GPC-reseptoreihin lukeutuvan ihmisen adenosiinireseptorin A2A rakenne (PDB: 3EML). Reseptori on solukalvossa ja kuvan yläosa on solun ulkopuolinen alue ja alaosa sisäpuolinen.
**G-proteiinikytkentäiset reseptorit** eli **GPC-reseptorit** tai **GPCR**:t ovat solukalvon läpäiseviä reseptoreita, jotka ovat solun sisäpuolella kytköksissä johonkin G-proteiiniin. GPCR:t koostuvat seitsemästä solukalvon läpäisevästä α-kierteestä. GPCR:t sitovat solun ulkopuolella niille ominaisen ligandin, kuten välittäjäaineen, joka saa reseptorin G-proteiinin irtoamaan ja vaikuttamaan sille ominaisiin entsyymeihin tai ionikanaviin, jotka taas vaikuttavat edelleen solun eri toimintoihin. Eräs esimerkki GPCR:stä ovat serotoniinireseptorit, joiden ominainen ligandi on serotoniini. Monet lääkkeet toimivat vaikuttamalla GPCR:iin.

Rakenne
-------

GPCR:t ovat upottautuneet solujen kaksoislipidikalvoihin, kuten solukalvoon. GPCR:t ovat yleensä 350–400 aminohapon pituisia peptidiketjuja, mutta joissakin on jopa 1100 aminohappoa. Ketju muodostaa 7 kalvon läpäisevää α-kierrettä. Solukalvossa ollessaan GPCR:n peptidiketjun N-terminaali on solun ulkopuolella ja C-terminaali sisäpuolella. N-terminaalissa ja mahdollisesti sen lähialueella on reseptorin ligandin (esimerkiksi välittäjäaineen) sitova alue eli ortosteerinen alue. C-terminaalissa on G-proteiinin sitova proteiinidomeeni. Yleensä GPCR:t ovat solukalvoissa kahden GPCR:n pareina eli proteiinidimeereinä.

Kaavakuva solukalvossa olevasta GPCR:stä. Tummanharmaa on solukalvo, jonka yläpuoli on solun ulkopuolinen osa ja alapuoli solun sisäinen. NH3+ on N-terminaali ja C-terminaali on ketjun toisessa päässä (C4-kohdassa). Vaaleanharmaat ovat α-kierteitä, jotka numeroidaan N-terminaalista lukien usein seuraavasti: I, II, III, IV, V, VI ja VII.

Toiminta
--------

Kolmiulotteinen malli jostakin adenylaattisyklaasiin vaikuttavan GPCR:n toiminnasta:  

**A**: hormoni sitoutuu GPCR:ään (punainen), joka on solukalvossa (harmaa).  

**B**: solukalvoon ankkuroitunut G-proteiini (sini-keltainen) liittyy GPCR:ään.  

**C**: G-proteiinin α-yksikköön (keltainen) liittyy GTP GDP:n tilalle.  

**D**: GTP:n sitova α-yksikkö irtoaa βγ-yksiköstä ja saa adenylaattisyklaasin (vihreä) tuottamaan toisiolähettinä toimivaa cAMP:tä.
Solukalvoon kiinnittyneen GPCR:än solun sisäpuolisessa osassa voi olla kiinni G-proteiini ennen kuin GPCR sitoo agonistin (välittäjäaineen tai vastaavan aineen), muttei välttämättä. G-proteiinit ovat solukalvoon ankkuroituneita heterotrimeereitä: ne koostuvat kolmesta proteiinista: α- β- ja γ-yksiköstä. G-proteiinit ovat GTPaaseja, eli ne hajottavat guanosiinitrifosfaattia (GTP) guanosiinidifosfaatiksi (GDP). G-proteiinin α-yksikkö voi sitoa GDP:n.

Kun GPCR sitoo agonistin, GPCR:n kolmiulotteinen muoto (konformaatio) muuntuu, jolloin sen sitoman G-proteiinin GDP irtoaa ja tilalle liittyy GTP. Tällöin G-proteiini irtoaa GPCR:stä ja G-proteiini hajoaa kahteen osaan: GTP:n sitovaksi α-yksiköksi (GTP-α-kompleksiksi) sekä β- ja γ-yksiköiden yhdistelmäksi (βγ-kompleksiksi). Nämä kompleksit voivat diffusoitua solukalvon sisäpintaa pitkin ja liittyä erilaisiin entsyymeihin ja ionikanaviin lisäten tai vähentäen niiden toimintaa. Se, että kasvaako vai väheneekö toiminta, riippuu G-proteiinista. Vanhentuneen tutkimustiedon mukaan vain GTP-α-kompleksi vaikuttaa entsyymeihin tai ionikanaviin, mutta todellisuudessa kummatkin, GTP-α ja βγ, voivat vaikuttaa niihin. G-proteiinien vaikutuskohteena – G-proteiinityypistä riippuen – ovat yleensä adenylaattisyklaasi, fosfolipaasi C, kalsiumionikanavat, kaliumionikanavat, RhoA-kinaasi, Rho-kinaasi tai MAP-kinaasi.

Agonistin reseptorin kautta välittämä signaali voimistuu, sillä yksittäinen GPCR voi agonistin sitoessaan aktivoida vuorotellen monta G-proteiinia. G-proteiinien vaikutuskohteena olevat entsyymit taas voivat tuottaa monia toisioläheteiksi kutsuttuja aineita, jotka kohdistavat vaikutuksensa joihinkin solun osiin. Monien toisiolähettien muodostuminen monistaa signaalia entisestään.

GPCR:n C-terminaalin ja muiden reseptorin solun sisäpuolella olevien seriinien ja treoniinien fosforylaatio erilaisten kinaasien toimesta voi heikentää GPCR:n toimintaa. Periaatteessa GPCR lopettaa toimintansa kokonaan agonistin irrotessa reseptorista. Monet GPCR:t voivat tosin aktivoitua spontaanisti ilman agonistia. Tätä kutsutaan konstitutiiviseksi aktiivisuudeksi ja siihen perustuu esimerkiksi käänteisagonistien toiminta. G-proteiinin aktiivisuus taas loppuu kun α-yksikkö lopulta hydrolysoi GTPaasiaktiivisuudellaan GTP:n GDP:ksi ja α-yksikko liittyy takaisin βγ-kompleksiin. α-yksikköön voi sitoutua erilaisia säätelijäproteiineja, jotka hidastavat tai nopeuttavat GTP:n hydrolyysiä.

Luokittelu
----------

### A–F-ryhmät

A–F-luokittelu on eräs laajimmin käytetyistä GPCR:ien luokittelujärjestelmistä. Siinä GPCR:t jaetaan seitsemään ryhmään niiden rakenteen samankaltaisuuden perusteella. Kullakin ryhmällä on kirjainsymboli A, B, C, D, E, F tai O. Nämäkin ryhmät voidaan jakaa vieläkin pidemmälle eri alaryhmiin. Kolakowski keksi A–F-luokittelun vuonna 1994. Internetin GPCRdb-tietokanta perustuu tähän luokitteluun.

#### A-ryhmä

A-ryhmä eli rodopsiinin kaltainen reseptoriperhe – tähän ryhmään kuuluu eniten tunnettuja GPCR:iä. A-ryhmän reseptoreissa N-terminaalinen proteiinidomeeni on verrattain lyhyt. Siksi se sisältää ligandin sitovan ortosteerisen alueen vain osittain. Ligandia sitova alue sijoittuu osin myös α-kierteisiin III, VI ja VIII.

A-ryhmään kuuluvat muun muassa:

* adenosiinireseptorit
* adrenoreseptorit
* anafylatoksiinireseptorit
* angiotensiinireseptorit
* apeliinireseptorit
* bradykiniinireseptorit
* dopamiinireseptorit
* endoteliinireseptorit
* epoprostenolireseptori
* FFA-reseptorit (esteröitymättömien rasvahappojen reseptorit)
* FSH-reseptori (follitropiini-reseptori)
* galaniinireseptorit
* gastriinia vapauttavan peptidin reseptori
* gonadotropiinireseptorit
* greliinireseptori
* histamiinireseptorit
* kannabinoidireseptorit
* kemokiinireseptorit
* kisspeptiini 1:n reseptori
* kolekystokiniinireseptorit
* leukotrieenireseptorit
* LH-reseptori (luteinisoivan hormonin reseptori)
* lysofosfatidireseptorit
* melaniinia konsentroivan hormonin reseptorit (MCH1 ja MCH2)
* melanokortiinireseptorit
* melatoniinireseptorit
* motiliinireseptori
* muskariiniset asetyylikoliinireseptorit (mAChR)
* neuromediinireseptorit
* neuropeptidi Y -reseptorit
* neurotensiinireseptorit
* niasiinireseptorit
* oksitosiinireseptori
* opioidireseptorit
* oreksiinireseptorit
* prostaglandiinireseptorit
* purinergiset reseptorit
* relaksiinireseptorit
* rodopsiini
* serotoniinireseptorit
* sfingosiini-1-fosfaatin reseptori
* somatostatiinireseptorit
* takykiniinireseptorit
* trombiinireseptorit
* tromboksaanireseptorit
* urotensiini II -reseptori
* vasopressiinireseptorit

#### B-ryhmä

B-ryhmä eli sekretiinin kaltainen reseptoriperhe – nämä ovat rakenteellisesti A-ryhmän kaltaisia, mutta niissä on yleensä pidempi N-terminaalinen proteiinidomeeni, joka tuottaa neljästä β-levystä koostuvan proteiinidomeenin. N-terminaalin pituus on yleensä noin 120 aminohappoa. B-ryhmän reseptorien ligandit ovat peptideitä, josta esimerkki on kortikotropiini.

B-ryhmään kuuluvat muun muassa kalsitoniinireseptori, kalsitoniinireseptorin kaltainen proteiini (CACLR tai CRLR), kortikoliberiinireseptorit 1 (CRF1) ja 2 (CRF2), glukagonireseptori, GLP-1-reseptori, GLP-2-reseptori, mahan inhibitorisen polypeptidin reseptori (GIPR), somatoliberiinireseptori (GHRH), vasoaktiivisen suolipeptidin reseptorit eli VIP-reseptorit 1 (VPAC1) ja 2 (VPAC2), PACAP-reseptori (PAC1R), lisäkilpirauhashormonireseptorit 1 (PTH1R) ja 2 (PTH2R) sekä sekretiinireseptori.

#### C-ryhmä

C-ryhmän GPCR:t eroavat muista GPCR-perheistä siinä, että ne ilmenevät kahden C-ryhmän reseptorin pareina, eli homo- tai heterodimeereinä, ja niissä on pidempi N-terminaali, joka tuottaa kärpäsloukkua muistuttavan proteiinidomeenin (eng. *venus flytrap domain*, lyhenne *VFT*). N-terminaalinen VFT sisältää ligandia sitovan ortosteerisen kohdan kokonaisuudessaan, eikä vai osittain. VFT vaihtelee auki ja kiinni olevan konformaation välillä. Reseptorin aktivoivat agonistit yleensä vakauttavat kiinni olevaa muotoa ja antagonistit auki olevaa. Reseptorien dimerisaatio tapahtuu VFT:n välityksellä.

C-ryhmään kuuluvat muun muassa metabotrooppiset glutamaattireseptorit (mGluR), GABAA-reseptori, GABAB-reseptori, kalsiumia aistiva reseptori ja tyypin 1–3 makureseptorit.

#### D–F ja O-ryhmät

D-ryhmään kuuluvia reseptoreita on vain sienissä. Esimerkkejä näistä ovat Ste2- ja Ste3-reseptorit. E-ryhmään kuuluvat cAMP-reseptorit, joita on limasienissä. F-ryhmään kuuluvat muun muassa frizzled- ja smoothened-reseptorit, joita on eläimissä.

O-ryhmään kuuluvat muut (eng. *other*) GCPR:ien kaltaiset proteiinit, joissa on siis 7 kaksoiskalvon läpäisevää α-kierrettä, joiden ei kuitenkaan tiedetä sitoutuvan G-proteiineihin.

### GRAFS

GRAFS-luokittelun keksivät Schiöth ja kollegat vuonna 2005. Siinä GPCR:t jaetaan viiteen ryhmään: glutamaatti- (G), rodopsiini- (R), adheesio- (A), frizzled- (F) ja sekretiinireseptorien (S) reseptoriperheisiin niiden sukulaisuussuhteen eli fylogenian perusteella.

Lähteet
-------

1. 1 2 3 4 5 6  HP Rang et al: *Rang and Dale's pharmacology*, s. 27–39. 8. painos. Elsevier, 2016. ISBN 9780702053627.
2. 1 2 3 4  G Hu, T Mai, C Chen: Visualizing the GPCR network: classification and evolution.  *Scientific Reports*, 2017, 7. vsk, nro 1, s. 15495. doi:10.1038/s41598-017-15707-9. ISSN 2045-2322. Artikkelin verkkoversio.
3. 1 2  MN Davies et al: On the hierarchical classification of G protein-coupled receptors.  *Bioinformatics*, 2007, 23. vsk, nro 23, s. 3113–3118. doi:10.1093/bioinformatics/btm506. ISSN 1367-4803. Artikkelin verkkoversio.
4. ↑  LF Kolakowski: GCRDb: a G-protein-coupled receptor database.  *Receptors & Channels*, 1994, 2. vsk, nro 1, s. 1–7. PubMed:8081729. ISSN 1060-6823.
5. 1 2  HB Schiöth, R Fredriksson: The GRAFS classification system of G-protein coupled receptors in comparative perspective.  *General and Comparative Endocrinology*, 2005, nro 1, s. 94–101. doi:10.1016/j.ygcen.2004.12.018. ISSN 0016-6480. Artikkelin verkkoversio.
6. 1 2 3  S Lee, JM Booe, AA Pioszak: Structural insights into ligand recognition and selectivity for class A, B, and C GPCRs.  *European journal of pharmacology*, 2015, 763. vsk, s. 196–205. PubMed:25981303. doi:10.1016/j.ejphar.2015.05.013. ISSN 0014-2999. Artikkelin verkkoversio.
7. ↑  SM Foord et al: International union of pharmacology. XLVI. G protein-coupled receptor list.  *Pharmacological Reviews*, 2005, 57. vsk, nro 2, s. 279–288. PubMed:15914470. doi:10.1124/pr.57.2.5. ISSN 0031-6997. Artikkelin verkkoversio.
8. ↑  G Liapakis et al: Family B G Protein-coupled Receptors and their Ligands: From Structure to Function.  *Current Medicinal Chemistry*, 2017, 24. vsk, nro 31. doi:10.2174/0929867324666170303162416. Artikkelin verkkoversio.
9. 1 2  A Ellaithy et al: Structural and biophysical mechanisms of class C G protein-coupled receptor function.  *Trends in Biochemical Sciences*, 2020, 45. vsk, nro 12, s. 1049–1064. PubMed:32861513. doi:10.1016/j.tibs.2020.07.008. ISSN 0968-0004. Artikkelin verkkoversio.
10. ↑  V Velazhahan et al: Structure of the class D GPCR Ste2 dimer coupled to two G proteins.  *Nature*, 2021, 589. vsk, nro 7840, s. 148–153. PubMed:33268889. doi:10.1038/s41586-020-2994-1. ISSN 1476-4687. Artikkelin verkkoversio.
11. ↑  E Horst et al: A novel chemogenomics analysis of G protein-coupled receptors (GPCRs) and their ligands: a potential strategy for receptor de-orphanization.  *BMC Bioinformatics*, 2010, 11. vsk, nro 316. PubMed:20537162. doi:10.1186/1471-2105-11-316. ISSN 1471-2105. Artikkelin verkkoversio.

Aiheesta muualla
----------------

* GPCRdb - GPCR-tietokanta