**Cervikalna intraepitelna neoplazija (CIN), cervikalna displazija, cervikalna intersticijalna neoplazija** je preinvazivna promena na grliću materice za koju se danas zna da, iako se ne leči, u većini slučajeva se spontano povlači. Međutim ova promene se tokom određenog vremena u ovoj promeni se može razviti u invazivni karcinom ili rak grlića materice.

Anatomija
---------

Vrat materice (lat. *cervix uteri*) je njen donji, cilindrični deo koji se nastavlja na trup materice (lat. *corpus uteri*). Spoljna strana cerviksa (lat. *exocervix*), koja štrči u lumen vagine, kao i sama materica obložena je višeslojnim pločastim epitelom, dok je unutrašnja strana cerviksa (lat. *endocervix*) obložena jednoslojnim cilindričnim epitelom.

Mesto, u kojem višeslojni pločasti epitel egzocerviksa prelazi u jednoslojni cilindrični epitel endocerviksa, nosi naziva skvamokolumnarna granica (SKG). U zavisnosti od trenutnog hormonskog statusa i životne dobi, položaj skvamokolumnarne granice se menja. U hormonski neaktivnim periodima (detinjstvo i postmenopauza) SKG nalazi se dublje u cervikalnom kanalu, dok je u hormonski aktivnim periodima (novorođenački period života, pubertet, generativni period života, trudnoća i kod žena koje uzimaju oralne hormonske kontraceptive) SKG pomerena niže, van cervikalnog kanala. Kada je skvamokolumnarna granica pomerena niže, jednoslojni cilindrični epitel koji je osetljiviji, na uticaj niskog pH u vagini zamenjuje se otpornijim, metaplastične pločastim epitelom. Zato se na egzocerviksu mogu uočiti dve skvamokolumnarne granice i zona preobražaja:

* Prva koja je originalna ili primarna SKG u kojoj jednoslojni cilindrični epitel prelazi u originalni višeslojni pločasti epitel pre procesa metaplazije,
* Druga ili sekundarna SKG koja je aktivna, i u kojoj jednoslojni cilindrični epitel prelazi u metaplazijom promenjeni pločasti epitel.
* Zona preobražaja je područje između primarne i sekundarne skvamokolumnarna granice (ili transformatciona zona)).

Kako je nezreli metaplastične pločasti epitel osetljiv na delovanje raznih onkogenih faktora cervikalna intraepitelna neoplazija (CIN) u najvećem broju slučajeva počinje kao žarište u zoni preobražaja.

Anatomski položaj cerviksa (grlića) u humanoj materici

Etiologija
----------

Cervikalna intraepitelna neoplazija je primarna bolest polno aktivnih žena, a zboga faktora rizika, smatra se i polno prenosivom bolešću, za čiji razvoj najznačajniju ulogu ima humani papiloma virus (HPV).

### Faktori rizika

Humani papiloma virus (HPV)
Kao mogući faktori rizika povezani sa razvojem cervikalne intraepitelne neoplazije navode se:

* Rani početak polne aktivnosti,
* Češće menjanje polnih partnera,
* Infekcija humanim papiloma virusom (HPV) visokog rizika,
* Polno prenosive bolesti (npr herpes, hlamidije),
* Brojne trudnoće i veći broj porođaja,
* Upotreba oralnih kontraceptiva,
* Pušenje cigareta.

Iako se većina polno aktivnih žena barem jednom tokom života zarazi HPV-om, ta infekcija obično nije trajna i u većine žena dolazi do spontanog nestajanja virusa bez razvoja bolesti. Međutim u manje od 10% žena koje se zaraze HPV-om, razviće se trajna infekcija koja može progredirati u teže oblike cervikalne intraepitelne neoplazije.
Do sada je otkriveno više od 200 podtipova HPV koji se u više od 95% slučajeva manifestuje kao preinvazivnih i invazivnih karcinoma cerviksa  Humani papiloma virus grupiše se u HPV visokog i niskog rizika, u zavisnosti od njihovog onkogena potencijala. 

HPV visokog onkogenog rizika
U ovu grupu HPV spadaju: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, i 68. Oni mogu uzrokovati intraepitelne promene visokog stepena ili karcinom cerviksa. HPV tip 16 i 18 su najčešće izolovani HPV tipovi, koji uzrokuju više od 71% invazivnih karcinoma. Međutim HPV tip 16 nije specifičan jer se može naći i u žena sa CIN I i te kod žena sa urednim Papanikolu testom.

HPV niskog onkogenog rizika
U ovu grupu HPV spadaju: 6, 11, 41, 42, 43 i 44. Oni su najčešće povezani sa benignim promenama kao što su kondilomi koji retko maligno alterira..

### Makroskopske promene u cervikalnoj intraepitelnoj neoplaziji

Makroskopski, promene u cervikalnoj intraepitelnoj neoplaziji (CIN) su nespecifične i mogu se manifestovati kao leukoplakija, erozija cerviksa, cervicitis ili nema nikakvih primetnih promena. Histološki se unutar epitela nalaze atipične ćelije sa hiperhromazijom jezgara i mitoze u površinskim slojevima epitela, ali bez znakova invazije u stromu.

Brojnim istraživanjima potvrđeno da je cervikalna intraepitelna neoplazije prekanceroza i da u određenom procentu žena on prelazi u invazivni karcinom. Glavna razlika između karcinoma in situ i invazivnog karcinoma je ta što je kod karcinoma in situ tanka bazalna membrana, koja deli epitel od subepitelnog vezivnog tkiva u kojem se nalaze krvni i limfni sudove, još uvek intaktna, dok kod invazivnog karcinoma dolazi do prodora malignih ćelija kroz bazalnu membranu.

Dijagnoza
---------

Osnovni kriterijum za dijagnozu intraepitelne neoplazije su:

* Nejednakost u obliku i veličini ćelija i jedara,
* Poremećaj sazrevanja,
* Poremećaj odnosa citoplazma - jedro
* Prisutnost mitoza.

S obzirom na debljinu zahvatanja višeslojnog pločastog epitela neoplastičkim procesom, razlikuju se tri stepena cervikalne intraepitelne neoplazije (CIN).

CIN I
Promene kod ovog tipa su najblaži oblik cervikalne intraepitelne neoplazije. Mereći od bazalne membrane, promene na ćelijama ne zahvataju više od 1/3 debljine epitela. U bazalnome sloju nalazi se mali broj mitoza, a atipične ćelije sa atipičnim jedrima su retke.

CIN II
Ovaj oblik neoplazije je srednje teški poremećaj u kome su promene na ćelijama nešto izraženije i prisutne su u donje 2/3 epitela sluzokože mereći od bazalne membrane. Takođe postoji poremećaj u rasporedu i sazrevanju ćelija, uz vidljivu prisutnost nezrelih ćelija sa povećanim sadržajem hromatina. Sloj bazalnih ćelija je proširen i sadržava veći broj mitoza i veći broj ćelija atipičnog izgleda.

CIN III
Ovo je najteži oblik displazije i karcinom in situ. U ovo stadijumu displastične ćelije nalaze se u više od 2/3 debljine epitela ili je zahvaćena cela debljina epitela. Prisutne su mnogobrojne mitoze i brojne ćelije sa izrazitim promenama na jedrima. Znaci sazrevanja i diferencijacije epitela nalaze se samo u gornjoj trećini epitela.

**Uporedni sistem klasifikacije premalignih promena grlića materice**

| DisplazijaKarcinom in situ | CINCervikalnaintraepitelnaneoplazija | SILSkvamoznaintraepitelnalezija | Posledice | Histološki nalaz |
| --- | --- | --- | --- | --- |
| **Normalni izgled skvamoznog epitelagrlića (cerviksa) materice** |  |  |  |  |
| **Displazija lakog stepena** | CIN 1 | L-SIL (Low-grade SIL/SIL niskog stepena) |  |  |
| **Displazija srednjeg stepena** | CIN 2 | H-SIL (High-grade SIL/SIL visokog stepena) | Prethodi većini invazivnihformi planocelularnog karcinoma |  |
| **Displazija teškog stepena** | CIN 3 | H-SIL (High-grade SIL/SIL visokog stepena) | Prethodi većini invazivnihformi planocelularnog karcinoma |  |

Dijagnoza se postavlja na osnovu:

* Histopatološkog pregleda uzorka uzetog biopsijom
* Endocervikalne kiretaže
* Konizacije

Terapija
--------

Jedna od najčeščih lokalnih destruktivnih metoda je cervikalna krijoterapija
U terapiji cervikalne intraepitelne neoplazija (CIN) uglavnom se koriste hirurške metode, u obliku lokalno destruktivnih ili ekscizijskih metoda, koje se primenjuju u ambulantnim ili bolničkim uslovima. Primarni cilj lečenja je da se u potpunosti odstrane i unište ćelije atipičnog epitela.

### Hirurška terapija

| Ablativne tehnike - metode | Ekscizione tehnike - metode |
| --- | --- |
| * Laser vaporizacija
* Krioterapija
* Hladna koagulacija po Samu
* Elektrokauterizacija
 | * Konizacija skalpelom
* Konizacija laserom
* Elektoekscizaija omčicom
* Histerektomija (sa obostranom adnesektomijom i pelvične limfadenektomijom i / ili paraaortalnom limfadenektomijom)
 |

Lokalne destruktivne (ablativne) metode
Od lokalno destruktivnih metoda najčešće se koriste: krioterapija, laserska vaporizacija, radikalna dijatermija i hladna koagulacija. Iako se lokalno destruktivne metode bolje podnose i imaju manje komplikacija, njihov glavni nedostatak u odnosu na ekscizijske metode je nemogućnost uzimanja uzorka tkiva za patohistološku analizu.

Lokalno destruktivne metode mogu se koristiti ako je kolposkopija zadovoljavajuća, tj. ako se u potpunosti prikaže zona transformacije, ako ne postoji sumnja na mikroinvazivnu ili invazivnu bolest, kao i ako ne postoji sumnja na žljezdanu bolest.

Ekscizione metode
Ekscizione metode su obavezne ukoliko se kolposkopski ne može u celosti prikazati zona transformacije ili ukoliko postoji sumnja na invazivnu i žlezdanu bolest. Od ekscizijskih metoda danas se najčešće koriste laserska konizacija i LLETZ (engl. ).

Indikacije za ekscizione metode su:

* Ako lezija zahvata endocervikalne kanal
* Ukoliko postoje velike, kompleksne lezije
* Kod nezadovoljavajućeg nalaza (skvamokolumnarna granica nije dostupna pregledu)
* Ako ne postoji korelacija između citologije i kolposkopije
* U slučaju rekurentne bolesti

Laserska konizacija se najčešće izvodi u lokalnoj anesteziji uz pomoć laserskih zraka koji istovremeno režu i koagulišu tako da je nakon intervencije krvarenje minimalno. Glavni nedostatak ove metode je moguće termičko oštećenje tkiva zbog čega bi bila nemoguća analiza ivica promene.

Danas se sve češće u kliničkoj praksi koristi najpoštedniji (najmanje invazivni) dijagnostičko-terapijski zahvat LLETZ koji se izvodi u lokalnoj anesteziji. Ova metoda koristi elektrodijatermijsku petlju koja istovremeno reže i koaguliše tkivo, i zato daje odličnu hemostazu. Za razliku od laserske konizacije, termička oštećenja su minimalna i ne utiču značajno na patohistološku analizu ivica promene.

Postintervenciono praćenje bolesnice
Nezavisno od rizika za rezidualnu ili rekurentnu intraepitelnu bolest, sve žene koje su lečene zbog CIN-a imaju pet puta veći rizik za nastatank invazivnog karcinoma nego opšta populacija i to nezavisno od metode kojom je rađena intervencija. Zbog toga je obavezno praćenje svih žena, najmanje 10 godine posle tretmana. U prve dve godine on se sprovodi svakih šest meseci a nakon toga jednom godišnje. U slučaju atipije nalaza obavezna je patohistološka dijagnostika

Vidi još
--------

* Rak grlića materice
* Papanikolau test
* Kolposkopija
* Konizacija

Izvori
------

1. 1 2 3 4  Šimunić V. *Ginekologija. 2. izd.* Zagreb: Naklada Ljevak; 2001.
2. ↑  Vitković L, Mijović M, Trajković G, Jakovljević S. Histološko-citološka korelacija nalaza ipouzdanost papanicolau testa u otkrivanju premalignih i malignih promena na grlićumaternice. Praxis Medica. 2015;44:23–31.
3. ↑  Junquiera LC. *Osnove histologije.* 10. izd. Zagreb: Školska knjiga; 2005.
4. 1 2  Damjanov I, Jukić S, Nola M. *Patologija. 3.izd*. Zagreb: Medicinska naklada; 2011.
5. ↑  Stanley M. *Pathology and epidemiology of HPV infection in females*. Gynecol Oncol.2010;117:5-10
6. ↑  Moscicki AB. *Impact of HPV infection in adolescent populations.* J Adoles Health. 2005;37:3-9
7. 1 2 3 4  Choi YJ, Park JS. Clinical significance of human papilloma virus genotyping. J GynecolOncol. 2016;27:e21.
8. ↑  Parkin DM, Bray F. *The burden of HPV-related cancers.* Vaccine. 2006;24:11–25.
9. ↑  Martin-Hirsch PPL, Paraskevaidis E, Bryant A, Dickinson HO. *Surgery for cervical intraepithelial neoplasia.* Cochrane Database Syst Rev. 2010;16:CD001318
10. ↑  Park IU, Wojtal N, Silverberg MJ, Bauer HM, Hurley LB, Manos M. *Cytology and HumanPapillomavirus Co-Test Results Preceding Incident High-Grade Cervical IntraepithelialNeoplasia*. PLoS One. 2015;880:1–10.
11. ↑  de Sanjose S, Quint WG, Alemany L. *Human papillomavirus genotype attribution ininvasive cervical cancer: a retrospective cross-sectional worldwide study*. Lancet Oncol2010;11:1048-56.
12. ↑  Popović-Lazić J. *Histološka slika cervikalnih intraepitelnih neoplazija*. Dijagnostika i lečenje oboljenja cerviksa, vagine i vulve. Kolposkopski atlas. Elit-Medica. 2006;23-6.
13. ↑  Grade N, Cortecchia S, Galanti G, Sgadari C, Costa S, Lillo M. *Follow-up study of patientswith cervical intraepithelial neoplasia grade 1 overexpressing p16Ink4a*. Int J GynecolCancer. 2013;23:1663–9.
14. ↑  Vrdoljak-Mozetič D. *Papa test danas - nova,* Bethesda *klasifikacija.* Medix. 2005;11:85-9
15. ↑  Martin-Hirsch PPL, Paraskevaidis E, Bryant A, Dickinson HO. *Surgery for cervical intraepithelial neoplasia*. Cochrane Database Syst Rev. 2010;16:CD001318.
16. ↑  W.P Soutter, A de Barros Lopes, A Fletcher et al. Invasive cervical cancer after conservative therapy for cervical intraepithelial neoplasia. Lancet, 1997; 349:978– 980

Spoljašnje veze
---------------

| * p
* r
* u
Rak grlića materice (MKB-10: C53) |
| --- |
| Patologija | Humani papiloma virus - Cervikalna intraepitelna neoplazija - Pušenje duvana - Imunodeficijencija |
| Dijagnoza | Stadijumi raka grlića materice - Papanikolau test - Kolposkopija - Biopsija |
| Terapija | Konizacija - Radioterapija raka grlića materice - Hemioterapija raka grlića materice - |
| Prevencija | Vakcinacija - |

Šablon:Portalbar