|  |
| --- |
| Ketanseriini |
| Ketanseriini |
| **Systemaattinen (IUPAC) nimi** |
| 3-[2-[4-(4-Fluorobentsoyyli)piperidiini-1-yyli]etyyli]-1*H*-kinatsoliini-2,4-dioni |
| **Tunnisteet** |
| CAS-numero | 74050-98-9 |
| ATC-koodi | C02KD01 |
| PubChem | 3822 |
| DrugBank | DB12465 |
| **Kemialliset tiedot** |
| Kaava | C22H22N3FO3 |
| Moolimassa | 395.4 g/mol |
| SMILES | Etsi tietokannasta: eMolecules, PubChem |
| **Fysikaaliset tiedot** |
| Liukoisuus veteen | niukkaliukoinen |
| **Farmakokineettiset tiedot** |
| Hyötyosuus |  ? |
| Proteiinisitoutuminen | 95% |
| Metabolia |  ? |
| Puoliintumisaika | 9–25 h |
| Ekskreetio | pääosin virtsa |
| **Terapeuttiset näkökohdat** |
| Raskauskategoria | ? |
| Reseptiluokitus | 
 |
| Antotapa | ihovoiteena, nieltynä |

**Ketanseriini** on lääke. Se parantaa ääreisverenkiertoa esimerkiksi haavoissa, kun niihin levitetään ketanseriinivoidetta. Se myös laskee verenpainetta suun kautta käytettynä. Ketanseriinia käytetään Suomessa hevosille tarkoitetuissa voiteissa, jotka nopeuttavat jalkahaavojen parantumista. Ketanseriini saa aikaan lääkevaikutuksensa tiettävästi olemalla 5-HT2A-serotoniinireseptorin ja adrenergisten α1-reseptorien antagonisti. Ketanseriini on heikko emäs, sillä sen happovakio on 3.30. Se on niukkaliukoinen veteen. Sen suoloja, kuten tartraattia, käytetään lääkkeissä. Ketanseriinin kehitti Janssen Pharmaceutica -lääkeyritys vuonna 1980. Ketanseriinin kehityksen varhaisvaiheessa se tunnettiin koodilla **R 41 468**.

Käyttö
------

Ketanseriinia käytetään Suomessa kauppanimellä "Vulketan" hevosille tarkoitetuissa voiteissa, jotka edistävät raajojen haavojen parantumista ja ehkäisevät liian arpikudoksen muodostumista niihin. Voiteen ketanseriini estää serotoniinireseptorien aktivaation kautta välittyvää suonten supistumista ja makrofagien toiminnan heikentymistä varhain muodostuneessa haavassa, jolloin tulehdusreaktio haavassa tehostuu ja sen parantuminen nopeutuu.

Ketanseriinia myydään ainakin Meksikossa kauppanimellä "Sufrexal" ihmisille tarkoitettuna yhdistelmälääkevoiteena, jossa on myös mikonatsolia tai metronidatsolia. Voidetta käytetään haavaumien hoitoon.

Haittavaikutukset
-----------------

Ketanseriinivoiteella ei ole ilmoitettu olevan haittavaikutuksia. Verta vuotavaan haavaan ketanseriinivoidetta ei tule käyttää, sillä se lisää verenvuotoa.

Mikäli ketanseriinia käytetään suun kautta verenpaineen laskemiseen, sen yleisimpiä haittavaikutuksia ihmisissä ovat sekavuus, väsymys, turvotus, suun kuivuminen ja kehonpainon nousu.

Toimintamekanismi
-----------------

Ihmisissä ketanseriinin ääreisverenkiertoa paikallisesti parantavan ja verenpainetta koko kehon kattavasti laskevan vaikutuksen uskotaan johtuvan sen antagonismista 5-HT2A-serotoniinireseptorille ja adrenergisille α1-reseptoreille. Siten se estää serotoniinia ja adrenergisen järjestelmän välittäjäaineita supistamasta verisuonia reseptorivälitteisesti. Ketanseriinin uskotaan myös estävän verihiutaleiden kasautumista eli aggregaatiota 5-HT2A-reseptorivälitteisesti. Tämä estää verenkiertoa haittaavien pienten veritulppien eli mikrotrombien muodostumista hiussuonistoon.

Ihmisissä ketanseriini on antagonisti 5-HT2A-serotoniinireseptorille ja H1-histamiinireseptorille. Ketanseriinin affiniteetti (Ki) näille reseptoreille on 1–2 nanomoolia per litra (nM). Se on heikompi antagonisti α1A- α1B- ja α1D-adrenergisille reseptoreille (Ki 5–25 nM) ja 5-HT2C-reseptorille (Ki noin 50 nM). Se on heikko antagonisti 5-HT1D-reseptorille, 5-HT2B-reseptorille, α2A-reseptorille ja D1-dopamiiminireseptorille (Ki 100–220 nM).

Metabolia ja farmakokinetiikka
------------------------------

Terveissä ihmisissä ketanseriini saavuttaa maksimipitoisuuden veriplasmassa 0.5–2 tunnissa annoksen nielemisestä. Sen proteiinisitoutuvuus veren albumiiniin on noin 95%. Sen puoliintumisaika on 9–25 tuntia. Viiden päivän aikana noin 68% niellystä annoksesta poistuu virtsassa ja 24% poistuu ulosteissa.

Alle 2% ketanseriinista poistuu kehosta sellaisenaan. Pääosa ketanseriinista läpikäy ensikierron metabolian, jossa sen avoketjuisen rakenteen karbonyyli pelkistyy OH-ryhmäksi tuottaen ketanserinolin. Ketanserinoli poistuu kehosta sellaisenaan tai glukuronidijohdannaisena. Merkittävä osa ketanseriinista hajoaa piperidiinirakenteensa typen kohdalta N-dealkylaatiossa kahdeksi molekyyliksi. Pieni osa myös hydroksyloituu fluoria sisältämättömästä bentseenirakenteestaan tuottaen 6-hydroksiketanseriinia.

Tutkimus
--------

LSD:n kaltaiset psykedeelit ovat 5-HT2A-reseptorin agonisteja ja saavat siten aikaan hallusinogeeniset vaikutuksensa. Ketanseriini on 5-HT2A-reseptorin antagonisti, joten sillä voidaan estää psykedeelien hallusinogeeniset vaikutukset. Nieltäessä 40 milligrammaa (mg) ketanseriinia, se estää tunnin jälkeen niellyn 200 mikrogramman LSD-annoksen vaikutukset ihmisissä lähes täysin. Ketanseriinin saattaa toimia kilpailevana antagonistina LSD:lle, jolloin se voisi kumota LSD:n vaikutukset myös LSD-annoksen ottamisen jälkeen, mutta tutkimustulokset tästä asiasta valmistuvat vasta vuoden 2021 loppupuolella. Ketanseriini estää ihmisissä esimerkiksi myös sen kanssa samaan aikaan niellyn psilosybiinin ja suurelta osin (muttei kokonaan) myös dimetyylitryptamiinia sisältävän ayahuascan halusinogeeniset vaikutukset.

Ketanseriinia on tutkittu ihmisille sopivana verenpainelääkkeenä, ihmisten haavojen parantumista edistävänä aineena ja Raynaudin oireen hoitoon sopivana aineena. Ainakin jälkimmäisessä käyttötarkoituksessa sen teho on huono ja sillä on merkittäviä haittavaikutuksia.

Lähteet
-------

1. 1 2 3 4 5 6 7 8  B Persson, J Heykants, T Hedner: Clinical pharmacokinetics of ketanserin.  *Clinical Pharmacokinetics*, 1991, 20. vsk, nro 4, s. 263279. PubMed:2036747. doi:10.2165/00003088-199120040-00002. ISSN 0312-5963. Artikkelin verkkoversio.
2. 1 2 3  JA Orsini et al: "Chapter 19 - Integumentary system: wound healing, management, and reconstruction", *Equine emergencies: treatment and procedures*, s. 261. 4. painos. Saunders, 2014. ISBN 9781455708925. doi:10.1016/B978-1-4557-0892-5.00019-2.
3. 1 2  RN Brogden, EM Sorkin: Ketanserin. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential in hypertension and peripheral vascular disease.  *Drugs*, 1990, 40. vsk, nro 6, s. 903–949. PubMed:2079001. doi:10.2165/00003495-199040060-00010. ISSN 0012-6667. Artikkelin verkkoversio.
4. 1 2 3  NAR Vellinga et al: Effects of ketanserin on microcirculatory alterations in septic shock: an open-label pilot study.  *Journal of Critical Care*, 2015, 30. vsk, nro 6, s. 1156–1162. PubMed:26264259. doi:10.1016/j.jcrc.2015.07.004. ISSN 1557-8615. Artikkelin verkkoversio.
5. 1 2 3  Vulketan vet 2,5 mg/g geeli hevosille *spc.fimea.fi*. Viitattu 15.12.2020.
6. ↑  JM Nueten et al: Vascular effects of ketanserin (R 41 468), a novel antagonist of 5-HT2 serotonergic receptors.  *The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics*, 1981, 218. vsk, nro 1, s. 217–230. PubMed:6113280. ISSN 0022-3565. Artikkelin verkkoversio.
7. ↑  Sufrexal *drugs.com*. Viitattu 16.12.2020.
8. ↑  NCATS Inxight: Drugs — KETANSERIN *drugs.ncats.io*. Viitattu 16.12.2020.
9. 1 2  AA Williams et al: Reduced levels of serotonin 2A receptors underlie resistance of Egr3 -deficient mice to locomotor suppression by clozapine.  *Neuropsychopharmacology*, 2012, 37. vsk, nro 10, s. 22852298. PubMed:22692564. doi:10.1038/npp.2012.81. ISSN 1740-634X. Artikkelin verkkoversio.
10. ↑  M Israilova et al: Binding and functional affinity of sarpogrelate, its metabolite m-1 and ketanserin for human recombinant alpha-1-adrenoceptor subtypes.  *Pharmacology*, 2002, 65. vsk, nro 2, s. 69–73. PubMed:11937776. doi:10.1159/000056189. ISSN 0031-7012. Artikkelin verkkoversio.
11. ↑  F Holze et al: Acute dose-dependent effects of lysergic acid diethylamide in a double-blind placebo-controlled study in healthy subjects.  *Neuropsychopharmacology*, 2020. PubMed:33059356. doi:10.1038/s41386-020-00883-6. ISSN 1740-634X. Artikkelin verkkoversio.
12. ↑  Effect of Ketanserin After LSD Administration (L-Ket) *clinicaltrials.gov*.  22.9.2020. Viitattu 16.12.2020.
13. ↑  BB Quednow et al: Psilocybin-induced deficits in automatic and controlled inhibition are attenuated by ketanserin in healthy human volunteers.  *Neuropsychopharmacology*, 2012, 37. vsk, nro 3, s. 630–640. PubMed:21956447. doi:10.1038/npp.2011.228. ISSN 0893-133X. Artikkelin verkkoversio.
14. ↑  M Valle et al: Inhibition of alpha oscillations through serotonin-2A receptor activation underlies the visual effects of ayahuasca in humans.  *European Neuropsychopharmacology*, 2016, 26. vsk, nro 7, s. 1161–1175. PubMed:27039035. doi:10.1016/j.euroneuro.2016.03.012. ISSN 1873-7862. Artikkelin verkkoversio.
15. ↑  P Quatresooz et al: Healing effect of ketanserin on chronic leg ulcers in patients with diabetes.  *Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology*, 2006, 20. vsk, nro 3, s. 277281. doi:10.1111/j.1468-3083.2006.01422.x. ISSN 0926-9959. Artikkelin verkkoversio.
16. ↑  J Pope et al: Ketanserin for Raynaud's phenomenon in progressive systemic sclerosis.  *The Cochrane Database of Systematic Reviews*, 1998, nro 2. PubMed:10796396. doi:10.1002/14651858.CD000954. ISSN 1469-493X. Artikkelin verkkoversio.

Aiheesta muualla
----------------

* IUPHAR: ketanserin
* KEGG: ketanserin
* UNII: ketanserin (Arkistoitu – Internet Archive)