**Von Willebrand -tekijä** (lyhenne **vWF**) on muun muassa ihmisten veressä oleva veren hyytymiseen osallinen glykoproteiini. Se ei ole entsyymi. Von Willebrand -tekijät tuottavat kovalenttisia vWF-pareja. Yksittäisen vWF:n massa on 220 kDa ja parien 540 kDa. Parit tuottavat vereen keskenään kovalenttisia ketjuja, joissa on enintään noin 80 vWF-yksikköä, jolloin ketjun massa on noin 20 000 kDa.

VWF-ketjut suojaavat tekijöitä VIII veren hajottavilta entsyymeiltä. VWF:t myös ankkuroivat "köysinä" verihiutaleita verisuonen vauriokohdassa paljastuneisiin tietynlaisiin kalvoproteiineihin ja kollageeneihin. Ankkurointi on nopeaa ja tapahtuu verihyytymän muodostuksessa hyvin varhaisessa vaiheessa, mutta sidokset ovat heikkoja ja korvautuvat pian vahvemmilla sidoksilla. Hiutaleet tarttuvat toisiinsa vauriokohdassa tuottaen verenvuotoa estävän tulpan. Tulpan muodostukseen osallistuu tosin myös fibriini.

VWF:n heikkotoimisuus aiheuttaa von Willebrandin taudin eri muotoja.

Geeni
-----

Ihmisillä vWF:n geeni on *VWF*. Se on kromosomissa 12 kohdassa 12p13.31. Geenin pituus on noin 178 kiloemäsparia (kbp). Siinä on 51 intronia ja 52 eksonia. Eksonien pituus on vaihtelee 40 bp ja 1.4 kbp välillä – eksoni numero 28 on pisin. Geeni koodaa 8.7 kbp mRNA:ta, joka koodaa 2813:ää aminohappoa.

Eksoni(t) numero (osa eksoneista koodaa päällekkäisiä alueita)

* 3–10 koodaavat D1 proteiinidomeenia
* 11–17 koodaavat D2:ta
* 18–20 koodaavat D':tä
* 20–28 koodaavat D3:a
* 28 koodaa A1:tä ja A2:ta
* 28–32 koodaavat A3:a
* 35–39 koodaavat D4:ää
* 40–42 koodaavat B1:tä, B2:ta ja B3:a
* 42–48 koodaavat C1:tä ja C2:ta
* 49–52 koodaavat CK:ta (kysteiinisolmu, eng. *Cysteine Knot*)

Rakenne
-------

Ihmisissä vWF:ssä on translaation jälkeen 2813 aminohappoa (AH). Tässä on N-terminaalinen 22 AH:n signaalisekvenssi, jolla se ohjautuu solulimakalvostoon. Sekvenssi poistuu tämän jälkeen ja vWF glykosyloituu eli vWF on glykoproteiini. VWF:ssä on tämän jälkeen 14 proteiinidomeenia ja sen massa on 260 kDa. Domeenit N-terminaalista C-terminaaliin lukien ovat:

D1-D2-D'-D3-A1-A2-A3-D4-B1-B2-B3-C1-C2-CK
VWF:t tuottavat usean vWF:n kovalenttisia ketjuja eli multimeerejä. Ketjun muodostuessa kustakin vWF:stä poistuu 741 AH:n pätkä, joka kattaa D1- ja D2-domeenit. Kuhunkin ketjun vWF:ään jää siten 2 050 AH:ta. Multimeerit muodostuvat pareittain: 2 vWF:n CK-domeenia liittyy kohdakkain disulfidisidoksella. Dimeerit liittyvät toisiin dimeereihin D3-domeenien välisin disulfidisidoksin. VWF:ien määrä ketjussa on siis vähintään kaksi ja veriplasmassa pituus on enintään noin 80. Näiden massat ovat vastaavasti 540 kDa ja 20 000 kDa. Veressä suuret ketjut ovat normaalisti kiertyneet pallomaisiksi mytyiksi kuitumaisten rakenteiden sijaan.

VWF-multimeeri. Valkoiset: A1 ja A2. Purppura: A3. Vaaleansiniset: CK.

Toiminta
--------

Ihmisillä vWF-multimeerejä muodostuu muun muassa verisuonten endoteelisoluissa, joissa ne varastoituvat Weibel-Paladen kappaleisiin. VWF:iä muodostuu myös megakaryosyyteissä. Nämä kehittyvät verihiutaleiksi, joissa vWF:t varastoituvat alfa-kalvorakkuloihin (jyväsiin). Multimeerejä vapautuu vereen hiutaleista ja endoteelista. Veriplasmassa multimeerien puoliintumisaika on noin 12 tuntia ja pitoisuus 10 µg/ml.

Ihmisissä vWF-multimeereillä on 2 pääroolia:

1. VWF-multimeerien D'- ja osin D3-proteiinidomeenit sitovat veressä tekijöitä VIII suojaten niitä ennenaikaiselta proteiini C -välitteiseltä hajotukselta pidentäen siten VIII:n puoliintumisaikaa veressä.

2. Verihiutaleiden pinnalla on GPIb-IX-V-komplekseja (glykoproteiini Ib, glykoproteiini IX, glykoproteiini V) ja GPIIb-IIIa-komplekseja (glykoproteiini IIb, glykoproteiini IIIa). Verisuonten vauriokohdista paljastuu myös kollageenia. Hiutaleiden liitos vauriokohtaan tapahtuu aivan aluksi näiden kompleksien ja verestä tulleiden vWF-multimeerien välille. Multimeerit ovat veressä pallomaisina myttyinä, jotka aukeavat kuitumaisemmiksi verisuonivaurion aiheuttaman leikkausjännityksen takia. Tällöin multimeereistä paljastuu sitoutumispaikkoja komplekseille. VWF-multimeerit siis toimivat hiutaleiden ja endoteelin kompleksien välisinä "köysinä". Samanlaisia sidoksia muodostuu myös hiutaleiden ja kollageenien välille vWF-välitteisesti. VWF:n liitos GPIb-IX-V-kompleksiin saa kunkin hiutaleen vapauttamaan kompleksin kautta välittyvän signaalin ansiosta paikallisesti muiden hiutaleiden aktivaatiota edistäviä kalsiumioneita.

VWF:n

* A1-domeeni sitoutuu GPIb-IX-V-kompleksin GPIb:hen
* C1-domeeni GPIIb-IIIa:han
* A1- ja A3-domeenit sitoutuvat tyypin I, III ja IV kollageeneihin

VWF-välitteiset sidokset ovat kuitenkin heikkoja. Niiden muodostumisen jälkeen vauriokohdassa paljastunut kollageeni sitoutuu hiutaleen pinnan kollageenireseptoreihin muodostaen vahvempia sidoksia kuin nopeammin vaikuttavat vWF:t. Kalsiumin aktivoimat hiutaleet liittyvät toisiinsa vauriokohdassa alkaen muodostaa kohtaan verenvuotoa estävää tulppaa. Hiutaleiden lisäksi hyytymiseen osallistuu samanaikaisesti fibriini.

Vauriokohdan endoteelisolujen pinnalla on ADAMTS13-proteaaseja, jotka pilkkovat endoteelista vapautuneita vWF-multimeerejä pienemmiksi pätkiksi vWF:ien A2-domeenien Y1605-M1606 kohdalta. Lyhyemmät multimeerit toimivat heikommin hyytymisessä. Tämä estää liian tehokasta hyytymistä eli veritulpan muodostumista. A2-domeeni paljastuu pilkkoutumiselle kuitenkin vain kyllin suuressa leikkausjännityksessä, jossa vWF-multimeerit aukeavat. Tromboottinen trombosytopeeninen purppura voi ilmetä ADAMTS13:ien vajaatoiminnan takia.

Mutaatiot
---------

VWF:ää koodaavan geenin mutaatiot voivat heikentää vWF:n toimintaa. Tällaiset mutaatiot aiheuttavat von Willebrandin tautia, jolla on useita eri tyyppejä. Mutaatiot ovat noin 80 prosentissa tautitapauksista vWF:n 2A-proteiinidomeenissa.

Lähteet
-------

1. 1 2 3 4 5 6 7 8 9  K. Chapman, M. Seldon, R. Richards: Thrombotic microangiopathies, thrombotic thrombocytopenic purpura, and ADAMTS-13.  *Seminars in Thrombosis and Hemostasis*, 2012, 38. vsk, nro 1, s. 47–54. PubMed:22314603. doi:10.1055/s-0031-1300951. ISSN 0094-6176. Artikkelin verkkoversio.  (englanniksi)
2. 1 2 3 4  A. Lichtin et al: *The coagulation consult: a case-based guide*, s. 20-21. Springer-Verlag, 2014. ISBN 9781461495604. doi:10.1007/978-1-4614-9560-4.  (englanniksi)
3. 1 2 3 4 5 6  P. D. James, D. Lillicrap: The molecular characterization of von Willebrand disease: good in parts.  *British journal of haematology*, 2013, 161. vsk, nro 2, s. 166–176. PubMed:23406206. doi:10.1111/bjh.12249. ISSN 0007-1048. Artikkelin verkkoversio.  (englanniksi)
4. 1 2 3 4  J. M. Johnsen et al: Common and rare von Willebrand factor (VWF) coding variants, VWF levels, and factor VIII levels in African Americans: the NHLBI Exome Sequencing Project.  *Blood*, 2013, 122. vsk, nro 4, s. 590–597. PubMed:23690449. doi:10.1182/blood-2013-02-485094. ISSN 0006-4971. Artikkelin verkkoversio.  (englanniksi)
5. 1 2 3 4  L. Baronciani, A. Goodeve, F. Peyvandi: Molecular diagnosis of von Willebrand disease.  *Haemophilia*, 2017, 23. vsk, nro 2, s. 188–197. doi:10.1111/hae.13175. Artikkelin verkkoversio.  (englanniksi)
6. ↑  S. Palta, R. Saroa, A. Palta: Overview of the coagulation system.  *Indian Journal of Anaesthesia*, 2014, 58. vsk, nro 5, s. 515–523. PubMed:25535411. doi:10.4103/0019-5049.144643. ISSN 0019-5049. Artikkelin verkkoversio.  (englanniksi)