Структура на генска регулаторна мрежа
 Контролен процес на генска регулаторна мрежа
**Генска** (или **генетска**) **регулаторна мрежа** (**GRN**) била збирка на молекуларни регулатори кои комуницирале едни со други и со други супстанции во клетката за да управувале со нивоата на генска експресија на mRNA и протеините кои, пак, ја одредувале функцијата на клетката. GRN исто така играла централна улога во морфогенезата, создавањето на телесни структури, што пак било централно за еволутивната развојна биологија (evo-devo).

Регулаторот можел да биде ДНК, РНК, протеин или која било комбинација од две или повеќе од овие три кои формирале комплекс, како што била специфична секвенца на ДНК и фактор на транскрипција за активирање на таа низа. Интеракцијата можела да биде директна или индиректна (преку транскрибирана РНК или преведен протеин). Општо земено, секоја mRNA молекула продолжила да создавала специфичен протеин (или збир на протеини). Во некои случаи, овој протеин ќе бил структурен и ќе се акумулирал во клеточната мембрана или во клетката за да му дал посебни структурни својства. Во други случаи, протеинот ќе бил ензим, т.е. микро-машина која катализирала одредена реакција, како што било разградувањето на извор на храна или токсин. Сепак, некои протеини служеле само за активирање на други гени, а тоа биле факторите на транскрипција кои биле главните играчи во регулаторните мрежи или каскади. Со врзување за промотерскиот регион на почетокот на другите гени, тие ги вклучувале, иницирајќи производство на друг протеин итн. Некои фактори на транскрипција биле инхибиторни.

Кај едноклеточните организми, регулаторните мрежи реагирале на надворешната средина, оптимизирајќи ја клетката во дадено време за опстанок во оваа средина. Така, клетка од квасец, која ќе се најде во раствор од шеќер, ќе вклучела гени за да создала ензими кои го преработувале шеќерот во алкохол. Овој процес, кој го поврзуваме со производството на вино, бил начинот на кој клетката на квасецот го заработувала својот живот, добивајќи енергија да се размножува, што во нормални околности би ги зголемило шансите за преживување.

Кај повеќеклеточните животни истиот принцип бил ставен во служба на генските каскади кои го контролирале обликот на телото. Секој пат кога клетката се делела, резултирале две клетки кои, иако го содржеле истиот геном во целост, можеле да се разликуваат во тоа кои гени биле вклучени и создавале протеини. Понекогаш „самоодржлива повратна врска" осигурувала дека ќелијата го задржувала својот идентитет и го пренесувала. Помалку разбран бил механизмот на епигенетиката со кој модификацијата на хроматин можел да обезбеди клеточна меморија со блокирање или дозволување на транскрипција. Главна карактеристика на повеќеклеточните животни била употребата на морфогени градиенти, кои всушност обезбедувале систем за позиционирање кој и кажувал на клетката каде во телото се наоѓал, и оттука каков вид на клетка да станел. Генот што бил вклучен во една клетка можел да направи производ што ја напуштал клетката и дифундирал низ соседните клетки, влегувајќи во нив и вклучувал гени само кога бил присутен над одредено ниво на праг. Овие клетки биле на тој начин индуцирани во нова судбина, па дури и можеле да генерирале други морфогени кои сигнализирале назад до првобитната клетка. На подолги растојанија морфогените можеле да го користат активниот процес на трансдукција на сигналот. Таквото сигнализирање ја контролирала ембриогенезата, градењето на планот на телото од нула преку низа последователни чекори. Тие, исто така, ги контролирале и одржувале телата на возрасните преку процеси на повратни информации, а губењето на таквите повратни информации поради мутација можело да биде одговорно за клеточната пролиферација што се гледала кај ракот. Паралелно со овој процес на градење структура, генската каскада вклучувала гени кои создавале структурни протеини кои на секоја клетка и ги давале физичките својства што и биле потребни.

Преглед
-------

На едно ниво, биолошките клетки можеле да се сметаат како „делумно измешани кеси" на биолошки хемикалии - во дискусијата за регулаторните мрежи на гените, овие хемикалии биле главно гласници РНК (mRNAs) и протеини кои произлегувале од генската експресија. Овие mRNA и протеини комуницирале едни со други со различни степени на специфичност. Некои дифузни околу клетката. Други биле врзани за клеточните мембрани, во интеракција со молекулите во околината. Други, пак, минувале низ клеточните мембрани и посредувале во сигнали со долг дострел до другите клетки во повеќеклеточниот организам. Овие молекули и нивните интеракции сочинувале *генска регулаторна мрежа*. Типична генска регулаторна мрежа изгледала вака:

 Структура на генска регулаторна мрежа
Јазлите на оваа мрежа можеле да претставуваат гени, протеини, мРНК, протеински/протеински комплекси или клеточни процеси. Јазлите кои биле прикажани како лежени по вертикални линии биле поврзани со интерфејсите на ќелијата/околината, додека другите биле слободно лебдечки и можеле да се дифузираат. Рабовите помеѓу јазлите претставувале интеракции помеѓу јазлите, кои можеле да одговараат на поединечни молекуларни реакции помеѓу ДНК, mRNA, miRNA, протеините или молекуларните процеси преку кои производите на еден ген влијаеле врз оние на друг, иако недостатокот на експериментално добиени информации често имплицирало дека некои реакциите не биле моделирани на толку фино ниво на детали. Овие интеракции можеле да бидат индуктивни (обично претставени со врвови на стрелки или знак +), со зголемување на концентрацијата на едниот што доведувало до зголемување на другиот, инхибиторни (претставени со пополнети кругови, тапи стрелки или знакот минус), со зголемување во едниот што доведувало до намалување на другиот, или двојно, кога во зависност од околностите регулаторот можело да го активира или инхибира целниот јазол. Јазлите можеле да се регулирале директно или индиректно, создавајќи јамки за повратни информации, кои формирале циклични синџири на зависности во тополошката мрежа. Структурата на мрежата била апстракција на молекуларната или хемиската динамика на системот, опишувајќи ги различните начини на кои една супстанција влијаеле на сите други на кои била поврзана. Во пракса, таквите GRN се заклучувале од биолошката литература за даден систем и претставувале дестилација на колективното знаење за збир на поврзани биохемиски реакции. За да се забрзало рачното насочување на GRN, некои неодамнешни напори се обидувале да користеле рударство текст, курирани бази на податоци, мрежни заклучоци од масивни податоци, проверка на модели и други технологии за екстракција на информации за оваа намена.

Гените можеле да се гледаат како јазли во мрежата, при што влез биле протеини како што биле факторите на транскрипција, а излезите биле нивото на генска експресија. Вредноста на јазолот зависела од функцијата која зависела од вредноста на неговите регулатори во претходните временски чекори (во Буловата мрежа опишана подолу ова биле Буловите функции, обично И, ИЛИ и НЕ). Овие функции се толкувале како вршење на еден вид обработка на информации во клетката, што го одредувала клеточното однесување. Основните двигатели во клетките биле концентрациите на некои протеини, кои ги одредувале и просторните (локација во клетката или ткивото) и временските (клеточниот циклус или фазата на развој) на клетката, како еден вид „клеточна меморија". Генските мрежи само што почнувале да се разбирале, и тоа бил следен чекор за биологијата да се обидела да ги заклучи функциите за секој генски „јазол", за да помогнела во разбирањето на однесувањето на системот во зголемените нивоа на сложеност, од ген до сигнална патека. ниво на клетка или ткиво.

Математичките модели на GRN биле развиени за да го доловеле однесувањето на системот што се моделирала, и во некои случаи да генерирале предвидувања што одговарале на експерименталните набљудувања. Во некои други случаи, моделите се покажале дека прават точни нови предвидувања, кои можеле да се тестираат експериментално, со што се сугерирале нови пристапи за истражување во експеримент што понекогаш не би биле земени предвид во дизајнот на протоколот на експерименталната лабораторија. Техниките за моделирање вклучувале диференцијални равенки (ODEs), Булови мрежи, Петриови мрежи, Бејзови мрежи, графички Гаусови мрежни модели, Стохастички и Процесни Калкули. Спротивно на тоа, биле предложени техники за генерирање на модели на GRN кои најдобро објаснувале збир на набљудувања на временски серии. Неодамна се покажало дека сигналот на ChIP-seq за модификација на хистон бил повеќе во корелација со мотивите на факторот на транскрипција кај промоторите во споредба со нивото на РНК. Оттука, се предлагало дека модификацијата на хистон во временска серија ChIP-seq можела да обезбеди посигурни заклучоци за ген-регулаторните мрежи во споредба со методите базирани на нивоата на изразување.

Структура и еволуција
---------------------

### Глобална карактеристика

Генерално се сметало дека генските регулаторни мрежи биле составени од неколку високо поврзани јазли (хабови) и многу слабо поврзани јазли вгнездени во хиерархиски регулаторен режим. Така, генските регулаторни мрежи приближувале до хиерархиска скала слободна мрежна топологија. Ова било во согласност со ставот дека повеќето гени имале ограничена плејотропија и функционирале во рамките на регулаторните модули. Се сметало дека оваа структура еволуирала поради преференцијалната приврзаност на дупликатните гени со посилно поврзани гени. Неодамнешната работа исто така покажала дека природната селекција има тенденција да ги фаворизирала мрежите со ретка поврзаност.

Постоеле првенствено два начина на кои мрежите можеле да се развивале, и двата можеле да се појавеле истовремено. Првата била дека мрежната топологија можела да се промени со собирање или одземање на јазли (гени) или делови од мрежата (модули) можеле да се изразат во различни контексти. Патеката за сигнализација *на Drosophila* Hippo давала добар пример. Сигнализираниот пат Hippo го контролирал и митотскиот раст и пост-митотската клеточна диференцијација. Неодамна било откриено дека мрежата во која функционирала сигналната патека Hippo се разликувала помеѓу овие две функции, што пак го менувала однесувањето на патеката за сигнализација Hippo. Ова сугерирало дека патеката за сигнализација Hippo работел како зачуван регулаторен модул кој можел да се користи за повеќе функции во зависност од контекстот. Така, менувањето на мрежната топологија можела да му овозможи на зачуваниот модул да опслужувал повеќе функции и да го променел конечниот излез на мрежата. Вториот начин на кој мрежите можеле да еволуираат бил со промена на јачината на интеракциите помеѓу јазлите, како на пример колку силно факторот на транскрипција можел да се поврзе со цис-регулаторниот елемент. Таквата варијација во јачината на рабовите на мрежата се покажала дека лежела во основата помеѓу варијациите на видовите во шаблонот на судбината на клетките на вулвата кај црвите *од каенорхабдитис*.

### Локална карактеристика

 Јамка за повлекување напред
Друга широко цитирана карактеристика на генската регулаторна мрежа била нивното изобилство на одредени повторувачки подмрежи познати како мрежни мотиви. Мрежните мотиви можеле да се сметаат како повторувачки тополошки обрасци кога се делела голема мрежа на мали блокови. Претходната анализа открила неколку типови на мотиви кои се појавувале почесто во мрежите за регулирање на гените отколку во мрежите кои се генерирале случајно. Како пример, еден таков мотив се нарекувал јамки за повлекување напред, кои се состоеле од три јазли. Овој мотив бил најзастапен меѓу сите можни мотиви составен од три јазли, како што било прикажано во генските регулаторни мрежи на мува, нематода и човек.

Збогатените мотиви биле предложени да ја следеле конвергентната еволуција, што сугерирало дека биле „оптимални дизајни" за одредени регулаторни цели. На пример, моделирањето покажувало дека јамките за повлекување напред биле способни да ја координираат промената во јазолот А (во смисла на концентрација и активност) и динамиката на изразување на јазолот C, создавајќи различни влезно-излезни однесувања. Системот за искористување на галактозата на *E. coli* содржел јамка за повлекување нанапред што го забрзувало активирањето на оперонот *galETK* за користење на галактоза, потенцијално олеснувајќи ја метаболичката транзиција кон галактоза кога гликозата била исцрпена. Јамката за искористување на арабинозата во системите за искористување на арабинозата на *E.coli* го одложувала активирањето на оперонот и транспортерите на катаболизмот на арабиноза, потенцијално избегнувајќи непотребна метаболичка транзиција поради привремените флуктуации на сигналните патишта нагоре. Слично во сигналната патека Wnt на *Xenopus*, јамката за повлекување нанапред делувала како детектор за промена на превиткување кој реагирал на промената на преклопот, наместо на апсолутната промена, во нивото на β-катенин, потенцијално зголемувајќи ја отпорноста на флуктуации на β. - нивоа на катенин. Следејќи ја хипотезата за конвергентна еволуција, збогатувањето на јамките за повлекување напред ќе била адаптација за брз одговор и отпорност на бучава. Неодамнешното истражување покажало дека квасецот одгледуван во средина со постојана гликоза развил мутации во патеките за сигнализација на гликозата и патеката за регулација на растот, што сугерирало дека регулаторните компоненти кои реагирале на промените на животната средина биле непотребни во постојана средина.

Од друга страна, некои истражувачи претпоставувале дека збогатувањето на мрежните мотиви било неадаптивно. Со други зборови, генските регулаторни мрежи можеле да еволуираат до слична структура без специфичен избор на предложеното однесување на влезно-излез. Поддршката за оваа хипотеза често доаѓала од пресметковни симулации. На пример, флуктуациите во изобилството на јамки за повлекување напред во модел кој ја симулирал еволуцијата на генските регулаторни мрежи со случајно преживување на јазлите може да сугерирале дека збогатувањето на јамките за повлекување напред бил несакан ефект на еволуцијата. Во друг модел на еволуција на мрежите на регулаторите на гените, односот на фреквенциите на дуплирање на гените и бришењето на гените покажувале големо влијание врз мрежната топологија: одредени соодноси воделе до збогатување на јамките за повлекување и создаваат мрежи кои покажувале карактеристики на мрежи без хиерархиска скала. Де ново еволуцијата на кохерентни тип 1 доводни јамки била прикажана пресметковно како одговор на изборот за нивната хипотетизирана функција за филтрирање на краток лажен сигнал, поддржувајќи адаптивна еволуција, но за неидеализиран шум, систем за довод заснован на динамика Наместо тоа, се фаворизирала напредната регулација со различна топологија.

Бактериски регулаторни мрежи
----------------------------

Регулаторните мрежи им овозможувале на бактериите да се прилагоделе на речиси секоја еколошка ниша на земјата. Мрежа на интеракции помеѓу различни типови на молекули, вклучувајќи ДНК, РНК, протеини и метаболити, се користела од бактериите за да се постигнела регулација на генската експресија. Кај бактериите, главната функција на регулаторните мрежи била да го контролирале одговорот на промените во животната средина, на пример, нутритивниот статус и стресот во околината. Комплексната организација на мрежи му дозволувала на микроорганизмот да координирал и интегрирал повеќе еколошки сигнали.

Еден пример за стрес бил кога околината одеднаш станувала сиромашна со хранливи материи. Ова предизвикувало сложен процес на адаптација кај бактериите, како што бил *E. coli.* По оваа промена на животната средина, илјадници гени го менувале нивото на изразување. Сепак, овие промени биле предвидливи од топологијата и логиката на генската мрежа што била пријавена во RegulonDB. Поточно, во просек, јачината на одговорот на генот била предвидлива од разликата помеѓу бројот на активирачки и потиснувачки влезни транскрипциски фактори на тој ген.

Моделирање
----------

### Споени обични диференцијални равенки

Предлошка:GenarchБило вообичаено да се моделирала таква мрежа со множество од споени обични диференцијални равенки (ODEs) или SDEs, кои ја опишувале кинетиката на реакцијата на составните делови. Да претпоставиме дека нашата регулаторна мрежа имала {\displaystyle N} јазли, и нека {\displaystyle S\_{1}(t),S\_{2}(t),\ldots ,S\_{N}(t)} ги претставувале концентрациите на {\displaystyle N} соодветните супстанции на време {\displaystyle t}. Тогаш временската еволуција на системот можела да се опише приближно со

{\displaystyle {\frac {dS\_{j}}{dt}}=f\_{j}\left(S\_{1},S\_{2},\ldots ,S\_{N}\right)}
каде што функциите {\displaystyle f\_{j}} изразувале зависност од {\displaystyle S\_{j}} на концентрациите на други супстанции присутни во клетката. Функциите {\displaystyle f\_{j}} во крајна линија биле изведени од основните принципи на хемиската кинетика или едноставни изрази изведени од овие, на пр. Michaelis-Menten ензимската кинетика. Оттука, функционалните форми на {\displaystyle f\_{j}} обично се избирале како полиноми од низок ред или функции Хил кои служеле како ансац за вистинската молекуларна динамика. Таквите модели потоа се изучувале користејќи ја математиката на нелинеарна динамика. Информациите специфични за системот, како константите и чувствителноста на брзината на реакцијата, биле кодирани како константни параметри.

Со решавање на фиксната точка на системот:

{\displaystyle {\frac {dS\_{j}}{dt}}=0}
за сите {\displaystyle j}, се добивале (можеби неколку) концентрациони профили на протеини и mRNA кои биле теоретски одржливи (иако не морало да се стабилни). На тој начин, стабилните состојби на кинетичките равенки одговарале на потенцијалните типови на клетки, а осцилаторните решенија на горната равенка со природно цикличните типови на клетки. Математичката стабилност на овие атрактори обично можела да се карактеризира со знакот на повисоки деривати на критичните точки, а потоа да одговарала на биохемиската стабилност на концентрацискиот профил. Критичните точки и бифуркациите во равенките одговарале на критичните состојби на клетките во кои малите состојби или пертурбации на параметрите можеле да го префрлат системот помеѓу една од неколкуте стабилни судбини на диференцијација. Траекториите одговарале на расплетот на биолошките патишта и транзиентите на равенките до краткорочните биолошки настани. За подетална математичка дискусија, видете ги написите за нелинеарност, динамички системи, теорија на бифуркација и теорија на хаос.

### Булова мрежа

За an example of modelling of the cell cycle with ODEs, видете cellular model.

Следниот пример илустрирал како Буловата мрежа можела да моделира GRN заедно со нејзините генски производи (излези) и супстанциите од околината кои влијаеле на неа (влезовите). Стјуарт Кауфман бил меѓу првите биолози што ја искористеле метафората на Буловите мрежи за моделирање на генетски регулаторни мрежи.

1. Секој ген, секој влез и секој излез биле претставени со јазол во насочен график во кој имало стрелка од еден јазол до друг ако и само ако постоела причинско-последична врска помеѓу двата јазли.
2. Секој јазол во графикот можел да биде во една од двете состојби: вклучен или исклучен.
3. За ген, „вклучено" одговарал на генот што се изразувал; за влезови и излези, „вклучено" одговарал на супстанцијата што била присутна.
4. Времето се гледало како што се одвива во дискретни чекори. На секој чекор, новата состојба на јазолот била Булова функција на претходните состојби на јазлите со стрелки насочени кон него.

Валидноста на моделот можела да се тестира со споредување на резултатите од симулацијата со набљудувањата на временските серии. Делумна валидација на моделот на Буловата мрежа, исто така, можела да дојде од тестирање на предвиденото постоење на сè уште непозната регулаторна врска помеѓу два посебни фактори на транскрипција кои секој се јазли на моделот.

### Континуирани мрежи

Континуираните мрежни модели на GRN биле продолжување на булеанските мрежи опишани погоре. Јазлите сè уште претставувале гени и врските меѓу нив регулаторни влијанија врз генската експресија. Гените во биолошките системи прикажувале континуиран опсег на нивоа на активност и се тврдело дека користењето на континуирано претставување доловувало неколку својства на регулаторните мрежи на гените кои не биле присутни во Буловиот модел. Формално, повеќето од овие пристапи биле слични на вештачка невронска мрежа, бидејќи влезовите во јазолот се сумирале и резултатот служел како влез за сигмоидна функција, на пр. но протеините често ја контролирале генската експресија во синергетски, т.е. -линеарен, начин. Меѓутоа, сега постоел континуиран мрежен модел кој овозможувал групирање на влезови во јазол со што се реализирало друго ниво на регулација. Овој модел бил формално поблиску до повторлива невронска мрежа од повисок ред. Истиот модел бил користен и за да се имитирала еволуцијата на клеточната диференцијација, па дури и повеќеклеточната морфогенеза.

### Стохастички генски мрежи

Неодамнешните експериментални резултати покажале дека генската експресија била стохастички процес. Така, многу автори сега го користеле стохастичкиот формализам, по делото на Аркин и сор. Работел на единечна генска експресија и мали синтетички генетски мрежи, како што бил генетскиот преклопник на Тим Гарднер и Џим Колинс, обезбедил дополнителни експериментални податоци за фенотипската варијабилност и стохастичката природа на генот изразување. Првите верзии на стохастички модели на генска експресија вклучувале само моментални реакции и биле водени од алгоритмот Гилеспи.

Бидејќи некои процеси, како што била транскрипцијата на гените, вклучувале многу реакции и не можече правилно да се моделираат како моментална реакција во еден чекор, било предложено овие реакции да се моделирале како повеќекратни одложени реакции со еден чекор со цел да се земе предвид времето потребно за целиот процес да бил завршен.

Оттука, биле предложени збир на реакции кои овозможувале генерирање на GRN. Тие потоа се симулирале со помош на изменета верзија на алгоритмот Гилеспи, кој можел да симулира повеќекратни временски одложени реакции (хемиски реакции каде на секој од производите му било обезбедено временско доцнење кое одредувало кога ќе биде пуштен во системот како „готов производ").

На пример, основната транскрипција на ген можела да биде претставена со следнава реакција во еден чекор (RNAP бил РНК полимераза, RBS било место за врзување на РНК рибозомот и Про*i* бил промоторниот регион на генот *i* ):

{\displaystyle {\text{RNAP}}+{\text{Pro}}\_{i}{\overset {k\_{i,bas}}{\longrightarrow }}{\text{Pro}}\_{i}(\tau \_{i}^{1})+{\text{RBS}}\_{i}(\tau \_{i}^{1})+{\text{RNAP}}(\tau \_{i}^{2})}
Понатаму, се чинело дека постоел компромис помеѓу бучавата во генската експресија, брзината со која гените можеле да се префрлаат и метаболичките трошоци поврзани со нивното функционирање. Поконкретно, за кое било дадено ниво на метаболички трошоци, постоела оптимална размена помеѓу бучавата и брзината на обработка, а зголемувањето на метаболичките трошоци водела до подобра размена на брзина-шум.

Една неодамнешна работа предложила симулатор (SGNSim, *Стохастички генски мрежи симулатор* ), кој можел да моделира GRN каде транскрипцијата и преводот се моделирале како повеќекратно одложени настани и неговата динамика била водена од стохастичка симулација алгоритам (SSA) способен да се справи со повеќекратно одложени настани. Временските доцнења може да се извлечеле од неколку дистрибуции и стапките на реакција од сложени функции или од физички параметри. SGNSim можел да генерира ансамбли од GRN во множество параметри дефинирани од корисникот, како што била топологијата. Можел да се користи и за моделирање на специфични GRN и системи на хемиски реакции. Можеле да се моделираат и генетски пертурбации, како што биле бришење на гените, прекумерна експресија на гени, вметнувања, мутации на поместување на рамката.

GRN бил креиран од график со саканата топологија, наметнувајќи распределби во и надвор од степен. Активностите на генските промотори биле под влијание на други производи за изразување на гени кои дејствувале како влезни податоци, во форма на мономери или комбинирани во мултимери и поставени како директни или индиректни. Следно, секој директен влез бил доделен на локација на оператор и може да се дозволи различни фактори на транскрипција, или не, да се натпреварувале за истата локација на операторот, додека на индиректните влезови им се давала цел. Конечно, на секој ген му се доделувала функција, дефинирајќи го одговорот на генот на комбинација од фактори на транскрипција (состојба на промотор). Функциите за пренос (т.е. како гените реагирале на комбинација од влезови) можеле да се доделат на секоја комбинација на промоторни состојби по желба.

Во друга неодамнешна работа, биле развиени модели на генски регулаторни мрежи кои се фокусирале на апликации за синтетичка биологија. Биле користени симулации кои ги моделирале сите биомолекуларни интеракции во транскрипцијата, транслацијата, регулацијата и индукцијата на регулаторните мрежи на гените, водејќи го дизајнот на синтетичките системи.

Предвидување
------------

Друга работа се фокусирала на предвидување на нивоата на генска експресија во регулаторната мрежа на гени. Пристапите што се користеле за моделирање на регулаторните мрежи на генот биле ограничени да можеле да се толкуваат и, како резултат на тоа, биле генерално поедноставени верзии на мрежата. На пример, Буловите мрежи биле користени поради нивната едноставност и способност да ракувале со бучни податоци, но губеле информации за податоци со тоа што имале бинарна репрезентација на гените. Исто така, вештачките невронски мрежи испуштале користење на скриен слој за да можат да се толкувале губејќи ја способноста за моделирање на корелации од повисок ред во податоците. Користејќи модел кој не бил ограничен да може да се толкувал, може да се произведел попрецизен модел. Можноста попрецизно да се предвиделе изразите на гените обезбедувала начин да се истражело како лековите влијаеле на системот на гени, како и да се откриело кои гени биле меѓусебно поврзани во процесот. Ова било поттикнато од натпреварот DREAM кој промовирал натпревар за најдобри алгоритми за предвидување. Некои други неодамнешни трудови користеле вештачки невронски мрежи со скриен слој.

Апликации
---------

### Мултиплекс склероза

Главна статија: Boolean network
Постоеле три класи на мултиплекс склероза: рецидивно-ремитирачка (RRMS), примарна прогресивна (PPMS) и секундарна прогресивна (SPMS). Генската регулаторна мрежа (GRN) играла витална улога за разбирање на механизмот на болеста во овие три различни класи на мултиплекс склероза.

Поврзано
--------

* План на телото
* Cis-регулаторен модул
* Генетска мрежа (база на податоци)
* Морфоген
* Оперон
* Синекспресија
* Системска биологија
* Анализа на мрежа за ко-изразување на гените

Наводи
------

Главна статија: Multiple sclerosis

Понатамошно читање
------------------

1. ↑  „Inhibitory transcription factors". *The International Journal of Biochemistry & Cell Biology*. **28** (9): 965–974. September 1996. doi:10.1016/1357-2725(96)00039-8. PMID 8930119.
2. ↑  „Transcriptional regulatory networks in Saccharomyces cerevisiae". *Science*. Young Lab. **298** (5594): 799–804. October 2002. Bibcode:2002Sci...298..799L. doi:10.1126/science.1075090. PMID 12399584.CS1-одржување: display-автори (link)
3. ↑  „Gene regulatory networks". *Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America*. **102** (14): 4935. April 2005. Bibcode:2005PNAS..102.4935D. doi:10.1073/pnas.0502024102. PMC 556010. PMID 15809445.
4. ↑  „Mining cis-regulatory transcription networks from literature". *Proceedings of BioLINK SIG 2013*: 5–12. July 2013.
5. ↑  „The combination of the functionalities of feedback circuits is determinant for the attractors' number and size in pathway-like Boolean networks". *Scientific Reports*. **7**: 42023. February 2017. Bibcode:2017NatSR...742023A. doi:10.1038/srep42023. PMC 5301197. PMID 28186191.CS1-одржување: display-автори (link)
6. ↑  „Computational inference of gene regulatory networks: Approaches, limitations and opportunities". *Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Gene Regulatory Mechanisms*. **1860** (1): 41–52. January 2017. doi:10.1016/j.bbagrm.2016.09.003. PMID 27641093.
7. ↑  „Uniform, optimal signal processing of mapped deep-sequencing data". *Nature Biotechnology*. **31** (7): 615–622. July 2013. doi:10.1038/nbt.2596. PMID 23770639.
8. 1 2  „Network biology: understanding the cell's functional organization". *Nature Reviews. Genetics*. **5** (2): 101–113. February 2004. doi:10.1038/nrg1272. PMID 14735121.
9. ↑  „The pleiotropic structure of the genotype-phenotype map: the evolvability of complex organisms". *Nature Reviews. Genetics*. **12** (3): 204–213. March 2011. doi:10.1038/nrg2949. PMID 21331091.
10. ↑  „Survival of the sparsest: robust gene networks are parsimonious". *Molecular Systems Biology*. **4** (1): 213. August 2008. doi:10.1038/msb.2008.52. PMC 2538912. PMID 18682703.
11. 1 2  „Opposite feedbacks in the Hippo pathway for growth control and neural fate". *Science*. **342** (6155): 1238016. October 2013. doi:10.1126/science.1238016. PMC 3796000. PMID 23989952.CS1-одржување: display-автори (link)
12. ↑  „Quantitative variation in autocrine signaling and pathway crosstalk in the Caenorhabditis vulval network". *Current Biology*. **21** (7): 527–538. April 2011. doi:10.1016/j.cub.2011.02.040. PMC 3084603. PMID 21458263.
13. ↑  „Network motifs in the transcriptional regulation network of Escherichia coli". *Nature Genetics*. **31** (1): 64–68. May 2002. doi:10.1038/ng881. PMID 11967538.
14. ↑  „Transcriptional regulatory networks in Saccharomyces cerevisiae". *Science*. **298** (5594): 799–804. October 2002. Bibcode:2002Sci...298..799L. doi:10.1126/science.1075090. PMID 12399584.CS1-одржување: display-автори (link)
15. 1 2  „Comparative analysis of regulatory information and circuits across distant species". *Nature*. **512** (7515): 453–456. August 2014. Bibcode:2014Natur.512..453B. doi:10.1038/nature13668. PMC 4336544. PMID 25164757.CS1-одржување: display-автори (link)
16. ↑  „Convergent evolution of gene circuits". *Nature Genetics*. **34** (3): 264–266. July 2003. doi:10.1038/ng1181. PMID 12819781.
17. ↑  „Structure and function of the feed-forward loop network motif". *Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America*. **100** (21): 11980–11985. October 2003. Bibcode:2003PNAS..10011980M. doi:10.1073/pnas.2133841100. PMC 218699. PMID 14530388.
18. ↑  „The incoherent feedforward loop can provide fold-change detection in gene regulation". *Molecular Cell*. **36** (5): 894–899. December 2009. doi:10.1016/j.molcel.2009.11.018. PMC 2896310. PMID 20005851.
19. ↑  „The incoherent feed-forward loop accelerates the response-time of the gal system of Escherichia coli". *Journal of Molecular Biology*. **356** (5): 1073–1081. March 2006. CiteSeerX 10.1.1.184.8360. doi:10.1016/j.jmb.2005.12.003. PMID 16406067.
20. ↑  „The coherent feedforward loop serves as a sign-sensitive delay element in transcription networks". *Journal of Molecular Biology*. **334** (2): 197–204. November 2003. CiteSeerX 10.1.1.110.4629. doi:10.1016/j.jmb.2003.09.049. PMID 14607112.
21. ↑  „Evidence that fold-change, and not absolute level, of beta-catenin dictates Wnt signaling". *Molecular Cell*. **36** (5): 872–884. December 2009. doi:10.1016/j.molcel.2009.11.017. PMC 2921914. PMID 20005849.
22. ↑  „Whole genome, whole population sequencing reveals that loss of signaling networks is the major adaptive strategy in a constant environment". *PLOS Genetics*. **9** (11): e1003972. November 2013. doi:10.1371/journal.pgen.1003972. PMC 3836717. PMID 24278038.
23. ↑  „The evolution of genetic networks by non-adaptive processes". *Nature Reviews. Genetics*. **8** (10): 803–813. October 2007. doi:10.1038/nrg2192. PMID 17878896.
24. ↑  „Feed-forward loop circuits as a side effect of genome evolution". *Molecular Biology and Evolution*. **23** (10): 1931–1936. October 2006. doi:10.1093/molbev/msl060. PMID 16840361.
25. ↑  „Feed-forward regulation adaptively evolves via dynamics rather than topology when there is intrinsic noise". *Nature Communications*. **10** (1): 2418. June 2019. Bibcode:2019NatCo..10.2418X. doi:10.1038/s41467-019-10388-6. PMC 6546794. PMID 31160574.
26. 1 2  Filloux AA, уред. (2012). *Bacterial Regulatory Networks*. Caister Academic Press. ISBN 978-1-908230-03-4.
27. ↑  Gross R, Beier D, уред. (2012). *Two-Component Systems in Bacteria*. Caister Academic Press. ISBN 978-1-908230-08-9.
28. ↑  Requena JM, уред. (2012). *Stress Response in Microbiology*. Caister Academic Press. ISBN 978-1-908230-04-1.
29. 1 2  „The transcription factor network of E. coli steers global responses to shifts in RNAP concentration". *Nucleic Acids Research*. **50** (12): 6801–6819. June 2022. doi:10.1093/nar/gkac540. PMC 9262627 Проверете ја вредноста `|pmc=` (help). PMID 35748858 Проверете ја вредноста `|pmid=` (help).CS1-одржување: display-автори (link)
30. ↑  „Models of transcription factor binding: sensitivity of activation functions to model assumptions" (PDF). *Journal of Theoretical Biology*. **257** (3): 419–429. April 2009. Bibcode:2009JThBi.257..419C. doi:10.1016/j.jtbi.2008.11.026. PMID 19121637.
31. ↑  Kauffman SA (1993). *The Origins of Order*. Oxford University Press. ISBN 978-0-19-505811-6.
32. ↑  „Metabolic stability and epigenesis in randomly constructed genetic nets". *Journal of Theoretical Biology*. **22** (3): 437–467. March 1969. Bibcode:1969JThBi..22..437K. doi:10.1016/0022-5193(69)90015-0. PMID 5803332.
33. ↑  „Boolean modelling reveals new regulatory connections between transcription factors orchestrating the development of the ventral spinal cord". *PLOS ONE*. **9** (11): e111430. November 2014. Bibcode:2014PLoSO...9k1430L. doi:10.1371/journal.pone.0111430. PMC 4232242. PMID 25398016.
34. ↑  „Neural model of the genetic network". *The Journal of Biological Chemistry*. **276** (39): 36168–36173. September 2001. doi:10.1074/jbc.M104391200. PMID 11395518.
35. ↑  „A gene network model for developing cell lineages". *Artificial Life*. **11** (3): 249–267. 2005. CiteSeerX 10.1.1.1.4742. doi:10.1162/1064546054407202. PMID 16053570.
36. ↑  „Modelling the Regulation of Gene Expression in Genetic Regulatory Networks". Biocomputation group, University of Hertfordshire. 2 January 2002. Архивирано од изворникот на 13 October 2007.
37. ↑ . Berlin. Отсутно или празно `|title=` (help)
38. ↑  „Stochastic gene expression in a single cell". *Science*. **297** (5584): 1183–1186. August 2002. Bibcode:2002Sci...297.1183E. doi:10.1126/science.1070919. PMID 12183631.
39. ↑  „Noise in eukaryotic gene expression". *Nature*. **422** (6932): 633–637. April 2003. Bibcode:2003Natur.422..633B. doi:10.1038/nature01546. PMID 12687005.
40. ↑  „Stochastic kinetic analysis of developmental pathway bifurcation in phage lambda-infected Escherichia coli cells". *Genetics*. **149** (4): 1633–1648. August 1998. doi:10.1093/genetics/149.4.1633. PMC 1460268. PMID 9691025.
41. ↑  „Noise in gene expression: origins, consequences, and control". *Science*. **309** (5743): 2010–2013. September 2005. Bibcode:2005Sci...309.2010R. doi:10.1126/science.1105891. PMC 1360161. PMID 16179466.
42. ↑  „A synthetic oscillatory network of transcriptional regulators". *Nature*. **403** (6767): 335–338. January 2000. Bibcode:2000Natur.403..335E. doi:10.1038/35002125. PMID 10659856.
43. ↑  „Construction of a genetic toggle switch in Escherichia coli". *Nature*. **403** (6767): 339–342. January 2000. Bibcode:2000Natur.403..339G. doi:10.1038/35002131. PMID 10659857.
44. ↑  Gillespie DT (1976). „A general method for numerically simulating the stochastic time evolution of coupled chemical reactions". *J. Comput. Phys*. **22** (4): 403–34. Bibcode:1976JCoPh..22..403G. doi:10.1016/0021-9991(76)90041-3.
45. ↑  „Validation of an algorithm for delay stochastic simulation of transcription and translation in prokaryotic gene expression". *Physical Biology*. **3** (4): 274–284. December 2006. Bibcode:2006PhBio...3..274R. doi:10.1088/1478-3975/3/4/005. PMID 17200603.
46. ↑  „A general modeling strategy for gene regulatory networks with stochastic dynamics". *Journal of Computational Biology*. **13** (9): 1630–1639. November 2006. doi:10.1089/cmb.2006.13.1630. PMID 17147485.
47. ↑  „Computational limits to binary genes". *Journal of the Royal Society, Interface*. **7** (47): 945–954. June 2010. doi:10.1098/rsif.2009.0474. PMC 2871807. PMID 20007173.
48. ↑  „Optimal parameter settings for information processing in gene regulatory networks" (PDF). *Bio Systems*. **104** (2–3): 99–108. May–Jun 2011. Bibcode:2011BiSys.104...99C. doi:10.1016/j.biosystems.2011.01.006. PMID 21256918.
49. ↑  „Negative feedback and physical limits of genes". *Journal of Theoretical Biology*. **284** (1): 82–91. September 2011. arXiv:1408.1869. Bibcode:2011JThBi.284...82Z. doi:10.1016/j.jtbi.2011.06.021. PMID 21723295.
50. ↑  „SGN Sim, a stochastic genetic networks simulator". *Bioinformatics*. **23** (6): 777–779. March 2007. doi:10.1093/bioinformatics/btm004. PMID 17267430.
51. ↑  „Models for synthetic biology". *BMC Systems Biology*. **1**: 47. November 2007. doi:10.1186/1752-0509-1-47. PMC 2194732. PMID 17986347.
52. ↑  „The DREAM Project". Columbia University Center for Multiscale Analysis Genomic and Cellular Networks (MAGNet).
53. ↑  „Gene expression prediction by soft integration and the elastic net-best performance of the DREAM3 gene expression challenge". *PLOS ONE*. **5** (2): e9134. February 2010. Bibcode:2010PLoSO...5.9134G. doi:10.1371/journal.pone.0009134. PMC 2821917. PMID 20169069.
54. ↑  „Gene Regulatory Networks in Peripheral Mononuclear Cells Reveals Critical Regulatory Modules and Regulators of Multiple Sclerosis". *Scientific Reports*. **9** (1): 12732. September 2019. Bibcode:2019NatSR...912732G. doi:10.1038/s41598-019-49124-x. PMC 6726613. PMID 31484947.

Надворешни врски
----------------

* База на податоци за факторите на транскрипција на растенијата и платформа за податоци и анализа на регулативата за транскрипција на растенијата
* Веб сервис со отворен код за анализа на GRN
* BIB: Прелистувач за биолошка интеракција на квасец
* Графички Гаусови модели за податоци за геномот – Заклучување на мрежи на асоцијација на гени со GGM
* Библиографија за учење каузални мрежи на генски интеракции – редовно ажурирана, содржи стотици врски до трудови од биоинформатика, статистика, машинско учење.
* BIOREL е веб-базиран ресурс за квантитативна проценка на пристрасноста на генската мрежа во однос на достапните информации за базата на податоци за генска активност/функција/својства/асоцијации/интеракција.
* Развој на биолошки часовници со помош на генетски регулаторни мрежи – Информативна страница со изворен код на модел и Java аплет.
* Инженерски генски мрежи
* Упатство: Генетски алгоритми и нивната примена во вештачката еволуција на генетските регулаторни мрежи
* БЕН: ресурс базиран на веб за истражување на врските помеѓу гените, болестите и другите биомедицински ентитети
* Глобална мрежа на протеин-протеинска интеракција и генска регулација на Arabidopsis thaliana Архивирано на 16 март 2016 г. Archived </link>