Diagram mevalonátovej dráhy, ktorý ukazuje konverziu acetyl-CoA na izopentenylpyrofosfát (IPP), hlavným stavebným kameňom všetkých izoprenoidov. Eukaryotický variant je znázornený čiernou farbou. Varianty archeónov sú znázornené červenou a modrou farbou.
**Mevalonátová dráha**, takisto známa ako **mevalonátová cesta**, je esenciálna metabolická dráha prítomná v eukaryotoch, archeónoch a niektorých baktériách. Touto dráhou sa tvoria dva päťuhlíkaté stavebné kamene, konkrétne izopentenylpyrofosfát (IPP alebo IPDP) a dimetylalylpyrofosfát (DMAPP alebo DMADP), z ktorých sa tvoria izoprenoidy, skupina viac ako 30 000 biomolekúl, ktorá zahŕňa cholesterol, vitamín K, koenzým Q10 a všetky steroidné hormóny.

Mevalonátová dráha začína acetylkoenzýmom A a končí tvorbou IPP a DMAPP. Táto dráha je cieľom statínov, čo sú lieky na zníženie hladiny cholesterolu. Statíny inhibujú HMG-CoA reduktázu, ktorá sa účastní mevalonátovej dráhy.

Vznik kyseliny mevalónovej
--------------------------

Prvá časť mevalonátovej dráhy je zhodná pre eukaryoty, archeóny i eubaktérie. Acetyl-CoA je jediným prekurzorom tejto dráhy. V prvom kroku kondenzujú dve molekuly acetyl-CoA za vzniku acetoacetyl-CoA, ktorý následne kondenzuje s treťou molekulou acetyl-CoA za vzniku HMG-CoA (3-hydroxy-3-metylglutaryl-CoA). Redukciou HMG-CoA vzniká (*R*)-mevalonát, podľa ktorého je táto dráha pomenovaná. Tieto tri kroky sa označujú ako vznik kyseliny mevalónovej.

Premena mevalonátu na izopentenylpyrofosfát
-------------------------------------------

Druhá časť dráhy sa nazýva premena mevalonátu na izopentenylpyrofosfát. (*R*)-Mevalonát sa v nej premieňa na IPP a DMAPP táto časť má má tri varianty. U eukaryotov sa mevalonát fosforyluje dvakrát na 5-OH pozícii a potom sa dekarboxyluje za vzniku IPP. U niektorých archeónov, napr. *Haloferax volcanii*, sa mevalonát fosforyluje v 5-OH pozícii a potom dekarboxyluje za vzniku izopentenylfosfátu (IP), ktorý sa potom znovu fosforyluje za vzniku IPP. U tretieho variantu dráhy, ktorý bol objavený u *Thermoplasma acidophilum*, dochádza k fosforylácii mevalonátu na 3-OH pozícii a potom na 5-OH pozícii. Tým vzniká mevalonát-3,5-bisfosfát, ktorý sa dekarboxyluje na IP a následne fosforyluje na IPP.

Enzýmové reakcie
----------------

|  |  |  |
| --- | --- | --- |
| **Enzým** | **Reakcia** | **Popis** |
| Acetoacetyl-CoA tioláza |  | Dve molekuly acetyl-CoA (z citrátového cyklu) kondenzujú za vzniku acetoacetyl-CoA. |
| HMG-CoA syntáza |  | Acetoacetyl-CoA kondenzuje s ďalšou molekulou acetyl-CoA za vzniku 3-**h**ydroxy-**m**etyl**g**lutaryl-CoA (HMG-CoA). |
| HMG-CoA reduktáza |  | HMG-CoA sa redukuje na mevalonát pomocou NADPH. Toto je rýchlosť určujúci krok syntézy cholesterolu a preto sa na tento enzým zameriavajú rôzne lieky (statíny). |
| Mevalonát-5-kináza |  | Mevalonát sa fosforyluje na 5-OH pozícii, čím vzniká mevalonát-5-fosfát (kyselina fosfomevalónová, fosfomevalonát). V procese sa spotrebuje 1 ATP. |
| Mevalonát-3-kináza |  | Mevalonát sa fosforyluje na 3-OH pozícii, čím vzniká mevalonát-3-fosfát. V procese sa spotrebuje 1 ATP. |
| Mevalonát-3-fosfát-5-kináza |  | Mevalonát-3-fosfát sa fosforyluje na 5-OH pozícii, čím vzniká mevalonát-3,5-bisfosfát. V procese sa spotrebuje 1 ATP. |
| Fosfomevalonátkináza |  | Mevalonát-5-fosfát sa fosforyluje na 5-OH pozícii, čím vzniká mevalonát-5-pyrofosfát. V procese sa spotrebuje 1 ATP. |
| Mevalonát-5-pyrofosfátdekarboxyláza |  | Mevalonát-5-pyrofosfát sa dekarboxyluje, čím vzniká izopentenylpyrofosfát (IPP). V procese sa spotrebuje 1 ATP. |
| Izopentenylpyrofosfátizomeráza |  | Izopentenylpyrofosfát izomerizuje na dimetylalylpyrofosfát. |

Regulácia a spätná väzba
------------------------

Niektoré enzýmy sú aktivované pomocou transkripčnej regulácie aktiváciou SREBP. Tento vnútrobunkový senzor detekuje nízku hladinu chloresterolu a stimuluje jeho endogénnu produkciu mevalonátovou dráhou. Takisto podporuje príjem lipoproteínov. Reguláciu tejto dráhy je možné dosiahnuť i riadením translácie mRNA, degradáciou reduktázy a fosforyláciou.

Farmakológia
------------

Niektoré lieky sú cielené na mevalonátovú dráhu:

* Statíny (lieky znižujúce hladinu cholesterolu)
* Bisfosfonáty (používané na liečenie niektorých degeneratívnych porúch kostí)

Ochorenia
---------

Niektoré ochorenia postihujú mevalonátovú dráhu:

* Mevalonátkinázová deficiencia (MKD)
	+ Mevalónová acidúria
	+ Syndróm hyperimunoglobulínémie D (HIDS)

Alternatívne dráhy
------------------

Rastliny, väčšina baktérií a niektoré prvoky (napr. parazit malárie) sú schopné produkovať izoprenoidy alternatívnou dráhou, ktorá sa nazýva metylerytritolfosfátová (MEP) alebo nemevalonátová dráha (pretože neobsahuje mevalonát ako intermediát). Produkty tejto dráhy sú zhodné s mevalonátovou dráhou, teda IPP a DMAPP, ale enzýmové reakcie, ktoré premieňajú acetyl-CoA na IPP, sú úplne odlišné. Interakcie medzi týmito dráhami sa dajú študovať pomocou 13C-glukóza izotopomérov. U vyšších rastlín prebieha MEP dráha v plastidoch a mevalonátová dráha v cytozole. Príkladom baktérií, ktoré majú MEP dráhu, je *Escherichia coli* alebo patogén *Mycobacterium tuberculosis*.

Referencie
----------

1. ↑  PŘIKRYLOVÁ, Veronika. *Úvod do studia terpenů* [online]. Brno, 2018 [cit. 2022-01-02]. Dostupné z: https://is.muni.cz/th/bn5mu/. Bakalářská práce. Masarykova univerzita, Pedagogická fakulta. Vedoucí práce Jiří ŠIBOR.
2. 1 2  
Buhaescu I, Izzedine H (2007) Mevalonate pathway: areview of clinical and therapeutical implications. ClinBiochem 40:575–584.
3. 1 2 3 4  VODRÁŽKA, Zdeněk. *Biochemie*. Praha : Academia, 1996. (2. opr. vyd.) Dostupné online. ISBN 80-200-0600-1.
4. ↑  
Holstein, S. A. and Hohl, R. J. (2004) Isoprenoids: Remarkable Diversity of Form and Function. Lipids 39, 293−309
5. ↑  
Goldstein, J. L. and Brown, S. B. (1990) Regulation of the mevalonate pathway. Nature 343, 425−430
6. ↑  
Miziorko H (2011) Enzymes of the mevalonate pathway of isoprenoid biosynthesis. Arch Biochem Biophys 505:131-143.
7. ↑  
Dellas, N. Thomas, S. T. Manning, G. and Noel, J. P. (2013) Discovery of a metabolic alternative to the classical mevalonate pathway. eLife 2, e00672
8. ↑  
Vinokur JM, Korman TP, Cao Z, Bowie JU (2014) Evidence of a novel mevalonate pathway in archaea. Biochemistry 53:4161–4168.
9. ↑  
Azami Y, Hattori A, Nishimura H, Kawaide H, YoshimuraT, Hemmi H (2014) (R)-mevalonate-3-phosphate is an intermediate of the mevalonate pathway in Thermoplasma acidophilum. J Biol Chem 289:15957–15967.
10. ↑   *Orphanet: Deficit mevalonátkinázy* [online]. www.orpha.net, [cit. 2022-01-02]. Dostupné online. (po česky)
11. ↑   *Orphanet: Mevalonová acidurie* [online]. www.orpha.net, [cit. 2022-01-02]. Dostupné online. (po česky)
12. ↑   *Orphanet: Hyperimunoglobulinemie D s periodickou horečkou* [online]. www.orpha.net, [cit. 2022-01-02]. Dostupné online. (po česky)
13. 1 2  Banerjee A, Sharkey TD. (2014) Methylerythritol 4-phosphate (MEP) pathway metabolic regulation. Nat Prod Rep 31:10431055
14. ↑   Metabolic flux ratio analysis by parallel 13C labeling of isoprenoid biosynthesis in *Rhodobacter sphaeroides*. *Metabolic Engineering*, 2020, s. 228–238. DOI: 10.1016/j.ymben.2019.12.004. PMID 31843486.

Zdroj
-----


|  |  |
| --- | --- |
| Portal | Chemický portál |

*Tento článok je čiastočný alebo úplný preklad článku Mevalonate pathway na anglickej Wikipédii.*