**Տրաստուզումաբ**, վաճառքային անուն՝ **Հերցեպտին,** HER2 դրական քաղցկեղների թիրախային թերապիայի համար նախատեսված մոնոկլոնալ հակամարմին։ Որպես մոնոթերապիա կամ զուգակցված այլ դեղորայքի հետ կիրառվում է հիմնականում HER2 դրական կրծքագեղձի քաղցկեղի բուժման ժամանակ։ Տրաստուզումաբը տրվում է կա՛մ ներերակային, կա՛մ ենթամաշկային ներարկման եղանակով։

Հաճախակի հանդիպող կողմնակի ազդեցություններից է ջերմության բարձրացումը, հազը, գլխացավը, անքնությունը և ցանավորումը։ Այլ կողմնակի ազդեցություններից են սրտային անբավարարությունը, ալերգիկ ռեակցիաները և թոքերի ախտահարումը։ Հղիության ժամանակ կիրառումը կարող է վնասել պտղին։ Տրաստուզումաբը կապվում է HER2 ընկալիչներին և ընկճում է բջիջների կրկնապատկումը

 
Տրաստուզումաբը հաստատվել է ԱՄՆ-ում 1988թվականին։ Այն ԱՀԿ-ի հիմնական՝ կյանքի համար ամենաանհրաժեշտ և անվտանգ դեղերի ցանկում է։ 2014 թվականի դրությամբ աշխարհում տրաստրուզումաբի մեծածախ վաճառքի գինը կազմում էր 1800-1995 ԱՄՆ դոլար 440մգ-ի համար։ Մեծ Բրիտանիայում 150մգ-ի գինը կազմում է 407Ֆունտ ստերլինգ։ 2018թվականին ԱՄՆ-ում հայտնվել է դրա կենսահամարժեքը։ Հայաստանում Հերցեպտինը սկզբում վաճառվում էր 680 հազար դրամ արժեքով, այժմ 440մգ-ն արժե շուրջ 400հազար դրամ։

Բժշկական կիրառում
-----------------

Տրաստուզումաբ պարունակող կոմբինացված թերապիաների (քիմիթերապիա, հորմոնային արգելակիչներ կամ լապատինիբ) արդյունավետությունը և անվտանգությունը ապացուցված է մետաստատիկ կրծքագեղձի քաղցկեղի բուժման համար։ Ընդհանուր ապրելիության (overall survival) և առանց հարաճում ապրելության(progression free survival) ցուցանիշները համապատասխանաբար 0,82 և 0,61 են։ Շատ դժվար է ճշգրիտ տվյալներ տալ, քանի որ հետազոտությունների ընթացքում ստուգիչ խմբի ներկայացուցիչներին թույլ էր տրվում անցնել տրաստուզումաբով բուժման, եթե քաղցկեղը հարաճել էր, իսկ դա 5-ից երեք դեպքն էր։ Այդ պատճառով տրաստուզումաբի արդյունավետությունը թերագնահատված է համարվում և գտնում են, որ այն ավելին է , քան երևում է հետազոտությունների արդյունքներում։ Այս հետազոտություններում տրաստուզումաբը ավելացնում է այնպիսի խնդիրների զարգացման ռիսկը, ինչպիսիք են սրտային անբավարարությունը և ձախ փորոքի արտամղման ֆրակցիայի նվազման ։

Վաղ փուլի HER2-դրական կրծքագեղձի քաղցկեղի, տրաստուզումաբ պարունակող սխեմաները բարելավում են ընդհանուր ապրելիությունը(HR = 0.66) և առանց հիվանդություն ապրելիությունը disease-free survival (HR = 0.60)։ Բարձրացնում են սրտային անբավարարության (RR = 5.11) և ձախ փորոքի արտամղման ֆրակցիայի նվազման ռիսկը(RR = 1.83)։ Ավելի կարճ ժամանակահատված դիտարկող երկու այլ հետազոտություների արդյունքները գրեթե համանման էին, միայն կարդիոտոքսիկ ազդեցությունը ավելի քիչ էր նկարագրված։

Հետազոտությունները փաստում են, որ մետաստատիկ հիվանդների մոտ ևս դրական արդյունքներ են նկարարգրվում տրաստուզումաբով բուժման ֆոնին՝ ընդհանուր ապրելիությունը 20,3-ից դարձել է 25,1 ամիս ։ Վաղ հայտնաբերված, ոչ տարածուն HER2 դրական կրծքագեղձի քաղցկեղի դեպքում այն նվազեցնում է հետվիրահատական ռեցիդիվի ռիսկը։ Ռեցիդիվի բացարձակ ռիսկը 3 տարվա ընթացքում նվազել է 9.5%-ով, իսկ մահվան ռիսկը՝ 3%-ով։ Այնումանեյնիվ, չպետք է անտեսել այն փաստը, որ կողմնակի ազդեցություններից սրտի ախտահարման ռիսկը բարձրանում է 2.1%-ով։

Տրաստուզումաբի բացահայտումը Her2 դրական մետաստատիկ կրծքագեղձի քաղցկեղի բուժման մեջ խիստ կարևոր էր։ Տրաստուզումաբի համակցումը քիմիաթերապիային ավելի մեծ ազդեցություն ունի և՛ ընդհանուր ապրելիության, և՛ բուժմանը պատասխանելու առումով, ի համեմատ տրաստուզումաբով մոնոթերապիային։

Հերցեպտինով բուժման արդյունավետության գնահատման համար կարելի է նաև որոշել ուռուցքի erbB2 ստատուսը։ Հիվանդին այս դեղորայքով բուժում անցկացնում են այն դեպքում, եթե հայտնաբերվում է erbB2 օնկոգենի գերէքսպրեսիա և հիվանդը չունի արտահայատված սրտային խնդիրներ։ Չնայած տրաստուզումաբը HER2 ընկալիչների նկատմամբ ունի բարձր աֆինիտետ և բարձր դեղաչափերի ընդունումը տեսականորեն հնարավոր է, HER2 դրական հիվանդների 70%-ի մոտ այն անարդյունավետ է։ Ռեցիստենտականությունը զարգանում է շատ արագ գրեթե բոլոր պացիենտների մոտ։ Մեխանիզմներից մեկը դա ձախողումն է p27 (Kip1) վար կարգավորման (downregulate)։ Մեկ այլ մեխանիզմ է p27 տրանսլոկացիայի ընկճումը դեպի կորիզ, ինչի հետևանքով արգելակվում է cdk2-ի բջջի պրոլիֆերացումը խթանող ազդեցությունը։

### Բուժման տևողություն

Այժմ հետազոտություններ են արվում պարզելու համար, թե որն է տրաստուզումաբով հետվիրահատական բուժումը սկսելու ամենանպատակահարմար ժամկետը։ Համեմատելով հերցեպտինով բուժում ստացած և պլացեբո խմբի արդյունքները, խորհուրդ է տրվում 1 տարի անցկացնել ադյուվանտ(հետվիրհատական) բուժում տրաստուզումաբով։ Քանի որ ավելի կարճաժամկետ հետազոտություններ չեն իրականացվել, հայտնի չէ թե ավելի կարճատև կուրսերը ինչպիսի ազդեցություն կունենան և արդյոք համարժեք կլինի մեկ տարվա բուժմանը։ Հաշվի առնելով նաև ֆինանսական կողմը, բուժման տևողության շուրջ բանավեճերը շարունակվում են։ Այդ պատճառով, օրինակ Նոր Զելանդիայում, որտեղ բժշկական ապահովագրությունը ֆինանսավորվում է հարկատուների կողմից, մինչև վերջերս ադյուվանտ տրաստուզումաբը ֆինանսավորում են միայն առանձին դեպքերում։ Այժմ այդ մոտեցումը վերանայվել է, և բոլոր այն անձինք ովքեր համապատասխանում են չափորոշիչներին ստանում են ադյուվանտ մեկամյա բուժում հերցեպտինով։

Կողմնակի ազդեցություն
---------------------

Տրաստուզումաբի կողմնակի ազդեցություններից են գրիպանման ախտանիշները (տենդ, դող և թույլ ցավը), սրտխառնոցը և լուծը։

### Կարդիոտոքսիկություն

Տրաստուզումաբի ամենալուրջ կողմնակի ազդեցություններից են սրտի վրա ազդեցությունը, որը հազվադեպ է հանդիպում։ Դեպքերի 2-7%-ում տրաստուզումաբը ասոցացված է սրտային դիսֆունկցիայի հետ, այդ թվում կանգային սրտային անբավարարության։ Այդ պատճառով բուժման ամբողջ ընթացքում խորհուրդ է տրվում պարբերաբար իրականացնել էխոսրտագրություն։ Անգամ եթե դիտվում է արտամղման ֆրակցիայի նվազում, դա սովորաբար դարձելի է։

Տրաստուզումբը ընկճում է neuregulin-1 (NRG-1) էքսպրեսիան, վերջինս անհրաժեշտ էր կարցիոմիոցիտների ակտիվացման և ստային ֆունկցիայի պահպանման համար։ NRG-1-ը ակտիվացնում է MAPK և PI3K/AKT ուղիները, ինչպես նաև ֆոկալ ադհեզիվ կինազներին(FAK), որոնք բոլորը կարդիոմիոցիտների գործունեության համար խիստ անհրաժեշտ են, որն էլ պատճառն է տրաստուզումաբով հարուցված սրտային անբավարարության։

Հիվանդների մոտ 10%-ի մոտ սրտային խնդիրների պատճառով զարգանում է դեղորայքային անտանելիություն, այդ պատճառով բժիշկը պետք է գնահատի ռիսկ/օգուտը հասկանալու համար, թե ինչքանով տվյալ հիվանդը կշահի ռեցիդիվի կանխարգելումից, եթե ունենա սրտային խնդիրներ։ Կարդիոմիոպաթիաների ռիսկն էլ ավելի է մեծանում, երբ տրաստուզումաբով բուժումը համակցում են անտրացիկլինային շարքի քիմաթերապևտիկ դեղորայքի հետ(որոնք իրենց հերթին կարդիոտոքսիկ են)։

Այն կանայք, որոնք չեն գտնվում դաշտանադադարի մեջ պետք է ստանան հակաբեղմնավորիչներ, և շարունակեն դրանց ընդունումը, տրաստուզումաբով բուժման և առնվազն վեց ամիս բուժումը դադարեցնելուց հետո։ Սա էմբրիոտոքսիկ ազդեցության կանխարգելման համար է։

Ազդեցության մեխանիզմ
--------------------

*HER2* գենը (հայտնի նաև *HER2/neu* և *ErbB2* գեն) կրծքագեղձի վաղ փուլի քաղցկեղի ժամանակ ամպլիֆիկացված է 20-30% դեպքերում։ Տրաստուզումաբը մոնոոկլոնալ հակամարմին է, որի թիրախը HER2-ն է, այն նպաստում է HER2 վար կարգավորմանը և նրա նկատմամբ իմուն պատասխանի առաջացմանը։ Այն կարող է նաև վեր կարգավորել (upregulate) բջջային ցիկլի արգելակիչներին, ինչպիսիք են p21Waf1 և p27Kip1։ HER2 ուղին խթանում է բջջի աճը և բաժանումը, երբ այն ֆունկցիոնալ նորմալ է, իսկ նրա գերէքսպրեսիան նպաստում է բջիջներին անոմալ և չկարգավորված աճին։ Այս գենի ամպլիֆիկացիայի հետևանքով բջջիների չկարգավորված բաժանման խթանումը ընկած է ոչ միայն կրծքագեղձի, այլ նաև մի շարք այլ քաղցկեղների առաջացման հիմքում։ EGF ուղու ընկալիչներն են՝ HER1 (EGFR), HER2, HER3 և HER4; այս ուղու ակտիվացման համար անհրաժեշտ է, որ լիգանդը ամրանա ընկալչին։ Այս ուղին իր հերթին դրդում է MAP կինազային ուղու ակտիվացումը, որն էլ ակտիվացնում է NF-κB ուղուն։ Քաղցկեղային բջիջներում HER2 սպիտակուցի էքսպրեսիան 100 անգամ գերազանցում է նորմալ բջիջներին (2 միլիոն ի համեմատ 20,000-ի մեկ բջջում)։ Այս գենի գերէքսպրեսիան մշտական ակտիվ է պահում բջիջների բաժանումը խթանող ազդակային ուղին և հետևաբար ուռուցքի ձևավորման համար ստեղծվում է բարենպաստ միջավայր։ Բացի այս ամենից, HER2 գենի ակտիվացումը նաև արգելակում է իմուն անցակետերին(checkpoint), որն էլ ավելի նպաստավոր պայմաններ է ստեղծվում այլասերված բջիջների բազմացման համար։

HER ընկալիչները սպիտակուցային մոլեկուլներն են( EGFs), որոնք ներկառուցված լինելով բջիջների արտաքին թաղանթին, ազդակը փոխանցում են ներբջջային կառույցներին, այդպիսով դրդելով կամ արգելակելով որոշակի գեների ամպլիֆիկացիան։ HER (մարդու էպիդերմալ աճի գործոնի ընկալիչ) սպիտակուցը ամրանում է մարդու էպիդերմալ գործոնին, և ակտիվացնում բջիջների բաժանումը։ Ազդակային գործոնները, որոնց կոչում են միտոգեններ (specifically EGF in this case) գալիս են դեպի բջջաթաղանթ ամրանալու համար HER2 ընկալչի արտաբջջային դոմենին։ Այս սպիտակուցային մոլեկուլները ապա միավորվում են(դիմերացվում), որն էլ ընկալչի ակտիվ վիճակն է։ HER2-ի արդեն ակտիվ ներբջջային դեմոնը ազդակ է ուղարկում տարբեր կենսաքմիական ուղիներին, դրդելով վերջիններիս ակտիվացումը։ Այս ուղիներից են PI3K/Akt և MAPK-ն։ Այս ուղիների ակտիվացումը խթանում է բջիջների բաժանումը և նոր անոթների ձևավորումը՝ ուռուցքի վասկուլարիզացիան/անոթավորումը։

Բջիի նորմալ բաժանումը՝ միտոզը, ունի իր անցակետային արգելակիչները, որոնք կարգավորում են բջջի բաժանումը։ Այս ցիկլը վերահսկող սպիտկուցներից են ցիկլինները, ինչպես օրինակ՝ cdk2-ը։ HER2 գենի գերէքսպրեսիան արգելակում է այս անցակետերիի վերահսկիչներին հարուցելով վերջիներիս ֆոսֆորիլացում, որն էլ ուռուցքային բջիջների հնարավորություն է տալիս մտնելու բջջի բաժանման ցիկլ։

Տրաստուզումաբը ամրանում է Her2/neu ընկալչի IV՝ արտաբջջային դոմենին։ Ապացուցված է, որ այդ դոմենին ամրացող մոնոկլոնալ հակամարմնները փոխում են HER2/neu էքսպրեսող ուռուցքային բջիջների ֆենոտիպը։ Տրաստուզումաբը արգելակում է բջիջներին բջջի բաժանման G1 փուլում, ինչի արդյունքում բաժանվող բջիջների քանակը զգաիորեն նվազում է։ Կա կարծիք, որ տրաստուզումաբը ոչ թե փոխում է HER2 էքսպրեսիան, այլ արգելակում է AKT ուղին։ Բացի այդ, տրաստուզումաբը արգելակում է անգիոգենեզը և՛ հակաանգիոգեն գործոններին խթանելով, և՛ պրոանգիոգեն գործոններին արգելակելով։ Ենթադրվում է, որ բուժվող հիվանդների մոտ հնարավոր անկանոն բջիջների բազմացումը կարող է պայմանվորված լինել HER2/neu սպիտակուցի արտաբջջային դոմենի պրոտեոլիտիկ լուծմամբ։ Տրաստուզումաբը ակտիվացնում է ուռուցք սուպրեսոր p27 (kip1)-ին, հայնտի որպես CDKN1B։

Տրաստուզումաբը նաև նվազեցնում է Her2/neu արտաբջջային դոմենի քայքայումը կրծքագեղքի քաղցկեղային բջիջներում։

Լաբորատոր կենդանիների վրա կատարված հետազոտություններում ցույց է տրվել, որ հակամարմինները, այդ թվում տրաստուզումաբը միանալով բջջին, ակտիվացնում են սեփական իմուն համակարգի բջիջներին, որոնք հարուցում են բջիջների մահ՝ հակամարմին-կախյալ ցիտոտոքսիկությամբ։

Հնարավոր են նաև այլ չբացահայտված մեխանիզմներ, որոնցով տրաստուզումաբը ընկճում է քաղցկեղային բջիջներին։

Բուժման արդյունավետության կանխատեսում
-------------------------------------

Տրաստուզումաբը ընկճում է HER2 ընկալիչների գերէքսպրեսիան, հետևաբար եթե ուռուցքային բջջում չկա այդ գենի գերէքսպրեսիա, ապա տրաստուզումաբով բուժումը կլինի անարդյունավետ(անգամ կարող է լինեն վնասակար)։ Մինչ բուժումը սկսելը բուժող բժիշկը պարտադիր պետք է ստուգի HER2 գենի էքսպրեսիայի աստիճանը։ Որպես կանոն կատարվում է իմունահիստոքիմիական հետազոտություն և *in situ hybridisation* *(SISH/CISH/FISH)*: HER2 ամպլիֆիկացիան կարելի է նաև որոշել ֆոմալինով մշակված պարաֆինային բլոկի վիրտուալ կարիոտիպավորմամբ։ Վիրտւալ կարիոտիպավորման առավելությունն այն է, որ բացի HER2 ամպլիֆիկայից (բայց ոչ գերէքսպրեսիայից) կարող է բացահայտել գենոմում այդ գենի պատճեների քանակը։ Նկարարգրված են բազմաթիվ այլ ՊՇՌ-հիմնված մեթոդներ։

ԱՄՆ-ի սննդի և դեղերի ադմինիստրացիայի կողմից հաստատված են HER2 ԻՀՔ որոշման 2 տարբերակներ՝ *Dako HercepTest* և *Ventana Pathway*։ Սրանք, ստանդարտացված, կենսքիմիակական հետազոտման մեթոդներ են, որոնք որոշում են էքսպրեսիայի մակարդակները՝ 0 (<20,000 ընկալիչ/բջիջ, առանց տեսնալի էքսպրեսիայի), 1+ (~100,000ընկալիչ/բջիջ, բջջաթաղանթի մասնակի ներկում, բջիջների < 10%-ում դիտվում է HER-2 գերէքսպրեսիա), 2+ (~500,000 ընկալիչ/բջիջ, թույլից մինչև միջին ներկում ամբողջական բջջաթաղանթի, բջիջների > 10% -ում գերէքսպրեսված է HER-2), և 3+ (~2,000,000 բջիջ/ընկալիչ, արտահայտված ներկում ամբողջական բջջաթանթի, բջիջների > 10%-ում նկատվում է HER-2 գերէքսպրեսիա)։

*Fluorescent in situ hybridization* (FISH)-ը համարվում է ոսկե ստանդարտ, այն պացիենտներին, որոնք պետք է ստանան տրաստուզումաբով թերապիա, սակայն բավական թանկարժեք է և կարիք ունի լրացուցիչ տեխնիկաական միջոցների։ CISH և FISH մեթոդների արդյունքների ուսումնասիրությունը ցույց է տվել, որ արդյունավետությունը վերջիններիս կիրառման խիստ բարձր է։ 2011թ․-ից Ռոշի կողմից առաջարկվել է *Ventana Medical Systems-*ի կողմից մշակվել է *NFORM HER2 Dual ISH DNA Probe cocktail*-ը։

Բուժման վերջնական մոտեցման ընտրության համար այժմ խորհուրդ է տրվում իրականացնել կոմբինացված՝ ԻՀՔ և FISH հետազոտություններ, որտեղ ըստ ԻՀՔ-ի 0 և 1+ համարվում նեն բացասական (չի կատարվում տրաստուզումաբով բուժում), 3+ դրական (ցուցված է տրաստուզումաբով թերապիա), և 2+ (համարժեք արդյունք)։

Կայունություն
-------------

Հերցեպտինով կրծքագեղձի քաղցկեղի բուժման ամենախնդրահարույց պահերից մեկը հեցեպտինի նկատմամաբ կայունությունն է։ Վերջին տասնամյակում բազմաթիվ հետազոտություններ են կատարվել պարզելու համար Հերցեպտինի նկատմամբ կայունության զարգացման մեխանիզմները, երբ այն կիրառվում է որպես մոնոթերապիա, կամ այլ դեղորայքի հետ զուգակցված։ Այս ամբողջ տեղեկատվությունը հավաքագրվել և ստեղծվել է *HerceptinR* տվյալների պահեստ։ Այս պահեստում կարելի է գտնել, թե որ դեղորայքը ինչպիսի զգայունություն է ունեցել կամ երբ է զարգացել ռեզիստենտականությունը։ Այս տեղեկատվության հավաքագրումը խիստ կարևոր քայլ էր, որը կօգնի հետագայում բացահայտել հերցեպտինվով բուժման հնարավոր ռեզիստենտականության զարգացման ռիսկը կանխորոշող բիոմարկերներ։

Պատմություն
-----------

Դեղորայքը հայտնաբերվել է Հարավային Սան Ֆրանցիսկոյում՝ *Genentech-*ում Աքսել ՈՒլրիխի և Մայքլ Շեփարդի կողմից։ Ավելի վաղ Ռոբերտ Վեյնբերգի լաբորատորիայում հայտնաբերվեկ էր Her2/neu -ն, իսկ Մարկ Գրինի լաբորատորիայում՝ այդ օնկոգենի ընկալչի նկատմամբ մոնոկլոնալ հակամարմինները, որն իր նշանակությունն ունեցավ թիրախային թերապիայի՝ տրաստուզումաբի հայտնաբերման գործընթացում։ Տրաստուզումաբի արտադրմանը մասնակցել է նաև Դենիս Սլեյմոնը։ 2008թ․-ին այդ պատմության մասին պատմող գրքի հիման վրա նկարահանվել և հեռարձակվել է հեռուստասերիլ՝ *Living Proof* ։ *Genentech-*ը ստեղծել է տրաստուզումաբը *UCLA*-ի հետ համատեղ, առաջին անգամ փորձարկելով 1992թ․-ին 15 կանանց շրջանում։ 1996թ․-ին կլինիկական հետազոտությունը ընդլայնել էր իր սահմանները, ներգրավելով ավելի քան 900 կանանց։ Գրանցելով հաջողություններ փորձարկման դեռևս վաղ փուլերում փաստաբանների շնորհիվ *Genentech*-ը FDA-ի հետ համատեղ մշակեց մի ծրագիր ըստ որի ամեն 4 ամիսը մեկ 100 կին վիճակահանության սկզբունքով հնարավորություն էր ստանում ստանալ այս դեղորայքից, կլինիկական հետազոտության շրջանակներից դուրս։Հերցեպտինը FDA-ի կողմից հաստատվել է 1998թ․-ի Սեպտեմբերին։

2014 թվականին *Biocon Ltd*-ն և նրա գործընկեր *Mylan-*ը ստացել են թույլատվություն՝ տրաստուզումաբի կենսահամարժեքի արտադրման, բայց Roche-ն այդ թույլատվության օրինականությունը բողոքարկեց և վերջնական հաստատումը եղավ միայն 2016 թվականին։

Հասարակություն և մշակույթ
-------------------------

### Արժեք

ԱՄՆ-ում Տրաստուզումաբի արժեքը մեկ կուրսի համար ~70000 ԱՄՆ դոլար է մեկ ամբողջական կուրսի համար, 2007թվականի դրությամբ արտադրող ընկերությունը ավելի քան $327 միլիոն դոլարի շահույթ էր ստացել արդեն։ Ավստրալիայում բուժման մեկ կուրսի համար արժեքը 50 հազար ԱՄՆ դոլարի չափով է։

2006 թվականից Ավստրալիայում գործում է վաղ փուլի կրծքագեղձի քաղցկեղի բուժման համար դեղորայքի փոխհատուցման ծրագիր, որը կառավարության համար տարեկան շուրջ 470միլիոն դոլարի ծախս է, 4-5արվա կտրվածքով։

*Roche*-ը համաձայնել է Հնդկաստանում արտադրել նույն դեղորայքի ավելի մատչելի տարբերակ։ Նոր դեղորայքը նախատեսված էր Հնդկաստանի շուկայի համար և վաճառվում էր Հերկլոն վաճառքային անվամն և արժեր մոտավորապես RS75,000 INR (1,200ԱՄՆ դոլար)։

### Հայաստանում հասանելիություն

Հայաստանում Հերցեպտինը գրանցված դեղորայք է, որը լինելով թիրախային թերապևտիկ թանկարժեք դեղորայք դեռ երկու տարի առաջ կարելի էր ձեռք բերել մոտ 680 հազար դրամով, պետական ծրագրերի շնորհիվ հաջողվել է արժեքը նվազեցնել և այժմ մեկ ամպուլան արժե շուրջ 400հազար դրամ։ ՀՀ կառավարության 2019 թվականի փետրվարի 8-ի որոշմամբ Ռոշ ֆիրմայի Հերցեպտին դեղորայքը 2020թվականից սկսած ոչ մետաստատիկ կրծքագեղձի քաղցկեղով հիվանդներին տրամադրվելու է անվճար։

#### Կենսահամարժեքներ

2014 թվականի դրությամբ ավելի քան 20 ընկերություններ արդեն արտադրում էին կենսահամարժեքները, անմիջապես Ռոշի պատենտի ժամկետի սպառվելուց հետո, իսկ ԱՄՆ-ում արտադրությունը սկսվել է 2019թվականին։ Հնդկաստանում Ռոշը արտոնությունը շուտ ավելի հանձնեց, հաշվի առնելով երկրի ծանր ֆինանսատնտեսական վիճակը։

2015 թվականի հունվարին *BIOCAD*-ը հայտարարեց տրաստուզումի առաջին կենսահամարժեքի մասին, որը հաստատվել է ՌԴ Առողջապահության նախարարության կողմից։ 2016թվականին Իրանը ևս հայտատերեց տեղական արտադրության մոնոկլոնալ հակամարմինների արտադրության մասին, *AryoTrust* վաճառքային անվամբ, որը նա արտահանում էր Մերձավոր Արևելքի և Կենտրոնական Ասիայի երկրներ։

2016 թվականին կատարված հետազոտության տվյալներով, փորձարարական կենսահամարժեք մոլեկուլ *MYL-1401O*, ունեցել է նույն արդյունավետությունը ինչ բրենդային Հերցեպտինը։ 

*Trastuzumab-dkst (Ogivri, Mylan GmbH)* հաստատվել է ԱՄՆ-ում 2017թվականի դեկտեմբերին, որպես դեղորայք օգտագործվող կրծքագեղձի, ստամոքսի, ստամոքսկերակրափողային անցման Her2 դրական ադենոկարցինոմաների բուժման համար։

2017 թվականի նոյեմբերին Եվրոպական կոմիսիան հաստատել է *Ontruzant*-ը՝ S*amsung Bioepis Co. Ltd-*ի արտադրած կենսահամարժեք-տրաստուզումաբը՝ որպես վաղ ստադիայի կամ մետաստատիկ կրծքագեղձի քաղցկեղի, մետաստատիկ ստամոքսի քաղցկեղի բուժման դեղամիջոց։ *Ontruzant*-ը տրաստուզումաբի առաջին կենսահամարժեքն է, որը հաստատում է ստացել Եվրոպայում։

2018 թվականին ԱՄՆ-ում ընդունվել է մեկ այլ կենսահամարժեք դեղորայքը՝ *Herzuma* վաճառքային անվամբ։ Հաստատումը եղել է այն բանից հետո, երբ ուսումնասիրվել են փորձարարական կենդանիների վրա հետազոտությունները, մարդու օրգանիզմում ֆարմակոկինետիկ առանձնահատկությունները, կլինիկակական իմունոգենությունը և այլ տվյալներ, ըստ որի Herzuma-ն համարժեք է եղել Հերցեպտինին։ Herzuma-ն հաստատվում է, որպես կենսահամարժեք, բայց ոչ Հերցեպտինի փոխարինիչ։

### Կոմբինացված դեղորայք

Կենսահամարժեքներից բացի, տրաստուզումաբը մի շարք հակամարմին-դեղորայք կոնյուգանտների կազմում է, ինչիպիք են *emtansine, trastuzumab deruxtecan*, որոնք հաստատվել են ԱՄՆ-ում 2019 թվականին։

Ծանոթագրություններ
------------------

1. 1 2 3 4 5 6  «Trastuzumab». The American Society of Health-System Pharmacists. Արխիվացված օրիգինալից 2016 թ․ դեկտեմբերի 21-ին. Վերցված է 2016 թ․ դեկտեմբերի 8-ին.
2. 1 2  *British national formulary : BNF 69* (69 ed.). British Medical Association. 2015. էջ 626. ISBN 9780857111562.
3. ↑  «Trastuzumab Pregnancy and Breastfeeding Warnings». *Drugs.com*. Արխիվացված օրիգինալից 2019 թ․ դեկտեմբերի 3-ին. Վերցված է 2019 թ․ դեկտեմբերի 3-ին.
4. ↑  «Trastuzumab Product Approval Information - Licensing Action 9/25/98». *U.S. Food and Drug Administration (FDA)*. 2015 թ․ դեկտեմբերի 18. Արխիվացված է օրիգինալից 2017 թ․ հունվարի 28-ին. Վերցված է 2019 թ․ դեկտեմբերի 3-ին. *This article incorporates text from this source, which is in the public domain.*
5. ↑  World Health Organization (2019). *World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019*. Geneva: World Health Organization. hdl:10665/325771. WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
6. ↑  «Trastuzumab». *International Drug Price Indicator Guide*. Արխիվացված օրիգինալից 2017 թ․ ապրիլի 6-ին. Վերցված է 2015 թ․ նոյեմբերի 28-ին.
7. 1 2  «Herzuma» (PDF). *U.S. Food and Drug Administration (FDA)*. Վերցված է 2018 թ․ դեկտեմբերի 21-ին. *This article incorporates text from this source, which is in the public domain.*
8. 1 2  «Հայաստանում մի շարք թանկարժեք դեղամիջոցների գները կնվազեն». *Արմենպրես*. 06/10/2017. Վերցված է 18/12/2020թ․-ին.
9. ↑  Miller, Anthony B; Wall, Claus; Baines, Cornelia J; Sun, Ping; To, Teresa; Narod, Steven A (2014 թ․ փետրվարի 11). «Twenty five year follow-up for breast cancer incidence and mortality of the Canadian National Breast Screening Study: randomised screening trial». *The BMJ*. **348**. doi:10.1136/bmj.g366. ISSN 0959-8138. PMC 3921437. PMID 24519768.
10. ↑  Balduzzi S, Mantarro S, Guarneri V, Tagliabue L, Pistotti V, Moja L, D'Amico R (2014). «Trastuzumab-containing regimens for metastatic breast cancer» (PDF). *Cochrane Database Syst Rev*. **6** (6): CD006242. doi:10.1002/14651858.CD006242.pub2. PMC 6464904. PMID 24919460.
11. ↑  Wilcken, Nicholas (2014). «Treating metastatic breast cancer: The evidence for targeted therapy». *The Cochrane Database of Systematic Reviews* (6): ED000083. doi:10.1002/14651858.ED000083. PMID 25032250.`{{cite journal}}`: CS1 սպաս․ url-status (link)
12. ↑  Moja L, Tagliabue L, Balduzzi S, Parmelli E, Pistotti V, Guarneri V, D'Amico R (2012). «Trastuzumab containing regimens for early breast cancer». *Cochrane Database Syst Rev*. **4** (4): CD006243. doi:10.1002/14651858.CD006243.pub2. PMC 6718210. PMID 22513938.
13. 1 2  Hudis, CA (2007). «Trastuzumab--mechanism of action and use in clinical practice». *N Engl J Med*. **357** (1): 39–51. doi:10.1056/NEJMra043186. PMID 17611206.
14. ↑  Moja L, Tagliabue L, Balduzzi S, և այլք: (2012). «Trastuzumab containing regimens for early breast cancer». *Cochrane Database Syst Rev*. **4**: CD006243. doi:10.1002/14651858.CD006243.pub2. PMC 6718210. PMID 22513938.
15. ↑  Tan, AR; Swain SM (2002). «Ongoing adjuvant trials with trastuzumab in breast cancer». *Seminars in Oncology*. **30** (5 Suppl 16): 54–64. doi:10.1053/j.seminoncol.2003.08.008. PMID 14613027.
16. ↑  Nahta, R; Esteva1 FJ (2003). «HER-2-Targeted Therapy –Lessons Learned and Future Directions». *Clinical Cancer Research*. **9** (14): 5078–84. PMID 14613984.`{{cite journal}}`: CS1 սպաս․ թվային անուններ: authors list (link)
17. ↑  Yu, D; Hung M (2000). «Overexpression of ErbB2 in cancer and ErbB2-targeting strategies». *Oncogene*. **19** (53): 6115–6121. doi:10.1038/sj.onc.1203972. PMID 11156524.
18. 1 2 3  XF Le; Franz Pruefer; Robert Bast. (2005). «HER2-targeting antibodies modulate the cyclin-dependent kinase inhibitor p27Kip1 via multiple signaling pathways». *Cell Cycle*. **4** (1): 87–95. doi:10.4161/cc.4.1.1360. PMID 15611642.
19. 1 2 3  Kute, T; Lack CM; Willingham M; Bishwokama B; Williams H; Barrett K; Mitchell T; Vaughn JP (2004). «Development of Herceptin resistance in breast cancer cells». *Cytometry*. **57A** (2): 86–93. doi:10.1002/cyto.a.10095. PMID 14750129.
20. ↑  Romond, EH; Perez EA; Bryant J; և այլք: (2005). «Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer». *New England Journal of Medicine*. **353** (16): 1673–1684. doi:10.1056/NEJMoa052122. PMID 16236738.
21. ↑  Piccart-Gebhart MJ, MJ; Procter M; Leyland-Jones B; և այլք: (2005). «Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer». *New England Journal of Medicine*. **353** (16): 1659–1672. doi:10.1056/NEJMoa052306. hdl:10722/251817. PMID 16236737.
22. ↑  Metcalfe, S; Evans J; Priest G. (2007). «PHARMAC funding of 9-week concurrent trastuzumab (Herceptin) for HER2-positive early breast cancer». *N Z Med J*. **120** (1256): 1U2593. PMID 17589560.
23. ↑  «12-month Herceptin treatment now available». New Zealand Government. Արխիվացված օրիգինալից 2017 թ․ հունվարի 20-ին. Վերցված է 2017 թ․ մայիսի 2-ին.
24. 1 2  «Breast Cancer Care Trastuzumab factsheet» (PDF). Breast Cancer Care. Արխիվացված (PDF) օրիգինալից 2013 թ․ հոկտեմբերի 23-ին. Վերցված է 2013 թ․ հոկտեմբերի 22-ին.
25. ↑  Seidman, A; և այլք: (2002). «Cardiac Dysfunction in the Trastuzumab Clinical Trials Experience». *Journal of Clinical Oncology*. **20** (5): 1215–1221. doi:10.1200/JCO.20.5.1215. PMID 11870163.
26. ↑  van Hasselt; և այլք: (2011). «Population pharmacokinetic-pharmacodynamic analysis of trastuzumab-associated cardiotoxicity». *Clin Pharmacol Ther*. **90** (1): 126–32. doi:10.1038/clpt.2011.74. PMID 21633346.
27. ↑  Zeglinski, M. Ludke, A. Jassal, D. S. & Singal, P. K. Trastuzumab-induced cardiac dysfunction: A 'dual-hit'. Exp. Clin. Cardiol. 16, 70-74 (2011)
28. ↑  «Breast Cancer Care Trastuzumab factsheet» (PDF). Արխիվացված (PDF) օրիգինալից 2013 թ․ հոկտեմբերի 23-ին. Վերցված է 2013 թ․ հոկտեմբերի 22-ին.
29. ↑  Bange, J; Zwick E; Ullrich A. (2001). «Molecular targets for breast cancer therapy and prevention». *Nature Medicine*. **7** (5): 548–552. doi:10.1038/87872. PMID 11329054.
30. 1 2  «Targeted Therapies for Breast Cancer Tutorial». *National Cancer Institute*. Արխիվացված օրիգինալից 2011 թ․ մարտի 29-ին. Վերցված է 2011 թ․ ապրիլի 19-ին.
31. ↑  Feldman, A M; Koch, W J; Force, T L (2007 թ․ մարտի 28). «Developing Strategies to Link Basic Cardiovascular Sciences with Clinical Drug Development: Another Opportunity for Translational Sciences». *Clinical Pharmacology & Therapeutics*. **81** (6): 887–892. doi:10.1038/sj.clpt.6100160. PMID 17392727.
32. ↑  Winer, Eric. «HER2 Disease in the Metastatic and Adjuvant Settings». *Medscape Education*. Արխիվացված օրիգինալից 2011 թ․ ապրիլի 10-ին. Վերցված է 2011 թ․ ապրիլի 20-ին.
33. ↑  Ménard, S; Pupa SM; Campiglio M; Tagliabue E (2003). «Biologic and therapeutic role of HER2 in cancer». *Oncogene*. **22** (42): 6570–6578. doi:10.1038/sj.onc.1206779. PMID 14528282.
34. ↑  Cho, Hyun-Soo; Mason, Karen; Ramyar, Kasra X.; Stanley, Ann Marie; Gabelli, Sandra B.; Denney, Dan W.; Leahy, Daniel J. (2003). «Structure of the extracellular region of HER2 alone and in complex with the Herceptin Fab». *Nature*. **421** (6924): 756–760. Bibcode:2003Natur.421..756C. doi:10.1038/nature01392. PMID 12610629.
35. ↑  Drebin, J. A.; Stern, D. F.; Link, V. C.; Weinberg, R. A.; Greene, M. I. (Dec 6–12, 1984). «Monoclonal antibodies identify a cell-surface antigen associated with an activated cellular oncogene». *Nature*. **312** (5994): 545–548. Bibcode:1984Natur.312..545D. doi:10.1038/312545a0. ISSN 0028-0836. PMID 6504162.
36. ↑  Albanell, J; Codony J; Rovira A; Mellado B; Gascon P. (2003). *Mechanism of action of anti-HER2 monoclonal antibodies: scientific update on trastuzumab and 2C4*. Advances in Experimental Medicine and Biology. Vol. 532. էջեր 253–268. doi:10.1007/978-1-4615-0081-0\_21. ISBN 978-0-306-47762-1. PMID 12908564.
37. ↑  Clynes, RA; Towers, TL; Presta, LG; Ravetch, JV (2000). «Inhibitory Fc receptors modulate in vivo cytoxicity against tumor targets». *Nat Med*. **6** (4): 443–6. doi:10.1038/74704. PMID 10742152.
38. ↑  Jennings, B; Hadfield JE; Worsley SD; Girling A; Willis G. (1997). «A differential PCR assay for the detection of c-erbB 2 amplification used in a prospective study of breast cancer». *Molecular Pathology*. **50** (5): 254–256. doi:10.1136/mp.50.5.254. PMC 379641. PMID 9497915.
39. ↑  «Archived copy». Արխիվացված օրիգինալից 2009 թ․ մայիսի 23-ին. Վերցված է 2008 թ․ հունիսի 24-ին.`{{cite web}}`: CS1 սպաս․ արխիվը պատճենվել է որպես վերնագիր (link)
40. 1 2  «ventanamed.com». ventanamed.com. 2012 թ․ մայիսի 25. Արխիվացված օրիգինալից 2011 թ․ նոյեմբերի 27-ին. Վերցված է 2013 թ․ հունիսի 16-ին.
41. ↑  «Ventana Medical Systems, Inc. Receives FDA Approval for the First Fully Automated Diagnostic Assay for HER2 Gene Status Determination in Breast Cancer Patients». BioPortfolio.com. 2011 թ․ հունիսի 14. Արխիվացված է օրիգինալից 2012 թ․ մարտի 25-ին. Վերցված է 2013 թ․ հունվարի 6-ին.
42. ↑  Ahmad S (2014). «Herceptin Resistance Database for Understanding Mechanism of Resistance in Breast Cancer Patients». *Nature*. **4**: 4483. Bibcode:2014NatSR...4E4483A. doi:10.1038/srep04483. PMC 3967150. PMID 24670875.
43. ↑  «cancer.ucla.edu». cancer.ucla.edu. Արխիվացված օրիգինալից 2013 թ․ հունիսի 11-ին. Վերցված է 2013 թ․ հունիսի 16-ին.
44. ↑  Schechter, A. L.; Stern, D. F.; Vaidyanathan, L.; Decker, S. J.; Drebin, J. A.; Greene, M. I.; Weinberg, R. A. (Dec 6–12, 1984). «The neu oncogene: an erb-B-related gene encoding a 185,000-Mr tumour antigen». *Nature*. **312** (5994): 513–516. doi:10.1038/312513a0. ISSN 0028-0836. PMID 6095109.
45. ↑  Drebin, J. A.; Link, V. C.; Weinberg, R. A.; Greene, M. I. (December 1986). «Inhibition of tumor growth by a monoclonal antibody reactive with an oncogene-encoded tumor antigen». *Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America*. **83** (23): 9129–9133. Bibcode:1986PNAS...83.9129D. doi:10.1073/pnas.83.23.9129. ISSN 0027-8424. PMC 387088. PMID 3466178.
46. ↑  «Biotechnology Breakthrough In Breast Cancer Wins FDA Approval». Genentech. 1998 թ․ սեպտեմբերի 25. Արխիվացված օրիգինալից 2016 թ․ հուլիսի 1-ին. Վերցված է 2016 թ․ մայիսի 30-ին.
47. ↑  Altman, Lawrence (1998 թ․ մայիսի 18). «Drug Is Shown to Shrink Tumors in Breast Cancer Characterized by Gene Defect». *New York Times*. Արխիվացված օրիգինալից 2016 թ․ հունիսի 30-ին. Վերցված է 2016 թ․ մայիսի 30-ին.
48. ↑  Palmer, Eric (2017 թ․ մարտի 3). «Mylan and Biocon finally win right to sell Herceptin biosim in India even as they have taken it to U.S. and EU». *FiercePharma*. Արխիվացված օրիգինալից 2017 թ․ սեպտեմբերի 8-ին.
49. ↑  Fleck L (2006). «The costs of caring: Who pays? Who profits? Who panders?». *Hastings Cent Rep*. **36** (3): 13–7. doi:10.1353/hcr.2006.0040. PMID 16776017.
50. ↑  «Listing of Herceptin on PBS». Australian Government, Dept of Health and Ageing. 2006 թ․ հոկտեմբերի 1. Արխիվացված է օրիգինալից 2009 թ․ սեպտեմբերի 12-ին. Վերցված է 2009 թ․ օգոստոսի 6-ին.
51. ↑  Australian Government, Dept of Health and Ageing "Listing of Herceptin on PBS", 2006-10-1. «Pharmaceutical Benefits Scheme (PBS) | Listing of Herceptin on the PBS». Արխիվացված օրիգինալից 2013 թ․ հոկտեմբերի 23-ին. Վերցված է 2013 թ․ հոկտեմբերի 20-ին.
52. ↑  «Emcure signs deal to manufacture Roche's anti-cancer drugs». *The Times Of India*. 2012 թ․ մարտի 2.
53. ↑  «ՀՀ կառավարության որոշում» (PDF). 08/02/2019.
54. ↑  Cynthia A. Challener (1 April 2014). Monoclonal Antibodies Key to Unlocking the Biosimilars Market Archived 2016-03-01 at the Wayback Machine.. *BioPharm international.com* *27* (4).
55. ↑  «Trastuzumab - Drugs.com». *www.drugs.com*. Արխիվացված օրիգինալից 2017 թ․ ապրիլի 7-ին. Վերցված է 2016 թ․ դեկտեմբերի 21-ին.
56. ↑  Dominik Feldges (February 2016). Brustkrebspräparat Herceptin im Fokus Archived 2016-03-02 at the Wayback Machine. (in German). *Neue Zürcher Zeitung* (Wirtschaft). Retrieved 19 February 2016.
57. ↑  Biosimilar Matches Trastuzumab in Metastatic HER2-Positive Breast Cancer. June 2016 Archived 2016-06-11 at the Wayback Machine.
58. ↑  «FDA approves Ogivri as a biosimilar to Herceptin». *U.S. Food and Drug Administration (FDA)*. 2017 թ․ դեկտեմբերի 1. Արխիվացված օրիգինալից 2019 թ․ դեկտեմբերի 3-ին. Վերցված է 2019 թ․ դեկտեմբերի 2-ին. *This article incorporates text from this source, which is in the public domain.*
59. ↑  FDA approves Ogivri, first biosimilar for certain breast, stomach cancers. Dec 2017
60. ↑  «Samsung Bioepis Receives Regulatory Approval for Europe's First Trastuzumab Biosimilar. Nov 2017». Արխիվացված է օրիգինալից 2018 թ․ հունիսի 4-ին. Վերցված է 2020 թ․ դեկտեմբերի 20-ին.
61. 1 2 3  «FDA approves Herzuma as a biosimilar to Herceptin». *U.S. Food and Drug Administration (FDA)* (Press release). 2018 թ․ դեկտեմբերի 18. Արխիվացված օրիգինալից 2019 թ․ դեկտեմբերի 13-ին. Վերցված է 2019 թ․ դեկտեմբերի 12-ին.  *This article incorporates text from this source, which is in the public domain.*
62. ↑  «FDA approves new treatment option for patients with HER2-positive breast cancer who have progressed on available therapies». *U.S.Food and Drug Administration (FDA)* (Press release). 2019 թ․ դեկտեմբերի 20. Արխիվացված օրիգինալից 2019 թ․ դեկտեմբերի 20-ին. Վերցված է 2019 թ․ դեկտեմբերի 20-ին.

Լրացուցիչ գրականություն
-----------------------

* Bazell, Robert. *Her-2: the making of Herceptin, a revolutionary treatment for breast cancer*. Random House, 1998. 214 pages. 0-679-45702-X.
* Boseley, Sarah (2006 թ․ մարտի 29). «The selling of a wonder drug». *The Guardian*.
* Dent S, Verma S, Latreille J, Rayson D, Clemons M, Mackey J, Verma S, Lemieux J, Provencher L, Chia S, Wang B, Pritchard K (2009). «The role of her2-targeted therapies in women with her2-overexpressing metastatic breast cancer». *Curr Oncol*. **16** (4): 25–35. doi:10.3747/co.v16i4.469. PMC 2722050. PMID 19672422.
* Dean L (2015). «Trastuzumab (Herceptin) Therapy and ERBB2 (HER2) Genotype». In Pratt VM, McLeod HL, Rubinstein WS, և այլք: (eds.). *Medical Genetics Summaries*. National Center for Biotechnology Information (NCBI). PMID 28520362. Bookshelf ID: NBK310376.

Արտաքին հղումներ
----------------

|  |  |
| --- | --- |
|  | Տես՝ ***տրաստուզումաբ*** Վիքիբառարան, բառարան և թեզաուրուս |

* «Trastuzumab». *Drug Information Portal*. U.S. National Library of Medicine.
* Trastuzumab, ԱՄՆ-ի Քաղցկեղի Ազգային Ինստիտուտ