**Nodulariini** on tiettyjen sinilevien tuottama maksalle myrkyllinen aine. Sen nieleminen voi aiheuttaa tappavan akuutin maksan vajaatoiminnan ihmisillä ja muilla eläimillä. Sitä tuottavat ainakin jotkin *Nodularia*- ja *Nostoc*-suvun sinilevät, kuten *Nodularia spumigena*. Nodulariini on viidestä aminohaposta koostuva rengasrakenteinen peptidi. Siitä on monia *nodulariineiksi* kutsuttuja sinilevien tuottamia muunnelmia, jotka ovat myös myrkyllisiä maksalle. Nodulariinia tuottavia sinileväkukintoja esiintyy maailmanlaajuisesti makeassa vedessä ja merivesissä. Niitä on muun muassa Suomen järvissä ja Itämeressä.

Nodulariinia sisältävän veden juonti on tappanut useita koti- ja villieläimiä. Suomessa ei silti tiedetä ilmenneen nodulariinien tai muiden sinilevämyrkkyjen aiheuttamia ihmisten kuolintapauksia. Erilaiset sinilevämyrkyt ovat kuitenkin aiheuttaneet sinileväkukintoja sisältävissä vesistöissä uineille ihmisille muun muassa päänsärkyä, iho-oireita, kuumeilua, oksentelua, ripulia, silmä-, kurkku- tai korvaärsytystä. Sinileväkukintoja sisältävässä vedessä ei siksi tule uida, eikä sitä tule juoda tai käyttää saunan löylyvetenä. Veden keittäminen ei tuhoa nodulariineja.

Nodulariini nimettiin ja sen osittaisrakenne selvitettiin 1988. Koko rakenne selvitettiin 1989.

Rakenne
-------

Nodulariini on viidestä aminohaposta koostuva rengasrakenteinen peptidi, jonka tietyt syanobakteerit eli sinilevät tuottavat ilman ribosomeja. Toisin sanoen nodulariini on ei-ribosomaalinen syklinen pentapeptidi. Peptidin aminohapoista monet ovat epätavallisia. Nodulariinissa olevat aminohapot ovat ADDA, D-arginiini, D-*erytro*-β-metyyliasparagiinihappo (asparagiinihappojohdannainen), *N*-metyylidehydrobutyriini ja D-glutamiinihappo. Nämä on lueteltu siinä järjestyksessä kuin ne ovat nodulariinissa. Näistä vain D-arginiini ja D-glutamiinihappo ovat eliöistä tyypillisesti löytyviä aminohappoja.

Nodulariinista on monia nodulariineiksi kutsuttuja johdannaisia, jotka ovat myös myrkyllisiä. Niissäkin on 5 aminohappoa ja niiden rakenne on lähes sama kuin nodulariinin, mutta jotkin aminohapoista ovat eri. Jotkin sinilevät tuottavat mikrokystiineitä, jotka ovat samalla tapaa myrkyllisiä kuin nodulariinit. Mikrokystiinitkin ovat rengasrakenteisia, mutta toisin kuin nodulariineissa, niissä on 7 aminohappoa. Ne ovat siis syklisiä heptapeptideitä.

Myrkytys
--------

Nodulariinit aiheuttavat myrkytyksen nieltäessä niitä. Näin voi käydä juotaessa vettä, jossa on nodulariineja tuottavia sinileväkukintoja. Nodulariineja kertyy myös simpukoihin, katkarapuihin ja kaloihin, jotka elävät tällaisia kukintoja sisältävissä vesistöissä. Nodulariinipitoisuudet näissä eliöissä voivat olla suuria, joten niiden syöminen voi olla haitallista ihmisille.

Nieltynä nodulariinit imeytyvät ohutsuolesta päätyen muun muassa maksaan ja munuaisiin. Myrkytys kohdistuu lähinnä maksaan. Ihmisten nodulariinimyrkytyksistä on hyvin vähän tutkimustietoa. Ainakin esimerkiksi koirilla nodulariinimyrkytys aiheuttaa oireita aikaisintaan 5 tunnissa. Varhaisoireita voivat olla heikotus, oksentelu, ripuli ja ruokahaluttomuus. Koira voi parantua 24 tunnissa. Muussa tapauksessa myrkytys voi johtaa akuutin munuaisten tai maksan vajaatoiminnan kautta kuolemaan 1–5 päivässä. Vakavassa myrkytyksessä maksassa voi esimerkiksi ilmetä verenvuotoa ja verenkiertovajaus (shokki). Oireiden pahenemisen yhteydessä voi ilmetä muun muassa meleenaa (ulosteen verisyyttä) tai verivirtsaisuutta.

Hiirille nodulariinin LD50 on 30–70 mikrogrammaa vatsakalvoon pistettyä nodulariinia per kehonpainokilogramma (µg/kg). Annos tappaa hiiren 1–3 tunnissa.

### Mekanismi

Nodulariinit ovat myrkyllisiä, sillä ne sitoutuvat ei-kovalenttisesti maksasoluissa olevan proteiinifosfataasi 1:n (PP1) ja proteiinifosfataasi 2:n (PP2 eli PP2A) aktiiviseen kohtaan ADDA-aminohapostaan estäen näiden fosfataasien toiminnan. Mikrokystiinit estävät myös PP1:tä ja PP2:ta, mutta ne sitoutuvat kovalenttisesti näihin fosfataaseihin.

PP1 ja PP2 irrottavat fosfaatteja monista eri proteiineista. Siten niiden esto johtaa liikaan fosfaatteja sisältävien proteiinien kertymiseen maksasoluissa. Altistus nodulariineille muuttaa minuuteissa solujen muotoa rakkulamaiseksi vaikuttamalla niiden tukirankaan, aiheuttaen esimerkiksi tukirangan mikrofilamenttien supistumisen ja yhteen kasautumisen eli aggregaation. Muun muassa tukirangan muutos johtaa lopulta maksasolujen ohjelmoituun solukuolemaan eli apoptoosiin.

Joitakin esimerkkejä tukirangan toimintaan vaikuttavista proteiineista, joiden toimintaa solut säätelevät PP1- ja PP2-välitteisellä fosfaattiryhmien poistolla, ovat plektiini, keratiini 8 (tukirangan keratiinityyppi), keratiini 18, myosiinin kevyet ketjut ja HSP27.

Syöpävaarallisuus
-----------------

Kansainvälinen syöväntutkimuslaitos IARC ei ole 2010 julkaisemassaan katsauksessa tutkimustiedon puutteen takia luokitellut nodulariineja ihmisille syöpää aiheuttaviksi aineiksi, eli ryhmän 3 aineiksi IARC:n luokittelujärjestelmässä. IARC kuitenkin luokittelee mikrokystiinit mahdollisesti ihmisille syöpää aiheuttaviksi aineiksi, eli ryhmän 2B aineiksi. Mikrokystiinit ovat rakenteeltaan myrkytysmekanismiltaan saman tyyppisiä kuin nodulariinit.

Katso myös
----------

* Okadaiinihappo
* Kalykuliinit

Lähteet
-------

1. ↑  Nodularin N5148 *sigmaaldrich.com*. Viitattu 9.8.2020.
2. 1 2 3 4  ME Peterson et al: *Small animal toxicology*, s. 533–539. 3. painos. Saunders, 2013. ISBN 9781455707171. doi:10.1016/B978-1-4557-0717-1.00043-0.
3. 1 2  J Jokela et al: Production of high amounts of hepatotoxin nodularin and new protease inhibitors pseudospumigins by the brazilian benthic Nostoc sp. CENA543.  *Frontiers in Microbiology*, 2017, 8. vsk. PubMed:29062311. doi:10.3389/fmicb.2017.01963. ISSN 1664-302X. Artikkelin verkkoversio.
4. 1 2 3  MM Gehringer et al: Nodularin, a cyanobacterial toxin, is synthesized in planta by symbiotic Nostoc sp.  *ISME*, 2012, 6. vsk, nro 10, s. 1834–1847. PubMed:22456448. doi:10.1038/ismej.2012.25. ISSN 1751-7362. Artikkelin verkkoversio.
5. 1 2 3 4 5  Y Chen, D Shen, D Fang: Nodularins in poisoning.  *Clinica Chimica Acta*, 2013, 425. vsk, s. 18–29. PubMed:23872223. doi:10.1016/j.cca.2013.07.005. ISSN 1873-3492. Artikkelin verkkoversio.
6. 1 2  Jouko Tuomisto: Viekö sinilevä hengen tai maksan? *terveyskirjasto.fi*.  15.6.2020. Viitattu 7.8.2020.
7. ↑  NM Abeysiriwardena, SJL Gascoigne, A Anandappa: Algal bloom expansion increases cyanotoxin risk in food.  *The Yale Journal of Biology and Medicine*, 2018, 91. vsk, nro 2, s. 129–142. PubMed:29955218. ISSN 0044-0086. Artikkelin verkkoversio.
8. ↑  K Sivonen et al: Occurrence of the hepatotoxic cyanobacterium Nodularia spumigena in the Baltic Sea and structure of the toxin.  *Applied and Environmental Microbiology*, 1989, 55. vsk, nro 8, s. 1990–1995. PubMed:2506812. ISSN 0099-2240. Artikkelin verkkoversio.
9. 1 2  I Stewart et al: First report of a toxic nodularia spumigena (nostocales/ cyanobacteria) bloom in sub-tropical Australia. II. bioaccumulation of nodularin in isolated populations of mullet (mugilidae).  *International Journal of Environmental Research and Public Health*, 2012, 9. vsk, nro 7, s. 2412–2443. doi:10.3390/ijerph9072412. ISSN 1660-4601. Artikkelin verkkoversio.
10. ↑  S Maloy et al: *Brenner's Encyclopedia of Genetics*, s. 108–110. 2. painos. Academic Press, 2013. ISBN 9780080961569. doi:10.1016/B978-0-12-374984-0.00051-6.
11. ↑  L Pearson et al: On the chemistry, toxicology and genetics of the cyanobacterial toxins, microcystin, nodularin, saxitoxin and cylindrospermopsin.  *Marine Drugs*, 2010, 8. vsk, nro 5, s. 1650–1680. PubMed:20559491. doi:10.3390/md8051650. ISSN 1660-3397. Artikkelin verkkoversio.
12. 1 2  LV Hjørnevik et al: Nodularin exposure induces SOD1 phosphorylation and disrupts SOD1 co-localization with actin filaments.  *Toxins*, 2012, 4. vsk, nro 12, s. 1482–1499. PubMed:23242317. doi:10.3390/toxins4121482. ISSN 2072-6651. Artikkelin verkkoversio.
13. ↑  *Ingested nitrate and nitrite, and Ccanobacterial peptide toxins*, s. 412. IARC, 2010. ISBN 9789283215943. Teoksen verkkoversio.

Aiheesta muualla
----------------

* PubChem: Nodularin
* KEGG: Nodularin
* Toxin and Toxin Target Database (T3DB): Nodularin-R