Unha **homeobox** ou **caixa homeótica** é unha secuencia de ADN, de arredor de 180 pares de bases de longo, que se encontra dentro de certos xenes que están implicados na regulación dos padróns de desenvolvemento anatómico (morfoxénese) en animais, fungos e plantas. Estes xenes con homeobox codifican produtos proteicos **homeodominio** (ou **proteínas homeodominio**) que son factores de transcrición que comparten un característico pregamento proteico estrutural que serve para unirse ao ADN, chamado **pregamento homeodominio**.

Descubrimento
-------------

As homeoboxes foron descubertas independentemente en 1983 por Ernst Hafen, Michael Levine, e William McGinnis, que traballaban no laboratorio de Walter Jakob Gehring na Universidade de Basilea en Suíza; e por Matthew P. Scott e Amy Weiner, que traballaban con Thomas Kaufman na Universidade de Indiana. A existencia de homeoboxes descubriuse primeiramente en *Drosophila*, onde as alteracións radicais producidas como resultado de mutacións nos xenes homeobox foron denominadas *mutacións homeóticas*. Unha das máis famosas desas mutacións é *Antennapedia*, na cal crecen patas na cabeza da mosca no sitio onde debía haber antenas.

Proteínas homeodominio
----------------------

Unha homeobox ten unha lonxitude duns 180 pares de bases e codifica un dominio proteico que se une ao ADN. A seguinte secuencia mostra o homeodominio consenso (~60 residuos de aminoácidos), con sitios de inserción típicos indicados con trazos:

```
RRRKRTA-YTRYQLLE-LEKEFLF-NRYLTRRRRIELAHSL-NLTERHIKIWFQN-RRMK-WKKEN
```

### Estrutura

O pregamento proteico homeodominio característico consta dunha estrutura de tipo hélice-xiro-hélice de 60 aminoácidos, na cal hai tres hélices alfa conectadas por curtas rexións en bucle. As dúas hélices N-terminais son antiparalelas e a hélice C-terminal máis longa é case perpendicular aos eixes establecidos polas dúas primeiras. Esta terceira hélice é a que interacciona directamente co ADN por medio de varios enlaces de hidróxeno e interaccións hidrofóbicas, que se producen entre cadeas laterais específicas e as bases expostas e os grupos metilo das timinas no suco maior do ADN.

As proteínas homeodominio encóntranse exclusivamente en eucariotas pero teñen unha alta homoloxía con proteínas do fago lambda que alteran a expresión de xenes en procariotas. O motivo é moi similar en secuencia e estrutura nunha ampla variedade de proteínas que se unen ao ADN (por exemplo, cro e proteínas represoras, proteínas homeóticas etc.). Unha das principais diferenzas entre os motivos hélice-xiro-hélice nestas proteínas é o requirimento estereoquímico de glicina na zona do xiro, que cómpre para evitar a interferencia estérica do carbono beta coa cadea principal: para cro e proteínas represoras a presenza de glicina parece ser obrigatoria, mentres que para moitas das proteínas homeóticas e outras proteínas que se unen ao ADN este requirimento non é tan estrito.

### Especificidade de secuencia

Os homeodominios poden unirse tanto especificamente coma non especificamente ao ADN B de modo que a hélice de recoñecemento C-terminal quede aliñada no suco maior do ADN e a "cola" do péptido non estruturada do N-terminal quede aliñada co suco menor. A hélice de recoñecemento e os bucles inter-hélices son ricos en residuos de arxinina e lisina, os cales forman enlaces de hidróxeno co ADN; hai residuos conservados hidrofóbicos no centro da hélice de recoñecemento que axudan a estabilizar o empaquetamento da hélice. As proteínas homeodominio mostran preferencia pola secuencia de ADN 5'-ATTA-3'; pero pode haber unha unión independente de secuencia aínda que con afinidade significativamente menor.

### Funcións biolóxicas

Grazas ás propiedades de recoñecemento do ADN do homeodominio, as homeoproteínas crese que regulan a expresión de xenes diana e dirixen a formación de moitas estruturas corporais durante o desenvolvemento embrionario temperán. Moitas proteínas homeodominio inducen a diferenciación celular ao iniciaren as fervenzas de xenes corregulados necesarias para producir os distintos tecidos e órganos. Outras proteínas da familia, como NANOG están implicadas no mantemento da pluripotencia. Os xenes homeobox son esenciais para o establecemento dos eixes do corpo durante a embrioxénese.

Os factores de transcrición homeobox tipicamente activan fervenzas doutros xenes. O homeodominio únese ao ADN dunha maneira específica de secuencia. Porén, a especificidade dunha soa proteína homeodominio xeralmente non é dabondo para recoñecer os seus xenes diana desexados. A maioría das veces, as proteínas homeodominio actúan na rexión promotora dos seus xenes diana formando complexos con outros factores de transcrición. Estes complexos teñen unha especificidade pola súa diana moito maior que unha proteína homeodominio soa. Os homeodominios están codificados tanto por xenes dos *clusters* de xenes Hox coma por outros xenes situados por todo o xenoma.

O dominio homeobox foi identificado inicialmente en varias proteínas homeóticas e de segmentación de *Drosophila*, pero sábese que están ben conservados en moitos outros animais, incluíndo os vertebrados.

Xenes Hox
---------

Expresión de xenes Hox en *Drosophila melanogaster*.

*Artigo principal**:* Xene Hox.
Os xenes Hox son esenciais para os metazoos, xa que determinan a identidade das rexións embrionarias ao longo do eixe anteroposterior. O primeiro xene Hox de vertebrado foi atopado no anfibio *Xenopus* por Eddy De Robertis e colegas en 1984, o que supuxo o comezo da nova ciencia da bioloxía evolutiva do desenvolvemento ("evo-devo").

En vertebrados, os catro agrupamentos ou *clusters* parálogos son parcialmente redundantes na súa función, pero tamén adquiriron varias funcións derivadas. En particular, HoxA e HoxD especifican a identidade de segmentos corporais ao longo do eixe das extremidades.

O principal interese neste conxunto de xenes débese ao seu comportamento único. Atópanse tipicamente nun *cluster* organizado. A orde linear dos xenes no *cluster* esta correlacionada directamente coa orde das rexións ás que afectan e co momento no cal son afectadas. Este fenómeno denomínase colinearidade. Debido a esta relación linear, os cambios no *cluster* de xenes debidos a mutacións orixinan xeralmente cambios similares nas rexións afectadas. Por exemplo, cando se perde un xene, o segmento corporal desenvólvese orixinando outro máis anterior, mentres que unha mutación que cause unha ganancia de función fai que o segmento se desenvolva dando outro máis posterior. Isto denomínase ectopía. Exemplos famosos son Antennapedia e bithorax en *Drosophila*, que poden causar o desenvolvemento de patas en vez de antenas na cabeza, e o desenvolvemento dun tórax duplicado, respectivamente.

As evidencias moleculares mostran que existiu un número limitado de xenes Hox xa nos Cnidaria desde antes da aparición dos verdadeiros animais Bilaterais, o que fai que estes xenes sexan pre-paleozoicos. Os xenes homeobox atopáronse tamén en fungos, por exemplo en lévedos, e en plantas e algúns protistas.

### Plantas

Os xenes homeóticos en plantas codifican o típico homeodominio para a unión ao ADN de 60 aminoácidos ou no caso do xenes homeobox TALE (extensión en bucle de tres aminoácidos, do inglés *three amino acid loop extension*) codifican un homeodominio atípico de 63 aminoácidos. Segundo a súa estrutura de intróns-exóns conservada e as súas arquitecturas codominio únicas foron agrupados en 14 clases, que son: HD-ZIP I ao IV, BEL, KNOX, PLINC, WOX, PHD, DDT, NDX, LD, SAWADEE e PINTOX. A conservación de codominios suxire un devanceiro eucariótico común para as proteínas homeodominio TALE e non TALE.

### Xenes Hox humanos

Os humanos conteñen xeralmente xenes Hox en catro agrupamentos ou *clusters*:

|  |  |  |
| --- | --- | --- |
| **nome** | **cromosoma** | **xene** |
| HOXA (ou ás veces HOX1) - *HOXA* | cromosoma 7 | HOXA1, HOXA2, HOXA3, HOXA4, HOXA5, HOXA6, HOXA7, HOXA9, HOXA10, HOXA11, HOXA13 |
| HOXB - *HOXB* | cromosoma 17 | HOXB1, HOXB2, HOXB3, HOXB4, HOXB5, HOXB6, HOXB7, HOXB8, HOXB9, HOXB13 |
| HOXC - *HOXC* | cromosoma 12 | HOXC4, HOXC5, HOXC6, HOXC8, HOXC9, HOXC10, HOXC11, HOXC12, HOXC13 |
| HOXD - *HOXD* | cromosoma 2 | HOXD1, HOXD3, HOXD4, HOXD8, HOXD9, HOXD10, HOXD11, HOXD12, HOXD13 |

Hai tamén unha familia "distal-less homeobox": DLX1, DLX2, DLX3, DLX4, DLX5, e DLX6. Os xenes Dlx están implicados no desenvolvemento do sistema nervioso e das extremidades. Outros exemplos son o HESX homeobox 1 (HESX1) e o xene homeobox de estatura curta (SHOX).

Outras proteínas humanas que conteñen este dominio na anotación de UniProt son:

* ADNP; ALX3; ALX4; ARGFX; ARX;
* NKX3-2 (BAPX1); BARHL1; BARHL2; BARX1; BARX2;
* ALX1 (CART1); CDX1; CDX2; CDX4; CRX; CUTL1; CUTL2;
* DBX1; DBX2; DLX1; DLX2; DLX3; DLX4; DLX5; DLX6; DMBX1; DPRX; DRGX; DUX1; DUX2; DUX3; DUX4; DUX4c; DUX5; DUXA;
* EMX1; EMX2; EN1; EN2; ESX1L; EVX1; EVX2;
* GBX1; GBX2; GSC; GSC2; GSX1; GSX2;
* HDX; HESX1; HHEX; HLX1; HMBOX1; HMX1; HMX2; HMX3; HNF1A; HNF1B; HOMEZ; HOPX
* IRX1; IRX2; IRX3; IRX4; IRX5; IRX6; ISL1; ISL2; ISX
* LASS2; LASS3; LASS4; LASS5; LASS6; LBX1; LBX2; LHX1; LHX2; LHX3; LHX4; LHX5; LHX6; LHX8; LHX9; LMX1A; LMX1B
* MEIS1; MEIS2; MEIS3; MEOX1; MEOX2; MIXL1; MKX; MNX1; MSX1; MSX2
* NANOG; NANOGP1; NANOGP8; NKX2-1; NKX2-2; NKX2-3; NKX2-4; NKX2-5; NKX2-8; NKX3-1; NKX3-2; NKX6-1; NKX6-2; NKX6-3; NOBOX; NOTO
* ONECUT1; ONECUT2; ONECUT3; OTP; OTX1; OTX2
* PAX3; PAX4; PAX6; PAX7; PBX1; PBX2; PBX3; PBX4; PDX1; PHOX2A; PHOX2B; PITX1; PITX2; PITX3; PKNOX1; PKNOX2; POU1F1; POU2F1; POU2F2; POU2F3; POU3F1; POU3F2; POU3F3; POU3F4; POU4F1; POU4F2; POU4F3; POU5F1; POU5F1P1; POU5F1P4; POU5F2; POU6F1; POU6F2; PROP1; PRRX1; PRRX2
* RAX; RAX2; RHOXF1; RHOXF2
* SATB1; SATB2; SEBOX; SHOX; SHOX2; SIX1; SIX2; SIX3; SIX4; SIX5; SIX6
* TGIF1; TGIF2; TGIF2LX; TGIF2LY; TLX1; TLX2; TLX3; TSHZ1; TSHZ2; TSHZ3
* UNCX; VAX1; VAX2; VENTX; VSX1; VSX2
* ZEB1; ZEB2; ZFHX2; ZFHX3; ZFHX4; ZHX1

Mutación
--------

As mutacións nos xenes homeobox poden producir facilmente cambios fenotípicos visibles.

Dous exemplos de mutacións homeobox nas moscas do vinagre son a aparición de patas no lugar onde tiña que haber antenas ou a formación dun segundo par de ás.

A duplicación dos xenes homeobox pode producir novos segmentos corporais, e ditas duplicacións probablemente foron importantes na evoilución dos animais segmentados. Porén, os xenes Hox tipicamente determinan a identidade dos segmentos corporais.

Un dato interesante é que na familia de insectos Xyelidae tanto as antenas coma as pezas bucais son estruturas similares a patas. Isto non é raro en artrópodos, xa que todos os apéndices dos artrópodos son homólogos.

Regulación
----------

A regulación de xenes Hox é moi complexa e implica interaccións recíprocas, principalmente inhibitorias. *Drosophila* utiliza os complexos Polycomb e Trithorax para manter a expresión dos xenes Hox despois de regular á baixa os xenes da regra par e *gap* durante o desenvolvemento larvario. As proteínas do grupo Polycomb poden silenciar os xenes Hox ao modular a estrutura da cromatina.

Proteínas POU
-------------

As proteínas da familia POU conteñen unha rexión POU que consiste nun homeodominio e un dominio POU estruturalmente homólogo separado que contén dous motivos hélice-xiro-hélice e tamén se une ao ADN. Os dous dominios están ligados por un bucle flexible que é longo dabondo como para estenderse arredor da hélice do ADN, o que permite que os dous dominios se unan en lados opostos do ADN diana, cubrindo en conxunto un segmento de oito bases coa secuencia consenso 5'-ATGCAAAT-3'. Os dominios individuais das proteínas POU únense ao ADN feblemente, pero teñen unha forte afinidade específica de secuencia cando están enlazados. O dominio POU ten unha semellanza estrutural significativa con represores expresados en bacteriófagos, particularmente o fago lambda.

Notas
-----

1. ↑  PDB 1AHD; Billeter M, Qian YQ, Otting G, Müller M, Gehring W, Wüthrich K (December 1993). "Determination of the nuclear magnetic resonance solution structure of an Antennapedia homeodomain-DNA complex". *J. Mol. Biol.* **234** (4): 1084–93. PMID 7903398. doi:10.1006/jmbi.1993.1661.
2. ↑  Gehring WJ (Aug 1992). "The homeobox in perspective". *Trends in Biochemical Sciences* **17** (8): 277–80. PMID 1357790. doi:10.1016/0968-0004(92)90434-B.
3. ↑  Gehring WJ (Dec 1993). "Exploring the homeobox". *Gene* **135** (1-2): 215–21. PMID 7903947. doi:10.1016/0378-1119(93)90068-E.
4. ↑  McGinnis W, Levine MS, Hafen E, Kuroiwa A, Gehring WJ (1984). "A conserved DNA sequence in homoeotic genes of the Drosophila Antennapedia and bithorax complexes". *Nature* **308** (5958): 428–33. PMID 6323992. doi:10.1038/308428a0.
5. ↑  Scott MP, Weiner AJ (Jul 1984). "Structural relationships among genes that control development: sequence homology between the Antennapedia, Ultrabithorax, and fushi tarazu loci of Drosophila". *Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America* **81** (13): 4115–9. PMC 345379. PMID 6330741. doi:10.1073/pnas.81.13.4115.
6. ↑  Bürglin TR. "The homeobox page" (gif). Karolinksa Institute.
7. 1 2  Schofield PN (1987). "Patterns, puzzles and paradigms - The riddle of the homeobox". *Trends Neurosci.* **10**: 3–6. doi:10.1016/0166-2236(87)90113-5.
8. ↑  Corsetti MT, Briata P, Sanseverino L, Daga A, Airoldi I, Simeone A, Palmisano G, Angelini C, Boncinelli E, Corte G (Sep 1992). "Differential DNA binding properties of three human homeodomain proteins". *Nucleic Acids Research* **20** (17): 4465–72. PMC 334173. PMID 1357628. doi:10.1093/nar/20.17.4465.
9. ↑  Scott MP, Tamkun JW, Hartzell GW (Jul 1989). "The structure and function of the homeodomain". *Biochimica Et Biophysica Acta* **989** (1): 25–48. PMID 2568852. doi:10.1016/0304-419x(89)90033-4.
10. ↑  Gehring WJ (Aug 1992). "The homeobox in perspective". *Trends in Biochemical Sciences* **17** (8): 277–80. PMID 1357790. doi:10.1016/0968-0004(92)90434-B.
11. ↑  Alonso CR (Nov 2002). "Hox proteins: sculpting body parts by activating localized cell death". *Current Biology* **12** (22): R776–8. PMID 12445403. doi:10.1016/S0960-9822(02)01291-5.
12. ↑  Carrasco AE, McGinnis W, Gehring WJ, De Robertis EM (Jun 1984). "Cloning of an X. laevis gene expressed during early embryogenesis coding for a peptide region homologous to Drosophila homeotic genes". *Cell* **37** (2): 409–14. PMID 6327066. doi:10.1016/0092-8674(84)90371-4.
13. ↑  Nelson CE, Morgan BA, Burke AC, Laufer E, DiMambro E, Murtaugh LC, Gonzales E, Tessarollo L, Parada LF, Tabin C. Analysis of Hox gene expression in the chick limb bud. Development. 1996 May;122(5):1449-66. PMID 8625833.
14. ↑  McGinnis W.; R. Krumlauf (1992). "Homeobox genes and axial patterning". Cell 68 (2): 283–302. doi:10.1016/0092-8674(92)90471-N. PMID 1346368.
15. ↑  Carroll S. B. (1995). "Homeotic genes and the evolution of arthropods and chordates". Nature 376 (6540): 479–85. doi:10.1038/376479a0. PMID 7637779.
16. ↑  McGinnis, W.; Levine, M. S.; Hafen, E.; Kuroiwa, A.; Gehring, W. J. (1984). "A conserved DNA sequence in homoeotic genes of the Drosophila Antennapedia and bithorax complexes". Nature 308 (5958): 428–33. doi:10.1038/308428a0. PMID 6323992.
17. ↑  Ryan JF, Mazza ME, Pang K, Matus DQ, Baxevanis AD, Martindale MQ, Finnerty JR (2007). "Pre-bilaterian origins of the Hox cluster and the Hox code: evidence from the sea anemone, Nematostella vectensis". *PloS One* **2** (1): e153. PMC 1779807. PMID 17252055. doi:10.1371/journal.pone.0000153.
18. ↑  Timothy R. Hughes. A Handbook of Transcription Factors. Páxina 115. Google books
19. ↑  Mukherjee K, Brocchieri L, Bürglin TR (Dec 2009). "A comprehensive classification and evolutionary analysis of plant homeobox genes". *Molecular Biology and Evolution* **26** (12): 2775–94. PMC 2775110. PMID 19734295. doi:10.1093/molbev/msp201.
20. ↑  Bürglin TR (Nov 1997). "Analysis of TALE superclass homeobox genes (MEIS, PBC, KNOX, Iroquois, TGIF) reveals a novel domain conserved between plants and animals". *Nucleic Acids Research* **25** (21): 4173–80. PMC 147054. PMID 9336443. doi:10.1093/nar/25.21.4173.
21. ↑  Derelle R, Lopez P, Le Guyader H, Manuel M (2007). "Homeodomain proteins belong to the ancestral molecular toolkit of eukaryotes". *Evolution & Development* **9** (3): 212–9. PMID 17501745. doi:10.1111/j.1525-142X.2007.00153.x.
22. ↑  Kraus P, Lufkin T (Jul 2006). "Dlx homeobox gene control of mammalian limb and craniofacial development". *American Journal of Medical Genetics. Part A* **140** (13): 1366–74. PMID 16688724. doi:10.1002/ajmg.a.31252.
23. ↑  Portoso M and Cavalli G (2008). "The Role of RNAi and Noncoding RNAs in Polycomb Mediated Control of Gene Expression and Genomic Programming". *RNA and the Regulation of Gene Expression: A Hidden Layer of Complexity*. Caister Academic Press. ISBN 978-1-904455-25-7.

Véxase tamén
------------

### Outros artigos

* Bioloxía evolutiva do desenvolvemento
* Plan corporal

### Bibliografía

* Lodish; et al. (2003). *Molecular Cell Biology* (5th ed.). New York: W.H. Freeman and Company. ISBN 0-7167-4366-3.
* Tooze, Carl Branden, John (1999). *Introduction to protein structure* (2nd ed.). New York: Garland Pub. pp. 159–66. ISBN 978-0815323051.
* Ogishima S, Tanaka H (Jan 2007). "Missing link in the evolution of Hox clusters". *Gene* **387** (1-2): 21–30. PMID 17098381. doi:10.1016/j.gene.2006.08.011.

### Ligazóns externas

* The Homeodomain Resource (National Human Genome Research Institute, NIH)
* HomeoDB: unha base de datos de xenes homeobox. Zhong YF, Butts T, Holland PWH, desde 2008.  Arquivado 01 de xuño de 2021 en Wayback Machine.
* Eukaryotic Linear Motif resource motif class LIG\_HOMEOBOX
* Homeobox *Medical Subject Headings* (MeSH) na Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.

*Este artigo contén textos en dominio público procedentes de Pfam e InterPro IPR001356.*

|  |  |
| --- | --- |
| Control de autoridades | 
* Wd: Q898769
* EBID: ID
* JSTOR: homeobox-genes
* MAG: 121587040

 |

|  |  |
| --- | --- |
| Identificadores | 
* MeSH: D005801
* MeSH: G05.360.340.024.340.230.500

 |