**Nirmatrelvir**, Pfizer firması tarafından geliştirilen **Paxlovid** ticari adı ile satışa sunulan, 3C-benzeri (3CL) proteaz inhibitörü olan, bir antiviral ilaçtır. İnsanları enfekte ettiği bilinen tüm koronavirüslere karşı antiviral aktivite gösterdiği kanıtlanmıştır.

16 Kasım 2021 tarihinde FDA'ya ilacın acil kullanımı için izin isteği gönderilmiştir.

Geliştirilmesi
--------------

Koronaviral proteazlar, bölgede Glutamin rezidüleri olması durumunda viral poliproteinleri birçok bölgeden keser. İnsan rhinovirüsleri üzerinde yapılan çalışmalar, inhibitörlerdeki esnek glutamin yan zincirlerinin, daha sağlam olan pirolidon ile değiştirilebileceğini göstermiştir. 2018 yılında GC376 kullanımı ile feline coronavirüs'ü tarafından kaynaklanan ve %100 ölümcül olan *Feline Infectious Peritonitis* (FIP) tedavi edildi ve bu sayede ilk defa 3CL Proteazın hedeflenmesinin sonucu görülmüş oldu. Hem Nirmatrelvir hem GC376 peptidomimetik ilaçlardır, ayrıca ikisi de P1 pozisyonunda pirolidon taşıyan yarışmacı (competitive) ilaçlardır. Katalitik Sistein'i bağlamak için sırasıyla nitril ve aldehit grubu kullanırlar. Pfizer araştırmalarında reaktif grup olarak sırasıyla nitril ve benzothiazol-2-yl keton kullanmış ve sonucunda nitril kullanmaya karar vermiştir. 

Nirmatrelvir, klinik bir aday olan lufotrelvir isimli kovalent bir inhibitör olan ilacın modifiye edilmesi ile geliştirildi. Bu ilaç damar içi olarak uygulanmak durumundaydı ve bu durum bazı kısıtlamalara sebep oluyordu. Tripeptit protein mimetiğinin aşamalı modifikasyonu ile ilaç Nirmatrelvir'e dönüştü ve ağızdan almaya da uygun duruma geldi. Yeni ilaçla birlikte yaşanan önemli değişiklikler şunlardır: Lösin rezidülerini taklit eden Kanoik olmayan sağlam bisiklik aminoasitin ("iki metil gruplu birleşik siklopropil halka") ilaçta bulunması sayesinde Hidrojen bağı sağlayıcıları ve dönebilen bağlar azaldı. Bu rezidü daha önce boceprevir isimli ilaçta kullanılmıştı. Nirmatrelvir'in 3P pozisyonunda kullanılan Tert-Lösin, 3CL proteaz hedefleyici olarak kullanılan ilk kanonsiyal olmayan amino asit olarak kayıt edilmiştir. 3CL proteazdaki glutamin temasının azalmasını kompanse etmek amacıyla da Pfizer bu ilaca sulfonamid, asetamid, triflorasetamid eklemeyi denemiş ve triflorasetamid'in oral biyolojik uygunluk için en iyisi olduğu belirlenmiştir.

Toplumda Nirmatrelvir
---------------------

Kasım 2021'de Pfizer, Nirmatrelvir'in 95 ülkede üretilip satılmasına izin vermek için Birleşmiş Milletler destekli İlaçlar Patent Havuzu ile bir lisans anlaşması imzaladı. Pfizer, anlaşmanın yerel ilaç üreticilerinin "küresel nüfusa daha fazla erişimi kolaylaştırmak amacıyla" hapı üretmesine izin vereceğini belirtti. Anlaşmadan muaf olan ülkeler: Brezilya, Çin, Rusya, Arjantin ve Tayland gibi COVID-19 salgınının yaygın olarak görüldüğü ülkelerdir.

Çalışmalar
----------

Mart 2023'te yayınlanan bir araştırma, ilk enfeksiyondan sonraki beş gün içinde Nirmatrelvir ile tedavinin uzun süreli COVID riskini azalttığını göstermiştir.

Kimyasal sentez
---------------

Kaynakça
--------

1. ↑  "DailyMed - PAXLOVID- nirmatrelvir and ritonavir kit". *dailymed.nlm.nih.gov*. 31 Aralık 2021 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 16 Ekim 2022.
2. ↑  "Ritonavir-Boosted Nirmatrelvir (Paxlovid)". *COVID-19 Treatment Guidelines* (İngilizce). 1 Aralık 2022 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 12 Ocak 2023.