Η **τραμαδόλη**, που πωλείται με την επωνυμία **Tramal** μεταξύ άλλων, είναι παυσίπονο φάρμακο της κατηγορίας των οπιοειδών χρησιμοποιείται για τη θεραπεία μέτριου έως μέτριου σοβαρού πόνου. Όταν λαμβάνεται από το στόμα σε σκεύασμα άμεσης απελευθέρωσης, η έναρξη της ανακούφισης του πόνου αρχίζει συνήθως μέσα σε μια ώρα. Διατίθεται επίσης σε ενέσιμη μορφή. Μπορεί να πωληθεί σε συνδυασμό με παρακεταμόλη (ακεταμινοφαίνη) ή σε σκευάσματα μεγαλύτερης διάρκειας.

Όπως είναι σύνηθες στα οπιοεδή, συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν δυσκοιλιότητα, κνησμό και ναυτία. Οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να περιλαμβάνουν επιληπτικές κρίσεις, αυξημένο κίνδυνο συνδρόμου σεροτονίνης, μειωμένη εγρήγορση και εθισμό. Μπορεί να συνιστάται αλλαγή δοσολογίας σε άτομα με νεφρικά ή ηπατικά προβλήματα. Δεν συνιστάται σε άτομα που διατρέχουν κίνδυνο αυτοκτονίας ή σε έγκυες. Αν και δεν συνιστάται σε γυναίκες που θηλάζουν, αυτές που λαμβάνουν μονή δόση δεν πρέπει γενικά να σταματήσουν το θηλασμό. Η τραμαδόλη μετατρέπεται στο ήπαρ σε *O*-δεμεθυλτραμαδόλη (δεσιμετραμόλη), ένα οπιοειδές με ισχυρότερη δέσμευση στον υποδοχέα μ-οπιοειδών. Η τραμαδόλη είναι επίσης αναστολέας επαναπρόσληψης σεροτονίνης-νορεπινεφρίνης (SNRI).

Η τραμαδόλη κατοχυρώθηκε με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας το 1963 και κυκλοφόρησε με την επωνυμία "Tramal" το 1977 από τη Δυτικογερμανική φαρμακευτική εταιρεία Grünenthal GmbH. Στα μέσα της δεκαετίας του 1990, εγκρίθηκε στο Ηνωμένο Βασίλειο και τις Ηνωμένες Πολιτείες. Διατίθεται ως γενόσημο φάρμακο και διατίθεται στο εμπόριο με πολλά εμπορικά σήματα παγκοσμίως. Στις Ηνωμένες Πολιτείες, το κόστος χονδρικής είναι μικρότερο από 0,05 $ ανά δόση από το 2018. Το 2017, ήταν το 32ο πιο συχνά συνταγογραφούμενο φάρμακο στις Ηνωμένες Πολιτείες, με περισσότερες από 21 εκατομμύρια συνταγές.

Ιατρικές χρήσεις
----------------

Τα γενικά δισκία τραμαδόλης HCl διατίθενται στο εμπόριο από την Amneal Pharmaceuticals
Τραμαδόλη για ένεση
Η τραμαδόλη χρησιμοποιείται κυρίως για τη θεραπεία του ήπιου έως σοβαρού πόνου, οξέος και χρονίου. Υπάρχουν αρκετές ενδείξεις για χρήση ως θεραπεία δεύτερης γραμμής στην ινομυαλγία, αλλά δεν έχει εγκριθεί από την FDA για αυτήν τη χρήση, ωστόσο, η χρήση της έχει εγκριθεί για τη θεραπεία της ινομυαλγίας ως δευτέρο παυσίπονο από το NHS.

Η αναλγητική της δράση χρειάζεται περίπου μία ώρα για να εκδηλωθεί και 2 έως 4 ώρες για να κορυφωθεί μετά από χορήγηση από το στόμα με ένα σκεύασμα άμεσης απελευθέρωσης. Σε βάση δόση-προς-δόση, η τραμαδόλη έχει περίπου το ένα δέκατο της ισχύος της μορφίνης και είναι σχεδόν εξίσου ισχυρή με την πεθιδίνη και την κωδεΐνη. Για μέτριο προς σοβαρό πόνο, η αποτελεσματικότητά της είναι ισοδύναμη με αυτή της μορφίνης, ενώ για σοβαρό πόνο είναι λιγότερο αποτελεσματικό από τη μορφίνη. Αυτή η παυσίπονη δράση διαρκεί περίπου 6 ώρες. Η ισχύς της αναλγησίας ποικίλλει σημαντικά καθώς εξαρτάται από τα γονίδια ενός ατόμου. Άτομα με ειδικές παραλλαγές των ενζύμων CYP2D6 μπορεί να μην παράγουν επαρκείς ποσότητες του ενεργού μεταβολίτη (δεμετραμαδόλη) για αποτελεσματικό έλεγχο του πόνου.

Αντενδείξεις
------------

Η τραμαδόλη ενδέχεται να μην παρέχει επαρκή έλεγχο πόνου σε άτομα με ορισμένες γενετικές παραλλαγές των ενζύμων CYP2D6 καθώς μεταβολίζουν την τραμαδόλη στο ενεργό μόριο. Αυτοί οι γενετικοί πολυμορφισμοί δεν δοκιμάζονται συνήθως στη κλινική πράξη.

Η χρήση τραμαδόλης στην εγκυμοσύνη αποφεύγεται γενικά, καθώς μπορεί να προκαλέσει αναστρέψιμο σύνδρομο στέρησης στο νεογέννητο. Μια μικρή προοπτική μελέτη στη Γαλλία διαπίστωσε ότι, ενώ υπήρχε αυξημένος κίνδυνος αποβολών, δεν αναφέρθηκαν σημαντικές δυσπλασίες στο νεογέννητο. Γενικά, δεν συνιστάται η χρήση του κατά τη γαλουχία, αλλά μια μικρή μελέτη διαπίστωσε ότι τα βρέφη που θηλάζουν από μητέρες που λαμβάνουν τραμαδόλη εκτέθηκαν περίπου στο 2,88% της δόσης που έπαιρναν οι μητέρες. Δεν παρατηρήθηκαν ενδείξεις ότι αυτή η δόση έχει επιβλαβείς επιπτώσεις στο νεογέννητο. Το ένθετο συσκευασίας αναφέρει τόσο την εγκυμοσύνη όσο και το θηλασμό ως αντενδείξεις χρήσης.

Η χρήση του ως αναλγητικού κατά τη διάρκεια του τοκετού δεν συνιστάται λόγω της μακράς έναρξης δράσης (1 ώρα). Η αναλογία της μέσης συγκέντρωσης του φαρμάκου στο έμβρυο σε σύγκριση με εκείνη της μητέρας όταν χορηγείται ενδομυϊκά για πόνους τοκετού εκτιμάται ότι είναι 1:94.

Συνήθως δε συνιστάται η χρήση του σε παιδιά, αν και μπορεί να γίνει υπό την επίβλεψη ειδικού. Στις 21 Σεπτεμβρίου 2015, η FDA άρχισε να ερευνά την ασφάλεια της χρήσης τραμαδόλης σε άτομα κάτω των 17 ετών. Η έρευνα ξεκίνησε επειδή ορισμένοι από αυτούς τους ανθρώπους παρουσίασαν αργή ή δύσκολη αναπνοή. Το FDA αναφέρει την ηλικία κάτω των 12 ετών ως αντένδειξη.

Ο κίνδυνος ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με οπιοειδή, όπως αναπνευστική καταστολή, πτώσεις, γνωστική εξασθένηση και καταστολή αυξάνεται στους ηλικιωμένους. Η τραμαδόλη μπορεί να αλληλεπιδράσει με άλλα φάρμακα και να αυξήσει τον κίνδυνο για ανεπιθύμητες ενέργειες.

Το φάρμακο πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε άτομα με ηπατική ή νεφρική ανεπάρκεια, λόγω του μεταβολισμού στο ήπαρ (στο ενεργό μόριο δεμετραμαδόλη) και την αποβολή από τα νεφρά.

Παρενέργειες
------------

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες της τραμαδόλης περιλαμβάνουν ναυτία, ζάλη, ξηροστομία, δυσπεψία, κοιλιακό άλγος, ίλιγγο, έμετο, δυσκοιλιότητα, υπνηλία και πονοκέφαλο. Άλλες παρενέργειες μπορεί να προκύψουν από αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα. Η τραμαδόλη έχει τις ίδιες δοσοεξαρτώμενες ανεπιθύμητες ενέργειες με τη μορφίνη συμπεριλαμβανομένης της αναπνευστικής καταστολής.

### Εξάρτηση και απόσυρση

Η μακροχρόνια χρήση υψηλών δόσεων τραμαδόλης προκαλεί σωματική εξάρτηση και σύνδρομο στέρησης. Αυτά περιλαμβάνουν τόσο τα συμπτώματα που χαρακτηρίζουν το στερητικό σύνδρομο οπιοειδών όσο και εκείνα που σχετίζονται με την απόσυρση από αναστολέα επαναπρόσληψης σεροτονίνης-νορεπινεφρίνης (SNRI). Τα συμπτώματα περιλαμβάνουν μούδιασμα, μυρμήγκιασμα, παραισθησία και εμβοές. Τα ψυχιατρικά συμπτώματα μπορεί να περιλαμβάνουν ψευδαισθήσεις, παράνοια, ακραίο άγχος, κρίσεις πανικού και σύγχυση. Στις περισσότερες περιπτώσεις, το στερητικό σύνδρομο από τραμαδόλη θα εμφανιστεί σε 12-20 ώρες μετά την τελευταία δόση, αλλά αυτό μπορεί να διαφέρει. Το στερητικό σύνδρομο της τραμαδόλης συνήθως διαρκεί περισσότερο από αυτήν των άλλων οπιοειδών, διαρκώντας τουλάχιστον 7 ημέρες στην οξεία φάση, σε αντίθεση με τις συνήθως 3 ή 4 ημέρες για άλλα ανάλογα κωδεΐνης.

Υπερβολική δόση
---------------

Αναγνωρισμένοι παράγοντες κινδύνου για υπερδοσολογία τραμαδόλης περιλαμβάνουν τους κατάθλιψη, εθισμό και επιληπτικές κρίσεις. Η ναλοξόνη αντιστρέφει εν μέρει μόνο τις τοξικές επιδράσεις της υπερδοσολογίας τραμαδόλης και μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο επιληπτικών κρίσεων.

Αλληλεπιδράσεις
---------------

Η τραμαδόλη δρα ως αναστολέας επαναπρόσληψης σεροτονίνης-νορεφινεφρίνης και έτσι μπορεί να αλληλεπιδράσει με άλλα σεροτονινεργικά φάρμακα (εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης, αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης-νορεπινεφρίνης, τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, τριπτάνες, φάρμακα για τον βήχα που περιέχουν δεξτρομεθορφάνη, φυτικά προϊόντα που περιέχουν βαλσαμόχορτο και φάρμακα που αναστέλλουν το μεταβολισμό της σεροτονίνης, όπως οι αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης) και, σε συνδυασμό, μπορεί να οδηγήσουν σε σύνδρομο σεροτονίνης. Μπορεί επίσης να κάνει ορισμένα σεροτονινεργικά αντι-εμετικά φάρμακα (ονδανσετρόνη) λιγότερο αποτελεσματικά.

Η τραμαδόλη μεταβολίζεται από τα ένζυμα CYP2D6 που συμβάλλουν στον μεταβολισμό περίπου 25% όλων των φαρμάκων. Οποιαδήποτε φάρμακα με την ικανότητα να αναστέλλουν ή να επάγουν αυτά τα ένζυμα μπορεί να αλληλεπιδράσουν με την τραμαδόλη.

Φαρμακολογία
------------

### Μηχανισμός δράσης

Η τραμαδόλη προκαλεί αναλγητικά αποτελέσματα μέσω ποικίλων διαφορετικών στόχων στο νοραδρενεργικό σύστημα, το σεροτονινεργικό σύστημα και το σύστημα υποδοχέων οπιοειδών. Η τραμαδόλη υπάρχει ως ρακεμικό μείγμα: το θετικό εναντιομερές αναστέλλει την επαναπρόσληψη σεροτονίνης ενώ το αρνητικό εναντιομερές αναστέλλει την επαναπρόσληψη νοραδρεναλίνης, δεσμεύοντας και εμποδίζοντας τους μεταφορείς. Η τραμαδόλη έχει επίσης αποδειχθεί ότι δρα ως παράγοντας απελευθέρωσης σεροτονίνης. Και τα δύο εναντιομερή της τραμαδόλης είναι αγωνιστές του υποδοχέα μ-οπιοειδών και ο Μ1 μεταβολίτης της, ο Ο-απομεθυλεστέρας, είναι επίσης αγωνιστής υποδοχέα μ-οπιοειδών αλλά είναι 6 φορές πιο ισχυρός από την ίδια την τραμαδόλη. Όλα αυτά τα αποτελέσματα λειτουργούν συνεργικά για να προκαλέσουν αναλγησία.

Η τραμαδόλη βρέθηκε να διαθέτει αυτές τις ενέργειες:

* Αγωνιστής του μ-οπιοειδούς υποδοχέα (MOR) και σε πολύ μικρότερο βαθμό του δ-οπιοειδούς υποδοχέα (DOR) και του κ-οπιοειδούς υποδοχέα (KOR)
* Αναστολέας επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SRI) και αναστολέας επαναπρόσληψης νορεπινεφρίνης. Ως εκ τούτου είναι ένα SNRI
* Ανταγωνιστής υποδοχέα σεροτονίνης 5-ΗΤ2C
* Ανταγωνιστών των μουσκαρινικών υποδοχέων Μ1 και Μ3
* Ανταγωνιστής του υποδοχέα α7 νικοτινικής ακετυλοχολίνης
* Ανταγωνιστής υποδοχέα NMDA (πολύ αδύναμος)
* TRPA1 αναστολέας

Η τραμαδόλη δρα στους υποδοχείς οπιοειδών μέσω του κύριου δραστικού μεταβολίτη της, τη δεσμετραμαδόλη, η οποία έχει 700 φορές υψηλότερη συγγένεια για τον MOR σε σχέση με την τραμαδόλη. Επιπλέον, η ίδια η τραμαδόλη βρέθηκε να μην έχει αποτελεσματικότητα στην ενεργοποίηση του MOR σε δοκιμασίες λειτουργικής δραστικότητας, ενώ η δεμεμετραμόλη ενεργοποιεί τον υποδοχέα με υψηλή εγγενή δραστικότητα (Emax ίση με εκείνη της μορφίνης). Ως εκ τούτου, η δεσμετραμαδόλη είναι αποκλειστικά υπεύθυνη για την οπιοειδή δράση της τραμαδόλης. Τόσο η τραμαδόλη όσο και η δεσμετραμαδόλη έχουν έντονη εκλεκτικότητα για το MOR έναντι του DOR και του KOR όσον αφορά τη συγγένεια δέσμευσης.

Η τραμαδόλη είναι καθιερωμένη ως αναστολέας επαναπρόσληψης σεροτονίνης. Επιπλέον, μερικές μελέτες έχουν διαπιστώσει ότι δρα ως παράγοντας απελευθέρωσης σεροτονίνης (1-10 μM), με παρόμοια σε ισχύ με τη φαινφλουραμίνη. Τα αποτελέσματα απελευθέρωσης της σεροτονίνης της τραμαδόλης θα μπορούσαν να αποκλειστούν από επαρκώς υψηλές συγκεντρώσεις του αναστολέα επαναπρόσληψης σεροτονίνης 6-νιτροκιπιπαζίνης, όπως συμβαίνει και με άλλους παράγοντες απελευθέρωσης σεροτονίνης όπως η φαινφλουραμίνη και το MDMA. Ωστόσο, δύο πιο πρόσφατες μελέτες απέτυχαν να βρουν δράση απελευθέρωσης της τραμαδόλης σε αντίστοιχες συγκεντρώσεις έως 10 και 30 μΜ. Εκτός από την σεροτονινεργική δράση, η τραμαδόλη είναι επίσης αναστολέας της επαναπρόσληψης νορεπινεφρίνης. Δεν είναι παράγοντας απελευθέρωσης νορεπινεφρίνης. Η τραμαδόλη δεν αναστέλλει την επαναπρόσληψη ούτε προκαλεί την απελευθέρωση της ντοπαμίνης. 

### Φαρμακοκινητική

Δεσμετραμαδόλη.
Η τραμαδόλη υφίσταται ηπατικό μεταβολισμό μέσω των ισοενζύμων CYP2B6, CYP2D6 και CYP3A4 του κυτοχρώματος P450, που *Ο* - και *Ν* -απομεθυλιώνεται σε πέντε διαφορετικούς μεταβολίτες. Από αυτούς, η δεσμετραμαδόλη (*Ο* - δεμεθυλτραμαδόλη) είναι η πιο σημαντική, αφού έχει 200 φορές τη συγγένεια της μ(+)-τραμαδόλης και επιπλέον έχει χρόνο ημιζωής 9 ώρες, σε σύγκριση με 6 ώρες για την ίδια την τραμαδόλη. Όπως και με την κωδεΐνη, στο 6% του πληθυσμού που έχουν μειωμένη δραστικότητα CYP2D6 (εξ ου και μείωση του μεταβολισμού), παρατηρείται μειωμένη αναλγητική δράση. Όσοι έχουν μειωμένη δραστικότητα CYP2D6 απαιτούν αύξηση της δόσης κατά 30% για να επιτύχουν τον ίδιο βαθμό ανακούφισης του πόνου με εκείνους με φυσιολογικό επίπεδο δραστηριότητας CYP2D6.

Ο ηπατικός μεταβολισμός της φάσης II καθιστά τους μεταβολίτες υδατοδιαλυτούς, οι οποίοι εκκρίνονται από τα νεφρά. Έτσι, μειωμένες δόσεις μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε νεφρική και ηπατική δυσλειτουργία.

Παραπομπές
----------

1. 1 2 3  «Tramadol». *Drugs.com* (στα Αγγλικά). Ανακτήθηκε στις 22 Δεκεμβρίου 2018.
2. 1 2  «Tramadol Use During Pregnancy». *Drugs.com*. 14 Οκτωβρίου 2019. Ανακτήθηκε στις 7 Φεβρουαρίου 2020.
3. 1 2 3 4 5 6 7  «Tramadol Hydrochloride». The American Society of Health-System Pharmacists. Ανακτήθηκε στις 1 Δεκεμβρίου 2014.
4. 1 2  Brayfield, A, επιμ. (13 Δεκεμβρίου 2013). «Tramadol Hydrochloride». *Martindale: The Complete Drug Reference*. Pharmaceutical Press. Ανακτήθηκε στις 5 Απριλίου 2014.
5. 1 2  «Ultram, Ultram ER (tramadol) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more». *Medscape Reference*. WebMD. Ανακτήθηκε στις 28 Νοεμβρίου 2013.
6. ↑  Dayer, P; Desmeules, J; Collart, L (1997). «[Pharmacology of tramadol].». *Drugs* **53 Suppl 2**: 18–24. doi:10.2165/00003495-199700532-00006. PMID 9190321.
7. 1 2  «Australian Label: Tramadol Sandoz 50 mg capsules» (PDF). TGA eBusiness Services. 4 Νοεμβρίου 2011. Ανακτήθηκε στις 6 Απριλίου 2014.
8. 1 2  *British national formulary : BNF 74* (74 έκδοση). British Medical Association. 2017. σελίδες 447–448. ISBN 978-0857112989.
9. ↑  «Tramadol Pregnancy and Breastfeeding Warnings». *Drugs.com*. Ανακτήθηκε στις 5 Σεπτεμβρίου 2016.
10. 1 2  «Mechanistic and functional differentiation of tapentadol and tramadol». *Expert Opin Pharmacother* **13** (10): 1437–49. 2012. doi:10.1517/14656566.2012.696097. PMID 22698264.
11. 1 2  «Tramadol as an analgesic for mild to moderate cancer pain.». *Pharmacological Reports* **61** (6): 978–92. November–December 2009. doi:10.1016/s1734-1140(09)70159-8. PMID 20081232. .
12. ↑  Fischer, Jnos· Ganellin, C. Robin (2006). *Analogue-based Drug Discovery* (στα Αγγλικά). John Wiley & Sons. σελ. 528. ISBN 9783527607495.
13. ↑  «NADAC as of 2018-12-19». *Centers for Medicare and Medicaid Services*. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 19 Δεκεμβρίου 2018. Ανακτήθηκε στις 22 Δεκεμβρίου 2018.
14. ↑  «The Top 300 of 2020». *ClinCalc*. Ανακτήθηκε στις 11 Απριλίου 2020.
15. ↑  «Tramadol Hydrochloride - Drug Usage Statistics». *ClinCalc*. 23 Δεκεμβρίου 2019. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 11 Απριλίου 2020. Ανακτήθηκε στις 11 Απριλίου 2020.
16. 1 2 3 4 5 6 7 8 9  Rossi, S, επιμ. (2013). *Australian Medicines Handbook* (2013 έκδοση). Adelaide: The Australian Medicines Handbook Unit Trust. ISBN 978-0-9805790-9-3.
17. 1 2 3 4  «Clinical pharmacology of tramadol». *Clinical Pharmacokinetics* **43** (13): 879–923. 2004. doi:10.2165/00003088-200443130-00004. PMID 15509185.
18. ↑  «Tramadol for the treatment of fibromyalgia». *Expert Rev Neurother* **15** (5): 469–75. May 2015. doi:10.1586/14737175.2015.1034693. PMID 25896486.
19. ↑  «Treatment - Fibromyalgia (NHS)». *NHS*. 20 Φεβρουαρίου 2019. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 4 Σεπτεμβρίου 2020. Ανακτήθηκε στις 4 Σεπτεμβρίου 2020.
20. ↑  «Tramadol. A preliminary review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential in acute and chronic pain states». *Drugs* **46** (2): 313–40. 1993. doi:10.2165/00003495-199346020-00008. PMID 7691519.
21. 1 2  Miotto, Karen; Cho, Arthur K.; Khalil, Mohamed A.; Blanco, Kirsten; Sasaki, Jun D.; Rawson, Richard (January 2017). «Trends in Tramadol». *Anesthesia & Analgesia* **124** (1): 44–51. doi:10.1213/ANE.0000000000001683. PMID 27861439.
22. 1 2 3 4  «Tramadol in pregnancy and lactation». *International Journal of Obstetric Anesthesia* **21** (2): 163–67. 2012. doi:10.1016/j.ijoa.2011.10.008. PMID 22317891.
23. ↑  Φύλλο οδηγιών χρήσης για το Tramal 100 mg
24. ↑  «FDA Drug Safety Communication: FDA evaluating the risks of using the pain medicine tramadol in children aged 17 and younger». *FDA*. FDA Drug Safety and Availability. Ανακτήθηκε στις 21 Σεπτεμβρίου 2015.
25. ↑  Commissioner, Office of the. «Press Announcements - FDA statement from Douglas Throckmorton, M.D. deputy center director for regulatory programs, Center for Drug Evaluation and Research, on new warnings about the use of codeine and tramadol in children & nursing mothers». *www.fda.gov* (στα Αγγλικά). Ανακτήθηκε στις 21 Απριλίου 2017.
26. ↑  «FDA Drug Safety Communication: FDA restricts use of prescription codeine pain and cough medicines and tramadol pain medicines in children; recommends against use in breastfeeding women». Food and Drug Administration. 9 Φεβρουαρίου 2019.
27. ↑  «Adverse event profile of tramadol in recent clinical studies of chronic osteoarthritis pain». *Current Medical Research and Opinion* **26** (1): 239–51. 2010. doi:10.1185/03007990903426787. PMID 19929615.
28. ↑  Keating GM (2006). «Tramadol sustained-release capsules». *Drugs* **66** (2): 223–30. doi:10.2165/00003495-200666020-00006. PMID 16451094.
29. ↑  «"Weak" opioid analgesics. Codeine, dihydrocodeine and tramadol: no less risky than morphine». *Prescrire International* **25** (168): 45–50. Feb 2016. ISSN 1167-7422. PMID 27042732.
30. ↑  «Withdrawal syndrome and dependence: tramadol too». *Prescrire Int* **12** (65): 99–100. 2003. PMID 12825576.
31. 1 2 3  «Abuse liability, behavioral pharmacology, and physical-dependence potential of opioids in humans and laboratory animals: lessons from tramadol». *Biological Psychology* **73** (1): 90–99. 2006. doi:10.1016/j.biopsycho.2006.01.010. PMID 16497429. PMC 2943845. .
32. ↑  «Physical dependence on Ultram (tramadol hydrochloride): both opioid-like and atypical withdrawal symptoms occur». *Drug Alcohol Depend* **69** (3): 233–41. April 2003. doi:10.1016/S0376-8716(02)00321-6. PMID 12633909.
33. ↑  «Tramadol deaths in Northern Ireland: a review of cases from 1996 to 2012». *Journal of Forensic and Legal Medicine* **23**: 32–36. 2014. doi:10.1016/j.jflm.2014.01.006. PMID 24661703.
34. 1 2  Miotto, Karen; Cho, Arthur K.; Khalil, Mohamed A.; Blanco, Kirsten; Sasaki, Jun D.; Rawson, Richard (2017). «Trends in Tramadol». *Anesthesia & Analgesia* **124** (1): 44–51. doi:10.1213/ANE.0000000000001683. PMID 27861439.
35. ↑  Hitchings, Andrew· Lonsdale, Dagan (2015). *Top 100 drugs : clinical pharmacology and practical prescribing*. Churchill Livingstone Elsevier. σελίδες 168–169. ISBN 978-0-7020-5516-4.
36. ↑  Vazzana, M; Andreani, T; Fangueiro, J; Faggio, C; Silva, C; Santini, A; Garcia, ML; Silva, AM *και άλλοι*. (March 2015). «Tramadol hydrochloride: pharmacokinetics, pharmacodynamics, adverse side effects, co-administration of drugs and new drug delivery systems.». *Biomedicine & Pharmacotherapy* **70**: 234–8. doi:10.1016/j.biopha.2015.01.022. PMID 25776506.
37. ↑  «Tramadol». *www.drugbank.ca*.
38. 1 2  «Pharmacological aspects of the effects of tramadol on G-protein coupled receptors». *J. Pharmacol. Sci.* **103** (3): 253–60. 2007. doi:10.1254/jphs.cr0060032. PMID 17380034.
39. 1 2  «What is the main mechanism of tramadol?». *Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol.* **388** (10): 999–1007. 2015. doi:10.1007/s00210-015-1167-5. PMID 26292636.
40. ↑  «Tramadol hydrochloride: pharmacokinetics, pharmacodynamics, adverse side effects, co-administration of drugs and new drug delivery systems». *Biomed. Pharmacother.* **70**: 234–8. 2015. doi:10.1016/j.biopha.2015.01.022. PMID 25776506.
41. ↑  «Affinity, potency and efficacy of tramadol and its metabolites at the cloned human mu-opioid receptor». *Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol.* **362** (2): 116–21. 2000. doi:10.1007/s002100000266. PMID 10961373.
42. ↑  «µ-Opioid receptor activation by tramadol and O-desmethyltramadol (M1)». *J Anesth* **29** (3): 475–479. 2015. doi:10.1007/s00540-014-1946-z. PMID 25394761.
43. ↑  «Role of active metabolites in the use of opioids». *Eur. J. Clin. Pharmacol.* **65** (2): 121–39. 2009. doi:10.1007/s00228-008-0570-y. PMID 18958460.
44. ↑  «Influence of tramadol on neurotransmitter systems of the rat brain». *Arzneimittelforschung* **46** (11): 1029–36. 1996. PMID 8955860.
45. ↑  «Discovery of Potent and Selective Agonists of δ Opioid Receptor by Revisiting the "Message-Address" Concept». *ACS Med Chem Lett* **7** (4): 391–6. 2016. doi:10.1021/acsmedchemlett.5b00423. PMID 27096047.
46. ↑  «Anticonvulsant and proconvulsant effects of tramadol, its enantiomers and its M1 metabolite in the rat kindling model of epilepsy». *Br. J. Pharmacol.* **131** (2): 203–12. September 2000. doi:10.1038/sj.bjp.0703562. PMID 10991912. PMC 1572317. .
47. ↑  «Interaction of the central analgesic, tramadol, with the uptake and release of 5-hydroxytryptamine in the rat brain in vitro». *British Journal of Pharmacology* **105** (1): 147–51. January 1992. doi:10.1111/j.1476-5381.1992.tb14226.x. PMID 1596676. PMC 1908625. .
48. ↑  «Actions of tramadol, its enantiomers and principal metabolite, O-desmethyltramadol, on serotonin (5-HT) efflux and uptake in the rat dorsal raphe nucleus». *British Journal of Anaesthesia* **79** (3): 352–56. September 1997. doi:10.1093/bja/79.3.352. PMID 9389855. .
49. ↑  «Induction of 5-hydroxytryptamine release by tramadol, fenfluramine and reserpine». *European Journal of Pharmacology* **349** (2–3): 199–203. May 1998. doi:10.1016/S0014-2999(98)00195-2. PMID 9671098.
50. ↑  «p-Methylthioamphetamine and 1-(m-chlorophenyl)piperazine, two non-neurotoxic 5-HT releasers in vivo, differ from neurotoxic amphetamine derivatives in their mode of action at 5-HT nerve endings in vitro». *Journal of Neurochemistry* **82** (6): 1435–43. September 2002. doi:10.1046/j.1471-4159.2002.01073.x. PMID 12354291.
51. ↑  «Release studies with rat brain cortical synaptosomes indicate that tramadol is a 5-hydroxytryptamine uptake blocker and not a 5-hydroxytryptamine releaser». *Eur. J. Pharmacol.* **370** (1): 23–6. 1999. doi:10.1016/s0014-2999(99)00123-5. PMID 10323276.
52. ↑  «Therapeutic potential of monoamine transporter substrates». *Curr Top Med Chem* **6** (17): 1845–59. 2006. doi:10.2174/156802606778249766. PMID 17017961. .
53. ↑  «Effects of the central analgesic tramadol on the uptake and release of noradrenaline and dopamine in vitro». *Br. J. Pharmacol.* **108** (3): 806–11. 1993. doi:10.1111/j.1476-5381.1993.tb12882.x. PMID 8467366. PMC 1908052. .
54. ↑  «Inhibition of spinal noradrenaline uptake in rats by the centrally acting analgesic tramadol». *Biochem. Pharmacol.* **47** (12): 2289–93. 1994. doi:10.1016/0006-2952(94)90267-4. PMID 8031323.
55. ↑  «Effects of tramadol stereoisomers on norepinephrine efflux and uptake in the rat locus coeruleus measured by real time voltammetry». *Br J Anaesth* **83** (6): 909–15. 1999. doi:10.1093/bja/83.6.909. PMID 10700792. .
56. ↑  Leppert W (2011). «CYP2D6 in the metabolism of opioids for mild to moderate pain». *Pharmacology* **87** (5–6): 274–85. doi:10.1159/000326085. PMID 21494059.
57. ↑  «Applications of CYP450 testing in the clinical setting». *Molecular Diagnosis & Therapy* **17** (3): 165–84. 2013. doi:10.1007/s40291-013-0028-5. PMID 23588782.