**Raske kombineeritud immuunpuudulikkus** ehk **SCID-sündroom** (inglise keeles *severe combined immunodeficiency disease*, SCID) on osal imetajatest (sh inimlastel) esinev primaarse immuunpuudulikkuse vorm, millele on iseloomulikud lümfopeenia ning korduvad raskekujulised bakteriaalsed ja seeninfektsioonid.

SCID-sündroom on haruldane kaasasündinud immuunsüsteemi talitlushäirete rühm, mida põhjustavad mutatsioonid immuunrakkude arengul olulistes geenides (teatakse 15 geeni). Nende häirete tunnuseks on T-rakkude diferentatsiooni puudumine, mis kas otseselt või kaudselt kahjustab B-rakkude vahendatud humoraalset immuunsust. SCID-sündroomi korral võib esineda häireid ka loomulike tappurrakkude töös. SCID-sündroomi õigeaegne diagnoosimine võib patsiendi elu tunduvalt pikendada, kuna primaarse immuunpuudulikkusega lastel põhjustab elusvaktsiinidega vaktsineerimine haigestumist või koguni surma.

SCID-sündroom liigitatakse kahte rühma: 

* B-rakkude vahendatud SCID (ligi 70% haigusjuhtudest);
* B-rakkude vahenduseta SCID.

Lisaks võidakse SCID-sündroomi liigitada ka rakupõhiselt: B-rakkude (B+ või B–) ja NK-rakkude (NK+ või NK–) järgi, T-rakkude staatus on (T–). Päritavuse mustri järgi jagatakse sündroom kaheks: X-liiteline ja autosomaalne retsessiivne vorm.

Raskel kombineeritud immuunpuudulikkusel eristatakse mitmeid alavorme. X-liiteline raske kombineeritud immuunpuudulikkus põhjustab mutatsiooni interleukiinide retseptori γ-ahelas (γc), mis on interleukiin-2 (IL-2), IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 ja IL-21 retseptoritel ühine (*common γ chain*). X-liitelise raske kombineeritud immuunpuudulikkuse korral esineb B-lümfotsüüte tavaliselt normaalses koguses, kuid need ei küpse ega talitle. Mutatsioonid geenides, mis kodeerivad adenosiini deaminaasi (ADA), Janus kinaas 3 (JAK3), IL-7 retseptori α-ahelat, rekombinaas-aktiveeritud geenis (RAG 1 ja RAG 2), CD45-s või Artemise geenis põhjustavad tuntumaid raske kombineeritud immuunpuudulikkuse vorme, mis kanduvad edasi autosomaalse retsessiivse mustriga.

Olenemata erinevast geneetilisest põhjusest on SCID-ga indiviidide sümptomid sarnased ning ilmnevad esimeste elukuude jooksul. Isegi tavalised keskkonnaorganismid, nagu *Pneumocystis carinii* ja *Aspergillus*'e liigid, võivad selle sündroomi puhul tekitada infektsioone, kuigi muidu nad seda ei tee. Rakusisesed organismid, näiteks *Listeria* ja *Legionella* ning viirused (nt Epsteini-Barri viirus), võivad põhjustada laastavaid haigusi. Raske kombineeritud immuunpuudulikkuse diagnoosimata jäämisel ja ravi puudumisel on sündroom esimeste eluaastate jooksul surmav.

SCID-d on võimalik ravida genotüübiliselt identse inimese leukotsüütide antigeeniga (HLA) luuüdi või haploidentse T-rakkudeta luuüdi transplantatsiooniga. Aastatel 1968–1973 ootasid SCIDi diagnoosiga patsiendid sobivaid doonoreid steriilses keskkonnas, n-ö mullis, millest tuleneb haiguse rahvapärane nimetus – mullilapse sündroom (*Bubbleboy syndrome*). Lisaks luuüdi transplantatsioonile on SCID-d võimalik ravida geeniteraapiaga.

Ajalugu
-------

Šveitslased Eduard Glanzmann ja Paul Riniker kirjeldasid 1950. aastal esmakordselt rasket kombineeritud immuunpuudulikkust. Haigetel oli vähe lümfotsüüte ja nad surid esimese või teise eluaasta jooksul. Järgnevatel aastatel märgati seoseid SCID ja geneetika vahel. See avastus andis põhjust arvata, et selle surmava sündroomi taga on rohkemat kui T-rakkude väike hulk ja adaptiivne immuunsus. Mitmetes perekondades kandus haigus edasi X-liitelise retsessiivse mustriga. Sellise SCID variandi molekulaarne alus selgus alles 1993. aastal. Esimene SCID molekulaarne põhjus, adenosiini deaminaasi puudulikkus, tuvastati 1972. aastal. Viimastel kümnenditel on avastatud vähemalt kümme erinevat geenimutatsiooni, mis võivad põhjustada rasket kombineeritud immuunpuudulikkust (Tabel 1).

Raske kombineeritud immuunpuudulikkuse vormid
---------------------------------------------

Kolm geeni, mille mutatsioonid põhjustavad SCID-d, kodeerivad tsütokiinide retseptorite komponente: IL-2 retseptori γ-ahelat, JAK3-e (esmane signaali edastaja) ja IL-7 retseptori α-ahelat. Viis järgmist geeni (RAG1, RAG2, Artemis, CD3δ ja DC3ε) on vajalikud antigeeniretseptori moodustumiseks. ADA geeni produkt on vajalik toksiliste metabolismijääkide akumulatsiooni ja nende põhjustatud apoptoosi vältimiseks. Veel võib põhjuseks olla mutatsioon leukotsüütide ühise antigeeni ehk CD45-geenis, fosfataasis, mis on vajalik immuunrakkude signaalide regulatsiooniks.


**SCID vormid**| Geen | Fenotüüp | Päritavus |
| --- | --- | --- |
| Tsütokiinide retseptorite geenid |
| IL-2Rγ | T-B+NK- | X-liiteline |
| JAK3 | AR |
| IL-7Rα | T-B+NK+ |
| Antigeeniretseptori geenid |
| RAG1 | T-B-NK+ | AR |
| RAG2 |
| Artemis |
| CD3δ | T-B+NK+ | AR |
| CD3ε |
| Muud geenid |
| ADA | T-B-NK- | AR |
| CD45 | T-B+NK- |
| Tabel 1. AR – autosomaalne retsessiivne. |

### T- B- SCID

Umbes 20%-l SCID-ga patsientidest esineb küpsete T- ja B-rakkude puudus, samas NK-rakud (*natural killer cells* ehk loomulikud tappurrakud) on funktsionaalsed. Sel juhul on tüümus (harkelund) hüpoplastiline. Selline vorm pärandub autosomaalse retsessiivse mustriga. Ravina on võimalik rakendada allogeense luuüdi transplantatsiooni.

### T- B+ SCID

#### X-liiteline SCID

X-liiteline SCID (ka SCID-X1) on sündroomi levinuim vorm, mis hõlmab 50–60% juhtumeist. Seda kirjeldatakse kui küpsete T- ja NK-lümfotsüütide vähesust, samas on B-rakud fenotüübilt normaalsed ja esinevad ülehulgas. Tüümus ja perifeersed lümfoidorganid on arengus peatunud. Seda SCID varianti on samuti võimalik ravida allogeense luuüdi transplantatsiooniga. SCID-X1 lookus asetseb X-kromosoomi pikas õlas ehk Xq12-13.1 ning geen, mis kodeerib IL-2R γ-ahelat, paikneb samas piirkonnas.

#### JAK3 puudulikkus

Mutatsioon JAK3-geenis tekitab samasuguse fenotüübi kui SCID-X1. JAK3 on türosiini kinaas, mis on seotud γ-ahela rakusisese domeeniga. Aktivatsioon toimub, kui tsütokiin seondub mitmeahelalise retseptoriga. Seejärel fosforüleerib JAK3 valku STAT-5, mis fosforülatsiooni tulemusena dimeriseerub ja paigutub tuuma, kus indutseerib erinevate geenide (sh rakujagunemisega seotud geenide) transkriptsiooni.

#### IL-7Rα puudulikkus

T-B+NK+ fenotüüpi põhjustab mutatsiooni IL-7 retseptori α-alaühikus. IL-7 retseptor koosneb IL-7Rα- ja γ-ahelast. IL-7 on oluline T-rakkude, aga mitte B-rakkude diferentatsiooniks. Sellise fenotüübi täpset tekkemehhanismi ei tunta.

### Rekombinaas-aktiveeritavate geenide mutatsioon

RAG1- ja RAG2-geenid on vajalikud T- ja B-rakkude antigeeniretseptori geenide rekombinatsiooniks. Need ensüümid tunnevad ära rekombinatsiooni signaaljärjestusi (RRS-e) ja teevad kaheahelalisse DNA-sse lõikeid, võimaldades VDJ-geene ringi paigutada. Mutatsioonid RAG1- ja RAG2-geenides takistavad antigeeniretseptorite moodustumist geneetilise rekombinatsiooni teel. Sellist mutatsioonide kombinatsiooni nimetatakse Omenni sündroomiks.

### Artemise-puudulikkus

Artemis on valk, mis kuulub metallo-β-laktamaasi ülemperekonda ning osaleb V(D)J-rekombinatsioonis ja DNA reparatsioonis. Artemise puudulikkuse korral pole võimalik RAG1 ja RAG2 tehtud lõikeid DNAs parandada. Sarnaselt rekombinaas-aktiveeritavate geenide mutatsiooniga on fenotüübiks T-B-NK+.

### Adenosiini deaminaasi puudulikkus

SCID vormid. ADA puudulikkus peatab kohe pärast esmast diferentseerumist nii T- kui ka B-rakkude küpsemise. IL-2 retseptori mutatsiooni puhul blokeeritakse T-raku areng, mis mõjutab kaudselt B-rakke.
Umbes 20%-l juhtudest põhjustab SCID-d ADA puudulikkus. ADA on laialt levinud ensüüm, mis katalüüsib adenosiini muutumist inosiiniks ja 2'desoksüadenosiini (dAdo) muutumist 2'-desoksüinosiiniks. Mehhanism, kuidas ADA puudulikkus põhjustab T-, B- ja NK-rakkude kadu, mõjutamata teisi kudesid, on teadmata. Adenosiini ja dAdo akumulatsioon on lümfotsüütide eellastele tümotsüütidele toksiline, kuna viimased pole võimelised dAdost tekkivaid dATP-molekule lagundama. dATP peatab rakujagunemise, inhibeerides ribonukleotiidi reduktaasi ja teisi olulisi valke (ka nikotiinamiidadeniindinukleotiid, NAD). Enamikul ADA puudulikkuse juhtudest on SCID fenotüübiks väike T- ja B-rakkude hulk. On kirjeldatud ka teisi sümptomeid (luustiku ebanormaalne anatoomia, neuroloogilised häired), mille põhjuseks võivad olla ka nakkushaigused.

Ravi
----

Rasket kombineeritud immuunpuudulikkust on võimalik ravida HLA-identse luuüdi transplantatsiooniga. Viimastel kümnenditel on arendatud meetodeid, mis võimaldavad üle kanda ka allogeenset luuüdi või põrnarakke, kust on eemaldatud T-rakud.

Kuna SCID on monogeenne haigus, siis on võimalik kasutada raviks geeniteraapiat. Kasutades replikatsioonivõimetuid γ-retroviirusi (γc- või ADA-transgeenseid), on võimalik mutantse genotüübiga haigeid ravida. γ-retroviiruste sisenemisel rakku toimub pöördtranskriptsioon, mille tulemusena moodustunud DNA transporditakse tuuma. γ-retroviiruse genoomi järgi transkribeeritud DNA koos terve geeniga (ADA või γc) võib homoloogse rekombinatsiooni tulemusena vigase geeni asendada.

Vaata ka
--------

* Immuunsüsteem
* Immuunsus
* Tsütotoksilised T-rakud

Viited
------

1. 1 2 3  Cavazzana-Calvo, Marina; Fischer, Alain 2007: "Gene therapy for severe combined immunodeficiency: are we there yet?". The Journal of Clinical Investigation, 1456–1465
2. 1 2 3  Robert A Schwartz, Harumi Jyonouchi,Pediatric Severe Combined Immunodeficiency. Vaadatud 24.03.2014
3. ↑  Sirje Velbri, "Immuunpuudulikkus diagnostika ja ravi, AS Medicina. 2002. Lk 50. ISBN 9985-829-41-7
4. 1 2  Myers A. Laurie; Patel D. Dhavalkumar; Puck, Jennifer M.; Buckley, Rebecca H. 2002: "Hematopoietic stem cell transplantation for severe combined immunodeficiency in the neonatal period leads to superior thymic output and improved survival". Blood, Washington DC, 872–878
5. 1 2 3 4 5  Fischer, A 2000: "Severe combined immunodeficiencies (SCID)". Clinical and Experimental Immunology, Pariis, Prantsusmaa, 143–149
6. 1 2 3 4  Buckley, Rebecca H. 2004: "Molecular Defects in Human Severe Combined Immunodeficiency and Approaches to Immune Reconstitution". Annual Review of Immunology, 625–655
7. 1 2  Matthews, D. J.; Clark, P. A.; Herbert, J.; Morgan, G.; Armitage, R. J.; Kinnon, C.; Minty, A. Grabstein, K. H.; Caput, D.; Ferrara, P.; Callard, R. 1995: "Function of the Interleukin-2 (IL-2) Receptor y-Chain in Biologic Responses of X-Linked Severe Combined Immunodeficient B Cells to IL-2, IL-4, IL-13, and IL-15". Blood, Vol. 85, No 1, 38–42
8. ↑  Ballard, Barb 2010:
9. 1 2 3  Puck, Jennifer M.; Deschenes, Suzanne M.; Porter, Joanne C.; Dutra, Amalla S.; Brown, Carolyn J.; Willard, Huntington F.; Henthorn, Paula S. 1993: "The interleukin-2 receptor γ chain maps to Xq13.1 and is mutated in X-linked severe combined immunodeficiency, SCIDX1". Human Molecular Genetics, Oxford University Press, 1099–1104
10. 1 2  Buckley, Rebecca H. 2004:"The multiple causes of human SCID". The Journal of Clinical Investigation, 1409–1411
11. ↑  Foxwell, B. M. J.; Beadling, C.; Guschin, D.; Kerr, I; Cantrell, D. 1995: "Interleukin-7 can induce the activation of Jak 1, Jak 3 and STAT 5 proteins in murine T cells." European Journal of Immunology, 3041–3046

Välislingid
-----------

* SCID