**Inhibitori protonske pumpe** (IPP) su grupa lekova koji se koriste za suzbijanje sekrecije želudačne kiseline. To su najpotentniji danas dostupni lekovi za suprimiranje produkcije kiseline čija je upotreba indikovana u većem broju poremećaja, uključujući peptičku ulkusnu i gastroezofagusnu refluksnu bolest. U farmakoterapiji ovih poremećaja, u značajnoj meri su potisnuli upotrebu H2 blokatora, kao druge važne ali starije grupe antisekretornih lekova.

Mehanizam dejstva
-----------------

Sekrecija želudačne kiseline regulisana je većim brojem stimulatornih (acetilholin, gastrin, histamin) i inhibitornih faktora (holecistokinin, sekretin, VIP). Efekti svih medijatora sustiču se na nivou aktivnost H+/K+-ATPaze parijetalnih ćelija želuca (tzv. protonska pumpa), koja učestvuje u finalnom koraku produkcije želudačne kiseline kroz sekreciju vodonikovog jona u izvodne sekretorne kanaliće parijetalnih ćelija. Ovaj transporter predstavlja ciljno mesto dejstva inhbitora protonske pumpe.

Inhibitori protonske pumpe hemijski predstavljaju derivate benzimidazola, većinom 2-piridilmetilsulfonilbenzimidazola. To su slabo bazne strukture koje u jako kiseloj sredini podležu intramolekulskom premeštanju, što dovodi do formiranja reaktivnog intermedijera koji reaguje verovatno sa cisteinskim ostacima H+/K+-ATPaze uz formiranje kovalentne veze. Kovalentno vezivanje leka za protonsku pumpu rezultuje njenom ireverzibilnom inaktivacijom.

Ovi lekovi se formulišu kao gastrorezistentni oblici, tako da se dezintegracija farmaceutskog oblika i resorpcija leka odvija u relativno baznoj sredini duodenuma. Po resorpciji, IPP se nalaze u inaktivnom, baznom obliku u kojem dospevaju da bazolateralne membrane parijetalnih ćelija kroz koju slobodno difunduju u citosol i dalje u sekretorne kanaliće. U kiseloj sredini kanalića dolazi do aktivacije IPP i njihovog ireverzibilnog vezivanja za protonsku pumpu. Zbog selektivne akumulacije u kiseloj sredini sekretornih kanalića, ovi lekovi ispoljavaju specifično delovanje na parijetalne ćelije.

Inhibitori protonske pumpe na ovaj način efikasno suprimiraju kako bazalnu tako i indukovanu sekreciju želudačne kiseline. Plazmatske koncentracije leka ne korelišu su trajanjem efekta. Tako je poluvreme eliminacije većine IPP oko 1-2 sata, dok antisekretorni efekat perzistira 2-3 dana. IPP inhibiraju samo trenutno aktivne protonske pumpe tako da je optimalno vreme davanja 30 minuta pre obroka.

Terapijska primena
------------------

Inhibitori protonske pumpe koriste se u farmakoterapiji sledećih poremećaja:

* peptička ulkusna bolest
	+ kao kompenenta eradikacione terapije *H. pylori*
	+ kod ulkusa izazvanih primenom NSAIL
	+ u profilaksi nastanka ulkusa kod pacijenata na hroničnoj terapiji neselektivnim NSAIL
* gastroezofagusna refluksna bolest (GERB), posebno u terapiji teških oblika sa erozivnim ezofagitisom i/ili Baretovim jednjakom
* Zolinger-Elisonov sindrom
* druge endokrine neoplazme udružene sa povišenim aciditetom
* sistemska mastocitoza

U terapiji GERB, inhibitori protonske pumpe predstavljaju lekove izbora kod umerenih i teških oblika bolesti, posebno kod pacijenata sa prisutnim erozivnim ezofagitisom i perzistentnim umerenim do teškim simptomima. Terapija traje 4-8 nedelja kod umereno teških, odnosno do 16 nedelja kod pacijenata sa teškim oblikom bolesti. IPP se doziraju uglavnom jednom dnevno, ređe dva puta, ukoliko su simptomi izraženi tokom noći. Kod 83% pacijenata dolazi od simptomatskog poboljšanja, a kod 78% do izlečenja nakon 8-nedeljne terapije.

IPP su antisekretorni lekovi izbora u terapiji peptičke ulkusne bolesti izazvane infekcijom *H. pylori*. U sklopu eradikacione terapije, doziraju se dva puta dnevno, najčešće 10-14 dana. Mogu se koristiti i u terapiji održavanja, kod pacijenata sa istorijom komplikacija. IPP su lekovi izbora i u lečenju i profilaksi nastanka ulkusa povezanog sa produženom upotrebom neselektivnih NSAIL.

U visokim dozama, IPP se koriste za kontrolu hipersekrecije želudačne kiseline kod pacijenata sa Zolinger-Elisonovim sindromom.

Svi inhibitori protonske pumpe pokazuju sličnu efikasnost i bezbednosni profil.

Farmakokinetika
---------------

Istovremeno unošenje hrane ne utiče značajnije na resorpciju inhibitora protonske pumpe. Većina IPP se metaboliše u jetri pod dejstvom enzima CYP2C19 (primarno) i CYP3A. Rabeprazol se metaboliše i alternativnim putevima, kao i pantoprazol koji pokazuje mali afinitet za CYP2C19 izoenzim, pa ova dva predstavnika poseduju najmanji potencijal interakcije sa drugim lekovima. Omeprazol može uticati na serumske koncentracije fenitoina, varfarina, diazepama i ciklosporina. Lansoprazol može ubrzati klirens teofilina i smanjiti efikasnost oralne kontracepcije. IPP stupaju i u druge interakcije na nivou metabolizma.

Poluvreme eliminacije većine IPP je 1-2 sata, ali je, zbog akumulacije u sekretornim kanalićima i ireverzibilne prirode njihovog inhibitornog efekta, antisekretorno delovanje produženo i traje 2-3 dana. Plato antisekretornog efekta postiže se nakon oko 5 dana kontinuirane primene.

Kao i svi lekovi koji menjaju aciditet želudačne sredine, IPP mogu uticati na resorpciju drugih lekova. Tako resorpcija azolnih antimikotika može biti redukovana, a resorpcija digoksina pospešena.

Predstavnici
------------

Inhibitori protonske pumpe koji se danas terapijski koriste obuhvataju:

* omeprazol (*p.o.*)
* esomeprazol (*p.o. i.v.*), najpotentniji danas dostupan IPP
* lansoprazol (*p.o. i.v.*)
* pantorazol (*p.o. i.v.*)
* rabeprazol (*p.o.*)

Neželjena dejstva
-----------------

Inhibitori protonske pumpe se uobičajeno dobro podnose. Neželjeni efekti koji mogu da se jave obuhvataju: nauzeju, povraćanje, stomačne bolove, dijareju, nadimanje, konstimpaciju, glavobolju. Manje često se javljaju periferni edemi, suvoća usta, mijalgija, artralgija, zamor, vrtoglavica i poremećaji sna. Retko se mogu javiti i reakcije preosetljivosti, Stivens-DŽonsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza, krvne idiosinkrazije, depresija, fotosenzitizacija i alopecija.

Novije studije su ukazale na povećan rizik od nastanka frakture kuka i drugih osteoporotičnih fraktura kod pacijenata na dugotrajnoj terapiji inhibitorima protonske pumpe.

Dugotrajna primena IPP, zbog redukcije aciditeta želudačne sredine, takođe može povećati rizik od razvitka gastrointestinalnih infekcija izazvanih *C. difficile*, može dovesti do bakterijske kolonizacije gornjih digestivnih puteva i povećati rizik od razvitka infekcija respiratornog trakta. Klinički značaj ovih nalaza još uvek nije potpuno jasan.

Pojedine novije studije su takođe ukazale na to da IPP značajno mogu redukovati antiagregativnu efikasnost klopidogrela.

Izvori
------

1. 1 2  Nelson WL. Antihistamines and Related Antiallergic and Antiulcer Agents. In: Lemke TL, Williams DA, Roche VF, Zito SW, editors. Foye's Principles of Medicinal Chemistry. 6th ed. Baltimore, Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2008.
2. 1 2 3 4  Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Flower RJ. Pharmacology. 6th ed. Edinburgh: Churchill Livingstone; 2007.
3. 1 2 3 4 5  Ghosh S, Kinnear M. Peptic Ulcer Disease. In: Walker R, Whittlesea C, editors. Clinical Pharmacy and Therapeutics. 4th ed. Edinburgh: Churchill Livingstone; 2007.
4. ↑  Varagić VM, Milošević MP. Farmakologija. 12. izdanje. Beograd: Elit Medica; 2008.
5. 1 2 3 4 5  Wells BG, DiPiro JT, Schwinghammer TL, DiPiro CV. Pharmacotherapy Handbook. 7th ed. New York: The McGraw-Hill Co. Inc.; 2009.
6. 1 2 3  British Medical Association, Royal Pharmaceutical Society of Great Britain. British National Formulary 56. London: BMJ Group and RPS Publishing; September 2008.
7. ↑  Yang YX, Lewis JD, Epstein S, Metz DC. Long-term Proton Pump Inhibitor Therapy and Risk of Hip Fracture. JAMA. 2007; 296:2947-53.
8. ↑  Targownik LE, Lix LM, Metge CJ, Prior HJ, Leung S, Leslie WD. Use of proton pump inhibitors and risk of osteoporosis-related fractures. CMAJ. 2008; 179(4):319-26.
9. ↑  Gilard M, Arnaud B, Cornily JC, Le Gai G, Lacut K, Le Calvez G et al. Influence of Omeprazole on the Antiplatelet Action of Clopidogrel Associated With Aspirin: The Randomized, Double-Blind OCLA (Omeprazole CLopidogrel Aspirin) Study. J Am Coll Cardiol. 2008; 51(3):256-60.