برنامه ریزی مجدد اپی ژنوم در طول توسعه و تومورزایی یک فرآیند حیاتی است. در سلول‌های بنیادی جنینی (ES)، ژن‌های دارای اهمیت رشدی با ساختاری متمایز به نام «bivalent domain» متمایز می‌شوند. این دامنه شامل متیلاسیون فعال H3K4، متیلاسیون سرکوب کننده H3K27، و علامت های H2A Z است. وجود دامنه های دو ظرفیتی«bivalent domain»نقش مهمی در حفظ شکل پذیری اپی ژنوم دارد که برای توسعه مناسب ضروری است. با این حال، در طول فرآیند تمایز، این حوزه‌های دو ظرفیتی از بین می‌روند و ساختار « monovalent domain» سفت‌تر ایجاد می‌شود. دامنه تک ظرفیتی بسته به علامت خاصی که حفظ می شود می تواند فعال یا سرکوب کننده باشد.اپی‌ژنتیک مطالعه تغییرات برگشت پذیر کروماتین و تاثیر گسترده و عمیق آن ها بر تنظیم ژن است. این تغییرات شامل متیلاسیون DNA و پروتئین های هیستونی (نوکلئوزوم ها)، استیلاسیون، فسفوریلاسیون و ubiquitylation و همچنین بازسازی کروماتین می شود. بسیاری از بیماری ها، مانند سرطان ها و اختلالات نورودژنراتیو، اغلب با تغییرات اپی ژنتیک مرتبط هستند. متیلاسیون DNA منجر به بیماری میشود.

باز برنامه ریزی (Reprogramming) اپی ژنوم در سرطان
-------------------------------------------------

epimutations، همراه با تغییرات ژنتیکی وسیع، نقش مهمی در شروع و پیشرفت سرطان دارند. Epimutations می تواندباعث خاموش شدن ژن های سرکوبگر تومور به طور مستقل شود. علاوه بر غیرفعال کردن سرکوبگرهای تومور، اپی موتاسیون همچنین می تواند با فعال کردن انکوژن ها باعث ایجاد تومور شود. اتفاقاتی که منجر به شروع این ناهنجاری های اپی ژنتیکی می شوند. با این وجود، از طرفی تغییرات اپی ژنتیکی، مانند جهش‌های ژنتیکی، از نظر میتوزی قابل وراثت هستند، برای جمعیت سلول‌های سرطانی که به سرعت در حال رشد هستند انتخاب می‌شوند و مزایا رشدی را به سلول‌های تومور است که منجر به رشد کنترل‌نشده آن ها می‌شود.

متیلاسیون DNA در سرطان
----------------------

آغاز سرطان با تغییرات زیاد، در متیلاسیون DNA همراه است که اولین تغییرات اپی ژنتیکی شناسایی شده در سرطان می باشد. هیپومتیلاسیون DNA نقش مهمی در تومورزایی دارد و توالی های ژنومی مختلف از جمله عناصر تکراری، رتروترانسپوزون ها، پروموترهای ضعیف CpG، اینترون ها و بیان ژن ها را تحت تاثیر قرار می دهد. هیپومتیلاسیون توالی های تکراری با ترویج بازآرایی های کروموزومی، بی ثباتی ژنومی را افزایش می دهد. فعال‌سازی و انتقال رتروترانسپوزون‌ها به سایر نواحی ژنومی نیز می‌تواند به دلیل هیپومتیلاسیون رخ دهد که باعث افزایش بیشتر ناپایداری ژنومی می‌شود. نقص ایمنی، ناپایداری ناحیه سانترومر و سندرم ناهنجاری ها که با جهش در آنزیم DNMT3B و هیپومتیلاسیون متعاقب آن مشخص می شود، القای بی ثباتی ژنومی توسط هیپومتیلاسیون ایجاد میشود.

نقش در تومور ها
---------------

در تومور ، غیاب IGF2 ناشی از هیپومتیلاسیون، یک فاکتور رشد اتوکرین مهم، باعث به بیان بی آللی پاتولوژیک آن می شود. هیپومتیلاسیون DNA از طریق فعال شدن نابجای ژن ها و مناطق غیر کدکننده از طریق مکانیسم های مختلف به توسعه و پیشرفت سرطان کمک می کند. بر خلاف هیپومتیلاسیون، که بی ثباتی ژنومی را افزایش می دهد و پروتوآنکوژن ها را فعال می کند، هایپرمتیلاسیون با غیرفعال کردن ژن های سرکوبگر تومور به تومورزایی کمک می کند.

غیرفعال کردن اپی ژنتیکی
-----------------------

این ژن‌ها در فرآیندهای سلولی حیاتی و اجتناب ناپذیر رشد و پیشرفت سرطان، مانند تعمیر DNA، تنظیم چرخه سلولی، چسبندگی سلولی، آپوپتوز و رگ‌زایی نقش دارند. غیر فعال کردن اپی ژنتیکی این ژن‌های سرکوبگر تومور نیز می‌تواند به عنوان دومین ضربه در مدل دو ضربه نادسون عمل کند و به شروع تومور کمک کند. علاوه بر غیرفعال کردن مستقیم ژن‌های سرکوبگر تومور، هیپرمتیلاسیون DNA می‌تواند به‌طور غیرمستقیم دسته‌بندی دیگر ژن‌ها را با سرکوب فاکتورهای رونویسی و ژن‌های ترمیم DNA غیر فعال کند. خاموش شدن فاکتورهای رونویسی مانند RUNX3 در سرطان مری و GATA-4 و GATA-5 در سرطان روده بزرگ و معده، به دلیل هیپرمتیلاسیون پروموتر منجر به غیرفعال شدن ژن های پایین دست می شود. خاموش کردن ژن‌های ترمیم‌کننده DNA، مانند MLH1 و BRCA1، این امکان را به سلول‌ها می‌دهد تا آسیب‌های ژنتیکی بیشتری را جمع‌آوری کنند و در نتیجه منجر به پیشرفت سریع سرطان می شود. بطوری که ثابت شده است هیپرمتیلاسیون DNA می تواند ژن های سرکوبگر تومور را در سرطان غیر فعال کند، مکانیسمی که توسط آن ژن ها برای این متیلاسیون غیر طبیعی DNA هدف قرار می گیرند نامعلوم است. یک احتمال این است که خاموش کردن ژن‌های خاص از طریق هایپرمتیلاسیون، مزیت رشدی را برای سلول‌ها فراهم می‌کند که منجر به انتخاب و تکثیر کلونال آنها می‌شود. متیلاسیون جزیره CpG مخصوص تومور می تواند از طریق یک مکانیسم آموزشی توالی خاص رخ دهد، که در آن DNMT ها از طریق ارتباط آنها با فاکتورهای رونویسی آنکوژن، ژن های خاصی را هدف قرار می دهند. نمونه‌ای از این مکانیسم، هیپرمتیلاسیون نابجا و خاموش کردن پروموترهای ژن هدف خاص توسط پروتئین فیوژن PML-RAR در لوسمی پرومیلوسیتیک حاد (promyelocytic leukemia) است. بخش‌های بزرگی از DNA می‌توانند در سرطان به‌طور غیرطبیعی متیله شوند، که باعث می‌شود برخی از جزایر CpG به دلیل قرار گرفتن در نواحی ژنومی که تحت برنامه‌ریزی مجدد اپی ژنتیکی وسیع قرار گرفته‌اند، هیپرمتیله شوند. مکانیسم بعدی نشان می دهد که علائم هیستون در هدف گیری خاص تومور متیلاسیون de novo نقش دارند. مناطقی که در سرطان هیپرمتیله شده‌اند، اغلب با علامت پلی‌کامب H3K27me3 در سلول‌های ES مشخص می‌شوند، که نشان‌دهنده ارتباط بین تنظیم رشد و تومورزایی است.

درمان اپی ژنتیکی سرطان(Epigenetic therapy)
------------------------------------------

یکی از روش های درمانی، با هدف معکوس کردن تغییرات اپی ژنتیکی وسیعی که در سرطان ایجاد میشود "Epigenetic therapy" است. در سال های اخیر، داروهای اپی ژنتیک متعددی کشف شده اند که به طور موثر متیلاسیون DNA و انحرافات اصلاح هیستون در سرطان را معکوس می کنند. در ابتدا، مهارکننده های متیلاسیون DNA به عنوان درمان سرطان پیشنهاد شدند. کشف اینکه عوامل سیتوتوکسیک، مانند 5-azacytidine و 5-aza-2'-deoxycytidine، متیلاسیون DNA را مهار می کنند و باعث بیان ژن و تمایز در سلول های کشت شده می شوند، راه را برای استفاده بالقوه آنها در درمان سرطان هموار کرد. این آنالوگ های نوکلئوزیدی در طول تکثیر در DNA سلول های تومور که به سرعت در حال رشد هستند ادغام می شوند که منجر به تخلیه متیل ترانسفرازهای DNA و متعاقب آن کاهش متیلاسیون DNA می شود. این کاهش در متیلاسیون DNA، ژن های سرکوبگر تومور را فعال می کند که به طور نابجا در سرطان خاموش می شوند و در نتیجه رشد سلول های سرطانی را مهار می کنند. آزاسیتیدین و دسیتابین، هر دو مهارکننده متیلاسیون DNA، برای درمان سندرم‌های میلودیسپلاستیک( myelodysplastic syndromes) مورد تایید FDA قرار گرفته‌اند و نتایج امیدوارکننده‌ای را در سایر بدخیمی‌های خونی، مانند لوسمی میلوئیدی حاد و لوسمی میلوئیدی مزمن نشان داده‌اند.

نگرانی‌هایی در رابطه با عوارض این داروها بر سلول‌های نرمال به دلیل توانایی آنها در ترکیب شدن با DNA وجود دارد. با این حال، از آنجایی که این داروها عمدتاً سلول‌های در حال تقسیم را هدف قرار می‌دهند، می‌توان استدلال کرد که اثرات آنها عمدتاً بر روی سلول‌های تومور که به سرعت تقسیم می‌شوند، با کمترین تأثیر بر روی سلول‌های نرمال با تقسیم آهسته خواهد بود. مطالعات با نشان دادن حداقل عوارض جانبی درمان طولانی مدت با مهارکننده های متیلاسیون DNA از این استدلال حمایت کرده اند. با این وجود، یک رویکرد جایگزین شامل توسعه ترکیبات غیر نوکلئوزیدی که می تواند به طور موثر متیلاسیون DNA را بدون ادغام در DNA مهار کند نیز به طور فعال دنبال می شود. چندین مهارکننده مولکول کوچک از جمله SGI-1027، RG108 و MG98 برای دستیابی به این هدف توسعه یافته اند. این مهارکننده‌ها می‌توانند اثرات خود را با مسدود کردن مکان‌های اتصال کاتالیزوری-کوفاکتور DNA متیل ترانسفرازها یا با هدف قرار دادن توالی‌های RNA پیام‌رسان تنظیمی آن‌ها اعمال کنند. با این حال، پتانسیل مهاری فعلی این داروها ضعیف است و نیاز به توسعه ترکیبات بازدارنده قوی تر در آینده را برجسته می کند. خاموشی غیر طبیعی ژن در سرطان نیز با کاهش همزمان استیلاسیون هیستون مرتبط است. نشان داده شده است که بازسازی الگوهای استیلاسیون هیستون معمولی از طریق استفاده از مهارکننده‌های HDAC دارای اثرات ضد توموری از جمله توقف رشد، آپوپتوز و القای تمایز است. این اثرات ضد تکثیری مهارکننده‌های HDAC به واسطه توانایی آنها در فعال کردن مجدد ژن‌های سرکوب‌کننده تومور خاموش می‌شوند.تغییر اپی ژنتیک در سرطان نقش مهمی در تغییر بیان ژن در طول تومورزایی دارند. جنبه قابل توجهی از این فرآیندهای خاموش کردن شامل ایجاد یک حالت کروماتین سرکوبگر قوی است که در نهایت منجر به کاهش انعطاف پذیری سلولی می شود. قابل توجه است، مطالعات اخیر نشان داده است که متیلاسیون de novo خاص تومور ژن‌های هدف poly comb رخ می‌دهد و منجر به خاموش شدن آنها می‌شود. در سلول‌های طبیعی، این ژن‌ها با علامت H3K27me3 که توسط پروتئین‌های پلی‌کامب اعمال می‌شود، خاموش می‌شوند. با این حال، در سرطان، این نشانه با متیلاسیون DNA de novo جایگزین می شود، که با به کارگیری DNMT ها از طریق کمپلکس پلی کامب تسهیل می شود. این «تغییر اپی ژنتیکی» خاص از علامت پلی‌کامب با وجود متیلاسیون DNA پایدارتر منجر به خاموش شدن دائمی ژن‌های تنظیم‌کننده کلیدی می‌شود، بنابراین به تکثیر سلولی و تومورزایی کمک می‌کند.در زمینه سرطان، سلول ها تحتReprogramming سوماتیک غیرطبیعی قرار می گیرند که منجر به خاموش شدن ژن ها از طریق تشکیل ساختار کروماتین متراکم می شود. این خاموش‌سازی می‌تواند از طریق مکانیسم‌های مختلف، از جمله برنامه‌ریزی مجدد مجموعه سرکوبگر پلی کامب (Poly comb Repressive Complex)که شامل خاموش کردن ژن‌های فعال توسط گروه پلی‌کامب است، رخ دهد. مکانیسم دیگر برنامه‌ریزی مجدد متیلاسیون DNA است که در آن خاموش شدن ژن از طریق هیپرمتیلاسیون de novo رشته‌های DNA و همراه با متیلاسیون H3K9 حاصل می‌شود. علاوه بر این، سوئیچینگ اپی ژنتیک نیز می تواند به سرکوب ژن کمک کند، جایی که پلی کامب با خاموش کردن طولانی مدت از طریق متیلاسیون DNA جایگزین می شود. در نهایت، Ubiquitylation نیز در این فرآیند نقش دارد.

اثرات غیراختصاصی عوامل دی‌متیل‌کننده DNA و مهارکننده‌های HDAC می‌تواند پیامدهای ناخواسته‌ای با توجه به بیان ژن داشته باشد، و به عنوان یک نتیجه متناقض، می‌تواند اثرات محرک رشد روی تومور داشته باشد. با این حال، چشم‌اندازهایی برای درمان مستقیم اپی ژنتیکی با استفاده از فاکتورهای رونویسی وجود دارد که محرک‌های ژن خاصی را هدف قرار می‌دهند.

پانویس
------

1. ↑  Sharma, S.; Kelly, T. K.; Jones, P. A. (2009-09-13). "Epigenetics in cancer". *Carcinogenesis*. **31** (1): 27–36. doi:10.1093/carcin/bgp220. ISSN 0143-3334.
2. ↑  Rasool, Mahmood; Malik, Arif; Naseer, Muhammad Imran; Manan, Abdul; Ansari, Shakeel Ahmed; Begum, Irshad; Qazi, Mahmood Husain; Pushparaj, Peter Natesan; Abuzenadah, Adel M (2015-01-15). "The role of epigenetics in personalized medicine: challenges and opportunities". *BMC Medical Genomics*. **8** (S1). doi:10.1186/1755-8794-8-s1-s5. ISSN 1755-8794.
3. ↑  Sharma, S. Kelly, T. K. & Jones, P. A. (2010). Epigenetics in cancer. *Carcinogenesis*, *31*(1), 27-36.
4. ↑  Sharma, S. Kelly, T. K. & Jones, P. A. (2010). Epigenetics in cancer. *Carcinogenesis*, *31*(1), 27-36.
5. ↑  Sharma, S. Kelly, T. K. & Jones, P. A. (2010). Epigenetics in cancer. *Carcinogenesis*, *31*(1), 27-36.
6. ↑  Sharma, S. Kelly, T. K. & Jones, P. A. (2010). Epigenetics in cancer. *Carcinogenesis*, *31*(1), 27-36.
7. ↑  Sharma, S.; Kelly, T. K.; Jones, P. A. (2009-09-13). "Epigenetics in cancer". *Carcinogenesis*. **31** (1): 27–36. doi:10.1093/carcin/bgp220. ISSN 0143-3334.
8. ↑  Sharma, S. Kelly, T. K. & Jones, P. A. (2010). Epigenetics in cancer. *Carcinogenesis*, *31*(1), 27-36.
9. ↑  Esteller, Manel (2008-03-13). "Epigenetics in Cancer". *New England Journal of Medicine*. **358** (11): 1148–1159. doi:10.1056/nejmra072067. ISSN 0028-4793.

| * ن
* ب
* و
سرطان |
| --- |
| انواع سرطان | حنجره - مثانه -پستان- استخوان - مغز - رحم - تخمدان - ریه - کبد - دوازدهه - گردن رحم - مری - چشم - مقعد - خون - مهبل - دنبالچه - روده بزرگ - دهان - روده کوچک - پروستات - سر و گردن - لوزالمعده - پوست - معده - بیضه - تیروئید - آلت تناسلی - کیسه صفرا - کلیه - غدد فوق کلیوی - کانال مشترک صفراوی |
| مواد سرطان زا | پلوتونیوم - پلوتونیوم - فوریل فورامید - آزبست - بنزن - بریلیم - کادمیوم -اکسید اتیلن -نیکل -رادون -ویروس پاپیلوم انسانی -توتون -اتانول |
| درمان سرطان | ایمونوتراپی - شیمی درمانی - جراحی - ژن درمانی - آنتی‌انجیوجنسیس - هایپرترمیا |
| پیشگیری از سرطان | پیشگیری از سرطان |
| دیگر جستارها | ژن‌های سرکوبگر تومور/ژن‌های تومورزا - مراحل/درجه‌بندی - چنگارزایی - سرطان‌زاها - پژوهش - نشانگان منتج از سرطان - فهرست واژگان تومورشناسی |