Qual a composição do Acertalix? 
 Resultados de EficáciaEstudo NIKAO estudo NIKA foi um estudo prospectivo, aberto, multicêntrico, conduzido na prática médica por um período de 6 meses com 397 pacientes (idade média 57,6 ± 9,4 anos, 46% homens) hipertensos e com diabetes tipo 2. O objetivo desse estudo foi avaliar a eficácia anti hipertensiva e a tolerabilidade da Associação em Dose Fixa (ADF) de perindopril/indapamida nestes pacientes. Esta ADF foi prescrita isoladamente, ou seja, sem o uso de nenhum outro agente anti-hipertensivo (45 % dos pacientes) ou em adição à terapia anterior (55% dos pacientes) e a dose foi aumentada de 5 mg-1,25 mg para 10 mg-2,5 mg, uma vez ao dia, em caso a pressão arterial (PA) não controlada.No nível basal, a pressão arterial sistólica (PAS) era 160,0 ± 14,3 mmHg, a pressão arterial diastólica (PAD) 95,2 ± 8,3 mmHg e a pressão de pulso 64,8 ± 12,7 mmHg. Após os 6 meses de tratamento, a PAS diminuiu em 30 mmHg, a PAD em 14 mmHg e a pressão de pulso em 16 mmHg (todos, p<0,0001). Globalmente, a PAS foi normalizada (<140 mmHg) em 79% dos pacientes, 84% dos pacientes que tomaram perindopril 5mg/indapamida 1,25mg isoladamente e em 90% dos pacientes que tomaram perindopril 10mg/indapamida 2,5mg isoladamente. De modo semelhante, a normalização da PAD foi observada para 85%, 86% e 90% dos pacientes, respectivamente.Em um subgrupo de pacientes com microalbuminuria (n= 59, idade média = 60,5 ± 11,5 anos, 47% homens, nível basal de microalbuminuria 20-200 mg/L), houve uma diminuição significativa na PAS (de 160,5 ± 13,9 mmHg para 132,6 ± 12,0 mmHg) e na PAD (de 95,3 ± 7,8 mmHg para 81,6 ± 8,4 mmHg) (p<0,001). A PAS alvo foi alcançada por 71% desses pacientes e a microalbuminuria foi reduzida em 75% do subgrupo durante o período de acompanhamento. Os níveis médios diminuíram significativamente de 45mg/L (30-88 mg/L) para 30mg/L (20-50mg/L) (p<0,0001).Concluindo, o tratamento com a ADF perindopril 5mg/indapamida 1,25mg ou perindopril 10 mg/indapamida 2,5 mg na prática clínica diária, reduziu significativamente a pressão arterial, melhorou o controle da PA e melhorou a proteção renal em pacientes com hipertensão e diabetes tipo 2.Referência Bibliográfica:Netchessova T. A., Shepelkevich A. P., Gorbat T. V. on behalf of the NIKA.Study Group. Efficacy of single pill perindopril/indapamide in patients with hypertension and type 2 diabetes. High Blood Press Cardiovasc Prev (2014) 21:63–69.Estudo FALCO FORTEO estudo FALCO FORTE foi um estudo prospectivo, aberto, multicêntrico conduzido na prática médica por um período de 3 meses com 2.327 pacientes hipertensos (idade média 60,2 ± 12,1 anos, 53% mulheres). O objetivo desse estudo foi avaliar a eficácia anti hipertensiva, segurança e qualidade de vida em pacientes tratados com a Associação em Dose Fixa (ADF) de perindopril/indapamida, uma vez ao dia, prescrita como terapia de primeira linha ou em adição ou substituição, de tratamentos anti-hipertensivos existentes.Os pacientes com pressão arterial > 140/90 mmHg ou com pressão arterial > 130/85 mmHg e três ou mais fatores de risco (50%) utilizaram perindopril 2,5 mg/indapamida 0,625 mg ou perindopril 5 mg/indapamida 1,25 mg e a dose poderia ser aumentada para perindopril 10 mg/indapamida 2,5 mg, a qualquer momento durante o estudo, para atingir a pressão arterial alvo. No mês zero e no mês três (com possíveis visitas intermediárias), a pressão arterial, o alcance da pressão arterial alvo (PAS/PAD < 140/90 mmHg), tratamento recebido a segurança e os testes laboratoriais foram realizados. No mês zero, os pacientes utilizaram perindopril 2,5 mg/indapamida 0,625 mg (43,2%) ou perindopril 5 mg/indapamida 1,25 mg (56,8%), mas no mês três a maioria dos pacientes já estavam sendo tratados com perindopril 5 mg/indapamida 1,25mg (85,7%). Os dados mostraram que 69% dos pacientes foram tratados sem sucesso com outros agentes anti-hipertensivos, 27% foram recém diagnosticados e 5% não haviam tolerado medicações anti-hipertensivas prévias.No geral, 87,1% dos pacientes atingiram a pressão arterial alvo PAS/PAD < 140/90 mmHg e a mesma diminuiu em 25/14 mmHg, de 157/95 mmHg para 132/81 mmHg, representando o maior coorte tratado com a dose de perindopril 5 mg/indapamida 1,25 mg.No subgrupo de pacientes diabéticos (n=371), a pressão arterial diminuiu em 23/13 mmHg, de 157/94 mmHg para 134/81 mmHg. Avaliando-se a dose final utilizada, a PAD/PAS foi significativamente reduzida para cada dose a partir do nível basal (p< 0,0001). Concluindo, este estudo confirma que esta ADF é eficaz e segura em uma ampla faixa de pacientes hipertensos, incluindo pacientes recém-diagnosticados, pacientes com pressão arterial não controlada apesar do tratamento, e pacientes que não toleraram medicações anti hipertensivas prévias.Referência Bibliográfica:Pella D. Efficacy and safety of treatment of hypertensive patients with fixed combination perindopril/indapamide up to 10/2.5mg. High Blood Press Cardiovasc Prev 2011; 18 (3): 107-113.Características FarmacológicasPropriedades FarmacodinâmicasGrupo farmacoterapêutico:inibidores da ECA e diuréticos.Perindopril Arginina + Indapamida 5 mg/1,25 mg é uma combinação do sal perindopril arginina, um inibidor da enzima conversora de angiotensina, e indapamida, um diurético clorosulfamoil.As propriedades farmacológicas são derivadas de cada um dos componentes tomados separadamente, em adição à ação sinérgica dos dois ativos quando combinados.Mecanismo de açãoPerindopril Arginina + Indapamida 5 mg/1,25 mg produz uma sinergia aditiva dos efeitos anti-hipertensivos dos dois componentes.PerindoprilO perindopril é um inibidor da enzima conversora da angiotensina (Inibidor da Enzima Conversora de Angiotensina – IECA) que converte a angiotensina I em angiotensina II, uma substância vasoconstritora; além disso, a enzima estimula a secreção de aldosterona pelo córtex suprarrenal e estimula a degradação da bradicinina, uma substância vasodilatadora, em heptapeptídeos inativos. Isto resulta em:Redução da secreção de aldosterona.Um aumento da atividade da renina plasmática, uma vez que a aldosterona não exerce feedback negativo.Uma redução na resistência periférica total com a ação preferencial sobre o leito vascular no músculo e rim, sem acompanhamento de retenção de sal e água ou taquicardia reflexa, com tratamento crônico.A ação anti-hipertensiva de perindopril também ocorre em pacientes com concentrações baixa ou normal de renina.O perindopril age por intermédio de seu metabólito ativo, o perindoprilato. Os outros metabólitos são inativos.Perindopril reduz o trabalho do coração:Por efeito vasodilatador nas veias, provavelmente causado por mudanças no metabolismo das prostaglandinas: redução na pré-carga.Por redução da resistência periférica total: redução da pós-carga.Estudos realizados em pacientes com insuficiência cardíaca têm mostrado:Uma redução das pressões de enchimento do ventrículo esquerdo e direito.Uma redução da resistência vascular periférica total.Um aumento do débito cardíaco e uma melhora do índice cardíaco.Um aumento do fluxo sanguíneo regional no músculo.Resultados dos testes de exercício também apresentaram melhora.IndapamidaIndapamida é uma sulfonamida derivada com um anel de indol, farmacologicamente relacionado com o grupo de diuréticos tiazídicos. Indapamida inibe a reabsorção de sódio no segmento da diluição cortical.Aumenta a excreção urinária de sódio e cloretos e, em menor extensão, a excreção de potássio e magnésio, aumentando assim a eliminação da urina e tendo uma ação anti hipertensiva.Efeitos farmacodinâmicosPerindopril Arginina + Indapamida 5 mg/1,25 mgEm pacientes hipertensos independentemente da idade, Perindopril Arginina + Indapamida 5 mg/1,25 mg exerce um efeito anti-hipertensivo dose-dependente na pressão arterial diastólica e sistólica enquanto em pé ou na posição supino. Este efeito anti-hipertensivo dura por 24 horas. A redução da pressão arterial é obtida em menos de 1 (um) mês sem taquifilaxia, a interrupção do tratamento não causa efeito rebote. Durante os ensaios clínicos, a administração concomitante de perindopril e indapamida produziu efeitos anti-hipertensivos de natureza sinérgica em relação a cada um dos produtos administrados separadamente.PICXEL, um estudo multicêntrico, randomizado, duplo cego e ativamente controlado avaliou por ecocardiografia, o efeito da combinação de perindopril/indapamida na Hipertrofia Ventricular Esquerda (HVE) versus a monoterapia comenalapril.Em PICXEL, pacientes hipertensos com HVE (definido como índice de massa ventricular esquerda (IMVE) > 120 g/m2em homens e > 100 g/m2em mulheres) foram randomizados para perindopril tercbutilamina 2 mg (equivalente a 2,5 mg de perindopril arginina) / indapamida 0,625 mg ou para enalapril 10 mg uma vez por dia para um tratamento de um ano. A dose foi adaptada de acordo com o controle da pressão arterial, até perindopril terc butilamina de 8 mg (equivalente a 10 mg de perindopril arginina) / indapamida 2,5 mg ou enalapril 40 mg uma vez por dia. Apenas 34% dos pacientes permaneceram sendo tratados com perindopril terc-butilamina de 2 mg (equivalente a 2,5 mg de perindopril arginina) / indapamida 0,625 mg (versus 20% com o enalapril 10 mg).Ao final do tratamento, o IMVE diminuiu significativamente mais no grupo do perindopril/indapamida (-10.1 g/m2) do que no grupo do enalapril (-1.1 g/m2) na população de todos os pacientes randomizados. A diferença entre os grupos no IMVE foi -8.3 g/m2(95% CI (-11.5, -5.0), p < 0.0001).Um melhor efeito foi encontrado no IMVE com doses mais altas de perindopril arginina/indapamida do que as de Perindopril Arginina + Indapamida 5mg/1,25 mg.Referente à pressão arterial, a diferença significativamente estimada entre os grupos da população randomizada foi -5.8 mmHg (95% CI (-7.9, -3.7), P < 0.0001) para a pressão arterial sistólica e -2,3 mmHg (95% CI (-3.6, -0.9), p= 0.0004) para a pressão arterial diastólica respectivamente, em favor do grupo com perindopril / indapamida.PerindoprilPerindopril é eficaz em todos os níveis da hipertensão: leve a moderada, ou severa. Uma redução na pressão arterial sistólica e diastólica é observada tanto na posição supinada quanto na posição ortostática.A eficácia anti-hipertensiva depois da dose única é máxima entre 4 e 6 horas e é mantida pelo menos por 24 horas.Existe um alto grau de bloqueio residual da enzima conversora de angiotensina nas 24 horas, aproximadamente 80%.Em pacientes que respondem, a pressão arterial normalizada é alcançada depois de 1 mês e é mantida sem taquifilaxia. A interrupção do tratamento não causa efeito rebote na hipertensão.Perindopril tem propriedades vasodilatadoras e restaura a elasticidade dos principais troncos arteriais, corrige as alterações histomorfométricas em artérias de resistência e produz a redução na hipertrofia ventricular esquerda.Se necessário, a adição de um diurético tiazídico leva a uma sinergia aditiva. A combinação de um inibidor da enzima conversora de angiotensina com um diurético tiazídico diminui o risco de hipocalemia associado com o diurético isolado.IndapamidaIndapamida, como monoterapia, tem um efeito anti-hipertensivo que tem a duração de 24 horas. Este efeito ocorre em doses para as quais as propriedades diuréticas são mínimas. Sua ação anti-hipertensiva é proporcional para uma melhora da complacência arterial e uma redução da resistência vascular periférica e arterial. Indapamida reduz a hipertrofia ventricular esquerda.Quando uma dose de diurético tiazídico e diuréticos tiazida-relacionados é excedida, o efeito antihipertensivo alcança o platô, enquanto que os efeitos adversos continuam a aumentar. Se o tratamento não for efetivo, a dose não deve ser aumentada.Além disso, foi demonstrado que em curto, médio e longo período em pacientes hipertensivos, indapamida:Não tem efeito no metabolismo lipídico:triglicerídeos,colesterolLDL e HDL.Não tem efeito no metabolismo decarboidratos, até mesmo em pacientes diabéticos hipertensos.Dados dos ensaios clínicos do duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)Dois grandes estudos randomizados controlados (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination withRamiprilGlobal Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) examinou o uso da combinação de um inibidor da ECA com um bloqueador de receptor de angiotensina II.ONTARGET foi um estudo realizado em pacientes com histórico dedoença cardiovascularou cerebrovascular, ou diabetesmellitustipo 2 acompanhada de evidência de lesão de órgão. VA NEPHRON-D foi um estudo em pacientes com diabetesmellitustipo 2 e nefropatia diabética.Estes estudos não demonstraram nenhum efeito benéfico significativo na função renal e / ou resultados cardiovasculares e mortalidade, enquanto foi observado um aumento do risco de hipercalemia, lesão renal aguda e / ou hipotensão, em comparação com a monoterapia.Dadas as suas propriedades farmacodinâmicas semelhantes, estes resultados são também relevantes para outros inibidores da ECA e bloqueadores dos receptores da angiotensina II.Os inibidores da ECA e bloqueadores dos receptores da angiotensina II não devem ser utilizados concomitantemente em pacientes com nefropatia diabética.ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) foi um estudo destinado a testar o benefício da adição de alisquireno a uma terapia padrão de um inibidor da ECA ou um bloqueador do receptor da angiotensina II em pacientes com diabetesmellitustipo 2 e doença renal crônica, doença cardiovascular, ou ambos. O estudo foi interrompido precocemente por causa de um risco aumentado de resultados adversos. Morte cardiovascular e acidente vascular cerebral foram numericamente mais frequentes no grupo alisquireno do que no grupo placebo e eventos adversos e eventos adversos graves de interesse (hipercalemia, hipertensão e disfunção renal) foram notificadas mais frequentemente no grupo de alisquireno do que no grupo placebo.Propriedades farmacocinéticasPerindopril Arginina + Indapamida 5 mg/1,25 mgA administração concomitante de perindopril e indapamida não altera as suas propriedades farmacocinéticas em comparação com a administração separada.PerindoprilAbsorção e biodisponibilidadeApós administração oral, o perindopril é rapidamente absorvido e o pico da concentração é atingido em 1 hora. A meia-vida plasmática do perindopril é igual a 1 hora.A ingestão de alimento reduz a conversão ao perindoprilato, consequentemente a sua biodisponibilidade, desse modo, o perindopril arginina deve ser administrado oralmente em dose diária única pela manhã, antes da refeição.DistribuiçãoO volume de distribuição é aproximadamente 0,2L/kg para o perindoprilato livre. A ligação do perindoprilato àsproteínasplasmáticas é de 20%, principalmente à enzima conversora da angiotensina, mas é dose-dependente.BiotransformaçãoO perindopril é uma pró-droga. 27 % da dose administrada de perindopril atingem a corrente sanguínea na forma do metabólito ativo perindoprilato. Em adição a este, são produzidos outros cinco metabólitos, porém todos inativos. O pico da concentração plasmática do perindoprilato é alcançado entre 3 e 4 horas.EliminaçãoO perindoprilato é eliminado na urina e a meia-vida final da fração livre é aproximadamente de 17 horas, resultando no estado de equilíbrio dentro de 4 dias. A eliminação do perindoprilato é reduzida em pacientes idosos, e também em pacientes com insuficiências cardíacas ou renais.Linearidade / Não linearidadeFoi demonstrada uma relação linear entre a dose de perindopril e sua exposição plasmática.Populações especiaisIdosos:A eliminação de perindoprilato é diminuída em pacientes idosos e também em pacientes com insuficiência cardíaca ou renal.Pacientes com insuficiência renal:O ajuste da dosagem na insuficiência renal é desejável dependendo da gravidade da insuficiência (clearance de creatinina).Em caso de diálise:o clearance de diálise do perindoprilato é igual a 70 mL/min.Paciente com cirrose:Os parâmetros cinéticos do perindopril são modificados em pacientes com cirrose: o clearance hepático do perindopril é reduzido à metade. No entanto, a quantidade de perindoprilato formado não é reduzida e por essa razão não há necessidade de se fazer um ajuste na dosagem.IndapamidaAbsorçãoIndapamida é rapidamente e completamente absorvida no trato digestivo.O pico da concentração plasmática em humanos é alcançado aproximadamente 1 hora depois da administração oral do produto.DistribuiçãoA ligação às proteínas plasmáticas é de 79%.Biotransformação e eliminaçãoA meia-vida de eliminação é entre 14 e 24 horas (média de 18 horas). Administração repetida não produz acúmulo. A eliminação é principalmente na urina (70% da dose) e fezes (22%) na forma de metabólitos inativos.População especialPacientes com insuficiência renal:A farmacocinética permanece inalterada em pacientes com insuficiência renal.Dados de segurança pré-clínicosPerindopril / IndapamidaA combinação de perindopril / indapamida aumentou ligeiramente a toxicidade do que a de seus componentes. As manifestações renais não parecem ser potencializadas no rato. No entanto, a combinação produz toxicidade gastrointestinal no cão e os efeitos tóxicos sobre a mãe parecem ser aumentados no rato (comparado com o perindopril).No entanto, estes efeitos adversos aparecem em níveis de dose que corresponde a uma margem de segurança muito acentuada em comparação com as doses terapêuticas utilizadas.Estudos pré-clínicos realizados separadamente com perindopril e indapamida não mostraram potencial genotoxicidade ou carcinogenicidade. Estudos de toxicidade reprodutiva não mostraram embriotoxicidade ou teratogenicidade e a fertilidade não foi prejudicada.