan ke dalam otot, suntikan ke dalam urat, krim topikal atau salap di kulit atau sebagai penyelesaian topikal oftalmik pada mata. Kesan deksametason kerap dilihat dalam masa sehari dan bertahan selama kira-kira tiga hari.

Penggunaan jangka panjang deksametason boleh mengakibatkan seriawan, kehilangan tulang, katarak, mudah lebam atau lemah otot. Ia berada dalam kategori kehamilan C di Amerika Syarikat, bermakna ia hanya boleh digunakan apabila manfaat diramalkan lebih besar daripada risiko. Di Australia, penggunaan oral adalah kategori A, bermakna ia telah kerap digunakan semasa mengandung dan tidak didapati mendatangkan masalah kepada bayi. Ia tidak boleh diambil semasa menyusu. Deksametason mempunyai kesan antiradang dan imunosupresan.

Deksametason pertama kali disintesis pada tahun 1957 oleh Philip Showalter Hench dan telah diluluskan untuk kegunaan perubatan pada 1958. Ia berada dalam Senarai Ubat Penting Pertubuhan Kesihatan Sedunia. Pada tahun 2020, ia merupakan ubat ke-272 yang paling kerap dipreskripsi di Amerika Syarikat, dengan lebih daripada 1juta preskripsi. Ia boleh didapati sebagai ubat generik.

Kegunaan perubatan

Antiradang 

Deksametason digunakan untuk merawat banyak gangguan  dan keradangan, seperti artritis reumatoid dan bronkospasma. Purpura trombositopenia idiopati, penurunan bilangan platelet akibat masalah imun, bertindak balas kepada 40 mg deksametason setiap hari selama empat hari; ia boleh ditadbir dalam kitaran 14 hari. Tidak jelas sama ada deksametason dalam keadaan ini jauh lebih baik daripada glukokortikoid lain. 

Ia juga diberikan dalam jumlah yang kecil sebelum dan/atau selepas beberapa bentuk pembedahan pergigian, seperti pencabutan gigi bongsu.

Deksametason biasanya diberikan sebagai rawatan krup pada kanak-kanak, kerana satu dos boleh mengurangkan pembengkakan saluran pernafasan untuk memperbaiki pernafasan dan mengurangkan ketidakselesaan.

Ia hadir dalam ubat titis mata tertentu - terutamanya selepas pembedahan mata - dan sebagai semburan hidung, dan ubat titis telinga tertentu (boleh digabungkan dengan antibiotik dan antikulat). Implan steroid intravitreal deksametason telah diluluskan oleh Pentadbiran Makanan dan Dadah (FDA) AS untuk merawat keadaan okular seperti edema makula diabetes, oklusi vena retina pusat dan uveitis. Walau bagaimanapun, bukti yang ada adalah berkualiti rendah bagi rawatan uveitis, dengan potensi kesan sampingan (perkembangan katarak dan peningkatan tekanan intraokulum) adalah ketara, dan faedahnya tidak pasti lebih besar daripada rawatan standard. Deksametason juga telah digunakan bersama antibiotik untuk merawat endofthalmitis akut.

Deksametason boleh diberikan sebelum antibiotik dalam kes meningitis bakteria. Ia bertindak mengurangkan tindak balas keradangan badan terhadap bakteria yang dibunuh oleh antibiotik (kematian bakteria melepaskan mediator proinflamasi yang boleh menyebabkan tindak balas yang berbahaya), sekali gus mengurangkan kehilangan pendengaran dan kerosakan saraf.

Barah 
Orang yang menghidap kanser yang menjalani kemoterapi sering diberi deksametason untuk mengatasi kesan sampingan tertentu rawatan antitumor mereka. Deksametason boleh meningkatkan kesan antiemetik antagonis reseptor 5-HT3 seperti ondansetron. Mekanisme sebenar interaksi ini tidak ditakrifkan dengan baik, tetapi ada teori dicadangkan bahawa kesan ini mungkin disebabkan oleh, antara banyak sebab lain, perencatan sintesis prostaglandin, kesan antiradang, kesan imunosupresif, penurunan pelepasan opioid endogen, atau gabungan mekanisme yang disebutkan ini.

Dalam barah otak (primer atau metastasis), deksametason digunakan untuk mengatasi perkembangan edema, yang akhirnya boleh memampatkan struktur otak yang lain. Ia juga diberikan dalam pemampatan tunjang, di mana tumor memampatkan saraf tunjang. Bukti tentang keselamatan dan keberkesanan penggunaan deksametason untuk merawat barah otak malignan tidak jelas.

Deksametason juga digunakan sebagai agen kemoterapi langsung dalam malingnan hematologi tertentu, terutamanya dalam rawatan mieloma berbilang, di mana deksametason diberikan secara bersendirian atau digabungkan dengan ubat kemoterapi lain, termasuk yang paling biasa, dengan talidomida (Thal-dex), lenalidomida, bortezomib (Velcade, Vel-dex), atau campuran dengan doksorubisin (Adriamycin) dan vinkristina atau bortezomib/lenalidomida/deksametason.

COVID-19 
Deksametason disyorkan oleh Perkhidmatan Kesihatan Kebangsaan di UK dan Institut Kesihatan Kebangsaan (NIH) di AS untuk penghidap COVID-19 yang memerlukan sama ada pengudaraan mekanikal atau oksigen tambahan (tanpa pengudaraan).

Panel garis panduan Persatuan Penyakit Berjangkit Amerika (IDSA) mencadangkan penggunaan glukokortikoid bagi penghidap COVID-19 yang teruk, yang ditakrifkan sebagai orang dengan ketepuan oksigen (SpO2) ≤94% pada udara bilik, dan mereka yang memerlukan oksigen tambahan, pengudaraan mekanikal atau pengoksigenan membran luar badan (ECMO). IDSA mengesyorkan agar tidak menggunakan glukokortikoid bagi mereka yang mempunyai COVID-19 tanpa hipoksemia yang memerlukan oksigen tambahan.

Pertubuhan Kesihatan Sedunia (WHO) mengesyorkan kortikosteroid sistemik berbanding tiada kepada rawatan orang yang mempunyai COVID-19 (pengesyoran kuat berdasarkan bukti kepastian yang sederhana). WHO mencadangkan untuk tidak menggunakan kortikosteroid dalam rawatan orang yang mempunyai COVID-19 yang tidak teruk (pengesyoran bersyarat berdasarkan bukti kepastian yang rendah).

Percubaan RECOVERY Universiti Oxford mengeluarkan kenyataan akhbar yang mengumumkan keputusan awal bahawa ubat itu boleh mengurangkan kematian kira-kira satu pertiga pada peserta yang menggunakan ventilator dan kira-kira satu perlima peserta menggunakan oksigen; ia tidak memberi manfaat kepada orang yang tidak memerlukan sokongan pernafasan. Metaanalisis tujuh ujian klinikal peserta COVID-19 yang sakit kritikal, masing-masing dirawat dengan satu daripada tiga kortikosteroid berbeza mendapati pengurangan kematian yang ketara secara statistik. Pengurangan terbesar diperoleh dengan deksametason (36% berbanding plasebo).

Pada September 2020, Agensi Ubat Eropah (EMA) mengesahkan penggunaan deksametason pada orang dewasa dan remaja dari umur 12 tahun dan berat sekurang-kurangnya  yang memerlukan terapi oksigen tambahan. Deksametason boleh diambil melalui mulut atau diberikan sebagai suntikan atau infusi (titisan) ke dalam urat.

Pada November 2020, Kumpulan Petugas Farmakologi Klinikal Agensi Kesihatan Awam Kanada mengesyorkan deksametason bagi pesakit dimasukkan ke hospital yang memerlukan pengudaraan mekanikal. Walaupun deksametason dan glukokortikoid lain mengurangkan kematian dalam COVID-19, ia juga telah dikaitkan dengan peningkatan risiko jangkitan sekunder, dengan jangkitan sekunder menjadi isu penting dalam pesakit COVID-19 kritikal.

Mekanisme tindakan deksametason melibatkan penghalangan program interferon jenis I tahap akhir dalam kalangan pesakit COVID-19 teruk.

Pembedahan 
Deksametason digunakan secara kerap untuk mengelakkan loya dan muntah selepas pembedahan, menguruskan kesakitan (berpotensi mengurangkan jumlah ubat sakit yang diperlukan), dan membantu mengurangkan jumlah masa yang dihabiskan di hospital selepas pembedahan. Ia sering diberikan sebagai dos tunggal semasa pembedahan dengan pentadbiran intravena. Kesan buruk pengambilan steroid selepas pembedahan pada penyembuhan luka, paras gula dalam darah, dan pada orang yang menghidap diabetes tidak difahami sepenuhnya. Akan tetapi, ia lebih mungkin bahawa deksametason tidak meningkatkan risiko jangkitan selepas pembedahan.

Endokrin 
Deksametason adalah rawatan untuk gangguan rintangan glukokortikoid yang sangat jarang berlaku.

Ia boleh digunakan dalam hiperplasia adrenal kongenital pada remaja tua dan orang dewasa untuk menyekat pengeluaran hormon adrenokortikotropik (ACTH). Ia biasanya diberikan pada waktu malam.

Kehamilan 
Deksametason boleh diberikan kepada wanita yang berisiko bersalin secara pramatang untuk menggalakkan kematangan paru-paru janin. Pemberian ini, diberikan dari satu hari hingga satu minggu sebelum bersalin, telah dikaitkan dengan berat lahir rendah, tetapi tanpa dengan peningkatan kadar kematian bayi.

Deksametason juga telah digunakan semasa kehamilan sebagai rawatan pranatal luar label untuk gejala hiperplasia adrenal kongenital (CAH) pada bayi perempuan. CAH menyebabkan pelbagai keabnormalan fizikal, terutamanya alat kelamin samar-samar. Rawatan CAH pralahir awal telah ditunjukkan untuk mengurangkan beberapa simptom CAH, tetapi ia tidak merawat gangguan kongenital yang mendasari. Penggunaan ini adalah kontroversi: ia tidak dikaji dengan secukupnya, hanya sekitar satu daripada sepuluh janin wanita yang dirawat berisiko mengalami keadaan ini, dan kejadian buruk yang serius telah didokumenkan. Penggunaan eksperimen deksametason semasa kehamilan bagi rawatan CAH janin telah dihentikan di Sweden apabila satu daripada lima kes menerbitkan kesan buruk.

Percubaan klinikal kecil mendapati kesan jangka panjang pada ingatan kerja lisan dalam kalangan kumpulan kecil kanak-kanak yang dirawat secara pralahir, tetapi bilangan subjek ujian yang kecil bermakna kajian itu tidak boleh dianggap muktamad.

Penyakit altitud tinggi 
Deksametason digunakan dalam rawatan edema serebrum ketinggian tinggi (HACE), serta edema pulmonari ketinggian tinggi (HAPE). Ia biasanya dijalankan dalam ekspedisi mendaki gunung untuk membantu pendaki menangani komplikasi mabuk ketinggian.

Pening dan muntah 
Deksametason intravena berkesan untuk mencegah loya dan muntah pada orang yang menjalani pembedahan dan kesakitan selepas pembedahan telah dirawat dengan opioid tulang belakang atau epidura yang bertindak lama.

Gabungan deksametason dan antagonis reseptor 5-HT3 seperti ondansetron adalah lebih berkesan daripada antagonis reseptor 5-HT3 semata-mata dalam mencegah loya dan muntah selepas pembedahan.

Sakit tekak 
Satu dos deksametason atau steroid lain mempercepatkan peningkatan sakit tekak.

Kontraindikasi 
Kontraindikasi deksametason termasuk, tetapi tidak terhad kepada:

 Jangkitan tidak terkawal
 Hipersensitiviti yang diketahui kepada deksametason
 Malaria serebrum
 Jangkitan kulat sistemik
 Rawatan serentak dengan vaksin virus hidup (termasuk vaksin cacar)

Kesan buruk 
Insiden tepat kesan buruk deksametason tidak tersedia, dan oleh itu, anggaran telah dibuat mengenai kejadian kesan buruk di bawah berdasarkan kesan buruk kortikosteroid yang berkaitan dan pada dokumentasi yang tersedia mengenai deksametason.

Biasa 
 * Amnesia
 Atrofi otot dan miopati
 Dispepsia
 Euforia
 Gangguan pemulihan kulit dan luka
 Hiperglisemia
 Hipertensi
 Hipertensi okular
 Insomnia
 Jerawat
 Katarak (bagi rawatan jangka panjang, dalam kira-kira 10% pesakit)
 Kecacatan kelahiran
 Kegatalan
 Kekeliruan
 Kemurungan
 Loya
 Malais
 Muntah
 Osteoporosis
 Peningkatan berat badan
 Peningkatan risiko jangkitan virus, bakteria, kulat dan parasit
 Peningkatan selera
 Sakit kepala
 Sedu (bagi rawatan jangka panjang, dalam kira-kira 11% pesakit)
 Vertigo

Kekerapan tidak diketahui 

 Aspergilosis
 Atrofi kulit
 Edema
 Glaukoma
 Herpes zoster
 Hipernatremia
 Hipertensi intrakranium (rawatan jangka panjang)
 Hipertrigliseridemia
 Hipokalsemia
 Hipokalemia
 Kandidiasis
 Kardiomiopati
 Katabolisme protein (menyebabkan kekurangan nitrogen)
 Kebergantungan psikologi
 Kembung perut
 Keruntuhan vertebra
 Lebam
 Leukositosis
 Lelangit sumbing
 Mania
 Mukormikosis
 Pankreatitis (keradangan pankreas)
 Papiledema
 Penindasan adrenal
 Penipisan kornea atau skleral
 Pertumbuhan terbantut (pada kanak-kanak)
 Psikosis
 Pletora muka
 Sawan
 Sindrom Cushing
 Stria
 Telangiektasia
 Tindak balas alahan (termasuk anafilaksis)
 Tromboembolisme
 Trombosis arteri
 Trombosis vena
 Ulser esofagus
 Ulser peptik

Penarikan 
Penarikan pengambilan secara tiba-tiba selepas rawatan jangka panjang dengan kortikosteroid boleh menyebabkan:

 Artralgia
 Demam
 Hipotensi
 Kekurangan adrenal
 Kematian
 Konjunktivitis
 Mialgia
 Nodul (keadaan kulit sakit dan bergatal)
 Penurunan berat badan
 Rinitis

Interaksi 
Interaksi dadah yang diketahui termasuk:

 Induksi enzim mikrosomom hepatik seperti barbiturat, fenitoin dan rifampisin boleh mengurangkan separuh hayat deksametason.
 Rawatan bersama dengan kontraseptif oral boleh meningkatkan jumlah pengedarannya.

Farmakologi

Farmakodinamik 
Sebagai glukokortikoid, deksametason adalah agonis reseptor glukokortikoid (GR). Ia sangat selektif terhadap GR berbanding reseptor mineralokortikoid (MR), dan berhubung dengan ini, mempunyai aktiviti mineralokortikoid yang minimum.    Ini berbeza dengan kortikosteroid endogen seperti kortisol, yang mengikat dan mengaktifkan kedua-dua GR dan MR. Deksametason adalah 25 kali lebih kuat daripada hidrokortison (kortisol) sebagai glukokortikoid. Afiniti (Ki) terhadap GR adalah kira-kira 1.2nM dalam satu kajian.

Pengaktifan GR oleh deksametason mengakibatkan penindasan bergantungan dos pada paksi hipotalamus-pituitari-adrenal (paksi HPA) dan pengeluaran kortikosteroid endogen oleh kelenjar adrenal, dengan itu mengurangkan kepekatan endogen beredar kortikosteroid seperti kortisol dan kortikosteron.

Deksametason kurang menembusi penghalang darah-otak ke dalam sistem saraf pusat oleh kerana pengikatan P-glikoprotein. Walau bagaimanapun, dos deksametason yang lebih tinggi mengatasi kapasiti eksport P-glikoprotein dan memasuki otak untuk menghasilkan pengaktifan pusat GR. Bersama dengan penindasan kortikosteroid endogen oleh deksametason, ini mengakibatkan nisbah pencongan pengaktifan periferal berbanding GR pusat serta nisbah pencongan pengaktifan GR berbanding MR jika dibandingkan dengan kortikosteroid bukan sintetik. Perbezaan ini boleh mempunyai kaitan klinikal yang ketara.

Kimia 
Deksametason ialah kortikosteroid pregnana sintetik dan terbitan kortisol (hidrokortison) dan juga dikenali sebagai 1-dehidro-9α-fluoro-16α-metilhidrokortison atau sebagai 9α-fluoro-11β,17α,21-trihidroksi-16α-metilpregna-1,4 -diena-3,20-dion. Struktur molekul dan hablur deksametason telah ditentukan oleh kristalografi sinar-X .  Ia ialah stereoisomer betametason, dua sebatian hanya berbeza dalam konfigurasi ruang kumpulan metil pada kedudukan 16 (lihat tatanama steroid ).

Sintesis 
Untuk mensintesis deksametason, 16β-metilprednisolon asetat dinyahhidrat menjadi 9,11-dehidro terbitan. Ini kemudiannya bertindak balas dengan sumber hipobromit, seperti N-bromosuksinimida bes untuk membentuk derivatif 9α-bromo-11β-hidrin, yang kemudiannya ditutup gelangnya menjadi epoksida. Tindak balas pembukaan gelang dengan hidrogen fluorida dalam tetrahidrofuran memberikan deksametason.

Sejarah 
Deksametason pertama kali disintesis oleh Philip Showalter Hench pada 1957. Ia diperkenalkan untuk kegunaan perubatan pada 1958.

Pada 16 Jun 2020, Percubaan RECOVERY mengumumkan keputusan awal yang menyatakan bahawa deksametason meningkatkan kadar kelangsungan hidup pesakit dimasukkan ke hospital dengan COVID-19 yang menerima oksigen atau menggunakan alat pernafasan. Faedah hanya diperhatikan pada pesakit yang memerlukan sokongan pernafasan; mereka yang tidak memerlukan bantuan pernafasan melihat kadar kelangsungan hidup yang lebih buruk daripada kumpulan kawalan, walaupun perbezaan itu mungkin disebabkan oleh kebetulan. Pracetak yang mengandungi set data penuh telah diterbitkan pada 22 Jun 2020, dan permintaan untuk deksametason meningkat selepas penerbitan tersebut. Laporan awal itu diterbitkan dalam The New England Journal of Medicine pada 18 Julai 2020. Laporan akhir diterbitkan pada Februari 2021.

Pertubuhan Kesihatan Sedunia (WHO) menyatakan bahawa deksametason harus dikhaskan untuk pesakit yang sakit tenat dan kritikal yang menerima rawatan COVID-19 dalam hospital, dan Ketua Pengarah WHO menyatakan bahawa "WHO menekankan bahawa deksametason hanya boleh digunakan untuk pesakit dengan penyakit teruk atau kritikal, di bawah pengawasan klinikal yang rapat. Tiada bukti ubat ini berkesan untuk pesakit yang mempunyai penyakit ringan atau sebagai langkah pencegahan, dan ia boleh menyebabkan kemudaratan." Pada Julai 2020, WHO menyatakan mereka sedang dalam proses mengemas kini garis panduan rawatan untuk memasukkan deksametason atau steroid lain. Pada September 2020, WHO mengeluarkan panduan terkini tentang penggunaan kortikosteroid untuk COVID-19.

Pada Julai 2020, Agensi Ubat-Ubatan Eropah (EMA) mula menyemak hasil daripada cabang kajian RECOVERY yang melibatkan penggunaan deksametason dalam rawatan pesakit COVID-19 yang dimasukkan ke hospital untuk memberikan pendapat tentang keputusan dan khususnya potensi penggunaan deksametason bagi rawatan orang dewasa dengan COVID-19. Pada September 2020, EMA menerima permohonan untuk kebenaran pemasaran deksametason untuk COVID-19.

Masyarakat dan budaya

Harga 
Deksametason adalah murah. Di Amerika Syarikat sebulan ubat biasanya berharga kurang daripada . Di India, penggunaan rawatan untuk kelahiran pramatang adalah kira-kira . Ubat ini boleh didapati di kebanyakan kawasan di dunia.

Penggunaan bukan perubatan 
Deksametason diberikan di rumah pelacuran Bangladesh sah kepada pelacur belum cukup umur sah, menyebabkan penambahan berat badan, bertujuan menjadikan mereka kelihatan lebih tua dan sihat kepada pelanggan dan polis.

Deksametason dan kebanyakan glukokortikoid diharamkan oleh badan sukan termasuk Agensi Antidoping Dunia.

Penggunaan veterinar 
Digabungkan dengan marbofloksasin (nombor CAS 115550-35-1) dan klotrimazola, deksametason boleh didapati di bawah nama Aurizon (nombor CAS 50-02-2), dan digunakan untuk merawat jangkitan telinga yang sukar, terutamanya pada anjing. Ia juga boleh digabungkan dengan triklormetiazida untuk merawat kuda dengan bengkak pada anggota distal dan lebam am.

Rujukan

Pautan luar 

 
 
 

Organofluorida
Pembangunan ubat COVID-19
Bahan kimia perubatan kecemasan
Semua rencana dengan pautan luar mati
Pregnana
Agonis reseptor pregnana X
Glukokortikoid
Ubat berpilih tepian
Jenama Novartis
Halohidrin
Kortikosteroid berfluorin
Pencetus CYP3A4
Jenama AbbVie
Ubat penting Pertubuhan Kesihatan Sedunia