Prison Break

Plot utama musim keempat adalah tentang tim yang direkrut oleh Agen Keamanan Nasional (Homeland Security), Don Self (Michael Rapaport) untuk mendapatkan Scylla. Meski pada awalnya tim tersebut yakin bahwa Scylla adalah "buku hitam" Company, kemudian terungkap bahwa Scylla memuat informasi tentang sumber energi yang dapat diperbaharui. Paruh pertama musim keempat, tim ini berhasil mendapatkan kartu untuk mengakses Scylla dan menerobos ke markas Company. Sara teryata masih hidup, Bellick terbunuh dan Self ternyata agen ganda dan menjual Scylla ke penawar tertinggi. Meski enggan, Lincoln memutuskan untuk membantu Company untuk mendapatkan Scylla kembali, sementara Michael didiagnosis menderita semacam kanker otak. Ia dirawat dan dioperasi oleh Company. Kemudian ia mengetahui bahwa ibunya, Christina, masih hidup dan menjadi agen Company, yang juga memburu Scylla untuk menjualnya ke penawar tertinggi. musim ini berakhir dengan diserahkannya Scylla ke pihak berwenang, Jenderal Krantz dan Company dijatuhkan, Christina terbunuh, dan nama mereka semua dibersihkan. Dalam dua episode terakhir, yang menceritakan apa yang terjadi selama empat tahun berselang yang ada di episode terakhir, menjelaskan bagaimana Sara ditahan di penjara Miami dan bagaimana Michael berusaha membebaskan Sara sebelum suruhan Jenderal Krantz (yang melibatkan T-Bag dan Gretchen) membunuhnya.