|  |
| --- |
| Difuzinė didelių B ląstelių limfoma |
|  
Difuzinės didelių B ląstelių limfomos pažeisto limfinio mazgo aspiratas - punkcijos metu adata gautos ląstelės. Matomos didelės ląstelės blogai kondensuotu branduolio chromatinu, tarp jų pavieniai normalūs limfocitai. |
| ICD-10 | C83.3 |
| ICD-O | 9680/3 |

**Difuzinė didelių B ląstelių limfoma** (DDBLL) – agresyvioms limfomoms priskiriama didelių B eilės limfocitų piktybinė liga, ne Hodžkino limfoma, kuriai būdinga difuzinė limfinių mazgų infiltracija. Tai dažniausia agresyvi limfoma diagnozuojama suaugusiems, jai būdingas greitas augimas ir negydant ligoniai miršta per keletą savaičių. Šiandien ši limfomos forma gali būti efektyviai gydoma ir daugeliu atvejų išgydoma. DDBLL morfologiškai, molekulinės genetikos metodais ir tėkmės citometrija klasifikuojama į daug potipių.

Histologija
-----------

Difuzinė didelių B ląstelių limfoma išsivysto iš limfinės ląstelės imunoblasto stadijoje
Šios limfomos augimo tipas yra difuzinis, naviko audinys perauga ir išstumia normalų limfinių mazgų audinį ar kitų organų audinius ekstranodalinių formų atveju. Limfomos ląstelės yra du ar daugiau kartų didesni už normalius limfocitus. Limfinių mazgų infiltracija gali būti visiška, dalinė arba interfolikulinė. Kadangi limfiniai mazgai gali būti infiltruoti tik dalinai, diagnostikai nepakanka limfinio mazgo aspiracijos adata, būtina pašalinti ir ištirti visą limfinį mazgą.
Kaip pasako pats ligos pavadinimas, limfomos ląstelės yra palyginti didelės, ir pagal morfologinius kriterijus priskyrimas atskiriems potipiams gali būti problematiškas. Vėžinių ląstelių branduoliai pagal dydį prilygsta dvigubam mažam limfocitui arba yra dar didesni, taigi panašaus dydžio kaip makrofagas. Dažniausiai sutinkamas centroblastinis tipas.

Diagnostika ir simptomai
------------------------

DDBLL diagnozuojama kaip ir kitos ne Hodžkino limfomos, atliekamas klinikinis paciento ištyrimas, surenkama anamnezė, atliekami laboratoriniai tyrimai ir kiti tyrimai, reikalingi limfomos stadijos nustatymui. Histologiniam tyrimui rekomenduojama pašalinti visą limfinį mazgą.

### Tėkmės citometrija

* Teigiami: B ląstelių žymenys Cd19, CD20, CD22, CD79a, sIg
* Neigiami: T ląstelių žymenys, TdT, CD34
* Gali būti teigiami CD10, CD5, CD43
* Gali būti nustatomas kai kurių B ląstelių žymenų trūkumas, taip pat DDBLL būdinga paviršiaus imunoglobulinų (sIg) ir citoplazmos imunoglobulinų (cyIg) lengvųjų grandžių restrikcija (iki 75 procentų). 60–90 % nustatomas BCL6, maža dalis gali būti CD5+. Skirtingi potipiai pasižymi specifiniais fenotipais.

### Citogenetika

20–30 % atvejų nustatoma translokacija t(14;18).

### Epidemiologija ir klinikiniai simptomai

DDBLL yra dažniausia agresyvi limfoma suaugusiems, ji sudaro 30–40 % visų ne Hodžkino limfomų (NHL). DDBLL yra agresyvi ir greitai progresuojanti liga, beveik pusei pacientų nustatomos ekstranodalinės formos. Dažniausia lokalizacija ekstranodaliai yra virškinimo traktas: skrandžio, plonosios žarnos, aklosios žarnos įtraukimas. Svarbu šį tipą atskirti nuo marginalinės zonos limfomos, kuri taip pat gali pažeisti minėtus organus. Publikuota daug pavienių atvejų ir apžvalgų, rodančių jog DDBLL gali pažeisti praktiškai bet kurį organą ir audinį. Daugumai pacientų diagnozės metu nustatoma jau pažengusi liga, 10-25% randama kaulų čiulpų infiltracija.

Stadija
-------

Kaip ir kitos limfomos, DDBLL stadijuojama pagal Ann-Arbor klasifikaciją. Stadijos nustatymui, greta kompiuterinės tomografijos vis plačiau naudojama pozitronų emisijos tomografija.

Klasifikacija
-------------

REAL klasifikacijoje buvo atsisakyta skirstymo į centroblastomą ir imunocitomą, tuo tarpu WHO klasifikacija šiuos variantus pripažįsta kaip morfologinius pogrupius.
WHO klasifikacijoje išskiriami šie variantai, potipiai ir grupės:

* Morfologiniai pogrupiai pagal ląstelių formą ir vaizdą

1. centroblastinis
2. imunoblastinis
3. anaplastinis

* Molekuliniai pogrupiai pagal genų ekspresiją

1. Germinacinio centro į B panašių limfocitų (GCB)
2. Aktyvuotų į B panašių limfocitų (ABC)

* DDBLL potipiai

1. T ląstelių/Histiocitų turtinga DDBLL
2. Pirminė CNS DDBLL
3. Pirminė odos DDBLL (išskiriamas galūnių tipas)
4. Su EBV asocijuota DDBLL

* Kiti didelių B ląstelių limfomos tipai

1. Pirminė tarpuplaučio DDBLL (PMBLL)
2. Intravaskulinė DDBLL
3. DDBLL asocijuota su lėtiniu uždegimu
4. Limfomatoidinė granuliozė
5. ALK-teigiama DDBLL
6. Plazmoblastinė limfoma
7. HHV8 teigiama multicentrinė didelių ląstelių limfoma

* Tarpiniai DDBLL variantai

1. B ląstelių limfoma, kitaip neklasifikuojama, tarpinė tarp DDBLL ir Burkitt limfomos
2. B ląstelių limfoma, kitaip neklasifikuojama, tarpinė tarp DDBLL ir Hodžkino limfomos

### Atskirų difuzinės didelių B ląstelių limfomos tipų ypatybės

#### Centroblastinis variantas

Ląstelių branduoliai užima daugiau nei 60 procentų ląstelės tūrio, chromatinas kaip ir visų blastinės kilmės ląstelių nekoncentruotas. Branduoliai dažniausiai apvalūs, tačiau gali būti ir kitos formos. Branduolėliai (nuo 1 iki 4) dažnai matomi ir yra ties branduolio membrana. Citoplazma siaura, tačiau jos daugiau nei normalių limfocitų. Ki67 proliferacijos indeksas >90 %, <100 %. gali būti išskiriamas ir polimorfinis tipas, jei randama daug centroblastų ir tuo pačiu daugiau nei 10% imunoblastų .

#### Imunoblastinis variantas

Limfinių mazgų struktūra visiškai suardyta difuziškai infiltruojančių blastinių ląstelių. Daugiau kaip 90 procentų ląstelių yra piktybiniai imunoblastai, kuriems būdingi branduolio centre esantys branduolėliai ir gana gausi, ryškiai bazofilinė citoplazma. Gali būti stebima ryški plazmocitoidinė imunoblastų diferenciacija, gausios mitozės. Centroblastų skaičius mažesnis nei 10 %. Imunoblastinis variantas retesnis negu centroblastinis, taip pat jis susijęs su blogesne ligos prognoze.

#### Anaplastinis variantas

Šiam morfologiniam tipui būdingos didelės, ovalios arba apvalios, kartais netaisyklingos formos ląstelės su pleomorfiškais branduoliais. Šios ląstelės primena Reed-Sternberg lasteles, būdingas Hodžkino limfomai. Šio tipo ląstelės beveik visada turi CD30 žymenį.

#### Molekulinės genetikos metodais apibrėžti potipiai

Pagal genų raiškos profilį išskiriami du pogrupiai. 45–50 % ląstelių turi germinacinio centro B limfocitų žymenis (GCB). Joms būdingos chromosomų aberacijos t(14;18), 12q12.
Kitai grupei būdingi aktyvuotų B ląstelių bruožai (ABC). Čia nustatoma duplikacija 18q21-q22, delecija 6q21-q22, 3q+.

#### Pirminė tarpuplaučio DDBLL (PMBLL)

Šis potipis išsivysto iš tarpuplaučio liaukos B ląstelių. Limfomai būdingos stambios įvairios formos ląstelės, vizualiai panašios į centroblastus. Gali pasitaikyti į Reed-Sternberg panašių ląstelių. Histologiškai dažnai randama fibrozė ir tarpuplaučio liaukos infiltracija. Tėkmės citometrija nustatomi teigiami CD19, CD20, CD22, CD79a, dažnai CD30, CD34, neigiami būna sIg ir cyIg. Svarbu įvertinti CD45 ekspresiją, ir bendrąjį leukocitų antigeną (LCA), jie padeda atskirti DDBLL nuo Hodžkino limfomos.

Dažniausiai susergama ketvirtojoje dekadoje, dažniau serga moterys. Diagnozavus ligą vyrams svarbu atmesti germinacinį sėklidžių naviką, tam reikėtų ištirti alfa-fetoproteiną ir beta-choriongonadotropiną kraujo serume. Dėl greito augimo tarpuplautyje pacientai gali skųstis dusuliu, rijimo sutrikimais, retai pasitaiko viršutinės tuščiosios venos suspaudimo sindromas. Paprastai šis tipas efektyviai gydomas chemoterapijos ir monokloninių antikūnų kombinacija bei radioterapija. Prognozė yra blogesnė jei nustatoma plaučių arba diafragmos infiltracija.

#### Kiti DDBLL potipiai

|  |  |
| --- | --- |
| T-ląstelių/Histiocitų turtinga DDBLL | Dažniausiai pažeidžia limfinius mazgus, tačiau gali būti nustatoma ir kaulų čiulpų, kepenų, blužnies infiltracija. Šis tipas pasitaiko <10 % DDBLL atvejų. Morfologiškai būdingas didelis normalių T limfocitų skaičius, epitelioidinės ląstelės, histiocitai. Neoplastinių ląstelių gali būti visai nedidelis (mažiau nei 10 %). Diagnostikai būtina atlikti imunofenotipavimą. |
| Pirminė centrinės nervų sistemos DDBLL | Pasitaiko retai (mažiau nei 1% atvejų). Dažniau diagnozuojama vyresniame amžiuje. |
| Pirminė odos DDBLL | Dažniau serga vyresnio amžiaus pacientai. Beveik visada pažeidžiama kojų oda, būdingi raudonos ar melsvos spalvos odos navikai, dažnai multicentrinė manifestacija ir plitimas. 5 metų išgyvenamumas siekia 50 % |
| Su EBV asocijuota DDBLL | Beveik išimtinai senyvo amžiaus pacientų ligos forma (visi ligoniai vyresni nei 50 metų amžiaus). Ligą sukelia Epšteino–Bar virusas, kuri aktyvuoja kloninę B limfocitų proliferaciją. Du trečdaliai atvejų yra ekstranodaliniai, kai pažeidžiama oda, plaučiai, virškinimo traktas, tonzilės. Prognozė bloga, medianinis išgyvenamumas siekia 2 metus. |
| Limfomatoidinė granuliozė | Limfoproliferacinė liga, kuriai būdingas angiocentrinis destruktyvus augimas, ekstranodalinis plitimas. Ląstelės teigiamos Epšteino–Bar virusui, gausu reaktyvių T limfocitų. Kartais galima ir savaiminė remisija be jokio gydymo, tačiau dėl agresyvios eigos ir blogos prognozės rekomenduojamas intensyvus gydymas imunochemoterapija. |
| ALK teigiama DDBLL | Būdingos į imunoblastus panašios ląstelės, teigiamos ALK, dažnai su plazmoblastine diferenciacija. Viena rečiausių DDBLL, tačiau pasižymi labai agresyvia eiga ir bloga prognoze (vidutinis išgyvenamumas III–IV stadijoje tesiekia 11 mėnesių) |
| Plazmoblastinė limfoma | Į imunoblastus panašių ląstelių limfoma, kuriems tėkmės citometrijos metodu nustatomas plazminių ląstelių fenotipas. Dažniausiai šis tipas manifestuoja ekstranodaliai, virškinimo trakte, kitose lokalizacijose. Tai reta forma, dažniau diagnozuojama ŽIV infekuotiems ligoniams. Būdinga agresyvi ligos eiga, dažniausiai nustatoma kaulų čiulpų infiltracija. paprastai ligoniai miršta pirmaisiais metais po diagnozės nustatymo. Retais atvejais stebimas šios ligos išsivystymas iš mielominės ligos. |
| HHV8 teigiama multicentrinė didelių ląstelių limfoma | 8-o tipo herpesviruso infekuotų limfoidinių ląstelių piktybinė proliferacija. Dažniausiai ši forma būna ŽIV infekuotiems pacientams. Ląstelės primena plazmocitus. Liga pažeidžia limfinius mazgus ir blužnį. Būdinga agresyvi eiga ir bloga prognozė. |

#### Kitos didelių limfocitų limfomų rūšys

|  |  |
| --- | --- |
| Intravaskulinė didelių B ląstelių limfoma | Vyresnio amžiaus pacientų liga (amžiaus mediana 67 metai). Navikas auga kraujagyslių sienelėje, ypač dažnai pažeidžiamos smulkio kraujagyslės – kapiliarai. Būdingas blogas atsakas į chemoterapiją. |
| DDBLL susijusi su lėtiniu uiždegimu | Limfoma išsivysto sergant lėtine uždegimine liga. Dažniausiai nuo uždegiminės ligos iki limfomos manifestacijos praeina ilgas laikas (dešimtmečiai), dažnai EBV teigiama. Būdinga agresyvi eiga, 5 metų išgyvenamumas 20–35 %. |
| Didelių B ląstelių limfoma, tarpinė tarp DDBLL ir Burkitt limfomos | Morfologiškai limfoma atitinka Burkitt tipą, tačiau imunofenotipas nėra tipiškas. Ki67 proliferacijos indeksas >90%, bet <100%. |
| Didelių B ląstelių limfoma, tarpinė tarp DDBLL ir Hodžkino limfomos | Dažniausiai ši forma diagnozuojama jauniems vyrams (20–40 metų amžiaus). Blogesnė prognozė nei tipiškos Hodžkino limfomos. |

Diferencinė diagnozė
--------------------

* Burkitt limfoma
* B-limfoblastinė limfoma
* T-limfoblastinė limfoma
* Anaplastinė didelių ląstelių limfoma
* Mieloidinė sarkoma
* Blastinė mantijos ląstelių limfoma
* Hodžkino limfoma
* Marginalinės zonos limfoma

Gydymas
-------

Agresyvios ne Hodžkino limfomos kiekvienoje stadijoje yra potencialiai išgydomos, kas turėtų būti pradinis tikslas kiekvienam pacientui. Prognozė priklauso nuo histologinio tipo, potipio ir rizikos faktorių. Visų agresyvių NHL gydymo principai panašūs, išimtis sudaro tik Burkitt limfoma ir limfoblastoma, šie tipai gydomi pagal ūmios limfoblastinės leukemijos gydymo rekomendacijas.

### Pirmos eilės gydymas

Visi ligoniai, kurių būklė tai leidžia, turėtų būti gydomi 6-8 kursais chemoterapijos pagal CHOP protokolą su 8 rituksimabo dozėmis. Gydymas gali būti skiriamas kas 14 dienų arba kas 21 dieną (skirtingo intensyvumo chemoterapija). Šiuo metu vykdomos studijos (FLYER, UNFOLDER, MEGA-CHOEP) lygina 8, 6 ir 4 gydymo kursus, papildomą etopozido skyrimą, palaikomąjį gydymą rituksimabu, taip pat kursų intensyvumą skiriant juos 14 arba 21 dienos intervalais.

Vyresni nei 60 metų ligoniai taip pat gydomi CHOP schema ir rituksimabu, standartas yra 6 kursai ir dar 2 kursai monoterapijos rituksimabu, šiuo atveju atsižvelgiama į paciento biologinį amžių ir kitus faktorius, kurie galėtų leisti intensyvinti gydymą. Tyrimų duomenimis, efektyvus šiems ligoniams yra ir gydymas rituksimabo ir bendamustino kombinacija.

Palaikomasis gydymas rituksimabu pabaigus standartinį gydymo kursą nerekomenduojamas, nėra patikimų rezultatų, kurie rodytų jo efektyvumą. Kai kuriais atvejais, ypač esant dideliems limfiniams mazgams ar ligai tarpuplautyje gali būti skiriama radioterapija, tačiau patikimų tyrimų, rodančių kad ji pagerina gydymo rezultatus, nėra.

Agresyvios limfomos gydymas pradedamas prefaze vinkristinu ir prednizolonu, kurios tikslas yra sumažinti naviko masę ir išvengti tumoro lizės sindromo. Paprastai šis gydymas skiriamas 5–7 dienas, esant mažesnei ligos masei jį galima sutrumpinti iki 3 dienų. Po to pradedama chemoterapija pagal vieną iš standartinių protokolų: R-CHOP14, R-CHOP21 arba R-CHOEP14.

Jei limfomos ląstelės nustatomos nugaros smegenų skystyje (likvore), skiriamas intratekalinis gydymas metotreksatu, citarabinu ir deksametazonu. Šie ligoniai, kuriems jau diagnozės metu nustatomas centrinės nervų sistemos pažeidimas, turėtų būti gydomi pagal labai intensyvios chemoterapijos protokolus (kaip ūminė limfogeninė leukemija arba Burkitt limfoma). Profilaktinis metotreksato skyrimas yra ginčytinas, pagal paskutinių tyrimų duomenis jis neturi įtakos bendram išgyvenamumui. Vyrams, kuriems limfoma diagnozuota sėklidėje, rekomenduojama skirti profilaktinį gydymą metotreksatu į nugaros smegenis, kadangi jiems kur kas dažniau stebimas ligos atsinaujinimas nervų sistemoje. Taip pat šiems ligoniams rekomenduojamas spindulinis gydymas apšvitinant sėklides, nors patikimų tyrimų ir duomenų šiais klausimais nėra.

### Recidyvo gydymas

Recidyvas gali būti gydomas pagal ICE arba DHAP protokolus su rituksimabu. Biologiškai jauno amžiaus ir geros būklės ligoniams gydymo standartas po intensyvios chemoterapijos yra autologinė kamieninių kraujo ląstelių transplantacija. Tačiau ji duoda gerų rezultatų tik pasiekus limfomos atsaką į gydymą ir esant ligos recidyvui bent 12 mėnesių po pirmos eilės gydymo, priešingu atveju geros būklės ligoniams reikėtų apsvarstyti alogeninės kamieninių kraujo ląstelių transplantacijos galimybę.

Šiuo metu vykstanti GOYA studija tiria naujos kartos anti-CD20 antikūnį obinutuzumabą.

Išsamius gydymo algoritmus taikomus Lietuvoje galima rasti Lietuvos hematologų draugijos gydymo gairėse (žr. nuorodas).

Prognozė
--------

Viena vertus, DDBLL yra agresyvi limfomos forma, kita vertus, šiandien ji gali būti efektyviai gydoma kombinuota chemo- ir imunoterapija. Tai potencialiai išgydoma liga. Geriausiai individualią prognozę atspindi tarptautinis prognozės indeksas (angl. *international prognostic index – IPI*). Blogesnę prognozę rodo aukštas proliferacijos indeksas, imunoblastinis limfomos tipas. Iki imunoterapijos rituksimabu ilgalaikę ligos remisiją pavykdavo pasiekti 50–60 % ligonių, šiandien prognozė tapo dar geresnė ir siekia 80 %. Blogesnę prognozę turi ligoniai, kuriems nustatytas ligos pažeidimas kaulų čiulpuose, šioje grupėje 5 metų išgyvenamumas siekia tik 10 %.

Šaltiniai
---------

1. ↑  Manual Haematologie, R. Fuchs, P. Staib et al. 2013
2. ↑  SH Swerdlow et al. WHO classification of tumours of haemopoetic and lymphoid tissues, 4th edition, IARC, Lyon 2008
3. ↑  Thunberg u. et al. Classification of diffuse large B-cell lymphoma by immunohistochemistry demonstrates that elderly patients are more common in the non-GC subgroup and younger patients in the GC subgroup,
4. ↑  The 2008 WHO classification of lymphomas: implications for clinical practice and translational research.
5. ↑  Delarue et al. R-CHOP14 compared to R-CHOP21 in elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma: results of the interim analysis of the LNH03-6B GELA study. Blood 2009; 114(22) :169a
6. ↑  Bonnet et al. CHOP alone compared with CHOP plus radiotherapy for localized aggressive lymphoma in elderly patients: a study by the Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte. J Clin Oncol 2007; 25:787-792.
7. ↑  Sehn LH, Berry B, Chhanabhai M; et al. (2007 m. kovo mėn.). „The revised International Prognostic Index (R-IPI) is a better predictor of outcome than the standard IPI for patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with R-CHOP". *Blood*. **109** (5): 1857–61. doi:10.1182/blood-2006-08-038257. PMID 17105812. `{{cite journal}}`: Explicit use of et al. in: `|author=` (pagalba)CS1 priežiūra: multiple names: authors list (link)[neveikianti nuoroda]

Nuorodos
--------

* DDBLL gydymo gairės Archyvuota kopija 2013-11-10 iš Wayback Machine projekto.