Hormon adrenokortikotropik

Hormon adrenokortikotropik (ACTH; juga adrenokortikotropin, kortikotropin) ialah hormon tropik polipeptida yang dihasilkan dan dirembeskan oleh kelenjar pituitari anterior. Ia juga digunakan sebagai ubat dan ejen diagnostik. ACTH ialah komponen penting paksi hipotalamus-pituitari-adrenal dan sering dihasilkan sebagai tindak balas kepada tekanan biologi (bersama-sama dengan prekursor hormon pelepasan kortikotropin, CRH, daripada hipotalamus). Kesan utamanya ialah peningkatan pengeluaran dan pembebasan kortisol dan androgen oleh korteks dan medula kelenjar adrenal, masing-masing. ACTH juga terkait dengan irama sirkadian dalam banyak organisma.

Kekurangan ACTH adalah penunjuk kekurangan adrenal sekunder (pengeluaran ACTH terhalang disebabkan oleh kerosakan kelenjar pituitari atau hipotalamus) atau kekurangan adrenal tertier (penyakit hipotalamus dengan penurunan dalam pelepasan CRH). Sebaliknya, tahap ACTH yang berlebihan secara kronik berlaku dalam kekurangan adrenal primer (cth. penyakit Addison) apabila pengeluaran kortisol kelenjar adrenal mengalami kekurangan kronik. Dalam penyakit Cushing, tumor pituitari menjadi punca peningkatan ACTH (dari pituitari anterior) dan kortisol berlebihan (hiperkortisolisme) – ketampakan tanda dan gejala ini dikenali sebagai sindrom Cushing.

Pengeluaran dan pengawalaturan 
POMC, ACTH dan β-lipotropin dirembeskan daripada sel kortikotropik dalam lobus anterior (atau adenohipofisis) kelenjar pituitari sebagai tindak balas kepada hormon pelepasan kortikotropin (CRH) yang dikeluarkan oleh hipotalamus. ACTH disintesis daripada praproopiomelanokortin (pra-POMC). Penyingkiran peptida isyarat semasa translasi menghasilkan polipeptida POMC berukuran 241 asid amino yang menjalani satu siri pengubahsuaian pascatranslasi seperti pemfosforilan dan glikosilasi sebelum ia dipecahkan secara proteolitik oleh endopeptidase untuk menghasilkan pelbagai serpihan polipeptida dengan aktiviti fisiologi yang berbeza-beza. Serpihan ini termasuk:

Untuk mengawal rembesan ACTH, banyak bahan yang dirembeskan dalam paksi ini mempamerkan aktiviti maklum balas yang perlahan/sederhana dan pantas. Glukokortikoid yang dirembeskan daripada korteks adrenal berfungsi untuk menghalang rembesan CRH oleh hipotalamus, yang seterusnya mengurangkan rembesan pituitari anterior ACTH. Glukokortikoid juga boleh menghalang kadar transkripsi gen POMC dan sintesis peptida. Perihal glukokortikoid ialah contoh gelung maklum balas yang perlahan yang berfungsi mengikut tertib jam hingga hari, manakala kaedah pertama berfungsi dalam tempoh minit.

Separuh hayat ACTH dalam darah manusia dilaporkan antara sepuluh dan 30 minit.

Struktur 
ACTH terdiri daripada 39 asid amino, dengan 13 asid amino pertama (dikira dari terminal N) boleh dibelah untuk membentuk hormon perangsang α-melanosit (α-MSH) (struktur biasa ini bertanggungjawab bagi kulit bertan berlebihan dalam penyakit Addison). Selepas tempoh  singkat, ACTH dipecahkan kepada α-MSH serta CLIP, suatu peptida dengan aktiviti yang tidak diketahui pada manusia.

Dalam badan manusia, jumlah berat ACTH ialah 4,540 unit jisim atom (Da).

Fungsi 
ACTH merangsang rembesan hormon steroid glukokortikoid daripada sel korteks adrenal, terutamanya dalam zona fasikulata kelenjar adrenal. ACTH bertindak dengan mengikat reseptor ACTH permukaan sel yang terletak terutamanya di sel adrenokorteks di korteks adrenal. Reseptor ACTH ialah reseptor bergandingan protein G yang merangkumi tujuh membran. Selepas pengikatan ligan, reseptor mengalami perubahan konformasi yang merangsang enzim adenilil siklase yang membawa kepada peningkatan dalam cAMP intrasel dan seterusnya pengaktifan protein kinase A.

ACTH mempengaruhi rembesan hormon steroid oleh kedua-dua mekanisme jangka pendek yang cepat yang berlaku dalam beberapa minit dan tindakan jangka panjang yang lebih perlahan. Tindakan pantas ACTH termasuk rangsangan penghantaran kolesterol ke mitokondria di mana enzim P450scc berada. P450scc memangkinkan langkah pertama steroidogenesis iaitu pembelahan rantai sampingan kolesterol. ACTH juga merangsang pengambilan lipoprotein ke dalam sel kortikal. Ini meningkatkan keterbiosediaan kolesterol dalam sel korteks adrenal.

Tindakan jangka panjang ACTH termasuk rangsangan transkripsi pengekodan gen enzim steroidogenik, terutamanya P450scc, steroid 11β-hidroksilase, dan protein pemindahan elektron berkaitan. Kesan ini diperhatikan selama beberapa jam.

Di samping enzim steroidogenik, ACTH juga meningkatkan transkripsi gen mitokondrion yang mengekod bagi subunit sistem fosforilasi oksidatif mitokondrion. Tindakan ini mungkin perlu untuk membekalkan keperluan tenaga yang dipertingkatkan bagi sel adrenokorteks yang dirangsang oleh ACTH.

Reseptor ACTH di luar kelenjar adrenal 
Seperti yang dinyatakan di atas, ACTH ialah produk belahan prohormon, proopiomelanokortin (POMC) yang turut menghasilkan hormon lain termasuk α-MSH yang merangsang pengeluaran melanin. Keluarga reseptor yang berkaitan mengantara tindakan hormon ini, MCR, atau keluarga reseptor melanokortin. Ini terutamanya tidak dikaitkan dengan paksi pituitari-adrenal. MC2R ialah reseptor ACTH.

Walaupun ia mempunyai fungsi penting dalam mengawal selia kelenjar adrenal, ia juga wujud di tempat lain dalam badan, khususnya dalam osteoblas yang bertanggungjawab dalam penghasilan tisu tulang baharu, proses yang berterusan dan sangat terkawal dalam badan vertebrat bernafas udara. Ekspresi fungsi MC2R pada osteoblas telah ditemui oleh Isales et alia pada 2005. Sejak masa itu, telah ditunjukkan bahawa tindak balas sel pembentuk tulang kepada ACTH termasuk pengeluaran VEGF seperti yang berlaku dalam adrenal. Tindak balas ini mungkin penting dalam mengekalkan hayat osteoblas dalam beberapa keadaan. Jika ini penting dari segi fisiologi, ia mungkin berfungsi dalam keadaan dengan isyarat ACTH jangka pendek atau bersela kerana dalam pendedahan berterusan osteoblas kepada ACTH, kesannya hilang dalam beberapa jam.

Sejarah 
Semasa mengerjakan disertasinya, Evelyn M. Anderson menemui ACTH bersama James Bertram Collip dan David Landsborough Thomson dan menjelaskan fungsinya dalam badan dalam kertas kerja yang diterbitkan pada tahun 1933.

Bentuk sintetik aktif ACTH, yang terdiri daripada 23 asid amino pertama ACTH asli, pertama kali dihasilkan oleh Klaus Hofmann di Universiti Pittsburgh.

Gejala berkaitan 

 Penyakit pituitari, kelenjar yang menghasilkan hormon ACTH, antara lain
 Hipopituitarisme, kekurangan rembesan ACTH dalam pituitari, membawa kepada kekurangan adrenal sekunder (suatu bentuk hipokortisisme)
 Penyakit Addison, kekurangan adrenal primer (satu lagi bentuk hipokortisisme)
 Sindrom Cushing, hiperkortisisme, salah satu puncanya adalah rembesan ACTH berlebihan 
 Karsinoma sel kecil, penyebab biasa ACTH dirembes secara ektopik
 Hiperplasia adrenal kongenital, penyakit dalam pengeluaran kortisol
 Sindrom Nelson, pembesaran pesat ACTH yang menghasilkan pituitari selepas penyingkiran kedua-dua kelenjar adrenal
 Adrenoleukodistrofi, boleh disertai dengan kekurangan adrenal
 Sindrom Barat ("kejang bayi"), penyakit di mana ACTH digunakan sebagai terapi
 Sindrom penyakit pascaorgasmik (POIS), melalui pengeluaran tirosina hidroksilase dan dopamina β-hidroksilase, yang mana dua enzim terdiri daripada mekanisme biokimia yang mana norepinefrina dan epinefrina dihasilkan.
 Sindrom DAVID, gangguan genetik yang dicirikan oleh kekurangan ACTH yang digabungkan dengan kekurangan imun boleh ubah lazim dan hipogamaglobulinemia.

Rujukan 

Hormon peptida
Hormon pituitari anterior
WPPER
Agonis reseptor melanokortin
Bahan terlarang Agensi Antidoping Dunia