|  |
| --- |
|  |
|  |
|  Metformin 
 |
| **Sistematik (IUPAC) nomi** |
| N,N-Dimethylimidodicarbonimidic diamide |
| **Identifikatorlar** |
| CAS raqami | 657-24-9 |
| ATK kodi | A10BA02 (WHO) A10BD23 (WHO) A10BD02 (WHO) |
| PubChem |  ? |
| **Kimyoviy maʼlumot** |
| Formulasi | C4H11N5 (CN(C)C(=N)N=C(N)N) |
| Mol. massasi | 129.167 g·mol−1 |
| Sinonimlari | Fortamet, Glucophage, Glumetza |
| **Farmakokinetik maʼlumot** |
| Biofoydalilik | 50–60% |
| Oqsil bogʻ | Kam miqdorda |
| Metabolizm | Jigar orqali emas |
| Yar. parch. davri | 4-8.7 soat |
| Ekskretsiya | Peshob orqali(90 %) |
| **Terapevtik tavsiyalar** |
| Homiladorlik kat. | ? |
| Qonuniy statusi |  |
| Qabul qilish | Tabletka koʻrinishida
 |

Metformin — qandli diabetni (2-tip) davolashdagi asosiy dori vositasi hisoblanadi. Ayniqsa ortiqcha vazndagi insonlarda. Metformin inson tanasidan tabiiy ravishda ishlab chiqarilgan insulinga boʻlgan toʻgʻri javob reaksiyasini tiklashga yordam beradi. Shuningdek, u jigardan ishlab chiqaradigan va oshqozon-ichakdan soʻriladigan shakar miqdorini kamaytiradi.

*Farmakodinamikasi*
-------------------

Metformin gipoglikemik taʻsirga ega boʻlgan biguanid boʻlib, qon plazmasida glyukozaning ham bazal, ham postprandial darajasini pasaytiradi. U insulin sekresiyasini ragʻbatlantirmaydi va shuning uchun ham gipoglikemiyani chaqirmaydi.

Jigarda glyukoneogenez va glikogenoliz jarayonlarini susaytirish orqali glyukozani ishlab chiqarilishini kamaytiradi, mushaklarni insulinga boʻlgan sezuvchanligini oshiradi, shuningdek periferik toʻqimalar tomonidan glyukozani qamrabolinishi va utilizasiyasini yaxshilaydi. Hujayra ichida glikogensintetazaga taʻsir qilib, glikogen sintezini ragʻbatlantiradi, hozirgi vaqtda maʻlum boʻlgan glyukozani membranalar orqali tashuvchilarining barcha turlarini transport hususiyatlarini oshiradi.

Klinik tadqiqotlarda metforminni qoʻllash tana vaznini yoki oʻzgarmasligi, yoki biroz pasayishi bilan kechgan.

Davomiyligi oʻrtacha va uzoq muddatli boʻlgan, nazoratli klinik tadqiqotlarda metformin terapevtik dozalarda qoʻllanganida umumiy xolesterin, PZLP xolesterini va trigliseridlarning darajasi pasaygan.

Qandli diabetning 2 tipi bilan xastalangan katta yoshdagi pasientlarda jadal glikemik nazoratning uzoq muddatli ijobiy samarasiga erishilishi aniqlangan.

Qandli diabetning 2 tipi bilan xastalangan, 1 yil davomida davolangan, 10 yoshdan 16 yoshgacha boʻlgan bolalarning cheklangan sonida glikemik nazorat kattalardagi bilan bir xil boʻlgan.

*Farmakokinetikasi*
-------------------

Ichga qabul qilinganidan soʻng plazmadagi maksimal konsentrasiyasiga (Cmax) 2,5 soatdan keyin erishiladi. Sogʻlom odamlarda 500 mg yoki 850 mg metformin gidroxloridi qabul qilinganidan soʻng mutloq biokiraolishligi taxminan 50-60 % ni tashkil etadi. Peroral qabul qilinganida soʻrilmasdan axlat bilan chiqariladigan fraksiyasi 20-30 % ni tashkil etadi. Ichga qabul qilinganida metforminni soʻrilishi toʻyinuvchan boʻlib, toʻliq boʻlmaydi. Metforminni soʻrilishining farmakokinetik koʻrsatkichlari noproporsional deb taxmin qilinadi.

Plazmada muvozanatli konsentrasiyasiga 24-48 soat davomida erishiladi va odatda

1 mkg/ml dan kamni tashkil etadi. Nazoratli klinik tadqiqotlarda, metformin hatto maksimal dozalarda qoʻllanganda ham, uning plazmadagi maksimal darajasi (Cmax)

4 mkg/ml dan oshmagan. Ovqatlanish metforminni soʻrilishini pasaytiradi va biroz sekinlashtiradi.

Plazma oqsillari bilan juda oz darajada bogʻlanadi.

Metformin eritrositlarga taqsimlanadi. Qonda choʻqqi konsentrasiyasi plazmadagi choʻqqi konsentrasiyasidan kam va taxminan usha vaqt davomida erishiladi. Eritrositlar, ehtimol, ikkilamchi taqsimlanish zahirasi boʻlishi mumkin. Oʻrtacha taqsimlanish hajmi (Vd) 63 dan 276 l gacha oʻzgarib turgan.

Metformin siydik bilan oʻzgarmagan holda chiqariladi.

Metforminning buyrak klirensi > 400 ml/min ni tashkil etadi, bu metformin kalavalar filtrasiyasi va naychalar sekresiyasi yordamida organizmdan chiqarilishini koʻrsatadi. Peroral qabul qilinganidan soʻng yakuniy yarim chiqarilish davri taxminan 6,5 soatni tashkil etadi. Buyrak faoliyati buzilganida metforminning buyrak klirensi kreatinin klirensini pasayishiga proporsional ravishda pasayadi va shu orqali uning yarim chiqarilish davri uzayadi, bu plazmada metforminning darajasini oshishiga olib keladi.

500 mg metformin gidroxoridining bir martalik dozasi qabul qilinganidan soʻng bolalarda kuzatiladigan farmakokinetik koʻrsatkichlari sogʻlom kattalardagi bilan bir xil boʻlgan.

500 mg metforminning koʻp martalik dozalari sutkada ikki marta 7 kun davomida qoʻllanganidan soʻng bolalarda metforminning plazmadagi maksimal konsentrasiyasi (Cmax) va tizimli ekspozisiyasi (AUC0-t), 500 mg koʻp martalik dozalarini sutkada ikki marta 14 kun davomida qabul qilgan katta yoshdagi diabetik-pasientlardagi koʻrsatkichlarga nisbatan muvofiq taxminan 33 % va 40 % ga kam boʻlgan. Preparatning dozasi individual ravishda glikemik nazorat nitijalariga qarab titrlanganligi tufayli, ushbu maʻlumotlarning klinik qiymati cheklangan.

Qoʻllanilishi
-------------

Qandli diabetning 2 tipini davolash, xususan tana vazni ortiqcha boʻlgan pasientlarda, parhez hamda jismoniy mashqlar yordamida yetarli glikemik nazoratga erishish samarasiz boʻlganida davolash uchun qoʻllanadi.

* Kattalarda metforminni monoterapiya sifatida yoki boshqa peroral diabetga qarshi preparatlar yoki insulin bilan majmuada ishlatish mumkin.
* 10 yosh va undan oshgan bolalarda, shuningdek oʻsmirlarda metforminni monoterapiya sifatida yoki insulin bilan majmuada ishlatish mumkin.

Qandli diabetning 2 tipi bilan xastalangan va tana vazni ortiqcha boʻlgan, parhez tutish samarali boʻlmagan metformin preparatini birinchi qator dori vositasi sifatida qabul qilayotgan katta yoshdagi pasientlarda diabetik asoratlarning uchrash tezligini pasayishi kuzatilgan.

Nojoʻya taʻsirlari
------------------

Nojoʻya samaralarni rivojlanish tezligi quyidagi tarzda aniqlanadi: juda tez-tez (≥1/10), tez-tez (≥1/100, <1/10); tez-tez emas (≥1/1000, <1/100), kam hollarda (≥1/10000, <1/1000), juda kam hollarda (<1/10000), uchrash tezligi nomaʻlum (mavjud boʻlgan maʻlumotlar asosida uchrash tezligini aniqlash imkoni yoʻq).

### *Moddalar almashinuvi va oziqlanish tomonidan kuzatiladigan buzilishlar*

*Juda kam hollarda*: metformin bilan davolanishda B12 vitaminini soʻrilishini kamayishi oqibatida uning zardobdagi darajasini pasayishi. Pasientda megaloblast anemiya rivojlanganida shunday etiologiya oqibatida yuz berishi mumkinligini hamisha hisobga olish kerak. Laktat-asidoz.

### *Nerv tizimi tomonidan kuzatiladigan buzilishlar:*

*Tez-tez:* taʻm bilish hissini buzilishi.

### *Meʻda-ichak yoʻllari tomonidan kuzatiladigan buzilishlar*

*Juda tez-tez:* meʻda-ichak yoʻllari tomonidan, koʻngil aynishi, qusish, diareya, qorinda ogʻriq va ishtahani yoʻqolishi kabi buzilishlar. Ushbu nojoʻya samaralar koʻpincha davolashni boshida rivojlanadi va koʻpchilik hollarda oʻz-oʻzidan yoʻqoladi. Ularni oldini olish uchun metformin preparatini ovqat vaqtida yoki ovqatdan keyin sutkada 2 yoki 3 marta qabul qilish tavsiya etiladi. Preparatning dozasini asta-sekin oshirish ham meʻda-ichak yoʻllari tomonidan preparatni oʻzlashtirilishini yaxshilash imkonini beradi.

### *Jigar va oʻt chiqarish yoʻllari tomonidan kuzatiladigan buzilishlar*

*Juda kam hollarda*: metformin bekor qilinganidan soʻng sogʻayib ketuvchi gepatitni rivojlanishi yoki jigarning funusional sinamalari koʻrsatkichlarini buzilishi yuzasidan ayrim maʻlumotlar bor.

### *Teri va teri osti toʻqimalari tomonidan kuzatiladigan buzilishlar*

*Juda kam hollarda:* eritema, qichishish, eshakemi kabi teri reaksiyalari.

1 yil davomida davolangan, 10 yoshdan 16 yoshgacha boʻlgan bolalarning cheklangan miqdorida nojoʻya samaralar xarakteri va ogʻirlik darajasi boʻyicha kattalarda kuzatiladigan samaralar bilan oʻxshash boʻlgan.

*Homiladorlik va emizish davri*
-------------------------------

Nazorat qilib boʻlmaydigan qandli diabet homiladorlik vaqtida (gestasion yoki permanent) tugʻma rivojlanish nuqsonlari va perinatal oʻlim havfini oshishi bilan kechadi.

Homilador yoki homiladorlikni rejalashtirayotgan ayollarda qandli diabetni davolash uchun metforminni qoʻllash mumkin emas. Homilada, qonda glyukozaning patologik darajalari bilan bogʻliq boʻlgan tugʻma rivojlanish nuqsonlari havfini pasaytirish maqsadida, glikemiya darajasini normal darajaga yaqinlashtirishni insulin yordamida ushlab turish kerak.

Metformin odamning koʻkrak sutiga oʻtadi. Yangi tugʻilgan chaqaloqlar va emadigan bolalarda preparatning salbiy taʻsiri aniqlanmagan. Shunday boʻlmasada, maʻlumotlar cheklanganligi tufayli, metformin bilan davolanish vaqtida emizish tavsiya etilmaydi. Emizishni bekor qilish masalasi emizishdan kutiladigan foyda va bola uchun preparatning nojoʻya samaralari havfini hisobga olgan holda hal qilinishi kerak.

*Bolalar*
---------

Metformin bilan davolashni boshlashdan avval, qandli diabetning 2 tipi tashxisini tasdiqlash kerak. Ayniqsa prepubertat yoshida bolalarni oʻsishi va jinsiy rivojlanishiga metforminning taʻsirini sinchiklab kuzatish tavsiya etiladi.

Preparat 10 yoshdan 12 yoshgacha boʻlgan bolalarga buyurilganida juda ehtiyotkorlikka rioya qilish tavsiya etiladi.

Dozani oshirib yuborilishi
--------------------------

Metformin gidroxloridi 85 g gacha boʻlgan dozalarda qoʻllanganida gipoglikemiya holatlari kuzatilmagan, ammo bunday holatda laktat-asidoz rivojlangan. Metforminning yuqori dozalari yoki yondosh havf omillari laktat-asidozni rivojlanishiga olib kelishi mumkin. Laktat-asidoz davolash stasionar sharoitida amlaga oshirilishi kerak boʻladigan shoshilinch holat hisoblanadi. Organizmdan laktat va metforminni chiqarib tashlashni eng samarali usuli gemodializ hisoblanadi.

Qoʻllash mumkin boʻlmagan holatlar
----------------------------------

* Metforminga yoki preparatning yordamchi moddalaridan birortasiga oʻta yuqori sezuvchanlik.
* Diabetik ketoasidoz, diabetik prekoma.
* Buyrak yetishmovchiligi yoki buyrak funksiyasini buzilishi (kreatinin klirensi < 60 ml/min).
* Degidratasiya, ogʻir infeksiya, shok kabi buyrak funksiyasini buzilishiga olib kelishi mumkin boʻlgan oʻtkir holatlar.
* Yurak yoki nafas yetishmovchiligi, yaqinda oʻtkazilgan miokard infarkti, shok kabi toʻqimalar gipoksiyasiga sabab boʻlishi mumkin boʻlgan oʻtkir yoki surunkali kasalliklar.
* Jigar yetishmovchiligi, oʻtkir alkogolli intoksikasiya, alkogolizm.

Dorilarning oʻzaro taʻsiri
--------------------------

### *Alkogol*

Oʻtkir alkogolli intoksikasiya, ayniqsa och qolganda, yetarli darajada ovqatlanmaslikda, jigar yetishmovchiligida laktat-asidozni rivojlanish havfini oshishi bilan assosiasiyalanadi. Alkogol va tarkibida etanol saqlovchi dori vositalarini isteʻmol qilishdan saqlanish kerak.

### *Tarkibida yod saqlovchi kontrast moddalar*

Tarkibida yod saqlovchi kontrast moddalarni qon-tomir ichiga yuborish ogʻir darajadagi buyrak yetishmovchiligiga olib kelishi mumkin, bunda metforminni toʻplanishi va laktat-asidozni rivojlanish havfini oshishi kuzatiladi. Rentgenologik tekshiruv oʻtkazishdan oldin yoki oʻtkazish vaqtida metformin bekor qilinadi va uni qabul qilish tekshiruvdan keyin 48 soat oʻtgach, buyrak faoliyatini takroran baholash natijalari buzilishning yoʻqligidan dalolat bergandagina boshlanadi.

### *Ehtiyotkorlikka rioya qilishni talab etuvchi majmualar*

Glyukokortikoidlar (tizimli va mahalliy qoʻllash uchun moʻljallangan) va simpatomimetiklar kabi, *ichki giperglikemik faollikka ega boʻlgan dori vositalari*. Glikemik nazoratli ayniqsa davolashni boshida yanada tez-tez oʻtkazish talab etilishi mumkin. Muvofiq dori vositalari bilan davolash vaqtida zarurat boʻlganida metforminning dozasiga tuzatish kiritish talab etiladi.

*AAF ingibitorlari* qonda glyukoza darajasini pasaytirishlari mumkin. Zarurat boʻlganida boshqa preparat bilan davolanish vaqtida va u bekor qilingandan keyin diabetga qarshi dori vositalarning dozasiga tuzatish kiritiladi.

*Diuretiklar, ayniqsa xalqali diuretiklar*, buyrak funksiyasini pasaytirish hususiyati tufayli, laktat-asidozni rivojlanish havfini oshirishi mumkin.

Maxsus koʻrsatmalar
-------------------

### *Laktat-asidoz*

Laktat-asidoz kam kuzatiladi, ammo metforminni toʻplanishi natijasida rivojlanishi mumkin boʻlgan jiddiy metabolik asorat (shoshilinch tibbiy yordam koʻrsatilmasa, oʻlim koʻrsatkich yuqori) hisoblanadi. Metformin qabul qilayotgan pasientlarda laktat-asidoz holatlari asosan yaqqol buyrak yetishmovchiligi boʻlgan diabetiklarda kuzatilgan. Laktat-asidozni rivojlanish tezligini, qandli diabetni yetarli boʻlmagan nazorati, ketoz, uzoq vaqt och qolish, alkogolni haddan tashqari koʻp isteʻmol qilish, jigar yetishmovchiligi va gipoksiya bilan kechuvchi har qanday holatlar kabi boshqa yondosh havf omillarini aniqlash yordamida pasaytirish mumkin kerak.

Ovqat hazm qilish yoʻllari tomonidan qorinda ogʻriq koʻrinishidagi buzilishlari bilan kechuvchi mushak tirishishlari va ogʻir darajadagi asteniya kabi nospesifik belgilar paydo boʻlgan hollarda laktat-asidozni rivojlanish havfini shubha qilish mumkin.

Laktat-asidoz keyinchalik komani rivojlanishi bilan kechuvchi asidotik hansirash, qorinda ogʻriq va gipotermiya bilan xarakterlanadi. Diagnostik muhim laborator koʻrsatkichlar qon rN ni pasayishi, plazmada laktat darajasini 5 mmol/l dan oshishi, shuningdek anion intervali va laktat/piruvat nisbatini oshishi hisoblanadi.

Metabolik asidozni rivojlanganiga shubha qilinganida metformin bekor qilinadi, pasient esa zudlik bilan gospitalizasiya qilinadi („Dozani oshirib yuborilishi" boʻlimiga qarang).

### *Buyrak funksiyasi*

Metformin buyrak orqali chiqarilganligi tufayli, preparat bilan davolashni boshlashdan oldin, shuningdek davolanish vaqtida kreatinin klirensi muntazam ravishda aniqlanadi (ushbu koʻrsatkichni Kokroft-Golt formulasi yordamida zardobdagi kreatinin darajasi boʻyicha hisoblash mumkin):

* buyrak funksiyasi normal boʻlgan pasientlarda yiliga kamida bir marta;
* kreatinin klirensining darajasi normaning quyi chegarasida boʻlgan pasientlarda va keksa yoshdagi pasientlarda yiliga kamida ikki-toʻrt marta aniqlanadi.

Keksa yoshdagi shaxslarda buyrak funksiyasini pasayishi tez-tez kuzatiladi va simptomsiz kechadi. Buyrak funksiyasini buzilishiga olib kelishi mumkin boʻlgan holatlarda, masalan agar gipotenziv, diuretik vositalar bilan davolash boshlansa yoki nosteroid yalligʻlanishga qarshi preparatlar (NYAQP) bilan davolash boshlansa, oʻziga xos ehtiyotkorlikka rioya qilish kerak.

### *Tarkibida yod saqlovchi kontrast vositalarni qoʻllanishi*

Rentgenologik tekshiruvni oʻtkazish maqsadida tarkibida yod saqlovchi kontrast preparatlarni qon tomir ichiga yuborish ogʻir buyrak yetishmovchiligini rivojlanishiga olib kelishi mumkin. Bu laktat-asidozni rivojlanish havfini oshishiga sabab boʻluvchi metforminni toʻplanishini chaqirishi mumkin. Rentgenologik tekshiruvni oʻtkazishdan oldin yoki oʻtkazish vaqtida metformin bekor qilinadi va uni qabul qilish tekshiruvdan keyin 48 soat oʻtgach, buyrak funksiyasini takroran baholash natijalari uni izdan chiqmaganligiga dalolat bergan hollardagina boshlanadi.

### *Jarrohlik aralashuvlari*

Metformin preparatini umumiy, spinal yoki epidural anesteziya yordamida oʻtkaziladigan rejali jarrohlik aralashuvlarini bajarishdan 48 soat oldin bekor qilish kerak. Davolashni jarrohlik aralashuvi bajarilgandan soʻng kamida 48 soatdan keyin yoki ogʻiz orqali ovqatlanish tiklanganidan keyin va buyrak funksiyasini normallashgan tasdiqlangan sharoitlardagina boshlash mumkin.

### *Boshqa ehtiyotkorlik choralari*

Barcha toifadagi pasientlar sutka davomida uglevodlarni qabul qilish bir tekis taqsimlangan parhezga rioya qilishni davom ettirishlari kerak. Tana vazni ortiqcha boʻlgan pasientlar energetik qiymati cheklangan tavsiya etilgan parhezga rioya qilishni davom ettirishlari kerak.

Qandli diabetni nazorat qilish uchun standart laborator tahlillar muntazam ravishda bajariladi.

Metforminning oʻzidan oʻzi gipoglikemiyani chaqirmaydi, shunday boʻlsa-da, u insulin yoki boshqa peroral diabetga qarshi preparatlar (masalan, sulfonilmochevina preparatlari yoki meglitinidlar) bilan majmuada qoʻllanganida ehtiyotkorlikka rioya qilish kerak.

Manbalar
--------

1. 1 2 3 4 5  Dunn CJ, Peters DH (May 1995). „Metformin. A review of its pharmacological properties and therapeutic use in non-insulin-dependent diabetes mellitus". *Drugs*. 49-jild, № 5. 721–49-bet. doi:10.2165/00003495-199549050-00007. PMID 7601013.
2. ↑  Hundal RS, Inzucchi SE (2003). „Metformin: new understandings, new uses". *Drugs*. 63-jild, № 18. 1879–94-bet. doi:10.2165/00003495-200363180-00001. PMID 12930161.
3. ↑  American Diabetes Association (2022). „Introduction: Standards of Medical Care in Diabetes—2022". *Diabetes Care*. 45-jild, № Suppl 1. S1–S2-bet. doi:10.2337/dc22-Sint. PMID 34964812. S2CID 245454068.
4. ↑  Wheeler, David C.; et al. (2020). „2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD". *European Heart Journal*. 41-jild, № 2. 255–323-bet. doi:10.1093/eurheartj/ehz486. PMID 31497854.
5. ↑
6. ↑  Maruthur NM, Tseng E, Hutfless S, Wilson LM, Suarez-Cuervo C, Berger Z, et al. (June 2016). „Diabetes Medications as Monotherapy or Metformin-Based Combination Therapy for Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Meta-analysis". *Annals of Internal Medicine*. 164-jild, № 11. 740–51-bet. doi:10.7326/M15-2650. PMID 27088241. S2CID 32016657.
7. ↑  „Apteka.uz". Qaraldi: 11-iyun 2022-yil.

Havolalar
---------

1. 
2. 
3. 
4.