|  |
| --- |
| Melatoniinin kemiallinen 2D-rakenne. |
| Melatoniinin kemiallinen 3D-rakenne. |
| Melatoniini |
| **Systemaattinen (IUPAC) nimi** |
| N-[2-(5-Metoksi-1H-indoli-3-yyli)etyyli]asetamidi |
| **Tunnisteet** |
| CAS-numero | 73-31-4 |
| ATC-koodi | N05CH01 |
| PubChem CID | 896 |
| DrugBank | DB01065 |
| **Kemialliset tiedot** |
| Kaava | C13H16N2O2 |
| Moolimassa | 232.28 g/mol |
| SMILES | Etsi tietokannasta: eMolecules, PubChem |
| **Fysikaaliset tiedot** |
| Sulamispiste | 116–120 °C  |
| Liukoisuus veteen | 2 g/l 20 °C |
| **Farmakokineettiset tiedot** |
| Hyötyosuus | 15% (2–4 mg nieltynä) |
| Metabolia | pääosin maksan CYP1A2 |
| Puoliintumisaika | 60–65 min (2–4 mg nieltynä) |
| Ekskreetio | virtsa |
| **Terapeuttiset näkökohdat** |
| Raskauskategoria | ? |
| Reseptiluokitus | FI: Itsehoitovalmiste, Reseptivalmiste |
| Antotapa | suun kautta |

**MelaTONI!** on hormoni, antioksidantti ja unilääke. Tiettävästi kaikki eläimet, kasvit ja muut aitotumaiset sekä bakteerit tuottavat sitä, joissa se toimii ensisijaisesti antioksidanttina. Eläimissä siitä pääosa muodostuu mitokondrioissa. Kasveissa sitä muodostuu mitokondrioissa ja viherhiukkasissa. Näissä soluelimissä tuotetun melatoniinin vaikutus kohdistuu vain sitä tuottaneeseen soluun koko eliön sijaan. Antioksidanttitoimintonsa lisäksi melatoniini voi sitoutua eläimissä ja kasveissa oleviin melatoniinireseptoreihin ja vaikuttaa niiden kautta eliön toimintoihin. Monissa eläimissä melatoniinireseptorit vaikuttavat muun muassa uni-valverytmin, immuunijärjestelmän tai lisääntymisen säätelyyn.

Ihmisissä ja muissa selkärankaisissa melatoniinia muodostuu hieman myös käpyrauhasessa. Rauhasen melatoniini vaikuttaa koko kehoon, sillä se erittyy verenkiertoon. Normaalisti sitä erittyy eniten yöllä ja vähiten päivällä. Ympäristön valo ohjaa tätä melatoniinin erityksen vuorokausirytmiä, sillä silmien altistus valolle vähentää ja pimeys lisää melatoniinin eritystä rauhasesta. Ihmisissä ja muissa päiväeläimissä verenkierron melatoniini aiheuttaa uneliaisuutta melatoniinireseptorivälitteisesti.

Melatoniinia käytetään Suomessa ja monissa muissa maissa unettomuuden hoitoon. Tyypillinen käyttöannos on 1–3 milligrammaa nieltynä. Ainakin aikuisilla melatoniinin lyhytaikaista käyttöä voidaan pitää turvallisena. Sen yleisimpiä sivuvaikutuksia vastaavan kokoluokan annoksin ovat uneliaisuus päiväsaikaan, päänsärky ja sekavuus, mutta nämäkin vaikutukset ovat harvinaisia. Melatoniini voi kuitenkin vuorovaikuttaa joidenkin lääkkeiden kanssa, eikä sen käyttöä suositella raskaana oleville tai imettäville.

Kemialliset ominaisuudet ja valmistus
-------------------------------------

Melatoniini on tryptamiinijohdannainen. Se on valkea tai kellertävä kiteinen jauhe. Se on vähäliukoinen veteen: sen liukoisuus 20 °C lämpötilassa veteen on 2 g/l ja vastaavasti 50 °C lämpötilassa 5 g/l. 20 °C:ssa melatoniinin liukoisuus etanoliin on 182 g/l, etyyliasetaattiin 16 g/l ja asetoniin 150 g/l.

Vuonna 2018 esitetyn arvion mukaan pääosa lääkkeiden ja ravintolisien melatoniinista on tuotettu synteettisesti. Taloudellisimmat synteesit käyttävät lähtöaineena 5-metoksi-3-indoliasetonitriiliä tai ftaali-imidiä. Muita mahdollisia lähtöaineita ovat esimerkiksi 5-metoksi-3-(2-nitroetyyli)-indoli tai 5-metoksitryptamiini.

Lääkekäyttö
-----------

2 mg melatoniinia sisältäviä depottabletteja. reseptilääke.
3 mg melatoniinia sisältäviä tabletteja. reseptilääke.
Melatoniinia käytetään unettomuuden hoitoon eri maissa. Tyypillinen käyttöannos on 1–3 milligrammaa (mg) nieltynä. Melatoniinia on Suomessa saatavilla lyhytvaikutteisina tabletteina ja pitkävaikutteisina depottabletteina, joissa melatoniinin maksimivaikutus alkaa vasta noin 1–3 tunnin kuluttua annoksen ottamisesta. Suomessa melatoniini on lääke ja lisäravinne. Suomessa 1 mg tai vähemmän melatoniinia käyttöannoksessa sisältävien valmisteiden ostoon ei vaadita lääkereseptiä.

Suomen käypä hoito -suositusten mukaan melatoniinia voidaan käyttää hoitamaan esimerkiksi aikaerorasitusta ja viivästynyttä unijaksoa. Pitkävaikutteista melatoniinia taas voidaan käyttää pitkäaikaisen unettomuuden hoitoon. Käypä hoito -suositusten mukaan melatoniini ei kuitenkaan tehoa esimerkiksi vuorotyön tai jonkin perussairauden aiheuttamaan unettomuuteen.

Haittavaikutukset
-----------------

Melatoniinia 2 milligrammaa vuorokaudessa käyttävistä enintään yhdellä sadasta voi ilmetä rintakipua. Enintään yhdellä tuhannesta ilmeneviä haittoja taas voivat olla tajuttomuus tai pyörtyminen, vaikea rasitusrintakipu, sydämentykytys, masennus, näöntarkkuuden heikkeneminen, näön hämärtyminen, sekavuus, huimaus, punasolujen ilmestyminen virtsaan, matala veren valkosolumäärä, matala verihiutalemäärä (lisää verenvuodon ja mustelmien riskiä) tai psoriasis. Melatoniinilla on edellä mainittujen haittavaikutusten lisäksi vielä harvinaisempia haittavaikutuksia.

Vasta-aiheet ja vuorovaikutukset
--------------------------------

Melatoniinin vaikutusta raskauteen ei tunneta ja sen on osoitettu päätyvän imettäjän maitoon, joten melatoniinin käyttöä ei suositella raskaana oleville tai imettäville.

Alkoholia ei tule käyttää melatoniinin kanssa, sillä etanoli heikentää melatoniinin unettavia vaikutuksia. Bentsodiatsepiinit ja muut sedatiivit voivat taas vahvistaa melatoniinin vaikutuksia.

Ihmisissä melatoniini hajoaa lähinnä CYP1A2-välitteisesti (ks. farmakologia). Siksi CYP1A2:ta ja muiden melatoniinia hajottavien entsyymien tehoa vähentävät tai lisäävät aineet voivat vastaavasti lisätä tai vähentää melatoniinin määrää kehossa ja siten sen tehoa. Eritoten fluvoksamiini, joka estää CYP1A2- ja CYP2C19-entsyymeitä, tehostaa voimakkaasti melatoniinin vaikutusta, joten sen ja melatoniinin yhteiskäytön kanssa tulee olla varovainen. Muita melatoniinin tehoa aineenvaihdunnan kautta vahvistavia aineita ovat esimerkiksi simetidiini, estrogeenit (esimerkiksi ehkäisyvalmisteet tai hormonikorvaushoito), kinolonit, 5-metoksipsoraleeni ja 8-metoksipsoraleeni. Melatoniinin vaikutusta aineenvaihdunnan kautta heikentäviä asioita ovat esimerkiksi tupakointi, karbamatsepiini ja rifampisiini.

Yliannostus
-----------

Isojakin melatoniiniannoksia voidaan pitää verrattain turvallisina. Esimerkiksi eräässä kokeessa terveille aikuisille miehille pistettiin 100 milligrammaa (mg) melatoniinia verenkiertoon ilman merkittäviä haittavaikutuksia. Miesten veriplasman melatoniinipitoisuuden maksimi oli 12 515 nanogrammaa per millilitra (ng/ml). Toisessa kokeessa aikuiset ihmiset nielivät gramman (1000 mg) melatoniinia päivittäin kuukauden ajan, ja uneliaisuuden havaittiin olevan ainoa haittavaikutus. Kuitenkin eräässä tapauksessa elossa selvinnyt 16-vuotias tyttö alkoi potemaan infuusion vaatinutta alhaista verenpainetta usean päivän ajan (paine oli alimmillaan 50/21 mmHg) nieltyään kertomansa mukaan 180 mg melatoniinia hitaasti imeytyvinä depottabletteina. Potilaan virtsasta tosin löydettiin myös muita lääkeaineita, eikä veren melatoniinipitoisuutta kerrottu mitattaneen. Lisäksi tunnetaan tapaus, jossa 40–50 mg melatoniinia päivittäin saanut vauva kuoli, mutta kuolinsyytä ei saatu selville. Vauvan veren melatoniinipitoisuus oli 1400 ng/ml.

Hiirissä melatoniinin LD50 on 1168 milligrammaa melatoniinia per kehonpainokilogramma (mg/kg) vatsakalvon sisään pistettynä, 1250 mg/kg suun kautta ja 472 mg/kg verenkiertoon pistettynä. Hiirissä ja rotissa yliannostus aiheuttaa yleensä jalkojen ja korvien punastumista, piloerektion, riippuluomisuutta, lihasheikkoutta, ataksiaa, kehon lämpötilan laskua ja hengityskatkon aiheuttaman kuoleman.

Biologinen toiminta
-------------------

Ilmeisesti kaikki kasvit, eläimet, sienet ja bakteerit tuottavat melatoniinia. Arkkien ei tiedetä tuottavan sitä. Selkärankaisissa sitä erittyy käpyrauhasesta verenkiertoon valon vaikutuksesta osana unirytmiä, mutta tätä ilmiötä on tutkittu lähinnä nisäkkäissä. Tiettävästi kaikissa päivä- ja yöeläimissä käpyrauhasen melatoniinin eritys on suurinta pimeimpään vuorokauden aikaan. Päiväeläimissä veren melatoniini sitoutuu melatoniinireseptoreihin, joiden kautta se aiheuttaa uneliaisuuden tunteen. Yöeläimissä melatoniini taas ei aiheuta uneliaisuutta. Melatoniinireseptorit vaikuttavat eläimissä myös immuunijärjestelmään, lisääntymiseen ja joihinkin muihin toimintoihin. Kasveissa näiden reseptorien aktivaatio taas vaikuttaa ainakin ilmarakojen sulkeutumiseen. Selkärankaisissa pääosa melatoniinista muodostuu käpyrauhasen sijaan mitokondrioissa, joista se ei erity verenkiertoon. Kasveissa melatoniinia muodostuu viherhiukkasissa. Melatoniini toimii mitokondrioissa, viherhiukkasissa ja bakteereissa hapettumisenestoaineena.

### Uni-valverytmi

Ihmisissä ja muissa nisäkkäissä käpyrauhasperäisen vereen erittyvän melatoniinin määrä vähenee kun silmät altistuvat valolle. Päiväeläimissä melatoniini säätele osaltaan unirytmiä, ja sen suuri pitoisuus veressä aiheuttaa uneliaisuutta. Yöeläimetkin erittävät melatoniinia pimeyden vaikutuksesta, mutta se ei tiettävästi osallistu niiden uni-valverytmiin. Verestä melatoniini sitoutuu solujen melatoniinireseptoreihin, joiden kautta se vaikuttaa unirytmiin.

Melatoniinin eritys valon vaikutuksesta tapahtuu valoherkissä verkkokalvon gangliosoluissa (ipRGC:ssä) olevien opsiineihin kuuluvien melanopsiiniproteiinien altistuessa 480 nanometrin aallonpituuden fotoneille eli siniselle valolle. Tällöin melanopsiinit saavat ipRGC:t lähettämään retinohypotalamista reittiä pitkin hermosignaaleita suprakiasmaattiseen tumakkeeseen (SCN). SCN taas lähettää käpyrauhaselle melatoniinin eritystä vähentäviä hermosignaaleita. Melanopsiinin lisäksi myös näköaistin saama valo vaikuttaa melatoniinin eritykseen, sillä SCN:n toiminta on riippuvaista osin myös talamuksen ulommasta polvitumakkeesta (LGL), johon tappisolut ja sauvasolut vaikuttavat genikulohypotalamisen reitin kautta. Raphe-tumake vaikuttaa myös SCN:n toimintaan. Tämän lisäksi tappisolujen aktiivisuus vaikuttaa läheisten ipRGC:iden aktiivisuuteen ja siten niiden retinohypotalamiselle reitille lähettämiin signaaleihin.

Ihmiset tuottavat käpyrauhasessaan keskimäärin 40 mikrogrammaa melatoniinia vuorokaudessa ja siitä pääosa erittyy yöllä kello 20–4. Käpyrauhasperäinen tuotanto kuitenkin vaihtelee vahvasti iän mukaan. Yksilöidenkin välinen vaihtelu voi olla suurta. Vastasyntyneillä tuotto on vähäistä, mutta se kasvaa voimakkaasti 1–3-vuotiaaksi asti. Sitten se vähenee likimain eksponentiaalisesti ihmisen vanhetessa. Erään poikittaistutkimuksen mukaan 6-kuukautisilla on vuorokaudessa enimmillään 27 pikogrammaa melatoniinia millilitrassa veriseerumia (pg/ml), 1–3-vuotiailla 330 pg/ml, 15–20-vuotiailla 63 pg/ml ja 70–90-vuotiailla 29 pg/ml. Edeltävää tutkimusta laajemman systemaattisen katsauksen mukaan veriplasman tai -seerumin melatoniinin vuorokauden maksimipitoisuus 65–70-vuotiailla on 49 pg/ml, 70–75-vuotiailla 40 pg/ml ja yli 75-vuotiailla 28 pg/ml. Katsauksessa yksilöiden maksimipitoisuus oli äärimmillään 11–91 pg/ml.

Jatkuvassa pimeässä tai valossa olevat ihmiset erittävät melatoniinia sykleittäin kuten muutkin ihmiset, mutta syklin pituus näissä olosuhteissa on 24.2–24.9 tuntia normaalin 24 tunnin sijaan. Sykli on vääristynyt samalla tapaa niillä sokeilla ihmisillä, joilla ympäristön valoisuudesta kertovat hermosignaalit eivät saavuta unirytmistä vastaavia aivoalueita. Tällä tapaa sokeilla ei ole pupillireaktiota. Sokeus, jatkuva pimeys tai jatkuva valo siis pidentävät unirytmiä jopa tunnilla joka päivä. Tämä voi aiheuttaa säännöllisesti toistuvia unettomuusjaksoja henkilön joutuessa mukautumaan ympäristön noudattamaan vuorokausirytmiin oman sisäisen kellonsa sijaan. Ihmisissä käpyrauhasen kirurginen poisto aiheuttaa vakavia univaikeuksia, jotka voidaan korjata melatoniinilisällä. Poiston syynä voi olla esimerkiksi aivokasvain.

### Antioksidanttitoiminto

Mitokondrioissa ja viherhiukkasissa muodostuu melatoniinia jatkuvasti, eikä pulssimaisesti, kuten käpyrauhasessa. Näissä soluelimissä melatoniini toimii antioksidanttina, joka suojaa niitä soluhengityksen ja fotosynteesin seurauksena muodostuneilta happiradikaaleilta. Melatoniini toimii antioksidanttina myös bakteereissa.

Askorbiinihappo (C-vitamiini), α-tokoferoli (E-vitamiini) ja jotkin muut eliöiden antioksidantit voidaan toistuvasti pelkistää radikaalireaktion jälkeen takaisin antioksidanteiksi. Melatoniinia taas ei voida kierrättää, ja sen määrä vähenee näissä reaktioissa. Radikaaleja neutraloidessaan melatoniinin radikaalien elektroneja vastaanottava pyrrolirengas aukeaa lopulta, ja melatoniini muuntuu erilaisiksi aineenvaihduntatuotteiksi (ks. farmakologia). Yksi melatoniinimolekyyli aineenvaihduntatuotteineen voi neutraloida enintään noin 10 radikaalia.

### Lisääntymisen säätely

Maapallon napa-alueiden lähellä elävissä eläimissä vuorokaudessa eritetyn melatoniinin määrä kasvaa pimeään vuodenaikaan ja vähene valoisaan aikaan. Tietyissä eläinlajeissa tämä vaihtelu säätelee lajin kiima-aikaa eli kykyä tai halua lisääntyä. Esimerkiksi lampaissa valon vähenemisen takia kasvanut melatoniinin tuotto laukaisee niissä ovulaatiokierron, jolloin lampaat voivat tulla raskaaksi. Melatoniinin väheneminen taas pysäyttää ovulaation. Melatoniini ei tosin suoraan vastaa lampaiden lisääntymisen ajankohdan säätelystä, vaan pikemminkin tahdistaa sitä vuodenaikaan sopivaksi. Toisissa eläinlajeissa, kuten kultahamstereissa ja venäjänkääpiöhamstereissa, melatoniini vähentää lisääntymistaipumusta, minkä vuoksi ne lisääntyvät valoisaan vuodenaikaan. Myös ihmisissä melatoniini vaikuttaa lisääntymiseen melatoniinireseptorivälitteisesti, joskin vain vähäisessä määrin.

Evolutiivinen selitys edellä mainituille kahdenlaisille vaikutuksille tiettyjen eläinlajien välillä on se, että on edullista, että pitkään raskaana olevat lajit lisääntyvät talvella ja synnyttävät keväällä tai kesällä, jolloin on saatavilla eniten ravintoa ja niiden jälkeläisillä on siten parhaat selviytymismahdollisuudet. Lyhyen aikaa raskaana olevilla lajeilla taas lisääntyminen keväällä kannattaa, jotta jälkeläiset syntyvät viimeistään kesällä.

Pitoisuudet ruuissa
-------------------

Melatoniinia on luontaisesti monissa ruuissa. Normaalikokoisissa ruoka-annoksissa sitä on kuitenkin usein vain muutamia kymmeniä tai satoja nanogrammoja. Pitoisuudet ovat siis matalia verrattuna lääke- tai ravintolisävalmisteisiin, joissa sitä on usein yhdestä kolmeen milligrammaa. Ihminen voisi saada ravinnostaan siksi enintään muutaman mikrogramman melatoniinia vuorokaudessa. Tämän lisäksi nieltynä käytetyn melatoniinin hyötyosuus on matala (ks. farmakologia). Näiden syiden takia ruokavalion melatoniinin ei ole havaittu vaikuttavan esimerkiksi nukahtamiseen.

Biosynteesi
-----------

Melatoniinia pystyvät tuottamaan tiettävästi kaikki kasvit, eläimet, sienet ja bakteerit. Tämän kyvyn on arveltu kehittyneen varhaisissa bakteereissa suuren happetumistapahtuman jälkeen noin 2.5 miljardia vuotta sitten osana tapahtumassa muodostuneelta happikaasulta suojaavien antioksidanttimekanismien evoluutiota. Tämä kyky on sitten vallitsevan teorian mukaan siirtynyt viherhiukkasten ja mitokondrioiden mukana monisoluisiin aitotumaisiin. Eläinten kohdalla melatoniinin tuottoa on tutkittu eniten selkärankaisten ja eritoten nisäkkäiden kohdalla. Selkärankaisten uskotaan tuottavan pääosan (jopa 99%) kehonsa melatoniinista mitokondrioiden matriksissa, joista se ei päädy verenkiertoon. Vereen melatoniinin taas erittää käpyrauhanen.

Serotoniini-N-asetyylitransferaasi (AANAT) ja asetyyliserotoniini-O-metyylitransferaasi (ASMT) muuntavat serotoniinin melatoniiniksi. Toisin kuin kuvassa, ASMT voi myös suorittaa katalyysin ennen AANAT:tä.
Melatoniinia tuottaessaan eläimet muuntavat tryptofaania tryptofaanihydroksylaasilla 5-hydroksitryptofaaniksi, jonka ne muuntavat dopadekarboksilaasilla serotoniiniksi. Tämän eläimet muuntavat asetyyliserotoniini-O-metyylitransferaasin (ASMT) ja serotoniini-N-asetyylitransferaasin (AANAT) katalysoimilla reaktioilla melatoniiniksi. AANAT voi myös suorittaa katalyysin ennen ASMT:tä.

Kasveissa melatoniini muodostuu viherhiukkasissa. Niissä tryptofaani, joka on yleensä muodostunut sikimihaposta, muuntuu tryptofaanidekarboksylaasilla (EC-numero 4.1.1.105) tryptamiiniksi, joka muuntuu sitten tryptamiini-5-hydroksylaasilla serotoniiniksi. Kuten eläimet, kasvit voivat muuntaa tämän ASMT:n ja AANAT:n avulla melatoniiniksi. Kasveissa kaffeaatti-O-metyylitransferaasi (EC 2.1.1.68) voi vaihtoehtoisesti suorittaa saman reaktion kuin ASMT.

Farmakologia
------------

6-Hydroksimelatoniini
Ihmisissä nielemällä käytetyn melatoniinin hyötyosuus on vaihdellut merkittävästi eri mittauksissa, mutta se on yleisesti ottaen matala. Pääosa annoksesta ei imeydy tai hajoaa ensikierron metaboliassa. Esimerkiksi eräässä kokeessa paastonneilla aikuisilla 2–4 milligramman (mg) niellyin annoksin melatoniinin hyötyosuus oli noin 15%, ja sen maksimipitoisuus veressä saavutettiin 52–60 minuutissa annoksen ottamisesta. Mittauksessa melatoniinin eliminaation puoliintumisaika oli noin tunnin.
Eläimissä veren melatoniini hajoaa pääosin maksassa, jossa eri P450-entsyymit hapettavat sen 6-hydroksimelatoniiniksi. Ihmisissä näistä entsyymeistä pääosan tästä tekee CYP1A2. Myös CYP1A1 ja maksan ulkopuolinen CYP1B1 pystyvät tähän reaktioon. Ihmisissä 6-hydroksimelatoniinista noin 70% sulfatoituu 6-sulfatoksimelatoniiniksi ja 6% glukuronidoituu 6-hydroksimelatoniinin glukuronidiksi. Nämä tuotteet poistuvat virtsaan. 1–2 mg niellyistä melatoniiniannoksista vain alle 1% poistuu muuntumattomana melatoniinina virtsaan.

Vaihtoehtoisesti CYP2C19 ja pienemmässä määrin myös CYP1A2 voi demetyloida melatoniinin N-asetyyliserotoniiniksi, joka voi muuntua esimerkiksi takaisin melatoniiniksi asetyyliserotoniini-O-metyylitransferaasilla eli ASMT:llä (ks. biosynteesi).

Edeltävien reittien lisäksi melatoniinia kuluu sen toimiessa antioksidanttina. Näissä reaktioissa muun muassa melatoniinin pyrrolirengas aukeaa ja muodostuu N(1)-asetyyli-N(2)-formyyli-5-metoksikynuramiini (AFMK). Tämä voi muuntua N(1)-asetyyli-5-metoksikynuramiiniksi (AMK), joka voi edelleen muuntua muiksi aineiksi.

Historia
--------

Vuonna 1917 nisäkkäiden käpyrauhasen syötön nuijapäille havaittiin ensi kerran vaalentavan niiden ihonväriä. Tämän ja vastaavien koetulosten takia Aaron B. Lerner ja kollegat eristivät melatoniinin 1958 lehmän käpyrauhasesta Yalen yliopistossa pyrkiessään löytämään hoidon vitiligoon. Myöhemmät kokeet eivät tosin osoittaneet melatoniinin tehoavan tähän sairauteen. He myös nimesivät aineen melatoniiniksi, sillä se vaalensi sammakoiden ja kalojen ihoa estämällä ihon melaniinien tuottoa. 1959 Lerner ja kollegat selvittivät melatoniinin rakennekaavan ja että sitä on myös ihmisissä. 1960 he myös havaitsivat ensimmäisinä sen annostelun aiheuttavan uneliaisuutta ihmisissä.

Harvard Medical Schoolin Mark Altschule ja Julian Kitay julkaisivat vuonna 1954 kirjan, johon he kokosivat tuolloisen tiedon käpyrauhasesta. Tiedon pohjalta esittivät käpyrauhasen hidastavan sukurauhasten kasvua eläimissä ja todistivat tämän poistamalla käpyrauhasen koehiiriltä kirurgisesti. 1959 Virginia Fiske ja kollegat havaitsivat valossa kasvaneiden rottien käpyrauhasten olevan pienempiä kuin pimeydessä kasvaneiden. Myöhemmin Fiske ja kollegat osoittivat valon taas kasvattavan rottien sukurauhasia. Tällöin ajatus siitä, että käpyrauhanen erittää valon vaikutuksesta jotakin hormonia, vaikutti mahdolliselta. Vuoteen 1961 mennessä tämä oli todistettu muun muassa Richard Wurtmanin ja kollegoiden suorittamissa kokeissa, joissa eri valoisuusasteille altistuneisiin rottiin annosteltiin käpyrauhasuutetta. Hormoni oli kuitenkin vielä tuolloin tuntematon.

Julius Axelrod eristi vuonna 1962 melatoniinin tuotossa tärkeän asetyyliserotoniini-O-metyylitransferaasin (ASMT) lehmän käpyrauhasesta (ks. biosynteesi). Löydös osoitti, että melatoniini muodostuu käpyrauhasessa tryptofaanista, eikä se esimerkiksi päädy sinne muista kudoksista. Richard Wurtman ja Julius Axelrod alkoivat yhdessä selvittämään käpyrauhasen tuntematonta hormonia. Axelrod ehdotti sen ehkä olevan melatoniini. Arvaus oli oikea ja 1963 he julkaisivat Bethesdan National Institutes of Healthissa suorittamien kokeidensa tulokset, joissa melatoniinin annostelun ja valon osoitettiin vaikuttavan rottien munasarjojen massaan.

1970-luvulle tultaessa melatoniinin osallisuudesta unirytmiin oli kertynyt paljon tietoa alkaen edellä mainitusta Lernerin ja kollegoiden vuoden 1960 kokeesta. Sen rooli unirytmin säätelyssä oli varmaa viimeistään vuonna 1975, jolloin Richard Wurtman ja kollegat osoittivat ihmisvirtsan melatoniinipitoisuuden olevan suurin yöllä.

Katso myös
----------

* Agomelatiini

Lähteet
-------

1. 1 2 3 4 5 6  J Angerer et al: *Opinion on melatonin*. European Commission, 2010. ISBN 9789279127380. Teoksen verkkoversio. doi:10.2772/23346.
2. 1 2 3  RL DeMuro et al: The absolute bioavailability of oral melatonin.  *Journal of Clinical Pharmacology*, 2000, 40. vsk, nro 7, s. 781–784. PubMed:10883420. doi:10.1177/00912700022009422. ISSN 0091-2700. Artikkelin verkkoversio.  (Arkistoitu – Internet Archive)
3. 1 2 3 4  R Hardeland: Melatonin metabolism in the central nervous system.  *Current Neuropharmacology*, 2010, 8. vsk, nro 3, s. 168–181. PubMed:21358968. doi:10.2174/157015910792246244. ISSN 1570-159X. Artikkelin verkkoversio.
4. 1 2 3 4  FMC Besag et al: Adverse events associated with melatonin for the treatment of primary or secondary sleep disorders: a systematic review.  *CNS drugs*, 2019, 33. vsk, nro 12, s. 1167–1186. PubMed:31722088. doi:10.1007/s40263-019-00680-w. ISSN 1179-1934. Artikkelin verkkoversio.
5. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10  D Zhao et al: Melatonin synthesis and function: evolutionary history in animals and plants.  *Frontiers in Endocrinology*, 2019, 10. vsk, nro 249. PubMed:31057485. doi:10.3389/fendo.2019.00249. ISSN 1664-2392. Artikkelin verkkoversio.
6. 1 2  Unettomuus *kaypahoito.fi*.  26.6.2020. Viitattu 2.2.2021.
7. 1 2 3 4 5  Circadin, INN-melatonin *ema.europa.eu*. Viitattu 8.2.2020.
8. ↑  MB Arnao, J Hernández-Ruiz: The potential of phytomelatonin as a nutraceutical.  *Molecules: A Journal of Synthetic Chemistry and Natural Product Chemistry*, 2018, 23. vsk, nro 1. PubMed:29361780. doi:10.3390/molecules23010238. ISSN 1420-3049. Artikkelin verkkoversio.
9. 1 2  Timo Partonen: Melatoniini ja uni *kaypahoito.fi*.  3.12.2015. Viitattu 2.2.2021.
10. ↑  LPH Andersen et al: Pharmacokinetics of high-dose intravenous melatonin in humans.  *Journal of Clinical Pharmacology*, 2016, 56. vsk, nro 3, s. 324–329. PubMed:26184078. doi:10.1002/jcph.592. ISSN 1552-4604. Artikkelin verkkoversio.  (Arkistoitu – Internet Archive)
11. ↑  JJ Nordlund, AB Lerner: The effects of oral melatonin on skin color and on the release of pituitary hormones.  *The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism*, 1977, 45. vsk, nro 4, s. 768–774. PubMed:914981. doi:10.1210/jcem-45-4-768. ISSN 0021-972X. Artikkelin verkkoversio.
12. ↑  HE Johnson et al: Severe hypotension in an adolescent after a melatonin overdose.  *Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology*, 2019, 29. vsk, nro 9, s. 726–727. PubMed:31553200. doi:10.1089/cap.2019.0108. ISSN 1044-5463. Artikkelin verkkoversio.
13. ↑  ET Shimomura et al: Case report of sudden death in a twin infant given melatonin supplementation: a challenging interpretation of postmortem toxicology.  *Forensic Science International*, 2019, 304. vsk, nro 109962. doi:10.1016/j.forsciint.2019.109962. ISSN 0379-0738. Artikkelin verkkoversio.
14. ↑  D Tan et al: Fundamental issues related to the origin of melatonin and melatonin isomers during evolution: relation to their biological functions.  *International Journal of Molecular Sciences*, 2014, 15. vsk, nro 9, s. 15858–15890. PubMed:25207599. doi:10.3390/ijms150915858. ISSN 1422-0067. Artikkelin verkkoversio.
15. 1 2  AV Gandhi et al: Melatonin is required for the circadian regulation of sleep.  *Neuron*, 2015, 85. vsk, nro 6, s. 1193–1199. PubMed:25754820. doi:10.1016/j.neuron.2015.02.016. ISSN 0896-6273. Artikkelin verkkoversio.
16. 1 2  C Blume, C Garbazza, M Spitschan: Effects of light on human circadian rhythms, sleep and mood.  *Somnologie*, 2019, 23. vsk, nro 3, s. 147–156. PubMed:31534436. doi:10.1007/s11818-019-00215-x. ISSN 1432-9123. Artikkelin verkkoversio.
17. 1 2 3  DJ Kennaway: Melatonin rich foods in our diet: food for thought or wishful thinking?  *Food & Function*, 2020, 11. vsk, nro 11, s. 9359–9369. PubMed:33170194. doi:10.1039/d0fo02563a. ISSN 2042-650X. Artikkelin verkkoversio.
18. ↑  F Waldhauser et al: Alterations in nocturnal serum melatonin levels in humans with growth and aging.  *The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism*, 1988, 66. vsk, nro 3, s. 648–652. PubMed:3350912. doi:10.1210/jcem-66-3-648. ISSN 0021-972X. Artikkelin verkkoversio.
19. ↑  RM Scholtens et al: Physiological melatonin levels in healthy older people: A systematic review.  *Journal of Psychosomatic Research*, 2016, 86. vsk, s. 20–27. PubMed:27302542. doi:10.1016/j.jpsychores.2016.05.005. ISSN 1879-1360. Artikkelin verkkoversio.
20. 1 2 3 4  R Brennan, JE Jan, CJ Lyons: Light, dark, and melatonin: emerging evidence for the importance of melatonin in ocular physiology.  *Eye*, 2007, 21. vsk, nro 7, s. 901–908. PubMed:17001324. doi:10.1038/sj.eye.6702597. ISSN 1476-5454. Artikkelin verkkoversio.
21. 1 2  CA Czeisler et al: Suppression of melatonin secretion in some blind patients by exposure to bright light.  *The New England Journal of Medicine*, 1995, 332. vsk, nro 1, s. 6–11. PubMed:7990870. doi:10.1056/NEJM199501053320102. ISSN 0028-4793. Artikkelin verkkoversio.
22. 1 2  JR Johns, JA Platts: Theoretical insight into the antioxidant properties of melatonin and derivatives.  *Organic & Biomolecular Chemistry*, 2014, 12. vsk, nro 39, s. 7820–7827. PubMed:25164170. doi:10.1039/c4ob01396d. ISSN 1477-0539. Artikkelin verkkoversio.
23. 1 2  PW Weems, RL Goodman, MN Lehman: Neural mechanisms controlling seasonal reproduction: principles derived from the sheep model and its comparison with hamsters.  *Frontiers in neuroendocrinology*, 2015, 37. vsk, s. 43–51. PubMed:25582913. doi:10.1016/j.yfrne.2014.12.002. ISSN 0091-3022. Artikkelin verkkoversio.
24. ↑  JM Olcese: Melatonin and female reproduction: an expanding universe.  *Frontiers in Endocrinology*, 2020, 11. vsk. PubMed:32210911. doi:10.3389/fendo.2020.00085. ISSN 1664-2392. Artikkelin verkkoversio.
25. ↑  X Ma et al: Metabolism of melatonin by human cytochromes p450.  *Drug Metabolism and Disposition: The Biological Fate of Chemicals*, 2005, 33. vsk, nro 4, s. 489–494. PubMed:15616152. doi:10.1124/dmd.104.002410. ISSN 0090-9556. Artikkelin verkkoversio.
26. ↑  CP McCord, FP Allen: Evidences associating pineal gland function with alterations in pigmentation.  *Journal of Experimental Zoology*, 1917, 23. vsk, nro 1, s. 207–224. doi:10.1002/jez.1400230108. ISSN 1097-010X. Artikkelin verkkoversio.
27. 1 2 3 4 5  IV Zhdanova, HJ Lynch, RJ Wurtman: Melatonin: a sleep-promoting hormone.  *Sleep*, 1997, 20. vsk, nro 10, s. 899–907. PubMed:9415953. doi:10.1093/sleep/20.10.899. ISSN 0161-8105. Artikkelin verkkoversio.
28. ↑  AB Lerner et al: Isolation of melatonin, the pineal gland factor that lightens melanocytes.  *Journal of the American Chemical Society*, 1958, 80. vsk, nro 10, s. 2587–2587. doi:10.1021/ja01543a060. ISSN 0002-7863. Artikkelin verkkoversio.
29. 1 2 3 4 5 6  RJ Wurtman: Melatonin as a hormone in humans: a history.  *The Yale Journal of Biology and Medicine*, 1985, 58. vsk, nro 6, s. 547–552. PubMed:3914144. ISSN 0044-0086. Artikkelin verkkoversio.
30. ↑  AB Lerner, JD Case, RV Heinzelman: Structure of melatonin.  *Journal of the American Chemical Society*, 1959, 81. vsk, nro 22, s. 6084–6085. doi:10.1021/ja01531a060. ISSN 0002-7863. Artikkelin verkkoversio.
31. ↑  AB Lerner et al: Melatonin in peripheral nerve.  *Nature*, 1959, nro 4678, s. 1821–1821. doi:10.1038/1831821a0. ISSN 1476-4687. Artikkelin verkkoversio.  en
32. ↑  AB Lerner, JD Case: Melatonin.  *Federation proceedings*, 1960, 19. vsk, nro 1–2, s. 590–592. ISSN 0014-9446. Artikkelin verkkoversio.
33. ↑  VM Fiske, GK Bryant, J Putnam: Effect of light on the weight of the pineal in the rat.  *Endocrinology*, 1960, 66. vsk, nro 3, s. 489–491. doi:10.1210/endo-66-3-489. ISSN 0013-7227. Artikkelin verkkoversio.
34. ↑  J Axelrod, H Weissbach: Purification and properties of hydroxyindole-O-methyl transferase.  *The Journal of Biological Chemistry*, 1961, 236. vsk, nro 1, s. 211–213. PubMed:13685335. ISSN 0021-9258. Artikkelin verkkoversio.
35. ↑  RJ Wurtman, J Axelrod, EW Chu: Melatonin, a pineal substance: effect on the rat ovary.  *Science*, 1963, 141. vsk, nro 3577, s. 277–278. PubMed:14002083. doi:10.1126/science.141.3577.277. ISSN 0036-8075. Artikkelin verkkoversio.
36. ↑  HJ Lynch et al: Daily rhythm in human urinary melatonin.  *Science*, 1975, 187. vsk, nro 4172, s. 169–171. PubMed:1167425. doi:10.1126/science.1167425. ISSN 0036-8075. Artikkelin verkkoversio.

Aiheesta muualla
----------------

CommonsCommons
Wikimedia Commonsissa on kuvia tai muita tiedostoja aiheesta **Melatoniini**.
* Human Metabolome Database: Melatonin
* KEGG: Melatonin
* ChemBlink: Melatonine

Tryptamiinit

* 5-MeO-DIPT
* 5-MeO-DMT
* 5-MeO-MIPT
* AET
* AMT
* bufoteniini
* DET
* DMT
* DPT
* ibogaiini
* johimbiini
* LSD
* melatoniini
* psilosiini
* psilosybiini
* ritsatriptaani
* serotoniini
* sumatriptaani
* tryptamiini
* tryptofaani


Unilääkkeet

|  |  |
| --- | --- |
| GABAAR PAM:t | **Bentsodiatsepiinit**: brotitsolaami\* • estatsolaami\* • etitsolaami\* • flunitratsepaami\* • fluratsepaami • haloksatsolaami\* • kvatsepaami • lopratsolaami • lormetatsepaami • midatsolaami • nimetatsepaami • nitratsepaami • tematsepaami • triatsolaami; **Nonbentsodiatsepiinit**: estsopikloni\* • tsaleploni • tsolpideemi • tsopikloni |
| Muut | **Melatoniinireseptorimodulaattorit**: agomelatiini • melatoniinivalmisteet • ramelteoni\* • tasimelteoni\*; **Oreksiinireseptoriantagonistit**: daridoreksantti\* • lemboreksantti\* • suvoreksantti\*;
**Karbamaatit** (esim.meprobamaatti‡) • **Masennuslääkkeet**: amitriptyliini • doksepiini • mianseriini • mirtatsapiini • nefatsodoni‡ • tratsodoni • trimipramiini; fenibuutti • kava • kloraalihydraatti • klometiatsoli • niapratsiini\* • paraldehydi • valeriaana |

‡ markkinoilta poistettu lääke, \* ei myynnissä Suomessa