Selim I

Keseimbangan di kawasan Timur Tengah mulai bergeser saat bangkitnya Wangsa Safawiyah di kawasan Persia. Sang pendiri, Ismail I, dikatakan sebagai penguasa Syiah paling berhasil dan paling intoleran setelah jatuhnya Fatimiyah. Pihak Mamluk mengharapkan perselisihan di antara Utsmani dan Safawiyah membuat kedua negara besar itu saling melemah. Saat Safawiyah berusaha menjalin kekuatan Eropa untuk membuat persekutuan anti-Utsmani pada awal 1500-an, Mamluk memberi izin duta Safawiyah untuk melewati wilayah mereka dalam rangka berhubungan dengan Eropa. Pihak Utsmani menekan Mamluk agar tidak membiarkan duta tersebut kembali ke Safawiyah.