En xenética de poboacións, o **desequilibrio de ligamento** é unha asociación non aleatoria de alelos en diferentes loci. Dise que os loci están en desequilibrio de ligamento cando a frecuencia da asociación dos seus diferentes alelos é maior ou menor do que se esperaría se os loci fosen independentes e se asociasen aleatoriamente. Se non hai desequilibrio de ligamento entre alelos en diferentes loci dise que están en **equilibrio de ligamento**.

O desequilibrio de ligamento está influenciado por moitos factores, como a selección, a taxa de recombinación, a taxa de mutación, a deriva xenética, o sistema de apareamento, a estrutura da poboación, e o ligamento xenético. Como resultado, o patrón de desequilibrio de ligamento nun xenoma é un poderoso sinal dos procesos de xenética de poboacións que a están estruturando.

Malia o seu nome, pode existir desequilibrio de ligamento entre alelos situados en diferentes loci que non teñen ningún tipo de ligamento xenético entre eles e independentemente de se as frecuencias alélicas están ou non en equilibrio (non cambian co tempo). Ademais, o desequilibrio de ligamento denomínase ás veces **desequilibrio de fase gamética**; aínda que o concepto tamén se aplica a organismos con reprodución asexual, polo que non depende da presenza de gametos.

Definición formal
-----------------

Supoñamos que entre os gametos que se formaron nunha poboación con reprodución sexual, o alelo *A* aparece cunha frecuencia {\displaystyle p\_{A}} nun locus (é dicir, {\displaystyle p\_{A}} é a proporción de gametos con *A* no primeiro locus), mentres que nun locus diferente un alelo *B* aparece cunha frecuencia {\displaystyle p\_{B}}. De xeito similar, sexa {\displaystyle p\_{AB}} a frecuencia de aparición de *A* e *B* xuntos no mesmo gameto (é dicir, {\displaystyle p\_{AB}} é a frecuencia do haplotipo *AB*).

A asociación entre os alelos *A* e *B* pode ser considerada como completamente aleatoria cando a probabilidade de que *A* e *B* aparezan xuntos nun gameto seleccionado ao azar {\displaystyle p\_{AB}} é a probabilidde de que *A* e *B* aparezan independentemente no mesmo gameto, o cal vén dado por {\displaystyle p\_{A}p\_{B}}. Se {\displaystyle p\_{AB}} difire de {\displaystyle p\_{A}p\_{B}} por calquera razón, entón hai asociación non aleatoria entre *A* e *B* e dicimos que hai desequilibrio de ligamento entre eses alelos.

O nivel de desequilibrio de ligamento entre *A* e *B* pode cuantificarse polo coeficiente de desequilibrio de ligamento {\displaystyle D\_{AB}}, que se define como

|  |
| --- |
| {\displaystyle D\_{AB}=p\_{AB}-p\_{A}p\_{B}}. |

O desequilibrio de ligamento corresponde a {\displaystyle D\_{AB}\neq 0}. No caso de que {\displaystyle D\_{AB}=0} temos que {\displaystyle p\_{AB}=p\_{A}p\_{B}} e os alelos *A* e *B* dise que están en desequilibrio de ligamento. Os subíndices *AB* en {\displaystyle D\_{AB}} enfatizan que é unha propiedade dos alelos *A* e *B*. Diferentes alelos no mesmo loci poden ter diferentes coeficientes de desequilibrio de ligamento.

O desequilibrio de ligamento pode definirse de maneira similar para poboacións asexuais usando frecuencias alélicas da poboación. Ademais, é tamén posible definir o desequilibrio de ligamento entre tres ou máis alelos, aínda que estas asociacións de orde superior non se usan comunmente na práctica.

Medidas de desequilibrio de ligamento derivadas de {\displaystyle D}
--------------------------------------------------------------------

O coeficiente de desequilibrio de ligamento {\displaystyle D} non sempre é unha medida conveniente do desequilibrio de ligamento porque o seu intervalo de posibles valores depende das frecuencias dos alelos aos que se refire. Isto fai difícil comparar o nivel de desequilibrio de ligamento entre diferentes pares de alelos.

Richard Lewontin propuxo normalizar *D* dividíndoo polo máximo teórico das frecuecnias alélicas observadas da seguinte maneira:

|  |
| --- |
| {\displaystyle D'=D/D\_{\max }} |

onde

|  |
| --- |
| {\displaystyle D\_{\max }={\begin{cases}\min\{p\_{A}p\_{B},\,(1-p\_{A})(1-p\_{B})\}&{\text{cando }}D<0\\\min\{p\_{A}(1-p\_{B}),\,(1-p\_{A})p\_{B}\}&{\text{cando }}D>0\end{cases}}} |

Unha alternativa a {\displaystyle D'} é o coeficiente de correlación entre pares de loci, que se expresa como

{\displaystyle r={\frac {D}{\sqrt {p\_{A}(1-p\_{A})p\_{B}(1-p\_{B})}}}}.

Exemplo: Dous loci e dous alelos
--------------------------------

Consideremos os haplotipos para dous loci A e B con dous alelos cada un (modelo de dous locus e dous alelos). Entón, a seguinte táboa define as frecuencias de cada combinación:

|  |  |
| --- | --- |
| Haplotipo | Frecuencia |
| {\displaystyle A\_{1}B\_{1}} | {\displaystyle x\_{11}} |
| {\displaystyle A\_{1}B\_{2}} | {\displaystyle x\_{12}} |
| {\displaystyle A\_{2}B\_{1}} | {\displaystyle x\_{21}} |
| {\displaystyle A\_{2}B\_{2}} | {\displaystyle x\_{22}} |

Nótese que estas son frecuencias relativas. Poden usarse as frecuencias anteriores para determinar a frecuencia de cada un dos alelos:

|  |  |
| --- | --- |
| Alelo | Frecuencia |
| {\displaystyle A\_{1}} | {\displaystyle p\_{1}=x\_{11}+x\_{12}} |
| {\displaystyle A\_{2}} | {\displaystyle p\_{2}=x\_{21}+x\_{22}} |
| {\displaystyle B\_{1}} | {\displaystyle q\_{1}=x\_{11}+x\_{21}} |
| {\displaystyle B\_{2}} | {\displaystyle q\_{2}=x\_{12}+x\_{22}} |

Se os dous loci e os alelos son independentes un do outro, entón podemos expresar a observación da presenza de {\displaystyle A\_{1}B\_{1}} como "encóntrase {\displaystyle A\_{1}} e encóntrase {\displaystyle B\_{1}}". A táboa superior contén unha listaxe das frecuencias de {\displaystyle A\_{1}}, {\displaystyle p\_{1}}, e de {\displaystyle B\_{1}}, {\displaystyle q\_{1}}, polo que a frecuencia de {\displaystyle A\_{1}B\_{1}} é {\displaystyle x\_{11}}, e segundo as regras estatísticas elementais {\displaystyle x\_{11}=p\_{1}q\_{1}}.

A desviación da frecuencia observada dun haplotipo do esperado é unha cantidade chamada desequilibrio de ligamento e normalménte desígnase como D (en maiúscula):

|  |
| --- |
| {\displaystyle D=x\_{11}-p\_{1}q\_{1}} |

A seguinte táboa ilustra a relación entre as frecuencias do haplotipo e as frecuencias alélicas e D.

|  |  |  |  |
| --- | --- | --- | --- |
|  | {\displaystyle A\_{1}} | {\displaystyle A\_{2}} | Total |
| {\displaystyle B\_{1}} | {\displaystyle x\_{11}=p\_{1}q\_{1}+D}     | {\displaystyle x\_{21}=p\_{2}q\_{1}-D}    | {\displaystyle q\_{1}} |
| {\displaystyle B\_{2}} | {\displaystyle x\_{12}=p\_{1}q\_{2}-D} | {\displaystyle x\_{22}=p\_{2}q\_{2}+D} | {\displaystyle q\_{2}} |
| Total    | {\displaystyle p\_{1}} | {\displaystyle p\_{2}} | {\displaystyle 1} |

Papel da recombinación
----------------------

En ausencia de forzas evolutivas distintas do apareamento aleatorio, segregación mendeliana, segregación cromosómica aleatoria, e entrecruzamento cromosómico (é dicir, en ausencia de selección natural, endogamia, e deriva xenética), a medida do desequilibrio de ligamento {\displaystyle D} converxe a cero no eixe do tempo a unha taxa que depende da magnitude da taxa de recombinación c entre os dous loci.

Usando a notación anterior, {\displaystyle D=x\_{11}-p\_{1}q\_{1}}, podemos demostrar esta converxencia a cero da seguinte meneira: Na seguinte xeración, {\displaystyle x\_{11}'}, a frecuencia do haplotipo {\displaystyle A\_{1}B\_{1}}, convértese en

|  |
| --- |
| {\displaystyle x\_{11}'=(1-c)\,x\_{11}+c\,p\_{1}q\_{1}} |

Isto é así porque unha fracción {\displaystyle (1-c)} dos haplotipos na descendencia non se recombinou, e son copias dun haplotipo aleatorio dos seus proxenitores. Unha fracción {\displaystyle x\_{11}} deses son {\displaystyle A\_{1}B\_{1}}. Unha fracción c recombinou eses dous loci. Se os proxenitores son o resultado de apareamento aleatorio, a probabilidade da copia nun locus A tendo o alelo {\displaystyle A\_{1}} é {\displaystyle p\_{1}} e a probabilidade da copia no locus B tendo o alelo {\displaystyle B\_{1}} é {\displaystyle q\_{1}}, e como estas copias están inicialmente nos dous gametos que formaron o xenotipo diploide, estes son sucesos independentes polo que as probabilidades poden multiplicarse.

Esta fórmula pode reescribirse como

|  |
| --- |
| {\displaystyle x\_{11}'-p\_{1}q\_{1}=(1-c)\,(x\_{11}-p\_{1}q\_{1})} |

polo que

|  |
| --- |
| {\displaystyle D\_{1}=(1-c)\;D\_{0}} |

onde {\displaystyle D} na xeración enésima desígnase como {\displaystyle D\_{n}}. Así, temos que

|  |
| --- |
| {\displaystyle D\_{n}=(1-c)^{n}\;D\_{0}}. |

Se {\displaystyle n\to \infty }, entón {\displaystyle (1-c)^{n}\to 0}, polo que {\displaystyle D\_{n}} converxe a cero.

Se nalgún momento observamos desequilibrio de ligamento, este desaparecerá no futuro debido á recombinación. Porén, canta menor é a distancia entre os dous loci, menor será a velocidade de converxencia de {\displaystyle D} a cero.

Recursos
--------

Unha comparación de diferentes medidas de LD aparece en Devlin & Risch.

O International HapMap Project permite o estudo de LD en poboacións humanas online[*Ligazón morta*]. O proxecto Ensembl integra datos HapMap con outra información xenética de dbSNP.

Análise de programas
--------------------

* PLINK - ferramentas de análise de asociación de xenoma completo, que poden calcular LD entre outras cousas
* LDHat Arquivado 13 de maio de 2016 en Wayback Machine.
* Haploview
* LdCompare Arquivado 31 de maio de 2016 en Wayback Machine.— software de código aberto para o cálculo de LD.
* SNP and Variation Suite- software comercial con gráficos de LD interactivos.
* GOLD - Graphical Overview of Linkage Disequilibrium (GOLD)
* TASSEL -software para avaliar o desequilibrio de ligamento, asociacións de trazos, e patróns evolutivos
* rAggr - encontra marcadores proxy (SNPs e indels) que están en desequilibrio de ligamento cun conxunto de marcadores buscados, usando as bases de datos de xenotipos 1000 Genomes Project e HapMap.

Programas de simulación
-----------------------

* Haploid — unha biblioteca C para a simulación de xenética de poboacións (GPL)

Notas
-----

1. 1 2 3  Slatkin, Montgomery (June 2008). "Linkage disequilibrium — understanding the evolutionary past and mapping the medical future". *Nature Reviews Genetics* **9** (6): 477–485. doi:10.1038/nrg2361.
2. ↑  Falconer, DS; Mackay, TFC (1996). *Introduction to Quantitative Genetics* (4th ed.). Harlow, Essex, UK: Addison Wesley Longman. ISBN 0-582-24302-5.
3. ↑  Lewontin, R. C. (1964). "The interaction of selection and linkage. I. General considerations; heterotic models". *Genetics* **49** (1): 49–67. PMC 1210557. PMID 17248194.
4. ↑  Robbins, R.B. (1 July 1918). "Some applications of mathematics to breeding problems III". *Genetics* **3** (4): 375–389. PMC 1200443. PMID 17245911.
5. ↑  R.C. Lewontin & K. Kojima (1960). "The evolutionary dynamics of complex polymorphisms". *Evolution* **14** (4): 458–472. ISSN 0014-3820. JSTOR 2405995. doi:10.2307/2405995.
6. ↑  Devlin B.; Risch N. (1995). "A Comparison of Linkage Disequilibrium Measures for Fine-Scale Mapping" (PDF). *Genomics* **29** (2): 311–322. PMID 8666377. doi:10.1006/geno.1995.9003. Arquivado dende o orixinal (PDF) o 02 de decembro de 2008. Consultado o 29 de maio de 2019.
7. ↑  Hao K.; Di X.; Cawley S. (2007). "LdCompare: rapid computation of single- and multiple-marker r2 and genetic coverage". *Bioinformatics* **23** (2): 252–254. PMID 17148510. doi:10.1093/bioinformatics/btl574.

Véxase tamén
------------

### Outros artigos

* Principio de Hardy-Weinberg
* Genetic linkage
* Co-adaptation
* Genealogical DNA test
* Tag SNP
* Association Mapping
* Family based QTL mapping

### Bibliografía

* Hedrick, Philip W. (2005). *Genetics of Populations* (3rd ed.). Sudbury, Boston, Toronto, London, Singapore: Jones and Bartlett Publishers. ISBN 0-7637-4772-6.
* Bibliography: Linkage Disequilibrium Analysis : unha bibliografía de máis de mil artigos sobre desequilibrio de ligamento publicados desde 1918.

|  |  |
| --- | --- |
| Control de autoridades | 
* Wd: Q2064311
* JSTOR: linkage-disequilibrium
* MAG: 35605836

 |

|  |  |
| --- | --- |
| Identificadores | 
* MeSH: D015810
* MeSH: G05.348.500

 |