Замислата да се формира градски музеј на Скопје се појавила во триесетите години на XX век, најнапред како одделение на Градската општина во составот на т.н. Музеј на Јужна Србија во Скопје

По 1945 година, во Скопје како главен град на Народна Република Македонија, созреваат условите за формирање на градски музеј, кој ќе го собира, заштитува и проучува културното наследство на градот и неговата околина. Во 1949 година, Градскиот Народен одбор на Скопје (ГНО) го основал Народниот музеј на град Скопје. Основач било Општинското собрание на град Скопје, а прв директор била назначена Блага Алексова (1949-1950).

Музеј на Град Скопје

Официјалното отворање на Музејот било планирано за 11 октомври 1951 година, со отворањето на постојана изложбена поставка по повод десет години од антифашистичкото востание во Македонија.

Советот за народна просвета и култура при Извршниот одбор при ГНО - Скопје, формирал Стручна комисија со цел за извршување на тековни стручни работи во состав:

- Димче Коцо, декан на Филозофскиот факултет и Блага Алексова, асистент при Археолошкиот музеј - Скопје, одговорни за тематиката од областа на историјата на уметноста;

- арх. Борис Чипан, директор на Републичкиот завод за заштита на спомениците на културата - Скопје, одговорен за урбанистичкиот развој на градот;

- Душанка Вучковиќ, директор на Археолошкиот музеј - Скопје, одговорна за археолошкото одделение;

- Томо Томоски, асистент на катедрата по национална историја при Филозофскиот факултет - Скопје, одговорен за историското одделение при Музејот;

- Лазар Личеноски, уметник, задолжен за уметничката страна на Музејот;

- Рада Поленаковиќ, кустос во Етнолошкиот музеј - Скопје, одговорна за етнолошкото одделение.

Воедно, во 1949 година, бил формиран и Одбор при Градскиот Музеј - Скопје, во состав Петра Гоцкова, асистент при Народен музеј на град Скопје, Загорка Дуковска, началник на Одделението за култура и уметност при ГНО - Скопје и Ацо Петровски, претседател на Филмскиот уметнички совет "Вардар Филм" - Скопје.  Одборот имал задолжение да ја подготви и реализира планираната постојана изложбена поставка и  да ги приведе кон крај подготовките за отворање на Музејот.

Во следните две децении Музејот бил соочен со проблеми за добивање на соодветна зграда што ќе одговара на музејските потреби. Од 1949-1952 година, Музејот бил сместен во просториите на тогашното Поверенство за наука и култура при ГНО - Скопје. Од 1952-1956 година, Музејот бил преселен во привремената административна зграда која се наоѓала зад Средното техничко училиште, во близина на Градскиот парк, користејќи две канцеларии и два магацина. Со тоа, Музејот бил вратен на почетните позиции без своја зграда, која била еден од условите за вршење на музејската дејност во целост. За целото тоа време, собраниот музејски материјал бил сместен во несоодветни простории во разни магацини низ градот. На почетокот на 1956 година Музејот бил вселен на првиот кат од зградата на некогашната Турска телеграфана т.е. Пошта. Во 1962 година, Музејот добил можност да се прошири и да го добие целиот втор кат од зградата за што бил изработен проект за адаптација на просторот, во кои подоцна биле реализирани четири тематски изложби: "Скопје низ ликовни творби", "Амбиент на турска соба", "Ликовното творештво на Нерези" и "XII Народноослободителна бригада".