**Јохансон-Близардов синдром** е ретко, понекогаш фатално автосомно рецесивно мултисистемско вродено нарушување кое се одликува со абнормален развој на панкреасот, носот и скалпот, со интелектуална попреченост, губење на слухот и неуспех на растот. Понекогаш се опишува како форма на ектодермална дисплазија.

Нарушувањето е особено забележано за предизвикување длабоки развојни грешки и егзокрина дисфункција на панкреасот и најчесто се смета дека е наследна болест на панкреасот.

Знаци и симптоми
----------------

### Егзокрина

Најистакнатиот ефект на Јохансон-Близардов синдром е егзокрината инсуфициенција на панкреасот. Поврзани со развојни грешки, нарушена апоптоза, и пренатално и хронично инфламаторно оштетување, некроза и фиброза на ацинусите на панкреасот (групи на ткиво на егзокрините жлезди на панкреасот, каде што се јавува секреција на сок од панкреас и сродни ензими), панкреатична егзокрина инсуфициенција кај Јохансон-Близардов синдром може дополнително да произлезе од вродена замена на ацинусите со масно ткиво. Пријавена е и речиси целосна замена на целиот панкреас со масно ткиво. Ова е прогресивна, понекогаш фатална последица на нарушувањето.

### Ендокриниот

Ендокрината инсуфициенција на панкреасот се јавува со Јохансон-Близардов синдром, иако понекогаш е поретка и помалку изразена од поистакнатите ефекти врз егзокрината функција. Лангерхансовите островчиња се канали во панкреасот каде се одвива ендокрината активност како што е ослободувањето на хормоните глукагон, соматостатин и инсулин. Панкреатичната ендокрина инсуфициенција кај Јохансон-Близардов синдромот може да биде поврзана или со акумулација на сврзно ткиво во островските региони, вродена замена на островчињата со масно ткиво или неправилно нервно сигнализирање до островчињата. Ендокрината дисфункција на панкреасот често резултира со дијабетес мелитус. И инсулинската резистенција и дијабетесот се забележани кај Јохансон-Близардов синдром и се сугерира дека дијабетесот треба да се смета како компликација на Јохансон-Близардов синдром и неговиот тек.

Дуктуларниот излез на течности и електролити е зачуван во панкреасот кај многумина со Јохансон-Близардов синдром, како и умерени до нормални нивоа на функционални бикарбонати.

Ендокрините абнормалности во други области, исто така, биле присутни со нарушувањето. Тие вклучуваат хипотироидизам, недостаток на хормон за раст и хипопитуитаризам. Наодите кои влијаат на функцијата на хипофизата кај некои пациенти со Јохансон-Близардов синдром вклучуваат такви аномалии како што е формирање на глијален хамартом (неоплазма или тумор составен од глијални клетки) на лобусот на хипофизата, како и вродена неразвиеност на предната хипофиза. Неуспехот на растот и поврзаниот низок раст (џуџест раст) кај Јохансон-Близардов синдром може да се припишат на недостаток на хормон за раст предизвикан од намалената функција на предната хипофиза, при што малапсорпцијата на мастите игра последователна улога.

### Назофарингеален

Фарингеалните малформации може да доведат до минување на храната низ носот
Примарната малформација очигледна кај Јохансон-Близардов синдром е хипоплазија (неразвиеност) на носната ала, или „крилото на носот". И хипоплазијата и аплазијата (делумно или целосно отсуство) на структурната 'рскавица и ткиво во оваа област на носот, заедно со основниот alae nasi мускул, преовладуваат одлики на нарушувањето. Заедно, овие малформации им даваат на носот и ноздрите чудна форма и изглед.

### Невролошки

Интелектуалната попреченост која се движи од блага до тешка е присутна кај повеќето пациенти со Јохансон-Близардов синдром и е поврзана со штетната природа на познатиот мутаген одговорен за нарушувањето и неговите ефекти врз развојот на централниот нервен систем.

### Аудитивни

Наодите за внатрешното уво кај Јохансон-Близардов синдром даваат објаснување за присуството на билатерално сензоневрално губење на слухот кај повеќето пациенти погодени од ова нарушување. Формирањето на цистично ткиво и во кохлеата и во предворјето, со резултат на проширување (проширување) и малформација на овие деликатни структури е вмешано. Вродените деформации на темпоралната коска и поврзаните негативни анатомски ефекти врз инервацијата и развојот на внатрешното уво, исто така, придонесуваат за овој тип на губење на слухот.

### Краниофацијална

Други абнормалности, кои влијаат на скалпот, главата, лицето, вилицата и забите може да се најдат со JBS. Тие вклучуваат: ектодермални дефекти на скалпот со средна линија со редок раст на косата со чуден модел;аплазија кутис (неразвиена, многу тенка кожа) над главата,зголемена фонтанела („мека точка" на главата на малите доенчиња ), микроцефалија (мал череп ), истакнато чело, отсуство на веѓи и трепки, назолакримокожни фистули (ова се однесува на формирање на абнормален секундарен премин или од солзавецот или од солзната кеса до површината на кожата на лицето, можеби испуштање течност), зарамнети уши, микрогнатизам на максилата и мандибулата (неразвиеност на горната и долната вилица, соодветно), при што во некои случаи максилата е поизразена засегната; вродена расцеп на коските што ја опкружуваат оптичката орбита (очниот отвор), како што се фронталната и солзната коска; и неразвиени млечни заби („млечни заби"), со отсуство на трајни заби.

### Ефекти врз други органски системи

Дополнителни вродени аномалии, ефекти на други органи и поретки одлики на JBS вклучуваат: неперфориран анус (оклузија на анусот), везикуретерален рефлукс (превртување на протокот на урината, од мочниот меур назад во уретерите, кон бубрези);дуплекс на матката и вагината кај женските доенчиња, неонатална холестаза на црниот дроб, со цироза и портална хипертензија (висок крвен притисок во хепаталната портална вена); сакрален хиатус (структурен недостаток на сакралните пршлени) и дамки на кафе-о-лаит.

Генетика
--------

 Јохансон-Близардов синдром има автосомно рецесивен модел на наследување.
Јохансон-Близардов синдром има автосомно рецесивен модел на наследување како резултат на губење на функцијата (обично штетни како глупости, промена на рамката или место за спојување ) мутации во Ubiquitin -Protein Ligase E3 Компонента N- Recognin генот (UBR1), кој кодира специфичен за ензим убиквитин лигаза. Ова значи дека неисправниот UBR1 ген одговорен за нарушувањето се наоѓа на автосом, а потребни се две копии од дефектниот ген (по една наследена од секој родител) за да се роди со Јохансон-Близардов синдром. И двајцата родители на поединец со автосомно рецесивно нарушување носат по една копија од дефектниот ген, но обично не доживуваат никакви знаци или симптоми на нарушувањето.

Јохансон-Близардов синдром е резултат на една или повеќе мутации во UBR1, конкретно на фиксна хромозомска положба позната како локус 15q15.2 или човечки хромозом 15, регион q-arm 1, опсег 5, подпојас 2. Овој ген опфаќа околу 161 kb (161.000 базни парови) во должина и содржи 47 егзони изразени како mRNA. За споредба, глувчето 120 kb UBR1 е во средината на хромозомот 2 и покажува хомологија на синтенија (ко-локализирани места во истиот хромозом) со неговиот човечки колега преку неговите 50 егзони. Белковината исто така е измерена со 200- kD кај глувците во споредба со 225-kD во *Saccharomyces cerevisiae*.

UBR1 шифрира една од најмалку четирите функционално преклопени E3 убиквитински лигази на патеката на N-крајното правило. Овој пат се состои од конзервиран протеолитички систем на белковини кои ги дестабилизираат остатоците од N-терминалот, што значи дека UBR1 шифрира за белковини со дегрон делови кои испраќаат сигнали за деградација до клетката, предизвикувајќи метаболичка нестабилност. Овој специфичен сигнал се нарекува N-degron, а неговиот причински сет на пептиди го дава правилото N-крај, кое го поврзува in vivo полуживотот на белковината со идентитетот на неговиот N-терминален остаток преку системот убиквитин (пат на правилото N-крај ). N-препознавањето, исто така познат како E3, се врзува за дестабилизирачкиот N-терминален остаток на белковината на подлогата за да формира ланец на милтиубикитин поврзан со супстратот.

Директната врска помеѓу UBR1 мутациите кои го менуваат системот за деградација на белковините и специфичните клинички аномалии на синдромот Јохансон-Близардов (симптоми на дијагноза) сè уште е неодредена бидејќи потеклото на можните мутагени генетски варијации варира од само татковските алели до двата алели; и бришења/дупликации со единечни или мулти-егзони во кои мора да се земат предвид сите 47 UBR1 егзони при изведување на секвенционирање на Sanger и засилување на сонда зависна од мултиплекс лигатура (MLPA), што значи дека не постои очигледен кандидат ген. Сепак, повеќето одредени UBR1 мутации предвидуваат предвремени преведувачки стоп-кодони, со две погрешни мутации кои ги менуваат остатоците високо конзервирани кај различни видови. Една од овие погрешни мутации влијае на конзервираниот мотив важен за врзување на супстратот UBR1 со конвертирање на хистидин на локацијата 136 во аргинин придружен со интервентна секвенца. Двонасочната анализа на сите 47 егзони (вклучувајќи ~ 20 bp странични интронични региони) открива хомозиготна мутација во егзонот 19, каде што треонин нуклеотид го заменува цистеинот, што резултира со погрешно означен остаток на серин помеѓу локациите на пептиди 698 и 702 UBR, целосно конзервирани. Друга мутација на цистеин во треонин, но хомозиготна глупост по природа, исто така е потврдена кај пациенти со Јохан-Близардов синдром без функционален UBR1 белковина, но благи симптоми се исто така вообичаени кај погрешните мутации во најмалку една од двете UBR1 копии со можна резидуална активност. на генски производ. 2 Хетерозиготни мутации од несродни родители се јавуваат од конверзија на аденин во гванин на нуклеотид 407 што резултира со замена на хистидин 136 со аргинин на местото на спојување на донорот. Следната не-сродна хомозиготна бесмислена мутација се случува на глутаминот 513 кој станува стоп-кодон со конверзија на цитозин во тимин предизвикана од транзиција на цитозин во тимин на нуклеотид 1537 во егзон 13. Продолжувајќи со хомозиготни мутации, се конвертира гванин во аденин, во интрон 26 што резултира со резидуално нормално производство на белковини. Последната хомозиготна мутација го претвора гванин во аденин во интронот 12 со прескокнување на егзонот 13 преку поместување на рамката и предизвикување предвремено завршување. Мајчината наследена хетерозиготна бесмислена мутација на цистеин во аденин што резултира со тирозин, исто така, е класифицирана на остаток 1508. Уште една хетерозиготна погрешна мутација на леуцинот поврзан со арганин на егзонот 44 се смета за патоген затоа што леуцинот во остаток 1597 е високо зачуван кај различни видови. И на крај, идентификувана е мутација на местото на спојување која интервенира низа што го менува тиминот за цитозин на нуклеотид 20.

Патофизиологија
---------------

Јохан-Близаров синдром е предизвикан од мутации во генот *UBR1*, кој кодира еден од неколкуте ензими на *убиквитин лигаза* на патеката на правилото N-крај. 
Белковината убиквитин е универзален, „сеприсутно" изразена белковина заеднички за еукариотските организми. Убиквитин игра улога во регулацијата на другите белковини со тоа што ги означува за евентуална деградација од протеазомите. Овој процес започнува кога убиквитин лигазата ковалентно прикачува молекула на убиквитин на страничниот синџир на лизин на целниот белковински супстрат (погрешно преклопен, оштетен, нефункционален или непотребна белковина кој треба да се разгради). Ова се повторува неколку пати последователно, формирајќи синџир на молекули на убиквитин, што е процес познат како полиубиквитинација. Полиубиквитинацијата на целната белковина му сигнализира на протеазомот да го разгради, што го прави преку протеолиза. Системот убиквитин-протеазом игра клучна улога во не-лизозомалната деградација на внатреклеточните белковини, а убиквитинот исто така може да учествува во менувањето на белковините за извршување на одредени задачи. И деградацијата и модификацијата на белковините во клетката се дел од една поширока регулаторна шема, неопходна за клеточни процеси како што се клеточната делба, клеточното сигнализирање, функцијата на рецепторот на клеточната површина, апоптозата, одржувањето на ДНК, инфламаторниот одговор и развојната контрола на квалитетот поврзана со клеточниот циклус и хомеостазата воопшто.

Деградацијата на белковините посредувана од убиквитин се случува преку патеката на правилото N-крај. Кај еукариотите, вклучително и луѓето, патеката на правилото N-крајот е дел од системот на убиквитин. Составен од високо селективен код со еден остаток (единечна аминокиселинска нуклеотидна секвенца), правилото N-крај служи како механизам кој може да ја поврзе стабилноста на белковината со идентитетот на аминокиселината на нејзиниот N-крај на полипептидот со аминогрупа, која во системот на убиквитин може да биде вклучена во реактивната дестабилизација на белковината).

Во JBS, мутациите во генот *UBR1* ја менуваат, нарушуваат или спречуваат синтезата на убиквитин лигаза. Во ацинарните клетки на панкреасот, *UBR1* е посилно изразен од било кое друго место во телото. Оштетувањето на системот убиквитин-протеазом директно поврзано со недоволната активност на убиквитин лигаза е утврдено како причина за вродено и прогресивно воспалително оштетување, замена на масното ткиво, пролиферација на сврзното ткиво и грешки во инервацијата на ацинусите и островчињата, поврзани со неуспесите на нормално апоптотско уништување на оштетените клетки и конститутивно неприсуство на белковини. Ова исто така важи и за други области погодени од штетниот израз на *UBR1*, како што се краниофацијалната област, мускулно-скелетниот и нервниот систем, забот и органите.

Несмислени, бесмислени и мутации на местото на спојување на *UBR1* генот кај двајцата родители се пронајдени со JBS, што ја потврдува хомозиготната природа на фенотипот JBS. Варијабилноста на фенотипот, поврзана со резидуалната активност на убиквитин лигаза кај некои пациенти, исто така се припишува на хипоморфните мутации кои повремено се среќаваат кај кој било од родителите-носители.

Дијагноза
---------

Јохансон-Близардов синдром може да се дијагностицира врз основа на идентификација на карактеристични симптоми или со тестирање за мутации на генот UBR1 за кои е познато дека го случајот ова нарушување.

Третман
-------

Иако не постои лек за Јохансон-Близардов синдром, се применува третман и управување со специфични симптоми и одлики на нарушувањето и често може да биде успешен. Варијабилноста на сериозноста на Јохансон-Близардов синдром од случај до случај ги одредува барањата и ефективноста на секој избран третман.

Панкреатичната инсуфициенција и малапсорпцијата може да се третираат со терапија за замена на панкреасните ензими, како што е суплементација на панкрелипаза и други сродни методи.

Краниофацијалните и скелетните деформитети може да бараат хируршка корекција, користејќи техники вклучувајќи коскени графтови и процедури за остеотомија. Сензоневралното губење на слухот може да се управува со употреба на слушни помагала и едукативни услуги наменети за лица со оштетен слух.

Специјалното образование, специјализираните методи на советување и работната терапија наменета за лицата со интелектуална попреченост се покажаа како ефективни и за пациентот и за нивните семејства.

Истражување
-----------

Глувците кои се одржливи, плодни и немаат значителни фенотипски абнормалности освен намалената тежина, со несразмерно намалување на скелетните мускули и масното ткиво се користат за нивниот панкреас чувствителен на скретагог холецитокинин со исфрлање на UBR1. Ова ги поврзува сигналните кола помеѓу секрецијата на панкреасот ензим и неговото изворно соединение контролирано од патеката на правилото N-крај, на крајот одредувањето на хомеостазата на панкреасот е под влијание на UBR1. *Saccharomyces cerevisiae*, исто така, содржи региони суштински за препознавање на супстратите на правилото N-крај преку белковината UBR1, како и зајаци за преку ретикулоцитните триптични пептиди по прочистувањето до E3α.

Епоним
------

Јохансон- Близардов синдром го добил името по Ен Ј.

Поврзано
--------

* Хроничен панкреатит
* Скелетна дисплазија
* Липид

Наводи
------

1. 1 2 3 4  Zenker, Martin; Mayerle, Julia; Lerch, Markus M.; Tagariello, Andreas; Zerres, Klaus; Durie, Peter R.; Beier, Matthias; Hülskamp, Georg; Guzman, Celina (December 2005). „Deficiency of UBR1, a ubiquitin ligase of the N-end rule pathway, causes pancreatic dysfunction, malformations and mental retardation (Johanson-Blizzard syndrome)" (PDF). *Nature Genetics*. **37** (12): 1345–1350. doi:10.1038/ng1681. ISSN 1061-4036. PMID 16311597.
2. ↑  Elting, Mariet; Kariminejad, Ariana; de Sonnaville, Marie-Louise; Ottenkamp, Jaap; Bauhuber, Susanne; Bozorgmehr, Bita; Zenker, Martin; Cobben, Jan M. (2008-12-01). „Johanson-Blizzard syndrome caused by identical UBR1 mutations in two unrelated girls, one with a cardiomyopathy". *American Journal of Medical Genetics. Part A*. **146A** (23): 3058–3061. doi:10.1002/ajmg.a.32566. ISSN 1552-4833. PMID 19006206.
3. ↑  Al-Dosari, Mohammed S.; Al-Muhsen, Saleh; Al-Jazaeri, Ayman; Mayerle, Julia; Zenker, Martin; Alkuraya, Fowzan S. (2008-07-15). „Johanson-Blizzard syndrome: report of a novel mutation and severe liver involvement". *American Journal of Medical Genetics. Part A*. **146A** (14): 1875–1879. doi:10.1002/ajmg.a.32401. ISSN 1552-4833. PMID 18553553.
4. ↑  Sukalo, Maja; Fiedler, Ariane; Guzmán, Celina; Spranger, Stephanie; Addor, Marie-Claude; Mcheik, Jiad N.; Oltra Benavent, Manuel; Cobben, Jan M.; Gillis, Lynette A. (May 2014). „Mutations in the Human UBR1 Gene and the Associated Phenotypic Spectrum". *Human Mutation* (англиски). **35** (5): 521–531. doi:10.1002/humu.22538. PMID 24599544.
5. ↑  „Johanson-Blizzard Syndrome". National Organisation for Rare Disorders. Посетено на June 13, 2021.
6. ↑  „Johanson-Blizzard syndrome--a case study, behavioral manifestations, and successful treatment strategies". *Biol Psychiatry*. **51** (6): 515–7. March 2002. doi:10.1016/S0006-3223(01)01337-3. PMID 11922888.
7. ↑  Kwon, Y. T.; Xia, Z.; Davydov, I. V.; Lecker, S. H.; Varshavsky, A. (December 2001). „Construction and analysis of mouse strains lacking the ubiquitin ligase UBR1 (E3alpha) of the N-end rule pathway". *Molecular and Cellular Biology*. **21** (23): 8007–8021. doi:10.1128/MCB.21.23.8007-8021.2001. ISSN 0270-7306. PMC 99968. PMID 11689692.
8. ↑  Kwon, Y. T.; Reiss, Y.; Fried, V. A.; Hershko, A.; Yoon, J. K.; Gonda, D. K.; Sangan, P.; Copeland, N. G.; Jenkins, N. A. (1998-07-07). „The mouse and human genes encoding the recognition component of the N-end rule pathway". *Proceedings of the National Academy of Sciences* (англиски). **95** (14): 7898–7903. Bibcode:1998PNAS...95.7898K. doi:10.1073/pnas.95.14.7898. ISSN 0027-8424. PMC 20901. PMID 9653112.
9. ↑  „A syndrome of congenital aplasia of the alae nasi, deafness, hypothyroidism, dwarfism, absent permanent teeth, and malabsorption". *J Pediatr*. **79** (6): 982–7. December 1971. doi:10.1016/S0022-3476(71)80194-4. PMID 5171616.