**Dihidroksilasi asimetris Sharpless** (disebut juga dengan **bishidroksilasi Sharpless**) adalah reaksi kimia alkena dengan osmium tetroksida dengan keberadaan ligan khiral kuinina untuk membentuk suatu diol visinal.

Dihidroksilasi Sharpless.  
 RL = Substituen terbesar; RM = Substituen sedang; RS = Substituen terkecil
Sudah menjadi praktik umum melakukan reaksi ini menggunakan sejumlah kecil osmium tetroksida sebagai katalis, yang setelah reaksi dapat diregenerasi menggunakan kalium ferisianida atau *N*-metilmorfolina *N*-oksida. Hal ini mengurangi secara drastis kebutuhan osmium tetraoksida yang sangat beracun dan sangat mahal. Keempat pereaksi ini tersedia secara komersial sebagai premiks ("AD-mix"). Campuran yang mengandung (DHQ)2-PHAL yang disebut Ad-mix-α, sedangkan campuran yang mengandung (DHQD)2-PHAL disebut AD-mix-β.

Diol khiral semacam ini penting dalam sintesis organik. Introduksi khiralitas ke dalam pereaksi nonkhiral melalui penggunaan katalis khiral adalah konsep penting dalam sintesis organik. Reaksi ini pertama kali dikembangkan oleh K. Barry Sharpless berdasarkan rasemat dihidroksilasi Upjohn yang telah dikenal. Atas karyanya ini, Sharpless menerima anugerah Nobel Kimia pada tahun 2001.

Latar belakang
--------------

Dihidroksilasi alkena menggunakan osmium tetroksida adalah metod lawas dan sangat berguna bagi fungsionalisasi olefin. Namun, karena osmium(VIII) mahal dan sangat beracun, maka perlu dikembangkan variasi katalitik untuk reaksi ini. Beberapa oksidan terminal stoikiometrik yang telah digunakan dalam reaksi katalitik ini antara lain kalium klorat, hidrogen peroksida (hidroksilasi Milas), NMO (dihidroksilasi Upjohn), tBHP (*tert*-butil hidroperoksida), dan kalium ferisianida. K. Barry Sharpless adalah yang pertama mengembangkan dihidroksilasi alkena enansioselektif yang berlaku umum dan handal, dirujuk sebagai Dihidroksilasi Asimetris Sharpless (*Sharpless Asymmetric Dihydroksilasi*, SAD). Reaksi ini masih melibatkan penggunaan sejumlah kecil OsO dengan oksidan stoikiometris (K), namun ini memanfaatkan ligan nitrogen khiral yang menciptakan lingkungan asimetris di sekitar oksidan.

Mekanisme reaksi
----------------

Mekanisme reaksi dihidroksilasi Sharpless diawali dengan pembentukan kompleks osmium tetroksida – ligand (**2**). Suatu [3+2]-sikloadisi dengan alkena (**3**) menghasilkan intermediat siklik**4**. Hidrolisis dalam suasana basa membebaskan diol (**5**) dan mereduksi osmat (**6**). Terakhir, oksidan stoikiometris meregenerasi kompleks osmium tetroksida – ligand (**2**).

Mekanisme reaksi dihidroksilasi SharplessMekanisme reaksi dihidroksilasi Sharpless
Mekanisme Dihidroksilasi Asimetris Sharpless telah dipelajari mendalam dan potensi siklus katalitik sekunder telah berhasil diidentifikasi (lihat di bawah). Jika intermediat ester osmilat dioksidasi sebelum terdisosiasi, maka akan terbentuk kompleks osmium(VIII)-diol yang kemudian dapat melakukan dihidroksilasi terhadap alkena lainnya. Dihidroksilasi yang dihasilkan dari jalur sekunder ini biasanya lebih mengalami kesulitan selektivitas enansiomer daripada yang dihasilkan dari jalur primer. Skema di bawah menunjukkan jalur katalitik sekunder ini. Jalur sekunder ini dapat ditekan dengan menggunakan ligan dengan konsentrasi molar yang lebih tinggi.

Siklus katalitik Dihidroksilasi Asimetris SharplessSiklus katalitik Dihidroksilasi Asimetris Sharpless

Studi mekanistik
----------------

Mekanisme tepat dari reaksi Dihidroksilasi Asimetris Sharpless pernah menjadi issue perdebatan sengit. SAD pertama kali dilaporkan oleh K. Barry Sharpless pada tahun 1980, dan dalam laporan awalnya Sharpless mengusulkan reaksi dilakukan melalui sikloadisi [2+2] OsO pada alkena untuk menghasilkan intermediat osmaoksetana (lihat di bawah). Intermediat ini kemudian mengalami 1,1-insersi migratori membentuk ester osmilat yang setelah hidrolisis akan menghasilkan diol yang sesuai. Pada tahun 1989, E.J. Corey mempublikasikan varian reaksi ini yang sedikit berbeda dan mengusulkan bahwa reaksi lebih mungkin melalui sikloadisi [3+2] OsO dengan alkena untuk menghasilkan ester osmilat secara langsung. Usulan Corey berdasarkan pada studi komputasional sebelumnya yang dilakukan oleh Jorgensen dan Hoffman yang menentukan jalur reaksi [3+2] adalah jalur dengan energi yang lebih rendah. Corey menambahkan alasan bahwa repulsi sterik pada intermediat oktahedral sebagai penghalang jalur [2+2]

Usulan dihidroksilasi osmium tetroksida dan mekanisme yang benarUsulan dihidroksilasi osmium tetroksida dan mekanisme yang benar
Sepuluh tahun berikutnya muncul sejumlah publikasi, baik oleh Corey maupun Sharpless, yang masing-masing menunjang versi mekanisme yang merka yakini. Sementara studi-studi ini tidak mampu membedakan dua jalur siklisasi yang diusulkan, mereka sukses menunjukkan jalur mekanisme laini. Sebagai contoh, Sharpless memberikan bukti bahwa reaksi berlangsung melalui mekanisme bertahap. Sebagai tambahan, baik Sharpless maupun Corey menunjukkan bahwa katalis aktif memapar kantung ikatan khiral berbentuk U. Corey juga menunjukkan bahwa katalis mematuhi kinetika Michaelis-Menten dan bertindak selaku kantung enzim dengan suatu pra-kesetimbangan. Pada *Journal of the American Chemical Society* terbitan Februari 1997, Sharpless mempublikasikan hasil studi (analisis Hammett) yang ia klaim lebih mendukung siklisasi [2+2] daripada [3+2]. Namun, pada terbitan Oktober 1997, Sharpless juga mempublikasikan hasil studi lainnya yang dilakukan bekerja sama dengan Ken Houk dan Singleton dengan kesimpulan yang mendukung mekanisme [3+2]. Oleh karena itu, Sharpless dipaksa untuk mengakui perdebatan yang berlangsung selama satu dekade.

Struktur katalis
----------------

Alil benzoat terikat pada kantung ikatan berbentuk U dari katalis dihidrokuinidina aktif, osmium tetroksida berinteraksi dengan muka *Re*
Bukti kristalografi telah menunjukkan bahwa katalis aktif memapar spesies osmium pentakoordinat yang terikat pada kantung ikatan berbentuk U. Ligan nitrogen mengikat OsO dalam lingkungan khiral yang menjadikan pendekatan satu sisi olefin secara steris terhalang, sementara sisi lain tidak.

Sistem katalitik
----------------

Sejumlah sistem dan modifikasi katalitik telah dikembangkan untuk SAD. Berikut adalah selayang pandang beragam komponen sistem katalitik:

1. Oksidan Katalitik: Ini selalu OsO, namun aditif tertentu dapat berkoordinasi dengan osmium(VIII) dan mengubah sifat elektroniknya. OsO sering dibuat *in situ* dari K (suatu spesies Os(VI)) karena pertimbangan keselamatan.
2. Suplemen Khiral: Biasanya menggunakan alkaloid cinchona.
3. Oksidan Stoikiometris:
	* Peroksida merupakan oksidan stoikiometris pertama yang digunakan dalam siklus katalitik ini; lihat hidroksilasi Milas. Kerugian peroksida termasuk masalah selektivitas kimia.
	* Trialkilamonium N-oksida, misalnya NMO—seperti dalam reaksi Upjohn—dan trimetilamina N-oksida.
	* Kalium ferisianida (K) adalah oksidan stoikiometris yang umum digunakan untuk reaksi ini, dan merupakan oksidan yang terdapat di pasaran dalam bentuk preparat AD-mix.
4. Aditif:
	* Asam sitrat: Osmium tetroksida adalah suatu oksidan elektrofilik dan bereaksi lambat dengan olefin yang kekurangan elektron. Telah diketahui bahwa laju oksidasi olefin yang kekurangan elektron dapat diakselerasi dengan mempertahankan pH reaksi sedikit asam. Di lain pihak, pH tinggi dapat meningkatkan laju oksidasi olefin internal, dan juga meningkatkan kelebihan enansiomer (*enantiomeric excess* (e.e.)) untuk oksidasi olefin terminal.

Regioselektivitas
-----------------

Secara umum, dihidroksilasi asimetris Sharpless lebih menyukai oksidasi alkena yang lebih kaya elektron (skema 1).

SAD skema 1SAD skema 1
Pada contoh ini, SAD memberikan diol alkena terdekat kepada gugus *para*-metoksibenzoil (penarik elektron), meskipun dalam hasil rendah. Hal ini tampaknya disebabkan oleh kemampuan cincin aril untuk berinteraksi dengan titik aktif katalis via susunan π. Dengan cara ini, substituen aril dapat bertindak selaku gugus pengarah.

SAD skema 2SAD skema 2

Stereoselektivitas
------------------

Diastereoselektivitas SAD ditentukan terutama berdasarkan pemilihan ligan (yaitu, AD-mix-α vs AD-mix-β), namun, faktor-faktor seperti khiralitas yang sudah ada dalam substrat atau gugus fungsi tetangga dapat juga memainkan peranan. Dalam contoh di bawah, substituen *para*-metilbenzoil bertindak terutama sebagai sumber sterik besar demi memungkinkan katalis membedakan dua wajah alkena.

SAD scheme 3SAD scheme 3
Sering kali sulit untuk memperoleh diastereoselektivitas tinggi pada *cis*-alkena ketika kedua sisi olefin memiliki lingkungan sterik yang sama.

Aplikasi
--------

Dibandingkan dengan reaksi yang melibatkan osmium dalam jumlah stoikiometris, dihidroksilasi asimetris katalitik menurunkan ongkos prosedur sebesar 99,9%, membuka jalan untuk pengembangan biomimetik dan osmat simpatetik.

Dihidroksilasi asimeteris telah diterapkan untuk alkena pada setiap substitusi, dan enansioselektivitas yang tinggi telah dibuktikan untuk setiap pola substitusi. Reaksi dihidroksilasi asimetris juga selektif situs, menghasilkan produk-produk yang diturunkan dari reaksi ikatan rangkap kaya elektron dalam suatu substrat.

Lihat juga
----------

* Oksidasi katalitik asimetris
* Hidroksilasi Milas
* Dihidroksilasi Upjohn
* Aminohidroksilasi Sharpless

Referensi
---------

1. ↑  Jacobsen, E. N.; Marko, I.; Mungall, W. S.; Schroeder, G.; Sharpless, K. B. (1988). "Asymmetric dihydroxylation via ligand-accelerated catalysis". *J. Am. Chem. Soc.* **110** (6): 1968. doi:10.1021/ja00214a053.
2. ↑  Kolb, H. C.; Van Nieuwenhze, M. S.; Sharpless, K. B. (1994). "Catalytic Asymmetric Dihydroxylation". *Chem. Rev.* **94** (8): 2483–2547. doi:10.1021/cr00032a009.
3. ↑  Gonzalez, J.; Aurigemma, C.; Truesdale, L. (2004). "Synthesis of (+)-(1S,2R)- and (−)-(1R,2S)-trans-2-Phenylcyclohexanol Via Sharpless Asymmetric Dihydroxylation (AD)". *Org. Syn.* **79**: 93. doi:10.1002/0471264180.os079.11. ISBN 0471264229.
4. ↑  Minato, M.; Yamamoto, K.; Tsuji, J. (1990). "Osmium tetraoxide catalyzed vicinal hydroxylation of higher olefins by using hexacyanoferrate(III) ion as a cooxidant". *J. Org. Chem.* **55** (2): 766–768. doi:10.1021/jo00289a066.
5. ↑  Oi, R.; Sharpless, K. B. (1996). "3-[(1S)-1,2-Dihydroxyethyl]-1,5-Dihydro-3H-2,4-Benzodioxepine". *Org. Syn.* **73**: 1. doi:10.15227/orgsyn.073.0001.
6. ↑  VanRheenen, V.; Kelly, R. C.; Cha, D. Y. (1976). "An improved catalytic OsO4 oxidation of olefins to -1,2-glycols using tertiary amine oxides as the oxidant". *Tetrahedron Lett.* **17** (23): 1973–1976. doi:10.1016/s0040-4039(00)78093-2.
7. ↑  McKee, B. H.; Gilheany, D. G.; Sharpless, K. B. (1998). *Org. Syn.* **9**: 383.  Tidak memiliki atau tanpa `|title=` (bantuan)
8. ↑  McKee, B. H.; Gilheany, D. G.; Sharpless, K. B. (1992). "(R,r)-1,2-Diphenyl-1,2-Ethanediol (Stilbene Diol)". *Org. Syn.* **70**: 47. doi:10.15227/orgsyn.070.0047.
9. ↑  Sharpless, K. B.; et al. (1992). "The osmium-catalyzed asymmetric dihydroxylation: A new ligand class and a process improvement". *J. Org. Chem.* **57** (10): 2768–2771. doi:10.1021/jo00036a003. Pemeliharaan CS1: Penggunaan et al. yang eksplisit (link)
10. ↑  Corey, E.J.; Noe, M. C.; Grogan, M. J. (1996). "Experimental test of the [3+2]- and [2+2]-cycloaddition pathways for the bis-cinchona alkaloid-OsO4 catalyzed dihydroxylation of olefins by means of kinetic isotope effects". *Tetrahedron Lett.* **37** (28): 4899–4902. doi:10.1016/0040-4039(96)01005-2.
11. 1 2  DelMonte, A. J.; Haller, J.; Houk, K. N.; Sharpless, K. B.; Singleton, D. A.; Strassner, T.; Thomas, A. A. (1997). "Experimental and Theoretical Kinetic Isotope Effects for Asymmetric Dihydroxylation. Evidence Supporting a Rate-Limiting "(3 + 2)" Cycloaddition". *J. Am. Chem. Soc.* **119** (41): 9907–9908. doi:10.1021/ja971650e.
12. ↑  Ogino, Y.; Chen, H.; Kwong, H.-L.; Sharpless, K. B. (1991). "On the timing of hydrolysis / reoxidation in the osmium-catalyzed asymmetric dihydroxylation of olefins using potassium ferricyanide as the reoxidant". *Tetrahedron Lett*. **3** (2): 3965–3968. doi:10.1016/0040-4039(91)80601-2.
13. ↑  Wai, J. S. M.; Marko, I.; Svendsen, J. N.; Finn, M. G.; Jacobsen, E. N.; Sharpless, K. Barry (1989). "A mechanistic insight leads to a greatly improved osmium-catalyzed asymmetric dihydroxylation process". *J. Am. Chem. Soc*. **111** (3): 1123. doi:10.1021/ja00185a050.
14. 1 2 3 4 5  Sundermeier, U. Dobler, C. Beller, M. Recent developments in the osmium-catalyzed dihydroxylation of olefins. Modern Oxidation Methods. 2004 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA,Weinheim. ISBN 3-527-30642-0
15. ↑  Hentges, Steven G.; Sharpless, K. Barry (June 1980). "Asymmetric induction in the reaction of osmium tetroxide with olefins". *J. Am. Chem. Soc.* **102** (12): 4263. doi:10.1021/ja00532a050.
16. ↑  Corey, E. J.; DaSilva Jardine, Paul; Virgil, Scott; Yuen, Po Wai; Connell, Richard D. (December 1989). "Enantioselective vicinal hydroxylation of terminal and E-1,2-disubstituted olefins by a chiral complex of osmium tetroxide. An effective controller system and a rational mechanistic model". *J. Am. Chem. Soc.* **111** (26): 9243. doi:10.1021/ja00208a025.
17. ↑  Thomas, G.; Sharpless, K. B. ACIEE 1993, 32, 1329
18. ↑  Corey, E. J.; Noe, Mark C. (December 1993). "Rigid and highly enantioselective catalyst for the dihydroxylation of olefins using osmium tetraoxide clarifies the origin of enantiospecificity". *J. Am. Chem. Soc.* **26** (115): 12579. doi:10.1021/ja00079a045.
19. ↑  Kolb, H. C.; Anderson, P. G.; Sharpless, K. B. (February 1994). "Toward an Understanding of the High Enantioselectivity in the Osmium-Catalyzed Asymmetric Dihydroxylation (AD). 1. Kinetics". *J. Am. Chem. Soc.* **116** (1278): 1278. doi:10.1021/ja00083a014.
20. ↑  Corey, E. J.; Noe, Mark C.; Sarshar, Sepehr (1994). "X-ray crystallographic studies provide additional evidence that an enzyme-like binding pocket is crucial to the enantioselective dihydroxylation of olefins by OsO4-bis-cinchona alkaloid complexes". *Tetrahedron Letters*. **35** (18): 2861. doi:10.1016/s0040-4039(00)76644-5.
21. 1 2  Corey, E. J.; Noe, M. C. (17 January 1996). "Kinetic Investigations Provide Additional Evidence That an Enzyme-like Binding Pocket Is Crucial for High Enantioselectivity in the Bis-Cinchona Alkaloid Catalyzed Asymmetric Dihydroxylation of Olefins". *J. Am. Chem. Soc.* **118** (2): 319. doi:10.1021/ja952567z.
22. ↑  Sharpless, K. B.; Gypser, Andreas; Ho, Pui Tong; Kolb, Hartmuth C.; Kondo, Teruyuki; Kwong, Hoi-Lun; McGrath, Dominic V.; Rubin, A. Erik; Norrby, Per-Ola; Gable, Kevin P.; Sharpless, K. Barry (1997). "Toward an Understanding of the High Enantioselectivity in the Osmium-Catalyzed Asymmetric Dihydroxylation. 4. Electronic Effects in Amine-Accelerated Osmylations". *J. Am. Chem. Soc.* **119** (8): 1840. doi:10.1021/ja961464t.
23. ↑  Xu, D.; Crispino, G. A.; Sharpless, K. B. (September 1992). "Selective asymmetric dihydroxylation (AD) of dienes". *J. Am. Chem. Soc.* **114** (19): 7570–7571. doi:10.1021/ja00045a043.
24. 1 2  Corey, E. J.; Guzman-Perez, Angel; Noe, Mark C. (November 1995). "The application of a mechanistic model leads to the extension of the Sharpless asymmetric dihydroxylation to allylic 4-methoxybenzoates and conformationally related amine and homoallylic alcohol derivatives". *J. Am. Chem. Soc.* **117** (44): 10805–10816. doi:10.1021/ja00149a003.
25. ↑  Noe, Mark C.; Letavic, Michael A.; Snow, Sheri L. (15 December 2005). "Asymmetric Dihydroxylation of Alkenes". *Org. React.* **66** (109). doi:10.1002/0471264180.or066.02. ISBN 0471264180.