**תגובה לחלבונים לא מקופלים** (באנגלית: **unfolded protein response**, ובקיצור: **UPR**) היא תגובת עקה תאית הקשורה לרשתית התוך-פלזמית (ER), ומופעלת במצב בו קיים עודף של חלבונים לא מקופלים ברשתית התוך-פלזמית. המערכת מגיבה למצב ומתקנת אותו על ידי קיפול או פירוק של חלבונים, ובמצבים חמורים על ידי מוות תאי מתוכנת (אפופטוזה). במערכת ה-UPR מעורבים חלבונים שונים המעורבים במסלולי איתות תוך תאיים.

רקע
---

הרשתית התוך-פלזמית (ER) מעורבת ביצירה ובעיבוד של כל החלבונים העוברים במערכת האנדופלסמית בתא האאוקריוטי. חלבונים אלו עוברים לתוך הרשתית התוך-פלזמית כשרשראות פוליפפטידיות ומקבלות את צורתן הסופית בעזרת אנזימים ושפרונים המצויים ברשתית התוך-פלזמית. אי לכך, בחלל הרשתית התוך-פלזמית ישנו ריכוז גבוה של חלבונים לא מקופלים, העוברים בכל עת קיפול ועיבוד. בנוסף לכך, ברשתית התוך-פלזמית ישנו מנגנון המפרק חלבונים לא מקופלים. למעשה, כל חלבון אשר איננו מקופל באופן תקין צריך להתקפל כראוי או להתפרק. תנאים סביבתיים וגנטיים שונים יכולים לגרום לעלייה בריכוז של חלבונים לא מקופלים ושל חלבונים המקופלים באופן לא תקין בתוך הרשתית התוך-פלזמית, ובמצב זה תיכנס לפעולה מערכת ה-UPR.

מצב עקה ברשתית התוך-פלזמית הוא מצב בו היחס של חלבונים מקופלים לעומת חלבונים לא מקופלים יצא מאיזון ומתבטא בעודף של חלבונים לא מקופלים. במחקר בתחום ה-UPR יש צורך לגרום למצב עקה בתאים הגדלים בתרבית על מנת לחקור את המערכת. ישנם חומרים שונים שהתגלו כגורמי עקה בתאים אאוקריוטים, וביניהם האנטיביוטיקה טוניקמייצין, DTT, מרפטואתנול ו-MG132. ניתן לגרום למצב עקה גם על ידי חימום התאים או הרעבתם. כמו כן, ישנם גם חומרים מסוימים אשר גורמים למצב עקה לסוג מסוים של תאים בלבד.

מנגנון מערכת ה-UPR
------------------

### בשמרים

זיהוי העקה ב-ER מתבצע על ידי החלבון הטרנסממברנלי IRE1P. לחלבון זה שני אזורים פעילים, החלק הפונה לחלל הרשתית התוך-פלזמית והחלק הפונה לציטופלסמה. כאשר ריכוז החלבונים הלא מקופלים נמצא בטווח התקין, החלק הפונה לחלל ה-ER קשור לחלבון KAR2P ואילו החלק הפונה לציטופלסמה איננו פעיל. אך כאשר קיים מצב עקה ב-ER, עולה ריכוז החלבונים הלא מקופלים ועקב כך חלבוני ה-KAR2P נקשרים לחלבונים הלא מקופלים ומתנתקים מה-IRE1P. כתוצאה מכך, החלק החיצוני של ה-IRE1P הופך לקינאז פעיל המבצע שחבור על מולקולת mRNA של חלבון נוסף, HAC1P. כך נוצר חלבון HAC1P פעיל, המתפקד כגורם שעתוק המפעיל עשרות גנים שונים המעורבים בתהליכים קיפול ופירוק ברשתית התוך-פלזמית.

### ביונקים

מערכת ה-UPR קיימת גם ביונקים, ומכילה מסלולים מורכבים יותר. ישנם שלושה חלבונים טרנסממברנאליים הרגישים למצבי עקה ב-ER ביונקים - IRE1, ‏ PERK ו-ATF6.

IRE1 הוא קינאז וריבונוקלאז טרנסממברנלי, והוא כנראה הסנסור השמור ביותר באבולוציה לחישת עקת ER.‏ IRE1 מאוקטב כתוצאה מחישת חלבונים לא מקופלים ב-ER, ומוביל לשחבור מבוקר של אינטרון בן 26 נוקליאוטידים ב-XBP1. דבר זה גורם להסתת מסגרת הקריאה (Frameshift), כך שמתקבלים 2 תוצרים: XBP1 משוחבר (XBP1s) ו-XBP1 לא משוחבר (Xbp1u). כאשר XBP1s מתורגם, הוא מתפקד כפקטור שעתוק של מגוון חלבונים, בהם שפרונים הדרושים לקיפול חלבונים ב-ER, וכן של גנים הדרושים לסינתזת ליפידים ולהרחבת הממברנה. התוצר השני, Xbp1u, מתורגם גם הוא ויכול לתפקד כבקר שלילי של XBP1s - הוא יכול לקשור אותו, להרחיק אותו מגרעין התא ולזרז את הפירוק שלו באמצעות הפרוטאוזום.

סנסור נוסף הוא החלבון PERK, פרוטאין קינאז המכיל דומיין לומינלי (שחש בתוך ה-ER) דומה לזה של IRE1.‏ PERK מגיב לעקת ER באמצעות אוטו-פוספורילציה (זרחון עצמי) והומומולטימריזציה (יצירת קומפלקס חלבוני המורכב ממספר תת-יחידות זהות). כתוצאה מכך, דומיין הקינאז הציטוזולי של PERK מזרחן את תת-יחידה אלפא של החלבון פקטור תחילת תרגום אאוקריוטי (eIF2). זרחון זה של eIF2α גורם להפסקת פעילותו של eIF2B, שהוא פקטור משחלף גואנין (GEF) שאחראי על המרה של הקומפלקס eIF2α-GDP חסר הפעילות לקומפלקס eIF2α-GTP הפעיל, באופן שרמות תחילת התרגום מצטמצמות מאוד. על אף פעילות זו של הפחתת התרגום הגלובלי בתא, ישנם חלבונים שמועדפים לתרגום דווקא בעת הזו, ובהם ATF4, המבקר שעתוק של מגוון גנים ובהם החלבון CHOP הפרו-אפופטוטי. כאשר התא לא מצליח לשחזר את ההומאוסטאזיס, PERK למעשה מתחיל מסלול הדוחף את התא למוות תאי מתוכנת, במטרה להגן על האורגניזם השלם מתאים שאינם מתפקדים עקב עקת ER.

הסנסור הטרנסממברנלי השלישי שאחראי על חישת עקת ER הוא ATF6. בתנאים רגילים (בזליים), הדומיין הלומינלי שלו קושר את החלבון BiP, אך בעת עקת ER הקישור ל-BiP מופרע (שכן BiP הוא שפרון הדרוש לקיפול חלבונים ב-ER) וכתוצאה מכך ATF6 עובר שינוע לגולג'י. בגולג'י ATF6 עובר ביקוע ומשונע אל גרעין התא, שם הוא משמש כפקטור שעתוק של מגוון גנים. בין היתר הוא מגביר את השעתוק של XBP1, ושל חלבונים המעורבים במערכת ה-ERAD.

מחלות נוירודגנרטיביות ומערכת ה-UPR
----------------------------------

מחלות נוירודגנרטיביות רבות מאופיינות על ידי הצטברות של חלבונים לא תקינים בתוך התאים. מחלות אלו כוללות את מחלת אלצהיימר, פרקינסון, מחלות פריונים ועוד. מאחר שתפקיד מערכת ה-UPR הוא לזהות ולהגיב לחלבונים לא מקופלים, ניתן לשער שייתכן ויש קשר בין המערכת לבין התפתחות של מחלות אלו. מחקרים שונים מנסים לעמוד על הקשר בין מערכת ה-UPR לבין מחלות נוירודגנרטיביות שונות ואף לפתח תרופות המכוונות אל מרכיבי המערכת השונים כטיפול ומניעה של מחלות אלו.

הערות שוליים
------------

1. 1 2  Randolph Y. Hampton, ER stress response: Getting the UPR hand on misfolded proteins, ‏15.7.2000
2. 1 2 3  Christine M. Oslowski, Fumihiko Urano, Measuring ER stress and the unfolded protein response using mammalian tissue culture system
3. ↑  Kevin J Travers, Christopher K Patil, Lisa Wodicka, David J Lockhart, Jonathan S Weissman, Peter Walter, Functional and Genomic Analyses Reveal an Essential Coordination between the Unfolded Protein Response and ER-Associated Degradation, ‏28.4.2000
4. 1 2 3  Frakes, Ashley E. and Andrew Dillin. "The UPRER: sensor and coordinator of organismal homeostasis." *Molecular cell* **66.6** (2017): p. 762.
5. ↑  Wiep Scheper and Jeroen J. M. Hoozemans, The unfolded protein response in neurodegenerative diseases: a neuropathological perspective, ‏2015 Jul 26