|  |
| --- |
| Gramisidiinin A dimeeri |
| Gramisidiini |
| **Systemaattinen (IUPAC) nimi** |
|  ? |
| **Tunnisteet** |
| CAS-numero | 1405-97-6 |
| ATC-koodi | R02AB30 |
| PubChem | 16130140 |
| DrugBank | DB00027 |
| **Kemialliset tiedot** |
| Kaava | C99H140N20O17 |
| Moolimassa | 1882.074 g/mol |
| **Fysikaaliset tiedot** |
| Sulamispiste | 229–230 °C  |
| Liukoisuus veteen | liukenematon |
| **Farmakokineettiset tiedot** |
| Hyötyosuus |  ? |
| Metabolia |  ? |
| Puoliintumisaika |  ? |
| Ekskreetio |  ? |
| **Terapeuttiset näkökohdat** |
| Raskauskategoria | ? |
| Reseptiluokitus | 
 |
| Antotapa | imeskelytabletti, silmätippa |

**Gramisidiini** eli **gramisidiini D** on ionoforisten ja antibioottisten peptidien seos. Sitä tuottaa *Bacillus brevis* -bakteeri (ATCC 8185) ja siinä on noin 80 % **gramisidiinia A**, 5 % **gramisidiinia B** ja 15 % **gramisidiinia C**. Kukin eroaa keskenään vain yhdestä aminohaposta. Gramisidiineja käytetään seostettuna muihin lääkkeisiin paikallisesti suun bakteerikasvun vähentämiseen ja silmätippoina silmätulehduksiin.

Bakteerit tuottavat gramisidiineja ei-ribosomaalisesti. Niille ei siis ole geenejä.

1939 René Dubos löysi gramisidiinit maan bakteereista. Gramisidiinin D kirjain D tulee nimestä Dubos. 1964 selvitettiin Gramisidiinin A sekvenssi.

On myös olemassa gramisidiini S, joka on peptidi, mutta poikkeaa rakenteeltaan gramisiineista D.

Käyttö
------

Gramisidiinit tappavat grampositiivisia bakteereita, mutteivät tehokkaasti gramnegatiivisia bakteereita.

Ihmisillä gramisidiinejä käytetään muun muassa Suomessa itsehoitolääkkeenä imeskelytabletteina kauppanimellä *Bafucin*. Näiden gramisidiini hidastaa suun bakteerikasvua, joskin niissä on muitakin kasvua hidastavia aineita. Tablettien sivuvaikutukset ovat harvinaisia.

Joissain maissa gramisidiiniseosta käytetään erilaisiin bakteeriperäisiin silmätulehduksiin silmätipoissa. Tipoissa on usein muitakin antibiootteja, kuten polymyksiini B:tä ja neomysiiniä. Nämä laajentavat antibioottivaikutusta moniin eri bakteereihin. Vastaavia tippoja käytetään myös eläinten, kuten hevosten, silmätulehduksiin.

Kemia ja rakenne
----------------

"Gramisidiini" on lineaaristen peptidien seos, jossa on luontaisesti gramisidiinia A, B ja C vastaavasti noin 80 %, 5 % ja 15 %. Kukin on 15:n aminohapon peptidi, jotka eroavat keskenään aminohaposta numero 11. A:ssa tämä on L-tryptofaani, B:ssä L-fenyylialaniini ja C:ssä L-tyrosiini. Kustakin on 2 muotoa (isoformia), joista yhdessä aminohappo numero 1 on L-valiini ja toisessa L-isoleusiini. Isoleusiini-isoformien yleisyys seoksessa on noin 5 %. Gramisidiini A:n aminohapposekvenssi on (aminohapot 1 ja 11 on korostettu):

formyyli-**Val**-Gly-Ala-D-Leu-Ala-D-Val-Val-D-Val-**Trp**-D-Leu-Trp-D-Leu-Trp-D-Leu-Trp-etanoliamiini
Gramisidiinien kierteet. Vastakkaissuuntainen (vas.) ja samasuuntainen kaksoiskierre. Dimeeri (oik.). N on N-terminaali ja C C-terminaali.
Kukin aminohappo on hydrofobinen. Siksi gramisidiinit liukenevat rasvoihin mutteivät veteen. Ketjussa on L-aminohappoja ja harvinaisia D-stereoisomerian aminohappoja. Ketjut kiertyvät oikeakätisiksi kierteiksi. Nämä yhtyvät pitkittäin pareiksi eli dimeereiksi. Ne voivat myös tuottaa vastakkais- tai samasuuntaisia kaksoiskierteitä. Orgaanisissa liuottimissa kaksoiskierteet ovat yleisimpiä.

Gramisidiiniseoksen liukoisuus veteen on 6 mg/l ja se tuottaa kolloidisia sakkaumia. Se on liukoinen lyhyisiin alkoholeihin, etikkahappoon, pyridiiniin, vähäliukoinen asetoniin, dioksaaniin, lähes liukenematon dietyylieetteriin ja hiilivetyihin.

Toimintamekanismi
-----------------

Gramisidiinit ovat ionoforeja. Ne upottautuvat lipidikalvoihin. Tätä tapahtuu eukaryootti- ja prokaryoottisoluissa, joissa ne päätyvät solukalvoihin ja soluelimiin. Yksittäiset gramisidiinien monomeerit, jotka ovat eri puolin kaksoislipidikalvossa, päätyvät toistensa luo. Kierteet yhtyvät pitkittäiseksi dimeeriksi, joka toimii ionikanavana. Kanavien kautta yhdenarvoisia ioneita vuotaa diffuusiolla suuresta pitoisuudesta pienempään, jolloin elintärkeät kalvojen väliset ionipitoisuuserot tasoittuvat. Vaikutus saa aikaan useita solun tappavia vaikutuksia. Solukalvossa kanavien kautta vuotaa lähinnä kaliumioneita ulos solusta ja natriumioneita solun ulkoa sisään. Mitokondriokalvoissa vuoto johtaa mitokondrion ATP:n tuoton loppumiseen.

Gramisidiineja voidaan käyttää paikallisesti antibioottina pienin pitoisuuksin, vaikka ne ovat myrkyllisiä ihmissoluille, sillä bakteerit kuolevat ihmissoluja pienemmissä gramisidiinipitoisuuksissa. Gramisidiinien merkittävä liikasaanti voi kuitenkin aiheuttaa hemolyysiä, maksa- ja munuaisvaurioita sekä vaurioita aivo- ja selkäydinkalvoihin.

Katso myös
----------

CommonsCommons
Wikimedia Commonsissa on kuvia tai muita tiedostoja aiheesta **Gramisidiini**.
* Kereulidi
* Nystatiini

Lähteet
-------

1. 1 2 3  S Budavari et al: *The Merck index*, s. 712. 12. painos. Merck, 1996. OCLC: 34552962. ISBN 9780911910124.
2. 1 2 3  Bafucin imeskelytabletit *spc.fimea.fi*.  7.12.2016.  Arkistoitu 12.7.2019. Viitattu 2.10.2019.
3. 1 2 3  MI Bosscha et al: The efficacy and safety of topical polymyxin B, neomycin and gramicidin for treatment of presumed bacterial corneal ulceration.  *The British Journal of Ophthalmology*, 2004, 88. vsk, nro 1, s. 25–28. PubMed:14693766. ISSN 0007-1161. Artikkelin verkkoversio.
4. 1 2 3 4  N Kessler et al: The linear pentadecapeptide gramicidin is assembled by four multimodular nonribosomal peptide synthetases that comprise 16 modules with 56 catalytic domains.  *Journal of Biological Chemistry*, 2004, 279. vsk, nro 9, s. 7413–7419. PubMed:14670971. doi:10.1074/jbc.M309658200. ISSN 0021-9258. Artikkelin verkkoversio.
5. ↑  RJ Dubos: Sstudies on a bactericidal agent extracted from a soil bacillus: I. preparation of the agent. Its activity in vitro.  *Journal of Experimental Medicine*, 1939, 70. vsk, nro 1, s. 1–10. doi:10.1084/jem.70.1.1. ISSN 0022-1007. Artikkelin verkkoversio.
6. ↑  HL Epps: René Dubos: unearthing antibiotics.  *The Journal of Experimental Medicine*, 2006, 203. vsk, nro 2, s. 259. PubMed:16528813. doi:10.1084/jem.2032fta. ISSN 0022-1007. Artikkelin verkkoversio.
7. 1 2 3 4  TG Meikle et al: Exploring the structural relationship between encapsulated antimicrobial peptides and the bilayer membrane mimetic lipidic cubic phase: studies with gramicidin A′.  *RSC Advances*, 2016, 6. vsk, nro 73, s. 68685–68694. doi:10.1039/C6RA13658C. ISSN 2046-2069. Artikkelin verkkoversio.
8. ↑  R Sarges, B Witkop: Gramicidin A. IV. primary sequence of valine and isoleucine gramicidin A.  *Journal of the American Chemical Society*, 1964, 86. vsk, nro 9, s. 1862–1863. doi:10.1021/ja01063a049. ISSN 0002-7863. Artikkelin verkkoversio.
9. ↑  M Berditsch et al: Antimicrobial peptide gramicidin S is accumulated in granules of producer cells for storage of bacterial phosphagens.  *Scientific Reports*, 2017, 7. vsk, s. 44324. doi:10.1038/srep44324. ISSN 2045-2322. Artikkelin verkkoversio.
10. 1 2  F Wang et al: Solubilized gramicidin A as potential systemic antibiotics.  *ChemBioChem*, 2012, 13. vsk, nro 1, s. 51–55. PubMed:22113881. doi:10.1002/cbic.201100671. Artikkelin verkkoversio.
11. ↑  BC Gilger et al: *Equine ophthalmology*, s. 111, 190. 2. painos. Elsevier Saunders, 2011. ISBN 9781437708462.
12. 1 2  AI Sorochkina et al: N-terminally glutamate-substituted analogue of gramicidin a as protonophore and selective mitochondrial uncoupler.  *PLOS ONE*, 2012, 7. vsk, nro 7, s. e41919. PubMed:22911866. doi:10.1371/journal.pone.0041919. ISSN 1932-6203. Artikkelin verkkoversio.
13. 1 2  JM David, AK Rajasekaran: Gramicidin A: a new mission for an old antibiotic.  *Journal of Kidney Cancer and VHL*, 2015, 2. vsk, nro 1, s. 15–24. PubMed:28326255. doi:10.15586/jkcvhl.2015.21. ISSN 2203-5826. Artikkelin verkkoversio.

Aiheesta muualla
----------------

* KEGG: Gramicidin