**Vähi biomarkerid** on biomolekulid, mida leidub veres, teistes kehavedelikes või kudedes. Biomarker võib olla kas normaalse või patoloogilise protsessi tunnuseks, samuti viidata kahjustusele või haigusele. Markerit võib kasutada kontrollimaks seda, kuidas keha reageerib kahjustuse või haiguse ravile.

Biomarkeri täpne definitsioon varieerub, kõige laiemas tähenduses võib mõista biomarkeri all igat molekulaarset, füsioloogilist või anatoomilist tunnust, mis on kvantitatiivselt mõõdetav.
Vähi biomarkerid annavad kujutlust vähitekkega seotud bioloogilistest protsessidest ja annavad kliiniliselt kasulikku informatsiooni iga vähikasvaja puhul individuaalselt.

Molekulaarsete vähi biomarkerite all mõeldakse peamiselt valke, DNAd või RNAd. Biomarkeriks võib olla kas või kasvaja poolt sekreteeritud molekul või spetsiifiline keha vastusreaktsiooni saadus kinnitamaks vähi olemasolu. Vähi biomarkerite abil kirjeldatakse patsiendi molekulaarset profiili. Biomarkerite kasutamine kliinilises praktikas aitab arstil paremini hinnata, millist ravistrateegiat konkreetse patsiendi puhul kasutada. Kui kasvaja molekulaarne kirjeldus viitab haiguse heale prognoosile, siis vajadus agressiivsele ravile puudub.

Vähi biomarkerite uurimise ajalugu
----------------------------------

Kõige varasemaks vähi biomarkeri näiteks võib tuua immunoglobuliini nn *Bence Jones*’i valgu, mis leiti uriinist 1848. aastal. Seda valku leitakse umbes 75% müeloomihaigetel. 

Vähkkasvajate molekulaarse uurimise kaasaegne ajastu algas 1960. aastatel seoses immunoloogiliste meetodite kasutuselevõtuga, kui avastati AFP (alfafetoproteiin) ja CEA (kartsinoembrüonaalne antigeen). 1980. aastal avastati PSA (prostataspetsiifiline antigeen), mis oli kõige tähtsam vähi biomarkeri leid tol ajal. 
Hilisemate uuringute valguses on jõutud seisukohale, et PSA ei ole kasvajaspetsiifiline marker, vaid pigem eesnäärme koespetsiifiline antigeen. Hoolimata mitmetest vastuolulistest seisukohtadest selle kasutamise kohta, on PSA siiski laialdaselt kasutusel olev biomarker eesnäärme funktsiooni ja kahjustuse hindamisel.

Viimasel aastakümnel oli tehtud suur samm analüütilises ja molekulaarses bioloogias. Avastati ja uuriti paljusid onkogeene, tuumor-suppressor geene. Hiljutised saavutused üle-genoomsete uuringute, proteoomika ja bioinformaatika vallas avaldavad suurt mõju uutele vähi biomarkerite avastamisele ja uurimisele.

Tänapäevased tehnoloogiad on võimelised läbi viima suuremahulisi paralleelseid analüüse. Niisugune analüüs aitab tuvastada iseloomulikke seaduspärasusi ja identifitseerida korraga mitu markerit. Selline strateegia on nüüd valitud uute vähi biomarkerite otsimiseks.

Vähi biomarkerite rakendusi
---------------------------

* Vähi geneetilise eelsoodumuse hindamine
* Vähi diagnostika
* Haiguse prognoosi hindamine
* Võimaliku ravivastuse ja ravitüsistuste prognoosimine

Biomarkerite tänapäeva rollid ja piirangud
------------------------------------------

| Roll | Kasulikkus | Märkused |
| --- | --- | --- |
| Diagnoos | Piiratud | Enamikul teadaolevatel vähi biomarkeritel on madal tundlikkus ja spetsiifilisus. |
| Prognoos | Piiratud | Paljud vähi biomarkerid annavad väärtuslikku informatsiooni prognoosimise jaoks. Aga konkreetset terapeutilist vahesegamist määrata ei saa, sest biomarkerite ennustuse täpsus on madal. |
| Teraapia ravivastuse ennustamine | Kõrge | Väga vähesed markerid (välja arvatud ER (östrogeeni retseptor) ja HER2 (inimese epidermaalse kasvufaktori retseptor) vähi biomarkerid) võivad ennustada tuumori vastust ravile. Kuid informatsioon, mida nad annavad, aitab arstidel määrata õiget ravikuuri. |
| Vähi staadiumid | Piiratud | Vähi staadiumi määramise võimalus on biomarkeritel madal (välja arvatud AFP ja HCG). |
| Vähi määramine varases staadiumis | Vastuoluline | Vähi varases arengustaadiumis võib biomarkerite tase olla madal. Vähi biomarkerite taseme tõus võib olla ka mittespetsiifiline. |
| Vähi ravi efektiivsuse jälgimine | Kõrge | Teadaolevad vähi biomarkerid annavad kasulikku informatsiooni terapeutilisest vastusest ravile (efektiivne või mitte). Selline ravi efektiivsuse seire on lihtne ja odav.  |

Vähi biomarkerite tüübid
------------------------

Vähi biomarkerite hulka kuuluvad hormoonid, paljud erineva funktsiooniga valgud: ensüümid, glükoproteiinid, onkofetaalsed antigeenid ja retseptorid. Lisaks, vähi biomarkeritena võivad olla ka sellised muutused kasvajas, nagu geneetilised mutatsioonid, amplifikatsioonid ja translokatsioonid ning geenide ekspressioonimustri muutused.

Funktsionaalselt võib vähi biomarkereid jagada mitmeks tüübiks:

* diagnostiline biomarker – marker, mis avastab ja identifitseerib konkreetset vähitüüpi. Need markerid peavad olema kõrge spetsiifilisusega ja tundlikkusega;
* prognostiline biomarker – marker võimaliku ravivastuse ja võimalike ravitüsistuste suhtes;
* stratifikatsiooniline biomarker – marker, mis ennustab vastuvõtlikkust ravile enne ravi algust. Need markerid jagavad patsiendid nendeks, kes on selle ravi suhtes resistentsed, ja nendeks, kes ei ole.

### DNA-põhised vähi biomarkerid

DNA järjestusel põhinevate biomarkerite hulka kuuluvad SNP-d, kromosoommutatsioonid, DNA koopiaarvu variatsioonid, mikrosatelliitide ebastabiilsus (MSI) ja mitmete DNA piirkondade metülatsioonimustri muutused.

Tsirkuleeriv DNA ja kasvajarakud olid esimeste biomarkerite hulgas, mida testiti vähi staadiumi määramiseks. Kõrgenenud DNA kontsentratsioon seerumis viitab vähi olemasolule (peamiselt metastaatilisele vähile) või autoimmuunsete haiguste ja sepsise esinemisele.

DNA biomarkerite allikaks võib olla seerum, kude, röga, sülg, seljaajuvedelik ja kasvajarakud, mis tsirkuleerivad veres, seljaajus või esinevad rinnapiimas.

### RNAl põhinevad vähi biomarkerid

RNA biomarkerite hulka kuuluvad mRNAd, regulatoorsed RNAd (näiteks miRNA), mille ekspressioon on vähi korral muutunud.
MiRNAd on väikesed mittekodeeritavad RNAd. Nende ekspressioonitaseme muutusi on leitud väga paljude vähitüüpide korral (näiteks leukeemia, rinnavähk, eesnäärmevähk, soolevähk, maksavähk, kopsuvähk ja kõhunäärmevähk).

RNA biomarkerite roll vähkkasvajate uurimisel laieneb kiiresti, eriti olulised on metastaaside tekkega seotud RNA biomarkerid. On juba küllalt uuritud ja tõestatud seda, et miRNAde ekspressiooniprofiilide kaudu võib edukalt vähki klassifitseerida ja ennustada vastust kliinilise ravile. 
Praegu kasutuselolevaid RNA biomarkereid kasutatakse kliinilises diagnostikas mitte ühekaupa, vaid mitmekaupa (paneelidena), näiteks Oncotype DX ja MammaPrint. Sellise meetodi kasutamine annab palju paremaid tulemusi vähi diagnoosimisel ja ravi tulemuste prognoosimisel. 

### Valgulised vähi biomarkerid

Valguliste biomarkerite hulka kuuluvad rakuretseptorid (näiteks CD20), kasvaja antigeenid (näiteks CEA), valgu fosforüülimise tase ja kasvaja poolt tekitatavad valgud, mida on võimalik tuvastada seerumist, uriinist, rögast ja teistest kehavedelikest. 
Peaaegu kõik tänapäeval meditsiinis aktiivselt kasutatavad vähi biomarkerid on valgulised. Valgud osalevad otseselt enamikus rakulistes protsessides. Seetõttu sobivad nad paremini haiguse diagnoosimiseks, võrreldes DNA või RNA biomarkeritega.

Põhilised molekulaarsed vähi biomarkerid
----------------------------------------

| Vähi tüüp | Vähi biomarker |
| --- | --- |
| Rinnavähk | ER (*estrogen receptor*), HER-2 (*human epidermal growth factor receptor-2*), CA15-3 (*cancer antigen 15-3*), BRCA-1, BRCA-2,CA 27–29, uPA (*urokinase plasminogen activator*), PAI-1 (*plasminogen activator inhibitor*) |
| Munasarjavähk | CA125 (*cancer antigen 125*),hCG (*human chorionic gonadotrophin*),HE4 (*human epididymis protein 4*), VEGF (*Vascular Endothelial Growth Factor*) |
| Soolevähk | CEA (*carcinoembryonic antigen*), CD133, CD24, CD29, CD44, CD166, EpCAM (*epithelial cell adhesion molecule*), ALDH1A1, ALDH1B1, Lgr5 (*leucine-rich-repeat-containing G-protein-coupled receptor 5*) |
| Kopsuvähk | KRAS, EGFR (*Epidermal Growth Factor Receptor*), ALK (*Anaplastic Lymphoma Kinase*), CEA (*carcino emryonic antigen*), NSE (*neuron-specific enolase*), CA-125 |
| Eesnäärmevähk | PSA (*Prostate specific antigen*), PCA 3 (*Prostate cancer antigen 3*), ERG  |
| Kõhunäärmevähk | CA 19-9 (*cancer antigen 19-9*), CD1D , PEAK1  |
| Maksavähk | AFP (*Alpha-fetoprotein*), AFLP, GPC3 (*Glypican-3*), DCP (*Des-Gamma-Carboxy Prothrombin*), GGT (*gamma-glutamyl transferase*), TGF-Beta (*Transforming Growth Factor-Beta*)  |
| Melanoom | S100B, TA90IC, YKL-40  |

Viited
------

1. ↑  NCI Dictionary of Cancer Terms.
2. 1 2 3 4  Jim Cassidy, Donald Bissett, Roj A.J. Spence OBE, Miranda Payne. *Oxford Handbook of Oncology* 3th Edition, Oxford University Press, 2010, pp.742–746.
3. 1 2 3 4  What are Cancer Biomarkers.
4. ↑  Molekulaardiagnostika onkoloogias.
5. 1 2 3 4 5 6 7  Alok Mishra, Mukesh Verma *Cancer Biomarkers: Are We Ready for the Prime Time?*, Cancers 2010, pp. 190–208.
6. 1 2 3  Cancer Biomarker Discovery.
7. ↑  Žarkovski, M. Ausmees, K *PSA – eesnäärmevähi diagnostika, skriiningu ja jälgimise marker*[*alaline kõdulink*], Eesti Arst 2009, 88(10):676–681.
8. 1 2 3  Vahur Valvere *Diagnostilised ja prognostilised biomarkerid onkoloogias*, Tallinna Tehnikaülikool, Kliinilise Meditsiini Instituut, Onkoloogia õppetool, 2009
9. 1 2 3 4 5 6  Cancer Biomarker Roles.
10. 1 2 3  Joseph A. Ludwig & John N. Weinstein *Biomarkers in Cancer Staging, Prognosis and Treatment Selection*, Nature Reviews Cancer 5, November 2005, pp.845–856.
11. 1 2 3 4  Anant Narayan Bhatt, Rohit Mathur, Abdullah Farooque, Amit Verma & B.S. Dwarakanath *Cancer biomarkers – Current perspectives*, INDIAN J MED RES, august 2010, pp 129–149.
12. ↑  Christine M. Coticchia, Jiang Yang, Marsha A. Moses *Ovarian Cancer Biomarkers: Current Options and Future Promise*, J Natl Compr Canc Netw. 2008 September, pp. 795–802.
13. ↑  Russell C. Langan, John E. Mullinax, Manish T. Raiji, Trevor Upham, Thomas Summers, Alexander Stojadinovic, Itzhak Avital*Colorectal Cancer Biomarkers and the Potential Role of Cancer Stem Cells*, J Cancer 2013, pp.241–250.
14. ↑  Lung Cancer and Biomarkers.
15. ↑  Biomarkers in Prostate Cancer.
16. ↑  Biomarker For Pancreatic Cancer Identified.
17. ↑  Early Biomarker for Pancreatic Cancer Identified.
18. ↑  Tara Behne, M. Sitki Copur *Biomarkers for Hepatocellular Carcinoma*, International Journal of Hepatology, 2012.
19. ↑  Biomarkers in melanoma.