**Леукоенцефалопатија со аксонални сфероиди и пигментирана глија кај возрасни (АЛСП)** (Hereditary diffuse leukoencephalopathy with axonal spheroids and pigmented glia МКB E75.2,Преваленца (распространеност) : 1 / 1 000 000) е ретко автосомно доминантно нарушување кај возрасните, карактеризирано со дегенерација на церебрална бела материја со демиелинизација и аксонални сфероиди што доведува до прогресивна когнитивна и моторна дисфункција.АЛСП претставува ретка невролошка состојба, автозомно доминантна болест која се одликува со зрела леукодистрофија (група на ретки, прогресивни, метаболички, генетски заболувања кои влијаат на мозокот, ’рбетниот мозок, а често и на периферните нерви) која најчесто доведува до смрт за околу 5-7 години. Сфероидите се аксонални отоци со прекинати или отсустни миелински обвивки. Се верува дека болеста произлегува од примарна микроглијална дисфункција што доведува до секундарно нарушување на аксоналниот интегритет, невроаксонално оштетување и фокални аксонски сфероиди што доведува до демиелинизација. Сфероидите во АЛСП до одреден степен личат на оние произведени од смолкнување или лизгање при повреда на главата со оштетување на аксоните, предизвикувајќи нивно отекување поради блокада на аксоплазматскиот транспорт. Покрај траумата, аксонските сфероиди може да се најдат кај стар мозок, мозочен удар и кај други дегенеративни болести. Кај АЛСП, неизвесно е дали демиелинизацијата се јавува пред аксонските сфероиди или предизвикува невродегенерација по очигледно нормалниот развој на мозокот и белата маса, иако генетските недостатоци сугерираат дека демиелинизацијата и аксонската патологија може да бидат секундарни на дисфункција на микроглија. Клиничкиот синдром кај пациенти со АЛСП не е специфичен и често може да биде погрешно дијагностицирана поради слични симптоми на други нарушувања како Алцхајмерова болест, фронотемпорална деменција, атипичен паркинсонизам, мултиплекс склероза или кортикобазална дегенерација .

Главен белег е леукоенцефалопатија (нарушување на белата мозочна маса), како и задебелувања на аксоните наречени сфероиди кои се знак за оштетување и абнормално пигментирани глијални (нервни) клетки. Оштетувањето на миелинот и невроните се смета дека придонесува за појава на невролошките знаци и симптоми кај луѓето со АЛСП.

Симптоми
--------

Симптоми се: на промени во личноста, промени во однесувањето, деменција, депресија и епилепсија се најраните симптоми.Симптомите обично започнуваат во четириесеттите години кај заболените и се влошуваат со текот на времето. Заболените можат да развијат губење на меморија и губење на способноста за планирање и спроведување на активности и стратегии за решавање на проблеми, а со тоа и  губење на вештините. Детеиорирањето на состојбата може да доведе до опаѓање на способностите за размислување и расудување (деменција).Со текот на времето, ги зафаќа и моторните нерви, па заболените можат да имаат потешкотии при одење. Многумина развиваат потешкотии при движење познато како паркинсонизам кој вклучува невообичаено бавно одење (брадикинезија), неволно треперење (тремор) и мускулна вкочанетост (ригидност). Појавата на когнитивните и моторните проблеми е варијабилна, но со тек на време заболените не можат да одат, да зборуваат и да се грижат за себе. На крајот, пациентите стануваат врзани за инвалидска количка или кревет.

 Деменција или фронотемпорални промени во однесувањето, на пример, вообичаено се причина за погрешна клиничка проценка односно да рмислат дека се работи за дијагнози како што се Алцхајмерова болест, фронтотемпорална деменција или атипичен паркинсонизам. Присуството на промени во белата маса доведе до погрешно дијагностицирање на мултиплекс склероза. .

Дегенерацијата на белата материја е поврзана и поставува диференцијална дијагноза од други леукодистрофии на возрасни, како што се метахроматска леукодистрофија (МЛД), болест на Крабе (глобоидна клеточна леукодистрофија) и Х-поврзана адренолеукодистрофија (X-ADL).

| Болест | Ексклузивна одлика |
| --- | --- |
| МЛД | Акумулација на метахроматски материјал во бела материја |
| Крабе Болест | Присуство на глобоидни клетки добиени од микроглија кои имаат повеќе јадра |
| Х-АЛД | Преовладувачка абнормалност на парието-окципиталната бела материја |
| Болест на белата материја | * Зголемена реткост на белата маса
* Цистична дегенерација
* Ретки дисморфни астроцити
* Скудна астоглиоза
* Зголемена макроглија околу регионите на шуплината и помалите области
* Пенеста олигодендроцитоза
 |
| Насу-Хакола | * Болка и осетливост на глуждовите / стапалата / зглобот
* Цистични лезии на коските забележливи на радиолошки снимки
 |

Мутациите се концентрирани во доменот на тирозин киназа (TKD) на белковината. Мутациите главно се пронајдени во егзоните 12-22 од внатреклеточната ТКД, вклучително и 10 промашени мутации кои имаат единствено бришење на нуклеотиди и единечно бришење на кодон што се состои од тројка нуклеотиди кои се отстранети, предизвикувајќи да не се шифрира цела аминокиселина. Дополнително, биле идентификувани три мутации на местото на споеви кои предизвикаа бришењето на егзон, изразена низа на нуклеотиди, што доведува до отстранување на повеќе од 40 аминокиселини во TKD.

### Невропсихијатриски симптоми

Многу невропсихијатриски симптоми се идентификувани во клиничките студии на пациенти со АЛСП. Овие вклучуваат тешка депресија и анксиозност, идентификувани во околу 70% од АЛСП семејствата, што се однесува на самоубиствени склоности и злоупотреба на супстанции, како што е алкохолизам. Дополнително, пациентите може да покажат дезориентираност, конфузија, вознемиреност, раздразливост, агресивност, промена на менталната состојба, губење на способноста за извршување на научени движења ( апраксија ) или неможност за зборување ( мутизам ).

### Моторни нарушувања

Лицата со АЛСП можат да страдаат од тремор, намалено движење на телото, несигурност ( паркинсонизам, мускули од едната страна на телото во постојана контракција ( спастична хемипареза ), оштетување на моторната и сетилна функција во долните екстремитети ( парапареза ), парализа што резултира со делумна или тотално губење на сите екстремитети и торзото ( тетрапареза ) и недостаток на доброволна координација на мускулните движења ( атаксија ).

Причини
-------

Причината за АЛСП во повеќето семејства е мутација на рецепторот за фактор 1 стимулирачки колонија (CSF1R), фактор на раст за микроглија и моноцити / макрофаги, што укажува на тоа дека микроглијалната дисфункција може да биде примарна во АДЛС.

Ова се заснова на генетски студии на 14 семејства АЛСП кои потврдуваат мутации на овој ген. Белковината рецептор CSF1 првенствено функционира во регулирање, преживување, размножување и диференцијација на микроглијалните клетки. Механизмот на микроглијална дисфункција како резултат на мутации во CSF1R до загуба на миелин и формирање на аксонална сфероида останува непознат. Потребни се дополнителни истражувања за подобро разбирање на патогенезата на болеста.

Оваа болест е автозомно-доминантно наследна, значи заболеното лице наследува мутација од еден засегнат родител. Но, во некои случаи заболувањето е резултат на нови мутации на генот и се јавува кај луѓе кои немаат историја на нарушување во нивното семејство.

           АЛСП е предизвикана од мутации во генот CSF1R. Овој ген дава упатство за создавање на белковина наречена рецептор за стимулирање на колонијата фактор-1 (CSF-1 рецептор), кој се наоѓа во надворешната мембрана на одредени клетки, вклучувајќи ги и глијалните клетки. CSF-1 рецепторот предизвикува повеќе каскади кои контролираат  различни клеточни процеси, како што се раст и поделба на клетките и созревање и диференцијација на клетките.

           Мутациите на генот CSF1R доведуваат до изменет CSF-1 рецепторска белковина која веројатно нема да може да ги стимулира процесите во клетките. Сепак, не е јасно како мутациите доведуваат до оштетување на белата маса.

 На КТМ (компјутеризирана томографија ) се гледаат мали перивентрикуларни клацификации, најчесто само на сагитални реконструкции.

           На МРИ (магнетна резонанца) кај носителите на мутации се гледаат неспецифични Т2 хиперинтензивни лезии на белата маса додека кај симптоматските пациенти се забележуваат билатерални, асиметрични, поединечни или конфлуирани ареи кои се наоѓаат субкортикално или длабоко во белата маса, најчесто нагласени во фронталниот лобус проследено со париеталниот лобус. Прогресијата доведува до сериозна атрофија на супратенторијалната бела маса.

Патологија
----------

"CT showing a leukoencephalopathy "Осно КТ снимка на пациент со леукоенцефалопатија, основно нарушување во семејството на нарушувања под кое спаѓа АЛСП.
Во АЛСП, постои зголемување на страничните комори и изразено разредување или слабеење на церебралната бела маса. Губењето на белата маса е предизвикано од губење на миелин. Овие промени се поврзани со дифузна глиоза, умерено губење на аксоните и многу аксонски сфероиди.

Активирана или амебоидна микроглија и макрофаги кои содржат остатоци од миелин, капки од липиди и кафеави гранули од автофлуоресцентни пигменти се наоѓаат во областите со демиелинизација и аксонални сфероиди. Во сериозно дегенерирани области има многу големи, реактивни астроцити исполнети со глијални фибрили .

Во случаи на обдукција, се покажало дека абнормалностите на белата маса се релативно ограничени на големиот мозок, додека се избегнува малиот мозок и многу од главните тракт на влакна на нервниот систем. Исклучок е кортикоспиналните трактати (пирамидални трактати) во мозочното стебло, а понекогаш и ’рбетниот мозок .

Мозочната патологија на АЛСП личи на болеста Насу-Хакола (полицистична липомембранозна остеодисплазија со склерозирачка леукоенцефалопатија).

Дијагноза
---------

Истражувањата до 2012 година вклучуваат испитувања на микроглијалната функција. Оваа работа дополнително би разјаснила дали болеста е првенствено дефект во функцијата на микроглија. За ваква студија, микроглијалните клетки од родот АЛСП може да се култивираат од обдукција на мозокот и да се анализираат во споредба со нормалните микроглијални клетки врз основа на разлики во појавите на мутација и изразување на факторот на раст.

### Диференцијална дијагноза

Радиодијагностички диференцијални дијагнози: мултиплекс склероза, церебрален васкулитис, ЦАДАСИЛ (CADASIL).

Клинички диференцијални дијагнози: Алцхајмерова болест,  фронтотемпорална деменција, атипичен паркинсонизам.

Поврзани нарушувања во ист спектар на болести како АЛСП вклучуваат Насу-Хакола болест ( полицистична липомембранозна остеодисплазија со склерозирачка леукоенцефалопатија ) и еден вид леукодистрофија со макрофаги исполнети со пигменти, наречени пигментна ортохроматска леукодистрофија. Болест на белата маса, Насу-Хакола предизвикува коскени цисти. Таа е предизвикана од мутации на гените вклучени во истиот каскада на сигналниот пат на сигналниот фактор на колонијата (CSF), идентификувана во АЛСП.

Болеста Насу-Хакола e предизвикана од мутации на TYRO белковинсковрзувачка белковина за тирозин киназа ( TYROBP - исто така познат како DAP12) или активирачки рецептор изразен на белковините во миелоидните клетки 2 ( TREM2 ). Различни мутации се јавуваат во патеката на Насу-Хакола и АЛСП и двете се одликуваат со дегенерација на белата маса со аксонални сфероиди. Сегашните истражувачи од оваа областа сметаат дека подлабока анализа и споредба на двете генетски аномалии кај овие нарушувања може да доведат до појасно разбирање на механизмите на болеста кај овие ретки нарушувања. Пигментната ортохроматска леукодистрофија покажува неинфламаторно демиелинизирање на аксоните со првични симптоми на еуфорија, апатија, главоболка и извршна дисфункција. Додека АЛСП е автосомно доминантно, некои семејства со пигментна ортохроматска леукодистрофија имаат одлики што сугерираат автосомно рецесивно наследување. Како и да е, неодамна се покажа дека пигментната ортохроматска леукодистрофија ја има истата генетска основа како АЛСП.

### Клинички и генеалошки студии

За подобро разбирање на болеста, истражувачите ретроспективно ги разгледале медицинските досиеја со докази кои биле направени преку клинички прегледи или прашалници. Примероци на крв се собираат од семејствата на сондажите за генетско тестирање. Овие членови на семејството се отценети со користење на нивната стандардна медицинска историја, на нивната прогресија на симптомите слични на Паркинсон ( унифицирана скала за оценување на Паркинсонова болест ) и на нивната прогресија на когнитивно оштетување, како што е деменција ( Фолштајн тест ).

### Невровизуелизација

Стандардни МНР- снимки извршени на 1,5 скенери на Тесла со 5 mm дебелина и 5 mm растојание до екранот за лезии на белата маса во идентификувани семејства. Ако интензитетот на сигналот на магнетната резонанца е поголем во регионите на белата маса отколку во регионите на сивата материја, се смета дека пациентот е изложен на ризик за АЛСП, иако голем број други нарушувања исто така можат да предизвикаат промени во белата маса и наодите не се дијагностички без генетски тестирање или патолошка потврда.

### Патологија

Делови од ткиво од биопсија на мозок или мозок од обдукција најчесто се ставени во парафин, од кој се сечат делови на стаклени слајдови за хистолошки студии. Специјалните дамки за миелинот и аксоналната патологија покажуваат дека абнормалните промени што се карактеристични за АЛСП се идентификуваат во белата маса на неокортексот, базалните ганглии, таламусот, средниот мозок, понсот и ’рбетниот мозок. Во прилог на рутински хистолошки методи ( боење со H&E ), примероците се проценуваат со имунохистохемија за убиквитин, белковина претходник на амилоид и неврофиламент за да се одликуваат аксоналните промени и основната белковина на миелинот за патологијата на миелинот. Имунохистохемиските дамки за микроглија (CD68 или HLA-DR) и астроцити (GFAP) се исто така корисни техники за карактеризирање на патологијата на белата маса. Со слична патологија на пигменти ортохроматска леукодистрофија, АЛСП обично се групира како леукоенцефалопатија кај возрасни со аксонални сфероиди и пигментирани глии (ALSP) за да им се даде зголемено внимание на овие поединечно под-признати услови.

### Класификација

АЛСП спаѓа во категоријата заболувања на мозочните бели материи наречени леукоенцефалопатии кои се одликуваат со одреден степен на дисфункција на белата маса. АЛСП има лезии на белата маса со абнормалности во миелинската обвивка околу аксоните, каде што постојано се истражуваат предизвикувачките влијанија врз основа на неодамнешните генетски наоди. Студиите на Сундал и неговите колеги од Шведска покажаа дека алелот за ризик кај Кавказците може да биде предизвикувачки бидејќи идентификуваните случаи досега биле меѓу големите кавкаски семејства.

Третман и прогноза
------------------

Во моментов не постои прифатена специфична терапија и болеста неизбежно завршува фатално  во рок од неколку години.

Епидемиологија
--------------

Просечен клинички профил од објавените студии покажува дека просечната почетна возраст кај пациентите со АЛСП е 44,3 години години со просечно времетраење на болеста од 5,8 години и просечна возраст на смртта на 53,2 години . Најчесто се манифестираат помеѓу 30 до 50-годишна возраст.Заклучно со 2012 година, има околу 15 случаи идентификувани со најмалку 11 спорадични случаи на АЛСП. Случаи со АЛСП се сместени во Германија, Норвешка, Шведска и САД, покажувајќи меѓународна дистрибуција фокусирана помеѓу Северна Европа и САД.

Преку студија на бројни роднини, откриено е дека болеста не се јавува само кај мажи и жени, туку е рамномерно распределена, индикативно за автосомно, а не за сексуално генетско нарушување Исто така, беше забележано дека случаите со АЛСП не прескокнуваа генерации како што би се случиле со рецесивно наследство таквите биле етикетирани и како автосомно доминантни.

Точната распространост е непозната. такви биле

Историја
--------

Оваа болест за прв пат е опишана во 1984 година од Акселсон et al*.* во големо шведско предградие. Тоа е нарушување што им е попознато на невропатолозите отколку на лекарите. Невропатологот ,д-р Денис В. Диксон, бил заинтересиран за АЛСП и идентификувал бројни случаи од студијата за невропатологија на мозоци дадени за истрага на семејна деменција и нарушувања на движењето кај возрасните во Њујорк, а подоцна и на Флорида. Признавањето на важноста на ова нарушување како причина за појава на деменција кај возрасните и нарушувања на движењето било дополнително зголемено во 1997 година во Клиниката Мајо кога д-р Збигњев К. Всозолек идентификувал семејство со АЛСП за кое првично се сметало дека се должи на друг процес на болеста ( FTDP-17), но обдукцијата на еден, а потоа и на другите членови на семејството откри дека станува збор за АЛСП. Висолек основал меѓународен конзорциум во 2005 година за да идентификува други семејства и да собира примероци од ДНК или мозок од членови на семејството за невропатолошка потврда и генетско истражување на клиниката Мајо во Флорида.

Долги години, наследната дифузна леукоенцефалопатија со сфероиди и пигментна ортохроматска леукодистрофија се сметале за две посебни наследни леукоенцефалопатии. ХДЛС (HDLS) се нарекувала и невроаксонална леукодистрофија. Впечатливите сличности во клиничката презентација и хистологијата, сугерирале поврзаност помеѓу двете болести долго време, па со оглед на тоа се смета дека се дел од истиот спектар на болести.

Погледни повеќе
---------------

* Невродегенерација
* Леукоенцефалопатија со исчезнувачка бела материја
* Микроцефалија

Користена литература
--------------------

1. 1 2 3  Lin, W. L. Wszolek, Z. K. & Dickson, D. W. (2010). Hereditary diffuse leukoencephalopathy with spheroids: ultrastructural and immunoelectron microscopic studies. Int J Clin Exp Pathol, 3(7), 665-674.
2. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10  Sundal, C. Lash, J. Aasly, J. Oygarden, S. Roeber, S. Kretzschman, H.. .. Wszolek, Z. K. (2012). Hereditary diffuse leukoencephalopathy with axonal spheroids (HDLS): a misdiagnosed disease entity. J Neurol Sci, 314(1-2), 130-137. doi:10.1016/j.jns.2011.10.006
3. 1 2 3 4 5 6  Wider, C. Van Gerpen, J. A. DeArmond, S. Shuster, E. A. Dickson, D. W. & Wszolek, Z. K. (2009). Leukoencephalopathy with spheroids (HDLS) and pigmentary leukodystrophy (POLD): a single entity? Neurology, 72(22), 1953–1959. doi:10.1212/WNL.0b013e3181a826c0
4. 1 2 3  Rademakers, R. Baker, M. Nicholson, A. Rutherford, N. Finch, N. Soto-Ortolaza, A.. .. Wszolek, Z. (2012). Mutations in the colony stimulating factor 1 receptor (CSF1R) cause hereditary diffuse leukoencephalopathy with spheroids. Movement Disorders, 27, S399-S400.
5. 1 2  Kinoshita, M. Yoshida, K. Oyanagi, K. Hashimoto, T. & Ikeda, S. (2012). Hereditary diffuse leukoencephalopathy with axonal spheroids caused by R782H mutation in CSF1R: Case report. Journal of the Neurological Sciences, 318(1-2), 115-118. doi:10.1016/j.jns.2012.03.012
6. 1 2  Baba, Y. Ghetti, B. Baker, M. C. Uitti, R. J. Hutton, M. L. Yamaguchi, K.. .. Wszolek, Z. K. (2006). Hereditary diffuse leukoencephalopathy with spheroids: clinical, pathologic and genetic studies of a new kindred. Acta Neuropathol, 111(4), 300-311. doi:10.1007/s00401-006-0046-z
7. ↑  Hancock, N. Poon, M. Taylor, B. & McLean, C. (2003). Hereditary diffuse leucoencephalopathy with spheroids. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 74(9), 1345–1347.
8. ↑  Paloneva, J. Mandelin, J. Kiialainen, A. Böhling, T. Prudlo, J. Hakola, P.. .. Peltonen, L. (2003). DAP12/TREM2 deficiency results in impaired osteoclast differentiation and osteoporotic features. The Journal of experimental medicine, 198(4), 669-675.
9. ↑  Knaap, Marjo S. & Valk, Jaap. (2005). Pigmentary Orthochromatic Leukodystrophy
Magnetic Resonance of Myelination and Myelin Disorders (pp. 557-558): Springer Berlin Heidelberg.
10. ↑  Van Gerpen, J. A. Wider, C. Broderick, D. F. Dickson, D. W. Brown, L. A. & Wszolek, Z. K. (2008). Insights into the dynamics of hereditary diffuse leukoencephalopathy with axonal spheroids. Neurology, 71(12), 925-929. doi:10.1212/01.wnl.0000325916.30701.21
11. ↑  Sundal, C. Van Gerpen, J. A. Nicholson, A. M. Wider, C. Shuster, E. A. Aasly, J.. .. Wszolek, Z. K. (2012). MRI characteristics and scoring in HDLS due to CSF1R gene mutations. Neurology, 79(6), 566-574. doi:10.1212/WNL.0b013e318263575a
12. ↑  Axelsson, R. Roytta, M. Sourander, P. Akesson, H. O. & Andersen, O. (1984). Hereditary diffuse leucoencephalopathy with spheroids. *Acta Psychiatr Scand Suppl*, 314, 1-65.

Надворешни врски
----------------