Estrutura xeral dos ácidos fosfatídicos.
Ácido fosfatídico. No ácido fosfatídico X é un H. Os fosfoglicéridos teñen unha estrutura baseada no ácido fosfatídico, na cal X é unha molécula polar esterificada no fosfato.
Os **ácidos fosfatídicos** (abreviadamente PA) son un tipo de fosfolípido composto por un glicerol que ten esterificados os seus grupos OH con dous ácidos graxos e un ácido fosfórico. Tamén pode describirse como un diacilglicérido fosfatado, o fosfolípido máis simple. O ácido fosfórico está ionizado a pH celular, orixinando **fosfatidatos**. Os ácidos fosfatídicos diferéncianse uns doutros polos ácidos graxos que leven.

Os ácidos fosfatídicos son o esqueleto básico de todos os fosfolípidos, os cales levan unha molécula polar esterificada no fosfato do ácido fosfatídico, polo que reciben o nome de fosfatidil + nome da cabeza polar, por exemplo fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina etc. Os fosfolípidos son os principais constituíntes das membranas celulares.

O ácido fosfatídico é tamén o punto de partida para a síntese de triacilglicéridos (triglicéridos).

Biosíntese
----------

A ruta metabólica principal de síntesis *de novo* do ácido fosfatídico iníciase co glicerol 3-fosfato, o cal provén da dihidroxiacetona fosfato, un intermediario da glicólise, que é transformada polo encima glicerol-3-fosfato deshidroxenase:

Outra vía máis minoritaria de obtención de glicerol 3-fosfato é por fosforilación de glicerol libre catalizada pola glicerol quinase con consumo dun ATP.

A síntese *de novo* de ácido fosfatídico implica dous pasos con adición secuencial de dous ácidos graxos nos hidroxilos 1 e 2 do glierol 3-fosfato, reaccións catalizadas polas aciltransferases I e II; os ácidos graxos son traídos polo coencima A en forma de acilo graxos-CoA :

Ademais da síntese de novo, o ácido fosfatídico pode formarse doutras tres maneiras:

* Pola acción da fosfolipase D (PLD), por medio da hidrólise do enlace P-O da fosfatidilcolina para producir ácido fosfatídico e colina.
* Pola fosforilación dun diacilglicérido pola diacilglicerol quinase
* Pola acilación do ácido lisofosfatídico pola ácido lisofosfatídico-aciltransferase; esta é a vía metabólica máis común.

O ácido fosfatídico degrádase por conversión en diacilglicéridos pola fosfatidato fosfatase  ou en ácido liso-fosfatídico por acción da fosfolipase A.

Funcións do ácido fosfatídico na célula
---------------------------------------

As funcións exercidas polo ácido fosfatídico nas células poden agruparse en tres categorías:

* O ácido fosfatídico é o precursor para a biosíntese de moitos outros lípidos.
* As propiedades físicas do ácido fosfatídico teñen influencia na curvatura da membrana.
* O ácido fosfatídico actúa como un lípido sinalizador, recrutando proteínas citosólicas nas membranas axeitadas (por exemplo, a esfingosina quinase 1).

Estas tres funcións non son mutuamente excluíntes. Por exemplo, o ácido fosfatídico pode estar implicado na formación de vesículas ao favorecer a curvatura da membrana e recrutar as proteínas que levarán a cabo a tarefa de estrangulamento da vesícula e evaxinación, moito menos favorable enerxeticamente.

O ácido fosfatídico como precursor biosintético
-----------------------------------------------

O ácido fosfatídico é un lípido vital para a acélula, que actúa (directa ou indirectamente) como un precursor biosintético para a formación de todos os glicerolípidos da célula.

Nos mamíferos e lévedos, coñécense dúas rutas metabólicas para a síntese *de novo* do ácido fosfatídico, a vía do glicerol 3-fosfato e a da dihidroxiacetona fosfato. Nas bacterias, só funciona a primeira, e as mutacións que bloquean esta vía son letais, o que demostra a importancia do ácido fosfatídico na célula. Nos mamíferos e lévedos, nos que os encimas destas vías son redundantes, as mutacións nun destes encimas non son letais. Porén, hai que salientar que *in vitro* as diferentes aciltransferases mostran diferentes especificidades de substrato con respecto aos acil-CoAs que incorporan ácidos graxos ao ácido fosfatídico. Ademais as diferentes aciltransferases teñen tamén diferentes distribucións intracelulares, como o retículo endoplasmático, a mitocondria ou os peroxisomas, e hai diferentes concentracións locais de ácidos graxos activados. Isto suxire que as distintas aciltransferases presentes nas células de mamífero e lévedo poden ser responsables de producir distintos conxuntos de ácidos fosfatídicos.

A conversión do ácido fosfatídico en diacilglicerol (DAG) feita polas lípido fosfato fosfohidrolases (LPP) é o paso crítico para a produción de fosfatidilcolina (PC), fosfatidiletanolamina (PE) e fosfatidilserina (PS). Ademais, o diacilglicérido convértese en CDP-diacilglicérido, o cal é o precursor do fosfatidilglicerol (PG), do fosfatidilinositol (PI) e dos fosfoinosítidos (PIP, PIP2, PIP3).

As concentracións de ácido fosfatídico mantéñense a niveis extremadamente baixos na célula pola actividade das potentes lípido fosfato fosfohidrolases (LPP). Estas converten o ácido fosfatídico en diacilglicérido moi rapidamente e, como o diacilglicérido é o precursor de moitos outros lípidos, tamén el é metabolizado axiña formando lípidos de membrana. Isto significa que calquera aumento na produción de ácido fosfatídico ten que estar en correspondencia en cada momento cun aumento na actividade das LPPs e dos encimas do metabolismo dos diacilglicéridos.

O ácido fosfatídico é, por tanto, esencial para a síntese lipídica e a supervivencia da célula, aínda que, en condicións normais, mantense na célula en niveis moi baixos.

Propiedades biofísicas do ácido fosfatídico
-------------------------------------------

O ácido fosfatídico é o único fosfolípido que ten un grupo químico pequeno e fortemente cargado no extremo da molécula, que está situado moi próximo ao esqueleto de glicerol da molécula. Sábese que o ácido fosfatídico xoga un papel tanto na fisión de vesículas coma na fusión, e estas funcións poden relacionarse coas súas propiedades biofísicas.

Nos lugares da membrana onde hai evaxinación ou fusión de vesículas, a membrana é ou faise moi curvada. Un fenómeno esencial na evaxinación de vesículas, como as que transportan produtos desde o aparato de Golgi, é a creación na membrana dunha zona de estreitamento e a súa subseguinte estrangulación. Diversos estudos suxiren que este proceso pode estar dirixido por lípidos, e postulouse un papel central dos diacilglicéridos debido á súa forma molecular probablemente única na célula. A presenza de dúas cadeas de ácido graxo e a ausencia de grupos de cabeza adicionais orixina unha grande curvatura negativa na membrana.

A ácido lisofosfatídico-aciltransferase (LPAAT) BARS-50 foi tamén implicada na evaxinación de vesículas desde o aparato de Golgi. Isto suxire que a conversión do ácido lisofosfatídico en ácido fosfatídico podería afectar á curvatura da membrana. A actividade da LPAAT fai que se duplique o número de cadeas de ácido graxo, incrementando notablemente a área da sección do lípido que está "dentro" da membrana, á vez que o grupo de cabeza da superficie non sofre cambios. Isto pode dar lugar a unha maior curvatura negativa na membrana. Os investigadores da Universidade de Utrecht examinaron o efecto sobre a curvatura da membrana do ácido lisofosfatídico comparado co do ácido fosfatídico medindo o efecto destes na temperatura de transición da fosfatidiletanolamina das bicapas lipídicas a fases non laminares utilizando 31P-NMR (resonancia magnética nuclear). A curvatura inducida por estes lípidos demostrou ser dependente non só da estrutura do ácido lisofosfatídico en relación coa do ácido fosfatídico senón tamén de propiedades dinámicas, como a hidratación dos grupos químicos de cabeza e de interaccións inter- e intramoleculares. Por exemplo, o Ca2+ pode interaccionar con dúas moléculas de ácido fosfatídico para formar un complexo neutro pero moi curvado. A neutralización das cargas das cabezas polares, que doutro modo orixinarían repulsión, e a ausencia de calquera impedimento estérico permite interaccións intermoleculares moito máis fortes entre as cadeas de ácidos graxos, orixinando microdominios ricos en ácido fosfatídico. Así, *in vitro*, os cambios fisiolóxicos de pH, temperatura, e concentracións de catións teñen intensos efectos sobre a curvatura da membrana inducidos polos ácidos fosfatídico e lisofosfatídico. 
A interconversión entre o ácido lisofosfatídico, o ácido fosfatídico e os diacilglicéridos, xunto cos cambios no pH e na concentración de catións, poden causar que a membrana se dobre e desestabilice, polo que teñen unha influencia directa na fisión de membranas simplemente debido ás súas propiedades biofísicas. Non obstatante, aínda que os ácidos fosfatídico e lisofosfatídico está claro que *in vitro* afectan á curvatura da membrana; non está tan claro que o fagan *in vivo*.

O papel exercido polos ácidos fosfatídico e lisofosfatídico, e dos diacilglicéridos de promover a curvatura da membrana non impide que tamén teñan un papel no recrutamento de proteínas na membrana. Por exemplo, os requirimentos de Ca2+ para a fusión de liposomas complexos non se ve moi afectada pola adición de anexina I, pero si se reduce pola fosfolipase D (PLD). Porén, con anexina I *e* PLD actuando conxuntamente, o grao de fusión de membranas se ve moi aumentado, e o requirimento de Ca2+ redúcese case 1000 veces ata case os niveis fisiolóxicos.

Deste modo, as funcións metabólicas, biofísicas o recrutamento e o papel sinalizador do ácido fosfatídico poden estar interrelacionadas.

Medidda da produción de ácido fosfatídico
-----------------------------------------

Como os ácidos fosfatídicos son rapidamente convertidos en diacilglicéridos, esas moléculas teñen unha vida moi curta na célula. Isto significa que é difícil medir a produción de ácido fosfatídico e, por tanto, estudar as súas funcións na célula. Porén, a actividade da fosfolipase D (PLD) pode medirse pola adición de alcohois primarios á célula. A fosfolipase D leva a cabo entón a reacción de transfosfatidilación, en vez dunha reacción de hidrólise, producindo fosfatidil alcohois en lugar de ácidos fosfatídicos. Os fosfatidil alcohois son vías metabólicas sen saída, e poden ser doadamente extraídos e medidos. Así poden medirse a actividade da fosfolipase D e a produción de ácidos fosfatídicos, e, bloqueando a formación de ácidos fosfatídicos, interfírese a función destes nos procesos celulares.

O ácido fosfatídico como lípido de sinalización
-----------------------------------------------

Como xa se explicou, a fosfolipase D (PLD) hidroliza a fosfatidilcolina a ácido fosfatídico e colina. Como a colina é moi abundante na célula, a actividade da PLD non está afectada significativamente polos niveis de colina; e é improbable que a colina exerza unha función sinalizadora.

O papel da activación da fosfolipase D en numerosos contextos de sinalización celular, combinada coa comentada ausencia de función sinalizadora da colina, suxire que o ácido fosfatídico é importante na sinalización. Porén, o ácido fosfatídico é convertido rapidamente en diacilglicéridos, e os diacilglicéridos tamén se sabe que son moléculas sinalizadoras. Isto formula a cuestión de se o ácido fosfatídico ten un papel directo na sinalización ou se, polo contrario, simplemente actúa como un precursor para a produción de diacilglicéridos. Se se encontra que o ácido fosfatídico actúa soamente como un precursor dos diacilglicéridos, entón pódese facer a pregunta de por que as células terían que producir os diacilglicéridos utilizando dous encimas cando dispoñen tamén de fosfolipase C (PLC) que podería producir os diacilglicéridos nunha soa reacción.

O ácido fosfatídico producido pola PLD ou pola diacilglicérido quinase (DAGK) pode distinguirse pola adición de [γ-32P]ATP. Este método mostra se o grupo fosfato deriva da actividade da quinase recente ou se procedía da fosfatidilcolina.

Aínda que o ácido fosfatídico e os diacilglicéridos son interconvertibles, non actúan nas mesmas vías metabólicas. Os estímulos que activan a PLD non activan outros encimas que actúan na ruta despois dos diacilglicéridos, e viceversa. Por exemplo, comprobouse que a adición de PLD ás membranas dá lugar á produción de ácido fosfatídico marcado con [32P] e fosfoinosítidos marcados con [32P]. A adición de inhibidores da diacilglicérido quinase elimina a produción de ácido fosfatídico marcado con [32P] pero non a produción de fosfoinosítidos estimulada pola PLD.

É posible que, malia que o ácido fosfatídico e os diacilglicéridos son interconvertibles, se poidan manter conxuntos separados de lípidos sinalizadores e non sinalizadores. Certos estudos suxeriron que a sinalización por diacilglicéridos está mediada polos diacilglicéridos poliinsaturados, entanto que o ácido fosfatídico derivado da actividade da PLD é monoinsaturado ou saturado. Deste xeito, o ácido fosfatídico saturado/insaturado funcional pode ser degradado hidrolizándoo para formar diacilglicéridos saturados/monoinsaturados non funcionais, e os diacilglicéridos poliinsaturados funcionais poden ser degradados converténdoos en ácido fosfatídico poliinsaturado non funcional.

Este modelo suxire que o ácido fosfatídico e os diacilglicéridos efectores deberían poder distinguir lípidos cos mesmos grupos químicos de cabeza pero con diferentes ácidos graxos. Aínda que algunhas proteínas de unión a lipidos poden inserirse nas membranas e poderían hipoteticamente recoñecer o tipo de ácido graxo ou as propiedades adquiridas pola membrana, moitas proteínas de unión a lípidos son citosólicas e localízanse na membrana por medio da unión a só as cabezas polares dos lípidos. Quizais os distintos ácidos graxos poden afectar ao ángulo en que se orientan as cabezas polares na membrana. De ser este o caso, iso suxeriría que o dominio de unión ao ácido fosfatídico non só debe poder unirse a el especificamente senón que tamén debe poder identificar as cabezas polares que están colocadas no ángulo correcto. Calquera que for o mecanismo, dita especificidade é posible, como se ve na diacilglicérido quinase dos testículos de porco, que é específica para diacilglicéridos poliinsaturados , e en dúas lípido fosfato fosforilases (LPP) dos hepatocitos de ratas que desfosforilan diferentes especies de ácido fosfatídico con diferentes actividades. Ademais, a estimulación da actividade SK1 pola fosfatidilserina *in vitro* varía moito dependendo de se estamos utilizando as especies dioleoíl (C18:1), distearoíl (C18:0), ou 1-estearoíl, 2-oleoíl da fosfatidilserina. 
Xa que logo, parece que, aínda que o ácido fosfatídico e os diacilglicéridos son interconvertibles, distintas especies de lípidos poden ter diferentes actividades biolóxicas; e isto pode permitir que ambos os lípidos teñan vías de sinalización separadas.

Proteínas coñecidas que interaccionan co ácido fosfatídico
----------------------------------------------------------

Esfingosina quinase 1, PDE4A1, Raf1, mTOR, Proteína fosfatase 1, SHP1, Spo20p, p47phox, PKCε, fosfolipase Cβ, fosfatidilinositol (4,5)-bisfosfato.

Notas
-----

1. 1 2  Devlin, T. M. 2004. *Bioquímica*, 4ª edición. Reverté, Barcelona. ISBN 84-291-7208-4
2. ↑  Liscovitch M, Czarny M, Fiucci G, Tang X (2000). "Phospholipase D: molecular and cell biology of a novel gene family". *Biochem. J*. 345 Pt 3 (3): 401–15. PMC 1220771. PMID 10642495. doi:10.1042/0264-6021:3450401.
3. 1 2  Brindley DN, Waggoner DW (1996). "Phosphatidate phosphohydrolase and signal transduction". *Chem. Phys. Lipids* **80** (1–2): 45–57. PMID 8681429. doi:10.1016/0009-3084(96)02545-5.
4. ↑  Brindley DN, Waggoner DW (1998). "Mammalian lipid phosphate phosphohydrolases". *J. Biol. Chem.* **273** (38): 24281–4. PMID 9733709. doi:10.1074/jbc.273.38.24281. Arquivado dende o orixinal o 24 de setembro de 2019. Consultado o 14 de novembro de 2011.
5. ↑  Delon C; Manifava M; Wood E; et al. (2004). "Sphingosine kinase 1 is an intracellular effector of phosphatidic acid". *J. Biol. Chem.* **279** (43): 44763–74. PMID 15310762. doi:10.1074/jbc.M405771200.
6. 1 2 3  Athenstaedt K, Daum G (1999). "Phosphatidic acid, a key intermediate in lipid metabolism". *Eur. J. Biochem.* **266** (1): 1–16. PMID 10542045. doi:10.1046/j.1432-1327.1999.00822.x. Arquivado dende o orixinal o 18 de xaneiro de 2013. Consultado o 14 de novembro de 2011.  Arquivado 18 de xaneiro de 2013 en Archive.is
7. 1 2  Weigert R; Silletta MG; Spanò S; et al. (1999). "CtBP/BARS induces fission of Golgi membranes by acylating lysophosphatidic acid". *Nature* **402** (6760): 429–33. PMID 10586885. doi:10.1038/46587.
8. 1 2  Blackwood RA; Smolen JE; Transue A; et al. (1997). "Phospholipase D activity facilitates Ca2+-induced aggregation and fusion of complex liposomes". *Am. J. Physiol.* **272** (4 Pt 1): C1279–85. PMID 9142853.
9. ↑  Shemesh T, Luini A, Malhotra V, Burger KN, Kozlov MM (2003). "Prefission Constriction of Golgi Tubular Carriers Driven by Local Lipid Metabolism: A Theoretical Model". *Biophys. J.* **85** (6): 3813–27. Bibcode:2003BpJ....85.3813S. PMC 1303683. PMID 14645071. doi:10.1016/S0006-3495(03)74796-1. Arquivado dende o orixinal o 07 de maio de 2008. Consultado o 14 de novembro de 2011.  Arquivado 07 de maio de 2008 en Archive.is
10. 1 2  Kooijman EE, Chupin V, de Kruijff B, Burger KN (2003). "Modulation of membrane curvature by phosphatidic acid and lysophosphatidic acid". *Traffic* **4** (3): 162–74. PMID 12656989. doi:10.1034/j.1600-0854.2003.00086.x. Arquivado dende o orixinal o 18 de xaneiro de 2013. Consultado o 14 de novembro de 2011.  Arquivado 18 de xaneiro de 2013 en Archive.is
11. ↑  Morris AJ, Frohman MA, Engebrecht J (1997). "Measurement of phospholipase D activity". *Anal. Biochem.* **252** (1): 1–9. PMID 9324933. doi:10.1006/abio.1997.2299.
12. 1 2  Hodgkin MN, Pettitt TR, Martin A, Michell RH, Pemberton AJ, Wakelam MJ (1998). "Diacylglycerols and phosphatidates: which molecular species are intracellular messengers?". *Trends Biochem. Sci.* **23** (6): 200–4. PMID 9644971. doi:10.1016/S0968-0004(98)01200-6.
13. ↑  Wakelam MJ (1998). "Diacylglycerol--when is it an intracellular messenger?". *Biochim. Biophys. Acta* **1436** (1–2): 117–26. PMID 9838074. doi:10.1016/S0005-2760(98)00123-4.
14. ↑  Cockcroft S, Baldwin JM, Allan D (1984). "The Ca2+-activated polyphosphoinositide phosphodiesterase of human and rabbit neutrophil membranes". *Biochem. J.* **221** (2): 477–82. PMC 1144062. PMID 6089740.
15. ↑  Moritz A, De Graan PN, Gispen WH, Wirtz KW (1992). "Phosphatidic acid is a specific activator of phosphatidylinositol-4-phosphate kinase". *J. Biol. Chem.* **267** (11): 7207–10. PMID 1313792. Arquivado dende o orixinal o 24 de setembro de 2019. Consultado o 14 de novembro de 2011.
16. ↑  Bocckino SB, Blackmore PF, Wilson PB, Exton JH (1987). "Phosphatidate accumulation in hormone-treated hepatocytes via a phospholipase D mechanism". *J. Biol. Chem.* **262** (31): 15309–15. PMID 3117799. Arquivado dende o orixinal o 24 de setembro de 2019. Consultado o 14 de novembro de 2011.
17. ↑  Hodgkin MN, Gardner SD, Rose S, Paterson A, Martin A, Wakelam MJ (1997). "Purification and characterization of sn-1-stearoyl-2-arachidonoylglycerol kinase from pig testes". *Biochem. J*. 322 ( Pt 2) (Pt 2): 529–34. PMC 1218222. PMID 9065773.
18. ↑  Fleming IN, Yeaman SJ (1995). "Purification and characterization of N-ethylmaleimide-insensitive phosphatidic acid phosphohydrolase (PAP2) from rat liver". *Biochem. J*. 308 ( Pt 3) (Pt 3): 983–9. PMC 1136819. PMID 8948459.
19. ↑  Olivera A, Rosenthal J, Spiegel S (1996). "Effect of acidic phospholipids on sphingosine kinase". *J. Cell. Biochem.* **60** (4): 529–37. PMID 8707892. doi:10.1002/(SICI)1097-4644(19960315)60:4<529::AID-JCB9>3.0.CO;2-U.

| * v
* c
* e
Tipos de lípidos |
| --- |
| Xeral | Anfipático ·  Micela ·  Saponificación ·  Graxa saturada ·  Graxa insaturada ·  Ácido graxo esencial |
| Ácidos graxos | Ácido palmítico ·  Ácido esteárico ·  Ácido oleico ·  Ácido linoleico ·  Ácido α-linolénico ·  Ácido araquidónico |
| (Acil)glicéridos | Monoglicéridos ·  Diglicéridos ·  Triglicéridos ·  |
| Ceras | Ceras |
| Fosfoglicéridos | Fosfatidilcolina ·  Fosfatidiletanolamina ·  Fosfatidilserina ·  Fosfatidilinositol ·  Fosfatidilglicerol ·  Cardiolipina ·  Lecitina ·  Ácido fosfatídico ·  Ácido lisofosfatídico |
| Esfingolípidos | Ceramidas ·  Esfingomielinas ·  Glicoesfingolípidos  ·  |
| Glicolípidos | Gangliósidos ·  Cerebrósidos ·  Globósidos ·  |
| Esteroides | Esterol ·  Colesterol  ·  Lanosterol ·  Corticoides ·  Esteroides sexuais |
| Terpenos | Escualeno ·  Carotenoides (Carotenos ·  Xantofilas) |
| Eicosanoides | Prostanoides (Prostaglandinas ·  Prostaciclinas ·  Tromboxanos) ·  Leucotrienos |
| Compoñentes | Esfingosina ·  Glicerol ·  Isopreno ·  Colina ·  Etanolamina ·  Serina ·  Inositol ·  Fosfato |

|  |  |
| --- | --- |
| Control de autoridades | 
* Wd: Q66000256
* EBID: ID
* JSTOR: phosphatidic-acids
* MAG: 2776909261

 |

|  |  |
| --- | --- |
| Identificadores | 
* ChEBI: 16337
* IEDB: 135396
* KEGG: C00416
* MeSH: D010712
* MeSH: D10.570.755.375.760

 |