Qual a composição do Adcetris? 
 Resultados de EficáciaLinfoma de HodgkinEstudo: SG035-003A eficácia e a segurança do brentuximabe vedotina como agente único foram avaliadas em um estudo, aberto, de braço único, multicêntrico em 102 pacientes com LH recidivado ou refratário.Todos os pacientes tinham doença expressando CD30 confirmada histologicamente e tinham pelo menos um transplante autólogo de células-tronco (TACT) anterior. Setenta e dois pacientes (71%) tinham LH primário refratário, definido como uma falha em atingir uma resposta completa à terapia de primeira linha ou que progrediu dentro de 3 meses depois de completar este tratamento; 43 pacientes (42%) eram refratários e 59 pacientes (58%) tiveram recidiva depois de sua terapia prévia mais recente. Os pacientes haviam recebido uma mediana de 3,5 quimioterapias sistêmicas anteriores.A mediana do tempo do TACT para a primeira recidiva pós-transplante foi de 6,7 meses.Os pacientes receberam até 16 ciclos de tratamento; a mediana do número de ciclos recebidos foi igual a 9 (variando de 1 a 16). O desfecho primário, Taxa de Resposta Objetiva, foi de 74,5%. Vide a Tabela 1 abaixo para outros desfechos pré-especificados.Tabela 1: Resultados de eficácia em pacientes com linfoma de Hodgkin reincidente ou refratário tratados com 1,8 mg/kg deste medicamento a cada 3 semaComitê de revisão independente (CRI) e avaliação do investigador pelos Critérios Revisados de Resposta para Linfoma Maligno (Cheson, B., Pfistner,B., Juweid, M., Gascoyne, R. & Specht, I., Horning, S., Diehl, V (2007). Revised response criteria for malignant lymphoma. Journal of Clinical Oncology, 25, 579-586. doi: 10.1200/JCO.2006.09.2403). A resposta ao tratamento foi avaliada por TC helicoidal do tórax, pescoço, abdômen e pelve; PET e dados clínicos. As avaliações da resposta foram realizadas nos ciclos 2, 4, 7, 10, 13 e 16 com PET nos ciclos 4 e 7.bA idade dos pacientes variou de 15 a 77 anos (mediana geral, 31 anos), 53% eram do sexo feminino e 87% eram brancos; 34% dos pacientes tinham sintomas B no momento basal.cA duração da resposta é calculada da data de resposta até a data da progressão. A mediana do tempo de seguimento desde a primeira dose foi de 9,0 meses para os pacientes que alcançaram uma resposta objetiva de acordo com o CRI.dNão estimável.eA mediana do tempo de seguimento (tempo para progressão da doença que ocorreu mais cedo, óbito ou último contato) desde a primeira dose foi de 5,8 meses.fA mediana do tempo de observação (tempo para óbito ou último contato) desde a primeira dose foi de 32,7 meses.Não foram observadas diferenças clinicamente significativas na taxa de resposta global para os subgrupos analisados, entre os seguintes subgrupos: gênero, peso inicial (≤ 100 kg versus > 100 kg), sintomas B no momento inicial, número de tratamentos anteriores ao TACT (≤ 2 versus > 2), número de tratamentos pós-TACT (0 versus ≥ 1), recidivado versus refratário para o último tratamento, doença refratária primária e tempo do TACT para a recidiva pós-TACT (≤ 1 ano versus > 1 ano). A redução do tumor ocorreu em 94% dos pacientes.De acordo com o CRI, a mediana do tempo para a primeira resposta foi de 1,3 meses e a mediana do tempo para RC foi de 2,8 meses. A mediana da duração da resposta global foi de 6,7 meses (IC 95% [3,6; 14,8]) com variação de 1,2+ a 26,1+ meses. Dos pacientes tratados, 7 pacientes que responderam foram submetidos a um transplante alogênico de células-tronco.Vinte e sete (77%) dos 35 pacientes que tinham sintomas B no momento inicial experimentaram resolução de todos os sintomas B em uma mediana de tempo de 0,7 meses a partir do início de Brentuximabe Vedotina.Estudo SNG35-005A eficácia e segurança do brentuximabe vedotina foram avaliadas em um estudo multicêntrico, de dois braços, controlado por placebo, duplo-cego, randomizado, em 329 pacientes com LH com risco aumentado de recidiva ou progressão após TACT. Dos 329 pacientes, 165 pacientes foram randomizados para o braço de tratamento e 164 pacientes foram randomizados para o braço de placebo. A população de segurança no braço de Brentuximabe Vedotina (N = 167) incluiu dois pacientes adicionais que receberam pelo menos uma dose de ADCETRIS® mas que não foram randomizados para o braço de tratamento.No estudo, os pacientes deveriam receber a primeira dose após a recuperação do TACT (entre os dias 30-45 após TACT). Os pacientes foram tratados com 1,8 mg/kg de Brentuximabe Vedotina ou placebo correspondente por via intravenosa, durante 30 minutos a cada 3 semanas por até 16 ciclos. O número médio de ciclos recebidos em ambos os braços foi de 15 ciclos.Os pacientes elegíveis precisavam ter, pelo menos, um dos seguintes fatores de risco:LH que foi refratário ao tratamento de primeira linha;Recidiva ou progressão de LH que ocorreu em menos de 12 meses após o fim do tratamento de primeira linha;Envolvimento extranodal no momento da recidiva pré-TACT, incluindo extensão extranodal de massas nodais em órgãos vitais adjacentes.Tabela 2: Resultados de eficácia em pacientes com LH com risco aumentado de recidiva ou progressão após TACT tratados com 1,8 mg/kg de Brentuximabe Vedotinaa cada 3 semanasaNo momento da análise, o tempo médio de acompanhamento de ambos os braços foi de 30 meses [variação, 0 a 50].bTeste de log-rank estratificado não foi realizada para SLP por Investigador.Análises de subgrupo pré-especificado da SLP por CRI foram realizadas por melhor resposta dos pacientes a terapia de resgate pré-TACT, estado do LH após a terapia de primeira linha, idade, sexo, peso inicial, estado do desempenho de ECOG inicial, número de tratamentos pré-TACT, região geográfica, estado do PET pré-TACT, estado do sintoma B após falha da terapia de primeira linha e estado da doença extranodal pré-TACT. As análises mostraram uma tendência consistente para benefício para os pacientes que receberam brentuximabe vedotina em comparação com pacientes que receberam placebo, com exceção dos pacientes ≥ 65 anos de idade (N = 8).No momento da análise primária da SLP, uma análise interina da SG foi realizada e não houve diferença significativa na SG entre os braços tratamento e placebo. Cinquenta e três pacientes tinham morrido; 28/165 pacientes no braço brentuximabe vedotina contra 25/164 pacientes no braço do placebo.Figura 1: Sobrevida livre de progressão por CRI (Brentuximabe Vedotinavs. Placebo)Os símbolos no gráfico indicam pacientes censurados. BV significa brentuximabe vedotina. BSC significa melhor padrão de tratamento.Figura 2: Sobrevida livre de progressão pelo investigador utilizando avaliações radiográficas,biópsiae clínicas de linfoma (Brentuximabe Vedotina vs. Placebo)Os símbolos no gráfico indicam pacientes censurados. BV significa brentuximabe vedotina. BSC significa melhor padrão de tratamento.AnálisePost-Hocdos Fatores de RiscoForam realizadas análisespost-hocpara avaliar o impacto do risco aumentado (número de fatores de risco) no benefício clínico (Tabela 3).Os fatores de risco representativos para essas análises foram:LH que ocorreu <12 meses ou LH que foi refratário à terapia de primeira linha;Melhor resposta de RP ou DE para a terapia de resgate mais recente, conforme determinado pelo TC (tomografia computadorizada) e / ou PET scan;Doença extranodal na recidiva pré-TACT;Sintomas B na recidiva pré-TACT;Duas ou mais terapias de resgate anteriores.Os resultados da análise post hoc sugerem aumento do benefício clínico para pacientes com dois ou mais fatores de risco, não havendo porém diferença com base em qualquer um dos fatores de risco individuais.Nenhum benefício em termos de SLP ou SG foi observado em pacientes com um fator de risco para a recaída ou progressão.Tabela 3: Resumo da SLP por CRI e SG por número de fatores de risco no estudo Fase 3 de LH pós-TACTaMorte sem qualquer progressão prévia ou mais do que uma visita de avaliação perdida.bIndica os resultados da análise não-estratificada.cOs eventos são morte por qualquer causa.No momento da análise atualizada (3 anos de acompanhamento) para pacientes com 2 ou mais fatores de risco, a razão de risco para SLP por CRI foi de 0,49 (IC 95% [0,34; 0,71]) e a razão de risco para SLP por investigador foi de 0,41 (IC 95% [0,29; 0,58]) (ver Figuras 1 e 2).Estudo SNG35-006 (Estudo de Retratamento)A eficácia do retratamento em pacientes que já haviam respondido (RC ou RP) previamente ao tratamento com brentuximabe vedotina foi avaliada em um estudo fase 2, aberto, multicêntrico. A dose inicial recomendada para o retratamento de pacientes com LH recidivado ou refratário que já haviam respondido previamente ao tratamento com brentuximabe vedotina foi 1,8 mg/kg administrada por infusão intravenosa por 30 minutos a cada 3 semanas.Alternativamente, o tratamento pode ser iniciado com a última dose tolerada. Vinte pacientes receberam dose inicial de 1,8 mg/kg e um paciente recebeu uma dose inicial de 1,2 mg/kg de brentuximabe vedotina. O número mediano de ciclos foi 7 (variação de 2 a 37 ciclos). Dos 20 pacientes com LH avaliados, 6 pacientes (30%) alcançaram uma RC e 6 pacientes (30%) alcançaram uma RP com o retratamento com brentuximabe vedotina, para uma taxa de resposta objetiva (TRO) de 60%. A duração mediana da resposta foi 9,2 e 9,4 meses em pacientes que alcançaram RO – resposta objetiva – (RC + RP) e RC respectivamente.Linfoma Anaplásico de Grandes Células SistêmicoEstudo SG035-0004A eficácia e a segurança do brentuximabe vedotina como agente único foram avaliadas em um estudo multicêntrico, de braço único, aberto, em 58 pacientes com LAGCs recidivado ou refratário.Todos os pacientes tinham doença expressando CD30 confirmada histologicamente e haviam recebido quimioterapia de primeira linha com intenção curativa. Um total de 58 pacientes foi tratado: 36 pacientes (62%) tinham LAGCs refratário primário, definido como uma falha para alcançar uma resposta completa para a terapia de primeira linha ou progressão dentro de 3 meses após completar este tratamento; 29 pacientes (50%) eram recidivados e 29 pacientes (50%) eram refratários para a terapia anterior mais recente; 42 pacientes (72%) tinham doença negativa para quinase do linfoma anaplásico (ALK). Os pacientes haviam recebido uma mediana de 2 quimioterapias sistêmicas prévias.Quinze pacientes (26%) haviam recebido um TACT anterior. A mediana do tempo do diagnóstico inicial de LAGCs até a primeira dose de brentuximabe vedotina foi de 16,8 meses. Os pacientes receberam até 16 ciclos de terapia; a mediana do número de ciclos recebidos foi igual a 7 (variação de 1 a 16). O desfecho primário, Taxa de Resposta Global, foi de 86,2%. Vide a Tabela 4 abaixo para outros desfechos pré-especificados.Tabela 4: Resultados de eficácia em pacientes com LAGCs recidivado ou refratário tratados com 1,8 mg/kg de brentuximabe vedotina a cada 3 semanasaComitê de revisão independente (CRI) e avaliação do investigador pelos Critérios Revisados de Resposta para Linfoma Maligno (Cheson, et al. 2007). A resposta ao tratamento foi avaliada por TC helicoidal do tórax, pescoço, abdômen e pelve, PET e dados clínicos. As avaliações da resposta foram realizadas nos ciclos 2, 4, 7, 10, 13 e 16, com PET nos ciclos 4 e 7.b A idade dos pacientes variou de 14 a 76 anos (mediana geral, 52 anos), 57% eram do sexo masculino e 83% eram brancos; 36% dos pacientes eram estadio IV ao diagnóstico inicial e 29% tinham sintomas B no momento inicial.cA duração da resposta é calculada da data de resposta até a data da progressão. A mediana do tempo de seguimento desde a primeira dose foi de 11,8 meses para os pacientes que alcançaram uma resposta objetiva de acordo com o CRI.dEm uma mediana de duração do tratamento de 5,4 meses e um intervalo atual de 0,7 a 17,3 meses , 27 de 50 pacientes que tiveram uma resposta objetiva haviam apresentado progressão da doença ou haviam morrido e 13 de 34 pacientes que tiveram uma RC haviam apresentado progressão da doença ou morrido.e Não estimávelfA mediana do tempo de seguimento (tempo para progressão da doença que ocorreu mais cedo, óbito ou último contato) desde a primeira dose foi de 14,2 meses.gA sobrevida geral estimada de 36 meses foi de 63% (IC 95% [51, 76]). A mediana de tempo de observação (tempo para óbito ou último contato) a partir da primeira dose foi de 33,4 meses.Não foram observadas diferenças clinicamente significativas na taxa de resposta objetiva entre os seguintes subgrupos analisados: gênero, peso basal (≤ 100 kg versus > 100 kg), sintomas B no momento inicial, transplante autólogo de células tronco (TACT) prévio e TACT pós-tratamento. A taxa de resposta global para pacientes recidivados foi maior do que para aqueles que eram refratários (97% versus 76%).A redução do tumor ocorreu em 97% dos pacientes.De acordo com o CRI, a mediana do tempo para a primeira resposta global foi de 1,4 meses (variação de 1,0-3,2 meses) e a mediana do tempo para resposta completa foi de 2,7 meses (variação de 1,2-11,6 meses). A mediana da duração da resposta global foi de 13,2 meses (IC 95% [5,7; NE]) com variação de 0,1+ a 21,7+ meses (a mediana do tempo de seguimento a partir da primeira dose foi de 11,8 meses). Dos pacientes tratados, 9 pacientes que responderam foram submetidos a um transplante alogênico de células-tronco e sete pacientes que responderam receberam um TACT.Característica FarmacológicaFarmacodinâmicaMecanismo de açãoO brentuximabe vedotina é um conjugado anticorpo-droga (CAD) composto por um anticorpo monoclonal dirigido para CD30 [imunoglobulina G1 (IgG1) quimérica recombinante produzida por tecnologia de DNA recombinante em células de ovário de hamster chinês] que está ligado covalentemente ao agente antimicrotúbulo monometil auristatina E (MMAE).Brentuximabe Vedotina libera um agente antineoplásico, seletivamente em células tumorais expressando CD30, resultando em morte celular por apoptose. Dados não clínicos sugerem que a atividade biológica de Brentuximabe Vedotina resulta de um processo de etapas múltiplas. A ligação do CAD ao CD30 na superfície celular inicia a internalização do complexo CAD-CD30, que, então, se movimenta para o compartimento lisossomal. Dentro da célula, uma única parte ativa definida, MMAE, é liberada através da clivagem proteolítica. A ligação da MMAE à tubulina rompe a rede de microtúbulos dentro da célula, induz a suspensão do ciclo celular e resulta na morte, por apoptose, da célula tumoral que expressa CD30.As contribuições para o mecanismo de ação por outras funções associadas ao anticorpo não foram excluídas.Efeitos farmacodinâmicosGeralNão foram identificadas relações farmacodinâmicas primárias.Eletrofisiologia cardíacaQuarenta e seis (46) pacientes com doenças hematológicas malignas expressando CD30 eram avaliáveis entre os 52 pacientes que receberam 1,8 mg/kg de ADCETRIS® a cada 3 semanas como parte de um estudo de fase 1, de braço único, aberto, multicêntrico, de segurança cardíaca. O objetivo primário era avaliar o efeito do brentuximabe vedotina na repolarização ventricular cardíaca e a análise primária pré-definida foi a variação no QTc do momento basal para pontos de tempo múltiplos no Ciclo 1.O intervalo de confiança superior a 90% (IC) foi < 10 ms em cada ponto de tempo pós-basal do Ciclo 1. Estes dados indicam a ausência de prolongamento QT clinicamente relevante devido ao brentuximabe vedotina administrado na dose de 1,8 mg/kg em pacientes com doenças malignas expressando CD30.FarmacocinéticaA farmacocinética de Brentuximabe Vedotina foi avaliada em estudos de fase 1 e em uma análise da farmacocinética da população dos dados de 314 pacientes.Absorção e biodisponibilidadeA farmacocinética sérica do CAD depois de uma dose intravenosa de Brentuximabe Vedotina foi similar a de outros produtos de anticorpos. As concentrações máximas foram observadas, tipicamente, ao final da infusão ou no tempo de coleta mais próximo do final da infusão. Um declínio multiexponencial foi observado nas concentrações séricas do CAD, com meia-vida terminal de aproximadamente 4 a 6 dias. As exposições foram aproximadamente proporcionais à dose.Depois da administração de doses múltiplas de Brentuximabe Vedotina, o estado de equilíbrio do CAD foi alcançado em 21 dias,consistente com a meia-vida terminal estimada. Acúmulo mínimo ou ausência de acúmulo de CAD foi observado com doses múltiplas em todos os esquemas de 3 semanas.A eliminação da MMAE foi limitada por sua taxa de liberação do CAD. O tempo para a concentração máxima variou de aproximadamente 1 a 3 dias depois de cada infusão. As exposições da MMAE diminuíram depois de doses múltiplas de Brentuximabe Vedotina, com aproximadamente 50% a 80% da exposição da primeira dose sendo observados em doses subsequentes.DistribuiçãoIn vitro, a ligação da MMAE àsproteínasdo plasma humano variou de 68% a 82%. Provavelmente, a MMAE não desloca ou é deslocada por drogas altamente ligadas às proteínas. In vitro, a MMAE foi um substrato de P-gp e não foi um inibidor potente da P-gp. Em seres humanos, o volume de distribuição médio no estado de equilíbrio foi de aproximadamente 6 L a 10 L para o CAD.MetabolismoOs dadosin vivoem animais e seres humanos sugerem que apenas uma fração pequena da MMAE liberada de Brentuximabe Vedotina é metabolizada. Dadosin vitroindicam que o metabolismo da MMAE que ocorre é, principalmente, via oxidação pela CYP3A4/5. Os estudos in vitro usando microssomas defígadohumano indicam que a MMAE inibe a CYP3A4/5, mas não outras isoformas. A MMAE não induziu qualquer das enzimas principais do CYP450 em culturas primárias de hepatócitos humanos.EliminaçãoUm estudo de excreção foi conduzido em pacientes que receberam uma dose de 1,8 mg/kg de Brentuximabe Vedotina (brentuximabe vedotina). Aproximadamente 24% da MMAE total, administrada como parte do CAD durante uma infusão de Brentuximabe Vedotina, foram recuperados na urina e nas fezes durante o período de uma semana. Da MMAE recuperada, aproximadamente 72% foram recuperados nas fezes e a maior parte da MMAE excretada estava inalterada.Uma quantidade menor da MMAE (28%) foi excretada na urina e a maior parte foi excretada inalterada.Uso em PediatriaOs estudos clínicos de Brentuximabe Vedotina não incluíram números suficientes de pacientes com idade inferior a 18 anos para determinar se eles respondem diferentemente de indivíduos mais velhos. A segurança e a eficácia não foram estabelecidas nesta população.Uso em GeriatriaOs estudos clínicos deBrentuximabe Vedotinanão incluíram números suficientes de pacientes com 65 anos de idade ou acima disso para determinar se eles respondem diferentemente dos pacientes mais jovens. A segurança e a eficácia não foram estabelecidas nesta população.Insuficiência renalUm estudo avaliou a farmacocinética do Brentuximabe Vedotina e a MMAE após administração de 1,2 mg/kg do medicamento em pacientes com insuficiência renal leve (N=4), moderada (N=3) e grave (N=3). Comparado aos pacientes com função renal normal, a exposição de MMAE aumentou aproximadamente 1,9 vezes em pacientes com comprometimento renal grave.Insuficiência hepáticaUm estudo avaliou a farmacocinética do Brentuximabe Vedotina e a MMAE após administração de 1,2 mg/kg do medicamento em pacientes com insuficiência hepática leve (Child-Pugh A; N=1), moderada (Child-Pugh B; N=5) e grave (Child- Pugh C; N=1). Comparado aos pacientes com função hepática normal, a exposição de MMAE aumentou aproximadamente 2,3 vezes em pacientes com insuficiência hepática.