|  |
| --- |
| Lääkeaineryhmä:Bentsodiatsepiinit |
| Bentsodiatsepiinien yhteinen rakenneBentsodiatsepiinien yhteinen rakenne |
| Käyttötarkoitukset | unilääke, rauhoittava, riippuvuudet |
| Antotavat | oraalinen |
| ATC-DDD | N05BA, N05CD |
| Mekanismi | GABA-agonisti |
| Riippuvuus | voimakas fyysinen ja psyykkinen |
| Väärinkäyttö | yleistä |

Erilaisia bentsodiatsepiineja
**Bentsodiatsepiinit** ovat bentseeni- ja diatsepiinirenkaiden fuusion sisältäviä kemiallisia yhdisteitä, tarkemmin ottaen bentseenidiatsoniumsuoloja, joita käytetään lääkeaineina ja joilla on väärinkäyttöpotentiaalia. Rakenteellisesti useimmat lääkeryhmän aineista ovat 1,4-bentsodiatsepiini -nimisen yhdisteen johdannaisia.

Ensimmäinen bentsodiatsepiini klooridiatsepoksidi tuli markkinoille 1960. Se korvasi herkemmin yliannostukseen johtavien, sivuvaikutuksiltaan rajumpien ja enemmän riippuvuutta aiheuttavien barbituraattien käyttöä lääkkeenä.

Käyttöaiheet
------------

Bentsodiatsepiineillä on neljä pääasiallista hoitovaikutusta. Ne vaikuttavat rauhoittavasti eli anksiolyyttisesti lievittäen esiintymisjännitystä, paniikkia ja ahdistuneisuutta. Lisäksi ne nopeuttavat nukahtamista ja rentouttavat poikkijuovaisia lihaksia, estävät kouristuksia ja turruttavat tuntoaistia, minkä vuoksi niitä käytetään myös unettomuuden, epilepsian, jännityspäänsäryn ja kroonisen kivun hoitoon.

Bentsodiatsepiineja käytetään myös vaikeiden depressio- ja maniaoireiden hoitokeinona. Lisäksi niillä hoidetaan vaikeita alkoholin vieroitusoireita, ja niitä käytetään monien toimenpiteiden esilääkityksenä.

Yleistä
-------

Bentsodiatsepiineja käytetään oireenmukaiseen hoitoon, mikä tarkoittaa sitä, että ne lievittävät oireita, mutta eivät poista oireiden aiheuttajaa. Bentsodiatsepiinit ovat lyhytaikaisesti käytettynä usein tehokkaita, nopeavaikutteisia ja suhteellisen edullisia  Bentsodiatsepiinivalmisteiden pitkäaikaiskäyttöä ei kuitenkaan suositella, koska siihen liittyy riippuvuus- ja toleranssisriski sekä myös riski saada joissakin tapauksissa merkittäviä haittavaikutuksia. Bentsodiatsepiinit menettävät tehoaan esimerkiksi pitkittyneen unettomuuden hoidossa siten, että ne auttavat potilaita nukahtamaan vain keskimäärin 17 minuuttia plaseboa nopeammin.

Sosiaali- ja terveysalan lupa- ja valvontavirasto Valviran ohjeiden mukaan bentsodiatsepiinia ja niiden johdannaisia sisältäviä lääkeaineita saa määrätä enintään 12 viikon ajaksi, mikä vastaa kahden kuukauden hoitojaksoa, joka sisältää myös lääkkeen asteittaisen vieroitusvaiheen. Vaikka Valviran ohjeiden mukaan bentsodiatsepiineja ei nykyisen hoitokäytännön mukaan suositella käytettäväksi pitkäaikaisesti ja/tai suuria määriä, tällainen käyttö voi kuitenkin joissakin tapauksissa olla lääketieteellisesti perusteltua. Joillakin potilailla vaikeat ahdistuneisuusoireet jatkuvat vuosikausia, ja he tarvitsevat fyysisen riippuvuuden kehittymisestä huolimatta pitkäaikaista ja säännöllistä lääkehoitoa. Kaikilla potilailla bentsodiatsepiineja ei ole mahdollista korvata riippuvuutta aiheuttamattomilla lääkkeillä.

Vieroitusvaiheen aikana lääkitystä vähennetään asteittain, jotta vieroitusoireet jäisivät mahdollisimman pieniksi.

Bentsodiatsepiinien päivittäiskäyttäjien määrän arvioidaan olevan 4 prosenttia Suomen väestöstä. Suurin osa bentsodiatsepiinien käyttäjistä on pitkäaikaiskäyttäjiä, joiden lääkitys on jatkunut vuodesta toiseen. Eniten käyttäjinä on yli 75-vuotiaita naisia. Jopa 43 prosenttia laitoshoidossa olevista vanhuksista käyttää uni- ja rauhoittavia lääkkeitä.

Yli 190 000 suomalaista käytti vuonna 2010 ahdistuslääkkeitä, merkittävässä määrin neuroleptejä bentsodiatsepiinien ohella, ja nukahtamis- tai unilääkkeiden käyttäjiä oli 170 000.

Bentsodiatsepiineilla on yleisesti ottaen varsin vähän kiusallisia haittavaikutuksia muihin psyykenlääkkeisiin verrattuna.

Monet muut sedatiivit, kuten alkoholi, amitriptyliini ja melatoniini, voimistavat bentsodiatsepiinien rauhoittavaa, väsyttävää ja nukuttavaa vaikutusta. Myös neuroleptit voimistavat bentsodiatsepiinien sedatiivista vaikutusta. Alkoholin ja bentsodiatsepiinien yhteiskäyttö voi johtaa myös lisääntyneeseen riskiin saada muistin ja älyllisen suorituskyvyn häiriöitä, jotka saattavat ehkä jäädä pysyviksi.

Tupakointi voi vähentää bentsodiatsepiinien tehoa, koska tupakansavun PAH-yhdisteet (tupakan palamisessa syntyvät kaasut, polysykliset aromaattiset hiilivedyt) kiihdyttävät CYP1A2-entsyymivälitteisesti joidenkin bentsodiatsepiinien - kuten diatsepaamin - metaboliaa ja nopeuttaa bentsodiatsepiinien poistumista elimistöstä.

Historia
--------

1940-luvun puolivälissä Frank Berger ilmoitti havainneensa mefenesiinillä olevan rauhoittavia ominaisuuksia ilman nukuttavaa vaikutusta. Vaikutuksen kesto oli kuitenkin lyhyt ja vaikutus vähäinen. Mefesiinihavainnon innoittamana Berger kehitteli kollegansa kanssa Carter-Wallace-lääkeyhtiössä meprobamaatin (tuotenimi Miltown). Lääkkeestä tuli myyntimenestys, vaikkei tutkimuksissa voitu osoittaa lääkkeen vaikuttavan millään tavoin.

Miltownin myyntimenestys houkutteli lääkeyhtiö Hoffmann-La Rochen kehittelemään kopion lääkkeestä. Tehtävän saanut itävaltalainen tutkija Leo Sternbach huomasi vahingoissa atsovärien aiheuttavan toivotun vaikutuksen. Aluksi hän keskeytti työnsä yhdisteen *Ro-5-0690* kanssa, mutta hän löysi uudelleen yhdisteen vuonna 1957, kun hänen apulaisensa oli siivoamassa laboratoriota. Vaikka aluksi hänen työnantajansa suhtautui kielteisesti jatkotutkimuksiin, Sternbach teki jatkotutkimusta, joka paljasti yhdisteen olevan erittäin tehokas rauhoittava lääke.

Tämä johti klooridiatsepoksidin keksimiseen vahingoissa 1950-luvun puolivälissä, joka oli ensimmäinen tunnettu bentsodiatsepiini. Hoffmann-La Roche toi sen myyntiin 1960. Se korvasi vaarallisten ja enemmän riippuvuutta aiheuttavien barbituraattien käyttöä lääkkeenä. Bentsodiatsepiinit ovat turvallisempia kuin sivuvaikutuksiltaan rajummat ja herkemmin yliannostukseen johtavat barbituraatit.

Geneerinen kemiallinen nimi klooridiatsepoksidille on methaminodiatsepoksidi. Sitä myytiin kauppanimellä Librium (Suomessa myös *Risolid*), joka oli johdettu englannin kielen equilibrium-sanan (suom. *tasapaino*) viimeisestä osasta. Vuonna 1959 yli 2 000 psykiatria määräsi ja yli 20 000 potilasta käytti lääkettä. Se kuvattiin sanoilla "kemiallisesti ja kliinisesti muista rauhoittavista lääkkeistä poikkeavat psyykkisesti energisoivat tai muutoin psykoterapeuttiset lääkkeet nyt saatavilla." 

Testien aikana huomattiin klooridiatsepoksidin aiheuttavan lihasten rentoutumista ja rauhoittavaa vaikutusta laboratorioeläimillä, kuten hiirillä, rotilla, kissoilla ja koirilla. Pelko ja aggressio lähtivät huomattavasti pienemmillä annoksilla kuin valmisteilla jotka aiheuttavat hypnoosin. Klooridiatsepoksidi on samantapainen fenobarbitaalin kanssa antiepileptisissä vaikutuksissaan. Kuitenkin siinä ei ole barbituraattien hypnoottista vaikutusta.

Eläinkokeita tehtiin Bostonin eläintarhassa ja San Diegon eläintarhassa. 42 akuutista ja kroonisesta alkoholismista sekä lukuisista psykooseista ja neurooseista kärsinyttä sairaalapotilasta hoidettiin myös klooridiatsepoksidilla. Pääosalla potilaista tuskaisuus, jännittyneisyys ja motorinen levottomuus vähentyivät tehokkaasti. Positiivisimmat tulokset saatiin alkoholistipotilailla. Raportoitiin, että mahahaavat ja ihotaudit, joihin liittyi emotionaalisia tekijöitä, vähentyivät klooridiatsepoksidilla.

Klooridiatsepoksidi mahdollisti emotionaalisten häiriöiden hoitamisen ilman henkisen tarkkanäköisyyden tai valppauden menettämistä. Se auttoi henkilöitä, joilla oli *pakko-oireita* kuten yhtä potilasta, joka tunsi pakolliseksi laskea sälekaihtimien säleet astuessaan huoneeseen.

Lääkäri Carl F. Essig piti puheen joulukuussa 1963 lääkkeiden väärinkäyttöseminaarissa Yhdysvalloissa. Hän nimesi meprobamaatin, glutetimidin, etinamaatin, etklorvynolin, metyprylonin ja klooridiatsepoksidin lääkkeiksi, joiden käyttökelpoisuutta *ei voida kiistää.* Kuitenkin Essig nimesi nämä uudemmat tuotteet *riippuvuuslääkkeiksi'*, kuten barbituraatit, joiden tottumusriski oli laajemmin tunnettu. Hän mainitsi 90-päiväisen tutkimuksen klooridiatsepoksidilla, jossa todettiin, että auto-onnettomuudet 68 käyttäjän joukossa olivat kymmenkertaiset normaaliin nähden. Osallistujien päivittäiset annokset olivat 5 mg:stä 100 milligrammaan.

Klooridiatsepoksidia seurasi diatsepaami vuonna 1963, joka tunnetaan myös Valium-tuotenimellä. Vuonna 1963 sallittiin diatsepaamin (Valium, Diapam) käytön aloittaminen. Diatsepaami oli yksinkertaistettu versio klooridiatsepoksidista, joka tarkoitettiin pääasiassa ahdistuksen hoitoon. Lääkettä mainostettiin Yhdysvalloissa ratkaisuksi jokapäiväiseen arjen jännitykseen. Uniongelmia hoidettiin vuonna 1965 kehitetyllä nitratsepaamilla (Insomin), vuonna 1969 kehitetyllä tematsepaamilla (Tenox, Normison) ja vuonna 1973 kehitetyllä fluratsepaamilla.

Vuoteen 1977 mennessä bentsodiatsepiineistä oli tullut maailman eniten määrätty reseptilääke.

Suomalaisten bentsodiatsepiinien käyttö on lisääntynyt jatkuvasti 1980-luvun puolivälistä lähtien, kun muissa Pohjoismaissa myyntiluvut ovat pysyneet tasaisina tai pienentyneet. Vuonna 2008 suomalaisista 3% käytti bentsodiatsepiineja päivittäin. 2021 päivittäisten käyttäjien määrä oli puolittunut.

Bentsodiatsepiinit pysyvät todennäköisesti vielä pitkään markkinoilla, koska yhtä tehokkaiden ahdistuslääkkeiden kehittäminen on hidasta.

Vaikutusmekanismi
-----------------

Skemaattinen diagrammi (α1)2(β2)2(γ2) GABAA reseptorikompleksista, jossa näkyy viisi proteiini-aliyksikköä jotka muodostavat reseptorin, kloridikanava keskellä reseptoria, kaksi GABA sitoutumiskohtaa α1 ja β2 rajapinnoilla ja allosteerinen bentsodiatsepiini (BZD) sitoutumiskohta α1 ja γ2 rajapinnalla.
Bentsodiatsepiinien ja bentsodiatsepiinijohdannaisten vaikutukset perustuvat niiden keskushermostoa lamaavaan ominaisuuteen. Bentsodiatsepiinit sitoutuvat keskushermoston GABAA-reseptoreissa omiin erityisalueisiinsa, bentsodiatsepiinireseptoreihin voimistaen gamma-aminovoihapon eli GABA:n toimintaa reseptoreissa. Gamma-aminovoihappo on aivojen hermosolujen toimintaa jarruttava välittäjäaine. Bentsodiatsepiinit aiheuttavat siten hermoratojen toiminnan epäspesifistä eli yleistynyttä hidastumista.

Bentsodiatsepiinit vaikuttavat siten yhdessä GABA:n eli gamma-aminovoihapon kanssa GABAA-reseptorikomplekseissa, kun bentsodiatsepiinit menevät BZD-reseptoreihin ("BZD site"), että kloridi-ionikanavat ("Cl- pore channels") avautuvat ja sulkeutuvat nopeammin: silloin kloridi-ioneja virtaa soluihin jolloin solukalvon jännite pienenee, jolloin hermoimpulssin kulku estyy. Vaikutuksena on muun muassa, että näköaistimukset vaikuttavat "rauhallisemmilta" ja ympäristö vaikuttaa rauhallisemmalta, ja kipuaisti turtuu. Vaikutus on turruttava, rauhoittava ja lamaava, kuten alkoholillakin. Kaiken kaikkiaan bentsodiatsepiinien vaikutus elimistössä on lamaava. Bentsodiatsepiinit vähentävät kouristelua.*lähde?*

Negatiivisen kloridi-ionin (anionin, joka on saanut ylimääräisen elektronin yksinkertaistetun atomimallinsa "ulkokuorelleen") pääsy kloridi-ionikanavaan "ylilataa" hermosolun tehden sen vähemmän alttiiksi muiden välittäjäaineiden mahdollisille ärsykkeille, ja ns. hermoimpulssi vähemmän todennäköisesti tulee hermosoluun koska hermosolu on "ylilatautunut" eli "hyperpolarisoitunut". Tämä vaikuttaa siihen, että joidenkin välittäjäaineiden tuotanto saattaa vähentyä: esim. dopamiini, noradrenaliini, serotoniini, yms.

GABA päästää kloridi-ioneja hermosolun sisälle ja tekee siitä näin stabiilimman ärsykkeitä kohtaan. Bentsodiatsepiinivastaanottajilla (BZD-reseptoreilla) on eri alatyyppejä, joilla on hieman erilainen vaikutus: alpha1 vastaa rauhoittavasta vaikutuksesta, alpha2 vastaa ahdistuksen lievittämisestä ja alpha1, alpha2 ja alpha5-bentsodiatsepiinireseptorityypit yhdessä vastaavat kouristuksia estävistä ja lievittävistä vaikutuksista.

Bentsodiatsepiinien vaikutukset riippuvat annoksen suuruudesta eli siitä, kuinka monta prosenttia bentsodiatsepiinireseptoreista on täynnä. Ensin tulevat anksiolyyttiset eli ahdistusta vähentävät, sitten sedatiiviset eli rauhoittavat ja hypnoottiset eli uneen vaivuttavat ja unta edistävät vaikutukset. Viimeisenä vaikutuksena tulee anestesia, jolla tarkoitetaan nukutustilaa, jossa kivuntunto on vähentynyt, lihakset ovat rennot ja potilas on tajuton.

Bentsodiatsepiinien keskushermostoa lamaava vaikutus muistuttaa läheisesti alkoholin GABA-reseptoreihin kohdistuvaa vaikutusta. Bentsodiatsepiinit sekä alkoholi lisäävät molemmat gamma-aminovoihapon vaikutusta aivoissa, josta seuraa ahdistuksen lieventyminen. Bentsodiatsepiinit vaikuttavat käskemällä osan keskushermostoa lopettaa toiminta lääkkeen vaikutuksen ajaksi, jolloin ihminen rauhoittuu tai muuttuu uniseksi taikka kipu vaimenee kokonaan tai osittain.

Bentsodiatsepiineilla on lisäksi myös muskariinireseptoreita salpaava antikolinerginen vaikutus, mikä johtaa parasympaattisista hermopäätteistä
vapautuvan asetyylikoliinin vaikutusten vähenemiseen

Paamit (kuten diatsepaami) ovat pitkävaikutteisempia kuin laamit (kuten alpratsolaami), jotka taas ovat lyhytvaikutteisia. Eri bentsodiatsepiinit vaikuttavat hieman eri tavalla ja ne on kehitetty eri tarkoituksiin. Bentsodiatsepiinien perusrunkoa on esimerkiksi paniikkihäiriön hoitoon käytettävässä alpratsolaamissa muokattu siten, että ahdistusta poistavaa vaikutusta on lisätty ja unettavuutta vähennetty.*lähde?*

Päihdekäyttö
------------

Alun perin lääkinnällisiin tarkoituksiin kehitetyt bentsodiatsepiiniyhdisteet luokitellaan Suomessa paitsi lääkkeiksi myös huumausaineiksi. PKV-lääkkeistä (pääasiallisesti keskushermostoon vaikuttava) bentsodiatsepiinit ja opioidit aiheuttavat suurimman riskin lääkeriippuvuuteen. Vuonna 2007 arviolta 2–3 prosenttia PKV-lääkkeitä käyttävistä potilaista väärinkäyttivät kyseisiä lääkevalmisteita. Kuitenkin kaikista myytävistä PKV-lääkevalmisteista 13 prosenttia päätyi tälle ryhmälle.

Bentsodiatsepiinien päihdekäyttö on usein ns. sekakäyttöä, jolloin niitä käytetään yhdessä alkoholin, opioidien tai toisen bentsodiatsepiinin kanssa. Yhdysvaltain hallituksen alaisen National Institute on Drug Abuse -viraston mukaan yleisin bentsodiatsepiinien sekakäytön muoto on kahden tai useamman samaan lääkeaineryhmään kuuluvan lääkkeen käyttäminen yhtäaikaisesti. päihtymistarkoituksella

Alkoholi ja bentsodiatsepiinit vahvistavat toistensa vaikutusta ja voivat olla hengenvaarallinen yhdistelmä keskushermostoa lamaavan vaikutuksensa takia. Bentsodiatsepiinin ja alkoholin yhteiskäyttö voi johtaa hengityslamaan, joka voi johtaa kuolemaan. Bentsodiatsepiineja päätyy myös katukauppaan niiden väärinkäyttöpotentiaalin takia. Väärinkäytön ehkäisemiseksi potilaalle saa määrätä ensimmäisellä vastaanottokäynnillä väärinkäyttöön soveltuvia lääkkeitä vain, jos lääkäri toteaa lääkityksen välttämättömäksi.

Haittavaikutukset ja terveysriskit
----------------------------------

Bentsodiatsepiinien väärinkäyttö vaikuttaisi lisäävän jonkin verran alttiutta väkivaltaisuuteen ja jopa henkirikoksiin.

Lähes kaikki bentsodiatsepiinien käyttöön liittyvät haitat johtuvat niiden pitkäaikaiskäytöstä (kuukausien säännöllisestä päivittäisestä käytöstä). Tavallisesti bentsodiatsepiinien pitkäaikaisen käytön haitat ylittävät hyödyt selvästi ja elämänlaatu kohenee bentsodiatsepiinien käytön lopettamisen myötä. Bentsodiatsepiinien käytöstä on yleensä haittaa liikenteessä ja työelämässä, vaikka potilas ei aina sitä itse huomaisi. Bentsodiatsepiinit aiheuttavat väsymystä. Eri maissa suoritetut tutkimukset ovat osoittaneet merkittävän yhteyden muun muassa liikenneonnettomuusriskin ja bentsodiatsepiinien käytön välillä. Pitkävaikutteisten bentsodiatsepiinien käyttö lisää myös vanhusten kaatumistapaturmia.

Bentsodiatsepiinivalmisteiden pitkäaikaiskäyttöä ei suositella, koska siihen liittyy riippuvuus- ja toleranssiriski sekä myös riski saada vakavia ja joskus jopa pysyväksi jääviä haittavaikutuksia.*lähde?* Jos pitkäaikaiskäyttäjällä ei ole havaittavissa annosten kasvua toleranssin kehittymisen merkkinä, sivuvaikutuksia tai väärinkäyttöä, eikä potilas ole halukas lääkemuutoksiin, voidaan kuitenkin jäädä seuraamaan tilannetta. Lääkityksen asianmukaisuus on tästä huolimatta syytä arvioida vähintään kerran vuodessa. Ikääntyminen, somaattiset sairaudet ja muu lääkehoito saattavat lisätä bentsodiatsepiinien sivuvaikutuksia, jolloin annostelun tarkistaminen, bentsodiatsepiinin lopetus tai vaihto muuhun hoitoon voi olla tarpeen.*lähde?*

Bentsodiatsepiinien pitkäaikaiskäyttäjille pitäisi järjestää säännöllinen hammaslääketieteellinen seuranta, koska lääkkeen kipuaistia turruttava vaikutus voi johtaa siihen, että hammasmätä vaurioittaa hampaita ilman oireiden ilmenemistä. Myös bentsodiatsepiinin verenkiertoa heikentävä vaikutus lisää hammasvaurioiden riskiä.*lähde?*

Bentsodiatsepiinien pitkäaikaiskäytön aiheuttamat sivuvaikutukset ovat usein yhdistelmä aineen aiheuttamista varsinaisista sivuvaikutuksista sekä elimistön tottumisen aikaansaamista käytönaikaisista vieroitusoireista.

Bentsodiatsepiinien pitkäaikaiskäyttö heikentää aivojen noradrenaliinin-, serotoniinin-, asetyylikoliinin ja dopamiinintuotantoa. Nämä välittäjäaineet ovat välttämättömiä älyllisille toiminnoille, muistille ja tunteiden ilmaisulle, lihaskunnolle ja -koordinaatiolle, sydänrytmin ja verenpaineen säätelylle sekä muille ruumiintoiminnoille. Noradrenaliinin, serotoniinin ja dopamiinin erittymisen vähentyminen voi aiheuttaa muun muassa paniikkihäiriö- ja masennusoireita. Tämän vuoksi bentsodiatsepiinilääkitykseen pyritään usein yhdistämään masennuslääkkeellä, joka lisää aivojen serotoniinipitoisuuksia, joissain tapauksissa myös noradrenaliinin ja dopamiinin pitoisuuksia.

Bentsodiatsepiinien lievä antikolinerginen vaikutus saattaa aiheuttaa häiriöitä potilaan verenkierrossa, rauhastoiminnoissa kuten hormonien erityksessä, ruoansulatuksessa, virtsaelinten toiminnoissa sekä unen- ja lämmönsäätelyssä. Bentsodiatsepiinit estävät esimerkiksi unihormoni melatoniinin synteesiä ja eritystä, mikä johtaa usein unihäiriöihin tai niiden pahenemiseen. Muita antikolinergisiä haittavaikutuksia ovat esimerkiksi muistin ja ajatustoimintojen heikkeneminen, kiihtyneisyys, sekavuus, näköhäiriöt ja hallusinaatiot.

Bentsodiatsepiinit huonontavat pitkäaikaiskäytössä psykomotorisia taitoja ja kognitiivisia toimintoja eli ajattelu- ja havaintokykyä sekä muistia. Ajattelu- ja havaintokyvyn muutokset palautuvat useimmiten ennalleen vähitellen käytön loputtua. Osalla pitkäaikaskäyttäjistä on kuitenkin havaittavissa älyllisen suorituskyvyn heikentymistä vielä 10 kuukauden kuluttua vieroituksen päättymisestä (pidempiä seurantatutkimuksia ei ole tehty). Myös muistin toimintaan saattaa jäädä pysyviä häiriöitä. Bentsodiatsepiinit saattavat myös aiheuttaa motoristen taitojen heikkenemistä kuten kirjoitus-, puhe- ja kävelyvaikeuksia.

Bentsodiatsepiinit saattavat myös heikentää impulssikontrollia, jolloin ne voivat lisätä aggressiivisuutta ja alkoholin himoa.
Ei ole mitään näyttöä siitä, että bentsodiatsepiinit tehoaisivat alkoholiriippuvuuteen. Pienikin sekakäyttö alkoholin kanssa voi aiheuttaa arvaamattomia reaktioita.

Bentsodiatsepiinit voivat aiheuttaa myös kroonista kipua, sukupuolista haluttomuutta ja impotenssia.

Bentsodiatsepiinien käyttö raskauden aikana saattaa suurentaa synnynnäisten epämuodostumien riskiä.

Useilla bentsodiatsepiineillä sekä muilla mielialaan sekä vireystilaan vaikuttavilla lääkkeillä on joidenkin tutkimusten mukaan luuydintoksinen sivuvaikutuslähde. *lähde?*On myös hyvin yleistä että mielialalääkkeiden käyttäjät alkoholisoituvat lääkkeiden käytön yhteydessä, jonka vuoksi itsemurhariski kasvaa huomattavasti.*lähde?* Lisäksi bentsodiatsepiinien on havaittu aiheuttavan käyttäjissään aggressioita sekä vainoharhaisuutta.

Yliannostustapauksissa voidaan käyttää GABAA-antagonisti flumatseniilia. Flumatseniiliannostus voidaan joutua uusimaan, koska joillakin bentsodiatsepiineilla on pidempi puoliintumisaika kuin flumatseniililla. Vasta-ainetta käytettäessä bentsodiatsepiiniriippuvaiselle voi tulla vieroitusoireita.

Bentsodiatsepiinin ja ketiapiinin yhteishaittavaikutuksena saattaa tulla verenkiertokollapsi.

Riippuvuuden ja toleranssin kehittyminen
----------------------------------------

Bentsodiatsepiinien säännöllinen käyttö aiheuttaa usein riippuvuutta ja elimistön tottumista eli toleranssin kasvua. Toleranssin kasvun seurauksena yhdisteen lääkinnällinen teho alkaa heiketä.
Riippuvuus voi saada aikaan sen, että elimistössä ilmenee vieroitusoireita, kun yhdisteen pitoisuus kudoksissa laskee tietyn tason alapuolelle. Tällöin on vaarana, että alkuperäiset oireet palaavat takaisin entistä voimakkaampina, ellei annosta nosteta jatkuvasti suuremmaksi.

Bentsodiatsepiinit aiheuttavat helpommin riippuvuutta kuin alkoholi. Bentsodiatsepiiniriippuvuus voi kehittyä jopa kahdessa viikossa. Vieroitusoireiden todennäköisyys kasvaa käytön pituuden myötä. Kun bentsodiatsepiinien yhtäjaksoista käyttöä on jatkunut puoli vuotta, kolmannes käyttäjistä on tullut ruumiillisesti riippuvaisiksi. Vuoden säännöllisen käytön jälkeen puolella potilaista ilmenee vieroitusoireita lääkityksen lopettamisen jälkeen.

Arviolta 10–15 prosenttia pitkäaikaiskäyttäjistä saa vieroituksenjälkeisen oireyhtymän. Osa näistä pitkittyeistä oireista voi kestää jopa muutaman vuoden.

Riippuvuuden syntyä voi yrittää ehkäistä pitämällä vähintään kahden perättäisen vuorokauden taukoja viikossa, näinä päivinä ei tule myöskään käyttää alkoholia. Tämän metodin tehosta ei ole kuitenkaan olemassa tieteellistä näyttöä ja esimerkiksi diatsepaamin ja klooridiatsepoksidin puoliintumisaika elimistössä on pisimmillään jopa 8 vuorokautta.

Mitä pidempään käyttöä on kestänyt ja mitä isompi annos on ollut, sitä todennäköisempää on, että lääkkeen vähentämisen tai lopettamisen yhteydessä ilmaantuu voimakkaita vieroitusoireita. Kaikki vieroitusoireet eivät ilmaannu heti ja samanaikaisesti, vaan uusia oireita saattaa ilmetä vielä jopa puolentoista vuoden kuluttua lääkevieroituksen aloittamisesta.

Jos riippuvuutta aiheuttavaa lääkeainetta käytetään raskauden aikana, on vaarana, että vastasyntyneellä ilmenee voimakkaita vieroitusoireita..

Päihdekäytössä bentsodiatsepiinien riippuvuusriski on suurempi kuin alkoholilla.

### Vieroitusoireet

Bentsodiatsepiinien vieroitusoireet (bentsodiatsepiinivieroitusoireyhtymä) muistuttavat usein alkoholin aiheuttamia krapulaoireita, mutta saattavat olla huomattavan voimakkaita. Tavallisimpia vieroitusoireita ovat päänsärky ja muut kivut, ripuli, pahoinvointi, metallinmaku suussa, suun kuivuminen, hikoilu, sydämentykytys, pyörrytys, huimaus, tinnitus, tasapainohäiriöt, tuntemukset neuloista tai sähköiskuista, vapina, lihasten nykiminen ja kouristukset, lihasjäykkyys, ihottuma, kutina, muistihäiriöt, kuumeen kaltainen väsymystila, keskittymisvaikeudet, unettomuus, aggressiivisuus, kiihtymys, ahdistus, alakulo, itkuisuus. Myös sukupuolivietin huomattavaa voimistumista on havaittu.

Bentsodiatsepiinien säännöllisen käytön loputtua saattaa ilmetä myös ns. rebound-oiretta, joka tarkoittaa sitä, että oire, jonka hoitoon lääke määrättiin (esim. unettomuus tai paniikkihäiriö) palaa tilapäisesti takaisin alkuperäistä voimakkaampana.

Bentsodiatsepiinien päivittäinen käyttö saattaa aiheuttaa myös käytönaikaisia vieroitusroireita, jotka alkavat aina, kun yhdisteen pitoisuuden elimistössä laskee tietyn kynnysarvon alle. Seuraavan annoksen nauttiminen lopettaa nämä oireet väliaikaisesti.

Äkillinen suuren annoksen pitkäaikaisen bentsodiatsepiinilääkityksen lopettaminen saattaa johtaa muun muassa kouristuksiin ja tajuttomuuteen. Pahimmillaan tila saattaa olla hengenvaarallinen.

### Käytön lopettaminen

Vieroitusoireiden vähentämiseksi bentsodiatsepiinin käyttöä tulee vähentää erittäin hitaasti ja pieni annos kerrallaan, esimerkiksi 10–20 prosenttia. Annosta voidaan vähentää tasaisesti esimerkiksi 2–3 viikon välein taikka suhteessa vieroitusoireiden
voimakkuuteen. Mahdolliset vieroitusoireet ilmaantuvat tyypillisesti 1–14 vuorokauden kuluessa annoksen vähentämisestä.

Vieroitus, joka yleensä hoidetaan pisimmän puoliintumisajan omaavalla diatsepaamilla, kestää yleensä muutamia kuukausia, joskus jopa vuosia. Turvallisen vieroituksen nopeus riippuu käytön kestosta ja käytetyn annoksen suuruudesta sekä yksilöllisistä tekijöistä. Suuntaa antavaksi nyrkkisäännöksi on esitetty yhtä kuukautta jokaista käyttövuotta kohti.

Bentsodiatsepiineja sekä niiden johdannaisia sisältäviä lääkevalmisteita
------------------------------------------------------------------------

Käytössä olevia bentsodiatsepiinejä käyttötarkoituksen mukaan lueteltuna. Suluissa olevien kauppanimien lisäksi saatetaan myydä muillakin kauppanimillä.

|  |  |  |  |
| --- | --- | --- | --- |
| **Ahdistuneisuus tai paniikkihäiriö*** alpratsolaami (Xanor, Alprox, Alprazolam Alternova, Alprazolam mylan, Alprazolam Merck NM)
* bromatsepaami (Lexotanil, ei Suomessa)
* diatsepaami (Diapam, Medipam, Stesolid, Valium)
* klonatsepaami (Rivatril)
* klooridiatsepoksidi (Risolid)
* loratsepaami (Temesta)
* oksatsepaami (Opamox, Oxamin, Alopam, Oxepam)
 | **Deliriumit eli sekavuustilat (esimerkiksi vieroitusoiredelirium)*** loratsepaami, diatsepaami, klooridiatsepoksidi
 | **Epilepsia*** klobatsaami (Frisium)
* klonatsepaami (Rivatril)
 | **Esiintymisjännitys*** diatsepaami (Diapam)
 |
| **Katatoniset stupor- tai kiihtymistilat*** diatsepaami, loratsepaami, midatsolaami
 | **Leikkauksen esilääkitys*** diatsepaami (Diapam)
 | **Levottomat jalat, essentiaalinen vapina*** klonatsepaami (Rivatril)
 | **Masentuneisuus*** alpratsolaami
* klooridiatsepoksidi (Risolid, Klotriptyl mite (valmiste sisältää myös amitriptyliiniä, joka voimistaa huomattavasti klooridiatsepoksidin vaikutusta.)
 |
| **Palovammat ja aavesärky*** diatsepaami, loratsepaami, midatsolaami
 | **Psykoottinen tai maaninen levottomuus (agitaatio)*** diatsepaami, loratsepaami, midatsolaami
 | **Sähköshokkihoidon jälkeinen levottomuus*** diatsepaami, loratsepaami, midatsolaami
 | **Särky (esim. lihasjännityksestä johtuva särky, krooninen neuropaattinen kipu, jännityspäänsärky, migreeni)*** klooridiatsepoksidi (Risolid, Klotriptyl mite)
* klonatsepaami (Rivatril)
 |
| **Unettomuus*** diatsepaami (Diapam)
* klonatsepaami (Rivatril)
* klooridiatsepoksidi (Risolid, Klotriptyl/Klotriptyl Mite (jälkimmäiset sisältävät myös amitriptyliiniä, joka voimistaa huomattavasti klooridiatsepoksidin vaikutusta.)
* midatsolaami (Dormicum, Midazolam Alpharma, Midazolam Hameln)
* nitratsepaami (Insomin)
* oksatsepaami (Opamox)
* tematsepaami (Tenox, Normison)
* triatsolaami (Halcion)
* tsaleploni Nonbentsodiatsepiini (Sonata)
* tsolpideemi Nonbentsodiatsepiini (Stilnoct, Stella, Somnor, Zolpidem Sandoz, Zolpidem Stada, Zolpidem Winthrop, Zolpidem-Ratiopharm)
* tsopikloni Nonbentsodiatsepiini (Imovane, Zopinox, Zopiklon Merck Nm, Zopitin, Zimovane)
 | **Unissakävely*** klonatsepaami (Rivatril)
 | **Vaikea aggressiivisuus*** diatsepaami, loratsepaami, midatsolaami
 |

Katso myös
----------

* Luettelo bentsodiatsepiineistä
* Nonbentsodiatsepiinit
* PKV-lääkkeet
* Sedatiivi
* Triatsolobentsodiatsepiinit

Lähteet
-------

* Psykiatria (Kustannus Oy Duodecim 2001, 2.painos)
* The Librium Story
* Lääkäriliiton kotisivut
* Hyvä terveys 2/2005
* Matti O. Huttunen: Unettomuuden hoidossa käytetyt lääkkeet. Duodecim terveyskirjasto 23.7.2008.
* Koulu M, Mervaala E, Tuomisto J. Farmakologia ja toksikologia. Kustannus Oy Medicina, Kuopio 2012. ISBN 978-951-97316-4-3. Verkossa FarmToks

### Viitteet

1. 1 2 3  Syvälahti E, Hietala J, Ahdistuneisuus- ja unihäiriöiden lääkeaineet. Kirjassa Koulu M, Mervaala E, Tuomisto J. Farmakologia ja toksikologia, 8. p. ss. 413–426, Kustannus Oy Medicina, Kuopio 2012. ISBN 978-951-97316-4-3. Myös verkossa FarmToks
2. ↑  Pekka Heinälä, David Sinclair, Kalervo Kiianmaa ja Pekka Sillanaukee: Mikä lääkkeeksi juomiskierteeseen? *Lääketieteellinen Aikakauskirja Duodecim*.  1995. Viitattu 13.9.2020.
3. ↑  Matti O. Huttunen: Alkoholinkäytön aiheuttamat myrkytystilat *terveyskirjasto.fi*.  23.7.2008.  Arkistoitu 17.10.2013. Viitattu 7.8.2011.
4. ↑  1976 Pharmaca Fennica, PF76: s. 1103–1154
5. ↑  N Buscemi, B Vandermeer, C Friesen, L Bialy, M Tubman, M Ospina, TP Klassen, and M Witmans: 
Manifestations and Management of Chronic Insomnia in Adults: Summary. AHRQ Evidence Report Summaries. June 2005.
6. ↑  Tuomas Peltomäki: Uni- ja ahdistuslääkkeistä tuli maan tapa *Helsingin Sanomat*.  21.5.2011. Viitattu 13.9.2020.
7. ↑   (Arkistoitu – Internet Archive)
8. 1 2 3  Mitä asioita PKV-lääkkeistä ja huumausaineita sisältävistä lääkkeistä kysytään. Mari Veijola, Kirsti Laitinen, Petri Kröger, Hannu Kokki. Suomen Lääkärilehti 10/2007.
9. ↑  Pävi Repo: Rauhoittavia lääkkeitä syö jatkuvasti 150000 ihmistä *Helsingin Sanomat*.  10.12.2000. Viitattu 13.9.2020.
10. ↑  Vanhustenhoidon selvitys. Suomen lähi- ja perushoitajaliitto Super ry, kehittämisyksikkö 2001. S. 4.  (Arkistoitu – Internet Archive).
11. ↑  Tuomas Peltomäki: Uni- ja ahdistuslääkkeistä tuli maan tapa. Helsingin Sanomat 21.5.2011, A8.
12. ↑
13. ↑  Sirkka-Liisa Kivelä: MELATONIINI IKÄÄNTYVIEN JA IÄKKÄIDEN UNETTOMUUDEN HOIDOSSA. NOVA Volume 11, 2008. PFD-tiedosto.
14. 1 2  Tata et al. Psychological medicine 1994, 24, 203–213.
15. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12  Ashton, Heather: Bentsodiatsepiinit – vaikutukset – vieroitus. Tietoa ja ohjeita ongelmakäyttäjille, vieroitusta toivoville ja heitä tukeville. Järvenpään sosiaalisairaala 2006.
16. ↑  Tupakointi, nikotiiniriippuvuus ja vieroitushoidot. Käypä hoito 1.12.2006.
17. 1 2 3 4  Richard Balon, Vladan Starcevic, Edward Silberman, Fiammetta Cosci, Steven Dubovsky, Giovanni A. Fava, Antonio E. Nardi, Karl Rickels, Carl Salzman, Richard I. Shader, Nicoletta Sonino: The rise and fall and rise of benzodiazepines: a return of the stigmatized and repressed.  *Brazilian Journal of Psychiatry*, 9.3.2020, 42. vsk, nro 3, s. 243–244. PubMed:32159714. doi:10.1590/1516-4446-2019-0773. ISSN 1516-4446. Artikkelin verkkoversio.
18. ↑  *Help For Mental Ills (Reports on Tests of Synthetic Drug Say The Results are Positive)*, New York Times, February 28, 1960, Page E9.
19. ↑  *Makers Worried On Tranquilizers*, New York Times, August 28, 1960, Page F1.
20. ↑  *Warning Is Issued On Tranquilizers*, New York Times, December 30, 1963, Page 23.
21. ↑  Richard Balon, Vladan Starcevic, Edward Silberman, Fiammetta Cosci, Steven Dubovsky, Giovanni A. Fava, Antonio E. Nardi, Karl Rickels, Carl Salzman, Richard I. Shader, Nicoletta Sonino: The rise and fall and rise of benzodiazepines: a return of the stigmatized and repressed.  *Brazilian Journal of Psychiatry*, 9.3.2020, 42. vsk, nro 3, s. 243–244. PubMed:32159714. doi:10.1590/1516-4446-2019-0773. ISSN 1516-4446. Artikkelin verkkoversio.
22. 1 2  Sternbach LH (1972). "The discovery of librium". *Agents Actions* **2** (4): 193–6. PMID 4557348.
23. 1 2  Mielenterveys | 1960-luvulla kehitetty suosittu ihmelääke jakaa lääkärikuntaa – "Väestössä niiden haitat ylittävät hyödyt" *Helsingin Sanomat*.  17.11.2022. Viitattu 22.11.2022.
24. ↑   Helena Vorma & Kimmo Kuoppasalmi: Bentsodiatsepiiniriippuvuus ja sen hoito. Suomen lääkärilehti Nr:11/2005.
25. ↑  HS – Kotimaa – 10.1.2006 Lääkäreiltä yritetään kiristää rauhoittavia lääkkeitä
26. 1 2  Bentsodiatsepiinien käyttö lääkeriippuvaisilla henkilöillä. Terveydenhuollon menetelmien arviointiyksikkö Finohta.  (Arkistoitu – Internet Archive)
27. ↑  Bentsodiatsepiinien käyttö psykiatrisissa päivystystilanteissa *www.duodecimlehti.fi*. Viitattu 6.9.2019.
28. ↑  benzo.org.uk – The Librium Story – Two articles about Librium *www.benzo.org.uk*. Viitattu 6.9.2019.
29. ↑  P. Lomax, R. J. Lee, J. K. Wamsley, R. W. Olsen: Benzodiazepine/barbiturate/GABA receptor-chloride ionophore complex in a genetic model for generalized epilepsy..  *Advances in neurology*, 1986, nro 44, s. 365–378. PubMed:3010677. ISSN 0091-3952. Artikkelin verkkoversio.
30. ↑  gamma.nic.fi/~jyrih/tt/mika\_mukkula.htm
31. ↑
32. ↑  Raimo Ojala: Tunnistatko lääkkeiden antikolinergiset haitat? Kuopion lääkeinformaatiokeskus. Apteekkari 5/2005.
33. ↑  Duodecimin terveyskirjasto.
34. ↑
35. ↑  National Institute on Drug Abuse: What classes of prescription drugs are commonly misused? *National Institute on Drug Abuse*.  --. Viitattu 30.5.2022. (englanniksi)
36. ↑  Sosiaali- ja terveysministeriön asetus lääkkeen määräämisestä
37. ↑  Psyykenlääkkeiden käyttö lisää riskiä syyllistyä henkirikokseen *ts.fi*.  1.6.2015. Viitattu 11.8.2019.
38. ↑  H. P. Lethbridge: Benzodiazepine use and criminal activity : a case-crossover studyBenzodiazepine use and criminal activity : a case-crossover study  2020. University of Tasmania.  en
39. ↑  Bonnie Albrecht, Petra K. Staiger, Kate Hall, Peter Miller, David Best, Dan I. Lubman: Benzodiazepine use and aggressive behaviour: a systematic review.  *The Australian and New Zealand Journal of Psychiatry*, 2014-12, 48. vsk, nro 12, s. 1096–1114. PubMed:25183003. doi:10.1177/0004867414548902. ISSN 1440-1614. Artikkelin verkkoversio.
40. ↑  Ashton H. The diagnosis and management of benzodiazepine dependence. Curr Opin Psychiatry 2005;18:249–255
41. 1 2 3 4 5   Aki Rovasalo 2005: Bentsodiatsepiinien vieroituksessa maltti on valttia. Kustannus Oy Duodecim.
42. ↑  Lauerma H, Syvälahti E. Bentsodiatsepiineja tulee välttää riippuvaisuuksiin taipuvaisten potilaiden hoidossa.
43. ↑  Suom Lääkäril 1999;54:3713–3719;Tacke U.
44. ↑  Sari Iinattiniemi, Jari Jokelainen, Heikki Luukinen 2008: Exercise and risk of injurious fall in home-dweling elderly. International Journal of Circumpolar Health 67:2–3 2008.
45. ↑  Vanhukset kaatuvat kotonaan eniten aamuisin ja iltaisin. Marjo Valtavaara. Helsingin Sanomat 13.3.2009, A9
46. ↑  Bentsodiatsepiiniriippuvuus ja sen hoito Helena Vorma – Kimmo Kuoppasalmi. 11/2005.
47. ↑  Bentsodiatsepiinien käytön lopettaminen. Kirjoittanut prof Heather Ashton.
48. ↑
49. ↑  Tohtori.fi. Elimistön toimintojen säätely.
50. ↑  Jarno Laine: Lämpötasapainon häiriöt kuumassa ympäristössä ja sopeutuminen uuteen ilmastoon. Duodecim 197: 93: 1529–1541
51. ↑  Nina Apter,Markku Partinen: Viivästynyt unijakso *www.duodecimlehti.fi*.  1999. Viitattu 13.9.2020.
52. ↑  Tunnistatko lääkkeiden antikolinergiset haitat? Apteekkari 5/2005.
53. ↑   (Arkistoitu – Internet Archive)
Minna Kärkkäinen 2007: Bentsodiatsepiinien käyttö lääkeriippuvaisilla henkilöillä
54. ↑  Frisiumin valmisteyhteenveto.
55. ↑  Tietoa bentsodiatsepiineista. A-klinikkasäätiö. Kettutien A-poliklinikka 1996
56. ↑  Lääkeinfo.fi - lääkevalmisteiden pakkausselosteet - XANOR tabletti 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2 mg *laakeinfo.fi*. Viitattu 30.5.2022.
57. ↑  C. I. Neutel, S. B. Patten: Risk of suicide attempts after benzodiazepine and/or antidepressant use.  *Annals of Epidemiology*, 1997-11, 7. vsk, nro 8, s. 568–574. PubMed:9408553. doi:10.1016/s1047-2797(97)00126-9. ISSN 1047-2797. Artikkelin verkkoversio.
58. ↑  Diazepam (PIM 181)
59. ↑  Benzo.org.uk
60. ↑  Pharmaca Fennica 2018
61. 1 2 3 4  Stefan Borg & Katarina Johansson: Irti unilääkkeistä ja rauhoittavista aineista. WSOY 1990. (Painos loppu, mutta teosta voi lainata ainakin Helsingin kaupunginkirjastosta.)
62. ↑  Päihdelinkki. Lääkkeet.
63. ↑
64. ↑   Apteekkari 12/2005
65. ↑  Web4Health-sivusto.
66. ↑   (Arkistoitu – Internet Archive) Sami Anttila, psykiatrian dosentti
67. ↑  Lääkelaitos[vanhentunut linkki] Lääkkeet raskauden ja imetyksen aikana. 2008. Heli Malm, Kirsi Vähäkangas, Anna-Liisa Enkovaara ja Olavi Pelkonen. (PDF)
68. ↑  Köyhä saa huonompaa hoitoa kuin keski- ja hyvätuloinen *Yle Uutiset*.  17.11.2008. Viitattu 13.9.2020.
69. ↑  Lääkkeet: keskeiset riskit. 4.4.2006. Päihdelinkki-sivusto.
70. ↑  Lääkkeet (Arkistoitu – Internet Archive) Päihdelinkki
71. ↑  Holopainen, A (2003): Uni- ja rauhoittavat lääkkeet. Teoksessa Salaspuro, M & Kiianmaa K & Seppä K: Päihdelääketiede. Helsinki: Duodecim. 436–445.
72. ↑  Death following suspected alprazolam withdrawal seizures: a case report. Tex Med. 1990 Jan;86(1):44–7.
73. ↑  A fatal case of benzodiazepine withdrawal. Am J Forensic Med Pathol. 2009 Jun;30(2):177–9. doi: 10.1097/PAF.0b013e3181875aa0.

Aiheesta muualla
----------------

* Terveyskirjasto – Duodecim: Rauhoittavat lääkkeet (bentsodiatsepiinit) – riippuvuus ja vieroitus
* Bentsodiatsepiineistä Terveyskirjaston sivuilla
* Bentsoriippuvuus yleistyy Suomessa Helsingin Sanomat 31.1.2013.
* Sic! Fimea.fi: Bentsodiatsepiinihoidon ongelmat (Arkistoitu – Internet Archive)
* Duodecimlehti: Bentsodiatsepiinien käyttö psykiatrisissa päivystystilanteissa
* Bentsovieroitus suomeksi
* Päihdelinkki: Bentsodiatsepiinit unilääkkeenä (Arkistoitu – Internet Archive)
* Bentsodiatsepiinien käyttöön liittyvät hoitokäytännöt
* Bentsodiatsepiinit | Päihdelinkki.fi
* World Health Organization (WHO, Maailman Terveysjärjestö)-tiedote bentsodiatsepiineista 1996 (englanniksi)