**Էստրոգենային դեղամիջոցներ**, դեղամիջոցի տեսակ, որն առավել հաճախ օգտագործվում է հորմոնալ ծնելիության վերահսկման և դաշտանադադարի հորմոնալ թերապիայի մեջ, ինչպես նաև տրանսգենդեր կանանց համար կանացիացնող հորմոնալ թերապիայի նպատակով։ Դրանք կարող են օգտագործվել նաև հորմոնալ զգայուն քաղցկեղների բուժման համար, ինչպիսիք են կրծքագեղձի քաղցկեղը և շագանակագեղձի քաղցկեղը, ինչպես նաև տարբեր այլ ցուցումների համար։ Էստրոգենները օգտագործվում են միայնակ կամ պրոգեստոգենների հետ համատեղ:Դրանք մատչելի են ձևակերպումների լայն տեսականիով և օգտագործման համար տարբեր կառավարման ուղիներով։ էստրոգենների օրինակներից են բիոիդենտալ էստրադիոլը, բնական կոնյուգացված էստրոգենները, սինթետիկ ստերոիդային էստրոգենները, ինչպիսիք են էթինիլստրադիոլը և սինթետիկ ոչ ստերոիդային էստրոգենները, ինչպիսիք են դիէթիլստիլբեստրոլը։ էստրոգենները սեռական հորմոնների ագոնիստների երեք տեսակներից մեկն են, մյուսները՝ անդրոգեններ / անաբոլիկ ստերոիդներ, ինչպիսիք են տեստոստերոնը և պրոգեստոգենները։

Էստրոգենների կողմնակի ազդեցությունները ներառում են կրծքագեղձի քնքշություն, կրծքագեղձի ընդլայնում, գլխացավ, սրտխառնոց, հեղուկի կուտակում և այտուցվածություն։ էստրոգենների այլ կողմնակի ազդեցությունները ներառում են արյան հյուսվածքի, սրտանոթային հիվանդությունների և պրոգեստոգենների մեծ մասի հետ համատեղ կրծքագեղձի քաղցկեղի ռիսկի մեծացում։ Տղամարդկանց մոտ էստրոգենները, կարող են առաջացնել կրծքագեղձի զարգացում, ֆեմինիզացում, անպտղություն, տեստոստերոնի ցածր մակարդակ և սեռական խանգարումներ։

Էստրոգենները էստրոգեն ընկալիչների ագոնիստներ են։ Դրանք կարևոր ազդեցություն են ունենում մարմնի բազմաթիվ հյուսվածքների վրա, ներառյալ կանանց վերարտադրողական համակարգը (արգանդ, հեշտոց և ձվարաններ), կաթնագեղձերը, ոսկրերը, ճարպը, լյարդը, ուղեղը և այլն։ Ի տարբերություն այլ դեղամիջոցների, ինչպիսիք են պրոգեստինները և անաբոլիկ ստերոիդները, էստրոգենները այլ հորմոնալ ակտիվություն չունեն։ էստրոգենները նույնպես ունեն հակագոնադոտրոպ ազդեցություն և բավականին բարձր դեղաչափերով կարող են մեծապես արգելակել սեռական հորմոնների արտադրությունը։ էստրոգենները միջնորդում են իրենց հակաբեղմնավորիչ ազդեցությունները պրոգեստինների հետ համատեղ՝ արգելակելով օվուլյացիան։

Էստրոգենները առաջին անգամ բժշկությունում օգտագործվել է 1930-ականների սկզբին։ Դրանք սկսեցին օգտագործվել 1950-ականներին պրոգեստինների հետ համատեղ ծնելիության վերահսկման համար։ Բազմաթիվ տարբեր էստրոգեններ վաճառվել են մարդկանց մոտ կլինիկական օգտագործման կամ անասնաբուժական օգտագործման համար, չնայած քչերն են լայնորեն օգտագործվում։ Այս դեղամիջոցները կարող են խմբավորվել տարբեր տեսակների՝ կախված ծագումից և քիմիական կառուցվածքից։ էստրոգենները լայնորեն հասանելի են ամբողջ աշխարհում և օգտագործվում են հորմոնալ ծնելիության վերահսկման շատ ձևերում և դաշտանադադարի ընթացքում հորմոնալ թերապիայի բոլոր ռեժիմներում։

Բժշկական կիրառում
-----------------

### Ծնելիության վերահսկում

Էստրոգենները ունեն հակաբեղմնավորիչ ազդեցություն և օգտագործվում են հակաբեղմնավորիչներում պրոգեստինների (սինթետիկ պրոգեստոգեններ) հետ համատեղ՝ կանանց հղիությունը կանխելու համար։ Սա կոչվում է համակցված հորմոնալ հակաբեղմնավորիչ միջոց։ Էստրոգենների հակաբեղմնավորիչ ազդեցությունները միջնորդվում են դրանց հակագոնադոտրոպային ազդեցությամբ և, հետևաբար, օվուլյացիայի արգելակմամբ։ Համակցված օրալ հակաբեղմնավորիչների մեծ մասը պարունակում է էթինիլեստրադիոլ կամ դրա պրոլեկրանոլ՝ որպես էստրոգենի բաղադրիչ, բայց որոշները պարունակում են էստրադիոլ կամ էստրադիոլի վալերատ։ Էթինիլեստրադիոլը սովորաբար օգտագործվում է օրալ հակաբեղմնավորիչների մեջ՝ էստրադիոլի փոխարեն, քանի որ այն ունի գերազանց ֆարմակոկինետիկա, երբ ընդունվում է (ավելի բարձր բիոանվտանգություն և ավելի քիչ անհատական փոփոխականություն) և ավելի արդյունավետ է հեշտոցային արյունահոսությունը վերահսկելու համար։ Դա պայմանավորված է դրա սինթետիկ բնույթով և որոշակի հյուսվածքներում, ինչպիսիք են աղիքները, լյարդը և արգանդը, նյութափոխանակության նկատմամբ դիմադրողականությամբ, համեմատած էստրադիոլի հետ։ Բացի օրալ հակաբեղմնավորիչներից, համակցված հորմոնալ հակաբեղմնավորման այլ ձևերը ներառում են [[Հակաբեղմնավորիչհակաբեղմնավորիչ|հակաբեղմնավորիչ սպեղանի]], հակաբեղմնավորիչ հեշտոցային օղակներ և համակցված ներարկային հակաբեղմնավորիչներ։ Հակաբեղմնավորիչ սպեղանիները ու հեշտոցային օղակները պարունակում են էթինիլեստրադիոլ՝ որպես էստրոգենի բաղադրիչ, մինչդեռ համակցված ներարկային հակաբեղմնավորիչները պարունակում են էստրադիոլ կամ, ավելի հաչախ, էստրադիոլի եթեր։

### Հորմոնալ թերապիա

#### Դաշտանադադար

Hot flashes with placebo and different doses of oral estradiol in menopausal womenՇաբաթական միջինից ուժեղ տաք բռնկումների միջին քանակը պլացեբոյով և օրալ էստրադիոլի տարբեր չափաբաժիններով ՝ պատահականացված, վերահսկվող փորձարկումում, որում ներգրավված էին դաշտանադադարի 333 կանայք
Էստրոգենը և այլ հորմոնները նշանակվում են հետդաշտանադադարային կանանց՝ օստեոպորոզը կանխելու, ինչպես նաև դաշտանադադարի ախտանիշները բուժելու համար, ինչպիսիք են բուռն բռնկումները, հեշտոցի չորությունը, սթրեսի անմիզապահությունը, ցրտի զգացումը, գլխապտույտը, հոգնածությունը, դյուրագրգռությունը և քրտնարտադրությունը։ Ողնաշարի, դաստակի և ազդրերի կոտրվածքները նվազում են 50-70%-ով, իսկ ողնաշարի ոսկրային խտությունը մեծանում է մոտ 5%-ով այն կանանց մոտ, ովքեր էստրոգեն են ստացել դաշտանադադարից հետո 3 տարվա ընթացքում և դրանից հետո 5-10 տարվա ընթացքում։

Նախքան կոնյուգացված էստրոգենների հատուկ վտանգները լավ ուսումնասիրելը, ստանդարտ թերապիան կազմում էր 0,625 մգ/օր կոնյուգացված էստրոգեններ (օրինակ՝ պրեմարին)։ Այնուամենայնիվ, կան ռիսկեր, որոնք կապված են կոնյուգացված էստրոգենային թերապիայի հետ։ Հետդաշտանադադարային տարեց կանանց շրջանում, որոնք հետազոտվել են կանանց առողջության նախաձեռնության (անգլ.՝ Women's Health Initiative-WHI) շրջանակներում, պարզվել է, որ օրալ կոնյուգացված էստրոգեն հավելումներ ընդունելը կապված է վտանգավոր մակարդման ռիսկի հետ։ *WHI*-ի ուսումնասիրություններում օգտագործվել է էստրոգենիկ հավելումների մեկ տեսակ՝ կոնյուգացված էստրոգենների բարձր օրալ դոզան (միայն պրեմարին և մեդրոքսիպրոգեստերոն ացետատով)։

*NCI, NIH* - կլինիկական փորձարկումները գիտական ուսումնասիրություններ են, որոնք ներառում են մարդկանց և փորձարկում են հիվանդությունների կանխարգելման, հայտնաբերման, ախտորոշման կամ բուժման նոր եղանակներ։ Այսօր օգտագործվող բազմաթիվ բժշկական ընթացակարգեր և բուժումներ անցյալի կլինիկական փորձարկումների արդյունք են։ Կլինիկական փորձարկմանը մասնակցելը պոտենցիալ օգուտներ և ռիսկեր ունի։
*NIH*-ի ուսումնասիրության ընթացքում չի ապացուցվել, որ էսթերացված էստրոգենները առողջության համար նույն վտանգներն են ներկայացնում, ինչ կոնյուգացված էստրոգենները։ Դաշտանադադարում հորմոնալ թերապիան բարենպաստ ազդեցություն է ունենում շիճուկի խոլեստերինի մակարդակի վրա և, երբ սկսվում է դաշտանադադարից անմիջապես հետո, կարող է նվազեցնել սրտանոթային հիվանդությունների դեպքերը, չնայած որ այս վարկածը դեռ չի փորձարկվել պատահականացված ուսումնասիրություններում։ Էստրոգենը, կարծես, պաշտպանիչ ազդեցություն ունի աթերոսկլերոզի ժամանակ։ Այն նվազեցնում է ցածր խտությամբ լիպոպրոտեինները(անգլ.՝ low-density lipoprotein - LDL) և տրիգլիցերիդները, բարձրացնում բարձր խտության լիպոպրոտեինի (անգլ.՝ high-density lipoproteinHDL) մակարդակը և ունի էնդոթելային վազոդիլացման հատկություններ, գումարած հակաբորբոքային բաղադրիչ։

Ներկայումս ուսումնասիրություններ են իրականացվում՝ պարզելու համար, թե արդյոք էստրոգենի հավելումների օգտագործման ռիսկերը նույնն են ծննդաբերության բոլոր մեթոդների համար։ Մասնավորապես, տեղական կիրառվող էստրոգենները կարող են ունենալ կողմնակի ազդեցությունների այլ սպեկտր, քան օրալ ընդունվելիս, և տրանսդերմալ էստրոգենները չեն ազդում արյան մակարդման վրա, քանի որ դրանք ուղղակիորեն ներծծվում են համակարգային արյան մեջ՝ խուսափելով լյարդի առաջին անցման նյութափոխանակությունից։ Այսպիսով, կառավարման այս մեթոդը նախընտրելի է թրոմբոէմբոլիկ հիվանդությունների պատմություն ունեցող կանանց մոտ։

Էստրոգենը օգտագործվում է նաև հեշտոցային ատրոֆիայի, հիպոէստրոգենիայի (հիպոգոնադիզմի, օոֆորեկտոմիայի կամ ձվարանների առաջնային անբավարարության արդյունքում), ամենորեայի, դիսմենորեայի և օլիգոմենորեայի բուժման ժամանակ։ Էստրոգենները կարող են օգտագործվել նաև ծննդաբերությունից հետո լակտացիան ճնշելու համար։

Սինթետիկ էստրոգենները, ինչպիսիք են 17α-փոխարինված էստրոգենները, ինչպիսիք են էթինիլեստրադիոլը և դրա C3 եթերները և մեստրանոլի, քինեստրոլի և էթինիլեստրադիոլ սուլֆոնատի եթերները, և ոչ ստերոիդային էստրոգենները, ինչպիսիք են ստիլբեստրոլ դիեթիլստիլբեստրոլ, հեքսեստրոլ և դիենեստերոլ, այլևս չեն օգտագործվում դաշտանադադարի հորմոնալ թերապիայի մեջ՝ լյարդի և դրա հետ կապված սպիտակուցների սինթեզի վրա անհամաչափ ազդեցության պատճառով առողջության ռիսկերը։

* դ
* ք
* խ
 Էստրոգենի չափաբաժիններ դաշտանադադարի հորմոնալ թերապիայի համար| Ձև | Էստրոգեն | Ցածր | Սդանդարտ | Բարձր |
| --- | --- | --- | --- | --- |
| Oral | Estradiol | 0.5–1 մգ/օր | 1–2 մգ/օր | 2–4 մգ/օր |
| Estradiol valerate | 0.5–1 մգ/օր | 1–2 մգ/օր | 2–4 մգ/օր |
| Estradiol acetate | 0.45–0.9 մգ/օր | 0.9–1.8 մգ/օր | 1.8–3.6 մգ/օր |
| Conjugated estrogens | 0.3–0.45 մգ/օր | 0.625 մգ/օր | 0.9–1.25 մգ/օր |
| Esterified estrogens | 0.3–0.45 մգ/օր | 0.625 մգ/օր | 0.9–1.25 մգ/օր |
| Estropipate | 0.75 մգ/օր | 1.5 մգ/օր | 3 մգ/օր |
| Estriol | 1–2 մգ/օր | 2–4 մգ/օր | 4–8 մգ/օր |
| Ethinylestradiola | 2.5–10 μգ/օր | 5–20 μգ/օր | – |
| Nasal spray | Estradiol | 150 μգ/օր | 300 μգ/օր | 600 μգ/օր |
| Transdermal patch | Estradiol | 25 μգ/օրb | 50 μգ/օրb | 100 μգ/օրb |
| Transdermal gel | Estradiol | 0.5 մգ/օր | 1–1.5 մգ/օր | 2–3 մգ/օր |
| Vaginal | Կաղապար:No selflink | 25 μգ/օր | – | – |
| Estriol | 30 μգ/օր | 0.5 մգ 2x/շաբաթ | 0.5 մգ/օր |
| Կաղապար:Abbrlink or SC injection | Estradiol valerate | – | – | 4 մգ 1x/4 շաբաթ |
| Estradiol cypionate | 1 մգ 1x/3–4 շաբաթ | 3 մգ 1x/3–4 շաբաթ | 5 մգ 1x/3–4 շաբաթ |
| Estradiol benzoate | 0.5 մգ 1x/շաբաթ | 1 մգ 1x/շաբաթ | 1.5 մգ 1x/շաբաթ |
| SC implant | Estradiol | 25 mg 1x/6 months | 50 mg 1x/6 months | 100 mg 1x/6 months |
| **Footnotes:** a = No longer used or recommended, due to health concerns. b = As a single patch applied once or twice per week (worn for 3–4 days or 7 days), depending on the formulation. **Note:** Dosages are not necessarily equivalent. **Աղբյուրներ:** See template. |

#### Հիպոգոնադիզմ

Էստրոգենները օգտագործվում են պրոգեստոգենների հետ միասին` կանանց մոտ հիպոգոնադիզմը և հետաձգված սեռական հասունացումը բուժելու համար։

#### Տրանսգենդեր կանայք

Էստրոգենները օգտագործվում են հակաանդրոգենների և պրոգեստոգենների հետ միասին՝ որպես տրանսգենդեր կանանց և այլ տրանսֆեմինինային անհատների ֆեմինիզացնող հորմոնալ թերապիայի բաղադրիչ։ Անբավարար ապացույցներ կան անցումային շրջանում տրանսգենդեր կանանց հորմոնալ բուժման մոտեցումների արդյունավետությունը կամ անվտանգությունը որոշելու համար։

### Հորմոնալ քաղցկեղ

#### Շագանակագեղձի քաղցկեղ

Տղամարդկանց մոտ շագանակագեղձի քաղցկեղի բուժման համար օգտագործվել են էստրոգենի բարձր չափաբաժիններով թերապիա՝ օգտագործելով տարբեր էստրոգեններ, ինչպիսիք են դիէթիլստիլբեստրոլը, էթինիլեստրադիոլը, պոլիէստրադիոլֆոսֆատը, էստրադիոլի անդեցիլատը, էստրադիոլի վալերատը և էստրադիոլը։ Սա արդյունավետ է, քանի որ էստրոգենները ֆունկցիոնալ հակաանդրոգեններ են, որոնք ունակ են ճնշել տեստոստերոնի մակարդակը մինչև կաստրատի կոնցենտրացիաներ և նվազեցնել ազատ տեստոստերոնի մակարդակը՝ ավելացնելով սեռական հորմոնների կապող գլոբուլինի արտադրությունը։ Էստրոգենի բարձր չափաբաժիններով թերապիան կապված է վատ հանդուրժողականության և անվտանգության հետ, մասնավորապես գինեկոմաստիայի և սրտանոթային բարդությունների, ինչպիսիք են թրոմբոզը։ Այդ պատճառով այն հիմնականում փոխարինվել է նոր հակաանդրոգեններով, ինչպիսիք են գոնադոտրոպին ազատող հորմոնի անալոգները և ոչ ստերոիդային հակաանդրոգենները։ Այնուամենայնիվ, այն հիմա երբեմն օգտագործվում է շագանակագեղձի քաղցկեղի բուժման համար, և նոր էստրոգեններ՝ ատիպիկ պրոֆիլներով, որոնք ունեն բարելավված հանդուրժողականության պրոֆիլներ, ուսումնասիրվում են շագանակագեղձի քաղցկեղի հնարավոր օգտագործման համար։

* դ
* ք
* խ
 Էստրոգենի դոզան շագանակագեղձի քաղցկեղի դեմ| Ձև | էստրոգեն | Դեղաչափ |
| --- | --- | --- |
| Oral | Estradiol | 1–2 mg 3x/օր |
| Conjugated estrogens | 1.25–2.5 mg 3x/օր |
| Ethinylestradiol | 0.15–3 մգ/օր |
| Ethinylestradiol sulfonate | 1–2 mg 1x/շաբաթ |
| Diethylstilbestrol | 1–3 մգ/օր |
| Dienestrol | 5 մգ/օր |
| Hexestrol | 5 մգ/օր |
| Fosfestrol | 100–480 mg 1–3x/օր |
| Chlorotrianisene | 12–48 մգ/օր |
| Quadrosilan | 900 մգ/օր |
| Estramustine phosphate | 140–1400 մգ/օր |
| Transdermal patch | Estradiol | 2–6x 100 μg/օր*Scrotal:* 1x 100 μg/օր |
| Կաղապար:Abbrlink or SC injection | Estradiol benzoate | 1.66 mg 3x/շաբաթ |
| Estradiol dipropionate | 5 mg 1x/շաբաթ |
| Estradiol valerate | 10–40 mg 1x/1–2 weeks |
| Estradiol undecylate | 100 mg 1x/4 weeks |
| Polyestradiol phosphate | *Alone:* 160–320 mg 1x/4 weeks*With oral EE:* 40–80 mg 1x/4 weeks |
| Estrone | 2–4 mg 2–3x/շաբաթ |
| IV injection | Fosfestrol | 300–1200 mg 1–7x/շաբաթ |
| Estramustine phosphate | 240–450 մգ/օր |
| **Note:** Dosages are not necessarily equivalent. **Sources:** See template. |

#### Կրծքագեղձի քաղցկեղը

Նախկինում կրծքագեղձի քաղցկեղի պալիատիվ բուժման համար օգտագործվել են բարձր դոզայով էստրոգեն թերապիա ուժեղ սինթետիկ էստրոգենների հետ, ինչպիսիք են դիէթիլստիլբեստրոլը և էթինիլստրադիոլը։ Դրա արդյունավետությունը մոտավորապես համարժեք է հակաէստրոգեն թերապիայի արդյունավետությանը ընտրովի էստրոգեն ընկալիչների մոդուլյատորներով, ինչպիսիք են Տամոքսիֆենը և առոմատիկ ինհիբիտրները, ինչպիսիք են անաստրոզոլը։ Կրծքագեղձի քաղցկեղի մեջ բարձր դոզաներով էստրոգեն թերապիայի կիրառումը հիմնականում փոխարինվել է հակաէստրոգեն թերապիայով՝ վերջինիս անվտանգության բարելավված պրոֆիլի պատճառով։ Բարձր դոզայով էստրոգեն թերապիան բուժման ստանդարտ էր պալիատիվ բուժում կրծքի քաղցկեղի կանանց մինչև 1970-ականների վերջին կամ 1980-ականների սկզբին։

Կրծքագեղձի քաղցկեղի դեպքերի մոտ 80%-ը, որոնք հայտնաբերվել են, կախված են աճի համար էստրոգեն հորմոնի մատակարարումից, դրանք հայտնի են որպես հորմոնների նկատմամբ զգայուն կամ հորմոնալ ընկալիչների դրական քաղցկեղներ։

Հորմոնալ ընկալիչների դրական կրծքագեղձի քաղցկեղը բուժվում է դեղամիջոցներով, որոնք արգելակում են արտադրությունը կամ կանխում են էստրոգենի ազդեցությունը մարմնում։ Այս մեթոդը կրծքագեղձի քաղցկեղի բուժման համատեքստում տարբեր կերպ հայտնի է որպես հորմոնալ թերապիա կամ հակաէստրոգեն թերապիա (չպետք է շփոթել հորմոնալ փոխարինող թերապիայի հետ)։ Որոշ մթերքներ, ինչպիսիք են սոյան, կարող են նաև արգելակել էստրոգենի բազմացման ազդեցությունը և օգտագործվում են որպես հորմոնալ թերապիայի այլընտրանք։

Էստրոգենի դոզան կրծքի քաղցկեղի դեմ| Ձև | էստրոգեն | Դեղաչափ | հղումներ |
| --- | --- | --- | --- |
| Oral administration|Oral | Estradiol (medication)|Estradiol | AI|Aromatase inhibitor-resistant: *2 մգ 1–3x/օր*  |  | Estradiol valerate | AI|Aromatase inhibitor-resistant: *2 մգ 1–3x/օր*  |  |
| Conjugated estrogens | 10 մգ 3x/օր | Thomas JA, Keenan EJ (1986 թ․ դեկտեմբերի 6). «Estrogens and Antiestrogenic Drugs». *Principles of Endocrine Pharmacology*. Springer Science & Business Media. էջեր 135–165. doi:10.1007/978-1-4684-5036-1\_7. ISBN 978-1-4684-5036-1.</ref> |
| Ethinylestradiol | 0.5–1 մգ 3x/օր |  |
| Diethylstilbestrol | 5 մգ 3x/օր |  |
| Dienestrol | 5 մգ 3x/օր |  |
| Dimestrol | 30 մգ/օր |  |
| Chlorotrianisene | 24 մգ/օր |  |
| abbrlink|IM|Intramuscular or [[subcutaneous injection{abbr|SC|subcutaneous injection]] | Estradiol benzoate | 5 մգ 2–3x/շաբաթ |  |
| Estradiol dipropionate | 5 մգ 2–3x/շաբաթ |  |
| Estradiol valerate | 30 մգ 1x/2 շաբաթ |  |
| Polyestradiol phosphate | 40–80 մգ 1x/4 շաբաթ |  |
| Estrone (medication)|Estrone | 5 մգ ≥3x/շաբաթ |  |
| **Նշումներ․** (1) միայն այն կանանց մոտ, ովքեր առնվազն 5 տարի է ունեն դաշտանադադար, (2) դոզաները պարտադիր չէ, որ համարժեք լինեն։ |

Հակացուցումները
---------------

Էստրոգենները տարբեր հակացուցումներ ունեն։ Օրինակ կարող է լինել թրոմբոԷմբոլիայի պատմությունը (արյան հյուսվածքի առաջացում)։

Կողմնակի ազդեցություն
---------------------

Էստրոգենի ամենատարածված կողմնակի ազդեցությունները, ընդհանուր առմամբ, ներառում են կրծքագեղձի քնքշություն, կրծքագեղձի ընդլայնում, գլխացավ, սրտխառնոց, հեղուկի կուտակում և այն։ Կանանց մոտ էստրոգենները կարող են լրացուցիչ առաջացնել հեշտոցային արյունահոսություն, հեշտոցային արտանետում և անօվուլյացիա, մինչդեռ տղամարդկանց մոտ էստրոգենները կարող են լրացուցիչ առաջացնել գինեկոմաստիա (տղամարդու կրծքի զարգացում), ֆեմինիզացում, դեմասկուլինացում, սեռական դիսֆունկցիա (լիբիդոյի նվազում և էրեկտիլ դիսֆունկցիա), հիպոգոնադիզմ, ամորձիների ատրոֆիա և անպտղություն։

Էստրոգենները կարող են առաջացնել կամ կարող են մեծացնել անսովոր կամ հազվագյուտ, բայց պոտենցիալ լուրջ խնդիրների ռիսկը, ներառյալ էնդոմետրիումի հիպերպլազիան, էնդոմետրիումի քաղցկեղը, սրտանոթային բարդությունները (օրինակ՝ արյան հյուսվածքներ, ինսուլտ, սրտի կաթված), խոլեստատիկ հեպատոտոքսիկություն, լեղապարկի հիվանդություններ (օրինակ՝ լեղաքարեր), հիպերպրոլակտինեմիա, պրոլակտինոմա և տկարամտություն։ էստրոգենները կարող են առաջացնել կամ կարող են մեծացնել անսովոր կամ հազվագյուտ, բայց պոտենցիալ լուրջ խնդիրների ռիսկը, ներառյալ էնդոմետրիումի հիպերպլազիան, էնդոմետրիումի այս կողմնակի ազդեցությունները մեղմվում են պրոգեստոգենի միաժամանակյա օգտագործման, օգտագործվող պրոգեստոգենի տեսակի և էստրոգենի կառավարման դեղաչափի և մեթոդի միջոցով։

Էպիլեպսիայով տառապող կանանց կեսի մոտ դաշտանի՝ օվուլյացիայի ընթացքում ունենում են ցնցումների շեմի նվազում, ամենայն հավանականությամբ, այդ ընթացքում էստրոգենի մակարդակի բարձրացման պատճառով։ Սա հանգեցնում է այս կանանց մոտ նոպաների ռիսկի բարձրացմանը։

Օրալ էստրադիոլի ավելի ցածր չափաբաժինների համեմատ կողմնակի ազդեցությունները| Հետևանք | Էստրադիոլ 6 մգ/օր (n = 34) | Էստրադիոլ 30 մգ/օր (n = 32) |
| --- | --- | --- |
| n |  % | n |  % |
| Nausea/vomiting | 0 | 0.0 | 5 | 15.6 |
| Hyponatremia | 1 | 2.9 | 5 | 15.6 |
| Pleural effusion | 0 | 0.0 | 4 | 12.5 |
| Pain | 6 | 17.6 | 4 | 12.5 |
| Thrombosis]]/embolism | 1 | 2.9 | 1 | 3.1 |
| Brain ischemia | 1 | 2.9 | 0 | 0.0 |
| Infection | 2 | 5.9 | 3 | 9.4 |
| Hypercalcemia | 0 | 0.0 | 2 | 6.3 |
| Other | 6 | 17.6 | 10 | 31.3 |
| **Ամփոփում․** Կողմնակի ազդեցությունները կրծքագեղձի մետաստատիկ քաղցկեղ ունեցող կանանց 2-րդ փուլի փոքր փորձարկումներում, որոնք պատահականորեն ստացել են օրական 6 կամ 30 մգ օրալ էստրադիոլ՝ որպես թերապիա։ Անբարենպաստ իրադարձությունների մակարդակը (≥ 3 աստիճան) 30 մգ խմբում (11/32 [34%]; 95% վստահության միջակայք, 23% -47%) ավելի բարձր էր, քան 6 մգ խմբում (4/34 [18%]; 95% ci, 5% -22%; p=0.03): Կլինիկական օգուտի ցուցանիշները կազմել են 32-ից 9-ը (28%; 95% ci, 18% -41%) 30 մգ խմբում և 34-ից 10-ը (29%; 95% ci, 19% -42%) 6 մգ խմբում:ee template. |

### Երկարաժամկետ հետևանքներ

#### Էնդոմետրիումի հիպերպլազիա և քաղցկեղ

Անվերահսկելի էստրոգեն թերապիան խթանում է էնդոմետրիումի աճը և կապված է հետդաշտանադադարային կանանց մոտ էնդոմետրիումի հիպերպլազիայի և էնդոմետրիումի քաղցկեղի կտրուկ աճի ռիսկի հետ։ էնդոմետրիումի հիպերպլազիայի ռիսկը զգալիորեն մեծանում է 6 ամսվա բուժման ընթացքում (OR = 5.4) և հետագայում մեծանում է 36 ամսվա բուժումից հետո (OR = 16.0): Էնդոմետրիումի քաղցկեղի զարգացման ռիսկը նույնպես մեծանում է, քանի որ բուժման տևողությունը մեծանում է (մեկ տարուց պակաս` RR = 1.4): Շատ տարիներ (օրինակ՝ ավելի քան 10 տարի), RR = 15.0): էնդոմետրիումի քաղցկեղի զարգացման ռիսկը նույնպես շարունակում է զգալիորեն աճել տարիներ շարունակ՝ անվերահսկելի էստրոգեն թերապիան դադարեցնելուց հետո, նույնիսկ 15 տարի կամ ավելի անց (RR = 5.8):

Պրոգեստոգենները կանխում են էստրոգենի ազդեցությունը էնդոմետրիումի վրա։ Արդյունքում, նրանք ի վիճակի են ամբողջությամբ արգելափակել էնդոմետրիումի հիպերպլազիայի ռիսկի բարձրացումը, որն առաջացել է դաշտանադադարով կանանց էստրոգեն թերապիայի արդյունքում, և նույնիսկ ի վիճակի են այն իջեցնել ելակետից ցածր (OR = 0.3 շարունակական էստրոգեն–պրոգեստոգեն թերապիայի դեպքում) : Շարունակական էստրոգեն–պրոգեստոգեն թերապիան ավելի ապահով է քան հաջորդական թերապիան, և շարունակական թերապիայի ընթացքում բուժման ավելի երկար տևողությունը նույնպես ավելի ապահով է։ էնդոմետրիումի քաղցկեղի զարգացման ռիսկի բարձրացումը նույնպես նվազում է էստրոգեն–պրոգեստոգեն շարունակական թերապիայի միջոցով (RR = 0,2–0,7): 

#### Խոլեստատիկ հեպատոտոքսիկություն

Էստրոգենները, պրոգեստերոնի հետ միասին, հազվադեպ կարող են առաջացնել խոլեստատիկ հեպատոտոքսիկություն, հատկապես շատ բարձր կոնցենտրացիաներում։ Սա նկատվում է հղիության ընթացքում ներհեպատիկ խոլեստազի դեպքում, որը տեղի է ունենում հղիությունների 0,4-15%-իի մոտ (մեծապես տատանվում է ըստ երկրի)։

#### Լեղապարկի հիվանդություն

Էստրոգեն թերապիան կապված է լեղապարկի հիվանդությունների հետ, ներառյալ լեղապարկի քարերի առաջացման վտանգը։ 2017-ի համակարգված վերանայումն ու մետա-վերլուծությունը ցույց են տվել, որ դաշտանադադարի ընթացքում հորմոնալ թերապիան զգալիորեն մեծացնում է լեղաքարերի առաջացման ռիսկը (RR = 1.79), մինչդեռ օրալ հակաբեղմնավորիչները էապես չեն մեծացնում ռիսկը (RR = 1.19): Լեղուղիների նստվածքը հայտնվում է հղիության ընթացքում կանանց 5-ից 30% - ի մոտ, իսկ ծննդաբերությունից հետո պահպանված վերջնական լեղաքարերը առաջանում են մոտ 5% -ի մոտ Biliary sludge appears in 5 to 30% of women during pregnancy, and definitive gallstones persisting postpartum become established in approximately 5%.:

Գերդոզավորում
-------------

Էստրոգենները համեմատաբար անվտանգ են գերդոզավորման դեպքում, և ախտանշանները հիմնականում արտահայտվում են որպես շրջելի կանացիացում։

Փոխազդեցություններ
------------------

Ցիտոքրոմ P450 ֆերմենտի ինդուկտորները, ինչպիսիք են կարբամազեպինը և ֆենիտոինը, կարող են արագացնել էստրոգենի նյութափոխանակությունը և դրանով իսկ նվազեցնել դրանց կենսաբազմազանությունը և շրջանառության մակարդակը։ Նման ֆերմենտների ինհիբիտորները կարող են հակառակ ազդեցություն ունենալ և կարող են բարձրացնել էստրոգենի մակարդակը և դրա կենսամատչելիությունը։

Դեղաբանություն
--------------

### Ֆարմակոդինամիկա

Էստրոգենները գործում են որպես էստրոգեն ընկալիչների (ERs), ERa և ERβ ընտրովի ագոնիստներ:Նրանք կարող են նաև կապվել թաղանթային էստրոգենի ընկալիչների (MERS) հետ, ինչպիսին է GPER-ը և ակտիվացնել դրանք։ Էստրոգենները չունեն ոչ նպատակային ակտիվություն այլ ստերոիդ հորմոնների ընկալիչների վրա, ինչպիսիք են անդրոգեն, պրոգեստերոն, գլյուկոկորտիկոիդ կամ միներալոկորտիկոիդ ընկալիչները, ինչպես նաև չունեն նեյրոստերոիդային ակտիվություն, երբ փոխազդում են նեյրոհաղորդիչ ընկալիչների հետ, ի տարբերություն տարբեր պրոգեստոգենների և որոշ այլ ստերոիդների։ Մկներին ենթամաշկային ներարկումով տրված էստրադիոլը մոտ 10 անգամ ավելի արդյունավետ է, քան էստրոգենը և մոտ 100 անգամ ավելի արդյունավետ, քան էստրիոլը։

Էստրոգենները բավականին բարձր կոնցենտրացիաներում ունեն հակագոնադոտրոպ ազդեցություն ER-ի ակտիվացման միջոցով և, հետևաբար, կարող են ճնշել հիպոթալամո–հիպոֆիզ–գոնադային առանցքը։ Դա պայմանավորված է բացասական արձագանքներով, ինչը հանգեցնում է սեկրեցիայի ճնշմանը և ֆոլիկուլը խթանող հորմոնի (FSH) և լուտեինացնող հորմոնի (LH) շրջանառվող մակարդակների նվազմանը։ Էստրոգենների հակագոնադոտրոպ ազդեցությունները ազդում են պտղաբերության և սեռական հորմոնների արտադրության վրա սեռական գեղձերի կողմից։ Նրանք պատասխանատու են էստրոգենների հորմոնալ հակաբեղմնավորիչ ազդեցությունների համար։ Բացի այդ, դրանք թույլ են տալիս էստրոգենները գործել որպես ֆունկցիոնալ հակաանդրոգեններ՝ ճնշելով սեռական գեղձերի կողմից տեստոստերոնի արտադրությունը։ Բավականաչափ բարձր չափաբաժիններով էստրոգենները կարող են ճնշել տեստոստերոնի մակարդակը տղամարդկանց մոտ մինչև կաստրատի մակարդակ։

Էստրոգենները զգալիորեն տարբերվում են իրենց դեղաբանական հատկություններով։ Օրինակ՝ կառուցվածքային տարբերությունների և նյութափոխանակության ուղեկցող տարբերությունների պատճառով էստրոգենները տարբերվում են միմյանցից իրենց հյուսվածքների ընտրողականությամբ՝ սինթետիկ էստրոգենները, ինչպիսիք են էթինիլստրադիոլը և դիէթիլստիլբեստրոլը, չեն ապաակտիվացվում այնքան արդյունավետ, որքան էստրադիոլը հյուսվածքներում, ինչպիսիք են լյարդը և արգանդը, և արդյունքում անհամաչափ ազդեցություն են ունենում այդ հյուսվածքների վրա։ Սա կարող է հանգեցնել այնպիսի խնդիրների, ինչպիսիք են թրոմբոէմբոլիզմի համեմատաբար ավելի մեծ ռիսկը This can result in issues such as a relatively higher risk of thromboembolism.:

### Ֆարմակոկինետիկա

Էստրոգենները կարող են իրականացվել տարբեր ուղիներով, ներառյալ բանավոր, ենթալեզվային, տրանսդերմալ/տեղական (գել), հեշտոցային (գել, դեղահատ, օղակ), հետանցքային, միջմկանային, ենթամաշկային, ներերակային և ենթամաշկային իմպլանտներ։ Բնական էստրոգենները սովորաբար ունեն ցածր կենսամատչելիություն, երբ ընդունվում են, մինչդեռ սինթետիկ էստրոգենները ավելի բարձր կենսամատչելիություն ունեն։ Կառավարման պարանտերալ ուղիներն ունեն ավելի բարձր կենսամատչելիություն։ Էստրոգենները սովորաբար կապվում են արյան մեջ ալբումինի և (կամ) սեռական հորմոնների կապող գլոբուլինի հետ։ Դրանք նյութափոխանակվում են լյարդում հիդրօքսիլացման միջոցով (ցիտոքրոմ P450 ֆերմենտների միջոցով), ջրազրկման միջոցով (17β-հիդրօքսիստերոիդ դեհիդրոգենազի միջոցով) և կոնյուգացիայի միջոցով (սուլֆացիայի և գլյուկուրոնիդացման միջոցով):Էստրոգենի կես կյանքը տատանվում է՝ կախված էստրոգենից և կառավարման եղանակից։ Էստրոգենները արտազատվում են հիմնականում երիկամների միջոցով մեզի մեջ՝ կոնյուգատների տեսքով։

* դ
* ք
* խ
 Էստրոգենի նյութափոխանակությունը մարդկանց մոտ| Միացություն | abbrlink|RBA|Relative binding affinity toabbrlink|SHBG|sex hormone-binding globulin (%) | Bound toabbr|SHBG|sex hormone-binding globulin(%) | Bound toalbumin (%) | Plasma protein binding|Totalbound (%) | abbrlink|MCR|Metabolic clearance rate(L/day/m2) |
| --- | --- | --- | --- | --- | --- |
| Estradiol (medication)|17β-Estradiol | 50 | 37 | 61 | 98 | 580 |
| Estrone (medication)|Estrone | 12 | 16 | 80 | 96 | 1050 |
| Estriol (medication)|Estriol | 0.3 | 1 | 91 | 92 | 1110 |
| Estrone sulfate (medication)|Estrone sulfate | 0 | 0 | 99 | 99 | 80 |
| 17β-Dihydroequilin | 30 |  ? |  ? |  ? | 1250 |
| Equilin | 8 | 26 | 13 |  ? | 2640 |
| 17β-Dihydroequilin sulfate | 0 |  ? |  ? |  ? | 375 |
| Equilin sulfate | 0 |  ? |  ? |  ? | 175 |
| 8,9-Dehydroestrone|Δ8-Estrone |  ? |  ? |  ? |  ? | 1710 |
| **Նշումներ.** RBA համար SHBG ( % ) համեմատ 100% համար Testosterone. Աղբյուրները՝ |

Քիմիա
-----

Էստրոգենները կարող են խմբավորվել որպես ստերոիդ կամ ոչ ստերոիդ։ Ստերոիդ էստրոգենները օտարված են և ներառում են էստրադիոլ և դրա անալոգներ, ինչպիսիք են էթինիլստրադիոլը և կոնյուգացված էստրոգենները, ինչպիսիք են էկվիլին սուլֆատը։ Ոչ ստերոիդային էստրոգենները հիմնականում պատկանում են ստիլբեստրոլի միացությունների խմբին և ներառում են դիէթիլստիլբեստրոլ և հեքսեստրոլ։

Հիմնական էնդոգեն էստրոգենների կառուցվածքներըՀիմնական էնդոգեն էստրոգենների կառուցվածքները
Էստրոգեն էսթերները համապատասխան սկզբնական էստրոգենների էսթերներն ու նախադրյալներն են։ Օրինակները ներառում են էստրադիոլի վալերատը և դիէթիլստիլբեստրոլի դիպրոպիոնատը, որոնք համապատասխանաբար էստրադիոլի և դիէթիլստիլբեստրոլի պրեկուրսորներն են։ Էստրոգեն եթերները ճարպաթթուների եթերներով ունեն լիպոֆիլիկության բարձրացում և գործողության տևողության ավելացում, երբ կիրառվում են ներմկանային կամ ենթամաշկային ներարկման միջոցով։ Որոշ էստրոգեն եթերներ, ինչպիսիք են պոլիէստրադիոլֆոսֆատը, պոլիէստրոլֆոսֆատը և պոլիդիէթիլստիլբեստրոլֆոսֆատը, պոլիմերների տեսքով են։

Պատմություն
-----------

Ձվարանների քաղվածքները հասանելի էին 1800-ականների վերջին և 1900-ականների սկզբին, բայց իներտ էին կամ չափազանց ցածր էստրոգենիկ ակտիվություն ունեին և համարվում էին անարդյունավետ։ 1927 թվականին Սելմարը և Աշհայմը հայտնաբերեցին, որ հղի կանանց մեզի մեջ առկա են մեծ քանակությամբ էստրոգեններ։ Պլասենցայի կողմից արտադրված էստրոգենների այս հարուստ աղբյուրը հնարավորություն տվեց զարգացնել հզոր էստրոգեն դեղամիջոցներ գիտական և կլինիկական օգտագործման համար։ Առաջին դեղագործական էստրոգեն արտադրանքը կոնյուգացված էստրիոլն էր, որը կոչվում էր *պրոգինոն*, և արտադրվել է բժշկական օգտագործման գերմանական դեղագործական ընկերության *Schering*-ի կողմից՝ 1928 թվականին In 1929, Adolf Butenandt and Edward Adelbert Doisy independently isolated and purified estrone, the first estrogen to be discovered.։ 1929 թվականին Ադոլֆ Բուտենանդտը և Էդվարդ Ադելբերտ Դոյզին ինքնուրույն և մաքրեցին էստրոգենը՝ հայտնաբերված առաջին էստրոգենը։ 1929 թվականին շուկայում հայտնվեցին էստրոգեն ամնիոտին (Squibb), պրոգինոն (Schering) և Թեելին (Parke-Davis) դեղամիջոցները, ինչպես նաև տարբեր լրացուցիչ դեղեր, ինչպիսիք են *Emmenin*, *Folliculin*, *Menformon*, *Oestroform*, *Progynon B*, որոնք պարունակում են զտված էստրոգեններ կամ էստրոգենի խառնուրդներ։ Եղել են շուկայում 1934թվականին։ Ի սկզբանե էստրոգենները հայտնի էին բազմաթիվ տարբեր անուններով, այդ թվում՝*estrogens*, *estrins*, *follicular hormones*, *folliculins*, *gynecogens*, *folliculoids*, և *female sex hormones*:
1938 թվականին բրիտանացի գիտնականները արտոնագիր ստացան նոր մշակված ոչ ստերոիդային էստրոգենի դիէթիլստիլբեստրոլի (անգլ.՝ Diethylstilbestrol-DES) համար, որն ավելի էժան և հզոր էր, քան նախկինում արտադրված էստրոգենները։ Դրանից անմիջապես հետո գիտական ամսագրերը մտահոգություններ հայտնեցին DES-ի կողմնակի ազդեցությունների վերաբերյալ։ Միայն 1941 թվականին սննդամթերքի և դեղերի վարչությունը վերջնականապես հաստատեց էստրոգենիկ թերապիան՝ մենապաուզային ախտանիշները բուժելու համար։ Սննդամթերքի և դեղերի վարչությունի կողմից հաստատված էստրոգենիկ դեղամիջոցները ներառում են՝ կոնյուգացված էստրոգենները։ Ներդրվել են 1941 թվականին և փոխարինվել է *Emmenin*-ով, որի վաճառքը սկսեց նվազել 1940թվականից հետո։ Էթինիլստրադիոլը սինթեզվել է 1938 թվականին Հանս Հերլոֆ Ինհոֆենի և Վալտեր Հոլվեգի կողմից Բեռլինում, հաստատվել է ԱՄՆ-ում 1943 թվականի հունիսի 25-ին և վաճառվել է *Schering*-ի կողմից որպես *Estrinil*:

Ծանոթագրություններ
------------------

1. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14  Kuhl H (2005). «Pharmacology of estrogens and progestogens: influence of different routes of administration» (PDF). *Climacteric*. 8 Suppl 1: 3–63. doi:10.1080/13697130500148875. PMID 16112947. S2CID 24616324.
2. ↑  Kuhl H (2011). «Pharmacology of Progestogens» (PDF). *J Reproduktionsmed Endokrinol*. **8** (1): 157–177.
3. 1 2  «IBM Watson Health Products: Please Login».
4. 1 2  «List of Estrogens».
5. 1 2  *Index Nominum 2000: International Drug Directory*. Taylor & Francis. January 2000. ISBN 978-3-88763-075-1.
6. ↑  J. Elks (2014 թ․ նոյեմբերի 14). *The Dictionary of Drugs: Chemical Data: Chemical Data, Structures and Bibliographies*. Springer. ISBN 978-1-4757-2085-3.
7. ↑  Notelovitz M, Lenihan JP, McDermott M, Kerber IJ, Nanavati N, Arce J (May 2000). «Initial 17beta-estradiol dose for treating vasomotor symptoms». *Obstet Gynecol*. **95** (5): 726–31. doi:10.1016/s0029-7844(99)00643-2. PMID 10775738. S2CID 42621608.
8. ↑  «NIH – Menopausal Hormone Therapy Information». National Institutes of Health. 2007 թ․ օգոստոսի 27. Վերցված է 2008 թ․ մարտի 4-ին.
9. ↑  Menon DV, Vongpatanasin W (2006). «Effects of transdermal estrogen replacement therapy on cardiovascular risk factors». *Treat Endocrinol*. **5** (1): 37–51. doi:10.2165/00024677-200605010-00005. PMID 16396517. S2CID 24041216.
10. ↑  Alfred S. Wolf; H.P.G. Schneider (2013 թ․ մարտի 12). *Östrogene in Diagnostik und Therapie*. Springer-Verlag. էջեր 77–. ISBN 978-3-642-75101-1.
11. ↑  Wesp LM, Deutsch MB (March 2017). «Hormonal and Surgical Treatment Options for Transgender Women and Transfeminine Spectrum Persons». *Psychiatr. Clin. North Am*. **40** (1): 99–111. doi:10.1016/j.psc.2016.10.006. PMID 28159148.
12. ↑  Unger CA (December 2016). «Hormone therapy for transgender patients». *Transl Androl Urol*. **5** (6): 877–884. doi:10.21037/tau.2016.09.04. PMC 5182227. PMID 28078219.`{{cite journal}}`: CS1 սպաս․ չպիտակված ազատ DOI (link)
13. ↑  Tangpricha V, den Heijer M (April 2017). «Oestrogen and anti-androgen therapy for transgender women». *Lancet Diabetes Endocrinol*. **5** (4): 291–300. doi:10.1016/S2213-8587(16)30319-9. PMC 5366074. PMID 27916515.
14. ↑  Haupt, Claudia; Henke, Miriam; Kutschmar, Alexia; Hauser, Birgit; Baldinger, Sandra; Saenz, Sarah Rafaela; Schreiber, Gerhard (2020 թ․ նոյեմբերի 28). «Antiandrogen or estradiol treatment or both during hormone therapy in transitioning transgender women». *Cochrane Database of Systematic Reviews*. **2020** (11): CD013138. doi:10.1002/14651858.CD013138.pub2. PMC 8078580. PMID 33251587.
15. 1 2  Oh WK (2002). «The evolving role of estrogen therapy in prostate cancer». *Clin Genitourinary Cancer*. **1** (2): 81–9. doi:10.3816/CGC.2002.n.009. PMID 15046698.
16. 1 2 3  William R. Miller; James N. Ingle (2002 թ․ մարտի 8). *Endocrine Therapy in Breast Cancer*. CRC Press. էջեր 49–. ISBN 978-0-203-90983-6.
17. ↑  Maximov, Philipp Y.; McDaniel, Russell E.; Jordan, V. Craig (2013). «Discovery and Pharmacology of Nonsteroidal Estrogens and Antiestrogens». *Tamoxifen*. Milestones in Drug Therapy. էջեր 1–30. doi:10.1007/978-3-0348-0664-0\_1. ISBN 978-3-0348-0663-3. ISSN 2296-6056.
18. ↑  Turner N, Ro J, André F, Loi S, Verma S, Iwata H, Harbeck N, Loibl S, Bartlett CH, Zhang K, Giorgett C, Randolph S, Koehler M, and Cristofanilli M (2015). «Palbociclib in Hormone-Receptor–Positive Advanced Breast Cancer». *The New England Journal of Medicine*. **373** (3): 209–219. doi:10.1056/NEJMoa1505270. PMID 26030518.
19. ↑  «Hormonal Therapy». breastcancer.org. 2007 թ․ հուլիսի 26. Վերցված է 2008 թ․ մարտի 4-ին.
20. ↑  Kurzer MS (2002). «Hormonal effects of soy in premenopausal women and men». *J. Nutr*. **132** (3): 570S–573S. doi:10.1093/jn/132.3.570S. PMID 11880595.
21. 1 2 3  Coelingh Bennink HJ, Verhoeven C, Dutman AE, Thijssen J (January 2017). «The use of high-dose estrogens for the treatment of breast cancer». *Maturitas*. **95**: 11–23. doi:10.1016/j.maturitas.2016.10.010. PMID 27889048.
22. 1 2 3  Green RB, Sethi RS, Lindner HH (July 1964). «Treatment of advanced carcinoma of the breast: Progress in therapy during the past decade». *Am. J. Surg*. **108**: 107–21. doi:10.1016/0002-9610(64)90094-7. PMID 14182428.
23. ↑  «Premarin® (conjugated estrogens tablets, USP) FDA label» (PDF). 2003.
24. 1 2 3 4  Van Winkle W (1949). «Council on Pharmacy and Chemistry. Estrogens and Androgens in Mammary Cancer». *JAMA: The Journal of the American Medical Association*. **140** (15): 1214. doi:10.1001/jama.1949.02900500022007. ISSN 0098-7484.
25. 1 2 3 4  Kahr E (1966). «Die Allgemeinbehandlung» [General Treatment]. *Der Inoperable Krebskranke: Möglichkeiten der Therapie in Klinik und Praxis* [*The Inoperable Cancer Patient: Possibilities of Therapy in Clinic and Practice*]. Springer-Verlag. էջեր 104–155. doi:10.1007/978-3-642-86140-6\_4. ISBN 978-3-642-86140-6.
26. 1 2 3 4  Nathanson IT, Kelley RM (January 1952). «Hormonal treatment of cancer». *N. Engl. J. Med*. **246** (5): 180–9, concl. doi:10.1056/NEJM195201312460505. PMID 14890833.
27. 1 2  Dobson L (August 1962). «The management of metastatic breast cancer». *Surg. Clin. North Am*. **42**: 861–76. doi:10.1016/S0039-6109(16)36728-7. PMID 13886800.
28. ↑  «Estradurin® (polyestradiol phosphate) information and labels». *Pharmanovia*. Արխիվացված է օրիգինալից 2018 թ․ մայիսի 11-ին. Վերցված է 2023 թ․ հունվարի 28-ին.
29. ↑  Ostrowski MJ, Jackson AW (1979). «Polyestradiol phosphate: a preliminary evaluation of its effect on breast carcinoma». *Cancer Treat Rep*. **63** (11–12): 1803–7. PMID 393380.
30. 1 2  Lauritzen C (September 1990). «Clinical use of oestrogens and progestogens». *Maturitas*. **12** (3): 199–214. doi:10.1016/0378-5122(90)90004-P. PMID 2215269.
31. 1 2  Christian Lauritzen; John W. W. Studd (2005 թ․ հունիսի 22). *Current Management of the Menopause*. CRC Press. էջեր 95–98, 488. ISBN 978-0-203-48612-2.
32. 1 2  Laurtizen, Christian (2001). «Hormone Substitution Before, During and After Menopause» (PDF). In Fisch, Franz H. (ed.). *Menopause – Andropause: Hormone Replacement Therapy Through the Ages*. Krause & Pachernegg: Gablitz. էջեր 67–88. ISBN 978-3-901299-34-6.
33. 1 2  Midwinter, Audrey (1976). «Contraindications to estrogen therapy and management of the menopausal syndrome in these cases». In Campbell, Stuart (ed.). *The Management of the Menopause & Post-Menopausal Years: The Proceedings of the International Symposium held in London 24–26 November 1975 Arranged by the Institute of Obstetrics and Gynaecology, The University of London*. MTP Press Limited. էջեր 377–382. doi:10.1007/978-94-011-6165-7\_33. ISBN 978-94-011-6167-1.
34. 1 2 3 4 5 6 7 8  Sturdee DW (2013). «Are progestins really necessary as part of a combined HRT regimen?». *Climacteric*. **16** (Suppl 1): 79–84. doi:10.3109/13697137.2013.803311. PMID 23651281. S2CID 21894200.
35. ↑  Chen J, Zhao KN, Liu GB (2013). «Estrogen-induced cholestasis: pathogenesis and therapeuticimplications». *Hepatogastroenterology*. **60** (126): 1289–96. doi:10.5754/hge121061 (inactive 2022 թ․ դեկտեմբերի 31). ISSN 0172-6390. PMID 23933920.`{{cite journal}}`: CS1 սպաս․ DOI inactive as of 2022 (link)
36. ↑  Chitturi S, Farrell GC (2001). «Drug-induced cholestasis». *Semin. Gastrointest. Dis*. **12** (2): 113–24. PMID 11352118.
37. ↑  Velayudham LS, Farrell GC (2003). «Drug-induced cholestasis». *Expert Opin Drug Saf*. **2** (3): 287–304. doi:10.1517/eods.2.3.287.21377. PMID 12904107.
38. ↑  Arrese M, Reyes H (2006). «Intrahepatic cholestasis of pregnancy: a past and present riddle». *Ann Hepatol*. **5** (3): 202–5. doi:10.1016/S1665-2681(19)32012-5. PMID 17060884.
39. ↑  Pusl T, Beuers U (2007). «Intrahepatic cholestasis of pregnancy». *Orphanet J Rare Dis*. **2**: 26. doi:10.1186/1750-1172-2-26. PMC 1891276. PMID 17535422.`{{cite journal}}`: CS1 սպաս․ չպիտակված ազատ DOI (link)
40. ↑  Arrese M, Macias RI, Briz O, Perez MJ, Marin JJ (2008). «Molecular pathogenesis of intrahepatic cholestasis of pregnancy». *Expert Rev Mol Med*. **10**: e9. doi:10.1017/S1462399408000628. PMID 18371245. S2CID 39759941.
41. ↑  Pauli-Magnus C, Meier PJ, Stieger B (2010). «Genetic determinants of drug-induced cholestasis and intrahepatic cholestasis of pregnancy» (PDF). *Semin. Liver Dis*. **30** (2): 147–59. doi:10.1055/s-0030-1253224. PMID 20422497. Արխիվացված է օրիգինալից (PDF) 2022 թ․ մայիսի 15-ին. Վերցված է 2023 թ․ հունվարի 28-ին.
42. ↑  Uhler ML, Marks JW, Judd HL (2000). «Estrogen replacement therapy and gallbladder disease in postmenopausal women». *Menopause*. **7** (3): 162–7. doi:10.1097/00042192-200007030-00006. PMID 10810961. S2CID 37022601.
43. ↑  Dhiman RK, Chawla YK (2006). «Is there a link between oestrogen therapy and gallbladder disease?». *Expert Opin Drug Saf*. **5** (1): 117–29. doi:10.1517/14740338.5.1.117. PMID 16370961. S2CID 2173767.
44. ↑  Wang HH, Liu M, Clegg DJ, Portincasa P, Wang DQ (2009). «New insights into the molecular mechanisms underlying effects of estrogen on cholesterol gallstone formation». *Biochim. Biophys. Acta*. **1791** (11): 1037–47. doi:10.1016/j.bbalip.2009.06.006. PMC 2756670. PMID 19589396.
45. 1 2  Wang S, Wang Y, Xu J, Chen Y (2017). «Is the oral contraceptive or hormone replacement therapy a risk factor for cholelithiasis: A systematic review and meta-analysis». *Medicine (Baltimore)*. **96** (14): e6556. doi:10.1097/MD.0000000000006556. PMC 5411213. PMID 28383429.
46. ↑  Stinton LM, Shaffer EA (2012). «Epidemiology of gallbladder disease: cholelithiasis and cancer». *Gut Liver*. **6** (2): 172–87. doi:10.5009/gnl.2012.6.2.172. PMC 3343155. PMID 22570746.
47. ↑  A. Labhart (2012 թ․ դեկտեմբերի 6). *Clinical Endocrinology: Theory and Practice*. Springer Science & Business Media. էջեր 548–. ISBN 978-3-642-96158-8.
48. ↑  Scott WW, Menon M, Walsh PC (April 1980). «Hormonal Therapy of Prostatic Cancer». *Cancer*. **45** (Suppl 7): 1929–1936. doi:10.1002/cncr.1980.45.s7.1929. PMID 29603164. S2CID 4492779.
49. ↑  Ansbacher R (February 2001). «The pharmacokinetics and efficacy of different estrogens are not equivalent». *Am. J. Obstet. Gynecol*. **184** (3): 255–63. doi:10.1067/mob.2001.109656. PMID 11228470.
50. ↑  Bennink HJ (2008). «Reprint of Are all estrogens the same?». *Maturitas*. **61** (1–2): 195–201. doi:10.1016/j.maturitas.2008.11.015. PMID 19434891.
51. 1 2 3  Wallach, Edward E.; Hammond, Charles B.; Maxson, Wayne S. (1982). «Current status of estrogen therapy for the menopause». *Fertility and Sterility*. **37** (1): 5–25. doi:10.1016/S0015-0282(16)45970-4. ISSN 0015-0282. PMID 6277697.
52. 1 2 3 4  Santen RJ, Simpson E (March 2019). «History of Estrogen: Its Purification, Structure, Synthesis, Biologic Actions, and Clinical Implications». *Endocrinology*. **160** (3): 605–625. doi:10.1210/en.2018-00529. PMID 30566601.
53. ↑  Fluhmann CF (November 1938). «Estrogenic Hormones: Their Clinical Usage». *Cal West Med*. **49** (5): 362–6. PMC 1659459. PMID 18744783.
54. ↑  J.B. Josimovich (2013 թ․ նոյեմբերի 11). *Gynecologic Endocrinology*. Springer Science & Business Media. էջեր 8–. ISBN 978-1-4613-2157-6.
55. 1 2  Enrique Ravina (2011 թ․ ապրիլի 18). *The Evolution of Drug Discovery: From Traditional Medicines to Modern Drugs*. John Wiley & Sons. էջեր 174–175. ISBN 978-3-527-32669-3.
56. ↑  Vern L. Bullough (1995 թ․ մայիսի 19). *Science In The Bedroom: A History Of Sex Research*. Basic Books. էջեր 128–. ISBN 978-0-465-07259-0. «When Allen and Doisy heard about the [Ascheim-Zondek test for the diagnosis of pregnancy], they realized there was a rich and easily handled source of hormones in urine from which they could develop a potent extract. [...] Allen and Doisy's research was sponsored by the committee, while that of their main rival, Adolt Butenandt (b. 1903) of the University of Gottingen was sponsored by a German pharmaceutical firm. In 1929, both terms announced the isolation of a pure crystal female sex hormone, estrone, in 1929, although Doisy and Allen did so two months earlier than Butenandt.27 By 1931, estrone was being commercially produced by Parke Davis in this country, and Schering-Kahlbaum in Germany. Interestingly, when Butenandt (who shared the Nobel Prize for chemistry in 1939) isolated estrone and analyzed its structure, he found that it was a steroid, the first hormone to be classed in this molecular family.»(չաշխատող հղում)
57. ↑  Vera Regitz-Zagrosek (2012 թ․ հոկտեմբերի 2). *Sex and Gender Differences in Pharmacology*. Springer Science & Business Media. էջեր 549–. ISBN 978-3-642-30725-6. «The first sex steroid used as pharmacological agent was Progynon, first sold by Schering AG in 1928. [...]»
58. ↑  Barbara Seaman (2011 թ․ հունվարի 4). *The Greatest Experiment Ever Performed on Women: Exploding the Estrogen Myth*. Seven Stories Press. էջեր 22–. ISBN 978-1-60980-062-8.
59. ↑  Thom Rooke (2012 թ․ հունվարի 1). *The Quest for Cortisone*. MSU Press. էջեր 54–. ISBN 978-1-60917-326-5.
60. ↑  Doisy, Edward A.; Thayer, Sidney; Veler, Clement D. (1930). «The Preparation of the Crystalline Follicular Ovarian Hormone: Theelin». *Journal of Biological Chemistry*. **87** (2): 357–371. doi:10.1016/S0021-9258(18)76871-3.
61. ↑  Christopher Kobrak (2002 թ․ հոկտեմբերի 7). *National Cultures and International Competition: The Experience of Schering AG, 1851-1950*. Cambridge University Press. էջեր 119–. ISBN 978-0-521-81481-2.
62. ↑  Streck, Arnulf (1928). «"Progynon"-Schering, ein Neues Zyklus-Hormonpräparat». *Klinische Wochenschrift*. **7** (25): 1172–1178. doi:10.1007/BF01738283. ISSN 0023-2173. S2CID 35945534.
63. ↑  Batisweiler, J. (1928). Placentaextrakt Progynon (Schering-Kahlbaum) bei Menstruationsstörungen und Kastrationsfolgen. Zbl. Gynäk, 2227-2232.
Chicago
64. ↑  Stanley Alstead (2013 թ․ հոկտեմբերի 22). *Poulsson's Text-Book of Pharmacology and Therapeutics*. Elsevier. էջեր 195–. ISBN 978-1-4832-2584-5.
65. ↑  Tata JR (2005). «One hundred years of hormones». *EMBO Reports*. **6** (6): 490–6. doi:10.1038/sj.embor.7400444. PMC 1369102. PMID 15940278.
66. 1 2  «The Nomenclature of Glandular Products». *JAMA: The Journal of the American Medical Association*. **103** (15): 1152. 1934. doi:10.1001/jama.1934.02750410042012. ISSN 0098-7484.
67. ↑  Buschbeck, Herbert (2009). «Neue Wege der Hormontherapie in der Gynäkologie1». *Deutsche Medizinische Wochenschrift*. **60** (11): 389–393. doi:10.1055/s-0028-1129842. ISSN 0012-0472.
68. ↑  Reifenstein, Edward C. (1944). «Endocrinology: A Synopsis of Normal and Pathologic Physiology, Diagnostic Procedures, and Therapy». *Medical Clinics of North America*. **28** (5): 1232–1276. doi:10.1016/S0025-7125(16)36180-6. ISSN 0025-7125.
69. ↑  Rothenberg, Carla J. (2005 թ․ ապրիլի 25). «The Rise and Fall of Estrogen Therapy: The History of HRT» (PDF). Արխիվացված է օրիգինալից (PDF) 2006 թ․ սեպտեմբերի 5-ին. Վերցված է 2006 թ․ հոկտեմբերի 27-ին.
70. ↑  Alison Li (2003 թ․ հոկտեմբերի 27). *J.B. Collip and the Development of Medical Research in Canada: Extracts and Enterprise*. McGill-Queen's Press — MQUP. էջեր 115–. ISBN 978-0-7735-7145-7.
71. ↑  Inhoffen, H. H.; Hohlweg, W. (1938). «Neue per os-wirksame weibliche Keimdrüsenhormon-Derivate: 17-Aethinyl-oestradiol und Pregnen-in-on-3-ol-17 (New female glandular derivatives active per os: 17α-ethynyl-estradiol and pregnen-in-on-3-ol-17)». *Naturwissenschaften*. **26** (6): 96. Bibcode:1938NW.....26...96I. doi:10.1007/BF01681040. S2CID 46648877.
72. ↑  Maisel, Albert Q. (1965). *The Hormone Quest*. New York: Random House. OCLC 543168.
73. ↑  Petrow, Vladimir (December 1970). «The contraceptive progestagens». *Chem Rev*. **70** (6): 713–26. doi:10.1021/cr60268a004. PMID 4098492.
74. ↑  Sneader, Walter (2005). «Hormone analogues». *Drug discovery : a history*. Hoboken, NJ: John Wiley & Sons. էջեր 188–225. ISBN 0-471-89980-1.
75. ↑  Djerassi, Carl (January 2006). «Chemical birth of the pill». *American Journal of Obstetrics and Gynecology*. **194** (1): 290–8. doi:10.1016/j.ajog.2005.06.010. PMID 16389046.
76. ↑  FDA (2007). «Approval history: Estinyl (ethinyl estradiol) NDA 005292». search: Estinyl