Lionel Barrymore di panggung, layar dan radio

Barrymore memulai karier filmnya pada 1911, tampil dalam sejumlah film bisu, beberapa diantaranya kemudian hilang. Pada 1912, ia menandatangani kontrak dengan Biograph Company milik D. W. Griffith dan tampil sebagai pemeran karakter dalam film-film pendek sebelum berpindah ke produksi jangka fitur pada 1914. Ia mulai menulis naskah dan menyutradarai film tak lama setelahnya, dan selama lima tahun berikutnya, ia tak bertindak pada tahap sah. Meskipun ia meraih beberapa kesuksesan di Broadway setelah Perang Dunia Pertama, ia sangat mendorong kritikan negatif dalam produksi tahun 1921 "Macbeth" dan dalam tiga produksi berturut-turut pada 1925. Setelah itu, ia tak pernah kembali muncul pada panggung New York. Pada 1925, ia menandatangani kontrak dengan Metro-Goldwyn-Mayer, dimana ia menjadi teman dekat Louis B. Mayer dan dimana ia membuat sejumlah film. Ia menyutradarai beberapa film dari 1929 sampai 1931 namun berkonsentrasi pada akting setelah itu.