|  |
| --- |
|  |
| Insulinets struktur  Rødt: karbon; grønt: oksygen; blått: nitrogen; rosa: svovel. De blå/lilla båndene angir skjelettet [-N-C-C-]n i proteinets aminosyre-sekvens H-[-NH-CHR-CO-]n-OH der R er delen som stikker ut fra skjelettet i hver aminosyre. |
| Insulin |
| **Identifikasjon** |
| Symbol(er) | IDDM |
| Entrez | 3630 |
| OMIM | 176730 |
| RefSeq | NM\_000207 |
| UniProt | P01308 |
| **Annen info** |
| Kromosom *11p15.5* |
| Sykdom relatert til dette proteinet: Diabetes mellitus |  |

**Insulin** (fra latin: insula, dvs. øy) er et polypeptid-hormon som produseres av cellegrupper kalt langerhanske øyer i bukspyttkjertelen og utskilles til blodet avhengig av matinntak og blodsukkernivå. Insulin står sentralt i kroppens sukker-/karbohydrat-/glukose-metabolisme, og underskudd på insulin fører til diabetes mellitus, tidligere kalt sukkersyke. For lite insulin ved diabetes gir høyt blodsukker – hyperglykemi – og for mye insulin ved diabetesbehandling kan gi lavt blodsukker – hypoglykemi, såkalt føling. Insulin fungerer også som et anabolt (vevsbyggende) hormon i fett- og protein-stoffskiftet. Mangel på insulin kan derfor medføre tap av muskel- og fettvev, og vekttap er et vanlig symptom på diabetes mellitus.

Insulin brukes i behandlingen av visse typer diabetes mellitus. Pasienter med Type 1 diabetes er avhengige av å få tilført insulin ved injeksjoner flere ganger daglig for å overleve på grunn av total mangel på egenprodusert insulin. Pasienter med Type 2 diabetes har enten forholdsvis lav insulinproduksjon eller de har ulike grader av insulinresistens, og i en del tilfeller brukes insulin i behandlingen av disse når annen medisinering og diett ikke er tilstrekkelig for å regulere blodsukkeret. Bruken av insulin i behandlingen av Type 2 diabetes har økt de senere årene, ikke minst fordi gjennomsnittlig debutalder for denne sykdommen blir stadig lavere.[]

Oppdagelse og karakterisering
-----------------------------

I 1869 studerte den tyske medisinstudenten Paul Langerhans strukturen av bukspyttkjertelen gjennom et nytt mikroskop da han la merke til noen tidligere uidentifiserte celler spredt rundt i kjertelvevet. Funksjonen til disse små klumpene med celler, senere kjent som de *Langerhanske øyer*, var ukjent, men Edouard Laguesse argumenterte for at de utskilte et sekret som var med å regulere fordøyelsen.

I 1889 fjernet den tyske legen Oscar Minkowski bukspyttkjertelen fra en frisk hund for å påvise denne antatte rollen i fordøyelsen. Flere dager etter at hundens bukspyttkjertel var fjernet, oppdaget Bernardo Houssay, Minkowskis dyrepasser, en fluesverm som ernærte seg på hundens urin. Ved nærmere undersøkelse fant de ut at hunden utskilte sukker i urinen, og påviste for første gang sammenhengen mellom bukspyttkjertelen og diabetes mellitus. I 1901 ble et nytt viktig steg tatt av Eugene Opie da han tydelig viste at *Diabetes mellitus… er forårsaket av ødeleggelse av de Langerhanske øyer og opptrer kun når disse legemene er delvis eller helt ødelagt.* Før dette var båndet mellom bukspyttkjertelen og diabetes åpenbar, men ikke øyenes konkrete egenskaper.

I løpet av de neste to tiårene ble flere forsøk gjort på å isolere sekretet fra øyene som et mulig behandlingsmiddel. I 1906 lyktes Georg Ludwig Zuelzer delvis i å behandle hunder med bukspyttkjertelekstrakt, men fikk dessverre ikke fullført arbeidet sitt. Mellom 1911 og 1912 eksperimenterte E.L. Scott ved University of Chicago med vandige bukspyttkjertelekstrakter og merket seg *en svak nedgang i glykosurien*, men klarte ikke overbevise sine overordnede og forskningen ble skrinlagt. Israel Kleiner viste lignende effekter ved Rockefeller University i 1919, men han ble avbrutt av første verdenskrig og kunne ikke returnere til arbeidet sitt. Fysiologiprofessor Nicolae Paulescu ved Romanian School of Medicine publiserte lignende arbeid i 1921 som var utført i Frankrike, og rumenerne har siden den gang hevdet at han var den rettmessige oppdageren.

Den praktiske ekstraksjonen av insulin er imidlertid tilskrevet en kanadiske forskergruppe ved University of Toronto i Canada. I oktober 1920 leste kanadiske Frederick Banting en av Minkowskis publikasjoner og konkluderte med at det svært sterke fordøyelsessekretet som Minkowski opprinnelig studerte nedbrøt selve sekretet og umuliggjorde en vellykket ekstraksjon. Han skriblet et notat til seg selv; *Underbind hundens bykspyttkjertelganger. Hold hunden i live til kjertelvevet nedbrytes og øyene er igjen. Prøv å isolere det indre sekretet av disse for å behandle glykosuri.*

Han reiste til Toronto, Canada for å møte J.J.R. Macleod, som ikke var særlig imponert over ideen. Likevel tildelte han Banting et laboratorium ved universitetet og 10 hunder, samt assistenten Charles Best, mens han selv dro på ferie sommeren 1921. Med bakgrunn i den omtalte ideen klarte Banting og Best å holde liv i en av hundene hele sommeren. Metoden fungerte ved å binde et ligatur (knute av hyssing eller gut) rundt bykspyttkjertelgangene, og ved undersøkelse etter flere uker hadde bykspyttkjertelvevet dødd og blitt absorbert av immunsystemet, mens tusener av øyer var igjen. De isolerte proteinet fra disse øyene og fikk det de kalte *isletin*.

Macleod så verdien av forskningen da han kom tilbake fra Europa, men krevde en gjentakelse av forsøket for å vise at metoden faktisk virket. Flere uker senere var det andre forsøket også en klar suksess, og han hjalp dem å publisere resultatene privat i Toronto november samme år. De trengte imidlertid 6 uker på å ekstrahere *isletinet*, noe som forsinket utprøvingen drastisk. Banting foreslo at de skulle prøve å bruke bukspyttkjertel fra kalvefoster, som ikke hadde utviklet fordøyelseskjertler, og han ble lettet da han så at denne metoden virket bra. Da forsyningsproblemet var løst, gjenstod den store oppgaven å renfremstille proteinet. I desember 1921 inviterte Macleod den utmerkede biokjemikeren James Collip for å hjelpe med denne oppgaven, og innen en måned mente han de var klare til utprøving.

11. januar 1922 ble den første injeksjonen med insulin gitt til Leonard Thompson, en 14-årig gutt med diabetes. Uheldigvis var ekstraktet så urent at han fikk en alvorlig allergisk reaksjon, og videre injeksjoner ble avlyst. De neste 12 dagene arbeidet Collip dag og natt for å forbedre ekstraktet, og en ny dose ble injisert 23. januar. Denne var helt vellykket idet både åpenbare bivirkninger uteble, og symptomene på diabetes forsvant. Imidlertid samarbeidet Banting og Best dårlig med Collip da de anså ham for å mele sin egen kake, og Collip forlot snart arenaen.

I løpet av våren 1922 klarte Best å forbedre teknikkene slik at store mengder insulin kunne ekstraheres ved behov, men ekstraktet var fortsatt urent. De hadde imidlertid blitt kontaktet av legemiddelselskapet Eli Lilly med tilbud om hjelp etter sine første publikasjoner i 1921, og i april 1922 takket de ja til dette. I november gjorde Eli Lilly et større gjennombrudd og var da i stand til å produsere store mengder høyrent insulin. Insulin ble tilgjengelig for salg kort tid etter.

For dette forskningsgjennombruddet ble Macleod og Banting tildelt nobelprisen i fysiologi eller medisin i 1923. Banting ble tydelig fornærmet over at Best ikke var nevnt og delte halve prisen sin med ham, og MacLeod delte straks noe av sin pris med Collip.

Den nøyaktige sekvensen av aminosyrer i insulinmolekylet, den såkalte primærstrukturen, ble påvist av den britiske molekylærbiologen Frederick Sanger. Det var den første primærstrukturen av et protein som var blitt fullstendig bestemt. For dette ble han tildelt nobelprisen i kjemi 1958. Etter tredve års arbeid påviste Dorothy Crowfoot Hodgkin romstrukturen av molekylet i 1967 ved hjelp av røntgendiffraksjonsstudier. Hun ble også tildelt nobelprisen i kjemi.

Struktur og biosyntese
----------------------

Insulinets biosyntese   
 1. Preproinsulin (**L**eder, **B**-kjede, **C**-peptid, **A**-kjede); proinsulin består av BCA uten L.   2. Spontan folding.   3. A- og B-kjedene bindes sammen med disulfidbindinger.   4. Lederen og C-peptidet kuttes bort.   5. Insulinmolekylet gjenstår
Insulin produseres av beta-cellene i de Langerhanske øyer i bukspyttkjertelen (pankreas) hos mennesker og andre pattedyr. En til tre millioner Langerhanske øyer (pankreatiske øyer) utgjør den endokrine del av bukspyttkjertelen, som ellers er en eksokrin kjertel. Den endokrine delen har bare 2% av bukspyttkjertelens totale masse. Innen de Langerhanske øyer utgjør beta-cellene 60-80% av alle cellene.

Humant insulin har empirisk formel C254H377N65O75S6 (se figur øverst) og en molekylvekt på 5734 dalton. Det består av 51 aminosyrer og er et av de minste proteinene som er kjent; kortere proteiner kalles vanligvis polypeptider. Storfeinsulin som først ble brukt i diabetesbehandling skiller seg fra humant insulin bare i to aminosyrer, og svineinsulin som ble brukt frem til slutten på 1980-tallet er forskjellig i en enkelt aminosyre. Fiskeinsulin er også tilstrekkelig lik humant insulin til å være effektivt hos mennesker.

Insulin er bygget opp av 2 polypeptid-kjeder bundet sammen av 2 disulfidbindinger (se figur til høyre og øverst). A-kjeden består av 21 aminosyrer og B-kjeden av 30 aminosyrer. Insulin produseres først som et prohormon – proinsulin – som senere omformes ved proteolyse til det aktive hormonet. Den resterende delen kalles C-peptid. Dette polypeptidet slippes ut i blodet sammen med og i like store mengder som insulinproteinet. Siden kunstig tilført insulin pr. i dag ikke inneholder noe C-peptid, er serumnivået av C-peptid en god indikator på egenproduksjon av insulin. Det er nylig oppdaget at C-peptid i seg selv har en biologisk aktivitet og kanskje hjelper til med å forhindre og helbrede såkalte diabetiske senkomplikasjoner.

Effekter på cellulært og metabolsk nivå
---------------------------------------

Effektene av insulin på den totale metabolisme (stoffskiftet) omfatter:

* cellulært opptak av visse næringsstoffer, i særdeleshet glukose
* modifisering av aktiviteten til en rekke enzymer (allosterisk effekt)
* økning i DNA-replikasjon og proteinsyntese

Effektene av insulin på enkeltceller omfatter:

* økt glykogensyntese – insulin påskynder lagringen av glukose i lever- (og muskel-) celler i form av glykogen; mangel på insulin gjør at leveren omdanner glykogen til glukose og slipper det ut i blodet. Dette er den kliniske effekten av insulin som er nyttig ved behandling av høyt blodsukker ved diabetes
* økt fettsyresyntese – insulin gjør at fettceller tar opp glukose som omdannes til fettsyrer; mangel på insulin fører omvendt til nedbrytning av fettsyrer og dannelse av ketoner som kan påvises i urin og pust (aceton-ånde), og kan medføre ketoacidose (syreforgiftning)
* økt forestring av fettsyrer – insulin gjør at fettceller lager triglyserider (fett) fra fettsyrer og glyserol; mangel på insulin fører til det motsatte
* nedsatt proteinolyse – insulin reduserer nedbrytningen av proteiner; mangel på insulin øker proteinnedbrytningen
* nedsatt lipolyse – insulin reduserer omdannelsen av fettlagrene i fettceller til frie fettsyrer i blodet; mangel på insulin fører til det motsatte
* nedsatt glukoneogenese – insulin reduserer glukoseproduksjonen fra ulike substrater i leveren; mangel på insulin medfører økt glukoseproduksjon fra diverse substrater i leveren og ellers
* økt aminosyreopptak – insulin gjør at celler tar opp aminosyrer fra blodet; mangel på insulin hemmer dette opptaket
* økt kaliumopptak – insulin gjør at celler tar opp kalium fra blodet; mangel på insulin hemmer dette opptaket,
* arteriell muskelspenning – insulin gjør at arterienes muskellag slapper av og øker blodstrømmen, særlig i mikroskopiske arterier; mangel på insulin reduserer blodstrømmen og øker blodtrykket ved at disse musklene trekker seg sammen.

Blodsukkerregulerende effekt
----------------------------

Til tross for lang tid mellom måltider, eller tilfeldige måltider med høyt karbohydratinnhold (f.eks. kaker, potetgull, sukkertøy), holder det menneskelige blodsukkeret (blodglukosekonsentrasjonen) seg normalt innenfor et smalt område. Hos de fleste personer svinger blodsukkeret vanligvis mellom 3,9 og 6,7 mmol/l (mellom 70 og 120 mg/dl), unntatt like etter måltider da det kan stige til rundt 7 mmol/l en kort stund. Hos en frisk, voksen mann på 75 kg med et blodvolum på 5 liter vil et blodsukker på 5,5 mmol/l tilsvare ca. 5 gram glukose oppløst i blodet, eller ca. 45 gram glukose oppløst i hele kroppsvæsken (som hos menn utgjør ca. 60% av kroppsvekten). Denne likevekten er et resultat av mange faktorer, men hormonell regulering er den viktigste faktoren. 

Det er to grupper av motvirkende hormoner som påvirker blodsukkeret:

* hyperglykemiske hormoner som øker blodsukkeret: glukagon, veksthormon, adrenalin
* det hypoglykemiske hormonet insulin, som senker blodsukkeret

Dette skyldes at det på kort sikt er mye farligere å ha for lavt blodsukker enn for høyt, og mekanismer for å gjenopprette et tilfredsstillende blodsukker etter hypoglykemi (lavt blodsukker) må være raske og effektive på grunn av de alvorlige konsekvensene av for lave glukosenivåer. Disse mekanismene er svært effektive, og merkbar hypoglykemi opptrer nærmest utelukkende hos diabetikere som behandles med insulin eller andre legemidler. Episoder med lavt blodsukker, såkalt føling, varierer sterkt fra person til person og mellom ulike følinger både med hensyn til alvorlighetsgrad og hvor raskt de setter inn. I alvorlige tilfeller er hurtig medisinsk behandling av avgjørende betydning, da altfor lavt blodsukker kan medføre døden.

Beta-cellene i de Langerhanske øyer er følsomme for variasjoner i blodsukkeret gjennom følgende mekanisme (se figur til høyre):

* Glukose kommer inn i beta-cellene gjennom glukosetransportøren GLUT2
* Glukose inngår i glykolysen og den respiratoriske syklus hvor det energirike molekylet ATP dannes
* Avhengig av glukosenivået og dermed ATP-nivået stenges ATP-styrte kalium-kanaler (K+), og cellene depolariseres
* Ved depolarisering åpnes spenningsstyrte kalsium-kanaler (Ca2+), og kalsium strømmer inn i cellene
* Økt kalsiumnivå i cellene fører til frisetting av tidligere produsert insulin som er lagret i sekretoriske vesikler
* Kalsiumnivået regulerer også ekspresjonen av insulin-genet via det kalsium-responsive elementbindende proteinet (CREB), og regulerer dermed også insulinproduksjonen

Dette er hovedmekanismen for frisetting av insulin og regulering av insulinproduksjon. I tillegg skjer en viss insulinproduksjon og -frisetting generelt ved inntak av mat, ikke bare glukose eller karbohydrater, og beta-cellene påvirkes noe gjennom det autonome nervesystemet. Frisettingen av insulin hemmes kraftig av stresshormonet adrenalin.

Signaloverføring
----------------

Det er bestemte transportkanaler i cellemembranene der glukose kan passere fra blodet og inn i kroppens celler. Disse kanalene er mer eller mindre direkte påvirket av insulin i visse kroppsvev. Når insulin aktiverer insulinreseptorer i cellene, igangsettes interne cellulære mekanismer som påvirker glukoseopptaket ved å regulere antallet og effekten av glukosetransportørene i cellemembranen.

Manglende insulinproduksjon og dermed mangel på insulin i den systemiske sirkulasjonen, det vil si ubehandlet Type 1 diabetes, hindrer glukose fra å komme inn i cellene i disse vevene. Mer vanlig er en reduksjon i følsomheten for insulin, eller ulike grader av insulinresistens, som er karakteristisk ved Type 2 diabetes, og som resulterer i redusert glukoseopptak til cellene. Alt dette gjør at cellene sulter og kan føre til vekttap, til dels ekstremt vekttap. I noen få tilfeller er det noe galt med insulinet som produseres eller det frisettes ikke slik det skal fra bukspyttkjertelen, men uansett medfører dette forhøyet blodsukker.

Insulinets påvirkning av glukoseopptaket er sterkest i to typer vev: muskelceller
(myocytter) og fettceller (adipocytter). Muskelcellene er viktige på grunn av deres sentrale rolle i bevegelse, ånding, blodomløp osv. og fettcellene fordi de lagrer overskuddsenergi til fremtidige behov. Sammen utgjør disse omkring 2/3 av alle celler i en typisk menneskekropp.

Et eget muskelhormon som dannes i muskler under fysisk aktivitet har noe av den samme virkningen som insulin med hensyn til antall og effekt av glukosetransportører i cellemembranene i selve musklene, og kan virke i musklene i flere timer etter avsluttet aktivitet. Dette innebærer at insulinbehovet under og etter fysisk aktivitet er lavere enn ellers ved tilsvarende næringsinntak.

Hjernen og hypoglykemi
----------------------

Selv om andre celler i perioder kan bruke annen energi, i hovedsak fettsyrer, er nerveceller (nevroner) avhengige av glukose som energikilde hos et menneske som ikke sulter. Nevronene trenger riktignok ikke insulin for å ta opp glukose, men til forskjell fra muskel- og fettceller har de svært begrensede lagre av glykogen. Derfor viser et altfor lavt blodsukker seg først og mest dramatisk ved forstyrret funksjon av sentralnervesystemet (CNS) – svimmelhet, synsforstyrrelser og talevansker, til og med bevissthetstap, er vanlige. Dette fenomenet kalles hypoglykemi eller – ved bevisstløshet – hypoglykemisk koma, også kalt insulinsjokk etter den vanligste årsaken.

Fordi kroppsegne årsaker til insulinoverskudd er svært sjeldne, f.eks. insulinproduserende svulster, er et overveldende flertall av hypoglykemiske tilfeller forårsaket av menneskelige handlinger, f.eks. overdosering av medisin enten på egen hånd eller på sykehus, og skyldes vanligvis uhell. Det er rapportert enkelte tilfeller av drap, drapsforsøk eller selvmord ved bruk av insulin, men de fleste insulinsjokk ser ut til å skyldes feiladministrasjon av insulin (spiste ikke så mye som beregnet i forhold til insulindosen, eller var mer fysisk aktiv enn planlagt), eller feiltakelser (tok f.eks. 40 enheter insulin i stedet for 20).

Årsaker til hypoglykemi er:

* perorale hypoglykemiske legemidler, bl.a. alle varianter av sulfonylurea og lignende midler som øker frisettingen av insulin fra beta-cellene som respons på bestemte blodsukkernivåer
* kunstig tilført insulin, vanligvis injisert under huden

Sykdommer og syndromer forårsaket av insulinforstyrrelser
---------------------------------------------------------

Det finnes flere tilstander med patologiske insulinforstyrrelser: 

* diabetes mellitus – generell betegnelse for alle tilstander karakterisert ved hyperglykemi
	+ type 1 – autoimmun destruksjon av de insulinproduserende beta-cellene i bukspyttkjertelen medfører total insulinmangel
	+ type 2 – syndrom med mange årsaker og kombinert innflytelse av genetisk disposisjon, livsstil og miljøfaktorer. Blant de vanligste årsakene er overvekt, høy alder og fysisk inaktivitet som resulterer i insulinresistens i celler som krever insulin for å ta opp glukose. Denne typen diabetes har et sterkt innslag av arvelighet.
	+ andre typer nedsatt glukosetoleranse (se artikkelen om diabetes)
* insulinproduserende svulster
* reaktiv hypoglykemi eller hyperinsulinemi

Insulin som legemiddel
----------------------

### Prinsipper

Insulin er absolutt nødvendig for alt dyreliv, inkludert mennesket. Mekanismen er nesten identisk hos rundormen (*C. elegans*), fisk og pattedyr. Hos mennesker vil insulinmangel på grunn av fjerning eller ødeleggelse av bukspyttkjertelen medføre døden i løpet av dager eller uker. Insulin må tilføres kunstig til pasienter som mangler hormonet av denne eller andre årsaker. Klinisk kalles dette diabetes mellitus Type 1. Uoppdagede diabetikere dør vanligvis ikke av insulinmangel fordi ødeleggelsen av de Langerhanske øyer skjer over tid.

### Industriell insulinproduksjon

Innhenting av bukspyttkjertler fra menneskelik for å fremstille insulin var ingen farbar vei, og i stedet har man brukt insulin fra bukspyttkjertler fra storfe, svin eller fisk. Alle disse har en insulinaktivitet hos mennesker på nesten samme nivå som humant insulin; forskjellen i molekylene er kun 2 aminosyrer for storfeinsulin og 1 aminosyre for svineinsulin. Insulin er et protein som er sterkt bevart gjennom evolusjonen. Forskjellene i egnetheten av storfe-, svine- og fiskeinsulinpreparater for bestemte pasienter skyldes i første rekke preparatenes renhet og allergiske reaksjoner overfor stoffer utenom insulin som har vært igjen i disse preparatene etter rensing.

Humant insulin har siden 1980-tallet blitt fremstilt kunstig ved bruk av genetisk modifiserte mikroorganismer (sopp, gjær, bakterier) i tilstrekkelige mengder til utstrakt klinisk bruk, og dette har nærmest utradert problemene med urenheter. Eli Lilly og Novo Nordisk markedsførte i 1982 de første syntetiske insulinpreparatene fremstilt på denne måten. Teknikkene som ble brukt var utviklet av firmaet Genentech.

Med de samme teknikkene fremstilles nå også insulinanaloger som skiller seg fra humant insulin i 2 aminosyrer som ikke har noen betydning for virkningen av insulin på cellenes insulinreseptorer, men som gjør insulinet mer lettløselig og derfor absorberes raskere og virker raskere etter injeksjon. Det første preparatet på markedet i denne gruppen var insulin lispro fra Eli Lilly i 1997, og Novo Nordisk fulgte opp med insulin aspart i 2000.

I 2007 ble det rapportert at man har klart å genmodifisere planten Saflor til å produsere insulin billigere enn ved å bruke bakterier og gjær.

### Insulindose-enheten

Insulindoser måles i (farmakologiske) **Internasjonale Enheter**. På norsk bruker man ofte forkortelsen: **IU** (av engelsk: «International Unit»), men på fransk og italiensk bruker man: **UI** (av henholdsvis «Unité Internationale» og «Unità Internazionali» mens man på tysk bruker **IE** av «Internationale Einheit».

Farmakologiske internasjonale enheter blir brukt for å angi stoffmenge for vitaminer, hormoner, noen medisiner, vaksiner, blodprodukter og tilsvarende biologisk aktive substanser. 

I farmakologi er en «internasjonal enhet» en måleenhet basert på den stoffmengden som skal til for å 
oppnå en gitt målbar grad av en bestemt biologisk aktivitet eller effekt.

Standardiseringsmyndigheten leverer porsjoner av standardisert referansepreparat (som per definisjon inneholder et gitt antall enheter av stoffet) sammen med instruksjoner om hvordan produsenter skal utføre sammenligning og kalibrering av andre preparater av de aktuelle stoffene.

Til tross for navnet på «Det internasjonale enhetssystemet» SI som definerer grunnleggende internasjonale enheter for fysikk og kjemi, omfatter det ikke de *farmakologiske* internasjonale enhetene.

Internasjonale farmakologiske enheter blir derimot definert hos Verdens helseorganisasjon (WHO), av «Komiteen for biologisk standardisering» (engelsk: WHO Expert Committee on Biological Standardization).

**Én internasjonal enhet insulin**, er i dag definert som *den biologiske ekvivalenten* (effekten) av eksakt 1/22 mg (=ca. 45,5μg) ren krystallinsk insulin. Denne mengden bygger på og tilsvarer den tidligere enhetsdefinisjonen fra United States Pharmacopeia (se Farmakopé) som var «den mengden insulinpreparat som skal til for å senke blodsukkeret hos en fastende forsøkskanin ned til 45mg/dl (2,5mmol/L)». («Fastende» betyr i denne sammenheng at kaninen ikke har spist på åtte timer).

Formålet med en internasjonal standardenhet for en substans er at ulike preparater med samme biologiske effekt da vil inneholde det samme antallet internasjonale enheter og derfor lett kan brukes om hverandre (uansett om volum og vekt er forskjellig).

### Insulinkonsentrasjon, U100-insulin, U40-insulin

En annen side av saken i forbindelse med standardisering, er at det brukes insulinpreparater i ulike 
konsentrasjoner, fra 30IU/ml og opp til 100IU/ml. Men i Europa har det nesten blitt de facto standard, eller i hvert fall vanlig, å alltid bruke U100-insulin ved insulinbehandling av mennesker.

U100-insulin betyr at det er 100 internasjonale enheter per milliliter (100IU/ml). 

I Norge i dag er det aller meste på markedet U100-insulin, men frem til 198? var det U40-insulin som var standard i Skandinavia. (U40-insulin har altså 40 internasjonale enheter per milliliter). Den gang ble insulindosene oppgitt i såkalte Nordiske Enheter som også var standard i Skandinavia.

Én nordisk enhet var definert som «én tiendedels milliliter (0,1ml) med U40-insulin». Det vil si at én Nordisk Enhet med insulin bestod av 4IU. Men fordi man brukte vanlige injeksjonssprøyter som kunne gi mer eller mindre nøyaktige doser helt ned til en hundredels milliliter ((0,01ml) ), kunne man i praksis gi så små doser som fire tidels internasjonal enhet (0,4IU).

Fortsatt finnes noen få produkter med U40-insulin (altså 40IU/ml). Disse kan brukes på for eksempel katter, som er så små at de trenger mye mindre insulindoser enn mennesker.

### Administrasjonsmåter

Insulin administreres ofte som en subkutan injeksjon med en dertil egnet sprøyte. På bildet er avbildet en gammel modell, hvor brukeren kan avlese og tilpasse antall internasjonale enheter.Til forskjell fra mange medisiner kan ikke insulin tas gjennom munnen (peroralt). Det behandles nemlig som et hvilket som helst annet protein i fordøyelseskanalen, det vil si at det brytes ned til sine enkelte aminosyrer og all insulinaktiviteten blir borte. Det har vært forsket på å utvikle metoder for å beskytte insulinet i fordøyelseskanalen så det kan tas gjennom munnen, men ingen metoder har kommet frem til klinisk bruk. I stedet gis insulin vanligvis som injeksjon under huden ved hjelp av engangssprøyte med kanyle, eller flerdose insulinpenn med kanyle.

Det er flere problemer med bruk av insulin i klinisk behandling av diabetes:

* administrasjonsmåte
* valg av riktig dose og doseringstidspunkt
* valg av passende insulinpreparat basert på vurderinger av tid for innsettende effekt, maksimal effekt og varighet av effekt
* justering av doser og tidspunkt tilpasset matmengde og mattype
* justering av doser og tidspunkt tilpasset fysisk aktivitet
* justering av preparat, doser og tidspunkt tilpasset andre forhold som f.eks. stress eller sykdom
* doseringen er ikke-fysiologisk, idet en bolusdose gis under huden i stedet for at bukspyttkjertelen frigjør insulin (og C-peptid) gradvis direkte til portåren
* det er plagsomt for pasientene å sette sprøyte på seg selv en eller flere ganger daglig
* det innebærer risiko for feiltakelser, som oftest at man tar for mye insulin

Det har vært gjort flere forsøk på å forbedre administrasjonsmåten fordi mange synes sprøytestikk er ubeleilig eller smertefullt. Ett alternativ er jet-injeksjon uten kanyle, som også brukes ved noen typer av vaksinasjoner. Maksimaleffekt og varighet er annerledes enn ved konvensjonell injeksjon av samme mengde og type insulin. Noen diabetikere klarer å kontrollere sykdommen ved hjelp av jet-injektorer, men ikke med sprøyter og kanyler. Det finnes også insulinpumper av ulike typer som er elektriske injektorer koblet til periodevis utskiftbare kanyler (katetere) i huden. En del som ikke oppnår tilfredsstillende kontroll med konvensjonelle injeksjoner (eller noen ganger jet-injeksjoner), klarer dette med en passende pumpe.

En insulinpumpe er en fornuftig løsning for noen. Det er imidlertid en rekke hindringer; kostnader, faren for hypoglykemiske episoder, kateterproblemer, teknisk svikt og – så langt – ingen fungerende metoder for å avpasse insulintilførselen til blodsukkernivået. Hvis det gis for mye insulin, pasienten spiser mindre enn vanlig eller er mer aktiv, så kan hypoglykemi oppstå. På den annen side, hvis pumpen gir for lite insulin oppstår hyperglykemi. Begge tilfeller kan medføre livstruende situasjoner. I tillegg innebærer faste (periodevis utskiftbare) katetere en betydelig risiko for infeksjon og sårdannelse. Pr. idag krever insulinpumper betydelig vedlikehold og innsats for å fungere korrekt. Noen klarer imidlertid ikke å holde blodsukkeret under rimelig kontroll uten hjelp av insulinpumpe.

Forskere har fremstilt et apparat som ligner et armbåndsur som måler blodsukkeret gjennom huden og tilfører korrigerende doser av insulin gjennom porer i huden. Både elektrisitet og ultralyd har vist seg å gjøre huden midlertidig porøs. Insulinadministrasjon på denne måten var i 2004 høyst eksperimentell, men blodsukkermåling ved hjelp av slike «armbåndsur» var allerede kommersielt tilgjengelig.

Et annet fremskritt ville være å helt unngå periodisk insulinadministrasjon ved å installere en selvregulerende insulinkilde, for eksempel ved bukspyttkjertel- eller beta-celle-transplantasjon. Transplantasjon av en hel bukspyttkjertel som et enkelt organ er teknisk vanskelig og ikke vanlig. Vanligvis transplanteres bukspyttkjertel sammen med lever eller nyrer. Transplantasjon av kun beta-celler er en annen mulighet. I flere år har de fleste forsøk på dette vært mislykkede, men forskere i Alberta har utviklet teknikker som gir mye høyere sjanse for suksess; omkring 90% i en forsøksgruppe. Beta-celletransplantasjoner kan i nær fremtid bli mer praktisk og vanlig i bruk. Flere andre metoder enn transplantasjon for automatisk insulintilførsel er på utviklingsstadiet i forskningslaboratorier, men ingen av disse er for tiden i nærheten av klinisk godkjenning.

Det forskes aktivt på inhalasjon av insulin og flere andre, mer eksotiske teknikker.

### Dosering og tidspunkt

Det sentrale problemet for dem som må ha tilført insulin kunstig er å velge rett dose til rett tid.

Fysiologisk regulering av blodsukkeret, som hos ikke-diabetikere, ville være det beste. Økt blodsukker etter måltider stimulerer hurtig frigjøring av insulin fra bukspyttkjertelen. Det forhøyede insulinnivået medfører opptak og lagring av glukose, nedsatt konvertering fra glykogen til glukose, reduksjon i blodsukkeret, og i sin tur redusert insulinfrigjøring. Resultatet er at blodsukkeret stiger noe etter at man har spist, men går tilbake til normalt nivå innen en time eller så. Selv den beste diabetesbehandling med humant insulin, uansett administrasjonsmåte, kommer til kort i forhold til den normale blodsukkerkontrollen hos ikke-diabetikere.

Det er enda mer komplisert fordi sammensetningen av maten (se *glykemisk indeks*) påvirker hvor raskt den absorberes i tarmene. Karbohydrater (glukose, sukker, stivelse m.m.) fra noen mattyper absorberes raskere eller saktere enn samme mengde karbohydrater fra andre mattyper. Dessuten vil både fett og proteiner forsinke absorpsjonen av karbohydrater som spises samtidig. I tillegg reduseres insulinbehovet ved fysisk aktivitet selv om alle andre faktorer er like. 

I prinsippet er det umulig å vite sikkert hvor mye og hvilken type insulin som trengs til et bestemt måltid for å oppnå rimelig god blodsukkerkontroll i løpet av en time eller to etter måltidet. Beta-cellene hos ikke-diabetikere styrer dette automatisk ved kontinuerlig blodsukkermonitorering og justering av insulinfrisettingen. Alle slike avgjørelser tatt av diabetikere må baseres på veiledning fra leger og sykepleiere samt ens egen erfaring og øvelse. Dette er ingen plankekjøring og bør ikke gjøres etter gammel vane, men med den rette omsorg kan det tross alt gjøres ganske bra.

For eksempel trenger noen diabetikere mer insulin etter å ha drukket skummet melk enn de trenger etter å ha inntatt en tilsvarende mengde fett, protein, karbohydrater og væske i annen form. Deres reaksjon på skummet melk er gjerne annerledes enn på helmelk, som inneholder betydelig mer fett og noe mindre karbohydrater enn skummet melk. Disse reaksjonene varierer også mellom ulike diabetikere. Det er en kontinuerlig balansegang for alle diabetikere, spesielt de som bruker insulin.

### Insulintyper

Medisinske insulinpreparater er aldri bare insulin oppløst i vann. Insulinpreparater er møysommelig sammensatte blandinger av insulin og andre stoffer som påvirker absorpsjonshastigheten til insulinet, justerer løsningens pH og tonisitet for å minske reaksjonene på injeksjonsstedet, og sikrer den kjemiske og mikrobiologiske stabiliteten. Preparatene inndeles vanligvis i følgende hovedgrupper:

* hurtigvirkende insulin – innsettende effekt 1/2 time, maksimaleffekt 1-3 timer, varighet 6-8 timer
* middels langtidsvirkende insulin – innsettende effekt 1 – 2 timer, maksimaleffekt 4-12 timer, varighet 20-24 timer
* langtidsvirkende insulin – innsettende effekt ca. 4 timer, maksimaleffekt 8-20 timer, varighet 24-30 timer

Enkelte nyere insulinpreparater inneholder ikke egentlig insulin men såkalte insulinanaloger, hvor insulinmolekylet er modifisert så det:

* enten absorberes hurtigere for nærmere å etterligne virkelig insulin fra beta-celler; ekstra hurtigvirkende insulin – innsettende effekt 10-15 minutter, maksimaleffekt 1/2 – 1 1/2 timer, varighet 3-5 timer. Eksempler er insulin lispro fra Eli Lilly og insulin aspart fra Novo Nordisk
* eller absorberes sakte men jevnt fra injeksjonsstedet uten noen maksimaleffekt eller noen rask nedgang i insulineffekten; ekstra langtidsvirkende insulin – innsettende effekt 3-6 timer, tilnærmet konstant effekt i mer enn 24 timer insulin glargin fra Aventis

Valg av insulintyper, dosering og doseringstidspunkter bør gjøres av profesjonelle diabetesspesialister, oftest indremedisinere (endokrinologer).

Å la blodsukkeret stige, dog ikke til nivåer som forårsaker akutte hyperglykemiske symptomer, er ikke fornuftig selv for å unngå hypoglykemi. Omfattende langtidsstudier har utvetydig fastslått at diabeteskomplikasjoner reduseres merkbart, lineært og konsekvent når blodsukkeret ligger nær det normale over lengre perioder. Kort sagt, hvis en diabetiker regulerer blodsukkeret sitt nøye både daglig og ukentlig og unngår høye topper etter måltider, reduseres faren for diabeteskomplikasjoner. Slike komplikasjoner omfatter hjerneslag, hjerteinfarkt, blindhet (diabetisk retinopati), skader på mikrosirkulasjonen, nerveskader (diabetisk neuropati) og nyresvikt (diabetisk nefropati). Disse studiene har vist over enhver tvil at så sant det er praktisk gjennomførbart, er såkalt intensiv insulinterapi overlegen i forhold til konvensjonell insulinterapi. Imidlertid krever nøye blodsukkerkontroll (som ved intensiv insulinterapi) tett opfølging og betydelig innsats, fordi hypoglykemi er farlig og kan være dødelig.

Et godt mål på diabeteskontroll over lang tid – omtrent 6-8 uker hos de fleste – er nivået av glykosylert hemoglobin (HbA1c) i blodserum. (Halveringstiden for de røde blodlegemene som inneholder hemoglobin er omtrent 6-8 uker.) En mer kortsiktig måling som gjelder omtrent 2 uker er det såkalte fruktosaminnivået, som er et mål på tilsvarende glykosylerte proteiner, hovedsakelig albumin, som har kortere halveringstid i blod. Et apparat for egenkontroll av dette nivået finnes i salg.

### Misbruk

Det er rapportert noen tilfeller hvor pasienter har misbrukt insulin ved å ta store doser for å oppnå mild hypoglykemi, muligens av lignende grunner som autoerotisk kvelning. Dette er imidlertid svært farlig idet både akutt og langvarig hypoglykemi kan medføre hjerneskade eller døden.

I juli 2004 ble det meldt i nyhetene at den tidligere ektefellen til en fremstående internasjonal friidrettsutøver hevdet at vedkommende idrettsutøver hadde brukt insulin for å styrke kroppen. Slutningen syntes å være at insulin skulle ha en lignende effekt som enkelte steroider med hensyn til kroppsbygging. Som nevnt ovenfor spiller insulin en rolle i protein- og fettomsetningen i kroppen, men mer enn 80 års bruk av insulin har ikke gitt noen indikasjoner på at det er noe prestasjonsfremmende middel for ikke-diabetikere. Dårlig regulerte diabetikere er riktignok utsatt for utmattelse og tretthet, og i noen av disse tilfellene kan riktig tilførsel av insulin avhjelpe symptomene. Insulin er likevel ikke, verken kjemisk eller klinisk, noe anabolt steroid, og bruken av insulin hos ikke-diabetikere er ytterst farlig og alltid å regne som misbruk hvis det ikke gjøres i behandlingssammenheng innenfor rammene av en medisinsk institusjon. Bruk av insulin hos idrettsutøvere som ikke har diabetes er i beste fall idiotisk, i verste fall dødelig, og mellom disse ligger permanent hjerneskade.

#### Insulin brukt som doping

Insulin tas sammen med testosteron og anabole steroider i dopingøyemed, selv om kroppsbyggere vet at dette er farlig. Insulin virker ved å stimulerer opptaket av aminosyrer i mange ulike celletyper, bl.a. i muskelceller. Det skjer ved at insulin stimulerer et transportsystem for aminosyrer i cellemembranen. Det gjør at det blir større mengder aminosyrer inne i cellene, og det fører blant annet til økt proteinsyntese. Testosteron og anabole steroider stimulerer proteinsyntese og vekst i beinvev og muskulatur, men de synes ikke å ha direkte effekt på transporten av aminosyrer over cellemembranen og inn i cellene. Virkningen avhenger derfor av at målcellene har et lager av aminosyrer intracellulært. Dette er grunnen til at insulin potenserer virkningen av testosteron og anabole steroider. Insulin øker det cellulære opptaket av aminosyrer i muskelcellene, og dermed forsterkes effekten av testosteron og anabole steroider.

Se også
-------

* Anatomi og fysiolologi
	+ bukspyttkjertel
	+ Langerhanske øyer
	+ endokrinologi
	+ glukagon
	+ muskel
	+ fettvev
* Typer av diabetes mellitus
	+ diabetes mellitus
* Behandling
	+ hypoglykemisk koma (lavt blodsukker)
	+ diabetisk koma (høyt blodsukker)
	+ konvensjonell insulinterapi
	+ intensiv insulinterapi
	+ insulinpumpe

Referanser
----------

1. 1 2  Rang 2012, s. 372
2. 1 2 3 4 5 6 7 8 9  Rang 2003
3. ↑  Creative Peptides er et svensk foretak som forsker på C-peptid i behandling av diabetiske senkomplikasjoner.
4. 1 2 3 4 5 6 7  Rang 2012, s. 374
5. ↑  «Plant Derived Insulin Passes First Human Study». The Pharma Letter. 2009.
6. ↑  Hugh Levinson (2007). «Firm in GM insulin breakthrough». BBC News.
7. ↑  «Insulin hos Dopingtelefonen». Arkivert fra originalen 9. februar 2007. Besøkt 9. september 2009.

Litteratur
----------

* Rang, H. P.; Dale, M. M.; Ritter, J. M.; Moore, P. K. (2003). *Pharmacology* (5 utg.). Edinburgh New York: Elsevier Limited. ISBN 0-443-07145-4.
* Rang, H. P.; Dale, M. M.; Ritter, J. M.; Flower, R. J.; Henderson, G. (2012). *Rang and Dale's pharmacology* (7 utg.). Edinburgh New York: Elsevier/Churchill Livingstone. ISBN 978-0-7020-3471-8.

Eksterne lenker
---------------

* Norges Diabetesforbund
* Medbio.info

| * v
* d
* r
Hormoner og hormonkjertler |
| --- |
| Hormonkjertler: | **Hypothalamus:** GnRH **·** TRH **·** CRH **·** GHRH **·** somatostatin **·** dopamin **·** oreksin
**Nevrohypofysen:**
vasopressin **·** oksytocin
**Adenohypofysen:**
GH **·** ACTH **·** TSH **·** LH **·** FSH **·** prolaktin **·** MSH **·** endorfiner **·** lipotropin
**Binyrebarken:**
aldosteron **·** kortisol **·** DHEA
**Binyremargen:**
adrenalin **·** noradrenalin 
**Skjoldkjertelen:**
T3 **·** T4 **·** kalsitonin
**Biskjoldbruskkjertelen:**
PTH
**Eggstokken:**
østradiol **·** progesteron **·** inhibin **·** aktivin 
**Testikkelen:**
testosteron **·** AMH **·** inhibin 
**Morkaken:**
hCG **·** HPL **·** østrogen **·** progesteron
**Bukspyttkjertelen:**
glukagon **·** insulin **·** somatostatin 
**Konglekjertelen:** melatonin |
| Andre kjertler: | **Nyren:** renin **·** EPO **·** kalsitriol **·** prostaglandin 
**Hjertets forkammer:**
ANP
**Magesekken:**
gastrin 
**Tolvfingertarmen:**
CCK **·** GIP **·** sekretin **·** motilin **·** VIP 
**Ileum:**
enteroglukagon
**Lever:**
IGF-1
**Fettvev:**
leptin **·** adiponectin **·** resistin 
**Muskelvev:** irisin |


| * v
* d
* r
Diabetes |
| --- |
| Type 1  **·** Type 2  **·** LADA  **·** MODY  **·** Svangerskapsdiabetes  **·** Sekundær diabetes |
| Symptomer | 
* Polyuri
	+ Glykosuri
* Polydipsi
* Hyperfagi

 |  |
| Blodprøver | 
* Blodsukker
* HbA1c
* Glukosebelastningsprøve

 |
| Behandling og utstyr | 
* Antidiabetika
	+ SGLT2-hemmere
* Subkutan terapi
	+ Insulin
	+ Insulinpenn
	+ Injeksjonsport
	+ Insulinpumpe
* Blodsukkerapparat
* CGM

 |
| Komplikasjoner | 
* Hypoglykemi
* Hyperglykemi
	+ Nyreterskel
	+ Acetonemi
	+ Diabetisk ketoacidose
	+ Diabeteskoma
* Hjerte- og karsykdommer
* Diabetisk retinopati
* Diabetisk nefropati
* Diabetisk nevropati
* Søvnapné
* Urinveisinfeksjon
* Periodontitt
* Gastroparese
* Depresjon

 |
| Organisasjoner | 
* Diabetesforbundet
	+ Ungdiabetes
* International Diabetes Federation

 |
| Annet | 
* Remisjonsfasen
* Dawnfenomenet
* Norsk diabetesregister for voksne
* Diabeteshund
* Verdens diabetesdag
* levmeddiabetes.no

 |

| * v
* d
* r
Helsemessige forbehold |
| --- |
| Helsenotis | Du bør aldri bruke informasjon fra internett, inkludert Wikipedia, som eneste kilde til avgjørelser eller tiltak i helsemessige spørsmål. Ved legemiddelspørsmål bør du rådspørre apotek eller lege, ved helsespørsmål relevant autorisert helsepersonell, og ved dyresykdom bør du rådspørre veterinær. Bruk aldri reseptbelagte legemidler uten etter råd fra lege. Søk råd på apoteket ved bruk av reseptfrie legemidler, kosttilskudd og naturmidler, spesielt om du også bruker reseptbelagte midler. Bruk av flere legemidler samtidig kan gi utilsiktede effekter. |

|  |  |
| --- | --- |
| Klassifisering | D
* **MeSH**: D007328
 |


|  |  |
| --- | --- |
| Oppslagsverk/autoritetsdata | Store Danske Encyklopædi **·** Encyclopædia Britannica **·** Canadian Encyclopedia **·** Brockhaus Enzyklopädie **·** Encyclopædia Universalis **·** Nationalencyklopedin **·** GND **·** LCCN **·** BNF **·** BNF (data) **·** NDL **·** NKC **·** BNE
 |