|  |
| --- |
| Sulindaakki |
| Sulindaakki |
| **Systemaattinen (IUPAC) nimi** |
| 2-[(3Z)-6-fluori-2-metyyli-3-[(4-metyylisulfinyylifenyyli)metylideeni]inden-1-yyli]etikkahappo |
| **Tunnisteet** |
| CAS-numero | 38194-50-2 |
| ATC-koodi | M01AB02 |
| PubChem | 1548887 |
| DrugBank | DB00605 |
| **Kemialliset tiedot** |
| Kaava | C20H17FO3S |
| Moolimassa | 356,406 |
| SMILES | Etsi tietokannasta: eMolecules, PubChem |
| **Fysikaaliset tiedot** |
| Sulamispiste | 182–185 °C (hajoaa) |
| Liukoisuus veteen | 3 g/l |
| **Farmakokineettiset tiedot** |
| Hyötyosuus | 90 % |
| Proteiinisitoutuminen | 93 % |
| Metabolia | glukuronaatio maksassa |
| Puoliintumisaika | 8 (16) h |
| Ekskreetio | inaktiivisena virtsaan |
| **Terapeuttiset näkökohdat** |
| Raskauskategoria | ? |
| Reseptiluokitus | 
 |
| Antotapa | Oraalinen |

**Sulindaakki** (C20H17SO3F) on indolyyliryhmän sisältävä sulfoksideihin kuuluva lääkeaine. Yhdisteellä on kipua lievittäviä ja kuumetta alentavia vaikutuksia ja sitä käytetään tulehduskipulääkkeenä muun muassa nivelreuman hoidossa. Lääketehdas MSD toi joitakin vuosia valmistetta Suomeen nimellä *Clinoril*.

Kemialliset ja fysikaaliset ominaisuudet
----------------------------------------

Huoneenlämpötilassa sulindaakki on keltaista kiteistä jauhetta, joka ei käytännöllisesti katsoen liukene veteen happamissa olosuhteissa, mutta paremmin neutraaleihin tai emäksisiin liuoksiin. Yhdiste liukenee etanoliin, metanoliin ja pienissä määrin etyyliasetaattiin.

Vaikutusmekanismi ja käyttö
---------------------------

Sulindaakki on aihiolääke, joka pelkistyy elimistössä aktiiviseksi sulfidijohdannaiseksi. Aktiivisen johdannaisen lisäksi muodostuu myös kipulääkkeenä inaktiivisia metaboliitteja kuten sulfoni ja hydroksyloituja johdannaisia. Sulindaakin aktiivinen sulfidimetaboliitti on syklo-oksigenaasientsyymien inhibiittori eli niin kutsuttu COX-inhibiittori. Syklo-oksigenaasientsyymin toiminnan estyessä prostaglandiinien biosynteesi estyy, mikä lievittää tulehdustilaa elimistössä. Kivunlievityksessä sulindaakin teho on indometasiiniin verrattava, mutta tulehdusta vähentävät vaikutukset ovat heikompia, joskin pitempivaikutteisia. Sulindaakkia voidaan käyttää lievän tai keskivaikean kivun lievittämiseen nivelreumaa, nivelrikkoa tai kihtiä sairastavilla potilailla.

Tavallinen annostus sulindaakilla on 100–200 mg kahdesti päivässä, kun se indometasiinilla on 25–50 mg kahdesti tai kolmesti. Valmiste imeytyy suun kautta otettuna ruoansulatuskanavasta yli 90-prosenttisesti. Lääke metaboloituu maksassa ja inaktiiviset hajoamistuotteet erittyvät osittain virtsaan, osittain ulosteeseen.

Haittavaikutukset
-----------------

Tyypillisimpiä sulindaakin aiheuttamia haittavaikutuksia ovat ruuansulatuskanavan oireet kuten huonovointisuus, vatsakipu ja ummetus. Muihin tulehduskipulääkkeisiin verrattuna riski vatsahaavan saamiseen on alhaisempi. Lääkeaine voi aiheuttaa myös päänsärkyä ja huimausta. Allergiset iho-oireet ovat harvinaisia, joskin hitaasti ilmaantuvia ja toisinaan vakavia, jopa Stevens-Johnsonin oireyhtymä on kuvattu. Maksaan ja haimaan kohdistuu lääkkeestä muita tulehduskipulääkeitä pahempaa rasitusta pitkän puoliintumisajan ja enterohepaattisen kierron vuoksi. Maksaan kohdistuvat sivuvaikutukset ovat sulindaakillakin silti harvinaisempia kuin parasetamolilla. On huomattava, että aktiivisen aineenvaihduntatuotteen puoliintuminen on puolta hitaampi kuin aihiovalmisteen.

On todettu, että rotilla osa sulindaakista erittyy maitoon. Ihmiskokeilla asiaa ei ole varmistettu. Käyttöä raskauden ja imetyksen aikana ei suositella Yhdysvalloissakaan, missä lääkettä on reseptivalmisteena saatavissa.

Synteesi
--------

Suilndaakkisynteesin lähtöaine on 2-metyyli-3-(p-fluorifenyyli)propaanihappo, joka syklisoituu polyfosforihapon vaikutuksesta indanonijohdannaiseksi. Tämä on molekyylinsisäinen Friedel–Crafts-asylointi. Reformatski-reaktio indanonijohdannaisen ja metyylibromiasetaatin välillä sinkin läsnä ollessa muodostaa tertiäärisen alkoholin, josta p-tolueenisulfonihapon vaikutuksesta eliminoituu vettä ja muodostuu alkeeni. Muodostuvan tuotteen orto-asemassa aromaattiseen bentseenirenkaaseen nähden sijaitseva protoni on suhteellisen hapan ja yhdiste reagoi kondensaatioreaktiolla emäksisissä olosuhteissa p-tiometyylibentsaldehydin kanssa. Emäksenä käytetään natriummetoksidia. Emäksisissä olosuhteissa tapahtuu myös esteriryhmän hydrolyysi. Reaktion viimeisessä vaiheessa hapetetaan tioryhmä sulfoksidiryhmäksi natriumperjodaatilla.

Lähteet
-------

1. 1 2 3  Susan Budavari (päätoim.): *Merck Index*, s. 1536-1537. 12th Edition. Merck & Co. 1996. ISBN 0911910-12-3. (englanniksi)
2. 1 2 3 4 5 6 7 8  David A. Williams, William O. Foye, Thomas L. Lemke: *Foye's principles of medicinal chemistry*, s. 1007-1008. Lippincott Williams & Wilkins, 2012. ISBN 99781609133450. Kirja Googlen teoshaussa (viitattu 15.9.2014). (englanniksi)
3. 1 2 3 4  Mauno Airaksinen: "35. Antipyreettiset analgeetit", *Farmakologia ja Toksikologia*, s. 379–380. Kandidaattikustannus Oy, 1982. ISBN 951-99395-7-1.
4. 1 2 3  Sulindac *DrugBank*. Viitattu 15.9.2014. (englanniksi)
5. 1 2  Jeffrey K. Aronson: *Meyler's Side Effects of Analgesics and Anti-Inflammatory Drugs*, s. 359-361. Elsevier, 2009. ISBN 978-0444532732. Kirja Googlen teoshaussa (viitattu 15.9.2014). (englanniksi)
6. 1 2  Elmar Friderichs, Thomas Cristoph & Helmut Buschmann: *Analgesics and Antipyretics, 2. Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs. Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry.*, John Wiley & Sons, New York, 2011, Viitattu 15.9.2014 (englanniksi)
7. ↑  Sulindac *Drugs.com*. The American Society of Health-System Pharmacists. Viitattu 15.9.2014. (englanniksi)
8. ↑  Daniel Lednicer: *Strategies for Organic Drug Synthesis and Design*, s. 91. John Wiley & Sons, 2009. ISBN 978-0-470-39959-0. Kirja Googlen teoshaussa (viitattu 15.9.2014). (englanniksi)

Tulehduskipulääkkeet

* Aspiriini
* Diflunisaali
* Diklofenaakki
* Flurbiprofeeni
* Ibuprofeeni
* Indometasiini
* Ketoprofeeni
* Ketorolaakki
* Mefenaamihappo
* Meloksikaami
* Naprokseeni
* Piroksikaami
* Rofekoksibi
* Selekoksibi
* Sulindaakki
* Valdekoksibi