Antagonis reseptor H2

{{DISPLAYTITLE:Antagonis reseptor H2}}

Antagonis H2, kadangkala dirujuk sebagai H2RA dan juga dipanggil penyekat H2, ialah kelas ubat yang menyekat tindakan histamin pada reseptor histamin sel parietal dalam perut. Ini mengurangkan pengeluaran asid perut. Antagonis H2 boleh digunakan dalam rawatan dispepsia, ulser peptik dan penyakit refluks gastroesofagus. Mereka telah diatasi oleh perencat pam proton (PPI); omeprazola PPI didapati lebih berkesan dalam kedua-dua penyembuhan dan mengurangkan simptom ulser dan refluks esofagitis daripada penyekat H2 ranitidina dan simetidina.

Antagonis H 2 ialah sejenis antihistamin, walaupun dalam penggunaan biasa istilah "antihistamin" selalunya dikhaskan bagi antagonis H1 yang melegakan tindak balas alahan . Seperti antagonis H1, sesetengah antagonis H2 berfungsi sebagai agonis songsang dan bukannya antagonis reseptor disebabkan oleh aktiviti konstitutif reseptor ini.

Antagonis H2 prototaip, simetidina, telah dibangunkan oleh Sir James Black di Smith, Kline & French – kini GlaxoSmithKline – pada pertengahan hingga akhir 1960-an. Ia pertama kali dipasarkan pada 1976, dan dijual di bawah nama dagang Tagamet, yang menjadi ubat blockbuster pertama. Penggunaan hubungan struktur-aktiviti kuantitatif (QSAR) membawa kepada perkembangan agen lain – bermula dengan ranitidina, pertama kali dijual sebagai Zantac, yang mempunyai lebih sedikit kesan buruk dan interaksi ubat, serta lebih kuat.

Penyekat H2, yang semuanya berakhir dengan "-tidina", tidak sama dengan antagonis reseptor H1 yang melegakan gejala alahan.

Ahli kelas 

 simetidina
 ranitidina (ditarik balik di Amerika Syarikat, digantung di EU dan Australia kerana pencemaran karsinogen dalam proses pembuatan)
 famotidina
 nizatidina
 roksatidina
 lafutidina
 lavoltidina (dihentikan sebagai karsinogen)
 niperotidina (ditarik balik kerana menyebabkan kerosakan hati)
 sufotidina

Sejarah dan perkembangan 
Simetidina ialah antagonis reseptor histamin H2 prototaip yang mana ubat-ubatan kemudiannya dibangunkan. Simetidina ialah kemuncak projek di Smith, Kline & French (SK&F; kini GlaxoSmithKline) oleh James W. Black, C. Robin Ganellin dan lain-lain untuk membangunkan antagonis reseptor histamin yang akan menyekat rembesan asid perut.

Pada 1964, diketahui bahawa histamin merangsang rembesan asid perut, dan antihistamin tradisional tidak mempunyai kesan ke atas pengeluaran asid. Berdasarkan fakta ini, para saintis SK&F membuat postulat kewujudan dua jenis reseptor histamin yang berbeza. Mereka menamakan ubat yang bertindak oleh antihistamin tradisional sebagai H1, dan yang bertindak oleh histamin untuk merangsang rembesan asid perut sebagai H2.

Pasukan SK&F menggunakan proses reka bentuk klasik, bermula daripada struktur histamin. Beratus-ratus sebatian terubah suai telah disintesis dalam usaha untuk membangunkan model reseptor H2 yang tidak diketahui ketika itu. Penemuan pertama ialah Nα-guanilhistamin, antagonis reseptor H2 separa. Daripada petunjuk ini, model reseptor telah diperhalusi lagi, yang akhirnya membawa kepada pembangunan burimamida, antagonis kompetitif khusus bagi reseptor H2. Burimamida adalah 100 kali lebih kuat daripada Nα-guanilhistamin, membuktikan keberkesanannya pada reseptor H2.

Potensi burimamida masih terlalu rendah bagi pemberian oral. Dan usaha untuk meningkatkan lagi struktur, berdasarkan pengubahsuaian struktur dalam perut disebabkan oleh pemalar pemisahan asid sebatian, membawa kepada pembangunan metiamida. Metiamida adalah agen yang berkesan; bagaimanapun, ia dikaitkan dengan keracunan nefron dan agranulositosis yang tidak boleh diterima. Adalah dicadangkan bahawa ketoksikan itu timbul daripada kumpulan tiourea dan analog guanidina yang serupa telah disiasat sehingga penemuan simetidina yang akan menjadi antagonis H2 pertama yang berjaya secara klinikal.

Ranitidina (nama jenama biasa Zantac) telah dibangunkan oleh Glaxo (juga kini GlaxoSmithKline), dalam usaha untuk memadankan kejayaan Smith, Kline & French dengan simetidina. Ranitidina juga adalah hasil daripada proses reka bentuk ubat yang rasional menggunakan model reseptor histamin H2 yang telah diperhalusi dan hubungan struktur-aktiviti kuantitatif (QSAR). Glaxo memperhalusi model dengan lebih lanjut dengan menggantikan cincin imidazola simetidina dengan cincin furan dengan substituen yang mengandungi nitrogen, dan dengan berbuat demikian membangunkan ranitidina yang didapati mempunyai profil toleransi yang lebih baik (iaitu tindak balas ubat lebih sedikit), tindakan tahan lama, dan sepuluh kali ganda aktiviti simetidina.

Ranitidina diperkenalkan pada tahun 1981, dan menjadi ubat preskripsi terlaris di dunia menjelang 1988. Antagonis reseptor H2 telah banyak digantikan oleh perencat pam proton yang lebih berkesan, dengan omeprazola menjadi ubat terlaris selama bertahun-tahun.

Farmakologi 
Antagonis H2 ialah antagonis kompetitif histamin pada reseptor H2 sel parietal. Ia menyekat rembesan asid oleh sel parietal dan rembesan asid dirangsang makanan. Ia mencapai ini melalui dua mekanisme: Histamin yang dikeluarkan oleh sel seperti enterokromafin (ECL) dalam perut disekat daripada mengikat pada reseptor H2 sel parietal yang merangsang rembesan asid; oleh itu, bahan lain yang menggalakkan rembesan asid (seperti gastrin dan asetilkolina) mempunyai kesan yang lebih sedikit terhadap sel parietal apabila reseptor H2 disekat.

Penggunaan klinikal 
H 2 -antagonis digunakan oleh doktor dalam rawatan masalah gastrousus yang berkaitan dengan asid, termasuk:

 Penyakit ulser peptik (PUD)
 Penyakit refluks gastroesofagus (GERD/GORD)
 Dispepsia
 Pencegahan ulser tekanan (petunjuk khusus ranitidina)
 Pencegahan pneumonitis penyedutan semasa pembedahan. Antagonis H2 oral mengurangkan keasidan dan isi padu gastrik, dan telah menunjukkan untuk mengurangkan kekerapan pneumonitis penyedutan; walau bagaimanapun, faedah sedutan ini tidak ditunjukkan dalam antagonis H2 IV.

Kesan buruk 
Antagonis H2 secara amnya boleh diterima dengan baik kecuali simetidina, di mana semua tindak balas buruk ubat (ADR) berikut adalah biasa. ADR yang jarang berlaku termasuk hipotensi. ADR yang jarang berlaku termasuk: sakit kepala, keletihan, pening, kekeliruan, cirit-birit, sembelit dan ruam. Di samping itu, ginekomastia berlaku dalam 0.1% hingga 0.5% lelaki yang dirawat bagi keadaan bukan hipersekresi dengan simetidina selama 1 bulan atau lebih lama dan pada kira-kira 2% lelaki yang dirawat untuk keadaan hipersekresi patologi; pada lelaki yang lebih sedikit, simetidina juga boleh menyebabkan kehilangan libido, dan mati pucuk yang semuanya boleh diterbalikkan apabila dihentikan.

Kajian 31 kajian mendapati bahawa risiko keseluruhan radang paru-paru adalah kira-kira 1 dalam 4 lebih tinggi di kalangan pengguna antagonis H2.

Menurut kajian semula meta-analisis 2022, penggunaan antagonis reseptor H2 dikaitkan dengan radang paru-paru, peritonitis, enterokolitis bernekrosis, jangkitan Clostridium difficile, kanser hati, kanser gastrik dan penyakit patah pinggul.

Interaksi dadah 

Berkenaan perihal farmakokinetik, simetidina khususnya mengganggu beberapa mekanisme metabolisme dan penyingkiran ubat tubuh melalui laluan sitokrom P450 (CYP) hati. Secara lebih khusus, simetidina ialah perencat enzim P450 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 dan CYP3A4. Dengan mengurangkan metabolisme ubat melalui enzim ini, simetidina boleh meningkatkan kepekatan serumnya hingga tahap toksik. Banyak ubat yang terjejas, termasuk warfarin, teofilina, fenitoin, lidokaina, kuinidina, propranolol, labetalol, metoprolol, metadona, antidepresan trisiklik, beberapa benzodiazepina, dihidropiridina penghalang saluran kalsium, sulfonilurea dan beberapa dadah rekreasi seperti etanol dan MDMA.

Antagonis reseptor H 2 yang lebih baharu dibangunkan kurang berkemungkinan mengubah metabolisme CYP. Ranitidina tidak sekuat perencat CYP seperti simetidina, walaupun ia masih memiliki beberapa interaksi yang sama (seperti warfarin, teofilina, fenitoin, metoprolol dan midazolam). Famotidina mempunyai kesan yang boleh diabaikan pada sistem CYP, dan nampaknya tidak mempunyai interaksi yang ketara.

Rujukan 

Antagonis reseptor H2