**Reseptor hormon tiroid** (**TR**) ialah sejenis reseptor nukleus yang diaktifkan dengan mengikat hormon tiroid.  TR bertindak sebagai faktor transkripsi yang akhirnya memberi kesan terhadap kawal atur transkripsi dan terjemahan gen. Reseptor ini juga mempunyai kesan bukan genomik yang membawa kepada pengaktifan pemesej kedua, dan tindak balas sel sepadan.

Struktur
--------

Terdapat empat domain yang terdapat dalam semua TR. Dua daripadanya, domain pengikat DNA (DBD) dan engsel, terlibat dalam keupayaan reseptor untuk mengikat unsur tindak balas hormon (HRE). TR juga mempunyai domain pengikat ligan (LBD) yang membolehkan mereka mengikat hormon tiroid dengan pertalian tinggi. Domain keempat ialah domain transaktivasi yang membolehkan reseptor mengikat faktor transkripsi lain.

Fungsi
------

Reseptor hormon tiroid memainkan peranan penting dalam pengawalan metabolisme, degupan jantung,dan perkembangan organisma.

Reseptor ini biasanya dikaitkan dengan reseptor asid retinoik (RXR) yang membentuk heterodimer. Dalam bentuk tidak aktif, TR menghalang transkripsi gen dengan mengikat korepresor teras. Ini menambah tahap peraturan tambahan kepada proses yang telah dikawal ketat. Apabila diaktifkan, reseptor ini dikaitkan dengan pengaktif lain dan memulakan transkripsi gen. TR juga terlibat dalam daya maju sel, dan dipercayai mempunyai kesan bukan genomik lain yang sedang disiasat.

Mekanisme tindakan
------------------

Hormon tiroid diangkut ke dalam sel melalui pengangkut. Sekali di dalam sel, hormon boleh mempunyai kesan genomik atau bukan genomik. Laluan isyarat genomik secara langsung mempengaruhi transkripsi dan terjemahan gen, manakala laluan bukan genomik melibatkan perubahan sel yang lebih pantas, dengan sebahagian daripadanya turut mengawal ekspresi gen melalui pengisyaratan tidak langsung.

### Laluan isyarat genomik

Reseptor hormon tiroid mengawal atur ekspresi gen dengan mengikat unsur tindak balas hormon (HRE) dalam DNA sama ada sebagai monomer, heterodimer dengan reseptor nuklear lain atau homodimer. Pendimeran dengan reseptor nuklear yang berbeza membawa kepada pengawalseliaan gen yang berbeza. THR biasanya berinteraksi dengan reseptor retinoid X (RXR), reseptor asid retinoik nukleus. Heterodimer TR/RXR ialah bentuk TR yang paling aktif berkenaan transkripsi.

#### Reseptor asid retinoik

Reseptor asid retinoik terletak di dalam nukleus, dan biasanya membentuk kompleks dengan reseptor hormon steroid untuk mengawal pengeluaran produk gen penting. Reseptor asid retinoik mengikat korepresor tanpa ligan asid retinoik yang terbentuk daripada metabolisme vitamin A. Reseptor retinoid X diaktifkan dengan mengikat kepada asid 9-*cis*-retinoik, isomer spesifik asid retinoik. Reseptor asid retinoik lain adalah kurang spesifik, membolehkan mereka mengikat isomer asid retinoik dengan pertalian yang serupa.

Sebaik sahaja RXR mengikat ligan, ia mengalami perubahan konformasi yang mengurangkan pertalian mereka terhadap korepresor—membolehkan mereka menarik pengaktif ke tapak transkripsi. Apabila semua kofaktor yang diperlukan hadir, kehadiran domain pengikat DNA membenarkan pengikatan unsur tindak balas, memulakan transkripsi gen. Oleh kerana peranan mereka dalam pengawalseliaan gen, kajian telah menunjukkan bahawa reseptor ini diperlukan untuk pertumbuhan dan perkembangan.

#### Kawal atur produk gen TRE

Dengan ketiadaan hormon, TR membentuk kompleks dengan protein teras seperti korepresor reseptor nuklear 1 (N-CoR) dan 2 (N-CoR2). Walaupun kofaktor ini hadir, TR mengikat HRE dalam keadaan tidak aktif secara transkripsi. Perencatan transkripsi gen ini membolehkan kawal atur ketat produk gen. Pengikatan hormon tiroid menghasilkan perubahan konformasi dalam heliks 12 domain transaktivasi TR yang menggantikan penekan teras daripada kompleks reseptor/DNA. Protein kopengaktif direkrut lalu membentuk kompleks DNA/TR/kopengaktif. Satu kopengaktif yang direkrut ke tapak ini ialah kopengaktif nuklear reseptor 1 (NCoA-1). RNA polimerase direkrut ke tapak dan mengolah DNA secara hiliran menjadi mRNA. mRNA yang dihasilkan kemudiannya diterjemahkan menjadi protein yang sepadan. Produk protein daripada proses ini memacu perubahan dalam fungsi sel yang diperhatikan dengan kehadiran hormon tiroid.

### Laluan isyarat bukan genomik

 Contoh laluan genomik dan bukan genomik hormon tiroid 
Kesan bukan genomik adalah lebih pantas daripada kesan genom kerana ia tidak memerlukan transkripsi dan terjemahan—dua proses yang sangat memerlukan ketepatan dan memakan masa. Pada mulanya, kebanyakan saintis menganggap bahawa kesan bukan genomik telah dibantu oleh reseptor bukan nukleus, tetapi kini, terdapat bukti yang semakin meningkat untuk kesan bukan genomik yang dimediasi dalam sitoplasma oleh reseptor nuklear tradisional. Sebagai contoh, TR-α1 (isoform khusus TR) telah dikaitkan dengan daya maju sel, yang dihipotesiskan melibatkan peningkatan kepekatan cGMP (melalui mekanisme yang tidak diketahui) dan pengaktifan protein kinase G yang sepadan.

Kesan bukan genomik lain yang telah diperhatikan termasuk peraturan metabolisme mitokondria, rangsangan pengambilan glukosa, mengubah organisasi sitoskeleton, mengawal kepekatan pam ion membran, dan peraturan osteogenesis. Namun begitu, tiada mekanisme molekul khusus telah disediakan bagi laluan isyarat bukan genomik ini, menyebabkan tiadanya pengujian kepentingan relatif isyarat genomik dan bukan genomik oleh reseptor nuklear menggunakan mutasi tertentu yang secara selektif menghapuskan satu tindakan atau yang lain. Sebaliknya, baru-baru ini, mekanisme molekul khusus isyarat TR-β melalui kinase PI3 telah dikenalpasti yang membolehkan saintis mendapatkan bukti genetik langsung bagi penglibatan isyarat TR-β melalui kinase PI3 dalam perkembangan otak dan metabolisme, dua daripada kesan fisiologi utama tindakan hormon tiroid.

Isoform
-------

Terdapat dua kelas utama reseptor hormon tiroid, alfa dan beta. Penyetempatan subtip ini, diringkaskan dalam **Jadual 1**, sebahagian besarnya bergantung pada penyambungan gen selepas transkripsi. Gen pada kromosom 3 dan 17 ditranskripsi dan diterjemahkan menjadi produk gen c-erbA. Penyambungan produk gen ini membawa kepada penghasilan isoform yang berbeza. Terdapat tiga varian sambungan reseptor TR-α yang dikodkan oleh gen *THRA* (reseptor hormon tiroid alfa) dan tiga varian sambatan isoform TR-β yang dikodkan oleh gen *THRB* (reseptor hormon tiroid beta). Daripada varian ini, tiroksina hanya mampu mengikat empat daripadanya: TR-α1, TR-β1, TR-β2, dan TR-β3.

Jadual 1. Jenis dan Ungkapan Isoform THR | Isoform | Lokasi umum ekspresi |
| --- | --- |
| TR-α1 | meluas; ekspresi tinggi dalam otot jantung dan rangka, lemak perang, dan tulang |
| TR-α2 | meluas; ekspresi tinggi dalam otot rangka, otak, dan buah pinggang |
| TR-α3 | meluas; ekspresi tinggi dalam otot rangka, otak, dan buah pinggang |
| TR-β1 | meluas; terutamanya di otak, hati, dan buah pinggang |
| TR-β2 | terutamanya di retina, hipotalamus, pituitari anterior, dan koklea |
| TR-β3 | T/A |

Kaitan penyakit
---------------

Mutasi tertentu dalam reseptor hormon tiroid dikaitkan dengan rintangan hormon tiroid. Diagnosis klinikal rintangan bergantung pada lokasi rintangan, yang boleh disetempatkan pada kelenjar pituitari, tisu periferi, atau kedua-duanya. Pesakit yang mengalami rintangan dalam kedua-dua jenis tisu didiagnosis dengan rintangan global terhadap hormon tiroid. Mutasi kepada kedua-dua gen TR telah diperhatikan secara klinikal, bagaimanapun, mutasi gen THRB adalah lebih biasa.

### Mutasi gen THRB

Rintangan TR-β ialah penyakit dominan autosom. Ini bermakna hanya satu salinan gen bermutasi pada kromosom 3 perlu diwarisi untuk membolehkan seseorang individu mengalami keadaan ini. Mutasi THRB secara langsung menjejaskan peraturan paksi hipotalamus-pituitari-tiroid (HPT). Dalam individu yang sihat, TR-β2 yang dieksrepsi dalam kelenjar pituitari memainkan peranan utama dalam mengawal tahap hormon perangsang tiroid (TSH) melalui maklum balas negatif. TSH merangsang tiroid untuk merembeskan hormon tiroid. Setelah dirembeskan, hormon tiroid bertindak pada reseptor ini dan menghalang transkripsi *Tshb*. Perencatan maklum balas ini menghentikan pengeluaran TSH selanjutnya, menghalang rembesan hormon tiroid di hilir. Apabila gen THRB bermutasi, reseptor pada pituitari tidak lagi boleh mengikat hormon tiroid. Disebabkan ini, pengeluaran dan rembesan TSH tidak dikawal pada tahap yang sama dan tiroid terus dirangsang. Penghapusan gelung maklum balas negatif mengakibatkan peningkatan tahap hormon tiroid yang terpapar oleh pesakit dengan keadaan ini.

### Mutasi gen THRA

Gen THRA terletak di kromosom 17. Tidak banyak maklumat yang diketahui tentang mutasi kepada gen ini kerana ia jauh lebih jarang daripada mutasi kepada THRB. Tidak seperti mutasi THRB, mutasi THRA tidak mengganggu paksi HPT. Ini boleh menjadikan rintangan TR-α lebih sukar untuk didiagnosis kerana pesakit biasanya tidak mengalami peningkatan kepekatan hormon tiroid. Disebabkan oleh ekspresi TR-α1 yang tinggi dalam jantung, sistem kardiovaskular sangat dipengaruhi oleh keadaan ini. Di samping itu, hormon tiroid memainkan peranan penting dalam pembangunan tulang. Oleh itu, pesakit dengan keadaan ini secara konsisten menunjukkan perawakan pendek.

#### Simptom

Gejala sindrom rintangan hormon tiroid boleh serupa dengan yang dilihat dalam hipotiroidisme.  Hipotiroidisme ialah suatu penyakit di mana tiroid tidak menghasilkan hormon tiroid yang mencukupi. Pesakit dengan keadaan ini juga mempunyai simptom yang serupa dengan hipertiroidisme. Berbeza dengan hipotiroidisme, hipertiroidisme adalah penyakit di mana tiroid menghasilkan terlalu banyak hormon tiroid. Disebabkan oleh pelbagai simptom yang berpotensi, keadaan ini boleh mengelirukan dan selalunya sukar untuk didiagnosis oleh profesional perubatan. Gejala mutasi TR termasuk:

* Kemurungan
* Kehilangan penglihatan
* Masalah jantung
* Pertambahan berat badan
* Keletihan
* Hilang pendengaran
* Sensitiviti kepada sejuk
* Kelemahan
* Isu penghadaman
* Kecacatan kognitif
* Perubahan kitaran haid

### Rawatan

Merawat pesakit dengan hipotiroidisme yang disebabkan oleh ketiadaan TR berfungsi adalah sukar. Rawatan yang ditetapkan kepada pesakit dengan rintangan hormon tiroid sebahagian besarnya bergantung pada simptom yang mereka hadapi dan jenis rintangan yang mereka ada.

Bagi mereka yang keadaannya meniru hipotiroidisme, penetapan dos hormon tiroid biasa mungkin tidak memulihkan gejala yang mereka alami. Agar ligan mempunyai kesan, ia mesti boleh mengikat kepada reseptor. Individu yang mengalami mutasi THRB atau THRA mempunyai lebih sedikit reseptor yang mampu mengikat ligan, dan penurunan yang sepadan dalam tindak balas tisu terhadap hormon tiroid. Atas sebab ini, doktor mungkin menetapkan dos hormon yang lebih tinggi untuk meningkatkan kebarangkalian bahawa ligan akan mencapai TR yang berfungsi.

Penetapan hormon tiroid dalam sebarang dos kepada pesakit yang mengalami simptom yang meniru hipertiroidisme tidak membaiki keadaan. Bagi individu ini, penyekat beta boleh ditetapkan untuk merawat peningkatan pengaktifan simpatik yang mereka alami. Penyekat beta ialah perencat bersaingan adrenalina, neurotransmiter pascaganglion yang dikeluarkan oleh sel-sel sistem saraf simpatetik. Dengan menyekat keupayaan reseptor untuk mengikat adrenalina, penyekat beta telah diperhatikan untuk mengurangkan gejala keresahan, peningkatan tekanan darah, dan degupan jantung yang tidak teratur, antara lain. Ubat antiresah juga boleh diberi kepada individu yang mempunyai keadaan ini untuk merawat gejala keresahan.

Rujukan
-------

1. ↑  "Chromosomal localisation of the human homologues to the oncogenes erbA and B". *The EMBO Journal*. **3** (1): 159–63. January 1984. doi:10.1002/j.1460-2075.1984.tb01777.x. PMC 557313. PMID 6323162.
2. ↑  "International Union of Pharmacology. LIX. The pharmacology and classification of the nuclear receptor superfamily: thyroid hormone receptors". *Pharmacological Reviews*. **58** (4): 705–11. December 2006. doi:10.1124/pr.58.4.3. PMID 17132849. Unknown parameter `|displayauthors=` ignored (bantuan)
3. 1 2 3 4 5 6 7 8  Kublaoui B, Levine M (2014). *Pediatric Endocrinology* (ed. Fourth). Philadelphia, PA: Saunders. m/s. 34–89. ISBN 978-1-4557-4858-7.
4. 1 2 3 4 5 6 7 8 9  "Thyroid hormone receptors and resistance to thyroid hormone disorders". *Nature Reviews. Endocrinology*. **10** (10): 582–91. October 2014. doi:10.1038/nrendo.2014.143. PMC 4578869. PMID 25135573.
5. ↑  "Physiological and molecular basis of thyroid hormone action". *Physiological Reviews*. **81** (3): 1097–142. July 2001. doi:10.1152/physrev.2001.81.3.1097. PMID 11427693.
6. ↑  "Mechanism of thyroid hormone action". *Thyroid*. **12** (6): 441–6. June 2002. doi:10.1089/105072502760143791. PMID 12165104.
7. ↑  "Tissue-specific actions of thyroid hormone: insights from animal models". *Reviews in Endocrine & Metabolic Disorders*. **1** (1–2): 27–33. January 2000. doi:10.1023/A:1010056202122. PMID 11704989.
8. ↑  "Transcriptional regulation by nonclassical action of thyroid hormone". *Thyroid Research*. **4** (Suppl 1): S6. August 2011. doi:10.1186/1756-6614-4-S1-S6. PMC 3155112. PMID 21835053.
9. 1 2  Benbrook D, Chambon P, Rochette-Egly C, Asson-Batres MA (2014). Asson-Batres MA, Rochette-Egly C (penyunting). *The Biochemistry of Retinoic Acid Receptors I: Structure, Activation, and Function at the Molecular Level*. Springer, Dordrecht. m/s. 1–20. ISBN 978-94-017-9049-9.
10. 1 2  "Retinoid X receptor interacts with nuclear receptors in retinoic acid, thyroid hormone and vitamin D3 signalling". *Nature*. **355** (6359): 446–9. January 1992. Bibcode:1992Natur.355..446K. doi:10.1038/355446a0. PMC 6159885. PMID 1310351.
11. 1 2  "Nongenomic actions of thyroid hormone". *Nature Reviews. Endocrinology*. **12** (2): 111–21. February 2016. doi:10.1038/nrendo.2015.205. PMID 26668118.
12. ↑  "Nongenomic, TRβ-dependent, thyroid hormone response gets genetic support". *Endocrinology*. **155** (9): 3206–9. September 2014. doi:10.1210/en.2014-1597. PMID 25152174.
13. 1 2  "A rapid cytoplasmic mechanism for PI3 kinase regulation by the nuclear thyroid hormone receptor, TRβ, and genetic evidence for its role in the maturation of mouse hippocampal synapses in vivo". *Endocrinology*. **155** (9): 3713–24. September 2014. doi:10.1210/en.2013-2058. PMC 4138568. PMID 24932806. Unknown parameter `|displayauthors=` ignored (bantuan)
14. ↑  "Noncanonical thyroid hormone signaling mediates cardiometabolic effects in vivo". *Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America*. **114** (52): E11323–E11332. December 2017. Bibcode:2017PNAS..11411323H. doi:10.1073/pnas.1706801115. PMC 5748168. PMID 29229863. Unknown parameter `|displayauthors=` ignored (bantuan)
15. ↑  "Thyroid hormone resistance". *Annals of Clinical Biochemistry*. **43** (Pt 6): 431–40. November 2006. doi:10.1258/000456306778904678. PMID 17132274.
16. 1 2  "Thyroid hormone resistance syndrome caused by heterozygous A317T mutation in thyroid hormone receptor β gene: Report of one Chinese pedigree and review of the literature". *Medicine*. **95** (33): e4415. August 2016. doi:10.1097/MD.0000000000004415. PMC 5370793. PMID 27537566.
17. ↑  "Thyroid hormone resistance and its management". *Proceedings*. **29** (2): 209–11. April 2016. doi:10.1080/08998280.2016.11929421. PMC 4790576. PMID 27034574.

Pautan luar
-----------

* Gambaran keseluruhan di vivo.colostate.edu
* Thyroid+Hormone+Receptors dalam Tajuk Subjek Perubatan (MeSH) di Perpustakaan Perubatan Negara AS di

| * l
* b
* s
Pemodulat reseptor hormon tiroid |
| --- |
| Reseptor(ligan) | 

|  |  |  |  |  |  |  |  |
| --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- |
| THR | 

|  |  |
| --- | --- |
| Agonis | 
* Dekstrotiroksina
* DIMIT
* DITPA
* Levotiroksina
* Liotironina
* Liotriks
* Tiroksina
* Tiratrikol (TRIAC)
* Triiodotironina
* Ekstrak tiroid

 |
| Tiromimetik(agonis berpilih) | 
* Eprotirom (KB-2115)
* KB-141
* KB-2611
* KB-130015
* MB-07344
* MB-07811
* Resmetirom
* Sobetirom (GC-1, GRX-431)
* VK-0214
* VK-2809
* ZYT1

 |
| Antagonis | 
* 1-850
* NH3
* Asid tetraiodotiroasetik (Tetrac)

 |

 |

 |
| Pengangkut(penghalang) | 

|  |  |
| --- | --- |
| NIS  | 
* *Perencat:* Glikosida sianogen
* Perklorat (cth. kalium perklorat)
* Perteknetat (cth. sodium perteknetat)
* Tiosianat

 |

 |
| Enzim(perencat) | 

|  |  |
| --- | --- |
| TPO | 
* *Perencat:* Benziltiourasil
* Karbimazola
* Genistein
* Metimazola
* Metiltiourasil
* Propiltiourasil
* 2-Tiourasil
* Tiourea

 |
| DIO | 
* *Perencat:* Dekspropranolol
* Asid iopanoik
* Natrium ipodat
* Propranolol
* Propiltiourasil

 |

 |
| Lain-lain | 
* Iodin
* Iodin-131
* Selenium
* Tiroglobulin
* Tirosina

 |
| 
* ***Lihat juga:** Pemodulat reseptor/pengisyaratan*

 |