**Retosiban** juga dikenali sebagai **GSK-221,149-A** ialah ubat oral yang bertindak sebagai antagonis reseptor oksitosin. Ia sedang dibangunkan oleh syarikat GlaxoSmithKline bagi rawatan kelahiran pramatang. Retosiban mempunyai afiniti tinggi terhadap reseptor oksitosin (Ki = 0.65 nM) dan mempunyai selektiviti lebih daripada 1400 kali ganda berbanding reseptor vasopresin yang berkaitan.

Mekanisme
---------

Retosiban ialah antagonis reseptor oksitosin berdaya saing yang menyekat penguncupan pengantara oksitosin otot licin rahim dalam rahim wanita yang berlaku semasa permulaan kelahiran pramatang. Mekanisma ini telah digunakan oleh Retosiban untuk mencegah kelahiran pramatang dan kelahiran pramatang.

Farmakologi
-----------

Retosiban telah terbukti sebagai tokolitik yang berkesan. Dengan rawatan intravena dan oral ia boleh menghasilkan pengurangan bergantung dos dalam pengecutan rahim yang disebabkan oleh oksitosin pada tikus betina yang tidak hamil. Dalam tikus sedang bunting, ia secara signifikan mengurangkan pengecutan rahim spontan dalam cara yang bergantung kepada dos melalui pemberian intravena. Pada manusia pula, retosiban memanjangkan tempoh kehamilan dan mengurangkan kelahiran pramatang. Rawatan retosiban secara intravena pada wanita dengan kelahiran pramatang spontan dikaitkan dengan peningkatan lebih daripada 1 minggu dalam masa untuk bersalin berbanding dengan plasebo, pengurangan ketara dalam penghantaran pramatang, peningkatan yang tidak ketara dalam ketenangan rahim, dan profil keselamatan yang menggalakkan. Keputusan menunjukkan bukti-konsep dalam rawatan buruh pramatang spontan yang terancam

Farmakokinetik
--------------

Ketersediaan bio oral retosiban adalah sebanyak 100% pada tikus dengan separuh hayat 1.4 jam. Berdasarkan penyelidikan haiwan, ia mempunyai kelegaan intrinsik rendah hingga sederhana dalam mikrosom daripada tiga spesies pra-klinikal (tikus, anjing, monyet cynomolgus) dan kelegaan intrinsik yang rendah dalam mikrosom manusia. Ia mempunyai profil cytochrome P450 (Cyp450) yang baik tanpa perencatan yang ketara, dengan IC50 > 100μM, pengikatan protein rendah (<80%) dan penembusan CNS yang rendah.

Sifat fizikal dan kimia
-----------------------

Pada pH fisiologi, retosiban wujud dalam keadaan tidak bercas. Ia mempunyai keterlarutan yang baik (> 0.22 mg/ml), dengan nilai logd pada nilai 2.2.

 Struktur bernombor retosiban, menunjukkan farmakofor 2,5-diketopiperazina yang diperlukan untuk aktiviti yang baik (berwarna merah) dan yang diperlukan (3 *R*, 6 *R*, 7 *R* )-stereokimia untuk potensi optimum
Retosiban terdiri daripada cincin 2,5 diketopiperazina pusat dengan kumpulan *R*-indanil pada kedudukan 3 dan *R* (*S*-sekbutil) pada kedudukan 6, kedua-dua *cis* antara satu sama lain, dan dengan cincin *R*-2-metil oksazola pada kedudukan 7 dalam amida asiklik yang melekat pada kedudukan N1. Retosiban ialah isomer (3*R*, 6*R*, 7*R*) dan merupakan antagonis reseptor oksitosin sub-nanomolar (Ki = 0.65 nM), manakala isomer (3*R*, 6*R*, 7*S* ) di mana stereokimia dalam rantai sisi amida pada C-7 adalah terbalik, adalah 10 kali ganda kurang kuat. Biasanya dalam siri 2,5 antagonis oksitosin diketopiperazina ini, isomer (3*S*, 6*S*, 7*S*) adalah >500 kurang aktif daripada isomer (3*R*, 6*R*, 7*R*). Sebagai tambahan kepada teras penting 2,5-diketopiperazina, retosiban juga mengandungi beberapa ciri struktur yang meningkatkan keberkesanan dan keselamatannya. Kumpulan indanil pada kedudukan 3 adalah pilihan terbaik dari segi potensi antagonis reseptor oksitosin, penggantiannya oleh kumpulan fenetil dan benzil membawa kepada kelemahan aktiviti yang progresif. Pada C-3, alkil bercabang 4-karbon ditunjukkan lebih disukai dengan *R* (*S*-sekbutil) adalah yang terbaik; kumpulan alkil yang lebih kecil mengakibatkan aktiviti antagonis berkurangan. Cincin 2-metiloksazola pada kedudukan 7 memberikan keterlarutan akueus yang baik, pengikatan protein yang rendah dan interaksi Cyp450 yang minimum. Hubungan struktur-aktiviti (SAR) ini disokong oleh struktur kristal reseptor oksitosin manusia dalam kompleks dengan retosiban, di mana substituen indanil lipofilik menembusi ke dalam celah yang dalam, terutamanya hidrofobik di bahagian bawah poket pengikat, manakala bahagian amida oksazola-morfolina paling hampir dengan permukaan ekstraselular. Cincin oksazola ialah substituen yang paling terdedah kepada pelarut, dan cincin morfolina tidak mempunyai interaksi langsung dengan reseptor. Teras 2,5-diketopiperazina secara khusus berinteraksi dengan reseptor melalui antara muka interaksi polar.

Sintesis
--------

Retosiban ialah dipeptida kitaran atau 2,5-diketopiperazina dan ini terbentuk dengan mengitar dipeptida linear yang sepadan. Dalam sintesis retosiban **8** skala makmal yang pendek dan sangat stereoselektif, peptida linear **5** dibentuk oleh tindak balas Ugi empat komponen bagi R-indanilglisina **1** yang dilindungi karboksibenzil (Cbz), D-aloisoleusina metil ester hidroklorida **2**, 2-metiloksazola. 4-karboksaldehid **3** dan 2-benziloksifenilisonitril **4**. Penghidrogenan untuk mengeluarkan kumpulan pelindung Cbz dan benzil, membolehkan kitaran peptida linear **5** berlaku untuk memberikan dipeptida kitaran fenolik **6**. Hidrolisis amida fenolik, melalui tindak balas dengan karbonil diimidazola (CDI), diikuti penambahan asid hidroklorik berair memberikan asid **7** yang ditukar kepada amida retosiban **8** dengan mengaktifkan asid dengan reagen gandingan peptida PyBOP (benzotriazol-1-iloksitripirolidinofosfonium heksazona).) diikuti dengan penambahan morfolina. Walaupun peptida linear **5** dan dipeptida kitaran **6** ialah campuran diastereoisomer (7*RS*) di amida eksosiklik, hidrolisis asid hidroklorik bagi amida fenolik yang diaktifkan menyebabkan pengepieran pada kedudukan eksosiklik dan menghasilkan asid **7** dengan yang diperlukan (7*R*)-stereokimia sebagai produk utama.

A synthetic scheme for the production of Retosiban via the Ugi reaction. Skim sintetik penghasilan retosiban melalui tindak balas Ugi.

Rujukan
-------

1. ↑  "The discovery of GSK221149A: a potent and selective oxytocin antagonist". *Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters*. **18** (1): 90–4. January 2008. doi:10.1016/j.bmcl.2007.11.008. PMID 18032036. Unknown parameter `|displayauthors=` ignored (bantuan)
2. ↑  Borthwick AD, Liddle J (January 2013). "Retosiban and Epelsiban: Potent and Selective Orally available Oxytocin Antagonists". Dalam Domling A (penyunting). *Methods and Principles in Medicinal Chemistry: Protein-Protein Interactions in Drug Discovery*. Weinheim: Wiley-VCH. m/s. 225–256. doi:10.1002/9783527648207.ch10. ISBN 978-3-527-33107-9.
3. ↑  USAN Council (2007). "Statement on a Nonproprietary Name Adopted by the USAN Council" (PDF).
4. 1 2 3 4 5 6  "The Design of Orally Bioavailable 2,5-Diketopiperazine Oxytocin Antagonists: From Concept to Clinical Candidate for Premature Labour". *Medicinal Research Reviews*. **31** (4): 576–604. July 2011. doi:10.1002/med.20193. PMID 20027670.
5. 1 2  "Use of a novel and highly selective oxytocin receptor antagonist to characterize uterine contractions in the rat". *American Journal of Physiology. Regulatory, Integrative and Comparative Physiology*. **293** (1): R299–305. 2007. doi:10.1152/ajpregu.00057.2007. PMID 17395790.
6. ↑  "Treatment of spontaneous preterm labour with retosiban: a phase 2 proof‐of‐concept study". *British Journal of Clinical Pharmacology*. **80** (4): 740–749. October 2015. doi:10.1111/bcp.12646. PMC 4594710. PMID 25819462.
7. ↑  "Crystal structure of the human oxytocin receptor". *Science Advances*. **6** (29): eabb5419. July 2020. Bibcode:2020SciA....6.5419W. doi:10.1126/sciadv.abb5419. PMC 7439316. PMID 32832646.

Templat:Oxytocin and vasopressin receptor modulators