Esquema de como se obteñen anticorpos monoclonais a partir de hibridomas. Para producir o ZMapp os xenes que codifican os anticorpos son extraídos dos hibridomas de rato, transformados por enxeñaría xenética para substituír os compoñentes específicos de ratos por compoñentes humanos, e despois transfectados a plantas de tabaco.
O **ZMapp** é un medicamento biofarmacéutico experimental que consta de tres anticorpos monoclonais quiméricos que se empezou a desenvolver como tratamento para a enfermidade do ébola. Dous dos seus tres compoñentes foron desenvolvidos orixinalmente polo Laboratorio de Microbioloxía Nacional da Axencia de Saúde Pública de Canadá, e o terceiro polo Instituto de Investigación Médica de Doenzas Infecciosas do Exército dos Estados Unidos; o cóctel foi optimizado por Gary Kobinger, un investigador do Laboratorio de Microboioloxía Nacional canadense e posteriormente acabou de desenvolverse baixo licenza de Mapp Biopharmaceutical. O ZMapp utilizouse por primeira vez en humanos durante a epidemia de ébola de 2014 en África occidental, e previamente só fóra probado en animais e non fora sometido a un ensaio controlado aleatorizado. O NIH estadounidense iniciou un ensaio clínico en xaneiro de 2015 con persoas de Serra Leoa, Guinea e Liberia que pretendía recrutar 200 persoas, pero a epidemia foi desaparecendo e o ensaio foi pechado nunha fase temperá, polo que os datos obtidos non eran estatisticamente significatvos para determinar se o ZMapp funcionaba ou non.

En 2016, un estudo clínico determinou que o ZMapp non era efectivo contra o ébola comparado con outros dous tratamentos.

Mecanismo de acción
-------------------

Igual que as terapias de inmunoglobilinas intravenosas, o ZMapp contén anticorpos neutralizantes que proporcionan unha inmunidade pasiva contra o virus ao reaccionaren directa e especificamente con el segundo o "modelo de chave e pechadura".

Investigación e desenvolvemento
-------------------------------

Investigadores ollando diapositivas de cultivos de células que producen anticorpos monoclonais.
O fármaco ZMapp estao a desenvolver a compañía Leaf Biopharmaceutical Inc. de San Diego. O ZMapp está composto por tres anticorpos monoclonais (mAbs) que foron humanizados por enxeñaría xenética. Os seus compoñentes son os anticorpos monoclonais humanizados c13C6 procedentes dun cóctel preexistente de anticorpos chamado "MB-003", e dous mAbs humanizados doutro cóctel diferente, o "ZMab", que se denominan c2G4 e c4G7.

O MB-003 foi creado por Mapp Biopharmaceutical Inc. de San Diego, que foi financiada polas axencias gobernamentais estadounidenses como o Instituto Nacional de Alerxias e Doenzas Infecciosas, a Autoridade de Desenvolvemento e Investigación Avanzada Biomédica, e a Axencia de Redución de Ameazas de Defensa. Os métodos de produción utilizados para fabricar o ZMapp foron financiados pola Axencia de Proxectos de Investigación Avanzada de Defensa (DARPA).

O Zmab creouno a compañía de biodefensa Defyrus de Toronto, financiada pola Axencia de Saúde Pública do Canadá. A identificación dos compoñentes óptimos procedentes do MB-003 e ZMab levouna a cabo o Laboratorio de Microbioloxía Nacional da Axencia de Saúde Pública do Canadá con sede en Winnipeg.

Leaf Bio deu as licenzas dos cócteles preexistentes e colaborou coas compañías Mapp Biopharmaceutical e Defyrus para crear o ZMapp, o cal foi comercializado por Leaf Bio. Mapp Biopharmaceutical segue implicada na produción do fármaco a través dos seus contratos con Kentucky BioProcessing, unha compañía filial de Reynolds American.

### MB-003

O MB-003 é un cóctel de tres anticorpos monoclonais humanos ou quiméricos humano-rato chamados c13C6, h13F6 e c6D8. Un estudo publicado en 2012 atopou que os macacos Rhesus infectados co virus Ébola (EBOV) sobrevivían se recibían o MB-003 (a mestura dos tres anticorpos monoclonais quiméricos) unha hora despois da infección. Cando foron tratados 24 ou 48 horas despois da infección, sobreviviron catro dun total de seis animais e mostraban pouca ou ningunha viremia e síntomas clínicos.

### ZMAb

O ZMab é un cóctel de tres anticorpos monoclonais de rato chamados m1H3, m2G4 e m4G7. Un estudo publicado en 2013 atopou que os macacos infectados polo EBOV sobreviviron despois de que se lles administrase unha terapia cunha combinación de tres anticorpos monoclonais específicos para EBOV-GP (é dicir, para glicoproteínas de superficie do EBOV) (o ZMAb) 24 horas despois da infección. Os autores concluíron que o tratamento post-exposición e unha segunda exposición con dose letal despois de entre 10 e 13 semanas orixinaba unha resposta inmunitaria robusta.

### ZMapp

Un documento publicado en 2014 describiu como a Mapp Biopharmaceutical e os seus colaboradores na Axencia de Saúde Pública do Canadá, Kentucky BioProcessing, e o Intituto Nacional de Alerxias e Doenzas Infecciosas dos Estados Unidos primieramente humanizaron os tres anticorpos contidos no ZMab, despois probaron as combinacións de MB-003 e os anticorpos humanizados ZMAb en cobaias e seguidamente en primates para determinar a mellor combinación, a cal resultou ser unha mestura de c13C6 procedente do MB-003 cos anticorpos monoclonais humanizados c2G4 e c4GT procedentes de ZMab. Dita combinación é o ZMapp.

Nun experimento publicado en 2014, infectáronse 21 macacos Rhesus coa variante Kikwit congolesa do EBOV. A tres primates de control déuselle un anticorpo non funcional, e a outros 18 aplicóuselle o tratamento dividíndoos en tres grupos de seis. Todos os primates en tratamento recibiron tres doses de ZMapp, espazadas 3 días. O primeiro grupo de tratamento recibiu a súa primeira dose o terceiro día despois de ser infectado; o segundo grupo o cuarto día despois da infección, e o terceiro grupo o quinto día. Os tres primates do grupo de control morreron todos; pero todos os 18 primates en tratamento sobreviviron. A investigación continuou demostrando que o ZMapp inhibe a replicación da cepa guineana do EBOV en cultivos celulares.

Produción
---------

Para crear un sistema que produza os anticorpos monoclonais humanizados a escala comercial, a compañía Mapp utilizou un proceso chamado "Plataforma de Fabricación de Anticorpos Rápida" (*"Rapid Antibody Manufacturing Platform"*, RAMP), usando vectores virais magnICON (de ICON Genetics). Nun proceso rápido e escalable chamado "magnifección," inféctanse plantas de tabaco co virus, utilizando cultivos da bacteria *Agrobacterium*. Seguidamente, extráense os anticorpos producidos polas plantas e puirifícanse. Unha vez que se dispón dos xenes que codifican os anticorpos monoclonais humanizados, o ciclo de produción completo na planta do tabaco estímase que leva poucos meses.

A planta de tabaco da especie *Nicotiana benthamiana* inxectada cunha xiringa.
O ZMapp fabrícase na planta de tabaco da especie *Nicotiana benthamiana* nun proceso de bioprodución que a compañía Kentucky BioProcessing (filial de Reynolds American) chama *"pharming"* .

Uso en humanos
--------------

Nos Estados Unidos, para demostrar a seguridade razoable dun fármaco pode utilizarse a Regra de eficacia animal da FDA, xeralmente en combinación cun ensaio clínico en fase I, ou ben para obter permiso para tratar urxentemente a xente doente con fármacos que están baixo o programa de acceso expandido da FDA. A existencia da Regra de eficacia animal débese a que a vía normal para probar a seguiridade e eficacia dun fármaco non é posible de realizar en doenzas causadas por patóxenos ou toxinas perigosos. A FDA permitiu que dous fármacos, o ZMapp e un fármaco que usa a interferencia de ARN chamado "TKM-Ebola", se utilicen en cidadáns americanos que sofren a enfermidade do virus Ébola baixo ditos programas. Outros países teñen programas similares para permitir un acceso temperán a través de programas para pacientes concretos.

### Tratamentos individuais

En 2014 administrouse o fármaco a dous traballadores sanitarios infectados polo virus Ébola da organización humanitaria evanxélica Samaritan's Purse que traballaban en Liberia, baixo o programa de acceso expandido. Naquel momento só había en existencia unhas poucas doses de ZMapp. Ambos os traballadores recibiron o fármaco e foron transportados aos Estados Unidos, onde se recuperaron e foron dados de alta do hospital.

Un médico/relixioso expañol de 75 anos que tamén fora infectado en Liberia recibiu igualmente o ZMapp en coorperación coas autoridades sanitarias españolas, pero morreu no hospital poucos días despois de ser repatriado a Madrid.

Tamén foron tratados tres cidadáns liberianos que padecían a enfermidade, un dos cales morreu.

Unha enfermeira británica que se contaxiou co virus Ébola mentres traballaba en Serra Leoa, foi transportada ao Reino Unido e tratada con ZMapp, e conseguiu recuperarse. Todos os casos mencionados ocorreron en agosto de 2014.

Ademais destes tratamentos con ZMapp, unha traballadora norueguesa colaboradora de Médicos Sen Fronteiras en Serra Leoa que contraera o ébola foi tratada en outubro de 2014 en Oslo con ZMAb (ver máis arriba), o cal contén dous dos tres anticorpos activos que ten o ZMapp.

A compañía Mapp anunciou o 11 de agosto de 2014 que se esgotaran as súas existencias de ZMapp. Posteriormente, a produción de novas doses do medicamento mellorado, permitiu envialo a outros países, por exemplo para a súa administración a Teresa Romero, a enfermeira galega contaxiada ao coidar os relixiosos españois repatriados a Madrid.

### Seguridade

Na época da epidemia de ébola de 2014 o ZMapp non fora aínda probado en ensaios clínicos para apoiar o seu uso xeneralizado en humanos. Á vista do desenvolvemento do gromo epidémico de ébola de 2014, un panel de expertos da Organización Mundial da Saúde (OMS) anunciou o 12 de agosto de 2014 que "Nas particulares cuircunstancias deste brote, e con tal que se cumpran certas condicións, o panel chegou ao consenso de que é ético ofrecer intervencións non probadas con eficacia e efectos adversos aínda descoñecidos, como un tratamento potencial ou prevención."

### Controversia

A falta de medicamentos e o non dispoñerse de tratamentos experimentais na maior parte das rexións africanas afectadas polo gromo de ébola suscitou certa polémica. O feito de que o medicamento se dese primeiro a norteamericanos e europeos e non aos africanos, que sufrían a maior parte dos casos da infección, segundo xornais como *Los Angeles Times*, "provocou unha ofensa, alimentada nas percepcións africanas de insensibilidade e arrogancia de Occidente, cun profundo sentido de desconfianza e traizón que aínda permanece sobre a explotación e abusos da era colonial". Salim S. Abdool Karim, o director do centro de investigación da SIDA en Suráfrica, enmarcou o asunto na historia de explotación e abusos sufridos polos africanos. Respondendo á pregunta de como podería ter reaccionado a xente se o ZMapp e outros medicamentos experimentais fosen usados primeiramente en individuos africanos, dixo "Terían aparecido titulares rechamantes en primeira páxina: 'Africanos utilizados como coellos de Indias para unha medicina dunha unha compañía farmacéutica americana".

A inicios de agosto, a Organización Mundial da Saúde convocou un panel de autoridades médicas "para considerar se os medicamentros experimentais deberían ser máis amplamente liberados." Nunha declaración, Peter Piot (codescubridor do virus ébola); Jeremy Farrar, o director do Wellcome Trust e David Heymann do Chatham House Center on Global Health Security, pediron a liberación de medicamentos experimentais para as nacións afectadas polo gromo de ébola de 2014.

O 6 de agosto de 2014 nunha conferencia de prensa, preguntáronlle ao presidente dos Estados Unidos Barack Obama se o cóctel debería seguir unha vía rápida de aprobación ou ser posto a disposición de pacientes de fóra dos Estados Unidos. Respondeu que "Eu penso que temos que deixarnos guiar pola ciencia. Non creo que teñamos toda a información sobre se este medicamento é útil."

Ensaio clínico
--------------

Os Institutos Nacionais da Saúde (NIH) dos Estados Unidos anunciaron o 27 de febreiro de 2015 que comezara un ensaio controlado aleatorizado do ZMapp que sería realizado en Liberia e nos Estados Unidos. De marzo de 2015 a novembro de 2015, recrutáronse 72 individuos infectados polo virus ébola nese ensaio, pero deixouse de recrutar máis individuos en xaneiro de 2016, polo que non conseguiron acadar o seu obxectivo de enrolar a 200 suxeitos debido a que a epidemia de ébola en África occidental estaba remitindo. Como resultado, aínda que se calculou un risco de morte un 40% máis baixo nos individuos que recibiron o ZMapp, os datos non eran estatisticamente significativos e non se podía determinar se o uso do ZMapp era mellor que só os coidados estándar optimizados. Porén, atopouse que o ZMapp era seguro e ben tolerado.

Uso durante o gromo de ébola de 2018-19 en Kivu, República Democrática do Congo
-------------------------------------------------------------------------------

O cóctel ZMapp foi avaliado pola OMS para o seu uso nun caso de emerxencia baixo o protocolo ético do MEURI. O panel acordou que "os beneficios do ZMapp superan os seus riscos" pero sinalando que presentaba retos loxísticos, especialmente porque necesitaba unha cadea de frío para a súa distribución e almacenamento. Tamén se considerou o uso de catro terapias alternativas (Remdesivir, REGN-EB3 (REGN3470-3471-3479), Favipiravir e mAb114), pero estaban nunha fase máis temperá de desenvolvemento.
En agosto de 2019, as autoridades sanitarias da República Democrática do Congo, a Organización Mundial da Saúde e os Institutos Nacionais da Saúde dos Estados Unidos anunciaron que abandonarían o uso de ZMapp, xunto con todos os outros tratamentos do ébola excepto o REGN-EB3 e o mAb114, nos seus ensaios clínicos en marcha, citando as taxas de mortalidade máis altas en pacientes que non eran tratados con REGN-EB3 e mAb114.

En outubro de 2020, a FDA estadounidense aprobou o uso do atoltivimab/maftivimab/odesivimab (o Inmazeb era o antes denominado REGN-EB3) como indicados para o tratamento da infección polo *Zaire ebolavirus* causante do ébola.

Notas
-----

1. 1 2 3 4 5 6  David Kroll for Forbes. 5 de agosto de 2014 Ebola 'Secret Serum': Small Biopharma, The Army, And Big Tobacco
2. ↑  Branswell, Helen (21 de setembro de 2014). "How a Winnipeg lab became an Ebola research powerhouse". *CBC News*. The Canadian Press. Consultado o 23 de novembro de 2015.
3. 1 2 3 4 5 6 7  "In Ebola Outbreak, Who Should Get Experimental Drug?". The New York Times. 8 de agosto de 2014.
4. 1 2  "Press release: Study Finds Ebola Treatment ZMapp Holds Promise, Although Results Not Definitive | NIH: National Institute of Allergy and Infectious Diseases". *National Institute of Allergy and Infectious Diseases* (en inglés). 12 de outubro de 2016.
5. ↑  PREVAIL II (13 de outubro de 2016). "A Randomized, Controlled Trial of ZMapp for Ebola Virus Infection". *NEJM* **375** (15): 1448–1456. PMC 5086427. PMID 27732819. doi:10.1056/NEJMoa1604330.
6. ↑  "Ebola 'cocktail' developed at Canadian and U.S. labs". CBC News. 2014-08-05.
7. ↑  Keller MA, Stiehm ER (outubro de 2000). "Passive immunity in prevention and treatment of infectious diseases". *Clin. Microbiol. Rev.* **13** (4): 602–14. PMC 88952. PMID 11023960. doi:10.1128/CMR.13.4.602-614.2000.
8. 1 2  "LeafBio". Arquivado dende o orixinal o 08 de outubro de 2014. Consultado o 12 de agosto de 2014.
9. ↑  Defyrus Press Release. 15 de xullo de 2014 Monoclonal Antibody-based Filovirus Therapeutic Licensed to Leaf Biopharmaceutical Arquivado 31 de outubro de 2014 en Wayback Machine.
10. ↑  Pollack, Andrew (29 de agosto de 2014). "Experimental Drug Would Help Fight Ebola if Supply Increases, Study Finds". *The New York Times* (USA: The New York Times Company). Consultado o 1 de setembro de 2014.
11. 1 2 3 4 5  Qiu X, Wong G, Audet J; et al. (agosto de 2014). "Reversion of advanced Ebola virus disease in nonhuman primates with ZMapp". *Nature*. PMID 25171469. doi:10.1038/nature13777.
12. ↑  Centers for Disease Control and Prevention. Page last updated: 29 de agosto de 2014 Questions and Answers on Experimental Treatments and Vaccines for Ebola
13. ↑  Brian Till for the New Republic. 9 de setembro de 2014 DARPA May Have a Way to Stop Ebola in Its Tracks
14. ↑  Helen Branswell for The Canadian Press. Aug. 5, 2014 Experimental Ebola drug based on research discoveries from Canada's national lab
15. ↑  Helen Branswell for The Canadian Press 29 de agosto de 2014 Scientists at Canada’s National Lab created, tested Ebola drug ZMapp
16. 1 2  Olinger GG, Pettitt J, Kim D; et al. (outubro de 2012). "Delayed treatment of Ebola virus infection with plant-derived monoclonal antibodies provides protection in rhesus macaques". *Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.* **109** (44): 18030–5. PMC 3497800. PMID 23071322. doi:10.1073/pnas.1213709109.
17. ↑  Qiu X, Audet J, Wong G; et al. (2013). "Sustained protection against Ebola virus infection following treatment of infected nonhuman primates with ZMAb". *Sci Rep* **3**: 3365. PMC 3842534. PMID 24284388. doi:10.1038/srep03365.
18. ↑  Geisbert TW (agosto de 2014). "Medical research: Ebola therapy protects severely ill monkeys". *Nature*. PMID 25171470. doi:10.1038/nature13746.
19. ↑  "Magnifection – mass-producing drugs in record time". National Geographic. Arquivado dende o orixinal o 23 de xaneiro de 2013. Consultado o 11 de setembro de 2014.
20. ↑  Giritch A, Marillonnet S, Engler C; et al. (outubro de 2006). "Rapid high-yield expression of full-size IgG antibodies in plants coinfected with noncompeting viral vectors". *Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.* **103** (40): 14701–6. PMC 1566189. PMID 16973752. doi:10.1073/pnas.0606631103.
21. ↑  Fran Daniel for the Winston-Salem Journal. 12 de agosto de 2014 Ebola drug provided for two Americans by Reynolds American subsidiary
22. ↑  Alexander Gaffney for Regulatory Affairs Professionals Society News. 7 de agosto de 2014. Regulatory Explainer: What You Need to Know About the Regulation of Ebola Treatments
23. ↑  Pollack, Andrew (7 de agosto de 2014) Second Drug Is Allowed for Treatment of Ebola The New York Times, Consultado o 8 de agosto de 2014
24. ↑  "Ebola patient got experimental serum, missionary group says". Los Angeles Times. 3 de agosto de 2014.
25. ↑  "American doctor treated for Ebola released from hospital". Reuters. 21 de agosto de 2014. Arquivado dende o orixinal o 11 de outubro de 2014. Consultado o 09 de outubro de 2014.
26. ↑  "Can you really recover from Ebola?". The Telegraph. 22 de agosto de 2104.
27. ↑  "Aterriza en Torrejón de Ardoz el avión medicalizado con el sacerdote infectado de ébola", artigo en *ABC*, 6 de agosto de 2014 *(en castelán)*.
28. ↑  "Las cenizas del misionero muerto por ébola serán enterradas el miércoles", artigo en *ABC*, 12 de agosto de 2014 *(en castelán)*.
29. ↑  "Liberia gets Ebola drug; ponders who should get it". MSN. 15 de agosto de 2014. Arquivado dende o orixinal o 16 de agosto de 2014. Consultado o 09 de outubro de 2014.  Arquivado 16 de agosto de 2014 en Wayback Machine.
30. ↑  "Ebola kills Liberia doctor despite ZMapp treatment". BBC. 25 de agosto de 2014.
31. ↑  "UK Ebola patient gets experimental drug". BBC News, Health. 26 de agosto de 2014. Consultado o 26 de agosto de 2014.
32. ↑  Dassanayake, Dion (1 de setembro de 2014). "First British Ebola victim recovering 'pretty well' after being given experimental drug". *Express* (UK). Consultado o 11-9-2014.
33. ↑  "Ebola virus victim arrives in Norway by special jet". Norway. 6 de outubro de 2014. Consultado o 8-10-2014.
34. ↑  "The Ebola Infected women will not get ZMapp". Norway. 8 de outubro de 2014. Arquivado dende o orixinal o 17-12-2014. Consultado o 8-10-2014.  Arquivado 17-12-2014 en Wayback Machine.
35. ↑  "Ebola test drug’s supply ‘exhausted’ after shipments to Africa, U.S. company says". The Washington Post. 11 de agosto de 2014.
36. ↑  Europa Press - Teresa Romero será tratada con el fármaco ZMAPP, que ya ha llegado a España. *(en castelán)*
37. ↑  "WHO panel says untested drugs are ethical as Ebola death toll tops 1,000". CNN. 12 de agosto de 2014.
38. ↑  "WHO Experts Give Nod to Using Untested Ebola Drugs". 12 de agosto de 2014.
39. ↑  "WHO - Ethical considerations for use of unregistered interventions for Ebola virus disease". Consultado o 8 de outubro de 2014.
40. 1 2  Dixon, Robyn (6 de agosto de 2014). "Three leading Ebola experts call for release of experimental drug". *Los Angeles Times*.
41. ↑  "Obama: 'Premature' to say U.S. should green-light new Ebola drug". NBC News. 6 de agosto de 2014.
42. ↑  "Liberia-U.S. clinical research partnership opens trial to test Ebola treatments". National Institutes of Health (NIH). Consultado o 27 de febreiro de 2015.
43. ↑  Bixler, Sandra L.; Duplantier, Allen J.; Bavari, Sina (2017). "Discovering Drugs for the Treatment of Ebola Virus". *Current Treatment Options in Infectious Diseases* (en inglés) **9** (3): 299–317. ISSN 1534-6250. PMC 5570806. PMID 28890666. doi:10.1007/s40506-017-0130-z.
44. ↑  Davey RT, Dodd L, Proschan MA, et al. (outubro de 2016). "A Randomized, Controlled Trial of ZMapp for Ebola Virus Infection". *N. Engl. J. Med.* **375** (15): 1448–1456. PMC 5086427. PMID 27732819. doi:10.1056/NEJMoa1604330.
45. 1 2  "Notes for the record: Consultation on Monitored Emergency Use of Unregistered and Investigational Interventions for Ebola Virus Disease (EVD)" (PDF). World Health Organization. 17 de maio de 2018. Consultado o 25 de maio de 2018.
46. ↑  McNeil, Jr. Donald G. (12 de agosto de 2019). "A Cure for Ebola? Two New Treatments Prove Highly Effective in Congo". *The New York Times*. Consultado o 13 de agosto de 2019.
47. ↑  Molteni, Megan (12 de agosto de 2019). "Ebola is Now Curable. Here's How The New Treatments Work". *Wired*. Consultado o 13 de agosto de 2019.
48. ↑  "FDA Approves First Treatment for Ebola Virus". *U.S. Food and Drug Administration (FDA)* (Nota de prensa). 14 outubro de 2020. Consultado o 14 de outubro de 2020.

Véxase tamén
------------

### Outros artigos

* Enfermidade do virus Ébola
* Anticorpo monoclonal
* Brincidofovir
* Terapia de anticorpos monoclonais
* Palivizumab
* TKM-Ebola
* VSV-EBOV

### Ligazóns externas

* Páxina web de Mapp Biopharmaceutical e preguntas máis frecuentes sobre o ZMapp

|  |  |
| --- | --- |
| Control de autoridades | 
* Wd: Q17486688
* MAG: 2779435489

 |