As **neurotrofinas** son unha familia de proteínas que inducen a supervivencia, desenvolvemento e funcionamento das neuronas.

Pertencen a unha clase de factores de crecemento, proteínas segregadas que son capaces de sinalizar a determinadas células para que sobrevivan, se diferencien ou crezan. Os factores de crecemento como as neurotrofinas que promoven a supervivencia das neuronas son coñecidos como factores neurotróficos. Os factores neurotróficos son segregados polo tecido diana e actúan impedindo que a neurona asociada inicie a morte celular programada, permitindo así que as neuronas sobrevivan. As neurotrofinas tamén inducen a diferenciación de células proxenitoras, para formar neuronas.

Aínda que a gran maioría das neuronas dos cerebros de mamíferos se forman na etapa prenatal, partes do cerebro adulto (por exemplo, o hipocampo) retén a capacidade de xerar novas neuronas a partir de células nai neurais, un proceso coñecido como neuroxénese. As neurotrofinas son substancias químicas que axudan a estimular e controlar a neuroxénese.

Terminoloxía
------------

De acordo coa terminoloxía médica da United States National Library of Medicine, o termo *neurotrofina* pode ser utilizado como sinónimo de *factor neurotrófico*, pero o termo *neurotrofina* é máis xeralmente reservado para referirse a catro factores relacionados estruturalmente: factor de crecemento nervioso (NGF), factor neurotrófico derivado do cerebro (BDNF), neurotrofina-3 (NT-3), e neurotrofina-4 (NT-4). O termo *factor neurotrófico* xeralmente refírese a estas catro neurotrofinas, aos ligandos da familia GDNF e ao factor neurotrófico ciliar (CNTF), entre outras biomoléculas. Tamén existen as neurotrofina-6 e neurotrofina-7, que só se encontraron no peixe cebra.

Función
-------

Durante o desenvolvemento do sistema nervioso de vertebrados, moitas neuronas fanse redundantes (porque morreron, non conseguiron conectarse a células diana etc.) e son eliminadas. Ao mesmo tempo, as neuronas en desenvolvemento envían brotes de axóns que contactan coas súas células diana. Tales células controlan o seu grao de innervación (o número de conexións axónicas) pola secreción de varios factores neurotróficos específicos que son esenciais para a supervivencia das neuronas. Un destes é o factor de crecemento nervioso (NGF ou beta-NGF), unha proteína de vertebrados que estimula a división e diferenciación de neuronas simpáticas e sensoriais embrionarias. O NGF encóntrase principalmente fóra do sistema nervioso central (SNC), pero detectáronse trazas lixeiras en SNC de adultos, aínda que o seu papel fisiolóxico non se coñece. Tamén se encontraron en varios velenos de serpes.

Nas neuronas do sistema nervioso periférico e central, as neurotrofinas son reguladores importantes para a supervivencia, diferenciación e o mantemento de células nerviosas. Son pequenas proteínas que se segregan no sistema nervioso para axudar a manter vivas a células nerviosas. Hai dúas clases distintas de receptores glicosilados que poden unirse a neurotrofinas. Estas dúas proteínas son p75 (NTR), que se une a todas as neurotrofinas, e subtipos de Trk, que son cada un específico para diferentes neurotrofinas. A estrutura cristalina mostrada arriba ten unha resolución de 2,6 Å é a da neurotrofina-3 (NT-3) en complexo co ectodominio de p75 (NRT) glicosilada, formando unha estrutura cristalina simétrica.

Receptores
----------

Hai dúas clases de receptores de neurotrofinas: p75 e a familia "Trk" de receptores tirosina quinase.

Tipos
-----

### Factor de crecemento nervioso

*Artigo principal**:* Factor de crecemento nervioso.
O factor de crecemento nervioso (NGF), o factor de crecemento prototípico, é unha proteína segregada por unha célula diana de neurona. O NGF é esencial para a supervivencia e mantemento das neuronas simpáticas e sensoriais. O NGF é liberado por células diana, únese e activa o seu receptor de alta afinidade TrkA situado na neurona, e é introducido dentro da neurona sensible. O complexo NGF/TrkA é seguidamente levado ao soma celular. Este movemento do NGF desde o extremo do axón ao soma celular crese que está implicado na sinalización a longa distancia das neuronas.

### Factor neurotrófico derivado do cerebro

*Artigo principal**:* Factor neurotrófico derivado do cerebro.
O factor neurotrófico derivado do cerebro (BDNF) é un fator neurotrófico que se encontrou orixinalmente no cerebro, pero que tamén se encontra no sistema nervioso periférico. É unha proteína que presenta actividade sobre certas neuronas do sistema nervioso central e o periférico; contribúe a apoiar a supervivencia de neuronas existentes e favorece o crecemento e diferenciación de novas neuronas e sinapses por medio do gromo dendrítico e axonal. No cerebro, é activo no hipocampo, córtex, cerebelo, e prosencéfalo basal, que son áreas vitais para a aprendizaxe, memoria e pensamento superior. O BDNF foi o segundo factor neurotrófico en ser caracterizado, despois do NGF e antes da neurotrofina-3.

O BDNF é unha das substancias máis activas para estimular a neuroxénese. Os ratos nacidos sen a capacidade de producir o BDNF sofren defectos de desenvolvemento no cerebro e sistema nervioso sensorial, e adoitan morrer pouco despois do nacemento, o que indica que o BDNF desempeña un importante papel no desenvolvemento neural normal.

Malia o seu nome, o BDNF atópase actualmente en diversos tipos de tecidos e tipos celulares, non só no cerebro. A súa expresión detéctase na retina, o sistema nervioso central, motoneuronas, riles e próstata. O exercicio incrementa a cantidade de BDNF e, por tanto, serve como un vehículo para a neuroplasticidade.

### Neurotrofina-3

*Artigo principal**:* Neurotrofina-3.
A neurotrofina-3 ou NT-3, é un factor neurotrófico da familia do NGF de neurotrofinas. É un factor de crecemento proteico que ten actividade sobre certas neuronas dos sistemas nerviosos central e periférico; axuda a apoiar a supervivencia e diferenciación de neuronas existentes, e favorece o crecemento e diferenciación de novas neuronas e sinapses. O NT-3 é o terceiro factor neurotrófico que foi caracterizado, despois do NGF e o BDNF.

A NT-3 é única entre as neurotrofinas en canto ao número de neuronas que ten o potencial de estimular, dada a súa capacidade de activar dúas das receptor tirosina quinases receptoras de neurotrofinas (TrkC e TrkB). Os ratos nacidos sen a capacidade de producir NT-3 presentan unha perda de neuronas propioceptivas e de conxuntos de neuronas sensoriais mecarnorreceptoras.

### Neurotrofina-4

*Artigo principal**:* Neurotrofina-4.
A neurotrofina-4 (NT-4) é un factor neurotrófico que sinaliza predominantemente a través da receptor tirosina quinase TrkB. Tamén se coñece como NT4, NT5, NTF4 e NT-4/5.

### DHEA e DHEA sulfato

*Artigos principais**:* Deshidroepiandrosterona e Deshidroepiandrosterona sulfato.
Os esteroides endóxenos deshidroepiandrosterona (DHEA) e o seu sulfato éster, DHEA sulfato (DHEA-S), foron identificados como pequenas moléculas agonistas do TrkA e p75NTR con alta afinidade (arredor de 5 nM), e, denomínanse "microneurotrofinas". A DHEA tamén se une a TrkB e TrkC, pero aínda que activa o TrkC, non pode activar o TrkB. Propúxose que o DHEA puido ser o ligando ancestral dos receptores Trk nas etapas iniciais da evolución do sistema nervioso, sendo finalmente substituído polos polipéptidos neurotrofinas.

Papel na morte celular programada
---------------------------------

A dimerización de p75NTR cando se une a proneurotrofinas e á sortilina conduce á apoptose pola vía da fervenza de JNK.
Durante o desenvolvemento das neuronas as neurotrofinas xogan un papel clave no crecemento, diferenciación celular e supervivencia. Tamén exercen un importante papel na morte celular programada apoptótica de neuronas. Os sinais de supervivencia neurotróficos nas neuronas son mediados pola unión de alta afinidade das neurotrofinas ao seu respectivo receptor Trk. Á súa vez, unha maioría de sinais apoptóticos neuronais son mediados por neurotrofinas que se unen a p75NTR. A morte celular programada que ocorre durante o desenvolvemento cerebral é responsable da perda dunha maioría de neuroblastos e neuronas en diferenciación. É necesario porque durante o desenvolvemento hai unha masiva sobreprodución de neuronas que deben morrer para que se chegue a un funcionamenteo óptimo.

No desenvolvemento dos sistemas nerviosos periférico e central a unión p75NTR-neurotrofina activa múltiples vías intracelulares que son importantes na regulación da apoptose. As proneurotrofinas (proNTs) son neurotrofinas que son liberadas como propéptidos non clivados bioloxicamente activos. A diferenza das neurotrofinas maduras que se unen a p75NTR con baixa afinidade, as proNTs únense preferencialmente a p75NTR con alta afinidade. O p75NTR contén un dominio de morte na súa cola citoplásmica, que cando é clivada activa unha vía apoptótica. A unión dun proNT (proNGF ou proBDNF) a p75NTR e ao seu correceptor sortilina (que se une ao prodominio de proNTs) causa unha fervenza de transdución de sinais dependente de p75NTR. O dominio de morte clivado de p75NTR activa a c-Jun N-terminal quinase (JNK). A JNK activada trnaslócase ao núcleo, onde fosforila e transactiva c-Jun. A transactivación de c-Jun ten como resultado a transcrición dos factores proapoptóticos TFF-a, Fas-L e Bak. A importancis da sotilina na apoptose mediada por p75NTR é salientada polo feito de que a inhibición da expresión de sortilina en neuronas que expresan p75NTR suprime a apoptose mediada por proNGF, e impedir a unión de proBDNF a p75NTR e a sortilina elimina a acción apoptótica. A activación da apoptose mediada por p75NTR é moito máis efectivo en ausencia de receptores de Trk debido ao feito de que os receptores Trk activados suprime a fervenza de JNK.

A expresión dos receptores TrkA ou TrkC en ausencia de neurotrofinas pode conducir á apoptose, pero o mecanismo aínda se comprende pouco. A adición de NGF (para TrkA) ou de NT-3 (para TrkC) impide dita apoptose. Por isto, TrkA e TrkC demomínanse receptores de dependencia, porque que induzan a apoptose ou a supervivencia depende da presenza de neurotrofinas. A expresión de TrkB, que se encontra principalmente no sistema nervioso central, non causa a apoptose. Pénsase que isto se debe a que está localizado diferencialmente na membrana plasmática, mentres que o TrkA e o TrkC están colocalizadas con p75NTR en balsas lipídicas.

No sistema nervioso periférico (onde principalmente se segegan o NGF, NT-3 e NT-4) o destino que vai ter unha célula é determinado por un só factor de crecemento (é dicir, neurotrofinas). Porén, no sistema nervioso central (onde principalmente se segrega BDNF na medula espiñal, substancia negra, amígdala, hipotálamo, cerebelo, hipocampo e córtex cerebral) hai máis factores que determinan o destino dunha célula, incluíndo a actividade neural e a entrada de neurotransmisores. As neurotrofinas no sistema nervioso central xogan un papel máis importante na diferenciación e función neural que na supervivencia. Por estas razóns, comparadas coas neuronas do sistema nervioso periférico, as neuronas do sistema nervioso central son menos sensibles á ausencia dunha soa neurotrofina ou receptor de neurotrofina durante o desenvolvemento; coa excepción das neuronas do tálamo e substancia negra.

Utilizáronse experimentos de knockout de xenes para identificar as poboacións neuronais dos sistemas nerviosos central e periférico que estaban afectadas pola perda de diferentes neurotrofinas durante o desenvolvemento e a medida na cal estas poboacións estaban afectadas. Estes experimentos de knockout tiveron como resultado a perda de varias poboacións neuronais incluíndo poboacións da retina, tronco cerebral colinérxico e a medula espiñal. Atopouse que os ratos knockout para o NGF presentaban perdas da maioría dos seus ganglios espiñais (ou da raíz dorsal), ganglios trixéminos e ganglios cervicais superiores. A viabilidade destes ratos era escasa. Os ratos knockout para o BDNF tiñan perdas da maioría dos seus ganglios vestibulares e perdas moderadas dos seus ganglios espiñais, ganglios trixéminos, ganglios petrosos nodosos e ganglios cocleares. Ademais, tamén tiñan perdas menores das motoneuronas faciais localizadas no sistema nervioso central. A viabilidade destes ratos era moderada. Os ratos knockout para a NT-4 tiñan perdas moderadas dos seus ganglios petrosos nodosos e perdas menores dos ganglios espiñais, ganglios trixéminos e vestibulares. Os ratos knockout para a NT-4 tamén tiñan perdas menores de motoneuronas faciais. Estes ratos eran moi viables. Os ratos knockout para a NT-3 tiñan perdas da maioría dos seus ganglios espiñais, ganglios trixéminos, ganglios cocleares e ganglios cervicais superiores e perdas moderadas de ganglios petrosos nodosos e ganglios vestibulares. Ademais, nos ratos knockout para a NT-3 observábanse perdas moderadas de motoneuronas. Estes ratos tiñan unha viabilidade moi baixa. Estes resultados mostran que a ausencia de diferentes neurotrofinas orixina perdas de diferentes poboacións de neuronas (principalmente no sistema nervioso periférico). Ademais, a ausencia de sinais para a supervivencia de neurotrofinas conduce á apoptose.

Notas
-----

1. ↑  Hempstead BL (February 2006). "Dissecting the diverse actions of pro- and mature neurotrophins". *Curr Alzheimer Res* **3** (1): 19–24. PMID 16472198. doi:10.2174/156720506775697061. Arquivado dende o orixinal o 30 de agosto de 2009. Consultado o 14 de setembro de 2018.
2. ↑  Reichardt LF (September 2006). "Neurotrophin-regulated signalling pathways". *Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci.* **361** (1473): 1545–64. PMC 1664664. PMID 16939974. doi:10.1098/rstb.2006.1894.
3. ↑  Allen SJ, Dawbarn D (February 2006). "Clinical relevance of the neurotrophins and their receptors". *Clin. Sci.* **110** (2): 175–91. PMID 16411894. doi:10.1042/CS20050161.
4. ↑  Eriksson; et al. (November 1998). "Neurogenesis in the adult human hippocampus." (PDF). *Nature Medicine* **4** (11): 1313–1317. PMID 9809557. doi:10.1038/3305.
5. ↑  Neurotrophins *Medical Subject Headings* (MeSH) na Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.
6. 1 2  Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE (2009). "Chapter 8: Atypical Neurotransmitters". En Sydor A, Brown RY. *Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience* (2nd ed.). New York: McGraw-Hill Medical. pp. 199, 215. ISBN 9780071481274. Os factores neurotróficos son polipéptidos ou pequenas proteínas que apoian o crecemento, diferenciación e supervivencia de neuronas. Producen os seus efectos pola activación de tirosina quinases.
7. ↑  Sanes, Dan H. Reh, Thomas A. Harris, William A. Development of the Nervous System. Academic Press, 2012, p.173-193.
8. ↑  Sanes, Dan H. (2012). *Development of the Nervous System*. Academic Press. pp. 173–193.
9. 1 2  Hofer M, Pagliusi SR, Hohn A, Leibrock J, Barde YA (1990). "Regional distribution of brain-derived neurotrophic factor mRNA in the adult mouse brain". *EMBO J.* **9** (8): 2459–2464. PMC 552273. PMID 2369898.
10. ↑  Piatigorsky J, Wistow G (1987). "Recruitment of enzymes as lens structural proteins". *Science* **236** (4808): 1554–1556. PMID 3589669. doi:10.1126/science.3589669.
11. ↑  McDonald NQ, Blundell TL, Lapatto R, Murray-Rust J, Bradshaw RA (1993). "Nerve growth factor revisited". *Trends Biochem. Sci.* **18** (2): 48–52. PMID 8488558. doi:10.1016/0968-0004(93)90052-O.
12. ↑  Inoue S, Ikeda K, Hayashi K, Koyama J (1992). "Purification and amino-acid sequence of a nerve growth factor from the venom of Vipera russelli russelli". *Biochim. Biophys. Acta* **1160** (3): 287–292. PMID 1477101. doi:10.1016/0167-4838(92)90090-Z.
13. ↑  Oda T, Inoue S, Ikeda K, Hayashi K, Koyama J (1991). "Amino acid sequences of nerve growth factors derived from cobra venoms". *FEBS Lett.* **279** (1): 38–40. PMID 1995338. doi:10.1016/0014-5793(91)80244-W.
14. ↑  Arévalo JC, Wu SH (July 2006). "Neurotrophin signaling: many exciting surprises!". *Cell. Mol. Life Sci.* **63** (13): 1523–37. PMID 16699811. doi:10.1007/s00018-006-6010-1.
15. ↑  Harrington AW, Ginty DD (2013). "Long-distance retrograde neurotrophic factor signalling in neurons.". *Nature Reviews Neuroscience* **14** (3): 177–187. PMID 23422909. doi:10.1038/nrn3253.
16. ↑  Exercise builds brain health: key roles
of growth factor cascades and inflammation by Carl W. Cotman, Nicole C. Berchtold and Lori-Ann Christie
17. ↑  "Entrez database entry for NT-4/5". NCBI. Consultado o 2007-05-07.
18. 1 2 3  Prough RA, Clark BJ, Klinge CM (2016). "Novel mechanisms for DHEA action". *J. Mol. Endocrinol.* **56** (3): R139–55. PMID 26908835. doi:10.1530/JME-16-0013.
19. ↑  Lazaridis I, Charalampopoulos I, Alexaki VI, Avlonitis N, Pediaditakis I, Efstathopoulos P, Calogeropoulou T, Castanas E, Gravanis A (2011). "Neurosteroid dehydroepiandrosterone interacts with nerve growth factor (NGF) receptors, preventing neuronal apoptosis". *PLoS Biol.* **9** (4): e1001051. PMC 3082517. PMID 21541365. doi:10.1371/journal.pbio.1001051.
20. 1 2  Pediaditakis I, Iliopoulos I, Theologidis I, Delivanoglou N, Margioris AN, Charalampopoulos I, Gravanis A (2015). "Dehydroepiandrosterone: an ancestral ligand of neurotrophin receptors". *Endocrinology* **156** (1): 16–23. PMID 25330101. doi:10.1210/en.2014-1596.
21. ↑  Gravanis A, Calogeropoulou T, Panoutsakopoulou V, Thermos K, Neophytou C, Charalampopoulos I (2012). "Neurosteroids and microneurotrophins signal through NGF receptors to induce prosurvival signaling in neuronal cells". *Sci Signal* **5** (246): pt8. PMID 23074265. doi:10.1126/scisignal.2003387.
22. 1 2 3 4 5 6 7 8 9  Sanes, Dan H.; Reh, Thomas A.; Harris, William A. (2012). *Development of the Nervous System*. Academic Press. pp. 173–193.
23. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27  Squire, Larry R.; Berg, Darwin; Bloom, Floyd E.; du Lac, Sascha; Ghosh, Anirvan; Spitzer, Nicholas C. (2013). *Fundamental Neuroscience*. Academic Press. pp. 405–435. ISBN 978-0-12-385870-2.
24. ↑  Bamji, SX (1998). "The p75 neurotrophin receptor mediates neuronal apoptosis and is essential for naturally occurring sympathetic neuron death". *J Cell Biol* **140** (4): 911–923. PMC 2141754. PMID 9472042. doi:10.1083/jcb.140.4.911.
25. 1 2 3 4 5 6 7  Lu, B; et al. (2005). "The Yin and Yang of Neurotrophin Action". *Nature Reviews Neuroscience* **6**: 603–614. PMID 16062169. doi:10.1038/nrn1726.
26. ↑  Nikiletopoulou, V; et al. (2010). "Neurotrophin receptor TrkA and TrkC cause neuronal death whereas TrkB does not". *Nature* **467**: 59–63. PMID 20811452. doi:10.1038/nature09336.
27. 1 2 3  Teng, KK; et al. (2010). "Understanding proneurotrophins actions: Recent advances and challenges". *Developmental Neurobiology* **70** (5): 350–359. PMC 3063094. PMID 20186707. doi:10.1002/dneu.20768.
28. 1 2 3  Dhanasekaran, DN; Reddy, EP (2008). "JNK Signaling in Apoptosis". *Oncogene* **27** (48): 6245–6251. PMC 3063296. PMID 18931691. doi:10.1038/onc.2008.301.
29. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10  Haung, EJ; Reichardt, LF (2001). "Neurotrophins: Roles in neuronal development". *Annual Review of Neuroscience* **24**: 677–736. PMC 2758233. PMID 11520916. doi:10.1146/annurev.neuro.24.1.677.
30. ↑  Longo, FM; et al. (2013). "Small-molecule modulation of neurotrophin receptors: a strategy for the treatment of neurological diseases". *Nature Reviews Drug Discovery* **12**: 507–525. PMID 23977697. doi:10.1038/nrd4024.
31. ↑  Yoon, SO (1998). "Competitive signaling between TrkA and p75 nerve growth factor receptors determines cell survival". *Journal of Neuroscience* **18** (9): 3273–81. PMID 9547236.
32. 1 2 3  Dekkers, MP (2013). "Death of developing neurons new insight and implications for connectivity". *Journal of Cell Biology* **203** (3): 385–393. PMC 3824005. PMID 24217616. doi:10.1083/jcb.201306136.
33. 1 2 3 4  Lessman, V (2003). "Neurotrophin secretion: current facts and future prospects". *Progress in Neurobiology* **69**: 341–374. PMID 12787574. doi:10.1016/s0301-0082(03)00019-4.
34. ↑  Ernsberger, U (2009). "Role of neurotrophin signaling in the differentiation of neurons from dorsal root ganglia and sympathetic ganglia". *Cell Tissue Res* **336**: 349–384. PMID 19387688. doi:10.1007/S00441-009-0784-Z.

Véxase tamén
------------

### Outros artigos

* Neurona
* Morte celular programada

### Ligazóns externas

* DevBio.com - 'Neurotrophin Receptors: The neurotrophin family consists of four members: nerve growth factor (NGF), brain derived neurotrophic factor (BDNF), neurotrophin 3 (NT-3), and neurotrophin 4 (NT-4)'
* Dr.Koop.com - 'New Clues to Neurological Diseases Discovered: Findings could lead to new treatments, two studies suggest', Steven Reinberg, *HealthDay*
* Helsinki.fi - 'Factores neurotróficos'
* Neurotrophins *Medical Subject Headings* (MeSH) na Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.
* - Imaxe da neurotrofina-3

|  |  |
| --- | --- |
| Control de autoridades | 
* Wd: Q420457
* MAG: 92020748

 |

|  |  |
| --- | --- |
| Identificadores | 
* Pfam: PF00243

 |

*Este artigo incorpora textos en dominio público procedentes de Pfam e InterPro IPR002072*