**Човечките соматски варијации** биле соматски мутации (мутации кои се јавувале во соматските клетки) и во раните фази на развој и кај возрасните клетки. Овие варијации можеле да доведат или до патогени фенотипови или не, дури и ако нивната функција во здрави услови сè уште не била целосно јасна.

Терминот мозаик (од средновековен латински *musaicum*, што значел „дело на музите") се користел уште од антиката за да се однесувал на уметнички крпеница од украсни камења, стакло, скапоцени камења или друг скапоцен материјал. На далечина, колективната слика се појавила како на слика; само со блиска проверка поединечните компоненти станувале препознатливи. Во биолошките системи, мозаицизмот подразбирал присуство на повеќе од една генетски различни клеточни линии во еден организам. Појавата на овој феномен не само што можела да резултира со големи фенотипски промени туку и да откриела израз на инаку смртоносни генетски мутации.

Генетските мутации вклучени во мозаицизмот можеле да се должеле на ендогени фактори, како што биле транспозоните и плоидните промени, или егзогени фактори, како што биле УВ зрачењето и никотинот.

Соматски мозаицизам во здрави човечки ткива
-------------------------------------------

Соматскиот мозаицизам се јавувал како резултат на соматски мутации: геномски (или дури и митохондријални) промени со различни големини кои се движеле од еден нуклеотид до добивки или загуби на хромозом во соматските клетки. Овие промени во соматските клетки започнувале во рана фаза (предимплантација или зачнување) и продолжувале во текот на стареењето, што доведувало до фенотипска хетерогеност во клетките, што можело да доведе до развој на болести како што бил ракот. Новите техники засновани на низа за скрининг на варијанти на бројот на копии низ целиот геном и губење на хетерозиготноста во единечни клетки покажале дека хромозомските анеуплоиди, еднородителни дисомии, сегментни бришења, дупликации и засилувања често се случувале за време на ембриогенезата. Сепак, не сите соматски мутации се пропагирале на возрасен поединец, поради феноменот на клеточна конкуренција.

Генетските промени кои вклучувале добивки или губење на цели хромозоми претежно се случувале во фазата на анафаза на клеточната делба. Но, овие биле невообичаени во соматските клетки, бидејќи тие обично се избирале поради нивните штетни последици. Соматските варијации за време на ембрионалниот развој можеле да бидат претставени со монозиготни близнаци бидејќи тие носеле различни профили на бројот на копии и епигенетски знаци кои продолжувале да се зголемуваат со возраста.

Раните истражувања за соматските мутации во стареењето покажале дека бришењата, инверзијата и транслокациите на генетскиот материјал биле вообичаени кај старечките глувци и старечките геноми имале тенденција да содржат видливи хромозомски промени, митотична рекомбинација, бришења на цели гени, интрагени бришења и точкасти мутации. Други фактори вклучувале губење на метилација, зголемување на хетерогеноста на генската експресија во корелација со геномски абнормалности, и скратување на теломерите. Било неизвесно дали поправката на ДНК базирана на транскрипција учествувала во одржувањето на соматските мутации во ткивата што старееле.

  

Во некои клетки, соматски стекнатите промени можеле да се врателе назад во алели од див тип со реверзивен мозаицизам. Ова можело да се должи на ендогени механизми како што биле хомологна рекомбинација, замена на кодон, супресорни мутации на второто место, лизгање на ДНК и мобилни елементи.

Соматски мутации поврзани со рак во нормалните ткива
----------------------------------------------------

Доаѓањето на технологиите за секвенционирање на следната генерација ја зголемило резолуцијата за откривање на мутации и довело до откритие дека постарите поединци не само што акумулирале хромозомски промени, туку и изобилство мутации во гените кои предизвикувале рак.

Акумулацијата на хромозомските промени поврзана со возраста била документирана со различни цитогенетски пристапи, од сликање на хромозом до низи на единечен нуклеотиден полиморфизам (SNP).

Бројни студии покажале дека клоналните популации можело да доведат до губење на здравјето на организмот преку функционален пад на ткивото и/или промовирање на процесите на болеста, како што бил ракот. Ова било причината зошто аберантната клонална експанзија (АКЕ) како резултат на мутации поврзани со ракот била честа појава во неканцерозното ткиво и се акумулирала со возраста. Ова било универзално кај повеќето организми и влијаело на повеќе ткива.

Во хематопоетскиот оддел мутациите вклучувале и големи структурни хромозомски промени и точкасти мутации кои влијаеле на гените поврзани со ракот. Се чинело дека некои транслокации се случувале многу рано во животот. Фреквенцијата на овие настани била мала кај луѓе помлади од 50 години (<0,5%), но оваа фреквенција брзо се зголемила на 2% до 3% од поединците во нивните 70-ти и 80-ти години. Овој феномен бил наречен клонална хематопоеза. Голем број фактори на животната средина, како што биле пушењето, вирусните инфекции и изложеноста на пестициди, можеле да придонесат не само преку индукција на мутација, туку и со модулација на клоналната експанзија.

  

Инаку, откривањето на соматски варијанти во нормалните цврсти ткива историски се покажало тешко. Главните причини биле генерално побавниот репликативен индекс, клонално рестриктивната ткивна архитектура, тешкотијата на пристап до ткивото и ниската фреквенција на појава на мутации. Неодамна, анализата на соматските мутации во бенигните ткива во непосредна близина на туморите открила дека 80% од примероците имале клонални мутации, со зголемена фреквенција поврзана со постара возраст, пушење и истовремени мутации во гените за поправка на ДНК. Со доаѓањето на NGS, станувало сè појасно дека соматските мутации се акумулирале со стареењето во нормалното ткиво, дури и кај поединци кои биле без рак.

Ова сугерирало дека клоналните експанзии поттикнати од гените за рак биле речиси универзална карактеристика на стареењето. NGS технологиите откриле дека клоналните проширувања на мутациите поврзани со ракот биле многу честа состојба во соматските ткива.

Човечки соматски варијации во мозокот
-------------------------------------

Преку неколку неодамнешни студии, била истакната преваленца на соматски варијации, и во патолошки и во здрави нервни системи.

Соматската анеуплоидија како што биле SNV (варијации на еден нуклеотид) и CNV (варијации на бројот на копии) биле особено забележани и поврзани со мозочни дисфункции кога се јавувале во пренаталниот развој на мозокот; во секој случај, тие соматски анеуплоиди биле забележани со стапки од 1,3-40%, потенцијално зголемувајќи се со возраста и поради оваа причина тие биле предложени како механизам за генерирање на нормална генетска разновидност меѓу невроните.

Потврдата на таа хипотеза била добиена преку студии за едноклеточно секвенционирање, кои овозможувале директна проценка на единечни невронски геноми, така што била можна систематска карактеризација на соматските анеуплоиди и субхромозомски CNV на овие клетки. Користејќи постмортален мозок на здрави и болни луѓе, било можно да се проучи како CNV се менувале меѓу овие две групи. Се покажало дека соматските анеуплоиди кај здрави мозоци биле доста ретки, но соматските CNV наместо тоа не биле.

  

Овие студии исто така покажале дека клоналните CNV постоеле и кај патолошки и кај здрави мозоци. Ова значело дека некои CNV можеле да се појават во раниот развој без да предизвикале болести, иако, во споредба со CNV што се појавувале во други типови на клетки, како што биле лимфобластите, оние на мозокот биле почесто приватни. Овој доказ можело да се даде со фактот дека, додека лимфобластите можеле да генерираат клонални CNV за долг период додека продолжувале да се размножуваат, возрасните неврони повеќе не се реплицирале, така што клоналните CNV што ги носеле морале да се генерирани во рана развојна фаза.

  

Податоците ја истакнале тенденцијата кај невроните за загуба, наместо за добивање копии во споредба со лимфобластите. Овие разлики би можеле да сугерирале дека молекуларните механизми на CNV кои произлегувале од тоа што два типа на клетки биле сосема различни.

### Мозаицизам поврзан со L1 во мозочните клетки

Ретротранспозитонот LINE-1 (долго прошаран елемент 1, L1) бил транспонирачки елемент што ја колонизирал герминалната линија на цицачите. Ретротранспозиција на L1 можело да се случи и во соматските клетки кои предизвикувале мозаицизам (СЛОВНИ - варијации поврзани со L1) и кај рак. Ретротранспозиција бил процес на копирање и залепување во кој шаблонот на РНК се ретротранскрибирал во ДНК и се интегрирал по случаен избор во геномот. Кај луѓето има околу 500.000 копии од L1 и зафаќале 17% од геномот. Нејзината mRNA шифрирала за два протеини; еден од нив особено имал активност на реверзна транскриптаза и ендонуклеаза што овозможувала ретротранспозиција во cis. Како и да е, најголемиот дел од овие копии се претворале во неподвижни со мутации или 5' скратување, оставајќи само околу 80-100 мобилни L1 по човечки геном и само околу 10 се сметале за топли L1, така што можеле ефикасно да се мобилизираат.

L1 се транспонирал со помош на механизам наречен TPRT (таргет подготвувана обратна транскрипција) можел да вметне мотив на L1 ендонуклеаза, дупликации на целните локации (TSD) и поли-А опашка со цис предност.

Во минатото било забележано дека постои мобилизација на L1 кај нервните прогенитори за време на неврогенезата на фетусот и на возрасните, што сугерирало дека мозокот можел да биде жариште на L1 мозаицизмот. Покрај тоа, некои студии сугерирале дека, исто така, неврони кои не се делеле можат да поддржат мобилизација на L1. Ова било потврдено со едноклеточни геномски студии.

Експериментите за секвенционирање со спарени краеви на една клетка откриле дека СЛАВ биле присутни и во невроните и во глиите на хипокампусот и фронталниот кортекс. Секоја нервна клетка имала слична веројатност да содржи СЛАВ, што сугерирало дека соматските варијации биле случаен феномен, не фокусиран на одредена група клетки. Појавата на SLAV во мозокот се проценувала дека била од 0,58-1 SLAV по клетка и вклучувала 44-63% од мозочните клетки.

Бидејќи експериментите покажале дека половина од анализираните SLAV немале дуплирање на целната локација (TSD), можело да се појави друг вид на варијанта поврзана со L1. Всушност, тие секвенци немале ендонуклеазна активност, но сепак имале ендонуклеазни мотиви за да можеле да се ретротранспонирале во транс.

Примена на проучувањето на соматскиот мозаицизам во мозокот можело да биде следење на специфични мозочни клетки. Навистина, ако соматските вметнувања на L1 се појавеле во прогениторна клетка, уникатната варијанта можела да се користи за следење на развојот, локализацијата и ширењето на прогениторната клетка низ мозокот. Напротив, ако соматското внесување L1 се случи доцна во развојот, тоа ќе било присутно само во една клетка или во мала група клетки. Затоа, следењето на соматските варијации можело да биде корисно за да се разберело во која точка на развој тие се случиле. Биле потребни понатамошни експерименти за да се разберела улогата на соматскиот мозаицизам во функцијата на мозокот, бидејќи мали групи клетки или дури и единечни клетки можеле да влијаат на активноста на мрежата.

Човечки соматски варијации и имунолошкиот систем
------------------------------------------------

Човечките соматски мутации (ХСМ) интензивно се експлоатирале од имунолошкиот систем за производство на антитела. ХСМ, особено рекомбинацијата, биле навистина причината зошто антителата можеле да идентификуваат епитоп со таква висока специфичност и чувствителност.

Антителата биле кодирани од Б-клетките. Секое антитело било составено од два тешки синџири (IgH, кодирани од IGH генот) и два лесни синџири (IgL, кодирани од или IGL или IGK ген). Секој синџир потоа бил составен од константен регион (C) и променлив регион (V). Константниот регион (C) на тешкиот ланец бил важен во BCR сигнализацијата и го одредувал типот на имуноглобулинот (IgA, IgD, IgE, IgG или IgM). Променливиот регион (V) бил одговорен за препознавање на целниот епитоп и бил производ на процесите на рекомбинација во поврзаните локуси.

По изложување на антиген, Б-клетките почнувале да се развивале. Геномот на Б-клетките бил подложен на повторена обработка на рекомбинација на Ig гените додека не се усовршило препознавањето на епитопот. Рекомбинацијата го вклучувало прво IGH локусот, а потоа IGL и IGK локусите. Сите IGL, IGK и IGH гени биле производ на процесот на рекомбинација на V(D)J. Оваа рекомбинација ги вклучувала сегментите на променливата (V), разновидноста (D) и спојувањето (J). Сите три сегменти (V, D, J) биле вклучени во формирањето на тешкиот синџир, додека само V и J производите на рекомбинација кодирале за лесниот синџир.

  

Рекомбинацијата помеѓу овие региони овозможувала формирање на 1012-1018 потенцијални различни секвенци. Сепак, оваа бројка била преценета, бидејќи многу фактори придонесувале за ограничување на разновидноста на репертоарот на Б-клетките, пред сè вистинскиот број на Б-клетки во организмот.

Срцев мозаицизам
----------------

Во срцето бил забележан соматски мозаицизам. Секвенционирањето сугерирало мозаична варијација во протеинскиот коннексин на јазот во спој кај три пациенти од 15 можело да придонесе за атријална фибрилација иако последователните извештаи кај поголем број пациенти не најдоа примери меѓу голем панел на гени. Во Стенфорд, тим предводен од Јуан Ешли покажал соматски мозаицизам во срцето на новороденче кое се јавувало со аритмија опасна по живот. Секвенционирање на геномот засновано на семејство, како и секвенционирање на ткивна РНК и техники за геномика на една клетка биле користени за да се потврдил наодот. Модел кој комбинирал парцијални и обични диференцијални равенки со влезови од хетерологни едноканални електрофизиолошки експерименти на генетската варијанта рекапитулира одредени аспекти на клиничката презентација.

Поврзано
--------

* Антитела
* Рак
* Секвенционирање на ДНК
* Мозаик (генетика)
* Мутација
* Ретротранспон

Наводи
------

1. ↑  Li, Chun; Williams, Scott M. (2013-12-01). „Human Somatic Variation: It's Not Just for Cancer Anymore". *Current Genetic Medicine Reports*. **1** (4): 212–218. doi:10.1007/s40142-013-0029-z. ISSN 2167-4876.
2. 1 2  „mosaic | Origin and meaning of mosaic by Online Etymology Dictionary". *etymonline.com*. Посетено на 2019-11-21.
3. ↑  Youssoufian, Hagop; Pyeritz, Reed E. (October 2002). „Mechanisms and consequences of somatic mosaicism in humans". *Nature Reviews Genetics*. **3** (10): 748–758. doi:10.1038/nrg906. ISSN 1471-0064. PMID 12360233.
4. 1 2 3 4  De, Subhajyoti (2011-06-01). „Somatic mosaicism in healthy human tissues". *Trends in Genetics* (English). **27** (6): 217–223. doi:10.1016/j.tig.2011.03.002. ISSN 0168-9525. PMID 21496937.CS1-одржување: непрепознаен јазик (link)
5. ↑  Vanneste, Evelyne; Voet, Thierry; Le Caignec, Cédric; Ampe, Michèle; Konings, Peter; Melotte, Cindy; Debrock, Sophie; Amyere, Mustapha; Vikkula, Miikka (May 2002). „Chromosome instability is common in human cleavage-stage embryos" (PDF). *Nature Medicine*. **15** (5): 577–583. doi:10.1038/nm.1924. ISSN 1546-170X. PMID 19396175.
6. ↑  Kalousek, D. K.; Dill, F. J. (1983-08-12). „Chromosomal mosaicism confined to the placenta in human conceptions". *Science*. **221** (4611): 665–667. Bibcode:1983Sci...221..665K. doi:10.1126/science.6867735. ISSN 0036-8075. PMID 6867735.
7. ↑  Leach, Natalia T.; Rehder, Catherine; Jensen, Keith; Holt, Shawn; Jackson-Cook, Colleen (2004-08-01). „Human chromosomes with shorter telomeres and large heterochromatin regions have a higher frequency of acquired somatic cell aneuploidy". *Mechanisms of Ageing and Development*. **125** (8): 563–573. doi:10.1016/j.mad.2004.06.006. ISSN 0047-6374. PMID 15336914.
8. ↑  Bruder, Carl E. G.; Piotrowski, Arkadiusz; Gijsbers, Antoinet A. C. J.; Andersson, Robin; Erickson, Stephen; Diaz de Ståhl, Teresita; Menzel, Uwe; Sandgren, Johanna; von Tell, Desiree (2008-03-03). „Phenotypically Concordant and Discordant Monozygotic Twins Display Different DNA Copy-Number-Variation Profiles". *The American Journal of Human Genetics*. **82** (3): 763–771. doi:10.1016/j.ajhg.2007.12.011. ISSN 0002-9297. PMC 2427204. PMID 18304490.
9. ↑  Halaschek-Wiener, Julius; Vulto, Irma; Fornika, Dan; Collins, Jennifer; Connors, Joseph M.; Le, Nhu D.; Lansdorp, Peter M.; Brooks-Wilson, Angela (2008-11-01). „Reduced telomere length variation in healthy oldest old". *Mechanisms of Ageing and Development*. **129** (11): 638–641. doi:10.1016/j.mad.2008.07.004. ISSN 0047-6374. PMID 18765247.
10. 1 2  Risques, Rosa Ana; Kennedy, Scott R. (2018-01-04). „Aging and the rise of somatic cancer-associated mutations in normal tissues". *PLOS Genetics*. **14** (1): e1007108. doi:10.1371/journal.pgen.1007108. ISSN 1553-7404. PMC 5754046. PMID 29300727.
11. ↑  Jacobs, Kevin B; Yeager, Meredith; Zhou, Weiyin; Wacholder, Sholom; Wang, Zhaoming; Rodriguez-Santiago, Benjamin; Hutchinson, Amy; Deng, Xiang; Liu, Chenwei (June 2012). „Detectable clonal mosaicism and its relationship to aging and cancer". *Nature Genetics*. **44** (6): 651–658. doi:10.1038/ng.2270. ISSN 1061-4036. PMC 3372921. PMID 22561519.
12. ↑  Machiela, Mitchell J.; Zhou, Weiyin; Yeager, Meredith; Jacobs, Kevin; Berndt, Sonja; Lan, Qing; Rothman, Nathaniel; Savage, Sharon; Taylor, Phil R. (2013-04-15). „Abstract 2542: Evidence for large somatic structural events detected as autosomal genetic mosaicism in GWAS data.". *Epidemiology*. *Cancer Research*. **73**. American Association for Cancer Research. стр. 2542. doi:10.1158/1538-7445.am2013-2542.
13. ↑  Biesecker, Leslie G.; Spinner, Nancy B. (May 2013). „A genomic view of mosaicism and human disease". *Nature Reviews Genetics*. **14** (5): 307–320. doi:10.1038/nrg3424. ISSN 1471-0064. PMID 23594909.
14. ↑  Poduri, Annapurna; Evrony, Gilad D.; Cai, Xuyu; Walsh, Christopher A. (2013-07-05). „Somatic Mutation, Genomic Variation, and Neurological Disease". *Science*. **341** (6141): 1237758. doi:10.1126/science.1237758. ISSN 0036-8075. PMC 3909954. PMID 23828942.
15. ↑  Bushman, Diane M.; Chun, Jerold (2013-04-01). „The genomically mosaic brain: Aneuploidy and more in neural diversity and disease". *Seminars in Cell & Developmental Biology*. WASP/WAVE proteins: expanding members and functions & The role of ploidy variation on cellular adaptation. **24** (4): 357–369. doi:10.1016/j.semcdb.2013.02.003. ISSN 1084-9521. PMC 3637860. PMID 23466288.
16. 1 2  Cai, Xuyu; Evrony, Gilad D.; Lehmann, Hillel S.; Elhosary, Princess C.; Mehta, Bhaven K.; Poduri, Annapurna; Walsh, Christopher A. (2014-09-11). „Single-Cell, Genome-wide Sequencing Identifies Clonal Somatic Copy-Number Variation in the Human Brain". *Cell Reports*. **8** (5): 1280–1289. doi:10.1016/j.celrep.2014.07.043. ISSN 2211-1247. PMC 4272008. PMID 25159146.
17. 1 2  Faulkner, Geoffrey J.; Garcia-Perez, Jose L. (November 2017). „L1 Mosaicism in Mammals: Extent, Effects, and Evolution". *Trends in Genetics*. **33** (11): 802–816. doi:10.1016/j.tig.2017.07.004. ISSN 0168-9525. PMID 28797643.
18. ↑  Luan, D. D.; Korman, M. H.; Jakubczak, J. L.; Eickbush, T. H. (1993-02-26). „Reverse transcription of R2Bm RNA is primed by a nick at the chromosomal target site: a mechanism for non-LTR retrotransposition". *Cell*. **72** (4): 595–605. doi:10.1016/0092-8674(93)90078-5. ISSN 0092-8674. PMID 7679954.
19. ↑  Aimone, J. B.; Deng, W.; Gage, F. H. (2010). „Adult neurogenesis: integrating theories and separating functions". *Trends in Cognitive Sciences*. **14** (7): 325–337. doi:10.1016/j.tics.2010.04.003. PMC 2904863. PMID 20471301.
20. ↑  Wardemann, Hedda; Busse, Christian E. (2017-07-01). „Novel Approaches to Analyze Immunoglobulin Repertoires". *Trends in Immunology*. **38** (7): 471–482. doi:10.1016/j.it.2017.05.003. ISSN 1471-4906. PMID 28566130.
21. ↑  Padlan, E. A. (February 1994). „Anatomy of the antibody molecule". *Molecular Immunology*. **31** (3): 169–217. doi:10.1016/0161-5890(94)90001-9. ISSN 0161-5890. PMID 8114766.
22. ↑  Imkeller, Katharina; Wardemann, Hedda (2018). „Assessing human B cell repertoire diversity and convergence". *Immunological Reviews*. **284** (1): 51–66. doi:10.1111/imr.12670. ISSN 1600-065X. PMID 29944762.
23. ↑  Gollob, Michael H.; Jones, Douglas L.; Krahn, Andrew D.; Danis, Lynne; Gong, Xiang-Qun; Shao, Qing; Liu, Xiaoqin; Veinot, John P.; Tang, Anthony S.L. (22 June 2006). „Somatic Mutations in the Connexin 40 Gene ( GJA5 ) in Atrial Fibrillation". *New England Journal of Medicine*. **354** (25): 2677–2688. doi:10.1056/NEJMoa052800. PMID 16790700.
24. ↑  Roberts, Jason D.; Longoria, James; Poon, Annie; Gollob, Michael H.; Dewland, Thomas A.; Kwok, Pui-Yan; Olgin, Jeffrey E.; Deo, Rahul C.; Marcus, Gregory M. (February 2015). „Targeted Deep Sequencing Reveals No Definitive Evidence for Somatic Mosaicism in Atrial Fibrillation". *Circulation: Cardiovascular Genetics*. **8** (1): 50–57. doi:10.1161/CIRCGENETICS.114.000650. PMC 4334693. PMID 25406240.
25. ↑  Priest, James Rush; Gawad, Charles; Kahlig, Kristopher M.; Yu, Joseph K.; O’Hara, Thomas; Boyle, Patrick M.; Rajamani, Sridharan; Clark, Michael J.; Garcia, Sarah T. K. (11 October 2016). „Early somatic mosaicism is a rare cause of long-QT syndrome". *Proceedings of the National Academy of Sciences*. **113** (41): 11555–11560. doi:10.1073/pnas.1607187113. PMC 5068256. PMID 27681629.