**התמכרות לאופיאידים** (באנגלית: **Opioid abuse**) היא תופעה של שימוש לרעה באופיואידים, כאשר ההשלכות הן פגיעה בתפקוד האדם המלווה בקושי פיזי ונפשי. הסימפטומים של ההתמכרות כוללים צורך עז לשימוש באופיואידים, קושי רב בהפסקת השימוש, סבילות גבוהה לאופיואידים, ותסמונת גמילה עם הפסקת השימוש.
תסמונת הגמילה מאופיואידים עשויה לכלול סימפטומים של בחילה, שלשול, כאבי שרירים, הפרעות שינה, סערת נפש ומצב רוח ירוד.
סיבוכים של התמכרות לאופיואידים עשויים להיות מנת יתר, הדבקות בנגיפים כגון דלקת כבד נגיפית C ו-HIV.

אופיואדים כוללים חומרים כגון הרואין, מורפיום, פנטניל, קודאין, אוקסיקודון והידרוקודון. בארצות הברית מרבית משתמשי ההרואין עברו אליו לאחר שימוש באופיואידים במרשם רפואי.

גורמי הסיכון להתמכרות לאופיואידים כוללים היסטוריה של שימוש בסמים, שימוש בסמים על ידי בני משפחה וחברים, הפרעות נפשיות, מצב חברתי-כללי נמוך וגזע.
אבחנה של התמכרות לאופיואידים מתבססת על קריטריונים של האגודה האמריקאית לפסיכיאטריה המופעים ב-DSM-5. אם מתקיימים לפחות שני קריטריונים מתוך 15 – ניתן לקבוע אבחנה של התמכרות לאופיואידים.
אנשים עם התמכרות לאופיואידים מטופלים בדרך כלל עם תחליפי אופיואידים – מתדון או בופרנורפין. טיפול בתחליפים אלו נמצא קשור לירידה בסיכון לתמותה הקשורה להתמכרות. בנוסף, נהוג לשלב טיפולי תחליפי אופיואידים עם טיפול פסיכולוגי של CBT ותמיכה נפשית במסגרת פרטנית או קבוצתית. התרופה נלתרקסון עשויה להיות שימושית במניעה של חזרה להתמכרות. התרופה נלוקסון שימושית במצבים של מנת יתר, וניתנת לאנשים הנמצאים בסיכון גבוה על מנת שיוכלו להשתמש בה במקרה חירום.

על פי ארגון הבריאות העולמי, ב-2016 כ-27 מיליון אנשים ברחבי העולם סבלו מהפרעות שימוש באופיואידים. שימוש ממושך באופיואידים מתרחש בקרב כ-4% מהאנשים שהשתמשו בהם כדי להקל על כאב כתוצאה מפציעה או ניתוח. תחילת ההפרעה מתרחשת לעיתים קרובות בקרב מבוגרים צעירים. יותר בקרב גברים מאשר נשים. בהשוואה ל-1990, בה נרשמו בעולם כ-18,000 מקרים של מוות כתוצאה מהתמכרות לאופיואידים, ב-2015 ההערכות הן כי 122,000 מקרים היו קשורים בתופעה. בארצות הברית, בשנת 2016 נרשמו כ-42,000 מקרי מוות כתוצאה משימוש יתר באופיואידים. מתוכם כ-15,000 היו כתוצאה משימוש בהרואין.

סימנים וסימפטומים
-----------------

סימנים וסימפטומים של התמכרות לאופיואידים עשויים לכלול:

* התנהגות של השתוקקות וחיפוש סמים
* עלייה במינון צריכת האופיואידים במשך הזמן
* השלכות פליליות או חברתיות
* איסוף מרשמים מרופאים שונים
* סיבוכים רפואיים משימוש באופיואידים (HIV ואיידס, דלקת כבד נגיפית C, זיהומים ועוד)
* תסמיני גמילה בהפסקת השימוש

למעשה, התמכרות ותלות שניהם מרכיבים של הפרעות שימוש בסמים, כאשר התמכרות מייצגת את הצורה החמורה יותר בה קיים איבוד שליטה עצמית וצריכת הסם על אף הרצון להפסיק את השימוש. תלות באופיואידים עשויה להיות תלות פיזית, נפשית או שתיהן יחד.

### תסמונת הגמילה

תסמונת הגמילה מאופיואידים עשויה להתרחש כתוצאה מהפסקה פתאומית בצריכה לאחר שימוש ממושך.

תחילתם של סימני הגמילה תלויה בסוג האופיואיד בו נעשה שימוש, וכן במשך השימוש שנעשה בו. בשימוש בהרואין, תסמיני הגמילה יכולים להתחיל לאחר 5 שעות, כאשר השיא מגיע לאחר 2–4 ימים, ונמשכים עד לכשבועיים. עם מתדון לעומת זאת, הסימנים הראשונים יופיעו לאחר כיומיים. עם סיום הסימפטומים העיקריים, סימפטומים פחות משמעותיים עשויים להמשך לתקופה ארוכה בהרבה. סימפטומים אלו עשויים לכלול חרדה, דיכאון, קושי בריכוז, קושי בחשיבה והפרעות זיכרון, עייפות, רגישות יתר לכאב, הפרעות שינה ועוד.

הטיפול בתסמונת הגמילה יכלול מתדון ובופרנורפין יחד עם תרופות נוגדות בחילות ושלשולים.

### הרעלת אופיאודים

סימנים וסימפטומים של הרעלת אופיואדים כוללים:

* רגישות מופחתת לכאב
* תחושת אופוריה
* בלבול
* חשק לישון
* בחילה
* עצירות
* מיוזיס
* ברדיקרדיה
* ירידה בלחץ הדם
* ברדיקינזיה (תנועה איטית)
* דיבור איטי ולא ברור
* היפותרמיה

### מנת יתר של אופיואידים

סימנים וסימפטומים של מנת יתר אופיאטית כוללים:

* אישוני סיכה
* ברדיקרדיה
* היפותרמיה
* שינויים בהכרה – אנשים עשויים להיות במצב של ערפול הכרה או ללא הכרה כלל.
* בצקת ריאות
* הלם
* מוות

סיבות
-----

התמכרות לאופיואידים יכולה להתפתח כתוצאה משימוש עצמי של תרופות מרשם בעיקר במצבי כאב כגון טראומה או ניתוח. אופיואידים שניתנים במרשם רופא אחראים לכמחצית ממקרי ההתמכרות לאופיואידים.
על פי ניירות העמדה של ארגון הבריאות העולמי ואגף הסמים והפשע של האו"ם, יש לטפל בהתמכרות לאופיואידים כמצב רפואי לכל דבר, ולא כבחירה מוסרית שאינה ראויה. ישנן ראיות מסוימות לאפשרות של נטייה גנטית להתמכרות לאופיואידים, אך המנגנונים אינם ברורים דיים, ומובילים לשאלות פילוספיות-אתיות בדבר רצון חופשי.

מנגנונים
--------

התמכרות היא הפרעה מוחית שמאופיינת בשימוש כפייתי בתרופות/סמים על אף ההשלכות השליליות הכרוכות בו. ביטוי יתר של פקטור השעתוק ΔFosB בגרעין האקומבנס מהווה מרכיב משמעותי בהתפתחות של התמכרות לאופיואידים על ידי העלאת רגישות מערכת התגמול, והגברה של ההתנהגות האובססיבית לחיפוש סם. בדומה לסמים ממכרים אחרים, שימוש יתר באופיואידים מוביל לביטוי יתר של ΔFosB בגרעין האקומבנס. אויפיואידים משפיעים על ההעברה העצבית של דופמין בגרעין האקומבנס על ידי חסימת העיכוב של מסלולים דופמינרגיים. הם עושים זאת על ידי עיכוב של מסלולים עצביים, המבוססי GABA, היוצאים מהגרעין הרוסטרלי המדיאלי אל אזור הטגמנטום הגחוני, מה שמביא לתוצאה של ירידה בעיכוב של המסלולים הדופמינרגיים היוצאים מן הטגמנטום הגחוני של גרעין הקומבנס ואל אזורים נוספים במוח.

הדמיות מוחיות הראו שינויים תפקודיים ומבניים של המוח בעקבות ההתמכרות לאופיואידים. מחקר מ-2017 הראה ששימוש כרוני באופיואידים, דוגמת הרואין, עשוי לגרום לשינוים כרוניים באזור קליפת המוח הארובתית-מצחית – אזור חיוני לבקרה של מערכת התגמול, תגובות רגשיות וחרדה.
מחקרים הראו פגיעה בבקרה של מסלולים עצביים הקשורים ברגשות, מתח ואימפולסיביות.

אבחנה
-----

אבחנה של התמכרות לאופיואידים על פי ה-DSM-5 מתקיימת בהימצא הפרעות ומגבלות כתוצאה משימוש מאופיואידים. על מנת לבצע אבחנה, נדרשים לפחות 2 מבין הקריטריונים הבאים:
1. האדם נוטל יותר אופיואידים מאשר הוא התכוון מלכתחילה.
2. האדם אינו מסוגל להוריד את כמות האופיואידים אותם הוא צורך.
3. זמן רב מוקדש לחיפוש אחר, צריכה או ניסיון להגמל משימוש באופיואידים.
4. לאדם יש חשק עז לאופיואידים.
5. קושי במילוי התחייבויות בעבודה או בחיי היום-יום.
6. הפחתה בפעילות החברתית ובפעילויות של שעות פנאי.
7. פגיעה בקשרים חברתיים או משפחתיים בעקבות שימוש באופיואידים.
8. המשך שימוש באופיואידים על אף החמרה במצב פיזיקלי או פסיכולוגי.
9. פיתוח סבילות מוגברת לאופיואידים.
10. תסמיני גמילה מאופיואידים.

ניתן לסווג את חומרת ההתמכרות לקלה, בינונית או חמורה על פי מספר הקריטריונים המתקיימים.

דרכי מניעה
----------

ה CDC (המרכזים לבקרת מחלות) האמריקאי פרסם המלצות ספציפיות על מנת למזער את הסיכון להתמכרות לאופיואידים:

* יצירת מאגרי מידע אלקטרוניים המסוגלים לעקוב ולהתריע בדבר שימוש
* חינוך מטופלים בדבר ההשלכות של שימוש ממושך באופיואידים
* חינוך צוותים רפואיים בדבר ההתוויות למרשם אופיואידים, שימוש ראוי בהם וכן זיהוי מוקדם של שימוש לרעה.

טיפול
-----

התמכרות לאופיואידים דורשת טיפול ארוך טווח במטרה לצמצם את הסיכונים הפיזיים והפסיכולוגיים העומדים בפני המטופלים. חלק מהטיפולים מכוונים להורדה הדרגתית של מינון צריכת האופיואידים עד להימנעות מוחלטת, וחלקם מכוונים לתחליפי סם – מתדון ובופרנורפין. נראה שטיפול יחיד אינו הפתרון ויש שלב בין הטיפולים התרופתיים לפסיכולוגיים. ממחקרים עולה כי טיפולים אלו מובילים לירידה בתמותה של המכורים, אך קיימות שתי תקופות קריטיות במהלך הטיפול: עד כ-4 שבועות מתחילת הטיפול, ועד כ-4 שבועות מתום הטיפול. אלו התקופות בהם הסיכון הגבוה ביותר של מוות כתוצאה משימוש באופיואידים, כיוון שרבים מהמשתתפים בתוכניות הטיפול עוזבים אותן בתקופות אלו.

### טיפול תרופתי

הטיפול התרופתי מבוסס על תחליפי אופיואידים המעניקים פחות תחושת אופוריה, אך פועלים למשך זמן רב יותר.
תחליפים נפוצים הם המתדון והבופרנורפין/נלוקסון. כיום (2020) קיימת העדפה לנלוקסון לאור ממצאים של ירידה בתמותה בקרב משתמשים הנוטלים אופיואידים בזריקות או בשאיפה.
המטרה בטיפול התרופתי היא יצירת יציבות בחיי המטופלים, תוך כדי ניסיון למזער את תסמיני הגמילה מאופיואידים. מחקרים מראים כי 70-95% מהמטופלים מורידים בצורה משמעותית את כמות האופיואידים הנוספים אותם הם צורכים במהלך הטיפול, בעוד ש-40-65% נמנעים מהם לחלוטין במהלכו. היבטים נוספים המקבלים התייחסות בזמן הטיפול הם היבטים רפואיים, פסיכו-סוציאלים ומשפטיים. לטיפול התרופתי התחליפי יש את ההשפעה הגדולה ביותר על סיכוי התמותה ועלויות הטיפול הכלליות במכורים, והוא הטיפול המועדף כיום גם בקרב ארגון הבריאות העולמי, אגף הסמים והפשיעה של האו"ם ו-UNAIDS (תוכנית האו"ם לטיפול ב-HIV/AIDS).

בופרנורפין ומתדון מורידים את החשק לאופיואידים, מקלים על תסמיני הגמילה וחוסמים את תחושות האופוריה של אופיואידים. בופרנורפין, אגוניסט חלקי עם אפיניות גבוהה, יוצר רוויה של הקולטן האופיואידי, וחוסמת את פעילותם של האופיואידים. נלטרוקסון, אנטגוניסט לרצפטורי ה μ האופיואידים, היא תרופה נוספת הנמצאת בשימוש בטיפול התרופתי התחליפי, וגם היא חוסמת את תחושת האופוריה, ואינה גורמת לרדימות ואנלגזיה הנלוות לרוב לשימוש באופיואידים.

#### מתדון

שימוש במתדון כתחליף סם הוא טיפול נפוץ בניסיון גמילה של מכורים לאופיואידים. מתדון הוא אגוניסט של אופיואידים. המטרה העיקרית של שימוש במתדון כתחליף לאופיואידים היא הפחתת תחושת ההשתוקקות לסם, דיכוי סימני הגמילה וחסימת תחושת האופוריה המתלווה לשימוש באופיואידים. השימוש במתדון אינו מרדים ונחשב לבטוח רפואית. המטופל מקבל מתדון בכמויות הולכות וגוברות עד אשר תסמיני הגמילה מאופיואידים יורדים בצורה משמעותית. לאחר התייצבות המינון, מורידים את המינון בהדרגה עד שהמטופל אינו חש צורך במתדון או שניתן להחליף את המתדון באופיואיד חלש יותר, עם תסמיני גמילה קלים יותר.

#### בופרנורפין

בניגוד למתדון ואגוניסטים מלאים אחרים בופרנורפין הוא אגוניסט חלקי לרצפטורים אופיואידים, ולכן בעל פוטנציאל נמוך יותר לגרום לדיכוי נשימתי. נמצא כי שימוש בבופרנורפין כתחליף סם במהלך הטיפול בהתמכרות לאופיואידים מוביל לירידה בשיעורי התמותה. לעיתים קרובות מטופלים מקבלים את כדורי הבופרנורפין בשילוב עם האנטגוניסט נלוקסון על מנת למנוע שימוש בצורה של מעיכת הכדור והזרקתו לדם במקום צורת השימוש הנכונה של מציצה תחת הלשון.

#### אופיואידים אחרים

במקרים בהם טיפול בעזרת מתדון אינו עוזר, ניתן לשקול טיפול בהזרקת הרואין תחת פיקוח רפואי.
מדינות בהן נעשה שימוש בטיפול זה כוללות את גרמניה, שווייץ, הולנד, בריטניה, ספרד, דנמרק, בלגיה, קנדה ולוקסמבורג.

דהידרוקודאין הוא אופיואיד אחר בו נעשה שימוש כאלטרנטיבה למתדון או בופרנורפין בחלק ממדינות אירופה.

בשווייץ ובקנדה נעשה שימוש גם במורפין בשחרור ארוך טווח.

### טיפול התנהגותי

#### טיפול קוגניטיב התנהגותי

טיפול קוגניטיבי-התנהגותי היא צורת התעברות פסיכו-סוציאלית שמטרתה לשפר את הבריאות הנפשית של המטופלים. הטיפול נועד לאפשר למטופלים להתמודד טוב יותר עם הבעיה על ידי שינוי ההתנהגות והרגשות שלהם כלפיה. לטיפול יש עדיות חיוביות בטיפול בהפרעות אחרות כגון דיכאון והתמכרות לסיגריות, אך כטיפול יחיד בהתמכרות לאופיואידים הוא פחות יעיל, ושילוב שלו יחד עם הטיפול התרופתי הוא הטיפול המועדף כיום. ראיון מוטיבציוני הוא סוג נפוץ של טיפול קוגניטיבי-התנהגותי בו נעשה שימוש בטיפול בהתמכרות לאופיואידים. מטרת הראיון המוטיבציוני היא לרתום את המוטיבציה הפנימית של המטופל לצורך החלמה על ידי חינוך, גיבוש אסטרטגיות שימנעו הפסקת טיפול וחזרה לשימוש באופיואידים וחשיבה חיובית בניסיון לשמור על מוטיבציה גבוהה במהלך הטיפול.

#### תוכנית 12 השלבים

ההתערבות הרפואית הראשונית יעילה בעיקר בסימפטומים הראשוניים של הגמילה מאופיואידים. בסיום הטיפול הראשוני, נדרשת תוכנית ארוכת טווח לשימור ההימנעות לחזרה לשימוש. כמו ב"אלכוהוליסטים אנונימיים", תוכניות 12 הצעדים נפוצות גם בקבוצות של "מכורים אנונימיים". "מכורים אנונימיים" הן קבוצות תמיכה מקומיות, הקיימות בכל רחבי העולם, ומאפשרות מפגשי תמיכה ללא עלות בהם מעודדים את המכורים להכיר בבעייתם, לקבל עזרה מעמיתים/מכורים לשעבר ולפתח יכולות עזרה עצמית.

אפימידיולוגיה
-------------

בעולם, מספר האנשים המכורים לאופיואידים עלה מ-10.4 מיליון בשנת 1990 ל-15.5 מיליון ב-2010.
ב 2016 המספר עלה ל-27 מיליון. כ-122 אלף מקרי מוות כתוצאה משימוש באופיואידים דווחו בשנת 2015. עלייה מ כ-18 אלף מקרים בשנת 1990.

#### ארצות הברית

 ערך מורחב – **משבר האופיואידים בארצות הברית**  

מגפת האופיואידים הנוכחית היא מגפת הסמים הקטלנית ביותר בהיסטוריה האמריקאית. בשנת 2008 היו פי 4 יותר מקרי מוות כתוצאה ממנת יתר בהשוואה ל-1999.
ב-2017, היו 5.4 מקרי מוות לכל 100,000 אנשים כתוצאה משימוש באופיואידים לשיכוך כאב בהשוואה ל-1.4 בשנת 1999. שיעור מקרי המוות הקשורים להרואין עלה בתקופה שבין 1999 ל-2015 מ-0.7 מקרי מוות לכל 100,000 אנשים ל-4.1.
ב 2017 הוכרז מצב חירום לאומי בתחום בריאות הציבור בעקבות העלייה החדה במקרי המוות.
הממשל האמריקאי גיבש תוכנית פעולה בת 5 זרועות:

* הגדלת הגישה לשירותי טיפול והחלמה עבור המכורים
* הגדלת הזמינות של נלוקסון וחומרים דומים שנותנים מענה מהיר במקרה של מנת יתר.
* מימון מחקר רלוונטי
* שינוי מדיניות הטיפול בכאב
* עדכון דו"חות בריאות הציבור העוסקים בטיפול בהתמכרות לאופיואידים

#### בישראל

דוח שפורסם על ידי ה־OECD במאי 2019, העלה כי בין 2011 ל־2016 שיעור הגידול בשימוש באופיואידים בישראל עלה ב-125 אחוז, השיעור הגבוה ביותר מבין מדינות המערב. על אף זאת, הצריכה הממוצעת השנתית של אופיואידים (המחושבת בקילוגרמים למיליון איש) עד שנת 2020 הייתה נמוכה יחסית בישראל: 5.9 ק״ג, לעומת ממוצע של כ-27 ק״ג במדינות המערב. על פי נתוני משרד הבריאות, בשנת 2016 נרשמו 15 מקרי מוות כתוצאה משימוש באופיואידים, אך ייתכן מאוד כי הנתנוים האמיתיים גבוהים יותר, שכן ההשערה היא שמרבית המקרים אינם מדווחים.
בישראל חסרים נתונים מדויקים בנוגע להיקף ההתמכרות לאופיואידים. הדבר קשור לכך שהאחריות הביטוחית לטיפול בהתמכרויות איננה תחת קופות החולים. הטיפולים ניתנים במרכזים ייעודיים של משרד הבריאות או משרד הרווחה. על פי נתונים ממחקר שוק שבוצע בשנת 2015 נמצא כי כ-23% מהאוכלוסייה בגילאי 25 ומעלה, ציינו כי הם סובלים מכאב כרוני. המחקר בחן את הרגלי השימוש באופיואידים במטופלים עם כאב כרוני המגיעים לרופאי משפחה ורופאי כאב ומצא ישנם כ-75,000 אנשים המשתמשים באופיואידים על בסיס קבוע, ומתוכם, כך על פי הערכת הרופאים, כ-20 אחוז (כ-15 אלף) מוגדרים כמכורים לאופיואידים בדרגה כלשהי.
בסקר הרופאים שהשתתפו במחקר הודגם כי הם מכירים בסכנות הכרוכות בשימוש באופיואידים, וכי קיים רצון וצורך לטפל בבעיית ההתמכרות שפיתחו החולים.
עוד עלה מהסקר, כי 80% מרופאי הכאב ציינו שהם אינם מעוניינים לטפל בהתמכרות ומעדיפים לשלוח מטופלים מכורים למכון גמילה או פסיכיאטר במקביל להורדת מינון התרופות.

בשנת 2023 התפרסם מחקר של מרכז טאוב המראה שישראל דורגה בשנת 2020 במקום הראשון בעולם בצריכת אופיואידים. עורכי המחקר הזהירו מפני הסכנות החמורות בצריכת הסם. בעקבות המחקר פורסם דו"ח של משרד הבריאות לפיו קיימת בישראל בעיה בריאותית וציבורית רחבה של שימוש באופיואידים, וכלולה בו שורה של צעדים למיגור התופעה, ביניהם הגבלה במספר המרשמים שרופא יוכל לרשום למשכך כאבים. על פי נציגת הארגון רופאים לזכויות אדם, צעדים אלו אינם מספקים.

קישורים חיצוניים
----------------

ויקישיתוף מדיה וקבצים בנושא **התמכרות לאופיואידים** בוויקישיתוף
* "לרופאים יש חלק לא מבוטל במגפת האופיואידים", אלכס דורון, אתר דוקטורס אונלי 27 ביוני 2019
* טיפול באופיואידים בכאב כרוני ממקור לא סרטני - נייר עמדה, מתוך ויקירפואה
* אתר למנויים בלבד  שרית רוזנבלום, המכורים החדשים, באתר "ידיעות אחרונות", 7 באוקטובר 2019

הערות שוליים
------------

1. ↑
2. ↑  American Psychiatric Association (2013), Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (5th ed.), Arlington: American Psychiatric Publishing, pp. 540–546, ISBN 978-0890425558
3. ↑
4. ↑  National Institute on Drug Abuse, Prescription opioid use is a risk factor for heroin use, www.drugabuse.gov (באנגלית)
5. ↑  Lynn R. Webster, Risk Factors for Opioid-Use Disorder and Overdose, **Anesthesia & Analgesia** 125, 2017-11, עמ' 1741–1748 doi: 10.1213/ANE.0000000000002496
6. 1 2 3 4 5  American Psychiatric Association, **Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders**, American Psychiatric Association, 2013-05-22, ISBN 0-89042-555-8. (באנגלית)
7. 1 2 3 4 5  Luis Sordo, Gregorio Barrio, Maria J Bravo, B Iciar Indave, Mortality risk during and after opioid substitution treatment: systematic review and meta-analysis of cohort studies, **The BMJ** 357, 2017-04-26 doi: 10.1136/bmj.j1550
8. ↑  Bikash Sharma, Ann Bruner, Gabrielle Barnett, Marc Fishman, Opioid Use Disorders, **Child and adolescent psychiatric clinics of North America** 25, 2016-7, עמ' 473–487 doi: 10.1016/j.chc.2016.03.002
9. ↑  Rebecca McDonald, John Strang, Are take‐home naloxone programmes effective? Systematic review utilizing application of the Bradford Hill criteria, **Addiction (Abingdon, England)** 111, 2016-7, עמ' 1177–1187 doi: 10.1111/add.13326
10. 1 2  WHO | Information sheet on opioid overdose, WHO
11. 1 2  Amin Mohamadi, Jimmy J. Chan, Jayson Lian, Casey L. Wright, Risk Factors and Pooled Rate of Prolonged Opioid Use Following Trauma or Surgery: A Systematic Review and Meta-(Regression) Analysis, **JBJS** 100, 2018-08-01, עמ' 1332–1340 doi: 10.2106/JBJS.17.01239
12. ↑  Data Brief 294. Drug Overdose Deaths in the United States, 1999–2016
13. ↑  Eric J. Nestler, Reflections on: "A General Role for Adaptations in G-Proteins and the Cyclic AMP System in Mediating the Chronic Actions of Morphine and Cocaine on Neuronal Function", **Brain research** 1645, 2016-08-15, עמ' 71–74 doi: 10.1016/j.brainres.2015.12.039
14. 1 2  Mansi Shah, Martin R. Huecker, **StatPearls**, Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, 2020
15. 1 2  Richard K. Ries, Shannon C. Miller, David A. Fiellin, **Principles of Addiction Medicine**, Lippincott Williams & Wilkins, 2009, ISBN 978-0-7817-7477-2. (באנגלית)
16. ↑  Afarin Rahimi‐Movaghar, Jaleh Gholami, Laura Amato, Leila Hoseinie, Pharmacological therapies for management of opium withdrawal, **The Cochrane Database of Systematic Reviews** 2018, 2018-06-21 doi: 10.1002/14651858.CD007522.pub2
17. ↑  Center for Substance Abuse Treatment, [Table, Figure 4-4: Signs and Symptoms of Opioid Intoxication and Withdrawal], www.ncbi.nlm.nih.gov, ‏2006 (באנגלית)
18. ↑  Thomas R. Kosten, Colin N. Haile, **Harrison's Principles of Internal Medicine**, 19, New York, NY: McGraw-Hill Education, 2014
19. ↑  Kevin W. Chen, Annie N. Banducci, Leila Guller, Richard J. Macatee, An Examination of Psychiatric Comorbidities as a Function of Gender and Substance Type within an Inpatient Substance Use Treatment Program, **Drug and alcohol dependence** 118, 2011-11-01, עמ' 92–99 doi: 10.1016/j.drugalcdep.2011.03.003
20. ↑  WHO/UNODC/UNAIDS position paper Substitution maintenance therapy in the management of opioid dependence and HIV/AIDS prevention
21. 1 2  Nora D. Volkow, George F. Koob, A. Thomas McLellan, Neurobiologic Advances from the Brain Disease Model of Addiction, **The New England journal of medicine** 374, 2016-01-28, עמ' 363–371 doi: 10.1056/NEJMra1511480
22. ↑  Hyman Steven, The Neurobiology of Addiction: Implications for Voluntary Control of Behavior, **American Journal of Bioethics** 7, 2007, עמ' 8–11
23. ↑  Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE, Chapter 15: Reinforcement and Addictive Disorders, **Sydor A, Brown RY (eds.). Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience**, (2nd ed.), New York: McGraw-Hill Medical, 2009, עמ' 364–375
24. ↑  Eric J. Nestler, Cellular basis of memory for addiction, **Dialogues in Clinical Neuroscience** 15, 2013-12, עמ' 431–443
25. 1 2  James K. Ruffle, Molecular neurobiology of addiction: what’s all the (Δ)FosB about?, **The American Journal of Drug and Alcohol Abuse** 40, 2014-11-01, עמ' 428–437 doi: 10.3109/00952990.2014.933840
26. ↑  Christopher M. Olsen, Natural Rewards, Neuroplasticity, and Non-Drug Addictions, **Neuropharmacology** 61, 2011-12, עמ' 1109–1122 doi: 10.1016/j.neuropharm.2011.03.010
27. ↑  Romain Bourdy, Michel Barrot, A new control center for dopaminergic systems: pulling the VTA by the tail
28. ↑  Morphine addiction - Homo sapiens (human)
29. ↑  Rita Z. Goldstein, Nora D. Volkow, Dysfunction of the prefrontal cortex in addiction: neuroimaging findings and clinical implications, **Nature reviews. Neuroscience** 12, 2011-10-20, עמ' 652–669 doi: 10.1038/nrn3119
30. 1 2  Hada Fong-ha Ieong, Zhen Yuan, Resting-State Neuroimaging and Neuropsychological Findings in Opioid Use Disorder during Abstinence: A Review, **Frontiers in Human Neuroscience** 11, 2017-04-06 doi: 10.3389/fnhum.2017.00169
31. ↑  CDC Guideline for Prescribing Opioids for Chronic Pain | Drug Overdose | CDC Injury Center, www.cdc.gov, ‏2019-08-28 (באנגלית)
32. ↑  WHO | WHO/UNODC/UNAIDS position paper, WHO
33. ↑  Nicholls L, Bragaw L, Ruetsch C, Opioid Dependence Treatment and Guidelines, Journal of managed care pharmacy : JMCP, ‏2010-02 (באנגלית)
34. ↑  Nina KOUDELKOVA, Opioid substitution therapy or treatment (OST), Migration and Home Affairs - European Commission, ‏2017-03-14 (באנגלית)
35. ↑  Julie Bruneau, Keith Ahamad, Marie-Ève Goyer, Ginette Poulin, Management of opioid use disorders: a national clinical practice guideline, **CMAJ : Canadian Medical Association Journal** 190, 2018-03-05, עמ' E247–E257 doi: 10.1503/cmaj.170958
36. 1 2  National Evaluation of Pharmacotherapies for Opioid Dependence (NEPOD): Report of Results and Recommendations
37. ↑  Jennifer S. Orman, Gillian M. Keating, Buprenorphine/Naloxone, **Drugs** 69, 2009-03-01, עמ' 577–607 doi: 10.2165/00003495-200969050-00006
38. 1 2  Joseph H, Stancliff S, Langrod J, Methadone Maintenance Treatment (MMT): A Review of Historical and Clinical Issues, The Mount Sinai journal of medicine, New York, ‏2000-10 (באנגלית)
39. ↑  Connock M, Juarez-Garcia A, Jowett S, Frew E, Methadone and buprenorphine for the management of opioid dependence: A systematic review and economic evaluation, **Health Technology Assessment** 11, 2007-04-03 doi: 10.3310/hta11090
40. ↑  TIP 63: Medications for Opioid Use Disorder | SAMHSA Publications, store.samhsa.gov (ארכיון)
41. ↑  Christian Haasen, Uwe Verthein, Peter Degkwitz, Juergen Berger, Heroin-assisted treatment for opioid dependence: Randomised controlled trial, **The British Journal of Psychiatry** 191, 2007/07, עמ' 55–62 doi: 10.1192/bjp.bp.106.026112
42. ↑  Heroin-Assisted Treatment (HAT) (English/Spanish), Drug Policy Alliance (באנגלית)
43. ↑  J. Roy Robertson, Gillian M. Raab, Malcolm Bruce, James S. McKenzie, Addressing the efficacy of dihydrocodeine versus methadone as an alternative maintenance treatment for opiate dependence: a randomized controlled trial, **Addiction** 101, 2006, עמ' 1752–1759 doi: 10.1111/j.1360-0443.2006.01603.x
44. ↑  Slow‐release oral morphine as maintenance therapy for opioid dependence
45. ↑  Judith S Beck, **Cognitive behavior therapy: basics and beyond**, 2011, ISBN 978-1-60918-504-6. (באנגלית)
46. ↑  Psychosocial interventions by general practitioners, ‏18 July 2007
47. ↑  UpToDate, www.uptodate.com
48. ↑  Marc A. Schuckit, Treatment of Opioid-Use Disorders, ‏2016-07-27 (באנגלית)
49. ↑  NA, www.na.org
50. ↑  Steven M. Melemis, Relapse Prevention and the Five Rules of Recovery, **The Yale Journal of Biology and Medicine** 88, 2015-09-03, עמ' 325–332
51. ↑  Scot Thomas, MD, 12 Step Programs for Drug Rehab & Alcohol Treatment, American Addiction Centers (באנגלית)
52. ↑    
שגיאות פרמטריות בתבנית:צ-מאמר   
פרמטרי חובה [ מחבר ] חסרים {{{מחבר}}}, Global, regional, and national life expectancy, all-cause mortality, and cause-specific mortality for 249 causes of death, 1980–2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015, **Lancet (London, England)** 388, 2016-10-08, עמ' 1459–1544 doi: 10.1016/S0140-6736(16)31012-1
53. ↑    
שגיאות פרמטריות בתבנית:צ-מאמר   
פרמטרי חובה [ מחבר ] חסרים {{{מחבר}}}, Global, regional, and national age-sex specific all-cause and cause-specific mortality for 240 causes of death, 1990-2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013, **Lancet** 385, 2015-01-10, עמ' 117–171 doi: 10.1016/S0140-6736(14)61682-2
54. ↑  Hughes, Evan (2018-05-02). "The Opioid that Made a Fortune for Its Maker — and for Its Prescribers". *The New York Times* (באנגלית אמריקאית). ISSN 0362-4331. נבדק ב-2020-02-20.
55. ↑  American Society of Addiction Medicine. "Opioid Addiction 2016 Facts and Figures"
56. ↑  Health, United States, 2016: With Chartbook on Long-term Trends in Health (PDF). Hyattsville, MD.: CDC, National Center for Health Statistics. 2017. p. 4.
57. ↑  Digital Communications Division (DCD), 5-Point Strategy To Combat the Opioid Crisis, HHS.gov, ‏2018-05-08 (באנגלית)
58. ↑  Addressing Problematic Opioid Use in OECD Countries - en - OCDE, www.oecd.org
59. 1 2  השימוש המוגבר במשככי כאבים נרקוטיים בישראל: תחילתה של מגפה?, באתר מרכז טאוב
60. ↑  דוח פנימי על השימוש אופיואידים: "בעיה בריאותית וציבורית רחבה בישראל", באתר שומרים, ‏27 בספטמבר 2023
61. ↑  דניאל דולב, שומרים, ‏המלחמה של משרד הבריאות בהתמכרות לאופיואידים, באתר ‏מאקו‏, 27 בספטמבר 2023

**הבהרה:** המידע בוויקיפדיה נועד להעשרה בלבד ואינו מהווה ייעוץ רפואי.