Os **nobelos neurofibrilares** son agregados de proteína tau hiperfosforilada que se coñecen principalmente por ser un marcador da enfermidade de Alzheimer. A súa presenza tamén se observa noutras numerosas doenzas chamadas tauopatías. Sábese pouco sobre as súas relacións exactas coas diferentes patoloxías. Na literatura científica inglesa abrévianse como NFT (*neurofibrillary tangles*).

Formación
---------

Os nobelos neurofibrilares fórmanse por hiperfosforilación dunha proteína asociada aos microtúbulos chamada proteína tau, o que causa que esta se agregue ou agrupe en forma insoluble. (Estas agregacións de proteína tau hiperfosforilada tamén se denominan filamentos helicoidais emparellados (PHF). O mecanismo preciso de formación destes enguedellos de tau non se comprende completamente, e aínda é moi discutido se os nobelos son o factor primario causante de enfermidades ou só teñen un papel máis periférico.

### Cambios citoesqueléticos

Definíronse tres estadios de maduración nos nobelos neurofibrilares utilizando inmunomarcaxe anti-tau e anti-ubiquitina. No estadio 0 hai células piramidais morfoloxicamente normais que mostran unha marcaxe citoplasmática difusa ou finamente granular con anti-tau. Estas células están sas e teñen unha mínima presenza de tau; no estadio 1 aparecen marcadas polos anticorpos contra tau algunhas inclusións alongadas e delicadas (estes son os nobelos iniciais ou temperáns); o estadio 2 está representado pola demostración clásica dos nobelos neurofibrilares coa marcaxe anti-tau ; o estadio 3 está exemplificado por nobelos *fantasmas* (situados fóra de células, onde morreron as neuronas hóspede), que se caracterizan por unha inmunomarcaxe anti-tau reducida pero con marcaxe anti-ubiquitina forte.

Causas
------

Diagrama da desintegación de microtúbulos na enfermidade de Alzheimer.
### Tau mutatda

A visión tradicional é que a proteína tau se une aos microtúbulos e colabora na súa formación e estabilización. Porén, cando a tau está hiperfosforilada, non pode unirse a eles e os microtúbulos fanse inestables e empezan a desintegrarse. A tau non unida a microtúbulos agrégase orixinando as formacións chamadas nobelos neurofibrilares. Máis explicitamente, as lesións intracelulares chamadas prenobelos desenvólvense cando a tau é fosforilada en exceso e en residuos de aminoácidos inadecuados. Estas lesións co tempo desenvólvense en nobelos neurofibrilares filamentosos que interfiren con numerosas funcións intracelulares. Os investigadores procuraron un modelo animal fiable para estudaren as patoloxías relacionadas con tau, e para iso expresaron o xene mutante humano de tau P301L en ratos adultos. Este experimento deu lugar á formación no rato de nobelos neurofibrilares e formacións prenobelo. O xene de tau mutante humano P301 está asociado coa demencia frontotemporal con parkinsonismo, que é outra tauopatía asociada cos nobelos. Atopouse que o grao de patoloxía tau dependía do tempo e do nivel de expresión xénica. Os grupos estudados que recibiron unha combinación de promotor e amplificador (*enhancer*) no vector viron incrementada a expresión de tau tan só 3 semeanas despois da inxección do vector, o cal foi medido utilizando a técnica da Western blot. Estes grupos tamén mostraron un maior grao de patoloxía comparados cos que tiñan menor expresión do mutante tau. Adicionalmente, os nobelos neurofibrilares detectáronse claramente por microscopía inmunoelectrónica no mes 4º pero non no mes 2º. Porén, tanto a 2 coma a 4 meses, observáronse as estruturas de tipo prenobelo, o que suxire que a formación de nobelos neurofibrilares non é completa ata o 4º mes e que continuará progresando co tempo.

### Traumatismo cranioencefálico

A investigación preliminar indica que os depósitos de ferro orixinados por hemorraxias, producidas por unha traumatismo cranioencefálico, poden incrementar a patoloxía tau. Aínda que o traumatismo cranioencefálico non dá lugar rotineiramente a unha aceleración da formación de nobelos fibrilares, ulteriores traballos poden determinar se están implicados outros compoñentes do sangue ou factores non relacionados coas hemorraxias neste aumento da patoloxía tau inducida por traumatismo cranioencefálico. Os nobelos neurofibrilares xeralmente se atopan asociados a traumatismos cranioencefálicos repetidos leves en lugar de a unha soa lesión grave. Por exemplo a síndrome clínica da demencia puxilística (boxeadores *sonados*), está fortemente asociada cos nobelos neurofibrilares e febras do neuropilo.

### Aluminio

A idea de que podía existir unha ligazón entre a exposición ao aluminio e a formación de nobelos neurofibrilares roldaba pola comunidade científica había tempo sen que se puidese probar ou desbotar definitivamente. Recentemente un estudo que examinou as células CA1 do hipocampo en individuos con e sen enfermidade de Alzheimer mostraron unha pequena proporción de células piramidais que conteñen no citoplasma do seu soma celular acumulacións de nobelos neurofibrilares iniciais. Estas acumulacións citoplasmáticas son agregados dun complexo aluminio/tau hiperfosforilada similar aos nobelos neurofibrilares maduros. (Walton). Aínda que se cre que hai unha conexión entre os nobelos neurofibrilares e a enfermidade de Alzheimar, hai probas de que o aluminio non causa directamente a formación dos nobelos ou o Alzheimer.

Patoloxía
---------

Demostrouse que o grao de deficiencia cognitiva en enfermidades como a enfermidade de Alzheimer está correlacionada significativamente coa presenza de nobelos neurofibrilares.

### Nocivos ou protectores?

Suxeriuse nalgunhas ocasións que a formación de nobelos neurofibrilares non ten unha relación causal con enfermidades, senón que máis ben os nobelos poderían producirse en resposta a varias condicións e poden de feito ser unha resposta compensatoria contra o estrés oxidativo e terían unha función protectora. Arguméntanse varias razóns para apoiar que os nobelos quizais son protectores en vez de nocivos. A primeira é que se dicute o impacto dos nobelos neurofibrilares sobre a viabilidade neuronal porque algunhas neuronas que conteñen nobelos sobreviven durante décadas. Ademais, os nobelos neurofibrilares atopáronse en individuos aparentemente sans, o que indica que os nobelos non están directamente relacionados coa dexeneración neural. Propúxose que a formación de nobelos é parte dunha resposta compensatoria con moitas facetas na que o dano oxidativo activa varias quinases, as cales despois poden fosforilar á proteína tau. Isto despois favorece a formación inicial de nobelos, os cales reducen o dano oxidativo e prolongan o funcionamento da neurona. Aínda que esta é unha teoría intrigante, os científicos non chegaron polo momento a unha conclusión firme sobre o papel dos nobelos neurofibrilares nas doenzas neurodexenerativas.

### Perda de neuronas

Os nobelos neurofibrilares críase tradicionalmente que xogaban un papel principal na perda de neuronas; os nobelos son un evento inicial en patoloxías como o Alzheimer, e a medida que se forman máis nobelos hai unha perda de neuronas substancialmente maior. Porén, demostrouse que hai unha perda significativa de neuronas antes da formación de nobelos neurofibrilares, e que os nobelos neurofibrilares explican só unha pequena proporción (arredor do 8,1%) desta perda neuronal. É probable que outros factores, xunto coa lonxevidade das neuronas que conteñen nobelos, sexan os responsables primarios da maior parte da perda de neuronas nestas doenzas, e non a formación de nobelos neurofibrilares.

### Demencia con predominancia de nobelos fronte ao Alzheimer clásico

Actualmente non está claro se a demencia con predominancia de nobelos neurofibrilares (NFTPD) (tamén chamada demencia de só nobelos) é unha variante da enfermidade de Alzheimer tradicional ou unha entidade xeneticamente distinta. A distribución da patoloxía de nobelos neurofibrilares caracterizada por un inicio tardío e deficiencias cognitivas máis leves, está máis relacionada coa atopada en persoas centenarias que mostran pouca ou ningunha deficiencia cognitiva. Os nobelos neurofibrilares están xeralmente limitados ás rexións alocorticais/límbicas do cerebro cunha limitada progresión ao neocórtex pero unha maior densidade na rexión alocortical/hipocampal. As placas están xeralmente ausentes.

### Enfermidade de Alzheimer con demencia con corpos de Lewy concomitante (AD+DLB)

O grao de implicación dos nobelos neurofibrilares na enfermidade de Alzheimer está definida polos estadios de Braak, descritos por Helko Braak en 2003. Os estadios de Braak I e II aparecen cando os nobelos están restrinxidos principalmente á rexión transentorrinal do cerebro. Os estadios III e IV indican a implicación de rexións límbicas como o hipocampo, e o V e o VI danse cando hai unha afectación neocortical extensa. Isto non debería confundirse cos graos das placas senís, que progresan de modo diferente.

Os nobelos neurofibrilares e a contabilización dos estadios de Braak modificados son menores na AD+DLB, e as contaxes de nobelos neocorticais teñen patróns marcadamente diferentes na AD+DLB e no Alzheimer clásico. Na enfermidade de Alzheimer pura, os nobelos atópanse predominantemente con alta frecuencia. Na AD+DLB, a distribución da frecuencia de nobelos é bimodal: os nobelos eran frecuentes ou de poucos a ausentes. Ademais, a frecuencia de nobelos no grupo AD+DLB tendía a igualar a gravidade doutros tipos de citopatoloxía tau.

### Ligazón coa agresión e depresión en pacientes de Alzheimer

Un estudo recente procurou a correlación entre aspectos cuantitativos da enfermidade de Alzheimer (perda de neuronas, placas neuríticas e carga de nobelos neurofibrilares) e a conduta de agresión que frecuenctemente se encontra en pacientes de Alzheimer. Encontrouse que só había unha asociación entre o incremento da carga de nobelos neurofibrilares e a gravidade das agresións e agresións crónicas nos pacientes de Alzheimer. Aínda que este estudo indica unha correlación entre a carga de nobelos neurofibrilares e a gravidade da agresión, non proporciona unha razón causal.

Tamén se indicou que os pacientes con enfermidade de Alzheirmer e depresión comórbida presentan maiores niveis de nobelos neurofibrilares que os individuos con enfermidade de Alzheimer pero sen depresión. A depresión comórbida incrementa as posibilidades dun estadio de enfermidade neuiropatolóxica avanzada mesmo cando se fai un control por idade, xénero, educación e función cognitiva.

Tratamento
----------

Interferencia de ARN.
### Estatinas

As estatinas reducen a carga de nobelos neurofibrilares en modelos de rato, principalmente debido ás súas capacidades antiinflamatorias.

### Quinase dependente de ciclina 5

A quinase dependente de ciclina 5 (CDK5) é unha quinase da que previamente se hipotetizara que podía contribuír ás patoloxías tau. Propúxose o silenciamento do xene de CDK5 mediado por interferencia de ARN (RNAi) como unha estratexia terapéutica nova contra patoloxías tau como os nobelos neurofibrilares. O knockdown do xene CDK5 reduce a fosforilación de tau en cultivos neuronais primarios e en modelos de ratos. Ademais, este silenciamento mostra unha redución drástica no número de nobelos neurofibrilares. Porén, en condicións como a enfermidade de Alzheimer, que só nun 1% é hereditaria, a terapia de RNAi pode ser pouco axeitada para as necesidades da maioría dos que sofren esta doenza.

### Litio

O litio fai decrecer a fosforilación de tau. O tratamento con litio reduce a densidade de nobelos neurofibrilares en modelos transxénicos no hipocampo e medula espiñal. Malia a diminución da densidade de nobelos, os déficit motores e de memoria non melloran con este tratamento. Ademais, non se viu que teña efectos preventivos.

### Curcumina

A curcumina reduce os déficit de memoria e os monómeros tau en modelos animais, pero ningún ensaio clínico observou que a curcumina elimine ou reduza a proteína tau do cerebro.

Outras condicións
-----------------

* Parálise supranuclear progresiva aínda que presenta filamentos rectos en vez de PHF de tau.
* Demencia puxilística (encefalopatía traumática crónica)
* Demencia frontotemporal e parkinsonismo ligados ao cromosoma 17, que non presenta placas β-amiloides detectables.
* Enfermidade Lytico-bodig (complexo demencia-Parkinson de Guam)
* Ganglioglioma e gangliocitoma.
* Meninxioanxiomatose.
* Panencefalite esclerosante subaguda
* Tamén a esclerose tuberosa, enfermidade de Hallervorden-Spatz, e a lipofuscinose, entre outras.

Notas
-----

1. ↑  Bancher C, Brunner C, Lassmann H, Budka H, Jellinger K, Wiche G, Seitelberger F, Grundke-Iqbal I, Wisniewski HM; et al. (1989). "Accumulation of abnormally phosphorylated x precedes the formation of neurofibrillary tangles in Alzheimer's disease". *Brain Res* **477** (1–2): 90–99. PMID 2495152. doi:10.1016/0006-8993(89)91396-6.
2. 1 2 3  Lee H. G. Perry G. Moreira P. I. Garrett M. R. Liu Q. Zhu X. W.; et al. (2005). "Tau phosphorylation in Alzheimer's disease: pathogen or protector?". *Trends in Molecular Medicine* **11** (4): 164–169. PMID 15823754. doi:10.1016/j.molmed.2005.02.008.
3. 1 2 3  Klein R. L. Lin W. L. Dickson D. W. Lewis J. Hutton M. Duff K.; et al. (2004). "Rapid neurofibrillary tangle formation after localized gene transfer of mutated tau". *American Journal of Pathology* **164** (1): 347–353. PMC 1602230. PMID 14695347. doi:10.1016/S0002-9440(10)63124-0.
4. ↑  Yoshiyama Y. Uryu K. Higuchi M. Longhi L. Hoover R. Fujimoto S.; et al. (2005). "Enhanced neurofibrillary tangle formation, cerebral atrophy, and cognitive deficits induced by repetitive mild brain injury in a transgenic tauopathy mouse model. [Article]". *Journal of Neurotrauma* **22** (10): 1134–1141. PMID 16238489. doi:10.1089/neu.2005.22.1134.
5. ↑  DeKosky S. T. Ikonomovic M. D. Gandy S. (2010). "Traumatic Brain Injury -- Football, Warfare, and Long-Term Effects". *New England Journal of Medicine* **363** (14): 1293–1296. PMID 20879875. doi:10.1056/NEJMp1007051.
6. ↑  Walton JR. Evidence for participation of aluminum in neurofibrillary tangle formation and growth in Alzheimer's disease. J. Alzheimers Dis. 2010;22(1):65-72. doi: 10.3233/JAD-2010-100486. PMID 20847423
7. ↑  Edwardson JA, Candy JM, Ince PG; et al. (1992). "Aluminium accumulation, beta-amyloid deposition and neurofibrillary changes in the central nervous system". *Ciba Found. Symp.* **169**: 165–79. PMID 1490421. doi:10.1002/9780470514306.ch10.
8. ↑  Braskie M. N. Klunder A. D. Hayashi K. M. Protas H. Kepe V. Miller K. J.; et al. (2010). "Plaque and tangle imaging and cognition in normal aging and Alzheimer's disease. [Article]". *Neurobiology of Aging* **31** (10): 1669–1678. PMC 2891885. PMID 19004525. doi:10.1016/j.neurobiolaging.2008.09.012.
9. ↑  Kril J. J. Patel S. Harding A. J. Halliday G. M. (2002). "Neuron loss from the hippocampus of Alzheimer's disease exceeds extracellular neurofibrillary tangle formation. [Article]". *Acta Neuropathologica* **103** (4): 370–376. PMID 11904757. doi:10.1007/s00401-001-0477-5.
10. ↑  "The MAPT H1 haplotype is associated with tangle-predominant dementia.". *Acta Neuropathol* **124** (5): 693–704. Nov 2012. PMID 22802095. doi:10.1007/s00401-012-1017-1.
11. ↑  Santa-Maria, Ismael; Haggiagi, Aya; Liu, Xinmin; Wasserscheid, Jessica; Nelson, Peter T.; Dewar, Ken; Clark, Lorraine N.; Crary, John F. (2012). "The MAPT H1 haplotype is associated with tangle-predominant dementia". *Acta Neuropathologica* **124** (5): 693–704. PMID 22802095. doi:10.1007/s00401-012-1017-1.
12. ↑  Braak H, Del Tredici K, et al. (2003). "Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson's disease.". Neurobiol Aging 24 (2): 197–211. doi:10.1016/S0197-4580(02)00065-9. PMID 12498954.
13. ↑  Braak, H.; Braak, E. (1991). "Neuropathological stageing of Alzheimer-related changes". *Acta Neuropathologica* **82** (4): 239–59. PMID 1759558. doi:10.1007/BF00308809.
14. ↑  Gearing, M. Lynn, M. & Mirra, S. S. (1999). "Neurofibrillary pathology in Alzheimer disease with Lewy bodies - Two subgroups". *Archives of Neurology* **56** (2): 203–208. PMID 10025425. doi:10.1001/archneur.56.2.203.
15. ↑  Lai M. K. P. Chen C. P. Hope T. Esiri M. M. (2010). "Hippocampal neurofibrillary tangle changes and aggressive behaviour in dementia". *NeuroReport* **21** (17): 1111–1115. PMID 20890229. doi:10.1097/WNR.0b013e3283407204.
16. 1 2  Rapp M. A. Schnaider-Beeri M. Purohit D. P. Perl D. P. Haroutunian V. Sano M. (2008). "Increased neurofibrillary tangles in patients with Alzheimer disease with comorbid depression". *American Journal of Geriatric Psychiatry* **16** (2): 168–174. PMID 18239198. doi:10.1097/JGP.0b013e31816029ec.
17. ↑  Boimel M. Grigoriadis N. Lourbopoulos A. Touloumi O. Rosenmann D. Abramsky O.; et al. (2009). "Statins Reduce the Neurofibrillary Tangle Burden in a Mouse Model of Tauopathy. [Article]". *Journal of Neuropathology and Experimental Neurology* **68** (3): 314–325. PMID 19225406. doi:10.1097/NEN.0b013e31819ac3cb.
18. ↑  Piedrahita D. Hernandez I. Lopez-Tobon A. Fedorov D. Obara B. Manjunath B. S.; et al. (2010). "Silencing of CDK5 Reduces Neurofibrillary Tangles in Transgenic Alzheimer's Mice". *Journal of Neuroscience* **30** (42): 13966–13976. PMC 3003593. PMID 20962218. doi:10.1523/JNEUROSCI.3637-10.2010.
19. 1 2  Leroy K. Ando K. Heraud C. Yilmaz Z. Authelet M. Boeynaems J. M.; et al. (2010). "Lithium Treatment Arrests the Development of Neurofibrillary Tangles in Mutant Tau Transgenic Mice with Advanced Neurofibrillary Pathology" (PDF). *Journal of Alzheimers Disease* **19** (2): 705–719. PMID 20110614. doi:10.3233/JAD-2010-1276.
20. ↑  Ma QL, Zuo X, Yang F, Ubeda O, Gant D, Alaverdyan M, Teng E, Hu S, Chen PP, Maiti P, Teter B, Cole GM, Frautschy SA. (2012). "Curcumin suppresses soluble tau oligomers and corrects molecular chaperone, synaptic and behavioral deficits in aged human tau transgenic mice.". *Journal of Biological Chemistry* **288** (6): 4056–65. PMID 23264626. doi:10.1074/jbc.M112.393751. Arquivado dende o orixinal (PDF) o 13 de setembro de 2019. Consultado o 06 de maio de 2014.
21. ↑  Williams, David R; Lees, Andrew J (2009). "Progressive supranuclear palsy: clinicopathological concepts and diagnostic challenges". *The Lancet Neurology* **8** (3): 270–9. doi:10.1016/S1474-4422(09)70042-0.
22. ↑  Roberts, GW (1988). "Immunocytochemistry of neurofibrillary tangles in dementia pugilistica and Alzheimer's disease: evidence for common genesis". *Lancet* **2** (8626–8627): 1456–8. PMID 2904573. doi:10.1016/S0140-6736(88)90934-8.
23. ↑  Selkoe, Dennis J.; Podlisny, Marcia B. (2002). "Deciphering the genetic basis of Alzheimer's disease". *Annual Review of Genomics and Human Genetics* **3**: 67–99. PMID 12142353. doi:10.1146/annurev.genom.3.022502.103022.
24. ↑  Hof PR, Nimchinsky EA, Buée-Scherrer V; et al. (1994). "Amyotrophic lateral sclerosis/parkinsonism-dementia complex of Guam: quantitative neuropathology, immunohistochemical analysis of neuronal vulnerability, and comparison with related neurodegenerative disorders". *Acta Neuropathol.* **88** (5): 397–404. PMID 7847067. doi:10.1007/BF00389490.
25. ↑  Brat, Daniel J.; Gearing, Marla; Goldthwaite, Patricia T.; Wainer, Bruce H.; Burger, Peter C. (2001). "Tau-associated neuropathology in ganglion cell tumours increases with patient age but appears unrelated to ApoE genotype". *Neuropathology and Applied Neurobiology* **27** (3): 197–205. PMID 11489139. doi:10.1046/j.1365-2990.2001.00311.x.
26. ↑  Halper, J; Scheithauer, BW; Okazaki, H; Laws Jr, ER (1986). "Meningio-angiomatosis: a report of six cases with special reference to the occurrence of neurofibrillary tangles". *Journal of neuropathology and experimental neurology* **45** (4): 426–46. PMID 3088216.
27. ↑  Paula-Barbosa, M. M.; Brito, R.; Silva, C. A.; Faria, R.; Cruz, C. (1979). "Neurofibrillary changes in the cerebral cortex of a patient with subacute sclerosing panencephalitis (SSPE)". *Acta Neuropathologica* **48** (2): 157–60. PMID 506699. doi:10.1007/BF00691159.
28. ↑  Wisniewski, Krystyna; Jervis, George A.; Moretz, Roger C.; Wisniewski, Henryk M. (1979). "Alzheimer neurofibrillary tangles in diseases other than senile and presenile dementia". *Annals of Neurology* **5** (3): 288–94. PMID 156000. doi:10.1002/ana.410050311.

Véxase tamén
------------

### Outros artigos

* Proteopatía

### Ligazóns externas

* Pathologic page about Neurofibrillary tanglesArquivado 24 de setembro de 2015 en Wayback Machine. da Universidade de Oklahoma.
* 
* 
* It Takes Tau to Tangle : Plaques, Tangles and Neurodegenerative Disease (Flash video)
* The Truth about Neurofibrillary Tangles (Flash video)
* Neurofibrillary Tangles - a definition (Flash video)
* Neurofibrillary Tangles in Alzheimer's Disease (Flash video)

|  |  |
| --- | --- |
| Control de autoridades | 
* Wd: Q767442
* EBID: ID
* JSTOR: neurofibrillary-tangles
* MAG: 2779721402

 |

|  |  |
| --- | --- |
| Identificadores | 
* HPO: HP:0002185
* MeSH: D016874
* UMLS: C0085400

 |