Пируват киназа, белковина со три домени (PDB: 1PKN ).
**Белковински домен** е сочуван дел од дадена белковинска низа и третична структура, кој може да постои, функционира и еволуира независно од остатокот на белковинската молекула. Секој домен формира компактна тридимензионална структура, која често е независно стабилна и независно може да се склопи. Голем број на белковини се изградени од неколку структурни домени, а еден ист домен може да се јави во структурата на мноштво различни белковини. Со рекомбинација на неколку домени во повеќе различни аранжмани можат да се добијат белковини со сосема различни функции. Големината на белковинските домени може да варира од 50 до 250 аминокиселини. Најкратките домени, како што се цинковите прсти (анг. zinc fingers) се стабилизирани од метални јони или дисулфидни мостови. Често домените формираат функционални единици, како што е EF рака (анг. EF hand) доменот кој врзува калциум и е составен дел на калмодулинот. Поради нивната независна стабилност, домените можат да се пренесат од една на друга белковинска молекула, по пат на генетски инженериг, и така да се создадат фузиони (химерни) белковини.

Историја
--------

Ветлауфер (Wetlaufer) прв го предложил концептот на белковински домен во 1973 година, по рендгенско кристалографски проучувања на лизозим и папаин и проучувања со ограничена протеолиза на имуноглобулини. Ветлауфер го доминирал белковинскиот домен како стабилна единица на белковинска структура која може самостојно да се склопи. Во минатото домените биле опишувани како единици на:

* компактна структура
* функција и еволуција
* склопување (анг. folding).

Секоја од овие дефиниции е валидна и често можат да се поклопуваат, на пример, компактен структурен домен кој се среќава кај повеќе разновидни белковини, најверојатно е способен да се склопува независно во рамките на своето структурно опкружување. Во природата често се среќаваат т.н. мултидоменски и мултифункционални белковини, кои содржат повеќе од еден домен во својата структура, а често можат да вршат и повеќе од една функција. Кај мултидоменските белковини, секој домен може самостојно да ја изврши својата функција, или пак на синхронизиран начин со неговите соседни домени. Домените можат да служат или како модули за изградба на поголеми агрегати, како што се вирусните честички и мускулни влакна, или за обезбедување на специфични каталитички или врзувачки места, како што се среќава кај ензимите и регулаторните белковини.

Пример: пируват киназа
----------------------

Соодветен пример е пируват киназата (види слика погоре), гликолитичен ензим кој игра важна улога во регулирање на флуксот од фруктоза-1,6-бисфосфат до пируват. Тој содржи нуклеотид-врзувачки домен изграден само од β-плочи (сино), домен за врзување на супстрат со α/β структура (сиво) и регулационен домен со α/β структура (маслиново зелена) поврзани преку неколку полипептидни линкери. Секој од домените на оваа белковина се класифицира во неколку различни белковински фамилии.

Централниот домен, кој го врзува супстратот, има структура на α/β-цилиндар и е еден од најчестите ензимски склопови. α/β-цилиндарот често се нарекува TIM цилиндар (анг. TIM barrel, именуван по ензимот триоза фосфат изомераза, каде првпат бил откриен). Моментално, TIM цилиндарот се класифицира во 26 хомологни фамилии во CATH базата на податоци (анг. CATH protein structure database). TIM цилиндарот е формиран од низа на β-α-β мотиви, која се затвора така што првата и последната полипептидна верига водородно се поврзуваат меѓусебно, со што се формира структура која личи на буре изградено од осум вериги. Еволутивното потекло на овој домен сè уште е тема на дебата. Според една студија, еден ензим предок дивергирал во неколку белковински фамилии, додека според друга студија структурата на TIM цилиндарот еволуирала неколкупати во историјата на живиот свет преку конвергентна еволуција.

TIM цилиндарот во пируват киназата е „дисконтинуиран", што значи дека потребен е повеќе од еден сегмент од полипептидот за да се формира структурата на доменот. Ова веројатно е резултат на вметнување на еден домен во друг во текот на еволуцијата на белковината. Од досега познатите белковински структури може да се заклучи дека околу четвртина од сите структурни домени се дисконтинуирани. Вметнатиот домен на β-цилиндар во пируват киназата е „континуиран", што значи дека го создава континуирана полипептидна низа.

Единици на белковинска структура
--------------------------------

Главна статија: Структура на белковините
Првичната структура на една белковина (аминокиселинската низа) ја кодира неговата склопена тридимензионална (3D) конформација. Најважниот фактор кој го регулира склопувањето на белковината во нејзината 3Д-структура е дистрибуцијата на поларните и неполарните странични радикали. Склопувањето го покренува ориентацијата на хидрофобните странични радикали кон внатрешноста на молекулата, за да избегнат контакт со вода. Општо земено, белковините имаат јадро од хидрофобни аминокиселински остатоци опкружено со обвивка од хидрофилни остатоци. Бидејќи самите пептидни врски се поларни по карактер, тие се неутрализираат со меѓусебно поврзување со водородни врски кога се наоѓаат во хидрофобната средина. Ова доведува до тоа да одредени региони на полипептидот формираат чести 3D структурни форми наречени вторични структури. Постојат два главни типа на вторична структура: α-завојница и β-плоча.

Некои едноставни комбинации на елементи на вторичната структура често се јавуваат во 3D структурите на белковините и се нарекуваат супервторична структура или мотиви. На пример, мотивот β-шнола (анг. β-hairpin) се состои од две соседни антипаралелни β-нишки поврзани со мала петелка. Овој мотив се јавува кај повеќето антипаралелни β-структури, или како изолирана лента или во состав на посложените β-плочи. Друга честа супервторична структура е β-α-β мотивот, кој често се користи за поврзување на две паралелни β-нишки. Централната α-завојница го поврзува C-крајот на првата нишка со N-крајот на втората нишка, а неговите странични остатоци се скапувани спроти β-плочата, на тој начин штитејќи ги хидрофобните остатоци од β-плочата од контакт со вода.

Ковалентната асоцијација на два домена има структурна и функционална предност, бидејќи стабилноста значително се зголемува во споредба со истите домени кога не се ковалентно поврзани. Други предности се заштита на меѓупроизводите на ензимската реакција во рамките на интердоменските пукнатини на ензимската молекула, кои инаку може да бидат нестабилни во водена средина, и фиксен стехиометриски сооднос на ензимската активност неопходна за одвивање на низа реакции.

Структурното порамнување е важна алатка за одредување на белковинските домени.

### Третична структура

Неколку мотиви можат да бидат спакувани заедно за да формираат локална, компактна, полунезависна единица наречена домен. Севкупната 3D структура на полипептидниот синџир се нарекува третична структура на белковината. Домените се основните единици на третичната структура, така што секој домен содржи поединечно хидрофобно јадро изградено од вторични структурни единици поврзани со петелки. Пакувањето на полипептидот обично е појако во внатрешноста отколку во надворешноста на доменот, што резултира со поцврсто јадро и пофлуидна површина. Аминокиселинските остатоци на јадрото често се сочувани во рамките на белковинската фамилија, додека остатоците на петелките се помалку сочувани, освен ако не се вклучени во функцијата на белковината. Третичната структура на белковините може да се подели на четири основни класи врз основа на содржината на вторични структури во доменот.

* Исклучиво-α домени имаат јадро изградено само од α-завојници. Во оваа класа доминираат малите склопови, од кои повеќето формираат едноставен сноп од завојници кои се насочени нагоре и надолу.
* Исклучиво-β домени имаат јадро изградено само од антипаралелни β-плочи, обично две плочи спакувани една спроти друга. Различни шеми може да се идентификуваат во распоредот на нишките, што честопати води до идентификација на повторувачки мотиви, како што е мотивот „грчки клуч".
* α + β домените се мешавина на исклучиво-α и исклучиво-β домените. Класификацијата на белковините во оваа класа е тешка поради тешкото разграничување од другите три класи и затоа не се користи во CATH базата на податоци.
* α/β домените се составени од комбинација на β-α-β мотиви, кои претежно формираат паралелна β-плоча опкружена со амфипатични α-завојници. Вторичните структури се аранжирани во слоеви или цилиндри (буриња).

### Граници во големината

Постојат граници во големината на домените. Големината на поединечните структурни домени варира од 36 аминокиселински остатоци кај Е-селектин, до 692 остатоци кај липооксигеназа-1, но мнозинството на домени (90%) имаат помалку од 200 остатоци, со просек од околу 100 остатоци. Многу кратките домени, со помалку од 40 остатоци, често биваат стабилизирани со помош на метални јони или дисулфидни врски. Големите домени, со повеќе од 300 остатоци, често содржат повеќе од едно хидрофобно јадро.

### Четвртична структура

Голем број на белковини поседуваат четвртична структура, која се состои од неколку полипептидни синџири асоцирани во олигомерна молекула. Секој полипептиден синџир во таква белковина се нарекува подединица. Хемоглобинот, на пример, се состои од две α и две β подединици. Секој од овие четири полипептидни синџири има исклучиво-α глобински склоп, со жлеб за врзување на хемот.

Размена на домен (анг. domain swapping) е механизам за формирање на олигомерни агрегати. Кај размена на домен, вторичен или третичен елемент на мономерната белковина се заменува со ист елемент од друга белковина. Размена на домените може да варира од елементи на вторичната стуктура до цели структурни домени. Таа, исто така, претставува еволуционен модел за функционална адаптација преку олигомеризација, на пример, олигомерни ензими кај кои актвното место е на интерфејсите на подединиците.

Белковински домени како еволуциони модули
-----------------------------------------

Природата новите низи ги прилагодува од претходно постоечки низи, а не ги создава одново. Природата често ги користи домените за создавање на нови низи; тие можат да се сметаат за генетски мобилни единици наречени „модули". Честопати, C- и N-краевите на домените се просторно блиски, овозможувајќи им лесно да бидат вметнати во други структури за време на еволуцијата. Многу фамилии на домени се заеднички за сите три суперцарства на животот, археи, бактерии и еукариоти. Белковинските модули се подгрупа на белковински домени кои се среќаваат кај белковини со разновидни структури. Примери можат да се најдат кај вонклеточните белковини поврзани со коагулација, фибринолиза, комплемент, вонклеточната матрица, адхезиони молекули на клеточната површина и цитокински рецептори. Четири конкретни примери за широко распространети белковински модули се следните домени: SH2, имуноглобулин, фибронектин тип 3 и кринглскиот домен.

Молекуларната еволуција доведува до појава на фамилии на сродни белковини со слична аминокиселинска низа и структура. Сепак, сличностите меѓу низите можат да бидат исклучително ниски, дури и кај белковините кои ја имаат истата структура. Белковинските структури можат да бидат слични поради дивергенција од заеднички предок. Алтернативно, некои склопови (анг. folds) можат да бидат фаворизирани во однос на другите, бидејќи тие претставуваат стабилни аранжмани на вторични структури, а некои белковини можат да конвергираат кон создавање на вакви склопови во текот на еволуцијата. Досега има околу 110,000 експериментално утврдени белковински 3D структури, складирани во PDB (анг. Protein Data Bank – банка на податоци за белковини). Сепак, оваа бројка вклучува многу слични или идентични структури. Сите белковини треба да бидат класифицирани во структурни фамилии за да се разберат нивните еволуциони односи. Споредувањата на структурите на белковините најдобро се изведуваат на ниво на домени. Поради оваа причина развиени се мноштво на алгоритми кои автоматски одредуваат домени во белковините со позната 3D структура.

Базата на податоци CATH ги класифицира домените во околу 800 фамилии на склопови (анг. fold families); десет од нив се исклучително чести и се нарекуваат супер-склопови (анг. super-folds). Супер-склоповите се дефинираат како склопови за кои постојат најмалку три структури без значителна сличност во низите. Најчестиот супер-склоп е α/β-цилиндар супер-склопот (анг. α/β-barrel super-fold).

Мултидоменски белковини
-----------------------

Мнозинството на познати белковини, околу 2/3 кај едноклеточните организми и повеќе од 80% кај животинските организми, се мултидоменски белковини. Сепак, други истражувања заклучиле дека 40% од прокариотските и 65% од еукариотските белковини се мултидоменски.

Многу домени во еукариотските мултидоменски белковини можат да се најдат како независни еднодоменски белковини кај прокариотите, што укажува на тоа дека домените во мултидоменските белковини некогаш постоеле како независни белковини. На пример, `рбетниците поседуваат мултиензимски полипептид кој содржи GAR синтетаза, AIR синтетаза и GAR трансформилаза домени (GARs-AIRs-GARt; GAR: глицинамид рибонуклеотид синтетаза/трансфераза; AIR: аминоимидазол рибонуклеотид синтетаза). Кај инсектите, овој полипептид се јавува како GARs-(AIRs)2-GARt, кај квасецот GARs-AIRs е кодиран одделено од GARt, а кај бактериите секој домен е кодиран одделно.

Атрактиноликата белковина 1 (ATRNL1) е мултидоменска белковина која се наоѓа кај животните, вклучувајќи го и човекот. Секоја единица е посебен домен, на пример EGF-сличниот домен и Келч доменот.
### Потекло

Мултидоменските белковини, најверојатно, се појавиле како резултат на селективен притисок во тек на еволуцијата за создавање на нови функции. Голем број на белковини имаат дивергирано од заеднички предци по пат на различни асоцијации и комбинации на домени. Модуларните единици често се движат околу, во рамките на, и помеѓу биолошките системи преку механизмите на генетско мешање:

* транспозиција на мобилни елементи, вклучувајќи и хоризонтални трансфери (помеѓу видови);
* големи преуредувања како што се инверзии, транслокации, бришења и дупликации;
* хомологна рекомбинација;
* слизнување на ДНК-полимеразата за време на репликацијата.

### Типови на организација

Вметнување на слични PH (анг. Pleckstrin homology) доменски модули (темноцрвено) во две различни белковини.
Наједноставната мултидоменска организација кај белковините е тандемското повторување на еден домен. Домените можат да стапуваат во интеракции едни со други (домен-домен интеракција) или да останат изолирани. Џиновската мускулна белковина титин, со 30.000 аминокиселински остатоци, содржи околу 120 фибронектин тип III и Ig-тип домени. Кај серинските протеази, генска дупликација довела до формирање на ензим со два β-цилиндар домена. Дупликатите толку многу дивергирале во текот на еволуцијата што не постои очигледна сличност во нивните низи. Активното место се наоѓа во расцеп помеѓу двата β-цилиндар домени, во кој се наоѓаат функционалните аминокиселински остатоци кои потекнуваат и од двата домена. Мутанти на химотрипсинската серинска протеаза, добиени со генетско инженерство, се покажало дека поседуваат одредена активност на белковинаази, иако функционалните аминокиселински остатоци на активното место биле изгубени. Поради тоа, се претпоставува дека појавата на дупликација во еволуционата историја на овој ензим ја зајакнала неговата активност.

Модулите често покажуваат различни односи на поврзување, каков што е случајот кај кинезините и ABC-транспортерите. Моторниот домен кај кинезинот може да се наоѓа на било кој од краевите во полипептидната верига, кој вклучува регион на намотана завојница и карго домен. ABC-транспортерите се изградени од најмногу четири домени, кои се состојат од два несродни модули, ATP-врзувачка касета и интегрално-мембрански модул, аранжирани во различни комбинации.

Не само што домените се рекомбинираат, туку има многу примери за вметнување на еден домен во друг. Сличностите во низата или структурата со другите домени покажало дека хомолози на вметнатите и родителските домени можат независно да постојат. Примери за ова се „прстите" вметнати во доменот „дланка" во рамките на полимеразите од Pol I фамилијата. Бидејќи еден домен може да биде вметнат во друг, секогаш треба да постои барем еден континуиран домен во мултидоменска белковина. Ова е главната разлика помеѓу дефинициите за структурни домени и еволуциони/функционални домени. Еволуциониот домен е ограничен на една или две врски помеѓу домените, додека структурните домени можат да имаат неограничени врски, во даден критериум за постоење на заедничко јадро. Неколку структурни домени можат да бидат припишани на еден еволуционен домен.

Супердомен се состои од два или повеќе сочувани домени со номинално независно потекло, но потоа наследени како една структурна/функционална единица. Овој комбиниран супердомен може да се јави кај различни белковини кои не се сродни само преку процесот на генска дупликација. Пример за супердомен е белковинска тирозинска фосфатаза-C2 домен (PTP-C2) парот кај PTEN (анг. phosphatase and tensin homolog), тензин, ауксилин и мембранската белковина TPTE2. Овој супердомен се среќава во белковините на животните, растенијата и габите. Клучната одлика на супердоменот PTP-C2 е сочуваноста на аминокиселинските остатоци во интерфејсот на доменот.

Домените се автономни единици на склопување
-------------------------------------------

### Склопување

Од времето на истражувањата на Анфинсен во раните 1960-ти години, целта потполно да се разбере механизмот со кој полипептидот бргу се склопува во својата стабилна природна конформација останува неостварена. Мноштвото на експериментални студии на склопување на белковините придонесоа многу за нашето разбирање на овој процес, но принципите според кои се регулира склопувањето сè уште се засноваат на оние откриени во времето на првите студии на склопувањето. Анфинсен покажал дека нативната состојба на белковината е термодинамички стабилна, а конформацијата е во глобалниот минимум на нејзината слободна енергија.

Склопувањето е насочена потрага по конформациски простор, што ѝ овозможува на белковината да се склопи за временски период кој е релевантен од биолошка гледна точка. Парадоксот на Левинтал наведува дека доколку белковина со просечна големина ги проверува сите можни конформации пред да ја најде онаа со најниска слободна енергија, тогаш процесот би траел милијарди години. Белковините типично се склопуваат во рок од 0.1 до 1000 секунди. Затоа, процесот на склопување на белковините мора на некој начин да е насочен да минува низ специфичен пат на склопување. Силите кои го насочуваат склопувањето по одреден пат најверојатно се комбинација на локални и глобални влијанија чии ефекти се чувствуваат во различни фази од реакцијата.

Напредокот во експерименталните и теоретските студии покажа дека склопувањето на белковините може да се разгледува во однос на енергетските површини, каде кинетиката на склопувањето се смета за прогресивна организација на комплет од делумно склопени структури низ кои белковината минува на патот кон склопената структура. Ова е опишано во однос на „инка на склопување", во која несклопената белковина има голем број на достапни конформациски состојби, а склопената белковина има помалку достапни конформациски состојби. Шематскиот приказ на инката на склопување укажува на тоа дека за склопување на белковините потребно е намалување на слободната енергија и на ентропијата. Локалната нерамност на инката ги означува кинетичките стапици кои одговараат на акумулацијата на погрешно склопените интермедиери. Ланецот на склопување напредува кон пониски слободни енергии помеѓу нишките на полипептидот со што се зголемува неговата компактност. Конформационите опции на синџирот сè повеќе се стеснуваат, што на крајот води до една нативна структура.

### Предност на домените во склопувањето на белковините

Организацијата на големите белковини со структурни домени претставува предност за склопувањето на белковините, бидејќи секој домен може поединечно да се склопи, со што се забрзува процесот на склопување и се намалува потенцијално големата вредност на комбинациите од интеракции на аминокиселинските остатоци. Понатаму, имајќи ја предвид случајната дистрибуција на хидрофобните остатоци во белковините, формирањето на домените изгледа како оптимално решение за голема белковина да може да ги ориентира своите хидрофобни остатоци кон внатрешноста на молекулата, а хидрофилните остатоци да ги ориентира кон надворешноста.

Сепак, улогата на интеракциите помеѓу домените во склопувањето на белковините и во енергетиката на стабилизацијата на нативната структура, веројатно е различна за секоја посебна белковина. Кај Т4 лизозимот, влијанието на еден домен врз друг е толку силно што целата молекула е отпорна на протеолитичко раскинување. Во овој случај, склопувањето е низијален процес, каде е потребно, во раните чекори од процесот, C-терминалниот домен самостојно да се склопи, а за склопување и стабилизација на другиот домен потребно е присуство на веќе склопен C-терминален домен.

Утврдено е дека склопувањето на изолиран домен се одвива со иста, или некогаш поголема, брзина од склопувањето на интегриран домен, што укажува дека за време на склопувањето можат да се јават неповолни интеракции меѓу тој домен и остатокот од белковината. Постојат докази дека најбавниот чекор во склопувањето на големите белковини е спарувањето на склопените домени. Случајот е ваков или поради тоа што домените не се потполно правилно склопени или поради тоа што малите прилагодувања потребни за нивна интеракција се енергетски неповолни, како што е отстранувањето на вода од интерфејсот на домените.

Домени и флексибилност на белковините
-------------------------------------

Присуството на повеќе домени во белковините доведува до голема флексибилност и подвижност, односно динамика на белковинскиот домен. Движењата на домените можат да се забележат преку споредување на различните структури на истата белковина (како во базата на податоци за молекуларни движења), или тие можат директно да се набљудуваат со употреба на спектри добиени со неутронско спинска ехо спектроскопија. Тие, исто така, можат да бидат предложени преку земање примероци во екстензивни молекуларно динамички траектории и со анализа на главните компоненти. Движењата на домените се важни за:

* катализа
* регулаторна активност
* транспорт на метаболити
* формирање на белковински агрегати
* клеточна локомоција

Едно од најголемите набљудувани движења на белковински домен е механизмот на „вртење" кај пируват фосфат дикиназата. Фосфоинозитид доменот се врти помеѓу две состојби за да пренесе фосфатна група од активното место на нуклеотид-врзувачкиот домен до фосфоенолпируват/пируват доменот. Фосфатната група се пренесува на растојание од 45 Å, што вклучува придвижување (вртење) на доменот за приближно 100° околу еден аминокиселински остаток. Кај ензимите, затворањето на еден домен во однос на друг предизвикува врзување на супстратот со индуцирана спрега, што овозможува реакцијата да се одвива на контролиран начин. Деталната анализа на Герштајн доведе до класификација на два основни типа на движење на домените; движење на отворање и затворање како шарка на врата и движење на отворање и затворање како лизгањето кај ножиците. Само мал дел од полипептидната верига, имено меѓудоменскиот линкер и страничните ланци, подлежат на значителни конформациски промени по преуредувањето на доменот.

Дефиниција за домен од структурни координати
--------------------------------------------

Значајноста на домените како структурни градбени единици и елементи на еволуција довела до развојот на мноштво автоматизирани методи за нивна идентификација и класификација во белковините со позната структура. Автоматските процедури за веродостојно детерминирање на домените се од суштинско значење за создавањето на бази на податоци за домени, особено поради растечкиот број на познати белковински структури. Иако границите на еден домен можат да се утврдат со визуелна инспекција, конструкцијата на автоматизиран метод не е едноставна. Проблеми се јавуваат кога станува збор за домени кои се дисконтинуирани или значително асоцирани. Фактот што не постои стандардна дефиниција за тоа што навистина претставува белковински домен доведе до големи варијации во детерминирањето на домените, така што секој истражувач користел различни критериуми.

Структурен домен е компактна, глобуларна подструктура со повеќе внатрешни интеракции отколку интеракции со остатокот од белковината. Затоа, структурниот домен може да се одреди со две визуелни одлики: неговата компактност и неговиот степен на изолација. Во многу од раните методи за детерминирање на домени биле употребувани мерења за локална компактност, а истите се употребуваат и во некои од поновите методи.

Поврзано
--------

* Краток линеарен мотив
* Белковини
	+ Структура на белковините
	+ Предвидување на белковинската структура
	+ Софтвер за предвидување на белковинската структура
	+ Белковинско натсемејство
	+ Белковинско семејство
	+ Белковинско потсемејство
* Структурна биологија
* Структурна класификација на белковините (SCOP)
* CATH

Наводи
------

1. ↑  „Favorable domain size in proteins". *Folding and Design* (англиски). **3** (1): 11–17. 1998-02-01. doi:10.1016/S1359-0278(98)00004-2. ISSN 1359-0278.
2. ↑  Phillips, D. C. (ноември 1966). „The three-dimensional structure of an enzyme molecule". *Scientific American*. **215** (5): 78–90. ISSN 0036-8733. PMID 5978599.
3. ↑  Drenth, J.; Jansonius, J. N.; Koekoek, R.; Swen, H. M.; Wolthers, B. G. (1968-06-08). „Structure of papain". *Nature*. **218** (5145): 929–932. ISSN 0028-0836. PMID 5681232.
4. ↑  Porter, R. R. (1973-05-18). „Structural studies of immunoglobulins". *Science (New York, N.Y.)*. **180** (4087): 713–716. ISSN 0036-8075. PMID 4122075.
5. ↑  Edelman, G. M. (1973-05-25). „Antibody structure and molecular immunology". *Science (New York, N.Y.)*. **180** (4088): 830–840. ISSN 0036-8075. PMID 4540988.
6. ↑  Bork, P. (1991-07-29). „Shuffled domains in extracellular proteins". *FEBS letters*. **286** (1–2): 47–54. ISSN 0014-5793. PMID 1864378.
7. ↑  Wetlaufer, D. B. (март 1973). „Nucleation, rapid folding, and globular intrachain regions in proteins". *Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America*. **70** (3): 697–701. ISSN 0027-8424. PMID 4351801.
8. ↑  Chothia, C. (1992-06-18). „Proteins. One thousand families for the molecular biologist". *Nature*. **357** (6379): 543–544. doi:10.1038/357543a0. ISSN 0028-0836. PMID 1608464.
9. ↑  Bakszt, Rebecca; Wernimont, Amy; Allali-Hassani, Abdellah; Mok, Man Wai; Hills, Tanya; Hui, Raymond; Pizarro, Juan C. (2010-09-14). „The crystal structure of Toxoplasma gondii pyruvate kinase 1". *PloS One*. **5** (9): e12736. doi:10.1371/journal.pone.0012736. ISSN 1932-6203. PMC 2939071. PMID 20856875.CS1-одржување: PMC-формат (link)
10. ↑  George, Richard A.; Heringa, Jaap (ноември 2002). „An analysis of protein domain linkers: their classification and role in protein folding". *Protein Engineering*. **15** (11): 871–879. ISSN 0269-2139. PMID 12538906.
11. ↑  „Protein Domains, Domain Assignment, Identification and Classification According to CATH and SCOP Databases". *proteinstructures.com*. Посетено на 2018-10-11.
12. ↑  Hegyi, H.; Gerstein, M. (1999-04-23). „The relationship between protein structure and function: a comprehensive survey with application to the yeast genome". *Journal of Molecular Biology*. **288** (1): 147–164. doi:10.1006/jmbi.1999.2661. ISSN 0022-2836. PMID 10329133.
13. ↑  Banner, D. W.; Bloomer, A. C.; Petsko, G. A.; Phillips, D. C.; Pogson, C. I.; Wilson, I. A.; Corran, P. H.; Furth, A. J.; Milman, J. D. (1975-06-19). „Structure of chicken muscle triose phosphate isomerase determined crystallographically at 2.5 angstrom resolution using amino acid sequence data". *Nature*. **255** (5510): 609–614. ISSN 0028-0836. PMID 1134550.
14. ↑  Copley, R. R.; Bork, P. (2000-11-03). „Homology among (betaalpha)(8) barrels: implications for the evolution of metabolic pathways". *Journal of Molecular Biology*. **303** (4): 627–641. doi:10.1006/jmbi.2000.4152. ISSN 0022-2836. PMID 11054297.
15. ↑  Lesk, A. M.; Brändén, C. I.; Chothia, C. (1989). „Structural principles of alpha/beta barrel proteins: the packing of the interior of the sheet". *Proteins*. **5** (2): 139–148. doi:10.1002/prot.340050208. ISSN 0887-3585. PMID 2664768.
16. ↑  Holm, L.; Sander, C. (јули 1994). „Parser for protein folding units". *Proteins*. **19** (3): 256–268. doi:10.1002/prot.340190309. ISSN 0887-3585. PMID 7937738.
17. 1 2  Anfinsen, C. B.; Haber, E.; Sela, M.; White, F. H. (1961-09-15). „The kinetics of formation of native ribonuclease during oxidation of the reduced polypeptide chain". *Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America*. **47**: 1309–1314. ISSN 0027-8424. PMID 13683522.
18. ↑  Cordes, M. H.; Davidson, A. R.; Sauer, R. T. (февруари 1996). „Sequence space, folding and protein design". *Current Opinion in Structural Biology*. **6** (1): 3–10. ISSN 0959-440X. PMID 8696970.
19. ↑  Ghélis, C.; Yon, J. M. (1979-07-09). „[Conformational coupling between structural units. A decisive step in the functional structure formation]". *Comptes Rendus Des Seances De l'Academie Des Sciences. Serie D, Sciences Naturelles*. **289** (2): 197–199. ISSN 0567-655X. PMID 117925.
20. ↑  Ostermeier, M.; Benkovic, S. J. (2000). „Evolution of protein function by domain swapping". *Advances in Protein Chemistry*. **55**: 29–77. ISSN 0065-3233. PMID 11050932.
21. ↑  Zhou, Y.; Vitkup, D.; Karplus, M. (1999-01-29). „Native proteins are surface-molten solids: application of the Lindemann criterion for the solid versus liquid state". *Journal of Molecular Biology*. **285** (4): 1371–1375. doi:10.1006/jmbi.1998.2374. ISSN 0022-2836. PMID 9917381.
22. ↑  Levitt, M.; Chothia, C. (1976-06-17). „Structural patterns in globular proteins". *Nature*. **261** (5561): 552–558. ISSN 0028-0836. PMID 934293.
23. ↑  Hutchinson, E. G.; Thornton, J. M. (април 1993). „The Greek key motif: extraction, classification and analysis". *Protein Engineering*. **6** (3): 233–245. ISSN 0269-2139. PMID 8506258.
24. ↑  Savageau, M. A. (март 1986). „Proteins of Escherichia coli come in sizes that are multiples of 14 kDa: domain concepts and evolutionary implications". *Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America*. **83** (5): 1198–1202. ISSN 0027-8424. PMID 3513170.
25. 1 2  Islam, S. A.; Luo, J.; Sternberg, M. J. (јуни 1995). „Identification and analysis of domains in proteins". *Protein Engineering*. **8** (6): 513–525. ISSN 0269-2139. PMID 8532675.
26. ↑  Wheelan, S. J.; Marchler-Bauer, A.; Bryant, S. H. (јули 2000). „Domain size distributions can predict domain boundaries". *Bioinformatics (Oxford, England)*. **16** (7): 613–618. ISSN 1367-4803. PMID 11038331.
27. 1 2  Garel, J. (1992). *"Folding of large proteins: Multidomain and multisubunit proteins". In Creighton, T. Protein Folding (First ed.)*. New York: W.H. Freeman and Company. стр. 405–454. ISBN 0-7167-7027-X.
28. ↑  Bennett, M. J.; Schlunegger, M. P.; Eisenberg, D. (декември 1995). „3D domain swapping: a mechanism for oligomer assembly". *Protein Science: A Publication of the Protein Society*. **4** (12): 2455–2468. doi:10.1002/pro.5560041202. ISSN 0961-8368. PMC 2143041. PMID 8580836.CS1-одржување: PMC-формат (link)
29. ↑  Heringa, J.; Taylor, W. R. (јуни 1997). „Three-dimensional domain duplication, swapping and stealing". *Current Opinion in Structural Biology*. **7** (3): 416–421. ISSN 0959-440X. PMID 9204285.
30. ↑  Jacob, F. (10 јуни 1977). „Evolution and tinkering". *Science (New York, N.Y.)*. **196** (4295): 1161–1166. ISSN 0036-8075. PMID 860134.
31. ↑  Ren, Siyuan; Yang, Guang; He, Youyu; Wang, Yiguo; Li, Yixue; Chen, Zhengjun (2008-10-01). „The conservation pattern of short linear motifs is highly correlated with the function of interacting protein domains". *BMC genomics*. **9**: 452. doi:10.1186/1471-2164-9-452. ISSN 1471-2164. PMC 2576256. PMID 18828911.CS1-одржување: PMC-формат (link)
32. ↑  Wang, Minglei; Caetano-Anollés, Gustavo (2009-01-14). „The evolutionary mechanics of domain organization in proteomes and the rise of modularity in the protein world". *Structure (London, England: 1993)*. **17** (1): 66–78. doi:10.1016/j.str.2008.11.008. ISSN 0969-2126. PMID 19141283.
33. ↑  Caetano-Anollés, Gustavo; Wang, Minglei; Caetano-Anollés, Derek; Mittenthal, Jay E. (2009-02-01). „The origin, evolution and structure of the protein world". *The Biochemical Journal*. **417** (3): 621–637. doi:10.1042/BJ20082063. ISSN 1470-8728. PMID 19133840.
34. ↑  Campbell, I. D.; Downing, A. K. (мај 1994). „Building protein structure and function from modular units". *Trends in Biotechnology*. **12** (5): 168–172. doi:10.1016/0167-7799(94)90078-7. ISSN 0167-7799. PMID 7764899.
35. ↑  wwPDB.org. „wwPDB: Worldwide Protein Data Bank". *www.wwpdb.org* (англиски). Посетено на 2018-10-11.
36. ↑  Orengo, C. A.; Jones, D. T.; Thornton, J. M. (1994-12-15). „Protein superfamilies and domain superfolds". *Nature*. **372** (6507): 631–634. doi:10.1038/372631a0. ISSN 0028-0836. PMID 7990952.
37. ↑  Apic, G.; Gough, J.; Teichmann, S. A. (2001-07-06). „Domain combinations in archaeal, eubacterial and eukaryotic proteomes". *Journal of Molecular Biology*. **310** (2): 311–325. doi:10.1006/jmbi.2001.4776. ISSN 0022-2836. PMID 11428892.
38. ↑  Ekman, Diana; Björklund, Asa K.; Frey-Skött, Johannes; Elofsson, Arne (2005-04-22). „Multi-domain proteins in the three kingdoms of life: orphan domains and other unassigned regions". *Journal of Molecular Biology*. **348** (1): 231–243. doi:10.1016/j.jmb.2005.02.007. ISSN 0022-2836. PMID 15808866.
39. ↑  Davidson, J. N.; Chen, K. C.; Jamison, R. S.; Musmanno, L. A.; Kern, C. B. (март 1993). „The evolutionary history of the first three enzymes in pyrimidine biosynthesis". *BioEssays: News and Reviews in Molecular, Cellular and Developmental Biology*. **15** (3): 157–164. doi:10.1002/bies.950150303. ISSN 0265-9247. PMID 8098212.
40. ↑  Henikoff, S.; Greene, E. A.; Pietrokovski, S.; Bork, P.; Attwood, T. K.; Hood, L. (1997-10-24). „Gene families: the taxonomy of protein paralogs and chimeras". *Science (New York, N.Y.)*. **278** (5338): 609–614. ISSN 0036-8075. PMID 9381171.
41. ↑  Walker, Will P.; Aradhya, Swaroop; Hu, Che-Lin; Shen, Shiliang; Zhang, Wei; Azarani, Arezou; Lu, XinYun; Barsh, Gregory S.; Gunn, Teresa M. (2007-12-01). „Genetic analysis of attractin homologs". *Genesis*. **45** (12): 744–756. doi:10.1002/dvg.20351. ISSN 1526-968X. PMID 18064672.
42. ↑  „SMART: Main page". *smart.embl.de*. Посетено на 2017-01-01.
43. ↑  Bork, P.; Doolittle, R. F. (1992-10-01). „Proposed acquisition of an animal protein domain by bacteria". *Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America*. **89** (19): 8990–8994. ISSN 0027-8424. PMID 1409594.
44. ↑  Heringa, J. (јуни 1998). „Detection of internal repeats: how common are they?". *Current Opinion in Structural Biology*. **8** (3): 338–345. ISSN 0959-440X. PMID 9666330.
45. ↑  Politou, A. S.; Gautel, M.; Improta, S.; Vangelista, L.; Pastore, A. (1996-02-02). „The elastic I-band region of titin is assembled in a "modular" fashion by weakly interacting Ig-like domains". *Journal of Molecular Biology*. **255** (4): 604–616. doi:10.1006/jmbi.1996.0050. ISSN 0022-2836. PMID 8568900.
46. 1 2  McLachlan, A. D. (1979-02-15). „Gene duplications in the structural evolution of chymotrypsin". *Journal of Molecular Biology*. **128** (1): 49–79. ISSN 0022-2836. PMID 430571.
47. ↑  Moore, J. D.; Endow, S. A. (март 1996). „Kinesin proteins: a phylum of motors for microtubule-based motility". *BioEssays: News and Reviews in Molecular, Cellular and Developmental Biology*. **18** (3): 207–219. doi:10.1002/bies.950180308. ISSN 0265-9247. PMID 8867735.
48. ↑  Russell, R. B. (декември 1994). „Domain insertion". *Protein Engineering*. **7** (12): 1407–1410. ISSN 0269-2139. PMID 7716150.
49. ↑  Haynie, Donald T.; Xue, Bin (мај 2015). „Superdomains in the protein structure hierarchy: The case of PTP-C2". *Protein Science: A Publication of the Protein Society*. **24** (5): 874–882. doi:10.1002/pro.2664. ISSN 1469-896X. PMC 4420535. PMID 25694109.CS1-одржување: PMC-формат (link)
50. ↑  LEVINTHAL, CYRUS (2009-09-02). „ARE THERE PATHWAYS FOR PROTEIN FOLDING?" (PDF). Архивирано од изворникот (PDF) на 2009-09-02. Посетено на 2018-10-11.
51. ↑  Dill, K. A. (јуни 1999). „Polymer principles and protein folding". *Protein Science: A Publication of the Protein Society*. **8** (6): 1166–1180. doi:10.1110/ps.8.6.1166. ISSN 0961-8368. PMC 2144345. PMID 10386867.CS1-одржување: PMC-формат (link)
52. ↑  Leopold, P. E.; Montal, M.; Onuchic, J. N. (1992-09-15). „Protein folding funnels: a kinetic approach to the sequence-structure relationship". *Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America*. **89** (18): 8721–8725. ISSN 0027-8424. PMID 1528885.
53. ↑  Dill, K. A.; Chan, H. S. (јануари 1997). „From Levinthal to pathways to funnels". *Nature Structural Biology*. **4** (1): 10–19. ISSN 1072-8368. PMID 8989315.
54. ↑  White, S. H.; Jacobs, R. E. (април 1990). „Statistical distribution of hydrophobic residues along the length of protein chains. Implications for protein folding and evolution". *Biophysical Journal*. **57** (4): 911–921. doi:10.1016/S0006-3495(90)82611-4. ISSN 0006-3495. PMC 1280792. PMID 2188687.CS1-одржување: PMC-формат (link)
55. ↑  George, Richard A.; Heringa, Jaap (2002-02-22). „SnapDRAGON: a method to delineate protein structural domains from sequence data". *Journal of Molecular Biology*. **316** (3): 839–851. doi:10.1006/jmbi.2001.5387. ISSN 0022-2836. PMID 11866536.
56. ↑  George, Richard A.; Lin, Kuang; Heringa, Jaap (2005-07-01). „Scooby-domain: prediction of globular domains in protein sequence". *Nucleic Acids Research*. **33** (Web Server issue): W160–163. doi:10.1093/nar/gki381. ISSN 1362-4962. PMC 1160142. PMID 15980446.CS1-одржување: PMC-формат (link)
57. ↑  Desmadril, M.; Yon, J. M. (1981-07-30). „Existence of intermediates in the refolding of T4 lysozyme at pH 7.4". *Biochemical and Biophysical Research Communications*. **101** (2): 563–569. ISSN 0006-291X. PMID 7306096.
58. ↑  Teale, J. M.; Benjamin, D. C. (1977-07-10). „Antibody as immunological probe for studying refolding of bovine serum albumin. Refolding within each domain". *The Journal of Biological Chemistry*. **252** (13): 4521–4526. ISSN 0021-9258. PMID 873903.
59. ↑  Bu, Zimei; Callaway, David J. E. (2011). „Proteins move! Protein dynamics and long-range allostery in cell signaling". *Advances in Protein Chemistry and Structural Biology*. **83**: 163–221. doi:10.1016/B978-0-12-381262-9.00005-7. ISSN 1876-1631. PMID 21570668.
60. ↑  Farago, Bela; Li, Jianquan; Cornilescu, Gabriel; Callaway, David J. E.; Bu, Zimei (2010-11-17). „Activation of nanoscale allosteric protein domain motion revealed by neutron spin echo spectroscopy". *Biophysical Journal*. **99** (10): 3473–3482. doi:10.1016/j.bpj.2010.09.058. ISSN 1542-0086. PMC 2980739. PMID 21081097.CS1-одржување: PMC-формат (link)
61. ↑  Bu, Zimei; Biehl, Ralf; Monkenbusch, Michael; Richter, Dieter; Callaway, David J. E. (2005-12-06). „Coupled protein domain motion in Taq polymerase revealed by neutron spin-echo spectroscopy". *Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America*. **102** (49): 17646–17651. doi:10.1073/pnas.0503388102. ISSN 0027-8424. PMC 1345721. PMID 16306270.CS1-одржување: PMC-формат (link)
62. ↑  Potestio, R.; Pontiggia, F.; Micheletti, C. (2009-06-17). „Coarse-grained description of protein internal dynamics: an optimal strategy for decomposing proteins in rigid subunits". *Biophysical Journal*. **96** (12): 4993–5002. doi:10.1016/j.bpj.2009.03.051. ISSN 1542-0086. PMC 2712024. PMID 19527659.CS1-одржување: PMC-формат (link)
63. ↑  Baron, Riccardo; Vellore, Nadeem A. (2012-07-31). „LSD1/CoREST is an allosteric nanoscale clamp regulated by H3-histone-tail molecular recognition". *Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America*. **109** (31): 12509–12514. doi:10.1073/pnas.1207892109. ISSN 1091-6490. PMC 3411975. PMID 22802671.CS1-одржување: PMC-формат (link)
64. 1 2  Gerstein, M.; Lesk, A. M.; Chothia, C. (1994-06-07). „Structural mechanisms for domain movements in proteins". *Biochemistry*. **33** (22): 6739–6749. ISSN 0006-2960. PMID 8204609.
65. ↑  Kamerlin, Shina C. L.; Warshel, Arieh (2010-05-01). „At the dawn of the 21st century: Is dynamics the missing link for understanding enzyme catalysis?". *Proteins*. **78** (6): 1339–1375. doi:10.1002/prot.22654. ISSN 1097-0134. PMC 2841229. PMID 20099310.CS1-одржување: PMC-формат (link)
66. ↑  Callaway, David J. E.; Matsui, Tsutomu; Weiss, Thomas; Stingaciu, Laura R.; Stanley, Christopher B.; Heller, William T.; Bu, Zimei (2017-04-07). „Controllable Activation of Nanoscale Dynamics in a Disordered Protein Alters Binding Kinetics". *Journal of Molecular Biology*. **429** (7): 987–998. doi:10.1016/j.jmb.2017.03.003. ISSN 1089-8638. PMC 5399307. PMID 28285124.CS1-одржување: PMC-формат (link)
67. ↑  Herzberg, O.; Chen, C. C.; Kapadia, G.; McGuire, M.; Carroll, L. J.; Noh, S. J.; Dunaway-Mariano, D. (1996-04-02). „Swiveling-domain mechanism for enzymatic phosphotransfer between remote reaction sites". *Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America*. **93** (7): 2652–2657. ISSN 0027-8424. PMID 8610096.
68. 1 2  Janin, J.; Wodak, S. J. (1983). „Structural domains in proteins and their role in the dynamics of protein function". *Progress in Biophysics and Molecular Biology*. **42** (1): 21–78. ISSN 0079-6107. PMID 6353481.
69. ↑  Sowdhamini, R.; Blundell, T. L. (март 1995). „An automatic method involving cluster analysis of secondary structures for the identification of domains in proteins". *Protein Science: A Publication of the Protein Society*. **4** (3): 506–520. doi:10.1002/pro.5560040317. ISSN 0961-8368. PMC 2143076. PMID 7795532.CS1-одржување: PMC-формат (link)
70. ↑  Swindells, M. B. (јануари 1995). „A procedure for detecting structural domains in proteins". *Protein Science: A Publication of the Protein Society*. **4** (1): 103–112. doi:10.1002/pro.5560040113. ISSN 0961-8368. PMC 2142966. PMID 7773168.CS1-одржување: PMC-формат (link)
71. ↑  Tsai, C. J.; Nussinov, R. (јануари 1997). „Hydrophobic folding units derived from dissimilar monomer structures and their interactions". *Protein Science: A Publication of the Protein Society*. **6** (1): 24–42. doi:10.1002/pro.5560060104. ISSN 0961-8368. PMC 2143523. PMID 9007974.CS1-одржување: PMC-формат (link)
72. ↑  Crippen, G. M. (1978-12-15). „The tree structural organization of proteins". *Journal of Molecular Biology*. **126** (3): 315–332. ISSN 0022-2836. PMID 745231.
73. ↑  Rossmann, M. G.; Moras, D.; Olsen, K. W. (1974-07-19). „Chemical and biological evolution of nucleotide-binding protein". *Nature*. **250** (463): 194–199. ISSN 0028-0836. PMID 4368490.
74. ↑  Rose, G. D. (1979-11-05). „Hierarchic organization of domains in globular proteins". *Journal of Molecular Biology*. **134** (3): 447–470. ISSN 0022-2836. PMID 537072.
75. ↑  Go, N.; Taketomi, H. (февруари 1978). „Respective roles of short- and long-range interactions in protein folding". *Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America*. **75** (2): 559–563. ISSN 0027-8424. PMID 273218.
76. ↑  Holm, L.; Sander, C. (1997-01-01). „Dali/FSSP classification of three-dimensional protein folds". *Nucleic Acids Research*. **25** (1): 231–234. ISSN 0305-1048. PMID 9016542.
77. ↑  Siddiqui, A. S.; Barton, G. J. (мај 1995). „Continuous and discontinuous domains: an algorithm for the automatic generation of reliable protein domain definitions". *Protein Science: A Publication of the Protein Society*. **4** (5): 872–884. doi:10.1002/pro.5560040507. ISSN 0961-8368. PMC 2143117. PMID 7663343.CS1-одржување: PMC-формат (link)
78. ↑  Zehfus, M. H. (јуни 1997). „Identification of compact, hydrophobically stabilized domains and modules containing multiple peptide chains". *Protein Science: A Publication of the Protein Society*. **6** (6): 1210–1219. doi:10.1002/pro.5560060609. ISSN 0961-8368. PMC 2143719. PMID 9194181.CS1-одржување: PMC-формат (link)
79. ↑  Taylor, W. R. (март 1999). „Protein structural domain identification". *Protein Engineering*. **12** (3): 203–216. ISSN 0269-2139. PMID 10235621.

Надворешни врски
----------------

### Бази на податоци за структурни домени

* Сочувани домени во Националниот центар за биотехнологија (англиски)
* 3Dee (англиски)
* CATH (англиски)
* DALI (англиски)
* Pfam clans прелистувач (англиски)

### Бази на податоци за низи на домените

* InterPro (англиски)
* PROSITE (англиски)
* ProDom[*мртва врска*] (англиски)
* SMART (англиски)
* NCBI база на податоци на сочувани домени (англиски)
* SUPERFAMILY (англиски)

### Бази на податоци за функционални домени

* dcGO (англиски)