|  |
| --- |
| Kofeiini |
| Kofeiini |
| Kofeiini |
| **Systemaattinen (IUPAC) nimi** |
| 1,3,7-Trimetyylipuriini-2,6-dioni |
| **Tunnisteet** |
| CAS-numero | 58-08-2 |
| ATC-koodi | N06BC01 |
| PubChem CID | 2519 |
| DrugBank | DB00201 |
| **Kemialliset tiedot** |
| Kaava | C8H10N4O2 |
| Moolimassa | 194,19 g/mol |
| SMILES | Etsi tietokannasta: eMolecules, PubChem |
| Synonyymit | 1,3,7-TrimetyyliksantiiniMetyyliteobromiini |
| **Fysikaaliset tiedot** |
| Tiheys | 1,45 g/cm³ |
| Sulamispiste | 230–239 °C  |
| Liukoisuus veteen | 0,2 g/100 ml (20 °C) |
| **Farmakokineettiset tiedot** |
| Hyötyosuus | 100 % |
| Proteiinisitoutuminen | 10–30 % |
| Metabolia | pääosin maksan CYP1A2 |
| Puoliintumisaika | 2–8 h  |
| Ekskreetio | virtsa |
| **Terapeuttiset näkökohdat** |
| Raskauskategoria | ? |
| Reseptiluokitus | 
 |
| Antotapa | nieltynä |

**Kofeiini** on ksantiinijohdannainen, jolla on stimulatiivisia ja väsymystä vähentäviä vaikutuksia. Se on yksi maailman käytetyimmistä päihteistä. Sitä on luontaisesti yli 60:ssä kasvilajissa, joista osasta tehdään ruokia ja juomia, kuten kahvia ja teetä. Kofeiinin tai näiden kofeiinipitoisten elintarvikkeiden käyttö voi lisätä energisyyttä tai valppautta tai vähentää uneliaisuutta usean tunnin ajaksi. Isot annokset taas voivat aiheuttaa esimerkiksi ahdistusta, pahoinvointia tai vapinaa. Vakavat kofeiinin aiheuttamat sivuvaikutukset ovat harvinaisia, ja tappavat yliannostukset ovat usein itsemurhia vahinkojen sijaan.

Ihmisissä kofeiini vaikuttaa sitoutumalla aivojen ja muun kehon A1- ja A2A-adenosiinireseptoreihin antagonistina. Adenosiinia kertyy valveilla oltaessa aivoihin, joissa se aiheuttaa uneliaisuutta sitoutumalla näihin reseptoreihin agonistina. Kofeiini vie siis adenosiinin sitoutumispaikan näissä reseptoreissa estäen adenosiinia aktivoimasta niitä. Kofeiinilla on muitakin vaikutuksia. Se esimerkiksi tehostaa synapsirakoihin vapautuneen dopamiinin vaikutusta adenosiinireseptorivälitteisesti.

Alle 400 milligramman vuorokausiannoksia (mg/vrk) kofeiinia voidaan pitää turvallisina aikuisille. Tätä isommat annokset saattavat pitkäaikaiskäytössä aiheuttaa erinäisiä terveyshaittoja, kuten univaikeuksia. Alle 200 mg/vrk käytöstä ei ole vaaraa raskauden tai imetyksen aikana sikiölle tai imetettävälle lapselle. Taas yli 300 mg/vrk käyttö raskauden aikana lisää muun muassa keskenmenon ja keskosuuden riskiä. Aikuisilla kofeiinin säännöllisen käytön on havaittu liittyvän alentuneeseen Parkinsonin taudin ilmenemisriskiin.

Kemialliset ominaisuudet
------------------------

Kofeiinin anhydridiä.
Kofeiini on värittömiä, hajuttomia ja kitkeränmakuisia kiteitä tuottava ksantiinijohdannainen. Vedestä uudelleenkiteytettynä se tuottaa monohydraatin, ja on anhydridi esimerkiksi etanolista, kloroformista tai dietyylieetteristä kiteytettynä. Kofeiinin anhydridin CAS-numero on 58-08-2 ja monohydraatin 5743-12-4. Monohydraatin vesi haihtuu hitaasti huoneenlämmössä muuntuen anhydridiksi 80 °C:ssa. Monohydraatin tiheys on 1.45 g/cm3 (25 °C:ssa). Kofeiinin sulamispiste on 230–239 °C. Se sublimoituu jo 178 °C:ssa. Syövyttävien emästen väkevät liuokset hajottavat sitä. Kofeiinianhydridi on runsasliukoinen pyrroliin ja tetrahydrofuraaniin, ja liukoinen etyyliasetaattiin. Kofeiinin liukoisuus 100 ml:aan vettä on 0.2 g 20 °C:ssa ja 182 g 80 °C:ssa. 25 °C:ssa kofeiinin pKA on 14 ja 40 °C:ssa 10,4. Esimerkki kofeiinin muodostamasta suolasta on kofeiinisitraatti.

Valmistaminen
-------------

Puhdasta kofeiinia saadaan synteettisesti tai uuttamalla kasveista. Uutettuna sitä saadaan usein sivutuotteena osana kofeiinittomien elintarvikkeiden tuottoa. Vuosina 2000 ja 2011 pääosa maailmassa elintarvikkeisiin ja muihin tarkoituksiin käytetystä puhtaasta kofeiinista oli synteettistä. Vuonna 1999 puhdasta kofeiinia tuotettiin maailmassa arviolta 10 000–15 000 tonnia.

### Synteesi

Kofeiinia saadaan esimerkiksi urasiilista vuonna 2003 kehitetyssä Zajac-synteesissä. Tässä urasiilin amiinit metyloidaan ja saadun 1,3-dimetyyliurasiilin hiilten väliseen kaksoissidokseen liitetään nitrosoryhmä (-N=O) esimerkiksi natriumnitriittikäsittelyn avulla. Nitrosoryhmä pelkistetään amiiniksi, joka asyloidaan muurahaishapolla. Kaksoissidoksen toiseen vapaaseen hiileen liitetään vielä nitrosoryhmä. Tämä ja muurahaishapon karbonyyli pelkistetään. Ne tuottavat molekyylin sisäisessä kondensaatioreaktiossa viisijäsenisen rengasrakenteen. Saatu tuote on teofylliini, jonka renkaan amiini metyloidaan. Täten saadaan kofeiinia.

Traube-synteesi.
Kofeiinia on tuotettu myös vuonna 1900 kehitetyllä Traube-synteesillä, mutta siinä on uusiin synteeseihin verrattuna huono saanto. Traube-synteesissä 1,3-dimetyyliurean ja syanoetikkahapon välisessä reaktiossa saadun kuusijäsenisen renkaan primääriseen amiiniin liitetään muurahaishappo. Muurahaishappo suljetaan viisijäseniseksi renkaaksi edellä kuvaillun Zajac-synteesin kaltaisten nitrosoryhmiä tuottavien reaktioiden ja pelkistysreaktioiden kautta. Siten saatu teofylliini metyloidaan kofeiiniksi.

### Uutto

Kofeiini uutetaan kasveista orgaanisilla aineilla, kuumalla vedellä tai ylikriittisellä hiilidioksidilla. Täten saadaan kofeiinittomia ruokia ja kofeiinia, jota voidaan lisätä vaikkapa elintarvikkeisiin. Esimerkiksi kahvipavuista kofeiini uutetaan niiden ollessa raakoja eli paahtamattomia. Täten niistä ei poistu paahdossa kahville aromin antavia aineita. 1970-luvulle asti kahvin uutossa orgaanisena liuottimena käytettiin pääosin trikloorietyleeniä. Tämä korvattiin karsinogeenisuutensa takia lähinnä dikloorimetaanilla ja etyyliasetaatilla, joiden käyttö liuottimina on edelleen yleistä. Vesiuutossa taas käytetään uuton vanhaa vettä. Vedessä on siksi kahvin aromiaineita, mutta siitä on sakkautettu kofeiini ulos sen lämpötilaan perustuvan liukoisuuden avulla. Tällöin tasapainoreaktioon perustuen aromit eivät liukene pois pavuista kierrätettyyn veteen, jossa aromeita on jo paljon.

Käyttö
------

### Päihdekäyttö

Kofeiinia käytetään heikkotehoisena stimulanttina yleensä eri ruokien muodossa. Maailmassa yleisimmin käytettyjä kasveja, joissa on stimulanttivaikutuksen kannalta merkittävästi kofeiinia, ovat kongonkahvin ja arabiankahvin pavut, ja teepensaan lehdet. Muita vähemmän käytettyjä kofeiinipitoisia kasveja ovat mateepuun lehdet, kolapähkinät ja guaranan siemenet. Näistä valmistetaan lähinnä juomia, kuten kahvia, teetä, mateeta ja kolajuomia. Kolapähkinöitä myös syödään. Kaakaopuun pavuissa on vähemmän kofeiinia kuin edeltävissä kasveissa, mutta kaakaopohjaiset ruuat, kuten suklaa, voivat olla merkittävä kofeiinilähde eritoten lapsilla. Kofeiinia käytetään myös energiajuomien ja kofeiinitablettien muodossa.

### Lääkekäyttö

Kofeiinia käytetään lääkkeenä lähinnä kofeiinisitraattina. Suomessa sitraattisuolaa annetaan keskosille hengityskatkosten hoitoon infuusiona. Kofeiinia lisätään myös osaan asetyylisalisyylihappo-, ibuprofeeni- ja parasetamolipohjaisista lääkkeistä lisäämään niiden kipua poistavaa vaikutusta.

### Dopingkäyttö

Kofeiinia voidaan käyttää dopingaineena, joka parantaa kestävyyttä, anaerobista suoritusta ja voimaa. Kofeiini oli vuodesta 1984 asti WADA:n kiellettyjen dopingaineiden listalta, josta se poistettiin 1. tammikuuta 2004. Syytä muutokselle WADA ei kertonut. Nykyisin se on WADA:n seurattavien aineiden listalla. Kofeiinin pitoisuuksia seurataan muun muassa urheilijoiden virtsanäytteissä väärinkäytön varalta. Laajan väärinkäytön havaitseminen urheilijapiireissä voisi johtaa sen palauttamiseen kiellettyjen aineiden listalle.

Pitoisuudet elintarvikkeissa ja kasveissa
-----------------------------------------

Alla on taulukoituna joidenkin elintarvikkeiden tyypillisiä kofeiinipitoisuuksia. Elintarvikkeiden kofeiinipitoisuudet vaihtelevat niiden valmistustavoista riippuen. Esimerkiksi eri teelaatujen kohdalla pidempi teelehtien haudutusaika lisää merkittävästi valmiin juoman kofeiinipitoisuutta.

Milligrammaa kofeiinia sadassa grammassa tai millilitrassa elintarviketta| Ruoka | mg/100 g
tai
mg/100 ml |
| --- | --- |
| Espresso | 71,3–191,6 |
| Kahvi (juoma) | 32,0–69,0 |
| Kolajuomat | 7,9–13,0 |
| Maitosuklaa | 7,9–13,0 |
| Musta tee (juoma) | 20,7–22,0 |
| Tumma suklaa | 34,0–65,0 |
| Vihreä tee (juoma) | 15,1–19,8 |

Alle on myös taulukoitu kasvien luontaisia kofeiinipitoisuuksia. Sitä on paljon monissa *Coffea*-suvun kasveissa ja joissain *Camellia*-kasveissa. Jälkimmäisessä sitä on lähinnä *Camellia sinensis*-, *Camellia assamica*- ja *Camellia taliensis* -kasveissa. Sitä on paljon myös guaranan (*Paullinia cupana*) siemenissä, *Cola*-kolapähkinöissä ja joissain *Ilex*-kasvien lehdissä. Sitä on vähän myös *Citrus*-kasvien kukissa.

Milligrammaa kofeiinia sadassa grammassa tiettyä kasvin osaa| Kasvi | Osa | mg/100 g | Lähde |
| --- | --- | --- | --- |
| *Camellia japonica* | tuore lehti | 1,91–51,36 |  |
| *Camellia oleifera* | tuore lehti | 15,24 |  |
| *Camellia sasanqua* | tuore lehti | 12,6 |  |
| *Camellia sinensis* (teepensas) | tuore lehti | 449,67 |  |
| *Camellia tenuifolia* | tuore lehti | 51,36 |  |
| *Coffea arabica* (arabiankahvi) | paahtamaton kuivattu papu | 1344,5–1670,5 |  |
| *Coffea canephora* (kongonkahvi) | paahtamaton kuivattu papu | 2428,3–2908,5 |  |
| *Coffea liberica* (liberiankahvi) | paahtamaton kuivattu papu | 1360 |  |
| *Cola acuminata* | tuore siemen | 790,0–1423,2 |  |
| *Cola anomala* | tuore siemen | 464,4–938,2 |  |
| *Cola nitida* | tuore siemen | 11033–1648,9 |  |
| *Ilex guayusa* | kuivattu lehti | 1877–1939 |  |
| *Ilex paraguariensis* (matee) | kuivattu lehti | 500–1500 |  |
| *Paullinia cupana* (guarana) | kuivattu siemen | 3293–3545 |  |
| *Theobroma cacao* (kaakaopuu) | papu | 200 |  |

Vaikutukset
-----------

### Akuutit vaikutukset

Aikuisilla noin 250 milligramman (mg) niellyt kofeiiniannokset voivat lisätä energisyyttä, valppautta, keskittymiskykyä, viihtyvyyden tunnetta tai rauhallisuuden tunnetta. Noin 500 mg niellyt annokset voivat aiheuttaa jännittyneisyyttä, ahdistusta, pahoinvointia, poikkeavia ihotuntemuksia (parestesiaa), vapinaa, hikoilua, sydämentykytystä, rauhattomuutta, sekavuutta, vilunväristyksiä, punastumista tai päänsärkyä. Aikuisilla jo 100 mg nielty kofeiiniannos hieman ennen nukahtamista heikentää kykyä nukahtaa ja lyhentää unen pituutta. Kofeiini nostaa hieman verenpainetta ja sydämen syketiheyttä. Se myös lisää virtsaamistarvetta. Se on siis diureetti; joskin diureettivaikutus on merkittävää aikuisilla vain, jos kofeiiniannos on yli 6 mg per kehonpainokilogramma.

Toistuva kofeiinin käyttö kehittää toleranssin sitä kohtaan, jolloin muun muassa sen uneen, verenkiertoon ja virtsan tuottoon kohdistuvat vaikutukset vähenevät. Vaikutuksia kohtaan ei silti kehity täydellistä toleranssia. Toleranssin mekanismia ei tunneta hyvin, mutta se voi johtua A1-adenosiinireseptorien määrän lisääntymisestä hermostossa vasteena kofeiinin niitä estävään vaikutukseen (ks. toimintamekanismi). Toleranssi verenpainevaikutuksiin ilmenee jo parin päivän toistuvan käytön aikana, ja se liittyy kofeiinin aiheuttamaan epinefriinin, norepinefriinin ja reniinin erityksen vähentymiseen.

### Yliannostus

#### Annoskoko

Ihmisten herkkyys kofeiinin vaikutuksille vaihtelee henkilöstä toiseen. Terveillä aikuisilla usein noin gramma (g) kofeiinia nieltynä kerta-annoksena aiheuttaa yliannostuksen oireita. 2 g kerta-annokset vaativat sairaalahoitoa. Yli 5 g kerta-annokset ovat usein tappavia, mutta jo 3 g kerta-annos voi olla hengenvaarallinen. Kofeiiniyliannostukset ovat usein itsemurhayrityksiä.

Eräässä harvinaisessa tapauksessa 16-vuotias poika kuoli vuonna 2017 kuolinsyytutkijan mukaan kofeiinin laukaiseman rytmihäiriön aiheuttamaan sydänhalvaukseen nieltyään 40 minuutin aikana 330–520 mg kofeiinia. Ruumiinavauksessa ei löydetty piileviä sydänsairauksia. Muiden asiantuntijoiden mukaan kuoleman taustalla on silti kofeiinin lisäksi tai sen sijaan muita tuntemattomia tekijöitä, sillä annosta voidaan pitää yliannostukseen riittämättömänä.

Nieltynä kofeiinin LD50 on noin 367 mg kofeiinia per kehonpainokilogramma (mg/kg) urospuolisille rotille. Suun kautta LD50 vaihtelee ainakin rottien sukupuolen ja ruokavalion mukaan. Verenkiertoon pistettynä kofeiinin LD50 on rotille 101–108 mg/kg.

#### Oireet

Yleisimmin kofeiini tappaa rytmihäiriön tai sydäninfarktin kautta. Yliannostuksen verenkierrollisia oireita ovat korkea verenpaine tai eritoten isoin annoksin matala verenpaine, korkeaa verenpainetta kompensoiva refleksinen bradykardia tai eritoten isoin annoksin takykardia, eteis-kammiokatkos, supraventrikulaarinen takykardia, kammiovärinä, sydäninfarkti ja sydänhalvaus. Ruuansulatuksellisia oireita ovat pahoinvointi, oksentelu, vatsakipu ja ripuli. Psyykkisiä oireita ovat sekavuus, hallusinaatiot, ahdistus ja hermostuneisuus. Aineenvaihdunnallisia oireita ovat hyponatremia, hypokalemia, hypokalsemia, metabolinen tai respiratorinen asidoosi, hyperglykemia ja kuume. Muita oireita ovat kouristuskohtaukset, päänsärky, aivoturvotus, kooma, lihasheikkous, lihasjännitys, rabdomyolyysi, hyperventilaatio, hengityskatko ja tinnitus.

#### Hoito

Yliannostuksen hoito on oireiden mukaista. Noin gramman kerta-annoksen nielemisen aiheuttamat oireet voivat vaatia pelkkää valvontaa ja enintään sopivan bentsodiatsepiinin antoa ahdistukseen. Aktiivihiilen antaminen varhaisvaiheessa (enintään 1–2 tunnissa yliannostuksen otosta) estää tehokkaasti kofeiinin imeytymistä ruuansulatuksesta. Vatsahuuhtelu voi olla tarpeen hyvin suurissa yliannostuksissa. Hemodialyysi poistaa kofeiinia tehokkaasti verestä ja Intralipid-infuusioliuos estää jo imeytyneen kofeiinin vaikutusta. Hyvin matala verenpaine vaatii nesteinfuusiota. Infuusioon tulee tarvittaessa lisätä sopivia suoloja, jotka korjaavat elektrolyyttihäiriöitä, kuten hypokalemiaa. Joskus verisuonia supistavia aineita, kuten epinefriiniä tai fenyyliefriiniä, tulee käyttää verenpaineen kohottamiseen. Supraventikulaarista takykardiaa voidaan hoitaa kalsiumakanavan salpaajilla, kuten diltiatseemilla tai verapamiililla. Kammiotakykardiaa voidaan hoitaa esimerkiksi amiodaronilla, lidokaiinilla tai prokainamidilla.

### Pitkäaikaiskäytön terveysvaikutukset

Vuonna 2004 julkaistussa kreikkalaistutkimuksessa havaittiin, että kahvinjuojien veressä esiintyy tavallista selvästi korkeampia elimistön systeemisen tulehdustilan biomarkkereita, jotka lisäävät esimerkiksi sydän- ja verisuonitautien sekä diabeteksen riskiä. Euroopan elintarviketurvallisuusvirasto EFSA:n kuitenkin vuonna 2015, etteivät aikuisilla suun kautta käytetyt 400 milligramman vuorokausittaiset (mg/vrk) annokset kofeiinia kuitenkaan lisää tai vähennä sydän- ja verisuonitautien, syöpien, luuston sairauksien tai miesten hedelmättömyyden ilmenemisen todennäköisyyttä. EFSA pitää 200 mg nieltyjä kerta-annoksia kofeiinia turvallisina aikuisille, eivätkä ne esimerkiksi aiheuta nestehukkaa tai elektrolyyttihäiriöitä. EFSA pitää lapsille ja nuorille turvallisena vuorokausittaisia kofeiiniannoksia, jotka ovat enintään 5,7 mg/kg (milligrammaa kofeiinia per kehonpainokilogramma).

Kansainvälinen syöväntutkimuskeskus IARC pitää vuoden 2016 arviossaan kahvin, teen ja kaikkien muidenkin nesteiden nielemistä yli 65 °C lämpöisinä "todennäköisesti syöpää aiheuttavana" (luokka 2A IARC:n luokituksessa). IARC ei ole kuitenkaan arvioinut kuumien juomien sisältämän kofeiinin syöpävaarallisuutta (luokka 3 IARC:n luokituksessa).

Vuonna 2017 julkaistussa meta-analyysissä havaittiin, että aikuisilla yli 400 mg/vrk kofeiiniannokset voivat aiheuttaa univaikeuksia, masennusta ja ahdistusta sekä lisätä kuolleisuutta sydän- ja verisuonitauteihin ja miesten kohdalla heikentää siemennesteen hedelmöittämiskykyä. Toisaalta analyysissä todetaan, että 400 mg/vrk raja voi olla masennuksen kannalta liian matala, sillä kofeiini voi vastavuoroisesti kohentaa mielialaa, eivätkä 1200 mg/vrk annoksetkaan ole lisänneet masennusriskiä kaikissa tutkimuksissa. 400 mg/vrk raja sydän- ja verisuonitautikuolleisuuden kannalta voi myös olla liian matala, sillä joissain tutkimuksissa edes 1050 mg/vrk eivät lisänneet kuolleisuutta. Kofeiini lisää kalsiumin poistumista kehosta, mutta yli 400 mg/vrk kofeiiniannosten vaikutus esimerkiksi osteoporoosiriskiin ei ole toistaiseksi tiedossa. Kuitenkin yli 400 mg/vrk kofeiiniannokset yhdistettynä alhaiseen kalsiumin saantiin (esimerkiksi alle 700 mg/vrk kalsiumia) voivat lisätä luunmurtumariskiä. Kofeiini ei vaikuta merkittävästi veren lipoproteiiniarvoihin, mutta yli 400 mg/vrk kofeiiniannosten kohdalla vaikutusta lipoproteiineihin ei ole tutkittu kovin laajalti.

2016 julkaistussa meta-analyysissä ei-alkoholiperäistä rasvamaksaa sairastavilla kofeiinin säännöllisen käytön ei havaittu ehkäisevän maksan arpeutumista, mutta kahvin käytön havaittiin. 2014 julkaistussa meta-analyysissä tavallisen kahvin havaittiin suojaavan tyypin 2 diabetekselta, mutta myös kofeiinittomalla kahvilla oli suojaavaa vaikutusta, vaikkakin vähemmän kuin kofeiinipitoisella.

#### Rytmihäiriöt

Kofeiinin käyttö ei ainakaan alle 300 mg/vrk annoksin lisää eteisvärinän tai kammiovärinän uusiutumisriskiä. Kofeiinipitoisen kahvin säännöllisen käytön on päinvastoin todettu vähentävän monien erilaisten rytmihäiriöiden ilmenemisriskiä sitä enemmän, mitä enemmän kahvia juo vuonna 2021 julkaistun noin 390 000 henkilöä koskeneen prospektiivisen pitkittäistutkimuksen mukaan, jossa sovellettiin mendelististä satunnaistamista. Monet aiemmat tutkimukset tukevat tätä päätelmää. Kofeiinia ei silti kannata käyttää, jos se vaikuttaa toistuvasti laukaisevan rytmihäiriön. Hyvin isoin annoksin kofeiini voi edistää rytmihäiriön ilmenemistä.

#### Parkinsonin tauti ja dementiat

Kofeiinin tai kofeiinipitoisten juomien säännöllisen käytön on havaittu vähentävän sairastumisriskiä Parkinsonin tautiin terveillä aikuisilla ihmisillä useissa meta-analyyseissä. Yleensä riskin alenema on sitä isompi, mitä isompia vuorokausiannoksia käyttää. Kofeiinin tai ainakin kofeiinipitoisten juomien on myös havaittu hidastavan Parkinsonin taudin pahenemista sitä sairastavilla vuonna 2020 julkaistussa meta-analyysissä.

Yli kuusi kuppia kofeiinipitoista kahvia päivittäin juovilla sairastumisriski eri dementioihin, kuten Alzheimerin tautiin, on kaksinkertainen suhteessa 1–2 kuppia päivittäin juoviin vuonna 2021 julkaistun prospektiivisen pitkittäistutkimuksen mukaan. Tutkimus kattoi noin 400 000 henkilöä. Näistä henkilöistä noin 18 000:n aivot tutkittiin magneettikuvauksella. Kuvauksissa runsaasti kahvia juovilla aivojen tilavuus oli pienempi kuin vähän (1–2 kuppia päivittäin) juovilla. Vähän juovilla sairastumisriski dementiaan oli myös hiukan matalampi kuin kofeiinitonta kahvia käyttävillä tai niillä, jotka eivät juoneet lainkaan kahvia.

### Käyttö raskauden tai imetyksen aikana

EFSA:n vuoden 2015 arvion mukaan aikuisilla naisilla alle 200 milligramman kofeiiniannosten käyttö vuorokausittain (mg/vrk) ei ole vaarallista raskauden tai imetyksen aikana sikiölle tai imetettävälle lapselle.

Vuonna 2017 julkaistussa meta-analyysissä yli 300 mg/vrk kofeiiniannosten käytön raskauden ajan on todettiin lisäävän merkittävästi keskenmenon, kohtukuoleman, ennenaikaisen synnytyksen ja alhaisen syntymäpainon riskiä. Yhdessä analyysiin sisällytetyssä tutkimuksessa syntymäpainon havaittiin olevan alhaisempi jo 25–300 mg/vrk annoksin, joskaan ei merkittävästi.

### Riippuvuus

Erään tutkimuksen mukaan kofeiinia säännöllisesti käyttävistä yhdysvaltalaisista noin 8%:lla ilmenee DSM-5:ssä ehdotetun määritelmän mukainen kofeiiniriippuvuus, joka ilmenee esimerkiksi vieroitusoireina, tarkoitettua isompien annosten käyttönä tai kyvyttömyytenä vähentää kofeiinin käyttöä huolimatta haittavaikutuksista, joita sen tiedostaa aiheuttavan.

Vieroitusoireet eivät ilmene kertaluonteisessa käytössä. Niitä voi alkaa ilmetä esimerkiksi käytettäessä 300 milligrammaa kofeiinia joka päivä vähintään kolmen päivän ajan. Säännöllisesti kofeiinia käyttäneellä vieroitusoireet alkavat usein 12–24 tunnissa. Ne ovat vahvimmat 20–51 tunnissa käytön lopetuksesta lukien. Oireet voivat kestää 2–9 päivää. Niihin lukeutuvat usein päänsärky, väsymys, masennus, tyytymättömyys, keskittymisvaikeudet tai ärtymys. Oireet katoavat usein pian jos kofeiinia käytetään uudelleen.

Kulutus
-------

Pääosa ihmisten käyttämästä kofeiinista ilmenee ruuissa luontaisesti, eikä se ole synteettistä. Maailmassa käytettiin vuosina 2009–2015 kasviperäistä kofeiinia 300 000 tonnia per vuosi puhtaana kofeiinina ilmaistuna. Tästä pääosa oli kahvin ja teen kofeiinia. Arvio pohjautuu tuolloin maailmassa tuotettujen kofeiinipitoisten kasvien määrään ja niiden keskimääräisiin luontaisiin kofeiinipitoisuuksiin.

EFSA:n vuoden 2015 katsauksen mukaan EU-maissa aikuisilla kahvi on merkittävin kofeiinilähde. Toiseksi tärkein on tee. Suklaa on yleisin kofeiinin lähde alle 10-vuotiailla. Suomessa yli 18-vuotiailla keskimäärin yli 90 % vuorokausittain saadusta kofeiinista on peräisin kahvista. Terveyden ja hyvinvoinnin laitoksen vuoden 2017 FinRavinto-tutkimuksen mukaan Suomessa 18–44-vuotiaat (v), 45–64-v ja 65–74-v miehet joivat tuolloin päivittäin vastaavasti 469, 545 ja 455 grammaa kahvia ja 59, 110 ja 82 grammaa teetä. Vastaavan ikäiset naiset joivat päivittäin vastaavasti 329, 449 ja 400 grammaa kahvia ja 142, 156 ja 132 grammaa teetä.

Euromonitor-yrityksen vuoden 2013 markkinatutkimuksen mukaan kahvia kului maailmassa tuolloin suhteessa väkilukuun eniten Suomessa, jossa kulutus oli tuolloin 9,6 kilogrammaa jauhettua kahvia vuodessa per henkilö (kg/v/hlö). Toiseksi eniten kahvia kului Norjassa (7,2 kg/v/hlö), sitten Alankomaissa (6,7 kg/v/hlö), sitten Sloveniassa (6,1 kg/v/hlö) ja sitten Itävallassa (5,5 kg/v/hlö).

International Coffee Organization -järjestön (ICO) mukaan vuosina 2018–2019 maailmassa tuotettiin noin 10 miljoonaa tonnia (Mt) kahvia. Suurimmat tuottajat olivat Brasilia, Vietnam ja Kolumbia, joissa tuotto oli vastaavasti 3,8, 1,9 ja 0,8 Mt. ICO:n mukaan vuonna 2017 kahvia kului 2,5 Mt EU:ssa, 1,6 Mt USA:ssa, 0,5 Mt Japanissa ja 0,3 Mt Venäjällä.

Biokemia
--------

### Vaikutusmekanismi

Ihmisillä aivoihin kertyy aineenvaihdunnassa sitä enemmän adenosiinia, mitä pidempään valvoo. Se muodostuu ATP:stä, joten sen korkea pitoisuus kertoo pitkään jatkuneesta kiihtyneestä aineenvaihdunnasta. Adenosiini sitoutuu aktivoivana aineena eli agonistina muun muassa A1- ja A2A-adenosiinireseptoreihin. Tämä aiheuttaa valvomisen jatkuessa yhä vahvempaa uneliaisuutta lisäämällä A1- ja A2A-reseptoriaktivaation kautta muun muassa vähentämällä oreksiinien vapautumista aivoissa. Kofeiini taas sitoutuu näihin reseptoreihin kilpailevana antagonistina. Se siis estää adenosiinin sitoutumista reseptoreihin, mutta ei aktivoi niitä. Tällöin adenosiinin unettava vaikutus estyy.

Kofeiini ei tiettävästi vapauta dopamiinia, mutta tehostaa aivoissa synapsirakoihin jo vapautuneen dopamiinin riippuvuutta, kiihtymystä ja liikkumistarvetta aiheuttavaa vaikutusta adenosiini- ja dopamiinireseptorien yhdistelmien eli heteromeerien kautta allosteerisesti (ks. allosteeriset vaikutukset). Kofeiinin A2A-reseptoriantagonismi on sen dopamiinivaikutuksissa keskeisintä.

Lisämunuaisytimissä kofeiini vapauttaa A1-reseptoriantagonistina katekoliamiineita. Näiden adrenergisilla vaikutuksilla voi olla jonkin verran merkitystä kofeiinin toiminnassa eritoten suurten kofeiiniannosten kohdalla. Munuaisissa kofeiini lisää A1-reseptoriantagonistina muun muassa natriumin, kaliumin, kalsiumin ja veden poistoa virtsaan. Kofeiinin diureettivaikutus johtuu veden poistumisesta virtsaan. Ei silti tiedetä, mihin munuaisten ionipumppuihin kofeiini vaikuttaa.

#### Reseptori- ja entsyymisitoutuminen

Ihmisillä on neljä adenosiinireseptorityyppiä: A1-, A2A-, A2B- ja A3-reseptorit, joille kofeiinin dissosiaatiovakiot (KD) ovat vastaavasti 12, 2,4, 13 ja 80 mikromoolia kofeiinia per litra (µM). Sitoutuminen on siis vahvinta A2A-reseptoriin. Kofeiinin vaikutukset johtuvat sen A1- ja A2A-reseptoriantagonismista. A2B-adenosiinireseptoriantagonismi ei ole kofeiinin toiminnan kannalta tärkeää, sillä tätä reseptoria ei ole niissä elimissä, kuten keskushermostossa ja sydämessä, joihin kofeiini vaikuttaa selkeiten.

Adenosiinireseptorit ovat G-proteiinikytkentäisiä. Ne vaikuttavat adenylaattisyklaasien cAMP:n tuottoon soluissa. A1-reseptorin aktivaatio estää tätä tuottoa, eli reseptori on Gi, ja A2A-reseptorin aktivaatio lisää, eli se on Gs. Koska kofeiini on antagonisti, sen vaikutus on näissä reseptoreissa päinvastainen. Reseptorien vaikutukset välittyvät cAMP:n kautta moniin eri proteiineihin adenosiinireseptoreita sisältävissä soluissa. Kofeiinin A1-reseptoriantagonismi on tärkeää käytettäessä kofeiinia ilman kofeiinitoleranssia, mutta toleranssin kasvaessa tämän reseptorin vaikutus heikkenee merkittävästi. A2A-reseptoriantagonismi taas ei juuri vähene jatkuvassa kofeiinin käytössä, joten A2A-reseptoriantagonismi on tärkeämpää kofeiinia usein käyttävillä.

Kofeiini on myös tiettyjen cAMP:tä hajottavien fosfodiesteraasien estäjä, mutta tällä ei ole merkitystä kuin enintään vaarallisessa kofeiiniyliannostuksessa, sillä ihmisissä sen IC50 näille fosfodiesteraaseille on 500–1000 µM.

#### Allosteeriset vaikutukset

Suoran cAMP-vaikutuksen lisäksi adenosiinireseptorit vaikuttavat allosteerisesti. A2A-reseptorien (A2AR) parit eli homodimeerit ilmenevät ihmisten aivojuoviossa D2-dopamiinireseptorien (D2R) parien kanssa neljän reseptorin ryhminä eli heterotetrameereinä. Näissä yhdistelmissä adenosiini sitoutuu vain yhteen A2AR:ään, sillä sen pitoisuudet ovat normaalisti matalat ja siten riittämättömät molempien paikkojen sitomiseen. Adenosiini heikentää sitten negatiivisena allosteerisena säätelijänä (NAM) dopamiinin D2R-välitteistä vaikutusta. Kofeiini on myös NAM, mutta D2R:n sijaan se heikentää ilmeisesti A2AR-parissa toisen A2AR:n vaikutusta estäen siis adenosiinin vaikutuksen. Isoissa kofeiinipitoisuuksissa kofeiinit sitovat todennäköisemmin molemmat tetrameerin A2AR:t estäen tällöin D2R:n toimintaa adenosiinin tapaan. Tästä johtuvat ehkä eläinkokeissa havaitut isojen kofeiiniannosten liikkumishalua (lokomootiota) vähentävät vaikutukset.

Ihmisissä on myös A1-reseptoriparien ja D1-dopamiinireseptoriparien tetrameerejä selkäytimen liikehermosoluissa, joiden kautta kofeiini tiettävästi edistää edellä kuvatulla tavalla allosteerisesti dopamiinivälitteistä liikettä matalissa kofeiinipitoisuuksissa.

### Metabolia

Ihmisissä nielty kofeiini imeytyy suolistosta lähes täysin ja ilman merkittävää ensikierron metaboliaa. Se saavuttaa maksimipitoisuuden veriplasmassa 30–120 minuutissa annoksen nielemisestä ja läpäisee helposti veri-aivoesteen. Kofeiinin puoliintumisaika aikuisissa on 2–8 tuntia ja keskimäärin 4 tuntia. Raskauden aikana tämä pitenee ja voi olla 6–16 tuntia.

Kofeiini hajoaa ihmisissä vakionopeudella eli lineaarisesti. Noin yli 500 mg annoksin kofeiinia hajottavien entsyymien käsittelykyky voi ylittyä, eikä hajoaminen enää ole lineaarista. Ihmisissä noin 95% niellystä kofeiinista muuntuu maksassa CYP1A2:n kautta. 70–80 % annoksesta demetyloituu CYP1A2:lla ensin paraksantiiniksi, noin 11 % teobromiiniksi ja noin 5 % teofylliiniksi. Nämä kolme ainetta ovat farmakologisesti aktiivisia. Teofylliiniä voi muodostua kofeiinista vähän myös CYP2C8-, CYP2C9- tai CYP3A4-välitteisesti. Teobromiini tai teofylliini voi demetyloitua CYP1A2:lla vastaavasti 7-metyyliksantiiniksi tai 1-metyyliksantiiniksi. 1-Metyyliksantiini voi hapettua ksantiinioksidaasilla 1-metyylivirtsahapoksi. Paraksantiini voi hapettua CYP1A2:lla tai CYP2A6:lla 1,7-dimetyylivirtsahapoksi. Paraksantiini voi muuntua CYP1A2-välitteisen vaiheen jälkeen vaihtoehtoisesti N-asetyylitransferaasilla 5-asetyyli-6-formyyliamino-3-metyyliurasiiliksi (AFMU). Pieni osa kofeiinista voi myös hapettua CYP2C8-, CYP2C9-, CYP3A4- tai CYP2E1-välitteisesti 1,3,7-trimetyylivirtsahapoksi.

Kaikki edellä mainitut aineet ovat tärkeimpiä kofeiinin aineenvaihduntatuotteita. Kofeiinista on kuitenkin tunnistettu muodostuvan ihmisissä yli 25 eri aineenvaihduntatuotetta. Alle 5 % kofeiiniannoksesta poistuu kehosta hajoamatta. Suurin osa poistuu virtsaan aineenvaihduntatuotteina, joista pääosa on hajonnut paraksantiinia, teobromiinia tai teofylliiniä pidemmälle. Vain 2–5 % annoksesta poistuu ulosteissa.

Koska CYP1A2 on tärkeä kofeiiniaineenvaihdunnassa, sen hajotustehon geneettinen vaihtelu vaikuttaa kofeiinin vaikutusten kestoon. Myös ulkoiset tekijät vaikuttavat: säännöllinen kahvin juonti tai tupakointi lisäävät CYP1A2:n tuottoa. Jokaisen kahvilitran päivittäinen juonti nopeuttaa kofeiinin aineenvaihduntaa noin 50 %. 1–5 tupakan päivittäinen poltto nopeuttaa aineenvaihduntaa noin 20 % ja 20 tupakan 70 %. Tämä ei johdu nikotiinista vaan tupakan savun PAH-yhdisteiden sitoutumisesta aryylihiilivetyreseptoriin, jonka aktivaatio lisää CYP1A2:n tuottoa.

### Biosynteesi

Kofeiinin ja teobromiinin biosynteesi.
Kofeiinia tuottavat kasvit tuottavat puriineista ksantosiinia, josta muodostuu kofeiinia tiettyjen transferaasien suorittamissa metyylin siirtoreaktioissa. Metyyli on peräisin kofaktorina toimivalta S-adenosyylimetioniinilta. 7-Metyyliksantosiinisyntaasi (EC-numero 2.1.1.158) metyloi ksantosiinista 7-metyyliksantosiinin, josta hydrolysoituu 7-metyyliksantosiinisyntaasin nukleosidaasitoiminnon ansiosta pois riboosi ja muodostuu 7-metyyliksantiini. Kofeiinisyntaasi (EC 2.1.1.160) tai teobromiinisyntaasi (EC 2.1.1.159) metyloi 7-metyyliksantiinin teobromiiniksi eli 3,7-dimetyyliksantiiniksi. Kofeiinisyntaasi metyloi tämän kofeiiniksi eli 1,3,7-trimetyyliksantiiniksi. Hieman 7-metyyliksantiinia voi vaihtoehtoisesti metyloitua paraksantiiniksi eli 1,7-dimetyyliksantiiniksi ja sitten kofeiiniksi, mutta tätä reittiä pitkin kofeiinin saanto on verrattain alhainen. Kasveissa on kasvilajista riippuen joko kofeiini- tai teobromiinisyntaasi. Teobromiinisyntaasi ei tuota tehokkaasti kofeiinia, joten sitä sisältävissä kasveissa, kuten kaakaopuussa, muodostuu lähinnä teobromiinia.

Historia
--------

Friedrich F. Runge.
Ihmiset ovat käyttäneet kofeiinia sisältäviä kasveja piristeinä jo tuhansien vuosien ajan. Varhaisimmat todisteet esimerkiksi teen juonnista ovat nykyisen Kiinan alueelta noin vuodelta 2100 ennen ajanlaskun alkua. Kofeiinin eristi ensimmäisenä saksalaiskemisti Friedrich Ferdinand Runge (elänyt vuosina 1795–1865) vuonna 1819 Jenan yliopistossa raaoista kahvipavuista Johann Wolfgang von Goethen toiveesta. Runge kutsui eristämäänsä ainetta nimellä "coffein" ja "kaffebase".

Rungen työstä tietämättä Pierre-Jean Robiquet (1780–1840), joka tunnetaan muun muassa kodeiinin eristämisestä, eristi kofeiinin vuonna 1821. Joseph Bienaimé Caventou (1795–1877) yhdessä Joseph Pelletierin (1788–1842) kanssa ilmoittivat 1826 eristäneensä kofeiinin itsenäisesti likimain samaan aikaan kuin Robiquet. Seuraavina vuosikymmeninä kofeiini eristettiin kahvin lisäksi ensi kerran myös muista kasveista ja välillä se "löydettiin uudelleen". Esimerkiksi vuonna 1826 T. Martius eristi ensimmäisenä "guaraniinin" guaranan siemenistä, 1827 V. Oudry eristi "teiinin" teen lehdistä ja 1836 B. Trommsdorff eristi uudeksi luulemansa aineen mateen lehdistä. 1838 C. J. Mulder ja C. Jobst osoittivat teiinin, 1840 Martius, Berthemot ja Dechastelus osoittivat guaraniinin, ja 1843 J. Stenhouse osoitti Trommsdorffin aineen olevan samoja aineita kuin kofeiini. 1865 W. F. Daniell eristi kofeiinia ensi kerran kolapähkinöistä ja 1882 E. Schmidt eristi sitä kaakaopuun pavuista.

Christoph H. Pfaff
Vuonna 1832 Christoph Heinrich Pfaff (1773–1852) ja Justus von Liebig selvittivät kofeiinin oikean empiirisen kaavan. 1875 Ludwig Medicus (1847–1915) päätteli kofeiinin ja usean muun puriinin oikeat rakennekaavat virtsahappoon pohjautuvien kokeiden avulla osana tohtoriksi valmistumistaan.

Ludwig Medicus.
Hermann Emil Fischer epäili Medicuksen esittämän rakenteen oikeellisuutta, sillä se oli päätelty teoreettisesti, mikä oli tuon ajan kemian tutkimukselle hyvin poikkeuksellista. Siksi Fischer aloitti kofeiinia ja muita puriineita koskevat tutkimuksensa vuonna 1881. Fischer ja L. Ach syntetisoivat kofeiinin jo 1895 Humboldt-yliopistossa, mutta he esittivät sen rakenteen väärin. Medicuksen esittämä rakenne osoittautui lopulta oikeaksi vasta vuonna 1897 Fischerin samassa yliopistossa suorittamissa kokeissa.

Bradykardian, verisuonten laajenemisen ja muut adenosiinin vaikutukset eläimissä havaitsivat ensi kerran Albert Szent-Györgyi ja A. N. Drury vuonna 1929. Silti vasta 1960-luvulla saatiin varsinaisia todisteita adenosiinireseptorien olemassaolosta ja siitä, että niitä on ainakin sydämessä. Tuolloin myös joidenkin metyyliksantiinien, kuten kofeiinin ja teofylliinin, todettiin olevan ilmeisesti näiden reseptorien antagonisteja. Vuonna 1970 A. Sattin ja T. W. Rall esittivät ensimmäiset todisteet adenosiinireseptorien läsnäolosta myös keskushermostossa, ja että teofylliini on niiden antagonisti. Sattin ja Rallin havainnoista myös kofeiinin voitiin päätellä aikaansaavan keskushermosto- eli päihdevaikutuksensa adenosiinireseptoriantagonismin kautta. Viimeistään 1970-luvun lopulla tämä päätelmä oli laajalti hyväksytty eri tutkimuksista kertyneiden todisteiden takia. Itse asiassa tähän mennessä adenosiinireseptoreita oli jo alettu jakamaan alaryhmiin, kuten A1- ja A2-adenosiinireseptoreihin.

Myynnin säätely
---------------

Kofeiinia sisältävän kahvin tai muiden kofeiinipitoisten valmisteiden (kolajuomat, tee) myyntiä ei ole rajoitettu Suomessa. Kofeiinitabletteja myydään apteekissa myös ilman reseptiä. Jotkin elintarvikemyymälät ovat 2000-luvulla alkaneet rajoittaa energiajuomien myyntiä alle 15-vuotiaille.

Suomessa elintarviketietoasetuksen mukaan juomaan, joka sisältää mistä tahansa lähteestä peräisin olevaa kofeiinia yli 150 mg/l, on tehtävä merkinnät "*korkea kofeiinipitoisuus (...mg/100 ml)*" ja "*ei suositella lapsille eikä raskaana oleville tai imettäville*" sekä suurin vuorokausittainen käyttömäärä tarkasti ilmaistuna, kuten "*korkeintaan kaksi tölkillistä päivässä*". Merkintöjä ei vaadita sellaisiin kahvi- tai teepohjaisiin juomiin eikä kahvi- tai teeuutteesta valmistettuihin juomiin, joiden nimessä on sana "kahvi" tai "tee".

Lähteet
-------

* B Caballero et al: *Encyclopedia of food and health*. Elsevier Science, 2016. ISBN 9780123849533.

### Viitteet

1. 1 2  EV Agafonova, YV Moshchenskii, ML Tkachenko: Determining the main thermodynamic parameters of caffeine melting by means of DSC.  *Russian Journal of Physical Chemistry A*, 2012, 86. vsk, nro 6, s. 1035–1037. doi:10.1134/S0036024412060027. ISSN 1531-863X. Artikkelin verkkoversio.
2. 1 2  JR Vanderveen et al: Characterizing the effects of a "switchable water" additive on the aqueous solubility of small molecules.  *Chemphyschem*, 2018, 19. vsk, nro 16, s. 2093–2100. PubMed:29451332. doi:10.1002/cphc.201701303. ISSN 1439-7641. Artikkelin verkkoversio. [vanhentunut linkki]
3. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17  C Willson: The clinical toxicology of caffeine: a review and case study.  *Toxicology Reports*, 2018, 5. vsk, s. 1140–1152. PubMed:30505695. doi:10.1016/j.toxrep.2018.11.002. ISSN 2214-7500. Artikkelin verkkoversio.
4. ↑  SG Alsabri et al: Kinetic and dynamic description of caffeine.  *Journal of Caffeine and Adenosine Research*, 2018, 8. vsk, nro 1, s. 3–9. doi:10.1089/caff.2017.0011. ISSN 2573-3397. Artikkelin verkkoversio.
5. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15  Scientific opinion on the safety of caffeine.  *EFSA Journal*, 2015, 13. vsk, nro 5. doi:10.2903/j.efsa.2015.4102. ISSN 1831-4732. Artikkelin verkkoversio.  (Arkistoitu – Internet Archive)
6. 1 2  CJ Watson, HA Baghdoyan, R Lydic: Neuropharmacology of sleep and wakefulness.  *Sleep medicine clinics*, 2010, 5. vsk, nro 4, s. 513–528. PubMed:21278831. doi:10.1016/j.jsmc.2010.08.003. ISSN 1556-407X. Artikkelin verkkoversio.
7. 1 2 3 4  S Ferré et al: New developments on the adenosine mechanisms of the central effects of caffeine and their implications for neuropsychiatric disorders.  *Journal of Caffeine and Adenosine Research*, 2018, 8. vsk, nro 4, s. 121–130. PubMed:30596206. doi:10.1089/caff.2018.0017. ISSN 2573-3397. Artikkelin verkkoversio.
8. 1 2 3 4  D Wikoff et al: Systematic review of the potential adverse effects of caffeine consumption in healthy adults, pregnant women, adolescents, and children.  *Food and Chemical Toxicology*, 2017, 109. vsk, nro Pt 1, s. 585–648. PubMed:28438661. doi:10.1016/j.fct.2017.04.002. ISSN 1873-6351. Artikkelin verkkoversio.
9. 1 2 3  CT Hong, L Chan, C Bai: The effect of caffeine on the risk and progression of Parkinson’s disease: a meta-analysis.  *Nutrients*, 2020, 12. vsk, nro 6. PubMed:32580456. doi:10.3390/nu12061860. ISSN 2072-6643. Artikkelin verkkoversio.
10. 1 2  H Qi, S Li: Dose-response meta-analysis on coffee, tea and caffeine consumption with risk of Parkinson's disease.  *Geriatrics & Gerontology International*, 2014, 14. vsk, nro 2, s. 430–439. PubMed:23879665. doi:10.1111/ggi.12123. ISSN 1447-0594. Artikkelin verkkoversio.
11. 1 2  J Costa et al: Caffeine exposure and the risk of Parkinson's disease: a systematic review and meta-analysis of observational studies.  *Journal of Alzheimer's disease*, 2010, 20. vsk, nro Suppl 1, s. S221–238. PubMed:20182023. doi:10.3233/JAD-2010-091525. ISSN 1875-8908. Artikkelin verkkoversio.
12. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14  Caballero, Caffeine: characterization and properties, s. 556-572
13. 1 2 3  AC Moffat et al: *Clarke's analysis of drugs and poisons: in pharmaceuticals, body fluids and postmortem material*, s. 1028–1029. 4. painos. Pharmaceutical Press, 2011. ISBN 9780853697114.
14. ↑  H Bothe, HK Cammenga: Composition, properties, stability and thermal dehydration of crystalline caffeine hydrate.  *Thermochimica Acta*, 1980, 40. vsk, nro 1, s. 29–39. doi:10.1016/0040-6031(80)87173-5. ISSN 0040-6031. Artikkelin verkkoversio.
15. ↑  *The Merck index*, s. 240. 12. painos. Merck, 1996. ISBN 9780911910124.
16. 1 2  HH Lenz: "Purine derivatives", *Ullmann's encyclopedia of industrial chemistry*, s. 541–546. Wiley‐VCH, 2000. ISBN 9783527306732. doi:10.1002/14356007.a22\_383.
17. ↑  Caballero, Coffee: decaffeination, s. 232-236
18. ↑  Ihmisille tarkoitettujen lääkevalmisteiden valmisteyhteenvedot ATC-koodin perusteella: N06BC01 Fimea.
19. ↑  CJ Derry, S Derry, RA Moore: Caffeine as an analgesic adjuvant for acute pain in adults.  *The Cochrane Database of Systematic Reviews*, 2014, 12. vsk. PubMed:25502052. doi:10.1002/14651858.CD009281.pub3. ISSN 1469-493X. Artikkelin verkkoversio.
20. 1 2  M Aguilar-Navarro et al: Urine caffeine concentration in doping control samples from 2004 to 2015.  *Nutrients*, 2019, 11. vsk, nro 2. PubMed:30699902. doi:10.3390/nu11020286. ISSN 2072-6643. Artikkelin verkkoversio.
21. 1 2  N Chester, N Wojek: Caffeine consumption amongst British athletes following changes to the 2004 WADA prohibited list.  *International Journal of Sports Medicine*, 2008, 29. vsk, nro 6, s. 524–528. PubMed:18027309. doi:10.1055/s-2007-989231. ISSN 0172-4622. Artikkelin verkkoversio.
22. ↑  JM Chin et al: Caffeine content of brewed teas.  *Journal of Analytical Toxicology*, 2008, 32. vsk, nro 8, s. 702–704. PubMed:19007524. doi:10.1093/jat/32.8.702. ISSN 0146-4760. Artikkelin verkkoversio.
23. 1 2  H Ashihara, M Kato, A Crozier: Distribution, biosynthesis and catabolism of methylxanthines in plants.  *Handbook of Experimental Pharmacology*, 2011, 200. vsk, s. 11–31. PubMed:20859792. doi:10.1007/978-3-642-13443-2\_2. ISSN 0171-2004. Artikkelin verkkoversio.
24. ↑  R Gan et al: Health benefits of bioactive compounds from the genus Ilex, a source of traditional caffeinated beverages.  *Nutrients*, 2018, 10. vsk, nro 11. PubMed:30400635. doi:10.3390/nu10111682. ISSN 2072-6643. Artikkelin verkkoversio.
25. 1 2 3 4 5  C Wang et al: Isolation of eugenyl β-primeveroside from Camellia sasanqua and its anticancer activity in PC3 prostate cancer cells.  *Journal of Food and Drug Analysis*, 2016, 24. vsk, nro 1, s. 105–111. PubMed:28911392. doi:10.1016/j.jfda.2015.06.005. ISSN 1021-9498. Artikkelin verkkoversio.
26. 1 2  RM Alonso-Salces et al: Botanical and geographical characterization of green coffee (Coffea arabica and Coffea canephora): chemometric evaluation of phenolic and methylxanthine contents.  *Journal of Agricultural and Food Chemistry*, 2009, 57. vsk, nro 10, s. 4224–4235. doi:10.1021/jf8037117. ISSN 0021-8561. Artikkelin verkkoversio.
27. ↑  P Mazzafera, A Carvalho: Breeding for low seed caffeine content of coffee (Coffea L.) by interspecific hybridization.  *Euphytica*, 1991, 59. vsk, nro 1, s. 55–60. doi:10.1007/BF00025361. ISSN 1573-5060. Artikkelin verkkoversio.
28. 1 2 3  N Niemenak et al: Purine alkaloids and phenolic compounds in three Cola species and Garcinia kola grown in Cameroon.  *South African Journal of Botany*, 2008, 74. vsk, nro 4, s. 629–638. doi:10.1016/j.sajb.2008.03.003. Artikkelin verkkoversio.
29. ↑  G Wise, DE Santander: Comparative composition analysis of the dried leaves of Ilex guayusa (loes.).  *Journal of Food and Nutrition Research*, 2018, 6. vsk, nro 10, s. 638–644. doi:10.12691/jfnr-6-10-4. ISSN 2333-1119. Artikkelin verkkoversio.
30. ↑  LS Bittencourt et al: Guarana (Paullinia cupana Mart.) prevents β‐amyloid aggregation, generation of advanced glycation‐end products (AGEs), and acrolein‐induced cytotoxicity on human neuronal‐like cells.  *Phytotherapy Research*, 2014, 28. vsk, nro 11, s. 1615–1624. PubMed:24840232. doi:10.1002/ptr.5173. Artikkelin verkkoversio.
31. ↑  SE Meredith et al: Caffeine use disorder: a comprehensive review and research agenda.  *Journal of Caffeine Research*, 2013, 3. vsk, nro 3, s. 114–130. PubMed:24761279. doi:10.1089/jcr.2013.0016. ISSN 2156-5783. Artikkelin verkkoversio.
32. ↑  US teen died after drinking caffeine too quickly, coroner says *BBC News*.  16.5.2017. Viitattu 22.12.2020.
33. ↑  RH Adamson: The acute lethal dose 50 (LD50) of caffeine in albino rats.  *Regulatory Toxicology and Pharmacology*, 2016, 80. vsk, s. 274–276. doi:10.1016/j.yrtph.2016.07.011. Artikkelin verkkoversio.
34. ↑  JM Peters: Factors affecting caffeine toxicity: a review of the literature.  *The Journal of Clinical Pharmacology and The Journal of New Drugs*, 1967, 3. vsk, nro 3, s. 131–141. doi:10.1002/j.1552-4604.1967.tb00034.x. ISSN 1552-4604. Artikkelin verkkoversio.  (Arkistoitu – Internet Archive)
35. ↑  PMID 15447891
36. ↑  D Loomis et al: Carcinogenicity of drinking coffee, mate, and very hot beverages.  *The Lancet. Oncology*, 2016, 17. vsk, nro 7, s. 877–878. PubMed:27318851. doi:10.1016/S1470-2045(16)30239-X. ISSN 1474-5488. Artikkelin verkkoversio.
37. ↑  C Doepker et al: Key findings and implications of a recent systematic review of the potential adverse effects of caffeine consumption in healthy adults, pregnant women, adolescents, and children.  *Nutrients*, 2018, 10. vsk, nro 10. PubMed:30340340. doi:10.3390/nu10101536. ISSN 2072-6643. Artikkelin verkkoversio.
38. ↑  H Shen et al: Association between caffeine consumption and nonalcoholic fatty liver disease: a systemic review and meta-analysis.  *Therapeutic Advances in Gastroenterology*, 2016, 9. vsk, nro 1, s. 113–120. PubMed:26770272. doi:10.1177/1756283X15593700. ISSN 1756-283X. Artikkelin verkkoversio.
39. ↑  M Ding et al: Caffeinated and decaffeinated coffee consumption and risk of type 2 diabetes: a systematic review and a dose-Response meta-analysis.  *Diabetes Care*, 2014, 37. vsk, nro 2, s. 569–586. PubMed:24459154. doi:10.2337/dc13-1203. ISSN 0149-5992. Artikkelin verkkoversio.
40. 1 2  A Voskoboinik, JM Kalman, PM Kistler: Caffeine and arrhythmias: time to grind the data.  *JACC: Clinical electrophysiology*, 2018, 4. vsk, nro 4, s. 425–432. PubMed:30067480. doi:10.1016/j.jacep.2018.01.012. ISSN 2405-5018. Artikkelin verkkoversio.
41. ↑  E Kim et al: Coffee consumption and incident tachyarrhythmias: reported behavior, mendelian randomization, and their interactions.  *JAMA internal medicine*, 2021. PubMed:34279564. doi:10.1001/jamainternmed.2021.3616. ISSN 2168-6114. Artikkelin verkkoversio.
42. ↑  K Pham et al: High coffee consumption, brain volume and risk of dementia and stroke.  *Nutritional Neuroscience*, 2021, s. 1–12. PubMed:34165394. doi:10.1080/1028415X.2021.1945858. ISSN 1476-8305. Artikkelin verkkoversio.
43. ↑  MM Sweeney et al: Prevalence and correlates of caffeine use disorder symptoms among a United States sample.  *Journal of Caffeine and Adenosine Research*, 2020, 10. vsk, nro 1, s. 4–11. PubMed:32181442. doi:10.1089/caff.2019.0020. ISSN 2573-3397. Artikkelin verkkoversio.
44. ↑  L Valsta et al: *Ravitsemus Suomessa - FinRavinto 2017 -tutkimus*, s. 53. Terveyden ja hyvinvoinnin laitos, 2018. ISBN 9789523432383. Teoksen verkkoversio.
45. ↑  Caffeine (Coffee) Consumption By Country *caffeineinformer.com*.  Arkistoitu 11.8.2020. Viitattu 24.12.2020.
46. ↑  Total production by all exporting countries International Coffee Organization. Viitattu 24.12.2020.
47. ↑  Disappearance (consumption) in selected importing countries International Coffee Organization. Viitattu 24.12.2020.
48. 1 2  ND Volkow et al: Caffeine increases striatal dopamine D2/D3 receptor availability in the human brain.  *Translational Psychiatry*, 2015, 5. vsk, nro 4, s. e549. PubMed:25871974. doi:10.1038/tp.2015.46. ISSN 2158-3188. Artikkelin verkkoversio.
49. ↑  RA Fenton et al: Caffeine-induced diuresis and natriuresis is independent of renal tubular NHE3.  *American Journal of Physiology - Renal Physiology*, 2015, 308. vsk, nro 12, s. F1409–F1420. PubMed:25925253. doi:10.1152/ajprenal.00129.2015. ISSN 1931-857X. Artikkelin verkkoversio.
50. 1 2 3  RC Gupta et al: *Reproductive and developmental toxicology*, s. 355–364. Academic Press, 2011. ISBN 9780123820327. doi:10.1016/B978-0-12-382032-7.10027-X.
51. ↑  ME Rybak et al: Urine excretion of caffeine and select caffeine metabolites is common in the US population and associated with caffeine intake.  *The Journal of nutrition*, 2015, 145. vsk, nro 4, s. 766–774. PubMed:25833779. doi:10.3945/jn.114.205476. ISSN 0022-3166. Artikkelin verkkoversio.
52. ↑  J Hukkanen et al: Effect of nicotine on cytochrome P450 1A2 activity.  *British Journal of Clinical Pharmacology*, 2011, 72. vsk, nro 5, s. 836–838. PubMed:21599724. doi:10.1111/j.1365-2125.2011.04023.x. ISSN 0306-5251. Artikkelin verkkoversio.
53. ↑  F Nakayama, K Mizuno, M Kato: Biosynthesis of caffeine underlying the diversity of motif B’ methyltransferase.  *Natural Product Communications*, 2015, 10. vsk, nro 5, s. 799-801. PubMed:26058161. doi:10.1177/1934578X1501000524. ISSN 1934-578X. Artikkelin verkkoversio.
54. ↑  FF Runge: *Neueste phytochemische entdeckungen zur begründung einer wissenschaftlichen phytochemie*, s. 96 & 159. G. Reimer, 1820. Teoksen verkkoversio.
55. 1 2 3 4 5 6  P Mazzafera et al: Decaf and the steeplechase towards decaffito - the coffee from caffeine-free arabica plants.  *Tropical Plant Biology*, 2009, 2. vsk, nro 2, s. 63–76. doi:10.1007/s12042-009-9032-7. ISSN 1935-9756. Artikkelin verkkoversio.
56. ↑  PB Dews: "Products of metabolism of caffeine", *Caffeine*, s. 3–38. Springer Berlin Heidelberg, 1984. ISBN 9783642698231. Teoksen verkkoversio. doi:10.1007/978-3-642-69823-1\_1.
57. ↑  CH Pfaff, J Liebig: Ueber die zusammensetzung des caffeins.  *Annalen der Pharmacie*, 1832, 1. vsk, nro 1, s. 17–20. doi:10.1002/jlac.18320010104. ISSN 1099-0690. Artikkelin verkkoversio. [vanhentunut linkki]
58. ↑  H Kragh, MM Bak: Christoph. H. Pfaff and the controversy over voltaic electricity.  *Bulletin for the History of Chemistry*, 2000, 25. vsk, nro 2, s. 83–90. ISSN 1053-4385. Artikkelin verkkoversio.
59. ↑  L Medicus: Zur constitution der harnsäuregruppe.  *Justus Liebigs Annalen der Chemie*, 1875, 175. vsk, nro 1-2, s. 230–251. doi:10.1002/jlac.18751750116. ISSN 1099-0690. Artikkelin verkkoversio. [vanhentunut linkki]
60. ↑  E Fischer: Ueber das caffeïn.  *Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft*, 1881, 14. vsk, nro 1, s. 637–644. doi:10.1002/cber.188101401142. ISSN 1099-0682. Artikkelin verkkoversio.
61. ↑  JS Fruton: Contrasts in scientific style. Emil Fischer and Franz Hofmeister: their research groups and their theory of protein structure.  *Proceedings of the American Philosophical Society*, 1985, 129. vsk, nro 4, s. 313–370. PubMed:11621201. ISSN 0003-049X. JSTOR 986934.
62. ↑  E Fischer, L Ach: Synthese des caffeïns.  *Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft*, 1895, 28. vsk, nro 3, s. 3135–3143. doi:10.1002/cber.189502803156. ISSN 1099-0682. Artikkelin verkkoversio.
63. ↑  E Fischer: Ueber die constitution des caffeïns, xanthins, hypoxanthins und verwandter basen.  *Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft*, 1897, 35. vsk, nro 1, s. 549–559. doi:10.1002/cber.189703001110. ISSN 1099-0682. Artikkelin verkkoversio.
64. 1 2 3  BB Fredholm et al: VI. Nomenclature and classification of purinoceptors.  *Pharmacological reviews*, 1994, 46. vsk, nro 2, s. 143–156. PubMed:7938164. ISSN 0031-6997. Artikkelin verkkoversio.
65. ↑  BB Fredholm: On the mechanism of action of theophylline and caffeine.  *Acta Medica Scandinavica*, 1985, 217. vsk, nro 2, s. 149–153. PubMed:2986418. doi:10.1111/j.0954-6820.1985.tb01650.x. ISSN 0001-6101. Artikkelin verkkoversio.
66. ↑  Kofeiinia sisältävien elintarvikkeiden varoitus- ja käyttöohjemerkinnät *ruokavirasto.fi*.  Arkistoitu 27.5.2022. Viitattu 24.12.2020.

Aiheesta muualla
----------------

CommonsCommons
Wikimedia Commonsissa on kuvia tai muita tiedostoja aiheesta **Kofeiini**.
* Kofeiinin kansainvälinen kemikaalikortti
* HMDB: Caffeine
* FooDB: Caffeine
* T3DB: Caffeine
* KEGG: Caffeine
* ChemBlink: Caffeine
* Dr. Duke's Phytochemical and Ethnobotanical Databases: Caffeine
* Small Molecule Pathway Database (SMPDB): Caffeine Metabolism, Homo sapiens (englanniksi)

Psykoaktiiviset aineet farmakologisen luokituksen mukaan järjestettynä

| Kaavio | Selitteet |
| --- | --- |
| 

**STIMULANTIT**
***Sympatomimeettiset amiinit***
***Psykomotoriset stimulantit***
Amfetamiinit
Katinoni (Khat)
Metyylifenidaatti
Kokaiini
***Aminoketonit***
Bupropioni
Dietyylipropioni
***SSRI:t***
Fluoksetiini
Fluvoksamiini
Paroksetiini
Sertraliini
***MAOI:t***
***TCA:t***
***TeCA:t***
Maprotiliini
Mirtatsapiini
Tratsodoni
Efedriini
Pseudoefedriini
***Metyyliksantiinit***
Kofeiini
Teofylliini
Teobromiini
**ANTIPSYKOOTIT**
***Epätyypilliset antipsykootit***
Klotsapiini
Risperidoni
Olantsapiini
Ketiapiini
Sulpiridi
Tsiprasidoni
***Tyypilliset antipsykootit***
Haloperidoli
Flupentiksoli
Tioridatsiini
Klooripromatsiini
Pimotsidi
Perfenatsiini
CBD
***Kolinergit***
Nikotiini
Betelpähkinä
Muskariini
Atomoksetiini
**DEPRESSANTIT**
***Sedatiivit Hypnootit***
Etanoli
Eetteri
Barbituraatit
Kloroformi
Kloraalihydraatti
Metakvaloni
GHB
***Bentsodiatsepiinit***
Alpratsolaami
Diatsepaami
Flunitratsepaami
Tematsepaami
Loratsepaami
***Narkoottiset analgeetit***
Oopiumi
Kodeiini
Morfiini
Heroiini
Oksikodoni
Hydrokodoni
Metadoni
Fentanyyli
***Psykedeelit***
Kannabis
THC
MDMA
MDA
MDEA
Meskaliini
DOM
LSD
Psilosybiini
AMT
DMT
Ibogaiini
***Dissosiatiivit***
Typpioksiduuli
Ketamiini
DXM
Tiletamiini
PCP
Salvinoriini A
Iboteenihappo
Muskimoli
***Deliriantit***
Dimenhydrinaatti
Difenhydramiini
Skopolamiini
Atropiini
**HALLUSINOGEENIT**
 | Primääriset ryhmät* Stimulanttivaikutus korostuu vasempaan yläkulmaan päin mentäessä.
* Depressanttivaikutus korostuu oikeaan alakulmaan päin mentäessä.
* Hallusinogeenit ovat psykedeelisiä vasemmalla, dissosiatiivisia oikealla, huonommin vaikutuksiltaan ennakoitavissa alhaalla ja oikealla, ja voimakkaampia vaikutuksiltaan alhaalla.
* Antipsykoottiset ovat rauhoittavampia ja väsyttävämpiä oikealla.

Sekundaariset ryhmät* Stimulanttien ja psykedeelisten hallusinogeenien limittyminen – Primäärisillä psykedeeleillä on stimuloiva vaikutus.
* Depressanttien ja dissosiatiivisten hallusinogeenien limittyminen – Primäärisillä dissosiatiiveillä on depressoiva vaikutus.
* Stimulanttien ja antipsykoottien limittyminen – Modernit ei-väsyttävät masennuslääkkeet.
* Depressanttien ja antipsykoottien limittyminen – Vanhemmat väsyttävät masennuslääkkeet ja anksiolyytit.

Tertiääriset ryhmät* Stimulanttien, antipsykoottien ja depressanttien limittyminen – Esimerkki: nikotiinilla on molempien vaikutuksia.
* Stimulanttien, depressanttien ja hallusinogeenien limittyminen – Esimerkki: THC:llä on kaikkien kolmen ryhmän vaikutuksia.
* Stimulanttien, antipsykoottien ja hallusinogeenien limittyminen – empatogeenit eli entaktogeenit.
* Depressanttien, dissosiatiivisten hallusinogeenien ja antipsykoottien limittyminen.

Kvartääriryhmä* Kaikkien neljän luokan limittyminen (stimulantit, depressantit, hallusinogeenit ja antipsykootit) – Kannabis sisältää sekä THC:tä että CBD:tä ja sillä on kaikkien luokkien vaikutuksia. Luokitus kallistuu hallusinogeeneihin, koska THC on kannabiksen tärkein vaikuttava aine.
 |