ლიმონმჟავას ციკლის სქემა.
**ლიმონმჟავას ციკლი** - ასევე ცნობილი როგორც **კრებსის ციკლი** ან **TCA ციკლი (ტრიკარბოქსილის მჟავების ციკლი)** - წარმოადგენს ქიმიურ რეაქციათა სერიას, რომლის დროსაც მიმდინარეობს ცილებიდან, ცხიმებიდან ან ნახშირწყებიდან მიღებულ, აცეტილ-CoA-ს მოლეკულაში დაბანდებული ენერგიის გამოთავისუფლება, მისი დაჟანგვის გზით. კრებსის ციკლს ადგილი აქვს ორგანიზმებიში, რომლებიც ენერგიის გენერირებისთვის იყენებენ როგორც აერობულ, ისე ანაერობულ სუნთქვას (განსხვავებით მაფერმენტირებელი ორგანიზმებისგან). გარდა ამისა, ციკლი უზრუნველყოფს უჯრედს ზოგიერთი ამინომჟავის წინამორბედით და აღდგენილი NADH-ით, რომელიც მრავალს სხვა რეაქციაში გამოიყენება. ციკლის ცენტრალური მნიშვნელობა მრავალ ბიოქიმიურ სასიგნალო პროცესში, მიუთითებს რომ ლიმონმჟავას ციკლი მეტაბოლიზმის ერთ-ერთი ადრეული კომპონენტია.

აღნიშნული მეტაბოლური გზის სახელწოდება მომდინარეობს ლიმონმჟავადან (ტრიკარბოქსილის მჟავა, რომელსაც ხშირად ციტრატს უწოდებენ, ვინაიდან ბიოლოგიურ pH-ზე ძირითადად იონიზირებული ფორმითაა წარმოდგენილი), რომელიც მოიხმარება და შემდეგ კვლავ რეგენერირდება რეაქციათა ციკლის მიმდინარეობისას. ციკლი მოიხმარს აცეტატს (აცეტილ-CoA-ს სახით) და წყალს, აღდგება NAD+ - NADH-მდე, და გამოთავისუფლდება ნახშირორჟანგი. ლიმონმჟავას ციკლით წარმოქმნილი NADH ერთვება ჟანგვითი ფოსფორილირების (ელექტრონის ტრანსპორტირება) პროცესში. ამ ორი მჭიდროდ დაკავშირებული პროცესის შედეგია საკვები ნივთიერებების დაჟანგვა, და ქიმიური ენერგიის აკუმულირება ატფ-ის სახით.

ეუკარიოტულ უჯრედებში, ლიმონმჟავას ციკლი მოტოქონდრიონის მატრიქსში მიმდინარეობს.პროკარიოტულ უჯრედებში, როგორიცაა ბაქტერიები,რომელთაც არ აქვთ მიტოქონდრიონი, ლიმონმჟავა ციკლის რეაქციები ხორციელდება ციტოზოლში.

პირუვატის თითოეული მოლეკულისთვის, ენერგიის შემცველი ნაერთების საერთო გამოსავალი ლიმონმჟავას ციკლიდან არის სამი NADH, ერთი FADH2 და ერთი GTP.

აღმოჩენა
--------

ლიმონმჟავას ციკლის ზოგიერთი კომპონენტი და რეაქცია გაიშიფრა 1930-იან წლებში ალბერტ სენტ-გიორგიის მიერ, რომელმაც მიიღო ნობელის პრემია ფიზიოლოგიიისა და მედიცინის დარგში 1937 წელს, სპეციალურად მისი აღმოჩენებისთვის, რომელიც ეხებოდა ციკლის კომპონენტ - ფუმარის მჟავას[7]. მან ეს აღმოჩენა გააკეთა მტრედის მკერდის კუნთის შესწავლით. ვინაიდან, ეს ქსოვილი კარგად ინარჩუნებს ჟანგვით უნარს დაშლისას და წყალხსნარებში მოთავსებისას, მტრედის მკერდის კუნთი შესაბამის მოდელს წარმოადგენდა ჟანგვითი რეაქციების შესასწავლად. თავად ლიმონმჟავას ციკლი საბოლოოდ გაიშიფრა 1937 წელს ჰანს ადოლფ კრებსისა და უილიამ არტურ ჯონსონ შეფილდის მიერ,რისთვისაც კრებსმა მიიღო ნობელის პრემია ფიზიოლოგიისა და მედიცინის დარგში 1953 წელს და სწორედ მის გამო ციკლს ზოგჯერ "კრების ციკლს" უწოდებენ.

მიმოხილვა
---------

აცეტილ-CoA-ს სტრუქტურული ნახატი: ლურჯად -აცეტილის ჯგუფი; შავად - კოენზიმი A.
ლიმონმჟავას ციკლი არის მეტაბოლური გზა, რომელიც ერთმანეთთან აკავშირებს ნახშირწყლების, ცხიმებისა და ცილების მეტაბოლიზმს. ციკლის რეაქციებს აკატალიზებს რვა ენზიმი (ფერმენტი), რომლებიც მთლიანად ჟანგავენ აცეტატს (ორ ნახშირბადიანი მოლეკულა) აცეტილ-CoA-ს სახით, ნახშირორჟანგისა და ორი მოლეკულა წყლის წარმოქმნით. შაქრის, ცხიმებისა და ცილების კატაბოლიზმის შედეგად წარმოიქმნება ორ-ნახშირბადიანი ორგანული პროდუქტი - აცეტილ-CoA, რომელიც ერთვება ლიმონმჟავას ციკლში. ასევე, ციკლის რეაქციებით სამი ნიკოტინამიდ ადენინ დინუკლეოტიდი (NAD+) სამ აღდგენილ NAD+ -ად (NADH) გარდაიქმნება, ერთი ფლავინ ადენინ დინუკლეოტიდი (FAD) აღდგება FADH2-მდე და წარმოიქმნება ერთი მოლეკულა გუანოზინ ტრიფოსფატი (GTP). ლიმონმჟავას ციკლში წარმოქმნილი NADH და FADH2, თავის მხრივ, ერთვება ელექტრონების სატრანსპორტო ჯაჭვში და მონაწილოებს ენერგიით მდიდარი ატფ-ის წარმოქმნის პროცესში..

აცეტილ-CoA-ს მიღების ერთ-ერთი ძირითადი წყაროა გლიკოლიზის დროს შაქრის გარდაქმნა პირუვატად, რომელიც თავის მხრივ დეკარბოქსილირდება პირუვატდეჰიდროგენაზული კომპლექსით და წარმოქმნის აცეტილ-CoA-ს, შემდეგ რეაქციათა საფუძველზე:

CH3C(=O)C(=O)O− + HSCoA + NAD+ → CH3C(=O)SCoA + NADH + CO2

პირუვატი აცეტილ-CoA

აღნიშნული რეაქციის პროდუქტი, აცეტილ-CoA, არის ლიმონმჟავას ციკლის საწყისი ნაერთი. აცეტილ-CoA ასევე შეიძლება მიღებულ იქნას ცხიმოვანი მჟავების დაჟანგვის შედეგად.

ეტაპები
-------

ლიმონმჟავას ციკლი შედგება 10 ძირითადი საფეხურისგან, როგორც ეს მოცემულია ქვემოთ. ციკლს მუდმივად მიეწოდება ნახშირბადი, აცეტილ-CoA-ს სახით, რომელიც აღნიშნულია ცხრილში 0 საფეხურზე:

|  |  |  |  |  |  |
| --- | --- | --- | --- | --- | --- |
|  | **რეაქციის ტიპი** | **სუბსტრატები** | **ენზიმი** | **პროდუქტები** | **კომენტარი** |
| 0/10 | კონდენსაცია | ოქსალოაცეტატი + აცეტილ CoA + H2O | ციტრატ სინთაზა | ციტრატი + CoA-SH | შეუქცევადი რეაქცია, 4C ოქსალოაცეტატი გარდაიქმნება 6C მოლეკულად |
| 1 | დეჰიდრირება | ციტრატი | აკონიტაზა | *ცის*-აკონიტატი + H2O | შექცევადი იზომერიზაციის რეაქცია |
| 2 | ჰიდრატაცია | *ცის*-აკონიტატი + H2O | იზოციტრატი |
| 3 | ჟანგვა | იზოციტრატი + NAD+ | იზოციტრატ დეჰიდროგენაზა | ოქსალოსუქცინატი + NADH + H + | წარმოიქმნება NADH ( 2.5 ატფ-ის ექვივალენტი) |
| 4 | დეკარბოქსილირება | ოქსალოსუქცინატი | α-კეტოგლუტარატი + CO2 | შეუქცევადი ეტაპი, წარმოიქმნება 5C მოლეკულა |
| 5 | ჟანგვითი დეკარბოქსილირება | α-კეტოგლუტარატი + NAD+ + CoA-SH | α-კეტოგლუტარატ დეჰიდროგენაზა, თიამინ პიროფოსფატი, ლიპოის მჟავა, Mg++, ტრანსსუქცინიტაზა | სუქცინილ-CoA + NADH + H + + CO2 | შეუქცევადი სტადია, წარმოიქმნება NADH (2.5 ატფ-ის ექვივალენტი), აღდგება 4C ჯაჭვი |
| 6 | სუბსტრატული ფოსფორილირება | სუქცინილ-CoA + GDP + Pi | სუქცინილ-CoA სინთეთაზა | სუქცინატი + CoA-SH + GTP | ADP→ATP რეაქციის ნაცვლად: GDP→GTP. სუქცინილ-CoA-ში აკუმულირებული ენერგიით ხდება GDP-ის აღდგენა GTP-მდე. |
| 7 | ჟანგვა | სუქცინატი + უბიქინონი (Q) | სუქცინატ დეჰიდროგენაზა | ფუმარატი + უბიქინოლი (QH2) | გამოიყენება FAD, როგორც პროსთეტული ჯგუფი (FAD→FADH2 რეაქციის პირველ საფეხურზე). აღნიშნული ორი ელექტრონი მოგვიანებით გადადის QH2-ში, რის შედეგადაც წარმოიქმნება ისინი 1,5 ატფ. |
| 8 | ჰიდრატაცია | ფუმარატი + H2O | ფუმარაზა | *L*-მალატი | C-C ორმაგი ბმის ჰიდრატაცია. |
| 9 | ჟანგვა | L-მალატი + NAD+ | მატ დეჰიდროგენაზა | ოქსალოაცეტატი + NADH + H+ | შექცევადი რეაქცია, წარმოიქმნება NADH (2,5 ატფ-ის ექვივალენტი). |
| 10/0 | კონდენსაცია | ოქსალოაცეტატი + აცეტილ CoA + H2O | ციტრატ სინთაზა | ციტრატი + CoA-SH | იგივეა, რაც ნაბიჯი 0 და განაახლებს ციკლს. რეაქცია შეუქცევადია და 4C ოქსალოაცეტატი აღდგება 6C მოლეკულამდე. |

ნახშირბადის ორი ატომი იჟანგება CO2-მდე, ამ რეაქციებიდან მიღებული ენერგია გადადის სხვა მეტაბოლურ პროცესებში GTP (ან ATP) მეშვეობით და ელექტრონების სახით NADH და QH2-ში. ლიმონმჟავას ციკლში წარმოქმნილი NADH შეიძლება მოგვიანებით დაიჟანგოს (გასცეს ელექტრონები) ატფ-ის სინთეზის პროცესში, რომელსაც ეწოდება ჟანგვითი ფოსფორილირება (ელექტრონების სატრანსპორტო ჯაჭვში). FADH2 კოვალენტურად არის დაკავშირებული სუქცინატ დეჰიდროგენაზასთან, ენზიმთან, რომელიც ფუნქციონირებს როგორც ლიმონმჟავას ციკლში, ასევე მიტოქონდრიონულ ელექტრონების სატრანსპორტო ჯაჭვში - ჟანგვითი ფოსფორილირების დროს. FADH2 ელექტრონების გადასცემს კოენზიმ Q-ს, რომელიც არის რეაქციის საბოლოო ელექტრონის აქცეპტორი, და კატალიზდება სუქცინატ:უბიქინონ ოქსიდორედუქტაზას კომპლექსით, რომელიც ასევე მოქმედებს როგორც შუამავალი ელექტრონების სატრანსპორტო ჯაჭვში.

ცხოველებში, მათ შორის ადამიანებში, მოტოქონდრიონში ორი სუქცინილ-CoA სინთეზაა: ერთი, რომელიც წარმოქმნის GTP-ს GDP-დან და მეორე, რომელიც აკატალიზებს ATP-ს წარმოქმნას ADP-დან. მცენარეებში გვხვდება ის ტიპი, რომელიც აკატალიზებს ATP-ის (ADP-წარმომქმნელი სუქცინილ-CoA სინთეთაზას) წარმოქმნას. ციკლის რამდენიმე ენზიმი მიტოქონდრიონის მატრიქსში არსებული მულტიფერმენტული ცილოვანი კომპლექსში შემადგენლობაშია.

GTP, რომელიც წარმოიქმნება GDP-ის წარმომქმნელი სუქცინილ-CoA სინთეთაზას მიერ, შეიძლება გამოყენებულ იქნას ფერმენტ ნუკლეოზიდ-დიფოსფატ კინაზას მიერ ATP-ის სინთეზისთვის (აკატალიზებს შემდეგ რეაქციას: GTP + ADP → GDP + ATP).

გამოსავალი
----------

ლიმონმჟავას სრული ციკლის პროდუქტებია: ერთი GTP (ან ATP), სამი NADH, ერთი FADH2 და ორი CO2.

ვინაიდან გლუკოზის თითოეული მოლეკულიდან ორი აცეტილ-CoA მოლეკულა წარმოიქმნება, ერთი გლუკოზის მოლეკულის გარდასაქმნელად ორი ციკლია საჭირო. ამიტომ, ორი ციკლის პროდუქტებია: ორი GTP, ექვსი NADH, ორი FADH2 და ოთხი CO2.

| აღწერა | მორეაგირე ნაერთები | პროდუქტები |
| --- | --- | --- |
| ლიმონმჟავას ციკლში ყველა რეაქციის ჯამია: | Acetyl-CoA + 3 NAD+ + FAD + GDP + Pi + 2 H2O | → CoA-SH + 3 NADH + FADH2 + 3 H+ + GTP + 2 CO2 |
| პირუვატის ჟანგვი პროცესის რეაქციებისა და ლიმონმჟავას ციკლის დროს მიმდინარე რეაქციები ერთად, იძლება პირუვატის დაჟანგვის შემდეგი საერთო რეაქცია: | Pyruvate ion + 4 NAD+ + FAD + GDP + Pi + 2 H2O | → 4 NADH + FADH2 + 4 H+ + GTP + 3 CO2 |
| ზემოაღნიშნული რეაქციებისა და გლიკოლიზის რეაქციებით მიიღება გლუკოზის ჟანგვის შემდეგი რეაქცია (სუნთქვითი ჯაჭვის რეაქციების გამოკლებით): | Glucose + 10 NAD+ + 2 FAD + 2 ADP + 2 GDP + 4 Pi + 2 H2O | → 10 NADH + 2 FADH2 + 10 H+ + 2 ATP + 2 GTP + 6 CO2 |

ერთი გლუკოზის მოლეკულის სრული დაჟანგვის შემდეგ გლიკოლიზის, ლიმონმჟავას ციკლისა და ჟანგვითი ფოსფორილირების შედეგად მიიღება 30-დან 38-მდე ატფ.

ეფექტურობა
----------

თეორიულად, ATP-ის მაქსიმალური გამოსავლიანობა გლუკოზის ერთი მოლეკულის დაჟანგვისას გლიკოლიზის, ლიმონმჟავას ციკლისა და ჟანგვითი ფოსფორილირების გზით არის 38 ატფ. ეუკარიოტებში, გლიკოლიზის პროცესში, რომელიც ციტოპლაზმაში მიმდინარეობს ორი NADH და ორი ATP წარმოიქმნება. თუ მათი ტრანსპორტი მიტოქონდრიონში გლიცეროფოსფატური მაქოსებრი მექანიზმით ხდება და არა მალატ-ასპარტატურით, NADH-ის მიტოქონდრიონში ტრანსპორტირებისთვის იხარჯება ATP-ის ორი მოლეკულა, რითაც საერთო გამოსავალი მცირდება 36 ატფ-მდე. გარდა ამისა, ჟანგვითი ფოსფორილირების არაეფექტურობა მიტოქონდრიონის მემბრანაში პროტონების გაჟონვის გამო, ჩვეულებრივ ამცირებს ATP-ის გამოსავლიანობას. შესაბამისად, გამოსავლიანობა უფრო ახლოს არის ~2,5 ATP თითო NADH-ზე და ~1,5 ATP თითო FADH2-ზე, რითაც ატფ-ის წარმოება 30-მდე მცირდება.

რეგულაცია
---------

**ალოსტერული რეგულაცია მეტაბოლიტებით**. ლიმონმჟავას ციკლის რეგულირება დიდწილად განისაზღვრება პროდუქტის მიერ ინჰიბირებით და სუბსტრატის ხელმისაწვდომობით. თუ ციკლის რეგულირება არ მოხდება, მეტაბოლური ენერგიის დიდი რაოდენობა შეიძლება დაიხარჯოს შემცირებული კოენზიმების - NADH-ის და ATP-ის ჭარბი წარმოებით. ციკლის ძირითადი საბოლოო სუბსტრატი არის ADP, რომელიც გარდაიქმნება ATP-ად. ADP-ის შემცირებული რაოდენობა იწვევს NADH-ის წინამორბედის დაგროვებას, რაც თავის მხრივ თრგუნავს რამდენიმე ფერმენტს. NADH - აინჰიბირებს პირუვატდეჰიდროგენაზას, იზოციტრატ დეჰიდროგენაზას, α-კეტოგლუტარატდეჰიდროგენაზას და ასევე ციტრატ სინთაზას. აცეტილ-coA აინჰიბირებს პირუვატდეჰიდროგენაზას, ხოლო სუქცინილ-CoA აინჰიბირებს ალფა-კეტოგლუტარატდეჰიდროგენაზას და ციტრატ სინთაზას.

**ციტრატი** უკუკავშირის მექანიზმით ახდენს ინჰიბირებას, ვინაიდან ის აინჰიბირებს ფოსფოფრუქტოკინაზას, ფერმენტს, რომელიც მონაწილეობს გლიკოლიზში, რომელიც კატალიზებს პირუვატის წინამორბედის - ფრუქტოზა 1,6-ბისფოსფატის წარმოქმნას. აღნიშნული ხელს უშლის რეაქციათა მუდმივ მაღალ სიჩქარეს, როდესაც ხდება ციტრატის დაგროვება და სუბსტრატის შემცირება ენზიმებისთვის.

**რეგულირება კალციუმით**. კალციუმი, ასევე მოქმედებს როგორც რეგულატორი ლიმონმჟავას ციკლში. მიტოქონდრიონულ მატრიქსში კალციუმის დონემ შესაძლოა მიაღწიოს ათეულ მიკრომოლარულ დონეს უჯრედული აქტივაციის დროს. იგი ააქტიურებს პირუვატდეჰიდროგენაზას ფოსფატაზას, რომელიც თავის მხრივ ააქტიურებს პირუვატდეჰიდროგენაზას კომპლექსს. კალციუმი ასევე ააქტიურებს იზოციტრატ დეჰიდროგენაზას და α-კეტოგლუტარატდეჰიდროგენაზას. იგი ზრდის ციკლის მრავალი საფეხურის რეაქციის სიჩქარეს.

**ტრანსკრიპციული რეგულირება.** ბოლო კვლევებმა აჩვენა მნიშვნელოვანი კავშირი ლიმონმჟავას ციკლის შუალედ პროდუქტებსა და ჰიპოქსიით ინდუცირებული ფაქტორების რეგულაციას შორის. HIF მონაწილეობს ჟანგბადის ჰომეოსტაზის რეგულირებაში და არის ტრანსკრიფციის ფაქტორი, რომელიც ჩართულია ანგიოგენეზში, სისხლძარღვთა რემოდელირებაში, გლუკოზის უტილიზაციში, რკინის ტრანსპორტირებასა და აპოპტოზში. HIF პროლინის ორი კრიტიკული ნაშტებიდან მინიმუმ ერთის ჰიდროქსილირება შუამავლობს მათ ურთიერთქმედებას E3 უბიკვიტინ ლიგაზას კომპლექსთან, რომელიც ახდენს მის უბიქვიტინირებას, შემდგომი დეგრადაციისთვის. აღნიშნულ ჰიდროქსილირებას აკატალიზებენ პროლილ 4-ჰიდროქსილაზებით. გაირკვა, რომ ფუმარატი და სუქცინატი წარმოადგენენ პროლილ-ჰიდროქსილაზების ძლიერი ინჰიბიტორებს, და შესაბამისად ახდენენ HIF-ის სტაბილიზაციას - ხელს უშლიან HIF-ების დაშლას.

ლიმონმჟავას ციკლის შუალედი ნივთიერებები, როგორც სუბსტრატები ბიოსინთეზური პროცესებისთვის
---------------------------------------------------------------------------------------

ლიმონმჟავას ციკლის რამდენიმე შუალედი ნივთიერება გამოიყენება მნიშვნელოვანი ნაერთების სინთეზში. აცეტილ-CoA ვერ ტრანსპორტირდება მიტოქონდრიიდან. ციტოზოლური აცეტილ-CoA-ს მისაღებად, ციტრატი ლიმონმჟავას ციკლიდან გადიტანება მიტოქონდრიიდან ციტოზოლში. იქ ის იშლება ციტრატ ლიაზას მიერ აცეტილ-CoA-ად და ოქსალოაცეტატად. ოქსალოაცეტატი ბრუნდება მიტოქონდრიონში მალატის სახით (და შემდეგ ისევ გარდაიქმნება ოქსალოაცეტატად, რათა კვლავ გამოიტანოს აცეტილ-CoA მიტოქონდრიიდან). ციტოზოლური აცეტილ-CoA გამოიყენება ცხიმოვანი მჟავებისა და ქოლესტერინის სინთესში. ქოლესტერინი, თავის მხრივ, შეიძლება გამოყენებულ იქნას სტეროიდული ჰორმონების, ნაღვლის მარილების და D ვიტამინის სინთეზში.

კრებსის ციკლის შუალედური პროდუქტები წარმოადგენენ წინამორბედებს სხვა მოლეკულების სინთეზისთვის, როგორიცაა ამინომჟავები და სტეროლები, რომლებიც ასევე შეიძლება იყვნენ უფრო დიდი მოლეკულებისა და მოლეკულების კომპლექსების წინამორბედები.
მრავალი შეუცვლელი ამინომჟავის ნახშირბადის წყარო ლიმონმჟავას ციკლის შუალედი პროდუქტებია. ამინომჟავებად სინთეზში, ლიმონმჟავას ციკლში წარმოქმნილი ალფა კეტომჟავები იკავშირებენ გლუტამატის ამინოჯგუფს - ტრანსამინირების რეაქციით. ამ რეაქციაში გლუტამატი გარდაიქმნება ალფა-კეტოგლუტარატად, რომელიც წარმოადგენს ლიმონმჟავას ციკლის შუალედ პროდუქტს. ის შუალედური პროდუქტები, რომლებსაც შეუძლიათ უზრუნველყონ ნახშირბადი ამინომჟავების სინთეზისთვის, არიან ოქსალოაცეტატი, რომელიც ასპარტატის და ასპარაგინის სინთეზში დონორია; და ალფა-კეტოგლუტარატი, საიდანაც მიიღება გლუტამინი, პროლინი და არგინინი.

ამ ამინომჟავებიდან ასპარტატის და გლუტამინის ნახშირბადის და აზოტის ატომები გაომიყენება პურინების ფორმირებისთვის, რომლებიც დნმ-ია და რნმ-ის შემადგენლობაშია, აგრეთვე ATP, AMP, GTP, NAD, FAD და CoA.

პორფირინებში ნახშირბადის ატომების უმეტესი ნაწილის დონორი არის ლიმონმჟავას ციკლის შუალედი პროდუქტი - სუქცინილ-CoA. ეს მოლეკულები ჰემოპროტეინების მნიშვნელოვანი კომპონენტია, როგორიცაა ჰემოგლობინი, მიოგლობინი და სხვადასხვა ციტოქრომები.

იმის გამო, რომ ლიმონმჟავას ციკლი ჩართულია როგორც კატაბოლურ, ასევე ანაბოლურ პროცესებში, იგი ცნობილია როგორც ამფიბოლური გზა.

ლიმონმჟავას ციკლის ფერმენტების ზოგიერთი ტიპის მუტაცია იწვევს კიბოს
------------------------------------------------------------------

ლიმონმჟავას ციკლის ფერმენტების მუტაციები ძალიან იშვიათია ადამიანებში და სხვა ძუძუმწოვრებში, თუმცა იგი დამღუპველია თუ მაინც მოხდა. ფუმარაზას გენის გენეტიკური დეფექტები იწვევს გლუვი კუნთების (ლეიომებს) და თირკმლის სიმსივნეებს; სუქცინატდეჰიდროგენაზას მუტაციები იწვევს თირკმელზედა ჯირკვლის სიმსივნეებს (ფეოქრომოციტომები). კულტივირებულ უჯრედებში ფუმარატის დაგროვება (ფუმარაზას მუტაციების შემთხვევაში) ან სუქცინატის დაგროვება (სუქცინატდეჰიდროგენაზას მუტაციების შემთხვევაში) ააქტივებს ჰიპოქსიით ინდუცირებულ ტრანსკრიფციის ფაქტორს HIF-1α-ს. სიმსივნის წარმოქმნის მექანიზმი შეიძლება იყოს ფსევდოჰიპოქსიური მდგომარეობის ჩამოყალიბება. ამ მუტაციების მქონე უჯრედებში აღინიშნება იმ გენების ექსპრესიის ზრდა, რომლებიც ჩვეულებრივ რეგულირდება HIF-1α-ით. მუტაციების ეს ეფექტები ფუმარაზასა და სუქცინატდეჰიდროგენაზას გენებში, განსაზღვრავს მათ, როგორც სიმსივნის სუპრესორ გენებს. მეტაბოლიტებს, რომლებიც გროვდება (ფუმარატი და სუქცინატი) ეწოდება ონკომეტაბოლიტები, მათი უნარის გამო, ხელი შეუწყონ სიმსივნური უჯრედების პროლიფერაციას.

კიდევ ერთი მნიშვნელოვანი კავშირი ლიმონმჟავას ციკლის შუალედ ნაერთებსა და კიბოს შორის არის დაკვირვება, რომ გლიური უჯრედების მრავალი ტიპის სიმსივნეში (გლიომა), NADPH-დამოკიდებულ იზოციტრატ დეჰიდროგენაზას გენში აღინიშნება გენეტიკური დეფექტი. მუტანტი ფერმენტი კარგავს თავის ნორმალურ აქტივობას (იზოციტრატის გარდაქმნას α-კეტოგლუტარატად), მაგრამ ავლენს ახალ აქტივობას: გარდაქმნის α-კეტოგლუტარატს 2-ჰიდროქსიგლუტარატად, რომელიც გროვდება სიმსივნურ უჯრედებში. α-კეტოგლუტარატი და Fe 3+ არის არსებითი კოფაქტორები ჰისტონი დემეთილაზების ოჯახისთვის, რომლებიც ცვლის გენის ექსპრესიას მეთილის ჯგუფების ჩამოცილებით, ჰისტონური ცილების Arg და Lys ნაშთებიდან. α-კეტოგლუტარატის ნაცვლად, წარმოქმნილი 2-ჰიდროქსიგლუტარატი უკავშირდება ჰისტონ დემეთილაზებს და აფერხებს მათ აქტივობას. ჰისტონის დემეთილაზების ინჰიბირება ხელს უშლის გენის ნორმალურ რეგულაციას, რაც იწვევს გლიური უჯრედების უკონტროლო ზრდას. 60-ზე მეტი დიოქსიგენაზას ოჯახი, რომელიც იყენებს α-კეტოგლუტარატს და Fe 3+-ს, როგორც კოფაქტორებს, ასევე კონკურენტულად ინჰიბირებულია 2-ჰიდროქსიგლუტარატით. ამ ფერმენტის დათრგუნვამ შესაძლოა ხელი შეუშალოს უჯრედების გაყოფის ნორმალურ რეგულაციას და, შესაბამისად, ხელი შეუწყოს სიმსივნის განვითარებას.

ევოლუცია
--------

ითვლება, რომ ლიმონმჟავას ციკლის კომპონენტები ანაერობულ ბაქტერიებში გაჩნდა და რომ თავად TCA ციკლმა ევოლუცია განიცადა არაერთხელ. თეორიულად, არსებობს TCA ციკლის რამდენიმე ალტერნატივა; თუმცა, TCA ციკლი, როგორც ჩანს, ყველაზე ეფექტურია. თუ TCA ციკლის რამდენიმე ალტერნატივა დამოუკიდებლად განვითარდა, ყველა მათგანი, როგორც ჩანს, განვითარდა TCA ციკლად.

სქოლიო
------

1. ↑   (1969) *Methods in Enzymology, Volume 13: Citric Acid Cycle*. Boston:  Academic Press. ISBN 978-0-12-181870-8.
2. ↑   (1987) *Krebs' citric acid cycle: half a century and still turning*. London:  Biochemical Society,   გვ. 25. ISBN 978-0-904498-22-6.
3. ↑   (2014) *Arrival of the Fittest*, First,  PenguinYork,   გვ. 100. ISBN 9781591846468.
4. ↑   (2009) *Life Ascending: The Ten Great Inventions of Evolution*. New York:  W. W. Norton & Co. ISBN 978-0-393-06596-1.
5. 1 2 3   (2004) *Biochemistry*, 3rd, New York:  John Wiley & Sons, Inc.   გვ. 615.
6. ↑   (2013) *Marks' basic medical biochemistry : a clinical approach*, Marks, Allan D. Peet, Alisa. Fourth, Philadelphia:  Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins. ISBN 9781608315727. OCLC 769803483.
7. ↑  The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1937. The Nobel Foundation. ციტირების თარიღი: 2011-10-26
8. ↑  Chandramana, Sudeep. (2014). Inclusive Growth And Youth Empowerment: A Development Model For Aspirational India. Journal of Science, Technology and Management. 7. 52–62.
9. ↑  The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1953. The Nobel Foundation. ციტირების თარიღი: 2011-10-26
10. ↑   (2000) *Biochemistry & molecular biology of plants*, 1st, Rockville, Md:  American Society of Plant Physiologists. ISBN 978-0-943088-39-6.
11. 1 2   (2002) *Biochemistry*. San Francisco:  W. H. Freeman. ISBN 978-0-7167-4684-3.
12. ↑  Johnson JD, Mehus JG, Tews K, Milavetz BI, Lambeth DO (October 1998). „Genetic evidence for the expression of ATP- and GTP-specific succinyl-CoA synthetases in multicellular eucaryotes". *The Journal of Biological Chemistry*. **273** (42): 27580–6. doi:10.1074/jbc.273.42.27580. PMID 9765291.
13. ↑   (2000) *Biochemistry & molecular biology of plants*, 1st, Rockville, Md:  American Society of Plant Physiologists. ISBN 978-0-943088-39-6.
14. ↑  Barnes SJ, Weitzman PD (June 1986). „Organization of citric acid cycle enzymes into a multienzyme cluster". *FEBS Letters*. **201** (2): 267–70. doi:10.1016/0014-5793(86)80621-4. PMID 3086126. S2CID 43052163.
15. 1 2  The citric acid cycle en. ციტირების თარიღი: 10 August 2021
16. ↑   (2002) „Section 18.6: The Regulation of Cellular Respiration Is Governed Primarily by the Need for ATP", *Biochemistry*. San Francisco:  W. H. Freeman. ISBN 978-0-7167-4684-3.
17. ↑  Nelson, David L.; Cox, Michael M.; Hoskins, Aaron A.; Lehninger, Albert L. (2021) *Lehninger principles of biochemistry*, Eighth, New York, NY:  Macmillan International, Higher Education. ISBN 978-1-319-22800-2.
18. ↑  Ivannikov MV, Macleod GT (June 2013). „Mitochondrial free Ca²⁺ levels and their effects on energy metabolism in Drosophila motor nerve terminals". *Biophysical Journal*. **104** (11): 2353–61. Bibcode:2013BpJ...104.2353I. doi:10.1016/j.bpj.2013.03.064. PMC 3672877. PMID 23746507.
19. ↑  Denton RM, Randle PJ, Bridges BJ, Cooper RH, Kerbey AL, Pask HT, et al. (October 1975). „Regulation of mammalian pyruvate dehydrogenase". *Molecular and Cellular Biochemistry*. **9** (1): 27–53. doi:10.1007/BF01731731. PMID 171557. S2CID 27367543.
20. ↑  Koivunen P, Hirsilä M, Remes AM, Hassinen IE, Kivirikko KI, Myllyharju J (February 2007). „Inhibition of hypoxia-inducible factor (HIF) hydroxylases by citric acid cycle intermediates: possible links between cell metabolism and stabilization of HIF". *The Journal of Biological Chemistry*. **282** (7): 4524–32. doi:10.1074/jbc.M610415200. PMID 17182618.
21. 1 2 3   (1995) „Citric acid cycle", *Biochemistry*, Fourth, New York:  W. H. Freeman and Company,   გვ. 509–527, 569–579, 614–616, 638–641, 732–735, 739–748, 770–773. ISBN 978-0-7167-2009-6.
22. ↑  Ferré P, Foufelle F (2007). „SREBP-1c transcription factor and lipid homeostasis: clinical perspective". *Hormone Research*. **68** (2): 72–82. doi:10.1159/000100426. PMID 17344645. *ციტატა*: „this process is outlined graphically in page 73"
23. 1 2 3 4   (2006) *Fundamentals of Biochemistr*, 2nd,  John Wiley and Sons, Inc.   გვ. 547, 556. ISBN 978-0-471-21495-3.
24. ↑  Nelson, D. L. Cox, M. M. & Lehninger, A. L. (2017). In *Lehninger Principles of biochemistry* (7th ed. pp. 1727–1728). essay, W.H. Freeman.
25. ↑  Gest H (1987). „Evolutionary roots of the citric acid cycle in prokaryotes". *Biochemical Society Symposium*. **54**: 3–16. PMID 3332996.
26. ↑  Meléndez-Hevia E, Waddell TG, Cascante M (September 1996). „The puzzle of the Krebs citric acid cycle: assembling the pieces of chemically feasible reactions, and opportunism in the design of metabolic pathways during evolution" (PDF). *Journal of Molecular Evolution*. **43** (3): 293–303. Bibcode:1996JMolE..43..293M. doi:10.1007/BF02338838. PMID 8703096. S2CID 19107073. დაარქივებულია (PDF) ორიგინალიდან — 2017-08-12.
27. ↑  Ebenhöh O, Heinrich R (January 2001). „Evolutionary optimization of metabolic pathways. Theoretical reconstruction of the stoichiometry of ATP and NADH producing systems" (PDF). *Bulletin of Mathematical Biology*. **63** (1): 21–55. doi:10.1006/bulm.2000.0197. PMID 11146883. S2CID 44260374. დაარქივებულია (PDF) ორიგინალიდან — 2003-05-08.