**Fosmet** (*phosmet*) é un insecticida organofosfato derivado da ftalimida, non sistémico usado en plantas e animais. É usado principalmente en maceiras para o control da eiruga *Cydia pomonella*, aínda que tamén se usa nunha ampla variedade de cultivos de froitas, plantas ornamentais e viñas para o control de áfidos, outros insectos chuchadores, ácaros e moscas do vinagre.

Historia
--------

O primeiro uso rexistrado do fosmet foi nos Estados Unidos en 1966 en diversos cultivos, como árbores froiteiras (maceiras, pereiras, pexegueiros) e árbores de froitos secos (amendoeiras, nogueiras) como tratamento para diversas pragas, como *Cydia pomonella*, Tortricidae e outras. Tamén se rexistrou o seu uso co gando vacún, porcino e cans para o tratamento dos piollos, pulgas e carrachas. Tamén se pode usar en xardíns domésticos para árbores e arbustos. Fosmet está usandose en todo o mundo.

Estrutura e reactividade
------------------------

Fosmet é un organofosfato, que consta dunha ftalimida e un éster ditiofosfato, con dous grupos metilo. A estrutura é un anel bencénico conectado a unha imida, que está conectado ao ditiofosfato.

Síntese
-------

O fosmet prodúcese pola reacción de *N*-clorometilftalimida co ácido dimethilditiofosfórico. O primeiro, á súa vez, pode prepararse pola reacción da ftalimida co formaldehido e o cloruro de hidróxeno. O fosmet pode tamén obterse por condensación da ftalimida con formaldehido e a conversión do produto a cloruro, que reacciona con dimetilfosforoditioato de sodio.

Síntese do fosmet

Mecanismos de acción
--------------------

Como organofosfato, o fosmet inhibe competitivamente a pseudocolinesterase e a acetilcolinesterase (AChE), impedindo a hidrólise e a inactivación da acetilcolina. Os seus efectos inhibitorios sobre o encima AChE orixinan un exceso patolóxico de acetilcolina no corpo. A acetilcolina acumúlase nas unións nerviosas, causando un mal funcionamento do sistemas nerviosos simpático, parasimpático e nervios periféricos e parte do sistema nervioso central. Poden desenvolverse signos clínicos do exceso colinérxico. O mecanismo de inhibición consiste no bloqueo polo fosfmet do sitio activo do encima que se une á porción éster da acetilcolina.

Se aparecen signos de inhibición da colinesterase, poden coadministrarse como antídotos a atropina e a pralidoxima.

Biotransformación
-----------------

### Absorción

A absorción de fosmet no corpo é rápida, baseándose en estudos en ratas vivas, cunha case completa absorción (84,4%) en 24 horas de administrar unha dose. Media hora despois da dose chégase ao pico de concentración en sangue. A eliminación do produto ten lugar en dúas fases. A primeira fase corresponde á distribución do composto nos tecidos e observouse unha vida media de 0,2 a 6 horas. A segunda fase corresponde á eliminación directa do composto e ten unha vida media significativamente máis longa de 41 a 1543 horas.

### Distribución

A distribución do composto pode observarse e analizarse en cada dose nunha variedade de tecidos. As áreas que mostran o maior nivel de actividade poden encontrarse no fígado e no sangue total, xa que alí é onde teñen lugar a maior parte dos procesos metabólicos. O nivel inferior de actividade para o composto pode observarse no óso e graxas do individuo.

### Excreción

A principal vía excretora do fosmet é pola urina (máis do 70% do composto) e feces (do 4,5 ao 9,9%). En 12 horas máis do 50% da radioactividade co que se marcou o produto foi eliminada do organismo animal. Tamén parece haber unha relación entre a dose dada a un organismo e a excreción do composto e da radioactividade. En estudos en animais vivos obsérvase que a unha dose maior, a excreción do composto é significativamente máis lenta que a doses menores. Inversamente, hai unha maior radioactividade cunha exposición aguda que cunha exposición repetida.

### Metabolismo

No metabolismo do fosmet, hai dous metabolitos principais que se producen e excretan na urina, o ácido *N*-(metilsulfinilmetil)-ftalámico (U3) e o ácido *N*-(metilsulfonilmetil)-ftalámico (U6). O composto sofre unha serie de reaccións químicas como a hidrólise do tiofosforilo, a *S*-metilación e a hidrólise do anel ftalamida ao respectivo ácido ftalámico. O proceso remata coa sulfoxidación, realizada por unha monooxixenase que contén FAD, do xofre en sulfóxido (U3) ou en sulfona (U6). Ademais, a análise de feces de rata e cascuda e de urina de rata en estudos en animais vivos mostraron que o fosmet se metaboliza no fígado, oxidándose a fosmet-oxón. Isto foi despois validado en estudos in vitro usando microsomas de fígado de rata, para o cal o C-fosmet se incuba con ditos microsomas, confirmando a metabolización do composto. O composto resultante do metabolismo xunto cos metabollitos U3 e U6 é o análogo con oxíxeno do fosmet, o fosmet-oxón.

Efectos colaterais
------------------

Os insecticidas organofosfatos son os máis ampliamente usados e máis frecuentemente implicados en envelenamentos humanos mortais. Poden ser absorbidos pola pel e houbo casos de envelenemento accidental orixinados por esa exposición. A contaminación accidental da comida cos insecticidas é tamén posible.

Os efectos adversos do fosmet son causados pola inhibición das colinesterases. O envelenamento agudo orixina un movemento muscular incontrolable, que nos casos graves pode causar convulsións, depresión respiratoria e posible morte se non se trata.

Un estudo epidemiolóxico de granxeiros que avaliaba a súa exposición ao insecticida mostrou que os granxeiros que aplicaron o fosmet a animais tiñan exposicións medibles, pero os niveis eran menores do que se observaba con outras aplicacións de pesticidas. As exposicións por inhalación eran insignificantes cando se comparaban coas exposicións dérmicas, que se producen principalmente nas mans. A roupa, especialmente as luvas, proporcionan unha protección substancial ante a exposición.

A acumulación de acetilcolina causa síntomas que imitan as accións da acetilcolina muscarínicas, nicotínicas e sobre o sistema nervioso central.

Os signos e síntomas muscarínicos son opresión no peito, broncoconstrición, bradicardia e constrición das pupilas. Aumentan a salivación, lacrimación e suoración, e increméntase o peristaltismo, orixinando náuseas, vómitos e diarreas.

Os síntomas nicotínicos son o resultado da acumulación de acetilcolina nas terminacións nerviosas motoras nos músculos esqueléticos e ganglios. Prodúcese fatiga, contraccións involuntarias e debilidade muscular, que poden afectar aos músculos respiratorios.

A acumulación de acetilcolina no sistema nervioso central causa diversos signos e síntomas, como tensión, ansiedade, ataxia, convulsións, desacougo, insomnio e coma.

Tratamento
----------

O envelenamento de compostos organofosforados pode tratarse e poden aliviarse os síntomas agudos.

A pralidoxima pode administrarse para rexenerar a acetilcolinesterase. Actúa en lugar do grupo hidroxilo da serina no encima e forma un complexo co resto de organofosforado. Debe administrarse rapidamente despois do envelenamento. Ademais, os efectos fisiolóxicos da acumulación de acetilcolina poden antagonizarse pola administración de atropina.

Deberían usarse a atropina e a pralidoxima en conxunción, porque o efecto sinérxico é maior que se se usan separadamente.

Toxicidade
----------

O fosmet é un composto moderadamente tóxico, clasificándose na toxicidade de clase II da EPA.

O fosmet non causa toxicidade reprodutora e non é probable que cause efectos teratoxénicos, pero os datos dispoñibles non son suficientes como para sacar unha conclusión firme sobre a carcinoxenicidade do fosmet. O principal órgano ao que afecta o fosmet é o sistema nervioso.

Usando a Marxe de Exposición (MOE) para avaliar o risco do fosmet, a EPA considerou que hai pouca ou ningunha preocupación de que o fosmet teña un MOE de 100 ou máis. A principal preocupación toxicolóxica para a EPA é a inhibición da colinesterase; un efecto tóxico común do envelenamento por organosfosfatos.

A táboa de abaixo mostra o nivel de ningún efecto adverso observado (NOAEL) e o nivel de efecto adverso observado máis baixo (LOAEL) da exposición a curto e longo prazo en ratas.

|  |  |  |
| --- | --- | --- |
|  | NOAEL | LOAEL |
| Curto prazo | 15 mg/kg/día | 22,5 mg/kg/día |
| Longo prazo | 1,1 mg/kg/día | 1,8 mg/kg/día |

### Saúde fetal

A investigación sobre os efectos do fosmet (e doutros insecticidas organofosfatos/clorados) sobre a placenta indican que o fosmet entra na placenta e chega ao feto. Ademais, o composto fai diminuír a actividade da PI 4-quinase no núcleo, pero non ten efecto sobre a PI 4-quinase da membrana. Que afecte á actividade da PI 4-quinase suxire efectos detrimentais sobre diferentes procesos regulados por 4-fosfoinosítidos. Porén, cómpre facer máis investigacións sobre as consecuencias do fosmet e outros organofosfatos sobre a fisiopatoloxía da placenta.

Os estudos in vitro mostraron que o fosmet induce a apoptose no trofoblasto por estrés oxidativo.

### Sistema endócrino

#### Estróxenos

O fosmet deu resultados positivos nos ensaios de inhibición da aromatase, o que indica que o fosmet fai diminuír a actividade da aromatase, encima que intervén na biosíntese de estróxenos.

#### Andróxenos

O fosmet dá resultados positivos nos ensaios de unión ao receptor de andróxenos, o que indica que se une ao receptor de andróxenos.

É necesario facer máis investigacións para atopar os efectos fisiolóxicos da inhibición da aromatase e da unión ao receptor de andróxenos.

Seguridade
----------

O fosmet está na Lista de Substancias Extremadamente Perigosas do US Emergency Planning. É un pesticida moi tóxico para as abellas.

Pode ser mortal se se inhala ou absorbe pola pel.

A EPA dos EUA non expresa preocupación polo risco agudo dietario a través dos alimentos e auga. Porén, hai preocupación sobre os traballadores que están en contacto co fosmet ao mesturalo, manipulalo e cargalo, os cales están en risco de inhalalo ou de exposición cutánea.

Notas
-----

1. ↑  "Phosmet Safety Card". Arquivado dende o orixinal o 2006-09-24. Consultado o 2006-08-06.
2. 1 2 3 4  "Phosmet". *EXTOXNET*. 1996. Consultado o 2006-08-06.
3. ↑  Environmental Protection Agency. (2006). *Reregistration Eligibility Decision for Phosmet* Washington, D.C.: Office of Prevention, Pesticides, and Toxic Substances
4. ↑  Müller, Franz; Streibert, Hans Peter; Farooq, Saleem (2009). "Acaricides". *Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry* (en inglés). American Cancer Society. ISBN 978-3527306732. doi:10.1002/14356007.a01\_017.pub2.
5. ↑  "Frequently Asked Questions About Organophosphates". *National Center for Environmental Health*. CDC. Consultado o 2018-03-23.
6. 1 2 3 4  Timbrell, John A. (2009). *Principles of biochemical toxicology* (4ª ed.). Nova York: Informa Healthcare. ISBN 9780849373022. OCLC 243818515.
7. 1 2 3  "HSDB: PHOSMET". *TOXNET*. U.S. National Library of Medicine, National Institutes of Health, Health & Human Services. Consultado o 2018-03-28.
8. ↑  Pohanish, Richard P. *Sittig's handbook of pesticides and agricultural chemicals* (2ª ed.). Norwich, New York. ISBN 9781455731480. OCLC 893680450.
9. 1 2 3 4  "CHL Report For Phosmet" (PDF). Arquivado dende o orixinal (PDF) o 30 de marzo de 2018. Consultado o 20 de maio de 2023.
10. ↑  "Cholinesterase Inhibition". *pmep.cce.cornell.edu*. Consultado o 2018-03-23.
11. ↑  Stewart, P. A.; Fears, T.; Kross, B.; Ogilvie, L.; Blair, A. (febreiro de 1999). "Exposure of farmers to phosmet, a swine insecticide". *Scandinavian Journal of Work, Environment & Health* **25** (1): 33–38. ISSN 0355-3140. PMID 10204668. doi:10.5271/sjweh.380.
12. 1 2  Environmental Protection Agency. (2007). *Reregistration Decisions on Nine Phosmet "Time-Limited" Uses* Washington, D.C.: Office of Prevention, Pesticides, and Toxic Substances
13. ↑  Waliszewski, S. M.; Aguirre, A. A.; Infanzón, R. M.; Siliceo, J. (setembro de 2000). "Carry-over of persistent organochlorine pesticides through placenta to fetus". *Salud Publica de Mexico* **42** (5): 384–390. ISSN 0036-3634. PMID 11125622. doi:10.1590/s0036-36342000000500003.
14. ↑  Souza, María S.; Magnarelli de Potas, Gladis; Pechén de D'Angelo, Ana M. (2004). "Organophosphorous and organochlorine pesticides affect human placental phosphoinositides metabolism and PI-4 kinase activity". *Journal of Biochemical and Molecular Toxicology* **18** (1): 30–36. ISSN 1095-6670. PMID 14994277. doi:10.1002/jbt.20003.
15. ↑  Guiñazú, Natalia; Rena, Viviana; Genti-Raimondi, Susana; Rivero, Virginia; Magnarelli, Gladis (abril de 2012). "Effects of the organophosphate insecticides phosmet and chlorpyrifos on trophoblast JEG-3 cell death, proliferation and inflammatory molecule production". *Toxicology in Vitro* **26** (3): 406–413. ISSN 1879-3177. PMID 22265773. doi:10.1016/j.tiv.2012.01.003.

|  |  |
| --- | --- |
| Control de autoridades | 
* Wd: Q421379
* MAG: 2779119602

 |

|  |  |
| --- | --- |
| Identificadores | 
* CAS: 732-11-6
* ChEBI: 38786
* ChEMBL: CHEMBL1481873
* ChemSpider: 12367
* DrugBank: 11448
* DTXSID: DTXSID5024261
* ECHA: 100.010.899
* KEGG: C18756
* MeSH: D010706
* MeSH: D02.705.400.625.670
* PubChem: 12901
* UNII: VN04LI540Y

 |