**Rasvahappoamidihydrolaasi** eli **FAAH** on nisäkkäiden lipidikalvoista löytyvä entsyymi (amidaasi), joka hajottaa hydrolyysin kautta joitakin rasvahappojen amideita. Se hajottaa eritoten anandamidia arakidonihapoksi ja 2-aminoetanoliksi sekä vähäisessä määrin 2-arakidonyyliglyserolia arakidonihapoksi ja glyseroliksi. 2-AG:tä hajottaa ensijaisesti monoasyyliglyserolilipaasi eli MAGL. Anandamidi ja 2-AG ovat tärkeimmät nisäkkäiden endokannabinoidit. FAAH hydrolysoi keskeisesti myös endokannabinoideihin kuulumattomia *N*-palmitoyylietanoliamiinia (PEA) ja oleyylietanoliamiinia (OEA), jotka vähentävät tulehdusreaktioita ja kiputuntemuksia.

Ihmisillä on myös rasvahappoamidihydrolaasi 2 (FAAH2), joka on eri entsyymi kuin FAAH. FAAH2 on kuitenkin toiminnoiltaan samankaltainen kuin FAAH.

Geeni, rakenne ja sijainti
--------------------------

Ihmisillä FAAH:n geeni on *FAAH* ja se on kromosomissa 1 kohdassa 1p33. Ihmisten FAAH koostuu yhdestä 579:n aminohapon peptidiketjusta, jonka massa on noin 60 kDa. Solukalvoissa se on homodimeeri.

FAAH:ta on ihmisillä paljon eritoten keskushermostossa, joissa se on lähinnä soomassa ja tuojahaarakkeissa solujen sisäisissä kalvoissa, kuten sileässä solulimakalvostossa ja mitokondrioiden ulkokalvoissa. Sitä on myös muualla kehossa, mutta alueellisesti keskushermostoa rajoittuneemmin.

Lääkinnällinen merkitys
-----------------------

FAAH:n toimintaa estäviä aineita voitaisiin käyttää kipu- tai masennuslääkkeinä, sillä esto lisää kannabinoidireseptoreihin aktivoivasti sitoutuvien endokannabinoidien pitoisuuksia ihmiskehossa. Estäjät voisivat siis toimia vaihtoehtona tetrahydrokannabinolin kaltaisille ulkoisille kannabinoidireseptorien agonistien annostelulle.

FAAH-estäjiä on kehitetty monia, mutta mitään niistä ei ole toistaiseksi hyväksytty lääkemarkkinoille. Useat FAAH-estäjät ovat osoittautuneet vaarattomiksi, mutta joidenkin estäjien testaus on lopetettu esimerkiksi siksi, että niiden on havaittu olevan lääkinnällisesti tehottomia. Kuitenkin vuonna 2016 Bial-lääkeyhtiön kehittämän "BIA 10-2474"-nimisen kokeellisen FAAH-estäjän antaminen Ranskassa 90:lle koehenkilölle johti yhden koehenkilön kuolemaan aivoverenvuodon takia ja aiheutti neljälle pysyvän aivovaurion.

Puutos
------

Vuonna 2019 tuolloin 66-vuotiaalta skotlantilaiselta naiselta löydettiin toimimaton FAAH:n geeni yhdestä alleelista (eli heterotsygoottinen puuttuvan toiminnan mutaatio). Alleelista oli poistunut pieni osa eli kyse oli mikrodeleetiosta. Mutaation seurauksena muodostuneelle toimimattomalle geenille eli pseudogeenille annettiin nimi *FAAH-OUT*. Mutaation takia nainen ei ollut tuntenut elämänsä aikana koskaan kipua (katso kongenitaalinen analgesia), pelkoa tai ahdistusta, mutta poti huonomuistisuutta. Mutaation takia naisella oli veressään noin 70% normaalia enemmän anandamidia sekä noin kolme kertaa enemmän oleyylietanoliamiinia ja palmitoyylietanoliamidia.

Lähteet
-------

1. 1 2 3  K Ahn, DS Johnson, BF Cravatt: Fatty acid amide hydrolase as a potential therapeutic target for the treatment of pain and CNS disorders.  *Expert opinion on drug discovery*, 2009, 4. vsk, nro 7, s. 763–784. PubMed:20544003. doi:10.1517/17460440903018857. ISSN 1746-0441. Artikkelin verkkoversio.
2. ↑  S Sirrs et al: Defects in fatty acid amide hydrolase 2 in a male with neurologic and psychiatric symptoms.  *Orphanet Journal of Rare Diseases*, 2015, 10. vsk. PubMed:25885783. doi:10.1186/s13023-015-0248-3. ISSN 1750-1172. Artikkelin verkkoversio.
3. ↑  JA López-Moreno, V Echeverry-Alzate, K Bühler: The genetic basis of the endocannabinoid system and drug addiction in humans.  *Journal of Psychopharmacology*, 2012, 26. vsk, nro 1, s. 133–143. PubMed:21937688. doi:10.1177/0269881111416689. ISSN 1461-7285. Artikkelin verkkoversio.
4. ↑  M Lorca et al: Three-dimensional quantitative structure-activity relationships (3D-QSAR) on a series of piperazine-carboxamides fatty acid amide hydrolase (FAAH) inhibitors as a useful tool for the design of new cannabinoid ligands.  *International Journal of Molecular Sciences*, 2019, 20. vsk, nro 10, s. 2510. PubMed:31117309. doi:10.3390/ijms20102510. Artikkelin verkkoversio.
5. ↑  R Kaur, P Sidhu, S Singh: What failed BIA 10–2474 phase I clinical trial? Global speculations and recommendations for future Phase I trials.  *Journal of Pharmacology & Pharmacotherapeutics*, 2016, 7. vsk, nro 3, s. 120–126. PubMed:27651707. doi:10.4103/0976-500X.189661. ISSN 0976-500X. Artikkelin verkkoversio.
6. ↑  AM Habib et al: Microdeletion in a FAAH pseudogene identified in a patient with high anandamide concentrations and pain insensitivity.  *British Journal of Anaesthesia*, 2019, 123. vsk, nro 2, s. e249–e253. PubMed:30929760. doi:10.1016/j.bja.2019.02.019. ISSN 0007-0912. Artikkelin verkkoversio.