|  |
| --- |
|  |
| Estrutura simulada do factor de preimplantación |
| Factor de preimplantación  |
| **Identificadores** |
| Símbolo | PIF |
| Símbolos alt. | PIF, sPIF, PIF\* |
| **Outros datos** |

O **factor de preimplantación** **(PIF)** é un péptido segregado polas células trofoblásticas antes da formación da placenta no desenvolvemento embrionario temperán humano e doutros mamíferos. Os embrións humanos empezan a expresar o PIF no estadio de 4 células do embrión, e a expresión increméntase no estadio de mórula e continúa así durante o primeiro trimeste de embarazo. A expresión do factor de preimplantación no blastocisto descubriuse como un correlato temperán da viabilidade do embarazo. O factor de preimplantación identificouse en 1994 nun ensaio de unión de plaquetas e linfocitos, no que se pensaba que era un biomarcador temperán do embarazo. Ten unha estrutura primaria simple cunha curta secuencia de 15 aminoácidos sen ningunha estrutura cuaternaria. Desenvolveuse un análogo sintético do factor de preimplantación (comunmente abreviado nos estudos como sPIF ou PIF\*) que ten unha secuencia de aminoácidos idéntica e imita a actividade biolóxica normal do PIF e é frecuentemente usado en investigación, particularmente nos experimentos que tratan de estudar posibles terapéuticas adultas.

O factor de preimplantación actúa por sinalización parácrina; isto quere dicir que as células trofoblásicas, que en conxunto forman os tecidos extraembrionarios, segrégano na superficie do endometrio. O PIF inflúe en moitos eventos do proceso da implantación, o proceso polo cal se implanta un embrión temperán na parede uterina. Un evento fundamental na implantación humana é a invasión polas células trofoblásticas que expresan o PIF da parede uterina e fundación da placenta, o órgano que conecta a circulación sanguínea materna e a fetal, traendo oxíxeno e nutrientes para o feto en crecemento. Para isto cómpren cambios na histoloxía do endometrio; un proceso chamado decidualización. A expresión regulada á alza do PIF increméntase en presenza de integrinas endometriais, promovendo a adhesión do embrión á parede uterina. Pénsase que o PIF modula e facilita a invasión profunda do trofoblasto no útero a doses fisiolóxicas.

A regulación do sistema inmunitario materno é tamén un evento fundamental na implantación, xa que o embrión temperán é esencialmente un aloenxerto parcial, pero que debe ser un tecido recoñecido como completamente idéntico aos da nai. En consecuencia, o embrión pode ser rexeitado e atacado se non é recoñecido como propio, algo que normalmente causa un aborto natural. O factor de preimplantación modula rexionalmente o sistema inmunitario da nai, diminuíndo a actividade dos leucocitos maternos periféricos, reducindo a inflamación e consecuentemente tamén incrementando as posibilidades de que o embrión sexa tolerado. O factor de preimplantación ten tamén efectos antiapoptótico, mantendo a integridade das células trofoblásticas pola vía de sinalización de p53 intrínseca. Ademais, o factor de preimplantación protexe o sistema nervioso central das vías de regulación á baixa que promoven a morte neuronal, e favorecendo a neuroxénese. O PIF tamén envía sinais contra a prematuridade neonatal e protexe o embrión contra ambientes uterinos tóxicos.

Debido aos seus múltiples efectos autoinmunes e neuroprotectores no ambiente embrional, o factor de preimplantación foi estudado clinicamente como unha posible nova terapia para doenzas reprodutivas, autoinmunes e neurodexenerativas. O PIF foi estudado con éxito como terapia para a perda de embarazo recorrente, xa que pode rescatar embrións non viables dun ambiente materno hostil. Tamén prevén a diabetes mellitus tipo 1 en ratos debido á súa capacidade de modular a tolerancia inmunolóxica no páncreas. Finalmente, reverte a parálise e a neuroinflamación mentres que promove a neuroxénese en pacienes adultos con doenzas neurodexenerativas. Tamén pode diminuír a gravidade das lesións cerebrais ao modular o comportamento das células de soporte do sistema nervioso.

Descubrimento e estrutura
-------------------------

O factor de preimplantación ten unha estrutura primaria de péptido simple cunha secuencia de só 15 aminoácidos (MVRIKPGSANKPSDD).

Como a regulación do sistema inmunitario materno é un requisito para unha implantación correcta, o sistema inmunitario mostra diferentes características en mulleres preñadas que en non preñadas. En 1994, o factor de preimplantación foi illado nun ensaio de unión de plaquetas e linfocitos que comparaba as respostas inmunes e as proteínas atopadas en mulleres preñadas e non preñadas. O ensaio tamén camparaba as respostas inmunes con homes para verificar se as proteínas eran específicas dos tecidos reprodutores femininos ou tamén aparecían nos masculinos. Os resultados xerados no estudo preliminar mostraron que "un factor de preimplantación" estaba expresándose exclusivamente en mulleres embarazadas. Outro dato procede da reprodución asistida: no día cuarto despois da transferencia de embrións en mulleres ás que se lles fixera unha fecundación in vitro con éxito, tamén se atopou esta proteína, o que suxería que tiña un papel na determinación da viabilidade do embrión. Estudos posteriores, principalmente un estudo de 1996 que caracterizou a actividade biolóxica do PIF, adoptaron e estableceron o termo actual de "factor de preimplantación" como nome deste novo péptido.

Funcións
--------

A capa externa de células trofoblásticas invaden o endometrio
### Invasión do trofoblasto e adhesión

As células trofoblásticas da cuberta externa do blastocisto no desenvolvemento da preimplantación, formando finalmente tecidos extraembrionarios máis diferenciados incluíndo a placenta. Antes que esta diferenciación poida ocorrer a invasión e infiltración do embrión na parede uterina deben estar estreitamente reguladas tanto por sinais maternos coma fetais, como a 
secreción de PIF polas células trofoblásticas. En concreto, o factor de preimplantación pénsase que ten un efecto parácrino sobre o proceso de decidualización, que finalmente prepara as células trofoblásticas para invadir axeitadamente o endometrio. Cando se comparou con péptidos curtos non funcionais á mesma concentación, a aplicación do PIF no endometrio no estadio de implantación promovía unha invasión máis profunda do embrión. Este efecto non se observou que ocorrese indefinidamente con sucesivos incrementos de concentración e ademais ningún incremento artificial do PIF sobre a concentción fisiolóxica humana (que é de aproximadamente 50 nmol/L) incrementaba significativamente a invasión do embrión. En consecuencia, pénsase que o PIF está limitado na súa promoción da invasión trofoblástica por sinais maternos.

A capa máis externa da parede uterina é un tecido epitelial chamado endometrio que require moléculas de adhesión da superficie celular chamadas integrinas para adherirse ao embrión. Este efecto parácrino adicional do PIF incrementa a expresión da molécula de integrina α2β3 na membrana plasmática das células do endometrio. As integrinas son unha ampla clase de moléculas de adhesión celular coas que as células se unen á matriz extracelular. Deste modo, axudan a todo o embrión a unirse á parede uterina, un episodio importante para xerar a placenta.

### Tolerancia inmune materna

O embrión caracterízase inmunoloxicamente por ser un aloenxerto parcial, xa que non é un tecido materno. Durante a fecundación un espermatozoo paterno fusiónase co ovocito materno producindo un cigoto. Fenotipicamente, o cigoto expresa certos epítopos que son controlados por xenes herdados do pai, facendo que o embrión sexa un material alleo para a nai. Para unha boa implantación, o sistema inmunitario materno debe tolerar a presenza do embrión pero non inactivar completamente a súa resposta innata a patóxenos alleos. Este proceso non sempre funciona ben; de feito, o rexeitamente inmune materno do embrión é unha causa común e ben caracterizada da perda de embarazo recorrente.

O factor de preimplantación ten un papel significativo en sinalizar este comportamento de enxerto; por exemplo, sinaliza unha resposta antiinflamatoria nunha ampla gama de células mononucleares do sangue periférico. O PIF tamén impacta proteínas citoesqueléticas similares de células CD14+, CD8+ e CD4+, o que suxire que teñen un papel amplo e integrador na modulación do sistema inmune da nai. En particular, o PIF inhibe o proceso de agregación das plaquetas en linfocitos T axudantes e de proteínas esqueléticas en células T citotóxicas. Aínda que o PIF atenúa ou modula o sistema inmunitario, non efectúa a resposta a outros patóxenos ou material alleo. Este efecto modulador sobre a tolerancia inmunolóxica é responsable dunha forte correlación entre a expresión do PIF e a viabilidade do embarazo.

### Viabilidade do embarazo

A expresión do factor de preimplantqación no embrión está fortemente correlacionada coa probabilidade dun nacemento vivo. Esta viabilidade observada non só se debe á capacidade do PIF de favorecer a implantación e o proceso de aloenxerto, senón tamén á súa capacidade de promover a regulación á alza e integridade de certas dianas intracelulares que están asociadas positivamente con procesos normais do desenvolvemento. Por exemplo, o PIF afecta ao encima disulfuro isomerase, o cal reduce o estrés oxidativo intracelular e tamén a proteínas de choque térmico, que son chaperonas moleculares que aseguran que as proteínas producidas por unha célula sufran un pregamento quedando na conformación correcta para a súa función. Adicionalmente, o PIF promove a produción de proteínas citoesqueléticas vitais, como a actina e a tubulina, que son necesarias para o desenvolvemento morfolóxico dos axóns nerviosos e de órganos vitais. Os axóns usan polímeros de tubulina cilíndricos chamados microtúbulos para transportar material intracelular entre o corpo celular da neurona e o terminal axónico e necesitan actina para formar as sinapses. Por tanto, son importantes para a organización e funcionamento do sistema nervioso en crecemento.

Ademais, cando se administra soro uterino de pacientes con perda de embarazo recorrente a embrións que son positivos para o PIF, estes poden resistir a toxinas e poden sobrevivir. En conxunto, estas observacións e combinacións de efectos intracelulres suxiren que o PIF ten efectos multifacéticos dirixidos a asegurar un embarazo viable.

### Efectos neuroxénicos e antiapoptóticos

No ambiente prenatal o PIF ten un efecto neuroprotector. Protexe o feto en crecemento contra a prematuridade neonatal, impedindo que o feto naza antes de ter un adecuado desenvolvemento neural. Os efectos neuroxénicos do PIF non están circunscritos ao ambiente prenatal, xa que ten efectos durante toda a vida. En modelos adultos o PIF ten moitos efectos neuroxénicos: promociona o crecemento das neuronas e reduce a neuroinflamación. Pénsase que ten estes impactos ao modular a sinalización polas ubicuas vías de sinalización intracelular das proteína quinases A e C. O PIF tamén inhibe o microARN let-7, unha secuencia que está regulada moi á alza no sistema nervioso central. O sistema let-7 foi asociado coa morte celular de neuronas, e o PIF inhibe este proceso. En ratas ás que se lles induciu unha lesión cerebral por isquemia hipóxica o PIF promocionaba o crecemento neuronal, reducía as respostas prexudiciais da neuroglía e podía xerar un volume de córtex cerebral significativo, o que suxire que podía recuperar as ratas dos efectos colaterais do dano cerebral.

O factor de preimplantación desactiva p53, impedindo a apoptose.
O PIF ten tamén unha serie de efectos antiapoptóticos no trofoblasto extraviloso humano, mediados polo xene TP53. A apoptose é un proceso de morte celular controlado que non debe ocorrer se unha célula debe proliferar. O PIF ten impactos antiapoptóticos específicos ao reducir a fosforilación da proteína p53 no residuo de serina 15. Sen a fosforilación de p53, esta é inestable e sofre ubiquitilación, sinalando ao trofoblasto e células endometrais que a degraden nos proteasomas e atenuando os efectos apoptóticos augas abaixo. O PIF, en concreto, foi correlacionado cun incremento da expresión do efector antiapoptótico BCL2 e unha diminución da expresión do efector proapoptótico BAX. O BCL2, que é regulado á alza polo PIF, asegura que o citocromo c permanece dentro da membrana mitocondrial interna e, polo tanto, non desencadea a produción dun apoptosoma no citosol da célula. O BAX, que é regulado á baixa polo PIF, produce canles de transporte transmembrana que liberan citocromo c, desencadeando a apoptose. En conxunto, estes efectos bioquímicos mostran que os sinais do PIF contra os mecanismos internos da apoptose nas células trofoblásticas extravilosas permítenlles proliferar antes de que se implanten na parede uterina.

Usos terapéuticos
-----------------

Dada a súa funcionalidade multifacética, incluíndo os seus efectos autoinmunes, neuroprotectores e antiapoptóticos, o factor de preimplantación foi amplamente estudado como un posible axente terapéutico en contextos médicos reprodutivos e non reprodutivos. O PIF é tamén vantaxoso debido á súa estrutura bioquímica doadamente replicable. En contextos reprodutivos o PIF foi estudado como tratamento da infertilidade. En mulleres con perda de embarazo recorrente, o tratamento con PIF pode rescatar un embrión non viable e promover unha implantación e xestación con éxito. Fai todo isto mitigando a influencia tóxica de certos factores naturais no útero, como a acidez.

O PIF foi tamén estudado en varios contextos non reprodutivos. Debido á súa capacidade de atenuar os mecanismos de ataque das células inmunes mononucleares, foi considerado un tratamento útil para doenzas autoinmunes como a diabetes mellitus tipo 1 en estudos en ratos. A diabetes mellitus tipo 1 caracterízase polo incorrecto recoñecemento dos illotes pancreáticos beta como un material alleo. Estes estudos mostran que o PIF pode preservar a integridade dos illotes pancreáticos beta, recuperándoos dos ataques autoinmunes que causan a diabetes. En modelos adultos, o PIF tamén reverte a neuroinflamación patolóxica causada por doenzas autoinmunes como a esclerose múltiple. Tamén reverte a parálise e promove o crecemento de neuronas en pacientes con neurodexeneración.

Notas
-----

1. 1 2 3 4 5 6 7 8  Duzyj CM, Barnea ER, Li M, Huang SJ, Krikun G, Paidas MJ (outubro de 2010). "Preimplantation factor promotes first trimester trophoblast invasion". *American Journal of Obstetrics and Gynecology* **203** (4): 402.e1–4. PMC 2947608. PMID 20708167. doi:10.1016/j.ajog.2010.06.060.
2. ↑  Zare F, Seifati SM, Dehghan-Manshadi M, Fesahat F (maio de 2020). "Preimplantation Factor (PIF): a peptide with various functions". *JBRA Assisted Reproduction* **24** (2): 214–218. PMC 7169918. PMID 32202400. doi:10.5935/1518-0557.20190082.
3. 1 2 3  Barnea ER, Kirk D, Ramu S, Rivnay B, Roussev R, Paidas MJ (outubro de 2012). "PreImplantation Factor (PIF) orchestrates systemic antiinflammatory response by immune cells: effect on peripheral blood mononuclear cells". *American Journal of Obstetrics and Gynecology* **207** (4): 313.e1–11. PMID 23021695. doi:10.1016/j.ajog.2012.07.017.
4. 1 2 3  Stamatkin CW, Roussev RG, Stout M, Absalon-Medina V, Ramu S, Goodman C, Coulam CB, Gilbert RO, Godke RA, Barnea ER (maio de 2011). "PreImplantation Factor (PIF) correlates with early mammalian embryo development-bovine and murine models". *Reproductive Biology and Endocrinology* **9** (1): 63. PMC 3112407. PMID 21569635. doi:10.1186/1477-7827-9-63.
5. 1 2 3 4 5  Barnea ER, Lahijani KI, Roussev R, Barnea JD, Coulam CB (outubro de 1994). "Use of lymphocyte platelet binding assay for detecting a preimplantation factor: a quantitative assay". *American Journal of Reproductive Immunology* **32** (3): 133–8. PMID 7880393. doi:10.1111/j.1600-0897.1994.tb01103.x.
6. 1 2 3  Roussev RG, Coulam CB, Kaider BD, Yarkoni M, Leavis PC, Barnea ER (novembro de 1996). "Embryonic origin of preimplantation factor (PIF): biological activity and partial characterization". *Molecular Human Reproduction* **2** (11): 883–7. PMID 9237230. doi:10.1093/molehr/2.11.883.
7. 1 2 3 4 5 6  Mueller M, Schoeberlein A, Zhou J, Joerger-Messerli M, Oppliger B, Reinhart U, Bordey A, Surbek D, Barnea ER, Huang Y, Paidas M (decembro de 2015). "PreImplantation Factor bolsters neuroprotection via modulating Protein Kinase A and Protein Kinase C signaling". *Cell Death and Differentiation* **22** (12): 2078–86. PMC 4816111. PMID 25976303. doi:10.1038/cdd.2015.55.
8. 1 2 3 4  Weiss L, Bernstein S, Jones R, Amunugama R, Krizman D, Jebailey L, Almogi-Hazan O, Hazan O, Yekhtin Z, Yachtin J, Shiner R, Reibstein I, Triche E, Slavin S, Or R, Barnea ER (agosto de 2011). "Preimplantation factor (PIF) analog prevents type I diabetes mellitus (TIDM) development by preserving pancreatic function in NOD mice". *Endocrine* **40** (1): 41–54. PMID 21424847. doi:10.1007/s12020-011-9438-5.
9. 1 2 3 4 5  Mueller M, Zhou J, Yang L, Gao Y, Wu F, Schoeberlein A, Surbek D, Barnea ER, Paidas M, Huang Y (setembro de 2014). "PreImplantation factor promotes neuroprotection by targeting microRNA let-7". *Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America* **111** (38): 13882–7. Bibcode:2014PNAS..11113882M. PMC 4183321. PMID 25205808. doi:10.1073/pnas.1411674111.
10. 1 2 3 4  Barnea ER, Kirk D, Paidas MJ (xullo de 2012). "Preimplantation factor (PIF) promoting role in embryo implantation: increases endometrial integrin-α2β3, amphiregulin and epiregulin while reducing betacellulin expression via MAPK in decidua". *Reproductive Biology and Endocrinology* **10** (1): 50. PMC 3444419. PMID 22788113. doi:10.1186/1477-7827-10-50.
11. 1 2 3 4 5 6 7 8 9  Barnea ER, Almogi-Hazan O, Or R, Mueller M, Ria F, Weiss L, Paidas MJ (decembro de 2015). "Immune regulatory and neuroprotective properties of preimplantation factor: From newborn to adult". *Pharmacology & Therapeutics* **156**: 10–25. PMID 26546485. doi:10.1016/j.pharmthera.2015.10.008.
12. 1 2 3  Hearn JP (marzo de 1986). "The embryo-maternal dialogue during early pregnancy in primates". *Journal of Reproduction and Fertility* **76** (2): 809–19. PMID 3517317. doi:10.1530/jrf.0.0760809.
13. ↑  Nash DM, Paddison J, Davies Morel MC, Barnea ER (novembro de 2018). "Preimplantation factor modulates acute inflammatory responses of equine endometrium". *Veterinary Medicine and Science* **4** (4): 351–356. PMC 6236140. PMID 30273998. doi:10.1002/vms3.126.
14. 1 2 3  Moindjie H, Santos ED, Gouesse RJ, Swierkowski-Blanchard N, Serazin V, Barnea ER, Vialard F, Dieudonné MN (decembro de 2016). "Preimplantation factor is an anti-apoptotic effector in human trophoblasts involving p53 signaling pathway". *Cell Death & Disease* **7** (12): e2504. PMC 5261002. PMID 27906186. doi:10.1038/cddis.2016.382.
15. 1 2  Duzyj CM, Paidas MJ, Jebailey L, Huang JS, Barnea ER (2014). "PreImplantation factor (PIF\*) promotes embryotrophic and neuroprotective decidual genes: effect negated by epidermal growth factor". *Journal of Neurodevelopmental Disorders* **6** (1): 36. PMC 4470351. PMID 26085845. doi:10.1186/1866-1955-6-36.
16. 1 2 3 4  Barnea ER, Barder TJ, Stamatkin C, Coulam CB, Roussev RG, Absalon-Medina V, Gilbert R, Lubman DM, Liu Y, Paidas MJ (2011). "Preimplantation factor (PIF\*) directly targets and rescues embryos from adverse environment: relevance for recurrent pregnancy loss". *Journal of Reproductive Immunology* **90** (2): 141–142. ISSN 0165-0378. doi:10.1016/j.jri.2011.06.023.
17. 1 2 3  Weiss L, Or R, Jones RC, Amunugama R, JeBailey L, Ramu S, Bernstein SA, Yekhtin Z, Almogi-Hazan O, Shainer R, Reibstein I, Vortmeyer AO, Paidas MJ, Zeira M, Slavin S, Barnea ER (xaneiro de 2012). "Preimplantation factor (PIF\*) reverses neuroinflammation while promoting neural repair in EAE model". *Journal of the Neurological Sciences* **312** (1–2): 146–57. PMID 21996270. doi:10.1016/j.jns.2011.07.050.
18. ↑  Paidas MJ, Krikun G, Huang SJ, Jones R, Romano M, Annunziato J, Barnea ER (maio de 2010). "A genomic and proteomic investigation of the impact of preimplantation factor on human decidual cells". *American Journal of Obstetrics and Gynecology* **202** (5): 459.e1–8. PMC 2867836. PMID 20452489. doi:10.1016/j.ajog.2010.03.024.
19. ↑  Duzyj C, Heller D, Mannion C, Koenig C, Zamudio S, Illsley N (2016). "Evidence that extravillous trophoblast fusion into multinuclear trophoblast giant cells involves a mesenchymal-epithelial transition". *Placenta* **45**: 96–97. ISSN 0143-4004. doi:10.1016/j.placenta.2016.06.124.
20. ↑  Jauniaux E, Barnea ER, Edwards RG (1997). *Embryonic medicine and therapy*. Oxford University Press. ISBN 978-0-19-262729-2. OCLC 37444013.
21. 1 2 3 4  Barnea ER, Hayrabedyan S, Todorova K, Almogi-Hazan O, Or R, Guingab J, McElhinney J, Fernandez N, Barder T (xullo de 2016). "PreImplantation factor (PIF\*) regulates systemic immunity and targets protective regulatory and cytoskeleton proteins". *Immunobiology* **221** (7): 778–93. PMID 26944449. doi:10.1016/j.imbio.2016.02.004.
22. 1 2  Stamatkin CW, Roussev RG, Stout M, Coulam CB, Triche E, Godke RA, Barnea ER (outubro de 2011). "Preimplantation factor negates embryo toxicity and promotes embryo development in culture". *Reproductive Biomedicine Online* **23** (4): 517–24. PMID 21900046. doi:10.1016/j.rbmo.2011.06.009.
23. ↑  Dent EW, Baas PW (abril de 2014). "Microtubules in neurons as information carriers". *Journal of Neurochemistry* **129** (2): 235–9. PMC 3979999. PMID 24266899. doi:10.1111/jnc.12621.

Véxase tamén
------------

### Ligazóns externas

* CID 134687212 de PubChemModelo:WikidataCheck