Ivermectina, unha das avermectinas
As **avermectinas** son unha serie de fármacos e pesticidas usados no tratamento contra vermes parasitos (antihelmínticos) e pragas de insectos (insecticidas). Son un grupo de derivados da lactona con macrociclos de 16 membros. Estes compostos naturais orixínanse como produtos de fermentación da bacteria acinomiceta do solo *Streptomyces avermitilis*. Illáronse oito avermectinas diferentes en catro pares de compostos homólogos, cun compoñente maior (compoñente a) e outro menor (compoñente b) xeralmente en proporcións de 80:20 a 90:10. Outros derivados antihelmínticos das avermectinas son os seguintes: ivermectina, selamectina, doramectina, eprinomectina e abamectina.

A metade do premio Nobel de Medicina de 2015 outorgouse a William C. Campbell e Satoshi Ōmura por descubrir a avermectina, "cuxos derivados diminuíron radicalmene a incidencia da cegueira do río e a filaríase linfática, así como mostraron unha eficacia contra un número en expansión doutras enfermidades parasitarias." A outra metade do premio recibiuno Tu Youyou por descubrir compostos antimaláricos.

Historia
--------

En 1978 illouse un actinomiceto no Instituto Kitasato dunha mostra de solo recollido en Kawana, Ito, prefectura de Shizuoka, Xapón. Posteriormente ese mesmo ano, o actinomicete illado enviouse aos laboratorios de investigación de Merck Sharp and Dohme para ser testado. Fixéronse fermentar varios caldos coidadosamente controlados usando o actinomiceto illado. Os primeiros tests indicaron que algo dentro dos caldos fermentados era activo contra *Nematospiroides dubius* en ratos ata oito veces máis do normal e sen notable toxicidade. Despois disto, a actividade do antihelmíntico foi illada e identificada como pertencente a unha familia de compostos estretamente relacionados. Os compostos foron finalmente caracterizados e un equipo de Merck describiu a nova especie que os producía en 1978, que nomeou como *Streptomyces avermitilis* (co adxectivo que indicaba que mataba vermes). En 2002, Yoko Takahashi e outros no Instituto Kitasato para as Ciencias da Vida, da Universidade Kitasato, propuxeron que *Streptomyces avermitilis* fose renomeado como *Streptomyces avermectinius*.

Dose
----

Unha terapia usada comunmente en tempos recentes estaba baseada na administración oral, parenteral, tópica (como as gotas repelentes de pulgas da veterinaria) de avermectinas. Mostran actividade cun amplo rango de nematodos e artrópodos parasitos de animais domésticos a doses de 300 μg/kg ou menos. A diferenza dos antibióticos macrólidos ou polienos, carece de actividades antibacterianas ou antifúnxicas significativas.

Mecanismo de acción
-------------------

As avermectinas bloquean a transmisión da actividade eléctrica en nervios de invertebrados e células musculares principalmente ao ampliaren os efectos do glutamato na canle de cloruros regulada por glutamato que é específica dos invertebrados protóstomos, con menores efectos sobre os receptores do ácido gamma-aminobutírico (GABA). Isto causa un influxo de ións cloruro nas células, que orixina a hiperpolarización e seguidamente a parálise dos sistemas neuromusculares do invertebrado; doses comparables non son tóxicas para os mamíferos porque non posúen as canles de cloruro reguladas por gutamato específicas dos protóstomos.

Toxicidade e efectos colaterais
-------------------------------

Informouse da aparición de resistencia ás avermectinas, o que suxire que debería haber unha moderación no seu uso. Observouse resistencia no nematodo *Caenorhabditis elegans* orixinada da maneira máis obvia, a variación na canle de cloruros regulada por glutamato. Investigacións sobre a ivermectina, piperazina e diclorvos en combinacións tamén mostran unha potencial toxicidade. A avermectina bloquea a secreción inducida por LPS de factor de necrose tumoral, óxido nítrico, prostaglandina E2, e un incremento da concentración intercelular de Ca2+. Os efectos adversos son xeralmente transitorios; os efectos graves son raros e probablemente ocorren só cunha sobredose substancial, pero inclúe coma, hipotensión e insuficiencia respiratoria, que poden levar á morte. Non existen terapias específicas, pero a xestión dos síntomas adoita conseguir un resultado favorable.

Biosíntese da avermectina
-------------------------

Diagrama que mostra a síntese das avermectinas.
Secuenciouse o agrupamento de xenes para a biosíntese da avermectina de *S. avermitilis*. Este *cluster* de xenes codifica os encimas responsables dos catro pasos necesarios para a produción de avermectina, que son: 1) produción da aglicona da avermectina por policétido sintases, 2) modificación da aglicona, 3) síntese de azucres modificados e 4) glicosilación da aglicona da avermectina modificada. Este agrupamento de xenes pode producir oito avermectinas que teñen diferenzas estruturais menores.

Organización da avermectina policétido sintase
A aglicona inicial da avermectina sintetízaa a actividade de policétido sintase de catro proteínas (AVES 1, AVES 2, AVES 3 e AVES 4). A actividade deste complexo encimático é similar á das policétido sintases de tipo I. Poden utilizarse o 2-metilbutiril-CoA ou o isobutiril-CoA como unidades de partida, que son estendidas por sete unidades de acetato e cinco de propionato para producir a serie da avermectina "a" ou a serie da "b", respectivamente. A aglicona inicial libérase despois do dominio tioesterase de AVES 4 pola formación dun éster cíclico intramolecular.

A aglicona inicial da avermectina segue modificándose despois por outros encimas do agrupamento de xenes para a biosíntese da avermectina. AveE ten unha actividade de citocromo P450 monooxixenase e facilita a formación do anel furano entre C6 e C8. AveF ten actividade de cetorredutase dependente de NAD(P)H que reduce o grupo ceto de C5 a un hidroxilo. AveC inflúe na actividade de deshidratase no módulo dous (que afecta a C22-C23), aínda que o mecanismo polo cal o fai non está claro. AveD ten actividade de C5 O-metiltransferase dependente de SAM. Que sexa AveC ou ben AveD quen actúe sobre a aglicona determina se a aglicona da avermectina resultante producirá un tipo ou serie de avermectina ou outro.

Augas abaixo de ave44 hai nove marcos de lectura abertos (orf1 e aveBI-BVIII), que se sabe que están implicados na glicosilación e síntese de azucres. AveBII-BVIII son responsables da síntese de dTDP-L-oleandrosa e AveBI éo da glicosilación da aglicona de avermectina con dTDP-azucre. A secuencia de orf1 suxire que o seu produto terá actividade de redutase, pero esta funcionalidade non parace ser necesaria para a síntese de avermectina.

Outros usos
-----------

A abamectina é o ingrediente activo nalgunhas trampas de isco para formigas comerciais. A ivermectina ten unha ampla variedade de usos nos seres humanos. De acordo coa publicación titulada "Ivermectin: "Wonder Drug" from Japan: the human use perspective", escrita polos descubridores do fármaco Satoshi Ōmura e Andy Crump da Academia do Xapón, a ivermectina mellorou a vida de miles de millóns de persoas de todo o mundo e non só polo seu uso como antiparasitario.

Notas
-----

1. ↑  Ōmura, Satoshi; Shiomi, Kazuro (2007). "Discovery, chemistry, and chemical biology of microbial products". *Pure and Applied Chemistry* **79** (4): 581–591. doi:10.1351/pac200779040581.
2. 1 2  Pitterna, Thomas; Cassayre, Jérôme; Hüter, Ottmar Franz; Jung, Pierre M.J.; Maienfisch, Peter; Kessabi, Fiona Murphy; Quaranta, Laura; Tobler, Hans (2009). "New ventures in the chemistry of avermectins". *Bioorganic & Medicinal Chemistry* **17** (12): 4085–4095. PMID 19168364. doi:10.1016/j.bmc.2008.12.069.
3. ↑  "The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2015". *Nobel Prize*. 2020-12-03. Consultado o 2020-12-03.
4. ↑  Burg, R. W.; Miller, B. M.; Baker, E. E.; Birnbaum, J.; Currie, S. A.; Hartman, R.; Kong, Y.-L.; Monaghan, R. L.; Olson, G.; Putter, I.; Tunac, J. B.; Wallick, H.; Stapley, E. O.; Oiwa, R.; Omura, S. (1979). "Avermectins, New Family of Potent Anthelmintic Agents: Producing Organism and Fermentation". *Antimicrobial Agents and Chemotherapy* **15** (3): 361–7. PMC 352666. PMID 464561. doi:10.1128/AAC.15.3.361.
5. ↑  Takahashi, Y. (2002). "*Streptomyces avermectinius* sp. nov. an avermectin-producing strain". *International Journal of Systematic and Evolutionary Microbiology* **52** (6): 2163–8. PMID 12508884. doi:10.1099/ijs.0.02237-0.
6. ↑  Hotson, I. K. (1982). "The avermectins: A new family of antiparasitic agents". *Journal of the South African Veterinary Association* **53** (2): 87–90. PMID 6750121.
7. 1 2  Wolstenholme, Adrian J. (2012-10-04). "Glutamate-gated Chloride Channels". *Journal of Biological Chemistry* (American Society for Biochemistry & Molecular Biology (ASBMB)) **287** (48): 40232–40238. ISSN 0021-9258. PMC 3504739. PMID 23038250. doi:10.1074/jbc.r112.406280.
8. ↑  Cully, Doris F.; Vassilatis, Demetrios K.; Liu, Ken K.; Paress, Philip S.; Van Der Ploeg, Lex H. T.; Schaeffer, James M.; Arena, Joseph P. (1994). "Cloning of an avermectin-sensitive glutamate-gated chloride channel from Caenorhabditis elegans". *Nature* **371** (6499): 707–11. Bibcode:1994Natur.371..707C. PMID 7935817. doi:10.1038/371707a0.
9. ↑  Bloomquist, Jeffrey R. (1996). "Ion Channels as Targets for Insecticides". *Annual Review of Entomology* **41**: 163–90. PMID 8546445. doi:10.1146/annurev.en.41.010196.001115.
10. ↑  Bloomquist, Jeffrey R. (2003). "Chloride channels as tools for developing selective insecticides". *Archives of Insect Biochemistry and Physiology* **54** (4): 145–56. PMID 14635176. doi:10.1002/arch.10112.
11. ↑  Bloomquist, Jeffrey R. (1993). "Toxicology, mode of action and target site-mediated resistance to insecticides acting on chloride channels". *Comparative Biochemistry and Physiology C* **106** (2): 301–314. PMID 7904908. doi:10.1016/0742-8413(93)90138-b.
12. ↑  Clark, J K; Scott, J G; Campos, F; Bloomquist, J R (1995). "Resistance to Avermectins: Extent, Mechanisms, and Management Implications". *Annual Review of Entomology* (Annual Reviews) **40** (1): 1–30. ISSN 0066-4170. PMID 7810984. doi:10.1146/annurev.en.40.010195.000245.
13. ↑  Ghosh, R.; Andersen, E. C.; Shapiro, J. A.; Gerke, J. P.; Kruglyak, L. (2012-02-02). "Natural Variation in a Chloride Channel Subunit Confers Avermectin Resistance in *C. elegans*". *Science* (American Association for the Advancement of Science (AAAS)) **335** (6068): 574–578. Bibcode:2012Sci...335..574G. ISSN 0036-8075. PMC 3273849. PMID 22301316. doi:10.1126/science.1214318.
14. ↑  Horoszok, Lucy; Raymond, Valérie; Sattelle, David B; Wolstenholme, Adrian J (2001). "GLC-3: a novel fipronil and BIDN-sensitive, but picrotoxinin-insensitive, L-glutamate-gated chloride channel subunit from *Caenorhabditis elegans*". *British Journal of Pharmacology* (Wiley) **132** (6): 1247–1254. ISSN 0007-1188. PMC 1572670. PMID 11250875. doi:10.1038/sj.bjp.0703937.
15. ↑  Toth, L. A.; Oberbeck, C; Straign, C. M.; Frazier, S; Rehg, J. E. (2000). "Toxicity evaluation of prophylactic treatments for mites and pinworms in mice". *Contemporary Topics in Laboratory Animal Science* **39** (2): 18–21. PMID 11487234.
16. ↑  Viktorov, A. V.; Yurkiv, V. A. (2003). "Effect of ivermectin on function of liver macrophages". *Bulletin of Experimental Biology and Medicine* **136** (6): 569–71. PMID 15500074. doi:10.1023/b:bebm.0000020206.23474.e9.
17. ↑  Yang, Chen-Chang (2012). "Acute Human Toxicity of Macrocyclic Lactones". *Current Pharmaceutical Biotechnology* **13** (6): 999–1003. PMID 22039794. doi:10.2174/138920112800399059.
18. 1 2  Ikeda, H.; Nonomiya, T.; Usami, M.; Ohta, T.; Omura, S. (1999). "Organization of the biosynthetic gene cluster for the polyketide anthelmintic macrolide avermectin in Streptomyces avermitilis". *Proceedings of the National Academy of Sciences* **96** (17): 9509–9514. Bibcode:1999PNAS...96.9509I. PMC 22239. PMID 10449723. doi:10.1073/pnas.96.17.9509.
19. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10  Yoon, Y. J.; Kim, E.-S.; Hwang, Y.-S.; Choi, C.-Y. (2004). "Avermectin: Biochemical and molecular basis of its biosynthesis and regulation". *Applied Microbiology and Biotechnology* **63** (6): 626–34. PMID 14689246. doi:10.1007/s00253-003-1491-4.
20. ↑  El-Saber Batiha G, Alqahtani A, Ilesanmi OB, Saati AA, El-Mleeh A, Hetta HF, Magdy Beshbishy A. Avermectin Derivatives, Pharmacokinetics, Therapeutic and Toxic Dosages, Mechanism of Action, and Their Biological Effects. Pharmaceuticals (Basel). 2020 Aug 17;13(8):196. doi: 10.3390/ph13080196. PMID 32824399; PMCID: PMC7464486.
21. ↑  Crump, Andy; Ōmura, Satoshi (2011). "Ivermectin, 'wonder drug' from Japan: the human use perspective.". *Proceedings of the Japan Academy. Series B, Physical and biological sciences* **87** (2): 13–28. doi:10.2183/pjab.87.13.

Véxase tamén
------------

### Outros artigos

* Milbemicinas
* glicorandomización da avermectina/ivermectina

|  |  |
| --- | --- |
| Control de autoridades | 
* Wd: Q416170
* MAG: 2780535491

 |

|  |  |
| --- | --- |
| Identificadores | 
* ATC: P02CF
* ChEBI: 50344

 |