**Johanson-Blizzardin oireyhtymä** tai **JBS** on erittäin harvinainen autosomaalisesti peittyvästi periytyvä geneettinen sairaus, jota ilmenee Euroopassa elävänä syntyneillä lapsilla todennäköisyydellä noin 1/250 000 (0,0004 %). Tapauksia on raportoitu maailmanlaajuisesti yli 100 kappaletta. Oireyhtymä on nimetty sen ensimmäisinä vuonna 1971 kuvanneiden Ann J. Johansonin ja Robert M. Blizzardin mukaan. Tautiin liittyvän geenin yksilöi Martin Zenker ym. vuonna 2005.

Oireet ja löydökset
-------------------

Sairauden ilmentyminen ja sen vaikeusaste vaihtelevat suuresti siihen sairastuneiden välillä, eikä kaikkia sairauteen liittyviä oireita ole juuri kellään yksittäisellä henkilöllä. Toisaalta sairaudesta on olemassa hyvin lieviä muotoja, joissa lieviä ja määrältään harvalukuisia oireita vähitellen kertyy ja sairauden vaikeusaste kasvaa lapsen varttuessa. Näissä tapauksissa epäily sairaudesta usein myöhästyy ja diagnoosiin päästään vasta pitkällisten poissulkututkimuksien jälkeen.

Oireet ilmenevät tavallisesti heti syntymästä alkaen, kuitenkin viimeistään lapsuuden aikana. Yleisimpiin lähes kaikilla sairastuneilla esiintyviin ilmentyviin lukeutuvat nenänsiivekkeiden (lat. *alae nasi*) alikehittyneisyys (*hypoplasia*) tai puuttuminen kokonaan (*aplasia*), haiman avoerityksen riittämättömyydestä johtuvat ruoansulutaskanavan imeytymishäiriöt sekä pysyvien hampaiden kehityshäiriöt. Nenäsiivekkeiden kehitysähäiriöt tekevät nenän muodosta yleensä ulkonäöltään nokkamaisen. Haiman vajaatoiminta johtaa rasvaliukoisten vitamiinien ja ravinteiden imeytymishäiriöihin ruoansulatuskanavassa, joista edelleen seuraa lapsen kasvun hidastuminen. Myös anemiaa sekä kalsiumin ja proteiinien vajausta on raportoitu, joista viimeksi mainittu voi johtaa nesteen kertymisen vuoksi turvotuksien esiintymiseen. Hampaiden osalta ongelmat liittyvät erityisesti pysyviin hampaisiin, joista vain osa saattaa kehittyä (*oligodontia*). Myös maitohampailla on taipumusta jäädä pienikokoisiksi (*hypodontia*)

Muita mahdollisia oireita yleisimmistä harvinaisimpaan päin luetellen ovat sensorineuraalinen eli sisäkorvaperäinen kuulovamma, päänahan ihopuutokset (*aplasia cutis*), lyhytkasvuisuus, kilpirauhasen vajaatoiminta (*hypotyreoosi*), pienipäisyys (*mikrokefalia*), sikiön kasvun hidastuminen sekä erilaiset virtsa- ja sukupuolielimien epämuodostumat. Viimeksi mainitut voivat miehellä ilmetä virtsaputken epänormaalina aukeamisena siittimen alapuolelle (*hypospadia*), mikropeniksenä tai piilokiveksisyytenä (*kryptorkidismi*), ja naisella väliseinäisenä vaginana, kaksoiskohtuna tai liikakasvuisena klitoriksena (*klitoromegalia*). Molemmilla sukupuolella munuaisaltaiden laajentuma (*hydronefroosi*) on mahdollista virtsan kertyessä munuaiseen virtausesteen myötä. Hieman harvinaisempia oireita ovat synnynnäiset sydänvauriot kuten eteisten ja kammioiden väliseinien poikkeamat, avoin valtimotiehyt (PDA), Fallot'n tetralogia, hypertrofinen kardiomyopatia ja peräaukon umpeuma (*anus imperforatus*), joka estää ulosteen normaalin poistumisen suolistosta.

Muita sairauteen liitettyjä vähäisiä poikkeamia ovat kehityshäiriöt kyynelkanavissa, jotka saattavat jäädä kehittymättä kokonaan tai niihin syntyy kyyneleet suoraan ihon pinnalle johtava avanne, huuli- ja suulakihalkiot sekä silmän alaluomen kehityksellisestä umpeutumishäiriöstä johtuva halkio (*kolobooma*). Näihin lukeutuu myös epätyypillinen otsatukan muoto, jossa hiukset nousevat edessä ylöspäin tai kääntyvät pään sivuille, usein tukka on myös epätavallisen karkea, harva tai kuiva. Aukileiden kohdalta hiukset ja myös iho saattavat puuttua kokonaan. Pään ihossa voi esiintyä myös kuoppaisuutta, joiden kohdalta pää jää kaljuksi iän karttuessa. Hyvin harvoin esiintyviä oireita ovat jo syntymähetkellä puhjenneet hampaat, selkäytimen, luuston, aivojen ja eturauhasen kehityshäiriöt, aivolisäkkeen vajaatoiminta (*hypopituitarismi*), varpaiden ylimäärä (*polydaktylia*) tai niiden yhteenkasvaminen (*syndaktylia*), refluksitauti, koleostaattiset maksasairaudet, ihon maitokahviläiskät (café-au-lait -läiskät), kasvuhormonipuutokset, aivolisäkkeen vajaatoiminta sekä situs inversus, jossa rintakehän alueen sisäelimet ovat sijoittuneet peilikuvamaisesti normaaliin verrattuna. Lisäksi sairaudella epäillään olevan yhteyttä riskiin varhaisaikuisuuden aikana kehittyvästä diabeteksesta sekä yli puolella sairastuneista esiintyvään vaihtelevan asteiseen älyllisen kehityksen viivästymään tai jälkeenjääneisyyteen.

Diagnostiikka
-------------

Taudin diagnoosi perustuu laboratoriokokeilla todennettuun synnynnäiseen tai varhaislapsuuden haiman avoerityksen puutteellisuuteen, kun sen yhteydessä esiintyy muita taudille tyypillisiä kehityshäiriöitä. Diagnoosi varmistetaan UBR1-geenin geenitestauksella. Tutkimuksen herkkyys ja tarkkuus ovat molemmat lähes 100 %.

Erotusdiagnostisesti muita samankaltaisia oireita aiheuttavia harvinaissairauksia ovat kystinen fibroosi, Shwacman-Diamondin oireyhtymä sekä Pearsonin oireyhtymä. Myös osittainen haimanpuutos, okulodentodigitaalinen kehityshäiriö sekä Adams-Oliverin oireyhtymä voivat oirekuvaltaan muistuttaa Johanson-Blizzardin oireyhtymää.

Genetiikka
----------

Tauti johtuu mutaatiosta UBR1-geenissä, joka sijaitsee kromosomin 15 pitkässä varressa raidassa 15.2 (15q15.2). UBR1 koodaa yhtä vähintään neljästä ns. N-End Rule -reitin E3-ubikitiini-proteiiniligaasista. Geenin kaikkia tehtäviä ei tiedetä, mutta se ilmentyy erityisen runsaasti haiman avoerityksestä vastaavissa soluissa. N-End Rule -reitin on todettu liittyvän useisiin oleellisiin biologisiin toimintoihin kuten hapen tunnistamiseen, DNA-korjausmekanismien säätelyyn, G-proteiinivälitteiseen signalointiin, metaboliseen säätelyyn, apoptoosiin, meioosiin, spermatogeneesiin, neurogeneesiin sekä elinten kehitykseen ja toiminnanohjaukseen. Koska UBR1-geenin virheet manifestoituvat eriasteisina ongelmina vain osassa elinryhmiä, on muiden ubikitiini-proteiiniligaasien arveltu kohde-elimestä riippuen voivan ainakin osittain kompensoida UBR1-geenivirheen aiheuttamaa toiminnallisuuden puutosta.

Periytyminen
------------

Johanson-Blizzardin oireyhtymä on autosomaalisesti peittyvästi periytyvä geneettinen sairaus. Lapsen sukupuoli ei vaikuta periytymisen todennäköisyyteen. Potilaan molempien vanhempien täytyy olla vähintään alttiusgeenin kantajia. Oireyhtymän ilmentyminen geenimutaation kantajan lapsissa on harvinaista. Mikäli toinen puolisoista kantaa mutaatiota ja toinen ei, lapset eivät voi sairastua oireyhtymään, mutta keskimäärin puolet heistä on taudin kantajia mahdollistaen geenimutaation periytymisen edelleen heidän jälkeläisilleen. Kahden kantajan lapsista keskimäärin neljäsosa on täysin terveitä, puolet taudin kantajia ja neljäsosa sairastuu oireyhtymään. Sairauden aiheuttama geenivirhe voi periytymistapansa vuoksi kulkea suvussa pitkään piilevänä, jolloin syntyy helposti vaikutelma sairauden hyppäämisestä useidenkin sukupolvien yli.

Taudin vaikeusaste vaihtelee lähinnä eri sukujen välillä, saman suvun sisällä oireisto on yleensä samankaltainen. Mikäli suvussa on todettu Johanson-Blizzardin oireyhtymää, voidaan oireettomat sukulaiset ohjata heidän niin halutessaan perinöllisyyspoliklinikalle mahdollisen sairauden kantajuuden todennäköisyyden kartoitukseen ja tarvittaessa geenitutkimuksiin periytymisriskin selvittämiseksi. Sairastuneen lapsen vanhemmille suositellaan perinnöllisyysneuvontaa.

Sikiötutkimukset
----------------

Johanson-Blizzardin oireyhtymä ei kuulu rutiinisti raskaudessa seulottaviin sairauksiin. Kaikille raskaanaoleville raskausviikkojen 18-21 välillä tarjotussa rakenneultraäänitutkimuksessa epäily taudista voi herätä sikiön poikkeavien löydösten vuoksi. Näitä ovat lähinnä nenän nokkamainen rakenne sekä sigmasuolen laajentuma peräaukon umpeuman seurauksena, epäily epätavallisesta raskauden kulusta voi syntyä myös sikiön pienikasvuisuuden tai sydämen rakenteen poikkeavuuksien perusteella. Raskauden tässä vaiheessa sikiö kehittyy nopeasti, minkä vuoksi mahdollinen poikkeava rakenne havaitaan sitä luotettavammin, mitä myöhemmin tutkimus voidaan tehdä. Diagnoosi varmistetaan sikiön UBR1-geenitutkimuksella, joka tehdään istukkanäytteestä.

Hoito ja seuranta
-----------------

Tautiin ei ole tällä hetkellä olemassa parantavaa hoitoa, vaan hoito on aina oireenmukaista. Oireyhtymä voi olla diagnosoimattomana henkeäuhkaava johtuen haiman vajaatoimintaan liittyvistä ravitsemuspuutoksista, mutta hoidettuina potilaat saavuttavat säännönmukaisesti aikuisiän. Lisäksi aikainen puuttuminen sairauteen on tärkeää, jotta sairaudesta kärsivän olisi mahdollista saavuttaa täysi potentiaalinsa kehityskautensa aikana.

Oireiden mukainen hoito muotoutuu yksilöllisesti kunkin potilaan taudinkuvan mukaan. Haimaentsyymien puutosta voidaan korvata suun kautta otettavilla entsyymilisillä, joiden käyttö jatkuu läpi koko elämän. Tämä turvaa rasvojen ja ravintoaineiden asianmukaisen imeytymisen suolistosta, Lisäksi voidaan tarvita rasvaliukoisten vitamiinien lisiä (A, D, E ja K), joiden imeytyminen voi haiman vajaatoiminnan vuoksi jäädä puutteelliseksi. Potilaalle voidaan joutua suunnitelemaan myös ravintosisällöltään tarkka dieetti, joka sisältää helposti imeytyviä korkeaproteiinipitoisia ravintolisiä, jolla turvataan ravitsemusvaatimuksien mukainen ravinnonsaanti. Näistä toimenpiteistä huolimatta on hyvin todennäköistä, että potilaan pituuskehitys ei pysy oman ikäluokkansa tahdissa.

Taudinkuvasta riippuen potilas voi joutua käyttämään pistosinsuliinia korvaamaan haiman heikentynyttä insuliinituotantoa sekä kilpirauhaslääkitystä kilpirauhasen vajaatoiminnan vuoksi. Osa synnynnäisistä poikkeavuuksista voidaan korjata operatiivisesti. Kirurgisilla toimenpiteillä voidaan korjata esimerkiksi kasvojen, virtsa- ja sukupuolielimien sekä peräaukon kehityshäiriöitä. Pysyvien hampaiden kehittymättä jääminen on mahdollista korvata hammasimplanteilla. Kuulovammaa voidaan lieventää kuulolaitteella tai sisäkorvaistutteella. Kaikissa tapauksissa hoito ei ala heti lapsuudessa, vaan osa oireyhtymään liittyvistä poikkeamista kuten diabetes, kuulon alenema ja hammaspuutokset voivat ilmentyä vasta myöhemmällä iällä.

Lähteet
-------

1. 1 2 3 4 5  Johanson-Blizzard syndrome *Orphanet*. Viitattu 27.12.2017. en
2. ↑  Sukalo M. ym.: Expanding the mutational spectrum in Johanson‐Blizzard syndrome: identification of whole exon deletions and duplications in the UBR1 gene by multiplex ligation‐dependent probe amplification analysis *Mol Genet Genomic Med. 2017 Nov; 5(6): 774-780.*.  en
3. 1 2 3 4  Johanson-Blizzard Syndrome National Organization for Rare Disorders. Viitattu 1.1.2018. en
4. ↑  Santhosh BP, Jethmalani P.: Johanson-Blizzard syndrome: dental findings and management *J Contemp Dent Pract. 2013 May 1;14(3):544-7*. Viitattu 1.1.2018. en
5. ↑  UBR1 ubiquitin protein ligase E3 component n-recognin 1 National Center for Biotechnology Information, Gene. Viitattu 21.1.2018. en
6. ↑  Almashraki N. ym.: Johanson-Blizzard Syndrome World J Gastroenterol. 2011 Oct 7;17(37):4247-50. doi: 10.3748/wjg.v17.i37.4247. Viitattu 1.1.2018. en
7. ↑  Sukalo M. ym.: Mutations in the Human UBR1 Gene and the Associated Phenotypic Spectrum Hum Mutat. 2014 May;35(5):521-31. doi: 10.1002/humu.22538. Epub 2014 Apr 9.. Viitattu 6.1.2018. en