**המוגלובינוריה לילית התקפית** (באנגלית: **Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria, PNH**) היא מחלה נדירה ומסכנת חיים של מח העצם, המאופיינת בהמוליזה (הרס של כדוריות הדם האדומות) ובנטייה לקרישיות יתר של הדם. כדוריות הדם של החולים אינן מסוגלות לשאת חלבונים מסוימים על גבי ממברנת התא, ובכך נותרות פגיעות לתקיפה על ידי מערכת המשלים, חלק ממערכת החיסון המולדת. תקיפת כדוריות הדם היא שמובילה להמוליזה.

משמעות השם
----------

המוגלובינוריה פירושה הפרשה של המוגלובין בשתן, בשונה מהמטוריה, המתארת נוכחות של כדוריות דם אדומות בשתן. המחלה קיבלה את שמה בשל התלונה של חולים על המוגלובינוריה, המאופיינת בשתן כהה בעל צבע אופייני, בשעות הלילה או הבוקר. עם זאת, השם עשוי להיות מטעה, שכן רק כרבע מהחולים יתלוננו על המוגלובינוריה בהתייצגותם הראשונית.

אפידמיולוגיה
------------

המוגלובינוריה לילית התקפית היא מחלה נדירה, ושכיחותה באוכלוסייה מוערכת ב-5 מקרים למיליון בני אדם. ייתכן שהמחלה נפוצה מעט יותר במזרח הרחוק ובאזור דרום מזרח אסיה. אין הבדל בשכיחות המחלה בין גברים לנשים, וככל הנראה אין למחלה מרכיב תורשתי או מולד, וזאת על אף שהמחלה נגרמת בשל מוטציה גנטית סומטית. המחלה עשויה להופיע בכל גיל, לרבות בילדים ובקשישים, אך מרבית החולים הם בעשור השלישי או הרביעי לחייהם ברגע האבחנה. בקרב נשים, כרבע מהאבחנות החדשות מבוצעות במהלך ההריון, ונמצא קשר בין המחלה לסיכון מוגבר לסיבוכים בהריון, לתמותת האם ולתמותת הולד.

בשנת 2004 הוקם מאגר בינלאומי שמטרתו לאסוף מידע אודות המהלך הטבעי של המחלה ואודות יעילות הטיפולים השונים, להקל על גיוס נבדקים למחקרים קליניים ולהעלות את המודעות למחלה. ההרשמה למאגר נעשית על ידי הרופא המטפל, בהסכמת המטופל.

סימנים ותסמינים
---------------

כאמור, הסימן שהקנה למחלה את שמה הוא המוגלובינוריה, הופעת שתן כהה בעל צבע אופייני, בעיקר בשעות הלילה או הבוקר, שנגרם בשל פירוקן של כדוריות הדם האדומות ופינוי תוצרי הפירוק דרך השתן. על אף שהמוגלובינוריה תופיע כמעט בכל החולים, במקרים רבים השינוי בצבע השתן איננו מובחן, והחולה אינו פונה לקבלת טיפול רפואי. הדבר נכון ביתר שאת בקרב חולים הסובלים מלכתחילה ממחלה של מח העצם, כדוגמת תסמונת מיאלודיספלסטית או אנמיה אפלסטית, מצב המכונה המוגלובינוריה לילת התקפית משנית.

אנמיה תופיע במרבית המקרים והיא עשויה להיות סימפטומטית או אסימפטומטית. על פי רוב הסיבה לאנמיה היא משולבת, וכוללת יצור לקוי של כדוריות דם אדומות בשל כשל של מח העצם, והמוליזה של כדוריות הדם במחזור הדם. הבחנה זו היא חשובה עבור הרופא המטפל, מפני ששני סוגי האנמיה הם בעלי מאפיינים שונים בבדיקות הדם.

פגיעה בשאר סוגי תאי הדם נפוצה אף היא בקרב הסובלים מהמוגלובינוריה לילית התקפית, ולעיתים ספירת הדם מציגה פאנציטופניה - ירידה גורפת במספר תאי הדם האדומים והלבנים ובטסיות הדם. הסיבה לכך היא הפגיעה במח העצם, המובילה לפגיעה ביצור כלל תאי הדם.

קרישי דם הם סיבוך נפוץ של המחלה, ומהווים את הגורם העיקרי לתמותה בקרב החולים. כ-40% מהחולים יפתחו קריש דם במהלך מחלתם. קרישי דם עורקיים נפוצים פחות מוורידיים, ומרבית הקרישים יופיעו, מסיבה לא ידועה, בוורידים מוחיים או בורידים בטניים. קריש דם בוריד הכבד הוא הנפוץ ביותר, והוא הגורם לתסמונת באד-קיארי. פקקת ורידים עמוקה ותסחיף ריאתי מופיעים גם הם בשכיחות גבוהה בקרב החולים. לאור הנטייה לקרישי דם באתרים מסוימים, המוגלובינוריה לילית התקפית מהווה חלק מהאבחנה המבדלת בחולים המתייצגים עם קרישי דם בוריד הכבד, בווריד שער הכבד (הוריד הפורטלי), בורידי המתלה (הוורידים המזנטריים) ובוריד הטחול. מספר גורמים תורמים, ככל הנראה, להתפתחות קרישי דם בקרב הסובלים מהמוגלובינוריה לילית התקפית: טסיות הדם של החולים אינן תקינות והן בעלות נטייה מוגברת ליצור קרישי דם; המוגלובין חופשי בזרם הדם לוכד חנקן חמצני (NO), שנוכחותו נמצאה כמעכבת קרישת דם; כמו כן, פעילות היתר של מערכת המשלים נמצאה אף היא כקשורה בנטייה מוגברת לקרישת דם.

תסמינים נוספים של המחלה כוללים כאבי בטן, כיווץ הוושט, הפרעות בבליעה (דיספאגיה) והפרעות בזקפה. כל אלו נובעים מירידה בריכוז החנקן החמצני בנוכחות המוגלובין חופשי בדם. כמו כן, אי ספיקת כליות ויתר לחץ דם ריאתי הם ממצאים נפוצים.

פתופיזיולוגיה
-------------

מח העצם אחראי על יצור תאי הדם מתאי גזע המכונים תאי גזע המטופואטיים. כל התאים שמקורם באותו תא גזע מכונים שבט (באנגלית: clone). על גבי תאי דם תקינים, בדומה לתאים אחרים בגוף האדם, ניתן למצוא חלבונים שלהם תפקידים שונים, לרבות תקשורת עם רכיבי מערכת החיסון. חלק מהחלבונים הללו מחוברים לקרום התא באמצעות גליקוליפיד הקרוי גליקוזילפוספטידילינוזיטול (אנ'), המקודד על ידי מספר גנים שונים, וביניהם גן הקרוי PIGA, המצוי על כרומוזום X.

בחולי המוגלובינוריה לילית התקפית, תאי הדם הפגועים משתייכים כולם לשבט יחיד, שבו קיימת מוטציה בגן PIGA, ולפיכך גליקוזילפוספטידילינוזיטול אינו מיוצר באופן תקין. כאמור, גליקוליפיד זה מיוצר ממספר חלבונים שונים, המקודדים על ידי גנים שונים, ולפיכך, לכאורה, קיימות מוטציות נוספות שעשויות לפגוע ביצורו. עם זאת לכרומוזום X עותק יחיד בגברים, ועותק פעיל אחד בנשים, בעוד שגנים אחרים מצויים על אוטוזומים - כרומוזומים שלהם שני עותקים פעילים. לפיכך, מוטציה בגן PIGA היא הגורם הבלעדי כמעט להמוגלובינוריה לילת התקפית.

החלבון CD55
יחד עם זאת, מוטציה שכזו מופיעה באחוזים נמוכים באוכלוסייה הבריאה, שאינה מפתחת מחלה. הסיבה לכך היא שבדרך כלל תאי השבט הפגוע אינם מתרבים, ואינם שורדים יותר ממספר חודשים. בקרב הסובלים מהמוגלובינוריה לילית התקפית, לעומת זאת, השבט שסובל ממוטציה בגן PIGA הופך לדומיננטי ביותר במח העצם, ואליו משתייך חלק גדול מתאי הדם הבוגרים. הסיבה לכך אינה ברורה, אך הסברה המקובלת גורסת שבנוכחות אנמיה אפלסטית, מחלה אוטואימונית המאופיינת על ידי פגיעת לימפוציטים מסוג T בתאי הגזע ההמטופואטיים, מוטציה בגן PIGA מעניקה הגנה לתאים, במנגנון שאינו ידוע, ולפיכך מאפשרת את התרבותם. סברה זו מסבירה גם את הקשר החזק הנצפה בין שתי המחלות.

החלבון CD59
גליקוזילפוספטידילינוזיטול משמש לעיגון 12 חלבונים שונים לקרום תא הדם ותא הגזע ההמטופואטי. שניים מהחלבונים הללו מכונים CD55 ו-CD59, ותפקידם הוא ויסות פעילותה של מערכת המשלים. CD55 מעודד פירוק של קומפלקס C3 קונברטאז (אנ'), רכיב מערכת המשלים הנוצר הן במסלול הקלאסי והן במסלול האלטרנטיבי של מערכת המשלים. CD59 מעכב חבירה של רכיבי המשלים C8 ו-C9 ליצירת קומפלקס תקיפת ממברנה (אנ'). בתאים שבהם קיימת מוטציה בגן PIGA, שני החלבונים הללו אינם מסוגלים להיקשר לקרום התא. תאים אלו חשופים לתקיפה של המסלול האלטרנטיבי של מערכת המשלים, ולפיכך להמוליזה. יצירת קומפלקס תקיפת ממברנה גורמת להמוליזה תוך כלית (בתוך כלי הדם), ואופסוניזציה על ידי רכיבי משלים כמו C3 גורמת להמוליזה חוץ כלית (המוליזה על ידי מאקרופאגים, בעיקר בטחול).

ההמוליזה בהמוגלובינוריה לילית התקפית היא כרונית, אולם היא נוטה לעבור החמרות (התקפים) בנוכחות מצבים המגבירים את פעילות מערכת המשלים, לרבות מחלה זיהומית או דלקתית.

אבחנה
-----

החשד להמוגלובינוריה לילית התקפית מתעורר לרוב בנוכחות עדות להמוליזה תוך כלית, כאשר בדיקת COOMBS המעידה על אנמיה המוליטית אוטואימונית היא שלילית. במקרה שכזה נצפה לראות אנמיה נורמוציטית או מאקרוציטית. אם האנמיה היא מיקרוציטית, זוהי עדות לדלדול מאגרי הברזל כתוצאה מהמוליזה ארוכת טווח. ספירת רטיקולוציטים צפויה להיות גבוהה, אולם בנוכחות כשל משמעותי של מח העצם, היא עשויה אף להיות נמוכה. רמות האנזים לקטט דהידרוגנאז (LDH) צפויות להיות גבוהות מאוד, וגם רמות הבילירובין הבלתי ישיר עשויות להיות מוגברות. כמו כן, רמות הפטוגלובין (אנ') הן לרוב נמוכות ביותר.

האבחנה מבוצעת באמצעות ציטומטריית זרימה (באנגלית: flow cytometry), שיטה המאפשרת הבחנה בין תאים על פי פרמטרים מגוונים באמצעות החזקתם תחת זרם נוזל. בציטומטריית זרימה של הדם הפריפרי ניתן לזהות תאי דם שנקשרים לרכיבי המשלים, ומכאן שהם אינם נושאים על גבי קרום התא את החלבונים CD55 ו-CD59. בחולי המוגלובינוריה לילית התקפית, קבוצה זו של תאי דם מכילה לפחות 5% מתאי הדם האדומים ולפחות 20% מהגרנולוציטים.

טיפול
-----

המוגלובינוריה לילית התקפית היא מחלה כרונית, והטיפול הוא על פי רוב טיפול תומך. טיפול באנמיה כולל עירויי דם על פי הצורך, תוספי חומצה פולית במינון גבוה ומעקב שיגרתי אחר בדיקות הדם ומתן תוספי ברזל על פי הצורך. גלוקוקורטיקאידים אינם מומלצים, אף שייתכן שהם מעלים את ריכוז ההמוגלובין בדם, וזאת בשל הטוקסיות של טיפול ממושך בהם. יחד עם זאת, יש המטפלים בגלוקוקורטיקואידים לטווח קצר במהלך אירועים של החמרה באנמיה ההמוליטית. כאבים, בייחוד כאבי בטן, עלולים להיות משמעותיים בחלק מהחולים, ולעיתים אף לדרוש טיפול באופיואידים. על פי רוב אין המלצה לטיפול מונע כנגד אירועים טרומבוטיים, וזאת, בין היתר, בשל הסכנה לדימום במטופלים עם טרומבוציטופניה כתוצאה מדיכוי מח עצם. כאשר חולה הסובל מהמוגלובינוריה התקפית לילית סובל ממחלה חריפה או עובר ניתוח, יש לעיתים התוויה לטיפול נוגד קרישה קצר טווח. בקרב חולים עם אירוע טרומבוטי יש התוויה למתן נוגדי קרישה כמקובל, כאשר חולים הסובלים מטרומבוציטפניה נדרשים לעיתים לקבל עירויי טסיות דם בנוסף. אין הסכמה לגבי משך הטיפול בנוגדי קרישה לאחר אירוע טרומבוטי. יש הטוענים כי אין להפסיקו בכלל, ואילו אחרים גורסים שהפסקת הטיפול היא בטוחה לאחר מספר חודשים.

השתלת מח עצם מתורם היא הטיפול היחיד המביא לריפוי המחלה. יחד עם זאת, טיפול זה טומן בחובו סכנות, כגון מחלת השתל נגד המאכסן (באנגלית:graft versus host disease), ועלייה בתמותה הכללית. יתרה מכך, קיים קושי למצוא תורם מתאים להשתלת מח עצם. לפיכך, קיימת התוויה להשתלת מח עצם רק בנוכחות מחלה נוספת של מח העצם, כדוגמת אנמיה אפלסטית, או כאשר טיפול שמרני כשל.

### אקוליזומב

בשנת 2007 אישר מנהל המזון והתרופות האמריקני את התרופה אֶקוּלִיזוּמָבּ (שם מסחרי: סוֹלָרִיס) לטיפול בסובלים מהמוגלובינוריה לילית התקפית. התרופה היא נוגדן חד-שבטי שנקשר עם זיקה גבוהה לרכיב מערכת המשלים C5, ובכך מעכב את ביקועו ל-C5a ו-C5b, שלב הכרחי ביצירת קומפלקס תקיפת ממברנה. כאמור, המוליזה בחולי המוגלובינוריה לילית התקפית מתרחשת בשני מנגנונים. הראשון, המוליזה תוך-כלית כתוצאה מכך שהחלבון CD59 איננו מבוטא על קרום התא, מעוכב באופן ניכר על ידי אקוליזומב; השני, המוליזה חוץ-כלית כתוצאה מאופסוניזציה של התא על ידי רכיב המשלים C3, איננו מעוכב על ידי אקוליזומב. לפיכך, התרופה מפחיתה את חומרת ההמוליזה, אך איננה מטפלת בה במלואה. אקוליזומב הוכחה במספר מחקרים כמסייעת ביצוב רמות ההמוגלובין, הפחתת הצורך בעירויי דם ובשיפור איכות החיים של המטופלים. כמו כן נמצאה ירידה במספר האירועים הטרומבוטיים, מ-7 אירועים לאירוע אחד ל-100 שנות חולה.

אקוליזומב מעלה פי 1000 עד 2000 את הסיכון לזיהומים בחידק Neisseria Meningitidis שעלול לגרום לדלקת קרום המוח ולאלח דם. לפיכך, על כל חולה המועמד לקבלת טיפול באקוליזומב להתחסן כנגד החידק לפחות שבועיים טרם קבלת התרופה. תופעות לוואי נוספות כוללות כאבי ראש, הצטננות, כאבי גב ובחילות.

התרופה ניתנת בעירוי תוך ורידי, בדרך כלל אחת ל-14 ימים, כאשר בשבועות הראשונים לטיפול התרופה ניתנת מדי שבוע. התרופה כלולה בסל הבריאות.

פרוגנוזה
--------

המוגלובינוריה לילית התקפית היא מחלה כרונית. מחקרים שנערכו לפני תחילת השימוש באקוליזומב הצביעו על שיעורי הישרדות של כ-50% בתום 10 שנים מרגע ביצוע האבחנה. הסיבה העיקרית לתמותה הייתה אירוע טרומבוטי, אך גם סיבוכים של פאנציטופניה, ובמקרים חריגים התמרה ללוקמיה חריפה, עלולים לגרום למוות. בשל העובדה שאקוליזומב נכנסה לשימוש בשנת 2007, מחקרים העוסקים בהישרדותם של חולים המטופלים בתרופה טרם הושלמו. עם זאת, מסתמן שהטיפול בתרופה משפר את הישרדות החולים, ועל פי הנתונים שנאספו עד כה, לא מסתמן הבדל בין הישרדותם של המטופלים באקוליזומב להישרדות האוכלוסייה הבריאה.

ראו גם
------

* אנמיה אפלסטית
* מערכת המשלים
* השתלת מח עצם

לקריאה נוספת
------------

* Burns LJ, Caligiuri MA, Kaushansky K, Levi M, Lichtman MA, Prchal JT, et al. **Williams hematology. 9th ed.** ed. New York, N.Y: New York, N.Y. : McGraw-Hill Education LLC; 2016.
* Anita Hill, Amy E. DeZern, Taroh Kinoshita & Robert A. Brodsky **Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria** Nature, May 2017

קישורים חיצוניים
----------------

* מידע על אקוליזומב באתר משרד הבריאות
* מידע על המוגלובינוריה לילית התקפית באתר בית החולים ג'ונס הופקינס (באנגלית)

הערות שוליים
------------

1. 1 2 3 4 5 6 7 8 9  **Harrison's Principles of Internal Medicine**, McGraw-Hill Professional, 19th edition, עמ' 660
2. 1 2 3 4 5 6  **Williams Hematology**, McGraw-Hill, 9th edition
3. ↑  Charles J. Parker, Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, **Current Opinion in Hematology** 19, עמ' 141–148 doi: 10.1097/moh.0b013e328351c348
4. ↑  Sophie de Guibert, Régis Peffault de Latour, Nathalie Varoqueaux, Hélène Labussière, Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and pregnancy before the eculizumab era: the French experience, **Haematologica** 96, 2011-09-01, עמ' 1276–1283 doi: 10.3324/haematol.2010.037531
5. 1 2 3 4  Charles Parker, Mitsuhiro Omine, Stephen Richards, Jun-ichi Nishimura, Diagnosis and management of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, **Blood** 106, 2005-12-01, עמ' 3699–3709 doi: 10.1182/blood-2005-04-1717
6. ↑  אתר מאגר חולי PNH
7. 1 2 3 4 5 6 7 8 9  Robert A. Brodsky, Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, **Blood** 124, 2014-10-30, עמ' 2804–2811 doi: 10.1182/blood-2014-02-522128
8. ↑  T Wiedmer, SE Hall, TL Ortel, WH Kane, WF Rosse and PJ Sims, Complement-induced vesiculation and exposure of membrane prothrombinase sites in platelets of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, **BLOOD**
9. ↑  Russell P. Rother, Leonard Bell, Peter Hillmen, Mark T. Gladwin, The Clinical Sequelae of Intravascular Hemolysis and Extracellular Plasma Hemoglobin, **JAMA** 293, 2005-04-06 doi: 10.1001/jama.293.13.1653
10. ↑  Peter Hillmen, Modupe Elebute, Richard Kelly, Alvaro Urbano-Ispizua, Long-term effect of the complement inhibitor eculizumab on kidney function in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, **American Journal of Hematology** 85, 2010-08-01, עמ' 553–559 doi: 10.1002/ajh.21757
11. ↑  Anita Hill, Robert J. Sapsford, Andrew Scally, Richard Kelly, Under-recognized complications in patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria: raised pulmonary pressure and reduced right ventricular function, **British Journal of Haematology** 158, 2012-08-01, עמ' 409–414 doi: 10.1111/j.1365-2141.2012.09166.x
12. ↑  M Bessler, P J Mason, P Hillmen, T Miyata, Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria (PNH) is caused by somatic mutations in the PIG-A gene. **The EMBO Journal** 13, 1994-01-01, עמ' 110–117
13. ↑  David J. Araten, Khedoudja Nafa, Kriangsak Pakdeesuwan, Lucio Luzzatto, Clonal populations of hematopoietic cells with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria genotype and phenotype are present in normal individuals, **Proceedings of the National Academy of Sciences** 96, 1999-04-27, עמ' 5209–5214 doi: 10.1073/pnas.96.9.5209
14. ↑  Rong Hu, Galina L. Mukhina, Steven Piantadosi, Jamie P. Barber, PIG-A mutations in normal hematopoiesis, **Blood** 105, 2005-05-15, עמ' 3848–3854 doi: 10.1182/blood-2004-04-1472
15. ↑  S. B. ONI, B. O. OSUNKOYA and L. LUZZATTO, Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria: Evidence for Monoclonal Origin of Abnormal Red Cells, **BLOOD**
16. ↑  **The Leucocyte Antigen Factsbook**, San Diego : Academic Press, 1997
17. ↑  Robert A Brodsky, MD, Clinical manifestations and diagnosis of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria
18. 1 2  Robert A Brodsky, MD, Treatment and prognosis of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria
19. ↑  היסטוריית האישורים של אקוליזומב
20. 1 2 3 4  Robert A Brodsky, MD, Treatment and prognosis of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria
21. ↑  McKeage K. Eculizumab: A Review of its Use in Paroxysmal Nocturnal Haemoglobinuria, 2011
22. ↑  Peter Hillmen, Petra Muus, Ulrich Dührsen, Antonio M. Risitano, Effect of the complement inhibitor eculizumab on thromboembolism in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, **Blood** 110, 2007-12-01, עמ' 4123–4128 doi: 10.1182/blood-2007-06-095646
23. ↑  Peter Hillmen, Neal S. Young, Jörg Schubert, Robert A. Brodsky, The Complement Inhibitor Eculizumab in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria, **New England Journal of Medicine** 355, 2006-09-21, עמ' 1233–1243 doi: 10.1056/nejmoa061648
24. ↑  מידע על אקוליזומב באתר מנהל המזון והתרופות האמריקני
25. ↑  Allen O. Applegate, Vanessa C. Fong, Kara Tardivel, Susan A. Lippold, Notes from the Field: Meningococcal Disease in an International Traveler on Eculizumab Therapy — United States, 2015, **MMWR. Morbidity and Mortality Weekly Report** 65, 2016, עמ' 696–697 doi: 10.15585/mmwr.mm6527a3
26. ↑  מידע על אקוליזומב באתר סל התרופות

  

|  |  |
| --- | --- |
| בקרת זהויות עריכת הנתון בוויקינתונים | 
* NLI: 987007537356905171
* BnF: cb12451791g (data)
* LCCN: sh99004283

 |

**הבהרה:** המידע בוויקיפדיה נועד להעשרה בלבד ואינו מהווה ייעוץ רפואי.