**Ustekinumab** (experimentálny názov: **CNTO 1275**, obchodný názov: **Stelara**, ATC kód: L04AC05, vzorec: C6482H10004N1712O2016S46) je plne humánna monoklonálna protilátka, namierená proti podjednotke p40 interleukínu 12 a interleukínu 23, prirodzene sa vyskytujúcim proteínom, ktoré regulujú imunitný systém a imunitne sprostredkované zápalové ochorenia. Ustekinumab tlmí aktivitu ľudského IL-12 a IL-23 tak, že zabraňuje daným cytokínom nadviazať sa na svoj receptor. Je schválený v Kanade, Európe a USA na liečbu stredne závažnej a závažnej ložiskovej psoriázy u dospelých pacientov, u ktorých sa nedostavila klinická odpoveď na inú systémovú liečbu vrátane cyklosporínu, metotrexátu a PUVA, prípadne je takáto liečba kontraindikovaná alebo ju netolerujú. Ustekinumab je tiež v pokročilom štádiu klinického skúšania na iné diagnózy u imunitne sprostredkovaných zápalových ochorení ako je psoriatická artritída, reumatoidná artritída, Crohnova choroba, ulcerózna kolitída, primárna biliárna cirhóza a sarkoidóza. Podáva sa vo forme podkožnej injekcie.

Klinické štúdie
---------------

Klinický skúšky s ustekinumabom sú jedným z najrozsiahlejších psoriatických programov súčasnosti. Zahŕňajú štúdie:

* ACCEPT
* PHOENIX 1
* PHOENIX 2
* PSUMMIT 1 – sleduje pacientov s psoriázou a psoriatickou artritídou
* PSUMMIT 2 – sleduje pacientov s psoriázou a psoriatickou artritídou
* CADMUS (psoriáza u dospievajúcich)
* Klinická štúdia sledujúca čínsku populáciu psoriatikov
* Klinická štúdia sledujúca kórejskú a taiwanskú populáciu psoriatikov
* Klinická štúdia sledujúca japonskú populáciu psoriatikov
* TRANSIT – skúma náhle alebo postupné vysadenie metotrexátu a prevod na ustekinumab v psoriatickej populácii

### Štúdia PHOENIX 1

V štúdii PHOENIX 1 došlo k signifikantnému zlepšeniu symptómov po prvej dávke ustekinumabu už po 4 týždňoch (p<0.0001 vs placebo). V 12. týždni (po 2 injekciách), sa pozorovala PASI 75 odpoveď u dvoch tretín pacientov, ktorým bol podaný ustekinumab. Klinická odpoveď sa hodnotila PASI 90 a PGA skóre:

* 67 % (45 mg) a 66 % (90 mg) pacientov dosiahlo PASI 75 (p<0.0001 vs placebo – 3 %)
* 42 % (45 mg) a 37 % (90 mg) pacientov dosiahlo PASI 90 (p<0.0001 vs placebo – 2 %)
* 60 % (45 mg) a 62 % (90 mg) pacientov dosiahlo PGA ‘zahojený’ alebo ‘takmer zahojený’ (p<0.0001 vs placebo – 4 %)

### Štúdia PHOENIX 2

V štúdii PHOENIX 2 boli pozorované podobné výsledky: 

* 67 % (45 mg) a 76 % (90 mg) pacientov dosiahlo PASI 75 (p<0.0001 vs placebo – 4 %)
* 42 % (45 mg) a 51 % (90 mg) pacientov dosiahlo PASI 90 (p<0.0001 vs placebo – 3 %)
* 68 % (45 mg) a 74 % (90 mg) pacientov dosiahlo PGA ‘zahojený’ alebo ‘takmer zahojený’ (p<0.000 vs placebo – 5 %).

### Štúdia ACCEPT

V štúdii ACCEPT sa priamo porovnávala účinnosť a bezpečnosť ustekinumabu a etanerceptu počas 12 týždňov. Pacienti, ktorým bol podaný ustekinumab 45 mg a 90 mg v týždni 0. a 4. dosiahli signifikantne vyššie PASI 75 odpovede v porovnaní s pacientmi, ktorým bol podaný etanercept v dávke 50 mg dvakrát týždenne. Podobná odpoveď sa preukázala aj v PASI 90 a PGA skóre:

* 68 % (ustekinumab 45 mg) a 74 % (ustekinumab 90 mg) pacientov dosiahlo PASI 75, v porovnaní s 57 % pacientov, ktorým bol podaný etanercept (p=0,012 a p<0,001)
* 36 % (ustekinumab 45 mg) a 45 % (ustekinumab 90 mg) pacientov dosiahlo PASI 90, v porovnaní s 23 % pacientov, ktorým bol podaný etanercept (p<0,001, obe dávky ustekinumabu)
* 65 % (ustekinumab 45 mg) a 71 % (ustekinumab 90 mg) pacientov dosiahlo PGA ‘zahojený’ alebo ‘takmer zahojený’, v porovnaní so 49 % pacientov, ktorým bol podaný etanercept (p<0.001, obe dávky ustekinumabu). Skúsenosti s predchádzajúcou biologickou liečbou ukazujú, že pri dlhodobom sledovaní je potrebné sa zamerať na nežiaduce účinky z srdcovocievnej, neurologickej a alergoimunologickej oblasti. V pláne je zaradenie 4 000 pacientov liečených ustekinumabom z Európy, Ázie, a USA do registra PSOLAR (Psoriasis Longitudinal Assesment and Registry), kde budú sledovaní po dobu 8 rokov.

Spôsob podania
--------------

Ustekinumab cielene blokuje obidva kľúčové cytokíny –IL-12 a IL-23, preto má oproti ostatným biologickým liekom výrazne vyššiu účinnosť. Významný je i dlhý interval liečby – po úvodnej dávke v 0. a 4. týždni sa potom v udržiavacej fáze aplikuje subkutánne len 1x za 3 mesiace. Pacientom s hmotnosťou do 100 kg sa podáva v dávke 45 mg, u pacientov nad 100 kg je dávka dvojnásobná – 90 mg v jednej podkožnej injekcii. Presný metabolizmus ustekinumabu nie je známy. Priemerný systémový klírens (CL) po jednorazovom podaní sa u pacientov s psoriázou pohyboval v rozsahu od 1,99 do 2,34 ml/deň/kg. Priemerný polčas (t1/2) ustekinumabu bol približne 3 týždne u pacientov so psoriázou v rozsahu od 15 do 32 dní počas všetkých štúdií zameraných na psoriázu.

Odpoveď na liečbu
-----------------

Účinnosť ustekinumabu je porovnateľná s odpoveďou podľa PASI 75 pozorovanou u väčšiny liekov proti tumor nekrotizujúcemu faktoru α (anti-TNF-α), adalimumabu a infliximabu. Údaje z dánskej databázy Dermbio ukazujú výborné výsledky v adherencii – pokračovanie v liečbe ustekinumabom a rovnako dobrú účinnosť u pacientov, ktorí boli predtým liečení jedným z troch inhibítorov TNF-α v porovnaní s pacientmi, ktorí dovtedy neboli liečení inhibítormi TNF-α. Predchádzajúce zlyhanie jedného alebo viacerých inhibítorov TNF-α nemalo vplyv na liečebnú odpoveď podľa merania doby do dosiahnutia PASI 75 alebo podielu pacientov, ktorí dosiahli PASI 75. Liečba ustekinumabom vedie ku klinickej odpovedi nielen u pacientov ktorí doteraz neboli liečení biologickými liekmi, ale tiež u pacientov, u ktorých boli anti-TNF-α lieky neúčinné. Pri prerušení liečby nedochádza ku strate účinnosti a opakovaná liečba má rovnakú účinnosť ako liečba počiatočná. Tvorba protilátok sa objavila u 5 % pacientov. Jej klinický dopad nie je doteraz objasnený. Zníženie účinnosti lieku či reakcie typu anafylaxie alebo sérovej choroby doteraz neboli pozorované.

Mechanizmus účinku
------------------

Ustekinumab je plne humánna monoklonálna protilátka IgG1θ, ktorá sa viaže s vysokou afinitou a špecificitou na p40 podjednotku proteínu humánnych cytokínov IL-12 a IL-23. Ustekinumab tlmí aktivitu ľudského IL-12 a IL-23 tak, že zabraňuje daným cytokínom nadviazať sa na svoj receptor proteínu IL-12Rβ1 s expresiou na povrchu imunitných buniek. Ustekinumab sa nemôže viazať na IL-12 alebo IL-23, ktoré sa predtým nadviazali na bunkové povrchové receptory IL-12Rβ1. Je preto nepravdepodobné, že by ustekinumab mohol prispievať ku komplementácii alebo cytotoxicite sprostredkovanej protilátkami receptorovej bunky. IL-12 a IL-23 sú heterodimérické cytokíny vylučované bunkami aktivovanými antigénmi, ako sú makrofágy a dendritové bunky. IL-12 a IL-23 sa podieľajú na imunitnej funkcii tým, že prispievajú k aktivovaniu „prirodzených zabíjačov" (NK, z angl. natural killer) buniek a k diferenciácii a aktivácii CD4+ T-buniek. Na druhej strane sa s chorobami s poruchou imunity, akou je psoriáza, spája abnormálna regulácia IL-12 a IL-23. Ustekinumab zabraňuje IL-12 a IL-23, aby sa podieľali na aktivácii imunitných buniek ako je vnútrobunkový signál a sekrécia cytokínov. Preto sa predpokladá, že ustekinumab prerušuje signály a kaskády cytokínov, ktoré sú relevantné pre patológiu psoriázy.

Nežiaduce účinky
----------------

Najčastejšie pozorovanými nežiaducimi účinkami sú nazofaryngitída a infekcie horného dýchacieho traktu. Väčšinou majú mierny priebeh a nevyžadovali si prerušenie liečby.

Zdroje
------

* Stelara®, súhrn charakteristických vlastností lieku, február 2012
* Leonardi LC: *Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 76-week results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial (PHOENIX 1)*; Lancet 2008; 371: 1665–74
* Papp KA: *Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 52-week results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial (PHOENIX 2)*; Lancet 2008; 371: 1675–84
* Griffiths: *Comparison of Ustekinumab and Etanercept for Moderate-to-Severe Psoriasis*, N Engl J Med 2010;362:118-28
* Clemmensen A. Spon M. Skov L. Zachariae C. Gniadecki R.: *Responses to ustekinumab in the anti-TNF agent-naive vs. anti-TNF agent-exposed patients with psoriasis vulgaris* JEADV 2010, DOI: 10.1111/j.1468-3083.2010.03914.x
* Benáková N.: *Farmakoterapie* 3/2009; 254-256.