Модел на хаплоинсуфициенција на доминантни генетски нарушувања. *А*+ е нормален алел. *A*- е мутантен алел со мала или никаква функција. Кај халодоволноста (повеќето гени), еден нормален алел обезбедува доволно функции, така што поединците *A*+ *A*- се здрави. При хаплоинсуфициенција, еден нормален алел не обезбедува доволно функција, така што индивидуите *A*+ *A*- имаат генетско нарушување.
**Хаплоинсуфициенцијата** во генетиката опишува модел на доминантно генско дејство кај диплоидните организми, во кој една копија од алелот од див тип во локус во хетерозиготна комбинација со варијантен алел е недоволна за да се произведе фенотип од див тип. Хаплоинсуфициенцијата може да произлезе од *de novo* или од наследната мутација со губење на функцијата во варијантниот алел, така што дава малку или скоро никаков генски производ (често протеин). Иако другиот, стандарден алел сè уште произведува стандардна количина на производ, вкупниот производ е недоволен за да се произведе стандардниот фенотип. Овој хетерозиготен генотип може да резултира со не- или под-стандарден, штетен и (или) фенотип на болест. Хаплоинсуфициенцијата е стандардно објаснување за доминантните штетни алели.[*<span title="The text near this tag may need clarification or removal of jargon. (July 2020)">потребно е појаснување</span>*]

Во алтернативниот случај на **халодоволност**, алелот кој ја губи функцијата се однесува како погоре, но единствениот стандарден алел во хетерозиготниот генотип произведува доволен генски производ за да го произведе истиот, стандардниот фенотип како што се гледа кај хомозиготот. Хаплодоволноста е одговорна за типичната доминација на „стандардниот" алел над варијантните алели, каде што фенотипскиот идентитет на генотиповите хетерозиготни и хомозиготни за алелот го дефинира како доминантен, *наспроти* варијантен фенотип произведен само од хомозиготниот генотип за алтернативниот алел, кој дефинира тоа како рецесивен.

Механизам
---------

Промената на дозата на генот, која е предизвикана од губење на функционален алел, исто така се нарекува и алелна инсуфициенција.

Хаплоинсуфициенција кај луѓето
------------------------------

Околу 3.000 човечки гени не можат да толерираат губење на еден од двата алели.

Пример за ова е согледан во Вилијамс синдромот, невроразвојно нарушување предизвикано од хаплонедоволноста на гените на 7q11.23. Хаплонедоволноста е предизвикана од варијацијата на бројот на копии (CNV) на 28 гени, предводена од бришењето на ~ 1,6 Mb. Овие дозно-чувствителни гени се од витално значење за човечкиот јазик и конструктивното сознание.

Друг пример е хаплоинсуфициенцијата на реверзна транскриптаза на теломераза што доведува до очекување на автосомно доминантна дискератоза конгенита. Тоа е ретко наследно нарушување кое се карактеризира со абнормални кожни манифестации, кои резултираат со откажување на коскената срцевина, пулмонална фиброза и зголемена предиспозиција за рак. Нулта мутација во мотивот D на доменот на реверзна транскриптаза на теломеразниот протеин, hTERT, доведува до овој фенотип. Така, дозата на теломераза е важна за одржување на ткивната пролиферација.

Постои варијација на хаплоинсуфициенција за мутации во генот *PRPF31*, позната причина за автосомно доминантен ретинитис пигментоза. На овој ген постојат два алели од див тип - алел со висока експресивност и алел со ниска експресивност. Кога мутантниот ген е наследен со алел со висока експресивност, не постои фенотип на болеста. Меѓутоа, ако се наследат мутант алел и алел со ниска експресивност, нивото на резидуален протеин паѓа под она што е потребно за нормална функција, а фенотипот на болеста е присутен.

Варијацијата на бројот на копии (CNV) се однесува на разликите во бројот на копии на одреден регион на геномот. Ова води до премногу или премалку гени чувствителни на дозирање. Геномските преуредувања, односно бришењата или дупликациите, се предизвикани од механизмот на не-алелна хомологна рекомбинација (NAHR). Во случај на Вилијамс синдром, микробришењето го вклучува генот *ЕЛН*. Хемизиготноста на еластинот е одговорна за суправалвуларна аортна стеноза, опструкција во лево вентрикуларниот одлив на крв во срцето.

**Други примери вклучуваат:**

* Некои видови на рак
* 1q21.1 синдром на бришење
* 5q- синдром кај миелодиспластичен синдром (MDS)
* 22q11.2 синдром на бришење
* ЧАРЏ синдром
* Клеидокранијална дисостоза
* Елерс-Данлосов синдром
* Фронтотемпорална деменција предизвикана од мутации во програнулинот
* Недостаток на GLUT1 (синдром DeVivo)
* Хаплоинсуфициенција на А20
* Хаплоинсуфициенција на PRR12
* Холопрозенцефалија предизвикана од хаплоинсуфициенција во генот Соник Хеџхог
* Холт-Орам синдром
* Марфанов синдром
* Фелан-Мекдермид синдром
* Полидактилија
* Дравет синдром
* ЗТТК
* FOXP1 синдром
* Синдром поврзан со NR4A2

Методи на откривање
-------------------

Најдиректен метод за откривање на хаплоинсуфициенција е хетерозиготното бришење на еден алел во моделот на организмот. Ова може да се направи во клетки од ткивна култура или во едноклеточни организми како што е квасецот (*Saccharomyces cerevisiae*).

Наводи
------

1. ↑  Bartha, István; di Iulio, Julia; Venter, J. Craig; Telenti, Amalio (January 2018). „Human gene essentiality". *Nature Reviews Genetics* (англиски). **19** (1): 51–62. doi:10.1038/nrg.2017.75. ISSN 1471-0056. PMID 29082913.
2. ↑  Tassabehji, M.; Metcalfe, K.; Karmiloff-Smith, A.; Carette, M. J.; Grant, J.; Dennis, N.; Reardon, W.; Splitt, M.; Read, A. P. (January 1999). „Williams syndrome: use of chromosomal microdeletions as a tool to dissect cognitive and physical phenotypes". *American Journal of Human Genetics*. **64** (1): 118–125. doi:10.1086/302214. ISSN 0002-9297. PMC 1377709. PMID 9915950.
3. ↑  Armanios, M.; и др. (2004). „Haploinsufficiency of telomerase reverse transcriptase leads to anticipation in autosomal dominant dyskeratosis congenital". *Genetics*. **102**: 15960–15964.
4. ↑  McGee, TL; Devoto, M; Ott, J; и др. (November 1997). „Evidence that the penetrance of mutations at the RP11 locus causing dominant retinitis pigmentosa is influenced by a gene linked to the homologous RP11 allele". *Am J Hum Genet*. **61**: 1059–66. doi:10.1086/301614. PMC 1716046. PMID 9345108.
5. ↑  Lee, J. A.; Lupski, J. R. (2006). „Genomic rearrangements and gene copy-number alterations as a cause of nervous system disorders". *Neuron*. **52**: 103–121. doi:10.1016/j.neuron.2006.09.027. PMID 17015230.
6. ↑  Menga, X.; Lub, X.; Morrisc, C.A.; Keating, M.T. (1998). „A Novel Human GeneFKBP6Is Deleted in Williams Syndrome\*1". *Genomics*. **52**: 130–137. doi:10.1006/geno.1998.5412. PMID 9782077.
7. ↑  Rotstein M, Engelstad K, Yang H; и др. (2010). „Glut1 deficiency: inheritance pattern determined by haploinsufficiency". *Ann Neurol*. **68** (6): 955–8. doi:10.1002/ana.22088. PMC 2994988. PMID 20687207.CS1-одржување: повеќе имиња: список на автори (link)
8. ↑  Chowdhury, Fuad; Wang, Lei; Al-Raqad, Mohammed; Amor, David J.; Baxová, Alice; Bendová, Šárka; Biamino, Elisa; Brusco, Alfredo; Caluseriu, Oana (July 2021). „Haploinsufficiency of PRR12 causes a spectrum of neurodevelopmental, eye, and multisystem abnormalities". *Genetics in Medicine*. **23** (7): 1234–1245. doi:10.1038/s41436-021-01129-6. ISSN 1098-3600.
9. ↑  Steinbuch, Yaron (2024-02-08). „Baby born without eyes due to rare genetic disorder" (англиски). Посетено на 2024-02-09.
10. ↑  Robinson, P. N.; Arteaga-Solis, E.; Baldock, C.; Collod-Béroud, G.; Booms, P.; De Paepe, A.; Dietz, H. C.; Guo, G.; Handford, P. A. (2006-03-29). „The molecular genetics of Marfan syndrome and related disorders". *Journal of Medical Genetics*. **43** (10): 769–787. doi:10.1136/jmg.2005.039669. ISSN 1468-6244. PMC 2563177. PMID 16571647.
11. ↑  Strome, Erin D.; Wu, Xiaowei; Kimmel, Marek; Plon, Sharon E. (March 2008). „Heterozygous screen in Saccharomyces cerevisiae identifies dosage-sensitive genes that affect chromosome stability". *Genetics*. **178** (3): 1193–1207. doi:10.1534/genetics.107.084103. ISSN 0016-6731. PMC 2278055. PMID 18245329.

Понатамошно читање
------------------

* Ebert, BL; и др. (2008). „Identification of RPS14 as a 5q- syndrome gene by RNA interference screen". *Nature*. **451**: 335–340. Bibcode:2008Natur.451..335E. doi:10.1038/nature06494. PMC 3771855. PMID 18202658.
* Griffiths, Anthony J.; и др. (200). *Introduction to Genetic Analysis* (8th. изд.). W.H. Freeman. ISBN 0-7167-4939-4.