Interação medicamentosa: quais os efeitos de tomar Acetato de Abiraterona com outros remédios? 
 Resultados de eficáciaA eficácia de Acetato de Abiraterona foi estabelecida em dois estudos clínicos fase 3 (estudos 301 e 302), multicêntricos, randomizados, controlados com placebo em pacientes com câncer de próstata metastático e resistente à castração.O estudo 302 incluiu pacientes que não haviam recebido quimioterapia prévia e eram assintomáticos ou levemente sintomáticos, enquanto que o estudo 301 incluiu pacientes que já tinham recebido quimioterapia prévia contendo docetaxel. Em ambos os estudos os pacientes estavam em uso de agonistas de LHRH (hormônio liberador do hormônio luteinizante) ou haviam sido submetidos previamente à orquiectomia. Nos braços experimentais, Acetato de Abiraterona foi administrado na dose de 1000 mg ao dia, associado a uma dose baixa de prednisona ou prednisolona de 5 mg duas vezes ao dia. Os pacientes do grupo controle receberam placebo e dose baixa de prednisona ou prednisolona de 5 mg duas vezes ao dia.Devido ao fato de que as alterações na concentração sérica do Antígeno Prostático Específico (PSA) nem sempre podem prever um benefício clínico, em ambos os estudos os pacientes foram mantidos em tratamento com Acetato de Abiraterona até atingirem critério para descontinuação, conforme especificado para cada estudo abaixo.Estudo 302 (pacientes assintomáticos ou levemente sintomáticos que não receberam quimioterapia prévia)No estudo 302, (n = 1.088) a mediana de idade dos pacientes incluídos foi de 71 anos para os pacientes tratados com Acetato de Abiraterona associado à prednisona ou prednisolona e 70 anos para os pacientes tratados com placebo mais prednisona ou prednisolona. O “performance status ECOG” (Eastern Cooperative Oncology Group) era de 0 em 76% dos pacientes e de 1 em 24% dos pacientes em ambos braços. Os pacientes com metástase visceral foram excluídos. Os desfechos de eficácia co-primários foram sobrevida global e sobrevida livre de progressão radiográfica (rPFS). Uma avaliação de dor na linha de base foi de 0-1 (assintomático) em 66% pacientes e 2-3 (levemente sintomático) em 26% dos pacientes, conforme definido pelo Formulário Abreviado da Dor(Brief Pain Inventory-Short Form) (pior dor ao longo das últimas 24 horas). Além da avaliação dos desfechos co-primários, a eficácia também foi avaliada observando-se o tempo até o uso de opiáceos para o controle da dor oncológica, o tempo para início de quimioterapia citotóxica, o tempo para queda no escore de “performance status ECOG” em ≥ 1 ponto e o tempo para progressão do PSA conforme os critérios do “Prostate Cancer Working Group-2” (PCWG2).No estudo 302, os tratamentos foram descontinuados no momento de progressão clínica inquestionável. Os tratamentos também podiam ser descontinuados no momento de progressão radiográfica confirmada, a critério do investigador.A sobrevida livre de progressão radiográfica (rPFS) foi avaliada empregando-se exames de imagens sequenciais, definidas pelos critérios de PCWG2 (para lesões ósseas) e “Response Evaluation Criteria In Solid Tumors” (RECIST) modificado (para lesões em partes moles). A análise da rPFS utilizou uma avaliação da progressão radiográfica revisada em laboratório central.Na análise de rPFS planejada houveram 401 eventos; 150 (28%) em pacientes tratados com Acetato de Abiraterona e 251 (46%) dos pacientes tratados com placebo tiveram evidência radiográfica de progressão ou vieram a óbito. Uma diferença significativa na rPFS entre os grupos de tratamento foi observada (ver Tabela 1 e Figura 1).Tabela 1 Estudo 302 - Sobrevida Livre de Progressão Radiográfica em pacientes tratados com Acetato de Abiraterona ou placebo em combinação com prednisona ou prednisolona associados a agonistas de LHRH ou orquiectomia prévia:ZYTIGA (n= 546)Placebo (n= 542)Sobrevida Livre de Progressão Radiográfica (rPFS)Progressão ou óbito150 (28%)251 (46%)rPFS (mediana em meses)Não atingido8,3(IC de 95%)11,66; NE(8,12; 8,54)Valor de p*<0,0001Razão de risco**0,425(IC de 95%)(0,347; 0,522)NE = Não Estimado.* O valor de p é derivado de um teste delog-rankestratificado pelo escore ECOG basal (0 ou 1).** Razão de risco <1 favorece Acetato de Abiraterona.Figura 1: Curvas de sobrevida livre de progressão radiográfica pelo método de Kaplan-Meier em pacientes tratados com Acetato de Abiraterona ou placebo em combinação com prednisona ou prednisolona associado a agonistas de LHRH ou orquiectomia prévia:Tabela 2: Estudo 302 - Sobrevida Livre de Progressão Radiográfica em pacientes tratados com Acetato de Abiraterona ou placebo em combinação com prednisona ou prednisolona associados a agonistas de LHRH ou orquiectomia prévia (no momento da segunda análise interina de sobrevida global – revisão do investigador):ZYTIGA (n= 546)Placebo (n= 542)Sobrevida Livre de Progressão Radiográfica (rPFS)Progressão ou óbito271 (50%)336 (62%)rPFS (mediana em meses)16,58,3(IC de 95%)(13,80; 16,79)(8,05; 9,43)Valor de p*<0,0001Razão de risco**0,530(IC de 95%)(0,451; 0,623)* O valor de p é derivado de um teste delog-rankestratificado pelo escore ECOG basal (0 ou 1);** Razão de risco <1 favorece Acetato de Abiraterona.Figura 2: Curvas de sobrevida livre de progressão radiográfica pelo método de Kaplan-Meier em pacientes tratados com Acetato de Abiraterona ou placebo em combinação com prednisona ou prednisolona associado a agonistas de LHRH ou orquiectomia prévia (no momento da segunda análise interina de sobrevida global – revisão do investigador):AA=Acetato de AbirateronaFoi realizada uma análise da sobrevida global planejada após a ocorrência de 333 óbitos. O estudo foi aberto com base na magnitude do benefício clínico observado. Vinte e sete por cento (147 de 546) dos pacientes tratados com Acetato de Abiraterona foram a óbito, comparado com 34% (186 de 542) dos pacientes tratados com placebo. A sobrevida global foi maior para Acetato de Abiraterona do que para o placebo, com uma redução no risco de morte de 25% (Razão de risco = 0,752; IC 95%: 0,606 – 0,934). O valor de p foi de 0,0097, que não atingiu o valor pré-especificado para significância estatística (ver Tabela 3 e Figura 3).Tabela 3: Estudo 302 - Sobrevida Global em pacientes tratados com Acetato de Abiraterona ou placebo em combinação com prednisona ou prednisolona associados a agonistas de LHRH ou orquiectomia prévia:ZYTIGA (n= 546)Placebo (n= 542)Sobrevida Livre de Progressão Radiográfica (rPFS)Progressão ou óbito147 (27%)186 (34%)rPFS (mediana em meses)Não atingido27,2(IC de 95%)(NE; NE)(25,95; NE)Valor de p*0,0097Razão de risco**0,752(IC de 95%)(0,606; 0,934)NE = Não Estimado;* O valor de p é derivado de um teste delog-rankestratificado pelo escore ECOG basal (0 ou 1);** Razão de risco <1 favorece Acetato de Abiraterona.Figura 3: Curvas de sobrevida pelo método de Kaplan-Meier em pacientes tratados com Acetato de Abiraterona ou placebo em combinação com prednisona ou prednisolona associados a agonistas de LHRH ou orquiectomia prévia:AA = Acetato de Abiraterona.Além das melhoras observadas na sobrevida global e rPFS foram observados benefícios do tratamento com Acetato de Abiraterona quando comparado ao placebo em todas as medidas de desfechos secundários prospectivamente definidas, como segue:Tempo para progressão do PSA, de acordo com os critérios PCWG2O tempo mediano para a progressão do PSA foi de 11,1 meses para pacientes que receberam Acetato de Abiraterona e 5,6 meses para os pacientes que receberam placebo (Razão de risco = 0,488; IC 95%: [0,420; 0,568], p < 0,0001). O tempo para a progressão do PSA foi aproximadamente o dobro no grupo tratado com Acetato de Abiraterona (Razão de risco = 0,488). A proporção de indivíduos com resposta confirmada de PSA foi maior no grupo de Acetato de Abiraterona do que no grupo placebo (62%versus24%; p < 0,0001).Tempo para uso de opiáceos para dor oncológicaO tempo mediano para o uso de opiáceos para a dor causada pelo câncer de próstata não foi atingida nos pacientes que receberam Acetato de Abiraterona e foi de 23,7 meses nos pacientes que receberam placebo (Razão de risco = 0,686; IC 95%: [0,566; 0,833], p = 0,0001).Tempo para início de quimioterapia citotóxicaO tempo mediano para o início de quimioterapia citotóxica foi de 25,2 meses para os pacientes que receberam Acetato de Abiraterona e 16,8 meses para os pacientes que receberam placebo (Razão de risco = 0,580; IC 95% [0,487; 0,691], p < 0,0001).Tempo para a piora do escore “performance status (ECOG)” em ≥ 1 pontoO tempo mediano para piora do escore “performance status (ECOG)” em ≥ 1 ponto foi de 12,3 meses para pacientes que receberam Acetato de Abiraterona e 10,9 meses para os pacientes que receberam placebo (Razão de risco = 0,821; IC 95%: [0,714; 0,943], p = 0,0053).Os seguintes desfechos do estudo demonstraram uma vantagem estatisticamente significativa em favor do tratamento com Acetato de AbirateronaResposta objetivaA resposta objetiva foi definida como a proporção de indivíduos com doença mensurável que atingiram uma resposta completa ou parcial, conforme critério RECIST (para ser considerado lesão alvo, o linfonodo deveria ter um tamanho ≥ 2 cm no período basal). A proporção de indivíduos com doença mensurável na linha de base que tiveram resposta objetiva foi de 36% no grupo de Acetato de Abiraterona e de 16% no grupo placebo (p < 0,0001).DorO tratamento com Acetato de Abiraterona reduziu significativamente o risco de progressão da intensidade média da dor em 18% comparado com placebo (p = 0,0490). O tempo mediano para a progressão foi de 26,7 meses no grupo de Acetato de Abiraterona e 18,4 meses no grupo placebo.Tempo para degradação no FACT-P (escore total): o tratamento com Acetato de Abiraterona diminuiu o risco da degradação no FACT-P (escore total) em 22% comparado com placebo (p = 0,0028). O tempo mediano para a degradação no FACT-P (escore total) foi de 12,7 meses no grupo de Acetato de Abiraterona e 8,3 meses no grupo placebo.Estudo 301 (pacientes que receberam quimioterapia prévia)Onze por cento (11%) dos pacientes incluídos no estudo 301 tinham “performance status ECOG” (Eastern Cooperative Oncology Group) igual a 2; 70% tinham evidência radiográfica de progressão da doença com ou sem progressão do PSA; 70% haviam recebido um esquema de quimioterapia citotóxica anteriormente e 30% haviam recebido dois. Metástase hepática estava presente em 11% dos pacientes tratados com Acetato de Abiraterona.Foi recomendado que os pacientes continuassem recebendo os respectivos medicamentos do estudo até que houvesse progressão do PSA (25% de aumento confirmado em relação ao nível basal/nadir do paciente), em conjunto com a progressão radiográfica definida no protocolo e a progressão sintomática ou clínica. O desfecho primário de eficácia foi a sobrevida global.Em uma análise planejada conduzida após a ocorrência de 552 óbitos, 42% (333 de 797) dos pacientes tratados com Acetato de Abiraterona morreram em comparação com 55% (219 de 398) dos pacientes tratados com placebo. Uma melhora estatisticamente significativa na mediana da sobrevida global foi observada em pacientes tratados com Acetato de Abiraterona (veja Tabela 4 e Figura 4). Uma análise de sobrevida atualizada foi conduzida quando 775 óbitos foram observados (97% do número planejado de óbitos para a análise final). Os resultados desta análise de sobrevida atualizada foram consistentes com a primeira análise de sobrevida (ver Tabela 4).Tabela 4: Estudo 301 - Sobrevida global de pacientes tratados com Acetato de Abiraterona ou placebo em combinação com prednisona ou prednisolona associados a agonistas de LHRH ou orquiectomia prévia:ZYTIGA (n= 797)Placebo (n= 398)Análise de Sobrevida PrimáriaÓbito333 (42%)219 (55%)Sobrevida global mediana em meses (IC de 95%)14,8 (14,1; 15,4)10,9 (10,2; 12,0)Valor de p<0,0001Razão de risco*0,646 (0,543; 0,768)Análise de Sobrevida AtualizadaÓbito501 (63%)274 (69%)Sobrevida global mediana em meses (IC de 95%)15,8 (14,8; 17,0)11,2 (10,4; 13,1)Razão de risco*(IC de 95%)0,740 (0,638; 0,859)* Razão de risco <1 favorece Acetato de Abiraterona.Em todos os pontos de avaliação após os primeiros meses de tratamento, uma proporção maior de pacientes tratados com Acetato de Abiraterona continuava viva em comparação com a proporção de pacientes tratados com placebo (veja Figura 4).Figura 4: Curvas de sobrevida pelo método de Kaplan-Meier de pacientes tratados com Acetato de Abiraterona ou placebo em combinação com prednisona ou prednisolona associados a agonistas de LHRH ou orquiectomia prévia:AA = Acetato de Abiraterona.As análises de sobrevida por subgrupo mostraram um benefício consistente de sobrevida para o tratamento com Acetato de Abiraterona (veja figura 5).Figura 5: Sobrevida global por subgrupo: Razão de risco e intervalo de confiança de 95%:AA = Acetato de Abiraterona; ALK-P = fosfatase alcalina; BPI = Inventário Breve da Dor; IC = intervalo de confiança; ECOG = escore de desempenho do “Eastern Cooperative Oncology Group”; HR = razão de risco (do inglês Hazard Ratio).LDH = desidrogenase lática.NA = América do Norte.NE = Não avaliável.Além do aumento observado na sobrevida global, todos os desfechos secundários do estudo favoreceram Acetato de Abiraterona e foram estatisticamente significativos depois do ajuste para multiplicidade.Os pacientes que receberam Acetato de Abiraterona demonstraram uma taxa de resposta do PSA total significativamente maior (definida como redução > 50% em relação à linha de base) em comparação com os pacientes que receberam o placebo: 38%versus10%, p<0,0001.O tempo mediano para progressão do PSA foi 10,2 meses para os pacientes tratados com Acetato de Abiraterona e 6,6 meses para os pacientes tratados com placebo (Razão de risco = 0,580; IC 95%: [0,462; 0,728], p<0,0001).A mediana de sobrevida livre de progressão radiográfica foi 5,6 meses para os pacientes tratados com Acetato de Abiraterona e 3,6 meses para os pacientes que receberam placebo (Razão de risco = 0,673; IC 95%: [0,585; 0,776], p<0,0001).DorA proporção de pacientes com alívio da dor foi maior e estatisticamente significativo no grupo Acetato de Abiraterona comparado ao grupo placebo (44%versus27%, p=0,0002). Um paciente com resposta para alívio da dor foi definido como aquele paciente que apresentou redução de pelo menos 30% no escore de intensidade da pior dor durante as últimas 24 horas pelo Inventário Breve da Dor (BPI-SF) em relação à linha de base, sem aumento do escore de uso deanalgésicosobservado em duas visitas consecutivas com 4 semanas de intervalo. Apenas pacientes com escore de dor > 4 na linha de base e pelo menos um escore de dor depois da linha de base foram analisados (n=512) quanto ao alívio da dor.Uma proporção menor de pacientes tratados com Acetato de Abiraterona apresentou progressão da dor em comparação aos pacientes tomando placebo em 6 meses (22%versus28%), 12 meses (30%versus38%) e 18 meses (35%versus46%). Progressão da dor foi definida como um aumento > 30% no escore de intensidade da pior dor nas últimas 24 horas pelo BFI-SF da linha de base, sem diminuição do escore de uso de analgésicos observado em duas visitas consecutivas ou um aumento >30% no escore de uso de analgésicos em duas visitas consecutivas. O tempo para progressão da doença no 25º percentil foi 7,4 meses no grupo Acetato de Abirateronaversus4,7 meses no grupo placebo.Eventos relacionados ao esqueletoUma proporção menor de pacientes no grupo Acetato de Abiraterona teve eventos relacionados ao esqueleto em comparação ao grupo placebo em 6 meses (18%versus28%), 12 meses (30%versus40%) e 18 meses (35%versus40%). O tempo para o primeiro evento relacionado ao esqueleto no 25º percentil no grupo Acetato de Abiraterona foi duas vezes maior em relação ao grupo controle no tempo 9,9 mesesversus4,9 meses. Um evento relacionado ao esqueleto foi definido como uma fratura patológica, compressão da medula espinhal, radiação paliativa no osso ou cirurgia óssea.Características farmacológicasPropriedades FarmacodinâmicasMecanismo de açãoIn vivo, o acetato de abiraterona (Acetato de Abiraterona) é convertido em abiraterona, um inibidor da biossíntese de androgênios. Especificamente, abiraterona inibe seletivamente a enzima 17alfa-hidroxilase/C17,20-liase (CYP17).Esta enzima é expressa nos tecidos testicular, suprarrenal e do tumor prostático e é necessária para a biossíntese de androgênios nestes tecidos. Ela catalisa a conversão de pregnenolona eprogesteronaem precursores da testosterona, DHEA e androstenediona, respectivamente, pela 17 alfa-hidroxilação e clivagem da ligação C17,20. A inibição da CYP17 também resulta em um aumento da produção de mineralocorticoides pelas suprarrenais.O carcinoma prostático sensível aos androgênios responde ao tratamento que diminui os níveis de androgênios. Os tratamentos de privação de androgênios, tais como utilização de agonistas de LHRH ou orquiectomia, diminuem a produção de androgênio nos testículos, mas não afetam a produção de androgênios pelas suprarrenais ou no tumor.O tratamento com Acetato de Abiraterona diminui a testosterona sérica para níveis não detectáveis (utilizando análises comerciais) quando administrado com agonistas de LHRH (ou orquiectomia).Efeitos farmacodinâmicosAcetato de Abiraterona diminui a testosterona sérica e outros androgênios a níveis menores que aqueles alcançados com o uso de agonistas de LHRH isolados ou pela orquiectomia. Isto é o resultado da inibição seletiva da enzima CYP17 necessária para a biossíntese de androgênios. O antígeno prostático específico (PSA) serve como um biomarcador em pacientes com câncer de próstata. Em um estudo clínico fase 3 em pacientes que falharam à quimioterapia anterior com taxanos, 38% dos pacientes tratados com Acetato de Abiraterona tiveram declínio de pelo menos 50% nos níveis de PSA em relação à linha de base comparado a 10% dos pacientes tratados com placebo.A concentração sérica de testosterona é reduzida dentro de 12 horas após a administração da primeira dose do medicamento.Uso deEspironolactonaNos estudos clínicos pivotais com Acetato de Abiraterona não se permitiu que os pacientes recebessem espironolactona uma vez que a mesma se liga ao receptor de androgênio e pode aumentar os níveis de PSA.Propriedades FarmacocinéticasGeralApós a administração do acetato de abiraterona marcado com 14C, a farmacocinética da abiraterona e do acetato de abiraterona foram estudadas em indivíduos saudáveis, pacientes com câncer de próstata avançado metastático e pacientes semcâncercom insuficiência renal ou hepática.In vivo, o acetato de abiraterona é rapidamente convertido em abiraterona, um inibidor da biossíntese de androgênios.AbsorçãoDepois da administração oral do acetato de abiraterona em jejum, o tempo para alcançar a concentração plasmática máxima da abiraterona é de aproximadamente 2 horas.A administração do acetato de abiraterona com alimento, comparada com a administração em jejum, resulta em aumento de até 17 vezes na exposição sistêmica média da abiraterona, dependendo do conteúdo de gordura da refeição. Em função da variação comum do conteúdo e da composição das refeições, o uso de Acetato de Abiraterona com estas pode resultar em exposições altamente variáveis. Portanto, Acetato de Abiraterona não deve ser tomado com alimentos.Acetato de Abiraterona deve ser tomado pelo menos duas horas após uma refeição e nenhum alimento deve ser ingerido durante pelo menos 1 hora após sua tomada. Os comprimidos devem ser deglutidos inteiros, com água.Distribuição e ligação àsproteínasNo plasma humano, a ligação da 14C-abiraterona às proteínas plasmáticas é de 99,8%. O volume aparente de distribuição é de aproximadamente 5.630L, sugerindo que a abiraterona é extensivamente distribuída para os tecidos periféricos.Estudosin vitrodemonstraram que o acetato de abiraterona é um inibidor da glicoproteína-P (P-gp). O acetato de abiraterona pode aumentar a exposição a medicamentos administrados concomitantemente os quais são substratos da P-gp, entretanto como o acetato de abiraterona é rapidamente convertido em abiraterona, não se espera inibição sistêmica da P-gp.MetabolismoApós a administração oral de 14C-acetato de abiraterona na forma de cápsulas, o acetato de abiraterona é hidrolisadopara abiraterona, a qual sofre metabolismo incluindo sulfatação, hidroxilação e oxidação, primariamente nofígado.A maior parte da radioatividade circulante (aproximadamente 92%) é encontrada na forma de metabólitos de abiraterona. Entre os 15 metabólitos detectáveis, dois metabólitos principais, sulfato de abiraterona e sulfato de N-óxido abiraterona, representam aproximadamente 43% da radioatividade total cada um.EliminaçãoA meia-vida média da abiraterona no plasma é de aproximadamente 15 horas, com base em dados de sujeitos sadios.Após a administração oral de 14C-acetato de abiraterona, aproximadamente 88% da dose radioativa é recuperada nas fezes e aproximadamente 5% na urina. Os principais compostos presentes nas fezes são o acetato de abiraterona inalterado e a abiraterona (aproximadamente 55% e 22% da dose administrada, respectivamente).Pacientes com insuficiência hepáticaA farmacocinética da abiraterona foi avaliada em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada pré-existente (Classe A e B de Child-Pugh, respectivamente) e em pacientes sadios controle. A exposição sistêmica à abiraterona depois de uma dose oral de 1000 mg aumentou em aproximadamente 11% e 260% em pacientes com insuficiência hepática leve e moderada pré-existente, respectivamente. A meia-vida média da abiraterona é prolongada para aproximadamente 18 horas em pacientes com insuficiência hepática leve e aproximadamente 19 horas em pacientes com insuficiência hepática moderada. Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes com insuficiência hepática leve pré-existente. Acetato de Abiraterona não deve ser usado em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave pré-existente. Para pacientes que desenvolvem hepatotoxicidade durante o tratamento com Acetato de Abiraterona, pode ser necessário suspender o tratamento e ajustar a dose.Pacientes com insuficiência renalA farmacocinética da abiraterona foi comparada entre pacientes com doença renal terminal que estavam emhemodiálise e em indivíduos controle correspondentes, com função renal normal. A exposição sistêmica à abiraterona depois de uma dose oral única de 1000 mg não aumentou em pacientes com doença renal terminal em diálise.A administração de Acetato de Abiraterona em pacientes com insuficiência renal, incluindo insuficiência renal grave, não requer redução da dose.Efeitos no intervalo QTEm um estudo de segurança cardiovascular em pacientes com câncer de próstata avançado metastático não houve efeitos significativos do acetato de abiraterona sobre o intervalo QT/QTc.