**Imunogénnou bunkovou smrťou** (ICD) je označovaná forma apoptózy, v rámci ktorej imunitný systém dokáže navodiť špecifickú imunitnú odpoveď voči antigénom, ktoré sú uvoľnené z takto umierajúcich buniek. Imunogénna smrť nádorových buniek vyvolaná induktormi imunogénnej bunkovej smrti, predstavuje pomerne nový spôsob protinádorovej terapie založenej na vyvolaní účinnej protinádorovej imunitnej odpovedi, ktorá môže viesť k úspešnej eliminácii nádoru.

 Mechanizmy imunogénnej bunkovej smrti
--------------------------------------

Väčšina látok indukujúcich imunogénnu bunkovú smrť pôsobí na endoplazmatické retikulum (ER), čo vedie k vyvolaniu reakcie endoplazamtického retikula na stres a k produkcii reaktívnych foriem kyslíka (ROS). Reaktívne formy kyslíka sú kľúčovou súčasťou intracelulárnych signálnych dejov, ktoré regulujú imunogénnu smrť. Imunogénna smrť bunky je taktiež charakterizovaná sekréciou molekúl, ktoré sa označujú ako molekulárne vzory asociované s poškodením (DAMPS; „damage-associated molecular patterns"). Ide o molekuly, ktoré nie sú za normálnych podmienok prístupné bunkám imunitného systému, ale vplyvom stresu, alebo bunkovej smrti dochádza k ich premiestneniu z cytoplazmy, alebo jadra na vonkajšiu stranu plazmatickej membrány, kde sa stávajú prístupnými pre všetky bunky okolitého prostredia vrátane buniek imunitného systému. Expozícia týchto molekúl na povrchu umierajúcich buniek určuje aktiváciu dendritických buniek (DC). Dendritické bunky predstavujú najprofesionálnejšie bunky prezentujúce antigény, ktoré sú nevyhnutné pre iniciáciu a moduláciu T buniek, ktoré sprostredkúvajú protinádorové imunitné reakcie.Táto schopnosť eliminácie nádoru vyvolaná umierajúcimi nádorovými bunkami v neprítomnosti akejkoľvek pomocnej látky sa považuje za nevyhnutnú vlastnosť induktorov imunogénnej bunkovej smrti.

Molekulárne vzory asociované s poškodením (DAMPs)
-------------------------------------------------

DAMPs iniciujú a udržiavajú imunitnú odpoveď v odozve na poranenie, ischémiu, rakovinu a poškodenia tkanív v neprítomnosti zjavnej patogénnej infekciie. Sú lokalizované v jadre a cytoplazme (HMGB1), alebo len v samotnej cytoplazme (S100 proteíny), v exozómoch (proteíny tepelného šoku), v extracelulárnom matrixe (kyselina hyalurónová) a taktiež aj v plazmatických zložkách ako komplementy. Medzi neproteínové DAMPs patrí napríklad ATP, kyselina močová, heparín, RNA a DNA. DAMPs sú rozpoznávané receptormi rozpoznávajúcimi vzory (PRRs). Medzi kľúčové molekulárne vzory súvisiacie s poškodením tkanív imunogénnej bunkovej smrti patria kalretikulín (CRT), proteíny tepelného šoku HSP90 a HSP70 a skupina proteínov s vysokou mobilitou B1 (HMGB1).

### Kalretikulín (CRT)

Kalretikulín sa podieľa na správnom zbaľovaní proteínov a na regulácii homeostázy Ca2+. Jadrový CRT reguluje transport jadrových proteínov a signalizáciu pomocou nukleárnych steroidných receptorov a integrínov.  Cytoplazmatický CRT reguluje bunkovú adhéziu, transláciu, génovú expresiu a podieľa sa aj na srdcovom vývoji a diferenciácii adipocytov. V rámci imunogénnej bunkovej smrti  zohráva dôležitú funkciu v tom, že na plazmatickej membráne označí bunku pre ICD.

### Proteíny tepelného šoku (HSP)

Ide o indukovateľné proteíny tepelného šoku patriace ku skupine šaperónov, ktoré zaisťujú správne priestorové usporiadanie a transport novo syntetizovaných proteínov a ich zbaľovanie, alebo degradáciu v prípade prítomnosti chybných proteínov.  Zmena bunkovej lokalizácie HSP70 a HSP90 zohráva v priebehu rakoviny dvojakú úlohu. Nadmerne exprimované proteíny HSP70 a HSP90 lokalizované v cytoplazme alebo na organelách plnia ochrannú funkciu pri inhibícii apoptózy tým, že podporujú prežitie rakovinových buniek. Na druhej strane expozícia HSPs na bunkovom povrchu prispieva k eliminácii nádoru tým, že aktivuje vrodený imunitný systém. Pri prechode proteínov HSP70 a HSP90 z vnútra bunky na plazmatickú membránu za stresových podmienok, akými sú napríklad oxidačný stres, ožarovanie alebo chemoterapeutiká, dochádza k vyvolaniu silnej imunostimulačnej aktivity.

### Proteín B1 zo skupiny proteínov s vysokou mobilitou (HMGB1)

Jedná sa o proteín viažuci DNA, pôvodne známy ako nukleárny nehistónový proteín viažuci chromatín. Extracelulárny HMGB1 sa uvoľňuje z jadra predovšetkým počas nekrózy, ale aj z buniek podstupujúcich neskorú fázu apoptózy a autofágiu. Ovplyvňuje rozličné funkcie, akými sú napríklad transkripcia a tvorba nukleoproteínových komplexov. Je aktívne vylučovaný zápalovými bunkami, alebo pasívne nekrotickými bunkami. Ďalšie typy proteínov s vysokou mobilitou HMGB2 a HMGB3 sú väčšinou vylučované v priebehu embryogenézy alebo v štádiu dospelosti.

Induktory imunogénnej bunkovej smrti v protinádorovej terapii
-------------------------------------------------------------

Induktory imunogénnej bunkovej smrti sú súčasťou viacerých protinádorových terapeutických metód. Schopnosť induktorov stimulovať protirakovinové imunitné odpovede je založená na ich schopnosti zabíjať malígne bunky spôsobom, ktorý je hostiteľom vnímaný ako imunogénny. Induktory ICD sú klasifikované do dvoch hlavných kategórií na základe ich odlišných akcií, ktorými indukujú reakciu endoplazmatického retikula na stres vedúcu k apoptotickej bunkovej smrti: induktory typu I a induktory typu II.

### ICD induktory typu I

Induktory typu I primárne pôsobia na proteíny cytosolu, plazmatické membrány alebo na jadrové proteíny. Takiež majú schopnosť vyvolať reakciu endoplazmatického retikula na stres pomocou svojich vedľajších účinkov. Patrí k nim napr. rádioterapia a šikonín.

#### Rádioterapia

Ionizujúce žiarenie X- lúčmi alebo γ-lúčmi uplatňuje svoj protirakovinový účinok prostredníctvom svojej schopnosti indukovať zlomy v dvojzávitnici DNA. Myšlienka, že rádioterapia môže mať dopad na imunitný systém, vychádza z pozorovania, že tento typ terapie má schopnosť indukovať zadržanie rastu nádoru prostredníctvom T buniek v neožiarenej lézii Spolu s antracyklínmi a γ-žiarením patrí rádioterapia k jednej z prvých liečebných metód, u ktorých bola objavená schopnosť indukovať ICD. Aj keď tento ICD induktor typu I je známy tým, že indukuje ROS, jeho schopnosť vyvolať ER stres zostáva z veľkej časti nepreskúmaná. DAMPs, ktoré sú vyvolané rádioterapiou nádorových buniek, zahŕňajú vystavenie CRT HSP70 na povrch bunky a uvoľnenie HMGB1.

#### Šikonín

Fytochemický šikonín ako hlavná súčasť čínskej bylinnej medicíny, je známy tým, že inhibuje aktivitu proteazómu. Má viac biologických funkcií a môže byť aplikovaný v rámci antibakteriálnej, antivírusovej, protizápalovej a protinádorovej liečby. Apoptotická bunková smrť vyvolaná týmto typom ICD induktora môže byť inhibovaná antioxidantmi, čo naznačuje úlohu reaktívnych foriem kyslíka, ktoré sú indukované šikonínom. Súvislosť medzi šikonínovou liečbou a ER stresom nie je doteraz preskúmaná. Imunogénna bunková smrť indukovaná v rakovinových bunkách šikonínom je charakterizovaná skorou indukciou uvoľnovania HSP70, HSP90 a HMGB1.

### ICD induktory typu II

Induktory typu II sa prednostne zameriavajú na endoplazmatické retikulum. Zahŕňajú fotodynamickú terapiu (PDT) a onkolytické vírusy B3 (CVB3).

#### Fotodynamická terapia (PDT)

PDT je jedna zo súčasných alternatívnych terapeutických metód, ktorá je úspešná v liečbe viacerých malígnych aj nemalígnych ochorení a je schopná indukovať niekoľko molekúl DAMPs. PDT má rad výhod oproti "klasickým" protirakovinovým metódam, ako je chirurgia, ionizujúce žiarenie a chemoterapia. Vyznačuje sa tým, že je minimálne invazívna, má nízky mutagénny potenciál, nízku systémovú toxicitu a je selektívna voči nádorovému tkanivu. Ide o dvojfázovú terapiu zahŕňajúcu podanie fotosenzibilizátora (PS), ktorý sa lokalizuje v nádore a jeho aktiváciu svetlom so špecifickou vlnovou dĺžkou. PDT využíva ničivú silu reaktívnych foriem kyslíka (ROS), ktoré sú produkované prostredníctvom fotofyzikálnych a fotochemických reakcií vzájomnou interakciou 3 hlavných zložiek: (1) viditeľného svetla, (2) PS a (3) molekulárneho kyslíka, čo následne vyvolá rozpad rakovinových buniek.Proteín HSP70, ktorý je jedným z najlepšie preštudovaných DAMPs asociovaných s PDT, je vystavený na povrchu buniek ovplyvnených viacerými fotosenzibilizátormi. Najviac preštudovaným fotosenzibilzátorom z pohľadu imunogenicity je hypericín, ktorý je schopný indukovať ICD u viacerých nádorových buniek. Hypericín je predominante lokalizovaný v ER a pôsobením PDT vyvoláva ER stres prostredníctvom voľných kysíkových radikálov, čím sa radí medzi induktory ICD typu II. V preapoptotickom štádiu hypericín indukuje aktívne uvoľňovanie troch rozhodujúcich DAMPs, a to CRT, HSP a ATP, čoho dôsledkom je pasívne uvoľňovanie HSP70 a HMGB1. Tento typ ICD bol efektívnejší v porovnaní s ICD indukovanou chemoterapiou a rádioterapiou.

#### Onkolytické vírusy

Onkolytické vírusy predstavujú samoreplikačné, tumor selektívne vírusové kmene, ktoré môžu spôsobiť priamy rozpad nádorových buniek a vyvolať tak imunogénnu bunkovú smrť. Tieto vírusy dokážu priamo ovplyvniť dozrievanie a aktiváciu dendritických buniek prostredníctvom interakcie s receptormi rozpoznávajúcimi patogén lokalizovanými na nádorových bunkách. Majú vyvinutý sofistikovaný mechanizmus, ktorým sa môžu vyhnúť apoptotickej bunkovej smrti a zasahovať do stresu ER a do procesov autofágie dôležitých pre ich prežitie. ICD zohráva zásadnú úlohu v boji medzi vírusmi a ich hostiteľmi. Mnohé protirakovinové vírusy môžu vyvolať apoptotickú smrť buniek alebo nekrózu v rakovinových bunkách, čo podporuje imunostimulačný potenciál ich protinádorovej účinnosti. Medzi najznámejšie onkolytické vírusy patrí onkolytický coxsackievirus B3 (CVB3). Infekcia CVB3 vyvoláva uvoľnenie početných DAMPs vrátane CRT, HMGB1 a ATP, a taktiež mobilizuje NK bunky, granulocyty a zrelé dendritické bunky na miesto, kde je lokalizovaný nádor.

Referencie
----------

1. 1 2  TESNIERE, A; PANARETAKIS, T; KEPP, O. Molecular characteristics of immunogenic cancer cell death. *Cell Death & Differentiation*, 2008/01, roč. 15, čís. 1, s. 3–12. Dostupné online [cit. 2018-01-14]. ISSN 1476-5403. DOI: 10.1038/sj.cdd.4402269. (En)
2. ↑  TANG, Daolin; KANG, Rui; COYNE, Carolyn B.. PAMPs and DAMPs: Signal 0s that Spur Autophagy and Immunity. *Immunological reviews*, 2012-9, roč. 249, čís. 1, s. 158–175. PMID: 22889221
PMCID: PMC3662247. Dostupné online [cit. 2018-01-14]. ISSN 0105-2896. DOI: 10.1111/j.1600-065X.2012.01146.x.
3. ↑  GARG, A D; MARTIN, S; GOLAB, J. Danger signalling during cancer cell death: origins, plasticity and regulation. *Cell Death and Differentiation*, 2014-01, roč. 21, čís. 1, s. 26–38. PMID: 23686135
PMCID: PMC3858605. Dostupné online [cit. 2018-01-14]. ISSN 1350-9047. DOI: 10.1038/cdd.2013.48.
4. ↑  KEPP, Oliver; SENOVILLA, Laura; VITALE, Ilio. Consensus guidelines for the detection of immunogenic cell death. *Oncoimmunology*, 2014-12-10, roč. 3, čís. 9. PMID: 25941621
PMCID: PMC4292729. Dostupné online [cit. 2018-01-14]. ISSN 2162-4011. DOI: 10.4161/21624011.2014.955691.
5. ↑  KROEMER, Guido; GALLUZZI, Lorenzo; KEPP, Oliver. Immunogenic Cell Death in Cancer Therapy. *Annual Review of Immunology*, 2013, roč. 31, čís. 1, s. 51–72. PMID: 23157435. Dostupné online [cit. 2018-01-14]. DOI: 10.1146/annurev-immunol-032712-100008.
6. ↑   Inside, outside, upside down: damage-associated molecular-pattern molecules (DAMPs) and redox. *Trends in Immunology*, 2007-10-01, roč. 28, čís. 10, s. 429–436. Dostupné online [cit. 2018-01-14]. ISSN 1471-4906. DOI: 10.1016/j.it.2007.08.004.
7. ↑  GARG, Abhishek D.; GALLUZZI, Lorenzo; APETOH, Lionel. Molecular and Translational Classifications of DAMPs in Immunogenic Cell Death. *Frontiers in Immunology*, 2015-11-20, roč. 6. PMID: 26635802
PMCID: PMC4653610. Dostupné online [cit. 2018-01-14]. ISSN 1664-3224. DOI: 10.3389/fimmu.2015.00588.
8. ↑   Calreticulin is an upstream regulator of calcineurin. *Biochemical and Biophysical Research Communications*, 2003-11-28, roč. 311, čís. 4, s. 1173–1179. Dostupné online [cit. 2018-01-14]. ISSN 0006-291X. DOI: 10.1016/j.bbrc.2003.08.040.
9. ↑   Calreticulin, an endoplasmic reticulum-resident protein, is highly expressed and essential for cell proliferation and migration in oral squamous cell carcinoma. *Oral Oncology*, 2013-06-01, roč. 49, čís. 6, s. 534–541. Dostupné online [cit. 2018-01-14]. ISSN 1368-8375. DOI: 10.1016/j.oraloncology.2013.01.003.
10. ↑   Regulation of Protein Compartmentalization Expands the Diversity of Protein Function. *Developmental Cell*, 2005-10-01, roč. 9, čís. 4, s. 545–554. Dostupné online [cit. 2018-01-14]. ISSN 1534-5807. DOI: 10.1016/j.devcel.2005.09.001.
11. ↑  OBEID, M; PANARETAKIS, T; JOZA, N. Calreticulin exposure is required for the immunogenicity of γ-irradiation and UVC light-induced apoptosis. *Cell Death & Differentiation*, 2007/10, roč. 14, čís. 10, s. 1848–1850. Dostupné online [cit. 2018-01-14]. ISSN 1476-5403. DOI: 10.1038/sj.cdd.4402201. (En)
12. 1 2  LANNEAU, D; BRUNET, M; FRISAN, E. Heat shock proteins: essential proteins for apoptosis regulation. *Journal of Cellular and Molecular Medicine*, 2008-6, roč. 12, čís. 3, s. 743–761. PMID: 18266962
PMCID: PMC4401125. Dostupné online [cit. 2018-01-14]. ISSN 1582-1838. DOI: 10.1111/j.1582-4934.2008.00273.x.
13. ↑  APETOH, Lionel; GHIRINGHELLI, François; TESNIERE, Antoine. The interaction between HMGB1 and TLR4 dictates the outcome of anticancer chemotherapy and radiotherapy. *Immunological Reviews*, 2007-12-01, roč. 220, čís. 1, s. 47–59. Dostupné online [cit. 2018-01-14]. ISSN 1600-065X. DOI: 10.1111/j.1600-065X.2007.00573.x. (po anglicky)
14. ↑   HMGB1, an architectural chromatin protein and extracellular signalling factor, has a spatially and temporally restricted expression pattern in mouse brain. *Gene Expression Patterns*, 2003-03-01, roč. 3, čís. 1, s. 29–33. Dostupné online [cit. 2018-01-14]. ISSN 1567-133X. DOI: 10.1016/S1567-133X(02)00093-5.
15. ↑  CASEY, Stephanie C.; LI, Yulin; FELSHER, Dean W.. An Essential Role for the Immune System in the Mechanism of Tumor Regression Following Targeted Oncogene Inactivation. *Immunologic research*, 2014-5, roč. 58, čís. 0, s. 282–291. PMID: 24791942
PMCID: PMC4201505. Dostupné online [cit. 2018-01-14]. ISSN 0257-277X. DOI: 10.1007/s12026-014-8503-6.
16. ↑   Inducers of immunogenic cancer cell death. *Cytokine & Growth Factor Reviews*, 2013-08-01, roč. 24, čís. 4, s. 319–333. Dostupné online [cit. 2018-01-14]. ISSN 1359-6101. DOI: 10.1016/j.cytogfr.2013.01.005.
17. ↑  BEZU, Lucillia; GOMES-DA-SILVA, Ligia C.; DEWITTE, Heleen. Combinatorial Strategies for the Induction of Immunogenic Cell Death. *Frontiers in Immunology*, 2015, roč. 6. Dostupné online [cit. 2018-01-14]. ISSN 1664-3224. DOI: 10.3389/fimmu.2015.00187. (English)
18. ↑   Ionizing radiation inhibition of distant untreated tumors (abscopal effect) is immune mediated. *International Journal of Radiation Oncology\*Biology\*Physics*, 2004-03-01, roč. 58, čís. 3, s. 862–870. Dostupné online [cit. 2018-01-14]. ISSN 0360-3016. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2003.09.012.
19. ↑  SUZUKI, Yoshiyuki; MIMURA, Kousaku; YOSHIMOTO, Yuya. Immunogenic Tumor Cell Death Induced by Chemoradiotherapy in Patients with Esophageal Squamous Cell Carcinoma. *Cancer Research*, 2012-08-15, roč. 72, čís. 16, s. 3967–3976. PMID: 22700877. Dostupné online [cit. 2018-01-14]. ISSN 0008-5472. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-12-0851. (po anglicky)
20. ↑  HAN, Weidong; LI, Ling; QIU, Shuang. Shikonin circumvents cancer drug resistance by induction of a necroptotic death. *Molecular Cancer Therapeutics*, 2007-05-01, roč. 6, čís. 5, s. 1641–1649. PMID: 17513612. Dostupné online [cit. 2018-01-14]. ISSN 1535-7163. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-06-0511. (po anglicky)
21. ↑  CHEN, Ching-Hsein; CHERN, Chi-Liang; LIN, Chun-Ching. Involvement of Reactive Oxygen Species, but not Mitochondrial Permeability Transition in the Apoptotic Induction of Human SK-Hep-1 Hepatoma Cells by Shikonin. *Planta Medica*, 2003/12, roč. 69, čís. 12, s. 1119–1124. Dostupné online [cit. 2018-01-14]. ISSN 0032-0943. DOI: 10.1055/s-2003-45193. (po nemecky)
22. ↑  YANG, Huanjie; ZHOU, Ping; HUANG, Hongbiao. Shikonin exerts antitumor activity via proteasome inhibition and cell death induction in vitro and in vivo. *International Journal of Cancer*, 2009-05-15, roč. 124, čís. 10, s. 2450–2459. Dostupné online [cit. 2018-01-14]. ISSN 1097-0215. DOI: 10.1002/ijc.24195. (po anglicky)
23. ↑  CHEN, Hui-Ming; WANG, Pi-Hsueh; CHEN, Swey-Shen. Shikonin induces immunogenic cell death in tumor cells and enhances dendritic cell-based cancer vaccine. *Cancer Immunology, Immunotherapy*, 2012-11-01, roč. 61, čís. 11, s. 1989–2002. Dostupné online [cit. 2018-01-14]. ISSN 0340-7004. DOI: 10.1007/s00262-012-1258-9. (po anglicky)
24. ↑   *Photodynamic Therapy for Cancer* [online]. National Cancer Institute, [cit. 2018-01-14]. Dostupné online. (po anglicky)
25. ↑  LAWLER, Sean E.; SPERANZA, Maria-Carmela; CHO, Choi-Fong. Oncolytic Viruses in Cancer Treatment. *JAMA Oncology*, 2017-06-01, roč. 3, čís. 6. Dostupné online [cit. 2018-01-14]. ISSN 2374-2437. DOI: 10.1001/jamaoncol.2016.2064. (po anglicky)
26. ↑  GARG, Abhishek D.; KRYSKO, Dmitri V.; VANDENABEELE, Peter. Hypericin-based photodynamic therapy induces surface exposure of damage-associated molecular patterns like HSP70 and calreticulin. *Cancer Immunology, Immunotherapy*, 2012-02-01, roč. 61, čís. 2, s. 215–221. Dostupné online [cit. 2018-01-14]. ISSN 0340-7004. DOI: 10.1007/s00262-011-1184-2. (po anglicky)
27. ↑   Hypericin in cancer treatment: more light on the way. *The International Journal of Biochemistry & Cell Biology*, 2002-03-01, roč. 34, čís. 3, s. 221–241. Dostupné online [cit. 2018-01-14]. ISSN 1357-2725. DOI: 10.1016/S1357-2725(01)00126-1.
28. ↑   Molecular effectors of multiple cell death pathways initiated by photodynamic therapy. *Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer*, 2007-09-01, roč. 1776, čís. 1, s. 86–107. Dostupné online [cit. 2018-01-14]. ISSN 0304-419X. DOI: 10.1016/j.bbcan.2007.07.001.
29. ↑  KORBELIK, Mladen; SUN, Jinghai; CECIC, Ivana. Photodynamic Therapy–Induced Cell Surface Expression and Release of Heat Shock Proteins: Relevance for Tumor Response. *Cancer Research*, 2005-02-01, roč. 65, čís. 3, s. 1018–1026. PMID: 15705903. Dostupné online [cit. 2018-01-14]. ISSN 0008-5472. (po anglicky)
30. ↑  PANZARINI, Elisa; INGUSCIO, Valentina; FIMIA, Gian Maria. Rose Bengal Acetate PhotoDynamic Therapy (RBAc-PDT) Induces Exposure and Release of Damage-Associated Molecular Patterns (DAMPs) in Human HeLa Cells. *PLoS ONE*, 2014-08-20, roč. 9, čís. 8. PMID: 25140900
PMCID: PMC4139382. Dostupné online [cit. 2018-01-14]. ISSN 1932-6203. DOI: 10.1371/journal.pone.0105778.
31. ↑  ETMINAN, N; PETERS, C; LAKBIR, D. Heat-shock protein 70-dependent dendritic cell activation by 5-aminolevulinic acid-mediated photodynamic treatment of human glioblastoma spheroids in vitro. *British Journal of Cancer*, 2011-09-27, roč. 105, čís. 7, s. 961–969. PMID: 21863026
PMCID: PMC3185943. Dostupné online [cit. 2018-01-14]. ISSN 0007-0920. DOI: 10.1038/bjc.2011.327.
32. ↑  CHIOCCA, E. Antonio; RABKIN, Samuel D.. Oncolytic Viruses and Their Application to Cancer Immunotherapy. *Cancer Immunology Research*, 2014-04-01, roč. 2, čís. 4, s. 295–300. PMID: 24764576. Dostupné online [cit. 2018-01-14]. ISSN 2326-6066. DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-14-0015. (po anglicky)
33. ↑  FUKUHARA, Hiroshi; INO, Yasushi; TODO, Tomoki. Oncolytic virus therapy: A new era of cancer treatment at dawn. *Cancer Science*, 2016-10, roč. 107, čís. 10, s. 1373–1379. PMID: 27486853
PMCID: PMC5084676. Dostupné online [cit. 2018-01-14]. ISSN 1347-9032. DOI: 10.1111/cas.13027.