**Vazopresori, antihipotenzivni lekovi** su grupa medikamenata koja izaziva kontrakciju (vazokonstrikciju) glatkog mišićnog tkiva u zidu kapilara i arterija. Ovi lekovi se u terapiji primenjuje da održi život i očuvaju perfiziju u prisustvu hipotenzije, stanja opasnog po život, čak i kada hipovolemija još uvek nije rešena. Inicijalna terapija vazopresorima uvek se primenjuje kada treba postići srednji arterijski pritisak (MAP) od 65 mmHg. Najčešće indikacije za koje se koriste vazopresori su otporni septički šok i druga šokna stanja, hepatorenalni sindrom, krvarenja.

Mehanizmi
---------

Patofiziološki osnovu hipovolemijskih stanja čini smanjivanje sistemske vaskularne rezistencije (SVR) što ima za posledicu pad krvnog pritiska.

**MAP = CO x SVR**
* *MAP* - minimalni arterijski pritisak
* *SVR* - sistemske vaskularna rezistencija, tonus

Zato se u lečenju hipotenzije koriste vazopresori, kako bi potpomogli tkivnu perfuziju povećanjam srčanog izbačaja i smanjivanjem sistemske vaskularne rezistencije (SVR), u bolesnika koji su i nadalje hipotenzivni uprkos adekvatnoj nadoknadi cirkulišućeg volumena.

Mehanizam dejsta vazopresora zasniva se na vazokonstrikciji, sužavanju krvnih sudova, koja zbog povećanog otpora u cirkulaciji podiže vrednosti krvnog pritiska. Mehanizam delovanja uglavnom se zasniva na aktivaciji receptora u simpatičkom nervnom sistem. Posledice su povećan vaskularni tonus, povećana kontraktilnost srca i povećan obim srčane pumpanja. Generalizovana vazokonstrikcija obično dovodi do povećanja sistemskog krvnog pritiska, ali hipertenzija može da se javi i u specifičnim tkivima, izazivanjem lokalnog smanjenja protoka krvi. Obim vazokonstrikcije može da bude mali ili ozbiljna u zavisnosti od supstance ili prirode poremećaja. Mnogi vazopresori takođe mogu izazvati i učinak vazodilatacije, što treba imati u vidu tokom njihove primene.

Ispod praga MAP-a, autoregulacija u kritičnim vaskularnim koritima može biti izgubljena a perfuzija postaje direktno zavisna od krvnog pritiska, koji dovodi do smanjene perfuzije, smanjene isporuke kiseonika koja posledično može rezultovati hipoksijom i izumiranjem ćelija. Zato je kod pojedinih bolesnika neophodna urgentna terapija vazopresorima kako bi se ostvario minimalni perfuzioni pritisak i očuvao adekvatan protok krvi i time osigurala adekvatna ishrana i oksigenacija tkiva.. Brojne studije dokazale su da je postizanje vrednosti MAP-a od 65 mmHg može ostvariti primenom noradrenalina, koji uspešno čuva tkivnu perfuziju.

Bez obzira na to što je MAP određen konsenzusaom na 65 mmHg, u svakom konkretnom slučaju optimalni MAP treba prilagoditi svakom pacijentu; veće vrednosti pritiska potrebne su kod bolesnika sa aterosklerozom i/ili prethodnom hipertenzijom u odnosu na mlađe bolesnike bez kardiovaskularnog komorbiditeta. U mladih, prethodno normotenzivnih bolesnika niži MAP može biti adekvatan.

Od značaja za primenu vazopresora je takođe krvni pritisak, kao krajnji efekat, zajedno sa znacima lokalne i globalne perfuzije kao što su laktati, perfuzija kože, mentalni status i diureza. Zato pre upotrebe vazopresora, kao osnovni aspekt u postizanju kontrole hemodinamike pacijenata u npr šoka, treba primeniti adekvatnu nadoknadu tečnosti. Ipak, rana upotreba vazopresora kao hitne mere kod pacijenata sa teškim septičnim šokom često je neophodna, kada je na primer dijastolni krvni pritisak jako nizak. Kada su vazopresori jako rano uključeni u terapiju tada treba uložiti trud da se njihova postepena zamena izvrši sa kontinuiranom nadoknadom tečnosti.

Vrste i primena
---------------

### Noradrenalin i adrenalin

Noradrenalin (norepinefrin) povećava MAP svojim vazokonstriktornim efektom uz neznatne promene u srčanoj frekvenciji i sa manjim povećanjem udarnog volumena srca u odnosu na dopamin. Noradrenalin je potentniji od dopamina i može biti efikasniji u korigovanju hipotenzije kod pacijenata sa septičkim šokom. Zato se na osnovu navedenih iskustava (i prema brojnim preporukama) najčešče u praksi primenjuje noradrenalin kao vazopresor prvog izbora.

Noradrenalin dat intravenozno deluje na α1 i α2 adrenergičkr receptore preko kojih izaziva sužavanje krvnih sudova. Njegovi efekti su često ograničeni u povećanju krvnog pritiska zbog agonističke aktivnosti na α1 i α2 receptora, što može rezultovati povećanjem periferne vaskularne rezistencije. U visokim dozama, i posebno kada je u kombinaciji sa drugim vazopresori, može dovesti u ekstremitetima do pojave ishemije i izumiranja tkiva. Norepinefrin se koristi uglavnom za lečenje pacijenata u vazodilatorinim šokom, kao što su slučajevi septičkog i neurogenog šoka, sve dok pokazuje manje neželjenih efekata u odnosu na lečenje dopaminom.

U hipotenziji, se predlaže i primena adrenalina (dodatog i/ili kao potencijalna zamena za noradrenalin) kada je potreban dodatni vazopresor radi održavanja adekvatnog krvnog pritiska. Adrenalin bi trebalo da bude prva alternativa noradrenalinu. Adrenalin može povećati aerobnu produkciju laktata stimulacijom β2- adrenergičkih receptora u skeletnim mišićima što može ograničiti upotrebu klirensa laktata u terapiji nadoknade volumena.

### Vazopresin

Vazopresin, u dozi od 0,03 IJ/min, može se dodati noradrenalinu s ciljem podizanja SAP-a ili smanjenja doze noradrenalina. Vazopresin u malim dozama se ne preporučuje kao pojedinačni vazopresor za započinjanje lečenja hipotenzije (npr indukovane sepsom). Vazopresin u dozama većim od 0,03-0,04 IJ/min treba koristiti kao terapiju „spasavanja" (kada drugim lekovima nije moguće postići adekvatan SAP).

Uočeno je da su doze vazopresina u septičkom šoku niže nego što bi se očekivalo u jednom šoknom stanju. U tim stanjima niske doze vazopresina mogu biti efikasne za podizanje krvnog pritiska kod bolesnika koji ne reaguju na druge vazopresore, a mogu imati i druge fiziološke koristi.

> *Studije pokazuju da su koncentracije vazopresina povišene u ranoj fazi septičkom šoka, a snižene ili normalne kod većine pacijenata u narednih 24 do 48 h trajanja šoka. To se označava kao relativni nedostatak vazopresina zato što je za očekivati da u prisustvu hipotenzije vrednosti vazopresina budu povišene. Značaj ovih otkrića još uvek je nepoznat. VASST studija, koja je upoređivala efekte noradrenalina i noradrenalina zajedno sa vazopresinom u dozi od 0,03 IJ/min, nije pokazala razlike u testiranoj populaciji. Veće doze vazopresina treba čuvati za stanja udružena sa ishemijom srca, prstiju i splanhničnom ishemijom i druge situacije u kojima su alternativni vazopresori bez efekta.* 
> 
> 

#### Terlipresin

Terlipresin *(Terlipressin)* je analog vazopresina koji se koristi kao vazoaktivni lek u terapiji hipotenzije. Za njega je utvrđeno da je efektivan u slučajevima kad norepinefrin nije delotvoran. Terlipresin ima slične efekte ali dugotrajnije delovanje.

### Dopamin

Dopamin povećava SAP i minutni volumen srca primarnim povećanjem udarnog volumena i srčane frekvencije. Može biti posebno koristan kod bolesnika sa kompromitovanom sistolnom funkcijom srca, ali mnogo češće izaziva tahikardiju i ima jače izraženo proaritmogeno delovanje od noradrenalina.

Dopamin može takođe da utiče i na endokrini odgovor preko hipotalamo-hipofizne osovine i da dovede do imunosupresivnog efekta. Informacije dobijene iz pet randomiziranih studija (sa statističkom značajnošću kod n = 1993 pacijenata sa septičkim šokom), koje upoređuju noradrenalin i dopamin, ne podržavaju rutinsku primenu dopamina npr u lečenju septičkog šoka.

I pored toga što neke studije na ljudima i životinjama ukazuju da adrenalin ima štetan efekat na splanhničku cirkulaciju i da dovodi do hiperlaktatemije, nema kliničkih dokaza da je njegova primena povezana sa lošijim ishodom. Zato se primena dopamin predlaže kao alternativa noradrenalinu samo kod male podgrupe pacijenata (npr. pacijenti sa niskim rizikom za tahiaritmije, pacijenti sa apsolutnom ili relativnom bradikardijom).

Preporuka je inda se dopamin u niskim dozama ne treba koristiti za zaštitu bubrega u hipovolemiji.

### Fenilefrin

fenilefrin, sa gotovo čistim α-adrenergičkim efektima, je adrenergički agens najmanje sposoban da izazove tahikardiju, ali može smanjiti udarni volumen i zbog toga se ne preporučuje u tretmanu šoka sem u situacijama kada je:

* *Noradrenalin povezan sa ozbiljnim aritmijama*,
* *Kada se zna da je minutni volume srca visok a krvni pritisak i dalje nizak*
* *Kao terapija „spasavanja" kada uprkos kombinovanoj primeni inotropa/vazopresora i malih doza vazopresina nije moguće postići ciljni MAP.*

Napomene
--------

Izvori
------

1. ↑  The Free medical-dictionary, vasopressor Pristupljeno, 15.1.2014.
2. 1 2 3  Martin C, Papazian L, Perrin G, et al: *Norepinephrine or dopamine for the treatment of hyperdynamic septic shock?* Chest 1993; 103: 1826–1831.
3. ↑  Martin C, Viviand X, Leone M, et al: *Effect of norepinephrine on the outcome of septic shock*. Crit Care Med 2000; 28:2758–2765.
4. 1 2  O'Brien A, Clapp L, Singer M (2002). „Terlipressin for norepinephrine-resistant septic shock". *Lancet* **359** (9313): 1209-10. DOI:10.1016/S0140-6736(02)08225-9. PMID 11955542.
5. ↑  Uriz J, Ginès P, Cárdenas A, Sort P, Jiménez W, Salmerón J, Bataller R, Mas A, Navasa M, Arroyo V, Rodés J (2000). „Terlipressin plus albumin infusion: an effective and safe therapy of hepatorenal syndrome". *J Hepatol* **33** (1): 43-8. DOI:10.1016/S0168-8278(00)80158-0. PMID 10905585.
6. ↑  Ioannou G, Doust J, Rockey D (2003). „Terlipressin for acute esophageal variceal hemorrhage". *Cochrane Database Syst Rev* (1): CD002147. DOI:10.1002/14651858.CD002147. PMID 12535432.
7. 1 2 3  LeDoux D, Astiz ME, Carpati CM, et al: Effects of perfusion pressure on tissue perfusion in septic shock. Crit Care Med 2000; 28:2729–2732
8. ↑  Sibbald WJ, Mandel J. *Management of septic shock.* In: Rose B, Rush J. Up To Date. 2002.
9. ↑  Hollenberg SM, Ahrens TS, Annane D, et al: Practice parameters for hemodynamic support of sepsis in adult patients: 2004 update. Crit Care Med 2004; 32:1928–1948.
10. ↑  The American Heart Association in Collaboration With the International Liaison Committee on Resuscitation (ILCOR). *Guidelines 2000 for Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency Cardiovascular Care.* Pediatric Advanced Life Support. Circulation 2000; 102(suppl. I): 291-342. )
11. ↑  Le Tulzo Y, Seguin P, Gacouin A, et al: Effects of epinephrine on right ventricular function in patients with severe septic shock and right ventricular failure: A preliminary descriptive study. Intensive Care Med 1997; 23:664–670
12. ↑  Bollaert PE, Bauer P, Audibert G, et al: Effects of epinephrine on hemodynamics and oxygen metabolism in dopamine-resistant septic shock. Chest 1990; 98:949–953.
13. ↑  Meier-Hellmann A. *Hämodynamische Stabilisierung in der Sepsis*. Anästhesiologie & Intensivmedizin. 2000;41(7):601–613.
14. ↑  Landry DW, Levin HR, Gallant EM, et al: Vasopressin deficiency contributes to the vasodilation of septic shock. Circulation 1997; 95:1122–1125.
15. 1 2  De Backer D, Creteur J, Silva E, et al: *Effects of dopamine, norepinephrine, and epinephrine on the splanchnic circulation in septic shock: Which is best?* Crit Care Med 2003; 31:1659–1667.
16. ↑  Dünser MW, Mayr AJ, Ulmer H, et al: *Arginine vasopressin in advanced vasodilatory shock: A prospective, randomized, controlled study.* Circulation 2003; 107:2313–2319.
17. ↑  Sharshar T, Blanchard A, Paillard M, et al: *Circulating vasopressin levels in septic shock.* Crit Care Med 2003; 31:1752–1758.
18. ↑  Russell JA, Walley KR, Singer J, et al; *VASST Investigators: Vasopressin versus norepinephrine infusion in patients with septic shock.* N Engl J Med 2008; 358:877–887.
19. ↑  Dünser MW, Mayr AJ, Tür A, et al: *Ischemic skin lesions as a complication of continuous vasopressin infusion in catecholamine-resistant vasodilatory shock: Incidence and risk factors*. Crit Care Med 2003; 31:1394–1398
20. ↑  Marik PE, Mohedin M: The contrasting effects of dopamine and norepinephrine on systemic and splanchnic oxygen utilization in hyperdynamic sepsis. JAMA 1994; 272:1354–1357.
21. ↑  Patel GP, Grahe JS, Sperry M, et al: Efficacy and safety of dopamine versus norepinephrine in the management of septic shock. Shock 2010; 33:375–380.
22. ↑  De Backer D, Biston P, Devriendt J, et al; SOAP II Investigators: Comparison of dopamine and norepinephrine in the treatment of shock. N Engl J Med 2010; 362:779–789.
23. ↑  Day NP, Phu NH, Bethell DP, et al: *The effects of dopamine and adrenaline infusions on acid-base balance and systemic haemodynamics in severe infection.* Lancet 1996; 348:219–223.
24. ↑  Dasta JF, Kirby MG. *Pharmacology and therapeutic use of low-dose dopamine.* Pharmacotherapy. 1986; 6: 304-10.
25. ↑  Morelli A, Ertmer C, Rehberg S, et al: *Phenylephrine versus norepinephrine for initial hemodynamic support of patients with septic shock: A randomized, controlled trial.* Crit Care 2008; 12:R143

Literatura
----------

* Ćosić V. Urgentna stanja u internoj medicini, Naučna knjiga, Beograd, 1987. pp. 51–53
* Grupa autora Uputstvo-podsetnik. Urgentna stanja u unternoj medicini, Katedra za urgentnu medicinu VMA Beograd, 2000.
* Rummel, Forth Henschler. *Pharmakologie und toxikologie*. Urban&Fischer. ISBN 978-3-437-42520-2.
* Guyton, Arthur C.; Hall, John E. (1999). *Medicinska fiziologija*. savremena administracija Beograd.
* Koraćević, Vidosava; Bjelaković, Gordana; Đorđević. *Biohemija*. savremena administracija. ISBN 978-86-387-0622-8.


1. ↑  Ciljne vrednosti MAP koja je određena preporukoma na osnovu konsenzusa
2. ↑  Na primer, MAP od 65 mmHg može biti suviše nizak za bolesnike sa teškom, loše kontrolisanom hipertenzijom.