|  |
| --- |
| ne Hodžkino limfoma |
|  
Limfomos pažeistas limfinis mazgas: normalus limfmazgio audinys infiltruotas limfomos ląstelių, sveiko limfinio audinio nerandama. Mikroskopiškai šiuo atveju diagnozuota ne Hodžkino folikulinė limfoma - dažniausia neagresyvios limfomos rūšis |
| ICD-10 | C82-C85 |
| ICD-9 | 200, 202 |
| ICD-O | 9591/3 |
| LigųDB | 9065 |

**Ne Hodžkino limfoma (NHL)** vadinama didelė grupė piktybinių kraujo ligų, kilusių iš limfinės sistemos ląstelių (limfoma), kurių pagal tam tikrus kriterijus negalima priskirti Hodžkino limfomai. Tokia klasifikacija nevisiškai atitinka šiuolaikines medicinos ir molekulinės vėžio biologijos žinias, tačiau ji tebėra plačiai vartojama dėl istorinių priežasčių. Ši sąvoka apima kelias dešimtis skirtingų priežasčių, agresyvumo ir prognozės ligų, kurioms taikomas nevienodas gydymas. Grubiai NHL skirstoma į B limfocitų (80 %) ir T limfocitų (20 %), pagal tai, iš kurios eilės imuninės sistemos ląstelių išsivysto navikas. Rečiausia nedidelė NHL grupė yra NK ląstelių limfomos. Praktinę reikšmę taip pat turi klasifikacija į agresyvias ir mažai agresyvias (indolentines) limfomas.

Priežastys
----------

* Epšteino–Bar virusas (EBV) yra beveik 100 % atvejų priežastis endeminės Burkitt limfomos išsivystymui, taip pat jis nustatomas iki 35 % sporadinių Burkitt limfomos ir su ŽIV susijusių limfomos atvejų. Daugėja duomenų, kad EBV svarbus imunosupresuotų ligonių B limfocitų limfomų patogenezėje.
* Žmogaus 8-o tipo Herpes virusas sukelia retą difuzinės didelių B ląstelių limfomos rūšį – HHV8 teigiamą multicentrinę didelių ląstelių limfomą.
* *Helicobacter pylori* infekcija yra pagrindinė skrandžio marginalinės zonos limfomų (MALT-limfomų) atsiradimo priežastis.

Kaip ir daugelio piktybinių ligų, lemiantis faktorius limfomai išsivystyti yra įgimti ir/arba įgyti genetiniai defektai ir jų tolesnė sąveika su aplinkoje esančiais kancerogenais. Sergant ŽIV rizika susirgti NHL padidėja keletą tūkstančių kartų.

Epidemiologija
--------------

Civilizuotose šalyse sergamumas limfomomis didėja. Manoma, kad pagrindinė priežastis yra senstanti gyventojų populiacija, todėl santykinai dažniau nustatomos ir limfomos. Dažniausia NHL yra difuzinė didelių B ląstelių limfoma, ji sudaro maždaug 1/3 visų NHL atvejų. Antrąją vietą užima folikulinė limfoma, trečiojoje yra mažų B limfocitų limfoma/lėtinė limfoleukemija.

Patogenezė
----------

B limfocitų brendimo stadijos ir atitinkamose stadijose iš jų išsivystančios ligos
Ne Hodžkino limfomos išsivysto iš B limfocitų ir T limfocitų kilmės ląstelių. Šių limfomų didelė įvairovė pagrįsta ilgu limfinės ląstelės brendimu ir daugybe tarpinių formų hemopoezės eigoje. Kiekvienoje iš brendimo stadijų sutrikus limfinės ląstelės brendimui ir susikaupus mutacijoms, jis gali virsti vėžine ląstele ir duoti pradžią vienam iš daugelio limfomos tipų (žr. klasifikaciją).

Simptomai
---------

Dažniausias simptomas yra limfinių mazgų padidėjimas, dažniausiai kaklo, pažastų, kirkšnių srityse. Dažniau nei Hodžkino limfomos atveju nustatomas ekstranodalinis ligos plitimas. Limfoma gali pažeisti ir infiltruoti praktiškai bet kurį organą ir audinį. Odos infiltracija būdingesnė T-limfocitų kilmės limfomoms. Dalis NHL gali manifestuoti kaip leukemija, su kaulų čiulpų infiltracija ir piktybinėmis ląstelėmis periferiniame kraujyje. Dažniausiai pacientai skundžiasi B simptomais.

Klasifikacija
-------------

NHL klasifikacija labai sudėtinga ir nežinant kraujodaros sistemos histologijos, fiziologijos ir patologijos pagrindų eiliniam skaitytojui, neturinčiam medicininio išsilavinimo bus sunkiai suprantama. Dėl istorinių priežasčių ir siekiant lengvesnio supratimo verta paminėti dar 1970 metais vokiečių profesoriaus K. Lennert sukurtą Kylio klasifikaciją, kuri paskutinį kartą buvo peržiūrėta 1992 metais.

### Kylio klasifikacija

Pagal Kylio klasifikaciją išskiriamos dvi limfomų grupės pagal piktybiškumo – ląstelių proliferacijos laipsnį: aukšto piktybiškumo ir žemo piktybiškumo. Abi grupės smulkiau skirstomos pagal ląstelių eilę, iš kurių yra kilusios: B ląstelių ir T ląstelių.

| B ląstelių limfomos | T ląstelių limfomos |
| --- | --- |
| ***Žemo piktybiškumo (indolentinės) limfomos*** |
| Lėtinė limfoleukemija/smulkių B ląstelių limfoma | T limfocitų lėtinė limfoleukemija |
| Prolimfocitų leukemija | T prolimfocitų leukemija |
| Plaukuotųjų ląstelių leukemija | Smulkių ląstelių cerebriforminė limfoma (Sezary sindromas) |
| Limfoplazmocitinė limfoma (Imunocitoma) | Limfoepitelioidinė limfoma |
| Plazmocitinė limfoma | Angioimunoblastinė limfoma |
| Germinacinio centro centroblastinė-centrocitinė limfoma | T zonos limfoma |
| Marginalinės zonos limfoma | Smulkių ląstelių pleomorfinė limfoma |
| Centrocitoma |  |
| ***Aukšto piktybiškumo (agresyvios) limfomos*** |
| Centroblastinė limfoma | Pleomorfinė vidutinio dydžio ir stambių ląstelių limfoma |
| Imunoblastinė B ląstelių limfoma | Imunoblastinė T ląstelių limfoma |
| Burkitt limfoma |  |
| Stambių ląstelių anaplastinė limfoma (B) | Stambių ląstelių anaplastinė limfoma (T) |
| Limfoblastinė B ląstelių limfoma | Limfoblastinė T ląstelių limfoma |

### WHO klasifikacija

Kylio klasifikaciją 2008 metais pakeitė WHO klasifikacija, kuri tebenaudojama šiandien.

B eilės prekursorių ląstelių limfomos
* B limfoblastinė leukemija – limfoma (prekursorių tipas)
* B limfoblastinė leukemija – limfoma su genetinėmis aberacijomis

Brandžių B ląstelių limfomos
* Lėtinė limfoleukemija/smulkių B ląstelių limfoma
* B ląstelių prolimfocitų leukemija
* Blužnies marginalinės zonos limfoma
* Plaukuotųjų ląstelių leukemija ir jos variantai
* Limfoplazmocitinė limfoma – Valdenštremo (Waldenstrom) makroglobulinemija
* Sunkiųjų grandinių kaupimo ligos
* Mielominė liga, kaulų plazmocitoma, ekstramedulinė plazmocitoma
* Ekstranodalinė marginalinės zonos limfoma (MALT-limfoma)
* Nodalinė marginalinės zonos limfoma
* Folikulinė limfoma, pirminė odos folikulinė limfoma
* Mantijos ląstelių limfoma
* Difuzinė didelių B ląstelių limfoma
* T ląstelių gausi difuzinė didelių B ląstelių limfoma
* Pirminė tarpuplaučio difuzinė didelių B ląstelių limfoma
* Limfomatoidinė granuliozė
* Intravaskulinė difuzinė didelių B ląstelių limfoma
* Pirminė odos difuzinė didelių B ląstelių limfoma
* ALK teigiama didelių B ląstelių limfoma
* Plazmoblastinė limfoma
* Su sistemine Castleman'o liga asocijuota didelių B ląstelių limfoma
* Burkitt limfoma
* B ląstelių limfoma, kitaip neklasifikuojama, tarpinė tarp DDBLL ir Burkitt limfomos
* B ląstelių limfoma, kitaip neklasifikuojama, tarpinė tarp DDBLL ir Hodžkino limfomos

Kitų limfinių prekursorių ląstelių limfomos
* T-limfoblastinė Leukemija/Limfoma
* Blastinė NK-ląstelių limfoma

Brandžių T ir NK ląstelių limfomos
* T ląstelių prolimfocitų leukemija
* Suaugusiųjų T ląstelių leukemija
* Didelių granuliuotų limfocitų leukemija
* Anaplastinė didelių ląstelių limfoma, ALK teigiama
* Anaplastinė didelių ląstelių limfoma, ALK neigiama
* Angioimunoblastinė T ląstelių limfoma
* Mycosis fungoides, Sezary sindromas
* Agresyvi NK ląstelių leukemija
* Lėtinė limfoproliferacinė NK ląstelių liga
* EBV teigiama T ląstelių limfoproliferacinė vaikų liga
* Ekstranodalinė NK/T ląstelių limfoma (nazalinis tipas)
* Su enteropatija asocijuota T ląstelių limfoma
* Hepatospleninė T ląstelių limfoma
* Poodinė panikulito tipo T ląstelių limfoma
* Pirminė odos CD30 teigiama T ląstelių limfoproliferacinė liga
* Periferinė T ląstelių limfoma, kitaip neklasifikuojama

### Praktinė klasifikacija pagal kilmę ir agresyvumą

Praktikoje dažniausiai diagnozuojamos limfomos skirstomos pagal jų agresyvumo laipsnį, kadangi tai yra vienas pagrindinių kriterijų, nulemiantis gydymo pasirinkimą. Limfomos skirstomos į dvi dideles grupes: mažo agresyvumo, vadinamas **indolentinėmis**, ir didelio agresyvumo, kurios tiesiog vadinamos **agresyviomis**. Dar išskiriamos labai agresyvios limfomos. Visose grupėse yra tiek B limfocitų, tiek T limfocitų kilmės limfomų, nors B limfocitų neoplazijos kur kas dažnesnės (atitinkamai 25% ir 75%).

* B ląstelių limfomos
	+ **Indolentinės** limfomos sudaro apie 70% visų ne Hodžkino limfomų. Joms būdingas histologinis gerai subrendusių, smulkių limfocitų vaizdas. Jos atsiranda ir auga lėtai, pasižymi neagresyvia eiga ir dažniausiai pacientui sukelia ryškius simptomus tik vėlyvose stadijose. Dažniausios šios grupės ligos yra

Folikulinė limfoma
Lėtinė limfoleukemija/smulkių B limfocitų limfoma
Plaukuotųjų ląstelių leukemija
Limfoplazmocitinė limfoma (Valdenštremo makroglobulinemija)
Marginalinės zonos limfoma:
Ekstranodalinė marginalinės zonos limfoma (MALT limfoma)
Skrandžio MALT limfoma
Kitų lokalizcijų MALT limfoma
Blužnies marginalinės zonos limfoma
Nodalinė marginalinės zonos limfoma
* + **Agresyvios** limfomos sudarytos iš didelių, į blastus panašių ląstelių, joms būdingas greitas augimas ir progresavimas. Negydomi ligoniai paprastai miršta per keletą mėnesių, tačiau šios grupės limfomoms būdingas kur kas didesnis jautrumas priešvėžiniams vaistams, negu mažai agresyvių limfomų tarpe. Dažniausios agresyvios limfomos yra:

Difuzinė didelių B ląstelių limfoma
Mantijos ląstelių limfoma
* + **Labai agresyvios limfomos**

Burkitt limfoma
Pirminė odos B ląstelių limfoma
Su ŽIV susijusi limfoma
* T ir NK ląstelių limfomos

Odos T ląstelių limfomos: Mycosis fungoides, Sezary sindromas (indolentinės)
Periferinė T ląstelių limfoma
Ekstranodalinės T ir NK ląstelių limfomos
T ląstelių prolimfocitinė leukemija
Suaugusiųjų T ląstelių leukemija/limfoma

Diagnostika
-----------

### Klinikinė diagnostika

* Anamnezė, B simptomai
* Klinikinis paciento ištyrimas, apžiūra, limfinių mazgų apčiuopa, kepenų ir blužnies palpacija

### Laboratorinė diagnostika

Greta įprastai atliekamų kraujo tyrimų turėtų būti nustatomas imunoglobulinų kiekis kraujyje. Esant anemijai būtina ištirti retikulocitų skaičių, haptoglobiną, atlikti Kumbso testą, geležies apykaitos parametrus. Taip pat ištiriamas beta-2 mikroglobulinas, atliekama serumo baltymų elektroforezė, kai kuriais atvejais būna indikuotina imunofiksacija. Būtina atlikti serologinius tyrimus dėl EBV, ŽIV, hepatito B ir C virusų planuojant gydymą rituksimabu. Esant leukeminei eigai ar ją įtariant turi būti atliekamas kraujo tėkmės citometrijos tyrimas.

### Stadijos nustatymas

Limfomos stadija įvertinama pagal Ann-Arbor klasifikaciją. Tam reikalingas kaklo, krūtinės, pilvo ir dubens kompiuterinės tomografijos tyrimas. Kaulų čiulpų pažeidimui įvertinti atliekama kaulų čiulpų biopsija, atliekamas citologinis ir histologinis ištyrimas.

### Kiti tyrimai

Planuojant chemoterapiją antraciklinais atliekama elektrokardiograma ir širdies echoskopija. Prieš gydymą taip pat spirometrijos tyrimu įvertinama plaučių būklė. Vyrams planuojant palikuonis galima atlikti spermos krioprezervaciją.

Priklausomai nuo konkrečios limfomos rūšies ir lokalizacijos gali būti atliekami kiti, specifiniai tyrimai (pvz. endoskopija, endosonografija, mamografija). Jei neplanuojamas intensyvus limfomos gydymas gali būti atliekama ir mažiau tyrimų.

Gydymas
-------

Gydymo pagrindą sudaro priešvėžiniai vaistai, dažniausiai skiriama chemoterapija citostatikais, dažnai limfomos gydymui papildomai skiriami monokloniniai antikūnai, pavyzdžiui, rituksimabas. Gydymo intensyvumas ir rūšis priklauso nuo limfomos tipo, stadijos, paciento amžiaus ir kitų faktorių. Paprastai neagresyvios ir lėtai progresuojančios (indolentinės) limfomos gydomos neintensyvia chemoterapija siekiant kontroliuoti ligą, o agresyvioms skiriamas intensyvus gydymas siekiant visiškai išgydyti ligą. Ankstyvų stadijų gydymui, ypač neagresyvioms limfomoms, gali būti taikoma radioterapija.

Prognozė
--------

Priklauso nuo limfomos rūšies, stadijos, kitų faktorių. Aukšto piktybiškumo limfomoms (pavyzdžiui, Burkitt limfomai) yra kur kas didesnė tikimybė išgydyti ligą, mažo piktybiškumo limfomas visiškai išgydyti pavyksta retai, tik diagnozavus pradinėse stadijose. Prognozės nustatymui, ypač klinikiniuose tyrimuose, taikomas tarptautinis prognozės indeksas.

Šaltiniai
---------

1. ↑  EBV and HIV-Related Lymphoma. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2009 Dec 29;1(2): e2009032. doi: 10.4084/MJHID.2009.032
2. ↑  Marginal zone lymphomas and infectious agents.
3. ↑  Fuchs R. Staib P. Manual Haematologie 2013.
4. ↑  Lennert K et al. The histopathology of malignant lymphoma. Br J Haematol 1975a;31(Suppl):193–203.
5. ↑  Swerdlow et al. WHO Classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues 4th edition, IARC, Lyon, 2008