|  |
| --- |
| Ūminė mielogeninė leukemija |
|  
Kaulų čiulpuose randama daug nebrandžių kraujo ląstelių - blastų, kai kurie jų turi ūminei mielogeninei leukemijai būdingas Auer lazdeles (parodyta rodykle) |
| ICD-10 | C92.0 |
| ICD-9 | 205.0 |
| ICD-O | 9861/3 |
| LigųDB | 203 |

**Ūminė mielogeninė leukemija** (lot. *myelosis leukaemica acuta*; dar žinoma kaip **ūminė mieloidinė leukemija** arba tiesiog **ūminė mieloleukemija**) – piktybinė kraujo liga, leukemija, kuriai būdingi specifiniai genetiniai pakitimai kamieninėse mieloidinės kilmės kaulų čiulpų ląstelėse. Granulocitinės ir mieloidinės kilmės kraujo ląstelės ir jų pirmtakai jos įgyja savybę nekontroliuojamai daugintis ir išstumia normalią kraujodarą, todėl ligoniui greitai progresuoja anemija, mažėjant trombocitų skaičiui kraujyje labai padidėja kraujavimo rizika, dėl leukocitų trūkumo didėja rizika susirgti infekcijomis.

Epidemiologija
--------------

Rizika susirgti ūmine mielogenine leukemija didėja vyresniame amžiuje. Amžiaus mediana diagnozės metu vienoje Švedijoje atliktoje studijoje buvo 72 metai.

Klasifikacija
-------------

### FAB klasifikacija

Istoriškai svarbi FAB klasifikacija pateikiama leukemijos apžvalginiame straipsnyje, dėl aiškių morfologinių kriterijų ji plačiai tebenaudojama kasdienėje praktikoje, tačiau ne visada tinkama priimant sprendimus dėl paciento gydymo ir apskaičiuojant prognozę. FAB klasifikacija skirsto ūminę mielogeninę leukemiją į 8 tipus, kurie žymimi M raide ir skaičiumi nuo 0 iki 7. 

* Ūminė mielogeninė leukemija su minimalia diferenciacija (M0)
* Ūminė nebrandi mielogeninė leukemija (M1)
* Ūminė brandi mielogeninė leukemija (M2)
* Ūminė promielocitinė leukemija (M3)
* Ūminė mielomonocitinė leukemija (M4), taip pat ūminė mielomonocitinė leukemija su eozinofilija (M4eo)
* Ūminė monoblastinė leukemija (M5a), ūminė monocitinė leukemija (M5b)
* Ūminė eritroidinė leukemija (M6): eritroleukemija (M6a) ir grynoji eritroidinė leukemija (M6b)
* Ūminė megakarioblastinė leukemija (M7)

### WHO klasifikacija

Pagal 2001 metais paskelbtą ir 2008 metais atnaujintą WHO klasifikaciją, esminis klasifikacijos kriterijus yra genetiniai pakitimai, nustatomi leukemijos ląstelėse. Iki 2008 metų atnaujinimo leukemijos diagnozei buvo būtina mažiausiai 20 % blastų periferiniame kraujyje arba kaulų čiulpuose, po kriterijų peržiūrėjimo nustačius tam tikrus genetinius pakitimus blastų skaičius nebeturi lemiamos reikšmės.

**Ūminė mielogeninė leukemija su apibrėžtais genetiniais pakitimais**

* ŪML su t(8;21)(q22;q22);RUNX1-RUNX1T1
* ŪML su inv(16)(p13.1q22) arba t(16;16)(p13.1q22); CBFB-MYH11
* ŪML su t(15;17)(q22;q12); PML-RARA
* ŪML su t(9;11)(p22;q23); MLLT3-MLL
* ŪML su t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214
* ŪML su inv(3)(q21q26.2) arba t(3;3)(q21;q26.2); RPN1-EVI1
* ŪML (megakarioblastinė) su t(1;22)(p13;;q13); RBM15-MKL1
* ŪML su NPM1 mutacija
* ŪML su CEBPA mutacija

**Ūminė mielogeninė leukemija su mielodisplastiniais pakitimais, gydymo sukelta ŪML, kitaip neklasifikuojama ŪML**

* ŪML su minimalia diferenciacija
* ŪML, nebrandi
* ŪML, brandi
* Ūminė mielomonocitinė leukemija
* Ūminė monoblastinė/monocitinė leukemija
* Ūminė eritrocitinė leukemija
* Eritroidinė leukemija
* Eritroleukemija (eritroidinė/mieloidinė)
* Ūminė megakarioblastinė leukemija
* Ūminė bazofilinė leukemija
* Ūminė panmielozė su fibroze (ūminė mielofibrozė)

**Mieloidinė sarkoma, su Dauno sindromu susijusi mieloproliferacinė liga**

* Praeinanti (tranzitorinė) nenormali hemopoezė (tranzitorinė mieloproliferacinė liga)
* Su Dauno sindromu susijusi mielogeninė leukemija

**Blastinės plazmocitinės dendritinių ląstelių neoplazijos, ūminės leukemijos, nepriskiriamos jokiai linijai**

* Ūminė nediferencijuota leukemija
* Mišraus fenotipo ūinė leukemija su t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL1
* Mišraus fenotipo ūminė leukemija su t(var;11)(var; q23); MLL persitvarkymas
* Mišraus fenotipo ūminė leukemija B/mielogeninė, kitaip neklasifikuojama
* Mišraus fenotipo ūminė leukemija T/mielogeninė, kitaip neklasifikuojama
* NK ląstelių limfoblastinė leukemija/limfoma

Šiandien remiantis genetiniais pakitimais jau galima suklasifikuoti 2/3 visų ūminės mielogeninės leukemijos atvejų. Klasifikacijoje apibrėžti ir kiti, dar galutinai neįvardinti genetiniai pakitimai yra svarbūs prognostiniai faktoriai, pagal kuriuos pasirenkama ŪML gydymo taktika.

Molekuliniai/genetiniai pakitimai ir jų reikšmė gydymui
-------------------------------------------------------

Per paskutiniuosius metus sukaupta labai daug žinių apie ŪML nustatomus genetinius pakitimus, kurie jau tapo pagrindu naujai klasifikacijai. Chromosomų analizė ir molekulinė genetika leidžia nustatyti mutacijas, kurios pamažu tampa esminiu kriterijumi pasirenkant gydymo taktiką. Pagrindiniai šiuo metu naujos kartos sekvenacijos technologija nustatyti pakitimai yra:

**Transkripcijos faktoriai** (18 %)

* PML-RARA
* CBFB-MYH11
* RUNX1-RUNX1T!
* PICALM-MLLT10

**NPM1** (27 %)

**Tumoro supresorinių genų mutacijos** (16 %)

* TP53
* WT1
* PHF6

**DNR metilinimas** (44 %)

* DNMT3A
* DNMT3B
* DNMT1
* TET1
* TET2
* IDH1
* IDH2

**Signalo perdavimą veikiančios mutacijos** (59 %)

* FLT3
* KIT
* Kitos tirozinkinazės
* Serino-treonino kinazės
* KRAS-NRAS mutacijos
* PTP

**Mieloidiniai transkripcijos faktoriai** (22 %)

* RUNX1
* CEBPA

**Chromatino modifikatoriai** (30 %)

* MLL
* MLL-PTD
* NUP98-NSD1
* ASXL1
* EZH2
* KDM6A

**Kohezino komplekso genai** (13 %)

**Spliceosomų komplekso genai** (14 %)

Diagnostika
-----------

* Anamnezė ir klinikinis paciento ištyrimas
* Kraujo mikroskopinis tyrimas
* Kaulų čiulpų mikroskopinis tyrimas, citocheminiai tyrimai
* Kaulų čiulpų biopsija
* Imunofenotipavimas
* Citogenetika
* Molekuliniai genetiniai tyrimai nustatant minėtas mutacijas
* Tyrimai dėl hepatito ir ŽIV
* Širdies echoskopija (dėl numatomo gydymo chemoterapija)

Diferencinė diagnostika
-----------------------

* Ūminė limfogeninė leukemija: dažnai šias ligas atskirti galima tik tėkmės citometrijos tyrimu ir kaulų čiulpų histologiniu tyrimu.
* Mielodisplastiniai sindromai
* Virusinės infekcijos (parvovirusas B19, Epšteino–Bar virusas, ŽIV, citomegalovirusas)
* Vitamino B12 trūkumo sukelta anemija
* Aplastinė anemija
* Kai kurios limfomos, turinčios leukemijai būdingą eigą
* Mieloproliferacinės ligos

Gydymas
-------

Visų ŪML rūšių gydymo principai panašūs, gydymo pagrindas yra chemoterapija. ŪML gydymas skirstomas į **remisijos indukciją**: pradinį intensyvų gydymą siekiant pasiekti ligos remisiją ir sunaikinti vėžines ląsteles. Pasiekus ligos remisiją pradedama kita gydymo fazė, vadinama **konsolidacija**: jos tikslas yra išvengti ligos atkryčio skiriant mažiau intensyvų ir ilgesnį gydymą.

Pagrindiniai sprendimai ir klausimai parenkant gydymą yra:

* Ar ūminė leukemija nėra promielocitinė leukemija (M3): šiuo atveju skiriamas kitoks gydymas, kai kuriais atvejais net be chemoterapijos ir ligos prognozė yra kur kas geresnė nei kai kurių kitų ŪML tipų
* Ar galimas intensyvus gydymas aukštų dozių chemoterapija?
* Kuriems pacientams reikalinga kamieninių kraujo ląstelių transpantacija?

### Indukcija

Remisijos indukcijai visų rūšių ŪML (išskyrus ūminę promielocitinę leukemiją) skiriama chemoterapija antraciklinu ir citarabinu. Tris dienas skiriant daunorubiciną arba idarubiciną kombinacijoje su septynių dienų trukmės citarabino infuzija, vadinamąją 7+3 schemą pavyksta pasiekti remisiją 65–75 % jaunesnio amžiaus ligonių (<60 metų) ir 40–60 % vyresnio amžiaus pacientų. Tyrimai, analizavę vaistų dozių modifikacijas ar kombinacijas su kitais medikamentais gydymo rezultatų iš esmės nepagerino, nors yra studijų, kurių duomenimis antraciklino dozės padidinimas (daunorubicino dozė 90 mg/m2 vietoje 45 mg/m2) padidina remisijos indukcijos tikimybę, ypač pacientų grupėje nuo 60 iki 65 metų. Remisijos indukcijos rezultatas nulemia paciento prognozę, nepasiekus remisijos daugelis ligonių miršta per vienerius metus nuo diagnozės nustatymo. Kita vertus, vyresnio amžiaus ligoniams yra nemaža rizika mirti dėl gydymo komplikacijų. Tokiais atvejais citogenetiniai ir molekuliniai žymenys padeda pasirinkti teisingą gydymo taktiką.

NPM1 mutacija yra dažniausia visose amžiaus grupėse (25–35 %). Ši mutacija susijusi su geru atsaku į gydymą visose amžiaus grupėse, skiriant intensyvią chemoterapiją remisija pasiekiama 80–90 % ligonių. Panašus atsakas į intensyvų gydymą gaunamas esant CEBPA mutacijai ir ŪML su t(8;21), RUNX1-RUNX1T1 arba inv(16)/t(16;16), CBFβ-MYH11. Šie genetiniai pakitimai yra indikacija skirti intensyvią chemoterapiją, kadangi yra didelė tikimybė išgydyti ligą.

### Konsolidacija

Standartinis konsolidacijai skirtas gydymas yra citarabinas, jaunesniems ligoniams skiriamas aukštomis dozėmis, o vyresniems nei 60 metų pacientams – mažesnėmis dozėmis. Konsolidacijai indikuotina kamieninių kraujo ląstelių transplantacija:

* Esant FLT3-ITD mutacijai
* Nesant NPM1 ir CEBPA mutacijų

Šiems ligoniams neatliekant transplantacijos pirmojoje remisijoje ligos prognozė yra labai bloga.

Problema išlieka vyresnio amžiaus pacientai (virš 70 metų), kurie nėra tinkami kandidatai nei intensyviai remisijos indukcijai, nei konsolidacijai kaulų čiulpų transplantacija. Šioje grupėje ligą išgyvena tik pavieniai pacientai. Šiuo atveju skiriamas paliatyvus gydymas. Kaip alternatyvą gydymui galima skirti decitabiną, tačiau su šiuo vaistu kol kas vyksta klinikiniai tyrimai ir patikimų efektyvumo įrodymų dar nėra.

Šaltiniai
---------

1. ↑  Bennett et al. Proposals for the classification of the acute leukaemias. French-American-British (FAB) co-operative group. Br J Haematol, Vol 33, 4, 451–8. 1976.
2. ↑  Swerdlow et al. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon, 2008, 109–138.
3. ↑  Genomic and Epigenomic Landscapes of Adult De Novo Acute Myeloid Leukemia. N Engl J Med 2013; 368:2059-2074May 30, 2013DOI: 10.1056/NEJMoa1301689,
4. ↑  Dohner et al. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults: recommendations from an international expert panel, on behalf of the European LeukemiaNet. Blood. 2010 Jan 21;115(3):453-74. doi: 10.1182/blood-2009-07-235358. Epub 2009 Oct 30.
5. ↑  Loewenberg et al. High-dose daunorubicin in older patients with acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2009 Sep 24;361(13):1235-48. doi: 10.1056/NEJMoa0901409.

Nuorodos
--------

* Ūminė mielogeninė leukemija Archyvuota kopija 2013-12-02 iš Wayback Machine projekto. Atviro katalogo projekte