**N-metyyli-D-aspartaatti reseptorit** eli **NMDAR**:ät ovat rakenteeltaan moninainen ryhmä ionotrooppisia eli ionokanaviin kuuluvia glutamaattireseptoreita (iGluR:iä), jotka aktivoituessaan päästävät lävitseen soluihin kationeja kuten Ca2+. Tyypillisten NMDAR:ien luonnollinen aktivoiva (agonistinen) ligandi on L-glutamaatti, jonka sitoutuminen reseptoriin avaa sen ionikanavan. NMDAR:ät vaativat myös aukeamiseen muista iGluR:istä poiketen D-seriinin tai L-glysiinin samanaikaisen sitoutumisen koagonistina ja solun depolarisaation, joka vapauttaa kanavaa normaalisti sulkevan Mg2+-ionin. NMDAR:t ovat heterotetrameerejä, eli ne koostuvat 4:stä alayksiköstä, joista osa on keskenään erilaisia. Muut iGluR:t ovat AMPA-reseptorit, kainaattireseptorit ja delta-reseptorit.

GluN2- eli N1/N2-tyyppinen NMDAR, joka on yksinkertaistamiseksi esitetty dimeerinä, vaikka NMDAR:t ovat tetrameerisiä. Solukalvon (membrane) polariteetti (+ ja - merkit) on esitetty ennen depolarisaatiota, eli ennen kanavan aukeamista.
Keskushermostossa NMDAR:ät ovat keskeisessä roolissa sen kehittymisessä ja muotoutuvuudessa (plastisuudessa), sekä oppimisessa ja muistamisessa. NMDAR:iä on muuallakin, kuten munuaisissa, sydämessä ja luustossa, joissa ne säätelevät niiden eri toimintoja.

NMDAR-antagonisteja käytetään mm. anestesia-aineina, yskänlääkkeinä ja Alzheimerin taudin hidastamisessa. Esimerkkejä ovat vastaavasti ketamiini, dekstrometorfaani ja memantiini. Tiettyjä antagonisteja kuten fensyklidiiniä (PCP), ketamiinia ja dekstrometorfaania (DXM) käytetään myös laajalti dissosiatiivisina päihteinä.

Monet NMDAR:ien agonistit ovat eksitotoksisia ja NMDAR:ien liikatoiminnan on tutkittu liittyvän eksitotoksisin mekanismein keskeisesti hermostoa rappeuttaviin sairauksiin kuten Alzheimerin ja Parkinsonin tautiin. Antagonisteista osa on tiettävästi hermosoluille myrkyllisiä ja voivat aiheuttaa Olneyn leesioita.

NMDAR:ät on nimetty nimetty niiden agonistina toimivan keinotekoisen NMDA:n mukaan, jonka avulla NMDAR:ät löydettiin 1970-luvulla.

Rakenne
-------

Ihmisten NMDAR:ät ovat heterotetrameerisiä proteiinikomplekseja eli ne koostuvat neljästä yhteen liittyneestä proteiinialayksiköstä, joista osa on keskenään erilaisia. Rakenteeltaan moninaiset NMDAR:ät koostuvat kahdesta GluN1-alayksiköstä ja kahdesta GluN2- tai GluN3-alayksiköstä – GluN1-3 jaetaan kukin vielä eri alaryhmiin (alaotsikot alla).

Kukin NMDAR:än muodostava alayksikkö jaetaan 4:ään osaan:

1. Solun ulkoinen aminoterminaalidomeeni (**ATD**) on 400–450 aminohappoa pitkä alue, joita ei tarvita ionikanavan toimintaan, mutta ne osallistuvat NMDAR:n lääkinnällisiin ja kineettisiin ominaisuuksiin. Esimerkiksi GluN2A voi sitoa NMDAR:n toimintaa hidastavia Zn2+-ioneita, ja GluN2B:ssä on ifenprodiilin ja sen kaltaisten aineiden sitoutumisalue. Simpukkamainen LBD jaetaan vielä R1- ja R2-puolikkaisiin.
2. Solun ulkoinen ligandia sitova domeeni (eng. *ligand binding domain*, **LBD**) on välttämätön solun ulkoinen alue. Alue on simpukkamainen, jonka S1- ja S2-puolikkaiden väliin normaalisti glutamaatti, seriini tai glysiini sitoutuu aktivoiden siten reseptorin. Sitoutuva aine riippuu alayksikön tyypistä. Puolikkaista käytetään myös nimiä D1 ja D2.
3. Solukalvon läpäisevä domeeni (eng. *transmembrane domain*, **TMD**) pitää NMDAR:ää kiinni solukalvossa, ja on upottautuneena kalvoon. TMD jaetaan vielä osiin M1, M2, M3 ja M4. M2-yksiköt ovat kanavan sisällä ja vuorovaikuttavat normaalisti Mg2+ kanssa, tai tiettyjen aineiden kuten ketamiinin kanssa.
4. Solun sisäinen karboksiterminaalidomeeni (eng. *carboxyl terminal domain*, **CTD**).

### GluN1

*GRIN1*-geenin mRNA:n vaihtoehtoinen silmukointi voi ihmisillä johtaa 8:n eri GluN1-alayksikön muodostumiseen (taulukko). Geeni on kromosomikohdassa 9q34.3.


GluN1-alayksiköt| Nimi | Pituus aminohappoina |
| --- | --- |
| GluN1-1a | 920 |
| GluN1-1b | 941 |
| GluN1-2a | 883 |
| GluN1-2b | 904 |
| GluN1-3a | 904 |
| GluN1-3b | 925 |
| GluN1-4a | 867 |
| GluN1-4b | 888 |

### GluN2

GluN2-alayksiköt ovat GluN2A, GluN2B, GluN2C ja GluN2D. Näitä koodaavat vastaavasti geenit *GRIN2A, GRIN2B, GRIN2C* ja *GRIN2D*. Alayksiköiden pituudet ihmisillä ovat vastaavasti 1442, 1456, 1220 ja 1296 aminohappoa, ja ne ovat vastaavasti kromosomikohdissa 16p13.2, 12p13.1, 17q25.1, 19q13.33.

### GluN3

GluN3-alayksiköt ovat GluN3A ja GluN3B. Näitä koodaavat vastaavasti geenit *GRIN3A* ja *GRIN3B*. Alayksiköiden pituudet ovat ihmisillä vastaavasti 1089 ja 985 aminohappoa, ja ne ovat vastaavasti kromosomikohdissa 9q31.1 ja 19p13.3.

GluN3-yksiköt GlunN1- tai GluN2-yksiköiden kanssa tetrameerin muodostaessaan hillitsevät NMDAR:n kationien läpäisyä.

### Alaysikköyhdistelmät

Tetrameerisessä NMDAR:ssä tulee olla sen muodostumiseksi vähintään 2 GluN1-yksikköä (mikä tahansa 8:sta silmukointimuunnelmasta). Loput 2 voivat olla jokin 4:stä GluN2-yksiköstä ja/tai 2:sta GluN3-yksiköstä. Ihmisten keskushermoston yhdistelmiä ovat esimerkiksi diheteromeerit 1/2A, 1/2B, 1/2C, 1/2D ja 1/3A. Ainakin seuraavat triheteromeeriset yhdistelmät ovat myös mahdollisia: 1/2A/2B, 1/2A/2C, 1/2B/2D ja 1/2B/3A.

Eri alayksikköyhdistelmistä koostuvilla NMDAR:illä on eri perusominaisuuksia kuten niiden eriävä Ca2+ läpäisykyky, Mg2+ salpauskyky ja agonistien affiniteetit eli sitoutumisherkkyydet (taulukko). Yhdistelmien ilmeneminen esimerkiksi keskushermostossa vaihtelee eliöissä niiden kehitysvaiheiden (lapsuuden, aikuisuuden) aikana, mutta yhdistelmien sijainti keskittyy myös eri alueille esimerkiksi aivoissa. GluN1-yksikköjä on niiden välttämättömyyden vuoksi laajalti keskushermoston NMDAR:issä.

Ominaisuudet| Nimia | Glutamaatti EC50 (µM) | Glysiini EC50 | Mg2+ IC50 ~100 mVb (µM) | pH-herkkyys (pHIC50) | Auki olemisen todennäköisyys |
| --- | --- | --- | --- | --- | --- |
| GluN2A-NMDAR | 4 | 1.5 µM | 12 | 6.9 | 50 % |
| GluN2B-NMDAR | 2 | 0.4 µM | 12 | 7.5 | 10 % |
| GluN2C-NMDAR | 1 | 0.3 µM | 2 | 6.6 | 1 % |
| GluN2D-NMDAR | 0.4 | 0.1 µM | 2 | 7.5 | 1 % |
| GluN3A-NMDAR | - | 40–500 nM | > 100 | - | - |
| a esim. GluN2A-NMDAR = 2 kpl GluN1 + 2 kpl GluN2A, b solukalvon sisä- ja ulkopuolen jännite-ero |

Aktivointi
----------

Kehon tuottama NMDAR:iä aktivoiva välittäjäaine on L-glutamaatti, joka sitoutuu GluN2-alayksikön LBD:hen. Aktivointi vaatii L-glysiinin tai D-seriinin samanaikaisen sitoutumisen "koagonistina" GluN1- ja GluN3-alayksiköiden LBD:eihin. NMDAR:ien ionikanavan sisään kiinnittynyt Mg2+-ioni salpaa reseptorin kiinni. Solun sisällä on negatiivinen, noin -70 mV, jännite-ero suhteessa solun ulkopuoleen, jonka vuoksi kanavaan mahtuva positiivisesti varautunut Mg2+ pitää kanavaa kiinni. Hermosolujen ulkoinen Mg2+-pitoisuus on lisäksi millimolaarisuusluokkaa ja sisäinen mikromolaarisuusluokkaa. Mg2+ poistuminen kanavasta vaatii solun voimakkaan depolarisaation. Depolarisaatio poistaa Mg2+:n, jolloin agonistia ja koagonistia sitovan NMDAR:n ionikanava aukeaa. Monimutkaisen aktivaationsa vuoksi NMDAR:t aktivoituvat hitaammin kuin muut glutaminergiset ionikanavareseptorit (kuten AMPA- ja kainaattireseptorit). NMDAR:ien toimintaan vaikuttavat normaalisti myös mm. pH-arvo ja sinkki-ionit ja tietyt polyamiinit kuten spermidiini, spermiini.
GluN3-NMDAR:illä ei ole sitoumispaikkaa glutamaatille ja ne aktivoituvat pelkän glysiinin tai D-seriinin vaikutuksesta. NMDAR:illä ei siis ole ensisijaista agonistia, mutta glutamaatista ja glysiinistä/seriinistä käytetään usein silti vastaavasti termejä *agonisti* ja *koagonisti*.

Kanavan auetessa solun ulkoiset Ca2+-ionit virtaavat sisälle soluun – samalla K+ ja Na+ voivat läpäistä kanavan. Ionien virtaussuunta riippuu niiden solupitoisuuksista. Normaalisti K+ virtaavat ulos solusta ja Na+ sisään. Hallittu Ca2+ virtaus solun sisään pitää osaltaan solun elossa, mutta liika virtaus voi johtaa solukuolemaan johtavaan eksitotoksisuuteen. Solun sisällä Ca2+-ionit voivat vaikuttaa mm. kalsiumista riippuviin entsyymeihin, toisiolähetteihin (proteiinikinaaseihin, fosfataaseihin), telineproteiineihin (eng. *scaffold protein*), solun tukirangan elementteihin, GTP:tä sitoviin proteiineihin ja adheesiomolekyyleihin. Vaikutukset ovat pitkäaikaisia ja laajoja.

Sijainti
--------

NMDAR:iä löytyy eliöiltä keskushermostosta synapseista ja niiden ulkoisilta (ekstrasynaptisilta) alueilta. Toimivia NMDAR:iä on eri eliöiltä löydetty muistakin kudoksista, mm. munuaisista, luista, sydämestä, lisäkilpirauhasista, imusoluista, haimasta, kateenkorvasta, ihosoluista, munasarjoista, vatsalaukusta ja alemmista virtsatiehyistä.

Hermosolujen pintojen NMDAR:istä noin 30–40 % kuitenkin vaihtaa paikkaa synaptisilta alueilta ekstrasynaptisille (ja päinvastoin) lateraalidiffuusiolla – keskimäärin nopeus on 0.05 μm2/s, eli vaihdos voi tapahtua minuuteissa. Liike riippuu NMDAR:än alayksiköistä. Esimerkiksi hippokampuksen hermosolujen GluN2B-NMDAR:t vaihtavat paikkaa synaptisille alueille, mutta GluN2A-NDAR:ien liike rajoittuu vain ekstrasynaptisille alueille. Ei tiedetä vaikuttaako hermosolujen NMDAR:ien aktiivisuus tai toiminnan estyminen agonistien/antagonistien vaikutuksesta niiden liikkeeseen.

Toiminta
--------

Munuaisissa NMDAR:ät ylläpitävät niiden normaalia toimintaa osallistumalla mm. niiden verisuoniston laajentumiseen/supistumiseen, Na+ takaisin ottoon ja virtsan erityksen säätelyyn vaikuttamalla mm. munuaiskerästen suodatusnopeuteen eli GFR-arvoon. Jatkuvan munuais-NMDAR:ien aktivaation on ehdotettu voivan johtaa munuaisten vajaatoimintaan ja kohonneeseen verenpaineeseen paikallisesti munuaisissa tai laajemmaltikin. Sydämessä NMDAR:illä on keskeinen rooli sen sähkötoiminnan säätelyssä.

Ligandeja
---------

**A**: NMDAR. **B**: GluN1-yksikköön sitoutuva kilpaileva antagonisti. **C**: GluN2-yksikköön sitoutuva kilpaileva antagonisti. **D**: allosteerinen ei-kilpaileva antagonisti. **E**: kanavaa salpaava ei-kilpaileva antagonisti.
### GluN1 ligandit

Mm. nämä aineet sitoutuvat kilpailevasti GluN1-alayksikön glysiiniä tai D-seriiniä sitovalle alueelle estäen niiden sitoutumisen, ja sitten joko aktivoiden tai inaktivoiden reseptorin.

**Agonisteja**: (R)-HA-966, ACBC, ACPC, D-seriini, L-687,414.

**Antagonisteja**: 5,7-diklorokynureenihappo, ACEA-1021, CGP 61594, CNQX, DNQX, GV 150526, GV 196771A, kynureenihappo, L-683,344, L-683,560, L-701,324, ACPR (1-aminosyklopropaanikarboksyylihappo).

### GluN2 ligandit

Mm. nämä aineet sitoutuvat kilpailevasti GluN2-alayksikön glutamaattia sitovalle alueelle estäen sen sitoutumisen, ja sitten joko aktivoiden tai inaktivoiden reseptorin.

**Agonisteja**: (1R, 3R)-ACPD, (2S, 1'R, 2'S)-CCG, L-glutamiinihappo, NMDA, homokinoliinihappo, tetratsolyyliglysiini, *trans*-ABCD.

**Antagonisteja**: ACPEB, CGP 37849, CGS 19755, CPP, CPP-eeni, D-AP7, LY235959, NPC 17742, NVP-AAM077, PBPD, PMPA, PPDA, SCZ-EAB-515, UBP141.

### Kanavan salpaajat

Eri NMDAR:ien ionikanavien sisälle voi Mg2+:n kaltaisesti kiinnittyä molekyylejä. Nämä ovat ei-kilpailevia antagonisteja eli ne estävät Ca2+ virtausta soluun reseptorin lähialueen antagonistien pitoisuudesta riippuen. Näitä ovat mm. ditsosilpiini, fensyklidiini (PCP), ketamiini, memantiini, amantadiini, dekstrometorfaani (DXM), dekstrorfaani (DXO), efenidiini.

### Allosteeriset säätelijät

Nämä aineet ovat allosteerisia säätelijöitä, sillä ne sitoutuvat NMDAR:iin eri alueille kuin glutamaatti, glysiini tai D-seriini. Tiettyä, vain GluN2B:ssä, olevaa sitoutumisaluetta kutsutaan ifenprodiilin tai polyamiinien sitoutumisalueeksi, johon sitoutuvat antagonistisesti mm. CP-101,606, nylindriini, Ro 25-6981, spermidiini, spermiini, haloperidoli, ifenprodiili, eliprodiili.

### Sinkki

Sinkki-ionit (Zn2+) salpaavat ei-kilpailevasti GluN2A- ja GluN2B-NMDAR:iä sitoutumalla näiden ATD:ihin.

### Muita

Nämä ovat tarkemmin luokittelemattomia tai sitoutumispaikaltaan tuntemattomia ligandeja.

**Antagonisteja**: ilokaasu (sitoutumispaikka tuntematon, ilokaasu vaikuttaa muihinkin reseptoreihin kuin NMDAR:iin).

**Ei-kilpailevia antagonisteja**: 2-MDP, 2-MeO-difenidiini, 2-MeO-ketamiini (2-MK), 2-okso-PCE, 3-HO-PCE, 3-HO-PCP, 3-MeO-PCP, 3-MeO-PCPr, 3-MeO-PCPy, 4'-Me-PCP, 4'-Me-PCP, BnCP, N-etyylinorketamiini (N-EK), NPS-1506, PCEEA, PCMEA, PCMPA, PCMo (PCM), PCPr (NPPCA), PCiP (NIPPCA), TCPy, aptiganeeli, deksoksadrooli, difenidiini, etisyklidiini (PCE), lanikamiini, lefetamiini, metoksetamiini (MXE), metoksietisyklidiini (3-MeO-PCE), metoksydiini (4-MeO-PCP), rolisyklidiini (PCPy), tenosyklidiini, tiletamiini, etanoli (sitoutumispaikka tuntematon, etanoli vaikuttaa muihinkin reseptoreihin kuin NMDAR:iin). Lyijy (Pb2+, sitoutuu ehkä samaan kohtaan ATD:ssä kuin sinkki).

Lääketiede
----------

NMDAR-antagonisteja kuten ketamiinia käytetään kipua lievittävinä anestesia-aineina. Dekstrometorfaania käytetään yskänlääkkeenä.

NMDAR:ien liiallinen aktivoituminen johtaa eksitotoksisuuteen, joka osallistuu hermosolujen kuoleman viimeisiin vaiheisiin halvauksissa, ja sairauksissa kuten Parkinsonin, Alzheimerin, Huntingtonin ja ALS-tauti. Alzheimerin tautia hidastavana hoitona käytetään usein memantiinia, joka on NMDAR-antagonisti. Pääasiassa synapsien ulkoiset (ekstrasynaptiset) NMDAR:ät laukaisevat eksitotoksisen vaikutuksen monissa hermostoa rappeuttavissa sairauksissa. Synaptiset NMDAR:t suojaavat hermostoa ja niiden pieni määrä suhteessa ekstrasynaptisiin NMDAR:iin on hermostolle vahingollista.

NMDAR:ien alitoiminta on yksi teorioista skitsofrenian oireiden taustalla mm. hermostossa esiintyvän liiallisen dopamiinin lisäksi. Mm. NMDAR:ien koagonisteina toimivaa glysiiniä ja D-seriiniä, ja osittaisagonistina toimivaa D-sykloseriiniä on siksi kokeiltu hoitona skitsofrenian oireiden lievittämiseen lupaavin tuloksin.

NMDAR-antagonistien on esitetty toimivan lupaavana ja nopeavaikutteisena hoitona masennukseen ja kaksisuuntaisen mielialahäiriön masennusjaksoihin. Antagonistit kuten ketamiini vaikuttavat suun kautta otettuna muutamassa tunnissa. Taas nykyisin käytetyt SSRI-masennuslääkkeet kuten fluoksetiini tehoavat vasta useiden viikkojen kuluttua säännöllisen käytön aloittamisesta.

Antagonistit vähentävät sydämen lyöntiheyttä ja rytmihäiriön riskiä, ollen siten mahdollinen hoitokeino NMDAR:iin liittyviin sydänsairauksiin. NMDAR-agonistit taas lisäävät kammiovärinäkohtauksen riskiä, sydämen oksidatiivista stressiä ja sydänlihassolujen autofagosytoosia.

NMDAR-agonistit ovat mahdollinen osteoporoosia hoitava ja ennalta ehkäisevä hoitokeino. Glutamaatin intraperitoniaaliset pistokset hiirillä ovat osoittaneet pistosten ylläpitävän luiden mineraalitiheyttä NMDAR välitteisesti.

Keho voi muodostaa vasta-aineita keskushermostonsa NMDAR:iä vastaan. Tätä autoimmuunisairautta kutsutaan NMDAR-vasta-aine aivotulehdukseksi. Sairaudessa vasta-aineet sitoutuvat NMDAR:iin solujen pinnoilla. Solut ottavat toimimattomat reseptorit sisäänsä ja seurauksena on NMDAR:ien vajaus. Noin 75 % sairastuneista paranee, mutta 25 % saa pysyviä oireita tai kuolee. Oireet ovat hermostollisia ja niihin voivat kuulua mm. vapina, hallusinaatiot ja kooma.

Lähteet
-------

* K Hashimoto: *The NMDA receptors*. Humana Press, 2017. LCCN: 2016962311. ISBN 9783319497952. doi:10.1007/978-3-319-49795-2.
* AM VanDongen: *Biology of the NMDA receptor*. CRC Press, 2009. ISBN 9781420044140. Teoksen verkkoversio.

### Viitteet

1. ↑  Hashimoto, s. 2
2. 1 2 3  Hashimoto, s. 19–20
3. 1 2 3  S. F. Traynelis ym.: Glutamate Receptor Ion Channels: Structure, Regulation, and Function.  *Pharmacological Reviews*, syyskuu 2010, 62. vsk, nro 3, s. 405–496. PubMed:20716669. doi:10.1124/pr.109.002451. ISSN 0031-6997. Artikkelin verkkoversio.
4. 1 2  VanDongen, s. 283–285
5. 1 2 3  Hashimoto, s. 52–64
6. 1 2  G. Littlejohn, E. Guymer: Modulation of NMDA Receptor Activity in Fibromyalgia.  *Biomedicines*, 11.4.2017, 5. vsk, nro 2. PubMed:28536358. doi:10.3390/biomedicines5020015. ISSN 2227-9059. Artikkelin verkkoversio.
7. 1 2 3 4 5  H. Morris, J. Wallach: From PCP to MXE: a comprehensive review of the non-medical use of dissociative drugs.  *Drug Testing and Analysis*, 2014, nro 7-8, s. 614–632. PubMed:24678061. doi:10.1002/dta.1620. ISSN 1942-7611. Artikkelin verkkoversio.
8. 1 2 3 4  Hashimoto, s. 10–11
9. ↑  D. B. Rao, P. B. Little, R. Sills: Subsite awareness in neuropathology evaluation of national toxicology program (ntp) studies: a review of select neuroanatomical structures with their functional significance in rodents.  *Toxicologic pathology*, 2014, nro 3, s. 487–509. PubMed:24135464. doi:10.1177/0192623313501893. ISSN 0192-6233. Artikkelin verkkoversio.
10. ↑  VanDongen, xi
11. 1 2 3 4 5 6 7  Hashimoto, s. 6–8
12. 1 2 3 4 5  Hashimoto, s. 3–6
13. 1 2 3 4  Hashimoto, s. 24–28
14. ↑  P. Paoletti, C. Bellone, Q. Zhou: NMDA receptor subunit diversity: impact on receptor properties, synaptic plasticity and disease.  *Nature Reviews. Neuroscience*, kesäkuu 2013, 14. vsk, nro 6, s. 383–400. PubMed:23686171. doi:10.1038/nrn3504. ISSN 1471-0048. Artikkelin verkkoversio.
15. 1 2 3 4 5 6 7 8  VanDongen, s. 256–271
16. ↑  Hashimoto, s. 36–37
17. ↑  C. Lüscher, R. C. Malenka: NMDA Receptor-Dependent Long-Term Potentiation and Long-Term Depression (LTP/LTD).  *Cold Spring Harbor Perspectives in Biology*, kesäkuu 2012, 4. vsk, nro 6. PubMed:22510460. doi:10.1101/cshperspect.a005710. ISSN 1943-0264. Artikkelin verkkoversio.
18. ↑  VanDongen, s. 287
19. ↑  J. M. Burns, E. W. Boyer: Antitussives and substance abuse.  *Substance Abuse and Rehabilitation*, 6.11.2013, nro 4, s. 75–82. PubMed:24648790. doi:10.2147/SAR.S36761. ISSN 1179-8467. Artikkelin verkkoversio.
20. ↑  H. Kang ym.: Ephenidine: A new psychoactive agent with ketamine-like NMDA receptor antagonist properties.  *Neuropharmacology*, 1.1.2017, nro 112, s. 144–149. PubMed:27520396. doi:10.1016/j.neuropharm.2016.08.004. ISSN 0028-3908. Artikkelin verkkoversio.
21. ↑  D. E. Emmanouil, RM Quock: Advances in Understanding the Actions of Nitrous Oxide.  *Anesthesia Progress*, 2007, 4. vsk, nro 1, s. 9–18. PubMed:17352529. doi:10.2344/0003-3006(2007)54[9:AIUTAO]2.0.CO;2. ISSN 0003-3006. Artikkelin verkkoversio.
22. ↑  T. Möykkynen, E. R. Korpi: Acute effects of ethanol on glutamate receptors.  *Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology*, heinäkuu 2012, 111. vsk, nro 1, s. 4–13. PubMed:22429661. doi:10.1111/j.1742-7843.2012.00879.x. ISSN 1742-7843. Artikkelin verkkoversio.
23. ↑  A. P. Neal, T. R. Guilarte: Molecular Neurobiology of Lead (Pb2+): Effects on Synaptic Function.  *Molecular neurobiology*, joulukuu 2010, 116. vsk, nro 3, s. 151–160. PubMed:21042954. doi:10.1007/s12035-010-8146-0. ISSN 0893-7648. Artikkelin verkkoversio.
24. ↑  G. E. Hardingham, H. Bading: Synaptic versus extrasynaptic NMDA receptor signalling: implications for neurodegenerative disorders.  *Nature reviews. Neuroscience*, 2010-10, 11. vsk, nro 10, s. 682–696. PubMed:20842175. doi:10.1038/nrn2911. ISSN 1471-003X. Artikkelin verkkoversio.
25. ↑  Hashimoto, s. 62–64
26. ↑  E. Hinoi ym.: Glutamate Suppresses Osteoclastogenesis through the Cystine/Glutamate Antiporter.  *The American Journal of Pathology*, huhtikuu 2007, 170. vsk, nro 4, s. 1277–1290. PubMed:17392167. doi:10.2353/ajpath.2007.061039. ISSN 0002-9440. Artikkelin verkkoversio.
27. ↑  M. S. Kayser, J. Dalmau: Anti-NMDA Receptor Encephalitis in Psychiatry.  *Current psychiatry reviews*, 2011, 7. vsk, nro 3, s. 189–193. PubMed:24729779. doi:10.2174/157340011797183184. ISSN 1573-4005. Artikkelin verkkoversio.

Aiheesta muualla
----------------

* Kuvia tai muita tiedostoja aiheesta **NMDA-reseptori** Wikimedia Commonsissa