|  |
| --- |
| Rivaroksabaani |
| Rivaroksabaani |
| Rivaroksabaani |
| **Systemaattinen (IUPAC) nimi** |
| 5-Kloori-*N*-[[(5*S*)-2-okso-3-[4-(3-oksomorfoliini-4-yyli)fenyyli]-1,3-oksatsolidin-5-yyli]metyyli]tiofeeni-2-karboksamidi |
| **Tunnisteet** |
| CAS-numero | 366789-02-8 |
| ATC-koodi | B01AF01 |
| PubChem | 9875401 |
| DrugBank | DB06228 |
| **Kemialliset tiedot** |
| Kaava | C19H18N3ClO5S |
| Moolimassa | 435.882 g/mol |
| **Fysikaaliset tiedot** |
| Liukoisuus veteen | liukenematon (5–7 mg/l; pH 1–9) |
| **Farmakokineettiset tiedot** |
| Hyötyosuus | 80–100% (10 mg nieltynä) |
| Proteiinisitoutuminen | 92–95% |
| Metabolia | maksa; CYP3A4, CYP2J2 ja P450-riippumaton hajoaminen |
| Puoliintumisaika | 5–9 h terveillä nuorilla, 11–13 h vanhuksilla |
| Ekskreetio | 66% virtsassa, 28% ulosteessa |
| **Terapeuttiset näkökohdat** |
| Raskauskategoria | N(US) |
| Reseptiluokitus | reseptivalmiste (FI)  |
| Antotapa | nieltynä |

**Rivaroksabaani** on veren hyytymistekijä Xa:han sitoutuva kilpaileva reversibeeli estäjä. Rivaroksabaani vähentää siten veren hyytymistä, eli se on antikoagulantti. Se luetaan ns. *ksabaanien* lääkeryhmään, jotka vaikuttavat samalla tapaa.

Suomessa on myynnissä 2.5 milligrammaa (mg), 10 mg, 15 mg ja 20 mg rivaroksabaania sisältäviä tabletteja kauppanimellä **Xarelto** (valmistaja: Bayer), joita käytetään veritulppien hoitoon ja ennaltaehkäisyyn eri sairauksissa tai leikkauksien yhteydessä.

Verrattuna K-vitamiinien toimintaa estäviin antikoagulantteihin, kuten varfariiniin, rivaroksabaanin vaikutukset ovat helpommin ennustettavissa ja se imeytyy nopeasti, eikä sillä ole yhtä paljon vuorovaikutuksia ruokien, alkoholin tai toisten lääkkeiden kanssa. Sen käyttö ei myöskään vaadi rutiininomaista lääketehon valvontaa verikokein.

Xarelto sai myyntiluvan 2008 Suomessa ja EU:ssa.

Käyttö
------

Suomessa rivaroksabaania käytetään aivoissa tai muualla ilmenevien veritulppien syntymisen ehkäisyyn akuutin sepelvaltimotautikohtauksen jälkeen tai potilailla, joilla on eteisvärinätyyppinen sydämen rytmihäiriö. Sitä käytetään myös syvien laskimotukosten ja keuhkoveritulpan hoitoon ja näiden uusiutumisen ehkäisyyn, ja lisäksi lonkka- tai polviproteesileikkauksen yhteydessä laskimoiden veritulppien ehkäisyyn.

Annostus riippuu lääkärin määräyksestä. 2.5 mg ja 10 mg tabletit voidaan ottaa ruokailusta riippumatta. 15 mg ja 20 mg tabletit tulee ottaa ruokailun yhteydessä, sillä isot annokset imeytyvät heikommin jos niitä ei oteta ruuan kanssa, jolloin lääkkeen vaikutus heikkenee.

Akuutin sepelvaltimotautikohtauksen jälkeen rivaroksabaania saatetaan käyttää asetyylisalisyylihapon kanssa tai asetyylisalisyylihapon ja joko klopidogreelin tai tiklopidiinin kanssa.

Vasta-aiheet ja huomiot
-----------------------

Rivaroksabaaniannosta ei tarvitse säätää esimerkiksi kehonpainon, sukupuolen tai etnisyyden mukaan, sillä nämä eivät vaikuta merkittävästi lääkkeen tehoon. Muita huomioitavia tekijöitä kuitenkin on:

* munuaisten vajaatoiminta lisää lääkkeen tehoa, sillä tällöin se poistuu virtsassa heikommin kehosta. Lääkettä ei suositella vakavaa vajaatoimintaa poteville, joilla kreatiniinipuhdistuma (CrCl) on alle 15 ml/min. Keskivakavassa vajaatoiminnassa (CrCl 15–30 ml/min) lääkkeen käytön suhteen tulee olla varovainen.
* keskivakavaa tai vakavaa maksan vajaatoimintaa (Child Pugh B ja C kirroosipotilaat) poteville lääkettä ei suositella. Lääke hajoaa maksassa, joten vajaatoiminnassa sen teho kasvaa.
* lääkettä ei saa käyttää raskauden aikana eikä imetyksen yhteydessä.
* P-glykoproteiinin (P-gp) ja CYP3A4:n toimintaa voimakkaasti alentavat lääkkeet lisäävät rivaroksabaanin tehoa. Näitä lääkkeitä ovat muun muassa ketokonatsoli, itrakonatsoli, vorikonatsoli, posakonatsoli ja ritonaviiri. P-gp tai CYP3A4:n toimintaa merkittävästi lisäävät lääkkeet heikentävät rivaroksabaanin tehoa. Näitä ovat muun muassa rifampisiini, fenytoiini, karbamatsepiini ja tietyt yrtit kuten mäkikuisma. Edellä mainittuja tai vastaavia lääkkeitä tai yrttejä ei tule käyttää rivaroksabaanin kanssa.
* lääkettä ei suositella niille, joilla on tavallista suurempi verenvuotoriski. Tähän liittyviä käytön ehkä estäviä tekijöitä ovat muun muassa synnynnäiset verenvuototaudit, vaskulaarinen retinopatia, keuhkoputken laajentuma, aikaisempi keuhkoverenvuoto ja ruuansulatuselimistön ongelmat, kuten esofagiitti, gastriitti ja ruokatorven refluksitauti.

Haittavaikutukset ja yliannostus
--------------------------------

Rivaroksabaanin normaalin käytön yleisimmät haittavaikutukset ovat huimaus, päänsärky, kuume, vatsavaivat, iho-oireet, turvotukset ja verenvuodot eri puolin kehoa. Iho-oireita voivat olla ihon vaskuliitti, monimuotoinen punavihoittuma, hilseilevä kutina tai lääkeyliherkkyyteen liittyvä ihottuma. Lisäksi voi ilmetä maksaongelmia, anafylaksia tai hiustenlähtöä.

Rivaroksabaanin yliannostus voi johtaa hengenvaarallisiin verenvuotoihin. Sille on vastamyrkkyjä. Andexanet alfa on suonensisäisesti annettava rekombinantti-DNA-tekniikalla tuotettu hyytymistekijä Xa. Se ei toimi hyytymistekijänä, mutta sitoo rivaroksabaania ja muita samalla tapaa vaikuttavia lääkkeitä eli ksabaaneja hyytymistekijä Xa:n tapaan suhteessa 1:1, jolloin ksabaanien vaikutus alenee. Lisäksi lääkehiili voi vähentää rivaroksabaanin vaikutusta. Dialyysi ei poista lääkettä kehosta tehokkaasti sen suuren veren proteiinisitoutuvuuden takia.

Toimintamekanismi
-----------------

Rivaroksabaani on veren hyytymistekijä Xa:han sitoutuva, ja tekijän toimintaa kilpailevasti ja reversibeelisti estävä aine. Normaalisti veren hyytymisreaktion alkaessa Xa:t tuottaisivat hyytymistekijöiden Va kanssa protrombinaaseja verihiutaleiden pinnalle, jotka muuntavat protrombiinia trombiiniksi. Trombiini muuntaa proteolyysillä vereen liukoista fibrinogeeniä ei-liukoiseksi fibriineiksi, jotka tuottavat hyytymän. Lisäksi trombiinit aktivoivat hyytymiseen osallistuvia verihiutaleita.

Farmakokinetiikka
-----------------

Niellyin 10 mg annoksin 80–100% lääkkeestä imeytyy kehoon riippumatta siitä, että onko lääkkeen kanssa syöty ruokaa vai ei. Niellyin 20 mg annoksin 66% imeytyy paastossa, mutta ruuan kanssa syötynä imeytyminen tehostuu merkittävästi. Ruuan suhteellinen hiilihydraatti- tai rasvapitoisuus ei vaikuta imeytymiseen.

Veriplasman rivaroksabaanipitoisuudet ovat suurimmat 2–4 h kuluttua lääkkeen syönnistä 1.25–80 mg kerta-annoksin. 92–95% lääkkeestä on sitoutuneena veriproteiineihin, lähinnä albumiiniin. Lääke ei siksi oletettavasti poistu dialyysissä verestä.

Niellystä annoksesta noin 50% metabolisoituu maksassa, josta 18% muuntuu CYP3A4:llä, 14% CYP2J2:lla ja 14% hydrolyysillä P450-riippumattomasti. Lääkkeestä 66% erittyy virtsaan, josta 36% erittyy sellaisenaan ja 30% aineenvaihduntatuotteina. 28% poistuu ulosteessa, josta 7% poistuu sellaisenaan ja 21% aineenvaihduntatuotteina. Muuntumattoman lääkkeen eritys virtsaan tapahtuu munuaisissa tiettävästi P-glykoproteiinikuljetinproteiinien (P-gp) ja ABCG2:n kautta.

Katso myös
----------

* Apiksabaani
* Dabigatraani
* Edoksabaani

Lähteet
-------

1. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17  W Mueck et al: Clinical pharmacokinetic and pharmacodynamic profile of rivaroxaban.  *Clinical Pharmacokinetics*, 2014, 53. vsk, nro 1, s. 1–16. PubMed:23999929. doi:10.1007/s40262-013-0100-7. ISSN 0312-5963. Artikkelin verkkoversio.
2. ↑  Rivaroxaban monograph for professionals *Drugs.com*. Viitattu 6.9.2019.
3. 1 2 3  L Vimalesvaran, SJ Dockrill, DA Gorog: Role of rivaroxaban in the management of atrial fibrillation: insights from clinical practice.  *Vascular Health and Risk Management*, 2018, nro 14, s. 13–21. PubMed:29391805. doi:10.2147/VHRM.S134394. ISSN 1176-6344. Artikkelin verkkoversio.
4. ↑  DJ Sen: Xabans as direct factor Xa inhibitors.  *Journal of Bioanalysis & Biomedicine*, 2015, 7. vsk, nro 1. doi:10.4172/1948-593X.1000e127. ISSN 1948-593X. Artikkelin verkkoversio.
5. 1 2 3 4 5  Xarelto *Duodecim - Terveyskirjasto*.  Arkistoitu 4.8.2020. Viitattu 6.9.2019.
6. ↑  A Kalliokoski: Uusien oraalisten antikoagulanttien käyttöaiheet laajenevat - Sic! *sic.fimea.fi*.  Arkistoitu 5.11.2019. Viitattu 7.9.2019.
7. 1 2  W Mueck, S Schwers, J Stampfuss: Rivaroxaban and other novel oral anticoagulants: pharmacokinetics in healthy subjects, specific patient populations and relevance of coagulation monitoring.  *Thrombosis Journal*, 2013, 11. vsk, nro 1, s. 10. PubMed:23809871. doi:10.1186/1477-9560-11-10. ISSN 1477-9560. Artikkelin verkkoversio.
8. ↑  Valmisteyhteenveto (PDF) *ema.europa.eu*.
9. ↑  EC Christopoulou, TD Filippatos, MS Elisaf: Non-hemorrhage-related adverse effects of rivaroxaban.  *Archives of Medical Sciences. Atherosclerotic Diseases*, 2017, 2. vsk, s. e108–e112. PubMed:29379891. doi:10.5114/amsad.2017.72533. ISSN 2451-0629. Artikkelin verkkoversio.
10. ↑  Ondexxya International non-proprietary name: andexanet alfa.  *European Medicines Agency*, 2019, s. 11-17. Artikkelin verkkoversio.
11. ↑  S Palta, R Saroa, A Palta: Overview of the coagulation system.  *Indian Journal of Anaesthesia*, 2014, 58. vsk, nro 5, s. 515–523. PubMed:25535411. doi:10.4103/0019-5049.144643. ISSN 0019-5049. Artikkelin verkkoversio.

Aiheesta muualla
----------------

* KEGG: Rivaroxaban