|  |
| --- |
| Dabigatraanieteksilaatti |
| Dabigatraani |
| **Systemaattinen (IUPAC) nimi** |
| Etyyli 3-[[2-[[4-[(E)-*N*'-
heksoksikarbonyylikarbimidoyyli]
aniliino]metyyli]-1-metyylibentsimidatsoli-5-karbonyyli]-pyridiini-2-yyliamino]propanoaatti |
| **Tunnisteet** |
| CAS-numero | 211915-06-9 |
| ATC-koodi | B01AE07 |
| PubChem | 9578572 |
| DrugBank | DB06695 |
| **Kemialliset tiedot** |
| Kaava | C34H41N7O5 |
| Moolimassa | Dabigatraani: 471.511 g/molD.eteksilaatti: 627.734 g/mol |
| **Farmakokineettiset tiedot** |
| Hyötyosuus | 3–7% kapseleissa, ~75% sellaisenaan |
| Proteiinisitoutuminen | 34–35% |
| Metabolia | pääosa ei hajoa, loput P450-riippumattomasti |
| Puoliintumisaika | 12-17 h |
| Ekskreetio | virtsa |
| **Terapeuttiset näkökohdat** |
| Raskauskategoria | C(US) |
| Reseptiluokitus | 
 |
| Antotapa | nieltynä |

**Dabigatraani** on veren trombiiniin sitoutuva kilpaileva reversibeeli estäjä. Dabigatraani vähentää siten veren hyytymistä, eli se on antikoagulantti. Lääkevalmisteissa käytetään sen aihiolääkettä, **dabigatraanieteksilaattia**.

Suomessa on myynnissä 75 milligrammaa (mg), 110 mg ja 150 mg dabigatraanieteksilaattia sisältäviä kapseleita kauppanimellä **Pradaxa** (valmistaja: Boehringer Ingelheim), joita käytetään veritulppien hoitoon ja ennaltaehkäisyyn eri sairauksissa tai leikkauksien yhteydessä.

Aukinaisia Pradaxakapseleita tai sisällä olevia rakeita ei saa syödä sellaisenaan, sillä tämä lisää verenvuotoriskiä.

Pradaxa sai myyntiluvan 2008 Suomessa ja EU:ssa.

Käyttö
------

Suomessa dabigatraanieteksilaattia käytetään veritulppien ehkäisyyn polvi- tai lonkkaproteesileikkauksen jälkeen ja potilailla, joilla on muusta syystä, kuten sydänsairaudesta tai verenkiertohäiriöstä johtuva riski saada veritulppa.

Aukinaisia Pradaxakapseleita tai sisällä olevia rakeita ei saa syödä sellaisenaan, sillä tämä lisää verenvuotoriskiä. Kapselit niellään veden kanssa. Niitä ei tarvitse niellä ruokailun yhteydessä. Annostus riippuu lääkärin määräyksestä.

Kapselit ovat herkkiä kosteudelle.

Vasta-aiheet
------------

Yli 80-vuotiaiden on suotavaa käyttää muita väestöryhmiä pienempiä annoksia. Sukupuoli tai tiettävästi kehonpaino ei vaikuta lääketehoon. Muita huomioitavia tekijöitä ovat muun muassa: 

* munuaisten vajaatoiminta lisää lääkkeen tehoa, sillä tällöin se poistuu virtsassa heikommin kehosta. Lääkettä ei suositella vajaatoimintaa poteville, joilla kreatiniinipuhdistuma (CrCl) on alle 30 ml/min.
* maksan vajaatoiminta voi vaikuttaa lääketehoon.
* lääkettä käytetään raskauden aikana vain poikkeustapauksissa. Lääkityksen aikana ei pidä imettää.
* P-glykoproteiinien (P-gp) toimintaa voimakkaasti estävät aineet lisäävät dabigatraanin tehoa. Näitä ovat esimerkiksi ketokonatsoli, siklosporiini, itrakonatsoli ja dronedaroni, eikä edellä mainittuja aineita tule käyttää samanaikaisesti dabigatraanin kanssa. Varovaisuutta tulee noudattaa keskivahvojen P-gp:n estäjien kanssa, joita ovat muun muassa verapamiili, amiodaroni, kinidiini, klaritromysiini, tikagrelori ja posakonatsoli.
* P-gp:n toimintaa voimakkaasti lisäävät aineet vähentävät dabigatraanin tehoa. Näitä ovat esimerkiksi rifampisiini, mäkikuisma, karbamatsepiini ja fenytoiini, eikä edellä mainittuja aineita tule käyttää samanaikaisesti dabigatraanin kanssa.
* dabigatraanin käyttöä ritonaviirin ja vastaavien proteaasin estäjien kanssa ei suositella.
* muut antikoagulantit voivat vaikuttaa lääketehoon.
* lääkettä ei suositella niille, joilla on tavallista suurempi verenvuotoriski. Tähän liittyviä käytön ehkä estäviä tekijöitä ovat muun muassa maha-suolikanavan haavat; verta vuotavat kasvaimet; äskettäinen aivo- tai selkäydinvaurio; äskettäinen kallonsisäinen verenvuoto; äskettäinen aivo-, selkäydin- tai silmäleikkaus; todetut tai epäillyt ruokatorven laskimolaajentumat; valtimo-laskimoepämuodostumat; valtimon pullistumat tai vakavat selkärangan- tai aivojensisäiset verisuonipoikkeavuudet.

Haittavaikutukset ja yliannostus
--------------------------------

Normaalikäytössä dabigatraanieteksilaatin yleisimmät haittavaikutukset ovat pahoinvointi, vatsakipu, ripuli, ruoansulatushäiriöt ja verenvuodot eri puolin elimistöä. Anemia, verivirtsaisuus, tummat ulosteet, mustelmat ja nenäverenvuoto viittaavat veren hyytymisen liikaan heikkenemiseen ja näistä tulisi kertoa lääkärille.

Dabigatraanieteksilaatin yliannostus voi aiheuttaa hengenvaarallisia verenvuotoja. Vaikutuksen voi kumota antamalla suonensisäisesti idarusitsumabia (kauppanimi Praxbind). Se on monoklonaalinen vasta-aine, joka on sitoo veressä dabigatraania suhteessa 1:1 estäen siten sen sitoutumista trombiiniin 12–24 tunnin ajan. Dabigatraania voidaan myös poistaa kehosta dialyysillä, jossa noin 60% siitä poistuu kehosta 2–3 tunnin aikana.

Kemia
-----

Dabigatraani ilman heksyylin karbamaattia.
Dabigatraanissa on hyvin emäksinen (pKa ~12,4) bentsamidi. Tämä tekee siitä hyvin vesiliukoisen, jonka takia se ei imeydy hyvin suolistosta. Sitä käytetään siksi dabigatraanieteksilaatin muodossa, jossa on rasvaliukoisuutta lisäävä molekyyliketju – dabigatraanin imiinissä on kiinni amidisidoksella nimellisesti heksyylikarbamaatti (CAS-numero 2114-20-7).

Toimintamekanismi
-----------------

Dabigatraani on veren trombiiniin spesifisesti sitoutuva, ja tekijän toimintaa kilpailevasti ja reversibeelisti estävä aine. Se vaikuttaa sekä vapaaseen että verihyytymissä olevaan trombiiniin. Veren hyytymisreaktiossa protrombiini muuntuu trombiiniksi. Estymättömänä trombiini muuntaa proteolyysillä vereen liukoisen fibrinogeenin ei-liukoiseksi fibriiniksi, joka tuottaa hyytymän. Lisäksi trombiini aktivoi hyytymiseen osallistuvia verihiutaleita.

Farmakokinetiikka
-----------------

Dabigatraanieteksilaatin hyötyosuus kapseleista on noin 3–7%. Kapselien kuoret ovat usein hydroksipropyyliselluloosaa, joissa on sisällä kolmikerroksisia rakeita. Rakeiden sisällä on viinihappoa, joka on pinnoitettu. Pinnoite on vielä pinnoitettu eteksilaatin mesylaattisuolalla. Eteksilaatti vaatii imeytymiseen happaman mikroympäristön ohutsuolessa, jonka viinihappo saa aikaan kapselin lopulta auetessa suolistossa. Tämä takaa ennustettavan lääkevaikutuksen riippumatta ohutsuolen pH-arvosta. Jos kapseli avataan, voi eteksilaatin hyötyosuus kasvaa jopa 75%:iin asti.

Imeydyttyään eteksilaatti hydrolysoituu tehokkaasti veren ja maksan epäspesifisten esteraasien vaikutuksesta lääkevaikutteiseksi dabigatraaniksi. Veriplasman dabigatraanipitoisuudet ovat suurimmat 0,5–2 tunnin kuluttua lääkkeen syönnistä. Ruokailu ei vaikuta merkittävästi lääketehoon.

Dabigatraani hajoaa P450-riippumattomasti, mutta pääosa imeytyneestä annoksesta (noin 85%) erittyy sellaisenaan virtsaan P-glykoproteiinikuljetinproteiinien kautta.

Katso myös
----------

* Apiksabaani
* Rivaroksabaani

Lähteet
-------

1. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15  S Sarah: The pharmacology and therapeutic use of dabigatran etexilate.  *The Journal of Clinical Pharmacology*, 2013, 53. vsk, nro 1, s. 1–13. doi:10.1177/0091270011432169. ISSN 1552-4604. Artikkelin verkkoversio. [vanhentunut linkki]
2. ↑  Dabigatran Etexilate *Drugs.com*. Viitattu 6.9.2019.
3. 1 2 3  EHZ Wang et al: Stability of dabigatran etexilate in manufacturer’s blister pack, unit-dose packaging, and community pharmacy blister pack.  *The Canadian Journal of Hospital Pharmacy*, 2015, 68. vsk, nro 1, s. 16–21. PubMed:25762815. ISSN 0008-4123. Artikkelin verkkoversio.
4. 1 2 3 4 5 6 7 8  Pradaxa *Duodecim - Terveyskirjasto*. Viitattu 7.9.2019. [vanhentunut linkki]
5. ↑  A Kalliokoski: Uusien oraalisten antikoagulanttien käyttöaiheet laajenevat - Sic! *sic.fimea.fi*.  Arkistoitu 5.11.2019. Viitattu 7.9.2019.
6. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11  Valmisteyhteenveto (PDF) *ema.europa.eu*.
7. 1 2  M Proietti, G Boriani: Use of idarucizumab in reversing dabigatran anticoagulant effect: a critical appraisal.  *Therapeutics and Clinical Risk Management*, 2018, 14. vsk, s. 1483–1488. PubMed:30174430. doi:10.2147/TCRM.S140377. ISSN 1176-6336. Artikkelin verkkoversio.
8. ↑  S Blech et al: The metabolism and disposition of the oral direct thrombin inhibitor, dabigatran, in humans.  *Drug Metabolism and Disposition*, 2008, 36. vsk, nro 2, s. 386–399. PubMed:18006647. doi:10.1124/dmd.107.019083. ISSN 0090-9556. Artikkelin verkkoversio.
9. ↑  S Palta, R Saroa, A Palta: Overview of the coagulation system.  *Indian Journal of Anaesthesia*, 2014, 58. vsk, nro 5, s. 515–523. PubMed:25535411. doi:10.4103/0019-5049.144643. ISSN 0019-5049. Artikkelin verkkoversio.

Aiheesta muualla
----------------

* KEGG: Dabigatran
* Pubchem: Dabigatran
* KEGG: Dabigatran etexilate