|  |
| --- |
| Hemofilija |
| ICD-10 | D66-D68 |
| ICD-9 | 286 |
| LigųDB | 5555 |

**Hemofilija** (gr. haima, αἷμα 'kraujas' ir gr. philia φιλία 'meilė, potraukis') – reta, dažniausiai paveldima, kai kuriais atvejais įgyta liga, kuriai būdingas VIII arba IX krešėjimo faktorių trūkumas, dėl kurio sergančio žmogaus kraujas kreša kur kas lėčiau arba visai nekreša, todėl kraujavimas tęsiasi ilgą laiką. Hemofilijai būdingi savaiminiai kraujavimai be jokios traumos, kraujavimas į sąnarius, vidaus organus. Dėl su X chromosoma susijusio recesyvinio paveldėjimo tipo hemofilija serga beveik išimtinai vyrai. Hemofilija gali būti efektyviai gydoma genų inžinerijos būdu susintetintais trūkstamų krešėjimo faktorių preparatais.

Istorija
--------

Anglijos karalienė Viktorija (1837–1901) buvo hemofilijos B geno nešiotoja ir perdavė jį kitoms Europos karališkoms šeimoms
Dar prieš mūsų erą Talmude aprašyti berniukai, kurie po apipjaustymo nesustabdomai kraujavo ir mirė. Manoma, kad jie buvo hemofilijos geno nešiotojai. Pirmasis gana išsamus hemofilijos aprašymas pasirodė 1803 metais, jo autorius buvo John Conrad Otto. Jis aprašė ligos simptomus ir komplikacijas. Patį *hemofilijos* terminą pirmasis pavartojo Friedrich Hopff 1828 metais, Ciuricho universiteto studentas. Hemofilija A nuo hemofilijos B atskirta 1953 metais.

Hemofilija dažnai vadinama karališka liga, kadangi buvo paplitusi Europos karališkosiose šeimose. Visi sergantieji vyrai buvo Anglijos karalienės Viktorijos palikuonys. Iš 26 karalienės Viktorijos anūkų penki anūkai buvo hemofilikai, o keturios mergaitės buvo šios ligos nešiotojos. Jos dukterys Alisa ir Beatrisė perdavė šį geną ispanų, vokiečių ir rusų karališkoms šeimoms. Dabartinėje D. Britanijos karališkojoje šeimoje hemofilikų nėra, kadangi vyriausias Viktorijos sūnus karalius Edvardas VII nepaveldėjo hemofilijos geno ir negalėjo perduoti jo savo palikuoniams.

1937 metais Harvardo universiteto mokslininkai Patek ir Taylor nustatė, kad kraujo plazma galima atstatyti hemofilija sergančio žmogaus krešėjimą. Medžiaga, esanti kraujo plazmoje buvo pavadinta *antihemofiliniu globulinu*. Iki XX. amžiaus vidurio hemofilikai buvo gydomi kraujo plazmos transfuzijomis, tačiau dėl mažos krešėjimo faktorių koncentracijos toks gydymas nebuvo labai efektyvus esant stipriam kraujavimui ir sunkioms hemofilijos formoms. Daug hemofilikų mirdavo vaikystėje ir paauglystėje dėl kraujavimų, ypač į galvos smegenis. Milžiniškas žingsnis į priekį buvo 1968 metais Judith Pool atrastas kraujo plazmos krioprecipitatas, turintis aukštą VIII krešėjimo faktoriaus koncentraciją. Šitaip tapo įmanomas efektyvus hemofilijos gydymas, taip pat chirurginės operacijos bei profilaktika sergant sunkiomis formomis. Prie šio progreso labai prisidėjo 1977 metais atrastas vaistas desmopresinas, padidinantis VIII krešėjimo faktoriaus koncentraciją ir tinkamas nesunkių hemofilijos formų gydymui.

Šį progresą sustabdė 1980–1990 metais atsiradusi virusinių hepatitų ir ŽIV epidemija hemofilikų tarpe. Kai kurių šaltinių duomenimis per kraujo produktus šiomis ligomis užsikrėtė daugiau nei pusė hemofilija sergančiųjų, kadangi krešėjimo faktorių koncentratai buvo gaminami iš sumaišytos tūkstančių donorų kraujo plazmos. Skubiai įdiegus naujus tyrimo metodus ir kraujo plazmoje esančių virusų nukenksminimo ir inaktyvavimo procedūras šią problemą pavyko išspręsti. Labai reikšminga buvo 1982 metais atrasta XIII ir IX krešėjimo faktorių genų struktūra. 1989 metais pavyko susintetinti dirbtinį VIII krešėjimo faktorių, kuris buvo skirtas 2 hemofilija A sergantiems ligoniams ir pasirodė esąs efektyvus. Nors kraujo produktų apdorojimo technologijos pažengė į priekį ir užsikrėtimo rizika šiuo metu jau beveik nulinė, hemofilijos gydymui šiandien vis plačiau skiriami rekombinantiniai genų inžinerijos būdu susintetinti preparatai.

Epidemiologija
--------------

Hemofilija A serga vienas iš 5000–10 000 naujagimių, hemofilija B vienas iš 20 000–30 000.

Ligos priežastys ir mechanizmai
-------------------------------

Kraujo krešėjimas yra sudėtingas procesas, kurio tikslas yra užkirsti kelią kraujavimui ir išsaugoti organizmo vientisumą. Krešėjimo, arba hemostazės metu formuojasi kraujo krešulys (trombas), kuris tuo pačiu metu pradedamas ardyti. Normaliame krešėjimo procese dalyvauja kraujo plokštelės, kraujagyslės sienelės elementai ir kraujo plazmoje esantys baltymai – krešėjimo faktoriai. Krešėjimo faktoriai yra būtini normaliam trombo susiformavimui, jie aktyvina vienas kitą ir grandininės reakcijos principu sukelia krešulio medžiagos – fibrino susidarymą.

Sergant hemofilija kraujo plazmoje trūksta VIII, IX, arba retai XI krešėjimo faktoriaus. Dėl to sutrinka normalus krešulio susidarymas, kadangi bet kuris iš šių krešėjimo faktorių būtinas X faktoriaus aktyvinimui, kraujo krešėjimo grandinė nutrūksta, arba, esant mažai krešėjimo faktoriaus koncentracijai, veikia labai lėtai.

VIII ir IX krešėjimo faktorius koduojantys genai yra X chromosomoje. Kadangi moterys turi 2 X chromosomas, beveik visais atvejais jos yra tik hemofilijos geno nešiotojos. Viena iš dviejų X chromosomų paprastai turi normalų geną, pagal kurį sintetinama pakankamas krešėjimo faktorių kiekis ir liga nepasireiškia. Vyrai turi chromosomų rinkinį XY, todėl esant nenormaliam genui visada sutrikdoma krešėjimo faktoriaus sintezė. VIII arba IX krešėjimo faktoriaus geno mutacija gali būti paveldima arba atsirasti savaime. Maždaug 2/3 hemofilijos atvejų yra dėl paveldėtos mutacijos, 1/3 atvejų yra dėl naujai atsiradusių genų mutacijų.

Klasifikacija
-------------

Priklausomai nuo trūkstamo krešėjimo faktoriaus ir mechanizmo, hemofilija skirstoma į šias rūšis:

* Hemofilija A, kai yra VIII krešėjimo faktoriaus trūkumas
* Hemofilija B, kai yra IX krešėjimo faktoriaus trūkumas
* Hemofilija C, reta forma, kai trūksta XI krešėjimo faktoriaus
* Įgyta hemofilija, arba inhibitorinė hemofilija yra dėl antikūnių susidarymo prieš krešėjimo faktorius. Ji gali būti antrinė, sergant hemofilija A arba B, arba pirminė, kai antikūniai susidaro dėl kitų priežasčių.

Pagal nustatomą krešėjimo faktoriaus kiekį, hemofilija skirstoma pagal sunkumo laipsnius, nors kraujyje nustatoma likusio krešėjimo faktoriaus koncentracija ne visuomet tiesiogiai susijusi su kraujavimo rizika. Faktoriaus aktyvumas išreiškiamas procentais, nuo turimo.

* Sunki hemofilija, kai nustatoma <1 % faktoriaus
* Vidutinio sunkumo hemofilija, kai nustatoma 1–5 %
* Lengva hemofilija, kai nustatoma 5–40 % krešėjimo faktoriaus

Simptomai
---------

Hemofilija A ir hemofilija B savo simptomais iš esmės nesiskiria. Būdingi savaiminiai kraujavimai, taip pat gali būti sunkūs kraujavimai dėl menkiausios traumos.

* Kraujavimas į sąnarius (hemartrozė) sukelia sąnarių skausmus, uždegimą. Per ilgą laiką dėl lėtinio uždegimo sąnariai gali deformuotis, sumažėja judesių amplitudė.
* Kraujavimas į raumenis pasireiškia skausmais
* Labai pavojingi savaiminiai kraujavimai į galvos smegenis (intrakranijinės hematomos), dėl kurių anksčiau mirdavo nemaža dalis sunkia ligos forma sergančių kūdikių.
* Nesustojantis kraujavimas iš nosies, kraujavimas po dantų traukimo procedūrų, kai kuriais atvejais sustojęs kraujavimas vėl atsinaujina
* Pavojingas yra vidinis kraujavimas į virškinimo traktą

Diagnostika
-----------

Hemofilijos negalima diagnozuoti viena pagal paciento simptomus, kadangi jie būdingi ir kitoms koagulopatijoms – polinkį kraujavimui turinčioms ligoms. Tyrimai atliekami visiems naujagimiams, gimusiems šeimoje, kurioje žinomas hemofilijos atvejis ar jos nešiotoja, taip pat ligoniams, turintiems hemofilijos simptomų. Lietuvoje atliekami šie tyrimai:

* Kraujavimo laikas
* Dalinis aktyvuoto tromboplastino laikas
* Fibrinogeno koncentracija
* Kraujo tyrimas, trombocitų skaičius ir išvaizda
* VIII ir IX krešėjimo faktorių aktyvumas kraujo plazmoje

Kitokie diagnostikos metodai taikomi inhibitorinės (įgytos) hemofilijos diagnozės nustatymui.

Gydymas
-------

Hemofilija yra neišgydoma liga, kadangi geno defekto šiuo metu žinomais metodais pašalinti neįmanoma. Gydymo tikslas yra išvengti komplikacijų ir sumažinti kraujavimo riziką. Žemiau pateikiamos Lietuvoje taikomos gydymo rekomendacijos. Gydymui skiriamas VIII arba IX krešėjimo faktorių koncentratas, kurį reikia suleisti į veną. Sergant hemofilija injekcijos į raumenis neleistinos, kadangi labai didelė kraujavimo ir kitų komplikacijų rizika. Gydymas skirstomas į:

* Pagal poreikį, esant kraujavimui
* Profilaktinį, nuolat skiriant krešėjimo faktorių

### Gydymas pagal poreikį

Gydant pagal poreikį krešėjimo faktorius suleidžiamas esant kraujavimui. Jo dozė kiekvieną sykį apskaičiuojama taikant specialias formules, pagal kraujavimo sunkumą, vietą, ligonio svorį. Nestiprus kraujavimas gali būti gydomas namuose, užsitęsus kraujavimui pacientas guldomas į ligoninę. Kaip taisyklė, siekiant efektyviai sustabdyti kraujavimą, faktoriaus aktyvumą kraujo plazmoje reikia padidinti bent iki 40 procentų. Paprastai gydymas pagal poreikį skiriamas lengvai ir vidutinio sunkumo hemofilijos formai.

### Profilaktinis gydymas

Profilaktiškai gydant krešėjimo faktoriaus koncentratas skiriamas nuolat, siekiant perspėti simptomų atsiradimą. Paprastai šitaip gydoma sunki hemofilijos forma, rečiau – vidutinio sunkumo. Gydant profilaktiškai krešėjimo faktorių koncentratas skiriamas reguliariai. Šitaip padidinama krešėjimo faktoriaus koncentracija ir sumažinama pavojingų kraujavimų rizika. Gali būti taikomas *pirminis profilaktinis gydymas*, skiriamas nuo 1-2 metų amžiaus, dar neatsiradus kraujavimui į sąnarį, arba po pirmojo kraujavimo į sąnarį epizodo, ir *antrinis profilaktinis gydymas*, skiriamas nuo 2 metų amžiaus po 3 savaiminio kraujavimo epizodų į skirtingus sąnarius ar po 2 savaiminio kraujavimo epizodų į tą patį sąnarį. Antrinis profilaktinis gydymas skiriamas sunkia hemofilijos A ar B forma sergantiems vaikams. Numatant operaciją ar kitą intervenciją skiriamas *trumpalaikis profilaktinis gydymas*.

Prognozė
--------

Išsivysčiusiose šalyse hemofilija sergančių vyrų gyvenimo trukmė nesiskiria nuo sveikų .

Kita
----

Balandžio 17 d. yra pasaulinė hemofilijos diena.

Šaltiniai
---------

1. ↑  Otto, An account of an hemorrhagic disposition existing in certain families. Med Repos 1803, 6:1-4.
2. ↑  Hoyer et al. Hemophilia A.N Engl J Med. 1994 Jan 6;330(1):38-47.
3. ↑  Stevens. The history of haemophilia in the royal families of Europe. Br J Haematol. 1999 Apr;105(1):25-32.
4. ↑  Biggs et al. Christmas disease: a condition previously mistaken for haemophilia. Br Med J 1952, ii:1378-1382.
5. ↑  Mannucci et al. Back to the future: a recent history of haemophilia treatment. Haemophilia. 2008 Jul;14 Suppl 3:10-8. doi: 10.1111/j.1365-2516.2008.01708.x.
6. ↑  Mannucci. Hemophilia and related bleeding disorders: a story of dismay and success. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2002, 1:1-9.
7. ↑  Mannucci PM: Hemophilia: treatment options on the twenty-first century. J Thromb Haemost 2005, 1:1349-1355.
8. ↑  White et al. Use of recombinant antihemophilic factor in the treatment of two patients with classic hemophilia. N Engl J Med. 1989 Jan 19;320(3):166-70.
9. ↑  Franchini et al. Recombinant factor VIII concentrates. Semin Thromb Hemost. 2010 Jul;36(5):493-7. doi: 10.1055/s-0030-1255443. Epub 2010 Jul 14.
10. ↑  Bolton-Maggs et al. Haemophilias A and B. Lancet. 2003 May 24;361(9371):1801-9.
11. ↑  Sona et al. Hemophilia – an overview. International Journal of Pharmaceutical Sciences Review and Research. Volume 5, Issue 1, 2010, 18-44
12. ↑  Coppola et al. Treatment of hemophilia: a review of current advances and ongoing issues. J Blood Med. 2010; 1: 183–195.
13. 1 2 3  Neringa Gailiūtė ir kt. Hemofilijos diagnostikos ir gydymo metodikos. Vaistų žinios, 2013. ISBN 978-9955-884-64-4
14. ↑  Tagliaferri et al. Mortality and causes of death in Italian persons with haemophilia, 1990–2007. Haemophilia. 2010 May;16(3):437-46. doi: 10.1111/j.1365-2516.2009.02188.x. Epub 2010 Feb 9.

Nuorodos
--------

* Straipsnis apie situaciją Lietuvoje su naudingomis nuorodomis


|  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |
| --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- |
| 

| Ž • A • RPatologija: hematologija, eritrocitas, kraujo krešėjimas |
| --- |
|  |
| Eritrocitai | 

|  |  |  |
| --- | --- | --- |
| 

|  |  |
| --- | --- |
| Policitemija | 
* Tikroji policitemija
 |

 |
|  |
| 

|  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |
| --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- |
| Anemija | 

|  |  |
| --- | --- |
| Maisto medžiagų trūkumas | 
* Geležies trūkumo anemija · Plamerio-Vinsono sindromas

* Megaloblastinė anemija · Perniciozinė anemija
 |
|  |
| Hemolizinė anemija | 

|  |  |
| --- | --- |
| Įgimta | 
* *Fermentopatijos:* G6PD trūkumas
* *Glikolizė*: Piruvatkinazės trūkumas · Triozefosfatizomerazės trūkumas · Heksokinazės trūkumas

* *Hemoglobinopatija:* Talasemija · Alfa-talasemija · Beta-talasemija · Pjautuvinė anemija· Hemoglobino F liga

* *Eritrocito membranos defektai:* Įgimta sferocitozė · Įgimta eliptocitozė · Įgimta stomatocitozė
 |
|  |
| Įgyta | 
* Autoimuninė hemolizinė anemija: Šilumos antikūnų hemolizinė anemija · Šalčio agliutininų liga · Paroksizminė šalčio hemoglobinurija

* *Eritrocito membranos defektai*: Paroksizminė naktinė hemoglobinurija

* Mikroangiopatinės hemolizinės anemijos: Hemolizinis ureminis sindromas · HELLP sindromas · Trombozinė trombocitopeninė purpura · Diseminuota intravaskulinė koaguliacija

* Naujagimio hemolizinė liga
 |

 |
|  |
| Aplastinė anemija | 
* Įgimta: Fankoni anemija · Diamond Blackfan anemija

* Įgyta: Izoliuota aplastinė anemija · Sideroblastinė anemija · Mieloftizė
 |
|  |
| Kraujo rodikliai | 
* MCV · MCHC · Hemoglobinas · Hematokritas
 |

 |
|  |
| Kiti  pakitimai | 
* Methemoglobinemija · Sulfhemoglobinemija · Retikulocitopenija
 |

 |

 |
|  |
| Kraujo krešėjimas/Koagulopatija | 

|  |  |  |
| --- | --- | --- |
| 

|  |  |
| --- | --- |
| Trombofilija | 
* *Įgimta:* Antitrombino III trūkumas · Proteino C trūkumas/Atsparumas aktyvuotam C proteinui/Proteino S trūkumas/Leideno faktorius · Protrombinas G20210A · Lipių trombocitų sindromas

* *Įgyta:*Trombocitozė · Esencinė trombocitemija · Tikroji policitemija · Diseminuota intravaskulinė koaguliacija
* *Autoimuninė*: Antifosfolipidinis sindromas
 |

 |
|  |
| 

|  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |
| --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- |
| Kraujavimas | 

|  |  |
| --- | --- |
| Trombocitopenija | 
* Imuninė trombocitopeninė purpura · Evanso sindromas· Diseminuota intravaskulinė koaguliacija · Hemolizinis ureminis sindromas · HELLP sindromas · Trombozinė trombocitopeninė purpura · Heparino sukelta trombocitopenija · May-Hegglin anomalija
 |
|  |
| Trombocitų funkcijos sutrikimai | 
* *Adhezija*: Bernard–Soulier sindromas
* *Agregacija*: Glanzmann trombastenija
 |
|  |
| Krešėjimo faktoriai | 
* Hemofilija: Hemofilija A · Hemofilija B · Hemofilija C · Vilebrando liga · Hipoprotrombinemija · XIII faktoriaus trūkumas · Disfibrinogenemija · Hemoraginė naujagimio liga
 |

 |

 |

 |

 |