**Антиген за хистокомпатибилност на HLA класа I, алфа синџир F** е протеин кој што е кодиран кај луѓето од генот *HLA-F*. Тој е празна интрацелуларна молекула која што кодира некласичен тежок ланец закотвен на мембраната и формира хетеродимер со лесен ланец на β-2 микроглобулин. Припаѓа на паралозите на тешки ланци на HLA класа I кои што се одвојуваат од повеќето HLA тешки синџири. HLA-F бил локализиран во ендоплазматскиот ретикулум и Golgi апаратот, а исто така бил единствен во смисла дека покажувал неколку полиморфизми во човечката популација во однос на другите HLA гени; сепак, биле пронајдени различни изоформи од бројни варијанти на транскрипти кои што биле пронајдени за генот HLA-F. Неговите патишта вклучуваат IFN-гама сигнализација и CDK-посредувана фосфорилација (циклин-зависна киназа) и отстранување на протеинот *Saccharomyces* *cerevisiae* Cdc6, кој што е клучен за функционална репликација на ДНК.

HLA-F
-----

Главниот комплекс на хистокомпатибилност (MHC) е група на протеини на клеточната површина кои кај луѓето се познати и како комплекс на човечки леукоцитен антиген (HLA). Овие протеини биле кодирани од кластер на гени кој што е познат како *HLA* локус. Локусот *HLA* зазема истегнување од ~3Mbp што се наоѓа на краткиот крак на хромозомот 6, конкретно на 6p21.1-21.3. MHC протеините биле класифицирани во три главни категории, имено класа I, II и III. Постојат над 140 гени во HLA локусот и тие често се нарекувани *HLA* гени. *HLA-A*, *B* и *C* се класични гени од класа I, а *HLA-E*, *F* и *G* се некласични гени од класа I. Протеинот кој што е кодиран од генот *HLA-F* првично бил изолиран од човечката лимфобластоидна клеточна линија 721.

Ген
---

*HLA-F* генот најчесто се наоѓа на краткиот крак на хромозомот 6, теломерен на локусот HLA-A. *HLA-F* имал мал алелен полиморфизам и тој е високо зачуван кај другите примати. HLA-F се чини дека е рекомбинант помеѓу две мултигенски семејства, едната фамилија која содржи конзервирани секвенци што биле пронајдени во сите протеини од класа I (единечен трансмембрански распон) и друга посебна фамилија на гени со конзервирана 3' UTR. Многу од овие гени се високо транскрибирани и диференцијално изразени. Генот на тежок ланец содржи 8 егзони. Егзон еден го кодира водечкиот пептид, егзоните 2 и 3 ги кодираат алфа1 и алфа2 домените, наводните места за врзување на пептидите, егзонот 4 го шифрира доменот алфа3, егзонот 5 и 6 го шифрираат трансмембранскиот регион и ексоните 7 и 8 цитоплазматската опашка. Сепак, егзоните 7 и 8 (цитоплазматската опашка) не се преведени поради кодонот за завршување на транслацијата во рамката во егзонот 6.

Протеини
--------

HLA-F протеинот е молекула од ~40-41 kDa со конзервирани домени. Егзонот 7 е отсутен од mRNA на HLA-F. Отсуството на овој егзон предизвикува модификација во цитоплазматската опашка на протеинот што го прави пократок во однос на класичните HLA-класа-I протеини. Цитоплазматската опашка му помага на HLA-F да излезе од ендоплазматскиот ретикулум, и таа функција првенствено ја врши аминокиселината валин која се наоѓа на C-терминалниот крај на опашката.

Структура
---------

Структурата на HLA-F е слична на онаа од другите гени на HLA класа I, кои се состојат од осум егзони. Од клучните остатоци што веројатно ќе се формираат од подот на жлебот, позицијата 97 е глицин чиј што остаток е еден протон, додека во повеќето структури од класа Ia тој е наполнет остаток и во HLA-E, тоа е гломазен хидрофобен триптофан. Ако жлебот HLA-F се врзе за пептид, тогаш остатоците од глицин можат да создадат простор во средниот дел од жлебот што може да дозволи поголеми странични синџири да се вклопат и да се сместат. Овој некласичен ген од класа I, исто така, има два остатоци од хистидин (His 114-His116) блиску еден до друг во подот на жлебот C-терминал, пресликувајќи го His-9-His99 во HLA-E. Tyr 7, Tyr 59, Tyr 159 и Tyr 171, кои обично се вклучени во водородната мрежа за врзување на пептидните N-терминални остатоци, се зачувани.

Можните џебни региони на HLA-F вклучувале ситуација кога џебот А е хидрофобен и сличен на оној на HLA-E, а џебот Б можел да ги задржува Met 45 и Ala 67, кои исто така го карактеризираат џебот HLA-E и веројатно е дека ќе бидат хидрофобни и големи. Сепак, C-џебот значително се разликувал од оној на HLA-E со сличности со C-џебот на HLA-B8. Во D џебниот регион на овој протеин, Asn 99 може да фаворизира наполнет остаток, но другите остатоци во овој џеб, вклучувајќи го и фенилаланин, прават предвидувања тешко да се направат. Сепак, F-џебот на HLA-F изгледа дека добро бил зачуван со HLA-E и другата класа Ia молекули и веројатно фаворизира алифатична група, како што е леуцинот.

Изразување
----------

Класичните HLA молекули од класа I комуницираат со HLA-F преку нивниот тежок ланец. Сепак, молекулите на HLA класа I комуницираат само со HLA-F кога се во форма на отворен конформер (без пептид). Така, HLA-F се изразува независно од врзаниот пептид.

### Интрацелуларна експресија

HLA-F се изразува интрацелуларно во периферните крвни лимфоцити (PBL), во мирни лимфоцитни клетки (B, T, NK и моноцити), крајниците, слезината, тимусот, мочниот меур, мозокот, дебелото црево, бубрезите, црниот дроб, лимфобластната леремија, Т, хориокарцином и карцином.

### Екстрацелуларна експресија

HLA-F се изразува на клеточната површина на активираните лимфоцити, HeLa клетките, EBV-трансформираните лимфобластоидни клетки и во некои активирани моноцитни клеточни линии. Површинската експресија на HLA-F се совпаѓа со активираниот имунолошки одговор бидејќи HLA-F најчесто се наоѓала на површината на стимулираните Т мемориски клетки, но не и на циркулирачките регулаторни Т-клетки.

### Израз за време на бременоста

Во првиот триместар, HLA-F бич многу слабо изразен во трофобластните елементи кои се наоѓаат надвор од ресичките (екстравилозни трофобластни клетки). Неговата експресија се зголемила и се префрлила на клеточната површина во текот на вториот триместар, што можело да се совпадне со феталниот раст што, во контекст, сугерирало дека тој играл улога во развојот.

### Интеракција со NK клетките

HLA-F може да се изрази на два начина на клеточната површина: со  β2m и пептид како комплекс од тежок ланец HLA-F или без пептидот и β2m како отворен конформер само со тешкиот синџир. Тој може да се транспортира од ендоплазматскиот ретикулум делумно со помош на тапазин, независно од протеинскиот комплекс ТАП, типично поврзан со обработка и транспорт на антиген. Отворен конформер (OC) HLA-F може да формира хомодимери и хетеродимери со различни OC од HLA класа I, што може да сугерира дека тие се вклучени во вкрстена презентација на екстрацелуларните антигени.

HLA OCs се способни да се врзуваат за други рецептори освен HLA комплексот со β2m и пептид, најрелевантни за разновидните функции на HLA-F. Овие рецептори вклучувале врзувачки инхибиторни и активирачки имунолошки рецептори што првенствено биле изразени во клетките природни убијци (NK), но исто така вклучувале и други имунолошки клетки. За да го направат ова, HLA OC се врзуваат за активирачкиот рецептор KIR3DS1 и рецепторите за убијци на инхибиторни рецептори 3DL1 и 3dL2.

Неодамнешните студии дополнително сугерирале дека HLA-F исто така претставувала долги пептиди (7 до повеќе од 30 амино киселини) на рецепторите на Т-клетките. Тие биле способни да го направат тоа поради замена на аминокиселина во позиција 62 која формирала отворен жлеб со N-терминални продолжетоци. Сè уште не било познато дали може да има последици за тоа во имунорегулацијата во контактната зона фето-мајка.

Транскрипциона регулација на HLA-F
----------------------------------

Во промоторот на HLA-F, и двата регулаторни модули кои биле проучувани покажале хомологија со класичните гени на MHC класа I. HLA-F имал зачуван засилувач на κB1 локалитет кој бил поврзан со NF-κB, но генот HLA-F не е индуциран од NF-κB без странични регулаторни секвенци (како IRSE) кои обезбедиле помошна функција. IRSE во HLA-F е хомологен со другите класични гени на MHC класа I. INF-γ исто така индуцирал HLA-F со својот IRSE (IFN-стимулиран елемент за одговор). Понатаму, тој бил исто така индуциран од CIITA, транскрипциски коактиватор кој ја регулирал транскрипцијата на гените од класа II на MHC.

Функција
--------

HLA-F припаѓал на некласичните паралози на тешки ланци на HLA класа I. Во споредба со класичните молекули на HLA класа I, тој покажувал многу малку полиморфизми. Оваа молекула од класа I главно постола и сè уште постои како хетеродимер поврзан со непроменливиот лесен ланец β-2 микроглобулин.

HLA-F моментално е најзагадочната од молекулите на HLA. Оттука, неговите прецизни функции допрва треба да се решаваат. Иако, за разлика од другите HLA молекули, тој главно престојувал интрацелуларно и ретко стигнувал до клеточната површина, на пр. при активирање на NK, B и T клетките. За разлика од класичните молекули на HLA класа I, кои поседувале десет високо конзервирани аминокиселини одговорни за препознавање на антигенот, HLA-F имало само 5, што укажувале на биолошка функција различна од пептидната презентација. По активирањето на имуните клетки, HLA-F ги врзувал слободните форми на молекулите на HLA класа I и стигнувал до површината на клетката како хетеродимер. На овој начин HLA-F ги стабилизирал молекулите на HLA класа I кои сè уште не ги врзале пептидите, а со тоа делувал како помошник и ја транспортирал слободната HLA класа I до, на и од површината на клетката.

### Здружување со специјализирани лиганди

HLA-F бил забележан само во подгрупа на клеточни мембрани, главно Б-клетки и активирани лимфоцити. Како резултат на тоа, се сугерирало дека неговата улога вклучувала поврзување со специјализирани лиганди кои станувале достапни во клеточната мембрана на активираните клетки. На пример, HLA-F може да дејствува како пептидно врзување на ILT2 и ILT4. HLA-F може да се поврзе со TAP (транспортер поврзан со обработка на антиген) и со мултимерниот комплекс вклучен во оптоварување со пептиди.

### Толеранција на мајчиниот имунитет

Забележано било дека сите три некласични HLA-класа I протеини се изразени во плацентарните трофобласти во контакт со мајчините имунолошки клетки. Ова сугерирало дека овие протеини соработувале во имунолошкиот одговор и дека HLA-F игра основна улога и во нормалниот и во мајчиниот имунолошки одговор. HLA-F се изразувал и во децидуалните екстравилозни трофобласти. За време на бременоста, HLA-F е во интеракција со Т-рег клетките и екстравилозните трофобласти, посредувајќи ја мајчината толеранција кон фетусот.

### Интермолекуларна комуникација

За време на интеракцијата помеѓу HLA-F и тешкиот ланец (HC) на молекулите на HLA класа I во активираните лимфоцити, HLA-F имал улога да игра како придружник, придружувајќи ја HLA класа I HC до површината на клетката и стабилизирајќи ја неговата експресија во отсуство на пептид. HLA-F ги врзувал повеќето алелни форми на HLA класа I отворени конформери, но не ги врзувал пептидните комплекси.

Моделите на изразување на HLA-F во Т-клетките сугерирале дека HLA-F е вклучен во комуникацискиот пат помеѓу Т рег и активираните Т-клетки, каде што HLA-F сигнализира дека имунолошкиот одговор е активиран. За време на оваа комуникација, или HLA-F повикува на секреција на инхибиторни цитокини од регулаторните Т-клетки или обезбедува едноставен инхибиторен сигнал до регулаторните Т-клетки, овозможувајќи нормален имунолошки одговор да продолжи.

### Вкрстена презентација на егзогени антигени

Вирусните протеини и другите егзогени антигени ја намалувале површинската експресија на HLA-F бидејќи егзогените протеини комуницирале со молекулите на HLA класа I на истите места каде што HLA-F комуницира, создавајќи вкрстено поврзување. Егзогените протеини предизвикувале внатрешна ко-локализација на молекулите на HLA-F и HLA класа I. Егзогените протеини со повисок афинитет полесно ќе можат да комуницираат со молекулите на HLA класа I, предизвикувајќи дисоцијација на HLA класа I/HLA-F, со што се намалуваат површинските нивоа на HLA-F. HLA-F е во интеракција со отворениот конформер (OC) од HLA класа I и тие функционираат заедно во вкрстена презентација на егзоген антиген. Егзогениот антиген се врзува за структурата на површината на активираните клетки; оваа структура е составена од HLA класа I отворен конформер и HLA-F; точката на контакт за врзување на пептидите е специфичен HLA класа I епитоп на егзогениот антиген.

### Лиганд за време на воспалителен одговор

Комплексот HLA-F/HLA класа I OC имал две различни улоги кои биле централни за инфламаторниот одговор: прво, тој бил лиганд за KIR рецепторите, можел и да го активира и инхибира KIR; второ, тој бил вклучен во вкрстената презентација на егзогени антиген.
Комплексот HLA-F/HLA класа-I OC е лиганд за подгрупа на рецептори KIR (рецептори сличен на имуноглобулин на клетките убијци). Поточно, било докажано дека HLA-F физички и функционално комуницирал со три KIR рецептори: KIR3DL2, KIR2DS4 и KIR3DS1, особено за време на инфламаторниот одговор. KIR директно комуницирал со двете HLA-F и HLA class-I поединечно (*т.е.* не е потребна димеризација помеѓу HLA-F и HLA класа-I).

Здружение на болести
--------------------

HLA-F бил поврзан со неколку болести (Табела). За рак и тумори, било откриено дека експресијата на HLA-F била подобрена кај гастричен аденокарцином, рак на дојка, карцином на хранопроводот, рак на белите дробови, хепатоцелуларен карцином, и невробластом. HLA-F, исто така, бил поврзан и со подложност на неколку болести: хепатитис Б, Системски лупус еритематозус, и дијабетес тип 1 (T1D).

Здруженија на болести| болест | референца |
| --- | --- |
| гастричен аденокарцином |  |
| рак на дојка |  |
| езофагеален карцином |  |
| рак на белите дробови |  |
| хепатоцелуларен карцином |  |
| невробластом |  |
| хепатитис Б |  |
| Системски лупус еритематозус |  |
| Дијабетес тип 1 |  |

Наводи
------

1. 1 2 3 4 5  „Human leukocyte antigen F (HLA-F). An expressed HLA gene composed of a class I coding sequence linked to a novel transcribed repetitive element". *The Journal of Experimental Medicine*. **171** (1): 1–18. January 1990. doi:10.1084/jem.171.1.1. PMC 2187653. PMID 1688605.
2. 1 2  „Entrez Gene: HLA-F major histocompatibility complex, class I, F".
3. 1 2  „Tetrameric complexes of HLA-E, HLA-F, and HLA-G". *Journal of Immunological Methods*. **268** (1): 43–50. October 2002. doi:10.1016/s0022-1759(02)00199-0. PMID 12213342.
4. ↑  Krebs, J.E.; Goldstein, E.S.; Kilpatrick, S.T. (2014). „Chapter 18: Somatic recombination and hypermutation in the immune system". *Lewin's GENES XI*. USA: Jones & Bartlett Learning. стр. 459–99. ISBN 978-1-4496-5985-1.
5. 1 2 3 4  „HLA-E, HLA-F, and HLA-G polymorphism: genomic sequence defines haplotype structure and variation spanning the nonclassical class I genes". *Immunogenetics*. **58** (4): 241–251. May 2006. doi:10.1007/s00251-005-0076-z. PMID 16570139.CS1-одржување: display-автори (link)
6. ↑  „Toward understanding MHC disease associations: partial resequencing of 46 distinct HLA haplotypes". *Genomics*. **87** (5): 561–571. May 2006. doi:10.1016/j.ygeno.2005.11.020. PMID 16434165.
7. 1 2  „Chromosomal organization of the human major histocompatibility complex class I gene family". *The Journal of Experimental Medicine*. **169** (2): 469–480. February 1989. doi:10.1084/jem.169.2.469. PMC 2189218. PMID 2562983.
8. ↑  „A human major histocompatibility complex class I gene that encodes a protein with a shortened cytoplasmic segment". *Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America*. **84** (24): 9145–9149. December 1987. Bibcode:1987PNAS...84.9145G. doi:10.1073/pnas.84.24.9145. PMC 299709. PMID 3480534.
9. ↑  „Genetic divergence of the rhesus macaque major histocompatibility complex". *Genome Research*. **14** (8): 1501–1515. August 2004. doi:10.1101/gr.2134504. PMC 509259. PMID 15289473.
10. 1 2 3 4  „HLA-F is a predominantly empty, intracellular, TAP-associated MHC class Ib protein with a restricted expression pattern". *Journal of Immunology*. **164** (1): 319–328. January 2000. doi:10.4049/jimmunol.164.1.319. PMID 10605026.
11. ↑  „Structure and function of the human MHC class Ib molecules HLA-E, HLA-F and HLA-G". *Immunological Reviews*. **163**: 129–138. June 1998. doi:10.1111/j.1600-065x.1998.tb01192.x. PMID 9700506.
12. 1 2 3  „Selective export of HLA-F by its cytoplasmic tail". *Journal of Immunology*. **176** (11): 6464–6472. June 2006. doi:10.4049/jimmunol.176.11.6464. PMID 16709803.
13. 1 2 3 4  „HLA-F complex without peptide binds to MHC class I protein in the open conformer form". *Journal of Immunology*. **184** (11): 6199–6208. June 2010. doi:10.4049/jimmunol.1000078. PMC 3777411. PMID 20483783.
14. ↑  „HLA-F: A New Kid Licensed for Peptide Presentation". *Immunity* (English). **46** (6): 972–974. June 2017. doi:10.1016/j.immuni.2017.06.004. PMID 28636965.CS1-одржување: непрепознаен јазик (link)
15. 1 2 3  „Open conformers of HLA-F are high-affinity ligands of the activating NK-cell receptor KIR3DS1". *Nature Immunology*. **17** (9): 1067–1074. September 2016. doi:10.1038/ni.3513. PMC 4992421. PMID 27455421.CS1-одржување: display-автори (link)
16. 1 2 3 4 5  „HLA-F and MHC-I open conformers cooperate in a MHC-I antigen cross-presentation pathway". *Journal of Immunology*. **191** (4): 1567–1577. August 2013. doi:10.4049/jimmunol.1300080. PMC 3732835. PMID 23851683.CS1-одржување: display-автори (link)
17. 1 2 3  „HLA-F surface expression on B cell and monocyte cell lines is partially independent from tapasin and completely independent from TAP". *Journal of Immunology*. **171** (10): 5264–5271. November 2003. doi:10.4049/jimmunol.171.10.5264. PMID 14607927.
18. 1 2 3  „Functional characterization of HLA-F and binding of HLA-F tetramers to ILT2 and ILT4 receptors". *European Journal of Immunology*. **30** (12): 3552–3561. December 2000. doi:10.1002/1521-4141(200012)30:12<3552::AID-IMMU3552>3.0.CO;2-L. PMID 11169396.CS1-одржување: display-автори (link)
19. 1 2 3 4  „HLA-F is a surface marker on activated lymphocytes". *European Journal of Immunology*. **40** (8): 2308–2318. August 2010. doi:10.1002/eji.201040348. PMC 3867582. PMID 20865824.
20. 1 2 3  „Protein expression and peptide binding suggest unique and interacting functional roles for HLA-E, F, and G in maternal-placental immune recognition". *Journal of Immunology*. **171** (3): 1376–1384. August 2003. doi:10.4049/jimmunol.171.3.1376. PMID 12874228.
21. ↑  Allen, Rachel Louise, уред. (2016-09-20). „HLA-F and MHC-I Open Conformers Bind Natural Killer Cell Ig-Like Receptor KIR3DS1". *PLOS ONE*. **11** (9): e0163297. Bibcode:2016PLoSO..1163297B. doi:10.1371/journal.pone.0163297. PMC 5029895. PMID 27649529.
22. ↑  „*HLA-H*: Transcriptional Activity and HLA-E Mobilization". *Frontiers in Immunology*. **10**: 2986. 2020. doi:10.3389/fimmu.2019.02986. PMC 6978722. PMID 32010122.CS1-одржување: display-автори (link)
23. ↑  „A role for both HLA-F and HLA-G in reproduction and during pregnancy?". *Human Immunology*. HLA-G Special Issue. **81** (4): 127–133. April 2020. doi:10.1016/j.humimm.2019.09.006. PMID 31558330.
24. 1 2  „HLA-F and MHC class I open conformers are ligands for NK cell Ig-like receptors". *Journal of Immunology*. **191** (7): 3553–3562. October 2013. doi:10.4049/jimmunol.1300081. PMC 3780715. PMID 24018270.
25. ↑  „HLA-F and MHC-I Open Conformers Bind Natural Killer Cell Ig-Like Receptor KIR3DS1". *PLOS ONE*. **11** (9): e0163297. 2016-09-20. Bibcode:2016PLoSO..1163297B. doi:10.1371/journal.pone.0163297. PMC 5029895. PMID 27649529.
26. 1 2  „Human leukocyte antigen (HLA)-E and HLA-F expression in gastric cancer". *Anticancer Research*. **35** (4): 2279–2285. April 2015. PMID 25862890.CS1-одржување: display-автори (link)Ishigami S, Arigami T, Okumura H, Uchikado Y, Kita Y, Kurahara H, et al. (April 2015).
27. 1 2  „Clinical implication of human leukocyte antigen (HLA)-F expression in breast cancer". *Pathology International*. **65** (11): 569–574. November 2015. doi:10.1111/pin.12343. PMID 26332651.CS1-одржување: display-автори (link)Harada A, Ishigami S, Kijima Y, Nakajo A, Arigami T, Kurahara H, et al. (November 2015).
28. 1 2  „Alteration of HLA-F and HLA I antigen expression in the tumor is associated with survival in patients with esophageal squamous cell carcinoma". *International Journal of Cancer*. **132** (1): 82–89. January 2013. doi:10.1002/ijc.27621. PMID 22544725.Zhang X, Lin A, Zhang JG, Bao WG, Xu DP, Ruan YY, Yan WH (January 2013).
29. 1 2  „HLA-F expression is a prognostic factor in patients with non-small-cell lung cancer". *Lung Cancer*. **74** (3): 504–509. December 2011. doi:10.1016/j.lungcan.2011.04.006. PMID 21561677.Lin A, Zhang X, Ruan YY, Wang Q, Zhou WJ, Yan WH (December 2011).
30. 1 2  „Lesion human leukocyte antigen-F expression is associated with a poor prognosis in patients with hepatocellular carcinoma". *Oncology Letters*. **9** (1): 300–304. January 2015. doi:10.3892/ol.2014.2686. PMC 4246689. PMID 25435979.Xu Y, Han H, Zhang F, Lv S, Li Z, Fang Z (January 2015).
31. 1 2  „Plasma levels of soluble HLA-E and HLA-F at diagnosis may predict overall survival of neuroblastoma patients". *BioMed Research International*. **2013**: 956878. 2013-11-21. doi:10.1155/2013/956878. PMC 3856218. PMID 24350297.CS1-одржување: display-автори (link)Morandi F, Cangemi G, Barco S, Amoroso L, Giuliano M, Gigliotti AR, et al. (2013-11-21).
32. 1 2  „Non-classical MHC-Ι genes in chronic hepatitis B and hepatocellular carcinoma". *Immunogenetics*. **64** (3): 251–258. March 2012. doi:10.1007/s00251-011-0580-2. PMID 22015712.Zhang J, Pan L, Chen L, Feng X, Zhou L, Zheng S (March 2012).
33. 1 2  „Serum antibodies to human leucocyte antigen (HLA)-E, HLA-F and HLA-G in patients with systemic lupus erythematosus (SLE) during disease flares: Clinical relevance of HLA-F autoantibodies". *Clinical and Experimental Immunology*. **183** (3): 326–340. March 2016. doi:10.1111/cei.12724. PMC 4750595. PMID 26440212.Jucaud V, Ravindranath MH, Terasaki PI, Morales-Buenrostro LE, Hiepe F, Rose T, Biesen R (March 2016).
34. 1 2  „Islet cell hyperexpression of HLA class I antigens: a defining feature in type 1 diabetes". *Diabetologia*. **59** (11): 2448–2458. November 2016. doi:10.1007/s00125-016-4067-4. PMC 5042874. PMID 27506584.CS1-одржување: display-автори (link)Richardson SJ, Rodriguez-Calvo T, Gerling IC, Mathews CE, Kaddis JS, Russell MA, et al. (November 2016).

Понатамошно читање
------------------