**Индуцирани матични клетки** ― матични клетки добиени од соматски, размножувачки, плурипотентни или други видови клетки со намерно епигенетско репрограмирање. Тие се класифицирани како тотипотентни, плурипотентни или прогениторни (мултипотентни, исто така наречени индуцирана мултипотентна прогениторна клетка) или унипотентни според нивниот развоен потенцијал и степенот на дедиференцијација. Прогениторите се добивани со таканаречено директно репрограмирање или насочена диференцијација и се нарекувани и индуцирани соматски матични клетки.

Три техники се широко признати:

* Пресадување јадра земени од соматски клетки во ооцит (јајце-клетка) на која му недостасува сопствено јадро (отстрането во лабораторија)
* Фузија на соматски клетки со плурипотентни матични клетки и
* Преобразба на соматски клетки во матични клетки, со користење на генетски материјал кој кодира репрограмирани белковински фактори, рекомбинантни белковини; микро РНК, синтетичка, саморепликативна полицистронска РНК и биолошки активни супстанции со ниска молекуларна тежина.

Природни постапки
-----------------

Во 1895 година, Томас Морган отстранил еден од двата бластомери на жаба и открил дека водоземците можат да образуваат цели зародоци од преостанатиот дел. Ова значело дека клетките можат да го променат нивниот пат на диференцијација. Во 1924 година, Ханс Спеман и Хилде Манголд ја покажале клучната важност на индукциите меѓу клетка и клетка, за време на развојот на животните. Обратната преобразба на клетките од еден диференциран клеточен вид во друг се нарекува метаплазија. Овој преод може да биде дел од нормалната постапка на созревање, или предизвикана од поттик.

Еден пример е преобразбата на клетките на шареницата во клетки на леќата во постапката на созревање и преобразбата на клетките на епителот на пигментот на мрежницата во нервната мрежница за време на регенерацијата кај очите на возрасниот саламандер тритон. Оваа постапка му овозможува на телото да ги замени клетките кои не се погодни за новите услови со посоодветни нови клетки. Во имагиналните дискови на родот <i>Drosophila</i>, клетките треба да избирани од ограничен број стандардни дискретни состојби на диференцијација. Фактот дека трансдетерминацијата (промена на патеката на диференцијација) често се јавува за група клетки наместо за единечни клетки, покажува дека таа е индуцирана наместо дел од созревањето.

Истражувачите биле во можност да ги идентификуваат минималните услови и фактори кои би биле доволни за започнување на каскадата на молекуларни и клеточни постапки за да им биде укажано на плурипотентните клетки да го организираат зародокот. Тие покажале дека спротивставените градиенти на коскената морфогенетска белковина и нодалот, два членови на семејството на преобразувачки фактор на раст кои дејствуваат како морфогени, се доволни за да предизвикаат молекуларни и клеточни механизми потребни за организирање, „in vivo" или „in vitro", незафатени клетки во животински пол во бластулата на зебрестата рибата, во добро развиен зародок.

Некои видови на зрели, специјализирани возрасни клетки можат природно да се вратат во матични клетки. На пример, „главните" клетки го изразуваат маркерот „Троја" за матични клетки. Додека тие вообичаено произведуваат сварувачки течности за желудникот, тие можат да се вратат во матични клетки за да направат привремена поправка на повреди на желудникот, како што е исеченица или оштетување од инфекција. Покрај тоа, тие можат да го направат овој преод дури и во отсуство на забележливи повреди и се способни да надополнат цели гастрични единици, во суштина служејќи како мирни „резервни" матични клетки. Диференцираните епителни клетки на дишните патишта може ин виво да бидат вратени во стабилни и функционални матични клетки. По повредата, зрелите терминално диференцирани бубрежни клетки се дедиференцираат во повеќе исконски верзии на себе и потоа се разликуваат во видови клетки на кои им е потребна замена во оштетеното ткиво. Макрофагите можат да се самообновуваат со месна пролиферација на зрели диференцирани клетки. Во тритонот, мускулното ткиво се регенерира од специјализирани мускулни клетки кои се дедиференцираат и забораваат на видот клетка што биле. Овој капацитет за регенерација не опаѓа со возраста и може да биде поврзан со нивната способност да создаваат нови матични клетки од мускулните клетки по потреба.

Различни нетуморогени матични клетки покажуваат способност да создаваат повеќе видови клетки. На пример, повеќелозните диференцирачки клетки кои издржуваат стрес, се возрасни човечки матични клетки кои можат да се самообновуваат. Тие образуваат карактеристични клеточни кластери во културата на суспензија кои изразуваат збир на гени поврзани со плурипотенција и можат да бидат разликувани како ендодермни, ектодермни и мезодермни клетки, и ин витро и ин виво.

Други добро документирани примери на трансдиференцијација и нивното значење во развојот и регенерацијата биле подробно опишани.

 Индуцираните тотипотентни клетки обично може да бидат добиени со репрограмирање на соматските клетки со јадрен пренос на соматски клетки.

Индуцирани тотипотентни клетки
------------------------------

### Посредувано со јадрен пренос на соматски клетки

Индуцираните тотипотентни клетки може да бидат добиени со репрограмирање на соматски клетки со јадрен пренос на соматски клетки. Постапката вклучува цицање на јадрото на соматска (телесна) клетка и негово вбризгување во ооцит на кој му е отстрането јадрото.

Користејќи пристап заснован на протоколот наведен од Тачибана и колегите, човечките зародочни матични клетки може да бидат создадени со јадрен пренос на соматски клетки користејќи јадра на дермални фибробласти и од средовечен 35-годишен маж и од постар, 75-годишен маж, наведувајќи дека промените поврзани со возраста не се нужно пречка за јадреното репрограмирање на човечките клетки засновано на јадрен пренос на соматски клетки. Таквото репрограмирање на соматските клетки во плурипотентна состојба има огромен потенцијал за регенеративна медицина. За жал, клетките создавани со оваа технологија потенцијално не се целосно заштитени од имунолошкиот систем на пациентот (дарител на јадра), бидејќи имаат иста митохондриска ДНК, како дарител на ооцити, наместо митохондриската ДНК на пациентите. Ова ја намалува нивната вредност како извор за терапија со автологно пресадување на матични клетки; што се однесува до сегашноста, не е јасно дали може да предизвика имунолошки одговор на пациентот по третманот.

Наместо сперматозоиди за клонирање може да бидат користени индуцирани андрогенски хаплоидни зародочни матични клетки. Овие клетки, синхронизирани во М фаза и вбризгувани во ооцитот, можат да произведат одржливо потомство.

Овие случувања, заедно со податоците за можноста за неограничени ооцити од митозни активни размножувачки матични клетки, нудат можност за индустриско производство на трансгенски животни од фарма. Повтореното клонирање на остварливи глувци преку методот со јадрен пренос на соматски клетки кој вклучува инхибитор на хистонска деацетилаза, трихостатин, додаден во медиумот за клеточна култура, покажува дека можеби е можно да бидат преклонирани животните на неодредено време без видливо насобирање на препрограмирање или геномски грешки. Сепак, истражувањето на технологии за развој на сперматозоиди и јајце-клетки од матични клетки покренува биоетички прашања.

Ваквите технологии, исто така, може да имаат далекусежни клинички примени за надминување на цитоплазматските дефекти во човечките ооцити. На пример, технологијата би можела да ја спречи наследната митохондриска болест да помине на идните генерации. Митохондрискиот генетски материјал е пренесуван од мајка на дете. Мутациите можат да предизвикаат дијабетес, глувост, нарушувања на очите, гастроинтестинални нарушувања, срцеви заболувања, деменција и други невролошки заболувања. Јадрото од едно човечко јајце е префрлено во друго, вклучувајќи ги и неговите митохондрии, создавајќи клетка која може да биде сметана дека има две мајки. Јајцата потоа биле оплодени и добиените ембрионски матични клетки ја носеле заменетата митохондриска ДНК. Како доказ дека техниката е безбедна, авторот на овој метод го посочува постоењето на здрави мајмуни кои сега се стари повеќе од четири години - и се производ на митохондриски пресадувања на различни генетски средини.

Кај глувците со недостиг на теломераза (Terc−/−) од доцната генерација, репрограмирањето со посредство на јадрен пренос на соматски клетки ја ублажува нефункционалноста на теломерите и митохондриските дефекти во поголема мера отколку репрограмирањето засновано на плурипотентна матична клетка.

Опишани се и други достигнувања за клонирање и тотипотентна преобразба.

### Добиено без јадрен пренос на соматски клетки

Неодамна, некои истражувачи успеале да добијат тотипотентни клетки без помош на јадрен пренос на соматски клетки. Тотипотентните клетки се добиени со помош на епигенетски фактори како што е зародишна изоформа на хистон на ооцитот. Репрограмирањето ин виво, со преодна индукција на четирите фактори Oct4, Sox2, Klf4 и c-Myc кај глувците, дава одлики на тотипотенција. Интраперитонеалното вбризгување на таквите ин виво плурипотентни клетки создава структури слични на зародок кои изразуваат зародочни и екстразародочни (трофектодермни) маркери. Развојниот потенцијал на плурипотентните матични клетки на глушецот да дадат и зародочни и екстразародочни лози, исто така, може да биде проширен со недостаток на miR-34a во микро РНК , што доведува до силна индукција на ендогени ретровируси MuERV-L (MERVL).

Подмладување на индуцираните плурипотентни матични клетки
---------------------------------------------------------

Главна статија: Индуцирани плурипотентни матични клетки
Во 1980-тите, станало јасно дека пресадувањето на плурипотентни/зародочни матични клетки во телото на возрасните цицачи обично доведува до создавање на тератоми, кои потоа може да се претворат во малигнен туморски тератокарцином. Меѓутоа, ставањето зародочни матични клетки или клетките на тератокарцином во зародокот во фазата на бластоцист предизвикало нивно вклучување во клеточната маса и често произведува нормално здраво химерично (т.е. составено од клетки од различни организми) животно. Индуцираните плурипотентни матични клетки најпрво биле добиени во облик на пресадувачки тератокарцином индуциран од материјали земени од зародоци на глувци. Тератокарцином е создаван од соматски клетки. Генетски мозаични глувци биле добиени од малигни клетки на тератокарцином, што ја потврдува плурипотентноста на клетките. Било покажано дека клетките на тератокарцином се способни да одржуваат култура на плурипотентни зародочни матични клетки во недиференцирана состојба, со снабдување на медиумот за култура со различни фактори. Ова укажа дека причината за тератомот е дисонанца - меѓусебно погрешно општење помеѓу младите донорски клетки и околните возрасни клетки (т.н. „ ниша "на примачот).

Во август 2006 година, јапонските истражувачи ја заобиколиле потребата за ооцит, како во јадрениот пренос на соматски клетки. Со репрограмирање на глувчешките зародочни фибробласти во плурипотентни матични клетки преку ектопично изразување на четири фактори на транскрипција, имено Oct4, Sox2, Klf4 и c-Myc, тие докажале дека прекумерното изразување на мал број фактори може да ја поттикне клетката да премине во нова стабилна состојба која е поврзана со промени во активноста на илјадници гени.

 Човечките соматски клетки се прават плурипотентни со нивна трансдукција со фактори кои индуцираат плурипотенција (OCT 3/4, SOX2, Klf4, c-Myc, NANOG и LIN28). Ова резултира со правење индуцирани плурипотентни матични клетки, кои можат да бидат разликувани во која било клетка од трите зародочки зародишни слоеви (мезодерм, ендодерм, ектодерм).
Така, механизмите за репрограмирање се поврзани, наместо независни, и се центрирани на мал број гени. Својствата на индуцираната плурипотентна матична клетка се многу слични на зародочната матична клетка. Било покажано дека индуцираните плурипотентни матични клетки го поддржуваат развојот на глувците кои се целосно индуцирани плурипотентни матични клетки користејќи тетраплоиден (4n) зародок, најстрогата анализа за развојниот потенцијал. Сепак, некои генетски нормални индуцирани плурипотентни матични клетки не успеале да произведат целосно глувци со индуцирани плурипотентни матични клетки поради аберантното епигенетско стишување на втиснатиот генски кластер Dlk1-Dio3. Групата на чело со Ханс Шелер (кој го открила генот Oct4 уште во 1989 година), покажала дека прекумерното изразување на Oct4 предизвикува масовно активирање на генот надвор од целта за време на репрограмирањето, што го влошува квалитетот на индуцираните плурипотентни матични клетки. Во споредба со OSKM (Oct4, Sox2, Klf4 и c-Myc) кои покажуваат абнормални шеми на втиснување и диференцијација, репрограмирањето на SKM (Sox2, Klf4 и c-Myc) создава индуцирани плурипотентни матични клетки со висок развоен потенцијал (скоро 20 пати повисок од оној на OSKM) еднакво на зародочни матични клетки, како што е определено со нивната способност да созваат глувци со целосно индуцирани плурипотентни матични клетки преку тетраплоидна комплементација на зародокот.

Важна предност на индуцираните плурипотентни матични клетки во однос на зародочната матична клетка е тоа што тие можат да бидат изведени од возрасни клетки, наместо од зародоци. Затоа, станува возможно да биде добиена индуцирана плурипотентна матична клетка од возрасни, па дури и од постари пациенти.

Репрограмирањето на соматските клетки во индуцираните плурипотентни матични клетки доведува до подмладување. Откриено е дека репрограмирањето води до издолжување на теломерите и последователно скратување по нивното диференцирање назад во деривати слични на фибробластите. Така, репрограмирањето води до обновување на должината на зародочните теломери, и оттука го зголемува потенцијалниот број на клеточни поделби инаку ограничен со Хејфликовата граница.

Меѓутоа, поради дисонанцата помеѓу подмладените клетки и околната ниша на постарите клетки на примачот, вбризгувањето во неговата сопствена индуцирана плурипотентна матична клетка обично води до имунолошки одговор, кој може да биде користен за медицински цели, или создавање тумори како тератом. Хипотезираната причина е тоа што некои клетки диференцирани од зародочни матични клетки и индуцирани плурипотентни матични клетки продолжуваат ин виво да синтетизираат зародочни белковински изоформи. Значи, имунолошкиот систем може да открие и нападне клетки кои не соработуваат правилно.

Мала молекула наречена MitoBloCK-6 може да ги принуди плурипотентните матични клетки да умрат со активирање на апоптоза (преку ослободување цитохром c преку надворешната мембрана на митохондријате) во човечките плурипотентни матични клетки, но не и во диференцираните клетки. Набргу по диференцијацијата, ќерките клетки станале отпорни на смрт. Кога MitoBloCK-6 бил воведен во диференцирани клеточни линии, клетките останале здрави. Било претпоставувано дека клучот за нивниот опстанок се должи на промените подложени на плурипотентните митохондрии на матични клетки во постапката на клеточна диференцијација. Оваа способност на MitoBloCK-6 да ги одвои плурипотентните и диференцираните клеточни линии има потенцијал да го намали ризикот од тератоми и други проблеми во регенеративната медицина.

Во 2012 година, биле идентификувани други мали молекули (одбирачки цитотоксични инхибитори на човечки плурипотентни матични клетки) кои спречиле човечките плурипотентни матични клетки да создаваат тератоми кај глувците. Најмоќното и одбирачко соединение од нив (PluriSin #1) ја инхибира стеароил-коА десатуразата (клучниот ензим во биосинтезата на олеинската киселина), што конечно резултира со апоптоза. Со помош на оваа молекула, недиференцираните клетки може одбрано да бидат отстранети од културата. Ефикасна стратегија за одбирачко елиминирање на плурипотентните клетки со потенцијал на тератом е целење кон плурипотентни антиапоптотични фактор(и) специфични за матични клетки (т.е. сурвивин или Bcl10). Еден третман со хемиски инхибитори на сурвивин (на пр. кверцетин или YM155) може да предизвика одбирачка и целосна клеточна смрт на недиференцирани човечки плурипотентни матични клетки и е тврдено дека е доволен за да се спречи создавањето тератома по пресадувањето. Сепак, малку е веројатно дека било каков вид на прелиминарно одобрение може да обезбеди повторно засадување на индуцирани плурипотентни матични клетки или зародочни матични клетки. По одбираното отстранување на плурипотентните клетки, тие повторно се појавуваат брзо со враќање на диференцираните клетки во матични клетки, што доведува до тумори. Ова може да се должи на нарушувањето на let-7 регулацијата на неговата цел Nr6a1 (исто така познат како јадрен фактор на зародишни клетки), зародочен транскрипциски репресор на плурипотентни гени што го регулира генското изразување кај возрасни фибробласти по загубата на микро РНК.

Создавањето тератоми од плурипотентни матични клетки може да биде предизвикано од ниската активност на ензимот PTEN, пријавено дека промовира преживување на мало население (0,1-5% од вкупната население) на високо туморогени, агресивни, зародочни ракови слични на тератомски клетки за време на диференцијацијата. Преживувањето на овие клетки кои започнуваат тератом е поврзано со неуспешна репресија на Nanog, како и со склоност кон зголемен метаболизам на гликоза и холестерол. Овие клетки кои започнуваат тератом, исто така, изразиле помал сооднос од p53/p21 во споредба со нетуморогени клетки. Во врска со горенаведените безбедносни проблеми, употребата на индуцирани плурипотентни матични клетки за клеточна терапија сè уште е ограничена. Сепак, тие можат да бидат користени за различни други цели, вклучувајќи моделирање на болеста, преглед (одбирање) на лекови и тестирање на токсичност на различни лекови.

 Модулатори на мали молекули на судбината на матичните клетки.
Ткивото израснато од индуцирани плурипотентни матични клетки, сместено во „химерските" зародоци во раните фази на развојот на глушецот, практично не предизвикува имунолошки одговор (откако зародоците ќе пораснат во возрасни глувци) и се погодни за автологно пресадување. Во истото време, целосното репрограмирање на возрасни клетки ин виво во ткивата со минлива индукција на четирите фактори Oct4, Sox2, Klf4 и c-Myc кај глувците резултира со тератоми кои се појавуваат од повеќе органи. Понатаму, делумното репрограмирање на клетките кон плурипотенција ин виво кај глувците покажува дека нецелосното репрограмирање повлекува епигенетски промени (неуспешна репресија на целите на Polycomb и изменета метилација на ДНК) во клетките кои го поттикнуваат развојот на ракот. Сепак, голем број истражувачи подоцна успеале да спроведат циклично делумно репрограмирање ин виво преку изразување на Јаманаковите фактори за краток временски период без последователна канцерогенеза, со што делумно е подмладуван и го продолжува животниот век кај физиолошки старените глувци од див тип и прогероидни глувци. Со методата ин витро што користи малку подолги периоди на репрограмирање (за суштински подмладување) клетките привремено го губат својот клеточен идентитет но „повторно ја стекнуваат својата почетна соматска судбина кога факторите за репрограмирање ќе се повлечат".

 Клеточна култура пример на мала молекула како алатка наместо белковина. Во клеточна култура за да биде добиена панкреасна лоза од мезодермни матични клетки, сигналниот пат на ретиноична киселина мора да биде активирана додека патот на белковината „соничен еж" е инхибирана, што може да биде направено со додавање на антитела против сузбивачка одземачка хибридизација во медиумот, заемнодејствувачката белковина соничен на еж или молекулата циклопамин.
### Хемиска индукција

Главна статија: Хемиска биологија § Хемиски пристапи на биологијата на матични клетки
Со користење на само мали молекули, Денг Хонгкуи и неговите колеги покажале дека ендогени „главни гени" се доволни за репрограмирање на судбината на клетките. Тие индуцирале плурипотентна состојба кај возрасни клетки од глувци користејќи седум соединенија со мали молекули. Ефективноста на методот е доста висока: тој можел да претвори 0,02% од клетките на возрасното ткиво во индуцираните плурипотентни матични клетки, што е споредливо со стапката на претворање на вметнување ген. Авторите забележуваат дека глувците створени од хемиски индуцирани плурипотентни матични клетки биле „100% остварливи и очигледно здрави до 6 месеци". Значи, оваа стратегија за хемиско репрограмирање има потенцијална употреба во создавање функционални пожелни видови клетки за клинички примени.

Во 2015 година бил воспоставен силен систем за хемиско репрограмирање со принос до 1.000 пати поголем од оној на претходно пријавениот протокол. Така, хемиското репрограмирање станало ветувачки пристап за манипулирање со судбината на клетките.

### Разликување од индуциран тератом

Фактот дека човечките индуцираните плурипотентни матични клетки се способни да образуваат тератоми не само кај луѓето, туку и кај некои животински тела, особено кај глувци или свињи, им овозможил на истражувачите да развијат метод за разликување на индуцирани плурипотентни матични клетки ин виво. За таа цел, индуцираните плурипотентни матични клетки со средство за поттикнување разликување во целните клетки, се вбризгувани во генетски изменета свиња или глушец што ја потиснала активацијата на имунолошкиот систем на човечките клетки. Создадениот тератом е отсечен и е користен за изолација на потребните диференцирани човечки клетки со помош на моноклонски антитела на ткивно специфични маркери на површината на овие клетки. Овој метод успешно е користен за создавање функционални миелоидни, еритроидни и лимфоидни човечки клетки погодни за пресадување (сепак само врз глувци). Глувците пресадени со човечки хематопоетски клетки добиени од тератом на индуцирани плурипотентни матични клетки, произведувале човечки Б и Т-клетки способни за функционални имунолошки реакции. Овие резултати нудат надеж дека ин виво генерирањето на клетки приспособени за пациенти е изводливо, обезбедувајќи материјали кои би можеле да бидат корисни за пресадување, создавање човечки антитела и примени за преглед за лекови. Со користење на MitoBloCK-6 и/или PluriSin # 1, диференцираните прогениторни клетки може дополнително да бидат прочистени од плурипотентни клетки кои образуваат тератом. Фактот дека разликувањето е одвивано дури и во нишата на тератомот, дава надеж дека добиените клетки се доволно стабилни за стимули кои можат да предизвикаат нивен преод назад во дедиференцираната (плурипотентна) состојба и затоа се безбедни. Сличен ин виво систем за диференцијација, кој дава пресадени хематопоетски матични клетки од глушец и човечки индуцирани плурипотентни матични клетки кај животни кои носат тератом во комбинација со маневар за олеснување на хематопоезата, бил опишан од Сузуки и колегите. Тие забележале дека ниту леукемија ниту тумори не биле забележани кај примателите по интравенска инјекција на хематопоетски матични клетки добиени од индуцирани плурипотентни матични клетки во озрачени примачи. Покрај тоа, оваа инјекција резултирала со повеќеслојна и долгорочна реконституција на хематолимфопоетскиот систем во низни преноси. Ваквиот систем обезбедува корисна алатка за практична примена на индуцирани плурипотентни матични клетки во третманот на хематолошки и имунолошки заболувања.

За понатамошен развој на овој метод, животните (како што се глувците) во кои е одгледува накалемениот материјал од човечки клетки мора да имаат изменет геном така што сите негови клетки изразуваат и имаат човечки сигнално регулаторна белковина алфа на неговата површина. За да биде спречено отфрлање по пресадувањето во пациентот на алоген орган или ткиво, ин виво израснато од плурипотентни матични клетки кај животното, овие клетки треба да изразат две молекули: CTLA4-Ig, што ги нарушува костимулативните патишта на Т-клетките и PD-L1, што го активира инхибиторниот пат на Т-клетките.

Поврзано: US 20130058900  патент.

### Разликувани видови клетки

#### Ретински клетки

Во блиска иднина, ќе започнат клиничките испитувања дизајнирани да ја покажат безбедноста на употребата на индуцирани плурипотентни матични клетки за клеточна терапија врз луѓе со макуларна дегенерација поврзана со возраста, болест што предизвикува слепило преку оштетување на мрежницата. Постојат неколку статии кои ги опишуваат методите за производство на ретински клетки од индуцирани плурипотентни матични клетки и како да бидат користени за клеточна терапија. Извештаите за пресадување на пигментиран епител од мрежницата добиен од индуцирани плурипотентни матични клетки, покажале засилени видно водени однесувања на опитни животни, 6 недели по пресадувањето. Сепак, клиничките испитувања биле успешни: на десет пациенти со ретинитис пигментоза им бил обновен видот, вклучително и една жена на која и останаа само 17 отсто од видот.

#### Епителни клетки на белите дробови и дишните патишта

Хроничните белодробни заболувања, како што се идиопатска белодробна фиброза и цистична фиброза или хронична опструктивна белодробна болест и астма, се водечки причини за болезливост и смртност во светот, со значителен човечки, општествен и финансиски товар. Затоа, постои итна потреба за ефикасна клеточна терапија и инженерство на ткивото на белите дробови. Биле развиени неколку протоколи за создавање на повеќето видови клетки на дишниот систем, што може да биде корисно за добивање терапевтски клетки специфични за пациентот.

#### Размнувачки клетки

Некои линии на индуцирани плурипотентни матични клетки имаат потенцијал да се раздвојуваат во машки зародишни клетки и клетки слични на ооцити во соодветна ниша (со одгледување во медиум за диференцијација на ретиноична киселина и свинска фоликуларна течност или пресадување на семенооблични тубули). Покрај тоа, пресадувањето на индуцирани плурипотентни матични клетки придонесува за поправка на тестисот на неплодните глувци, демонстрирајќи го потенцијалот на деривација на гамети од индуцирани плурипотентни матични клетки кои се ин виво и ин витро.

Индуцирани прогениторни матични клетки
--------------------------------------

### Директна трансдиференцијација

Ризикот од рак и тумори создава потреба да бидат развиени методи за побезбедни клеточни линии погодни за клиничка употреба. Алтернативен пристап е таканареченото „директно репрограмирање" – трансдиференцијација на клетките без да биде поминато низ плурипотентната состојба. Основата за овој пристап била дека 5-азацитидин - реагенс за деметилација на ДНК - може да предизвика создавање клонови на миогени, хондрогени и адипогени во бесмртна клеточна линија на зародочни фибробласти на глушец и дека активирањето на еден ген, подоцна именуван како MyoD1, е доволен за такво репрограмирање. Во споредба со индуцираните плурипотентни матични клетки чие репрограмирање бара најмалку две недели, создавањето индуцирани прогениторни клетки понекогаш се случува во рок од неколку дена и ефикасноста на репрограмирањето е обично многу пати поголема. Ова репрограмирање не бара секогаш делба на клетките. Клетките кои произлегуваат од таквото репрограмирање се посоодветни за клеточна терапија бидејќи не образуваат тератоми. На пример, Чандракантан и колегите, и Пиманда го опишуваат создавањето на ткиворегенеративни мултипотентни матични клетки со минливо третирање на зрелите коски и масни клетки со фактор на раст (фактор на раст добиен од тромбоцити -AB (PDGF-AB)) и 5-азацитидин. Овие автори наведуваат дека „За разлика од првичните мезенхимски матични клетки, кои се користени со малку објективни докази во клиничката пракса за промовирање на поправка на ткивото, индуцираните мултипотентни матични клетки директно придонесуваат за регенерација ин виво на ткивото на начин зависен од контекстот без создавање тумори" и на тој начин „има значајни опсег за примена во регенерација на ткивата".

#### Трансдиференцијација на еднотранскрипциски фактор

Првично, само раните зародочни клетки можеле да бидат натерани да го променат нивниот идентитет. Зрелите клетки се отпорни на промена на нивниот идентитет откако ќе се обврзат на одреден вид. Сепак, краткото изразување на еднотранскрипциски фактор, факторот ELT-7 GATA, може да го претвори идентитетот на целосно диференцирани, специјализирани не-ендодермни клетки на голтникот во целосно диференцирани цревни клетки кај непроменети ларви и возрасните кружни црви *Caenorhabditis elegans* без потреба за дедиференциран посредник.

#### Трансдиференцијација со активатор посредуван од групираните редовно меѓупросторни кратки палиндромски повторувања

Судбината на клетката може ефикасно да биде манипулирана со уредување на епигеномот, особено преку директно активирање на специфично ендогено генско изразување со активатор посредуван од групираните редовно меѓупросторни кратки палиндромски повторувања. Кога dCas9 (кој е изменуван така што повеќе не ја сече ДНК, но сепак може да биде воден до одредени низи и да биде врзан за нив) се комбинира со активатори на транскрипција, може прецизно да манипулира со изразување на ендогени гени. Користејќи го овој метод, Веј и колегите, го подобриле изрзувањето на ендогени Cdx2 и Gata6 гени со активатори посредувани со групираните редовно меѓупросторни кратки палиндромски повторувања, со што директно ги претворувал зародочните матични клетки на глушецот во две екстразародочни лози, т.е. вообичаени трофобластни матични клетки и екстразародочни ендодермни клетки. Аналоген пристап бил искористен за да биде поттикнато активирање на ендогените Brn2, Ascl1 и Myt1l гени за претворањето на зародочни фибробласти на глушец во индуцирани невронски клетки. Така, транскрипциското активирање и епигенетското ремоделирање на ендогени главни транскрипциски фактори се доволни за претворање помеѓу видовите клетки. Брзото и одржливо активирање на ендогени гени во нивниот мајчин хроматински контекст со овој пристап може да го олесни репрограмирањето со минливи методи кои избегнуваат геномска вклученост и обезбедува нова стратегија за надминување на епигенетските пречки за спецификацијата на судбината на клетките.

### Регенерација на моделирање на фазни постапки

Друг начин на репрограмирање е симулација на постапки кои се случуваат при регенерација на екстремитетите на водоземците. Кај опашкарите, раниот чекор во регенерацијата на екстремитетите е дедиференцијација на скелетните мускулни влакна во целулат кој се размножува во ткиво на екстремитетите. Сепак, секвенцијален мал молекуларен третман на мускулното влакно со миосеверин, реверсин (инхибитор на аурора Б киназа) и некои други хемикалии (БИО (инхибитор на гликоген синтаза-3 киназа), лизофосфатидна киселина (плеиотропен активатор на рецепторите поврзани со Г-белковина), SB203580 (инхибитор на p38 митогенско активирана белковина киназа) или SQ22536 (инхибитор на аденилна циклаза)) предизвикува создавање нови видови мускулни клетки, како и други видови клетки како што се прекурсори на клетките на маснотиите, коските и нервниот систем.

### Трансдиференцијација заснована на антитела

Истражувачите открија дека антителото што имитира фактор за стимулирање на гранулоцитната колонија може да активира рецептор за стимулирање на растот на клетките на коскената срцевина на начин што ги индуцира матичните клетки на коскената срцевина кои вообичаено се развиваат во бели крвни клетки да станат нервни прогениторни клетки. Техниката им овозможува на истражувачите да пребаруваат големи библиотеки на антитела и брзо да ги изберат оние со посакуваниот биолошки ефект.

### Репрограмирање од бактерии

Човечкиот гастроинтестинален тракт е колонизиран од огромна заедница на симбионти и комензали. Истражувачите го демонстрираат феноменот на репрограмирање на соматските клетки од бактерии и создавање повеќепотенцијални клетки од возрасни човечки дермални фибробластни клетки со вклучување на бактерии на млечна киселина Оваа клеточна трансдиференцијација е предизвикана од рибозомите и „може да се појави преку бактерии дарители кои се голтани и се варени од клетки домаќини, кои можат да предизвикаат рибозомен стрес и да ја стимулираат пластичноста на клеточниот развој".

### Условно репрограмирани клетки

Шлегел и Лиу покажале дека комбинацијата на хранителски клетки и инхибитор на Rho киназа (Y-27632) предизвикува нормални и туморски епителни клетки од многу ткива да се размножуваат на неодредено време ин витро. Оваа постапка се случува без потреба од трансдукција на егзогени вирусни или клеточни гени. Овие клетки се наречени „условно репрограмирани клетки". Индукцијата на условно репрограмираните клетки е брза и е резултат на репрограмирање на целата клеточно население. Условно репрограмираните клетки не изразуваат високи нивоа на белковини карактеристични за индуцираните плурипотентни матични клетки или ембрионски матични клетки (на пример, Sox2, Oct4, Nanog или Klf4). Оваа индукција на условно репрограмираните клетки е повратна и отстранувањето на Y-27632 и хранителите им овозможува на клетките нормално да се разликуваат. Технологијата со условно репрограмираните клетки може да создава 2×106 клетки за 5 до 6 дена од иглена биопсија и може да создава култури од криозачувано ткиво и од помалку од четири остварливи клетки. Условно репрограмираните клетки задржуваат нормален кариотип и остануваат нетуморогени. Оваа техника, исто така, ефикасно воспоставува клеточни култури од човечки и глодарско тумори.

Способноста за брзо генерирање на многу туморски клетки од мали примероци од биопсија и замрзнато ткиво обезбедува значителни можности за клеточна дијагностика и терапевтика (вклучувајќи и тестирање на хемосензитивност) и во голема мера ја проширува вредноста на биобанкарството. Користејќи технологија со условно репрограмираните клетки, истражувачите успеале да идентификуваат ефикасна терапија за пациент со редок вид тумор на белите дробови. Групата на Енглеман опишува фармакогеномска платформа која го олеснува брзото откривање на комбинации на лекови кои можат да го надминат отпорот користејќи систем со условно репрограмираните клетки. Дополнително, методот на условно репрограмираните клетки овозможува екс виво генетска манипулација на епителните клетки и нивна ин виво последователна евалуација кај истиот домаќин. Додека првичните студии откриле дека заемното одгледување на епителните клетки со швајцарските 3T3 клетки J2 е од суштинско значење за индукција на условно репрограмираните клетки, со трансвелни плочи за култура, физичкиот допир помеѓу хранителите и епителните клетки не е потребен за индуцирање на условно репрограмираните клетки, и уште поважно, зрачење на хранителите клетки е потребно за оваа индукција. Во согласност со опитите со трансбулари, условениот медиум индуцира и одржува условно репрограмирани клетки, што е придружено со истовремено зголемување на активноста на клеточната теломераза. Активноста на условениот медиум е директно во корелација со апоптозата на хранителите-клетки индуцирана од зрачење. Така, условното репрограмирање на епителните клетки е посредувано од комбинација на Y-27632 и растворливи фактор(и) ослободени од апоптотичните хранители-клетки.

Ригел и колегите демонстрирале дека глувчешките зародочни клетки, изолирани од нормални млечни жлезди или индуцирани од глувчешки туморски вирус на млечни жлезди и белковината neu, може да бидат одгледувани на неодредено време како условно репрограмирани клетки. Маркерите поврзани со прогениторската површина на клетката брзо се индуцирани кај нормалните глувчешко зародочни и условно репрограмирани клетки во однос на глувчешко зародочните клетки. Сепак, изразувањето на одредени групи на потнаселение на млечни прогенитори, како што е CD49f+ ESA+ CD44+, значително опаѓа во подоцнежните пасуси. Како и да е, глувчешко зародочни и условно репрограмирани клетки одгледувани во тродимензионална екстрацелуларна матрица довеле до млечни ацинарни структури. Глувчешко зародочните и условно репрограмирани клетки изолирани од глувчешки туморски вирус на млечни жлезди и белковината neu изразуваат високи нивоа на HER2/neu, како и клеточни маркери кои започнуваат тумор, како што се CD44+, CD49f+ и ESA+ (EpCam). Овие модели на изразување се одржуваат во подоцнежните пасуси на КПД. Раните и доцните премини глувчешко зародочни и условно репрограмирани клетки од туморите на глувчешкиот туморски вирус на млечни жлезди-Neu кои биле засадени во млечните масни внесови на сингенски или голи глувци развиле васкуларни тумори кои метастазирале во рок од 6 недели од пресадувањето. Поважно, хистопатологијата на овие тумори не се разликува од онаа на родителските тумори кои се развиваат кај глувчешкиот туморски вирус на млечни жлезди-Neu. Примената на системот со условно репрограмирани клетки на епителните клетки на глувчешката млечна жлезда обезбедува привлечен модел систем за проучување на генетиката и фенотипот на нормалниот и преобразен глувчешки епител во дефинирана средина за култура и за ин виво студии за пресадување.

Различен пристап кон условно репрограмираните клетки е да биде инхибиран CD47 - мембранска белковина која е рецептор на тромбоспондин-1. Губењето на CD47 дозволува постојана пролиферација на првичните ендотелни клетки на глушецот, ја зголемува несиметричната поделба и им овозможува на овие клетки спонтано да се репрограмираат за да образуваат мултипотентни кластери слични на ембриоидно тело. Соборувањето на CD47 акутно ги зголемува нивоата на информациска РНК на c-Myc и други фактори на ин виво и ин витро транскрипција на матични клетки во клетките. Тромбоспондин-1 е клучен сигнал во животната средина, кој го инхибира самообновувањето на матичните клетки преку CD47. Така, противниците на CD47 овозможуваат самообновување и репрограмирање на клетките со надминување на негативната регулација на c-Myc и другите фактори на транскрипција на матични клетки. Ин виво блокадата на CD47 со користење на противсмислено морфолино го зголемува преживувањето на глувците изложени на смртоносно зрачење на целото тело поради зголемениот пролиферативен капацитет на клетките добиени од коскената срцевина и радиозаштитата на радиочувствителните гастроинтестинални ткива.

#### Засилувачи специфични за лозата

Диференцираните макрофаги можат да бидат самообновувани во ткивата и да бидат проширени долгорочно во културата. Под одредени услови, макрофагите може да бидат поделени без да ги изгубат особини што ги стекнале додека се специјализирале за имунолошки клетки - што обично не е можно со диференцирани клетки. Макрофагите го постигнуваат ова со активирање на генска мрежа слична на онаа што се наоѓа во зародочни матични клетки. Едноклеточната анализа открила дека, ин виво, макрофагите кои се размножуваат може да го потиснат репертоарот на подобрувачи специфични за макрофагите поврзани со генската мрежа која го контролира самообновувањето. Ова било настанато кога концентрациите на два фактори на транскрипција наречени MafB и c-Maf биле природно ниски или беа инхибирани за кратко време. Генетските манипулации кои ги исклучиле MafB и c-Maf во макрофагите предизвикаа клетките да започнат програма за самообновување. Сличната мрежа, исто така, го контролира самообновувањето на зародочните матични клетки, но е поврзана со различни засилувачи специфични за зародочните матични клетки.

Оттука, макрофагите изолирани од глувците со двоен недостиг на MafB- и c-Maf се делат на неодредено време; самообновувањето зависи од c-Myc и Klf4.

### Индиректно претворање на лоза

Индиректното претворање на лозата е методологија на репрограмирање во која соматските клетки преминуваат низ пластична средна состојба на делумно репрограмирани клетки (прединдуцирани плурипотентни матични клетки), индуцирана со кратка изложеност на фактори за репрограмирање, проследена со диференцијација во посебно развиена хемиска средина (вештачка ниша).

Овој метод може да биде и поефикасен и побезбеден, бидејќи се чини дека не предизвикува тумори или други непожелни генетски промени и резултира со многу поголем принос од другите методи. Сепак, безбедноста на овие клетки останува сомнителна. Бидејќи конверзијата на лозата од прединдуцираната плурипотентна матична клетка се потпира на употребата на условите за репрограмирање на индуцираната плурипотентна матична клетка, дел од клетките би можеле да стекнат плурипотентни својства ако не ја запрат ин витро постапката на дедиференцијација или поради понатамошна ин виво дедиференцијација.

### Гликобелковина на надворешната мембрана

Заедничка особина на плурипотентните матични клетки е специфичната природа на белковинскатагликозилација на нивната надворешна мембрана. Тоа ги разликува од повеќето неплурипотентни клетки, иако не и од белите крвни зрнца. Гликаните на површината на матичните клетки брзо реагираат на промените во клеточната состојба и сигнализацијата и затоа се идеални за идентификување дури и мали промени во клеточните групи на население. Многу маркери на матични клетки се засноваат на гликански епитопи на клеточната површина, вклучувајќи ги широко користените маркери SSEA-3, SSEA-4, Tra 1-60 и Tra 1-81. Суила Хели и колегите шпекулираат дека во човечките матични клетки, екстрацелуларниот O-GlcNAc и екстрацелуларниот O-LacNAc играат клучна улога во финото прилагодување на сигналниот пат Notch - високо зачуван клеточен сигнален систем кој ја регулира спецификацијата на клеточната судбина, диференцијацијата, несиметријата лево кон десно, апоптоза, сомитогенеза и ангиогенеза и игра клучна улога во пролиферацијата на матичните клетки (прегледана од Пердигот и Бардин и Џафар-Неџад и колегите)

Промените во белковинската гликозилација на надворешната мембрана се маркери на клеточните состојби поврзани на некој начин со плурипотенција и диференцијација. Промената на гликозилацијата очигледно не е само резултат на започнувањето на генското изразување, туку делува и како важен генски регулатор вклучен во стекнувањето и одржувањето на недиференцираната состојба.

На пример, активирањето на гликобелковината ACA, што го поврзува гликозилфосфатидилинозитолот на површината на прогениторните клетки во човечката странична крв, предизвикува зголемено изразување на гените Wnt, Notch-1, BMI1 и HOXB4 преку сигнална каскада PI3K / PTENT и промовира образување на самообновувачко население на хематопоетски матични клетки.

Понатаму, дедиференцијацијата на прогениторните клетки индуцирана од сигналниот пат зависна од ACA води до плурипотентни матични клетки индуцирани од ACA, способни да се раздвојуваат ин витро во клетки од сите три зародишни слоеви. Студијата за способноста на лектините да одржуваат култура на плурипотентни човечки матични клетки, довела до откривање на лектинот <i>Erythrina crista-galli</i>, кој може да послужи како едноставна и високо ефективна матрица за одгледување на човечки плурипотентни матични клетки.

#### Репрограмирање со протеогликан

Алтернативна стратегија за претворање на соматските клетки во плурипотентни состојби може да биде постојана стимулација на фибробластите од еден протеогликан со екстрацелуларна матрица, фибромодулин. Таквите клетки покажуваат способност за регенерација на скелетните мускули со значително помал ризик од тумори во споредба со индуцираните плурипотентни матични клетки. Намалената туморогеност на таквите клетки е поврзана со надрегулацијата на CDKN2B за време на постапката на репрограмирање на рекомбинантниот човечки фибромодулин.

### Репрограмирање преку физички пристап

Белковината за клеточна адхезија во Е-кадерин е незаменлива за робустен плурипотентни фенотип. За време на репрограмирањето за создавање индуцирани плурипотентни матични клетки, N-кадеринот може да ја замени функцијата на E-кадеринот. Овие функции на кадерините не се директно поврзани со адхезијата бидејќи морфологијата на сферата помага да биде одржано „стеблото" на матичните клетки. Згора на тоа, образувањето на сфера, поради принуден раст на клетките на ниска прицврстена површина, понекогаш предизвикува репрограмирање. На пример, нервните прогениторни клетки може да бидат создавани од фибробластите директно преку физички пристап без воведување егзогени фактори за репрограмирање.

Физичките знаци, во облик на напоредни микрожлебови на површината на клеточно-лепливите супстрати, можат да ги заменат ефектите на епигенетските изменувачи со мали молекули и значително да ја подобрат ефикасноста на репрограмирањето. Механизмот се потпира на механомодулацијата на епигенетската состојба на клетките. Поточно, „намалената активност на хистонска деацетилаза и регулацијата на изразот на доменот на повторување на WD 5 (WDR5) – подединица на H3 метилтранфераза – со микрожлебни површини доведува до зголемена ацетилација и метилација на хистон H3". Нанофиброзните скелиња со усогласена ориентација на влакна произведуваат ефекти слични на оние произведени од микрожлебови, што наведува дека промените во клеточната морфологија може да бидат одговорни за модулација на епигенетската состојба.

A Улога на клеточните адхезии во нервниот развој. Сликата е дадена од страна на википедискиот корисник JWSchmidt под лиценцата за бесплатна документација GNU.
Ригидноста на подлогата е важен биофизички знак што влијае на нервната индукција и спецификацијата на подвидот. На пример, меките супстрати промовираат невроепително претворање додека ја инхибираат диференцијацијата на нервниот врв на човечките зародочни матични клетки на начин зависен од коскената морфогенетска белковина 4. Механистичките студии откриле повеќенасочна механотрансдуктивна постапка кој вклучува механосензитивна фосфорилација на белковината Smad и нуклеоцитоплазматско префрлање, регулирани со активностите на патот Hippo/белковината YAP зависни од ригидноста и интегритетот и контрактилноста на цитоскелетот на актомиозинот.

Глувчешките зародочни матични клетки се подложени на самообновување во присуство на цитокинскиот инхибиторен фактор на леукемија. По повлекувањето на инхибиторниот фактор на леукемија, глувчешките зародочни матични клетки се диференцираат, придружени со зголемување на адхезијата на клетката-супстрат и клеточното ширење. Ограниченото ширење на клетките во отсуство на инхибиторниот фактор на леукемија или со одгледување на глувчешките зародочни матични клетки на хемиски дефинирани, слабо адхезивни биосупстрати, или со манипулирање со цитоскелетот, им овозможило на клетките да останат во недиференцирана и плурипотентна состојба. Ефектот на ограниченото клеточно ширење на самообновувањето на глувчешката зародочна матична клетка не е посредувано од зголемена меѓуклеточна адхезија, бидејќи инхибицијата на адхезијата на глувчешката зародочна матична клетка со користење на функција што блокира антитела на Е-кадерин или малата интерфериска РНК не промовира диференцијација. Биле опишани можните механизми за предодредување на судбината на матичните клетки со физички заемнодејства со екстрацелуларната матрица.

Развиен е нов метод кој ги претвора клетките во матични клетки побрзо и поефикасно со нивно „стискање" со помош на вкочанетоста и густината на околниот гел во тридимензионална микросредина. Техниката може да се примени на голем број клетки за создавање матични клетки за медицински цели на индустриско ниво.

Клетките вклучени во постапката на репрограмирање морфолошки се менувани како што продолжува постапката. Ова резултира со физички разлики во адхезивните сили меѓу клетките. Суштинските разлики во „адхезивниот потпис" помеѓу плурипотентните матични клетки, делумно репрограмираните клетки, раздвоеното потомство и соматските клетки овозможиле развој на постапката на одделување за изолација на плурипотентни матични клетки во микрофлуидни уреди, што е:

1. брзо (одвојувањето трае помалку од 10 минути);
2. ефикасно (одвојувањето резултира со повеќе од 95 проценти чиста култура на индуцирана плурипотентна матична клетка);
3. безопасно (стапката на преживување на клетките е поголема од 80 проценти и добиените клетки ги задржуваат нормалните транскрипциски профили, потенцијалот за диференцијација и кариотипот).

Матичните клетки поседуваат механичко памтење (тие се сеќаваат на минатите физички сигнали) - со факторите на сигналниот пат Hippo: белковината YAP и транскрипциски соактиватор со PDZ-врзувачки домен кој делува како интрацелуларен механички реостат - кој складира информации од минатите физички средини и влијае на судбината на клетките.

### Неврвни матични клетки

Мозочниот удар и многу невродегенеративни нарушувања, како што се Паркинсоновата болест, Алцхајмеровата болест и амиотрофичната латерална склероза, имаат потреба од терапии за замена на клетките. Успешната употреба на претворените нервни клетки во пресадувањата, отвора нов пат за лекување на такви болести. Сепак, индуцираните неврони директно претворени од фибробластите се крајно посветени и покажуваат многу ограничена пролиферативна способност што можеби нема да обезбеди доволно автологни дарителски клетки за пресадување. Нервните матични клетки кои се индуцирани со самообновување обезбедуваат дополнителни предности во однос на индуцираните неврони и за основните истражувања и за клиничките примени.

На пример, под специфични услови на раст, фибробластите на глушецот може да бидат репрограмирани со еден фактор, Sox2, за да создадат нервни матични клетки кои се индуцирани со самообновување кои се самообновуваат во културата и по пресадувањето и можат да преживеат и да бидат вклучени без да создаваат тумори во мозокот на глувците. Нервните матични клетки кои се индуцирани со самообновување може да бидат изведени од возрасни човечки фибробласти со невирусни техники, со што е нуден безбеден метод за автологно пресадување или за развој на модели на болести засновани на клетки.

Хемиските индуцирани нервни прогениторни клетки може да бидат создавани од фибробласти на врвот на опашката на глушецот и човечки уринарни соматски клетки без воведување егзогени фактори, но - преку хемиска мешавина, имено VCR (V, VPA, инхибитор на хистонските деацетилази; C, CHIR992; C, CHIR992). инхибитор на GSK-3 кинази и R, RepSox, инхибитор на TGF бета сигналните патишта), под физиолошка хипоксична состојба. Алтернативни мешавини со инхибитори на хистонска деацетилација, гликоген синтазна киназа и TGF-β патишта (каде што: натриум бутират или трихостатин А би можеле да го заменат VPA, литиум хлорид или литиум карбонат (Li2CO3CHIR) или 992. Repsox може да биде заменет со SB-431542 или траниласт) покажуваат слични ефекти за индукција на Нервните хемиски индуцирани прогениторни клетки.  Жанг, и сор. исто така, известуваат за високо ефикасно репрограмирање на фибробластите на глушецот во хемиските индуцирани нервни прогениторни клетки со користење на мешавина од девет компоненти.

Опишани се повеќе методи за директна преобразва на соматските клетки во индуцирани нервни матични клетки.

Опитите со доказ за начелото покажуваат дека е можно пресадени човечки фибробласти и човечки астроцити директно во мозокот кои се изградени да изразуваат индуцирани облици на гени за репрограмирање на нервите, во неврони, кога гените за репрограмирање (Ascl1, Brn2a и Myt1l) се активирани по пресадувањето со користење лек.

Астроцитите - најчестите невроглиски мозочни клетки, кои придонесуваат за образување на лузни како одговор на повреда - може директно да бидат репрограмирани ин виво за да станат функционални неврони кои образуваат мрежи кај глувците без потреба од пресадување на клетки. Истражувачите ги следеле глувците речиси една година за да бараат знаци за образување тумор и пријавиле дека не нашле никакви. Истите истражувачи ги претвориле астроцитите кои образуваат лузни во прогениторни клетки, наречени невробласти, кои се регенерирани во неврони во повредениот 'рбетен мозок на возрасна единка.

### Претходници клетки на олигодендроцитите

Без миелинот да ги изолира невроните, нервните сигнали брзо ја губат моќта. Болестите кои го напаѓаат миелинот, како што е мултипла склероза, резултираат со нервни сигнали кои не можат да се пропагираат до нервните завршетоци и како последица доведуваат до когнитивни, моторни и сетилни проблеми. Пресадување на претходници клетки на олигодендроцитите, кои можат успешно да создадат миелински обвивки околу нервните клетки, е ветувачки потенцијален терапевтски одговор. Директната претворање на лоза на фибробластите на глувци и стаорци во олигодендроглиски клетки обезбедува потенцијален извор на претходниците клетки на олигодендроцитите. Претворање со присилно изразување на осумте или на трите фактори на транскрипција Sox10, Olig2 и Zfp536, може да обезбеди такви клетки.

### Кардиомиоцити

Ин виво терапиите засновани на клетки може да обезбедат трансформативен пристап за зголемување на васкуларниот и мускулниот раст и за спречување на образување на неконтрактилни лузни со доставување на фактори на транскрипција или микро РНК до срцето. Срцевите фибробласти, кои претставуваат 50% од клетките во срцето на цицачите, може да бидат ин виво репрограмирани во клетки слични на кардиомиоцитите со месна испорака на фактори на транскрипција на срцевото јадро (GATA4, MEF2C, TBX5 и за подобрено репрограмирање плус ESRRG, MESP1, Myocard ZFPM2) по коронарна лигатура. Овие резултати вмешале терапии кои директно може на ново да го мускулализираат срцето без пресадување клетки. Сепак, било покажано дека ефикасноста на таквото репрограмирање е многу ниска и фенотипот на добиените клетки слични на кардиомиоцитите не наликува на оние на зрели нормални кардиомиоцити. Понатаму, пресадувањето на фактори на срцева транскрипција во повредени срца на глувци резултирало со слабо клеточно преживување и минимално изразување на срцевите гени.

Во меѓувреме, бил сторен напредок во методите за ин витро добивање срцеви миоцити. Ефикасната срцева диференцијација на човечките индуцирани плурипотентни матични клетки довела до прогенитори кои биле задржани во инфарктирани срца на стаорци и намалено ремоделирање на срцето по исхемично оштетување.

Група научници, предводен од Шенг Динг, користел мешавина од девет хемикалии (9C) за трансдиференцијација на клетките на човечката кожа во срцеви клетки кои чукаат. Со овој метод, повеќе од 97% од клетките почнале да чукаат, особина на целосно развиените, здрави срцеви клетки. Хемиски индуцираните клетки слични на кардиомиоцити рамномерно се контрахираат и личеле на човечки кардиомиоцити во нивните транскриптоми, епигенетски и електрофизиолошки својства. Кога биле пресадувани во инфарктни срца на глувци, фибробластите третирани со 9C ефикасно биле претворени во хемиски индуцираните кардиомицити и биле развиени во клетки на срцевиот мускул со здрав изглед во органот. Овој пристап на хемиско репрограмирање, по понатамошна оптимизација, може да понуди лесен начин да бидат обезбедени знаците што го поттикнуваат срцевиот мускул да се регенерира месно.

Во друга студија, исхемичната кардиомиопатија во моделот на инфаркт на глувци била насочена кон пресадување на индуцирани плурипотентни матични клетки. Ги синхронизирала неуспешните комори, нудејќи регенеративна стратегија за постигнување на ресинхронизација и заштита од декомпензација со помош на подобрена спроводливост и стегање на левата комора, намалени лузни и поништување на структурното ремоделирање. Еден протокол створил население до 98% кардиомиоцити од човечки плурипотентни матични клетки едноставно со модулирање на канонската сигналниот пат Wnt во дефинирани временски точки за време на диференцијацијата, користејќи лесно достапни соединенија на мали молекули.

Откривањето на механизмите кои го контролираат формирањето на кардиомиоцитите доведоа до развој на лекот ITD-1, кој ефикасно ја чисти клеточната површина од TGF-β рецепторот тип II и одбрано ја инхибира интрацелуларната TGF-β сигнализација. Така, одбирачки ја подобрува диференцијацијата на незафатениот мезодерм до кардиомиоцитите, но не и до васкуларните мазни мускули и ендотелијалните клетки.

Еден проект всадил децелуларизирани срца на глувци со човечки мултипотенцијални кардиоваскуларни прогениторни клетки добиени од индуцираните плурипотентни матични клетки. Воведените клетки се преселиле, се размножувале и на лице место се разединувале кон кардиомиоцити, мазни мускулни клетки и ендотелијални клетки за да ги реконструираат срцата. Покрај тоа, екстрацелуларната матрица на срцето (подлогата на срцевото скеле) им сигнализирала на човечките клетки да станат специјализирани клетки потребни за правилно функционирање на срцето. По 20 дена перфузија со фактори за раст, конструираните срцеви ткива почнаа повторно да чукаат и реагираа на лекови.

„На лице место" репрограмирањето на срцевите фибробласти во индуцирани клетки слични на кардиомиоцити претставува ветувачка стратегија за срцева регенерација. Глувци изложени ин виво, на три фактори на срцева транскрипција GMT (Gata4, Mef2c, Tbx5) и малите молекули: SB-431542 (инхибитор на преобразувачкиот фактор на раст (TGF)-β) и XAV939 (инхибитор на WNT) 2 недели по миокарден инфаркт покажало значително подобрено репрограмирање (ефикасноста на репрограмирање била зголемена за осум пати) и срцевата функција во споредба со оние кои се изложени само на GMT.

Поврзано: преглед

### Подмладување на мускулната матична клетка

Постарите лица често со напредна мускулна слабост и регенеративен недостиг делумно поради зголемената активност на патот на киназа активирана од митоген p38α и p38β во старечки матични клетки на скелетните мускули. Подложувањето на таквите матични клетки на минлива инхибиција на p38α и p38β во врска со културата на меки хидрогелни супстрати брзо се проширува и ги подмладува што резултира со враќање на нивната сила.

Кај старите глувци, сателитските ќелии во мирување губат реверзибилна мирување со префрлање во неповратна состојба на предстареење, предизвикана од дерепресијата на p16 INK4a (исто така наречена Cdkn2a). При повреда, овие клетки не успеваат да бидат активирани и да бидат проширени, дури и во младешка средина. Стишувањето на p16INK4a во старечките сателитски клетки го обновува спокојството и регенеративните функции на мускулите.

Миогенските прогенитори за потенцијална употреба во моделирање на болести или терапии засновани на клетки кои целат кон скелетните мускули, исто така, може да бидат создадени директно од индуцирани плурипотентни матични клетки користејќи слободно лебдечка сферична култура во медиум за култура дополнет со високи концентрации (100 ng/ml) на фибробластниот фактор на раст-2 ( FGF-2 ) и епидермален фактор на раст.

### Хепатоцити

За разлика од сегашните протоколи за добивање хепатоцити од човечки фибробласти, Саијонг Жу и колегите, во 2014 година, не создале индуцираните плурипотентни матични клетки, но, користејќи мали молекули, го скратиле репрограмирањето до плурипотенција за да создадат состојба на индуцирана мултипотентна прогениторна клетка од која ендодермните прогениторни клетки и последователно хепатоцитите (индуцирана мултипотентна прогениторна клетка-Heps) биле ефикасно диференцирани. По пресадување во слабо имунитетски глувчешки модел со заболен човечки црн дроб, индуцираната мултипотентна прогениторна клетка-Heps интензивно се размножувала и стекнала нивоа на функција на хепатоцитите слични на оние на човечките главни возрасни хепатоцити. Индуцираната мултипотентна прогениторна клетка-Heps не создала тумори, најверојатно затоа што тие никогаш не влегле во плурипотентна состојба.

 Цревна крипта - достапен и изобилен извор на цревни епителни клетки за претворање во клетки слични на β.
Овие резултати ја утврдуваат можноста за значајна повторно населување на црниот дроб кај глувците со човечки хепатоцити создадени ин витро, што ја отстранува долгогодишната препрека кон терапија со автологни црнодробни клетки.

Мешавина од мали молекули, Y-27632, A-83-01 (инхибитор на TGFβ киназа/активин рецептор како киназа (ALK5)) и CHIR99021 (моќен инхибитор на GSK-3 ), може ин витро да ги претвори зрелите хепатоцити на стаорци и глувци во пролиферативни бипотентни клетки - хемиски индуцирани прогенитори на црниот дроб. Хемиски индуцираните прогенитори на црниот дроб може да се разединат и во зрели хепатоцити и во жолчни епителни клетки кои можат да образуваат функционални дуктални структури. Во долготрајна култура, Хемиски индуцираните прогенитори на црниот дроб не го изгубиле својот пролиферативен капацитет и нивната хепатална диференцирачка способност и можат повторно да го населат хронично повреденото ткиво на црниот дроб.

### Клетки што произведуваат инсулин

Усложувањата на шеќерната болест како што се срцевите заболувања, ретинопатија, невропатија, нефропатија и странични циркулаторни заболувања зависат од нарушување на регулацијата на шеќерот поради недостаток на инсулин од бета клетките на панкреасот и може да бидат смртоносни доколку не се лекувани. Еден од ветувачките пристапи за разбирање и лекување на дијабетесот е да бидат користени плурипотентни матични клетки, вклучувајќи зародочни матични клетки и индуцирани плурипотентни матични клетки. За жал, човечките клетки добиени од плурипотентни матични клетки кои изразуваат инсулин, наликуваат на човечки фетални β-клетки наместо на возрасни β-клетки. За разлика од возрасните β-клетки, феталните β-клетки изгледаат функционално незрели, што е наведено со зголемена базалнo лачење на гликоза и недостаток на стимулација на гликоза и потврдено со секвенционирање на РНК од чии транскрипти.

Алтернативна стратегија е претворање на фибробластите кон различни ендодермни прогениторни клеточни групи на население и, користејќи мешавини од сигнални фактори, успешно разединување на овие ендодермни прогениторни клетки во функционални клетки налик на бета и ин витро и ин виво.

Прекумерното изразување на трите фактори на транскрипција, PDX1 (потребен за израснување на пупки во панкреасот и созревање на бета-клетките), NGN3 (потребен за создавање на ендокрини претходнички клетки) и комбинација со MAFA (за созревање на бета-клетките) (нареченo PNM) може да доведе до преобразба на некои видови клетки во состојба слична на бета-клетка. Пристапен и изобилен извор на функционални клетки кои произведуваат инсулин се цревата. Изразувањето на PMN кај човечките цревни „органоиди" го стимулира претворањето на цревните епителни клетки во клетки слични на β, веројатно прифатливи за пресадување.

### Нефронски прогенитори

Возрасните проксимални тубулни клетки биле директно транскрипциски репрограмирани на нефронските прогенитори на зародочниот бубрег, користејќи збир од шест гени на поучни фактори на транскрипција (SIX1, SIX2, OSR1, хомологот отсутен на око 1 (EYA1), Homeobox A11 (HOXA11) и S (SNAI2)) кои активирале гени во согласност со фенотипот на мезенхимски/нефронски прогенитор во клеточната линија на проксималната тубула кај возрасен. Создавањето такви клетки може да доведе до клеточни терапии за бубрежна болест кај возрасни. Зародочните бубрежни органоиди сместени во бубрезите на возрасни стаорци можат да подлежат на понатамошен развој и васкуларен развој.

### Клетки на крвните садови

Како што стареат крвните садови, тие често стануваат абнормални во структурата и функцијата, а со тоа придонесуваат за бројни болести поврзани со возраста, вклучувајќи миокарден срцев удар, исхемичен мозочен удар и атеросклероза на артериите кои го снабдуваат срцето, мозокот и долните екстремитети. Значи, важна цел е да биде стимулиран васкуларниот раст за колатералната циркулација за да биде спречена егзацербација на овие болести. Индуцираните васкуларни прогениторни клетки се корисни за клеточна терапија дизајнирана да го стимулира коронарниот колатерален раст. Тие биле создадени со делумно репрограмирање на ендотелните клетки. Васкуларната посветеност на индуцираните васкуларни прогениторни клетки е поврзана со епигенетското памтење на ендотелните клетки, што ги создава како клеточни компоненти на растечките крвни садови. Тоа е причината зошто, кога индуцираните васкуларни прогениторни клетки биле всадени во миокардот, тие биле вградени во крвните садови и го зголемиле коронарниот колатерален проток подобро од индуцираните плурипотентни матични клетки, мезенхимските матични клетки или домашните ендотелни клетки.

Екс виво генетското изменување може да биде ефикасна стратегија за подобрување на функцијата на матичните клетки. На пример, клеточната терапија која користи генетското изменување со Pim-1 киназа (надолниот ефектор на Akt, кој позитивно ја регулира неоваскулогенезата) на клетките добиени од коскената срцевина или човечките срцеви прогениторни клетки, изолирани од неуспешниот миокарден резултира со издржливост на поправка, заедно со подобрување на функционалните параметри на хемодинамските перформанси на миокардот.

Матичните клетки извлечени од масното ткиво по липосукција може да бидат натерани да станат прогениторни мазни мускулни клетки кои се наоѓаат во артериите и вените.

Системот за дводимензионална култура на човечки индуцираните плурипотентни матични клетки во врска со избор на троен маркер ( CD34 (површинска гликофосфобелковина изразена на развојно рани задорочни фибробласти), NP1 (рецептор – неуропилин 1) и KDR (рецептор што содржи домен за вметнување киназа)) за изолацијата на васкулогените претходник клетки од човечкиот индуцираните плурипотентни матични клетки, создал ендотелни клетки кои, по пресадувањето, ин виво образувал стабилни, функционални крвни садови кај глушецот, кои траеле 280 дена.

За лекување на срцев удар, важно е да биде спречено формирање на фиброзно ткиво со лузни. Ова може да биде постигнати ин виво со минлива примена на паракрини фактори кои го пренасочуваат придонесот на природните прогениторни матични клетки на срцето од ткивото на лузна во кардиоваскуларното ткиво. На пример, во модел на миокарден инфаркт на глушец, единечна интрамиокардна инјекција на човечка информациска РНК (VEGF-A modRNA) соваскуларен ендотелен фактор на раст А, изменета за да избега од нормалниот одбранбен систем на телото, резултира со долгорочно подобрување на функцијата на срцето поради мобилизација и пренасочување на епикардијалните прогениторни клетки кон видови кардиоваскуларни клетки.

### Крвни матични клетки

#### црвени крвни клетки

Трансфузијата на црвени крвни зрнца е неопходна за многу пациенти. Сепак, до денес снабдувањето со еритроцити останува лабилно. Покрај тоа, трансфузијата ризикува пренос на заразни болести. Голема понуда на безбедни еритроцити создадени ин витро ќе помогне да биде решено ова прашање. Екс виво создавањето еритроидни клетки може да обезбеди алтернативни производи за трансфузија за да ги задоволат сегашните и идните клинички барања. Црвените крвни зрнца создадени ин витро од мобилизирани позитивни клетки со CD34, имаат нормално преживување кога се трансфузирани во автологен примател. Црвените крвни зрнца створени ин витро содржат исклучиво фетусен хемоглобин, кој ја спасува функционалноста на овие еритроцити. Ин виво, промената на фетусниот на возрасен хемоглобин била забележана по инфузија на јадрениеритроидни претходници добиени од индуцираните плурипотентни матични клетки. Иако црвените крвни зрнца немаат јадра и затоа не можат да створат тумор, нивните непосредни претходници еритробласти имаат јадра. Терминалното созревање на еритробластите во функционални еритроцити бара сложена постапка ремоделирање кој завршува со истиснување на јадрото и образување на јадрен еритроцит. Репрограмирањето на клетките често ја нарушува енуклеацијата. Трансфузијата на ин витро создадени црвени крвни зрнца или еритробласти не штити доволно од создавање тумор.

Патот на рецепторот на арилни јаглеводороди (за која било покажано дека е вклучен во промовирањето на развојот на клетките на ракот) игра важна улога во нормалниот развој на крвните клетки. Активирањето на рецепторот на арилни јаглеводороди во човечките хематопоетски прогениторни клетки предизвикува невидено ширење на хематопоетските прогениторни клетки, клетки од мегакариоцитите и еритроидната лоза. Генот SH2B3 кодира негативен регулатор на сигнализацијата на цитокините и природно настанатите варијанти на губење на функцијата во овој ген ин виво го зголемуваат бројот на црвените крвни зрна. Целната сузбивање на SH2B3 во главните човечки хематопоетски матични и прогениторни клетки го подобрило созревањето и севкупниот принос на ин витро добиени еритроцити. Покрај тоа, исклучувањето на SH2B3 со геномското уредување на преку групираните редовно меѓупросторни кратки палиндромски повторувања /Cas9 во човечки плурипотентни матични клетки овозможило зголемено ширење на еритроидните клетки со зачувана диференцијација.

 Тромбоцитите екструдирани од мегакариоцити.
#### Крвни плочки

Крвните плочки помагаат во спречување на крвавење кај тромбоцитопенични пациенти и пациенти со тромбоцитемија. Значаен проблем за пациентите со мултитрансфузија е рефракторноста на трансфузија на крвни плочки. Така, способноста екс виво да бидат создавани тромбоцитни производи и тромбоцитни производи на кои им недостигаат човечки леукоцитни антигени во медиум без серум ќе има клиничка вредност. Механизмот заснован на мешање на РНК, користел лентивирусен вектор за изразување на краткофибно мешање на РНК, насочена кон транскриптите на β2-микроглобулин во CD34-позитивните клетки. Створените крвни плочки покажале намалување од 85% на човечките леукоцитни антигени од класа I. Овие тромбоцити се чини дека имаат нормална функција ин витро.

Една клинички применлива стратегија за деривација на функционални крвни плочки од човечки индуцираните плурипотентни матични клетки вклучува воспоставување на стабилни овековечени мегакариоцитни прогениторни клеточни линии преку прекумерно изразување на BMI1 и BCL-XL зависен од доксициклин. Добиените овековечени мегакариоцитни прогениторни клеточни линии може да се прошират во култура во подолги периоди (4-5 месеци), дури и по криозачувување. Запирањето на прекумерното изразување (со отстранување на доксициклин од медиумот) на c-MYC, BMI1 и BCL-XL во растечките овековечени мегакариоцитни прогениторни клеточни линии довело до производство на CD42b + крвни плочки со функционалност споредлива со онаа на домашните крвни плочки врз основа на низа анализи ин витро и ин виво. Томас и сор. опишуваат стратегија за напредно програмирање која се потпира на истовременото егзогено изразување на 3 фактори на транскрипција: GATA1, FLI1 и TAL1. Напред програмираните мегакариоцити се размножуваат и се разликуваат во културата неколку месеци со чистота на мегакариоцити над 90% достигнувајќи до 2x105 зрели мегакариоцити по влезна човечка плурипотентна матична клетка. Во текот на културата се создавани функционални крвни плочки што овозможуваат проспективно собирање на неколку единици за трансфузија од само еден милион почетни човечки плурипотентни матични клетки.

#### Имуни клетки

Посебен вид бели крвни клетки, познати како цитотоксични Т лимфоцити, се создавани од имунолошкиот систем и се способни да препознаат специфични маркери на површината на различни заразни или туморски клетки, предизвикувајќи ги да започнат напад за да ги убијат штетните клетките. Оттука, имунотерапијата со функционални антигенско специфични Т-клетки има потенцијал како терапевтска стратегија за борба против многу видови рак и вирусни инфекции. Сепак, изворите на клетките се ограничени, бидејќи тие се создавани во мал број природно и имаат краток животен век.

Потенцијално ефикасен пристап за создавање цитотоксични Т лимфоцити специфични за антиген е да бидат вратат зрелите имунолошки Т-клетки во индуцираните плурипотентни матични клетки, кои ин витро поседуваат неопределен пролиферативен капацитет и по нивното размножување да бидат наведени да се редиференцираат назад во Т-клетките. 

Друг метод ги комбинира технологиите со индуцираните плурипотентни матични клетки и химерските антигенски рецептори за да создаваат човечки Т-клетки насочени кон CD19, антиген изразен од малигни B-клетки, во ткивна култура. Овој пристап на создавање терапевтски човечки Т-клетки може да биде корисен за имунотерапија на рак и други медицински примени.

Непроменливата клетка наречен природен убиец Т имаат голем клинички потенцијал како помошни средства за имунотерапија на ракот. Непроменливите природни убијци Т делуваат како вродени Т-лимфоцити и служат како мост помеѓу вродениот и стекнатиот имунолошки систем. Тие ги зголемуваат антитуморните реакции со производство на интерферон-гама. Пристапот на собирање, репрограмирање/дедиференцијација, повторна диференцијација и вбризгување е предложен за поврзан третман на туморот.

Дендритичните клетки се специјализирани да ги контролираат одговорите на Т-клетките. Дендритичните клетки со соодветни генетски изменувања може да преживее доволно долго за да го стимулира антигенско специфичниот цитотоксичен Т лимфоцит и потоа да биде елиминиран. Антигенско претставителните клетки слични на дендритичните клетки добиени од човечки индуцирани плурипотентни матични клетки може да послужат како извор за терапија со вакцинација.

CCAAT/засилувачот за врзување на белковината-α индуцира трансдиференцијација на B-клетките во макрофаги при високи ефикасни и го подобрува репрограмирањето во индуцираните плурипотентни матични клетки кога се ко-изразуваат со факторите на транскрипција Oct4, Sox2, Klf4 и Myc. Со стократно зголемување на ефикасноста на репрограмирање на индуцираните плурипотентни матични клетки, што вклучува 95% од тоа население. Понатаму, CCAAT/засилувачот за врзување на белковината-α може да претвора избрани човечки B-клеточен лимфом и клеточни линии на леукемија во клетки слични на макрофаги со висока ефикасност, што го нарушува капацитетот на клетките за создавање тумор.

### Подмладување на епителните клетки на градната жлезда

Градната жлезда е првиот орган што се влошува како што луѓето стареат. Ова намалување е една од главните причини зошто имунолошкиот систем станува помалку ефикасен со возраста. Намалената изразување на факторот FOXN1 на транскрипција на епителните клетки на градната жлезда е вмешана како составница на механизмот што ја регулира инволуцијата поврзана со возраста.

Клер Блекбурн и колегите покажале дека воспоставената инволуција на градната жлезда поврзана со возраста може да биде сменета со присилна регулација на само еден фактор на транскрипција - FOXN1 во епителните клетки на градната жлезда со цел да се промовира подмладување, пролиферација и диференцијација на овие клетки во целосно функционален епител на градна жлезда. Ова подмладување и зголемена пролиферација биле придружени со регулација на гените кои промовираат напредок на клеточниот циклус (циклин D1, ΔN p63, FgfR2IIIb) и кои се потребни во епителните клетки на градната жлезда за да бидат промовирани специфичните аспекти на развојот на Т-клетките (Dll4, Kitl, Ccl22, Cxl1, Cd40, Cd80, Ctsl, Pax1). Во иднина, овој метод може широко да биде користена за подобрување на функцијата на имунолошкиот систем и на лице место борба против воспаление кај пациенти со подмладување на градната жлезда.

### Мезенхимски матични клетки

#### Индукција

Мезенхимските матични/стромални клетки се под истрага за примени во срцевото, бубрежното, нервното, зглобното и коскеното опоравување, како и во воспалителни состојби и хемопоетско пресадување. Ова е поради нивните имуносузбивачки својства и способноста да се разединуваат во широк опсег на ткива од мезенхимска лоза. Мезенхимските матични клетки обично се собираат од коскена срцевина или маснотии за возрасни, но тие бараат болни инвазивни процедури и се извори со ниска честота, што сочинуваат само 0,001-0,01% од клетките на коскената срцевина и 0,05% во липосукциските аспирати. Загрижувачки за автологна употреба, особено кај постарите лица на кои најмногу им е потребна поправка на ткивото, мезенхимските матични/стромални клетки опаѓаат во квантитет и квалитет со возраста.

Индуцираните плурипотентни матични клетки може да се добијат со подмладување на клетките дури и на стогодишници. Бидејќи индуцираните плурипотентни матични клетки може да бидат користени без етички ограничувања и културата може да се проширува на неодредено време, тие се поволен извор на мезенхимски матични клетки. Третманот со индуцираните плурипотентни матични клетки со SB-431542 води до брзо и еднообразно создавање на мезенхимски матични клетки од човечки индуцирани плурипотентни матични клетки. (SB-431542 е инхибитор на патеките на активин/TGF- со блокирање на фосфорилацијата на ALK4, ALK5 и ALK7 рецепторите.) Овие индуцирани плурипотентни матични-мезенхимски матични клетки може да немаат способност да образуваат тератом, да прикажуваат нормален стабилен кариотип во културата и да покажуваат особини кои растат и разединуваат, многу личат на оние на главните мезенхимските матични клетки. Има потенцијал за зголемување на ин витро, овозможувајќи терапии засновани на мезенхимски матични клетки. Мезенхимските матични клетки добиени од индуцираните плурипотентни матични клетки имаат капацитет да помогнат во пародонталната регенерација и се ветувачки извор на лесно достапни матични клетки за употреба во клиничкиот третман на периодонтитис.

Лај и колегите, и Лу го пријавиле хемискиот метод за создавање клетки слични на мезенхимските матични клетки, од човечки главни дермални фибробласти користејќи шест хемиски инхибитори (SP600125, SB202190, Go6983, Y-27632, PD0325901 и CHIR99021) со или без три фактори на раст (преобразувачки фактор на раст-β (TGF-β), основен фактор на раст на фибробластите (bFGF) и инхибиторен фактор на леукемија (LIF)). Хемиската мешавина директно ги претвора човечките фибробласти во индуцирани мезенхимски матични клетки со еднослојна култура за 6 дена, а стапката на претворање била приближно 38%.

Покрај клеточната терапија ин виво, културата на човечки мезенхимски матични клетки може да биде користи ин витро за масовно производство на егзозоми, кои се идеални средства за испорака на лекови.

#### Дедиференцирани адипоцити

Масното ткиво, поради неговото изобилство и релативно помалку инвазивните методи на црпење, претставува извор на мезенхимски матични клетки. За жал, аспиратите за липосукција се само 0,05% мезенхимски матични клетки. Сепак, голема количина на зрели адипоцити, кои воглавно ги изгубиле своите пролиферативни способности и затоа обично се отфрлани, може лесно да бидат изолирани од суспензијата на масните клетки и да се отразединат во клетки слични на фибробласти без липиди, наречени одразединети масни клетки. Одразединетите масни клетки повторно воспоставуваат способност за активна пролиферација и изразуваат мултипотентни капацитети. Во споредба со возрасните матични клетки, одразединетите масни клетки покажуваат уникатни предности во изобилство, изолација и хомогеност. Под соодветна индукциона култура ин витро или соодветна средина ин виво, одразединетите масни клетки може да покажат адипогени, остеогени, хондрогени и миогени потенцијали. Тие, исто така, може да покажат периваскуларни особини и да предизвикаат неоваскуларизација.

### Хондрогени клетки

'Рскавицата е сврзното ткиво одговорно за движење на зглобовите без триење. Неговата дегенерација на крајот резултира со целосно губење на функцијата на зглобовите во доцните фази на остеоартритисот. Како аваскуларно и хипоцелуларно ткиво, 'рскавицата има ограничен капацитет за самопоправка. Хондроцитите се единствениот вид клетка во 'рскавицата, во која тие се опкружени со екстрацелуларната матрица што ја лачат и составуваат.

Еден метод за производство на 'рскавица е да биде индуцирана од индуцираните плурипотентни матични клетки. Алтернативно, можно е да се претворат фибробластите директно во индуцирани хондрогени клетки без средна фаза на индуцираните плурипотентни матични клетки, со вметнување на три фактори за репрограмирање (c-MYC, KLF4 и SOX9). Човечките индуцирани хондрогени клетки изразиле маркерски гени за хондроцити (вид II колаген), но не и за фибробластите.

Засадувани во дефекти создадени во зглобната 'рскавица на стаорци, човечките индуцирани хондрогени клетки преживеале да создаваат 'рскавично ткиво најмалку четири недели, без тумори. Методот користи c-MYC, за кој е сметано дека има главна улога во туморигенезата и користи ретровирус за воведување на факторите за репрограмирање, исклучувајќи го од неизменета употреба во човечката терапија.

Извори на клетки за репрограмирање
----------------------------------

Најчесто користени извори за репрограмирање се крвните клетки и фибробластите, добиени со биопсија на кожата, но земањето клетки од урината е помалку инвазивно. Последниот метод не бара биопсија или земање крв. Од 2013 година, матичните клетки добиени од урина биле диференцирани на ендотелни, остеогени, хондрогени, адипогени, скелетни миогени и неврогени лози, без да бидат создавани тератоми. Затоа, нивното епигенетско памтење е погодна за репрограмирање во индуцираните плурипотентни матични клетки. Сепак, малку клетки се појавуваат во урината, постигнати се само ниски ефикасни претворања и ризикот од бактериска контаминација е релативно висок.

Друг ветувачки извор на клетки за репрограмирање се мезенхимските матични клетки добиени од влакната на човечката коса.

Потеклото на соматските клетки што се користени за репрограмирање може да влијае на ефикасноста на репрограмирањето, на функционалните својства на добиените индуцирани матични клетки  и на способноста за создавање тумори.

Индуцираните плурипотентни матични клетки задржуваат епигенетско памтење на нивното ткиво од потекло, што влијае на нивниот потенцијал за разединување. Ова епигенетско памтење не мора да се манифестира во фазата на плурипотенција - индуцираните плурипотентни матични клетки добиени од различни ткива покажуваат соодветна морфологија, изразуваат маркери за плурипотенција и се способни ин витро и ин виво да се разликуваат во трите зародочни слоеви. Сепак, ова епигенетско памтење може да се манифестира за време на повторното разединување во засебни видови клетки кои бараат засебни локуси да носат резидуални епигенетски знаци.

Поврзано
--------

* Портал: Биологија
* Портал: Технологија
* Портал: Медицина

* Трансдиференцијација
* Примери за ин витро трансдиференцијација по лоза-инструктивен пристап
* Примери за ин витро трансдиференцијација со пристап на почетната фаза на епигенетска активација
* Примери за ин виво трансдиференцијација по лоза-инструктивен пристап
* Ниши на матични клетки предизвикани од повреда
* Транскрипциски фактор
* Фактори на раст
* Пионерски фактор
* Клеточна диференцијација
* CAF-1

Наводи
------

1. ↑  „Nuclear reprogramming to a pluripotent state by three approaches". *Nature*. **465** (7299): 704–12. June 2010. Bibcode:2010Natur.465..704Y. doi:10.1038/nature09229. PMC 2901154. PMID 20535199.
2. ↑  „Nuclear transfer to eggs and oocytes". *Cold Spring Harbor Perspectives in Biology*. **3** (6): a002659. јуни 2011. doi:10.1101/cshperspect.a002659. PMC 3098674. PMID 21555407.
3. 1 2 3 4  „Human embryonic stem cells derived by somatic cell nuclear transfer". *Cell*. **153** (6): 1228–38. јуни 2013. doi:10.1016/j.cell.2013.05.006. PMC 3772789. PMID 23683578.CS1-одржување: display-автори (link)
4. ↑  „Human oocytes reprogram somatic cells to a pluripotent state". *Nature*. **478** (7367): 70–5. октомври 2011. Bibcode:2011Natur.478...70N. doi:10.1038/nature10397. PMID 21979046.CS1-одржување: display-автори (link)
5. 1 2  „Somatic cell reprogramming for regenerative medicine: SCNT vs. iPS cells". *BioEssays*. **34** (6): 472–6. јуни 2012. doi:10.1002/bies.201100174. PMID 22419173.
6. ↑  „Erasure of cellular memory by fusion with pluripotent cells". *Stem Cells*. **25** (4): 1013–20. април 2007. doi:10.1634/stemcells.2006-0691. PMID 17218392.
7. 1 2  „Induction of pluripotent stem cells from adult human fibroblasts by defined factors". *Cell*. **131** (5): 861–72. ноември 2007. doi:10.1016/j.cell.2007.11.019. PMID 18035408. `|hdl-access=` бара `|hdl=` (help)
8. ↑  „Rapid and efficient reprogramming of somatic cells to induced pluripotent stem cells by retinoic acid receptor gamma and liver receptor homolog 1". *Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America*. **108** (45): 18283–8. ноември 2011. Bibcode:2011PNAS..10818283W. doi:10.1073/pnas.1100893108. PMC 3215025. PMID 21990348.CS1-одржување: display-автори (link)
9. 1 2 3  „Rejuvenating senescent and centenarian human cells by reprogramming through the pluripotent state". *Genes & Development*. **25** (21): 2248–53. ноември 2011. doi:10.1101/gad.173922.111. PMC 3219229. PMID 22056670.CS1-одржување: display-автори (link)
10. ↑  „Generation of induced pluripotent stem cells using recombinant proteins". *Cell Stem Cell*. **4** (5): 381–4. мај 2009. doi:10.1016/j.stem.2009.04.005. PMC 10182564 Проверете ја вредноста `|pmc=` (help). PMID 19398399.CS1-одржување: display-автори (link)
11. ↑  Li Z, Rana TM (2012). „Using microRNAs to enhance the generation of induced pluripotent stem cells". *Current Protocols in Stem Cell Biology*. **20**. стр. 4D.4.1–14. doi:10.1002/9780470151808.sc04a04s20. ISBN 978-0470151808. PMID 22415842.
12. ↑  „Highly efficient miRNA-mediated reprogramming of mouse and human somatic cells to pluripotency". *Cell Stem Cell*. **8** (4): 376–88. април 2011. doi:10.1016/j.stem.2011.03.001. PMC 3090650. PMID 21474102.CS1-одржување: display-автори (link)
13. ↑  „Reprogramming of mouse and human cells to pluripotency using mature microRNAs". *Cell Stem Cell*. **8** (6): 633–8. June 2011. doi:10.1016/j.stem.2011.05.001. PMID 21620789.CS1-одржување: display-автори (link)
14. 1 2  „MicroRNA-mediated in vitro and in vivo direct reprogramming of cardiac fibroblasts to cardiomyocytes". *Circulation Research*. **110** (11): 1465–73. May 2012. doi:10.1161/CIRCRESAHA.112.269035. PMC 3380624. PMID 22539765.CS1-одржување: display-автори (link)
15. ↑  „MicroRNAs in somatic cell reprogramming". *Current Opinion in Cell Biology*. **25** (2): 208–14. April 2013. doi:10.1016/j.ceb.2012.12.004. PMID 23332905.CS1-одржување: display-автори (link)
16. ↑  „Efficient generation of human iPSCs by a synthetic self-replicative RNA". *Cell Stem Cell*. **13** (2): 246–54. August 2013. doi:10.1016/j.stem.2013.06.001. PMC 3845961. PMID 23910086.CS1-одржување: display-автори (link)
17. 1 2  „Pluripotent stem cells induced from mouse somatic cells by small-molecule compounds". *Science*. **341** (6146): 651–4. August 2013. Bibcode:2013Sci...341..651H. doi:10.1126/science.1239278. PMID 23868920.CS1-одржување: display-автори (link)  
  
„The evolving biology of small molecules: controlling cell fate and identity". *Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological Sciences*. **366** (1575): 2208–21. August 2011. doi:10.1098/rstb.2011.0006. PMC 3130415. PMID 21727126.
18. 1 2  „Ascorbic acid prevents loss of Dlk1-Dio3 imprinting and facilitates generation of all-iPS cell mice from terminally differentiated B cells". *Nature Genetics*. **44** (4): 398–405, S1-2. March 2012. doi:10.1038/ng.1110. PMC 3538378. PMID 22387999.CS1-одржување: display-автори (link)
19. ↑  „Programmable genetic switches to control transcriptional machinery of pluripotency". *Biotechnology Journal*. **7** (6): 798–809. June 2012. doi:10.1002/biot.201100361. PMID 22588775.  
  
„A synthetic small molecule for rapid induction of multiple pluripotency genes in mouse embryonic fibroblasts". *Scientific Reports*. **2**: 544. 2012. Bibcode:2012NatSR...2E.544P. doi:10.1038/srep00544. PMC 3408130. PMID 22848790.
20. ↑  „Spemann's organizer and self-regulation in amphibian embryos". *Nature Reviews. Molecular Cell Biology*. **7** (4): 296–302. April 2006. doi:10.1038/nrm1855. PMC 2464568. PMID 16482093.
21. ↑  „Metaplasia and somatic cell reprogramming". *The Journal of Pathology*. **217** (2): 161–8. January 2009. doi:10.1002/path.2442. PMID 18855879.
22. ↑  „Stem cell plasticity in mammals and transdetermination in Drosophila: common themes?". *Stem Cells*. **18** (6): 409–14. 2000. doi:10.1634/stemcells.18-6-409. PMID 11072028.  
  
„Regeneration and transdetermination in Drosophila imaginal discs". *Annual Review of Genetics*. **46**: 289–310. 2012. doi:10.1146/annurev-genet-110711-155637. PMID 22934642.
23. ↑  „Construction of a vertebrate embryo from two opposing morphogen gradients". *Science*. **344** (6179): 87–9. April 2014. Bibcode:2014Sci...344...87X. doi:10.1126/science.1248252. PMID 24700857.
24. ↑  „Differentiated Troy+ chief cells act as reserve stem cells to generate all lineages of the stomach epithelium". *Cell*. **155** (2): 357–68. October 2013. doi:10.1016/j.cell.2013.09.008. PMC 4094146. PMID 24120136.CS1-одржување: display-автори (link)
25. ↑  „Dedifferentiation of committed epithelial cells into stem cells in vivo". *Nature*. **503** (7475): 218–23. November 2013. Bibcode:2013Natur.503..218T. doi:10.1038/nature12777. PMC 4035230. PMID 24196716.CS1-одржување: display-автори (link)
26. ↑  „Differentiated kidney epithelial cells repair injured proximal tubule". *Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America*. **111** (4): 1527–32. January 2014. Bibcode:2014PNAS..111.1527K. doi:10.1073/pnas.1310653110. PMC 3910580. PMID 24127583.
27. 1 2  „Beyond stem cells: self-renewal of differentiated macrophages". *Science*. **342** (6161): 1242974. November 2013. doi:10.1126/science.1242974. PMID 24264994.
28. 1 2  „Lineage-specific enhancers activate self-renewal genes in macrophages and embryonic stem cells". *Science*. **351** (6274): aad5510. February 2016. doi:10.1126/science.aad5510. PMC 4811353. PMID 26797145.CS1-одржување: display-автори (link)
29. ↑  „Fundamental differences in dedifferentiation and stem cell recruitment during skeletal muscle regeneration in two salamander species". *Cell Stem Cell*. **14** (2): 174–87. February 2014. doi:10.1016/j.stem.2013.11.007. PMID 24268695.CS1-одржување: display-автори (link)
30. ↑  „Isolation, culture and evaluation of multilineage-differentiating stress-enduring (Muse) cells". *Nature Protocols*. **8** (7): 1391–415. 2013. doi:10.1038/nprot.2013.076. PMID 23787896.
31. ↑  „Unique multipotent cells in adult human mesenchymal cell populations". *Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America*. **107** (19): 8639–43. May 2010. Bibcode:2010PNAS..107.8639K. doi:10.1073/pnas.0911647107. PMC 2889306. PMID 20421459.CS1-одржување: display-автори (link)
32. ↑  „Human adipose tissue possesses a unique population of pluripotent stem cells with nontumorigenic and low telomerase activities: potential implications in regenerative medicine". *Stem Cells and Development*. **23** (7): 717–28. April 2014. doi:10.1089/scd.2013.0473. PMID 24256547.CS1-одржување: display-автори (link)
33. ↑  „Awakened by cellular stress: isolation and characterization of a novel population of pluripotent stem cells derived from human adipose tissue". *PLOS ONE*. **8** (6): e64752. 2013. Bibcode:2013PLoSO...864752H. doi:10.1371/journal.pone.0064752. PMC 3673968. PMID 23755141.
34. ↑  „A novel approach to collecting satellite cells from adult skeletal muscles on the basis of their stress tolerance". *Stem Cells Translational Medicine*. **2** (7): 488–98. July 2013. doi:10.5966/sctm.2012-0130. PMC 3697816. PMID 23748608.
35. ↑  „Transdifferentiation: a cell and molecular reprogramming process". *Cell and Tissue Research*. **348** (3): 379–96. June 2012. doi:10.1007/s00441-012-1403-y. PMID 22526624.
36. ↑  „Adult cell plasticity in vivo: de-differentiation and transdifferentiation are back in style". *Nature Reviews. Molecular Cell Biology*. **17** (7): 413–25. July 2016. doi:10.1038/nrm.2016.24. PMC 5818993. PMID 26979497.
37. ↑  Dinnyes A, Cindy Tian X, Oback B (17 April 2013). „Nuclear Transfer for Cloning Animals". Во Meyers RA (уред.). *Stem Cells: From Biology to Therapy*. John Wiley & Sons. стр. 299–344. ISBN 978-3-527-66854-0.
38. ↑  „Mechanisms of nuclear reprogramming by eggs and oocytes: a deterministic process?". *Nature Reviews. Molecular Cell Biology*. **12** (7): 453–9. June 2011. doi:10.1038/nrm3140. PMC 3657683. PMID 21697902.
39. ↑  „A background to nuclear transfer and its applications in agriculture and human therapeutic medicine". *Journal of Anatomy*. **200** (Pt 3): 267–75. March 2002. doi:10.1046/j.1469-7580.2002.00035.x. PMC 1570687. PMID 12033731.
40. ↑  US 8,647,872  patent
41. 1 2  „Human somatic cell nuclear transfer using adult cells". *Cell Stem Cell*. **14** (6): 777–80. June 2014. doi:10.1016/j.stem.2014.03.015. PMID 24746675.CS1-одржување: display-автори (link)
42. ↑  „Stem Cells Applications in Regenerative Medicine and Disease Therapeutics". *International Journal of Cell Biology*. **2016** (7): 6940283. 2016. doi:10.1155/2016/6940283. PMC 4969512. PMID 27516776.
43. ↑  „Generation of genetically modified mice by oocyte injection of androgenetic haploid embryonic stem cells". *Cell*. **149** (3): 605–17. April 2012. doi:10.1016/j.cell.2012.04.002. PMID 22541431.CS1-одржување: display-автори (link)
44. ↑  „Offspring from oocytes derived from in vitro primordial germ cell-like cells in mice". *Science*. **338** (6109): 971–5. November 2012. Bibcode:2012Sci...338..971H. doi:10.1126/science.1226889. PMID 23042295.
45. ↑  „Significant improvement of mouse cloning technique by treatment with trichostatin A after somatic nuclear transfer". *Biochemical and Biophysical Research Communications*. **340** (1): 183–9. February 2006. doi:10.1016/j.bbrc.2005.11.164. PMID 16356478.CS1-одржување: display-автори (link)
46. ↑  „Successful serial recloning in the mouse over multiple generations". *Cell Stem Cell*. **12** (3): 293–7. March 2013. doi:10.1016/j.stem.2013.01.005. PMID 23472871.CS1-одржување: display-автори (link)
47. ↑  „Official website of the Presidential Commission for the Study of Bioethical Issues". Архивирано од изворникот на 2008-09-16. Посетено на 28 февруари 2024.
48. ↑  „Nuclear genome transfer in human oocytes eliminates mitochondrial DNA variants". *Nature*. **493** (7434): 632–7. јануари 2013. Bibcode:2013Natur.493..632P. doi:10.1038/nature11800. PMC 7924261 Проверете ја вредноста `|pmc=` (help). PMID 23254936.CS1-одржување: display-автори (link)
49. ↑  „Towards germline gene therapy of inherited mitochondrial diseases". *Nature*. **493** (7434): 627–31. January 2013. Bibcode:2013Natur.493..627T. doi:10.1038/nature11647. PMC 3561483. PMID 23103867.CS1-одржување: display-автори (link)
50. ↑  „Regulators weigh benefits of 'three-parent' fertilization". *Nature*. **502** (7471): 284–5. October 2013. Bibcode:2013Natur.502..284C. doi:10.1038/502284a. PMID 24132269.
51. ↑  „Enhanced telomere rejuvenation in pluripotent cells reprogrammed via nuclear transfer relative to induced pluripotent stem cells". *Cell Stem Cell*. **14** (1): 27–39. January 2014. doi:10.1016/j.stem.2013.11.005. PMID 24268696.CS1-одржување: display-автори (link)
52. ↑  Cibelli J, Lanza R, Campbell KH, West MD (14 September 2002). *Principles of Cloning*. Academic Press. ISBN 978-0-08-049215-5.
53. ↑  „Histone variants enriched in oocytes enhance reprogramming to induced pluripotent stem cells". *Cell Stem Cell*. **14** (2): 217–27. February 2014. doi:10.1016/j.stem.2013.12.015. PMID 24506885.CS1-одржување: display-автори (link)
54. 1 2  „Reprogramming in vivo produces teratomas and iPS cells with totipotency features". *Nature*. **502** (7471): 340–5. October 2013. Bibcode:2013Natur.502..340A. doi:10.1038/nature12586. PMID 24025773.CS1-одржување: display-автори (link)  
  
„New Promise for Stem Cells - WSJ.com". Online.wsj.com. 2013-09-11. Посетено на 2014-01-30.
55. ↑  „Deficiency of microRNA *miR-34a* expands cell fate potential in pluripotent stem cells". *Science*. **355** (6325): eaag1927. February 2017. doi:10.1126/science.aag1927. PMC 6138252. PMID 28082412.CS1-одржување: display-автори (link)
56. ↑  „Teratocarcinomas and mammalian embryogenesis". *Science*. **209** (4458): 768–76. August 1980. Bibcode:1980Sci...209..768M. doi:10.1126/science.6250214. PMID 6250214.
57. ↑  Hu, M. Wei, H. Zhang, J. Bai, Y. Gao, F. Li, L. & Zhang, S. (2013). Efficient production of chimeric mice from embryonic stem cells injected into 4-to 8-cell and blastocyst embryos. Journal of animal science and biotechnology, 4, 1-7. PubMed (англиски) Предлошка:PMC doi:10.1186/2049-1891-4-12
58. ↑  „Participation of cultured teratocarcinoma cells in mouse embryogenesis". *Journal of Embryology and Experimental Morphology*. **44**: 93–104. April 1978. PMID 650144.
59. ↑  Graham CF (January 1977). „Teratocarcinoma cells and normal mouse embryogenesiseditor=Michael I. Sherman". *Concepts in Mammalian Embryogenesis*. MIT Press. ISBN 978-0-262-19158-6.
60. ↑  Illmensee K (14 June 2012). „Reversion of Malignancy and Normalized Differentiation of Teratocarcinoma Cells in Chimeric Mice". Во Russell LB (уред.). *Genetic Mosaics and Chimeras in Mammals*. *Basic Life Sciences*. **12**. Springer London, Limited. стр. 3–24. doi:10.1007/978-1-4684-3390-6\_1. ISBN 978-1-4684-3392-0. PMID 378217.
61. ↑  „The development of transplantable teratocarcinomas from intratesticular grafts of pre- and postimplantation mouse embryos". *Developmental Biology*. **21** (3): 364–82. March 1970. doi:10.1016/0012-1606(70)90130-2. PMID 5436899.
62. ↑  „Somatic cell origin of teratocarcinomas". *Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America*. **75** (6): 2834–8. June 1978. Bibcode:1978PNAS...75.2834M. doi:10.1073/pnas.75.6.2834. PMC 392659. PMID 275854.
63. ↑  „Normal genetically mosaic mice produced from malignant teratocarcinoma cells". *Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America*. **72** (9): 3585–9. September 1975. Bibcode:1975PNAS...72.3585M. doi:10.1073/pnas.72.9.3585. PMC 433040. PMID 1059147.
64. ↑  „Differentiation of clonal lines of teratocarcinoma cells: formation of embryoid bodies in vitro". *Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America*. **72** (4): 1441–5. April 1975. Bibcode:1975PNAS...72.1441M. doi:10.1073/pnas.72.4.1441. PMC 432551. PMID 1055416.
65. ↑  „Totipotency and normal differentiation of single teratocarcinoma cells cloned by injection into blastocysts". *Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America*. **73** (2): 549–53. February 1976. Bibcode:1976PNAS...73..549I. doi:10.1073/pnas.73.2.549. PMC 335947. PMID 1061157.
66. ↑  „Isolation of a pluripotent cell line from early mouse embryos cultured in medium conditioned by teratocarcinoma stem cells". *Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America*. **78** (12): 7634–8. December 1981. Bibcode:1981PNAS...78.7634M. doi:10.1073/pnas.78.12.7634. PMC 349323. PMID 6950406.
67. ↑  „NANOG amplifies STAT3 activation and they synergistically induce the naive pluripotent program". *Current Biology*. **24** (3): 340–6. February 2014. doi:10.1016/j.cub.2013.12.040. PMC 3982126. PMID 24462001.CS1-одржување: display-автори (link)
68. ↑  „A comparison of genetically matched cell lines reveals the equivalence of human iPSCs and ESCs". *Nature Biotechnology*. **33** (11): 1173–81. November 2015. doi:10.1038/nbt.3388. PMC 4847940. PMID 26501951.CS1-одржување: display-автори (link)
69. ↑  „Adult mice generated from induced pluripotent stem cells". *Nature*. **461** (7260): 91–4. September 2009. Bibcode:2009Natur.461...91B. doi:10.1038/nature08310. PMID 19672243.CS1-одржување: display-автори (link)  
  
„iPS cells can support full-term development of tetraploid blastocyst-complemented embryos". *Cell Stem Cell*. **5** (2): 135–8. August 2009. doi:10.1016/j.stem.2009.07.001. PMID 19631602.
70. ↑  „Excluding Oct4 from Yamanaka Cocktail Unleashes the Developmental Potential of iPSCs". *Cell Stem Cell*. **25** (6): 737–753.e4. December 2019. doi:10.1016/j.stem.2019.10.002. PMC 6900749. PMID 31708402.
71. ↑  „Establishment of induced pluripotent stem cells from centenarians for neurodegenerative disease research". *PLOS ONE*. **7** (7): e41572. 2012. Bibcode:2012PLoSO...741572Y. doi:10.1371/journal.pone.0041572. PMC 3405135. PMID 22848530.CS1-одржување: display-автори (link)
72. ↑  „The aging signature: a hallmark of induced pluripotent stem cells?". *Aging Cell*. **13** (1): 2–7. February 2014. doi:10.1111/acel.12182. PMC 4326871. PMID 24256351.
73. ↑  „Reprogramming of telomeric regions during the generation of human induced pluripotent stem cells and subsequent differentiation into fibroblast-like derivatives". *Epigenetics*. **6** (1): 63–75. January 2011. doi:10.4161/epi.6.1.13390. PMC 3052915. PMID 20861676.CS1-одржување: display-автори (link)
74. ↑  „Back to immortality: the restoration of embryonic telomere length during induced pluripotency". *Regenerative Medicine*. **5** (4): 485–8. July 2010. doi:10.2217/rme.10.51. PMID 20632849.
75. ↑  „Telomere rejuvenation during nuclear reprogramming". *Current Opinion in Genetics & Development*. **20** (2): 190–6. April 2010. doi:10.1016/j.gde.2010.01.005. PMID 20176474.  
  
„Therapeutic opportunities: telomere maintenance in inducible pluripotent stem cells". *Mutation Research*. **730** (1–2): 98–105. February 2012. doi:10.1016/j.mrfmmm.2011.05.008. PMC 3179558. PMID 21605571.
76. ↑  „Immunogenicity of induced pluripotent stem cells". *Nature*. **474** (7350): 212–5. May 2011. doi:10.1038/nature10135. PMID 21572395.
77. ↑  „Spontaneous and therapy-induced immunity to pluripotency genes in humans: clinical implications, opportunities and challenges". *Cancer Immunology, Immunotherapy*. **60** (3): 413–8. March 2011. doi:10.1007/s00262-010-0944-8. PMC 3574640. PMID 21104412.
78. ↑  „Human induced pluripotent stem cells develop teratoma more efficiently and faster than human embryonic stem cells regardless the site of injection". *Stem Cells*. **28** (9): 1568–70. September 2010. doi:10.1002/stem.471. PMC 2996086. PMID 20641038.CS1-одржување: display-автори (link)
79. ↑  „Production of embryonic and fetal-like red blood cells from human induced pluripotent stem cells". *PLOS ONE*. **6** (10): e25761. 2011. Bibcode:2011PLoSO...625761C. doi:10.1371/journal.pone.0025761. PMC 3192723. PMID 22022444.
80. 1 2  „A small molecule inhibitor of redox-regulated protein translocation into mitochondria". *Developmental Cell*. **25** (1): 81–92. April 2013. doi:10.1016/j.devcel.2013.03.006. PMC 3726224. PMID 23597483.CS1-одржување: display-автори (link)
81. ↑  „Selective elimination of human pluripotent stem cells by an oleate synthesis inhibitor discovered in a high-throughput screen". *Cell Stem Cell*. **12** (2): 167–79. February 2013. doi:10.1016/j.stem.2012.11.015. PMID 23318055.CS1-одржување: display-автори (link)
82. ↑  „Small molecules vs. Teratomas". *Science-Business EXchange*. **6** (7): 158. 2013. doi:10.1038/scibx.2013.158.
83. ↑  „Inhibition of pluripotent stem cell-derived teratoma formation by small molecules". *Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America*. **110** (35): E3281-90. August 2013. Bibcode:2013PNAS..110E3281L. doi:10.1073/pnas.1303669110. PMC 3761568. PMID 23918355.CS1-одржување: display-автори (link)
84. ↑  „Normal and neoplastic nonstem cells can spontaneously convert to a stem-like state". *Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America*. **108** (19): 7950–5. May 2011. Bibcode:2011PNAS..108.7950C. doi:10.1073/pnas.1102454108. PMC 3093533. PMID 21498687.CS1-одржување: display-автори (link)  
  
„Residual undifferentiated cells during differentiation of induced pluripotent stem cells in vitro and in vivo". *Stem Cells and Development*. **21** (4): 521–9. March 2012. doi:10.1089/scd.2011.0131. PMID 21631153.
85. ↑  „Let-7 represses Nr6a1 and a mid-gestation developmental program in adult fibroblasts". *Genes & Development*. **27** (8): 941–54. April 2013. doi:10.1101/gad.215376.113. PMC 3650230. PMID 23630078.CS1-одржување: display-автори (link)  
  
„Epigenetic reprogramming of the germ cell nuclear factor gene is required for proper differentiation of induced pluripotent cells". *Stem Cells*. **31** (12): 2659–66. December 2013. doi:10.1002/stem.1367. PMC 3731425. PMID 23495137.
86. ↑  „Loss of Pten causes tumor initiation following differentiation of murine pluripotent stem cells due to failed repression of Nanog". *PLOS ONE*. **6** (1): e16478. јануари 2011. Bibcode:2011PLoSO...616478L. doi:10.1371/journal.pone.0016478. PMC 3029365. PMID 21304588.CS1-одржување: display-автори (link)
87. ↑  „NANOG priming before full reprogramming may generate germ cell tumours". *European Cells & Materials*. **22**: 258–74, discussio 274. November 2011. doi:10.22203/ecm.v022a20 (неактивно 2024-02-10). PMID 22071697.CS1-одржување: display-автори (link)
88. ↑  „Steps toward safe cell therapy using induced pluripotent stem cells". *Circulation Research*. **112** (3): 523–33. February 2013. doi:10.1161/CIRCRESAHA.111.256149. PMID 23371901.CS1-одржување: display-автори (link)  
  
„Lessons from human teratomas to guide development of safe stem cell therapies". *Nature Biotechnology*. **30** (9): 849–57. September 2012. doi:10.1038/nbt.2329. PMID 22965062.
89. ↑  „Induced pluripotent stem cells: the new patient?". *Nature Reviews. Molecular Cell Biology*. **13** (11): 713–26. ноември 2012. doi:10.1038/nrm3448. PMID 23034453.  
  
„Opportunities and challenges of pluripotent stem cell neurodegenerative disease models". *Nature Neuroscience*. **16** (7): 780–9. јули 2013. doi:10.1038/nn.3425. PMID 23799470.
90. ↑  „Induced pluripotent stem cells in medicine and biology". *Development*. **140** (12): 2457–61. June 2013. doi:10.1242/dev.092551. PMID 23715538.  
  
„Challenges to the clinical application of pluripotent stem cells: towards genomic and functional stability". *Genome Medicine*. **4** (6): 55. 2012. doi:10.1186/gm354. PMC 3698533. PMID 22741526.
91. ↑  „Negligible immunogenicity of terminally differentiated cells derived from induced pluripotent or embryonic stem cells". *Nature*. **494** (7435): 100–4. February 2013. Bibcode:2013Natur.494..100A. doi:10.1038/nature11807. PMID 23302801.CS1-одржување: display-автори (link)  
  
„An epigenetic component of hematopoietic stem cell aging amenable to reprogramming into a young state". *Blood*. **121** (21): 4257–64. May 2013. doi:10.1182/blood-2012-11-469080. PMID 23476050.CS1-одржување: display-автори (link)
92. ↑  „Premature termination of reprogramming in vivo leads to cancer development through altered epigenetic regulation". *Cell*. **156** (4): 663–77. February 2014. doi:10.1016/j.cell.2014.01.005. PMID 24529372.CS1-одржување: display-автори (link)
93. ↑  „In vivo partial reprogramming alters age-associated molecular changes during physiological aging in mice". *Nature Aging*. **2** (3): 243–253. March 2022. doi:10.1038/s43587-022-00183-2. PMID 37118377 Проверете ја вредноста `|pmid=` (help).
94. ↑  „In Vivo Amelioration of Age-Associated Hallmarks by Partial Reprogramming". *Cell*. Elsevier BV. **167** (7): 1719–1733.e12. December 2016. doi:10.1016/j.cell.2016.11.052. PMC 6300877. PMID 27984723.CS1-одржување: display-автори (link)
95. ↑  „Partial reprogramming induces a steady decline in epigenetic age before loss of somatic identity". *Aging Cell*. Wiley. **18** (1): e12877. February 2019. doi:10.1111/acel.12877. PMC 6351826. PMID 30450724.
96. ↑  „Multi-omic rejuvenation of naturally aged tissues by a single cycle of transient reprogramming". *Aging Cell*. **21** (3): e13578. March 2022. doi:10.1111/acel.13578. PMC 8920440 Проверете ја вредноста `|pmc=` (help). PMID 35235716 Проверете ја вредноста `|pmid=` (help).CS1-одржување: display-автори (link)
97. ↑  „Multi-omic rejuvenation of human cells by maturation phase transient reprogramming". *eLife*. **11**: e71624. April 2022. bioRxiv 10.1101/2021.01.15.426786. doi:10.7554/eLife.71624. PMC 9023058 Проверете ја вредноста `|pmc=` (help). PMID 35390271 Проверете ја вредноста `|pmid=` (help).CS1-одржување: display-автори (link)
98. ↑  „Skin cells made 30 years younger with new 'rejuvenation' technique". *livescience.com* (англиски). 2022-04-17. Посетено на 28 февруари 2024.
99. ↑  „Sonic hedgehog and other soluble factors from differentiating embryoid bodies inhibit pancreas development". *Stem Cells*. **25** (5): 1156–65. May 2007. doi:10.1634/stemcells.2006-0720. PMID 17272496.
100. ↑  „A chemical logic for reprogramming to pluripotency". *Cell Research*. **23** (12): 1337–8. December 2013. doi:10.1038/cr.2013.119. PMC 3847567. PMID 23979017.
101. ↑  „The use of small molecules in somatic-cell reprogramming". *Trends in Cell Biology*. **24** (3): 179–87. March 2014. doi:10.1016/j.tcb.2013.09.011. PMC 3943685. PMID 24183602.
102. ↑  „A XEN-like State Bridges Somatic Cells to Pluripotency during Chemical Reprogramming". *Cell*. **163** (7): 1678–91. December 2015. doi:10.1016/j.cell.2015.11.017. PMID 26686652.CS1-одржување: display-автори (link)
103. ↑
104. ↑  „In vivo generation of transplantable human hematopoietic cells from induced pluripotent stem cells". *Blood*. **121** (8): 1255–64. February 2013. doi:10.1182/blood-2012-06-434407. PMC 3701251. PMID 23212524.CS1-одржување: display-автори (link)
105. ↑  „Generation of engraftable hematopoietic stem cells from induced pluripotent stem cells by way of teratoma formation". *Molecular Therapy*. **21** (7): 1424–31. July 2013. doi:10.1038/mt.2013.71. PMC 3705943. PMID 23670574.CS1-одржување: display-автори (link)
106. ↑  „Generation and homing of iPSC-derived hematopoietic cells in vivo". *Molecular Therapy*. **21** (7): 1292–3. July 2013. doi:10.1038/mt.2013.129. PMC 3702102. PMID 23812546.
107. ↑  „Polymorphic Sirpa is the genetic determinant for NOD-based mouse lines to achieve efficient human cell engraftment". *Blood*. **121** (8): 1316–25. February 2013. doi:10.1182/blood-2012-06-440354. PMID 23293079.CS1-одржување: display-автори (link)
108. ↑  „An effective approach to prevent immune rejection of human ESC-derived allografts". *Cell Stem Cell*. **14** (1): 121–30. January 2014. doi:10.1016/j.stem.2013.11.014. PMC 4023958. PMID 24388175.CS1-одржување: display-автори (link)
109. ↑  „Generation of retinal cells from mouse and human induced pluripotent stem cells". *Neuroscience Letters*. **458** (3): 126–31. July 2009. doi:10.1016/j.neulet.2009.04.035. PMID 19379795. `|hdl-access=` бара `|hdl=` (help)CS1-одржување: display-автори (link)
110. ↑  „Derivation of functional retinal pigmented epithelium from induced pluripotent stem cells". *Stem Cells*. **27** (10): 2427–34. October 2009. doi:10.1002/stem.189. PMID 19658190.
111. ↑  „Induced pluripotent stem cells and retinal degeneration treatment". *Expert Rev. Ophthalmol*. **8** (1): 5–8. 2013. doi:10.1586/EOP.12.75.
112. ↑  Fields MA, Hwang J, Gong J, Cai H, Del Priore L (9 December 2012). „The Eye as a Target Organ for Stem Cell Therapy". Во Tsang S (уред.). *Stem Cell Biology and Regenerative Medicine in Ophthalmology*. Springer. стр. 1–30. ISBN 978-1-4614-5493-9.
113. ↑  „Long-term safety and efficacy of human-induced pluripotent stem cell (iPS) grafts in a preclinical model of retinitis pigmentosa". *Molecular Medicine*. **18** (1): 1312–9. December 2012. doi:10.2119/molmed.2012.00242. PMC 3521789. PMID 22895806.CS1-одржување: display-автори (link)
114. ↑  „Can stem cells make the blind see again?". *Inquirer Lifestyle*. 15 јули 2013.
115. ↑  „Stem cell treatment for chronic lung diseases". *Respiration; International Review of Thoracic Diseases*. **85** (3): 179–92. 2013. doi:10.1159/000346525. PMID 23364286.
116. ↑  „Can stem cells be used to generate new lungs? Ex vivo lung bioengineering with decellularized whole lung scaffolds". *Respirology*. **18** (6): 895–911. August 2013. doi:10.1111/resp.12102. PMC 3729745. PMID 23614471.CS1-одржување: display-автори (link)
117. ↑  „Generation of Lung Epithelium from Pluripotent Stem Cells". *Current Pathobiology Reports*. **1** (2): 137–145. June 2013. doi:10.1007/s40139-013-0016-9. PMC 3646155. PMID 23662247.
118. ↑  „Generation of multipotent lung and airway progenitors from mouse ESCs and patient-specific cystic fibrosis iPSCs". *Cell Stem Cell*. **10** (4): 385–97. April 2012. doi:10.1016/j.stem.2012.01.018. PMC 3474327. PMID 22482504.CS1-одржување: display-автори (link)
119. ↑  „Human iPS cell-derived alveolar epithelium repopulates lung extracellular matrix". *The Journal of Clinical Investigation*. **123** (11): 4950–62. November 2013. doi:10.1172/JCI68793. PMC 3809786. PMID 24135142.CS1-одржување: display-автори (link)
120. ↑  „Alveolar epithelial differentiation of human induced pluripotent stem cells in a rotating bioreactor". *Biomaterials*. **35** (2): 699–710. January 2014. doi:10.1016/j.biomaterials.2013.10.018. PMC 3897000. PMID 24144903.
121. ↑  „Efficient generation of lung and airway epithelial cells from human pluripotent stem cells". *Nature Biotechnology*. **32** (1): 84–91. January 2014. doi:10.1038/nbt.2754. PMC 4101921. PMID 24291815.CS1-одржување: display-автори (link)
122. ↑  „Germ-like cell differentiation from induced pluripotent stem cells (iPSCs)". *Cell Biochemistry and Function*. **31** (1): 12–9. January 2013. doi:10.1002/cbf.2924. PMID 23086862.  
  
„Derivation of male germ cells from induced pluripotent stem cells in vitro and in reconstituted seminiferous tubules". *Cell Proliferation*. **45** (2): 91–100. April 2012. doi:10.1111/j.1365-2184.2012.00811.x. PMC 6496715. PMID 22324506.CS1-одржување: display-автори (link)  
  
„Human germ cell differentiation from fetal- and adult-derived induced pluripotent stem cells". *Human Molecular Genetics*. **20** (4): 752–62. February 2011. doi:10.1093/hmg/ddq520. PMC 3024045. PMID 21131292.CS1-одржување: display-автори (link)
123. 1 2 3  „In vivo reprogramming of murine cardiac fibroblasts into induced cardiomyocytes". *Nature*. **485** (7400): 593–8. May 2012. Bibcode:2012Natur.485..593Q. doi:10.1038/nature11044. PMC 3369107. PMID 22522929.CS1-одржување: display-автори (link)
124. ↑  „Direct conversion of human fibroblasts to multilineage blood progenitors". *Nature*. **468** (7323): 521–6. November 2010. Bibcode:2010Natur.468..521S. doi:10.1038/nature09591. PMID 21057492.CS1-одржување: display-автори (link)
125. ↑  „Conversion of mouse fibroblasts into cardiomyocytes using a direct reprogramming strategy". *Nature Cell Biology*. **13** (3): 215–22. March 2011. doi:10.1038/ncb2164. PMID 21278734.CS1-одржување: display-автори (link)
126. 1 2  „Direct conversion of mouse fibroblasts to self-renewing, tripotent neural precursor cells". *Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America*. **109** (7): 2527–32. February 2012. Bibcode:2012PNAS..109.2527L. doi:10.1073/pnas.1121003109. PMC 3289376. PMID 22308465.
127. 1 2  „Direct conversion of fibroblasts into stably expandable neural stem cells". *Cell Stem Cell*. **10** (4): 473–9. April 2012. doi:10.1016/j.stem.2012.03.003. PMID 22445518.CS1-одржување: display-автори (link)
128. 1 2 3  „Direct reprogramming of fibroblasts into neural stem cells by defined factors". *Cell Stem Cell*. **10** (4): 465–72. April 2012. doi:10.1016/j.stem.2012.02.021. PMID 22445517.CS1-одржување: display-автори (link)
129. ↑  „Fusion of Reprogramming Factors Alters the Trajectory of Somatic Lineage Conversion". *Cell Reports*. **27** (1): 30–39.e4. April 2019. doi:10.1016/j.celrep.2019.03.023. PMID 30943410.CS1-одржување: display-автори (link)
130. ↑  „Multiple new phenotypes induced in 10T1/2 and 3T3 cells treated with 5-azacytidine". *Cell*. **17** (4): 771–9. August 1979. doi:10.1016/0092-8674(79)90317-9. PMID 90553.
131. ↑  „Transfection of a DNA locus that mediates the conversion of 10T1/2 fibroblasts to myoblasts". *Cell*. **47** (5): 649–56. December 1986. doi:10.1016/0092-8674(86)90507-6. PMID 2430720.  
  
„Expression of a single transfected cDNA converts fibroblasts to myoblasts". *Cell*. **51** (6): 987–1000. December 1987. doi:10.1016/0092-8674(87)90585-x. PMID 3690668.  
  
„Activation of muscle-specific genes in pigment, nerve, fat, liver, and fibroblast cell lines by forced expression of MyoD". *Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America*. **86** (14): 5434–8. July 1989. Bibcode:1989PNAS...86.5434W. doi:10.1073/pnas.86.14.5434. PMC 297637. PMID 2748593.
132. ↑  „Direct lineage conversions: unnatural but useful?". *Nature Biotechnology*. **29** (10): 892–907. October 2011. doi:10.1038/nbt.1946. PMC 3222779. PMID 21997635.
133. ↑  „PDGF-AB and 5-Azacytidine induce conversion of somatic cells into tissue-regenerative multipotent stem cells". *Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America*. **113** (16): E2306-15. April 2016. Bibcode:2016PNAS..113E2306C. doi:10.1073/pnas.1518244113. PMC 4843430. PMID 27044077.CS1-одржување: display-автори (link)
134. ↑  Scientists develop 'game changing' stem cell repair system. Stem Cells Portal
135. ↑  Could this new stem cell become the game changer for regenerative treatments? Архивирано на 7 април 2016 г.. Irish Examiner
136. ↑  „Transdifferentiation and remodeling of post-embryonic C. elegans cells by a single transcription factor". *Development*. **140** (24): 4844–9. December 2013. doi:10.1242/dev.103010. PMC 3848185. PMID 24257624.
137. ↑  „Conversion of embryonic stem cells into extraembryonic lineages by CRISPR-mediated activators". *Scientific Reports*. **6**: 19648. January 2016. Bibcode:2016NatSR...619648W. doi:10.1038/srep19648. PMC 4726097. PMID 26782778.CS1-одржување: display-автори (link)
138. ↑  „Targeted Epigenetic Remodeling of Endogenous Loci by CRISPR/Cas9-Based Transcriptional Activators Directly Converts Fibroblasts to Neuronal Cells". *Cell Stem Cell*. **19** (3): 406–14. September 2016. doi:10.1016/j.stem.2016.07.001. PMC 5010447. PMID 27524438.CS1-одржување: display-автори (link)
139. ↑  „Novel chemically defined approach to produce multipotent cells from terminally differentiated tissue syncytia". *ACS Chemical Biology*. **6** (6): 553–62. June 2011. doi:10.1021/cb2000154. PMID 21322636.  
  
„In This Issue". *ACS Chemical Biology*. **7** (4): 619. 2012. doi:10.1021/cb300127f.
140. ↑  „Selection of antibodies that regulate phenotype from intracellular combinatorial antibody libraries". *Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America*. **109** (39): 15728–33. September 2012. Bibcode:2012PNAS..10915728Z. doi:10.1073/pnas.1214275109. PMC 3465454. PMID 23019357.
141. ↑  „Autocrine signaling based selection of combinatorial antibodies that transdifferentiate human stem cells". *Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America*. **110** (20): 8099–104. May 2013. Bibcode:2013PNAS..110.8099X. doi:10.1073/pnas.1306263110. PMC 3657831. PMID 23613575.
142. ↑  „CIRM-funded scientists discover a new way to make stem cells using antibodies". 12 септември 2017.
143. ↑  „Reprogramming of human somatic cells by bacteria". *Development, Growth & Differentiation*. **57** (4): 305–12. May 2015. doi:10.1111/dgd.12209. PMID 25866152.
144. ↑  „Ribosome Incorporation into Somatic Cells Promotes Lineage Transdifferentiation towards Multipotency". *Scientific Reports*. **8** (1): 1634. January 2018. Bibcode:2018NatSR...8.1634I. doi:10.1038/s41598-018-20057-1. PMC 5786109. PMID 29374279.CS1-одржување: display-автори (link)
145. 1 2 3 4  „ROCK inhibitor and feeder cells induce the conditional reprogramming of epithelial cells". *The American Journal of Pathology*. **180** (2): 599–607. February 2012. doi:10.1016/j.ajpath.2011.10.036. PMC 3349876. PMID 22189618.CS1-одржување: display-автори (link)
146. ↑  „Serial cultivation of strains of human epidermal keratinocytes: the formation of keratinizing colonies from single cells". *Cell*. **6** (3): 331–43. November 1975. doi:10.1016/S0092-8674(75)80001-8. PMID 1052771.
147. ↑   (Thesis). Отсутно или празно `|title=` (help)
148. ↑  „Radiation hormesis: Autophagy and other cellular mechanisms". *International Journal of Radiation Biology*. **88** (9): 619–28. September 2012. doi:10.3109/09553002.2012.699698. PMID 22702489.
149. ↑  „Application of Rho-associated protein kinase (ROCK) inhibitor to human pluripotent stem cells". *Journal of Bioscience and Bioengineering*. **114** (6): 577–81. December 2012. doi:10.1016/j.jbiosc.2012.07.013. PMID 22898436.
150. ↑  „Efficient procurement of epithelial stem cells from human tissue specimens using a Rho-associated protein kinase inhibitor Y-27632". *Tissue Engineering. Part A*. **16** (4): 1363–8. April 2010. doi:10.1089/ten.tea.2009.0339. PMC 2862604. PMID 19912046.
151. ↑  Wu, X. Wang, S. Li, M. Li, J. Shen, J. Zhao, Y. ... & Wu, X. (2020). Conditional reprogramming: next generation cell culture. Acta Pharmaceutica Sinica B, 10(8), 1360-1381. PubMed (англиски) Предлошка:PMC doi:10.1016/j.apsb.2020.01.011
152. ↑  „Conditional reprogramming: next generation cell culture". *Acta Pharmaceutica Sinica B*. Elsevier BV. **10** (8): 1360–1381. August 2020. doi:10.1016/j.apsb.2020.01.011. PMC 7488362. PMID 32963937.CS1-одржување: display-автори (link)
153. ↑  „Human keratinocytes are efficiently immortalized by a Rho kinase inhibitor". *The Journal of Clinical Investigation*. **120** (7): 2619–26. July 2010. doi:10.1172/JCI42297. PMC 2898606. PMID 20516646.
154. ↑  „Conditionally reprogrammed cells represent a stem-like state of adult epithelial cells". *Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America*. **109** (49): 20035–40. December 2012. Bibcode:2012PNAS..10920035S. doi:10.1073/pnas.1213241109. PMC 3523865. PMID 23169653.CS1-одржување: display-автори (link)
155. 1 2  „Making every cell like HeLa a giant step for cell culture". *The American Journal of Pathology*. **180** (2): 443–5. February 2012. doi:10.1016/j.ajpath.2011.12.001. PMID 22192626.
156. 1 2  „Translational discoveries, personalized medicine, and living biobanks of the future". *The American Journal of Pathology*. **180** (4): 1334–6. April 2012. doi:10.1016/j.ajpath.2012.02.003. PMID 22453029.
157. ↑  Li, D. Thomas, C. Shrivastava, N. Gersten, A. Gadsden, N. Schlecht, N. ... & Ow, T. J. (2023). Establishment of a diverse head and neck squamous cancer cell bank using conditional reprogramming culture methods. Journal of Medical Virology, 95(2), e28388. PubMed (англиски) Предлошка:PMC (available on 2024-02-01) doi:10.1002/jmv.28388
158. ↑  „Use of reprogrammed cells to identify therapy for respiratory papillomatosis". *The New England Journal of Medicine*. **367** (13): 1220–7. September 2012. doi:10.1056/NEJMoa1203055. PMC 4030597. PMID 23013073.CS1-одржување: display-автори (link)
159. ↑  „Patient-derived models of acquired resistance can identify effective drug combinations for cancer". *Science*. **346** (6216): 1480–6. December 2014. Bibcode:2014Sci...346.1480C. doi:10.1126/science.1254721. PMC 4388482. PMID 25394791.CS1-одржување: display-автори (link)
160. ↑  „Radiation induces diffusible feeder cell factor(s) that cooperate with ROCK inhibitor to conditionally reprogram and immortalize epithelial cells". *The American Journal of Pathology*. **183** (6): 1862–1870. December 2013. doi:10.1016/j.ajpath.2013.08.009. PMC 5745544. PMID 24096078.CS1-одржување: display-автори (link)
161. ↑  „Conditionally reprogrammed normal and transformed mouse mammary epithelial cells display a progenitor-cell-like phenotype". *PLOS ONE*. **9** (5): e97666. 2014. Bibcode:2014PLoSO...997666S. doi:10.1371/journal.pone.0097666. PMC 4022745. PMID 24831228.CS1-одржување: display-автори (link)
162. ↑  „Thrombospondin-1 signaling through CD47 inhibits self-renewal by regulating c-Myc and other stem cell transcription factors". *Scientific Reports*. **3**: 1673. 2013. Bibcode:2013NatSR...3E1673K. doi:10.1038/srep01673. PMC 3628113. PMID 23591719.CS1-одржување: display-автори (link)
163. ↑  „Blockade of CD47 increases survival of mice exposed to lethal total body irradiation". *Scientific Reports*. **3**: 1038. 2013. Bibcode:2013NatSR...3E1038S. doi:10.1038/srep01038. PMC 3539147. PMID 23301159.
164. ↑  „Tissue macrophage identity and self-renewal". *Immunological Reviews*. **262** (1): 56–73. ноември 2014. doi:10.1111/imr.12224. PMID 25319327.
165. 1 2  „Conversion of human fibroblasts to angioblast-like progenitor cells". *Nature Methods*. **10** (1): 77–83. January 2013. doi:10.1038/nmeth.2255. PMC 3531579. PMID 23202434.CS1-одржување: display-автори (link)
166. ↑  „A blueprint for engineering cell fate: current technologies to reprogram cell identity". *Cell Research*. **23** (1): 33–48. January 2013. doi:10.1038/cr.2013.1. PMC 3541663. PMID 23277278.
167. ↑  „Specific lectin biomarkers for isolation of human pluripotent stem cells identified through array-based glycomic analysis". *Cell Research*. **21** (11): 1551–63. November 2011. doi:10.1038/cr.2011.148. PMC 3364725. PMID 21894191.CS1-одржување: display-автори (link)
168. ↑  „Embryonic stem cell lines derived from human blastocysts". *Science*. **282** (5391): 1145–7. November 1998. Bibcode:1998Sci...282.1145T. doi:10.1126/science.282.5391.1145. PMID 9804556.
169. ↑  „Extracellular o-linked N-acetylglucosamine is enriched in stem cells derived from human umbilical cord blood". *BioResearch Open Access*. **3** (2): 39–44. April 2014. doi:10.1089/biores.2013.0050. PMC 3995142. PMID 24804163.CS1-одржување: display-автори (link)
170. ↑  „Sending the right signal: Notch and stem cells". *Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects*. **1830** (2): 2307–22. February 2013. doi:10.1016/j.bbagen.2012.08.009. PMID 22917651.
171. ↑  „Role of glycans and glycosyltransferases in the regulation of Notch signaling". *Glycobiology*. **20** (8): 931–49. August 2010. doi:10.1093/glycob/cwq053. PMC 2912550. PMID 20368670.
172. ↑  „Evidences for the involvement of cell surface glycans in stem cell pluripotency and differentiation". *Glycobiology*. **24** (5): 458–68. May 2014. doi:10.1093/glycob/cwu012. PMID 24578376.CS1-одржување: display-автори (link)
173. ↑  „Structural and quantitative evidence for dynamic glycome shift on production of induced pluripotent stem cells". *Molecular & Cellular Proteomics*. **11** (12): 1913–23. December 2012. doi:10.1074/mcp.M112.020586. PMC 3518133. PMID 23023295.
174. ↑  „A novel human erythrocyte glycosylphosphatidylinositol (GPI)-anchored glycoprotein ACA. Isolation, purification, primary structure determination, and molecular parameters of its lipid structure". *The Journal of Biological Chemistry*. **277** (43): 40472–8. October 2002. doi:10.1074/jbc.M202416200. PMID 12167612.
175. ↑  „A novel human glycoprotein ACA is an upstream regulator of human hematopoiesis". *Bulletin of Experimental Biology and Medicine*. **155** (4): 536–51. August 2013. doi:10.1007/s10517-013-2195-0. PMID 24143385.CS1-одржување: display-автори (link)
176. ↑  „Activation by ACA induces pluripotency in human blood progenitor cells". *Bulletin of Experimental Biology and Medicine*. **155** (4): 552–67. August 2013. doi:10.1007/s10517-013-2196-z. PMID 24143386.CS1-одржување: display-автори (link)
177. ↑  Mikkola M (2013). *Human pluripotent stem cells: glycomic approaches for culturing and characterization*. hdl:10138/37669. ISBN 978-952-10-8444-7.
178. ↑  „Reprogramming of human fibroblasts into multipotent cells with a single ECM proteoglycan, fibromodulin". *Biomaterials*. Elsevier BV. **33** (24): 5821–31. August 2012. doi:10.1016/j.biomaterials.2012.04.049. PMID 22622142.CS1-одржување: display-автори (link)
179. ↑  Yang, P. Li, C. Lee, M. Marzvanyan, A. Zhao, Z. H. Ting, K. ... & Zheng, Z. (2020). Photopolymerizable hydrogel encapsulated fibromodulin-reprogrammed cells for muscle regeneration. Tissue engineering. Part A.
180. ↑  „CDKN2B upregulation prevents teratoma formation in multipotent fibromodulin-reprogrammed cells". *The Journal of Clinical Investigation*. American Society for Clinical Investigation. **129** (8): 3236–3251. July 2019. doi:10.1172/jci125015. PMC 6668700. PMID 31305260.CS1-одржување: display-автори (link)
181. ↑  „E-cadherin is crucial for embryonic stem cell pluripotency and can replace OCT4 during somatic cell reprogramming". *EMBO Reports*. **12** (7): 720–6. July 2011. doi:10.1038/embor.2011.88. PMC 3128971. PMID 21617704.
182. ↑  „Adhesion, but not a specific cadherin code, is indispensable for ES cell and induced pluripotency". *Stem Cell Research*. **11** (3): 1250–63. November 2013. doi:10.1016/j.scr.2013.08.009. PMID 24036274.
183. ↑  „Direct conversion of fibroblasts into neural progenitor-like cells by forced growth into 3D spheres on low attachment surfaces". *Biomaterials*. **34** (24): 5897–906. August 2013. doi:10.1016/j.biomaterials.2013.04.040. PMID 23680365.CS1-одржување: display-автори (link)
184. ↑  „Biophysical regulation of epigenetic state and cell reprogramming". *Nature Materials*. **12** (12): 1154–62. December 2013. Bibcode:2013NatMa..12.1154D. doi:10.1038/nmat3777. PMC 9675045 Проверете ја вредноста `|pmc=` (help). PMID 24141451.CS1-одржување: display-автори (link)
185. ↑  „Hippo/YAP-mediated rigidity-dependent motor neuron differentiation of human pluripotent stem cells". *Nature Materials*. **13** (6): 599–604. June 2014. Bibcode:2014NatMa..13..599S. doi:10.1038/nmat3945. PMC 4051885. PMID 24728461.CS1-одржување: display-автори (link)
186. ↑  „The self-renewal of mouse embryonic stem cells is regulated by cell-substratum adhesion and cell spreading". *The International Journal of Biochemistry & Cell Biology*. **45** (11): 2698–705. November 2013. doi:10.1016/j.biocel.2013.07.001. PMC 3898852. PMID 23871934.CS1-одржување: display-автори (link)
187. ↑  „Control of stem cell fate by physical interactions with the extracellular matrix". *Cell Stem Cell*. **5** (1): 17–26. July 2009. doi:10.1016/j.stem.2009.06.016. PMC 2768283. PMID 19570510.
188. ↑  „Geometry–Force Control of Stem Cell Fate". *BioNanoScience*. **3**: 43–51. 2012. doi:10.1007/s12668-012-0067-0.
189. ↑  „Defined three-dimensional microenvironments boost induction of pluripotency". *Nature Materials*. **15** (3): 344–52. March 2016. Bibcode:2016NatMa..15..344C. doi:10.1038/nmat4536. PMID 26752655.
190. ↑  „Fibroblast rejuvenation by mechanical reprogramming and redifferentiation". *Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America*. Proceedings of the National Academy of Sciences. **117** (19): 10131–10141. May 2020. Bibcode:2020PNAS..11710131R. doi:10.1073/pnas.1911497117. PMC 7229653. PMID 32350144.
191. ↑  „Adhesion strength-based, label-free isolation of human pluripotent stem cells". *Nature Methods*. **10** (5): 438–44. May 2013. doi:10.1038/nmeth.2437. PMC 3641175. PMID 23563795.CS1-одржување: display-автори (link)
192. ↑  „YAP, TAZ, and Yorkie: a conserved family of signal-responsive transcriptional coregulators in animal development and human disease". *Biochemistry and Cell Biology*. **87** (1): 77–91. February 2009. doi:10.1139/O08-114. PMID 19234525.
193. ↑  „Mechanical memory and dosing influence stem cell fate". *Nature Materials*. **13** (6): 645–52. June 2014. Bibcode:2014NatMa..13..645Y. doi:10.1038/nmat3889. PMC 4031270. PMID 24633344.
194. ↑  „Engineered micromechanical cues affecting human pluripotent stem cell regulations and fate". *Journal of Laboratory Automation*. **18** (6): 482–93. December 2013. doi:10.1177/2211068213503156. PMID 24062363.
195. ↑  „Converted neural cells: induced to a cure?". *Protein & Cell*. **3** (2): 91–7. February 2012. doi:10.1007/s13238-012-2029-2. PMC 4104580. PMID 22410787.
196. ↑  „Induced neuronal cells: how to make and define a neuron". *Cell Stem Cell*. **9** (6): 517–25. December 2011. doi:10.1016/j.stem.2011.11.015. PMC 4377331. PMID 22136927.
197. ↑  „Generation of dopaminergic neurons directly from mouse fibroblasts and fibroblast-derived neural progenitors". *Cell Research*. **22** (4): 769–72. April 2012. doi:10.1038/cr.2012.32. PMC 3317566. PMID 22370632.CS1-одржување: display-автори (link)
198. 1 2  „Non-Viral Generation of Neural Precursor-like Cells from Adult Human Fibroblasts". *Journal of Stem Cells & Regenerative Medicine*. **8** (3): 162–70. 2012. doi:10.46582/jsrm.0803009 Проверете ја вредноста `|doi=` (help). PMC 3908292. PMID 24693194.
199. ↑  „Direct reprogramming of mouse and human fibroblasts into multipotent neural stem cells with a single factor". *Cell Stem Cell*. **11** (1): 100–9. July 2012. doi:10.1016/j.stem.2012.05.018. PMC 3399516. PMID 22683203.CS1-одржување: display-автори (link)
200. 1 2  „Generation of neural progenitor cells by chemical cocktails and hypoxia". *Cell Research*. **24** (6): 665–79. June 2014. doi:10.1038/cr.2014.32. PMC 4042166. PMID 24638034.CS1-одржување: display-автори (link)
201. ↑  „Pharmacological Reprogramming of Fibroblasts into Neural Stem Cells by Signaling-Directed Transcriptional Activation". *Cell Stem Cell*. **18** (5): 653–67. May 2016. doi:10.1016/j.stem.2016.03.020. PMC 4864020. PMID 27133794.CS1-одржување: display-автори (link)
202. ↑  „Induced neural stem cells: a new tool for studying neural development and neurological disorders". *Cell Research*. **22** (7): 1087–91. July 2012. doi:10.1038/cr.2012.73. PMC 3391017. PMID 22547025.
203. ↑  „Generation of induced neurons via direct conversion in vivo". *Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America*. **110** (17): 7038–43. April 2013. Bibcode:2013PNAS..110.7038T. doi:10.1073/pnas.1303829110. PMC 3637783. PMID 23530235.CS1-одржување: display-автори (link)
204. ↑  „In vivo reprogramming of astrocytes to neuroblasts in the adult brain". *Nature Cell Biology*. **15** (10): 1164–75. October 2013. doi:10.1038/ncb2843. PMC 3867822. PMID 24056302.
205. ↑  „In vivo conversion of astrocytes to neurons in the injured adult spinal cord". *Nature Communications*. **5**: 3338. February 2014. Bibcode:2014NatCo...5.3338S. doi:10.1038/ncomms4338. PMC 3966078. PMID 24569435.
206. ↑  „Transcription factor-mediated reprogramming of fibroblasts to expandable, myelinogenic oligodendrocyte progenitor cells". *Nature Biotechnology*. **31** (5): 426–33. May 2013. doi:10.1038/nbt.2561. PMC 3678540. PMID 23584611.CS1-одржување: display-автори (link)
207. ↑  „Generation of oligodendroglial cells by direct lineage conversion". *Nature Biotechnology*. **31** (5): 434–9. May 2013. doi:10.1038/nbt.2564. PMC 3677690. PMID 23584610.CS1-одржување: display-автори (link)
208. ↑  „Turning cardiac fibroblasts into cardiomyocytes in vivo". *Trends in Molecular Medicine*. **18** (10): 575–6. October 2012. doi:10.1016/j.molmed.2012.06.009. PMID 22770847.
209. ↑  „Direct reprogramming of human fibroblasts toward a cardiomyocyte-like state". *Stem Cell Reports*. **1** (3): 235–47. 2013. doi:10.1016/j.stemcr.2013.07.005. PMC 3849259. PMID 24319660.CS1-одржување: display-автори (link)
210. ↑  „Inefficient reprogramming of fibroblasts into cardiomyocytes using Gata4, Mef2c, and Tbx5". *Circulation Research*. **111** (1): 50–5. June 2012. doi:10.1161/CIRCRESAHA.112.270264. PMC 3390172. PMID 22581928.CS1-одржување: display-автори (link)
211. ↑  „Production of de novo cardiomyocytes: human pluripotent stem cell differentiation and direct reprogramming". *Cell Stem Cell*. **10** (1): 16–28. January 2012. doi:10.1016/j.stem.2011.12.013. PMC 3255078. PMID 22226352.
212. ↑  „Small molecules enable cardiac reprogramming of mouse fibroblasts with a single factor, Oct4". *Cell Reports*. **6** (5): 951–60. March 2014. doi:10.1016/j.celrep.2014.01.038. PMC 4004339. PMID 24561253.CS1-одржување: display-автори (link)
213. ↑  „Efficient differentiation of human induced pluripotent stem cells generates cardiac cells that provide protection following myocardial infarction in the rat". *Stem Cells and Development*. **21** (6): 977–86. April 2012. doi:10.1089/scd.2011.0075. PMC 3315757. PMID 22182484.
214. ↑  „Conversion of human fibroblasts into functional cardiomyocytes by small molecules". *Science*. **352** (6290): 1216–20. June 2016. Bibcode:2016Sci...352.1216C. doi:10.1126/science.aaf1502. PMID 27127239.CS1-одржување: display-автори (link)
215. ↑  Scientists Turn Skin Cells into Heart Cells and Brain Cells Using Drugs. Gladstone Institutes. News Center
216. ↑  „Induced pluripotent stem cell intervention rescues ventricular wall motion disparity, achieving biological cardiac resynchronization post-infarction". *The Journal of Physiology*. **591** (17): 4335–49. September 2013. doi:10.1113/jphysiol.2013.252288. PMC 3779120. PMID 23568891.CS1-одржување: display-автори (link)
217. ↑  „Robust cardiomyocyte differentiation from human pluripotent stem cells via temporal modulation of canonical Wnt signaling". *Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America*. **109** (27): E1848-57. July 2012. doi:10.1073/pnas.1200250109. PMC 3390875. PMID 22645348.CS1-одржување: display-автори (link)
218. ↑  „Small molecule-mediated TGF-β type II receptor degradation promotes cardiomyogenesis in embryonic stem cells". *Cell Stem Cell*. **11** (2): 242–52. August 2012. doi:10.1016/j.stem.2012.04.025. PMC 3419596. PMID 22862949.CS1-одржување: display-автори (link)
219. ↑  „Repopulation of decellularized mouse heart with human induced pluripotent stem cell-derived cardiovascular progenitor cells". *Nature Communications*. **4**: 2307. 2013. Bibcode:2013NatCo...4.2307L. doi:10.1038/ncomms3307. PMID 23942048.
220. ↑  „Chemical Enhancement of In Vitro and In Vivo Direct Cardiac Reprogramming". *Circulation*. **135** (10): 978–995. March 2017. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.116.024692. PMC 5340593. PMID 27834668.CS1-одржување: display-автори (link)
221. ↑  „Concise review: reprogramming strategies for cardiovascular regenerative medicine: from induced pluripotent stem cells to direct reprogramming". *Stem Cells Translational Medicine*. **3** (4): 448–57. April 2014. doi:10.5966/sctm.2013-0163. PMC 3973716. PMID 24591731. Архивирано од изворникот на 2014-04-07.
222. ↑  Funakoshi, S. Yoshida, Y. (2021). Recent progress of iPSC technology in cardiac diseases. Arch Toxicol 95, 3633–3650 doi:10.1007/s00204-021-03172-3
223. ↑  „Rejuvenation of the muscle stem cell population restores strength to injured aged muscles". *Nature Medicine*. **20** (3): 255–64. March 2014. doi:10.1038/nm.3464. PMC 3949152. PMID 24531378.CS1-одржување: display-автори (link)
224. ↑  „Geriatric muscle stem cells switch reversible quiescence into senescence". *Nature*. **506** (7488): 316–21. February 2014. Bibcode:2014Natur.506..316S. doi:10.1038/nature13013. PMID 24522534.CS1-одржување: display-автори (link)
225. ↑  „Derivation of myogenic progenitors directly from human pluripotent stem cells using a sphere-based culture". *Stem Cells Translational Medicine*. **3** (5): 564–74. May 2014. doi:10.5966/sctm.2013-0143. PMC 4006483. PMID 24657962.
226. ↑  „Mouse liver repopulation with hepatocytes generated from human fibroblasts". *Nature*. **508** (7494): 93–7. April 2014. Bibcode:2014Natur.508...93Z. doi:10.1038/nature13020. PMC 4161230. PMID 24572354.CS1-одржување: display-автори (link)
227. ↑  „Conversion of Terminally Committed Hepatocytes to Culturable Bipotent Progenitor Cells with Regenerative Capacity". *Cell Stem Cell*. **20** (1): 41–55. January 2017. doi:10.1016/j.stem.2016.10.007. PMID 27840021.
228. ↑  „Pluripotent stem cells as a potential tool for disease modelling and cell therapy in diabetes". *Stem Cell Reviews and Reports*. **10** (3): 327–37. June 2014. doi:10.1007/s12015-014-9503-6. PMID 24577791.
229. ↑  „Differentiated human stem cells resemble fetal, not adult, β cells". *Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America*. **111** (8): 3038–43. February 2014. Bibcode:2014PNAS..111.3038H. doi:10.1073/pnas.1400709111. PMC 3939927. PMID 24516164.CS1-одржување: display-автори (link)
230. ↑  „Human pancreatic beta-like cells converted from fibroblasts". *Nature Communications*. **7**: 10080. January 2016. Bibcode:2016NatCo...710080Z. doi:10.1038/ncomms10080. PMC 4729817. PMID 26733021.CS1-одржување: display-автори (link)
231. ↑  „Reprogramming of various cell types to a beta-like state by Pdx1, Ngn3 and MafA". *PLOS ONE*. **8** (11): e82424. 2013. Bibcode:2013PLoSO...882424A. doi:10.1371/journal.pone.0082424. PMC 3843737. PMID 24312421.
232. ↑  „De novo formation of insulin-producing "neo-β cell islets" from intestinal crypts". *Cell Reports*. **6** (6): 1046–1058. March 2014. doi:10.1016/j.celrep.2014.02.013. PMC 4245054. PMID 24613355.CS1-одржување: display-автори (link)
233. ↑  „Direct transcriptional reprogramming of adult cells to embryonic nephron progenitors". *Journal of the American Society of Nephrology*. **24** (9): 1424–34. September 2013. doi:10.1681/ASN.2012121143. PMC 3752949. PMID 23766537.
234. ↑  „In vivo maturation of functional renal organoids formed from embryonic cell suspensions". *Journal of the American Society of Nephrology*. **23** (11): 1857–68. November 2012. doi:10.1681/ASN.2012050505. PMC 3482737. PMID 23085631.CS1-одржување: display-автори (link)
235. ↑  „Induction of vascular progenitor cells from endothelial cells stimulates coronary collateral growth". *Circulation Research*. **110** (2): 241–52. January 2012. doi:10.1161/CIRCRESAHA.111.250126. PMC 3974272. PMID 22095729.CS1-одржување: display-автори (link)
236. ↑  „Preservation of myocardial structure is enhanced by pim-1 engineering of bone marrow cells". *Circulation Research*. **111** (1): 77–86. June 2012. doi:10.1161/CIRCRESAHA.112.265207. PMC 3398618. PMID 22619278.CS1-одржување: display-автори (link)
237. ↑  „Human cardiac progenitor cells engineered with Pim-I kinase enhance myocardial repair". *Journal of the American College of Cardiology*. **60** (14): 1278–87. October 2012. doi:10.1016/j.jacc.2012.04.047. PMC 3461098. PMID 22841153.CS1-одржување: display-автори (link)
238. ↑  „Development of a Human Tissue-Engineered Blood Vessel from Adipose-Derived Stem Cells". *Circulation Research*. **111**: A360. 4 April 2018. doi:10.1161/res.111.suppl\_1.a360.
239. ↑  „Endothelial cells derived from human embryonic stem cells form durable blood vessels in vivo". *Nature Biotechnology*. **25** (3): 317–8. March 2007. doi:10.1038/nbt1287. PMID 17322871.CS1-одржување: display-автори (link)
240. ↑  „Generation of functionally competent and durable engineered blood vessels from human induced pluripotent stem cells". *Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America*. **110** (31): 12774–9. July 2013. Bibcode:2013PNAS..11012774S. doi:10.1073/pnas.1310675110. PMC 3732948. PMID 23861493.CS1-одржување: display-автори (link)
241. ↑  „Modified mRNA directs the fate of heart progenitor cells and induces vascular regeneration after myocardial infarction". *Nature Biotechnology*. **31** (10): 898–907. October 2013. doi:10.1038/nbt.2682. PMC 4058317. PMID 24013197.CS1-одржување: display-автори (link)
242. ↑  „Concise review: stem cell-derived erythrocytes as upcoming players in blood transfusion". *Stem Cells*. **30** (8): 1587–96. August 2012. doi:10.1002/stem.1136. PMC 3697769. PMID 22644674.
243. ↑  „Immortalization of erythroblasts by c-MYC and BCL-XL enables large-scale erythrocyte production from human pluripotent stem cells". *Stem Cell Reports*. **1** (6): 499–508. 2013. doi:10.1016/j.stemcr.2013.10.010. PMC 3871399. PMID 24371805.CS1-одржување: display-автори (link)
244. ↑  „Proof of principle for transfusion of in vitro-generated red blood cells". *Blood*. **118** (19): 5071–9. November 2011. doi:10.1182/blood-2011-06-362038. PMC 3217398. PMID 21885599.CS1-одржување: display-автори (link)
245. ↑  „Human induced pluripotent stem cells can reach complete terminal maturation: in vivo and in vitro evidence in the erythropoietic differentiation model". *Haematologica*. **97** (12): 1795–803. December 2012. doi:10.3324/haematol.2011.055566. PMC 3590085. PMID 22733021.CS1-одржување: display-автори (link)
246. ↑  „Erythroblast enucleation". *Stem Cells International*. **2011**: 139851. 2011. doi:10.4061/2011/139851. PMC 3189604. PMID 22007239.
247. ↑  „The aryl hydrocarbon receptor directs hematopoietic progenitor cell expansion and differentiation". *Blood*. **122** (3): 376–85. July 2013. doi:10.1182/blood-2012-11-466722. PMC 3716202. PMID 23723449.CS1-одржување: display-автори (link)
248. ↑  „Concise review: stem cell-based approaches to red blood cell production for transfusion". *Stem Cells Translational Medicine*. **3** (3): 346–55. March 2014. doi:10.5966/sctm.2013-0054. PMC 3952923. PMID 24361925.
249. 1 2  „Culturing red blood cells from stem cells: a solution to present and future challenges of transfusion medicine?". *ISBT Science Series*. **11**: 111–117. 2016. doi:10.1111/voxs.12235.
250. ↑  „Targeted Application of Human Genetic Variation Can Improve Red Blood Cell Production from Stem Cells". *Cell Stem Cell*. **18** (1): 73–78. January 2016. doi:10.1016/j.stem.2015.09.015. PMC 4707983. PMID 26607381.CS1-одржување: display-автори (link)
251. ↑  „β-Globin-Expressing Definitive Erythroid Progenitor Cells Generated from Embryonic and Induced Pluripotent Stem Cell-Derived Sacs". *Stem Cells*. **34** (6): 1541–52. June 2016. doi:10.1002/stem.2335. PMC 4892957. PMID 26866725.
252. ↑  „Generation of HLA-deficient platelets from hematopoietic progenitor cells". *Transfusion*. **50** (8): 1690–701. August 2010. doi:10.1111/j.1537-2995.2010.02644.x. PMID 20412529.
253. ↑  „iPSC-Derived Platelets Depleted of HLA Class I Are Inert to Anti-HLA Class I and Natural Killer Cell Immunity". *Stem Cell Reports*. Elsevier BV. **14** (1): 49–59. January 2020. doi:10.1016/j.stemcr.2019.11.011. PMC 6962657. PMID 31883921.CS1-одржување: display-автори (link)
254. ↑  „Expandable megakaryocyte cell lines enable clinically applicable generation of platelets from human induced pluripotent stem cells". *Cell Stem Cell*. **14** (4): 535–48. April 2014. doi:10.1016/j.stem.2014.01.011. PMID 24529595.CS1-одржување: display-автори (link)
255. ↑  „Large-scale production of megakaryocytes from human pluripotent stem cells by chemically defined forward programming". *Nature Communications*. **7**: 11208. April 2016. Bibcode:2016NatCo...711208M. doi:10.1038/ncomms11208. PMC 4829662. PMID 27052461.CS1-одржување: display-автори (link)
256. ↑  „Road blocks in making platelets for transfusion". *Journal of Thrombosis and Haemostasis*. **13** (Suppl 1): S55-62. June 2015. doi:10.1111/jth.12942. PMC 5565795. PMID 26149051.
257. ↑  „Principles for adoptive T cell therapy of human viral diseases". *Annual Review of Immunology*. **13**: 545–86. 1995. doi:10.1146/annurev.iy.13.040195.002553. PMID 7612234.
258. 1 2  „Generation of rejuvenated antigen-specific T cells by reprogramming to pluripotency and redifferentiation". *Cell Stem Cell*. **12** (1): 114–26. January 2013. doi:10.1016/j.stem.2012.11.002. PMID 23290140.CS1-одржување: display-автори (link)
259. ↑  „Regeneration of human tumor antigen-specific T cells from iPSCs derived from mature CD8(+) T cells". *Cell Stem Cell*. **12** (1): 31–6. January 2013. doi:10.1016/j.stem.2012.12.006. PMID 23290135.CS1-одржување: display-автори (link)
260. 1 2  „Directed differentiation of induced pluripotent stem cells towards T lymphocytes". *Journal of Visualized Experiments* (63): e3986. May 2012. doi:10.3791/3986. PMC 3389997. PMID 22617911.
261. ↑  „The basic principles of chimeric antigen receptor design". *Cancer Discovery*. **3** (4): 388–98. April 2013. doi:10.1158/2159-8290.CD-12-0548. PMC 3667586. PMID 23550147.
262. ↑  „Generation of tumor-targeted human T lymphocytes from induced pluripotent stem cells for cancer therapy". *Nature Biotechnology*. **31** (10): 928–33. October 2013. doi:10.1038/nbt.2678. PMC 5722218. PMID 23934177.
263. ↑  „Invariant NKT cells as novel targets for immunotherapy in solid tumors". *Clinical & Developmental Immunology*. **2012**: 720803. 2012. doi:10.1155/2012/720803. PMC 3483734. PMID 23118781.
264. ↑  „Induced pluripotency as a potential path towards iNKT cell-mediated cancer immunotherapy". *International Journal of Hematology*. **95** (6): 624–31. June 2012. doi:10.1007/s12185-012-1091-0. PMID 22592322.
265. ↑  „TAP-deficient human iPS cell-derived myeloid cell lines as unlimited cell source for dendritic cell-like antigen-presenting cells". *Gene Therapy*. **20** (5): 504–13. May 2013. doi:10.1038/gt.2012.59. PMID 22875043.CS1-одржување: display-автори (link)
266. ↑  „Stepwise reprogramming of B cells into macrophages". *Cell*. **117** (5): 663–76. May 2004. doi:10.1016/S0092-8674(04)00419-2. PMID 15163413.  
  
„A robust and highly efficient immune cell reprogramming system". *Cell Stem Cell*. **5** (5): 554–66. November 2009. doi:10.1016/j.stem.2009.10.004. PMID 19896445.CS1-одржување: display-автори (link)
267. ↑  „Direct reprogramming of terminally differentiated mature B lymphocytes to pluripotency". *Cell*. **133** (2): 250–64. April 2008. doi:10.1016/j.cell.2008.03.028. PMC 2615249. PMID 18423197.CS1-одржување: display-автори (link)
268. ↑  „C/EBPα poises B cells for rapid reprogramming into induced pluripotent stem cells". *Nature*. **506** (7487): 235–9. February 2014. Bibcode:2014Natur.506..235D. doi:10.1038/nature12885. PMID 24336202. `|hdl-access=` бара `|hdl=` (help)CS1-одржување: display-автори (link)
269. ↑  „C/EBPα induces highly efficient macrophage transdifferentiation of B lymphoma and leukemia cell lines and impairs their tumorigenicity". *Cell Reports*. **3** (4): 1153–63. April 2013. doi:10.1016/j.celrep.2013.03.003. PMID 23545498.
270. ↑  „Deletion of FoxN1 in the thymic medullary epithelium reduces peripheral T cell responses to infection and mimics changes of aging". *PLOS ONE*. **7** (4): e34681. 2012. Bibcode:2012PLoSO...734681G. doi:10.1371/journal.pone.0034681. PMC 3326029. PMID 22514652.
271. ↑  „Declining expression of a single epithelial cell-autonomous gene accelerates age-related thymic involution". *Aging Cell*. **9** (3): 347–57. June 2010. doi:10.1111/j.1474-9726.2010.00559.x. PMC 2894280. PMID 20156205.
272. ↑  „Regeneration of the aged thymus by a single transcription factor". *Development*. **141** (8): 1627–37. April 2014. doi:10.1242/dev.103614. PMC 3978836. PMID 24715454.
273. ↑  Oh, J. Wang, W. Thomas, R. & Su, D. M. (2020). Thymic rejuvenation via induced thymic epithelial cells (iTECs) from FOXN1-overexpressing fibroblasts to counteract inflammaging. bioRxiv.
274. 1 2  „Mesenchymal stem cells: a revolution in therapeutic strategies of age-related diseases". *Ageing Research Reviews*. **12** (1): 103–15. January 2013. doi:10.1016/j.arr.2012.04.005. PMID 22569401.
275. 1 2  „Comparing mesenchymal stromal cells from different human tissues: bone marrow, adipose tissue and umbilical cord blood". *Bio-Medical Materials and Engineering*. **18** (1 Suppl): S71-6. 2008. PMID 18334717.
276. ↑  „Adipose-derived mesenchymal stromal cells from aged patients with coronary artery disease keep mesenchymal stromal cell properties but exhibit characteristics of aging and have impaired angiogenic potential". *Stem Cells Translational Medicine*. **3** (1): 32–41. January 2014. doi:10.5966/sctm.2013-0014. PMC 3902283. PMID 24353175.
277. ↑  „Age-related changes in human bone marrow-derived mesenchymal stem cells: consequences for cell therapies". *Mechanisms of Ageing and Development*. **129** (3): 163–73. March 2008. doi:10.1016/j.mad.2007.12.002. PMID 18241911.
278. ↑  Eberle I, Moslem M, Henschler R, Cantz T (2012). „Engineered MSCS from Patient-Specific iPS Cells". *Mesenchymal Stem Cells - Basics and Clinical Application II*. Advances in Biochemical Engineering/Biotechnology. **130**. стр. 1–17. doi:10.1007/10\_2012\_156. ISBN 978-3-642-37943-7. PMID 22915200.
279. ↑  „Small molecule mesengenic induction of human induced pluripotent stem cells to generate mesenchymal stem/stromal cells". *Stem Cells Translational Medicine*. **1** (2): 83–95. February 2012. doi:10.5966/sctm.2011-0022. PMC 3659681. PMID 23197756.
280. ↑  „Mesenchymal stem cells from iPS cells facilitate periodontal regeneration". *Journal of Dental Research*. **92** (9): 833–9. September 2013. doi:10.1177/0022034513498258. PMID 23884555.
281. ↑  „iPSC for Dental Tissue Regeneration". *Current Oral Health Reports*. **1** (1): 9–15. March 1, 2014. doi:10.1007/s40496-013-0001-8.
282. ↑  „Efficient Generation of Chemically Induced Mesenchymal Stem Cells from Human Dermal Fibroblasts". *Scientific Reports*. **7**: 44534. March 2017. Bibcode:2017NatSR...744534L. doi:10.1038/srep44534. PMC 5356011. PMID 28303927.CS1-одржување: display-автори (link)
283. ↑  Lai RC, Yeo RW, Tan SS, Zhang B, Yin Y, Sze NS, Choo A, Lim SK (2013). „Mesenchymal Stem Cell Exosomes: The Future MSC-Based Therapy?". *Mesenchymal Stem Cell Therapy*. стр. 39–61. doi:10.1007/978-1-62703-200-1\_3. ISBN 978-1-62703-199-8.  
  
„Exosomes for drug delivery - a novel application for the mesenchymal stem cell". *Biotechnology Advances*. **31** (5): 543–51. 2013. doi:10.1016/j.biotechadv.2012.08.008. PMID 22959595.  
  
„Exosomal tumor-suppressive microRNAs as novel cancer therapy: "exocure" is another choice for cancer treatment". *Advanced Drug Delivery Reviews*. **65** (3): 376–82. March 2013. doi:10.1016/j.addr.2012.07.011. PMID 22841506.
284. ↑  „Pluripotent stem cells derived from mouse and human white mature adipocytes". *Stem Cells Translational Medicine*. **3** (2): 161–71. February 2014. doi:10.5966/sctm.2013-0107. PMC 3925054. PMID 24396033.CS1-одржување: display-автори (link)
285. ↑  „Human dedifferentiated adipocytes show similar properties to bone marrow-derived mesenchymal stem cells". *Stem Cells*. **30** (5): 965–74. May 2012. doi:10.1002/stem.1067. PMID 22367678.CS1-одржување: display-автори (link)
286. ↑  „Dedifferentiated fat cells: an alternative source of adult multipotent cells from the adipose tissues". *International Journal of Oral Science*. **3** (3): 117–24. July 2011. doi:10.4248/IJOS11044. PMC 3470092. PMID 21789960.
287. ↑  „Adipose tissue-derived multipotent stromal cells have a higher immunomodulatory capacity than their bone marrow-derived counterparts". *Stem Cells Translational Medicine*. **2** (6): 455–63. June 2013. doi:10.5966/sctm.2012-0184. PMC 3673757. PMID 23694810.
288. ↑  „Generating cartilage repair from pluripotent stem cells". *Tissue Engineering. Part B, Reviews*. **20** (4): 257–66. August 2014. doi:10.1089/ten.teb.2012.0757. PMC 4123466. PMID 23957872.
289. ↑  „Direct induction of chondrogenic cells from human dermal fibroblast culture by defined factors". *PLOS ONE*. **8** (10): e77365. 2013. Bibcode:2013PLoSO...877365O. doi:10.1371/journal.pone.0077365. PMC 3797820. PMID 24146984.
290. 1 2  „Memoirs of a reincarnated T cell". *Cell Stem Cell*. **12** (1): 6–8. January 2013. doi:10.1016/j.stem.2012.12.009. PMC 6352969. PMID 23290132.
291. ↑  „Human finger-prick induced pluripotent stem cells facilitate the development of stem cell banking". *Stem Cells Translational Medicine*. **3** (5): 586–98. May 2014. doi:10.5966/sctm.2013-0195. PMC 4006490. PMID 24646489.CS1-одржување: display-автори (link)
292. ↑  „An efficient nonviral method to generate integration-free human-induced pluripotent stem cells from cord blood and peripheral blood cells". *Stem Cells*. **31** (3): 458–66. March 2013. doi:10.1002/stem.1293. PMID 23193063.CS1-одржување: display-автори (link)
293. ↑  „A practical and efficient cellular substrate for the generation of induced pluripotent stem cells from adults: blood-derived endothelial progenitor cells". *Stem Cells Translational Medicine*. **1** (12): 855–65. December 2012. doi:10.5966/sctm.2012-0093. PMC 3659672. PMID 23283547.CS1-одржување: display-автори (link)
294. ↑  „Reprogramming of human peripheral blood cells to induced pluripotent stem cells". *Cell Stem Cell*. **7** (1): 20–4. July 2010. doi:10.1016/j.stem.2010.06.002. PMC 2917234. PMID 20621045.CS1-одржување: display-автори (link)
295. ↑  „Growth factor-activated stem cell circuits and stromal signals cooperatively accelerate non-integrated iPSC reprogramming of human myeloid progenitors". *PLOS ONE*. **7** (8): e42838. 2012. Bibcode:2012PLoSO...742838P. doi:10.1371/journal.pone.0042838. PMC 3414503. PMID 22905176.CS1-одржување: display-автори (link)
296. ↑  „Multipotent stem cells are effectively collected from adult human cheek skin". *Biochemical and Biophysical Research Communications*. **431** (1): 104–10. February 2013. doi:10.1016/j.bbrc.2012.12.069. PMID 23268344. `|hdl-access=` бара `|hdl=` (help)
297. ↑  „Generation of induced pluripotent stem cells from urine". *Journal of the American Society of Nephrology*. **22** (7): 1221–8. July 2011. doi:10.1681/ASN.2011010106. PMC 3137570. PMID 21636641.CS1-одржување: display-автори (link)
298. ↑  „Generation of human induced pluripotent stem cells from urine samples". *Nature Protocols*. **7** (12): 2080–9. December 2012. doi:10.1038/nprot.2012.115. PMID 23138349.CS1-одржување: display-автори (link)
299. ↑  „Generation of integration-free neural progenitor cells from cells in human urine". *Nature Methods*. **10** (1): 84–9. January 2013. doi:10.1038/nmeth.2283. PMID 23223155. `|hdl-access=` бара `|hdl=` (help)CS1-одржување: display-автори (link)
300. ↑  „Generation of tooth-like structures from integration-free human urine induced pluripotent stem cells". *Cell Regeneration*. **2** (1): 6. 2013. doi:10.1186/2045-9769-2-6. PMC 4230506. PMID 25408878.CS1-одржување: display-автори (link)
301. ↑  „Multipotential differentiation of human urine-derived stem cells: potential for therapeutic applications in urology". *Stem Cells*. **31** (9): 1840–56. September 2013. doi:10.1002/stem.1424. PMID 23666768.CS1-одржување: display-автори (link)
302. ↑  „Induced pluripotent stem cells from human hair follicle mesenchymal stem cells". *Stem Cell Reviews and Reports*. **9** (4): 451–60. August 2013. doi:10.1007/s12015-012-9420-5. PMC 3742959. PMID 23242965.CS1-одржување: display-автори (link)
303. ↑  „Genetic background affects induced pluripotent stem cell generation". *Stem Cell Research & Therapy*. **3** (4): 30. August 2012. doi:10.1186/scrt121. PMC 3580468. PMID 22862934.
304. ↑  „Rapid and highly efficient generation of induced pluripotent stem cells from human umbilical vein endothelial cells". *PLOS ONE*. **6** (5): e19743. 2011. Bibcode:2011PLoSO...619743P. doi:10.1371/journal.pone.0019743. PMC 3095638. PMID 21603572.
305. 1 2  „Cell type of origin influences the molecular and functional properties of mouse induced pluripotent stem cells". *Nature Biotechnology*. **28** (8): 848–55. August 2010. doi:10.1038/nbt.1667. PMC 3148605. PMID 20644536.CS1-одржување: display-автори (link)
306. ↑  „Variation in the safety of induced pluripotent stem cell lines". *Nature Biotechnology*. **27** (8): 743–5. August 2009. doi:10.1038/nbt.1554. PMID 19590502. `|hdl-access=` бара `|hdl=` (help)CS1-одржување: display-автори (link)
307. ↑  „The propensity for tumorigenesis in human induced pluripotent stem cells is related with genomic instability". *Chinese Journal of Cancer*. **32** (4): 205–12. April 2013. doi:10.5732/cjc.012.10065. PMC 3845575. PMID 22704487.CS1-одржување: display-автори (link)
308. ↑  „Epigenetic memory in induced pluripotent stem cells". *Nature*. **467** (7313): 285–90. September 2010. Bibcode:2010Natur.467..285K. doi:10.1038/nature09342. PMC 3150836. PMID 20644535.CS1-одржување: display-автори (link)
309. ↑  „Donor cell type can influence the epigenome and differentiation potential of human induced pluripotent stem cells". *Nature Biotechnology*. **29** (12): 1117–9. November 2011. doi:10.1038/nbt.2052. PMC 3357310. PMID 22119740.CS1-одржување: display-автори (link)
310. ↑  „Epigenetic memory and preferential lineage-specific differentiation in induced pluripotent stem cells derived from human pancreatic islet beta cells". *Cell Stem Cell*. **9** (1): 17–23. July 2011. doi:10.1016/j.stem.2011.06.007. PMID 21726830.
311. ↑  „Time to reconsider stem cell induction strategies". *Cells*. **1** (4): 1293–312. December 2012. doi:10.3390/cells1041293. PMC 3901125. PMID 24710555.

Дополнителна книжевност
-----------------------