**Tetrodotoksiini** eli **TTX** on adamantaanijohdannainen ja hermomyrkky, jota löytyy muun muassa eri pallokalalajeista. Ihmiset altistuvat TTX:lle yleensä syötyään pallokaloja. Kalat eivät itse tuota TTX:ää, vaan se päätyy niihin esimerkiksi kalojen ravinnosta. TTX:ää tuottavat muun muassa tietyt bakteerit, kuten *Vibrio alginolyticus*.

TTX halvaannuttaa lihaksia sitoutumalla hermoston jänniteherkkiin natriumkanaviin tukkien nämä ionikanavat ja estäen hermoimpulssiin vaadittujen natriumionien virtauksen soluihin kanavien kautta. Lievä myrkytys aiheuttaa muun muassa kasvojen tunnottomuutta. Vakava myrkytys halvaannuttaa hengityslihakset. Ihmisillä myrkytys alkaa 30 minuutista kuuteen tuntiin myrkkyä sisältävän ruuan syömisestä. Myrkytys kestää noin 24 tuntia, jonka jälkeen siitä voi parantua.

Jo 0,2 milligrammaa nieltyä TTX:ää voi olla ihmiselle vaarallinen annos. TTX:ää vastaan ei ole vastamyrkkyä. Myrkytystä hoidetaan ylläpitämällä hengitystä kunnes myrkky poistuu kehosta. Vuosien 2002 ja 2006 välillä Japanissa kuoli 13 ihmistä TTX-myrkytykseen. Välittömän myrkyllisyyden estimaatti (Acute Toxicity Estimate eli ATE-arvo): 0,334 mg/kg, 5 mg/kg, 0,005 mg/l
/4h. LD50: 0,334 mg/kg (suun kautta / hiiri). Pakkauksen vaaralausekkeet asetuksen (EY) N:o 1272/2008 (CLP) mukaisesti; "*Tappavaa nieltynä, joutuessaan iholle tai hengitettynä*". Kuolema ilmenee yleensä ensimmäisen puolen tunnin aikana myrkyn nielemisestä.

1894 Yoshizumi Tahara eristi TTX:n erään pallokalalajin munasarjoista. 1909 hän osoitti, että TTX on ainoa pallokaloissa oleva myrkky ja nimesi sen "tetrodotoksiiniksi" pallokalojen *Tetraodontidae*-heimon mukaan.

Rakenne
-------

Tetrodotoksiini on heterosyklinen adamantaanijohdannainen. Se on 2,4-dioksoadamantaani, jossa on 6 OH-ryhmää ja silloittunut guanidiini-ioni. Luonnosta on löydetty ainakin 25 tetrodotoksiinijohdannaista, joissa esimerkiksi eri OH-ryhmiin on liittyneenä metyyliryhmiä tai muita atomiryhmiä.

Myrkytys
--------

### Raja-arvot

Tetrodotoksiinin LD50 hiirille on 10.7 mikrogrammaa per kehonpainokilogramma (µg/kg) vatsakalvon sisälle pistettynä, 12.5 µg/kg ihon alle pistettynä ja 532 µg/kg nieltynä. Ihmisille vaarallista tetrodotoksiiniannosta ei tunneta. 0.2 milligrammaa (mg) tetrodotoksiinia nieltynä voi kuitenkin aiheuttaa vakavankin myrkytyksen ihmiselle. Japanissa pallokalasta tehdyissä ruuissa suurin sallittu pitoisuus on 2 mg tetrodotoksiinia per kilogramma ruokaa.

### Altistustavat

Ihmisten tetrodotoksiinimyrkytyksiä ilmenee lähinnä subtrooppisilla ja lauhkeilla vyöhykkeillä. Useimmin myrkytyksen aiheuttaa eri pallokaloista tehdyn ruuan syöminen. Myrkky on bakteerien tuottamaa ja se kertyy kaloihin esimerkiksi kalojen ravinnosta. Kalat itse eivät tuota sitä. Tiettyjä pallokaloja käytetään eritoten Japanissa ruokalajina, vaikka niiden tiedetään voivan olla myrkyllisiä. Ruokalajin nimi on *fugu*. Tetrodotoksiini on vesiliukoinen eivätkä ruuanlaiton lämpötilat tuhoa sitä. Siksi ennen pallokalan valmistamista ruuaksi, siitä tulee huolellisesti poistaa myrkkyä eniten kerryttävät osat, kuten maksa, iho ja munasarjat. Tästäkin huolimatta pallokalojen syönti on aiheuttanut myrkytyksiä.

Tetrodotoksiinia on löydetty yli 20:stä pallokalalajista. Joitakin ihmisille myrkytyksiä aiheuttaneita pallokalalajeja ovat *Takifugu oblongus, Takifugu poecilonotus, Lagocephalus sceleratus, Lagocephalus lunaris* ja tähtipallokala.

Tetrodotoksiinia kertyy pallokalojen lisäksi myös muihin mereneläviin. Ihmisille syömällä aiheutuneita myrkytyksiä ovat eri kalojen (esimerkiksi *Stephanolepis cirrhifer*) ja kotiloiden (esimerkiksi *Nassarius glans, Zeuxis samiplicutus, Babylonia japonica, Pleurobranchaea maculata* ja *Charonia lampas*) syöminen. Myrkkyä on lisäksi löydetty joistakin vesiliskoista, ravuista, sammakoista, limamadoista ja tursaista.

Tetrodotoksiinimyrkytyksen voi nielemisen lisäksi saada injektion kautta, hengittämällä sitä tai haavaisen ihon kautta.

### Oireet

Tetrodotoksiinimyrkytyksen oireet jaetaan usein neljään vaiheeseen. Ensimmäinen vaihe voi pahentua toisten vaiheiden kautta jopa neljänteen vaiheeseen mikäli kehoon on päätynyt kylliksi myrkkyä.

1. vaiheessa voi ilmetä tunnottomuutta ja muita poikkeavia tuntemuksia (parestesia) suun ympärillä, päänsärkyä, hikoilua tai pupillien supistumista. Lisäksi voi ilmetä ruuansulatusoireita, kuten pahoinvointia, vatsakipuja, ripulia, oksentelua (oksennuksessa voi olla verta) tai runsasta syljen erittymistä.
2. vaiheessa parestesia leviää rintakehään ja raajoihin. Lisäksi lihashalvaus heikentää koordinaatiota.
3. vaiheessa voi ilmetä nielemisvaikeuksia, puhevaikeuksia, velttoutta, lihasten nykimistä, ataksiaa, leijuva tuntemus, alhainen tai korkea verenpaine, sydämen kiivas- tai harvalyöntisyyttä, sinertävyyttä, ihon punastumista, hiussuonten verenvuotojen aiheuttamia pistemäisiä mustelmia (petekioita) tai ihon hilseilyä.
4. vaiheessa tajunta hämärtyy, hengityslihakset halvaantuvat, verenpaine laskee vaarallisen alas ja voi ilmetä rytmihäiriö.

Syötäessä tetrodotoksiinia sisältävää kalaa, myrkytyksen oireet alkavat ihmisillä usein 30–60 minuutin kuluttua. Joskus myrkytys on alkanut vasta 6 tunnin kuluttua ja poikkeustapauksissa vasta 20 tunnin kuluttua. Nopeimmillaan tetrodotoksiinin nieleminen on johtanut kuolemaan 17 minuutissa. Myrkytys voi jatkua 8–28 tunnin ajan, jonka jälkeen siitä voi täysin parantua mikäli selviää hengissä.

### Hoito

Tetrodotoksiinia vastaan ei ole vastamyrkkyä. Myrkytystä hoidetaan pääsääntöisesti ylläpitämällä hengitystä keinotekoisesti kunnes myrkky lakkaa vaikuttamasta. Myrkyn imeytymistä voidaan varhaisessa vaiheessa hoitaa antamalla myrkytyksen saaneelle myrkkyä sitovaa aktiivihiiltä. Vatsahuuhtelu voidaan tehdä tunnin sisällä myrkyn nielemisestä, mutta huuhteluun liittyy monia riskejä, kuten laryngospasmin, nenäverenvuodon tai hyponatremian ilmeneminen.

Myrkyn alkuperä
---------------

Tetrodotoksiinia tuottavat muun muassa erilaiset bakteerit, joista esimerkkejä ovat muun muassa *Vibrio alginolyticus, Shewanella algae* ja *Shewanella putrefaciens*. Myrkky päätyy bakteereista planktoneihin niiden syödessä bakteereita, tai kun bakteerit elävät planktoneissa loisina tai niiden kanssa symbioosissa. Myrkkyä liukenee myös meriveteen, josta se päätyy merenpohjaan. Kotilot ja muut pienet merieliöt syövät pohjan myrkkyä tai planktonia. Pallokalat ja muut suuremmat merieliöt syövät pienempiä eliöitä, jolloin niihinkin kertyy tetrodotoksiinia. Myrkkyä tuottavat bakteerit voivat myös tartuttaa suurempia merieliöitä ja tuottaa niissä tetrodotoksiinia.

Pallokalat ja muut myrkkyä kerryttävät eliöt sietävät myrkkyä hyvin. Niiden jänniteherkät natriumkanavat ovat rakenteellisesti erilaisia kuin esimerkiksi ihmisten kanavat, eikä myrkky sitoudu näiden eliöiden kanaviin. Eliöistä osa myös tuottaa tetrodotoksiinia sitovia proteiineja, joka voi osaltaan selittää myrkyn sietokykyä.

Lähteet
-------

1. 1 2 3  WM Haynes et al: "Physical constants of organic compounds", *CRC handbook of chemistry and physics*, s. 508. 95. painos. CRC Press, 2014. ISBN 9781482208689.
2. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13  V Bane et al: Tetrodotoxin: chemistry, toxicity, source, distribution and detection.  *Toxins*, 2014, 6. vsk, nro 2, s. 693–755. PubMed:24566728. doi:10.3390/toxins6020693. ISSN 2072-6651. Artikkelin verkkoversio.
3. 1 2 3 4 5 6 7 8  J Lago et al: Tetrodotoxin, an extremely potent marine neurotoxin: distribution, toxicity, origin and therapeutical uses.  *Marine Drugs*, 2015, 13. vsk, nro 10, s. 6384–6406. PubMed:26492253. doi:10.3390/md13106384. ISSN 1660-3397. Artikkelin verkkoversio.
4. 1 2 3 4  HK Knutsen et al: Risks for public health related to the presence of tetrodotoxin (TTX) and TTX analogues in marine bivalves and gastropods.  *EFSA Journal*, 2017, 15. vsk, nro 4, s. e04752. PubMed:32625458. doi:10.2903/j.efsa.2017.4752. ISSN 1831-4732. Artikkelin verkkoversio.
5. ↑  Harish R. Kotipoyina; Erwin L. Kong; Steven J. Warrington.: Tetrodotoxin toxicity *ncbi.nlm.nih.gov*.  10.8.2020. Viitattu 16.11.2020.
6. ↑  Roth : Tetrodotoksiini ≥99 %, sitraatiton : Käyttöturvallisuustiedote[vanhentunut linkki]
7. ↑  Notified classification and labelling according to CLP criteria
8. ↑  MR Dobbs et al: *Clinical neurotoxicology: syndromes, substances, environments*, s. 451. Saunders/Elsevier, 2009. ISBN 9780323052603. doi:10.1016/B978-032305260-3.50047-2.
9. ↑  MN Lorentz et al: Tetrodotoxin.  *Current Biology*, 2016, 26. vsk, nro 19, s. R870–R872. PubMed:27728785. doi:10.1016/j.cub.2016.05.067. ISSN 0960-9822. Artikkelin verkkoversio.

Aiheesta muualla
----------------

* PubChem: Tetrodotoxin
* DrugBank: Tetrodotoxin
* T3DB: Tetrodotoxin
* KEGG: Tetrodotoxin