**İlaç stomatitleri** (**drug induced stomatitis**; **drug induced oral mucositis**), günümüzde kullanımı giderek artan ilaçlar ve bitkisel kökenli destek maddelerinin yan etkileri sonucu ağız mukozasında beliren klinik tablolardır; "**oral mukozit**" tanımlaması da kullanılmaktadır. İlaçların içerdiği maddeler, tüm organizmada (özellikle deride ve ağız boşluğunda) istenmeyen önemli reaksiyonlara neden olabilmektedir *(adverse drug reactions)*. İstatistiksel veriler, hastane acil servislerine getirilen hastaların ortalama %3'ünde bu tür reaksiyonlara bağlı yakınmaları olduğunu göstermektedir. Yan etkisi olmayan ilaç yoktur, ancak bazı insanlar bazı ilaçlara karşı daha duyarlıdır. İlaç stomatitlerinin çok büyük bir bölümü, kullanılan ilacın kesilmesi ya da dozajının yenilenmesini gerektirir.

Sistemik tepkiler
-----------------

Sistemik tepkilerin 2 nedeni vardır;

**Bağışıklık sisteminden kökenli alerjik tepkiler**

Bağışıklık sisteminin verdiği tepkiler (alerji) doza bağlı değildir; ilaçların antijenik etkileri aşırı duyarlılık mekanizmalarını tetikler. Bu mekanizmada, IgE-antikorlarının mast hücrelerine yapışması ya da ilaçlara karşı önceden oluşmuş antikorların devreye girmesi etkindir.

Stomatite neden olan çok sayıda ilaç bulunmaktadır. Dolaşıma giren sistemik etkili ilaçların neden oldukları stomatitlere "*stomatitis medicamentosa*" adı verilmektedir. "*Stomatitis venenata*" olarak adlandırılan olgular ise, bazı ilaçların (aspirin, barbitüratlar, lidocaine, sülfonamidler, vd) ağız mukozasına temas ettikleri yerde oluşan lokal tepkilere bağlıdır; geç aşırı duyarlılık reaksiyonuyla açıklanırlar, ilaçla ilk karşılaşmada herhangi bir lezyon oluşmaz, ikinci ve sonraki karşılaşmalarda hiperemik ya da erozyonlu lezyonlar meydana gelir.

Erken aşırı duyarlılık niteliğindeki tepkilerin sonucunda yerel (ürtiker) ya da sistemik (anafilaksi) belirtiler saptanır. Anafilaktik tepkilere ağız çalkalama sıvılarındaki kimyasal maddeler (chlorhexidine) ve diş hekiminin ya da KBB uzmanının kullandığı lastik eldivenler yol açabilir. Kontakt stomatite kıyasla daha yaygın bir tepki görülür (anafilaksi); dil, dudak, yanak, dişetlerinde ödem (angioödem) oluşur, yaygın ödemlerde larinks obstrüksiyonuna bağlı asfiksi gelişebilir.

Deri lezyonları genellikle ürtiker, veziküllü ya da hiperemik deri döküntüleri, erozyonlar ve ülserler biçimindedir. Sistemik tepkilerin geliştiği olgularda dudaklar, boyun ve yüz derisinde güçlü bir ödem vardır (angioödem), üst solunum yollarının etkilendiği hastalarda ölüme neden olabilen solunum güçlüğü (asfiksi) belirebilir. Bazı ilaçların antijenik yapılarına karşı oluşan antikorların etkisiyle T-lenfosit kökenli sitotoksik reaksiyonlar görülürken, bir bölümünde immun komplekslerin oluşmasına bağlı organ etkilenmeleri olabilir.

**İlaçların kimyasal yapısının neden olduğu tepkiler**

Doza bağlı olan tepkilerdir. Yüksek dozlarda alınan bazı ilaçların içeriğindeki kimyasalların toksik etkisiyle meydana gelen zararlar saptanır. Kanser kemoterapisi ilaçları, hidrojen peroksid, lityum, potasyum klorür ve tetrasiklinler bunların başlıcalarıdır. Sistemik etkiler için en somut örnek, kanser tedavisinde kullanılan maddelerin normal hücrelerin üzerinde zehir etkisi gösterebilmesidir. Başka bir örnek ise, sinir sistemini baskılayan ilaçların aşırı dozda ve özellikle alkolle birlikte alınması sonucu solunum durmasıyla ölüme neden olabilecek düzeyde toksik etki göstermesidir.

Ginseng gibi çoğu Çin geleneklerine ve florasına ait olan bazı bitkisel ürünlerin içerdikleri kimyasal maddelerin yüksek dozda alınmasının yangısal tepkilere neden olduğu bilinmektedir.

Yerel tepkiler
--------------

Kimyasal maddenin temas ettiği mukoza yüzeylerindeki lezyonların en önemli nedeni ağız çalkalama sıvılarındaki kimyasal maddeler (chlorhexidine), amalgam dolgular ve diş hekiminin ya da KBB uzmanının kullandığı lastik eldivenlerdir. Yerel tepkilerin büyük bölümü "kontakt stomatit" ya da "alerjik stomatit" olarak adlandırılır.

Ağız boşluğu bulguları
----------------------

Ağız boşluğunda ilaçlara karşı oluşan tepkilerin başlıcaları ağız kuruluğu (xerostomia), anafilaksiye bağlı ödem (anafilaktik şok), veziküllü ve büllü lezyonlar, erozyonlu/ülserli lezyonlar, mukoza pigmentasyonu ve dişeti büyümeleridir. Veziküllü ve büllü lezyonlar ile erozyonlu/ülserli lezyonlar, stomatit başlığı altında toplanırlar (*drug-induced stomatitis*).

**Ülserli lezyonlara neden olan ilaçlar**

Stevens-Johnson Sendromu
* Kanser kemoterapisi
* Barbitüratlar
* Dapson
* Fenazon türevleri
* Salisilatlar
* Sülfonamidler
* Antibiyotikler
* Antiretroviral ilaçlar
* İnterferon preparatları
* Kortikosteroidler
* İmmunosüpressifler
* Non-steroidal anti-inflamatuvarlar (NSAIDs)
* Antikolinerjik bronkodilatörler
* Antihipertansifler
* Vazodilatörler
* Antiromatizmal ilaçlar
* Antiseptikler
* Bisfosfonatlar
* β-blokerler
* Mide ülseri tedavi ilaçları
* Hipoglisemik ilaçlar
* Stevens\_Johnson sendromunda ağız bulgularıPlaket agregasyon inhibitörleri (kan sulandırıcılar)
* Potasyum-channel aktivatörleri
* Protease inhibitörleri

**Veziküllü/Büllü lezyonlara neden olan ilaçlar**

* Antibiyotikler
* Barbitüratlar
* Salisilatlar
* Antiromatizmal ilaçlar
* Antimalaryal ilaçlar
* Ağır metal tuzları içeren ilaçlar
* Eroin
* Allopurinol
* Lityum
* Metildopa
* Non-steroid anti-inflamatuvarlar
* Hydantoin
* ACE inhibitörleri

Vezikül ve Bül
--------------

Epidermisin ve aynı zamanda skuamöz epitelle döşeli mukozaların seröz yangısında içleri seröz sıvı ile dolu keseler meydana gelir. Bu keseler büyüklüklerine göre 2 tipe ayrılırlar;

* **Vezikül *(vesicula):*** çapı 1-2 mm’den küçük keselerdir (uçuk, zona*)*
* **Bül *(bulla):*** çapı 3 mm’den büyük olan keselerdir (ikinci derecede yanık, Stevens-Johnson sendromu)

Ağız mukozasında oluşan veziküller ve büller kısa ömürlüdür; ilacın alınmasıyla birlikte ortaya çıkar ve dakikalar içinde açılarak erozyon/ülser niteliği kazanırlar. Ülserli lezyonlara deri döküntüleri de eşlik edebilir. Ağız mukozasındaki ülserler, sınırları hiperemik ve üzerlerinde fibrin örtüsü bulunan basit lezyonlardır. Bağ dokusunda genellikle perivasküler lenfosit ve eozinofil polimorf infiltrasyonu vardır. İlacın alınmasıyla akut olarak belirmeleri ve ilacın kesilmesiyle silinmeleri klinik tanıda önemli bulgulardır.

Veziküllü ve büllü lezyonlar klinik, mikroskopik ve immunopatolojik açıdan çok sayıda başka hastalıkları (idiopatik liken planus, erythema multiforme, pemfigoid, pemfigus ve lupus erythematosus, vb) taklit eder. Vezikül ve bül oluşumu, bu hastalıkların deride görülen önemli belirtileridir. Bazı olgularda, ince bir keratin tabakasının hemen altında ya da *lamina propria’*da mikroabseler gelişebilir. Ağızda oluşan veziküller ve büller kısa sürede ülserleştiği için deri bulgularıyla birlikte değerlendirilmeleri gerekir. Ağız lezyonlarına genellikle yanak ve alveol mukozası ile dil kenarlarında rastlanır.

Likenoid reaksiyonlar
---------------------

Ağız mukozasında likenoid lezyonlar
Non-steroid antinflamatuvar ilaçlar (NSAID), asetil kolin esteraz (ACE) inhibitörleri, beta blokerler, metildopa, lityum, allopurinol, klorpropamid, tiazidler gibi ilaçların neden olduğu, klinik nitelikleriyle *lichen planus'*u anımsatan lezyonlardır. Genellikle papüller ve ağsı çizgilenmeler gösteren hiperkeratoz alanları içeren lezyonların bir bölümünde düzensiz erozyonlara rastlanabilir. İlacın kesilmesiyle birlikte giderek silinirler.

Diş hekimliğinde kullanılmış olan amalgam dolgular da, komşu oldukları yanak ya da dişeti mukozasında likenoid lezyonlara neden olurlar; dolgunun çıkarılmasını izleyen birkaç hafta içinde lezyonlar silinir.

**Erythema multiforme:** *"target" lezyon*

Erythema multiforme
-------------------

Deri ve mukozaları etkileyen bir tablodur. Hücresel ve sıvısal bağışıklık sistemlerinin birlikte etkin olduğu aşırı duyarlılık tepkilerinin sonucudur. Spinal hücrelere yönelik güçlü sitotoksik etki nedeniyle apoptozis gelişir. Bazı olgularda, deri ve mukozalardaki küçük damarların bazal membranlarında immun kompleksler saptanır.

Etyolojisinde bazı ilaçlar (sülfonamid, sülfonilüre, barbitüratlar, allopurinol, karmabazepin, östrojen, tetrasiklin, rifampisin, verapamil, fenitoin, iyodlu ağız çalkalama sıvıları, klindamisin) ve infeksiyon hastalıkları (herpes virüs, mycoplasma, M.tuberculosis) saptanır. Kanser, aşı uygulamaları, radyoterapi ve otoimmun hastalıklar sürecinde gelişen olgulara rastlanabilir. Bir bölümünün nedeni bulunamaz (idiopatik).

Hastaların çoğunluğunu gençler oluşturur. Bahar aylarında yineleyen ataklar yapabilir. Başlangıcı gripal infeksiyonu anımsatır, 5-10 gün içinde deride ve mukozalarda sistemik döküntüler belirir. Hafif ateş ve lenfadenopati olabilir. Klinikte minör ve majör olmak üzere 2 tipte görülür. Minör tip olgular genellikle infeksiyon hastalıklarını izler; deri döküntülerinin yanı sıra yalnızca bir mukoza etkilenmesi saptanır. Yineleyen erythema multiforme hastalarında, herpes simplex virüsünün önemli etkisi vardır. Majör tip erythema multiforme, çoğunlukla ilaçların tetiklemesiyle ortaya çıkar; etkilenen mukoza sayısı birden fazladır, gidişi görece hızlıdır. Bu nitelikleriyle Stevens-Johnson sendromunu anımsatır (Stevens-Johnson sendromunda deri lezyonları çok yaygındır, prognoz kötüdür; bazı araştırmacılar, Stevens-Johnson sendromunu, erythema multiforme’nin 3. tipi olarak nitelendirir).

Minör ve majör tipinde görülen başlıca lezyon deri döküntüleridir. Deri döküntüleri birbirlerinden farklı nitelikler içerir (multiform); genellikle sınırları kırmızı (eritemli) veziküller, büller ya da papüller saptanır [hedef *(target)* lezyon]. Hastaların bir bölümünde mukoza lezyonları ağrılıdır. Mukozalardaki ilk lezyonlar kırmızı döküntülerden (eritemli maküller) oluşur, bir süre sonra veziküller ve büller ortaya çıkar. Veziküller ve büller kısa sürede açılarak erozyonlara dönüşür. Dudak lezyonları üzerinde yara kabuğu oluşur. Ağız mukozasının her yerinde görülen erozyonlara yapışık dişetinde görece az rastlanır.

Mikroskopik incelemelerde, akantoz ve spongioz ile bazal ve parabazal hücrelerde *tek hücre* *nekrozu* (apoptozis) vardır. Bazal membrana yakın olan apoptozis sonrasında büller/veziküller oluşur. Epitel bazal membranı boyunca likenoid değişiklikler görülür; bazal membran çevresinde yoğunlaşan T lenfositleri epitele doğru yayılma eğilimi gösterirler. Bağ dokusu ödemlidir, perivasküler lökosit kümeleri (lenfosit, nötrofil, eozinofil) ve makrofajlar izlenir.

Pemfigoide benzeyen lezyonlar
-----------------------------

Pemfigoid bir deri hastalığıdır. Bazı ilaçlar, bu hastalığı taklit eden bir tabloya neden olurlar. Pemfigoid’de olduğu gibi, epitel bazal membranının altında (subepitelyal; subepidermal), görece dayanıklı veziküllerin saptandır. Veziküller içinde az sayıda lökosit (eozinofil, nötrofil) ve fibrin görülebilir. Dişetlerinde yerel ya da yaygın eritem ve erozyonlar meydana gelir. En önemli etyolojik faktör thiol içeren ilaçlardır (furosemide, sülfonamid türevleri, NSAID'ler, antiromatizmal ilaçlar, kardiyovasküler sistem ilaçları).

Bazı ilaçlar "lineer IgA dermatozu" olarak nitelenen otoimmun bir tabloya neden olabilir. Ampicillin, captopril, cyclosporin, interferon, lityum karbonat gibi ilaçların neden olduğu vezikülobüllöz hastalık tablosunda ağız mukozası lezyonları da saptanır. Vezikül oluşumu, erozyonlar, deskuamatif gingivitis bazı olgularda deri lezyonlarından daha önce beliren ağız mukozası bulgularıdır. İmmunofloresan incelemelerinde, bazal membran boyunca lineer IgA (immunoglobulin A) birikmesi vardır; lamina propria’da nötrofil polimorf kümeleri (mikroabseler) görülür.

Pemfiguslu hastanın deri biyopsisinde immunofloresans bulguları

Pemfigusa benzeyen lezyonlar
----------------------------

Pemfigus bir deri hastalığıdır. Bazı ilaçlar, bu hastalığı taklit eden, genellikle *pemphigus foliaceus'*u ve *pemphigus vulgaris*'i bir anımsatan lezyonlar gelişir. Bazı ilaçlar pemfiguslu hastadaki bulguları arttırır, hastalığın gidişini hızlandırır ya da SLE ve myasthenia gravis'li hastalarda pemfigus oluşmasını tetikler. Olguların bir bölümünde, ilk lezyonlar deriden önce ağız mukozasında belirir. Thiol içeren ilaçlar (penicillamine, captopril, enalapril, vd) biyokimyasal etkileriyle spinal hücrelerin bağlantılarını bozar ve akantolize (hücre bağlantılarının kopması) yol açar; bu mekanizmanın etkin olduğu hastalarda otoantikor yapımı yoktur. Thiol içermeyen ilaçlar (bazı antibiyotikler, pyrazolone grubu ilaçlar, propanolol, levodopa, eroin, progesteron, carbamazepine, fenobarbital, vd) otoimmun mekanizmayı tetikler; hastalarda desmozomların yapısındaki en önemli komponent olan *desmoglein 3*'e karşı otoantikorlar saptanır.

İntraepidermal ayrışmalar vezikül oluşumuna neden olur. Veziküller yüzeye yakın olduğu için kolayca açılarak erozyonların oluşmasıyla sonlanır. Küçük erozyonlar birbirleriyle birleşerek geniş alanlara yayılan sınırları düzensiz lezyonlar oluşturur. Thiol içeren ilaçlara bağlı lezyonlarda immunofloresan bulguları negatiftir. İmmunofloresan boyanmanın saptandığı olgularda ise thiol içermeyen ilaçların kullanılıp kullanılmadığı ayırıcı tanıda bilinmesi gereken önemli bir ölçüttür.

Lupus benzeri tepkiler
----------------------

Procainamide ve hydralazine'e bağlı bir reaksiyondur. Hastalarda SLE’u anımsatan ancak daha hafif giden artralji, makülopapüler döküntüler, ateş, anemi ve lökopeni gelişebilir. Anti-nükleer antikor (ANA) pozitiftir. Serumda antihiston antikorlarının varlığı, ilaçların neden olduğu lupus reaksiyonları için tipik bulgu sayılır. Anti-fosfolipid antikorları bulunabilir, anti-DNA antikorları yoktur. Etkin ilacın kesilmesini izleyen 1-2 ay içerisinde tüm klinik bulgular silinir.

Ağız mukozası lezyonları, erozif liken planus lezyonlarını anımsatır; düzensiz eritem ve erozyon alanlarını kuşatan beyaz renkli ince bir sınır (hiperkeratoz) izlenir.  Damak, alveol kreti ve yanak mukozası ile dişeti yerleşimi özgündür.

Toksik epidermal nekrolizis
---------------------------

Yaygın epidermis nekrozlarının ve dökülmelerinin saptandığı bir tablodur. İki özel tipi vardır:

***(1) Stevens-Johnson sendromu:*** genellikle ilaçlara ve infeksiyon hastalıklarına karşı gelişen tepkinin sonucudur. Ağız mukozasının yanı sıra deride, farinkste, larinkste, özofagusta, konjunktivalarda ve genital mukozada çok sayıda ağrılı büller, veziküller ve erozyonlar oluşabilir. Konjunktiva ve uvea etkilenmeleri körlükle sonlanabilir. Klinik özellikleriyle erythema multiforme'yi anımsatırsa da, gerek lezyonların çok yaygın oluşu, gerekse prognozunun kötülüğü ile farklı bir tablo çizer (bazı araştırmacılar, Stevens-Johnson sendromunu, erythema multiforme’nin 3. tipi olarak nitelendirir). Deri ve mukoza lezyonlarının yanı sıra pnömoni, nefrit ve myokardit belirtileri ortaya çıkar. Güçlü olgularda Sjögren sendromuna özgü bulgular belirir. Mikroskopik incelemede, çok katlı yassı epitelde nekroz, bazal tabaka hücrelerinde vakuollü dejenerasyon ve veziküller ya da erozyonlar saptanır. Veziküllerin tavanını oluşturan epitel hücreleri nekrotiktir. Lezyon çevresinde az sayıda lenfositler ve kanama alanları bulunur. Stevens-Johnson sendromlu hastaların serumları spinal hücre kültürlerinde apoptozisi hızlandırıcı etki gösterir.

***(2) Lyell tipi toksik epidermal nekrolizis:*** ilaçlara ve stafilokok infeksiyonlarına karşı beliren güçlü bir tepkidir. Son yıllarda, HIV hastalarında giderek artan bir yoğunlukta görülmeye başlamıştır. Deride ve mukozalarda veziküller, epitel örtüsü sıyrılmaları, bazıları hemorajik bir örtüyle kaplı erozyonlar izlenir. Ağız mukozası lezyonlarına sık rastlanır; başlangıçta gingivitis bulguları gösteren dişetlerinde kısa sürede ağrılı erozyonlar gelişir. Deri ve mukoza lezyonlarına sekonder infeksiyon eklenebilir. Mikroskopik incelemelerde, epitel örtüsünün tüm katlarını ilgilendiren nekroz ve subepitelyal (subepidermal) veziküllere neden olan ayrışmalar vardır.

Akut generalize ekzantemli püstülozis *(acute generalized exanthematous pustulosis)*
------------------------------------------------------------------------------------

Antibiyotikler (betalaktamlar, makrolidler, vd), furosemide, kemoterapötikler ve NSAID'lar etkindir. Etkin ilaca ilk tepki deri lezyonlarıyla başlar; kızılı anımsatan kırmızı plaklarla belirir. Ekzantemli plaklarda zamanla minik püstüller oluşur. Ağız mukozasında saptanan benzer lezyonlarda, açılan püstüllerin erozyonlara dönüştüğü izlenir. Spinal hücreler arasında eritrositlere ve akantolitik hücrelere rastlanabilir. Epitele komşu bağ dokusu içinde perivasküler lökosit (lenfositler, eozinofiller, nötrofiller) kümeleri vardır.

Kaynakça
--------

1. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12  Abdollahi M, Radfar M. A review of drug-induced oral reactions. J Contemp Dent Pract. 4:10-31, 2003
2. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23  Çöloğlu AS. Oral Patoloji (Ağız Patolojisi). Yeditepe Üniv.Yayınları, Mor Ajans, İstanbul, 2007
3. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12  Akal ÜK, Pektaş ZÖ, Nalçacı R, Yağbasan A (2002) An investigation on oral mucosal lesions: clinical, histological and therapeutical approaches. T Klin Dent Sci. 8:80-85, 2002
4. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12  Jinbu Y, Demitsu T. Oral ulcerations due to drug medications.  Japanese Dental Science Review, 50(2):40-46, 2014
5. 1 2 3 4 5 6  Farthing P, Bagan J-V, Scully C. Erythema multiforme. Oral Dis. 11:261-267, 2005
6. 1 2 3 4  Regezzi JA, Sciubba JJ, Jordan RCK. Oral Pathology: Clinical Pathologic Correlations. 7th edition. Elsevier, Amsterdam-Berkeley-Houston, 2017
7. 1 2 3 4 5 6 7 8 9  Barnhill R, Crowson AN, Magro C, Piepkorn M, Kutzner H, Desman G. Barnhill’s Dermatopathology, Fourth Edition 4th Edition, McGraw Hill Education, New York, 2020
8. ↑  Perharic L, Shaw D, Murray V. Toxic effects of herbal medicine and food supplements. Lancet*,* 342:180-181, 1993
9. 1 2  Lamey PJ, Lewis MA, Rees TD, et al. Sensitivity reaction to the cinnamonaldehyde component of toothpaste. Br Dent J. 168:115-118, 1990
10. 1 2  Acay RR, Felizzola CR, Araujo NS, Sousa SOM. Evaluation of proliferative potential in oral lichen planus and oral lichenoid lesions using immunohistochemical expression of p53 and Ki67. Oral Oncol. 42:475-480, 2006
11. ↑  Issa Y, Brunton PA, Glenny AM, Duxbury AJ (2004) Healing of oral lichenoid lesions after replacing amalgam restorations: A systematic review. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 98:553-565, 2004