A 2-azetidinona é a β-lactama máis simple.
As estruturas centrais das β-lactamas. **(A)** Un penam. **(B)** Un carbapenam. **(C)** Un oxapenam. **(D)** Un penem. **(E)** Un carbapenem. **(F)** Un monobactam. **(G)** Un cefem. **(H)** Un carbacefem. **(I)** Un oxacefem.
Unha **beta-lactama** (**β-lactama**) ou **anel beta-lactámico** é unha lactama que forma un anel de catro membros. As lactamas son amidas cíclicas. A denominación beta do seu nome refírese a que o seu átomo de nitróxeno está unido ao átomo de carbono β en relación ao carbonilo. A β-lactama máis simple posible é a 2-azetidinona. Os aneis β-lactámicos forman parte da estrutura de importantes antibióticos, chamados antibióticos beta-lactámicos, como a penicilina. Algunhas bacterias son resistentes a eses antibióticos porque teñen un encima beta-lactamase, que rompe o anel β-lactámico.

Importancia clínica
-------------------

Núcleo da estrutura da penicilina.
O anel β-lactámico forma parte da estrutura central de varias familias de antibióticos, os principais son as penicilinas, cefalosporinas, carbapenems e monobactams, que son, por tanto, chamados tamén antibióticos β-lactámicos. Case todos estes antibióticos funcionan inhibindo a biosíntese da parede celular. Isto ten un efecto letal sobre as bacterias, aínda que toda poboación de bacterias adoita conter un subgrupo que é resistente a antibióticos β-lactámicos. A resistencia bacteriana só ocorre como resultado da expresión dun dos moitos xenes que existen do encima β-lactamase. Documentáronse máis de 1 800 encimas β-lactamases diferentes en varias especies de bacterias. Estes encimas varían amplamente na súa estrutura química e eficiencia catalítica. Cando as poboacións bacterianas teñen estes subgrupos resistentes, o tratamento con antibióticos β-lactámicos pode ter como resultado que a cepa resistente se faga máis frecuente e, por tanto, a especie sexa máis virulenta. Os antibióticos derivados da β-lactama poden considerarse como unha das clases de antibióticos máis importantes, pero tendente a presentar resistencia clínica. A β-lactama mostra as súas propiedades como antibiótico imitando o substrato natural D-Ala-D-Ala para o grupo de encimas chamados proteínas de unión á penicilina (PBP, do inglés *penicillin binding proteins*), que teñen como función establecer enlaces cruzados co peptidoglicano da parede celular bacteriana.

Historia
--------

A primeira β-lactama sintética preparouna Hermann Staudinger en 1907 ao facer reaccionar a base de Schiff da anilina e o benzaldehido coa difenilcetena nunha cicloadición [2+2] (o Ph na figura indica un grupo funcional fenilo):

Ata 1970, a maioría das investigacións sobre as β-lactamas realizábanse cos grupos da penicilina e cefalosporina, pero desde entón, describíronse unha ampla variedade de estruturas.

Síntese
-------

A síntese Breckpot é a síntese de β-lactamas substituídas a partir da ciclación de ésteres de beta aminoácidos usando o reactivo de Grignard .

Reactividade
------------

Debido á tensión de anel (*ring strain*), as β-lactamas son hidrolizadas máis doadamente que as amidas liñais ou lactamas máis grandes. Esta tensión increméntase máis pola fusión a un segundo anel, como se observa na maioría dos antibióticos β-lactámicos. Esta tendencia débese a que o carácter amida da β-lactama é reducido pola aplanaridade do sistema. O átomo de nitróxeno dunha amida ideal ten hibridación sp2 debido á resonancia, e os átomos con hibridación sp2 teñen xeometría de enlace planar trigonal. Como se forza unha xeometría de enlace piramidal no átomo de nitróxeno pola tensión de anel, a resonancia do enlace amida queda reducida, e o carbonilo compórtase de forma parecida a unha cetona. O premio Nobel Robert Burns Woodward describiu un parámetro *h* que mide a altura da pirámide trigonal definida polo nitróxeno (como o apex) e os seus tres átomos adxacentes. *h* corresponde á forza do enlace β-lactama e os valores máis baixos (máis planar; máis similar a unha amida ideal) son máis fortes e menos restritivos. Os monobactams teñen valores *h* entre 0,05 e 0,10 ángstroms (Å). Os cefems teñen valores *h* de 0,20–0,25 Å. Os penams teñen valores entre 0,40 e 0,50 Å, mentres que os carbapenems e clavams teñen valores entre 0,50 e 0,60 Å, sendo as máis reactivas das β-lactamas en canto á hidrólise.

Outras aplicacións
------------------

Un novo estudo suxeriu que as β-lactamas poden experimentar unha polimerización de apertura do anel para formar enlaces amida, e converterse en polímeros de nailon-3. Os esqueletos destes polímeros son idénticos aos dos péptidos, que lles dan biofuncionalidade. Estes polímeros de nailon-3 poden imitar a péptidos de defensa do hóspede.

Tamén se informou de axentes antiproliferativos que actúan sobre a tubulina que teñen na súa estrutura β-lactamas.

Notas
-----

1. ↑  Gilchrist, T. (1987). *Heterocyclic Chemistry*. Harlow: Longman Scientific. ISBN 0-582-01421-2.
2. ↑  Brandt, C.; et al. (2017). "In silico serine β-lactamases analysis reveals a huge potential resistome in environmental and pathogenic species". *SciRep* **7** (43232). Bibcode:2017NatSR...743232B. doi:10.1038/srep43232.
3. ↑  Ehmann, David E.; et al. (2012). "Avibactam is a covalent, reversible, non-β-lactam β-lactamase inhibitor". *PNAS* **109** (29): 11663–11668. Bibcode:2012PNAS..10911663E. doi:10.1073/pnas.1205073109.
4. ↑  Tipper, D. J.; Strominger, J. L. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1965, 54, 1133– 41[Crossref], [PubMed], [CAS]
5. ↑  Tidwell, Thomas T. (2008). "Hugo (Ugo) Schiff, Schiff Bases, and a Century of β-Lactam Synthesis". *Angewandte Chemie International Edition* **47** (6): 1016–20. PMID 18022986. doi:10.1002/anie.200702965.
6. ↑  Hermann Staudinger (1907). "Zur Kenntniss der Ketene. Diphenylketen". *Justus Liebigs Ann. Chem.* **356** (1-2): 51–123. doi:10.1002/jlac.19073560106.
7. ↑  Flynn, E.H. (1972). *Cephalosporins and Penicillins : Chemistry and Biology*. New York and London: Academic Press.
8. ↑  Woodward, R.B. (1980). "Penems and related substances". *Phil Trans Royal Soc Chem B* **289** (1036): 239–50. Bibcode:1980RSPTB.289..239W. PMID 6109320. doi:10.1098/rstb.1980.0042.
9. ↑  Nangia, A.; Biradha, K.; Desiraju, G.R. (1996). "Correlation of biological activity in β-lactam antibiotics with Woodward and Cohen structural parameters: A Cambridge database study". *J Chem Soc, Perkin Trans* **2** (5): 943–53. doi:10.1039/p29960000943.
10. ↑  Brendan P. Mowery, Alexandra H. Lindner, Bernard Weisblum‡, Shannon S. Stahl e Samuel H. Gellman. Structure−activity Relationships among Random Nylon-3 Copolymers That Mimic Antibacterial Host-Defense Peptides. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131 (28), pp 9735–9745
DOI: 10.1021/ja901613g
11. ↑  O'Boyle, Niamh; Miriam Carr; Lisa Greene; Orla Bergin; Seema M. Nathwani; Thomas McCabe; David G. Lloyd; Daniela M. Zisterer; Mary J. Meegan (December 2010). "Synthesis and Evaluation of Azetidinone Analogues of Combretastatin A-4 as Tubulin Targeting Agents". *Journal of Medicinal Chemistry* **53** (24): 8569–8584. PMID 21080725. doi:10.1021/jm101115u.
12. ↑  O'Boyle, Niamh; Lisa Greene; Orla Bergin; Jean-Baptiste Fichet; Thomas McCabe; David G. Lloyd; Daniela M Zisterer; Mary J. Meegan (2011). "Synthesis, evaluation and structural studies of antiproliferative tubulin-targeting azetidin-2-ones" (PDF). *Bioorganic and Medicinal Chemistry* **19** (7): 2306–2625. doi:10.1016/j.bmc.2011.02.022. hdl:2262/54923.

Véxase tamén
------------

### Outros artigos

* Antibiótico beta-lactámico
* Azetidina
* Lactona

### Ligazóns externas

* Síntese de β-lactamas

|  |  |
| --- | --- |
| Control de autoridades | 
* Wd: Q41873
* JSTOR: beta-lactams
* MAG: 2778617581

 |

|  |  |
| --- | --- |
| Identificadores | 
* ChEBI: 35627
* IEDB: 117418
* MeSH: D047090
* MeSH: D02.065.589.099
* UMLS: C0282215

 |