Substancia P.  
Número CAS: 33507-63-0.

|  |
| --- |
|  |
| Modelo da substancia P |
| Taquiquinina, precursor 1 |
| **Identificadores** |
| Símbolo |  ? |
| Símbolos alt. | TAC2, NKNA |
| Entrez | 6863 |
| HUGO | 11517 |
| OMIM | 162320 |
| RefSeq | NM\_003182 |
| UniProt | P20366 |
| **Outros datos** |

En neurociencia, a **substancia P** (SP)  é un neuropéptido de 11 aminoácidos que funciona como neurotransmisor e neuromodulador no sistema nervioso. Pertence á familia de neuropéptidos da taquiquinina. A substancia P, xunto co neuropéptido moi relacionado neuroquinina A (NKA), prodúcense a partir dunha poliproteína precursora que sofre un empalme diferencial, codificada no xene preprotaquiquinina A do cromosoma 7 humano. A secuencia de aminoácidos da substancia P é a seguinte::

* Arg Pro Lys Pro Gln Gln Phe Phe Gly Leu Met.

A substancia P libérase dos terminais de nervios sensoriais especíificos, encóntrase no cerebro e medula espiñal, e está asociada con procesos inflamatorios e a dor.

Descubrimento
-------------

A substancia P foi descuberta en 1931 por Ulf von Euler e John H. Gaddum como un extracto de tecido que causaba a contracción intestinal *in vitro*. A súa distribución nos tecidos e accións biolóxicas foron investigadas nas seguintes décadas. En 1983, illouse a neuroquinina A (previamente coñecida como substancia K ou neuromedina L) da medula espiñal do porco e viuse que tamén estimulaba a contracción intestinal.

Receptor
--------

O receptor endóxeno da substancia P é o receptor neuroquinina 1 (NK1-R). Pertence á subfamilia do receptor da taquiquinina dos receptores acoplados á proteína G (GPCR). Tamén se descubriron outros subtipos de neuroquinina e receptores da neuroquinina que interaccionan coa substancia P. Os residuos de aminoácidos responsables da unión da substancia P e os seus antagonistas están presentes nos bucles extracelulares (que asoman fóra da membrana) e rexións transmembrana (dentro da membrana) da NK-1. A unión da substncia P ao NK-1-R dá lugar á internalización por un mecanismo dependente da clatrina ao interior de endosomas acidificados nos que o complexo se disocia. A substancia P é despois degradada e o NK-1-R volve a expresarse na superficie celular. A substancia P e o receptor NK1 están amplamente distribuídos no cerebro e encóntranse especificamente en rexións do cerebro que regulan a emoción (hipotálamo, amígdala cerebral, e a substancia gris periacuedutal). Atópase tamén en estreita associación coa serotonina (5-HT) e as neuronas que conteñen noradrenalina (norepinefrina) que son a diana das drogas antidepresivas correntes. O promotor do xene da substancia P contén rexións que son sensibles ao AMPc, factor de transcrición AP-1, AP-4, CEBPB  e factor de crecemento epidérmico. Como estas rexións están relacionadas con vías de transdución de sinais celulares mediadas por citocinas, propúxose que citocinas e factores neurotrópicos poden inducir a expresión de NK-1. A substancia P pode tamén inducir as citocinas que poden inducir os factores de transcrición de NK-1.

Funcións
--------

A substancia P é un importante elemento na percepción da dor. A función sensitiva da substancia P pénsase que está relacionada coa transmisión da información de dor ao sistema nervioso central. A substancia P coexiste co neurotransmisor excitatorio glutamato nas fibras aferentes primarias que responden á estimulación dolorosa. A substancia P foi asociada coa regulación de trastornos do estado de ánimo, ansiedade, estrés, reforzo, neuroxénese, ritmo respiratorio, neurotoxicidade, náusea/vómito, dor e nocicepción. A substancia P e outros neuropéptidos sensoriais poden ser liberados polos terminais periféricos das fibras nerviosas sensoriais da pel, músculo e articulacións. Propúxose que esta liberación está implicada na inflamación neuroxénica, que é unha resposta inflamatoria local a certos tipos de infección ou dano. A función regulatoria da substancia P tamén implica a regulación do seu receptor de alta afinidade, NK-1. Os antagonistas do receptor da substancia P poden ter importantes aplicacións terapéuticas no tratamento de varias doenzas relacionadas co estrés, ademais do seu potencial como analxésicos.

### Vómito

O centro do vómito no bulbo raquídeo contén grandes concentracións de substancia P e o seu receptor, ademais doutros neurotransmisores como a colina, histamina, dopamina, serotonina, e opioides. A súa activación estimula o reflexo do vómito. Existen diferentes vías do vómito (eméticas), e a substancia P/NK1R parece ser a vía final común para regular o vómito. O antagonista da substancia P aprepitant utilízase no tratamento das náuseas/vómitos inducidos pola quimioterapia.

### Dor

A substancia P está implicada na nocicepción, transmitindo información sobre danos nos tecidos desde os receptores periféricos ao sistema nervioso central, onde serán convertidos na sensación de dor. Teorizouse que xoga un papel na fibromialxia. A capsaicina reduce os niveis de substancia P, seguramente ao reducir o número de fibras C nerviosas ou causando que estes nervios sexan máis tolerantes. Deste xeito, a capsaicina é utilizada clinicamente como analxésico e axente antiinflamatorio para reducir a dor asociada coa artrite e moitos tipos de neuralxia. A redución do limiar de resposta a estímulos nocivos por administración central dos agonistas K2 e K3 suxire un papel da substancia P e da neuroquinina A na nocicepción. Baseándose en estudos recentes, propúxose que os antagonistas dos receptores NK1, e posiblemente NK2, poderían utilizarse para desenvolver fármacos analxésicos.
Os ratos que teñen interrompido o xene que codifica a substancia P/NKA presentan respostas á dor nociceptiva moi reducidas cando os estímulos son de moderados a intensos. Viuse que os comportamentos dolorosos inducidos por estimulación mecánica, térmica, e química dos tecidos somáticos e viscerais estaban reducidos nos ratos mutantes que carecen de substancia P/NKA. Porén, propúxose que a impotancia da substancia P e a NKA nas respostas á dor dos animais se aplica soamente a certa "fiestra" de intensidades dolorosas, e, cando a intensidade dos estímulos dolorosos se incrementa máis, as respostas dos ratos knockout non son moi diferentes das dos ratos normais.

A substancia P incrementa a actividade do glutamato (actividade NMDA) no sistema nervioso central, e está asociada co desenvolvemento de edema cerebral e déficits funcionais despois dun dano traumático no cerebro.

### Crecemento celular

A substancia P estimula o crecemento celular en cultivos, e promove a curación de feridas nas chagas cutáneas abertas en humanos.

### Diabetes

A substancia P inxectada nos nervios pancreáticos reverte a diabetes nos ratos  pero os efectos na secreción de insulina parecen ser dependentes da especie. Nos humanos, a substancia P administrada por vía intravenosa parece facer decrecer a liberación de insulina e causa flutuacións nos niveis de azucre sanguíneos.

### Vasodilatación

A substancia P tamén ten efectos vasodilatadores potentes. A vasodilatación inducida pola substancia P é dependente da liberación de óxido nítrico. A substancia P está implicada na vasodilatación mediada por reflexo axónico que produce calor e eritema local e pápulas na pel. A vasodilatación inducida pola substancia P é dependente do receptor NK1 localizado no endotelio. En contraste con outros neuropéptidos estudados na pel humana, a vasodilatación inducida pola substancia P declina durante a súa continua infusión. Isto suxire que posiblemente hai unha internalizasción da neuroquinina-1 (NK1). Como é habitual en moitos vasodilatadores, é tamén broncoconstritora, administrada polo sistema nervioso non adrenérxico non colinérxico (rama do sistema vagal).

Importancia clínica
-------------------

### Eccema

Niveis elevados de BDNF e de substancia P están asociados co incremento do proído na pel no eccema.

### Infección gastrointestinal

*Entamoeba histolytica* é un protozoo que infecta o tracto gastrointestinal inferior humano. Os síntomas desta infección son diarrea, estrinximento, e dor abdominal. Este protozoo segrega serotonina  xunto con substancia P e neurotensina.

### Supersensibilidade á substancia P

Cando se perde a innervación dos terminais nerviosos de substancia P, as células possinápticas compensan a perda deste neurotransmisor incrementando a expresión de receptores possinápticos. Isto, finalmente, orixina unha condición na que os nervios possinápticos se fan hipersensibles á presenza de substancia P na fenda sináptica.

Deficiencia
-----------

As ratas-toupa espidas (roedores da especie *Heterocephalus glaber*) carecen de fibras C cutáneas reactivas á substancia P e de moitas pequenas neuronas que dan normalmente positivo para a substancia P. Deste modo, estes animais son insensibles á dor cando os estímulos dolorosos se administran sobre a pel. Novos estudos mostraron que cando a función da substancia P é interrompida xeneticamente nos ratos, os animais demostran respostas reducidas aos estímulos dolorosos. Ademais, a resposta á capsaicina estaba ausente ou moi reducida en ratos knockout.

Notas
-----

1. ↑  PubChem compound Substance P
2. ↑  ChemSpider Substance P
3. 1 2  Harrison S, Geppetti P (2001). "Substance p". *The International Journal of Biochemistry & Cell Biology* **33** (6): 555–76. PMID 11378438. doi:10.1016/S1357-2725(01)00031-0.
4. ↑  Datar P, Srivastava S, Coutinho E, Govil G (2004). "Substance P: structure, function, and therapeutics". *Current Topics in Medicinal Chemistry* **4** (1): 75–103. PMID 14754378. doi:10.2174/1568026043451636. Arquivado dende o orixinal o 17 de agosto de 2009. Consultado o 19 de setembro de 2018.
5. ↑  Campbell, Neil A, and Jane B Reece. Biology. 7th ed. San Francisco: Pearson Education, Inc. n.d.Print.
6. ↑  v. Euler, U. S.; Gaddum, J. H. (1931-06-06). "An unidentified depressor substance in certain tissue extracts". *The Journal of Physiology* (en inglés) **72** (1): 74–87. PMC 1403098. PMID 16994201. doi:10.1113/jphysiol.1931.sp002763.
7. ↑  Panula P, Hadjiconstantinou M, Yang HY, Costa E (1983). "Immunohistochemical localization of bombesin/gastrin-releasing peptide and substance P in primary sensory neurons". *Journal of Neuroscience* **3** (10): 2021–9. PMID 6194276.
8. ↑  Gerard NP, Garraway LA, Eddy RL Jr, Shows TB, Iijima H, Paquet JL, Gerard C (1991). "Human substance P receptor (NK-1): organization of the gene, chromosome localization, and functional expression of cDNA clones". *Biochemistry* **30** (44): 10640–6. PMID 1657150. doi:10.1021/bi00108a006.
9. ↑  Maggi CA (1995). "The mammalian tachykinin receptors". *Gen. Pharmacol.* **26** (5): 911–44. PMID 7557266. doi:10.1016/0306-3623(94)00292-U.
10. ↑  Grady EF, Garland AM, Gamp PD, Lovett M, Payan DG, Bunnett NW (1995). "Delineation of the endocytic pathway of substance P and its seven-transmembrane domain NK1 receptor". *Molecular Biology of the Cell* **6** (5): 509–24. PMC 301212. PMID 7545030.
11. ↑  Yip J, Chahl LA (2001). "Localization of NK1 and NK3 receptors in guinea-pig brain". *Regulatory peptides* **98** (1-2): 55–62. PMID 11179779. doi:10.1016/S0167-0115(00)00228-7.
12. ↑  Gobbi G, Cassano T, Radja F, Morgese MG, Cuomo V, Santarelli L, Hen R, Blier P (2007). "Neurokinin 1 receptor antagonism requires norepinephrine to increase serotonin function". *European neuropsychopharmacology : the journal of the European College of Neuropsychopharmacology* **17** (5): 328–38. PMID 16950604. doi:10.1016/j.euroneuro.2006.07.004.
13. ↑  Kovács KA, Steinmann M, Magistretti PJ, Halfon O, Cardinaux JR (2006). "C/EBPbeta couples dopamine signalling to substance P precursor gene expression in striatal neurones". *Journal of Neurochemistry* **98** (5): 1390–9. PMID 16771829. doi:10.1111/j.1471-4159.2006.03957.x.
14. ↑  Rameshwar P (1997). "Substance P: a regulatory neuropeptide for hematopoiesis and immune functions". *Clinical Immunology and Immunopathology* **85** (2): 129–33. PMID 9344694. doi:10.1006/clin.1997.4446.
15. 1 2 3  De Felipe C, Herrero JF, O'Brien JA, Palmer JA, Doyle CA, Smith AJ, Laird JM, Belmonte C, Cervero F, Hunt SP (1998). "Altered nociception, analgesia and aggression in mice lacking the receptor for substance P". *Nature* **392** (6674): 394–7. PMID 9537323. doi:10.1038/32904.
16. ↑  Ebner K, Singewald N (2006). "The role of substance P in stress and anxiety responses". *Amino Acids* **31** (3): 251–72. PMID 16820980. doi:10.1007/s00726-006-0335-9.
17. ↑  Huston JP, Hasenöhrl RU, Boix F, Gerhardt P, Schwarting RK (1993). "Sequence-specific effects of neurokinin substance P on memory, reinforcement, and brain dopamine activity". *Psychopharmacology* **112** (2-3): 147–62. PMID 7532865. doi:10.1007/BF02244906.
18. ↑  Park SW, Yan YP, Satriotomo I, Vemuganti R, Dempsey RJ (2007). "Substance P is a promoter of adult neural progenitor cell proliferation under normal and ischemic conditions". *Journal of neurosurgery* **107** (3): 593–9. PMID 17886560. doi:10.3171/JNS-07/09/0593.
19. ↑  Bonham AC (1995). "Neurotransmitters in the CNS control of breathing". *Respiration physiology* **101** (3): 219–30. PMID 8606995. doi:10.1016/0034-5687(95)00045-F.
20. ↑  Hesketh PJ (2001). "Potential role of the NK1 receptor antagonists in chemotherapy-induced nausea and vomiting". *Supportive care in cancer : official journal of the Multinational Association of Supportive Care in Cancer* **9** (5): 350–4. PMID 11497388. doi:10.1007/s005200000199.
21. ↑  Zubrzycka M, Janecka A (2000). "Substance P: transmitter of nociception (Minireview)". *Endocrine regulations* **34** (4): 195–201. PMID 11137976.
22. ↑  Donkin JJ, Turner RJ, Hassan I, Vink R (2007). "Substance P in traumatic brain injury". *Progress in brain research* **161**: 97–109. PMID 17618972. doi:10.1016/S0079-6123(06)61007-8.
23. ↑  Hornby PJ (2001). "Central neurocircuitry associated with emesis". *The American Journal of Medicine*. 111. Suppl 8A (8): 106S–112S. PMID 11749934. doi:10.1016/S0002-9343(01)00849-X.
24. ↑  Donkin JJ, Nimmo AJ, Cernak I, Blumbergs PC, Vink R (2009). "Substance P is associated with the development of brain edema and functional deficits after traumatic brain injury". *J Cereb Blood Flow Metab.* **29** (8): 1388–98. PMID 19436311. doi:10.1038/jcbfm.2009.63.
25. ↑  Reid TW, Murphy CJ, Iwahashi CK, Foster BA, Mannis MJ (1993). "Stimulation of epithelial cell growth by the neuropeptide substance P". *Journal of Cellular Biochemistry* **52** (4): 476–85. PMID 7693729. doi:10.1002/jcb.240520411.
26. ↑  Brown SM, Lamberts DW, Reid TW, Nishida T, Murphy CJ (1997). "Neurotrophic and anhidrotic keratopathy treated with substance P and insulinlike growth factor 1". *Archives of Ophthalmology* **115** (7): 926–7. PMID 9230840.
27. ↑  Motluk A, Geddes L (2005-12-15). "Breakthrough sheds light on cause of diabetes". *Health*. New Scientist. Consultado o 2008-11-01.
28. ↑  Tsui H, Razavi R, Chan Y, Yantha J, Dosch HM (2007). "'Sensing' autoimmunity in type 1 diabetes". *Trends in Molecular Medicine* **13** (10): 405–13. PMID 17900987. doi:10.1016/j.molmed.2007.07.006.
29. ↑  Brown, M and Vale, W (1976). "Effects of neurotensin and substance P on plasma insulin, glucagon and glucose levels". *Endocrinology* **98** (3): 819–822. PMID 1261503. doi:10.1210/endo-98-3-819.
30. ↑  Bossaller C, Reither K, Hehlert-Friedrich C, Auch-Schwelk W, Graf K, Gräfe M, Fleck E (1992). "*In vivo* measurement of endothelium-dependent vasodilation with substance P in man". *Herz* **17** (5): 284–90. PMID 1282120.
31. ↑  Wong BJ, Tublitz NJ, Minson CT (2005). "Neurokinin-1 receptor desensitization to consecutive microdialysis infusions of substance P in human skin". *The Journal of Physiology* **568** (Pt 3): 1047–56. PMC 1464169. PMID 16123103. doi:10.1113/jphysiol.2005.095372.
32. ↑  "'Blood chemicals link' to eczema". *Health*. BBC NEWS. 2007-08-26. Consultado o 2008-11-01.
33. ↑  Hon KL, Lam MC, Wong KY, Leung TF, Ng PC (2007). "Pathophysiology of nocturnal scratching in childhood atopic dermatitis: the role of brain-derived neurotrophic factor and substance P". *The British Journal of Dermatology* **157** (5): 922–5. PMID 17725670. doi:10.1111/j.1365-2133.2007.08149.x.
34. ↑  Steinitz H (1979). "[Chronic recurrent intestinal amebiasis in Israel (author's transl)]". *Leber, Magen, Darm* (en German) **9** (4): 175–9. PMID 491812.
35. ↑  Stark D, van Hal S, Marriott D, Ellis J, Harkness J (2007). "Irritable bowel syndrome: a review on the role of intestinal protozoa and the importance of their detection and diagnosis". *Int. J. Parasitol.* **37** (1): 11–20. PMID 17070814. doi:10.1016/j.ijpara.2006.09.009.
36. ↑  McGowan K, Kane A, Asarkof N; et al. (1983). "Entamoeba histolytica causes intestinal secretion: role of serotonin". *Science* **221** (4612): 762–4. PMID 6308760. doi:10.1126/science.6308760.
37. ↑  McGowan K, Guerina V, Wicks J, Donowitz M (1985). "Secretory hormones of Entamoeba histolytica". *Ciba Found. Symp.* **112**: 139–54. PMID 2861068.
38. ↑  Park TJ, Comer C, Carol A, Lu Y, Hong HS, Rice FL (2003). "Somatosensory organization and behavior in naked mole-rats: II. Peripheral structures, innervation, and selective lack of neuropeptides associated with thermoregulation and pain". *J Comp Neurol* **465** (1): 104–20. PMID 12926019. doi:10.1002/cne.10824.
39. ↑  Pepling, Rachel Sheremeta (2004-01-07). "Ugly Ducklings". *Chemical & Engineering News*. Consultado o 2007-08-14.

Véxase tamén
------------

### Ligazóns externas

* Russell J (2001-09-14). "Neurochemical Substance P is Key to Understanding Pain Process". *Fibromyalgia Library*. ProHealth.com. Consultado o 13 agosto 2012.

|  |  |
| --- | --- |
| Control de autoridades | 
* Wd: Q411041
* BNCF: 24606
* BNF: 122606371
* EBID: ID
* LCCN: sh85129540
* MAG: 2776533618

 |

|  |  |
| --- | --- |
| Identificadores | 
* CAS: 33507-63-0
* ChEBI: 80308
* ChEMBL: CHEMBL235363
* ChemSpider: 33558
* ECHA: 100.046.845
* IUPHAR: 2098
* MeSH: D013373
* MeSH: D12.644.276.812.900.866
* PubChem: 36511
* UMLS: C0162471
* UNII: 675VGV5J1D

 |