Qual a composição do Actilyse? 
 Resultados de EficáciaPacientes com infarto agudo do miocárdio (IAM)Foram estudados dois regimes posológicos de Alteplase em pacientes com infarto do miocárdio. A eficácia comparativa desses dois regimes posológicos não foi avaliada.Infusão acelerada em pacientes com IAMA infusão acelerada de Alteplase foi avaliada em um estudo internacional multicêntrico (GUSTO) que randomizou 41.021 pacientes com infarto agudo do miocárdio para quatro regimes terapêuticos trombolíticos. A administração de 100 mg de Alteplase em 90 minutos, com infusão concomitante de heparina intravenosa, levou a uma menor mortalidade após 30 dias (6,3%) em comparação à administração deestreptoquinase, 1,5 milhão UI em 60 minutos, com heparina subcutânea ou intravenosa (7,3%)1 . A diminuição absoluta de 1% na mortalidade em 30 dias para Alteplase em comparação a estreptoquinase foi estatisticamente significativa (p = 0,001).Os pacientes tratados com Alteplase tiveram melhores taxas de permeabilidade dos vasos relacionados com o infarto em 60 e 90 minutos após a trombólise do que os pacientes tratados com estreptoquinase. Não se observaram diferenças nas taxas de permeabilidade após 180 minutos ou mais.Um grande estudo, ASSENT 2, com cerca de 17.000 pacientes, mostrou que alteplase etenecteplasesão terapeuticamente equivalentes na redução da mortalidade (6,2% para ambos os tratamentos em 30 dias). O uso de tenecteplase foi associado a uma incidência significativamente mais baixa de sangramentos não intracranianos em comparação ao alteplase (26,4% em comparação a 28,9%, p = 0,0003). A redução do risco a sangramento está provavelmente relacionada com a maior especificidade do tenecteplase pela fibrina, e seu regime posológico, adaptado ao peso.Infusão de 3 horas em pacientes com IAMEm um estudo duplo-cego, randomizado (5.013 pacientes) que comparou Alteplase com placebo (estudo ASSET), os pacientes que receberam infusão de Alteplase dentro de 5 horas do início dos sintomas de infarto agudo do miocárdio tiveram melhor sobrevida de 30 dias que os tratados com placebo. Em 1 mês, as taxas gerais de mortalidade foram 7,2% para o grupo tratado com Alteplase e 9,8% para o grupo tratado com placebo (p = 0,001). Este benefício foi mantido por 6 meses para os pacientes tratados com Alteplase (10,4%) em comparação aos tratados com placebo (13,1%, p = 0,008).Em um estudo clínico duplo-cego, randomizado (721 pacientes) que comparou Alteplase com placebo, pacientes que receberam infusão de Alteplase dentro de 5 horas do início dos sintomas tiveram melhor função ventricular 10-22 dias após o tratamento quando comparados com o grupo placebo, quando a fração de ejeção global foi medida por ventriculografia com contraste (50,7% em comparação a 48,5%, p = 0,01). Pacientes tratados com Alteplase tiveram uma redução de 19% no tamanho do infarto, medido pela liberação de atividade de AHBD (alfa-hidroxibutirato desidrogenase) em comparação aos pacientes tratados no grupo placebo (p = 0,001). Pacientes tratados com Alteplase tiveram significativamente menos episódios de choque cardiogênico (p = 0,02), fibrilação ventricular (p < 0,04) e pericardite (p = 0,01) comparados aos pacientes tratados com placebo. A mortalidade em 21 dias nos pacientes tratados com Alteplase foi reduzida para 3,7% em comparação a 6,3% nos pacientes tratados com placebo (p = 0,05 unilateral).Embora estes dados não demonstrem claramente uma redução significativa da mortalidade para este estudo, indicam uma tendência, que é confirmada pelos resultados do estudo ASSET.Em um estudo controlado com placebo (LATE) com 5.711 pacientes com IAM com início dos sintomas entre 6 e 24 horas, a infusão de 100 mg de Alteplase durante 3 horas foi comparada ao placebo. Uma redução não significativa de 14,1% (IC95% 0-28,1%, p > 0,05) na mortalidade de 30 dias foi observada com Alteplase. Em uma análise préespecificada da sobrevida em pacientes tratados dentro de 12 horas do início dos sintomas, foi observada uma redução significativa de 25,6% na mortalidade favorável a Alteplase (IC95% 6,3-45%, p = 0,023).Pacientes com embolia pulmonar maciçaEm um estudo comparativo randomizado de alteplase com uroquinase, em 63 pacientes com embolia pulmonar maciça aguda angiograficamente documentada, ambos os grupos de tratamento tiveram uma redução significativa na hipertensão pulmonar induzida por embolia pulmonar. A hemodinâmica pulmonar melhorou significativamente mais rápido com Alteplase do que com uroquinase2.Pacientes com AVC isquêmico agudoForam realizados diversos estudos em AVC isquêmico agudo. O estudo NINDS é o único estudo sem um limite superior de idade, isto é, que também incluiu pacientes acima dos 80 anos. Todos os demais estudos randomizados excluíram os pacientes com mais de 80 anos de idade. Trombólise em pacientes com AVC isquêmico agudo deve ser avaliada com base no risco-benefício individual.Dois estudos controlados com placebo e duplos-cegos (NINDS t-PA Stroke Trial, Parte 1 e Parte 2) incluíram pacientes com déficit neurológico mensurável que conseguiram concluir a triagem e iniciar o tratamento do estudo dentro de 3 horas do início dos sintomas. Os pacientes foram randomizados para receber Alteplase 0,9 mg/kg (máximo de 90 mg), ou placebo. Alteplase foi administrado como bolo inicial de 10% em 1 minuto seguido por infusão contínua intravenosa do restante em 60 minutos.O estudo inicial (NINDS – Parte 1, n = 291) avaliou a melhora neurológica em 24 horas após o início do AVC. O objetivo primário, a proporção de pacientes com melhora de 4 ou mais pontos na pontuação pelo National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) ou com recuperação completa (pontuação NIHSS = 0), não foi significativamente diferente entre os grupos de tratamento. Uma análise secundária sugeriu melhora na evolução em 3 meses associada ao tratamento com Alteplase usando as seguintes escalas de avaliação do AVC: Índice Barthel, Escala Modificada de Rankin (mRS), Escala Glasgow de evolução e NIHSS. Um segundo estudo (NINDS – Parte 2, n = 333) avaliou a evolução clínica em 3 meses como evolução primária. Um resultado favorável foi definido como incapacidade mínima ou ausente utilizando as quatro escalas de avaliação de AVC: Índice Barthel (pontuação ≥ 95), Escala Modificada de Rankin (pontuação ≤ 1), Escala Glasgow de evolução (pontuação = 1) e NIHSS (pontuação ≤ 1). A tendência de risco de evolução favorável no grupo com Alteplase foi 1,7 (IC95%: 1,2-2,6). Em comparação ao placebo, houve um aumento absoluto de 13% no número de pacientes com incapacidade mínima ou ausente (mRS 0–1) (OR 1,7; IC95% 1,1-2,6).Houve também um benefício consistente observado com Alteplase em outras escalas neurológicas e de incapacidade.Análises secundárias mostraram uma melhora funcional e neurológica consistente dentro das quatro escalas de AVC, conforme indicado pelas pontuações medianas. Estes resultados são altamente coerentes com os efeitos do tratamento na evolução em 3 meses observada na Parte 1 do estudo. As incidências de mortalidade por todas as causas em 90 dias, HICS e novo AVC isquêmico após o tratamento com Alteplase em comparação ao placebo indicam um aumento significativo em HICS sintomática (segundo a definição do NINDS) após o tratamento com Alteplase dentro de 36 horas (Alteplase 6,4%; placebo 0,65%). Em pacientes tratados com Alteplase não ocorreram aumentos em comparação ao placebo nas incidências de mortalidade em 90 dias ou incapacidade grave (Alteplase 20,5%; placebo 17,3%).Uma análise combinada de 2.775 pacientes de seis grandes estudos clínicos randomizados (NINDS partes 1 e 2, dois estudos ECASS e ATLANTIS partes A e B) avaliou a incapacidade nos pacientes tratados com Alteplase ou placebo.Nesta análise, a tendência de um resultado favorável aos 3 meses aumentou à medida que o tempo até o tratamento com Alteplase diminuiu. Foi observada uma taxa de HICS em 5,9% dos pacientes tratados com Alteplase em comparação a 1,1% nos controles (p < 0,0001) que foi associada à idade, e não ao tempo para o tratamento. Esta análise confirma fortemente que o rápido tratamento com Alteplase está associado a melhores resultados em 3 meses. Ela também fornece evidências de que a janela terapêutica pode se estender até 4,5 horas.Em um grande estudo observacional (SITS-MOST: The Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study), a segurança e eficácia de Alteplase no tratamento do AVC agudo dentro de 3 horas em um ambiente clínico rotineiro foram avaliadas e comparadas com os resultados de estudos clínicos randomizados (RCTs). Todos os pacientes deviam atender às características do resumo de características do produto Alteplase na Europa. Foram coletados os dados de tratamento e evolução de 6.483 pacientes de 285 centros em 14 países europeus. Os parâmetros primários foram hemorragia intracraniana sintomática dentro de 24 horas e mortalidade em 3 meses. A taxa de HICS encontrada no SITS-MOST foi comparável com a taxa de HICS relatada em estudos randomizados de 7,3% (IC95% 6,7-8,0) no SITSMOST comparado com 8,6% (IC95% 6,1-11,1) nos RCTs. A mortalidade foi de 11,3% (IC95% 10,5-12,1) no SITSMOST em comparação a 17% (IC95% 13,9-20,7) nos RCTs. Os resultados do SITS-MOST indicam que o uso clínico rotineiro de Alteplase dentro de 3 horas do início do AVC é tão seguro quanto o relatado em estudos clínicos randomizados.O estudo ECASS III3foi um estudo clínico controlado com placebo, duplo-cego, realizado em pacientes com AVC agudo em uma janela de tempo de 3 a 4,5 horas. O estudo incluiu pacientes com déficit neurológico mensurável em conformidade com o resumo de características do produto (SmPC) europeu, exceto quanto à janela de tempo. Após a exclusão de hemorragia cerebral ou infarto maior por tomografia computadorizada, os pacientes com AVC isquêmico agudo foram randomizados de forma duplo-cega em uma proporção 1:1 para alteplase por via intravenosa (0,9 mg/kg de peso corpóreo) ou placebo. O parâmetro primário foi incapacidade aos 90 dias, dicotomizada em evolução favorável (escala modificada de Rankin mRS 0 a 1) ou desfavorável (mRS 2 a 6). O parâmetro secundário principal foi análise da evolução global de quatro pontuações neurológicas e de incapacidade combinadas. Os parâmetros de segurança incluíram mortalidade, HICS e eventos adversos sérios. Foram randomizados 821 pacientes (418 alteplase/403 placebo).Mais pacientes obtiveram resultados favoráveis com alteplase (52,4%) do que com placebo (45,2%; odds ratio [OR] 1,34; IC95% 1,02-1,76; p = 0,038). Na análise global, ocorreu também melhora da evolução (OR 1,28; IC95% 1,00- 1,65; p = 0,048). A incidência de qualquer HIC/HICS foi maior com alteplase do que com placebo (qualquer HIC 27,0% contra 17,6%; p = 0,0012; HICS segundo definição do NINDS 7,9% contra 3,5%; p = 0,006); HICS segundo definição no ECASS III 2,4% contra 0,2%, p = 0, 008). A mortalidade foi baixa e não foi significativamente diferente entre alteplase (7,7%) e placebo (8,4%; p = 0,681). Os resultados do ECASS III mostram que o uso de Alteplase entre 3 e 4,5 horas após o início dos sintomas melhora significativamente os resultados clínicos em pacientes com acidente vascular cerebral isquêmico.A segurança e eficácia de Alteplase no tratamento do AVC isquêmico iniciado em até 4,5 horas foram avaliadas em um estudo epidemiológico de AVC isquêmico (SITS-ISTR: The Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke registry). Os dados do parâmetro primário e mortalidade de 21.566 pacientes dentro da janela de tempo de 0 a 3 horas foram comparados aos dados de 2.376 pacientes tratados entre 3 e 4,5 horas após o início do AVC isquêmico agudo (dados a partir de 2.010). A incidência de hemorragia intracerebral sintomática (segundo a definição do NINDS) foi identificada como ligeiramente maior na janela de tempo entre 3 e 4,5 horas (7,4%) em comparação à janela até 3 horas (7, 1%; probabilidade ajustada IC95% 1,18 (0,99-1,41) p = 0,06). As taxas de mortalidade em 3 meses foram similares para a janela de tempo entre 3 e 4,5 horas (12, 0%) com a de 0 a 3 horas (12,3%).Referências bibliográficas:1. The GUSTO investigators. An international randomized trial comparing four thrombolytic strategies for acute myocardial infarction. N Engl J Med. 1993;329(10):673-82.2. Meyer G, Sors H, Charbonnier B, et al. Effects of intravenous urokinase versus alteplase on total pulmonary resistance in acute massive pulmonary embolism: a European multicenter double-blind trial. The European Cooperative Study Group for Pulmonary Embolism. J Am Coll Cardiol. 1992;19(2):239-45.3. Hacke W, Kaste M, Bluhmki E, et al. Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke. N Engl J Med. 2008; 359(13): 1317-29.Características FarmacológicasModo de AçãoA substância ativa de Alteplase é o alteplase, um ativador de plasminogênio tecidual humano recombinante, uma glicoproteína que ativa o plasminogênio diretamente para plasmina. Quando administrado por via intravenosa, o alteplase permanece relativamente inativo no sistema circulatório. Uma vez ligada à fibrina, a substância é ativada, induzindo a conversão de plasminogênio em plasmina que, por sua vez, promove a dissolução da fibrina do coágulo.FarmacodinâmicaDevido à especificidade relativa de alteplase pela fibrina, uma dose de 100 mg promove uma modesta diminuição nos níveis de fibrinogênio circulante, para cerca de 60% em 4 horas, o que é geralmente revertido para mais de 80% após 24 horas. O plasminogênio e a alfa-2-antiplasmina diminuem para cerca de 20% e 35%, respectivamente, após 4 horas, e aumentam novamente para mais de 80% em 24 horas. Uma diminuição acentuada e prolongada no nível de fibrinogênio circulante é observada somente em alguns pacientes.FarmacocinéticaQuanto à farmacocinética, Alteplase é rapidamente eliminado da corrente sanguínea e metabolizado principalmente pelofígado(depuração plasmática 550-680 mL/min). A meia-vida plasmática t1/2-alfa é de 4 a 5 minutos. Isto significa que, após 20 minutos, menos de 10% da dose inicial está presente no plasma. Foi determinada uma meia-vida t1/2-beta de aproximadamente 40 minutos para uma quantidade residual remanescente num compartimento profundo.