**Թոքերի ոչ մանր բջջային քաղցկեղ** (**ԹՈՄԲՔ)**, թոքերի էպիթելային քաղցկեղի տեսակ, բացառությամբ թոքերի մանր բջջային քաղցկեղի։ Թոքերի ոչ մանր բջջային քաղցկեղին բաժին է ընկնում թոքերի բոլոր քաղցկեղների մոտ 85%-ը։ ԹՈՄԲՔ-ն համեմատաբար կայուն է քիմիաթերապիայի նկատմամբ՝ համեմատած փոքր բջջային քաղցկեղի հետ։ Հնարավորության դեպքում բուժումը իրականցվում է վիրաբուժական մեթոդով, թեև քիմիաթերապիան ավելի հաճախ կիրառվում է ինչպես նախավիրահատական (նեոադյուվանտ քիմիաթերապիա), այնպես էլ հետվիրահատական (ադյուվանտային քիմիաթերապիա) փուլերում։

Տեսակներ
--------

Թոքերի ոչ մանր բջջային քաղցկեղի ամենատարածված տեսակներն են տափակ բջջային կարցինոման, խոշոր բջջային կարցինոման և ադենոկարցինոման, սակայն մի քանի այլ տեսակներ ավելի հազվադեպ են հանդիպում։ Ավելի քիչ տարածված տեսակներն են՝ պլեոմորֆ, կարցինոիդ ուռուցքը, թքագեղձի քաղցկեղ և չդասակարգված կարցինոմա։ Բոլոր տեսակները կարող են հանդիպել անսովոր հյուսվածքաբանական տարբերակներով և խառը բջիջային համակցություններով։ Ադենոկարցինոման կազմում է ԹՈՄԲՔ-ի գրեթե կեսը։


  

  

  

  







Թոքի քաղցկեղի հյուսվածաբանական տեսակները
     Մանր բջջային կարցինոմա (24.0%)     Ադենոկարցինոմա (չծխող) (11.6%)     Ադենոկարցինոմա (ծխող) (38.9%)     Խոշոր բջջային կարցինոմա (ծխող) (1.5%)     Խոշոր բջջային կարցինոմա (ծխող) (6.7%)     տափակ բջջային կարցինոմա (16.9%)     այլ (0.4%)

Երբեմն «որ սպեցիֆիկ» արտահայտությունը օգտագործվում է, երբ չի կարող տրվել կոնկրետ ախտորոշում։ Ամենից հաճախ դա լինում է, երբ պաթոլոգը ցիտոլոգիայի կամ բիոպսիայի նմուշում քիչ քանակությամբ չարորակ բջիջներ կամ հյուսվածք է հետազոտում։

Թոքերի քաղցկեղով այն մարդիկ, ովքեր երբեք չեն ծխել, քաղցկեղը գրեթե միշտ ԹՈՄԲՔ է, որի զգալի մեծամասնությունը կազմում է ադենոկարցինոման։

Համեմատաբար հազվադեպ դեպքերում թոքերի չարորակ ուռուցքները պարունակում են ինչպես մանր բջջային, այնպես էլ ոչ մանր բջջային բաղադրիչներ։ Այս դեպքերում ուռուցքները դասակարգվում են որպես համակցված փոքր բջջային թոքերի քաղցկեղ և բուժվում են որպես «մաքուր» մանր բջջային քաղցկեղ։

### Թոքի ադենոկարցինոմա

Թոքերի ադենոկարցինոման ներկայումս «երբեք չծխողների» մոտ (ցմահ չծխողներ) թոքերի քաղցկեղի ամենատարածված տեսակն է։ Ադենոկարցինոմաները կազմում են թոքերի քաղցկեղի մոտ 40%-ը։ Պատմականորեն, ադենոկարցինոման թոքերի ծայրամասում ավելի հաճախ էր հանդիպում, քան մանր բջջային և տափակ բջջային քաղցկեղը, որոնք ավելի հաճախ կենտրոնական տեղակայման միտում ունեն։

### Տափակ բջջային կարցինոմա

Տափակ բջջային քաղցկեղի պաթոգիական լուսանկար. Ուռուցքը գտնվում է ձախ կողմում՝ խցանելով բրոնխը: Ուռուցքից դիստալ բրոնխը բորբոքված է և պարունակում է լորձ:
Թոքերի տափակ բջջային քաղցկեղը տղամարդկանց մոտ ավելի հաճախ է հանդիպում, քան կանանց։ Այն, առավել քան թոքերի քաղցկեղի այլ տեսակներ, սերտորեն կապակցված է ծխելու հետ։ Համաձայն Nurses' Health Study-ի, տափակ բջջային քաղցկեղի հարաբերական ռիսկը համեմատած «երբեք չծխողների» հետ (ցմահ չծխողներ) կազմում է 5,5, թե՛ նրանց մոտ, ովքեր նախկինում ծխել են 1-ից 20 տարի, թե՛ 20-ից 30 տարի ծխողների մոտ։ Հարաբերական ռիսկը մեծանում է մինչև 16, երբ նախկինում ծխելու տևողությունը 30-ից 40 տարի է եղել, և մոտավորապես 22` ավելի քան 40 տարվա դեպքում։

### Խոշոր բջջային կարցինոմա

Թոքերի խոշոր բջջային քաղցկեղը չտարբերակված չարորակ նորագոյացությունների տարասեռ խումբ է, որը ծագում է թոքերի փոփոխված էպիթելային բջիջներից։ խոշոր բջջային քաղցկեղը նախկինում կազմում էր բոլոր ԹՈՄԲՔ-ների մոտ 10%-ը, թեև ավելի նոր տվյալներով ախտորոշման տոկոսը նվազում է զիջելով իր տեղը մանր բջջային քաղցկեղին և ադենոկարցինոմային։ Խոշոր բջջային քաղցկեղը «բացառման ախտորոշում» է, քանի որ ուռուցքային բջիջները չունեն լուսային մանրադիտակի բնորոշ բնութագրերը։ Խոշոր բջջային քաղցկեղը հիմնականում տարբերվում է մանր բջջային քաղցկեղից անապլաստիկ բջիջների ավելի մեծ չափերով, ցիտոպլազմա-կորիզային հարաբերակցության ավելի մեծ չափով և «աղ-պղպեղ» քրոմատինի բացակայությամբ։

Ախտանիշներ
----------

Թոքերի ոչ մանր բջջային քաղցկեղի ախտանիշներից շատերը ոչ սպեցիֆիկ են և կարող են դիտվել այլ հիվանդությունների ժամանակ, ախտանիշների առկայությունը կարող է հուշել հիվանդության առկայություն մասին։ Որոշ ախտանիշներ հանդիպում են հիվանդության վաղ փուլերում, մինչդեռ որոշները կարող են հուշել քաղցկեղի տարածման մասին։ Քաղցկեղի վաղ ախտանիշներից են քրոնիկ հազը, արյունախխումը, ձայնի խռպոտությունը, դժվարաշնչառությունը, կրծքավանդակի ցավը, քաշի կորուստը և ախորժակի կորուստը։ Հիվանդության վաղ փուլորում կարող են դիտվել մի քանի այլ ախտանիշներ՝ թուլության զգացումը, արտահայտված հոգնածությունը, կուլ տալու դժվարությունը, դեմքի կամ պարանոցի այտուցը և շարունակական կամ կրկնվող վարակները, ինչպիսիք են բրոնխիտը կամ թոքաբորբը։ Հիվանդության ուշ փուլերերի նշաններն են՝ ոսկրերի ցավը, նյարդային համակարգի փոփոխությունները (գլխացավ, թուլություն, գլխապտույտ, հավասարակշռության խնդիրներ, նոպաներ), դեղնուկ, մարմնի մակերեսային գոյացություններ, վերջույթների թմրություն՝ Պանկոստի համախտանիշի պատճառով և հիպերկալցեմիայի հետևանքով առաջացած սրտխառնոց, փսխում և փորկապություն։ Քաղցկեղի հետագա առաջընթացը ցույց տվող ախտանիշներից են՝ շնչահեղձությունը, վերին սիներակի սինդրոմը, կուլ տալու դժվարությունը, մեծ քանակությամբ լորձը, թուլությունը, հոգնածությունը և ձայնի խռպոտությունը։

Պատճառ
------

Ծխելը թոքերի քաղցկեղի հիմնական ռիսկի գործոնն է։ Ծխախոտի ծուխը պարունակում է ավելի քան 6000 բաղադրիչ, որոնցից շատերը հանգեցնում են ԴՆԹ-ի վնասմանը։

Այլ պատճառներից են ռադոնը, պասիվ ծխելը, այնպիսի նյութերի ազդեցությունը, ինչպիսիք են ասբեստը, քրոմը, նիկելը, բերիլիումը, խեժը, թոքերի քաղցկեղի ընտանեկան պատմությունը և օդի աղտոտվածությունը։

Գենետիկան ևս կարող է դեր խաղալ, քանի որ թոքերի քաղցկեղի ընտանեկան պատմությունը կարող է նպաստել հիվանդության զարգացման ռիսկի բարձրացմանը։ Ավելին, հետազոտությունները բացահայտել են քրոմոսոմային հատուկ շրջաններ, որոնք կապված են թոքերի քաղցկեղի զարգացման ռիսկի հետ։

ԴՆԹ-ի վնասումը, ըստ երևույթին, քաղցկեղի առաջնային հիմքում ընկած պատճառն է։ Թեև ԴՆԹ-ի վնասների մեծ մասը վերականգնելի է,, ծխախոտի ծխից առաջացած չվերականգնված ԴՆԹ-ի վնասումները ԹՈՄԲՔի հավանական պատճառն են։

Չվերականգնված վնասումից հետո ԴՆԹ-ի ռեպլիկացիան կարող է հանգեցնել մուտացիայի առաջացման։ Բացի այդ, ԴՆԹ-ի շղթայի կրկնակի ճեղքման վերականգնման կամ ԴՆԹ-ի այլ վնասվածքների վերականգնման ժամանակ, ոչ լրիվ վերականգնված տեղամասերը կարող են հանգեցնել էպիգենետիկ գենի լռեցման։

### ԴՆԹ-ի ռեպարացիայի անբավարություն

ԴՆԹ-ի ռեպարացիայի թերությունները ընկած են քաղցկեղի բազմաթիվ ձևերի հիմքում։ Եթե ԴՆԹ-ի ռեպարացիան թերի է, ապա չվերականգնված ԴՆԹ-ի վնասումների հաճախականությունը մեծանում է, և դրանք բերում են սխալ տրանսլացիոն սինթեզի և հանգեցնում են մուտացիայի։ Ավելին, վնասումների ավելացումը կարող է հանգեցնել թերի վերականգնման՝ հանգեցնելով էպիգենետիկ փոփոխությունների։

ԴՆԹ-ի ռեպարացիոն գեների էպիգենետիկ գեների լռեցումը հաճախ տեղի է ունենում ԹՈՆԲՔ-ում։ Առնվազն ինը ԴՆԹ ռեպլիկացիոն գեներ, որոնք սովորաբար գործում են համեմատաբար ճշգրիտ ԴՆԹ ռեպլիկացիոն ուղիներով, հաճախ ԹՈՄԲՔ-ում ճնշվում են հիպերմեթիլացմամբ։ ԴՆԹ-ի ռեպլիկացիոն գեներից մեկը՝ FEN1-ը, որը գործում է ԴՆԹ-ի ռեպլիկացիայի ոչ ճշգրիտ ուղու վրա, էքսպրեսվում է ավելի բարձր մակարդակով՝ իր պրոմոտորային շրջանի հիպո-, այլ ոչ թե հիպեր-, մեթիլացման պատճառով (Պրոմոտոր մեթիլացման անբավարարություն)։

**Epigenetic promoter methylation in DNA repair genes in NSCLC**| Գեն | Հիպեր- (կամ հիպո-) մեթիլացման հաչախականությունը | ԴՆԹ-ի ռեպարացիայի ուղի | Ծանոթագրություններ. |
| --- | --- | --- | --- |
| *NEIL1* | 42% | հիմքի էքսցիզիոն ռեպարացիա |  |
| *WRN* | 38% | հոմոլոգ ռեկոմբինացված ռեպարացիա, ծայրերի ոչ հոմոլոգ միացում,հիմքի էքսցիզիոն ռեպարացիա |  |
| *MGMT* | 13% - 64% | ուղղակի հակադարձում |  |
| *ATM* | 47% | հոմոլոգ ռեկոմբինացված ռեպարացիա |  |
| *MLH1* | 48% - 73% | անհամապատասխան ռեպարացիա |  |
| *MSH2* | 42% - 63% | անհամապատասխան ռեպարացիա |  |
| *BRCA2* | 42% | հոմոլոգ ռեկոմբինացված ռեպարացիա |  |
| *BRCA1* | 30% | հոմոլոգ ռեկոմբինացված ռեպարացիա |  |
| *XRCC5* (*Ku80*) | 20% | ծայրերի ոչ հոմոլոգ միացում |  |
| *FEN1* | 100% հիպոմեթիլացում (էքսպրեսիայի նվազում) | ծայրերի միկրոհոմոլոգ միջնորդված միացում |  |

Փուլ
----

Հիմնական հոդված՝ Թոքի քաղցկեղ
Թոքի քաղցկեղի փուլը կախված է առաջնային աղբյուրից նրա տարածման աստիճանից։ Այն կանխատեսման և պոտենցիալ բուժման գանահատման գործոններից մեկն է։

Ոչ մանր բջջային կարցինոմայի զարգացման փուլի գնահատման համար օգտագործվում է TNM դասակարգումը (ուռուցք (tumor), ավշային հանգույց (node), մետաստազ( metastasis)): Այն կախված է առաջնային ուռուցքի չափից, ավշային հանգույցի ներգրավումից և հեռավոր մետաստազների առկայությունից։

### Հինգ տարվա ապրելիություն

Հիվանդության փուլի աճի հետ զուգահեռ ապրելիության մակարդակը հիվանդության պրոգրեսիայի պատճառով զգալիորեն նվազում է։

Հինգ տարվա ապրելիությունը ըստ փուլերի՝

* I փուլ 47%,
* II փուլ 30%,
* III փուլ 10%,
* IV փուլ1%։

Բուժում
-------

Հաճախ օգտագործվում են մեկից ավելի բուժման տեսակներ՝ կախված քաղցկեղի փուլից, անհատի ընդհանուր առողջական վիճակից, տարիքից, քիմիաթերապիայի արձագանքից և այլ գործոններից, ինչպիսիք են բուժման հավանական կողմնակի ազդեցությունները։ Ամբողջական փուլավորումից հետո ԹՈՄԲՔ-ով հիվանդը սովորաբար դասակարգվում է երեք տարբեր կատեգորիաներից մեկում՝ վաղ, ոչ մետաստատիկ հիվանդությամբ հիվանդներ (I և II փուլեր և որոշ III տիպի ուռուցքներ), լոկալ տարծուն քաղցկեղ ունեցող հիվանդներ, երբ ուռուցքը սահմանափակվում է կրծքավանդակով (օրինակ. մեծ ուռուցքներ, ուռուցքներ, որոնք ներառում են կրծքավանդակի կարևոր կառուցվածքներ կամ ախտահարված միջնորմային ավշային հանգույցներ ունեցող հիվանդներ) կամ կրծքավանդակից դուրս հեռավոր մետաստազներով հիվանդներ։

### Վաղ/ոչ մետաստատիկ ԹՈՄԲՔ

Թոքերի ոչ մանր բջջային քաղցկեղը սովորաբար այնքան էլ զգայուն չէ քիմիաթերապիայի և/կամ ճառագայթային թերապիայի նկատմամբ, ուստի հիվանդության վաղ փուլերում վիրահատությունը (թոքերի ռեզեկցիան) համարվում է բուժման ընտրության մեթոդ։

Այն հիվանդները, ովքեր ունեն փոքր, բայց ոչ վիրահատելի ուռուցք, նրանք կարող են ստանալ բարձր թիրախային, բարձր ինտենսիվության ճառագայթային թերապիա։ Ճառագայթային բուժման նոր մեթոդները թույլ են տալիս առավել ճշգրիտ բուժել թոքերի քաղցկեղը։ Սա նշանակում է, որ ավելի քիչ ճառագայթումը ազդում է մոտակա առողջ հյուսվածքների վրա։ Այն մարդիկ, ովքեր համարվում են ավելի բարձր ռիսկային, կարող են վիրահատությունից առաջ կամ ճառագայթային թերապիայից հետո ստանալ օժանդակ քիմիաթերապիա։ Քիմիաթերապիայի մի շարք հնարավոր միջոցներ կարող են ընտրվել, բայց մեծ մասը ներառում է պլատինի վրա հիմնված քիմիաթերապևտիկ դեղամիջոց, որը կոչվում է Ցիսպլատին։

Բուժման այլ մեթոդներից են միջմաշկային աբլացիան և քիմոէմբոլիզացիան։ Թոքերի քաղցկեղի աբլյացիայի ամենատարածված մեթոդներն են ռադիոհաճային աբլյացիան, կրիոաբլյացիան և միկրոալիքային աբլյացիան։ Աբլյացիան կարող է բուժման տարբերակ ընտրվել այն հիվանդների համար, որոնք ունեն թոքերի ծայրամասային քաղցկեղ։ Շնչափողից, գլխավոր բրոնխներից, կերակրափողից և կենտրոնական անոթներից 1 սմ-ից պակաս հեռավորության վրա գտնվող հանգույցների դեպքում ռադիոհաճախային աբլացիան բացառվում է՝ հաշվի առնելով բարդությունների բարձր ռիսկը և ոչ լիարժեք աբլյացիան։ Բացի այդ, 5 սմ-ից ավելի ախտահարումները նույնպես պետք է բացառվեն, իսկ 3-ից 5 սմ երկարությամբ ախտահարումները պետք է զգուշությամբ դիտարկվեն՝ հաշվի առնելով կրկնության բարձր ռիսկը։ Որպես նվազագույն ինվազիվ պրոցեդուրա, այն կարող է ավելի անվտանգ այլընտրանք լինել հիվանդների համար, ովքեր ունեն ուղեկցող հիվանդություններ կամ թոքերի ֆունկցիայի սահմանափակում։ Ուսումնասիրությունները,որոնք որպես տարեց մարդկանց վաղ փուլի ԹՈՄԲՔ-ի բուժում, համեմատել են ջերմային աբլյացիան ենթաբլթային ռեզեկցիայի հետ,հիվանդների ընդհանուր ապրեիության մեջ տարբերություն չեն հայտնաբերել։ Հնարավոր է, որ ռադիոհաճախային աբլացիան, որին հաջորդում է ճառագայթային թերապիան բջիջների ոչնչացման երկու մեխանիզմների սիներգիզմի պատճառով ապրելիության վրա ունի դրական ազդեցություն։ :

### Ուշ/մետաստատիկ ԹՈՄԲՔ

Այն մարդկանց համար, ովքեր ունեն տարծուն ԹՈՄԲՔ բուժումը առաջին հերթին ուղղված է ցավի և անհանգստության թեթևացմանը, սակայն գոյություն ունեն տարբեր քիմիաթերապիայի տարբերակներ։ Այս միջոցները ներառում են և՛ ավանդական քիմիաթերապիաները, ինչպիսին է Ցիսպլատինը, որն անխտիր թիրախավորում է բոլոր արագ բաժանվող բջիջները, և՛ ավելի նոր թիրախային ագենտներ, որոնք թիրախավորում են ուռուցքում հայտնաբերված հատուկ գենետիկ շեղումները։ Համապատասխան քիմիաթերապևտիկ մոտեցում ընտրելիս պետք է հաշվի առնել դեղամիջոցի կողմնակի ազդեցությունները և համապատասխանեցնել անձի ուղեկցող հիվանդությունների հետ։ Կարբոպլատինը քիմիաթերապևտիկ միջոց է, որն ունի նույն ազդեցությունը մարդու ապրելիության վրա ինչ ցիսպլատինը և ունի Ցիսպլաստինից տարբերվող կողմնակի ազդեցություններ։ Կարբոպլատինը կարող է կապված լինել թրոմբոցիտոպենիայի բարձր ռիսկի հետ։ Ցիսպլատինը համեմատած Կարբոպլատինի հետ ավելի հաճախ է սրտխառնոց կամ փսխում առաջացնում։ PD-L1 ինհիբիտորներն ավելի արդյունավետ են բարելավում են ապրելիության ցուցանիշը, համեմատած պլատինի վրա հիմնված քիմիաթերապիայի հետ և ավելի քիչ կողմնակի ազդեցություններ ունեն։

Ներկայումս բուժման հետ կապված հետագա քայելրի ուղորդման համար ԹՈՄԲՔ-ում առանձնացվում են երկու գենետիկական մարկերներ՝ էպիդերմալ աճի գործոնի (ԷԱԳ) և անապլաստիկ լիմֆոմա կինազա։ Հայտնի է նաև մի շարք լրացուցիչ գենետիկ մուտացիայի մարկերներ, որոնք ապագայում կարող են ազդել բուժման վրա, ներառյալ BRAF, HER2/neu և KRAS: Պրոգրեսիված ԹՈՄԲՔ-ի դեպքում քիմիաթերապիայի համակցված մոտեցումը, որը ներառում է Ցետուկսիմաբ, ԷԱԳ ազդանշման դեմ ուղղված հակամարմին, ապրելիությունը բարելավելու հարցում ավելի արդյունավետ է քան միայն ստանդարտ քիմիաթերապիան։

Ուռուցք կախյալ ախտանիշների կամ ուռուցքի ախտադարձի դեպքում ջերմային աբլացիաները, այսինքն՝ ռադիոհաճախային աբլացիան, կրիոաբլյացիան և միկրոալիքային աբլյացիան, կիրառվում են որպես պալիատիվ բուժում։ Ծանր թոքային ֆիբրոզով և ծանր էմֆիզեմայով տառապող մարդիկ, որոնց կյանքի տևողությունը մեկ տարուց պակաս է, պետք է համարվեն այս բուժման համար վատ թեկնածուներ։

### ԷԱԳ մուտացիա

ԹՈՄԲՔ-ով մարդկանց մոտավորապես 10-35%-ը ունեն Էպիդերմալ աճի գործոնի ընկալիչի (ԷԱԳ) դեղ զգայուն մուտացիաներ։ Պարզվել է, որ այս մուտացիաների բաշխվածությունը կախված է ռասայից, ուսումնասիրություններից մեկի գնահատմամբ կովկասցիների 10%-ը և ասիացիների 50%-ի մոտ կհայտանաբերվեն նմանատիպ մուտացիաներ։ Հայտնաբերվել են մի շարք տարբեր ԷԱԳ մուտացիաներ, սակայն որոշակի շեղումներ հանգեցնում են սպիտակուցի հիպերակտիվ ձևերի սինթեզի։ Այս մուտացիաներով մարդիկ ավելի հավանական է, որ կունենան թոքերի ադենոկարցինոմա և կլինեն չծխողներ կամ թեթև ծխողներ։ Ցույց է տրվել, որ նրանք զգայուն են որոշ դեղամիջոցների նկատմամբ, որոնք պաշարում են իրոզին կինազայի ինհիբիտոր անվամբ հայտնի ԷԱԳ։ Այդ դեղամիջոցներից են էրլոտինիբը, Գեֆիտինիբը, Աֆատինիբը կամ Օսիմերտինիբը։ Ախտորոշիչ մեթոդների զգայունության տարբերության պատճառով թոքի քաղցկեղի մուտացիան հուսալի նույնականացնելու համար անհրաժեշտ է մանրակրկիտ ուսումնասիրություն։

### ALK գենի վերադասավորում

Թոքերի ոչ մանր բջջային քաղցկեղով հիվանդների մինչև 7%-ը ունեն EML4-ALK տրանսլոկացիա կամ ROS1 գենի մուտացիաներ։ Այս հիվանդներին կարող են նշանակվել ALK ինհիբիտորներ, որոնք այժմ հաստատված են հիվանդների այս ենթախմբի համար։ Կրիզոտինիբը, որը 2011 թվականի օգոստոսին Սննդի և դեղերի վարչության վարչության կողմից հաստատում է ստացել, մի քանի կինազաների, մասնավորապես ALK, ROS1 և MET կինազաների արգելակող է։ Կլինիկական ուսումնասիրություններում ցույց է տրվել, որ եթե հիվանդները ALK-դրական են, ապա կրիզոտինիբն ունի մոտ 60% արձագանքում։ Մի քանի ուսումնասիրություններ ցույց են տվել նաև, որ ALK մուտացիաները և EGFR ակտիվացնող մուտացիաները միմյանց բացառող են։ Այսպիսով, կրիզոտինիբի անբավարարության դեպքում հիվանդներին խորհուրդ չի տրվում անցնել EGFR-ին ուղղված դեղամիջոցի, ինչպիսին է Էրլոտինիբը։

### Բուժման այլ տարբերակներ

PD-L1-դրական ԹՈՄԲՔ- միկրոսկոպիկ պատկե։ PD-L1 իմունային ներկ
Պրոգրեսիվածթոքերի ոչ մանր բջջային քաղցկեղ ունեցող հիվանդները, որոնց մոտ չի հայտնաբերվել EGFR կամ ALK մուտացիաներ, կարող են ստանալ Բեվազիզումաբ, որը էնդոթելային աճի գործոնի (ԷԱԳ) դեմ մոնոկլոնալ հակամարմիններ պարունակող դեղամիջոց է։ Սա հիմնված է Արևելյան կոոպերատիվ ուռուցքաբանական խմբի ուսումնասիրության վրա, որը պարզել է, որ Բեվազիզումաբի ավելացումը Կարբոպլատինին և Պակլիտաքսելին քիմիոթերապիային ախտադարձվող կամ պրոգրեսիված NSCԹՈՄԲՔLC-ով (IIIB կամ IV փուլ) որոշ հիվանդների համար կարող է մեծացնել ինչպես ընդհանուր ապրելիությունը, այնպես էլ պրոգրեսիայից զատ ապրելիությունը։

Ոչ մանր բջջային քաղցկեղի (ԹՈՄԲՔ) բջիջները, որոնք էքսպրեսում են ծրագրավորված մահ-լիգանդ 1 (PD-L1) կարող են փոխազդել ծրագրավորված մահվան ընկալիչի 1-ի (PD-1) հետ, որը էքսպրեսված է T բջիջների մակերեսին և հանգեցնել իմուն համակարգի կողից ուռուցքային բջիջների ոչնչացման նվազմանը: Ատեզոլիզումաբը հակա PD-L1 մոնոկլոնալ հակամարմին է: Նիվոլումաբը և Պեմբրոլիզումաբը հակա PD-1 մոնոկլոնալ հակամարմիններ են: Իպիլիմումաբը մոնոկլոնալ հակամարմին է, որը թիրախավորում է T բջիջների մակերեսին գտնվող ցիտոտոքսիկ T-լիմֆոցիտների հետ կապված սպիտակուց 4 (CTLA-4)-ը: Բևասիզումաբը մոնոկլոնալ հակամարմին է, որը թիրախավորում է անոթային էնդոթելիային աճի գործոնը և գործում է որպես անգիոգենեզի արգելակի։
ԹՈՄԲՔ-ի բջիջները, որոնք էքսպրեսում են ծրագրավորված մահ-լիգանդ 1 (PD-L1), կարող են փոխազդել T բջիջների մակերեսին էքսպրեսված ծրագրավորված մահվան ընկալիչի հետ (PD-1) և հանգեցնել իմունային համակարգի կողմից ուռուցքային բջիջների ոչնչացման նվազմանը։ Ատեզոլիզումաբը հակա PD-L1 մոնոկլոնալ հակամարմին է։ Նիվոլումաբը և Պեմբրոլիզումաբը հակա PD-1 մոնոկլոնալ հակամարմիններ են։ Իպիլիմումաբը մոնոկլոնալ հակամարմին է,։ Բևասիզումաբը մոնոկլոնալ հակամարմին է, որը թիրախավորում է անոթային էնդոթելիային աճի գործոնը և գործում է որպես անգիոգենեզի արգելակիչ։ Հրապարակվել են 3-րդ փուլի բազմաթիվ կլինիկական փորձարկումներ, որոնք օգտագործում են իմունոթերապիան որպես առաջին շարքի բուժում։

2015 թվականին ԱՄՆ Սննդի և դեղերի վարչությունը հաստատեց հակա-PD-1 միջոց Նիվոլումաբը որպես պրոգրեսիված կամ մետաստատիկ Մանր բջջային քաղցկեղի բուժման միջոց։

2015թ.-ին Սննդի և դեղերի վարչությունը հաստատեց նաև հակա-EGFR դեղ նեցիումումաբը որպես մետաստատիկ մանր բջջային քաղցկեղի բուժման պրեպարատ։

2015 թվականի հոկտեմբերի 2-ին Սննդի և դեղերի վարչությունը հաստատել է պեմբրոլիզումաբը մետաստատիկ ԹՈՄԲՔ-ի բուժման միջոց այն հիվանդների համար, որոնց ուռուցքը էքսպրեսում է PD-L1 և ովքեր ձախողել են այլ քիմիաթերապևտիկ միջոցներով բուժումը։

2016 թվականի հոկտեմբերին Պեմբրոլիզումաբը դարձավ առաջին իմունոթերապևտիկ միջոցը, որն օգտագործվեց ԹՈՄԲՔ-ի բուժման առաջին գծում։ Այն կիրառվում է առաջին գծում եթե քաղցկեղը գերարտահայտում է PDL1 և չունի EGFR-ի կամ ALK-ի մուտացիաներ; եթե արդեն իրականացվել է քիմիաթերապևտիկ բուժում, ապա Պեմբրոլիզումաբը կարող է օգտագործվել որպես երկրորդ գծի բուժում, բայց եթե քաղցկեղն ունի EGFR կամ ALK մուտացիաներ, ապա առաջին հերթին պետք է օգտագործվեն այդ մուտացիաների դեմ ուղղված միջոցներ։

Իմունոթերապիայի ներդրմամբ թոքերի ոչ մանր բջջային քաղցկեղով հիվանդների կանխատեսումը զգալիորեն բարելավվեց։ Ուռուցքային բջիջների կեսի կամ կեսից ավելիի մոտ PDL-1 էքսպրեսված հիվանդները, պեմբրոլիզումաբով բուժմամբ հասել են 30 ամսվա ընդհանուր ապրելիության։

Ծանոթագրություններ
------------------

1. 1 2 3  Khajuria, Ocean; Sharma, Neha (2021 թ․ դեկտեմբերի 1). «Epigenetic targeting for lung cancer treatment via CRISPR/Cas9 technology». *Advances in Cancer Biology - Metastasis* (անգլերեն). **3**: 100012. doi:10.1016/j.adcanc.2021.100012. ISSN 2667-3940. S2CID 241848193.
2. ↑  Cell Lung Cancer *279960*, բաժին *Non-Small Cell Lung Cancer*(անգլ.) *EMedicine* կայքում
3. ↑  «What Is Non-Small Cell Lung Cancer?». *www.cancer.org*. Արխիվացված է օրիգինալից 2017 թ․ հունվարի 17-ին. Վերցված է 2023 թ․ հունվարի 26-ին.
4. 1 2 3  «Non-Small Cell Lung Cancer Treatment». *National Cancer Institute* (անգլերեն). 1980 թ․ հունվարի 1. Վերցված է 2017 թ․ դեկտեմբերի 4-ին.
5. 1 2  «Non-small cell lung cancer treatment – National Cancer Institute». 1980 թ․ հունվարի 1. Վերցված է 2008 թ․ հոկտեմբերի 19-ին.
6. ↑  Hanna N (2007). «Lung Cancer in the Never Smoker Population». *Hematology-Oncology*. Medscape.
7. ↑  Travis WD, Brambilla E, Muller-Hermelink HK, և այլք:, eds. (2004). *Pathology and Genetics of Tumours of the Lung, Pleura, Thymus and Heart* (PDF). World Health Organization Classification of Tumours. Lyon: IARC Press. ISBN 978-92-832-2418-1. Արխիվացված է օրիգինալից (PDF) 2009 թ․ օգոստոսի 23-ին. Վերցված է 2010 թ․ մարտի 27-ին.
8. ↑  Simon GR, Turrisi A (September 2007). «Management of small cell lung cancer: ACCP evidence-based clinical practice guidelines (2nd edition)». *Chest*. **132** (3 Suppl): 324S–339S. doi:10.1378/chest.07-1385. PMID 17873178. Արխիվացված է օրիգինալից 2013 թ․ հունվարի 12-ին.
9. ↑  Subramanian J, Govindan R (February 2007). «Lung cancer in never smokers: a review». *Journal of Clinical Oncology*. **25** (5): 561–70. doi:10.1200/JCO.2006.06.8015. PMID 17290066.
10. ↑  Mitchell RS, Kumar V, Abbas AK, Fausto N (2007). «morphology of adenocarcinoma». *Robbins Basic Pathology* (8th ed.). Philadelphia: Saunders. ISBN 978-1-4160-2973-1.[*Հղում աղբյուրներին*]
11. ↑  Travis WD, Travis LB, Devesa SS (January 1995). «Lung cancer». *Cancer*. **75** (1 Suppl): 191–202. doi:10.1002/1097-0142(19950101)75:1+<191::AID-CNCR2820751307>3.0.CO;2-Y. PMID 8000996. S2CID 221577784.
12. 1 2  Kenfield SA, Wei EK, Stampfer MJ, Rosner BA, Colditz GA (June 2008). «Comparison of aspects of smoking among the four histological types of lung cancer». *Tobacco Control*. **17** (3): 198–204. doi:10.1136/tc.2007.022582. PMC 3044470. PMID 18390646.
13. ↑  Popper HH (2011). «Large cell carcinoma of the lung – a vanishing entity?». *Memo - Magazine of European Medical Oncology*. **4**: 4–9. doi:10.1007/s12254-011-0245-8. S2CID 71238993.
14. 1 2 3  «Non-Small Cell Lung Cancer Signs and Symptoms». *www.cancer.org*. Վերցված է 2017 թ․ դեկտեմբերի 4-ին.
15. 1 2 3  «Non-small cell lung cancer». *University of Maryland Medical Center* (անգլերեն). Վերցված է 2017 թ․ դեկտեմբերի 4-ին.
16. 1 2  «Non-Small Cell Lung Cancer Risk Factors». *www.cancer.org*. Արխիվացված է օրիգինալից 2016 թ․ դեկտեմբերի 7-ին. Վերցված է 2023 թ․ հունվարի 26-ին.
17. 1 2  Liu X, Conner H, Kobayashi T, Kim H, Wen F, Abe S, և այլք: (August 2005). «Cigarette smoke extract induces DNA damage but not apoptosis in human bronchial epithelial cells». *American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology*. **33** (2): 121–9. doi:10.1165/rcmb.2003-0341OC. PMID 15845867.
18. ↑  Herbst, Roy S.; Heymach, John V.; Lippman, Scott M. (2008 թ․ սեպտեմբերի 25). «Lung Cancer». *New England Journal of Medicine*. **359** (13): 1367–1380. doi:10.1056/NEJMra0802714. ISSN 0028-4793. PMID 18815398.
19. ↑  Kastan MB (April 2008). «DNA damage responses: mechanisms and roles in human disease: 2007 G.H.A. Clowes Memorial Award Lecture». *Molecular Cancer Research*. **6** (4): 517–24. doi:10.1158/1541-7786.MCR-08-0020. PMID 18403632.
20. ↑  O'Hagan HM, Mohammad HP, Baylin SB (August 2008). Lee JT (ed.). «Double strand breaks can initiate gene silencing and SIRT1-dependent onset of DNA methylation in an exogenous promoter CpG island». *PLOS Genetics*. **4** (8): e1000155. doi:10.1371/journal.pgen.1000155. PMC 2491723. PMID 18704159.`{{cite journal}}`: CS1 սպաս․ չպիտակված ազատ DOI (link)
21. ↑  Cuozzo C, Porcellini A, Angrisano T, Morano A, Lee B, Di Pardo A, և այլք: (July 2007). «DNA damage, homology-directed repair, and DNA methylation». *PLOS Genetics*. **3** (7): e110. doi:10.1371/journal.pgen.0030110. PMC 1913100. PMID 17616978.`{{cite journal}}`: CS1 սպաս․ չպիտակված ազատ DOI (link)
22. ↑  Harper JW, Elledge SJ (December 2007). «The DNA damage response: ten years after». *Molecular Cell*. **28** (5): 739–45. doi:10.1016/j.molcel.2007.11.015. PMID 18082599.
23. 1 2  Do H, Wong NC, Murone C, John T, Solomon B, Mitchell PL, Dobrovic A (February 2014). «A critical re-assessment of DNA repair gene promoter methylation in non-small cell lung carcinoma». *Scientific Reports*. **4**: 4186. Bibcode:2014NatSR...4E4186D. doi:10.1038/srep04186. PMC 3935198. PMID 24569633.
24. ↑  Agrelo R, Cheng WH, Setien F, Ropero S, Espada J, Fraga MF, և այլք: (June 2006). «Epigenetic inactivation of the premature aging Werner syndrome gene in human cancer». *Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America*. **103** (23): 8822–7. Bibcode:2006PNAS..103.8822A. doi:10.1073/pnas.0600645103. PMC 1466544. PMID 16723399.
25. ↑  Wolf P, Hu YC, Doffek K, Sidransky D, Ahrendt SA (November 2001). «O(6)-Methylguanine-DNA methyltransferase promoter hypermethylation shifts the p53 mutational spectrum in non-small cell lung cancer». *Cancer Research*. **61** (22): 8113–7. PMID 11719438.
26. ↑  Ekim M, Caner V, Büyükpınarbaşılı N, Tepeli E, Elmas L, Bağcı G (May 2011). «Determination of O6-methylguanine DNA methyltransferase promoter methylation in non-small cell lung cancer». *Genetic Testing and Molecular Biomarkers*. **15** (5): 357–60. doi:10.1089/gtmb.2010.0211. PMID 21288129.
27. 1 2 3  Safar AM, Spencer H, Su X, Coffey M, Cooney CA, Ratnasinghe LD, և այլք: (June 2005). «Methylation profiling of archived non-small cell lung cancer: a promising prognostic system». *Clinical Cancer Research*. **11** (12): 4400–5. doi:10.1158/1078-0432.CCR-04-2378. PMID 15958624.
28. 1 2  Gomes A, Reis-Silva M, Alarcão A, Couceiro P, Sousa V, Carvalho L (2014). «Promoter hypermethylation of DNA repair genes MLH1 and MSH2 in adenocarcinomas and squamous cell carcinomas of the lung». *Revista Portuguesa de Pneumologia*. **20** (1): 20–30. doi:10.1016/j.rppneu.2013.07.003. PMID 24360395.
29. 1 2 3  Lee MN, Tseng RC, Hsu HS, Chen JY, Tzao C, Ho WL, Wang YC (February 2007). «Epigenetic inactivation of the chromosomal stability control genes BRCA1, BRCA2, and XRCC5 in non-small cell lung cancer». *Clinical Cancer Research*. **13** (3): 832–8. doi:10.1158/1078-0432.CCR-05-2694. PMID 17289874.
30. ↑  Nikolova T, Christmann M, Kaina B (July 2009). «FEN1 is overexpressed in testis, lung and brain tumors». *Anticancer Research*. **29** (7): 2453–9. PMID 19596913.
31. 1 2  Connolly JL, Goldsmith JD, Wang HH, և այլք: (2010). «37: Principles of Cancer Pathology». *Holland-Frei Cancer Medicine* (8th ed.). People's Medical Publishing House. ISBN 978-1-60795-014-1.
32. 1 2  Horn L, Lovly CM (2018). «Chapter 74: Neoplasms of the lung». In Jameson JL, Fauci AS, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL, Loscalzo J (eds.). *Harrison's Principles of Internal Medicine* (20th ed.). McGraw-Hill. ISBN 978-1259644030.
33. ↑  «Non-Small Cell Lung Cancer Survival Rates, by Stage». *www.cancer.org*. Վերցված է 2017 թ․ դեկտեմբերի 4-ին.
34. ↑  Cotran RS, Kumar V, Fausto N, Robbins SL, Abbas AK (2005). *Robbins and Cotran pathologic basis of disease*. St. Louis MO: Elsevier Saunders. էջ 759. ISBN 978-0-7216-0187-8.
35. 1 2 3  «NCCN Clinical Practice Guidelines for NSCLC» (PDF). Վերցված է 2015 թ․ մայիսի 12-ին.
36. ↑  «Chemoembolisation». Cancer Research UK. 2017 թ․ օգոստոսի 30. Արխիվացված է օրիգինալից 2007 թ․ հոկտեմբերի 9-ին.
37. 1 2  Dupuy DE, Shulman M (September 2010). «Current status of thermal ablation treatments for lung malignancies». *Seminars in Interventional Radiology*. **27** (3): 268–75. doi:10.1055/s-0030-1261785. PMC 3324195. PMID 22550366.
38. ↑  Bargellini I, Bozzi E, Cioni R, Parentini B, Bartolozzi C (October 2011). «Radiofrequency ablation of lung tumours». *Insights into Imaging*. **2** (5): 567–576. doi:10.1007/s13244-011-0110-7. PMC 3259330. PMID 22347976.
39. ↑  Kwan SW, Mortell KE, Talenfeld AD, Brunner MC (January 2014). «Thermal ablation matches sublobar resection outcomes in older patients with early-stage non-small cell lung cancer». *Journal of Vascular and Interventional Radiology*. **25** (1): 1–9.e1. doi:10.1016/j.jvir.2013.10.018. PMID 24365502.
40. ↑  Grieco CA, Simon CJ, Mayo-Smith WW, DiPetrillo TA, Ready NE, Dupuy DE (July 2006). «Percutaneous image-guided thermal ablation and radiation therapy: outcomes of combined treatment for 41 patients with inoperable stage I/II non-small-cell lung cancer». *Journal of Vascular and Interventional Radiology*. **17** (7): 1117–24. doi:10.1097/01.RVI.0000228373.58498.6E. PMID 16868164.
41. 1 2 3 4  Vasconcellos, Vitor F.; Marta, Guilherme N.; da Silva, Edina Mk; Gois, Aecio Ft; de Castria, Tiago B.; Riera, Rachel (2020 թ․ հունվարի 13). «Cisplatin versus carboplatin in combination with third-generation drugs for advanced non-small cell lung cancer». *The Cochrane Database of Systematic Reviews*. **1** (1): CD009256. doi:10.1002/14651858.CD009256.pub3. ISSN 1469-493X. PMC 6956680. PMID 31930743.
42. ↑  Ferrara, Roberto; Imbimbo, Martina; Malouf, Reem; Paget-Bailly, Sophie; Calais, François; Marchal, Corynne; Westeel, Virginie (2021 թ․ ապրիլի 30). «Single or combined immune checkpoint inhibitors compared to first-line platinum-based chemotherapy with or without bevacizumab for people with advanced non-small cell lung cancer». *Cochrane Database of Systematic Reviews*. **2021** (4): CD013257. doi:10.1002/14651858.CD013257.pub3. PMC 8092423. PMID 33930176.
43. 1 2  «Molecular Profiling of Lung Cancer». Արխիվացված է օրիգինալից 2015 թ․ ապրիլի 28-ին. Վերցված է 2015 թ․ մայիսի 12-ին.
44. ↑  Yang ZY, Liu L, Mao C, Wu XY, Huang YF, Hu XF, Tang JL (November 2014). «Chemotherapy with cetuximab versus chemotherapy alone for chemotherapy-naive advanced non-small cell lung cancer». *The Cochrane Database of Systematic Reviews* (11): CD009948. doi:10.1002/14651858.CD009948.pub2. PMID 25400254.
45. ↑  Hirsch FR, Bunn PA (May 2009). «EGFR testing in lung cancer is ready for prime time». *The Lancet. Oncology*. **10** (5): 432–3. doi:10.1016/s1470-2045(09)70110-x. PMID 19410185.
46. ↑  Kris MG (October 2005). «How today's developments in the treatment of non-small cell lung cancer will change tomorrow's standards of care». *The Oncologist*. 10 Suppl 2 (Suppl 2): 23–9. doi:10.1634/theoncologist.10-90002-23. PMID 16272456. Արխիվացված է օրիգինալից 2009 թ․ օգոստոսի 22-ին.
47. ↑  Sherwood J, Dearden S, Ratcliffe M, Walker J (September 2015). «Mutation status concordance between primary lesions and metastatic sites of advanced non-small-cell lung cancer and the impact of mutation testing methodologies: a literature review». *Journal of Experimental & Clinical Cancer Research*. **34** (1): 92. doi:10.1186/s13046-015-0207-9. PMC 4559261. PMID 26338018.`{{cite journal}}`: CS1 սպաս․ չպիտակված ազատ DOI (link)
48. ↑  Farmer (2010). «Non-Small-Cell Lung Cancer Standards of Care Challenged by a Cornucopia of New Drugs».
49. ↑  Sandler A, Gray R, Perry MC, Brahmer J, Schiller JH, Dowlati A, և այլք: (December 2006). «Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer». *The New England Journal of Medicine*. **355** (24): 2542–50. doi:10.1056/nejmoa061884. PMID 17167137.
50. 1 2 3  Nasser NJ, Gorenberg M, Agbarya A (November 2020). «First line Immunotherapy for Non-Small Cell Lung Cancer». *Pharmaceuticals*. **13** (11): 373. doi:10.3390/ph13110373. PMC 7695295. PMID 33171686.  Text was copied from this source, which is available under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
51. ↑  Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, Hui R, Csőszi T, Fülöp A, և այլք: (November 2016). «Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer». *The New England Journal of Medicine*. **375** (19): 1823–1833. doi:10.1056/NEJMoa1606774. PMID 27718847.
52. ↑  Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, Hui R, Csőszi T, Fülöp A, և այլք: (March 2019). «Updated Analysis of KEYNOTE-024: Pembrolizumab Versus Platinum-Based Chemotherapy for Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer With PD-L1 Tumor Proportion Score of 50% or Greater». *Journal of Clinical Oncology*. **37** (7): 537–546. doi:10.1200/JCO.18.00149. PMID 30620668. S2CID 58640902.