**Kehittynyt glykaation lopputuote** (eng. *advanced glycation end-product*, **AGE**) on yleisnimitys suurelle joukolle erilaisia proteiineja tai rasvoja, jotka ovat glykatoituneet ei-entsymaattisesti altistuttuaan joillekin sokereille, eli liittyneet näihin sokereihin. Glykaatiota ei tule sekoittaa entsymaattiseen glykosylaatioon. AGE:ja voidaan myös kutsua **glykotoksiineiksi** ja ne saattavat olla pahentava osatekijä ikääntymisessä ja osallistua useiden rappeuttavien sairauksien kuten Alzheimerin taudin, diabeteksen, valtimonkovettumataudin ja kroonisen munuaisten vajaatoiminnan kehittymiseen. Lisäksi niiden on tutkittu osallistuvan harmaakaihin, lihasheikkouden ja syöpäkasvainten kehittymiseen.

AGE:ja ja niiden esiasteita
---------------------------

Tässä osiossa on ei-tyhjentävä esimerkkilista AGE:ista.

Glukosepaani.
* **AGE:ja**
	+ Glukosepaani, CAS 257290-23-6
	+ N(6)-Karboksimetyylilysiini (CML), CAS-numero 5746-04-3
	+ Pentosidiini, CAS 124505-87-9
	+ Glukoosi-lysiini -dimeeri (GLUCOLD)
	+ Versperlysiini C
* **Esiasteita**
	+ 3-Deoksiglukosoni (3DG), CAS 4084-27-9
	+ Glyoksaali, CAS 107-22-2
	+ Metyyliglyoksaali, CAS 78-98-8

Sisäsyntyiset AGE:t ja AGE:jen vaikutukset
------------------------------------------

AGE:jen muodostumiskaavio: jokin sokeri (kuvassa glukoosi) ja proteiini reagoivat muun muassa Schiffin emäs- ja Amadori-yhdisteiden kautta AGE:iksi.
Osa AGE:ista on sisä- ja osa ulkosyntyisiä. Ulkosyntyisiä AGE:ja ihminen saa ravinnon kautta. Toisin kuin aiemmin on oletettu, ovat kokeet ihmisillä sekä eläimillä osoittaneet näistä ravinnon AGE:ista 10–30 % imeytyvän ravinnosta ja päätyvän verenkiertoon. Sisäsyntyisten AGE:jen muodostuminen voi olla lisääntynyttä tietyissä aineenvaihdunnallisissa sairauksissa kuten diabeteksessä ja hyperlipidemiassa, sillä nämä lisäävät kehon kokemaa oksidatiivista stressiä.

AGE:t vaikuttavat lähes jokaiseen solutyyppiin ja molekyyliin kehossa. Haitallisia AGE:ista tekee erityisesti niiden kyky reagoida verkkoutumisreaktioiden kautta muun muassa kehon rakenneproteiinien kuten kollageenin ja elastiinin kanssa. AGE:t siis polymeroivat näitä proteiineja yhteen suuriksi ryppäiksi estäen siten niiden normaalia toimintaa. AGE:t voivat olla osatekijänä valtimonkovettumataudissa, sillä ne ryppäyttävät verisuonten pintojen kollageeniä, jonka seurauksena suonet kovettuvat. Kovettuminen helpottaa veren haitallisen LDL-kolesterolin kertymistä suonten sisäpintaan. AGE:t voivat lisäksi tehostaa LDL:n hapettumista ja hapettunutta LDL-kolesterolia pidetään yhtenä ateroskeleroosiin johtavien valtimoiden rasvoittumien muodostumisen päätekijöistä.

AGE:t lisäävät kehon tulehdusta aktivoimalla syöjäsoluja (makrofageja) RAGE/NF-κB-signalointireitin kautta. AGE:t kykenevät sitoutumaan monista soluista löytyviin AGE reseptoreihin (eli RAGE:ihin), joiden kautta ne lisäävät oksidatiivista stressiä ja aiheuttavat makrofagivälitteisiä tulehdusreaktioita. Tämä johtaa tuman transkriptiotekijä kappa B:n (NFκB) aktivoitumiseen, joka puolestaan ohjaa monia tulehdusreaktioihin liittyviä geenejä. Tulehduksilla on terveyden kannalta merkitystä sillä tulehdusreaktiot liittyvät useisiin sairauksiin: esimerkiksi valtimonkovettumatauti alkaa makrofageja houkuttevilla tulehdusreaktioilla. Osa makrofageista voi muuntua tulehduskohdassa siihen jääviksi vaahtosoluiksi niellessään hapettunutta LDL-kolesterolia. Solut toimivat alustana suoneen kasvavalle plakille ja plakin kasvaessa voi suoneen lopulta muodostua vaikkapa veritulppa.

AGE:t pystyvät myös Auringon UV-säteilyn ja tupakoinnin ohella aiheuttamaan vanhenemiseen liittyviä ulkoisia muutoksia: esimerkiksi ihon rypistymistä ja joustavuuden vähenemistä. Vanhentavat ja rappeuttavat vaikutukset ihossa myös vähentävät sen kykyä tuottaa D-vitamiinia ja heikentävät haavojen parantumista. Nämä ilmiöt liittyvät todennäköisesti useiden soluja rappeuttavien vaikutusten yhteisvaikutukseen, jossa AGE:t osaltaan muun muassa heikentävät solujen DNA:n korjausta ja synteesiä, mitokondrioiden toimintaa, solukalvojen lipidien biosynteesiä, hormonien tuotantoa jne.

### Terveysvaikutusten yhteenveto

AGE:jen on tutkittu

* lisäävän verisuoniston läpäisevyyttä
* lisäävän verisuoniston kovettumista
* estävän verisuoniston laajentumista häiritsemällä typpioksidin toimintaa
* hapettavan LDL-kolesterolia
* lisäävän tulehdusreaktioita muun muassa makrofagien ja sytokiinien erittymisen kautta
* lisäävän oksidatiivista stressiä
* lisäävän kasvainten muodostumista suosivia vaikutuksia
* rappeuttavan kokonaisvaltaisesti kehon sisäisiä toimintoja ja lisäävän ulkoisia vanhenemisen merkkejä

Ulkosyntyiset AGE:t
-------------------

### Pitoisuudet elintarvikkeissa

AGE:ja esiintyy erityisesti eläinperäisissä rasvaisissa, paistetuissa ja grillatuissa ruuissa. Sitä vastoin niitä on yleensä suhteessa vähemmän esimerkiksi höyrytetyissä tai raaoissa vähärasvaisissa ruuissa kuten kasviksissa, maidossa, hedelmissä ja viljoissa. Osasyinä pitoisuuksien eroon on muun muassa se, että korkeat valmistuslämpötilat suosivat ruokamolekyylien keskinäisiä reaktioita ja kasviperäisissä ruuissa on luonnostaan enemmän AGE:jen muodostumista estäviä hapettumisenastoaineita.

AGE:jen muodostumista yleisesti vähentävät ruuan matala valmistuslämpötila, lyhyt kuumennusaika, suuri kosteus valmistuksen aikana, vähäinen rasvan käyttö ja happamat valmistusolot (kuten sitruunamehun tai etikan lisääminen ruokaan ennen sen valmistusta).

Muun muassa rasvojen härskiintymisen lisäksi Maillard-reaktiossa ja karamellisaatiossa muodostuvista maku- ja väriaineista osa on AGE:ja. Muodostuvista aineista osa myös suosii AGE:jen ja niiden esiasteiden muodostumista. Lisäksi matalissa lämpötiloissa valmistetuissa eläinperäisissä ruuissa, kuten vanhoissa juustoissa, on pastöroinnin ja/tai pitkäaikaisen kypsennyksen seurauksena runsaasti AGE:ja. Lihan, myös vähärasvaisen, on arveltu vaikuttavan ihmisten päivittäiseen AGE:jen saantiin määrällisesti muunlaisia ruokia enemmän. Syynä on lihan luonne pääruokana ja siten suurempi päiväsaanti. Lisäksi lihassa on lähekkäin hyvin reaktiivisia amino-lipidejä ja pelkistäviä sokereita (kuten fruktoosia ja glukoosi-6-fosfaattia), jotka keskenään kuumennettaessa reagoivat herkästi AGE:iksi.

Alla on lueteltu taulukossa (linkki koko taulukkoon) eri elintarvikkeiden tilannekohtaisesti vaihtelevia (kuten valmistustavasta riippuvia), mutta yleisesti kuvaavia ja suuntaa antavia AGE-pitoisuuksia:

| Taulukko eri ruokien AGE-pitoisuuksista |
| --- |
| Elintarvike | AGE pitoisuus kU/100g\* | Elintarvike | AGE pitoisuus kU/100g\* |
| **Rasvaiset ruoat ja juustot** | **Liha ja lihankorvikkeet** |
| Voi | 26 480 | Omassa rasvassa 5 min käristetty pekoni | 91 577 |
| Kasvimargariini (60 % rasvaa) | 17 520 | Esipaahdettu kanankoipi iholla, sitten grillattu | 18 520 |
| Raastettu parmesaani | 16 900 | Paahdettu kanankoipi iholla | 11 149 |
| Pehmeä kermajuustolevite | 10 883 | Oliiviöljyssä paistettu naudanlihapihvi | 10 058 |
| Paahdetut cashewpähkinät | 9 807 | Paistinpannulla ruskistettu naudan jauheliha (20 % rasvaa) | 4 928 |
| Majoneesi | 9 400 | Pariloitu tofu | 4 107 |
| Maapähkinävoi | 7 517 | Vedessä keitetty kana (1 tunti) | 1 123 |
| Kuivapaahdetut maapähkinät | 6 447 | Raaka naudanliha pihvi | 800 |
| Kevytmajoneesi | 2 200 | Raaka tofu | 788 |
| Kypsä oliivi | 1 670 | Ihoton raaka kananrinta | 769 |
| Avokado | 1 577 | Raaka lohi | 528 |
| Raejuusto (1 % rasvaa) | 1 453 | Oliiviöljyssä matalalla lämmöllä 12 min valmistettu munakas | 337 |
| **Ruokaöljyt** | **Hiilihydraattipitoiset ruoat** |
| Seesamiöljy | 21 680 | Big Mac-hampurilainen | 7 801 |
| Oliiviöljy | 11 900 | Pizza ohuella pohjalla | 6 825 |
| Ekstraneitsytoliiviöljy | 10 040 | Perunalastut | 2 883 |
| Rypsiöljy | 9 020 | Rice Krispies-riisimurot | 2 000 |
| Auringonkukkaöljy | 3 940 | 12 min keitetty pasta | 242 |
| **Hedelmät ja kasvikset** | Kidneypavut (tölkki) | 191 |
| Kuivattu viikuna | 2 663 | 25 min keitetyt perunat | 17 |
| Kuivatut luumut | 120 | Keitetyt pikakaurahiutaleet | 14 |
| Kurkku | 31 | 10 min keitetty riisi | 9 |
| Banaani | 9 | Valkoinen sokeri | 0 |
| *\*pitoisuudet osoittavat vain tietyn AGE:n (karboksimetyylilysiinin, CML) pitoisuuden. Yksiköt ovat entsyymiyksiköitä kilokertaluokassa (1 U=1/60 µkat).* |

### Ulkoisen saannin vaikutukset

Eniten ravinnon tulleiden AGE:jen vähentämisestä hyötyvät mahdollisesti muun muassa diabeteksen kaltaisia aineenvaihdunnallisia sairauksia potevat henkilöt, mutta merkittävistä vaikutusten olemassaolosta on vain koeputki- (*in vitro*) ja eläinkokeisiin pohjautuvaa näyttöä. Vahvoja kliinisiä todisteita näistä vaikutuksista ihmisillä ei ole. Eläimillä AGE:jen välttämisen on tutkittu parantavan diabeteksessä muun muassa insuliiniherkkyyttä ja haavojen parantumista. AGE:jen merkittävän vähentämisen on osoitettu myös pidentävän elinikää hiirillä ja tämän on arveltu olevan osatekijänä kalorirajoitteisen ruokavalion koe-eläinten elinikää pidentävässä vaikutuksessa. AGE:jen saannin rajoittamisen on myös osoitettu eläimillä estävän valtimonkovettumatautia, munuaisten vajaatoimintaa sekä aikuistyypin diabeteksen kehittymistä. Vastaavasti suuria AGE-pitoisuuksia sisältävät ruokavaliot ovat lisänneet edellä mainittujen sairauksien kehittymisen todennäköisyyksiä eläimillä.

Koska tutkimukset ovat osoittaneet AGE:jen olevan haitallisia koe-eläimillä ja esimerkiksi diabeettisillä ihmisillä, on ulkoisesti saatujen AGE:jen arveltu olevan tilastollisesti merkittävällä tavalla haitallisia myös sairailla sekä terveillä ihmisillä. Kliiniset todisteet ihmisillä huomattavista vaikutuksista ovat kuitenkin heikot ja esimerkiksi eräässä tutkimuksessa dialyysipotilailla veren AGE-pitoisuuden ja kuolleisuuden väliltä ei löydetty yhteyttä. Yhteys ravinnon AGE-pitoisuuden ja ihmisten terveyden välillä on edelleen tuntematon.

Ihon autofluoresenssin mittauslaite.
AGE:jen pitoisuuksia on arvioitu aikuistyypin diabeetikoilla ihon autofluoresenssimittausten avulla ja AGE:jen suuren ihopitoisuuden ja kuolleisuuden välillä on todistettu olevan merkittävämpi tilastollinen yhteys kuin esimerkiksi terveydenhuollon mittauksissa käytetyn glykatoituneen hemoglobiinin (A1c) kohdalla. On kuitenkin hyvä ottaa huomioon että diabetes itsessään suosii AGE:jen muodostumista ja niiden suuri esiintyvyys voi olla pikemminkin todiste taudin huonosta hallinnasta kuin itsessään kuolleisuutta lisäävä syy.

Poistuminen kehosta
-------------------

Keho pystyy tuhoamaan AGE:ja rajoitetusti. Se pilkkoo suurimpia AGE-molekyylejä entsyymien suorittaman proteolyysin kautta lyhyiksi glykatoiduiksi peptideiksi ja aminohapoiksi, jotka siirtyvät veriplasmaan ja sieltä virtsaan.

Solunulkoisen tilan (matriisin) AGE:t ovat kuitenkin proteolyysille vastustuskykyisiä. Tätä ominaisuutta lisää matriisin proteiinien AGE:ja suojaava verkkoutuminen, joten solunulkoisessa tilassa esiintyvät AGE:t poistuvat huonommin kuin muilta solualueilta ja ovat siksi hyvin pysyviä. Tärkeitä AGE:jen pilkkomista suorittavia proteiineja ovat muun muassa matriisin metalloproteinaasit (MMP).

Suurimmat AGE:t eivät kokonsa vuoksi pysty poistumaan verestä munuaiskeräsen kalvon kautta virtsaan ennen pilkkoutumistaan. Solutasolla pilkkomiseen osallistuvat todennäköisesti erityisesti periferaaliset makrofagit, sinusoidiset endoteelisolut ja maksan Kupfferin syöjäsolut, joista jälkimmäisten osallisuus pilkkomiseen on kuitenkin kyseenalaistettu.

Vaikka pilkotut AGE:t ovat ainoita AGE:ja joita keho kykenee erittämään, ovat ne myös reaktiivisempia kuin suuret AGE:t. Tämän vuoksi pienet AGE:t voivat noidankehämäisesti pahentaa esimerkiksi diabeetikon AGE:ista johtuvia ongelmia myös senkin jälkeen kun korkea verensokeri on saatu kuriin.

Hoitomuodot
-----------

AGE:jen mahdollisesti aiheuttamiin ongelmiin kolmentyyppisiä ratkaisuja: AGE:jen muodostumisen estäminen, verkkosidosten rikkominen niiden muodostumisen jälkeen ja jo ilmenneiden AGE:jen haittavaikutusten hoito.

### AGE:jen muodostumisen ehkäisy

Ihmisillä C-vitamiinin on havaittu vähentävän merkittävästi veriseerumin proteiinien glykaatiota, vaikka ei olekaan vahvoja todisteita tämän merkityksestä parempaa terveyttä edistävänä tekijänä.

AGE:jen muodostumista on onnistuttu estämään koeputkikokeissa muun muassa C-, B2- ja B3-vitamiinilla, pyridoksaalilla (B6), sinkillä, mangaanilla, metformiinilla ja aspiriinilla. Rotilla alfalipoiinihapon on osoitettu vähentävän rakenneproteiinien verkkoutumista. Hiirillä vastaavanlaisia vaikutuksia on havaittu kun niille on annettu vihreää teetä, vihreässä teessä luontaisesti esiintyvää EGCG:tä, C- ja E-vitamiinia tai N-asetyylikysteiiniä. Kanelin, inkiväärin ja monien muiden mausteiden kohdalla on havaittu positiivisia vaikutuksia seebrakaloilla.

Osa edellä mainituista aineista on hapettumisenestoaineita (C-vitamiini), kelatoivia aineita (pyridoksaali), tulehduskipulääkkeitä (aspiriini) ja glukoosin muodostumista vähentäviä diabeteslääkkeitä (metformiini).

Pyridoksaalilla vaikutukset ovat kuitenkin moninaiset ja se pystyy muun muassa toimimaan antioksidanttina.

Kelatoivat aineet sitovat metalli-ioneita (kuten Fe2+), jotka katalyyttisesti muodostavat hyvin reaktiivisia ja yleisesti haitallisia vapaita radikaaleja. Radikaalit puolestaan pystyvät muuttamaan kehon molekyylejä AGE:iksi tai niiden esiasteiksi ainakin koeputkikokeissa. Metalli-ionit pystyvät myös suoraan katalysoimaan AGE:jen ja esiasteiden muodostusta. Hapettumisenestoaineet puolestaan tuhoavat muodostuneita radikaaleja. Metformiini paitsi alentaa maksan glukoosin tuottoa ja vapautumista, siten vaikuttaen glykatoivan verensokerin määrään, se myös hillitsee tulehdusta vaimentamalla makrofageja aktivoivan RAGE/NF-κB-signalointireitin toimintaa. Tätä reittiä AGE:t puolestaan aktivoivat.

### Verkkosidosten rikkominen

AGE:jen muodostamia verkkosidoksia proteiinien välillä kykenevät *in vitro* rikkomaan muun muassa alagebriumi, N-fenasyyli tioatsolium bromidi ja rosmariinihappo, joista jälkimmäisen on eräässä *in vitro* tutkimuksessa todettu olevan alagebriumia hieman tehokkaampi verkkosidosten rikkoja. Alagebriumia on tutkittu vanhoilla ihmisillä ja sen on havaittu alentavan korkeaa verenpainetta ja vähentävän verisuonten jäykistymistä. Nämä vaikutukset todennäköisesti johtuvat alagebriumin kyvystä rikkoa AGE:jen muodostamia verkkosidoksia.

Ei kuitenkaan tunneta mitään yhdistettä joka kykenee pilkkomaan yleisimmän AGE:n, glukosepaanin, muodostamia sidoksia. Se on iästä riippuen 10–-10 000 kertaa yleisempi ihmiskudoksissa kuin mikään muu verkkosidoksia muodostava AGE.

Katso myös
----------

* Kehittyneet lipoksidaation tuotteet (ALE)
* Glykatoitunut hemoglobiini (A1c, HbA1c)
* Biologinen kuolemattomuus
* Biogerontologia
* Elävä ravinto
* Kasvissyönti

Lähteet
-------

1. 1 2 3 4 5 6 7  G Vistoli, D De Maddis, A Cipak, N Zarkovic, M Carini, G Aldini: Advanced glycoxidation and lipoxidation end products (AGEs and ALEs): an overview of their mechanisms of formation.  *Free Radical Research*, elokuu 2013, 47. vsk, nro 47 Suppl 1, s. 3–27. PubMed:23767955. doi:10.3109/10715762.2013.815348. ISSN 1029-2470. Artikkelin verkkoversio.
2. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14  P Gkogkolou, M Böhm: Advanced glycation end products.  *Dermato-endocrinology*, 1.7.2012, 4. vsk, nro 3, s. 259–270. PubMed:23467327. doi:10.4161/derm.22028. ISSN 1938-1972. Artikkelin verkkoversio.
3. ↑  A Stevens: The contribution of glycation to cataract formation in diabetes.  *Journal of the American Optometric Association*, elokuu 1998, 69. vsk, nro 8, s. 519–530. PubMed:9747048. ISSN 0003-0244.
4. ↑  JM Haus, JA Carrithers, SW Trappe, TA Trappe: Collagen, cross-linking, and advanced glycation end products in aging human skeletal muscle.  *Journal of Applied Physiology (Bethesda, Md.: 1985)*, joulukuu 2007, 103. vsk, nro 6, s. 2068–2076. PubMed:17901242. doi:10.1152/japplphysiol.00670.2007. ISSN 8750-7587. Artikkelin verkkoversio.
5. 1 2 3 4  CC Zouboulis, E Makrantonaki: Clinical aspects and molecular diagnostics of skin aging.  *Clinics in Dermatology*, tammikuu 2011, 29. vsk, nro 1, s. 3–14. PubMed:21146726. doi:10.1016/j.clindermatol.2010.07.001. ISSN 1879-1131. Artikkelin verkkoversio.
6. 1 2 3 4 5 6 7 8  J Uribarri, S Woodruff, S Goodman, W Cai, X Chen, R Pyzik: Advanced Glycation End Products in Foods and a Practical Guide to Their Reduction in the Diet.  *Journal of the American Dietetic Association*, kesäkuu 2010, 110. vsk, nro 6, s. 911–16.e12. PubMed:20497781. doi:10.1016/j.jada.2010.03.018. ISSN 0002-8223. Artikkelin verkkoversio.
7. ↑  G Basta, AM Schmidt, R De Caterina: Advanced glycation end products and vascular inflammation: implications for accelerated atherosclerosis in diabetes.  *Cardiovascular Research*, 1.9.2004, 63. vsk, nro 4, s. 582–592. PubMed:15306213. doi:10.1016/j.cardiores.2004.05.001. ISSN 0008-6363. Artikkelin verkkoversio.
8. 1 2  M Oleniuc, I Secara, M Onofriescu, S Hogas, L Voroneanu, D Siriopol: Consequences of Advanced Glycation End Products Accumulation in Chronic Kidney Disease and Clinical Usefulness of Their Assessment Using a Non-invasive Technique – Skin Autofluorescence.  *Mædica*, lokakuu 2011, 6. vsk, nro 4, s. 298–307. PubMed:22879845. ISSN 1841-9038. Artikkelin verkkoversio.
9. 1 2  X Jin, T Yao, Z Zhou, J Zhu, S Zhang, W Hu: Advanced Glycation End Products Enhance Macrophages Polarization into M1 Phenotype through Activating RAGE/NF-κB Pathway.  *BioMed Research International*, 2015, 2015. vsk. PubMed:26114112. doi:10.1155/2015/732450. ISSN 2314-6133. Artikkelin verkkoversio.
10. ↑  A Hirose, T Tanikawa, H Mori, Y Okada, Y Tanaka: Advanced glycation end products increase endothelial permeability through the RAGE/Rho signaling pathway.  *FEBS letters*, 4.1.2010, 584. vsk, nro 1, s. 61–66. PubMed:19944695. doi:10.1016/j.febslet.2009.11.082. ISSN 1873-3468. Artikkelin verkkoversio. [vanhentunut linkki]
11. ↑  X Ren, L Ren, Q Wei, H Shao, L Chen, N Liu: Advanced glycation end-products decreases expression of endothelial nitric oxide synthase through oxidative stress in human coronary artery endothelial cells.  *Cardiovascular Diabetology*, 20.4.2017, 16. vsk, nro 1. PubMed:28427390. doi:10.1186/s12933-017-0531-9. ISSN 1475-2840. Artikkelin verkkoversio.
12. ↑  C Delgado-Andrade: New Knowledge in Analytical, Technological, and Biological Aspects of the Maillard Reaction.  *Foods*, 26.5.2017, 6. vsk, nro 6. PubMed:28587130. doi:10.3390/foods6060040. ISSN 2304-8158. Artikkelin verkkoversio.
13. 1 2  SB Schwedler, T Metzger, R Schinzel, C Wanner: Advanced glycation end products and mortality in hemodialysis patients.  *Kidney International*, heinäkuu 2002, 62. vsk, nro 1, s. 301–310. PubMed:12081592. doi:10.1046/j.1523-1755.2002.00423.x. ISSN 0085-2538. Artikkelin verkkoversio.
14. 1 2 3  A Gugliucci, M Bendayan: Renal fate of circulating advanced glycated end products (AGE): evidence for reabsorption and catabolism of AGE-peptides by renal proximal tubular cells.  *Diabetologia*, helmikuu 1996, 39. vsk, nro 2, s. 149–160. PubMed:8635666. ISSN 0012-186X.
15. ↑  AS Charonis, EC Tsilbary: Structural and functional changes of laminin and type IV collagen after nonenzymatic glycation.  *Diabetes*, lokakuu 1992, 41. vsk, nro Suppl 2, s. 49–51. PubMed:1526336. doi:10.2337/diab.41.2.S49. ISSN 0012-1797. Artikkelin verkkoversio.
16. ↑  B Duran-Jimenez, D Dobler, S Moffatt, N Rabbani, CH Streuli, PJ Thornalley: Advanced Glycation End Products in Extracellular Matrix Proteins Contribute to the Failure of Sensory Nerve Regeneration in Diabetes.  *Diabetes*, joulukuu 2009, 58. vsk, nro 12, s. 2893–2903. PubMed:19720799. doi:10.2337/db09-0320. ISSN 0012-1797. Artikkelin verkkoversio.
17. ↑  B Smedsrød, J Melkko, N Araki, H Sano, S Horiuchi: Advanced glycation end products are eliminated by scavenger-receptor-mediated endocytosis in hepatic sinusoidal Kupffer and endothelial cells..  *Biochemical Journal*, 1.3.1997, 322. vsk, nro Pt 2, s. 567–573. PubMed:9065778. ISSN 0264-6021. Artikkelin verkkoversio.
18. ↑  D Svistounov, B Smedsrød: Hepatic clearance of advanced glycation end products (AGEs)-myth or truth?  *Journal of Hepatology*, joulukuu 2004, 41. vsk, nro 6, s. 1038–1040. PubMed:15582139. doi:10.1016/j.jhep.2004.10.004. ISSN 0168-8278. Artikkelin verkkoversio.
19. ↑  S Rahbar, JL Figarola: Novel inhibitors of advanced glycation endproducts.  *Archives of Biochemistry and Biophysics*, 1.11.2003, 419. vsk, nro 1, s. 63–79. PubMed:14568010. ISSN 0003-9861. Artikkelin verkkoversio.
20. ↑  P Urios, AM Grigorova-Borsos, M Sternberg: Aspirin inhibits the formation of pentosidine, a cross-linking advanced glycation end product, in collagen.  *Diabetes Research and Clinical Practice*, 2007, 77. vsk, nro 2, s. 337–340. doi:10.1016/j.diabres.2006.12.024. Artikkelin verkkoversio.
21. 1 2  R Nagai, DB Murray, TO Metz, JW Baynes: Chelation: A Fundamental Mechanism of Action of AGE Inhibitors, AGE Breakers, and Other Inhibitors of Diabetes Complications.  *Diabetes*, maaliskuu 2012, 61. vsk, nro 3, s. 549–559. PubMed:22354928. doi:10.2337/db11-1120. ISSN 0012-1797. Artikkelin verkkoversio.
22. ↑  Z Zhou, Y Tang, X Jin, C Chen, Y Lu, L Liu: Metformin Inhibits Advanced Glycation End Products-Induced Inflammatory Response in Murine Macrophages Partly through AMPK Activation and RAGE/NFκB Pathway Suppression.  *Journal of Diabetes Research*, 2016, 2016. vsk. PubMed:27761470. doi:10.1155/2016/4847812. ISSN 2314-6745. Artikkelin verkkoversio.
23. 1 2  GL Bakris, AJ Bank, DA Kass, JM Neutel, RA Preston, S Oparil: Advanced glycation end-product cross-link breakers, A novel approach to cardiovascular pathologies related to the aging process.  *American Journal of Hypertension*, 1.12.2004, 17. vsk, nro S3, s. 23S–30S. doi:10.1016/j.amjhyper.2004.08.022. ISSN 0895-7061. Artikkelin verkkoversio.
24. ↑  S Vasan, X Zhang, X Zhang, A Kapurniotu, J Bernhagen, S Teichberg: An agent cleaving glucose-derived protein crosslinks in vitro and in vivo.  *Nature*, 18.7.1996, 382. vsk, nro 6588, s. 275–278. PubMed:8717046. doi:10.1038/382275a0. ISSN 0028-0836. Artikkelin verkkoversio.
25. ↑  X Zhang, S Hu, F Chen, M Wang: Treatment of proteins with dietary polyphenols lowers the formation of AGEs and AGE-induced toxicity.  *Food & Function*, lokakuu 2014, 5. vsk, nro 10, s. 2656–2661. PubMed:25208810. doi:10.1039/c4fo00244j. ISSN 2042-650X. Artikkelin verkkoversio.
26. ↑  D Jean, M Pouligon, C Dalle: Evaluation in vitro of AGE-crosslinks breaking ability of rosmarinic acid (pdf)  31.12.2015. Glycative Stress Research. Viitattu 16.10.2017.
27. ↑  SJ Zieman, V Melenovsky, L Clattenburg, MC Corretti, A Capriotti, G Gerstenblith: Advanced glycation endproduct crosslink breaker (alagebrium) improves endothelial function in patients with isolated systolic hypertension.  *Journal of Hypertension*, maaliskuu 2007, 25. vsk, nro 3, s. 577–583. PubMed:17278974. doi:10.1097/HJH.0b013e328013e7dd. ISSN 0263-6352. Artikkelin verkkoversio.
28. ↑  VM Monnier, GT Mustata, KL Biemel, O Reihl, MO Lederer, D Zhenyu: Cross-linking of the extracellular matrix by the maillard reaction in aging and diabetes: an update on "a puzzle nearing resolution".  *Annals of the New York Academy of Sciences*, kesäkuu 2005, 1043. vsk, nro 1, s. 533–544. PubMed:16037276. doi:10.1196/annals.1333.061. ISSN 0077-8923. Artikkelin verkkoversio.  (Arkistoitu – Internet Archive)
29. ↑  JD Furber: Extracellular glycation crosslinks: prospects for removal.  *Rejuvenation Research*, 2006, 9. vsk, nro 2, s. 274–278. PubMed:16706655. doi:10.1089/rej.2006.9.274. ISSN 1549-1684. Artikkelin verkkoversio.