Околу 10-15% од човечките двојки биле неплодни, не можеле да забременат. Во приближно половина од овие случаи, основната причина била поврзана со машкиот пол. Основните предизвикувачки фактори во машката неплодност можеле да се припишат на отровите од околината, системски нарушувања како што биле, хипоталамо-хипофизата болест, рак на тестисите и аплазија на герминативните клетки. Генетските фактори, вклучувајќи анеуплоиди и мутации од еден ген, исто така, придонесувале за машката неплодност. Пациентите со неопструктивна азооспермија или олигозооспермија покажуваат микроделеции во долгата рака на Y-хромозомот и/или хромозомски абнормалности, секоја со соодветна фреквенција од 9,7% и 13%. Се проценувало дека голем процент од човечката машка неплодност била предизвикана од мутации во гените вклучени во примарната или секундарната сперматогенеза и квалитетот и функцијата на спермата. Дефектите од еден ген биле во фокусот на повеќето истражувања спроведени на ова поле.

Мутациите на NR5A1 биле поврзани со машката неплодност, што укажувала на можноста овие мутации да предизвикале неплодност. Сепак, било можно овие мутации поединечно да немале поголем ефект и само да придонесувале за машката неплодност преку соработка со други придонесувачи, како што биле факторите на животната средина и други варијанти на геномика. Спротивно на тоа, постоењето на други алели можело да ги намали фенотипските ефекти на нарушените NR5A1 протеини и да го ублажел изразот на абнормални фенотипови и да манифестирал исклучиво машка неплодност.

Улогите на NR5A1 во сексуалниот развој и поврзаните нарушувања
--------------------------------------------------------------

Подфамилијата на нуклеарни рецептори 5 од групата А 1 (NR5A1), исто така познат како SF1 или Ad4BP (MIM 184757), се наоѓал на долгиот крак на хромозомот 9 (9q33.3). NR5A1 било сираче нуклеарен рецептор кој првпат бил идентификуван по потрагата по заеднички регулатор на семејството на ензими на стероиди хидроксилаза на цитохром P450. Овој рецептор бил клучен транскрипциски регулатор на низа гени вклучени во репродукцијата, стероидогенезата и машката сексуална диференцијација и исто така играл клучна улога во формирањето на надбубрежните жлезди кај двата пола. NR5A1 ја регулирал инхибиторната супстанција на Милер со врзување за конзервиран регулаторен елемент нагоре и директно учествувал во процесот на определување на полот кај цицачите преку регресија на Милеровиот канал. Целното нарушување на NR5A1 (Ftzf1) кај глувците резултирало со агенеза на гонадите и надбубрежната жлезда, упорност на Милеровите структури и абнормалности на хипоталамусот и хипофизните гонадотропи. Хетерозиготните животни демонстрирале поблаг фенотип, вклучувајќи нарушен одговор на надбубрежниот стрес и намалена големина на тестисите. Кај луѓето, мутациите на NR5A1 првпат биле опишани кај пациенти со 46, XY кариотип и нарушувања на половиот развој (DSD), Милерови структури и примарна адренална инсуфициенција (MIM 612965). После тоа, хетерозиготни NR5A1 мутации биле опишани кај седум пациенти кои покажале 46, XY кариотип и двосмислени гениталии, гонадална дисгенеза, но без адренална инсуфициенција. Оттогаш, студиите потврдиле дека мутациите на NR5A1 кај пациенти со кариотип 46, XY предизвикувале тешка недоволно андрогенизација, но не и адренална инсуфициенција, воспоставувајќи динамични и дозирани дејства за NR5A1. Последователните студии откриле дека NR5A1 хетерозиготните мутации предизвикувале примарна оваријална инсуфициенција (MIM 612964).

NR5A1 нови улоги во плодноста и неплодноста
-------------------------------------------

Неодамна, мутациите на NR5A1 биле поврзани со човековата машка неплодност (MIM 613957). Овие наоди значително го зголемувале бројот на NR5A1 мутации пријавени кај луѓето и покажувале дека мутациите на NR5A1 можеле да се најдат кај пациенти со широк опсег на фенотипски карактеристики, кои се движеле од 46, XY промена на полот со примарна адренална инсуфициенција до машка неплодност. За прв пат, Башамбу и сор. (2010) спроведе студија за неопструктивни неплодни мажи (не-кавкаско мешано потекло n = 315), што резултирала со извештај за сите погрешни мутации во генот NR5A1 со фреквенција од 4%. Функционалните студии на погрешните мутации откриле нарушена транскрипциска активација на целните гени кои реагирале на NR5A1. Последователно, три погрешни мутации биле идентификувани како поврзани и најверојатно причината за машката неплодност, според пресметковните анализи. Студијата покажала дека фреквенцијата на мутација била под 1% (кавкаско германско потекло, n = 488). Во друга студија, секвенцата на кодирање на NR5A1 била анализирана во група од 90 добро карактеризирани идиопатски ирански азооспермични неплодни мажи наспроти 112 плодни мажи. Хетерозиготни NR5A1 мутации биле пронајдени во 2 од 90 (2,2%) од случаите. Овие двајца пациенти имале погрешни мутации во регионот на шарката (p.P97T) и доменот за врзување на лигандот (p.E237K) на протеинот NR5A1.

### Мали прекубројни маркерски хромозоми и неплодност

Главна статија: Small supernumerary marker chromosome § sSMC-associated infertility
Мал натнумерен маркер хромозом (sSMCs) биле дополнителни хромозоми кои се состоеле од делови од речиси секој друг хромозом(и). По дефиниција, тие биле помали од еден од помалите хромозоми, хромозомот 20. sSMC обично се развивале кај поединци како резултат на абнормални хромозомски настани што се случувале во една од јајце клетките, сперматозоидите или зиготите на нивните родители, но во поретки случаи биле директно наследени од родителскиот носител на sSMC. sSMC се јавувале во 0,125% од сите случаи на неплодност, биле 7,5 пати почести кај мажите, и кај жените често биле поврзани со оваријална инсуфициенција. sSMC поврзани со неплодност можеле да се состојат од делови од речиси секој друг хромозом. Додека само мал процент од овие sSMC го имале дефинирано нивниот генетски материјал, оние кои вклучувале sSMC кои содржеле: **а)** лента 11.1 од краткиот крак на хромозомот 15 (означен како (15)q11.1) (оваа sSMC била поврзана со предвремено оваријална инсуфициенција); **б)** лента ll.2 од краткиот крак на хромозомот 13 (означен како (13)q11.2) (оваа sSMC била поврзана со олигоастенотератозооспермија, т.е. олигозооспермија [низок број на сперматозоиди], тератозооспермија [присуство на абнормални сперматозоиди], астенозооспермија [сперма со намалена подвижност]); **в)** лента 11 од краткиот крак на хромозомот 14 (означен како (14)q11.1) (овој sCMC бил поврзан со инаку некарактеризирана неплодност; и **г)** лента 11 на краткиот крак на хромозомот 22 означен како (22 )q11) (оваа sSMC била поврзана со повторени абортуси).

Поврзано
--------

* Женска неплодност

Наводи
------

1. ↑  Matzuk, Martin M; Lamb, Dolores J (6 November 2008). „The biology of infertility: research advances and clinical challenges". *Nature Medicine*. **14** (11): 1197–1213. doi:10.1038/nm.f.1895. PMC 3786590. PMID 18989307.
2. ↑  Skakkebæk, N.E.; Giwercman, A.; de Kretser, D. (June 1994). „Pathogenesis and management of male infertility". *The Lancet*. **343** (8911): 1473–1479. doi:10.1016/S0140-6736(94)92586-0. PMID 7911182.
3. ↑  Dr. Sumeet, K (January 20, 2024). „Genetics and Infertility: From Heartbreak to Hope". *GenesWellness*. Посетено на February 15, 2024.
4. ↑  McLachlan, Robert I.; O'Bryan, Moira K. (March 2010). „State of the Art for Genetic Testing of Infertile Men". *The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism*. **95** (3): 1013–1024. doi:10.1210/jc.2009-1925. PMID 20089613.
5. ↑  Shen, Wen-Hui; Moore, Chris C.D.; Ikeda, Yayoi; Parker, Keith L.; Ingraham, Holly A. (June 1994). „Nuclear receptor steroidogenic factor 1 regulates the müllerian inhibiting substance gene: A link to the sex determination cascade". *Cell*. **77** (5): 651–661. doi:10.1016/0092-8674(94)90050-7. PMID 8205615.
6. ↑  Lourenço, Diana; Brauner, Raja; Lin, Lin; De Perdigo, Arantzazu; Weryha, Georges; Muresan, Mihaela; Boudjenah, Radia; Guerra-Junior, Gil; Maciel-Guerra, Andréa T. (19 March 2009). „Mutations in NR5A1 Associated with Ovarian Insufficiency". *New England Journal of Medicine*. **360** (12): 1200–1210. doi:10.1056/NEJMoa0806228. PMC 2778147. PMID 19246354.
7. ↑  Bashamboo, Anu; Ferraz-de-Souza, Bruno; Lourenço, Diana; Lin, Lin; Sebire, Neil J.; Montjean, Debbie; Bignon-Topalovic, Joelle; Mandelbaum, Jacqueline; Siffroi, Jean-Pierre (October 2010). „Human Male Infertility Associated with Mutations in NR5A1 Encoding Steroidogenic Factor 1". *The American Journal of Human Genetics*. **87** (4): 505–512. doi:10.1016/j.ajhg.2010.09.009. PMC 2948805. PMID 20887963.
8. 1 2  Röpke, Albrecht; Tewes, Ann-Christin; Gromoll, Jörg; Kliesch, Sabine; Wieacker, Peter; Tüttelmann, Frank (9 January 2013). „Comprehensive sequence analysis of the NR5A1 gene encoding steroidogenic factor 1 in a large group of infertile males". *European Journal of Human Genetics*. **21** (9): 1012–1015. doi:10.1038/ejhg.2012.290. PMC 3746266. PMID 23299922.
9. 1 2 3  Zare-Abdollahi, D.; Safari, S.; Mirfakhraie, R.; Movafagh, A.; Bastami, M.; Azimzadeh, P.; Salsabili, N.; Ebrahimizadeh, W.; Salami, S. (May 2015). „Mutational screening of the NR5A1 in azoospermia". *Andrologia*. **47** (4): 395–401. doi:10.1111/and.12274. PMID 24750329.
10. ↑  „De Novo Small Supernumerary Marker Chromosomes Arising From Partial Trisomy Rescue". *Frontiers in Genetics*. **11**: 132. 2020. doi:10.3389/fgene.2020.00132. PMC 7056893. PMID 32174976.
11. 1 2  „Frequency of small supernumerary marker chromosomes in prenatal, newborn, developmentally retarded and infertility diagnostics". *International Journal of Molecular Medicine*. **19** (5): 719–31. May 2007. PMID 17390076.
12. 1 2  „Small Supernumerary Marker Chromosomes in Human Infertility". *Cytogenetic and Genome Research*. **146** (2): 100–8. 2015. doi:10.1159/000438718. PMID 26398339.
13. ↑  „Molecular characterization of small supernumerary marker chromosomes derived from chromosome 14/22 detected in adult women with fertility problems: Three case reports and literature review". *Medicine*. **99** (40): e22532. October 2020. doi:10.1097/MD.0000000000022532. PMC 7535553 Проверете ја вредноста `|pmc=` (help). PMID 33019458 Проверете ја вредноста `|pmid=` (help).