*Tämä artikkeli käsittelee osin lääkinnällisiä reseptoriagonistien allosteerisia säätelijöitä. Entsyymien, reseptorien ja muiden proteiinien allosteerisesta säätelystä, katso allosteerinen säätely.*
**Allosteeriset säätelijät** ovat farmakologiassa ja biokemiassa aineryhmä, joista osaa käytetään lääkkeinä. Bentsodiatsepiinit ovat eräs säätelijöiden lääke-esimerkki. Säätelijät sitoutuvat jossain reseptorissa johonkin eri kohtaan, ns. *allosteeriseen* kohtaan, kuin luontainen reseptorin aktivoiva aine, joka sitoutuu ns. *ortosteeriseen* kohtaan. Aktivoija voi olla vaikkapa välittäjäaine. Aktivoijia ja inaktivoijia sanotaan agonisteiksi. Säätelijä on positiivinen, negatiivinen tai neutraali. Positiivinen lisää ja negatiivinen vähentää agonistin sitoutumista reseptoriin, kykyä aktivoida/inaktivoida reseptori tai molempia, sitoutumis- ja aktivointi/inaktivointikykyä. Neutraali ei vaikuta agonistin toimintakykyyn, mutta estää toisten säätelijöiden sitoutumista ja vaikutusta. Säätelijät vaikuttavat agonistiin, mutta eivät aina itse ole agonisteja eli aktivoi tai inaktivoi reseptoria. Agonistina toimivia säätelijöitä kuitenkin on. Säätelijät ja agonistit ovat reseptorien ligandeja.

"Allosteerinen" tulee kreikan kielestä. *Allos* tarkoittaa "toinen" ja *stereos* "kiinteä" tai "muoto". Yhdistettynä se tarkoittaa "toinen muoto", joka viittaa reseptorin konformaatiomuutokseen, jonka säätelijät aiheuttavat vaikuttaen siten sen toimintaan.

Johdanto
--------

Aineen sitoutumisherkkyyttä reseptoriin kuvaa *affiniteetti*. Pelkkä sitoutuminen ei riitä reseptorin aktivaatioon. Sitoutuneen aineen aktivaatiokykyä kuvaa *teho*. Jos teho on nolla, aine on antagonisti. Jos aine aktivoi tai inaktivoi reseptorin, se on vastaavasti agonisti tai käänteisagonisti, joista jälkimmäiset ovat agonistien alaluokka. Antagonistit estävät käänteisagonistien ja muiden agonistien vaikutuksia.

Agonisti (A) yhtyy ortosteeriseen kohtaan (B) reseptorissa (E). Allosteerinen säätelijä (C) yhtyy allosteeriseen kohtaan (D). Säätelijä lisää/vähentää agonistin affiniteettia (1) ja/tai tehoa (2). Se voi myös itse olla agonisti (3). Agonistin reseptoriin kohdistama vaikutus (4) muuntuu ja reseptorivaste (F) muuntuu säätelijän takia.
Yksinkertaisissa tapauksissa allosteeriset säätelijät eivät aktivoi tai inaktivoi sitomiaan reseptoreita, mutta ne voivat lisätä tai vähentää reseptoriin vaikuttavan agonistin affiniteettia tai tehoa. Vaikutukset voivat olla päinvastaiset eli säätelijä voi vaikkapa vähentää agonistin affiniteettia ja lisätä tehoa. Kohtaa, johon kehon luontaiset agonistit sitoutuvat, sanotaan *ortosteeriseksi*. Säätelijät taas sitoutuvat joihinkin toisiin kohtiin, joita sanotaan *allosteerisiksi*. Säätelijät välittävät vaikutuksen ortosteeriseen kohtaan muuntamalla reseptorin kolmiulotteista muotoa, ns. konformaatiota. Tämä muuntaa agonistin sitoutumispaikkaa ja siten agonistin toimintaa.

Käytännössä allosteerinen säätely voi olla monimutkaista. Säätelijä voi toimia osittaisagonistina, eikä se tarvitse vaikutuksen aikaansaantiin säätelemäänsä agonistia. Lisäksi säätely ei välttämättä vaikuta tasapuolisesti agonistien affiniteetteihin tai tehoihin. Vaikka eri agonistit sitoutuisivatkin samaan reseptoriin, säätelijä ei välttämättä vaikuta osaan niistä lainkaan.

Luokittelu
----------

Säätelijä voi vaikuttaa 3:een asiaan. Yksi on sen oma kyky tai kyvyttömyys aktivoida reseptori (2 vaihtoehtoa). Kaksi muuta ovat agonistin affiniteetti ja teho, joista kumpaankin se voi vaikuttaa lisäävästi, vähentävästi tai ei lainkaan (3 vaihtoehtoa). Yhdistelmiä on teoriassa 17. Niitä on 18 (2\*3\*3) jos mukaan luetaan alla kuvattu neutraali säätelijä.

Osaa yhdistelmistä ei voida lukea säätelijöiksi, sillä joiltain niistä muun muassa puuttuisivat säätelyominaisuudet. Käytännössä merkittäviä säätelijätyyppejä ovat vain:

* *positiiviset allosteeriset säätelijät* (**PAM**) lisäävät sitoutuvan agonistin affiniteettia, tehoa tai molempia. PAM esimerkkejä: lääkekäytössä olevat bentsodiatsepiinit, kuten diatsepaami, alpratsolaami ja klooridiatsepoksidi, joiden vaikutuskohteena ovat GABAA-reseptorit sekä lääkekäytössä oleva sinakalseetti, jonka kohteena on kalsiumia aistiva reseptori (CaSR).
	+ *PAM agonistit* toimivat kuten PAM:t, mutta toimivat itsekin agonisteina ilman sitoutuvaa agonistia tai sen kanssa.
	+ *PAM antagonistit* toimivat kuten PAM:t, mutta toimivat antagonisteina sitoutuvan agonistin tehoa siten vähentäen.
* *negatiiviset allosteeriset säätelijät* (**NAM**) vähentävät sitoutuvan agonistin affiniteettia, tehoa tai molempia. NAM esimerkkejä: lääkekäytössä oleva maraviroki, jonka vaikutuskohteena on kemokiinireseptori 5, ja kokeellinen lääke fenobami, jonka kohteena on metabotrooppinen glutamaattireseptori 5 (GRM5).
	+ *NAM agonistit* toimivat kuten NAM:t, mutta toimivat itsekin agonisteina ilman sitoutuvaa agonistia tai sen kanssa.
* *neutraalit allosteeriset säätelijät* eivät vaikuta agonistin affiniteettiin ja tehoon. Ne kuitenkin estävät PAM:ien ta NAM:ien sitoutumista ja vaikutusta. Neutraaleita säätelijöitä sanotaan myös hiljaisiksi allosteerisiksi säätelijöiksi (eng. *silent*, **SAM**) tai *neutraaleiksi allosteerisiksi ligandeiksi* (**NAL**). SAM esimerkki: tutkimuskemikaali 5-metyyli-6-(fenyylietynyyli)-pyridiini eli 5MPEP, jonka vaikutuskohteena on metabotrooppinen glutamaattireseptori 5.

Vuorovaikutus agonistien kanssa
-------------------------------

Säätelijöiden aiheuttama affiniteetin kasvu lisää osittais- ja täysagonistien sitoutumista reseptoriin ja siten maksimiaktivaation saavuttamiseen tarvitaan pienempi agonistipitoisuus reseptorin lähialueella.

Tehon kasvu osittaisagonistien kohdalla lisää eritoten niiden maksiaktivaation tasoa. Täysagonistit aktivoivat reseptorin jo maksimiaktiivisuudella, joten niillä tehon kasvu lähinnä pienentää maksimiaktiivisuuteen vaadittua agonistipitoisuutta.

* Reseptorivaste % logaritmisen agonistipitoisuuden [Ago] funktiona.
* PAM:t siirtävät lähtötilanteen kiinteää käyrää pienempiin agonistipitoisuuksiin lisäämällä agonistin affiniteettia ja/tai lisäävät vastemaksimia agonistin tehoa lisäämällä. Katkoviivat kuvaavat eräitä mahdollisia tilanteita säätelijän lisäyksen jälkeen ja nuolet alkuperäiskäyrän likimääräisiä muutossuuntia.**PAM**:t siirtävät lähtötilanteen kiinteää käyrää pienempiin agonistipitoisuuksiin lisäämällä agonistin affiniteettia ja/tai lisäävät vastemaksimia agonistin tehoa lisäämällä. Katkoviivat kuvaavat eräitä mahdollisia tilanteita säätelijän lisäyksen jälkeen ja nuolet alkuperäiskäyrän likimääräisiä muutossuuntia.
* PAM agonistit toimivat kuten PAM:t, mutta toimivat itsekin agonisteina lisäten siksi olemattoman pienissä agonistipitoisuuksissa havaittua reseptorivastetta.**PAM agonistit** toimivat kuten PAM:t, mutta toimivat itsekin agonisteina lisäten siksi olemattoman pienissä agonistipitoisuuksissa havaittua reseptorivastetta.
* PAM antagonistit lisäävät agonistien affiniteettia siirtäen käyrää pieniin agonistipitoisuuksiin, mutta PAM antagonistit madaltavat vastemaksimia, sillä ne ovat antagonisteja.**PAM antagonistit** lisäävät agonistien affiniteettia siirtäen käyrää pieniin agonistipitoisuuksiin, mutta PAM antagonistit madaltavat vastemaksimia, sillä ne ovat antagonisteja.
* NAM:t alentavat agonistien affiniteettia ja/tai tehoa, eli toimivat päinvastoin kuin PAM:t.**NAM**:t alentavat agonistien affiniteettia ja/tai tehoa, eli toimivat päinvastoin kuin PAM:t.
* NAM agonistit alentavat agonistien affiniteettia ja/tai tehoa, mutta toimivat itsekin agonisteina lisäten siksi olemattoman pienissä agonistipitoisuuksissa havaittua reseptorivastetta.**NAM agonistit** alentavat agonistien affiniteettia ja/tai tehoa, mutta toimivat itsekin agonisteina lisäten siksi olemattoman pienissä agonistipitoisuuksissa havaittua reseptorivastetta.

Mekanismit
----------

Allosteeriset säätelijät vaikuttavat muuntamalla reseptorin kolmiulotteista rakennetta eli konformaatiota. Tietyt säätelivät lisäävät vaikuttamansa reseptorin kykyä sitoa ortosteerinen ligandi tai ligandin tehoa. Tämän tyyppisiä säätelijöitä ovat esimerkiksi bentsodiatsepiinit, kuten diatsepaami, ja barbituraatit, kuten fenobarbitaali. Nämä ovat GABAA-reseptorien positiivisia allosteerisia säätelijöitä. Näiden ionikanava-tyyppisten reseptorien luontainen ortosteerinen agonisti on GABA. Bentsodiatsepiinit sitoutuvat reseptorin α- ja γ-yksiköiden väliin lisäten lähinnä kanavan aukenemisen taajuutta. Barbituraatit taas sitoutuvat β-yksikköön ja lisäävät kunkin aukenemisen ajallista pituutta, mutteivät juuri taajuutta.

Jotkin allosteeriset säätelijät vakauttavat ortosteerista agonistia sitovan aktiivisen reseptorin rakennetta. Tällöin todennäköisyys sille, että reseptorissa on ligandi, kasvaa. Säätelijät eivät estä reseptoria palaamasta agonistia sitomattomaan inaktiiviseen muotoon. Esimerkkejä tällaisista säätelijöistä ovat anirasetaami ja CX614, jotka ovat AMPA-reseptorien positiivisia säätelijöitä.

Tietyt allosteeriset säätelijät vähentävät reseptorin herkkyyden alenemista (katso toleranssi). Tämä vähentäisi reseptorin aktivaatiota, vaikka läsnä olisikin sopiva ortosteerinen agonisti. Esimerkki tällaisesta säätelijästä on syklotiatsidi, joka on AMPA-reseptorien positiivinen säätelijä.

Lääkinnällinen merkitys
-----------------------

Saman ryhmän reseptorien ortosteeriset kohdat ovat hyvin samanlaisia, sillä mutaatiot tällaisessa kohdassa voivat heikentää reseptoritoimintaa ja olla siten eliölle haitallisia. Evoluutio ei siis suosi muutoksia. Allosteeriset kohdat taas ovat reseptoritoiminnan kannalta vähemmän merkittäviä, joten niissä ilmenee reseptorien välillä usein suurta rakennevaihtelua. Allosteeriseen kohtaan sitoutuvan lääkkeen vaikutus voi siksi olla hyvin spesifinen eli kohdennetumpi verrattuna ortosteerisiin lääkkeisiin. Kuitenkin samasta syystä allosteeristen lääkkeiden tehossa voi ilmetä eliölajien välillä suurempaa vaihtelua kuin ortosteeristen lääkkeiden kohdalla.

Säätelijät eivät voi täysin estää reseptorien toimintaa, sillä niiden vaikutus ilmenee vain kehon luontaisen agonistin (esim. välittäjäaineen) sitoutuessa reseptoriin. Luontaisia agonisteja muodostuu hallitusti. Siten lääkkeellisillä säätelijöillä on pienempi yliannostusvaara verrattuna ortosteerisiin lääkkeisiin. Säätelijöitä voidaan siksi periaatteessa ottaa annos, joka kyllästää reseptorit. Tämä voi mahdollistaa pitkän vaikutusajan.

Säätelijät myötäilevät kehon normaalia reseptoritoiminnan säätelyä. Ne eivät kohdista reseptoreihin yhtä tasaista vaikutusta kuin ortosteeriset agonistilääkkeet, jotka aktivoivat reseptoreita jatkuvasti. Säätelijöiden käyttö voi kohdentaa lääkevaikutusta haluttuihin kudoksiin ja siksi ehkä vähentää sivuvaikutuksia.

Allosteeristen lääkkeiden teho voi säilyä pitkään. Esimerkiksi α7-nikotiinireseptorien agonistit menettävät pian lääketehonsa, mutta näiden reseptorien positiiviset allosteeriset säätelijät eivät. Lääkeagonistit aktivoivat reseptoreita jatkuvasti ja keho vähentää siksi niiden vaikutusta. Positiivisten säätelijöiden vaikutus taas ilmenee vain hermoston erittäessä reseptorien luontaista agonistia eli asetyylikoliinia.

Katso myös
----------

* Ampakiinit

Lähteet
-------

1. 1 2  HP Rang et al: *Rang & Dale's pharmacology*, s. 6-20. 8. painos. Elsevier, 2016. ISBN 9780702053627.
2. 1 2 3  RR Neubig et al: International Union of Pharmacology Committee on Receptor Nomenclature and Drug Classification. XXXVIII. Update on terms and symbols in quantitative pharmacology.  *Pharmacological Reviews*, 2003, 55. vsk, nro 4, s. 597–606. PubMed:14657418. doi:10.1124/pr.55.4.4. ISSN 0031-6997. Artikkelin verkkoversio.
3. ↑  DL Nelson et al: *Lehninger principles of biochemistry*, s. 162. 5. painos. W.H. Freeman, 2008. ISBN 9780716771081.
4. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19  TP Kenakin et al: *Pharmacology in drug discovery and development: understanding drug response*, s. 102-119. 2. painos. Academic Press, 2017. ISBN 9780128037522. doi:10.1016/B978-0-12-803752-2.00005-3.
5. 1 2  TP Kenakin et al: *Oligomerization and allosteric modulation in G-protein coupled receptors*, s. 4-5. Academic Press, 2013. ISBN 9780123945877. doi:10.1016/B978-0-12-394587-7.00009-9.
6. 1 2  BJ Melancon et al: Allosteric modulation of 7 transmembrane spanning receptors: theory, practice and opportunities for CNS drug discovery.  *Journal of Medicinal Chemistry*, 2012, 55. vsk, nro 4, s. 1445–1464. PubMed:22148748. doi:10.1021/jm201139r. ISSN 0022-2623. Artikkelin verkkoversio.
7. ↑  SD Hellyer et al: "Selective" class C G protein-coupled receptor modulators are neutral or biased mGlu5 allosteric ligands.  *Molecular Pharmacology*, 2018, 93. vsk, nro 5, s. 504–514. PubMed:29514854. doi:10.1124/mol.117.111518. ISSN 0026-895X. Artikkelin verkkoversio.
8. ↑  BJ Arey et al: *Biased signaling in physiology, pharmacology and therapeutics*, s. 188. Elsevier, 2014. ISBN 9780124114609.
9. 1 2  R Jin et al: Mechanism of positive allosteric modulators acting on AMPA receptors.  *The Journal of Neuroscience*, 2005, 25. vsk, nro 39, s. 9027–9036. PubMed:16192394. doi:10.1523/JNEUROSCI.2567-05.2005. ISSN 1529-2401. Artikkelin verkkoversio.
10. ↑  S Lu et al: Allosteric modulator discovery: from serendipity to structure-based design.  *Journal of Medicinal Chemistry*, 2019, 62. vsk, nro 14, s. 6405–6421. doi:10.1021/acs.jmedchem.8b01749. ISSN 0022-2623. Artikkelin verkkoversio.
11. ↑  F Delbart et al: An allosteric binding site of the α7 nicotinic acetylcholine receptor revealed in a humanized acetylcholine-binding protein.  *Journal of Biological Chemistry*, 2018, 293. vsk, nro 7, s. 2534–2545. PubMed:29237730. doi:10.1074/jbc.M117.815316. ISSN 0021-9258. Artikkelin verkkoversio.