**מילנציפרן** או מילנסיפרן (בלועזית: **Milnacipran** (שמות מסחריים: מילנאוניר (Miln-Avenir), איקסל (Ixel), סאוולה ( Savella), דלסיפרן (Dalcipran), טולדומין (Toledomin) היא תרופה, תכשיר מעכב באופן סלקטיבי את השאיבה מחדש של הסרוטונין והנוראפינפרין - מקבוצת ה-SNRI, בשימוש בדיכאון ובפיברומיאלגיה (דאבת).
התכשיר אושר לטיפול נגד דיכאון באיחוד האירופי ולטיפול בפיברומיאלגיה בארצות הברית.

התרופה פותחה על ידי מעבדות "פייר פאוור" (Pierre Favre) בצרפת ושווקה תחת השם "איקסל" (Ixel).

מבנה סטראו-איזומרי
------------------

המילנציפרן, או לפי נוסחתו הכימית 2-(Aminomethyl)-N,N-diethyl-1-phenyl cyclopropancarbamid קיים ב 4 צורות (איזומרים):

איזומר (1R,2S)
איזומר (1S,2R)
איזומר (1R,2R)
איזומר (1S,2S)
התרופה עצמה היא תערובת רצמית של האיזומרים (1R,2S) ו (1S,2R).
לאיזומרים האחרים (1R,2R) ו (1S,2S)- אין חשיבות שימושית.

פרמקודינמיקה
------------

מנגנון הפעולה של מילנציפרן הוא על ידי עיכוב השאיבה מחדש (reuptake) של הסרוטונין והנוראפיפרנין (נוראדרנלין) אל הבועיות הטרום-סינפטיות, הגברת הריכוז הסינפטי של מתווכים עצביים אלה,
בשיעור סלקטיביות 1:1.6 לטובת נוראפינפרין, מה שעושה את ייחודיותו.
לפיכך שייך מילנציפרן לקבוצת התרופות SNRI יחד עם ונלפאקסין ודולוקסטין. לתרופות האחרונות יש השפעה יותר סרוטונרגית: דולוקסטין פי 10 יותר סלקטיבית בפעולתה על סרוטונין, ונלפאקסין - פי 30.
מילנציפרן אינו פועל על הקולטנים הפוסט סינפטיים H1 היסטמינרגי, אדרנרגי α-1, ‏ D1 ו D2 דופמינרגיים, מוסקריני, בנזודיאזפינים ואופיואידיים, דבר שמסביר את העדרן של תופעות לוואי רבות האופייניות לתרופות נוגדות דיכאון אחרות.

### הערכת ההשפעה האנטידיכאונית

במחקרים קליניים שבהם השתתפו מעל 1,000 מטופלים, הודגמה יעילות הדומה לזו של האימיפראמין, אם כי לא יותר מזו של הקלומיפראמין. מטא אנליזה של 11 מחקרים לא הדגימה הבדל ביעילות בין מילנציפרן ובין התרופות מקבוצת SSRI. כמו במקרה התרופות האחרות נגד דיכאון יש להמתין 1–4 שבועות עד להתחלת האפקט הטיפולי. לעומת זאת מטא אנליזה משנת 2007 של 93 מחקרים שכללו מעל 17,000 מטופלים, הראתה עליונות -SNRI לעומת תכשירי SSRI.
במטא אנליזה משנת 2008 לא גילתה הבדל בהשפעה ובסבולת של התרופה לעומת תכשירים נוגדי דיכאון אחרים, אך במקרה המילנציפרן פחות מטופלים עזבו את הטיפול בגלל תופעות לוואי.

פרמקוקינטיקה
------------

מילנציפרן נספג היטב במערכת העיכול, הזמינות הביולוגית שלו היא 85% והתזונה אינה משפיעה על מהירותה ודרגתה של הספיגה בדם. ריכוז השיא (Cmax) בדם מושג אחרי שעתיים. הוא מגיע אז ל-120 ננוגרם/מ"ל אחרי נטילה חד פעמית של 50 מ"ג. הריכוזים עולים יחסית אחרי עליה במינון של עד 200 מ"ג ליום. מחצית החיים של התרופה היא 8 שעות ואינה עולה במקרה של מחלות כבד וגם לא עם העלייה בגיל. יכולה להיות מושפעת על ידי מחלות כליות.
נפח הפיזור של מילנציפרן מגיע ל-5 ליטר/ק"ג כשסך הפינוי הוא 40 ליטר/שעה, והפינוי הכלייתי והלא כלייתי הם זהים.

המטבוליזם של החומר נעשה בעיקר על ידי קוניוגציה עם החומצה הגלוקורונית ואינה משתנה בכליות. לריכוזים הזעירים של מטבוליטים פעילים אין רלוונטיות קלינית. מחצית החיים של התרופה בפלזמה היא כאמור 8 שעות.
הפרשת התרופה מתרחשת ברובה (90%) בכליות דרך הפרשה טובולרית של החומרים הבלתי משתנים. אחרי מתן מילנציפרן באופן יומיומי קבוע התרופה מופרשת במלואה מן הגוף בתוך 2–3 יום אחרי סיום הטיפול.
אי ספיקה של הכבד אינה משפיעה באופן משמעותי על הפרמקוקינטיקה של התכשיר.
אצל חולי אי ספיקת כליות התרופה ניתנת בזהירות במינון מופחת, משום ההפרשה האיטית יותר.

אין אינטראקציה עם מערכת הציטוכרומים CYP.
החיבור לחלבונים הוא בערך 13% ואינו רווי.

התוויות ומינון
--------------

ההתוויות העיקריות של מילנציפרן הן:

* הפרעות דיכאוניות, כולל דיכאון מז'ורי (דיכאון רבא)
* תסמונת הכאבים הכרוניים
* פיברומיאלגיה (דאבת)

בדיכאון מומלץ להגיע למינון של 50 מ"ג פעמיים ביום, רצוי אחרי אוכל, אחרי שב-1–4 ימים הראשונים לוקחים מינון של 50 מ"ג. על חולי כליות ליטול מינונים נמוכים יותר. אחרי העלמות התסמינים הדיכאוניים יש להמשיך מתן התרופה לפחות 9 חדשים, לצורך מניעת חזרתם. בפיברומיאלגיה (דאבת) המינון היומי צריך להיות 100–200 מ"ג.

באמריקה התרופה Savella מסופקת על ידי מעבדות פורסט באמצעות קופסת ערכה של דוגמיות הניתנת ישירות על ידי הרופא למטופל לצורך התחלה הדרגתית של המינון. הערכה כוללת 5 טבליות של 12.5 מ"ג (אחת ביום הראשון, טבלייה פעמיים ביום בימים 2–3), 8 טבליות של 25 מ"ג (טבלייה פעמיים ביום בימים 4–7) ו-14 טבליות של 50 מ"ג (טבלייה פעמיים ביום בימים 8–14). הטיפול ממשיך במינון של 50 מ"ג פעמיים ביום, או לפי התאמה לפי הצורך על ידי הרופא.

אזהרות והתויות נגד
------------------

תרופות נוגדות דיכאון וחרדה מעלות את הסיכון להתנהגות ומחשבות אובדניות בילדים, מתבגרים ומבוגרים צעירים עד גיל 25. עם תחילת הטיפול בתרופה, על המטופלים בכל הגילים וקרוביהם לעקוב אחר שינויים התנהגותיים, כגון החמרת הדיכאון, מחשבות אובדניות, תוקפנות, וכדומה. אם חלים שינויים כגון אלה, יש לפנות מייד לרופא. תרופות כמו מילנציפרן (המכונות SNRIs/SSRIs) עלולות לגרום לתסמיני ליקוי בתפקוד המיני ובמקרים מסוימים תסמינים אלה נמשכו לאחר הפסקת הטיפול. אין נתונים זמינים על ההשפעה של מילנציפרן על פוריות בבני אדם.

אין להשתמש בתרופה זו אצל מי שרגיש (אלרגי) לחומר הפעיל או לכל אחד מהמרכיבים הנוספים אשר מכילה התרופה, או שכבר נוטל תרופות אחרות לטיפול בדיכאון: מעכבי מונואמין אוקסידאז בלתי הפיכים (איפרוניאזיד, ניאלאמיד), או שכבר נוטל תרופות מסוימות לטיפול במחלת פרקינסון: מעכבי מונואמין אוקסידאז B סלקטיביים (סלג'ילין), או שכבר נוטל תרופות מסוימות המשפיעות על הלב (דיגוקסין), או שכבר נוטל תרופות מסוימות לטיפול במיגרנות (סומאטריפטאן ותרופות אחרות מאותה קבוצה), או שמניקה, או שעם לחץ דם גבוה לא מטופל או שסובל ממחלת לב כלילית חמורה או בלתי יציבה.

אין ליטול את התרופה גם כשיש קושי במתן שתן בשל בלוטת ערמונית מוגדלת (הגדלה שפירה של בלוטת הערמונית) או הפרעות אחרות במערכת איברי המין והשתן.

תופעות לואי
-----------

תופעות הלוואי המסוכנות יותר של מילנציפרן כוללות פריחה או תגובה אלרגית, כגון גרד, נפיחות בשפתיים או בלשון או צפצופים או קוצר נשימה, חולשה או חוסר תחושה פתאומי בפנים, בידיים או ברגליים, במיוחד בצד אחד בלבד, או קשיי דיבור (תסמינים של אירוע מוחי), בעיות לב, כגון כאב בחזה (תחושת מתח, לחץ, מחיצה) וכן קבוצת תסמינים הקשורים לעודף סרוטונין במוח (תסמונת סרוטונין) בשל השפעות משמעותיות של התרופה אשר מתבטאים כחום גבוה, בחילות, הזעה מופרזת, חרדה, גלי חום, עוויתות או רעד בשרירים, דפיקות לב (פלפיטציות) וחוסר מנוחה. תסמונת זו נצפית בעיקר במטופלים הנוטלים תרופות אחרות בו-זמנית.

כאב ראש או בחילות הן תופעות לוואי שכיחות מאד (מעל 10% מהמטופלים).

תופעות לוואי שכיחות (1-10%) אחרות,כוללות אי שקט, חרדה, דיכאון, הפרעות אכילה, הפרעות שינה, התנהגות אובדנית, מיגרנות, רעד, סחרחורת, שינויים ברגישות, נמנום, הרגשת פעימות הלב (פלפיטציות), קצב לב מהיר יותר (טכיקרדיה), לחץ דם מוגבר, גלי חום, כאב בטן, שלשול, עצירות, יובש בפה, קשיי עיכול, הקאות, גרד, פריחה, הזעה מופרזת, כאבי שרירים, אי יכולת לתת שתן, מתן שתן תכוף באופן חריג (פולקיאוריה), הפרעת זקפה, הפרעות שפיכה, כאב באשכים ותשישות.

היסטוריה
--------

כתרופה נגד דיכאון אושרה התרופה לשימוש במעל 45 מדינות, כולל צרפת (דצמבר 1996), יפן - תחת השם טולדומין, רוסיה, פינלנד, אוסטריה (1998), ישראל, בולגריה, פורטוגל, מקסיקו (תחת השם דלסיפרן).

חברת סייפרס בייוסיאנס (Cypress Bioscience) רכשה בשנת 2003 ממעבדות פייר פאוור את הזכויות הבלעדיות לשיווק התרופה לכל מטרה בארצות הברית וקנדה

בינואר 2009 אושר מילנציפרן תחת השם Savella לשימוש בארצות הברית על ידי ה- FDA רק להתווייה של פיברומיאלגיה (דאבת) והוא היה לתכשיר השלישי בהתווייה זו שאושר בארץ זו. לא התקבל אישור מהסוכנות האירופית לתרופות לתרופה דומה תחת השם Impulsor.

חברת פייר פאוור ושותפה, מעבדות פורסט, פיתחו גם אננטיומר של מילנציפרן, לבו-מילנציפרן ( או 2695 F ). ביולי 2013 אושרה תרופה זו על ידי FDA לשיווק בארצות הברית תחת השם Fetzina.

קישורים חיצוניים
----------------

ויקישיתוף מדיה וקבצים בנושא **מילנציפרן** בוויקישיתוף
* באתר של בתי החולים של כללית שרותי בריאות
* באתר של טיפולי antiaging באנגלית, 2013
* , Siegfried Kasper,Gerard Pail - *Milnacipran - a unique antidepressant?*, Neuropsychiatric Disease and Treatment 2010:6 Suppl. I. 21-31 Dove Medical Press Ltd

מילנציפרן - תכשיר אנטידיכאוני ייחודי?

* Stephen M. Stahl,Meghan M. Grady Chantal Moret and Mike Briley,

SNRIs: Their Pharmacology, Clinical Efficacy, and Tolerability in Comparison with Other Classes of Antidepressants, *in CNS Spectrum, vol. 10, Nr.9 September 2005*

* .Papakostas GI, Thase ME, Fava M, Nelson JC, Shelton RC.

*Are antidepressant drugs that combine serotonergic and noradrenergic mechanisms of action more effective than the selective serotonin reuptake inhibitors in treating major depressive disorder? A meta-analysis of studies of newer agents Biol Psychiatry. 2007 Dec 1;62(11):1217-27. E pub 2007 Jun 22 .*

הערות שוליים
------------

1. 1 2  ביואבניר בע"מ, מילנאוניר - עלון לצרכן, באתר מאגר התרופות - משרד הבריאות, ‏6/2022