L-DOPA

{{DISPLAYTITLE:L-DOPA}}

l-DOPA, juga dikenali sebagai levodopa dan -3,4-dihidroksifenilalanina, ialah asid amino yang dibuat dan digunakan sebagai sebahagian daripada tindakan biologi normal sesetengah tumbuhan dan haiwan, termasuk manusia. Manusia, serta sebahagian daripada haiwan lain yang memanfaatkan -DOPA, menjadikannya melalui biosintesis daripada asid amino -tirosina. -DOPA ialah pelopor kepada neurotransmiter dopamina, norepinefrina (noradrenalina) dan epinefrina (adrenalina), yang secara kolektif dikenali sebagai katekolamina. Tambahan pula, -DOPA sendiri mengantara pembebasan faktor neurotropik oleh otak dan sistem saraf pusat. -DOPA boleh dihasilkan dan dalam bentuk tulennya dijual sebagai ubat psikoaktif dengan nama levodopa; nama dagangan yang dipakai termasuk Sinemet, Pharmacopa, Atamet, dan Stalevo. Sebagai ubat, ia digunakan dalam rawatan klinikal penyakit Parkinson dan distonia responsif dopamina.

Penggunaan perubatan 
-DOPA melintasi sempadan darah-otak yang tidak dapat dilintasi dopamina. Dengan itu, -DOPA digunakan untuk meningkatkan dopamina dalam rawatan penyakit Parkinson, Parkinsonisme, distonia responsif dopamina dan sindrom Parkinson-plus. Keberkesanan terapeutik adalah berbeza bagi aneka jenis gejala. Bradikinesia dan ketegaran merupakan gejala paling responsif manakala getaran kurang bertindak balas terhadap levodopa. Pertuturan, gangguan telan, ketidakstabilan postur dan kekakuan ialah simptom yang paling sedikit terkesan.

Ketika -DOPA telah memasuki sistem saraf pusat, ia ditukar kepada dopamina oleh enzim dekarboksilase asid -amino aromatik, juga dikenali sebagai DOPA dekarboksilase. Piridoksal fosfat (vitamin B6) ialah kofaktor yang diperlukan dalam tindak balas ini, dan kadangkala boleh diberikan bersama dengan -DOPA, biasanya dalam bentuk piridoksina. Oleh kerana levodopa memintas enzim tirosina hidroksilase, langkah pengehad kadar sintesis dopamina, ia lebih mudah ditukar kepada dopamina berbanding tirosina yang biasanya merupakan pendahulu semula jadi dalam pengeluaran dopamina.

Pada manusia, penukaran daripada -DOPA kepada dopamin bukan sahaja berlaku dalam sistem saraf pusat. Sel-sel dalam sistem saraf tepian juga melakukan tugas yang sama. Justeru, pemberian -DOPA sahaja akan membawa kepada peningkatan isyarat dopamina di sistem tepian juga. Isyarat dopamina tepian yang berlebihan adalah tidak diingini kerana ia menyebabkan banyak kesan sampingan yang buruk yang dilihat dengan pentadbiran L-DOPA tunggal. Untuk memintas kesan ini, -DOPA ditadbir bersama dengan perencat dekarboksilase DOPA tepian (DDCI) seperti karbidopa (sama ada secara tunggal atau digabungkan dengan -DOPA, dijenamakan sebagai Lodosyn (Aton Pharma) Sinemet (Merck Sharp & Dohme Limited), Pharmacopa (Jazz Pharmaceuticals), Atamet (UCB), Syndopa dan Stalevo (Orion Corporation) atau dengan benserazida (ubat campuran berjenama Madopar atau Prolopa) untuk menghalang sintesis tepian dopamina daripada -DOPA). Walau bagaimanapun, apabila dimakan sebagai ekstrak botani, contohnya daripada suplemen M. pruriens, perencat dekarboksilase DOPA periferi tidak hadir.

Inbrija (sebelum ini dikenali sebagai CVT-301) ialah formulasi serbuk penyedutan levodopa yang ditunjukkan untuk rawatan seketika "luar episod" pada pesakit penyakit Parkinson yang sedang mengambil karbidopa/levodopa. Ia telah diluluskan oleh Pentadbiran Makanan dan Dadah Amerika Syarikat pada 21 Disember 2018, dan dipasarkan oleh Acorda Therapeutics.

Pemberian bersama piridoksina tanpa DDCI mempercepatkan dekarboksilasi periferi -DOPA sehinggakan ia menafikan kesan pemberian -DOPA, fenomena yang secara sejarah menyebabkan kekeliruan besar.

Di samping itu, -DOPA yang diberi bersama dengan DDCI tepian dalah berkesan bagi rawatan jangka pendek resah kaki.

Dua jenis tindak balas yang dilihat dalam pemberian -DOPA ialah:

 Tindak balas jangka pendek berkaitan dengan separuh hayat ubat.
 Tindak balas jangka masa yang lebih panjang bergantung pada pengumpulan kesan selama sekurang-kurangnya dua minggu, di mana ΔFosB terkumpul dalam neuron nigrostriatum. Dalam rawatan penyakit Parkinson, tindak balas ini terbukti hanya dalam terapi awal, kerana ketidakupayaan otak untuk menyimpan dopamina masih belum menjadi kebimbangan.

Peranan biologi 

-DOPA dihasilkan daripada asid amino -tirosina oleh enzim tirosina hidroksilase. -DOPA boleh bertindak sebagai mimetik -tirosina dan boleh dipakai dalam protein oleh sel mamalia sebagai gantian L-tirosina, menghasilkan protein kalis protease dan terdedah kepada pengagregatan protein secara in vitro, dan mungkin membawa kepada keracunan saraf berkaitan pemberian -DOPA kronik. Ia juga merupakan molekul pendahulu bagi neurotransmiter monoamina atau katekolamina: dopamina, norepinefrina (noradrenalina) dan epinefrina (adrenalina). Dopamina terbentuk melalui penyahkarboksilan -DOPA oleh dekarboksilase asid -amino aromatik (AADC).

-DOPA boleh dimetabolismekan secara terus oleh katekol-O-metil transferase menjadi 3-O-metildopa, dan kemudiannya menjadi asid vanilaktik. Laluan metabolisme ini tidak ada dalam badan lazim yang sihat, tetapi menjadi pentik selepas pemberian -DOPA tepian dalam kalangan pesakit Parkinson atau bagi pesakit masalah langka kekurangan enzim AADC.

-Fenilalanina, -tirosina dan -DOPA ialah pendahulu kepada pigmen biologi, melanin. Enzim tirosinase memangkinkan pengoksidaan -DOPA menjadi molekul perantara aktif dopakuinon yang bertindak balas secara lanjut menjadi oligomer melanin. Di samping itu, tirosinase boleh menukarkan tirosina terus menjadi -DOPA dengan kehadiran agen penurunan seperti asid askorbik.

Lekatan marin 
-DOPA ialah sebatian penting dalam pembentukan protein lekatan marin seperti dalam kupang. Ia dipercayai bertanggungjawab bagi sifat kalis air dan pemulihan pantas protein-protein ini. -DOPA juga boleh digunakan untuk menghalang permukaan daripada rosak dengan mengikat polimer antikotoran terhadap substrat disyaki. Sifat kimia L-DOPA yang pelbagai boleh diguna pakai dalam nanoteknologi. Sebagai contoh, peptida pasang sendiri dengan DOPA diketahui membentuk struktur nano berfungsi, termasuk gel dan bahan lekat.

Kesan sampingan dan buruk 
Kesan sampingan -DOPA mungkin termasuk:

 Hipertensi, terutamanya jika dosnya terlalu tinggi
 Aritmia, walaupun ini jarang berlaku
 Mual, yang sering dikurangkan dengan mengambil ubat dengan makanan, walaupun protein mengurangkan penyerapan ubat. -DOPA ialah asid amino, jadi protein menghalang serapan -DOPA secara persaaingan.
 Pendarahan gastrousus
 Pernafasan terganggu, tidak selalunya berbahaya, dan sebenarnya boleh memberi manfaat kepada pesakit yang mengalami halangan saluran pernafasan atas
 Keguguran rambut
 Kekeliruan
 Keadaan emosi yang melampau, terutamanya resah, tetapi juga libido yang berlebihan
 Mimpi ketara atau insomnia
 Halusinasi pendengaran atau visual
 Kesan ke atas pembelajaran; beberapa bukti menunjukkan ia meningkatkan memori kerja, sambil menjejaskan fungsi kompleks lain
 Mengantuk dan narkolepsi
 Keadaan yang serupa dengan psikosis perangsang

Walaupun banyak kesan buruk dikaitkan dengan -DOPA, khususnya secara psikiatri, ia mempunyai kurang daripada agen anti-Parkinson yang lain, seperti antikolinergik dan agonis reseptor dopamina.

Kesan lebih serius wujud dalam pemberian kronik -DOPA dalam rawatan penyakit Parkinson, termasuk:

 Kemerosotan fungsi akhir dos
 Ayunan "hidup-mati".
 Pembekuan semasa pergerakan
 Kegagalan dos (rintangan dadah)
 Doskinesia pada dos puncak (diskinesia akibat levodopa)
 Kemungkinan disregulasi dopamina: Penggunaan jangka panjang -DOPA dalam penyakit Parkinson telah dikaitkan dengan apa yang dipanggil sindrom disregulasi dopamina.

Pakar klinik cuba mengelakkan kesan sampingan dan reaksi buruk ini dengan mengehadkan -DOPA dos sebanyak mungkin sehingga benar-benar diperlukan.

Penggunaan jangka panjang L-DOPA meningkatkan tekanan oksidatif melalui monoamina oksidase yang menyebabkan degradasi enzimatik dopamin tersintesis, menyebabkan kerosakan neuron dan sitotoksisiti. Tekanan oksidatif disebabkan oleh pembentukan spesies oksigen reaktif (H2O2) semasa metabolisme dopamin yang diterajui oleh monoamina oksidase. Ia diteruskan lagi oleh kekayaan ion Fe2+ dalam striatum melalui tindak balas Fenton dan autooksidasi intrasel. Peningkatan pengoksidaan berpotensi menyebabkan mutasi dalam DNA disebabkan oleh pembentukan 8-oksoguanina yang berupaya berpasangan secara salah dengan adenina semasa mitosis.

Sejarah 
Dalam kerja yang memberikannya Hadiah Nobel pada 2000, saintis Sweden Arvid Carlsson pertama kali menunjukkan pada tahun 1950-an bahawa pemberian -DOPA kepada haiwan dengan gejala Parkinson akibat dadah (reserpina) menyebabkan pengurangan keamatan gejala haiwan itu. Pada 1960-61, selepas menemui tahap dopamina yang sangat berkurangan dalam otak yang dibedah siasat pesakit dengan penyakit Parkinson,  Oleh Hornykiewicz bersama-sama pakar neurologi Walther Birkmayer menerbitkan tulisan kesan anti-Parkinson terapeutik dramatik bagi -DOPA pemberian intravena yang pada pesakit.  Rawatan ini kemudiannya diperluaskan kepada keracunan mangan dan kemudiannya Parkinsonisme oleh George Cotzias dan rakan sekerjanya yang menggunakan dos oral yang besar, dan memenangi Hadiah Lasker 1969. Pakar neurologi Oliver Sacks menerangkan rawatan ini pada pesakit manusia dengan ensefalitis letargika dalam bukunya Awakenings pada 1973, dan didukung oleh filem 1990 dengan nama yang sama. Kajian pertama yang melaporkan peningkatan pada pesakit dengan penyakit Parkinson akibat rawatan dengan L-DOPA telah diterbitkan pada 1968.

Hadiah Nobel Kimia 2001 juga berkaitan dengan -DOPA: Jawatankuasa Nobel menganugerahkan satu perempat hadiah kepada William S. Knowles bagi kerjanya mengenai tindak balas penghidrogenan dimangkin kiral, dengan contoh paling ketara ialah sintesis -DOPA.

Rujukan

Pautan luar 

 

Pelopor monoamina
Agonis dopamina
Katekolamina
Asid amino aromatik
Agen anti-Parkinson