Para outras páxinas con títulos homónimos véxase: Hamlet (homónimos).
**HAMLET** (de ***H**uman **A**lpha-lactalbumin **M**ade **LE**thal to **T**umor cells,* «α-lactoalbúmina humana convertida en letal para as células tumorais») é un complexo entre a alfa-lactoalbúmina e o ácido oleico que se demostrou eficaz en experimentos de cultivos celulares para inducir apoptose en células tumorais, pero non en células sas. 

HAMLET é un posible axente quimioterapéutico con capacidade para matar células cancerosas.

A alfa-lactoalbúmina é o principal compoñente proteico do leite humano.

Historia
--------

Catharina Svanborg, inmunóloga da Universidade de Lund en Suecia, e o seu estudante de posgrao Anders Hakansson comezaron, a finais de 1992, a experimentar con leite humano, microbios, proteínas e células na investigación rutineira para a súa universidade. Durante o proceso, e por casualidade, observaron como as células cancerosas illadas diminuían en contacto co leite. Inmediatamente puxéronse a buscar e illar o mecanismo de autodestrución e o compoñente esóxeno que o provoca. Catharina formou entón un equipo de estudantes de tese, combinando e organizando o seu tempo para investigar o achado.

Nun estudo de 1995, Anders Håkansson descubriu que a alfa-lactoalbúmina multimérica (*multimeric alpha-lactalbumin, MAL*), un composto illado dunha fracción do leite humano chamada caseína, inducía o que parecía ser a apoptose no pulmón humano, células de carcinoma, bacterias do pneumococo e outros patóxenos, deixando sen afectar as células sans e diferenciadas. Era a cura perfecta nese caso. O vicepresidente da American Cancer Society, John Stevens, viaxou a Suecia concedeulles unha subvención para seguir investigando o cancro. Para explorar o composto como un tratamento para o cancro e enfermidades infecciosas crearon a compañía HAMLET Pharma.

O compoñente activo responsábel da actividade tumoricida atopouse no ano 2000 e descubriuse que era un complexo de alfa-lactoalbúmina e ácido oleico.

Composición
-----------

A alfa-lactoalbúmina humana endóxena está complexa cun ión calcio e serve como cofactor na síntese da lactosa, pero non ten propiedades tumoricidas. A alfa-lactoalbúmina debe estar parcialmente despregada para permitir a liberación do ión calcio e a súa substitución por unha molécula de ácido oleico. A conformación parcialmente pregada é esencial para a citotoxicidade de HAMLET, xa que os estudos de mutaxénese demostraron que a alfa-lacalbumina completamente despregada non conserva as propiedades funcionais de HAMLET.  O ácido oleico é necesario para estabilizar esta molécula neste estado parcialmente despregado. Durante os últimos anos, traballo adicional caracterizou aínda máis a estrutura e función de HAMLET e as súas aplicacións clínicas están actualmente en investigación. Non obstante, para desenvolver terapias eficaces, hai que saber máis sobre o mecanismo de acción de HAMLET.

Mecanismo de acción
-------------------

HAMLET realiza ataques independentes a moitos orgánulos celulares distintos, incluíndo mitocondrias, proteasomas e histonas, e interfire con procesos celulares como a macroautofaxia. Demostrouse que HAMLET únese á superficie celular e invade rapidamente as células, e as células tumorais absorben moita máis proteína que as células sans e diferenciadas. O mecanismo da súa entrada é pouco coñecido, pero estudos recentes indican que o ácido oleico do complexo HAMLET interactúa coa fosfatidilserina e a mucina o-glicosilada na membrana plasmática, ambas as cales se expresan en maior cantidade na membrana plasmática das células tumorais, posibelmente proporcionando a especificidade de HAMLET.

Un dos obxectivos máis destacados de HAMLET unha vez dentro da célula é a mitocondria. A microscopía electrónica revelou danos físicos nas membranas mitocondriais e os ensaios atoparon a liberación do citocromo c e a activación da cascada de caspases, sendo as máis notables as caspases 2, 3 e 9. A morte celular non se evita mediante inhibidores da caspase, nin pola mutaxénese de BCL-2 ou p53, o que indica que a tradicional cascada de caspases apoptóticas non é a causa última da morte celular.

Outra diana de HAMLET é o proteasoma. Os proteasomas 26S actívanse en resposta a grandes cantidades de proteína HAMLET despregada no citoplasma, pero a degradación de HAMLET polo proteasoma é infrecuentemente lenta. Ademais, estudos *in vitro* demostraron que HAMLET é capaz de unirse á subunidade catalítica 20S do proteasoma e desactivar a súa actividade enzimática, un efecto que nunca antes se demostrou para ningunha proteína. Non obstante, a inhibición do proteasoma por si soa non parece ser responsable da morte celular inducida por HAMLET, xa que se demostrou que os inhibidores do proteasoma reducen a citotoxicidade de HAMLET.

HAMLET tamén se dirixe ao núcleo, onde interacciona coas histonas para interferir cos procesos de transcrición. Os estudos demostraron que HAMLET localízase principalmente no núcleo dentro da hora seguinte a invadir unha célula tumoral. Demostrouse que Hamlet se une con alta afinidade a proteínas histonas individuais, que son específicas H2a, H2b, H3 e H4, así como unidades nucleosomais enteiras. Esta interacción bloquea irreversiblemente a transcrición e leva á activación de p53. Demostrouse que este proceso é similar á hiperacetilación das histonas e descubriuse que os inhibidores da histona desacetilase potenciaban os efectos de HAMLET.

As células HAMLET mostraron as características fisiolóxicas da macroautofaxia, un proceso no que os compoñentes celulares son secuestrados en vesículas unidas de membrana dobre que se fusionan cos lisosomas para a súa degradación. As células tamén mostraron niveis diminuídos de mTOR, un inhibidor coñecido da macroautofaxia. As células de HAMLET en condicións de inanición de aminoácidos (un iniciador da macroautofaxia) mostraron patróns de expresión similares de proteínas autofagocitóticas e responderon igualmente ben á adición de inhibidores da macroautofaxia.

Investigación
-------------

### Adxuvante antibiótico

Aínda que HAMLET[*Ligazón morta*] por si só non é activo contra a maioría das bacterias, cando está presente xunto con antibióticos, HAMLET pode axudar. En concreto, HAMLET pode facer que as bacterias SARM sexan sensibles á meticilina, vancomicina, gentamicina e eritromicina.

### Tumores

Estase realizando investigacións para determinar se este podería ser un posible tratamento para o cancro. Os modelos animais de glioblastoma foron estudados con éxito tentativo. O primeiro ensaio humano da terapia foi sobre crecementos benignos da pel coñecidos como espullas e mostrou resultados positivos sen ningún efecto secundario. 

Está a ser estudado en carcinomas de pulmón, garganta, ril, colon, vexiga, próstata e ovarios, así como en melanomas, glioblastomas e leucemias. Un estudo do cancro de vexiga nun rato descubriu que provocaba a eliminación de células cancerosas positivas por TUNEL na urina, sen efectos secundarios adversos sobre as células sas.

Audiovisuais
------------

Segundo a BBC, Howard Cohen é un Físico-teórico americano con cancro de próstata diagnosticado en 1999 que decidiu iniciar unha dieta con inxesta de leite materno humano tras ler o traballo de Catharina Svanborg sobre HAMLET. Anders Håkansson mencionou que ao tratarse dun complexo proteico a maior parte é dixerido no estómago, e non se sabe qué cantidade do composto pode chegar a un tumor e ter actividade antineoplásica. Howard Cohen apareceu en diversos informativos estadounidenses e no ano 2020 participou no capítulo 3 do programa *(Un)Well* de Netflix sobre o leite humano. O programa aborda as diversas prácticas de consumo de leite humano en adultos, incluída a compra-venda non regulada por Internet e o seu uso por culturistas para obter uns supostos beneficios non demostrados.

A compañía HAMLET Pharma tamén realizou varios audiovisuais como *This is HAMLET.*

Notas
-----

1. 1 2 3 4  Ho C S, J; Rydström, A; Trulsson, M; Bålfors, J; Storm, P; Puthia, M; Nadeem, A;, Svanborg, C (Out. 2012). "HAMLET: functional properties and therapeutic potential". *Future Oncology* (en inglés) (Londres, Inglaterra) **8**: 1301–13. PMID 23130929. doi:10.2217/fon.12.122.
2. 1 2  "¿Puede la leche materna ayudar a curar el cáncer en adultos?". *Kurioso* (en castelán). 2009-03-26. Consultado o 2022-05-23.
3. 1 2  Håkansson A, Zhivotovsky B, Orrenius S, Sabharwal H,, Svanborg C (Agosto 1995). "Apoptosis induced by a human milk protein". *Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 92 (17): 8064–8* **92**: 8064–8. Bibcode:1995PNAS...92.8064H. PMC 41287. PMID 7644538. doi:10.1073/pnas.92.17.8064. Consultado o free.
4. ↑  "Hamlet Pharma". *Hamlet Pharma* (en inglés). Consultado o 2022-05-23.
5. ↑  Svensson M, Håkansson A, Mossberg AK, Linse S,, Svanborg C (Abril 2000). "Conversion of alpha-lactalbumin to a protein inducing apoptosis". *Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 97 (8): 4221–6.* **97**: 4221–6. Bibcode:2000PNAS...97.4221S. PMC 18203. PMID 10760289. doi:10.1073/pnas.97.8.4221. Consultado o free.
6. ↑  Gustafsson L, Hallgren O, Mossberg AK, Pettersson J, Fischer W, Aronsson A,, Svanborg C (Maio 2005). "HAMLET kills tumor cells by apoptosis: structure, cellular mechanisms, and therapy". *J. Nutr. 135 (5)* **135**: 1299–303. PMID 15867328. doi:10.1093/jn/135.5.1299.  `|data-acceso=` require `|url=` (Axuda)
7. ↑  Pettersson-Kastberg J, Aits S, Gustafsson L, Mossberg A, Storm P, Trulsson M, Persson F, Mok KH,, Svanborg C (2009). "Can misfolded proteins be beneficial? The HAMLET case". *Ann. Med. 41 (3)* **41**: 162–76. PMID 18985467. doi:10.1080/07853890802502614.
8. ↑  Halskau O, Underhaug J, Frøystein NA,, Martínez A (Xuño de 2005). "Conformational flexibility of alpha-lactalbumin related to its membrane binding capacity". *J. Mol. Biol.* **349** (5): 1072–86. PMID 15913646. doi:10.1016/j.jmb.2005.04.020.
9. ↑  Svanborg C, Agerstam H, Aronson A, Bjerkvig R, Düringer C, Fischer W, Gustafsson L, Hallgren O, Leijonhuvud I, Linse S, Mossberg AK, Nilsson H, Pettersson J,, Svensson M (2003). "HAMLET kills tumor cells by an apoptosis-like mechanism--cellular, molecular, and therapeutic aspects". *Advances in Cancer Research*. Advances in Cancer Research **88**: 1–29. ISBN 9780120066889. PMID 12665051. doi:10.1016/S0065-230X(03)88302-1.
10. ↑  Mok, K. Hun; Pettersson, Jenny; Orrenius, Sten; Svanborg, Catharina (2007-03-02). "HAMLET, protein folding, and tumor cell death". *Biochemical and Biophysical Research Communications* (en inglés) **354** (1): 1–7. ISSN 0006-291X. doi:10.1016/j.bbrc.2006.12.167.
11. ↑  Düringer, Caroline; Hamiche, Ali; Gustafsson, Lotta; Kimura, Hiroshi; Svanborg, Catharina (2003-10-24). "HAMLET Interacts with Histones and Chromatin in Tumor Cell Nuclei \*". *Journal of Biological Chemistry* (en English) **278** (43): 42131–42135. ISSN 0021-9258. PMID 12888554. doi:10.1074/jbc.M306462200.
12. ↑  Brest P, Gustafsson M, Mossberg AK, Gustafsson L, Duringer C, Hamiche A,, Svanborg C (Decembro de 2007). "Histone deacetylase inhibitors promote the tumoricidal effect of HAMLET". *Cancer Res.* (en inglés) **67**: 11327–34. PMID 18056459. doi:10.1158/0008-5472.CAN-07-1153.
13. ↑  Aits S, Gustafsson L, Hallgren O, Brest P, Gustafsson M, Trulsson M, Mossberg AK, Simon HU, Mograbi B,, Svanborg C (Marzo de 2009). "HAMLET (human alpha-lactalbumin made lethal to tumor cells) triggers autophagic tumor cell death". *Int. J. Cancer* **124**: 1008–19. PMID 19048621. doi:10.1002/ijc.24076.
14. ↑  Clementi, EA, Marks, LR; Hakansson, AP (2013). "Sensitization of Staphylococcus aureus to Methicillin and Other Antibiotics In Vitro and In Vivo in the Presence of HAMLET". *PLOS ONE* **8**: e63158. Bibcode:2013PLoSO...863158M. PMC 3641093. PMID 23650551. doi:10.1371/journal.pone.0063158.
15. ↑  Mossberg, Ann-Kristin; Hou, Yuchuan; Svensson, Majlis; Holmqvist, Bo; Svanborg, Catharina (2010-04-01). "HAMLET Treatment Delays Bladder Cancer Development". *Journal of Urology* **183** (4): 1590–1597. doi:10.1016/j.juro.2009.12.008.
16. ↑  "El hombre que cree en la leche materna" (en inglés). 2005-01-23. Consultado o 2022-05-23.
17. ↑  Easter, Michael; Freedman, Adrianna (2020-08-11). "Here’s Why Breast Milk Isn’t a Good Workout Supplement for Bodybuilders". *Men's Health* (en inglés). Consultado o 2022-05-23.

Véxase tamén
------------

|  |  |
| --- | --- |
|  | Wikimedia Commons ten máis contidos multimedia na categoría:  ***HAMLET*** |

* Cancro
* Quimioterapia
* Historia da quimioterapia

### Ligazóns externas

* HAMLET complex, human *Medical Subject Headings* (MeSH) na Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.
* This is HAMLET - The movie (Versión en inglés) - YouTube
* *(Un)Well* - Serie documental en Netflix O capítulo 3 dedicado ao leite materno, no que participan Howard Cohen e Anders Håkansson mencionando HAMLET.