**اپی ژنتیک و رابطه آن با افزایش سن**  افزایش امید به زندگی و طول عمر هنوز غیرقابل دسترس به نظر می رسد، اما ممکن است در آینده به واقعیت تبدیل شود. برای افزایش طول عمر، پرده برداری از مکانیسم های مولکولی درگیر در پیری ضروری است. درک بهتر مکانیسم های دخیل در آسیب شناسی های مرتبط با سن بسیار مهم است. این مطالعه روی جنبه اپی ژنتیکی پیری تمرکز می کند، زیرا پیری توسط الگوهای اپی ژنتیکی خاص ردیابی می شود و می توان آن را با ساعت های اپی ژنتیک اندازه گیری کرد. همچنین در مورد قرار گرفتن در معرض عوامل محیطی، مانند مصرف الکل، رژیم غذایی ناسالم، تنباکو و استرس که تا چه اندازه باعث ایجاد شرایط مرتبط با افزایش سن می شود بحث شده. در نهایت، استراتژی هایی را برای معکوس کردن زمان بر اساس برنامه ریزی مجدد اپی ژنتیک مورد بحث قرار می دهیم. بنابراین برگشت پذیری علائم اپی ژنتیک، آنها را به اهداف امیدوارکننده ای برای جوان سازی تبدیل می کند. برای این منظور، درک بهتر مکانیسم های اپی ژنتیک زیربنایی پیری ضروری است. ساعت های اپی ژنتیک برای نظارت بر این مکانیسم ها و تأثیر عوامل محیطی با موفقیت طراحی شدند. مطالعات بیشتری در مورد بیماری های مرتبط با سن باید انجام شود تا نشانه اپی ژنتیکی آنها مشخص شود، اما همچنین نقص در دستگاه اپی ژنتیک مشخص شود و در نتیجه اهداف درمانی بالقوه شناسایی شود. در مورد جوان سازی، برنامه ریزی مجدد اپی ژنتیک هنوز در مراحل اولیه است.

زمینه
-----

جنین شناس بریتانیایی کنراد وادینگتون این واقعیت را آشکار کرد که فعل و انفعالات محیط ژنتیکی بر رشد و جنین شناسی تأثیر می گذارد و این پدیده را اپی ژنتیک نامید. پس از آن، تعریف اپی ژنتیک درسطح مولکولی واضح تر شد. تعاریف متعددی مورد بحث قرار گرفته است. رایج ترین آنها اپی ژنتیک را به عنوان "مطالعه فنوتیپ های ارثی که توالی DNA را تغییر نمی دهند" توصیف میکند. به طورخلاصه، اپی ژنتیک تمام فرآیندهای برگشت پذیر و ارثی را توصیف می کند که بیان ژن را بدون تغییر توالی ژنتیکی تنظیم می کند. نشان داده شده است که DNA و هیستون ها می توانند دستخوش تغییرات شیمیایی مانند متیلاسیون و استیله شوند - فقط برای هیستون ها- که پیچیدن DNA را در اطراف هیستون ها هدایت می کند وتراکم کروماتین را تعیین کنید. این تغییرات شیمیایی معمولا ً" علامت های اپی ژنتیک" نامیده می شوند. فعل و انفعالات بین DNA و هیستون ها پس از آن منجر به یک ترکیب یوکروماتین میشود که در آن ژن در دسترس است و بنابراین فعال می شود یا به ترکیب هتروکروماتین که در آن ژن غیرقابل دسترس و در نتیجه سرکوب می شود.
پروتئین های اپی ژنتیکی که در تغییرات DNA و هیستون نقش دارند عبارتند ازwriters, erasers and readers .

writers proteins انتقال تغییرات شیمیایی روی DNA یا هیستون را کاتالیز می کنند erasers’ proteinsآن را حذف می کنندوreaders’ proteinsتغییرات شیمیایی را تفسیر می کنند و مسیرهای سیگنال دهی را تحریک می کنند. همچنین علائم اپی ژنتیک، به ویژه الگوهای متیلاسیون DNA، در مناطق ژنومی خاص با پیری مرتبط است. بنابراین می توان با استفاده از نشانگرهای زیستی اپی ژنتیکی خاص، تاریخ و طول عمر یک فرد را پیش بینی کرد. دراین دیدگاه، نمونه هایی از نحوه معکوس کردن زمان و در نتیجه افزایش طول عمر را به صورت اپی ژنتیکی ارائه می کنیم. 
به طور کلی، هدف این دیدگاه ارائه یک نمای کلی از علل و پیامدهای مدولاسیون سن اپی ژنتیک بر اساس سه فرضیه است. (1) سن اپی ژنتیک نسبت به سن تقویمی برای مطالعه پیری نماینده و مرتبط تر است زیرا تغییرات اپی ژنتیکی پویا تأثیر محیط (طبیعی، اجتماعی، بافت خاص) را یکپارچه می کند و در نتیجه باعث تغییر فنوتیپ می شود. به این ترتیب،(2) تأثیر عوامل محیطی بر پیری و بیماری های مرتبط با افزایش سن توسط تغییرات اپی ژنتیکی ثبت می شود که می توانند به عنوان «ساعت» استفاده شوند. (3) از آنجایی که اصلاحات اپی ژنتیک از نظر شیمیایی برگشت پذیر هستند، می توان آنها را برای معکوس کردن زمان و توسعه استراتژی های جوان سازی هدف قرار داد.

اپی ژنتیک dating
----------------

اپی ژنوم، که تمام علائم اپی ژنتیکی روی DNA و هیستون ها را توصیف می کند، به طور کامل در سلول های سوماتیک با افزایش سن حفظ نمی شود. متیلاسیون DNA درموقعیت5C سیتوزین روی دی نوکلئوتیدهای دئوکسی سیتیدین-فسفات دئوکسی گوانوزین (CpG) اتفاق می افتد.. این واکنش توسط متیل ترانسفرازهایDNA(DNMTs) کاتالیز می شود و به کوفاکتور SآدنوزیلL متیونین(SAM) به عنوان دهنده متیل نیاز دارد. رانش اپی ژنتیک به تغییرات الگوهای متیلاسیون DNA تبدیل می شود، جایی که جزایر CpG روی پروموترهای ژنی خاص اغلب هایپرمتیله می شوند. سن را می توان با انجام یک آزمایش بیولوژیکی بر اساس سطوح متیلاسیون DNA، که به آن ساعت اپی ژنتیکی گفته می شود، پیش بینی کرد .سن بیولوژیکی را باید از سن تقویمی تشخیص داد. در حالی که سن تقویمی به زمان سپری شده از زمان تولد فرد اشاره دارد، سن بیولوژیکی با کاهش عملکردهای بیولوژیکی مرتبط است. ساعت های اپی ژنتیک پیری اپی ژنتیک را اندازه گیری می کنند و بسته به دامنه هایCpG مورد مطالعه می توانند اطلاعاتی در مورد سن تقویمی و بیولوژیکی ارائه دهند. 
دو ساعت اپی ژنیتیکی اول ، سن تقویمی را پیش بینی می کنند. Hannum’s clock بر روی 656نفر از 19 تا 101 سال با استفاده از نمونه خون کامل ساخته شد. مدل نیاز به جنسیت و شاخص توده بدنی دارد. متیلاسیون با استفاده از روش Illumina Infinium HumanMethylation 450 BeadChip ، یک آرایه متیلاسیونDNA با چگالی بالا با وضوح یک سایت CpG اندازه گیری شد. این آزمایش مختص بافت است و استفاده از آن بر روی بافتی غیر از خون نیاز به کالیبراسیون بیشتری دارد. بنابراین، ساعت اجازه مقایسه پیری در بافت های مختلف را نمی دهد. برخلاف Hannum’s clock ، Horvath’s pan-tissue clock مستقل از بافت و نوع سلول است. این یک ابزار جالب برای مقایسه پیری در اندام های مختلف و شناسایی کمبودهای بالقوه است. این آزمایش با استفاده از 21369 نشانگر CpG با روش اندازه گیری متیلاسیون مشابه Hannum کالیبره شد.هوروات بعدا ًیک ساعت دیگر به نام skin and blood clock s ساخت .از نظر همبستگی سنی و خطای میانه و بر اساس391 CpG دقیق تر است. هدف این ساعت پیش بینی سن در چارچوب آزمایش های خارج از بدن با سلول هایی مانند فیبروبلاست است. این ساعت در ابتدا برای پیش بینی دقیق سن فیبروبلاست های انسان و سایر سلول های پوست طراحی شد، ویژگی ای که در آن ساعت های قبلی شکست خوردند.
آخرین ساعت هوروات، GrimAge، پیری بیولوژیکی با تغییرات پروتئین پلاسما مرتبط است. را با مقایسه سن بیولوژیکی و سن تقویمی اندازه گیری می کند. این ساعت می تواند طول عمر را پیش بینی کند، اما همچنین اطلاعاتی در مورد خطرات بیماری های مرتبط با افزایش سن مانند بیماری عروق کرونر قلب ارائه می کند. لوین و همکاران PhenoAge در سال2018 ، یک ساعت چند بافتی بسیار دقیق بر اساس 513نشانگر CpG که سن فنوتیپی را به جای سن تقویمی پیش بینی می کند. سن فنوتیپی از بیومارکرهای بالینی پیش بینی کننده مرگ و میر مانند غلظت کراتینین، میانگین حجم گلبول قرمز یا درصد لنفوسیت ناشی می شود. از میان گروهی از افراد همسن، PhenoAge می تواند تفاوت ها را در میان دیگران پیش بینی کند.

عوامل تسریع کننده سن بیولوژیکی
------------------------------

در طول دو دهه گذشته، مطالعات متعددی در مورد عوامل موثر بر پیری اپی ژنتیک انجام شده است. تفسیر تأثیر محرک های خارجی و درونی مختلف بر پیری ممکن است دشوار باشد زیرا ژنوم هر فرد نیز در پیری نقش دارد. بنابراین یکی از این عوامل تأثیر محیط طبیعی و اجتماعی بر پیری است. گروه هایی از دوقلوها حتی اگر از نظر ژنتیکی یکسان باشند، تعداد زیادی از تفاوت های فنوتیپی را درطول زندگی خود از خود نشان می دهند.یک مطالعه در این زمینه، مطالعه فراگا و همکاران بود.  که در آن آنها هشتاد دوقلو تک تخمکی را با سنی بین 3 تا 74 سال مورد مطالعه قرار دادند. فراگا و همکاران در حالی که به سطوح استیلاسیون ،متیلاسیون و هیستون نگاه می کنند. مشاهده کردند که هر چه جفت دوقلوها مسن تر بودند، الگوهای اپی ژنتیک آنها متمایزتر بود. این واگرایی به ویژه زمانی تشدید شد که دوقلوها سبک زندگی بسیار متفاوتی داشتند. این اولین مطالعه اپی ژنتیکی روی دوقلوها کلیدی بود برای نشان دادن اینکه دوقلوها با اپیژنوم های تقریبا ًیکسانی متولد می شوند که با افزایش سن شروع به واگرایی می کنند.
عامل دیگر سیگار کشیدن است. سیگار حاوی ترکیبات بسیار سمی مانند نیکوتین است و باعث التهاب و تغییرات ژنتیکی در بافت های ریه از جمله مکانیسم های بیماری زا می شود. از نظر تغییرات اپی ژنتیکی، کشیدن سیگار باعث ایجاد تغییراتی در DNA، مانند الگوهای متیلاسیون DNA اصلاح شده می شود.از نظر تجربی، بیان 1DNMT به طور قابل توجهی در بافت ریه افراد سیگاری بیشتر از افراد غیر سیگاری بود که منجر به افزایش سطح متیلاسیون میشود.سایر علائم اپی ژنتیکی مانند هایپراستیلاسیون هیستون نیز در ریه های افراد مبتلا به بیماری مزمن انسدادی ریه ناشی از مصرف سیگار مشاهده شد
تأثیر سایر اعتیادها مانند الکل بر الگوهای متیلاسیون DNA نیز مورد بررسی قرار گرفت. از آنجایی که مصرف الکل و سیگار در هم تنیده شده اند، هر دو تأثیر همزمان با نگاه کردن به وضعیت متیلاسیون دو محل خاص CpG توسط Beach و همکاران مورد مطالعه قرار گرفتند. باکمال تعجب، نتایج با استفاده از اولین ساعت اپی ژنتیک طراحی شده توسط هانوم دو روند متفاوت ارائه کرد. اگرچه متیلاسیونDNA با افزایش سن در مکان های خاص افزایش می یابد، مصرف سیگار و الکل اثرات متفاوتی بر پیری بیولوژیکی نشان می دهد. در CpG هایی که متیلاسیون DNA با افزایش سن افزایش می یابد، استفاده از الکل از این متیلاسیون جلوگیری کرد، در حالی که سیگار کشیدن اثرکمی در سایت های CpG که متیلاسیون با افزایش سن کاهش می یابد، هم مصرف الکل و هم سیگار کشیدن باعث افزایش متیلاسیون می شوند.
تغذیه همچنین نقش تعدیل کننده مهمی در پیری و بیماری های مرتبط با افزایش سن دارد. مواد مغذی دو مکانیسم اثر متفاوت دارند که در واکنش های متیلاسیون دخیل هستند. فولات پیش ساز متیونین است که از آن SAM سنتز شده است ، در حالی که سرین سنتز ATP novo de را ترویج می کند، که تبدیل متیونین را به SAM فعال می کند.در سطح جهانی، هر دو ماده مغذی سطوح کوفاکتور SAM ومحصول جانبی واکنش متیلاسیون را تنظیم می کنند-.S.آدنوزیل L- هموسیستئین که متیلاسیون را مهار می کند. کوفاکتور SAM برای متیلاسیون DNA و هیستون ضروری است .
استرس نقش مهمی در تغییرات اپی ژنتیکی دارد. استرس در طول پیری برای کاهش متیلاسیون DNA در مکان های خاص، مانند دو محل CpG در بالادست 5FKBP، عمل می کند. این باعث افزایش پاسخ5FKBP در سلول های ایمنی می شود که بعدا ًباعث اختلال درتنظیم kB-NF، یک مجموعه پروتئینی که در تنظیم پاسخ ایمنی به عفونت نقش دارد، می شود.

معکوس کردن زمان
---------------

تنظیم مجدد ساعت پیری یک فرآیند بیولوژیکی طبیعی است که درهر رویداد لقاح رخ می دهد. در انسان، ساعت پیری با پاک کردن علائم پیری در دو زیگوت که به یک تک سلولی جوان منتهی می شوند به صفر می رسد. جوان سازی شامل بازگرداندن سلول به حالت جوانی همراه با از دست دادن عملکرد است. روش های اولیه جوان سازی که شامل از دست دادن تمایز سلولی است که با برنامه ریزی مجدد اپی ژنتیکی جایگزین میشود تا از ایجاد تومور احتمالی جلوگیری شود. پتانسیل بالای برنامه ریزی مجدد اپی ژنتیک در یک کارآزمایی بالینی اخیر نشان داده شده است که میانگین 2.5 سال پسرفت درپیری اپی ژنتیک پس از 12 ماه درمان را نشان می دهد.تکنیک های جوان سازی برای از بین بردن اثرات پیری و عوامل محیطی آسیب رسان حیاتی هستند. معکوس کردن زمان در پیشگیری از بیماری های مرتبط با افزایش سن اهمیت بالایی دارد.

نتیجه گیری
----------

روش های جدید امکان برنامه ریزی مجدد اپی ژنتیک ایمن تری را فراهم کرده اند و مطالعات روی تکنیک های مهندسی ژنومی دلگرم کننده هستند. با این وجود، مطالعات بیشتری برای ارزیابی دوام تغییرات اپی ژنتیکی و همچنین کاربرد سیستم dCas9/CRISPR برای پیری در انسان و ایمنی مورد نیاز است.

منابع
-----

1. ↑  «Google Scholar». *scholar.google.com*. دریافت‌شده در ۲۰۲۴-۰۳-۰۵.
2. ↑  «محقق Google». *scholar.google.com*. دریافت‌شده در ۲۰۲۴-۰۳-۰۵.
3. ↑  «محقق Google». *scholar.google.com*. دریافت‌شده در ۲۰۲۴-۰۳-۰۵.
4. ↑
5. ↑
6. ↑  «محقق Google». *scholar.google.com*. دریافت‌شده در ۲۰۲۴-۰۳-۰۵.
7. ↑  «محقق Google». *scholar.google.com*. دریافت‌شده در ۲۰۲۴-۰۳-۰۵.
8. ↑
9. ↑  «محقق Google». *scholar.google.com*. دریافت‌شده در ۲۰۲۴-۰۳-۰۵.
10. ↑  «محقق Google». *scholar.google.com*. دریافت‌شده در ۲۰۲۴-۰۳-۰۵.
11. ↑  «محقق Google». *scholar.google.com*. دریافت‌شده در ۲۰۲۴-۰۳-۰۵.
12. ↑
13. ↑
14. ↑
15. ↑
16. ↑
17. ↑
18. ↑
19. ↑
20. ↑
21. ↑
22. ↑
23. ↑
24. ↑
25. ↑
26. ↑
27. ↑
28. ↑
29. ↑
30. ↑
31. ↑
32. ↑
33. ↑
34. ↑
35. ↑
36. ↑
37. ↑
38. ↑
39. ↑
40. ↑
41. ↑
42. ↑
43. ↑
44. ↑
45. ↑
46. ↑
47. ↑
48. ↑
49. ↑  «محقق Google». *scholar.google.com*. دریافت‌شده در ۲۰۲۴-۰۳-۰۵.
50. ↑  «محقق Google». *scholar.google.com*. دریافت‌شده در ۲۰۲۴-۰۳-۰۵.