Unha célula en metafase positiva para o reordenamento BCR/ABL observada utilizando a técnica FISH.
Formación dun cromosoma Filadelfia por translocación.
O **cromosoma Filadelfia**, tamén chamado **translocación Filadelfia**, é unha anormalidade xenética asociada á leucemia mieloide crónica (LMC). Esta anormalidade afecta aos cromosomas 9 e 22.

O 95% dos doentes de leucemia mieloide crónica presentan esta anormalidade, mentres que o resto dos doentes padecen translocacións crípticas invisibles nas preparacións por medio de bandeado G ou ben teñen outras translocacións que afectan a outro ou outros cromosomas. Tamén se encontran casos de cromosoma Filadelfia en pacientes de leucemia linfoblástica aguda (do 25 ao 30% en adultos e do 2 ao 10% en nenos), e ocasionalmente, en casos de leucemia mielocítica aguda (LMA).

Características
---------------

O defecto xenético do cromosoma Filadelfia é un caso de translocación cromosómica, que consiste en que partes de dous cromosomas, o 9 e o 22 neste caso (translocacion 9-22), intercambian as súas posicións. A translocación é recíproca, creando un cromosoma 9 alongado (*der 9*), e un cromosoma 22 truncado no que se produce a fusión de xenes BCR/ABL (*o cromosoma Filadelfia*). O resultado é que parte do xene BCR (*Breakpoint Cluster Region*, Rexión Clúster de Rotura) do cromosoma 22 (rexión q11) fusiónase con parte do xene ABL do cromosoma 9 (rexión q34). O xene ABL recibe o seu nome do virus «Abelson» da leucemia, que leva unha proteína similar á deste xene.

O resultado desta translocación é a fusión dos xenes BCR e ABL, que produce unha proteína de masa que varía entre 210 e 185 daltons, e o seu tamaño depende do punto exacto no que se produza a fusión. Algunhas isoformas desta proteína son características de determinados tipos de leucemia. Como o xene ABL codifica unha tirosinquinase que engade grupos fosfatados a residuos de tirosina, a fusión dos xenes BCR-ABL tamén é un encima tirosinquinase. A rexión BCR do xene codifica un encima serina/treonina proteinquinase, pero a función da tirosinquinase é a máis relevante para a terapia desta enfermidade.

A proteína resultante da fusión BCR-ABL interactúa coa subunidade beta(c) do receptor da interleucina-3. A transcrición do xene fusionado BCR-ABL permanece moi activa. Como o ABL activa varias proteínas que controlan o ciclo celular e encimas, o resultado da fusión é que se acelera a división celular. Ademais, inhibe a reparación do ADN, causando a inestabilidade do xenoma e sendo unha causa potencial da temida «crise en cadea» da leucemia mieloide crónica, cunha alta taxa de mortalidade.

Nomenclatura
------------

O cromosoma Filadelfia desígnase como **cromosoma Ph (ou Ph')**, e a translocación que o causa denomínase **t(9;22)(q34;q11)**.

Historia
--------

O cromosoma Filadelfia foi descuberto e descrito en 1960 polos científicos de Filadelfia Peter Nowell, da Escola de Medicina da Universidade de Pensilvania e David Hungerford do instituto *Fox Chase Cancer Center*, e déronlle o nome da cidade onde se encontran ambos os centros de investigación. En 1973, Janet D. Rowley identificou na Universidade de Chicago o mecanismo por medio do cal se orixina a translocación.

Terapia
-------

A finais da década de 1990 identificouse a substancia STI-571 (Imatinib, Gleevec) pola farmacéutica Novartis como un inhibidor da tirosinquinase de amplo espectro e rendemento. As probas médicas realizadas polo doutor Brian J. Druker, en colaboración cos doutores Charles Sawyers e Moshe Talpaz, demostraron que o STI-571 inhibía a proliferación das células hematopoéticas que presentaban BCR-ABL. Isto non erradicaba as células da leucemia (LMC), pero limitaba o crecemento dos clons tumorais e reducía o risco da temida «crise en cadea». Este produto foi comercializado en 2001 pola compañía farmacéutica Novartis como «Imatinib Mesylate» (**Gleevec®** nos Estados Unidos e **Glivec®** en Europa). Tamén se desenvolveron outros inhibidores farmacolóxicos.

Notas
-----

1. ↑  Talpaz M, Shah NP, Kantarjian H, et al. (June 2006). "Dasatinib in imatinib-resistant Philadelphia chromosome-positive leukemias". N. Engl. J. Med. 354 (24): 2531–41. DOI:10.1056/NEJMoa055229. PMID 16775234. .
2. ↑  Kurzrock, R.; Kantarjian, H. M.; Druker, B. J.; Talpaz, M. (2003). "Philadelphia chromosome-positive leukemias: From basic mechanisms to molecular therapeutics". Annals of internal medicine 138 (10): 819–830. PMID 12755554.
3. ↑  Melo, J. V. (1996). "The molecular biology of chronic myeloid leukaemia". Leukemia : official journal of the Leukemia Society of America, Leukemia Research Fund, U.K 10 (5): 751–756. PMID 8656667.
4. ↑  Advani, A. S.; Pendergast, A. M. (2002). "Bcr-Abl variants: Biological and clinical aspects". Leukemia research 26 (8): 713–720. PMID 12191565.
5. ↑  Pakakasama, S.; Kajanachumpol, S.; Kanjanapongkul, S.; Sirachainan, N.; Meekaewkunchorn, A.; Ningsanond, V.; Hongeng, S. (2008). "Simple multiplex RT-PCR for identifying common fusion transcripts in childhood acute leukemia". International Journal of Laboratory Hematology 30 (4): 286–291. DOI:10.1111/j.1751-553X.2007.00954.x. PMID 18665825.
6. ↑  Lichty, B. D.; Keating, A.; Callum, J.; Yee, K.; Croxford, R.; Corpus, G.; Nwachukwu, B.; Kim, P. et al. (1998). "Expression of p210 and p190 BCR-ABL due to alternative splicing in chronic myelogenous leukaemia". British journal of haematology 103 (3): 711–715. PMID 9858221.
7. ↑  Nowell P, Hungerford D (November 1960). "A minute chromosome in chronic granulocytic leukemia" (PDF). Science 132 (3438): 1497. DOI:10.1126/science.132.3438.1488. .
8. ↑  Fox Chase Cancer Center. 50th Anniversary of the Discovery of the Philadelphia Chromsome.  Arquivado 02 de abril de 2016 en Wayback Machine..
9. ↑  Rowley JD (1973). "Letter: A new consistent chromosomal abnormality in chronic myelogenous leukaemia identified by quinacrine fluorescence and Giemsa staining". Nature 243 (5405): 290–3. DOI:10.1038/243290a0. PMID 4126434.
10. ↑  Claudia Dreifus (2011-02-07). "The Matriarch of Modern Cancer Genetics". New York Times. .
11. ↑  Schindler T, Bornmann W, Pellicena P, Miller WT, Clarkson B, Kuriyan J (2000). "AStructural mechanism for STI-571 inhibition of abelson tyrosine kinase". Science 289 (5486): 1857–9. DOI:10.1126/science.289.5486.1938. PMID 10988075. .

Véxase tamén
------------

### Bibliografía

* *Leucemia mieloide crónica*. Cervantes Requena, Francisco. Ediciones Doyma, S.A. ISBN 84-7592-353-4 *(en castelán)*
* *La infección en la leucemia mieloide aguda del adulto*. López Hernández, Andrés. Universitat de Barcelona. Publicacions i Edicions. ISBN 84-7875-890-9 *(en castelán)*
* *Protocol de tractament de la leucemia mieloide crònica*. Ciutat Sanitària i Universitària de Bellvitge. ISBN 84-89505-03-9 *(en catalán)*
* Kurzrock R, Kantarjian HM, Druker BJ, Talpaz M. "Phildelphia Chromosome-positve leukemias: from basic mechanisms to molecular therapeutics." *Ann Intern Med* 2003;138:819–30. PMID 12755554. *(en inglés)*
* Nowell P, Hungerford D. "A minute chromosome in chronic granulocytic leukemia." *Science* 1960;132:1497. *(en inglés)*
* Rowley JD. "A new consistent chromosomal abnormality in chronic myelogenous leukaemia identified by quinacrine fluorescence and Giemsa staining [letter]". *Nature* 1973;243:290–3. PMID 4126434. *(en inglés)*

### Outros artigos

* Leucemia
* Translocación cromosómica

### Ligazóns externas

* National Cancer Institute (Estados Unidos) - Leucemia mielóxena crónica (PDQ®): Tratamento.*(en castelán)*
* Colegio Oficial de Médicos de Santa Cruz de Tenerife - O cromosoma humano 22. *(en castelán)*
* The Leukemia & Lymphoma Society - Leucemia Mieloide Crónica. *(en inglés)*
* Shands Health Care - O Cariotipo, descrición da proba clínica para a detección de anomalías cromosómicas. *(en inglés)*

|  |  |
| --- | --- |
| Control de autoridades | 
* Wd: Q1129111
* EBID: ID
* MAG: 2778904597

 |

|  |  |
| --- | --- |
| Identificadores | 
* ICD-9: 205.1
* ICD-10: C92.1
* ICD-O: 3
* MeSH: D010677
* MeSH: A11.284.187.520.300.325.345.500
* UMLS: C0031526

 |