Faktor pertumbuhan seperti insulin 1

Faktor pertumbuhan seperti insulin 1 (insulin-like growth factor 1; IGF-1), juga dipanggil somatomedin C, ialah hormon yang serupa dalam struktur molekul dengan insulin yang memainkan peranan penting dalam pertumbuhan kanak-kanak, dan mempunyai kesan anabolik pada orang dewasa.

IGF-1 ialah protein yang pada manusia dikodkan oleh gen IGF1. IGF-1 terdiri daripada 70 asid amino dalam satu rantai dengan tiga jambatan disulfida intramolekul. IGF-1 mempunyai berat molekul 7,649 Dalton. Dalam anjing, mutasi purba dalam IGF1 adalah punca utama fenotip anjing mainan.

IGF-1 dihasilkan terutamanya oleh hati. Pengeluaran dirangsang oleh hormon pertumbuhan (GH). Kebanyakan IGF-1 terikat kepada salah satu daripada 6 protein pengikat (IGF-BP). IGFBP-1 dikawal oleh insulin. IGF-1 dihasilkan sepanjang hayat; kadar tertinggi pengeluaran IGF-1 berlaku semasa lonjakan pertumbuhan akil baligh. Tahap terendah berlaku pada peringkat bayi dan usia tua.

Analog sintetik IGF-1, mekasermin, digunakan pada kanak-kanak bagi rawatan kegagalan pertumbuhan.

Glisina-prolina siklik (cGP) ialah metabolit IGF-1. Ia mempunyai struktur kitaran, sifat lipofilik, dan stabil secara enzimatik, menjadikannya calon lebih baik dalam memanipulasi proses pelepasan-ikatan antara IGF-1 dan protein pengikatnya, seterusnya menormalkan fungsi IGF-1.

Sintesis dan peredaran 
IGF-1 dihasilkan terutamanya oleh hati sebagai hormon endokrin serta dalam tisu sasaran dalam gaya parakrin/autokrin. Pengeluaran dirangsang oleh hormon pertumbuhan (GH) dan boleh direncatkan oleh kekurangan zat makanan, ketidakpekaan hormon pertumbuhan, kekurangan reseptor hormon pertumbuhan, atau kegagalan laluan isyarat hiliran selepas reseptor GH termasuk SHP2 dan STAT5B. Kira-kira 98% daripada IGF-1 sentiasa terikat kepada salah satu daripada 6 protein pengikat (IGF-BP). IGFBP-3, protein yang paling banyak, menyumbang 80% daripada semua pengikatan IGF. IGF-1 mengikat kepada IGFBP-3 dalam nisbah molar 1:1. IGFBP-1 dikawal oleh insulin.

IGF-1 dihasilkan sepanjang hayat. Kadar tertinggi pengeluaran IGF-1 berlaku semasa lonjakan pertumbuhan akil baligh. Tahap terendah berlaku pada peringkat bayi dan usia tua.

Pengambilan protein meningkatkan tahap IGF-1 dalam manusia, bebas daripada jumlah penggunaan kalori. Faktor-faktor yang diketahui menyebabkan variasi dalam tahap hormon pertumbuhan (GH) dan IGF-1 dalam peredaran termasuk: tahap insulin, keadaan genetik, masa hari, umur, jantina, status senaman, tahap tekanan, pemakanan. tahap dan indeks jisim badan (BMI), keadaan penyakit, etnik, status estrogen dan pengambilan xenobiotik.

Mekanisme tindakan 
IGF-1 adalah pengantara utama kesan hormon pertumbuhan (GH). Hormon pertumbuhan dibuat dalam kelenjar pituitari anterior, dilepaskan ke dalam aliran darah, dan kemudian merangsang hati untuk menghasilkan IGF-1. IGF-1 kemudiannya merangsang pertumbuhan badan sistemik, dan mempunyai kesan menggalakkan pertumbuhan pada hampir setiap sel dalam badan, terutamanya sel otot rangka, rawan, tulang, hati, buah pinggang, saraf, kulit, hematopoiesis, dan paru-paru. Sebagai tambahan kepada kesan seperti insulin, IGF-1 juga boleh mengawal sintesis DNA selular.

IGF-1 mengikat sekurang-kurangnya dua tirosina kinase reseptor permukaan sel: reseptor IGF-1 (IGF1R), dan reseptor insulin. Tindakan utamanya dimediasi dengan mengikat kepada reseptor khususnya, IGF1R, yang terdapat pada permukaan banyak jenis sel dalam banyak tisu. Mengikat kepada IGF1R memulakan isyarat intraselular. IGF-1 ialah salah satu pengaktif semula jadi paling mujarab bagi laluan isyarat AKT, perangsang pertumbuhan dan percambahan sel, dan perencat kuat kematian sel terencana. Reseptor IGF-1 nampaknya merupakan reseptor "fisiologi" kerana ia mengikat IGF-1 dengan pertalian yang jauh lebih tinggi daripada reseptor insulin. IGF-1 mengaktifkan reseptor insulin pada kira-kira 0.1 kali ganda potensi insulin. Sebahagian daripada isyarat ini mungkin melalui heterodimer IGF1R/Receptor Insulin (sebab kekeliruan ialah kajian yang mengikat menunjukkan bahawa IGF1 mengikat reseptor insulin 100 kali ganda kurang baik daripada insulin, namun itu tidak berkorelasi dengan potensi sebenar IGF1 in vivo pada mendorong fosforilasi reseptor insulin, dan hipoglikemia).

Kesan metabolisme 
Sebagai faktor pertumbuhan utama, IGF-1 bertanggungjawab untuk merangsang pertumbuhan semua jenis sel termasuk sel kanser dan menyebabkan kesan metabolik yang ketara. Satu kesan metabolik penting IGF-1 ialah keupayaannya untuk memberi isyarat kepada sel bahawa nutrien yang mencukupi tersedia untuk sel menjalani hipertrofi dan pembahagian sel. Isyarat ini juga membolehkan IGF-1 menghalang apoptosis sel dan meningkatkan pengeluaran protein selular. Reseptor IGF-1 ada di mana-mana, yang membolehkan perubahan metabolik yang disebabkan oleh IGF-1 berlaku dalam semua jenis sel. Kesan metabolik IGF-1 adalah meluas dan boleh menyelaraskan metabolisme protein, karbohidrat dan lemak dalam pelbagai jenis sel yang berbeza. Kawal selia kesan metabolik IGF-1 pada tisu sasaran juga diselaraskan dengan hormon lain seperti hormon pertumbuhan dan insulin.

Faktor pertumbuhan berkaitan 
IGF-1 berkait rapat dengan protein kedua yang dipanggil "IGF-2". IGF-2 juga mengikat reseptor IGF-1. Walau bagaimanapun, IGF-2 sahaja mengikat reseptor yang dipanggil "reseptor IGF-2" (juga dipanggil reseptor manosa-6-fosfat). Reseptor IGF-2 (IGF2R) tidak mempunyai kapasiti transduksi isyarat, dan peranan utamanya adalah untuk bertindak sebagai sinki bagi IGF-2, dan menjadikan IGF-2 yang tersedia lebih sedikit untuk mengikat dengan IGF-1R. Seperti yang ditunjukkan oleh nama "faktor pertumbuhan seperti insulin 1", IGF-1 secara struktur adalah berkaitan dengan insulin, malah mampu mengikat reseptor insulin, walaupun pada afiniti yang lebih rendah daripada insulin.

Varian sambatan IGF-1 yang berkongsi rantau matang yang sama, tetapi dengan domain E yang berbeza dikenali sebagai faktor pertumbuhan mekanikal (mechano-growth factor, MGF).

Gangguan

Dwarfisme Laron 
Pesakit dengan kekurangan faktor pertumbuhan seperti insulin 1 primer teruk (IGFD), dipanggil sindrom Laron, boleh dirawat sama ada dengan IGF-1 sahaja atau campuran dengan IGFBP-3. Mekasermin (nama jenama Increlex) ialah analog sintetik IGF-1 yang diluluskan dalam rawatan kegagalan pertumbuhan.

Orang yang mempunyai sindrom Laron mempunyai kadar kanser dan diabetes yang sangat rendah. Selain itu, orang dengan sindrom Laron yang tidak dirawat juga tidak pernah mengalami jerawat.

Akromegali 
Akromegali adalah sindrom yang mengakibatkan kelenjar pituitari anterior menghasilkan GH secara berlebihan. Sebilangan gangguan boleh meningkatkan pengeluaran GH pituitari, walaupun lazimnya ia melibatkan tumor yang dipanggil adenoma pituitari yang berasal daripada jenis sel yang berbeza (somatotrof). Ia membawa kepada perubahan anatomi dan disfungsi metabolik disebabkan oleh peningkatan GH dan tahap IGF-1 yang tinggi. Tahap IGF-1 yang tinggi dalam akromegali berkaitan dengan peningkatan risiko beberapa jenis kanser, terutamanya kanser kolon dan kanser tiroid.

Kanser 
Mutasi dalam laluan isyarat PI3K-AKT-mTOR adalah faktor dalam pembentukan tumor yang terdapat terutamanya pada kulit, organ dalaman, dan nodus limfa sekunder (sarkoma Kaposi).

Kegunaan diagnostik 
Tahap IGF-1 boleh diukur dalam darah dalam julat 10-1000 ng/ml. Memandangkan paras tidak banyak turun naik sepanjang hari bagi seseorang individu, IGF-1 digunakan oleh pakar perubatan sebagai ujian saringan kekurangan hormon pertumbuhan dan lebihan dalam akromegali dan gigantisme.

Punca tahap IGF-1 tinggi 

 akromegali (terutama apabila GH juga tinggi)
 diet tinggi protein
 penggunaan produk tenusu (kecuali keju)
 kelewatan akil baligh
 kehamilan
 hipertiroidisme
 Masalah ujian IGF-1
 beberapa tumor yang jarang berlaku (karsinoid) yang merembeskan IGF-1

Kesan kesihatan

Kanser 
Ada cadangan bahawa pengambilan IGF-1 dalam produk tenusu boleh meningkatkan risiko kanser, terutamanya kanser prostat. Walau bagaimanapun, semakan 2018 oleh Jawatankuasa Kekarsinogenan Bahan Kimia dalam Makanan, Produk Pengguna dan Alam Sekitar (COC) menyimpulkan bahawa terdapat "bukti yang tidak mencukupi untuk membuat sebarang kesimpulan kukuh sama ada pendedahan kepada diet IGF-1 dikaitkan dengan peningkatan insiden kanser dalam pengguna." Proses tenusu tertentu seperti penapaian diketahui dapat mengurangkan kepekatan IGF-1 dengan ketara.

Kadar kematian 
Kajian 2022 mendapati bahawa kedua-dua tahap tinggi dan rendah IGF-1 meningkatkan risiko kematian, manakala julat pertengahan (120-160 ng/ml) dikaitkan dengan kadar kematian terendah.

Lain-lain 
Peningkatan tahap IGF-1 dikaitkan dengan risiko penyakit kardiovaskular dan strok iskemia yang lebih rendah.

Ujian klinikal

Protein rekombinan 
Beberapa syarikat telah menilai pemberian IGF-1 rekombinan dalam ujian klinikal untuk diabetes jenis 1 serta jenis 2, sklerosis lateral amiotrofik, kelecuran teruk dan distrofi otot miotonik.

Rujukan

Pautan luar 

 
 

Faktor pertumbuhan
Hormon peptida
Neurosains perkembangan
Agonis reseptor insulin
Agonis reseptor faktor pertumbuhan seperti insulin
Faktor neurotrofik
Protein berkaitan penuaan
Bahan terlarang Agensi Antidoping Dunia