Antidepresívum Prozac
Inhibítor spätného vychytávania sérotonínu a noradrenalínu, Venlafaxine
**Antidepresívum** je liek alebo liečivo, ktoré zlepšuje chorobnú depresiu alebo dystýmiu (miernejšia depresia). Do tejto indikačnej skupiny patrí viacero skupín liečiv, najmä IMAO (inhibítory monoaminooxidázy), tricyklické antidepresíva (využívané v psychiatrickej praxi od ich objavu šťastnou náhodou v 50. rokoch minulého storočia), novšie SSRI (Inhibítory spätného vychytávania sérotonínu) a viaceré novšie formy vyvinuté farmaceutickými firmami. Antidepresívne lieky patria k najviac predpisovaným liekom psychiatrami a všeobecnými lekármi, a ich efektivita a vedľajšie účinky sú predmetom mnohých štúdií, a predháňajúcich sa vyhlásení. Viacero antidepresívnych rastlinných drog, najmä ľubovník bodkovaný (*Hypericum perforatum*) sú tiež študované a užívané.

Antidepresíva sa obyčajne nepovažujú za stimulanciá. Zvyčajne sa užívajú niekoľko týždňov, mesiacov aj rokov a majú oneskorený nástup terapeutického účinku. Liečivá užívané pre rýchly euforizujúci účinok vo všeobecnosti nie sú pokladané za antidepresíva. Napriek svojmu menu sú antidepresíva podávané aj pri viacerých iných indikáciách, vrátane chorobného nepokoja, cyklotýmie, porúch príjmu potravy a chronickej bolesti. Niektoré sú zneužívané ako "zlepšovače nálady". Naopak iné skupiny liekov, ako antipsychotiká v malých dávkach a benzodiazepíny sú tiež často využívané na zvládnutie depresie. Preto je niekedy termín antidepresívny používaný pre terapiu (napr. psychoterapia, elektrošoková terapia) alebo proces (napr. narušenie spánku, zvýšenie osvetlenia, pravidelné cvičenie), o ktorom vieme, že zlepšuje chorobnú depresiu. Skúsenosť ukazuje, že placebo zvykne mať výrazný antidepresívny účinok a preto potvrdenie antidepresívneho účinku antidepresív vyžaduje dôkaz výrazne vyššieho účinku ako má placebo.

História
--------

Prírodné antidepresívum, Ľubovník bodkovaný (*Hypericum perforatum*)
Ópium a ľubovník bodkovaný ako neurotoniká boli dlho užívané na zlepšenie depresie (spolu s mnohými ďalšími liekmi a metódami), ale až iproniazid bola prva syntetická chemická zlúčenina všeobecne akceptovaná ako antidepresívum. U zlúčeniny od ktorej je iproniazid odvodený, izoniazidu, bola nezávisle objavená antidepresívna aktivita v USA Maxom Lurielom a vo Francúzsku Jean-Francois Buissonom, potom, čo sa dostal do širokého užívania v liečbe tuberkulózy. U iproniazidu bol pozorovaný silnejší psychostimulačný účinok a bolo zistené, že inhibuje enzým monoaminooxidázu. Nathan Kline a jeho kolegovia urobili prvú klinickú skúšku, aby ukázali výrazný účinok iproniazidu na depresiu u psychiatrických pacientov. Kline sa obrátil na Roche so svojím "psychic energiser" (duševná vzpruha) a prvý inhibítor monoaminooxidázy bol uvedený pod obchodným názvom Marsilid. Predaj v nasledujúcich rokoch prudko rástol a objavili sa ďalšie lieky tejto skupiny od viacerých farmaceutických firiem. Ich užívanie bolo obmedzené vedľajšími účinkami ako sú hypertenzné krízy spojené s užitím amínov v potrave a akútna hepatálna nekróza.

Fakt, že aj niektoré tricyklické zlúčeniny majú výrazný antidepresívny účinok bol pozorovaný začiatkom 50. rokov Rolandom Kuhnom vo švajčiarskej psychiatrickej nemocnici. V tom čase boli zavádzané antihistaminiká na liečbu šokových stavov a neskôr v psychatrii ako neuroleptiká. Aj keď pri skúškach v roku 1955 bol u rezerpínu potvrdený výrazne vyšší účinok proti depresii ako u placeba, boli neuroleptiká vyvíjané pre užitie ako antipsychotiká. Pri pokuse zlepšiť efektivitu jedného z nich, chlórpromazínu, v spojení s farmaceutickou firmou Geigy, Kuhn zistil, že zlúčenina "G 22355" (vyrobená a patentovaná v USA r. 1951 Häflingerom a Schindlerom) má priaznivé účinky u pacientov s depresiou s mentálnou a motorickou retardáciou. Svoj objav "tymoleptika" (doslovne "získanie kontroly nad emóciami", na rozdiel od neuroleptík, "získanie kontroly nad nervami") zverejnil a v rokoch 1955 – 6 sa postupne uchytilo na trhu prvé tricyklické antidepresívum imipramín, čoskoro nasledované jeho variantmi.

Ešte v 50. rokoch sa začali tieto lieky predávať s obmedzením na predpis. Odhadovalo sa, že takou depresiou, pre ktorú sú vhodné tieto prípravky, trpí maximálne 50 až 100 ľudí na milión – farmaceutické firmy sa preto do ich vývoja s nadšením nehrnuli. Predaj bol aj počas 60. rokov slabý v porovnaní s tzv. veľkými trankvilizérmi (neuroleptiká/antipsychotiká) a malými trankvilizérmi (benzodiazepínmi), ktoré boli predávané pre iné účely. Pojem antidepresívum bol údajne prvýkrát použitý Lurieom a až do 60. rokov nebol bežne užívaný. Imipramín sa užíval ďalej a do praxe boli zavedené viaceré jeho variácie. Oblasť MAO inhibítorov stagnovala až do objavu "reverzibilných" foriem, ktoré pôsobili len na MAO-A izoenzým, čím predchádzali niektorým vedľajším účinkom.

Väčšina farmaceutov si v 60. rokoch myslela, že mechanizmus účinku tricyklických zlúčenín je inhibícia spätného vychytávania noradrenalínu, postupne však pribúdali pozorovania, že tento účinok je spojený s budiacimi a motoriku stimulujúcimi účinkami a zároveň niektoré antidepresíva ovplyvňovali sérotonínové systémy. Výskumníci sa pustili do hľadania racionálneho návrhu lieku s cieľom izolovať od antihistaminík odvodené zlúčeniny, ktoré by selektívne pôsobili na tieto systémy. Prvá takáto zlúčenina patentovaná v roku 1971 bol zimelidin, prvý klinicky zavedený bol však indalpin. Fluoxetín, ktorý sa po roku 1988 stal prvým trhákom medzi SSRI (Selektívny inhibítor spätného vychytávania sérotonínu), bol vyvinutý v laboratóriách Eli Lilly začiatkom 70. rokov Bryanom Molloyom, Rayom Fullerom, Davidom Wongom a inými.

Aj keď počas 19. a 20. storočia postupne upadal celosvetový záujem o ľubovník bodkovaný, v Nemecku naopak postupne stúpal a nakoniec bol jeho extrakt povolený, balený a lekármi predpisovaný. Menšie skúšky účinnosti boli urobené v 70. a 80. rokoch a záujem stúpol v 90. rokoch po zverejnení metaanalýzy týchto skúšok. Vo väčšine krajín však ľubovník ostal v predaji bez receptu a pokračoval výskum jeho účinkov na nervový systém a jeho účinných zložiek, najmä hyperforínu.

SSRI sa stali známe ako "nové antidepresíva" spolu s novšími liečivami s rôznymi inými selektívnymi účinkami, napr. venlafaxín, nefazodon a mirtazapín.

### Dôležití predstavitelia

Štruktúrny vzorec SSRI escitalopramu vo forme voľnej bázy
Výber z predávanejších na Slovensku dostupných antidepresív a registrovaných liekov s ich obsahom (údaje z 1. 7. 2015):

| Antidepresívum | Typ | Registrovaný liek |
| --- | --- | --- |
| citalopram | SSRI | Citalec®, Citalopram-Vitabalans®, Citalopram-Mylan®, Zyloram®, Citalopram-Teva®, Citalopram-Zentiva® a i. |
| paroxetín | SSRI | Arketis®, Seroxat®, Paroxetin Orion®, Paroxetin G.L. Pharma®, Paretin® |
| sertralín | SSRI | Zoloft®, Asentra®, Serlift®, Sertralin-Actavis®, Stimuloton® |
| mirtazapín | tetracyklické | Remeron®, Mirtazapin Orion®, Mirzaten®, Esprital® |
| amitriptylín | tricyklické | Amitriptylin Slovakofarma® |
| venlafaxín | SNRI | Alventa®, Argofan®, Velaxin®, Faxiprol® |
| fluoxetín | SSRI | Fluoxetine-Vitabalans®, Magrilan® |

Mechanizmus účinku
------------------

Predpokladá sa, že terapeutické účinky antidepresív sú spojené s ich účinkom na neurotransmitery, konkrétne inhibíciu spätného vychytávania sérotonínu a noradrenalínu monoamínovými transportnými proteínmi. Selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu (SSRI) špecificky bránia vychytávaniu sérotonínu a tým zvyšujú jeho účinok v synapsiách mozgu, kým staršie inhibítory monoaminooxidázy (IMAO) blokovali rozklad neurotransmiterov enzýmom, ktorý je za ich rozklad normálne zodpovedný. Tricyklické antidepresíva blokujú spätné vychytávanie rôznych neurotransmiterov, vrátane sérotonínu, noradrenalínu a dopamínu. Aj keď sú tieto látky účinné v liečbe depresie, ostávajú pri tejto teórii nezodpovedané otázky. Napríklad, koncentrácie liekov dosiahnú terapeutické hladiny za niekoľko dní a účinkujú na aktivitu neurotransmiterov okamžite. Cielené zmeny v nálade však niekedy nastúpia až po štyroch a viac týždňoch. Jedno vysvetlenie je, že účinok je založený na "down-regulácii" neurotransmiterových receptorov (adaptácia, pri ktorej sa zníži citlivosť a/alebo početnosť receptorov), zjavnom následku nadmernej aktivácie, čo je proces, ktorý bežne trvá niekoľko týždňov. Ďalšia teória založená na nedávno zverejnenom výskume Národným inštitútom zdravia (NIH) v USA, predpokladá, že účinky by mohli byť spôsobené podporovaním neurogenézy v hipokampe. Nedávny výskum ukazuje možnosť, že antidepresíva pôsobia na transkripčné faktory zvané "clock genes" (hodinkové gény), ktoré sú spájané aj s účinkom zneužívaných drog a možno aj obezitou.

Stratégia liečby
----------------

Pri zisťovaní účinnosti musí liek dosiahnuť aspoň u 50 % dobrovoľníkov reakciu, pričom za reakciu sa pokladá aspoň 50 % zníženie prejavov depresie, nie však nutne remisia, čo znamená praktické odstránenie symptómov. Viacero iných stratégií liečby však môže poskytnúť lepšie výsledky.

### Zmena lieku

Smernica vydaná v roku 2000 Americkou psychiatrickou spoločnosťou (American Psychiatric Association) pre liečbu depresie odporúča v prípade, že ak sa po 6 – 8 týždňoch liečby antidepresívom stav pacienta nezlepší, treba prejsť na iný liek tej istej skupiny a potom na liek inej skupiny antidepresív.

Séria nezaslepených štúdií urobená Miachaelom Thasom z Pittsburghskej univerzity ukázala, že u viac ako polovice pacientov, u ktorých zlyhá liečba niektorým antidepresívom, má úspech s iným liekom z tej istej skupiny.

V roku 2002 dvojito zaslepená štúdia od rovnakého autora zistila zlepšenie u na liečbu neodpovedajúcich pacientov ktorí zo SSRI prešli na TCA (tricyklické antidepresívum), alebo z TCA na SSRI.

### Augmentácia a kombinovanie

Pre čiastočnú úspešnosť odporúča Americká psychiatrická spoločnosť augmentáciu antidepresív inými liečivami. Tieto zahŕňajú lítium, substitúciu tyroidálnych hormónov, atypické antipsychotiká, dopamínergiká a i. V USA je povolený liek Symbyax, kombinácia olanzapínu a fluoxetínu pre liečbu bipolárnej depresie a je skúšaný pre iné indikácie depresie. Vo všeobecnosti však nie sú dostupné žiadne väčšie štúdie, ktoré by dokazovali ďalšie možné účinné augmentujúce kombinácie.

Kombinačná stratégia predstavuje užívanie dvoch a viacerých antidepresív z rôznych skupín na zasiahnutie viacerých neurotransmiterov a snaha týmto spôsobom dosiahnuť lepšie výsledky. Aj táto možnosť je málo preštudovanou oblasťou liečby antidepresívami.

### Kombinovanie s psychoterapiou

V roku 2000 sa pri jednej štúdii zistilo, že pacienti užívajúci nefazadon spolu s krátkodobou formou psychoterapie menom Kognitívno-behaviorálno-analytický systém psychoterapie (CBASP) mali významne lepšie výsledky (85 % zlepšení, 42 % vyliečených) ako tí, ktorým bol podaný len nefazadon (55 % zlepšení, 22 % vyliečených). Iné štúdie tiež ukázali výhody kombinovania psychoterapie a farmakoterapie. Napríklad pri štúdii "Combining psychotherapy and antidepressants in the treatment of depression" autori vyhodnocovali vzorku vyše 80 pacientov liečených liekmi a psychoterapiou. V porovnaní so skupinou len na liekoch zistili, že pacienti pokladali kombinovanú terapiu za akceptovateľnejšiu, mali výrazne menšiu tendenciu prerušiť liečbu a nakoniec výrazne častejšie boli vyliečení.

Štúdia vykonaná T. J. Petersonom ukázala, že veľkou výhodou tejto kombinácie je lepšia prevencia relapsu (návratu príznakov).

Ďalšia štúdia našla porovnateľné výhody u kombinovanej liečby posttraumatickej stresovej choroby.

### Predchádzanie relapsu

V roku 2003 metaanalýza 31 placebom kontrolovaných štúdií antidepresív zistila, že pokračovanie v užívaní antidepresív znížilo riziko relapsu (návratu symptómov depresie) o 70 %.

Americká psychiatrická asociácia odporúča štyri až päť mesiacov pokračovania liečby antidepresívom po ústupe symptómov. Pre pacientov s minulými depresívnymi poruchami odporúča Britská asociácia pre psychofarmakológiu (British Association for Psychofarmacology) vo svojich Usmerneniach založených na dôkazoch (Evidence Based Guidelines, 2000) pokračovať s užvaním antidepresív aspoň šesť mesiacov, ale vhodné je pokračovať aj päť rokov alebo neobmedzene.

Návyk a závislosť
-----------------

Ak je zrazu prerušené užívanie SSRI, môže vyvolať ako fyzické, tak i psychické abstinenčné príznaky, známe ako Syndróm z vysadenia SSRI (Tamam & Ozpoyraz, 2002). Keď sa dospeje k rozhodnutiu prestať brať antidepresívum, bežným postupom je odvyknúť si od nich pomalým znižovaním dávky počas týždňov až mesiacov, toto však abstinenčné symptómy len zmenší, neodstráni ich. Vo väčšine prípadov syndróm z prerušenia trvá jeden až štyri týždne, sú však pacienti (najmä ak užívali antidepresívum dlhšiu dobu alebo vo vyšších dávkach), ktorí zažívajú nežiaduce účinky ako oslabenie koncentrácie, zlá krátkodobá pamäť, nepokoj a sexuálne poruchy a to mesiace, ba dokonca roky po vysadení.

Nežiaduce účinky
----------------

Antidepresíva často spôsobujú nežiaduce vedľajšie účinky a neschopnosť tieto zniesť je často dôvod na prerušenie inak účinnej farmakoterapie.

### Nežiaduce účinky SSRI

Nevoľnosť, hnačka, bolesti hlavy. U SSRI sú tiež bežné sexuálne vedľajšie účinky, ako strata libida, neúspech v dosiahnutí orgazmu a poruchy erekcie. Ďalší znepokojujúci vedľajší účinok spájaný s užívaním SSRI je sérotonergný syndróm.

### Nežiaduce účinky tricyklických antidepresív (TCA)

Bežné vedľajšie účinky sú sucho v ústach, rozmazané videnie, malátnosť, točenie hlavy, triašky, sexuálne problémy, kožné vyrážky a priberanie na hmotnosti alebo naopak chudnutie.

### Nežiaduce účinky IMAO (inhibítorov monoaminooxidázy)

Zriedkavé nežiaduce účinky IMAO ako fenelzín a tranylcypromin vyvolávajú hepatitídu (zápal pečene), srdcový infarkt, mozgový infarkt a kŕče.

### Všeobecné nežiaduce účinky

Aj keď novšie liečivá môžu mať menej vedľajších účinkov, pacienti niekedy hlásia vážne vedľajšie účinky pri ich vynechaní, najmä u paroxetínu a venlafaxínu. Navyše časť pacientov neodpovedá na tieto antidepresíva. Ďalšou výhodou niektorých novších antidepresív je, že dokážu dosiahnuť účinok niekedy už za päť dní, kým normálne treba štyri až šesť týždňov na zlepšenie nálady. Niektoré štúdie však ukazujú, že môžu ešte častejšie spôsobovať sexuálne poruchy. V súčasnosti sú však už testované lieky s lepšími vlastnosťami vo vzťahu k sexuálnym poruchami a inými kľúčovými nežiaducimi účinkami.[chýba zdroj]

Inhibítory monoaminooxidázy môžu spôsobiť potenciálne smrteľnú hypertenznú reakciu ak sú brané s potravinami s vysokým obsahom tyramínu ako zretý syr, údené mäso alebo extrakty z húb. Tiež boli pozorované smrteľné reakcie na voľnopredajné i predpisované lieky. Pacient, ktorý užíva IMAO by mal byť pozorne sledovaný predpisujúcim lekárom a ten by mal byť vždy informovaný o predpisovaných i voľnopredajných liekoch, ktoré pacient berie. Takíto pacienti by mali informovať aj zdravotníkov na pohotovosti a pri svojich dokladoch by mali mať správu, že vlastník je užívateľom IMAO liekov. Niektorí lekári dokonca navrhujú nosenie náramku na upozornenie. Aj keď tieto reakcie sú značne dramatické, keď k nim dôjde, celkový počet úmrtí z týchto dôvodov je porovnateľný s užívaním voľnopredajných liekov.[chýba zdroj]

Antidepresíva by by mali byť užívané s opatrnosťou, zvyčajne v spojení so stabilizátormi nálady pri liečbe cyklotýmie, pretože môžu spustiť symptómy mánie. Popri pacientoch s cyklotýmiou bolo spustenie mánie užitím antidepresív pozorované aj u malej časti pacientov s depresiou. SSRI sú antidepresíva najčastejšie spájané s vedľajšími účinkami.

Užívanie antidepresív by malo byť monitorované psychiatrom, ale v krajinách ako Nový Zéland, Spojené kráľovstvo a USA, všeobecní lekári môžu predpísať antidepresíva bez konzultácie psychiatra. Bolo pozorované, že najnebezpečnejší čas z hľadiska samovrážd u pacientov s depresiou je práve po začatí užívania antidepresív, pretože tieto môžu spôsobiť vedľajšie účinky ako sú prejavy depresie, psychomotorická retardácia a chýbanie motivácie, predtým ako sa nálada začne zlepšovať. Aj keď sa to môže zdať paradoxné, štúdie ukazujú, že suicidálne tendencie sú pomerne bežné v počiatočnej fáze antidepresívnej terapie a môžu byť ešte častejšie u mladých, ako sú prepubertálni a pubertálni pacienti. Je preto dôležité aby príbuzní sledovali správanie mladého pacienta, najmä v prvých ôsmich týždňoch liečby, a všímali si možné prejavy suicidálneho správania. Pred tým ako boli vydané varovné označenia (systém podobný značeniu tabaku na Slovensku) americkou FDA a inými podobnými organizáciami v iných krajinách, vedľajšie účinky a varovania rodín boli zvyčajne ignorované alebo zjemňované výrobcami i lekármi. Toto mohlo spôsobiť v niektorých prípadoch smrť, i keď priame dôkazy toho nie je ľahké získať. Zvýšenie incidencie samovrážd v niektorých štúdiách viedlo k zvýšenej pozornosti pri užívaní týchto liekov. Ľudia pod 24 rokov užívajúci antidepresíva sú varovaní, že užívanie antidepresív môže zvýšiť riziko suicidných myšlienok a správania. V USA federálni zdravotní predstavitelia zverejnili zmeny označení na antidepresívnych prípravkov aby varovali ľudí pred hroziacim nebezpečenstvom.[chýba zdroj]

### Nežiaduce účinky na sexuálne funkcie

Sexuálne poruchy sú veľmi bežným vedľajším účinkom, najmä u SSRI. Aj keď sú zvyčajne vratné, môžu tieto prejavy v niektorých prípadoch trvať mesiace i roky po vysadení lieku. 
Bupropión, duálny inhibítor spätného vychytávania (noradrenalín a dopamín), v mnohých prípadoch spôsobuje mierne zvýšenie libida pre zvýšenú dopamínovú aktivitu. Tento účinok sa pozoroval aj pri inhibítoroch spätného vychytávania dopamínu, stimulanciách CNS a dopamínových agonistoch a je spôsobený zvýšením hladiny testosterónu (v dôsledku inhibície tvorby prolaktínu) a zvýšenej tvorby oxidu dusnatého. Apomorfín, nefazodon a nitroglycerín v niektorých prípadoch prípadoch odstránili časť sexuálnej dysfunkcie prostredníctvom zvýšenej tvorby oxidu dusnatého. U IMAO sú nežiaduce účinky v tejto oblasti zriedkavejšie, konkrétne u moklobemidu je to 1,9 %. Bolo pozorované zlepšenie porúch sexuálnych funkcií spôsobených IMAO podávaním Betanecholu prostredníctvom jeho cholínergických vlastností (Gross 1982).

Aby lekár mohol zvoliť adekvátnu liečbu, mal by mu pacient poskytnúť informácie potrebné na odlíšenie poklesu libida (malá alebo žiadna chuť na sex), zníženia sexuálnej funkcie (impotencia, vaginálna suchosť) a anorgazmie, pretože tieto majú rozličné príčiny a vyžadujú si inú terapiu.

### Nežiaduce účinky na REM spánok

Zistilo sa, že skoro všetky bežné antidepresíva potláčajú REM spánok čo viedlo dokonca k hypotéze, že ich klinická účinnosť je z veľkej časti odvodená od potláčania REM spánku. Všetky tri hlavné skupiny antidepresív, IMAO, triciklické antidepresíva (TCA) a SSRI, výrazne potláčajú REM spánok. IMAO prakticky úplne odstraňujú REM spánok, kým TCA a SSRI ho redukujú krátkodobo na 40 – 85 % a dlhodobo na 30 – 50 %. Paradoxne bežný vedľajší účinok väčšiny antidepresív je zvýšenie výskytu živých snov a nočné mory sú bežným dôsledkov vysadenia IMAO liekov.

Opiáty
------

Ópium bolo známe ako antidepresívum od dávnych dôb. Rôzne opiáty boli bežne užívané ako antidepresíva až do polovice 50. rokov, kedy stratili priazeň lekárskej komunity pre svoju návykovosť, vznik tolerancie a jeho vedľajšie účinky. Dnes je užívanie opiátov v liečbe depresie v lekárskej sfére tabu kvôli ich spájaní so zneužívaním drog, preto výskum v tomto poli postupuje veľmi pomaly.

Malá klinická skúška realizovaná 1995 na Harvard Medical School ukázala, že väčšina na liečbu rezistentných unipolárnych nepsychotických pacientov s vážnou depresiou by mohla byť úspešne liečená opioidným liečivom Buprenorfín, ktorý je čiastočný μ (mí) agonista a silný κ (kapa) antagonista. Presný mechanizmus jeho účinku pri depresii nie je známy, ale kapa antagonisti sú samostatný typ antidepresív. Po zverejnení tejto práce sa užívanie buprenorfínu pri depresii v klinických podmienkach zvýšilo. Chýbanie rozsiahlejších klinických skúšok je naďalej brzdiacim faktorom v rozširovaní užívania opioidov v liečbe depresie. Aj keď bolo potvrdené, že opioidy dokážu značne zlepšiť prejavy depresie u veľkej časti pacientov, znovuprijatie tohoto faktu bolo v USA vážne brzdené vládnymi snahami zakázať narkotiká a (pred buprenorfínom) chýbaním alternatív s nízkym rizikom tolerancie a závislosti. Buprenorfín je vo všeobecnosti preferovaný ako opiát prvej línie v liečbe depresie, pretože riešenie nárastu tolerancie u iných opiátov býva komplikované.

Kyselina gama-hydroxymaslová
----------------------------

Kyselina gama-hydroxymaslová (GHB) bola v niektorých prípadoch užitá ako antidepresívum. Francúzsky biológ Claude Rifat začal výskum antidepresívneho potenciálu GHB. Rifat si všimol, že GHB netlmí emócie ako bežné antidepresíva, ale namiesto toho posilnila pozitívne emócie a potlačila depresiu. Nanešťastie bola GHB (v USA) zakázaná pre spôsobovanie narkolepsie.

Kontroverzia
------------

Viacero štúdií vyvolalo pochybnosti o účinnosti antidepresív. Výsledky týchto štúdií hovoria, že účinok antidepresív je v porovnaní s placebom zanedbateľný. Zverejnený článok bol však prudko kritizovaný nezávislými výskumníkmi. Jeden z dôvodov na kritiku bolo, že sa skúšky zameriavali skoro výlučne na SSRI a kritici vyhlasujú, že to nie je najlepší článok, ale len najznámejší. Navyše bol demonštrovaný silnejší účinok u iných antidepresív a preto sú názory, že tento článok "hádže všetky antidepresíva do jedného vreca", kým jeho záber by mal byť obmedzený len na sérotonínovú hypotézu depresie.

Prostredníctvom amerického zákona o voľnosti informácií (Freedom of information act) získali dvaja psychológovia dáta z 47 štúdií využitých FDA pre povolenie šiestich antidepresív predpisovaných najviac v rokoch 1987 – 99. Vo všeobecnosti účinkovali tieto antidepresíva o 18 % lepšie ako placebo, čo je štatisticky významný rozdiel, ale "bezvýznamný pre ľudí v klinickej praxi", ako povedal Irving Kirsch, psychológ z University of Connecticut. On a spoluautor Thomas Moore zverejnili svoje nálezy pod názvom "Prevention and Treatment" (prevencia a liečba), v elektronickom časopise Americkej psychologickej spoločnosti (American psychological association).[chýba zdroj] Kirsch tvrdí, že vyše polovica štúdií zistila, že pacienti na antidepresívach nemali o nič väčšie zlepšenie ako pacienti na placebe. "Mali o tom povedať americkej verejnosti. Tie lieky sú propagované ako oveľa lepšie ako skutočne sú." Hovorí, že existencia štúdii, ktoré nepotvrdili účinnosť bola označená na balení len u Celexa, jednom z nedávno FDA povolenom lieku. Ostatné, zahrnuté v tomto vyhodnotení boli Prozac, Paxil, Zoloft, Effexor a Serzone.

Boli zverejnené aj ďalšie články o výhodách atypických antidepresív v porovnaní s typickými. Tieto sa objavili práve včas vzhľadom na potrebu pre medicínu založenú na dôkazoch, ako aj posúdenie nákladov pre zdravotnú starostlivosť.

Alternatívna medicína
---------------------

Alternatívna liečba depresie využívajúca napríklad liečivú rastlinu Ľubovník bodkovaný a derivát aminokyseliny S-adenozylmetionín, získava za posledné roky na popularite. Klinické skúšky ukazujú, že účinok akupunktúry môže byť porovnateľný s amitriptylínom; navyše bolo zistené, že akupunktúra je efektívnejšia u depresívnych pacientov so zníženou sekréciou 3-metyl-4-hydroxyfenylglykolu (hlavný metabolit centrálneho neurotransmiteru noradrenalínu), kým amitryptilín je efektívnejší u pacientov s inhibíciou pri dexametazónovom inhibičnom teste. U akupunktúry bolo tiež zistené, že vedie telo k produkcii väčšieho množstva endorfínov. Klinické skúšky ukázali, že S-adenozylmetionín môže byť rovnako účinný ako bežná antidepresívna farmakoterapia, s oveľa menším počtom vedľajších účinkov. Väčšina štúdií prišla k záveru, že ľubovník je zvyčajne rovnako účinný proti depresii ako iné moderné lieky, opäť s menším počtom vedľajších účinkov a je v Európe bežne predpisovaný. Nedávna štúdia však ukázala, že pri vážnych depresiách nie je ľubovník signifikantne účinnejší ako placebo. Potravinové doplnky s tryptofánom, aj keď boli vo viacerých krajinách deregistrované kvôli nečistotám, ktoré spôsobovali krvné ochorenia, boli tiež použité ako prírodné antidepresíva. Potravinové doplnky s 5-HTP, zlúčeninou, ktorú telo využíva na tvorbu sérotonínu ukazujú v testoch sľubné výsledky, ale vyžadujú viac experimentálnych dát.

Vývoj
-----

Antagonisti NMDA (N-metyl-asparágová kyselina) ako ketamín a dextrometorfan vzbudili veľa záujmu na tomoto poli, pretože sa zdá, že dokážu zvrátiť toleranciu na opiáty a dokážu dosiahnuť rýchle a výrazné účinky. Problémom však ostávajú ich psychoaktívne účinky.

Memantin, NMDA antagonista so strednou afinitou bol použitý na zabránenie vzniku tolerancie a v potláčaní tolerancie na opiáty. Proglumid je používaný na rýchle redukovanie tolerancie pred zavedením takejto udržiavacej stratégie. Samostatne nefunguje dlhodobo a vzniká tolerancia na jeho vlastné účinky.

Opiorphin je nedávno objavená látka, ktorá zvyšuje efektívnosť endorfínov, čo znamená, že jej účinky sú podobné opioidným agonistom bez závislosti a abstinenčných príznakov. Aj keď sa ukázalo, že je veľmi účinný proti bolesti, zatiaľ sa dá len hádať, aký je jeho potenciál v liečbe depresie.

Referencie
----------

1. ↑  VEGA, Jason A Wheeler; MORTIMER, Ann M; TYSON, Philip J. Conventional antipsychotic prescription in unipolar depression, I: an audit and recommendations for practice. *The Journal of Clinical Psychiatry*, máj 2003, roč. 64, čís. 5, s. 568 – 574. Dostupné online [cit. 2009-06-05]. PMID 12755661. Archivované 2012-02-18 z originálu. (po anglicky)
2. ↑  PETTY, Frederick; TRIVEDI, Madhukar H; FULTON, Mark, et al. Benzodiazepines as antidepressants: does GABA play a role in depression?. *Biological Psychiatry*, november 1995, roč. 38, čís. 9, s. 578 – 591. DOI: 10.1016/0006-3223(95)00049-7. PMID 8573660. (po anglicky)
3. ↑  WEBER, Matthias M; EMRICH, Hinderk M. Current and historical concepts of opiate treatment in psychiatric disorders. *International Clinical Psychopharmacology*, júl 1988, roč. 3, čís. 3, s. 255 – 266. Dostupné online. PMID 3153713. (po anglicky)
4. ↑  CZYGAN, Franz C. Kulturgeschichte und Mystik des Johanniskrauts: Vom 2500 Jahre alten Apotropaikum zum aktuellen Antidepressivum. *Pharmazie in Unserer Zeit*, máj 2003, roč. 32, čís. 2, s. 184 – 190. DOI: 10.1002/pauz.200390062. PMID 12784538. (po nemecky)
5. ↑   Psychic Energizer. *Time*, 1957-04-15. Dostupné online [cit. 2009-06-05]. Archivované 2013-08-11 z originálu. (po anglicky)
6. ↑  KUHN, Roland. The treatment of depressive states with G 22355 (imipramine hydrochloride). *The American Journal of Psychiatry*, november 1958, roč. 115, čís. 5, s. 459 – 464. DOI: 10.1176/appi.ajp.115.5.459. PMID 13583250. (po anglicky)
7. ↑  BIEL, J H. Some rationales for the development of antidepressant drugs. Molecular modification in drug design. *Adv Chem*, 1964, roč. 45, s. 114 – 139. (po anglicky)
8. ↑  PLETSCHER, A. The discovery of antidepressants: A winding path. *Cellular and Molecular Life Sciences*, január 1991, roč. 47, čís. 1, s. 4 – 8. DOI: 10.1007/BF02041242. (po anglicky)
9. ↑  HEALY, David. The three faces of the antidepressants: a critical commentary on the clinical-economic context of diagnosis. *The Journal of Nervous and Mental Disease*, marec 1999, roč. 187, čís. 3, s. 174 – 180. Dostupné online. PMID 10086474. (po anglicky)
10. ↑  DOMINO, Edward F. History of modern psychopharmacology: a personal view with an emphasis on antidepressants. *Psychosomatic Medicine*, september 1999, roč. 61, čís. 5, s. 591 – 598. Dostupné online. PMID 10511010. (po anglicky)
11. ↑  WONG, D T; BYMASTER, F P; HORNG, J S, et al. A new selective inhibitor for uptake of serotonin into synaptosomes of rat brain: 3-(p-trifluoromethylphenoxy). N-methyl-3-phenylpropylamine. *The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics*, jún 1975, roč. 193, čís. 3, s. 804 – 811. Dostupné online. PMID 1151730. (po anglicky)
12. ↑  LINDE, Klaus; RAMIREZ, Gilbert; MULROW, Cynthia D, et al. St John’s wort for depression – an overview and meta-analysis of randomised clinical trials. *British Medical Journal*, august 1996, roč. 313, čís. 7052, s. 253 – 258. Dostupné online. PMID 8704532. PMC: 2351679. (po anglicky)
13. ↑  MÜLLER, Walter E. Current St John's wort research from mode of action to clinical efficacy. *Pharmacological Research*, február 2003, roč. 47, čís. 2, s. 101 – 109. DOI: 10.1016/S1043-6618(02)00266-9. PMID 12543057. (po anglicky)
14. ↑  NATHAN, Pradeep J. Hypericum perforatum (St John's Wort): a non-selective reuptake inhibitor? A review of the recent advances in its pharmacology. *Journal of Psychopharmacology*, marec 2004, roč. 15, čís. 1, s. 47 – 54. DOI: 10.1177/026988110101500109. PMID 11277608. (po anglicky)
15. ↑  FREEMAN, H. Tolerability and safety of novel antidepressants. *European Psychiatry*, 1996, roč. 11, čís. 4, s. 206s. DOI: 10.1016/0924-9338(96)88597-X. (po anglicky)
16. ↑  MALBERG, Jessica E; EISCH, Amelia J; NESTLER, Eric J, et al. Chronic antidepressant treatment increases neurogenesis in adult rat hippocampus. *The Journal of Neuroscience*, december 2000, roč. 20, čís. 24, s. 9104 – 9110. Dostupné online. PMID 11124987. (po anglicky)
17. ↑  MANEV, Hari; UZ, Tolga; SMALHEISER, Neil R, et al. Antidepressants alter cell proliferation in the adult brain in vivo and in neural cultures in vitro. *European Journal of Pharmacology*, január 2001, roč. 41, čís. 1 – 2, s. 67 – 70. DOI: 10.1016/S0014-2999(00)00904-3. PMID 11137860. (po anglicky)
18. ↑  UZ, T; AHMED, R; AKHISAROGLU, M, et al. Effect of fluoxetine and cocaine on the expression of clock genes in the mouse hippocampus and striatum. *Neuroscience*, 2005, roč. 134, čís. 4, s. 1309 – 1316. DOI: 10.1016/j.neuroscience.2005.05.003. PMID 15994025. (po anglicky)
19. ↑  YUFEROV, Vadim; BUTELMAN, Eduardo R; KREEK, Mary J. Biological clock: biological clocks may modulate drug addiction. *European Journal of Human Genetics*, október 2005, roč. 13, čís. 10, s. 1101 – 1103. DOI: 10.1038/sj.ejhg.5201483. PMID 16094306. (po anglicky)
20. ↑  MANEV, Hari; UZ, Tolga. Clock genes as a link between addiction and obesity. *European Journal of Human Genetics*, január 2006, roč. 14, čís. 1, s. 5. DOI: 10.1038/sj.ejhg.5201524. PMID 16288309. (po anglicky)
21. ↑  THASE, M E, et al. Fluoxetine treatment of patients with major depressive disorder who failed initial treatment with sertraline. *The Journal of Clinical Psychiatry*, január 1997, roč. 58, čís. 1, s. 16 – 21. PMID 9055832. (po anglicky)
22. ↑  THASE, Michael E; RUSH, A John; HOWLAND, Robert H, et al. Double-blind switch study of imipramine or sertraline treatment of antidepressant-resistant chronic depression. *Archives of General Psychiatry*, marec 2002, roč. 59, čís. 3, s. 233 – 239. DOI: 10.1001/archpsyc.59.3.233. PMID 11879161. (po anglicky)
23. ↑  KELLER, Martin B; MCCULLOUGH, James P; KLEIN, Daniel N, et al. A comparison of nefazodone, the cognitive behavioral-analysis system of psychotherapy, and their combination for the treatment of chronic depression. *The New England Journal of Medicine*, máj 2000, roč. 342, čís. 20, s. 1462 – 1470. DOI: 10.1056/NEJM200005183422001. PMID 10816183. (po anglicky)
24. ↑  DE JONGHE, F; KOOL, S; VAN AALST, G, et al. Combining psychotherapy and antidepressants in the treatment of depression. *Journal of Affective Disorders*, máj 2001, roč. 64, čís. 2 – 3, s. 217 – 229. DOI: 10.1016/S0165-0327(00)00259-7. PMID 11313088. (po anglicky)
25. ↑  PETERSEN, Timothy J. Enhancing the efficacy of antidepressants with psychotherapy. *Journal of Psychopharmacology*, máj 2006, roč. 20, čís. 3, s. 19 – 28. DOI: 10.1177/1359786806064314. PMID 16644768. (po anglicky)
26. ↑  MARSHALL, Randall D; CLOITRE, Marylene. Maximizing treatment outcome in post-traumatic stress disorder by combining psychotherapy with pharmacotherapy. *Current Psychiatry Reports*, júl 2000, roč. 2, čís. 4, s. 335 – 340. DOI: 10.1007/s11920-000-0078-3. PMID 11122978. (po anglicky)
27. ↑  GEDDES, John R; CARNEY, Stuart M; DAVIES, Christina, et al. Relapse prevention with antidepressant drug treatment in depressive disorders: a systematic review. *Lancet*, február 2003, roč. 361, čís. 9358, s. 653 – 661. DOI: 10.1016/S0140-6736(03)12599-8. PMID 12606176. (po anglicky)
28. ↑  BENAZZI, F. Antidepressant-associated hypomania in outpatient depression: a 203-case study in private practice. *Journal of Affective Disorders*, október 1997, roč. 46, čís. 1, s. 73 – 77. DOI: 10.1016/S0165-0327(97)00082-7. PMID 9387089. (po anglicky)
29. ↑  VERTES, Robert P; EASTMAN, Kathleen E. The case against memory consolidation in REM slee. *Behavioral and Brain Sciences*, 2000, roč. 23, čís. 6, s. 867 – 876. DOI: 10.1017/S0140525X00004003. (po anglicky)
30. ↑   *The Plant of Joy* [online]. [Cit. 2009-06-08]. Dostupné online. Archivované 2009-02-02 z originálu. (po anglicky)
31. ↑  BODKIN, J. Alexander; ZORNBERG, Gwen L; LUKAS, Scott E, et al. Buprenorphine treatment of refractory depression. *Journal of Clinical Psychopharmacology*, február 1995, roč. 15, čís. 1, s. 49 – 57. Dostupné online. PMID 7714228. (po anglicky)[nefunkčný odkaz]
32. ↑   *Gamma-OH (Gamma-Hydroxybutyrate) : The First Authentic Antidepressant* [online]. [Cit. 2009-06-08]. Dostupné online. (po anglicky)
33. ↑  KIRSCH, Irving; MOORE, Thomas J; SCOBORIA, Alan, et al. The emperor's new drugs: An analysis of antidepressant medication data submitted to the U.S. Food and Drug Administration. *Prevention & Treatment*, júl 2002, roč. 5, čís. 1, s. 23. DOI: 10.1037/1522-3736.5.1.523a. (po anglicky)
34. 1 2  DELLE CHIAIE, Roberto; PANCHERI, Paolo; SCAPICCHIO, Pierluigi. Efficacy and tolerability of oral and intramuscular S-adenosyl-L-methionine 1,4-butanedisulfonate (SAMe) in the treatment of major depression: comparison with imipramine in 2 multicenter studies. *The American Journal of Clinical Nutrition*, november 2002, roč. 76, čís. 5, s. 1172S–1176S. Dostupné online. PMID 12418499. (po anglicky)
35. 1 2  MISCHOULON, David; FAVA, Maurizio. Role of S-adenosyl-L-methionine in the treatment of depression: a review of the evidence. *The American Journal of Clinical Nutrition*, november 2002, roč. 76, čís. 5, s. 1158S–1161S. Dostupné online. PMID 12420702. (po anglicky)
36. ↑   *Acupuncture: Review and Analysis of Reports on Controlled Clinical Trial*. Ženeva : Svetová zdravotnícka organizácia, 2002. ISBN 978-92-4-154543-3. (po anglicky)
37. ↑  CHAO, Dong M; SHEN, Lin L; TJEN-A-LOOI, Stephanie, et al. Naloxone reverses inhibitory effect of electroacupuncture on sympathetic cardiovascular reflex responses. *The American Journal of Physiology*, jún 1999, roč. 274, čís. 6, s. H2127–H2134. Dostupné online. PMID 10362696. (po anglicky)
38. ↑  Hypericum Depression Trial Study Group. Effect of Hypericum perforatum (St John's wort) in major depressive disorder: a randomized controlled trial. *JAMA*, apríl 2002, roč. 287, čís. 14, s. 1807 – 1814. DOI: 10.1001/jama.287.14.1807. PMID 11939866. (po anglicky)
39. ↑   *Drug 'treats depression in hours'* [online]. BBC, rev. 2006-08-07, [cit. 2009-06-08]. Dostupné online.

*Tento článok je čiastočný alebo úplný preklad článku Antidepressant na anglickej Wikipédii.*

  


| Antidepresíva (ATC N06A) |
| --- |
| **Neselektívne inhibítory spätného vychytávania monoamínov** | s registráciou na Slovensku: imipramín, klomipramín, amitriptylín, dosulepín, maprotilín |
| **Selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu (SSRI)** | s registráciou na Slovensku: fluoxetín, citalopram, paroxetín, sertralín, fluvoxamín, escitalopram |
| **Tetracyklické zlúčeniny** |  |
| **Modifikované cyklické zlúčeniny** |  |
| **Monocyklické zlúčeniny** |  |
| **Neselektívne inhibítory monoaminooxidázy (IMAO)** |  |
| **Inhibítory monoaminooxidázy typu A (RIMA)** | s registráciou na Slovensku: moklobemid |
| **Iné antidepresíva** | s registráciou na Slovensku: amfebutamon, mianserin, trazodon, mirtazapín, tianeptin, venlafaxín, milnacipran, reboxetín, duloxetine |