**阿黴素**（**Doxorubicin**，又稱**hydroxyldaunorubicin**、**多柔比星**、**紅色魔鬼**、**紅死病**、**小紅莓**，商品名稱是**Adriamycin**），是一種作用於DNA的藥物，廣泛使用於化學治療。屬於蒽環類抗生素，結構與道諾黴素相似，且與之同樣能夠對DNA發生嵌入作用。可用來治療多種癌症。

此藥物的給藥方式為注射，市場上販賣所使用的商品名稱包括**Adriamycin PFS**、**Adriamycin RDF**或**Rubex**。 

另有一種脂質體包覆的藥劑，稱為**Doxil**，生產者為强生公司，可減少心臟毒性（Cardiotoxicity）。

歷史
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阿黴素的歷史可以追溯至1950年代一間意大利研究公司－Farmitalia實驗室（英语：）。他們致力於從土壤中的微生物尋找抗癌物質，最終在意大利蒙特堡附近一座13世紀的城堡周圍分離出一種土壤樣本，進一步發現一種能產生紅色染劑的新的黴菌菌株－*Streptomyces peucetius（英语：）*，這種菌株能製造一種有效對抗小鼠腫瘤的抗生素。同一時間，另一組在法國的研究人員也發現了相同的化合物。這兩組團隊為新發現的抗生素命名為「道諾黴素（daunorubicin），結合分離出菌株的那塊土地的古老部落名－道尼人（Dauni），以及用來形容其顏色的法語單詞－rubis (紅寶石)。這種抗生素的臨床實驗開始于1960年代，並成功治療急性白血病和淋巴瘤。然而，在1967年，道諾黴素被確認會產生致命的心臟毒性。

Farmitalia實驗室的研究人員很快地發現，透過細微的改變化合物結構，就能使其生物活性產生變化，他們利用N-甲基-N-亞硝基氨基甲酸乙酯去突變鏈黴菌 (Streptomyces)，而這種新的菌株會製造出一種新的紅色抗生素，並命名為Adriamycin，後來為了符合命名規則而改名為doxorubicin。阿黴素在對抗小鼠腫瘤上有顯著比道諾黴素還要好的活性，特別是在實質固態腫瘤上面，但是阿黴素依然具心臟毒性。

阿黴素和道諾黴素可以被認為是原型的蒽環類抗生素，世界各地許多研究者後續研究發現許多其他蒽環類抗生素或類似物，據統計，目前有超過2,000種已知的阿黴素類似物。

臨床應用
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阿黴素通常用於治療某些白血病及霍奇金淋巴瘤，以及膀胱癌、乳腺癌、胃癌、肺癌、卵巢癌、甲狀腺癌、軟組織肉瘤、多發性骨髓瘤等。常見含阿黴素的療法是AC（阿黴素、環磷酰胺）、TAC （剋癌易、CA）、ABVD（阿黴素、博萊黴素、長春新鹼、達卡巴嗪）、BEACOPP、CHOP（環磷酰胺、阿黴素、長春新鹼、強的松）和FAC（5-氟脲嘧啶、阿黴素、環磷酰胺）。
Doxil（英语：）主要用於治療以鉑類為基礎的化療後復發的卵巢癌，或與愛滋病有關的卡波西氏肉瘤的治療。

### 實驗性治療

雷帕霉素（Sirolimus）和阿黴素的聯合治療實驗顯現出治療小鼠AKT陽性淋巴瘤的可能性。

最近的動物研究結合小鼠的單株抗體與阿黴素，開發出一個能夠消除HIV-1感染的免疫偶聯物。目前的治療與抗反轉錄病毒療法（ART）仍然無法針對在寄主內的愛滋病毒，而免疫偶聯物則可提供一個彌補ART不足的療法，以消除抗原表現T細胞。

### 脂質體劑型

**Doxil（英语：）**是阿黴素的聚乙二醇（聚乙二醇塗層）脂質體包裹形式，它是開發來治療一種愛滋病相關的癌症－卡波西氏肉瘤，這種癌症會導致口腔、鼻腔、喉嚨的內襯、皮下或其他器官產生病變成長。聚乙二醇的塗層導致Doxil優先聚集在皮膚，然而，這也附加了肢端紅腫症（palmar plantar erythrodysesthesia, PPE）或稱為手足症候群（Hand-Foot Syndrome）的副作用。以下為Doxil的使用方法：少量的藥物可以從毛細血管滲漏進雙手手掌和腳掌，導致紅腫、易痛以及皮膚剝離造成的不舒服，甚至疼痛。在臨床試驗中，若每4週給予50 mg/m2的劑量，會有50.6％的患者出現手足症候群。這種副作用限制了Doxil與阿黴素的聯合療法，從而限制了Doxil的替代可能性。Doxil的替代是本來值得期待的，因為脂質體包裹阿黴素的心臟毒性比未包裹的阿黴素還來得低。Doxil也被FDA批准用於治療卵巢癌和多發性骨髓瘤。

**Myocet（英语：）**是非聚乙二醇脂質體阿黴素，在歐洲和加拿大被批准與環磷酰胺聯合治療轉移性乳腺癌，但尚未被FDA批准在美國使用。Sopherion Therapeutics對它的研發目前正到了一個關鍵的全球性第三階段，同時使用「曲妥珠單抗」（Trastuzumab）和「紫杉醇」（Paclitaxel）治療HER2陽性的轉移性乳腺癌。不同於Doxil，Myocet脂質體並沒有聚乙二醇塗層，因此不會導致手足症候群。減少這種副作用使其可以利用在同一個療法中提供一個替代阿黴素的替代物，從而在不降低療效的前提下增加安全性。和Doxil一樣，阿黴素的脂質體包裹限制了心臟毒性。在理論上，利用脂質體包裹阿黴素連限制其心臟心臟毒性，就可以安全地與其他心臟毒性的化療藥物同時性治療，例如曲妥珠單抗。但有一個FDA發布的黑框警語表示曲妥珠單抗不能與阿黴素使用於同時性治療，只能使用於連續性治療。雖然曲妥珠單抗與阿黴素的同時性治療在臨床研究中對抗腫瘤的反應優越，但卻會產生無法承受的心臟毒性，包括心臟衰竭導致充血性心臟衰竭（CHF）的風險。據公佈的第二階段研究結果顯示，Myocet、曲妥珠單抗、紫杉醇可以安全地使用於同時性治療，不會產生心臟副作用的風險，能利用左心室射出分率（LVEF）功能的下降來偵測，同時又能在腫瘤對抗上有著卓越的表現，此發現是使FDA批准第三階段試驗的基礎。

負面影響
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阿黴素的急性副作用包括噁心、嘔吐和心律不整。它也可引起嗜中性白血球缺乏症（neutropenia），以及完全的脫髮。另一個比較溫和的副作用是尿液變色－給藥後48小時會將尿液變成鮮豔的紅色。當阿黴素的累積劑量達到500-550mg/m²，副作用包括充血性心衰竭（CHF）、擴張型心肌病，甚至死亡的發生風險都顯著提高。阿黴素心臟毒性的特點在於粒線體氧化磷酸化導致的劑量依存性下降，阿黴素和鐵的相互作用產生的活性氧可以破壞心肌，造成肌原纖維的損失和細胞質的液泡化。此外，部分患者可能發展為「肢端紅腫症」 (PPE)，特點為手掌或腳掌上的皮膚出疹、腫脹、疼痛和紅斑。
由於這些副作用和紅色的症狀，阿黴素擁有「紅色魔鬼」或「紅死病」的稱號。

化療會引發乙型肝炎，而含阿黴素的療法也不例外。

Doxorubin和一些化療藥物會引起色素沉著異常，包括環磷酰胺、抗瘧疾藥物、胺碘酮，重金屬（鐵除外）、四環素類、抗精神病藥物。

生物合成
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阿黴素（DXR）是道諾黴素的14-羥基化，而道諾黴素是阿黴素在生物合成途徑中的直接先驅物，在自然界中含量相當豐富，因為它能由一些不同的野生型鏈黴菌生產。相比之下，只有一個已知的非野生型黴菌株－Streptomyces peucetius（英语：） ATCC27952，被發現能夠產生廣泛使用的阿黴素。該菌株是由Arcamone等人在1969年製造的，藉由突變1株本來只會產生道諾黴素而不會製造阿黴素的菌株。隨後，Hutchinson的研究小組發現，特殊環境條件下，或通過基因修改的引入，能使鏈黴菌產生阿黴素，他的研究小組還複製了很多生產阿黴素所需的基因，雖然不是每一段都擁有充分的特點。1996年，Strohl的研究小組發現並分離出dox A（英语：），此基因能轉譯出一種能將道諾黴素轉化成阿黴素的酵素。到了1999，他們製造出重組過的 dox A，能轉譯出細胞色素P450的氧化酶 (cytochrome P450 oxidase)，並發現，它催化了許多阿黴素在生物合成中的步驟，包括形成道諾黴素的步驟。這意義相當重大，因為它確認了所有的道諾黴素產生菌要產生阿黴素所需要的必須基因。Hutchinson的研究小組開發提高阿黴素產量的方法，從發酵過程中使其商業化生產，而不僅僅是引用dox A的質體，還通過利用突變來削去酵素的活性，使阿黴素的前驅物轉向產生用處較少的產物，例如baumycin式的糖苷。有些三重突變體，會過表達dox A使阿黴素的產量為原來的兩倍。這是超過學術價值的，因為現在阿黴素的成本每公斤約137萬美元，於1999年的生產量為一年225公斤。更高效率的生產技術也使無脂質體包裹的阿黴素價格下跌到每公斤110萬美元。雖然阿黴素可以利用道諾黴素合成，過程中涉及親電子的溴化反應和多個步驟，而且產量差，自從道諾黴素可以利用發酵法生產，如果細菌可以更有效地完全合成阿黴素，那這個方法將是具有潛力的。

作用機制
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兩個與DNA作用的阿黴素分子。來自 PDB 1D12.
阿黴素與DNA利用插入和抑制大分子的生物合成來相互作用。這個作用抑制了解開DNA超螺旋的拓撲異構酶II。在拓撲異構酶II為了複製而解開DNA鏈後，阿黴素會穩定拓撲異構酶II，防止DNA雙股螺旋再結合在一起，從而停止複製過程。

平面芳香族分子的發色團部分插入在兩個DNA鹼基對之間，而六碳氨糖坐落在次要凹槽和側邊與插入位緊鄰的鹼基對互相作用，作為多個晶體結構的證明。

抗瘧疾作用
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證據顯示：阿黴素和類似的化合物擁有抗瘧疾活性。在2009年，類似阿黴素結構的化合物被發現可以抑制plasmepsin II（英语：）－一種瘧疾寄生蟲 Plasmodium falciparum特有的酵素。製藥公司GlaxoSmithKline (GSK)後來查明，阿黴素類似的化合物能抑制寄生蟲的生長。

參考文獻
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外部連結
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* Overview at BC Cancer Agency
* Doxil Site

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* 论
* 编
细胞内化学疗法药物/抗肿瘤药（L01） |
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* #世卫基本药物（WHO-EM）
* ‡从市场撤回
* †臨床試驗第三階段
* §臨床試驗未到第三階段

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| 纺锤体毒素/有丝分裂抑制剂（有丝分裂期） | 

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| 阻止微管结合 | 长春花属生物碱（长春碱#、硫酸长春碱、长春新碱#、长春氟宁§、长春地辛、长春瑞滨#） |
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| 阻止微管分开 | 紫杉烷类（卡巴他赛、多西他赛#、拉罗他赛、奥他赛†、紫杉醇#、替司他赛） • 埃博霉素类（伊沙匹隆） |

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| DNA复制抑制剂 | 

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| DNA前体/抗代谢物（S期） | 

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| 抗叶酸剂 | 二氢叶酸还原酶抑制剂（氨基蝶呤、氨甲蝶呤#、培美曲塞、普拉曲沙） • 胸苷酸合成酶抑制剂（雷替曲塞、培美曲塞） |
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| 嘌呤类似物 | 腺苷脫氨酶抑制剂（喷司他丁）

卤化/核糖核苷酸还原酶抑制剂（克拉屈滨、克罗拉滨、氟达拉滨、奈拉滨）
硫嘌呤类（硫鸟嘌呤#、巯嘌呤#） |
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| 嘧啶类似物 | 胸苷酸合成酶抑制剂（5-氟尿嘧啶#、卡培他滨、替加氟、卡莫氟、氟尿苷）

聚合酶链式反应抑制剂（阿糖胞苷#）
核糖核苷酸还原酶抑制剂（吉西他滨）
DNA甲基化抑制剂（阿扎胞苷、地西他滨） |
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| 脱氧核糖核苷酸 | 核糖核苷酸还原酶抑制剂（羟基脲） |

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| 拓扑异构酶抑制剂（S期） | 

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| 拓扑异构酶I | 喜树生物碱（喜树碱、拓扑替康、伊立替康#、鲁比替康‡、贝洛替康） |
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| 拓扑异构酶II | 鬼臼生物碱（依托泊苷、替尼泊苷） |
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| 拓扑异构酶II+DNA嵌入 | 蒽环类药物（阿柔比星、柔红霉素#、阿黴素#、泛艾霉素、伊达比星、氨柔比星†、吡柔比星、戊柔比星、佐柔比星） • 蒽醌类药物（米托蒽醌、匹杉琼） |

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| DNA交联（细胞周期非特异性药物） | 

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| 烷基化抗肿瘤剂 | 氮芥类: 氮芥 • 环磷酰胺#（异环磷酰胺、曲磷胺） • 苯丁酸氮芥#（美法仑、泼尼莫司汀） • 苯达莫司汀 • 乌拉莫司汀 • 雌莫司汀
亚硝脲类: 卡莫司汀 • 洛莫司汀（司莫司汀） • 福莫司汀 • 尼莫司汀 • 雷莫司汀 • 链脲佐菌素
烷基磺酸酯类: 白消安（甘露舒凡、苏消安）
氮丙环类: 卡波醌 • 噻替哌 • 三亚胺醌 • 曲他胺 |
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| 类烷化剂 | 有机铂化合物（卡铂、顺铂、奈达铂、奥沙利铂、四硝酸三铂、沙铂） |
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| 非传统型烷化剂 | 肼衍生物（丙卡巴肼#） • 三氮烯类（达卡巴嗪#、替莫唑胺） • 六甲蜜胺 • 二溴甘露醇 • 哌泊溴烷 |
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| DNA嵌入剂 | 链霉菌霉素（放线菌素#、博来霉素#、丝裂霉素、普卡霉素） |

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| 光敏剂/光動力療法 | 5-氨基酮戊酸/氨基乙酰丙酸甲酯 • 乙丙昔罗 • 卟啉衍生物（卟吩姆钠、他拉泊芬、替莫泊芬、维替泊芬） |
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| 其他 | 

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| 酶抑制剂 | 法尼基转移酶抑制剂（替吡法尼）  • 细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂（截癌寧、夫拉平度、帕博西利（英语：）、瑞博西利、塞利西利（英语：）†） • 蛋白酶体抑制剂（硼替佐米） • 磷酸二酯酶抑制剂（阿那格雷（英语：）） • 肌苷酸脱氢酶抑制剂（噻唑呋林） • 脂氧合酶抑制剂（马索罗酚） • 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（奥拉帕尼） • 組織蛋白去乙醯酶抑制劑（伏立诺他、罗米地辛） |
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| 拮抗剂 | 内皮素受体拮抗剂（阿曲生坦） • 视黄醇类X受体激动剂（蓓萨罗丁） • 性类固醇（睾内酯） |
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| 其他/未分类 | 安吖啶 • 曲贝替定 • 类维生素A（9-顺式维甲酸、維A酸） • 三氧化二砷 • 降天冬酰胺剂（门冬酰胺酶#/昂卡司帕） • 塞来昔布 • 秋水仙胺 • 伊利司莫§ • 依沙芦星 • 依托格鲁 • 氯尼达明 • 硫蒽酮 • 米托胍腙 • 米托坦 • 奥利默森† • 高三尖杉酯碱 • 雷帕霉素靶蛋白抑制剂（依维莫司、西罗莫斯） • 艾日布林 |

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医学导航: 肿瘤
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基因/标志
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肿瘤/同名/附瘤
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药物 (L1i/1e/V03)
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