Antagonist blokeerib agonisti seondumise retseptormolekulil, inhibeerides sellega retseptor-agonisti loodud signaali
**Retseptori antagonist** on retseptori ligandi tüüp või ravim, mis seostudes vaadeldava retseptoriga ei anna bioloogilist signaali, seega nõrgestab või blokeerib täielikult agonist-vahendatud toimet. Farmakoloogia seisukohalt on antagonistid keemiliselt afiinsed kindlale retseptorile, kuid kasulik efekt puudub, signaali edastamist ei toimu ning lisaks takistatakse agonisti või pöördagonisti seostumist retseptorile. **Antagonisti** toime tuleneb tema seondumisest retseptori aktiivtsentrisse, allosteerilisse saiti või saiti, mis tavaliselt ei osale retseptori aktiivsuse regulatsioonis. Antagonisti mõju võib olla pöörduv või pöördumatu, sõltudes antagonisti-retseptori kompleksi elueast. Enamik ravimi antagoniste (ravimid, mille toimemehhanism on sama nagu antagonistidel) saavutavad oma efekti, konkureerides endogeensete ligandidega või substraatidega retseptori sidumissaitidele. Kuna antagonistid rikuvad tihti neuronite vahelise kommunikatsiooni, siis nende pikaajalist (kroonilist) kasutamist on seostatud neuronaalse surmaga. Väga tugevad antagonistid on toksilised..

Retseptorid
-----------

 *Pikemalt artiklis Retseptor (biokeemia)*
Biokeemilised retseptorid on suured valgulised molekulid, mida võidakse aktiveerida ligandi seostumisega (näiteks hormoon või ravim). Retseptorid võivad olla membraansed (asetsevad rakumembraanil) või intratselluraalsed (tuumal ja mitokondritel). Seondumine toimub mittekovalentselt seondumissaitidel retseptori ja ligandi vahel. Retseptor võib sisaldada ühte või mitut ligandide seondumisaiti. Seondumine retseptori aktiivsele või allosteerilisele saidile reguleerib otseselt tema aktivatsiooni.. Antagonistid saavutavad oma tulemuse läbi retseptorite vastastikmõjude, hoides ära agonist-indutseeritud vastuseid. Seda saavutatakse seondudes aktiivsetele või allosteerilistele saitidele. Lisaks sellele võivad antagonistid toimida unikaalsetel seondumissaitidel, mis tavaliselt ei osale retseptorite bioloogilisel regulatsioonil.

Termin *antagonist* oli algselt mõeldud selleks, et kirjeldada narkootiliste efektide erinevaid omadusi. Selle biokeemiline definitsiooni võtsid 1950. aastatel kasutusele E. J. Ariëns ja Mary D. Stephenson. Praegune aktsepteeritud definitsioon põhineb retseptori hõivatuse mudelil. See taandub antagonisti definitsioonile, mis arvestab ainult neid komponente, millel on vastupidised toimed ühele retseptorile. Aantagonistid lülitavad "sisse" *ühe* rakulise vastuse seondudes retseptorile, lükates käima biokeemilised protsessid, muutmaks rakku sisemiselt. Ning, et antagonistid lülitavad "välja" selle vastuse, blokeerides agonisti retseptorist. See definitsioon säilib samuti füsioloogilistes antagonistides – ainetes, millel on vastupidised füsioloogilised omadused, kuid toimivad teistele retseptoritele. Nagu näiteks histamiin alandab vererõhku läbi vasodilatatsiooni histamiini H1 retseptoril, samal ajal kui adrenaliin tõstab arteriaalset rõhku läbi vasokontraktsiooni, mida vahendadakse läbi β-adrenergilise retseptori aktivatsiooniga.

Meie arusaam ravimi poolt indutseeritud mehhanismi aktivatsioonist ning biokeemilise definitsiooni retseptori antagonistist areneb tänaseni. Retseptori aktivatsiooni kahe-oleku mudel on andnud mitmeolekulisi mudeleid koos vahepealsete konformatsiooniliste olekutega. Funktsionaalse selektiivsuse avastamine ja et ligand-spetsiifilise retseptori konformatsioonide toimumine võib mõjutada teisi retseptoreid, millel on teistsugused signaalrajad, võib tähendada seda, et ravimeid saab disainida mingi kindla retseptori jaoks, kuid mitte ülejäänute jaoks. See omakorda tähendab seda, et tõhusus sõltub sellest, kus retseptor on ekspresseerunud, muutes me arusaamu, et retseptori efektiivusus on retseptorist mittesõltuv ravimi omadus.

Farmakodünaamika
----------------

 *Pikemalt artiklis Farmakodünaamika*
### Efektiivsus ja potentsiaalsus

Definitsiooni järgi ei ole antagonistidel mingit mõju, et aktiveerida neid retseptoreid, millega nad seonduvad. Kuigi antagonistid ei hoia retseptori aktiveerimisvõimet, inhibeerivad nad ühekorra seondudes agonisti, inventeeritud agonisti ja osalise agonisti funktsiooni. Funktsionaalsetes antagonistiproovides mõõdab doos-vastus kurv erinevatel kontsentratsioonidel antagonistide efekti võimet, kus nad suudavad pöörata ümber agonisti aktiivsust. Antagonisti potentsiaali mõõdetakse tema IC50 väärtusega.

Seda saab antud antagonisti kohta välja arvutada, saades teada tema kontsentratsiooni, mis on vajalik, et inhibeerida pool agonisti maksimaalsest bioloogilisest vastusest. Madalama kontsentratsiooniga ravimeid võib seostada vähemate või väiksemate kõrvaltoimetega.

### Afiinsus

Antagonisti ja seondumissaidi afiinsus (Ki),

{\displaystyle K\_{i}={\frac {IC\_{50}}{1+{\frac {[S]}{K\_{m}}}}}}

retseptori seostumise võime, määrab agonisti inhibeerimise aja. Antagonisti afiinsust võib määrata eksperimentaalselt, kasutades Schildi regressiooni või Cheng-Prusoffi võrrandit võistlevate antagonistide radioligandide seondumiste uurimiseks. Schildi regressiooni saab kasutada selgitamaks antagonistide olemust, et kas ollakse alguses võistlev või mittevõistlev ja Ki determinatsioon on sõltumatu kasutusel oleva agonisti afiinsusest, tõhususest või kontsentratsioonist. Siiski on tähtis, et tasakaal oleks saavutatud. Retseptori tasakaalu jõudmisel tuleb võtta arvesse tunnetuse vähenemist. Antagonisti afiinsuse konstanti, mis omab kahte või enamat efekti, nagu näiteks neuromuskulaar-blokeerivad agendid, mis blokeerivad samuti ioonkanaleid ning antagoniseerivad antagonistide sidumisvõimet, ei saa analüüsida kasutades Scildi regressiooni. Schildi regressioon seisneb doosi suhte muutumises – doos-vastus kurvil võrreldakse agonisti ja olemasoleva võistleva antagonisti EC50 suhet. Kasutatava antagonisti proovi suurendamine võib mõjutada doosi suhet. Afiinsus või Ki on see, kus sirge lõikab regressioonianalüüsil x-telge. Samas Schildi regressiooniga agonisti kontsentratsioon varieerub, kui kasutatakse Cheng- Prusoffi võrrandit, et saada kätte Ki väärtused. Cheng-Prusoffi faktor võtab arvesse seda efekti, mis juhtub, kui muuta agonisti kontsentratsiooni ja afiinsust retseptoril, millel on juba võistlev inhibeeriv antagonist peal.

Tüübid
------

### Võistlev

Võistlevad antagonistid (teatud ka kui ületavad antagonistid) seonduvad pöördumatult samale seondumissaidile (aktiivsele saidile), ilma retseptorit aktiveerimata, kus on endogeene ligand või agonist. Agonistid ja antagonistid võistlevad sama seondumisaidi pärast retseptoril. Kord seostunud antagonist blokeerib agonisti seondumist. Aktiivsuse taset retseptoril saab määrata suhtelise afiinuse ning kontsentratsiooniga igas molekulis, mis asuvad sel konkreetsel saidil. Kõrge kontsentratsioonitase võistleval agonistil suurendab retseptori pinda, mida agonist hõivab. Antagonisti kõrgemad kontsentratsioonid on vajalikud selleks, et hoida võistlevatel antagonistidel seda hõivatuse taset seondumissaidil, mida kasutatakse. Funktsionaalsetes proovides vaadeldakse paralleelselt parempoolsete doos-vastus kurve, kus ei tohi olla maksimaalse vastuse muutust.

Interleukiin-1 retseptori antagonist IL-1Ra on üks näide võistlevast antagonistist. Võistleva antagonisti efekte võib alla suruda, tõstes agonisti kontsentratsiooni. Tihti (kuid mitte alati) omavad need antagonistid oma agonisti omaga väga sarnast keemilist struktuuri.

### Mittevõistlev

Terminit *mittevõistlev antagonist* (kutsutakse ka mitteületavaks antagonistiks) võidakse kasutada, et kirjeldada kaht omavahelist fenomeni: ühes, kus antagonist seondub retseptori seondumissaidile, teises, kus antagonist seob end allosteerilisele saidile. Kuigi nende kahe fenomeni mehhanism on erinev, kutsutakse mõlemaid *mittevõistevaiks*, sellepärast et lõppetulemus on üpris sarnane. Erinevalt võistlevatest antagonistidest, mis mõjutavad agonisti taseme suurust, et saavutada maksimaalne vastus, kuid ei mõjuta maksimaalvastuse magnituudi, *mittevõitlevad agonistid* vähendavad selle maksimum-vastuse magnituudi, mille võib omandada ükskõik millise hulgaga agonist. See omadus teenib neile nime *mittevõistlev*, sest ükskõik kui palju agoniste on olemas, nende efekte ei saa teha olematuks. Mittevõistlevate agonistide funktsionaalsetes proovides toimub agonisti maksimaalvastuse doos-vastus kurvil langus ja mõnedel juhtudel on parempoone kalle olemas. Parempoolne kalle on retseptori reservi olemasolul ja agonisti vastuse inhibatsioon toimub ainult, kui reserv on ammendatud.

Antagonist, mis seob end retseptori aktiivsele saidile on *mittevõistlev* ainult siis, kui side aktiivsaidi ja antagonisti vahel on pöördumatu või sellele ligilähedane.. *Mittevõistleva* termini kasutusala ei ole siiski ideaalne, kuna terminit "pöördumatu võistlev antagonism" võib kasutada ka kirjeldamaks sedasama fenomeni ilma, et tekiks segadus teise "mittevõistleva antagonismi" vahel, mida kirjeldatakse allpool.

*Mittevõistleva antagonisti* teine vorm toimub allosteerilises saidis. Need antagonistid seovad täiesti erineval saidil antagonististe, kasutades teist seondumissaiti. Nad ei võistle agonistidega seondumissaidi pärast. Need antagonistid, mis on seondunud, võivad ennetada konformatsioonilisi muutusi retseptoril, mis on vajalikud pärast seda, kui agonist on seondunud aktivatsioonisaidile.

### Konkurentsivõimetu

Konkurentsivõimetud antagonistid eristuvad mittevõistlevatest antagonistidest selle poolest, et nemad vajavad agonisti poolt retseptori aktivatsiooni enne, kui nad seonduvad erinevatele allosteerilistele seondumisaitidele. Seda tüüpi antagonistid toodavad sellise kineetilise profiili, kus sama hulk antagoniste blokeerivad kõrgema kontsentratsiooniga agoniste paremini kui madalama kontsentratsiooniga agoniste. Memantiin, mida kasutatakse Alzheimeri tõve ravimina, on samuti konkurentsivõimetu antagonist NMDA retseptoril.

### Vaikne antagonist

Vaiksed antagonistid on võistlevad retseptor-antagonistid, millel on null-tõhusus, et aktiveerida retseptorit. Nad on nii-öelda õiged antagonistid. See termin loodi, et eristada täielikult inaktiivseid antagoniste nõrkadest osalistest agonistidest või pöördagonistidest.

Viited
------

1. ↑  "Pharmacology Guide: In vitro pharmacology: concentration-response curves." *GlaxoWellcome.* Retrieved on December 6, 2007.
2. ↑  Hopkins AL, Groom CR (2002). "The druggable genome". *Nature reviews. Drug discovery*. **1** (9): 727–30.
3. ↑  Dorph-Petersen, K-A, Pierri, J, Perel, J, Sun, Z, Sampson, A-R and Lewis, D (2005) *The Influence of Chronic Exposure to Antipsychotic Medications on Brain Size before and after Tissue Fixation: A Comparison of Haloperidol and Olanzapine in Macaque Monkeys.* Neuropsychopharmacology, 30, 1649–1661
4. 1 2 3  T. Kenakin (2006) A Pharmacology Primer: Theory, Applications, and Methods. 2nd Edition Elsevier ISBN 0-12-370599-1
5. ↑  May LT, Avlani VA, Sexton PM, Christopoulos A (2004). "Allosteric modulation of G protein-coupled receptors". *Curr. Pharm. Des*. **10** (17): 2003–13.`{{cite journal}}`: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link)
6. 1 2  Christopoulos A (2002). "Allosteric binding sites on cell-surface receptors: novel targets for drug discovery". *Nature reviews. Drug discovery*. **1** (3): 198–210.
7. ↑  Bleicher KH, Green LG, Martin RE, Rogers-Evans M (2004). "Ligand identification for G-protein-coupled receptors: a lead generation perspective". *Curr Opin Chem Biol*. **8** (3): 287–96.`{{cite journal}}`: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link)
8. ↑  Rees S, Morrow D, Kenakin T (2002). "GPCR drug discovery through the exploitation of allosteric drug binding sites". *Recept. Channels*. **8** (5–6): 261–8.`{{cite journal}}`: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link)
9. ↑  Negus SS (2006). "Some implications of receptor theory for in vivo assessment of agonists, antagonists and inverse agonists". *Biochem. Pharmacol*. **71** (12): 1663–70.
10. ↑  Ariëns EJ (1954). "Affinity and intrinsic activity in the theory of competitive inhibition. I. Problems and theory". *Archives internationales de pharmacodynamie et de thérapie*. **99** (1): 32–49.
11. 1 2  Stephenson RP (1997). "A modification of receptor theory. 1956". *Br. J. Pharmacol*. **120** (4 Suppl): 106–20, discussion 103–5.
12. ↑  Vauquelin G, Van Liefde I (2005). "G protein-coupled receptors: a count of 1001 conformations". *Fundamental & clinical pharmacology*. **19** (1): 45–56.
13. ↑  Urban JD, Clarke WP, von Zastrow M; et al. (2007). "Functional selectivity and classical concepts of quantitative pharmacology". *J. Pharmacol. Exp. Ther*. **320** (1): 1–13. `{{cite journal}}`: et al.-i üleliigne kasutus kohas: `|author=` (juhend)CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link)
14. 1 2  Swinney DC (2004). "Biochemical mechanisms of drug action: what does it take for success?". *Nature reviews. Drug discovery*. **3** (9): 801–8.
15. ↑  Wyllie DJ, Chen PE (2007). "Taking the time to study competitive antagonism". *Br. J. Pharmacol*. **150** (5): 541–51.
16. ↑  Colquhoun D (2007). "Why the Schild method is better than Schild realised". *Trends Pharmacol Sci*. **28** (12): 608.
17. ↑  Cheng Y, Prusoff WH (1973). "Relationship between the inhibition constant (K1) and the concentration of inhibitor, which causes 50 per cent inhibition (I50) of an enzymatic reaction". *Biochem. Pharmacol*. **22** (23): 3099–108.
18. 1 2  Vauquelin G, Van Liefde I, Birzbier BB, Vanderheyden PM (2002). "New insights in insurmountable antagonism". *Fundamental & clinical pharmacology*. **16** (4): 263–72.`{{cite journal}}`: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link)
19. ↑  Arend WP (1993). "Interleukin-1 receptor antagonist". *Adv. Immunol*. **54**: 167–227.
20. 1 2  eds, David E. Golan, ed.-in-chief ; Armen H. Tashjian, Jr. deputy ed. ; Ehrin J. Armstrong, April W. Armstrong, associate (2008). *Principles of pharmacology : the pathophysiologic basis of drug therapy* (2nd ed. ed.). Philadelphia, Pa. [etc.]: Lippincott Williams & Wilkins. Lk 25. ISBN 9780781783552. `{{cite book}}`: parameetris `|edition=` on üleliigne tekst (juhend)
21. ↑  D.E. Golan, A.H Tashjian Jr, E.J. Armstrong, A.W. Armstrong. (2007) Principles of Pharmacology: The Pathophysiologic Basis of Drug Therapy Lippincott Williams & Wilkins ISBN 0-7817-8355-0
22. ↑  Lipton SA (2004). "Failures and successes of NMDA receptor antagonists: molecular basis for the use of open-channel blockers like memantine in the treatment of acute and chronic neurologic insults". *NeuroRx : the journal of the American Society for Experimental NeuroTherapeutics*. **1** (1): 101–10.
23. ↑  Parsons CG, Stöffler A, Danysz W (2007). "Memantine: a NMDA receptor antagonist that improves memory by restoration of homeostasis in the glutamatergic system – too little activation is bad, too much is even worse". *Neuropharmacology*. **53** (6): 699–723.`{{cite journal}}`: CS1 hooldus: mitu nime: autorite loend (link)