**Multipla skleroza (MS)**, (lat. *Sclerosis multiplex*) je neurodegenerativno oboljenje i autoimuna bolest koja prvenstveno „napada" bijelu masu centralnog nervnog sistema. Multipla skleroza zahvata aksone, dugačke produžetke nervne ćelije, na kojima pojedini dijelovi mijelinskog omotača upalno reaguju i propadaju. Stoga se multipla skleroza smatra upalnom, demijelinizirajućom bolešću izazvanom imunološkim promjenama nepoznate etiologije. Kad je određeni dio mijelinskog omotača upaljen i oštećen, prenošenje impulsa kroz akson je poremećeno, usporeno ili isprekidano, zbog čega poruke iz mozga dolaze na „cilj" sa zakašnjenjem, „greškama" ili ih uopšte nema (izostaju). Bolest je vrlo promjenljivog toka, ispoljava se neurološkim simptomima i znacima i karakterišu je česta pogoršanja različitog stepena, koja se smjenjuju sa naglim poboljšanjim kliničke slike (remisija bolesti).Nastanak multiple skleroze prate mnogi poremećaji različitog stepena, od blage ukočenosti i otežanog hodanja, do potpune oduzetosti, sljepila, itd. U svijetu od multiple skleroze boluje oko milion ljudi i to uglavnom u razvijenim zemljama svijeta. Bolest je nešto češća kod žena nego kod muškaraca (3:2).

Historijat
----------

Crtež iz Charcotove knjige koji prikazuje lezije kod multiple skleroze moždanog stabla i kičmene moždine, iz 1838. Ovo je jedna od prvih anatomskih ilustracija MS
Jedan od prvih medicinskih opisa multiple skleroze dao je Wiliam Mckenzi (1791—1886), škotski oftalmolog, opisavši slučaj dvadesettrogodišnjeg muškarca kojem je prvi simptom bolesti bio poremećaj vida, a pomoć u Londonu je potražio nakon pojave paralize. Ubrzo su se kod ovog bolesnika razvili i poremećaj govora (dizartrija) i urinarna inkontinencija (nemogućnost zadržavanja mokraće). Svi simptomi bolesti nestali su nakon dva mjeseca, ali su se, znatno pojačani, ubrzo ponovo pojavili.

Multiplu sklerozu, kao posebnu bolest, prvi put je 1868. opisao francuski neurolog Jean-Martin Charcot (1825—1893). Patološke nalaze u svojim istraživanjima multiple skleroze Charcot naziva skleroza sa plakovima (()). Tri osnovna simptoma multiple skleroze, koja su poznata pod općim nazivom **Charcotov** **trijas simptoma**, su: nistagmus, tremor i „pjevajući" govor - dizartrija (što nije tipično samo za multiplu sklerozu). Kod ovih bolesnika Charcot je primjetio i promjene u kognitivnim funkcijama opisavši ih kao „značajno slabljenje pamćenja" i „lagani gubitak ideja" .

I drugi stručnjaci prije Charcota opisivali su simptome, ilustrovali promjene i kliničku sliku multiple skleroze. Najznačajniji među njima su britanski profesor Robert Carswell (1793—1857) i francuski profesor anatomske patologije Jean Cruveilhier (1791—1873), ali nijedan od njih nije opisao multiplu sklerozu kao zasebnu bolest.. Nakon Charcotovog opisa multiple skleroze, posebne slučajeve ove bolesti opisali su još i Eugène Devic (1858-1930), Jozsef Balo (1895—1979), Paul Ferdinand Schilder (1886—1940) i Otto Marburg (1874—1948).

Jedan od prvih književnih opisa multiple skleroze nalazimo u dnevniku Fridriha Augusta Estea (1794—1843). Este je od multiple skleroze obolio u dvadesetosmoj godini života, a prvi simptom je bio smanjenje oštrine vida:

> U decembru 1822. putovao sam iz Ramsgejta u škotske planine na nekoliko dana da obiđem sina. Kad sam stigao on je već bio umro... Ubrzo nakon sahrane, morao sam da pročitam primljena pisma i napišem odgovor svima koji su mi pisali, ali vid mi je bio tako oštećen da sam manje predmete vidio zamagljeno. Zbog slabog vida uopće više nisam mogao da čitam i pišem. Ubrzo sam otputovao u Irsku i vid mi se oporavio bez ikakvih lijekova, a meni se povratila snaga i jasnoća vida. 
> 
> 

Međutim, ubrzo su se javili mnogi tipični simptomi bolesti kao što su dvostruke slike, slabost nogu i obamrlost:

>  Na moje iznenađenje, 17. oktobra 1827. primjetio sam (u Veneciji) obamrlost ili gubitak jasnoće osjećaja u regiji iznad lijevog oka. U Firenci mi se pogoršao vid. Šestog novembra počeo sam da vidim duple slike. Svako oko vidilo je posebnu sliku. Dr Kisok pretpostavlja da je uzrok tome višak žuči: postavili su mi dvije pijavice i primjenili su ispiranje crijeva, nakon čega sam povraćao, a dva puta sam i teško krvario. Stanje vida se popravilo i dvostrukih slika više nije bilo. Počeo sam i otežano hodati. Nova bolest je uzimala maha. Svaki dan sam bio sve slabiji. Tupost i senzorni poremećaji javili su se u predjelu trtice i perineuma. Oko 4. decembra snaga u nogama mi se potpuno povratila. U tom neobičnom stanju slabosti bio sam oko 21 dan. 
> 
>

Epidemiologija
--------------

Mapa svijeta koja pokazuje da rizik (učestalost) MS, raste sa porastom udaljenosti od ekvatora;
  visok rizik
  moguć visok rizik
  nizak rizik
  moguć nizak rizik
  razlika između sjevera i juga
  drugi rizici
Multipla skleroza se može pojaviti u svakom životnom dobu, mada se najčešće javlja, između 20. i 40. godine života. Trenutno u svijetu oko 2,5 miliona ljudi boluje od ove bolesti. Multipla skleroza se obično pojavljuje kod odraslih osoba u tridesetim godinama, ali je njena pojava moguća i kod djece mlađe od 15 godina. Kod djece, odnos oboljevanja od ove bolesti između polova može biti 3:1 (tri djevojčice na jednog dječaka). Primarno progresivni podtip bolesti je češći kod oboljelih osoba počev od pedesete godine života. Kao i kod mnogih autoimunih bolesti, procenat oboljelih od multiple skleroze viši je u ženskoj populaciji, s tendencijom ka rastu. Kod djece, odnos oboljelih među muškarcima i ženama je još izrazitiji (3:1), dok iznad pedesete godine starosti, multipla skleroza zahvata muškarce i žene gotovo podjednako.

Kod multiple skleroze postoji epidemiološki vidljiva razlika u oboljevanju između stanovnika južne i sjeverne hemisfere, a bolest se mnogo manje javlja kod ljudi koji žive u blizini ekvatora. Multipla skleroza je pet puta učestalija u klimatskim uslovima koji vladaju u sjevernim djelovima Sjedinjenih Američkih Država, Kanadi i Evropi nego u tropskim regijama i na Dalekom istoku. Klima, sunce i uzimanje vitamina D, navode se u brojnim istraživanjima kao mogući razlozi postojanja razlike u učestalosti MS u odnosu na geografsku širinu. Međutim, postoje i neka važna odstupanja između sjevera i juga, kao i promjene u stopama prevalence tokom vremena. U cjelini gledano, ovaj trend se polako sve više gubi. To znači da se ostali faktori, kao što su brojni ekološki faktori okoline i genetika, trebaju uzeti u obzir pri tumačenju porijekla multiple skleroze u današnje doba. U pojedinim regijama, koje karakteriše veća učestalost multiple skleroze, neke etničke grupe imaju niži rizik razvoja bolesti, gdje spadaju; Semićani, Laponci, Turkmeni, američki Indijanci, kanadski Huteriti, Afrikanci, i novozelandski Maori.

Najugroženiji narodi i rase od multiple skleroze su evropski narodi. Ugroženost je manja kod crne rase za 50%, dok je prevalenca MS najniža kod mongoloidnih naroda. Najveću prevalencu multiple skleroze u svijetu imaju stanovnici Škotske.

Ekološki faktori kojima je organizam bio izložen u djetinjstvu mogu imati veći uticaj na eventualnu pojavu i dalji tok multiple skleroze, kod oboljele osobe u njenom kasnijem životnom razvoju. Nekoliko studija sprovedenih kod migranata pokazuju da ako se migracija dogodila prije 15 godine starosti, ona stvara predispoziciju za razvoj multiple skleroze. Ako se migracija desila nakon 15 godine starosti, migrant zadržava osjetljivosti zemlje svog porijekla.

Na pojavu multiple skleroze također utiče godišnje doba u kome se osoba rodila. Zbog nedovoljne izloženosti suncu i oskudnog generisanja i unosa vitamina D, pojava multiple skleroze je učestalija kod osoba rođenih u manje sunčanim mjesecima.

Prema istraživanjima sprovedenim u Holandiji, stres povećava rizik od pogoršanja postojećih ili pojave novih simptoma bolesti, što direktno utiče i na uvećanje stepena invalidnosti bolesnika. Kod 73 bolesnika sa MS čiji su razvoj ljekari redovno pratili, zabilježeno je 457 stresnih događaja (koji su uključivali stres na poslu, financijske probleme ili smrt nekog od bliskih članova porodice). Nakon tih događaja, zabilježena je pojava 134 pogoršanja kod 56 bolesnika, i 136 infekcija kod 57 bolesnika. Stres je bio povezan sa dvostruko većim rizikom od pogoršanja postojećih ili pojave novih simptoma bolesti, ali u ovoj studiji nije bilo dokaza o pogoršanju infekcija poslije stresnih događaja.

### Mortalitet

Kod bolesnika koji nemaju teške simptome ili znake bolesti, stopa mortaliteta nije značajno povećana. Prosječan životni vijek bolesnika sa multiplom sklerozom je šest do deset godina kraći nego kod zdravih osoba, i prvenstveno zavisi od životnog doba (starosti) bolesnika u momentu pojave prvih simptoma bolesti. U posljednjih nekoliko desetina godina, na osnovu brojnih izveštaja iz mnogih zemalja svijeta, primjećen je značajan pad smrtnosti od multiple skleroze.

Etiologija
----------

Razne teorije pokušavaju da objasne uzrok nastanka multiple skleroze kombinacijom poznatih podataka o simptomima bolesti i brojnim istraživanjima. Prema dosadašnjim saznanjima njena pojava je najvjerovatnije rezultat interakcije (kombinovanog dejstva) ekoloških faktora sredine i genetske predispozicije, međutim do danas ovi faktori nisu jasno definisani.

#### 1. Nasljedni faktori

HLA regija hromozoma 6. Promjena u ovoj regiji povećava vjerovatnoću oboljevanja od MS.
Iako multipla skleroza nije nasljedna bolest, kod ovih bolesnika postoji određena nasljedna sklonost, u pogledu načina razvoja bolesti. Ako među najbližim rođacima ima oboljelih od MS, osoba iz te porodice, posjeduje 1-3% veću vjerovatnoću za dobijanje bolesti. Rizik oboljevanja od MS je veći među rođacima osobe sa bolešću nego u općoj populaciji, a posebno je izražena kod braće i sestara, roditelja i djece. Kod jednojajčanih blizanaca, vjerovatnoća da će i drugi dobiti multiplu sklerozu je oko 30%. Kod dvojajčanih blizanaca ta vjerovatnoća je oko 4%, a kada je jedan od blizanaca ženskog pola i manja. Činjenica da jednojajčani blizanci ne oboljevaju u 100% slučajeva, pokazuje da bolest nije isključivo genetski uslovljena. Ova činjenica sugeriše na značaj, tzv. genetske predispozicije koja se nalazi pod kontrolom više gena. Pored toga najveći rizik od oboljevanja nose rođena braća i sestre, dok je rizik mnogo manji za njihovo potomstvo.

Osim porodičnih karakteristika, prisustvo specifičnih gena je povezano sa MS. Razlike su u ljudskom leukocitnom antigenu HLA. Specifični sastav HLA grupe gena u hromozomu 6, koji služi kao glavni *histokompatibilni kompleks MHC* kod ljudi, se zna da ima uticaja na vjerovatnoću oboljevanja od MS.

Najpouzdaniji dokaz za to je povezanost između MS i specifičnih genskih promjena, ekspresije antigena klase II glavnog *histokompatibilnog kompleksa MHC* - (()) na ćelijama u predjelu lezije, definisanih kao *DR15* i *DQ6*. Druga istraživanja su pokazala zaštitno dejstvo pojedinih gena, kao što su *HLA-C554* i *HLA-DRB1-\*11.* Nedavne genetske populacione studije, pokazale su postojanje 8 do 10 još neizdvojenih genetskih lokusa, potencijalnih kandidata za MS.

Zato se danas smatra da je genetska osnova MS rezultat interreakcije između brojnih činilaca (još nedovoljno jasne) povećane osjetljivosti i, mogućeg, postojanja gena otpornosti. Imunološki, epidemiološki i genetski dokazi podržavaju stav da je izloženost genetski predodređene osobe faktoru ili faktorima okoline tokom djetinjstva,(možda nekim od uobičajenih virusa), s vremenom dovodi do imunoposredovane inflamatorne demijelinizacije.

#### 2. Faktori upale

Genetska predispozicija može objasniti samo dio epidemioloških razlika u učestalosti MS, kao što su visoka učestalost bolesti u nekim porodicama, odnosno smanjeni rizik zavisnosti o genetskim uticajima kod udaljenih srodnika, ali ne objašnjava pojavu MS u drugim slučajevima, kao što su promjene u riziku oboljevanja, koje nastaju tokom migracija pojedinih osoba u ranim godinama života.

Mnogi istraživači smatraju da je multipla skleroza autoimuna bolest u kojoj organizam, preko imunog sistema, stvara odbrambene mehanizme protiv vlastitog tkiva. U slučaju multiple skleroze to je mijelin, a uzročni faktor („okidač") iz okruženja, bi mogao biti virus.

Objašnjenje za ova epidemiološka otkrića može biti u činjenici da je nastanak MS, možda radije povezan sa zajedničkom infekcijom, nego sa nekim rijetkim patogentskim mehanizmom. Tokom istraživanja ove bolesti razvijeni su različiti hipotetski mehanizmi koji pokušavaju da objasne uzroke pojave MS. 

* *Higijenska hipoteza*, tvrdi da su oboljele osobe od MS, tokom djetinjstva bile izložene dejstvu raznih patogenih faktora, koji su stimulisali autoimune reakcije u organizmu podložnih pojedinaca, kod kojih se sa godinama (starenjem), stvorio uvećan rizik da njihov organizam reaguje na infekciju izazvanu brojnim zaraznim mikroorganizamima.
* *Hipoteza prevalence*, tvrdi da je MS uzrokovana patogenim mikroorganizmima, što objašnjava veću učestalost oboljevanja od MS u pojedinim područjima svijeta, regijama ili državama. Prisustvo ovih patogena u pojedinim područjima je češća pojava kod pojedinaca kod kojih oni uzrokuju asimptomatske, perzistentne (stalne) infekcije, ali samo u nekoliko slučajeva i mnogo godina nakon inicijalne infekcije ovi patogeni uzrokuju demijelinizaciju nervnih ćelija i pojavu MS.

Dokazi koji govore da su neki virusi uzrok MS su sve brojniji. U mozgu i likvoru većine bolesnika sa MS može se utvrditi prisutnost oligoklonalnih traka (čija je pojava karakteristična kod virusnih infekcija), dok su neki virusi otkriveni u nervnom sistemu direktno povezani, sa demijelinizirajućim encefalomijelitisom kod ljudi. Nakon eksperimentalno unijete virusne infekcije, može se izazvati demijelinizacija nervnog sistema eksperimentalnih životinja.

Potencijalni virusi koji mogu biti povezani sa MS, su ljudski herpes virusi, koji se u likvoru MS bolesnika mogu pronaći u obliku varičela herpes zoster (izazivača vodenih boginja). Od ostalih mogućih MS uzročnika, najviše se pažnje daje ljudskim endogenim retrovirusima i hlamidofilima, iz grupe hlamidija, koji su izazivači pneumonije (((lat.))).

#### 3. Nezarazni faktori

Multipla skleroza je češća kod ljudi koji žive dalje od ekvatora. Uvećan rizik od MS je povezan sa smanjenim izlaganjem suncu. Smanjena proizvodnja i manji unos vitamina D glavni su biološki mehanizmi koji objašnjavaju povećan rizik oboljevanja među ljudima koji su manje izloženi sunčevoj svjetlosti.

Multipla skleroza ne povećava rizik od komplikacija tokom trudnoće. Nije se pokazalo u medicinskoj praksi, da postoji, značajno povećana, učestalost prijevremenih porođaja, rađanja nedonoščadi, urođenih malformacija ili rane smrti novororođenčeta kod trudnica sa MS.

Istraživanja koja su sprovedena kod 18,8 miliona rođene djece u 38 država, uključujući i novorođenu djecu, na 10.000 žena sa MS, otkrila su sljedeće razlike između grupe zdravih i žena oboljelih od MS;

* Među ženama sa MS, 2,7% fetusa pokazivalo je znake snižene tjelesne mase-nedonošenost, (mjereno ultrazvukom), u poređenju sa 1,9% fetusa kod drugih žena.
* Vjerovatnoća neophodnosti carskog reza kod žena sa MS takođe je nešto viša i iznosi 42%, u poređenju sa 33% kod drugih žena.
* Žene sa MS imale su nižu stopu komplikacija u trudnoći nego žene koje su imale prije trudnoće dijabetes.

> Poznato je da trudnoća povoljno djeluje na tok multiple skleroze, i da smanjuje rizik od pogoršanja, što je naročito izraženo u prvom trimestru trudnoće. S druge strane, rizik od pogoršanja MS raste neposredno poslije porađaja, naročito u prva tri mjeseca poslije porođaja. Nije pokazano da su pogoršanja MS tokom trudnoće i poslije porođaja teža u odnosu na druga pogoršanja tokom bolesti. Međutim, uvijek su mogući i izuzeci. Dugoročno gledano, broj trudnoća i način porođaja nemaju uticaja na razvoj bolesti i njeno napredovanje. U svakom slučaju, žene sa multiplom sklerozom, naročito one sa blagim neurološkim ispadom treba ohrabriti da osnuju porodicu što ranije zbog progresivnog toka bolesti.
> 
> 

Osobe koje imaju jedan od sljedećih autoimunih poremećaja posjeduju veću vjerovatnoću da će se kod njih, kao komplikacija osnovne bolesti, razviti multipla skleroza.

* Bolesti štitne žlijezde, (hipertireoza)
* Dijabetes tip I
* Upalne bolesti bolesti crijeva (Crohnova bolest, ulcerozni kolitis itd)

Patofiziologija
---------------

Inicijalni uzrok ili uzroci za nastanak MS nisu poznati, ali se smatra da patogeneza bolesti podrazumjeva imuno posredovanu inflamatornu demijelinizacju i oštećenje aksona. Demijelinizacione bolesti u koje spada i multipla skleroza su ona patološka stanja pri kojima dolazi do oštećenja mijelinske opne koja obavija nervna vlakna u mozgu i kičmenoj moždini ili na perifernim živcima. Zato je glavni patofiziološki mehanizam u multiploj sklerozi poremećaj strukture mijelinske opne nervne ćelije, i narušavanje neuroloških funkcija u organizmu oboljele osobe. 
Patohistološki pregled mozga u bolesnika sa MS pokazuje najznačajnije osobine patološkog procesa.

* Intenzivno umnožavanje (perivaskularna infliltracija), CD4 T limfocita izvan centralnog nervnog sistema, kao i infiltracija CD4 T aktiviranih limfocita i monocita u centralnom nervnom sistemu, je osnovni pokretač bolesti. Ove ćelije su izuzetno zavisne od sinteze purinskih i pirimidinskih nukleozida, molekula neophodnih za normalno odvijanje procesa diobe ćelija. Ovim patofiziološkim mehanizmom imuni sistem greškom uništava mijelinsku opnu aksona nervnih ćelija, što ima za posljedicu upalu i odvajanje mijelina od aksona, i pojavu demijelinizacije.
* Ekspresiju antigena klase II glavnog *histokompatibilnog kompleksa MHC* (()) na ćelijama u predjelu lezije.
* Sekreciju hemokina, limfokina i monokina, od strane aktiviranih ćelija, u odsustvu jasnih znakova infekcije.

**Dodatni dokazi autoimune patogeneze MS uključuju:**

* imunološke poremećaje u krvi i cerebrospinalnoj tečnosti (CST) bolesnika oboljelih od MS, posebno selektivna intertektalna humoralna imunološka aktivnost, poremećaje limfocitnih podgrupa i veliku aktivnost ativiranih limfocita u krvi i cereprospinalnoj tečnosti CST,
* povezanost između MS i određenih alotipova klase II histokompatibilnog kompleksa MHC
* klinički odgovor bolesnika sa MS na imunomodulatornu terapiju. Stanje bolesnika se popravlja na imunosupresivnu, a pogoršava na terapiju interferonom gama IFN, koji stimuliše imuni odgovor,
* sličnosti između MS i eksperimentalnog alergijskog encefalomijelitisa EAE. To je eksperimentalni životinjski model u kojem ponavljane epizode inflamatorne demijelinizacije mogu biti podstaknute unošenjem proteina mijelina, poput mijelina baznog proteina, ili proteolipidnog proteina, na osjetljivim životinjama.

### Mijelinska opna

Veoma slično izolaciji oko električnih žica, mijelinska opna je izgrađena od (20%) proteina i (80%) mastii, koje su poznate pod nazivom lipoproteini. Mijelinska opna, osim što ima ulogu zaštite nervnog tkiva, ima i jednu vrlo važnu ulogu omogućavanja vrlo brzog širenja električnog impulsa kroz nervna vlakna. Nervni (električni) impuls se širi nervnim vlaknom koje ima neoštećenu mijelinsku opnu veoma velikom brzinom, što obezbjeđuje normalnu funkciju nervnog sistema čovjeka. Značaj mijelinske opne se najbolje može uočiti kod novorođenčadi, gdje zbog nepotpunog razvoja i nedovoljne zrelosti nervnog sistema mnogi nervi nemaju zrele mijelinske opne pa su njihovi pokreti nezgrapni, ispunjeni trzajima i primjetnom neusklađenošću. 

Kod bolesnika sa multiplom sklerozom, imuni sistem greškom uništava mijelinsku opnu aksona, što ima za posljedicu upalu i odvajanje mijelina od aksona, (demijelinizacija). Ovaj proces se odvija kroz dvije faze:

* *Prva faza (**faza upale**) bolesti*, karakteriše se ulaskom senzibilizovanih limfocita u nervni sistem i izlučivanjem upalnih faktora.
* *Druga faza (**demijelinizacijska faza**) bolesti*, nastaje pod uticajem upalnih faktora koji dovode do stimulacije makrofaga, koji svojim dejstvom dovode do uništavanja mijelinske opne, koja postaje nagrižena (pokidana), i koju karakteriše pojava neuroloških simptoma.

Mijelinska opna nervne ćelije, djeluje kao izolator i omogućava brzo provođenje električnih impulsa duž nervnih vlakana. U Ranvierovim čvorićima, mijelin je prekinut i ne dozvoljava prolaz jona i rastvora. Raspad mijelinske opne izaziva kašnjenje u provođenju električnog impulsa kroz akson neurona (živaca). Kod zdrave osobe pojedinačna brzina provođenja aksona je 100–120 m/sec dok kod pojedinih bolesnika od multiple skleroze brzina pada postupno do 5 m/sec. Smanjenje brzine provođenja nervnih impulsa kroz demijelinizovana nervna vlakna, je odgovorno za pojavu simptoma i znakova bolesti, što se klinički menifestuje zamagljenjem vida, trnjenjem u udovima ili u trupu, osjećajem gubitka snage u udu ili udovima, i drugim postupnim pogoršanjem.

U ranoj fazi bolesti, dalja usporavanja provođenja mogu nastati zbog otoka (edema) tkiva, koji može biti smanjen u ovim fazama, kada se neurološki poremećaji mogu izgubiti paralelno sa reapsorpcijom otoka (edema). Određeno vrijeme ćelije koje stvaraju mijelin (oligodendrociti) imaju sposobnost obnavljanja oštećene mijelinske opne, zbog čega su neurološki simptomi u početnoj fazi bolesti najčešće prolazni. Obnovljeno, remijelizovano nervo vlakno najčešće normalno provodi nervne impulse, ali u stanjima povišene tjelesne temperature, povišene temperature sredine ili prijemora, prijenos impulsa, najčešće postaje nedovoljan, i kroz nervna vlakna uspješno prolaze samo signali manje frekvencije (učestalosti), što se manifestuje pogoršanjem simptoma ili pojavom simptoma koji su prethodili remijelinizaciji. Takva se stanja zovu pseudorelapsi.

Kada je progresija bolesti praćena težim stepenom uništenja mijelinske opne, neurološki deficit (simptomi ili klinički znaci) ostaju prisutni u istom intenzitetu, ne povlače se, jer zbog trajnih oštećenja ne postoji mogućnost oporavka takvih bolesnika. Česte upalne reakcije na kraju uzrokuju nepopravljivo oštećenje aksona sa razvojem trajnih neuroloških simptoma, koji postepeno napreduju. Takav razvoj bolesti upućuje na degenerativnu fazu bolesti u kojoj više nema regresije ili oporavka formiranih kliničkih poremećaja.

### Lokalizacija demijelinizacije

Ukoliko se demijelinizacija (oštećenje mijelinske opne) odigra u dijelu nervnog sistema koji prenosi informacije između mišića i mozga, tada mogu nastati problemi sa pokretljivošću bolesnika. Ako se proces demijelinizacije dešava na nervima koji prenose senzorne informacije ka mozgu, multiplu sklerozu karakterišu poremećaji senzornih funkcija, kao što je vid.

Razvoj bolesti
--------------

Rani simptomi i znaci multiple skleroze su obično blagi, zbog kojih oboljela osoba najčešće u početku ne traži medicinsku pomoć niti mišljenje specijaliste, a sami simptomi dođu i prođu, tako da ponekad tek nakon drugog ili nekog od narednih napada ljekar od bolesnika saznaje da je pacijent i ranije imao tipične početne simptome ove bolesti koji su nestali nakon nekoliko dana.

Početni simptomi multiple skleroze često su dupli vid, mješanje crvene i zelene boje ili čak sljepilo na jednom oku. Neobjašnjivi vidni problemi obično se poboljšavaju tek u višim stadijumima bolesti.

Kod većine bolesnika sa multiplom sklerozom javlja se i slabost mišića u udovima i problemi sa koordinacijom i ravnotežom u toku bolesti. Umor može biti izazvan fizičkom iscrpljenošću koja se može otkloniti odmaranjem, mada ovaj simptom takođe može poprimiti formu stalnog umora. Mnogi bolesnici imaju simptome kao što su neosjetljivost, svrab kože, trnci (osjećaj mravinjanja), dok drugi mogu osjećati bolove. Teškoće govora, tremor i vrtoglavica su često prisutne tegobe. Oko polovine ljudi sa multiplom sklerozom ima kognitivne teškoće poput poremećaja: koncentracije, pažnje, pamćenja, teškoće rasuđivanja i takvi simptomi su često blagi i obično se previđaju i zanemaruju.

Depresija koja je povezana sa kognitivnim problemima drugo je zajedničko obilježje oboljelih od multiple skleroze. Oko 10% bolesnika pati od težih psiholoških poremećaja. Kod 60% oboljelih toplota može uzrokovati privremeno pogoršanje mnogih simptoma multiple skleroze. U tim slučajevima smanjenje toplote eliminiše ove probleme. Zbog toga plivanje može biti dobro za ljude s multiplom sklerozom.

Simptomi i znaci multiple skleroze zavise od lokalizacije promjena i jačine upale mijelinskog omotača aksona. To je razlog zbog čega su simptomi multiple skleroze toliko različiti i zašto ih je teško predvidjeti. Budući da mozak i kičmena moždina imaju velik rezervni kapacitet, mnoga područja upale mijelinskog omotača neće dati nikakve simptome. Na mjestima nestanka mijelinskog omotača nastaju ožiljci koji se nazivaju skleroza, plak ili lezija.

Tok bolesti je raznolik i nepredvidiv. Karakterišu ga izmjene, faze pogoršanja (egzacerbacije) i faze mirovanja (remisije) bolesti. U početku remisije mogu trajati mesecima i godinama, čak i više od 10 godina. Kod bolesnika koji imaju česte napade bolesti, pogotovo ako se bolest pojavi u srednjim godinama, tok bolesti može biti izrazito brz i u kratkom periodu dovesti do razvoja invalidnosti.

Klinički znaci i simptomi koji se pojavljuju u multiploj sklerozi mogu uzrokovati poremećaje vida, senzorne poremećaje, poremećaje koordinacije pokreta i ravnoteže, poremećaj mokrenja, defekacije i seksualnih funkcija, intelektualnih funkcija itd. Nikada jedan bolesnik nema sve simptome, a takođe se neki simptomi pojavljuju češće u ranoj fazi bolesti, dok simptomi otežanog kretanja, povećanog tonusa mišića u nogama, smetnje mokrenja i nestabilnost u hodu i stajanju češće nastaju u kasnijoj fazi bolesti.

**Prikaz kliničkih znakova i simptomi koji se javljaju u multiploj sklerozi**|  **-**  | **Poremećaji vida** |
|  **Optički neuritis**  | Zamagljen vid • Bol u oku • Gubitak vida za boje • Sljepilo |
|  **Diplopija**  | Dvostruko (duplo) viđenje |
|  **Nistagmus**  | Nevoljni trzaji, poigravanje, odnosno treperenje očnih jabućica u određenim pravcima. ... |
|  **Internuklearna oftalmoplegija** | Nekoordinisani (nevoljni) pokreti očnih jabučica • Skretanje pokreta očnih jabučica u pojedinim pravcima • Zbog čega nastaje dvostruko viđenje i nistagmus |
| **-** | **Motorni poremećaji** |
|  **Pareza**  | Mišićna slabost • Monopareza (slabost jednog od udova) • Parapareza (slabost nogu) • Hemipareza (slabost jedne od strana tijela) • Tetrapareza (slabost sva četiri uda) |
|  **Plegija**  | Potpuni gubitak mišićne snage - oduzetost |
|  **Spastičnost**  | Ukočenost • Bol • Ograničenost pokreta u zahvaćenoj ruci ili nozi zbog ukočenosti |
|  **Dizartrija**  | Nerazgovjetan govor, zbog organskih poremećaja u stvaranju glasova |
|  **Mišićni spazam** | Nevoljna, bolna grčenja mišića |
| **-** | **Senzorni poremećaji** |
|  **Parestezije**  | Trnci • Mravinjanje |
|  **Lhermittov znak**  | Osjećaj prolaska „struje" niz karlicu pri savijanju glave |
|  **Neuralgija, neuropatski bol**  | Bol u obliku probadanja ili pečenja bez nekog drugog poznatog uzroka • Neuralgija trigeminusa – kratkotrajni probadajući bol u području lica |
|  **Anestezija**  | Gubitak osjećaja – pojavljuje se rjeđe |
| **-** | **Poremećaji koordinacije pokreta i ravnoteže** |
|  **Ataksija**  | Nemogućnost održavanja ravnoteže • „Rušenje" i zanošenje pri hodu |
|  **Intencioni tremor**  | Pojava drhtanja ruku pri izvođenju pokreta - drhtanje je najjače kad je cilj na dohvatu ruku. |
|  **Dismetrija**  | Poremećaj koordinacije udova - nemogućnost kontrole tačnosti pokreta tijela, pri čemu dolazi do promašivanja cilja pokreta |
|  **Vrtoglavica**  | Osjećaj rotacije u prostoru, praćen mučninom, ponekad i povraćanjem |
| **-** | **Poremećaj mokrenja, defekacije i seksualnih funkcija** |
|  **Urgentna inkontinencija**  | Jak i neodložan nagon za mokrenjem ili defekacijom - nemogućnost voljnog zadržavanja mokraće ili stolice. |
|  **Retencija mokrenja**  | Nemogućnost spontanog i potpunog pražnjenja mokraćne bešike |
|  **Zatvor (opstipacija)**  | Neredovna stolica • Nadutost trbuha |
|  **Inkontinencija alvi**  | Jak i neodložan nagon za defekacijom - nemogućnost voljnog zadržavanja stolice |
|  **Impotencija**  | Oštećenje seksualnih funkcija • Nemogućnost ejakulacije • Frigidnost |
| **-** | **Kognitivni poremećaji** |
|  **Depresija**  | Bezvoljnost • Gubitak želje za životom • Poremećaji spavanja i apetita • Pojačano zamaranje • Slaba koncentracija |
|  **Promjene raspoloženja**  | - |
|  **Euforija**  | Neobjašnjivo i neočekivano dobro raspoloženje koje prati percepcija, ekstremne sreće, ekscesivnog optimizma i povećana motorna aktivnost |
| **-** | **Ostali poremećaji** |
|  **Umor  Bol**  | Bol i umor su vrlo česti i rani simptomi bolesti |
|  **Uthoffov znak**  | Pogoršanje vida kod bolesnika sa optičkim neuritisom nakon izlaganja povišenoj temperaturi (u sauni, toploj vodi, itd) |
|

Pishološki simptomi
-------------------

Budući da je multipla skleroza jako nepredvidiva bolest, važno je da bolesnik zna razvrstati osjećaje povezane sa njom, jer različiti osjećaji mogu doći i nestati zajedno sa simptomima. Važno je da on te svoje osjećaje podjeli sa svojom okolinom, ponekad i svojim ljekarem. Multipla skleroza je bolest koja oboljelog čini frustriranim, već samim time što ona unosi drastične promjene u ljude, njihov život i porodicu. Strah, tuga, ljutnja i stid, samo su dio svih onih faza kroz koje prolazi bolesnik i njegova porodica nakon postavljanja dijagnoze multiple skleroze. Sa njima se bolesnik i njegova porodica trebaju nositi, ali bolesnici trebaju naučiti da kada taj teret postane pretežak, zatraže pomoć sredine i društva, a prije svega, ljekara ali i specifičnih organizacija i udruženja kao što su Društva multiple skleroze.

Oko 50-90% bolesnika sa MS pati od seksualnih poremećaja. Ovi poremećaji mogu biti posljedica organskih smetnji zbog paralize mišića u genitalnom predjelu, ili zbog oštećenja živaca koji obezbeđuju refleksne nadražaje za pokretanje seksualnih funkcije (npr. za erekciju). Takođe kao posledica MS javlja se i spasticitet butnih mišića nogu i karlice što može otežati ili onemogućiti polni snošaj. Smanjena funkcija vlaženja genitalija kod žena oboljelih od MS može izazivati jak bol tokom polnog odnosa.

Svi ovi poremećaji organske prirode ispoljavaju snažan psihički uticaj, koji još više koči seksualnu aktivnost bolesnika, a on sve više psihički pati. U bolesnika se javlja konstantan umor ili depresivna epizoda direktno povezana sa gubitkom libida, a česti društveni konflikti bolesnika sa okolinom, njegova izolacija i sram od svoje bolesti mogu još više uticati na seksualnost u MS. 
Takođe treba napomenuti da i lijekovi koji se koriste u sklopu liječenja, mogu izazvati seksualne disfunkcije i dovesti do gubitka libida.

Dijagnostika
------------

Više bolesti nervnog sistema može imati slične simptome. Samo pravilnim pristupom i praćenjem bolesnika ljekar može postaviti dijagnozu MS. Ona se najčešće ne postavlja pri prvoj posjeti neurologu - jer ne postoji jednostavan nalaz, ili jedan test, koji će definitivno potvrditi ili isključiti MS.

Dijagnostika kliničkih simptoma karakterističnih za MS se temelji na sljedećim pouzdanim postupcima za dijagnozu;

* Anamneza (detaljno uzeta)
* Neurološki pregled
* Paraklinički dijagnostički postupci;

* Magnetna rezonanca (MR) mozga i vratne kičme.
* Ispitivanje vidnih evociranih potencijala (VEP) i
* Laboratorijska analiza likvora u kojima se utvrđuje prisutnost oligoklonalnih traka imunoglobulina (IgG) u likvoru.

* Kompjuterizirana tomografija primjenom kontrastne materije.

### Magnetna rezonanca

Multipla skleroza: Pokazuje razlike u mozgu u različitim vremenskim intervalima. Svjetla mjesta unutar tkiva mozga ukazuju na aktivna oštećenja.
U potvrđivanju kliničke slike multiple skleroze, ovo je najpouzdanija dijagnostička metoda, kojom se mogu vidjeti plakovi demijelinizacije u nervnom sistemu. Magnetna rezonanca (MR) je relativno nova dijagnostička metoda koja se primjenjuje od 1980-tih godina, i kojom se pomoću elektromagnetskih talasa niske energije, snima stanje pojedinih dijelova nervnog sistema (mozak i moždani krvni sudovi, kičmeni stub, kičmena moždina itd.). (MR) je bitna u dijagnostici multiple skleroze, jer se njenom primjenom mogu otkriti promjene (lezije) u mozgu ili kičmenoj moždini koje upućuju na ovu bolest. Na snimcima načinjenim tokom snimanja vide se bijela okruglasta do ovalna područja u normalno sivom prikazu mozga ili kičmene moždine. Ta bijeličasta oštećenja, zapravo najčešće prikazuju kolekciju vode, koja je prodrla u područje oštećene mijelinske opne. Opna je hidrofobna, pa njenim oštećenjem nervno tkivo, koje je hidrofilno privlači vodu.

Demijelinizacijska oštećenja u multiploj sklerozi nisu podjednako raspoređena u svim djelovima nervnog sistema. Ona su najčešća u području oko moždanih komora, u dijelu mozga koji se spušta prema kičmenoj moždini i nosi naziv moždano stablo, u malom mozgu, a često i u očnom živcu, i vratnom dijelu kičmene moždine. Postoji pretpostavka da su demijelinizacijska oštećenja lokalizovana na spomenutim mjestima zbog imunološki ili hemijski drukčije strukture mijelinske opne.

Klinički simptomi i MR nalaz nervnog sistema se razlikuju kod bolesnika sa multiplom sklerozoma u početnoj, i u kasnijoj fazi bolesti.

* *Faza upale* bolesti je početna faza bolesti koja se karakteriše upalnim demijelinizacijskim oštećenjima na tipičnim lokacijama, koje su vjerovatno vezane za karakteristične osobine mijelinske opne u tim područjima.
* *Degenerativna faza*, koja se javlja u kasnijoj fazi bolesti, ima sljedeće karakteristike: Upalni proces se smiruje, mijelinska opna na mjestima oštećenja blijedi zbog remijelinizacije ili je ožiljkasto promjenjena, i nema novih demijelinizacijskih oštećenja. U toj fazi bolesti zbog mijelinskog oštećenja postupno nastupa i oštećenje samih nervnih ćelija, i potpornih ćelija, oligodendrocita, koji su „izmučeni" bolesnim procesom i stalnim obnavljanjem mijelina. Ukupni volumen mozga se smanjuje te dominiraju znaci atrofije mozga i naročito kičmene moždine. Upravo se ta atrofija vratne kičme smatra jednim od glavnih razloga otežanog hoda kod bolesnika sa multiplom sklerozom. Zbog razvoja atrofije, ta faza bolesti je i dobila naziv degenerativna faza.

### Evocirani potencijali

Evociranim potencijalima (ERP) mjeri se brzina sprovođenja električnih impulsa kroz nervna vlakna koja vode prema mozgu. U dijagnostici demijelinizacijskih bolesti izuzetno su važni evocirani potencijali koji mjere brzinu sprovođenja vidnog nadražaja (stimulusa) od oka, auditivnog nadražaja, ili somatosenzornog nadražaja prema mozgu.

Kako multipla skleroza zahvata centralni nervni sistem, a kako je očni živac izdanak dijela centralnog nervnog sistema, on je vrlo osjetljiv na demijelinizaciju izazvanu upalom, čak i u slučajevima kada bolesnik nema subjektivnih simptoma oštećenja vida. U većini laboratorija normalna latenca vidnih evociranih potencijala (VERP) je manja od 105 m/s. Produžena latenca (odloženo slanje nadražaja) ukazuje na poremećaj u optičkom nervu, na onoj strani tijela na kojoj je registrovana usporena brzina sprovođenja vidnog nadražaja.

Ispitivanje vidnih evociranih potencijala sprovodi se u zamračenoj prostoriji izolovanoj od buke gdje bolesnik sjedi i gleda televizijski ekran na kome je prikazana šahovska ploča. Crni i bijeli kvadratići na ploči naizmjenično svijetle u određenim vremenskim razmacima, što je vidni nadražaj koji u vidu električnog impulsa putuje od oka prema mozgu. Na bolesnikovu glavu su postavljene elektrode koje prate i registruju električne impulse do dolaska u potiljačni moždani režanj, gdje se ti nadražaji svjesno prepoznaju. Svako se oko ispituje zasebno. Pri tome je važno da osoba koja nosi naočale ili leće ispitivanje obavi sa njima.

Sporije sprovođenje električnih impulsa pri poređenju sa nalazom zdravih ispitanika iste životne starosti može da izazove upalna, demijelinizacijska oštećenja vidnog živca. U multiploj sklerozi sprovođenje impulsa je usporeno zbog oštećenja mijelinske opne. Za dijagnozu MS-a značajna je i pojava produžene latencije (odloženog odašiljanja) nervnog impulsa.

Istraživanja su pokazala da se kod više od 80% bolesnika sa multiplom sklerozom manifestuje usporenje provođenja, koje se dijagnozira upotrebom (ERP-a). Međutim (ERP) primjene se nisu pokazale korisnim u praćenju progresije bolesti, ili odgovora na terapiju.

### Nalaz u likvoru

To je dijagnostički postupak koji obuhvata uzimanje i analizu likvora, (moždane tečnosti koja se stvara u moždanim komorama, i cirkuliše oko mozga i kroz kanal kičmene moždine). Likvor se dobija lumbalnom punkcijom.

Nalaz u likvoru je vrlo bitan u postavljanju dijagnoze multiple skleroze. Parametri koji se gledaju pri analizi likvora su: postojanje oligoklonalnih traka, bijelih krvnih ćelija i ukupnih proteina (bjelančevina). Više od 80% bolesnika sa mutiplom sklerozom ima pozitivne oligoklonalne trake u likvoru i one su zlatni standard u istraživanju likvora, odnosno u dijagnostičkoj potvrdi ove bolesti. Oligoklonalne trake su antitijela koja proizvode imunski sistem u borbi protiv infekcije. Proizvodnja antitijela kod zdravih osoba se ne događa unutar centralnog nervnog sistema, i zato njihova pojava kod bolesnika sa multiplom sklerozom upućuje na autoimunske poremećaje u centralnom nervnom sistemu. Poteškoće u dijagnostici se mogu javiti zbog mogućnosti da i druge autoimune bolesti koje zahvataju dio centralnog nervnog sistema mogu biti praćene stvaranjem oligoklonalnih traka, te njihov nalaz nije specifičan (patognomičan) za navedenu bolest.

Procjena oštećenja kod bolesnika sa MS
--------------------------------------

Stepen invalidnosti kod bolesnika sa multiplom sklerozom procenjuje se uz upotrebu standardizovanih skala oštećenja od kojih je najpoznatija, (()) (EDSS skala). EDSS skala je metoda za kvantifikaciju invalidnosti kod bolesnika sa multiplom sklerozom. Npr EDSS 1,0 do 4,5 odgovara bolesnicima sa multiploplom sklerozom, koji su samostalno pokretni. EDSS od 5,0 do 9,5 govori o prisustvu težeg poremećaja kretanja.

Uz pomoću ove skale procjenjuje se stepen oštećenja u 8 funkcionalnih sistema:

* struktura moždanog stabla
* voljna motorika (piramidalni sistem)
* strukture malog mozga
* sistem čula
* vidne funkcije
* intelektualne funkcije
* funkcije sfinktera
* ostalo

### EDSS skala

 **Standardizovana Kurtckeova proširena skala stanja invaliditeta u MS – (EDSS)** 

* **0,0** - Normalan neurološki status
* **1,0** - Nema neuroloških ispada, ali postoje minimalni znaci u jednom funkcionalnom sistemu (FS)
* **1,5** - Nema neurološkog ispada, ali postoje minimalni znaci poremećaja u više funkcionalnih sistema (FS)
* **2,0** - Vrlo mali ispad jednog funkcionalnog sistema (FS)
* **2,5** - Blagi ispad u jednom funkcionalnom sistemu (FS) ili minimalan u 2 (FS)
* **3,0** - Umjereni ispad u 1 funkcionalnom sistemu (FS), ili znaci u 3 – 4 (FS), potpuno pokretan
* **3,5** - Potpuno pokretan, ali sa umjerenim ispadom u jednom funkcionalnom sistemu (FS) i više od minimalnih znakova u ostalim (FS)
* **4,0** - Potpuno pokretan bez pomoći, samostalan oko 12 sati na dan. Usprkos relativno teškom ispadu može hodati bez pomoći ili odmora oko 500 metara
* **4,5** - Potpuno pokretan uz pomoć, veći dio dana pokretan, ali uz ograničenje potpune samostalnosti koje zahtjeva manju pomoć, može hodati bez odmora 300 metara
* **5,0** - Pokretan uz pomoć ili uz odmor nakon hoda od 200 metara; umanjena je potpuna svakodnevna aktivnost
* **5.5** - Pokretan bez pomoći ili uz odmor nakon hoda od 100 metara; onesposobljenost je toliko jaka da potpuno utiče na sve dnevne aktivnosti.
* **6.0** - Pokretan uz povremenu ili jednostranu, stalnu pomoć (štap, štaka ili proteza), za hod do 100 m sa ili bez odmora. (Obično su (FS) ekvivalentni kombinaciji više od dva (FS), najčešće nivoa 3+).
* **6.5** - Pokretan uz stalnu obostranu pomoć (štap, štaka ili proteza) za hod do 20 metara bez odmaranja.( Obično su (FS) ekvivalentni kombinaciji više od dva (FS) nivoa 3+).
* **7.0** - Nesposoban za hodanje više od 5 metra, čak i uz tuđu pomoć, bolesnik je ograničen na upotrebu invalidskih kolica ; samostalno se kreće u njima i obavlja redovne aktivnosti; u kolicima provodi 12 sati dnevno. (Obično su FS ekvivalentni kombinaciji više od jednog (FS) nivoa 4+).
* **7.5** - Nesposoban za hod više od nekoliko koraka; ograničen na upotrebu invalidskih kolica; može biti potrebna pomoć pri obavljanju aktivnosti; može upravljati kolicima ali ne može brinuti o sebi u standardnim kolicima cijeli dan; može zahtjevati upotrebu motornih kolica. (Obično su (FS) ekvivalentni kombinaciji više od jednog (FS) nivoa 4+).
* **8.0** - Bolesnik je ograničen na krevet ili stolicu ili samostalni boravak u invalidskim kolicima ali veći dio dana provodi van kreveta; očuvane su mnoge funkcije lične njege; efikasno koristi ruke. ( Obično su (FS) ekvivalentni kombinaciji, nivoa 4+ u nekoliko sistema).
* **8.5** - Bolesnik je ograničen na krevet veći dio dana; ima minimalnu efikasnost korištenja ruke ili ruku; izostaju neke funkcije lične njege. (Obično su (FS) ekvivalentni kombinaciji, nivoa 4+ u nekoliko sistema).
* **9.0** - Bolesnik je bespomoćan u krevetu, može da kontaktira i jede. (Obično su (FS) ekvivalentni kombinaciji većine nivoa 4+).
* **9.5** - Bolesnik je potpuno bespomoćan u krevetu; nesposoban je da normalno kontaktira, da jede ili guta. (Obično su (FS) ekvivalentni kombinaciji skoro svih nivoa 4+).
* **10,0**- Smrt izazvana MS.

Tipovi bolesti
--------------

Postoje tri osnovna tipa multipla skleroze.

**1.** **Relapsno remitentni oblik multiple skleroze (RRMS)** se karakteriše naizmjeničnom pojavom i povlačenjem simptoma bolesti. Kod ovog tipa multiple skleroze ljudi pokazuju simptome bolesti, ali izgleda i da se oporavljaju jer se više manjih simptoma mogu spontano povući nakon 24 sata ili nakon nešto dužeg vremena, (najčešće nakon dvije do tri sedmice). Zbog spontanog povlačenja simptoma bolesnici se često i ne javljaju ljekaru na početku bolesti. Poslije nekog vremena, simptomi se ponovo javljaju, i tada su obično, druge lokalizacije, i najčešće se javljaju nakon dva ili više mjeseci, a ponekad i nakon više godina. Simptomi intenzivnijeg karaktera u ovoj fazi bolesti često se ne mogu povući bez primjene intenzivnog liječenja. Ciklus od simptoma do oporavka se nastavlja tokom vremena. Ovo je najuobičajeniji tip multiple skleroze.

**1.1.** **Sekundarno progresivni oblik bolesti (SPMS)** se javlja kod oko 70% bolesnika, a prema nekim istraživanjima, kod 90% nelječenih bolesnika. SPMS oblik se može javiti nakon kraćeg ili dužeg vremena. Dok relapsno remitentni oblik MS odgovara upalnoj, demijelinizacionoj i potencijalno reverzibilnoj fazi bolesti, sekundarno progresivni oblik bolesti odgovara prijelazu u degenerativnu fazu bolesti, kada je veći oporavak simptoma nemoguć. SPMS oblik bolesti karakteriše postepena progresija i kliničko pogoršanje bolesti u kojoj se više ne mogu prepoznati šubovi (relapsi) bolesti, nego se uočava postepeno pogoršanje kliničkih simptoma. Posljedica ovakvog (u praksi nezaustavljivog) napredovanja neuroloških simptoma je oštećenje nervnih vlakana.Oštećenje nerava nastupa zbog dugotrajnog oštećenja mijelinske opne koja ishranjuje nervno vlakno, a moguće je da je ono izazvano direktnim uticajem patološkog procesa na nervna vlakna.

**2.** **Primarno progresivni oblik multiple skleroze** se karakteriše stalnom progresijom bolesti sa kratkim razdobljima poboljšanja ili stabilizacije. Ovaj oblik pogađa oko 10-15% bolesnika nakon početnih simptoma MS i nikada nema period remisije. Odlikuje se postupnim pojačavanjem težine bolesti i invaliditetom od samog početka, bez ili sa rijetkim i minimalnim poboljšanjem stanja bolesti. Nastaje najčešće kod starijih bolesnika, otprilike oko 40 do 50 godina starosti.

**2.1.** **Relapsno progresivni oblik bolesti** je podvrsta primarno progresivnog oblika bolesti koja se javlja kod oko 5% bolesnika. Bolest se karakteriše kontinuiranom progresijom neurološkog oštećenja od početka bolesti sa povremenim pogoršanjima, relapsima uz djelimični oporavak neurološkog ispada.
**3.** **Benigni oblik multiple skleroze** karakteriše se malom nesposobnošću mnogo godina nakon dijagnoze, ili vrlo sporom akumulacijom nesposobnosti tokom vremena. Kod manjeg broja bolesnika (oko 10%) bolest ostaje na relapsno remitirajućem obliku i nikada ne prelazi u sekundarno progresivni oblik. Kod takvih bolesnika radi se o dobroćudnom ili benignom obliku multiple skleroze. Dijagnoza benigne MS može se postaviti tek nakon višegodišnjega trajanja bolesti, jer na njenom početku nije moguće sa sigurnošću utvrditi u kom će se pravcu kretati i kada će pokazati progresivni, a kada blaži klinički tok. Nakon 15 do 20 godina može se sa većom vjerovatnoćom zaključiti da se radi o benignom obliku bolesti.

### Kliničkih oblici MS

* Najčešći je **relapsno remitentni oblik (RRMS)**koji se javlja u **80 do 90%** bolesnika.
* Oko **80–90%** neliječenih bolesnika prelazi nakon kraćeg ili dužeg vremena u **sekundarno progresivni oblik bolesti (SPMS)**.
* Samo manji broj bolesnika (**oko 10%**) zadržava relapsni oblik bolesti ili **benigni ili dobroćudni oblik** multiple skleroze.
* Oko **10–15%** oboljelih pokazuje **primarno progresivni oblik bolesti (PPMS)**, a oko **5%** bolesnika pokazuje **relapsno progresivni karakter bolesti (PRMS)**.

Posljednja dva oblika ne pokazuju odgovor na liječenje, i javljaju se kod bolesnika kod kojih se MS razvija nakon četrdesete godine života.

Diferencijalna dijagnoza
------------------------

Dvije najčešće greške koje se javljaju i koje kompromituju dijagnostiku MS su:

1. Kod bolesnika koji nemaju jasnu neurološku bolest, ali i alternativnu dijagnozu.
2. Kod bolesnika sa lokalizovanom bolešću, kada se mora poći od pretpostavke da lezija koja nije demijelizacionog karaktera i koja se ne može definisati postoji.

U diferencijanoj dijagnozi multiple skleroze treba imati u vidu sljedeće bolesti ili poremećaje:

* **Vaskularne bolesti**
	+ Bolest malih krvnih sudova mozga
	+ Vaskulitis
* **Strukturne lezije**
	+ Tumori kraniocervikalnog prelaza, malformacije baze lobanje
	+ Anomalije
	+ Tumori zadnje lobanjske jame ili arterivenske malformacije
* **Degenerativne bolesti** 
	+ Oboljenja motornog neurona
	+ Spinocerebelarna degeneracija
* **Infekcije**
	+ (HTL V-1) infekcija
	+ HIV mijelopatija ili cerebritis povezan sa HIV infekcijom
	+ Lajmska bolest
* **Druge bolesti**
	+ Akutni diseminovani encefalomielitis
	+ (Elsberg) sedalna (sakralna) radikulopatija
	+ Deficit vitamina B-12
	+ Reumatoidni artritis (kolageno vaskularna bolest)
	+ Sarkoidoza
	+ Humani T-ćelijski limfotropni virus (tropska spastična parapareza)
	+ Teška adrenoleukodistrofija
	+ Primarna lateralna skleroza

Terapija
--------

| Aktivna supstanca | Zaštićeni naziv lijeka | Reference |
| --- | --- | --- |
| ***Osnovna terapija (u skladu sa smjernicama MSTKG)*** |
| Interferon | Betaferon®, Avonex®, Rebif® |  |
| Glatiramer acetat | Copaxone® |  |
|
| ***Alternativna terapija (na osnovu kontraindikacija za terapiju)*** |
| Azatioprin | Imurek® |  |
| Imunoglobulin | Gamunex® 10 %, Octagam® |  |
|
| ***Eskalaciona terapija*** |
| Natalizumab | Tysabri® |  |
| Mitoksantron | Ralenova® |  |
| Ciklofosfamid | Endoxan® |  |
| Ciklosporin | Sandimmune® |  |
| Metotreksat | Methotrexate® |  |
| Deksametazon | Dexamethasone® |  |
| Triamcinolon acetonid | Triamcinolone acetonide® |  |
|
| ***Klinička ispitivanja***
 |
| Teriflunomid | Teriflunomid® |  |
|
| Alemtuzumab | Campath® |  |
|
| Daklizumab | Zenapax® |  |
|
| MBP8298 | Dirucotide® |  |
|
| Rituksimab | Rituxan® |  |
|
| BHT-3009 |  |  |
|
| Kladribine | Leustatin® |
|
| BG-12 | Dimetil fumarat |  |
|
| Estriol | Trimesta® |  |
|
| FTY720 | Fingolimod® |  |
|
| Lakvinimod | Laquinimod® |  |
| Minociklin | Minocycline® |  |
| Statin | Statin® |  |
| Temsirolimus | Torisel® |  |
| Dirukotid | Dirucotide® |  |
|

Multipla skleroza je bolest nepoznatih uzroka, i zbog toga se u njenom liječenju ne primjenjuje metoda liječenje prema uzroku bolesti. Iako još nema pravog lijeka za multiplu sklerozu, postoje brojni medikamenti koji utiču na tok bolesti, oporavak od relapsa, i znake i simptome bolesti. Primjenom brojnih kombinacija lijekova poboljšava se kvaliteta života bolesnika sa multiplom sklerozom.

Kako je multipla skleroza bolest koja se razlikuje od bolesnika do bolesnika, pa čak i kod pojedinih bolesnika u različitim fazama bolesti, liječenje simptoma bolesti nije istovjetno kod svih bolesnika. Tokom liječenja multiple skleroze izuzetno je važno pažljivo praćenje bolesnika kako bi se izbjegao razvoj degenerativne faze bolesti, koja u velikoj mjeri ograničava dalji uspjeh liječenja. Mnogi bolesnici mogu živjeti i bez terapije, što zavisi od samog toka bolesti. Neki lijekovi imaju loše prateće pojave i rizike (prvenstveno kortikosteroidi). Prirodno pojavljivanje spontanih remisija (povlačenja simptoma) otežava utvrđivanje terapeutskih efekata eksperimentalnih tretmana. Ipak, uz pomoć magnetne rezonance moguće je registrovati razvoj lezija što omogućava određivanje najpovoljnije terapije. Do nedavno većina ljekara koristila je u tretiranju multiple skleroze steroide koji posjeduju protiv-upalna svojstva.

Momentalno terapija koja najviše djeluje je primjena beta interferona. Ova terapija djeluje tako što smanjuje broj relapsa (pogoršanja) i time usporava progresiju bolesti. Ako se relaps ipak pojavi, on je kraći i slabiji. Dodatno, magnetna rezonanca pokazuje da beta interferon smanjuje broj lezija u nervnom sistemu. Konstantno se ispituju novi lijekovi za liječenje multiple skleroze.

### Podjela MS lijekova

**Lijekovi koji se primjenjuju u liječenju multiple skleroze se mogu podjeliti u sljedeće grupe.** 

* *Lijekovi koji se primjenjuju u akutnoj fazi bolesti* kada je nastao relaps.
* *Lijekovi koji se primjenjuju nakon savladavanja akutnih simptoma* za sprečavanje progresije bolesti, odnosno relapsa. Tada se dalje liječenje bolesnika nastavlja primjenom imunomodulacijskih lijekova koji imaju preventivno dejstvo, i sprečavaju razvoj degenerativne faze bolesti.
* *Simptomatski lijekovi*. Multipla skleroza je praćena različitim kliničkim simptomima koji bolesniku umanjuju kvalitet života, kao što su: ukočenost, trnci, problemi sa mokraćnom bešikom i stolicom. Za smanjenje tih simptoma se primjenjuju lijekovi za njihovo uklanjanje ili ublažavanje (tzv. simptomatsko liječenje).

### Liječenje akutne faze bolesti

U liječenju neurološkog pogoršanja (relapsa) standardno primjenjeni lijekovi su kortikosteroidi, čija se uloga u liječenju MS ogleda u:

* *Smanjenju otoka*, uklanjanju viška tečnosti sa onih mjesta na kojima je mijelinska opna oštećena, što popravlja prenošenje nervnih impulsa.
* *Stabilizaciji funkcija krvno-moždane barijere*, čime se sprečava prodor novih aktivnih limfocita iz periferne krvi u centralni nervni sistem.
* *Smanjenju aktivnosti imunog sistema*, što usporava i stabilizuje aktivnost limfocita.

Hemijska struktura Alemtuzumaba
Na početku uvođenja kortikosteroida u terapiju MS primjenjivale su se male doze u toku više godina, što se pokazalo kao pogrešan način liječenja. Ovo je u izraženoj suprotnosti sa znatno korisnijom *pulsnom terapijom kortikosteroidima*. u kojoj se velike doze kortikosteroida primjenjuju u kraćem vremenskom periodu od 3 do 7 dana zavisno od upotrebljene doze.

Budući da primjena kortikosteroida ima i neželjena dejstva (oštećenje sluznice želudca i osteoporozu), uz kortikosteroidnu terapiju daju se i lijekovi koji štite želudačnu sluznicu kao što su Peptoran® ili Ranital® i vitamin D (5000 jedinica na dan), i tablete kalcijuma (za sprečavanje nastanka osteoporoze). Od ostalih nuspojava kortikosteroi]i mogu izazvati crvenilo u licu, prolazno uvećanje krvnog pritiska i nivoa šećera u krvi, pojačano nakupljanje tečnosti, nemir i nesanicu, ali su te nuspojave obično blage i prolazne. Dugotrajna upotreba kortikosteroida, danas se izbjegava (kada je to moguće), jer ona može izazvati ozbiljnije nuspojave kao što su porast telesne težine, šećerna bolest, akne, osteoporoza (stanjivanje i pojačana lomljivost kostiju). Prema nekim preporukama, terapiju velikim dozama kortikosteroida ne bi trebalo primjenjivati više od 3 puta godišnje, ali zbog čestih relapsa kod nekih bolesnika, ona se mora primjeniti i češće.

Osim za liječenje relapsa, kortikosteroidi se u MS primjenjuju u liječenju i drugih oblika primarnih demijelinizacionih poremećaja kao što je CIS i ADEM takođe u velikoj dozi. Primjena kortikosteroida, daje dobre rezultate i kod bolesnika sa optičkim neuritisom, kod kojeg ona može imati preventivno dejstvo i sprječiti pojavu kliničkih simptoma čak i u naredne dvije godine, nakon čega njihovo dalje dejstvo prestaje. Kod malog broja bolesnika, mogu se javiti: alergijske manifestacije na liječenje kortikosteroidima ili odsustvo povlačenja relapsa.

Ako bolesnik ne reaguje na liječenje kortikosteroidima, ili ispoljava alergijske manifestacije, što se može dogoditi kod određenih bolesnika u akutnoj fazi bolesti, mogu se primjeniti drugi postupci liječenja kao što su: plazmafereza, primena imunoglobulina, ili imunosupresivna terapija.

### Sprečavanje progresije bolesti (relapsa)

#### 1. Osnovna terapija

**1.1.** **Interferon**
Najveći napredak u sprečavanju progresije bolesti, počinje 1993, sa otkrićem betainterferona Betaferon®. Prije ovog otkrića kod velikog broja bolesnika vrlo brzo su se razvijali teški neurološki ispadi, najčešće motorička slabost u donjim udovima, sa otežanim kretanjem i nestabilnošću u hodu. Nakon otkrića interferona beta 1b Betaferon® ubrzo su pronađeni i interferon beta 1a pod nazivom Rebif® i interferon beta 1a Avonex®, čime je za bolesnike s multiplom sklerozom nastao značajan pomak u usporavanju razvoja simptoma bolesti i promjeni njenog daljeg toka. Beta interferoni su zbog njihovog uticaja na prirodni tok multiple skleroze nazvani i imunomodulacijski lijekovi.

Od interferona u našem organizmu nastaju interferon alfa i gama. U liječenju multiple skleroze može se upotrijebiti i primjeniti samo interferon beta. Dejstvo beta interferona je pozitivno u oko 37% bolesnika. Na osnovu iskustava i prakse prihvaćen je stav da je beta interferon efikasniji ako se u liječenju primjeni, odmah nakon utvrđivanja dijagnoze bolesti, u većoj dozi i sa učestalim režimom primjene.

**1.2.** **Glatiramer acetat Copaxon®**

Osim interferona beta, u tretmanu multiple skleroze se koristi i glatiramer acetat, poznat pod nazivom Copaxon®. Copaxon® se primjenjuje potkožnim injekcijama svakodnevno, i vrlo dobro se podnosi. Mehanizam dejstva Copaxona® je drugačiji od interferona beta. Prema dosadašnjim istraživanjima, on je imao kod oko 29% bolesnika nešto manji učinak od beta interferona.

Imunomodulacijsko liječenje pokazuje sljedeće pozitivne rezultate kod bolesnika s multiplom sklerozom:

* smanjenje učestalosti i težine neurološkog pogoršanja (relapsa)
* smanjenje broja oštećenja bijele supstance (lezija), koje se vidi na magnetnoj rezonanci.
* usporavanje napredovanja bolesti i razvoja trajnoga neurološkog oštećenja.

Dok su beta interferon i Copaxon® standardni oblici liječenja relapsno remitirajućeg oblika bolesti, za liječenje sekundarno progresivnog oblika multiple skleroze u većini zemalja Evrope, SAD i Kanade, umjesto njega primenjuje se blaži citostatik Mitoxantron®.

#### 2. Eskalaciona terapija

Kod bolesnika kod kojih je neophodna intenzivnija imunosupresivna terapija u evropskim zemljama upotrebljava se monoklonalno antitijelo Tysabri®. Ovaj lijek nije bio odmah prihvaćen u svijetu, i bio je povučen iz upotrebe kada su se pojavile rijetke komplikacije (progresivna multifokalna leukoencefalopatija). Juna 2006. FDA je ponovo odobrila Tysabri® kao monoterapiju kod relapsne forme MS.

Ovaj lijek se može primjeniti samo kod pojedinih bolesnika koji u početnoj fazi bolesti, imaju učestale relapse, pokazuju slabiji oporavak, i izostanak zaustavljanja bolesti primjenom konvencionalnog načina liječenja. Tysabri® se primjenjuje prema određenom protokolu i kriterijumima zbog mogućih ozbiljnih neželjenih dejstava, koji se mogu izbjeći samo pažljivim izborom i posebnim nadgledanjem bolesnika prije primjene ovog lijeka.

#### 3. Alternativna terapija

Osim nabrojenih lijekova, koji imaju uticaj na tok bolesti primjenjuju se intravenski imunoglobulini, uglavnom nakon porođaja (istraživanja su pokazala da se učestalost recidiva simptoma multiple skleroze nakon porođaja može sprječiti imunoglobulinom). Nažalost neka novija istraživanja *ne potvrđuju* njihovu veću efikasnost u sprječavanju relapsa.

Kod bolesnika koji ne primaju interferon ili Copaxon®, ili kod bolesnika kod kojih je interferon nedjelotvoran, primjenjuje se imunosupresivno liječenje azatioprinom Imuran®, a katkad u kombinaciji sa Copaxonom®, pa i sa interferonom.

Osobe sa MS mogu slobodno koristiti i ovu vrstu terapije radi smanjenja nekih simptoma bolesti, ali se nakon primjene, veoma teško može procjeniti njen realan učinak. Neki oblici alternativne terapije koji danas privlače pažnju istraživača su: suplementacija vitaminom D i vitaminima antioksidantima, dijete sa malom količinom zasićenih masti i visokim količinama masnih kiselina.

#### 4. Zamjena plazme

Plazmafereza (zamjena plazme) je vrsta terapije koja se obično razmatra kod oko 10% bolesnika sa MS koji nisu dobro reagovali na terapiju steroidima, ili kod onih bolesnika kod kojih je potrebno smanjiti dozu kortikosteroida kako bi se izbjegle komplikacije koje mogu nastati zbog njihove dugotrajne upotrebe. Kod plazmafereze zamjenjuje se tečni dio krvi bolesnika (krvna plazma) u kojoj se nalaze antitijela, za koje se pretpostavlja da napadaju mijelin nervnih ćelija.

#### 5. Terapija trudnica, porodilja i dojilja sa MS

* **Trudnoća**

Multipla skleroza ne povećava rizik od komplikacija tokom trudnoće, ali trudnice i porodilje u periodu dojenja djece, zahtjevaju poseban način njege i liječenja. Tokom trudnoće liječenje kortikosteroidima se primjenjuje samo u slučaju težih pogoršanja MS. Liječenje kortikosteroidima pogotovu treba izbjegavati tokom prva tri mjeseca trudnoće zbog uvećanog rizika za oštećenje ploda. Najbezbednija za plod je primjena kratkog tretmana metilprednizolona za liječenje pogoršanja simptoma MS tokom trudnoće.

Primjena Mitoksantrona® i drugih citostatika u trudnoći je kontraindikovana. Za interferon beta ne postoje dokazi o njegovom štetnom dejstvu na plod. Zato se liječenje interferonom ne prekida u trudnoći ukoliko je bolesnica na samom početku trudnoće bila na ovoj terapiji. Veliki broj žena koje su liječene interferonom-beta tokom prvih nekoliko mjeseci trudnoće imale su normalnu trudnoću, porođaj i razvoj djeteta. Međutim, ovaj lijek povećava rizik od nastanka spontanih pobačaja, tako da se ova terapija treba obustaviti, tokom trudnoće, kada to priroda bolesti dozvoljava „U svakom slučaju, terapiju interferonom beta ili glatiramer acetatom treba obustaviti ukoliko se trudnoća planira zbog nepoznanica o dejstvu ovih lijekova na plod"

* **Porođaj**

Porođaj kod žena oboljelih od MS, značajno se ne razlikuje od porođaja kod zdravih žena. Način porođaja određuje ginekolog prema propisanim ginekološkim - akušerskim, kriterijumima. „Ranije se smatralo da spinalna anestezija povećava rizik od pogoršanja poslije porođaja, ali upotreba savremene epiduralne anestezije smatra se bezbjednom i pokazano je da ne povećava rizik od pogoršanja poslije porođaja."

* **Dojenje**

Dojenje se preporučuje i ne povećava rizik za pojavu pogoršanja, međutim potreban je veći oprez ako majke uzimaju lijekove koji se izlučuju preko mlijeka. Dojenje se zabranjuje ukoliko majka prima kortikosteroide ili Mitoksantron® i ne preporučuje se tokom terapije interferonom beta i glatiramer acetat|glatiramer acetatom, jer nije poznato da li se navedeni lijekovi izlučuju putem majčinog mlijeka.

#### 4. Simptomatska terapija

Simptomi u multiploj sklerozi su nepredvidljivi i različiti kod različitih bolesnika, kao i kod istog bolesnika u različitim fazama bolesti. Dok pojedini simptomi dolaze i prolaze, drugi mogu biti dugotrajniji, ali i stalni. Za liječenje ovih simptoma se osim promjene u načinu života, primjenjuje:

* fizikalna terapija,
* govorna terapija,
* radna terapija,
* psihoterapija,
* lijekovi,
* hirurške mjere.

Primjena simptomatske terapije, prije svega treba da spriječi ozbiljne komplikacije kao što je: upala pluća, plućna embolija, tromboembolija, osteoporoza, dekubitus, kontrakture, infekcije mokraćnog sistema i dehidracij].

Komplikacije
------------

Najčešće moguće komplikacije multiple skleroze kod pojedinih bolesnika su

* Mišićni spazmi (grčevi), ili ukočenost
* Paraliza (oduzetost), u većini slučajeva obično u nogama
* Problemi sa mokraćnom bešikom i crijevima, nemogućnost kontrole mokrenja i defekacije (velike nužde)
* Poremećaj seksualnih funkcija
* Mentalni poremećaji, kao što su zaboravnost, rasejanost ili poteškoće sa koncentracijom
* Depresija
* Epilepsija

Prognoza
--------

Invaliditet osoba sa MS, na 100.000 stanovnika u 2002. prema podacima SZO (WHO).
  nepoznato
  do 13
  13–16
  16–19
  19–22
  22–25
  25–28
  28–31
  31–34
  34–37
  37–40
  40–43
  iznad 43
Na početku bolesti, gotovo je nemoguće predvidjeti njen dalji tok, što na izvjestan način djeluje depresivno na oboljele od MS. U posljednjih nekoliko godina, objavljeno je nekoliko epidemioloških studija o mogućoj prognozi multiple skleroze. Rezultati su bili izuzetno pozitivni i pokazali su da je bolest često manje teška nego što se do sada pretpostavljalo. Ova tvrdnja temelji se na studiji kojom je analizirano 1.059 bolesnika sa MS u Minhenu, i koja je u obradi podataka koristila pojedinačne profile rizika, koji su se zasnivali na: toku bolesti, proširenoj skali (()), trajanju bolesti, učestalosti javljanja, starosti bolesnika, i vremenu kada se bolest razvila.

Predviđeni budući razvoj bolesti za osobe sa multiplom sklerozom zavisi od:

* vrste bolesti,
* individualnih razlika organizma pojedinih bolesnika,
* spola,
* starosti bolesnika u momentu pojave bolesti,
* karakteristika prvih znakova i simptoma, i
* stepena invalidnosti nakon doživljene bolesti.

Bolest se razvija i napreduje u toku narednih nekoliko desetina godina, a 30 godina se uzima kao prosječan broj godina od početka bolesti do smrti bolesnika.

Očekivano trajanje života bolesnika sa MS je 50 godina, što je 10 godina manje od trajanja života drugih osoba. Gotovo 40% bolesnika doživljava 70 godina života. Ipak, dvije trećine smrtnih slučajeva, među ljudima sa MS direktno je povezan sa posljedicama bolesti. Veoma česta je pojava je da infekcija i komplikacije značajno povećavaju rizik i potenciraju razvoj samoubistvenih ideja kod osoba sa MS. Samoubistva su takođe česta. Ona su i do 7 puta češća kod osoba sa MS, nego kod osoba nepogođenih MS.

Iako većina bolesnika gubi sposobnost hodanja prije kraja života, oko 90% bolesnika sa MS su još uvijek u stanju da hodaju samostalno 10 godina nakon početka bolesti, a 75% nakon 15 godina.

Nova dostignuća u istraživanjima
--------------------------------

#### Hronična cerebrospinalna venska insuficijencija

Još daleke 1863. dr. E. Rintflajš (*E. Rindfleisch*) je primjetio tokom obdukcije bolesnika sa MS da se u *... „fokusima (žarištima) u mozgu i golim okom mogu se vidjeti mali krvni sudovi prepunjeni krvlju"...* Tokom 1937. godine dr. T. Dž. Putman, u svojoj studiji (()), opisuje da tromboza malih vena u oštećenom nervnom tkivu može biti uzrok multiple skleroze.

Međutim priča o hroničnoj cerebrospinalnoj venskoj insuficijenciji (CCSVI) praktično počinje 1973. na Univerzitetu Innsbrucku, kada je dr. Alfons Šeling (*F. Alfons Schelling*) započeo istraživanja posljedica velikih individualnih razlika venske drenaže ljudske lobanje. Dr. Šeling je 1981. otkrio kod „žrtava" multiple skleroze, značajno smanjenje oticanja krvi iz lobanje, što je kao mogući uzrok ukazalo na hroničnu cerebrospinalnu vensku insuficijenciju (CCSVI) i postavilo smjernice za dalja istraživanja u ovoj oblasti.

Veliku pažnju javnosti zadnjih nekoliko godina, privlači teorija proistekla iz istraživanja prof. Paola Zambonija (Ferara, Italija) i dr Živadinova (Buffalo, SAD) o povezanosti hronične cerebrospinalne venske insuficijencije (CCSVI), (()) i multiple skleroze. Ova dva autora su iznijela pretpostavku da hronična cerebrospinalna venska insuficijencija, kod koje krv iz mozga i kičmene moždine ima zastoj (otpor) u povratku ka srcu, što uzrokujuje zastoj u kretanju krvi na nivou moždanog tkiva, što može biti jedan od uzroka pojave multiple skleroze. Ovakav zastoj uslovljen je stenozom (suženjem), hipoplazijom (manjim promjerom nego normalno) ili trombozom jugularne vene na vratu i/ili vene azigos koja se nalazi duž kičmenog stuba. Ove dvije vene su u ljudskom organizmu glavne za povratak krvi iz mozga i kičmene moždine ka srcu. Urođen ili stečen poremećaj tokom života, u oticanju krvi iz mozga glavni je razlog, po teoriji ovih autora, za nagomilavanje krvi u moždanom ili tkivu produžene moždine.

Ovako uzrokovan zastoj venske krvi, može potencijalno imati različite posljedice. 

* *Prva teorija* je da ovaj zastoj dovodi do hipoksije (nedostatka kiseonika) u moždanom tkivu i konsekventnog propadanja vrlo osjetljivog mijelinskog omotača živca.
* *Druga teorija* (CCSVI) objašnjava da usporen protok krvi kroz moždano tkivo, pored hipoksije, dovodi i do nagomilavanja željeza u moždanom tkivu kao posljedice propadanja i razgradnje eritrocita (crvenih krvnih zrnaca). Tim putem nagomilano željezo (hemosiderin) dovodi do prirodne reakcije imunih snaga organizma koje izazivaju upalni proces i aktiviraju autoimunu reakciju koja dovodi do ostećenja mijelinskog omotača.

Ukoliko se dijagnostikom dokaže suženje (stenoza), vene jugularis i/ili vene azigos ulazi se u proceduru njihovog rastezanja. Ova procedura je bezbolna, iako je bolesnik sve vrijeme svjestan. Neki autori primarno (odmah) stavljaju stent (armaturu) u venu, ali ova procedura uvijek sa sobom nosi i rizik od tromboze pomenutog stranog tijela. Flebografija (snimanje vena) sa njihovim rastezanjem traje najčešće oko 30 minuta. Prema dosadašnjim iskustvima kod operisanih bolesnika, popravlja se fizička aktivnost, smanjuje se spazam mišića, a govor se u potpunosti normalizuje.

#### Hiperbarična oksigenacija u liječenju MS

U toku nekoliko zadnjih godina, sve više je aktuelna vaskularna teorija o nastanku multiple skleroze. Ova teorija pretpostavlja da je mogući uzrok za nastanak MS vaskularno-ishemijska bolest krvnih sudova mozga, koja je praćena oštećenjem malih krvnih sudova mozga, i transformacijom endotelnih ćelija ka fagocitnoj aktivnosti. Ovi poremećaji izazivaju prekid kontinuiteta u postkapilarnim venulama, što izaziva formiranje otoka, posljedičnu ishemiju i sekundarnu imunološku reakciju. Polazeći od ovih pretpostavki istraživači su došli do zaključka da reaktivni oksidacioni proces i povišena lipidna peroksidacija kao posljedica ishemije, može dovesti do pojave procesa demijelinizacije u centralnom nervnom sistemu. Imajući u vidu ova otkrića, brojni istraživači započeli su sa primjenom hiperbarične oksigenoterapije u liječenju MS.

Liječenje bolesnice u jednomjesnoj hiperbaričnoj komori
Nažalost primjena ove metode nailazi, u medicinskim krugovima, na razna oprečna mišljenja i stavove. Dok je jedni prihvataju i primenjuju u praksi, kod drugih ona nailazi na otpor i odbijanje. Zato danas kod nas i u svetu veliki broj istraživača studiozno radi na ovom problemu.

Kiseonik pod povišenim pritiskom (hiperbarična oksigenoterapija) ima značajno mjesto u lečenju MS jer:

* Eliminiše hipoksiju
* Djeluje imunosupresivno
* Stabilizuje endotel kapilara, što ima snažno antiedematozno, a samim tim jako protivupalno dejstvo,
* Olakšava prijenos kroz moždano krvnu barijeru
* Povećava produkciju antioksidativnih enzima (npr. katalaze i SOD) u vrlo kratkom vremenu.

Primjena hiperbarične oksigenoterapije kod MS, na osnovu sprovedenih brojnih istraživanja, dala je dobre rezultate, ali samo kod bolesnika kod kojih se sa liječenjem započelo u ranoj fazi bolesti (uglavnom u mlađih bolesnika sa MS). Nakon liječenja u hiperbaričnim komorama, bolesnicima sa MS značajno je produženo vrijeme trajanja remisije bolesti, značajno redukovan spazam mišića, i poboljšano opšte stanje organizma uz redukciju stepena invalidnosti za preko 2 poena po EDSS Skali).

Liječenje hiperbaričnom oksigenoterapijom se obično sprovodi u jednomjesnim ili višemjesnim hiperbaričnim komorama, sa 100% medicinskim kiseonikom u inicijalnoj seriji od 20 jednodnevnih tretmana na apsolutnom pritisku od 1,5 do 2,0 bara. Zatim se liječenje nastavlja stabilizirajućim seansama na svaka tri mjeseca u serijima od 5 - 8 jednodnevnih boravaka u barokomori u narednih 12 do 18 mjeseci.

Napomene
--------

Izvori
------

1. 1 2 3 4 5  Tešija Kuna A. (2004). E. Topić, D. Primorac, S.Janković.. ur. *Medicinsko biokemijska dijagnostika u kliničkoj praksi: Autoimunosne bolesti*. Zagreb: Medicinska Naklada. str. 288-303.
2. ↑  Rosati G (April 2001). „*The prevalence of multiple sclerosis in the world: an update*". *Neurol. Sci.* **22** (2): 117–39. DOI:10.1007/s100720170011. PMID 11603614.
3. ↑  MedMap projecto de UFF - Multipla skleroza Arhivirano 2009-01-20 na Wayback Machine-u Posjećeno jun 2010.
4. 1 2  COMPSTON, A, *The 150th anniversary of the first depiction of the lesions of multiple sclerosis*, |periodikum=J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr. 51,10, strana 1249–52, 1988
5. ↑  BERRIOS, GE. QUEMADA, JI. *Multiple Sclerosis. The History of Clinical Psychiatry*, 1995, s. 174—192.
6. ↑  Jean-Martin Charcot, *Histologie de la sclerose en plaques* Gazette des hopitaux, 1868 pp. 554–555
7. ↑  Firth, *The case of August D`Este*. Cambridge University Press. Cambridge 1948
8. ↑  Pearce: *Historical descriptions of multiple sclerosis.* Eur Neurol. 2005;54(1):49-53. PMID 16103678 Abstract Posjećeno; maj 2010.
9. 1 2  ins Deutsche übersetzt nach McDonald, WI: *Physicians, subsequence and consequence*. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1999;67:282-9. PMID=10449547
10. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11  Compston A, Coles A (October 2008). „Multiple sclerosis". *Lancet* **372** (9648): 1502–17. DOI:10.1016/S0140-6736(08)61620-7. PMID 18970977.
11. ↑  Brissaud, O. Palin, K. Chateil, JF. Pedespan, JM. *Multiple sclerosis: pathogenesis and manifestations in children*. Arch Pediatr, 2001, god. 9, br. 8, pp. 969–78.
12. ↑  Alonso A, Hernán MA, *Temporal trends in the incidence of multiple sclerosis: a systematic review*, Neurology, 71. 2. pages 129–35, July 2008. PMID 18606967, DOI 10.1212/01
13. 1 2  Kurtzke JF *Epidemiologic evidence for multiple sclerosis as an infection*, Clin. Microbiol. Rev. 6. 4. strana. 382–427, 1993. PMID 8269393, PMC 358295
14. ↑  Gale & Martyn: *Migrant studies in multiple sclerosis*. Prog Neurobiol. 1995;47(4-5):425-48
15. ↑  Marrosu: *Susceptibility to multiple sclerosis: the role of interleukin genes.* Lancet Neurol. 2007;6(10):846-7
16. ↑  Havrdová, Eva. *Roztroušená skleróza*. 2. vyd. Praha : Triton, 2000
17. ↑  Rothwell, PM. Charlton, D *High incidence and prevalence of multiple sclerosis in south east Scotland: evidence of a genetic predisposition* J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr. 64, godina 6, strana 730–5, 1998
18. ↑  Hein & Hopfenmüller: *Hochrechnung der Zahl an Multiple Sklerose erkrankten Patienten in Deutschland*. Nervenarzt. 2000;71(4):288-94.
19. ↑  Kulie T, Groff A, Redmer J, Hounshell J, Schrager S (2009). „*Vitamin D: an evidence-based review*". *J Am Board Fam Med* **22** (6): 698–706. DOI:10.3122/jabfm.2009.06.090037. PMID 19897699.
20. 1 2  Poser et al.: *Prognostic indicators in multiple sclerosis.* Acta Neurol Scand. 1986;74(5):387-92
21. ↑  Sadovnick et al.: *Life expectancy in patients attending multiple sclerosis clinics.* Neurology. 1992;42(5):991-4.
22. ↑  Marrie RA (December 2004). *"Environmental risk factors in multiple sclerosis aetiology"*. Lancet Neurol 3 (12): 709–18. doi:10.1016/S1474-4422(04)00933-0. PMID 15556803
23. 1 2 3 4 5  Ascherio A, Munger KL (April 2007). „Environmental risk factors for multiple sclerosis. Part I: the role of infection". *Ann. Neurol.* **61** (4): 288–99. DOI:10.1002/ana.21117. PMID 17444504.
24. 1 2 3  Marrie RA (December 2004). „*Environmental risk factors in multiple sclerosis aetiology*". *Lancet Neurol* **3** (12): 709–18. DOI:10.1016/S1474-4422(04)00933-0. PMID 15556803.
25. ↑  Ascherio A, Munger KL (June 2007). „*Environmental risk factors for multiple sclerosis. Part II: Noninfectious factors*". *Ann. Neurol.* **61** (6): 504–13. DOI:10.1002/ana.21141. PMID 17492755.
26. 1 2  Dyment DA, Ebers GC, Sadovnick AD (February 2004). „Genetics of multiple sclerosis". *Lancet Neurol* **3** (92): 104–10. DOI:10.1016/S1474-4422(03)00663-X. PMID 14747002.
27. ↑  Пантић, В (1989). *Ембриологија*. београд: Научна књига.
28. 1 2 3 4 5 6 7  Compston A, Coles A (April 2002). „Multiple sclerosis". *Lancet* **359** (9313): 1221–31. DOI:10.1016/S0140-6736(02)08220-X. PMID 11955556.
29. ↑  Gilden DH (March 2005). „Infectious causes of multiple sclerosis". *The Lancet Neurology* **4** (3): 195–202. DOI:10.1016/S1474-4422(05)01017-3. PMID 15721830.
30. ↑  Alotaibi et al.: *Epstein-Barr virus in pediatric multiple sclerosis.* JAMA 2004;291(15):1875-9. PMID 15100207
31. 1 2 3  SOTELO, J. MARTÍNEZ-PALOMO, A. ORDOÑEZ, G. PINEDA, B (2008). „Varicella-zoster virus in cerebrospinal fluid at relapses of multiple sclerosis" (()). *Ann. Neurol.* **63** (3): 303–11. DOI:10.1002/ana.21316. PMID 18306233.
32. ↑  LÜNEMANN, JD. KAMRADT, T. MARTIN, R. MÜNZ, C (June 2007). „Epstein-barr virus: environmental trigger of multiple sclerosis?" (en). *J. Virol.* **81** (13): 6777–84. DOI:10.1128/JVI.00153-07. PMC 1933281. PMID 17459939.
33. ↑  
FARRELL, RA. ANTONY, D. WALL, GR. CLARK, DA. FISNIKU, L. SWANTON, J, KHALEELI, Z. SCHMIERER, K. MILLER, DH. GIOVANNONI, G (2009). „Humoral immune response to EBV in multiple sclerosis is associated with disease activity on MRI" (en). *Neurology*. PMID 19458321.
34. ↑  JOHNSTON, JB. SILVA, C. HOLDEN, J. WARREN, KG. CLARK, AW. POWER, C (2001). „Monocyte activation and differentiation augment human endogenous retrovirus expression: implications for inflammatory brain diseases" (en). *Ann. Neurol.* **50** (4): 434–42. DOI:10.1002/ana.1131. PMID 11601494.
35. ↑  CHRISTENSEN, T (2006). „The role of EBV in MS pathogenesis" (en) (PDF). *Int MS J* **13** (2): 52–7. PMID 16635422. [*mrtav link*]
36. ↑  YAO, SY. STRATTON, CW. MITCHELL, WM. SRIRAM, S (2001). „CSF oligoclonal bands in MS include antibodies against Chlamydophila antigens" (en). *Neurology* **56** (9): 1168–76. PMID 11342681.
37. ↑  Multipla skleroza ne treba sprečiti trudnoću? Posjećeno; jun 2010.(())
38. 1 2 3 4  Trudnoća i MS Arhivirano 2011-11-25 na Wayback Machine-uPosjećeno;jun 2010.
39. ↑  „Faktori rizika u MS" (en). Pristupljeno jun 2010.
40. 1 2 3 4 5 6 7 8  Raičević R. Petković S.Lepić T. Osnovi vojne neurologije, GŠ Vojske Srbije i Crne Gore, VMA Beograd, 204. pp. 228-240.
41. 1 2 3 4 5 6  „Multipla skleroza - klinički simptomi". Arhivirano iz originala na datum 2010-05-22. Pristupljeno 2010-10-03.
42. ↑  „Multipla skleroza (MS) i psihološki distres (psihološka patnja i potresenost)". Arhivirano iz originala na datum 2010-04-05. Pristupljeno 2010-10-03.
43. ↑  Hulter BM et al:*Sexual function in women with advanced multiple sclerosis*. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1995 Jul;59(1):83–6. PMID 7608715
44. ↑  Zorzon M et al:*Sexual dysfunction in multiple sclerosis: a case-control study. I. Frequency and comparison of groups*. Mult Scler. 1999 Dec;5(6):418–27. PMID 10618699
45. ↑  Borello-France D et al:*Bladder and sexual function among women with multiple sclerosis.* Mult Scler. 2004 Aug;10(4):455–61. PMID 15327046
46. ↑  DasGupta et al:*Sexual and urological dysfunction in multiple sclerosis: better understanding and improved therapies*. Curr Opin Neurol. 2002 Jun;15(3):271 – 8. Review. PMID 12045724
47. ↑  Nelson F, Poonawalla AH, Hou P, Huang F, Wolinsky JS, Narayana PA (October 2007). *"Improved identification of intracortical lesions in multiple sclerosis with phase-sensitive inversion recovery in combination with fast double inversion recovery MR imaging".* AJNR Am J Neuroradiol 28 (9): 1645–9. doi:10.3174/ajnr.A0645. PMID 17885241
48. ↑  Nelson F, Poonawalla A, Hou P, Wolinsky JS, Narayana PA (November 2008). *"3D MPRAGE improves classification of cortical lesions in multiple sclerosis".* Mult Scler. 14 (9): 1214–9. doi:10.1177/1352458508094644. PMID 18952832
49. ↑  Wattjes MP, Lutterbey GG, Gieseke J, et al. (1 January 2007). *"Double inversion recovery brain imaging at 3T: Diagnostic value in the detection of multiple sclerosis lesions".* AJNR Am J Neuroradiol 28 (1): 54–9. PMID 17213424
50. ↑  Dabić-Jeftić, M. i Mikula, I. (1994.), *Evocirani potencijali kore mozga – Osnovne postavke i klinička primjena*. Zagreb: školska knjiga.
51. ↑  Šantić, A. (1995.), *Biomedicinska elektronika*. Zagreb:Školska knjiga.
52. ↑  Hugdahl, K. (1995.c), *Event-related potentials*. U: Psychophysiology:The Mind-Body Perspective (266-308), Harvard University Press, USA.
53. ↑  Arthur C. Guyton John E. Hall Medicinska fiziologija, Savremena administracija Beograd 1999 ISBN 6-387-0599-9 Uneseni ISBN nije važeći.
54. ↑  Roos KL (March 2003). "*Lumbar puncture*". Semin Neurol 23 (1): 105–14. doi:10.1055/s-2003-40758. PMID 12870112
55. ↑  Quincke HI (1902). *Die Technik der Lumbalpunktion*. Berlin & Vienna
56. ↑  Farley A, McLafferty E. *Lumbar puncture*. Nurs Stand. Feb 6-12 2008;22(22):46-8.
57. ↑  Petzold A, Brettschneider J, Jin K, et al. *CSF protein biomarkers for proximal axonal damage improve prognostic accuracy in the acute phase of Guillain-Barré syndrome.* Muscle Nerve. Jul 2009;40(1):42-9.
58. 1 2 3  Kurtzke JF (1983). *"Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: an expanded disability status scale (EDSS)"*. Neurology 33 (11): 1444–52. PMID 6685237
59. ↑  Thompson et al: *Primary progressive multiple sclerosis*. Brain. 1997;120:1085–96. Review. PMID 9217691
60. 1 2  Miller, DH. Leary, SM. *Primary-progressive multiple sclerosis.* Lancet Neurol, říjen 2007, roč. 10, čís. 6, s. 903–12
61. ↑  Lublin, FD. Reingold, SC. *Defining the clinical course of multiple sclerosis: results of an international survey*. National Multiple Sclerosis Society (USA) Advisory Committee on Clinical Trials of New Agents in Multiple Sclerosis. Neurology, duben 1996, roč. 4, čís. 46, s. 907–11.
62. ↑  Confavreux C: *Infections and the risk of relapse in multiple scler*osis. Brain. 2002 May;125(Pt 5):933–4. PMID 11960883
63. ↑  Hubert H. Fernandez et al. *Ultimate review for the neurology boards* Demos Medical Publishing, LLC, 386 Park Avenue South, New York, New York 10016, 2006, ISBN 978-1-888799-91-0
64. ↑  Rolak & Fleming: *The differential diagnosis of multiple sclerosis.* Neurologist. 2007;13(2):57-72. PMID 17351525
65. ↑  Rieckmann et al.: *Rekombinante Beta-Interferone: Immunmodulatorische Therapie der schubförmigen Multiplen Sklerose.* Deutsches Ärzteblatt 93, Ausgabe 46 vom 15. November 1996, Seite A-3022 Volltext
66. ↑  Filippini et al.: *Interferons in relapsing remitting multiple sclerosis: a systematic review.* Lancet. 2003;361(9357):545-52. PMID 12598138
67. ↑  „European public assessment peport (EPAR), Betaferon". [*mrtav link*]
68. ↑  Galetta SL (2001). „The controlled high risk Avonex multiple sclerosis trial (CHAMPS Study)". *J Neuroophthalmol* **21** (4): 292-5. PMID 11756862.
69. 1 2 3 4 5  Munari et al.: *Therapy with glatiramer acetate for multiple sclerosis.* Cochrane Database Syst Rev. 2004;(1):CD004678. PMID 14974077
70. ↑  „The chemistry of the Copaxone drug". Arhivirano iz originala na datum 2006-08-13. Pristupljeno 2010-10-03.
71. ↑  „www.mult-sclerosis.org".
72. ↑  „Prescribing information for Copaxone (glatiramer acetate)".
73. ↑  Casetta et al.: *Azathioprine for multiple sclerosis.* Cochrane Database Syst Rev. 2007; CD003982. PMID 17943809
74. ↑  Gray et al.:*Intravenous immunoglobulins for multiple sclerosis.* Cochrane Database Syst Rev. 2003; CD002936. PMID 14583956
75. ↑  Polman et al.: *A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis.* N Engl J Med. 2006;354(9):899-910. PMID 16510744
76. ↑  Martinelli Boneschi et al.: *Mitoxantrone for multiple sclerosis.* Cochrane Database Syst Rev. 2005; CD002127. PMID 16235298
77. ↑  La Mantia et al.: *Cyclophosphamide for multiple sclerosis.* Cochrane Database Syst Rev. 2007; CD002819. PMID 17253481
78. ↑  Rudge P, Koetsier JC, Mertin J, Mispelblom B.J.O.Van Walbeek HK, Jones RC, Harrison J, Robinson K, Mellein B, Poole T (1989). „Randomised double blind controlled trial of cyclosporin in multiple sclerosis". *J Neurol Neurosurg Psychiatry* **52**: 559-565. DOI:10.1136/jnnp.52.5.559.
79. ↑  Gray O, McDonnell GV, Forbes RB (2004). „Methotrexate for multiple sclerosis". *Cochrane Reviews*. DOI:10.1002/14651858.CD003208.pub2. Arhivirano iz originala na datum 2010-09-12. Pristupljeno 2010-10-03.
80. ↑  La Mantia L, Eoli M, Milanese C, Salmaggi A, Dufour A, Torri V. (1994). „Double-blind trial of dexamethasone versus methylprednisolone in multiple sclerosis acute relapses". *Eur Neurol* **34** (4): 199-203. PMID 7915989.
81. ↑  Schmelzeisen R, Frölich JC (2004). „Prevention of postoperative swelling and pain by dexamethasone after operative removal of impacted third molar teeth". *European Journal of Clinical Pharmacology* **44** (3): 275–277. DOI:10.1007/BF00271371. [*mrtav link*]
82. ↑  Richard Nicholas and Jeremy Chataway. „Corticosteroids versus each other". [*mrtav link*]
83. ↑  „Nasal Administration of Dexamethasone for Multiple Sclerosis (MS) Treatment".
84. ↑  Diabetic Retinopathy Clinical Research Network (2008). „A randomized trial comparing intravitreal triamcinolone acetonide and focal/grid photocoagulation for diabetic macular edema". *Ophthalmology* **115** (9): 1447-9. PMID 18662829.
85. ↑  Bonini-Filho MA, Jorge R, Barbosa JC, Calucci D, Cardillo JA, Costa RA (2005). „Intravitreal injection versus sub-Tenon's infusion of triamcinolone acetonide for refractory diabetic macular edema: a randomized clinical trial". *Invest Ophthalmol Vis Sci* **46** (10): 3845-9.
86. ↑  Carsten Lukas; Barbara Bellenberg; Horst K. Hahn; Jan Rexilius; Robert Drescher; Kerstin Hellwig; Odo Köster; Sebastian Schimrigk (2009). „Benefit of Repetitive Intrathecal Triamcinolone Acetonide Therapy in Predominantly Spinal Multiple Sclerosis: Prediction by Upper Spinal Cord Atrophy". *Ther Adv Neurol Disorders* **2** (6): 349-355.. Arhivirano iz originala na datum 2010-12-31. Pristupljeno 2010-10-03.
87. ↑  Hoffmann V, Schimrigk S, Islamova S, Hellwig K, Lukas C, Brune N, Pöhlau D, Przuntek H, Müller T. (2003). „Efficacy and safety of repeated intrathecal triamcinolone acetonide application in progressive multiple sclerosis patients". *J Neurol Sci.* **211** (1): 81-4. PMID 12767502.
88. ↑  „ClinicalTrials.gov".
89. ↑  Magne D, Mézin F, Palmer G, Guerne PA (2006). „The active metabolite of leflunomide, A77 1726, increases proliferation of human synovial fibroblasts in presence of IL-1beta and TNF-alpha". *Inflamm. Res.* **55** (11): 469–75. DOI:10.1007/s00011-006-5196-x. PMID 17122964.
90. ↑  Cohen JA (July 2009). „Emerging therapies for relapsing multiple sclerosis". *Arch. Neurol.* **66** (7): 821–8. DOI:10.1001/archneurol.2009.104. PMID 19597083.
91. ↑  „Teriflunomide, Interferon adjunct reduces MS lesions".
92. ↑  „Use for MS". Arhivirano iz originala na datum 2009-04-01. Pristupljeno Sept 2007.
93. ↑  „britainscienceresearch". [*mrtav link*]
94. ↑  Rose JW, Burns JB, Bjorklund J, Klein J, Watt HE, Carlson NG (2007). „Daclizumab phase II trial in relapsing and remitting multiple sclerosis: MRI and clinical results". *Neurology* **69** (8): 785–789. DOI:10.1212/01.wnl.0000267662.41734.1f. PMID 17709711.
95. ↑  Warren KG, Catz I, Ferenczi LZ, Krantz MJ. *Intravenous synthetic peptide MBP8298 delayed disease progression in an HLA Class II-defined cohort of patients with progressive multiple sclerosis: results of a 24-month double-blind placebo-controlled clinical trial and 5 years of follow-up treatment.* Eur J Neurol. 2006;13:887-95. PMID 16879301
96. ↑  NEJM - B-Cell Depletion with Rituximab in Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis
97. ↑  „Bayhill Therapeutics to Present Phase II Follow-up Data on BHT-3009 for Treatment of Multiple Sclerosis". Arhivirano iz originala na datum 2011-08-06. Pristupljeno 2010-10-03.
98. ↑  *Biogen Idec's oral compound BG-12 achieves development milestones in MS and RA*
99. ↑  „Adeona Announces Additional $860,000 Grant For Oral Estriol Multiple Sclerosis Clinical Trial". Arhivirano iz originala na datum 2010-07-22. Pristupljeno 2010-10-03.
100. ↑  Kappos L, Radue E-W, O'Connor P, Polman C, Hohlfield R, Calabresi P, Selmaj K, Agoropoulou C, Leyk M, Zhang-Auberson L, Burtin P for the FREEDOMS Study Group (2010). „*A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis*". *New England Journal of Medicine* **362** (5): epub ahead of print. DOI:10.1056/NEJMoa0909494. PMID 20089952.
101. ↑  „Efficacy and Safety of Fingolimod in Patients With Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis.". ClinicalTrials.gov.
102. ↑  Tan IL, Lycklama à Nijeholt GJ, Polman CH et al (April 2000). „Linomide in the treatment of multiple sclerosis: MRI results from prematurely terminated phase-III trials". *Mult Scler* **6** (2): 99–104. PMID 10773855.
103. ↑  Comi G, Pulizzi A, Rovaris M, *et al* (June 2008). „Effect of laquinimod on MRI-monitored disease activity in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled phase IIb study". *Lancet* **371** (9630): 2085–92. DOI:10.1016/S0140-6736(08)60918-6. PMID 18572078.
104. ↑  Polman C, Barkhof F, Sandberg-Wollheim M et al (March 2005). „Treatment with laquinimod reduces development of active MRI lesions in relapsing MS". *Neurology* **64** (6): 987–91. DOI:10.1212/01.WNL.0000154520.48391.69. PMID 15781813.
105. ↑  Keegan BM, Weinshenker BG (June 2008). „Laquinimod, a new oral drug for multiple sclerosis". *Lancet* **371** (9630): 2059–60. DOI:10.1016/S0140-6736(08)60894-6. PMID 18572062.
106. ↑  Minocycline is proposed as an add-on therapy to improve the efficacy of glatiramer acetate (Copaxone)
107. ↑  Statin Drugs May Help Treat MS
108. ↑  Temsirolimus Reduces Rate of Brain Atrophy in Patients With Relapsing-Remitting MS: Presented at ECTRIMS
109. ↑  BioMS multiple sclerosis drug gets FDA fast track
110. ↑  Вера Даскаловска, Мултипла склероза, Скопје, 2000.
111. ↑  Multiple Sclerosis Treatments Posjećeno:jun 2010. ()
112. ↑  Burton JM, O'Connor PW, Hohol M, Beyene J (2009). *"Oral versus intravenous steroids for treatment of relapses in multiple sclerosis"*. Cochrane Database Syst Rev (3): CD006921. doi:10.1002/14651858.CD006921.pub2. PMID 19588409.
113. ↑  Safety and Immunologic Effect of Low Dose Versus High Dose Vitamin D3 in Relapsing Remitting Multiple Sclerosis Posjećeno 23.maj 2010.
114. 1 2  KHATRI BO, KOETHE SM, McQUILLEN MP. *Plasmapheresis with immunosuppressive drug therapy in progressive multiple sclerosis: a pilot study*. Arch Neurol 1984;41:734-8.
115. ↑  HAUSER SL, DAWSON DM, LEHRICH JR et al. *Intensive immunosuppression in progressive multiple sclerosis.* N Engl J Med 1983;308:173-80.
116. ↑  MEDENICA RD, MUKERJEE S, ALONSO K, LAZOVIC G, HUSCHART T. *Effective therapy for multiple sclerosis.* J Clin Apheresis 1994;9:222-7.
117. ↑  Comi G, Martinelli V, Rodegher M, Moiola L, Bajenaru O, Carra A, Elovaara I, Fazekas F, Hartung HP, Hillert J, King J, Komoly S, Lubetzki C, Montalban X, Myhr KM, Ravnborg M, Rieckmann P, Wynn D, Young C, Filippi M; PreCISe study group. (2009). „Effect of glatiramer acetate on conversion to clinically definite multiple sclerosis in patients with clinically isolated syndrome (PreCISe study): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial". *Lancet.* **374**: 1503-11. PMID 19815268.
118. ↑  Johnson KP (2010). „Risks vs benefits of glatiramer acetate: a changing perspective as new therapies emerge for multiple sclerosis". *Ther Clin Risk Manag. volume=15* (6): 153-72. PMID 20421914.
119. 1 2  What is TYSABRI?  Arhivirano 2012-05-03 na Wayback Machine-uPosećeno; jun 2010.()
120. ↑  Petar K. Vanja B. *Plazmafereza u neurološkim bolestima*. Acta Clinica Croatica, Vol.39 No.4 Prosinac 2000.
121. ↑  The Canadian Cooperative Multiple Sclerosis Study Group. *The Canadian cooperative trial of cyclophosphamide and plasma exchange in progressive multiple sclerosis.* Lancet 1991;337:441-6.
122. ↑  DAU PC. *Plasmapheresis in acute multiple sclerosis: rationale and results.* J Clin Apheresis 1991;6:200-4.
123. 1 2  Rietberg et al.: *Exercise therapy for multiple sclerosis.* Cochrane Database Syst Rev. 2005; CD003980. PMID 15674920 (Meta-Analyse)
124. ↑  Fizikalna terapija u MS Arhivirano 2010-08-25 na Wayback Machine-u Posećeno:jun 2010.
125. ↑  Kesselring J, Beer S: *Symptomatic therapy and neurorehabilitation in multiple sclerosis.* Lancet Neurol. 2005;4(10):643–52 PMID 16168933 (Übersichtsarbeit)
126. ↑  Pittock et al.: *Change in MS-related disability in a population-based cohort: a 10-year follow-up study.* Neurology. 2004; 62:51–9. PMID 14718697
127. ↑  Daumer et al.: *Prognosis of the individual course of disease-steps in developing a decision support tool for Multiple Sclerosis.* BMC Med Inform Decis Mak. 2007;7:11 PMID 17488517 Volltext
128. 1 2 3 4  Weinshenker BG (1994). „Natural history of multiple sclerosis". *Ann. Neurol.* **36** (Suppl): S6–11. DOI:10.1002/ana.410360704. PMID 8017890.
129. 1 2  Phadke JG (May 1987). „Survival pattern and cause of death in patients with multiple sclerosis: results from an epidemiological survey in north east Scotland". *J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr.* **50** (5): 523–31. DOI:10.1136/jnnp.50.5.523. PMC 1031962. PMID 3495637.
130. ↑  Myhr KM, Riise T, Vedeler C, *et al* (February 2001). „Disability and prognosis in multiple sclerosis: demographic and clinical variables important for the ability to walk and awarding of disability pension". *Mult. Scler.* **7** (1): 59–65. PMID 11321195. Arhivirano iz originala na datum 2021-02-21. Pristupljeno 2010-10-03.
131. ↑  E. Rindfleisch *"Histologisches detail zu der grauen degeneration von gehirn und ruckenmark"*. Archives of Pathological Anatomy and Physiology. 1863;26:474-483.
132. ↑  „Damaging venous reflux into the skull or spine:Relevance to multiple sclerosis" (en). Pristupljeno maj 2010.
133. 1 2 3  Živić S, *Ima li nade za oboljele od multiple skleroze ?* Stetoskop.info  Posećeno; maj 2010.
134. 1 2 3 4  Živković M. *Hiperbarična i podvodna medicina* Beograd, Nauka, 1998. str 187-191.
135. ↑  James P. et all (1996) (()). Hyperbaric Oxygen Therapy in Miscellaneous Neurological Discorders, (In Textbook of Hyperbaric Medicine K.K Jain American College of Hyperbaric Medicine izd.). USA: Hogerfe & Huber Publishers.
136. 1 2  Ефуни С.Н.*Патофизиологически аспекти лечебново и токсическово деиствиа гипербарического кислорода*. Глава II у С. Н. Ефуни: Руководство по Гипербарическој Оксигенации. Москва, 1986.
137. ↑  Rabrenović M, Matunović R, Rabrenović V, Zoranović U. *Hiperbarična medicina - mogućnosti i dileme.* Vojnosanitetski pregled. 2008; 65(3):235-238.

Vanjske veze
------------

***Multipla skleroza*** na Wikimedijinoj ostavi

* Arhivirano 2010-12-30 na Wayback Machine-u
* 
* Arhivirano 2010-07-30 na Wayback Machine-u

1. ↑  ^ Ranvierova suženja, na aksonu su mjesta prekinuća mijelinske opne, radi skokovitog i time bržeg provođenja akcijskog potencijala nervne ćelije
2. ↑  EDSS - Kurtckeova proširena skala stanja invaliditeta. EDSS skala je metoda za kvantifikaciju invalidnosti kod bolesnika sa multiplom sklerozom.
3. ↑  Oštećenje nerava nastupa zbog dugotrajnog oštećenja mijelinske opne koja ishranjuje nervno vlakno, a moguće je da je ono izazvano direktnim uticajem patološkog procesa na nervna vlakna.
4. ↑  Literatura za navedenu terapiju u tekstu detaljno je prikazana u tabeli lijevo uz svaki medikament koji se koristi u liječenju MS
5. ↑  **Pulsna terapija kortikosteroidima** je intravenska primjena kortikosteroida u intravenskoj infuziji, u dozi od 500 mg u toku 7 dana ili 1 000 mg 3–4 dana. Nakon ove „udarne" doze obično se dalje liječenje nastavlja malim dozama steroida tokom nekoliko dana, upotrebom lijeka na usta, da bi se sprječilo brzo ponavljanje simptoma, zbog razvoja tzv. steroidne zavisnosti.