A implantación é un dos primeiros estadios do desenvolvemento embrionario humano (días 5-9).
A **implantación**, tamén chamada **nidación** é o estadio do desenvolvemento embrionario dos mamíferos placentarios, no cal o blastocisto eclosiona, fíxase e adhire e invade a parede do útero da femia. A implantación é o primeiro estadio da xestación, e, cando se realiza con éxito, a femia considérase que está preñada. Un embrión implantado é detectado polo aumento dos niveis de gonadotropina coriónica humana (hCG) nun test de embarazo. O embrión implantado recibe oxíxeno e nutrientes para crecer.

Para que teña lugar a implantación, o útero debe facerse receptivo. A receptividade uterina implica moitas interaccións (*crosstalk*) entre o embrión e o útero, o que inicia os cambios no endometrio. Este estadio xera unha sincronía que abre unha ventá de implantación que permite unha implantación exitosa dun embrión viable. O sistema endocannabinoide xoga un papel vital nesta sincronía no útero, influíndo na receptividade uterina e na implantación do embrión. O embrión expresa receptores cannabinoides bastante cedo no seu desenvolvemento, que son receptivos á anandamida (AEA) segregada no útero. A anandamida prodúcese a nivel alto antes da implantación e despois é regulada á baixa no momento da implantación. Esta sinalización é importante nas interaccións embrión-útero na regulación da cronoloxía da implantación embrionaria e a receptividade uterina. Para unha correcta implantación cómpre unha concentración adecuada de anandamida que non sexa nin demasiado alta nin demasiado baixa.

Hai unha ampla variación nos tipos de células trofoblasticas e de estruturas da placenta nas diferentes especies de mamíferos. Dos cinco estadios recoñecidos da implantación incluíndo dous estadios de preimplantación que precede á placentación, os primeiros catro son similares nas distintas especies. Os cinco estadios ou etapas son: migración e eclosión, precontacto, fixación, adhesión e invasión. Os dous estadios preimplantación están asociados co embrión preimplantación.

En humanos o proceso de implantación empeza despois do estadio de eclosión, que ten lugar arredor de catro ou cinco días despois da fecundación. Ao final da primeira semana, o blastocisto está fixado superficialmente ao endometrio uterino. Ao final da segunda semana, a implantación está completa.

Estadios da implantación
------------------------

Recoñécense cinco estadios na implantación dos mamíferos, que comprenden dous estadios preimplantación que preceden á formación da placenta. Son: migración e eclosión, precontacto, fixación, adhesión e invasión. Os primeiros catro estadios son similares nas distintas especies, mais o proceso de invasión é variable. Outra terminoloxía dos tres últimos estadios é: *aposición*, *fixación* e *invasión*, que se poden denominar alternativamente *contacto* (aposición), *adhesión* (fixación) e *penetración* (invasión), e só poden ter lugar durante un marco de tempo limitado coñecido como ventá de implantación, na cal o útero ten a máxima receptividade.

### Preimplantación: migración e eclosión

Diagrama dos estadios de desenvolvemento do blastocisto en humanos ata a implantación
Hai dous estadios de migración implicados na implantación, o primeiro é a migación do cigoto, e o segundo é a migración do trofoblasto. A fecundación do ovocito ten lugar nas ampolas das trompas de Falopio. Os cilios que tapizan o interior das trompas moven o cigoro na súa migración cara ao útero.

Durante esta migración o cigoto sofre varias divisións celulares que crean unha bóla de 16 blastómeros compacta chamada mórula. A mórula entra no útero tres ou catro días despois, e conforme o fai créase no seu interior unha cavidade chamada blastocele, o que a transforma no blastocisto. O blastocisto contén a masa celular interna ou embrioblasto, que seguirá desenvolvéndose ata orixinar o embrión propiamente dito, e unha capa de células externa de trofoblastos que se desenvolverá formando as membranas extraembrionarias (membranas fetais).

O blastocisto aínda segue dentro da cuberta do ovo chamada zona pelúcida, e para que poida implantarse na parede uterina debe saír desta cuberta. Este estadio denomínase **eclosión da zona**, e cando hai unha disolución suficiente da zona, o blastocisto pode iniciar o estadio de aposición da implantación. Factores líticos da cavidade uterina, así como factores do propio blastocisto son esenciais para a rotura da cuberta do ovo. Os mecanismos só se dan en ovocitos fecundados, xa que se situamos unha célula ovo non fecundada no útero nas mesmas condicións, a zona pelúcida permanece intacta.

Entre os reguladores moleculares coñecidos que promoven a eclosión están predominantemente proteases que son estimuladas por varios factores de crecemento. O blastocisto tamén produce citocinas, tanto proinflamatorias coma antiinflamatorias, que teñen un papel crucial durante a implantación e outros estadios do embarazo. Ambos os tipos de citocinas modulan a actividade das proteases, incluíndo metaloproeinases de matriz (MMPs), activadores do plasminóxeno e catepsinas. Non se sabe se as citocinas implicadas na eclosión son proinflamatorias ou antiinflamatoria, ou cales son as proteases implicadas. Porén, está ben aceptado que as citocinas proinflamatorias son dominantes durante a implantación. As citocinas están tamén presentes no chamado leite uterino, que podería regular o desenvolvemento e función do blastocisto, pero non hai evidencias que apoien a súa intervención na eclosión. O factor inhibidor da leucemia (LIF) é unha citocina proinflamatoria expresada no endometrio durante a fase lútea do ciclo menstrual, cuxa máxima expresión se observa durante a ventá de implantación. O LIF exerce unha importante función na adhesión e invasión.

Na reprodución asistida pode realizarse unha eclosión da zona asistida, na cal a zona pelúcida pode ser perforada artificialmente para facilitar a eclosión.

### Aposición

Despois da eclosión da zona, a conexión pouco firme máis inicial ou contacto entre o blastocisto e o endometrio denomínase aposición. A aposición faise xeralmente alí onde hai unha pequena cripta no endometrio, e tamén na parte onde houbo unha rotura suficiente da zona pelúcida que permita que o trofoblasto do blastocisto contacte directamente co endometrio que ten debaixo. Finalmente, a masa celular interna (tamén chamada embrioblasto), que está dentro da capa do trofoblasto, alíñase moi preto da decidua. Se a masa celular interna non está aliñada coa decidua na aposición, ten a capacidade de rotar libremente dentro do trofoblasto ata conseguir o aliñamento. A aposición é só unha interacción feble do trofoectodermo co epitelio uterino que é inestable ante estreses mecánicos. A aposición é tamén reversible, polo que é posible un reposicionamento do blastocisto no útero.

### Adhesión

A adhesión é unha unión moito máis forte co endometrio que a aposición feble anterior.

Os trofoblastos adhírense penetrando no endometrio, con protrusións de células trofoblásticas.

Esta actividade de adhesión faise por medio de microvilosidades que hai no trofoblasto. O trofoblasto ten conexión fibrilares de unión, laminina, coláxeno de tipo IV, e integrinas que axudan neste proceso de adhesión.

A mucina-16 é unha mucina transmembrana expresada na superficie apical do epitelio uterino. Esta mucina impide que o blastocisto se implante nun lugar non axeitado do epitelio. Así, a MUC-16 inhibe a adhesión célula-célula. A súa reirada durante a formación do pinópodo facilita a invasión do trofoblasto in vitro.

A identidade das moléculas no trofoblasto e o epitelio endometrial que funcionan como mediadoras da interacción inicial entre ambos non foi identificada. No entanto, varios grupos de investigadores propuxeron que está implcada a MUC1, un membro da familia da mucina de proteínas glicosiladas. A MUC1 é unha glicoproteína transmembrana expresada na superficie apical das células epiteliais endometriais durante a ventá de implantación en humanos e exprésase diferencialmente en suxeitos fértiles e infértiles durante ese período. A MUC1 mostra restos de carbohidratos no seu dominio extracelular que son ligandos da L-selectina, unha molécula de adhesión celular da superficie das células trofoblásticas. Nun modelo in vitro da implantación obtivéronse evidencias que apoian a hipótese de que a L-selectina é mediadora na aposición dos blastocistos ao epitelio uterino ao interaccionar cos seus ligandos.

### Invasión

Ilustración dun embrión implantado
A invasión é o establecemento definitivo do blastocisto no endometrio. As protrusións das células trofoblásticas que se adhiren ao endometrio continúan proliferando e penetrando no endometrio usando as xelatinases A e B. Os trofoblastos invaden o útero intentando chegar ás fontes de sangue materno, para crear os fundamentos do fluxo sanguíneo fetal. Tamén segregan o factor de preimplantación, un pétido que axuda á implantación e á formación da placenta. A medida que estes trofoblastos penetran, fusiónanse cos seus veciños, diferenciándose terminalmente nun tecido multinucleado, un sincitio coñecido como sincitiotrofoblasto. Entre esta capa e o blastocisto encóntrase o citotrofoblasto.

Cando o sincitiotrofoblasto acada a membrana basal baixo as células deciduais, retíraas ou desprázaas para poder invadir mellor o estroma uterino. Esta retirada das células realízase degradando as moléculas de adhesión celular (CAMs) que manteñen unidas as células da decidua, e a matriz extracelular asociada. A degradación conséguese pola secreción de factor de necrose tumoral alfa polo sincitiotrofoblasto, o cal inhibe a expresión das moléculas de adhesión celular e da beta-catenina. A matriz extracellar degrádase pola acción de metaloproteinases como colaxenases, xelatinases e metaloproteinases de matriz e por serina proteases. As colaxenases dixiren os coláxenos de tipo I, II, III, VII e X. Hai dúas formas de xelatinases; unha dixire o coláxeno de tipo IV e outra a xelatina. A matriz extracelular é degradada por serina endopeptidases e metaloproteinases. O sincitiotrofoblasto pode despois invadir o endometrio levando o embrión con el, o cal queda incrustado. Finalmente, o sinciotiotrofoblasto ponse en contacto co sangue materno e forma as vilosidades coriónicas, o que é o comezo da placentación. Despois da invasión, a brecha formada no epitelio uterino pola entrada do blastocisto é selada por un tapón de fibrina. O tapón de fibrina é unha coagulación de sangue con restos celulares.

#### Trofoblastos extravilosos

Os trofoblastos extavilosos son células das vilosidades invasoras que migran ao miometrio do útero materno. Estas células remodelan as arterias espirais para mellorar e asegurar o fluxo sanguíneo materno que chega ao embrión. Hai probas de que este proceso ocorre tamén coas ves uterinas, estabilizándoas para mellorar a drenaxe do sangue fetal e de residuos metbólicos. Tamén se documentou que os trofoblastos que migran a varios tecidos da nai, como o tecido hepático e medula ósea. Debido a isto, os trofoblastos foron implicados nun fenómeno chamado microquimerismo fetomaternal no que as células fetais establecen liñas celulares nos tecidos maternos, que poden pesistir na nai por décadas.

#### Secrecións

Os blastocistos preimplantación poden segregar factores de crecemento, hormonas e proteases similares á tripsina para participaren no proceso de eclosión.

Durante a invasión, o blastocisto segrega factores para multitude de propósitos. Segrega varios factores autócrinos, que actúan sobre el mesmo, estimulándoo a proseguir a invasión do endometrio. A gonadotropina coriónica humana (hCG) funciona como un factor de crecemento autócrino para o blastocisto, mentres que o factor de crecemento similar á insulina 2, estimula a súa invasividade. 
A gonadotropina coriónica humana non só actúa como inmunosupresor, senón tamén sinala á nai que está preñada, impedindo a luteólise do corpo lúteo e a menstruación ao manter o funcionamento do corpo lúteo. As secrecións afrouxan a unión entre as células da decidua, impedindo que o embrión sexa rexeitado pola nai, desencadeando o final da decidualización e impedindo a menstruación. As células trofoblásticas segregan o factor de preimplantación antes da formación da placenta.

##### Inmunosupresor

O embrión difire antixenicamente das células da nai, e sería rexeitado como un parasito ou compoñente alleo polo sistema inmunitario da nai se non segregase axentes inmunosupresores. Entre tales axentes están os seguintes: factor activador das plaquetas, gonadotropina coriónica humana, factor do embarazo temperán, prostaglandina E2, interleucina-1 alfa, interleucina 6, interferón-alfa, factor inhibidor da leucemia e factor estimulante das colonias.[]

##### Outros factores

Outros factores segregados polo blastocisto son;[]

* Factor liberador de histamina derivado do embrión
* Activador do plasminóxeno tisular así como os seus inhibidores
* Estradiol
* β1-integrinas
* Factor de crecemento dos fibroblastos
* Factor de crecemento transformante alfa
* Inhibina

Receptividade do útero
----------------------

Para que sexa posible a implantación, o útero experimenta cambios para poder recibir o conceptus. A receptividade comprende cambios nas células endometrais na formación de pinópodos que axudan a absorber os fluídos uterinos; cambios no grosor do endometrio e o desenvolvemento da súa subministración de sangue, e formación da decidua. Colectivamente estes cambios coñécense como transformación da membrana plasmática, e achegan máis o blastocisto ao endometrio e inmobilízano. Durante este estadio o blastocisto aínda pode ser eliminado ao ser arrastrado polos líquidos do útero.

Unha implantación co éxito é codependente da viabilidade do embrión e da receptividade do útero. Un factor crítico implicado é o desenvolvemento dunha sincronía entre o embrión e o útero. A sincronía crea un curto período de receptividade coñecido como ventá de implantación, e implica moitas interaccións entre o blastocisto e o endometrio neste estadio.

O sistema endocannabinoide xoga un papel vital na súa sincronía no útero, influíndo na receptividade uterina, e a implantación do embrión. O embrión expresa receptores de cannabinoides temperanmente no seu desenvolvemento que responden á anandamida (AEA) segregada polo útero. Esta sinalización é impotante na interacción embrión-útero na regulación da cronoloxía da implantación do embrión e a receptividade uterina. Para unha implantación con éxito son necesarias concentracións adecuadas de anandamida que non sexan nin demasiado altas nin baixas. A IL-6 e a amida de ácido graxo hidrolase (FAAH) son ambas cruciais para a receptividade uterina e xunto coa anandamida están ligadas co grosor endometial adecuado que sostén o embarazo.

Durante a adhesión as comunicacións son realizadas polas interaccións receptor-ligando, tanto integrina-matriz coma co proteoglicano. Os receptores de proteoglicano atópanse na superficie da decidua, e os seus ligandos proteoglicanos atópanse arredor das células trofoblásticas do blastocisto. Este sistema ligando-receptor está tamén presente xusto na ventá de implantación. O blastocisto envía sinais ao endometrio para adaptarse mellor á súa presenza, por exemplo por cambios no citoesqueleto das células deciduais. Isto, á súa vez, separa as células deciduais da súa conexión coa lámina basal subxacente, o que permite que o blastocisto realice unha invasión con éxito.

### Ventá de implantación

A **ventá de implantación** é un marco temporal limitado pola fixación con éxito do blastocisto. Na receptividade uterina humana é óptima nos días 20-24 da fase secretora do ciclo menstrual cando os niveis da hormona luteinizante están no seu pico. A comunicación entre o embrión e o endometrio ten lugar durante este período. As células epiteliais endoteliais que tapizan o útero son as primeiras células que detectan sinais do blastocisto, e son transducidas en vías de sinalización augas abaixo. En humanos a ventá de implantación só está aberta durante 24–36 horas.

O microbioma endometrial ten un importante papel na implantación ao controlar o funcionamento das células endometriais, e a función do sistema inmunitario local que impide o crecemento de patóxenos. Isto está asociado coa secreción de substancias protectoras.

#### Pinópodos

Os pinópodos fórmanse ao principio da ventá de implantación e atópanse en moitas especies. Son protrusións con forma de cogomelo que saen da membrana celular apical das células epiteliais uterinas. Os pinópodos fórmanse polo inchamento das células epiteliais e a fusión de varias das microvilosidades para acadar o tamaño máximo.
Aparecen entre os días 19 e 21 de idade xestacional e están xa completamente formados no día 20. Isto corresponde a unha idade de fecundación de aproximadamente cinco ou sete días, que se corresponde ben co tempo de implantación. Os pinópodos só persisten por un máximo de dous días e considéranse marcadores ultraestruturais da receptividade.

O seu desenvolvemento é potenciado pola proxesterona e inhibido polos estróxenos. Durante a ventá de implantación, a adhesión célula-célula é inhibida por MUC1, unha glicoproteína da superfice celular, que pertence ao glicocáliz. Os pinópodos son máis longos que as microvilosidades e protruden a través do glicocáliz permitindo un contacto directo co trofoblasto adherente. O atriburt máis importante dos pinópodos é a súa retirada de glicoproteínas da superficie das células epiteiliais uterinas. A MUC16 desaparece da superficie celular co desenvolvemento dos pinópodos.
Algúns estudos informaron que os pinópodos atrapan cilios, o cal prevén o movemento do embrión, e durante a implantación permite un estreito contacto e adherencia do embrión.

Os pinópodos traen fluído uterino e as súas macromoléculas ás células polo proceso de endocitose. Isto diminúe o volme do útero, poñendo as paredes máis próximas ao blastocisto que flota nel. Así, o período de pinólpodos activos podería limitar a ventá de impolantación. Os pinópodos continúan a absorber fluídos, eliminando a maioría del durante as primeiras etapas da implantación.

### Predecidualización

O endometrio incrementa o seu grosor, vascularízase e as súas glándulas crecen ata facerse tortuosas e aumentan a súa secreción. Estes cambio chegan ao seu máximo uns sete días despois da ovulación.

Ademais, a superficie do endometrio produce un tipo de células redondeadas, que cobren a área total da cavidade uterina. Isto ocorre uns 9 a 10 días despois da ovulación. Estas células denomínanse células deciduais, e a capa completa destas células despréndese en cada menstruación se non hai embarazo. As glándulas uterinas diminúen a súa actividade e dexeneran arredor dos días 8 ou 9 despois da ovulación en ausencia de embarazo.

As células deciduais orixínanse das células estromáticas que están sempre presentes no endometrio e constitúen unha nova capa, a decidua. O resto do endometrio expresa diferenzas entre os lados luminal e basal. As células luminais forman o estrato compacto do endometrio, en contraste co estrato esponxoso basolateral, que consta de células estromáticas bastante esponxosas.

### Decidualización

Formación temperá da placenta.
A decidualización aumenta se se produce o embarazo, desenvolvendo máis as glándulas uterinas, a zona compacta e o epitelio de células deciduais que a tapiza. As células deciduais énchense de lípidos e glicóxeno e adoptan a forma poliédrica característica das células deciduais. Factores procedentes do blastocisto tamén afectan a formación final das células deciduais. En contraste, algunhas células deciduais próximas ao blastocisto dexeneran, servindo para proporcionarlle nutrientes. Unha indicación da influencia embrional é que a decidualización ocorre nun maior grao en ciclos de concepción que en ciclos de non concepción. Ademais, obsérvanse cambios similares cando se dá un estímulo que imita a invasión natural do embrión.

O embrión libera serina proteases que causan que a membrana da célula epitelial se despolarice e activa as canles de sodio epiteliais. Isto orixina un influxo de ións calcio (Ca2+) e a fosforilación da proteína CREB. A fosforilación de CREB regula á alza a expresión de COX2, o que leva á liberación de prostaglandina E2 (PGE2) polas células epiteliais. A PGE2 actúa sobre as células do estroma activando as vías relacionadas co AMP cíclico nas células estromáticas, orixinando decidualización.

#### Partes da decidua

A decidua pode dividirse en tres seccións, aínda que teñen a mesma composición. Estas son:

* Decidua basal. É a parte da decidua que está localizada basalolateralmente ao embrión despois da implantación.
* Decidua capsular. Crece sobre o embrión sobre o lado luminal, encerrándoo no endometrio. Rodea o embrión xunto coa decidua basal.
* Decidua parietal. É o resto da decidua da superficie uterina.

### A decidua durante o embarazo

Despois da implantación a decidua permanece durante polo menos o primeiro trimestre de xestación. Porén, o momento en que é máis prominente é nas primeiras etapas do embarazo, durante a implantación. A súa función como tecido que rodea o embrión é substituída despois pola placenta definitiva. Pero algúns elementos da decidualización permanecen durante todo o embarazo.

As capas compacta e esponxosa aínda son observables baixo a decidua no embarazo. As glándulas da capa esponxosa continúan segregando durante o primeiro trimestre, ao final do cal dexeneran. Porén, antes da súa desaparición, algunhas glándulas segregan moito máis do normal. Este fenómeno de hipersecreción denomínase fenómeno de Arias-Stella, en honra do patólogo Javier Arias-Stella.

Glándulas uterinas
------------------

Interface fetal-maternal mostrando o leite uterino.

|  |
| --- |
| **Proteínas, glicoproteínas e péptidos**
**segregados polas glándulas uterinas** |
| **Asociados á matriz:** |
| Fibronectina |
| Laminina |
| Entactina |
| Coláxeno tipo IV |
| Heparán sulfato |
| Proteoglicano |
| Integrinas |
| –
  |
| **Outros:** |
| Mucinas |
| Prolactina |
| IGFBP-1 |
| Glicodelina |
| Proteína endometrial 15 |
| Albumina |
| Beta-lipoproteína |
| Relaxina |
| Factor de crecemento de fibroblastos 1 |
| Factor de crecemento de fibroblastos 2 |
| Pappalisina-1 |
| Proteína de resposta ao estrés 27 (SRP-27)
  |
| CA-125 |
| Beta-endorfina |
| Leu-encefalina |
| Diamino oxidase |
| Activador do plasminóxeno tisular |
| Renina |
| Anhidrase carbónica dependene da proxesterona |
| Lactoferrina |
|

O recubrimento interno do útero non só se transforma, senón que a secreción das glándulas uterinas cambia. Este cambio é inducido polo incremento no nivel de proxesterona producida polo corpo lúteo. A diana destas secrecións é o embrioblasto e exence varias funcións nel.

### Nutrición

O embrión pasa aproximadamente 72 horas na cavidade uterina antes de implantarse. Nese tempo non pode rcibir nutrición directamente do sangue materno e ten que depender dos nutrientes segregados á cavidade uterina, por exemplo, ferro e vitaminas liposolubles.

### Crecemento e implantación

Ademais de secrecións para a nutrición, o endometrio segrega varias proteínas dependentes de esteroides, importantes para o crecemento e a implantación. Tamén se segregan colesterol e esteroides. A implantación é ademais facilitada pola síntese de substancias da matriz, moléculas de adhesión celular e receptores de superficie para as substancias da matriz.

Importancia clínica
-------------------

### Fallo na implantación

A reprodución en humanos non é moi eficiente. Só arredor do 30% das concepcións naturais dan lugar a embarazos con éxito. Dos embarazos fracasados arredor do 85% débense a fallos na implantación. Os fallos na implantación considérase que son causados por unha receptividade uterina inadecuada en dous terzos dos casos, e por problemas co propio embrión no outro terzo. A maioría dos procedementos de FIV fracasan debido a fallos na implantación, que supoñen case a metade de todos os fallos no embarazo neste tipo de técnicas.

A receptividade uterina inadecuada pode deberse a aormalidades nas citocinas e na sinalización hormonal ou a alteracións epixenéticas. Os fallos recorrenes na implantación son causa de infertilidade feminina. Por tanto, as taxas de embarazo poden mellorarse optimiando a receptividade endometrial para a implantación. A avaliación de marcadores da implantación pode axudar a predicir o resultado dun embarazo e detectar deficiencias na implantación ocultas. Como parte dun programa de *órgano nun chip* desenvolveuse un "endometrio nun chip" como modelo do funcionamento do endometrio que podería identificar máis claramente as causas dos fallos na implantación. Tamén se desenvolveron organoides para modelizar o endometrio e o seu papel na implantación.

En mulleres con máis de tres fallos na implantación na reprodución asistida, unha revisión de varios pequenos estudos controlados aleatorizados estimou que o uso de heparina de baixo peso molecular adxunta mellora a taxa de nacementos vivos en aproximadamente o 80%. O soporte da fase lútea pode incluír o uso de proxesterona e gonadotropina coriónica humana (hCG) para mellorar as posibilidades dunha implantación correcta.

### Deficiencia de cinc

O cinc é crucial na preconcepción (e nun embarazo con éxito), e a súa deficiencia pode levar a un desenvolvemento incompetente do blastocisto. Unha vez que un ovocito se fecunda, libérase cinc nun *chispazo de cinc* que promove cambios que inclúen o endurecemento da zona pelúcida que impide a poliespermia.

### Hemorraxias na implantación

As hemorraxias e o manchado son comúns durante a fase lútea do ciclo menstrual e etapas iniciais do embarazo, pero non están relacionados coa implantación. A hemorraxia na implantación ocorre entre os 7 e 14 días despois da fecundación, e unha lixeira hemorraxia vaxinal pode ocorrer a inicios do embarazo debido á penetración do blastocisto no recubrinmento interno uterino durante a implantación. No día 13 o sitio de penetración do embrión no endometrio xeralmente xa está pechado por un tapón de fibrina, pero o incremento do fluxo sanguíneo nos espazos do sincitiotrofoblasto pode ás veces causar unha hemorraxia nese sitio. A hemorraxia na implantación pode ir acompañada de síntomas como cambras, náuseas, sensibilidade nos peitos e dores de cabeza. A hemorraxia da implantación pode distinguirse da menstruación pola cor, coagulación, e a forza e duración do fluxo.

Notas
-----

1. ↑  "Definition of implantation". *www.merriam-webster.com* (en inglés). Consultado o 26 de abril de 2023.
2. ↑  Niringiyumukiza JD, Cai H, Xiang W (maio de 2018). "Prostaglandin E2 involvement in mammalian female fertility: ovulation, fertilization, embryo development and early implantation". *Reproductive Biology and Endocrinology* **16** (1): 43. PMC 5928575. PMID 29716588. doi:10.1186/s12958-018-0359-5.
3. 1 2  Wilcox AJ, Harmon Q, Doody K, Wolf DP, Adashi EY (abil de 2020). "Preimplantation loss of fertilized human ova: estimating the unobservable". *Human Reproduction* **35** (4): 743–750. PMC 8287936. PMID 32296829. doi:10.1093/humrep/deaa048.
4. 1 2  Yang Y, Zhu QY, Liu JL (novembro de 2021). "Deciphering mouse uterine receptivity for embryo implantation at single-cell resolution". *Cell Proliferation* **54** (11): e13128. PMC 8560620. PMID 34558134. doi:10.1111/cpr.13128.
5. 1 2 3 4 5  Ezechukwu HC, Diya CA, Shrestha N, Hryciw DH (setembro de 2020). "Role for endocannabinoids in early pregnancy: recent advances and the effects of cannabis use". *American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism* **319** (3): E557–E561. PMID 32744098. doi:10.1152/ajpendo.00210.2020.
6. ↑  Maccarrone M, Valensise H, Bari M, Lazzarin N, Romanini C, Finazzi-Agrò A (2000). "Relation between decreased anandamide hydrolase concentrations in human lymphocytes and miscarriage". *Lancet* **355** (9212): 1326–9. PMID 10776746. doi:10.1016/S0140-6736(00)02115-2.
7. ↑  Dennedy MC, Friel AM, Houlihan DD, Broderick VM, Smith T, Morrison JJ (xaneiro de 2004). "Cannabinoids and the human uterus during pregnancy" (PDF). *American Journal of Obstetrics and Gynecology* **190** (1): 2–9; discussion 3A. PMID 14749627. doi:10.1016/j.ajog.2003.07.013.
8. 1 2 3  Imakawa K, Bai R, Fujiwara H, Kusama K (xaneiro de 2016). "Conceptus implantation and placentation: molecules related to epithelial-mesenchymal transition, lymphocyte homing, endogenous retroviruses, and exosomes". *Reproductive Medicine and Biology* **15** (1): 1–11. PMC 5715838. PMID 29259417. doi:10.1007/s12522-015-0215-7.
9. 1 2 3 4 5  Kim SM, Kim JS (decembro de 2017). "A Review of Mechanisms of Implantation". *Development & Reproduction* **21** (4): 351–359. PMC 5769129. PMID 29359200. doi:10.12717/DR.2017.21.4.351.
10. 1 2  McGowen MR, Erez O, Romero R, Wildman DE (2014). "The evolution of embryo implantation". *The International Journal of Developmental Biology* **58** (2–4): 155–161. PMC 6053685. PMID 25023681. doi:10.1387/ijdb.140020dw.
11. 1 2  Moore KL (2020). *The developing human: clinically oriented embryology* (Eleventh ed.). Edinburgh. pp. 35–42. ISBN 978-0-323-61154-1.
12. ↑  Cakmak H, Taylor HS (marzo de 2011). "Implantation failure: molecular mechanisms and clinical treatment". *Human Reproduction Update* **17** (2): 242–253. PMC 3039220. PMID 20729534. doi:10.1093/humupd/dmq037.
13. ↑  Ochoa-Bernal MA, Fazleabas AT (marzo de 2020). "Physiologic Events of Embryo Implantation and Decidualization in Human and Non-Human Primates". *International Journal of Molecular Sciences* **21** (6): 1973. PMC 7139778. PMID 32183093. doi:10.3390/ijms21061973.
14. 1 2  Gauster M, Moser G, Wernitznig S, Kupper N, Huppertz B (xuño de 2022). "Early human trophoblast development: from morphology to function". *Cellular and Molecular Life Sciences* **79** (6): 345. PMC 9167809. PMID 35661923. doi:10.1007/s00018-022-04377-0.
15. ↑  Sadler TW (2010). *Langman's medical embryology.* (11ª ed.). Philadelphia: Lippincott William & Wilkins. p. 45. ISBN 9780781790697.
16. ↑  Boron 2004, p. 1172.
17. 1 2 3  Seshagiri PB, Vani V, Madhulika P (marzo de 2016). "Cytokines and Blastocyst Hatching". *American Journal of Reproductive Immunology* **75** (3): 208–17. PMID 26706391. doi:10.1111/aji.12464.
18. ↑  IVF-infertility.com
19. ↑  Singh H, Aplin JD (xulo de 2009). "Adhesion molecules in endometrial epithelium: tissue integrity and embryo implantation". *Journal of Anatomy* **215** (1): 3–13. PMC 2714633. PMID 19453302. doi:10.1111/j.1469-7580.2008.01034.x.
20. ↑  Gipson IK, Blalock T, Tisdale A, Spurr-Michaud S, Allcorn S, Stavreus-Evers A, Gemzell K (xaneiro de 2008). "MUC16 is lost from the uterodome (pinopode) surface of the receptive human endometrium: in vitro evidence that MUC16 is a barrier to trophoblast adherence". *Biology of Reproduction* **78** (1): 134–142. PMID 17942799. doi:10.1095/biolreprod.106.058347.
21. 1 2  Margarit L, Taylor A, Roberts MH, Hopkins L, Davies C, Brenton AG, et al. (decembro de 2010). "MUC1 as a discriminator between endometrium from fertile and infertile patients with PCOS and endometriosis". *The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism* **95** (12): 5320–5329. PMID 20826587. doi:10.1210/jc.2010-0603.
22. ↑  Carson DD, Julian J, Lessey BA, Prakobphol A, Fisher SJ (setembro de 2006). "MUC1 is a scaffold for selectin ligands in the human uterus". *Frontiers in Bioscience* **11** (1): 2903–2908. PMID 16720361. doi:10.2741/2018.
23. ↑  Francis LW, Yao SN, Powell LC, Griffiths S, Berquand A, Piasecki T, et al. (febreiro de 2021). "Highly glycosylated MUC1 mediates high affinity L-selectin binding at the human endometrial surface". *Journal of Nanobiotechnology* **19** (1): 50. PMC 7890821. PMID 33596915. doi:10.1186/s12951-021-00793-9.
24. ↑  Genbacev OD, Prakobphol A, Foulk RA, Krtolica AR, Ilic D, Singer MS, et al. (xaneiro de 2003). "Trophoblast L-selectin-mediated adhesion at the maternal-fetal interface". *Science* **299** (5605): 405–408. Bibcode:2003Sci...299..405G. PMID 12532021. doi:10.1126/science.1079546.
25. ↑  Zhu JY, Pang ZJ, Yu YH (2012). "Regulation of trophoblast invasion: the role of matrix metalloproteinases". *Reviews in Obstetrics & Gynecology* **5** (3–4): e137–e143. PMC 3594863. PMID 23483768.
26. ↑  Carter AM, Enders AC, Pijnenborg R (marzo de 2015). "The role of invasive trophoblast in implantation and placentation of primates". *Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological Sciences* **370** (1663): 20140070. PMC 4305171. PMID 25602074. doi:10.1098/rstb.2014.0070.
27. 1 2  Zare F, Seifati SM, Dehghan-Manshadi M, Fesahat F (maio de 2020). "Preimplantation Factor (PIF): a peptide with various functions". *JBRA Assist Reprod* **24** (2): 214–218. PMC 7169918. PMID 32202400. doi:10.5935/1518-0557.20190082.
28. ↑  Gardiner C, Tannetta DS, Simms CA, Harrison P, Redman CW, Sargent IL (2011). "Syncytiotrophoblast microvesicles released from pre-eclampsia placentae exhibit increased tissue factor activity". *PLOS ONE* **6** (10): e26313. Bibcode:2011PLoSO...626313G. PMC 3194796. PMID 22022598. doi:10.1371/journal.pone.0026313.
29. ↑  Cindrova-Davies, Tereza; Sferruzzi-Perri, Amanda N. (1 de novembro de 2022). "Human placental development and function". *Seminars in Cell & Developmental Biology* **131**: 66–77. doi:10.1016/j.semcdb.2022.03.039. Consultado o 13 de outubro de 2023.
30. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21  Boron W, Boulpaep E (2004). *Medical Physiology: A Cellular And Molecular Approaoch*. Oxford: Elsevier. ISBN 1-4160-2328-3. OCLC 61527528.  Erro no estilo Vancouver: wikilink (Axuda)
31. ↑  Moser G, Weiss G, Sundl M, Gauster M, Siwetz M, Lang-Olip I, Huppertz B (marzo de 2017). "Extravillous trophoblasts invade more than uterine arteries: evidence for the invasion of uterine veins". *Histochemistry and Cell Biology* **147** (3): 353–366. PMC 5344955. PMID 27774579. doi:10.1007/s00418-016-1509-5.
32. ↑  Dawe GS, Tan XW, Xiao ZC (xaneiro de 2007). "Cell migration from baby to mother". *Cell Adhesion & Migration* **1** (1): 19–27. PMC 2633676. PMID 19262088. doi:10.4161/cam.4082.
33. 1 2 3  Hennes A, Devroe J, De Clercq K, Ciprietti M, Held K, Luyten K, Van Ranst N, Maenhoudt N, Peeraer K, Vankelecom H, Voets T, Vriens J (abril de 2023). "Protease secretions by the invading blastocyst induce calcium oscillations in endometrial epithelial cells via the protease-activated receptor 2". *Reprod Biol Endocrinol* **21** (1): 37. PMC 10105462. PMID 37060079. doi:10.1186/s12958-023-01085-7.
34. ↑  Murphy CR (agostode 2004). "Uterine receptivity and the plasma membrane transformation". *Cell Research* **14** (4): 259–267. PMID 15353123. doi:10.1038/sj.cr.7290227.
35. ↑  Murphy CR, Shaw TJ (decembro de 1994). "Plasma membrane transformation: a common response of uterine epithelial cells during the peri-implantation period". *Cell Biology International* **18** (12): 1115–1128. PMID 7703952. doi:10.1006/cbir.1994.1038.
36. ↑  Teh WT, McBain J, Rogers P (novembro de 2016). "What is the contribution of embryo-endometrial asynchrony to implantation failure?". *Journal of Assisted Reproduction and Genetics* **33** (11): 1419–1430. PMC 5125144. PMID 27480540. doi:10.1007/s10815-016-0773-6.
37. ↑  Sternberg AK, Buck VU, Classen-Linke I, Leube RE (agosto de 2021). "How Mechanical Forces Change the Human Endometrium during the Menstrual Cycle in Preparation for Embryo Implantation". *Cells* **10** (8): 2008. PMC 8391722. PMID 34440776. doi:10.3390/cells10082008.
38. ↑  Wu HM, Chen LH, Hsu LT, Lai CH (novembro de 2022). "Immune Tolerance of Embryo Implantation and Pregnancy: The Role of Human Decidual Stromal Cell- and Embryonic-Derived Extracellular Vesicles". *Int J Mol Sci* **23** (21): 13382. PMC 9658721. PMID 36362169. doi:10.3390/ijms232113382.
39. ↑  Liang J, Wang S, Wang Z (novembro de 2017). "Role of microRNAs in embryo implantation". *Reprod Biol Endocrinol* **15** (1): 90. PMC 5699189. PMID 29162091. doi:10.1186/s12958-017-0309-7.
40. ↑  Maccarrone M, Valensise H, Bari M, Lazzarin N, Romanini C, Finazzi-Agrò A (2000). "Relation between decreased anandamide hydrolase concentrations in human lymphocytes and miscarriage". *Lancet* **355** (9212): 1326–9. PMID 10776746. doi:10.1016/S0140-6736(00)02115-2.
41. 1 2 3 4 5  Quinn KE, Matson BC, Wetendorf M, Caron KM (febreiro de 2020). "Pinopodes: Recent advancements, current perspectives, and future directions". *Molecular and Cellular Endocrinology* **501**: 110644. PMC 6962535. PMID 31738970. doi:10.1016/j.mce.2019.110644.
42. ↑  Xiao Y, Sun X, Yang X, Zhang J, Xue Q, Cai B, Zhou Y (xuño de 2010). "Leukemia inhibitory factor is dysregulated in the endometrium and uterine flushing fluid of patients with adenomyosis during implantation window". *Fertility and Sterility* **94** (1): 85–89. PMID 19361790. doi:10.1016/j.fertnstert.2009.03.012.
43. ↑  Ng SW, Norwitz GA, Pavlicev M, Tilburgs T, Simón C, Norwitz ER (xuño de 2020). "Endometrial Decidualization: The Primary Driver of Pregnancy Health". *Int J Mol Sci* **21** (11): 4092. PMC 7312091. PMID 32521725. doi:10.3390/ijms21114092.
44. ↑  Crha I, Ventruba P, Žáková J, Ješeta M, Pilka R, Lousová E, Papíková Z (2019). "Uterine microbiome and endometrial receptivity". *Ceska Gynekologie* **84** (1): 49–54. PMID 31213058.
45. ↑  Moreno I, Codoñer FM, Vilella F, Valbuena D, Martinez-Blanch JF, Jimenez-Almazán J, et al. (decembro de 2016). "Evidence that the endometrial microbiota has an effect on implantation success or failure". *American Journal of Obstetrics and Gynecology* **215** (6): 684–703. PMID 27717732. doi:10.1016/j.ajog.2016.09.075.
46. 1 2 3  Zhao Y, He D, Zeng H, Luo J, Yang S, Chen J, Abdullah RK, Liu N (setembro de 2021). "Expression and significance of miR-30d-5p and SOCS1 in patients with recurrent implantation failure during implantation window". *Reprod Biol Endocrinol* **19** (1): 138. PMC 8425163. PMID 34496883. doi:10.1186/s12958-021-00820-2.
47. ↑  Ruan YC, Guo JH, Liu X, Zhang R, Tsang LL, Dong JD, et al. (xullo de 2012). "Activation of the epithelial Na+ channel triggers prostaglandin E₂ release and production required for embryo implantation". *Nature Medicine* **18** (7): 1112–1117. PMID 22729284. doi:10.1038/nm.2771.
48. 1 2  Wang Y, Jiang X, Jia L, Wu X, Wu H, Wang Y, et al. (2022). "A Single-Cell Characterization of Human Post-implantation Embryos Cultured *In Vitro* Delineates Morphogenesis in Primary Syncytialization". *Frontiers in Cell and Developmental Biology* **10**: 835445. PMC 9240912. PMID 35784461. doi:10.3389/fcell.2022.835445.
49. ↑  Melford SE, Taylor AH, Konje JC (2013). "Of mice and (wo)men: factors influencing successful implantation including endocannabinoids". *Human Reproduction Update* **20** (3): 415–428. PMID 24306146. doi:10.1093/humupd/dmt060.
50. 1 2 3  Cakmak H, Taylor HS (2010). "Implantation failure: molecular mechanisms and clinical treatment". *Human Reproduction Update* **17** (2): 242–253. PMC 3039220. PMID 20729534. doi:10.1093/humupd/dmq037.
51. ↑  Ahn J, Yoon MJ, Hong SH, Cha H, Lee D, Koo HS, et al. (setembro de 2021). "Three-dimensional microengineered vascularised endometrium-on-a-chip". *Human Reproduction* **36** (10): 2720–2731. PMC 8450871. PMID 34363466. doi:10.1093/humrep/deab186.
52. ↑  Rawlings TM, Makwana K, Tryfonos M, Lucas ES (xullo de 2021). "Organoids to model the endometrium: implantation and beyond". *Reprod Fertil* **2** (3): R85–R101. PMC 8801025. PMID 35118399. doi:10.1530/RAF-21-0023.
53. ↑  Potdar N, Gelbaya TA, Konje JC, Nardo LG (2013). "Adjunct low-molecular-weight heparin to improve live birth rate after recurrent implantation failure: a systematic review and meta-analysis". *Human Reproduction Update* **19** (6): 674–684. PMID 23912476. doi:10.1093/humupd/dmt032.
54. ↑  Farquhar C, Marjoribanks J (agosto de 2018). "Assisted reproductive technology: an overview of Cochrane Reviews". *The Cochrane Database of Systematic Reviews* **2018** (8): CD010537. PMC 6953328. PMID 30117155. doi:10.1002/14651858.CD010537.pub5.
55. ↑  Garner TB, Hester JM, Carothers A, Diaz FJ (maio de 2021). "Role of zinc in female reproduction". *Biology of Reproduction* **104** (5): 976–994. PMC 8599883. PMID 33598687. doi:10.1093/biolre/ioab023.
56. ↑  "Implantation Bleeding vs A Period: How To Tell The Difference". *ReUnite Rx* (en inglés). 2020-12-09. Consultado o 2021-07-29.
57. 1 2  Sadler TW (2010). *Langman's medical embryology.* (11ª ed.). Philadelphia: Lippincott William & Wilkins. pp. 50–51. ISBN 9780781790697.
58. ↑  Sheiner E (2011). *Bleeding during pregnancy a comprehensive guide*. New York: Springer. p. 9. ISBN 978-1-441-99810-1.
59. ↑  Harville EW, Wilcox AJ, Baird DD, Weinberg CR (setembro de 2003). "Vaginal bleeding in very early pregnancy". *Human Reproduction* **18** (9): 1944–1947. PMID 12923154. doi:10.1093/humrep/deg379.
60. ↑  Heger, L. Demosthenes E, ed. "What do implantation cramps feel like? How to tell the difference between implantation and menstrual cramping". *Insider* (en inglés). Consultado o 2021-07-29.
61. ↑  Aggarwal K (2020). "Vaginal Bleeding in Early Pregnancy". En Sharma A. *Labour Room Emergencies* (en inglés). Singapore: Springer. pp. 155–161. ISBN 978-981-10-4953-8. doi:10.1007/978-981-10-4953-8\_18.
62. ↑  "How Do I Know if It's Implantation Bleeding?". *MedicineNet* (en inglés). Consultado o 2021-07-29.

Véxase tamén
------------

### Outros atigos

* Cannabinoides
* Diapausa embrional
* Células de Hofbauer
* Membrana de Reichert

### Bibliografía

* Boron W, Boulpaep E (2004). *Medical Physiology: A Cellular And Molecular Approaoch*. Oxford: Elsevier. ISBN 1-4160-2328-3. OCLC 61527528.  Erro no estilo Vancouver: wikilink (Axuda)

### Ligazóns externas

* "Implantation of the blastocyst..."
* "Implantation "
* Virtual human embryo detailing stages of development

|  |  |
| --- | --- |
| Control de autoridades | 
* Wd: Q266500
* EBID: ID

 |