|  |
| --- |
| Kodeiini |
| Kodeiini |
| Kodeiini |
| **Systemaattinen (IUPAC) nimi** |
| (5α,6α)-7,8-didehydro-4,5-epoksi-3-metoksi-17-metyylimorfinaani-6-oli |
| **Tunnisteet** |
| CAS-numero | 76-57-3 |
| ATC-koodi | R05DA04 |
| PubChem CID | 5284371 |
| DrugBank | APRD00120 |
| **Kemialliset tiedot** |
| Kaava | C18H21NO3 |
| Moolimassa | 299,364 g/mol |
| **Farmakokineettiset tiedot** |
| Hyötyosuus | noin 90% |
| Metabolia | maksan kautta |
| Puoliintumisaika | 2–3 tuntia |
| Ekskreetio | munuaisten kautta |
| **Terapeuttiset näkökohdat** |
| Raskauskategoria | A(AU)  |
| Reseptiluokitus | Controlled (S8) (AU)Schedule I (CA)reseptivalmiste (FI) Class B (UK) Schedule II(US) Schedule II (YK)  |
| Antotapa | oraalinen, nasaalinen, rektaalinen, ihonalainen, intramuskulaarinen |

Kodeiinifosfaattia annospusseissa.
Co-codamol lääkkeet sisältävät kodeiinia ja parasetamolia.
Suomessa myytäviä kodeiinipohjaisia yskänlääkkeitä.
Ardinex-kipulääke sisältää ibuprofeenia ja kodeiinia.
**Kodeiini** eli **metyylimorfiini** on opioideihin kuuluva lääkeaine, jota käytetään muun muassa kipulääkkeenä ja yskänlääkkeenä sekä huumausaineena. Kodeiinia saadaan oopiumiunikosta (*Papaver somniferum*) ja sen eristi ensimmäisen kerran vuonna 1832 ranskalainen kemisti ja farmaseutti Pierre Robiquet. Kodeiini on oopiumin sisältämä fenantreenialkaloidi ja raakaoopiumissa on kodeiinia noin 0,3–3 prosenttia. Kodeiinia voidaan valmistaa joko oopiumista eristämällä tai synteettisesti morfiinista.

Kodeiinin teho perustuu sen metaboloitumiseen maksassa morfiiniksi, mutta sen analgeettinen vaikutus on morfiinista vain noin kymmenesosan. Noin kymmeneltä prosentilta valkoihoisista puuttuu entsyymi joka metaboloisi kodeiinin morfiiniksi, eivätkä siten saa kivunlievitystä kodeiinista. Kahdella prosentilla ihmisistä kodeiini sen sijaan metaboloituu erityisen tehokkaasti. Kodeiinilla on riippuvuuspotentiaalia ja tavanomaisilla annoksilla se ei ole juurikaan tulehduskipulääkkeitä tehokkaampi ja siihen kehittyy muiden opioidien tavoin toleranssia. Kodeiinia ei annostella suonensisäisesti, sillä heikkona opioidina se voi aiheuttaa herkästi anafylaktisen šokin.

Kivunlievitystarkoituksessa käytetään usein yhdistelmävalmisteita, joissa kodeiinin lisäksi on toisena vaikuttavana aineena esimerkiksi parasetamolia tai ibuprofeenia. Käytössä on myös valmisteita, joissa kodeiiniin on toisen vaikuttavan aineen lisäksi lisätty kofeiinia. Päihtymishakuisen käytön perustana on kodeiinin muiden opioidien tavoin keinotekoisesti laukaisema hyvänolontunne eli euforia. Tämän takia kodeiinipitoisiin lääkevalmisteisiin lisätään toisinaan niiden väärinkäyttöä estäviä aineita kuten sorbitolia. Kodeiini voi aiheuttaa ummetusta.

Vaikutusmekanismi
-----------------

Kodeiinia pidetään aihiolääkkeenä eli lääkeaineen esimuotona, koska suuri osa kodeiinin vaikutuksesta perustuu siitä elimistössä muodostuviin metaboliitteihin eli aineenvaihduntatuotteisiin. 

Kodeiini-6-glukuronidi on kodeiinin päämetaboliitti joka voi olla vastuussa jopa 60 prosentista kodeiinin kipulääkevaikutuksista.

0–15 % kodeiinista muuttuu maksassa morfiiniksi ja se tapahtuu sytokromi P450 -entsyymi CYP2D6:n ja mahdollisesti myös CYP2D7:n vaikutuksesta. Noin 60 prosenttia muodostuneesta morfiinista muuttuu toisen vaiheen metabolian kautta maksassa UGT2B7 entsyymin kautta Morfiini-3-Glukuronidi:ksi (M3G) samalla kun 5–10 % morfiinista muuttuu saman entsyymin kautta Morfiini-6-Glukuronidi:ksi (M6G). Morfiini-6-Glukuronidi kiinnittyy μ-opioidireseptoreihin tehokkaammin kuin morfiini tai Morfiini-3-Glukuronidi, joten morfiinin muuntuminen Morfiini-6-Glukuronidi:ksi elimistössä mahdollisimman tehokkaasti on erityisen tärkeää kivunlievityksen kannalta.

Kodeiinilla on elimistössä myös lukuisia muita aineenvaihduntatuotteita, kuten norkodeiini, normorfiini ja hydrokodoni. Nämä aineenvaihduntatuotteet eivät kuitenkaan ole kodeiinin kivunlievityksen kannalta kovinkaan hyödyllisiä. Kodeiini erittyy munuaisten kautta glukuronidihappoon konjugoituneena.
Suomalaisista CYP2D6-entsyymi puuttuu geneettisistä syistä noin 7 prosentilta. Noin 7–10 prosentilla eurooppalaisperäisestä väestöstä CYP2D6-entsyymin toiminta on heikentynyttä tai olematonta, jolloin kodeiinin kipua lievittävä vaikutus on heillä vähäisempää tai tehotonta. Pienellä osalla väestöstä on puolestaan erittäin nopea CYP2D6-metabolia, mikä johtuu heillä kyseisen geenin duplikaatiosta. Entsyymin toiminta määräytyy perinnöllisesti, ja on testattavissa farmakogeneettisellä testillä.

Kodeiinin sivuvaikutukset ja vieroitusoireet
--------------------------------------------

### Sivuvaikutukset

Väsymys, allergiset reaktiot, pahoinvointi, ummetus, joskus harvoin myös pankreatiitti, sappitiehytdyskinesia, eksanteema eli rokkoa muistuttava lääkeaineihottuma, pitkäaikaisessa käytössä myös munuaisvaurio on mahdollinen. Kodeiini voi vähentää nälän tunnetta. Potilaan erittäin nopea CYP2D6-metabolia voi aiheuttaa morfiinimyrkytyksen.

### Riippuvuus ja vieroitusoireet

Kodeiini aiheuttaa säännöllisessä käytössä riippuvuutta. Fyysiset vieroitusoireet ovat pahimmillaan muutaman päivän ajan lopettamisesta, mutta hellittävät useimmiten parissa viikossa. Psyykkinen riippuvuus eli aineen himo kestänee pidempään. 

Vieroitusoireista tavallisimpia ovat väsymys, itkuisuus, ahdistuneisuus, epämääräiset kivut ja säryt, piilomotoriset reaktiot, mahalaukun toimintaan liittyvät häiriöt kramppeineen, pahoinvointi ja oksentelu, ripuli, levottomuus, hikoilu, kuume, palelu, kiihtynyt hengitys, unettomuus, vapina, mustuaisten laajentuneisuus.

### Yliannostus

Myrkylliset annokset kodeiinia saattavat aiheuttaa tajuttomuutta, pupillien supistumisen, kutinaa, pahoinvointia ja oksentelua, unisen olon, euforiaa, seksuaalisten tarpeiden sekä ahdistuneisuuden katoamisen, väsymystä, ummetusta, ihon sinerrystä, pulssin heikkenemistä, alhaista verenpainetta, sekä joissain tapauksissa kouristuksia ja lihasten nykimistä. 

Vaarallisin kodeiiniyliannostuksen aiheuttama riski on hengityslama, joka ilmenee noin 2–4 tunnin kuluttua annoksen ottamisen jälkeen. Vakavissa myrkytystiloissa se saattaa aiheuttaa kooman. Yliannostuksen merkkejä ovat alentunut tajunnantaso, supistuneet pupillit ja ihon kalpeus ja hikisyys. Kodeiinin yliannostus voi aiheuttaa myös asidoosia, kouristuksia, rabdomyolyysia, elektrolyyttihäiriöitä ja vaurioita sydänlihakseen ja munuaisiin. 

Kodeiinin yliannostuksen hoitoon voidaan käyttää vatsantyhjennystä tai lääkehiilen antoa. Vakavissa yliannostuksissa käytetään vastamyrkkynä naloksonia, joka on lyhytvaikutteinen kilpaileva opioidiantagonisti.

Suomessa vuonna 2010 kodeiini oli myrkytyskuolemissa tärkeimpänä löydöksenä 39 kertaa, eli kolmanneksi yleisimpänä aineena lääkeainemyrkytyksissä. Suomessa vuonna 2013 kodeiini oli myrkytyskuolemissa tärkeimpänä löydöksenä 22 kertaa, eli neljänneksi yleisimpänä aineena lääkeainemyrkytyksissä. Opioidien kuten kodeiinin käytön johtamisessa kuolemantapaukseen lähes aina on kyse sekakäytöstä bentsodiatsepiinien ja/tai alkoholin kanssa.

Fysikaalis-kemialliset ominaisuudet
-----------------------------------

Kodeiinia on kaupallisesti saatavilla veteen liukenevina suoloina, kuten hydrokloridina, sulfaattina tai fosfaattina. Kodeiini annostellaan tavallisesti suun kautta joko tablettina tai nesteenä, mutta myös ihonalainen tai lihaksensisäinen injektio ovat mahdollisia annostelutapoja. Analgeettiset annosekvivalentit ovat: 120 mg kodeiinia vastaa 10 mg morfiinia. 30 mg kodeiinia vastaa 200 mg ibuprofeenia.

### Kemialliset ominaisuudet

* Väri: Väritön (kiteinen) tai valkoinen (jauhe)
* Olomuoto: Kiteet tai kiteinen jauhe
* Hajuton
* Kitkerän makuinen
* Sulamispiste 154–158 °C
* Kitetyy (engl. efflorescence) hitaasti kuivaan ilmaan
* pH yli 9 0,5 % kodeiinin vesiseoksessa

Lääkekäyttö
-----------

Kodeiinia käytetään kipulääkkeenä keskivaikeaan kipuun, yskänlääkkeenä ja ripulilääkkeenä. Kodeiinia voidaan käyttää myös muiden opioidien aiheuttamien vieroitusoireiden hoitoon.

Kivunlievitystarkoituksessa kodeiinia on saatavilla muun muassa parasetamoli–kodeiini-yhdistelmävalmisteena sekä yhdistelminä muiden lääkkeiden, kuten ibuprofeenin, asetyylisalisyylihapon tai kofeiinin kanssa. Yskänlääkkeissä kodeiini voidaan yhdistää esimerkiksi guaifenesiiniin tai efedriiniin. Suomessa kodeiinia on yhdistelmävalmisteissa nimeltä Panacod, Paramax-Cod, Ardinex, Altermol, Katapekt ja Recipect.

Kodeiinin kipua lievittävät annokset ovat 30–100 mg ja yskänärsytystä estävät 15–30 mg. Pitkäaikaisessa käytössä kodeiinia kohtaan kehittyy toleranssia ja jopa riippuvuutta.

Katso myös
----------

* Dihydrokodeiini

Lähteet
-------

* Laine Kari: *Lääkkeiden Yhteisvaikutukset*. kustannusosakeyhtiö Tammi, 2005, 4.painos. ISBN 951-26-5274-9.
* Koulu.M, Tuomisto.J: *Farmakologia ja Toksikologia*. Kustannus Oy Medicina, 2007, 7.p. ISBN 978-951-97316-2-9.
* Pelkonen.O, Ruskoaho.H: *Lääketieteellinen Farmakologia ja Toksikologia*. Kustannus Oy Duodecim, 1995. ISBN 951-8917-57-4.

### Viitteet

1. ↑  Jordan, Sue. Pharmacology for Midwives: The Evidence Base for Safe Practice, s. 104
2. ↑  Codeine and Morphine Pathway, Pharmacokinetics PharmGKB.
3. 1 2  Representation of the candidate genes involved in metabolism of codeine and morphine. *pharmgkb.org*.
4. ↑  Laine Kari. "Lääkkeiden yhteisvaikutukset.", sivu 41. Kustannusosakeyhtiö Tammi, 2005
5. ↑  Cascorbi I.: Pharmacogenetics of cytochrome p4502D6: genetic background and clinical implication..  *European Journal of Clinical Investigation*, 2003, nro 2, s. 17–22. PMID 14641552.
6. ↑  [ Clinical Pharmacogenetics Implementation
Consortium Guidelines for Cytochrome P450 2D6
Genotype and Codeine Therapy: 2014 Update] Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium. Viitattu 24.7.2018.
7. ↑
8. ↑
9. ↑  Gasche, Y. et al.: Codeine intoxication associated with ultrarapid CYP2D6 metabolism..  *The New England Journal of Medicine*, 2004, s. 2827–2831.
10. ↑  Myrkytyskuolemien määrä on kääntynyt laskuun (Suomessa tapahtuneet myrkytyskuolemat vuosina 2008–2010) Suomen Lääkärilehti 22/2012.
11. ↑  Myrkytyskuolemat ovat vähentyneet, lääkkeiden päihdekäyttö lisääntyy (Suomessa tapahtuneet myrkytyskuolemat vuosina 2011–2013) Suomen Lääkärilehti 48/2015.
12. ↑  Ihmisille tarkoitettujen lääkevalmisteiden valmisteyhteenvedot ATC-koodin perusteella: N02AJ08 Fimea.
13. ↑  Ihmisille tarkoitettujen lääkevalmisteiden valmisteyhteenvedot ATC-koodin perusteella: N02AJ06 Fimea.
14. ↑  Ihmisille tarkoitettujen lääkevalmisteiden valmisteyhteenvedot ATC-koodin perusteella: R05FA02 Fimea.
15. ↑  Koulu, Tuomisto (toim.): *Farmakologia ja toksikologia*, s. 354. Medicina, 6. painos (2001). ISBN 951-97316-1-X.

Aiheesta muualla
----------------

CommonsCommons
Wikimedia Commonsissa on kuvia tai muita tiedostoja aiheesta **Kodeiini**.
* Liber Herbarum II: Kodeiinia sisältäviä kasveja
* PubChem: Codeine (englanniksi)
* DrugBank: Codeine (englanniksi)
* The Comparative Toxicogenomics Database (CTD): Codeine (englanniksi)
* Terveysportti, metatesaurus: Kodeiini
* KEGG: Codeine (englanniksi)
* Human Metabolome Database: Codeine (englanniksi)

Kipulääkkeet eli analgeetit

|  |  |
| --- | --- |
| Tulehduskipulääkkeet | asetyylisalisyylihappo | 
deksibuprofeeni |
diflunisaali | 
diklofenaakki |
etorikoksibi |
flurbiprofeeni | 
ibuprofeeni | 
indometasiini | 
ketoprofeeni |
ketorolaakki |
mefenaamihappo |
meloksikaami | 
naprokseeni |
parekoksibi |
piroksikaami |
propyfenatsoni | 
rofekoksibi | 
selekoksibi |
sulindaakki |
tolfenaamihappo |
valdekoksibi |
| Opioidit | alfentaniili | 
buprenorfiini | 
dekstropropoksifeeni | 
dihydrokodeiini | 
endorfiini |
etyylimorfiini | 
fentanyyli | 
heroiini | 
hydrokodoni |
hydromorfoni |
karfentaniili | 
kodeiini | 
metadoni | 
morfiini | 
nalbufiini | 
oksikodoni | 
oksimorfoni |
pentatsosiini | 
petidiini |
propoksifeeni | 
remifentaniili | 
sufentaniili | 
tebaiini |
tilidiini | 
tramadoli |
| Muut | parasetamoli | 
kannabinoidit (lääkekannabis) |