|  |
| --- |
| Valproaatti |
| Valproaatti |
| **Systemaattinen (IUPAC) nimi** |
| Natrium-2-propyylipentanoaatti |
| **Tunnisteet** |
| CAS-numero | 1069-66-5 |
| ATC-koodi | N03AG01 |
| PubChem CID | 16760703 |
| **Kemialliset tiedot** |
| Kaava | C8H15O2Na |
| Moolimassa | 166,19 g/mol |
| SMILES | Etsi tietokannasta: eMolecules, PubChem |
| **Farmakokineettiset tiedot** |
| Hyötyosuus |  ? |
| Proteiinisitoutuminen | 90–95 % |
| Metabolia | Hepaattinen |
| Puoliintumisaika | 9–18 tuntia |
| Ekskreetio | Renaalinen |
| **Terapeuttiset näkökohdat** |
| Raskauskategoria | ? |
| Reseptiluokitus | 
 |
| Antotapa | Oraalinen, intravenoosi |

Deprakine 500 mg -valproaattilääkepakkaus ja -enterotabletteja.
**Valproaatti** **(natriumvalproaatti**) (Suomessa valmistenimillä Absenor, Deprakine, Orfiril ja Valproat) on vanhemmalta nimeltään *dipropyyliasetaatti*. Se on valproiinihapon eli valproehapon (C8H16O2) natriumsuola. **Natriumvalproaattia** sisältäviä kaupallisia lääkevalmisteita on käytetty vuodesta 1967. Natriumvalproaatti on kehitetty epilepsian hoitoon, mutta sitä käytetään myös kaksisuuntaiseen mielialahäiriöön liittyvän manian hoidossa. 

Valproaatti ei ollut aluksi käytössä ensisijaisena antiepileptina. Eräs keskeinen näkökohta lääkkeen käyttöönotossa oli saada aikaan lääkeaine, joka ei vaikuta sedatiivisesti eli väsyttävästi. Tällaisia ovat muun muassa lähes kaikki bentsodiatsepiinit. 

Valproaatilla on etäinen sukulaisuussuhde kaikkein tunnetuimpaan kipu- ja kuumelääke asetyylisalisyylihappoon eli aspiriiniin. Valproaatin vaikutus perustuu GABA:n eli gamma-aminovoihapon määrän lisääntymiseen aivoissa. GABA on eräs keskeinen keskushermoston välittäjäaine. 

Valproaatin lääkinnällinen käyttö raskauden aikana johti Ranskassa vuosina 1967–2016 arviolta noin 2000–4000 lapsen vakavaan epämuodostumaan ja 16 000–30 000 lapsen älyllisiin häiriöihin. Euroopan lääkevirasto on kieltänyt valproaattia sisältävien lääkevalmisteiden käytön migreenin ja bipolaarisen häiriön hoitoon raskauden aikana.

Käyttö
------

Valproaatti on laajakirjoinen epilepsialääke. jota käytetään joissain Euroopan maissa myös migreenin estolääkkeenä. 

Valproaatti soveltuu lisäksi kaksisuuntaisen mielialahäiriön hoitoon. Sitä käytetään myös aggressiivisuuden ja impulsiivisuuden hoitoon. Valproaattia voidaan käyttää myös mielialan tasaajana *hypomaniassaja* Valproaattia joidenkin skitsofreenistyyppisten sairaustilojen hoidossa.

Valproaatin on ajateltu lievittävän myös skitsofrenian oireita, mutta tutkimuksista ei ole saatu tälle tukea.

Valproaatti saattaa lievittää myös masennusjaksoja.

Natriumvalproaatin vuorokausiannos on räätälöitävä erikseen kullekin potilaalle ottamalla huomioon hänen ikänsä, painonsa sekä yksilöllisen herkkyyden reagoida natriumvalproaatille.

Toisentyyppinen samanaikainen epilepsian vastainen lääkitys saattaa vaikuttaa valproaatin *metaboliaan* eli lääkepuhdistumaan. Myös muunkinlainen lääkitys voi vaikuttaa valproaatin hajaantumiseen elimistössä. Esimerkiksi näistä syistä potilaan veriarvoja seurataan usein säännöllisin laboratoriokontrollein. Eräs tärkeä indikaattori, jota seurataan, on maksan toiminta-arvot.

Valmisteet ovat tuotenimeltään *Deprakine* (ks. kuva) sekä *Absenor* ja *Orfiril*. Vahvuuksina on 100 mg, 300 mg ja 500 mg. Valproaattia on saatavissa vasta ohutsuolessa liukenevana enterotablettina, vasta ruoansulatuselmistössä liukenevana depot-tablettina sekä oraaliliuoksena. Tabletit on nieltävä kokonaisina.

Haittavaikutukset
-----------------

### Potilaalle

Natriuvalproaatin on havaittu aiheuttavan useissa tutkimuksissa aivokudoksen surkastumista ja dementiaa. 

Natriumvalproaatti aiheuttaa usein päänsärkyä, muistin heikkenemistä, tokkuraisuutta, väsymystä, huimausta sekä ekstrapyramidaalioireita kuten kouristuksia, silmävärvettä, vapinaa, köpöttävää kävelyä, motoriikan hidastumista, lihasjäykkyyttä, kasvojen ilmeettömyyttä, nielemishäiriöitä eli dysfalgiaa ja lihomista. Lisäksi saattaa esiintyä hallusinaatioita, ataksiaa, päänsärkyä, kaksoskuvia tai muita näköhäiriöitä, puhevaikeuksia, sekavuutta, tunnottomuutta, lihasheikkoutta, motorisiä häiriöitä ja parkinsonismia, joskus harvoin myös koomaa ja aivosairauksia. 

Valproaattihoidon muita haittavaikutuksia saattavat olla: ihottuma, pahoinvointi, virtsan tummentuminen, hiustenlähtö sekä ruuansulatuskanavan oireilu (lähinnä ummetus). Nämä voivat olla nopeastikin ohitsemeneviä.

Valproaatti lisää hengenvaarallisen kroonisen haimatulehduksen riskiä kaikenikäisillä sekä kuolettavan maksavaurion riskiä etenkin alle kaksivuotiailla lapsilla.

Jos valproaattia nautitaan antipsykoottien ohella, potilaiden väsymys ja lihominen yli kaksinkertaistuu. Osalle potilaista aiheutuu myös virtsanpidätyskyvyttömyyttä ja selkäsärkyä.

### Sikiölle

*Sikiön* altistuminen valproaatille kolmen ensimmäisen raskauskuukauden aikana saattaa johtaa sikiökauden valproaattioireyhtymään (fetal valproate syndrome FVS). FVS:n mahdollisia oireita ovat selkärankahalkio, kasvonpiirteiden muutokset, sydänvika sekä tuki- ja liikuntaelimistön poikkeamat. Natriumvalproaatti aiheuttaa noin 30–40 prosentille sillä raskauden aikana hoidettujen äitien lapsista kielenoppimisen vaikeuden ja muistitoimintojen häiriön kaltaisia älyllisiä ongelmia ja 10 prosentille lapsista aiheutuu vakava epämuodostuma. Erään tutkimuksen mukaan natriumvalproaatti seitsenkertaistaa riskin synnyttää lapsi, jolla on autismin kirjon häiriö. Natriumvalproaatille altistuminen voi aiheuttaa lapselle myös kuurouden tai näkövamman.

Useissa tutkimuksissa havaittiin jo 1980-luvulla, että natriumvalproaatti lisää epämuodostumia ja 2000-luvulla on kertynyt näyttöä sen aihettamista kehityshäiriöistä. Euroopan lääkevirasto varoitti lääkäreitä valproaatin käytöstä raskauden aikana kuitenkin vasta vuonna 2014. Kaikkiaan yli 14 000 ranskalaisnaista altistui natriumvalproaatille raskauden aikana pelkästään vuosina 2007–2014. Kolmessakymmenessä prosentissa näitä raskauksia päädyttiin tekemään abortti ja 8 prosenttia päättyi keskenmenoon tai kohdunulkoiseen raskauteen. 

Euroopan lääkevirasto totesi vuonna 2018, etteivät naispotilaat olleet saaneet suosituksista huolimatta edelleenkään riitävästi tietoa natriumvalproaatin aiheuttamista sikiövaurion riskeistä. Virasto kielsi tämän vuoksi natriumvalproaatin käytön kaksisuuntaisen mielialahäiriön hoidossa raskauden aikana ja määräsi lisäksi tehokkaan raskaudenehkäisyn käyttöehdoksi hedelmällisessä iässä olevien naisten kohdalla. Lääkevirasto määräsi myös, että natriumvalproaattia sisältävien lääkevalmisteiden myyntipakkauksiin on painettava valmisteen sikiövaarallisuutta koskeva kehystetty teksti ja siihen mahdollisesti liittyvä kuvasymboli. Suomalainen Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea on kuitenkin tulkinnut myyntipakkauksia koskevan määräyksen olevan pelkkä suositus, jonka noudattaminen on vapaaehtoista, eikä Deprakinen vuonna 2020 päivitetyssä pakkausselosteessa ole mainintaa siitä, ettei lääkettä saa käyttää kaksisuuntaisen mielialahäiriön hoitoon hedelmällisyysikäisillä naisilla. Suomekieliseen pakkausselosteeseen on lisätty sittemmin huomautus, että natriumvalproaattia saa kirjoittaa hedelmällisyysikäiselle naiselle vasta sen jälkeen, kun hänelle on annettu kirjallinen selvitys lääkkeen käyttöön liittyvistä lisääntymiseen liittyvistä riskeistä ja mikäli hän on hyväkksynyt riskit kirjallisella riskien hyväksymislomakkeella. Erikoislääkärin on lisäksi arvioitava vähintään kerran vuodessa, onko valproaatti sopivin hoito potilaalle samalla kun riskiselvityksen anto ja hyväksynnän kysyminen uusitaan.

Vieroittautuminen
-----------------

Eläinkokeissa on havaittu, että valproaatin lyhytaikaisen käytön aiheuttamat muistinhäiriöt poistuvat ja aivojen surkastuminen lakkaa vieroittautumista seuraavien viikkojen aikana.

Lähteet
-------

* Alfering-Olli-Tuomi: Lääkkeet ja niiden käyttö, WSOY-SHKS 1977
* R. Lehtovaara: Epilepsia (Seepra-sarja), WSOY 1976

### Viitteet

1. ↑  Ihmisille tarkoitettujen lääkevalmisteiden valmisteyhteenvedot ATC-koodin perusteella: N03AG01 Fimea.
2. 1 2  Tutkimus: Epilepsialääke vahingoittanut jopa 4 100:aa lasta – käytössä myös Suomessa *Yle Uutiset*. Viitattu 24.11.2020.
3. ↑  Lääkeinfo.fi - lääkevalmisteiden pakkausselosteet - ABSENOR enterotabletti 100 mg, 300 mg, 500 mg *laakeinfo.fi*. Viitattu 15.8.2022.
4. 1 2  Therapia Fennica 1974-TF74
5. 1 2  Dépakine, des milliers d’enfants victimes de malformations *La Croix*.  20.4.2017. Viitattu 24.11.2020. (ranskaksi)
6. ↑  Dépakine, des dizaines de milliers d’enfants victimes de troubles du développement *La Croix*.  24.6.2018. Viitattu 24.11.2020. (ranskaksi)
7. 1 2  Lääkeinfo.fi - lääkevalmisteiden pakkausselosteet - DEPRAKINE depottabletti 300 mg, 500 mg *laakeinfo.fi*. Viitattu 24.11.2020.
8. 1 2  Valproate and related substances.
9. ↑  Kustannus Oy Duodecim: Kaksisuuntaisessa mielialahäiriössä käytettävät lääkkeet *Duodecim – Terveyskirjasto*.  Arkistoitu 13.7.2020. Viitattu 28.12.2017.
10. 1 2  Daniel E. Casey, David G. Daniel, Carol Tamminga, John M. Kane, Tram Tran-Johnson, Patricia Wozniak, Walid Abi-Saab, Jeff Baker, Laura Redden, Nicholas Greco, Mario Saltarelli: Divalproex ER Combined with Olanzapine or Risperidone for Treatment of Acute Exacerbations of Schizophrenia.  *Neuropsychopharmacology*, 2009-04, 34. vsk, nro 5, s. 1330–1338. doi:10.1038/npp.2008.209. ISSN 1740-634X. Artikkelin verkkoversio.  en
11. 1 2  DEPRAKINE depottabletti 300 mg, 500 mg - Pharmaca Fennica *pharmacafennica.fi*. Viitattu 17.8.2022.
12. ↑  DEPRAKINE 500 mg enterotabletti 1 x 100 kpl *www.apteekkituotteet.fi*. Viitattu 17.8.2022.
13. 1 2 3  Depakene (valproic acid) capsules and oral solution. FDA Approved Labeling Text dated October 7, 2011. FULL PRESCRIBING INFORMATION.
14. ↑  DEPRAKINE depottabletti 300 mg, 500 mg - Pharmaca Fennica *pharmacafennica.fi*. Viitattu 16.8.2022.
15. ↑  Medicines associated with swallowing problems. November 2020.
16. ↑  Mielialalääkkeiden vaikutus painoon? *Hyvä Terveys*.  16.11.2009. Viitattu 16.8.2022.
17. 1 2  Fetal Valproate Syndrome *NORD (National Organization for Rare Disorders)*. Viitattu 3.4.2022. (englanniksi)
18. ↑  POTILASOPAS Valproaatti\* (Absenor, Deprakine, Orfiril, Orfiril Long, Valproat Sandoz) Ehkäisy ja raskaus: Mitä sinun on tiedettävä. [vanhentunut linkki]
19. ↑  Maia Szalavitz: The boy whose brain could unlock autism. Matter.
20. 1 2  Dépakine, des milliers d’enfants victimes de malformations *La Croix*.  20.4.2017. Viitattu 24.11.2020. (ranskaksi)
21. ↑  Tutkimus: Epilepsialääke vahingoittanut jopa 4 100 lasta – käytössä myös Suomessa Yle Uutiset
22. ↑  Uusia ohjeita valproaatin käyttöön raskaudenaikaisen altistuksen välttämiseksi *Uutinen*. Viitattu 24.11.2020.
23. ↑  Wanassanun Pannangrong, Apiwat Sirichoat, Trai Wongsiri, Peter Wigmore, Jariya Umka Welbat: Valproic acid withdrawal ameliorates impairments of hippocampal-spatial working memory and neurogenesis.  *Journal of Zhejiang University. Science. B*, 2019 Mar. 20. vsk, nro 3, s. 253–263. PubMed:30829012. doi:10.1631/jzus.B1800340. ISSN 1862-1783. Artikkelin verkkoversio.

Aiheesta muualla
----------------

* Lääkeinfo: Deprakine
* Pharmaca Fennica: DEPRAKINE depottabletti 300 mg, 500 mg
* Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG): Sodium valproate (englanniksi)
* ChemBlink: Sodium valproate

Kouristuksen estolääkkeet

| GABAergiset |
| --- |
| GABAAR PAM | **Barbituraatit**: barbeksakloni • fenobarbitaali • metarbitaali • metyylifenobarbitaali • pentobarbitaali • primidoni • **Karbamaatit**: felbamaatti • **Bentsodiatsepiinit**: diatsepaami • klobatsaami  • klonatsepaami • kloratsepaatti • loratsepaami • midatsolaami • nimetatsepaami • nitratsepaami • tematsepaami • **Muut**: bromidi (kaliumbromidi, natriumbromidi) • imepitoiini • paraldehydi • stiripentoli |
| GABA-T -inhibiittorit | **Rasvahapot** (ja liittyvät): valproaatti • valpromidi • valproaatti pivoksiili • vigabatriini |
| Muut | **GABAR-reseptorinaktivoijat**: progabidi • **GAT-1 -inhibiittorit**: tiagabiini |

| **Kanavamodulaattorit** |
| --- |
| Natrium-salpaajat | **Hydantoiinit**: etotoiini • fenytoiini • fosfenytoiini • mefenytoiini • **Karboksamidit**: eslikarbatsepiiniasetaatti • karbamatsepiini • okskarbatsepiini • **Muut**: lakosamidi • lamotrigiini • rufinamidi • topiramaatti • tsonisamidi |
| Kalsium-salpaajaat | **Oksatsolidiinidionit**: etadioni • parametadioni • trimetadioni • **Suksinimidit**: etosuksimidi • fensuksimidi • mesuksimidi • **Gabapentinoidit**: gabapentiini • pregabaliini |
| Kalium-avaajat | retigabiini |

| **Muut** |
| --- |
| Hiilihappoanhydraasi-inhibiittorit | **Sulfonamidit**: asetatsolamidi • etoksotsolamidi • sultiaami |
| Muut | beklamidi • brivarasetaami • etirasetaami • kannabidioli • levetirasetaami • perampaneeli |