**İnsülin**, yüksek kan şekerini tedavi etmek için ilaç olarak kullanılan protein yapıda bir hormonudur. İnsülininin kullanıldığı durumlar, tip 1 diabetes mellitus, tip 2 diabetes mellitus, gestasyonel diyabet ve diyabetik ketoasidoz ve hiperosmolar hiperglisemik durum gibi diyabet komplikasyonlarını içerir. Ayrıca yüksek kan potasyum düzeylerini tedavi etmek için glukoz ile birlikte kullanılır. İnsülin, tipik olarak deri altına enjeksiyon yoluyla uygulanır, ancak bazı formları damar yoluyla veya kas içine enjeksiyon yoluyla da kullanılabilir.

İnsülin kullanımının en yaygın yan etkisi düşük kan şekeridir (hipoglisemi). Diğer yan etkiler arasında enjeksiyon bölgelerindeki ağrı veya ciltte değişiklikler, düşük kan potasyum seviyeleri ve alerjik reaksiyonlar sayılabilir. Hamilelik sırasında kullanımı bebek için nispeten güvenlidir. İnsülin, domuz veya ineklerin pankreasından yapılabilir. İnsan versiyonları ya domuz versiyonlarının değiştirilmesiyle ya da rekombinant DNA teknolojisi ile yapılabilir. Kısa etkili (normal insülin gibi), orta etkili (NPH insülin gibi) ve daha uzun etkili (insülin glarjin gibi) üç ana tipte kullanılır.

İnsülin ilk kez 1922 yılında Kanada'da Charles Best ve Frederick Banting tarafından bir ilaç olarak kullanılmıştır. İnsülin Dünya Sağlık Örgütü'nün bir sağlık sisteminde ihtiyaç duyulan en etkili ve güvenli ilaçlar listesi olan Temel İlaçlar Listesi'nde yer almaktadır. Gelişmekte olan ülkelerdeki toptan maliyet, regüler insülinin 1000 IU'si (34.7 mg) için 2,39 ila 10,61 ABD doları iken, aynı değer NPH insülinin aynı miktarını (1000 IU) üretmek 2,23 ila 10,35 ABD dolarına düşmektedir. Birleşik Krallık'ta, regüler ya da NPH insülininin 1,000 IU'si 7.48 sterline, bu miktar insülin glarjin ise 30.68 sterline mal olur.

Tıbbi kullanımı
---------------

İnsülinin insülin kalemi ile kullanılması.
İnsülin, diyabet ve diyabetik ketoasidoz ve hiperosmolar hiperglisemik durum gibi diyabetin akut komplikasyonları dahil olmak üzere birçok hastalığı tedavi etmek için kullanılır. Ayrıca yüksek kan potasyum seviyelerini tedavi etmek için glukoz ile birlikte kullanılır. İnsülin eskiden insülin şok tedavisi adı verilen psikiyatrik bir tedavide kullanılmıştır.

Yan etkiler
-----------

Eğer bir kişiye çok fazla insülin verilirse veya kişi dozladığından daha az yemek yerse, hipoglisemi durumu ortaya çıkabilir. Öte yandan, eğer çok az insülin verilirse, hiperglisemi oluşacaktır. Her ikisi de yaşamı tehdit edici olabilir.

### Alerji

İnsülin ürünlerine karşı gelişen alerjinin prevalansı %2 gibi düşük bir rakamdır ve gelişen çoğu reaksiyon insülinin kendisine değil, çinko, protamin ve meta-kresol gibi insüline eklenen koruyuculara bağlıdır. Çoğu reaksiyon Tip I hipersensitivite reaksiyonudur ve nadiren anafilaksiye neden olur. İnsüline karşı şüpheli bir alerji, cilt delme testi, yama testi ve bazen deri biyopsisi yolu ile doğrulanabilir. İnsülin hipersensitivite reaksiyonlarına karşı ilk basamak tedavisi, antihistaminiklerle semptomatik tedaviyi içerir. Alerji gelişen kişiler, ya reaksiyon gösterdikleri spesifik ajanları içermeyen bir preparatlara geçerler ya da duyarsızlaştırma işlemine tabii tutulurlar.

İlkeler
-------

Günde üç öğün yemek tüketen insanlarda kan şeri (kırmızı) ve kan şekerini düşüren hormon insülin'nin (mavi) seviyelerinin dalgalanması.Düz çizgiler nişasta bakımından zengin noktalı çizgiler ise glikoz içeriği yüksek besinleri göstermektedir.

| İnsulin Preparatlarının Amino Asit Dizilimleri |
| --- |
| Amino Acid Substitutions |
|  | A-Zinciri Pozisyonu | B-Zinciri Pozisyonu |
| Kaynak Türler | A-8 | A-10 | A-21 | B-28 | B-29 | B-30 | B-31B-32 |
| Sığır | Ala | Val | Asn | Pro | Lys | Ala | N/A |
| Domuz | Thr | Ile | Asn | Pro | Lys | Ala | N/A |
| İnsan | Thr | Ile | Asn | Pro | Lys | Thr | N/A |
| Aspart (Novolog) | Thr | Ile | Asn | Asp | Lys | Thr | N/A |
| Lispro (Humalog) | Thr | Ile | Asn | Lys | Pro | Thr | N/A |
| Glulisine(Apidra) | Thr | Ile | Asn | Pro | Glu | Thr | N/A |
| Glarjin (Lantus) | Thr | Ilc | Gly | Pro | Lys | Thr | Arg |
| Detemir(Levemir) | Thr | Ile | Asn | Pro | Lys | N/A | Miristik Asit |
| Degludec(Tresiba) | Thr | Ile | Asn | Pro | Lys | N/A | Heksadecanedioik Asit |
| **Ala=Alanin Val=Valin Asn=Asparagin Pro=Prolin Lys=Lisin Thr=Treonine Ile=Izolösin Glu=Glutamin Gly=Glisin** |

İnsülin, pankreas tarafından üretilen endojen bir hormondur. İnsülin proteini, evrimsel zamana karşı yüksek oranda korunmuştur ve hem memelilerde hem de omurgasızlarda bulunur. İnsülin / insülin benzeri büyüme faktörü sinyalleme yolu (IIS), nematod kurtları (ör. Elegans), sinekler (Drosophila melanogaster) ve fareler (Mus musculus) dahil olmak üzere çeşitli türler üzerinde kapsamlı bir şekilde çalışılmıştır. İnsülinin etki mekanizmaları türler arasında oldukça benzerlik gösterir.

Hem tip 1 diyabet hem de tip 2 diyabette farklı derecelerde olsa da, belirgin pankreatik fonksiyon kaybı vardır. Her iki tipte diyabet hastası olan hastalar, ciddi hipoglisemi riski taşırlar, bu da kalp ve beyne yönelik potansiyel olarak ciddi sonuçlar doğurur. Birçok hasta kan şekeri seviyelerini yönetmek ve bu seviyeyi hedef aralığında tutmak için insülin tedavisine ihtiyaç duyar.

Başlangıçta, klinik kullanım için insülin elde etmenin tek yolu, onu başka bir canlının pankreasından çıkarmaktı. Hayvanların salgı bezleri et endüstrisinden atık ürün olarak elde edilebilir. İnsülin esas olarak sığırlardan (Eli Lilly ve Company) ve domuzlardan (Nordisk Insulinlaboratorium) elde edilmiştir. Sekiz onz (225 gram) saflaştırılmış insülin elde etmek için iki ton kadar domuz parçasını gerektirebilir. Bu kaynaklardan elde edilen insülin, insan insülinine oldukça benzer olduğu için insanlar da etkilidir (sığır insülinde üç amino asit, domuz insülininde ise bir amino asit farklıdır). Başlangıçta, bu preparatların saf olmaması ve insülin dışındaki maddelerin varlığı alerjik reaksiyonlara yol açmıştır. Üretilen insülinin saflığı, 1920'lerden başlayarak, devamlı olarak iyileşmiş ve nihayetinde 1970'lerin ortasında yüksek basınçlı sıvı kromatografisi (HPLC) yöntemleri sayesinde % 99'luk saflığa ulaşmıştır. Küçük alerjik reaksiyonlar nadiren sentetik "insan" insülin çeşitlerinde bile ortaya çıkar.

1982'den başlayarak biyosentetik "insan" insülini, rekombinant DNA teknolojisi kullanılarak genetik mühendisliği teknikleriyle klinik kullanım için üretilmiştir. Genentech firması, bu tür ilk insan insülini olan Humulin'i üretmek için kullanılan tekniği geliştirdi, ancak ürünü ticari olarak pazarlamadı. Eli Lilly, 1982'de Humulin'i pazara sundu. Humulin, gerçek insan DNA'sının bir konakçı hücreye (bu durumda E. coli) sokulduğu modern genetik mühendisliği teknikleri kullanılarak üretilen ilk ilaç olmuştur. Konakçı hücrelerin normal olarak büyümesine ve çoğalmasına izin verilir ve konakçı DNA'sına yerleştirilen insan DNA'sı nedeniyle, insan insülininin sentetik bir versiyonunu üretirler. Üreticiler bu durumun birçok safsızlıkların oluşumunu azalttığını iddia ediyor. Bununla birlikte, bu tür insülinlerden hazırlanan klinik preparatlar, bazı önemli açılardan endojen insan insülininden farklıdır; Örneğin, son yıllarda kendi başına sistemik etkilere sahip olduğu gösterilen C-peptidin bu preparatlarda bulunmamasıdır. Novo Nordisk firması, bağımsız olarak bir maya işlemi kullanarak genetik olarak yapılandırılmış bir insülin geliştirmiştir. [

Uluslararası Diyabet Federasyonu'nun 2002 yılında üye ülkelerde insülin erişimi ve kullanılabilirliği üzerine yaptığı bir araştırmaya göre, şu anda dünyada satılan insülinin yaklaşık % 70'i rekombinant, biyosentetik "insan" insülinidir. Klinik deneyim, bu insülinlerin alerjik bir reaksiyon üretme ihtimalinin daha az olup olmadığına dair çelişkili kanıtlar sağlamasına rağmen, bugün klinik olarak kullanılan insülinlerin çoğunluğu bu şekilde üretilmektedir. Olumsuz reaksiyonlar bildirilmiştir; Bunlar arasında, hastaların hipoglisemi, konvülsiyonlar, hafıza ve konsantrasyon kaybı nedeniyle bir uyarı işareti vermeden komaya girebilmesi sayılabilir. Ancak, Uluslararası Diyabet Federasyonu'nun bu durum için ifadesi, "bir tür insülin türünü diğerine tercih etmek için çok fazla kanıt yoktur" ve "[modern, hayli saflaştırılmış] hayvan insülinlerinin kabul edilebilir bir alternatif olarak kaldığını" belirtmesi ile çok açıktır.

Ocak 2006'dan bu yana, ABD'de ve diğer bazı ülkelerde dağıtılan tüm insülinler sentetik "insan" insülinleri veya insülin analoglarıdır. ABD'de kullanılmak üzere sığır veya domuz türevi insülin elde etmek için özel bir FDA ithalat süreci gereklidir, ancak Lilly tarafından 2005 yılında veya daha önce yapılmış domuz insülini stokları kalmış olabilir ve domuz insülinide ABD'de Vetsulin (SM) markası adı altında satılır ve pazarlanır, diyabetli evcil hayvanların tedavisinde veteriner kullanımı içindir.

Tedavideki zorluklar
--------------------

Diyabetin klinik tedavisinde kullanımına dahil olan bazı zorluklar vardır:[*kaynak belirtilmeli*]

* Uygulama yolu.
* Doğru' doz ve zamanlamayı seçmek. Karbonhidrat miktarı. Bir ünite insülin, insanlar arasında ve gün içinde büyük ölçüde değişmektedir, ancak 1 IU başına 7 ile 20 gram arasındaki değerler tipiktir.
* Uygun bir insülin preparatı seçilmesi (tipik olarak 'başlangıç hızı ve etkinin süresi' bazında).
* Yiyecek alımının zamanlaması, yiyecek miktarları ve türlerine uyacak dozaj ve zamanlamayı ayarlama.
* Üstlenilen egzersize uymak için dozaj ve zamanlamayı ayarlamak
* Doz, insülin türü ve zamanlamayı diğer koşullara uyacak şekilde yeniden ayarlama, örneğin hastalığın şiddetinin artması.
* Subkütan yolla kan verilen ilacın kan dolaşımına geçme değişkenliği
* Dozaj, fizyolojik olmayan bir durumdur, çünkü fizyolojik olarak insülin ve C-peptid kombinasyonunun yavaşça ve doğrudan portal ven içine salgılanir ama insülin subkütan yolla tek seferlik doz halinde verilir.
* Hastalar, karbonhidrat yediklerinde veya glukometre ile yüksek kan şekeri değerini okuduklarında ilacı enjekte etmeleri rahatsız edici bir şeydir.
* Uygulamada hata yapılması durumunda (özellikle 'çok fazla' insülin) tehlikelidir.

Tipleri
-------

İnsülin tıbbi preparatları asla sadece 'suyun içinde' insülin değildir. Klinik insülinler, özel olarak hazırlanmış insülin ve koruyucu maddeler de dahil diğer maddelerin karışımlarıdır. Bunlar insülinin emilimini geciktirir, enjeksiyon bölgesindeki reaksiyonları azaltmak için çözeltinin pH'ı ayarlanır ve bu şekilde devam eder.

İnsan insülin molekülünün hafif varyasyonları, insülin analogları, (teknik olarak "insülin reseptörü ligandları") olarak adlandırılır, çünkü bunlar teknik olarak insülin değil, daha çok bu hormonun glukoz yönetim işlevselliğini taşıyan benzerleridir. Subkutan olarak enjekte edilen insan insülini ile mümkün olmayan emilim ve aktivite özelliklerine sahiptirler. Bu analogların hepsi, insülinin insan vücudundaki glukoz düşürücü etkisini korurlarken, ya gerçek beta hücre insülinini taklit etmek için hızlı bir şekilde emilirler (insülin lispro, insülin aspart ve insülin glulisin de olduğu gibi) ya da insülinin etkisinde hızla yükselen bir 'tepe' oluşturup ardindan az ya da çok bir düşüş oluşturmak yerine enjeksiyondan sonra sürekli olarak emilirler (insülin detemir ve insülin glargininde olduğu gibi).Bununla birlikte, 2005 yılında Cochrane Collaboration tarafından yapılanlar dahil olmak üzere, Almanya Sağlık Hizmet Sektöründe [IQWiG] Kalite ve Maliyet Etkinliği Enstitüsü [2007], ve Kanada İlaç Kurumu Ayrıca, 2007 yılında yayımlanan Sağlıkta Teknoloji (CADTH) gibi bir dizi meta analiz, daha geleneksel insülin tiplerine göre insülin analoglarının klinik kullanımında hiçbir belirgin avantaj göstermemiştir.

İnsülinin tipi ve dozaj / zamanlama seçimi, diyabetik hasta ile yakın çalışan deneyimli bir tıp uzmanı tarafından yapılmalıdır.

Yaygın olarak kullanılan insülin tipleri aşağıda listelenmiştir.

### Hızlı-etkili

İnsülin Aspart, İnsülin Lispro ve İnsülin Glulisine insülin analoglarını içerir. Bunlar 5 ila 15 dakika içinde etki göstermeye başlarlar ve 3 ila 4 saat süresince aktiftirler. Çoğu insülin, aktif formda kana geçişini geciktiren heksamerler oluşturur; Bu analog insülinler bu yapıya sahip değildirler, normal insülin aktivitesine sahiptirler. Daha yeni çeşitler, ABD'de hızla çalışacak şekilde tasarlanmış, ancak düzenli insan insülini ile aynı genetik yapıyı koruyan düzenleyici onayı beklemektedir.

### Kısa-etkili

Regüler insülin bu kapsamdadır; Etkisi 30 dakikada başlar ve yaklaşık olarak 5-8 arasında sürer.

### Orta seviye-etkili

INPH insülin bu kapsamdadır, etki süresinini başlaması 1 ila 3 saat arasındadır ve etkisi 16-24 saat arasında sürer.

### Uzun-etkili

İnsülin Glarjin ve İnsülin Detemir analogları bu grupta yer alırlar. Her biri 1 ila 2 saat içinde aktivitelerini göstermeye başlar ve bu birçok bireyde değişiklikler görstermesine karşın yaklaşık 24 saat boyunca büyük zirveler veya dipler olmaksızın aktif olmaya devam ederler.

### Çok uzun- etkili

Şu anda sadece 30 ila 90 dakika içinde etkisini göstermeye başlayan ve 24 saatten fazla aktif olmaya devam eden bir insan insülini analoğu olan insülin degludec bu gruptadır.

### Kombine insülinler

Tipik olarak uzun süreli bir insülin olan NPH insülinin, hızlı etkili veya kısa etkili bir insülin ile birleştirilmesiyle yapılır. Kombinasyon ürünleri kısa etkili insülin ile etkisine başlar (hızlı-etkili için 5-15 dakika ve kısa-etkili için 30 dakikada) ve etki 16 ila 24 saat boyunca aktif kalır. Karışık insülinlerin farklı oranlarına sahip çeşitli varyasyonlar vardır (örneğin, Novolog Mix 70/30, %70 aspart protamin insülin [NPH] ve %30 insülin aspart içerir).

İnsülin uygulama cihazları
Birçok ilacın aksine, insülin şu anda oral olarak kullanılamaz. Gastrointestinal sisteme giren hemen hemen tüm diğer proteinler gibi, tüm aktivitelerin kaybolduğu tekil parçalara (amino asit bileşenlerine) indirgenir. İnsülini sindirim sisteminden korumak için bazı araştırmalar yapılmıştır, böylece bir tablet içerisinde uygulanabilir. Ancak şiödiye kadar bu sadece deneysel bir yaklaşımdır.

### Subkütan- Derialtına uygulama

İnsülin genellikle tek kullanımlık şırıngalar, insülin pompası ya da tek kullanımlık iğneler ile kullanılan tekrarlanan kullanımlı kalemler veya tek kullanımlık iğneler ile kullanılan kullan-at insülin kalemleri ile deri altı enjeksiyon yoluyla uygulanır. İnsülin enjeksiyonlarının tekrarlanan deri delinmesini azaltmak isteyen hastalar genellikle şırıngalarla birlikte bir enjeksiyon portu kullanırlar.

Uygulama planları sıklıkla pankreas tarafından insülinin fizyolojik sekresyonunu taklit etmeye çalışır. Bu nedenle, yaygın olarak hem uzun etkili bir insülin hem de kısa etkili bir insülin kulllanılır.

### İnsülin pompası

İnsülin pompaları bazı insanlar için makul bir çözümdür. Arka plan veya 'bazal' insülin dozu üzerinde daha iyi kontrol sağlamaları, bolus dozların bir ünitenin fraksiyonlarında hesaplanabilmesı ve kullanılan pompanın içindeki hesap makinesinin gerekli 'bolus' infüzyon dozajlarının belirlenmesinde yardımcı olması hastanın avantajlarıdır. İnsülin pompası kullanımını sınırlayan etmenler arasında, maliyet, hipoglisemik ve hiperglisemik vakalar için potansiyel oluşturmaları, kateter problemleri ve mevcut kan şekeri seviyelerine dayanarak insülin infüzyonunu kontrol eden "kapalı döngü" bir araç olmamaları sayılabilir.

İnsülin pompaları, bir kateter ya da kanülle geçici olarak implante edilmiş 'elektrikli enjektörler'e benzerler. Geleneksel (veya jet) enjeksiyon ile yeterli glukoz kontrolünü gerçekleştiremeyen bazı kişiler, uygun pompa ile bunu yapabilirler.

Kalıcı kateterler enfeksiyon ve ülserasyon (yara oluşması) riski taşır ve bazı hastalarda infüzyon setlerine bağlı olarak lipodistrofi gelişebilir. Bu riskler, infüzyon bölgesinin temiz tutulmasıyla genellikle en aza indirilebilir. İnsülin pompaları doğru şekilde kullanmak için özen ve çaba gerektirir.

Dozlama ve zamanlama
--------------------

### Doz birimleri

Bir uluslararası insülin birimi (1 IU, 1 International Unit), 34.7 μg saf kristalin insülinin "biyolojik eşdeğeri" olarak tanımlanmaktadır.

Bir insülin ünitesinin ilk tanımı, bir tavşanda hipoglisemi gelişmesini sağlamak için gereken miktardı. Bu tanım 1922 yılında Toronto Üniversitesi'nden James Collip tarafından tanımlanmıştır. Elbette bu tanım, kullanılan tavşanların büyüklüğüne ve diyetlerine bağlıydı. İnsülin Ünitesi (IU) birimi Toronto Üniversitesi'ndeki insülin komitesi tarafından belirlendi. Bir ünite tanımı, eski bir USP (Amerikan Farmakopesi) tanımlı insülin birimi olan, ve bir ünite (U) insülinin, aç tavşanlarda kan glukoz konsantrasyonunu 45 mg/dL'ye (2.5 mmol/L) indirmek için gerekli olan insülin miktarına eşit doz olan insülin ünitesine evrildi. Kimyasal yapısı ve insülin kütlesi bilindiğine göre, insülin birimi USP ünitesini elde etmek için gerekli saf kristalin insülinin kütlesi ile tanımlanmıştır..

İnsülin terapisinde kullanılan ölçü birimi, metrik sistemin modern şekli olan Uluslararası Birimler Sistemi (kısaltılmış SI) bir parçası değildir. Bunun yerine, farmakolojik uluslararası birim (IU), WHO Biyolojik Standardizasyon Uzman Komitesi tarafından tanımlanmaktadır.

### Olası komplikasyonlar

Bazal-bolus insülin programını açıklayan şema. Bazal insülin seviyesi sağlamak için günde bir kere verilen uzun etkili bir insülin (genellikle glargin, Lantus), ya da günde bir ya da iki kez verilen (genellikle detemir, Levemir) verilir. Hızlı etki eden (RA) insülin, yemeklerden ve birşeyler atıştırmadan önce verilir. Benzer bir profil, bir insülin pompası kullanılarak, hızlı etkili insülinin bazal olarak ve yemek öncesindede bolus insülin olarak verilmesi ile sağlanabilir.
Dışarıdan insülin kullanması gereken kişiler için temel problem insülinin doğru dozlanmasıni ve doğru zamanlamayı seçmekten ibarettir.

Kan glukozunun fizyolojik sınırlarda düzenlemesi, diyabetik olmayan bireylerde olduğu gibi, en iyisi olacaktır. Yemek yedikten sonra artan kan glukoz seviyeleri, insülinin pankreastan derhal salınması için bir uyarandır. Artan insülin seviyesi, hücrelerde glukoz emilimine ve glukozun depolamasına neden olur, ama artan insülin glikojen salgılanmasını azaltarak glukozun depolanmasına neden olur. Kan glikoz seviyelerini düşürür ve böylece insülin salınımını azaltır. Sonuç olarak, kan glikoz seviyesi yemekten sonra bir miktar yükselir ve bir saat içinde normal "açlık" seviyesine geri döner. Bununla birlikte, sentetik insan insülini ve hatta insülin analogları ile yapılan en iyi diyabetik tedavi bile, diyabetik olmayanlarda normal glukoz kontrolünün çok altındadır.

Karmaşık olan konulardan biri yenen yemeğin içeriğinin (glisemik indekse bakınız) bağırsak emilim oranlarını etkilemesidir. Bazı gıdalardan alınan glukoz, diğer gıdalardaki aynı miktarda glikozdan daha fazla (veya daha az) emilir. Ek olarak, yağlar ve proteinler, aynı zamanda yemiş olan karbonhidratlardan glikoz emiliminde gecikmelere neden olur. Ayrıca, diğer tüm faktörler aynı kaldığında egzersiz insülin ihtiyacını azaltır, çünkü çalışan kasların insülin yardımı olmaksızın glikoz alması için bazı yetenekleri vardır.

Karmaşık ve etkileşimli faktörler nedeniyle, prensip olarak, yedikten yedikten sonraki bir veya iki saat içinde makul bir kan şekeri düzeyini elde etmek için belirli bir öğünün 'kapsanması' için ne kadar insülinin (ve hangi türün) gerekli olduğunu bilmek imkânsızdır. Diyabetik olmayan insanların pankreatik beta hücreleri, sürekli olarak glukoz seviyesini izleyerek ve insülin salınımı yaparak bu durumu düzenli ve otomatik olarak yönetir. Bu tür kararların diyabetik bir hasta tarafından verilmesi, deneyime ve eğitime (yani, bir hekimin, KA'nın veya bazı yerlerde uzman bir diyabet eğitimcisinin) ve özellikle hastanın bireysel deneyimlerine dayanması gerekir. Fakat bunu başarmak basit değildir ve asla alışkanlıklarla veya rutin olarak yapılmamalıdır. Bununla birlikte, biraz özen gösterilerek, klinik uygulamada makul ölçüde iyi yapılabilir. Örneğin, şeker hastalığı olan bazı kişiler yağsız süt içtikten sonra, eşdeğer miktarda yağ, protein, karbonhidrat içeren farklı bir formda sıvı (süt olmayan) aldıklarından daha fazla insüline ihtiyaç duyarlar. Bu hastaların yağı alınmış süte olan bu tepkileri, diyabetli diğer insanlardan farklıdır, ancak aynı miktarda tam yağlı sütün, aynı kişide bile farklı bir tepkiye neden olması muhtemeldir. Yağsız sütün içinde çok az yağ olmasına karşın tam yağlı süt önemli miktarda yağ içerir. Bu durum özellikle insülin kullanan diyabetli tüm insanlar için sürekli bir dengeleme eylemidir.

İnsüline bağımlı diyabetli kişiler (Tip 1 Diyabet), tipik olarak bir miktar temel düzeydeki insüline (bazal insülin) yanı sıra öğünleri karşılamak için kısa etkili insüline (Bolus insülin, yemek zamanı veya prandial insülin olarak da bilinir) gereksinim duyarlar. Bazal insülin oranın ve bolus insülin oranının korunması, insüline bağımlı diyabetli kişilerin her gün yönetmesi gereken sürekli bir dengeleme eylemidir. Bu, düzenli olarak kan testleri yapılması ile elde edilir, ancak sürekli kan şekeri test ekipmanı (Sürekli Glikoz Monitörlerr) artık kullanılmaya başlamıştır. Bu sistemlerin kullanımın yaygın hale gelmesi, bu dengeleme eyleminin iyileştirilmesine yardımcı olabilir.

### Stratejiler

Uzun-etkili bir insülin, pankreas tarafından gün boyunca değişkenlik gösteren bazal insülin sekresyonuna benzemek için kullanılır. Bu amaçla NPH/izofan, lente, ultralente, glarjin ve detemir insülin kullanılabilir. NPH'nin avantajı düşük maliyetli olması, kısa etkili insülin formlarıyla kombine edilebilmesi ve böylece uygulanması gereken enjeksiyon sayısının en aza indirgenebilmesi ve NPH aktivitesinin uygulamadan 4-6 saat sonra doruğa çıkmasıdır. NPH insülinin bu son etkisi, glukozun şafak vaktine doğru yükselişe girme eğilimini dengelemek için tek doz halinde yapılabilmesine, bununla birlikte öğleden sonra daha düşük olan bazal insülin seviyesini dengelemek için daha düşük bir sabah dozu uygulamasına ve benzer şekilde yine akşamüstü uygulanması gereken insülin miktarının azaltılmasını sağladığı için önemlidir. Uyku zamanında alınan NPH insülin'nin bir dezavantajı, şafak vaktinde kısa bir süre önce etkisinin zirvesini oluşturabilmesi için yeterince geç (gece yarısına yakın) alınmazsa, hipoglisemiye neden olma potansiyeline sahip olmasıdır. Glarjin ve detemir'in teorik bir avantajı, günde sadece bir kez uygulanmaları gerekliliğidir, ancak pratikte pek çok hastaya göre bu süre 24 saat sürmez. Her gün aynı zamanda verilmesi şartıyla, gün içinde de her zaman diliminde uygulanabilirler. Uzun etkili insülinlerin bir başka avantajı, bir insülin kombinasyonunun bazal bileşeninin (gün boyunca minimum bir insülin seviyesi sağlaması), prandial veya bolus bileşeninden (ultra kısa etkili insülinler aracılığıyla yemek zamanı kapsamı sağlanması) ayrıştırılabilmesidir. NPH insülin ve regüler insülinin kullanıldığı kombinasyonlar, herhangi bir doz ayarı sonrasında hem bazal hem de prandial kapsamları etkilediği için bir dezavantaja sahiptir. Glargin ve detemir, NPH, lente ve ultralente'den çok daha pahalıdırlar ve öteki insülin formlarıyla karıştırılamazlar.

Kısa etkili bir insülin, yemek yeme beklentisiyle üretilen endojen insülin ihtiyacını simüle etmek için kullanılır. Bu amaçla regüler insülin, insülin lispro, insülin aspart ve insülin glulisin kullanılabilir. Regüler insülin, en yüksek etkiyi sağlamak ve hipoglisemi olasılığını en aza indirgemek için yemekten en az 30 dakika önce alınmalıdır. İnsülin lispro, insülin aspart ve insülin glulisine, yemekten alınan ilk lokma ile birlikte alınan dozları için onaylanmıştır ve yemek tamamlandıktan sonra verilmeleri durumunda bile etkili olabilirler. Kısa etkili insülinler ayrıca hiperglisemiyi düzeltmek için kullanılır.

Parmaktan kan alarak kan şekeri seviyesini kontrol etmek ve bu değere uygun olarak insülin uygulamak için her zamanki zamanlama, tüm yemeklerden önce ve bazen de yatmadan önce yapılır. Yayınlanan daha yeni kılavuzlar ayrıca, yenilen yemeğin etkili bir şekilde 'kapsandığından' yani yeterli insülinin alınıp alınmadığından emin olmak için bir yemekten 2 saat sonra bir kontrol ölçümü daha yapılmasını önermektedir.

#### Kayan Ölçekler

İlk olarak 1934'te tarif edilen ve doktorların tipik olarak kayan ölçekli insülin (Sliding-Scale Insulin) olarak adlandırdıkları, ancak sadece kan şekeri belli bir eşiğin üzerindeyse (örn. 10 mmol/L, 180 mg/dL) hızlı veya hızlı etki eden insülini, sadece subkutan yoldan, tipik olarak yemek zamanlarında ve bazen de yatmadan önce verilen insülini **tanımlamak** için kullanmışlardır. Bazal insülinin verilmediği bu rejim, genellikle her sabah yüksek kan şekeri ile sonuçlanır, bu da gün boyunca devam eder ve sonraki gün de tekrarlanır. "Kaydırılan ölçek" yöntemi, büyük ölçüde eleştirilmiş olmasına rağmen, hala geniş çapta öğretilmektedir. Kayar ölçek insülini (SSI) bakımevlerinde yaşayan bireylerde uzun süreli diyabetin yönetilmesinde etkili bir yol değildir. Kayar ölçek insülini kullanmak daha fazla hasta rahatsızlığına ve hastaların bakım süresinin artmasına yol açar.

NPH ya da Regüler insülin kullanılan örnek rejim|  | Kahvaltıdan Önce | Öğle yemeğinden önce | Akşam yemeğinden önce | Yatma zamanı |
| --- | --- | --- | --- | --- |
| NPH dozu | 12 ünite |  | 6 ünite |  |
| Reguler insulin dozu eğer Glukometre ile ölçülen insülin değeri;
mg/dl ve [mmol/L] ise: |  |  |  |  |
| 70–100       [3.9–5.5] | 4 ünite |  | 4 ünite |  |
| 101–150     [5.6–8.3] | 5 ünite |  | 5 ünite |  |
| 151–200     [8.4–11.1] | 6 ünite |  | 6 ünite |  |
| 201–250     [11.2–13.9] | 7 ünite |  | 7 ünite |  |
| 251–300     [14.0–16.7] | 8 ünite | 1 ünite | 8 ünite | 1 ünite |
| >300         [>16.7] | 9 ünite | 2üunite | 9 ünite | 2 ünite |

**İnsülin glarjin ve insülin lispro'nun kullanıldığı örnek kombinasyon:**

* Yatma zamanı 20 Ünite İnsülin glarjin uygulandığında;

Insulin lispro aşağıdaki gibi uygulanır| Glukometre ile ölçülen insülin değeri;
mg/dl ve [mmol/L] ise:]: | Kahvaltıdan önce | Öğlen yemeğinden önce | Akşam yemeğinden önce | Yatma zamanı |
| 70–100       [3.9–5.5] | 5 ünite | 5 ünite | 5 ünite |  |
| 101–150     [5.6–8.3] | 6 ünite | 6 ünite | 6 ünite |  |
| 151–200     [8.4–11.1] | 7 ünite | 7 ünite | 7 ünite |  |
| 201–250     [11.2–13.9] | 8 ünite | 8 ünite | 8 ünite | 1 ünite |
| 251–300     [14.0–16.7] | 9 ünite | 9 ünite | 9 ünite | 2 ünite |
| >300         [>16.7] | 10 ünite | 10 ünite | 10 ünite | 3 ünite |

#### Karbohidrat sayımı ve DAFNE

Yemek zamanları ve atıştırmalıklarla daha fazla özgürlük sağlayan daha karmaşık bir yöntem "karbonhidrat sayımı" dır. Bu yaklaşım, İngiltere'de ve diğer yerlerde "Normal Yemek için Doz Ayarlaması" veya DAFNE olarak diyabetik hastalara öğretilmektedir.

Avrupa'da, DAFNE rejimine aşina olmayan hastalar, temel başlangıç insülin dozu kılavuzunun "yediğiniz her 10 gram karbonhidrat için 1 birim insülin alması" şeklinde bir eğitim kursu alabilir. DAFNE kursları ayrıca, kan glikozunun izlenmesini, egzersiz ve karbonhidrat alım tahmini gibi hastanın kendi kişisel kontrol gereksinimlerini yerine getirmesine yardımcı olmak için bu rejimin yanında doğal olarak çalışan konuları da kapsamaktadır.

Hastalar ayrıca, 1 gram insülin ile kaç gram karbonhidratın "kapsandığını" tahmin etmek için toplam günlük doz (TGD) insülini kullanabilir ve bu sonucu kullanarak yedikleri yemekteki karbonhidrat içeriğine bağlı olarak kaç ünite insülin uygulanması gerektiğini de tahmin edebilirler. Örneğin, hasta 1 birim insülinin 15 gram karbonhidratı kapsayacağını belirlerse, 75 gram karbonhidrat içeren bir öğünü tüketmeden önce 5 ünite insülin vermelidir.

Bazı alternatif yöntemler, aynı zamanda, öğünün protein içeriğini de göz önünde bulundurur (çünkü aşırı diyet proteini, glukozeojenez yoluyla glukoza dönüştürülebilir).

DAFNE ile, çoğu dozaj, özellikle doğru şekilde etiketlenmemiş gıdalar ile epeyce iyi bir tahmin çalışması gerektirir ve hasta vücudun gereksinimlerinin farkındaysa, sadece bir dozdan diğerine oldukça tutarlı bir şekilde işe yarar. Örneğin, bir hasta sabah ve akşam saatlerinde 10 gram karbonhidrat için 1 ünite insülin alabileceğini bilir, ancak vücudunun günün ortasında alınan bir yemek için daha fazla insüline ihtiyaç duyduğunda, her 8.5g Karbonhidrat başına 1 ünite insülin alması gerektiğini ayarlayabilir.

Vücudun insülin kullanımını etkileyen diğer daha az belirgin faktörler de dikkate alınmalıdır. Örneğin, bazı hastalar vücutlarının insülini sıcak günlerde daha iyi işlediğini görebilir, bu nedenle daha az insüline gereksinim duyarlar. Bununla birlikte, hasta tekrar dozlarını, geçmiş deneyimlerine bakarak en iyi şekilde düzeltmek zorundadır.

DAFNE rejimi, hastanın kendi v]cudunun ihtiyaçlarını, bunu zaman ve sabır gerektiren deneyim yoluyla öğrenmesini gerektirir, ancak daha sonra etkili olabilir.

#### Kapalı döngü öngörücü modelleme

Dalgalı insülin gereksinimi olan hastalar kapalı döngü öngörücü modelleme yaklaşımından yararlanabilirler. Bu kapalı döngü öngörücü modelleme yaklaşımında "karbon sayımı" nın bir uzantısı olarak, "normal" günlük karbonhidrat tüketimi ve fiziksel aktivite miktarı için hedef kan şekeri seviyelerine ulaşmak için gerekli olan dört günlük insülin dozu sürekli olarak yemek öncesi ve yatmadan önceki kan şekeri ölçümleri.ile ayarlanmaktadır. Her yeni kan şekeri ölçümü, vücudun insülin gereksinimlerine ince ayar yapmak ve izlemek için geri bildirim sağlar. Bu stratejide, deneysel olarak belirlenmesi gereken hastaya özgü asıl faktörler, kan şekerini düzeltme faktörü ve karbonhidrat oranıdır. Kan şekerini düzeltme faktörü, dört geri bildirim döngüsü için (dört Günlük) "oransal kazanç" ve "tamamlayıcı kazanç" faktörlerini belirler. Çok düşük alındığında, hedef kan şekeri seviyesinden sapmalar etkili bir şekilde düzeltilmediğinden, çok yüksek alındığında ise kan şekerinin düzenlenmesi kararsız hale gelir. Bu yaklaşımda, karbonhidrat oranı sadece standart olmayan karbonhidrat alımını hesaba katmak için kullanıldığından, genellikle yemekle ilgili belirli oranlarla uğraşmak gerekli değildir.

Hastanın vücudunda etkisini göstermek etmek için kalan insülin miktarının uygun bir şekilde modellenmesi, bu stratejide esastır, örneğin, bolus insülin miktarlarını hesaplarken bazal insülin miktarında alınan öğüne bağlı yapılması gereken herrhangi bir ayarın hesaba katılması gereklidir. Kullanılan her insülinin aktivite profilini hesaba katma, geçmiş kan şekeri eğilimlerini analiz etme ve standart dışı karbonhidrat alımlarını ve egzersiz seviyelerini hesaba katma gereği nedeniyle, bu strateji tüm hesaplamaları yürütmek ve anlamlı dozlama önerileri yönetmek ve ve beklenen kan şekeri seviyelerini elde etmek için özel bir akıllı telefon uygulaması gerektirir.

Doz hesaplaması
---------------

İnsulinin dodozu aşağıdaki formüle göre hesaplanır;

{\displaystyle \mathrm {insulin} ={\frac {\mathrm {glukoz} -{\mathit {HG}}}{\mathit {DF}}}+{\frac {\mathrm {karbohidratlar} }{\mathit {KF}}}={\frac {{({\mathit {KF}}}\times (\mathrm {glukoz} -{\mathit {HG}}))+({\mathit {KF}}\times \mathrm {karbohidratlar} )}{{\mathit {DF}}\times {\mathit {KF}}}}}
hastanın kan şekeri ve karbonhidrat alımı miktarlarına göre belirlenen sabitlere göre:

* *HG* = Hedef glokoz seviyesi
* *DF* = Düzeltme faktörü
* *KF* = Karbohidrat facktörü

Kan şekeri ve hedef oranı mg/dL veya mmol/L olarak ifade edilir. Sabitler bir doktor veya klinik eczacı tarafından ayarlanmalıdır.

Suistimal
---------

Ekzojen insülinin kötüye kullanılması, kullanılan miktarın, yemekle alınan karbonhidratın üstesinden gelmek için gerekli olan miktardan daha fazla olduğunda, hipoglisemik koma ve ölüm riskini beraberinde getirir. Akut riskler arasında beyin hasarı, felç ve ölüm bulunur. Semptomlar baş dönmesi, halsizlik, titreme, çarpıntı, nöbetler, kafa karışıklığı, baş ağrısı, uyuşukluk, koma, diyaforez (aşırı terleme) ve bulantı olabilir. Doz aşımına uğrayan tüm kişiler, saatlerce veya günlerce sürebilecek tıbbi değerlendirme ve tedavi için sevk edilmelidir.

ABD Ulusal Zehir Veri Sisteminden elde edilen veriler (2013), zehir merkezlerine bildirilen insülin vakalarının %89.3'ünün kasıtsız, ve kullanım hatasının bir sonucu olduğunu göstermektedir. Olguların %10'u kasıtlıdır ve intihar, suistimal, suç işleme niyeti, ikincil kazanç veya diğer bilinmeyen nedenleri kapsamaktadır Ekzojen insülin tarafından uyarılan hipoglisemi, periferal dolaşımdaki insülin C-peptid oranı incelenerek kimyasal olarak saptanabilir. Bu tip bir yöntemin, sporcular tarafından ekzojen insülinin kötüye kullanımını tespit etmek için kullanılabileceği öne sürülmüştür.

Atletizm performansını iyileştirmek amacıyla insülinin kullanılma olasılığının, Japonya Nagano'daki 1998 Kış Olimpiyatları gibi eski bir tarihe uzandığı, Temmuz 2001'de Endokrinoloji Dergisi'nde (Journal of Endocrinology) Peter Sönksen tarafından rapor edilmiştir. Diyabetik olmayan sporcuların yasal olarak insülini kullanıp kullanamayacakları bir Rus sağlık memuru tarafından tartışmaya açılmıştır. İnsülinin atletik performansı gerçekten iyileştirip iyileştirmediği belirsizdir, ancak kullanımı konusundaki endişeler Uluslararası Olimpiyat Komitesinin, 1998'de diyabetik olmayan sporcular tarafından hormon kullanımını yasaklamasına neden olmuştur.

Gazeteci Mark Fainaru-Wada ve Lance Williams tarafından yayınlanan Game of Shadows (2001) adlı kitapta, beyzbol oyuncusu Barry Bonds'un (diğer ilaçların yanı sıra) insülin kullandığını ve insülinin büyüme hormonunun etkinliğini artıracağı yönündeki belirgin inancıyla ilgili iddiaları yayınlamışlardır. Barry Bonds, bu olay sonrasında BALCO hükûmet soruşturmasının bir parçası olarak federal büyük jüri önünde ifade verdi.

Özellikle vücut geliştiricilerin, ekzojen insülin ve diğer ilaçların kas kütlesini arttıracağına inandıkları iddia edilmektedir. Vücut geliştiriciler, şekerce zengin öğün yemeden önce 10 IU regüler sentetik insülin enjekte ettiklerini söylemektedirler. 2008 yılında yayınlanan bir raporda, insülinin bazen anabolik steroidler ve büyüme hormonu (GH) ile birlikte kullanıldığı ve "Sporcuların kendilerine yüksek dozda GH, IGF‐I ve insülin uygulayarak kendilerine potansiyel zararverdikleri" ileri sürülmüştür. İnsulinin suistimal edilmesi, vücut geliştiriciler Ghent Wakefield ve Zengin Piana'nın ölümlerinde olası bir faktör olarak bahsedilmiştir.

İnsülin, insan büyüme hormonu (GH) ve insülin benzeri büyüme faktörü 1 (IGF-1), tek başına anabolik steroidler tarafından sağlananın ötesinde kas kütlesini arttırmak isteyen kişiler tarafından kendilerine uygulanır. Onların mantığı, insülin ve GH büyümeyi teşvik etmek için sinerjistik olarak hareket ettiğinden ve IGF-1'in kas iskelet büyümesinin en önemli medyatörü olduğundan, insülinin "istiflenmesi", GH ve IGF-1'in iskelet kası üzerinde sinerjik bir büyüme etkisi sunması gerektiğidir. Bu teori son yıllarda, rekabet ağırlığı 50 lb (23 kg) kasın üzerinde, geçmişte rakiplerinkinden daha büyük ve hatta daha düşük vücut yağı seviyeleri olan üst düzey vücut geliştiriciler tarafından desteklenmiştir.

Biyolojik sıvılarda tespit edilmesi
-----------------------------------

İnsülin, diyabetik hastalarda tedaviyi izlemek, hastanede yatan kişilerde zehirlenme teşhisini doğrulamak veya şüpheli ölümle ilgili adli bir soruşturmaya yardımcı olmak için sıklıkla serum, plazma veya kanda ölçülür. Elde edilen insülin konsantrasyonlarının yorumlanması, çeşitli insülin tiplerinin bulunması, değişik uygulama yolları, insüline bağımlı diyabetiklerde anti-insülin antikorlarının varlığı ve ilacın *ex vivo* instabilitesi göz önüne alındığında karmaşıktır. Karışıklığa neden olan diğer potansiyel faktörler arasında, biyosentetik insülin analogları için yapılan testlerin ticari insülin analogları ile yapılan immüno-analizlerinin geniş çaplı çapraz reaktivitesi göstermesi, antihipertansif ilaç doz aşımına karşı bir antidot olarak yüksek dozda intravenöz insülin kullanımı ve vücutta insülinin postmortem yeniden dağıtılması yer alır. İmmünoanaliz sonuçlarının kantitatif sonuçlarını etkileyen çapraz reaktivite sorununu önlemek ve ayrıca örnekteki spesifik insülin tipinin tanımlanmasına yardımcı olmak için, bazı durumlarda insülin seviyesini ölçmek için kromatografik bir yöntem kullanılması tercih edilebilir.

Öteki antidiyabetik ilaçlarla birlikte kullanımı
------------------------------------------------

İnsülinin ve diğer antidiyabetik ilaçlarla birlikte kombinasyon tedavisi, hala insülin sekresyon kapasitesine sahip diyabetik hastalarda en faydalı yöntem görünmektedir. İnsülinle bir sülfonilüre kombinasyonunun, tip 2 diyabetli hastaların tedavisinde oral ilaçlarla yapılan tedavi başarısız olduğunda tek başına insülin kullanmaktan daha etkilidir ve bu kombinasyon, hatalarda daha iyi glukoz profillerine neden olur ve/veya insülim dozunun azaltılmasıne yol açar.

Tarihçe
-------

* 1922 Frederick Banting, Charles Best ve James Collip, Toronto, Kanada'da, sığır insülini ekstratını insanlarda kullanıyor.
* 1922 Leonard Thompson insülinle tedavi edilen ilk insan oldu.
* 1922 ABD Dışişleri Bakanı'nın kızı Elizabeth Hughes Gossett, Toronto'da tedavi gören ilk Amerikalı oldu.
* 1923 Eli Lilly, Banting ve arkadaşlarının kullandıklarından daha saf insülini tirari ölçekte üretti.
* 1923 Günümüz Sanofi Aventis'in öncülerinden biri olan Farbwerke Hoechst, Almanya'da ticari miktarda sığır insülini üretiyor.
* 1923 Hagedorn, Danimarka'da Nordisk Insulinlaboratorium'u kurdu - bugünün Novo Nordisk'inin öncüsü firmayı
* 1926 Nordisk kâr amacı gütmeyen insülin üretmek için Danimarka tüzüğünü kabul etti.
* 1936 Kanadalı D.M. Scott ve A.M. Fisher bir çinko eklenmiş bir insülin karışımı formüle etti ve Novo'ya lisans verdi
* 1936 Hagedorn, insüline protamin eklenmesinin, insülinin etki süresini uzattığını keşfeder.
* 1946 Nordisk, Nötr Protamin Hagedorn veya NPH insülin olarak bilinen Isophane domuz insülini formüle eder.
* 1946 Nordisk bir protamin ve insülin karışımını kristalleştirir
* 1950 Nordisk NPH insülini pazarlamaya başlar
* 1953 Novo, daha uzun etkili insülin için, insüline için çinko ekleyerek "Lente domuz ve sığır insülinlerini" formüle eder.
* 1955 Frederick Sanger insülinin amino asit dizilimini belirler.
* 1965 Wang Yinglai, Chen-Lu Tsou ve ark. tarafından kimyasal sentezle sentezlenir.
* 1969 Dorothy Crowfoot Hodgkin, X-ışını kristalografisi ile insülinin kristal yapısını çözer.
* 1973 Saflaştırılmış tek bileşenli (MonoComponent) insülin tanıtıldı
* 1973 Amerika Birleşik Devletleri insan kullanımı için satılan insülinlerin dozunu U-100 olacak şekilde (mililitrede 100 ünite) resmî olarak "standartlaştırmıştır". Bundan önce, insülin, U-80 (mililitrede 80 birim) ve U-40 formülasyonları (mililitrede 40 birim) dahil olmak üzere, farklı dozlarda satılırdı. Bu "standardize etme" çabası, dozaj hatalarını azaltmayı ve doktorları hastalara insülin reçete etme işini kolaylaştırmayı amaçlamaktaydı. Diğer ülkeler de standardı kabul ettiler.
* 1978 Genentech, Escherichia coli bakterisinde rekombinant DNA teknikleri kullanarak biyosentetik 'insan' insülini üretti ve üretim lisansını Eli Lilly firmasına verdi.
* 1981 Novo Nordisk, domuz insülinini kimyasal ve enzimatikyöntemlerle "insan" insüline dönüştürür.
* 1982 Genentech'in ürettiği sentetik 'insan' insülini (yukarıda) onaylandı
* 1983 Eli Lilly firması, rekombinant DNA teknolojisi ile üretilen biyosentetik "insan" insülini Humulin'i üretir.
* 1985 Axel Ullrich, insan hücre membranında bulunan insülin reseptörünü'nün dizilimini yapar
* 1988 Novo Nordisk, rekombinant biyosentetik "insan" insülini üretir.
* 1996 Eli Lilly'nin Humalog "lispro" insülin analoğu onaylandı.
* 2000 Sanofi Aventis'in insulin "glargine" analoğu Lantus, ABD ve Avrupa'da klinik kullanım için onaylanmış
* 2004 Sanofi Aventis'in insulin "glulisin" analoğu Apidra, ABD ve Avrupa'da klinik kullanım için onaylanmış
* 2006 Novo Nordisk'in insulin "detemir" analoğu Llevemir, ABD ve Avrupa'da klinik kullanım için onaylanmış

Ekonomi
-------

Gelişmekte olan ülkelerdeki toptan maliyet, regüler insülinin 1000 IU'si (34.7 mg) için 2,39 ila 10,61 ABD doları iken, aynı değer NPH insülinin aynı miktarını (1000 IU) üretmek 2,23 ila 10,35 ABD dolarına düşmektedir. Birleşik Krallık'ta, regüler ya da NPH insülininin 1,000 IU'si 7.48 sterline, bu miktar insülin glarjin ise 30.68 sterline mal olur.

Amerika Birleşik Devletleri'nde insülinin birim fiyatı 1991'den 2014'e kadar düzenli olarak artmıştır. 2002'den 2013'e kadar fiyat kadar üç kat armıştır. İnsülinin aylık kullanım maliyeti ayda 900 ABD dolarına kadar yükselebilir. 2016 yılında, ilaç şirketlerinin fiyatları artırmak için birlikte çalıştıklarına dair kaygılar dile getirilmiştir.

Araştırma
---------

### İnhalasyon

2006'da ABD Gıda ve İlaç İdaresi, ilk inhalasyon insülini olan Exubera'nın kullanımını onayladı. 2007 yılının üçüncü çeyreği itibarıyla üreticisi tarafından kullanım yönteminin kabul görmemesi nedeniyle piyasadan çekilmiştir.

İnhale edilen insülin'n, hem glukoz seviyelerinin ve hem de yarı ömrünün kontrol edilmesi açısından enjekte edilen insüline benzer etkinlik gösterdiği iddiasında bulunulmuştur. Şu anda, inhale insülin kısa etkilidir ve tipik olarak yemeklerden önce alınır; Geceleri uzun etkili insülin enjeksiyonu hala gereklidir. Hastalar enjekte edilen insülinden inhale forma geçtiklerinde, üç ay boyunca HbA1c seviyelerinde anlamlı bir fark gözlenmedi. Uygun dozlama özellikle bir sorundu. Ancak hastalar, başlangıç değerleriyle karşılaştırıldığında, deneme süresince anlamlı bir kilo artışı veya akciğer fonksiyon düşüşü göstermememişlerdir.

2005'te Birleşik Krallık'taki ticari lansmanının ardından, bir psikiyatrist veya psikolog tarafından teşhis edilmiş kanıtlanmış bir "enjeksiyon" fobisi olanlar dışında.Ulusal Sağlık ve Klinik Mükemmeliyet Enstitüsü tarafından rutin kullanım için önerilmemiştir (Temmuz 2006'dan itibaren).

2008 yılının Ocak ayında, dünyanın en büyük insülin üreticisi Novo Nordisk, AERx iDMS inhale insulin sistem olarak bilinen, şirketin kendisine ait inhalasyon insülin sisteminin daha da geliştirilmesini durdurduğunu açıkladı. Benzer şekilde Eli Lilly, 2008 yılının Mart ayında inhale edilen "Air Insulin" geliştirme çabalarını sona erdirdi. Ancak, MannKind Corp. (çoğunluk sahibi Alfred E. Mann), kavram hakkında halen iyimser kalmaktadır.

### Transdermal

İnsülinin transdermal yoldan verilmesi için çeşitli yöntemler vardır. **Pulsatil insülin**, insülinin insana aktarılması için mikrojetleri kullanır ve insülinin pankreas tarafından yapılan fizyolojik sekresyonlarını taklit eder. **Jet enjeksiyonu**, iğne enjeksiyonuna kıyasla farklı insülin maksimum dozları ve etki süreleri vardı. Bazı diyabetikler, jet enjektörlerini hipodermik enjeksiyona tercih edebilirler.

**İyontoforez** ve **ultrason** kullanan her iki yöntemde de derinin geçici olarak gözenekli hale getirdiği bulunmuştur. Bu yoldan insülin uygulama yöntemi deneyseldir, ancak bu yöntemle kan glukoz değerini ölçen "bileklikler" ticari olarak temin edilebilir..

Araştırmacılar, deri yoluyla kan glukoz seviyelerini test eden ve bu değere göre gerekli miktarda insülini dozlarını ciltteki gözenekler yoluyla uygulayan saat benzeri bir cihaz üretti. Deriye nüfuz eden "mikroiğneler" kullanan benzer bir cihaz, 2015 yılında hayvan test aşamasındaydı.

### İntranazal

İntranazal insülin henüz araştırılmaktadır. İntranazal insülinin risk altındaki çocuklarda ve genç erişkinlerde tip 1 diyabetin başlangıcını geciktirip geciktirip önleyemeyeceğini belirleyecek olan randomize kontrollü bir çalışma, 2016 yılında sonuç vermesi beklenmektedir.

### Ağızdan

Hipoglisemik ajanların ağızdan verilmesinin cazibesi, çoğu insanın bir hapı veya bir oral sıvıyı bir enjeksiyona tercih etmesidir. Bununla birlikte, insülin, midede ve bağırsakta sindirilen ve kan şekerini kontrol etmede etkili olabilmesi için mevcut formunda oral olarak alınamayan bir peptit hormonudur.

Oral bir insülin formu için potansiyel pazarın muazzam olduğu varsayılmaktadır, bu nedenle pek çok laboratuvar kan şekeri üzerinde ölçülebilir bir etkiye sahip olmak için bağırsaktan portal dolaşıma yeterince sağlam insülin taşıma yollarını tasarlamaya çalışmıştır.

Şu anda oral olarak mevcut bir insülin geliştirme girişimi için bir dizi türevlendirme ve formülasyon stratejisi takip edilmektedir. Bu yaklaşımların çoğu nanoparçacık dağıtım sistemlerini kullanır ve birçok klinik çalışmalarda test edilmektedirler.

### Pankreas nakli

Bir başka gelişme periyodik insülin uygulamasını önlemek için pankreas veya beta hücresinin hastaya nakil edilmesi olabilir. Bu nakil hastaya kendi kendini düzenleyebilen bir insülin kaynağı vermek demektir. Tüm bir pankreasın transplantasyonu (tek bir organ olarak) zor ve nispeten nadirdir. Karaciğer veya böbrek transplantasyonu ile birlikte sıklıkla yapılır, ancak tek başına da yapılabilir. Sadece pankreas beta hücrelerinin transplantasyonunu yapmak da mümkündür. Bununla birlikte, adacık transplantları uzun yıllardan beri oldukça deneysel olmuştur, ancak Kanada'nın Alberta bölgesindeki bazı araştırmacılar, başlangıçtaki başarı oranının yüksek olduğu teknikler geliştirdiler (bir grupta yaklaşık% 90). Adacık hücresi nakline sahip olanların yaklaşık yarısı ameliyattan bir yıl sonra insülin üretmez; ikinci yılın sonunda bu sayı yedide bire düşer. Ancak, Chicago Üniversitesi'ndeki (UIC) araştırmacılar, adacık hücresi nakli için Edmonton Protokolü prosedürünü hafifçe değiştirmiş ve daha az sayıda ancak daha iyi işleyen pankreatik adacık hücrelerine sahip diyabet hastalarında dışarıdan insüline kullanılmasına gerek kalmayacak dereceye erişmiştir. Bu insülin bağımsızlığının oranını artırıp artırmadığını doğrulamak için daha uzun süreli çalışmalara ihtiyaç vardır.

Beta hücre nakli yakın gelecekte pratik olabilir. Ek olarak, bazı araştırmacılar, genetik olarak yapılandırılmış beta olmayan hücrelerin insülin salgılamasını mümkün kılmıştır. Klinik olarak test edilebilir sonuçlar şu anda gerçekleşmeden uzaktır. Araştırma laboratuvarlarında birçok başka transplant olmayan, otomatik insülin verme yöntemi geliştirilmektedir, ancak hiçbiri klinik onayına yakın değildir.

Başvurular
----------

1. ↑  Harding MM, Hodgkin DC, Kennedy AF, O'Conor A, Weitzmann PD (Mart 1966). "The crystal structure of insulin. II. An investigation of rhombohedral zinc insulin crystals and a report of other crystalline forms". *Journal of Molecular Biology*. **16** (1). ss. 212-26. doi:10.1016/S0022-2836(66)80274-7. PMID 5917731.
2. ↑  Abel JJ (Şubat 1926). "Crystalline Insulin". *Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America*. **12** (2). ss. 132-6. doi:10.1073/pnas.12.2.132. PMC 1084434 $2. PMID 16587069.
3. 1 2  American Society of Health-System Pharmacists. "Insulin Human". *www.drugs.com*. 22 Ekim 2016 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 1 Ocak 2017.
4. 1 2 3 4
5. ↑  Mahoney BA, Smith WA, Lo DS, Tsoi K, Tonelli M, Clase CM (Nisan 2005). "Emergency interventions for hyperkalaemia". *The Cochrane Database of Systematic Reviews*, *2*. ss. CD003235. doi:10.1002/14651858.CD003235.pub2. PMID 15846652.
6. 1 2 3 4 5  *British national formulary: BNF 69* (69 ed.). British Medical Association. 2015. pp. 464–472. ISBN 9780857111562.
7. 1 2  "Arşivlenmiş kopya". 1 Aralık 2018 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 29 Kasım 2018.
8. ↑  "Arşivlenmiş kopya". 18 Ocak 2017 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 29 Kasım 2018.
9. ↑  "Arşivlenmiş kopya" (PDF). 13 Aralık 2016 tarihinde kaynağından arşivlendi (PDF). Erişim tarihi: 29 Kasım 2018.
10. 1 2  "Arşivlenmiş kopya". 7 Temmuz 2018 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 29 Kasım 2018.
11. 1 2  "Arşivlenmiş kopya". 7 Temmuz 2018 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 29 Kasım 2018.
12. ↑  "Arşivlenmiş kopya". 8 Mart 2021 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 29 Kasım 2018.
13. ↑  Ghazavi, Mohammad K.; Johnston, Graham A. (1 Mayıs 2011). "Insulin allergy". *Clinics in Dermatology*. **29** (3): 300-305. doi:10.1016/j.clindermatol.2010.11.009 – ScienceDirect vasıtasıyla.
14. ↑  "Arşivlenmiş kopya". 15 Temmuz 2011 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 15 Temmuz 2011.
15. 1 2  "Arşivlenmiş kopya". 26 Mayıs 2021 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 29 Kasım 2018.
16. 1 2 3
17. ↑  Papatheodorou, Irene; Petrovs, Rudolfs; Thornton, Janet M. (1 Kas 2014). "Comparison of the mammalian insulin signalling pathway to invertebrates in the context of FOXO-mediated ageing". *Bioinformatics*. **30** (21): 2999-3003. doi:10.1093/bioinformatics/btu493. PMC 4201157 $2. PMID 25064569. 13 Şubat 2024 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 13 Şubat 2024 – PubMed Central vasıtasıyla.
18. ↑  "Arşivlenmiş kopya". 14 Şubat 2014 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 29 Kasım 2018.
19. ↑  "Arşivlenmiş kopya". 11 Kasım 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 29 Kasım 2018.
20. ↑
21. ↑  "Arşivlenmiş kopya". 27 Ekim 2018 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 29 Kasım 2018.
22. ↑  "Arşivlenmiş kopya". 3 Ağustos 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 29 Kasım 2018.
23. 1 2 3  "Arşivlenmiş kopya". 3 Ağustos 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 29 Kasım 2018.
24. ↑  "Arşivlenmiş kopya". 23 Ağustos 2018 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 29 Kasım 2018.
25. ↑  "Arşivlenmiş kopya". 21 Ağustos 2018 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 29 Kasım 2018.
26. ↑  "Novolog Patient Leaflet" (PDF). 25 Şubat 2007 tarihinde kaynağından arşivlendi (PDF). Erişim tarihi: 25 Şubat 2007.
27. ↑  "Arşivlenmiş kopya". 3 Ağustos 2012 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 3 Ağustos 2012.
28. ↑  "Arşivlenmiş kopya". 4 Şubat 2017 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 29 Kasım 2018.
29. ↑  "Arşivlenmiş kopya". 4 Mayıs 2009 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 4 Mayıs 2009.
30. ↑  "Arşivlenmiş kopya". 21 Ocak 2010 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 21 Ocak 2010.
31. ↑  Richter, Bernd; Neises, Gudrun (24 Oca 2005). "'Human' insulin versus animal insulin in people with diabetes mellitus". *Cochrane Database of Systematic Reviews*. **2010** (1). doi:10.1002/14651858.CD003816.pub2. PMC 8406912 $2. PMID 15674916 – CrossRef vasıtasıyla. KB1 bakım: PMC biçimi (link)
32. ↑  "Arşivlenmiş kopya". 19 Temmuz 2011 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 29 Kasım 2018.
33. ↑  Banerjee S, Tran K, Li H, Cimon K, Daneman D, Simpson S, Campbell K (2007). "Short-acting insulin analogues for diabetes mellitus: meta-analysis of clinical outcomes and assessment of cost effectiveness". *Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health*. **87**.
34. ↑  "Arşivlenmiş kopya" (PDF). 31 Ekim 2008 tarihinde kaynağından (PDF) arşivlendi. Erişim tarihi: 31 Ekim 2008.
35. ↑  "Arşivlenmiş kopya". 28 Ocak 2019 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 29 Kasım 2018.
36. ↑  "Arşivlenmiş kopya". 8 Eylül 2017 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 29 Kasım 2018.
37. ↑  "Arşivlenmiş kopya". 27 Ocak 2012 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 27 Ocak 2012.
38. ↑
39. ↑  Joslin EP (1934). *A Diabetic Manual for the Mutual Use of Doctor and Patient*. Philadelphia, PA: Lea & Febiger. p. 108.
40. 1 2
41. ↑  "Arşivlenmiş kopya". 12 Aralık 2021 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 29 Kasım 2018.
42. ↑  "Arşivlenmiş kopya". 28 Ağustos 2021 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 29 Kasım 2018.
43. ↑  Huri, Hasniza Zaman; Permalu, Vishaaliny; Vethakkan, Shireene Ratna (2 Eyl 2014). "Sliding-Scale versus Basal-Bolus Insulin in the Management of Severe or Acute Hyperglycemia in Type 2 Diabetes Patients: A Retrospective Study". *PLOS ONE*. **9** (9): e106505. doi:10.1371/journal.pone.0106505. PMC 4152280 $2. PMID 25181406. 13 Şubat 2024 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 13 Şubat 2024 – PLoS Journals vasıtasıyla. KB1 bakım: PMC biçimi (link)
44. ↑  Umpierrez, Guillermo E.; Palacio, Andres; Smiley, Dawn (13 Tem 2007). "Sliding Scale Insulin Use: Myth or Insanity?". *The American Journal of Medicine*. **120** (7): 563-567. doi:10.1016/j.amjmed.2006.05.070.
45. ↑
46. 1 2  "Arşivlenmiş kopya". 24 Mart 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 29 Kasım 2018.
47. 1 2  Klein‐Schwartz, Wendy; Stassinos, Gina L.; Isbister, Geoffrey K. (13 Mart 2016). "Treatment of sulfonylurea and insulin overdose". *British Journal of Clinical Pharmacology*. **81** (3): 496-504. doi:10.1111/bcp.12822. PMC 4767194 $2. PMID 26551662. 13 Şubat 2024 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 13 Şubat 2024 – PubMed Central vasıtasıyla.
48. ↑  De León, Diva D.; Stanley, Charles A. (13 Ara 2013). "Determination of Insulin for the Diagnosis of Hyperinsulinemic Hypoglycemia". *Best practice & research. Clinical endocrinology & metabolism*. **27** (6): 763-769. doi:10.1016/j.beem.2013.06.005. PMC 4141553 $2. PMID 24275188. 13 Şubat 2024 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 13 Şubat 2024 – PubMed Central vasıtasıyla.
49. ↑  Thomas, Andreas; Thevis, Mario; Delahaut, Philippe; Bosseloir, Alain; Schänzer, Wilhelm (1 Mart 2007). "Mass Spectrometric Identification of Degradation Products of Insulin and Its Long-Acting Analogues in Human Urine for Doping Control Purposes". *Analytical Chemistry*. **79** (6): 2518-2524. doi:10.1021/ac062037t. 13 Şubat 2024 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 13 Şubat 2024 – CrossRef vasıtasıyla.
50. ↑  "Arşivlenmiş kopya". 23 Ağustos 2018 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 30 Kasım 2018.
51. ↑  Sonksen, P. H. (1 Tem 2001). "Insulin, growth hormone and sport". *Journal of Endocrinology*. **170** (1): 13-25. doi:10.1677/joe.0.1700013. 13 Aralık 2023 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 13 Şubat 2024 – joe.bioscientifica.com vasıtasıyla.
52. 1 2  "Arşivlenmiş kopya". 23 Ağustos 2018 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 30 Kasım 2018.
53. ↑  "Arşivlenmiş kopya". 28 Kasım 2018 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 30 Kasım 2018.
54. ↑  "Arşivlenmiş kopya". 2 Aralık 2018 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 30 Kasım 2018.
55. ↑  Holt, R I G; Sönksen, P H (13 Haz 2008). "Growth hormone, IGF‐I and insulin and their abuse in sport". *British Journal of Pharmacology*. **154** (3): 542-556. doi:10.1038/bjp.2008.99. PMC 2439509 $2. PMID 18376417. 13 Şubat 2024 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 13 Şubat 2024 – CrossRef vasıtasıyla. KB1 bakım: PMC biçimi (link)
56. ↑  "Arşivlenmiş kopya". 27 Kasım 2018 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 30 Kasım 2018.
57. ↑  "Arşivlenmiş kopya". 23 Ağustos 2018 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 30 Kasım 2018.
58. ↑  R. Baselt, *Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man*, 8th edition, Biomedical Publications, Foster City, CA, 2008, pp. 775–779.
59. 1 2  Scheen, A.J.; Castillo, M.J.; Lefebvre\*, P.J. (13 Oca 1993). "Combination of Oral Antidiabetic Drugs and Insulin in the Treatment of Non-Insulin-Dependent Diabetes". *Acta Clinica Belgica*. **48** (4): 259-268. doi:10.1080/17843286.1993.11718317 – CrossRef vasıtasıyla.
60. ↑  "Arşivlenmiş kopya". 16 Aralık 2014 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 30 Kasım 2018.
61. ↑
62. 1 2 3  "Arşivlenmiş kopya". 8 Eylül 2017 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 30 Kasım 2018.
63. ↑  "Arşivlenmiş kopya". 26 Aralık 2008 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 26 Aralık 2008.
64. 1 2  "Arşivlenmiş kopya". 7 Temmuz 2006 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 7 Temmuz 2006.
65. ↑  "Inhaled Human Insulin Treatment in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus". *Annals of Internal Medicine*. **134** (3): 203. 6 Şub 2001. doi:10.7326/0003-4819-134-3-200102060-00011 – CrossRef vasıtasıyla.
66. ↑  "Arşivlenmiş kopya". 7 Eylül 2012 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 7 Eylül 2012.
67. ↑  "Arşivlenmiş kopya". 8 Eylül 2017 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 30 Kasım 2018.
68. ↑  "Arşivlenmiş kopya". 9 Aralık 2009 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 30 Kasım 2018.
69. ↑  Arora, Anubhav; Hakim, Itzhak; Baxter, Joy; Rathnasingham, Ruben; Srinivasan, Ravi; Fletcher, Daniel A.; Mitragotri, Samir (13 Mart 2007). "Needle-free delivery of macromolecules across the skin by nanoliter-volume pulsed microjets". *Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America*. **104** (11): 4255-4260. doi:10.1073/pnas.0700182104. PMC 1838589 $2. PMID 17360511. 13 Şubat 2024 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 13 Şubat 2024 – PubMed Central vasıtasıyla.
70. ↑  Guo, Lixin; Xiao, Xinhua; Sun, Xue; Qi, Cuijuan (10 Oca 2017). "Comparison of jet injector and insulin pen in controlling plasma glucose and insulin concentrations in type 2 diabetic patients". *Medicine*. **96** (1): e5482. doi:10.1097/MD.0000000000005482. PMC 5228650 $2. PMID 28072690. 13 Şubat 2024 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 13 Şubat 2024 – PubMed Central vasıtasıyla.
71. ↑
72. ↑  Yu, Jicheng; Zhang, Yuqi; Ye, Yanqi; DiSanto, Rocco; Sun, Wujin; Ranson, Davis; Ligler, Frances S.; Buse, John B.; Gu, Zhen (7 Tem 2015). "Microneedle-array patches loaded with hypoxia-sensitive vesicles provide fast glucose-responsive insulin delivery". *Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America*. **112** (27): 8260-8265. doi:10.1073/pnas.1505405112. PMC 4500284 $2. PMID 26100900. 13 Şubat 2024 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 13 Şubat 2024 – PubMed Central vasıtasıyla.
73. ↑  Lalej‐Bennis, D.; Boillot, J.; Bardin, C.; Zirinis, P.; Coste, A.; Escudier, E.; Chast, F.; Peynegre, R.; Selam, J‐L.; Slama, G. (13 Ağu 2001). "Efficacy and tolerance of intranasal insulin administered during 4 months in severely hyperglycaemic Type 2 diabetic patients with oral drug failure: a cross‐over study". *Diabetic Medicine*. **18** (8): 614-618. doi:10.1046/j.1464-5491.2001.00528.x. 13 Şubat 2024 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 13 Şubat 2024 – CrossRef vasıtasıyla.
74. ↑  Wherrett, Diane K. (13 Ağu 2014). "Trials in Prevention of Type 1 Diabetes: Current and Future". *Canadian journal of diabetes*. **38** (4): 279-284. doi:10.1016/j.jcjd.2014.05.004. PMC 4133140 $2. PMID 25092646. 13 Şubat 2024 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 13 Şubat 2024 – PubMed Central vasıtasıyla.
75. ↑  "Arşivlenmiş kopya". 9 Eylül 2007 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 30 Kasım 2018.
76. ↑  Kalra, Sanjay; Kalra, Bharti; Agrawal, Navneet (8 Kas 2010). "Oral Insulin". *Diabetology & Metabolic Syndrome*. **2**: 66. doi:10.1186/1758-5996-2-66. PMC 2987915 $2. PMID 21059246. 13 Şubat 2024 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 13 Şubat 2024 – PubMed Central vasıtasıyla.
77. ↑  Card, Jeffrey W.; Magnuson, Bernadene A. (13 Ara 2011). "A review of the efficacy and safety of nanoparticle-based oral insulin delivery systems". *American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology*. **301** (6): G956-G967. doi:10.1152/ajpgi.00107.2011 – CrossRef vasıtasıyla.
78. ↑  Chen, Mei-Chin; Sonaje, Kiran; Chen, Ko-Jie; Sung, Hsing-Wen (1 Ara 2011). "A review of the prospects for polymeric nanoparticle platforms in oral insulin delivery". *Biomaterials*. **32** (36): 9826-9838. doi:10.1016/j.biomaterials.2011.08.087. 19 Nisan 2012 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 13 Şubat 2024 – ScienceDirect vasıtasıyla.
79. ↑  Fonte, Pedro; Araújo, Francisca; Reis, Salette; Sarmento, Bruno (1 Mart 2013). "Oral Insulin Delivery: How Far Are We?". *Journal of Diabetes Science and Technology*. **7** (2): 520-531. PMC 3737653 $2. PMID 23567010. 13 Şubat 2024 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 13 Şubat 2024 – PubMed Central vasıtasıyla.
80. ↑  Iyer, Harish; Khedkar, Anand; Verma, Manish (13 Mart 2010). "Oral insulin – a review of current status". *Diabetes, Obesity and Metabolism*. **12** (3): 179-185. doi:10.1111/j.1463-1326.2009.01150.x. 13 Şubat 2024 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 13 Şubat 2024 – CrossRef vasıtasıyla.
81. ↑  Pozzilli, Paolo; Raskin, Philip; Parkin, Christopher G. (13 Şub 2010). "Review of clinical trials: update on oral insulin spray formulation". *Diabetes, Obesity and Metabolism*. **12** (2): 91-96. doi:10.1111/j.1463-1326.2009.01127.x. 13 Şubat 2024 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 13 Şubat 2024 – CrossRef vasıtasıyla.
82. ↑  "Arşivlenmiş kopya". 23 Ağustos 2018 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 30 Kasım 2018.
83. ↑  Gangemi, A.; Salehi, P.; Hatipoglu, B.; Martellotto, J.; Barbaro, B.; Kuechle, J.B.; Qi, M.; Wang, Y.; Pallan, P.; Owens, C.; Bui, J.; West, D.; Kaplan, B.; Benedetti, E.; Oberholzer, J. (13 Haz 2008). "Islet Transplantation for Brittle Type 1 Diabetes: The UIC Protocol". *American Journal of Transplantation*. **8** (6): 1250-1261. doi:10.1111/j.1600-6143.2008.02234.x.
84. ↑