Prolaktin

Prolaktin (PRL), juga dikenali sebagai laktotropin, adalah protein yang terkenal kerana peranannya dalam membolehkan mamalia menghasilkan susu  Ia berpengaruh dalam lebih 300 proses berasingan dalam pelbagai vertebrat, termasuk manusia. Prolaktin dirembes daripada kelenjar pituitari sebagai tindak balas kepada makan, mengawan, rawatan estrogen, ovulasi dan penyusuan. Ia dirembeskan dengan banyak dalam denyutan di antara peristiwa ini. Prolaktin memainkan peranan penting dalam metabolisme, pengawalan sistem imun dan perkembangan pankreas.

Ditemui pada haiwan bukan manusia sekitar tahun 1930 oleh Oscar Riddle dan disahkan pada manusia pada 1970 oleh Henry Friesen,  prolaktin ialah hormon peptida, yang dikodkan oleh gen PRL.

Dalam mamalia, prolaktin dikaitkan dengan pengeluaran susu; dalam ikan ia dianggap berkaitan dengan kawalan keseimbangan air dan garam. Prolaktin juga bertindak dalam cara seperti sitokin dan sebagai pengawal selia penting sistem imun. Ia mempunyai fungsi berkaitan kitaran sel yang penting sebagai faktor pertumbuhan, pembezaan dan antiapoptosis. Sebagai faktor pertumbuhan, mengikat reseptor seperti sitokin, ia mempengaruhi hematopoiesis dan angiogenesis dan terlibat dalam pengawalan pembekuan darah melalui beberapa laluan. Hormon bertindak dalam endokrin, autokrin dan parakrin melalui reseptor prolaktin dan banyak reseptor sitokin.

Rembesan prolaktin pituitari dikawal oleh neuron endokrin dalam hipotalamus. Neuron paling penting di sini ialah neuron rembesan,tuberoinfundibulum (TIDA) daripada nukleus arkuat yang merembeskan dopamina (hormon perencat prolaktin) untuk bertindak ke atas reseptor D2 laktotrof, menyebabkan perencatan rembesan prolaktin. Hormon pelepas tirotropin mempunyai kesan rangsangan pada pelepasan prolaktin, walaupun prolaktin adalah satu-satunya hormon pituitari anterior yang kawalan utamanya adalah perencatan.

Fungsi

Pada manusia 
Prolaktin mempunyai pelbagai kesan. Ia merangsang kelenjar susu untuk menghasilkan susu (laktasi): peningkatan kepekatan serum prolaktin semasa kehamilan menyebabkan pembesaran kelenjar susu dan bersedia untuk pengeluaran susu, yang biasanya bermula apabila tahap progesteron menurun menjelang akhir kehamilan dan kehadiran rangsangan penyusuan. Prolaktin memainkan peranan penting dalam tingkah laku keibuan.

Ada bukti pada tikus dan kambing biri-biri bahawa prolaktin mempengaruhi sintesis lipid secara berbeza dalam sel susu dan adiposa. Kekurangan prolaktin yang disebabkan oleh bromokriptina meningkatkan lipogenesis dan tindak balas insulin dalam adiposit sambil mengurangkannya dalam kelenjar susu.

Secara umum, dopamina menghalang prolaktin, tetapi proses ini mempunyai mekanisme maklum balas. 

Tahap prolaktin yang tinggi mengurangkan tahap hormon seks— estrogen pada wanita dan testosteron pada lelaki. Kesan tahap sedikit peningkatan prolaktin adalah lebih berubah-ubah, pada wanita, dengan ketara meningkatkan atau menurunkan tahap estrogen.

Prolaktin kadangkala dikelaskan sebagai gonadotropin walaupun pada manusia ia hanya mempunyai kesan luteotropik yang lemah manakala kesan penindasan hormon gonadotropik klasik adalah lebih penting. Prolaktin dalam julat rujukan biasa boleh bertindak sebagai gonadotropin yang lemah, tetapi pada masa yang sama menyekat rembesan hormon pelepas gonadotropin. Mekanisme tepat di mana ia menghalang hormon pelepas gonadotropin kurang difahami. Walaupun ekspresi reseptor prolaktin telah ditunjukkan dalam hipotalamus tikus, perkara yang sama tidak diperhatikan dalam neuron hormon pelepas gonadotropin. Tahap fisiologi prolaktin pada lelaki meningkatkan reseptor hormon peluteinan dalam sel Leydig, mengakibatkan rembesan testosteron yang membawa kepada spermatogenesis.

Prolaktin juga merangsang percambahan sel pelopor oligodendrosit. Sel-sel ini membeza menjadi oligodendrosit, sel yang bertanggungjawab dalam pembentukan salutan mielin pada akson dalam sistem saraf pusat.

Tindakan lain termasuk menyumbang kepada sintesis surfaktan pulmonari paru-paru janin pada akhir kehamilan, dan toleransi imun janin oleh organisma ibu semasa kehamilan. Prolaktin menggalakkan neurogenesis dalam otak ibu dan janin.

Dalam psikologi muzik, dianggarkan bahawa prolaktin mungkin memainkan peranan dalam persepsi menyelerakan bagi muzik sedih kerana tahap hormon meningkat apabila seseorang berasa sedih lalu menghasilkan kesan psikologi yang menghiburkan.

Dalam vertebrat lain 
Fungsi utama prolaktin dalam ikan ialah pengosmokawalaturan, yakni kawalan pertukaran air dan garam antara tisu ikan dan air di sekelilingnya. Seperti mamalia, bagaimanapun, prolaktin dalam ikan juga mempunyai fungsi pembiakan, termasuk menggalakkan kematangan seksual dan mendorong kitaran pembiakan, serta merenung dan penjagaan ibu bapa. Dalam ikan diskus Amerika Selatan, prolaktin juga boleh mengawal pengeluaran rembesan kulit yang menyediakan makanan untuk anak ikan larva. Peningkatan dalam tingkah laku merenung yang disebabkan oleh prolaktin telah dilaporkan dalam ayam.

Prolaktin dan reseptornya diekspresikan dalam kulit, khususnya dalam folikel rambut, di mana ia mengawal pertumbuhan rambut dan penyalinan secara autokrin. Tahap prolaktin yang tinggi boleh menghalang pertumbuhan rambut, dan mutasi kalah mati dalam gen prolaktin menyebabkan peningkatan panjang rambut pada lembu dan tikus. Sebaliknya, mutasi pada reseptor prolaktin boleh menyebabkan pertumbuhan rambut berkurangan, mengakibatkan fenotip "licin" dalam lembu. Selain itu, prolaktin melambatkan pertumbuhan semula rambut pada tikus.

Sama seperti kesannya terhadap pertumbuhan dan keguguran rambut pada mamalia, prolaktin dalam burung mengawal penyalinan bulu, serta titik permulaan pembuluan dalam kedua-dua ayam belanda dan ayam.

Dalam tikus, pseudokehamilan boleh berlaku apabila betina dibiak dengan jantan mandul. Perkawinan ini boleh menyebabkan lonjakan prolaktin dwiharian yang biasanya berlaku dalam kehamilan tikus. Lonjakan prolaktin memulakan rembesan progesteron yang mengekalkan kehamilan dan seterusnya boleh memulakan pseudokehamilan. Penyelenggaraan kehamilan yang palsu menunjukkan simptom fizikal kehamilan jika tiada janin.

Pengaktifan reseptor prolaktin adalah penting untuk perkembangan kelenjar susu yang normal semasa akil baligh pada tikus. Tikus kalah mati reseptor prolaktin betina dara dewasa mempunyai kelenjar susu yang jauh lebih kecil dan kurang berkembang daripada jenis liar mereka. Pengisyaratan reseptor prolaktin dan prolaktin juga penting untuk kematangan kelenjar susu semasa kehamilan pada tikus.

Kawal atur 
Pada manusia, prolaktin dihasilkan sekurang-kurangnya dalam pituitari anterior, desidua, miometrium, payudara, limfosit, leukosit dan prostat.

Pituitari 
Prolaktin pituitari dikawal oleh faktor transkripsi Pit-1 yang mengikat gen di beberapa tapak termasuk promoter proksimal. Promoter ini dihalang oleh dopamin dan dirangsang oleh estrogen, neuropeptida, dan faktor pertumbuhan. Estrogen juga boleh menyekat dopamina.

Interaksi dengan neuropeptida masih menjadi kajian aktif: tiada hormon pembebas prolaktin tertentu telah dikenal pasti. Adalah diketahui bahawa tikus bertindak balas terhadap VIP dan TRH, tetapi manusia nampaknya hanya bertindak balas terhadap TRH. Terdapat peptida pembebas prolaktin yang berfungsi secara in vitro, tetapi sama ada mereka layak menerima nama tersendiri masih dipersoalkan. Oksitosin tidak memainkan peranan yang besar. Tikus tanpa pituitari posterior tidak meningkatkan tahap prolaktin mereka walaupun dengan penyusuan dan suntikan oksitosin, tetapi saintis masih belum mengenal pasti hormon spesifik yang dihasilkan oleh rantau ini yang bertanggungjawab.

Dalam burung (ayam belanda), VIP adalah faktor pelepas prolaktin yang kuat, manakala peptida histidina isoleusina hampir tiada kesan.

Luar pituitari 
Prolaktin ekstrapituitari dikawal oleh promoter superdistal yang terletak 5.8 kb di hulu tapak permulaan pituitari. Promoter tidak bertindak balas terhadap dopamina, estrogen atau TRH. Sebaliknya, ia dirangsang oleh cAMP. Responsif terhadap cAMP dimediasi oleh elemen responsif cAMP yang tidak sempurna dan dua protein pengikat CAAT/penguat (C/EBP). Progesteron mengimbangi sintesis prolaktin dalam endometrium tetapi mengurangkannya dalam miometrium dan tisu kelenjar payudara.

Payudara dan tisu lain mungkin mengekspresikan promoter Pit-1 sebagai tambahan kepada promoter distal. Okt-1 nampaknya boleh menggantikan Pit-1 dalam mengaktifkan promoter dalam sel-sel kanser payudara.

Pengeluaran prolaktin secara ekstratuitari dianggap istimewa kepada manusia dan primata dan mungkin berfungsi kebanyakannya untuk tujuan parakrin dan autokrin khusus tisu. Ada hipotesis bahawa dalam vertebrat seperti tikus kesan khusus tisu yang serupa dicapai oleh keluarga besar protein seperti prolaktin yang dikawal oleh sekurang-kurangnya 26 gen PRL paralog yang tidak terdapat dalam primata.

Rangsangan 
Prolaktin mengikuti kitaran diurnal dan pengovulan. Tahap prolaktin memuncak semasa tidur REM dan pada awal pagi. Banyak mamalia mengalami kitaran bermusim.

Hisapan puting mengimbangi kejatuhan prolaktin kerana rangsangan dalaman untuk mereka dikeluarkan. Hisapan mengaktifkan mekanoreseptor di dalam dan di sekeliling puting. Isyarat ini dibawa oleh gentian saraf melalui saraf tunjang ke hipotalamus, di mana perubahan dalam aktiviti elektrik neuron yang mengawal kelenjar pituitari meningkatkan rembesan prolaktin. Rangsangan penyusuan juga mencetuskan pembebasan oksitosin daripada kelenjar pituitari posterior yang mencetuskan turun bebas susu: prolaktin mengawal pengeluaran susu (lakogenesis) tetapi bukan refleks pengeluaran susu; peningkatan prolaktin mengisi payudara dengan susu sebagai persediaan untuk penyusuan seterusnya. Pituitari posterior menghasilkan hormon yang belum dikenal pasti yang menyebabkan pengeluaran prolaktin.

Dalam keadaan biasa, jika tiada galaktorhea, penyusuan terhenti dalam masa satu atau dua minggu selepas tamat penyusuan.

Tahap hormon boleh meningkat selepas bersenam, makanan berprotein tinggi, prosedur pembedahan kecil, sawan epilepsi atau tekanan fizikal atau emosi . Dalam kajian ke atas sukarelawan wanita dalam hipnosis, lonjakan prolaktin disebabkan oleh provokasi, kemarahan, pengalaman memalukan, tetapi bukan dari fantasi kejururawatan. Perubahan PRL yang disebabkan oleh tekanan tidak dikaitkan dengan pituitari prosterior dalam tikus.

Rembesan berlebihan adalah lebih biasa daripada sebaliknya. Hiperprolaktinemia ialah keabnormalan yang paling kerap bagi tumor pituitari anterior, yang dipanggil prolaktinoma. Prolaktinoma boleh mengganggu paksi hipotalamus-pituitari-gonad kerana prolaktin cenderung untuk menyekat rembesan hormon pelepas gonadotropin daripada hipotalamus dan seterusnya mengurangkan rembesan hormon perangsang folikel dan hormon peluteinan dari pituitari anterior, oleh itu mengganggu kitaran pengovulan. Perubahan hormon tersebut mungkin nyata sebagai amenorea dan ketidaksuburan pada wanita serta disfungsi erektil pada lelaki. Laktasi yang tidak sesuai (galaktorea) ialah satu lagi tanda klinikal penting prolaktinoma.

Struktur dan isoform 
Struktur prolaktin adalah serupa dengan hormon pertumbuhan dan laktogen plasenta. Molekul terlipat disebabkan oleh aktiviti tiga ikatan disulfida. Kepelbagaian molekul yang ketara telah diterangkan, oleh itu bioasai dan imunoasai boleh memberikan hasil yang berbeza disebabkan oleh glikosilasi, fosforilasi dan sulfat yang berbeza serta degradasi. Bentuk prolaktin yang tidak terglikosilasi adalah bentuk dominan yang dirembeskan oleh kelenjar pituitari.

Tiga saiz prolaktin yang berbeza ialah:

 Prolaktin kecil: bentuk utama. Ia mempunyai berat molekul kira-kira 23- kDa. Ia adalah polipeptida rantai tunggal daripada 199 asid amino dan nampaknya merupakan hasil penyingkiran beberapa asid amino.
 Prolaktin besar: kira-kira 48 kDa. Ia mungkin hasil interaksi beberapa molekul prolaktin. Diketahui mempunyai tidak banyak aktiviti, jika ada.
 Prolaktin besar besar: kira-kira 150 kDa. Mempunyai aktiviti biologi yang rendah.

Tahap yang lebih besar agak lebih tinggi semasa awal tempoh selepas bersalin.

Reseptor prolaktin 
Reseptor prolaktin terdapat dalam kelenjar susu, ovari, kelenjar pituitari, jantung, peparu, timus, limpa, hati, pankreas, buah pinggang, kelenjar adrenal, rahim, otot rangka, kulit dan kawasan sistem saraf pusat. Apabila prolaktin terikat ke reseptor, reseptor membentuk dimer dengan reseptor prolaktin yang lain. Ini mengakibatkan pengaktifan kinase Janus 2, kinase tirosina yang memulakan laluan JAK-STAT. Pengaktifan juga menghasilkan pengaktifan kinase protein diaktifkan mitogen dan kinase Src.

Penggunaan diagnostik 
Tahap prolaktin boleh diperiksa sebagai sebahagian daripada ujian hormon seks kerana rembesan prolaktin yang tinggi boleh menyekat rembesan hormon perangsang folikel dan hormon pelepas gonadotropin, yang membawa kepada hipogonadisme dan kadangkala menyebabkan disfungsi erektil.

Tahap prolaktin mungkin berguna dalam membezakan sawan epilepsi daripada sawan bukan epilepsi psikogenik. Tahap prolaktin serum biasanya meningkat selepas serangan epilepsi.

Unit dan penukaran 
Kepekatan serum prolaktin boleh diberikan dalam kepekatan jisim (µg/L atau ng/mL), kepekatan mol (nmol/L atau pmol/L) atau unit antarabangsa (biasanya mIU/L). IU semasa ditentukur terhadap Piawaian Antarabangsa untuk Prolaktin ketiga, IS 84/500. Ampul rujukan IS 84/500 mengandungi 2.5 µg prolaktin manusia terliofil dan telah diberikan aktiviti sebanyak .053 Unit Antarabangsa. Ukuran yang ditentukur terhadap piawaian antarabangsa semasa boleh ditukar kepada unit jisim menggunakan nisbah gram kepada IU ini; kepekatan prolaktin yang dinyatakan dalam mIU/L boleh ditukar kepada µg/L dengan membahagikan dengan 21.2. Piawaian sebelumnya menggunakan nisbah lain.

Penyediaan Rujukan Antarabangsa (atau IRP) pertama bagi prolaktin manusia dalam imunoasai telah ditubuhkan pada tahun 1978 (75/504 IRP pertama untuk prolaktin manusia), ketika bekalan prolaktin manusia tulen adalah kekurangan. Piawaian sebelumnya bergantung pada prolaktin daripada sumber haiwan. Prolaktin manusia ditulenkan adalah terhad, heterogen, tidak stabil dan sukar untuk dicirikan. Persediaan berlabel 81/541 telah diedarkan oleh Jawatankuasa Pakar WHO mengenai Pemiawaian Biologi tanpa status rasmi, dan diberi nilai yang ditetapkan 50 mIU/ampul berdasarkan kajian kerjasama terdahulu. Telah ditentukan bahawa penyediaan ini bertindak secara anomali dalam imunoasai tertentu dan tidak sesuai sebagai IS.

Tiga ekstrak pituitari manusia berbeza yang mengandungi prolaktin kemudiannya diperolehi sebagai calon IS. Ini telah diedarkan ke dalam ampul berkod 83/562, 83/573, dan 84/500. Kajian kerjasama melibatkan 20 makmal berbeza mendapati sedikit perbezaan antara ketiga-tiga persediaan ini. 83/562 nampaknya paling stabil. Penyediaan ini sebahagian besarnya bebas daripada dimer dan polimer prolaktin. Berdasarkan penyiasatan ini, 83/562 telah ditubuhkan sebagai IS kedua prolaktin manusia. Sebaik sahaja stok ampul ini habis, 84/500 telah ditetapkan sebagai IS ketiga.

Julat rujukan 
Garis panduan am untuk mendiagnosis lebihan prolaktin (hiperprolaktinemia) mentakrifkan ambang atas prolaktin normal pada 25 µg/L untuk wanita dan 20 µg/L untuk lelaki. Begitu juga, garis panduan untuk mendiagnosis kekurangan prolaktin ( hipoprolaktinemia ) ditakrifkan sebagai tahap prolaktin di bawah 3 µg/L pada wanita   dan 5 µg/L pada lelaki.    Walau bagaimanapun, ujian dan kaedah yang berbeza untuk mengukur prolaktin digunakan oleh makmal yang berbeza dan oleh itu julat rujukan serum untuk prolaktin selalunya ditentukan oleh makmal yang melakukan pengukuran.   Tambahan pula, tahap prolaktin berbeza mengikut faktor seperti umur,  jantina,  peringkat kitaran haid  dan kehamilan.  Oleh itu, keadaan yang mengelilingi pengukuran prolaktin tertentu (ujian, keadaan pesakit, dsb.) mesti dipertimbangkan sebelum pengukuran boleh ditafsirkan dengan tepat.

Keadaan

Berlebihan 
Hiperprolaktinaemia atau prolaktin serum berlebihan, dikaitkan dengan hipoestrogenisme, ketidaksuburan anovulasi, oligomenorea, amenorea, penyusuan tidak dijangka, dan kehilangan libido pada wanita atau disfungsi erektil serta kehilangan libido pada lelaki.

Tahap menurun 
Hipoprolaktinemia, atau kekurangan prolaktin serum, dikaitkan dengan disfungsi ovari pada wanita,  dan disfungsi erektil arteriogenik, ejakulasi pramatang, oligozoospermia, astenospermia, hipofungsi vesikel mani dan hipoandrogenisme pada lelaki. Dalam satu kajian, ciri-ciri sperma normal telah dipulihkan apabila paras prolaktin dinaikkan kepada nilai normal pada lelaki hipoprolaktinemia.

Hipoprolaktinemia boleh berlaku disebabkan oleh hipopituitarisme, tindakan dopaminergik yang berlebihan dalam laluan tuberoinfundibulum dan pengambilan agonis reseptor D2 seperti bromokriptina.

Dalam perubatan 
Prolaktin boleh didapati secara komersial untuk digunakan dalam haiwan lain, tetapi tidak pada manusia. Ia digunakan untuk merangsang laktasi pada haiwan. Separuh hayat biologi prolaktin pada manusia adalah sekitar 15-20 minit. Reseptor D2 terlibat dalam pengawalan rembesan prolaktin, dan agonis reseptor seperti bromokriptina dan kabergolina mengurangkan tahap prolaktin manakala antagonis reseptor seperti domperidon, metoklopramida, haloperidol, risperidon dan sulpirida meningkatkan tahap prolaktin. Antagonis reseptor D2 seperti domperidon, metoklopramida dan sulpirida digunakan sebagai galaktogog untuk meningkatkan rembesan prolaktin dalam kelenjar pituitari dan mendorong laktasi pada manusia.

Rujukan

Pautan luar 
 
 

Hormon peptida
Sistem endokrin wanita manusia
Hormon manusia
Hormon pituitari anterior
Gen kromosom 6
Galaktagog
Hormon paksi hipotalamus-pituitari-prolaktin