**Դեղորայքային ցան էոզինոֆիլիայով և համակարգային ախտանիշներով (DRESS – Drug rash with eosinophilia and systemic symptoms)** կամ **դեղորայքային ռեակցիա էոզինոֆիլիայով և համակարգային ախտանիշներով** (**DRESS– Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms**), նաև՝ **դեղորայք հարուցված գերզգայունության համախտանիշ** (**DIHS– Drug-induced hypersensitivity syndrome**), հազվադեպ դիտվող ռեակցիա է որոշակի դեղերից։ Այն, առաջին հերթին, ներառում է մաշկի տարածուն ցանը, տենդը, ավշային հանգույցների մեծացումը և արյան բնորոշ շեղումները, ինչպիսիք են՝ էոզինոֆիլների անսովոր բարձր մակարդակը, թրոմբոցիտների ցածր մակարդակը և արյան ատիպիկ սպիտակ բջիջիների (լիմֆոցիտների) մակարդակի բարձրացումը։ Այնուամենայնիվ, DRESS-ը հաճախ կարող է բարդանալ կյանքին պոտենցիալ վտանգ սպառնացող ներքին օրգանների բորբոքումով, և մահացությունը կազմում է մոտ 10%։ Բուժումը կայանում է պատճառ հանդիսացող դեղորայքի դադարեցում և պահպանողական բուժման ապահովում։ Համակարգային կորտիկոստերոիդները ևս սովորաբար կիրառվում են, սակայն վերահսկվող կլինիկական փորձարկումներ չկան, որոնք կփաստեն այս բուժման արդյունավետությունը։

DRESS–ը դասվում է որպես մաշկային ծանր կողմնակի պատասխանների (SCARs- severe cutaneous adverse reactions) մի ձև։ Ի լրացում DRESS–ի, մաշկային ծանր կողմնակի պատասխանները (SCARs) ներառում են չորս այլ դեղորայք հարուցված մաշկային դրսևորումներ՝ Ստիվենս-Ջոնսոնի համախտանիշ (ՍՋՀ), տոքսիկ էպիդերմալ նեկրոլիզի (ՏԷՆ), Ստիվենս-Ջոնսոն/տոքսիկ էպիդերմալ նեկրոլիզի (ՍՋՀ/ՏԷՆ), սուր գեներալիզացված էկզանթեմանման թարախաբշտիկավորումը (AGEP - acute generalized exanthematous pustulosis)։ Մաշկային ծանր կողմնակի պատասխաններում (SCARs- severe cutaneous adverse reactions) ներառված հիվանդությունները ունեն հիվանդության նույն մեխանիզմը։ Օգտագործվում կամ մշակվում են նոր մոտեցումներ, որպեսզի ռիսկի խմբում գտնվող անհատները հայտնաբերվեն և խուսափեն այն դեղորայքներից, որոնք մեծացնում են DRESS–ի ռիսկը։ Այլընտրանքային դեղամիջոցները օգտագործվում են բոլոր այն անհատների մոտ, ովքեր ունեն նախատրամադրվածություն։ 

Մինչև 1996 թվականը բազմաթիվ զեկույցներ կային այն անձանց մասին, որոնց վիճակը ներկայացվում էր որպես դեղորայք հարուցված խանգարում, որն այժմ ճանաչվում է որպես DRESS համախտանիշ: Այդպես էր ներկայացվում, օրինակ՝ հակացնցումայինները 1930–ական թվականներին, ֆենտոինը՝ 1950 թվականին և ուրիշ դեղեր հետագա տարիներին։ Այդ զեկույցներում հիվանդությունը հաճախ անվանում էին՝ հիմք ընդունելով պատճառ հանդիսացող դեղորայքը, օրինակ՝ հակացնցումային գերզգայունության համախտանիշ, ալլոպուրինոլի գերզգայունության համախտանիշ և դապսոնի գերզգայունության համախտանիշ։ 1996 թվականին, այնուամենայնիվ, ստեղծվել է DRESS համախտանիշ տերմինը, որպեսզի պարզեցվի տերմինաբանությունը, և տարբեր, բայց իրար հստակորեն կապված համախտանիշները, համախմբվեցին մեկ հիվանդության ներքո։

Նշաններ և ախտանիշներ
--------------------

DRESS համախտանիշի ախտանիշները սովորաբար սկսվում են 2–ից 6 շաբաթ անց, հազվադեպ` մինչև 8-16 շաբաթ «մեղավոր» դեղամիջոցի հետ շփումից հետո։ Ախտանիշները ներառում են տենդը, հաճախ քորվող ցան, որը կարող է լինել կարմրուկանման կամ հիմնականում բծային կամ թեփոտվող բնույթի ցան, դեմքի այտուց (որը հիվանդության բնորոշ նշանն է), մեծացած կամ երբեմն ցավոտ ավշային հանգույցներ և այլ ախտանիշներ՝ կապված ներքին օրգանների բորբոքմամբ, առավել հաճախ լյարդը, ավելի քիչ՝ երիկամը, թոքը, սիրտը և ավելի հազվադեպ՝ ենթաստամոքսային գեղձը և այլ օրգանները։ Լաբորատոր քննությամբ հանդիպում է արյան մեջ էոզինոֆիլների և ատիպիկ լիմֆոցիտների բարձր մակարդակ, համակարգային բորբոքման մարկերների բարձրացում (օրինակ՝ էրիթրոցիտների նստեցման արագություն, C– ռեսակտիվ սպիտակուց) և ներքին օրգանների ներգրավվածության ապացույց։ Լյարդի ախտահարման մասին կարող են վկայել արյան քննությամբ ալանին ամինոտրանսֆերազի(ԱԼՏ) մակարդակը, որը հեպատոցիտի վնասման նշան է, և հիմնային ֆոսֆատազի (ՀՖ) մակարդակը, որը լեղուղիների վնասման նշան է․ տարբերում են վնասման երեք տեսակ՝ հեպատոցելուլար (ՀՖ–ի բարձր մակարդակ, ԱԼՏ/ՀՖ հարաբերությունը մեծ է 5–ից), խոլեստատիկ ՀՖ–ի բարձր մակարդակ, ԱԼՏ/ՀՖ հարաբերությունը փոքր է 2–ից) և խառը (ԱԼՏ–ի և ՀՖ–ի բարձր մակարդակներ, ԱԼՏ/ՀՖ հարաբերությունը 2–ի և 5–ի միջակայքում է, համապատասխանաբար խոլեստատիկ և լյարդային վնասվածքների շեմային արժեքներն են)։ Երկամի ախտահարումն ավելի բնորոշ է տարեցներին և նրանց, ովքեր նախկինում ունեցել են երիկամային կամ սրտանոթային հիվանդություն։ Այն կարող է դրսևորվել ծանր ինտերստիցիալ նեֆրիտի, սուր խողովակային նեկրոզի կամ վասկուլիտի ձևով և հանգեցնել երիկամային անբավարարության և, հազվադեպ դեպքերում, մահվան: Թոքի ախտահարումը դրսևորվում է ինտերստիցիալ թոքաբորբի, պլևրիտի կամ սուր շնչառական դիսթրես համախտանիշի ձևով, Մինոցիկլինը կամ Աբակավիրը այն դեղորայքներին են, որոնք առաջացնում են թոքերի ծանր ախտահարում։ Այնուամենայնիվ, թոքի ախտահարումն այս հիվանդության ժամանակ սովորաբար անցնում է։ Սրտի ախտահարումը սովորաբար արտահայտվում է ձախ փորոքի դիսֆունկցիայով և ԷՍԳ–ի փոփոխություններով։ Այն ավելի հաճախ դիտվում է մինոցիկլին, ամպիցիլին կամ սուլֆանիլամիդներ ընդունած անհատների մոտ, կամ իրենից ներկայացնում է սրտի գերզգայունության ռեակցիա, որը դասակարգվում է որպես էոզինոֆիլային միոկարդիտ, որը սովորաբար անցնում է, կամ շատ ավելի լուրջ սուր նեկրոտիզացնող էոզինոֆիլային միոկարդիտ, որի մահացության մակարդակը գերազանցում է 50%-ը: DRESS համախտանիշի նյարդաբանական դրսևորումներն են գլխացավը, ցնցումը, կոմա և շարժողական դիսֆունկցիա պայմանավորված մենինգիտով կամ էնցեֆալիտով։ Հիվանդության հազվադեպ դրսևորումներ են ենթաստամոքսային գեղձի, ստամոքսաղիային ուղու և փայծաղի բորբոքումը.

Հետևյալ աղյուսակը, հիմնվելով տարբեր հետազոտությունների վրա, ցույց է տալիս DRESS համախտանիշով անհատների մոտ օրգանների ախտահարման և արյան քննությամբ հայտնաբերված շեղումների տոկոսը։ Տարբեր հետազոտություններում ու բնակչության խմբերում հայտնաբերվել է տոկոսների լայն տարբերություն։ 

| Օրգան | Ախտահարման տոկոսը | Մեկնաբանություն |  | Արյան շեղումներ | Ախտահարման
տոկոսը | Մեկնաբանություն 
  |
| --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- |
| Լյարդ | 59-100% | >90% հիմնվելով արյան մեջ ԱԼՏ–ի բարձր մակարդակով |  | էոզինոֆիլիա | 30-95% | սովորաբար հանդիպում է >66% դեպքերում 
  |
| Երիկամ | 8-40% | >40% հիմնվելով միզանյութի ազոտի կամ կրեատինինի բարձր մակարդակի վրա |  | ատիպիկ լիմֆոցիտոզ | 27-67% | -
  |
| Թոք | 5-33% | սովորաբար անցնում է |  | Լիմֆոցիտոզ | ~3% | -
  |
| Սիրտ
(գերզգայունության ռեակցիա) | 2-15% | ընդհանուր առմամբ կյանքին վտանգ չի սպառնում |  | Լեյկոցիտոզ | մինչև 100% | էոզինոֆիլիայի և/կամ լիմֆոցիտոզի հաշվին
  |
| Սիրտ (նեկրոտիզացնող էոզինոֆիլային միոկարդիտ) | 2-15% | մահացությունը > 50% |  | Թրոմբոցիտոպենիա | 3% | Թրոմբոցիտոպենիան կարող է նախորդել և ոչ թե լինել DRESS համախտանիշի հետևանք  |
| Նյարդային համակարգ | ~5% | սովորաբար անցնում է |  | ԷՆԱ–ի բարձրացում | ~60-70% | համակարգային բորբոքման մարկեր
  |
| Ենթաստամոքսային գեղձ | ~5% | կարող է հանգեցնել դիաբետի |  | C-ռեակտիվ սպիտակուցիբարձրացում | ~60% | համակարգային բորբոքման մարկեր
  |
|

Ախտորոշման համար ոսկե ստանդարտ չկա և առաջարկվել է առնվազն երկու ախտորոշման չափանիշներ՝ RegiSCAR–ի և Ճապոնական կոնսենսուսային խմբի չափորոշիչները։ Այս երկու շարք չափորոշիչները մանրամասն ներկայացված են ներքոհիշյալ աղյուսակում։ 

| RegiSCAR չափանիշները DRESS համախտանիշի ախտորոշման համար. անհրաժեշտ է աստղանիշով նշված 4 չափանիշներից 3-ը | Ճապոնական կոնսենսուսային խմբի ախտորոշիչ չափանիշներ DIHS-ի համար. DIHS-ի ախտորոշման համար անհրաժեշտ է 7 չափանիշներ, իսկ ատիպիկ DIHS–ի ախտորոշման համար պահանջվում է առաջին 5 չափանիշները: |
| --- | --- |
| Հոսպիտալացում | քորվող բնույթի, մակուլյար էրիթեմա, որը պարունակում է պապուլաներ, թարախակույտեր կամ վեզիկուլներ (ընդհանուր առմամբ՝ մակուլոպապուլյար ցան), որը զարգանում է կասկածելի դեղը սկսելուց 3 շաբաթ անց |
| Կասկածելի ռեակցիա կապված դեղորայքի հետ | Երկարաձգված կլինիկական ախտանիշներ կասկածվող դեղի դադարից 2 շաբաթ հետո |
| Սուր ցան\* | Տենդ> 38 °C |
| Տենդ > 38 °C\* | Լյարդային ցուցանիշների փոփոխություն (ԱԼՏ > 100 U/L) կամ այլ օրգանի ախտահարում |
| Լիմֆադենոպաթիա առնվազն երկու կողմից\* | Լեյկոցիտային փոփոխություններ |
| Առնվազն մեկ ներքին օրգանի ախտահարում\* | Լեյկոցիտոզ( > 11 x 109/l) |
| Արյան քննությամբ խանգարումներ (լիմֆոպենիա կամ լիմֆոցիտոզ\*, էոզինոֆիլիա\*, թրոմբոցիտոպենիա\*) | Ատիպիկ լիմֆոցիտոզ(>5%) |
| Ծանր նյարդային ցավ | Լիմֆադենոպաթիա |
|  | Մարդկային հերպես վիրուս 6–ի ռեակտիվացիա |

Պատճառներ
---------

### Դեղամիջոցներ

Դեղերը, որոնք սովորաբար հարուցում են DRESS համախտանիշը, ըստ նախատեսվող կլինիկական ազդեցության Դեղամիջոցները, որոնք սովորաբար առաջացնում են համախտանիշ, ըստ իրենց նախատեսված կլինիկական գործողության, ներառում են հետևյալը․ 

* Հակացնցումայիններ: Կարբամազեպին, Լամոտրիջին, Ֆենոբարբիտալ, Ֆենիտոին, Օքսկարբազեպին, Գաբապենտին, Պրիմիդոն
* Հակամանրէային: Ամոքսիցիլին, Ամպիցիլին, Ազիտրոմիցին, Լևոֆլոքսացին, Մինոցիկլին, Պիպերացիլին/Տազոբակտամ համակցություն, Վանկոմիցին, Ստրեպտոմիցին
* Հակատուբերկուլոզային․ Էթամբութոլ, Իզոնիազիդ, Պիրազինամիդ, Ռիֆամպին
* Հակառետրովիրուսային․ Աբակավիր Նևիրապին
* Հակա–հեպատիտ Ց․ Բոցեպրևիր, Տելապրևիր
* Հակաբորբոքային․ Ացետամինոֆեն, Դիկլոֆենակ, Ցելեկոքսիբ, Իբուպրոֆեն
* Sulfa drugs․ Դապսոն, Սուլֆամետոքսազոլ-Տրիմետոպրիմ համակցություն, Սուլֆասալազին
* Հակաքաղցկեղային դեղեր․ Սորաֆենիբ, Վիսմոդեգիբ, vemurafenib, Իմանտինիբ,
* Այլ դեղեր: Ալլոպուրինոլ (ընկճում է միզաթթվի արտադրությունը, հոդատապի բուժում), Մեքսիլետին (սրտային առիթմիաների բուժում), Օմեպրազոլ ( գաստրոէզոֆագեալ ռեֆլյուքսի և պեպտիկ խոցերի բուժում), Ստրոնցիում ռանելատ (օստեոպորոզի բուժում), չինական բուսաբուժություն.

DRESS համախտանիշի զարգացման հետ կապված դեղամիջոցները հաճախ հայտնի, լայնատարած օգտագործվող և/կամ կլինիկորեն կարևոր դեղեր են, որոնք կիրառվում են որոշակի հիվանդությունների կառավարման համար։ 

### Գենետիկա

Հետազոտությունները հայտնաբերել են, որ որոշ պոպուլյացիաներ ունեն HLA-A, HLA-B և/կամ HLA-C որոշակի սերոտիպեր (ալելներ), որոնք սպեցիֆիկ դեղամիջոցներին ի պատասխան ունեն DRESS համախտանիշի զարգացման բարձր ռիսկ։ Այդ ասոցիացիաները ներառում են հետևյալը․

* Կարբամազեպին․ HLA սերոտիպի HLA-A31:01 ալելը ներկայացնող չինացիները, կորեացիներ, ճապոնացիները և եվրոպացիները, ունեն ցածր (~1%), բայց շատ ավելի բարձր ռիսկ՝ կարբամազեպինի նկատմամբ համախտանիշի զարգացման, քան նրանք, ովքեր չեն ներկայացնում ալելը։ HLA-A11 կամ HLA-B51 ալելները ներկայացնող ճապոնացիները նույնպես կարբամազեպինի նկատմամբ կարող են զարգացնել DRESS համախտանիշը։
* Ֆենիտոին․ HLA-B13:01, HLA-B51:01, HLA-B15:02, HLA-Cw\*08:01, կամ HLA-DRB1\*16:02 սերոտիպերը ներկայացնող հան չինացիները Ֆենտոինի նկատմամբ համախտանիշի զարգացման ունեն ավելի բարձր ռիսկ։
* Դապսոն․ HLA-B13:01 սերոտիպերը ներկայացնող հան չինացիները Դապսոնի նկատմամբ DRESS համախտանիշի զարգացման ունեն ավելի բարձր ռիսկ(7.8%)։
* Ալլոպուրինոլ: HLA-B58:01 սերոտիպը ներկայացնող հան չինացիները, կորեացիները, թաիլանդացիները և եվրոպացիները ունեն ալլոպուրինոլի նկատմամբ համախտանիշի զարգացման բարձր հաճախականություն։
* Նևիրապին: HLA-DRB1:01:01 or HLA-DRB1:01:02, or HLA-Cw4 սերոտիպերը ներկայացնող աֆրիկացիները, ասիացիները և եվրոպացիները, HLA-B35 սերոտիպը ներկայացնող ասիացիները, HLA-C04 սերոտիպը ներկայացնող ավստրալիացիները և եվրոպացիները ունեն Նևիրապինի նկատմամբ համախտանիշի զարգացման բարձր հաճախականություն ։
* Աբակավիր: HLA-B57:01 սերոտիպը ներկայացնող եվրոպացիները և աֆրիկացիները ունեն Աբակավիրի նկատմամբ համախտանիշի զարգացման բարձր հաճախականություն(55%)։
* Վանկոմիցին: HLA-A\*32:01 ալելը կրող եվրոպացիները Վանկոմիցինի ընդունումից 2 և ավել շաբաթներ հետո ունեն DRESS համախտանիշի զարգացման մոտավորապես 20% հավանականություն ։

Ախտածնություն
-------------

Հիմնական հոդված՝ Severe cutaneous adverse reactions § Pathophysiology
### Մարդու Լեյկոցիտար Անտիգեն

Ինչպես մյուս դեղորայք–հարուցված SCAR հիվանդությունները, DRESS համախտանիշը ևս հանդիսանում է IV տիպի գերզգայունության ռեակցիա , որի դեպքում դեղորայքը կամ նրա մետաբոլիտները խթանում են ցիտոտոքսիկ T բջիջներին ( CD8+ T բջիջներ) կամ T հելպեր բջիջներին (CD4+ T բջիջներ), որոնք խթանում են օրգանիզմում աուտոիմուն գործընթացները՝ գրոհ սեփական հյուսվածքների նկատմամբ ։ SJS, SJS/TEN, և TEN համարվում են IV տիպի, IVc ենթատիպի ռեակցիա, իսկ AGEP՝ IV տիպի IVd ենթատիպի ռեակցիա։ DRESS համախտանիշը այլ SCAR հիվանդություններից տարբերվում է նրանով, որ տեղի է ունենում CD4+ բջիջներով հյուսվածքների վնասում, էոզինոֆիլներով բջիջների և հյուսվածքների վնասում և դիտվում է հետևյալ ցիտոկինների արտադրություն․ ինտերլեյկին 5 և 13, որոնք խթանում են էոզինոֆիլների աճը, պայմանավորում նրանց երկարակեցությունը և ակտիվացումը, ինտերլեյկին 4, որը նաիվ T հելպեր բջիջները տարբերակում է Th2 հելպեր բջիջների, որոնք իրենց հերթին նպաստում են էոզինոֆիլների և մյուս նախաբորբոքային բջիջների ակտիվացմանը, IFNγ , որը ակտիվացնում է մակրոֆագերին և խթանում II դասի MHC մոլեկուլների էքսպրեսիան, TNFα, որը նպաստում է բորբոքմանը և ունի բջիջ–ոչնչացնող հատկություն։

Ինչպես մյուս SCAR –հարուցված դեղորայքները, DRESS համախտանիշ–հարուցող դեղորայքները և նրանց մետաբոլիտները խթանում են CD8+ T կամ CD4+ T բջիջներին, որոնք պայմանավորում են աուտոիմուն պատասխանը։ Ուսումնասիրությունները ցույց են տալիս, որ մեխանիզմը, որով դեղամիջոցը կամ նրա մետաբոլիտներն իրականացնում են այս խթանումը, ներառում է բնածին իմունային համակարգի անտիգեն ներկայացնող ուղիների քայքայումը: Դեղը կամ մետաբոլիտը կովալենտ կապով կապվում է սպիտակուցի հետ՝ ձևավորելով ոչ ինքնուրույն, դեղամիջոցի հետ կապված էպիտոպ: Անտիգգեն ներկայացնող բջիջը (APC) վերցնում է այս փոփոխված սպիտակուցները. մարսում է դրանք՝ վերածելով փոքր պեպտիդների. տեղադրում է պեպտիդները մարդկային լեյկոցիտային հակագենի (այսինքն՝ HLA) բաղադրիչի վրա, որը հանդիսանում է հիմնական հիստոմատատելիության համալիրի (այսինքն՝ MHC) բաղադրիչի մաս և ներկայացնում է MHC-ի հետ կապված պեպտիդները T-բջիջների ընկալիչներին (CD8+ T կամ CD4+ T բջիջների): Այն պեպտիդները, որոնք էքսպրեսում են դեղամիջոցի հետ կապված, ոչ ինքնավար էպիտոպ իրենց HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-DM, HLA-DO, HLA-DP, HLA-DQ կամ HLA-DR սպիտակուցների վրա, կարող են կապվել T-բջջային ընկալիչների հետ և խթանել ընկալիչ կրող գլխավոր T բջջին՝ գրոհելով սեփական հյուսվածքները: Որպես այլընտրանք, դեղամիջոցը կամ մետաբոլիտը կարող է խթանել այս T բջիջները՝ ներդրվելով HLA սպիտակուցի վրա որպես ոչ սեփական էպիտոպ, կամ կապելով այդ ակոսից դուրս՝ փոփոխել HLA սպիտակուցը և ձևավորում ոչ սեփական էպիտոպ: Այնուամենայնիվ, կարևոր է, որ ոչ սեփական էպիտոպները պետք է կապվեն սպեցիֆիկ HLA սերոտիպերի հետ, որպեսզի խթանեն T բջիջները: Քանի որ մարդկային պոպուլյացիան էքսպրեսում է մոտ 13000 տարբեր HLA սերոտիպեր, մինչդեռ դրանց միայն մի մասն է էքսպրեսվում անհատի մոտ, և քանի որ դեղամիջոցը կամ մետաբոլիտը, որը դրդում է DRESS համախտանիշի զարգացումը, փոխազդում է միայն մեկ կամ մի քանի HLA սերոտիպերի հետ, SCAR առաջացնելու դեղամիջոցի կարողությունը սահմանափակվում է այն անհատներով, ովքեր էքսպրեսում են դեղամիջոցի կամ նրա մետաբոլիտի կողմից թիրախավորված HLA սերոտիպերը։ Այսպիսով, միայն փոքրաթիվ անհատներն են հակված զարգացնել SCAR-ներ՝ ի պատասխան որոշակի դեղամիջոցի՝ պայմանավորված իրենց HLA սերոտիպերի էքսպրեսիայով։ Ուսումնասիրությունները հայտնաբերել են մի քանի HLA սերոտիպեր, որոնք կապված են DRESS համախտանիշի զարգացման հետ՝ ի պատասխան որոշ դեղամիջոցների։ Մշակվել են թեստեր՝ բացահայտելու այդ սերոտիպերից մի քանիսն էքսպրեսող անհատներին, և այդպիսով հայտնաբերել են անհատներ, ովքեր պետք է խուսափեն DRESS սինդրոմը հրահրող որոշ դեղամիջոցներից։ 

### T-բջիջների ընկալիչներ

Դեղորայքը կամ նրա մետաբոլիտները, ուղղակի կապվելով T- բջիջների ընկալիչների հետ, կարող են խթանել CD8+ կամ CD4+ T բջիջներին՝ սկիզբ դնելով աուտոիմուն պրոցեսների։ Այս կապը զարգանում է միայն որոշակի T-բջիջների ընկալիչների հետ։ Քանի որ այս ընկալիչների գեները խիստ փոփոխված են կոդավորելու տարբեր ամինաթթուների հաջորդականությամբ սպիտակուցներ, և քանի որ մարդկային պոպուլյացիան կարող է էքսպրեսել ավելի քան 100 տրիլիոն տարբեր T-բջջային ընկալիչներ, մինչդեռ անհատն էքսպրեսում է միայն դրանց մի մասնաբաժինը, դեղամիջոցի կամ նրա մետաբոլիտի կարողությունը առաջացնել DRESS համախտանիշ, փոխազդելով T-բջիջների ընկալիչների հետ, սահմանափակվում է այն անհատներով, որոնց T բջիջներն էքսպրեսում են այնպիսի T-բջիջների ընկալիչ(ներ), որոնք կարող են փոխազդել դեղամիջոցի կամ նրա մետաբոլիտի հետ։ Դրանք այն անհատներն են, ովքեր ունեն SCAR հիվանդություն առաջացնելու նախատրամադրվածություն որոշակի դեղորայքի նկատմամբ՝ պայմանավորված բջիջների հատուկ ընկալիչների տեսակների էքսպրեսիայով։ Թեև այս գաղափարները հաստատող ապացույցները սահմանափակ են, մեկ ուսումնասիրություն բացահայտել է TCR-V-b-ի և կոմպլեմենտարությունը որոշող շրջան 3-ի գերադասելի ներկայությունը T-բջիջների ընկալիչների վրա, որոնք հայտնաբերվել են ալոպուրինոլով հարուցված DRESS համախտանիշով հիվանդների բշտիկներում: Այս բացահայտումը համատեղելի է այն մտքի հետ, որ T-բջիջների ընկալիչների հատուկ տեսակներ ներգրավված են սպեցիֆիկ դեղորայքից առաջացած SCAR հիվանդությունների զարգացման մեջ։

### ADME

ADME (absorption, distribution, metabolism, and excretion), այսինքն անհատի ընդունակությունը դեղորայքը ներծծելու, բաշխելու, նյութափոխանակության և արտազատելու, հանդիպում է DRESS համախտանիշի դեպքում։ Այս գործընթացները ազդում են հյուսվածքում դեղորայքի կամ նրա մետաբոլիտների մակարդակի և ազդեցության տևողության վրա և դրանով իսկ ազդում են դեղամիջոցի կամ նրա մետաբոլիտի DRESS համախտանիշ առաջացնելու կարողության վրա։ Օրինակ *CYP2C9* գենը կոդավորում է CYP2C9–ն, ցիտոքրոմ P450 ֆերմենտը, որը մասնակցում է տարբեր նյութերի նյութափոխանակությանը, այդ թվում նաև ֆենիտոինի։ CYP29C –ի մի տեսակ ՝ CYP2CP\*3–ը նվազեցնում է կատալիտիկ ակտիվությունը․ այն անհատները, ովքեր էքսպրեսում են այս տարբերակը, ֆենիտոին ընդունելիս ունեն DRESS համախտանիշ զարգացնելու բարձր հավանականություն, ըստ երևույթին, արյան մեջ և հյուսվածքներում դեղամիջոցի մակարդակի բարձրացման պատճառով: Ճապոնացները, ովքեր կրում են N-ացետիլտրանսֆերազա 2 գենի դանդաղ ացետիլացման տարբերակները (NAT2), այսինքն՝ NAT2\*6A և NAT2\*7B, ացետիլացնում են սուլֆասալազինը ավելի դանդաղ, քան գենի վայրի տիպի համար հոմոզիգոտ անհատները: NAT2\*6A և NAT2\*7 տարբերակներն էքսպրեսող անհատների մոտ այս հակաբորբոքային դեղամիջոցի նկատմամբ DRESS համախտանիշի նման ռեակցիաների զարգացման մեծ ռիսկ կա։ ADME–ի ոչ գենետիկ գործոնները նույնպես կապված են DRESS համախտանիշի զարգացման բարձր ռիսկով։ Ալլոպուրինոլը վերածվում է Օքսիպուրինոլի, որն ունի ավելի դանդաղ արտազատման ցուցանիշ։ Երիկամային խանգարումը կապված է արյան մեջ օքսիպուրինոլի բարձր մակարդակով և DRESS համախտանիշի զարգացման բարձր ռիսկով՝ այս խանգարման ավելի ծանր ձևերի զարգացմամբ։ Երիկամների և լյարդի դիսֆունկցիան դիտվում է արյան մեջ և հյուսվածքներում SCAR-ներ առաջացնող դեղամիջոցների կամ մետաբոլիտների կուտակման պատճառով։ Ներկայումս ենթադրվում է, որ որոշակի HLA սպիտակուցների և T-բջիջների ընկալիչների էքսպրեսիան փոխազդում է ADME գործոնների հետ՝ խթանելով SCAR-ների, հատկապես դրանց ավելի ծանր ձևերի զարգացմանը։ 

### Վիրուսային ռեակտիվացիա

DRESS համախտանիշի հարաճման ընթացքում որոշակի վիրուսներ, որոնք նախկինում վարակել էին անհատին և հետո դարձել թաքնված, նորից ակտիվանում են և բազմանում: Այդպիսի վիրուսներից են Herpesviridae ընտանիքին պատկանող որոշ վիրուսներ ՝ Էպշտեյն Բարի վիրուսը, մարդու հերպեսվիրուս 6–ը, մարդու հերպեսվիրուս 7–ը և ցիտոմեգալովիրուսը։ DRESS համախտանիշով անհատների մոտ կարող է դիտվել այս չորս վիրուսների հաջորդական վերակատիվացում։ Այս վիրուսների վերաակտիվացումը կապված է ախտանիշների բռնկման, երկարատև ընթացքի և հիվանդության ծանրության բարձրացման հետ, որը ներառում է օրգանների զգալի ախտահարում և որոշ աուտոիմուն հիվանդությունների զարգացում, օրինակ՝ համակարգային կարմիր գայլախտ, աուտոիմուն թիրեոիդիտ և 1-ին տիպի շաքարախտ: Թեև այս վիրուսային վերակտիվացումները, հատկապես մարդու հերպեսի վիրուսը 6-ը, ենթադրվում է, որ կարևոր գործոն են DRESS համախտանիշի պաթոգենեզում, մինչ օրս ուսումնասիրությունները հստակորեն չեն որոշել՝ դրանք T բջիջներով միջնորդավորված հյուսվածքի վնասման պատճառ են, թե՝ հետևանք։

Կանխարգելում
------------

Ներկայումս խորհուրդ է տրվում HLA-ի որոշ ալելները ներկայացնող անհատների սքրինինգ կատարել՝ նախքան DRESS– հրահրող դեղամիջոցներով հիվանդների բուժումը սկսելը: Այս առաջարկությունները սովորաբար կիրառվում են միայն հատուկ պոպուլյացիաների համար, որոնք ունեն զգալի հնարավորություն նշված ալելն ներկայացնելու, քանի որ ալելի ներկայացման չափազանց ցածր հաճախականությամբ պոպուլյացիաների սքրինինգը ծախսատար է։ Այն անհատները, ովքեր ունեն HLA ալելը՝ կապված նշված դեղամիջոցի նկատմամբ զգայունության հետ, չպետք է բուժվեն տվյալ դեղամիջոցով: Այս առաջարկությունները ներառում են․

* Ալլոպուրինոլ: Ռևմատոլոգիայի ամերիկյան քոլեջի ուղեցույցները հոդատապի վարման համար խորհուրդ են տալիս կատարել HLA-B\*58:01 ալելի սքրինինգ, մինչև ալլոպուրինոլով բուժումը սկսելը։ Այս ծառայությունը մատուցվում է Թայվանի, Հոնկոնգի, Թաիլանդի և մայրցամաքային Չինաստանի բազմաթիվ բժշկական կենտրոններում:
* Աբակավիր: ԱՄՆ–ի Սննդի և դեղերի վարչությունը խորհուրդ է տալիս կովկասյան ժողովրդի մոտ HLA-B\*57:01 ալելի սքրինինգ ՄԻԱՎ–ը Աբակավիրով բուժման համար։ Այս սքրինինգը լայնորեն կիրառվում է։ Այն նաև առաջարկում է խուսափել Աբակավիրով բուժումից բոլոր այն անհատների դեպքում ովքեր ունեն HLA սերոտիպը։

Ներկայումս կատարվում են փորձարկումներ Չինաստանում և Ինդոնեզիայում Դապսոնի և HLA-B\*13:01–ի դեպքում կանխարգել DRESS համախտանիշի զարգացման գենետիկական սքրինինգը գնահատելու համար

գնահատելու համար Չինաստանում և Ինդոնեզիայում DRESS համախտանիշի կանխարգելման համար DRESS համախտանիշը և HLA-B\*13:01-ը գնահատելու համար: Նմանատիպ փորձարկումներ են իրականացվում Թայվանում՝ ֆենիտոինով պայմանավորված DRESS համախտանիշի կանխարգելման նպատակով այն անհատների մոտ, ովքեր ներկայացնում են CYP2C9-ի CYP2C9\*3 ալելները, ինչպես նաև մի շարք HLA ալելներ:Current trials are underway to evaluate the ability of genetic screening to prevent the DRESS syndrome for dapsone and HLA-B\*13:01 in China and Indonesia.

Բուժում
-------

Խանգարում առաջացնող դեղի կամ դեղերի անհապաղ դադարեցումը առաջին և կարևոր քայլն է ցանկացած SCAR հիվանդության բուժման ժամանակ: Անցյալում DRESS համախտանիշի ծանր դեպքերում օգտագործում էին բարձր դեղչափով համակարգային գլյուկոկորտիկոստերոիդներ, հիմնվելով այս դեղերի հակաբորբոքային ազդեցության վրա, որն է՝ ճնշել էոզինոֆիլ– և T –բջիջ հարուցված հյուսվածքների վնասումը։ Այնուամենայնիվ, չկան այս համակարգային դեղերի օգտագործման գրանցված ռանդոմիզացված վերահսկվող փորձարկումներ։ Ավելի շուտ, կան կարծիքներ, որ համակարգային գլյուկոկորտիկոստերոիդներով բուժման դեպքում դիտվում է ռեցիդիվի բարձր հաճախականություն՝ համեմատած տեղային գլյուկոկորտիկոիդների կիրառման հետ և կարող է կապված լինել օպորտունիստական վարակների բարձր հաճախականությամբ։ Այսպիսով, այս խանգարման ավելի քիչ ծանր դեպքերը կարող են ավելի լավ բուժվել պահպանողական եղանակով՝ ընդհանուր աջակցող բուժման հետ միասին և, անհրաժեշտության դեպքում, տեղային գլյուկոկորտիկոիդներով: Ավելի ծանր դեպքերում, հատկապես ներքին օրգանների զգալի ախտահարման դեպքում, կարող են պահանջվել համակարգային կորտիկոստերոիդներ և ջանքեր՝ աջակցելու սրտի, երիկամների, թոքերի կամ այլ օրգանների գործունեության խաթարումը։

Տերմինաբանություն
-----------------

DRESS համախտանիշը բազմաթիվ տերմիններից մեկն է, որն օգտագործվում է նկարագրելու համար ծանր իդիոսինկրատիկ ռեակցիան այն դեղի նկատմամբ, որին բնորոշ է դեղորայքը սկսելուց հետո ազդեցության երկար գաղտնի շրջանը, ցանը, ներքին օրգանների ախտահարումը, արյունաբանական շեղումները և համակարգային հիվանդությունը։ Մյուս հոմանիշ անուններն ու հապավումներն են դեղորայք–հարուցված գերզգայունության համախտանիշը (DIHS or DHiS–drug-induced hypersensitivity syndrome), հակացնցումային գերզգայունության համախտանիշ, դեղորայք–հարուցված ուշացած բազմաօրգանային գերզգայունության համախտանիշ, դեղորայք–հարուցված պսևդոլիմֆոմա, ալլոպուրինոլի գերզգայունության համախտանիշ և դապսոնի համախտանիշ և դապսոնի գերզգայունության համախտանիշ։

Տես նաև
-------

* Severe cutaneous adverse reactions
* Adverse drug reaction
* Drug allergy
* Drug intolerance
* Drug tolerance
* List of skin conditions
* Eosinophilic myocarditis associated with the DRESS syndrome

Ծանոթագրություններ
------------------

1. 1 2  «Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS): a clinical update and review of current thinking»։ *Clinical and Experimental Dermatology* **36** (1): 6–11։ January 2011։ PMID 21143513։ doi:10.1111/j.1365-2230.2010.03967.x  `|vauthors=` պարամետրը գոյություն չունի (օգնություն); `|s2cid=` պարամետրը գոյություն չունի (օգնություն)
2. ↑  «Carbamazepine-induced drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) syndrome: report of four cases and brief review»։ *International Journal of Dermatology* **47** (8): 853–860։ 2008։ PMID 18717872։ doi:10.1111/j.1365-4632.2008.03637.x  `|vauthors=` պարամետրը գոյություն չունի (օգնություն); `|s2cid=` պարամետրը գոյություն չունի (օգնություն)
3. 1 2 3 4 5 6  «Recent advances in the understanding of severe cutaneous adverse reactions»։ *The British Journal of Dermatology* **177** (5): 1234–1247։ 2017։ PMC 5582023 Ստուգեք `|pmc=`-ի արժեքը (օգնություն)։ PMID 28256714։ doi:10.1111/bjd.15423  `|vauthors=` պարամետրը գոյություն չունի (օգնություն)
4. 1 2 3 4 5 6 7 8 9  «Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS): An Interplay among Drugs, Viruses, and Immune System»։ *International Journal of Molecular Sciences* **18** (6): 1243։ 2017։ PMC 5486066 Ստուգեք `|pmc=`-ի արժեքը (օգնություն)։ PMID 28598363։ doi:10.3390/ijms18061243  `|vauthors=` պարամետրը գոյություն չունի (օգնություն); `|doi-access=` պարամետրը գոյություն չունի (օգնություն)
5. 1 2  «Drug-induced pseudolymphoma and drug hypersensitivity syndrome (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms: DRESS)»։ *Semin Cutan Med Surg* **15** (4): 250–7։ December 1996։ PMID 9069593։ doi:10.1016/S1085-5629(96)80038-1  `|vauthors=` պարամետրը գոյություն չունի (օգնություն)
6. 1 2  «Lymphadenopathy induced by anticonvulsant drugs and mimicking clinically pathologically malignant lymphomas»։ *Cancer* **12** (1): 164–82։ 1959։ PMID 13618867։ doi:10.1002/1097-0142(195901/02)12:1<164::AID-CNCR2820120122>3.0.CO;2-Y  `|vauthors=` պարամետրը գոյություն չունի (օգնություն); `|s2cid=` պարամետրը գոյություն չունի (օգնություն)
7. ↑  «DRESS Syndrome: Drug Reaction With Eosinophilia and Systemic Symptoms»։ *Pediatric Emergency Care* **33** (7): 499–502։ 2017։ PMID 28665896։ doi:10.1097/PEC.0000000000001188  `|vauthors=` պարամետրը գոյություն չունի (օգնություն)
8. ↑  «Cardiac involvement in DRESS syndrome»։ *Asian Pacific Journal of Allergy and Immunology* **35** (1): 3–10։ March 2017։ PMID 27996289։ doi:10.12932/AP0847  `|vauthors=` պարամետրը գոյություն չունի (օգնություն)
9. 1 2  «Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS) Syndrome and the Rheumatologist»։ *Current Rheumatology Reports* **19** (1): 3։ 2017։ PMID 28138822։ doi:10.1007/s11926-017-0626-z  `|vauthors=` պարամետրը գոյություն չունի (օգնություն); `|s2cid=` պարամետրը գոյություն չունի (օգնություն)
10. ↑  Chen YC, Chiu HC, Chu CY (2010)։ «Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms: A retrospective study of 60 cases»։ *Arch Dermatol* **146** (12): 1373–9։ PMID 20713773։ doi:10.1001/archdermatol.2010.198  `|doi-access=` պարամետրը գոյություն չունի (օգնություն)
11. ↑  «Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms syndrome»։ *Allergy and Asthma Proceedings* **36** (6): 501–5։ 2015։ PMID 26534757։ doi:10.2500/aap.2015.36.3903  `|vauthors=` պարամետրը գոյություն չունի (օգնություն)
12. ↑  «Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms syndrome is not uncommon and shows better clinical outcome than generally recognised»։ *Allergologia et Immunopathologia* **43** (1): 19–24։ 2015։ PMID 24388810։ doi:10.1016/j.aller.2013.08.003  `|vauthors=` պարամետրը գոյություն չունի (օգնություն)
13. ↑  «Cutaneous rash and dapsone-induced hypersensitivity syndrome a common manifestation in adult immune thrombocytopenia. Presentation and outcome in 16 cases»։ *American Journal of Hematology* **90** (10): E201–2։ October 2015։ PMID 26120067։ doi:10.1002/ajh.24068  `|vauthors=` պարամետրը գոյություն չունի (օգնություն); `|doi-access=` պարամետրը գոյություն չունի (օգնություն)
14. ↑  «Variability in the clinical pattern of cutaneous side-effects of drugs with systemic symptoms: does a DRESS syndrome really exist?»։ *Response Br J Dermatol* **156** (3): 609–610։ 2007։ PMID 17300272։ doi:10.1111/j.1365-2133.2006.07704.x  `|vauthors=` պարամետրը գոյություն չունի (օգնություն); `|s2cid=` պարամետրը գոյություն չունի (օգնություն)
15. ↑  «The diagnosis of DRESS syndrome has been sufficiently established on the basis of typical clinical features and viral reactivations»։ *Response Br J Dermatol* **156** (5): 1045–92։ 2007։ PMID 17381452։ doi:10.1111/j.1365-2133.2007.07807.x  `|vauthors=` պարամետրը գոյություն չունի (օգնություն); `|s2cid=` պարամետրը գոյություն չունի (օգնություն)
16. ↑  Allam JP, Paus T, Reichel C (Sep–Oct 2004)։ «DRESS syndrome associated with carbamazepine and phenytoin»։ *European Journal of Dermatology* **14** (5): 339–342։ PMID 15358574
17. ↑  «Tetracycline (doxycycline, minocycline)»
18. ↑  Markel A (October 2005)։ «Allopurinol-induced DRESS syndrome»։ *Israel Medical Association Journal* **7** (10): 656–660։ PMID 16259349։ Արխիվացված է օրիգինալից 2020-11-28-ին։ Վերցված է 2009-02-03  `|url-status=` պարամետրը գոյություն չունի (օգնություն)
19. ↑  «Ziprasidone (Marketed as Geodon and Generics): Drug Safety Communication - Rare But Potentially Fatal Skin Reactions»։ *Food and Drug Administration*։ 11 December 2014
20. ↑  Blumenthal Kimberly G. Patil Sarita U. Long Aidan A. (2012-04-01)։ «The importance of vancomycin in drug rash with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) syndrome»։ *Allergy and Asthma Proceedings* **33** (2): 165–171։ ISSN 1539-6304։ PMID 22525393։ doi:10.2500/aap.2012.33.3498
21. ↑  «Olanzapine: Drug Safety Communication - FDA Warns About Rare But Serious Skin Reactions»։ *Food and Drug Administration*։ 10 May 2016
22. 1 2  «Pharmacogenomics of off-target adverse drug reactions»։ *British Journal of Clinical Pharmacology* **83** (9): 1896–1911։ September 2017։ PMC 5555876 Ստուգեք `|pmc=`-ի արժեքը (օգնություն)։ PMID 28345177։ doi:10.1111/bcp.13294  `|vauthors=` պարամետրը գոյություն չունի (օգնություն)
23. ↑  «Shared peptide binding of HLA class I and II alleles associate with cutaneous nevirapine hypersensitivity and identify novel risk alleles»։ *Scientific Reports* **7** (1): 8653։ 2017։ Bibcode:2017NatSR...7.8653P։ PMC 5561238 Ստուգեք `|pmc=`-ի արժեքը (օգնություն)։ PMID 28819312։ doi:10.1038/s41598-017-08876-0  `|vauthors=` պարամետրը գոյություն չունի (օգնություն); `|doi-access=` պարամետրը գոյություն չունի (օգնություն)
24. ↑  «for the PREDICT-1 Study Team. HLA-B\*5701 screening for abacavir hypersensitivity»։ *N Engl J Med* **358** (6): 568–579։ 2008։ PMID 18256392։ doi:10.1056/nejmoa0706135  `|vauthors=` պարամետրը գոյություն չունի (օգնություն)
25. ↑  «HLA-A\*32:01 is strongly associated with vancomycin-induced drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms»։ *J Allergy Clin Immunol* **144** (1): 183–192։ 2019։ PMC 6612297 Ստուգեք `|pmc=`-ի արժեքը (օգնություն)։ PMID 30776417 Ստուգեք `|pmid=`-ի արժեքը (օգնություն)։ doi:10.1016/j.jaci.2019.01.045  `|vauthors=` պարամետրը գոյություն չունի (օգնություն)
26. 1 2  «Adverse cutaneous drug eruptions: current understanding»։ *Seminars in Immunopathology* **38** (1): 75–86։ 2016։ PMID 26553194։ doi:10.1007/s00281-015-0540-2  `|s2cid=` պարամետրը գոյություն չունի (օգնություն); `|vauthors=` պարամետրը գոյություն չունի (օգնություն)
27. ↑  «Acute Generalized Exanthematous Pustulosis: Pathogenesis, Genetic Background, Clinical Variants and Therapy»։ *International Journal of Molecular Sciences* **17** (8): 1214։ 2016։ PMC 5000612 Ստուգեք `|pmc=`-ի արժեքը (օգնություն)։ PMID 27472323։ doi:10.3390/ijms17081214  `|vauthors=` պարամետրը գոյություն չունի (օգնություն); `|doi-access=` պարամետրը գոյություն չունի (օգնություն)
28. 1 2 3 4  «Severe cutaneous adverse reactions to drugs»։ *Lancet* **390** (10106): 1996–2011։ 2017։ PMID 28476287։ doi:10.1016/S0140-6736(16)30378-6  `|s2cid=` պարամետրը գոյություն չունի (օգնություն); `|vauthors=` պարամետրը գոյություն չունի (օգնություն)
29. ↑  «Pustular psoriasis and related pustular skin diseases»։ *The British Journal of Dermatology* **178** (3): 614–618։ January 2018։ PMID 29333670։ doi:10.1111/bjd.16232  `|vauthors=` պարամետրը գոյություն չունի (օգնություն); `|s2cid=` պարամետրը գոյություն չունի (օգնություն)
30. 1 2  «Classification of Drug Hypersensitivity into Allergic, p-i, and Pseudo-Allergic Forms»։ *International Archives of Allergy and Immunology* **171** (3–4): 166–179։ 2016։ PMID 27960170։ doi:10.1159/000453265  `|vauthors=` պարամետրը գոյություն չունի (օգնություն); `|doi-access=` պարամետրը գոյություն չունի (օգնություն)
31. 1 2  «Immunopathogenesis and risk factors for allopurinol severe cutaneous adverse reactions»։ *Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology* **16** (4): 339–45։ 2016։ PMID 27362322։ doi:10.1097/ACI.0000000000000286  `|s2cid=` պարամետրը գոյություն չունի (օգնություն); `|vauthors=` պարամետրը գոյություն չունի (օգնություն)
32. ↑  «Severe cutaneous adverse drug reactions»։ *The Journal of Dermatology* **43** (7): 758–66։ 2016։ PMID 27154258։ doi:10.1111/1346-8138.13430  `|vauthors=` պարամետրը գոյություն չունի (օգնություն); `|s2cid=` պարամետրը գոյություն չունի (օգնություն)
33. ↑  «Current Perspectives on Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis»։ *Clinical Reviews in Allergy & Immunology* **54** (1): 147–176։ 2017։ PMID 29188475։ doi:10.1007/s12016-017-8654-z  `|s2cid=` պարամետրը գոյություն չունի (օգնություն); `|vauthors=` պարամետրը գոյություն չունի (օգնություն)
34. ↑  «Is universal HLA-B\*15:02 screening a cost-effective option in an ethnically diverse population? A case study of Malaysia»։ *The British Journal of Dermatology* **177** (4): 1102–1112։ 2017։ PMC 5617756 Ստուգեք `|pmc=`-ի արժեքը (օգնություն)։ PMID 28346659։ doi:10.1111/bjd.15498  `|vauthors=` պարամետրը գոյություն չունի (օգնություն)
35. 1 2  «Severe Cutaneous Adverse Reactions: The Pharmacogenomics from Research to Clinical Implementation»։ *International Journal of Molecular Sciences* **17** (11): 1890։ 2016։ PMC 5133889 Ստուգեք `|pmc=`-ի արժեքը (օգնություն)։ PMID 27854302։ doi:10.3390/ijms17111890  `|vauthors=` պարամետրը գոյություն չունի (օգնություն); `|doi-access=` պարամետրը գոյություն չունի (օգնություն)

Further reading
---------------

* eMedicine Article