**Noretisteron**, juga dikenali sebagai **noretindron** dan dijual di bawah banyak jenama, ialah ubat progestin yang digunakan dalam pil perancang kehamilan, terapi hormon menopaus dan rawatan gangguan ginekologi.   Ubat ini boleh didapati dalam formulasi dos rendah dan dos tinggi dan kedua-duanya secara bersendirian dan digabungkan dengan estrogen.   Ia digunakan melalui mulut atau, sebagai noretisteron enantate, melalui suntikan ke dalam otot.  

Kesan sampingan noretisteron termasuk ketidakteraturan haid, sakit kepala, loya, kelembutan payudara, perubahan perasaan, jerawat danpertumbuhan rambut meningkat.  Noretisteron ialah progestin, atau progestogen sintetik, dan oleh itu, ialah agonis reseptor progesteron, sasaran biologi progestogen seperti progesteron.   Ia mempunyai aktiviti androgenik dan estrogenik yang lemah, kebanyakannya pada dos yang tinggi, dan tiada aktiviti hormon penting lain.  

Noretisteron ditemui pada 1951, dan merupakan salah satu progestin pertama yang dibangunkan.    Ia mula diperkenalkan bagi kegunaan perubatan sendiri pada 1957, dan telah diperkenalkan dalam kombinasi dengan estrogen untuk digunakan sebagai pil perancang pada 1963.   Ia kadangkala dirujuk sebagai progestin "generasi pertama".   Bersama desogestrel, ia adalah satu-satunya progestin yang tersedia secara meluas sebagai "pil mini" progestogen sahaja dalam kawalan kelahiran.   Noretisteron dipasarkan secara meluas di seluruh dunia.  Ia boleh didapati sebagai ubat generik.  Pada tahun 2020, ia adalah ubat ke-137 yang paling kerap dipreskripsi di Amerika Syarikat, dengan lebih daripada 4 juta preskripsi.   Ia berada dalam Senarai Ubat Penting Pertubuhan Kesihatan Sedunia.

Kegunaan perubatan
------------------

Noretisteron digunakan sebagai kontraseptif hormon dalam kombinasi dengan estrogen – biasanya etinilestradiol (EE) – dalam gabungan pil kontraseptif oral dan bersendirian dalam pil progestogen sahaja.

Satu lagi kegunaan perubatan noretisteron adalah untuk mengurangkan kesakitan berkaitan endometriosis. Malah, 50% pesakit yang menerima rawatan perubatan atau pembedahan untuk sakit pelvis berkaitan endometriosis telah mendapat manfaat daripada terapi progestin. Ini mungkin disebabkan oleh perihal noretisteron mendorong percambahan endometrium semasa fasa rembesan, yang telah ditunjukkan dapat mengurangkan aduan sakit endometrium. Satu lagi cara di mana noretisteron boleh bertindak mengurangkan kesakitan endometrium adalah melalui perencatan ovulasi. Sakit dan ketidakselesaan endometriosis lebih teruk semasa ovulasi.

Kontraindikasi
--------------

Dos tinggi (10 mg/hari) noretisteron telah dikaitkan dengan penyakit venooklusif hepatik, dan kerana kesan buruk ini, noretisteron tidak boleh diberikan kepada pesakit yang menjalani pemindahan sumsum tulang alogenik kerana ia telah dikaitkan dengan kelangsungan hidup setahun lebih rendah selepas pemindahan.  :217

Kesan sampingan
---------------

Pada dos kontraseptif dan penggantian hormon (0.35 hingga 1 mg/hari), noretisteron mempunyai kesan sampingan progestogenik sahaja. Dalam kebanyakan kajian klinikal noretisteron sebagai kontraseptif atau terapi hormon menopaus, ubat ini telah digabungkan dengan estrogen, dan atas sebab ini, sukar untuk menentukan kesan sampingan yang mana disebabkan oleh noretisteron dan yang mana antaranya disebabkan oleh estrogen dalam penyelidikan sedemikian. Walau bagaimanapun, NETE, prodrug noretisteron yang diberi secara intraotot yang digunakan sebagai kontraseptif bertindak panjang, digunakan tanpa estrogen, dan oleh itu boleh digunakan sebagai pengganti noretisteron dari segi memahami kesan dan toleransinya. Dalam kajian klinikal, kesan sampingan yang paling biasa dengan NETE ialah gangguan haid, termasuk pendarahan berpanjangan atau bintik-bintik dan amenorea.  :253 Kesan sampingan lain termasuk kembung perut berkala dan kelembutan payudara, di mana kedua-duanya dianggap disebabkan oleh pengekalan air dan boleh dihilangkan dengan diuretik.  :253Tiada kaitan dengan penambahan berat badan, dan tekanan darah, pembekuan darah, dan toleransi glukosa semuanya kekal normal.  :253Walau bagaimanapun, penurunan kolesterol HDL telah diperhatikan.  :253

Pada dos yang tinggi (5 hingga 60 mg/hari), contohnya yang digunakan dalam rawatan gangguan ginekologi, noretisteron boleh menyebabkan hipogonadisme kerana kesan antigonadotropiknya dan boleh mempunyai kesan sampingan estrogenik dan androgenik yang lemah.

Dos tinggi NETA (10 mg/hari) telah dikaitkan dengan ujian fungsi hati yang tidak normal, termasuk peningkatan ketara dalam enzim hati.    Enzim hati ini termasuk laktat dehidrogenase dan glutamat piruvat transaminase.  Walaupun mereka digambarkan sebagai tidak mempunyai kaitan klinikal,  enzim hati yang tinggi yang dikaitkan dengan NETA mungkin telah menghalang perkembangan selanjutnya untuk kontrasepsi hormon lelaki.

Terlebih dos
------------

Tiada laporan mengenai kesan sampingan yang serius dengan dos berlebihan noretisteron, walaupun pada kanak-kanak kecil. Oleh itu, dos berlebihan biasanya tidak memerlukan rawatan.  Dos yang tinggi sebanyak 60 mg/hari noretisteron telah dikaji untuk tempoh rawatan lanjutan tanpa kesan buruk yang serius diterangkan.

Interaksi
---------

5α-Reduktase memainkan peranan penting dalam metabolisme noretisteron, dan perencat 5α-reduktase seperti finasterida dan dutasterida boleh menghalang metabolismenya. </link>[ *<span title="This claim needs references to reliable sources. (July 2017)">petikan diperlukan</span>* ] Noretisteron sebahagiannya dimetabolismekan melalui penghidroksilan oleh CYP3A4, dan perencat dan pemula CYP3A4 boleh mengubah tahap peredaran noretisteron dengan ketara.  Sebagai contoh, pencetus CYP3A4, rifampisin dan bosentan, telah didapati mengurangkan pendedahan noretisteron masing-masing sebanyak 42% dan 23%, dan pencetus CYP3A4, karbamazepina dan wort St. John juga didapati mempercepatkan pembersihan noretisteron.

Kimia
-----

Noretisteron, juga dikenali sebagai 17α-etinil-19-nortestosteron atau sebagai 17α-etinilestra-4-en-17β-ol-3-on, ialah steroid estrana sintetik dan terbitan testosteron.   Ia secara khusus ialah terbitan testosteron di mana kumpulan etinil telah ditambah pada kedudukan C17α dan kumpulan metil pada kedudukan C19 telah dikeluarkan; oleh itu, ia adalah derivatif gabungan etisteron (17α-etiniltestosteron) dan nandrolon (19-nortestosteron).   Pengubahsuaian ini mengakibatkan peningkatan aktiviti progestogen dan biokesediaan oral serta penurunan aktiviti androgenik/anabolik.

Sejarah
-------

Noretisteron telah disintesis buat kali pertama oleh ahli kimia Luis Miramontes, Carl Djerassi, dan George Rosenkranz di Syntex di Mexico City pada 1951.  Ia berasal daripada etisteron, dan didapati mempunyai potensi 20 kali ganda lebih besar sebagai progestogen. Noretisteron ialah progestogen oral sangat aktif pertama yang disintesis, dan didahului (sebagai progestogen) oleh progesteron (1934), etisteron (1938), 19-norprogesteron (1944), dan 17α-metilprogesteron (1949) serta oleh nandrolon (1950), manakala noretinodrel (1952) dan noretandrolon (1953) mengikuti sintesis noretisteron.   Ubat ini diperkenalkan sebagai *Norlutin* di Amerika Syarikat pada 1957.  Noretisteron kemudiannya digabungkan dengan mestranol dan dipasarkan sebagai *Ortho-Novum* di Amerika Syarikat pada 1963. Ia adalah progestin kedua, selepas noretinodrel pada 1960, untuk digunakan dalam kontraseptif oral.  Pada tahun 1964, persediaan kontraseptif tambahan yang mengandungi noretisteron dalam kombinasi dengan mestranol atau EE, seperti *Norlestrin* dan *Norinyl*, telah dipasarkan di Amerika Syarikat.

Masyarakat dan budaya
---------------------

### Nama generik

*Noretisteron* ialah INN dan BAN bagi ubat tersebut manakala *noretindron* ialah USAN.  

### Nama jenama

Noretisteron boleh didapati di Bangladesh sebagai Menogia (ACI), Normens (Renata) dsb. Noretisteron (NET), termasuk sebagai NETA dan NETE, telah dipasarkan di bawah banyak jenama di seluruh dunia.

Penyelidikan
------------

Noretisteron, sebagai NETA dan NETE, telah dikaji untuk digunakan sebagai kontraseptif hormon lelaki yang berpotensi dalam kombinasi dengan testosteron pada lelaki.  

Mikrosfera noretisteron bertindak panjang untuk suntikan intramuskular telah dikaji untuk kegunaan yang berpotensi dalam kawalan kelahiran.

Rujukan
-------




1. 1 2 3 4  "Pharmacology of estrogens and progestogens: influence of different routes of administration" (PDF). *Climacteric*. **8** (Suppl 1): 3–63. August 2005. doi:10.1080/13697130500148875. PMID 16112947. Diarkibkan daripada yang asal (PDF) pada 22 August 2016. Dicapai pada 6 September 2018.
2. 1 2 3 4  "Norethindrone--a review of therapeutic applications". *International Journal of Fertility and Menopausal Studies*. **40** (4): 207–23. 1995. PMID 8520623.
3. ↑  Alden KR, Lowdermilk DL, Cashion MC, Perry SE (27 December 2013). *Maternity and Women's Health Care - E-Book*. Elsevier Health Sciences. m/s. 135–. ISBN 978-0-323-29368-6. Diarkibkan daripada yang asal pada 9 March 2023. Dicapai pada 8 January 2018.
4. ↑  "Hazards of norethindrone therapy during pregnancy". *American Journal of Obstetrics and Gynecology*. **84** (7): 962–8. October 1962. doi:10.1016/0002-9378(62)90075-3. PMID 14450719.
5. ↑  IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans; World Health Organization; International Agency for Research on Cancer (2007). *Combined Estrogen-progestogen Contraceptives and Combined Estrogen-progestogen Menopausal Therapy*. World Health Organization. m/s. 417–. ISBN 978-92-832-1291-1. Diarkibkan daripada yang asal pada 10 January 2023. Dicapai pada 12 October 2016. Norethisterone and its acetate and enanthate esters are progestogens that have weak estrogenic and androgenic properties.
6. 1 2  "Steroids LIV. Synthesis of 19-nor-17alpha-ethynyltestosterone and 19-nor-17alpha-methyltestosterone. 1954". *American Journal of Obstetrics and Gynecology*. **194** (1): 289, discussion 290. January 2006. doi:10.1021/ja01645a010. PMID 16389045.
7. 1 2  Shoupe D (7 November 2007). *The Handbook of Contraception: A Guide for Practical Management*. Springer Science & Business Media. m/s. 15–. ISBN 978-1-59745-150-5.
8. 1 2 3 4 5  Marks L (2010). *Sexual Chemistry: A History of the Contraceptive Pill*. Yale University Press. m/s. 74, 76. ISBN 978-0-300-16791-7.
9. 1 2  William Andrew Publishing (22 October 2013). *Pharmaceutical Manufacturing Encyclopedia, 3rd Edition*. Elsevier. m/s. 2935–. ISBN 978-0-8155-1856-3.
10. ↑  Hatcher RA, Nelson AL (2007). *Contraceptive Technology*. Ardent Media. m/s. 195–. ISBN 978-1-59708-001-9. Diarkibkan daripada yang asal pada 10 January 2023. Dicapai pada 8 January 2018.
11. ↑  Gunasheela S (14 March 2011). *Practical Management of Gynecological Problems*. JP Medical Ltd. m/s. 31–. ISBN 978-93-5025-240-6. Diarkibkan daripada yang asal pada 9 March 2023. Dicapai pada 8 January 2018.
12. ↑  "Progestin-only pills for contraception". *The Cochrane Database of Systematic Reviews* (11): CD007541. November 2013. doi:10.1002/14651858.CD007541.pub3. PMID 24226383.
13. ↑  "Progestogen-only pills and high blood pressure: is there an association? A literature review". *Contraception*. **69** (2): 89–97. February 2004. doi:10.1016/j.contraception.2003.09.002. PMID 14759612.
14. 1 2  "Norethisterone". Diarkibkan daripada yang asal pada 15 September 2018. Dicapai pada 8 January 2018.
15. ↑  "Generic Aygestin Availability". Diarkibkan daripada yang asal pada 24 August 2018. Dicapai pada 8 January 2018.
16. ↑  "The Top 300 of 2020". *ClinCalc*. Diarkibkan daripada yang asal pada 18 March 2020. Dicapai pada 7 October 2022.
17. ↑  "Norethindrone - Drug Usage Statistics". *ClinCalc*. Diarkibkan daripada yang asal pada 3 March 2021. Dicapai pada 7 October 2022.
18. ↑  World Health Organization (2021). *World Health Organization model list of essential medicines: 22nd list (2021)*. Geneva: World Health Organization. hdl:10665/345533. WHO/MHP/HPS/EML/2021.02.
19. ↑  "Progesterone action in endometrial cancer, endometriosis, uterine fibroids, and breast cancer". *Endocrine Reviews*. **34** (1): 130–62. February 2013. doi:10.1210/er.2012-1043. PMC 3565104. PMID 23303565.
20. 1 2 3 4 5  Aronson JK (21 February 2009). *Meyler's Side Effects of Endocrine and Metabolic Drugs*. Elsevier. m/s. 217, 253, 275. ISBN 978-0-08-093292-7.
21. ↑  "Norethisterone treatment, a major risk-factor for veno-occlusive disease in the liver after allogeneic bone marrow transplantation". *Blood*. **92** (12): 4568–72. December 1998. doi:10.1182/blood.V92.12.4568. PMID 9845522.
22. 1 2  "Male hormonal contraception". *Expert Opinion on Emerging Drugs*. **9** (2): 335–344. November 2004. doi:10.1517/14728214.9.2.335. PMID 15571489.
23. 1 2  "Male hormonal contraceptives: a potentially patentable and profitable product". *Expert Opinion on Therapeutic Patents*. **15** (12): 1727–1737. 2005. doi:10.1517/13543776.15.12.1727. ISSN 1354-3776.
24. 1 2 3  "An effective hormonal male contraceptive using testosterone undecanoate with oral or injectable norethisterone preparations". *The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism*. **87** (2): 530–539. February 2002. doi:10.1210/jcem.87.2.8218. PMID 11836281.
25. ↑
26. ↑  "Virilization with Norethisterone". *BMJ*. **1** (5289): 1415. 1962. doi:10.1136/bmj.1.5289.1415-a. ISSN 0959-8138. PMC 1958463.
27. 1 2  "Identification of the human cytochrome P450 enzymes involved in the in vitro biotransformation of lynestrenol and norethindrone". *The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology*. **110** (1–2): 56–66. May 2008. doi:10.1016/j.jsbmb.2007.09.025. PMID 18356043.
28. 1 2 3  Elks J (14 November 2014). *The Dictionary of Drugs: Chemical Data: Chemical Data, Structures and Bibliographies*. Springer. m/s. 886–. ISBN 978-1-4757-2085-3. Diarkibkan daripada yang asal pada 10 January 2023. Dicapai pada 5 October 2016.
29. 1 2 3 4  *Index Nominum 2000: International Drug Directory*. Taylor & Francis. January 2000. m/s. 749–. ISBN 978-3-88763-075-1.
30. ↑  "The hormonal profile of norethindrone acetate: rationale for add-back therapy with gonadotropin-releasing hormone agonists in women with endometriosis". *Reproductive Sciences*. **19** (6): 563–71. June 2012. doi:10.1177/1933719112438061. PMID 22457429.
31. ↑  "Clinical trials in male hormonal contraception" (PDF). *Contraception*. **82** (5): 457–70. November 2010. doi:10.1016/j.contraception.2010.03.020. PMID 20933120. Diarkibkan daripada yang asal (PDF) pada 5 December 2020. Dicapai pada 28 December 2018.
32. ↑  "The essential role of testosterone in hormonal male contraception". *Testosterone*: 470–493. 2012. doi:10.1017/CBO9781139003353.023. ISBN 9781139003353.
33. ↑  "Long acting contraceptives. Present status". *Drugs*. **25** (6): 570–609. June 1983. doi:10.2165/00003495-198325060-00003. PMID 6223801.