Operón *lac*.  
 ***1*: ARN polimerase, *2*: Represor, *3*: Promotor, *4*: Operador, *5*: Lactosa, *6*: lacZ, *7*: lacY, *8*: lacA.** **Arriba**: O xene está esencialmente desactivado. Non hai lactosa que inhiba o represor, polo que o represor se une ao operador, o cal impide que a ARN polimerase se una ao promotor e se forme o ARNm que orixinará o encima lactase. 
**Abaixo**: O xene está activado. O disacárido lactosa inhibe o represor, permitindo que a ARN polimerase se una co promotor, e exprese os xenes que sintetizan o ARNm da lactase. Finalmente, a lactase dixire a lactosa, ata que non hai ningunha que se una ao represor. O represor entón únese ao operador, e detén a formación de lactase.
En xenética, denomínase **promotor** a unha rexión do ADN na que se sitúan os encimas e outros factores que inician a transcrición dun determinado xene. Os promotores están localizados nas proximidades dos xenes que transcriben e na mesma cadea en dirección 5' da cadea con sentido.

Introdución
-----------

Para que teñea lugar a transcrición, o encima que sintetiza ARN, chamado ARN polimerase, debe unirse ao ADN preto do xene que se vai transcribir. Os promotores conteñen secuencias de ADN específicas e elementos de resposta que proporcionan un sitio de unión inicial para a ARN polimerase e para as proteínas chamadas factores de transcrición que recrutan a ARN polimerase. Estes factores de transcrición teñen activadores específicos ou secuencias represoras que se unen a promotores específicos e regulan así a expresión xénica.

En bacterias o promotor é recoñecido pola ARN polimerase e por un factor sigma asociado, o cal, á súa vez, é traído con frecuencia ata o promotor por unha proteína activadora, que se une ao seu propio sitio de unión no ADN próximo.

En eucariotas o proceso é máis complicado, e polo menos son necesarios sete factores diferentes para a unión dunha ARN polimerase II ao promotor.

Os promotores representan elementos críticos que poden funcionar en concerto con outras rexións reguladoras (amplificadores ou *enhancers*, silenciadores, elementos límite/insuladores ou *insulators*) para dirixir o nivel de transcrición dun xene dado.

Localización relativa
---------------------

Os promotores normalmente están situados en posición inmediatamente adxacente ao xene en cuestión. As posicións no promotor desígnanse en relación ao sitio de inicio da transcrición, onde empeza a transcrición dun ADN para un xene particular, é dicir, as posicións *corrente arriba* (antes do xene en dirección 5' ou *upstream*) indícanse con números negativos contando para atrás desde o -1; por exemplo -100 é unha posición situada 100 pares de bases *corrente arriba*.

Elementos promotores
--------------------

Nun promotor podemos distinguir as seguintes partes:

* Núcleo do promotor (*core promoter*). É a mínima porción do promotor que se require para iniciar adecuadamente a transcrición. Inclúe as seguintes partes:
	+ Sitio de inicio da transcrición e elementos directamente *corrente arriba*.
	+ Un sitio de unión da ARN polimerase.
		- A ARN polimerase I transcribe xenes que codifican o ARN ribosómico
		- A ARN polimerase II transcribe xenes que codifican o ARN mensaxeiro e certos ARN nucleares pequenos.
		- A ARN polimerase III transcribe xenes que codifican os ARN transferentes e outros pequenos ARNs.
	+ Sitios de unión do factor de transcrición xerais, por exemplo a caixa TATA.
* Promotor proximal. É a secuencia proximal *corrente arriba* do xene que adoita conter elementos regulatorios primarios. Situada aproximadamente a 250 pares de bases *corrente arriba* do sitio de inicio.
	+ Sitios de unión do factor de transcrición específicos.
* Promotor distal. É a secuencia distal *corrente arriba* dun xene que pode conter elementos regulatorios adicionais, a miúdo cunha influencia máis débil cá do promotor proximal.
	+ Calquera outra rexión *corrente arriba* (pero excluíndo os amplificadores ou *enhancers* ou outras rexións regulatorias cunha influencia independente da posición/orientación).
	+ Sitios de unión de factores de transcrición específicos.

### Promotores procarióticos

Nos procariotas, o promotor consta de dúas curtas secuencias situadas nas posicións -10 e -35 *corrente arriba* a partir do sitio de inicio da transcrición. Os factores sigma non só axudan a amplificar a unión da ARN polimerase (RNAP) ao promotor senón tamén axudan a que a ARN polimerase se una a xenes específicos para transcribilos.

* A secuencia en posición -10 denomínase caixa de Pribnow, ou o elemento -10, e consiste nunha secuencia de seis nucleótidos; a máis común é TATAAT. Fai unha función similar á caixa TATA dos eucariotas.
* A outra secuencia en posición -35 (o elemento -35) xeralmente consiste en sete núcleótidos, frecentemente coa secuencia TTGACAT.
* Ambas as secuencias consenso anteriores, aínda que como media están conservadas, non se atopan intactas en todos os promotores. Como media, só se encontran 3 dos 6 pares de bases de cada secuencia consenso nun promotor determinado. Non se identificou ningúnn promotor ata agora que teña intactas as secuencias consenso nas posicións -10 e -35; os promotores artificiais cunha conservación completa dos hexámeros -10/-35 viuse que transcriben a frecuencias máis baixas cós que teñen uns poucos cambios con respecto á secuencia consenso.
* Algúns promotores conteñen un elemento UP (secuencia consenso `5'-AAAWWTWTTTTNNNAAANNN-3'`; W = A ou T; N = calquera base) centradas en -50; a presenza do elemento -35 parece ser importante para a transcrición a partir dos promotores que conteñen o elemento UP.

Debe terse en conta que as secuencias promotoras antes mencionadas son recoñecidas só pola proteína sigma -70 que interacciona coa ARN polimerase procariótica. Os complexos da ARN polimerase con outros factores sigma recoñecen outras secuencias diferentes do núcleo do promotor.

```
   <-- *corrente arriba*                                                          *corrente abaixo*-->
5'-XXXXXXXPPPPPXXXXXXPPPPPPXXXXGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGXXXX-3'
           -35       -10       Xene que vai ser transcrito

(O espazado óptimo entre as secuencias -35 e -10 é 17 pares de bases.)
```

#### Probabilidade de aparición de cada nucleótido

```
 para a secuencia -10
 T    A    T    A    A    T
77%  76%  60%  61%  56%  82%
```

```
 para a secuencia -35
 T    T    G    A    C    A
69%  79%  61%  56%  54%  54%
```

### Promotores eucarióticos

Os promotores eucarióticos son extremadamente diversos e son difíciles de caracterizar. Sitúanse tipicamente *corrente arriba* do xene e poden ter elementos regulatorios situados a varias quilobases de distancia do sitio de inicio da transcrición, chamados amplificadores ou *enhancers*. Nos eucariotas, o complexo transcricional pode causar que o ADN se dobre cara a atrás sobre si mesmo, o que permite que haxa secuencias regulatorias situadas lonxe do sitio real da transcrición, que debido a ese pregamento acaban quedando fisicamente próximas ao xene. Moitos promotores eucarióticos, que supoñen entre o 10 e o 20% dos promotores de todos os xenes, conteñen a caixa TATA (secuencia TATAAA), á que se une a proteína de unión á TATA, a cal axuda na formación do complexo transcricional da ARN polimerase. A caixa TATA está xeralmente moi preto do sitio de inicio da transcrición (a miúdo a 50 bases).

Ás secuencias regulatorias eucarióticas promotoras únense proteínas chamadas factores de transcrición que están implicados na formación do complexo transcricional. Un exemplo é a caixa E (secuencia CACGTG), que se une a factores de transcrición da familia hélice básica-bucle-hélice (bHLH) (por exemplo, BMAL1-CLOCK, cMyc).

Detección de promotores
-----------------------

Desenvolvéronse diversos algoritmos para facilitar a detección de promotores nunha secuencia xenómica, e a predición de promotores é un elemento común de moitos métodos de predición de xenes. Unha rexión promotora está localizada antes das secuencias consenso -35 e -10. Canto máis próxima está a rexión promotora ás secuencias consenso máis frecuentemente terá lugar a transcrición dese xene. Non hai un patrón establecido para as rexións promotoras como o que hai para as secuencias consenso.

Cambios evolutivos
------------------

Unha cuestión importante en bioloxía evolutiva é o grao de importancia que teñen os cambios nas secuencias dos promotores no cambio evolutivo; por exemplo, os cambios que ocorreron na liñaxe humana despois da separación da liñaxe dos chimpancés.

Algúns biólogos evolutivos, como Allan Wilson, propuxeron que a evolución no promotor ou en rexións regulatorias pode ser máis importante cós cambios nas secuencias codificantes neses marcos temporais.

Unha razón chave para a importancia que se lle dá aos promotores é o seu potencial de incorporar sinais endócrinos e ambientais  como cambios na expresión xénica :
Unha gran variedade de cambios no ambiente extracelular ou intracelular  poden ter impacto na expresión xénica, dependendo da configuración exacta dun promotor dado: a combinación e arranxo  de secuencias específicas de ADN que constitúen o promotor define os grupos exactos de proteínas que poden unirse ao promotor, nun momento dado. Unha vez que a célula recibe un estímulo fisiolóxico, patolóxico, ou farmacolóxico, modífícanse bioquimicamente varias proteínas celulares por cascadas de sinais. Por medio de cambios na estrutura, determinadas proteínas adquiren a capacidade de entrar no núcleo da célula e unirse ao ADN promotor, ou a outras proteínas, as cales están xa unidas a un determinado promotor. Os complexos multiproteicos que se forman teñen o potencial de cambiar os niveis de expresión xénica. Como resultado o produto xénico pode incrementarse ou decrecer dentro da célula.

Enfermidades asociadas co funcionamento anormal de promotores
-------------------------------------------------------------

Aínda que OMIM é a maior fonte para recoller información sobre as relacións entre as mutacións e a variación natural da secuencia xénica e susceptibilidade a centos de enfermidades, requírese unha estratexia de investigación sofisticada para detectar enfermidades asociadas con defectos no control transcricional nas que se crea que teña unha implicación directa o promotor.

Existe unha lista de doenzas nas que as evidencias suxiren que hai algún mal funcionamento do promotor, debido a unha mutación directa dunha secuencia promotora ou pola mutación dun factor de transcrición ou coactivador transcricional.

Moitas enfermidades teñen unha etioloxía (causa) heteroxénea, o que significa que *unha* "doenza" son en realidade *moitas* doenzas diferentes a nivel molecular, aínda que os síntomas que mostran e as respostas aos tratamentos sexan idénticas. O modo en que responden aos tratamentos doenzas de diferente orixe molecular é parcialmente tratado pola farmacoxenómica.

Ademais desas doenzas hai moitos tipos de cancro no que está envolvida a regulación transcricional anormal debida á creación de xenes quiméricos por medio de translocacións cromosómicas. A intervención no número e estrutura de proteínas de unión ao promotor é un punto chave para tratar unha doenza sen afectar á expresión de xenes non relacionados que comparten elementos co xene diana. Xenes nos que os cambios non son desexables poden influenciar o potencial dunha célula de facerse cancerosa e formar un tumor.

### Exemplos de enfermidades asociadas con cambios nos promotores

Algúns casos de moitas das doenzas de orixe xenética están asociados con variacións nos promotores ou nos factores de transcrición.

Exemplos: 

* Asma
* Beta talasemia
* Síndrome de Rubinstein-Taybi

Promotores constitutivos e regulados
------------------------------------

Algúns promotores denomínanse constitutivos, xa que están sempre activos, e outros están regulados e só están activos en resposta a estímulos específicos.

Promotores subxenómicos
-----------------------

Un promotor subxenómico é un promotor engadido a un virus por un xene heterólogo específico, que resulta na formación de ARNm para ese xene só.

Notas
-----

1. 1 2  Smale, T.; Kadonaga, T. (2003). "The RNA polymerase II core promoter". Annual review of biochemistry 72: 449–479. doi:10.1146/annurev.biochem.72.121801.161520. ISSN 0066-4154. PMID 12651739.
2. ↑  Harley, Calvin B.; Reynolds, Robert P. (March 1987). "Analysis of E. coli promoter sequences" (PDF, 0.9 MB). Nucleic Acids Research 15 (5): 2343–2361. doi:10.1093/nar/15.5.2343. ISSN 0305-1048. PMC 340638. PMID 3550697. .
3. ↑  Estrem, Gaal, Ross, Gourse (1998). "Identification of an UP element consensus sequence for bacterial promoters". *PNAS* **95** (11): 9761–9766. Bibcode:1998PNAS...95.9761E. PMC 21410. PMID 9707549. doi:10.1073/pnas.95.17.9761.
4. ↑  Gershenzon NI, Ioshikhes IP (2005). "Synergy of human Pol II core promoter elements revealed by statistical sequence analysis". *Bioinformatics* **21** (8): 1295–300. PMID 15572469. doi:10.1093/bioinformatics/bti172.
5. ↑  Levine, M.; Tjian, R. (Jul 2003). "Transcription regulation and animal diversity". Nature 424 (6945): 147–151. doi:10.1038/nature01763. ISSN 0028-0836. PMID 12853946.
6. 1 2  Vlahopoulos S, Zoumpourlis VC (2004). "JNK: a key modulator of intracellular signaling". *Biochemistry (Mosc)* **69** (8): 844–54. PMID 15377263. doi:10.1023/B:BIRY.0000040215.02460.45.
7. ↑  Vlahopoulos S, Boldogh I, Casola A, Brasier AR (1999). "Nuclear factor-kappaB-dependent induction of interleukin-8 gene expression by tumor necrosis factor alpha: evidence for an antioxidant sensitive activating pathway distinct from nuclear translocation". *Blood* **94** (6): 1878–89. PMID 10477716.
8. ↑  Veitia RA, Nijhout HF (2006). "The robustness of the transcriptional response to alterations in morphogenetic gradients". *BioEssays* **28** (3): 282–9. PMID 16479586. doi:10.1002/bies.20377.
9. ↑  Tomilin NV (2008). "Regulation of mammalian gene expression by retroelements and non-coding tandem repeats". *BioEssays* **30** (4): 338–48. PMID 18348251. doi:10.1002/bies.20741.
10. ↑  Celniker SE, Drewell RA (2007). "Chromatin looping mediates boundary element promoter interactions". *BioEssays* **29** (1): 7–10. PMID 17187351. doi:10.1002/bies.20520.
11. ↑  Smith CL (2008). "A shifting paradigm: histone deacetylases and transcriptional activation". *BioEssays* **30** (1): 15–24. PMID 18081007. doi:10.1002/bies.20687.
12. ↑  Copland JA, Sheffield-Moore M, Koldzic-Zivanovic N, Gentry S, Lamprou G, Tzortzatou-Stathopoulou F, Zoumpourlis V, Urban RJ, Vlahopoulos SA (2009). "Sex steroid receptors in skeletal differentiation and epithelial neoplasia: is tissue-specific intervention possible?". *BioEssays* **31** (6): 629–41. PMID 19382224. doi:10.1002/bies.200800138.
13. ↑  Vlahopoulos SA, Logotheti S, Mikas D, Giarika A, Gorgoulis V, Zoumpourlis V (2008). "The role of ATF-2 in oncogenesis". *BioEssays* **30** (4): 314–27. PMID 18348191. doi:10.1002/bies.20734.
14. ↑  Hobbs, K. N.; Negri, J.; Klinnert, M.; Rosenwasser, L. J.; Borish, L. (1 December 1998). "Interleukin-10 and transforming growth factor-beta promoter polymorphisms in allergies and asthma" (Free full text). American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 158 (6): 1958–1962. ISSN 1073-449X. PMID 9847292. .
15. ↑  Burchard, E. S.; Silverman, E. K.; Rosenwasser, L. J.; Borish, L.; Yandava, C.; Pillari, A.; Weiss, S. T.; Hasday, J. et al. (1 September 1999). "Association between a sequence variant in the IL-4 gene promoter and FEV(1) in asthma" (Free full text). American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 160 (3): 919–922. ISSN 1073-449X. PMID 10471619. .
16. ↑  Kulozik, A. B. K. (May 1991). "Thalassemia intermedia: moderate reduction of beta globin gene transcriptional activity by a novel mutation of the proximal CACCC promoter element". Blood 77 (9): 2054–2058. ISSN 0006-4971. PMID 2018842.
17. ↑  Petrij, F.; Giles, H.; Dauwerse, G.; Saris, J.; Hennekam, C.; Masuno, M.; Tommerup, N.; Van Ommen, J. et al. (Jul 1995). "Rubinstein-Taybi syndrome caused by mutations in the transcriptional co-activator CBP". Nature 376 (6538): 348–351. Bibcode 1995Natur.376..348P. doi:10.1038/376348a0. ISSN 0028-0836. PMID 7630403.

Véxase tamén
------------

### Outros artigos

* Regulación da experesión xenética
* Factor de transcrición
* Activador (xenética)
* Represor
* Operón e operón lac
* Illador (xenética)
* Amplificador xenético

### Ligazóns externas

* ORegAnno - Open Regulatory Annotation Database Arquivado 21 de marzo de 2021 en Wayback Machine.
* mybioinfo.info - Unha máquina de busca para atopar a rexión promotora dun xene.
* SwitchDB - Unha base de datos online utilizada para analizar promotores e sitios de inicio da transcrición (TSSs) no xenoma humano.
* Pleiades Promoter Project - un proxecto de investigación para crear minipromotores que dirixan a expresión xenética en zonas do cerebro de interese terapéutico.
* ENCODE threads Explorer Patróns de modificación do ARN e da cromatina arredor dos promotores. Reista Nature.

|  |  |
| --- | --- |
| Control de autoridades | 
* Wd: Q224093
* BRE: 3180109
* EBID: ID
* LCCN: sh85107419
* MAG: 101762097

 |

|  |  |
| --- | --- |
| Identificadores | 
* MeSH: D011401
* MeSH: G02.111.570.080.689.675

 |