**Աբեմացիկլիբ** (*Abemaciclib*), վաճառվում է բրենդային *Verzenio* անվան տակ, ի թիվս այլոց, դեղամիջոց է կրծքագեղձի առաջավոր կամ մետաստատիկ քաղցկեղի բուժման համար։ Այն մշակվել է Eli Lilly ընկերության կողմից և գործում է որպես CDK ինհիբիտոր՝ ընտրողական CDK4-ի և CDK6-ի համար։

Այն նշանակվել է որպես կրծքագեղձի քաղցկեղի բեկումնային թերապիա ԱՄՆ Սննդամթերքի և դեղերի վարչության (FDA) կողմից 2015 թվականի հոկտեմբերին։

2017 թվականի սեպտեմբերի 28-ին, այն FDA-ի կողմից հաստատվեց ԱՄՆ-ում օգտագործելու համար՝ կրծքագեղձի որոշ ձևեր բուժելու նպատակով։

Բժշկական կիրառություն
---------------------

2017 թվականի սեպտեմբերից Աբեմացիկլիբը ընդունված է ԱՄՆ-ում «չափահաս հիվանդների համար, ովքեր ունեն հորմոնային ընկալիչ (HR) դրական, մարդկային էպիդերմալ աճի գործոն 2 (HER2) բացասական, առաջադեմ կամ մետաստատիկ կրծքագեղձի քաղցկեղ, որը առաջացել է հիվանդի հորմոնային փոխարինող թերապիա ընդունելուց հետո։ «.

Կրծքագեղձի քաղցկեղով հիվանդների մոտ ֆուլվեստրանտ գումարած աբեմասիկլիբը համեմատած ֆուլվեստրանտ գումարած պլացեբոյի հետ, աբեմասիկլիբի թերապիայի դեպքում առանց պրոգրեսիայի գոյատևումը միջինում կազմել է 16,4 ամիս՝ համեմատած 9,3 ամսվա պլացեբո խմբի հետ։

Կողմնակի ազդեցություններ
------------------------

*N*-դեզէթիլաբեմացիկլիբ (M2), հիմնական մետաբոլիտ
Կողմանկի ազդեցությունները, որոնք ի հայտ են եկել ուսումնասիրությունների ընթացքում բուժառուների 20% կամ ավելի տոկոսի մոտ, լուծը, սրտխառնոցը և փսխում, լեյկոպենիան (լեյկոցիտների ցածր քանակություն), ներառյալ նեյտրոպենիան, անեմիան(արյան կարմիր բջիջների ցածր քանակ), թրոմբոցիտոպենիան (թրոմբոցիտների ցածր քանակ), ստամոքսի ցավը, ինֆեկցիաներրը, հոգնածությունը, ախորժակի կորուստը և գլխացավն էին։

Փոխազդեցություններ
------------------

Քանի որ Աբեմացիկլիբը հիմնականում մետաբոլիզվում է լյարդային ֆերմենտ CYP3A4-ի կողմից, այս ֆերմենտի ընկճողները (ինչպիսին է կետոկոնազոլը) հակված են բարձրացնելու սրա կոնցենտրացիան արյան պլազմայում։ Ընդհակառակը, CYP3A4-ի ինդուկտորները նվազեցնում են Աբեմացիկլիբի պլազմային կոնցենտրացիան, ինչպես ցույց է տրվել ռիֆամպիցինի հետ ուսումնասիրության մեջ։

Դեղաբանություն
--------------

### Ազդեցության մեխանիզմ

Ինչպես և հարակից դեղեր պալբոցիկլիբը և ռիբոցիկլիբը, աբեմացիկլիբը ճնշում է ֆերմենտներ ցիկլին-կախյալ կինազ 4-ը(CDK4) և ցիկլին-կախյալ կինազ 6-ը(CDK6). Այս ֆերմենտները պատասխանատու են ռետինոբլաստոմայի սպիտակուցի ֆոսֆորիլացման և, հետևաբար, ապաակտիվացման համար, որը դեր է խաղում բջջի բաժանման ցիկլի G1-ից (առաջին բացը) մինչև S (սինթեզ) փուլ։ Այս ախտաբանական ուղու արգելակումը կանխում է բջիջների առաջընթացը դեպի S փուլ՝ դրանով իսկ առաջացնելով ապոպտոզ (բջջային մահ)։ Քաղցկեղի բջիջների գծերի օգտագործմամբ in vitro վերլուծությունը հաղորդում է, որ աբեմասիկլիբը առաջացնում է ոչ ապոպտոտիկ բջիջների մահ, որը բնութագրվում է լիզոսոմներից ստացված ցիտոպլազմային վակուոլների ձևավորմամբ։ Այս արդյունքը ցույց է տալիս, որ կարող է գոյություն ունենալ այլ գործողության մեխանիզմ, բացի ցիկլին-կախյալ կինազի արգելակումից։

### Ֆարմակոկինետիկա

Օրալ ընդունումից հետո,բացարձակ կենսամատչելիությունը 45% է։ Արյան պլազմայում ամենաբարձր կոնցենտրացիան հասնում են միջինը 8 ժամ հետո (միջակայքը՝ 4,1–24,0 ժամ):Երբ շրջանառության մեջ աբեմասիկլիբի 96,3%-ը կապված է պլազմայի սպիտակուցների հետ:Նյութը հիմնականում մետաբոլիզացվում է լյարդի CYP3A4 ֆերմենտի միջոցով՝ դառնալով N-դեզէթիլաբեմացիկլիբ (M2), իսկ ավելի քիչ՝ հիդրօքսի ածանցյալների (M18, M20) և մեկ այլ օքսիդատիվ մետաբոլիտի (M1):Այս մետաբոլիտներն ունեն պլազմայի սպիտակուցների հետ կապման բարձր արագություն, որը նման է ծնողական նյութին։

Abemaciclib-ը արտազատվում է հիմնականում կղանքով (81%) և փոքր չափով մեզի միջոցով (3%)։ Նրա էլիմինացիայի կիսակյանքը միջինում 18,3 ժամ է։

Կլինիկական փորձարկումներ
------------------------

Կրծքագեղձի քաղցկեղի դեմ I և Փուլ II փորձարկումների մասին հայտարարվել են համապատասխանաբար 2014 թվականի մայիսին և դեկտեմբերին։

2016 թվականի սկզբի դրությամբ abemaciclib-ը ներգրավված էր III փուլի 3 կլինիկական փորձարկումներում.

JUNIPER-ի ուսումնասիրությունը համեմատում է աբեմասիկլիբը էրլոտինիբի հետ IV փուլի ոչ մանր բջջային թոքերի քաղցկեղով հիվանդների մոտ, որը պետք է հավաքագրվի մինչև 2017 թվականի սեպտեմբերը։

MONARCH 2 ուսումնասիրությունը ուսումնասիրում է աբեմասիկլիբի արդյունավետությունը ֆուլվեստրանտի հետ համատեղ կրծքագեղձի քաղցկեղով հիվանդ կանանց համար:Այն պետք է ավարտվի 2017 թվականի փետրվարին:2017 թվականի մարտին Էլի Լիլին հայտարարեց, որ հասել է իր առաջնային վերջնական կետին՝ գերազանց առաջադիմությունից զերծ գոյատևման (PFS) համեմատ պլացեբոյի և ֆուլվեստրանտի համեմատ էստրոգենի ընկալիչ դրական և HER2 բացասական առաջադեմ կամ մետաստատիկ կրծքագեղձի քաղցկեղով հիվանդների մոտ:Այս արդյունքը ներկայացվել է 2017 թվականի սեպտեմբերի FDA-ի հաստատմանը։

MONARCH 3 ուսումնասիրությունը ուսումնասիրում է աբեմասիկլիբի, ինչպես նաև անաստրոզոլի կամ լետրոզոլի արդյունավետությունը՝ որպես կրծքագեղձի քաղցկեղով հիվանդ կանանց առաջին գծի բուժում։

Քիմիա
-----

Abemaciclib-ը կարող է սինթեզվել չորս քայլով` օգտագործելով Suzuki զուգավորում, որին հաջորդում է Buchwald-Hartwig ամինացումը, իսկ վերջին քայլը վերականգնիչ ամինացումն է, օգտագործելով Leuckart ռեակցիան։

Ծանոթագրություններ
------------------

1. ↑  Abemaciclib
2. ↑  Lu J (2015 թ․ օգոստոս). «Palbociclib: a first-in-class CDK4/CDK6 inhibitor for the treatment of hormone-receptor positive advanced breast cancer». *Journal of Hematology & Oncology*. **8** (1): 98. doi:10.1186/s13045-015-0194-5. PMC 4534142. PMID 26264704.`{{cite journal}}`: CS1 սպաս․ չպիտակված ազատ DOI (link)
3. ↑  Digiulio, Sarah (2015 թ․ հոկտեմբերի 8). «FDA's Breakthrough Therapy Designation to Abemaciclib for Breast Cancer». *Oncology Times*. LWW Journals. Վերցված է 2016 թ․ մարտի 30-ին.
4. 1 2  «FDA approves new treatment for certain advanced or metastatic breast cancers» (Press release). Food and Drug Administration. 2017 թ․ սեպտեմբերի 28.
5. ↑  Drugs.com: Abemaciclib Monograph. Accessed 2017-11-22.
6. 1 2  «Highlights of Prescribing Information for Verzenio» (PDF). 2017 թ․ սեպտեմբեր.
7. ↑  {{cite web|url=<ref>Drugs.com: Abemaciclib Monograph. Accessed 2017-11-22.
8. ↑  Goodrich DW, Wang NP, Qian YW, Lee EY, Lee WH (1991 թ․ հոկտեմբեր). «The retinoblastoma gene product regulates progression through the G1 phase of the cell cycle». *Cell*. **67** (2): 293–302. doi:10.1016/0092-8674(91)90181-w. PMID 1655277. S2CID 12990398.
9. ↑  {{cite web|url=<ref>Drugs.com: Abemaciclib Monograph. Accessed 2017-11-22.
10. ↑  Hino H, Iriyama N, Kokuba H, և այլք: (2020 թ․ հունիս). «Abemaciclib induces atypical cell death in cancer cells characterized by formation of cytoplasmic vacuoles derived from lysosomes». *Cancer Sci*. **111** (6): 2132–2145. doi:10.1111/cas.14419. PMC 7293084. PMID 32304130.
11. ↑  {{cite web|url=<ref>Drugs.com: Abemaciclib Monograph. Accessed 2017-11-22.
12. ↑  {{cite web|url=<ref>Drugs.com: Abemaciclib Monograph. Accessed 2017-11-22.
13. ↑  {{cite web|url=<ref>Drugs.com: Abemaciclib Monograph. Accessed 2017-11-22.
14. ↑  Clinical Activity of Abemaciclib (LY2835219), a Cell Cycle Inhibitor Selective for CDK4 and CDK6, in Patients with Relapsed or Refractory Mantle Cell Lymphoma
15. 1 2  A Study of Abemaciclib (LY2835219) in Participants With Previously Treated KRAS Mutated Lung Cancer (JUNIPER)
16. ↑  Goldman JW, Shi P, Reck M, Paz-Ares L, Koustenis A, Hurt KC (2016 թ․ հունվար). «Treatment Rationale and Study Design for the JUNIPER Study: A Randomized Phase III Study of Abemaciclib With Best Supportive Care Versus Erlotinib With Best Supportive Care in Patients With Stage IV Non-Small-Cell Lung Cancer With a Detectable KRAS Mutation Whose Disease Has Progressed After Platinum-Based Chemotherapy». *Clinical Lung Cancer*. **17** (1): 80–4. doi:10.1016/j.cllc.2015.08.003. PMID 26432508.
17. ↑  Llombart A, Toi M, Klise SR, Frenzel M, Chan EM, Sledge GW (2015 թ․ ապրիլի 30). «Abstract OT1-1-07: A phase III study of abemaciclib (LY2835219) combined with fulvestrant in women with hormone receptor positive (HR+), human epidermal growth factor receptor 2 negative (HER2-) breast cancer (MONARCH 2)». *Cancer Research*. **75** (9 Supplement): OT1–1–07–OT1–1–07. doi:10.1158/1538-7445.SABCS14-OT1-1-07.
18. ↑  A Study of Abemaciclib (LY2835219) Combined With Fulvestrant in Women With Hormone Receptor Positive HER2 Negative Breast Cancer (MONARCH 2)
19. ↑  Lilly Announces Phase 3 MONARCH 2 Breast Cancer Study of Abemaciclib Met Primary Endpoint of Progression-Free Survival, Eli Lilly, 20 March 2017
20. ↑  «Abemaciclib Receives FDA Approval for Certain Metastatic Breast Cancers. Sept 2017». Արխիվացված է օրիգինալից 2018 թ․ դեկտեմբերի 19-ին. Վերցված է 2023 թ․ հունվարի 16-ին.
21. ↑  A Study of Nonsteroidal Aromatase Inhibitors Plus Abemaciclib (LY2835219) in Postmenopausal Women With Breast Cancer (MONARCH 3)
22. ↑  Goetz MP, Toi M, Klise S, Frenzel M, Bourayou N, Di Leo A (2015). «MONARCH 3: A randomized phase III study of anastrozole or letrozole plus abemaciclib, a CDK4/6 inhibitor, or placebo in first-line treatment of women with HR+, HER2-locoregionally recurrent or metastatic breast cancer (MBC)». *Journal of Clinical Oncology*. **33** (15\_suppl): TPS624. doi:10.1200/jco.2015.33.15\_suppl.tps624. Արխիվացված է օրիգինալից 2016 թ․ ապրիլի 7-ին. Վերցված է 2016 թ․ մարտի 30-ին.
23. ↑  Frederick MO, Kjell DP (2015 թ․ փետրվար). «A synthesis of abemaciclib utilizing a Leuckart–Wallach reaction». *Tetrahedron Letters*. **56** (7): 949–951. doi:10.1016/j.tetlet.2014.12.082.

|  |  |  |  |  |  |
| --- | --- | --- | --- | --- | --- |
| 

|  |  |
| --- | --- |
|  ⛭   Թեմատիկ կայքեր | ChEMBL · Drugbank · IUPHAR · PDB · UNII |
|  |
| Չափորոշչային վերահսկողություն | Microsoft: 2777227082 |

 |