Estrutura da proteína desacoplante 1 humana UCP1.
Unha **proteína desacoplante** (**UCP**, do inglés *uncoupling protein*) é unha proteína da membrana mitocondrial interna que é unha canle de protóns ou transportador regulado. Unha proteína desacoplante ten a capacidade de disipar o gradiente de protóns xerado polo bombeo de protóns alimentado pola NADH desde a matriz mitocondrial ao espazo intermembrana. A enerxía perdida en disipar este gradiente de protóns por medio de UCPs non se usa para facer traballo bioquímico, senón que se xera calor. Isto é o que liga a UCP coa termoxénese. Porén, non todos os tipos de UCPs están relacionados coa termoxénese. Aínda que a UCP2 e a UCP3 están estreitamente relacionadas coa UCP1, ningunha das dúas afecta ás capacidades termorregulatorias dos vertebrados. As UCPs están situadas na mesma membrana que a ATP sintase, que é tamén unha canle de protóns. Ambas as proteínas funcionan en paralelo de xeito de unha delas xera calor e a outra ATP a partir de ADP e fosfato inorgánico, o último paso da fosforilación oxidativa. A respiración das mitocondrias está acoplada coa síntese de ATP (por fosforilación do ADP), pero está regulada por UCPs. As UCPs pertencen á familia do transportador mitocondrial (SLC25).

As proteínas desacoplantes exercen un papel na fisioloxía normal, como na exposición ao frío ou na hibernación, porque a enerxía se usa para xerar calor (ver termoxénese) en vez de para producir ATP. Algunhas especies de plantas usan a calor xerada por proteínas desacoplantes para propósitos especiais. A planta *Symplocarpus foetidus*, por exemplo, mantén a temperatura das súas espigas a uns 20 °C por riba da ambiental, desprendendo olor e atraendo os insectos que fercundan as flores. Porén, outras substancias, como o 2,4-dinitrofenol e a carbonil cianuro m-clorofenil hidrazona, tamén realizan a mesma función desacoplante. O ácido salicílico é tamén un axente desacoplante (principalmente en plantas) e fai diminuír a produción de ATP e incrementa a temperatura corporal se se toma en exceso. As proteínas desacoplantes aumentan polos efectos de hormonas tiroides, noradrenalina, adrenalina e leptina.

Historia
--------

Primeiramente, os científicos observaron a actividade termoxénica do tecido adiposo marrón, o que finalmente levou ao descubrimento da UCP1, inicialmente chamada "proteína desacoplante". O tecido adiposo marrón ten elevados niveis de respiración mitocondrial xunto con outro tipo de respiración non acoplada á síntese de ATP, o cal indica unha forte actividade termoxénica. A UCP1 foi a proteína que se descubriu como responsable de activar a vía dos protóns que non está acoplada coa fosforilación do ADP (feita normalmente pola ATP sintase).

En mamíferos
------------

Coñécense cinco homólogos da UCP en mamíferos. Aínda que cada un deles realiza funcións exclusivas, certas funcións son realizadas por varios dos homólogos. Ditos homólogos son os seguintes:

* UCP1, tamén chamada termoxenina ou SLC25A7
* UCP2, tamén chamada SLC25A8
* UCP3, tamén chamada SLC25A9
* UCP4, tamén chamada SLC25A27
* UCP5, tamén chamada SLC25A14

### Mantemento da temperatura corporal

A primeira proteína desacoplante que se descubriu, a UCP1, atopouse no tecido adiposo marrón de animais hibernadores e pequenos roedores, o que proporciona a estes animais calor sen tremelicar. Este tecido adiposo marrón é esencial para manter a temperatura corporal de pequenos roedores e os estudos con ratos knockout para a UCP1 mostran que estes tecidos non funcionan correctamente sen proteínas desacoplantes funcionais. De feito, estes estudos revelaron que para estes ratos knockout a aclimatación ao frío non é posible, o que indica que a UCP1 é un impulsor esencial da produción de calor no tecido adiposo marrón.

Noutras partes do corpo, as actividades da proteína desacoplante sábese que afectan á temperatura en microambientes. Isto crese que afecta a actividade doutras proteínas nesas rexións, aínda que cómpre facer máis investigación para determinar as verdadeiras consecuencias dos gradientes de temperatura inducidos por desacoplamento nas células.

A estrutura da proteína desacoplante 1 humana (UCP1) foi resolta por microscopia electrónica crioxénica. A estrutura presenta o típico pregamento observado na familia SLC25. A UCP1 é bloqueada no estado aberto cara ao citoplasma polo guanosín trifosfato de maneira dependente do pH.

### Papel nas concentracións de ATP

O efecto da UCP2 e UCP3 nas concentracións de ATP varía dependendo do tipo celular. Por exemplo, as células beta pancreáticas experimentan unha diminución da concentración de ATP co incremento da actividade da UCP2. Isto está asociado coa dexeneración celular, diminución na secreción de insulina, e a diabetes tipo II. Inversamente, a UCP2 en células do hipocampo e a UCP3 en células musculares estimulan a produción de mitocondrias. Un maior número de mitocondrias incrementa a concentración combinada de ADP e ATP, o que ten como resultado un incremento neto na concentración de ATP cando estas proteínas desacoplantes quedan acopladas (é dicir, o mecanismo para permitir a fuga de protóns está inhibido).

### Mantemento das concentracións das especies reactivas do oxíxeno

A lista completa de funcións da UCP2 e UCP3 non se coñece. Non obstante, os estudos realizados indican que estas proteínas están implicadas nun bucle de retroalimentación negativa que limita a concentración de especies reactivas do oxíxeno. O actual consenso científico di que a UCP2 e a UCP3 realizan o transporte de protóns só cando están presentes moléculas de activación. Entre estes activadores están os ácidos graxos, as especies reactivas do oxíxeno e certos subprodutos das especies reactivas do oxíxeno que son tamén reactivos. Por tanto, uns niveis máis altos de especies reactivas do oxíxeno causan directa e indirectamente un incremento na actividade da UCP2 e UCP3. Isto, á súa vez, incrementa a fuga de protóns desde a mitocondria, rebaixando a forza protón-motriz a través das membranas mitocondriais, activando a cadea de transporte electrónico. Limitar a forza protón-motriz por medio deste proceso ten como resultado un bucle de retroalimentación negativo que limita a produción de especies reactivas do oxíxeno. Especialmente, a UCP2 diminúe o potencial transmembrana das mitocondrias, facendo decrecer así a produción de especies reactivas do oxíxeno. Deste modo, as células cancerosas poden incrementar a produción de UCP2 nas mitocondrias. Esta teoría está apoiada por estudos independentes que mostran un incremento da produción de especies reactivas do oxíxeno tanto en ratos knockout para UCP2 coma para UCP3.

Este proceso é importante para a saúde humana, xa que se cre que as altas concentracións de especies reactivas do oxíxeno están implicadas no desenvolvemento de doenzas dexenerativas.

### Funcións nas neuronas

Este diagrama mostra a localización da UCP1 con respecto á cadea de transporte electrónico. 
Detectando o seu ARNm asociado, viuse que UCP2, UCP4 e UCP5 se encontran nas neuronas do sistema nervioso central humano. Estas proteínas xogan papeis clave na función neuronal. Aínda que moitos descubrimentos feitos en estudos seguen sendo controvertidos, varios son amplamente aceptados.

Por exemplo, as UCPs alteran as concentracións de calcio libre na neurona. As mitocondrias son un sitio principal do almacenamento de calcio nas neuronas, e a capacidade de almacenamento increméntase co potencial a través das membranas mitocondriais. Por tanto, cando as proteínas desacoplantes reducen o potencial a través destas membranas, os ións calcio están relacionados co ambiente que os rodea na neurona. As altas concentracións de mitocondrias preto dos terminais axónicos indican que as UCPs desempeñan un papel na regulación das concentracións de calcio nesta rexión. Considerando que os ións de calcio teñen un importante papel na neurotransmisión, predise que estas UCPs afectan directamente a neurotransmisión.

Como se explicou máis arriba, as neuronas do hipocampo experimentan un incremento das concentracións de ATP en presenza destas proteínas desacoplantes. Isto levou aos científicos a hipotetizar que as UCPs melloran a plasticidade sináptica e a transmisión.

Notas
-----

1. ↑  Gaudry MJ, Jastroch M (marzo de 2019). "Molecular evolution of uncoupling proteins and implications for brain function". *Neuroscience Letters* **696**: 140–145. PMID 30582970. doi:10.1016/j.neulet.2018.12.027.
2. ↑  Nedergaard J, Ricquier D, Kozak LP (outubro de 2005). "Uncoupling proteins: current status and therapeutic prospects". *EMBO Reports* **6** (10): 917–21. PMC 1369193. PMID 16179945. doi:10.1038/sj.embor.7400532.
3. 1 2 3 4 5 6  Rousset S, Alves-Guerra MC, Mozo J, Miroux B, Cassard-Doulcier AM, Bouillaud F, Ricquier D (febreiro de 2004). "The biology of mitochondrial uncoupling proteins". *Diabetes* **53** (suppl 1): S130–5. PMID 14749278. doi:10.2337/diabetes.53.2007.S130.
4. 1 2 3 4 5  Nicholls, D.G. (2021). "Mitochondrial proton leaks and uncoupling proteins". *Biochim Biophys Acta Bioenerg* **1862** (7): 148428. PMID 33798544 `|pmid=` incorrecto (Axuda). doi:10.1016/j.bbabio.2021.148428.
5. 1 2  Ruprecht, J.J.; Kunji, E.R.S. (2020). "The SLC25 Mitochondrial Carrier Family: Structure and Mechanism". *Trends Biochem. Sci.* **45** (3): 244–258. PMC 7611774. PMID 31787485. doi:10.1016/j.tibs.2019.11.001.
6. 1 2  Kunji, E.R.S.; King, M.S.; Ruprecht, J.J.; Thangaratnarajah, C. (2020). "The SLC25 Carrier Family: Important Transport Proteins in Mitochondrial Physiology and Pathology". *Physiology (Bethesda)* **35** (5): 302–327. PMC 7611780. PMID 32783608. doi:10.1152/physiol.00009.2020.
7. ↑  Garrett, Reginald H.; Grisham, Charles M. (2013). *Biochemistry* (Fifth Edition, International ed.). China: Mary Finch. p. 668. ISBN 978-1-133-10879-5.
8. ↑  "California Poison Control System: Salicylates". Arquivado dende o orixinal o 2014-08-02.
9. ↑  Gong DW, He Y, Karas M, Reitman M (setembro de 1997). "Uncoupling protein-3 is a mediator of thermogenesis regulated by thyroid hormone, beta3-adrenergic agonists, and leptin". *The Journal of Biological Chemistry* **272** (39): 24129–32. PMID 9305858. doi:10.1074/jbc.272.39.24129.
10. ↑  Hagen T, Vidal-Puig A (febreiro de 2002). "Mitochondrial uncoupling proteins in human physiology and disease". *Minerva Medica* **93** (1): 41–57. PMID 11850613.
11. ↑  Feldmann HM, Golozoubova V, Cannon B, Nedergaard J (febreiro de 2009). "UCP1 ablation induces obesity and abolishes diet-induced thermogenesis in mice exempt from thermal stress by living at thermoneutrality". *Cell Metabolism* **9** (2): 203–9. PMID 19187776. doi:10.1016/j.cmet.2008.12.014.
12. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16  Andrews ZB, Diano S, Horvath TL (novembro de 2005). "Mitochondrial uncoupling proteins in the CNS: in support of function and survival". *Nature Reviews. Neuroscience* **6** (11): 829–40. PMID 16224498. doi:10.1038/nrn1767.
13. ↑  Horvath TL, Warden CH, Hajos M, Lombardi A, Goglia F, Diano S (decembro de 1999). "Brain uncoupling protein 2: uncoupled neuronal mitochondria predict thermal synapses in homeostatic centers". *The Journal of Neuroscience* **19** (23): 10417–27. PMC 6782406. PMID 10575039. doi:10.1523/JNEUROSCI.19-23-10417.1999.
14. 1 2  Jones, S.A.; Gogoi, P.; Ruprecht, J.J.; King, M.S.; Lee, Y.; Zogg, T.; Pardon, E.; Chand, D.; Steel, S.; Coperman, D.M.; Cotrim, C.A.; Steyaert, J.; Crichton, P.G.; Moiseenkova-Bell, V.; Kunji, E.R.S. (2023). "Structural basis of purine nucleotide inhibition of human uncoupling protein 1". *Sci Adv* **9** (22): eadh4251. Bibcode:2023SciA....9H4251J. PMC 10413660 `|pmc=` incorrecto (Axuda). PMID 37256948 `|pmid=` incorrecto (Axuda). doi:10.1126/sciadv.adh4251.
15. ↑  Zhang CY, Baffy G, Perret P, Krauss S, Peroni O, Grujic D, et al. (xuño de 2001). "Uncoupling protein-2 negatively regulates insulin secretion and is a major link between obesity, beta cell dysfunction, and type 2 diabetes". *Cell* **105** (6): 745–55. PMID 11440717. doi:10.1016/s0092-8674(01)00378-6.
16. 1 2 3  Diano S, Matthews RT, Patrylo P, Yang L, Beal MF, Barnstable CJ, Horvath TL (novembro de 2003). "Uncoupling protein 2 prevents neuronal death including that occurring during seizures: a mechanism for preconditioning". *Endocrinology* **144** (11): 5014–21. PMID 12960023. doi:10.1210/en.2003-0667.
17. 1 2  Jastroch M, Divakaruni AS, Mookerjee S, Treberg JR, Brand MD (2010-06-14). "Mitochondrial proton and electron leaks". *Essays in Biochemistry* **47**: 53–67. PMC 3122475. PMID 20533900. doi:10.1042/bse0470053.
18. 1 2 3 4 5  Mailloux RJ, Harper ME (setembro de 2011). "Uncoupling proteins and the control of mitochondrial reactive oxygen species production". *Free Radical Biology & Medicine* **51** (6): 1106–15. PMID 21762777. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2011.06.022.
19. 1 2 3 4 5  Brand MD, Esteves TC (agosto de 2005). "Physiological functions of the mitochondrial uncoupling proteins UCP2 and UCP3". *Cell Metabolism* **2** (2): 85–93. PMID 16098826. doi:10.1016/j.cmet.2005.06.002.
20. ↑  Sreedhar A, Zhao Y (maio de 2017). "Uncoupling protein 2 and metabolic diseases". *Mitochondrion* **34**: 135–140. PMC 5477468. PMID 28351676. doi:10.1016/j.mito.2017.03.005.
21. ↑  Crichton, P.G.; Lee, Y.; Kunji, E.R.S. (2017). "The molecular features of uncoupling protein 1 support a conventional mitochondrial carrier-like mechanism". *Biochimie* **134**: 35–50. PMC 5395090. PMID 28057583. doi:10.1016/j.biochi.2016.12.016.
22. ↑  Richard D, Clavel S, Huang Q, Sanchis D, Ricquier D (novembro de 2001). "Uncoupling protein 2 in the brain: distribution and function". *Biochemical Society Transactions* **29** (Pt 6): 812–7. PMID 11709080. doi:10.1042/bst0290812.
23. ↑  Nicholls DG, Ward MW (abril de 2000). "Mitochondrial membrane potential and neuronal glutamate excitotoxicity: mortality and millivolts". *Trends in Neurosciences* **23** (4): 166–74. PMID 10717676. doi:10.1016/s0166-2236(99)01534-9.

Véxase tamén
------------

### Outros artigos

* Axente desacoplante

|  |  |
| --- | --- |
| Control de autoridades | 
* Wd: Q24720289
* JSTOR: uncoupling-agents

 |

|  |  |
| --- | --- |
| Identificadores | 
* InterPro: IPR002030
* MeSH: D000071245
* MeSH: D12.776.157.530.937.598
* UMLS: C4277622

 |