**Serotoniinioireyhtymä** eli **serotoniinisyndrooma** on tiettyjen aineiden aiheuttama lievä tai jopa tappava myrkytys, joka johtuu liiasta serotoniinista hermoston synapsiraoissa. Rakojen serotoniini yliaktivoi serotoniinireseptoreita. Tämä aiheuttaa myrkytysoireet. Lievän myrkytyksen oireita voivat olla rauhattomuus, pahoinvointi, ripuli, vapina ja laajat pupillit (mydriaasi). Keskivakavan myrkytyksen oireita voivat olla lisäksi hikoilu, nykivät lihaskouristukset ja silmien nykiminen (nystagmus). Vakavan myrkytyksen oireita voivat lisäksi olla sekavuus, hypertermia ja rabdomyolyysi. Oireyhtymässä voi ilmetä monia muitakin oireita.

Oireyhtymän voivat aiheuttaa muun muassa MAO-estäjät (eritoten spesifiset MAO-A-estäjät), SSRI:t, SNRI:t ja MDMA. Usein oireyhtymä johtuu ainakin kahden aineen yhteiskäytöstä. Erityisen vaarallista on esimerkiksi jonkin MAO-estäjän yhteiskäyttö jonkin muun edellä mainitun aineen tai toisen MAO-estäjän kanssa. Joskus yhdenkin aineen yliannostus voi johtaa oireyhtymään.

Serotoniinioireyhtymä ilmenee yleensä tunneissa tai viimeistään vuorokaudessa sen aiheuttavan aineen ottamisesta. Ilmenemisnopeus riippuu aineesta. Oireet kestävät usein enintään 1–2 päivää, mutta tämä riippuu aineen poistumisnopeudesta kehosta eli sen puoliintumisajasta. Alettuaan oireet voivat pahentua nopeasti ja vaatia sairaalahoitoa. Oireyhtymän vakavat muodot eivät ole kovin yleisiä. Lievien tapausten yleisyys taas tunnetaan huonosti.

Aiheuttajat
-----------

Serotoniinioireyhtymän voivat aiheuttaa tietyt serotonergiset aineet, joista on esimerkkejä oheisessa taulukossa. Usein oireyhtymä johtuu ainakin kahden aineen yhteiskäytöstä. Erityisen vaarallista on esimerkiksi jonkin MAO-estäjän yhteiskäyttö jonkin taulukon aineen kanssa. Joskus yhdenkin serotonergisen aineen yliannostus voi johtaa oireyhtymään. 


Serotoniinioireyhtymälle altistavia aineita| Vaikutustapa | Aineet |
| --- | --- |
| Ovat MAO-estäjiä, eli vähentävät serotoniinin hajoamista monoamiinioksidaasi- eli MAO-välitteisesti. | Esimerkiksi feneltsiini, isokarboksatsidi, isoniatsidi, linetsolidi, metyylisininen, moklobemidi, rasagiliini, selegiliini ja tranyylisypromiini |
| Ovat serotoniinitransportteri- eli SERT-estäjiä, jotka vähentävät serotoniinin ottoa synapsiraoista hermosolujen sisään. | * SSRI:t, kuten essitalopraami, fluoksetiini, fluvoksamiini, paroksetiini, sertraliini ja sitalopraami
* SNRI:t, kuten desvenlafaksiini, duloksetiini ja venlafaksiini
* Vain tietyt TCA:t, kuten imipramiini ja klomipramiini
* Vain tietyt opioidit, kuten meperidiini, metadoni ja tramadoli (oireyhtymää eivät yleensä aiheuta esimerkiksi buprenorfiini, kodeiini, morfiini ja oksikodoni)
* Muut, kuten dekstrometorfaani, kloorifeniramiini ja mäkikuisma
 |
| Lisäävät serotoniinin vapautumista synapsirakoihin. | Esimerkiksi amfetamiini, MDMA (ekstaasi) ja kokaiini |

On aineita, joiden väitetään virheellisesti altistavan serotoniinioireyhtymälle. Esimerkkejä ovat L-tryptofaani ja 5-hydroksitryptofaani (5-HTP). Nämä voivat muuntua ihmiskehossa serotoniiniksi. Nämä aineet eivät kuitenkaan ole liittyneet ihmisillä ilmenneisiin serotoniinioireyhtymätapauksiin. Vastoin joitakin kirjallisuuden lähteitä, oireyhtymälle eivät altista merkittävästi myöskään serotoniinireseptorien agonistit, kuten triptaanit (esimerkiksi sumatriptaani), buspironi, LSD, dihydroergotamiini ja buspironi. Muulla tapaa vaikuttavia aineita, jotka eivät liity serotoniinioireyhtymään vastoin joitakin kirjallisuuslähteitä, ovat muun muassa nefatsodoni, mirtatsapiini, amitriptyliini, tratsodoni, bupropioni, ondansetroni, syklobentsapriini ja litium.

### MAO-estäjät

Serotoniinia hajottavat kehossa monoamiinioksidaasit eli MAO-entsyymit, joita on kahta tyyppiä: MAO-A ja MAO-B. Entsyymeitä estäviä aineita kutsutaan MAO-estäjiksi. MAO-estäjät ovat tyypillisimpiä serotoniinioireyhtymän aiheuttajia.

Serotoniini hajoaa ensisijaisesti MAO-A-entsyymien toimesta, joten MAO-A:ta valikoivasti eli spesifisesti estävät aineet aiheuttavat todennäköisemmin oireyhtymän, kuin valikoivat MAO-B-estäjät. Ei-valikoivat eli epäspesifiset MAO-estäjät estävät MAO-A- ja MAO-B-entsyymeitä.

MAO-estäjät voivat estää MAO-entsyymien toimintaa kiinnittymällä entsyymeihin pysyvästi eli irreversibeelisti tai väliaikaisesti eli reversibeelisti. Irreversibeelit estäjät vaikuttavat pysyvän sitoutumisen takia pidempään, joka tekee niistä todennäköisempiä oireyhtymän aiheuttajia.

Esimerkki epäspesifisestä irreversibeelistä MAO-estäjästä on feneltsiini. Esimerkki feneltsiiniä turvallisemmasta spesifisestä reversibeelistä MAO-B-estäjästä on rasagiliini.

### Serotoniinin takaisinoton estäjät

Vain hermoston synapsirakojen serotoniini voi sitoutua serotoniinireseptoreihin, aktivoida ne ja aiheuttaa siten serotoniinioireyhtymän. Hermosolut ottavat serotoniinia sisään synapsiraoista serotoniinitransportterien (SERT) kautta. SSRI- ja SNRI-lääkkeet estävät SERT-proteiinien toimintaa, joten ne voivat aiheuttaa serotoniinioireyhtymän. TCA-lääkkeistä vain klomipramiini ja imipramiini voivat aiheuttaa oireyhtymän. Muut TCA:t, kuten amitriptyliini, ovat käytännössä liian heikkoja SERT-estäjiä aiheuttaakseen oireyhtymän. Muita estäjiä ovat dekstrometorfaani ja tietyt opioidit, kuten tramadoli, metadoni ja meperidiini. Opioideihin kuuluvan fentanyylin on myös havaittu liittyvän oireyhtymiin, mutta se ei vaikuta ihmisten SERT:hen merkittävästi, joten sillä on jokin muu oireyhtymälle altistava mekanismi.

### Serotoniinin vapauttajat

Serotoniinia valikoivasti vapauttavien aineiden, kuten MDMA:n eli ekstaasin, yliannostus voi aiheuttaa vakavan serotoniinioireyhtymän. Myös vähemmän valikoivasti serotoniinia vapauttavien aineiden (kuten amfetamiinin tai kokaiinin) yhteiskäyttö serotoniinia valikoivasti vapauttavien aineiden kanssa saattaa johtaa oireyhtymään.

MDMA:n tai MDMA-tyyppisten aineiden yhteiskäyttö MAO-estäjien voi aiheuttaa helposti vakavan serotoniinioireyhtymän. Serotoniinin takaisinottoa estävien SSRI-, SNRI- tai TCA-lääkkeiden yhteiskäyttö MDMA-tyyppisten aineiden kanssa voi olla vaarallista. Kuitenkaan itse MDMA:n yhteiskäytön näiden lääkkeiden kanssa ei ole havaittu olevan erityisen vaarallista. Ainakin tietyt SERT-estäjät, kuten duloksetiini (SNRI) ja fluoksetiini (SSRI), itse asiassa heikentävät MDMA:n fyysisiä ja psyykkisiä vaikutuksia. Syy on se, että takaisinoton estäjät estävät serotoniinitransporttereiden (SERT) toimintaa. MDMA taas päätyy serotonergisiin hermosoluihin SERT:n kautta, jonka jälkeen se saa aikaan serotoniinia vapauttavan vaikutuksensa. Solussa MDMA muun muassa saa SERT:t toimimaan päinvastoin, eli vapauttamaan serotoniinia synapsirakoon. SERT-estäjät siis estävät MDMA:n pääsyä hermosoluihin.

MDMA:n lisäksi on monia muita serotoniinia hyvin valikoivasti vapauttavia empatogeenisiä aineita, jotka voivat siten aiheuttaa serotoniinioireyhtymän. Näistä esimerkkejä ovat 3,4-metyleenidioksiamfetamiini (MDA), 3,4-metyleenidioksi-N-etyyliamfetamiini (MDEA), parametoksiamfetamiini (PMA), 4-metyylitioamfetamiini (4-MTA), 5-jodi-2-aminoindaani (5-IAI), 5,6-metyleenidioksi-2-aminoindaani (MDAI), 5-(2-aminopropyyli)bentsofuraani (5-APB) ja 6-(2-aminopropyyli)bentsofuraani (6-APB).

### Serotonergien aineenvaihdunta

On aineita, jotka hajoavat CYP450-entsyymien kautta, jolloin näiden entsyymien kyky hajottaa muita aineita hidastuu. Myös jotkin serotoniinioireyhtymälle altistavat serotonergiset aineet hajoavat näillä entsyymeillä. CYP450-entsyymeitä on monia. Mikäli serotonerginen ja ei ei-serotonerginen aine hajoavat samantyyppisten CYP450-entsyymien kautta, hidastuu näiden yhteiskäytössä serotonergin hajoaminen, jolloin sen vaikutus voimistuu ja pitenee. Tämä voi altistaa serotoniinioireyhtymälle. Esimerkkejä teoriassa vaarallisista yhdistelmistä ovat

* flukonatsoli ja serotonerginen sitalopraami (molemmat metabolisoituvat CYP2C19:n toimesta)
* siprofloksasiini ja serotonerginen metadoni (molemmat metabolisoituvat CYP343:n toimesta)
* serotonerginen dekstrometorfaani ja serotonerginen fluoksetiini (molemmat metabolisoituvat CYP2D6:n toimesta)

Oireet
------

Serotoniinioireyhtymä ilmenee yleensä tunneissa tai viimeistään vuorokaudessa sen aiheuttavan aineen ottamisesta. Oireet voivat pahentua nopeasti. Ne kestävät usein enintään 1–2 päivää, mutta tämä riippuu oireet aiheuttaneen aineen poistumisnopeudesta kehosta eli aineen puoliintumisajasta. Esimerkiksi fluoksetiini (SSRI) ja irreversibeelit MAO-estäjät voivat vaikuttaa pitkään (usean päivän tai viikon ajan).

Oireyhtymän mahdollisia oireita voivat olla pupillien laajeneminen (mydriaasi), hermostuneisuus, sekavuus, hikoilu, sydämen syketiheyden kasvu, verenpaineen kasvu, kuume, oksentelu, ripuli, lihasjäykkyys, vapina, nykivät lihaskouristukset, refleksien yliherkkyys, molemminpuolinen (bilateraalinen) Babinskin refleksi, hampaiden narskuttelu (bruksismi) ja hengitystiheyden kasvu.

Keskivakavassa oireyhtymässä voi ilmetä silmien epätavallista liikettä, hypertermia (kehon lämpötila on yli 40 °C) ja ylireagointia ympäristön ärsykkeisiin, kuten herkkää pelästymistä. Vakavissa tapauksissa voi ilmetä verenkierron toiminnan epävakautta, voimakasta suoliston ääntelyä, delirium, epilepsia, munuaisten toiminnan heikentymistä, metabolinen asidoosi, rabdomyolyysi, yleistynyt suonensisäinen hyytyminen, äkillinen hengitysvaikeusoireyhtymä tai kuolema.

Hoito
-----

Serototoniinioireyhtymän hoito on oireiden mukaista. Oireyhtymän aiheuttava aine tulee tunnistaa ja sen käyttö tulee lopettaa. Kehon lämpötilaa, sydämen toimintaa, happisaturaatiota ja muita elintoimintoja tulee ylläpitää ja seurata. Bentsodiatsepiineja saatetaan antaa potilaan rauhoittamisen lisäksi myös lievästi kohonneen syketiheyden ja verenpaineen alentamiseksi. Hyvin korkean verenpaineen ja syketiheyden hoitoon saatetaan käyttää myös muita aineita, kuten nitroprussidia tai sopivaa beetasalpaajaa. Sedatiivit estävät oireyhtymän lihasperäistä kehon kuumenemista, mutta kehon jäähdyttäminen esimerkiksi vedellä tai jääpussein voi olla tarpeen. Yli 41 °C vakava hypertermia vaatii intuboinnin ja ei-polarisoivan lihasrelaksantin, kuten vekuronin, annostelua. Sopivia serotoniinireseptorien antagonisteja saatetaan antaa vakavan oireyhtymän hoitoon. Esimerkkejä näistä ovat syproheptadiini ja klooripromatsiini, mutta jälkimmäinen on vähemmän suotuisa vaihtoehto, sillä se voi aiheuttaa vakavan hypotension.

Lähteet
-------

1. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18  A Foong et al: The scoop on serotonin syndrome.  *Canadian Pharmacists Journal*, 2018, 151. vsk, nro 4, s. 233–239. PubMed:30237838. doi:10.1177/1715163518779096. ISSN 1715-1635. Artikkelin verkkoversio.
2. 1 2 3 4 5 6  WJ Scotton et al: Serotonin syndrome: pathophysiology, clinical features, management, and potential future directions.  *International Journal of Tryptophan Research*, 2019, 12. vsk. PubMed:31523132. doi:10.1177/1178646919873925. ISSN 1178-6469. Artikkelin verkkoversio.
3. 1 2 3  PK Gillman: Triptans, serotonin agonists, and serotonin syndrome (serotonin toxicity): a review.  *Headache*, 2010, 50. vsk, nro 2, s. 264–272. PubMed:19925619. doi:10.1111/j.1526-4610.2009.01575.x. ISSN 1526-4610. Artikkelin verkkoversio. [vanhentunut linkki]
4. 1 2 3 4  E Silins, J Copeland, P Dillon: Qualitative review of serotonin syndrome, ecstasy (MDMA) and the use of other serotonergic substances: hierarchy of risk.  *The Australian and New Zealand Journal of Psychiatry*, 2007, 41. vsk, nro 8, s. 649–655. PubMed:17620161. doi:10.1080/00048670701449237. ISSN 0004-8674. Artikkelin verkkoversio.
5. ↑  BA Baldo, MA Rose: The anaesthetist, opioid analgesic drugs, and serotonin toxicity: a mechanistic and clinical review.  *British Journal of Anaesthesia*, 2020, 124. vsk, nro 1, s. 44–62. PubMed:31653394. doi:10.1016/j.bja.2019.08.010. ISSN 1471-6771. Artikkelin verkkoversio.
6. 1 2  JS Meyer: 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA): current perspectives.  *Substance Abuse and Rehabilitation*, 2013, 4. vsk, s. 83–99. PubMed:24648791. doi:10.2147/SAR.S37258. ISSN 1179-8467. Artikkelin verkkoversio.
7. ↑  M Tancer, C Johanson: The effects of fluoxetine on the subjective and physiological effects of 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA) in humans.  *Psychopharmacology*, 2007, 189. vsk, nro 4, s. 565–573. PubMed:17047932. doi:10.1007/s00213-006-0576-z. ISSN 0033-3158. Artikkelin verkkoversio.
8. ↑  SC Stanford, BJ Stanford, PK Gillman: Risk of severe serotonin toxicity following co-administration of methylene blue and serotonin reuptake inhibitors: an update on a case report of post-operative delirium.  *Journal of Psychopharmacology*, 2010, 24. vsk, nro 10, s. 1433–1438. PubMed:19423610. doi:10.1177/0269881109105450. ISSN 1461-7285. Artikkelin verkkoversio.
9. ↑  H Maurer et al: "Pharmacology of MDMA- and amphetamine-like new psychoactive substances", *New psychoactive substances: pharmacology, clinical, forensic and analytical toxicology*, s. 143–164. Springer, 2018. ISBN 9783030105617. Teoksen verkkoversio. doi:10.1007/978-3-030-10561-7.
10. 1 2 3 4  J Volpi-Abadie, AM Kaye, AD Kaye: Serotonin syndrome.  *The Ochsner Journal*, 2013, 13. vsk, nro 4, s. 533–540. PubMed:24358002. doi:10.1007/978-1-4614-8948-1\_49. ISSN 1524-5012. Artikkelin verkkoversio.