**Թերապևտիկ ինդեքս** (**ԹԻ)** հայտնի է նաև որպես **թերապևտիկ հարաբերություն,** դեղերի հարաբերական անվտանգության քանակական արտահայտումն է։ Դա նյութի թերապևտիկ ազդեցություն ունեցող քանակի հարբերությունն է թունավորում առաջացնող քանակին։ Առնչվող **թերապևտիկ պատուհան** կամ **անվտանգության պատուհան** տերմինները վերաբերում են արդյունավետության և թունավորության միջև օպտիմիզացված չափաբաժինների՝ հասնելով առավելագույն թերապևտիկ օգուտի՝ նվազագույն կողմնակի ազդեցություններով կամ թունավորությամբ։

Դասականորեն, դեղի հաստատված կլինիկական ցուցումների պարամետրերում ԹԻ-ն վերաբերում է դեղի այն չափաբաժնի հարաբերությանը, որն առաջացնում է անբարենպաստ ազդեցություն թիրախային ցուցումների հետ անհամատեղելի հաճախականության/սրության դեպքում (օրինակ՝ թունավոր դեղաչափը 50%-ի մոտ, TD50) ցանկալի դեղաբանական ազդեցություն առաջացնող դեղաչափին (օրինակ՝ արդյունավետ դեղաչափը փորձարկվողների 50%-ի մոտ, ED50): Ի հակադրություն, դեղերի մշակման պարամետրում ԹԻ-ն հաշվարկվում է՝ ելնելով պլազմայի ազդեցության մակարդակից։

Դեղագործական թունաբանության սկզբնական շրջանում կենդանիների մոտ ԹԻ-ն հաճախ որոշվում էր փորձարկվող տեսակների 50%-ի մոտ մահացու ազդեցություն թողած չափաբաժնի (LD50) և նվազագույն արդյունավետ չափաբաժնի հարաբերությամբ (ED50): Ժամանակակից մոտեցման համաձայն օգտագործվում են ավելի լայն ընգրկման և նշանակալի թունավորության վերջնական կետեր։

**{\displaystyle {\text{Թերապևտիկ ինդեքս}}=\mathrm {\frac {LD\_{50}}{ED\_{50}}} }** կենդանիների համար, իսկ մարդկանց համար {\displaystyle {\text{Թերապևտիկ ինդեքս}}=\mathrm {\frac {TD\_{50}}{ED\_{50}}} }

Բազմաթիվ դեղերի կիրառուման ժամանակ մարդկանց մոտ ծանր թունավորումներն առաջանում են ենթամահացու չափաբաժիններից, ինչը սահմանափակում է դրանց առավելագույն դեղաչափը։ Բարձր թերապևտիկ ինդեքսը նախընտրելի է ցածրից, քանի որ հիվանդի մոտ թունավոր շեմին հասնելու համար տվյալ դեղի շատ ավելի մեծ քանակ է պահանջվում, քան թերապևտիկ ազդեցություն առաջացնելու համար։

Ընդհանրապես, նեղ թերապևտիկ միջակայք ունեցող դեղերի կամ այլ բժշկական նշանակություն ունեցող միջոցների (այսինքն, թունավոր և բուժական չափաբաժինների միջև փոքր տարբերություն ունեցող) դեղաչափը կարող է ճշգրտվել՝ համաձայն այն ընդունող անձի արյան մեջ նրանց մակարդակի չափումների։ Դրան կարելի է հասնել դեղերի թերապևտիկ մոնիտորինգի *(TDM)* արձանագրությունների միջոցով։ *TDM-*ն խորհուրդ է տրվում օգտագործել լիթիումով հոգեբուժական խանգարումների բուժման համար՝ իր նեղ թերապևտիկ տիրույթի պատճառով։

| Հապավում | Նշանակություն |
| --- | --- |
| ED (ԱԴ) | Արդյունավետ դեղաչափ |
| TD (ԹԴ) | Թունավոր դեղաչափ |
| LD (ՄՀԴ) | Միջին մահացու դեղաչափ |
| TI (ԹԻ) | Թերապևտիկ ինդեքս |
| TR (ԹՀ) | Թերապևտիկ հարաբերություն |

Դեղի մշակում
------------

Դեղի անվտանգության և արդյունավետության կարևորագույն բնութագրիչներից է բարձր թերապևտիկ ինդեքսը։ Դեղի վաղ մշակման փուլերում դեղի կլինիկական ԹԻ-ն դեռևս անհայտ է։ Այնուամենայնիվ, ապագա հավանական դեղի նախնական ԹԻ-ի որոշումը ցանկալի է որքան հնարավոր է շուտ, քանի որ ԹԻ-ն դեղի հետագա զարգացման հաջողության հավանականության կարևոր ցուցանիշ է։ Պոտենցիալ ենթաօպտիմալ ԹԻ-ով դեղերի թեկնածուների որոշումը հնարավորինս վաղ փուլում օգնում է նախաձեռնել հնարավոր ռեսուրսների վերաբաշխում։

ԹԻ-ն արդյունավետության (դեղաբանություն) և անվտանգության (թունաբանություն) միջև քանակական կապն է՝ առանց հաշվի առնելու բուն դեղաբանական կամ թունաբանական վերջնական կետերը։ Այնուամենայնիվ, հաշվարկված ԹԻ-ն կիրառումն ավելի օգտակար դարձնելու համար պետք է հաշվի առնել դեղաբանական և/կամ թունաբանական վերջնական կետերի բնույթն ու սահմանափակումները։ Կախված նախատեսված կլինիկական ցուցումներից, կապված չբավարարված բժշկական կարիքներից և/կամ մրցակցային իրավիճակից, քիչ թե շատ կշիռ կարող է տրվել դեղամիջոցի թեկնածուի անվտանգությանը կամ արդյունավետությանը, որպեսզի ստեղծվի լավ հավասարակշռված ցուցումներին հատուկ անվտանգություն ընդդեմ արդյունավետության պրոֆիլ։

Ընդհանուր առմամբ, ոչ թե դեղի դեղաչափն ,այլ հյուսվածքի ազդեցությունն է դեղի նկատմամբ (դեղի կոնցետրացիան ժամանակի ընթացքում ) առաջացնում դեղաբանական և թունաբանական ազդեցություն։ Օրինակ, միևնույն դեղաչափի դեպքում տարբեր անձանց մոտ կարող են նկատվել տարբեր ազդեցություններ՝ պայմանավորված նյութափոխանակության պոլիմորֆիզմով, DDI-ի, մարմնի քաշի կամ շրջակա միջավայրի գործոնների տարբերությամբ։ Այս նկատառումները ընդգծում են ԹԻ-ի հաշվարկման համար դեղաչափի փոխարեն ազդեցության աստիճանի օգտագործման կարևորությունը։ Ազդեցության և թունավորության միջև ուշացումները հաշվի առնելու համար, ԹԻ-ն թունավորությունների համար, որոնք առաջանում են բազմակի դոզան ընդունելուց հետո, պետք է հաշվարկվի՝ օգտագործելով դեղամիջոցի ազդեցությունը կայուն վիճակում, այլ ոչ թե մեկ դոզայի ընդունումից հետո։

Մյուլլերի և Միլթոնի կողմից *Nature Reviews Drug Discovery* ամսագրում հրապարակված ակնարկը, քննադատորեն է վերաբերում ԹԻ-ի որոշմանը և մեկնաբանությանը թարգմանական դեղամիջոցների մշակման մեթոդներ՝ ինչպես փոքր մոլեկուլների, այնպես էլ կենսաթերապևտիկ միջոցների համար։

Թերապևտիկ ցուցանիշներ
---------------------

Թերապևտիկ ինդեքսը լայնորեն տարբերվում է նյութերի միջև, նույնիսկ հարակից խմբերում։

Օրինակ, օփիոիդային ցավազրկող ռեմիֆենտանիլը ունի լայն թերապևտիկ ինդեքս՝ 33000:1, մինչդեռ դիազեպամը՝ բենզոդիազեպինային հանգստացնող-քնաբեր և կմախքային միոռելաքսանտ միջոց, ունի ավելի նեղ թերապևտիկ ինդեքս՝ 100:1: Մորֆինը ունի էլ ավելի փոքր թերապևտիկ ինդեքս՝ 70։

Ավելի քիչ անվտանգ են կոկաինը (խթանիչ և տեղային անզգայացնող միջոց) և էթանոլը (խոսակցական՝ «ալկոհոլը» ալկոհոլային խմիչքների մեջ, լայնորեն տարածված հանգստացնող միջոց, որն օգտագործվում է ամբողջ աշխարհում)։ Այս միջոցների թերապևտիկ ինդեքսը համապատասխանաբար 15:1 և 10:1 է։ Պարացետամոլի, առևտրային անունը Թիլենոլ, թերապևտիկ ինդեքսը նույնպես հավասար է 10։

Էլ ավելի նվազ անվտանգ են դիգոքսինը, սրտային գլիկոզիդները, որոնց թերապևտիկ ինդեքսը հավասար է մոտ 2:1։

Նեղ թերապևտիկ տիրույթ ունեցող, թե՛ բուժական մակարդակների հասնելու և թե՛ թունավորությունը նվազագույնի հասցնելու համար դեղերի մոնիտորինգ պահանջող դեղերի այլ օրինակներ են դիմերկապրոլը, թեոֆիլինը, վարֆարինը և լիթիումի կարբոնատը։

Որոշ հակաբիոտիկներ և հակասնկային պրեպարատներ պահանջում են մոնիտորինգ արդյունավետությունը կարգավորելու համար անցանկալի ազդեցությունների նվազման հետ միաժամանակ։ Դրանք են գենտամիցինը, վանկոմիցինը, ամֆոտերիցին B-ն (մականունը «ամֆո սարսափելի» հենց այս պատճառով) և պոլիմիքսին B-ն։

### Քաղցկեղի ճառագայթային բուժում

ճառագայթային բուժումը նպատակ ունի կրճատել ուռուցքների քանակը և սպանել քաղցկեղի բջիջները՝ օգտագործելով բարձր էներգիա։ Էներգիան առաջանում է ռենտգենյան ճառագայթներից, գամմա ճառագայթներից կամ լիցքավորված և ծանր մասնիկներից։ Քաղցկեղի բուժման համար ռադիոթերապիայի թերապևտիկ հարաբերությունը որոշվում է քաղցկեղի բջիջները սպանելու համար ճառագայթման առավելագույն չափաբաժնով և նորմալ հյուսվածքների բջիջներում սուր կամ ուշ վնասում առաջացնող ճառագայթման նվազագույն չափաբաժնով։ Այս երկու պարամետրերն էլ ունեն սիգմոիդային դեղաչափ-ազդեցություն կորեր։ Այսպիսով, ուռուցքային հյուսվածքի վրա դեղաչափ-ազդեցության բարենպաստ արդյունքը ավելի մեծ է, քան նորմալ հյուսվածքի վրա նույն դեղաչափի ազդեցությունը, ինչը նշանակում է, որ բուժումն արդյունավետ է ուռուցքների համար և չի առաջացնում նորմալ հյուսվածքի լուրջ ախտահարումներ։ Ընդհակառակը, երկու հյուսվածքների համընկնող արձագանքը մեծ հավանականություն ունի նորմալ հյուսվածքի լուրջ ախտահարման և ուռուցքի անարդյունավետ բուժման պատճառ դառնալու համար։ Ճառագայթային բուժման մեխանիզմների տարատեսակներն են ուղղակի կամ անուղղակի ճառագայթումը։ Երկու մեխանիզմներն էլ առաջացնում են ԴՆԹ-ի մուտացիա կամ քրոմոսոմային վերադասավորում իրենց վերանորոգման փուլում։ Ուղիղ ճառագայթները ճառագայթման էներգիայի արդյուքնում առաջացնում են ԴՆԹ-ի ազատ ռադիկալներ, որոնք վնասում են ԴՆԹ-ն։ Անուղղակի ճառագայթները առաջանում են ջրի ճառագայթային քայքայման արդյունքում՝ առաջացնելով ազատ հիմնային հատվածը։

Քաղցկեղային բջիջները բջջային ցիկլում ազդանշանների անհավասարակշռություն են առաջացնում։ Պարզվել է, որ G1-ը և G2/M-ի զավթումը մարդկային բջիջների ճառագայթման հիմնական հսկիչ կետեր են:G1 and G2/M arrest were found to be major checkpoints by irradiating human cells. G1-ի զավթումը հետաձգում է վերականգնման պրոցեսը նախքան ԴՆԹ-ի սինթեզը S փուլում և միտոզը՝ M փուլում, ինչը ենթադրում է, որ այն բջիջների գոյատևման առանցքային անցակետ է։ G2/M զավթումը տեղի է ունենում, երբ բջիջները պետք է վերականգնվեն S փուլից հետո, նախքան միտոտիկ փուլ մտնելը։ Հայտնի է, որ S փուլը ճառագայթման նկատմամբ ամենադիմակայունն է, իսկ M փուլը՝ ամենազգայունը։ p53-ը՝ ուռուցքը ճնշող սպիտակուցը, որը դեր է խաղում G1 և G2/M զավթման մեջ, հնարավորություն տվեց ճառագայթման միջոցով հասկանալու բջջային ցիկլը։ Օրինակ, միելոիդ լեյկոզի բջիջների ճառագայթումը հանգեցնում է p53-ի քանակի ավելացմանը և ԴՆԹ-ի սինթեզի նվազմանը։ Ուշացած ատաքսիա տելանգիէկտազիայով համախտանիշով տառապող հիվանդների մոտ բարձրանում է գերզգայունությունը ճառագայթման նկատմամբ՝ պայմանավորված p53-ի կուտակման ուշացումով։ Այս դեպքում բջիջները կարող են բազմանալ առանց իրենց ԴՆԹ-ի վերականգնման՝ մեծացնելով նրանց հակումը քաղցկեղի առաջացման նկատմամբ։ Բջիջների մեծ մասը գտնվում են G1 և S փուլերում։ Ճառագայթումը G2 փուլում ցույց տվեց ռադիոզգայունության բարձրացում, և, հետևաբար, որպես բուժման հիմնական թիրախ դիտարկվում է G1 փուլի կանգ։ Հյուսվածքի ճառագայթումը ազդեցություն է թողնու ինչպես ճառագայթված, այնպես էլ չճառագայթված բջիջներում։ Պարզվել է, որ նույնիսկ ճառագայթված բջիջներից մինչև 50-75 տրամագծով բջիջները ճառագայթման արդյունքում ցուցադրում են ուժեղացված գենետիկական անկայունության ֆենոտիպ, ինչպիսին է միկրոմիջուկացումը։ Սա ենթադրում է բջջային փոխազդեցությունների վրա ազդեցություն, ինչպիսիք են պարակրին և շփում-կախյալ ազդակները։Ճառագայթման արդյունքում նորմալ բջիջնրը չեն կորցնում իրենց ԴՆԹ-ի վերականգման հատկությունը, մինչդեռ քաղծկեղային բջիջները հաճախ կորցնում են այն։ Այնուամենայնիվ, բարձր էներգիայով ճառագայթումը կարող է գերազանցել նորմալ բջիջների վերականգնման կարողությունը՝ հանգեցնելով քաղցկեղագոյացման վտանգի բարձրացմանը։ Սա վկայում է ճառագայթային թերապիայի մեծ վտանգի մասին։ Այպիսով, ցանկալի է բարելավել թերապևտիկ հարաբերություն ճառագայթային թերապիայի ժամանակ։ IG-IMRT-ի կիրառմամբ, պրոտոնները և ծանր իոնները, հավանաբար, նվազագույնի կհասցնեն նորմալ հյուսվածքների ախտահարման համար անհրաժեշտ դեղաչափը՝ փոփոխված ֆրակցիոնացման միջոցով։ ԴՆԹ-ի վերականգնման ուղու մոլեկուլային թիրախավորումը կարող է հանգեցնել ռադիոզգայունության կամ ռադիոպաշտպանության։ Օրինակներ են՝ ուղղակի և անուղղակի ԴՆԹ-ի կրկնակի շղթայի ընդհատումների արգելակիչները։ Ուղղակի արգելակիչների թիրախներ ԴՆԹ-ի վերականգնման մեջ ներգրավված սպիտակուցներն են (*PARP* ընտանիք) ու կինազները *(ATM, DNA-PKCs)*։ Անուղղակի արգելակիչների թիրախն են սպիտակուցային ուռուցքային բջիջների ազդանշանային սպիտակուցները, ինչպիսիք են *EGFR-*ը և ինսուլինանման աճի գործոնը։

Արդյունավետ թերապևտիկ ինդեքսը կարելի է ստանալ թիրախավորվմամբ, այիսնքն նյութի քանակի կուտակումը անհրաժեշտ տեղամասում։ Օրինակ, քաղցկեղային ուռուցքների ճառագայթային թերապիայի ժամանակ ճիշտ ուղղելով ճառագայթները ուռուցքային բջջի վրա «ճառագայթային աչքի տեսադաշտում» կարող է մեծացնել առաքվող դեղաչափը՝ առանց թունավոր ազդեցությունների ավելացման, թեև այս երևույթը կարող է չփոխել թերապևտիկ ինդեքսը։ Նմանապես, քիմիոթերապիան կամ ճառագայթային թերապիան ներմուծված կամ ներարկված միջոցներով կարող է ավելի արդյունավետ դառնալ՝ նյութի օնկոֆիլ հատվածին միացման շնորհիվ, ինչպես պեպտիդային ընկալիչների ռադիոնուկլիդային թերապիան նեյրոէնդոկրին ուռուցքների և քիմիոէմբոլիզացիայի կամ ռադիոակտիվ միկրոսֆերաներով լյարդի ուռուցքների և մետաստազների դեպքում։ Սա նպաստում է նյութի կուտակման թիրախային հյուսվածքում և նվազեցնում այլ հյուսվածքներում՝ բարձրացնելով արդյունավետությունը և նվազեցնելով թունայնությունը։

Հարաբերական անվտանգություն
--------------------------

Երբեմն կիրառվում է **հարաբերական անվտանգություն** տերմինը ,մասնավորապես հոգեխթանիչ դեղերի ոչ բուժական նպատակներով օգտագործման ժամանակ, օրինակ. ժամանցի ժամանակ։ Նման դեպքերում արդյունավետ դեղաչափը այն քանակությունն ու հաճախականությունն է, որն առաջացնում է ցանկալի ազդեցություն, որը կարող է տարբերվել՝ լինել ավելի կամ պակաս, քան թերապևտիկ արդյունավետ դեղաչափը։

Անվտանգության որոշակի գործոնը, որը նաև կոչվում է Անվտանգության սահման *(MOS)*, բնակչության 1%-ի համար մահացու չափաբաժնի հարաբերությունն է բնակչության 99%-ի համար արդյունավետ դեղաչափի նկատմամբ (LD1/ED99): Սա անվտանգության ավելի լավ ցուցանիշ է, քան LD50-ը այն նյութերի համար, որոնք ունեն և՛ ցանկալի, և՛ անցանկալի ազդեցություններ, քանի որ այն ազդում է սպեկտրի ծայրերում, որտեղ դեղաչափերը կարող են անհրաժեշտ լինել մեկ անձի մոտ ազդեցություն առաջացնելու համար, բայց միևնույն ժամանակ ուրիշի համար մահացու լինել։

{\displaystyle {\text{Անվտանգության որոշակի գործոն}}=\mathrm {\frac {LD\_{1}}{ED\_{99}}} }

Համազդիչ ազդեցություն
---------------------

Թերապևտիկ ինդեքսը հաշվի չի առնում դեղերի փոխազդեցությունները կամ համազդիչ (սիներգետիկ) ազդեցությունները։ Օրինակ՝ բենզոդիազեպինների կիրառումից առաջացող վտանգի ռիսկը ավելի մեծ է ալկոհոլի, օփիատների կամ խթանիչների հետ համակցումից՝ ի համեմատ միայնակ կիրառման։ Թերապևտիկ ինդեքսը նաև հաշվի չի առնում թունավոր կամ մահացու չափաբաժնի հասնելու հեշտությունը կամ դժվարությունը։

Պաշտպանական ինդեքս
------------------

Պաշտպանական ինդեքսը նման հասկացություն է միայն մեկ տարբերությամբ՝ օգտագործվում է TD50 (միջին թունավոր դեղաչափ) LD50-ի փոխարեն։ Շատ նյութերի համար թունավոր ազդեցությունները կարող են ի հայտ գալ մահ առաջացնելու համար անհրաժեշտ մակարդակներից շատ ավելի ցածր մակարդակներում, և, հետևաբար, պաշտպանական ինդեքսը (եթե թունավորությունը ճիշտ է նշված) հաճախ ավելի տեղեկատվական է նյութի հարաբերական անվտանգության մասին։ Այնուամենայնիվ, թերապևտիկ ինդեքսը դեռևս օգտակար է, քանի որ այն կարելի է համարել պաշտպանիչ ինդեքսի վերին սահման, ինչպես նաև ունի այնպիսի առավելություններ, ինչպիսիք են օբյեկտիվությունը և ավելի հեշտ ընկալումը ։

Թերապևտիկ պատուհան
------------------

Դեղի թերապևտիկ պատուհանը դեղի այն դեղաչափերի միջակայքն է, որի դեպքում դեղը ցուցաբերում է բուժիչ արդյունավետություն՝ առանց կողմնակի ազդեցությունների։ Նեղ թերապևտիկ պատուհան ունեցող դեղերի կիրառումը պետք է իրականացվի անընդհատ հսկողության տակ, հաճախակի չափելով դեղի կոնցետրացիան արյան մեջ՝ վնասից խուսափելու համար։ Նեղ թերապևտիկ պատուհան ունեցող դեղերից են թեոֆիլինը, դիգոքսինը, լիթիումը և վարֆարինը։

Օպտիմալ կենսաբանական դեղաչափ
----------------------------

Օպտիմալ կենսաբանական դոզան *(OBD)* դեղի այն քանակն է, որն առավել արդյունավետ կերպով կապահովի ցանկալի ազդեցությունը՝ մնալով ընդունելի թունավորության միջակայքում։

Առավելագույն տանելի դեղաչափ
---------------------------

**Առավելագույն տանելի դեղաչափը** *(ԱՏԴ)* ճառագայթային կամ դեղաբանական բուժման ամենաբարձր չափաբաժինն է, որն ապահովում է ցանկալի ազդեցություն առանց անընդունելի թունավորության։ *ԱՏԴ* -ի կիրառման նպատակն է որոշել, թե արդյոք քիմիական նյութի երկարատև ազդեցությունը կարող է հանգեցնել բնակչության առողջության վրա անցանկալի երևույթների առաջացմանը, երբ ազդեցության մակարդակը բավարար չէ վաղաժամ մահացության պատճառ դառնալու համար, կարճաժամկետ թունավոր հետևանքների պատճառով։ Ավելի ճիշտ է օգտագործել առավելագույն դեղաչափը, այլ ոչ թե ավելի փոքր դեղաչափը՝ նվազեցնելու փորձարկվողների թիվը (այդ թվում փորձարկման ծախսերը), հայտնաբերելու հազվադեպ հանդիպող ազդեցությունները։ Այս տեսակի հետազոտությունը օգատգործվում է նաև սննդամթերքում քիմիական մնացորդների թույլատրելի քանակի որոշման համար։ Առավելագույն տանելի դեղաչափի հետազոտություններ կատարվում են նաև կլինիկական հետազոտությունների ժամանակ։

*ԱՏԴ* -ն դեղի ընդհանուր բնութագրի անհրաժեշտ մասն է։ Բոլոր ժամանակակից առողջապահական համակարգերը յուրաքանչյուր դեղի համար նշում են առավելագույն անվտանգ դեղաչափը և, ընդհանուր առմամբ, սահմանում են բազմաթիվ անվտանգության կանոններ (օրինակ՝ ապահովագրական քանակի սահմանափակումներ և կառավարության կողմից սահմանված առավելագույն քանակություն) կանխելու առավելագույն դեղաչափը գերազանցող քանակությունների նշանակումը և տրամադրումը։

Հիվանդները հաճախ չեն կարողանում տանել դեղի տեսական *ԱՏԴ* -ն կողմնակի ազդեցությունների առաջացման պատճառով, որոնք թունավորման դրսևորում չեն, քանի որ չեն համարվում հիվանդի առողջությանը խիստ սպառնացող ազդեցություններ, սակայն հիվանդին բավական անհարմարություն ու անհանգստություն են պատճառում, որը կարող է հանգեցնել բուժման անհամապատասխանության։ Այդպիսի օրինակներ են՝ էմոցիոնալ "բթացում"-ը հակադեպրեսանտների, քորը՝ օփիատների և տեսողության վատացումը հակախոլիներգիկ դեղերի կիրառման ժամանակ։

Ծանոթագրություններ
------------------

1. ↑  Trevor A, Katzung B, Masters S, Knuidering-Hall M (2013). "Chapter 2: Pharmacodynamics". *Pharmacology Examination & Board Review* (10th ed.). New York: McGraw-Hill Medical. p. 17. ISBN 978-0-07-178924-0. The therapeutic index is the ratio of the TD50 (or LD50) to the ED50, determined from quantal dose-response curves.
2. 1 2  Muller PY, Milton MN (October 2012). "The determination and interpretation of the therapeutic index in drug development". *Nature Reviews. Drug Discovery*. **11** (10): 751–61. doi:10.1038/nrd3801. PMID 22935759. S2CID 29777090.
3. ↑  Ratanajamit C, Soorapan S, Doang-ngern T, Waenwaisart W, Suwanchavalit L, Suwansiri S, Jantasaro S, Yanate I (November 2006). "Appropriateness of therapeutic drug monitoring for lithium". *Journal of the Medical Association of Thailand = Chotmaihet Thangphaet*. **89** (11): 1954–60. PMID 17205880.
4. ↑  Stanley TH (January 2000). "Anesthesia for the 21st century". *Proceedings*. **13** (1): 7–10. doi:10.1080/08998280.2000.11927635. PMC 1312206. PMID 16389318.
5. 1 2  Gable RS (June 2004). "Comparison of acute lethal toxicity of commonly abused psychoactive substances" (PDF). *Addiction*. **99** (6): 686–96. doi:10.1111/j.1360-0443.2004.00744.x. PMID 15139867.
6. ↑  Bertolini A, Ferrari A, և այլք: (2006). "Paracetamol New Vistas of an Old Drug". *CNS Drug Reviews*. **12** (3–4): 250–275. doi:10.1111/j.1527-3458.2006.00250.x. PMC 6506194. Vol. 12, No. 3–4, pp. 250–275
7. ↑  Becker DE (Spring 2007). "Drug therapy in dental practice: general principles. Part 2 – pharmacodynamic considerations". *Anesthesia Progress*. **54** (1): 19–23, quiz 24–25. doi:10.2344/0003-3006(2007)54[19:DTIDPG]2.0.CO;2. PMC 1821133. PMID 17352523.
8. 1 2  Thoms J, Bristow RG (October 2010). "DNA repair targeting and radiotherapy: a focus on the therapeutic ratio". *Seminars in Radiation Oncology*. **20** (4): 217–22. doi:10.1016/j.semradonc.2010.06.003. PMID 20832013.
9. ↑  Yokoya A, Shikazono N, Fujii K, Urushibara A, Akamatsu K, Watanabe R (2008 թ․ հոկտեմբերի 1). "DNA damage induced by the direct effect of radiation". *Radiation Physics and Chemistry*. The International Symposium on Charged Particle and Photon Interaction with Matter – ASR 2007. **77** (10–12): 1280–85. Bibcode:2008RaPC...77.1280Y. doi:10.1016/j.radphyschem.2008.05.021.
10. ↑  "Ataxia Telangiectasia". *National Cancer Institute*. Արխիվացված է the original 2016 թ․ ապրիլի 7-ին. Retrieved 2016 թ․ ապրիլի 11. `{{cite web}}`: Unknown parameter `|dead-url=` ignored (`|url-status=` suggested) (help)
11. ↑  Soriani RR, Satomi LC, Pinto Td (2005 թ․ հուլիսի 1). "Effects of ionizing radiation in ginkgo and guarana". *Radiation Physics and Chemistry*. **73** (4): 239–42. doi:10.1016/j.radphyschem.2005.01.003.
12. ↑  "FAQs: Dr. Damaj". Retrieved 2015 թ․ հոկտեմբերի 4.
13. ↑  Rang H, և այլք: (2015). "Pharmacokinetics". *Rang & Dale's Pharmacology* (8th ed.). Churchill Livingstone. p. 125. ISBN 978-0-7020-5362-7.
14. ↑  "maximum tolerated dose". *Dictionary of Cancer Terms*. National Cancer Institute. Retrieved 2010 թ․ հուլիսի 26.
15. ↑  Կաղապար:CRS