**ממהפרינט** היא בדיקה פרוגנוסטית דיאגנוסטית ומנבאת עבור חולות סרטן השד בשלב מוקדם, אשר מעריכה את הסיכון לכך שהגידול ישלח גרורות לאזורי גוף אחרים. הבדיקה מספקת תוצאה בינארית, סיווג לסיכון גבוה או לסיכון נמוך, ומסייעת לרופאים לקבוע אם החולה תפיק תועלת מכימותרפיה או לא תפיק ממנה תועלת. נשים המקבלות תוצאה המעידה על סיכון נמוך יכולות לוותר על כימותרפיה בבטחה, ללא הפחתת הסבירות להישרדות ללא מחלה. בדיקת ממהפרינט היא חלק מפורטפוליו של רפואה מותאמת אישית. 

בדיקת ממהפרינט מבוססת על חתימת 70 גנים של סרטן השד, אשר פותחה באמסטרדם; השיטה מבוססת על שימוש ברקמה מקובעת בפורמלין ומשוקעת בפרפין (FFPE) או ברקמה טרייה לצורך בדיקה באמצעות שבב דנ"א. זוהי בדיקה שפותחה במעבדה (Laboratory Developed Test - LDT), ומשתייכת לקטגוריית בדיקות מסוג IVDMIA (מבחנה מרובת משתנים - In Vitro Diagnostic Multivariate Index Assays). בדיקת ממהפרינט הייתה בדיקת IVDMIA הראשונה (2007), אשר אושרה על ידי מנהל המזון והתרופות (FDA) בהליך סיווג De Novo (סיווג כהערכת מכשור מסוג III). זוהי הבדיקה המולקולרית הדיאגנוסטית היחידה אשר עברה תיקוף באמצעות ניסויים קליניים אקראיים פרוספקטיביים. הבדיקה עושה שימוש ב־RNA אשר מופק מדגימות גידול ועובר הרצה על זכוכית נושאת של שבב דנ"א מותאם, במטרה לקבוע את רמת הביטוי של חתימת 70 גנים. לאחר מכן, פרופיל הביטוי עובר עיבוד באמצעות אלגוריתם קנייני, כדי לסווג את החולה כבעלת סיכון גבוה או נמוך להישנות סרטן השד. 

בדיקת ממהפרינט עברה תיקוף קליני פרוספקטיבי לשימוש בחולות סרטן השד בשלב מוקדם (I ו־II) ללא תלות בסטטוס קולטני אסטרוגן (ER) או בסטטוס קולטני גורם גדילה אפידרמלי אנושי 2 (HER2), כאשר גודל הגידול הוא ≤ 5.0 ס"מ, עם 0–3 בלוטות לימפה חיוביות (LN0-1), ללא הגדרות מיוחדות עבור N1mi בבדיקה פתולוגית. מאפיין זה הוא ייחודי ל־MammaPrint, בהשוואה לבדיקות אחרות המכילות גנים מרובים הנמצאות בשימוש, אשר הדגימו ערך מנבא אך ורק עבור חולות הסובלות מגידולים חיוביים ל־ER, שליליים ל־HER2, ובלוטות לימפה (LN) שליליות. כמו כן, בדיקת ממהפרינט מותווית עבור חולות הסובלות מגידולים שליליים ל־ER, שמהווים 15% מהגידולים. אין קריטריונים לאי הכללה בהסתמך על סוג הגידול ההיסטו-פתולוגי (דהיינו דוקטלי, לובולרי, מעורב וכו') או על הגיל. בדיקת ממהפרינט היא בעלת יכולת ניבוי עבור נשים בשלב טרום מנופאוזה ולאחר מנופאוזה.

פיתוח
-----

פרויקט הגנום האנושי זיהה כ־25,000 גנים בגנום האנושי, ויצר את האפשרות לרפואה מותאמת אישית. מכון הסרטן של הולנד (NKI) השתמש במידע זה, ויישם אותו בסרטן שד באופן ספציפי, תוך יצירת חתימת 70 הגנים של אמסטרדם (70-GS). בדיקת ממהפרינט היא בדיקה מסחרית המודדת את ה־70-GS.

השערת ה־NKI הייתה כי מחלת סרטן השד היא מחלה גנטית, הטרוגנית, שבה ביטוי הגנים בגידולי שד אגרסיביים, אשר מפתחים גידולים נשנים לאחר הניתוח, צפוי להיות שונה מביטוי הגנים בגידולים פחות אגרסיביים, שאינם נשנים ואינם מתפשטים ברחבי הגוף. כדי לזהות גורם מנבא חדשני ובלתי תלוי להישנות סרטן השד, נעשה שימוש בטכנולוגיית שבב דנ"א, במטרה לחקור את כל 25,000 הגנים בדגימות של גידולים בלתי מטופלים מנשים שסווגו, על פי מעקב, כנקיות ממחלה או כבעלות גרורות מרוחקות בטווח של 5 שנים. סיווג מבוקר זיהה הבדלים משמעותיים בדפוסי הביטוי של 70 גנים, אשר נמצאו כגורמים מנבאים חזקים לפרק זמן קצר להופעת גרורות מרוחקות.

### השלכות יישומיות

הפרדיגמה אשר שימשה לפיתוח בדיקת ה־70-GS הופכת אותה לייחודית בתחום הדיאגנוסטיקה המולקולרית של סרטן השד, מאחר שהיא אפשרה לביולוגיה של הגידול עצמה להראות את הגנים בעלי יכולת הניבוי המשמעותית ביותר, עבור תוצאות שכבר ידועות בחולות. במקום לבחור מראש כמה גנים בהסתמך על הספרות ועל המידע הידוע במועד נתון, למידה מבוקרת מכלל הגנום המבוטא מעניקה לשיטה יכולת חיזוי יישומית, עם התפתחות הידע בתחום הביולוגיה של סרטן. יתרה מכך, פיתוח המבוסס על שימוש בגידולים בלתי מטופלים מאפשר לרופאים לקבוע את הסיכון להישנות המחלה אצל החולה, ללא כל הטיה טיפולית או השערות, לפני בניית תוכנית טיפול עבור החולה.

יישומיות קלינית
---------------

השימוש בשיטות דיאגנוסטיקה מולקולרית נעשה בשילוב עם גורמים קליניים ופתולוגיים מסורתיים, כדי להחליט על תוכנית הטיפול. בדיקת ממהפרינט מספקת תוצאה בינארית, סיכון גבוה או סיכון נמוך. חולות בעלות תוצאה המעידה על סיכון נמוך אינן צפויות לפתח גרורות מרוחקות, ולפיכך לא סביר שיפיקו תועלת מכימותרפיה. מאחר שגידולי סרטן שד רבים נחשבים כגידולים עם סיכון נמוך מבחינה גנומית ללא תלות בנתונים קליניים-פתולוגיים, אפשר לחסוך טיפול יתר בכימותרפיה עבור מספר חולות משמעותי. 

### הכללה בקווים מנחים

בדיקת ממהפרינט כלולה כטיפול מקובל בעל רמת ההוכחה הרפואית הגבוהה ביותר בקווים המנחים שלהלן: 

* קווים מנחים של CBO של המכון ההולנדי לטיפול בסרטן שד ראשוני
* קווים מנחים של אונקולוגיה בין לאומית של סנט גלן (St. Gallen's International Oncology) לטיפול בסרטן שד בשלב מוקדם
* קווים מנחים של קבוצת האונקולוגיה הגינקולוגית הגרמנית (AGO) להתנהלות טיפולית בסרטן שד
* קבוצה אירופאית לסמני גידול (European Group on Tumour Markers - EGTM)

התוויות להזמנה
--------------

בפברואר 2007, אישר מנהל המזון והתרופות האמריקני (FDA) את בדיקת ממהפרינט לשימוש בארצות הברית בחולות סרטן שד בכל גיל, בעלות בלוטות לימפה שליליות, גידול שלילי ל־ER או חיובי ל־ER, כאשר גודל הגידולים קטן מ־5 ס"מ. בדיקת ממהפרינט יכולה להיחשב כחלק מהטיפול המקובל בסרטן שד בשלב מוקדם; הבדיקה היא בעלת כיסוי ביטוחי משמעותי בארצות הברית, לרבות כיסוי דרך מדיקר (Medicare) ומדיקייד (Medicaid). איגוד הרופאים האמריקני העניק לבדיקת ממהפרינט את הקוד (Category 1, MAAA Current Procedural Terminology (CPT.

התוויות להזמנת ממהפרינט כוללות:

ארצות הברית
* סרטן שד בשלב 1 או בשלב 2
* קרצינומה פולשנית (הסננת קרצינומה)
* גודל הגידול < 5.0 ס"מ
* בלוטות לימפה שליליות
* גידול חיובי לקולטני אסטרוגן (ER+) או שלילי לקולטני אסטרוגן (ER-)
* נשים בכל גיל

דגימות מארצות הברית ומצפון אמריקה עוברות עיבוד והרצה במעבדה מוסמכת מטעם CLIA באירווין, קליפורניה.

בין לאומיות
* סרטן שד בשלב 1 או בשלב 2
* קרצינומה פולשנית (הסננת קרצינומה)
* גודל הגידול < 5.0 ס"מ
* סטטוס בלוטות לימפה: שליליות או חיוביות (עד 3 בלוטות)
* ER+ או ER-

דגימות מחוץ לצפון אמריקה עוברות עיבוד והרצה באמסטרדם, הולנד.

שיטת איסוף דגימות רקמה
אפשר להגיש דגימות כביופסיות מחט או כדגימות כירורגיות. בדיקת ממהפרינט מאושרת על ידי ה־FDA לקבלת דגימות טריות, קפואות, מקובעות בפורמלין ומשוקעות בפרפין (FFPE). אפשר להגיש שני סוגי דגימות:

* בלוק רקמה מקובעת בפורמלין ומשוקעת בפרפין או 10 זכוכיות נושאות ללא צביעה עם חתך בעובי 5 מיקרון בכל זכוכית נושאת. מדדי האיכות מחייבים רמת תאי גידול פולשניים בסך ≥ 30%. או
* דגימות טריות מתקבלות כעת למטרות מחקר. הדגימות חייבות להיות לפחות בגודל 3x3 מ"מ, משומרות ב־®RNARetain. גודל צדדי מקסימלי לא יעלה על 5 מ"מ, כדי לאפשר חדירה נאותה של RNARetain. נדרשת רמת תאי גידול פולשניים בסך ≥ 30%.

עלות מול תועלת
--------------

כמה מחקרים מראים כי השימוש בבדיקת ממהפרינט הוא יעיל במונחי עלות עבור חולות בארצות הברית, אירופה, קנדה ויפן, הודות למתן מידע נוסף המסייע לרופאים בהתאמת טיפול אישי לחולה האינדיבידואלית.

בדיקת ממהפרינט מספקת תוצאות חד משמעיות ללא קטגוריית ביניים, דבר ההופך אותה ליעילה יותר במונחי עלות, בהשוואה לבדיקות הערכת סיכון אחרות הזמינות עבור סרטן השד.

ניסויים קליניים עיקריים
-----------------------

בדיקת ממהפרינט היא בדיקת סרטן השד הדיאגנוסטית המולקולרית היחידה הזמינה באופן מסחרי אשר השיגה רמת הוכחה 1A. ניסויים קליניים נרחבים אחרים ושיתופי פעולה מחקריים יצרו מחקרי תיקוף רטרוספקטיביים ופרוספקטיביים מרובים לאורך העשור האחרון, אשר אפשרו מסחור מוצלח של בדיקות שבב דנ"א גנומיות, כגון פרופיל 70 הגנים ממהפרינט המאושר על ידי FDA. ניסויים קליניים נרחבים רב-מוסדיים, כגון MINDACT ו־ISPY-2, אומדים את בדיקת MammaPrint. 

### MINDACT

ניסוי MINDACT מספק את רמת ההוכחה הרפואית הגבוהה ביותר, רמה 1A, לשימוש ב־ממהפרינט בסרטן שד בשלב מוקדם. הניסוי הקליני MINDACT (Microarray In Node negative and 1-3 positive lymph node Disease may Avoid Chemotherapy) הוא מחקר פאזה III אקראי, רב-מרכזי פרוספקטיבי, המשווה בין חתימת ביטוי 70 הגנים ממהפרינט ובין כלי קליני-פתולוגי פרוגנוסטי מקובל (Adjuvant! Online) בבחירת חולות עם בלוטות שליליות או 1–3 בלוטות חיוביות לכימותרפיה אדג'ובנטית כטיפול בסרטן השד.

פרסום ב־New England Journal of Medicine תיאר 6,693 חולות סרטן שד שגויסו ב־112 מוסדות משתתפים מ־9 מדינות אירופה.

בניסוי MINDACT, נשים החולות בסרטן השד המוערכות כבעלות "סיכון גבוה", הן על ידי ממהפרינט והן על ידי הנחיות קליניות-פתולוגיות, מקבלות המלצה לקבלת כימותרפיה, בעוד שעבור נשים בעלות אבחנה המתאימה ל"סיכון נמוך", בשתי השיטות מומלץ טיפול הורמונלי בלבד. עם זאת, במקרים שבהם קיימת אי התאמה, החולות עוברות רנדומיזציה לקבלת כימותרפיה או טיפול הורמונלי, על סמך הערכת סיכון קלינית-פתולוגית או MammaPrint, ונערך מעקב אחר החולות. התוצאות של MINDACT מאמתות כי בדיקת ממהפרינט היא כלי פרוגנוסטי ומנבא חשוב בטיפול בסרטן. 

הממצאים העיקריים של ניסוי MINDACT הם:

* 46% מהחולות אשר זוהו כבעלות סיכון גבוה להישנות לפי גורמים קליניים-פתולוגיים כמתואר במאמר, ואשר לפיכך אמורות להיות מועמדות לכימותרפיה אדג'ובנטית באופן שגרתי, סווגו מחדש כבעלות סיכון נמוך על ידי ממהפרינט ועל פי ממצאי MINDACT, יכלו לוותר על כימותרפיה בבטחה.
* בדיקת ממהפרינט יכולה לשנות את נוהלי הטיפול הקליני באמצעות מתן מידע קליני פרוגנוסטי המסייע בהערכת הסיכון של החולות להופעת גרורות מרוחקות, ופוטנציאלית עשויה לחסוך תופעות רעילות ותופעות לוואי מיותרות בשל כימותרפיה מלמעלה מ־100 אלף חולות סרטן שד בשלב מוקדם מדי שנה ברחבי העולם, לצד חסכונות משמעותיים בעלויות.
* כפי שהודגם בניסוי MINDACT, בדיקת ממהפרינט היא הבדיקה הפרוגנוסטית היחידה בעלת רמת ההוכחה הגבוהה ביותר (1A) לסרטן השד המאושרת על ידי FDA לישומיות קלינית, המתבטאת ביכולתה לסייע בזיהוי נכון של חולות בעלות סיכון נמוך.

### PROMIS

רישום פרוספקטיבי של ממהפרינט בחולות סרטן שד עם דירוג הישנות בינוני (Prospective Registry Of MammaPrint in breast cancer patients with an Intermediate recurrence Score PROMIS) מיועד להיות מחקר פרוספקטיבי, תצפיתי, במקרים בלבד, להערכת בדיקת ממהפרינט בחולות בעלות דירוג בינוני לפי (Oncotype DX (30-18. הנתונים הקליניים יוזנו באופן מקוון. יהיו 2 טופסי דיווח (Case Report Forms) (CRFS). חובה למלא את ה־CRF הראשון, לפני קבלת התוצאה של בדיקת MammaPrint.

CRF זה יתעד את מאפייני החולות בתחילת המחקר, מידע אודות פתולוגיה, דירוג Oncotype DX ותוכנית הטיפול המומלצת, ללא ידיעת התוצאה של בדיקת MammaPrint. ה־CRF השני מיועד למילוי בטווח של 4 שבועות לאחר קבלת התוצאה של בדיקת MammaPrint, ויתעד את תוכנית הטיפול המומלצת בהסתמך על התוצאה של בדיקת MammaPrint. כ־20 עד 30 מוסדות בארצות הברית צפויים להשתתף במחקר. כ־300 חולות תגויסנה במהלך שנתיים.

מטרותיו של מחקר זה הן כדלהלן:

* לתאר את שכיחות ההחלטות על כימותרפיה + טיפול אנדוקריני, לעומת טיפול אנדוקריני בלבד, בחולות בעלות דירוג בינוני לפי Oncotype DX.
* להעריך את השפעת בדיקת ממהפרינט על החלטות טיפוליות לגבי כימותרפיה + טיפול אנדוקריני, לעומת טיפול אנדוקריני בלבד.
* להעריך את פיזור החולות בעלות סיכון נמוך וגבוה לפי בדיקת MammaPrint, בקרב חולות בעלות דירוג הישנות בינוני.
* להעריך את ההתאמה בין התוצאות של ER, PR ו־Her2 לפי TargetPrint ובין ER, PR ו־Her2 לפי Oncotype DX ו־ER, PR ו־Her2, לפי הערכה מקומית באמצעות IHC/FISH.
* להשוות בין תת-סוג קליני בהסתמך על ER, PR, Her2 ו־Ki-67 (אם זמין) לפי IHC/FISH ובין תת-סוג מולקולרי לפי BluePrint.

### I-SPY I ו־I-SPY II

(CALGB 150007/150012 & ACRIN 6657)

חתימת ממהפרינט וטכנולוגיית שבב דנ"א הן מרכיבים אינטגרליים של אנליזת סמנים ביולוגיים ושל ניבוי מולקולרי בניסויים הקליניים המובילים בסרטן השד, הנערכים בתמיכת מכון הסרטן הלאומי, I-SPY I ו־I-SPY II. ניסויים אלה יתמקדו בניבוי התגובה לטיפול במסגרת טיפול נאו-אדג'ובנטי. השימוש ב־ממהפרינט ובפלטפורמת שבב דנ"א כלל גנומי של Agendia צפוי לסייע בפיתוח ממוקד ומהיר של טיפולים אונקולוגיים בשילוב עם סמנים ביולוגיים.

המטרות העיקריות של ניסויי סרטן השד I-SPY שעבורם נעשה שימוש בשבב דנ"א ממהפרינט כלל גנומי:

* I-SPY I העריך סמנים ביולוגיים ובדיקות דימות, לצורך ניבוי התגובה לכימותרפיה נאו-אדג'ובנטית סטנדרטית.
* I-SPY II יעריך תרופות בפאזה 2 בשילוב עם כימותרפיה סטנדרטית במסגרת טיפול נאו-אדג'ובנטי.
* I-SPY II יעשה שימוש בסמנים ביולוגיים לצורך סטרטיפיקציה של החולות, בהסתמך על ניבוי הסבירות לתגובתן לטיפול.

### MINT

(Multi Institutional Neo Adjuvant Therapy MammaPrint Project (MINT

חולות הסובלות מסרטן שד מתקדם מקומי (LABC) מטופלות לעיתים תכופות בכימותרפיה נאו-אדג'ובנטית כדי להביא להתכווצות הגידול לפני ביצוע הניתוח המלא. הדבר מאפשר לאונקולוגים למדוד את תגובת החולה למשטר כימותרפיה נתון in vivo. השגת תגובה פתולוגית מלאה (pCR) לכימותרפיה נאו-אדג'ובנטית מאפשרת ניבוי טוב יותר של הסיכוי לתוצאה טובה.

בדיקות גנומיות המודדות דפוסי ביטוי גנים ספציפיים בגידול הראשוני של החולה הפכו לכלים פרוגנוסטיים חשובים עבור חולות סרטן השד. מחקר זה מיועד לבחון את היכולת של ®MammaPrint, בשילוב עם ®TheraPrint®, Blue Print®, TargetPrint, וכן גורמים פרוגנוסטיים פתולוגיים וקליניים מסורתיים, לנבא את התגובה לכימותרפיה נאו-אדג'ובנטית בחולות עם LABC.

מטרותיו של מחקר זה הן כדלהלן:

* לקבוע את כוח הניבוי לרגישות לכימותרפיה עבור השילוב של ממהפרינט ושל BluePrint, כפי שנמדד על פי pCR.
* להשוות בין קריאת גן יחידה של ER, PR ו־Her2 לפי TargetPrint ובין הערכה מקומית ומרכזית של ER, PR ו־Her2, באמצעות IHC ו/או CISH/FISH.
* לזהות קורלציות אפשריות בין התוצאות של TheraPrint Research Gene Panel ובין תגובה לכימותרפיה.
* לזהות ו/או לתקף פרופילים של ביטוי גנים המנבאים תגובה/עמידות קלינית לכימותרפיה.
* להשוות את 3 הקטגוריות של תת-סוגים מולקולריים לפי BluePrint לסיווג תת-סוגים בהסתמך על IHC.

### NBRST

ניסוי פרוספקטיבי לרישום טיפול נאו-אדג'ובנטי המקשר בין ממהפרינט, קביעת תת-סוג ותגובה לטיפול: (Neoadjuvant Breast Registry - Symphony™ Trial (NBRST (מבוטא: "in breast"). זהו מחקר תצפיתי פרוספקטיבי, במקרים בלבד, המקשר בין MammaPrint, BluePrint, TargetPrint, TheraPrint ופרופילים נוספים אפשריים רלוונטיים ובין תגובה לטיפול, הישרדות ללא הישנות (RFS) והישרדות ללא גרורות מרוחקות (DMFS). אך ורק מטופלות המקבלות טיפול נאו-אדג'ובנטי יכולות להשתתף במחקר. למטרת פרויקט זה, כ־30-20 מוסדות בארצות הברית יוזמנו לתרום נתונים קליניים אודות חולות מתוך החולות המגויסות, לאחר ביצוע מוצלח של בדיקות MammaPrint, BluePrint, TargetPrint ו־TheraPrint ותחילת טיפול נאו-אדג'ובנטי. הטיפול ייקבע לפי שיקול דעתו של הרופא, תוך היצמדות למשטרים המאושרים על ידי NCCN או לחלופה מוכרת. 

הנתונים הקליניים יוזנו באופן מקוון ב־4 נקודות זמן, דבר שיסתכם ב-4 טופסי דיווח (CRFs). הנתונים ייאספו על בסיס רציף, יש למלא את ה־CRF הראשון בטווח של 6 שבועות לאחר קבלת התוצאות של MammaPrint, BluePrint, TargetPrint ו־TheraPrint. יש למלא את ה־CRF השני בחלוף 4 שבועות לאחר הניתוח המלא. CRF 3 ו־CRF 4 ימולאו בחלוף 2–3 ו־5 שנים לאחר הניתוח. אנו צופים כי נגייס בערך 500 חולות בתוך 4 שנים. 

מטרותיו של מחקר רישום זה הן כדלהלן:

* למדוד רגישות לכימותרפיה (המוגדרת על ידי pCR) או רגישות אנדוקרינית (המוגדרת על ידי ירידה בקוטר הארוך ביותר של הגידול או RCB1) בתת-קבוצות מולקולריות, על פי קביעה באמצעות שילוב התוצאות של ממהפרינט ו־BluePrint.
* לבחון קורלציה בין רגישות לכימותרפיה (המוגדרת על ידי pCR) ובין התוצאות של TheraPrint Therapy Gene Assay.
* להשוות בין תוצאות IHC ו־FISH המקומיות (אם זמינות) ובין תוצאות TargetPrint.
* להשוות בין 3 תת-הקבוצות המולקולריות של BluePrint ובין סיווג תת-קבוצות המבוסס על IHC.
* לתעד את השפעת התוצאות של MammaPrint, TargetPrint ו־BluePrint על ההחלטה הטיפולית.
* להעריך DMFS ו־RFS בחלוף 2–3 שנים ו־5 שנים עבור תת-הקבוצות המולקולריות השונות.
* למדוד את הקורלציה בין רגישות לכימותרפיה או רגישות אנדוקרינית ובין דפוסי פרופיל ביטוי חדשניים.

קישורים חיצוניים
----------------

| מיזמי קרן ויקימדיה |
| --- |
| ויקימילון ערך מילוני בוויקימילון: **ממפרינט** |

* אתר ממפרינט ישראל

* חברת אג'נדיה
* סרטן השד: בדיקת הסימפוני באתר דוקטורס
* עד כמה אלים סרטן השד שיש לך? באתר BEOK
* מחקר חדש מראה: מחצית מהנשים המאובחנות עם סרטן שד ראשוני יכולות להימנע מטיפול כימותרפי בשלב מוקדם של המחלה(הקישור אינו פעיל) באתר רשת רפואה
* איגוד ASCO מוסיף את בדיקת ממהפרינט להנחיות בנושא סרטן שד באתר e-Med
* בדיקת ממהפרינט מסייעת בהחלטות טיפול בסרטן שד בשלב מוקדם באתר e-Med
* שימוש בבדיקה הגנטית, הממפרינט, בחולות סרטן שד לאחר ניתוח, עשוי לחסוך כימותרפיה משלימה ללא פגיעה בשרידות באתר e-Med

הערות שוליים
------------

1. 1 2 3  Fatima Cardoso, Laura J. van’t Veer, Jan Bogaerts, Leen Slaets, 70-Gene Signature as an Aid to Treatment Decisions in Early-Stage Breast Cancer, **New England Journal of Medicine** 375, 2016-08-24, עמ' 717–729 doi: 10.1056/nejmoa1602253
2. ↑  Laura J. van 't Veer, Hongyue Dai, Marc J. van de Vijver, Yudong D. He, Gene expression profiling predicts clinical outcome of breast cancer, **Nature** 415, עמ' 530–536 doi: 10.1038/415530a
3. ↑  Richard M. Simon, Soonmyung Paik, Daniel F. Hayes, Use of Archived Specimens in Evaluation of Prognostic and Predictive Biomarkers, **JNCI Journal of the National Cancer Institute** 101, 2009-11-04, עמ' 1446–1452 doi: 10.1093/jnci/djp335
4. ↑  CA Drukker, JM Bueno-de-Mesquita, VP Retèl, WH van Harten, A prospective evaluation of a breast cancer prognosis signature in the observational RASTER study, **International Journal of Cancer. Journal International du Cancer** 133, 2013-08-15, עמ' 929–936 doi: 10.1002/ijc.28082
5. ↑  Hormone Therapy for Breast Cancer, www.cancer.org
6. ↑  S. Mook, M. K. Schmidt, B. Weigelt, B. Kreike, The 70-gene prognosis signature predicts early metastasis in breast cancer patients between 55 and 70 years of age, **Annals of Oncology: Official Journal of the European Society for Medical Oncology** 21, April 2010, עמ' 717–722 doi: 10.1093/annonc/mdp388
7. ↑  Ben S. Wittner, Dennis C. Sgroi, Paula D. Ryan, Tako J. Bruinsma, Analysis of the MammaPrint Breast Cancer Assay in a Predominantly Postmenopausal Cohort, **Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research** 14, 2008-05-15, עמ' 2988–2993 doi: 10.1158/1078-0432.CCR-07-4723
8. ↑  Unbiased gene selection, based on patient outcomes | Agendia, www.agendia.com (באנגלית) (ארכיון)
9. ↑  Marc J. van de Vijver, Yudong D. He, Laura J. van 't Veer, Hongyue Dai, A Gene-Expression Signature as a Predictor of Survival in Breast Cancer, **New England Journal of Medicine** 347, 2002-12-19, עמ' 1999–2009 doi: 10.1056/NEJMoa021967
10. ↑  Laura J. van 't Veer, Hongyue Dai, Marc J. van de Vijver, Yudong D. He, Gene expression profiling predicts clinical outcome of breast cancer, **Nature** 415, 2002-01-31, עמ' 530–536 doi: 10.1038/415530a
11. ↑  Schattner, Elaine. "MammaPrint, Agendia's Breast Cancer Test, Is Having A U.S. Moment. Can It Reduce Overtreatment?". *Forbes* (באנגלית). נבדק ב-2017-09-03.
12. ↑  Agendia, Agendia's MammaPrint(R) Included in 2008 Dutch Institute for Healthcare Improvement CBO Guidelines, www.prnewswire.com (באנגלית)
13. ↑  "St. Gallen's Recommendations May Impact Adoption of Leading Breast Cancer Genetic Tests". *GenomeWeb* (באנגלית). נבדק ב-2017-09-03.
14. ↑  "Agendia MammaPrint Given Highest Level Evidence Label in Breast Cancer Guidelines". *GenomeWeb* (באנגלית). נבדק ב-2017-09-03.
15. ↑  M. J. Duffy, N. Harbeck, M. Nap, R. Molina, Clinical use of biomarkers in breast cancer: Updated guidelines from the European Group on Tumor Markers (EGTM), **European Journal of Cancer** 75, 2017-04-01, עמ' 284–298 doi: 10.1016/j.ejca.2017.01.017
16. ↑  "European Group Gives Highest Level Label to Agendia MammaPrint". *GenomeWeb* (באנגלית). נבדק ב-2017-09-03.
17. ↑  Office of the Commissioner, Consumer Updates - Test Determines Risk of Breast Cancer Returning, www.fda.gov (באנגלית)
18. ↑  Agendia Awarded Level 1 CPT Code for MammaPrint | Agendia, www.agendia.com (באנגלית) (ארכיון)
19. ↑  Inès Beumer, Anke Witteveen, Leonie Delahaye, Diederik Wehkamp, Equivalence of MammaPrint array types in clinical trials and diagnostics, **Breast Cancer Research and Treatment** 156, 2016, עמ' 279–287 doi: 10.1007/s10549-016-3764-5
20. ↑  Miguel Ángel Seguí, Carlos Crespo, Javier Cortés, Ana Lluch, Genomic profile of breast cancer: cost–effectiveness analysis from the Spanish National Healthcare System perspective, **Expert Review of Pharmacoeconomics & Outcomes Research** 14, 2014-12-01, עמ' 889–899 doi: 10.1586/14737167.2014.957185
21. ↑   Reed, Shelby D.; Lyman, Gary H. (2012-12-15). "Cost effectiveness of gene expression profiling for early stage breast cancer". Cancer. **118** (24): 6298–6299. doi:10.1002/cncr.27665. ISSN 1097-0142.
22. ↑  Fatima Cardoso, Martine Piccart-Gebhart, Laura Van't Veer, Emiel Rutgers, The MINDACT trial: The first prospective clinical validation of a genomic tool, **Molecular Oncology** 1, 2007-12, עמ' 246–251 doi: 10.1016/j.molonc.2007.10.004
23. ↑  Fatima Cardoso, Laura Van't Veer, Emiel Rutgers, Sherene Loi, Clinical Application of the 70-Gene Profile: The MINDACT Trial, **Journal of Clinical Oncology** 26, 2008-02-10, עמ' 729–735 doi: 10.1200/jco.2007.14.3222

**הבהרה:** המידע בוויקיפדיה נועד להעשרה בלבד ואינו מהווה ייעוץ רפואי.