**קוצב וגאלי** (באנגלית: **Vagus nerve stimulation**- VNS) הוא טיפול משלים לסוגים מסוימים של אפילפסיה עקשנית ולדיכאון עמיד לטיפול. במסגרת הטיפול מושתל **התקן,** המייצר פולסים חשמליים, **ואלקטרודות**.
ההתקן ממוקם תחת עצם הבריח השמאלית, והאלקטרודות ממוקמות כשהן מונחות על עצב הוואגוס השמאלי. באופן זה, הפולסים החשמליים ששולח ההתקן מגיעים לעצב הוואגוס וגורמים לגירויו (ייצור פוטנציאל פעולה).

גירוי חשמלי של העצב התועה

מכניזם הפעולה
-------------

העצב התועה (Nervus vagus) הוא העצב הגולגולתי העשירי יוצא מהמוח המוארך, ונושא עמו סיבים המובילים כלפי פנים וכלפי חוץ. הסיבים הוואגליים המובילים פנימה מתחברים עם גרעין הסיבים הסוליטאריים שבתורם שולחים קשרים לאתרים אחרים במערכת העצבים המרכזית. מעט מאוד מובן על הדרך בה מווסת הקוצב את מצב הרוח ואת השליטה בהתקפים. הסברים שהועלו כוללים שינוי של שחרור של נוראדרנלין, רמות גבוהות יותר של GABA הקרוב לגירוי וגאלי ודיכוי של פעילות חריגה בקליפת המוח.

היסטוריה
--------

כבר בשנת 1886 תועד שימוש בגירוי עצב הוואגוס לצורך הקלה בפרכוסים, אך רק בסוף שנות השמונים החלו לחקור את הנושא באופן מסודר. בשנת 1988 הושתל ההתקן הראשון לגירוי עצב הוואגוס בארבעה מטופלים חולי אפילפסיה העמידה לתרופות. התוצאות כללו שליטה מלאה בפרכוסים בשניים מהמטופלים, הפחתה של 40% בתדירות הפרכוסים אצל מטופל נוסף ועבור המטופל האחרון לא נצפה כל שינוי. לאחר עבודת מחקר נוספת ובחינה ארוכת טווח של השפעות השתלת ההתקן, ב-1997 אושר ההתקן על ידי ה-FDA לטיפול באפילפסיה.

בשנת 2000, נחקרה לראשונה השפעת גירוי עצב הוואגוס על דיכאון. הרעיון לחקור את הקשר בין השניים עלה עקב תיעוד שיפור מצב הרוח בקרב מושתלי התקן לאחר השתלתו. כמו כן, העובדה כי נעשה שימוש בתרופות נוגדות פרכוסים כטיפול להפרעות מצב רוח חיזקה את הצורך במחקר מסוג זה. תוצאות המחקר הראו שיפור במצבם של לוקים בדיכאון, מה שהוביל לעריכת מחקרים נוספים אשר תמכו בממצא זה. בשנת 2005, אושר באופן רשמי השתלת התקן לטיפול בדיכאון עמיד לתרופות.

מחקרים הראו כי לגירוי עצב הוואגוס השפעות אנטי-דלקתיות ועל כן השימוש בו נחקר עבור טיפול במחלות נוספות כמו סוכרת, דלקת מפרקים שיגרונית, כשל לבבי או ריאתי ועוד. ככל הנראה, השפעת גירוי עצב הוואגוס על מערכת החיסון מתבצעת באמצעות שינוי רמות ההפרשה של הציטוקינים השונים.

אישור והסכמה
------------

ב-1997 אישר FDA את השימוש בקוצב הווגאלי כטיפול משלים לאפילפסיה מסוג פרכוס חלקי. ב-2005 אישר FDA את הקוצב כטיפול בדיכאון.

אף על פי שהשימוש בקוצב וגאלי נתמך על ידי האגודה האמריקנית לפסיכיאטריה כטיפול בדיכאון עקשן נותר האישור של FDA לטפל בקוצב בדיכאון עקשן במחלוקת. על פי ד"ר א. ג'ון ראש הראו תוצאות מחקר ניסיוני הראו שלפחות 40% מן החולים שטופלו הראו שיפור של לפחות 50% או יותר במצבם. על פי סולם מדידת הדיכאון של המילטון. מחקרים רבים אחרים מסכימים שהקוצב הווגאלי הוא אכן יעיל בטיפול בדיכאון. עם זאת ממצאים אלה לא לוקחים בחשבון שיפור לאורך זמן אצל החולים בלי המתקן. בניסוי המבוקר האקראי היחיד לא הצליח הקוצב לפעול טוב יותר כשהוא מופעל מאשר אצל חולים בהם היה אותו מתקן כבוי.

מערכת ה-NCP
-----------

טכנולוגית ההתקן מבוססת רבות על טכנולוגיית קוצבי לב. ההתקן המקורי שיוצר לצורך גירוי עצב הוואגוס יוצר על ידי חברת Cyberonics Inc, ונקרא Neurocybernetic prosthesis system או בקיצור NCP.

מערכת ה-NCP מורכבת מארבעה מרכיבים עיקריים:

* מחולל פולסים חשמליים המושתל בחזה המטופל.
* אלקטרודות המוליכות את הסיגנל מהמחולל לעצב הוואגוס.
* "שרביט" תכנות המעביר שינויים בפרמטרים שונים למחולל.
* תכנה המאפשרת לבצע שינויים בפרמטרים שונים.

ההתקן מופעל באמצעות סוללה, גודלו כמטבע של חצי שקל בממוצע, ומשקלו כ-65 גרם (כיום יש מגוון דגמים בשוק, החדשים בעלי ממדים קטנים יותר).
מערכת ה-NCP עושה שימוש במעגלי CMOS (Complementary Metal Oxide Semiconductor), טכנולוגיה ליצירת מעגלים משולבים (מעגלים חשמליים בגודל מזערי), וכוללת מיקרו-מעבד. בתוך ההתקן ישנה גם אנטנה המאפשרת לשדר ולקלוט מידע מ"שרביט" התכנות.

עצמת הפולס היא פונקציה של רוחב פולס (משך הפולס) והזרם היוצא.

בין הפרמטרים בהם ניתן לשלוט: עצמת הזרם היוצא, תדירות הסיגנל, זמן התחלת וסיום הסיגנל ועוד.

מרגע תכנות ההתקן על פי פרמטרים מסוימים, ההתקן ימשיך לפעול על פי פרמטרים אלה עד שיתוכנת מחדש. עם זאת, ניתן להפעיל את הסיגנל החשמלי ידנית כאשר למטופל יש אאורה (aura – תחושה מקדימה לפני פרכוס) באמצעות מגנט (יפורט בהמשך).

פרמטרים "יבשים" על המערכת:

* **משך הסיגנל** יכול לנוע בין 30 שניות ועד ל-4.5 דקות ומשך הזמן בין סיגנל לסיגנל יכול לנוע בין 5 דקות ל-3 שעות.
* **עצמת הזרם** נעה בין 0 ל-20 מיליאמפר.
* **תדירות** – 1–143 הרץ.

### מנגנוני בטיחות

* הגירוי גובר במהלך 2 השניות הראשונות על מנת להימנע מפרץ חד של זרם חשמלי שעשוי לגרור תופעות לוואי לא רצויות.
* ההתקן מכיל מעגל מרתק המאפשר מתח מקסימלי של 14 וולט (Clamping Circuit – מעגל המסיט את הסיגנל על מנת שיעמוד בטווח מסוים הנקבע מראש).
* המטופל מקבל מגנט המאפשר לו להפעיל עצמאית את ההתקן או לכבות אותו.
* ההתקן אינו מושפע ממגלי מיקרו או מערכות אבטחה כמו אלה המצויות בשדות תעופה.
* שדות אלקטרומגנטיים חזקים עשויים להפעיל את ההתקן באותו אופן שבו השימוש במגנט ישפיע על פעילותו של ההתקן.

Neurocybernetic Prosthesis Cicruit
בתרשים משמאל ניתן לראות באופן כללי את הרכב המערכת.

### רכיבי המערכת

* Battery – הסוללה.
* Voltage Regulator – מבקר על המתח שיוצא מהסוללה ומועבר להמשך המעגל.
* Crystal oscillator – השעון של המעגל, הקוצב.
* Logic and Control – מרכז הבקרה המקבל מידע מהאנטנה, מעבד אותו ומשנה על פיו פרמטרים של הסיגנל היוצא.
* אנטנה – לצורך תקשורת עם התוכנה החיצונית.
* Lead Electrodes - האלקטרודות שיוצאות מההתקן לכיוון עצב הוואגוס ומוליכות את הסיגנל החשמלי אליו.
* Reed Switch – מתג שנשלט באופן חיצוני על ידי המגנט או התוכנה החיצונית. המתג מושפע מנוכחותו של שדה מגנטי כך שבמצבו הטבעי הוא פתוח וכאשר הוא מצוי בקרבה לשדה מגנטי (למשל מהמגנט לשליטה ידנית של המטופל) הוא נסגר. ניתן לראות שיש שתי אפשרויות לסגירת המתג, כלומר יוצר מעגלים חשמליים שונים.
* Output – מכאן יוצא הזרם, הסיגנל החשמלי.

### פעילותו של המגנט

המגנט יכול לשמש לצורך הפעלת ההתקן או הפסקת פעילותו באופן ידני.

לצורך הפעלת ההתקן – יש להניח או להעביר את המגנט על ההתקן לשתי שניות לכל היותר.

לצורך הפסקת פעילות של ההתקן – יש להניח את המגנט במיקומו של ההתקן מעל לדקה.

פעולות אלה יגרמו לשינוי במצבו של הReed- Switch אשר סגירתו תוביל לסגירת מעגלים חשמליים באופנים שונים ובעקבות זאת לפעילות שונה של ההתקן.

אופן פעולה
----------

עצב הוואגוס הוא זוג מס' 10 מעצבי הגולגולת, אשר מהווה חלק ממערכת העצבים הפאראסימפתטית (חלק ממערכת העצבים האוטונומית), כלומר אחראי לתנועות בלתי רצוניות. העצב מורכב ברובו (80%–90%) משלוחות סנסוריות וכן משלוחות מוטוריות. תפקידיו רבים ומגוונים וכללים שליטה על קצב הלב, על התנועה הפריסטלטית במעי, הזעה ועוד.

במסגרת הטיפול, הפולסים החשמליים שנשלחים מההתקן ודרך האלקטרודות לעצב הוואגוס גורמים לדה-פולריזציה של הנוירונים וליצירת פוטנציאל פעולה. בעקבות פעילותו הרבה של עצב זה, קשה לדעת מדוע גירויו גורם להפחתת הפרכוסים ולשיפור במצב הרוח. עם זאת, ישנן מספר תאוריות:

* הגירוי גורם להיטל עצבי של הוואגוס האפרנטי (Afferent – מגיעים **אל** המוח) דרך הגרעין הפרה-ברכיאלי (Parabrachial nucleus) והתלמוס לאזורים מייצרי פרכוסים במוח הקדמי הבזאלי ובאינסולה.
* הגירוי גורם להשפעה על הלוקוס קורולאוס (locus ceruleus), המקבל סיגנלים וגאליים אפרנטים (Afferent) מה-Solitary Nucleus.
* הגירוי גרום לדה-סינכרוניזציה או היפר-סינכרוניזציה של פעילות קורטיקלית כתלות בתדירות הגירוי ובעצמת הזרם החשמלי.
* הגירוי גורם לעיכוב קורטיקלי המשני לשחרור נוירוטרנסמיטרים מעכבים כמו גאבא (GABA).
* הגירוי גורם לעלייה בזרימת הדם והפעילות הנוירונלית בתלמוס, במערכת הלימבית ובמספר אזורים קורטיקליים נוספים.

אוכלוסיית יעד
-------------

טיפול באפילפסיה באמצעות גירוי עצב הוואגוס אושר על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי עבור חולים העונים לכלל הקריטריונים הבאים:

1. אדם המלאו לו ארבע שנים או יותר.
2. לוקה בהתקפים חלקיים (הנובעים ממקור ספציפי במוח).
3. אינו מגיב לטיפול תרופתי במחלה (הטיפול כמוצא אחרון).
4. אינו מיועד לעבור ניתוח נוירולוגי.
5. אינו חולה במחלות רקע העלולות להיות מושפעות מהשתלת ההתקן, כמו דום נשימה חסימתי בשינה (Sleep apnea).

טיפול בדיכאון באמצעות גירוי עצב הוואגוס אושר על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי עבור חולים העונים לכלל הקריטריונים הבאים:

1. אדם המלאו לו שמונה עשר שנים או יותר.
2. לוקה בדיכאון כרוני קשה.
3. לא חל שיפור במצבו הנפשי לאחר טיפול תרופתי של נוגדי דיכאון או טיפול בשוק חשמלי (ECT) מארבעה סוגים שונים או יותר.
4. לא חל שיפור במצבו הנפשי עקב ייעוץ פסיכולוגי או טיפול פסיכיאטרי.
5. מתחייב להמשיך לקבל טיפול סטנדרטי בדיכאון בנוסף לטיפול באמצעות גירוי עצב הוואגוס.

טיפול באמצעות גירוי עצב הוואגוס נחקר כיום כטיפול פוטנציאלי למגוון בעיות בריאותיות, בניהן: מיגרנות, דלקות פרקים, מחלות מעי דלקתיות, הפרעה דו־קוטבית, השמנת יתר ואלצהיימר.

מחקרים פרוספקטיביים ארוכי טווח (כ-3 שנים) אשר בדקו את יעילות ההתקן עבור טיפול באפילפסיה הראו הפחתה מהותית בפרכוסים. בנוסף, הראו המחקרים כי השיפור אינו מיידי והוא גובר לאורך תקופה של כ־18–24 חודשים.

רוב המחקרים מתמקדים במידת ההפחתה בפרכוסים אצל מושתלי ההתקן, זאת כיוון שרק חלק קטן מהמושתלים הופכים נטולי פרכוסים לחלוטין.

ניתוח ההשתלה
------------

הניתוח אורך כשעה וניתן לבצעו תחת הרדמה כללית או מקומית. במסגרת הניתוח מבצעים חתכים בשני מוקדים - חיתוך באזור הצוואר המהווה נקודת גישה לעצב הוואגוס, וחיתוך באזור החזה (בבית השחי או תחת עצם הבריח). ההתקן מושתל באזור החזה, ובאמצעות צינורית פלסטית מועברות האלקטרודות מהחתך הצווארי אליו. בשלב האחרון, כורכים את קצוות הסיליקון של האלקטרודות סביב עצב הוואגוס השמאלי.

ההתקן עצמו אמור להוות שתל קבוע אך ניתן להחליפו במידת הצורך.

ברוב המקרים, הפעלת ההתקן ותכנותו בצורה שתתאים למטופל מתרחשת מספר שבועות לאחר הניתוח במהלך ביקור אצל הרופא/ה.

תגובה לטיפול
------------

**תגובה לטיפול ההשתלה בקרב חולי אפילפסיה**

לא ניתן לצפות טרם הטיפול את יעילותו עבור החולה. מבדיקות סטטיסטיות שנעשו על חולי אפילפסיה שטופלו באמצעות גירוי עצב הוואגוס, עולה כי כשליש מהמטופלים דיווחו על שיפור משמעותי בשליטתם בהתקפים, כשליש דיווחו על שיפור מסוים וכשליש דיווחו על היעדר שינוי כלשהו במצבם.

טיפול באפילפסיה באמצעות גירוי עצב הוואגוס יוגדר כמוצלח אם יקטין את תדירות ההתקפים ומשכם. הטיפול עשוי להוביל לירידה של עד חמישים אחוזים בכמות ההתקפים, וכן להקל על חומרתם. נדיר שהטיפול יגרום להפסקה מוחלטת בהתקפים. בדרך כלל, שיפור במצב המטופל בעקבות הטיפול יהיה איטי והדרגתי. ייתכן ויעברו חודשים, ואף שנים, עד שהמטופל יחוש בירידה בתדירות ההתקפים.

באופן מפתיע ומסיבות שטרם התגלו, רבים מבין החולים המטופלים באמצעות גירוי עצב הוואגוס לאפילפסיה, מדווחים על שיפור בהרגשתם הכללית, ללא קשר לשינוי בתדירות ואורך ההתקפים. שיפור
כללי זה כולל הקלה בתופעות הלוואי הפוסט-התקפתיות, שיפור כללי במצב רוחם, ערנות גבוהה יותר, חידוד הזיכרון וירידה בתדירות אשפוזם בבית החולים.

**תגובה לטיפול ההשתלה בקרב הסובלים מדיכאון עמיד**

החוקרים עדיין חלוקים בדעותיהם על יעילות הטיפול של ההתקן בדיכאון.

ישנם מחקרים המצביעים על שיפור בסימפטומי הדיכאון רק לאחר תקופת טיפול ממושכת של מספר חודשים לפחות. קיימת הסכמה כי הטיפול עלול להמצא לא יעיל כלל ואינו מחליף טיפולים מקובלים.

**תגובה לטיפול ההשתלה בקרב חולים נוספים**

המחקר על טיפול באמצעות גירוי עצב הוואגוס כטיפול במחלות נוספות נמצא בראשיתו. על כן, קשה להסיק מסקנות בנוגע ליעילותו כטיפול במחלות נוספות.

שימושים אחרים
-------------

משום שהקוצב הווגאלי קשור לכל כך הרבה תפקודים ואזורים במוח מתבצע מחקר כדי לקבוע את השימושיות בו בטיפול במחלות אחרות, כולל סוגי הפרעות חרדה, מחלת אלצהיימר, מיגרנות, דאבת השרירים וטיניטוס.

תופעות לוואי
------------

### דום נשימה

הודגמה ירידה לסירוגין בשטף הנשימה בזמן שינה אצל חולים עם קוצבים וגאליים. נראה שהגורם הוא עלייה בטונוס הווגאלי. יש לעצב הוואגוס שליטה מסוימת על דופק הלב. תוארו הפרעות נשימה קליניות משמעותיות בשינה בילדים ובמבוגרים. חלק קטן מהחולים מפתח הפרעות שינה חמורות הקשורות בדום נשימה בשל הקוצב. ניתן להקל על הפרעות אלה על ידי הפחתת התדירות והעוצמה של הגירוי הווגאלי או על ידי שינה לא במצב אפרקדן.

סימפטומים כמו נחירה רמה או הפסקת נשימה המתרחשת לסירוגין בלילה או סימפטומים הבאים לידי ביטוי ביום כמו שינוי התנהגותי, עייפות וישנוניות צריכה להסב את תשומת הלב של החולה או ההורה לקיומו של דום נשימה בזמן שינה. אבל בדרך כלל יש צורך במעבדת שינה כדי לאבחן את קיומו של דום נשימה בזמן שינה. העובדה שרבים מן החולים הם ילדים וייתכן שיש להם הפרעות קשב גורמת לקושי גדול יותר באבחון הבעיה.

### אחר

הקוצב הווגאלי מגרה את העצב העליון ואת העצב הגרוני החוזר והוא קשור בבעיות הנעות משינוי של הקול (66%), שיעול (45), דלקת גרון (35%) וכאב גרון (28%) וצרידות (מאוד נפוץ) ועוויתות של מיתרי הקול וחסימה של מעבר האוויר העליון (נדיר). לעצב הוואגוס השמאלי יש, באופן יחסי, פחות סיבים הפונים אל הלב והנחת הקוצב בצד זה מגבילה, בפוטנציה, את האפשרות להפרעת קצב של הגירוי הווגאלי אבל תוארו מקרים של האטת קצב הפיכה הקשורה בגירוי העצב הווגאלי. תופעות לוואי אפשריות אחרות הן: כאב ראש, בחילה, הקאה, דיספסיה ונימול.

פעילויות אנטי-דלקתיות של גירוי עצב הוואגוס
------------------------------------------

גילויו של קווין ג' טרייסי (Kevin J. Tracey) שגירוי עצב הוואגוס מעכב דלקת על ידי דיכוי ייצור ציטוקין הוביל להתעניינות בשימוש האפשרי של גישה זו לטיפול במחלקות דלקתיות הנעות מדלקת פרקים עד דלקת המעי הגס, איסכמיה ואי ספיקת לב.

שיטות הגירוי
------------

### גירוי פולשני של עצב הוואגוס

זוהי כרגע השיטה הנפוצה היחידה של טיפול בקוצב וגאלי. היא דורשת השתלה בניתוח של מתקן הגורם לגירוי.

המתקן מורכב ממחולל הנמצא בקופסת טיטניום בגודל של שעון יד עם סוללת ליתיום המתדלקת את המחולל, מערכת סלילים עם אלקטרודות ומעגן הקושר את הסלילים לעצב הוואגוס. אורך החיים של הסוללה הוא בין שנה ל-16 שנים תלוי בהגדרות, כלומר חוזק האות הנשלח והזמן בו המכשיר מגרה את העצב בכל פעם וכן בתדירות בה המכשיר מגרה את העצב.

ההשתלה של הקוצב נעשית, בדרך כלל במרפאת חוץ. התהליך הוא כדלקמן: נעשה חתך בצד השמאלי העליון של החזה והמחולל מושתל ל"כיס" קטן מתחת לעצם הבריח. חתך שני נעשה בצוואר כדי שלמנתח תהיה גישה לעצב הוואגוס. המנתח מלפף את הסלילים סביב הענף השמאלי של עצב הוואגוס ומחבר את האלקטרודות למחולל. כשהוא מושתל בהצלחה שולח המחולל פולסים חשמליים לעצב הוואגוס במרווחים קבועים.

ישנן כיום שיטת טיפול שאינן פולשניות ושלא מצריכות ניתוח, המחוללת את הפולסים החשמליים לעצב הוואגוס דרך אוזניה ייעודית ייחודית.

קישורים חיצוניים
----------------

* ביטאון מקצועי לרוקחים, קוצב וגאלי לטיפול באפילפסיה.
* אלי היימן, קוצב וגאלי.

* Cyberonics Home Page.
* Cerbomed Home page
* VNS: A New Tool for Brain Research and Therapy
* VNSTherapy.com.
* VagusNerveStimulation.com Publisher's website for *Out of the Black Hole*.
* VNSdepression.com Proactive website and message forum sharing an accumlation of information and patient experiences relating to the VNS Therapy.
* VNS Message Board - Independent forum where VNS patients share their experiences
* FDA OKs Brain Stimulator for Depression(הקישור אינו פעיל) - Comments on vagus nerve stimulation for depression
* Public Citizen petition to the FDA not to approve VNS
* The VNS From A Patient's Point Of View
* Feder, Barnaby J. (10 בספטמבר 2006). "Battle Lines in Treating Depression". *The New York Times*. `{{cite news}}`:  (עזרה)
* Australian VNS Information
* Vagus Nerve Stimulation
* Cyberonics Receives Third Determination Letter
* International Neuromodulation Society
* North American Neuromodulation Society
* Therapeutic Neuromodulation Weblog
* "Report casts doubt on VNS approval". *www.thefreelibrary.com*.
* "Battle Lines in Treating Depression". *The New York Times*.
* "How to Stimulate Your Vagus Nerve for Better Mental Health". *Optimal Living Dynamics*.
* "Natural Vagus Nerve Stimulation". *Arielle Schwartz- PhD*.
* "Vagus Nerve Stimulation". *EPILEPSY FOUNDATION*.
* "Vagus Nerve Stimulation". *aans.org*.
* "Is Vagus Nerve Stimulation Brain Washing?". *bioRxiv*.

הערות שוליים
------------

1. 1 2  Vagus Nerve Stimulation (VNS), Epilepsy Foundation (באנגלית)
2. 1 2 3 4  Vagus nerve stimulation - Mayo Clinic, www.mayoclinic.org
3. ↑  Ghanem, T; Early, S (2006). "Vagal nerve stimulator implantation: An otolaryngologist's perspective". *Otolaryngology - Head and Neck Surgery*. **135** (1): 46–51. doi:10.1016/j.otohns.2006.02.037. PMID 16815181.
4. ↑  J. K. Penry, J. C. Dean, Prevention of intractable partial seizures by intermittent vagal stimulation in humans: preliminary results, **Epilepsia** 31 Suppl 2, 1990, עמ' S40–43 doi: 10.1111/j.1528-1157.1990.tb05848.x
5. ↑  A. J. Rush, M. S. George, H. A. Sackeim, L. B. Marangell, Vagus nerve stimulation (VNS) for treatment-resistant depressions: a multicenter study, **Biological Psychiatry** 47, 2000-02-15, עמ' 276–286 doi: 10.1016/s0006-3223(99)00304-2
6. ↑  Rhaya L Johnson, Christopher G Wilson, A review of vagus nerve stimulation as a therapeutic intervention, **Journal of Inflammation Research** 11, 2018-05-16, עמ' 203–213 doi: 10.2147/JIR.S163248
7. 1 2  Groves, Duncan A.; Brown, Verity J. (2005). "Vagal nerve stimulation: A review of its applications and potential mechanisms that mediate its clinical effects". *Neuroscience & Biobehavioral Reviews*. **29** (3): 493. doi:10.1016/j.neubiorev.2005.01.004.
8. ↑  Doctor's Guide: *Vagus Nerve Stimulation Successful For Depression*
9. ↑  Neurology Channel: Vagus Nerve Stimulation
10. ↑  FDA Summary of VNS Data
11. ↑  R. S. Terry, W. B. Tarver, J. Zabara, The implantable neurocybernetic prosthesis system, **Pacing and clinical electrophysiology: PACE** 14, 1991-01, עמ' 86–93 doi: 10.1111/j.1540-8159.1991.tb04052.x
12. ↑  Jacob Zabara, NEUROCYBERNETIC PROSTHESIS US PATENT #4,867,164, ‏19.9.1989
13. ↑  Reese Terry, W. Brent Tarver, Jacob Zabara, An Implantable Neurocybernetic Prosthesis System, **Epilepsia** 31, 1990, עמ' S33–S37 doi: 10.1111/j.1528-1157.1990.tb05846.x
14. ↑  UpToDate, Vagus nerve stimulation therapy for the treatment of epilepsy, www.uptodate.com
15. 1 2  George L. Morris, III, MD, FAAN,1 David Gloss, MD,2 Jeffrey Buchhalter, MD, FAAN,3 Kenneth J. Mack, MD, PhD, FAAN,4 Katherine Nickels, MD,4 and Cynthia Harden, MD5, Evidence-Based Guideline Update: Vagus Nerve Stimulation for the Treatment of Epilepsy, US National Library Of Medicine, ‏2013
16. ↑  גירוי עצב הואגוס, באתר hospitals.clalit
17. ↑  Elinor Ben-Menachem, Vagus-nerve stimulation for the treatment of epilepsy, **The Lancet Neurology** 1, 2002-12-01, עמ' 477–482 doi: 10.1016/S1474-4422(02)00220-X
18. ↑  Dario J. Englot, John D. Rolston, Clinton W. Wright, Kevin H. Hassnain, Rates and Predictors of Seizure Freedom With Vagus Nerve Stimulation for Intractable Epilepsy, **Neurosurgery** 79, 2016-09-01, עמ' 345–353 doi: 10.1227/NEU.0000000000001165
19. ↑  ClinicalTrialsGov, NCT00294281, Vagus Nerve Stimulation for Treating Adults With Severe Fibromyalgia
20. ↑  NIH Grant Supports Profs Search for Tinnitus Cure - UT Dallas News
21. 1 2  Malow, BA; Edwards, J; Marzec, M; Sagher, O; Fromes, G (2000). "Effects of vagus nerve stimulation on respiration during sleep: A pilot study". *Neurology*. **55** (10): 1450–4. PMID 11094096.
22. ↑  Marzec, Mary; Edwards, Jonathan; Sagher, Oren; Fromes, Gail; Malow, Beth A. (2003). "Effects of Vagus Nerve Stimulation on Sleep-related Breathing in Epilepsy Patients". *Epilepsia*. **44** (7): 930–5. doi:10.1046/j.1528-1157.2003.56202.x. PMID 12823576.
23. ↑
24. 1 2 3  Hsieh, T; Chen, M; McAfee, A; Kifle, Y (2008). "Sleep-Related Breathing Disorder in Children with Vagal Nerve Stimulators". *Pediatric Neurology*. **38** (2): 99–103. doi:10.1016/j.pediatrneurol.2007.09.014. PMID 18206790.
25. 1 2  Marzec, Mary; Edwards, Jonathan; Sagher, Oren; Fromes, Gail; Malow, Beth A. (2003). "Effects of Vagus Nerve Stimulation on Sleep-related Breathing in Epilepsy Patients". *Epilepsia*. **44** (7): 930–5. doi:10.1046/j.1528-1157.2003.56202.x. PMID 12823576.
26. ↑  Bernards, Christopher M. (2004). "An Unusual Cause of Airway Obstruction during General Anesthesia with a Laryngeal Mask Airway". *Anesthesiology*. **100** (4): 1017–8. doi:10.1097/00000542-200404000-00037. PMID 15087642.
27. 1 2  Hatton, Kevin W.; McLarney, J Thomas; Pittman, Thomas; Fahy, Brenda G. (2006). "Vagal Nerve Stimulation: Overview and Implications for Anesthesiologists". *Anesthesia & Analgesia*. **103** (5): 1241–9. doi:10.1213/01.ane.0000244532.71743.c6.
28. ↑  תחושה שלילית המתמקדת בחלק העליון של הבטן. התחושה השלילית יכולה להתבטא בכאב ואי-נוחות, נפיחות, הרגשת שובע ומלאות (גם לאחר ארוחה קלה), גיהוקים, תחושת בערה, בחילה והקאה, או בשם כולל: תסמינים דיספפטיים
29. ↑  George, M; Sackeim, HA; Rush, AJ; Marangell, LB; Nahas, Z; Husain, MM; Lisanby, S; Burt, T; Goldman, J (2000). "Vagus nerve stimulation: A new tool for brain research and therapy\*". *Biological Psychiatry*. **47** (4): 287–95. doi:10.1016/S0006-3223(99)00308-X. PMID 10686263.
30. ↑  Tracey, Kevin J. (2007). "Physiology and immunology of the cholinergic antiinflammatory pathway". *Journal of Clinical Investigation*. **117** (2): 289–96. doi:10.1172/JCI30555. PMC 1783813. PMID 17273548.
31. ↑  Cyberonics, Inc. (2007.) VNS Therapy Patient Essentials: Depression.
32. ↑  Panescu, Dorin (2005). Emerging Technologies: Vagus Nerve Stimulation for the Treatment of Depression. *IEEE Engineering in Medicine and Biology Magazine.*