**Kanser nedenleri** veya **kanser etyolojisi**, günümüzde oldukça ilgi çeken konulardan biridir. Tümörlerin oluşumunda etkili çok sayıda faktör vardır. Kanser yapan etkilere 'kanserojen' veya 'karsinojen' denilmektedir. Karsinojen "karsinom doğuran" anlamındadır; kapsamına *sarkom* girmemektedir. *Kanserojen* kavramı sarkomları da içine alan tanımlamadır. Karsinojen ve kanserojen nitelemeleri günümüzde eşanlamlı sözcükler gibi kullanılmaktadır. Bazı etkiler doğrudan doğruya kanser yapamadıkları halde, kanserin oluşmasına yardım ederler. Bunlara kokarsinojen *(cocarcinogen)* denir. Kanserleşmeyi önleyen maddelere antikarsinojen *(anticarcinogen)* adı verilmiştir. Tümör oluşumunda üç temel neden vardır:

* Çevreden gelen (ekzojen) kanserojenler
* Organizmanın kendisinde bulunan (endojen) kanserojenler
* Yardımcı faktörler

Çevreden gelen (ekzojen) kanserojenler
--------------------------------------

### Fiziksel kanserojenler

#### Radyasyon

Ultraviyole ışınları ve iyonlaştırıcı radyasyon kanserojen etkisi olan fiziksel nedenlerin başında gelir. Güneş ışınları *(ultraviyole),* deride DNA zararı oluşturur; DNA zararlarının onarılamadığı durumlarda skuamöz hücreli karsinom, bazal hücreli karsinom ve malign melanoma gibi deri kanserleri gelişir. Melaninin deriyi ultraviyole ışınlarının zararlı etkilerinden koruyucu etkisi vardır. Bu nedenle deri rengi koyulaştıkça ultraviyoleye bağlı karsinomlar de azalır. Tropikal bölgelerde ve uzun yıllar güneş altında çalışan açık renk derili insanlarda (gemici, çiftçi) yüz ve eller gibi güneş gören yerlerde deri kanserleri daha sıktır. İkinci derecede güneş yanıklarının melanom etyolojisinde önemli bir yeri vardır. *Xeroderma pigmentosum* kalıtımla geçen bir hastalıktır. Bu hastalığı olan kişilerin derileri güneş ışınlarına karşı çok duyarlıdır. Daha çocuklukta güneş gören yerler kurudur (*xero*) zamanla güneş ışınlarının zararlı etkileri belirir *(solar dermatitis)* ve zamanla deri kanserleri gelişir.

İyonlaştırıcı radyasyonun olumsuz etkilerinin ilk örnekleri Alman ve Çek maden işçilerinde akciğer hastalığı olarak ortaya çıkan ve ölümle sonlanan olgulardır. Ölen Alman ve Çek maden işçilerine 1920'li yıllarda yapılan otopsilerde işçi ölümlerine madenlerdeki radyum etkisiyle oluşan akciğer kanserinin neden olduğu anlaşılmıştı (o yıllarda *Madam Curie* radyum üzerinde çalışmaktaydı; Curie ve kızı radyasyona bağlı lösemiden öldüler). Bir süre sonra röntgenin tıpta kullanılmasına başlanmasıyla birlikte radyologlarda görülen deri kanserleri fark edilir. Röntgen (x-) ışınları ile beta ve gamma ışınlarının küçük dozları bile genler üzerinde zehir etkisi (genotoksik etki) gösterir ve kanser yapabilir. Bu tür bir irradyasyon latent onkogen virüsleri aktive edebilir. Bağışıklık sistemini bozarak öteki kanserojenlerin düşük dozda bile etkili olmasına yol açabilir. DNA zarara uğrar, genlerde mutasyon, kromozomlarda kırılmalar yapabilir. Radyoterapi sonrası gelişen tümörler ile düşük dozda da olsa kronik radyasyon etkisinde kalanlarda ikinci primerler sıkça görülür; örneğin, meme kanseri tedavisinde uygulanan toraks irradyasyonuna bağlı akut ve kronik lösemiler, öteki memenin karsinomu, akciğer ve tiroid kanserleri ile deride skuamöz hücreli karsinom.

**İyonlaştırıcı radyasyona bağlı tümör örnekleri:**

|  |  |
| --- | --- |
| *Röntgen (x-) ışınları* | Deri, lösemi, tiroid ca |
| *Beta ve Gamma ışınları* | Sarkomlar, lösemiler |
| *Radyoizotoplar*
Radyoaktif radyum (fosforlu saatler)
Radyoaktif toryum (kontrast maddesi)
Radyoaktif iyod | Osteosarkom
Karaciğer kanserleri (hepatosellüler karsinom, kolanjiokarsinom, angiosarkom)
Tiroid karsinomu |
| *Radyoaktif mineraller* | Akciğer kanseri |
| *Nükleer bomba irradyasyonu* | Lösemiler, karsinomlar (meme, tiroid. akciğer) |

**Nükleer Patlama** (deney)
#### Mekanik travma

"Hasta, 18 ay önce kolunu ya da bacağını bir yere çarptığını, şimdi orasının hızla şişmekte olduğunu söyler. Hekim gerekli incelemeleri yapar ve şişliğin tümör olduğunu anlar". Anlatılan bu durum bir an mekanik travma ile tümör arasında ilişki bulunduğunu düşündürür. Özellikle çocukluk çağında kemik travmaları çok sıktır ve eğer her travma yerinden tümör çıksaydı "*herkeste tümör bu­lunması*" gerekirdi. Kemik kırıkları ve kemik ameliyatları da güçlü birer travma oldukları halde buralardan tümör çıkmamaktadır. Bugün kabul edildiğine göre ya tümör travmadan önce başlamıştır ya da ortamda güçsüz bir kanserojen vardır ve genotoksik etkisini yerel direnci bir an için kıran travmanın yardımıyla göstermiştir. Ayrıca tümörün bulunduğu yer daha duyarlıdır. Öteki yerlere olan travmalar unutulduğu halde tümörlü bölgeye gelen travma anımsanabilmektedir. Bu duruma göre tümör oluşumunda tek travmanın etkisi yoktur. Travma konusu testis tümörleri için de düşünülmüştür. Oysa ektopik testislerde tümörler daha sıktır. Ektopik testisler karın içinde bulundukla­rından travma etkisi altında kalmaları zordur.

### Kimyasal kanserojenler

Günümüzde içinde bulunduğumuz ortamdaki çevre kirliliği, besinler içerisindeki katkı maddeleri, tütün kullanımının yaygınlaşması, petrol ürünleri, ağır metaller ve benzeri faktörler genotoksik etkileriyle kanser oluşumunda başrolü oynarlar. Çevresel nedenlere ve kronik yangılara bağlı tümörlerin büyük bölümünde DNA zararına yol açan *"serbest radikaller"* önemli bir yer tutar.

Kimyasal karsinojenlerin belirlenmesini anlatan klasik iki örnek vardır: Tümörlerin etiyolojisi konusundaki araştırmalar ve bulgular İngiliz bilim insanları *Dr. John Hill* ve *Sir Percivall* *Pott* ile başlar. 1771’de *Hill* burnuna enfiye çekenlerin burun mukozasındaki agressif kanserlere tütünün neden olduğunu bildirdi. 1775’de *Pott* Londralı baca temizleyicilerinin skrotumunda görülen deri kanse­rinin baca kurumuna *(katran)* bağlı olduğunu ileri sürdü. *Pott’*un bulgusundan 140 yıl sonra (1915’te) iki Japon araştırıcı, *Yamagiwa* ve *Ichikawa,* deney tavşanlarının kulaklarının iç yüzüne uzun süre katran sürdüler. 3 ay kadar sonra papillomatöz kitleler oluştu. Bu oluşumlar daha sonra kan­serleşti ve bölgesel lenf düğümlerine metastaz yaptı. Böylece ilk kez deneysel olarak kanser yapılabileceği gösterilerek yeni bir çığır açıldı. İkinci adım katrandaki etkili maddeleri ayırmak oldu. Uzun araştırmalardan sonra, 1932’de *Kennaway* ve *Cook,* yüksek derecede karsinojen etkisi olan bir hidrokarbonu *(benzypyrene)* izole ettiler. Daha sonraki yıllarda bu yol üzerinden yürü­yen birçok araştırıcı değişik kaynaklardan yüzlerce kimyasal madde çıkar­dılar.

Kimyasal kanserojenlerin tümör yapma güçleri farklıdır; bazıları çok güçlüdür. Bir bölümünde ise maddenin dozu ve etki süresi önemlidir. Kimyasal karsinojenler ikiye ayrılır:

Doğrudan etkili maddeler
Direkt etkileri ile insanlarda kanser oluşturan maddelerdir. Bunların çoğunluğu endüstri ürünleridir. Endüstride *reagent* ya da özel amaçlı kimyasallar olarak kullanırlar. Modern kimya endüstrisinde genellikle reaktif maddelere dayanan çalışmalar yapılır ve bunların bir bölümü karsinojen nitelik taşır. Bunlardan bazıları asbet radon bazı pestisitler arsenik ve tütün dumanlarıdır.

Metabolik aktivasyondan sonra etkili maddeler
Bunlar endojen ya da ekzojen çeşitli etkilerle değişerek karsinojen olurlar. Kimyasal karsinojenlerden çoğu bu gruptandır. Çevremizde çok rastlanılan maddelerdir. Karsinojen kimyasal maddelerden örnekler:

* Polisiklik hidrokarbonlar: Bu gruptaki hidrokarbonlarda *phenanthrene* çekirdeği vardır. Bir kısmı sentetiktir. Örnekler: *cholanthrene, methylcholanthrene, benzypyrene, benzanthrancene.* Vücutta normal olarak bulunan cinsiyet hormonları (androjen, östrojen), safra asitleri, kolesterol gibi maddelerde de *phenanthrene* çekirdeği bulunur.
* Azo bileşikleri: Deneysel araştırmalar tereyağı sarısının *(paradimethylaminoasobenzene)* ve *scarlet* kırmızısının kara­ciğer karsinomu yapabildiğini göstermiştir *(scarlet* kırmızısı daha önceleri yara iyileşmesini kolaylaştırmak için kullanılırdı). Tereyağı sarısı karaciğerde yıkılır. Tereyağı sarısını yıkan enzimin çalışabilmesi için *riboflavin* (koenzim) gereklidir. Ribo­flavin eksikliğinde tereyağı sarısı yıkılamaz ve karaciğerde kanser yapar (riboflavin bir koantikarsinojendir).
* Alkilleştirici maddeler: Yüksek oranda kromozom anomalileri içeren tümörlerin oluşmasında etkilidirler. Deney hayvanlarında kromozom kırılmaları yaptıkları saptanmıştır.
* Aromatik aminler: Anilin boyası işçilerinde mesane kanseri sık görülür. Buradaki aktif madde *naphtylamine’*dir.
* İnorganik maddeler: *Arsenik* deride, *krom tuzları* ve *asbestos* akciğerlerde, *nikel* burun sinüslerinde ve akciğerlerde kanser yapmaktadır.
* Doğal ürünler, besin bulaşmaları ve katkı maddeleri: Mantar toksinleri (aflatoksin), Afrika ve Asya ülkelerinin bazılarında besin olarak kul­lanılan Sago hurması ve aflatoksinlerin güçlü olduğu bazı tahıllar (bazı değişik koşulların da eklenmesiyle) karaciğer, mide, böbrek vb organlardan kanser çıkmasına neden olmaktadır. Nitritler salam, sucuk, sosis gibi et ürünlerine koruyucu madde olarak eklenirler. Midede nitrözaminlere dönüşen nitritlerin kanserojen etkisi vardır. Tarım ilaçlarıyla bulaşık turfanda sebzeler ve meyveler kanserojen maddeleri sofralarımıza dek taşımaktadır.
* Kemoterapi: Kanser tedavisinde kullanılan ilaçların kanserojen etkisi unutulmamalıdır. Kanser kemoterapisi gören hastaların ortalama %10’unda ikinci bir kanserin belirdiği gözlenir; yeni oluşan tümörlere "sekonder kanser" adı verilir.

|  |  |  |
| --- | --- | --- |
| ***Kimyasal madde*** | ***Kanser*** | ***Açıklama*** |
| Polisiklik hidrokarbonlar

(benzo[alpha]pyrene, dibenzanthracene) | Deri (Londra baca temizleyicileri)

Mide (Japonya’da tütsülenmiş balık) | Skrotum kanseri ve hayvanlarda deneysel deri kanseri |
| Aromatik aminler (benzidin-2-naftilamin, prokarsinojenler) | Mesane | Deri işleme ve boya üretimi işçilerinde |
| Besin katkı maddeleri (hayvan deneyleri araştırma sonuçları) | Siklamatlar, sakarin: mesane

Azo boyaları: karaciğer
Nitritler (nitrözaminler): mide | Söz konusu maddelerin bir bölümü tüketimden kaldırıldı |
| Nitrözaminler (nitrit kökenli) | Özofagus, mide | Tütün ürünleri

Et ürünlerindeki koruyucu maddeler |
| Azo bileşikleri (*scarlet* kırmızısı, *paradimetilaminoazobenzen*) | Karaciğer | *Paradimetilaminoazobenzen:* tereyağı sarısında bulunur |
| Vinil klorür | Karaciğer angiosarkomu | PVC üretiminde açığa çıkar |
| Aflatoksin (*Aspergillus flavus*) (\*) | Karaciğer | Kurutulmuş gıdaların küflenmesi |
| Tütün (polisiklik hidrokarbonlar ve sayısız prokarsinojen madde) | Akciğer, ağız mukozası, larinks, özofagus, mesane | Sigara, sigar (puro), nargile, enfiye, tütün çiğneme |
| Betel nut/betel yaprağı | Ağız mukozası | Hindistan’da çiğnenen uyarıcı bitki |
| Kanser kemoterapisi | Lösemiler | Kemik iliği inhibisyonu sonrası |
| Diethylstilbestrol | Vajina adenokarsinomu | Gebelikleri süresince diethylstilbestrol kullanan annelerin kız çocuklarında |
| Asbestos | Akciğer, plevra | İzolasyon, oto lastiği ve balatası |
| İnsektisidler | Akciğer | Sinek-böcek öldüren kimyasal maddeler |
| Ağır metaller | Akciğer (Cr, Ni, Cd, As)

Deri (As) | Ağır metal işçileri (Cr, Ni), tarım ilaçları (As), kuyumcular (Cd) |
| Alkol | Karaciğer | Alkolik sirozdan kökenli |

(\*) *Aflatoksinin etki zinciri:* Kurutulmuş besinler ->Nemli ortamda saklama -> Aspergillus flavus üremesi -> Aflatoksin üretimi -> Besin maddesindeki aflatoksin bağırsaktan emilir -> Karaciğere gelen aflatoksin P-450 enzimiyle kanserojen maddeye dönüştürülür -> Kanserojen madde DNA zararı yapar -> DNA onarımı başarısız olursa tümör hücresi oluşur.

Kimyasal karsinojenlerin metabolizması
* **Detoksifikasyon reaksiyonları:** Bazı maddeler kimyasal karsinojenlerin yapısını değiştirerek genotoksik etkilerini ortadan kaldırır; *lactan’lar (b-propiolactone)* gibi.
* **Aktivasyon reaksiyonları:** Bu tür tepkiler genellikle hücrelerdeki organellerde (endoplazmik retikulum) bulunan membrana bağlı enzim sistemi aracılığı ile olmaktadır. Bu sistem özellikle karaciğerde çalışır. Karsinojenler aynı zamanda toksik maddelerdir. Aktivasyon sırasında hem toksik etkisi hem de karsinojen niteliği artar.

### Kanserojen canlı etkenler

Canlı etkenler tümör oluşumundaki etkilerini 3 yoldan geliştirirler:

1. Hücrelerin DNA yapısını bozarak (virüs kökenli papillomalar)
2. Kronik iritasyon ve yangı oluşturarak (*Helicobacter pylori* kökenli mide kanseri, *Schistosoma haematobium* kökenli mesane kanseri)
3. Bağışıklık sistemini bozarak (HIV/AIDS enfeksiyonundaki Kaposi sarkomu ve öteki tümörler)

Mikroorganizmaların tümünde tümör oluşumunu tetikleme gücü yoktur. Bazı parazitlerin tümör yapabildikleri düşünülmektedir. Kanser yapma gücü olan canlı etkenlerin en önemlisi virüslerdir. Kanser oluşumunda virüsleri suçlayan teoriye (virüs teorisi) göre karsinojen virüsleri radyasyon, kimyasal karsinojenler, vb faktörler aktive eder. Bu görüş bazı kanserler için doğru olabilir ancak kanserlerin tümü için geçerli değildir. Karsinojen virüsler RNA ya da DNA tipindedir. Hayvanlardan izole edilen bazı onkogen virüsler insanlarda da tümör yapabilir. İnsan vücudunda yıllarca latent kalabilen virüsler günün birinde aktifleşebilirler.

**Virüs enfeksiyonunun gelişmesi:** Yeni tekniklerle yapılan deneysel çalışmalar ve yeni yöntemlerin geliştirilmesiyle virüs ve enfekte ettiği dokular arasında 2 tür etkileşim belirlenmiştir:

* *Enfekte olan hücreler virüsün çoğalmasına izin verir;* virüse özgü DNA replikasyonları oluşur ve enfekte hücrenin parçalanmasıyla açığa çıkan yeni virionlar başka hücreleri enfekte eder.
* *Enfekte olan hücreler virüsün çoğalmasına izin vermez;* virüse özgü DNA replikasyonları gerçekleşemez, ancak virüs enfekte hücrede değişime ve tümör hücresine dönüşmesine yol açar.

Onkogen virüslerin 7 türü vardır; bunların 6'sı DNA, 1'i RNA virüsleri ailesindendir. Tümör oluşturan bu tür virüslerin vertikal yayılmaları fetüste ve yenidoğanda immun mekanizmaların henüz gelişmemiş olmasına bağlıdır (Tahsinoğlu). Bu durumda virüslere karşı koyulamaz, virüs ileri yaşlarda alınırsa vücut buna güçlü bir tepki gösterebilmekte ve tümör meydana getirme gücü azalmak­tadır. Ancak bağışıklık sisteminin kırıldığı ya da çok sayıda güçlü virüslerin alındığı durumlarda tümör oluşabilmektedir.

Doğadaki onkogen virüsler her canlı türünde tümör oluşturmaz. Bir virüs kuşlarda lösemi oluştururken insanlarda zararsızdır. Bir başka virüs maymun türleri arasında bile farklı etki gösterir; sincap maymununda *(Saimiri sciureus)* yalnızca enfeksiyon yapabilen bir herpesvirüs örümcek maymununa *(Ateles geoffroyi)* enjekte edildiğinde malign lenfomalara yol açar. Bu tür tümörlerden alınan biyopsilerde virüslerden çok onların ayakizlerini (inklüzyonlar, cisimcikler, virüs antijenleri) görebiliriz. İnsanlarda tümör oluşumuna neden olan virüslerin çoğu etkiledikleri dokular için seçici davranırlar.

#### Kanserojen virüsler

Kanser oluşumuna neden olan virüslerin etkinlik mekanizmalarını gösteren ilk çalışmalar aynı dönemde ancak farklı laboratuvarlarda yapılmış ve araştırmacılara Nobel ödülünü kazandırmıştır (*Temin* ve *Baltimore* - 1975 12 Ağustos 2018 tarihinde Wayback Machine sitesinde arşivlendi.). Bu araştırmalarla başlayan verilere göre karsinojen virüsler RNA ya da DNA tipindedir. *Temin*, "onkogen" (kanser doğuran gen) kavramını bu dönemde kullanmaya başlamıştır. Virüsle enfekte olan hücreler iki tür protein üretir; virüsün kodladığı proteinler ve enfekte hücre genomunun kodladığı proteinler. Bu iki garip protein türü enfekte hücrelerin tümör hücrelerine dönüşmesini sağladığı gibi tümör hücrelerine de ölümsüzlük yetisini kazandırır. Virüslerin kodladığı proteinler hücre yüzeyine ulaştığında antijen olarak algılanarak immun sistemi uyarır. RNA virüslerinin çoğu proto-onkogenlere eklendiğinde viral DNA üretimine yol açan bir dizi nükleik asit içerirler. RNA virüsleri ve proto-onkogenlerden oluşan komplekse viral onkogen (v-*onc*) adı verilir. Viral onkogenlerin (v-*onc*) ele geçirdiği normal hücrelerin denetimi viral genoma geçer.

DNA virüsleri onkogenik etkilerini tümör baskılayıcı genlerin tetiklediği proteinlerin üretimini engelleyerek gösterirler. DNA virüslerinin normal hücrelerin çekirdeklerine ulaşma sürecine *"transfeksiyon"* nitelemesi yapılır. Normal DNA virüsleri nükleik asit içeriklerini doğrudan insan dokusu hücrelerine sokarak replikasyonla (kopyalama) çoğalırlar. Onkogen DNA virüslerinde ise replikasyon (kopyalama) yoktur; etkilerini ürettikleri maddelerin 2 önemli etkisiyle gösterirler: (1) Tümör baskılayıcı gen (p53, Rb) proteinlerini inaktive ederler, (2) Onkogenlerin etkisini güçlendirirler.

RNA virüsleri, önce "*RNA-directed DNA polymerase (reverse transcriptase)*" enzimi yardımıyla DNA kopyalarını (provirüsleri) oluştururular. Sonra da bu kopyaları insan genomuna sokarlar ve böylece çoğalırlar. RNA virüslerinin bir bölümü yapısal olarak doğrudan onkogen etki gösterir, bazıları da endojen bir onkogene bağlanarak onu aktive eder. İnsan hücrelerindeki viral genomların varlığı birkaç yöntemle belirlenebilir;

* Virüse özgü nükleik asit dizilerinin belirlenmesi: DNA ve RNA hibridizasyonu yöntemi,
* Enfekte hücreler üzerinde virüse özgü antijenlerin belirlenmesi,
* Virüse özgü mRNA aranması.

**Onkogen RNA virüsleri:** Onkogen RNA virüsleri (retrovirüsler) ile yapılan çok sayıdaki deneysel araştırmada farklı deney hayvanlarında lösemi, lenfoma, çeşitli sarkomlar üretilmiştir. İnsanlarda tümör oluşumuna neden olabilen retrovirüs sayısı çok fazla değildir. Bu tür virüslerin başlıcaları şunlardır:

* *Human Immunodeficiency Virus (HIV):* HIV enfeksiyonuna neden olan bir retrovirüstür. Özellikle AIDS ile sonlanan olgularda bağışıklık sisteminin çökmesi sonucu oluşan çok sayıda tümör saptanır. Başlıcaları; *Kaposi sarkomu; Lenfomalar (*Primer serebral lenfoma*,* Non-Hodgkin lenfoma*,* T-cell lenfoma, Hodgkin lenfoması); *Epitel tümörleri:* Uterus serviks karsinomu*,* Konjunktiva karsinomu, Anorektal karsinom.
* *Erişkin T-lenfosit lösemisi virüsü* [human T lymphocyte virus type I (HTLV-I)]: lenfositik lösemili erişkin hastalardan alınan tümör hücrelerinden kültürü yapılabilen bir retrovirüstür. Bir başka türü olan "human T lymphocyte virus type II HTLV-II)" *hairy cell leukemia* etkenidir.
* *Meme kanseri virüsü* [mouse mammary tumor virus (MMTV)]: Farelerde meme kanserine neden olan bir retrovirüstür. İnsan meme kanseri olgularının bir bölümünde tümör hücreleri ile süt sıvısında MMTV partiküllerini anımsatan oluşumlara ve antijene rastlanabilmektedir.

Bazı araştırmacılar insanlarda ve deney hayvanlarında karsinogenez için duyarlı genlerin bulunduğunu düşünmektedirler. Bunlar özellikle herediter neoplastik sendromlarda, ailesel kanserlerde ve etnik varyasyonlarda rol oynar. Duyarlı genlerinin çevreden gelen karsinojen etkilere ne tür mekanizmayla yanıt verdiği kesin olarak bilinme­mektedir. Bir bölüm araştırmacı her hücrede latent olarak bulunan C tipi RNA virüslerinin çevresel karsinojenlerle ya da yaşlanmayla aktif duruma geçtiğini savunurlar. Bu görüşe göre kanser predispozisyonundan sorumlu tutulan duyarlı genler gerçekte virüslere bağlıdır.

|  |  |  |  |
| --- | --- | --- | --- |
| ***Virüs ailesi*** | ***Virüs*** | ***Konakçılar*** | ***Kanser*** |
| Oncovirus | Fare meme tümörü virüsü (MMTV) | Hayvan (fare) | Meme kanseri

Lösemi
Lenfoma |
| Oncovirus | Lösemi-sarkom kompleksi virüsü | Hayvanlar

(memeliler, kemirgenler, balıklar) | ? |
| Oncovirus | HTLV

HTLV | İnsan

İnsan | Lenfoma

Lösemi |
| Lentivirus | HIV | İnsan | AIDS lenfomaları |

**Onkogen DNA virüsleri:** DNA virüslerinin bir bölümü insanlarda tümör oluşmasına yol açabilmektedir.

* **HPV ve Siğil:** Human Papilloma Virus olarak bilinen virüs deride siğil (verruca vulgaris) olarak adlandırılan tümörlerin oluşumunda etkindir.*Papilloma virüsü [human papilloma virus (HPV)]*: skuamöz epitelle döşeli deri ve mukozalarda oluşan tümörlerin (papillom, karsinom) en önemli nedenlerinden biridir. Siğil grubu oluşumlarda (verruca vulgaris, condyloma acuminatum) HPV6 ve HPV11 belirlenir. Uterus serviksi karsinomunda ise HPV’nin 16, 18, 31, 33 tipleri etkindir. Anüs ve penis karsinomlarının çoğunda HPV saptanır. Tümör süpressör genlerini (p53, Rb) inhibe ettikleri saptanmıştır.
* *Molluscum contagiosum:* bir poxvirus olan *Molluscum contagiosum* deride papilloma benzeyen ancak tümörden çok hiperplazi niteliğindeki oluşumlara yol açar.
* *Human Herpes Virus ailesi - Epstein-Barr virüsü (EBV):* HHV ailesinin tümör oluşumunda en etkin olan üyesi Epstein-Barr virüsüdür. İnfeksiyöz mononükleozis akut bir EBV enfeksiyonudur. Virüs özellikle B lenfositlerini etkiler ve tümöral proliferasyonlarına yol açabilir. Afrika’da sıtma kuşağında görülen Burkitt lenfomasında, uzakdoğuda görece sık rastlanan nazofarinks karsinomlarında ve bazı lenfoma türlerinde EBV genomu bulunabilmektedir.
* *Human Herpes Virus ailesi - Kaposi sarkomu herpesvirüsü (KSHV):* HHV ailesinin Kaposi sarkomu oluşumuna neden olan üyesidir.
* *Hepatit virüsleri:* Hepatit B virüsü (HBV) akut hepatit, Hepatit C virüsü (HCV) kronik hepatit nedeni olan virüslerdir. Her iki virüsün hepatosellüler karsinom riskini arttırdığı bilinmektedir.

|  |  |  |
| --- | --- | --- |
| ***Virüs ailesi*** | ***Virüs ve Konakçılar*** | ***Kanser*** |
| Hepadnavirus

[Hepa(tik)DNA] | Hepatitis B: İnsan

Hepatit C: İnsan
Hepatitis B: Hayvan (ördek)
Squirrelvirus: Hayvan (sincap) | Karaciğer kanseri (Hepatosellüler karsinom) |
| Papova A virus

[PA(pilloma)PO(lyoma)VA(cuolating)] | HPV: İnsan

HPV: İnsan (kadın)
Papova A: Hayvan (tavşan, köpek,at) | Papilloma grubu tümörler

Serviks ca
Papilloma |
| Papilloma virus | Shope papillomavirus: Hayvan (tavşan) | Papilloma |
| Herpesvirus | EBV: İnsan

EBV: İnsan
KSHV: İnsan
Herpesvirus: Hayvan (tavuk, sığır)
Herpesvirus: Hayvan (domuz) | Nazofarinks ca

Burkitt lenfoması
Kaposi sarkomu
Lenfoma
Lösemi |
| Poxvirus | *Molluscum contagiosum:* İnsan

Fibromavirus: Hayvan (tavşan)
Yaba: Hayvan (maymun) | *Molluscum contagiosum*
Fibroma
Histiositoma |

#### Parazitler

***Schistosoma haematobium*** **yumurtaları:** Mesanede biriken yumurtalar kanser oluşumunu tetiklemektedir.
Kan paraziti olan *Schistosoma haematobium,* karaciğerde yerleşen *Opisthorchis viverrini* ve *Clonorchis sinensis* adlı parazitlerin kanser yapıcı etkileri olduğu bilinmektedir. *Schistosoma haematobium* yumurtaları mesane kanserine neden olur. *Opisthorchis viverrini* safra yolları kanserinin (kolanjiyokarsinom) oluşmasında; *Clonorchis sinensis* ise, karaciğer epitel hücrelerinin kanseri olan hepatosellüler karsinomun gelişmesinde etkin parazitlerdir.

#### Bakteriler

Kanser nedeni olan bakteriler arasındaki en somut örnek *Helicobacter pylori* 'dir. Helicobacter pylori, mide adenokarsinomu ve mide lenfoması olarak bilinen kanserlerin nedeni olarak belirlenmiştir.

#### Mantarlar

Uygun olmayan ortamlarda (özellikle nemli) depolanan kurutulmuş gıda maddelerinde (kuruyemişler, tahıllar, baharat, vb) üreyen Aspergillus ailesi mantarların *(Aspergillus flavus* ve *Aspergillus parasiticus)* ürettiği aflatoksin adı verilen toksik madde karaciğer ve safra kesesi kanserlerine neden olmaktadır.

Organizmanın kendisinde bulunan (endojen) kanserojenler
-------------------------------------------------------

### Hormonlar

Bu konuda en etkili olanlar östrojen ve androjen hormonlardır. Östrojen hormonun meme karsinomunda, androjen hormonun prostat karsinomunda etkin olduğu bilinmektedir. Bu nedenle meme karsinomunun tedavisinde yumurtalıklar (ovar­yumlar) çıkarılır ve androjen hormon verilir. Prostat karsinomunda da testisler çıkarılır ve östrojen hormon kullanılır. Erkeklere östrojen hormon verilmesinden sonra meme karsinomunun oluşabildiği görülmüştür. Meme kanserlerinin bir bölümünde kanser hücrelerinin yüzeylerinde östrojen (daha seyrek olguda progesteron) reseptörleri bulunur. Reseptörlerin varlığı özel mikroskopi yöntemleri (immunohistokimyasal yöntemler) belirlendikten sonra düzenlenen ovaryum rezeksiyonu ve östrojeni bloke eden ilaç tedavisi tümörün gerilemesine yol açar.

Kadınlardaki yüksek östrojen düzeyinin endometrium ve meme kanserlerindeki etkisi önemlidir. Östrojen üreten bir ovaryum tümörünün varlığı ya da yüksek düzeyde östrojen içeren oral kontraseptifler endometriumda hiperplazi oluşturmakta ve kanser riskini arttırmaktadır.

1950lerde düşük riski nedeniyle önlem olarak sentetik östrojen *[Diethylstilbestrol (DES)]* kullanan gebe annelerin doğurdukları kız çocuklarında (15-30 yaşlarına geldiklerinde) vajina mukozasının berrak hücreli kanserler gözlenmiştir. Afrika’daki Bantu’larda diyet yetersizliğinden karaciğer bozuklukları sıktır ve östrojen inaktive edilemez. Bu nedenle Bantu erkeklerinde jine­komasti ve meme karsinomu, kadınlarında uterus myomları oldukça sıktır.

Bazı fare soylarında meme karsinomu sıktır. Bunların yavrularının ovar­yumları çıkarılırsa spontan meme karsinomu oluşması önlenir. Aynı yavru­lara östrojen hormon verilirse meme karsinomu ya da *cervix uteri* karsinomu meydana gelir.

Böbreküstü bezleri yaşlı kadınların östrojen kaynağı sayılabilir. Çünkü menopozdan sonra böbreküstü bezlerinde östrojen yapımı artar, ovaryumlar çıkarılırsa daha da ar­tar. Bu bakımdan yaşlı kadınlardaki meme karsinomundan böbreküstü bezleri sorumlu tutulabilir.

Gonadlardan (testis, yumurtalık) ve böbreküstü bezlerinden cinsiyet hormonlarının salgılanmasını hipofiz kontrol eder. Hipofizin ameliyatla çıkarlımasından (hipofizektomi) sonra cinsiyet hormonlarının salgılanması azalır; cinsiyet hormonlarına bağlı tümörlerde hipofizektomi uygulanabilir. Eğer endokrin bezlerden biri iyi çalışmazsa hipofiz daha fazla "uyarıcı hormon" salgılayarak o bezi kamçılar. Eğer bu kamçılama uzarsa ilgili endok­rin bezde önce hiperplazi, sonra selim tümör ve sonunda kanser meydana gelir. Örnek: Sıçanlar *"thiouracil"* ile beslenirse tiroidden hormon salgılanması ön­lenir. Bu nedenle hipofizden daha fazla tireotrop hormon (TSH) salgılanır ve tiroid kamçılanır. Tiroidde sırasıyla hiperplazi, selim nodüller ve kanser oluşur. İyi diferansiye tiroid karsinomlarında tümör hücrelerini kamçılayan faktör TSH (*thyroid-stimulating hormone*)’dir. Dışarıdan verilen tiroid hormonu hipofizdeki TSH üretimini durdurur. Hormonların karsinojen etkilerinde önemli nokta şudur: Endokrin kontrol altındaki bir organ işlevsiz konuma girerse, tropik hormonların güçlü baskısı altında kalır ve kanserleşebilir.

Organ transplantasyonlarında immunosupressif tedavi uygulanmasından sonra transplante edilen organda ya da vücudun başka bir yerinde kanser oluşması kolaylaşır. Bazı karsinojenler (özellikle polisiklik aromatik hidrokarbonlar) aynı zamanda immu­nosupresyon yaparlar, böylece bir kanser ortaya çıkarken immun tepki ile karşılanmaz. Bazı olgularda immun sistem düzelirse tümörde kendiliğinden (spontan) gerileme olabilir.

### Kalıtım

İnsan organizmasındaki –teorik olarak- her hücrede kanserleşme eğilimi vardır. Organizmanın direnme gücü kalıtımın öne çıkardığı en önemli faktördür. Kalıtımın kansere karşı direnç ya da kanser oluşması için uygun ortam hazırladığı söylenebilir. Bu nedenle çoğu tümörlerde kalıtımın önemli rolü vardır. Hetediter neoplazmların çoğu otosomal dominant geçerler. Bu konudaki örnekler azdır; insanlarda bazı ailelerde kanser çok sıktır ve yeterli süre yaşayanların hemen tümü kanserden ölür. İnsanlarda kalıtımla geçen tümörlerden başlı­caları:

|  |  |
| --- | --- |
|  | ***Etkilenen kromozom/gen*** |
| **RETİNOBLASTOMA**
**Retina:** Çocukluk tümörü; olguların %10’u herediter. Herediter olanlar bilateral. Spontan regresyonla yaşayabilenlerde akciğer kanseri riski yüksek | 13q14 retinoblastoma [Rb1] tümör süpressör geni |
| **WİLMS TÜMÖRÜ** (Nefroblastoma)

**Böbrek:** Çocukluk tümörü (+ aniridia) | Herediter olgularda 11p13; WT-1 tümör süpressör geni |
| **NÖROFİBROMATOZİS** (tip 1 von Recklinghausen hastalığı)

**Deri**: Nörofibromlar ve melanin (café-au-lait) pigmentasyonu | Herediter olgularda 17q11; NF-1 tümör süpressör geni |
| **\*\*\*Multipl endokrin neoplazm (MEN) sendromları\*\*\*** |  |
| **MEN I** *(Wermer sendromu)*
**Paratiroid:** Adenom
**Pankreas tümörü (adenom/karsinom):** Gastrinoma (Z-E sendromu)*;* İnsülinoma; Glukagonoma
**Hipofiz adenomu:** Prolaktinoma; GH, ACTH, TSH üreten adenomlar | - 11 q 13 |
| **MEN IIA** *(Sipple sendromu)*
**Tiroid:** Medüller karsinom
**Böbreküstü bezi:** Feokromositom
**Paratiroid:** Adenom | 10 q 11.2 (RET) |
| **MEN IIB** *(William sendromu)*
**Tiroid:** Medüller karsinom
**Böbreküstü bezi:** Feokromositom
**Paratiroid:** Adenom
**Tüm vücut:** Nöromalar/Ganglionöromalar (multipl mukosal nöroma)
Marfanoid yapı | 10 q 11.2 (RET) |
| **AİLESEL POLYPOSIS COLI** (APC)

**Kolon:** Kanserleşme eğilimi olan çok sayıda polip
**GARDNER SENDROMU**
**Kolon:** Kanserleşme eğilimi olan çok sayıda polip
**Kemik:** Osteomalar ve kistler
**TURCOT SENDROMU**
**Kolon:** Kanserleşme eğilimi olan çok sayıda polip
**Beyin:** Glial tümörler | Kromozom 5 uzun kolu; APC tümör süpressör geni |
| **MEME KANSERİ**
Li-Fraumeni sendromu
Meme kanseri riskli aileler | p53 mutasyonu

BRCA-1/BRCA-2 mutasyonu |
| **LI-FRAUMENI SENDROMU**
**Kemik:** Osteosarkoma
**Kemik iliği:** Lösemiler
**Beyin:** Çeşitli tümörler
**Meme:** Meme kanseri
**Böbreküstü bezi:** Adrenokortikal karsinomlar |  |

Bazı ailelerin bireylerinin aynı tür kanserden etkilenmesinde beslenme alışanlıkları, alkol ve sigara tüketimi, kanserojen kimyasallarla iç içe bir yaşam gibi ortak yaşam koşullarının etkisi belirlenmiştir. Çevre ve yaşam koşulları düzenli olan ikizlerdeki kanserleri inceleyen araştırmacılar aynı kanser üründen etkilenme oranı prostat karsinomu için %42, kolorektal karsinomlar için %35, meme karsinomu için %27 olarak bulmuşlardır.

### Smegma

Erkekler sünnet edilirken sünnet derisi (*preputium)* kesilerek çıkarılır. *Preputium*’dan salgılanan bir maddenin (smegma) karsinojen etkisi vardır. İnsan smeg­ması kullanılarak deney hayvanlarında rahim boynu karsinomu yapılmıştır. Bu nedenle sünnetli erkeklerde penis karsinomu çok seyrek sünnetsizlerde sıktır. Sünnetsiz erkekler cinsel ilişki sırasında smegmayı kadınlara bulaş­tırdığından sünnetsiz erkeklerle cinsel ilişkisi olan kadınlarda uterus karsinomu daha sıktır. *Smegma* erkekler için endojen, kadınlar için ekzojen bir karsinojendir.

### Yaş

Tümörler yaşam boyunca her çağda görülebilir. Genellikle bazı tümörler belirli yaş gruplarında sıktır, bunun dışında ya seyrektir ya da hemen hiç görülmezler. Çocukluk ve gençlik çağında karsinomlar ender görülür. Sık görülen kanser türleri şunlardır: lösemiler, malign lenfomalar, embriyonal pluripotent hücrelerden kökenli tümörler (retinoblastoma, nöroblastoma, medulloblastoma, nefroblastoma, vb). Örneğin nefroblastoma (Wilms tümörü) intrauterin dönemde ortaya çıkar ve çocuk tümörlü olarak doğar; çok büyük tümörler normal doğumu engelleyebilir.

Karsinomlar orta ve ileri yaşlarda daha sıktır. Tümörleri bütün olarak ele alırsak orta ve ileri yaşlarda meydana çıkan tümörler (özellikle kanserler) daha fazladır. İleri yaşlarda kanserlerin sık olması şu faktörlere bağlanabilir:

* Bu yaşlarda beliren hormonal dengesizlikler,
* Kanserleşmeden önce bir latent dönem vardır. Bu dönem bazen çok uzundur. Yaş ilerledikçe latent dönemi çok uzun olan kanserler ortaya çıkar,
* Uzun yaşayanlar çeşitli karsinojenlerin etkisi altında daha uzun süre kalmış olurlar.

Yapılan istatistiklere göre her kanser cinsinin en sık rastlanıldığı yaşlar, yani yaş eğrisinde bir tepe noktası vardır. Buna karşılık lösemilerin yaş eğri­sinde iki tepe noktası bulunur; biri çocuklukta, öbürü yaşlılıktadır. Çocuklarda *akut lenfositik lösemi*, erişkinlerde ise *kronik lenfositik lösemi* daha fazladır.

### Cinsiyet

Kansere yakalanma ve kanserden ölüm bakımından kadınlarla erkekler arasında önemli bir fark yoktur.

*Erkeklerde daha sık olan kanserler:* akciğer, prostat, ağız boşluğu, farinks, mide, larinks, idrar yolları, deri, lösemiler. Erkeklerde ekzojen karsinojenler (meslek, sigara, vb) kanser oluşmasında ön planda rol oynamaktadır.

*Kadınlarda daha sık olan kanserler:* akciğer, meme, uterus serviksi, tiroid, safra kesesi. Kadınlardaki kanserlerde hormonların etkisi önemlidir. Doğum yapmamış ya da bebeklerini emzirmemiş kadınlarda meme kanseri riski yüksektir. Çok eşli yaşam süren kadınlarda HPV enfeksiyonuna ve/veya smegma etkisine bağlı *cervix uteri* kanseri riski artar.

### Meslek

Asbestos ve madencilik ile kuyum işlerinde akciğer, boya fabrikası çalışanlarında mesane kanserleri önemlidir (bkz Kimyasal maddeler). Tütün kullananlardaki risk katlanarak artar. Güneş altında çalışan beyaz derililerde deri kanserleri sık görülür.

### Coğrafya

Kanser coğrafyasını gözden geçirdiğimizde iki önemli değişkenin varlığını izleriz: beslenme ve toplumsal alışkanlıklar. Protein, vitamin ve mineral eksiklikleri, hayvansal yağlar, liften yoksun rafine ürünler, glisemik indeksi yüksek besinler, tarım ilacı bulaşanlar, yanlış hazırlanan yiyecekler beslenme değişkeninde önemli faktörleridir. Ürgüp’teki Karain köyündeki akciğer kanseri, Afrika sıtma kuşağındaki Butkitt lenfoması, İran’daki özofagus ve mide kanseri, Japonlardaki mide kanseri gibi örneklerin çoğunda kimyasal etkiler olsa da kanser coğrafyası açısından önemli örneklerdir.

* Asbestli topraklar üzerinde kurulmuş yerleşim alanlarında yaşayanlarda mezotelyoma çok sık görülür.
* İyod eksikliğinde tiroid büyümektedir *(struma, goitre).* Bu durumdaki tiroidden kanser çıkma olasılığı yükselir. Türkiye'de Karadeniz bölgesi kadınlarında sık görülür.
* Tütsülenmiş balık tüketen Japonlarda mide kanseri çokça görülür.
* B vitamini eksikliğine bağlı olduğu sanılan *Plummer-Vinson* sendromunda farinks kanserleri daha sıktır.
* Hepatit B ve C enfeksiyonunun yaygın olduğu ülkelerde primer karaciğer karsinomu sık görülür.
* Hepatitis B ve aflatoksin etkisine bağlı primer karaciğer karsinomu gelişmiş ülkelerde enderdir. *Aspergillus flavus* kökenli bir toksin olan aflatoksine bağlı karaciğer tümörleri Cezayir, Senegal, Sudan, Endonezya, Çin (özellikle Hong Kong)  gibi ülkelerde sıktır.
* Yetersiz protein alan toplumlarda kanser sıklığı artar; önce karaciğer sirozu belirir, zamanla sirozdan primer karaciğer karsinomu gelişir (uzun süren *choline* eksikliğinde sıçanların % 40’ında karaciğer karsino­mu ve % 38’inde akciğer karsinomu oluşmaktadır).
* Yüksek ısıda kızartma için kullanılan yağlar karsinojen nitelik kazanır.
* Obezitede kanser sıklığı artar. Örnek bir deneysel çalışmada önceden tümör oluşturulmuş fareler iki gruba ayrılmış, bir grup hayvan düşük kalorili öteki grup yüksek kalorili diyete alınmıştır. Yüksek kaloriyle beslenen farelerin tümörleri hızla büyürken, düşük kaloriyle beslenen farelerin tümörleri oldukları büyüklükte kalmıştır. Bir başka deneysel araştırmada karbonhidrat türü besin verilmeyerek günlük kalorisi azaltılan farelerde meme tümörünün seyrekleştiğini göstermiştir.
* Kalorisi yüksek ve liften yoksun rafine ürünleri tüketen insanlarda kolorektal kanserler riski yüksektir (ABD, Kanada, Avustralya).
* Bol hayvansal yağ içeren diyetlerde meme ve kolon tümörlerinin sıklığı artar. Meme kanseri ölümlerinde ABD ilk sıradadır. Japon kadınlarında meme kanseri oranı çok düşüktür; ABD’ye göç eden ve yağlı diyete başlayan Japon kadınlarında meme kanseri riskinin arttığı gözlenir.
* Besinlerde koruyucu madde olarak kullanılan nitritlerden kökenli nitrözaminler mide kanserinin önemli nedenlerindendir.
* Yoğun fruktoz tüketiminin özellikle pankreas kanserlerine neden olabildiği saptanmıştır.
* Genetik nitelikleri değiştirilmiş tarım ürünlerinin sindirim kanalı tümörlerine neden olabileceği varsayılmaktadır.
* Sıtma kuşağı Afrika’sındaki Epstein-Barr virüsü enfeksiyonu Burkitt lenfomasının önemli nedenidir.

### Kromozom anomalileri

Sporadik kromozom anomalilerine bağlı sendromlarda tümör riski artabilir. Down sendromunda lösemi, Klinefelter sendromunda ise meme kanseri riski yüksektir.

### Kokarsinojenler

Bazı etkenler kanserleşme yapmadıkları halde, başka faktörlere yar­dımcı olurlar. Kanser yapacak dozdan daha az dozdaki bir karsinojen eğer bir kokarsinojenle birlikte olursa kanserleşme meydana gelir. Yukarıda sayılan yaş, cinsiyet, beslenme, sikatrisler gibi faktörler birer kokarsinojen sayılabilir.

Kaynakça
--------

1. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24  Niederhuber JE, Armitage JO, Doroshow JH, Kastan MB, Tepper JE. Abeloff’s Clinical Oncology, 6th edition. Elsevier, Philadelphia, 2020
2. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32  Kumar V, Abbas AK, Aster JC. Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease. 9th edt. Elsevier Saunders, Philadelphia, 2015
3. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32  Goljan EF. Rapid Review Pathology. 5th edt. Elsevier, Philadelphia, 2019
4. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23  Tahsinoğlu M, Çöloğlu AS, Erseven G. Dişhekimleri için Genel Patoloji, Altın Matbaacılık, İstanbul, 1981
5. 1 2  Lichtenstein P, Holm NV, Verkasalo PK, et al. Environmental and heritable factors in the causation of cancer--analyses of cohorts of twins from Sweden, Denmark, and Finland. *New England Journal of Medicine,* 343 (2): 78–85, 2000
6. ↑  Poirier MC. Carcinogens, DNA Damage and Cancer Risk: Mechanisms of Chemical Carcinogenesis.World Scientific Publishing, Singapore-London-New Jersey, 2019
7. ↑  Penning TM (editor). Chemical Carcinogenesis. Springer, New York-Heidelberg-London, 2011
8. ↑  Boccardo E, Villa LL. Viral Origins of Human Cancer. Current Medicinal Chemistry, 24: 2526-2539, 2007
9. ↑  Viruses and Cancer. CancerQuest. 2020 27 Eylül 2020 tarihinde Wayback Machine sitesinde arşivlendi.
10. ↑  Antoni S. Ferlay J. Soerjomataram I, et al. (2017). Bladder Cancer incidence and mortality: A global overview and recent trends. European Urology. 71 (1): 96–108, 2017
11. 1 2  Kaewpitoon N, Kaewpitoon SJ, Pengsaa P, Sripa B. *Opisthorchis viverrini*: the carcinogenic human liver fluke. World Journal of Gastroenterology. 14 (5): 666–674, 2008
12. 1 2  Hughes T, O'Connor T, Techasen A, et al. (2017). Opisthorchiasis and cholangiocarcinoma in Southeast Asia: an unresolved problem. International Journal of General Medicine. 10:227–237, 2017
13. ↑  Sung-Tae H, Yueyi F. *Clonorchis sinensis* and clonorchiasis, an update". Parasitology International. 61(1): 17–24, 2012
14. ↑  Laird-Fick HS, Saini S, Hillard JR. Gastric adenocarcinoma: the role of *Helicobacter pylori* in pathogenesis and prevention efforts. Postgraduate Medical Journal. 92 (1090): 471–477, 2016
15. ↑  Violeta Filip P, Cuciureanu D, Sorina Diaconu L, et al. MALT lymphoma: epidemiology, clinical diagnosis and treatment. Journal of Medicine and Life. 11 (3): 187–193, 2018
16. ↑  Nogueira L, Foerster C, Groopman J, et al. Association of aflatoxin with gallbladder cancer in Chile. Journal of American Medical Association,. 313 (20): 2075–2077, 2015