Dendritska ćelija
Dendritska ćelija u epidermu kože
**Dendritske ćelije** od *(grč.* **dendron** - drvo*)*, su posebne vrste ćelija koje imaju razgranate citoplazmatske produžetke i nastaju u kostnoj srži (uglavnom od mijeloblasta a manjim delom od limfoblasta). Postoje u svim tkivima i organima sa izuzetkom mozga i rožnjače i formiraju razgranatu mrežu kojom se hvataju različiti antigeni.

U epidermu kože postoje kao Langerhansove ćelije – nezrele ili neaktivirane ćelije). Kada nezrele dendritske ćelije prihvate neki antigen, gube svoje razgranate citoplazmatske produžetke i sa limfom dolaze do sekundarnih limfoidnih organa gde okružuju limfocite međusobno se dodirujući citopalzmatskim produžetcima – interdigitalne ćelije.

Kao čuvari, dendritske ćelije patroliraju telom tražeći „strane zavojevač"e, bez obzira da li su bakterije, virusi ili opasni toksini. Nakon evidentiranja „okupatora", koji se najčešće nazivaju antigeni, dendritske ćelije ih pretvaraju u manje komade prikupljajući antigenske fragmente na svojoj mobilnoj površinama. Dendritske ćelije potom putuju do limfnih čvorova ili slezine gde podstiču druge ćelije imunskog sistema da energično odgovore, posebno B ćelije koje čine antitela da neutrališu napadače i pokrenu posebne vrstu ćelija „T-ubice" da krenu u napad i unište ih. Nova istraživanja pokazala su da su dendritske ćelije podjednako odgovorne i za naizgled suprotnu ulogu u zdravlju pod nazivom imunotolerancija, koja usporava „opasne" ćelije imunskog sistema i sprečava ih da napadnu bezopasne materije ili sopstvena tkiva u telu.

Imajući u vidu ove funkcije dendritskih ćelija, ne iznenađuje da su predmet mnogih istraživanja u medicini. Koliko je veliki značaj dendritiskih ćelije u budećem savremenom lečenju i stimulaciji imunskog sistema, najbolje govori činjenica da je Ralf Stajnman zajedno sa Brusom Bojtlerom, američkim imunologom i genetičarem, i Žilom Ofmanom, francuskim biologom, dobio Nobelovu nagradu za fiziologiju ili medicinu za 2011. upravo za *"otkriće dendritskih ćelija i njihove uloge u adaptivnom imunitetu"*).

Istorijat
---------

Snimak Langhansove dendritske ćelije za koju se, zbog njenog oblika, smatralo da je deo nervnog sistema
Istraživanja nakon otkrića dendritskih ćelija, koje su prepoznate kao kontrolori, kreatori i ograničavajući faktori imuniteta, pre trideset pet godina, značajno su izmenila imunologiju kao nauku i njenu povezanost sa mnogobrojnim lekovima. A sve je počelo otkrićem Pola Langerhansa student medicine u Nemačkoj, koji je prvi 1868. opisao bogatu mrežu dendritisnih ćelija u epidermalnom sloju kože. Za koje se zbog njihovog oblika Langerhans smatrao da su deo nervnog sistema. Nešto kasnije, dendritske ćelije su otkrivene i u površnom sloju disajnih puteva i creva, u limfoidnim ili imunskim organima, kao interfejs između naših tela i okoline u kojima su „čuvari" organiazma koji funkcionišu kao uzorak proteina i čestica iz okoline.

Godine 1957, Frenk M Burnet *(Frank Macfarlane Burnet)* predložio je teoriju klonske selekcije. Jedan od temeljnih principa te teorije je da limfociti odgovaraju na antigene samo ako su kompatibilni sa njenim receptore. Međutim, Frenk M Burnetova teorija nije objasnila mehanizme uz pomoć kojih je antigen predstavljen za pokretanje imunskog odgovor.

Trebalo je da od Langerhansovog otkrića prođe više od sto godina i da 1973. na Univerzitetu Rokfeler Ralf Stajnman i Zanvil Kon započnu modernog doba dendritičnih ćelija i da konačno nauke pokaže da su dendritske ćelije nova klasa belih krvnih ćelija sa brojnim sposobnostima karakteristikama i funkcijama. U to vreme, Stajnman i Kon su proučavali ćelije slezine kako bi shvatili indukciju imunog odgovora u glavnom limfnom organu miša. Oni su bili iz istraživanja u drugim laboratorijama upoznati da je su za razvoj imuniteta u mišjoj slezina potrebni i limfociti ali i „ćelijski pribor", koje je do tada bio nepoznatog identiteta i funkcije. Za taj „ćelijski pribor" se mislilo da je specifičan makrofag, ali uprkos velikim laboratorijskom iskustvo sa makrofagom, Stajnman i Kon su pronašli populacije ćelija sa neobičnim oblicima i pokretima koje nisu ranije videli. Zato što su te ćelije neobičnog oblika sličnog drvetu ili „dendronu" od *grč.* reči **dendron** - drvo, Stajnman ih je nazvao „dendritske ćelije." 

Do 1979, Stajnman je naučio da obogati malobrojne dendritske ćelija (koje obično čine jedan odsto ćelija u slezini). Kada je dobio dovoljnu količinu ćelija visokog stepena čistoće, funkcionalna studije novih ćelija je mogla da počne. Ove studija otkrila je potentnu i stimulativnu ulogu u funkcijonisanju imunskog sistema. Uporedive dendritske ćelije Stajnman je pronašao u mnogim organima životinjskih vrsta, uključujući i u ljudsku krvi i identifikovao podskupove dendritičnih ćelije, od kojih svaki ima na svojoj površini markere. Dendritske ćelije su viđeni u T-ćelijama u oblasti organa limfnog sistema, idealnog mesta za pokretanje imunitet.

Od tog vremena laboratorije širom sveta počele su da proučavaju dendritske ćelije i dokažu njihove moćne imuno podsticajne funkcije. Nakon brojnih studija otkriveno je poreklo dendritske ćelije iz kostne srži, gde se njihov razvoj pratiti kroz pravac deoba makrofaga i granulocita.

Do 1992, Stajnmanovo, otkriće i njegova hipoteza o ključnoj ulozi dendritisnih ćelija u stvaranju imunog odgovora nije bilo široko prihvaćeno u Evropi i Japanu, a neki naučnici smatrali su ga irelevantnim ili čak eksperimentalnim artefaktom. Međutim kada je Stajnman kasnije razvio metode za generisanje velikog broja dendritskih ćelija i posle niza eksperimenata, pokazao da su dendritske ćelije između 100 i 1.000 puta efikasnije u pokretanju imunskog odgovora ćelija koje generiše slezina hipoteza je široko prihvaćena. Od tada, Stajnman i drugi istraživači pokazali su visoku efikasnost dendritske ćelije u podsticanju citotoksičnosti T-limfocita i odgovoru antitela. U ovom trenutku, dendritske ćelije su spremne i dostupne za ćelijske i molekularne biologe, a njihove studije će u velikoj meri proširiti istraživanja dendritiskih ćelija, čiji fizioloških kapaciteti i danas pokazuju mnoga iznenađenja.

Nažalost, Ralf Stajnman je umro 30. septembra, 2011, samo nekoliko sati pre zvaničnog objavljivanja da je jedan od tri dobitnika Nobelove nagrade za fiziologiju ili medicinu za 2011, upravo za otkriće dendritskih ćelija. Dodela ove nagrade time je postala konačno i najveće priznanje Stajnmanu za njegovo životno delo.

* Нучници заслужни за откриће дендритских ћелија" widths=
* Pol Langerhans (1868)Pol Langerhans (1868)
* Frank Burnet (1957)Frank Burnet (1957)

Morfološke karakteristike i podela
----------------------------------

* **Histologija:** dendritske ćelije poseduje duge nastavke slične dendritima (granama), po čemu su i dobile naziv.
* **Poreklo:** dendritske ćelije vode poreklo iz kostne srži
* **Namena:** dendritske ćelije hvataju, prerađuju i prezentuju antigene, bakterije, viruse i toksine. Pre nego što dendritske ćelije mogu da obavlje svoju glavnu funkciju, i pokrenu imuni odgovor mora da se odigraju dva događaja; obično su to migracija i sazrevanje.
* **Lokacija**: dendritske ćelije se nalaze u limfnim organima, u epitelu kože i gastrointestinalnom, respiratornom traktu i u većini parenhimskih organa.


| **Zrele dendritske ćelije***(hvatanje i prerada antigena)* | **Nezrele dendritske ćelije***(prezentacija antigena T limfocitima i kostimulacija)* | Folikulske dendritske ćelije |
| --- | --- | --- |
| * Prisutne u epitelu kože, gastrointestinalnog i respiratornog trakta (uobičajena ulazna vrata za mikroorganizme)
* Prototip nezrelih dendritskih ćelija su Langerhansove ćelije u epidermisu
* Hvataju proteinske antigene mikroorganizama (internalizuju ih fagocitoze ili pinocitozom). Pored toga, receptori pomoću kojih prepoznaju mikroorganizme prenose aktivacioni signal u dendritskim ćelijama.
* Kada je aktivirana, dendritska ćelija postaje mobilna i migrira u regionalne limfne čvorove, gde prikazuje antigen T limfocitima
* U toku migracije ka limfnim čvorovima dendritske ćelije sazrevaju da bi postale efikasne u prezentaciji Ag i stimulaciji naivnih T limfocita
 | * Limfni čvor (T ćelijska zona, PARAKORTKS)
* Slezina (T ćelijska zona, PALS)
 | * U folikulima slezine i limfnih čvorova
* Nemaju MHC molekule
* Prezentuju antigen aktiviranim B limfocitima u toku humoralnog imunskog odgovora
* Značaj za afinitetno sazrevanje B limfocita
 |
|

Funkcionalne karakteristike
---------------------------

Antigeni se u limfne čvorove transportuju uglavnom preko limfnih sudova. Mikroorganizmi u naš organizam uglavnom dospevaju preko kože i sluzokoža. *Zato su ova tkiva bogata dendritskim ćelijama*, koje fagocituju mikroorganizme i zatim ih putem limfe, transportuju do odgovarajućih limfnih čvorova. U limfnim čvorovima dendritske ćelije napuštaju limfne sudove i migriraju u T zone. Krajnji efekat ovog procesa je nagomilavanje antigena u limfnim čvorovima i njihova prezentacija T limfocitima. B limfociti mogu prepoznati i solubilni antigene koji u limfne čvorove dospevaju putem limfe.

**Slezina**: je organ u kojem započinje imunski odgovor na antigene poreklom iz krvi. Sastoji se iz crvene i bele pulpe. Crvenu pulpu čine vaskularni sinusoidi okruženi eritrocitima, makrofagima, dendritskim ćelijama, plazmocitima. Bela pulpa se sastoji od malih arteriola okruženih velikim brojem T lilfocita (periarteriolarni limfni omotač) za koje su zakačeni limfni folikuli bogati B limfocitima. Različite klase limfocita su u slezini segregovane na sličan način kao u limfnim čvorova i mehanimzam segregacije je sličan u oba organa. Slezina je ujedno i važan filter krvi, jer makrofage crvene pulpe fagocituju mikroorganizme koji su u slezinu dospeli putem krvi. To je ujedno mesto intezivne fagocitoze opsonizovanih mikroorganizama.

**Kožni i mukozni imunski sistem.** Organizacija limfnog tkiva kože i sluzokoža je veoma slična. Osnovnu ćelijsku populaciju epiderma čine keratinociti, melanociti, epidermalne Langerhansove ćelije i intraepidermalni T ćelije. *Langerhansove ćelije su nezrele dendriske ćelije*. Nakon stimulacije proinflamatornim citokinima i fagocitoze antigena ove ćelije migriraju u dermis, a zatim u limfne sudove i limfne čvorove. Intradermalni T limfociti čine zasebnu populaciju CD8 + T limfocita (γδ) koji predstavljaju limfocite specijalizovane da prepoznaju mikroorganizme kojima su ulazna vrata epitelne površine. U dermisu se nalaze T limfociti (CD4 + i CD8 +) i makrofage. T ćelije uobičajeno eksprimiraju markere aktiviranih i memorijskih limfocta, kao i tkivno specifičan marker ((CLA-1 od engl. )kožni limfocitni Antigen-1) koji omogućava nakuplanje ovih ćelijau koži. Slično koži, limfociti se u mukozi gastrointestinalnog i respiratornog trakta nalaze kako u epitelu (γδCD8 + T limfociti), tako i u submukoznom tkivu (aktivirani i memorijski CD4 + T limfociti, aktivirani B limfociti, makrofage idendritske ćelije), ali i u organizovanim kolekcijama kao što su Pajerove ploče i tonzile. Slično limfnim folikulima limfnih čvorova i slezine, centralne oblasti ovih regiona su bogate B limfocitima, često sa uočljivim germinativnim centrima. U Pajerovim pločama se nalaze i CD4 + T limfociti (10-30%). Epitel koji naleže na Pajerove ploče ima specijalizovane M ćelije, Koje nemaju mikrovile, ali aktivno pinocituju i transportuju intraluminalni sadržaj u subepitelno tkivo. Osnovna uloga ovih ćelija je da dopreme antigene do Pajerovih ploča.

Dendritske ćelije unose antigene uglavnom pinocitozom preko receptora za manozu – DEC 205 (jer nemaju sposobnost fagocitoze).

Gotovo svi virusi lako ulaze u dendritske ćelije pri čemu koriste domaćinov genom za sintezu svojih proteina. Ti se proteini razgrađuju u citoplazmi dendritskih ćelija i prezentuju T -limfocitima a preko MHC molekula klase I. 

Stimulacijom od strane antigena ili citokina iz okoline (INFγ) eksprimiraju veliki broj MHC molekula klase II i kostimulatnornih molekula B7.

Izvori
------

1. ↑  Mayer, Gene (2006). „Cells of the Immune System and Antigen Recognition". *Microbiology and Immunology On-Line Textbook*. USC School of Medicine. Pristupljeno 22-05-2009.
2. 1 2  Langerhans, P (1868). „Ueber die Nerven der menschlichen haut" (alemany). *Haut. Virchows Arch. (Pathol. Anat.)* **44**: 325. DOI:10.1007/BF01959006.
3. ↑  () "Nobel Prize in Physiology or Medicine 2011" (Press release). Nobel Foundation. 2011-03-10.
4. ↑  Pérez-Torres, A; Millán-Aldaco D. A. Rondán-Zárate A.. *«Epidermal Langerhans cells in the terrestrial turtle, Kinosternum integrum».* Developmental and Comparative Immunology, vol. 19, 3, pàg. 225–236. DOI:10.1016/0145-305X(95)00006-F
5. ↑  Burnet, F.M. 1957. *A modification of Jerne's theory of antibody production using the concept of clonal selection.* Australian Journal Science 20:67–69. PMID 816431
6. ↑  () Katsnelson, *Kicking off adaptive immunity: the discovery of dendritic cells* 2006 J. Exp. Med. 203,7 1622
7. ↑  Steinman R. M. Cohn Z. A. *Identification of a novel cell type in peripheral lymphoid organs of mice.* I. *Morphology, quantitation, tissue distribution*, J. Exp. Med. vol.137,5, 1142–62 1973
8. ↑  Steinman RM & Witmer MD *Lymphoid dendritic cells are potent stimulators of the primary mixed leukocyte reaction in mice.* 1978 Proc Natl Acad Sci U S A vol.75, 10 5132-5136
9. ↑  () Aaron Derfel, *Canadian scientist wins Nobel prize days after death* The Montreal Gazette 2011 Arhivirano 2011-12-26 na Wayback Machine-u
10. ↑  Satthaporn, S. & Eremin, O. (2001). „Dendritic cells (I) : biological functions". *J. R. Coll. Surg. Edinb.* **46**: 9-20. Arhivirano iz originala na datum 2009-10-28. Pristupljeno 2009-05-22.

Spoljašnje veze
---------------

* Ralf Stejnman: *Uvod u dendritske ćelije* Website of Dr. Ralph M. Steinman at The Rockefeller University Arhivirano 2009-06-27 na Wayback Machine-u
* *Cancer 'danger receptor' found*, BBC News, 15 February 2009.
* *Predavanja iz imunologije*
* *Imunologija*, scribd.com Arhivirano 2016-04-11 na Wayback Machine-u

  


| * p
* r
* u
Imunski sistem / Imunologija |
| --- |
| Sistemi | Adaptivni vs. Urođeni •  Humoralna vs. Ćelijska •  Komplementni (Anafilatoksinii) •  Unutrašnja |
| Limfoidni | 

|  |  |
| --- | --- |
| Antigeni | Antigen (Superantigen, Alergen) •  Hapten
Epitop (Linearni, Konformacioni) •  Mimotop |
| Antitela | Antitelo (Monoklonalna antitela, Poliklonalna antitela, Autoantitelo) •  Odgovor poliklonalnih B ćelija •  Alotip •  Izotip •  Idiotip
Imunski kompleks • Paratop |
| Imunost vs. tolerancija | *akcija:* Imunitet  •  Autoimunitet •  Aloimunitet •  Alergija •  Hipersenzitivnost •  Inflamacija •  Kros-reaktivnost*neaktivnost:* Tolerancija (Centralna, Periferna, Klonalna anergija, Klonalno brisanje, Tolerancija u trudnoći) •  Imunodeficijencija |
| Imunogenetika | Somatska hipermutacija •   rekombinacija •  Sastavna raznovrsnost  •  Promena imunoglobulinske klase •  / |

 |
| Imunske ćelije/Bela krvna zrnca | **Limfoid**: T ćelija •  B ćelija •  NK ćelija
**Mijeloid**: Mast ćelija •  Bazofil •  Eozinofil •  **Fagociti** (Neutrofil, Makrofag/Retikuloendotelni sistem)
: Dendritska ćelija •  Makrofag •  B ćelija |
| Supstance | Citokini •  Opsonin •  Citolizin |
| Limfopoeza | Limfoblast •  Prolimfocit •  Timocit |
| Drugi | Dijagnostička imunologija  •  Otpornost na biljne bolesti  •  Antimikrobni odbrambeni sistem respiratorni trakta |
| Šablon:Limfna ćelija navs |