*See artikkel räägib paju kasutamisest ravimtaimena.*

Ajalugu
-------

### Rahvameditsiinis

Paju valu vaigistav toime on olnud teada paljude maade rahvameditsiinis.

Hiinas kasutati babüloni paju noorte võrsete keedist reumaatilise palaviku, külmetuste, verevalumit ja struuma raviks ja üldise antiseptikumina haavade ja mädanike korral.

Birmas kasutati punapaju koort reuma raviks.

Tšerokiid kasutasid pajukooreleotist palaviku vastu.[*viide?*] Ameerika põlisrahvad on kasutanud pajukoort, -lehti ja -juuri kohaliku valuvaigistina ja põletikualandajana.[*viide?*] Eriti pueblod ja Suure tasandiku põlisrahvad on teinud paju juurte ja sisekoore leotisi ja valuvaigistavaid kompresse. Šaieenid kasutavad pajukoort kas teena koos lehtedega või nad teevad koore keevas vees pehmeks ning närivad seda hambavalu korral. Coloradost leitud 7. sajandist pärit potikildudelt on avastatud salitsüülhappe jälgi.

### Vanaaeg

Sumeris kasutati pajulehtede ekstrakti reumaatiliste muskuloskeletaalsete valude korral ja palavikuvastase vahendina. Ka hiljem Babüloonias kasutati paju palaviku, valu ja põletiku korral.

Umbes 1300 eKr kasutati Vana-Egiptuses pajulehtede (või mürdilehtede) dekokti liigesepõletiku korral ning haavadega seotud põletiku ja valu leevendamiseks ja palavikuvastase vahendina. Ebersi papüüruses öeldakse: "Kui te vaatate läbi ebakorrapärase haavaga inimest (...) ja see haav on põletikus (...) soojuse koondumine; selle haava huuled punetavad ja inimene on seetõttu kuum (...) siis peate talle tegema jahutavaid aineid, et soojust välja tõmmata ... pajulehtedest."

Vana-Hiinas oli paju mitmeotstarbeline ravivahend.

Hippokrates soovitas pajulehtede leent valu vaigistava vahendina sünnitavatele naistele ja kasutas paju palaviku korral.

Dioskorides (teoses "De materia medica", 135, Περί Ίτέας) kirjutas: "Paju on tuntud puu, mille viljal, lehtedel, koorel ja mahlal on kootav toime. Peeneks hõõrutud lehed jooduna koos väikese koguse pipra ja veiniga on sobivad soolekeeru korral, omaette koos veega võetuna takistavad need eostumist. Vilja söömine aitab veriokse korral, aga ka koorel on sama toime. Põletatuna ja äädikaga segatuna kõrvaldab koor plaastrina kõvanahksused ja mõhnused. Aga lehtede ja koore mahl granaatõunapeekris ravib koos roosiõliga segades soojendatuna kõrvahaigusi. Nende keedis on parim kuum mähis podagra korral, samuti puhastab kõõmast. Pajust saadakse aga ka mahla, lõigates selle koort õitsemise ajal, sest siis on see taimes kalgendunud. Tal on võime kõrvaldada seda, mis pupille ähmastab." Berendese järgi on jutt hõberemmelgast, Guntheri järgi pajust või sõrmrohust, Salamanca väljaande järgi punapajust.

Paju kui ravimtaime on maininud ka Plinius Vanem (soovitas pajukooretuhast tehtud pastat naha mõhnade ja kõvendite raviks) ja Galenos (kasutas naha haavade, haavandite ja erüsiiplite raviks).

### Keskaeg ja varauusaeg

Šveitsi ravimtaimeraamatus "Herbarius zu Deutsch" (u 1486) viidatakse "meister Serapiole", kes soovitas äädikaga segatud põletatud pajukoort ja -lehti haavade ja haavandite raviks. Pulbristatud või peenestatud pajulehtede ning pipraterade ja "põletatud vee" (tõenäoliselt midagi viinataolist) segu soovitati kõhulahtisuse vastu. Veega segatud pajumahla soovitatakse menstruatsiooniaegse vereerituse ja düsenteeria korral. Viidatakse Galenosele, kelle järgi roosiõliga segatud pajuõite plaaster teeb kuumad ja märjad koed kuivadeks ja külmadeks. (Rainsfield 1984:2)

### Uusaeg

Inglismaal tegi Oxfordshire'i krahvkonna vaimulik Edward Stone esimese kliinilise katse pajukoorega ning kasutas pajupulbrit palaviku raviks. Kui ta kord kõndis Chipping Nortoni lähedal aasal, kannatades mitmesuguste vahelduvate palavikkude käes (need olid tollal Inglismaal levinud), rebis ta pajupuu küljest tükikese koort ning näksis seda. See osutus väga kibedaks. Teades, et ka kollakoorelise kiinapuu koor, millega ravitakse malaariapalavikku, on sarnase kibeda maitsega, oletas Stone, et ka pajul on raviomadused. Ta lähtus ka antiikaegsest signatuuride õpetusest, mille järgi haiguse põhjus annab vihje ravi kohta: paju armastab niisket või märga mulda, mis on malaariakolletele iseloomulik. Stone kogus ja kuivatas naela pajukoort ning valmistas naela pajupulbrit, mida ta andis umbes 50 inimesele. Viis aastat kestnud katse näitas, et sellel on tugev kootav toime ning see ravib väga tõhusalt mitmesuguseid palavikke. Pajukoor toimis kõigi puhul, välja arvatud mõned kõige raskemad juhtumid, mille puhul oli tõhusaks raviks tarvis lisada üks viiendik osa kiinapuukoort. Stone oletas, et teises mullas võivad kasvada tugevama ravitoimega pajud. 25. aprillil 1763 teatas ta oma avastusest Kuningliku Seltsi presidendile George Parkerile, teisele Macclesfieldi krahvile. See kiri avaldati ajakirjas Philosophical Transactions.(Rainsfield 1984:2–3)

Kiinapuukoore asendamine pajukoorega oli nii edukas, et 1798. aastal võis Bathi apteeker William White öelda, et see võimaldas tal aastas vähemalt 20 naela kokku hoida heategevuse jaoks. Pajukoore raviomadusi kinnitas ka G. Wilkinson (1803) Sunderlandist. (Rainsfield 1984:3) 19. sajandi alguseni jäi põletiku- ja palavikuvastase vahendina populaarsemaks kiinapuukoor ning valuvaigistina oopium. Kui raamatu "Confessions of an English Opium Eater" ("Inglise oopiumisööja pihtimused") ilmumine 1822 tegi ilmseks oopiumisõltuvuse ohud ning Napoleoni sõdade-aegsest kontinentaalblokaadist tingitud kiinapuukoore kallidus panid apteekrid tundma suuremat huvi paju vastu.

#### Toimeaine avastamine ja kasutuselevõtt

1826. aastal said Luigi Valentino Brugnatelli ja Francesco Fontana väga ebapuhtal kujul paju toimeainet salitsiini. 1828. aastal ekstraheeris ja eraldas pajukoorest (puhastades välja tanniinid jt lisandid) toimeaine salitsiini Müncheni ülikooli farmakoloogiaprofessor Johann Andreas Buchner. Ta sai selle vähese hulga okkakujuliste kollaste kibedamaitseliste kristallidena. Buchner pani ainele nime paju (*Salix*) järgi. Aastaks 1829 täiustas prantsuse farmatseut Henri Leroux salitsiini eraldamise protseduuri ja sai 1,5 kilogrammist pajukoorest umbes 30 g salitsiini. Aastal 1830 näitasid Joseph Louis Gay-Lussac ja François Magendie, et salitsiin ei ole lämmastikuühend.

Itaalia keemik Raffaele Piria (1838) tegi kindlaks, et salitsiin on glükosiid. Ta lahutas selle hüdrolüüsi teel D-glükoosiks ja saligeniiniks, mida oksüdeerides ta sai esimesena salitsüülhapet. (Nicolaou, Montagnon 2008:21) Ta tegi kindlaks, et salitsüülhappel on samad raviomadused mis salitsiinil, ning sünteesis 1845 salitsüülhapet. Ka H. Gerland (1852) sünteesis salitsüülhapet.

* 1876 katsetas Šoti arst Thomas MacLagan paju pulberekstrakti esmalt enda peal, enne kui manustas seda akuutse reumatsimiga patsiendile;
* 1893 sünteesis Felix Hoffman aspiriini (Sneader 2000).

### Antiikmeditsiinis

Tõenäoliselt kasutasid enne kreeklasi paju palavikku alandava ja valu vaigistava vahendina Põhja-Ameerikas mitmed indiaanihõimud.

### Varauusajal

Itaalia arst ja botaanik Pietro Andrea Mattioli (1501–1577) lisaks rasestumisvastasele toimele ka sugutungi alandava toime, pidades paju tõhusaks vahendiks soolatüügaste, konnasilmade ja kõrvavalu korral.

Saksa loodusteadlane, arst ja botaanik Adam Lonitzer (1528–1586) kirjeldas paju ravitoimet kootava ja verd mõjutavana, mis ühtlasi toimib podagra korral.[*viide?*]

Osiander (pole teada, kas Andreas, saksa reformist ja astronoom, Lucas, teoloog, või hoopis keegi muu) pidas paju rahvapäraseks vahendiks palaviku ja lamatiste vastu.

Nicholas Culpeper (1616–1654) kirjutas oma 1652. aastal ilmunud taimekäsiraamatus, et äädikaga segatud pajutuhk on hea vahend soolatüügaste, konnasilmade ja liigliha korral.[*viide?*]

Saksa arst ja makrobiootik Christoph Wilhelm Hufeland (1762–1836) kirjeldas pajukoort kui kootava toimega vahendi kasutamist kiinapuu koore asendajana.[*viide?*]

Palaviku alandamiseks hakati pajukoort tarvitama juba 19. sajandi alguses. 1838. aastal eraldas Rafael Piria sellest salitsüülhappe, mida aga tugeva kõrvaltoime tõttu palavikku alandava vahendina kasutada ei saanud.[*viide?*]

### Aasia meditsiinis

Hiina meditsiinis kasutatakse babüloni remmelgat (*Salix babylonica*), Matsuda remmelgat (*Salix matsudana* Koidz.) ja *Salix babylonica* '​t, kuid peamiselt siiski hõberemmelgat. Hiina meditsiinis ja India ajurveedas peetakse teda maitselt tugevaks ja mõruks, omadustelt jahedaks ja kuivaks.

Aasia meditsiinis on taim arvatud mõjutavat kusepõie, neerude ja südame meridiaani.

Pikki oksi on kasutatud reumatismi ja gonorröa korral.

### Rahvameditsiinis

Eri rahvaste meditsiinis teatakse paju palavikku alandava, haavu parandava ning reuma- ja podagravastase vahendina. Lisaks leevendab paju põletiku tekitatud valu ja toimib kõhulahtisuse vastu.

Eesti rahvameditsiini andmebaasis HERBA seostatakse paju ja remmelgaga märksõnu haav, haiguste profülaktika, juuste hooldamine, koeranael, kõhuhaigused, kõhulahtisus, käsn, köha, muljumine, nikastus, rinnahaigus, roos, sammaspool, seedehäired, tiisikus, tuulerõuged, ussihaigus, ussihammustus, verine kõhulahtisus.

Pajukoor olevat käiku läinud ka rästikuhammustuse korral. Ka kaasaegne teadusmeditsiin usub, et pajus leiduvad tanniinid seovad maomürgis leiduvaid polüpeptiide.[*viide?*]

### Teadusmeditsiin

#### Koor

 *Pikemalt artiklis Pajukoor*
Koort kogutakse eri liiki pajudelt (vt pajuliikide loend) sealhulgas Eestis kasvavatelt puna- ja härmapajult ning rabedalt remmelgalt.

Droogi kogutakse kevadel 2–5 aasta vanustelt okstelt puu mahlade 'tulvava' liikumise ajal, mil koor on lahti. Droog on 25–30 cm pikkused torukesed või pooltorukesed, mis võetud pajuokstelt ringlõigete ja neid ühendava pikilõigete abil.

Koor kuivatatakse hea tuuletõmbusega ruumis või temperatuuril 20 °C umbes 10 päeva.

Euroopa farmakopöa järgi koosneb droog pajukoor (*Salicis cortex*) noorte okste peenestatud või peenestamata ja kuivatatud koorest või selle aasta peenestamata ja kuivatatud võrsetükikestest, kelle salitsülaatide derivaatide sisaldus on vähemat 1,5%.

Kvaliteetne Euroopa farmakopöa droog sisaldab kuni 3% võrseid (läbimõõduga üle 10 mm), kuni 2% muid võõrlisandeid, kuni 11% niiskust ning tuhastamisel ei tohi üldtuhasisaldus ületada 10%.

Pajukoor on kantud Poola farmakopöasse kui mitmete droogide koostisosa, toidulisand ja kaalulangetusvahend. Pajukoore preparaate taluvad patsiendid paremini kui sünteetilisi derivaate ja neid võib kasutada palaviku, infektsioonide, kerge reumaatlise valu, peavalu ja kroonilise valu sündroomi korral. Pajukoore preparaatidel on antioksüdantsed omadused ja mitmed inimesed on hakanud neid aspiriini asemel tarvitama. Poolas kasutatakse taimravi eesmärgil järgmisi pajuliike punapaju, halapaju, ja hõbepaju.

##### Keemiline koostis

Pajukoore keemiline koostis varieerub, olenedes nii paju liigist, vanusest, kasvukoha mullastikust kui ka kliimast. Koor sisaldab fenoolglükosiide (alates 1,5%-st), sealhulgas salitsiin (1–12%), salikortiin (0,01–9%), 2'-atsetüülkortiin, temulatsiin (harva üle 1%), populiin, salireposiid (punapajus 0,1–1,2%), purpureiin, pitseiin, vimaliin ja triandiin, salitsiin, salikortiin, salireposiidi atsetüleeritud derivaadid, salitsüülhappe estrid ja salitsüülalkohol.

Veel on droogis flavonoide, D- ja L-naringeniin-5-glükosiidi, isosalipurposiidi (0,2–1,5%) , tanniine (8–20%, kondenseerunud tanniinid ja gallotanniinid) ja polüfenoole (5%).

Noorte võrsete koor ja puit sisaldavad samu toimeaineid mis okste koor, aga madalamas kontsentratsioonis.

###### Toime loomadele

Loomkatsete ja *in vitro* laboriuuringute tulemused näitavad pajukoore põletikuvastast toimet, mida seostatakse temas leiduvate salitsülaatidega.

Pajukoores leiduvate ainete farmakoloogiline toimemehhanism pole päris selge.

Pajukoore tugevaim põletikuvastane toimeaine on tõenäoliselt salitsiin. Saligeniin, mis on salitsiini aglükoon, muutub organismis salitsüülhappeks. Sellel baseerub pajukoore kasutamine palaviku-, reuma- ja valuvastase vahendina ja sellest tuleneb tema tugev mao limaskesta ärritav toime.

Pajukoore ekstraktide põletikuvastane ja valu vaigistav toime ei baseeru ainuüksi salitsüülhappel ja selle derivaatidel, vaid ka teistel ühenditel nagu flavonoidid, proantotsüanidiinid ja fenoolhapped, millel on antioksüdantsed omadused ja võime vabu radikaale neutraliseerida.

Saligeniini, salitsiini ja salitsüülhappe toimeid uuriti rottidel farmkokineetiliste ja farmakoloogiliste uuringute raames. Salitsüülhape imendus kiirelt pärast naatriumsalitsülaadi ja saligeniini manustamist plasmasse, kuid mitte pärast salitsiini manustamist. Salitsiin, manustatuna rottidele 5 mmol/kg kohta, ei põhjustanud maos koldeid, kuid naatrium salitsülaat ja saligeniin põhjustasid doosist sõltuvalt maos raskeid haavandeid. Uuringu põhjal arvatakse, et salitsiin on eelravim, mis soolestiku bakterite poolt muudetakse palavikku alandavaiks ühendeiks (Akao 2002).

Potentsiaalsed kasutusvaldkonnad veterinaarias: põletikuvastane, palavikku alandav, osteoartriit, anküloseeriv spondüliit, müosiit. AHPA, klass 1. ohutus on tõestatud kassidel: oletusega, et hõberemmelgas sisaldab 0,5% kuni 1% salitsiini, 1:2 ekstrakt sisaldab seega 500 mg paju 1 ml, 1% on 5000 mikrogrammi või 5 mg. 1 ml doosiga saaks kass 5 mg salitsiini, mis oleks 10% normaalsest aspiriindoosist (50 mg). Risk toksiliste koguste manustamiseni on väike (Fougere 2005), kuid ei saa mainimata jätta üksikuid isendeid, kellel võib esineda ülitundlikkus salitsülaatide suhtes.

##### Sünergia teiste ainetega

Pajukooreekstraktide bioaktiivsete komponentide ja teiste inimese poolt tarvitatud ainete sünergistiliste toimete kohta teatakse vähe. Ühes uuringus kasutati kohviekstakti ja *S. myrsinifolia* ning kohviekstrakti ja *S. purpurea* ekstrakti uurimaks nende *in vitro* sünergilisi toimeid. Selgus, et kohviekstrakti antiradikaalide vastane toime oli väikseim, suurim vabade radikaalide neutraliseerimise võime oli *S. myrsinifolia*'l (EC50 = 5.65 mg/mL), järgnes punapaju.

##### Koostoime teiste ravimitega

Pajukoore salitsülaatide sisalduse tõttu võib koostoime teiste manustatud ravimitega toimida nii inhibeerivalt kui ka tugevdavalt.

Pajukoor võib koos

* antikoagulantidega (verd vedeldavad ravimid) tugevdada nende toimet ja suurendada verejooksu riski;
* beetablokaatoritega atenolool (*Tenormin*), metoprolool (*Lopressor, Toprol-XL*), propranolool (*Inderal, Inderal LA*) inhibeerida nimetatud ravimite mõju;
* diureetikumidega vähendada nende toimet;
* mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega, sh ibuprofeen (*Advil, Motrin*) ja naprokseen (*Aleve*) võib suureneda risk maoverejooksu tekkeks.
* metotreksaadi ja epilepsiavastase ravimiga fenütoiiniga (*Dilantin*) suurendada viimaste taset toksiliste kogusteni.

### Euroopa Ravimiameti heakskiidetud näidustused

Euroopa Ravimiamet jagab pajukoore inimkasutuse näidustused kaheks: teaduslikult tõestatuteks ja traditsioonilisel kasutusel põhinevateks.

Viited
------

1. 1 2  Rainsford 1984:2
2. ↑  1,300-Year-Old Pottery Found in Colorado Contains Ancient ‘Natural Aspirin’, westerndigs.org, 12. august 2014
3. 1 2 3 4 5 6  Jassem G. Mahdi. Medicinal potential of willow: A chemical perspective of aspirin discovery. – *Journal of Saudi Chemical Society*, 2010, kd 14, nr 3, lk 317–322. Veebiversioon
4. 1 2 3  D. B. Jack. One hundred years of aspirin. – *Lancet*, 1997, 350, lk 437–439.
5. ↑  J. R. Vane, R. M. Botting. The mechanism of action of aspirin. – *Thromb. Res.*, 2003, 110, lk 255–258.
6. ↑  A. Chevallier. *The Encyclopedia of Medicinal Plants*, kd 96, Dorling Kindersley: London 1996, lk 128.
7. ↑  J. F. Nunn. *Ancient Egyptian Medicine*, British Museum Press, London 1996.
8. 1 2  J. M. Riddle. Historical data as an aid in pharmaceutical prospecting and drug safety determination. – *Journal of Alternative and Complementary Medicine*, 1999, 5 (2), lk 195–201.
9. ↑  J. C. D. Wells. Poppy Juice and Willow Bark: Advances in their Use for the 21st Century. – *The Pain Web for Health Professionals*
10. 1 2  Julius Berendes. "De materia medica" tõlge, 1902, rmt 1, ptk 135
11. ↑  Salamanca väljaanne
12. ↑  Arzneimittellehre des Dioskurides
13. ↑  Rainsford 1984:1
14. ↑  Edward Stone. An Account of the Success of the Bark of the Willow in the Cure of Agues. In a Letter to the Right Honourable George Earl of Macclesfield, President of R. S. from the Rev. Mr. Edmund Stone, of Chipping-Norton in Oxfordshire. – *Philosophical Transactions*, 1763, kd 53, lk 195–200. Veebiversioon.
15. 1 2 3 4  Sophie Jourdier. A Miracle Drug. – *Chemistry in Britain*, 1999, 53 (2), lk 33–35. Veebiversioon.
16. 1 2 3  J. R. Vane, R. M. Botting. *Aspirin and Other Salicylates*, Chapman and Hall, London 1992.
17. ↑  OH WILLOW, DON'T WEEP Willow (Salix spp.), (vaadatud 19.06.2016)
18. ↑  Ain Raal, Paju kui aspiriini vanaisa, Aasta puu EL 2006/4
19. ↑  Herb CD4: Herbal Remedies, 2001. CD-Rom. Medpharm Scientific Publishers, Stuttgart.
20. ↑  Medicinal Plants, Physician Lee Song Cheong & Bro. Ooi Chooi Seng, The Willow, (vaadatud 21.06.2016)  inglise keeles
21. 1 2 3  Agata Durak ja Urszula Gawlik-Dziki,  The Study of Interactions between Active Compounds of Coffee and Willow (Salix sp.) Bark Water Extract, Biomed Res Int. 2014; 2014: 386953. doi: 10.1155/2014/386953, PMCID: PMC4071790, (vaadatud 3. juuli 2016)
22. ↑  Susan G. Wynn, Barbara Fougère, Veterinary Herbal Medicine, lk 664–665, 2007, (vaadatud 21.06.2016)
23. ↑  University of Maryland Medical Center, Willow bark, (vaadatud 19.06.2016)
24. Chevallier, Andrew 2000. "Encyclopedia of Herbal Medicine". A Dorling Kindersley Book, London

Kirjandus
---------

* Edward Stone. An Account of the Success of the Bark of the Willow in the Cure of Agues. In a Letter to the Right Honourable George Earl of Macclesfield, President of R. S. from the Rev. Mr. Edmund Stone, of Chipping-Norton in Oxfordshire. – *Philosophical Transactions*, 1763, kd 53, lk 195–200. Veebiversioon.
* G. Wilkinson. *Experiments on the cortex salicis latifoliæ, or broad-leaved willow bark*, Newcastle-upon-Tyne 1803.
* Raffaele Piria. *Sur des nouveaux produits extraits de la salicin*. – *C. R. Acad. Sci. Paris*, 1838, 6, lk 620–624.
* H. Gerland. New formation of salicylic acid. – *J. Chem. Soc.*, 1852, 5, lk 133.
* K. D. Rainsford. *Aspirin and the Salicylates*, Butterworth: London 1984.
* J. Mann. *Murder, magic, and medicine*, Oxford: Oxford University Press 1992.
* J. F. Nunn. *Ancient Egyptian Medicine*, British Museum Press, London 1996.
* K. C. Nicolaou, Tamsyn Montagnon. *Molecules that changed the world: A Brief History of the Art and Science of Synthesis and its Impact Society*, Weinheim: Wiley VCH, lk 23. ISBN 978-3-527-30983-2.

Välislingid
-----------

* Willow Bark, University of Maryland Medical Center
* J. C. D. Wells. Poppy Juice and Willow Bark: Advances in their Use for the 21st Century. – *The Pain Web for Health Professionals*