Околу 10-15% од човечките двојки се неплодни, односно не можат да зачнат. Во приближно половина од овие случаи, основната причина е поврзана со машкиот пол. Основните предизвикувачки фактори во машката неплодност може да бидат припишни на отровите од околината, системски нарушувања како што се, хипоталамо-хипофизата болест, рак на тестисите и аплазија на зародишните клетки. Генетските фактори, вклучувајќи анеуплоиди и мутации од еден ген, исто така, придонесуваат за машката неплодност. Пациентите со неопструктивна азооспермија или олигозооспермија покажуваат микробришења во долгата рака на Y хромозомот и/или хромозомски абнормалности, секоја со соодветна честота од 9,7% и 13%. Проценето е дека голем процент од човечката машка неплодност е предизвикана од мутации во гените вклучени во примарната или секундарната сперматогенеза и квалитетот и функцијата на спермата. Дефектите од еден ген се во фокусот на повеќето истражувања спроведени на ова поле.

Мутациите на NR5A1 се поврзани со машката неплодност, што укажува на можноста овие мутации да предизвикаат неплодност. Сепак, можно е овие мутации поединечно да немаат поголем ефект и само да придонесуваат за машката неплодност преку соработка со други придонесувачи, како што се факторите на животната средина и други варијанти на геномиката. Спротивно на тоа, постоењето на други алели може да ги намали фенотипските ефекти на нарушените белковини NR5A1 и да го ублажи изразот на абнормални фенотипови и да манифестира исклучиво машка неплодност.

Улогите на NR5A1 во половиот развој и поврзаните нарушувања
-----------------------------------------------------------

Потсемејството на јадрени рецептори 5 од групата А член 1 (NR5A1), исто така познат како ген SF1 или Ad4BP (Менделово наследство кај човекот 184757), се наоѓа на долгиот крак на хромозомот 9 (9q33.3). NR5A1 е сираче јадрен рецептор кој првпат бил идентификуван по потрагата по заеднички регулатор на стероидното хидроксилазно ензимско семејство на цитохромот P450. Овој рецептор е клучен транскрипциски регулатор на низа гени вклучени во размножувањето, стероидогенезата и машката полова диференцијација и исто така игра клучна улога во создавањето на надбубрежните жлезди кај двата пола. NR5A1 ја регулира Милеровата инхибиторна супстанција со врзување за зачуван регулаторен елемент и директно учествува во постапката на определување на полот кај цицачите преку Милеровата канална регресија. Целното нарушување на NR5A1 (Ftzf1) кај глувците резултира со агенеза на гонадите и надбубрежната жлезда, упорност на Милеровите структури и абнормалности на хипоталамусот и хипофизните гонадотропи. Хетерозиготните животни демонстрираат поблаг фенотип, вклучувајќи нарушен одговор на надбубрежниот стрес и намалена големина на тестисите. Кај луѓето, мутациите на NR5A1 првпат беа опишани кај пациенти со 46, XY кариотип и нарушувања на половиот развој, Милерови структури и примарен надбубрежен недостаток (MIM 612965). После тоа, хетерозиготни NR5A1 мутации биле опишани кај седум пациенти кои покажале 46, XY кариотип и двосмислени гениталии, гонадска дисгенеза, но без надбубрежен недостаток. Оттогаш, студиите потврдиле дека мутациите на NR5A1 кај пациенти со кариотип 46, XY предизвикуваат тешка недоволно андрогенизација, но не и надбубрежен недостаток, воспоставувајќи динамични и дозирани дејства за NR5A1. Последователните студии откриле дека NR5A1 хетерозиготните мутации предизвикуваат примарна оваријален недостаток (MIM 612964).

Нови улоги на NR5A1 во плодноста и неплодноста
----------------------------------------------

Неодамна, мутациите на NR5A1 се поврзани со човековата машка неплодност (MIM 613957). Овие наоди значително го зголемуваат бројот на мутации на NR5A1 пријавени кај луѓето и покажуваат дека мутациите на NR5A1 може да бидат најдени кај пациенти со широк опсег на фенотипски особини, кои се движат од 46, XY промена на полот со примарен надбубрежен недостаток до машка неплодност. За прв пат, Башамбу и колегите (2010) спровеле студија за неопструктивни неплодни мажи (лица кои не се со белорасно мешано потекло n = 315), што резултирало со извештај за сите погрешни мутации во генот NR5A1 со честота од 4%. Функционалните студии на погрешните мутации открија нарушена транскрипциска активација на целните гени кои реагираат на NR5A1. Последователно, три погрешни мутации биле идентификувани како поврзани и најверојатно причината за машката неплодност, според сметачките анализи. Студијата покажа дека честотата на мутација е под 1% (бело германско потекло, n = 488). Во друга студија, секвенцата на кодирање на NR5A1 е анализирана во група од 90 добро карактеризирани идиопатски ирански азооспермични неплодни мажи наспроти 112 плодни мажи. Хетерозиготни NR5A1 мутации биле пронајдени во 2 од 90 (2,2%) од случаите.  Овие двајца пациенти имале погрешни мутации во регионот на флексибилната аминокиселина (p.P97T) и доменот за врзување на лигандот (p.E237K) на белковината NR5A1.

### Мали прекубројни маркерски хромозоми и неплодноста

Главна статија: Мали прекубројни маркерски хромозоми § Неплодност поврзана со малиот прекуброен маркерски хромозом
Малите прекубројни маркерски хромозоми се дополнителни хромозоми кои се состојат од делови од речиси секој друг(и) хромозом(и). По дефиниција, тие се помали од еден од помалите хромозоми, хромозомот 20. Малите прекубројни маркерски хромозоми обично се развиваат кај поединци како резултат на абнормални хромозомски настани што се случуваат во една од јајце-клетките, сперматозоидите или зиготите на нивните родители, но во поретки случаи се директно наследени од родителскиот носител на малите прекубројни маркерски хромозоми. Малите прекубројни маркерски хромозоми се јавуваат во 0,125% од сите случаи на неплодност, се 7,5 пати почести кај мажите, и кај жените често се поврзани со оваријален недостаток. Малите прекубројни маркерски хромозоми поврзани со неплодност може да се состојат од делови од речиси секој друг хромозом. Додека само мал процент од овие мали прекубројни маркерски хромозоми го имаат дефинирано нивниот генетски материјал, оние кои вклучуваат мали прекубројни маркерски хромозоми кои содржат: **а)** кариотип 11.1 од краткиот крак на хромозомот 15 (означен како (15)q11.1) (овој мал прекуброен маркерски хромозом е поврзан со предвремено оваријален недостаток); **б)** кариотип ll.2 од краткиот крак на хромозомот 13 (означен како (13)q11.2) (овој мал прекуброен маркерски хромозом е поврзана со олигоастенотератозооспермија, т.е. олигозооспермија [низок број на сперматозоиди], тератозооспермија [присуство на абнормални сперматозоиди], астенозооспермија [сперма со намалена подвижност]); **в)** кариотип 11 од краткиот крак на хромозомот 14 (означен како (14)q11.1) (овој мал прекуброен маркерски хромозом е поврзан со инаку некарактеризирана неплодност; и **г)** кариотип 11 на краткиот крак на хромозомот 22 означен како (22 )q11) (овој мал прекуброен маркерски хромозом е поврзан со повторувачки абортуси).

Поврзано
--------

* Женска неплодност

Наводи
------

1. ↑  Matzuk, Martin M; Lamb, Dolores J (6 ноември 2008). „The biology of infertility: research advances and clinical challenges". *Nature Medicine*. **14** (11): 1197–1213. doi:10.1038/nm.f.1895. PMC 3786590. PMID 18989307.
2. ↑  Skakkebæk, N.E.; Giwercman, A.; de Kretser, D. (јуни1994). „Pathogenesis and management of male infertility". *The Lancet*. **343** (8911): 1473–1479. doi:10.1016/S0140-6736(94)92586-0. PMID 7911182. Проверете ги датумските вредности во: `|date=` (help)
3. ↑  Dr. Sumeet, K (20 јануари 2024). „Genetics and Infertility: From Heartbreak to Hope". *GenesWellness*. Посетено на February 15, 2024.
4. ↑  McLachlan, Robert I.; O'Bryan, Moira K. (март 2010). „State of the Art for Genetic Testing of Infertile Men". *The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism*. **95** (3): 1013–1024. doi:10.1210/jc.2009-1925. PMID 20089613.
5. ↑  Shen, Wen-Hui; Moore, Chris C.D.; Ikeda, Yayoi; Parker, Keith L.; Ingraham, Holly A. (јуни 1994). „Nuclear receptor steroidogenic factor 1 regulates the müllerian inhibiting substance gene: A link to the sex determination cascade". *Cell*. **77** (5): 651–661. doi:10.1016/0092-8674(94)90050-7. PMID 8205615.
6. ↑  Lourenço, Diana; Brauner, Raja; Lin, Lin; De Perdigo, Arantzazu; Weryha, Georges; Muresan, Mihaela; Boudjenah, Radia; Guerra-Junior, Gil; Maciel-Guerra, Andréa T. (19 март 2009). „Mutations in NR5A1 Associated with Ovarian Insufficiency". *New England Journal of Medicine*. **360** (12): 1200–1210. doi:10.1056/NEJMoa0806228. PMC 2778147. PMID 19246354.
7. ↑  Bashamboo, Anu; Ferraz-de-Souza, Bruno; Lourenço, Diana; Lin, Lin; Sebire, Neil J.; Montjean, Debbie; Bignon-Topalovic, Joelle; Mandelbaum, Jacqueline; Siffroi, Jean-Pierre (октомври 2010). „Human Male Infertility Associated with Mutations in NR5A1 Encoding Steroidogenic Factor 1". *The American Journal of Human Genetics*. **87** (4): 505–512. doi:10.1016/j.ajhg.2010.09.009. PMC 2948805. PMID 20887963.
8. 1 2  Röpke, Albrecht; Tewes, Ann-Christin; Gromoll, Jörg; Kliesch, Sabine; Wieacker, Peter; Tüttelmann, Frank (9 јануари 2013). „Comprehensive sequence analysis of the NR5A1 gene encoding steroidogenic factor 1 in a large group of infertile males". *European Journal of Human Genetics*. **21** (9): 1012–1015. doi:10.1038/ejhg.2012.290. PMC 3746266. PMID 23299922.
9. 1 2 3  Zare-Abdollahi, D.; Safari, S.; Mirfakhraie, R.; Movafagh, A.; Bastami, M.; Azimzadeh, P.; Salsabili, N.; Ebrahimizadeh, W.; Salami, S. (мај 2015). „Mutational screening of the NR5A1 in azoospermia". *Andrologia*. **47** (4): 395–401. doi:10.1111/and.12274. PMID 24750329.
10. ↑  „De Novo Small Supernumerary Marker Chromosomes Arising From Partial Trisomy Rescue". *Frontiers in Genetics*. **11**: 132. 2020. doi:10.3389/fgene.2020.00132. PMC 7056893. PMID 32174976.
11. 1 2  „Frequency of small supernumerary marker chromosomes in prenatal, newborn, developmentally retarded and infertility diagnostics". *International Journal of Molecular Medicine*. **19** (5): 719–31. мај 2007. PMID 17390076.
12. 1 2  „Small Supernumerary Marker Chromosomes in Human Infertility". *Cytogenetic and Genome Research*. **146** (2): 100–8. 2015. doi:10.1159/000438718. PMID 26398339.
13. ↑  „Molecular characterization of small supernumerary marker chromosomes derived from chromosome 14/22 detected in adult women with fertility problems: Three case reports and literature review". *Medicine*. **99** (40): e22532. October 2020. doi:10.1097/MD.0000000000022532. PMC 7535553 Проверете ја вредноста `|pmc=` (help). PMID 33019458 Проверете ја вредноста `|pmid=` (help).