استئوآرتریت (OA) در واقع یک بیماری شایع مفصلی است که بیش از 500 میلیون مورد در سال 2019 شناسایی شده است. این بیماری تحت تأثیر عوامل مختلفی مانند افزایش سن، چاقی، آسیب‌ها و استعداد ژنتیکی است. OA با تخریب تدریجی غضروف مفصلی مشخص می شود که منجر به آسیب در استخوان، سینوویوم و رباط ها می شود. پاتوژنز OA پیچیده است، شامل عوامل متابولیک، مکانیکی و التهابی است که در نهایت منجر به عدم تعادل بین تخریب و ترمیم بافت می شود. استئوآرتریت می‌تواند هر مفصل سینوویال را درگیر کند، اما بیشتر در دست‌ها، زانوها و لگن دیده می‌شود. علائم شامل سفتی، درد و محدودیت حرکت است. در دست ها، OA می تواند منجر به ایجاد تورم هایی شود که به عنوان گره های Bouchard و Heberden شناخته می شوند. علاوه بر عوامل خطر شناخته شده مانند سالمندی، چاقی و بار مکانیکی، مطالعات اخیر بر شناسایی استعدادهای ژنتیکی متمرکز شده‌اند. به عنوان مثال، تحقیقات بوئر و همکاران. 100 نوع تک نوکلئوتیدی مستقل مرتبط با OA را شناسایی کرده است.

### عوامل مؤثر در استئوآرتریت

بیان ژن در OA تحت تأثیر تغییرات اپی ژنتیکی، از جمله متیلاسیون DNA، اصلاح هیستون، و برهمکنش‌های غیر کدکننده RNA است. همچنین اعتقاد بر این است که این مکانیسم های نظارتی در توسعه OA نقش دارند. به طور خلاصه، پاتوژنز OA چند وجهی است و شامل ترکیبی از عوامل ژنتیکی، اپی ژنتیکی و محیطی است. درک نقش ژنتیک و اپی ژنتیک در توسعه OA برای پیشرفت دانش ما در مورد بیماری و توسعه استراتژی های درمانی هدفمند بسیار مهم است.

پاتوژنز استئوآرتریت (OA) یک فرآیند پیچیده و چند عاملی است که مکانیسم‌های مختلف مولکولی و سلولی را در بر می‌گیرد. آسیب مکانیکی در حال حاضر به عنوان یک عامل کلیدی در تحریک مسیرهای التهابی شناخته شده است، که منجر به تولید پروتئازهایی می شود که ماتریکس خارج سلولی (ECM) را تخریب می کنند و به انحطاط غضروف کمک می کنند. کندروسیت‌ها که سلول‌های اختصاصی غضروف هستند، نقش مهمی در تنظیم بازسازی ECM دارند که می‌تواند یک فرآیند فیزیولوژیکی یا پاتولوژیک باشد. سینوویوم، یک کپسول فیبری که مفصل را احاطه کرده و مایع سینوویال را تولید می کند، نقش مهمی در OA ایفا می کند. التهاب سینوویوم یکی از نشانه های OA است و سلول های متعددی در این بافت شناسایی شده است که شامل سینوویوسیت های فیبروبلاست مانند (FLSs)، ماکروفاژهای سینوویال، نوتروفیل ها، ماست سل ها و سلول های اندوتلیال می شود. طی تحقیقات پروتئین های متعددی در مایع سینوویال بیماران OA شناسایی شده است که بسیاری از آنها با التهاب مرتبط هستند.  از جمله اینترلوکین-6 (IL-6)، فاکتور رشد اندوتلیال عروقی (VEGF) و پروتئین کموتاکتیک ماکروفاژ 1 (MCP-1). به طور کلی، پاتوژنز OA شامل تعامل پیچیده ای از عوامل مکانیکی، مسیرهای التهابی و فعالیت های ترشحی سلول های غضروفی و ​​سینوویال است که در نهایت منجر به تخریب غضروف و آسیب مفاصل می شود.

### روند تأثیر عوامل مؤثر در پاتوژنر استئوآرتریت

. تخریب غضروف ناشی از پروتئاز منجر به آزاد شدن الگوهای مولکولی مرتبط با آسیب (DAMPs)، مانند کریستال های کلسیم فسفات پایه (BCP)، پروتئین گروه 1 با تحرک بالا (HMGB1) و S100A8/A9 (کالپروتکتین) می شود. این DAMP ها می توانند مکانیسم های کاتابولیک یا التهابی را از طریق گیرنده های تشخیص الگو (PRR)، مانند گیرنده های Toll-like (TLR) القا کنند و پلاریزاسیون ماکروفاژ M1 را تحریک کنند. کریستال‌های BCP که درواقع نشانگر اختصاصی OA هستند، میتوژنز را تقویت می‌کنند، سنتز متالوپروتئینازهای ماتریکس (MMPs) و پروستاگلاندین‌ها را تحریک می‌کنند و به عنوان فاکتورهای رشد عمل می‌کنند و در نتیجه سلول‌های غضروفی و ​​سینوویوسیت‌ها را از طریق مسیرهای سیگنالی مختلف فعال می‌کنند. HMGB1 و S100A8/A9 همچنین می‌توانند مکانیسم‌های التهابی را هنگام آزاد شدن از سلول‌های غضروفی در حال مرگ یا آسیب دیده ایجاد کنند که منجر به تغییرات التهابی در سینوویوم می‌شود که با عروق استرومایی، هیپرپلازی و فیبروز مشخص می‌شود.

بازسازی استخوان یکی دیگر از مشخصه های OA است که با شکستگی های کوچک، نئوواسکولاریزاسیون و تحریک استئوبلاست ها و استئوکلاست ها مشخص می شود. استئوکلاست ها سوراخ هایی ایجاد می کنند که به لایه های عمیق غضروف نفوذ می کنند و به سلول ها و مایعات اجازه می دهند بین حفره مفصل و استخوان حرکت کنند. تغییرات استخوان ساب غضروفی در OA به مرحله بیماری بستگی دارد، مراحل اولیه با استخوان ساب غضروفی نازک‌تر و افزایش جدایی ترابکولار همراه است، در حالی که مراحل بعدی با اسکلروز استخوان زیر غضروفی، لایه‌های ضخیم‌تر، کاهش جدایی ترابکولار، کیست‌های ساب غضروفی و ​​ادم مغز استخوان همراه است.

مطالعات اخیر همچنین نقش بالقوه یک میکروبیوم نامنظم را در پیشرفت OA پیشنهاد کرده‌اند. فراوانی میکروبیوم روده (باکتریوم، مایکوبیوم و ویروم) در بیماران OA در مقایسه با افراد سالم به طور قابل توجهی تغییر می کند. سطوح بالاتری از Actinobacteriota و Proteobacteria در بیماران OA مشاهده شده است. علاوه بر این، نقش میکروبیوم روده در پیشرفت OA در مدل‌های حیوانی مورد بررسی قرار گرفته است، با یافته‌هایی که نشان می‌دهد ارتباط بالقوه‌ای بین میکروبیوم روده، آسیب غضروف و سطوح سیتوکین پیش‌التهابی وجود دارد.

به طور خلاصه، پاتوژنز OA شامل مکانیسم های به هم پیوسته متعددی است، از جمله تخریب غضروف، التهاب، بازسازی استخوان، و یک میکروبیوم بالقوه نامنظم. درک این تعاملات پیچیده برای توسعه استراتژی های درمانی هدفمند برای مدیریت OA بسیار مهم است.

### استئوآرتریت و پلی مورفیسم های ژنتیکی

بررسی استئوآرتریت(OA)   از نظر مولکولی شامل نقش پلی مورفیسم های ژنتیکی، به ویژه در گیرنده های تشخیص الگو (PRRs) مانند TLRs و RAGE است. چندین مطالعه استعداد ژنتیکی برای OA را در بین ژن‌های کدکننده TLR ارزیابی کرده‌اند. به عنوان مثال، پلی مورفیسم ژن TLR9 rs187084 با خطر بیشتر OA در زانو و لگن مرتبط است. به طور مشابه، پلی مورفیسم های TLR3، مانند rs3775296 و rs3775290، با افزایش خطر OA مرتبط هستند. علاوه بر این، تغییرات ژنتیکی در TLR4 و TLR10 نیز با استعداد OA مرتبط است. علاوه بر این، گیرنده محصولات نهایی گلیکاسیون پیشرفته (RAGE) با ترویج التهاب و هیپرتروفی غضروفی به پاتوژنز OA کمک می کند، با پلی مورفیسم های ژنی خاص مانند rs2070600 که در جمعیت چینی OA زانو شایع تر است. اساس ژنتیکی OA پیچیده است و شامل عوامل متعددی از جمله تأثیر بیش از 100 نوع DNA چندشکلی مرتبط با بیماری است. پلی‌مورفیسم‌های تک نوکلئوتیدی (SNPs) انواع رایج DNA هستند که کارایی امیدوارکننده‌ای را در نقشه‌برداری از ژن‌های کاندید بیماری‌های پیچیده، از جمله OA نشان داده‌اند. ارتباط پلی‌مورفیسم ژن فاکتور تمایز رشد 5 (GDF5) با حساسیت به OA نیز به طور گسترده مورد بحث قرار گرفته است، به طوری که پلی‌مورفیسم‌های ژن GDF5 با حساسیت به OA، به ویژه در زانو و دست، و به طور قابل‌توجهی در جمعیت قفقازی مرتبط است. به طور خلاصه، پلی‌مورفیسم‌های ژنتیکی، به‌ویژه در ژن‌های کدکننده گیرنده‌های تشخیص الگو مانند TLRs و RAGE، نقش مهمی در تغییرات مولکولی در استئوآرتریت دارند و به پاتوژنز و استعداد بیماری کمک می‌کنند. ارتباط پلی‌مورفیسم‌های ژنی خاص با حساسیت به OA، فاکتورهای ژنتیکی پیچیده‌ای را که در ایجاد و پیشرفت استئوآرتریت دخیل هستند، برجسته می‌کند.
اینترلوکین 1 (IL-1) خانواده ای از سیتوکین ها است که در مسیرهای التهابی پیچیده دخیل است و با پاتوژنز بیماری های متعددی مرتبط است. خانواده IL-1 از 11 عضو تشکیل شده است که اکثر آنها دارای خواص پیش التهابی هستند. سیگنال دهی IL-1 شامل گیرنده های اینترلوکین-1 Toll (IL-1R)، MyD88، NF-kB و تحریک MAPK است که منجر به شرایط التهابی و تخریب غضروف می شود. مطالعات نشان داده اند که IL-1ß در پاتوژنز آرتروز (OA) نقش دارد و تولید بیشتر آن بصورت خود به خودی، با خطر بیشتر OA مرتبط است. سیگنال دهی IL-1 بیان متالوپروتئینازهای مختلف ماتریکس (MMPs) و پاسخ های التهابی را در سلول های غضروفی و ​​سینوویوسیت ها ترویج می کند. با این حال، تاثیر مستقیم IL-1 بر پیشرفت OA هنوز مورد بحث است و آزمایشات بالینی با هدف قرار دادن IL-1 مزایای محدودی را نشان داده اند. ژن‌های کدکننده پروتئین‌های خانواده IL-1 روی کروموزوم‌های 2، 9 و 11 قرار دارند. آنتاگونیست IL-1R (IL-1Ra) می تواند سیگنالینگ IL-1 پیش التهابی را مهار کرده و وضعیت کاتابولیک سلول های غضروفی را سرکوب کند. برخی از پلی مورفیسم های IL-1RN با خطر و پیشرفت OA زانو مرتبط هستند.
IL-18، یکی دیگر از اعضای خانواده IL-1، در ترویج سینوویت نقش دارد و در غلظت های بالاتر در مایعات سینوویال زانوهای OA یافت می شود. پلی مورفیسم در ژن IL-18 با خطر OA مرتبط است و IL-18 ممکن است در پاتوفیزیولوژی OA نقش داشته باشد.

اینترلوکین-6 (IL-6) یک سیتوکین پیش التهابی مهم است که با ایجاد بیماری های التهابی مختلف مرتبط است. مسیر سیگنالینگ IL-6 با بازسازی استخوان مرتبط است و توسط سلولهای غضروفی بیان می شود. شواهد اخیر نشان می دهد که IL-6 نقش مهمی در پاتوفیزیولوژی OA ایفا می کند و باعث کاتابولیسم و ​​تخریب غضروف می شود. مطالعات نشان داده اند که درمان IL-6 باعث بیان متالوپروتئینازهای ماتریکس (MMPs) و سایر عوامل مرتبط با دژنراسیون غضروف می شود. به طور خلاصه، هر دو IL-1 و IL-6 در پاتوفیزیولوژی استئوآرتریت دخیل هستند، با مسیرهای سیگنال دهی و تغییرات ژنتیکی آنها مناطق تحقیقات فعال و اهداف درمانی بالقوه است. ترشح اینترلوکین 6 (IL-6) در استئوآرتریت (OA) تحت تأثیر عوامل مختلفی از جمله چاقی، ذرات معلق (PM) با قطر کمتر از 2.5 میکرومتر، انسولین و فاکتور رشد تبدیل کننده-β (TGF-) است. β). علاوه بر این، انواع ژنتیکی IL-6 در رابطه با حساسیت به OA مورد مطالعه قرار گرفته است. پلی‌مورفیسم تک نوکلئوتیدی rs1800795 (-174 G/C) (SNP) نتایج متناقضی را در جمعیت‌های مختلف نشان داده است، برخی از مطالعات نشان‌دهنده ارتباط خطر OA و بیان IL-6 است. به طور مشابه، SNP های rs1800796 و rs1800797 با حساسیت OA و سطوح IL-6 مرتبط هستند. علاوه بر این، TGF-β1 و سایر انواع ژنتیکی مانند rs1982073، rs1800470 و rs1800469 نیز با افزایش خطر OA مرتبط هستند.

متالوپروتئینازهای ماتریکس (MMPs) پروتئازهای وابسته به روی هستند که نقش مهمی در تخریب ماتریکس خارج سلولی (ECM) دارند. آنها به وفور در بافت های همبند توزیع می شوند و در تخریب آگرکان، که مشخصه OA است، نقش دارند. این خانواده شامل 23 آنزیم در انسان است و بر اساس ساختار و ویژگی سوبسترا به زیر گروه‌هایی تقسیم می‌شود. MMP ها توسط سلول های مختلف از جمله نوتروفیل ها، ماکروفاژها، کندروسیت ها و سینوویوسیت ها ترشح می شوند. سطوح بالای MMPs در خون و مایع سینوویال بیماران OA شناسایی شده است. MMP-13، همچنین به عنوان کلاژناز-3 شناخته می شود، به دلیل نقش آن در تخریب اجزای ECM به طور گسترده مورد مطالعه قرار گرفته است. تغییرات ژنتیکی در ژن‌های کدکننده MMP، مانند mmp1 (-1607 1G/2G، rs1799750)، mmp3 و mmp13، با حساسیت به OA مرتبط است.

ADAMTS خانواده ای از پروتئازهای خارج سلولی است که با بیماری های مختلف از جمله آرتریت مرتبط است. اعضای مختلف خانواده ADAMTS با پیشرفت استئوآرتریت مرتبط هستند و برخی در تخریب غضروف نقش دارند. انواع ژنتیکی ژن های ADAMTS، مانند ADAMTS 4 و ADAMTS 5، در رابطه با حساسیت OA مورد مطالعه قرار گرفته است.

علاوه بر IL-6، MMPs و ADAMTS، استعداد ژنتیکی برای OA در ژن های مختلف دیگری از جمله BCL-2، CXCL 16، ITLN1، DOT1L و MGP مورد ارزیابی قرار گرفته است. پلی مورفیسم در این ژن ها با حساسیت به OA مرتبط است.

به طور کلی، انواع ژنتیکی در ژن‌های کدکننده سیتوکین‌ها، آنزیم‌ها و سایر پروتئین‌های دخیل در تخریب ECM و هموستاز غضروف به طور گسترده در رابطه با حساسیت OA مورد مطالعه قرار گرفته‌اند. این مطالعات بینش های ارزشمندی را در مورد اساس ژنتیکی OA و اهداف بالقوه برای مداخلات درمانی ارائه می دهد.

### تنظیم اپی ژنتیکی بیان ژن در استئوآرتریت (OA)

تنظیم اپی ژنتیکی بیان ژن در استئوآرتریت (OA) شامل متیلاسیون DNA، تغییرات هیستون و تغییرات RNA غیر کد کننده (ncRNA) است. متیلاسیون DNA، به ویژه متیلاسیون جزایر CpG، در پاتوژنز OA نقش دارد. هیپومتیلاسیون پروموترهای ژن کد کننده پروتئین های پیش التهابی و هایپرمتیلاسیون ژن های مرتبط با سکون و ساختار غضروف ممکن است به ایجاد OA کمک کند. تغییرات هیستون، از جمله استیلاسیون، فسفوریلاسیون و متیلاسیون نیز در OA نقش دارند. به عنوان مثال، هیستون داستیلازها (HDACs) در غضروف های OA افزایش یافته است که بر بیان ژن های مختلف مرتبط با OA تأثیر می گذارد. علاوه بر این، متیلاسیون هیستون، به ویژه متیلاسیون H3K9 و H3K27، با توسعه OA مرتبط است. دخالت تغییرات هیستون در توسعه غضروف، آسیب شناسی و بازسازی به طور فزاینده ای مشهود است و هدف قرار دادن پروتئین های اصلاح کننده هیستون پتانسیل درمانی امیدوارکننده ای را در درمان OA نشان داده است.

RNA های غیر کد کننده (ncRNAs) مولکول های RNA هستند که برای پروتئین ها کد نمی کنند (پروتئین ها را کد نمیکنند) اما در تنظیم بیان ژن نقش دارند. انواع مختلف ncRNA ها، از جمله RNA های طولانی غیر کدکننده (lncRNA)، RNA های حلقوی (circRNA) و RNA های غیر کدکننده کوچک (sncRNAs)، مانند microRNA ها (miRNA ها)، RNA های تداخلی کوچک (siRNA ها)، و برهمکنش piwi مشخص شده است که RNA ها (piRNA) در پیشرفت یا سرکوب آرتروز (OA) نقش دارند. به عنوان مثال، miRNA ها می توانند بیان ژن را پس از رونویسی خاموش کنند، در حالی که lncRNA ها و circRNA ها ممکن است به عنوان RNA های رقیب درون زا عمل کنند. مطالعات اخیر نقش ncRNA ها را در OA برجسته کرده اند و برخی از ncRNA ها به عنوان نشانگرهای زیستی احتمالی برای تشخیص OA شناسایی شده اند. با این حال، تحقیقات بیشتری برای درک کامل رابطه عملکردی بین کلاس‌های مختلف ncRNA در نمونه‌های OA و تأیید کاربرد بالینی درمان مبتنی بر ncRNA مورد نیاز است