Apresentações do Adorlan 
 Resultados de EficáciaExistem 5 estudos que utilizaram a associação em dose fixa oral da Grünenthal (tramadol / diclofenaco):O primeiro é na dor pós-cirúrgica (Auad Saab 2009a), o segundo na dor após a bunionectomia (Auad Saab 2009b), o terceiro é um estudo observacional na pós-comercialização, o quarto é o estudo de interação farmacocinética realizado pela Grünenthal, e o quinto é o estudo de Fase III KF8001-01 (Desjardins et al, 2020 / Clinical Overview - Fixed Dose Combination of Tramadol and Diclofenac (Cloridrato de Tramadol + Diclofenaco Sódico)).Nos dois primeiros estudos, as dosagens de tramadol 25 mg / diclofenaco 25 mg e tramadol 50 mg / diclofenaco 50 mg foram comparadas com placebo / diclofenaco 50 mg. No estudo pós-comercialização, apenas a dosagem de tramadol 25 mg / diclofenaco 25 mg foi utilizada.No grande estudo pivotal de Fase III KF8001-01, o objetivo geral foi avaliar a eficácia analgésica e a segurança da combinação em dose fixa de cloridrato de tramadol / diclofenaco sódico em 2 níveis de dose (50 mg / 50 mg e 25 mg / 25 mg) em comparação com diclofenaco sódico 50 mg e cloridrato de tramadol 50 mg em monoterapia.As combinações de cloridrato de tramadol 25 mg / diclofenaco sódico 25 mg (Cloridrato de Tramadol + Diclofenaco Sódico 25) e de cloridrato de tramadol 50 mg / diclofenaco sódico 50 mg (Cloridrato de Tramadol + Diclofenaco Sódico 50) foram mais eficazes que o diclofenaco 50 mg ou tramadol 50 mg em monoterapia. Para todos os desfechos primários e secundários, o braço Cloridrato de Tramadol + Diclofenaco Sódico 50 mostrou consistentemente pontuações significativamente superiores de TOTPAR, SPID (soma da variação da intensidade da dor), tempo para início do primeiro alívio perceptível da dor, tempo para alívio significativo da dor, redução de 50% na dor, e todos os desfechos exploratórios em comparação com cloridrato de tramadol 50 mg e diclofenaco 50 mg em monoterapia.Além disso, o braço Cloridrato de Tramadol + Diclofenaco Sódico 25 mostrou consistentemente pontuações significativamente não inferiores de TOTPAR e superioridade em todos os outros parâmetros. O tempo até o início do primeiro alívio perceptível da dor e o tempo para alívio significativo da dor foram atingidos substancialmente mais rápido por indivíduos que receberam a terapia combinada em comparação com a monoterapia. Os resultados deste estudo indicam que as terapias Cloridrato de Tramadol + Diclofenaco Sódico 25 e Cloridrato de Tramadol + Diclofenaco Sódico 50 são complementares e proporcionam efeitos analgésicos benéficos superiores em comparação com as monoterapias de diclofenaco 50 mg e tramadol 50 mg após extração de terceiro molar.O perfil de segurança dos medicamentos Cloridrato de Tramadol + Diclofenaco Sódico 25 e Cloridrato de Tramadol + Diclofenaco Sódico 50 foi consistente com o perfil de segurança conhecido dos produtos comparadores (diclofenaco 50 mg e tramadol 50 mg). A terapia com Cloridrato de Tramadol + Diclofenaco Sódico forneceu efeitos analgésicos benéficos significativamente superiores em todas as medidas de eficácia, sem risco maior em comparação com as monoterapias com diclofenaco e tramadol.Em adicional, usando uma literatura global (PubMed, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed, Google Scholar, http://scholar.google.com/), foram identificados um total de 10 estudos clínicos referentes à combinação de tramadol e diclofenaco, que utilizaram outros produtos diferentes de Cloridrato de Tramadol + Diclofenaco Sódico, e fornecem dados adicionais de suporte para o uso de Cloridrato de Tramadol + Diclofenaco Sódico no tratamento da dor. Em todos estes estudos o perfil de segurança da combinação de tramadol e diclofenaco foi semelhante ao que foi observado nos grupos de controle.AutorIndicaçãoDesenhoNúmero de sujeitosGrupos de tratamento e dosagemResultadosMok et al. 1996Dor póscirúrgica (cirurgia abdominal)Duplo-cego, randomizado80T 50 mg IV + D 50 mg IM; T 50 mg IV + placebo IM; Meperidina 50 mg IV + placebo IM; Placebo IV + D 50 mg IMT + D proporcionou o melhor alívio da dor com um pico de 1 h, durando 6 hFilippi et al. 1999Dor póscirúrgica após cirurgia de discoAberto, randomizado60Grupo 1: sem terapia de dor padrão, os sujeitos receberam sob demanda analgésicos diferentes; Grupo 2: terapia padronizada para dor, D + TOs indivíduos do grupo D + T apresentaram níveis de dor mais baixos que o grupo controle às 24, 48 e 72 horasWilder-Smith et al. 2003Dor pós-cesáreaDuplo cego, controlado por placebo, randomizado, de dose única120T 100 mg IM + placebo IM; D 75 mg IM + placebo IM; - T 100 mg IM + D 75 mg IM; Placebo IM + Placebo IMO grupo T + D teve o maior tempo médio para a primeira dose de medicação de resgateHussain et al. 2008Dor pós-histerectomiaRandomizado, duplo-cego, controlado por placebo70Placebo sup. + T 317 mg ACP; D 100 mg sup. + T 258 mg ACPO grupo com osupositóriode placebo usou mais T para aliviar a dorVasallo-Comendei ro and Arjona Fonseca 2011Cirurgia ginecológica e obstétricaEstudo analítico, observacional, prospectivo, de coorte50T 1 mg/kg IV + D 75 mg IV; Petidina 1 mg/kg IV + dipirona 600 mg IVA analgesia da combinação T + D foi superior àquela com petidina + dipironaGünes 2011Dor após craniotomiaDuplo-cego, randomizado50Todos os participantes receberam tramadol IV (1,5 mg / kg) até uma dose máxima de 100 mg 45 minutos antes da finalização da cirurgia e, em seguida, tramadol IV (1,5 mg / kg) a cada 6 horas. Os pacientes do grupo tramadoldiclofenaco também tinham uma dose única de diclofenaco sódico (75 mg) e os do grupo tramadolparacetamol uma dose única deparacetamol(15 mg / kg)O grupo TramadolDiclofenaco apresentou menores escores de dor na Escala Visual Analógica (EVA) após 4 e 24 horasDe Sousa Santos et al. 2012Cirurgia do terceiro molar, dor pós-operatóriaRandomizado, duplo-cego, cruzado, método bocadividida (split mouth).30T 50 mg vo +dexametasona4 mg vo 1 h antes da cirurgia; T 50 mg vo + D 50 mg vo 1 h antes da cirurgiaO grupo de tramadol + dexametasona apresentou menores escores de dorMitra et al. 2012Dor pós-cesarianaRandomizado, duplo-cego, paralelo, controlado204D sup. 100 mg a cada 8 h por 24 h adicionado de: paracetamol IV 1 g a cada 6 h ou T 75 mg IV a cada 6 hOs escores de intensidade da dor, como área sob a curva (AUC), foi menor no grupo T + D. O uso de medicação de resgate foi semelhante nos dois gruposShareef et al. 2014Dor pós-cesarianaRandomizado90T 100 mg IM x2; D 75 mg IM x2; (T 50 mg IM + D 50 mg IM) x2A combinação T + D alcançou analgesia mais rapidamente em comparação com as monoterapiasChandanw ale et al. 2014Dor moderada a grave em: condições musculoesquel éticas, crise de osteoartrite,artrite reumatoide, dor pós-operatóriaAberto204T 50 mg + D 75 mg ADF vo, 1 comprimido duas vezes ao dia, 5 dias; T 37.5 mg + paracetamol 325 mg ADF vo, 2 comprimidos, 3-4 vezes ao dia, 5 diasOs indivíduos com ADF de T + D tiveram uma redução significativa na dor no dia 3 e no dia 5 em comparação com o grupo tramadol + paracetamolInternal Report 1997 WIS-IL-TRA 15 WIS-IL-TRA 16Doenças do aparelho locomotor, dor tumoral, traumas e fraturas, dor neurogênicaVigilância póscomercializaçã o sobre a administração de tramadol de liberação prolongada mais diclofenaco em consultórios médicos, hospitais e departamentos de dor em pacientes ambulatoriais845As doses diárias mais frequentemente administradas foram 200 mg T LP + 100 mg DA analgesia foi relatada como muito boa ou boa em 81,4% dos pacientesAUC = área sob a curva; T =tramadol, D = diclofenaco, IM = intramuscular, IV = intravenoso, vo = oral, sup. = supositório, ACP = analgesia controlada pelo paciente, ADF = associação em dose fixa, LP = liberação prolongada; h =hora.Referências:Auad-Saab A, Jiménez F, Rodríguez A, Arriaga U, Alvarado P. Estudio clínico para comparar la eficacia y la seguridad de una combinación de analgésicos, en dolor posoperatorio [Clinical research to compare the effectiveness and security of a combination of analgesics in postoperative pain]. Medicina (Guayaquil) 2009a; 14 (2): 116-23.Auad-Saab Á, Cadena L, Garzón LA, Ortega N, Castillo MC. Eficacia y seguridad de la combinación fija diclofenaco/tramadol en dolor agudo: estudio clínico fase III, dobleciego, aleatorizado, controlado [Efficacy and safety of a fixed dose combination of diclofenac/tramadol in acute pain: a randomised, controlled, double-blind, phase III clinical study]. Rev Iberamericana de Dolor 2009b; 4 (2): 13-25.Chandanwale AS, Sundar S, Latchoumibady K, et al. Efficacy and safety profile of combination of tramadol-diclofenac versus tramadol-paracetamol in patients with acute musculoskeletal conditions, postoperative pain, and acute flare of osteoarthritis and rheumatoid arthritis: a phase III, 5-day open-label study. J pain Res. 2014; 7: 455-63.Clinical Overview - Fixed Dose Combination of Tramadol and Diclofenac (Cloridrato de Tramadol + Diclofenaco Sódico).Desjardins P, Alvarado F, Gil M, González M, Guajardo R. Efficacy and Safety of Two Fixed-Dose Combinations of Tramadol Hydrochloride and Diclofenac Sodium in Postoperative Dental Pain. Pain Medicine. 2020.De Sousa Santos JA, da Silva LC, de Santana Santos T, Menezes Júnior LR, de Assunção Oliveira AC, Brandão JR. Comparative study of tramadol combined with dexamethasone and diclofenac sodium in third-molar surgery. J Craniomaxillofac Surg 2012; 40 (8): 694-700.Filippi R, Laun J, Jage J, et al. Postoperative pain therapy after lumbar disc surgery. Acta Neurochir (Wien). 1999; 141 : 613-18.Günes Y, Ünlügenç H, Yilmaz DM, Özcengiz D. Management of Acute Craniotomy Pain: The Analgesic Effect of Diclofenac Sodium-Tramadol or Paracetamol-Tramadol. Neurosurgery Quarterly, 2011; 21(4), 236-239.Hussain AM, Khan FA, Sheikh L. Effect of diclofenac suppository on tramadol consumption in posthysterectomy pain. J Coll Physicians Surg Pak 2008; 18: 533-7.Vasallo-Comendeiro VJ, Arjona Fonseca S. Analgesia multimodal postoperatoria en cirugía ginecológica y obstétrica urgente. Rev cuba anestesiol reanim 2011-12; 10: 205- 12.Mitra S, Khandelwal P, Sehgal A. Diclofenac-tramadol vs. diclofenac-acetaminophen combinations for pain relief after caesarean section. Acta Anaesthesiol Scand 2012; 56: 706-11.Mok MS, Lee CC, Pemg JS. Analgesic effect of tramadol and diclofenac in combined use. Clin Pharmacol Ther. 1996; 59: 132.Shareef SM, Sridhar I, Dakshayani KM, Rao YV, Santhamma B. Evaluation of the effects of tramadol and diclofenac alone and in combination on post-cesarean pain. Inter J Bas Clin Pharmacol 2014; 3: 470-3.Wilder- Smith CH, Hill L, Dyer R, Torr G, Coetzee E. Post-operative sensitization and pain after cesarean delivery and the effects of single IM doses of tramadol and diclofenac alone and in combination. Anesth Analg 2003, 97: 526-33.Características FarmacológicasFarmacodinâmicaGrupo Farmacoterapêutico: Opioides em combinação com analgésicos não opioides.Código ATC: N02A J 15.TramadolO tramadol é um analgésico racêmico de ação central. Suas múltiplas e complementares atividades residem nos enantiômeros (+) - e (-). Em concentrações submicromolares, (-) - tramadol inibe a recaptação sináptica de norepinefrina (NE) e (+) - tramadol inibe a recaptação sináptica de serotonina (5-HT). Além disso, o tramadol tem atividade agonista nos receptores opioides μ através de (+)-enantiômeros, que é muito mais acentuada para afinidades nanomolares no (+)-enantiômero do metabólito Odesmetiltramadol (M1). Embora as afinidades para os transportadores da monoamina sejam menores do que aquelas para o receptor opioide μ, a inibição da recaptação de NE e 5-HT contribui para a atividade antinociceptiva de tramadol.DiclofenacoO diclofenaco sódico é um anti-inflamatório não esteroidal (AINE) que exibe atividades anti-inflamatória, analgésica e antipirética em modelos animais. O mecanismo de ação de diclofenaco sódico, como o de outros AINEs, não é completamente compreendido, mas pode estar relacionado com a inibição da cicloxigenase com redução da síntese de prostaglandina.Tramadol/DiclofenacoEfeito analgésicoTramadol e diclofenaco mostram interações aditivas a sinérgicas em modelos de roedores na antinocicepção aguda, hiperalgesia térmica ou dor inflamatória.Figura 1. Curvas de dose-resposta em hiperalgesia térmica em ratos após a administração de diclofenaco (círculos pretos), tramadol (círculos abertos), ou a combinação de ambos os fármacos (triângulos pretos) (A) e análise isobolográfica de tal combinação. A combinação de tramadol e diclofenaco em proporções de doses iguais (círculo aberto) cai para a esquerda e abaixo da linha da aditividade indicando uma interação supra-aditiva (sinérgica) (B). Os dados são expressos como média ± erro padrão da média. (N = 6).Efeito Anti-inflamatórioNo teste de edema induzido por carragenina em ratos, a combinação de tramadol e diclofenaco suprimiu a formação de edemas com um intervalo de dose eficaz semelhante à obtida apenas com o diclofenaco.No mesmo ensaio, o efeito ulcerogênico gástrico da combinação foi inferior do que ao do diclofenaco. Isto foi indicado por uma dose limiar duas vezes mais elevada para o efeito ulcerogênico gástrico e uma pontuação inferior ulcerogênica que foi de 3,45 para a combinação de 21,5 mg / kg via oral e 6,0 para o diclofenaco na mesma dose.Experiência ClínicaEm linha com os resultados pré-clínicos, a combinação de tramadol e diclofenaco proporcionou melhor alívio da dor em humanos com dor pósoperatória do que a monoterapia com tramadol ou diclofenaco.O tempo médio estimado para início da ação terapêutica de Cloridrato de Tramadol + Diclofenaco Sódico 25 ou Cloridrato de Tramadol + Diclofenaco Sódico 50 é de 15 minutos.Cloridrato de Tramadol + Diclofenaco Sódico 25 e Cloridrato de Tramadol + Diclofenaco Sódico 50 posiciona-se como um analgésico do degrau II na escada analgésica da OMS e deve ser utilizado dessa forma pelo médico.FarmacocinéticaAbsorção e BiodisponibilidadeMais do que 90% de tramadol é absorvido após a administração oral. A média de biodisponibilidade absoluta após uma única dose oral é de cerca de 70%, independentemente da ingestão concomitante de alimentos. A diferença entre a absorção e a biodisponibilidade absoluta de tramadol é, provavelmente, devido ao efeito de primeira passagem. Após administração oral, o efeito de primeira passagem é de um máximo de 30%. As concentrações séricas máximas são atingidas cerca de 1,5 a 2 horas após a administração.Após administração oral repetida, o estado de equilíbrio é atingido dentro de 36 horas.As concentrações de estado estacionário são de 30% a 40% mais elevadas do que aquelas extrapoladas a partir da administração de uma dose única. Estas concentrações mais elevadas são provavelmente causadas pela saturação do metabolismo de primeira passagem.Absorção do diclofenaco é completa, mas o início é retardado até que ocorra a passagem através do estômago, o que pode ser afetada pelos alimentos, que retarda o esvaziamento do estômago. A concentração plasmática de pico média de diclofenaco é atingida em cerca de 2 horas.Cerca de metade do diclofenaco administrado é metabolizado durante a primeira passagem através do fígado (efeito de "primeira passagem"), a área sob a curva de concentração (AUC) após a administração oral é cerca de metade daquela após uma dose parenteral equivalente.O comportamento farmacocinético não muda na administração repetida. Não ocorre efeito acumulativo, desde que sejam observados os intervalos de dosagem recomendados.DistribuiçãoTramadol é distribuído ampla e rapidamente. O volume total de distribuição, tal como determinado em 12 ensaios i.v. variou entre 203 ±40 L e 290 L ±37. Apenas cerca de 20% de tramadol administrado é ligado aproteínas. O tramadol atravessa a barreira placentária e uma pequena quantidade de tramadol inalterado e M1 (cerca de 0,1% da dose materna administrada) é encontrado no leite materno de mães que amamentam.O diclofenaco é 99,7% ligado a proteína, principalmente à albumina (99,4%).Diclofenaco entra no líquido sinovial, onde as concentrações máximas são medidas de 2-4 horas após os valores plasmáticos máximos serem atingidos. A meia-vida de eliminação aparente a partir do fluido sinovial é de 3-6 horas. Duas horas depois de atingir os valores de pico no plasma, as concentrações da substância ativa já são mais altas no fluido sinovial do que no plasma e permanecem mais elevadas até 12 horas.MetabolismoMais de 11 metabólitos de tramadol foram encontrados em urina humana. As principais vias metabólicas são N- e O-desmetilação e a conjugação dos derivados de O-desmetil com ácido glucurônico e sulfúrico.Apenas um metabólito, (+)-O-desmetiltramadol, é farmacologicamente ativo. Este metabólito tem propriedades antinociceptiva resultantes de ligação com receptor μ-opioide.Várias isoenzimas hepáticas estão envolvidas no metabolismo do tramadol; CYP2D6 é principalmente envolvida na O-desmetilação, enquanto CYP3A4 e CYP2B6 são responsáveis por N-desmetilação. A inibição de uma destas isoenzimas envolvidas na biotransformação de tramadol pode afetar a concentração plasmática de tramadol ou do seu metabólito ativo. Até agora, interações clinicamente relevantes não foram relatadas.Um estudo de inibiçãoin vitromostrou que tramadol não tem efeito inibidor clinicamente relevante sobre as principais isoformas do citocromo P450 em concentrações terapêuticas.A biotransformação de diclofenaco envolve, em parte, a glucuronidação da molécula intacta, mas principalmente por hidroxilação simples e múltipla e metoxilação, resultando em vários metabólitos fenólicos, a maioria dos quais são convertidos em conjugados glicurônicos. Dois metabólitos fenólicos são biologicamente ativos, mas em grau muito menor do que o diclofenaco.ExcreçãoTramadol e seus metabólitos são excretados quase exclusivamente por via renal.Alguma excreção biliar também ocorre, mas é de importância insignificante.A depuração total, conforme determinado em 12 ensaios i.v. variou entre 432 ± 53 mL/min e 607 ± 130 ml/min.A meia-vida média terminal no plasma de tramadol é de 5 horas a 7 horas independentes da via de administração. A meia-vida terminal de M1 é comparável à do tramadol.A depuração sistêmica total de diclofenaco no plasma é de 263 ± 56 mL/min (valor médio ± SD). A meia-vida terminal no plasma é de 1-2 horas. Quatro dos metabólitos, incluindo os dois ativos, também têm curtas meias-vidas no plasma de 1-3 horas.Cerca de 60% da dose administrada é excretada na urina na forma de conjugado glucuronido da molécula intacta e de metabólitos, a maior parte das quais são também convertidos em glucoronido conjugados. Menos de 1% é excretada como substância inalterada. O resto da dose é eliminada como metabólitos através da bile nas fezes.Tramadol/diclofenacoUm estudo farmacocinético clínico foi realizado em 36 indivíduos saudáveis mexicanos de ambos os sexos; a biodisponibilidade de tramadol e diclofenaco obtida com uma dose única da combinação de dose fixa (25 mg/25 mg) foi comparada com a obtida com uma dose única ou de tramadol (25 mg) ou de diclofenaco (25 mg).Os parâmetros farmacocinéticos e análise de bioequivalência estão apresentados na seguinte Tabela:Parâmetros farmacocinéticos e intervalos de confiança para a relação entre os parâmetros farmacocinéticos do tramadol e diclofenaco com uma administração de dose única de uma associação de dose fixa ou qualquer um dos fármacos separadamenteParâmetro (média ± DP)TramadolADFRRelação ADF/R% (90% IC)Cmax(ng/mL)64.76 ± 18.3762.25 ± 19.59105.17 (96.49 – 114.64)AUC0-t(ng·h/mL)362.71 ± 155.62345.59 ± 136.65104.70 (99.95 – 110.23)AUC0-∞(ng·h/mL)380.15 ± 157.18363.99 ± 134.66103.74 (99.30 – 108.38)-DiclofenacoADFRRazão ADF/R% (90% IC)Cmax(ng/mL)365.61 ± 200.02516.85 ± 272.9169.85 (61.04 – 79.94)AUC0-t(ng·h/mL)501.00 ± 133.37507.59 ± 151.6299.75 (95.05 – 104.68)AUC0-∞(ng·h/mL)511.27 ± 138.15527.43 ± 156.57100.10 (95.47 – 104.95)DP – Desvio padrão, ADF – Associação de dose fixa, R – Referência, IC – intervalo de confiança.A extensão de absorção (AUC) de tramadol e diclofenaco com a associação de dose fixa foram bioequivalentes a qualquer monodroga, a taxa de absorção (Cmax) de tramadol com a associação de dose fixa foi bioequivalente ao tramadol isolado. A taxa de absorção (Cmax) de diclofenaco não foi bioequivalente ao diclofenaco isolado. A Cmax inferior do diclofenaco observada com a associação de dose fixa neste estudo não é considerada afetando o início e duração do efeito terapêutico contribuído pelo diclofenaco na associação de dose fixa; ela não é considerada como refletindo um efeito sistemático de tramadol na farmacocinética de diclofenaco, mas sim as conhecidas características de absorção altamente variáveis de diclofenaco na fase inicial após a administração oral.A ausência de um efeito do tramadol na taxa de absorção do diclofenaco é ainda confirmada por uma análise farmacocinética da população em pacientes pós-cesariana que também não mostrou indicação de qualquer efeito do diclofenaco na farmacocinética do tramadol ou seu metabolito ativo O-desmetiltramadol. Não há nenhuma indicação de uma potencial interação entre tramadol e diclofenaco após administrações por via intravenosa e oral em cães.