Como usar o Ácido Valproico? 
 Efeitos de medicamentos coadministrados na depuração do valproatoOs medicamentos que afetam o nível de expressão das enzimas hepáticas, particularmente aqueles que elevam os níveis das glicuroniltransferases (tais comoritonavir), podem aumentar a depuração de Ácido Valproico. Por exemplo, fenitoína, carbamazepina e fenobarbital (ouprimidona) podem duplicar a depuração de valproato. Assim, pacientes em monoterapia geralmente apresentarão meias-vidas maiores e concentrações mais altas do que pacientes recebendo politerapia com medicamentos antiepilépticos. Em contraste, medicamentos inibidores das isoenzimas do citocromo P450, como por exemplo, osantidepressivos, deverão ter pouco efeito sobre a depuração do valproato, porque a oxidação mediada por microssomos do citocromo P450 é uma via metabólica secundária relativamente não importante, comparada à glicuronidação e beta-oxidação. Devido a essas alterações na depuração de Ácido Valproico, a monitorização de suas concentrações e de medicamentos concomitantes deverá ser intensificada sempre que medicamentos indutores de enzimas forem introduzidos ou retirados. A lista seguinte fornece informações sobre o potencial ou a influência de uma série de medicamentos comumente prescritos sobre a farmacocinética do Ácido Valproico até o momento reportados.Medicamentos com importante potencial de interaçãoÁcido acetilsalicílicoUm estudo envolvendo a coadministração de ácido acetilsalicílico em doses antipiréticas (11 a 16 mg/kg) a pacientes pediátricos (n=6) revelou um decréscimo na proteína ligada e uma inibição do metabolismo do Ácido Valproico. A fração livre de Ácido Valproico aumenta quatro vezes na presença de ácido acetilsalicílico, quando comparada com o Ácido Valproico, administrado como monoterapia. A via da β-oxidação consistindo de 2-E-Ácido Valproico, 3-OH-Ácido Valproico, e 3-ceto Ácido Valproico foi diminuída de 25% do total de metabólitos excretados quando o Ácido Valproico foi administrado sozinho, para 8,3% quando na presença de ácido acetilsalicílico. Cuidados devem ser observados se Ácido Valproico e ácido acetilsalicílico forem administrados concomitantemente.AntibióticoscarbapenêmicosUma redução clínica significante na concentração sérica de Ácido Valproico foi relatada em pacientes recebendo antibióticos carbapenêmicos (ex. ertapenem, imipenem e meropenem) e pode resultar na perda de controle das crises. O mecanismo desta interação ainda não é bem compreendido. As concentrações séricas de Ácido Valproico devem ser monitoradas frequentemente após o início da terapia carbapenêmica. Terapias antibacterianas ou anticonvulsivantes alternativas devem ser consideradas, caso a concentração sérica de Ácido Valproico caia significativamente ou haja piora no controle das crises.Contraceptivos hormonais contendo estrogênioContraceptivos hormonais contendo estrogênio podem aumentar oclearancedo Ácido Valproico o que pode diminuir a concentração de valproato e aumentar a frequência de crises epiléticas. Recomenda-se que os médicos monitorem os níveis séricos de Ácido Valproico e sua resposta clínica quando houver introdução ou retirada de medicamentos contendo estrogênio, preferencialmente durante os intervalos do ciclo de contraceptivos hormonais.FelbamatoUm estudo envolvendo a coadministração de 1200 mg/dia de felbamato com Ácido Valproico em pacientes com epilepsia (n=10) revelou um aumento no pico de concentração média de valproato de 35% (de 86 a 115 mcg/mL) comparado com a administração isolada de Ácido Valproico. O aumento da dose de felbamato para 2400 mg/dia aumentou o pico de concentração média do valproato para 133 mcg/mL (aumento adicional de 16%). Uma diminuição na dosagem de Ácido Valproico pode ser necessária quando a terapia com felbamato for iniciada.RifampicinaUm estudo de coadministração de dose única de Ácido Valproico (7 mg/kg), 36 horas após uso diário de rifampicina (600 mg) por cinco noites consecutivas, revelou aumento de 40% na depuração de Ácido Valproico oral. Neste caso, a dose de Ácido Valproico deve ser ajustada, quando necessário.Inibidores da proteaseInibidores da protease como lopinavir e ritonavir diminuem os níveis plasmáticos de Ácido Valproico quando coadministrados.ColestiraminaColestiramina pode levar a uma diminuição nos níveis plasmáticos de Ácido Valproico quando coadministrados.Medicamentos para os quais não foi detectada nenhuma interação ou com interação sem relevância clínicaAntiácidosUm estudo envolvendo a coadministração de 500 mg de Ácido Valproico com antiácidos comumente usados (ex: hidróxidos de magnésio e alumínio em doses de 160 mEq) não revelou efeito na extensão da absorção do Ácido Valproico.ClorpromazinaUm estudo envolvendo a administração de 100 a 300 mg/dia de clorpromazina a pacientes esquizofrênicos que já estavam recebendo Ácido Valproico (200 mg, duas vezes ao dia) revelou um aumento de 15% dos níveis plasmáticos do Ácido Valproico.HaloperidolUm estudo envolvendo a administração de 6 a 10 mg/dia de haloperidol a pacientes esquizofrênicos já recebendo Ácido Valproico (200 mg, duas vezes ao dia) não revelou alterações significativas nos níveis plasmáticos mais baixos de Ácido Valproico.Cimetidinae ranitidinaNão alteram a depuração do Ácido Valproico.Efeitos do valproato em outros medicamentosO Ácido Valproico é um fraco inibidor de algumas isoenzimas do sistema citocromo P450, epoxidrase e glucuroniltransferase. A lista seguinte fornece informações a respeito da potencial influência do Ácido Valproico sobre a farmacocinética ou farmacodinâmica de medicamentos mais comumente prescritos. Esta lista não é definitiva uma vez que novas interações são continuamente relatadas.Medicamentos com importante potencial de interaçãoAmitriptilina/nortriptilinaA administração de uma dose única oral de 50 mg de amitriptilina a 15 voluntários sadios (10 homens e 5 mulheres) que receberam Ácido Valproico (500 mg duas vezes ao dia), resultou numa diminuição de 21% na depuração plasmática da amitriptilina e de 34% na depuração total da nortriptilina. Há relatos raros de uso concomitante do Ácido Valproico e da amitriptilina que resultaram em aumento do nível da amitriptilina. O uso concomitante de Ácido Valproico e amitriptilina raramente foi associado com toxicidade. O monitoramento dos níveis de amitriptilina deve ser considerado para pacientes recebendo Ácido Valproico concomitantemente com amitriptilina. Deve-se considerar a diminuição da dose de amitriptilina/nortriptilina na presença de Ácido Valproico.Carbamazepina (CBZ)/carbamazepina-10,11-epóxido (CBZ-E)Os níveis séricos de CBZ diminuíram 17% enquanto que os de CBZ-E aumentaram em torno de 45% na coadministração de Ácido Valproico e CBZ em pacientes epilépticos.ClonazepamO uso concomitante de Ácido Valproico e de clonazepam pode induzir estado de ausência em pacientes com história desse tipo de crises convulsivas.DiazepamO Ácido Valproico desloca o diazepam de seus locais de ligação à albumina plasmática e inibe seu metabolismo. A coadministração de valproato (1500 mg diariamente) aumentou a fração livre de diazepam (10 mg) em 90% em voluntários sadios (n=6). A depuração plasmática e o volume de distribuição do diazepam livre foram reduzidos em 25% e 20%, respectivamente, na presença de Ácido Valproico. A meia-vida de eliminação do diazepam permaneceu inalterada com a adição de Ácido Valproico.EtossuximidaO Ácido Valproico inibe o metabolismo de etossuximida. A administração de uma dose única de etossuximida de 500 mg com Ácido Valproico (800 a 1600 mg/dia) a voluntários sadios (n=6), foi acompanhada por um aumento de 25% na meia-vida de eliminação da etossuximida e um decréscimo de 15% na sua depuração total quando comparado a etossuximida administrada como monoterapia. Pacientes recebendo valproato e etossuximida, especialmente em conjunto com outros anticonvulsivantes, devem ser monitorados em relação às alterações das concentrações séricas de ambas as substâncias.LamotriginaEm um estudo envolvendo dez voluntários sadios, a meia-vida de eliminação da lamotrigina no estado de equilíbrio aumentou de 26 para 70 horas quando administrada em conjunto com Ácido Valproico (aumento de 165%). Portanto, a dose de lamotrigina deverá ser reduzida nesses casos. Reações graves de pele (como síndrome de StevensJohnson e necrólise epidérmica tóxica) foram relatadas com o uso concomitante de lamotrigina e Ácido Valproico. Verificar a bula de lamotrigina para obter informações sobre a dosagem de lamotrigina em casos de administração concomitante com Ácido Valproico.FenobarbitalO Ácido Valproico inibe o metabolismo do fenobarbital. A coadministração de valproato (250 mg duas vezes ao dia por 14 dias) com fenobarbital a indivíduos normais (n=6) resultou num aumento de 50% na meia-vida e numa redução de 30% na depuração plasmática do fenobarbital (dose única 60 mg). A fração da dose de fenobarbital excretada inalterada aumentou 50% na presença de Ácido Valproico. Há evidências de depressão grave do SNC, com ou sem elevações significativas das concentrações séricas de barbiturato ou de Ácido Valproico. Todos os pacientes recebendo tratamento concomitante com barbiturato devem ser cuidadosamente monitorados quanto à toxicidade neurológica. Se possível, as concentrações séricas de barbituratos deverão ser determinadas e a dosagem deverá ser reduzida, quando necessário.FenitoínaO Ácido Valproico desloca a fenitoína de sua ligação com a albumina plasmática e inibe seu metabolismo hepático. A coadministração de Ácido Valproico (400 mg, 3 vezes ao dia) e fenitoína (250 mg), em voluntários sadios (n=7), foi associada com aumento de 60% na fração livre de fenitoína. A depuração plasmática total e o volume aparente de distribuição da fenitoína aumentaram em 30% na presença de Ácido Valproico. Há relatos de desencadeamento de crises com a combinação de Ácido Valproico e fenitoína em pacientes com epilepsia. Se necessário, deve-se ajustar a dose de fenitoína de acordo com a situação clínica.Os níveis dos metabólitos de Ácido Valproico podem aumentar caso haja uso concomitante entre fenitoína ou fenobarbital. Portanto, pacientes tratados com esses medicamentos devem ser monitorados cuidadosamente para sinais e sintomas de hiperamonemia.PrimidonaÉ metabolizada em barbiturato e portanto pode também estar envolvida em interação semelhante à do Ácido Valproico com fenobarbital.PropofolUma interação clinicamente significante entre Ácido Valproico e propofol pode ocorrer levando a um aumento no nível sanguíneo de propofol. Portanto, quando coadministrado com Ácido Valproico, a dose de propofol deve ser reduzida.NimodipinoTratamento concomitante de nimodipino com Ácido Valproico pode aumentar a concentração plasmática de nimodipino até 50%.TolbutamidaEm experimentos “in vitro”, a fração livre de tolbutamida foi aumentada de 20% para 50% quando adicionada em amostras plasmáticas de pacientes tratados com Ácido Valproico. A relevância clínica desse fato é desconhecida.TopiramatoeacetazolamidaAdministração concomitante do Ácido Valproico e do topiramato ou acetazolamida foi associada com hiperamonemia, e/ou encefalopatia. Pacientes tratados com esses medicamentos devem ser monitorados cuidadosamente para sinais e sintomas de encefalopatia hiperamonemíaca. A administração concomitante de topiramato com Ácido Valproico também foi associada com hipotermia em pacientes que já haviam tolerado cada medicamento sozinho. O nível sanguíneo de amônia deve ser mensurado em pacientes com relatado início de hipotermia.VarfarinaEm um estudo “in vitro”, o valproato aumentou a fração não ligada de varfarina em até 32,6%. A relevância terapêutica deste achado é desconhecida; entretanto, testes para monitorização de coagulação deverão ser realizados se o tratamento com Ácido Valproico for instituído em pacientes tomandoanticoagulantes.ZidovudinaEm 6 pacientes soropositivos paraHIV, a depuração da zidovudina (100 mg a cada 8 horas) diminuiu em 38% após a administração de Ácido Valproico (250 ou 500 mg a cada 8 horas); a meia-vida da zidovudina ficou inalterada.QuetiapinaA coadministração de Ácido Valproico e quetiapina pode aumentar o risco de neutropenia/leucopenia.Medicamentos para os quais não foi detectada nenhuma interação ou com interação sem relevância clínicaParacetamolO Ácido Valproico não apresentou nenhum efeito nos parâmetros farmacocinéticos do paracetamol quando administrado concomitantemente à três pacientes com epilepsia.ClozapinaEm pacientes psicóticos (n=11), não foram observadas interações quando o Ácido Valproico foi administrado concomitantemente com clozapina.LítioA coadministração de Ácido Valproico (500 mg duas vezes ao dia) e lítio (300 mg três vezes ao dia) a voluntários sadios do sexo masculino (n=16) não apresentou efeitos no estado de equilíbrio cinético do lítio.LorazepamA administração de lorazepam (1 mg, duas vezes ao dia) concomitante com Ácido Valproico (500 mg, duas vezes ao dia) em voluntários homens sadios (n=9) foi acompanhada por uma diminuição de 17% na depuração plasmática do lorazepam.OlanzapinaO Ácido Valproico pode diminuir a concentração plasmática de olanzapina.RufinamidaO Ácido Valproico pode aumentar o nível plasmático de rufinamida. Esse aumento é dependente da concentração de Ácido Valproico. Deve-se monitorar os pacientes, principalmente crianças uma vez que o efeito é maior nessa população.Exame laboratorialO valproato é eliminado parcialmente pela urina, como metabólito cetônico, o que pode prejudicar a interpretação dos resultados do teste de corpos cetônicos na urina.Irritação gastrointestinalPacientes que apresentam irritação gastrointestinal podem ser beneficiados com a administração do medicamento juntamente com a alimentação, ou com uma elevação paulatina da dose a partir de um baixo nível de dose inicial.Ingestão concomitante com outras substânciasÁcido Valproico não deve ser ingerido com bebidas alcoólicas.