Глимфатичен системВидео шема на глимфатичен систем во ЦНС кај цицачите
**Глимфатичниот систем или глимфен систем** е претпоставен систем за отстранување на отпадни материјали во централниот нервен систем (ЦНС) на 'рбетниците. Името претставува неологизам, односно новосоздаден збор од поимите глиа и лимфен систем, воведен од истражувачката група предводена од Мајкен Недергард во 2013 година, која за прв пат го опиша системот како функционална единица.

Глимфатичниот систем наликува на лимфниот систем, кој претставува отворен циркулаторен систем за дренирање на течност и отпаден материјал од ткивата и дел од имуниот систем. Лимфните садови не се присутни во самиот мозок, туку во неговите менингеални обвивки, поточно во дуралната обвивка (дура матер) по должина на венските синуси и менингеалните артерии, наречени менингеален лимфен систем. За разлика од лимфниот систем, глимфатичниот систем кој е присутен во мозокот не поседува карактеристична градба на лимфен сад со ѕид од ендотелни клетки. Глимфатичниот систем, слично на лимфниот, е проточен систем за дренирање на непотребни и штетни материјали од меѓуклеточен простор во мозокот. Изнесената течност и материјали од мозокот понатаму се дренира во лимфниот систем. И покрај некои скептични коментари, се појави голем интерес околу неговото откривање, особено поради неговата важност во процеси како што се спиењето и развојот на невродегенеративни болести како што се Алцхајмерова болест, Паркинсонова болест и амиотрофична латерална склероза (АЛС).

Циркулација
-----------

Со нивното навлегување во менингите, артериите во централниот нервен систем (черепниот и 'рбетниот мозок) се стекнуваат со дополнителен, многу тесен васкуларен простор околу нивниот надворешен ѕид, таканаречен *периваскуларен простор* (*Spatium perivasculare*), познат и како Вирхов-Робинов простор. Како резултат на артерискиот пулс, настануваат брановидни деформации на ѕидот на артериите што предизвикува струење на течноста во периваскуларниот простор. Ова струење е насочено и постојано, при што се овозможува навлегување на мал дел од ’рбетномозочната течност од субарахноидалниот простор во периваскуларните простори.

 Астроцити со нивните продолжетоци околу венски крвен сад во мозочното ткиво. Астроцитните продолжетоци го ограничуваат тесниот периваскуларен (Вирхов-Робинов) простор од надвор.
Периваскуларниот простор по должина на артериите е тесно обвиткан со продолжетоците на астроцитите. Астроцитите преку овие продолжетоци преземаат дел од ’рбетномозочната течност која струи низ периваскуларниот простори и ја насочуваат во меѓуклеточниот простор (интерстициум) на черепниот и 'рбетниот мозок.

На овој начин се постигнува постојано насочено струење на течноста во меѓуклеточниот простор (интерстицијална течност) од артериските периваскуларни простори низ мозочното ткиво сè до венските мрежи, од каде повторно навлегува во периваскуларни простори, но овој пат периваскуларни простори вдолж надворешните ѕидови на вените преку кои го напушта мозокот, од каде потоа се дренира во лимфниот систем. Во текот на патот низ мозочното ткиво се собираат отпадни материи од меѓуклеточниот простор, кои оттаму преку периваскуларните простори, лимфниот систем на крај достигнуваат преку системската циркулација во црниот дроб и бубрезите преку кои се отстрануваат.

Позадина
--------

За да се заштити мозочното ткиво од неконтролирано навлегување на големи молекули (макромолекули) преку ѕидовите на крвните садови, во ЦНС е присутна крвно-мозочна бариера и крвно-ликворна бариера. Исто така, во ЦНС не се присутни лимфатици поради што отпадните материи не можат да се отстранат од мозочното ткиво на истиот начин како и во остатокот од телото. Од друга страна пак, во ЦНС се одвива интензивен метаболизам поради високата побарувачка на невроните, што значи и поголема продукција на отпаден материјал. Затоа, долго време постоеа претпоставки и индиции за посебен систем за дренирање на отпадниот материјал.

Уште во 1968 година се претпоставуваше дека Вирхов-Робин-овиот простор би можел да претставувува транспортен пат за материи сличен на лимфниот систем. Во 1985 година оваа претпоставка беше потврдена преку снимање на ширењето (распространувањето) на специјални обележани белковини. Одлевањето на маркирани белковини од меѓуклеточниот простор беше докажано во 1988 година.

Методи за докажување
--------------------

По инјектирање на флуоресцентно обележани и радиообележани молекули со различна големина во ликворот на церебеломедуларната цистерна (лат. cisterna cerebellomedullaris seu cisterna magna - проширен дел на субарахноидалниот простор исполнет со ’рбетномозочна течност или ликвор помеѓу малиот мозок и проширениот мозок) на глувци, снимени биле во реално време влезот, раширувањето и отстранувањето на супстанците во мозокот. Големи молекули, во овој случај, флуоресцеин изотиоцијанат - декстран-2000 (FITC-d2000) со молекуларна маса од 2000 килодалтони (kDa), навлегле во периваскуларниот (Вирхов-Робин) простор, но не и во меѓуклеточниот простор т.е. во мозочниот паренхим. Спротивно на тоа, помали молекули, во случајов, Алекса Флуор 594 хидразид (A594) со големина од 759 далтони и Texas Red - Декстран-3 (TR-d3) со големина од 3 килодалтони, се рашириле низ меѓуклеточниот простор (мозочниот паренхим), при што полесната молекула, A594, била значително побрза. Транспортот во подлабоките слоеви подоцна бил докажан со хистолошки испитувања.

Активната улога на астроцитите преку учеството на нивниот воден канал аквапорин-4 (AQP4) на нивните контактни места со артериите била докажана со контролни експерименти со трансгени глувци во кои нема AQP4. (Имено, на астроцитните продолжетоци, со висока концентрација се присутни аквапорин-4 водни канали. Нивната улога е, меѓу другото, преземање на течноста од периваскуларните простори и нејзино насочување во меѓуклеточниот простор на мозочното ткиво.) Кај овие глувци без аквапорин-4, приливот на обележани молекули бил забавен, а измивањето на материи од мозокот за околу 70% намален. Малку подоцна, циркулаторната функција на глимфатичниот систем била демонстрирана и кај стаорци со помош на магнетна резонанца (MRT) заснована на контрастно средство.

Глимфатичниот систем е главно активен во сон
--------------------------------------------

Споредбата на транспортот кај будни и животни што спијат покажала пад на активноста од околу 95% во будна состојба. Исто така, било прикажано дека за време на спиењето волуменот на меѓуклеточниот простор е зголемен, поради намалувањето на клеточните тела, со учество од околу 24% во вкупниот волумен, додека во будна состојба уделот изнесува 14%. Затоа за време на спиењето бил присутен над 60% повеќе простор за транспорт на течноста. Норадреналинот, главниот модулатор на будноста, исто така, се покажал како можен регулатор на волуменот на меѓуклеточниот простор, а со тоа и на делотворноста на *глимфатичниот систем*.

Заштитни функции
----------------

Од околу 2008 година, сè повеќе се пробива мислењето дека болестите кои се резултат на погрешното набирање на белковини, како пример Алцхајмер, не се должат само на погрешни набирања на белковини во внатрешноста на клетката, туку и на погршни набирња на белковини во меѓуклеточниот простор. Важноста на *глифатичниот систем* за отстранување на погрешно набраните белковини од мозокот е оттогаш предмет на интензивно истражување. За поврзаност со гореспоменатово може да се смета кај сите познати невродегенеративни болести.

### Алцхајмер

Депозитите на бета-амилоиди, т.н. сенилни плаки, во клеточниот простор се отстрануваат преку *глифатичниот систем.* Кај глувците, отстранувањето на бета-амилоидите било двојно побрзо за време на спиењето отколку во фазите на будност. Ова довело до претпоставки за зголемен ризик на лица со нарушувања во спиењето да заболат од Алцхајмер. Исто така, се претпоставува зголемување на ризикот за Алцхајмер со возраста, поради соодветни опаѓања во ефикасноста на глимфатичниот систем. Одредени патогени форми на тау белковината на тау белковини, карактеристични за Алцхајмер, исто така се дренираат преку глимфатичниот систем.

### Амиотрофична латерална склероза (АЛС)

Една одлика на АЛС е акумулацијата на погрешно набраниот ензим СОД1, а хипотезата од 2015 година сугерираше дека кај пациенти со АЛС би можела да биде нарушена функцијата на глимфатичниот систем која би придонела за невродегенерација.

Проширени периваскуларни простори како биомаркер
------------------------------------------------

Патолошкото проширување на периваскуларните простори може да се визуелизира со магнетна резонанца (МРИ). Пронајдени се знаци за тоа дека ваквите проширувања на периваскуларните простори може да бидат показател за мали оштетувања на крвни садови, за зголемен ризик од мозочен удар, како и за развој на деменција. Еден предмет на истражување е дали на овој начин би можеле да се најдат биомаркери како рани знаци за невродегенеративни заболувања

Наводи
------

1. 1 2 3 4  Jessen, Nadia Aalling; Munk, Anne Sofie Finmann; Lundgaard, Iben; Nedergaard, Maiken (2015-12). „The Glymphatic System: A Beginner's Guide". *Neurochemical Research* (англиски). **40** (12): 2583–2599. doi:10.1007/s11064-015-1581-6. ISSN 0364-3190. PMC 4636982. PMID 25947369. Проверете ги датумските вредности во: `|date=` (help)CS1-одржување: PMC-формат (link)
2. ↑  Raper, Daniel; Louveau, Antoine; Kipnis, Jonathan (2016-09). „How Do Meningeal Lymphatic Vessels Drain the CNS?". *Trends in Neurosciences* (англиски). **39** (9): 581–586. doi:10.1016/j.tins.2016.07.001. PMC 5002390. PMID 27460561. Проверете ги датумските вредности во: `|date=` (help)CS1-одржување: PMC-формат (link)
3. 1 2  Brinker, Thomas; Stopa, Edward; Morrison, John; Klinge, Petra (2014). „A new look at cerebrospinal fluid circulation". *Fluids and Barriers of the CNS* (англиски). **11** (1): 10. doi:10.1186/2045-8118-11-10. ISSN 2045-8118. PMC 4016637. PMID 24817998.CS1-одржување: PMC-формат (link)
4. ↑  Iliff, J. J.; Wang, M.; Liao, Y.; Plogg, B. A.; Peng, W.; Gundersen, G. A.; Benveniste, H.; Vates, G. E.; Deane, R. (2012-08-15). „A Paravascular Pathway Facilitates CSF Flow Through the Brain Parenchyma and the Clearance of Interstitial Solutes, Including Amyloid". *Science Translational Medicine* (англиски). **4** (147): 147ra111–147ra111. doi:10.1126/scitranslmed.3003748. ISSN 1946-6234. PMC 3551275. PMID 22896675.CS1-одржување: PMC-формат (link)[*мртва врска*]
5. ↑  Haj-Yasein, N. N.; Vindedal, G. F.; Eilert-Olsen, M.; Gundersen, G. A.; Skare, O.; Laake, P.; Klungland, A.; Thoren, A. E.; Burkhardt, J. M. (2011-10-25). „Glial-conditional deletion of aquaporin-4 (Aqp4) reduces blood-brain water uptake and confers barrier function on perivascular astrocyte endfeet". *Proceedings of the National Academy of Sciences* (англиски). **108** (43): 17815–17820. doi:10.1073/pnas.1110655108. ISSN 0027-8424. PMC 3203818. PMID 21990350.CS1-одржување: PMC-формат (link)
6. ↑  Iliff, Jeffrey J.; Lee, Hedok; Yu, Mei; Feng, Tian; Logan, Jean; Nedergaard, Maiken; Benveniste, Helene (2013-03-01). „Brain-wide pathway for waste clearance captured by contrast-enhanced MRI". *The Journal of Clinical Investigation* (англиски). **123** (3): 1299–1309. doi:10.1172/JCI67677. ISSN 0021-9738. PMC 3582150. PMID 23434588.CS1-одржување: PMC-формат (link)
7. ↑  Xie, L.; Kang, H.; Xu, Q.; Chen, M. J.; Liao, Y.; Thiyagarajan, M.; O'Donnell, J.; Christensen, D. J.; Nicholson, C. (2013-10-18). „Sleep Drives Metabolite Clearance from the Adult Brain". *Science* (англиски). **342** (6156): 373–377. doi:10.1126/science.1241224. ISSN 0036-8075. PMC 3880190. PMID 24136970.CS1-одржување: PMC-формат (link)
8. ↑  Eugene, Andy R.; Masiak, Jolanta (2015-03). „The Neuroprotective Aspects of Sleep". *MEDtube science*. **3** (1): 35–40. ISSN 2353-5687. PMC 4651462. PMID 26594659. Проверете ги датумските вредности во: `|date=` (help)
9. ↑  Schneider, Anja; Simons, Mikael (2013-04). „Exosomes: vesicular carriers for intercellular communication in neurodegenerative disorders". *Cell and Tissue Research* (англиски). **352** (1): 33–47. doi:10.1007/s00441-012-1428-2. ISSN 0302-766X. PMC 3602607. PMID 22610588. Проверете ги датумските вредности во: `|date=` (help)CS1-одржување: PMC-формат (link)
10. ↑  Tarasoff-Conway, Jenna M.; Carare, Roxana O.; Osorio, Ricardo S.; Glodzik, Lidia; Butler, Tracy; Fieremans, Els; Axel, Leon; Rusinek, Henry; Nicholson, Charles (2015-08). „Clearance systems in the brain—implications for Alzheimer disease". *Nature Reviews Neurology* (англиски). **11** (8): 457–470. doi:10.1038/nrneurol.2015.119. ISSN 1759-4758. PMC 4694579. PMID 26195256. Проверете ги датумските вредности во: `|date=` (help)CS1-одржување: PMC-формат (link)
11. ↑  Iliff, Jeffrey J.; Chen, Michael J.; Plog, Benjamin A.; Zeppenfeld, Douglas M.; Soltero, Melissa; Yang, Lijun; Singh, Itender; Deane, Rashid; Nedergaard, Maiken (2014-12-03). „Impairment of Glymphatic Pathway Function Promotes Tau Pathology after Traumatic Brain Injury". *Journal of Neuroscience* (англиски). **34** (49): 16180–16193. doi:10.1523/JNEUROSCI.3020-14.2014. ISSN 0270-6474. PMC 4252540. PMID 25471560.CS1-одржување: PMC-формат (link)
12. ↑  Radford, Rowan A.; Morsch, Marco; Rayner, Stephanie L.; Cole, Nicholas J.; Pountney, Dean L.; Chung, Roger S. (2015-10-27). „The established and emerging roles of astrocytes and microglia in amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia". *Frontiers in Cellular Neuroscience*. **9**. doi:10.3389/fncel.2015.00414. ISSN 1662-5102.
13. ↑  S. Groeschel, W. K. Chong, R. Surtees, F. Hanefeld: *Virchow-Robin spaces on magnetic resonance images: normative data, their dilatation, and a review of the literature.* In: *Neuroradiology.* Band 48, Nummer 10, Oktober 2006, S. 745–754, doi:10.1007/s00234-006-0112-1. PMID 16896908 (Review), (PDF)
14. ↑  Kwee, Robert M.; Kwee, Thomas C. (2007-07). „Virchow-Robin Spaces at MR Imaging". *RadioGraphics* (англиски). **27** (4): 1071–1086. doi:10.1148/rg.274065722. ISSN 0271-5333. Проверете ги датумските вредности во: `|date=` (help)
15. ↑  J. Ramirez, C. Berezuk, A. A. McNeely, F. Gao, J. McLaurin, S. E. Black: *Imaging the Perivascular Space as a Potential Biomarker of Neurovascular and Neurodegenerative Diseases.* In: *Cellular and molecular neurobiology.* Band 36, Nummer 2, März 2016, S. 289–299, doi:10.1007/s10571-016-0343-6. PMID 26993511 (Review), (PDF)