**ביוסימילר** (באירופה: **Biosimilar drug** ,בארצות הברית: **follow-on biologics**) הוא עותק כמעט זהה של תרופה ביולוגית רשומה של חברה אחרת. ביוסימילר היא גרסה מאושרת של תרופת המקור, והוא יכול לקבל היתר מהרשויות הרגולטוריות רק כאשר הפטנט של המוצר המקורי פג. שלא כמו תרופות כימיות וגרסאות גנריות של התרופות הכימיות, תרופות ביולוגיות בדרך כלל מפגינות מורכבות מולקולרית גבוהה והטרוגניות.

תרופות ביולוגיות לעומת תרופות כימיות
------------------------------------

תרופות ביולוגיות הן חלבונים המיוצרים בשיטות של הנדסה גנטית במערכות חיות כגון תאי שמר, חיידקים או תאים אנימליים. דוגמה לתרופות ביולוגיות: אריתרופואטין, גונדוטרופינים רקומביננטים (rec-FSH) המיוצרים בתאי שחלה של אוגר סיני, נוגדנים מונוקולנליים ועוד. המטרה היא ליצור בתהליך זה חלבון שיחליף את החלבון הפגום בגוף האדם ויפעל נגד אותן מטרות בתא. 

בניגוד לתרופות כימיות, תרופות ביולוגיות הן בעלות מורכבות מולקולרית גבוהה ומשקל מולקולרי גבוהה בהרבה. לתרופות ביולוגיות יש מבנה תלת־ממדי והיררכיות קיפוליות של חלבון שמשפיעות על הצורה של האתר הפעיל של החלבון וכתוצאה מכך על התפקוד שלו, בניגוד לתרופות כימיות שלהן קשרים כימיים פשוטים.

תהליך הייצור של תרופות ביולוגיות הוא מורכב בהרבה מיצור תרופות כימיות ונתון לשונות מבחינת התוצר הסופי. תחילה מכניסים את הרצף הגנטי של החלבון לתוך תא שמתאפיין בחלוקה מהירה (דוגמת שמרים או חיידקים). לאחר מכן החלבון מתבטא בתא המטרה בכמויות גדולות. בהמשך, החלבון מופק מתוך התאים בטכניקות מגוונות, ועובר ייצוב נוסף בדרך לתרופה הסופית. בגלל השוני בתהליך הייצור בין התרופות הביולוגיות לכימיות יש גם הבדל בהומוגניות של התכשירים. תרופות כימיות הן הומוגניות ומורכבות ממולקולות זהות לחלוטין זו לזו משום שתהליך הייצור שלהן מאוד מדויק. תרופות ביולוגיות לעומת זאת מורכבת מחלבונים הנבדלים מעט זה מזה מכיוון שהם מיוצרים שכשסביבתם משתנה תכופות (מליחות, pH וכו'), ושינויים אלו משפעים על השלבים הרבים המאפיינים יצור של חלבון. 

דוגמה לכך אפשר לראות אם משויים שתי תרופות שמיועדות לטיפולי פוריות, הGonal-F (חומר פעיל:Folitropin Alpha) של חברת Merck, והPuregon (חומר פעיל:Folitropin Beta) של חברת MSD שהם שני איזופורמים שונים של הrec-FSH שקיימים בשוק כבר כ-20 שנה. אפשר לראות שאם מריצים דגימה מכל תרופה בשדה חשמלי רואים הטרוגניות בתוך כל אחד מהמוצרים ובין המוצרים עצמם למרות שהפעילות הביולוגית שלהם זהה. ההטרוגניות נובעת מכך שיש שינויים קלים בגליקוזילציות ובכמות של החומצה הסאלית על כל מולקולה. זה כשלעצמו משפיע בצורה ישירה על הPH שלהן ועל המטען. אך למרות זאת, באינספור מחקרים השוואתיים שעשו בין התרופות לאורך ה20 השנה האחרונות, לא נמצאה כל שונות קלינית, לא בתגובה השחלתית, ההיריון הקליני ומספר הלידות החיות .

פטנטים ותרופות ביוסימילר
------------------------

הפטנטים של תרופות ביולוגיות שפותחו בשנות התשעים צפויים לפוג בשנים הקרובות (תמונה 1), ולאור זאת החלו הרשויות הרגולטוריות בעולם לבחון האם וכיצד ניתן לייצר מסלול רגולטורי המאפשר ייצור של תרופות ביולוגיות דומות או כפי שהן קרויות באנגלית Biosimilars. תרופה ביולוגית, בדומה לכל תרופה כימית, עוברת גם היא את כל שלבי הפיתוח והמחקר עד לקבלת אישור לשימוש. עקב מורכבות הליך הייצור והפיתוח של תרופות ביולוגיות, הן נמכרות בדרך כלל במחירים גבוהים, ומכאן הציפייה של מערכות הבריאות לסיום הפטנט ולהפצת גרסאות ביוסימילר זולות יותר של התרופות הביולוגיות .

תמונה 1: תקופת הבלעדיות בשוק עד מועד פקיעת הפטנט בעשר התרופות הביולוגיות הנמכרות לשנת 2011. \* Enbrel כבר קיבלה אישור בשנת 2011 להארכת חיי הפטנט שלה 17 שנים נוספות.

רגולציה
-------

עם השנים נעשה ברור יותר כי תנאי האישור לתרופות גנריות אינם יכולים לשמש כבסיס לאישור תרופות ביולוגיות ביוסימילריות וזאת מאחר שהמבנה המרחבי של החלבון תלוי מאוד בתנאי הייצור בשלבים שונים, והוא שקובע את הפעילות הביולוגית שלו .ומכיוון שבלתי אפשרי לייצר מוצר ביולוגי זהה לחלוטין לתרופת המקור, לא ניתן להסתמך בעניין זה על מה שידוע לגבי המוצר המקורי ויש לספק הוכחות בניסויים קליניים ליעילות ולבטיחות המוצר הביולוגי החדש. בנוסף, חייב להיות מעקב קפדני מאוד לאחר שמוצר הביוסימילר נכנס לשוק על מנת לגלות תופעות לוואי חדשות ולא מדווחות, ובמיוחד לגלות תופעות הקשורות לאימונוגניות של המוצר.

כחלק מההבנה של הגורמים הנ"ל, גיבשו ברשויות הבריאות ברחבי העולם נוהלי רגולציה ייחודיים עבור תרופות ביוסימילר. הרשות הראשונה שהתחילה לאשר מוצרי ביוסימילר היא ה EMA וגם הFDA התחיל לאשר תרופות אלו .

תרופת הביוסימילר הראשון שאושרה באירופה הייתה תרופת ביוסימילר לSomatropin של חברת סנדוז (באנגלית: Sandoz) ב-2006. מאז ועד היום (אוקטובר 2017) כבר אושרו באירופה כ40 תרופות Biosimilar שונות, ביניהן הבמפולה (באנגלית: Bemfola, חומר פעיל:Folitropin Alpha) של חברת Finox Biotech, שהיא ביוסימילר לתרופת ה Gonal-F של חברת Merck. כל ביוסימילר מאושר בהתבסס על כללים ייחודיים. במרץ 2015, ה-FDA אישר את מוצר הביוסימילר הראשון בארצות הברית לפילגרסטים (filgrastim) שנקרא filgrastim-sndz (השם המסחרי Zarxio) המיוצר על ידי חברת Sandoz ומאז אושרו כ-7 תרופות ביוסימלר בארצות הברית.

בישראל
------

בארץ, האיגוד הישראלי לפרמקולוגיה קלינית התחיל לגבש מסקנות בנושא כבר בשנת 2008. משרד הבריאות הישראלי פרסם את נוהל 127 – "מדיניות תנאי רישום ושימוש בתכשירי ביו-סימילאר-"Bio-Similar".

הערות שוליים
------------

1. ↑  Biosimilars (ארכיון)
2. ↑  The US Biosimilars Act Challenges Facing Regulatory Approval, connection.ebscohost.com (באנגלית)
3. ↑  Center for Biologics Evaluation and Research, FDA Basics - What is a biological product?, www.fda.gov (באנגלית)
4. ↑  Ansgar Schuffenhauer, Nathan Brown, Paul Selzer, Peter Ertl, Relationships between Molecular Complexity, Biological Activity, and Structural Diversity, **Journal of Chemical Information and Modeling** 46, 2006-03-01, עמ' 525–535 doi: 10.1021/ci0503558
5. ↑  ראו כאן
6. ↑  M Tulppala. Comparison of two recombinant follicle-stimulating hormone preparations in in-vitro fertilization: a randomized clinical study. **Hum Reprod.**, 1999 Nov
7. ↑  Bruno Calo-Fernández, Juan Leonardo Martínez-Hurtado, Biosimilars: Company Strategies to Capture Value from the Biologics Market, **Pharmaceuticals** 5, 2012-12-12, עמ' 1393–1408 doi: 10.3390/ph5121393
8. ↑  Raines LJ. Bad Medicine: why the generic drug regulatory paradigm is inapplicable to biotechnology products. **J Biolaw Business** 5(1), 2002
9. ↑  Michele Kessler, David Goldsmith, Huub Schellekens, Immunogenicity of biopharmaceuticals, **Nephrology Dialysis Transplantation** 21, 2006-10-01, עמ' v9–v12 doi: 10.1093/ndt/gfl476
10. ↑  Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues
11. ↑  Center for Drug Evaluation and Research, Information on Biosimilars, www.fda.gov (באנגלית)
12. ↑  EMA approved biosimilars
13. ↑  Finox Biotech – bemfola, finoxbiotech.com (באנגלית) (ארכיון)
14. ↑  Office of the Commissioner, Press Announcements - FDA approves first biosimilar product Zarxio, www.fda.gov (באנגלית)
15. ↑  מדיניות תנאי רישום ושימוש בתכשירי ביו-סימילאר בישראל