Quais as contraindicações do Ácido Zoledrônico (5mg)? 
 Resumo do perfil de segurançaAs reações adversas apresentadas nesta seção foram obtidas de diferentes estudos no programa clínico.Ácido Zoledrônico (5mg/mL) foi estudado emOsteoporose na pós-menopausa - em um estudo (HORIZON-PFT) de fratura pivotal, multinacional, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, incluindo 7.736 mulheres e um estudo de extensão incluindo 2.456 mulheres.Doença de Paget - em dois estudos duplo-cegos, randomizados de segurança e eficácia envolvendo 357 pacientes.Prevenção de fraturas clínicas em pacientes que sofreram uma fratura recente de quadril por trauma de baixo impacto foi demonstrada em um estudo de desfecho (HORIZON-RFT) multinacional, randomizado, duplo- cego, placebo-controlado com 2.127 homens e mulheres.Tratamento e prevenção de osteoporose induzida por glicocorticoides - em um estudo randomizado, multicêntrico, duplo-cego, estratificado, ativo-controlado com 833 homens e mulheres.Homens com osteoporose ou significativaosteoporose secundáriadecorrente de hipogonadismo em um estudo randomizado, multicêntrico, duplo-cego, ativo-controlado com 302 homens.Prevenção da perda óssea em mulheres na pós-menopausa portadoras de osteopenia em um estudo de dois anos, randomizado, multicêntrico, duplo-cego, placebo controlado com 581 mulheres na pós-menopausa.Tratamento da osteoporose pós-menopausa, osteoporose em homens, prevenção de fraturas clínicas após fratura de quadril por trauma de baixo impacto, tratamento e prevenção de osteoporose induzida por glicocorticoides e doença de Paget do ossoNos estudos que embasaram as indicações de tratamento de osteoporose em homens e mulheres na pós-menopausa, prevenção de fraturas clínicas após fratura de quadril por trauma de baixo impacto, tratamento e prevenção de osteoporose induzida por glicocorticoides e de tratamento da doença de Paget do osso, não houve diferenças significativas na incidência geral de reações adversas graves comparadas ao placebo ou comparador e a maioria das reações adversas foi leve a moderada. Ácido Zoledrônico (5mg/mL) foi administrado uma vez ao ano em todos os estudos supracitados. Consistente com a administração intravenosa de bisfosfonatos, Ácido Zoledrônico (5mg/mL) foi mais comumente associado com os seguintes sintomas pós-dose (frequência derivada de estudos no tratamento de osteoporose na pós-menopausa)febre(18,1%), mialgia (9,4%), sintomas similares aos dagripe(7,8%), artralgia (6,8%) ecefaleia(6,5%). A maioria deles ocorre em até os 3 primeiros dias após a administração Ácido Zoledrônico (5mg/mL). A maioria desses sintomas foi leve a moderado em sua natureza e regrediram em até 3 dias após o início da reação. A incidência desses sintomas diminuiu acentuadamente nas doses anuais subsequentes Ácido Zoledrônico (5mg/mL).A incidência dos sintomas pós-dose que ocorreu em até 3 dias após a administração Ácido Zoledrônico (5mg/mL) pode ser reduzida em aproximadamente 50% com a administração de paracetamol ou ibuprofeno logo após a administração Ácido Zoledrônico (5mg/mL), se necessário.Resumo tabulado das reações adversas dos estudos clínicosAs reações adversas dos estudos clínicos (Tabela 8) estão listadas de acordo com as classes de sistema de órgão no MedDRA. Estas são reações adversas suspeitas (avaliação do investigador) de estarem associadas a Ácido Zoledrônico (5mg/mL) nos estudos combinados que embasam as indicações tratamento da osteoporose em homens e mulheres na pós-menopausa, prevenção de fraturas clínicas após fraturas de quadril por trauma de baixo impacto, tratamento e prevenção de osteoporose induzida por glicocorticoides e doença de Paget do osso. Dentro de cada classe de sistema de órgãos, as reações adversas a medicamentos são classificadas por frequência, com as reações mais frequentes primeiro. Adicionalmente, a frequência correspondente usando a seguinte convenção (CIOMS III) é também fornecida para cada reação adversa. muito comum (≥ 1/10), comum (≥ 1/100, < 1/10), incomum (≥ 1/1.000, < 1/100), rara (≥ 1/10.000, < 1/1.000) e muito rara (< 1/10.000), incluindo relatos isolados.Tabela 8 - Reações adversas suspeitas (avaliação do investigador) de estarem associadas ao tratamento com Ácido Zoledrônico (5mg/mL) em estudos clínicosInfecções e infestaçõesIncomumGripe, nasofaringiteDistúrbios do sistema linfático e sangueIncomumAnemiaDistúrbios nutricionais e metabólicosIncomumDiminuição de apetite*Distúrbios psiquiátricosIncomumInsôniaDistúrbios do sistema nervosoComumCefaleia,tonturaIncomumLetargia*,parestesia, sonolência, tremor,síncopeDistúrbios ocularesIncomumConjuntivite, dor no olhoRaroUveíte*, episclerite, iriteDistúrbios do labirinto e ouvidoIncomumVertigemDistúrbios vascularesIncomumHipertensão, ruborDistúrbios respiratórios, torácicos e mediastinaisIncomumTosse, dispneia*Distúrbios gastrintestinaisComumNáusea, vômito,diarreiaIncomumDispepsia*, dor no abdômen superior, dor abdominal*, doença derefluxo gastroesofágico,constipação, boca seca,esofagite*Distúrbios da pele e tecido subcutâneoIncomumErupção cutânea,hiperidrose*, prurido, eritemaDistúrbios musculoesqueléticos e tecido conjuntivoComumMialgia*, artralgia*, dor óssea,dor nas costas, dor nas extremidadesIncomumDor no pescoço, rigidez musculoesquelética*, inchaço articular*, espasmos musculares , dor musculoesquelética no peito*, dor musculoesquelética, rigidez articular*,artrite, fraqueza muscularDistúrbios renais e urináriosIncomumAumento da creatinina sérica, polaquiúria, proteinúriaDistúrbios gerais e condições no local de administraçãoMuito comumPirexiaComumDoenças similares à gripe, calafrios,fadiga*, astenia, dor*, mal-estarIncomumEdemaperiférico, sede*, reação de fase aguda*, dor não cardíaca no peito* Reações adversas relatadas mais frequentemente em estudos individuais são: Muito comum: mialgia, artralgia, fadiga, dor. Comum: letargia, dispneia, dispepsia, esofagite, dor abdominal, hiperidrose, rigidez musculoesquelética (músculo), inchaço articular, dor musculoesquelética no peito, rigidez articular, diminuição de apetite, sede, reações de fase aguda. Incomum: uveíte.Tabela 9 - Reações adversas adicionais que foram relatadas nos estudos individuais, mas com uma menor frequência no grupo Ácido Zoledrônico (5mg/mL), em comparação à do grupo placeboDistúrbios cardíacosFibrilação atrial*, palpitaçõesDistúrbios ocularesHiperemia ocularDistúrbios gastrintestinaisGastrite,dor de denteDistúrbios gerais e condições no local de aplicaçãoReação no local da infusãoLaboratoriaisProteína C-reativa aumentadaDistúrbios nutricionais e metabólicosHipocalcemiaDistúrbios do sistema nervosoDisgeusia(*) Vide abaixo item Fibrilação atrial.Prevenção de osteoporose em mulheres com osteopenia na pós-menopausaO perfil geral de segurança e tolerabilidade Ácido Zoledrônico (5mg/mL) na prevenção de osteoporose em mulheres com osteopenia na pós-menopausa foi comparável ao perfil de reações adversas relatado no estudo de tratamento da osteoporose na pós-menopausacom Ácido Zoledrônico (5mg/mL). No entanto, houve maior incidência de sintomas pós-dose em pacientes osteopênicos tratados com Ácido Zoledrônico (5mg/mL) que ocorreram em até 3 dias após a aplicação dor, febre, calafrios, mialgia, náuseas, cefaleia, fadiga, tontura e artralgia. A maioria destes sintomas foi leve a moderado e resolvidos em 3 dias após o início da reação. A incidência destes sintomas diminuiu na dose subsequente Ácido Zoledrônico (5mg/mL). Reações adversas suspeitas de estarem associadas (avaliação do investigador) com o tratamento com Ácido Zoledrônico (5mg/mL) na prevenção de osteoporose em mulheres com osteopenia na pós-menopausa, que ocorreram mais de uma vez e que, ou não estão incluídas na Tabela 8 ou foram relatadas com maior frequência nos estudos de prevenção de osteoporose em mulheres com osteopenia na pós- menopausa, estão resumidas na Tabela 10 utilizando a seguinte convenção muito comum (≥ 1/10), comum (≥ 1/100, < 1/10), incomum (≥ 1/1.000, < 1/100).Tabela 10 - Reações adversas suspeitas (avaliação do investigador) de estarem associadas ao tratamento com Ácido Zoledrônico (5mg/mL) na prevenção de osteoporose em mulheres com osteopenia na pós-menopausa. As reações adversas listadas estão ou em adição ou relatadas com maior frequência que aquelas da Tabela 8Distúrbios nutricionais e metabólicosComumDiminuição de apetiteDistúrbios psiquiátricosIncomumAnsiedadeDistúrbios do sistema nervosoMuito comumCefaleiaComumTremor, letargiaIncomumHipoestesia, disgeusiaDistúrbios ocularesComumConjuntivite, dor ocular, iriteIncomumTurvação visualDistúrbios gastrintestinaisMuito comumNáuseaComumDor abdominal, dor no abdômen superior, constipaçãoDistúrbios da pele e tecido subcutâneoComumSudorese noturnaDistúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivoMuito comumMialgiaComumDor musculoesquelética, espasmos musculares, dor musculoesquelética no peito, dor na mandíbula, dor no pescoçoIncomumDor no flancoDistúrbios gerais e condições no local de administraçãoMuito comumDor, calafriosComumEdema periférico, reações relacionadas à infusão,dor no peitonão cardíacaDescrição das reações adversas selecionadasInsuficiência renalO tratamento com bisfosfonatos intravenosos, incluindo o Ácido Zoledrônico (5mg/mL), foi associado com insuficiência renal manifestada como uma deterioração da função renal (isto é, creatinina sérica aumentada) e em casos raros, falência renal aguda. A insuficiência renal foi observada após a administração do Ácido Zoledrônico (5mg/mL), especialmente em pacientes com falência renal pré-existente ou fatores de risco adicionais (por exemplo, pacientes idosos, pacientes oncológicos sob quimioterapia, medicamentos nefrotóxicos concomitantes, terapia diurética concomitante,desidrataçãograve, com a maioria deles recebendo uma dose de 4 mg a cada 3 a 4 semanas), mas também foi observado em pacientes após uma única administração.No estudo principal HORIZON-PFT, a alteração na depuração (clearance) de creatinina (avaliada anualmente antes da administração), e a incidência de insuficiência e dano renal foi comparável em ambos os grupos tratados com Ácido Zoledrônico (5mg/mL) ou placebo por 3 anos. Houve um aumento transitório na creatinina sérica observado em até 10 dias após a aplicação em 1,8% dos pacientes tratados com Ácido Zoledrônico (5mg/mL) versus 0,8% dos pacientes tratados com placebo.No estudo de extensão HORIZON-PFT de 3 anos, 2,9% dos pacientes que continuaram a receber Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (ou seja, 6 anos de exposição total Ácido Zoledrônico (5mg/mL)) vs 0,65% dos pacientes que descontinuaram (ou seja, 3 anos Ácido Zoledrônico (5mg/mL) no estudo principal, em seguida, 3 anos de placebo no estudo de extensão) apresentaram aumentos transitórios na creatinina sérica. No entanto, a alteração média a partir do basal de creatinina sérica ao longo do tempo foi < 0,5 mmol/L para ambos os grupos de tratamento no final do estudo (isto é, +0,4 e -0,26 mmol/L para ambos os tratamentos, respectivamente).Nos estudos que embasaram as indicações de prevenção de fraturas clínicas após fratura de quadril em homens e mulheres, tratamento de homens com osteoporose, tratamento e prevenção de osteoporose induzida por glicocorticoides, a variação da depuração (clearance) de creatinina (avaliada anualmente antes de cada aplicação), e a incidência de insuficiência e comprometimento renal foi comparável em ambos os grupos tratados com Ácido Zoledrônico (5mg/mL) e placebo ou grupos de tratamento comparador.No estudo de prevenção de osteoporose em mulheres com osteopenia na pós-menopausa, a variação da depuração (clearance) de creatinina (avaliada anualmente antes de cada aplicação e um mês após a primeira dose) e a incidência de insuficiência e dano renal foi comparável nos grupos Ácido Zoledrônico (5mg/mL) e placebo.HipocalcemiaNo estudo HORIZON-PFT, aproximadamente 0,2% dos pacientes apresentaram notável diminuição dos níveis de cálcio sérico a valores menores que 1,87 mmol/L após a administração Ácido Zoledrônico (5mg/mL). Nenhum caso sintomático de hipocalcemia foi observado.No estudo de extensão HORIZON-PFT, 0,4% dos pacientes que receberam placebo durante o estudo principal, e Ácido Zoledrônico (5mg/mL) durante o estudo de extensão, confirmaram eventos de hipocalcemia. Não houve eventos de hipocalcemia confirmados nos outros grupos de tratamento. Todos os casos foram assintomáticos, nenhum tratamento ou intervenção foi necessário.No estudo HORIZON-RFT, estudos sobre o tratamento de homens com osteoporose e tratamento e prevenção de osteoporose induzida por glicocorticoides, não houve pacientes que necessitassem de tratamento de emergência com níveis de cálcio sérico abaixo de 1,87 mmol/L.No estudo de prevenção de osteoporose em mulheres com osteopenia na pós-menopausa, houve uma paciente com cálcio sérico abaixo de 1,87 mmol/L que necessitou de tratamento de emergência.Nos estudos de doença de Paget, foi observada hipocalcemia sintomática em aproximadamente 1% dos pacientes, todos os casos foram resolvidos.Reações locaisNo estudo HORIZON-PFT, reações no local de aplicação tais como vermelhidão, inchaço e/ou dor foram relatados (0,7%) após a administração de Ácido Zoledrônico (5mg/mL).No estudo HORIZON-RFT, a incidência deste evento foi comparável em ambos os grupos de tratamento com Ácido Zoledrônico (5mg/mL) e placebo.No estudo de tratamento da osteoporose em homens, a incidência destes eventos foi de 2,6% no grupo em tratamento com o Ácido Zoledrônico (5mg/mL) e de 1,4% no grupo em tratamento com o alendronato.No estudo de tratamento e prevenção da osteoporose induzida por glicocorticoides, não foram relatadas reações locais. No estudo de prevenção de osteoporose em mulheres com osteopenia na pós-menopausa, a incidência destes eventos foi de 1,1% no grupo em tratamento com Ácido Zoledrônico (5mg/mL) comparado com 2,0% no grupo em tratamento com placebo.Osteonecrose da mandíbulaCasos de osteonecrose (principalmente de mandíbula) foram relatados predominantemente em pacientes comcâncertratados com bisfosfonatos, incluindo o Ácido Zoledrônico (5mg/mL) (incomum). Muitos desses pacientes apresentavam sinais de infecção local incluindoosteomielite, e a maioria dos relatos se referiam a pacientes com câncer após a extração de dentes ou outras cirurgias dentárias. A osteonecrose de mandíbula possui muitos fatores de risco bem documentados incluindo um diagnóstico de câncer, terapias concomitantes (por exemplo, quimioterapia, medicamentos antiangiogênicos, radioterapia e corticosteroides) e condições de comorbidade (por exemplo, anemia, coagulopatias, infecção, doença dentária pré-existente). Embora uma relação de causalidade não tenha sido determinada, é prudente evitar cirurgias dentárias uma vez que a recuperação pode ser prolongada.No estudo principal HORIZON-PFT, em 7.736 pacientes com intenção de tratar (ITT), a osteonecrose de mandíbula foi relatada em um paciente tratado com Ácido Zoledrônico (5mg/mL) e em um paciente tratado com placebo. Ambos os casos foram resolvidos.No estudo de extensão HORIZON-PFT com 2.456 pacientes ITT, houve dois casos confirmados de osteonecrose de mandíbula, um no grupo de pacientes recebendo Ácido Zoledrônico (5mg/mL) durante o estudo principal e o estudo de extensão (ou seja, 6 anos exposição total a Ácido Zoledrônico (5mg/mL)) e um no grupo dos pacientes recebendo placebo no estudo principal e Ácido Zoledrônico (5mg/mL) no estudo de extensão (isto é, 3 anos de exposição a Ácido Zoledrônico (5mg/mL)). Ambos os pacientes apresentavam um histórico de má higiene dental e ambos tiveram uma recuperação completa.No estudo HORIZON-RFT sobre o tratamento da osteoporose em homens, tratamento e prevenção da osteoporose induzida por glicocorticoides e prevenção de osteoporose na pós-menopausa, não houve casos de osteonecrose de mandíbula.Fibrilação atrialEm um estudo de 3 anos em mulheres com osteoporose na pós-menopausa (HORIZON-PFT) a incidência geral de todas as reações adversas de fibrilação atrial foi de 2,5% (96 de 3.862) no grupo com Ácido Zoledrônico (5mg/mL) vs. 1,9% (75 de 3.852) no grupo placebo. A taxa de reações adversas graves de fibrilação atrial foi de 1,3% (51 de 3.862) em pacientes recebendo Ácido Zoledrônico (5mg/mL) em comparação com 0,6% (22 de 3.852) em pacientes que receberam placebo. O mecanismo por trás do aumento da incidência de fibrilação atrial é desconhecido. O desequilíbrio observado neste estudo não foi observado em outros estudos clínicos com Ácido Zoledrônico (5mg/mL).No estudo de extensão HORIZON-PFT, a incidência de reações adversas de fibrilação atrial foi de 3,4% (21 de 613) no grupo de pacientes que receberam o Ácido Zoledrônico (5mg/mL) no estudo principal e no estudo de extensão (ou seja, 6 anos de exposição total a Ácido Zoledrônico (5mg/mL)) vs 2,1% (13 de 616) em pacientes que receberam Ácido Zoledrônico (5mg/mL) no estudo principal (isto é, 3 anos de exposição) e placebo no estudo de extensão. A taxa de reações adversas de fibrilação atrial grave foi de 2% (12 de 613) em pacientes que receberam 6 anos Ácido Zoledrônico (5mg/mL) comparado com 1,1% (7 em 616) em pacientes que receberam 3 anos Ácido Zoledrônico (5mg/mL) seguido por 3 anos de placebo. Estes desequilíbrios não foram estatisticamente significativos.Reações adversas de relatos espontâneos pós-comercializaçãoAs seguintes reações adversas foram derivadas da experiência pós-comercialização com Ácido Zoledrônico (5mg/mL) via relatos de casos espontâneos e casos da literatura. Como essas reações são relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, não é possível estimar com segurança a frequência, a qual é portanto, classificada como desconhecida. As reações adversas estão listadas de acordo com as classes de sistemas de órgãos MedDRA. Dentro de cada classe de sistema de órgãos, as reações adversas ao medicamento são apresentadas por ordem decrescente de gravidade.Tabela 11 – Reações adversas de relatos espontâneos e literatura (frequência desconhecida)Distúrbios ocularesEsclerite, paroftalmiaDistúrbios dosistema imunológicoReações de hipersensitividade incluindo reação anafilática, choque anafilático,angioedema, broncoespasmo,urticáriaDistúrbios nutricionais e metabólicosDesidratação secundária a sintomas pós-dose, tais como pirexia,vômitose diarreia.hipotensãoem pacientes com fatores de risco subjacentes, hipofosfatemiaDistúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivoOsteonecrose de mandíbulaDistúrbios renais e urináriosInsuficiência renal com necessidade de diálise ou com resultado fatal*, insuficiência renal(*) Especialmente em pacientes com comprometimento renal pré-existente ou outros fatores de risco, tais como idade avançada, medicamentos nefrotóxicos concomitantes, terapêutica diurética concomitante, ou desidratação no período de pós-infusão.Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.