Kalsitriol

Drugboxes which contain changes to watched fields

Kalsitriol ialah bentuk aktif vitamin D yang biasanya dihasilkan dalam buah pinggang. Ia juga dikenali sebagai 1,25-dihidroksikolekalsiferol. Ia merupakan hormon yang mengikat dan mengaktifkan reseptor vitamin D dalam nukleus sel yang kemudiannya meningkatkan ekspresi banyak gen. Kalsitriol meningkatkan kalsium darah (Ca2+), terutamanya dengan meningkatkan pengambilan kalsium daripada usus.

Ia boleh diberikan sebagai ubat untuk rawatan kalsium darah rendah dan hiperparatiroidisme akibat penyakit buah pinggang, kalsium darah rendah akibat hipoparatiroidisme, osteoporosis, osteomalasia dan hipofosfatemia keluarga, dan boleh diambil melalui mulut atau melalui suntikan ke dalam vena. Jumlah atau pengambilan yang berlebihan boleh mengakibatkan kelemahan, sakit kepala, loya, sembelit, jangkitan saluran kencing dan sakit perut. Kesan sampingan yang serius mungkin termasuk kalsium darah tinggi dan anafilaksis. Ujian darah tetap disyorkan selepas ubat dimulakan dan apabila dos ditukar.

Kalsitriol dikenal pasti sebagai bentuk aktif vitamin D pada 1971, dan ubat itu telah diluluskan bagi kegunaan perubatan di Amerika Syarikat pada 1978. Ia boleh didapati sebagai ubat generik. Pada 2020, ia adalah ubat ke-277 yang paling kerap diberi di Amerika Syarikat dengan lebih daripada 1juta preskripsi. Ia berada dalam Senarai Ubat Penting Pertubuhan Kesihatan Sedunia.

Penggunaan perubatan 
Kalsitriol diberi untuk:

 Rawatan hipokalsemia – hipoparatiroidisme, osteomalasia (dewasa), riket (bayi, kanak-kanak), osteodistrofi buah pinggang, penyakit buah pinggang kronik
 Rawatan osteoporosis
 Pencegahan osteoporosis disebabkan kortikosteroid

Kalsitriol telah digunakan sebagai ubat psoriasis, meskipun analog vitamin D kalsipotriol (kalsipotriena) lebih biasa digunakan. Kalsitriol juga diberi melalui mulut bagi psoriasis serta artritis psoriasis. Kajian berkenaan tindakan bukan kalsium kalsitriol dan analog ligan VDR lain serta aplikasi perubatan mungkin telah dinilai.

Kesan buruk 
Reaksi buruk ubat utama yang dikaitkan dengan terapi kalsitriol ialah hiperkalsemia – gejala awal termasuk loya, muntah, sembelit, anoreksia, apati, sakit kepala, dahaga, pruritus, berpeluh, dan/atau poliuria. Berbanding dengan sebatian vitamin D lain dalam penggunaan klinikal (kolekalsiferol, ergokalsiferol), kalsitriol mempunyai risiko lebih tinggi untuk menyebabkan hiperkalsemia. Walau bagaimanapun, episod sedemikian mungkin lebih pendek dan lebih mudah untuk dirawat kerana separuh hayatnya yang agak pendek.

Tahap kalsitriol yang tinggi juga boleh dilihat dalam keadaan penyakit manusia pada pesakit yang tidak mengambil suplemen. Pada seseorang yang mengalami hiperkalsemia dan paras kalsitriol yang tinggi, paras hormon paratiroid utuh yang rendah biasanya dialami.

Masalah utama hiperkalsemia akibat kalsitriol berlebihan ialah limfoma, tuberkulosis dan sarkoidosis, di mana penghasilan berlebihan berlaku akibat 25(OH)D-1-hidroksilase (CYP27B1) ektopik yang diekspresikan dalam makrofaj. Masalah lain yang menghasilkan dapatan serupa termasuk:

 Jangkitan kulat: Pneumocystis jirovecii, histoplasmosis, kokidioidomikosis, parakokidioidomikosis, kandidiasis
 Keadaan granulomatosa lain: Vaskulitis PR3+, penyakit Crohn, radang paru-paru granulomatosa akut, granuloma talkum, granuloma silikon, berkaitan BCG, hepatitis granulomatosa, granuloma berkaitan parafin
 Keadaan genetik; Sindrom Williams, pseudoxantoma elastikum, mutasi CYP24A1 (dewasa / bayi), mutasi SLC34A1
 Pelbagai: Mycobacterium avium, kusta, radang paru-paru lipoid, demam calar kucing, berilliosis

Beberapa tumbuhan mempunyai glikosida kalsitriol. Pengambilan glikosida ini oleh haiwan ragut menyebabkan keracunan vitamin D yang membawa kepada kalsinosis: pemendapan kalsium berlebihan dalam tisu. Tiga tumbuhan ragutan, Cestrum diurnum, Solanum malacoxylon dan Trisetum flavescens diketahui memiliki glikosida ini.

Mekanisme tindakan 
Kalsitriol meningkatkan tahap kalsium darah ([]) oleh:

 Menggalakkan penyerapan kalsium diet dari saluran gastrousus.
 Meningkatkan penyerapan semula kalsium tiub buah pinggang, sekali gus mengurangkan kehilangan kalsium dalam air kencing.
 Merangsang pembebasan kalsium dari tulang. Dalam hal ini, ia bertindak pada jenis sel tulang tertentu yang dirujuk sebagai osteoblas, menyebabkan mereka melepaskan RANKL yang seterusnya mengaktifkan osteoklas.

Kalsitriol bertindak bersama dengan hormon paratiroid (PTH) dalam ketiga-tiga peranan ini. Sebagai contoh, PTH juga secara tidak langsung merangsang osteoklas. Walau bagaimanapun, kesan utama PTH adalah untuk meningkatkan kadar di mana buah pinggang mengeluarkan fosfat tak organik (Pi), ion pelawan . Penurunan fosfat serum yang terhasil menyebabkan hidroksiapatit (Ca5(PO4)3OH) terlarut keluar dari tulang, sekali gus meningkatkan kalsium serum. PTH juga merangsang pengeluaran kalsitriol (lihat di bawah).

Banyak kesan kalsitriol dimediasi oleh interaksinya dengan reseptor kalsitriol, juga dipanggil sebagai reseptor vitamin D atau VDR. Sebagai contoh, bentuk tidak aktif reseptor kalsitriol yang tidak terikat dalam sel epitelium usus berada dalam sitoplasma. Apabila kalsitriol mengikat kepada reseptor, kompleks reseptor ligan berpindah ke nukleus sel, di mana ia bertindak sebagai faktor transkripsi yang menggalakkan ekspresi gen yang mengekod protein pengikat kalsium. Tahap protein pengikat kalsium meningkat membolehkan sel mengangkut lebih banyak kalsium secara aktif () dari usus merentasi mukosa usus ke dalam darah. Laluan alternatif bukan genom boleh dimediasi sama ada melalui PDIA3 atau VDR.

Pengekalan elektroneutral memerlukan pengangkutan ion  yang dimangkinkan oleh sel epitelium usus disertai dengan pengiraan, terutamanya fosfat bukan organik. Oleh itu, kalsitriol juga merangsang penyerapan usus fosfat.

Pemerhatian bahawa kalsitriol merangsang pembebasan kalsium dari tulang nampaknya bercanggah, memandangkan paras serum kalsitriol yang mencukupi secara amnya menghalang kehilangan keseluruhan kalsium daripada tulang. Ia dipercayai bahawa peningkatan tahap kalsium serum yang terhasil daripada pengambilan usus yang dirangsang kalsitriol menyebabkan tulang mengambil lebih banyak kalsium daripada yang hilang oleh rangsangan hormon osteoklas. Hanya dalam keadaan tertentu seperti kekurangan kalsium diet atau kecacatan dalam pengangkutan usus, pengurangan kalsium serum berlaku lalu menyebabkan kehilangan keseluruhan kalsium daripada tulang.

Kalsitriol juga menghalang pembebasan kalsitonin, hormon yang mengurangkan kalsium darah terutamanya dengan menghalang pembebasan kalsium daripada tulang.

Biosintesis dan kawal atur 

Kalsitriol dihasilkan dalam sel tubul proksimal nefron dalam buah pinggang melalui tindakan 25-hidroksivitamin D3 1-alfa-hidroksilase, oksigenase mitokondria dan enzim yang memangkinkan hidroksilasi 25-hidroksikolekalsiferol (kalsifediol) dalam kedudukan 1-alfa.

Aktiviti enzim ini dikawal dirangsang oleh PTH. Ini ialah satu titik kawalan penting dalam homeostasis Ca2+. Kesan tambahan terhadap penghasilan kalsitrion termasuk peningkatan oleh prolaktin, hormon perangsang laktogenesis (penghasilan susu di kelenjarnya), suatu proses yang memerlukan jumlah kalsium yang besar. Aktiviti ini diturunkan oleh tahap fosfat serum yang tinggi, dan peningkatan hormon FGF23 oleh sel osteosit tulang.

Kalsitriol juga dihasilkan di luar buah pinggang dalam jumlah kecil oleh banyak tisu lain termasuk plasenta dan makrofaj yang diaktifkan.

Apabila ubat alfakalsidol digunakan, penghidroksilan 25 dalam hati menghasilkan kalsitriol sebagai metabolit aktif. Ini akan menghasilkan kesan yang lebih besar daripada pendahulu vitamin D lain pada pesakit dengan penyakit buah pinggang yang kehilangan 1-alfa-hidroksilase buah pinggang.

Metabolisme 
Separuh hayat kalsitriol dalam badan diukur dalam beberapa jam, tidak seperti calcifediol pendahulu, dengan separuh hayatnya diukur dalam minggu. Kalsitriol dinyahaktifkan oleh hidroksilasi selanjutnya untuk membentuk 1,24,25-trihidroksivitamin D, yakni asid kalsitroik. Ini berlaku melalui tindakan 24-hydroxylase CYP24A1. Asid kalsitroik lebih larut dalam air dan dikumuhkan dalam hempedu dan air kencing.

Sejarah 
Ia pertama kali dikenal pasti pada 1971 oleh Michael F. Holick yang bekerja di makmal Hector DeLuca, dan juga oleh Tony Norman dan rakan-rakannya.

Nama 
Kalsitriol merujuk secara khusus kepada 1,25-dihidroksikolekalsiferol. Oleh kerana kolekalsiferol sudah mempunyai satu kumpulan hidroksil, hanya dua (1,25) yang dinyatakan lebih lanjut dalam tatanama ini, tetapi sebenarnya terdapat tiga (1,3,25-triol), seperti yang ditunjukkan oleh nama kalsitriol. Kumpulan 1-hidroksi berada dalam kedudukan alfa, dan ini mungkin dinyatakan dalam nama, contohnya dalam singkatan 1α,25-(OH)2D3. 

Kalsitriol adalah, secara tegasnya, produk 1-hidroksilasi kalsifediol (25-OH vitamin D3), berasal daripada kolekalsiferol (vitamin D3), dan bukannya produk hidroksilasi ergokalsiferol (vitamin D2). 1α,25-Dihidroksiergokalsiferol (erkalsitriol) harus digunakan bagi produk vitamin D2. Walau bagaimanapun, terminologi 1,25-dihidroksivitamin D atau 1,25(OH)2D sering digunakan untuk merujuk kepada kedua-dua jenis bentuk aktif vitamin D. Sesungguhnya, kedua-duanya mengikat kepada reseptor vitamin D dan menghasilkan kesan biologi. Dalam penggunaan klinikal, perbezaan tidak mungkin mempunyai kepentingan yang besar.

Kalsitriol dipasarkan sebagai farmaseutikal untuk kegunaan perubatan di bawah pelbagai nama dagangan termasuk Rocaltrol (Roche), Calcijex (Abbott), Decostriol (Mibe, Jesalis), Vectical (Galderma) dan Rolsical (Sun Pharma).

Rujukan

Pautan luar 

 

Vitamin D
Sekosteroid