Eritromisin

Eritromisin ialah antibiotik yang digunakan untuk rawatan beberapa jangkitan bakteria. Ini termasuk jangkitan saluran pernafasan, jangkitan kulit, jangkitan klamidia, penyakit radang pelvis dan sifilis. Ia juga boleh digunakan semasa kehamilan untuk mencegah jangkitan streptokokus kumpulan B pada bayi baru lahir, serta memperbaiki pengosongan perut tertangguh. Ia boleh diberikan secara intravena dan melalui mulut. Salap mata secara rutin disyorkan selepas bersalin untuk mengelakkan jangkitan mata pada bayi baru lahir.

Kesan sampingan yang biasa termasuk kekejangan perut, muntah, dan cirit-birit. Kesan sampingan yang lebih serius mungkin termasuk kolitis Clostridium difficile, masalah hati, QT berpanjangan dan tindak balas alahan. Ia secara amnya selamat bagi mereka yang alah kepada penisilin. Eritromisin juga nampaknya selamat untuk digunakan semasa mengandung. Walaupun secara amnya dianggap selamat semasa penyusuan, penggunaannya oleh ibu semasa dua minggu pertama kehidupan boleh meningkatkan risiko stenosis pilorik pada bayi. Risiko ini juga terpakai jika diambil terus oleh bayi pada usia ini.  Ia adalah dalam keluarga antibiotik makrolida dan berfungsi dengan mengurangkan pengeluaran protein bakteria.

Eritromisin pertama kali diasingkan pada tahun 1952 daripada bakteria Saccharopolyspora erythraea. Ia berada dalam Senarai Ubat Penting Pertubuhan Kesihatan Sedunia. Pada tahun 2020, ia merupakan ubat ke-225 yang paling kerap dipreskripsi di Amerika Syarikat, dengan lebih daripada 2juta preskripsi.

Kegunaan perubatan 
Eritromisin boleh digunakan untuk merawat bakteria yang bertanggungjawab menyebabkan jangkitan pada kulit dan saluran pernafasan atas, termasuk Streptococcus, Staphylococcus, Haemophilus dan Corynebacterium genera. Berikut mewakili data kerentanan MIC untuk beberapa bakteria penting dari segi perubatan:

 Haemophilus influenzae : 0.015 hingga 256 μg/ml
 Staphylococcus aureus : 0.023 hingga 1024 μg/ml
 Streptococcus pyogenes : 0.004 hingga 256 μg/ml
 Corynebacterium minutissimum : 0.015 hingga 64 μg/ml

Ia mungkin berguna dalam merawat gastroparesis kerana kesan promotiliti ini. Ia telah ditunjukkan untuk meningkatkan intoleransi pemakanan pada mereka yang sakit kritikal. Eritromisin intravena juga boleh digunakan dalam endoskopi untuk membantu membersihkan kandungan perut.

Bentuk tersedia 

Eritromisin boleh didapati dalam tablet bersalut enterik, kapsul pelepasan perlahan, suspensi oral, larutan oftalmik, salap, gel, kapsul bersalut enterik, tablet tidak bersalut enterik, kapsul tidak bersalut enterik dan suntikan. Kombinasi eritromisin berikut tersedia untuk dos oral:

 eritromisin bes (kapsul, tablet)
 eritromisin estolat (kapsul, suspensi oral, tablet), kontraindikasi semasa kehamilan
 eritromisin etilsuksinat (penggantungan oral, tablet)
 eritromisin stearat (penggantungan oral, tablet)

Bagi tujuan suntikan, campuran tersedia ialah:

 eritromisin glukeptat
 eritromisin laktobionat

Untuk kegunaan oftalmik:

 eritromisin bes (salap)

Kesan buruk 
Gangguan gastrousus, seperti cirit-birit, loya, sakit perut dan muntah, adalah sangat biasa kerana eritromisin ialah agonis motilin.

Kajian telah menunjukkan bukti yang menyokong dan menentang perkaitan stenosis pilorik dan pendedahan kepada eritromisin semasa pranatal dan selepas bersalin. Pendedahan kepada eritromisin (terutama kursus panjang pada dos antimikrobial, dan juga melalui penyusuan susu ibu) telah dikaitkan dengan peningkatan kebarangkalian stenosis pilorik pada bayi muda. Eritromisin yang digunakan untuk memberi makan intoleransi pada bayi muda tidak dikaitkan dengan stenosis pilorik hipertropik.

Eritromisin estolat telah dikaitkan dengan keracunan hati berbalik pada wanita hamil dalam bentuk transaminase glutamik-oksaloasetik serum yang tinggi, dan tidak disyorkan semasa kehamilan. Sesetengah bukti menunjukkan keracunan hati yang sama dalam populasi lain.

Ia juga boleh menjejaskan sistem saraf pusat, menyebabkan reaksi psikotik, mimpi ngeri dan peluh malam.

Interaksi 
Eritromisin dimetabolismekan oleh enzim sistem sitokrom P450, khususnya, oleh isozim superkeluarga CYP3A. Aktiviti enzim CYP3A boleh didorong atau dihalang oleh ubat tertentu (cth. deksametason) yang boleh menyebabkannya menjejaskan metabolisme pelbagai ubat, termasuk eritromisin. Jika substrat CYP3A lain – ubat yang dipecahkan oleh CYP3A – seperti simvastatin (Zocor), lovastatin (Mevacor), atau atorvastatin (Lipitor) – diambil serentak dengan eritromisin, tahap substrat meningkat, dan sering menyebabkan kesan buruk. Interaksi ubat yang terkenal melibatkan eritromisin dan simvastatin, mengakibatkan peningkatan tahap simvastatin dan potensi rabdomiolisis. Satu lagi kumpulan substrat CYP3A4 ialah ubat yang digunakan bagi rawatan migrain seperti ergotamina dan dihidroergotamina; kesan buruknya mungkin lebih ketara jika eritromisin dikaitkan. Laporan kes terdahulu mengenai kematian mengejut mendorong kajian kohort besar yang mengesahkan hubungan antara eritromisin, takikardia ventrikel dan kematian jantung mengejut pada pesakit yang juga mengambil ubat yang memanjangkan metabolisme eritromisin (seperti verapamil atau diltiazem) dengan mengganggu CYP3A4. Oleh itu, eritromisin tidak boleh diberikan kepada orang yang menggunakan ubat ini, atau ubat yang juga memanjangkan selang QT. Contoh lain termasuk terfenadina (Seldane, Seldane-D), astemizola (Hismanal), sisaprida (Propulsid, ditarik balik di banyak negara kerana memanjangkan masa QT) dan pimozida (Orap). Teofilina yang digunakan kebanyakannya dalam asma juga dikontraindikasikan.

Eritromisin dan doksisiklina boleh mempunyai kesan bersinergi apabila digabungkan dan membunuh bakteria (E. coli) dengan potensi yang lebih tinggi daripada jumlah kedua-dua ubat bersama. Hubungan sinergi ini hanya sementara. Selepas kira-kira 72 jam, perhubungan bertukar menjadi antagonis, di mana gabungan 50/50 kedua-dua ubat membunuh lebih sedikit bakteria berbanding jika kedua-dua ubat itu diberikan secara berasingan.

Ia boleh mengubah keberkesanan pil kontraseptif oral campuran kerana kesannya terhadap flora usus. Kajian mendapati bahawa apabila eritromisin diberikan dengan kontraseptif oral tertentu, terdapat peningkatan dalam kepekatan serum maksimum dan AUC estradiol dan dienoges.

Farmakologi

Mekanisme tindakan 
Eritromisin memaparkan aktiviti bakteriostatik atau menghalang pertumbuhan bakteria, terutamanya dalam kepekatan lebih tinggi. Dengan mengikat subunit 50S kompleks rRNA bakteria, sintesis protein dan struktur serta proses fungsi berikutnya yang kritikal bagi kelangsungan hayat atau replikasi dihalang. Eritromisin mengganggu translokasi aminoasil, menghalang pemindahan tRNA yang terikat pada tapak A kompleks rRNA ke tapak P kompleks rRNA. Tanpa translokasi ini, tapak A kekal diduduki, menyebabkan penambahan tRNA mendatang dan asid amino yang melekat pada rantai polipeptida sedang terbit dihalang. Ini mengganggu pengeluaran protein yang berguna yang merupakan asas tindakan antimikrob ini.

Farmakokinetik 
Eritromisin mudah dinyahaktifkan oleh asid gastrik; oleh itu, semua rumusan yang diberikan secara lisan diberikan sama ada sebagai garam atau ester bersalut enterik atau lebih stabil, seperti eritromisin etilsuksinat. Eritromisin sangat cepat diserap, dan meresap ke dalam kebanyakan tisu dan fagosit. Oleh kerana kepekatan tinggi dalam fagosit, eritromisin diangkut secara aktif ke tapak jangkitan, di mana, semasa fagositosis aktif, kepekatan besar eritromisin dilepaskan.

Metabolisme 
Kebanyakan eritromisin dimetabolismekan oleh penyahmetilan dalam hati oleh enzim CYP3A4 hati. Laluan penghapusan utamanya adalah dalam hempedu dengan sedikit perkumuhan buah pinggang, dan 2% hingga 15% ubat tidak berubah. Separuh hayat penyingkiran eritromisin berjulat antara 1.5 hingga 2.0 jam, dan antara 5 hingga 6 jam pada pesakit dengan penyakit buah pinggang peringkat akhir. Tahap eritromisin memuncak dalam serum 4 jam selepas dos; ethylsuccinate memuncak 0.5-2.5 jam selepas dos, tetapi boleh ditangguhkan jika dicerna dengan makanan.

Eritromisin melintasi plasenta dan memasuki susu ibu. Persatuan Pediatrik Amerika menentukan eritromisin selamat untuk diambil semasa menyusu. Penyerapan dalam pesakit hamil telah terbukti berubah-ubah, selalunya menghasilkan tahap yang lebih rendah daripada pesakit tidak hamil.

Kimia

Komposisi 
Eritromisin gred standard terutamanya terdiri daripada empat sebatian berkaitan, dikenali sebagai eritromisin A, B, C dan D. Setiap sebatian ini boleh hadir dalam jumlah yang berbeza-beza dan boleh berbeza mengikut lot. Eritromisin A didapati mempunyai aktiviti antibakteria yang paling banyak, diikuti oleh eritromisin B. Eritromisin C dan D adalah kira-kira separuh aktif daripada eritromisin A. Beberapa sebatian berkaitan ini telah dimurnikan dan boleh dikaji secara individu.

Sintesis 
Sepanjang tiga dekad selepas penemuan eritromisin A dan aktivitinya sebagai antimikrob, banyak percubaan telah dibuat untuk mensintesiskannya di makmal. Kehadiran 10 karbon stereogenik dan beberapa titik penggantian yang berbeza telah menjadikan jumlah sintesis eritromisin A satu tugas yang sukar. Sintesis lengkap struktur berkaitan eritromisin dan prekursor seperti 6-deoksieritronolida B telah dicapai, memberi laluan kepada kemungkinan sintesis eritromisin yang berbeza dan antimikrobial makrolida lain. Woodward berjaya menyelesaikan sintesis eritromisin A.

Sejarah 
Pada tahun 1949 Abelardo B. Aguilar, seorang saintis Filipina, menghantar beberapa sampel tanah kepada majikannya di Eli Lilly. Aguilar berjaya mengasingkan eritromisin daripada produk metabolik daripada strain Streptomyces erythreus (nama ditukar kepada Saccharopolyspora erythraea) yang terdapat dalam sampel.

Saintis itu didakwa dijanjikan perjalanan ke kilang pembuatan syarikat di Indianapolis, tetapi tidak pernah ditunaikan. Dalam sepucuk surat kepada presiden syarikat itu, Aguilar menulis: "Cuti tidak hadir adalah satu-satunya yang saya minta kerana saya tidak mahu memutuskan hubungan saya dengan syarikat hebat yang telah memberi saya rehat yang indah dalam hidup." Permintaan itu tidak dikabulkan.

Aguilar menghubungi Eli Lilly sekali lagi pada tahun 1993, meminta royalti daripada penjualan dadah selama bertahun-tahun, berhasrat untuk menggunakannya untuk membina asas bagi warga Filipina yang miskin dan sakit. Permintaan ini juga ditolak. Beliau meninggal dunia pada September tahun yang sama.

Lilly memfailkan perlindungan paten ke atas kompaun yang telah diberikan pada tahun 1953. Produk ini telah dilancarkan secara komersial pada tahun 1952 di bawah jenama Ilosone (selepas wilayah Iloilo Filipina di mana ia asalnya dikumpulkan). Eritromisin dahulunya juga dipanggil Ilotycin.

Masyarakat dan budaya

Kos 
Ia boleh didapati sebagai ubat generik.

Di Amerika Syarikat pada 2014, harga meningkat kepada tujuh dolar per tablet.

Harga eritromisin meningkat tiga kali ganda antara 2010 dan 2015, daripada 24 sen setiap tablet pada 2010 kepada $8.96 pada 2015. Pada 2017, kajian Kaiser Health News mendapati bahawa kos per unit berpuluh-puluh ubat generik meningkat dua atau bahkan tiga kali ganda dari 2015 hingga 2016, menyebabkan peningkatan perbelanjaan oleh program Medicaid. Disebabkan oleh kenaikan harga oleh pengeluar ubat, Medicaid membayar secara purata $2,685,330 lebih buat eritromisin pada 2016 berbanding 2015 (tidak termasuk rebat). Menjelang 2018, harga ubat generik telah meningkat 5% lagi secara purata.

Nama jenama termasuk Robimycin, E-Mycin, EES Granules, EES-200, EES-400, EES-400 Filmtab, Erymax, Ery-Tab, Eryc, Ranbaxy, Erypar, EryPed, Eryped 200, Eryped 400, Erythrocin Stearate Filmcot, Erythrocin Stearate Filmcot, E-Base, Erythroped, Ilosone, MY-E, Pediamycin, Zineryt, Abboticin, Abboticin-ES, Erycin, PCE Dispertab, Stiemycine, Acnasol dan Tiloryth. Nama jenama Fishcare API EM ERYTHROMYCIN

Penjagaan ikan 
Ubat ini juga digunakan dalam penjagaan ikan bagi "rawatan spektrum luas dan kawalan penyakit bakteria". Lendir badan, kulat mulut, furunkulosis, penyakit insang bakteria, dan septikemia pendarahan ialah contoh-contoh penyakit bakteria pada ikan yang boleh dirawat dan dikawal dengan terapi ini. Ia terutamanya menyerang bakteria positif Gram dalam ikan.

Rujukan

Pautan luar 

 
 U.S. Patent 2,653,899

Jenama Pfizer
Hepatotoksin
Eter
Sebatian dimetilamino
Perencat CYP3A4
Alkohol tertier
Lakton
Sikloheksanol
Ubat penting Pertubuhan Kesihatan Sedunia