Selim I

Salah satu perhatian besar pada masa kekuasaan Selim adalah Ismail I yang menjadikan Dinasti Safawiyah sebagai kekuatan baru di kawasan tersebut, juga mengubah agama Persia dari Sunni ke Syi'ah Dua Belas Imam, menjadikannya ancaman besar bagi Utsmani yang Sunni. Pada 1510, Safawiyah telah menguasai kawasan Iran dan Azerbaijan, Dagestan selatan, Mesopotamia, Armenia, Khorasan Raya, Anatolia Timur, dan menjadikan Kerajaan Kakheti dan Kartli di kawasan Kaukasus sebagai negara bawahannya.
Setelah menuntaskan perang saudara, Selim kemudian memusatkan perhatiannya pada kekacauan dalam negeri yang dipercaya didalangi oleh Qizilbasy (kelompok militan Syi'ah). Selim mengkhawatirkan bahwa mereka akan menghasut masyarakat untuk mendukung Ismail, pemimpin Dinasti Safawiyah, yang dipercaya sebagian pengikutnya sebagai keturunan Nabi Muhammad. Setelah mendapat persetujuan dari ahli fiqih yang menyatakan Ismail dan Qizilbasy sebagai kelompok kafir dan pembid'ah, Selim dapat mengarahkan pasukan ke arah timur untuk menekan pergerakan mereka. Di sisi lain, Ismail mendakwa Selim telah melakukan penyerangan kepada sesama Muslim dan menumpahkan darah pihak yang tak bersalah. Sebelum melakukan penyerangan, Selim menghukum mati 40.000 orang Qizilbasy Anatolia "sebagai hukuman atas tindakan pemberontakan mereka." Selim juga menghentikan impor sutra dari Iran.