|  |
| --- |
| Metformiini |
| Metformiini |
| Metformiini |
| **Systemaattinen (IUPAC) nimi** |
| *N*,*N*-dimetyyli-imidodikarbonimiinidiamidi |
| **Tunnisteet** |
| CAS-numero | 657-24-9 |
| ATC-koodi | A10BA02 |
| PubChem CID | 4091 |
| DrugBank | APRD01099 |
| **Kemialliset tiedot** |
| Kaava | C4H11N5 |
| Moolimassa | 129.164 g/mol165.63 g/mol (hydrokloridi) |
| Synonyymit | 1,1-dimetyylibiguanidi |
| **Farmakokineettiset tiedot** |
| Hyötyosuus | 50–60 % paaston aikana |
| Metabolia | Ei |
| Puoliintumisaika | 1,7–3 tuntia |
| Ekskreetio | Renaalinen |
| **Terapeuttiset näkökohdat** |
| Raskauskategoria | C(AU) B(US)  |
| Reseptiluokitus | POM (UK) ?-only(US)  |
| Antotapa | Oraalinen |

**Metformiini** on suun kautta otettava biguanideihin kuuluva diabeteslääke. Sitä käytetään aikuistyypin diabeteksen ensisijaisena lääkkeenä, erityisesti ylipainoisilla, mutta ei potilailla, joilla munuaisten toiminta on häiriintynyt. minkä lisäksi on näyttöä siitä, että se on ainoa täysin turvallinen diabeteslääke sydämen vajaatoiminnasta kärsiville.

Poikkeavan vaikutusmekanisminsa ansiosta metformiini ei aiheuta hypoglykemiaa, mutta alkoholin kanssa käytettynä hypoglykemiaa saattaa esiintyä. Erityisesti suurten alkoholimäärien nauttiminen sen kanssa voi olla hengenvaarallista. Metformiini on maailman käytetyin diabeteslääke*lähde?* ja toinen Maailman terveysjärjestön olennaisten lääkkeiden luettelossa esiintyvistä diabeteslääkkeistä (toinen on glibenklamidi).

Historia
--------

Biguanidit, joihin kuuluvat myös käytöstä poistetut fenformiini ja buformiini, ovat peräisin rohtovuohenherneestä (*Galega officinalis*), jonka diabetes mellituksen oireita vähentävät ominaisuudet on tunnettu jo vuosisatoja. Tieteellisessä kirjallisuudessa metformiini kuvailtiin vuonna 1957. Suomessa ensimmäinen metformiinivalmiste *Glucophage* sai myyntiluvan vuonna 1967.*lähde?*

Käyttö
------

Metformiinin pääasiallinen käyttötarkoitus on aikuistyypin diabeteksen hoito etenkin kahdella erityisryhmällä: ylipainoisilla, koska se voi auttaa laihduttamisessa, ja insuliiniresistenssistä kärsivillä potilailla, koska se parantaa solujen insuliinivastetta. Metformiinin on todistettu vähentävän ylipainoisten diabeetikkojen kardiovaskulaarisia komplikaatioita. Se myös laskee hiukan LDL-kolesterolin sekä triglyseridien määriä. Toisin kuin sulfonyyliureat metformiini yksinään ei aiheuta hypoglykemiaa.*lähde?* Raskaan liikunnan yhteydessä sitä on mainittu esiintyvän, mutta tämäkin on erittäin harvinaista.

Metformiinia on myös alettu käyttää munasarjojen monirakkulaoireyhtymän, ei-alkoholiperäisen rasvamaksan sekä ennenaikaisen murrosiän hoidossa kaikissa kolmessa esiintyvän insuliiniresistenssin vuoksi. Nämä hoidot ovat kuitenkin vielä toistaiseksi kokeellisia.

Metformiini voi vähentää epätyypillisten antipsykoottien aiheuttamaa painon nousua ja ehkäisee tehokkaasti esimerkiksi olantsapiinin aiheuttamaa insuliiniresistenssiä.

Metformiinin käytön on todettu vähentävän diabeetikoiden riskiä sairastua ja kuolla erilaisiin, heille tyypillisiin syöpiin, kuten suolisto-, haima-, maksa- ja kohdun syövät sekä imusolmukesyöpä.

Vasta-aiheet
------------

Metformiini on kontraindikoitu potilailla, joilla on kohonnut asidoosin riski, esimerkiksi munuaisvian (kreatiniinitaso yli 150 μmol/l,), hengityselimistön toimintahäiriön tai maksavian takia. Sydämen vajaatoimintaa pidettiin pitkään myös kontraindikaationa metformiinin käytölle, mutta vuonna 2007 systemaattinen kirjallisuuden arviointi osoitti, että metformiini onkin päinvastoin sydämen vajaatoiminnasta kärsiville turvallinen diabeteslääke.

Metformiinin käyttö suositellaan lopetettavan ennen mitä tahansa radiologista kuvausta jossa käytetään jodipitoista varjoainetta, sillä varjoaine häiritsee munuaisten toimintaa, jolloin metformiini kumuloituu elimistöön. Metformiinihoitoa suositellaan jatkettavan vasta 48 tunnin kuluttua varjoaineen antamisen jälkeen, jos munuaisten toiminta on normalisoitunut.

Haittavaikutukset
-----------------

### Maitohappoasidoosi

Vakavin haittavaikutus on maitohappoasidoosi, jonka voi aiheuttaa metformiinin käyttö samalla kuin maksan tai munuaisten toiminta on vähentynyt. Metformiinin tavoin biguanideihin kuuluva fenformiini poistettiin käytöstä, koska siihen liittyy korkeampi maitohappoasidoosin riski (jopa 60 tapausta miljoonaa potilasvuotta kohden). Metformiini on fenformiinia turvallisempaa ja sen kanssa maitohappoasidoosin riski onkin käytännössä olematon, ellei ole olemassa riskiä kasvattavia tekijöitä (yli 60 vuoden ikä, suuret metformiiniannokset, sydänvika, maksavika, munuaisvika, ketoasidoosi, leikkaus tai leikkauksesta toipuminen, hengitysvaikeuksia, humalatila tai paasto).
On havaittu, että lääkärit jättävät usein huomiotta riskin, jonka edellä mainitut tekijät muodostavat yhdessä metformiinin käytön kanssa, mutta maitohappoasidoosi on silti hyvin harvinaista. Kuolleisuus on hyvin korkea ilman välitöntä hoitoa. Oksentelu ja vatsakipu, joita seuraavat lihaskouristukset, yleinen huonovointisuus ja voimakas väsymys voivat viitata kehittyvään asidoosiin (diabeettinen ketoasidoosi tai maitohappoasidoosi). Tällöin tulisi lääkkeen käyttö lopettaa välittömästi ja ottaa yhteyttä lääkäriin.

### Ruoansulatusjärjestelmä

Metformiinin yleisimmät haittavaikutukset ovat gastrointestinaalisia, kuten ripuli, krampit, pahoinvointi ja oksentaminen. Metformiinin käyttö aiheuttaa näitä oireita useammin kuin muut diabeteslääkkeet. 286 koehenkilön kliinisessä kaksoissokkotutkimuksessa 53,2 % 141:stä välittömästi vapautuvaa metformiinia saaneista raportoi kärsineensä ripulista ja 25,5 % pahoinvoinnista tai oksentelusta, plasebon saaneista vain 11,7 % ja 8,3 %.

Gastrointestinaaliset oireet voivat olla erittäin epämiellyttäviä potilaille. Niitä esiintyy yleensä lähinnä hoidon alussa tai annostusta nostettaessa. Oireita voidaan usein välttää aloittamalla hoito matalalla annostuksella (1–1,7 grammaa päivässä) ja nostamalla sitä hitaasti, jos ollenkaan. Ruoansulatusjärjestelmän oireet ovat harvinaisempia pitkäaikaisen ja tasaisen hoidon jälkeen.

Metformiinin pitkäaikainen käyttö on liitetty kohonneeseen homokysteiinitasoon, joka saattaa lisätä sydän- ja verisuonitautien riskiä, sekä B12-vitamiinin imeytymisen heikentymiseen. Korkeat annokset ja/tai pitkäaikainen käyttö voivat johtaa B12-vitamiinin puutokseen, ja jotkut tutkijat suosittelevatkin vitamiinitason tarkkailua tai puutoksen ennaltaehkäisyä.

Hormonitasapaino
----------------

Joidenkin raporttien mukaan metformiini saattaa laskea tyreotropiinin määrää hypotyreoosipotilailla aiheuttamatta kuitenkaan hypertyreoosin oireita tai muutoksia tyroksiinin määrässä. Mekanismia ei vielä tunneta.

Yliannostus
-----------

Tahallisten ja tapaturmaisten metformiiniyliannostusten vertailussa havaittiin, että vakavat haittavaikutukset olivat harvinaisia, tosin vanhuksilla riski on korkeampi. Edes 85 gramman annos ei välttämättä ole tappava, sillä se ei aiheuta hypoglykemiaa. Maitohappoasidoosin riski kuitenkin kasvaa merkittävästi. Metformiiniyliannostuksen hoidossa tuleekin tarkkailla happo-emäs-, elektrolyytti- ja sokeritasapainoa. Mikäli asidoosi kehittyy vaikeaksi, hemodialyysi voi tulla kysymykseen metformiinin ja maitohappojen poistamiseksi.

Farmakodynamiikka
-----------------

Metformiinin verensokeria alentava vaikutus perustuu ensisijaisesti maksan glukoosituotannon alentamiseen estämällä glukoneogeneesiä. Tyypillisen aikuistyypin diabeetikon maksassa tapahtuu glukoneogeneesiä kolme kertaa tavallista enemmän; metformiinihoito vähentää tästä yli kolmanneksen. Glukoneogeneesiä vähentävä vaikutus johtuu metformiinin aktivoimasta AMPK-entsyymistä (adenosiinimonofosfaatin aktivoima proteiinikinaasi).  AMPK:n aktivaatio johtaa maksassa solunsisäisen SHP-transkriptiotekijän välityksellä glukoneogeneesistä vastaavien geenien ekspression estoon.
Metformiini myös lisää perifeeristen kudosten (erityisesti lihassolujen) herkkyyttä insuliinille lisäämällä glukoosin soluunottoa sekä hyväksikäyttöä, vähentää rasvahappojen oksidaatiota ja hidastaa glukoosin imeytymistä ruoansulatuskanavasta.

Farmakokinetiikka
-----------------

Metformiinin imeytyminen on hitaahkoa ja saattaa kestää jopa kuusi tuntia. Se ei metaboloidu, vaan erittyy sellaisenaan virtsaan 2–3 tunnin puoliintumisajalla. Viimeiset viitisen prosenttia eliminoituvat hyvin hitaasti, puoliintumisaika kasvaa 9–17 tuntiin.

Interaktiot
-----------

Histamiinin H2-reseptorin salpaaja simetidiini aiheuttaa metformiinin plasmapitoisuuden nousua kilpailemalla sen kanssa munuaistiehyiden kuljetusmekanismeista.

Valmisteet
----------

Metformiinihydrokloridia myydään Suomessa seuraavilla nimillä (suluissa markkinoija):

* Diformin Retard[vanhentunut linkki] 500, 750 ja 1000 mg depottabletit (Leiras)
* Glucophage[vanhentunut linkki] 500 ja 1000 mg (Merck)
* Metforem (Arkistoitu – Internet Archive) 500 ja 750 mg depottabletit (Orion)
* Metformin Alpharma[vanhentunut linkki] 500 ja 850 mg (Alpharma)
* Metformin Teva[vanhentunut linkki] 1000 mg (Teva)
* Metgol[vanhentunut linkki] 500 ja 850 mg (Algol)
* Oramet-Hexal[vanhentunut linkki] 500, 850 ja 1000 mg (Hexal)

Lähteet
-------

1. ↑  Clinical Guidelines Task Force, International Diabetes Federation (2005). Malline:PDFlink. In: *Global Guideline for Type 2 Diabetes*. Brussels: International Diabetes Federation, 35–8. Retrieved on November 6, 2007.
2. 1 2  Eurich DT, McAlister FA, Blackburn DF, *et al.* (2007). "Benefits and harms of antidiabetic agents in patients with diabetes and heart failure: systematic review". *BMJ* **335** (7618): 497. doi:10.1136/bmj.39314.620174.80. PMID 17761999.
3. ↑  Tampereen lääketieteen kandidaattiseura (Arkistoitu – Internet Archive)
4. ↑  Witters L (2001). "The blooming of the French lilac". *J Clin Invest* **108** (8): 1105–7. doi:10.1172/JCI14178. PMID 11602616.  Malline:PMC
5. ↑  Ungar G, Freedman L, Shapiro S (1957). "Pharmacological studies of a new oral hypoglycemic drug". *Proc Soc Exp Biol Med* **95** (1): 190–2. PMID 13432032.
6. ↑  Stumvoll M, Nurjhan N, Perriello G, Dailey G, Gerich JE (1995). "Metabolic effects of metformin in non-insulin-dependent diabetes mellitus". *N Engl J Med* **333** (9): 550–4. doi:10.1056/NEJM199508313330903. PMID 7623903.
7. ↑   "Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group"  (1998). *Lancet* **352** (9131): 854–65. doi:10.1016/S0140-6736(98)07037-8. PMID 9742977.
8. 1 2  Bolen S, Feldman L, Vassy J, *et al* (2007). "Systematic review: comparative effectiveness and safety of oral medications for type 2 diabetes mellitus". *Ann Intern Med* **147** (6): 386–99. PMID 17638715.
9. ↑  DiPiro, Joseph T.; Talbert, Robert L.; Yee, Gary C.; Matzke, Gary R.; Wells, Barbara G.; Posey, L. Michael (2005). *Pharmacotherapy: a pathophysiologic approach*. New York: McGraw-Hill. ISBN 0071416137.
10. ↑  Lord JM, Flight IHK, Norman RJ (2003). "Metformin in polycystic ovary syndrome: systematic review and meta-analysis". *BMJ* **327** (7421): 951–3. doi:10.1136/bmj.327.7421.951. PMID 14576245.
11. ↑  Marchesini G, Brizi M, Bianchi G, Tomassetti S, Zoli M, Melchionda N (2001). "Metformin in non-alcoholic steatohepatitis". *Lancet* **358** (9285): 893–4. doi:10.1016/S0140-6736(01)06042-1. PMID 11567710.
12. ↑  Ibáñez L, Ong K, Valls C, Marcos MV, Dunger DB, de Zegher F (2006). "Metformin treatment to prevent early puberty in girls with precocious pubarche". *J. Clin. Endocrinol. Metab.* **91** (8): 2888–91. doi:10.1210/jc.2006-0336. PMID 16684823.
13. ↑
14. ↑  Metformin may reduce cancer mortality risk *medicalxpress.com*. Viitattu 18.4.2016.
15. ↑  Jones G, Macklin J, Alexander W (2003). "Contraindications to the use of metformin". *BMJ* **326** (7379): 4–5. doi:10.1136/bmj.326.7379.4. PMID 12511434.
16. ↑  Thomsen HS, Morcos SK (2003). "Contrast media and the kidney: European Society of Urogenital Radiology (ESUR) guidelines". *Br J Radiol* **76** (908): 513–8. doi:10.1259/bjr/26964464. PMID 12893691.
17. ↑
18. ↑
19. ↑
20. ↑
21. ↑
22. ↑   (October 2004) *Drug Facts and Comparisons 2005*, 59th edition, Lippincott Williams & Wilkins. ISBN 1-57439-193-3.
23. ↑  Wulffele MG, Kooy A, Lehert P, Bets D, Ogterop JC, Borger van der Burg B, Donker AJ, Stehouwer CD. (Nov 2003). "Effects of short-term treatment with metformin on serum concentrations of homocysteine, folate and vitamin B12 in type 2 diabetes mellitus: a randomized, placebo-controlled trial". *J Intern Med* **254** (5): 455–63. doi:10.1046/j.1365-2796.2003.01213.x. PMID 14535967.
24. ↑  Andrès E, Noel E, Goichot B (2002). "Metformin-associated vitamin B12 deficiency". *Arch Intern Med* **162** (19): 2251–2. doi:10.1001/archinte.162.19.2251-a. PMID 12390080.
25. ↑  Gilligan M (2002). "Metformin and vitamin B12 deficiency". *Arch Intern Med* **162** (4): 484–5. doi:10.1001/archinte.162.4.484. PMID 11863489.
26. ↑  Ting R, Szeto C, Chan M, Ma K, Chow K (2006). "Risk factors of vitamin B(12) deficiency in patients receiving metformin". *Arch Intern Med* **166** (18): 1975–9. doi:10.1001/archinte.166.18.1975. PMID 17030830.
27. ↑  Vigersky RA, Filmore-Nassar A, Glass AR (2006). "Thyrotropin suppression by metformin". *J Clin Endocrinol Metab* **91** (1): 225–7. doi:10.1210/jc.2005-1210. PMID 16219720.
28. ↑  Spiller HA, Quadrani DA (2004). "Toxic effects from metformin exposure". *The Annals of pharmacotherapy* **38** (5): 776–80. doi:10.1345/aph.1D468. PMID 15031415.
29. ↑  Guo PY, Storsley LJ, Finkle SN (2006). "Severe lactic acidosis treated with prolonged hemodialysis: recovery after massive overdoses of metformin". *Seminars in dialysis* **19** (1): 80–3. doi:10.1111/j.1525-139X.2006.00123.x. PMID 16423187.
30. ↑  Kirpichnikov D, McFarlane SI, Sowers JR (2002). "Metformin: an update". *Ann Intern Med* **137** (1): 25–33. PMID 12093242.
31. ↑  Hundal R, Krssak M, Dufour S, Laurent D, Lebon V, Chandramouli V, Inzucchi S, Schumann W, Petersen K, Landau B, Shulman G (2000). "Mechanism by which metformin reduces glucose production in type 2 diabetes" (PDF). *Diabetes* **49** (12): 2063–9. doi:10.2337/diabetes.49.12.2063. PMID 11118008.
32. ↑  Kim YD, Park KG, Lee YS, *et al.* (2008). "Metformin inhibits hepatic gluconeogenesis through AMP-activated protein kinase-dependent regulation of the orphan nuclear receptor SHP". *Diabetes* **57** (2): 306–14. doi:10.2337/db07-0381. PMID 17909097.
33. ↑  Royal Pharmaceutical Society of Great Britain and the British Medical Association. "Chapter 6:Endocrine system—6.1.2.2 Biguanides", *British National Formulary*, 54.
34. ↑
35. ↑  Somogyi A, Stockley C, Keal J, Rolan P, Bochner F (1987). "Reduction of metformin renal tubular secretion by cimetidine in man". *Br J Clin Pharmacol* **23** (5): 545–51. PMID 3593625.