Kaltsiumioon kanalid
====================

**Kaltsiumioon kanalid** on ioonikanalite alamtüüp, mille funktsiooniks on reguleerida kaltsiumioonide selektiivset läbilaskmist läbi rakumembraani.

Ioonkanalid mängivad tähtsat rolli erinevates raku füsioloogilistes protsessides ning rakuvaheliste signaalide edastamises. Kaltsiumioonid on üsna unikaalse rolliga organismis - lisaks elektrisignaalide ning membraanpotensiaalide tekkeprotsessil osalemisele, toimib ta ka tähtsa rakukeskse signaalmolekulina. 

Kaltsiumioon kanaleid on mitmeid ning nende kategoriseerimisele saab läheneda erinevatest vaatepunktidest. Üheks tähtsamaks kaltsiumioon kanalite tüübiks peetakse pingeseoselist kaltsiumioon kanalit, mis asetseb rakumembraanil ning vastutab kaltsiumioonide kiire transpordi eest tsütoplasmasse. Pingeseoselised ioonkanalid reageerivad vastavalt rakumembraani pingegradiendile ning nad on kriitiliselt vajalikud rakus olevate protsesside algatamiseks, näiteks lihaste kokkutõmbumine ja geeni transkriptsioon. 

Kaltsiumioon kanalite varieeruvus
---------------------------------

Järgnev tabel annab lühiülevaate tähtsamatest pinge- ning lingandseoselistest kaltsiumioonkanalite tüüpidest ning nende funktsioonidest organismis. 

### Pingeseoselised ioonkanalid

**Põhiartikkel***:Voltage-gated calcium channel* 

| **Tüüp** | **Pinge** | **α1 alaühik (geeni nimi)** | **Seostuvad alaühikud** | **Leidub** |
| --- | --- | --- | --- | --- |
| L-tüüpi kaltsiumioon kanal ("kauapüsiv" ehk "DHP retseptor") | Aktiveerub kõrgpingel | Cav1.1 (*CACNA1S*)

Cav1.2 
(*CACNA1C*) 
Cav1.3 
(*CACNA1D*)
Cav1.4 
(*CACNA1F*) | α2δ, β, γ | Skeletilihased, silelihased, luus (osteoblast), vatsakeste müotsüüdid (vastutavad tegevuspotensiaali eest südamerakkudes; nimetatakse ka DHP retseptoriteks), dendriitides |
| P-tüüpi kaltsiumioon kanal ("Purkinje") /Q-tüüpi kaltsiumioon kanal | Aktiveerub kõrgpingel | Cav2.1
(*CACNA1A)* | α2δ, β, võimalik ka γ | Purkinje närvirakud väikeajus / väikeaju graanulirakud |
| N-tüüpi kaltsiumioon kanal ("neuraalne") | Aktiveerub kõrgpingel | Cav2.2
(*CACNA1B)* | α2δ/β1, β3, β4, võimalik ka γ | Ajus ja piirdenärvisüsteemis |
| R-tüüpi kaltsiumioon kanal("järelejäänud") | Aktiveerub keskmise pingega | Cav2.3
(*CACNA1E*) | α2δ, β, võimalik ka γ | Väikeaju graanulirakud, teised närvirakud |
| T-tüüpi kaltsiumioon kanalid ("mööduv") | Aktiveerub madalpigel | Cav3.1
(*CACNA1G*)
Cav3.2 
(*CACNA1H*)
Cav3.3 
(*CACNA1I*) |  | närvirakud, luu |

### Ligandiseoselised ioonkanalid

**Ligandiseoseline kaltsiumioon kanal.** Ligand (nt neurotransmitter) seondub spetsiaalse retseptor saidiga, kutsudes esile konformatsioonilise muutuse kanalistruktuuris. Selle tulemusena kaltsiumioon kanal avaneb, lubades ioonid läbi kanali raku sisse.  Puhkeolekus on kanal suletud. Ligandiseostumise koht ei ole avatud.
**Põhiartikkel***: calcium channels* 

|  |  |  |  |  |
| --- | --- | --- | --- | --- |
| **Type** | **Juhtiv üksus** | **Geen** | **Asukoht** | **Funktsioon** |
| IP3 retseptorid | IP3 | ITPR1, ITPR2, ITPR3 | ER/SR | Vabastab kaltsiumi ER/SR-st vastusena IP3-le, näiteks G-valgu retseptorite (GPCR) kaudu. |
| Rüanodiini retseptor | Dihüdropüridiin in T-tuubulites ja suurenenud rakusisene kaltsium | RYR1, RYR2, RYR3 | ER/SR | Kaltsiumi tulemusena indutseeritud kaltsiumivabanemine müotsüütides |
| *TPC* | Nikotiinhappe adeniin dinukleotiidfosfaat (NAADP) | TPCNsosomaalsed membraanid | NAADP-aktiveeritud kaltsiumi transport läbi endosomaalse/lüsosomaalse membraani  |
| *store-operated channels* | kaudselt läbi kaltsiumi ammendumise ER/SR-s | ORAI1, ORAI2, ORAI3 | rakumembraan | Edsatab kaltsiumsignaale tsütoplasmasse  |

Kaltsiumioonkanalite erinevad funktsioonid organismis
-----------------------------------------------------

Kaltsiumioon kanalite peamine funktsioon rakus on reguleerida kaltsiumi kontsentratsioone rakus ja erinevates rakusisestes osades. Kaltsiumiioonide kontsentratsiooni reguleerimine on oluline korraliku raku funktsioneerimise jaoks, kuna kaltsium mängib rolli peaaegu kõigis rakuprotsessides.

Kaltsiumioonide kontsentratsioon raku sees oleneb väga palju asukohast rakus. Puhkeolekus hoiavad kaltsiumioon kanalid väga madalat kaltsiumi kontsentratsiooni tsütoplasmas (kontsentratsioon: 10−7M), mis on umbes 1000 korda väiksem kui rakuväline rakuväline kaltsiumi kontsentratsioon. Mittefunktsioneeriv kaltsiumi kontsentratsioon reguleerimine võib põhjustada tõsiseid kahjustusi rakkudele, sh apoptoos ja rakusurm. 

Sellest tulenevalt peavad kaltsiumioon kanalid tasakaalustama nii kaltsiumi sisenemist- kui ka väljumist rakust. Ioonkanalite funktsioneerimist saavad mõjutada mitmed erinevad stiimulid, sh membraanide depolarisatsioon, singaalmolekulid (nii rakuvälised- kui ka sisesed), keskkonnategurid (temperatuur, jõud). 

Üheks tähtsamaks kaltsiumioon kanalite tüübiks peetakse pingeseoselist kaltsiumioon kanalit, mis asetseb rakumembraanil ning vastutab kaltsiumioonide kiire transpordi eest tsütoplasmasse. Pingeseoselised ioonkanalid reageerivad vastavalt rakumembraani pingegradiendile ning nad on kriitiliselt vajalikud rakus olevate protsesside algatamiseks, näiteks lihaste kokkutõmbumine ja geeni transkriptsioon. 

Mitmed teised kaltsiumioonide kanalid transpordivad kaltsiumit rakust välja, et hoida madalat tsütoplasma kontsentratsiooni. Need kanalid koosnevad mitmetest kaltsium kanalite pumpadest ja erinevatest transport valkudest. Nende hulka kuuluvad rakuplasma Ca2+ ATPaasi pump (PMCA) ning NCX-d. Madal kaltsiumi tase tsütoplasmas on vajalik selleks, et seda saaks kasutada sekundaarse virgatsainena. 

Närvirakkudes avanevad kaltsiumioon kanalid neurotransmitteri seostumisel kaltsiumit läbilaskvate rakumembraani retseptoritega, nagu NMDA retseptorid ja AMPA retseptorid. Sensoorsetes rakkudes reageerivad kaltsiumioon kanalid (nt TRP pumbad) keskkonnast tulevale stiimulile. 

Endoplastmaatiline/sarkoplasmaatiline(edaspidi ER/SR) retiikulum on peamine kaltsiumi hoiustamispaik raku sees. Nii nagu rakumembraanis, on ka ER/SR-i membraanides kaltsiumioon kanalid, mis vahendavad kaltsiumi liikumist tsütoplasma ja ER/SR-i vahel. Üks tähtsamaid kaltsiumioon kanaleid on sarkoplasmaatilise retiikulumi ATPaasi pump (SERCA), mis transpordib kaltsiumit tsütoplasmast SR-i ning aitab kaasa PMCA ja NCX toimele alandada kaltsiumi sisaldust tsütoplasmas. 

Patofüsioloogia
---------------

Kaltsiumioon kanalite uurimise käigus on leitud mitmeid seoseid nende funktsioneerimisprobleemide ning mitmete haiguste vahel. Antud peatükkis tuuakse lühidalt välja paar näidet, millised kaltsiumioon kanalite mutatsioonid on seotud osade tuntumate haigustega. 

**Kroonilise valu** korral on Cav3.2 T-tüüpi pingeseoseliseid kaltsiuumioon kanaleid, Cav2.2 kanaleid ning Cav 3.2 kanalid seljaaju sünapsides *up-regulated*, põhjustades ebaregulaarset närvirakkude erutumist. Need samad kanalid on seotud ka **krambihoogudega**, kus Cav3.1 ja Cav 3.2 mutatsioonid on seotud spetsiifiliste krambihoogude häiretega, nagu juveniilne müoklooniline epilepsia. Cav1 perekond, eriti Cav1.3 on seotud neuroplastilisusesga, mõjutades dopamiini vabanemist ning tundlikkust psühhostimulantide suhtes. 

Mutatsioonid ORAI ja STIM geenides, mis on seotud *store-operated* kaltsiumioon kanalitega, on seotud mitmete tõsiste terviseriskidega, sh immuunpuudulikkus ning erinevad lihaskonna haigused. Adrenergilised retseptorid, mis mõjutavad südame-veresoonkonna tööd ning silelihaste tegevust, on sõltuvuses kaltsiumioonkanalitest oma füsioloogilise töö sooritamiseks. 

Kaltsiumikanalite regulatsiooni häired seotud veel mitmete terviseprobleemidega, mis rõhutab nende tähtsust organismi toimimisel ning tehes neist tähtsa uurimisvaldkonna. 

Kliiniline ravi
---------------

Kaltsiumikanali blokaatorid (CCB-d) on laialdaselt kasutusel meditsiinis erinevate seisundite, sealhulgas südame rütmihäirete, hüpertensiooni ja bipolaarse häire raviks. CCB-de kliiniline tähtsus tuleb esile erinevates füsioloogilistes tegevustes, mis on seotud kardiovaskulaarse funktsioneerimisega. 

CCB-d on suutelised põhjustama selektiivset vasodilatatsiooni südame arterites, vähendades vaskulaarset vastupanu ja suurendades verevoolu. Kaltsiumioon blokaatorid on võimelised parandama stenokardia sümptomeid, vähendades hapnikunõudlust ning on võimelised vähendama südametöökoormust vähendades vatsakeste kokkutõmbe sagedust. Samuti kasutatakse neid ka vererõhu alandamiseks. 

Kroonilise valu ravimisel kasutatakse morfiini ja gabapentiinoide, mis mõjutavad GABA ja opioidretseptoreid, mis reguleerivad Cav2.2 kanaleid. 

Viited
------

1. ↑  Clapham, David E. (14. detsember 2007). "Calcium Signaling". *Cell* (inglise). **131** (6): 1047–1058. DOI:10.1016/j.cell.2007.11.028.
2. 1 2 3 4 5 6  Bagur, Rafaela; Hajnóczky, György (15. juuni 2017). "Intracellular Ca2+ Sensing: Its Role in Calcium Homeostasis and Signaling". *Molecular Cell* (inglise). **66** (6): 780–788. DOI:10.1016/j.molcel.2017.05.028. PMC 5657234. PMID 28622523.`{{ajakirjaviide}}`: CS1 hooldus: PMC vormistus (link)
3. 1 2 3  Rang HP (2003). *Pharmacology*. Edinburgh: Churchill Livingstone. Lk 54. ISBN 978-0-443-07145-4.
4. ↑  "TPCN1 - Two pore calcium channel protein 1 - Homo sapiens (Human) - TPCN1 gene & protein". *www.uniprot.org* (inglise). Vaadatud 11. detsember 2017.
5. ↑  Prakriya, Murali; Lewis, Richard S. (23. september 2015). "Store-Operated Calcium Channels". *Physiological Reviews* (inglise). **95** (4): 1383–1436. DOI:10.1152/physrev.00020.2014. ISSN 0031-9333. PMC 4600950. PMID 26400989.
6. ↑  Putney JW, Steinckwich-Besançon N, Numaga-Tomita T, Davis FM, Desai PN, D'Agostin DM, et al. (23. november 2016). "The functions of store-operated calcium channels". *Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research*. **1864** (6): 900–906. DOI:10.1016/j.bbamcr.2016.11.028. PMC 5420336. PMID 27913208.
7. 1 2 3  Giorgi, Carlotta; Danese, Alberto; Missiroli, Sonia; Patergnani, Simone; Pinton, Paolo (3. veebruar 2018). "Calcium Dynamics as a Machine for Decoding Signals". *Trends in Cell Biology*. **28** (4): 258–273. DOI:10.1016/j.tcb.2018.01.002. ISSN 0962-8924.
8. 1 2  Pchitskaya, Ekaterina; Popugaeva, Elena; Bezprozvanny, Ilya (22. juuni 2017). "Calcium signaling and molecular mechanisms underlying neurodegenerative diseases". *Cell Calcium* (inglise). **70**: 87–94. DOI:10.1016/j.ceca.2017.06.008. PMC 5748019. PMID 28728834.`{{ajakirjaviide}}`: CS1 hooldus: PMC vormistus (link)
9. 1 2  Raffaello, Anna; Mammucari, Cristina; Gherardi, Gaia; Rizzuto, Rosario (28. september 2016). "Calcium at the Center of Cell Signaling: Interplay between Endoplasmic Reticulum, Mitochondria, and Lysosomes". *Trends in Biochemical Sciences*. **41** (12): 1035–1049. DOI:10.1016/j.tibs.2016.09.001. ISSN 0968-0004. PMC 5123979. PMID 27692849.`{{ajakirjaviide}}`: CS1 hooldus: PMC vormistus (link)
10. ↑  Primeau, Joseph O.; Armanious, Gareth P.; Fisher, M’Lynn E.; Young, Howard S. (2018), Harris, J. Robin; Boekema, Egbert J. (toim-d), "The SarcoEndoplasmic Reticulum Calcium ATPase", *Membrane Protein Complexes: Structure and Function*, Singapore: Springer Singapore, kd 87, lk-d 229–258, DOI:10.1007/978-981-10-7757-9\_8, ISBN 978-981-10-7756-2, vaadatud 24. jaanuaril 2024
11. ↑  Zamponi, Gerald W. (6. november 2015). "Targeting voltage-gated calcium channels in neurological and psychiatric diseases". *Nature Reviews Drug Discovery* (inglise). **15** (1): 19–34. DOI:10.1038/nrd.2015.5. ISSN 1474-1776.
12. ↑  Lewis, Richard S. (30. september 2019). "Store-Operated Calcium Channels: From Function to Structure and Back Again". *Cold Spring Harbor Perspectives in Biology* (inglise). **12** (5): a035055. DOI:10.1101/cshperspect.a035055. ISSN 1943-0264. PMC 7103539. PMID 31570335.`{{ajakirjaviide}}`: CS1 hooldus: PMC vormistus (link)
13. ↑  Nimmrich, V; Gross, G (5. juuni 2012). "P/Q‐type calcium channel modulators". *British Journal of Pharmacology* (inglise). **167** (4): 741–759. DOI:10.1111/j.1476-5381.2012.02069.x. ISSN 0007-1188.
14. ↑  Taira, Norio (30. jaanuar 1987). "Differences in cardiovascular profile among calcium antagonists". *The American Journal of Cardiology* (inglise). **59** (3): B24–B29. DOI:10.1016/0002-9149(87)90078-6.
15. ↑  Opie, L. H. (1996). "Calcium channel antagonists in the treatment of coronary artery disease: fundamental pharmacological properties relevant to clinical use". *Progress in Cardiovascular Diseases*. **38** (4): 273–290. DOI:10.1016/s0033-0620(96)80014-4. ISSN 0033-0620. PMID 8552787.
16. ↑  Vanhoutte, Paul M.; Cohen, Richard A. (20. juuli 1983). "Calcium-entry blockers and cardiovascular disease". *The American Journal of Cardiology* (inglise). **52** (2): 99–103. DOI:10.1016/0002-9149(83)90184-4.
17. ↑  Tibbs, Gareth R.; Posson, David J.; Goldstein, Peter A. (24. mai 2016). "Voltage-Gated Ion Channels in the PNS: Novel Therapies for Neuropathic Pain?". *Trends in Pharmacological Sciences* (inglise). **37** (7): 522–542. DOI:10.1016/j.tips.2016.05.002.