As **canles de calcio reguladas por voltaxe** (en inglés *voltage-gated calcium channels* ou **VGCC**), tamén chamadas **canles de calcio dependentes de voltaxe** (**VDCC**), son un grupo de canles iónicas reguladas por voltaxe que se encontran na membrana plasmática de células excitables (por exemplo, a célula muscular, célula glial, neurona etc.) que é permeable ao ión calcio (Ca2+). Estas canles son lixeiramente permeables ao ión sodio (Na+), polo que tamén se chaman canles de Ca2+-Na+, pero a súa permeabilidade ao calcio é unhas mil veces maior que ao sodio baixo condicións fisiolóxicas normais. Ao potencial de membrana fisiolóxico ou de repouso, estas canles están normalmente pechadas. Son activadas (é dicir, abertas) a potenciais de membrana despolarizados de aí que se diga que están reguladas por voltaxe. A concentración de calcio (Ca2+) é normalmente varios miles de veces maior fóra da célula que dentro. A activación de determinadas canles de calcio reguladas por voltaxe permite que o Ca2+ entre rápido na célula, o cal, dependendo do tipo celular, ten como resultado a activación de canles de potasio sensibles ao calcio, a contracción muscular, a excitación das neuronas, a regulación á alza da expresión xénica, ou a liberación de hormonas ou neurotransmisores. As canles de calcio reguladas por voltaxe foron inmunolocalizadas na zona glomerulosa da glándula adrenal humana normal e hiperplástica, así como en adenomas produtores de aldosterona, e nestes últimos as canles de calcio reguladas por voltaxe de tipo T correlacionábanse cos niveis de aldosterona plasmática dos pacientes. A activación excesiva das canles de calcio reguladas por voltaxe é un importante compoñente da excitotoxicidade, xa que os niveis moi elevados de calcio intracelular activan encimas que, a niveis altos dabondo, poden degradar estruturas celulares esenciais.

Estrutura
---------

As canles de calcio reguladas por voltaxe están constituídas por un complexo de varias subunidades diferentes: α1, α2δ, β1-4 e γ. A subunidade α1 forma o poro condutor de ións mentres que as subunidades asociadas teñen varias funcións como a modulación da apertura das canles.

Subunidades da canle
--------------------

Hai varios tipos de canles de calcio reguladas por voltaxe alta (HVGCC). Son estruturalmente homólogas entre os distintos tipos; son todas similares, mais non esturturalmente idénticas. No laboratorio, é posible estudar por separado o papel fisiolóxico ou a inhibición por toxinas específicas de cada tipo. Entre as canles de calcio reguladas por voltaxe alta están a canle de tipo N neural bloqueada pola ω-conotoxina GVIA, a canle de tipo R (R significa **R**esistente a outros bloqueadores e toxinas, excepto o SNX-482) implicada en procesos mal definidos no cerebro, a estreitamente relacionada canle de tipo P/Q bloqueada polas ω-agatoxinas, e a canle de tipo L sensible á dihidropiridina responsable do acoplamento da excitación-contracción do músculo esquelético, liso e cardíaco e da secreción de hormonas en células endócrinas.

|  |  |  |  |
| --- | --- | --- | --- |
| **Tipo** | **sensibilidade á 1,4-dihidropiridina (DHP)** | **sensibilidade á ω-conotoxina (ω-CTX)** | **sensibilidade á ω-agatoxina (ω-AGA)** |
| Tipo L | bloquéase | resistente | resistente
  |
| Tipo N | resistente | bloquéase | resistente
  |
| Tipo P/Q | resistente | resistente | bloquéase
  |
| Tipo R | resistente | resistente | resistente |

### Subunidade α1

A subunidade α1 poro (~190 kDa de masa molecular) é a subunidade primaria necesaria para o funcionamento da canle nas reguladas por voltaxe alta (HVGCC), e consta dos característicos catro dominios (I–IV) homólogos que conteñen seis hélices α transmembrana. A subunidade α1 forma o poro selectivo para o Ca2+, que contén a maquinaria sensible á voltaxe e os sitios de unión de drogas/toxinas. Identificáronse un total de dez subunidades α1 en humanos: a subunidade α1 contén 4 dominios homólogos (etiquetados I–IV), cada un dos cales conteñen 6 hélices transmembrana (S1–S6). Este arranxo é análogo ao homotetrámero formado por subunidades de dominio único de canles de potasio reguladas por voltaxe (que tamén contén cada unha 6 hélices transmembrana). A arquitectura de 4 dominios (e varios sitios reguladores clave, como o dominio EF e o IQ no C-terminal) tamén é compartida polas canles de sodio reguladas por voltaxe, que se pensa que están evolutivamente relacionadas coas canles de calcio reguladas por voltaxe. As hélices transmembrana dos 4 dominios alinéanse para formar a propia canle; as hélices S5 e S6 pénsase que forman a parte da superficie interna do poro, mentres que as hélices S1–4 teñen papeis na apertura das canles e a sensibilidade á voltaxe (S4 en especial). As canles de calcio reguladas por voltaxe están suxeitas a unha rápida inactivación, esta inactivación pénsase que consta de dous compoñentes: regulación por voltaxe (VGI) e regulación por calcio (CGI). Estes distínguense usando Ba2+ ou Ca2+ como transportadores de cargas na solución de rexistro externa en experimentos in vitro. Ao compoñente CGI atribúese a unión á proteína de sinalización de Ca2+ calmodulina (CaM) en polo menos un sitio da canle, xa que os mutantes CaM nulos para o Ca2+ non teñen actividade CGI nas canles de tipo L. Non todas as canles mostran as mesmas propiedades reguladoras e os detalles específicos destes mecanismos son aínda en gran medida descoñecidos.

|  |  |  |  |  |
| --- | --- | --- | --- | --- |
| **Tipo** | **Voltaxe** | **Subunidade α1 (nome do xene)** | **Subunidades asociadas** | **Adoitan atoparse en** |
| Canle de calcio de tipo L (L de "longa duración" ou "receptor DHP") | Activada por voltaxe alta (HVA) | Cav1.1 (*CACNA1S*) Cav1.2 (*CACNA1C*) Cav1.3 (*CACNA1D*) Cav1.4 (*CACNA1F*) | α2δ, β, γ 
  | Músculo esquelético, músculo liso, óso (osteoblastos), miocitos ventriculares (responsables de potenciais de acción prolongados en células cardíacas; tamén denominados receptores DHP), dendritas e espiñas dendríticas de neuronas corticais
  |
| Canle de calcio de tipo P (P de "Purkinje") /canle de calcio de tipo Q | Activada por voltaxe alta | Cav2.1 (*CACNA1A*) | α2δ, β, posiblemente γ | Neuronas de Purkinje no cerebelo / células granulares cerebelares |
| Canle de calcio de tipo N (N de "neural"/"Non L") | Activada por voltaxe alta | Cav2.2 (*CACNA1B*) | α2δ/β1, β3, β4, posiblemente γ | No cerebro e o sistema nervioso periférico.
  |
| canle de calcio de tipo R (R de "residual") | Activada por voltaxe intermedia | Cav2.3 (*CACNA1E*) | α2δ, β, posiblemente γ | Células granulares cerebelares, outras neuronas
  |
| Canle de calcio de tipo T (T de "transitorio") | Activada por voltaxe baixa | Cav3.1 (*CACNA1G*) Cav3.2 (*CACNA1H*) Cav3.3 (*CACNA1I*) |  | Neuronas, células que teñen actividade de marcapasos, óso (osteocitos) |

### Subunidades α2δ

O xene α2δ forma dúas subunidades: α2 e δ (que son ambas o produto do mesmo xene). Están ligadas entre si por medio de pontes disulfuro e teñen un peso molecular combinado de 170 kDa. A α2 é a subunidade glicosilada extracelular que interacciona máis coa subunidade α1. A subunidade δ ten unha soa rexión transmembrana cunha curta porción intracelular, que serve para ancorar a proteína na membrana plasmática. Hai 4 xenes α2δ:

* CACNA2D1 ( *CACNA2D1* ),
* CACNA2D2 ( *CACNA2D2* ), ( *CACNA2D3* ), ( *CACNA2D4* ).

A coexpresión de α2δ potencia o nivel de expresión da subunidade α1 e causa un incremento na amplitude da corrente, fai máis rápida a cinética de activación e inactivación e causa un cambio hiperpolarizante na dependencia de voltaxe da inactivación. Algúns destes efectos obsérvanse en ausencia da subunidade beta, mentres que, noutros casos, a coexpresión de beta é necesaria.

As subunidades α2δ-1 e α2δ-2 son o sitio de unión de gabapentinoides. Esta clase de drogas inclúe dous fármacos anticonvulsivos, como gabapentina (Neurontin) e pregabalina (Lyrica), que tamén teñen uso no tratamento da dor neuropática crónica. A subunidade α2δ é tamén un sitio de unión do fármaco depresor central e ansiolítico phenibut, ademais de actuar noutras dianas.

### Subunidade β

A subunidade β intracelular (55 kDa) é unha proteína intracelular similar a MAGUK (guanilato quinase asociada a membranas) que contén un dominio guanilato quinase (GK) e un dominio SH3 (src homoloxía 3). O dominio guanilato quinase da subunidade β únese ao bucle citoplásmico da subunidade α1 I-II e regula a actividade HVGCC. Coñécense catro xenes para a subunidade β:

* CACNB1 (*CACNB1*),
* CACNB2 (*CACNB2*),
* CACNB3 (*CACNB3*),
* CACNB4 (*CACNB4*).

Hipotetízase que a subunidade β citosólica ten un papel principal en estabilizar a conformación da subunidade α1 final e dirixila á membrana plasmática pola súa capacidade de enmascarar un sinal de retención no retículo endoplasmático que hai na subunidade α1. O freo de retención endoplasmática está contido no bucle I–II da subunidade α1, que queda enmascarada cando se une á subunidade β. Por tanto, a subunidade β funciona inicialmente regulando a densidade de corrente ao controlar a cantidade de subunidade α1 expresada na membrana plasmática.

Ademais do seu papel no tráfico de ións, a subunidade β ten ademais as importantes funcións de regular a cinética de activación e inactivación, e hiperpolarizar a dependencia de voltaxe para a activación da subunidade α1 poro, polo que pasa máis corrente para despolarizacións máis pequenas. A subunidade β ten efectos na cinética da α1C cardíaca en ovocitos de *Xenopus laevis* coexpresada con subunidades β. A subunidade β actúa como un importante modulador das propiedades electrofisiolóxicas da canle.

Ata moi recentemente, a interacción entre unha rexión de 18 aminoácidos altamente conservada na subunidade α1 intracelular enlazadora (*linker*) entre os dominios I e II (o Dominio de Interacción Alfa, AID) e unha rexión do dominio GK da subunidade β (o Peto de Unión do Dominio de Interacción Alfa) pensábase que era a única responsable dos efectos reguladores da subunidade β. Recentemente, descubriuse que o dominio SH3 da subunidade β tamén ten efectos regulatorios adicionais sobre a función da canle, abrindo a posibilidade de que a subunidade β teña múltiples interaccións regulatorias coa subunidade α1 poro. Ademais, a secuencia AID non parece conter un sinal de retención no retículo endoplasmático e este pode estar localizado noutras rexións da subunidade I–II α1 enlazadora.

### Subunidade γ

A subunidade γ1 sábese que está asociada con complexos de canle de calcio regulada por voltaxe no músculo esquelético, pero a evidencia non é concluínte respecto a outros subtipos de canles de calcio. A glicoproteína da subunidade γ1 (33 kDa) está composta de catro hélices transmembrana. A subunidade γ1 non afecta ao tráfico de ións, e, esencialmente, non é requirida para regular o complexo da canle. Porén, γ2, γ3, γ4 e γ8 están tamén asociados con receptores de AMPA glutamato.

Hai 8 xenes para as subunidades gamma:

* γ1 (*CACNG1*),
* γ2 (*CACNG2*),
* γ3 (*CACNG3*),
* γ4 (*CACNG4*),
* (*CACNG5*),
* (*CACNG6*),
* (*CACNG7*), e
* (*CACNG8*).

### Fisioloxía muscular

Cando unha célula de músculo liso está despolarizada, causa a apertura das canles de calcio reguladas por voltaxe (tipo L). A despolarización pode orixinarse por estiramento da célula, ou pola unión dun agonista ao seu receptor acoplado á proteína G (GPCR), ou pola estimulación do sistema nervioso autónomo. A apertura da canle de calcio de tipo L causa o influxo de Ca2+ extracelular, que despois se une á calmodulina. A molécula de calmodulina activada activa á súa vez a quinase da cadea lixeira da miosina (MLCK), que fosforila a miosina dos filamentos grosos da célula muscular. A miosina fosforilada pode formar pontes cruzadas cos filamentos finos de actina, e as células (fibras) de músculo liso contráense polo mecanismo de filamentos deslizantes. (Ver na referencia  unha ilustración da fervenza de sinalización na que interveñen as canles de calcio de tipo L no músculo liso).

As canles de calcio de tipo L son tamén máis abondosas nos túbulos T das células do músculo estriado, é dicir, nas miofibrilas esqueléticas e cardíacas. Cando estas células están despolarizadas, as canles de calcio de tipo L ábrense como no músculo liso. No músculo esquelético, a apertura da canle, que está regulada mecanicamente e asociada a unha canle de liberación de calcio (tamén chamada receptor de rianodina ou RYR) no retículo sarcoplásmico, causa a apertura de dito RYR. No músculo cardíaco, a apertura das canles de calcio de tipo L permite o influxo de calcio ao interior da célula. O calcio únese ás canles de liberación de calcio (RYRs) no retículo sarcoplásmico, abríndoas; este fenómeno denomínase "liberación de calcio inducida polo calcio" (CICR). Como os RYR foron abertos, sexa por regulación mecánica ou sexa por liberación de calcio inducida por calcio, o Ca2+ libérase do retículo sarcoplásmico e pode unirse á troponina C sobre os filamentos de actina. Os músculos despois contráense polo mecanismo de filamentos deslizantes, causando o acurtamento dos sarcómeros e a contracción muscular.

### Cambios na expresión durante o desenvolvemento

Nas primeiras etapas do desenvolvemento, hai unha alta expresión de canles de calcio de tipo T. Durante a maduración do sistema nervioso, a expresión de correntes de canles de calcio de tipo N ou de tipo L faise máis prominente. Como resultado, as neuronas maduras expresan máis canles de calcio que só serán activadas cando a célula sexa significativamente despolarizada. Os niveis de expresión diferentes das canles activadas por voltaxes baixas ou por voltaxes altas poden tamén desempeñar un papel na diferenciación neuronal. No desenvolvemento das neuronas espiñais de *Xenopus* as canles de calcio activadas por voltaxes baixas transportan un fluxo transitorio de calcio espontáneo que pode ser necesario para que a neurona adopte un fenotipo GABAérxico así como o proceso de brote de prolongacións neuronais.

Importancia clínica
-------------------

Os anticorpos para as canles de calcio reguladas por voltaxe están asociados coa síndrome miasténica de Lambert-Eaton e foron tamén implicadas na dexeneración cerebelar paraneoplástica.

Notas
-----

1. 1 2  Catterall WA, Perez-Reyes E, Snutch TP, Striessnig J (December 2005). "International Union of Pharmacology. XLVIII. Nomenclature and structure-function relationships of voltage-gated calcium channels". *Pharmacological Reviews* **57** (4): 411–25. PMID 16382099. doi:10.1124/pr.57.4.5.
2. ↑  Yamakage M, Namiki A (February 2002). "Calcium channels--basic aspects of their structure, function and gene encoding; anesthetic action on the channels--a review". *Canadian Journal of Anaesthesia = Journal Canadien d'Anesthesie* **49** (2): 151–64. PMID 11823393. doi:10.1007/BF03020488.
3. ↑  Hall JE (2011). *Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology with Student Consult Online Access* (12th ed.). Philadelphia: Elsevier Saunders. p. 64. ISBN 978-1-4160-4574-8. Consultado o 2011-03-22.
4. ↑  Wilson DP, Susnjar M, Kiss E, Sutherland C, Walsh MP (August 2005). "Thromboxane A2-induced contraction of rat caudal arterial smooth muscle involves activation of Ca2+ entry and Ca2+ sensitization: Rho-associated kinase-mediated phosphorylation of MYPT1 at Thr-855, but not Thr-697". *The Biochemical Journal* **389** (Pt 3): 763–74. PMC 1180727. PMID 15823093. doi:10.1042/BJ20050237.
5. ↑  Felizola SJ, Maekawa T, Nakamura Y, Satoh F, Ono Y, Kikuchi K, Aritomi S, Ikeda K, Yoshimura M, Tojo K, Sasano H (October 2014). "Voltage-gated calcium channels in the human adrenal and primary aldosteronism". *The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology*. 144 Pt B (part B): 410–6. PMID 25151951. doi:10.1016/j.jsbmb.2014.08.012.
6. ↑  Dolphin AC (January 2006). "A short history of voltage-gated calcium channels". *British Journal of Pharmacology*. 147 Suppl 1 (Suppl 1): S56–62. PMC 1760727. PMID 16402121. doi:10.1038/sj.bjp.0706442.
7. ↑  Dunlap K, Luebke JI, Turner TJ (February 1995). "Exocytotic Ca2+ channels in mammalian central neurons". *Trends in Neurosciences* **18** (2): 89–98. PMID 7537420. doi:10.1016/0166-2236(95)93882-X.
8. ↑  Zakon HH (June 2012). "Adaptive evolution of voltage-gated sodium channels: the first 800 million years" (PDF). *Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America*. 109 Suppl 1: 10619–25. PMC 3386883. PMID 22723361. doi:10.1073/pnas.1201884109.
9. ↑  Tombola F, Pathak MM, Isacoff EY (1 November 2006). "How does voltage open an ion channel?". *Annual Review of Cell and Developmental Biology* **22** (1): 23–52. PMID 16704338. doi:10.1146/annurev.cellbio.21.020404.145837.
10. ↑  Cens T, Rousset M, Leyris JP, Fesquet P, Charnet P (Jan–Apr 2006). "Voltage- and calcium-dependent inactivation in high voltage-gated Ca(2+) channels". *Progress in Biophysics and Molecular Biology* **90** (1–3): 104–17. PMID 16038964. doi:10.1016/j.pbiomolbio.2005.05.013.
11. ↑  Zvejniece L, Vavers E, Svalbe B, Veinberg G, Rizhanova K, Liepins V, Kalvinsh I, Dambrova M (October 2015). "R-phenibut binds to the α2-δ subunit of voltage-dependent calcium channels and exerts gabapentin-like anti-nociceptive effects". *Pharmacology Biochemistry and Behavior* **137**: 23–9. PMID 26234470. doi:10.1016/j.pbb.2015.07.014.
12. ↑  Bichet D, Cornet V, Geib S, Carlier E, Volsen S, Hoshi T, Mori Y, De Waard M (January 2000). "The I-II loop of the Ca2+ channel alpha1 subunit contains an endoplasmic reticulum retention signal antagonized by the beta subunit". *Neuron* **25** (1): 177–90. PMID 10707982. doi:10.1016/S0896-6273(00)80881-8.
13. 1 2  Webb RC (December 2003). "Smooth muscle contraction and relaxation". *Advances in Physiology Education* **27** (1–4): 201–6. PMID 14627618. doi:10.1152/advan.00025.2003. Arquivado dende o orixinal o 07 de marzo de 2010. Consultado o 05 de xaneiro de 2019.
14. ↑  Alberts B, Johnson A, Lewis J, Raff M, Roberts K, Walter P (2002). *Molecular Biology of the Cell* (4th ed.). New York, NY: Garland Science. p. 1616. ISBN 0-8153-3218-1.
15. ↑  Sanes DH, Reh TA (2012). *Development of the nervous system* (Third ed.). Elsevier Academic Press. pp. 211–214. ISBN 9780080923208. OCLC 762720374.
16. ↑  Rosenberg SS, Spitzer NC (October 2011). "Calcium signaling in neuronal development". *Cold Spring Harbor Perspectives in Biology* **3** (10): a004259. PMC 3179332. PMID 21730044. doi:10.1101/cshperspect.a004259.
17. ↑  Bekircan-Kurt CE, Derle Çiftçi E, Kurne AT, Anlar B (March 2015). "Voltage gated calcium channel antibody-related neurological diseases". *World Journal of Clinical Cases* **3** (3): 293–300. PMC 4360501. PMID 25789302. doi:10.12998/wjcc.v3.i3.293.

Véxase tamén
------------

### Outros artigos

* Receptor de glutamato
* Receptor de inositol trifosfato
* Canle iónica
* Receptor de NMDA

### Ligazóns externas

* "Voltage-Gated Ion Channels". *IUPHAR Database of Receptors and Ion Channels*. International Union of Basic and Clinical Pharmacology. Arquivado dende o orixinal o 17 de abril de 2021.
* Calcium Channels *Medical Subject Headings* (MeSH) na Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.

|  |  |
| --- | --- |
| Control de autoridades | 
* Wd: Q14905735
* MAG: 18699975

 |

|  |  |
| --- | --- |
| Identificadores | 
* UMLS: C1167244

 |