Leucotrieno A4 (LTA4). Ten catro dobres enlaces, tres deles conxugados, o cal é unha característica común dos leucotrienos A4, B4, C4, D4, e E4.
LTB4.
O LTC4 é un cisteinil leucotrieno, igual que D4 e E4.
LTD4.
LTE4.
Os **leucotrienos** son lípidos do grupo dos eicosanoides, que funcionan como moléculas de sinalización celular. Unha das súas funcións (especificamente do leucotrieno D4) é provocar a contracción dos músculos lisos da traquea; a súa sobreprodución é unha das principais causas da inflamación que se presenta en casos de asma e rinite alérxica. Os antagonistas dos leucotrienos utilízanse para tratar esas doenzas ao inhibiren a produción ou a actividade dos leucotrienos.

Os leucotrienos producidos na célula conducen sinais que actúan ou ben na célula que os produciu (sinalización autócrina) ou ben nas células veciñas (sinalización parácrina) para regular a resposta inmunitaria.

Os leucotrienos sintetízanse no corpo a partir doc ácido araquidónico por acción do encima 5-lipoxixenase. A súa produción xeralmente acompáñase da produción de histamina.

Tipos
-----

Exemplos de leucotrienos son: LTA4, LTB4, LTC4, LTD4, LTE4, e LTF4.

Os LTC4, LTD4 e LTE4 denomínanse a miúdo **cisteinil leucotrienos** debido a que conteñen na súa estrutura o aminoácido cisteína. En conxunto, os cisteinil leucotrienos levan a cabo a anafilaxe SRS-A (anafilaxe de substancia de reacción lenta).

Tamén se postulou a existencia do LTG4, un metabolito do LTE4 no cal o residuo cisteinil foi oxidado orixinando un alfa-ceto-ácido (por exemplo, a cisteína é substituída por piruvato). Pero sábese moi pouco deste posible leucotrieno.

Historia e nome
---------------

O nome leucotrieno foi introducido polo bioquímico sueco Bengt Samuelsson en 1979, e procede de *leucocito*, o tipo de célula onde primeiro se descubriron, e *trieno*, que indica que o composto ten tres dobres enlaces conxugados.
A substancia que foi denominada leucotrieno C, "substancia estimulante do músculo liso de reacción lenta" (SRS) xa fora anteriormente descrita entre 1938 e 1940 por Feldberg e Kellaway.

 
Os investigadores illaron o SRS do tecido pulmonar despois dun período prolongado de exposición ao veleno de cobra e histamina.

Os leucotrienos comercialízanse para o seu uso en investigación.

Bioquímica
----------

### Síntese

Síntese dos eicosanoides (os leucotrienos á dereita).
Os leucotrienos sintetízanse na célula a partir do ácido araquidónico pola 5-lipoxixenase. O mecanismo catalítico implica a inserción dun osíxeno nunha posición específica da estrutura do ácido araquidónico.

A vía da lipoxixenase está activa nos leucocitos, incluíndo as células mastoides, eosinófilos, neutrófilos, monocitos, e basófilos. Cando se activan estas células, o ácido araquidónico é liberado dos fosfolípidos da membrana celular pola fosfolipase A2, e cedido pola proteína activadora da 5-lipoxixenase (FLAP) á 5-lipoxixenase. Ademais de nas células mencionadas, a 5-lipoxixenase tamén se expresa nas células escumosas do tecido aterosclerótico, pero a súa súa síntese está bloqueada nas demais células por metilación do ADN.

A 5-lipoxixenase (5-LO) utiliza a FLAP para converter o ácido araquidónico en ácido 5-hidroperoxieicosatetraenoico (5-HPETE), o cal se reduce espontaneamente a ácido 5-hidroxieicosatetraenoico (5-HETE). O encima 5-lipoxixenase actúa de novo sobre o 5-HETE converténdoo en leucotrieno A4 (LTA4), un epóxido inestable.

En células que dispoñen de LTA4 hidrolase, como os neutrófilos e monocitos, o LTA4 é convertido en dihidroxi ácido leucotrieno LTB4, o cal é un potente quimioatractor dos neutrófilos actuando nos receptores BLT1 e BLT2 da membrana plasmática de ditas células.

En células que expresan a LTC4 sintase, como as células mastoides e eosinófilos, o LTA4 é conxugado co tripéptido glutatión para formar os cisteinil leucotrienos, LTC4. Fóra da célula, o LTC4 pode converterse encimaticamente formando sucesivamente LTD4 e LTE4, os cales seguen tendo actividade biolóxica.

Os cisteinil leucotrienos actúan sobre os seus receptores da superficie celular CysLT1 e CysLT2 de células diana orixinando a contracción do músculo liso bronquial e vascular, o que incrementa a permeabilidade dos pequenos vasos sanguíneos, aumenta a secreción de *mucus* nas vías aéreas e tracto gastrointestinal, e recruta os leucocitos no sitio da inflamación.

Tanto o LTB4 coma os cisteinil leucotrienos (LTC4, LTD4, LTE4) son parcialmente degradados nos tecidos locais, e finalmente convértense en metabolitos inactivos no fígado.

### Función

Os leucotrienos actúan principalmente sobre unha subfamilia de receptores acoplados á proteína G. Poden actuar tamén sobre os receptores activados polo proliferador do peroxisoma. Os leucotrienos están implicados nas reaccións asmáticas e alérxicas e actúan axudando ás reaccións inflamatorias. Varios antagonistas dos receptores do leucotrieno como *montelukast* e *zafirlukast* utilízanse para tratar o asma. Investigacións recentes apuntan a que a 5-lipoxixenase exerce un papel en doenzas cardiovasculares e neuropsiquiátricas.

Os leucotrienos son axentes moi importantes na resposta inflamatoria. Algúns como o LTB4 teñen un efecto quimiotáctico na migración dos neutrófilos, e axudan a atraeer as células necesarias aos tecidos. Os leucotrienos tamén teñen un poderoso efecto na broncoconstrición e incrementan a permeabilidade vascular.

Os leucotrienos e a asma
------------------------

Os leucotrienos contribúen á fisiopatoloxía da asma, causando ou potenciando os seguintes síntomas:

* obstrución das vías aéreas
* incremento da secreción de mucus
* acumulación mucosa
* broncoconstrición
* infiltración de células inflamatorias nas paredes da vía aérea.

### Función dos cisteinil leucotrienos

Os receptores dos cisteinil leucotrienos **CysLT1** e **CysLT2** están presentes nas células mastoides, eosinófilos, e células endoteliais. Durante a interacción dos cisteinil leucotrienos, estes receptores poden estimular actividades proinflamatorias como a adherencia das células endoteliais e produción de quimioquinas polas células mastoides. Ao mediaren na inflamación, inducen a asma e outros trastornos inflamatorios, reducindo dese modo o fluxo de aire nos alvéolos.

En exceso, os cisteinil leucotrienos poden inducir un choque anafiláctico.

### Antagonistas dos leucotrienos

Un antagonista dos leucotrienos (ás veces denominado *leukast*) é unha substancia que inhibe os leucotrienos.

Os inhibidores (ou modificadores) dos leucotrienos, como o *montelukast*, *zafirlukast* e *zileuton*, utilízanse para tratar a asma e a bronquite. Son menos efectivos cós corticoesteroides, polo que non son os preferidos para o tratamento da asma.

Para bloquear a acción dos leucotrienos a inhibición pode facerse de dúas maneiras:

#### Inhibición da vía da 5-lipoxixenase

Os fármacos como o *zileuton* bloquean a 5-lipoxixenase, inhibindo a vía de síntese dos leucotrienos. Outros fármacos como o MK-886 bloquean a proteína activadora da 5-lipoxixenase (FLAP) e poden ser útiles no tratamento da aterosclerose.

#### Antagonismo cos receoptores tipo 1 dos cisteinil leucotrienos

Axentes como o *montelukast* e o *zafirlukast* bloquean as accións dos cisteinil leucotrienos no receptor CysLT1 en células diana como as do músculo liso bronquial.

Estes modificadores melloran os síntomas da asma, reducen os ataques de asma e limitan os indicadores de inflamación como a cantidade de eosinófilos no sangue periférico e fluído broncoalveolar. Isto demostra as súas propiedades antiinflamatorias.

Notas
-----

1. ↑  David L. Nelson, Michael M. Cox. *Lehninger's Principles of Biochemistry, Fifth Edition*. W.H. Freeman and Co. 2008, p. 359.
2. ↑  Feldberg W, Kellaway CH. *Liberation of histamine and formation of lyscithin-like substances by cobra venom.* J Physiol 1938;94:187-226.
3. ↑  Feldberg W, Holden HF, Kellaway CH. *The formation of lyscithin and of a muscle-stimulating substance by snake venoms.* J Physiol 1938;94:232-248.
4. ↑  Kellaway CH, Trethewie ER. (April 1, 1940). "The liberation of a slow reacting smooth-muscle stimulating substance in anaphylaxis". *Q J Exp Physiol* **30** (2): 121–145. Arquivado dende o orixinal (pdf) o 05 de febreiro de 2009. Consultado o 05 de decembro de 2011.
5. ↑  Manev R, Manev H (2004). "5-Lipoxygenase as a putative link between cardiovascular and psychiatric disorders". *Crit Rev Neurobiol* **16** (1–2): 181–6. PMID 15581413. doi:10.1615/CritRevNeurobiol.v16.i12.190.
6. ↑  Dahlen, Sven-Erik; Bjork, Jakob; Hedqvist, P; Arfors, KE; Hammarström, S; Lindgren, JA; Samuelsson, B (1981). "Leukotrienes promote plasma leakage and leukocyte adhesion in postcapillary venules: in vivo effects with relevance to the acute inflammatory response". *Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America* **78** (6): 3887–3891. JSTOR 10943. PMC 319678. PMID 6267608. doi:10.1073/pnas.78.6.3887.
7. ↑  Brocklehurst, WE (1960). "The release of histamine and formation of a slow-reacting substance (SRS-A) during anaphylactic shock". *J Physiol* **151** (3): 416–35. PMC 1363273. PMID 13804592.
8. ↑  Fanta CH (2009). "Asthma". *N Engl J Med* **360** (10): 1002–14. PMID 19264689. doi:10.1056/NEJMra0804579.
9. ↑  Jawien J. Gajda M. Rudling M. Mateuszuk L. Olszanecki R. Guzik T. J. Cichocki T. Chlopicki S. Korbut R. (2006). "Inhibition of five lipoxygenase activating protein (FLAP) by MK-886 decreases atherosclerosis in apoE/LDLR-double knockout mice". *European Journal of Clinical Investigation* **36** (3): 141–146. PMID 16506957. doi:10.1111/j.1365-2362.2006.01606.x.

Véxase tamén
------------

### Outros artigos

* Reacción de Wittig
* Eicosanoide
* Eoxina
* Lipoxina

### Ligazóns externas

* Lipid Library Leukotrienes and lipoxines

### Bibliografía

* Lipkowitz, Myron A. e Navarra, Tova (2001) *The Encyclopedia of Allergies* (2nd ed.) Facts on File, Nova York, p. 167, ISBN 0-8160-4404-X
* Samuelsson, Bengt (ed.) (2001) *Advances in prostaglandin and leukotriene research: basic science and new clinical applications: 11th International Conference on Advances in Prostaglandin and Leukotriene Research: Basic Science and New Clinical Applications, Florence, Italy, June 4–8, 2000* Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, ISBN 1-4020-0146-0
* Bailey, J. Martyn (1985) *Prostaglandins, leukotrienes, and lipoxins: biochemistry, mechanism of action, and clinical applications* Plenum Press, Nova York, ISBN 0-306-41980-7

| * v
* c
* e
Tipos de lípidos |
| --- |
| Xeral | Anfipático ·  Micela ·  Saponificación ·  Graxa saturada ·  Graxa insaturada ·  Ácido graxo esencial |
| Ácidos graxos | Ácido palmítico ·  Ácido esteárico ·  Ácido oleico ·  Ácido linoleico ·  Ácido α-linolénico ·  Ácido araquidónico |
| (Acil)glicéridos | Monoglicéridos ·  Diglicéridos ·  Triglicéridos ·  |
| Ceras | Ceras |
| Fosfoglicéridos | Fosfatidilcolina ·  Fosfatidiletanolamina ·  Fosfatidilserina ·  Fosfatidilinositol ·  Fosfatidilglicerol ·  Cardiolipina ·  Lecitina ·  Ácido fosfatídico ·  Ácido lisofosfatídico |
| Esfingolípidos | Ceramidas ·  Esfingomielinas ·  Glicoesfingolípidos  ·  |
| Glicolípidos | Gangliósidos ·  Cerebrósidos ·  Globósidos ·  |
| Esteroides | Esterol ·  Colesterol  ·  Lanosterol ·  Corticoides ·  Esteroides sexuais |
| Terpenos | Escualeno ·  Carotenoides (Carotenos ·  Xantofilas) |
| Eicosanoides | Prostanoides (Prostaglandinas ·  Prostaciclinas ·  Tromboxanos) ·  Leucotrienos |
| Compoñentes | Esfingosina ·  Glicerol ·  Isopreno ·  Colina ·  Etanolamina ·  Serina ·  Inositol ·  Fosfato |

|  |  |
| --- | --- |
| Control de autoridades | 
* Wd: Q424190
* EBID: ID
* JSTOR: leukotrienes
* MAG: 2776452501
* NDL: 00576606
* NKC: ph122280
* Treccani: leucotriene

 |

|  |  |
| --- | --- |
| Identificadores | 
* ChEBI: 25029
* MeSH: D015289
* MeSH: D10.251.355.255.100.450

 |