Ikatan protein plasma

Hanya fraksi obat yang tidak terikat yang mengalami metabolisme di hati dan jaringan lain. Perubahan kadar bebas obat kemudian mengubah volume distribusi karena obat bebas dapat terdistribusi ke jaringan yang kemudian menyebabkan penurunan profil konsentrasi plasma. Untuk obat-obatan yang secara cepat mengalami metabolisme, pembersihannya tergantung pada aliran darah di hati. Untuk obat yang mengalami metabolisme secara perlahan, perubahan dalam fraksi obat yang tidak terikat dapat secara langsung mengubah pembersihan dari obat.
Fraksi tidak terikat dapat diubah oleh sejumlah variabel, seperti konsentrasi obat dalam tubuh, jumlah dan kualitas protein plasma, dan obat lain yang mengikat protein plasma. Semakin tinggi konsentrasi obat, semakin inggi pula fraksi yang tidak terikat, karena protein plasma akan mengalami kejenuhan dengan obat, dan obat yang berlebihan menjadi tidak terikat. Jika jumlah protein plasma menurun (seperti dalam katabolisme, malnutrisi, penyakit hati, penyakit ginjal), fraksi yang tidak terikat juga menjadi lebih tinggi. Selain itu, kualitas protein plasma dapat mempengaruhi seberapa banyak situs obat yang terikat yang ada pada protein.