**אמיפמפרידין** (**amifampridine**)‏ (pyridine-3,4-diamine, 3,4-diaminopyridine, 3,4-DAP) משמש כתרופה, בעיקר בטיפול במספר מחלות שרירים נדירות. צורת הבסיס החופשי(אנ') של התרופה שימשה לטיפול בתסמונות מיאסטניות מולדות(אנ') ובתסמונת מיאסטנית ע"ש למברט-איטון(אנ') (להלן LEMS), במסגרת טיפולי חמלה(אנ') מאז שנות ה-90 של המאה ה-20 והומלצה כטיפול קו ראשון ב- LEMS ב -2006, תוך שימוש בצורות אד הוק של התרופה, מכיוון שלא הייתה קיימת גרסה משווקת.

רופאים בבית החולים AP-HP בפריז(אנ') יצרו את צורת מלח הפוספט של התרופה, אשר פותחה בהמשך על ידי מספר חברות, עד שלבסוף, חברת ביומרין פרמסוטיקל(אנ') קיבלה את האישור האירופי לשיווק התרופה, בשנת 2009, בשם המסחרי **פירדאפס** (**Firdapse**) או **פירדפסה** בישראל, והעניקה את זכויות השיווק בארצות הברית לחברת קטליסט(אנ').

החל מחודש ינואר 2017, קטליסט וחברה אמריקנית נוספת, ג'קובוס פרמסוטיקלס (Jacobus pharmaceuticals), אשר ייצרה את צורת הבסיס החופשי והעניקה אותו בחינם מאז שנות ה-90 של המאה ה-20, התחרו על קבלת אישור מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA), עבור גרסאותיהן; לחברה שתקבל את האישור, תהיינה שבע שנים של בלעדיות בשיווק התרופה.

לאמיפמפרידין פוספט יש מעמד של "תרופת יתום" באיחוד האירופאי עבור LEMS וחברת קטליסט מחזיקה במעמד "תרופת היתום" ובמעמד של תרופה פורצת דרך(אנ') בארצות הברית.

שימושים רפואיים
---------------

אמיפמפרידין משמש לטיפול בתסמונות מיאסטניות מולדות(אנ') רבות, במיוחד באלה עם פגמים בכולין אצטילטרנספראז(אנ') ,בהזרמת קינאז 7(אנ'), ובאלה אשר כל סוג של פגם גורם להתנהגות של "ערוץ מהיר" של קולטן האצטילכולין(אנ')‏. אמיפמפרידין משמש אף לטיפול בפסוריאזיס ולטיפול בתסמינים של LEMS‏.

תסמונת מיאסטנית על שם למברט-איטון (LEMS) היא מחלה אוטואימונית נדירה של הולכה נוירומוסקולרית, שבה יש פגם בשחרור של המוליך העיצבי אצטילכולין. בחולים עם LEMS, הרמות הנמוכות של אצטילכולין אינן מספיקות כדי להביא להתכווצויות נורמליות של השרירים, מה שגורם לחולשת שרירים, המתבטאת בקשיים בהליכה, בהרמת חפצים, בדיבור, בבליעה, ובקשיי ראיה.

התוויות נגד
-----------

מכיוון שאמיפמפרידין משפיע על תעלות יונים ממותגות-מתח, הוא בעל התווית נגד לשימוש באנשים עם תסמונת QT מוארך ובאנשים הנוטלים תרופה העלולה להאריך QT כמו סולטופריד(אנ') דיסופרמיד(אנ'), ציסאפריד(אנ') דומפרידון(אנ'), ריפמפיצין או קטוקונזול(אנ'). אמיפמפרידין אף בעל התווית נגד באנשים עם אפילפסיה, או עם אסתמה הנשלטת בצורה גרועה.

תופעות לוואי
------------

תופעות הלוואי המגבילות-מינון, כוללות נמלול או חוסר תחושה, קשיי שינה, עייפות ואובדן חוזק השרירים.

אינטראקציות הקשורות למערכת אנזימי הציטוכרום P450 בכבד(אנ'), נחשבות בלתי סבירות.

פרמקולוגיה
----------

### מנגנון פעולה

ב- LEMS, שחרור אצטילכולין מעוכב, מכיוון שנוגדנים המעורבים בתגובת הגוף כנגד סוגים מסוימים של סרטן, מגיבים בהצלבה עם תעלות +Ca2‏(אנ') על הממברנה בצומת הנוירומוסקולרית. אמיפמפרידין פועל על ידי חסימת שטף תעלת האשלגן(אנ'), בקצות העצבים, כך שמשך פוטנציאל הפעולה גדל. תעלות +Ca2 יכולות להיות פתוחות למשך זמן ארוך יותר ולאפשר שחרור גדול יותר של אצטילכולין גדול יותר, כדי לגרות את השריר בקצה המוטורי.

### פרמקוקינטיקה

*N*-(4-Amino-3-pyridinyl)acetamide or 3-*N*-acetylamifampridine, the metabolite
אמיפמפרידין נספג במהירות וכמעט לחלוטין (93-100%) מהמעיים. במחקר עם 91 נבדקים בריאים, ריכוזי השיא של אמיפמפרידין בפלזמת הדם הושגו לאחר 0.6 (± 0.25) שעות, כאשר ניטל ללא מזון, או לאחר 1.3 (± 0.9) שעות לאחר ארוחה שומנית, כלומר, מהירות הספיגה משתנה באופן נרחב. מחצית החיים הביולוגית(אנ')‏ (2.5 ± 0.7 שעות) והשטח מתחת לעקומה(אנ')‏ (AUC = 117 ± 77 ng∙h/ml) משתנה אף הוא במידה רבה בין הנבדקים, אך כמעט אינו תלוי בצריכת מזון.

אמיפמפרידין עובר דה-אקטיבציה באמצעות אצטילציה(אנ') באמצעות N-אצטיל טרנספרזות(אנ') למטבוליט יחיד: 3-N-acetylamifampridine. פעילותם של אנזימים אלה (בעיקר
N-אצטילטרנספראז 2‏(אנ')) אצל אנשים שונים מסתמנת כאחראית בעיקר על ההבדלים בזמן מחצית החיים וה- AUC, אשר גדל עד פי 9, אצל אנשים בעלי חילוף חומרים איטי בהשוואה לאלה עם מטבוליזם מהיר‏. בבני אדם 93.2 עד 100% מהאמיפמפרידין מופרש בשתן בתוך 48 שעות מלקיחת התרופה, 74.0 עד 81.7% כ-N-acetylamifampridine ו-19% מסולקים ללא שינוי.

כימיה
-----

3,4–דיאמינופירידין היא אבקה גבישית בעלת צבע צהוב בהיר – חום בהיר, המתמוססת ומתפרקת ב-218–220 מעלות צלזיוס. האבקה מסיסה בקלות במתנול, אתנול ומים חמים, אבל רק מעט בדיאתיל אתר. המסיסות במים בטמפרטורה של 20 מעלות צלזיוס היא 25 גרם/ליטר.

התרופה אמיפמפרידין פוספט מכילה את מלח הפוספט, באופן ספציפי: 4 4-aminopyridine-3-ylammonium dihydrogen phosphate‏. מלח זה יוצר גבישים מונוקליניים פריזמטיים (קבוצת חלל C2/c)‏ והוא מסיס בקלות במים. מלח הפוספט יציב, ואינו דורש קירור.

היסטוריה
--------

הפיתוח של תרופת האמיפמפרידין ומלח הפוספט שלה, הביא תשומת לב למדיניות "תרופות היתום" המעניקה בלעדיות בשיווק, כתמריץ לחברות לפתח טיפולים למחלות הפוגעות במספר קטן של אנשים.

אמיפמפרידין, המכונה גם DAP‏-3,4, התגלה בסקוטלנד בשנות ה-70 של המאה ה-20, ורופאים בשוודיה הראו לראשונה את השימוש בו ב-LEMS בשנות ה-80 של המאה ה-20

בשנות ה-90 של המאה ה-20, רופאים בארצות הברית, המאוגדים באיגוד ניוון השרירים(אנ'), פנו לחברה משפחתית קטנה, ג'קובוס פרמסוטיקלס (Jacobus Pharmaceuticals) שעסקה בייצור חומרים פעילים בתחום התרופות, בניו ג'רזי, לגבי ייצור אמיפמפרידין, כדי שיוכלו לבחון את החומר בניסויים קליניים. חברת ג'קובוס עשתה זאת, וכאשר הטיפול התגלה כיעיל, חברת ג'קובוס והרופאים עמדו בפני ברירה - להשקיע בניסויים קליניים כדי לקבל את אישור ה- FDA האמריקאי או להעניק את התרופה ללא תשלום, במסגרת תוכנית "טיפול חמלה"(אנ'). חברת ג'קובוס בחרה לתת את התרופה, ללא תשלום, ועשתה כך במשך כעשרים שנה.

רופאים בבית החולים Assistance Publique – Hôpitaux de Paris יצרו מלח פוספט של DAP‏-3,4 ‏(DAPP‏-3,4), וקיבלו עבורו מעמד של "תרופת יתום" באירופה בשנת 2002‏. בית החולים העביר את הקניין הרוחני של צורת הפוספט לחברת הביופרמה הצרפתית OPI, שנרכשה על ידי EUSA Pharma בשנת 2007‏, ומעמד "תרופת היתום" הועבר ל- EUSA בשנת 2008‏. בשנת 2008 הגישה EUSA בקשה לאישור שיווק של צורת הפוספט לסוכנות האירופית לתרופות (EMA) תחת שם המותג Zenas‏.
חברת EUSA, באמצעות חברה בשם Huxley Pharmaceuticals, מכרה את הזכויות של DAPP‏-3,4 לחברת ביומרין (Biomarin) ב -2009‏, אותה שנה שבה אושר DAPP‏-3,4 באירופה, בשם החדש פירדאפס (Firdapse)‏, ביומרין השיקה את התרופה באירופה בחודש אפריל 2010, ובמהלך תשעת החודשים הראשונים של שנת 2012, השיגה מכירות של 10.8 מיליון דולר.

הרישוי של firdapse בשנת 2010 באירופה, הוביל לעלייה חדה במחיר התרופה. במקרים מסוימים, זה הוביל בתי חולים להשתמש בצורה לא-מאושרת של התרופה, במקום תרופת הסוכן המורשה, זאת מכיוון שההבדל במחיר התרופה היווה מיגבלה. ביומרין ספגה ביקורת, על רישוי התרופה על בסיס מחקר שנעשה קודם לכן, ואף על פי כן, קבעה לתרופה מחיר מופקע. קבוצה של נוירולוגים ורופאי ילדים בבריטניה עתרה לראש הממשלה דייוויד קמרון במכתב פתוח לבחינת המצב שנוצר. החברה השיבה כי היא הגישה את בקשת הרישוי, על פי הצעת ממשלת צרפת, והצביעה על כך שהעלייה הגדולה בעלות של תרופה מורשית, פירושה גם שהיא מנוטרת על ידי רשויות רגולטוריות (למשל, לגבי תופעות לוואי נדירות), תהליך שלא היה קיים באירופה בעבר. סקירת קוקרן (Cochrane) משנת 2011 השוותה את העלות של DAP‏-3,4 ו-DAPP‏-3,4 בבריטניה ומצאה מחיר ממוצע עבור צורת הבסיס החופשי, DAP‏-3,4 של £ 1 לטבלייה ומחיר ממוצע עבור DAPP‏-3,4 של £ 20 לטבלייה; המחברים העריכו עלות שנתית לאדם של 730 £ עבור צורת הבסיס החופשי לעומת 29,448 £ עבור צורת מלח הפוספט.

בינתיים, באירופה, צוות משימה של נוירולוגים המליץ על DAP‏-3,4 כטיפול קו-ראשון בתסמיני LEMS ב-2006, אף על פי שצורה זו לא אושרה לשיווק; התרופה סופקה אד הוק. בשנת 2007, שמה הבינלאומי של התרופה(אנ') פורסם על ידי ארגון הבריאות העולמי (WHO)‏.

בארצות הברית, בשנת 2009 הוענק ל-DAPP‏-3,4 מעמד של "תרופת יתום" והניסויים הקליניים היו בעיצומם עד 2012‏.

לנוכח תקופת הבלעדיות של שבע שנים, שיעניק אישור מעמד "תרופת יתום" לביומרין, ועם עליית המחיר שתלווה אותה, החלה חברת ג'קובוס להתקדם במהירות לביצוע ניסויים קליניים רשמיים, על מנת לקבל אישור לצורת הבסיס החופשי של התרופה, לפני ביומרין; הניסוי הראשון של שלב II נפתח בינואר 2012.

בחודש אוקטובר 2012, בעוד שביומרין הייתה במהלך ניסוי קליני שלב III בארצות הברית, היא העניקה את זכויות השיווק של DAPP‏-3,4 בארצות הברית, כולל את מעמד "תרופת היתום", לחברת קטליסט פרמסוטיקלס (Catalyst Pharmaceuticals). קטליסט חזתה כי תוכל להרוויח 300 - 900 מיליון דולר בשנה, במכירות לטיפול באנשים עם LEMS ואינדיקציות אחרות, והאנליסטים צפו שהתרופה תתומחר ב- $100,000 בקירוב, בארצות הברית. קטליסט התקדמה וקיבלה מעמד של "תרופה פורצת דרך"(אנ') עבור DAPP‏-3,4 ב- LEMS ב -2013‏, מעמד של "תרופת יתום" לתסמונות מיאסטניות מולדות ב-2015‏ ומעמד של "תרופת יתום" לטיפול בתסמונת מיאסטניה גראביס בשנת 2016‏.

בחודש אוגוסט 2013 צפו אנליסטים, כי אישור ה- FDA יוענק לחברת קטליסט, ב- LEMS, עד 2015‏.

בחודש אוקטובר 2014, החלה חברת קטליסט לספק את התרופה במסגרת "תוכנית גישה מורחבת"(אנ')‏.

בחודש מרץ 2015 קיבלה קטליסט מעמד של "תרופת יתום" עבור השימוש של DAPP‏-3,4 לטיפול בתסמונות מיאסטניות מולדות, מה שגרם לעליה קלה במנייתה. בחודש אפריל 2015 הציגה חברת ג'קובוס תוצאות של ניסויים קליניים עם DAPP‏-3,4 בכנס מדעי, מה שהביא לירידה של 42% בערך מניות חברת קטליסט.

בחודש דצמבר 2015, קבוצה של 106 רופאים נוירומוסקולריים שעבדו עם החברות ג'קובוס וביומרין\קטליסט פרסמו מאמר מערכת בכתב העת Muscle & Nerve, והביעו דאגה לגבי האפשרות שמחיר התרופה יגדל באופן דרמטי, אם חברת קטליסט תקבל את אישור ה-FDA, וקבעו כי DAPP‏-3,4 לא ייצג חדשנות אמיתית ולא היה ראוי לבלעדיות בשיווק, תחת חוק "תרופות יתום", אשר נועד לדרבן חדשנות כדי לענות על צרכים לא מסופקים של חולים. פרשנים אחרים ציינו, עם זאת, כי חברת ג'קובוס לא היה מסוגלת לענות על צורכי כל האנשים, שיכלו להפיק תועלת מהתרופה, באמצעות תוכנית החלוקה החופשית שלה, וכי נוהלי הייצור של החברה, סבלו מבעיות בקרת איכות, עם 483 ציטוטים מסקירת ה-FDA בשנת 2011 ו-2012‏. באופן דומה, תחת דחיקת ה- Publique-Hôpitaux de Paris, רשות התרופות הצרפתית בדקה את השימוש בבסיס החופשי, לאור ייצור צורת הפוספט ב -2006, ודרבנה את הרופאים בצרפת שלא להשתמש בצורת הבסיס החופשי, עקב בעיות איכות.

בחודש דצמבר 2015 הגישה חברת קטליסט בקשה לאישור תרופה חדשה(אנ')‏ NDA ל-FDA האמריקאי, ובחודש פברואר 2016 סירב ה- FDA לקבל אותה, על בסיס של הגשה חלקית. בחודש אפריל 2016 הודיע ה- FDA לחברת קטליסט כי עליה לאסוף ולהגיש נתונים נוספים. חברת קטליסט קיצצה 30% מכוח העבודה שלה כדי לחסוך כסף, לצורך ביצוע הניסויים הקליניים. בחודש מרץ 2018, החברה הגישה NDA מחודש. ה- FDA אישר את תרופת האמיפמפרידין לטיפול במבוגרים עם LEMS ב - 29 בנובמבר 2018‏.

בחודש פברואר 2019, הסנטור האמריקני ברני סנדרס, העלה שאילתה לגבי המחיר הגבוה שנגבה על ידי חברת קטליסט פרמסוטיקלס עבור פירדאפס.

מחקר
----

אמיפמפרידין הוצע אף לטיפול בטרשת נפוצה. סקירה סיסטמטית שנערכה על ידי Cochrane גילתה כי אין נתונים לא-משוחדים, שתומכים בשימוש בה לטיפול בטרשת נפוצה. לא חל כל שינוי בנושא מאז שנת 2012‏.

התרופה בישראל
-------------

התרופה פירדפסה מאושרת לשיווק בישראל, בצורת טבליות, ומיועדת לטיפול סימפטומטי בתסמונת מיאסטנית ע"ש למברט-איטון (LEMS) במבוגרים. התרופה כלולה בסל הבריאות.

קישורים חיצוניים
----------------

ויקישיתוף מדיה וקבצים בנושא **אמיפמפרידין** בוויקישיתוף
* התרופה פירדפסה באתר כללית
* הערך "פירדפסה - Firdapse", באתר "ויקיתרופות"
* פרטי מסגרת הכללה בסל באתר משרד הבריאות
* עלון לרופא

הערות שוליים
------------

1. ↑  Argov Z (Oct 2009). "Management of myasthenic conditions: nonimmune issues". Current Opinion in Neurology. 22 (5): 493–7. doi:10.1097/WCO.0b013e32832f15fa. PMID 19593127
2. ↑  Angela Abicht, MD, Juliane Müller, S, PhD, and Hanns Lochmüller, MD. Congenital Myasthenic Syndromes GeneReviews. University of Washington, Seattle.
3. 1 2 3 4 5 6  Firdapse Summary of Product Characteristics EMA. February 11, 2010
4. 1 2  Keogh M, Sedehizadeh S, Maddison P (2011). "Treatment for Lambert-Eaton myasthenic syndrome". The Cochrane Database of Systematic Reviews (2): CD003279. doi:10.1002/14651858.CD003279.pub3. PMID 21328260.
5. ↑  Lambert Eaton myasthenic syndrome
6. 1 2  Tyler B. Tarr, Peter Wipf, and Stephen D. Meriney Synaptic pathophysiology and treatment of Lambert-Eaton myasthenic syndromeMolecular Neurobiology. 52 (1): 456–63. doi:10.1007/s12035-014-8887-2. PMC 4362862. PMID 25195700.
7. ↑  G E Kirsch and T Narahashi 3,4-diaminopyridine. A potent new potassium channel blocker. Biophys J. 22 (3): 507–12. doi:10.1016/s0006-3495(78)85503-9. PMC 1473482. PMID 667299.
8. 1 2  Dinnendahl, V; Fricke, U, eds. (2015). Arzneistoff-Profile (in German). 1 (28th ed.). Eschborn, Germany: Govi Pharmazeutischer Verlag. מסת"ב 978-3-7741-9846-3.
9. ↑  Mahé, Nathalie; Nicolaï, Béatrice; Allouchi, Hassan; Barrio, Maria; Do, Bernard; Céolin, René; Tamarit, Josep-Lluis; Rietveld, Ivo B. (2013). "Crystal Structure and Solid-State Properties of 3,4-Diaminopyridine Dihydrogen Phosphate and Their Comparison with Other Diaminopyridine Salts". Cryst Growth Des. 13 (2): 708–715. doi:10.1021/cg3014249.
10. ↑  A. Klement (9 November 2015). "Firdapse". Österreichische Apothekerzeitung (in German) (23/2015): 10f.
11. 1 2  Evidence Review: Amifampridine phosphate for the treatment of LambertEaston Myasthenic Syndrome
12. 1 2  Sabrina Tavernise F.D.A. Deals Setback to Catalyst in Race for Drug Approval New York Times.
13. ↑  Drummond, M; Towse, A (May 2014). "Orphan drugs policies: a suitable case for treatment". The European Journal of Health Economics : HEPAC : Health Economics in Prevention and Care. 15 (4): 335–40. doi:10.1007/s10198-014-0560-1. PMID 24435513.
14. ↑  Derek Lowe Catalyst Pharmaceuticals And Their Business Plan
15. 1 2 3  Dalia Deak Jacobus and Catalyst Continue to Race for Approval of LEMS Drug Bill of Health.
16. 1 2  ED SILVERMAN A family-run drug maker faces tough choices to stay afloat in the Shkreli era STAT News.
17. 1 2  JACOBUS PHARMACEUTICALS Catalyst Pharmaceutical shares plummet on competitor’s positive resultsDrug R&D Insight. 25 April, 2015.
18. 1 2 3  Public summary of opinion on orphan designation 3,4 diaminopyridine phosphate for the for the treatment of Lambert-Eaton myasthenic syndrome EMA.
19. ↑  OPi ou comment construire une biopharma en moins de dix ans
20. 1 2  ASSESSMENT REPORT FOR Zenas EMA CHMP committee. 2009
21. ↑  "Huxley Acquisition Lands Biomarin New LEMS Treatment" Pharmaceutical Technology. דורש רישום.
22. 1 2  Ron Leuty BioMarin licenses North American rights to rare disease drug, invests $5M in Florida company BioMarin licenses North American rights to rare disease drug, invests $5M in Florida company
23. ↑  Adrian Goldberg Drug firms accused of exploiting loophole for profit BBC News.
24. ↑  Open letter to prime minister David Cameron and health secretary Andrew Lansley BMJ. 341: c6466. doi:10.1136/bmj.c6466. PMID 21081599.
25. ↑  Hawkes N, Cohen D (2010). "What makes an orphan drug?". BMJ. 341: c6459. doi:10.1136/bmj.c6459. PMID 21081607.
26. ↑  Vedeler, CA; Antoine, JC; Giometto, B; Graus, F; Grisold, W; Hart, IK; Honnorat, J; Sillevis Smitt, PA; Verschuuren, JJ; Voltz, R; Paraneoplastic Neurological Syndrome Euronetwork. (July 2006). "Management of paraneoplastic neurological syndromes: report of an EFNS Task Force". European Journal of Neurology. 13 (7): 682–90. doi:10.1111/j.1468-1331.2006.01266.x. PMID 16834698.
27. ↑  International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN)
28. ↑  Search Orphan Drug Designations and Approvals
29. ↑  Danial E. Baker Breakthrough Drug Approval Process and Postmarketing ADR Reporting Hospital Pharmacy. 48 (10): 796–8. doi:10.1310/hpj4810-796. PMC 3859287. PMID 24421428.
30. ↑  Search Orphan Drug Designations and Approvals FDA
31. ↑  Search Orphan Drug Designations and Approvals www.accessdata.fda.gov. FDA
32. ↑  Brian Bandell Shares of Catalyst Pharmaceuticals soar 42% on FDA news South Florida Business Journal.
33. ↑  James Radke Catalyst Using the Expanded Access Program to Conduct Phase IV Study with LEMS Patients Rare Disease Report
34. ↑  Search Orphan Drug Designations and Approvals U.S. Food and Drug Administration
35. ↑  Celia Ampel Catalyst Pharma stock rises 5% after firm hits FDA milestone South Florida Business Journal.
36. ↑  Burns, TM, et al.I (February 2016). "Editorial by concerned physicians: Unintended effect of the orphan drug act on the potential cost of 3,4-diaminopyridine". Muscle & Nerve. 53 (2): 165–8. doi:10.1002/mus.25009. PMID 26662952.
37. ↑  Point d’information sur l’utilisation de la 3.4 diaminopyridine
38. ↑  Sabrina Tavernise Patients Fear Spike in Price of Old Drugs New York Times
39. ↑  Ben Adams Catalyst Pharmaceuticals hit by FDA extra studies request for Firdapse FierceBiotech
40. ↑  Ben Adams Catalyst to ax 30% of workforce in wake of FDA trial demands FierceBiotech
41. ↑  Debora Lima Catalyst Pharmaceuticals files new drug application with FDA South Florida Business Journa.
42. ↑  J.Stewart BPharm Firdapse Approval History Drugs.com
43. ↑  Bernie Sanders asks why drug, once free, now costs $375,000 NBC News
44. ↑  Family outraged over life-changing treatment going from free to $375,000 a year NBC News
45. ↑  Solari, A.; Uitdehaag, B.; Giuliani, G.; Pucci, E.; Taus, C. (2002). "Aminopyridines for symptomatic treatment in multiple sclerosis". The Cochrane Database of Systematic Reviews (4): CD001330. doi:10.1002/14651858.CD001330. ISSN 1469-493X. PMID 12804404.
46. ↑  Sedehizadeh, S; Keogh, M; Maddison, P (2012). "The use of aminopyridines in neurological disorders". Clinical Neuropharmacology. 35 (4): 191–200. doi:10.1097/WNF.0b013e31825a68c5. PMID 22805230.
47. ↑  פירדפסה, עלון לרופא, משרד הבריאות