**Angiogeneza u tumorima** je patološki oblik angiogeneze ili nekontrolisani rast endotelnih ćelija koja leži u osnovi pojedinih bolesti. Za rast tumorskog tkiva koje je dostiglo promer od preko 1–2 mm postojeća ishrana difuzijom ne zadovoljava potrebe ekspanzije tumorskog tkiva i nameće potrebu za stvaranjem novih krvnih sudova, procesom angiogeneze. Angiogeneza tumorskom tkivu omogućava, dalji i brzi rast, i značajno uvećanje potencijala tumora, za dalje širenje procesom metastaze, kroz novootvorene vaskularne puteve za prodor tumorskih ćelija u ostali deo cirkulacije i pojavu simptoma bolesti.

Početak procesa angiogeneze u tumoru u sprezi je sa promenama odnosa u lokalnoj ravnoteži između proangiogenih i antiangiogenih regulatora. Najznačajniji stimulatori angiogeneze su, iz grupe faktora rasta fibroblasta (FGF) i faktora rasta vaskularnog endotela (VEGF), ali se stalnim istraživanjima, lista otkrivenih proangiogenih i antiangiogenih molekula neprekidno uvećava.

Etiopatogeneza
--------------

Tumor dijametra 1 do 2 milimetra difuzijom dobija sve materije koje su mu neophodne za rast, tako da dalja sudbina tumora zavisi od razvoja adekvatne neovaskularizacije. Angiogeneza omogućava neovaskularizaciju tumora što mu omogućava dalji i brzi rast, i dramatično povećava metastatski potencijala tumora, otvaranjem puteva za prodor tumorskih ćelija u cirkulaciju i najavljuje pojavu simptoma bolesti. Da tumori koriste proces angiogeneze da bi mogli da obezbede svoj rast, pokazala su brojna istraživanja među kojima su i ona koje su sproveli Ferrarai i njegovi saradnici iz kompanije Genetech, u kojima su dokazala da inhibicija angiogeneze može dovesti do odumiranja tumora zaustavljanjem procesa njihovog rasta.

U ranoj fazi rasta, većina humanih tumora ne izaziva angiogenezu, već dugo ostaju mali (na svom mestu), sve dok prekidač za angiogenezu (engl. ) ne okonča stanje vaskularnog mirovanja. Prema brojnim istraživanjima angiogenezu kod tumora zapravo podstiče hipoksija, koja u njemu nastaje kada za dalji rast tumorsko tkivo treba više kiseonika. U tako stvorenim uslovima nedostatka kiseonika (hipoksije) tumor ispušta molekule koji su osnova angiogenog prekidača i podstiču rast krvnih sudova, tako što stvaraju mogućnost da angiogeni (proangiogeni) faktori (VEGF, IL-8, bFGF, itd) odnesu prevagu nad antiangiogenima ili angiogenim inhibitorima, redukovanim ispoljavanjem inhibitora angiogeneze (faktora trombocita-4, trombospondina, angiostatina i dr). Ove medijatore angiogeneze mogu da stvaraju same tumorske ćelije, inflamacijske ćelije (makrofagi i dr ) i druge ćelije strome povezane sa tumorom. U tumorskom tkivu u toj fazi razvoja počinje formiranje novih krvnih sudova, što označava prelazak premaligniteta u zloćudni tumor.

Početak procesa angiogeneze u tumoru povezan je sa promenama u lokalnom balansu između proangiogenih i antiangiogenih regulatora. Angiogeni faktori koje izlučuju tumorske ćelije 10.000 puta su potentnije za deobe endotelnih ćelija. One zatim migriraju, i tom prilikom razgrađuju bazalnu membranu kapilara i međućelijsku supstanciju zahvaljujući proteazama koje same luče, ili ih izlučuju tumorske ćelije i makrofagi. Na kraju , endotelne ćelije izgrađuju krvne sudove tumora, koji su propustljiviji, prošireniji i nasumično povezani. Krvni sudovi tumora zapravo predtsavljaju „ulazna vrata" za prodor tumorskih ćelija u cirkulaciju, što je i prvi korak prema razvoju metastaza. Istraživanjima je utvrđeno da je angiogeneza u neposrednoj vezi sa zloćudnom transformacijom tumora, odnosno što je angiogeneza izraženija, tumor je zloćudniji i brže metastazira.

### Principi savremene antiangiogene terapije tumora

Prvobitna, saznanje da je angiogeneza od vitalnog značaja za rast čvrstog tumora, dalo je nadu za moguće projektovanje efikasnih metoda za lečenje tumora, koja bi zaustavila rast i napredovanje tumora, tj stabilizovala zdravlja pacijentima sa malignim bolestima. Tako je nastala ideja o primeni antiangiogena terapije, koja bi se zanivala na sprečavanju (inhibiciji) rasta novih krvnih sudova i povlačenju (regresiji) novonastalih, nezrelih krvnih sudova, tumora blokiranjem proangiogenih faktora. Složeni balans između proangiogenih i antiangiogenih faktora postoji u svim mikrovaskularnim sistemima i deluje kao faktor uvećanja ili smanjenja formacija krvnih sudova.

Glavni antiangiogeni i proangiogeni faktori koji su do sada razjašnjeni navedeni su u donjoj tabeli, mada nisu svi njihovi međusobni mehanizmi u potpunosti shvaćeni:

**Stimulatori (proangiogeni) i inhibitori (antiangiogeni) angiogeneze.**

| Stimulatori angiogeneze | Inhibitori angiogeneze |
| --- | --- |
| Faktor rasta endotelnog sistems (VEGF)

Faktor rosta fibroblasta (FGF)
Faktor rasta hepatocita (HGF)
Faktori rasta slični insulinu (IGFi)
Angiopoetin (Ang)
Transformišući faktor rasta β (TGFβ)
Transformišući Faktor nekroze α (TNFα)
Trombocitni faktor rasta (PDGF)
Interleukin-8
Metaloproteinaza matriksa (MMPs)
Azot monoksid (NO)
Angiogenin
Proliferin
Leptin
Vaskularni ćelijski adhezivni molekul-1 (VCAM-1)
Vazoaktivni intestinalni peptid (VIP)
Monocitni hemotaksični protein (MCP-1)
Faktor, indukovane hipoksije — (HIF-1 alpha)
Kalikrein
Inhibitor aktivatora plazminogena (IAP)
Granulocitni stimulirajući faktor
Folistatin
Pleotrofin | Endostatin

Vazostatin
Angiostatin
Kanstatin
Tkivni inhibitori MMP
Tumstatin
Rastvorljiva forma receptora VEGF
Trombocitni faktor 4
Inhibitor matriksa metaloproteinaza
Niskomolekularni prolaktin (mase — 16 kDa)
Trombospondin-1
Transformišući faktor rasta alfa
Interferon alfa/beta
Faktor nekroze tumora alfa
Interleukin-12
Interleukin-18
Inhibitori aktivatora plazminogena (IAP)
Arestin
Restin
Maspin
Antitrombin III
Metaloproteinaze matriksa (MMP)
CXC hemokini bez ELR motiva |

Najznačajniji stimulatori angiogeneze su, smatra se, iz grupe faktora rasta fibroblasta *(FGF)* i faktora rasta vaskularnog endotela *(VEGF)*, ali se spisak otkrivenih proangiogenih i antiangiogenih molekula neprekidno uvećava.

### Hipoteze o primeni antiangiogenh citostatika

Prema najnovijim saznanjima, smatra se da primena antiangiogenih citostatika ima nekoliko prednosti u odnosu na tradicionalnu hemoterapiju citotoksični supstanci, o čemu postoji nekoliko hipoteza:

**Prva hipoteza**
Bez obzira na stepen razvoja i heterogenosti tumora, angiogeneza tumore je neneoplastički i homogen proces; otuda i pretpostavka da bi antiangiogena strategije bila efikasna i kod različitih humanih čvrstih kancera.

**Druga hipoteza**
Pitanje otpora koji sada postoji prema primeni hemoterapiji ili terapije zračenjem (CT ili RT) tumorskih ćelija, bio bi rešen jer se ne bi odnosio i na primenu angiogenskih komponenti kod čvrstog tumora.

**Treća hipoteza**
Vaskularizovani delovi tumora su lako dostupnu i neintersticijalni pritisak je često dovoljan pa da se dostigne ciljani ECS .

**Četvrta hipoteza**
Prisustvo u tabeli navedenih faktora - reguliše i menja receptore EK u vaskulaturi tumora, kako bi se omogućilo ostvarenje specifičnih terapijskih ciljeva na molekulima vaskulature tumora, pri čemu ciljne grupe neće biti; normalni krvni sudovi, vrsta tumora, razvojna faza i faza rasta tumora.

Napomene
--------

1. ↑  Zato se kaže da je nekontrolisani rast endotelnih ćelija odlika patološke angiogeneze i ona leži u osnovi pojedinih bolesti.

Izvori
------

1. ↑  Jain, R.K. *Normalizing tumor vasculature with anti-angiogenic therapy: a new paradigm for combination therapy.* Nat Med 7, 987-9 (2001).
2. ↑  Wilting, J. & Christ, B. *Embryonic angiogenesis*: a review. Naturwissenschaften 83, 153-64 (1996).
3. 1 2  Folkman J. Seminars in Medicine of the Beth Israel Hospital, Boston. *Clinical applications of research on angiogenesis*. N Engl J Med 1995; 333(26): 1757–63.
4. ↑  Folkman J, Shing Y. *Angiogenesis.* J Biol Chem 1992; 267(16): 10931–4.
5. ↑  Gasparini G, Harris AL. *Clinical importance of the determination of tumor angiogenesis in breast carcinoma: much more than a new prognostic tool.* J Clin Oncol 1995; 13(3): 765–82.
6. ↑  Kerbel, R.S. *Tumor angiogenesis: past, present and the near future.* Carcinogenesis 21, 505-15 (2000).
7. ↑  Lutsenko, S.V. Kiselev, S.M. & Severin, S.E. *Molecular mechanisms of tumor angiogenesis.* Biochemistry (Mosc) 68, 286-300 (2003).
8. ↑  Bianco C, Strizzi L, Ebert A, Chang C, Rehman A, Normanno N, et al. *Role of human cripto-1 in tumor angiogenesis*. J Natl Cancer Inst 2005; 97(2): 132–41.
9. ↑  Rhoads K, Arderiu G, Charboneau A, Hansen SL, Hoffman W, Boudreau N. *A role for Hox A5 in regulating angiogenesis and vascular patterning.* Lymphat Res Biol 2005; 3(4): 240–52.
10. ↑  Jiang WG, Watkins G, Douglas-Jones A, Holmgren L, Mansel RE. *Angiomotin and angiomotin like proteins, their expression and correlation with angiogenesis and clinical outcome in human breast cancer.* BMC Cancer 2006; 6: 16.
11. ↑  Risau, W. *Embryonic angiogenesis factors*. Pharmacol Ther 51, 371-6 (1991).
12. ↑  Durairaj, A. Mehra, A. Singh, R.P. & Faxon, D.P. *Therapeutic angiogenesis*. Cardiol Rev 8, 279-87 (2000).
13. ↑  Sipos, E.P. Tamargo, R.J. Weingart, J.D. & Brem, H. Inhibition of tumor angiogenesis. Ann N Y Acad Sci 732, 263-72 (1994).
14. ↑  Muehlbauer, P.M. *Anti-angiogenesis in cancer therapy*. Semin Oncol Nurs 19, 180-92 (2003).
15. ↑  Brem, S. *Angiogenesis and Cancer Control: From Concept to Therapeutic Trial.* Cancer Control 6, 436-458 (1999).
16. ↑  Jain, R.K. & Carmeliet, P.F. *Vessels of death or life.* Sci Am 285, 38-45 (2001).

Spoljašnje veze
---------------

* ()„Anti-fungal drug stops blood vessel growth". *EurekAlert*. 27. 4. 2007..
* () Angiogenesis Signaling Pathway
* () William Li: Can we eat to starve cancer?

Šablon:Portalbar