|  |
| --- |
| Fyllokinoni |
| Fyllokinoni |
| **Systemaattinen (IUPAC) nimi** |
| 2-metyyli-3-[(E,7R,11R)-3,7,11,15-tetrametyyliheksadek-2-enyyli]naftaleeni-1,4-dioni |
| **Tunnisteet** |
| CAS-numero | 84-80-0 |
| ATC-koodi | B02BA01 |
| PubChem CID | 5284607 |
| DrugBank | DB01022 |
| **Kemialliset tiedot** |
| Kaava | C31H46O2 |
| Moolimassa | 450.696 g/mol |
| Synonyymit | 3-fytyylimenadioni |
| **Fysikaaliset tiedot** |
| Tiheys | 0.964 g/cm³ |
| Sulamispiste | −20 °C  |
| Kiehumispiste | 100–120 °C hajoaa kiehumatta |
| Liukoisuus veteen | liukenematon |
| **Farmakokineettiset tiedot** |
| Hyötyosuus | 80 % (nieltynä ruuan kanssa) |
| Metabolia | pääosin maksassa (β-oksidaatio, glukuronidaatio) |
| Puoliintumisaika | 0.22–8 h (plasma/seerumi), 1.8–215 h (kudokset) |
| Ekskreetio | pääosin ulosteessa, vähemmässä määrin virtsassa |
| **Terapeuttiset näkökohdat** |
| Raskauskategoria | C(US) |
| Reseptiluokitus | itsehoitovalmiste (FI)  |
| Antotapa | nieltynä, pistoksena lihakseen tai verenkiertoon) |

**Fyllokinoni** eli **K1-vitamiini** koostuu menadionista. Tämän hiilessä 2 on fytaani, jonka 2'-3'-sidos metyylin kohdalla on E,Z-isomeriaa ilmentävä kaksoissidos. 2 muuta fytaanin metyyliä sitovista hiilistä ovat kiraliakeskuksia. Luonnossa on vain 2**E*,7*'R*,11****R*-isomeeriä. Keinotekoista rasemaattia saatetaan kutsua **fytonadioniksi** tai **fytomenadioniksi**.

Kasvit, levät ja syanobakteerit tuottavat fyllokinonia. Näissä se on kloroplasteissa osa fotosynteesiä. Fyllokinoni toimii elektroninsiirtoketjuissa elektronien siirtäjänä, sillä se voi pelkistyä kinoliksi ja hapettua taas kinoniksi. Ruoka-aineista fyllokinonia on eniten lehtevissä vihreissä vihanneksissa, kuten lehtikaalissa ja pinaatissa, sekä joissain levissä, kuten wakamessa. Sitä on paljon myös kasviöljyissä, kuten soija- ja rapsiöljyissä. Fyllikinonia on usein vain vähän eläinperäisissä ruoka-aineissa, joissa on kuitenkin usein paljon K2-vitamiinia. Fyllokinonin imeytyvyys kasviksista suolistossa on usein vain 5–10 %, sillä se on tiukasti kiinni tylakoidikalvoissa.

Fyllokinonia käytetään muun muassa vastasyntyneiden ja aikuisten K-vitamiinipuutoksen hoitoon sekä varfariinin tapaisten antikoagulanttien myrkytysten hoitoon.

Kemia
-----

Fyllokinoni on keltainen viskoosi neste, joka absorboi UV-säteilyä ja violettia valoa naftokinoninsa takia. Se hajoaa kiehumatta, mutta sitä voidaan tyhjiötislata: se kiehuu esimerkiksi 133 Pa paineessa 140–145 °C:ssa. Sen 25 °C taitekerroin 1.5250. Se on liukenematon veteen, liukoinen etanoliin, dietyylieetteriin, asetoniin, petrolieetteriin, bentseeniin, kloroformiin.

Luonnon fyllokinonin stereoisomeria on 2'*E*,7*'R*,11*'R*. Synteettisesti tuotetussa fyllokinonissa voi olla vitamiinina toimimatonta *Z*-isomeeriä, mutta tällöinkin *E*-isomeeri on rasemaatissa usein yleisempi.

### Reaktiot

Fyllokinoni on vakaa hapen, veden tai laimeiden happojen läsnäollessa. Se hajoaa auringonvalon, emästen tai pelkistinten vaikutuksesta.

1,3-Epoksidi.
Kinoli.
Eliöissä fyllokinoni läpikäy K-vitamiinina toimiessaan entsymaattisesti kolmivaiheisen reaktiosarjan. Sarjassa sen kinonimuoto (CAS-numero 572-96-3) muuntuu 2,3-epoksidiksi (CAS 25486-55-9), sitten kinoliksi (CAS 572-96-3) ja taas kinoniksi. Samat reaktiot saadaan aikaan laboratoriossa. Fyllokinonin kinonirengas voidaan hapettaa 2,3-epoksidiksi vetyperoksidin avulla käytettäessä liuottimena etanolia, johon on lisätty natriumkarbonaattia. Epoksidi tai kinonirengas voidaan pelkistää kinoliksi rikkihapoketta käyttäen. Kinoni voidaan pelkistää kinoliksi myös vetykaasua ja Lindlar-katalyyttiä käyttäen.

Pelkistävä asetylaatio etikkahapon avulla tuottaa fyllokinonista diasetaattiesterin (CAS 604-87-5).

### Analyysi

Fyllokinonin ja monien muiden K-vitamiinien läsnäolo voidaan testata lisäämällä niihin natriumetoksidia, joka värjää niitä violetinsinisiksi. Väri muuttuu aikaa myöden punaiseksi ja sitten ruskeaksi. Tätä sanotaan ns. Dam-Karrer-testiksi. Kirkas sininen väri saadaan aikaan myös lisättäessä natriumdietyyliditiokarbamaattia. Vakaa oranssi väri saadaan aikaan lisättäessä 5-imino-3-tiokso-1,2,4-ditioatsolidiinia (CAS 6846-35-1) – tätä sanotaan ns. Schilling-Dam-testiksi.

Ruokien, veren, kudosten ja muiden näytteiden fyllokinonipitoisuuksia mitataan lähinnä HPLC:llä.

### Valmistus

Teollisesti menadionia tuotetaan hapettamalla 2-metyylinaftaleenia. Fyllokinonia tuotettaessa menadioni esimerkiksi pelkistetään happamissa oloissa menadioliksi (CAS 481-85-6). Tämän hiilen numero 1 OH-ryhmä tai molemmat OH-ryhmät suojataan esteröimällä ne esimerkiksi bentsoehappojen avulla ei-toivottujen reaktioiden estämiseksi. Jos molemmat on esteröity, toinen esteri hiilestä 4 hydrolysoidaan valikoivasti OH-ryhmäksi – muodostuu steerisesti vähemmän estynyt johdannainen. Tämä kondensoidaan isofytolin (CAS 505-32-8) kanssa katalysoimalla reaktiota kuumentamalla ja käyttäen sopivaa Lewis-happoa, kuten booritrifluoridietraattia. Sitten esterin suojaus poistetaan saippuoimalla se tavallisesti natriumhydroksidia ja metanolia käyttäen. Tuote hapetetaan ilman hapessa tai katalyyttisesti usein hopeaoksidilla fyllokinoniksi. Sivutuotteena voi muodostua 10–20 % vitamiinina toimimatonta *Z*-isomeeriä.

Käyttö
------

Fyllokinoni on yleisin lääketieteessä käytetty K-vitamiini. Vitamiinit ylläpitävät kehon kykyä hyydyttää verta. Fyllokinonia annetaan siksi monissa maissa vastasyntyneille ihmisille K-vitamiinipuutoksen aiheuttamien vakavien verenvuotojen ehkäisemiseksi ja puutoksen hoitoon lipidien imeytymishäiriöistä poteville aikuisille – aikuisilla häiriö voi johtua vaikkapa sappitietukoksesta tai haiman vajaatoiminnasta. Fyllokinonia käytetään myös tiettyjen antikoagulanttien myrkytysten hoitoon ja verenvuotoa ehkäisevänä aineena ennen leikkauksia, joissa vuoto voi olla runsasta, kuten sappirakkoleikkauksissa.

5–10 vastasyntyneellä 100 000:sta ilmenee K-vitamiinipuutoksesta johtuvaa verenvuotoa. Suomessa ja monissa muissa maissa fyllokinonia annetaan siksi yksittäisenä 0.5–2 milligramman (mg) lihaspistoksena pian syntymän jälkeen. Joskus pistos annetaan laskimoon tai suun kautta useana isompana annoksena noin kuukauden aikana. Monissa maissa lisäksi äidinmaidonkorvikkeisiin lisätään fyllokinonia noin 50–125 µg/l.

Fyllokinoni tehoaa myrkytyksiin niiden antikoagulanttien kohdalla, jotka estävät γ-glutamyylikarboksylaasin suorittamaa γ-karboksylaatiota, jota muun muassa tietyt hyytymistekijät vaativat aktivoitumiseensa. Näitä antikoagulantteja ovat kumariinit, kuten varfariini, asenokumaroli ja fenprokumoni. Fyllokinoni ei tehoa myrkytyksiin, jotka johtuvat esimerkiksi hepariinista tai Xa-hyytymistekijää eli Stuart-Prower-tekijää suoraa estävistä aineista, kuten rivaroksabaanista tai apiksabaanista. Myrkytyksessä fyllokinonia annetaan suun kautta aluksi 2.5–10 mg tai jopa 25 mg. Vain harvoin vaaditaan 50 mg annoksia. Lisätarve todetaan oireiden tai verikokeiden perusteella. Uusi annos annetaan tarvittaessa usein 12–48 tunnin kuluttua aiemmasta. Jos annos annetaan pistoksena suoneen, ihon alle tai lihakseen, toistetaan pistos 6–8 tunnin välein.

Terveysvaikutukset
------------------

Vuonna 2021 julkaistussa yli 50 000 tanskalaista käsittäneessä väestötutkimuksessa havaittiin, että sillä viidenneksellä, jonka K1-vitamiinin saanti oli suurinta, esiintyi 21 prosenttia vähemmän sydänsairauksia kuin niillä, joiden saanti oli pienintä.

Katso myös
----------

* Menakinonit

Lähteet
-------

1. 1 2 3  S Budavari et al: *The Merck index*, s. 1580. 12. painos. Merck, 1996. OCLC: 34552962. ISBN 9780911910124.
2. 1 2 3 4  WM Haynes et al: "3", *CRC handbook of chemistry and physics*, s. 550. 95. painos. CRC Press, 2014. ISBN 9781482208689.
3. 1 2 3 4 5 6 7 8 9  M Eggersdorfer et al: "Vitamins", *Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry*, s. 47–67. American Cancer Society, 2000. ISBN 9783527306732. Teoksen verkkoversio.
4. 1 2 3 4  Dietary reference values for vitamin K.  *EFSA Journal*, 2017, 15. vsk, nro 5. doi:10.2903/j.efsa.2017.4780. Artikkelin verkkoversio.  (Arkistoitu – Internet Archive)
5. 1 2 3  Phytonadione *Drugs.com*. Viitattu 11.8.2019.
6. 1 2 3 4 5  TDC Tarento et al: A potential biotechnological process for the sustainable production of vitamin K1.  *Critical Reviews in Biotechnology*, 2019, 39. vsk, nro 1, s. 1–19. PubMed:29793354. doi:10.1080/07388551.2018.1474168. ISSN 0738-8551. Artikkelin verkkoversio.
7. ↑  C Vermeer et al: Menaquinone content of cheese.  *Nutrients*, 2018, 10. vsk, nro 4. PubMed:29617314. doi:10.3390/nu10040446. ISSN 2072-6643. Artikkelin verkkoversio.
8. 1 2 3  B Caballero et al: "Volume 4", *Encyclopedia of human nutrition*, s. 398–403. 3. painos. Elsevier, 2013. ISBN 9780123750839.
9. ↑  SD Van Arnum: *Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology*, s. 5. John Wiley & Sons, Inc. 2000. ISBN 9780471238966. Teoksen verkkoversio.
10. ↑  H Holopainen: Vastasyntyneiden K-piikki arveluttaa vanhempia *Yle Uutiset*. Viitattu 24.7.2019.
11. ↑  Konakion Novum 10 mg/ml injektioneste, liuos *spc.nam.fi*.  Arkistoitu 12.8.2019. Viitattu 12.8.2019.
12. ↑  RH Gorp, LJ Schurgers: New insights into the pros and cons of the clinical use of vitamin K antagonists (VKAs) versus direct oral anticoagulants (DOACs).  *Nutrients*, 2015, 7. vsk, nro 11, s. 9538–9557. PubMed:26593943. doi:10.3390/nu7115479. ISSN 2072-6643. Artikkelin verkkoversio.
13. ↑  Jamie W. Bellinge, Frederik Dalgaard, Kevin Murray, Emma Connolly, Lauren C. Blekkenhorst, Catherine P. Bondonno: Vitamin K Intake and Atherosclerotic Cardiovascular Disease in the Danish Diet Cancer and Health Study.  *Journal of the American Heart Association*, {{{Vuosi}}}, nro 0, s. e020551. doi:10.1161/JAHA.120.020551. Artikkelin verkkoversio.

Aiheesta muualla
----------------

* PubChem: Vitamin K1
* DrugBank: Phytonadione
* HMD: Vitamin K1
* KEGG: Phylloquinone
* Dr. Duke's Phytochemical and Ethnobotanical Databases: Phylloquinone
* Paakkari, I: K-vitamiini: koagulaatiosta kalkkiutumiseen (Euroopan elintarvikeviraston saantisuositus) *Lääketieteellinen aikakauskirja duodecim*.  2016. Viitattu 14.2.2023.

|  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |  |
| --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- |
| 

| * n
* k
* m
Vitamiinit |
| --- |
|  |
| Rasvaliukoiset | 

|  |  |
| --- | --- |
| A | 
* retinoidit
	+ retinoli
	+ retinaali
	+ retinoiinihappo
* karotenoidit
	+ α-karoteeni
	+ β-karoteeni
	+ β-kryptoksantiini

 |
|  |
| D | 
* D2 ergokalsiferoli
* D3 kolekalsiferoli

 |
|  |
| E | 
* tokoferolit
	+ α
	+ β
	+ γ
	+ δ
* tokotrienolit
	+ α
	+ β
	+ γ
	+ δ

 |
|  |
| K | 
* K1 fyllokinoni
* K2 menakinonit
	+ MK-4
	+ MK-7
* K3 menadioni
* K4 useita
* K5 4-amino-2-metyyli-1-naftoli
* K6 2-metyylinaftaleeni-1,4-diamiini
* K7 4-amino-3-metyyli-1-naftoli

 |

 |
|  |
| Vesiliukoiset | 

|  |  |
| --- | --- |
| B | 
* B1 tiamiini
* B2 riboflaviini
* B3 niasiini
* B5 pantoteenihappo
* B6-vitamiinit
* B7 biotiini
* B9 foolihappo
* B12 kobalamiinit

 |
|  |
| C | 

 |

 |

 |