Malli ihmisen HMG-CoA-reduktaasin rakenteesta
**HMG-CoA-reduktaasi** eli **HMG-KoA-reduktaasi** eli **3-hydroksi-3-metyyliglutaryylikoentsyymi-A-reduktaasi** on entsyymi, joka katalysoi mevalonihapon muodostumista 3-hydroksi-3-metyyliglutaryylikoentsyymi-A:sta ja pelkistimenä reaktiossa toimii NADPH-molekyyli. Entsyymi on erittäin tärkeä eliöille, koska se on steroidien ja muiden isoprenyylirakenteisten yhdisteiden biosynteesin nopeuden määräävä entsyymi niin arkeoneissa, esitumallisissa kuin aitotumaisissakin. HMG-CoA-reduktaasin estäjiä eli statiineja käytetään kolesterolilääkkeinä. Entsyymin EC-numero on EC 1.1.1.34.

Rakenne ja toiminta
-------------------

HMG-CoA-reduktaasin ja substraattien muodostama kompleksi. Koentsyymi-A merkitty punaisella, 3-hydroksi-3-metyyliglutaryyliosa vihreällä ja NADPH sinisellä
HMG-CoA-reduktaasi on ihmisillä ja muilla aitotumaisilla sitoutuneena solujen solulimakalvostoon. Kooltaan ihmisen entsyymi on 96 kDa. Entsyymi sitoutuu 3-hydroksi-3-metyyliglutaryylikoentsyymi-A ja kaksi NADPH-molekyyliä. HMG-CoA-reduktaasin katalysoiman reaktion reaktiomekanismin ensimmäinen vaihe on nukleofiilinen asyylisubstituutio, jossa 3-hydroksi-3-metyyliglutaryylikoentsyymi-A:n tioesterisidos pelkistyy hemitioasetaaliksi. Pelkistimenä toimii NADPH, joka luovuttaa protonin. Reaktio vaatii happaman katalyytin, jona voi toimia lysiiniaminohapon protonoitunut sivuketju. Tämän jälkeen hemitioasetaalimuodossa oleva 3-hydroksi-3-metyyliglutaryylikoentsyymi-A ottaa vastaan histidiiniaminohapolta protonin ja hemitioasetaali hajoaa mevaldehydiksi ja koentsyymi-A:ksi. Viimeisessä vaiheessa NADPH pelkistää mevaldehydin mevalonihapoksi ja reaktio on mekanismiltaan samanlainen ensimmäisen pelkistysreaktion kanssa.

HMG-CoA-reduktaasin toimintaa säätelevät useat mekanismit. Entsyymin synteesiä ohjaavat lyhyt DNA-pätkä nimeltään sterolisäänsäätöinen elementti, sterolisäätöiseen elementtiin sitoutuva proteiini ja sterolisäätöiseen elementtiin sitoutuvan proteiinin vapautumista säätelevä proteiini. Kun sterolipitoisuudet soluissa ovat korkeat, estyy sterolisäätöiseen elementtiin sitoutuvan proteiinin vapautuminen ja HMG-CoA-reduktaasia ei muodostu soluissa. Entsyymin synteesiä säätelevät myös eräät hormonit. insuliini ja tyroksiini lisäävät entsyymin muodostumista ja glukagoni ja glukokortikoidit vähentävät sitä. Myös HMG-CoA-reduktaasi itsessään on herkkä sterolien pitoisuuksille ja niiden ollessa korkeat entsyymi sitoutuu insig-proteiinieihin ja ubikitiiniin. Neljäs HMG-CoA-reduktaasin säätelymekanismi soluissa on fosforylaatio. adenosiinimonofosfaattiaktivoitu proteiinikinaasi fosforyloi entsyymin ja siten inaktivoi sen. Kun ATP-taso soluissa on matala myös sterolisynteesi estyy. Fosfoproteiinifosfataasi kykenee defosforyloimaan fosforyloituneen proteiinin ja siten uudelleenaktivoimaan sen.

HMG-CoA-reduktaasin inhibiittorit
---------------------------------

Statiineihin kuuluva mevastatiini sitoutuneena HMG-CoA-reduktaasiin
HMG-CoA-reduktaasin inhibiittoreita eli statiineja käytetään korkean veren kolesterolipitoisuuden laskuun. Statiinit muistuttavat rakenteeltaan -hydroksi-3-metyyliglutaryylikoentsyymi-A:ta ja sitoutuvat entsyymiin sen tilalle sitoutumiskohtaan ja lisäksi molekyylit vuorovaikuttavat katalyyttisesti tärkeän β,δ-dihydroksihapposivuketjun kanssa. Tämä johtaa entsyymin inaktivoitumiseen ja kolesterolipitoisuuden laskuun.

Lähteet
-------

1. 1 2  EC 1.1.1.34 - hydroxymethylglutaryl-CoA reductase (NADPH) Brenda. Viitattu 19.9.2015. (englanniksi)
2. 1 2 3  Jeremy M. Berg, John L. Tymoczko & Lubert Stryer: *Biochemistry, 6th Edition*, s. 739–740, 742–743. W. H. Freeman and Company, 2006. ISBN 978-0-7167-8724-2. (englanniksi)
3. 1 2 3  Richard A Harvey, Denise R Ferrier: *Lippincott's Illustrated Reviews: Biochemistry*, s. 221–224. Lippincott Williams & Wilkins, 2010. ISBN 978-1-60831-412-6. Kirja Googlen teoshaussa (viitattu 19.9.2015). (englanniksi)
4. 1 2  Daniel L. Purich, R. Donald Allison: *The Enzyme Reference*, s. 455. Academic Press, 2003. ISBN 9780080550817. Kirja Googlen teoshaussa (viitattu 19.9.2015). (englanniksi)
5. ↑  John McMurry, Tadhg P. Begley: *The organic chemistry of biological pathways*, s. 129–130. Roberts and Company Publishers, 2005. ISBN 978-0974707716. Kirja Googlen teoshaussa (viitattu 19.9.2015). (englanniksi)
6. ↑  Gajanan S. Joshi & James C. Burnett: *Cardiovascular Agents, Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology*, John Wiley & Sons, New York, 2003. Viitattu 19.9.2015
7. ↑  Axel Kleemann: *Cardiovascular Drugs, Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry*, John Wiley & Sons, New York, 2008. Viitattu 19.9.2015