சிலபோது **அறிவார்ந்த மருந்து வடிவமைப்பு** என்றும் குறிப்பிடப்படுகின்ற **மருந்து வடிவமைப்பு** என்பது உயிரியல் இலக்கின் அறிவை அடிப்படையாகக் கொண்டு புதிய மருந்துகளை கண்டுபிடிக்கின்ற புத்தாக்க நிகழ்முறையாகும். மருந்து என்பது நோயாளிகளுக்கு சிகிச்சை சார்ந்த பலனை அளிக்கின்ற புரதம் போன்ற உயிர்ம மூலக்கூறுகளை செயல்படுத்துகின்ற அல்லது அவற்றில் குடியேறுகின்ற [[சிறிய கரிம மூலக்கூறு|சிறிய கரிம மூலக்கூறு]] ஆகும். அடிப்படையாகவே மருந்து வடிவமைப்பானது வடிவம் மற்றும் உயிர்ம மூலக்கூறு இலக்கோடு இணைந்து செயல்பட்டு அவற்றோடு ஒன்றுகலக்கின்ற வடிவம் மற்றும்

அடிப்படையில் மருந்து வடிவமைப்பானது, பல சிறு நிரப்பும் தன்மையுடைய மூலக்கூறுகளை கொண்டது. இவை உயிர் மூலக்கூறுகளை சென்றடைந்து அவற்றோடு சேர்ந்து விடும்.
In the most basic sense, drug design involves design of small molecules that are complementary in shape and charge to the biomolecular target to which they interact and therefore will bind to it. பெரும்பாலான தருணங்களில் மருந்து வடிவமைப்பு கணினி தொழில்நுட்ப மாதிரிகளை சார்ந்துள்ளது.
Drug design frequently but not necessarily relies on computer modeling techniques. இம்மாதிரியான வடிவமைப்பு கணினி வழி மருந்து வடிவமைப்பு என்று கூறப்படுகிறது.
This type of modeling is often referred to as *computer-aided drug design* .

மருந்து வடிவமைப்பு எனும் சொல் தவறாக கருத்தில் எடுத்துக் கொள்ளப்படுகிறது.
The phrase '"drug design" is to some extent a misnomer. மருந்து வடிவமைப்பு என்பது உண்மையில் சிக்கற் பிணைப்பு வடிவமைப்பை குறிக்கிறது.
What is really meant by drug design is ligand design. அமைப்பு ஒற்றுமையை ஊகிக்கும் மாதிரி தொழில் நுட்பங்கள் பெரும்ம்பாலும் வெற்றி பெற்றுள்ளன.Modeling techniques for prediction of binding affinity are reasonably successful. However there are many other properties such as bioavailability, metabolic half life, lack of side effects, etc. that first must be optimized before a ligand can become a safe and efficacious drug. These other characteristics are often difficult to optimize using rational drug design techniques.

பின்னணி
-------

மருந்தின் இலக்கு என்பது குறிப்பிட்ட நுண்ணியிரிகள் அல்லது குறிப்பிட்ட நோயின் நிலை அல்லது நோயியல் உடனோ, அல்லது நோய் தொற்று அல்லது நுண்ணுயிரிகளால் ஏற்படும் நோயியல் உடனோ

Typically a drug target is a key molecule involved in a particular metabolic or signaling pathway that is specific to a disease condition or pathology, or to the infectivity or survival of a microbial pathogen. குறிப்பிட்ட மூலக்கூறுகளின் செயல்பாட்டை நிறுத்துவதன் மூலம், நோயுற்ற நிலையில் சில அணுகுமுறைகள் முயற்சி செய்வது

Some approaches attempt to inhibit the functioning of the pathway in the diseased state by causing a key molecule to stop functioning. செயல்பாடுள்ள பகுதியை பிணைப்பதற்கும் இதுபோன்ற குறிப்பிட்ட மூலக்கூறுகளை தடுத்து நிறுத்துவதற்கும் ஏற்ற வகையில் மருந்தானது வடிவமைக்கப்படுகிறது. குறிப்பிட்ட மூலக்கூறுகளை நோயுற்ற நிலையில் பாதிக்கப்பட்டுள்ள போக்கில் செலுத்துவதன் மூலம் நோயின் கடுமையை குறைக்க இயலும். மூலக்கூறுகளுடன் இணைந்த மருந்தின் இடைவினையானது விரும்பத்தகாத பக்க விளைவுகளை ஏற்படுத்தும் பட்சத்தில், முக்கிய மூலக்கூறுகள் அல்லது குறிப்பிடத்தகுந்த மூலக்கூறுகளை பாதிக்காத வகையில் மருந்துகள் அனைத்தும் வடிவமைக்கப்படுகின்றன. தொடர்ந்த அமைப்பொற்றுமையே மேற்கூறிய அபாயங்களைக் கண்டறிய உதவுகிறது.

மருந்துகள் பொதுவாக இரசாயனத் தொகுப்பின் வழியாக உருவாக்கப்படும் உடலியல் சாரந்த சிறிய மூலக்கூறுகளாகும், ஆனால் உயிரியல் செய்முறைகளின் மூலம் உற்பத்தி செய்யப்படும் மிகப்பெரிய மூலக்கூறுகளின் அடிப்படையி்லான மருந்துகள் (உயிரினத் தரப்படுத்துதல் என்றும் அழைக்கப்படும்) தற்போது பெருமளவில் அதிகரித்துக் காணப்படுகிறது. எம்ஆர்என்ஏவை அடிப்படையாகக் கொண்ட மரபணு ஒருங்கிணைப்பு தொழில்நுட்பங்கள் நோயை குணப்படுத்தும் பல்வேறு பயன்பாடுகளைக் கொண்டிருக்கின்றன.

வகைகள்
------

Flow charts of two strategies of structure-based drug designமருந்து வடிவமைப்பு இரண்டு பெரிய வகைகளைக் கொண்டது. முதல் வகையானது **மூலக்கூறு அடிப்படையிலான மருந்து வடிவமைப்பு** எனப்படும், அதேசமயம் இரண்டாவது வகையானது **கட்டமைப்பு அடிப்படையிலான மருந்து வடிவமைப்பு** எனப்படுகிறது.

### மூலக்கூறு அடிப்படையிலான மருந்து வடிவமைப்பு

மூலக்கூறு அடிப்படையிலான மருந்து வடிவமைப்பு (அல்லது **மறைமுக மருந்து வடிவமைப்பு** ) உயிரியல் இலக்குடன் கட்டுண்டுள்ள மற்ற மூலக்கூறுகளின் திறனை வெளிப்படுத்தும் விதத்தில் இருக்கின்றன. மற்ற மூலக்கூறுகள் மருந்து மூலக்கூறுகளை வருவிக்கப் பயன்படுகின்றன. தேவையைப் பூர்த்தி செய்யும் சிறப்பியல்புகளை மூலக்கூறுகள் கொண்டிருக்கின்றனவா என்பதை வரையறை செய்ய மருந்து மூலக்கூறுகள் பயன்படுகின்றன. மூலக்கூறுகளின் திறன் மற்றும் தேவையை நிறைவேற்றும் வகையில் புதிய மூலக்கூறுகளை வடிவமைப்பது ஆகியவற்றின் அடிப்படையில் உயிரியல் மூலக்கூறுகளின் மாதிரியானது வடிவமைக்கப்படுகிறது.

### கட்டமைப்பு அடிப்படையிலான மருந்து வடிவமைப்பு

கட்டமைப்பு அடிப்படையிலான மருந்து வடிவமைப்பு (அல்லது **நேரடியான மருந்து வடிவமைப்பு** ) ஊடுகதிர் படிகவியல் அல்லது என்எம்ஆர் நிறமாலையியல் உள்ளிட்ட வழிமுறைகளின் வழியாக பெறப்படும் உயிரியல் இலக்கின் முப்பரிமாண கட்டமைப்புத் திறனை வெளிப்படுத்தும் விதத்தில் இருக்கின்றன. இலக்கின் ஆய்வு கட்டமைப்பு கிடைக்காத பட்சத்தில், புரதங்களின் ஆய்வுக் கட்டமைப்பின் அடிப்படையில் இலக்கின் அமைப்பொத்த மாதிரியை உருவாக்க இயலும். உயிரியல் இலக்கின் கட்டமைப்பைப் பயன்படுத்தியும், வரைகலை மற்றும் மருத்துவ வேதியியல் வல்லுநரைப் பயன்படுத்தியும், இணக்கம் மற்றும் தேர்ந்தெடுக்கும் திறன் ஆகியவற்றுடன் கட்டுண்டுள்ள இலக்கைக் கண்டறிவதற்கு நோயாளிகளுக்கான மருந்து பயன்படுகிறது. பல்வேறு தானியங்கி மதிப்பீட்டு வழிமுறைகள் புதிய நோயாளிகளுக்கான மருந்தை பரிந்துரை செய்ய பயன்படுகின்றன.

ஊடுகதிர் படிகவியல் மற்றும் என்எம்ஆர் நிறமாலையியல் உள்ளிட்ட **ஆய்வு முறைகளைப்** போன்று, உயிரியல் மூலக்கூறு இலக்குகளின் முப்பரிமாண கட்டமைப்பைக் குறித்த தகவல்கள் தொடர்ந்து அதிகரித்த வண்ணம் இருக்கின்றன. கட்டமைப்பு அடிப்படையிலான மருந்து வடிவமைப்பு குறித்த தகவல்கள் மற்றும் மூலக்கூறு அடிப்படையிலான மருந்து வடிவமைப்பு குறித்த மின்னணு தனித்தன்மைகள் ஆகியவை முன்னேற்றம் அடைந்துள்ளன. இவையனைத்தும் கட்டமைப்பு அடிப்படையிலான மருந்து வடிவமைப்பின் வளர்ச்சியை ஊக்கப்படுத்தும் விதத்தில் இருக்கின்றன. தற்போதுள்ள கட்டமைப்பு அடிப்படையிலான மருந்து வடிவமைப்பானது இரு பிரிவுகளாக பிரிக்கப்படுகின்றன. முதல் பிரிவானது நோயாளிக்கு ஏற்றார் போன்ற மூலக்கூறை கண்டறிவதைக் குறி்த்தது என்பதுடன், தரவுதளத் தேடி என்று அழைக்கப்படுகிறது. நோயாளிகளின் நிலையைக் கண்டறிவதற்கு பெருமளவிலான மூலக்கூறுகள் பரிசோதிக்கப்படுகின்றன. இந்த முறையானது பொதுவாக மூலக்கூறு அடிப்படையிலான மருந்து வடிவமைப்பு எனப்படுகிறது. புதிய மூலக்கூறுகளைப் பெறுவதற்காக மேற்கொள்ளப்படும் நடவடிக்கைகளை பாதுகாப்பதற்கு தரவுதளத் தேடுதலானது பயன்படுகிறது. மூலக்கூறுகளை உருவாக்குவது என்பது கட்டமைப்பு அடிப்படையிலான மருந்து வடிவமைப்பின் மற்றொரு பிரிவு என்பதுடன், நோயாளிகளை அடிப்படையாகக் கொண்ட மருந்து வடிவமைப்பு எனவும் குறிப்பிடப்படுகிறது. சிறிய பகுதிகளை படிப்படியாக ஒருங்கிணைப்பதன் மூலம் நிபந்தனைகளின் அடிப்படையில் மூலக்கூறுகளை உருவாக்க இயலும். இந்த சிறிய பகுதிகள் தனிப்பட்ட அணுக்களாகவோ அல்லது மூலக்கூறு துண்டுகளாகவோ இருக்கலாம். எந்த தரவுதளத்திலும் இல்லாத நவீன கட்டமைப்பை இந்த வழிமுறையின் மூலம் உருவாக்க முடியும். இத்தகைய தொழில்நுட்பங்கள் அனைத்தும் மருந்து வடிவமைக்கும் பிரிவினரிடையே மிகப்பெரிய ஆர்வத்தை ஏற்படுத்தியுள்ளது.

#### இயக்கத்திலுள்ள தளத்தை இனங்காணுதல்

இயக்கத்திலுள்ள தளத்தை இனங்காணுவது என்பது இந்த நிரலின் முதல் படியாகும். இது புரதங்களை பகுப்பாய்வு செய்து சிறந்ததைத் தேர்ந்தெடுக்கிறது என்பதுடன், குறிப்பிட்ட எல்லைகளுக்குள்ளாக இருக்கும் தளங்களை வருவிக்கிறது, அத்துடன் இது மூலக்கூறு துண்டுகளை இணைப்பதற்கான அடிப்படைத் தகவல்களை உருவாக்குகிறது. புரதத்தின் முப்பரிணாம கட்டமைப்பு, பிடிபி வடிவத்திலான மூலக்கூறுகள் மற்றும் அவற்றின் அணுக்களின் சிறப்பியல்புகள் உள்ளிட்டவை இந்த படிக்கான உள்ளீடாக வழங்கப்படுகிறது. மூலக்கூறு மற்றும் புரத அணுக்களை வகைப்படுத்துவது அவசியமாகிறது என்பதுடன், அவைகள் பின்வரும் நான்கு அணுக்களாக பிரிக்கப்படுகின்றன:

* **நீர் விலக்கி அணு** : அனைத்து கார்பன்களும் ஐதரோகார்பன் சங்கிலிகள் அல்லது வாசனையுள்ள குழுக்களில் காணப்படுகின்றன.
* **எச்-பிணைப்பிலான வழங்கி** : ஆக்சிசன் மற்றும் நைட்ரசன் அணுக்கள் அனைத்தும் ஐதரசன் அணுக்களில் கட்டுண்டுள்ளன.
* **எச்-பிணைப்பிலான வாங்கி** : ஆக்சிசன் மற்றும் எசுபி2 அல்லது எசுபி கலப்பிலான நைட்ரசன் அணுக்கள் எதிர்மின்னி சோடியுடன் காணப்படுகின்றன.
* **முனைவு அணு** : ஆக்சிசன் மற்றும் நைட்ரசன் ஆகியவை எச்-பிணைப்பிலான வழங்கியாகவோ அல்லது எச்-பிணைப்பிலான வாங்கியாகவோ இருக்கலாம். சல்பர், எரியம், உப்பாக்கி, உலோகம் மற்றும் கரிம அணுக்கள் வெவ்வேறு அணுக்களில் கட்டுண்டுள்ளன.

மூலக்கூறு பிணைப்பிலான பகுதியினுள் காணப்படும் வெற்றிடமானது மேற்கூறிய நான்கு வகையிலான அணுக்களைக் கொண்டு பகுப்பாய்வு செய்யப்படுகிறது, ஆகவே மூலக்கூறு பிணைப்பிலான பகுதியில் காணப்படும் இரசாயன சுற்றுச்சூழலை நன்கு அறிந்துகொள்ள முடிகிறது. இருப்பினும் எந்த வகையான இரசாயனப் பிரிவுகள் வாங்கியின் மூலக்கூறு பிணைப்பு தொடர்பான இடத்தில் காணப்படுகிறது என்பதை இனங்காணுவது அவசியமாகிறது.

#### மூலக்கூறு துண்டுகளின் இணைப்பு

Flow chart for structure based drug design
முந்தைய பகுதியில் குறிப்பிட்டதைப் போல, நாம் பல்வேறு பகுதிகளில் விதைகளை விதைக்க விரும்பும் பட்சத்தில், துண்டுகளைத் தேர்ந்தெடுப்பதற்கு தரவுதளத்தை பல்வேறு துண்டுகளாகப் பிரிக்க வேண்டியுள்ளது. துண்டு என்ற வார்த்தை கட்டுமான தொழில்துறையில் கட்டிட அறைகளைக் குறிப்பிடப் பயன்படுகிறது. கரிம கட்டமைப்பு இரசாயனத் துண்டுகளாக சிதைவடைவதை இந்தப் படிநிலையின் கோட்பாடு மையமாகக் கொண்டுள்ளது. கரிம கட்டமைப்பை வகைப்படுத்துவது என்பது முடிவற்றதாக இருப்பினும், அடிப்படைத் துண்டுகளின் எண்ணிக்கை பல்வேறு வரையறையைக் கொண்டது.

முதல் துண்டிற்கு முன்பாக, விதையானது குறிப்பிட்ட பிணைப்புக் குழிகளில் விதைக்கப்படுகிறது, பின்னர் மற்ற துண்டுகள் அனைத்தும் ஒன்றன் பின் ஒன்றாக சேர்க்கப்படுகின்றன. இங்கு சில பிரச்சினைகளை நாம் கருத்தில் கொள்ள வேண்டும். துண்டுகளின் இணைப்பிற்கான சாத்தியக்கூறுகள் மிக அதிகம் என்பது முதல் பிரச்சினையாகக் கருதப்படுகிறது. முந்தைய துண்டுகளின் நம்பகத்தன்மை குறித்த சிறிய குழப்பம் பின்வரும் கட்டமைப்பு செயல்முறையில் மிகப்பெரிய வேறுபாட்டை உருவாக்கக் காரணமாகிறது. அதே சமயம், விதைக்கப்பட்ட துண்டுகள் மற்றும் வாங்கிக் குழிகள் ஆகியவற்றிற்கு இடையேயான உள்ளார்ந்த ஆற்றல் பரப்பில் (பிஇஎஸ்) மிகச்சிறிய பிணைப்பாற்றலை கண்டறிவதற்கு, ஒவ்வொரு வகையான துண்டுகளின் இணைப்புகளிலிருந்து வருவிக்கப்படும் துண்டுகளின் நம்பகத்தன்மை மாற்றத்திற்கான செயல்முறைக் கணக்கீடு மேற்கொள்ளப்படுகிறது. இதற்கு மிகப்பெரிய அளவிலான கண்க்கீடுகள் தேவைப்படுவதைத் தொடர்ந்து, இந்த நிரலை திறம்பட வேலை செய்யும் வகையில் மாற்றுவதற்கு ஒருவர் மற்ற சாத்தியமான உத்திகளைக் கையாளளாம். மூலக்கூறை வாங்கியின் குழிப் பகுதியில் செலுத்தும்போது, மூலக்கூறு குழுக்கள் வாங்கியுடன் பிணைக்கப்படும் வகையில் கட்டமைக்கப்படுதல் வேண்டும். இதன் மூலம் நம்மால் பல்வேறு விதைகளை ஒரே நேரத்தில் குறிப்பிட்ட பகுதியில் விதைக்க இயலும், ஆகவே விதைகளுடன் குறிப்பிடத்தகுந்த இடைவினையை ஏற்படுத்தி, அவற்றின் நம்பகத்தன்மைக்கு உத்திரவாதம் அளிக்க முடியும். பின்னர் மீதமுள்ள மூலக்கூறுகள் குறைந்த ஆற்றலைக் கொண்டிருக்கும் வகையில் அந்த விதைகள் அனைத்தும் ஒன்றாக இணைக்கப்படுதல் வேண்டும். முன்பே விதைக்கப்பட்ட விதைகளின் நம்பகத்தன்மை மூலக்கூறுகளின் சீரான உருவாக்கத்தை உறுதிசெய்கிறது. இந்த உக்தியானது துண்டுகளின் கட்டமைப்பிற்கான கணக்கீட்டுச் சுமையைக் குறைக்க உதவுகிறது. மேலும் இந்த உக்தியானது துண்டுகளின் இணைப்பிற்கான சாத்தியக்கூறுகளைக் குறைப்பதுடன், நிரல்களிலிருந்து பெருமளவிலான மூலக்கூறுகள் வருவிக்கப்படுவதையும் குறைக்கிறது. மேலே குறிப்பிட்ட இந்த இரண்டு உக்திகளும் கட்டமைப்பு அடிப்படையிலான மருந்து வடிவமைப்பு நிரல்களில் பயன்படுகின்றன. அவையிரண்டும் "**வளர்ச்சி** "மற்றும் "**இணைப்பு** "என்று வரையறுக்கப்படுகின்றன. இந்த இரண்டு உக்திகளையும் ஒருங்கிணைப்பதன் மூலம் நம்பகமான கட்டமைப்பு முடிவுகளைப் பெற இயலும்.

#### மதிப்பெண் முறை

அங்கீகரிக்கப்பட்ட மூலக்கூறுகளின் கோட்பாட்டை பயன்படுத்துவதன் மூலம், புரதங்களின் கட்டமைப்பைப் பயன்படுத்தி புதிய மூலக்கூறுகளை வடிவமைப்பதற்கான முயற்சியில் கட்டமைப்பு அடிப்படையிலான மருந்து வடிவமைப்பு ஈடுபடுத்தப்பட்டுள்ளது. தேவைகளை நிறைவேற்றும் வகையில் சிறந்த மூலக்கூறுகளை வடிவமைப்பதே கட்டமைப்பு அடிப்படையிலான மருந்து வடிவமைப்பின் அடிப்படைத் தத்துவமாகும். ஆகவே தேவைகளுக்கேற்றார் போன்ற குறிப்பிடத்தகுந்த மூலக்கூறுகளின் பிணைப்பைக் கண்டறிவது மற்றும் மூலக்கூறுகளைத் தேர்ந்தெடுப்பதற்கான அளவுகோலை நிர்ணயம் செய்வது உள்ளிட்டவை புதிய மூலக்கூறுகளை வடிவமைப்பது அல்லது பெறுவதற்கான கோட்பாடுகளுள் முக்கியமானதாகக் கருதப்படுகிறது.

பிணைப்பாற்றலை வரையறுப்பதற்கான பொதுவான செயல்பாட்டை போஹம் என்பவர் உருவாக்கினார்.

{\displaystyle {\begin{array}{lll}\Delta G\_{\text{bind}}=-RT\ln K\_{\text{d}}\\[1.3ex]K\_{\text{d}}={\dfrac {[{\text{Receptor}}][{\text{Acceptor}}]}{[{\text{Complex}}]}}\\[1.3ex]\Delta G\_{\text{bind}}=\Delta G\_{\text{motion}}+\Delta G\_{\text{interaction}}+\Delta G\_{\text{desolvation}}+\Delta G\_{\text{configuration}}\end{array}}}

"முக்கிய சமன்பாட்டுக்" கொள்கை உருவாக்கப்பட்டது. ஒட்டுமொத்த ஆற்றலாயனது தனிப்பட்ட பகுதிப்பொருளாகச் சிதறடிக்கபடுவது அடிப்படைக் கொள்கையாக இருந்தது என்பதுடன், அவை பிணைப்பை உண்டாக்கும் செயல்பாட்டிற்கு மிகவும் முக்கியமானதாகக் கருதப்பட்டது. பிணைப்பை ஏற்படுத்தும்போது, ஒவ்வொரு பகுதிப்பொருளும் நிச்சயிக்கப்பட்ட ஆற்றல் மாற்றத்தை மூலக்கூறுகள் மற்றும் அதன் வாங்கிகளுக்கு இடையே ஏற்படுத்துகிறது. முக்கியச் சமன்பாடு இந்த பகுதிப்பொருள்களின் கூட்டமைப்பாக இருக்கிறது. கிப்ஸின் கட்டற்ற ஆற்றல் சமன்பாட்டின்படி, சமநிலை மாறிலி kd மற்றும் பகுதிப்பொருளின் கட்டற்ற ஆற்றல் மாற்றம் ஆகியவற்றிற்கு இடையேயான தொடர்பானது கட்டமைக்கப்படுகிறது.

ஆய்வாளர்களின் கருத்து மாற்றத்தின் காரணமாக, துணை மாதிரிகளின் செயல்பாடுகள் மாறுபடுகின்றன. இதுபோன்ற துணை மாதிரிகளை வடிவமைக்கும் போது வி்ஞ்ஞான ரீதியான சவால்களை எதிர்கொள்ள நேரிடும். துணை மாதிரிகளைத் திருத்தம் செய்வதன் அடிப்படையிலேயே, மதிப்பீட்டு செயல்பாடுகளைச் சிறந்த முறையில் மேம்பாடடையச் செய்ய இயலும்.

சிறந்த மருந்தைக் கண்டறிதல்
--------------------------

மேம்பட்ட உயிரணுக்கள் அல்லது விலங்குகளின் உயிரணுக்களில் காணப்படும் இரசாயனப் பொருளின் மாதிரி மற்றும் பிழைகளைக் கொண்டு பரிசோதனை செய்வது என்பது பாரம்பரிய மருந்து கண்டுபிடிப்பு முறைகளுக்கு முரண்பாடானது. மேலும் சிகிச்சைகளின் விளைவுகள் பொருத்தமாக இருக்கின்றனவா என ஆராயப்படுவதுடன், நோய்தீர்க்கும் மதிப்பீடுகளைக் கொண்ட குறிப்பிட்ட உயிரியல் இலக்கின் மாறுபாடுகளுடன் சிறந்த மருந்தானது வடிவமைக்கப்படுகிறது. உயிரியல் மூலக்கூறுகள் மருந்தின் இலக்காகத் தேர்ந்தெடுக்கப்படும் பட்சத்தில் இரண்டு அடிப்படைத் தகவல்கள் தேவைப்படுகின்றன. நோய்தீர்க்கும் மதிப்பீட்டைக் கொண்ட இலக்கின் மாறுபாடுகள் குறித்த ஆதாரங்கள் முதல் தகவலாகக் கருதப்படுகிறது. உதாரணமாக, உயிரியல் இலக்கு மற்றும் குறிப்பிட்ட நோய் நிலைகள் ஆகியவற்றிற்கு இடையேயைன மாறுபாட்டைக் குறித்த விழிப்புணர்வை நோயின் தாக்கம் ஏற்படுத்தும் பட்சத்தில் மேற்கூறிய தகவல் குறித்த அறிவைப் பெற இயலும். இலக்கே "மருந்து" என்பதை விவரிப்பது இரண்டாவது தகவலாகும். இதன் அர்த்தமானது சிறிய மூலக்கூறுடன் பிணைப்பை ஏற்படுத்தும் திறனைப் பெற முடியும் என்பதுடன், பிணைப்பின் செயல்பாட்டை சிறிய மூலக்கூறைக் கொண்டு ஒழுங்குபடுத்த இயலும் என்பதாகும்.

பொருத்தமான இலக்கை அடையாளங்கண்ட பின்னர், இலக்கானது செல்வர்க்கம் செய்யப்பட்டு, விவரிக்கப்படுகிறது. விவரிக்கப்பட்ட இலக்கானது பின்னர் மதிப்பீட்டு பரிசோதனை செய்யப்படுகிறது. கூடுதலாக, இலக்கின் முப்பரிணாம கட்டமைப்பானது கண்டறியப்படுகிறது.

சிறந்த மருந்து பகுதிப்பொருளின் தொகுப்பைப் பரிசோதனை செய்வதன் மூலம் இலக்குடன் பிணைக்கப்பட்டுள்ள சிறிய மூலக்கூறுகளுக்கான தேடுதல் தொடங்கப்படுகிறது. மதிப்பீட்டு பரிசோதனையைப் ("ஈரமான பரிசோதனை") பயன்படுத்தி இந்த நடவடிக்கை மேற்கொள்ளப்படுகிறது. இலக்கின் கட்டமைப்பு கிடைக்கும் பட்சத்தில், நோயாளிகளுக்கான மருந்தைக் குறித்த அங்கீகரிக்கப்படாத பரிசோதனை மேற்கொள்ளப்படுகிறது. நோயாளிகளுக்கான மருந்தின் பகுதிப்பொருள்கள் நிச்சயம் மருந்தின் சிறப்பியல்புகளைக் கொண்டிருக்க வேண்டும், அதாவது அப்பகுதிப்பொருள்களானது வாய் வழியாக எடுத்துக்கொள்ளும்படியான தன்மை, போதுமான இரசாயனம் மற்றும் வளர்சிதை மாற்ற நம்பகத்தன்மை, மற்றும் குறைந்த அளவிலான நச்சியல்பைக் கொண்டதாக இருத்தல் வேண்டும். லிப்பின்ஸ்கி ஐந்தாம் விதியின் அடிப்படையில் மருந்தின் சிறப்பியல்புகளை மதிப்பீடு செய்வது ஒரு வழியாகும். மருந்தின் வளர்சிதை மாற்றத்தை கண்டறிவதற்கான பல்வேறு வழிமுறைகள் விஞ்ஞான குறிப்புகளில் காணப்படுகின்றன, அதற்கான சமீபத்திய உதாரணம் ஸ்பார்க்ஏஎல்சி ஆகும். மருந்து வடிவமைப்பு செயல்பாட்டின் சிக்கல் காரணமாக, கண்டுபிடிப்பு மற்றும் பிணைக்கப்பட்ட கோட்பாடு ஆகியவற்றிறைக் குறித்த விருப்பம் பரவலாகக் காணப்படுகிறது. இதுபோன்ற சவால்கள் பக்க விளைவுகளற்ற புதிய மருந்துகளை வரையறுக்கும் இரசாயனக் கோட்பாடுகளால் ஏற்படுகிறது.

கணிப்பொறி உதவியுடன் கூடிய மருந்து வடிவமைப்பு
--------------------------------------------

மருந்துகள் மற்றும் உயிரியல் தொடர்பான மூலக்கூறுகளை கண்டறிவது, மேம்படுத்துவது, அல்லது ஆய்வு செய்வதற்கு கணிப்பொறி உதவியுடன் கூடிய மருந்து வடிவமைப்பு இரசாயனக் கணிப்பைப் பயன்படுத்துகிறது. இதன் முக்கிய நோக்கமானது தரப்பட்டுள்ள மூலக்கூறு இலக்குடன் பிணைப்பை ஏற்படுத்துகிறதா இல்லையா என்பதைக் கண்டறிவதாகும், அத்துடன் பிணைப்பை ஏற்படுத்தும் பட்சத்தில் எவ்வளவு உறுதியாக பிணைப்பானது ஏற்படுத்தப்படுகிறது என்பதும் கண்டறியப்படுகிறது. மூலக்கூறு தொழில்நுட்பம் அல்லது மூலக்கூறு இயக்கவியல் உள்ளிட்டவை சிறிய மூலக்கூறுகளின் இணக்கத்தன்மையை ஊகிக்கப் பயன்படுவதுடன், சிறிய மூலக்கூறுகள் பிணைப்பில் இருக்கும்போது உயிரியியல் இலக்கில் காணப்படும் இணக்கத்தன்மை குறித்த மாற்றங்களை விவரிக்கிறது. சிறிய அளவிலான-அனுபவ அறிவு, துவக்கத்தில் இருந்த போதிய இரசாயன வழிமுறைகள், அல்லது அடர்த்தி வினைசார் கொள்கை போன்றவை மூலக்கூறு இயக்கவியல் மதிப்பீடுகளுக்கான அளவையை அளிப்பதற்குப் பயன்படுகின்றன என்பதுடன், பிணைப்பு இணக்கத்துடன் தொடர்புடைய நோயாளிகளுக்கான மருந்தின் மின்னணு செயல்பாட்டை (நிலைமின்னியல் ஆற்றல், முனைவாகுதன்மை மற்றும் பல) மதிப்பீடு செய்வதற்கும் பயன்படுகிறது.

மூலக்கூறு இயக்கவியல் வழிமுறைகள் பிணைப்பு இணக்கத்தின் குறைந்த அளவை நிர்ணயம் செய்வதற்குப் பயன்படுகின்றன. அனுபவ அறிவின் அடிப்படையிலான மதிப்பீட்டு செயல்முறை பிணைப்பு இணக்க அளவீடுகளை அளிப்பதற்குப் பயன்படுகிறது. சிறிய மூலக்கூறு மற்றும் இலக்கு ஆகியவற்றிற்கு இடையேயான ஆற்றலைக் கண்டறிந்து ஆய்வுகளின் மூலம் பிணைப்பு இணக்கச் சமன்பாட்டை வருவிப்பதற்கு, மேற்கூறிய வழிமுறைகள் அனைத்தும் நேரடியான பின்னடைவியக்கம், இயந்திர நுணுக்கம், நரம்பியல் கண்ணி அல்லது மற்ற தொழில்நுட்ப புள்ளிவிவரங்கள் ஆகியவற்றைப் பயன்படுத்துகின்றன.

பகுதிப்பொருள் ஒன்றிணைக்கப்படுவதற்கு முன்பாக, கணக்கீட்டு வழிமுறை இணக்கத்தை நிர்ணயம் செய்துவிடுகிறது, ஆகவே கோட்பாட்டில் ஒரே ஒரு பகுதிப்பொருளை மட்டும் ஒருங்கிணைப்பது போதுமானதாகிறது. தற்போதுள்ள கணக்கீட்டு வழிமுறைகள் இணக்கத்தின் மிகச்சரியான அளவீட்டை அளிக்கின்றன. ஆகவே மிகச்சிறந்த மூலக்கூறுகள் கண்டறியப்படுவதற்கு முன்பாகவே, மேற்கூறிய வழிமுறைகள் வடிவமைப்பு, ஒருங்கிணைப்பு மற்றும் பரிசோதனை உள்ளிட்ட பல்வேறு நடவடிக்கைகளை உள்ளடக்கியிருந்தன. மதிப்பீட்டு வழிமுறைகள் தேவைப்படும் மறுசெய்கையின் அளவைக் குறைத்து கண்டுபிடிப்பை துரிதப்படுத்துவதுடன், நவீன சிறிய மூலக்கூறு அமைப்புகளை அளிக்கின்றன.

கணிப்பொறிகளின் உதவியுடன் மேற்கொள்ளப்படும் மருந்து வடிவமைப்பு பின்வரும் ஏதேனும் ஒரு மருந்து கண்டுபிடிப்பு நிலைகளில் பயன்படுகின்றன:

1. உறுதிசெய்யப்படாத வகைப்படுத்துதலைப் பயன்படுத்தும் புகழ்மி்க்க பரிசோதனை (கட்டமைப்பு அல்லது மூலக்கூறு அடிப்படையிலான வடிவமைப்பு)
2. புகழ்மிக்க இணக்க மேம்பாடு மற்றும் தேர்வுத்திறன் (கட்டமைப்பு அடிப்படையிலான வடிவமைப்பு, கியூஎஸ்ஏஆர் மற்றும் பல)
3. இணக்கத்தை நிர்வகிக்கும் போதான, மற்ற மருந்தின் சிறப்பியல்புகளின் சிறந்த மேம்பாடு

Flowchart of a common Clustering Analysis for Structure-Based Drug DesignFlowchart of a Usual Clustering Analysis for Structure-Based Drug Design
மதிப்பீட்டு செயல்முறை மூலம் கணக்கிடப்படும் பிணைப்பு இணக்கத்தின் குறைந்த அளவிலான ஊகத்தை சரிசெய்யும் வகையில், புரத மூலக்கூறின் இடைக்காட்சி மற்றும் முப்பரிமாண பகுதிப்பொருளின் கட்டமைப்புத் தகவல்கள் ஆகியவை பகுப்பாய்வு நடவடிக்கையை மேற்கொள்ளப் பயன்படுகின்றன. கட்டமைப்பு அடிப்படையிலான மருந்து வடிவமைப்பிற்கான பல்வேறு பகுப்பாய்வுகள், நோயாளிகளுக்குத் தேவைப்படும் பகுதிப்பொருளின் தன்மையை உயர்த்துவதற்கான புரத மூலக்கூறு இடைவினையை மேம்படுத்துவதில் கவனம் செலுத்துகின்றன. 

* இணக்கமான மதிப்பீடு
	+ பல்வேறு மதிப்பீட்டு செயல்முறைகளைத் தேர்ந்தெடுப்பதன் மூலம் நோயாளிகளைத் தேர்வு செய்தல்
	+ புரத மூலக்கூறு கட்டமைப்புத் தகவல் மற்றும் மதிப்பீட்டு நிர்ணயம் ஆகியவற்றிற்கு இடேயாயான தொடர்பு துண்டிக்கப்படலாம்.
* வடிவியல் சார்ந்த பகுப்பாய்வு
	+ தனிப்பட்ட கட்டமைப்புகளை ஆய்வு செய்வதன் மூலம் புரத மூலக்கூறு இடைவினையை ஒப்பீடு செய்ய இயலும்
	+ சிக்கலான வடிவமைப்பை பகுப்பாய்வு செய்யும் எண்ணிக்கை அதிகரிக்கும் போது, மூலக்கூறுகளுக்கு இடையே இணக்கத்தை ஏற்படுத்த இயலாமல் போகிறது.
* குழு பகுப்பாய்வு
	+ முப்பரிணாம புரத மூலக்கூறு தகவலின் அடிப்படையிலான நோயாளிகள் குழுவை ஏற்படுத்துதல்
	+ புரத-மூலக்கூறு இடைவினைகளின் தன்மைகள் குறித்த தேவையை அறிதல்.

உதாரணங்கள்
----------

ஊடுகதிர் படிகவியல் மற்றும் என்எம்ஆர் நிறமாலையியல் போன்ற தொழில்நுட்பங்களில் இருந்து பெறப்பட்ட உயிரியல் மூலக்கூறுகளைக் குறித்த முப்பரிணாம தகவலுடன் தொடர்புடைய மருந்து வடிவமைப்பை மிகச்சிறந்த உதாரணமாகக் குறிப்பிடலாம். மருந்து கண்டுபிடிப்பிற்கான இத்தகைய அணுகுமுறை சில நேரங்களில் கட்டமைப்பு அடிப்படையிலான மருந்து வடிவமைப்பு என்றழைக்கப்படுகிறது. 1995 ஆம் ஆண்டு டோரோசலமைடு என்ற கரிம ஒடுக்கிக்கு அங்கீகாரம் அளிக்கப்பட்ட நிகழ்வை, மருந்தை அங்கீகரிக்கும் கட்டமைப்பு அடிப்படையிலான மருந்து வடிவமைப்பின் பயன்பாட்டிற்கு முக்கிய உதாரணமாகக் குறிப்பிடலாம்.

இமேடினிப் என்ற மருந்தை மற்றொரு முக்கிய மருந்து வடிவமைப்பிற்கு உதாரணமாகக் குறிப்பிடலாம். பிலடெல்பியா நிறமி மற்றும் இரத்தப் புற்றுநோயின் சிறப்பியல்புகளைக் (நாட்பட்ட இரத்தப்புற்றுநோய் மற்றும் தீவிர இரத்தப்புற்றுநோய் உயிரணுக்கள் ஆகியவை இங்கு குறிப்பிடப்படுகின்றன) கொண்ட புரதங்களுக்கான *பிசிஆர்-ஏபில்* என்ற தைரோசின் கினேஸ் ஒடுக்கி வடிவமைக்கப்படுகிறது. இமேடினிப் என்பது புற்றுநோய்க்கான முந்தைய மருந்துகளில் இருந்து முற்றிலும் மாறுபட்டது. பெரும்பாலான வேதிச்சிகிச்சையின் காரணிகள் உயிரணுக்களைப் பிரிப்பதையே நோக்கமாகக் கொண்டுள்ளன என்பதுடன், அவைகள் புற்றுநோய் உயிரணுக்கள் மற்றும் மற்ற திசுக்களுக்கு இடையே இனங்கண்டறிய முடியாத வகையில் காணப்படுகின்றன.

கூடுதல் உதாரணங்கள் பின்வருமாறு:

* Many of the atypical antipsychotics
* Cimetidine, the prototypical H2-receptor antagonist from which the later members of the class were developed
* Selective COX-2 inhibitor NSAIDs
* Dorzolamide, a carbonic anhydrase inhibitor used to treat glaucoma
* Enfuvirtide, a peptide HIV entry inhibitor
* Nonbenzodiazepines like zolpidem and zopiclone
* Probenecid
* SSRIs (selective serotonin reuptake inhibitors), a class of antidepressants
* Zanamivir, an antiviral drug
* Isentress, HIV Integrase inhibitor,

நேர்வாய்வுகள்
* 5-HT3 receptor antagonist:drug discovery and development
* Angiotensin Receptor Blockers: Drug discovery and development
* Cannabinoid Receptor 1 Antagonists: Drug Discovery and Development
* Cyclooxygenase 2 inhibitors: drug discovery and development
* நிக்கோடனிக் அசைட்டெல்கோலைன் வாங்கி இயக்கிகளின் மேம்பாடு
* Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors: Drug discovery and development
* சிசிஆர்5 வாங்கி இயக்கிகளின் அறிமுகம் மற்றும் வளர்ச்சி
* எச்ஐவி புரத நொதிப்பு ஒடுக்கிகளின் அறிமுகம் மற்றும் வளர்ச்சி
* டிஆர்பிவி1 இயக்கிகளின் அறிமுகம் மற்றும் வளர்ச்சி
* Neurokinin 1 Receptor Antagonists: Drug Discovery and Development
* Triptans: Drug Discovery and Development

மேலும் காண்க
------------

* உயிர் தகவலியல்
* Cheminformatics
* Drug development
* Drug discovery
* Medicinal chemistry
* Molecular design software
* Molecular Conceptor

குறிப்புதவிகள்
--------------

1. ↑  Madsen, Ulf; Krogsgaard-Larsen, Povl; Liljefors, Tommy (2002). *Textbook of Drug Design and Discovery*. Washington, DC: Taylor & Francis. பன்னாட்டுத் தரப்புத்தக எண்:0-415-28288-8.
2. ↑  Cohen, N. Claude (1996). *Guidebook on Molecular Modeling in Drug Design*. Boston: Academic Press. பன்னாட்டுத் தரப்புத்தக எண்:012178245x.
3. ↑  Guner, Osman F. (2000). *Pharmacophore Perception, Development, and use in Drug Design*. La Jolla, Calif: International University Line. பன்னாட்டுத் தரப்புத்தக எண்:0-9636817-6-1.
4. ↑  Leach, Andrew R.; Harren Jhoti (2007). *Structure-based Drug Discovery*. Berlin: Springer. பன்னாட்டுத் தரப்புத்தக எண்:1-4020-4406-2.
5. 1 2  Wang R,Gao Y,Lai L (2000). "LigBuilder: A Multi-Purpose Program for Structure-Based Drug Design". *Journal of Molecular Modeling* **6**: 498–516. doi:10.1007/s0089400060498.
6. 1 2  Schneider G, Fechner U (August 2005). "Computer-based de novo design of drug-like molecules". *Nat Rev Drug Discov* **4** (8): 649–63. doi:10.1038/nrd1799. பப்மெட்:16056391.
7. ↑  Jorgensen WL (March 2004). "The many roles of computation in drug discovery". *Science* **303** (5665): 1813–8. doi:10.1126/science.1096361. பப்மெட்:15031495.
8. ↑  Verlinde CL, Hol WG (July 1994). "Structure-based drug design: progress, results and challenges". *Structure* **2** (7): 577–87. doi:10.1016/S0969-2126(00)00060-5. பப்மெட்:7922037.
9. ↑  Böhm HJ (June 1994). "The development of a simple empirical scoring function to estimate the binding constant for a protein-ligand complex of known three-dimensional structure". *J. Comput. Aided Mol. Des.* **8** (3): 243–56. doi:10.1007/BF00126743. பப்மெட்:7964925.
10. ↑  Gohlke H, Hendlich M, Klebe G (January 2000). "Knowledge-based scoring function to predict protein-ligand interactions". *J. Mol. Biol.* **295** (2): 337–56. doi:10.1006/jmbi.1999.3371. பப்மெட்:10623530.
11. ↑  Clark RD, Strizhev A, Leonard JM, Blake JF, Matthew JB (January 2002). "Consensus scoring for ligand/protein interactions". *J. Mol. Graph. Model.* **20** (4): 281–95. doi:10.1016/S1093-3263(01)00125-5. பப்மெட்:11858637.
12. ↑  Wang R, Lai L, Wang S (January 2002). "Further development and validation of empirical scoring functions for structure-based binding affinity prediction". *J. Comput. Aided Mol. Des.* **16** (1): 11–26. doi:10.1023/A:1016357811882. பப்மெட்:12197663.
13. ↑  Smith J, Stein V (April 2009). "SPORCalc: A development of a database analysis that provides putative metabolic enzyme reactions for ligand-based drug design". *Computational Biology and Chemistry* **33** (2): 149–59. doi:10.1016/j.compbiolchem.2008.11.002. பப்மெட்:19157988. .
14. ↑  Rajamani R, Good AC (May 2007). "Ranking poses in structure-based lead discovery and optimization: current trends in scoring function development". *Curr Opin Drug Discov Devel* **10** (3): 308–15. பப்மெட்:17554857.
15. ↑  de Azevedo WF, Dias R (December 2008). "Computational methods for calculation of ligand-binding affinity". *Curr Drug Targets* **9** (12): 1031–9. பப்மெட்:19128212.
16. ↑  Liang S, Meroueh SO, Wang G, Qiu C, Zhou Y (May 2009). "Consensus scoring for enriching near-native structures from protein-protein docking decoys". *Proteins* **75** (2): 397–403. doi:10.1002/prot.22252. பப்மெட்:18831053.
17. ↑  Oda A, Tsuchida K, Takakura T, Yamaotsu N, Hirono S (2006). "Comparison of consensus scoring strategies for evaluating computational models of protein-ligand complexes". *J Chem Inf Model* **46** (1): 380–91. doi:10.1021/ci050283k. பப்மெட்:16426072.
18. ↑  Deng Z, Chuaqui C, Singh J (January 2004). "Structural interaction fingerprint (SIFt): a novel method for analyzing three-dimensional protein-ligand binding interactions". *J. Med. Chem.* **47** (2): 337–44. doi:10.1021/jm030331x. பப்மெட்:14711306.
19. ↑  Amari S, Aizawa M, Zhang J, Fukuzawa K, Mochizuki Y, Iwasawa Y, Nakata K, Chuman H, Nakano T (2006). "VISCANA: visualized cluster analysis of protein-ligand interaction based on the ab initio fragment molecular orbital method for virtual ligand screening". *J Chem Inf Model* **46** (1): 221–30. doi:10.1021/ci050262q. பப்மெட்:16426058.
20. ↑  Greer J, Erickson JW, Baldwin JJ, Varney MD (April 1994). "Application of the three-dimensional structures of protein target molecules in structure-based drug design". *Journal of Medicinal Chemistry* **37** (8): 1035–54. பப்மெட்:8164249.
21. ↑  Hendrik Timmerman; Klaus Gubernator; Hans-Joachim Böhm; Raimund Mannhold; Hugo Kubinyi (1998). *Structure-based Ligand Design (Methods and Principles in Medicinal Chemistry)*. Weinheim: Wiley-VCH. பன்னாட்டுத் தரப்புத்தக எண்:3-527-29343-4.

வெளிப்புற இணைப்புகள்
--------------------

* மெஷ் *Drug+Design*