*Torpedo marmorata* -sähkörauskukalan nikotiinireseptori (PDB: 2BG9), joka on kiinni kaksoislipidikalvossa (punaisen ja sinisen viivan välinen alue).
**Nikotiinireseptorit** eli **nikotiiniasetyylikoliinireseptorit** (lyhenne: **nAChR**:t) ovat ryhmä ionotrooppisia reseptoreita eli agonistin aktivoimia ionikanavia, jotka ovat yleensä kiinni solukalvoissa tai joskus muissa kaksoislipidikalvoissa. Aktivoituessaan nAChR:t läpäisevät natrium- (Na+) ja kaliumioneita (K+). Osa läpäisee myös kalsiumioneita (Ca2+). nAChR:t voivat tyypistään riippuen sitoa samanaikaisesti enintään 2, 3 tai 5 agonistia. nAChR:t ovat asetyylikoliinireseptoreita, sillä asetyylikoliini aktivoi ne. Osan niistä aktivoi myös koliini. Myös monet ulkosyntyiset aineet vaikuttavat nAChR:iin. Esimerkiksi (*S*)-nikotiini sitoutuu agonistina ihmisten nAChR:iin muiden asetyylikoliinireseptorien sijaan. Tästä asetyylikoliinireseptorien tutkimuksen varhaisvaiheessa tehdystä havainnosta tulee myös nikotiinireseptorien nimi.

nAChR:t ovat homo- tai heteropentameerisiä. Ne siis koostuvat viidestä vastaavasti samanlaisesta tai osin erilaisesta peptidiketjusta eli alayksiköstä. Ihmisissä ja muissa nisäkkäissä alayksikkötyyppejä on 16. Muissa selkärankaisista niitä on likimain yhtä monta. Joissain selkärangattomissa alayksikkötyyppejä taas on jopa satoja. Alayksikköyhdistelmät tuottavat erilaisia nAChR:iä.

Täysikasvuisten nisäkkäiden hermo-lihasliitoksissa on vain yhdenlaisia nAChR:iä, jotka välittävät niissä hermoimpulssin lihassupistukseksi. Muissa kudoksissa nisäkkäillä on monia erilaisia nAChR:iä. Ne ovat muun muassa välttämätön osa hermostoa, jossa ne vaikuttavat esimerkiksi uneen, tunnetiloihin, muistiin ja kehon normaalitoimintojen ylläpitoon eli homeostaasiin yleisesti ottaen säätämällä kalvojännitettä, hermoimpulssien eteenpäin välittymistä ja monien välittäjäaineiden vapautumista. Ihmisillä on nikotiinireseptoreita hermoston lisäksi monissa muissa kudoksissa.

Rakenne
-------

Yllä: kaavakuva lipidikalvossa (sininen) kiinni olevasta viidestä osin erilaisesta alayksiköstä koostuvasta eli heteropentameerisestä nikotiinireseptorista (purppura). Alla: reseptorin räjäytyskuva avattuna viideksi alayksikökseen. Vihreät ovat α-kierteitä. N- ja C-terminaalit (mustien viivojen alkukohdat). TM3 ja TM4 välinen lenkki on kalvon alapuolella.
Nikotiinireseptorit koostuvat viidestä tynnyrimäisen kehäsymmetrisesti järjestäytyneestä peptidiketjusta eli proteiinialayksiköstä. Yksiköt voivat olla keskenään samanlaisia tai erilaisia. Reseptori voi siis vastaavasti olla homo- tai heteropentameeri. Kukin yksikkö omaa 4 solukalvon tai muun kaksoislipidikalvon läpäisevää α-kierrettä, joista yksikkö on kiinni kalvossa. Kierteiden nimet ovat N-terminaalista C-terminaaliin TM1, TM2, TM3 ja TM4. TM2:n aminohapot määräävät reseptorin läpäisemät kationit, sillä TM2 on ionikanavan sisäpinnalla.

N- ja C-terminaalit ovat solun ulkopuolella jos alayksikkö on solukalvossa. N-terminaali on usein noin 200 aminohappoa pitkä. Se on pidempi ja konservoituneempi eli samankaltaisempi eri alayksikkötyyppien välillä kuin C-terminaali. Nisäkkäiden alayksiköt jaetaan rakenteellisesti α-yksiköihin ja ei-α-yksiköihin, kuten β-, δ-, ε- ja γ-yksiköihin (katso: alayksikkötyypit). Vain α-yksiköiden N-terminaalissa on kahden kysteiinin välisen disulfidisidoksen tuottama "lenkki". Se on tärkeä yksikön aktivoitumisen kannalta, sillä reseptorin aktivoiva ligandi eli agonisti voi sitoutua lenkin lähelle monien α-alyksikkötyyppien kohdalla. Kaikki α-yksiköt eivät tosin voi sitoa agonistia.

TM3 ja TM4 väliin jäävä lenkki on solun sisällä ja sen aminohapposekvenssi vaihtelee eri alayksikkötyyppien välillä. Lenkki vaikuttaa alayksiköiden keskinäiseen vuorovaikutukseen, reseptorin toimintaherkkyyden säätelyyn ja sen sijoittumiseen solussa.

Agonistin sitoutuminen ja alayksiköiden järjestäytyminen
--------------------------------------------------------

Nikotiinireseptorit ovat ionikanavia, jotka agonistin sidottuaan päästävät keskiöönsä tällöin avautuvan tunnelin läpi kalium- (K+) ja natriumioneita (Na+) solukalvon tai muun kaksoislipidikalvon eri puolille. Tiettyjä alayksikköjä omaavat nikotiinireseptorit läpäisevät myös kalsiumioneita (Ca2+).

Heteromeerinen (α4β2)2β2-nikotiinireseptori (yllä) ja homomeerinen α7-nikotiinireseptori (alla). ACh on asetyylikoliinin tai jonkin muun ligandin sitova ortosteerinen kohta. Ionit kulkevat reseptorien keskikohdan kautta reseptorin ollessa aktiivinen.
Keskenään eri alayksiköistä koostuvissa eli heteromeerissä nikotiinireseptoreissa on vähintään 2 ja enintään 3 luontaista eli ortosteeristä sitoutumiskohtaa agonisteille. Kukin kohta on alayksikköparin välissä. Nisäkkäissä alayksikköparissa yksi yksiköistä on tyyppiä α1, α2, α3, α4, α6, α7 tai α9 ja toinen on tyyppiä α10, β2, β4, δ, γ tai ε. Näitä alayksikköpareja on reseptorissa kaksi. Reseptorin viides alayksikkö voi olla jokin muu alayksikkö. Alayksikköjärjestystä sanotaan usein reseptorin stoikiometriaksi. Esimerkiksi α4β2-reseptori tarkoittaa reseptoreita, jossa on kaksi α4- ja β2-alayksikön muodostamaa alayksikköparia. Viides yksikkö voi tällaisessa reseptorissa olla esimerkiksi α4 tai β2, jolloin reseptorin stoikiometria on vastaavasti (α4β2)2α4 tai (α4β2)2β2. Jälkimmäisessä on vain 2 sitoutumispaikkaa agonistille. (α4β2)2α4-reseptorissa paikkoja taas on 3. Kolmas paikka muodostuu kahden α4-yksikön väliin, mutta sen affiniteetti agonistitoimiselle asetyylikoliinille on ainakin ihmisissä alempi kuin kahdella muulla sitoutumispaikalla.

Vain yhdenlaisista alayksiköistä koostuvissa eli homomeerisissä nikotiinireseptoreissa on 5 ortosteeristä sitoutumiskohtaa. Nisäkkäissä esimerkiksi α7-alayksiköt muodostavat homomeerisiä reseptoreita.

Jo yhden agonistin sitoutuminen voi aktivoida homo- tai heteromeerisen nikotiinireseptorin vaikka niissä on vastaavasti 2–3 ja 5 sitoutumiskohtaa agonisteille. Yhden agonistin aiheuttama reseptoriaktivaatio on usein heikkoa ja ionivirtaus reseptorin läpi on sitä suurempaa, mitä useampaan kohtaan on kiinnittynyt agonisti. Kuitenkin agonistien sitoutuminen liian moneen kohtaan samanaikaisesti voi joissakin reseptoreissa alentaa niiden kykyä reagoida agonisteihin. Esimerkiksi homomeeristen α7-nikotiinireseptorien vaste agonisteille heikkenee, mikäli nämä reseptorit altistuvat liian suurille agonistipitoisuuksille.

Alayksikkötyypit
----------------

Ihmisistä on tunnistettu 16 nikotiinireseptorien alayksikköä, jotka ovat oheisessa taulukossa. Muissa nisäkkäissä on samat alayksiköt kuin ihmisissä. Geenin kahdentuminen evoluution aikana on aiheuttanut sen, että monien yksiköiden geenit ilmenevät lähekkäin eliöiden kromosomeissa. Ihmisillä esimerkiksi α3-, α5- ja β4-yksiköiden geenit ovat samalla alueella.

Ihmisten nikotiinireseptorien alayksiköt| Tyyppi | Nimi | Geeni | Geenin kohta kromosomissa |
| --- | --- | --- | --- |
| α-alayksiköt | α1 | *CHRNA1* | 2q31.1 |
| α2 | *CHRNA2* | 8p21.2 |
| α3 | *CHRNA3* | 15q25.1 |
| α4 | *CHRNA4* | 20q13.33 |
| α5 | *CHRNA5* | 15q25.1 |
| α6 | *CHRNA6* | 8p11.21 |
| α7 | *CHRNA7* | 15q13.3 |
| α9 | *CHRNA9* | 4p14 |
| α10 | *CHRNA10* | 11p15.4 |
| β-alayksiköt | β1 | *CHRNB1* | 17p13.1 |
| β2 | *CHRNB2* | 1q21.3 |
| β3 | *CHRNB3* | 8p11.21 |
| β4 | *CHRNB4* | 15q25.1 |
| Muut alayksiköt | δ | *CHRND* | 2q37.1 |
| ε | *CHRNE* | 17p13.2 |
| γ | *CHRNG* | 2q37.1 |

Taulukon yksiköiden lisäksi joissain selkärankaisista on α8-alayksikkö, jonka geeni on *CHRNA8*. Sitä ei ole ihmisillä, mutta se löytyy muun muassa kanoilta, tietyiltä liskoilta, sammakoilta, rustokaloilta ja viuhkaeväisiltä. α11-yksikkö (geeni: *CHRNA11*) löytyy tietyistä varsieväkaloista, liskoista ja viuhkaeväisistä. β1.2-yksikkö (*CHRNB1.2*) on löydetty joistain viuhkaeväisistä. β5-yksikkö (*CHRNB5*) on löydetty *Lepisosteus oculatus* -kalasta, aavekärsäkuninkaasta ja joistain varsinaisista luukaloista.

Selkärangattomista eliöistä on tunnistettu satoja eri nikotiinireseptorialayksikköjen geenejä.

Ihmisten nikotiinireseptorit
----------------------------

### Lihasten reseptorit

Asetyylikoliini aktivoi ihmisten hermo-lihasliitosten nikotiinireseptorit aiheuttaen lihassupistuksen. Liitosten reseptorit koostuvat kahdesta α1-, yhdestä β1- ja yhdestä δ-yksiköstä. Ihmisten sikiöillä viides yksikkö on ε, eli yhdistelmä on (α1)2β1δε. Tällaiset reseptorit ohjaavat sikiöiden hermo-lihasliitosten kehitystä. ε-yksikkö korvautuu kokonaan γ-yksiköllä ennen syntymää. Lapsilla ja aikuisilla ihmisillä lihasten nikotiinireseptorit ovat siksi tyyppiä (α1)2β1δγ. Ihmisten synnynnäiset lihasheikkousoireyhtymät eli kongenitaaliset myasteniasyndroomat aiheutuvat usein hermo-lihasliitosten nikotiinireseptorien alayksiköiden geenipuutoksista. Rotilla ja useilla muilla nisäkkäillä lihasten nikotiinireseptorien yksiköt ovat järjestäytyneet yksilön kehitysvaiheen mukaan samoin kuin ihmisillä.

### Hermoston reseptorit

Ihmisten hermosolujen nikotiinireseptorit koostuvat tyypin α2–7, α9, α10 ja β2–4 yksiköistä. Vain α7- ja α9-yksiköt tuottavat homomeerisiä reseptoreita ja heteromeeriset reseptorit taas koostuvat α2–6- ja β2–4-yksiköistä. Nikotiinireseptoreita on hermosolujen lisäksi myös gliasoluissa ja mikroverenkierron endoteelisoluissa.

Ihmisaivojen yleisimmät nikotiinireseptorit ovat tyyppiä α4β2, α3β4 ja α7. α4β2-reseptoreita on näistä aivoissa eniten ja ne ilmenevät ihmisillä ainakin (α4β2)2β2- ja (α4β2)2α4-reseptoreina. Jälkimmäinen läpäisee paremmin kalsiumioneita ja sen reaktioherkkyys agonisteihin alenee nopeammin. (α4β2)2β2-reseptorissa sitoutumispaikkoja agonisteille on 2. (α4β2)2α4-reseptorissa niitä taas on 3, mutta sen α4-yksiköiden välisen paikan affiniteetti asetyylikoliinille on alempi kuin α4- ja β2-yksiköiden välisten paikkojen. Ihmisten hermoston α3β4-reseptorien järjestäytyminen viidennen alayksikön osalta tunnettiin huonosti ainakin vuoteen 2020 mennessä.

Hermoston nikotiinireseptorit säätävät välittäjäaineiden – kuten glutamaatin, GABA:n, norepinefriinin ja dopamiinin – vapautumista, kalvojännitettä ja hermoimpulssien eteenpäin välittymistä vaikuttaen siten eritoten ahdistukseen, uneen, ruokahaluun, väsymykseen, kipuaistiin, immuunivasteeseen, stressireaktioihin ja muistiin. Hermoston nikotiinireseptorien toimintähäiriöt puolestaan liittyvät eri sairauksiin. Esimerkiksi Alzheimerin taudissa ilmenee nikotiinireseptorien merkittävää vähentymistä aivoissa. Tätä tautia pyritään siksi hoitamaan aivojen asetyylikoliinipitoisuuksia lisäävillä koliiniesteraasien estäjillä, joita ovat muun muassa donepetsiili, rivastigmiini ja galantamiini. Muita nikotiinireseptoreihin osittain liittyviä sairauksia ovat ainakin Parkinsonin tauti ja skitsofrenia.

Ligandit
--------

Eliöiden nikotiinireseptorien sisäsyntyinen ortosteerinen agonisti on asetyylikoliini. Joidenkin nikotiinireseptorien luontaisiin agonisteihin lukeutuu myös koliini. Ulkosyntyisiä agonisteja on monia, joista eräs tunnetuimpia on nikotiinin (*S*)-stereoisomeeri. Se on ihmisten α4β2- ja α7-nikotiinireseptorien agonisti. Sitä käytetään päihteenä, sillä se vapauttaa nikotiinireseptorivälitteisesti mielihyvää aiheuttavaa dopamiinia. Kumpikin agonismi on tärkeää nikotiiniriippuvuutta aiheuttavien vaikutusten kannalta, mutta nikotiinin α4β2-reseptoriagonismi on riippuvuuden synnyssä keskeisempää. Joitain agonisteja, kuten varenikliiniä ja sytisiiniä, taas käytetään nikotiiniriippuvuuden hoitoon. Varenikliini on ihmisten α7- ja α4β4-reseptorien täysagonisti. Se on myös 4β2- ja α3β4-reseptorien osittaisagonisti. (–)-Sytisiini on α7-reseptorien täysagonisti ja 4β2-reseptorien osittaisagonisti. Ihmisten α7-reseptorien agonisteista monet vaikuttavat usein myös eri 5-HT3-serotoniinireseptoreihin reseptorirakenteiden samankaltaisuuden takia. Esimerkiksi varenikliini on lisäksi 5-HT3-reseptoriagonisti. Tropisetroni taas on paitsi α7-reseptoriagonisti, mutta myös 5-HT3-reseptorien antagonisti. Muita esimerkkejä eri nikotiinireseptorien agonisteista ovat muun muassa dimetyylifenyylipiperatsiini (DMPP), anatoksiini-a, epibatidiini ja lobeliini. Myös positiivisia allosteerisia säätelijöitä (PAM) tunnetaan. Esimerkiksi PNU-120,596 on α7-reseptorien PAM. Nikotiinireseptorien antagonisteja ovat muun muassa bupropioni, alfabungarotoksiini, α-konotoksiinit ja metyylilykakonitiini (MLA).

Lähteet
-------

1. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15  EX Albuquerque et al: Mammalian nicotinic acetylcholine receptors: from structure to function.  *Physiological reviews*, 2009, 89. vsk, nro 1, s. 73–120. PubMed:19126755. doi:10.1152/physrev.00015.2008. ISSN 0031-9333. Artikkelin verkkoversio.
2. 1 2 3 4  J Wang et al: An accessory agonist binding site promotes activation of α4β2\*nicotinic acetylcholine receptors.  *The Journal of Biological Chemistry*, 2015, 290. vsk, nro 22, s. 13907–13918. PubMed:25869137. doi:10.1074/jbc.M115.646786. ISSN 0021-9258. Artikkelin verkkoversio.
3. 1 2 3  NL Benowitz: Pharmacology of nicotine: addiction, smoking-induced disease, and therapeutics.  *Annual review of pharmacology and toxicology*, 2009, 49. vsk, s. 57–71. PubMed:18834313. doi:10.1146/annurev.pharmtox.48.113006.094742. ISSN 0362-1642. Artikkelin verkkoversio.
4. 1 2 3  JE Pedersen, CA Bergqvist, D Larhammar: Evolution of vertebrate nicotinic acetylcholine receptors.  *BMC Evolutionary Biology*, 2019, 19. vsk, nro 38. PubMed:30700248. doi:10.1186/s12862-018-1341-8. ISSN 1471-2148. Artikkelin verkkoversio.
5. 1 2 3 4  Y Jiao et al: Massive expansion and diversity of nicotinic acetylcholine receptors in lophotrochozoans.  *BMC Genomics*, 2019, 5. vsk, nro 1, s. 937. PubMed:31805848. doi:10.1186/s12864-019-6278-9. ISSN 1471-2164. Artikkelin verkkoversio.
6. 1 2 3  RJ Rasoulpour et al: A novel mode-of-action mediated by the fetal muscle nicotinic acetylcholine receptor resulting in developmental toxicity in rats.  *Toxicological Sciences*, 2012, 127. vsk, nro 2, s. 522–534. PubMed:22461452. doi:10.1093/toxsci/kfs118. ISSN 1096-6080. Artikkelin verkkoversio.
7. ↑  L Rufener et al: Nicotinic acetylcholine receptors: ex-vivo expression of functional, non-hybrid, heteropentameric receptors from a marine arthropod, Lepeophtheirus salmonis.  *PLoS Pathogens*, 2020, 16. vsk, nro 7. PubMed:32716968. doi:10.1371/journal.ppat.1008715. ISSN 1553-7366. Artikkelin verkkoversio.
8. 1 2  BG Campling, A Kuryatov, J Lindstrom: Acute activation, desensitization and smoldering activation of human acetylcholine receptors.  *PLoS ONE*, 2013, 8. vsk, nro 11. PubMed:24244538. doi:10.1371/journal.pone.0079653. ISSN 1932-6203. Artikkelin verkkoversio.
9. ↑  GB Dawe et al: α7 nicotinic acetylcholine receptor upregulation by anti-apoptotic Bcl-2 proteins.  *Nature Communications*, 2019, 10. vsk, nro 2746, s. 1–11. PubMed:31227712. doi:10.1038/s41467-019-10723-x. ISSN 2041-1723. Artikkelin verkkoversio.
10. 1 2  Gene group: Cholinergic receptors nicotinic subunits (CHRN) *genenames.org*. Viitattu 27.3.2021.
11. 1 2 3 4  CP Schaaf: Nicotinic acetylcholine receptors in human genetic disease.  *Genetics in Medicine*, 2014, 16. vsk, nro 9, s. 649–656. PubMed:24556925. doi:10.1038/gim.2014.9. ISSN 1530-0366. Artikkelin verkkoversio.
12. 1 2 3 4  T Yang et al: The current agonists and positive allosteric modulators of α7 nAChR for CNS indications in clinical trials.  *Acta Pharmaceutica Sinica. B*, 2017, 7. vsk, nro 6, s. 611–622. PubMed:29159020. doi:10.1016/j.apsb.2017.09.001. ISSN 2211-3835. Artikkelin verkkoversio.
13. 1 2  P Scholze, S Huck: The α5 nicotinic acetylcholine receptor subunit differentially modulates α4β2\* and α3β4\* receptors.  *Frontiers in Synaptic Neuroscience*, 2020, 12. vsk, nro 607959. PubMed:33343327. doi:10.3389/fnsyn.2020.607959. ISSN 1663-3563. Artikkelin verkkoversio.
14. 1 2  MJ Moerke, LR McMahon, JL Wilkerson: More than smoke and patches: the quest for pharmacotherapies to treat tobacco use disorder.  *Pharmacological Reviews*, 2020, 72. vsk, nro 2, s. 527–557. PubMed:32205338. doi:10.1124/pr.119.018028. ISSN 0031-6997. Artikkelin verkkoversio.
15. ↑  H Xing et al: A methyl scan of the pyrrolidinium ring of nicotine reveals significant differences in its interactions with α7 and α4β2 nicotinic acetylcholine receptors.  *Molecular Pharmacology*, 2020, 98. vsk, nro 2, s. 168–180. PubMed:32474444. doi:10.1124/mol.119.118786. ISSN 0026-895X. Artikkelin verkkoversio.
16. ↑  HR Arias et al: Pharmacological and molecular studies on the interaction of varenicline with different nicotinic acetylcholine receptor subtypes. Potential mechanism underlying partial agonism at human α4β2 and α3β4 subtypes.  *Biochimica Et Biophysica Acta*, 2015, 1848. vsk, nro 2, s. 731–741. PubMed:25475645. doi:10.1016/j.bbamem.2014.11.003. ISSN 0006-3002. Artikkelin verkkoversio.
17. ↑  HG Campello: Unlocking nicotinic selectivity via direct C‒H functionalization of (−)-cytisine.  *Chem*, 2018, 4. vsk, nro 7, s. 1710–1725. doi:10.1016/j.chempr.2018.05.007. ISSN 2451-9294. Artikkelin verkkoversio.
18. ↑  KL Price et al: Varenicline interactions
at the 5-HT3 receptor ligand binding site are revealed
by 5-HTBP.  *ACS Chemical Neuroscience*, 2015, 6. vsk, nro 7, s. 1151–1157. PubMed:25648658. doi:10.1021/cn500369h. ISSN 1948-7193. Artikkelin verkkoversio.