Foolhappe struktuurivalem

**Foolhape** ehk **M-vitamiin** ehk **B9-vitamiin** ehk **B10-vitamiin** ehk **B11-vitamiin** ehk **Bc-vitamiin** ehk **antianeemiline vitamiin** on geneeriline nimetus erineva struktuuriga orgaaniliste bioaktiivsete essentsiaalsete biomolekulide ja nende sünteetiliste derivaatide ja mikrotoitainete kohta. Foolhape kuulub B-rühma vesilahustuvate vitamiinide hulka ja need on mikrokogustes vajalikud enamiku organismide peaaegu kõikide füsioloogiliste protsesside toimimiseks. Foolhappe ja selle ühendite täielik puudumine (ka bioaktiivuse minetanuna) toidus või kestev defitsiit võib olla organismile kahjulik ja koguni ohtlik, põhjustades mitmeid haiguslikke seisundeid.

Varasemad nimetused, geneerilised ja tavaterminid: B9-vitamiin, B10-vitamiin, 
B11-vitamiin, M-vitamiin, U-faktor, R-faktor, ka R-vitamiin, Bc-vitamiin.

IUPAC nimetus
-------------

Foolhappe IUPAC nimetus on **pteroüülglutamaathape**.

Keemiline struktuur ja omadused
-------------------------------

* Keemiline valem – C19H19N7O6
* Molaarmass – 441,403 g/mol
* Välimus – kollakasoranž kristalliline pulber
* Sulamistemperatuur – 250 °C
* Lahustuvus vees – 0,0016 mg/ml (25 °C)

Saamine ja omastamine
---------------------

Inimene saab foolhapet põhiliselt taimsest toidust, vähem ka loomsest, samuti produtseerib seda seedekulgla mikrofloora. Seedekulglasse sattuvalt foolhappe polüglutamaatvormilt eraldatakse glutamaadijäägid hüdrolaasiga ja tekib monoglutamaatvorm. See foolhape koos soole mikrofloora poolt toodetava foolhappega imendub peamiselt tühisoolest aktiivtranspordina (osaliselt ka difusioonina).

Imendumist pärsivad liigne alkohol, suitsetamine, antikonvulsandid, fenobarbitaal, suukaudsed rasestumisvastased preparaadid.

Foolhape redutseeritakse folaadi reduktaasi toimel limaskestarakkudes tetrahüdrofolaatseks koensüümiks (THF). Metüül-THF on põhiline veres ringlev vorm. Foolhapet talletatakse aga polüglutamaatvormis ja peamiselt maksas. Selle varu on üsna soliidne (1–3 kuud).

**Allikad**: maks, neerud, pärm, kõik rohelised taimeosad (lehtköögiviljad), oad, läätsed, must sõstar, tsitruselised.

Biofunktsioonid
---------------

Foolhappe biofunktsionaalne roll realiseerub koensüümse tetrahüdrofolaadi (THF) kaudu. THF teostab ühesüsinikuliste jääkide ülekannet puriinide, dTMP, seriini, glütsiini, koliini jt biomolekulide sünteesil. Puriinide ja dTMP süntees on peamised nukleiinhapete sünteesi protsessid, mis vajavad foolhapet. Foolhapet vajab ka histidiini katabolism, formiaadi detoksikatsioon ja homotsüsteiini remetüülimine metioniiniks. Foolhapet vajab erütrotsüütide areng ja soolhappe teke maos.

Foolhappevaegus
---------------

RHK-10 klassifitseerib foolhappevaeguse alamjaotises koodiga [E53.8]. 

Normaalse toitumise ja tervislike eluviiside puhul defitsiiti ei teki. Defitsiit tekib alkoholismi ja alatoitluse korral, aga ka fenobarbitaali, suukaudsete rasestumisvastaste preparaatide, antikonvulsantide kasutamisel, leukeemia ravimi metotreksaadi kasutamisel.

Kuna oluline hulk imenduvast foolhappest moodustatakse soole mikrofloora poolt, siis kõik mikrofloorat hävitavad faktorid häirivad foolhappega varustamist.

Foolhappe teatud defitsiit võib tekkida raseduse ja laktatsiooni korral suurenenud foolhappevajaduse tõttu. Foolhappedefitsiit raseduse esimese 12 nädala jooksul võib soodustada lootel neuraaltoru arengu häireid (*spina bifida*).

Foolhappedefitsiiti on täheldatud epilepsiaravimite pikaajalisel kasutamisel.

Defitsiidi tunnused:

* ärrituvus
* kõhulahtisus
* **mälu nõrgenemine**
* **kasvupeetus**
* **suunurkade haavandid**
* **keelepõletik**
* **suur-punalible aneemia**

Kestev foolhappedefitsiit põhjustab ka homotsüsteinuuriat.

Manustamine ja toksilisus
-------------------------

RDA (foolhappe ööpäevane soovitatav kogus):

* meestel 0,3–0,5 mg
* naistel 0,3–0,5 mg
* lastel 0,1–0,3 mg
* rasedatel ja imetavatel naistel 0,5–0,6 mg)

Foolhappe manustamine on hädavajalik defitsiidi tõttu tekkivate sümptomite korral. Selle vajadus on suurem raseduse ja laktatsiooni korral. Foolhappe oskuslik/adekvaatne manustamine võib olla ravi ühe komponendina efektiivne alkoholismi, aneemia, pellagra, skorbuudi, tonsilliidi, gastriidi, psoriaasi, ateroskleroosi, krooniliste hemolüütiliste haavandite ja muude haiguste korral.

Foolhapet ei tohi ilma B12-vitamiinita kasutada ebaselge etioloogiaga aneemiate puhul, kuna B12-vitamiini defitsiidist tingitud neuroloogiline kahjustus (subakuutne seljaaju kombineeritud degeneratsioon) võib progresseeruda, kuigi hemolüütilised näitajad paranevad.

Kuna mitmed **kasvajad** on foolhappesõltuvad, siis on foolhappe meelevaldne kasutamine vastunäidustatud pahaloomuliste kasvajate korral.

Foolhappe antagonistid on teratogeense toimega ja nende liigtarbimine võib lootel põhjustada embrüoletaalsust või kasvupeetust.

Foolhapet peaks kasutama koos C-vitamiini, pantoteenhappe, biotiini, B12-vitamiini, tiamiini, riboflaviini ja püridoksiiniga. Selline komplekt tagab vastavate metaboolsete protsesside süsteemse biokeemilise mõjutamise. B12- ja C-vitamiin on vajalikud ka foolhappe muundumisel koensüümsesse vormi.

Foolhape ja ravimid
-------------------

Foolhappe ja mõningate ravimite üheaegsel manustamisel võib esineda kõrvaltoimeid, seega tuleks kindlasti konsulteerida arstiga:

* tetratsükliin (antibiootikum) – ei soovitata üheaegselt manustada, tarvitada erinevatel kellaaegadel, kuna foolhape võib sekkuda tetratsükliini imendumisse ja vähendada seega ravimi toimet;
* fenütoiin (krampidevastane ravim) – võib alandada loodusliku folaadi taset, foolhappe manustamine võib sekkuda fenütoiini metabolismi ja suurendada krambihoogude tekkimise võimalust;
* pürimetamiin – (algloomade põhjustatud haiguslike seisundite ravim) – foolhape võib alandada malaaria- ja toksoplasmoosiravimi efektiivsust;
* onkoteraapia ravimid: kindlasti konsulteerida onkoloogiga kõigi B-rühma vitamiinide ja foolhappe manustamist, kui patsiendil on käsil keemiaravi.

Ravimid, mis alandavad foolhappe näitajaid: allnimetatud ravimid võivad sekkuda keha foolhappe omastamise protsessidesse, nii et vajalik võib olla foolhappe lisaannustamine, seda tuleks kindlasti konsulteerida arstiga:

* antatsiidid ehk maohapet neutraliseerivad preparaadid, näiteks *cimetidine*, *famotidine*, *ranitidine*;
* prootonpumba inhibiitorid, näiteks *someprazole*, *lansoprazole*, *omeprazole*, *rabeprazole*;
* kolesteroolialandajad, näiteks *colestipol*,*cholestyramine*, *colsevelam*;
* epilepsiaravimid (ehk krampidevastased ravimid), näiteks *phenobarbitalum*, *primidone*, *carbamazepine*;
* mittesteroidsed põletikuvastased preparaadid (NSAIDs), näiteks ibuprofeen, Sulfasalazine, Triamterene jpt.

**Toksilisust** normaalsel tarbimisel ei esine. Päevase ohutu koguannuse ülempiir on **korduval** manustamisel **0,8 mg**, ühekordse koguannuse ohutu ülempiiri pole veel täpselt fikseeritud. Nimetatud kogust ei tasuks ületada. Foolhappe liigse manustamise kõrvalnähtudeks on allergilised reaktsioonid.

Avastamine
----------

* 1931. aastal näitas Lucy Wills, et raseduse ajal esinevat makrotsütaarset aneemiat saab ravida (ka vältida) õllepärmist valmistatud määrdega Marmite ja toorest maksast valmistatud ekstrakti Campolon abil.
* 1930. aastate lõpus tuvastati pärmis sisalduva vastava toitainena folaat.
* Esimesena eraldas folaadi Herschel K. Mitchell ja tema juhitud töörühm 1941 spinatilehtedest. 2 tonnist spinatilehtedest eraldasid nad 10 milligrammi foolhapet.
* 1943. aastal eraldas Bob Stokstad selle puhta kristallilise vormi ja määras selle keemilise struktuuri. Sel ajal töötas ta Ameerika Tsüaanamiidi Kompanii Lederle laboratooriumis. Sellele järgnes foolhappe sünteesimine 1945 Dr Yellapragada Subbarao ja teiste poolt.

Lederle Lab, Pearl River, (New York). See uurimus, mille käigus püüti avastada foolhappe analooge, aga leiti folaadi antagonistid *aminopterin* ja *amethopterin*, rajas tee maailma esimese vähiravimi *aminopterin*'i avastamisele (tänapäeval metotreksaat).

#### Faktorite avastamise lugu

**Foolhappe faktorite avastuslugu**


| Faktor/vitamiin | Biotest | Avastus |
| --- | --- | --- |
| B10-vitamiin | kanadel | Briggs, Luckey, Elvehjem ja Hart (1943) |
| B11-vitamiin |  |  |
| Bc-vitamiin *conjugate* | Kanadel toitumuslikku aneemiat ennetavad faktorid maksas ja pärmis | Albert Hogan ja Ernest Parrott (1939), Pfiffner, Calkins, O'Dell, Bloom, Brown, Campbell ja Bird (1945) |
| M-vitamiin | Ahvidel toitumuslikku aneemiat ennetavad faktorid maksas ja pärmis | Day, Langston ja Darby (1938) |
| R-vitamiin | Antianeemiline faktor kanadel | Norris |
| R-faktor | Kanadel toitumuslikku aneemiat ennetavad faktorid | Schumacher, Heuser ja Norris (1940) |
| U-faktor | Kanadel toitumuslikku aneemiat ennetavad faktorid | E. L. Robert Stokstad, Manning (1938) |
| L.casei faktor (maksa) | *L.casei* kasvufaktor | Stokstad (1943) |
| SLR-faktor *Streptococcus lactis R factor* | *L.casei* kasvufaktor, *Streptococcus Lactis R.* (tänapäeval *S.fecalis*) kasvufaktor hilisem Rhizopterin faktor | Keresztesy, Rickes ja Stokes (1943) |
| Willsi faktor | Makrotsütaarse aneemia ravi inimestel | Lucy Wills |
| Rhizopterini faktor | *Rhizobium*'i liikide kasvufaktor |  |
| Norit faktor (Norit eluate) | *L. casei* kasvufaktor pärmis | Snell ja Peterson (1939) |

Vaata ka
--------

* Folaat

Viited
------

1. ↑  Jennifer Turley, Joan Thompson, Nutrition Your Life Science, 1st ed, lk 244, 2013, Cengage Learning, ISBN 978-0-538-49484-7  Google'i raamatu osaline veebiversioon (vaadatud 15.06.2013)
2. ↑  Inimorganismi biomolekulid ja nende meditsiiniliselt olulisemad ülesanded. Inimorganismi metabolism, selle häired ja haigused">*Inimorganismi biomolekulid ja nende meditsiiniliselt olulisemad ülesanded. Inimorganismi metabolism, selle häired ja haigused*. M. Zilmer, E. Karelson, T. Vihalemm, A. Rehema, K. Zilmer, lk 162, Biokeemia Instituut, Tartu Ülikool 2010, ISBN 978-9985-2-1540-1.
3. ↑   Veebiversioon (vaadatud 5.07.2013)
4. ↑  Arthur Kornberg, For the Love of Enzymes: The Odyssey of a Biochemist, lk 19, 1989, Harvard University, ISBN 0-674-30776-3 Google'i raamatu osaline veebiversioon (vaadatud 20.06.2013)
5. ↑  Vincent T. DeVita Jr. Edward Chu, *A History of Cancer Chemotherapy*, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-07-6611, Cancer Res November 1, 2008 68;8643,Veebiversioon (vaadatud 30.07.2013)
6. ↑  Gerald F. Combs, Jr..*The Vitamins. Fundamental aspects in Nutrition and Health.*, lk 26, 2012, Elsevier, Oxford, ISBN 978-0-12-381980-2.Google'i raamatu osaline veebiversioon (vaadatud 20.06.2013)
7. 1 2 3 4 5 6  Arthur Kemble Parpart, "The chemistry and physiology of growth", Princeton University Press, lk 71,72, 1949, Veebiversioon (vaadatud 14.08.2013)

Välislingid
-----------

* *IUPAC nomenclature of folate related compounds IUPAC nomenklatuur folaadile ja selle ühenditele (1986) veebiversioon (vaadatud 10.09.2013) (inglise keeles)*
* *Folate coenzymes Folaadi koensüümid veebiversioon (vaadatud 10.09.2013) (inglise keeles)*