Միոգլոբին (կապույտ) իր լիգանդ հեմով (նարնջագույն) կապված:
Կենսաքիմիայի և դեղագիտության մեջ **լիգանդը** նյութ է, որը կենսամոլեկուլի հետ կոմպլեքս է կազմում՝ կենսաբանական նպատակին ծառայելու համար։ Ստուգաբանությունը բխում է լատիներեն *ligare*-ից, որը նշանակում է «կապել»։ Սպիտակուց-լիգանդ կապելու դեպքում լիգանդը սովորաբար մոլեկուլ է, որն ազդանշան է արտադրում՝ կապվելով թիրախային սպիտակուցի մի տեղամասի հետ։ Կապը սովորաբար հանգեցնում է թիրախային սպիտակուցի կոնֆորմացիոն իզոմերիզմի (կոնֆորմացիայի) փոփոխության։ ԴՆԹ-լիգանդ կապող ուսումնասիրություններում լիգանդը կարող է լինել փոքր մոլեկուլ, իոն կամ սպիտակուց, որը կապվում է ԴՆԹ-ի կրկնակի պարույրին։ Լիգանդի և կապող գործընկերոջ հարաբերությունը լիցքի, հիդրոֆոբության և մոլեկուլային կառուցվածքի ֆունկցիա է։

Կապը տեղի է ունենում միջմոլեկուլային ուժերի միջոցով, ինչպիսիք են իոնային կապերը, ջրածնային կապերը և Վան դեր Վալսի ուժերը։ Ասոցիացիան կամ միացումը իրականում շրջելի դիսոցման միջոցով։ Չափելիորեն անդառնալի կովալենտային կապը լիգանդի և թիրախային մոլեկուլի միջև գրեթե չի հանդիպում կենսաբանական համակարգերում։ Ի տարբերություն մետաղօրգանական և անօրգանական քիմիայի մեջ լիգանդի սահմանման, կենսաքիմիայում երկիմաստ է, թե արդյոք լիգանդն ընդհանրապես կապվում է մետաղական տեղամասում, ինչպես դա տեղի է ունենում հեմոգլոբինի դեպքում։ Ընդհանուր առմամբ, լիգանդի սահմանումը համատեքստային է այն առումով, թե ինչ տեսակի կապ է նկատվել։

Լիգանդի միացումը ընկալիչ սպիտակուցին փոխում է կոնֆորմացիան՝ ազդելով դրա եռաչափ ձևի վրա։ Ռեցեպտորային սպիտակուցի կոնֆորմացիան կազմում է ֆունկցիոնալ վիճակը։ Լիգանդները ներառում են սուբստրատներ, ինհիբիտորներ, ակտիվացնողներ, ազդանշանային լիպիդներ և նյարդային հաղորդիչներ։ Կապակցման արագությունը կոչվում է մերձեցում, և այս չափումը բնորոշում է ազդեցության միտումը կամ ուժը։ Կապակցման ուժը ակտուալացվում է ոչ միայն հյուրընկալող-հյուր փոխազդեցությունների, այլ նաև լուծողական էֆեկտների միջոցով, որոնք կարող են գերիշխող, ստերիկ դեր խաղալ, ինչը հանգեցնում է ոչ կովալենտային կապի առաջացմանը լուծույթում։ Լուծիչը քիմիական միջավայր է ապահովում լիգանդի և ընկալիչի համար՝ հարմարվելու և այդպիսով ընդունելու կամ մերժելու միմյանց որպես գործընկերներ։

Ռադիոլիգանդները ռադիոիզոտոպներով պիտակավորված միացություններ են, որոնք օգտագործվում են որպես հետագծողներ PET հետազոտություններում և կապակցման ուսումնասիրությունների համար։

Ընկալիչ/լիգանդ կապակցման ուժը
-----------------------------

Լիգանդների փոխազդեցությունը նրանց կապակցման վայրերի հետ կարելի է բնութագրել կապի ուժի տեսանկյունից։ Ընդհանուր առմամբ, բարձր կապակցման ուժ ունեցող լիգանդի կապակցումը առաջանում է ավելի մեծ գրավող ուժերից՝ լիգանդի և նրա ընկալիչի միջև, մինչդեռ ցածր կապակցման ուժ ունեցող լիգանդի կապը ներառում է ավելի քիչ գրավող ուժ։ Ընդհանուր առմամբ, բարձր ուժով կապակցումը հանգեցնում է ընկալիչի ավելի մեծ կապվածության իր լիգանդի կողմից, քան ցածր կապակցման դեպքում. կապման ժամանակը (ընկալիչ-լիգանդ կոմպլեքսի կյանքի տևողությունը) փոխկապակցված չէ։ Լիգանդների բարձր ուժով ընկալիչների հետ կապելը հաճախ ֆիզիոլոգիապես կարևոր է, երբ կապող էներգիայի մի մասը կարող է օգտագործվել ընկալիչի կոնֆորմացիոն փոփոխություն առաջացնելու համար, ինչը հանգեցնում է փոխազդման փոփոխության, օրինակ՝ կապված իոնային անցուղու կամ ֆերմենտի։
Լիգանդը, որը կարող է կապվել և փոխել ֆիզիոլոգիական արձագանք առաջացնող ընկալիչի ֆունկցիան, կոչվում է ընկալիչի ագոնիստ։ Լիգանդները, որոնք կապվում են ընկալիչի հետ, բայց չեն կարողանում ակտիվացնել ֆիզիոլոգիական արձագանքը, ընկալիչների անտագոնիստներ են։

Ագոնիստների կապը ընկալիչի հետ կարող է բնութագրվել ինչպես ֆիզիոլոգիական արձագանքի (այսինքն՝ արդյունավետության) և այնպես էլ ագոնիստի կոնցենտրացիայի տեսանկյունից, որը անհրաժեշտ է ֆիզիոլոգիական արձագանք ստեղծելու համար (հաճախ չափվում է որպես EC50, կոնցենտրացիան, որը պահանջվում է կիսով չափ առավելագույն պատասխան ստանալու համար)։ Բարձր ուժի հարաբերակցությամբ լիգանդի կապը ենթադրում է, որ լիգանդի համեմատաբար ցածր կոնցենտրացիան բավարար է լիգանդի կապող տեղամասը առավելագույնս զբաղեցնելու և ֆիզիոլոգիական արձագանք առաջացնելու համար։ Ռեցեպտորների մերձեցումը չափվում է արգելակման հաստատունով կամ Ki արժեքով, այն կոնցենտրացիան, որն անհրաժեշտ է ընկալիչի 50%-ը զբաղեցնելու համար։ Լիգանդների մերձեցումները առավել հաճախ չափվում են անուղղակիորեն որպես IC50 արժեք մրցակցային կապող փորձից, որտեղ որոշվում է լիգանդի կոնցենտրացիան, որն անհրաժեշտ է թիրախային լիգանդի ֆիքսված կոնցենտրացիայի 50%-ը տեղակալելու համար։ Ki արժեքը կարելի է գնահատել IC50-ից Չենգ Պրուսոֆի հավասարման միջոցով։ Լիգանդի հարաբերակցությունը կարող է նաև ուղղակիորեն չափվել որպես դիսոցման հաստատուն (Kd)՝ օգտագործելով այնպիսի մեթոդներ, ինչպիսիք են ֆլյուորեսցենտային մարումը, իզոթերմային տիտրման կալորաչափությունը կամ մակերեսային պլազմոնային ռեզոնանսը։

Երկու ագոնիստներ, որոնք ունեն նմանատիպ կապակցման ուժ
Երկու լիգանդներ՝ տարբեր ընկալիչների կապակցման ուժով
Ցածր ուժով մերձեցման կապը (բարձր Ki-ի մակարդակը) ենթադրում է, որ լիգանդի համեմատաբար բարձր կոնցենտրացիան պահանջվում է նախքան կապի տեղը առավելագույնս զբաղված լինելը և լիգանդի նկատմամբ առավելագույն ֆիզիոլոգիական արձագանքը ձեռք բերելը։ Աջ կողմում ցուցադրված օրինակում երկու տարբեր լիգանդներ կապվում են նույն ընկալիչի միացման վայրին։ Ցուցադրված ագոնիստներից միայն մեկը կարող է առավելագույնս խթանել ընկալիչը և, հետևաբար, կարող է սահմանվել որպես լիարժեք ագոնիստ։ Ագոնիստը, որը կարող է միայն մասամբ ակտիվացնել ֆիզիոլոգիական արձագանքը, կոչվում է մասնակի ագոնիստ։ Այս օրինակում կոնցենտրացիան, որի դեպքում ամբողջական ագոնիստը (կարմիր կորը) կարող է կիսով չափ ակտիվացնել ընկալիչը, մոտավորապես 5 x 10−9 մոլար է (nM = նանոմոլար)։

Կապակցման ուժը առավել հաճախ որոշվում է ռադիոպիտակավորված լիգանդի միջոցով, որը հայտնի է որպես պիտակավորված լիգանդ։ Հոմոլոգ մրցակցային կապի փորձերը ներառում են պարտադիր մրցակցություն պիտակավորված լիգանդի և չպիտակավորված լիգանդի միջև։ Իրական ժամանակի վրա հիմնված մեթոդները, որոնք հաճախ առանց պիտակավորման են, ինչպիսիք են մակերևութային պլազմոնային ռեզոնանսը, երկբևեռացման ինտերֆերոմետրիան և բազմապարամետրիկ մակերևութային պլազմոնային ռեզոնանսը (MP-SPR), կարող են ոչ միայն քանակականացնել կապը կոնցենտրացիայի վրա հիմնված անալիզներից. այլ նաև ասոցիացման և դիսոցման կինետիկայից, իսկ ավելի ուշ դեպքերում՝ կապակցման արդյունքում առաջացած կոնֆորմացիոն փոփոխությունից։ MP-SPR-ը նաև հնարավորություն է տալիս չափումներ կատարել աղի բարձր դիսոցման բուֆերներում՝ շնորհիվ եզակի օպտիկական տեղադրման։ Մշակվել է միկրոմասշտաբային ջերմաֆորեզ (MST), անշարժացումից զերծ մեթոդ։ Այս մեթոդը թույլ է տալիս որոշել կապակցման ուժը՝ առանց լիգանդի մոլեկուլային քաշի սահմանափակման։

Վիճակագրական մեխանիկայի օգտագործման համար լիգանդ-ընկալիչ կապող ուժի քանակական ուսումնասիրության համար տե՛ս կոնֆիգուրացիոն բաժանման ֆունկցիայի մասին համապարփակ հոդվածը։

### Դեղորայքի արդյունավետությունը և կապակցման ուժը

Միայն կապակցված ուժի տվյալները չեն որոշում դեղամիջոցի ընդհանուր ուժը։ Արդյունավետությունը և՛ կապակցման ուժի, և՛ լիգանդի արդյունավետության բարդ փոխազդեցության արդյունք է։ Լիգանդի արդյունավետությունը վերաբերում է թիրախային ընկալիչին միանալուց հետո լիգանդի կենսաբանական արձագանք առաջացնելու կարողությանը և այս պատասխանի քանակական մեծությանը։ Այս արձագանքը կարող է լինել որպես ագոնիստ, անտագոնիստ կամ հակադարձ ագոնիստ՝ կախված արտադրված ֆիզիոլոգիական արձագանքից։

Ընտրովի և ոչ ընտրովի
--------------------

Ընտրովի լիգանները հակված են կապվելու շատ սահմանափակ տեսակի ընկալիչների, մինչդեռ ոչ սելեկտիվ լիգանները կապվում են մի քանի տեսակի ընկալիչների հետ։ Սա կարևոր դեր է խաղում դեղաբանության մեջ, որտեղ ոչ սելեկտիվ դեղամիջոցները հակված են ավելի շատ անբարենպաստ ազդեցություն ունենալ, քանի որ նրանք կապվում են մի քանի այլ ընկալիչների հետ, ի հավելումն ցանկալի արդյունքի։

Հիդրոֆոբ լիգանդներ
------------------

Հիդրոֆոբ լիգանդների համար (օրինակ՝ PIP2) կոմպլեքսում հիդրոֆոբ սպիտակուցի հետ (օրինակ՝ լիպիդներով փակված իոնային անցուղիներ), կապը որոշելը բարդանում է ոչ հատուկ հիդրոֆոբ փոխազդեցությամբ։ Ոչ հատուկ հիդրոֆոբ փոխազդեցությունները կարող են հաղթահարվել, երբ լիգանդի մերձեցումը բարձր է։ Օրինակ, PIP2-ը կապում է PIP2 փակ իոնային անցուղիների հետ բարձր ուժ ունեցող կապով։

Երկվալենտ լիգանդ
----------------

Երկվալենտ լիգանդները կազմված են դեղամիջոցների նման երկու մոլեկուլներից (ֆարմակոֆորներ կամ լիգանդներ), որոնք միացված են չեզոք կապակցիչով։ Գոյություն ունեն տարբեր տեսակի երկվալենտ լիգանդներ և հաճախ դասակարգվում են՝ հիմնվելով այն բանի վրա, թե ինչ են ֆարմակոֆորները թիրախավորում։ Հոմոերկվալենտ լիգանդները թիրախավորում են նույն ընկալիչների երկու տեսակները։ Հետերոերկվալենտ լիգանդները ուղղված են ընկալիչների երկու տարբեր տեսակների։ Բիտոպիկ լիգանդները ուղղված են օրթոստերիկ կապակցման վայրերին և ալոստերիկ կապող վայրերին նույն ընկալիչի վրա։ Գիտական հետազոտություններում երկվալենտ լիգանդները օգտագործվել են ընկալիչների դիմերների ուսումնասիրության և դրանց հատկությունները ուսումնասիրելու համար։ Լիգանդների այս դասը ստեղծվել է Ֆիլիպ Ս. Պորտոգեզեի և գործընկերների կողմից՝ ուսումնասիրելով օփիոիդային ընկալիչների համակարգը։ Երկվալենտ լիգանդների մասին նաև վաղ հաղորդվել է Մայքլ Քոնի և գոնադոտրոպին ազատող հորմոնի ընկալիչի աշխատակիցների կողմից։ Այս վաղ զեկույցներից ի վեր բազմաթիվ երկվալենտ լիգաններ են հաղորդվել տարբեր G սպիտակուցով զուգակցված ընկալիչների (GPCR) համակարգերի համար, ներառյալ կանաբինոիդ, սերոտոնին, օքսիտոցին և մելանոկորտին ընկալիչ համակարգերը, ինչպես նաև GPCR-LIC համակարգերի համար (D2 և nACh ընկալիչները)։

Երկվալենտ լիգանդները սովորաբար հակված են ավելի մեծ լինել, քան իրենց միավալենտ տեսակները, և, հետևաբար, «դեղորայքային» չեն, ինչպես Լիպինսկու հինգ կանոնում։ Շատերը կարծում են, որ սա սահմանափակում է դրանց կիրառելիությունը կլինիկական պայմաններում։ Չնայած այս համոզմունքներին, եղել են բազմաթիվ լիգաններ, որոնք արձանագրել են կենդանիների նախակլինիկական հաջող հետազոտություններ։ Հաշվի առնելով, որ որոշ երկվալենտ լիգանդներ կարող են ունենալ բազմաթիվ առավելություններ՝ համեմատած իրենց միավալենտ տեսակների հետ (ինչպիսիք են հյուսվածքների ընտրողականությունը, կապի ուժի բարձրացումը և հզորությունը կամ արդյունավետությունը), երկվալենտները կարող են նաև որոշակի կլինիկական առավելություններ առաջարկել։

Միա- և բազմակապ լիգանդներ
-------------------------

Սպիտակուցների լիգանդները կարող են բնութագրվել նաև սպիտակուցային շղթաների քանակով, որոնք նրանք կապում են։ «Մոնոդեսմիկ» լիգանդները (μόνος՝ միայնակ, δεσμός՝ կապող) լիգանդներ են, որոնք կապում են մեկ սպիտակուցային շղթա, մինչդեռ «պոլիդեմիկ» լիգանները (πολοί՝ շատ) հաճախակի են սպիտակուցային կոմպլեքսներում, և այն լիգանդներ են, որոնք սովորաբար կապում են մեկից ավելի սպիտակուցային շղթա սպիտակուցային միջերեսներում կամ մոտ։ Վերջին հետազոտությունները ցույց են տալիս, որ լիգանդների տեսակը և կապող տեղանքի կառուցվածքը խորը հետևանքներ ունեն սպիտակուցային կոմպեքսների էվոլյուցիայի, ֆունկցիայի, ալոստերիայի և երկրաչափության վրա։

Կապերի ուսումնասիրման մեթոդներ
------------------------------

Սպիտակուց-լիգանդ փոխազդեցությունների ուսումնասիրման հիմնական մեթոդներն են հիդրոդինամիկ և կալորիմետրիկ մեթոդները, ինչպես նաև հիմնական սպեկտրոսկոպիկ և կառուցվածքային մեթոդները, ինչպիսիք են.

* Ֆուրիեի փոխակերպման սպեկտրոսկոպիա
* Ռամանի սպեկտրոսկոպիա
* Լյումինեսցենտային սպեկտրոսկոպիա
* Շրջանաձև դիքրոիզմ
* Միջուկային մագնիսական ռեզոնանս
* Մասս սպեկտրաչափություն
* Ատոմային ուժի մանրադիտակ
* Պարամագնիսական զոնդեր
* Կրկնակի բևեռացման ինտերֆերոմետրիա
* Մակերեւութային պլազմոնային ռեզոնանսի բազմապարամետրիկ
* Լիգանդի կապման փորձարկում և ռադիոլիգանդ կապող վերլուծություն

Այլ տեխնիկան ներառում է. y, էլեկտրոնային պարամագնիսական ռեզոնանս, միկրոմասշտաբային ջերմաֆորեզ, switchSENSE:

Գերհամակարգիչների և անհատական համակարգիչների հաշվողական հզորության կտրուկ աճը հնարավորություն է տվել ուսումնասիրել սպիտակուց-լիգանդ փոխազդեցությունները նաև հաշվողական քիմիայի միջոցով։ Օրինակ, ավելի քան մեկ միլիոն սովորական ԱՀ-ից բաղկացած համաշխարհային ցանցը օգտագործվել է քաղցկեղի հետազոտության համար grid.org նախագծում, որն ավարտվել է 2007թ. ապրիլին։, Հաշվարկեք Քաղցկեղի դեմ և Folding@Home:

Այլ տեխնիկաները ներառում են՝ ֆլուորեսցենտային ինտենսիվություն, երկմոլեկուլային ֆլուորեսցենտային կոմպլեմենացիա, FRET (լյումինեսցենտային ռեզոնանսային էներգիայի փոխանցում) / FRET մարող մակերեսային պլազմոնային ռեզոնանս, կենսաշերտային ինտերֆերաչափություն Անուղղակի կոիմունային նստվածքային ELISA, հավասարակշռության դիալիզ, գելային էլեկտրոֆորեզ, ֆլուորեսցենտային բևեռացման անիզոտրոպիա, էլեկտրոնների պարամագնիսական ռեզոնանս, միկրոմաշտաբի ջերմաֆորեզ, switchSENSE:

Գերհամակարգիչների և անհատական համակարգիչների հաշվողական հզորության կտրուկ աճը հնարավորություն է տվել ուսումնասիրել սպիտակուց-լիգանդ փոխազդեցությունները նաև հաշվողական քիմիայի միջոցով։ Օրինակ, ավելի քան մեկ միլիոն սովորական ԱՀ-ից բաղկացած համաշխարհային ցանցը օգտագործվել է քաղցկեղի հետազոտության համար grid.org նախագծում, որն ավարտվել է 2007թ. ապրիլին։ Grid.org-ին հաջողվել է նմանատիպ նախագծեր, ինչպիսիք են World Community Grid-ը, Human Proteome Folding Project-ը, Compute Against Cancer-ը և Folding@Home-ը։

Տես նաև
-------

* Ալոստերիկ կարգավորում
* Կոմպլեքս միացություններ

Ծանոթագրություններ
------------------

1. ↑  Teif VB (October 2005). «Ligand-induced DNA condensation: choosing the model». *Biophysical Journal*. **89** (4): 2574–87. Bibcode:2005BpJ....89.2574T. doi:10.1529/biophysj.105.063909. PMC 1366757. PMID 16085765.
2. ↑  Teif VB, Rippe K (October 2010). «Statistical-mechanical lattice models for protein-DNA binding in chromatin». *Journal of Physics: Condensed Matter*. **22** (41): 414105. arXiv:1004.5514. Bibcode:2010JPCM...22O4105T. doi:10.1088/0953-8984/22/41/414105. PMID 21386588. S2CID 103345.
3. ↑  Baron R, Setny P, McCammon JA (September 2010). «Water in cavity-ligand recognition». *Journal of the American Chemical Society*. **132** (34): 12091–7. doi:10.1021/ja1050082. PMC 2933114. PMID 20695475.
4. ↑  «The difference between Ki, Kd, IC50, and EC50 values». *The Science Snail*. 2019 թ․ դեկտեմբերի 31.
5. ↑  See Homologous competitive binding curves Archived 2007-12-19 at the Wayback Machine. A complete guide to nonlinear regression, curvefit.com.
6. ↑  Baaske P, Wienken CJ, Reineck P, Duhr S, Braun D (March 2010). «Optical thermophoresis for quantifying the buffer dependence of aptamer binding». *Angewandte Chemie*. **49** (12): 2238–41. doi:10.1002/anie.200903998. PMID 20186894.

	* «A hot road to new drugs». *Phys.org*. 2010 թ․ փետրվարի 24.
7. ↑  Wienken CJ, Baaske P, Rothbauer U, Braun D, Duhr S (October 2010). «Protein-binding assays in biological liquids using microscale thermophoresis». *Nature Communications*. **1** (7): 100. Bibcode:2010NatCo...1..100W. doi:10.1038/ncomms1093. PMID 20981028.
8. ↑  Vu-Quoc, L. Configuration integral (statistical mechanics), 2008. this wiki site is down; see this article in the web archive on 2012 April 28.
9. ↑  Kenakin TP (November 2006). *A pharmacology primer: theory, applications, and methods*. Academic Press. էջ 79. ISBN 978-0-12-370599-0.
10. ↑  Cabanos, C; Wang, M; Han, X; Hansen, SB (2017 թ․ օգոստոսի 8). «A Soluble Fluorescent Binding Assay Reveals PIP2 Antagonism of TREK-1 Channels». *Cell Reports*. **20** (6): 1287–1294. doi:10.1016/j.celrep.2017.07.034. PMC 5586213. PMID 28793254.
11. 1 2  Matera, Carlo; Pucci, Luca; Fiorentini, Chiara; Fucile, Sergio; Missale, Cristina; Grazioso, Giovanni; Clementi, Francesco; Zoli, Michele; De Amici, Marco (2015 թ․ օգոստոսի 28). «Bifunctional compounds targeting both D2 and non-α7 nACh receptors: Design, synthesis and pharmacological characterization». *European Journal of Medicinal Chemistry*. **101**: 367–383. doi:10.1016/j.ejmech.2015.06.039. PMID 26164842.
12. ↑  Matera, Carlo; Flammini, Lisa; Quadri, Marta; Vivo, Valentina; Ballabeni, Vigilio; Holzgrabe, Ulrike; Mohr, Klaus; De Amici, Marco; Barocelli, Elisabetta (2014 թ․ մարտի 21). «Bis(ammonio)alkane-type agonists of muscarinic acetylcholine receptors: Synthesis, in vitro functional characterization, and in vivo evaluation of their analgesic activity». *European Journal of Medicinal Chemistry*. **75**: 222–232. doi:10.1016/j.ejmech.2014.01.032. PMID 24534538.
13. ↑  Erez M, Takemori AE, Portoghese PS (July 1982). «Narcotic antagonistic potency of bivalent ligands which contain beta-naltrexamine. Evidence for bridging between proximal recognition sites». *Journal of Medicinal Chemistry*. **25** (7): 847–9. doi:10.1021/jm00349a016. PMID 7108900.
14. ↑  Portoghese PS, Ronsisvalle G, Larson DL, Yim CB, Sayre LM, Takemori AE (1982). «Opioid agonist and antagonist bivalent ligands as receptor probes». *Life Sciences*. **31** (12–13): 1283–6. doi:10.1016/0024-3205(82)90362-9. PMID 6292615.
15. ↑  Portoghese PS, Akgün E, Lunzer MM (January 2017). «Heteromer Induction: An Approach to Unique Pharmacology?». *ACS Chemical Neuroscience*. **8** (3): 426–428. doi:10.1021/acschemneuro.7b00002. PMID 28139906.
16. ↑  Blum JJ, Conn PM (December 1982). «Gonadotropin-releasing hormone stimulation of luteinizing hormone release: A ligand-receptor-effector model». *Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America*. **79** (23): 7307–11. Bibcode:1982PNAS...79.7307B. doi:10.1073/pnas.79.23.7307. JSTOR 13076. PMC 347328. PMID 6296828.
17. ↑  Conn PM, Rogers DC, Stewart JM, Niedel J, Sheffield T (April 1982). «Conversion of a gonadotropin-releasing hormone antagonist to an agonist». *Nature*. **296** (5858): 653–5. Bibcode:1982Natur.296..653C. doi:10.1038/296653a0. PMID 6280058. S2CID 4303982.
18. ↑  Nimczick M, Pemp D, Darras FH, Chen X, Heilmann J, Decker M (August 2014). «Synthesis and biological evaluation of bivalent cannabinoid receptor ligands based on hCB₂R selective benzimidazoles reveal unexpected intrinsic properties». *Bioorganic & Medicinal Chemistry*. **22** (15): 3938–46. doi:10.1016/j.bmc.2014.06.008. PMID 24984935.
19. ↑  Soulier JL, Russo O, Giner M, Rivail L, Berthouze M, Ongeri S, Maigret B, Fischmeister R, Lezoualc'h F, Sicsic S, Berque-Bestel I (October 2005). «Design and synthesis of specific probes for human 5-HT4 receptor dimerization studies» (PDF). *Journal of Medicinal Chemistry*. **48** (20): 6220–8. doi:10.1021/jm050234z. PMID 16190749.
20. ↑  Russo O, Berthouze M, Giner M, Soulier JL, Rivail L, Sicsic S, Lezoualc'h F, Jockers R, Berque-Bestel I (September 2007). «Synthesis of specific bivalent probes that functionally interact with 5-HT(4) receptor dimers». *Journal of Medicinal Chemistry*. **50** (18): 4482–92. doi:10.1021/jm070552t. PMID 17676726.
21. 1 2  Busnelli M, Kleinau G, Muttenthaler M, Stoev S, Manning M, Bibic L, Howell LA, McCormick PJ, Di Lascio S, Braida D, Sala M, Rovati GE, Bellini T, Chini B (August 2016). «Design and Characterization of Superpotent Bivalent Ligands Targeting Oxytocin Receptor Dimers via a Channel-Like Structure». *Journal of Medicinal Chemistry*. **59** (15): 7152–66. doi:10.1021/acs.jmedchem.6b00564. PMID 27420737.
22. ↑  Lensing CJ, Adank DN, Wilber SL, Freeman KT, Schnell SM, Speth RC, Zarth AT, Haskell-Luevano C (February 2017). «A Direct in Vivo Comparison of the Melanocortin Monovalent Agonist Ac-His-DPhe-Arg-Trp-NH2 versus the Bivalent Agonist Ac-His-DPhe-Arg-Trp-PEDG20-His-DPhe-Arg-Trp-NH2: A Bivalent Advantage». *ACS Chemical Neuroscience*. **8** (6): 1262–1278. doi:10.1021/acschemneuro.6b00399. PMC 5679024. PMID 28128928.
23. 1 2  Xu L, Josan JS, Vagner J, Caplan MR, Hruby VJ, Mash EA, Lynch RM, Morse DL, Gillies RJ (December 2012). «Heterobivalent ligands target cell-surface receptor combinations in vivo». *Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America*. **109** (52): 21295–300. Bibcode:2012PNAS..10921295X. doi:10.1073/pnas.1211762109. JSTOR 42553664. PMC 3535626. PMID 23236171.
24. 1 2  Lensing CJ, Freeman KT, Schnell SM, Adank DN, Speth RC, Haskell-Luevano C (April 2016). «An in Vitro and in Vivo Investigation of Bivalent Ligands That Display Preferential Binding and Functional Activity for Different Melanocortin Receptor Homodimers». *Journal of Medicinal Chemistry*. **59** (7): 3112–28. doi:10.1021/acs.jmedchem.5b01894. PMC 5679017. PMID 26959173.
25. ↑  Shonberg J, Scammells PJ, Capuano B (June 2011). «Design strategies for bivalent ligands targeting GPCRs». *ChemMedChem*. **6** (6): 963–74. doi:10.1002/cmdc.201100101. PMID 21520422. S2CID 10561038.
26. ↑  Berque-Bestel I, Lezoualc'h F, Jockers R (December 2008). «Bivalent ligands as specific pharmacological tools for G protein-coupled receptor dimers». *Current Drug Discovery Technologies*. **5** (4): 312–8. doi:10.2174/157016308786733591. PMID 19075611.
27. ↑  Akgün E, Javed MI, Lunzer MM, Powers MD, Sham YY, Watanabe Y, Portoghese PS (November 2015). «Inhibition of Inflammatory and Neuropathic Pain by Targeting a Mu Opioid Receptor/Chemokine Receptor5 Heteromer (MOR-CCR5)». *Journal of Medicinal Chemistry*. **58** (21): 8647–57. doi:10.1021/acs.jmedchem.5b01245. PMC 5055304. PMID 26451468.
28. ↑  Smeester BA, Lunzer MM, Akgün E, Beitz AJ, Portoghese PS (November 2014). «Targeting putative mu opioid/metabotropic glutamate receptor-5 heteromers produces potent antinociception in a chronic murine bone cancer model». *European Journal of Pharmacology*. **743**: 48–52. doi:10.1016/j.ejphar.2014.09.008. PMC 4259840. PMID 25239072.
29. ↑  Daniels DJ, Lenard NR, Etienne CL, Law PY, Roerig SC, Portoghese PS (December 2005). «Opioid-induced tolerance and dependence in mice is modulated by the distance between pharmacophores in a bivalent ligand series». *Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America*. **102** (52): 19208–13. Bibcode:2005PNAS..10219208D. doi:10.1073/pnas.0506627102. JSTOR 4152590. PMC 1323165. PMID 16365317.
30. ↑  Abrusan G, Marsh JA (2019). «Ligand Binding Site Structure Shapes Folding, Assembly and Degradation of Homomeric Protein Complexes». *Journal of Molecular Biology*. **431** (19): 3871–3888. doi:10.1016/j.jmb.2019.07.014. PMC 6739599. PMID 31306664.
31. ↑  Abrusan G, Marsh JA (2018). «Ligand Binding Site Structure Influences the Evolution of Protein Complex Function and Topology». *Cell Reports*. **22** (12): 3265–3276. doi:10.1016/j.celrep.2018.02.085. PMC 5873459. PMID 29562182.
32. ↑  Abrusan G, Marsh JA (2019). «Ligand-Binding-Site Structure Shapes Allosteric Signal Transduction and the Evolution of Allostery in Protein Complexes». *Molecular Biology and Evolution*. **36** (8): 1711–1727. doi:10.1093/molbev/msz093. PMC 6657754. PMID 31004156.

Արտաքին հղումներ
----------------

* BindingDB, a public database of measured protein-ligand binding affinities.
* BioLiP, a comprehensive database for ligand-protein interactions.