**Sistemska skleroza (SSc), (engl. )**, od (grč. *„sklerosis"*) - što znači tvrdoća, i (grč. *„derma"*) - što znači koža, ili doslovno prevedeno tvrda koža, je hronična sistemska autoimunska bolest, koju karakteriše oštećenje malih krvnih sudova kože i unutrašnjih organa i povećano stvaranje vlakana vanćelijskog veziva i njihovo taloženje u zidovima krvnih sudova, kože i unutrašnjih organa. Taloženje vlakana vanćelijskog veziva manifestuje se kliničkom slikom bolesti - tvrdom, zadebljalom kožom (sklerodermija) i promena na visceralnim organima. Težina bolesti zavisi od stepena oštećenja važnih unutrašnjih organa, pre svega bubrega, pluća, srca i digestivnog sistema.  
Sistemska skleroza se najčešće javlja kod osoba između 30 i 50 godina života i tri do četri puta je češća kod žena. Prevalenca bolesti je 10-20 slučajeva na 100.000 osoba, a Incidenca je 1-2 slučaja na 100.000 osoba godišnje.

Epidemiologija
--------------

Epidemiološka istraživanja učestalosti javljanja sistemske skleroze (SSc) u južnoj Evropi, na osnovu studije sprovedene u regionu Lugo (Lugo) u severozapadnoj Španiji od januara 1988 do decembra 2006, kod 78 Lugonjaca obolelih u tom periodu (prema kriterijumima koje su predložili Leroj (LeRoy) i Medsgar (Medsger) 1980 sa Američkog koledža za reumatologiju) dobijeni su sledeći rezultati;

Morbiditet
* Prosečna starost bolesnika sa sistemskom sklerozom u vreme dijagnostikovanja bolesti bila je 59,8 godina
* Sistemska skleroza se javila u (29,5%) a ograničena u 55 (70,5%) bolesnika.
* Godišnja stopa incidence bila je 2,3 slučaja na 100.000 stanovnika, i bila značajno veća u osoba starosti 45 godina ili starijih.
* Učestalost razboljevanja između polova je bila; žene (3,5) : muškarci (1)
* Prevalenca sistemske skleroze je bila 1,2 na 100.000 stanovnika i to kod žena: 1,8 i 0,7 kod muškaraca i pokazivala je tendenciju postepenog uvećanja ukupne stope učestalost pre svega kod žena između 1993 i 2002.
* Kardiopulmonalne komplikacije su bile vodeći uzrok smrti kod sistemske skleroze u 13 od 20 slučajeva, uz značajno smanjenje verovatnoće preživljavanja u poređenju sa opštom populacijijom (na nivou značajnosti p<0,001)

Ostale slične studije sprovedene u zadnje vreme u severozapadnoj Španiji su sa približno istim podacima kao u studijama sprovedenim u Grčkoj i nekim regionima SAD.

Istraživanja sprovedena u SAD, iznose podatak da je sistemska skleroza u Americi retka bolest, koja se dijagnostikuje u otprilike 67 muškaraca i 265 žena na 100.000 ljudi svake godine. Na svetskom nivou; iste studije procjenjuju, da se sistemska skleroza javlja u 2,3 do 10 ljudi na 1 milijon. Sistemska skleroza je retkost u stanovnika Japana i Kine.

Rasne razlike
Većina istraživanja sprovedena kod osoba obolelih od sistemske skleroze su pokazala da etnička pripadnost značajno utiče na oboljevanje od sistemske skleroza. Podaci dobijeni opširnim epidemiološkim istraživanjima sprovedenim kod osoba bele i crne rase, pokazuju da se bolest javlja skoro dvostruko češće kod osoba crne rase. Japanski bolesnici imaju manju prevalencu od belaca. Najviša stopa razboljevanja je opisana u američkih Čokto indijanaca (engl. ).
Kod crne rase bolest se javlja u ranijoj životnoj dobi, sa učestalijim i izraženjim difuznim promenama u koži, plućima i sveukupno gledano lošijom prognozom bolesti u odnosu na belu rasu.

Ova zapažanja je potvrdilo i istraživanje sprovedeno u županiji Sena-Sen-Deni u predgrađu Pariza, gde živi 1.094.412 odraslih osoba (starijih od 15 godina), među kojima su 26% osobe neevropskog porekla, uglavnom iz severne i podsaharske Afrike, Azije i Kariba, dala su sledeće rezultate: ukupna prevalenca sistemske skleroze (na miliona odraslih) je bila 158.3 i bitno se razlikuje u odnosu na prevalencu kod autohtonih Evropljana kod kojih ona iznosi 140.2. Prema zaključcima iz ove studije veća učestalost sistemske skleroze u heterogenim sredinama verovatno je posledica potencijalnog uticaja etničkog porekla na patogenezu sistemske skleroze

Kao mogući razlog epidemioloških razlika između etničkih grupa navode se sledeće činjenice;

* Kod bele rase je prisutna velika učestalost anticentromernih antitela (što je povezano sa pojavom ograničenih promena u koži i manje izraženom plućnom fibrozom),
* Kod crne rase je prisutan veći nivo antiribonukleoproteina i fibrillarin autoantitela, i drugih nukleolarnih antitela (što se povezuje sa lošijom prognozom bolesti).

Etničke razlike su su takođe uočene i kod glavnih kompleksa histokompatibilnog gena, kao što su;

* FBN1 (fibrilin) gen, u Čokto indijanaca i japanaca i
* SPARC (osteonektin - inhibitor angiogeneze) u belaca, latinoamerikanaca i Čokto indijanaca

...*„Iako navedeni faktori ne isključuju u potpunosti i socioekonomske činioce koji su povezani sa etničkom pripadnošću, ipak nacionalnosti ima važan utecaj na patogenezu sistemska skleroza, možda zbog genetskih faktora..."*

Polne razlike
Učestalost oboljevanja od sistemske skleroze kod žena je značajno veća, nego kod muškaraca. U Španiji, žene u proseku obolevaju 3,5-6 puta češća od muškarce. Međutim, difuzni oblik sistemske skleroze (dSSc) se javlja podjednako kod muškaraca i žena, dok se ograničen oblik sistemske skleroze (lSSc) učestalije javlja kod žena u odnosu 10:1.

Mortalitet
Stopa smrtnosti je u porastu u SAD-u i Evropi, i kreće se 3,08 na 1 milion. Promene na bubrezima i plućima najčešći su uzrok smrti u bolesnika sa sistemskom sklerozom. Plućna hipertenzija dovodi do 12% smrtnih ishoda u sistemskoj sklerozi. Fibrozne promene na plućima i srcu uzrokuju smrt u 9% bolesnika sa sistemskom sklerozom.

Etiologija
----------

Uzrok sistemske skleroze nije poznat, kao i zašto se ona četiri puta češće javlja kod žena u odnosu na muškarce, a nepoznata je i uloga ženskih hormona u nastajanju bolesti.

Takođe nema sigurnih dokaza da su nasleđe, infekcija, fizički ili hemijski činioci presudni za nastanku bolesti. Ali zato su naučnici sigurni da je sistemska skleroza nezarazna bolest koja se ne prenosi se na druge ljude.

Izlaganje organizma nekim hemijskim materijama ili lekovima može izazvati pojavu bolesti sa kliničkom slikom sličnoj sistemskoj sklerozi. Te materije su vinil hlorid monomer, benzen, toluen, trihloretilen, a od lekova pentazocin,l-triptofan, bleomicin. Pretpostavlja se da ove materije svoj uticaj ispoljavaju na endotelnim ćelijama krvnih sudova.

Nije sasvim razjašnjeno da li faktori rizika iz životne sredine izazivaju sistemsku sklerozu samo kod nasledno sklonih osoba, ili dovoljno jak štetni uticaj iz životne sredine može izazvati bolest i kod osoba bez značajne nasledne sklonosti, a slabiji štetni uticaj samo kod osoba sa genetskom predispozicijom.

**Mogući etiološki činioci iz životne sredine povezani sa pojavom sistemske skleroze**

| Poreklo činilaca | Vrste činilaca |
| --- | --- |
| **Činioci iz radne sredine** | * Silikoza (verovatno udružena sa radioaktivnim zračenjem)
* Izloženost vibracijama iz radne sredine
* Organski rastvarači (toluen, benzen, ksilen)
* Vinil hlorid (monohloretilen)
* Epoksidne smole
* Pesticidi
 |
| **Lekovi i dijagnostička sredstva** | * Amino kiseline L-5-triptofan
* Praktolol
* Vitamin K
* Bleomicin
* X-zračenje
 |
| **Hrana** | * Zagađeno ulje uljane repice
 |
| **Kozmetička sredstva** | * Boje za kosu
* Implantati (silikonski ili parafinski)
 |

Patofiziologija
---------------

Sistemska skleroza je kao i mnoge druge autoimunske bolesti poremećaj, u kome sopstveni imunski sistem, iz nepoznatih razloga, napada vlastito telo. Ona je najkraće rečeno skup simptoma bolesti, koje karakteriše abnormalni rast vezivnog tkiva u potpornom aparatu kože i unutrašnjim (visceralnim) organima.

U nekim oblicima dominira skleroderma, težak oblik zadebljanja kože. Dok su kod drugih oblika, promene mnogo dublje, sa teškim oštećenjima krvnih sudova unutarašnjih organa, srca, pluća i bubrega.

Glavni patofiziološki mehanizami u toku razvoja sistemske skleroze su inicijalno izazvani poremećenom ravnotežom metabolizma vezivnog tkiva koji za posledicu ima pojavu fibroze koju prati; 

* *Suženje lumena malih krvnih sudova ili potpuno začepljenje i razaranje njihovog zida.* Funkcionalne promene endotela malih krvnih sudova nastaju zbog reperfuzionog oštećenja (suženja lumena) koje nastaje kao posledica intenzivnog vazospazma, kao i pod uticajem nagomilanih reaktivnih vrsta kiseonika.
* *Oštećenje endotela, a zatim i drugih struktura malih krvnih sudova*;
* *Aktivacija ćelija imunskog sistema.* Nesporno je dokazano da ćelije imunskog sistema i ćelijski medijatori interreaguju sa endotelom, fibroblastima i ekstraćelijskim matriksom i stimulišu nastanak fibroze.
* *Pojačano stvaranje vanćelijskih vezivnih vlakana.* Fibroblasti oboleli od sistemske skleroze pojačano stvaraju kolagen tip I i III, u manjoj meri i tipove IV i VI, fibronektin i proteoglikana.

Prvi znaci patoloških promena koje se javljaju kao preteča razvoja sistemske skleroze, su promene na malim krvnim sudovima izazvane nakupljanjem mononuklearnih ćelija, pretežno T limfocita, oko krvnih sudova kože i na granici između kože i potkožnog masnog tkiva. Nedovoljno poznat i izučen, uzročnik pokreće mehanizam oštećenja endotela koji se sigurno javlja pre pojave zapaljenja  i dovodi do oštećenja endotelnih ćelija krvnih sudova i aktivira odbrambeni sistem organizma, koji pokrenut ovim promenama podstiče i pojačava dalje oštećenje endotelnih ćelija uvećanim stvaranjem interleukina 2 (IL-2) i drugih citokina koji aktiviraju ćelije T. Neke od tako aktiviranih ćelije T imaju sposobnost da „ubiju" sopstvene endotelne ćelije, što rezultuje značajnim smanjenjenjem i/ili uništenjem većine kapilara kože.

Pored aktiviranja ćelijskog imunskog odgovora, u sistemskoj sklerozi postoji i pojačana aktivnost humoralnog imunskog sistema.  
... „*Kod oko 95% bolesnika sa sistemskom sklerozom otkrivaju se antinukleusna antitela (ANA) na HEp-2 ćelijama kao supstratu. Neka od specifičnih antinukleusna antitela pretežno se nalaze u pojedinim kliničkim oblicima bolesti. U lakšem obliku sistemske skleroze, (ograničenoj sistemskoj sklerozi), često se javljaju anticentromerna antitela (ACA) i antitela na Th nukleolusni antigen, dok se u težem obliku sistemske skleroze, (difuznoj sistemskoj sklerozi), češće nalaze antitela na topoizomerazu I (ATA), -RNA polimerazu III (ARA) i U3 ribonukleoprotein (U3RNP)...*"

Podela
------

**Barnett-ova podela sistemske skleroze**

| Podela | Grupe |
| --- | --- |
| **Progresivna sistemska skleroza** (sklerodermija sa sistemskim promenama) | * **Rejnoov fenomen i sklerodaktilija** - prvo se javlja Rejnoov fenomen a kasnije se razviju promene na koži prstiju i vratu, disfagija a u nekim slučajevim visceralne promene.
* **Akroskleroza** - Rejnoov fenomen i proširene kožne promene na šakama, lici i podlakticama. Dodatne promene su teleangiektazije, kalcinoza i lakša progresivna zahvaćenost pluća, bubrega i srca.
* **Sistemska sklerodermija sa difuznim kožnim promjenama** - pacijenti imaju proširene kožne i visceralne promjene, uz brzi napredak bolesti do smrti.
 |
| **Lokalizovana sklerodermija**(bez sistemskih promena) | * **Lokalizovane promene** - ograničene na kožu i potkožno tkivo, sa diskretnim, eritematoznim, diskoidnim plakovima praćenim omekšanjem kože i ponekad, hemiatrofijom, najčešće na licu.
* **Linearna sklerodermija** - skleroza kože udova ili glave, najčešće u dečjem uzrastu. Induracija se proteže u dublja tkiva, dovodi do fibroze i fiksacije okolozglobnih struktura, što bolesniku otežava pokret.
 |

Klinički oblici i klinička slika
--------------------------------

Sistemska skleroza (SSc) se u kliničkoj praksi sreće u dva glavna oblika;

* *Ograničena (limitirana) sistemska skleroza (lSSc)*
* *Difuzna sistemska skleroza (dSSc)*.

Ovi oblici se podjednako često javljaju, ali se međusobno značajno razlikuju po težini kliničke slike i prognozi bolesti. Razvrstavanje bolesnika sa pojedinim oblikom bolesti vrši se na osnovu rasprostranjenosti sklerodermnih promena.

**Klinički oblici sistemske skleroze**

| Klinički oblik SSc | Rasprostranjenost sklerodermije |
| --- | --- |
| **Ograničena**(limitirana)(lakši oblik) | Sklerodermija ograničena na kožu distalno od laktova (šake i podlaktice), kolena (stopala i poktolenice) i ključnih kostiju (lice i vrat) |
| **Difuzna** (teži oblik) | Sklerodermija kože trupa uz sklerodermne promene na licu, vratu i proksimalnim i distalnim delovima udova |

Klinička slika ograničene (limitirane) sistemske skleroze obično počinje Rejnoovim fenomenom koji traje godinama pre pojave drugih simptoma i znakova. Zatim se javlja difuzni otok prstiju šaka, a nakon nekoliko meseci ili godina sklerodaktilija.

Klinička slika difuzne sistemske skleroze, (teži oblik bolesti), obično počinje istovremenom pojavom (u razmaku od nekoliko nedelja ili meseci) Rejnoovog fenomena, difuznog otoka šaka i bolova u zglobovima. Sklerodermija započinje na prstima šaka, ali se brzo pogoršava i širi, i za nekoliko meseci do nekoliko godina zahvata i proksimalne delove udova i trup.

### Opšte promene

#### Manifestacije promena

Promene u sistemskoj sklerozi nastaju postupno;

* Prvo pojavom Rejnoovog fenomena, koji može biti ispoljen godinama (ponekad decenijama) pre pojave promena na koži kod ograničenog (limitiranog) oblika ili ispoljen u toku jedne godine od pojave kožnih promena kod difuzne kožne sistemske skleroze.
* Zatim postupnim zadebljanjem kože. Sklerodermne promene, kod ograničenog (limitiranog) oblika, uglavnom su ograničene na šake i podlaktice (do laktova), lice i vrat (do ključnih kostiju), stopala i potkolenice (do kolena). Dok kod difuzne, kožne sistemske skleroze, sklerodermne promene zahvataju kožu udova i trupa. Kod nekih bolesnika može se javiti mišićna slabost (u oko 10% bolesnika) i disfagija (poremećaj gutanja) i bez manifestnih promena na koži.
* Daljim napredovanjem bolesti, promene kože postaju najizraženiji klinički znak. Otok kože prelazi u kruta otvrdnuća, najizraženija na prstima, licu i dorzumu šaka i stopala.
* Vremenom se promene šire na sve delove udova, trup, perioralno područje, a koža postaje sjajna i glatka. Mogu se javiti i melanotične hiperpigmentacije, vitiligo i teleangiektazija, potkožne kalcifikacije, nodularne lezije koje mogu egzulcerirati, naročito na vrhovima prstiju, često i sa sekundarnom infekcijom.
* Opšta slabost i malaksalost javlja se u oko 80%, a bolovi u zglobovima u oko 15% bolesnika.

#### Sistemske promene

Su različite u zavisnosti od lokalizacije i obima zahvaćenosti pojedinih područja i mogu sa ispoljiti kao; 

Gastroskopski nalaz jednjaka u bolesnika sa sklerodermom izazvan hroničnim gasto-ezofagealnim refluksom
Oštećenje gastrointestinalnog trakta
Ovo je najčešća visceralna manifestacija SSc. Oštećenje-erozijom jednjaka prisutna je u 75-90% bolesnika, želuca u najmanje 50%, tankog creva u 20-50% i debelog creva u 50-70% bolesnika sa sistemskom sklerozom. U početnom stadijumu dominira poremećaj autonomne (holinergičke) inervacije bez značajnih morfoloških promena, dok u kasnijem stadijumu dolazi do atrofije glatkih mišićnih ćelija i fibroze zida šupljih organa. Ove promene dovode do poremećaja u peristaltici, ekskretornoj i apsorpcionoj funkciji organa za varenje sa pratećom simptomatologijom u vidu disfagije, gorušice (gastro-ezofagealnog refluksa), hematemeze, melene, rastezanja u trbuhu i perforacije creva.

Oštećenje pluća
Najčešće nastaje u kasnijoj fazi bolesti, i ispoljava se u vidu dispneje (nedostatka vazduha), prvo u miru a kasnije u toku napora, praćena suvim kašaljem kao i restriktivnim i opstruktivnim tegobama. Oštećenje pluća je najčešći uzrok prevremene smrti bolesnika sa sistemskom sklerozom. Postoje dve osnovne kliničke manifestacije oštećenja pluća: **intersticijska fibroza** i **plućna hipertenzija**.

Bubrežne promene
Nastaju veoma brzo, sve do insuficijencije, uremije i hipertenzije. Kod bolesnika sa difuznom sistemskom sklerozom i antitelima na RNA-polimerazu III prisutan je najveći rizik da obole od oštećenja bubrega. Poseban faktor rizika je prethodna terapija kortikosteroidima (u dozi većoj od 15 mg prednizolona dnevno). Klasična klinička oštećenja bubrega u sistemskoj sklerozi je tzv. "sklerodermna bubrežna kriza", koja se manifestuje naglim porastom krvnog pritiska, glavoboljom, vidnim poremećajima, srčanom insuficijencijom, perikardnim izlivom, hemolitičkom anemijom i trombocitopenijom. Bubrežne promene u "sklerodermnoj bubrežnoj krizi" ne moraju uvek biti praćena porastom krvnog pritiska, tako da se razlikuju dva tipa "sklerodermne bubrežne krize": **hipertenzivna** i **normotenzivna**.

Srčane smetnje
Uljučuju perikarditis i miokardijalnu fibrozu, kongestivnu srčanu dekompenzaciju. Promene na srcu su veoma česte u sistemskoj sklerozi bitno utiču na prognozu bolesti. Kardiološke manifestacije mogu se okvirno podeliti na; primarne i sekundarne.  
 U primarne promene se ubrajaju: 1. autonomna neuropatija (manifestuje se sinusnom tahikardijom), 2. fibroza miokarda u vidu "krpica", 3. suženje malih intramiokardnih grana koronarnih arterija, 4. fibroza perikarda sa ili bez perikardnog izliva.

Koronarna rezerva je kod bolesnika sa SSc značajno redukovana. Srčana insuficijencija je najčešće posledica sistolnog opterećenja desne komore (zbog plućne hipertenzije) ili leve komore (zbog arterijske hipertenzije u sklopu oštećenja bubrega).

Žutica
Kao simptom žutica može biti praćena, svrabom, hepatomegalijom (uvećanje jetre), neuropatijom i neurološkim poremećajima i anemijom.

Mišićne promene
Ove smetnje sreću se u oko 70% bolesnika, u obliku blago progresivne miopatije, u obliku zapaljenja koju nije moguće razlikovati od dermatomiozitisa i mišićne slabosti povezane sa generalizovanim neuropatskim poremećajem.

#### Promena na zglobovima tetivama i mišićima

Promene na zglobovima
Ove promene mogu se javiti kao inicijalna manifestacija bolesti u 12 do 65% bolesnika, a nešto kasnije kod gotovo svih bolesnika. Bolest najčešće zahvata prste, ručne zglobove i gležnjeve. Zglobne promene se mogu javiti kao;

* *Akutni oblik*, se brzo se razvija, kratkog je trajanja i najčešće bez znakova hroničnog toka.
* *Postepeni (intermitentni) oblik*; karakteriše oligozglobnim i polizglobnim promenama. Kod ovog oblika zglobne promene su slične reumatoidnom artritisu. (otok, jutarnja ukočenost, bol, crvenilo i toplota). Otok je manje izražen.

Promenama na tetivama
Tetiva koje su zahvaćene promenama kao i tetivne ovojnice i burze karakterišu se pojavom krepitacija (pucketanja) izazvanog taloženjem fibrina na njihovim površinama. Moguće su i kompresije živaca, npr. medijanusa u karpalnom kanalu šake, a razvijaju se i fleksijske kontrakture prstiju šaka, ručnih zglobova i laktova.

Promene se nalaze u do 70% bolesnika: blago progresivna miopatija, upalna bolest koju nije moguće razlučiti od dermatomiozitisa i mišićna slabost povezana s generaliziranim neuropatskim procesom.

Mišićna slabost
Slabost je uglavnom lokalizovana u mišićima ramenog i karličnog pojasa, u do 70% bolesnika i može biti posledica miozitisa u okviru sistemske skleroza, malih infarkta mišića izazvanih perifernom vaskulopatijom, fibrozom samog mišića (fibrozirajuća miopatija), kao i sindroma preklapanja sistemske skleroze sa dermato/polimiozitisom.  
Miozitis u okviru sistemske skleroze se karakteriše povišenom koncentracijom kreatin kinaze (CK) u serumu. Međutim ukoliko je vrednost CK tri ili više puta veća u odnosu na referentnu, uz pozitivna anti-PM/Scl antitela, treba postaviti dijagnozu sindroma preklapanja sistemske skleroze sa dermato-ili polimiozitisom.

Dijagnoza
---------

Pravilna dijagnoza i prognoza toka i ishoda sistemske skleroze, zavisi od stepena oštećenja funkcija važnih unutrašnjih organa (pluća, srca, bubrega, organa za varenje). Da li će i u kojoj meri biti zahvaćeni određeni organi nije moguće predvideti tokom bolesti.

U cilju lakše diganostike uvedeni su kriterijumi za dijagnozu sistemske skleroze koji se zasnovaju prvenstveno na tipu i rasprostranjenosti kožnih promena *(vidi tabelu)*  
*„Da bi se postavila dijagnoza istemske skleroze neophodno je da bude ispunjen glavni („major") kriterijum ili da su istovremeno prisutna najmanje dva sporedna („minor") kriterijuma".*

| KRITERIJUMI | PROMENE |
| --- | --- |
| **Glavni** | * Sklerodermija prstiju šaka i sklerodermija proksimalno od metakarpofalangelanih zglobova
 |
| **Sporedni** | * Sklerodaktilija (sklerodermija prstiju šaka)
* Ožiljci na jagodicama prstiju šaka ili smanjenje mase tkiva jagodica prstiju
* Obostrana bazalna plućna fibroza (dokazana radiografijom pluća)
 |
| **Napomena** | *Ovi kriterijumi su stvoreni pre svega za epidemiološka istraživanja i suviše su niske osetljivosti i specifičnosti za kliničku praksu. Na osnovu ovih kriterijuma bolest se otkriva kada je fibroza već značajno napredovala i mogućnosti lečenja su ograničene.* |

U praksi je poznato je da se difuzna sistemska skleroza, u odnosu na njen ograničeni oblik, karakteriše mnogo bržim razvojem bolesti i težim oštećenjima na unutrašnjim organima..  
 *„Uočena je udruženost antitela na topoizomerazu-I sa razvojem intersticijske fibroze pluća, antitela na RNA polimerazu-III sa oštećenjem bubrega i anti-RNP antitela sa plućnom hipertenzijom. Nalaz anti-Ro antitela u SSc prognostički je pokazatelj brzog napredovanja bolesti, sa brzim razvojem oštećenja važnih unutrašnih organa"*.

Zato je rana dijagnoza i praćenje stepena oštećenja tih organa, neophodna za pravovremeno uvođenje pojedinih simptomatskih i imunosupresivnih lekova.

Diferencijalna dijagnoza
------------------------

Diferencijalna dijagnoza sistesmke skleroze ovuhvata veliki broj bolesti i stanja povezanih sa Rejnoovim fenomenom ili fibrozom.

**Diferencijalna dijagnoza sistemske skleroze**

Rejnoov fenomen na šakama

| Bolest | Simptomi |
| --- | --- |
| **1. Bolesti koje se klinički ispoljavajuRejnoovim fenomenom** | - |
| **2. Bolesti koje se ispoljavajusklerodermijom** | **Prsti zahvaćeni sklerodermijom*** Hronično trovanje vinil hlorid monomerom
* Vibraciona bolest
* Sklerodermija izazvana bleomicinom
* Amiloidoza
* Dijabetička digitalna skleroza
* Akrodermatitis

**Sklerodermija ne zahvata prste*** Lokalizovana sklerodermija
* Skleromixedema
* Eozinofilni fasciitis
* Sindrom eozinofilije-mijalgije
* Generalizovana supkutana morfea
* Fibroza udružena sa mamoplastikom
* Karcinoidni sindrom
* Sklerodermija izazvana pentazocinom
 |
| **3. Bolesti koje se ispoljavaju sličnim oštećenjima unutrašnjih organa** | * Primarna plućna hipertenzija
* Idiopatska instersticijska plućna fibroza
* Primarna bilijarna ciroza
* Idiopatski intestinalni hipomotilitet
* Kolageni kolitis
 |

Terapija
--------

Terapiji sistemske skleroze određen je brojnim poznavanjem patofioziologije bolesti i najčešće joj se u medicinskoj praksi pristupa na jedan od sledeća dva načina; 

* smanjivanjem aktivnosti bolesti.
* lečenjem simptoma poremećaja funkcija određenih organa i organskih sistema

### Smanjivanje aktivnosti bolesti

Smanjivanje aktivnosti bolesti se zasniva na primeni sevremenih farmakoloških „intervencija" koje ispoljavaju svoje dejstvo na jedan od sledećih patogenetskih mehanizama;

* *Smanjenje promena u krvnim sudovima.*
* *Supresija imunoloških poremećaja i zapaljenja.*
* *Smanjenje fibroblasne aktivnosti.*

**Mogući terapijski pristup sistemskoj sklerozi** 

| Mesto delovanja | Lek |
| --- | --- |
| Krvni sudovi | Antikoagulansi • Superoksid-dizmutaza • Oralni prostaciklini • Antagonisti endotelina • Antagonisti angiotenzina |
| Imunski sistem | Rapamicin • Mikofenolatmofetil • Transplantacija matičnih ćelija |
| Fibroblasti | Antagonisti enzima • Pretransplantaciona inhibicija |

### Lečenje simptoma poremećaja i funkcija

Lečenjem simptoma poremećaja funkcija određenih organa i organskih sistema, sprovodi se u cilju održavanja i poboljšanja njihove funkcije, kao i prevencije vitalnih komplikacija.

#### Opšte mere

U oko 98 proceanata bolesnika prisutan je Rejnoovovim fenomenom. Zato se bolesnicioma obavezno savetuje; utopljavanje, upotreba sedativa i obavezno prestanak pušenja, upotrebe alkohola i kafe.

Kod sistemske (difuzne) skleroze obavezna je primena krema koje ublažavaju naprijatan osećaj zategnutosti kože.

Stalna primene fizikalne terapije je jedan od osnovnih načina lečenja kod sistemskog oblika skleroze i treba je sprovoditi stalno kako bi se sprečila pojava kontraktura.

#### Hiperbarična oksigenoterapija

*Glavni članak: Hiperbarična medicina*
Uvećanu koncentracije kiseonika u bolesnim tkivima moguće je postići jedino izlaganjem organizma povećanom pritisku 100% kiseonika (hiperbarična oksigenacija) u barokomorama
Polazeći od saznanja o terapijskoj efikasnosti hiperbarične oksigenacije u lečenju mnogih bolesti u čijoj osnovi leži nedostatak kiseonika u tkivima (hipoksija), brojna istraživanja su pokazala višestruke mogućnosti primene ove vrste terapije u lečenju sistemskih bolesti. Od svih sistemskih bolesti vezivnog tkiva primena hiperbarične oksigenoterapije, kao savremene metode lečenja, ima najveće učinke kod bolesnika sa sistemskom sklerozom u svim fazama bolesti,u kojoj nastaje višestepena hipoksija; cirkulatorna, tkivna, ćelijska itd.

Iz patogeneze poremećaja, znamo da u osnovi sistemske skleroze postoji vaskulitis sa promenama na endotelu malih krvnih sudova, koji su zadebljani, suženog promera i samim tim smanjenog protoka krvi. Ove promene na krvnim sudovima imaju za posledicu smanjen priliv kiseonika i metaboličke poremećaje koji izazivaju oslobađanje mnogih medijatora zapaljenja, pre svega reaktivnih vrsta kiseonika (slobodnih radikala), što u krajnjem ishodu rezultuje destrukcijom tkiva. U takvim uslovima normalan dotok kiseonika vezanog za hemoglobin je znatno smanjen, što još više produbljuje hipoksiju u tkivima, koja je (prema brojnim istraživanjima) najodgovornija za nastanak fibroze, jer stimuliše fibroblaste i druge ćelije koje obrazuju kolagen.

Neophodni priliv kiseonika, u količinama koje će zadovoljiti sve metaboličke potrebe bolesnog tkiva, u ovakvim uslovima, moguć je ako se on obezbeđuje u količinama koje su znatno veće od fizioloških (i do 20 i više puta). Ovu vrstu uvećanja koncentracije kiseonika u bolesnim tkivima moguće je postići jedino primenom povećanog pritiska (hiperbarične oksigenacije), kada se u krvnoj plazmi uvećava njegovo rastvaranje.
Zato se lečenje sprovodi u za to specijalno konstruisanim uređajima, barokomorama u atmosferi 100% kiseonika na pritisku 1,3 do 2 bar-a, od 15 do 20 dana u jednodnevnim seansama u trajanju do 60 minuta.

Nakon 5-6 seansi u barokomori kod bolesnika sa sistemskom sklerozom javlja se smanjenje zategnutosti kože, posle 8-10 seansi smanjuje se otok i nastaje epitelizacija trofičnih promena na vrhovima prstiju šake i stopala, otpornih na raniju terapiju. Bolovi u zglobovima se smanjuju i povećava se njihova pokretljivost kod preko 70,5% bolesnika.

Zapaženi su i povoljni efekti HBOT na organe za varenje, pre svega na funkciju jednjaka, koje prati vrlo brzo izlečenje čira na želucu ako je on bio prisutan. U oko 13% bolesnika popravlja se ventilacija pluća, a kod 80% bolesnik i gasni sastav krvi i popravlja alveolarni gradijent. Takođe se značajno popravljava i glavni znak sklerodermije Rejnoov fenomen. Nakon HBOT povećava se i količina izlučenog ACTH-hormona što znatno smanjuje dnevne doze kortikosteroida. Ovim mehanizmom se može objasniti imunosupresivno delovanje HBOT kod autoimunskih bolesti, kao što je to i sistemska skleroza.

#### Farmakoterapija

*Glavni članak: Farmakoterapija sistemske skleroze*

Prognoza
--------

Smrtnost u bolesnika sa sistemskom sklerozom je veća nego u obolelih od drugih sistemskih i reumatičnih bolesti. Bolest se smrtnim ishodom može završiti u 13 od 20 bolesnika sa promena na visceralnim organima. Zato je pravovremena dijagnostika sistemske skleroze i njeno pravilno lečenje od velikog prognostičkog značaja za bolesnika.

Epidemiološke studije su pokazale da bolesnici sa sklerodermom imaju povećan rizik od pojave kancera. Međutim, potrebne su brojnije studije da bi potkrepile moguću povezanost kožih i sistemskih sklerodermija i raka dojke.

Danas je savremena medicina postigla napredak u lečenju oboljenja pojedinih organa u okviru sistemske skleroze i time smanjila nepoželjan ishod njihovih komplikacija. Dalja istraživanja treba da omoguće bolje razumevanje patofizioloških mehanizama ovog oboljenja što treba da pruži veću mogućnost razvoja i uvođenje novih oblika lečenja koje će direktno uticati na tok i ishod bolesti, u budućnosti...

Napomene
--------

Izvori
------

1. ↑  „*Systemic sclerosis* at Dorland's Medical Dictionary".
2. ↑  Clements P.J. Furst D.E *Sysytemic sclerosis*, Baltimore, Wiliams and Wilkins 1996.
3. 1 2  Popović M, i sar.*Reumatične i srodne bolesti (dijagnoza i terapija)* Vojnoizdavački zavod, Beograd 2000 pp. 860-661
4. ↑  Nemanja D. *Sistemska skleroza:klinički oblici i rana dijagnoza bolesti*, Acta rheumatologica Belgradensia Godište 35 Saplement 2 2005. UDK 616-002.77 YU ISSN 0351-7217
5. ↑  Seibold RJ. *Scleroderma, in Textbook of Rheumatology*, Kelley WN. Harris DE. Ruddy S. Sledege BC. Editors, Fourth Edition, W.B. Sauders Company Philadelphia, 1993; vol 2: 1113-1143.
6. 1 2 3 4  ()Arias-Nuñez MC, et all. *Systemic sclerosis in northwestern Spain: a 19-year epidemiologic study*.Abstract Posećeno 22. oktobar 2010.
7. 1 2 3  Robert A Schwartz, Bozena Dziankowska-Bartkowiak, Anna Zalewska, Anna Sysa-Jedrzejowska, *Systemic Sclerosis, Frequency,* May 26, 2010 eMedicine Posećeno 25. oktobar 2010
8. 1 2  () John D. Reveille  *Ethnicity and race and systemic sclerosis: How it affects susceptibility, severity, antibody genetics, and clinical manifestations*, CURRENT RHEUMATOLOGY REPORTS Volume 5, Number 2, 160-167, DOI: 10.1007/s11926-003-0045-1 Abstract[*mrtav link*] Posećeno 22. oktobar 2010.
9. ↑  ()Le Guern V, Mahr A, Mouthon L, Jeanneret D, Carzon M, Guillevin L. *Prevalence of systemic sclerosis in a French multi-ethnic county.* Abstract Posećeno 22. oktobar 2010.
10. ↑  PJ, Furst DE. Clements *Systemic sclerosis*, 1996. Baltimore, MD: Williams & Wilkins;.
11. ↑  ()Handout on Health: Scleroderma Publication Date: July 2001 CureRresearch
12. ↑  Blann A.D. et all. *Mechanisms of endothellial cell demage in systemic sclerosis and Raynaud‘s Phenomenon*. J.Reumatto.1993;20 1325-30l
13. ↑  LeRoy E.C. Black C. Fleischmayer R et all, *Scleroderma (systemic sclerosis: cllassification, subsects and pathogenesis.* J Rheumatol. 1988; 15:202-5
14. ↑  Sakkas LI. *New developments in the pathogenesis of systemic sclerosis.* Autoimmunity. Mar 2005;38(2):113-6.
15. ↑  „Raynaud's phenomenon: pathogenesis and management". *Journal of the American Academy of Dermatology* **59** (4): 633–53. October 2008. DOI:10.1016/j.jaad.2008.06.004. PMID 18656283.
16. ↑  Marcelo MarcucciI; Nitamar AbdalaII *Clinical and radiographic study of orofacial alterations in patients with systemic sclerosis* Braz. oral res. vol.23 no.1 São Paulo Jan./Mar. 2009 ISSN 1806-8324
17. ↑  Malcarne VL, Hansdottir I, McKinney A. *Medical signs and symptoms associated with disability, pain, and psychosocial adjustment in systemic sclerosis.* J Rheumatol. Feb 2007;34(2):359-67
18. ↑  Clements PJ, Becvar R, Drosos AA et al. *Assessment of gastrointestinal involvement*. Clin Exp Rheum 2003; 21(3) Suppl.29: 15-8
19. ↑  ()Kahrilas, PJ (2008). „Clinical practice. *Gastroesophageal reflux disease*.". *New England Journal of Medicine.* **359** (16): 1700–1707. DOI:10.1056/NEJMcp0804684. PMID 18923172.
20. ↑  Simeon CP, Armadans L, Fonollosa V et al. *Survival, prognostic factors and markers of morbidity in Spanish patients with systemic sclerosis.* Ann Rheum Dis 1997; 56: 723-8
21. ↑  Hesselstrand R, Scheja A, Akesson A. *Mortality and causes of death in a Swedish series of systemic sclerosis patients.* Ann Rheum Dis 1998; 57: 682-6
22. ↑  Steen VD. *Scleroderma renal crisis.* Rheum Dis Clin North Am 1996; 22: 861-78
23. ↑  Kahan A, Devaux JY, Amor B et al. *Nifedipine and Thallium-201 myocardial perfusion in progressive sytemic sclerosis.* N Engl J Med 1986; 314: 1397-1402
24. 1 2  Calore EE, Cavaliere MJ, Perez NM et al. *Skeletal muscle pathology in systemic sclerosis.* J Rheumatology 1995; 22: 2246-9
25. ↑  Plotz PH, Ride LG, Targoff IN et al. *Myositis: immunologic cntribution understanding cause, pathogenesis and therapy.* Ann Intern Med 1995; 122: 715-24
26. ↑  Ostojić P, Damjanov N, Pavlov-Dolijanović S, Radunović G. *Different clinical features in patients with limited and diffuse systemic sclerosis*. Ann Rheum Dis 2004; 63 (Suppl 1): 333
27. ↑  Harvey GRR, Butts S, Rands AL et al. *Clinical and serological associations with anti- RNA polymerase antibodies in systemic sclerosis.* Clin Exp Immunol 1999; 117: 395-402
28. ↑  Steen VD, Powell VD, Medsger TA Jr. *Clinical correlations and prognosis based on serum autoantibodies in patients with systemic sclerosis*. Arthritis Rheum 1988; 31: 196-203
29. ↑  Silver RM. *Variant forms of Scleroderma*, in Arthritis and Allied Conditions, 13th Edition, Koopman WJ, Editor, Williams ć Wilkins, 1997; Volume 2: l465-1480.
30. ↑  Popović M. (2000). *Podsetnik-vodič iz reumatologije*. Beograd: Vojnoizdavački zavod. ISBN 86-335-0064-7.
31. ↑  Channick RN, et al. *Bosentan, a dual endothelin receptor antagonist,improves exercise capacity and haemodynamics in patients with pulmonary arterial hypertension: a randomized placebo-controlled study.* Lancet 2001;358:1119-23.
32. ↑  Polisson RP, et al. *A multicenter trial of recombinant human interferon gamma in patients with systemic sclerosis: effects on cutaneous fibrosis and interleukin-2 receptor levels.* J Rheumatol 1996;23:654-8.
33. ↑  Wigley FM, et al. *The treatment of scleroderma.* Curr Opin in Anti-Inflam&Immun Invest Drugs 2000;2:276-292.
34. ↑  Lukic L.V. Kurakina L.V. Polikrova B.L. *Hyperbaric oxygeno therapy in treatmen of sistemic diseases.* Klin.Med.(Mosk.) 1991;7:15-20
35. ↑  Kerher P.J. *Free Radicals es Mediators of Tissue Injury and Disease.* Crit.Rev.Toxicol.19913;23;21-48
36. 1 2  Makeeva N.P. et al. *Microcirciulation in patients with-systemic scleroderma during treatment using hyperbaric oxygenation,* Klin Med.(Mosk) 1989,67;1017-9
37. ↑  Gram S.P.Gottlieb J.L. Boddie A. Baston E. *Hyperbaric Oxygen Therapy*. JAMA 1990:266:263:2216-20
38. ↑  *A European Code of good practice for hyperbaric oxygen therapy* (2004) European Journal of Undersea and Hyperbaric Oxygenation, V.5 Suppl 1: 1-68
39. ↑  Bilenko M. V. *Išemičeskie i reperfuzionnыe povreždeniя organov*.- M.: Medicina, 1989—368s.
40. ↑  Dekleva N. *Hiperbarična medicina*, Filozofski fakultet u Nikšiću, 1977; 116-35
41. ↑  Scope A, Sadetzki S, Sidi Y, et al. *Breast cancer and scleroderma.* Skinmed. Jan-Feb 2006;5(1):18-24.

Literatura
----------

Spoljašnje veze
---------------

* UK Raynaud's & Scleroderma Association
* DermnetNZ: Systemic sclerosis
* Juvenile Scleroderma Network
* Juvenile Systemic Sclerosis
* Scleroderma Foundation
* Scleroderma Society of Ontario Arhivirano 2008-01-29 na Wayback Machine-u
* International Scleroderma Network Arhivirano 2008-01-13 na Wayback Machine-u
* The Scleroderma Research Foundation
* UK Scleroderma Society
* Scleroderma Information from Johns Hopkins University
* Scleroderma Australia
* Informacije iz Hiperbarične medicine Arhivirano 2011-03-25 na Wayback Machine-u

| Sistemska skleroza (pojmovi) |
| --- |
| **Rejnoov fenomen** | * Paroksizmalno začepljenje arterija prstiju provocirano hladnoćom ili emocionalnim stresom, prolazi nakon utopljavanja (zagrevanja). Ispoljava se lokalnim bledilom, cijanozom, bolom, osećajem pečenja ili gubitkom osećaja, otokom, hiperhidrozom, a izazvano je promenom u lumena digitalnih, palmarnih i plantarnih arterija.
* Deli se na; *primarni* (idiopatski), i *sekundarni* oblik.
* Bolesti koje vode sekundarnom Rejnoovom fenomenu su kolagenoze (Progresivna sistemska skleroza, sistemski eritemski lupus, reumatoidni artritis, Sjogrenov sidrom, DM, MCTD), kao i ostale bolesti krvnih sudova (krioglobulinemija, hepatitis B, paroksizmalna noćna hemoglobinurija), opstruktivne bolesti arterija (ateroskleroza, tromboza, Birgerova bolest), trovanja (ergotaminski alkaloidi, vinil hlorid, citotoksični lekovi, teški metali), neurološki i tumoroznii procesi i termička ili radna trauma (smrzotine, telesne povrede, vibracijama izazvan sindrom).
 |
| **Difuzna sistemska skleroza**  | * Zahvaćenost kože i trupa obično povezano sa sistemskim abnormalnostima.
 |
| **Akroskleroza** | * Skleroza lica i prstiju povezana s Rejnoovim fenomenom.
 |
| **CRST sindrom**  | * Potkožna (supkutana) kalcinoza , Rejnoov fenomen, sklerodaktilija i teleangiektazije .
* **Kalcinoza**: formiranje depozita kalcijuma u vezivnom tkivu, koje se mogže otkriti rendgenom. Najčešće je lokalizovana na prstima, ruke, licu i trupu na koži iznad kolena. Kada depozita probije kožu, mogu nastati bolne ulceracije.
* **Sklerodaktilija**:pojava uskih zadebljanja na koži prstiju, koja nastaju iz nasklaga viška kolagena u slojevima kože. Ovo promene otežavaju savijanje ili ispravljanje prstiju. Koža prvo postaje sjajnija zatim potamni, a javlja se i gubitak dlaka.
* **Telengiektazija**: pojava malih crvenih tačkica na rukama i licu koje su izazvane otokom malih krvnih sudova. Iako nisu bolne, ove crvene mrlje mogu stvoriti estetske probleme.
 |
| **CREST sindrom** | * CRST + promene na jednjaku.
 |
| **Thibierge-Weissenbach sindrom** | * Kombinacija kalcinoze i ishemije prstiju.
 |
| **Sclerodermia circumscriptum, Sclerodermia diffusum, Sclerodermia morphoea,Sclerodermia en bande** | * Dermatološki (kožni) oblici bolesti.
 |
| **Shulman sindrom** | * Sindrom eozinofilije i hipergamaglobulinemije bez sistemskih i vaskularnih promjena, sličan progresivnoj sistemskoj sklerozi (eozinofilni fasciitis - bolni otok i induracija kože i mekih tkiva udova i razvoj kontraktura).
 |
| **Sclerodermia adultorum** | * Benigno stanje nakon akutnih infekcija, koje se karakteriše otokom kože i spontanom rezolucijom.
 |


1. ↑  Otkrivanje početnog vaskularnog pokretača imunskog odgovora bilo bi presudno za bolje poznavanje patogeneze bolesti i etiološki pristup lečenju.
2. ↑  Uobičajeni fizički nalaz kod bolesnika sa razvijenom fibrozom pluća je prisustvo kasnoinspirijumskih pukota pri auskultaciji.
3. ↑  Plućna hipertenzija se definiše kao porast pritiska u plućnoj arteriji preko 25 mmHg u miru, odnosnu 30 mmHg u toku fizičkog napora. Simptomi nisu dovoljno specifični i ispoljavaju se tek kod uznapredovalog oštećenja pluća. Levo parasternalno odizanje i naglašen drugi ton nad plućnom arterijom govore u prilog hipertrofije desne komore, zbog uznapredovale plućne hipertenzije