Инсулинскиот рецептор (IR) (ген: *INSR)* е мембранска белковина и рецептор на кој се врзува хормонот инсулин, односно рецепторот преку кој инсулинот го постигнува своето биолошко дејство. Инсулинскиот рецептор е продуциран во сите хордови животни и во речиси сите клетки во организмот, но во различен број. На пример, црвените крвни клетки - еритроцитите експримираат самно неколку стотина рецептори на својата површина, додека клетките на црниот дроб и масното ткиво неколку стотици илјади.

Мутации во *INSR*-генот се одговорни за наследна инсулинска резистентност, Rabson-Mendenhall-синдромот, Donahue-синдромот, инсулин-независен дијабетес мелитус, семејна хипогликемија и дијабетес мелитус со Acanthosis nigricans.

Структура
---------

Инсулинските рецептори се локализирани на клеточната мембрана и со тоа припаѓаат во групата на трансмембрански рецептори односно интегрални мембрански белковини.

Кај инсулинскиот рецептор се работи за хетеротетрамер, составен од 2 α- и 2 β подединици: алфа подединицата е целосно вонклеточно поставена, додека бета подединицата поседува вонклеточен, трансмембрански и поголем цитозолен домен. Алфа и бета подединиците се поврзани меѓусебно преку ковалентни дисулфидни мостови. Бета подединиците поседуваат во својот цитозолен домен тирозин-киназна (ензимска) активност. Тоа значи дека тие се способни за фосфорилирање на тирозински остатоци. Притоа, фосфатната група која се користи за фосфорилирање потекнува од ATP-молекула (аденозин трифосфат).

Врзување на инсулин и автофосфорилација
---------------------------------------

 Шема на активирање на рецепторот на инсулин
Со врзувањето на молекулата на инсулин за алфа подединицата, настануваат промени во конформацијата на рецепторот. Двете β-подединици се приближуваат едни кон други и се фосфорилираат едни со други. Овој процес на взаемно фосфорилирање се нарекува транс-автофосфорилација. Киназните домени на β подединиците подлежат конформациска промена како резултат на фосфорилација и со тоа преминуваа во активна форма, т.е. доаѓа до активирање на киназната активност.

Со воспоставување на активна тирозин-киназната активност, неколку тирозински остатоци од цитозолниот домен на рецепторот во близина на тирозин-киназните домени бидуваат фосфорилирани, така што во фосфорилирана форма тие стануваат врзувачки места за други внатреклеточни белковини (на пример инсулин-рецептор супстратот, IRS). IRS белковините се т.н. адапторни белковини кои посредуваат помеѓу инсулинскиот рецептор и белковината, кој понатаму ќе ја проследи сигналната каскада (на пр. ензимот фосфоинозид киназа-3).

По неколку минути од активирањето на инсулинскиот рецептор и инцирањето на внатреклеточната сигнална каскада, доаѓа до ендоцитоза на комплексот од инсулин-инсулински рецептор преку процес на рецептор-посредувана ендоцитоза. Инсулинскиот рецептор најчесто повторно се рециклира на клеотчната површина, додека инсулинот останува во внратешноста на клетката и се разградува.

Врзувањето на инсулинот за неговиот инсулински рецептор предизвикува активирање на каскада на последователни кинази односно каскада на фосфорилации, кои се дел од различни сигнални патишта во клетката.

Активирани сигнализирачки патеки
--------------------------------

Инсулинскиот сигнал е поврзан со различни внатреклеточни сигнални каскади. Овие сигнални патишта активираат широк спектар на ефекторни процеси во клетката, како што се на пример брзо преземање на гликоза во клетката, синтеза на липиди и белковини, како и генска експресија на белковини и ензими поврзани со метаболизмот на јаглехидратите, белковините и липидите.

### Каскада на МАП-киназа

Овој сигнален пат ја активира синтезата на белковини преку фосфорилација на SHC-трансформирачката белковина, како и преку SOS-Grb2-модулираното активирање на Ras и последователно на Raf, а потоа и на каскадата на MAP-кинази.

### Каскада на инсулин-рецептор-супстрат (IRS-каскада)

Инсулин-рецептор супстрат (IRS) каскадата
Преку т.н. IRS-адапторни белковини доаѓа до активирање на фосфоинозитид-3-киназата, што пак води до активирање на PI3-каскадата преку која се активира ензимот белковинска киназа Б (PKB или Akt). Белковинската киназа Б понатаму фосфорилира неколку целни ефекторни белковини. Со фосфорилацијата на ензимот гликоген синтаза киназа 3 (GSK-3), тој преминува во онеспособен облик (со фосфорилација GSK-3 се онеспособува), при што со тоа изостанува фосфорилацијата на ензимот UDP-гликоген синтаза, а изостанатото фосфорилирање на овој ензим значи дека тој останува во активна форма и нето активноста на овој ензим во клетката е засилена. Можна фосфорилација на инсулин-стимулираната белковинска киназа (ISPK, RSK2) доведува да ISPK премине во активна форма со што овој ензим понатаму преку фосфорилирање ја активира белковинската фосфатаза PP1G. PP1G го дефосфорилира ензимот гликоген фосфорилаза, кој со тоа преминува во онеспособен облик (отстранувањето на фосфатот ја онеспособува фосфорилазата). Преку овој процес гликозата (при висока обезбеденост со енергија) се насочува кон складирање во форма на гликоген.

Ензимот белковинска киназа Б (PKB) исто така е дел од сигналниот пат кој доведува до соединување на везикули кои носат GLUT-4 транспортни белковини со клеточната мембрана во мускулните и клетките на масното ткиво. Со соединување на овие везикули, доаѓа до вградување на GLUT-4 транспортните белковини во клеточната мембрана со што се овозможува рапидно преземање на гликозата во клетката. За активирање на GLUT-4 постои и друг пат.

### Сигнална каскада преку SH2-адапторни белковини

Фосфорилацијата на SH2 адаптерната белковина 2 (APS) и понатамошното активирање на Cbl, GRF2, Tc10, CIP4 / 2 доведува до засилување на мобилизацијата на везикулите на GLUT4 и нивното вградување во клеточната мембрана со последователно масивно преземање на гликозата во клетката.

Наведените сигнални патеки доведуваат до пад на нивото на гликоза во крвта преку:

* Поттикнување на преземањето на гликозата (преку транслокација на GLUT4 на површината на клетката)
* Потткикнување на складирањето на гликоза ( синтеза на гликоген) во црниот дроб и мускулите

Овој сигнал е поддржан со вклучување на патишта кои трошат гликоза. Други начини кои го поддржуваат гликоза-снижувачкиот ефект е инхибиција на метаболни патишта кои обезбедуваат односно продуцираат и ослободуваат гликоза (ендогена продукција на гликоза), како што е на пример разградбата на вторичниот гласник cAMP преку ензимот фосфодиестераза (PDE).

Рециклирање на интернализираниот рецептор
-----------------------------------------

Инсулинскиот рецептор врзан за инсулинот по одредено време од врзувањето и активирањето на сигналната каскада се интернализира во клетката како комплекс од инсулин и инсулински рецептор. Комплексот од инсулин-инсулински рецептор по едноцитозата се наоѓа во цитозолот на клетката, најпрвио на новоформирани ендоцитоски везикули, кои понатаму соединуваат со ран ендозом. Во раниот ендозом започнува ензиматска разградба на инсулинот уште додека тој е уште врзан за рецепторот. Со зреењето на раниот ендозом, pH вредноста во ендозомот опаѓа, а киселата средина доведува до дисоцирање (одвојување) на инсулинот од инсулинскиот рецептор. Откако инсулинот се одвоил од рецепторот со што активирањето на рецепторот изостанува, ензими наречени белковина-тирозин кинази сега се во состојба да го дефосфолизираат рецепторот. Инсулинскиот рецептор во најголем дел се рециклира и повторно се вградува на клеточната мембрана, додека инсулинот останува во ендозомот, каде со одвива негова понатамошна разградба. Како последен чекор во разградбата на инсулинот е спојувањето на ендозомот со лизозом и комплетна ензиматска разградба на инсулинот до аминокиселини. Иако најголемиот дел од инсулинските рецептори се рециклираат, дел од нив се транспортираат до лизозмите за разградба.

Поединечни докази
-----------------

1. 1 2 3 4  Stryer, Biochemie (6. Aufl.), Spektrum-Verlag
2. ↑  AP Bevan/reactome.org: *Internalisation of the insulin receptor*
3. ↑  AP Bevan/reactome.org: *Insulin receptor recycling*
4. ↑  Saltiel AR, Kahn CR: *Insulin signalling and the regulation of glucose and lipid metabolism* Nature. 2001 Dec 13;414(6865):799-806. PMID 11742412
5. ↑  reactome.org: *SHC-related events triggered by IGF1R*
6. ↑  Nasi/Annibali/reactome.org: *ERK/MAPK targets*
7. 1 2 3 4  KEGG: Insulin Signaling pathway
8. ↑  reactome.org: *IRS-related events triggered by IGF1R*