**Քսենոտրանսպլանտացիա** (հունարեն ξένος («քսենոս»*) - «օտար», տրանսպլանտացիա` փոխպատվաստում*), կամ՝ **հետերոլոգ փոխպատվաստում** է կոչվում կենդանի բջիջների, հյուսվածքների կամ օրգանների փոխպատվաստումը մի տեսակի օրգանիզմից մեկ այլ տեսակի օրգանիզմի։ Այդպիսի բջիջները կամ օրգանները կոչվում են **քսենոտրանսպլանտատներ** կամ **քսենոտրանսպլանտներ**։ Քսենոտրանսպլանտացիան հակադրվում է ալոտրանսպլանտացիային (միևնույն տեսակի մի առանձնյակից փոխպատվաստումը մեկ այլ առանձնյակի), իզոտրանսպլանտացիային (կոչվում է նաև սինգենիկ փոխպատվաստում. երբ այն իրականացվում է նույն տեսակին պատկանող գենետիկորեն նույնական առանձնյակների, օր.՝ միաձվանի երկվորյակների միջև) և աուտոտրանսպլանտացիային (մարմնի մի հատվածից փոխպատվաստում նույն օրգանիզմի մարմնի մեկ այլ հատված)։

Օնկոլոգիական հետազոտությունների նախակլինիկական փուլում որպես գիտահետազոտական մեթոդ հաճախ կիրառվում է նաև մարդու ուռուցքային բջիջների քսենոտրանսպլանտացիան իմունոսուպրեսիայի ենթարկված մկների օրգանիզմ։

Քսենոտրանսպլանտացիան պոտենցիալ բուժման մեթոդ կարող է լինել տերմինալ (վերջնական) փուլի օրգանների անբավարարությամբ տառապող հիվանդների համար, ինչը, հատկապես, զարգացած երկրների համար արդի առողջապահական հիմնախնդիր է։ Սակայն, քսենոտրանսպլանտացիան նաև վեր է հանում բազմաթիվ նոր բժշկական, իրավաբանական և էթիկական հիմնահարցեր։ Ներկայումս բժշկական տեսակետից քսենոտրանսպլանտացիայի հետ կապված ամենամեծ խնդիրներից է փոխպատվաստվող օրգանների կենսունակության բավարար ժամկետների ապահովումը. քանի որ շատ կենդանիներ, օրինակ՝ խոզերը, կյանքի ավելի կարճ տևողություն ունեն, քան մարդիկ, դրանից կարելի է ենթադրել, որ դրանց հյուսվածքները կարող են ավելի արագ «ծերանալ»։ Մտահոգիչ խնդիրներ են նաև հիվանդությունների փոխանցման հնարավորությունը (քսենոզոոնոզ) և կենդանիների գենետիկական կոդի մնայուն փոփոխությունները։ Կենդանիների իրավունքների համար պայքարող ակտիվիստները նաև շեշտում են քսենոտրանսպլանտացիայի հետ կապված խնդիրների էթիկական կողմերը։ Գիտական գրականության մեջ նկարագրված են քսենոտրանսպլանտացիայի մի քանի դեպքեր, որոնք ժամանակավոր հաջողության են հասել։

Հաճախ մարդիկ «ալոտրանսպլանտացիա» տերմինը ճշգրիտ չեն կիրառում՝ նույն տերմինով բնութագրելով թե՛ ինքնին ալոտրանսպլանտացիան (փոխպատվաստում մարդուց մարդ), և թե՛ քսենոտրանսպլանտացիան (փոխպատվաստում կենդանուց մարդ)։ Սակայն, գիտական տեսակետից (գիտական գրականություն որոնող կամ կարդացող անձանց համար) կարևոր է այս տերմինները տարբերակելը։

Պատմություն
-----------

Քսենոտրանսպլանտացիայի առաջին լուրջ փորձերը (այն ժամանակ այս միջամտությունը կոչվում էր «հետերոտրանսպլանտացիա») գիտական գրականության մեջ ի հայտ եկան 1905թ. երբ փորձ արվեց ճագարի երիկամի հատվածները փոխպատվաստել քրոնիկ երկամային անբավարարությամբ տառապող երեխայի։ 20-րդ դարի առաջին երկու տասնամյակներում, տպագրվեցին ևս մի քանի գիտական հոդվածներ՝ քսենոտրանսպլանտացիայի նպատակով գառան, խոզի և պրիմատների օրգանների օգտագործման փորձերի վերաբերյալ։

Երբ բացահայտվեցին օրգանների մերժման իմունոլոգիական հիմունքները, քսենոտրանսպլանտացիայի հանդեպ գիտական հետաքրքրությունը որոշ չափով նվազեց։ Գիտական հետազոտությունների հաջորդ խոշոր «ալիքը» սկսվեց, երբ հայտնագործվեցին իմունաճնշիչ (իմունոսուպրեսիվ) դեղամիջոցները՝ իմունոդեպրեսանտները։ Է՛լ ավելի շատ գիական հետազոտություններ սկսեցին հրապարակվել նրանից հետո, երբ 1954թ. բժիշկ Ջոզեֆ Մյուրրեյն իրականացրեց երիկամի առաջին հաջողված փոխպատվաստումը։ Վերջինիցս հետո գիտնականները, առաջին անգամ առերեսվելով օրգանների դոնորության հետ կապված էթիկական խնդիրներին՝ ավելացրին իրենց ջանքերը մարդու օրգանների փոխպատվաստմանն ալտերնատիվ տարբերակներ որոնելու ուղղությամբ։

1963 թ. Թուլեյնի համալսարանում բժիշկների կողմից փորձ կատարվեց շիմպանզեներից երիկամային փոխպատվաստում կատարել մահամերձ 6 հիվանդների. պրիմատներին որպես օրգանների դոնոր օգտագործելու այս և մի քանի այլ չհաջողված փորձերից հետո, ինչպես նաև, զուգահեռաբար, դիակային օրգանների մշակման, պահպանման և փոխպատվաստման մեթդների զարգացման ֆոնին, երիկամային անբավարարության բուժման համար քսենոտրանսպլանտացիայի կիրառման հանդեպ գիտական հետաքրքրությունն աստիճանաբար մարեց։

Ամերիկացի նորածին մի աղջիկ (հայտնի է «Բեյբի Ֆեյ» անունով), ով տառապում էր սրտի ձախ կեսի հիպոպլազիայի համախտանիշով, քսենոտրանսպլանտատի առաջին նորածին ռեցիպիենտը եղավ, երբ 1983թ. նրան փոխպատվաստվեց պավիանի սիրտ։ Փոխպատվաստումն իրականացվել էր Լեոնարդ Լի Բեյլիի կողմից, Լոմա Լինդայի համալսարանի բժշկական կենտրոնում՝ Կալիֆորնիա նահանգի Լոմա Լինդա քաղաքում։ Ֆեյը մահացավ 21 օր անց՝ հումորալ մեխանիզմով տրանսպլանտատի մերժման հետևանքով. համարվում է, որ դրանում դեր խաղաց ըստ ABO համակարգի արյան խմբի անհամատեղելիությունը, ինչն անխուսափելի էր, քանի որ արյան O (առաջին) խումբը շատ հազվադեպ է հանդիպում պավիանների մոտ։ Պլանավորվում էր, որ այս քսենոտրանսպլանտատը պիտի ժամանակավոր լիներ, սակայն, ցավոք, չհաջողվեց ժամանակին հայտնաբերել համապատասխան ալոտրանսպլանտատ։ Չնայած որ այս դեպքը, որպես այդպիսին, էական դեր չխաղաց քսենոտրանսպլանտացիայի ոլորտի զարգացման մեջ, սակայն այն մարդկությանը պատկերավոր կերպով ցույց տվեց նորածնային դոնորական օրգանների պակասության հիմնախնդիրը։ Այս պատմությունն այնքան լայն ճանաչում գտավ, որ դրա հետևանքով նորածնային դոնորական օրգանների պակասության խնդրի լուծման գործում դիտվեց որոշակի առաջընթաց։

Իմունոսուպրեսիայի ենթարկված մկներին մարդու ուռուցքային բջիջների քսենոտրանսպլանտացիան գիտահետազոտական մեթոդ է, որը հաճախ է կիրառվում օնկոլոգիական հետազոտություններում։ Այս մեթոդը կիրառվում է տարբեր հակաքաղցկեղային դեղամիջոցների հանդեպ տարբեր ուռուցքների զգայունությունը որոշելու և կանխատեսելու նպատակով. որոշ կազմակերպություններ առաջարկում են այս ծառայությունը, ինչպես, օրինակ, Ջեքսոնի անվան լաբորատորիան (JAX)։

Երբեմն նաև մարդու օրգանները փոխպատվաստվել են կենդանիներին, ինչը գիտահետազոտական հզոր մեթոդ է, որը թույլ է տալիս ուսումնասիրել մարդու կենսաբանությունը՝ միաժամանակ փորձերի ընթացքում չվնասելով մարդկանց։ Այս մեթոդը նաև առաջարկվել է որպես մարդկային դոնորական օրգանների ալտերնատիվ աղբյուր, քանի որ հաջորդիվ այս օրգանները տեսականորեն հնարավոր է փոխպատվաստել հիվանդներին։ Օրինակ՝ Գանոգեն հետազոտական ինստիտուտի գիտնականները փոխպատվաստել են մարդու ֆետալ (այսինքն՝ դեռևս արգանդում գտնվող պտղի օրգանիզմից վերցված) երիկամները առնետներին, և ցույց տվել, որ այս կերպ խթանվում է երիկամների կենսունակությունը և հետագա աճն ու զարգացումը։

Պոտենցիալ կիրառություններ
-------------------------

Կլինիկական կիրառման համար մարդու դոնորական օրգանների պակասության հետևանքով՝ օրգանի փոխարինման կարիք ունեցող և ցանկում հաշվառված հիվանդների մոտավորապես 20–35%-ը (*ԱՄՆ տվյալներ*) մահանում է՝ այդպես էլ սպասելով համապատասխան դոնորական օրգանի հասանելիության։ Որոշակի մեթոդներ, որոնցից մի քանիսն այժմ վաղ կլինիկական հետազոտությունների փուլում են, նպատակ ունեն այլ տեսակների օրգանիզմներից ստացված բջիջները և հյուսվածքներն օգտագործել կյանքին վտանգ սպառնացող և դեգեներատիվ տարբեր հիվանդությունների բուժման համար, ինչպիսիք են՝ քաղցկեղը, դիաբետը, լյարդային անբավարարությունը և Պարկինսոնի հիվանդությունը։ Եթե հնարավոր լինի կատարելագործել վիտրիֆիկացիայի մեթոդը (սառեցման միջոցով պահպանման տեսակ), այն կարող է թույլ տալ, որ քսենոգենիկ բջինջերը, հյուսվածքները և օրգանները հնարավոր լինի ավելի երկար ժամանակով պահպանել, և այսպիսով, դրանք փոխպատվաստման համար ավելի հասանելի կդառնան։

Քսենոտրանսպլանտատները պոտենցիալ կարող են փրկել դոնորական օրգանների սպասող հազարավոր մարդկանց կյանքեր։ Գենային ինժեներիայի մեթոդներով հնարավոր է տարբեր կենդանիների (օր.՝ խոզ կամ պավիան) գենետիկական կոդում ներառել մարդկային գեներ, ինչի շնորհիվ դրանցից ստացված օրգանները պացիենտի իմուն համակարգի կողմից կընդունվեն ոչ թե որպես օտար, այլ՝ որպես սեփական մարմնի մաս՝ խուսափելով փոխպատվաստված օրգանի մերժումից։ Վերջին ժամանակներում քսենոտրանսպլանտացիայի մեթոդները նորից սկսեցին զարգանալ, քանի որ մարդկային դոնորական օրգանների պակասի խնդիրը մնում է արդիական, ինչպես նաև շարունակվում է իմուն համակարգի կողմից ալոտրանսպլանտատների մերժման կանխմանն ուղղված մեթոդների կատարելագործումը։ Այսպիսով, հնարավոր է, որ քսենտոտրանսպլանտացիան լինի ալոտրանսպլանտացիայից ավելի հասանելի և արդյունավետ ալտերնատիվ տարբերակ։

Քսենոտրանսպլանտացիան նաև եղել է և շարունակում է մնալ արժեքավոր մեթոդ գիտահետազոտական լաբորատորիաներում՝ զարգացման կենսաբանության ոլորտի (կենսաբանության ճյուղ, որն ուսումնասիրում է օնտոգենեզը՝ օրգանիզմի անհատական զարգացումը) ուսումնասիրությունների համար։

Հիվանդների օրգանիզմից ստացված ուռուցքային բջիջների քսենոտրանսպլանտացիան կենդանիների օրգանիզմ կարող է կիրառվել բուժման տարբեր մեթոդների փորձարկման նպատակով։

Կենդանական օրգանների պոտենցիալ դոնորներ
---------------------------------------

Տարբեր պրիմատներ՝ կապիկներ, առաջին հերթին են դիտարկվել որպես մարդկանց համար քսենոտրանսպլանտատների պոտենցիալ դոնոր, քանի որ դրանք կենսաբանորեն ավելի մոտ են մարդուն։ Ի սկզբանե որպես լավագույն տարբերակ են դիտարկվել շիմպանզեները, քանի որ դրանց օրգանները մոտ են չափերով մարդու օրգաններին, ինչպես նաև շիմպանզեների և մարդու արյան համատեղելիության գործոնները բավականաչափ մոտ են, ինչի շնորհիվ շիմպանզեները նաև դիտարկվել են որպես արյան պոտենցիալ դոնոր (քսենոտրանսֆուզիա)։ Սակայն, քանի որ շիմպանզեները գրանցված են որպես վերացման վտանգի տակ գտնվող տեսակ, գիտնականները ստիպված էին փնտրել այլ պոտենցիալ դոնոր կենդանիներ։ Այս առումով պավիաններն ավելի կիրառելի են, սակայն դրանք գործնականում այնքան էլ համապատասխան չեն որպես դոնոր, քանի որ դրանց մարմինն ավելի փոքր չափեր ունի, դրանց մոտ ավելի հազվադեպ է հանդիպում արյան O (I) խումբը (այսպես կոչված՝ ունիվերսալ դոնոր). այլ խնդիրներից են նաև հղիության երկար ժամանակահատվածը և, որպես օրենք, ծնվող ձագերի քիչ քանակը։ Բացի այդ՝ տարբեր պրիմատների կիրառման հետ կապված ամենամեծ խնդիրներից մեկն է հիվանդությունների փոխանցման բարձր ռիսկը, քանի որ դրանք, ինչպես նշվեց, կենսաբանորեն մոտ են մարդուն, և շատ հիվանդություններ մարդու և այլ պրիմատների համար ընդհանուր են։

Ընտանի խոզերը (*Sus scrofa domesticus*) ներկայումս համարվում են քսենոտրանսպլանտացիայի համար ամենահամապատասխան դոնոր։ Դրանց դեպքում տեսակների միջև հիվանդության փոխանցման ռիսկը զգալիորեն ավելի ցածր է, քանի որ խոզերը ֆիլոգենետիկ տեսակետից շատ ավելի հեռու են գտնվում մարդկանցից։ Խոզերը որպես դոնոր բավականին հասանելի են, և դրանց օրգանների չափերն անատոմիական տեսանկյունից համեմատելի են մարդկային օրգանների չափերի հետ, ինչպես նաև նոր ինֆեկցիոն հարուցիչների ի հայտ գալն ավելի քիչ է հավանական, քանի որ խոզերը մարդկանց մոտ են ապրել հազարամյակներ՝ ընտելացման գործընթացից սկսած բազմաթիվ սերունդներ շարունակ։ Քսենոտրանսպլանտացիայի ոլորտում ներկայումս անցկացվող փորձերում որպես դոնոր ամենից հաճախ օգտագործվում են խոզերը, իսկ պավիանները՝ որպես մարդու օրգանիզմի մոդել։

Ռեգեներատիվ բժշկության ոլորտում, երբեմն օգտագործվում են խոզի էմբրիոններ, որոնց մոտ արհեստականորեն դադարեցվում են պանկրեատոգենեզի (ենթաստամոքսային գեղձի զարգացման) կամ նեֆրոգենեզի (երիկամների զարգացման) մեխանիզմները։ Այսպիսով՝ այս սաղմերում չեն զարգանում որոշակի օրգաններ, ինչը թույլ է տալիս կատարել փորձեր խոշոր կենդանիների սաղմերում այլ կենդանի օրգանիզմի (մասնավորապես՝ մարդու) ֆունկցիոնալ օրգանների *in vivo* առաջացման ուղղությամբ՝ սաղմի զարգացման դատարկ «նիշաների» լրացման սկզբունքով (բլաստոցիստային կոմպլեմենտացիա)։ Այսպիսի փորձարկումները հիմք են ծառայում ապագայում բլաստոցիստային կոմպլեմենտացիայի կիրառման համար, ինչն ապագայում կարող է թույլ տալ ստանալ փոխպատվաստման համար կիրառելի մարդկային օրգաններ հենց պացիենտի սեփական բջիջներից՝ օգտագործելով ընտանի կենդանիներ. սա կբարձրացներ տերմինալ փուլի օրգանային անբավարարությամբ տառապող հիվանդների կյանքի որակը։

Խոչընդոտներ և խնդիրներ
----------------------

### Իմունոլոգիական խոչընդոտներ

Ներկայումս քսենոտրանսպլանտացիայի ոչ մի փորձ լիակատար հաջողության չի հասել, քանի որ կան շատ խոչընդոտներ, որոնք ծագում են ռեցիպիենտի օրգանիզմի իմուն համակարգի պատասխանի հետևանքով։ Քսենոտրանսպլանտատների մերժման հետ կապված ամենամեծ խնդիրներից են քսենոզոոնոզները, քանի որ դրանք քսենոգենետիկ ինֆեկցիաներ են։ Այս ինֆեկցիոն հարուցիչների ներթափանցումը ռեցիպիենտի օրգանիզմ մեծ խնդիր է, որն արագորեն կարող է հանգեցնել մահացու վարակների, և ապա նպաստել փոխպատվաստված օրգանների մերժմանը։ Այս պատասխանը, որը, որպես օրենք, ավելի ուժգին և ծանր է, քան ալոտրանսպլանտացիաների դեպքում, ի վերջո հանգեցնում է ռեցիպիենտի օրգանիզմի կողմից քսենոտրանսպլանտատի մերժման, և որոշ դեպքերում կարող է հանգեցնել ռեցիպիենտի հանկարծամահության։ Կան օրգանների մերժման մի քանի տեսակներ, որոնք քսենոտրանսպլանտացիայի դեպքում մեծ և արդիական խնդիր են։ Այդ տեսակներից են՝ տրանսպլանտատի գերսուր մերժումը, սուր անոթային մերժումը, բջջային մերժումը և քրոնիկ մերժումը։

Արագ, ծանր գերսուր պատասխանն առաջանում է ռեցիպիենտ օրգանիզմում որոշակի հակամարմինների առկայության հետևանքով։ Այս հակամարմինները հայտնի են որպես քսենոռոակտիվ բնական հակամարմիններ (ՔԲՀ կամ XNA)։

#### Տրանսպլանտատի գերսուր մերժում

Տրանսպլանտատի մերժման այս արագ և ծանր տեսակը տեղի է ունենում փոխպատվաստումից հետո րոպեներ կամ ժամեր անց։ Այդ գործընթացում դեր է խաղում քսենոռեակտիվ բնական հակամարմինների կապումը դոնորական էնդոթելի հետ, ինչի հետևանքով ակտիվանում է մարդու կոմպլեմենտի համակարգը։ Սա հանգեցնում է տրանսպլանտատի էնդոթելի վնասման, բորբոքման, թրոմբոզի և նեկրոզի (մեռուկացման)։ Քսենոռեակտիվ բնական հակամարմիններն առաջին անգամ սինթեզվում և սկսում են շրջանառել արյան մեջ դեռևս նորածինների մոտ, երբ նրանց աղիներ են ներթափանցում բջջապատին գալակտոզի մնացորդներ կրող բակտերիաների գաղութներ։ Այս հակամարմինների մեծ մասը իմունոգլոբուլին M (IgM) դասի են, սակայն նաև դրանց մեջ կան G (IgG) և A (IgA) դասի իմունոգլոբուլիններ։

Քսենոռեակտիվ բնական հակամարմինների կողմից թիրախավորվող էպիտոպը α-կապակցված գալակտոզային մնացորդն է՝ Gal-α-1,3Gal (որը նաև կոչվում է α-Gal էպիտոպ), որն արտադրվում է α-գալակտոզիլ տրանֆերազ ֆերմենտի միջոցով։ Ոչ-պրիմատների մեծ մասի մոտ առկա է այս ֆերմենտը, և, հետևաբար՝ այս էպիտոպն առկա է դրանց օրգանի էպիթելի վրա, և պրիմատների կողմից (ում օրգանիզմում չկա գալակտոզիլ տրանսֆերազ ֆերմենտը) ընկալվում է որպես օտար հակածին։ Խոզից պրիմատների օրգանիզմ քսենոտրանսպլանտացիայի դեպքում, քսենոռեակտիվ բնական հակամարմինների կողմից ճանաչվում են խոզի օրգաններում առկա, ինտեգրինների ընտանիքին պատկանող գլիկոպրոտեինները։

Քսենոռեակտիվ բնական հակամարմինների կապումը թողարկում է կոմպլեմենտի ակտիվացման գործընթացը՝ կոմպլեմենտի դասական ուղով։ Կոմպլեմենտի ակտիվացման հետևանքով թողարկվում է գործընթացների կասկադ, որը հանգեցնում է էնդոթելային բջիջների քայքայման, թրոմբոցիտների դեգրանուլյացիայի, բորբոքման, կոագուլյացիայի, ֆիբրինի նստեցման և արյունահոսության։ Այս ամենն ի վերջո հանգեցնում է թրոմբոզի և քսենոտրանսպլանտատի մեռուկացման։

##### Գերսուր մերժման հաղթահարումը

Քանի որ քսենոտրանսպլանտացիայի բարեհաջող ելքի համար գերսուր մերժումը շատ մեծ խոչընդոտ է, դրա հաղթահարման մի քանի մարտավարություն է ներկայումս ուսումնասիրվում.

*Կոմպլեմենտի կասկադի խաթարում*

* Ռեցիպիենտի կոմպլեմենտի համակարգը կարող է ճնշվել՝ օգտագործելով կոբրայի թույնի գործոն (որը ճնշում է C3-ը), լուծելի կոմպլեմենտային ռեցեպտոր տիպ 1, անտի-C5 հակամարմիններ, կամ C1-ի ինհիբիտոր (C1-INH). Այս մոտեցման թերություններից են՝ կոբրայի թույնի գործոնի տոքսիկությունը և - ամենակարևորը - որ այս մոտեցումների հետևանքով ճնշվում է պացիենտի մոտ կոմպլեմենտի համակարգի նորմալ ֆունկցիան։

*Տրանսգենային օրգաններ (Գենաետիկորեն մոդիֆիկացված խոզերից ստացված)*

* 1,3 գալակտոզիլ տրանսֆերազայի գենի ապաակտիվացման մեթոդներ – Այս խոզերի օրգանիզմում բացակայում է այն գենը, որը կոդավորում է իմուն ռեակցիա առաջացնող gal-α-1,3Gal մնացորդի (α-Gal էպիտոպ) էքսպրեսիայի համար պատասխանատու ֆերմենտը։
* H-տրանսֆերազի (α 1,2 ֆուկոզիլտրանսֆերազ. ֆերմենտ, որը մրցակցում է գալակտոզիլ տրանսֆերազայի հետ) էքսպրեսիայի բարձրացում։ Փորձերը ցույց են տվել, որ սա նվազեցնում է α-Gal-ի էքսպրեսիան 70%-ով։
* Մարդու կոմպլեմենտի կարգավորիչների (CD55, CD46 և CD59) էքսպրեսիա՝ կոմպլեմենտի կասկադը ճնշելու նպատակով։
* Պլազմաֆերեզի անցկացում մարդկանց մոտ՝ 1,3 գալակտոզիլտրանսֆերազի հեռացման նպատակով. սա նվազեցնում է էֆեկտոր բջիջների (ինչպիսիք են CTL՝ CD8 T բջիջները), կոմպլեմենտի ակտիվացման և ուշացած տիպի գերզգայունության (DTH) առաջացման ռիսկը։

#### Տրանսպլանտատի սուր անոթային մերժում

Տրանսպլանտատի մերժման այս տեսակը, որը նաև կոչվում է ուշացած քսենոակտիվ մերժում, տեղի է ունենում անհամատեղելի քսենոտրանսպլանտատների դեպքում՝ 2-3 օրվա ընթացքում, այն դեպքում, երբ գերսուր մերժումը կանխարգելվում է։ Այս գործընթացն իր բնույթով շատ ավելի բարդ է, քան գերսուր մերժումը, և դեռևս լիովին ուսումնասիրված չէ։ Սուր անոթային մերժման առաջացման համար անհրաժեշտ է սպիտակուցի de novo սինթեզ, և մերժման այս տեսակի առաջացման մեջ ներգրավված են մի կողմից՝ տրանսպլանտատի էնդոթելիալ բջիջների, և մյուս կողմից՝ ռեցիպիենտի հակամարմինների, մակրոֆագերի և թրոմբոցիտների միջև փոխազդեցությունները։ Օրգանիզմի պատասխանը բնութագրվում է առավելապես մակրոֆագերի և բնական քիլլեր (NK) բջիջների (ինչպես նաև քիչ քանակի T լիմֆոցիտների) բորբոքային ինֆիլտրատի առաջացմամբ, ներանոթային թրոմբոզով և անոթների պատերի ֆիբրինոիդ նեկրոզով։

Վերը նշված քսենոակտիվ բնական հակամարմինների կապումը դոնորական էպիթելին հանգեցնում է ռեցիպիենտի մակրոֆագերի և ինքնին հենց էնդոթելի ակտիվացման։ Էնդոթելի ակտիվացումը համարվում է տիպ II գերզգայունության օրինակ, քանի որ դրանում ներգրավված են գենային ինդուկցիա և սպիտակուցային սինթեզ։ Քսենոռեակտիվ բնական հակամարմինների կապումն ի վերջո հանգեցնում է հիվանդի մոտ գերմակարդելիության վիճակի, բորբոքային ցիտոկինների և քեմոկինների սեկրեցիայի, ինչպես նաև լեյկոցիտային ադհեզիայի մոլեկուլների (ինչպիսիք են E-սելեկտինը, ներբջջային ադհեզիայի մոլեկուլ-1-ը՝ ICAM-1, և վասկուլյար բջջային ադհեզիայի մոլեկուլ-1-ը՝ VCAM-1) էքսպրեսիայի։

Այնուհետև այս պատասխանը մնայուն է դառնում, քանի որ նորմայում ռեգուլյատոր սպիտակուցների կապումը դրանց լիգանդներին օգնում է կարգավորված վիճակում պահել արյան մակարդման և բորբոքման գործընթացները։ Սակայն, դոնոր և ռեցիպիենտ օրգանիզմների տեսակներին բնորոշ մոլեկուլների միջև դիտվող մոլեկուլային անհամատեղելիության պատճառով (օրինակ՝ խոզի հյուսվածահամատեղելիության գլխավոր համալիր և մարդու NK բջիջներ) սա կարող է տեղի չունենալ։

##### Սուր անոթային մերժման հաղթահարումը

Քանի որ, ինչպես նշվեց, մերժման այս տեսակն իր բնույթով բարդ է, սուր անոթային մերժման կանխարգելման համար անհրաժեշտ է կիրառել իմունոդեպրեսանտներ՝ համատեղելով մի շարք այլ մեթոդների հետ, այդ թվում՝ թրոմբոգենեզը ճնշելու համար սինթետիկ թրոմբինի նշանակում, տարբեր եղանակներով (օրինակ՝ իմունոադսորբցիայի եղանակով) հակագալակտոզային հակամարմինների (քսենոռեակտիվ բնական հակամարմինների) քանակների հյուծում, ինչը թույլ է տալիս խուսափել էնդոթելիալ բջիջների ակտիվացումից և նաև ճնշել մակրոֆագերի ակտիվացումը (որը խթանվում է CD4+ T լիմֆոցիտների կողմից) և NK բջիջների ակտիվացումը (որը խթանվում է Il-2-ի արտազատմամբ)։ Այսպիսով, հյուսվածահամատեղելիության գլխավոր համալիրի (MHC) մոլեկուլների և T լիմֆոցիտների պատասխանների դերը մերժման առաջացման գործում պետք է խորապես գնահատվի դոնոր և ռեցիպիենտ օրգանիզմների տեսակների յուրաքանչյուր համակցության համար առանձին։

#### Ակոմոդացիա

Եթե հնարավոր է լինում խուսափել գերսուր և սուր անոթային մերժումից, ապա հնարավոր է, որ տեղի ունենա ակոմոդացիա, այսինքն՝ քսենոտրանսպլանտատի պահպանում՝ չնայած արյան մեջ շրջանառող քսենոռեակտիվ բնական հակամարմինների առկայությանը։ Տրանսպլանտատի հումորալ մերժումը կարող է հետաձգվել, երբ խաթարվի կոմպլեմենտի կասկադը, հեռացվեն շրջանառող հակամարմինները (կամ փոխվի դրանց ֆունկցիան) կամ եթե տրանսպլանտատում մակերեսային հակածինների էքսպրեսիայում դիտվեն որոշ փոփոխություններ։ Սա թույլ է տալիս, որ տրանսպլանտատում ակտիվանան և էքսպրեսվեն պաշտպանական գեները, որոնք օգնում են դիմակայել վնասմանը. այսպիսի օրինակ է հեմ-օքսիգենազա-1-ի (ֆերմենտ, որը կատալիզում է հեմի քայքայումը) սինթեզը։

#### Տրանսպլանտատի բջջային մերժում

Գերսուր և սուր անոթային մերժման դեպքում քենոտրանսպլանտատի մերժումը տեղի է ունենում հումորալ իմունիտետի պատասխանի հետևանքով, քանի որ պատասխանը գործարկվում է քսենոռեակտիվ բնական հակամարմինների կողմից։ Բջջային մերժման հիմքում ընկած է բջջային իմունիտետը, և բջջային մերժման մեջ դեր են խաղում նատուրալ քիլլեր (NK) բջիջները, որոնք կուտակվում են և վնասում քսենոտրանսպլանտատը, ինչպես նաև T լիմֆոցիտները, որոնք ակտիվացվում են MHC մոլեկուլների միջոցով՝ թե՛ ուղղակի, թե՛ անուղղակի քսենոճանաչման մեխանիզմներով։

Ուղղակի քսենոճանաչման դեպքում քսենոտրանսպլանտատում առկա հակածին-ներկայացնող բջիջները ներկայացնում են պեպտիդներ CD4+ T բջիջներին՝ քսենոգենիկ MHC տիպ II մոլեկուլների միջոցով, ինչի հետևանքով արտադրվում է ինտերլեյկին 2 (IL-2)։ Անուղղակի քսենքոճանաչման դեպքում տեղի է ունենում քսենոտրանսպլանտատի հակածինների ներկայացում ռեցիպիենտի հակածին-ներկայացնող բջիջների կողմից CD4+ T բջիջներին։ Քսենոտրանսպլանտատի ֆագոցիտոզված բջիջների հակածինները կարող են նաև ներկայացվել ռեցիպիենտի տիպ I MHC մոլեկուլների վրա՝ CD8+ T բջիջներին։

Քսենոտրանսպլանտատների բջջային մերժման ուժգնությունը մնում է անորոշ, սակայն ակնկալվում է, որ այն ավելի ուժգին է, քան ալոտրանսպլանտատների դեպքում, քանի որ կենդանի օրգանիզմների տարբեր տեսակների միջև սպիտակուցների մեջ տարբերություններն ավելի մեծ են։ Սրա հետևանքով քսենոտրանսպլանտացիայի դեպքում ավելի շատ հակածիններ կարող են ճանաչվել որպես օտար, և, հետևաբար՝ վերջիններս կգործարկեն ավելի ուժգին անուղղակի քսենոգենիկ պատասխան։

##### Բջջային մերժման հաղթահարումը

Բջջային մերժումից խուսափելու համար առաջարկված մի մեթոդ է ռեցիպիենտի մոտ դոնոր-սպեցիֆիկ իմունոլոգիական տոլերանտության ստեղծումը՝ այսպես կոչված հեմատոպոետիկ քիմերիզմի կիրառման միջոցով։ Այս դեպքում դոնոր-օրգանիզմից վերցված ցողունային բջիջները փոխպատվաստվում են ռեցիպիենտի ոսկրածուծ, որտեղ դրանք սկսում են գոյակցել ռեցիպիենտի ցողունային բջիջների հետ մեկտեղ։ Ոսկրածուծի ցողունային բջիջները սկիզբ են տալիս բոլոր հեմատոպոետիկ շարքի բջիջներին. այս գործընթացը կոչվում է հեմատոպոեզ (արյունաստեղծում)։ Այս գործընթացի արդյունքում առաջանում են լիմֆոիդ պրոգենիտոր բջիջներ, որոնք շարժվում են դեպի ուրցագեղձ, որտեղ բացասական ընտրության արդյունքում ոչնչացվում են սեփական օրգանիզմի հակածինների հանդեպ ռեակտիվ T լիմֆոցիտները։ Քիմերա-օրգանիզմների մոտ, թե՛ ռեցիպիենտի, թե՛ դոնորական հեմատոպոետիկ բջիջները տեղափոխվում են ուրցագեղձ, և այսպիսով խթանվում է թե՛ ռեցիպիենտի սեփական հակածինների հանդեպ, թե՛ դոնորական հակածինների հանդեպ ռեակտիվ T լիմֆոցիտների ոչնչացումն ապոպտոզի միջոցով։

#### Տրանսպլանտատի քրոնիկ մերժում

Քրրոնիկ մերժումը դանդաղ և պրոգրեսիվող գործընթաց է և սովորաբար տեղի է ունենում այն տրանսպլանտատների դեպքում, որոնք պահպանվում են մերժման նախնական փուլերից հետո։ Դեռևս լրիվ պարզ չէ, թե կոնկրետ ինչ մեխանիզմներով է տեղի ունենում քրոնիկ մերժումը։ Պատճառն այն է, որ այս ոլորտում հետազոտություններ կատարելը դժվար է, քանի որ քսենոտրանսպլանտատները հազվադեպ են պահպանվում մերժման առաջին սուր փուլերից հետո։ Սակայն հայտնի է, որ քսենոռեակտիվ բնական հակամարմինների և կոմպլեմենտի համակարգի դերն այս գործում առաջնային չէ։ Քսենոտրանսպլանտատում առաջանում է ֆիբրոզ՝ որպես իմուն ռեակցիաների, ցիտոկինների ազդեցության (որոնք խթանում են ֆիբրոբլաստներին) կամ ռեգեներացիայի (որը հաջորդում է սուր մորժումից հետո առաջացող բջջային մեռուկացմանը) հետևանք։ Ըստ երևույթին՝ քրոնիկ մերժման ամենակարևոր պատճառն է արտերիոսկլերոզը։ Լիմֆոցինտերը, որոնք մինչ այդ ակտիվացված են լինում տրանսպլանտատում առկա անոթների պատերի կողմից, ակտիվացնում են մակրոֆագերին, որոնք սկսում են արտադրել հարթ-մկանային աճի գործոններ։ Վերջինիս հետևանքով անոթների պատերին շատանում են հարթ-մկանային բջիջները, ինչը հանգեցնում է տրանսպլանտատի անոթների պատերի հաստացման և դրանց լուսանցքի նեղացման։ Քրոնիկ մերժումը հանգեցնում է օրգանի ախտաբանական փոփոխությունների, և այս պատճառով է, որ տարիներ անց տրանսպլանտատներն այնուամենայնիվ հարկ է լինում փոխարինել։ Ակնկալվում է, որ քրոնիկ մերժումը քսենոտրանսպլանտատների դեպքում կլինի ավելի ագրեսիվ, քան ալոտրանսպլանտատների դեպքում։

#### Արյան մակարդելիության խանգարումներ

Փորձարարական եղանակներով հաջողվել է ստանալ մկներ, որոնց մոտ գենի նոկաուտի շնորհիվ բացակայում է α1,3գալակտոզիլտրանսֆերազը, ինչի հետևանքով հնարավոր է լինում կրճատել բարձր իմունոգենությամբ օժտված αGal էպիտոպների քանակը. սա բերում է գերսուր մերժման առաջացման դեպքերի զգալի նվազման, սակայն սա չի վերացնում քսենոտրանսպլանտացիայի մյուս խոչընդոտները, որպիսիք են արյան մակարդելիության խանգարումները, որոնք հայտնի են կոագուլոպաթիա անվամբ։

Տարբեր օրգանների քսենոտրանսպլանտատները հանգեցնում են մակարդելիության մեջ տարբեր փոփոխությունների։ Օրինակ՝ երիկամների տրանսպլանտատները հանգեցնում են կոագուլոպաթիայի ավելի բարձր աստիճանի, քան սրտային տրանսպլանտատների դեպքում է; մինչդեռ լյարդի քսենոտրանսպլանտատները հանգեցնում են ծանր թրոմբոցիտոպենիայի, որը մի քանի օր անց պատճառ է դառնում ռեցիպիենտի մահվան՝ արյունահոսության հետևանքով։ Մեկ այլ խանգարում՝ թրոմբոզը, կարող է առաջանալ, երբ նախապես առկա են լինում այնպիսի հակամարմիններ, որոնք ազդեցություն են ունենում C սպիտակուցի (արկան մակարդելիության XIX գործոն) հակամակարդիչ համակարգի վրա։ Ուսումնասիրությունները ցույց են տվել, որ որոշ դեպքերում խոզից վերցված տրանսպլանտատների բջիջները կարող են դրդել մարդու հյուսվածքային գործոնի էքսպրեսիան՝ այսպիսով խթանելով թրոմբոցիտների և մոնոցիտների ագրեգացիան քսենոտրանսպլանտատի շուրջ՝ պատճառ դառնալով խիստ ծանր արտահայտված մակարդման գործընթացների առաջացման։ Բացի այդ, խոզի ֆոն Վիլլեբրանդի գործոնի հետ կոնտակտը կարող է հանգեցնել թրոմբոցիտների սպոնտան կուտակման։

Ինչպես α1,3G էպիտոպն է մեծ խնդիր հանդիսանում քսենոտրանսպլանտացիայի համար, այնպես էլ՝ արյան մակարդելիության խանգարումները։ Եթե հնարավոր լիներ ստանալ տրանսգենային խոզեր, որոնցում փոխպատվաստման համար դիտարկվող կոնկրետ օրգաններին համապատասխան հնարավոր կլիներ կարգավորել տարբեր մակարդելիության գործոններ, ապա դա կարող էր լավ լուծում դառնալ դոնորական օրգանների կարիք զգացող մարդկանց համար։

### Ֆիզիոլոգիա

Անհրաժեշտ են լայնածավալ հետազոտություններ, որպեսզի հնարավոր լինի պարզել, թե արդյոք կենդանական օրգանները կարող են փոխարինել մարդկային օրգանների ֆիզիոլոգիական ֆունկցիան։ Կան մի շարք խնդիրներ, որոնք սահմանափակում են թե՛ քսենոտրանսպլանտացիայի կիրառումը, թե՛ այն մարդկանց շրջանակները, ովքեր կարող են դառնալ քսենոտրանսպլանտատի պոտենցիալ ռեցիպիենտ։ Այս խնդիրներից են՝ կենդանու և մարդու օրգանների չափերի միջև տարբերությունները; օրգանների կենսունակության ժամկետները (խոզերի մեծ մասի կյանքի տևողությունը մոտ 15 տարի է, և ներկայումս անհայտ է, թե արդյոք խոզից վերցված քսենոտրանսպլանտատը կարող է ավելի երկար ժամանակ մնալ կենսունակ); հորմոնային և սպիտակուցային տարբերությունները (որոշ սպիտակուցներ կլինեն մոլեկուլային տեսակետից անհամատեղելի, ինչը կարող է առաջացնել կարևոր կարգավորիչ գործընթացների ֆունկցիայի ծանր խանգարումներ. այս տարբերությունները նաև ավելի քիչ հավանական են դարձնում լյարդի քսենոտրանսպլանտացիայի հաջողման հեռանկարները, քանի որ լյարդը կարևոր դեր է խաղում բազմաթիվ սպիտակուցների սինթեզի գործում); օրգանիզմի միջավայրը (օրինակ՝ խոզի սրտի անատոմիական տեղագրությունը տարբերվում է մարդու սրտի տեղագրությունից, ինչպես նաև խոզի և մարդու սրտերի դեպքում տարբեր է հիդրոստատիկ ճնշումը, որում սիրտն աշխատում է); ջերմաստիճանը (խոզի մարմնի նորմալ ջերպաստիճանը 39 °C է՝ մարդու մարմնի նորմալ ջերմաստիճանից մոտ 2 °C-ով բարձր)։ Թե ինչպես են ազդում այս տարբերությունները կարևոր ֆերմենտների աշխատանքի վրա, դեռևս լիովին հայտնի չէ։

### Քսենոզոոնոզ

Քսենոզոոնոզը, որը կոչվում է նաև զոոնոզ, կամ քսենոզ, ինֆեկցիայի հարուցիչների փոխանցումն է տարբեր տեսակների պատկանող կենդանի օրգանիզմների միջև, մասնավորապես՝ քսենոտրանսպլանտատի միջոցով։ Կենդանիներից մարդուն ինֆեկցիայի փոխանցման դեպքերը հաճախակի չեն, սակայն, այնուամենայնիվ, նման դեպքեր գրանցվում են։ Որպես օրինակ կարելի է նշել թռչնի գրիպը, երբ A գրիպի վիրուսը թռչուններից փոխանցվեց մարդկանց։ Քսենոտրանսպլանտացիան կարող է բարձրացնել հիվանդությունների փոխանցման ռիսկը 3 պատճառով. (1) իմպլանտացիան խախտում է այն ֆիզիկական պատնեշը, որը սովորաբար պաշտպանում է ռեցիպիենտի օրգանիզմը վարակներից; (2) ռեցիպիենտի իմուն համակարգը մեծապես ճնշված կլինի, (3) ցույց է տրվել, որ մարդու կոմպլեմենտի կարգավորիչները (CD46, CD55, և CD59), որոնք էքսպրեսվում են տրանսգենային խոզերի օրգանիզմում, կարող են ծառայել որպես վիրուսային ռեցեպտորներ, և կարող են նպաստել, որ վիրուսներն ավելի պաշտպանված լինեն մարդու կոմպլեմենտի համակարգից։

Խոզերի մոտ տարածված վիրուսների օրինակներ են՝ խոզերի հերպեսվիրուսները, ռոտավիրուսները, պարվովիրուսները, ցիրկովիրուսները։ Խոզերի հերպեսվիրուսների և ռոտավիրուսների առկայությունը հնարավոր է բացառել՝ իրականացնելով դոնոր կենդանիների խմբի սքրինինգ, սակայն այլ վիրուսներ (ինչպիսիք են պարվովիրուսը և ցիրկովիրուսը) կարող են պարունակվել խոզերի սննդի մեջ կամ, օրինակ, լինել կենդանիների հետ աշխատող անձնակազմի կոշիկներին, ինչի հետևանքով կենդանիները կարող են կրկին վարակվել։ Այսպիսով՝ որպես օրգանների պոտենցիալ դոնոր դիտարկվող խոզերը պետք է պահվեն խստորեն վերահսկվող պայմաններում, և պարբերաբար ենթարկվեն սքրինինգի՝ մանրէների և ախտածինների առկայությունը բացառելու համար։ Ռիսկեր են ենթադրում նաև դեռևս անհայտ վիրուսները, ինչպես նաև այնպիսինները, որոնք կենդանուն վնաս չեն հասցնում, սակայն մարդու համար պոտենցիալ վտանգավոր կարող են լինել։ Հատուկ ուշադրության է արժանի վիրուսների PERV (խոզի էնդոգեն ռետրովիրուսներ) խումբը, որոնք վերտիկալ փոխանցվող վիրուսներ էն (ներարգանդային ինֆեկցիաներ)։ Քսենոզի հետ կապված ռիսկերը կրկնակի են, քանի որ, ոչ միայն տվյալ անհատն է կարող վարակվել, այլև դրա հետևանքով կարող է ի հայտ գալ նոր ինֆեկցիա, և ազգաբնակչության մեջ առաջանա համաճարակ։ Այս ռիսկը հաշվի առնելով՝ ԱՄՆ-ի Սննդի և դեղերի ադմինիստրացիան (FDA) խորհուրդ է տվել, որ քսենոտրանսպլանտատների ցանկացած ռեցիպիենտի առողջական վիճակը հետագայում ամբողջ կյանքի ընթացքում վերահսկվի, և քսենոզի ցանկացած նշանների առկայության դեպքում տվյալ անհատն անմիջապես անցնի կարանտին։

Պավիանները և խոզերն իրենց օրգանիզմում կրում են բազմաթիվ ինֆեկցիաների հարուցիչներ, որոնք անվնաս են իրենց համար, սակայն ծայրահեղ տոքսիկ և մահացու են մարդկանց համար։ Որպես օրինակ կարելի է նշել ՄԻԱՎ-ը, որը, ընդունված վարկածի համաձայն, մարդկանց է անցել կապիկներից։ Գինտականներին նաև անհայտ է, թե արդյոք կարող է առաջանալ այսպիսի հիվանդությունների բռնկում, և թե արդյոք հնարավոր կլինի այդ բռնկումը վերահսկել, անգամ եթե առկա լինեն դրա համար անհրաժեշտ բոլոր միջոցները։ Ինչպես նշվեց, քսենոտրանսպլանտացիայի հետ կապված մեկ այլ խոչընդոտ է ռեցիպիենտի իմուն համակարգի կողմից օտար մարմինների մերժումը։ Սա կանխելու համար հաճախ կիրառվում է ռեցիպիենտի իմուն համակարգը զգալիորեն ճնշող դեղորայք, որն, իր հերթին, հիվանդին ավելի խոցելի է դարձնում տարբեր ինֆեկցիաների հանդեպ, և, փաստորեն, սա է՛լ ավելի է նպաստում հիվանդի մոտ վարակի զարգացմանը։ Այս է պատճառը, որ գիտնականները մշակում են մեթոդներ, որոնք հնարավորություն են տալիս փոփոխությունների ենթարկել այդ օրգանները, որպեսզի դրանք համապատասխանեն հիվանդների ԴՆԹ-ին (հյուսվածահամատեղելիություն)։

2005թ. Ավստրալիայի Առողջության և բժշկական հետազոտությունների հարցով ազգային խորհուրդը (NHMRC) 18 տարով արգելեց կենդանիներից մարդ բոլոր տեսակի փոխպատվաստումները՝ եզրակացնելով, որ կենդանիների վիրուսների փոխանցումը պացիենտներին և այդ վիրուսների տարածման ռիսկերը դեռևս լիովին չեն կառավարվում։ Սակայն այս արգելքը հանվեց 2019թ. երբ NHMRC-ն իր ուսումնասիրությունների արդյունքում հայտարարեց. «... ռիսկերը, պատշաճ կերպով կարգավորման ենթարկվելու դեպքում, մինիմալ են և ընդունելի են՝ հաշվի առնելով պոտենցիալ օգուտները։»՝ հղում կատարելով քսենոտրանսպլանտացիայի ոլորտում ռիսկերի կառավարման մեջ աշխհարհում դիտվող զարգացումներին, ինչպես նաև քսենոտրանսպլանտացիայի ոլորտում ԱՀԿ և Դեղամիջոցների եվրոպական գործակալության (EMA) կողմից առաջարկված կարգավորումներին։

#### Խոզի օրգանիզմում առկա էնդոգեն ռետրովիրուսներ

Էնդոգեն ռետրովիրուսները հին վիրուսային ինֆեկցիաների մնացորդներ են, որոնք հայտնաբերվել են կաթնասունների գրեթե բոլոր (եթե ոչ՝ բոլոր) տեսակների գենոմում։ Ինտեգրված լինելով քրոմոսոմային ԴՆԹ-ի մեջ՝ դրանք վերտիկալ կերպով ժառանգմամբ փոխանցվում են։ Քանի որ ժամանակի ընթացքում դրանցում կուտակվում են շատ դելեցիաներ և մուտացիաներ, դրանք սովորաբար տվյալ տեսակի օրգանիզմների համար վարակիչ չեն, սակայն այս կամ այն վիրուսը կարող է դառնալ վարակիչ մեկ այլ տեսակի պատկանող կենդանի օրգանիզմների համար։ Ի սկզբանե PERV վիրուսների խումբը հայտնաբերվել է որպես ռետրովիրուսային մասնիկներ, որոնք արտազատվել են խոզի կուլտիվացված երիկամային բջիջներից։ Խոզերի ցեղատեսակների մեծ մասի ԴՆԹ-ում հայտնաբերվել է PERV վիրուսների մոտավորապես 50 գենոմ։ Չնայած որ դրանց մեծ մասը, ըստ երևույթին, դեֆեկտիվ է, սակայն հնարավոր է, որ դրանցից որոշներից կարող են առաջանալ մարդու համար ինֆեկցիոն հատկություններով օժտված վիրուսներ, հետևաբար՝ ցանկացած պրովիրուսային գենոմ պետք է ենթարկվի սեքվենավորման, որպեսզի պարզվի, թե դրանցից որոնք են պոտենցիալ վտանգ ներկայացնում։ Բացի այդ, կոմպլեմենտացիայի և գենետիկ ռեկոմբինացիայի միջոցով, երկու դեֆեկտիվ PERV գենոմից կարող է առաջանալ ինֆեկցիոն հատություններով օժտված վիրուս։ Կա ինֆեկցիոն հատկություններով օժտված PERV վիրուսների երեք ենթախումբ (PERV-A, PERV-B, և PERV-C)։ Գիտական հետազոտությունները ցույց են տվել, որ PERV-A և PERV-B վիրուսները կարող են վարակել մարդու բջիջների կուլտուրաներ։ Առ այսօր դեռևս չկան փորձարարական տվյալներ, որոնք ցույց կտային քսենոտրանսպլանտացիայի հետևանքով PERV վիրուսների փոխանցում, սակայն սա դեռևս չի նշանակում, որ PERV ինֆեկցիաների փոխանցումը մարդկանց անհնար է։ CRISPR Cas9 տեխնոլոգիայի կիրառմամբ գենային ինժեներիայի մեթոդներով ստացվել են խոզի բջիջներ, որոնցում ապաակտիվացվել են դրանցում հայտնաբերած բոլոր 62 PERV վիրուսային գենոմները, ինչի շնորհիվ բացառվեց ինֆեկցիայի փոխանցումը այդ բջիջներից դեպի մարդու բջջային կուլտուրաներ։

### Էթիկա

Դեռևս առաջին փորձրեից սկսած՝ քսենոտրանսպլանտացիայի շուրջ կարծիքները հակասական են եղել։ Շատերը, այդ թվում՝ կենդանիների իրավունքների համար պայքարող խմբերը, խստորեն դատապարտում են մարդկանց համար օրգանների ստացման նպատակով կենդանիների սպանությունը։ Կրոնական տեսակետներից քննադատությունները շատ չեն։ Ընդհանուր առմամբ, հիվանդների բուժման համար խոզից և կովից վերցված հյուսվածքների կիրառման գաղափարը համեմատաբար քիչ քննադատության է արժանացել (եթե հաշվի չառնենք որոշ կրոնական հավատալիքներ և փիլիսոփայական մոտեցումներ)։

#### Հիվանդի տեղեկացված համաձայնություն

Մարդու ազատ որոշում կայացնելու իրավունքը և տեղեկացված համաձայնությունը կարևոր են, երբ խոսքը գնում է քսենոտրանսպլանտացիայի հնարավոր կիրառման մասին։ Քսենոտրանսպլանտացիային պատրաստվող հիվանդը պետք է լիովին տեղեկացված լինի կատարվելիք միջամտության վերաբերյալ, և նրա որոշում կայացնելու գործում արտաքինից որևէ ազդեցության առկայությունը պետք է լինի բացառված։ Հիվանդը պետք է գիտակցի այսպիսի փոխպատվաստումից բխող ռիսկերը և օգուտները։ Սակայն, առաջարկվել է, որ, բացի հիվանդից, հարկ լինի նաև ստանալ հիվանդի հարազատների, և նույնիսկ ընկերների համաձայնությունը, քանի որ փոխպատվաստման հետևանքները զգալի են, և հնարավորություն կա, որ քսենոտրանսպլանտացիայի հետևանքով ի հայտ եկած հիվանդությունները և վիրուսները փոխանցվեն ոչ միայն կենդանուց մարդ, այլև դրանից հետո մարդուց մարդ։ Հետևաբար՝ հիվանդի հետ շփվող մարդիկ այսպիսի ինֆեկցիաներով վարակվելու ռիսկի տակ են։ Հնարավոր է, որ կարիք լինի հիվանդի հետ կոնտակտները նույնպես վերահսկել՝ քսենոզոոնոզը բացառելու համար։ Այստեղ ծագում է մի հարց. արդյո՞ք այս դեպքում չի խախտվում հիվանդի ազատ որոշում կայացնելու իրավունքը, եթե այստեղ նաև դեր խաղա հիվանդի հարազատների և ընկերների կամքը և համաձայնությունը, և թե արդյո՞ք այս դեպքում չեն խախտվի գաղտնիության սկզբունքները։

Անվտանգությունը հանրային առողջության տեսակետից նույնպես անհրաժեշտ է հաշվի առնել։ Փոխպատվաստման հետևանքով համաճարակի բռնկման որևէ ռիսկի դեպքում անհրաժեշտ կլինի ձեռնարկել համապատասխան միջոցառումներ, որպեսզի դա բացառվի։ Այսպիսով՝ ոչ միայն քսենոտրանսպլանտատի պոտենցիալ ռեցիպիենտը պետք է գիտակցի ռիսկերը և օգուտները, այլև հանրությունը պետք է դա գիտակցի, չառարկի և լինի պատրաստված։

Քսենոտրանսպլանտացիայի միջազգային ասոցիացիայի Էթիկայի կոմիտեն նշում է, որ այսպիսի միջամտությանն ի պատասխան հանրության արձագանքը հանդիսանում է խոշոր էթիկական հիմնախնդիր։ Ենթադրվում է, որ տրանսպլանտատի ռեցիպիենտից պահանջվելու է հետագա ողջ կյանքի ընթացքում անցնել մոնիթորինգ, և նրան հնարավորություն չի տրվելու դադարեցնել այդ մոնիթորինգը ցանկացած պահի, ինչը մասնավորապես հակասում է Հելսինկյան հռչակագրի սկզբունքներին։ 2007թ. քսենոտրանսպլանտացիան էթիկական հիմունքներով արգելվեց բոլոր երկրներում, բացի Արգենտինայից, Ռուսաստանից և Նոր Զելանդիայից։ Դրանից հետո, այն կատարվել է միայն I տիպ դիաբետի բուժման նպատակով՝ որպես փոխարինում ինսուլինային ներարկումներին։

Ծանոթագրություններ
------------------

1. 1 2 3 4 5 6 7 8 9  Dooldeniya, M D; Warrens, AN (2003). «Xenotransplantation: where are we today?». *Journal of the Royal Society of Medicine*. **96** (3): 111–117. doi:10.1177/014107680309600303. PMC 539416. PMID 12612110.
2. ↑  Mitchell, C Ben (2000 թ․ մայիսի 10). «Xenotransplanation and Transgenics: The Need to Discuss Limits». *Cbhd*. CBHD. Արխիվացված է օրիգինալից 2018 թ․ նոյեմբերի 19-ին. Վերցված է 2018 թ․ նոյեմբերի 19-ին.
3. ↑  Xenotransplantation. Definition by the World Health Organization
4. ↑  Kress, J. M. (1998). «Xenotransplantation: Ethics and economics». *Food and Drug Law Journal*. **53** (2): 353–384. PMID 10346691.
5. ↑  «Interviews - Dan Lyons». PBS. Վերցված է 2018 թ․ նոյեմբերի 12-ին.
6. ↑  «Organ Transplants from Animals: Examining the Possibilities». *Fda.gov*. Internet Archive. Արխիվացված է օրիգինալից 2007 թ․ դեկտեմբերի 10-ին. Վերցված է 2009 թ․ օգոստոսի 3-ին.
7. 1 2 3 4  Reemtsma, K (1995). «Xenotransplantation: A Historical Perspective». *ILAR Journal*. **37** (1): 9–12. doi:10.1093/ilar.37.1.9. PMID 11528018.
8. ↑  Bailey, L. L.; Nehlsen-Cannarella, S. L.; Concepcion, W.; Jolley, W. B. (1985). «Baboon-to-human cardiac xenotransplantation in a neonate». *JAMA: The Journal of the American Medical Association*. **254** (23): 3321–3329. doi:10.1001/jama.1985.03360230053022. PMID 2933538.
9. ↑  Cooper, DK (2012 թ․ հունվար). «A brief history of cross-species organ transplantation». *Proceedings (Baylor University. Medical Center)*. **25** (1): 49–57. doi:10.1080/08998280.2012.11928783. PMC 3246856. PMID 22275786.
10. ↑  Richmond, A.; Su, Y. (2008). «Mouse xenograft models vs GEM models for human cancer therapeutics». *Disease Models and Mechanisms*. **1** (2–3): 78–82. doi:10.1242/dmm.000976. PMC 2562196. PMID 19048064.
11. ↑  JAX® In Vivo Xenograft Services. *JAX® NOTES* Issue 508, Winter 2008
12. ↑  Lewis, Tanya (2015 թ․ հունվարի 21). «Growing human kidneys in rats sparks ethical debate». CBS News. Վերցված է 2015 թ․ սեպտեմբերի 26-ին.
13. ↑  Chang, N. K.; Gu, J.; Gu, S.; Osorio, R. W.; Concepcion, W.; Gu, E. (2015). «Arterial Flow Regulator Enables Transplantation and Growth of Human Fetal Kidneys in Rats». *American Journal of Transplantation*. **15** (6): 1692–700. doi:10.1111/ajt.13149. PMID 25645705.
14. ↑  Healy, D. G.; Lawler, Z.; McEvoy, O.; Parlon, B.; Baktiari, N.; Egan, J. J.; Hurley, J.; McCarthy, J. F.; Mahon, N.; Wood, A. E. (2005). «Heart transplant candidates: Factors influencing waiting list mortality». *Irish Medical Journal*. **98** (10): 235–237. PMID 16445141.
15. ↑  Platt JL, Cascalho M (2013). «New and old technologies for organ replacement». *Current Opinion in Organ Transplantation*. **18** (2): 179–85. doi:10.1097/MOT.0b013e32835f0887. PMC 4911019. PMID 23449347.
16. ↑  Van Der Windt, D. J.; Bottino, R; Kumar, G; Wijkstrom, M; Hara, H; Ezzelarab, M; Ekser, B; Phelps, C; Murase, N; Casu, A; Ayares, D; Lakkis, F. G.; Trucco, M; Cooper, D. K. (2012). «Clinical islet xenotransplantation: How close are we?». *Diabetes*. **61** (12): 3046–55. doi:10.2337/db12-0033. PMC 3501885. PMID 23172951.
17. ↑  Tisato V, Cozzi E (2012). «Xenotransplantation: An Overview of the Field». *Xenotransplantation*. Methods in Molecular Biology. Vol. 885. էջեր 1–16. doi:10.1007/978-1-61779-845-0\_1. ISBN 978-1-61779-844-3. PMID 22565986.
18. ↑  Bols, P. E.; Aerts, J. M.; Langbeen, A; Goovaerts, I. G.; Leroy, J. L. (2010). «Xenotransplantation in immunodeficient mice to study ovarian follicular development in domestic animals». *Theriogenology*. **73** (6): 740–7. doi:10.1016/j.theriogenology.2009.10.002. PMID 19913288.
19. ↑  Tentler, J. J.; Tan, A. C.; Weekes, C. D.; Jimeno, A; Leong, S; Pitts, T. M.; Arcaroli, J. J.; Messersmith, W. A.; Eckhardt, S. G. (2012). «Patient-derived tumour xenografts as models for oncology drug development». *Nature Reviews. Clinical Oncology*. **9** (6): 338–50. doi:10.1038/nrclinonc.2012.61. PMC 3928688. PMID 22508028.
20. ↑  Michler, R. (1996). «Xenotransplantation: Risks, Clinical Potential, and Future Prospects». *Emerging Infectious Diseases*. **2** (1): 64–70. doi:10.3201/eid0201.960111. PMC 2639801. PMID 8903201.
21. 1 2 3 4 5 6 7  Taylor, L. (2007) Xenotransplantation. Emedicine.com
22. ↑  Matsunari Hitomi; Nagashima Hiroshi; Watanabe Masahito; և այլք: (2013). «and Hiromitsu Nakauchi (2013). Blastocyst complementation generates exogenic pancreas in vivo in apancreatic cloned pigs». *PNAS*. **110** (12): 4557–4562. Bibcode:2013PNAS..110.4557M. doi:10.1073/pnas.1222902110. PMC 3607052. PMID 23431169.
23. ↑  Boneva, RS; Folks, TM; Chapman, LE (2001 թ․ հունվար). «Infectious disease issues in xenotransplantation». *Clinical Microbiology Reviews*. **14** (1): 1–14. doi:10.1128/CMR.14.1.1-14.2001. PMC 88959. PMID 11148000.
24. 1 2 3 4 5 6  Candinas, D.; Adams, D. H. (2000). «Xenotransplantation: Postponed by a millennium?». *QJM*. **93** (2): 63–66. doi:10.1093/qjmed/93.2.63. PMID 10700475.
25. ↑  Latemple, D. C.; Galili, U. (1998). «Adult and neonatal anti-Gal response in knock-out mice for alpha1,3galactosyltransferase». *Xenotransplantation*. **5** (3): 191–196. doi:10.1111/j.1399-3089.1998.tb00027.x. PMID 9741457.
26. ↑  Sharma, A.; Okabe, J.; Birch, P.; McClellan, S. B.; Martin, M. J.; Platt, J. L.; Logan, J. S. (1996). «Reduction in the level of Gal(alpha1,3)Gal in transgenic mice and pigs by the expression of an alpha(1,2)fucosyltransferase». *Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America*. **93** (14): 7190–7195. Bibcode:1996PNAS...93.7190S. doi:10.1073/pnas.93.14.7190. PMC 38958. PMID 8692967.
27. ↑  Huang, J.; Gou, D.; Zhen, C.; Jiang, D.; Mao, X.; Li, W.; Chen, S.; Cai, C. (2001). «Protection of xenogeneic cells from human complement-mediated lysis by the expression of human DAF, CD59 and MCP». *FEMS Immunology and Medical Microbiology*. **31** (3): 203–209. doi:10.1111/j.1574-695X.2001.tb00521.x. PMID 11720816.
28. ↑  Takahashi, T.; Saadi, S.; Platt, J. L. (1997). «Recent advances in the immunology of xenotransplantation». *Immunologic Research*. **16** (3): 273–297. doi:10.1007/BF02786395. PMID 9379077.
29. 1 2  Abbas, A. Lichtman, A. (2005) *Cellular and Molecular Immunology*, 5th ed. pp. 81, 330–333, 381, 386. Elsevier Saunders, Pennsylvania,0-7216-0008-5, doi:10.1002/bmb.2004.494032019997.
30. 1 2  Vanderpool, H. Y. (1999). «Xenotransplantation: Progress and promise». *BMJ*. **319** (7220): 1311. doi:10.1136/bmj.319.7220.1311. PMC 1129087. PMID 10559062.
31. 1 2  Cowan PJ; Robson SC; d’Apice AJF (2011). «Controlling coagulation dysregulation in xenotransplantation». *Current Opinion in Organ Transplantation*. **16** (2): 214–21. doi:10.1097/MOT.0b013e3283446c65. PMC 3094512. PMID 21415824.
32. 1 2 3  Ekser B, Cooper DK (2010). «Overcoming the barriers to xenotransplantation: prospects for the future». *Expert Review of Clinical Immunology*. **6** (2): 219–30. doi:10.1586/eci.09.81. PMC 2857338. PMID 20402385.
33. ↑  Beigel, J.; Farrar, J.; Han, A.; Hayden, F.; Hyer, R.; De Jong, M.; Lochindarat, S.; Nguyen, T.; Nguyen, T.; Tran, T. H.; Nicoll, A.; Touch, S.; Yuen, K. Y.; Writing Committee of the World Health Organization (WHO) Consultation on Human Influenza A/H5 (2005). «Avian Influenza A (H5N1) Infection in Humans». *New England Journal of Medicine*. **353** (13): 1374–1385. CiteSeerX 10.1.1.730.7890. doi:10.1056/NEJMra052211. PMID 16192482.`{{cite journal}}`: CS1 սպաս․ թվային անուններ: authors list (link)
34. 1 2 3  Takeuchi, Y.; Weiss, R. A. (2000). «Xenotransplantation: Reappraising the risk of retroviral zoonosis». *Current Opinion in Immunology*. **12** (5): 504–507. doi:10.1016/S0952-7915(00)00128-X. PMID 11007351.
35. ↑  FDA. (2006) Xenotransplantation Action Plan: FDA Approach to the Regulation of Xenotransplantation. Center for Biologics Evaluation and Research.
36. ↑  «The Australian National Health and Medical Research Council's 2005 statement on xenotransplantation» (PDF). Արխիվացված է օրիգինալից (PDF) 2008 թ․ հուլիսի 22-ին. Վերցված է 2008 թ․ նոյեմբերի 6-ին.
37. ↑  Dean, Tim (10 December 2009) Xenotransplantation ban lifted in Australia. lifescientist.com.au
38. ↑  Armstrong, J. A.; Porterfield, J. S.; De Madrid, A. T. (1971). «C-type virus particles in pig kidney cell lines». *The Journal of General Virology*. **10** (2): 195–198. doi:10.1099/0022-1317-10-2-195. PMID 4324256.
39. 1 2  Patience, C.; Takeuchi, Y.; Weiss, R. A. (1997). «Infection of human cells by an endogenous retrovirus of pigs». *Nature Medicine*. **3** (3): 282–286. doi:10.1038/nm0397-282. PMID 9055854.
40. ↑  Rogel-Gaillard, C.; Bourgeaux, N.; Billault, A.; Vaiman, M.; Chardon, P. (1999). «Construction of a swine BAC library: Application to the characterization and mapping of porcine type C endoviral elements». *Cytogenetics and Cell Genetics*. **85** (3–4): 205–211. doi:10.1159/000015294. PMID 10449899.
41. ↑  Takeuchi, Y.; Patience, C.; Magre, S.; Weiss, R. A.; Banerjee, P. T.; Le Tissier, P.; Stoye, J. P. (1998). «Host range and interference studies of three classes of pig endogenous retrovirus». *Journal of Virology*. **72** (12): 9986–9991. PMC 110514. PMID 9811736.
42. ↑  «https://www.animalbiotech.com/blog/xenotransplantation-how-pig-organs-could-be-transplanted-into-humans/». *www.animalbiotech.com*. Animal Biotech Industries. Վերցված է 2018 թ․ նոյեմբերի 5-ին. `{{cite web}}`: External link in ``|title=`` (օգնություն)
43. ↑  Carl Zimmerman (2015 թ․ հոկտեմբերի 15). «Editing of Pig DNA May Lead to More Organs for People». *NY Times*.
44. ↑  «eGenesis Biosciences using PERV inactivation technique». Արխիվացված է օրիգինալից 2020 թ․ հունվարի 25-ին. Վերցված է 2020 թ․ հունվարի 26-ին.
45. ↑  eGenesis focusing on xenotransplantion using pig organs
46. ↑  PETA Media Center: Factsheet: Xenotransplantation Արխիվացված Հունիս 26, 2010 Wayback Machine. Peta.org. Retrieved on 2013-10-17.
47. ↑  Rothblatt, Martine (2004). *Your Life or Mine*. Burlington, VT: Ashgate Publishing Company. էջեր 109–110. ISBN 978-0754623915.
48. ↑  Ellison T. (2006). «Xenotransplantation—ethics and regulation». *Xenotransplantation*. **13** (6): 505–9. doi:10.1111/j.1399-3089.2006.00352\_3.x. PMID 17059575.
49. ↑  Kaiser M. (2004). «Xenotransplantation—ethical considerations based on human and societal perspectives». *Acta Veterinaria Scandinavica. Supplementum*. **99**: 65–73. PMID 15347151.
50. ↑  Sykes M; D’Apice A; Sandrin M (2003). «Position Paper of the Ethics Committee of the International Xenotransplantation Association». *Xenotransplantation*. **10** (3): 194–203. doi:10.1034/j.1399-3089.2003.00067.x. PMID 12694539.