**Vahtrasiirupi tõbi**[*viide?*] (inglise keeles *maple syrup urine disease* – MSUD) on haruldane geneetiline ainevahetushäire, mida iseloomustab episoodiliste metaboolsete kriiside tõttu kujunev ajukahjustus ja psühhomotoorse arengu mahajäämus. Haiguse üheks omapäraseks tunnuseks on magus vahtrasiirupilõhnaline uriin ja kõrvavaik. Vahtrasiirupi tõbe põhjustab hargnenud ahelaga alfaketohapete dehüdrogenaasi kompleksi (HAAK-DH) defitsiit, mis vastutab organismis hargnenud ahelaga aminohapete leutsiini, isoleutsiini ja valiini lagundamise eest. HAAK-DH puudulikkuse tõttu hakkavad need aminohapped ja nende lagunemisproduktid kehas kuhjuma ning erinevaid elundkondi kahjustama.

Epidemioloogia
--------------

Vahtrasiirupi tõve esinemissagedus üldpopulatsioonis on riigiti üsna erinev, kuid jääb uuringute alusel vahemikku 1:125 000 – 500 000 elussünni kohta, mis teeb sellest harvikhaiguse.

Haigus pärandub autosoom-retsessiivselt, mistõttu haigus kujuneb kahe defektse geenikoopia olemasolu korral. See saab juhtuda siis, kui mõlemad vanemad on haiguse kandjad ja pärandavad haigusseoselise muutusega geenikoopia oma lapsele (Joonis 1).

Joonis 1: Autosoom-retsessiivne pärandumismuster. Vanemad kannavad haigusseoselist muutust ainult ühes geenikoopias (haiguse kandjad) ning haigestub laps, kes on pärinud mõlema vanemalt haigusseoselise muutusega geenikoopia

Patogenees
----------

Hargnenud ahelaga aminohapped, mida saadakse valgurikastest toitudest, on organismis valgusünteesi ja glükoosi ainevahetuse kontekstis hädavajalikud ühendid, mistõttu sõltub keha normaalne füsioloogiline funktsioon nende korrektsest lagundamisest.

Vahtrasiirupi tõve geneetiliseks aluseks on mutatsioonid *BCKDHA*, *BCKDHB*, *CBT* või *DLD* geenides, mis vastutavad HAAK-DH E1–E3 komponentide sünteesi eest. Defektsete komponentide tõttu häirub ensüümkompleksi funktsioon ning kehas hakkavad kuhjuma toksilised hargnenud ahelaga aminohapped ja nende ketohapped. Kuigi vahtrasiirupi tõbi võib kahjustada mitut elundkonda, k.a lihaseid ja immuunsust, on kõige rohkem haaratud aju. Eelkõige leutsiin ja alfaketoisokaproaat, on otsese neurotoksilise toimega ning põhjustavad närvirakkude surma (apoptoosi) ja takistavad teiste neuromediaatorite nagu glutamaadi, dopamiini ja noradrenaliini normaalset funktsioneerimist. Lõpptulemusena võib kujuneda psühhomotoorse arengu mahajäämus.

Haigustunnused ja klassifikatsioon
----------------------------------

Vahtrasiirupi tõve sümptomid varieeruvad patsienditi ja sõltuvad suuresti HAAK-DH defitsiidi ulatusest – mida vähem ensüümi keha toodab, seda raskemini on haigus väljendunud.

Lähtudes nii kliinilistest haigustunnustest, haigestumise vanusest kui ka konkreetse patsiendi reaktsioonist tiamiini manustamisele, võib vahtrasiirupi tõbe jagada viide fenotüüpsesse alagruppi.

### Klassikaline vahtrasiirupi tõbi

Kõige sagedasem, moodustades 75% haigusjuhtudest, ja ühtlasi ka kõige raskem haigusvorm, kus HAAK-DH aktiivsus on < 3%.

Seda vormi iseloomustab:

* Sümptomite teke elu esimese 48 tunni jooksul
* Esineda võivad nõrkus, oksendamine, toitmisraskused ning erinevad neuroloogilised tunnused nagu lihasdüstooniad, epileptilised hood ja spastilisus.
* Ilma ravita kujuneb välja ajustruktuuride pöördumatu kahjustus, hingamispeetus ja surm.

### Vahelduv vahtrasiirupi tõbi

Selle vormi puhul jääb HAAK-DH aktiivsus 5-20% vahemikku ning iseloomulikeks tunnusteks on:

* Sümptomid võivad tekkida igas vanuses, kuid lapse varajane kasv ja areng on enamasti normaalsed.
* Elu jooksul võivad ägedad haigestumised ja erinevad stressorid vallandada klassikalisele vormile omaseid neuroloogilisi nähtusid ning põhjustada ajukahjustust.

### Vahepealne vahtrasiirupi tõbi

Leebem haiguse vorm, kus HAAK-DH aktiivsus püsib 3-30% vahemikus. Seda iseloomustab:

* Sümptomite teke igas vanuses, kuid sageli diagnoositakse enne 7. eluaastat.
* Lapsel võivad tekkida ägedad neuroloogilised tunnused nagu düstooniad või liigne ärritatavus. Sageli kujuneb ka vaimse arengu mahajäämus.

### Tiamiinile alluv vahtrasiirupi tõbi

Haruldane fenotüüp, mida iseloomustab alluvus tiamiini e. vitamiin B1 asendusravile, kuigi tõenduspõhisus selle teraapia osas on hetkel väga puudulik.

* Sümptomid võivad kujuneda igas vanuses ning sarnanevad vahelduva vormiga.

### E3-defitsiitne vahtrasiirupi tõbi

Väga haruldane, üksikjuhtumitega kirjeldatud vorm, mis on seotud HAAK-DH E3 komponendi patoloogilise muutusega. See vorm on seotud ka püruvaadi ainevahetuse häirumisega.

* Sümptomid tekivad vastsündinu eas ning iseloomulikuks tunnuseks on laktatsidoosi esinemine.

Diagnostika
===========

Tänapäeval on laialt kasutuses vastsündinute sõeltest vahtrasiirupi tõve suhtes, mis põhineb 1-2 päeva vanuste laste vereplekist mõõdetud leutsiini ja isoleutsiini tasemete määramisel. Nende ühendite oluline veretaseme tõus on näidustus edasisteks uuringuteks. Eestis on kõiki vastsündinuid sama metoodikaga vahtrasiirupi tõve osas sõeltestitud alates 2015. aastast.

Vahtrasiirupi tõve lõplik diagnoos põhineb hargnenud ahelaga aminohapete ja alloisoleutsiini kontsentratsioonide määramisel vereplasmas. Ainuüksi tõusnud alloisoleutsiini tase on tugev viide haiguse esinemisele, kuid vajalik võib olla ka orgaaniliste hapete taseme määramine uriinist. Seega tuleks kõiki vastsündinuid, imikuid ja lapsi, kellel kujunevad ägedate haiguste foonil või vahelduva iseloomuga entsefalopaatiale omased neuroloogilised sümptomid, vahtrasiirupi tõve suhtes uurida, sõltumata varasemast sõeltesti tulemusest. Lisaks peaks võimaluse korral määrama haiguse genotüübi, mis annab täpsemat informatsiooni haigusvormi ja tiamiini asendusravi kasuteguri kohta – viimane on ühtlasi ka diagnostiline kriteerium tiamiinile alluva vormi puhul.

Ravi ja käsitlus
================

Vahtrasiirupi tõve üldine käsitlus põhineb elukestval range toitumiskava järgimisel, mis tagab lapse kasvu ja arengu jaoks piisava kalorite ja toitainete koguse, ent hoides hargnenud ahelaga aminohapete taset allpool toksilisi väärtusi. Lisaks tuleb agressiivselt ravida kõiki entsefalopaatia ja metaboolse dekompensatsiooni episoode, et võimalikult palju normaalset ajufunktsiooni säilitada.

Siiani on ainus lõplik ravimeetod maksasiirdamine, mis oma tehnilise keerukuse ja raskete kaugtüsistuste riski tõttu on valik vaid nendel haigetel, kellel ülejäänud interventsioonid on osutunud ebaefektiivseks.

### Toitumiskava

Spetsiaalne hargnenud ahelaga aminohapete vaene (ent mitte vaba) toit peab olema tagatud kogu eluks. See eeldab hoolikat valgukoguste välja arvutamist ning plasma aminohapete taseme regulaarset kontrollimist. Eriti oluline on hoiduda leutsiinirikastest toitudest (muna, lihatooted, riis, pähklid), kuna nende neurotoksiline efekt on kõige märkimisväärsem. Et toetada keha normaalset valgusünteesi kasutatakse vahtrasiirupi tõve haigete toidus spetsiaalseid toitesegusid, mis sisaldavad ka vajalikus koguses valiini ja isoleutsiini.

Tiamiini asendusravi võiks vähemalt osaliselt olla efektiivne teraapia nendel haigetel, kelle geneetilise analüüsi järgi esineb tiamiinile alluv vorm. Sellegipoolest püsib ka neil elukestva toitumiskava järgimise vajadus, kuna kirjanduse andmetel ainuüksi tiamiini asendusest ei piisa, et haigusepisoode ennetada.

### Episoodide ravi

Vahtrasiirupi tõve ägenemine on haiglaravi vajav hädaolukord ning kõiki metaboolse dekompensatsiooni episoode tuleb kiirelt ravida täieliku valgupiiramise ning intravenoosse glükoosi ja aminohapete manustamisega, et takistada edasist kehasisest valkude lõhustumist. Lisaks tuleb neid haigeid hoida positiivses energiabilansis, tagades neile nii suukaudse kui ka intravenoosse toitmisega piisava kalorite hulga.

Harvadel juhtudel tuleb rakendada hemo– või peritoneaaldialüüsi, et eemaldada kehast liigsed hargnenud ahelaga aminohapped ja nende laguproduktid.

Viited
======

1. 1 2 3 4 5 6 7 8 9  UpToDate. Uptodate.com. Published 2022. Accessed June 3, 2022. https://www.uptodate.com/contents/overview-of-maple-syrup-urine-disease?source=history\_widget#H12
2. 1 2 3 4 5  Maple Syrup Urine Disease (MSUD) - The Medical Biochemistry Page. The Medical Biochemistry Page. Published May 15, 2020. Accessed June 3, 2022. https://themedicalbiochemistrypage.org/maple-syrup-urine-disease-msud/
3. ↑  Tarmo Sulg. Vahtrasiirupi tõbi (ingl Maple syrup urine disease - MSUD). Kliinikum.ee. Published 2015. Accessed June 3, 2022. https://www.kliinikum.ee/geneetikakeskus/vastsuendinute-skriining/2-uncategorised/66-vahtrasiirupi-tobi-ingl-maple-syrup-urine-disease-msu
4. 1 2 3 4 5  Blackburn P, Gass J, Pinto e Vairo F, et al. Maple syrup urine disease: mechanisms and management. The Application of Clinical Genetics. 2017;Volume 10:57-66. doi:10.2147/tacg.s125962
5. 1 2 3  Strauss KA, Puffenberger EG, Carson VJ. Maple Syrup Urine Disease. Nih.gov. Published April 23, 2020. Accessed June 3, 2022. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1319/
6. ↑  Reinson, K. Ilo, U. Künnapas, K. Vals, M.-A. Muru, K. Kriisa, A. & Õunap, K. (2016). Vastsündinute laiendatud sõeluurimise juurutamine Eestis 19 kaasasündinud ainevahetushaiguse suhtes: esimese 1,5 aasta tulemuste kokkuvõte. *Eesti Arst*. https://doi.org/10.15157/ea.v0i0.13050