*Para a proba microbiolóxica ver proba do indol.*

O **indol** é un composto orgánico heterocíclico aromático. Ten unha estrutura bicíclica, constituída por un anel hexagonal de benceno fusionado cun anel pentagonal pirrol que contén nitróxeno. O indol está amplamente distribuído nos ambientes naturais, xa que poden producilo diversas bacterias. Como molécula de sinalización celular o indol regula varios aspectos a fisioloxía bacteriana, como a formación de esporas, estabilidade dos plásmidos, resistencia aos fármacos, formación de biopelículas, e a virulencia. Un importante derivado do indol é o aminoácido triptófano, o cal é o precursor do neurotransmisor serotonina.

Propiedades xerais e distribución
---------------------------------

O indol é sólido a temperaturas moderadas. O indol poden producilo moitas bacterias como produto de degradación do aminoácido triptófano. Está presente de forma natural nas feces humanas e ten un intenso cheiro fecal. Porén, a concentracións moi baixas ten un aroma floral, e é un constituínte de moitos recendos de flores (como o das flores de laranxeira) e perfumes. Tamén aparece no alcatrán de hulla.

Cando funciona como substituínte denomínase **indolil** (ou ás veces indol-).

O indol pode sufrir substitución electrofílica, principalmente na posición 3. Os indois substituídos son elementos estruturais (e para algúns compostos os precursores sintéticos) dos alcaloides derivados do triptófano triptaminas, como o neurotransmisor serotonina, e a melatonina. 
Outros compostos indólicos son a hormona vexetal auxina (ácido indolil-3-acético, IAA), triptofol, o fármaco antiinflamatorio indometacina, o betabloqueante pindolol, e o alucinóxeno natural dimetiltriptamina.

O nome *indol* procede da fusión das palabras ***ind**igo* e ***ol**eum*, xa que o indol illouse primeiramente tratando a tintura índigo con aceite (oleum). A terminación ol non se refire, pois, aos alcohois.

Historia
--------

Estrutura orixinal de Baeyer para o indol, ano 1869.
A química do indol empezou a desenvolverse co estudo da tintura índigo. O índigo pode converterse en isatina e despois en oxindol. Máis tarde, en 1866, Adolf von Baeyer reduciu o oxindol a indol utilizando po de cinc. En 1869, este investigador propuxo unha fórmula para o indol (imaxe á esquerda).

Certos derivados do indol foron importantes tinturas para uso industrial ata o final do século XIX. Na década de 1930, intensificouse o interese polo indol cando se chegou a saber que o núcleo do indol está presente en moitos alcaloides importantes, e no triptófano e as auxinas, e esta segue sendo unha área de activa investigación hoxe en día.

Biosíntese
----------

O indol biosintetízase por medio do antranilato. Condénsase coa serina por medio da adición de Michael do indol ao PLP-aminoacrilato.

O indol prodúcese por medio do antranilato e é alquilado para dar o aminoácido triptófano.

O indol é o principal constituínte do alcatrán de hulla, e a fracción de destilación a 220–260 °C é a principal fonte industrial deste produto.

Rutas sintéticas
----------------

O indol e os seus derivados poden tamén sintetizarse por diversos métodos.

A principais rutas de síntese industrial do indol empezan a partir da anilina por medio dunha reacción en fase de vapor co etilén glicol en presenza de catalizadores:

Reacción da anilina e o etilén glicol para dar indol.
En xeral, as reaccións realízanse entre os 200 e os 500 °C. Os rendementos poden chegar ao 60%. Outros precursores do indol son a formiltoluidina, a 2-etilanilina, e o 2-(2-nitrofenil)etanol, todos os cales sofren ciclacións. Desenvolvéronse moitos outros métodos aplicables.

### Síntese do indol de Leimgruber-Batcho

Síntese de indol de Leimgruber-Batcho.
A síntese de indol de Leimgruber-Batcho é un método eficiente de sintetizar indol e indois substituídos. Divulgado orixinalmente nunha patente en 1976, este método ten un alto rendemento e pode xerar indois substituídos. Este método é especialmente popular na industria farmacéutica, na cal moitos fármacos están feitos de indois especificamente substituídos.

### Síntese de indol de Fischer

A síntese de indol de Fischer.
Síntese de indol axudado por microondas nun só recipiente a partir de fenilhidrazina e ácido pirúvico.
Un dos métodos máis antigos e máis fiables para a síntese de indois substituídos é a síntese de indol de Fischer, desenvolvida en 1883 por Emil Fischer. Aínda que a síntese do propio indol é complicada utilizando o método de Fischer, este utilízase a miúdo para xerar indois substituídos nas posicións 2- e 3. Porén, o indol pode tamén sintetizarse polo método de Fischer facendo reaccionar fenilhidrazina con ácido pirúvico seguindo coa descarboxilación do ácido indol-2-carboxílico formado. Isto realizouse nunha síntese nun só recipiente utilizando irradiación con microondas.

### Outras reaccións formadoras de indol

* síntese de indol de Bartoli
* síntese de indol de Bischler-Möhlau
* síntese de indol de Fukuyama
* síntese de indol de Gassman
* síntese de indol de Hemetsberger
* síntese de indol de Larock
* síntese de Madelung
* síntese de indol de Nenitzescu
* síntese de indol de Reissert
* síntese de indol de Baeyer-Emmerling
* Na reacción de Diels-Reese  o dimetil acetilenodicarboxilato reacciona coa difenilhidrazina a un aduto, que en xileno dá *dimetil indol-2,3-dicarboxilato* e anilina. Con outros solventes, fórmanse outros produtos: con ácido acético glacial unha pirazolona, e con piridina unha quinolina.

Reaccións químicas do indol
---------------------------

### Basicidade

A diferenza da maioría das aminas, o indol non é básico. A situación dos enlaces é completamente análoga á do pirrol. Cómpren ácidos moi fortes como o ácido clorhídrico para protonar o indol. A forma protonada ten unha pKa de −3,6. A sensibilidade de moitos compostos indólicos (por exemplo, as triptaminas) en condicións ácidas débese a esta protonación.

### Substitución electrofílica

A posición máis reactiva no indol para unha substitución aromática electrofílica é C-3, a cal é 1013 veces máis reactiva en certas reaccións que o benceno. Por exemplo, é alquilado por unha serina fosforilada na biosíntese do aminoácido triptófano (ver figura máis arriba). A reacción de formilación de Vilsmeier-Haack do indol ten lugar a temperaturas moderadas exclusivamente en C-3. Como o anel pirrólico é a porción máis reactiva do indol, a substitución electrofílica do anel carbocíclico (benceno) pode ter lugar só despois de que son substituídos N-1, C-2, e C-3.

Formilación de Vilsmeyer-Haack do indol.
A gramina é un útil intermediario sintético que se produce pola reacción de Mannich do indol con dimetilamina e formaldehido. É o precursor do ácido indol-acético e do triptófano sintético.

Síntese de gramina a partir do indol.
### Acidez do N-H e complexos anión indol organometálicos

O centro N-H ten un pKa de 21 en DMSO, polo que cómpren bases moi fortes como o hidruro de sodio ou o butil litio e condicións libres de auga para completar a desprotonación. Os derivados alcali metal resultantes poden reaccionar de dúas maneiras. Os sales máis iónicos como os compostos de sodio ou potasio tenden a reaccionar con electrófilos no nitróxeno-1, mentres que os compostos, máis covalentes, de magnesio (*reactivos de Grignard de indol*) e, especialmente, os complexos de cinc tenden a reaccionar no carbono-3 (ver figura de máis abaixo). De xeito análogo, solventes apróticos polares como a DMF e o DMSO tenden a favorecer o ataque sobre o nitróxeno, mentres que os solventes non polares como o tolueno favorecen o ataque en C-3.

A formación e reaccións do anión indol.
### Acidez do carbono e litiación C-2

Despois do protón do N-H, o hidróxeno en C-2 é o seguinte protón máis ácido do indol. A reacción de indois con N protexido co butil litio ou coa litio diisopropilamida causan a litiación exclusivamente na posición C-2. Este forte nucleófilo pode despois utilizarse como tal con outros electrófilos.

Bergman e Venemalm desenvolveron unha técnica para litiar a posición 2 de indois non substituídos.

Litiación na posición 2 do indol.
Alan Katritzky desenvolveu outra técnica para a litiación na posición 2 de indois non substituídos.

### Oxidación do indol

Debido á natureza rica en electróns do indol, é unha molécula facilmente oxidable. Oxidantes simples como a *N*-bromosuccinimida oxidan selectivamente o indol (**1** na figura) a oxindol (**4** e **5**).

Oxidación do indol pola N-bromosuccinimida.

### Cycloadicións do indol

Só o enlace pi de C-2 e C-3 do indol pode experimentar reaccións de cicloadición. As variantes intramoleculares son a miúdo de maior rendemento que as cicloadicións intermoleculares. Por exemplo, Padwa *et al.* desenvolveron esta reacción de Diels-Alder para formar intermediarios de estricnina avanzados. Neste caso, o 2-aminofurano é o dieno, mentres que o indol é o dienófilo. Os indois tamén sofren cicloadicións intramoleculares [2+3] e [2+2].

Exemplo dunha cicloadición de indol.
Malia os rendementos mediocres que se obteñen, as cicloadicións intermoleculares de derivados do indol están ben documentadas. Un exemplo é a reacción de Pictet-Spengler entre derivados do triptófano e aldehidos. A reacción de Pictet-Spengler de derivados do indol, como o triptófano, orixina como produtos unha mestura de diastereómeros. A formación de múltiples produtos reduce o rendemento químico do produto desexado.

Aplicacións
-----------

O aceite esencial natural de xasmín, utilizado na industria do perfume, contén arredor dun 2,5% de indol. Como obter 1 kg de aceite natural require o procesamento de varios millóns de flores de xasmín e costa arredor de 10.000 dólares, o indol (entre outras cousas) utilízase na produción do aceite de xasmín sintético (que costa arredor de mil veces menos).

### Proba do indol

*Artigo principal**:* Proba do indol.
Para a identificación de bacterias unha das probas bioquímicas que se utiliza é a proba do indol. Consiste en ver se a bacteria ten ou non o encima triptofanase, que transforma o triptófano en indol. A presenza de indol ponse de manifesto ao engadir un reactivo ao caldo de cultivo, que causa un cambio de cor.

Notas
-----

1. ↑  Lee, Jin-Hyung; Lee, Jintae (2010). "Indole as an intercellular signal in microbial communities". *FEMS Microbiology Reviews*. ISSN 0168-6445. doi:10.1111/j.1574-6976.2009.00204.x.
2. 1 2  2.^ a b Nelson, David L.; Cox, Michael M. (2005), Principles of Biochemistry (4th ed.), New York: W. H. Freeman, ISBN 0-7167-4339-6
3. ↑
4. ↑  Baeyer, A. (1866). "Ueber die Reduction aromatischer Verbindungen mittelst Zinkstaub". *Ann.* **140** (3): 295. doi:10.1002/jlac.18661400306.
5. ↑  Baeyer, A.; Emmerling, A. (1869). "Synthese des Indols". *Chemische Berichte* **2**: 679. doi:10.1002/cber.186900201268.
6. ↑  R. B. Van Order, H. G. Lindwall (1942). "Indole". *Chem. Rev.* **30**: 69–96. doi:10.1021/cr60095a004.
7. ↑  Gribble G. W. (2000). "Recent developments in indole ring synthesis—methodology and applications". *J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1* (7): 1045. doi:10.1039/a909834h.
8. ↑  Cacchi, S.; Fabrizi, G. (2005). "Synthesis and Functionalization of Indoles Through Palladium-catalyzed Reactions". *Chem. Rev.* **105** (7): 2873. PMID 16011327. doi:10.1021/cr040639b.
9. ↑  Humphrey, G. R.; Kuethe, J. T. (2006). "Practical Methodologies for the Synthesis of Indoles". *Chem. Rev.* **106** (7): 2875. PMID 16836303. doi:10.1021/cr0505270.
10. ↑  Gerd Collin and Hartmut Höke "Indole" Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry 2002, Wiley-VCH, Weinheim. DOI 10.1002/14356007.a14\_167 .
11. ↑  Bratulescu, George (2008). "A new and efficient one-pot synthesis of indoles". *Tetrahedron Letters* **49** (6): 984. doi:10.1016/j.tetlet.2007.12.015.
12. ↑  Diels, Otto; Reese, Johannes (1934). "Synthesen in der hydroaromatischen Reihe. XX. Über die Anlagerung von Acetylen-dicarbonsäureester an Hydrazobenzol". *Ann.* **511**: 168. doi:10.1002/jlac.19345110114.
13. ↑  Ernest H. Huntress, Joseph Bornstein, and William M. Hearon (1956). "An Extension of the Diels-Reese Reaction". *J. Am. Chem. Soc.* **78** (10): 2225. doi:10.1021/ja01591a055.
14. ↑  James, P. N.; Snyder, H. R. (1959). "Indole-3-aldehyde". *Organic Syntheses* **39**: 30.
15. ↑  Heaney, H.; Ley, S. V. (1974). "1-Benzylindole". *Organic Syntheses* **54**: 58.
16. ↑  Bergman, J.; Venemalm, L. (1992). "Efficient synthesis of 2-chloro-, 2-bromo-, and 2-iodoindole". *J. Org. Chem.* **57** (8): 2495. doi:10.1021/jo00034a058.
17. ↑  Alan R. Katritzky, Jianqing Li, Christian V. Stevens (1995). "Facile Synthesis of 2-Substituted Indoles and Indolo[3,2-*b*]carbazoles from 2-(Benzotriazol-1-ylmethyl)indole". *J. Org. Chem.* **60** (11): 3401–3404. doi:10.1021/jo00116a026.
18. ↑  Lynch, S. M. ; Bur, S. K.; Padwa, A. (2002). "Intramolecular Amidofuran Cycloadditions across an Indole π-Bond: An Efficient Approach to the *Aspidosperma* and *Strychnos* *ABCE* Core". *Org. Lett.* **4** (26): 4643. PMID 12489950. doi:10.1021/ol027024q.
19. ↑  Cox, E. D.; Cook, J. M. (1995). "The Pictet-Spengler condensation: a new direction for an old reaction". Chemical Reviews 95 (6): 1797–1842. doi:10.1021/cr00038a004.
20. ↑  Gremmen, C.; Willemse, B.; Wanner, M. J.; Koomen, G.-J. (2000). "Enantiopure Tetrahydro-β-carbolines via Pictet-Spengler Reactions with N-Sulfinyl Tryptamines". *Org. Lett.* **2** (13): 1955–1958. doi:10.1021/ol006034t.
21. ↑  Larghi, Enrique L.; Amongero, Marcela; Bracca, Andrea B. J.; Kaufman, Teodoro S. (2005-10-07). "The intermolecular Pictet-Spengler condensation with chiral carbonyl derivatives in the stereoselective syntheses of optically-active isoquinoline and indole alkaloids". *ARKIVOC. Commemorative Issue in Honor of Prof. Rosa Lederkremer on the occasion of her 70th anniversary* (2005-10-19) **2005** (12): 98–153. doi:10.3998/ark.5550190.0006.c09.
22. ↑  Bonnet, D.; Ganesan, A. (2002). "Solid-Phase Synthesis of Tetrahydro-β-carbolinehydantoins via the N-Acyliminium Pictet-Spengler Reaction and Cyclative Cleavage". *J. Comb. Chem.* **4** (6): 546–548. doi:10.1021/cc020026h.

Referencias xerais
* *Indoles Part One*, W. J. Houlihan (ed.), Wiley Interscience, Nova York, 1972.
* Sundberg, R. J. (1996). *Indoles*. San Diego: Academic Press. ISBN 0-12-676945-1.
* Joule, J. A.; Mills, K. (2000). *Heterocyclic Chemistry*. Oxford, UK: Blackwell Science. ISBN 0-632-05453-0.
* Joule, J. In *Science of Synthesis*, Thomas, E. J. Ed.; Thieme: Stuttgart, (2000); Vol. 10, p. 361. ISBN 3-13-112241-2 (GTV); ISBN 0-86577-949-X (TNY).
* Schoenherr, H.; Leighton, J. L. Direct and Highly Enantioselective Iso-Pictet-Spengler Reactions with alpha-Ketoamides: Access to Underexplored Indole Core Structures. Org. Lett. 2012, 14, 2610.

Véxase tamén
------------

### Outros artigos

* Ácido Indol-3-butírico
* Isoindol
* Escatol
* Proba do indol, proba para a identificación de especies bacterianas
* Ácido indolacético
* Triptaminas

### Ligazóns externas

|  |  |
| --- | --- |
|  | Commons ten máis contidos multimedia sobre:  ***Indol*** |

* Síntese de indois (panorma xeral de métodos recentes)
* Síntese e propiedades dos indois en chemsynthesis.com

|  |  |
| --- | --- |
| Control de autoridades | 
* Wd: Q319541
* BRE: 2010191
* EBID: ID
* GEC: 0116392
* JSTOR: indoles
* NDL: 00564100

 |

|  |  |
| --- | --- |
| Identificadores | 
* CAS: 120-72-9
* ChEBI: 16881
* ChEMBL: CHEMBL15844
* ChemSpider: 776
* DrugBank: 04532
* DTXSID: DTXSID0020737
* ECHA: 100.004.019
* HMDB: HMDB0000738
* KEGG: C00463
* KNApSAcK: C00001418
* PubChem: 798
* RxNorm: 1311224
* UNII: 8724FJW4M5

 |