| *Cryptococcus neoformans* |
| --- |
| *Cryptococcus neoformans* |
| Clasificación científica |
| 

|  |  |
| --- | --- |
| Reino: | Fungi |
| Filo: | Basidiomycota |
| Clase: | Tremellomycetes |
| Orde: | Tremellales |
| Familia: | Tremellaceae |
| Xénero: | *Cryptococcus* |
| Especie: | ***Cryptococcus neoformans*** |

 |
| Nome binomial |
| *Cryptococcus neoformans*(San Felice) Vuill. |

***Cryptococcus neoformans*** é unha especie de lévedo encapsulado e aerobio obrigado Pode vivir vivir tanto en plantas coma en animais. O seu teleomorfo é *Filobasidiella neoformans*, un fungo filamentoso pertencente á clase Tremellomycetes. Atópase a miúdo en excrementos de aves. *Cryptococcus neoformans* é un organismo fúnxico encapsulado e pode causar enfermidade en hóspedes aparentemente inmunocompetentes e tamén en inmunocomprometidos.

Clasificación
-------------

*Cryptococcus neoformans* sufriu numerosas revisións de nomenclaura desde a súa primeira descrición en 1894. Por exemplo, antes contiña dúas variedades (var.): *C. neoformans* var. *neoformans* e *C. neoformans*  var. *grubii*. Unha terceira variedade, *C. neoformans* var. *gattii*, foi definida como unha especie distinta, co nome *Cryptococcus gattii*. O sistema de clasificación máis recente divide este fungo en sete especies. *C. neoformans* refírese a *C. neoformans*  var. *grubii*. Utilízase un novo nome de especie, *Cryptococcus deneoformans*, para o anterior *C. neoformans* var. *neoformans*. Pola súa parte, *C. gattii* foi dvidido en cinco especies.

Características
---------------

*C. neoformans* tinguido con tinguidura de Gram.
*C. neoformans* crece como lévedo unicelular e replícase por xemación. Xera hifas durante o apareamento, e finalmente crea basidiósporas no extremo das hifas antes de producir esporas. En condicións relevantes do hóspede, como nivel de glicosa baixa, soro, 5% de dióxido de carbono, e ferro baixo, entre outros, as células producen unha cápsula polisacarídica característica. O recoñecemento de *C. neoformans* en extensións de tinguidura de Gram de exsudados purulentos pode verse dificultada pola presenza de grandes cápsulas xelatinosas, que aparentemente impiden unha tinguidura definitiva destas células tipo lévedo. Nesas preparacións tinguidas, pode aparecer como células arredondadas con inclusións granulares grampositivas impresas sobre un fondo citoplasmático cor lavanda ou como corpos lipoides gramnegativos.
Cando crece como lévedo, *C. neoformans* ten unha cápsula prominente composta principalmente de polisacáridos. Baixo o microscopio, utilízase a tinguidura de tinta india para a visualización fácil da cápsula en líquido cefalorraquídeo cerebral. As partículas de pigmento de tinta non entran na cápsula que rodea a célula de lévedo esférica, o que resultou nunha zona clara ou "halo" arredor das células. Isto permite unha rápida e doada identificación de *C. neoformans*. Raramente se ven formas morfolóxicas infrecuentes. Para a identificación nos tecidos, a tinguidura de mucicarmina proporciona unha tingidura específica de células con parede celular de polisacáridos en *C. neoformans*. O antíxeno criptocócico do líquido cefalorraquídeo considérase o mellor test de diagnóstico da meninxite criptocócica en canto á sensibilidade, aínda que pode non ser fiable en pacientes VIH positivos.

A primeira secuencia xenómica para unha cepa de *C. neoformans* (var. *neoformans*; agora *C. deneoformans*) foi publicada en 2005.

Os estudos suxiren que as colonias de *C. neoformans* e fungos relacionados que crecen nas ruínas do reactor co núcleo fundido da central nuclear de Chernóbil poden ter a capacidade de usar a enerxía da radiación para o crecemento "radiotrófico".

Patoloxía
---------

As infeccións por *C. neoformans* denomínanse criptococoses. A maioría das infeccións por *C. neoformans* ocorren nos pulmóns. Porén, a meninxite fúnxica e a encefalite, especialmente como infeccións secundarias en pacientes de SIDA, son a miúdo causadas por *C. neoformans*, polo que é un fungo especialmente perigoso. As infeccións por este fungo son raras en persoas co seu sistema inmunitario en pleno funcionamento. Por iso, *C. neoformans* denomínase ás veces fungo oportunista. É un patóxeno intracelular facultativo que pode utilizar os fagocitos do hóspede para espallarse polo corpo. *Cryptococcus neoformans* foi o primeiro patóxeno intracelular no cal se observou o proceso de escape non lítico denominado vomocitose. Especulouse que esta capacidade de manipular as células hóspede é o resultado da presión selectiva ambiental exercida por amebas, unha hipótese que foi inicialmente proposta por Arturo Casadevall co nome de "virulencia accidental".

En infeccións humanas, *C. neoformans* espállase pola inhalación de basidiósporas aerosolizadas, e pode diseminarse ao sistema nerviosos central, onde pode causar meningoencefalite. Nos pulmóns, as células de *C. neoformans* son fagocitadas polos macrófagos alveolares. Os macrófagos producen axentes oxidativos e nitrosativos, creando un ambiente hostil, para matar os patóxenos invasores. Porén, algunhas células de *C. neoformans* poden sobrevivir intracelularmente en macrófagos. A supervivencia intracelular parece ser a base da latencia, a enfermidade diseminada e a resistencia á erradicación por axentes antifúnxicos. Un mecanismo polo cal *C. neoformans* sobrevive ao ambiente intracelular hostil do macrófago implica a regulación á alza da expresión de xenes implicados en respostas ao estrés oxidativo.

O paso a través da barreira hematoencefálica de *C. neoformans* xoga un papel clave na patoxénese da meninxite. Porén, os mecanismos exactos polos cales atravesa esta barreira son aínda descoñecidos; un estudo recente feito en ratas suxeriu un importante papel das serina proteases segregadas. A metaloprotease Mpr1 é esencial para a penetración na barreira hematoencefálica.

**A meiose (reprodución sexual), outro posible factor de supervivencia do *C. neoformans* intracelular**

A gran maioría de illamentos ambientais e clínicos de *C. neoformans* son do tipo de apareamento alfa. Os filamentos do tipo de apareamento alfa teñen normalmente núcleos haploides, pero estes poden sufrir un proceso de diploidización (quizais por endoduplicación ou fusión nuclear estimulada) para formar células diploides chamadas blastósporas. Os núcleos diploides das blastósporas poden sufrir meiose, incluíndo a recombinación, para formar basidiósporas haploides, que poden ser dispersadas. Este proceso denomínase frutificación monocariótica. Necesario para este proceso é un xene chamado *dmc1*, un homólogo conservado dos xenes *recA* de bacterias e *rad51* de eucariotas. O *Dmc1* media o apareamento de cromosomas homólogos durante a meiose e a reparación de roturas de dobre febra do ADN. Un beneficio da meiose en *C. neoformans* podería ser promover a reparación do ADN no ambiente que causa danos no ADN orixinados polos axentes oxidantes e nitrosativos orixinados nos macrófagos. Así, *C. neoformans* pode sufrir un proceso meiótico, a frutificación monocariótica, que pode promover a reparación recombinacional no ambiente oxidativo que dana o ADN do macrófago hóspede, e isto pode contribuír á súa virulencia.

Complicacións serias
--------------------

A infección empeza nos pulmóns, disemínase por vía sanguínea nas meninxes e despois por outras partes do corpo. A súa cápsula inhibe a fagocitose. Pode causar unha infección sistémica, incluíndo a meninxite mortal chamada *meningoencefalite* en hóspedes diabéticos e inmunocomprometidos. A infección por *C. neoformans* no cerebro pode ser mortal se non se trata. A infección no sistema nervioso central pode presentarse tamén en forma de abscesos cerebrais coñecidos como *criptococomas*, efusión subdural, demencia, lesións nerviosas craniais illadas, lesións da medula espiñal, e accidente cerebrovascular isquémico. Se ocorre unha meninxite criptocócica, a taxa de mortalidade está entre o 10 e o 30%.

Tratamento
----------

*C. neoformans* no pulmón dun paciente de SIDA: A cápsula interna do organismo tínguiuse de vermello nesta fotomicrografía.
A criptococose que non afecta ao sistema nervioso central pode ser tratada só con fluconazole.

A meninxite meningocócica debería ser tratada durante dúas semanas con anfotericina B intravenosa 0.7–1.0 mg/kg/día e flucitosina oral 100 mg/kg/día (ou flucitosina intravenosa 75 mg/kg/día se o paciente é incapaz de tragar). Isto debería despois ser seguido de fluconazole oral 400–800 mg diariamente durante dez semanas e despois 200 mg diarios durante polo menos un ano e ata que o reconto de CD4 do paciente estea por riba de 200 cells/mcl. A flucitosina é un medicamento xenérico sen patente. Porén, é cara (un tratamento de dúas semanas custa uns 10 000 dólares), polo que a flucitosina actualmente non está dispoñible en países de renda baixa ou media. En 1970, a flucitosina estaba dispoñible en África.

Pode utilizarse tamén a ambisome intravenosa 4 (mg/kg)/día, pero non é superior; o seu principal uso é en pacientes que non toleran a anfotericina B. A dose de 200 mg/kg/día de flucitosina non é máis efectiva, está asociada con máis efectos secundarios e non debería utilizarse.

En África, o fluconazole oral a unha taxa de 200 mg diarios utilízase a miúdo. Porén, isto non orixina a curación, porque simplemente suprime o fungo sen matalo; os fungos que queden viables poden continuar proliferando no líquido cefalorraquídeo de pacientes que non tomaron fluconazole durante moitos meses. Unha dose incrementada a 400 mg diarios non mellora os resultados, pero estudos prospectivos feitos en Uganda e Malawi atoparon que doses maiores de 1200 mg por día teñen máis actividade funxicida. Os resultados con monoterapia de fluconazole teñen un 30% de peor supervivencia que as terapias baseadas en anfotericina, nunha recente revisión sistemática.

Notas
-----

1. ↑  "What Makes Cryptococcus neoformans a Pathogen? - Volume 4, Number 1—March 1998 - Emerging Infectious Disease journal - CDC". *wwwnc.cdc.gov*. Arquivado dende o orixinal o 15 de decembro de 2018. Consultado o 2015-11-18.
2. ↑  Ingavale, Susham S.; Chang, Yun C.; Lee, Hyeseung; McClelland, Carol M.; Leong, Madeline L.; Kwon-Chung, Kyung J. (2008-09-01). "Importance of Mitochondria in Survival of Cryptococcus neoformans Under Low Oxygen Conditions and Tolerance to Cobalt Chloride". *PLoS Pathogens* **4** (9): e1000155. ISSN 1553-7366. PMC 2528940. PMID 18802457. doi:10.1371/journal.ppat.1000155.
3. ↑  "What Makes Cryptococcus neoformans a Pathogen? - Volume 4, Number 1—March 1998 - Emerging Infectious Diseases - CDC". wwwnc.cdc.gov. Retrieved 2017-04-18
4. ↑  Hagen, Ferry; Khayhan, Kantarawee; Theelen, Bart; Kolecka, Anna; Polacheck, Itzhack; Sionov, Edward; Falk, Rama; Parnmen, Sittiporn; Lumbsch, H. Thorsten (2015-05-01). "Recognition of seven species in the Cryptococcus gattii/Cryptococcus neoformans species complex". *Fungal genetics and biology: FG & B* **78**: 16–48. ISSN 1096-0937. PMID 25721988. doi:10.1016/j.fgb.2015.02.009.
5. ↑  "Copia arquivada". Arquivado dende o orixinal o 01 de abril de 2012. Consultado o 24 de abril de 2018.
6. ↑  Bottone, E J (1980). "Cryptococcus neoformans: pitfalls in diagnosis through evaluation of gram-stained smears of purulent exudates.". *Journal of Clinical Microbiology* **12**: 790–1. PMC 273699. PMID 6171578.
7. ↑  Zerpa, R; Huicho, L; Guillén, A (September 1996). "Modified India ink preparation for Cryptococcus neoformans in cerebrospinal fluid specimens." (PDF). *Journal of Clinical Microbiology* **34** (9): 2290–1. PMC 229234. PMID 8862601. Arquivado dende o orixinal (PDF) o 06 de xaneiro de 2016. Consultado o 24 de abril de 2018.
8. ↑  Shashikala; Kanungo, R; Srinivasan, S; Mathew, R; Kannan, M (Jul–Sep 2004). "Unusual morphological forms of Cryptococcus neoformans in cerebrospinal fluid.". *Indian journal of medical microbiology* **22** (3): 188–90. PMID 17642731. Arquivado dende o orixinal o 25 de novembro de 2020. Consultado o 24 de abril de 2018.
9. ↑  Antinori, Spinello; Radice, Anna; Galimberti, Laura; Magni, Carlo; Fasan, Marco; Parravicini, Carlo (November 2005). "The role of cryptococcal antigen assay in diagnosis and monitoring of cryptococcal meningitis.". *Journal of Clinical Microbiology* **43** (11): 5828–9. PMC 1287839. PMID 16272534. doi:10.1128/JCM.43.11.5828-5829.2005.
10. ↑  Loftus BJ; et al. (2005). "The genome of the basidiomycetous yeast and human pathogen Cryptococcus neoformans". *Science* **307** (5713): 1321–24. PMC 3520129. PMID 15653466. doi:10.1126/science.1103773.
11. ↑  Dadachova E; et al. (2007). Rutherford, Julian, ed. "Ionizing Radiation Changes the Electronic Properties of Melanin and Enhances the Growth of Melanized Fungi". *PLoS ONE* **2** (5): e457. PMC 1866175. PMID 17520016. doi:10.1371/journal.pone.0000457.
12. ↑  Tripathi, K; Mor, V; Bairwa, NK; Del Poeta, M; Mohanty, BK (2012). "Hydroxyurea treatment inhibits proliferation of Cryptococcus neoformans in mice". *Front Microbiol* **3**: 187. PMC 3390589. PMID 22783238. doi:10.3389/fmicb.2012.00187.
13. 1 2  What Makes Cryptococcus neoformans a Pathogen? Arquivado 03 de setembro de 2011 en Wayback Machine. Kent L. Buchanan and Juneann W. Murphy University of Oklahoma Health Sciences Center, Oklahoma City, Oklahoma, USA
14. ↑  Alvarez, M.; Burns, T.; Luo, Y.; Pirofski, L. A.; Casadevall, A. (2009). "The outcome of Cryptococcus neoformans intracellular pathogenesis in human monocytes". *BMC Microbiology* **9**: 51. PMC 2670303. PMID 19265539. doi:10.1186/1471-2180-9-51.
15. ↑  Charlier, C; Nielsen, K; Daou, S; Brigitte, M; Chretien, F; Dromer, F (January 2009). "Evidence of a role for monocytes in dissemination and brain invasion by Cryptococcus neoformans.". *Infection and Immunity* **77** (1): 120–7. PMC 2612285. PMID 18936186. doi:10.1128/iai.01065-08.
16. ↑  Sabiiti, W; Robertson, E; Beale, MA; Johnston, SA; Brouwer, AE; Loyse, A; Jarvis, JN; Gilbert, AS; Fisher, MC; Harrison, TS; May, RC; Bicanic, T (May 2014). "Efficient phagocytosis and laccase activity affect the outcome of HIV-associated cryptococcosis.". *The Journal of Clinical Investigation* **124** (5): 2000–8. PMC 4001551. PMID 24743149. doi:10.1172/jci72950.
17. ↑  Alvarez, M; Casadevall, A (7 November 2006). "Phagosome extrusion and host-cell survival after Cryptococcus neoformans phagocytosis by macrophages.". *Current Biology* **16** (21): 2161–5. PMID 17084702. doi:10.1016/j.cub.2006.09.061.
18. ↑  Ma, H; Croudace, JE; Lammas, DA; May, RC (7 November 2006). "Expulsion of live pathogenic yeast by macrophages.". *Current Biology* **16** (21): 2156–60. PMID 17084701. doi:10.1016/j.cub.2006.09.032.
19. ↑  Casadevall, A (2012). "Amoeba provide insight into the origin of virulence in pathogenic fungi.". *Advances in Experimental Medicine and Biology* **710**: 1–10. PMID 22127880. doi:10.1007/978-1-4419-5638-5\_1.
20. ↑  Velagapudi R, Hsueh YP, Geunes-Boyer S, Wright JR, Heitman J (2009). "Spores as infectious propagules of *Cryptococcus neoformans*". *Infect Immun* **77** (10): 4345–55. PMC 2747963. PMID 19620339. doi:10.1128/IAI.00542-09.
21. 1 2 3  Fan W, Kraus PR, Boily MJ, Heitman J (2005). "*Cryptococcus neoformans* gene expression during murine macrophage infection". *Eukaryot Cell* **4** (8): 1420–1433. PMC 1214536. PMID 16087747. doi:10.1128/EC.4.8.1420-1433.2005.
22. ↑  Alspaugh JA, Granger DL (1991). "Inhibition of Cryptococcus neoformans replication by nitrogen oxides supports the role of these molecules as effectors of macrophage-mediated cytostasis". *Infect Immun* **59** (7): 2291–2296. PMC 258009. PMID 2050398.
23. ↑  Liu TB (2012). "Molecular mechanisms of cryptococcal meningitis.". *Virulence* **3** (2): 173–81. PMC 3396696. PMID 22460646. doi:10.4161/viru.18685.
24. ↑  Xu CY (Feb 2014). "permeability of blood-brain barrier is mediated by serine protease during Cryptococcus meningitis.". *J Int Med Res* **42** (1): 85–92. PMID 24398759. doi:10.1177/0300060513504365. Arquivado dende o orixinal o 04 de maio de 2016. Consultado o 24 de abril de 2018.
25. ↑
26. 1 2  Lin X, Hull CM, Heitman J (2005). "Sexual reproduction between partners of the same mating type in *Cryptococcus neoformans*". *Nature* **434** (7036): 1017–1021. PMID 15846346. doi:10.1038/nature03448.
27. ↑  Michod RE, Bernstein H, Nedelcu AM (May 2008). "Adaptive value of sex in microbial pathogens". *Infect Genet Evol* **8** (3): 267–285. PMID 18295550. doi:10.1016/j.meegid.2008.01.002.
28. ↑  Public Health Agency of Canada
29. ↑  Saag MS, Graybill RJ, Larsen RA, et al. (2000). "Practice guidelines for the management of cryptococcal disease. Infectious Diseases Society of America". *Clin Infect Dis* **30** (4): 710–8. PMID 10770733. doi:10.1086/313757.
30. ↑  Martínez E, García-Viejo MA, Marcos MA, et al. (2000). "Discontinuation of secondary prophylaxis for cryptococcal meningitis in HIV-infected patients responding to highly active antiretroviral therapy". *AIDS* **14** (16): 2615–26. PMID 11101078. doi:10.1097/00002030-200011100-00029.
31. ↑  Vibhagool A, Sungkanuparph S, Mootsikapun P, et al. (2003). "Discontinuation of secondary prophylaxis for Cryptococcal meningitis in Human Immunodeficiency Virus-infected patients treated with highly active antiretroviral therapy: a prospective, multicenter, randomized study". *Clin Infect Dis* **36** (10): 1329–31. PMID 12746781. doi:10.1086/374849.
32. ↑  Mpairwe Y, Patel KM (1970). "Cryptococcal meningitis in Mulago Hospital, Kampala". *East Afr Med J.* **47**: 445–7. PMID 5479794.
33. ↑  CF Schaars; Meintjes GA; Morroni C; et al. (2006). "Outcome of AIDS-associated cryptococcal meningitis initially treated with 200 mg/day or 400 mg/day of fluconazole". *BMC Infect Dis* **6**: 118. PMC 1540428. PMID 16846523. doi:10.1186/1471-2334-6-118.
34. ↑  Longley N, Muzoora C, Taseera K, Mwesigye J, Rwebembera J, Chakera A, Wall E, Andia I, Jaffar S, Harrison TS (2008). "Dose response effect of high-dose fluconazole for HIV-associated cryptococcal meningitis in southwestern Uganda". *Clin Infect Dis* **47**: 1556–61. PMID 18990067. doi:10.1086/593194.
35. ↑  Rajasingham R, Rolfes MA, Birkenkamp KE, Meya DB, Boulware DR (2012). "Cryptococcal meningitis treatment strategies in resource-limited settings: a cost-effectiveness analysis". *PLoS Med* **9**: e1001316. PMC 3463510. PMID 23055838. doi:10.1371/journal.pmed.1001316.

Véxase tamén
------------

|  |  |
| --- | --- |
|  | Commons ten máis contidos multimedia sobre:  ***Cryptococcus neoformans*** |

### Ligazóns externas

* A good overview of *Cryptococcus neoformans* biology from the Science Creative Quarterly
* *Cryptococcus neoformans* biology, general information, life cycle image at MetaPathogen
* The outcome of *Cryptococcus neoformans* intracellular pathogenesis in human monocytes

|  |  |
| --- | --- |
| Control de autoridades | 
* Wd: Q131924
* BNCF: 39724
* BNF: 12484847m
* GND: 4374348-1
* JSTOR: cryptococcus-neoformans
* LCCN: sh88022039
* MAG: 2777893358
* NKC: ph117488

 |

|  |  |
| --- | --- |
| Identificadores taxonómicos | 
* EOL: 133502
* EPPO: FILBNF
* Fungorum: 119294
* GBIF: 5237368
* iNaturalist: 1040180
* IRMNG: 10379463
* ITIS: 194667
* MycoBank: 119294
* NCBI: 5207
* Soortenregister: 133069

 |

|  |  |
| --- | --- |
| Identificadores | 
* MeSH: D003455
* MeSH: B01.300.381.258.366

 |