Lipoxina A4
As **lipoxinas** (**LX**) son membros da familia dos produtos bioactivos xerados a partir do ácido araquidónico (AA). Teñen un número de accións inmunomodulatorias e anti-inflamatorias. As lipoxinas son compostos de vida curta producidos endoxenamente considerados eicosanoides non clásicos, cuxa aparición nos sinais inflamatorios se produce durante a fase de resolución da inflamación. 
Son produtos de interacción da lipoxixenase (LO). 
Ata o momento identificáronse dúas lipoxinas: lipoxina A4 (LXA4) e lipoxina B4 (LXB4).

Historia
--------

As lipoxinas foron descubertas por Serhan, Hamberg e Samuelsson en 1984. Estes autores informaron que as lipoxinas estimulaban a xeración de anións superóxido (O2−) e a desgranulación a concentracións submicromolares, e eran tan potentes coma o LTB4.

Biosíntese
----------

As lipoxinas derivan encimaticamente do ácido araquidónico, que é un ácido graxo ω-6. U importante precursor das lipoxinas é o ácido 15-hidroxiicosatetraenoico (ou 15(S)-HETE) e o seu precursor 15-hidroperoxi. Os mecanismos biosintéticos transcelulares xogan un papel clave na súa produción. Prodúcenos as plaquetas, pero estas non poden sintetizalos por si soas, xa que dependen do LTA4 dos neutrófilos, que despois se converte en LXA4 e LXB4 por acción da 12-lipoxixenase das plaquetas. O LTC4, LTD4, e LTE4 tamén se sintetizan nas plaquetas a partir do LTA4. Unha clase análoga de compostos chamados resolvinas derivan do EPA, do DHA, e de ácidos graxos ω-3. 
Outra clase análoga de compostos son as epi-lipoxinas, que se forman por unha peroxidación non encimática.

Actividade biolóxica
--------------------

As lipoxinas, e certos péptidos, son ligandos de alta afinidade para o receptor da lipoxina A4 (ALX), o cal foi identificado primeiramente baseándose na homoloxía de secuencias como o receptor formil péptido similar a receptor 1 (FPRL1, *formyl peptide receptor like 1*). Nos ratos atopáronse polo menos 6 homólogos deste receptor. A sinalización por lipoxina por medio de LXA4R inhibe a quimiotaxe, a transmigración dos leucocitos, a xeración de superóxidos e a activación de NF-κB. Inversamente, a sinalizaión por péptidos a través do mesmo receptor, in vitro, estimula a quimiotaxe de células polimorfonucleares (PMNs) e a mobilización do calcio. Os péptidos que teñen afinidade por ALXR tenden a ser sinais para a migración dos leucocitos e a fagocitose, como as proteínas da fase aguda, péptidos bacterianos, proteínas da envoltura do VIH e péptidos neurotóxicos.

A altas concentracións, a LXA4 únese ao receptor de arilhidrocarburos AhR, pero só en células murinas. Máis recentemente, demostrouse que a LXA4 se une ao receptor de estróxenos alfa e actúa cmo unha molécula estroxénica en células epiteliais endometriais humanas in vitro e no tecido uterino de rato in vivo.

De xeito similar aos leucotrienos, a LXA4 forma as cisteinil-lipoxinas LXC4, LXD4 e LXE4. A concentracións subnanomolares, a LXA4 e a LXB4 inhiben as interaccións estimuladas por leucotrienos dos neutrófilos e células endoteliais humanas. O receptor de LXB4 non foi identificado.

As lipoxinas son antagonistas de alta afinidade do receptor de cisteinil leucotrienos tipo 1 (CysLT1) a través do cal varios leucotrienos (LTC4, LTD4 e LTE4) median os seus efectos sobre a contracción do músculo liso e a quimiotaxe de eosinófilos. O receptor CysLT1 é tamén o sitio de acción do fármaco para a asma montelukast (Singulair).

### Na fase de resolución

Durante a inflamación, as células morren por apoptose. Como parte da fase de resolución da inflamación, as lipoxinas sinalizan aos macrófagos os restos destas células mortas, favorecendo a fagocitose.
Durante a fase aguda da inflamación as citocinas proinflamatorias como o IFN-γ e a IL-1β poden inducir a expresión de mediadores antiinflamatorios como as lipoxinas e a IL-4, que promoven a fase de resolución da inflamación.

### Análogos das lipoxinas

Os análogos sintéticos estables das lipoxinas e os 15-epi-LXA4s desencadeados pola aspirina (ATLs) poden imitar moitas das accións desexables antiinflamatorias, "pro-resolución" das lipoxinas nativas.

Notas
-----

1. 1 2  Charles N. Serhan, Mats Hamberg, and Bengt Samuelsson (September 1, 1984). "Lipoxins: Novel Series of Biologically Active Compounds Formed from Arachidonic Acid in Human Leukocytes" (pdf). Consultado o 9 de xaneiro de 2016.  Descrición orixinal das lipoxinas.
2. 1 2  Chiang N. Arita M. and Serhan CN. (2005). "Anti-inflammatory circuitry: Lipoxin, aspirin-triggered lipoxins and their receptor ALX". *Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids* **73** (3–4): 163–177. PMID 16125378. doi:10.1016/j.plefa.2005.05.003.
3. ↑  Biochemistry. 1999 Jun 8;38(23):7594-600.Lipoxin A4: a new class of ligand for the Ah receptor.Schaldach CM, Riby J, Bjeldanes LF. PMID 10360957
4. ↑  Lipoxin A4 is a novel estrogen receptor modulator.Russell R, Gori I, Pellegrini C, Kumar R, Achtari C, Canny GO.FASEB J. 2011 Dec;25(12):4326-37. doi: 10.1096/fj.11-187658. PMID 21885654
5. ↑  Powell WS, Chung D, Gravel S (1995). "5-Oxo-6,8,11,14-eicosatetraenoic acid is a potent stimulator of human eosinophil migration". *J. Immunol.* **154** (8): 4123–32. PMID 7706749.
6. ↑  Papayianni A, Serhan CN, Brady HR (1996). "Lipoxin A4 and B4 inhibit leukotriene-stimulated interactions of human neutrophils and endothelial cells". *J. Immunol.* **156** (6): 2264–72. PMID 8690917.
7. ↑  Drazen J. Israel E. and O'Byrne P. (N Engl J Med. 1999 January 21;340(3):197-206). "Treatment of Asthma with Drugs Modifying the Leukotriene Pathway". *The New England Journal of Medicine* **340** (3): 197–206. PMID 9895400. doi:10.1056/NEJM199901213400306.
8. ↑  Mitchell S, Thomas G, Harvey K, et al. (2002). "Lipoxins, aspirin-triggered epi-lipoxins, lipoxin stable analogues, and the resolution of inflammation: stimulation of macrophage phagocytosis of apoptotic neutrophils in vivo". *J. Am. Soc. Nephrol.* **13** (10): 2497–507. PMID 12239238. doi:10.1097/01.ASN.0000032417.73640.72.
9. ↑  McMahon, Blaithin and Godson, Catherine (Am J Physiol Renal Physiol 286: F189-F201, 2004). "Lipoxins: endogenous regulators of inflammation". Arquivado dende o orixinal o 25 de xaneiro de 2010. Consultado o 2006-02-07.  Invited review article.
10. ↑  McMahon B, Mitchell S, Brady HR (2001). "Lipoxins: revelations on resolution". *Trends Pharmacol. Sci.* **22** (8): 391–5. PMID 11478982. doi:10.1016/S0165-6147(00)01771-5.

Véxase tamén
------------

### Ligazóns externas

* Lipoxins *Medical Subject Headings* (MeSH) na Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.

|  |  |
| --- | --- |
| Control de autoridades | 
* Wd: Q4329
* MAG: 2780415110

 |

|  |  |
| --- | --- |
| Identificadores | 
* CAS: 92950-25-9
* ChEBI: 6499
* ChemSpider: 4444430
* HMDB: HMDB0005082
* IUPHAR: 5216
* KEGG: C06315
* MeSH: C042651
* PubChem: 5280915

 |