Lionel Barrymore di panggung, layar dan radio

Barrymore menjadi dikenal dalam peran-peran kikir. Pada 1938, ia mematahkan pinggulnya, mengalami artriris, dan menjalani sisa hidupnya di kursi roda. Mayer meneruskan peran-peran yang dihimpun atau ditulis untuk diberikan kepada Barrymore, yang masih berakting dalam perfilman sampai 1953. Pada waktu itu, ia tampil sebagai Dr. Gillespie dalam serial film Dr. Kildare populer dengan Lew Ayres dalam peran utama, dan sebagai Mr. Potter dalam "It's a Wonderful Life"—sebuah peran yang sangat ditempatkan pada daftar American Film Institute dari 100 Heroes and Villains dalam sebuah film yang kritikus Philip French sebut sebagai "karya inspirasional kompleks". Bermula pada 1930an, Barrymore makin sering berkarya di radio, awalnya sebagai Ebenezer Scrooge dalam "A Christmas Carol" karya Charles Dickens, yang disiarkan setiap tahun dari 1934 sampai 1953, kemudian dalam "Mayor of the Town" yang bermula pada 1942, dan juga dalam serial radio yang merupakan produk lepas dari serial film Dr. Kildare (memainkan karakter yang sama dengan yang ia mainkan dalam serial film tersebut), dan lain-lain.