**Իրինոտեկան**, վաճառքային անվանումը **Կամպտոսար**, դեղամիջոց, որը կիրառվում է հաստ աղու քաղցկեղի և թոքի մանր բջջային քաղցկեղի բուժման մեջ։ Հաստ աղու քաղցկեղի բուժման մեջ կիրառվում է միայնակ կամ ֆտորուրացիլի հետ։ Թոքի մանր բջջային քաղցկեղի բուժման մեջ կիրառվում է ցիսպլատինի հետ։ Այն կիրառվում է դանդաղ ներերակային ներարկման ձևով։

Հաճախ հանդիպող կողմնակի երևույթներից են լուծը, փսխումը, ոսկրածուծի ընկճումը, մազաթափությունը, շնչառության դժվարացումը և տենդը։ Այլ ծանր կողմնակի երևույթներից են թրոմբերի առաջացումը, հաստ աղու բորբոքումը և ալերգիկ ռեակցիաները։ UGT1A1\*28 գենի տվյալ ալելով հոմոզիգոտ անձինք ունենք կողմնակի երևույթների ավելի բարձր ռիսկ։ Հղիության ընթացքում դեղի կիրառումը կարող է վնասել պտղին։ Իրինոտեկանը տոպոիզոմերազայի ինհիբիտորների ընտանիքի դեղամիջոց է։ Այն ընկճում է տոպոիզոմերազա 1-ը, որը բերում է ԴՆԹ-ի վնասման և բջջի մահվան։

Իրինոտեկանը 1996թ-ին ԱՄՆ-ում հաստատվել է բժշկական կիրառման համար։ Այն ներառված է Առողջապահության համաշխարհային կազմակերպության հիմնական դեղերի ցանկում, որտեղ ներառված են առողջապահության համակարգի ամենաարդյունավետ և անվտանգ դեղերը։ Միացյալ թագավորությունում այն հասանելի է, որպես ջեներիկ դեղամիջոց և NHS-ի համար արժե 114 ֆունտ 100 մգ-ի համար։ Այն անջատվում է կամպտոտեցին կոչվող բնական նյութից, որը հայտնաբերվում է չինական դեկորատիվ բույս *Կամպտոտեկա ակումինատայում*։

Բժշկական կիրառում
-----------------

Հիմնականում կիրառվում է հաստ աղու քաղցկեղի բուժման համար, առավել հաճախ այլ քիմիաթերապևտիկ միջոցների հետ համակցված։ Դրանցից է FOLFIRI սխեման, որը ներառում է ներերակային 5-ֆտորուրացիլ, լեյկովորին և իրինոտեկան։ XELIRI սխեման ներառում է կապեցիտաբին և իրինոտեկան։

Այն կարող է կիրառվել նաև ֆտորուրացիլի և ֆոլինաթթվի հետ միասին ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղի սկզբնական բուժման ձախողման դեպքում։

Կողմնակի երևույթներ
-------------------

Իրինոտեկանի ամենահաճախ հանդիպող կողմնակի երևույթներից են ծանր լուծը և իմունային համակարգի ծայրահեղ ընկճումը։

### Լուծ

Իրինոտեկան-ասոցացված լուծը կլինիկորեն ծանր է արտահայտվում, երբեմն բերելով ծանր ջրազրկման, որը պահանջում է հոսպիտալացում կամ ինտենսիվ թերապիայում բուժում։ Վերջինիս դեմ պայքարում են ագրեսիվ հակալուծային միջոցներով, ինչպիսիք են լոպերամիդը կամ կո-ֆենոտրոպ լուծի առաջին իսկ նշանների դեպքում։

### Իմունաճնշում

Իրինոտեկանը բացասական է ազդում իմուն համակարգի վրա։ Այն արտահայտվում է լեյկոցիտների արտահայտված նվազումով՝ հատկապես նեյտրոֆիլների հաշվին։ Հիվանդի մոտ կարող է դիտվել նեյտրոպենիայի շրջան (կլինիկորեն նշանակալի նեյտրոֆիլների նվազում արյան մեջ), ինչին ի պատասխան ոսկրածուծը ուժեղացնում է լեյկոցիտների արտադրությունը։

Ազդեցության մեխանիզմ
--------------------

Կամպտոտեցինը, որը բուսական ծագման հակաքաղցկեղային նյութերի կառուցվածքային դասակարգման 4 տեսակներից մեկն է, ցիտոտոքսիկ ալկալոիդ է, որը կազմված է պիրոլային (3,4 β) խինոլինի խումբ պարունակող պենտացիկլիկ օղից՝ S կոնֆիգուրացիայով լակտոնի և կարբօքսիլատի ձևով։ Իրինոտեկանը հիդրոլիզի հետևանքով վերածվում է ակտիվ ձև SN-38-ի, որը տոպոիզոմերազա I-ի ինհիբիտոր է։ Այնուհետև այն ինակտիվանում է գլուկուրոնիդացման ճանապարհով շնորհիվ ուրիդին դիֆոսֆատ գլուկուրոնոսիլտրանսֆերազ 1A1-ով (UGT1A1)։ Ակտիվ մետաբոլիտ SN-38-ով տոպոիզոմերազ I-ի ընկճումը բերում է ԴՆԹ-ի կրկնապատկման և տրանսկրիպցիայի ընկճման։

Իրինոտեկանի մոլեկուլային ազդեցությունը կայանում է տոպոիզոմերազ 1-ԴՆԹ կտրող կոմպլեքսի (գուանին +1 պարունակող հատված) կապումով։ Իրինոտեկանի մոլեկուլը մտնում է տոպոիզոմերազա 1-ԴՆԹ կտրման հատվածի նուկլեոտիդների արանքում և ընկճում (ինակտիվացնում) է տոպոիզոմերազ 1-ին։

Ֆարմակոգենոմիկա
---------------

Իրինոտեկանը հատուկ ֆերմենտով վերածվում է ակտիվ մետաբոլիտ SN-38-ի, որն այնուհետև ինակտիվանում է UGT1A-ով գլյուկուրոնիդացման ճանապարհով։

### \*28-րդ տարբերակի պացիենտներ

UGT1A1 ֆերմենտի տարբերակներից մեկի TA7 դեպքում, որը կոչվում է նաև \*28-րդ տարբերակ, հիվանդների մոտ ֆերմենտն էքսպրեսիայի է ենթարկվում ավելի քիչ և հաճախ ունենում են Ժիլբերտի համախտանիշ։ Քիմիաթերապիայի ժամանակ նրանք ենթարկվում են իրինոտեկանի ավելի մեծ դոզաների ազդեցությանը, քանի որ օրգանիզմը չի հասցնում համապատասխան կերպով ինակտիվացնել իրինոտեկանը։ Հետազոտություններում այս փաստն արտահայտվում է ծանր նեյտրոպենիայի և լուծի ավելի մեծ հաճախականությամբ։

2004թ-ին կլինիկական հետազոտությունում հաստատվեց, որ \*28-րդ տարբերակն ունի ավելի մեծ տոքսիկություն և մինչև քիմիաթերապիան գենետիկական թեստավորմամբ հնարավոր է կանխագուշակել դեղի տոքսիկությունը։

2005թ-ին FDA-ը փոփոխություններ մտցրեց իրինոտեկանի ֆարմակոգենոմիկայի ուղեցույցներում, որտեղ նշվում էր, որ UGT1A1 գենի հոմոզիգոտ պոլիմորֆիզմով, ավելի կոնկրետ \*28-րդ տարբերակով անձանց դեպքում պետք է կիրառվեն իրինոտեկանի ավելի ցածր դեղաչափեր։ Իրինոտեկանը առաջին քիմիաթերապևտիկ դեղերից է, որը դոզավորումը կատարվում է ռեցիպիենտի գենոտիպից ելնելով։

Հասարակություն և մշակույթ
-------------------------

### Հաստատում

Իրինոտեկանը FDA-ի կողմից արագացված հաստատման է ենթարկվել 1996թ-ին, իսկ վերջնական հաստատումը կատարվել է 1998թ-ին։

### Անվանումներ

Դեղի հայտնագործման ընթացքում անվանվել է CPT-11։

Դեղերի մշակում
--------------

Իրինոտեկանի լիպոսոմային ձևը վաճառվում է Օնիվիդ անվանումով, որն արտադրում է Merrimack Pharmaceuticals-ը, և 2015թ-ի հոկտեմբերին FDA-ի կողմից հաստատվել է ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղի բուժման համար։ 2016թ-ի հոկտեմբերին Shire Plc-ի (այժմ Տակեդա) միջոցով հաստատվել է ԵՄ կողմից։

Ծանոթագրություններ
------------------

1. ↑  irinotecan
2. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11  "Irinotecan Hydrochloride". The American Society of Health-System Pharmacists. Արխիվացված from the original on 2016 թ․ դեկտեմբերի 22. Retrieved 2016 թ․ դեկտեմբերի 8.
3. 1 2  *British national formulary : BNF 69* (69 ed.). British Medical Association. 2015. p. 624. ISBN 9780857111562.
4. ↑  "WHO Model List of Essential Medicines (19th List)" (PDF). *World Health Organization*. April 2015. Արխիվացված (PDF) from the original on 2016 թ․ դեկտեմբերի 13. Retrieved 2016 թ․ դեկտեմբերի 8.
5. ↑  Heinrich, Michael; Barnes, Joanne; Gibbons, Simon; Williamson, Elizabeth M. (2012). *Fundamentals of Pharmacognosy and Phytotherapy* (in անգլերեն). Elsevier Health Sciences. p. 130. ISBN 0702052310.
6. ↑  Guo, Y; Shi, M; Shen, X; Yang, C; Yang, L; Zhang, J (2014). "Capecitabine plus irinotecan versus 5-FU/leucovorin plus irinotecan in the treatment of colorectal cancer: a meta-analysis". *Clinical Colorectal Cancer*. **13** (2): 110–8. doi:10.1016/j.clcc.2013.12.004. PMID 24461997.
7. ↑  Kotaka, M; Xu, R; Muro, K; Park, Y. S.; Morita, S; Iwasa, S; Uetake, H; Nishina, T; Nozawa, H; Matsumoto, H; Yamazaki, K; Han, S. W.; Wang, W; Ahn, J. B.; Deng, Y; Cho, S. H.; Ba, Y; Lee, K. W.; Zhang, T; Satoh, T; Buyse, M. E.; Ryoo, B. Y.; Shen, L; Sakamoto, J; Kim, T. W. (2016). "Study protocol of the Asian XELIRI ProjecT (AXEPT): a multinational, randomized, non-inferiority, phase III trial of second-line chemotherapy for metastatic colorectal cancer, comparing the efficacy and safety of XELIRI with or without bevacizumab versus FOLFIRI with or without bevacizumab". *Chinese Journal of Cancer*. **35** (1): 102. doi:10.1186/s40880-016-0166-3. PMC 5178089. PMID 28007025.`{{cite journal}}`: CS1 սպաս․ չպիտակված ազատ DOI (link)
8. ↑  "Onivyde (irinotecan liposome injection), for intravenous use Initial U.S. Approval: 1996" (PDF). *FDA*. 2015. Retrieved 2018 թ․ փետրվարի 13.
9. 1 2  "Onivyde: EPAR – Product Information" (PDF). European Medicines Agency. 2016 թ․ հոկտեմբերի 25. Արխիվացված (PDF) from the original on 2017 թ․ հունվարի 16.
10. ↑  "Nirmala, M. Joyce, A. Samundeeswari, and P. Deepa Sankar. 2011. "Natural Plant Resources in Anti-Cancer Therapy-A Review." Research in Plant Biology 1 (3): 1-14".
11. 1 2  Pommier Y (2013). "Drugging topoisomerases: lessons and challenges". *ACS Chem. Biol*. **8** (1): 82–95. doi:10.1021/cb300648v. PMC 3549721. PMID 23259582.
12. 1 2  Innocenti F, Undevia SD, Iyer L, և այլք: (April 2004). "Genetic variants in the UDP-glucuronosyltransferase 1A1 gene predict the risk of severe neutropenia of irinotecan". *J. Clin. Oncol*. **22** (8): 1382–8. doi:10.1200/JCO.2004.07.173. PMID 15007088. Արխիվացված է the original 2013 թ․ ապրիլի 15-ին. Retrieved 2020 թ․ հունվարի 27. `{{cite journal}}`: Unknown parameter `|dead-url=` ignored (`|url-status=` suggested) (help)
13. ↑  "Camptosar – irinotecan hydrochloride injection". April 2016. Արխիվացված from the original on 2011 թ․ նոյեմբերի 18.
14. ↑  O'Dwyer PJ, Catalano RB (October 2006). "Uridine diphosphate glucuronosyltransferase (UGT) 1A1 and irinotecan: practical pharmacogenomics arrives in cancer therapy". *J. Clin. Oncol*. **24** (28): 4534–8. doi:10.1200/JCO.2006.07.3031. PMID 17008691. Արխիվացված է the original 2013 թ․ ապրիլի 15-ին. Retrieved 2020 թ․ հունվարի 27. `{{cite journal}}`: Unknown parameter `|dead-url=` ignored (`|url-status=` suggested) (help)
15. ↑  FDA Review Letter "Archived copy" (PDF). Արխիվացված (PDF) from the original on 2012 թ․ հունվարի 30. Retrieved 2011 թ․ հուլիսի 26.`{{cite web}}`: CS1 սպաս․ արխիվը պատճենվել է որպես վերնագիր (link)
16. ↑  New York Times Article "Archived copy". Արխիվացված from the original on 2016 թ․ մայիսի 31. Retrieved 2017 թ․ սեպտեմբերի 1.`{{cite web}}`: CS1 սպաս․ արխիվը պատճենվել է որպես վերնագիր (link)
17. ↑  News Release (2015 թ․ հոկտեմբերի 22). "FDA approves new treatment for advanced pancreatic cancer". FDA. Արխիվացված from the original on 2015 թ․ հոկտեմբերի 24.
18. ↑  Shire’s leading Pancreatic Cancer drug is Back with a Bang. 2016 Archived 2016-11-07 at the Wayback Machine.

Արտաքին հղումներ
----------------

* Pfizer կայք
* PharmGKB-ում իրինոտեկանի ուղին Archived 2007-08-27 at the Wayback Machine.
* ԱՄՆ Կենսատեխնոլոգիաների ազգային կենտրոն։ Բժշկագենետիկական ընդհանրացումներ - Իրինոտեկանային բուժում և UGT1A1 գենոտիպ