Geografisk distribusjon av PiZZ-genotypen (homozygøs alvorlig A1AD) i Europa.
**α₁-antitrypsinmangel** eller **alfa 1-antitrypsinmangel**, også kalt **A1AD** eller rett og slett **alfa-1**, er en kodominant arvelig sykdom der α₁-antitrypsinnivået i blodet er for lavt. A1AD kan føre til lungeemfysem og i noen fall til leversykdom. A1AD, inkludert i lettere form, er også satt i forbindelse med m.a. behandlingsresistent astma og visse typer kronisk sinusitt. A1AD er vanligst blant europeere av baltisk, sørskandinavisk, nederlandsk, britisk og iberisk (spansk og portugisisk) bakgrunn, og i tillegg blant saudiarabere.

Tegn og symptomer
-----------------

Symptomer på α₁-antitrypsinmangel inkluderer dyspné (åndenød), stadige luftveisinfeksjoner eller obstruktiv astma med dårlig respons på normal behandling. Personer med A1AD kan utvikle lungeemfysem i tretti- eller førtiårene til og med uten egen historie som røykere, men A1AD-pasienter som røyker har en sterkt øket risiko for å utvikle lungeemfysem. A1AD kan også føre til nedsatt leverfunksjon i noen pasienter; leverlesjoner er svært vanlege, og en del pasienter utvikler cirrhose (skrumplever) og leversvikt (15 %). Dette er den vanligste årsaken til levertransplantasjon i nyfødte.

Diagnose
--------

Diagnosen α₁-antitrypsinmangel blir blant annet vurdert i fall der pasienten har persistent alvorlig astma, pasienten viser tegn på kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) i uvanlig ung alder eller pasienten viser tegn på KOLS uten å ha noen historie som røyker.

### Differensialdiagnose

#### A1AT og Marfans syndrom

Bindevevssyndromet Marfans syndrom har til felles med A1AT at mange pasienter utvikler lungeemfysem og kronisk sinusitt. Følgetrekk som er mer typiske for Marfan enn for A1AT inkluderer uvanlig kroppshøyde, øket thorakal AP-diameter, arachnodactyli (uvanlig lange og smale fingre) og aneurismer (utposinger) på hovedpulsåren. Sykdomsbildet ved lungeemfysem i forbindelse med disse to diagnosene skiller seg typisk sett ut ved at nedbrytning av lungevevet er apikal med bullæ i Marfan og generalisert med hovudvekt på nedre deler av lungene ved A1AT.

#### A1AT og cystisk fibrose

Typisk A1AT har en del trekk som gjør det mulig å skille mellom A1AT og cystisk fibrose:

* En svettetest vil normalt være negativ ved A1AT og positiv ved cystisk fibrose.
* Genetisk testing vil normalt vise mutasjoner på den lange armen på det 14. kromosomet (14q32.1) ved A1AT og mutasjoner på det 7. kromosomet ved cystisk fibrose.
* Ved A1AT finner en ofte lesjoner og fibrose i leveren, og en del pasienter vil utvikle cirrhose, og i noen fall også leverkreft. Nekrotiserende pannikulitt er en mindre vanlig, men potensielt alvorlig følgesykdom.
* Ved cystisk fibrose finner en ofte problemer med fordøying av fett og problemer med bukspyttkjertelen, inkludert diabetes mellitus.

Merk at kronisk sinusitt tross i hva mange tror *ikke* ser ut til å brukbart som skille: Ved cystisk fibrose er kronisk sinusitt svært vanlig, men det har også vist seg at visse typer kronisk sinusitt er overrepresentert ved A1AT.

Geografisk distribusjon av PiSZ-genotypen (heterozygøs moderat til alvorlig A1AD) i Europa.
#### A1AD og astma

A1AD og astma kan i stor grad være overlappende, og pasienter med persistent moderat til alvorlig astma generelt og pasienter med KOLS og/eller leversymptom spesielt bør utredes for mulig A1AD. Dette er særlig viktig i forbindelse med pasienter med avstamning fra Baltikum, Nordvest-Europa, Den iberiske halvøya og Saudi-Arabia.

### Spesifikk diagnose

Etter innledende undersøkelser og sykdomshistorie er gjerne første trinn i den spesifikke diagnosen en blodprøve der en måler det sirkulerende nivået av α₁-antitrypsin.

Ved påvisning av sirkulerende AAT-nivå lavere enn referanseverdiene er neste trinn å ta en genetisk test for de vanligste mutasjonene av Pi-genet. Dette kan mange steder gjøres ved en enkel og relativt rimelig fingerprikktest. En drypper bloddråpene på et absorberende materiale og lar det tørke i to timer. Prøven blir så forseglet og sendt inn til et laboratorium som måler det generelle AAT-nivået og tester for de vanligste Pi-allelene (PiM, PiS og PiZ).

Diagnosen alvorlig α₁-antitrypsinmangel blir stilt ved påvisning av fenotypene (enzymutseendet i blodet) eller genotypene PiZZ, PiZ0, Pi00 — og i alle fall der sirkulerende α₁-antitrypsinnivå er under 11 μMOL (80 mg/ml (ved radial immunodiffusjon) / 0,50 g/l (ved nefelometri)). Ved genotypen PiSZ og sirkulerende α₁-antitrypsinnivå over 11 μMOL vil enkelte stille diagnosen alvorlig A1AT, mens andre vil stille diagnosen moderat A1AT. Genotypen PiMZ kan bli skildret som bærer, men den kodominante naturen til A1AD gjør at en gjerne også definerer denne som heterozygot mild til moderat A1AD.

Det kan være aktuelt med tilleggstesting for å påvise sjeldnere Pi-allel. I fall der AAT-nivå er innenfor referanseverdiene men kliniske tegn tyder på A1AD, er mer omfattende testing aktuelt for å finne ut om en kan ha med dysfunksjonelt AAT å gjøre. Dette vil også være aktuelt hvis en pasient har svært lavt A1AT – nivå, til tross for at man bare klarer å påvise heterozygot mutasjon (MZ, MS) ved vanlig testing.

I forbindelse med diagnostisert moderat til alvorlig A1AT er periodiske lungefunksjonstester og leverfunksjonstester viktig.

Patofysiologi
-------------

*Se α₁-antitrypsin for en mer inngående drøfting av de ulike genotypene og fenotypene av A1AD.*
Typisk AAT-nivå i blodserum fra friske personer (MM) og personer med ulike genotyper av A1AD. Et nivå på under 11 μMOL (her markert ved loddrett rød strek) innebærer signifikant risiko for utvikling av lungeemfysem.
α₁-antitrypsin (AAT) blir produsert i leveren, og en av funksjonene til AAT er å verne lungene fra det nøytrofile elastaseenzymet. Normale måleverdier for AAT er 1,5–3,5 g/l. I individer med fenotypene PiS, PiMZ og PiSZ er de sirkulerende verdiene redusert til mellom 30 og 60 % av normalt nivå. Et nivå på minimum 35 % (0,80 g/l (r.i.d.) / 0,50 g/l (NEPH) / 11 μMOL) er oftest nok til å verne lungene mot elastase i personer som ikke røyker og som ikke er utsatt for vesentlig luftforurensning eller særlig hyppige infeksjoner. Individer med fenotypene PiZ og Pi0 har AAT-nivå på under 16 % av normalt nivå, og disse pasientene vil ofte utvikle lungeemfysem i tidlig alder. Halvparten av disse igjen (men ikke pasienter med genotypen Pi00) vil utvikle levercirrhose fordi A1AT ikke blir skilt ut på normalt vis, men hoper seg opp i leveren i stedet. I slike tilfeller vil en leverbiopsi avdekke PAS-positive og diastasenegative granuler.

Tobakksrøyk er særlig skadelig for personer med A1AD. I tillegg til at røyken øker betennelsesreaksjonen i luftveiene, inaktiverer tobakksrøyken AAT direkte gjennom oksidering av essensielle methioninavleiringer til sulfokside former — noe som reduserer enzymaktiviteten til 1/2000.

| Livsløpsrisiko etter genotype |
| --- |
| Geno-type  | Typiskserum-konsentr. | Emfysem-risiko  | Cirrhose-risiko  |
| **PiMM**(normal) | 20–48 μMOL1,50–3,50 g/l (r.i.d.)1,50–3,00 g/l | normal | normal |
| **PiMS**(bærer,subklinisk) | 0,94–2,70 g/l | normal | normal |
| **PiSS**(homozygot,lett) | 15–33 μMOL1,00–2,00 (r.i.d.)1,00–1,40 g/l | normal el.lett økning | normal |
| **PiMZ**(bærer,mild til moderat) | 17–33 μMOL0,90–2,10 g/l (r.i.d.)0,90–1,50 g/l | lett økning | normal el.lett økning |
| **PiSZ**(moderat) | 8–16 μMOL0,75–1,20 g/l (r.i.d.)0,45–0,80 g/l | øket(20–50 %) | øket |
| **PiZZ**(homozygotalvorlig) | 2,5–7 μMOL0,20–0,45 (r.i.d.)0,15–0,50 g/l | svært høy(80–100 %) | øket(20 %) |
| **PiZ0** | 0,0 μMOL0,??–0,?? g/l | svært høy(80–100 %?) | øket |
| **Pi00** | 0,00 g/l | **definitiv****(100 %)** | normal |

Mild til moderat grad av A1AD er overrepresentert blant astmatikere, og astmatikere med mild grad av A1AD har vist seg å respondere dårligere på behandling av astmaen enn astmatikere uten A1AD. Det har også vist seg at astmatikere kan ha høyere nivå av α₁-antitrypsin i blodplasma men lavere grad av elastaseinhibisjonskapasitet (EIC) i forhold til ikke-astmatikere av tilsvarende genotype. Dette innebærer at man bør overvåke astmatikere med genotypene PiSZ og PiMZ (og kanskje også PiSS) ekstra nøye, ettersom disse genotypene allerede i utgangspunktet er satt i forbindelse med en noe økt risiko for lungesykdom.

Behandling
----------

A1AD er en sykdom som ikke kan helbredes ut fra dagens legevitenskap, men det finnes en del behandlingsalternativer som kan lette symptomene og bremse sykdomsgangen. Det aller viktigste man kan gjøre for å bremse sykdomsgangen er å unngå luftforurensning, og da særlig tobakksrøyk (inkludert passiv røyking). *Røykere med A1AD må for enhver pris slutte*, ettersom risikoen for å utvikle lungeemfysem er ekstremt høy blant A1AD-pasienter. Det er også viktig å unngå luftveisinfeksjoner så godt en kan, og de luftveisinfeksjonene en får bør behandles aggressivt for å minske virkningen av den uhemmede elastaseaktiviteten i lungene. Ved mistanke om risiko for leverskade er det særlig viktig å minimalisere alkoholforbruket.

### Augmentasjonsterapi

For pasienter med lungesymptomer antar en at AAT-augmentasjonsterapi fører til stans av sykdomsforløpet og til at videre skade på lungene kan unngås. En anbefaler at augmentasjonsterapi bare blir satt i gang etter påvisning av symptomer på lungeemfysem.

Augmentasjonsterapi er ikke anbefalt for pasienter med leversymptom, ettersom leversymptomene henger sammen med opphopning av AAT i leveren; behandling av disse pasientene fokuserer i stedet på å lindre symptomene av sykdommen. I alvorlige fall kan levertransplantasjon være nødvendig.

#### AAT fra menneskeleg plasma

I flere europeiske land (Tyskland, Spania og Italia), såvel som i Canada og USA, kan lungesyke A1AD-pasienter få intravenøse infusjoner av AAT basert på donert menneskeleg plasma. Testingen av disse legemidlene er ennå ufullstendig, men data viser at ukesvise injeksjoner med AAT fra menneskelig plasma er nok til å øke AAT-nivået i blod og den bronkoalveolære lavasjevæsken (BAL-væsken) til over 11 μMOL — minimumsnivået en har funnet at mennesker trenger for å unngå nedbrytning av lungevevet. En har også funnet at A1AD-pasienter som mottar slik behandling har senket sykdomsforløp sammenlignet med A1AD-pasienter som ikke mottar slik behandling.. Våren 2013 ble det lagt fram resultater fra en større studie i behandling med erstatningsmedisin som støtter opp om at erstatningsmedisin virker. Resultatene ble lagt fram på 2013 American Thoracic Society International Conference i Pennsylvania. .

#### Alternative kilder for AAT

På grunn av risikoen for overføring av virus og prioner ved injeksjoner av donert menneskelig plasma, såvel som begrenset tilgang og høy pris, blir det arbeidet mye med å finne alternative kilder for menneskelig AAT. Det blir særleg arbeidet med genmodifisering av dyr, men arbeide med gjærkulturer blir også forsket på.

Allerede i 1990 produserte det skotske firmaet PPL Therapeutics sauen Tracy, som produserte AAT i melken sin. Denne sauen har siden den tid blitt avlet videre på, og det finnes nå en stor flokk sauer som produserer AAT. På grunn av manglende data om hvor effektiv og sikker behandlingen med AAT fra denne kilden er, er AAT fra genmodifiserte sauer ennå ikke godkjent som legemiddel noe sted. PPL Therapeutics håpet å ha legemiddelet klart for produksjon i 2007, men var på randen av konkurs i 2003 etter å ha mistet støtten fra en hovedsponsor i Tyskland. ,  Firmaet ble kjøpt opp av Regenecor Holdings Inc. et samarbeide mellom University of Pittsburgh Medical Center og flere investorer, og Regenecor Holdings Inc. fortsetter programmet med genmodifiserte husdyr. ,  Produksjon av AAT gjennom sauer har også blitt gjort av Bayer Biologicals i West Haven i Connecticut i USA. Produksjon av AAT gjennom geiter blir arbeidet med ved Genzyme i Boston i Massachusetts i USA.

Arbeide med rekombinant teknologi i forbindelse med gjærsoppkulturer blir gjort av Baxter Healthcare i Illinois i USA og av Arriva Pharmaceuticals i Alameda i California i USA.

På grunn av avvikende egenskaper i glykosylasjonen av AAT-protein produsert av disse artene er halveringstiden i menneskekroppen svært kort, noe som gjør intravenøs behandling upraktisk.

#### Alternative administreringsmåter for AAT

På grunn av rask nedbrytning av AAT fra ikkemenneskelige kilder i blodet viser det seg ikke praktisk å gi denne formen av AAT intravenøst. En annen grunn til å unngå intravenøs augmentasjonsterapi er at dette kan føre til øket opphopning av AAT i leveren. I de siste årene har det derfor blitt forsket på bruk av AAT i inhalasjonspreparater i stedet.

### Motvirkning av akuttfaserespons

Siden AAT er en akuttfasereaktant, øker transkripsjonen markert under betennelse andre steder som respons på øket interleukin-1 og 6 og TNFα-produksjon. All behandling som svekker denne responsen, særleg paracetamol (acetaminophen), kan senke opphopningen av A1AD-polymer i leveren og dermed også cirrhose. A1AD-pasienter blir derfor oppmodet til å ta paracetamol til og med når de har lette infeksjoner, selv om de ellers normalt ikke ville bruke febernedsettende midler.

### Behandlingsmåter under utredning

Behandlingsmåter som er under utredning inkluderer rekombinante og inhalerte former av AAT. Andre eksperimentelle terapier retter seg mot hindring av polymerformasjon i leveren.

Forebyggende tiltak og arbeidsmedisin
-------------------------------------

Verdens helseorganisasjon anbefaler flere forebyggende tiltak for pasienter med påvist AAT-mangel:

* Kvantitativ screening av alle voksne pasienter med påvist KOLS og alle ungdommer og voksne med astma. Om det absolutte AAT-nivået er abnormalt, bør Pi-genotypen testes.
* Informasjon om den særlig store helserisikoen tilknyttet røyking for pasienter med A1AD.
* Vaksinering mot influensa og pneumokokkinfeksjoner.
* Relevant behandling av luftveisinfeksjoner og atopiske sykdommer.
* Pasienter som fremdeles er arbeidsføre bør få tilbud om tilrettelegging av arbeidsplass eller karriere for å minimalisere luftforurensningen de blir utsatt for.
* Genetisk rådgivning i forbindelse med svangerskap.

Andre forebyggende tiltak som ser ut til å ha en gunstig effekt og som er under nøyere utredning er aggressiv bruk av antioksidanter som C-vitaminer, A-vitaminer, E-vitaminer og zink.

Epidemiologi
------------

Geografisk distribusjon av PiMZ-genotypen (bærer av PiZ-allelen, lett til moderat A1AD) i Europa.
Geografisk distribusjon av PiMS-genotypen (bærer av PiS-allelen, subklinisk til lett A1AD) i Europa.
Folk av nordeuropeisk og iberisk avstamning har høyest risiko for A1AD. PiZ-allelen er særlig utbredt rundt Sør-Skandinavia, det nordlige Baltikum, Portugal og Saudi-Arabia, mens PiS-allelen er svært utbredt i Spania, Portugal, Frankrike og Belgia. En regner med at rundt fire prosent av alle europeere og nordamerikanere av europeisk avstamning er bærere av PiZ-allelen, og at mellom 1/625 og 1/2000 er homozygote (PiZZ).

### I Skandinavia

Basert på tall fra undersøkelser av 14 755 personer fra Norge, Sverige og Danmark regner en med at det finnes rundt 10 200 skandinaver med PiSZ-genotypen og rundt 6 100 med PiZZ-genotypen. Den mindre alvorlige utgaven PiMZ er vanligere, og en regner med at rundt 635 700 skandinaver har denne genotypen. Frekvensen av både PiS- og PiZ-allelene er mye lavere blant finner og samer, og på Island ser PiZ-allelen ut til å være praktisk talt ikke-eksisterende.

Assosierte sykdommer
--------------------

A1AD har, i tillegg til lungeemfysem og cirrhose, blitt satt i forbindelse med flere ulike sykdommer:

* astma
* bronkiektasi (ikke definitivt bekreftet)
* gallesteiner
* kreft
	+ hepatocellulær karsinom (lever)
	+ blærekarsinom (blærekreft)
	+ galleblærekarsinom (galleblærekreft)
	+ lymfom (lymfekreft)
	+ lungekreft
* kronisk sinusitt
	+ kronisk polypøs sinusitt (Maune *et al.* 1995)
	+ polypøs rhinosinusitt (Portenko 1989)
	+ uspesifisert paranasal sinusmorbiditet (Werner *et al.* 1984)
* pankreatitt
* prolaps
* Wegeners granulomatose

Historie
--------

A1AD ble oppdaget i 1963 da dr. Carl-Bertil Laurell (1919–2001) ved Lunds universitet i Sverige oppdaget fraværet av α₁-båndet i fem gels i en stor serie (1500) som ble gitt til laboratoriet hans etter et halvt år. Sten Eriksson, en medisinsk praktikant, oppdaget at tre av disse pasientene hadde utviklet lungeemfysem i ung alder. Seks år senere, i 1969, påviste Sharp *et al.* sammenhengen mellom A1AD og leversykdom.

Se også
-------

* Lungeemfysem
* Cirrhose

Litteratur
----------

* Carver, A.S. [et.al.]: «Transgenic livestock as bioreactors: stable expression of human alpha-1-antitrypsin by a flock of sheep». Biotechnology (N.Y). 1993 Nov;11(11):1263-70.
* Duffy, David L.: *Asthma and allergic diseases in Australian twins and their families*. 2. utgåve, mai 1997. (Revidert utgåve av doktorgradsavhandling forsvart ved University of Queensland i 1994.)
* Laurell CB, Eriksson S.: «The electrophoretic alpha 1-globulin pattern of serum in alpha 1-antitrypsin deficiency». *Scand J Clin Lab Invest* 1963;15:132-40.
* Sandhaus, R.A.: «α₁-Antitrypsin deficiency · 6: New and emerging treatments for α₁-antitrypsin deficiency». Thorax 2004;59:904–909
* Sharp HL, Bridges RA, Krivit W, Freier EF: «Cirrhosis associated with alpha-1-antitrypsin deficiency: a previously unrecognized inherited disorder.» *J Lab Clin Med*. 1969;73:934-9. PMID 4182334.
* Stoller JK, Aboussouan LS: *α1-antitrypsin deficiency*. Lancet 2005;365:2225-36. PMID 15978931.

Eksterne lenker
---------------

* (en) Alpha 1-antitrypsin deficiency – kategori av bilder, video eller lyd på Commons Rediger på Wikidata
* Alfa-1-foreningen i Norge (Norge)
* Alfa-1 Föreningen i Sverige (Sverige)
* Alfa-1-foreningen – Landsforeningen til bekæmpelse af alfa-1-antitrypsin mangel (Danmark)
* Alpha-1 UK (Storbritannia)
* Alpha2alpha.net (USA)
* Alpha1 Canada
* Alpha-1 Association
* Alpha-1 Global
* Alpha-1 Association on Vimeo (Informasjonsfilmer)
* «Alpha1-Antitrypsinmangel (AAT -D)» Arkivert 15. juli 2006 hos Wayback Machine. frå hepatitis-kinder.de

| * v
* d
* r
Helsemessige forbehold |
| --- |
| Helsenotis | Du bør aldri bruke informasjon fra internett, inkludert Wikipedia, som eneste kilde til avgjørelser eller tiltak i helsemessige spørsmål. Ved legemiddelspørsmål bør du rådspørre apotek eller lege, ved helsespørsmål relevant autorisert helsepersonell, og ved dyresykdom bør du rådspørre veterinær. Bruk aldri reseptbelagte legemidler uten etter råd fra lege. Søk råd på apoteket ved bruk av reseptfrie legemidler, kosttilskudd og naturmidler, spesielt om du også bruker reseptbelagte midler. Bruk av flere legemidler samtidig kan gi utilsiktede effekter. |

|  |  |
| --- | --- |
| Oppslagsverk/autoritetsdata | Store medisinske leksikon
 |