Geografisk distribusjon av PiZZ-genotypen (homozygøs alvorleg A1AD) i Europa.
**α₁-antitrypsinmangel** eller **alfa 1-antitrypsinmangel**, òg kalla *A1AD* eller rett og slett *alfa-1*, er ein kodominant arveleg sjukdom der α₁-antitrypsinnivået i blodet er for lågt. A1AD kan føre til lungeemfysem og i nokre fall til leversjukdom. A1AD, inkludert i lettare form, er òg sett i samband med m.a. behandlingsresistent astma og kronisk sinusitt. A1AD er vanlegast blant europearar av baltisk, sørskandinavisk, nederlandsk, britisk og iberisk (spansk og portugisisk) bakgrunn, og i tillegg blant saudiarabarar.

|  |
| --- |
|  |

Teikn og symptom
----------------

Symptom på α₁-antitrypsinmangel inkluderer dyspné (andenød), stadige luftvegsinfeksjonar eller obstruktiv astma som gjev dårleg responds på normal behandling. Personar med A1AD kan utvikle lungeemfysem i tretti- eller førtiåra til og med utan eigen historie som røykjarar, men A1AD-pasientar som røykjer har ein sterkt auka risiko for å utvikle lungeemfysem. A1AD kan òg føre til nedsett leverfunksjon i nokre pasientar; leverlesjonar er svært vanlege og ein del pasientar utviklar cirrhose (skrumplever) og leversvikt (15 %). Dette er den vanlegaste årsaka til levertransplantasjon i nyfødde.

  

Geografisk distribusjon av PiSZ-genotypen (heterozygøs moderat til alvorleg A1AD) i Europa.

Diagnose
--------

Diagnosen α₁-antitrypsinmangel blir m.a. vurdert i fall der pasienten har persistent alvorleg astma, pasienten viser teikn på kronisk obstruktiv lungesjukdom (KOLS) i uvanleg ung alder eller pasienten viser teikn på KOLS utan å ha nokon historie som røykjar.

### Differensialdiagnose

#### A1AT og Marfans syndrom

Bindevevssjukdommen Marfans syndrom har til felles med A1AT at mange pasientar utviklar lungeemfysem og kronisk sinusitt. Følgjetrekk som er meir typiske for Marfan enn for A1AT inkluderer uvanleg kroppshøgd, auka thorakal AP-diameter, arachnodactyli (uvanleg lange og smale fingrar) og aneurismar (utposingar) på livpulsåra. Sjukdomsbiletet ved lungeemfysem i samband med desse to sjukdommane skil seg typisk sett ut ved at nedbryting av lungevevet er apikal med bullæ i Marfan og generalisert med hovudvekt på nedre delar av lungene ved A1AT.

#### A1AT og cystisk fibrose

Typisk A1AT har ein del trekk som gjer det mogleg å skilje mellom A1AT og cystisk fibrose:

* Ein sveittetest vil normalt vera negativ ved A1AT og positiv ved cystisk fibrose.
* Genetisk testing vil normalt vise mutasjonar på den lange arma på det 14. kromosomet (14q32.1) ved A1AT og mutasjonar på det 7. kromosomet ved cystisk fibrose.
* Ved A1AT finn ein ofte lesjonar og fibrose i levra, og ein del pasientar vil utvikle cirrhose, og i nokre fall òg leverkreft. Nekrotiserande pannikulitt er ein mindre vanleg, men potensielt alvorleg følgjesjukdom.
* Ved cystisk fibrose finn ein ofte problem med fordøying av feitt og problem med bukspyttkjertelen, inkludert diabetes mellitus.

Merk at kronisk sinusitt trass i kva mange trur *ikkje* ser ut til å brukande som skilje: Ved cystisk fibrose er kronisk sinusitt svært vanleg, men det har òg vist seg at visse typar kronisk sinusitt er overrepresenterte ved A1AT.

#### A1AD og astma

A1AD og astma kan i stor grad vera overlappande, og pasientar med persistent moderat til alvorleg astma generelt og pasientar med KOLS og/eller leversymptom spesielt bør utreiast for mogleg A1AD. Dette er særleg viktig i samband med pasientar med avstamming frå Baltikum, Nordvest-Europa, Den iberiske halvøya og Saudi-Arabia.

### Spesifikk diagnose

Etter innleiande undersøkingar og sjukdomshistorie er gjerne første trinn i den spesifikke diagnosen ein blodprøve der ein måler det sirkulerande nivået av α₁-antitrypsin.

Ved påvising av sirkulerande AAT-nivå lægre enn referanseverdiane er neste steg å taka ein genetisk test for dei vanlegaste mutasjonane av Pi-genet. Dette kan gjerast ved ein enkel og relativt rimeleg fingerprikktest. Ein drypper bloddropane på eit absorberande materiale og let det tørke i to timar. Prøven blir så forsegla og send inn til eit laboratorium som måler det generelle AAT-nivået og testar for dei vanlegaste Pi-allelane (PiM, PiS og PiZ).

Diagnosen alvorleg α₁-antitrypsinmangel blir stilt ved påvising av fenotypane (enzymutsjånaden i blodet) eller genotypane PiZZ, PiZ0, Pi00 og i alle fall der sirkulerande α₁-antitrypsinnivå er under 11 μMOL (80 mg/ml (radial immunodiffusjon) / 0,50 g/l (nefelometri)). Ved genotypen PiSZ og sirkulerande α₁-antitrypsinnivå over 11 μMOL vil enkelte stille diagnosen alvorleg A1AT, mens andre vil stille diagnosen moderat A1AT. Genotypen PiMZ kan bli skildra som berar, men den kodominante naturen til A1AD gjer at ein gjerne òg definerer denne som heterozygot mild til moderat A1AD.

Det kan vera aktuelt med tilleggstesting for å påvise sjeldnare Pi-allel. I fall der AAT-nivå er innanfor referanseverdiane men kliniske teikn tydar på A1AD, er meir omfattande testing aktuelt for å finne ut om ein kan ha med dysfunksjonelt AAT å gjera.

I samband med diagnostisert moderat til alvorleg A1AT er periodiske lungefunksjonstestar og leverfunksjonstestar viktige.

Patofysiologi
-------------

*Sjå α₁-antitrypsin for ei meir inngåande drøfting av dei ulike genotypane og fenotypane av A1AD.*
Typisk AAT-nivå i blodserum frå friske personar (MM) og personar med ulike genotypar av A1AD. Eit nivå på under 11 μMOL (her markert ved loddrett raud strek) inneber signifikant risiko for utvikling av lungeemfysem.
α₁-antitrypsin (AAT) blir produsert i levra, og ein av funksjonane til AAT er å verne lungene frå det nøytrofile elastaseenzymet. Normale måleverdiar for AAT er 1,5–3,5 g/l. I individ med fenotypane PiS, PiMZ og PiSZ er dei sirkulerande verdiane reduserte til mellom 30 og 60 % av normalt nivå. Eit nivå på minimum 35 % (0,80 g/l (r.i.d.) / 0,50 g/l (NEPH) / 11 μMOL) er oftast nok til å verne lungene mot elastase i personar som ikkje røykjer og som ikkje er utsette for vesentleg luftureining eller særleg hyppige infeksjonar. Individ med fenotypane PiZ og Pi0 har AAT-nivå på under 16 % av normalt nivå, og desse pasientane vil ofte utvikle lungeemfysem i tidleg alder. Halvparten av desse att (men ikkje pasientar med genotypen Pi00) vil utvikle levercirrhose fordi A1AT ikkje blir skilt ut på normalt vis, men hopar seg opp i levra i staden. I slike fall vil ein leverbiopsi avdekkje PAS-positive og diastasenegative granular.

Tobakksrøyk er særleg skadeleg for personar med A1AD. I tillegg til at røyken aukar betennelsesreaksjonen i luftvegane, inaktiverer tobakksrøyken AAT direkte gjennom oksidering av essensielle methioninavleiringar til sulfokside former — noko som reduserer enzymaktiviteten til 1/2000.

| Livsløpsrisiko etter genotype |
| --- |
| Geno-type  | Typiskserum-konsentr. | Emfysem-risiko  | Cirrhose-risiko  |
| **PiMM**(normal) | 20–48 μMOL1,50–3,50 g/l (r.i.d.)1,50–3,00 g/l | normal | normal |
| **PiMS**(berar) | 0,94–2,70 g/l | normal | normal |
| **PiSS**(homozygot,lett) | 15–33 μMOL1,00–2,00 (r.i.d.)1,00–1,40 g/l | normal el.lett auke | normal |
| **PiMZ**(berar) | 17–33 μMOL0,90–2,10 g/l (r.i.d.)0,90–1,50 g/l | lett auke | lett auke |
| **PiSZ** | 8–16 μMOL0,75–1,20 g/l (r.i.d.)0,45–0,80 g/l | auka(20–50 %) | auka |
| **PiZZ**(homozygotalvorleg) | 2,5–7 μMOL0,20–0,45 (r.i.d.)0,15–0,50 g/l | svært høg(80–100 %) | auka(20 %) |
| **PiZ0** | 0,0 μMOL0,??–0,?? g/l | svært høg(80–100 %?) | auka |
| **Pi00** | 0,00 g/l | **allviss****(100 %)** | normal |

Mild til moderat grad av A1AD er overrepresentert i astmatikarar, og astmatikarar med mild grad av A1AD har vist seg å respondere dårlegare på behandling av astmaen enn astmatikarar utan A1AD. Det har òg vist seg at astmatikarar kan ha høgare nivå av α₁-antitrypsin i blodplasma men lågare grad av elastaseinhibisjonskapasitet (EIC) i høve til ikkje-astmatikarar av tilsvarande genotype. Dette kan føre til at ein bør overvaka astmatikarar med genotypane PiSZ og PiMZ (og kanskje òg PiSS) ekstra nøye, ettersom desse genotypane allereie i utgangspunktet er sette i samband med ein noko auka risiko for lungesjukdom.

Behandling
----------

A1AD er ein sjukdom som ikkje kan helbredast ut frå dagens lækjevitskap, men det finst ymse behandlingar som kan letne symptoma og bremse sjukdomsgangen. Det aller viktigaste ein kan gjera for å bremse sjukdomsgangen er å unngå luftureining, og da særleg tobakksrøyk (inkludert passiv røyking). *Røykjarar med A1AD lyt slutte for kvar ein pris*, ettersom risikoen for å utvikle lungeemfysem er ekstremt høg blant A1AD-pasientar. Det er òg viktig å unngå luftvegsinfeksjonar så godt ein kan, og dei luftvegsinfeksjonane ein får bør behandlast aggressivt for å minske verknaden av den uhemma elastaseaktiviteten i lungene. Ved mistanke om risiko for leverskade er det særleg viktig å minimalisere alkoholforbruket.

### Augmentasjonsterapi

For pasientar med lungesymptom antek ein at AAT-augmentasjonsterapi fører til stans av sjukdomsforløpet, og til at vidare skade på lungene kan unngåast. Det finst ikkje langtidsstudium om verknadene av ATT-restitusjonsterapi enno. Ein tilrår derfor at augmentasjonsterapi berre blir sett i gang etter påvising av symptom på lungeemfysem.

Augmentasjonsterapi er ikkje tilrådd for pasientar med leversymptom, ettersom leversymptoma heng saman med opphoping av AAT i levra; behandling av desse pasientane fokuserer i staden på å lindre symptoma av sjukdommen. I alvorlege fall kan levertransplantasjon vera nødvendig.

##### AAT frå menneskeleg plasma

I fleire europeiske land (Tyskland, Spania og Italia; og, frå april 2007, Sverige), såvel som i Canada og USA, kan lungesjuke A1AD-pasientar få intravenøse infusjonar av AAT basert på donert menneskeleg plasma. Testinga av desse lækjemidla er enno ufullstendig, men data viser at vekesvise injeksjonar med AAT frå menneskeleg plasma er nok til å auke AAT-nivået i blod og den bronkoalveolære lavasjevæska (BAL-væska) til over 11 μMOL — minimumsnivået ein har funne at menneske treng for å unngå nedbryting av lungevevet. Ein har òg funne at A1AD-pasientar som mottek slik behandling har seinka sjukdomsforløp samanlikna med A1AD-pasientar som ikkje mottek slik behandling.

##### Alternative kjelder for AAT

På grunn av risikoen for overføring av virus og prionar ved injeksjonar av donert menneskeleg plasma, såvel som avgrensa tilgang og høg pris, blir det arbeidd mykje med å finne alternative kjelder for menneskeleg AAT. Det blir særleg arbeidd med genmodifisering av dyr, men arbeid med gjærkulturar blir òg forska på.

Allereie i 1990 produserte det skotske firmaet PPL Therapeutics sauen Tracy, som produserte AAT i mjølka si. Denne sauen har sidan den tid vorte olen vidare på, og det finst no ein stor flokk sauer som produserer AAT. På grunn av manglande data om kor effektiv og sikker behandlinga med AAT frå denne kjelda er, er AAT frå genmodifiserte sauer enno ikkje godkjend som lækjemiddel nokon stad. PPL Therapeutics håpa å ha lækjemiddelet klart for produksjon i 2007, men var på randa av konkurs i 2003 etter å ha mist støtta frå ein hovudsponsor i Tyskland. ,  Firmaet vart kjøpt opp av Regenecor Holdings Inc. eit samarbeid mellom University of Pittsburgh Medical Center og fleire investorar, og Regenecor Holdings Inc. fortset programmet med genmodifiserte husdyr. ,  Arkivert 2006-11-12 ved Wayback Machine. Produksjon av AAT gjennom sauer har òg vorte gjort av Bayer Biologicals i West Haven i Connecticut i USA. Produksjon av AAT gjennom geiter blir arbeidd med ved Genzyme i Boston i Massachusetts i USA.

Arbeid med rekombinant teknologi i samband med gjærsoppkulturar blir gjort av Baxter Healthcare i Illinois i USA og av Arriva Pharmaceuticals i Alameda i California i USA.

På grunn av avvikande eigenskapar i glykosylasjonen av AAT-protein produsert av desse artane er halveringstida i menneskekroppen svært kort, noko som gjer intravenøs behandling upraktisk.

##### Alternative administreringsmåtar for AAT

På grunn av rask nedbryting av AAT frå ikkjemenneskelege kjelder i blodet viser det seg ikkje praktisk å gjeva denne forma av AAT intravenøst. Ein annan grunn til å unngå intravenøs augmentasjonsterapi er at dette kan føre til auka opphoping av AAT i levra. I dei siste åra har det derfor vorte forska på bruk av AAT i inhalasjonspreparat i staden. Det finst enno ikkje nok data til å kunna seie om inhalert AAT effektivt kan motverke nedbryting av lungevevet.

### Motverknad av akuttfaserespons

Sidan AAT er ein akuttfasereaktant, aukar transkripsjonen markert under betennelse andre stader som respons på auka interleukin-1 og 6 og TNFα-produksjon. All behandling som svekkar denne responsen, særleg paracetamol (acetaminophen), kan seinke opphopinga av A1AD-polymer i levra og dermed òg cirrhose. A1AD-pasientar blir derfor oppmoda til å taka paracetamol til og med når dei har lette infeksjonar, sjølv om dei elles normalt ikkje ville bruka febernedsetjande middel.

### Behandlingsmåtar under utreiing

Behandlingsmåtar som er under utreiing inkluderer rekombinante og inhalerte former av AAT. Andre eksperimentelle terapiar rettar seg mot hindring av polymerformasjon i levra.

Førebyggjande tiltak og arbeidsmedisin
--------------------------------------

Verdas helseorganisasjon tilrår fleire førebyggjande tiltak for pasientar med påvist AAT-mangel:

* Kvantitativ screening av alle vaksne pasientar med påvist KOLS og alle ungdommar og vaksne med astma. Om det absolutte AAT-nivået er abnormalt, bør Pi-genotypen testast.
* Informasjon om den særleg store helserisikoen tilknytt røyking for pasientar med A1AD.
* Vaksinering mot influensa og pneumokokkinfeksjonar.
* Relevant behandling av luftvegsinfeksjonar og atopiske sjukdommar.
* Pasientar som framleis er arbeidsføre bør få tilbod om tilrettelegging av arbeidsplass eller karriere for å minimalisere luftureininga dei blir utsette for.
* Genetisk rådgjeving i samband med svangerskap.

Andre førebyggjande tiltak som ser ut til å ha ein gunstig effekt og som er under nøyare utreiing er aggressiv bruk av antioksidantar som C-vitaminar, A-vitaminar, E-vitaminar og sink.

Epidemiologi
------------

Geografisk distribusjon av PiMZ-genotypen (berar av PiZ-allelen, lett til moderat A1AD) i Europa.
Geografisk distribusjon av PiMS-genotypen (berar av PiS-allelen, subklinisk til lett A1AD) i Europa.
Folk av nordeuropeisk og iberisk avstamming har høgast risiko for A1AD. PiZ-allelen er særleg utbreidd kring Sør-Skandinavia, det nordlege Baltikum, Portugal og Saudi-Arabia, medan PiS-allelen er svært utbreidd i Spania, Portugal, Frankrike og Belgia. Ein reknar med at kring fire prosent av alle europearar og nordamerikanarar av europeisk avstamning er berarar av PiZ-allelen, og at mellom 1/625 og 1/2000 er homozygote (PiZZ).

### I Skandinavia

Basert på tal frå undersøkingar av 14 755 personar frå Noreg, Sverige og Danmark reknar ein med at det finst om lag 10 200 skandinavar med PiSZ-genotypen og om lag 6 100 med PiZZ-genotypen. Den mindre alvorlege utgåva PiMZ er vanlegare, og ein reknar med at kring 635 700 skandinavar har denne genotypen. Frekvensen av både PiS- og PiZ-allelane er mykje lågare blant finnar og samar, og på Island ser PiZ-allelen ut til å vera praktisk sett ikkje-eksisterande.

Assosierte sjukdommar
---------------------

A1AD er, i tillegg til lungeemfysem og cirrhose, vorte sett i samband med fleire ulike sjukdommar:

* astma
* bronkiektasi (ikkje definitivt stadfest)
* gallesteinar
* kreft
	+ hepatocellulær karsinom (lever)
	+ blærekarsinom (blærekreft)
	+ galleblærekarsinom (galleblærekreft)
	+ lymfom (lymfekreft)
	+ lungekreft
* kronisk sinusitt
	+ kronisk polypøs sinusitt (Maune *et al.* 1995)
	+ polypøs rhinosinusitt (Portenko 1989)
	+ uspesifisert paranasal sinusmorbiditet (Werner *et al.* 1984)
* pankreatitt
* prolaps
* Wegeners granulomatose

Historie
--------

A1AD vart oppdaga i 1963 da dr. Carl-Bertil Laurell (1919–2001) ved Lunds Universitet i Sverige oppdaga fråveret av α₁-bandet i fem gels i ein stor serie (1500) som vart gjeven til laboratoriet hans etter eit halvt år. Sten Eriksson, ein assistentlege, oppdaga at tre av desse pasientane hadde utvikla lungeemfysem i ung alder. Sambandet med leversjukdom vart påvist seks år seinare av Sharp *et al.*

Sjå òg
------

* Lungeemfysem
* Cirrhose

Kjelder
-------

* «Alpha 1-antitrypsin deficiency» på Engelsk Wikipedia
* «Alpha1-Antitrypsinmangel (AAT -D)» Arkivert 2006-07-15 ved Wayback Machine. frå hepatitis-kinder.de
* Carver, A.S. [et.al.]: «Transgenic livestock as bioreactors: stable expression of human alpha-1-antitrypsin by a flock of sheep». Biotechnology (N.Y). 1993 Nov;11(11):1263-70.
* Duffy, David L.: *Asthma and allergic diseases in Australian twins and their families*. 2. utgåve, mai 1997. (Revidert utgåve av doktorgradsavhandling forsvart ved University of Queensland i 1994.)
* Hesseldahl, Peter: «Gensplejsede dyr»
* Laurell CB, Eriksson S.: «The electrophoretic alpha 1-globulin pattern of serum in alpha 1-antitrypsin deficiency». *Scand J Clin Lab Invest* 1963;15:132-40.
* Sandhaus, R.A.: «α₁-Antitrypsin deficiency · 6: New and emerging treatments for α₁-antitrypsin deficiency». Thorax 2004;59:904–909
* Sharp HL, Bridges RA, Krivit W, Freier EF: «Cirrhosis associated with alpha-1-antitrypsin deficiency: a previously unrecognized inherited disorder.» *J Lab Clin Med*. 1969;73:934-9. PMID 4182334.
* Stoller JK, Aboussouan LS: *α1-antitrypsin deficiency*. Lancet 2005;365:2225-36. PMID 15978931.
* Talecris Biotherapeutics: *Prolastin Alpha₁-Proteinase Inhibitor (Human) : Product Monograph*[*daud lenkje*]. (rev. Oct. 2005)

Fotnotar
--------

1. ↑  *"Ett läkemedel för sådan behandling har blivit godkänt av Registreringsmyndigheten för läkemedel i EU och i april 2007 blev det godkänt av Svenska Läkemedelsverket. Efter detta följer förhandling med Läkemedelsförmånsnämnden och godkännande av riktlinjer för hur och vilka patienter, som ska få tillgång till detta läkemedel."* (Alfa1.se Arkivert 2010-08-12 ved Wayback Machine.)
2. ↑  Sandhaus, R.A.: «{alpha}1-Antitrypsin deficiency · 6: New and emerging treatments for {alpha}1-antitrypsin deficiency» i *Thorax* 59 (2004), s. 904–909.

Bakgrunnsstoff
--------------

### Interesseorganisasjonar og pasientnettverk

* Alfa-1-foreningen i Norge (Norge)
* Alfa-1-foreningen – Landsforeningen til bekæmpelse af alfa-1-antitrypsin mangel (Danmark)
* Alpha-1 UK (Storbritannia)
* Alpha2alpha.net Arkivert 2006-08-22 ved Wayback Machine. (USA)
* Alpha1 Canada