**אפקט אימהי** (Maternal Effect) הוא שם כולל לתכונות אשר הפנוטיפ שלהן בצאצא מושפע מהגנוטיפ של האם בלבד. תכונות בעלות אפקט אימהי קובעות בין היתר את דגם ההתפתחות הראשוני של העובר – הכיווניות ראש-זנב (Anterior-posterior) או כיווניות גחון-גב (Dorsal-ventral). תכונות מסוג זה זוהו בקרב חרקים ובמידה פחותה בקרב יונקים.

תיאור האפקט
-----------

איור 1: הכלאות העוקבות אחר תורשה של מוטציה רצסיבית הגורמת לפנוטיפ בעל אפקט אמהי P: דור ההורים: נקבה הומוזיגוטית AA (סיבוב קונכייה לשמאל) זכר הומוזיגוט aa (סיבוב קונכייה לימין). F1: כל הצאצאים הטרוזיגוטים בעלי קונכייה עם סיבוב לשמאל. F2: בשל יחסי דומיננטיות בין האלל A לאלל a בצאצאים AA,Aa,Aa,aa היינו מצפים ששלושה רבעים מהצאצאים יהיו בעלי סיבוב לשמאל ורבע אחד יהיה בעל סיבוב לימין. בפועל כל הצאצאים מראים סיבוב לשמאל לפי גנוטיפ האם בלבד.
משמעות האפקט האימהי היא שהפנוטיפ של הצאצא, הביטוי של גנים בצורת תכונות הצאצא, אינו נקבע אך ורק על ידי הגנים שמתבטאים מגנום העובר עצמו, אלא גם על ידי הגנים שמתבטאים עוד בביצית וה-RNA והחלבון המקודד בהם מצויים בביצית עוד טרם ההפריה, ועל כן מקודדים בגנום האם בלבד. דוגמה קלאסית מוצגת באיור 1 - הכלאות שנערכו בחילזון *Limnea peregra* (איור 1), בהן עקבו החוקרים אחר כיוון הסיבוב של הקונכייה (סיבוב ימני או שמאלי) לאורך שני דורות של הכלאות.

דוגמה להשפעה גנטית של אפקט אימהי מתרחשת כאשר RNA שליח (mRNA) ופקטורי בקרה שהיו בביצית עוד טרם ההפריה ישפיעו על מהלך התפתחות העובר, באמצעות בקרה של שיעתוק, העברות אותות ותרגום חלבונים. בעקבות השפעות אלה הצאצאים עשויים לפעמים להיות שונים מהפנוטיפ של האם, כיוון שהפנוטיפ שלהם נקבע על ידי הגנוטיפ האימהי המתבטא בביצית.

יש לציין, כי אפקט אימהי מתרחש כאשר הפנוטיפ של האורגניזם נקבע על ידי הגנוטיפ של אמו, ללא קשר לפנוטיפ של האם (איור 1). לדוגמה בדור השני (F2), במצב של אפקט אימהי רצסיבי, נקבה הומוזיגוטית למוטציה עשויה להיראות נורמאלית (Wild type) מבחינה פנוטיפית (אם אימה הייתה הטרוזיגוטית). עם זאת, הצאצאים שלה יראו את הפנוטיפ המוטנטי, גם אם הגנוטיפ שלהם הוא הטרוזיגוטי למוטציה.

גנטיקה של אפקט אימהי בחיות
--------------------------

### בנמטודה מסוג Caenorhabditis elegans

גנים בעלי אפקט אימהי יהיו מעורבים בשלבים הראשונים של ההתפתחות העוברית עוד טרם הפעלת הגנום העוברי (Maternal to zygote transition). בנמטודה מסוג *Caenorhabditis elegans* הגן *clk* מעורב בשליטה על המעבר בין שלב ההפריה ועד חלוקה לשניים עד ארבעה תאים. *clk-2* אחראי לבקרת אורך הטלומר שמאפשר לשמור על שלימות הכרומוזום בכל פעם שהכרומוזום משוכפל לקראת חלוקת התא. מוטציה ב-*clk-2* אצל *C.elegans* שגורמת לביטוי יתר של הגן יכולה להוביל לקיצור הטלומר ולחוסר יכולת לבקר גנים במיוחד אם הם סמוכים לטלומר. דוגמה נוספת לגן אימהי חשוב, הוא *piwi*, גן שמשתתף בבקרה של טרנספוזון וחידוש של תאי נבט בדרוזופילה.

### בזבוב הפירות (הדרוזופילה)

בביצים של דרוזופילה, הביצית והתאים התומכים (Nurse cells) מתפתחים מתא גזע בודד כשתהליך הציטוקינזה אינו מושלם, והציטופלסמה של הביצית ושל תאי התמיכה נשארת מחוברת על ידי מבנים הנקראים "תעלות טבעת" (Ring tunnels). בתהליך זה רק הביצית עוברת מיוזה ותורמת DNA לדור הבא.

אפקט אימהי בדרוזופילה משפיע על מגוון תפקידים בהתפתחות העובר; על התזמון של אירועים התפתחותיים, על התבניות המרחביות של העובר ועל ההבחנה בין סוגי תאים (דיפרנציאציה). גנים אלה מבוטאים לפני ההפריה במהלך האואוגנזה (התפתחות הביצית) אצל האם.

למשל, אחד התפקידים החשובים ביותר של גנים אלו הוא ביסוס הציר הקדמי-אחורי של העובר שהוא הציר הראשי של הגוף, הקובע את המיקום של הראש, בית החזה והבטן. הגן *biocoid* וגן בשם *nanos* הם שניים מהגנים החשובים ביותר במסגרת האפקט האימהי שמעורבים בהקמת הציר הקדמי-אחורי. הגן *bicoid* שמקודד לחלבון Homeotic protein bicoid, מספק מידע לתא על מיקומו בעובר, זוהה כ-RNA שליח שמתועתק בתאי התמיכה ולאחר מכן עובר לביצית. פעילות חלבון זה מאפשרת לביצית להתמיין לאזור ממנו יתפתח האזור הקדמי של גוף הדרוזופילה (ראש וחזה).

הגן *nanos* אחראי ליצירת חלקים של הבטן האחורית בדרוזופילה. אימהות הומוזיגוטיות לפגם בגנים אלו יגרמו להתפתחות עוברים ללא מבני ראש, חזה ובטן.

בדומה לפעילותם של גנים אלו, גנים נוספים בעלי אפקט אימהי מתבטאים בביצית המופרית ויכולים להשפיע על התבנית המרחבית של העובר (האופן שבו סוגים שונים של תאים מסודרים בעובר) על ידי ניתוב חלבונים או RNA החיוניים להתמיינות לאזורים ספציפיים בזיגוטה. שם, לאחר החלוקות עד לשלב הבלסטוציסט, יתמיינו תאים לסוגיהם.

דוגמה נוספת היא חלבוני *piwi* (הוזכרו למעלה): חלבונים אלה קושרים רצפי small RNA ליצירת קומפלקס piwi/RNA אשר אחראי להתחדשות תאי הנבט בשלב המוקדם של התפתחות העובר. השתקת חלבון אחד מחלבוני PIWI גורמת לצמצום מאגר הקומפלקס piRNA ומפחיתה את יכולתו לבקר גנים המתבטאים מן הגנום הזיגוטי במהלך היווצרות העובר. לגן זה יש מעורבות בפוריות ובמורפולוגיה רגילה אצל נקבות אך לא אצל זכרים.

### ביונקים

לעומת מינים שאינם יונקים, יחסית מעט מאוד ידוע על תפקידם של גנים המתבטאים עוד מגנום האם, MEGs (Maernal effect genes), בהתפתחות עוברית אצל יונקים. עם זאת, מקרים מהסוג אצל יונקים (עכבר) דווחו לראשונה בשנת 2000.

הגנום של הזיגוטה ביונקים לא מתבטא אלא לאחר שלב הבלסטוציסט. כתוצאה מכך, אירועי התפתחות מוקדמים כמו החתמה גנומית (Genomic imprinting) נמצאים תחת שליטה של גורמי בקרה ונקבעים על ידי גנים המבוטאים על ידי האם, משום שהם נוכחים בביצה לפני ההפריה.

המעבר משליטה אימהית על ההתפתחות לשליטה עוברית מתרחש עם הפעלת הגנום העוברי (Embryonic genome acti vation, EGA) בשני שלבים: מעבר קטן ומעבר גדול. בעכברים EGA קטן מתרחש בשלב העוברי של תא אחד וה-EGA הגדול מתרחש בשלב העוברי של שני תאים. בבני אדם, אירועים אלה מתרחשים בשלבים של שני תאים וארבעה עד שמונה תאים. ההשפעה של שינוי ה-MEGs ביונקים נקבעת בשלב מוקדם של ההתפתחות. עם זאת, לא ניתן להבחין בהשלכות של שינוי זה (למשל, הפרעות בתבנית ההחתמה הגנומית) על הפנוטיפים של הצאצאים עד שלב מאוחר יותר של ההתפתחות של העובר.

גן MEG הראשון אצל בני אדם *NLRP7* בודד לראשונה בשנת 2006. גן זה הוא אורתולוג (בעלי מקור אבולוציוני משותף) לגן MEG בעכבר *NLRP2* *.*

*NLRP7* נמצא בציטופלזמה של תאים, שם הוא מקושר למנגנון גולג'י ולמרכז המארגן של מערכת השינוע התוך תאית – ה-Microtubuli. מוטציות בגן *NLRP7* יכולות להוביל למגוון מחלות, כולל הפלות ספונטניות חוזרות ונשנות, ללידות עם עובר מת, ולהריונות חריגים שיכולים להתפתח לסרטן. בקרב נשים הנושאות שתי מוטציות בגן *NLRP7* תואר מספר קטן של לידות בהן העובר נולד חי (6:346 הריונות) יחסית לנשים בעלות מוטציות missense (מוטציית סלף) הצפויות להיות בעלות השלכות תפקודיות קלות או מוטציות אשר מותירות צורון (איזופורם) אחד של החלבון ללא פגע. אצל נשים שנושאות לפחות מוטציה אחת של Protein-truncating variants (וריאנטים גנטיים שצפויים לקצר את רצף הקידוד של הגן) קיים סיכוי גבוה שהעובר ימות (0:257 הריונות). בנוסף, מוטציות ב-NLRP7 יכולות לגרום לפיגור גדילה תוך רחמי. נראה אם כן, כי מוטציות בגן זה משפיעות על הרבייה.

בדומה ל-*NLRP7*, רוב האפרטים האמהיים האנושיים קשורים במנעד של תסמינים, החל מכשל בחלוקת התאים הראשונה של הזיגוטה ועד תופעה שבה העובר מפסיק לגדול לפני שהוא הופך לבלסטוציסט, כאשר התאים מפסיקים להתחלק לפני היום החמישי, כפי שתואר במהלך הפריה חוץ גופית (IVF). מוטציות בכמה MEGs שתוארו באדם, כגון *CDC2031*, קשורים גם להשפעה על ההתפתחות העוברית בנקודות זמן מוקדמות יותר, כולל פגמים בהבשלה והפריה של ביציות.

היחס בין הורשה אימהית, השפעה אימהית ואפקט אימהי
-----------------------------------------------

השפעה אימהית היא מונח רחב המתייחס לכל דרך שבה הגנוטיפ, הפנוטיפ או הסביבה של האם יכולים להשפיע על הפנוטיפ של צאצאיה. אפקט אימהי הוא תוצאה של mRNA וחלבונים (תוצרי גן) המתקבלים מהציטופלסמה של ביצת האם. לעומת זאת הורשה אימהית היא הורשה שבה הDNA המיטוכונדרי מועבר באופן ספציפי מאברון (מיטוכונדריון) רק מהאם לצאצאים; ביטוי הגנים המיטוכונדריים כולל גנים שמקורם גם בגנום הגרעיני, ורובם מתבטאים רק לאחר הפעלת הגנום הזיגוטי. אמנם ה-RNA והחלבונים המקודדים במיטוכונדריה כבר נמצאים בביצית טרם הפרייתה אבל הפנוטיפ נקבע אצל הצאצאים כבר בדור הראשון ונורש רק על ידי נשים לכל הצאצאים. מסיבות אלה תורשה אימהית נבדלת מהאפקט האימהי.

ההשפעה של סביבה אימהית
----------------------

ההתייחסות לסביבה אימהית כוללת ממנגנונים סביבתיים, גנטיים ואפיגנטים. דוגמה להשפעה סביבתית היא הזנה אימהית: חומרים מזינים, חלבונים ומולקולות אחרות שהאם מספקת לעובר דרך השליה. מולקולות אלה יכולות להשפיע על התפתחות העובר והפנוטיפ שלו. דוגמה ידועה אחת להשפעה אימהית בבני אדם היא סוכרת הריון, כלומר עליה מסוכנת של סוכר בדם בזמן ההיריון. לפי השערה זו, עלייה בבקרה המטבולית האימהית משנה את פעילות תאי הבטא של הלבלב העוברי, תאי שומן ((adipocyte ותאי שריר (myocyte), וגורמת ליתרון תחרותי מתמשך של תאי שומן ברכישה ובייצור של אנרגיה המבוססת על התזונה. בשל כך סוכרת הריון יכולה להוביל למספר בעיות בריאותיות נוספות לתינוק, כגון macrosomia (תינוק גדול מדי עבור גיל ההיריון), היפוגליקמיה (רמת סוכר נמוכה בדם), וסיכון מוגבר להתפרצות סוכרת מסוג שני (Type 2 diabetes) מאוחר יותר בחיי היילוד.

בדומה ליונקים, תזונה אימהית בעופות משפיעה על גודל הצאצאים. מחקרים הראו כי אימהות שניזונות מתזונה באיכות גבוהה מייצרות ביצים גדולות יותר, המובילות לצאצאים גדולים יותר הנוטים יותר לשרוד לבגרות ולהתרבות. הסיבה לכך היא, שהחומרים מתזונת האם מועברים לביצה ועוזרים לתמוך בצמיחת העובר. השפעה נוספת שנבדקה היא לחץ במהלך היריון הגורם לצאצאים להיות אגרסיביים יותר ופחות מגיבים לרמזים חברתיים.

לבסוף, יש לציין כי לסביבה אימהית יש השפעה על מערכת החיסון של הצאצא. לדוגמה, הגנוטיפ האימהי יכול להשפיע על ביטוי הגנים המעורבים בתפקוד המערכת החיסונית והפנוטיפ האימהי יכול לספק חומרים מזינים או משאבים אחרים החיוניים להתפתחות המערכת החיסונית. בנוסף, התנהגות האם, כדוגמת הרגלי האכילה עשויה להשפיע באופן עקיף על התפתחות המערכת החיסונית של הצאצא.

הערות שוליים
------------

1. 1 2 3  Jason B Wolf, Michael J Wade, What are maternal effects (and what are they not)?, **Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences** 364, 2009-04-27, עמ' 1107–1115 doi: 10.1098/rstb.2008.0238
2. 1 2  Lauren E Gonzalez, Xiongzhuo Tang, Haifan Lin, Maternal Piwi Regulates Primordial Germ Cell Development to Ensure the Fertility of Female Progeny in Drosophila, dx.doi.org, ‏2021-04-30
3. ↑  Rebecca Bastock, Daniel St Johnston, Drosophila oogenesis, **Current Biology** 18, 2008-12, עמ' R1082–R1087 doi: 10.1016/j.cub.2008.09.011
4. ↑  Christiane Nüsslein-Volhard, Margit Lohs-Schardin, Klaus Sander, Christoph Cremer, A dorso-ventral shift of embryonic primordia in a new maternal-effect mutant of Drosophila, **Nature** 283, 1980-01, עמ' 474–476 doi: 10.1038/283474a0
5. ↑  Trudi Schupbach, Eric Wieschaus, Germline autonomy of maternal-effect mutations altering the embryonic body pattern of Drosophila, **Developmental Biology** 113, 1986-02, עמ' 443–448 doi: 10.1016/0012-1606(86)90179-X
6. ↑  T. Berleth, M. Burri, G. Thoma, D. Bopp, S. Richstein, G. Frigerio, M. Noll, C. Nüsslein-Volhard, The role of localization of bicoid RNA in organizing the anterior pattern of the Drosophila embryo. **The EMBO Journal** 7, 1988-06, עמ' 1749–1756 doi: 10.1002/j.1460-2075.1988.tb03004.x
7. ↑  Charlotte Wang, Laura K. Dickinson, Ruth Lehmann, Genetics of nanos localization in Drosophila, **Developmental Dynamics** 199, 1994-02, עמ' 103–115 doi: 10.1002/aja.1001990204
8. ↑  Pranav Kumar, Usha Mina, **Life Sciences : Fundamentals and practice**
9. ↑  Travis Thomson, Haifan Lin, The Biogenesis and Function of PIWI Proteins and piRNAs: Progress and Prospect, **Annual Review of Cell and Developmental Biology** 25, 2009-11-01, עמ' 355–376 doi: 10.1146/annurev.cellbio.24.110707.175327
10. ↑  Yvette G. Langdon, Mary C. Mullins, Maternal and Zygotic Control of Zebrafish Dorsoventral Axial Patterning, **Annual Review of Genetics** 45, 2011-12-15, עמ' 357–377 doi: 10.1146/annurev-genet-110410-132517
11. ↑  M. Maureen Liu, John W. Davey, Daniel J. Jackson, Mark L. Blaxter, Angus Davison, A conserved set of maternal genes? Insights from a molluscan transcriptome, **The International Journal of Developmental Biology** 58, 2014, עמ' 501–511 doi: 10.1387/ijdb.140121ad
12. ↑  K E Latham, R M Schultz, Embryonic genome activation, **Frontiers in bioscience** 6, 2001-06-01, עמ' D748–59 doi: 10.2741/latham
13. ↑  Maureen L. Condic, The Role of Maternal-Effect Genes in Mammalian Development: Are Mammalian Embryos Really an Exception?, **Stem Cell Reviews and Reports** 12, 2016-02-18, עמ' 276–284 doi: 10.1007/s12015-016-9648-6
14. ↑  Nadine L. Vastenhouw, Wen Xi Cao, Howard D. Lipshitz, The maternal-to-zygotic transition revisited, **Development** 146, 2019-06-01 doi: 10.1242/dev.161471
15. ↑  Qian-Qian Sha, Wei Zheng, Yun-Wen Wu, Sen Li, Lei Guo, Shuoping Zhang, Ge Lin, Xiang-Hong Ou, Heng-Yu Fan, Dynamics and clinical relevance of maternal mRNA clearance during the oocyte-to-embryo transition in humans, **Nature Communications** 11, 2020-10-01 doi: 10.1038/s41467-020-18680-6
16. ↑  Tereza Toralova, Veronika Kinterova, Eva Chmelikova, Jiri Kanka, The neglected part of early embryonic development: maternal protein degradation, **Cellular and Molecular Life Sciences** 77, 2020-02-24, עמ' 3177–3194 doi: 10.1007/s00018-020-03482-2
17. ↑  Edlyn Wu, Nadine L. Vastenhouw, **From mother to embryo: A molecular perspective on zygotic genome activation**, Elsevier, 2020, עמ' 209–254
18. ↑  Bruce Bowerman, **3 Maternal Control of Pattern Formation in Early Caenorhabditis elegans Embryos**, Elsevier, 1998, עמ' 73–117
19. ↑  Sharlene Murdoch, Ugljesa Djuric, Batool Mazhar, Muheiddine Seoud, Rabia Khan, Rork Kuick, Rashmi Bagga, Renate Kircheisen, Asangla Ao, Bhawna Ratti, Samir Hanash, Guy A Rouleau, Rima Slim, Mutations in NALP7 cause recurrent hydatidiform moles and reproductive wastage in humans, **Nature Genetics** 38, 2006-02-05, עמ' 300–302 doi: 10.1038/ng1740
20. 1 2  Elie Akoury, Neerja Gupta, Rashmi Bagga, Stephen Brown, Christine Déry, Madhulika Kabra, Radhika Srinivasan, Rima Slim, Live births in women with recurrent hydatidiform mole and two NLRP7 mutations, **Reproductive BioMedicine Online** 31, 2015-07, עמ' 120–124 doi: 10.1016/j.rbmo.2015.03.011
21. ↑  Lukas Soellner, Matthias Begemann, Franziska Degenhardt, Annegret Geipel, Thomas Eggermann, Elisabeth Mangold, Maternal heterozygous NLRP7 variant results in recurrent reproductive failure and imprinting disturbances in the offspring, **European Journal of Human Genetics** 25, 2017-05-31, עמ' 924–929 doi: 10.1038/ejhg.2017.94
22. ↑  C. Messaed, W. Chebaro, R. B. D. Roberto, C. Rittore, A. Cheung, J. Arseneau, A. Schneider, M. F. Chen, K. Bernishke, U. Surti, L. Hoffner, P. Sauthier, W. Buckett, J. Qian, N. M. Lau, R. Bagga, J. C. Engert, P. Coullin, I. Touitou, R. Slim, NLRP7 in the spectrum of reproductive wastage: rare non-synonymous variants confer genetic susceptibility to recurrent reproductive wastage, **Journal of Medical Genetics** 48, 2011-06-09, עמ' 540–548 doi: 10.1136/jmg.2011.089144
23. ↑  Lin Zhao, Songguo Xue, Zhongyuan Yao, Juanzi Shi, Biaobang Chen, Ling Wu, Lihua Sun, Yao Xu, Zheng Yan, Bin Li, Xiaoyan Mao, Jing Fu, Zhihua Zhang, Jian Mu, Wenjing Wang, Jing Du, Shuai Liu, Jie Dong, Weijie Wang, Qiaoli Li, Lin He, Li Jin, Xiaozhen Liang, Yanping Kuang, Xiaoxi Sun, Lei Wang, Qing Sang, Biallelic mutations in CDC20 cause female infertility characterized by abnormalities in oocyte maturation and early embryonic development, **Protein & Cell** 11, 2020-12, עמ' 921–927 doi: 10.1007/s13238-020-00756-0
24. ↑  Sandra K. Szlapinski, David J. Hill, Metabolic Adaptations to Pregnancy in Healthy and Gestational Diabetic Pregnancies: The Pancreas - Placenta Axis, **Current Vascular Pharmacology** 19, 2020-12-30, עמ' 141–153 doi: 10.2174/1570161118666200320111209
25. ↑  Thomas A. Buchanan, Pancreatic B-Cell Defects in Gestational Diabetes: Implications for the Pathogenesis and Prevention of Type 2 Diabetes, **The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism** 86, 2001-03, עמ' 989–993 doi: 10.1210/jcem.86.3.7339
26. ↑  [26.  סוכרת היריון]
27. ↑  Suvi Ruuskanen, Hormonally-mediated maternal effects in birds: Lessons from the flycatcher model system, **General and Comparative Endocrinology** 224, 2015-12, עמ' 283–293 doi: 10.1016/j.ygcen.2015.09.016
28. ↑  JOSEPH BERNARDO, Maternal Effects in Animal Ecology, **American Zoologist** 36, 1996-04, עמ' 83–105 doi: 10.1093/icb/36.2.83
29. ↑  W. L. Reed, M. E. Clark, Beyond Maternal Effects in Birds: Responses of the Embryo to the Environment, **Integrative and Comparative Biology** 51, 2011-05-30, עמ' 73–80 doi: 10.1093/icb/icr032
30. ↑  Ton. G.G Groothuis, Hubert Schwabl, Hormone-mediated maternal effects in birds: mechanisms matter but what do we know of them?, **Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences** 363, 2007-11-28, עמ' 1647–1661 doi: 10.1098/rstb.2007.0007
31. ↑  Ai Ing Lim, Taryn McFadden, Verena M. Link, Seong-Ji Han, Rose-Marie Karlsson, Apollo Stacy, Taylor K. Farley, Djalma S. Lima-Junior, Oliver J. Harrison, Jigar V. Desai, Michail S. Lionakis, Han-Yu Shih, Heather A. Cameron, Yasmine Belkaid, Prenatal maternal infection promotes tissue-specific immunity and inflammation in offspring, **Science** 373, 2021-08-27 doi: 10.1126/science.abf3002
32. ↑  Stefanie Berger, Marianne Ronovsky, Orsolya Horvath, Angelika Berger, Daniela D. Pollak, Impact of maternal immune activation on maternal care behavior, offspring emotionality and intergenerational transmission in C3H/He mice, **Brain, Behavior, and Immunity** 70, 2018-05, עמ' 131–140 doi: 10.1016/j.bbi.2018.02.008
33. ↑  Yasmine M. Cissé, Kathryn Russart, Randy J. Nelson, Exposure to dim light at night prior to conception attenuates offspring innate immune responses, **PLOS ONE** 15, 17 באפר׳ 2020, עמ' e0231140 doi: 10.1371/journal.pone.0231140