|  |
| --- |
| Melarsoproli |
| Melarsoproli |
| Melarsoproli |
| **Systemaattinen (IUPAC) nimi** |
| [2-[4-[(4,6-diamino-1,3,5-triatsin-2-yyli)amino]fenyyli]-1,3,2-ditiarsolan-4-yyli]metanoli |
| **Tunnisteet** |
| CAS-numero | 494-79-1 |
| ATC-koodi | P01CD01 |
| PubChem | 10311 |
| **Kemialliset tiedot** |
| Kaava | C12H15N6OS2As |
| Moolimassa | 398,36 |
| SMILES | Etsi tietokannasta: eMolecules, PubChem |
| **Fysikaaliset tiedot** |
| Liukoisuus veteen | Ei liukene veteen |
| **Farmakokineettiset tiedot** |
| Hyötyosuus |  ? |
| Metabolia |  ? |
| Puoliintumisaika | 35 h |
| Ekskreetio | Renaalinen |
| **Terapeuttiset näkökohdat** |
| Raskauskategoria | ? |
| Reseptiluokitus | 
 |
| Antotapa | Intravenoosi |

**Melarsoproli** (C12H15AsS2N6O) on orgaanisiin arseeniyhdisteisiin kuuluva yhdiste. Yhdistettä käytetään unitaudin hoitoon, mutta yhdisteen myrkyllisyyden ja unitautia aiheuttavan alkueläimen kehittämän resistenssin vuoksi sen käyttö on vähentynyt. Melarsoproli kuuluu WHO:n tärkeimpien lääkeaineiden listalle.

Ominaisuudet ja käyttökohteet
-----------------------------

Huoneenlämpötilassa melarsoproli on valkoista kiteistä ainetta. Yhdiste on veteen liukenematonta, mutta liukenee alkoholeihin kuten metanoliin, etanoliin ja propyleeniglykoliin.

Melarsoprolia on käytetty unitaudin hoitoon vuodesta 1949 lähtien. Se tehoaa sekä Länsi-Afrikassa tavattavaan loisioon *Trypanosoma brucei gambienses*, että Itä-Afrikassa tavattavaan loisioon *T. b. rhodesiensis*. Eläinlääketieteessä sitä voidaan käyttää hevosille unitautia aiheuttavan loision *T. equinum* aiheuttamaa infektiota vastaan. Melarsoprolin vaikutusmekanismi ei ole täysin tiedossa ja on todennäköistä, että se vaikuttaa usealla tavalla. Sen on todettu aiheuttavan useiden entsyymien kuten pyruvaattikinaasin ja trypanotionireduktaasin inhibitiota. Inhibitio johtuu siitä, että arseeni sitoutuu näiden proteiinien kysteiiniaminohappojen tioliryhmiin. Lisäksi melarsoproli indusoi solujen hajoamista eli lyysiä. Melarsoprolia käytetään erityisesti pitkälle edenneen unitaudin hoitoon, koska yhdisteen aktiivinen metaboliitti melarseenioksidi kykenee läpäisemään veri-aivoesteen ja tehoaa aivoihin päässeisiin loisioihin. Melarsoprolia annostellaan suonensisäisesti ja liuos sisältää vaikuttavaa ainetta 2–3,6 mg/kg. Usein melarsoprolin kanssa käytetään myös suramiinia.

Haittavaikutukset ja resistenssi
--------------------------------

Melarsoprolilla on useita haittavaikutuksia, joista vakavin on jopa hengenvaarallinen aivosairaus, jota esiintyy noin 5–10 % melarsoprolia saaneista potilaista. Muita mahdollisia haittavaikutuksia ovat ihottuma ja vaikutukset näköhermoihin. Sivuvaikutukset johtuvat melarsoprolin voimakkaasta taipumuksesta sitoutua proteiinien tioliryhmiin. Unitautia aiheuttavien *Trypanosoma*-alkueläinten on myös havaittu kehittäneen resistenssiä melarsoprolia vastaan. Resistenssiä aiheuttava mutaatio vähentää P2-transportterin määrää alkueläinsoluista ja P2-transportteri vastaa melarsoprolin kuljettamisesta solujen sisään. Keskisessä Afrikassa melarsoproliresistenssin arvellaan olevan syynä noin 20 % epäonnistuneista hoitotapauksista. Näistä syistä johtuen melarsoprolia on ruvettu korvaamaan eflornitiinin ja nifurtimoksin yhdistelmällä.

Valmistus
---------

Melarsoprolin synteesin ensimmäisessä vaiheessa arsaniilihappo reagoi syanuurikloridin ja ammoniakin tai 6-kloori-1,3,5-triatsiini-2,4-diamiinin kanssa muodostaen melarseenia. Melarseeni reagoi ammoniumtioglykolaatin kanssa ja pelkistyy muodostaen yhdisteen ammoniumtioglykolaatin sulfidiryhmien kanssa. Synteesin viimeisessä vaiheessa dimerkaproli korvaa ammoniumtioglykolaatin muodostaen melarsoprolia.

Lähteet
-------

1. 1 2 3  Daniel L. Klayman: *Antiparasitic Agents, Antiprotozoals, Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology*, John Wiley & Sons, New York, 2000. Viitattu 17.8.2015
2. 1 2 3  Paul Actor, Alfred W. Chow, Frank J. Dutko & Mark A. McKinlay: *Chemotherapeutics, Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry*, John Wiley & Sons, New York, 2000. Viitattu 17.8.2015
3. 1 2 3  Kara Rogers: Melarsoprol *Encyclopædia Britannica Online*. Viitattu 17.8.2015. (englanniksi)
4. ↑  WHO Model List of Essential Medicines  2013. WHO. Viitattu 17.8.2015. (englanniksi)
5. ↑  Susan Budavari (päätoim.): *Merck Index*, s. 991. 12th Edition. Merck & Co. 1996. ISBN 0911910-12-3. (englanniksi)
6. ↑  David A. Williams, William O. Foye, Thomas L. Lemke: *Foye's principles of medicinal chemistry*, s. 1094-1095. Lippincott Williams & Wilkins, 2012. ISBN 99781609133450. Kirja Googlen teoshaussa (viitattu 17.8.2015). (englanniksi)
7. 1 2  Heinz Mehlhorn,Horst Aspöck: *Encyclopedia of Parasitology*, s. 376-377. Springer, 2008. ISBN 978-3-540-48994-8. Kirja Googlen teoshaussa (viitattu 17.8.2015). (englanniksi)
8. 1 2  T. J. Franklin,G. A. Snow: *Biochemistry and Molecular Biology of Antimicrobial Drug Action*, s. 105-106. Springer, 1998. ISBN 978-1-4757-4599-3. Kirja Googlen teoshaussa (viitattu 17.8.2015). (englanniksi)
9. ↑  Gérard Jaouen,Nils Metzler-Nolte: *Medicinal Organometallic Chemistry*, s. 8. Springer, 2010. ISBN 978-3-642-13184-4. Kirja Googlen teoshaussa (viitattu 17.8.2015). (englanniksi)