***Kappa opioid* retseptorid** (KOR) on G-valguga seotud retseptorite tüüp, mida kodeerib *OPRK1* geen. Ta 

Inimese *Kappa opioid* retseptori kompleks koos JTDic-ga (4 - fenüülpiperidiin derivaadiga) 
kuulub opioid retseptorite klassi, ning teda on leitud närvisüsteemist, immuunsüsteemist ja paljudest muudest kudedest. *Kappa opioid* retseptorid asuvad peamiselt ajus ja seljaajus ning mõjutavad valu tajumist, emotsioone ja käitumist. Nende avaldumine võib kaasa aidata ka depressiooni, ärevuse ja sõltuvuse tekkele ja nende aktiveerimine võib põhjustada valuvaigistavat toimet, kuid kaasneb sageli kõrvaltoimetega nagu düsfooria, psühhoosilaadsed sümptomid ja hallutsinatsioonid.

Neid aktiveerivad endogeensed opioidpeptiidid, näiteks enkefaliinid ja eksogeensed opioid agonistid nagu näiteks morfiin. *Kappa opioid* retseptoritel on kolm alamtüüpi - *kappa1*(κ1), *kappa2*(κ2) ja *kappa3*(κ3), mis on kodeeritud erinevate geenide poolt ja neid on laialdaselt ekspresseeritud kesknärvisüsteemis ja perifeersetes kudedes, kuigi nende jaotus varieerub.

Neil alamtüüpidel on erinev ligandi selektiivsus ja signaalimise omadused. *Kappa1* on kõige rohkem ekspresseeritud alamtüüp, mis osaleb meeleolu, valu ning sõltuvuse regulatsioonis. *Kappa2* on peamiselt ekspresseeritud juttkehas ehk striatumis ja moduleerib dopaminergiliste neuronite aktiivsust.

*Kappa opioid* retseptori ekspressiooniprofiil
----------------------------------------------

*Kappa opioid* retseptorite aktiivsust reguleerib geeniekspressioon. Faktorid nagu stress, põletik, opioididega kokkupuude ja mitmed muud tegurid võivad mõjutada *OPRK1* geeniekspressiooni. Näiteks võib krooniline opioidide tarbimine põhjustada *Kappa opioid* retseptori geeniekspressiooni suurenemist, mis võib kokkuvõttes viia sõltuvushäireni.

Lisaks on *OPRK1* geeni avaldumist seostatud mitmete psühholoogiliste ja patoloogiliste protsessidega nagu meeleolu reguleerimine, valu modulatsioon ja immuunsüsteemi funktsioon.

### **Stress ja ärevus**

On näidatud, et krooniline stress ja ärevus suurendavad *Kappa opioid* retseptorite ekspressiooni ajus, eriti piirkondades, mis osalevad emotsioonide regulatsioons ja motivatsiooni süsteemides. *Kappa opioid* retseptorite üleregulatsiooni võib seostada ka negatiivsete emotsionaalsete seisunditega, mis stressi ja ärevuse puhul tekivad.

Siiski esineb ka konkreetseid stressitingimusi, mis viivad *Kappa opioid* retseptorite alaregulatsioonini. Seda alaregulatsiooni on täheldatud ekstreemselt väärkoheldud või hüljatud laste puhul ning on tugevalt seotud depressiivse käitumisega ja on suur ennustaja enesetapu tõenäosuse suurenemisest hilisemas elus. *Kappa opioid* retseptorite alaregulatsioon toimub spetsiifiliselt *anterior insulas* ja hõlmab *OPRK1* geeni teise introni DNA metüleerimise vähenemist. In vitro katsetused on näidanud, et see intron toimib genoomse enhanserina, mis reguleerib *Kappa opioid* retseptori ekspressiooni glükokortikoidi seondumise kaudu. See näitab uut mehhanismi endogeensete opioidide koostoimes stressiga ja demonstreerib, et tõsised väärkohtlemis kogemused lapsepõlves võivad viia konkreetsete ja spetsiifiliste transkriptsiooniliste ja epigeneetiliste kohandusteni, mis mõjutavad *OPRK1* geeni.

### **Põletik ja immuunsüsteemi funktsioon**

*Kappa opioid* retseptorid on samuti väljendunud immuunrakkudes ja on seotud paljude immuunsüsteemi funktsioonidega. Uuringud on näidanud, et kokkupuude kahjulike stiimulitega nagu patogeenid, toksilised ühendid või kahjustatud rakud võivad muuta *Kappa opioid* retseptorite ekspressiooni immuunrakkudes. Samuti on leitud, et *Kappa opioid* retseptorite aktivatsioon võib moduleerida immuunsüsteemi funktsioneerimist ja põhjustada põletikku.

*Kappa opioid* retseptorid lümfotsüütidel võivad olla mõjutatud nende reptseptorite liganditest, mis võivad muuta nii rakulisi kui ka humoraalseid immuunvastuseid.

Lisaks on *Kappa opioid* retseptorite mRNA ekspressioon tuvastatud ebaküpsetes tüümuse CD4-CD8-T-rakkude rühmas, viidates sellele, et *Kappa opioid* retseptorite ekspressioon võib olla märk T-rakkude küpsemisest.

*Kappa opioid* retseptorite ekspressioon on samuti olemas B-rakkudes. B-lümfotsüüdid mängivad olulist rolli humoraalse immuunsuse kujunemisel, tootes antikehi ja mälu rakke.

Makrofaagidel on samuti oluline roll immuunsuses, näiteks infektsiooni vastane toime ja surnud rakkude eemaldamine. Makrofaagid võivad kuuluda kahte alamrühma: M1, mis soodustab põletikku, ja M2, millel on põletikuvastased toimed. Dünorfiin A, endogeenne opioid, mis aktiveerib *Kappa opioid* retseptoreid, suurendab hiirtel teatud M2 makrofaagide fagotsütoosi. Lisaks vähendas U-50488 manustamine, mis on eksogeenne *Kappa opioid* retseptori agonist, põletikku tekitavate tsütokiinide tootmist esmastes makrofaagides.

*Kappa opioid* retseptorid on tõenäoliselt seotud ka soolepõletikuga. Hiirtel, kellel esines kroonilist põletikku, täheldati retseptori ekspressiooni ülereguleerimist *submucosal plexus*es.

### *Kappa opioid* retseptorid ja vähktõbi

*Kappa opioid* retseptorid on laialdaselt levinud mitmesugustes kasvajarakkudes ja selle ekspressiooni tase võib sõltuda vähkkasvaja koetüübist. Erinevad vähitüübid, kus *Kappa opioid* retseptorid on ekspresseerunud on näiteks rinnavähk, käärsoolevähk, endomeetriumivähk ja kopsuvähk.

In vitro eksperimendid on näidanud, et *Kappa opioid* retseptorite ekspressioon reguleerib erinevate vähirakkude tüüpe erinevalt. Nende ekspressioon soodustab nasofarüngeaalse kartsinoomi rakkude apoptoosi ja pärsib nende proliferatsiooni ja üleekspressioon on seotud rinnavähi rakkude aktiveerimise ja invasiooniga.

*Kappa opioid* retseptorite tähtsus
-----------------------------------

Uuringud on näidanud, et *Kappa opioid* retseptorite antagonistid võivad olla kasulikud uute ravimite väljatöötamisel, et leida uusi võimalusi valuvaigistamiseks, depressiooni ja ärevuse raviks ning sõltuvuse vähendamiseks. *Kappa opioid* retseptori blokeerimine võib potentsiaalselt vähendada opioidide kuritarvitamise riski ja suurendada opioidide valuvaigistavat toimet.

Kappa opioid retseptoritel on seos immuunsüsteemiga ja sellel on potentsiaali uute immuunmodulatoorsete ravimite arendamisel.

Kokkuvõtlikult on KOR-i uurimine ja potentsiaalsete ravimite arendamine oluline, et leida uusi võimalusi valuvaigistamiseks, depressiooni ja ärevuse raviks ning sõltuvuse vähendamiseks.

Viited
------

1. 1 2 3 4  Le Merrer, Julie; Becker, Jérôme A. J.; Befort, Katia; Kieffer, Brigitte L. (oktoober 2009). "Reward Processing by the Opioid System in the Brain". *Physiological Reviews* (inglise). **89** (4): 1379–1412. DOI:10.1152/physrev.00005.2009. ISSN 0031-9333. PMC 4482114. PMID 19789384.`{{ajakirjaviide}}`: CS1 hooldus: PMC vormistus (link)
2. 1 2  Bruchas, Michael R.; Chavkin, Charles (1. juuni 2010). "Kinase cascades and ligand-directed signaling at the kappa opioid receptor". *Psychopharmacology* (inglise). **210** (2): 137–147. DOI:10.1007/s00213-010-1806-y. ISSN 1432-2072. PMC 3671863. PMID 20401607.`{{ajakirjaviide}}`: CS1 hooldus: PMC vormistus (link)
3. ↑  Nestler, Eric J. (veebruar 2001). "Molecular basis of long-term plasticity underlying addiction". *Nature Reviews Neuroscience* (inglise). **2** (2): 119–128. DOI:10.1038/35053570. ISSN 1471-0048.
4. ↑  Knoll, Allison T.; Carlezon, William A. (16. veebruar 2010). "Dynorphin, stress, and depression". *Brain Research*. Neuropeptides in Stress and Addiction. **1314**: 56–73. DOI:10.1016/j.brainres.2009.09.074. ISSN 0006-8993.
5. ↑  Van’t Veer, Ashlee; Carlezon, William A. (1. oktoober 2013). "Role of kappa-opioid receptors in stress and anxiety-related behavior". *Psychopharmacology* (inglise). **229** (3): 435–452. DOI:10.1007/s00213-013-3195-5. ISSN 1432-2072. PMC 3770816. PMID 23836029.`{{ajakirjaviide}}`: CS1 hooldus: PMC vormistus (link)
6. ↑  Lutz, Pierre-Eric; Gross, Jeffrey A.; Dhir, Sabine K.; Maussion, Gilles; Yang, Jennie; Bramoulle, Alexandre; Meaney, Michael J.; Turecki, Gustavo (november 2018). "Epigenetic Regulation of the Kappa Opioid Receptor by Child Abuse". *Biological Psychiatry*. **84** (10): 751–761. DOI:10.1016/j.biopsych.2017.07.012. ISSN 0006-3223.
7. ↑  Shi, Yumiao; Luo, Jiamei; Tian, Jie; Zou, Qiaoqun; Wang, Xiaoqiang (1. mai 2021). "The kappa opioid receptor may be a potential tumor suppressor by regulating angiogenesis in breast cancer". *Medical Hypotheses*. **150**: 110568. DOI:10.1016/j.mehy.2021.110568. ISSN 0306-9877.
8. ↑  Chao, C C; Gekker, G; Hu, S; Sheng, W S; Shark, K B; Bu, D F; Archer, S; Bidlack, J M; Peterson, P K (23. juuli 1996). "kappa opioid receptors in human microglia downregulate human immunodeficiency virus 1 expression". *Proceedings of the National Academy of Sciences* (inglise). **93** (15): 8051–8056. DOI:10.1073/pnas.93.15.8051. ISSN 0027-8424. PMC 38873. PMID 8755601.`{{ajakirjaviide}}`: CS1 hooldus: PMC vormistus (link)
9. 1 2  Bidlack, Jean M. (september 2000). "Detection and Function of Opioid Receptors on Cells from the Immune System". *Clinical Diagnostic Laboratory Immunology* (inglise). **7** (5): 719–723. DOI:10.1128/CDLI.7.5.719-723.2000. ISSN 1071-412X. PMC 95944. PMID 10973443.`{{ajakirjaviide}}`: CS1 hooldus: PMC vormistus (link)
10. ↑  Oishi, Yumiko; Manabe, Ichiro (29. oktoober 2018). "Macrophages in inflammation, repair and regeneration". *International Immunology*. **30** (11): 511–528. DOI:10.1093/intimm/dxy054. ISSN 1460-2377. PMID 30165385.
11. 1 2  Igarashi, Tatsuhiko; Brown, Charles R.; Endo, Yasuyuki; Buckler-White, Alicia; Plishka, Ronald; Bischofberger, Norbert; Hirsch, Vanessa; Martin, Malcolm A. (16. jaanuar 2001). "Macrophage are the principal reservoir and sustain high virus loads in rhesus macaques after the depletion of CD4+ T cells by a highly pathogenic simian immunodeficiency virus/HIV type 1 chimera (SHIV): Implications for HIV-1 infections of humans". *Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America*. **98** (2): 658–663. ISSN 0027-8424. PMID 11136236.
12. ↑  Cenac, Nicolas; Coelho, Anne-Marie; Nguyen, Cathy; Compton, Steven; Andrade-Gordon, Patricia; MacNaughton, Wallace K.; Wallace, John L.; Hollenberg, Morley D.; Bunnett, Nigel W.; Garcia-Villar, Rafael; Bueno, Lionel; Vergnolle, Nathalie (november 2002). "Induction of intestinal inflammation in mouse by activation of proteinase-activated receptor-2". *The American Journal of Pathology*. **161** (5): 1903–1915. DOI:10.1016/S0002-9440(10)64466-5. ISSN 0002-9440. PMC 1850779. PMID 12414536.
13. 1 2  Diao, Catherine Tei Mei; Li, Lan; Lau, See Yan; Wong, Tak Ming; Wong, Nai Sum (11. detsember 2000). "κ-Opioid receptor potentiates apoptosis via a phospholipase C pathway in the CNE2 human epithelial tumor cell line". *Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research*. **1499** (1): 49–62. DOI:10.1016/S0167-4889(00)00107-5. ISSN 0167-4889.
14. ↑  Li, Huiqing; Ma, Zhenzhen; Lei, Yunlong (30. august 2021). "The expression of kappa-opioid receptor promotes the migration of breast cancer cells in vitro". *BMC Anesthesiology*. **21** (1): 210. DOI:10.1186/s12871-021-01429-z. ISSN 1471-2253. PMC 8404350. PMID 34461834.`{{ajakirjaviide}}`: CS1 hooldus: PMC vormistus (link)
15. ↑  Van’t Veer, Ashlee; Carlezon, William A. (1. oktoober 2013). "Role of kappa-opioid receptors in stress and anxiety-related behavior". *Psychopharmacology* (inglise). **229** (3): 435–452. DOI:10.1007/s00213-013-3195-5. ISSN 1432-2072. PMC 3770816. PMID 23836029.`{{ajakirjaviide}}`: CS1 hooldus: PMC vormistus (link)