Hidroksikarbamida

Hidroksikarbamida atau hidroksiurea ialah ubat yang digunakan dalam penyakit sel sabit, trombositemia penting, leukemia mielogenus kronik, polisitemia vera dan barah serviks. Dalam penyakit sel sabit, ia meningkatkan hemoglobin janin dan mengurangkan bilangan serangan. Ia diambil melalui mulut.

Kesan sampingan yang biasa termasuk perencatan sumsum tulang, demam, hilang selera makan, masalah psikiatri, sesak nafas dan sakit kepala. Terdapat juga kebimbangan bahawa ia meningkatkan risiko kanser kemudian. Penggunaan semasa mengandung biasanya berbahaya kepada janin. Hidroksikarbamida adalah dalam keluarga ubat antineoplastik. Ia dipercayai berfungsi dengan menyekat penghasilan DNA.

Hidroksikarbamida telah diluluskan bagi kegunaan perubatan di Amerika Syarikat pada 1967. Ia berada dalam Senarai Ubat Penting Pertubuhan Kesihatan Sedunia. Hidroksikarbamida boleh didapati sebagai ubat generik.

Kegunaan perubatan 
Hidroksikarbamida digunakan untuk tanda-tanda berikut:

 Penyakit mieloproliferatif (terutamanya trombositemia penting dan polisitemia vera). Ia telah didapati lebih baik daripada anagrelida untuk kawalan trombositemia.
 Penyakit sel sabit (meningkatkan pengeluaran hemoglobin janin yang kemudiannya mengganggu pempolimeran hemoglobin serta dengan mengurangkan sel darah putih yang menyumbang kepada keadaan keradangan umum pada pesakit sel sabit.)
 Rawatan tahap kedua psoriasis (memperlahankan pembahagian sel kulit yang cepat)
 Mastositosis sistemik
 Leukemia mielogenus kronik (sebahagian besarnya digantikan dengan imatinib, tetapi masih digunakan atas dasar penjimatan kos)

Kesan sampingan 
Kesan sampingan yang dilaporkan ialah: tindak balas neurologi (cth, sakit kepala, pening, mengantuk, kekeliruan, halusinasi, dan konvulsi), loya, muntah, cirit-birit, sembelit, mukositis, anoreksia, stomatitis, ketoksikan sum-sum tulang (ketoksikan pengehadan dos; 7 – 21 hari untuk pulih selepas ubat dihentikan), anemia megaloblas, trombositopenia, pendarahan, ulser dan perforasi gastrousus, imunosupresi, leukopenia, alopesia (keguguran rambut), ruam kulit (cth, ruam makulopapular), eritema, pruritus, pelepuhan atau kerengsaan pada kulit dan membran mukus, edema pulmonari, enzim hati tidak normal, kreatinina dan nitrogen urea darah.

Oleh kerana kesan negatifnya pada sumsum tulang, pemantauan tetap kiraan darah penuh adalah penting, serta tindak balas awal terhadap kemungkinan jangkitan. Di samping itu, fungsi buah pinggang, asid urik dan elektrolit serta enzim hati biasanya diperiksa. Lebih-lebih lagi, oleh kerana ini, penggunaannya pada orang yang mempunyai leukopenia, trombositopenia atau anemia teruk adalah bersikap kontraindikasi.

Hidroksikarbamida telah digunakan terutamanya dalam rawatan penyakit mieloproliferatif yang mempunyai risiko yang wujud untuk berubah menjadi leukemia mieloid akut. Terdapat kebimbangan sejak sekian lama bahawa hidroksikarbamida sendiri membawa risiko leukemia, tetapi kajian besar telah menunjukkan bahawa risiko itu sama ada tidak hadir atau sangat kecil. Namun begitu, ia telah menjadi penghalang untuk penggunaannya yang lebih meluas pada pesakit dengan penyakit sel sabit.

Mekanisme tindakan 
Hidroksikarbamida mengurangkan pengeluaran deoksiribonukleotida melalui perencatan enzim ribonukleotida reduktase dengan membuang radikal bebas tirosil kerana ia terlibat dalam penurunan nukleosida difosfat (NDP).

Dalam rawatan penyakit sel sabit, hidroksikarbamida meningkatkan kepekatan hemoglobin janin. Mekanisme tindakan yang tepat masih belum jelas, tetapi nampaknya hidroksikarbamida meningkatkan paras nitrik oksida, menyebabkan pengaktifan guanilat siklase terlarut dengan peningkatan yang terhasil dalam GMP siklik, dan pengaktifan ekspresi gen gama-globin, dan sintesis rantai gama berikutnya yang diperlukan bagi hemoglobin janin (yang tidak terpolimer dan mengubah bentuk sel darah merah seperti hemoglobin janin termutasi yang membawa kepada penyakit sel sabit). Sel darah merah dewasa yang mengandungi lebih daripada 1% hemoglobin janin dipanggil sel F. Sel-sel ini adalah keturunan daripada kumpulan kecil prekursor eritroid komited yang tidak matang (BFU-e) yang mengekalkan keupayaan untuk menghasilkan hemoglobin janin. Hidroksiurea juga menyekat pengeluaran granulosit dalam sumsum tulang yang mempunyai kesan imunosupresif ringan terutamanya di tapak vaskular di mana sel sabit telah menghalang aliran darah.

Kewujudan semula jadi 
Hidroksiurea telah dilaporkan sebagai endogen dalam plasma darah manusia pada kepekatan kira-kira 30 hingga 200 ng/ml.

Kimia 

Hidroksiurea telah disediakan dalam pelbagai cara sejak sintesis awalnya pada tahun 1869. Sintesis asal oleh Dresler dan Stein adalah berdasarkan tindak balas hidroksilamina hidroklorida dan kalium sianat. Hidroksiurea tidak aktif dikaji selama lebih 50 tahun sehingga ia dikaji sebagai sebahagian daripada penyiasatan terhadap ketoksikan metabolit protein. Oleh kerana sifat kimianya, hidroksiurea telah diterokai sebagai agen antisel sabit dalam rawatan hematologi.

Satu mekanisme biasa untuk mensintesis hidroksiurea adalah melalui tindak balas kalsium sianat dengan hidroksilamina nitrat dalam etanol tulen, dan tindak balas garam (iaitu natrium atau kalium) sianat dan hidroksilamina hidroklorida dalam larutan akueus. Hidroksiurea juga telah disediakan dengan mengubah resin penukar anion ammonium kuaterner daripada bentuk klorida kepada bentuk sianat dengan natrium sianat, dan menindakbalaskan resin itu dalam bentuk sianat dengan hidroksilamina hidroklorida. Kaedah sintesis hidroksiurea ini telah dipatenkan oleh Hussain et al. (2015).

Farmakologi 
Hidroksiurea ialah antimetabolit urea (hidroksikarbamat) yang digantikan dengan monohidroksil. Sama seperti ubat antikanser antimetabolit yang lain, ia bertindak dengan mengganggu proses replikasi DNA membahagikan sel-sel kanser dalam badan. Hidroksiurea secara selektif menghalang ribonukleoside difosfat reduktase, enzim yang diperlukan untuk menukar ribonukleosida difosfat kepada deoksiribonukleosida difosfat lalu menghalang sel daripada meninggalkan fasa G1/S dalam kitaran sel. Ejen ini juga mempamerkan aktiviti pemekaan radio dengan mengekalkan sel dalam fasa G1 sensitif sinaran dan mengganggu pembaikan DNA.

Penyelidikan biokimia telah meneroka peranannya sebagai perencat replikasi DNA yang menyebabkan penyusutan deoksiribonukleotida, dan mengakibatkan pemutusan untaian ganda dua DNA berhampiran ruangan replikasi (lihat pembaikan DNA). Pembaikan DNA yang rosak oleh bahan kimia atau radiasi juga dihalang oleh hidroksiurea, menawarkan potensi sinergi antara hidroksiurea dan radiasi atau agen pengalkilan.

Hidroksiurea mempunyai banyak aplikasi farmakologi di bawah sistem klasifikasi Tajuk Subjek Perubatan:

 Agen Antineoplastik - Bahan yang menghalang atau menghalang pembiakan neoplasma.
 Agen Antisel Sabit – Agen yang digunakan untuk mencegah atau membalikkan kejadian patologi yang membawa kepada sabit eritrosit dalam keadaan sel sabit.
 Perencat Sintesis Asid Nukleik – Sebatian yang menghalang penghasilan sel DNA atau RNA.
 Perenat Enzim – Sebatian atau agen yang bergabung dengan enzim sedemikian rupa untuk menghalang gabungan substrat-enzim biasa dan tindak balas pemangkin.
 Perencat Sitokrom P-450 CYP2D6 – Bertindak sebagai perencat kepada salah satu enzim-enzim terpenting yang terlibat dalam metabolisme xenobiotik dalam badan, CYP2D6, ahli sistem oksidase campuran sitokrom P450.

Rujukan

Pautan luar 

 
Penyakit sel sabit
Urea
Antimetabolit antineoplastik
Ubat penting Pertubuhan Kesihatan Sedunia