*BioNTech* un *Pfizer* izstrādātās mRNS vakcīnas *BNT162b2* (tozinamerāna jeb *Comirnaty*) pudelīte
**RNS** jeb **mRNS vakcīna** ir vakcīnas veids, kas cilvēka šūnās nogādā vīrusa mRNS fragmentus, kuri tiek pārprogrammēti, lai iegūtu patogēnu antigēnus (piemēram, koronavīrusa pīķa proteīnu vai vēža antigēnus), kas pēc tam stimulē adaptīvu imūnreakciju pret patogēnu. mRNS parasti atrodas īpašā molekulu nesējā, piemēram, lipīdu nanodaļiņās, kas trauslās mRNS virknes aizsargā un veicina to absorbciju cilvēka šūnās. RNS vakcīnu priekšrocības salīdzinājumā ar tradicionālajām olbaltumvielu vakcīnām ir lielāks ražošanas ātrums un zemākas izmaksas, kā arī šūnu imunitātes indukcijas un humorālās imunitātes nodrošināšana. Tā kā mRNS molekulas ir nestabilas, vakcīna jāuzglabā zemā temperatūrā, un jānodrošina loģistikas aukstumķēde. Nepietiekamas devas dēļ var pasliktināties vakcīnas iedarbīgums.

Līdz 2020. gada novembrim neviena mRNS vakcīna, zāles vai tehnoloģiju platforma nebija apstiprināta lietošanai cilvēkiem, un pirms 2020. gada mRNS lietošanai cilvēkiem tika uzskatīta tikai par teorētisku vai eksperimentālu. Sākot ar 2020. gada novembri, bija divas jaunas mRNS vakcīnas, kas gaidīja ārkārtas lietošanas atļauju kā COVID-19 vakcīnas (kas bija pabeigušas 8 nedēļu ilgo periodu pēc pēdējiem izmēģinājumiem ar cilvēkiem): *Moderna* uzstādātā *MRNA-1273* un *BioNTech* un *Pfizer* kopīgi izstrādātā *BNT162b2* (tozinamerāns jeb *Comirnaty*). Globālajiem regulatoriem bija jālīdzsvaro vidēja un ilgāka termiņa datu trūkums par jauno mRNS COVID-19 vakcīnu iespējamām blakusparādībām, ar steidzamu risinājumu globālā koronavīrusa pandēmijai, kuram mRNS vakcīnu ātrāka ražošanas spēja ir vērtīga.

Vēsture
-------

Ideju, ka mRNS varētu izmantot terapeitiskos nolūkos, 1989. gadā pirmoreiz īstenoja Kalifornijas biotehnoloģijas jaunuzņēmuma *Vical* pētnieki. Pētnieki, kas tajā gadā strādāja ar Salka institūtu Sandjego, publicēja rakstu, kurā parādīts, ka ar lipīdu nanodaļiņu (liposomu) palīdzību var ievadīt mRNS šūnās. 1990. gadā Džons Volfs no Viskonsinas Universitātes sadarbojās ar *Vical* un ziņoja par pozitīviem rezultātiem, kad peles muskuļos tika ievadīta neaizsargāta mRNS. Šie pētījumi bija pirmie pierādījumi tam, ka *in vitro* transkribēta (IVT) mRNS varētu piegādāt ģenētisko informāciju, lai ražotu olbaltumvielas dzīvo šūnu audos.

Tālāki mRNS izmantošanas mēģinājumi cilvēku slimību apkarošanai tiek attiecināti uz ungāru bioķīmiķi Katalinu Kariko, kura vēlējās turpināt Viskonsinas Universitātes 1990. gadā publicēto darbu, kas uzrādīja pozitīvus rezultātus pelēm. Kariko sadarbojās ar Drū Veismenu un līdz 2005. gadam bija atrisinājusi vienu no galvenajiem tehniskajiem šķēršļiem, izmantojot modificētus nukleozīdus, lai mRNS nokļūtu cilvēka šūnās, neatstājot ķermeņa aizsardzības sistēmu.

2005. gadā Hārvarda Universitātes cilmes šūnu biologs Derriks Rossi izlasīja viņu darbu, un kopā ar Robertu Langeru, kurš saskatīja tā potenciālu vakcīnu izstrādē, nodibināja biotehnoloģiju uzņēmumu *Moderna*. Vēl viens mRNS biotehnoloģijas uzņēmums — *BioNTech* — tika dibināts Vācijā un licencēja Kariko un Veismana darbu; abi valdē iestājās 2013. gadā. Līdz 2020. gada novembrim nevienas mRNS zāles vēl nebija licencētas lietošanai cilvēkiem, tomēr gan *Moderna*, gan *BioNTech* bija tuvu ārkārtas lietošanas atļaujas saņemšanai to izstrādātajām mRNS COVID-19 vakcīnām.

Darbības princips
-----------------

mRNS vakcīnas darbojas pavisam savādāk nekā tradicionālās vakcīnas. Tradicionālās vakcīnas stimulē antivielu reakciju, cilvēkam ievadot antigēnus (olbaltumvielas vai peptīdus), novājinātu vīrusu vai rekombinantu antigēnu kodējošu vīrusu vektoru. mRNS vakcīnas nogādā šūnās vīrusa RNS virknes fragmentu, un vīrusu antigēni (svešās olbaltumvielas) tiek iegūti, izmantojot pašas šūnas olbaltumvielu sintēzes mehānismus. Antigēni stimulē adaptīvu imūnreakciju, izstrādājoties jaunām antivielām, kas saistīsies ar antigēnu un aktivizēs T-šūnas. T-šūnas atpazīst specifiskos peptīdus, kas saistās ar MHC molekulām.

mRNS vakcīnas neietekmē šūnas kodola DNS — mRNS fragments ir vīrusa RNS fragments, kurā ir norādījumi par vīrusa antigēna (galveno koronavīrusa mRNS vakcīnu gadījumā — pīķa jeb S proteīna) izveidi. RNS vakcīnu priekšrocība ir tā, ka, tā kā antigēni tiek ražoti šūnas iekšienē, tiek stimulēta gan šūnu, gan humorālā imunitāte.

Atšķirībā no DNS, mRNS ir nestabila un apkārtējā vidē sadalās dažu minūšu laikā, tāpēc mRNS vakcīnas jāuzglabā ļoti zemā temperatūrā. Ārpus cilvēka šūnas vai lipīdu nanodaļiņām mRNS ātri noārda arī cilvēka ķermenī esošās ribonukleāzes. Šī mRNS molekulas nestabilitāte ir šķērslis RNS vakcīnas ilgtermiņa iedarbīgumam (t.i. masveida sadalīšanās pirms nokļūšanas šūnās). Tas varētu likt cilvēkiem uzvesties tā, it kā viņi būtu imūni, kaut arī patiesībā imunitāte izveidojusies nepietiekama, un ir iespējama inficēšanās.

Arī šūnās nonākusī mRNS dažu dienu laikā sadalās (tā netiek šūnās kaut kādā veidā kopēta un pavairota), tikai dažas dienas ir konstatējams arī atbilstošais proteīns.

Piegāde
-------

Zāļu piegādes metodes var plaši klasificēt pēc tā, vai RNS pārnese uz šūnām notiek organismā (*in vivo*) vai ārpus tā (*ex vivo*).

Negatīva ietekme un riski
-------------------------

### Konkrēti

* Vakcīnā esošās mRNS virknes var izraisīt neparedzētu imūno reakciju; lai to mazinātu, mRNS vakcīnas virknes ir izstrādātas, lai atdarinātu zīdītāju šūnu (t.i. pērtiķu šūnu) izstrādātās signālmolekulas.
* Dažas uz mRNS balstītas vakcīnas platformas izraisa spēcīgas I tipa interferona reakcijas, kas ir bijušas saistītas ne tikai ar iekaisumu, bet arī potenciālu autoimunitāti. Tādējādi personu identificēšana ar paaugstinātu autoimūno reakciju risku pirms vakcinēšanas ar mRNS var ļaut veikt saprātīgus piesardzības pasākumus.
* Tiek uzskatīts, ka ar cilvēka šūnās neiekļuvušajām mRNS virknēm saistītais risks ir zems, jo, lipīdu nanodaļiņām noārdoties, trauslās mRNS molekulas ķermenī ārpus šūnām ātri tiek sadalītas.
* Zāļu ievadīšanas sistēma, kas iekapsulē mRNS virknes (un pasargā trauslās mRNS virknes no noārdīšanās fermentu iedarbībā pirms nokļūšanas cilvēka šūnā), parasti ir lipīdu nanodaļiņas, kas, lietojot lielākas devas, var būt reaktogēnas, izraisīt imūnās reakcijas un radīt aknu bojājumus.

### Vispārīgi

Pirms 2020. gada nevienu mRNS tehnoloģiju platformu (zālēm vai vakcīnai) nebija atļauts izmantot cilvēkiem, tādējādi pastāvēja gan īstermiņa, gan ilgtermiņa (piemēram, vēža šūnu augšanas veicināšanas) nezināmu seku risks. 2020. gada koronavīrusu pandēmija radīja īpašu spiedienu, jo ātrāka mRNS vakcīnu ražošanas spēja padarīja tās pievilcīgas valstu veselības organizācijām un izraisīja diskusijas par to, kādā veida mRNS vakcīnām būtu jāsaņem sākotnējā atļauja, tostarp ārkārtas lietošanas atļauja vai paplašināta piekļuves atļauja, pēc 8 nedēļu perioda pēc pēdējiem izmēģinājumiem ar cilvēkiem.

2020. gada novembrī Pīters Hotess par jaunajām mRNA COVID-19 vakcīnām teica: "Es uztraucos par jauninājumiem uz praktiskuma rēķina", savukārt Mihals Linials teica: "Es to nelietošu uzreiz — iespējams, vismaz ne nākamo gadu", un "Mums ir jānogaida un jāpārliecinās, vai tās patiešām darbojas". Linials arī piebilda: "Klasisko vakcīnu izstrāde ir paredzēta 10 gadu laikā. Es nedomāju, ka pasaule var gaidīt klasisko vakcīnu". Samsona Asutas Asdodas slimnīcas infekcijas slimību nodaļas vadītājs Tals Brošs sacīja: "Notiek sacensības, lai iedzīvotāji tiktu vakcinēti, tāpēc esam gatavi uzņemties lielāku risku", un "Mums būs drošības profils tikai noteiktam skaitam mēnešu, tāpēc, ja pēc diviem gadiem atklāsies ilgtermiņa iedarbība, mēs to nevaram zināt," piebilstot "bet tad koronavīruss mums būtu vēl divus gadus".

2020. gada novembrī *Washington Post* ziņoja par Amerikas Savienoto Valstu veselības aprūpes speciālistu vilcināšanos potēties ar jaunajām mRNS vakcīnām, atsaucoties uz aptaujām, kurās teikts, ka: "daži nevēlējās būt pirmajā kārtā, lai nogaidītu un pārliecinātos par iespējamajām blakusparādībām", un ka "ārsti un medmāsas vēlas iegūt vairāk datu pirms būtu gatavi aizstāvēt vakcīnas, ar kurām izbeigt pandēmiju".

### Mīti

Pastāv maldīgs uzskats, ka cilvēka šūnās iekļuvušās RNS molekulas var tikt iebūvētas DNS, izmainīt cilvēka genomu un izraisīt neparedzamas sekas. Lai kaut kas tāds varētu notikt, RNS, kā minimums, būtu jāpārvēršas par komplementāro DNS. Tas ir iespējams ar īpaša fermenta — RNS atkarīgās DNS polimerāzes jeb revertāzes palīdzību, taču cilvēka šūnās šādu fermentu nav. Vienīgais izņēmums ir telomerāze — ferments, kas šūnas dalīšanās laikā atjauno hromosomu "astītes" jeb telomēras. Tomēr telomerāze darbojas tikai un vienīgi ar savu īpašo RNS. Tāpat tikai ar savu RNS darbojas retrovīrusu revertāzes, turklāt pat veseliem koronavīrusiem nav šādu revertāžu, jo tie nepieder pie retrovīrusu grupas.

### Uzglabāšana

mRNS ir ļoti nestabila, tāpēc vakcīna ir jāuzglabā ļoti zemā temperatūrā, lai mRNS nesadalītos un vakcīna nezaudēta iedarbīgumu; *BioNtech/Pfizer* COVID-19 vakcīna jāuzglabā -70 °C temperatūrā, lai gan Moderna apgalvo, ka viņu vakcīnu COVID-19 var uzglabāt -20 °C temperatūrā, un tā arī paliek nemainīga 2—8 °C temperatūrā.

Skatīt arī
----------

* DNS vakcinācija
* COVID-19 vakcīna
* HPV vakcīna

Atsauces
--------

1. 1 2 3 4 5  Damien Garade. «The story of mRNA: How a once-dismissed idea became a leading technology in the Covid vaccine race». *Stat*, 2020. gada 10. novembris. Skatīts: 2020. gada 16. novembris.
2. ↑  Verbeke, Rein; Lentacker, Ine; De Smedt, Stefaan C.; Dewitte, Heleen (October 2019). "Three decades of messenger RNA vaccine development". *Nano Today* 28: 100766. doi:10.1016/j.nantod.2019.100766.
3. 1 2  «Five things you need to know about: mRNA vaccines». *Horizon: the EU Research & Innovation magazine* (angļu). Arhivēts no oriģināla, laiks: 2020-04-04. Skatīts: 2020-11-23.
4. 1 2 3  PHG Foundation. «RNA vaccines: an introduction». *Kembridžas Universitāte*, 2019. Skatīts: 2020. gada 18. novembris.
5. 1 2  Pardi, Norbert; Hogan, Michael J.; Porter, Frederick W.; Weissman, Drew (April 2018). "mRNA vaccines — a new era in vaccinology". *Nature Reviews Drug Discovery* 17 (4): 261–279. doi:10.1038/nrd.2017.243. PMC 5906799. PMID 29326426.
6. 1 2 3  Thomas Kramps, Knut Elders. *RNA Vaccines: Methods and Protocols*, 2017. ISBN 978-1-4939-6479-6.
7. 1 2 3 4 5  Maayan Jaffe-Hoffman. «Could mRNA COVID-19 vaccines be dangerous in the long-term?». *The Jerusalem Post*, 2020. gada 17. novembris. Skatīts: 2020. gada 17. novembris.
8. 1 2  Christopher Rowland. «Doctors and nurses want more data before championing vaccines to end the pandemic». *Washington Post*, 2020. gada 21. novembris. Skatīts: 2020. gada 22. novembris.
9. 1 2  Katie Thomas. «Experts Tell F.D.A. It Should Gather More Safety Data on Covid-19 Vaccines». *The New York Times*, 2020. gada 22. oktobris. Skatīts: 2020. gada 21. novembris.
10. 1 2  Hannah Kuchler. «Pfizer boss warns on risk of fast-tracking vaccines». *Financial Times*, 2020. gada 30. septembris. Skatīts: 2020. gada 21. novembris.
11. 1 2  Verbeke R, Lentacker I, De Smedt SC, Dewitte H (October 2019). "Three decades of messenger RNA vaccine development". Nano Today. 28: 100766. doi:10.1016/j.nantod.2019.100766.
12. 1 2  Malone, R. W.; Felgner, P. L.; Verma, I. M. (1 August 1989). "Cationic liposome-mediated RNA transfection" Archived 2021. gada 4. jūlijā, *Wayback Machine* vietnē.. Proceedings of the National Academy of Sciences. 86 (16): 6077—6081.
13. ↑  Xu, Shuqin; Yang, Kunpeng; Li, Rose; Zhang, Lu (January 2020). "mRNA Vaccine Era—Mechanisms, Drug Platform and Clinical Prospection". International Journal of Molecular Sciences. 21 (18): 6582. doi:10.3390/ijms21186582. PMC 7554980. Initiation of cationic lipid-mediated mrna transfection; Concept proposal of mRNA-based drugs.
14. ↑  Wolff, Jon A.; Malone, Robert W.; Williams, Phillip; Chong, Wang; Acsadi, Gyula; Jani, Agnes; Felgner, Philip L. (23 March 1990). "Direct Gene Transfer into Mouse Muscle in Vivo". Science. 247 (4949): 1465—1468. doi:10.1126/science.1690918. ISSN 0036-8075. PMID 1690918.
15. ↑  Pardi, Norbert; Hogan, Michael J.; Porter, Frederick W.; Weissman, Drew (2018-04). "mRNA vaccines — a new era in vaccinology" (en). *Nature Reviews Drug Discovery* 17 (4): 261–279. doi:10.1038/nrd.2017.243. ISSN 1474-1784. PMC PMC5906799. PMID 29326426.
16. ↑  Flora Carmichael. «Vaccine rumours debunked: Microchips, 'altered DNA' and more». *BBC News*, 2020. gada 15. novembris. Skatīts: 2020. gada 17. novembris.
17. ↑  Spontaneous cellular uptake of exogenous messenger RNA in vivo is nucleic acid-specific, saturable and ion dependent
18. ↑  Servick, Kelly (27 December 2018). "Can a multibillion-dollar biotech prove its RNA drugs are safe for a rare disease?". *Science (journal)*. doi:10.1126/science.aar8088.
19. ↑  Roberts, Joanna (1 June 2020). "Five things you need to know about: mRNA vaccines". *Horizon*. Atjaunināts: 16 November 2020.
20. ↑  «Why Does Pfizer's COVID-19 Vaccine Need To Be Kept Colder Than Antarctica?». *NPR.org* (angļu). Skatīts: 2020. gada 18. novembris.
21. ↑  «Why Does Pfizer's COVID-19 Vaccine Need To Be Kept Colder Than Antarctica?». *NPR.org* (angļu).
22. ↑  «Moderna Announces Longer Shelf Life for its COVID-19 Vaccine Candidate at Refrigerated Temperatures». *NPR.org* (angļu). Arhivēts no oriģināla, laiks: 2020. gada 16. novembrī. Skatīts: 2020. gada 23. novembrī.

Ārējās saites
-------------

* Piecas lietas, kas jāzina par mRNS vakcīnām Archived 2020. gada 4. aprīlī, *Wayback Machine* vietnē. *Horizon* (2020. gada jūnijs)
* RNS vakcīnas: ievads, PHG fonds (Kembridžas Universitāte, 2020)