|  |
| --- |
|  |
| PDB 1ajj |
| Receptor de lipoproteínas de baixa densidade |
| **Identificadores** |
| Símbolo | LDLR |
| Símbolos alt. | FH; FHC; LDLCQ2 |
| Entrez | 3949 |
| OMIM | 606945 |
| RefSeq | NP\_000518 |
| UniProt | P01130 |
| **Outros datos** |
| Locus | Cr. 19 *:(11.09 – 11.13 Mb)* |

O **receptor de lipoproteínas de baixa densidade** ou **receptor de LDL** é unha proteína de 839 aminoácidos (unha vez eliminado o péptido sinal de 21 aminoácidos) que funciona como mediadora na endocitose das lipoproteínas de tipo LDL ricas en colesterol. É un receptor da superficie celular que recoñece a apolipoproteína B100, que está inserida entre os fosfolípidos da capa externa das partículas LDL. Este receptor tamén recoñece a proteína apoE que se encontra en restos de quilomicrons e restos de VLDL (as IDL). En humanos, a proteína receptora de LDL está codificada polo xene ***LDLR*** situado no cromosoma 19. Este receptor pertence á familia xénica do receptor de lipoproteína de baixa densidade.

Michael S. Brown e Joseph L. Goldstein recibiron o Premio Nobel de Fisioloxía ou Medicina de 1985 pola identificación deste receptor e a súa relación co metabolismo do colesterol e a hipercolesterolemia familiar.

Importancia clínica
-------------------

As LDL están directamente implicadas no desenvolvemento da aterosclerose, debido á acumulación de colesterol LDL no sangue. A aterosclerose é o proceso responsable da maioría das doenzas cardiovasculares. Se o receptor LDL non funciona ben as LDL non entran na célula e acumúlanse no sangue.

O hipertiroidismo pode ser asociado coa hipercolesterolemia por medio da regulación á alza do receptor de LDL, e o hipotiroidismo coa situación inversa.

Función
-------

Os complexos de receptor de LDL están presentes nas depresións revestidas de clatrina (onde se producen vesículas de endocitose) da membrana plasmática, as cales se invaxinan cando se une a elas a LDL por medio da adaptina, formando vesículas cubertas de clatrina que quedan dentro da célula. Isto permite que as LDL cargadas de colesterol entren na célula dentro das vesículas. Isto ocorre en todas as células nucleadas do organismo (non en eritrocitos), pero principalmente nas células do fígado, órgano que elimina ~70% das LDL da circulación sanguínea. Este tipo de endocitose denomínase endocitose mediada por receptor.

Unha vez que as vesículas revestidas entran na célula despréndense do seu recubrimento de clatrina e fusiónanse cun endosoma tardío ácido. O cambio de pH causa un cambio conformacional no receptor que libera a partícula LDL unida. Os receptores poden ser despois destruídos ou poden ser reciclados por medio do ciclo endocítico e devoltos á superficie da célula, onde o pH neutro causa que o receptor reverta á súa conformación nativa e quede listo para recibir outra partícula LDL.

A síntese de receptores na célula está regulado polo nivel de colesterol libre intracelular. Se está en exceso con respecto ás necesidades da célula entón a transcrición do xene do receptor será inhibida. Os receptores LDL son traducidos polos ribosomas do retículo endoplasmático rugoso e modificados despois polo aparato de Golgi, desde o cal saen dentro de vesículas e chegan á membrana plasmática.

Estrutura
---------

### Xene

O xene que codifica o receptor de LDL está dividido en 18 exóns. O exón 1 contén unha secuencia sinal que serve para localizar o receptor no retículo endoplasmático para o transporte á superficie celular. Ademais, os exóns 2 a 6 codifican a rexión de unión ao ligando; do 7 ao 14 codifican o dominio EGF; o 15 codifica a rexión proteica rica en oligosacáridos; o 16 (e parte do 17) codifican a rexión que se estende dentro da membrana; e o 18 (e o resto do 17) codifican o dominio citosólico.
O receptor de LDL pode ser descrito como unha proteína quimérica. Está constituída por varios dominios proteicos distintos que poden funcionar independentemente uns doutros.

### Proteína

O dominio N-terminal do receptor de LDL, que é o responsable da unión do ligando, está composto de sete repeticións de secuencias (~50% idénticas). Cada repetición denomínase **repetición de clase A** ou **LDL-A** e contén uns 40 aminoácidos, entre os que hai 6 residuos de cisteína que forman pontes disulfuro dentro da repetición. Adicionalmente, cada repetición ten residuos ácidos moi conservados que usa para coordinar un só ión calcio nunha rede octaédrica. Tanto as pontes disulfuro coma a coordinación do calcio son necesarias para a integridade estrutural do dominio durante as repetidas viaxes que fai o receptor polo interior moi ácido do endosoma. O mecanismo exacto da interacción entre as repeticións de clase A e o ligando (LDL) non se coñece, pero pénsase que as repeticións actúan como "agarradores" que atrapan a LDL. A unión da ApoB necesita as repeticións 2 a 7, mentres que a unión da ApoE require só a repetición 5 (que se cre que é unha repetición ancestral).

A carón do dominio de unión ao ligando hai un dominio de homoloxia do precursor do factor de crecemento epidérmico (EGF) (dominio EGFP). Este presenta aproximadamente un 30% de homoloxía co xene do precursor de EGF. Hai tres repeticións de factor de crecemento; A, B e C. A e B están estreitamente ligadas mentres que C está separada pola rexión da repetición YWTD, que adopta unha conformación en propulsor beta (**dominio de clase B** de LDLR). Crese que esta rexión é responsable do cambio conformacinal dependente do pH que causa que a LDL unida sexa liberada no endosoma.

Un terceiro dominio da proteína é rico en oligosacáridos enlazados por O pero parce ter pouca función. Os experimentos de knockout de xenes confirmaron que non hai unha perda significativa de actividade cando falta este dominio. Especulouse que o dominio puido ter actuado en tempos ancestrais como un espazador para empurrar o receptor alén da matriz extracelular.

O dominio transmembrana único de 22 residuos (principalmente) non polares cruza a membrana plasmática formando unha soa hélice alfa.

O dominio citosólico C-terminal contén ~50 aminoácidos, incluíndo unha secuencia sinal importante para localizar os receptores nas depresións revestidas de clatrina e para desencadear a endocitose mediada por receptor unha vez unido. Porcións da secuencia citosólica atopáronse noutros receptores de lipoproteínas, e tamén noutros receptores cunha relación máis distante.

Mutacións
---------

As mutacións no xene que codifica o receptor de LDL orixinan a hipercolesterolemia familiar.

Hai cinco grandes clases de mutacións no receptor de LDl, que son:

* **Clase 1**. Mutacións que afectan á síntese do receptor no retículo endoplasmático.
* **Clase 2**. Mutacións que impiden o transporte corrrecto ao aparato de Golgi, polo que non se producen as modificacións necesarias no receptor.
	+ por exemplo, unha truncación da proteína receptora no residuo 660 fai que os dominios 3, 4 e 5 do dominio precursor EGF estean ausentes. Isto impide o movemento do receptor desde o retículo endoplasmático ao aparato de Golgi, e leva á degradación da proteína receptora.
* **Clase 3**. Mutacións que paran a unión da LDL co receptor.
	+ por exemplo, hai unha deleción da repetición 6 do dominio de unión ao ligando (N-terminal, no fluído extracelular).
* **Clase 4**. Mutacións que inhiben a internalización do complexo ligando-receptor.
	+ por exemplo, os mutantes "JD" orixínanse por unha mutación puntual no dominio NPVY (C-terminal, citosólico; residuo de tirosina convertido en cisteína, no residuo 807). Ese dominio recruta a clatrina e outras proteínas responsables da endocitose de LDL, polo que esta mutación inhibe a internalización da LDL.
* **Clase 5**. Mutacións que dan lugar a receptores que non poden reciclarse debidamente. Isto orixina un fenotipo relativamente leve, xa que os receptores están aínda presentes na superficie celular (pero todos deben ser sintetizados *de novo*, e non hai ningún reciclado).

Notas
-----

1. ↑  Südhof TC, Goldstein JL, Brown MS, Russell DW (May 1985). "The LDL receptor gene: a mosaic of exons shared with different proteins". *Science* **228** (4701): 815–22. PMID 2988123. doi:10.1126/science.2988123.
2. ↑  Francke U, Brown MS, Goldstein JL (May 1984). "Assignment of the human gene for the low density lipoprotein receptor to chromosome 19: synteny of a receptor, a ligand, and a genetic disease". *Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.* **81** (9): 2826–30. PMC 345163. PMID 6326146. doi:10.1073/pnas.81.9.2826.
3. ↑  Lindgren V, Luskey KL, Russell DW, Francke U (December 1985). "Human genes involved in cholesterol metabolism: chromosomal mapping of the loci for the low density lipoprotein receptor and 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase with cDNA probes". *Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.* **82** (24): 8567–71. PMC 390958. PMID 3866240. doi:10.1073/pnas.82.24.8567.
4. ↑  Nykjaer A, Willnow TE (June 2002). "The low-density lipoprotein receptor gene family: a cellular Swiss army knife?". *Trends Cell Biol.* **12** (6): 273–80. PMID 12074887. doi:10.1016/S0962-8924(02)02282-1.
5. ↑  "The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1985" (Nota de prensa). The Royal Swedish Academy of Science. 1985. Consultado o 2010-07-01.
6. ↑  Brown MS, Goldstein JL (1984). "How LDL Receptors Influence Cholesterol and Atherosclerosis". *Scientific American* **251** (3): 52–60. PMID 6390676. doi:10.1038/scientificamerican0984-52.
7. ↑  Yamamoto T, Davis CG, Brown MS, Schneider WJ, Casey ML, Goldstein JL, Russell DW (November 1984). "The human LDL receptor: a cysteine-rich protein with multiple Alu sequences in its mRNA". *Cell* **39** (1): 27–38. PMID 6091915. doi:10.1016/0092-8674(84)90188-0.
8. ↑  Brown M, Herz J, Goldstein J (August 1997). "LDL-receptor structure: Calcium cages, acid baths and recycling receptors". *Nature* **388**: 629-30. doi:10.1038/41672.
9. ↑  Gent J, Braakman I (October 2004). "Low-density lipoprotein receptor structure and folding". *Cell. Mol. Life Sci.* **61** (19-20): 2461–70. PMID 15526154. doi:10.1007/s00018-004-4090-3.
10. ↑  "Low Density Lipoprotein Receptor". *LOVD v.1.1.0 - Leiden Open Variation Database*. Arquivado dende o orixinal o 28 de xaneiro de 2016. Consultado o 23 de xaneiro de 2016.

Véxase tamén
------------

### Bibliografía

* Brown MS, Goldstein JL (1979). "Receptor-mediated endocytosis: insights from the lipoprotein receptor system.". *Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.* **76** (7): 3330–7. PMC 383819. PMID 226968. doi:10.1073/pnas.76.7.3330.
* Hobbs HH, Brown MS, Goldstein JL (1993). "Molecular genetics of the LDL receptor gene in familial hypercholesterolemia.". *Hum. Mutat.* **1** (6): 445–66. PMID 1301956. doi:10.1002/humu.1380010602.
* Fogelman AM, Van Lenten BJ, Warden C, et al. (1989). "Macrophage lipoprotein receptors.". *J. Cell Sci. Suppl.* **9**: 135–49. PMID 2855802.
* Barrett PH, Watts GF (2002). "Shifting the LDL-receptor paradigm in familial hypercholesterolemia: novel insights from recent kinetic studies of apolipoprotein B-100 metabolism.". *Atherosclerosis. Supplements* **2** (3): 1–4. PMID 11923121. doi:10.1016/S1567-5688(01)00012-5.
* May P, Bock HH, Herz J (2003). "Integration of endocytosis and signal transduction by lipoprotein receptors.". *Sci. STKE* **2003** (176): PE12. PMID 12671190. doi:10.1126/stke.2003.176.pe12.
* Gent J, Braakman I (2004). "Low-density lipoprotein receptor structure and folding.". *Cell. Mol. Life Sci.* **61** (19-20): 2461–70. PMID 15526154. doi:10.1007/s00018-004-4090-3.

### Ligazóns externas

* Descrición da vía do receptor LDL na páxina web do laboratorio Brown - Goldstein
* LDL Receptor *Medical Subject Headings* (MeSH) na Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.

| * v
* c
* e
Lípidos: metabolismo das lipoproteínas |
| --- |
| Apolipoproteínas | APOA (1, 2, 4, 5) ·  APOB (ApoB100, ApoB48) ·  APOC (1, 2, 3, 4) ·  APOD ·  APOE ·  APOH
SAA (SAA1) |
| Lipoproteínas | Quilomicron ·  HDL ·  LDL ·  IDL ·  VLDL ·  Lp(a) |
| Enzimas extracelulares | LCAT ·  LIPC ·  LPL |
| Proteínas de trasferencia de lípidos | CETP ·  MTTP ·  PLTP |
| Receptores da superficie celular | HDL: SCARB1
IDL: LRP (LRP1 ·  LRP1B ·  LRP2 ·  LRP3 ·  LRP4 ·  LRP5 ·  LRP5L ·  LRP6 ·  LRP8 ·  LRP10 ·  LRP11 ·  LRP12)

LDL: LDLR ·  LRPAP1 |
| transportador de casete de unión ao ATP(*ATP-binding cassette transporter*) | ABCA1 ·  ABCG5 ·  ABCG8 |

|  |  |
| --- | --- |
| Control de autoridades | 
* Wd: Q425649
* MAG: 43554185

 |

|  |  |
| --- | --- |
| Identificadores | 
* MeSH: D011973
* MeSH: D12.776.543.750.710.450
* RefSeq: NP\_000518
* UniProt: P01130

 |