Структурна формула на триметоприм
 Структурна формула на сулфаметоксазол
**Сулфметоксазол/триметоприм** е фиксна комбинација на двата антибиотски лекови триметоприм и сулфаметоксазол во дозирен сооднос од 1:5.

Клинички информации
-------------------

### Области на примена (индикации)

Сулфметоксазол/триметопримазол е мешавина од два антибиотски лекови што се користи за лекување на инфективни болести предизвикани од патогени кои се чувствителни на нив. Тие вклучуваат, особено, инфекции на горниот и долниот респираторен тракт, вклучително и пневмонија предизвикана од Pneumocystis jirovecii; ОРЛ инфекции, освен стрептококна ангина; инфекции на бубрезите и уринарниот тракт; женски и машки генитални инфекции вклучувајќи простатитис, чир и лимфогранулом венерум ; гастроинтестинални инфекции, вклучувајќи тифус, паратифус серотипови А и Б, шигелоза и патничка дијареа и салмонела ентеритис со септички текови кај имунокомпромитирани пациенти. Други индикации вклучуваат бруцелоза, нокардиоза, актиномицетом и јужноамериканска бластомикоза. Комбинацијата триметоприм + сулфаметоксазол беше вклучена во списокот на есенцијални лекови на Светската здравствена организација (СЗО) во 1977 година.

Друга примена е во третманот на грануломатоза со полиангиитис, скратено ГПА (порано наречена Вегенерова грануломатоза или Вегенерова болест) како обид за терапија во почетната фаза. Механизмот на дејство кај оваа болест сè уште е непознат.

### Вид и времетраење на употреба

За пневмонија предизвикана од Pneumocystis jirovecii, дозата е до 5 пати поголема од стандардната доза. Во случај на бубрежна инсуфициенција, дозата може да треба да се намали. Во напредна фаза на бубрежна инсуфициенција, употребата на сулфметоксазол/триметопримимоксазол е контраиндицирана.

### Контраиндикации

Покрај познатата преосетливост кон сулфонамиди, триметоприм или сродни супстанции, следниве состојби важат за апсолутни контраиндикации: еритема мултиформе, абнормални промени во крвната слика, вроден дефицит на гликоза-6-фосфат дехидрогеназа во црвените крвни зрнца, оштетување на бубрезите или тешка бубрежна инсуфициенција со клиренс на креатинин под 15 ml/min, тешко оштетување на црниот дроб или дисфункција на црниот дроб и акутна порфирија. Исто така, сулфметоксазол/триметоприм не смее да се користи кај предвремено родени бебиња или кај новороденчиња со хипербилирубинемија или дефицит на гликоза-6-фосфат дехидрогеназа во еритроцитите.

### Интеракции со други лекови

Двете активни состојки на сулфметоксазол/триметоприм можат да стапат во интеракција со други лекови. На пример, сулфаметоксазолот може да доведе до зголемување на антикоагулантниот ефект на 4-хидроксикумарините (пр. аценокумарол, варфарин, фенпрокумон). Може да се забележи и зголемување на ефектот на намалување на нивото на шеќер во крвта на сулфонилуреата од страна на сулфаметоксазол. Триметоприм е поврзан со инхибиција на екскрецијата и со тоа со зголемување на ефектот на фенитоин, кардиоактивни гликозиди и прокаинамид. Сепак, релевантноста на можното влијание врз слободната плазма концентрација на метотрексат администриран во исто време или врз ефикасноста на апчињата за контрацепција е ставена под прашање.

### Несакани ефекти

Сулфметоксазол/триметоприм има безбедносен профил класифициран како поволен со добро дефиниран и затоа предвидлив спектар на несакани ефекти. Меѓу најчестите негативни ефекти на сулфметоксазол/триметоприм со околу 3 до 8 % вклучуваат нарушувања на дигестивниот систем, како што се гадење, повраќање и губење на апетит и, поретко, дијареа, глоситис и стоматитис. Токсичноста на црниот дроб на сулфметоксазол/триметоприм е споредлива со онаа на другите антибиотици.

Кожните реакции се јавуваат со фреквенција од околу 3 до 4 %. Тие вклучуваат макулопапуларен осип, уртикарија, дифузна еритема, морбилиформни лезии, мултиформна еритема, пурпура и фотосензибилизација, меѓу другите. Тешките кожни реакции, како што е Стивенс-Џонсон синдром или Лајел-ов синдром, се ретки.

Тешките крвни нарушувања како што се анемија, гранулоцитопенија, агранулоцитоза и тромбоцитопенија се поретки. Имаше и изолирани извештаи за ментални нарушувања, особено кај постари пациенти. Дополнително, високите дози на сулфметоксазол/триметоприм може да доведат до зголемување на нивото на калиум. Можни се и срцеви аритмии поради продолжување на QTc времето.

Фармаколошки својства
---------------------

### Механизам на дејство (фармакодинамика)

 Бактериски метаболизам на фолна киселина
Активните компоненти сулфметоксазол и триметоприм ја инхибираат бактериската биосинтеза на тетрахидрофолна киселина, биолошки активната форма на фолна киселина. Ова е од суштинско значење за формирањето на тимидин и пуринските бази, а со тоа и за синтезата на ДНК. Како и другите сулфонамиди, сулфаметоксазолот конкурентно го инхибира ензимот синтетаза на фолна киселина на местото на врзување за природниот супстрат пара-аминобензоева киселина. Како структурен аналог на дихидрофолна киселина, триметоприм инхибира друг ензим кој е важен за метаболизмот на бактериската фолна киселина, дихидрофолат редуктаза.

Комбинацијата резултира со синергетски ефект, барем *ин витро*. Инхибицијата на синтезата на фолна киселина во две точки резултира со проширен спектар на дејство и одложен развој на отпор (антибиотска резистенција).

### Внесување и дистрибуција во телото (фармакокинетика)

Поради многу добрата биорасположивост од речиси 100 % ко-тримоксазол речиси секогаш може да се администрира орално како апче. Сепак, препаратите за интравенска употреба се исто така достапни без да резултираат со значителна фармакокинетска разлика.

Од фармакокинетска гледна точка, двете активни супстанции се добри комбинирани партнери бидејќи полуживотот е сличен (триметоприм 10-11 часа, сулфаметоксазол 9-11 Часови).

Двете активни супстанции примарно се излачуваат преку бубрезите, при што релевантен дел од сулфаметоксазол се метаболизира претходно во црниот дроб.

### Токсикологија

#### Предозирање

Сулфметоксазол/триметоприм може да делува токсично од доза над 3000 mg. Симптомите на предозирање може да се дијагностицираат со еден или повеќе симптоми, како и здравствени проблеми:

* атаксија
* гадење и повраќање
* имунодефициенција
* отежнато дишење
* леукопенија
* грчеви
* психози
* депресии
* потење
* гадење
* осип на кожата
* токсична жолтица

Понатаму, при доза од 5000 mg сулфметоксазол/триметоприм може да доведе до трајно оштетување на мозокот, бубрежна инсуфициенција, тешко оштетување на црниот дроб и трајна неплодност кај жените.

Класификација на ефектот врз бактериите
---------------------------------------

И двете компоненти и комбинацијата имаат бактериостатски ефект. Комбинацијата може да има бактерицидно дејство само на многу чувствителни микроорганизми.

Хемија
------

Сулфаметоксазол е супстанца од групата на сулфонамиди кои структурно се слични на пара-аминобензоевата киселина (PABA).

Триметоприм е супстанца од групата на диаминопиримидини и структурно е слична на дихидрофолната киселина.

Трговски имиња
--------------

Trimoxazol

Наводи
------

1. 1 2 3  Fachinformation Kepinol. Dr. R. Pfleger Chemische Fabrik GmbH. Stand: Januar 2008.
2. ↑  GP Wormser, GT Keusch, RC Heel (1982). „Co-trimoxazole (trimethoprim-sulfamethoxazole): an updated review of its antibacterial activity and clinical efficacy". *Drugs*. **24** (6): 459–518. PMID 6759092.CS1-одржување: повеќе имиња: список на автори (link)
3. ↑  *WHO Model List of Essential Medicines.* (PDF; 475 kB) abgerufen am 24. März 2014.
4. 1 2 3 4 5 6  PA Masters, TA O’Bryan, J Zurlo, DQ Miller, N Joshi (2003). „Trimethoprim-sulfamethoxazole revisited". *Arch Intern Med*. **163** (4): 402–410. PMID 12588198.CS1-одржување: повеќе имиња: список на автори (link)
5. ↑  H Jick, LE Derby (1995). „A large population-based follow-up study of trimethoprim-sulfamethoxazole, trimethoprim, and cephalexin for uncommon serious drug toxicity". *Pharmacotherapy*. **15** (4): 428–432. PMID 7479194.
6. ↑  Torsten Kratz, Albert Diefenbacher: *Psychopharmakotherapie im Alter. Vermeidung von Arzneimittelinteraktionen und Polypharmazie.* In: *Deutsches Ärzteblatt.* Band 116, Heft 29 f. (22. Juli) 2019, S. 508–517, S. 512.
7. ↑  Thomas Karow, Ruth Lang-Roth: *Allgemeine und Spezielle Pharmakologie und Toxikologie: Vorlesungsorientierte Darstellung und klinischer Leitfaden für Studium und Praxis 2019*. Pulheim, 2018, S. 830.