Toksiskā epidermālā nekrolīze
**Laiela sindroms** jeb **toksiskā epidermālā nekrolīze** (latīņu: *necrolysis epidermalis toxica*) ir akūta, smaga autoimūna iekaisīga alerģiska reakcija, kas apdraud cilvēka dzīvību. Sindroms raksturojas ar totālu ādas un gļotādas eritematozi-bullozu toksidermiju ar masīvu keratocītu apoptozi (nekrozi) un epidermas atslāņošanos vairāk nekā 30% no visa ādas laukuma, kas sākas līdzīgi infekcijas drudža klīniskajai ainai un turpmāk strauji (stundu vai dienu laikā) stāvoklis pasliktinās. Smagākos gadījumos rodas visu orgānu un sistēmu nepietiekamība un toksisks nervu sistēmas bojājums.

Tā ir potenciāli fatāla slimība ar letālu iznākumu biežumu 35-70%. Nāves cēloņi parasti ir sepse un multiorgānu disfunkcijas sindroms.

Slimības etioloģija nav līdz galam izpētīta. Šo reakciju var izraisīt medikamenti, transplantāta atgrūšanas reakcija, infekcijas un ļaundabīgas slimības.

Uzskata, ka Laiela sindroms un Stīvena—Džonsona sindroms ir poliformas eksudatīvas eritēmas smagākas formas (vai pakāpes), kas rada nozoloģiskas neskaidrības.

Etioloģija un epidemioloģija
----------------------------

Pašlaik, pamatojoties uz noskaidrotām atšķirībām starp poliformo eksudatīvo eritēmu un medikamentu izraisītām toksidermijām (Laiela sindroms un Stīvena-Džonsona sindroms), ir piedāvāts uzskatīt to par atsevišķu slimību pēc etioloģijas un ārstēšanas principa. Poliformā eksudatīvā eritēma noriet labvēlīgi, ar bullu (pūšļu) veidošanos un epidermas atslāņošanos, taču atšķiras ar mazāku dziļumu un procesa izplatīšanos (parasti ne vairāk par 10% no visa ķermeņa ārējā slāņa). Šī slimības principiāla atšķirība ir tās biežāka saistīšanās ar herpētisku infekciju (apmēram 30% gadījumos), un mazāk — ar medikamentiem (ap 20 %). Taču Laiela un Stīvena—Džonsona sindromiem medikamentu etioloģiskā loma ir lielāka (ap 65% gadījumiem). Bez tam poliformās eksudatīvās eritēmas gaita var recidivēt, kas pie noteikta medikamenta atcelšanas nav raksturīgs Laiela un Stīvena—Džonsona sindromiem.

Aplūkojot atšķirību starp toksisko epidermālo nekrolīzi un Stīvena—Džonsona sindromu, otro uzskata par toksiskās epidermālās nekrolīzes vieglāku formu ar skartu ķermeņa virsmu līdz 10% un mazāku letālu iznākumu biežumu. Gļotādu iesaistīšanās ir raksturīga abiem sindromiem un to novēro 65-85% gadījumu. Nekrolīzes apjomu no 10% līdz 30% uzskata par pārejošu (*overlap* vai Stīvena—Džonsona sindroma toksiskā epidermālā nekrolīze) formu.

Stīvena—Džonsona un Laiela sindroma biežums variē no 1 līdz 10 gadījumiem uz 1 mlj. iedzīvotāju gadā.

Bērniem toksiskā epidermālā nekrolīze biežāk attīstās no infekcijas, retāk no medikamentiem un ļaundabīgām slimībam.

Neskatoties uz biežām medikamentozām blakusparādībām, Laiela sindroms sastopams reti, uz mlj. iedzīvotāju līdz 1 jaunam gadījumam gadā. Slimība var skart jebkuru vecumu.

Epidermālā nekrolīze pie gāzu gangrēnas
Medikamenti, kuram reģistrēta šāda alerģiska reakcija ir penicilīna antibiotikas, pretmalārijas līdzekļi, prettuberkulozes preparāti (piem. izoniazīds, pirazinamīds), sulfanilamīdi, nesteroīdi pretiekaisuma līdzekļi, barbiturāti, pirazolona atvasinājumi, pretepilepsijas līdzekļi (piem. lamotrigīns), metotreksāts, allopurinols, furosemīds, hlordiazepoksīds, sirds glikozīdi, B grupas vitamīni, novokaīns, gammaglobulīns, Višņevska ziede, virālās vai bakteriālās vakcīnas, un asins preparāti.

Otrs pēc medikamentiem toksiskās epidermālās nekrolīzes etioloģiskais faktors ir transplantāta atgrūšanas sindroms.

Dažas infekciju slimības var pavadīt epidermālās nekrolīzes simptomi, piemēram, pie *Mycoplasma pneumoniae* (viens no biežākiem iemesliem), *Clostridium septicum*, *Clostridium perfringens*.

Reti sindromu provocē rentgenoterapija, ķīmiskas vielas, sliktas kvalitātes pārtika. Ir gadījumi, kad slimības iemesls nav zināms.

Riska faktori
-------------

Pie riska faktoriem pieder HIV inficēšanās un ģenētiska predispozīcija. HIV pozitīviem cilvēkiem Laiela vai Stīvena—Džonsona sindroma attīstīšanās, pēc dažādiem avotiem, pieaug līdz 500-1000 reizēm salīdzinoši ar vispārējo populāciju. Tā iemesls nav līdz galam izpētīts.

Daži ģenētiski faktori ir saistīti ar Laiela sindroma attīstīšanās varbūtību. Piemēram, daži cilvēka leikocītu antigēna (HLA) tipi, tādi kā HLA-B\*1502, HLA-A\*3101 un HLA-B\*5801 bija atzīmēti kā sindromu radoši, pielietojot attiecīgus medikamentus.

Risks saslimt ir augstāks cilvēkiem virs 40 gadiem, slimiem ar ļaundabīgām slimībām, cilvēkiem, kuriem veikta orgānu transplantācija.

Patoģenēze
----------

Ādas bioptāta makrogrāfiskā bilde pie saplūstošās epidermālās nekrozes
Laiela sindroma attīstīšanās mehānisms līdz galam nav izprasts. Taču ir zināms, ka tā pamatā ir imūnu faktoru ietekme uz keratocītiem, kuri izsauc to bojāeju ar epidermas atslāņošanos no dermas dermoepidermālā savienojuma. Keratocītu bojāejas pamatā ir apoptoze, kas ir programmēta šūnu nāve. Pēc laboratoriskiem datiem atzīmēts, ka šo šūnu apoptoze tiek programmēta ar CD95L (II tipa transmembrānu proteīnu, kas pieder pie audzēja nekrozes faktora (TNF) grupas), perforīnu (citolītiskais proteīns) un/vai ar TNF-alfa. Šos visus faktorus atrod epidermā visiem Laiela sindroma pacientiem.

Eksistē vairākas teorijas, kas atspoguļo Laiela sindroma patoģenēzi. Viena no teorijām apgalvo, ka Laiela sindroma attīstīšanās efektu dod medikamentu un/vai to metabolītu toksiskā iedarbība, jo tie aktivē šūnu nāves trigerus epidermas keratocītos.

Klīniskas, histoloģiskas un imunoloģiskas Laiela un Stīvena—Džonsona sindroma atradnes liecina, ka sindroms ir specifiskas hipersensitivitātes (palielinātas jutības) reakcijas, kurā citotoksiskie T limfocīti spēlē iniciatoru lomu.

Infiltrāts, kas veidojas atslāņošanās vietā, satur nelielu šūnu skaitu, no kurām dominē makrofāgi un dendritocīti. Laiela sindromam imūnpatohistoloģiski raksturīgs palielināts dermālo dendrocītu un dermālo limfocītu līmenis, salīdzinot ar multiformo eritēmu, kurai dominē limfocītu skaits.

Klīniskā aina
-------------

Izšķir trīs iespējamas sindroma gaitas:

1. zibenīga (ļaundabīga) ar 80-90% ādas virsmas bojājumu, sekundāru infekciju, parasti neiesaistītiem procesā iekšējiem orgāniem, ar jebkādas ārstēšanas neefektivitāti un mirstību otrajā vai trešajā diennaktī;
2. akūta ar toksikoinfekcijas procesa pievienošanos, iekšējo orgānu (nieru, plaušu, aknu un citu) traucējumiem, kas parasti izpaužas ar glomerulonefrītu ar slāpekļa līmeņa palielināšanos asinīs, hemorāģisku virsnieru nekrozi, sirds nepietiekamību, ar prostrāciju, vispārēju stāvokļa pasliktināšanos, komu un ar iespējamo letālu iznākumu 4-20 dienās;
3. labvēlīga, kura neskatoties uz biežiem infekcioziem sarežģījumiem un metaboliem traucējumiem, notiek izveseļošanās 5-30 dienās.
Katrā formā izšķir trīs attīstīšanās stadijas: prodromālu, kritisku un iznākumu (izveseļošanās, nāve).

Prodromālais periods turpinās no dažām stundām līdz trim dienām. Šajā periodā novērojamas mērens acu plakstiņu un konjunktīvas, mutes, deguna un dzimumorgānu gļotādas iekaisums, ādas sāpīgums. Dažreiz prodromālajā periodā var būt gripai līdzīga aina, kas ilgst dažas dienas pirms kritiskā perioda.

Progresējot acu traucējumi izpaužas ar katarālu vai strutainu keratokonjunktivītu ar konjunktīvas un/vai radzenes erozijām vai čūlām. Mutes gļotādā veidojas pūšļi un erozijas ar bālu aplikumu vai apvilkti ar hemorāģisku garozu.

Toksiskā epidermālā nekrolīze ar infekcijas pievienošanos
Kritiskā stadija sākas pēkšņi ar smagu vispārēju stāvokli: krasu nespēku, ar pārmērīgi lielu ķermeņa temperatūru virs 39 °C, anoreksiju, prostrāciju (novājēšanu) un izsitumiem, līdzīgiem poliformajai eksudatīvajai eritēmai. Izsitumi ir bullozi (pūšļu), kuri vispirms ir pildīti ar serozu šķidrumu, pēc tam ar serozi-hemorāģisku. Izsituma elementi saplūst, veidojot sāpīgus plankumus ar brūnganu nokrāsu, kuriem ir tendence izplatīties pa visu ādu, izņemot galvas mataino daļu. Tūlīt pēc plankumu veidošanās parādās ādas epidermas atslāņošanās, kura, pieskaroties ar pirkstiem, uzreiz plīst, (tā saucamais Nikoļska simptoms). Aina līdzīga I vai II apdeguma pakāpei. Pūšļi plīst, veidojot erozijas ar cianotiski-sarkanu (zilgani-sarkanu) nokrāsu, kas pārmērīgi sāp, sekretē un asiņo, un ir līdzīgi III stadijas apdegumam. Attīstās kritisks stāvoklis ar samaņas traucējumu, drudzi, tahikardiju, sliktu dūšu, muskuļu un locītavu sāpēm, šoku un komu.

Retāk procesā var būt iesaistīti degunrīkles, elpceļu (bronhiolu), gremošanas (resnās zarnas, taisnās zarnas) un urīnizvades kanālu gļotādas. Urīnizvades un dzimumorgānu sistēmu traucējumi attīstās gandrīz pusē gadījumu un izpaužas ar gļotādas erozīvu kaiti, kas rada vīriešiem uretras striktūras un sievietēm vulvovaginītu; asiņošana no urīnpūšļa.

Klīniski pie Laiela sindroma novērojama tahikardija (virs 120 reizēm minūtē), urīnvielas līmenis asins serumā virs 10 mmol/l, glikozes līmenis serumā virs 14 mmol/l, bikarbonātu līmenis virs 20 mmol/l. Ja tas viss kombinējas, tas palielina nāves risku. Laboratoriski vēl atzīmē leikocitozi vai leikopēniju, ūdens un elektrolītu un olbaltumu disbalansu.

Diagnostika
-----------

Diagnoze "toksiskā epidermālā nekrolīze" jeb "Laiela sindroms" ir pamatota uz klīnisko ainu un histoloģisku atradni. Agrīna Laiela sindroma stadija atbilst nespecifiskām medikamentozām reakcijām, tāpēc klīnicistiem ir jādomā, ka ar lielu varbūtību var attīstīties šis sindroms. Mutes un deguna dobumu, acs un/vai ģenitāliju iekaisuma esamība ir palīgfaktori diagnostikā, jo šie iekaisumi sastopami vairākiem Laiela sindroma slimniekiem. Ir arī simptomi, kuri ar lielāku varbūtību norāda uz Laiela sindromu, tie ir Nikoļska simptoms un Asbo-Hansena simptoms. Nikoļska simptomu var pārbaudīt, viegli pieskaroties pie slimnieka ādas un nedaudz pavelkot pirkstu, tad āda viegli noiet no ķermeņa virsmas. Asbo—Hansena simptomu pārbauda, uzspiežot uz ādas pie bullas, ja simptoms pozitīvs, bulla palielinās izmēros un piepildās ar eksudātu.

Tiek meklētas jaunas diagnostikas metodes, kuras ļautu pēc iespējas ātrāk identificēt Laiela sindromu. Švarts un līdzautori publicēja datus, kur aprakstīja jaunus Laiela sindroma diagnostiskos marķierus, kas vēl ir testēšanas līmenī. Tie piedāvāja izrēķināt asins serumā granulizīna un augstas mobilitātes B1 grupas proteīna (HMGB1) līmeni, kā potenciālu diferenci starp Laiela sindromu un citam medikamentu reakcijām.

Ārstēšana
---------


Laiela sindroma terapijā galvenais mērķis ir sāpīgu brūču ārstēšana. Laba brūču terapija samazina inficēšanas iespēju un sāpes. Nav precīzu vadlīniju šādu brūču dzīšanai. Terapijā izmanto audumus ar sulfamīdu, kas nepielīp pie ādas, tas neļauj vairāk bojāt ādu un ciest no sāpēm, kā arī leikopēnijas profilaksei. Matrači, kas uzpildīti ar gaisu, ļauj izvairīties no sāpīgas guļas. Apkārtnes temperatūrai jābūt ap 28-30 °C, lai nevērstu hipotermiju. Attīrīšana no atslāņotās ādas nav nepieciešama. Lai adekvāti kontrolētu sāpes, nepieciešami pretsāpju medikamenti (analgētiķi) no morfīna grupas. Nepieciešama elpošanas novērošana, lietojot opiātus, jo elpošana var būt nomākta.

Mutes gļotādas čūlas ir ļoti sāpīgas. Mutes higiēniskā skalošana ar hlorheksidīna šķidrumu un vazelīna želeju smērēšana uz lūpām mazina sāpīgumu. Acu komplikācijas var būt par iemeslu aklumam, tāpēc ir nepieciešama oftalmoloģiskā izmeklēšana un ārstēšana.

Intensīva vitālu (dzīvības) rādītāju (sirdsdarbība, arteriāiails asinsspiediens, elpošana) monitorēšana ir svarīgs ārstēšanas posms, lai varētu atzīmēt pirmās sistēmisku stāvokļu pazīmes. Pirmās sepses pazīmes ir hipotermija, tahikardija, hipotensija, samaņas traucējumi un caureja. Infekciju novēršanai profilaktiski izmanto antibiotikas.

Pēc dažiem avotiem 10-20% gadījumos ir nepieciešama mākslīgas plaušu ventilācijas pielietošana. Tas ir nepieciešams (indicēts) slimniekiem ar traheobronhiālās gļotādas nekrozi, plaušu edēmu (tūsku), pieaugušo respiratoro distresa sindromu un infekciozo pneimoniju. Mutes sanācija (atsūkšana no gļotām) novērš aspirāciju (aizrīšanos ar siekalām vai atvemtu kuņģa saturu).

Hemostāzes korekcijā izmanto plazmaforēzi, kristaloīdu šķīdumu infūzijas (aprēķinus veic kā pie apdegumiem), imūnglobulīnu un svaigi saldētu plazmu intravenozai ievadei. Pēdējo izmanto, jo tur esošie imūnglobulīni spēj bloķēt apoptozes receptorus. Slimības pirmajās dienās izmanto glikokortikoīdus, taču to vajadzība nav pierādīta. Slimības smagākos gadījumos glikokortikoīdi ir kontrindicēti, jo, palēninot reparācijas procesu un palielinot infekcijas risku, pasliktina slimības prognozi. Līdzīgi apšaubāma ir ciklosporīna lietošanas nepieciešamība.

Prognoze
--------

Letāli iznākumi no Laiela sindroma variē no 30 līdz 70%. Galvenie nāves cēloņi ir infekcija un multiorgānu disfunkcijas sindroms. Tāpat kā apdegumam, Laiela sindroma prognostiski svarīgākais faktors ir bojātās ādas un gļotādas laukums. Terapijas uzsākšanas ātrums un hospitalizācija ir svarīgi slimības prognozē.

Diferenciāldiagnoze
-------------------

Laiela sindromu jādiferencē ar slimībām, kuras sākas akūti ar drudzi, augstu temperatūru (infekciju slimības), bulloziem vai vezikuloziem izsitumiem (infekciozas, alerģiskas slimības), ādas atslāņošanos (apdegumi), anoreksiju (malabsorbcijas). Histoloģisks izmeklējums ir nozīmīgs diferenciāldiagnozē starp Laiela sindromu un citām smagām ādas slimībām, ko pavada pūšļu izsitumi, piemēram, stafilokoku apdedzinātas ādas sindroms, toksiskā šoka sindroms, fototoksiskā ādas reakcija, medikamentozā reakcija ar eozinofiliju (DRESS sindroms), akūta ģeneralizēta eksantematozā pustuloze, paraneoplastisks pemfiguss.

Bērniem Laiela sindroma sākums atgādina masalas ar mākulo-papuloziem izsitumiem noteiktā stadijā, kuri nav pakāpeniski un raksturojas ar noteiktu polimorfismu: eritematozas mākulas, vezikulas, papulas, bullas; taču atšķiras no masalām ar pēkšņu sākumu, augstu drudzi un vispārējas intoksikācijas simptomiem, mutes un acs gļotādas traucējumiem, hepatīta, miokardīta, nefrīta attīstīšanos un nereti ar letālu iznākumu. Diferenciāldiagnozi ar masalām atvieglo anamnēze, zibenīgs sākums, ādas un gļotādas traucējums, bullu attīstīšanās, intoksikācijas ātra progresēšana, ādas atslāņošanās.

Vēsture
-------

Alans Laiels, Skotijas dermatologs, devis agrīnu slimības aprakstu 1956. gadā, viņš nosaucis šo slimību "izsitums, kas ir līdzīgs ar karstu ūdeni apdedzinātai ādai". Šīs stāvoklis raksturojas ar epidermas atslāņošanos, kā smagi applaucējoties ar ūdeni. Šajā pašā gadā Langs un Volkers aprakstīja šīs slimības gadījumu. Taču pirmais slimības apraksts bija veikts 1939. gadā Francijā, to aprakstīja Debre un līdzautori un nosauca par franču: *l'erythrodermie bulleuses avec epidermolyse*, kas nozīmē 'bullozā eritrodermija ar epidermolīzi'.

Laiels vēlāk pārskatīja 2 viņa aprakstītos gadījumus ar stafilokoku (*Staphylococcus aureus*) infekciju, kuros bija nekrolīzes sindroms. Šos gadījumus viņš izdalīja atsevišķā sindromā, kuru dēvējis par *stafilokoku apdedzinātas ādas sindromu*.

Atsauces
--------

1. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12  Н.П. Кейзер, А.К. Кадников, В.С. Новгородцева, В.Б. Димова. (2008) *Случай токсического эпидермального некролиза (синдром Лайелла), вызванного приемом Ламиктала (Ламотрилдина)*.
2. 1 2  Страчунский Л. С. Рафальский В. В. *Аллергические реакции на антибиотики*: методическое пособие. Смоленская государственная медицинская академия.
3. 1 2 3 4 5 6  А. С. Владыка, П. П. Рыжко, В. М. Воронцов, К. О. Подоплелов, Б. Б. Резник. *К проблеме синдрома Лайелла: вопросы дискутабельного характера*. - Український журнал дерматології, венерології, косметології, № 4, 2007.
4. 1 2 3 4 5  Schwartz R.A. McDonough P.H. Lee B.W. *Toxic epidermal necrolysis: Part II. Prognosis, sequelae, diagnosis, differential diagnosis, prevention, and treatment*. J Am Acad Dermatol. 2013 Aug;69(2):187.e1-16; quiz 203-4. Veidne:Dio
5. ↑  Ткаченко Ю.А. Мордань И.А. Олисеенко Д.В. *Особенность дифференциальной диагностики синдрома Лейелла и Стивена-Джонсона у детей*. Актуальні питання теоретичної та клінічної медицини. - Суми : СумДУ, 2013. — С. 168-169.
6. 1 2 3 4 5  *Аллергология и иммунология*: национальное руководство / под ред. Р.М. Хаитова, Н. И. Ильиной. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 656 с. - (Серия «Национальные руководства») ISBN 978-5-9704-0903-9
7. 1 2 3 4 5  *Инфузионная терапия при критических состояниях*. / А. С. Владыка, В. В. Суслов, О. А. Тарабрин; под ред. проф. В. В. Суслова. - К.: Логос, 2010. - 274 с.: ил. - библиогр.: с. 253-272. ISBN 978-966-171-272-9
8. ↑  Calvano R.A. Scacchi M.F. Sojo M.M. Díaz S.M. Volonteri V.I. Giachetti A.C.*Toxic epidermal necrolysis associated with acute infection by Mycoplasma pneumoniae*. Arch Argent Pediatr. 2013 Jan-Feb;111(1):e24-7. doi:10.1590/S0325-00752013000100018
9. ↑  Hung, S.I.; Chung, W.H.; Jee, S.H.; Chen, W.C.; Chang, Y.T.; Lee, W.R.; Hu, S.L.; Wu, M.T.; Chen, G.S.; Wong, T.W.; Hsiao, P.F.; Chen, W.H.; Shih, H.Y.; Fang, W.H.; Wei, C.Y.; Lou, Y.H.; Huang, Y.L.; Lin, J.J.; Chen, Y.T. (April 2006). *Genetic susceptibility to carbamazepine-induced cutaneous adverse drug reactions*. Pharmacogenetics and genomics 16 (4): 297–306. PMID 16538176.
10. ↑  McCormack, M.; Alfirevic, A.; Bourgeois, S.; Farrell, J.J.; Kasperavičiūtė, D.; Carrington, M.; Sills, G.J.; Marson, T.; Jia, X.; de Bakker, P.I.; Chinthapalli, K.; Molokhia, M.; Johnson, M.R.; O'Connor, G.D.; Chaila, E.; Alhusaini, S.; Shianna, K.V.; Radtke, R.A.; Heinzen, E.L.; Walley, N.; Pandolfo, M.; Pichler, W.; Park, B.K.; Depondt, C.; Sisodiya, S.M.; Goldstein, D.B.; Deloukas, P.; Delanty, N.; Cavalleri, G.L.; Pirmohamed, M. (24 March 2011). *HLA-A\*3101 and carbamazepine-induced hypersensitivity reactions in Europeans*. The New England journal of medicine 364 (12): 1134–43. PMID 21428769.
11. ↑  Tohkin, M.; Kaniwa, N.; Saito, Y.; Sugiyama, E.; Kurose, K.; Nishikawa, J.; Hasegawa, R.; Aihara, M.; Matsunaga, K.; Abe, M.; Furuya, H.; Takahashi, Y.; Ikeda, H.; Muramatsu, M.; Ueta, M.; Sotozono, C.; Kinoshita, S.; Ikezawa, Z.; Japan Pharmacogenomics Data Science, Consortium (February 2013). *A whole-genome association study of major determinants for allopurinol-related Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in Japanese patients*. The pharmacogenomics journal 13 (1): 60–9. PMID 21912425.
12. 1 2 3 4 5  Rannakoe Lehloenya. *Management of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis[novecojusi saite]*. Current Allergy & Clinical Immunology, August 2007 Vol 20, No. 3
13. 1 2 3 4 5  Gerard J. Abood, Brian J. Nickoloff; † Richard L. Gamelli. *Treatment Strategies in Toxic Epidermal Necrolysis Syndrome: Where Are We At?*. Journal of Burn Care & Research, January/February 2008.
14. 1 2  Thomas Harr and Lars E. French. *[Toxic epidermal necrolysis and Stevens-Johnson syndrome]*. Orphanet Journal of Rare Diseases 2010, 5:39 doi:10.1186/1750-1172-5-39
15. 1 2  Богадельников И. В. *Дифференциальный диагноз инфекционных болезней у детей*. – Симферополь. 2009. – 675 с. ISBN 966-8320-04-2
16. 1 2  Колхир П.В. *Доказательная аллергология-иммунолгия*. - М.: Практическая медицина, 2010. - 528 с. ISBN 978-5-98811-1169 Nepareizs ISBN-6
17. 1 2  Dr. HHF Ho. *Diagnosis andManagement of Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis*. Medical Bulletin. Vol.13, No.10 October 2008.
18. ↑  Victor Cohen, Pharm D.; Chief Editor: Michael Stuart Bronze, MD. *Toxic Epidermal Necrolysis Differential Diagnoses*. MedScape.com
19. ↑  Lyell A. *Toxic epidermal necrolysis: an eruption resembling scalding of the skin*. Br. J. Dermatol. Nov. 1956;68(11):355-61.
20. ↑  Lanh R, Walker J. *An unusual bullous eruption*. S. Afr. Med. J. Feb. 4 1956;30(5):97-8.
21. ↑  Debre R, Lemy M, Lamotte M. L'erythrodermie bulleuses avec epidermolyse. Bull Soc Pediatr (Paris). 1939;37:231-238.
22. ↑  Victor Cohen, Pharm D.; Chief Editor: Michael Stuart Bronze, M.D. *Toxic Epidermal Necrolysis*. Mar 3, 2014