Tretinoin

Tretinoin, juga dikenali sebagai asid retinoik semua trans (ATRA), ialah ubat yang digunakan untuk rawatan jerawat dan leukemia promielositikakut. Bagi jerawat, ia digunakan pada kulit sebagai krim, gel atau salap. Bagi leukemia pula, ia diambil melalui mulut sehingga tiga bulan. Tretinoin topikal juga merupakan terapi retinoid yang paling banyak dikaji bagi penuaan foto.

Kesan sampingan biasa apabila digunakan sebagai krim adalah terhad kepada kulit, dan termasuk kemerahan kulit, pengelupasan dan kepekaan matahari. Apabila digunakan melalui mulut, kesan sampingan termasuk sesak nafas, sakit kepala, kebas, kemurungan, kekeringan kulit, kegatalan, keguguran rambut, muntah, sakit otot dan perubahan penglihatan. Kesan sampingan lain yang teruk termasuk bilangan sel darah putih yang tinggi dan pembekuan darah. Penggunaan semasa mengandung adalah kontraindikasi oleh kerana risiko kecacatan kelahiran. Ia adalah dalam keluarga ubat retinoid.

Tretinoin telah dipatenkan pada 1957, dan diluluskan untuk kegunaan perubatan pada 1962. Ia berada dalam Senarai Ubat Penting Pertubuhan Kesihatan Sedunia. Tretinoin boleh didapati sebagai ubat generik. Pada 2020, ia adalah ubat ke-230 yang paling kerap dipreskripsi di Amerika Syarikat, dengan lebih daripada 2juta preskripsi.

Kegunaan perubatan

Penggunaan kulit 
Tretinoin paling biasa digunakan untuk merawat jerawat, kedua-dua radang dan bukan radang. Pelbagai kajian menyokong keberkesanan retinoid topikal dalam rawatan akne vulgaris. Ia kadang-kadang digunakan bersama-sama ubat jerawat topikal lain untuk meningkatkan penembusannya. Selain merawat jerawat aktif, retinoid mempercepatkan penyelesaian hiperpigmentasi selepas keradangan disebabkan jerawat. Ia juga berguna sebagai terapi penyelenggaraan untuk orang yang telah bertindak balas dengan baik terhadap rawatan awal mereka, mengurangkan penggunaan antibiotik berpanjangan bagi jerawat.

Leukemia 
Tretinoin digunakan untuk mendorong remisi pada orang dengan leukemia promielositik akut (APL) dengan mutasi (translokasi t(15;17) yang menimbulkan gen gabungan PML::RARα). Ia tidak digunakan bagi terapi penyelenggaraan.

Buktinya sangat tidak pasti tentang kesan tretinoin sebagai tambahan kepada kemoterapi bagi pesakit dengan leukemia mieloid akut bukan APL pada cirit-birit, loya/muntah dan ketoksikan berkaitan jantung gred III/IV. Tambahan pula, tretinoin sebagai tambahan kepada kemoterapi mungkin menyebabkan sedikit atau tiada perbezaan dalam kematian, sakit semula, kemajuan, kematian semasa percubaan dan jangkitan gred III/IV.

Fotopenuaan 
Fotopenuaan ialah penuaan kulit pramatang akibat pendedahan yang berpanjangan dan berulang kepada sinaran matahari. Ciri-ciri foto penuaan termasuk kedutan halus dan kasar, perubahan dalam pigmentasi kulit dan kehilangan keanjalan. Dalam kulit manusia, retinoid topikal meningkatkan pengeluaran kolagen, mendorong hiperplasia epidermis, dan mengurangkan atipia keratinosit dan melanosit. Tretinoin topikal ialah terapi retinoid yang paling banyak disiasat dalam fotopenuaan. Tretinoin topikal boleh digunakan bagi fotopenuaan ringan hingga teruk pada semua jenis kulit. Beberapa minggu atau bulan penggunaan biasanya diperlukan sebelum penambahbaikan dapat dilihat. Walaupun ia hanya dikaji bagi tempoh dua tahun, ia mungkin diteruskan sepanjang hayat. Rejimen penyelenggaraan jangka panjang dengan kepekatan yang lebih rendah atau penggunaan yang kurang kerap mungkin merupakan alternatif kepada penggunaan berterusan.

Kesan sampingan

Penggunaan kulit 
Tretinoin topikal hanya untuk digunakan pada kulit dan tidak boleh digunakan pada mata atau tisu mukosa. Kesan sampingan biasa termasuk kerengsaan kulit, kemerahan, bengkak dan lepuh. Jika kerengsaan menjadi masalah, pengurangan kekerapan penggunaan pada setiap malam atau setiap malam ketiga boleh dipertimbangkan, dan kekerapan penggunaan boleh ditingkatkan apabila toleransi bertambah baik. Kelupas kulit halus yang sering dilihat boleh dibuang dengan lembut dengan kain lap. Pelembap muka bukan komedogenik juga boleh digunakan jika perlu. Penangguhan penggunaan retinoid selama sekurang-kurangnya 20 minit selepas mencuci dan mengeringkan muka juga boleh membantu. Retinoid topikal bukanlah ubat fotosensitisasi sebenar, tetapi orang yang menggunakan retinoid topikal telah menerangkan simptom peningkatan sensitiviti matahari. Ini dianggap disebabkan oleh penipisan stratum korneum yang membawa kepada pengurangan halangan terhadap pendedahan cahaya ultraungu, serta kepekaan yang dipertingkatkan akibat kehadiran kerengsaan kulit.

Penggunaan leukemia 
Bentuk oral ubat mempunyai amaran berkotak mengenai risiko sindrom asid retinoik dan leukositosis.

Kesan sampingan lain yang ketara termasuk risiko trombosis, hipertensi intrakranium benigna pada kanak-kanak, lipid tinggi (hiperkolesterolemia dan/atau hipertrigliseridemia) dan kerosakan hati.

Terdapat banyak kesan sampingan yang ketara daripada ubat ini, termasuk kelesuan (66%), menggigil (63%), pendarahan (60%), jangkitan (58%), edema tepian (52%), sakit (37%), ketidakselesaan dada (32%), edema (29%), pembekuan intravaskular tersebar (26%), peningkatan berat badan (23%), tindak balas tapak suntikan (17%), anoreksia (17%), penurunan berat badan (17%), dan mialgia (14%).

Mekanisme tindakan 
Bagi kegunaannya dalam kanser, mekanisme tindakannya tidak diketahui, tetapi pada peringkat sel, ujian makmal menunjukkan bahawa tretinoin memaksa sel APL untuk membezakan dan menghentikannya daripada membiak; pada manusia, terdapat bukti bahawa ia memaksa promielosit kanser utama untuk membeza dan matang menjadi neutrofil, membolehkan sel normal mengisi semula sumsum tulang. Kajian terbaru menunjukkan bahawa ATRA menghalang dan merendahkan PIN1 aktif.

Untuk kegunaannya dalam jerawat, tretinoin (bersama dengan retinoid lain) ialah derivatif vitamin A yang bertindak dengan mengikat dua keluarga reseptor nuklear dalam keratinosit: reseptor asid retinoik (RAR) dan reseptor X retinoid (RXR). Peristiwa ini menyumbang kepada normalisasi pengkeratinan folikel dan penurunan kepaduan keratinosit, mengakibatkan pengurangan oklusi folikel dan pembentukan mikrokomedon. Kompleks reseptor retinoid bersaing bagi protein koaktivator AP-1, faktor transkripsi utama yang terlibat dalam keradangan. Retinoid juga turun mengawal ekspresi reseptor seperti tol, (TLR)-2, yang terlibat dalam tindak balas keradangan jerawat. Selain itu, tretinoin dan retinoid boleh meningkatkan penembusan ubat jerawat topikal lain.

Campuran 10% benzoil peroksida dan cahaya menghasilkan lebih 50% degradasi tretinoin dalam kira-kira 2 jam dan 95% dalam 24 jam. Kekurangan kestabilan ini dengan kehadiran agen cahaya dan pengoksida telah membawa kepada perkembangan formulasi baru ubat. Apabila tretinoin berkapsul mikro terdedah kepada benzoil peroksida dan cahaya, hanya 1% degradasi berlaku dalam kira-kira 4 jam, dan hanya 13% selepas 24 jam.

Biosintesis 

Tretinoin disintesis daripada beta-karotena. Beta-karotena mula-mula dipecahkan kepada beta-karotena 15-15'-monooksigenase melalui tapak 1 ikatan berganda yang teroksida menjadi epoksida. Epoksida diserang oleh air untuk membentuk diol di tapak 1. NADH sebagai agen penurunan menurunkan kumpulan alkohol menjadi aldehid.

Sejarah 
Tretinoin dibangunkan bersama untuk kegunaannya dalam jerawat oleh James Fulton dan Albert Kligman ketika di Universiti Pennsylvania pada 1960-an. Percubaan fasa I yang pertama dijalankan ke atas subjek manusia telah dilakukan ke atas banduan di Penjara Holmesburg dalam rejim ujian tidak terapeutik dan tidak beretika yang dijalankan sejak sekian lama ke atas banduan penjara di Holmesburg. Universiti Pennsylvania memegang paten untuk Retin-A, yang dilesenkan kepada syarikat farmaseutikal.

Rawatan leukemia promielositik akut pertama kali diperkenalkan di Hospital Ruijin di Shanghai oleh Wang Zhenyi dalam percubaan klinikal 1988.

Keguguran rambut 
Tretinoin telah diterokai sebagai rawatan keguguran rambut, berpotensi sebagai cara untuk meningkatkan keupayaan minoksidil dengan bertindak sebagai enzim dan mempercepatkan pengeluaran minoksidil sulfat untuk menembusi kulit kepala, tetapi buktinya lemah dan memiliki percanggahan.

Rujukan

Pautan luar 

 
 
 

Sikloheksena
Karotenoid
Asid karboksilik
Perencat aromatase
Ubat antineoplastik
Penyediaan antijerawat
Retinoid
Vitamin A
Jenama Hoffmann-La Roche
Ubat penting Pertubuhan Kesihatan Sedunia