**Makrofager** er en type leukocytter som er det man i dagligtale kaller hvite blodceller. Leukocytter er blodets immunceller og består av en rekke ulike celletyper med forskjellige funksjoner. Forløperen til makrofager er sirkulerende monocytter som man finner i både blod og beinmarg. Ved skade rekrutteres monocyttene til ulike vev i kroppen ved å vandre ut av blodbanen. Ute i vevet vil monocyttene vokse og differensiere og kalles da makrofager. Makrofager er viktige for å drepe bakterier, virus og fremmed partikler, samt for å fjerne døde celler og cellerester.

Historie
--------

Makrofager ble første gang oppdaget av den russiske forskeren Ilja Metsjnikov på grunn av[*klargjør*] deres evne til å spise andre celler, en prosess som kalles fagocytering. Som en effektiv fagocytt er makrofagen en viktig del av førstelinjeforsvaret i det medfødte immunforsvaret.

Opprinnelse
-----------

Man skiller mellom blod-deriverte makrofager og vevsspesifikke makrofager. Blod-deriverte makrofager rekrutteres til ulike steder i kroppen ved å fange opp signalstoffer. Disse oppholder seg altså til vanlig i blodbanen og kalles da for monocytter. Hos mennesker utgjør monocyttene 3-8% av leukocyttene i blod. Ved skade kan monocyttene rekruteres til ulike vev i kroppen ved å vandre ut av blodbanen. Ute i vevet vil monocyttene vokse og differensiere og kalles da makrofager. Selvet ordet makrofag betyr en storspiser som henspeiler deres rolle. I tillegg til å drepe bakterier, virus og fremmede pratikler, er makrofager også viktig for å fjerne døde celler og cellerester og utgjør således en viktig del av den naturlige homeostasen.

I tillegg har man fastboende makrofager som finnes ute i vevet til enhver tid. Disse vevsspesifikke makrofagene har ulike navn ettersom hvilket organ de tilhører. Vevsspesifikke makrofager i CNS kalles mikroglia, mens Kuppfer celler representerer vevsspesifikk makrofager i lever. Videre har man langehaanske celler i hud og type II celler i lungene. Disse har relativt lang levetid og med «fastboende» menes at de ikke kommer via blodstrømmen. De har i tillegg evne til å fornye seg selv og er således ikke avhengig av stadig tilstrømning av nye celler. Opprinnelsen til de vevspesifikke makrofagene har lenge vært diskutert. Basert på genetiske analyser har man funnet at vevsspesifikk makrofager i enkelte vev stammer fra progenitorceller fra plommesekken under embryogenesen. For eksempel vil mikroglia i hjernen, langerhanske celler i huden og alveolære makrofager i lungene være eksempler på dette. Disse er altså tilstede fra fødsel og er således ikke avhengig av tilstrøm av makrofager fra blodbanen.

Funksjon
--------

Når vevs skades som følge av traume eller infeksjon vil inflammatoriske monocytter rekruteres fra blodbanen og strømme til det affisterte område. Monocytter representerer immuneffektorceller og sirkulerer i blod, beinmarg og milt. De er utstyrt med en rekke reseptorer som kan oppdage ulike chemokiner og patogener som gjør at du kan migrere til skadet eller infisert vev. De kan videre differensiere til mer modne makrofager. Makrofager inngår som en viktig del av det medfødte immunforsvaret og er med på å drepe mikrober i tidlig fase av en infeksjon. Den immunologiske responsen starter når celler i det medfødte immunforsverer binder såkalte «pathogen-associated molecular patters» (PAMPs) til sine «pattern recognition receptors» (PRRs). Tilsvarende kan de binde «danger-associated molecular patterns» (DAMPs) i forbindelse med traume og skade der ikke bakterier eller virus inngår. Fremme på skadestedet kan disse rekrutert makrofagene skille ut såkalte proinflammatoriske signalstoffer som TNF-α og IL-1. Disse signalstoffene aktiverer immunforsvaret og bidrar til å drepe mikrober.

I tillegg til å være en viktig del av kroppens immunforsvar, er makrofager viktig for normal utvikling og remodellering i allerede eksisterende vev. Et eksempel er fagocytering av celler som mellom fingre i den embryologiske hånden. Dette er vist ved at mus som mangler makrofager samtidig mangler mellomrom mellom fingre. Videre har eksempelvis mikroglia en viktig funksjon under nevrogensen og myelinogenesen.

Fagocytose
----------

Fagocytose betegner prosessen hvor en celle kan ta opp en partikkel av ulik størrelse og pakke den inn i en del av sin egen cellemembran slik at partikkelen kommer på innsiden av celler. Dette er en fremtredende egenskap ved makrofager – noe de deler med nøytrofile granulocytter, monocytter, dendrittiske celler, osteoklaster og eosinofil granulocytter.

Man deler inn de fagocyterte partiklene inn i to hovedgrupper; «egne» partikler som nekrotiske eller apoptotiske celler og eller «fremmede» partikler som for eksempel bakterier. Disse binder dels til ulike reseptorer på makrofagene som alle kan initiere fagocytose. Avhengig av hva som fagocyteres vil dette kunne gi en pro- eller anti-inflammatorisk respons. Den immunologiske og fysiologiske konsekvensen av fagocytosen beror altså på hvilken type celle som fagocyterer, reseptorer som er involvert gjenkjenning og opptak samt hva som fagocyteres. Fagocytose av bakterier vil stimulere til en inflammasjon som vil være gunstig for å bekjempe mikroben ved å tiltrekke seg flere immunceller. På den annen side vil man under normale forhold være helt avhengig av at fagocytose kan foregå uten en sterk immunstimulering.

Makrofag-polarisering
---------------------

TAM har tradisjonelt blitt delt inn i to ulike funksjonelle typer; pro-inflammatoriske (M1) og anti-inflammatoriske (M2). I forbindelse med tumorbiologi blir gjerne M1 omtalt som anti-tumorigen, mens M2 gjerne kalles pro-tumorigen. Disse funksjonelle tilstandene kan skilles basert på forskjell i utrykk av ulike reseptorer. Denne tidligere todelingen er en forenkling av den virkelige biologien som er mer kompleks og forskere har foreslått å isteden se på dette som en kontinuerlig linje mellom to ytterpunkter.

Kreft
-----

I forbindelse med kreft kalles makrofager som en felles betegnelse *tumor-assosierte makrofager* (TAM) og inkluderer både makrofager som kommer fra blodbanen (opprinnelig monocytter) og vevsspesifikke. Man finner rikelig med immunceller i mange ulike tumorer, deriblant makrofager. TAM har de siste årene fått økt oppmerksomhet da de har vist seg å spille en stor rolle for progresjon og prognose i en rekke kreftformer. Stort sett vil det i de fleste tumorer være en større andel makrofager med opphav i beinmarg, altså rekruterte, i forhold til «fastboende».

Grunnet TAMs viktige betydelig rolle i kreftutvikling er også disse interessante målceller innen kreftforskning. Ulike terapeutiske vinklinger har blitt foreslått som blant annet omskolering av makrofager og hemming av tilstrømming til tumor.

Hjerte
------

Makrofager er de første cellene som strømmer til hjertemuskelen etter infarkt. De første dagene domineres av M1-polarisering, mens man etter hvert får en økt andel M2 polarisering som er viktig for tilheling.

I aterosklerose er også makrofager helt essensiell for sykdomsutvikling og man finner både M1- og M2-polariserte makrofager i forløpet av plakkdannelse. Makrofager er også forløperen til de såkalte skumcellene som utgjør en del av det aterosklerotiske plakket.

Referanser
----------

1. 1 2  Murphy, K.; Weaver, C.T. (2017). *Janeway's immunobiology* (9 utg.). Garland Science/Taylor & Francis Group.
2. 1 2  Wynn, T.A.; Chawla, A.; Pollard, J.W. (2013). «Macrophage biology in development, homeostasis and disease». *Nature*. 496: 445–455. doi:10.1038/nature12034.
3. ↑  Stuge, T.B. «makrofager». Store medisinske leksikon. Besøkt 3. april 2023.
4. ↑  Foss, B. (2018). *Blodet og immunsystemet : en innføring**. Fagbokforl.*
5. ↑  Hoeffel, G.; Ginhoux, F. (2015). «Ontogeny of Tissue-Resident Macrophages». *Front Immunol*. 486 (6). doi:10.3389/fimmu.2015.00486.
6. ↑  Alliot, F.; Godin, I.; Pessac, B. (1999). «Microglia derive from progenitors, originating from the yolk sac, and which proliferate in the brain». *Brain Res Dev Brain Res*. 117: 145–152. doi:10.1016/s0165-3806(99)00113-3.
7. ↑  Li, Q.; Barres, B.A. (2018). «Microglia and macrophages in brain homeostasis and disease». *Nat Rev Immunol*. 18: 225–242. doi:10.1038/nri.2017.125.
8. ↑  Kaplan, D.H. (2017). «Ontogeny and function of murine epidermal Langerhans cells». *Nat Immunol*. 18: 1068–1075. doi:10.1038/ni.3815.
9. ↑  Misharin, A.V.; Morales-Nebreda, L.; Reyfman, P.A.; Cuda, C.M.; Walter, J.M.; McQuattie-Pimentel, A.C.; Chen, C.I.; Anekalla, K.R.; Joshi, N.; Williams, K.J.N. m.fl. (2017). «Monocyte-derived alveolar macrophages drive lung fibrosis and persist in the lung over the life span.». 214. J Exp Med: 2387–2404. doi:10.1084/jem.20162152. CS1-vedlikehold: Eksplisitt bruk av m.fl. (link)
10. ↑  Geissmann, F.; Manz, M.G.; Jung, S.; Sieweke, M.H.; Merad, M.; Ley, K. (2010). «Development of monocytes, macrophages, and dendritic cells». *Science*. 327: 656–661. doi:10.1126/science.1178331.
11. ↑  Hirayama, D.; Iida, T.; Nakase, H. (2017). «The Phagocytic Function of Macrophage-Enforcing Innate Immunity and Tissue Homeostasis». *Int J Mol Sci*. 19. doi:10.3390/ijms19010092.
12. ↑  Murray, P.J.; Wynn, T.A. Protective and pathogenic functions of macrophage subsets. *Nat Rev Immunol* **2011**, *11*, 723-737, doi:10.1038/nri3073
13. ↑  Dai, Y.; Vaught, T.D.; Boone, J.; Chen, S.H.; Phelps, C.J.; Ball, S.; Monahan, J.A.; Jobst, P.M.; McCreath, K.J.; Lamborn, A.E. m.fl. (2002). «Targeted disruption of the alpha1,3-galactosyltransferase gene in cloned pigs». *Nat Biotechnol*. 20: 251–255. doi:10.1038/nbt0302-25. CS1-vedlikehold: Eksplisitt bruk av m.fl. (link)
14. ↑  Wlodarczyk, A.; Holtman, I.R.; Krueger, M.; Yogev, N.; Bruttger, J.; Khorooshi, R.; Benmamar-Badel, A.; de Boer-Bergsma, J.J.; Martin, N.A.; Karram, K. m.fl. (2017). «A novel microglial subset plays a key role in myelinogenesis in developing brain». *EMBO J*. 36: 3292–3308. doi:10.15252/embj.201696056. CS1-vedlikehold: Eksplisitt bruk av m.fl. (link)
15. ↑  Serizier, S.B.; McCall, K. (2017). «Scrambled Eggs: Apoptotic Cell Clearance by Non-Professional Phagocytes in the Drosophila Ovary». *Front Immunol*. 8 (1642). doi:10.3389/fimmu.2017.01642.
16. ↑  Gordon, S. (2016). «Phagocytosis: An Immunobiologic Process». *Immunity*. 44: 463–475. doi:10.1016/j.immuni.2016.02.026.
17. ↑  Roszer, T. (2015). «Understanding the Mysterious M2 Macrophage through Activation Markers and Effector Mechanisms». *Mediators Inflamm*. 2015. doi:10.1155/2015/816460.
18. ↑  Szulzewsky, F.; Arora, S.; de Witte, L.; Ulas, T.; Markovic, D.; Schultze, J.L.; Holland, E.C.; Synowitz, M.; Wolf, S.A.; Kettenmann, H. (2016). «Human glioblastoma-associated microglia/monocytes express a distinct RNA profile compared to human control and murine samples». *Glia*. 64: 1416–1436. doi:10.1002/glia.23014.
19. ↑  Xue, J.; Schmidt, S.V.; Sander, J.; Draffehn, A.; Krebs, W.; Quester, I.; De Nardo, D.; Gohel, T.D.; Emde, M.; Schmidleithner, L. m.fl. (2014). «Transcriptome-based network analysis reveals a spectrum model of human macrophage activation». *Immunity*. 40: 274–288. doi:10.1016/j.immuni.2014.01.006. CS1-vedlikehold: Eksplisitt bruk av m.fl. (link)
20. ↑  Ostuni, R.; Kratochvill, F.; Murray, P.J.; Natoli, G. (2015). «Macrophages and cancer: from mechanisms to therapeutic implications». *Trends Immunol*. 36: 229–239. doi:10.1016/j.it.2015.02.004.
21. ↑  Shand, F.H.; Ueha, S.; Otsuji, M.; Koid, S.S.; Shichino, S.; Tsukui, T.; Kosugi-Kanaya, M.; Abe, J.; Tomura, M.; Ziogas, J. m.fl. (2014). «Tracking of intertissue migration reveals the origins of tumor-infiltrating monocytes». *Proc Natl Acad Sci USA*. 111: 7771–7776. doi:10.1073/pnas.1402914111. CS1-vedlikehold: Eksplisitt bruk av m.fl. (link)
22. ↑  Andersen, J.K.; Miletic, H.; Hossain, J.A. (2022). «Tumor-Associated Macrophages in Gliomas-Basic Insights and Treatment Opportunities». *Cancers (Basel)*. 14. doi:10.3390/cancers14051319.
23. ↑  Shinagawa, H.; Frantz, S. Cellular immunity and cardiac remodeling after myocardial infarction: role of neutrophils, monocytes, and macrophages. *Curr Heart Fail Rep* **2015**, *12*, 247-254, doi:10.1007/s11897-015-0255-7
24. ↑  Bentzon, J.F.; Otsuka, F.; Virmani, R.; Falk, E. (2014). «Mechanisms of plaque formation and rupture». *Circ Res*. 114: 1852–1866. doi:10.1161/CIRCRESAHA.114.302721.

|  |  |
| --- | --- |
| Oppslagsverk/autoritetsdata | Store medisinske leksikon **·** Store Danske Encyklopædi **·** Encyclopædia Britannica **·** Encyclopædia Universalis **·** LCCN **·** NDL **·** BNE
 |