Το **σύνδρομο Γουίσκοτ-Άλντριτς**  (Wiskott – Aldrich syndrome, συντομογραφικά WAS) είναι σπάνια νόσος που συνδέεται με το χρωμόσωμα Χ, είναι, ως προς την κληρονομικότητα, υπολειπόμενη και χαρακτηρίζεται από έκζεμα, θρομβοπενία (χαμηλό αριθμό αιμοπεταλίων), ανοσολογική ανεπάρκεια και αιματώδη διάρροια (δευτερογενής της θρομβοπενίας).  Μερικές φορές ονομάζεται επίσης σύνδρομο έκζέματος - θρομβοπενίας - ανοσοανεπάρκειας, σύμφωνα με την αρχική περιγραφή του Aldrich το 1954. Οι σχετιζόμενες με το WAS διαταραχές της θρομβοπενίας που συνδέονται με το χρωμόσωμα Χ (XLT) και της συγγενούς ουδετεροπενίας που επίσης συνδέεται με το χρωμόσωμα Χ (XLN) παρουσιάζονται με παρόμοια αλλά λιγότερο σοβαρά συμπτώματα και προκαλούνται από μεταλλάξεις του ίδιου γονιδίου.

Συμπτωματολογία
---------------

Το WAS εμφανίζεται συχνότερα στα άρρενα άτομα λόγω του κληρονομικού σχήματος που συνδέεται με το χρωμόσωμα Χ, επηρεάζοντας μεταξύ 1 και 10 αρρένων ανά εκατομμύριο. Τα πρώτα συμπτώματα είναι συνήθως πετέχια και μώλωπες, που οφείλονται στον χαμηλό αριθμό αιμοπεταλίων (θρομβοπενία). Οι αιφνίδιες αιμορραγίες της μύτης και η αιματώδης διάρροια είναι επίσης συχνές, ενώ έκζεμα συνήθως αναπτύσσεται μέσα στον πρώτο μήνα της ζωής. Οι επαναλαμβανόμενες βακτηριακές λοιμώξεις συνήθως αναπτύσσονται σε ηλικία τριών μηνών. Η πλειονότητα των παιδιών με WAS αναπτύσσουν τουλάχιστον μία αυτοάνοση διαταραχή και καρκίνους (κυρίως λέμφωμα και λευχαιμία) αναπτύσσει έως και το ένα τρίτο των ασθενών. Τα επίπεδα ανοσοσφαιρίνης Μ (IgM) μειώνονται, τα IgA και IgE είναι αυξημένα και τα επίπεδα IgG μπορεί να είναι φυσιολογικά, μειωμένα ή αυξημένα. Εκτός από τη θρομβοκυτταροπενία, οι ασθενείς με WAS έχουν ασυνήθιστα μικρά αιμοπετάλια (δηλ. μικροθρομβοκύτταρα) και περίπου το 30% έχουν επίσης αυξημένο αριθμό ηωσινοφίλων (δηλ. ηωσινοφιλία).

Παθοφυσιολογία
--------------

Τα μικροθρομβοκύτταρα που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με WAS έχουν παρατηρηθεί μόνο σε μια άλλη κατάσταση, η οποία ονομάζεται ανεπάρκεια ARPC1B.  Και στις δύο περιπτώσεις τα ελαττωματικά αιμοπετάλια πιστεύεται ότι απομακρύνονται από την κυκλοφορία από τον σπλήνα και / ή το ήπαρ, οδηγώντας σε χαμηλούς αριθμούς αιμοπεταλίων. Οι ασθενείς είχαν αυξημένη ευαισθησία σε λοιμώξεις, ιδιαίτερα στα αυτιά και στε κοιλότητες ([.χ. ρινική κοιλότητα), και αυτή η ανοσολογική ανεπάρκεια έχει συνδεθεί με μειωμένη παραγωγή αντισωμάτων και την αδυναμία των λευκοκυττάρων Τ να καταπολεμήσουν αποτελεσματικά τη μόλυνση.

Γενετική
--------

Το WAS σχετίζεται με μεταλλάξεις σε ένα γονίδιο στον βραχίονα του Χ χρωμοσώματος (Xp11.23) που αρχικά καθόριζε το γονίδιο του συνδρόμου Γουίσκοτ-Άλντριτς και είναι επίσημα γνωστό ως WAS (Gene ID: 7454). Η θρομβοκυτταροπενία που συνδέεται με το χρωμόσωμα Χ (XLT) συνδέεται επίσης με παθογόνες μεταβολές στο γονίδιο WAS, αν και ορισμένες από αυτές τείνουν να σχετίζονται εντονότερα με το XLT έναντι άλλων που σχετίζονται περισσότερο με το WAS. Η σπάνια διαταραχή που συνδέεται με την ουδετεροπενία Χ έχει επίσης συνδεθεί με ένα συγκεκριμένο υποσύνολο μεταλλάξεων WAS.

Το πρωτεϊνικό προϊόν του WAS είναι γνωστό ως WASp. Περιλαμβάνει 502 αμινοξέα και εκφράζεται κυρίως σε αιμοποιητικά κύτταρα (στα κύτταρα του μυελού των οστών που εξελίσ=σσονται σε κύτταρα αίματος). Η κύρια λειτουργία του WASp είναι να ενεργοποιήσει τον πολυμερισμό της ακτίνης, χρησιμεύοντας ως παράγοντας δημιουργίας "πυρήνων" (NPF) για το σύμπλοκο Arp2 / 3 , το οποίο δημιουργεί νήματα διακλαδισμένης ακτίνης. Αρκετές πρωτεΐνες μπορούν να χρησιμεύσουν ως NPF, και έχει παρατηρηθεί ότι στα αιμοπετάλια WAS το σύμπλοκο Arp2 / 3 λειτουργεί κανονικά, υποδεικνύοντας ότι δεν απαιτείται WASp για την ενεργοποίησή του σε αιμοπετάλια. Στα λευκοκύτταρα Τ, το WASp είναι σημαντικό επειδή είναι γνωστό ότι ενεργοποιείται μέσω οδών σηματοδότησης υποδοχέα λευκοττάρων Τ για να προκαλέσει τη φλοιώδη αναδιάταξη του κυτταροσκελετού που είναι υπεύθυνη για τον σχηματισμό των ανοσολογικών συνάψεων.

Η σοβαρότητα των συμπτωμάτων που προκαλούνται από παθογόνες παραλλαγές στο γονίδιο WAS σχετίζεται γενικά με τις επιδράσεις τους στο WASp. Οι μεταλλάξεις έλλειψης γενικά σχετίζονται με λιγότερο σοβαρές ασθένειες από τις παραλλαγές περικοπής, που δεν παράγουν πρωτεΐνη λόγω αποσύνθεσης που προκαλείται από την περικοπή. Ωστόσο, αυτός ο συσχετισμός δεν είναι τέλειος, και μερικές φορές η ίδια παραλλαγή μπορεί να εμφανιστεί τόσο στο XLT όσο και στο WAS (μερικές φορές μέσα σε δύο διαφορετικά μέλη της ίδιας οικογένειας), μια έννοια στη γενετική που αναφέρεται ως μεταβλητή εκφραστικότητα. Αν και μπορεί να εμφανιστούν αυτοάνοσες ασθένειες και κακοήθεια και στις δύο καταστάσεις, οι ασθενείς με απώλεια WASp διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο. Ένα ελάττωμα στο μόριο CD43Το έχει βρεθεί επίσης σε ασθενείς με WAS.

Διάγνωση
--------

Η διάγνωση μπορεί να επιτευχθεί επί τη βάσει κλινικών ευρημάτων, το επίχρισμα (σε αντικειμενοφόρο πλάκα) αίματος και τα χαμηλά επίπεδα ανοσοσφαιρίνης. Συνήθως, τα επίπεδα IgM είναι χαμηλά, τα επίπεδα IgA είναι αυξημένα και τα επίπεδα IgE μπορεί να είναι αυξημένα, ενώ περιστασιακά παρατηρούνται παραπρωτεΐνες. Ο ανοσολογικός έλεγχος του δέρματος (αλλεργικός έλεγχος) μπορεί να αποκαλύψει υπερευαισθησία. Τα άτομα με σύνδρομο Γουίσκοτ-Άλντριτς, ωστόσο, διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο για σοβαρές τροφικές αλλεργίες. Δεν έχουν όλοι οι ασθενείς θετικό οικογενειακό ιστορικό της διαταραχής, καθώς εμφανίζονται νέες μεταλλάξεις. Συχνά, μπορεί να υπάρχει υποψία λευχαιμίας βάσει χαμηλών αιμοπεταλίων και λοιμώξεων και μπορεί να πραγματοποιηθεί βιοψία μυελού των οστών. Παρατηρούνται συνήθως μειωμένα επίπεδα WASp. Το βέλτιστο ισχύον πρότυπο για τη διάγνωση είναι η ανάλυση αλληλουχίας DNA, η οποία μπορεί να ανιχνεύσει το WAS και τις σχετικές διαταραχές XLT και XLN στο 95% των ασθενών και φορέων.


Διαγνωστικά κριτήρια για το σύνδρομο Γουίσκοτ-Άλντριτς| **Υποχρεωτικά κριτήρια** | * Χαμηλά αιμοπετάλια, γνωστά ως θρομβοκυτταροπενία (<70.000 αιμοπετάλια / mm3) σε δύο ξεχωριστές δοκιμές, **ΚΑΙ**
* Μικρά αιμοπετάλια (όγκος αιμοπεταλίων <7,5 fL)
 |
| **Βέβαια** | * Παθογόνο παραλλαγή WAS (ή διαγραφή) που εντοπίστηκε σε γενετικούς ελέγχους, **Ή**
* Απουσία ή μειωμένη έκφραση WAS μέσω ανάλυσης (της αποκαλούμενης Northern blot)των λεμφοκυττάρων από δείγμα αίματος, **Ή'**
* Απουσία ή μειωμένη πρωτεΐνη WAS σε λεμφοκύτταρα, **Ή**
* Μητρικό οικογενειακό ιστορικό συνδρόμου Γουίσκοτ-Άλντριτς ή διαταραχής που σχετίζεται με το WAS (θρομβοπενία που συνδέεται με το χρωμόσωμα Χ ή συγγενής ουδετεροπενία που συνδέεται με το χρωμόσωμα Χ)
 |
| **Πιθανά** | * Έκζεμα, **Ή**
* Επαναλαμβανόμενες λοιμώξεις (είτε ιογενείς είτε βακτηριακές), **Ή**
* AΑυτοάνοσες ασθένειες (συμπεριλαμβανομένων αιμολυτικής αναιμίας, αγγειίτιδας, αρθρίτιδας, φλεγμονώδους νόσου του εντέρου και νεφροπάθειας IgA ), **Ή**
* Καρκίνος (λέμφωμα, λευχαιμία, or όγκος εγκεφάλου), **Ή**
* Μη φυσιολογική απόκριση αντισωμάτων σε αντιγόνα πολυσακχαρίτη και / ή χαμηλές ισοαιμοσυγκολλητίνες (αντισώματα κατά ξένων αιμοσφαιρίων που είναι υπεύθυνα για ασυμβατότητα ABO )
 |
| **Ενδεχόμενα** | * Όπως και παραπάνω, αλλά με πιθανή αφαίρεση σπληνός (θεραπεία για θρομβοπενία), οπότε ενδέχεται να μην πληροί πλέον υποχρεωτικά κριτήρια, **Ή**
* Μόνον υποχρεωτικά κριτήρια
 |

### Βαθμονόμηση

Οι Jin et al. (2004) χρησιμοποιούν αριθμητική βαθμονόμηση σοβαρότητας: Αυτή η βαθμονόμηση, η οποία κυμαίνεται από 0 έως 5, μπορεί να έχει κλινική χρησιμότητα για την πρόβλεψη της σοβαρότητας της νόσου. Εκείνοι με υψηλότερο βαθμό WAS (π.χ. 5) σε νεότερες ηλικίες (π.χ. ηλικία κάτω των 5 ετών), θεωρείται ότι διατρέχουν τον υψηλότερο κίνδυνο για αυξημένη νόσηση και θνησιμότητα που σχετίζονται με την κατάστασή τους. Καθώς τα άτομα μπορούν να εμφανίσουν περισσότερα συμπτώματα που σχετίζονται με το WAS (π.χ. αυτοάνοση ασθένεια, κακοήθεια) με την ηλικία, η βαθμονόμηση WAS του ατόμου μπορεί να αυξηθεί με την πάροδο του χρόνου.Η χαμηλότερη βαθμονόμηση WAS μπορεί να είναι πιο συμβατή με τη συντηρητική διαχείριση έναντι των υψηλότερων βαθμονομήσεων WAS που πιθανόν να ευνοούν την παρέμβαση με θεραπείες όπως μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων.

Κλινική βαθμονόμηση WAS| Βαθμός | Ορισμός | Κλινικό σύνδρομο |
| --- | --- | --- |
| 0 | Ουδετεροπενία (χαμηλός αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων) ή μόνο μυελοδυσπλασία | Ουδετεροπενία συνδεδεμένη με χρωμόσωμα Χ (XLN) |
| 0.5 | Διαλείπουσα θρομβοκυτταροπενία (χαμηλός αριθμός αιμοπεταλίων μερικές φορές αλλά όχι πάντα) | Θρομβοκυτταροπενία συνδεδεμένη με το χρωμόσωμα Χ (XLT) |
| 1 | Θρομβοπενία και μικρά αιμοπετάλια (μικροθρομβοπενία) | XLT |
| 2 | Μικροθρομβοπενία συν κανονικά ευαίσθητο έκζεμα ή περιστασιακές λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος | XLT |
| 2.5 | Μικροθρομβοπενία συν ανταποκρινόμενη στη θεραπεία, αλλά σοβαρά εκζέματα ή λοιμώξεις των αεραγωγών που απαιτούν αντιβιοτικά | XLT/(WAS) |
| 3 | Μικροθρομβοπενία συν εκζεματικές λοιμώξεις και αεραγωγών που απαιτούν αντιβιοτικά |
| 4 | Μικροθρομβοπενία συν έκζεμα που απαιτεί συνεχή θεραπεία και / ή σοβαρές ή απειλητικές για τη ζωή λοιμώξεις | WAS |
| 5 | Μικροθρομβοπενία συν αυτοάνοση ασθένεια ή κακοήθεια | XLT / WAS + αυτοάνοση ασθένεια ή καρκίνος |

Θεραπεία και διαχείριση
-----------------------

### Μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων

Η θεραπεία του συνδρόμου Γουίσκοτ-Άλντριτς εξαρτάται από τη σοβαρότητα της νόσου. Το WAS είναι κυρίως μια διαταραχή των ιστών που σχηματίζουν αίμα, οπότε σε περιπτώσεις σοβαρής νόσου (βαθμονόμηση WAS 3-5) η μόνη ευρέως διαθέσιμη θεραπευτική αγωγή που διατίθεται σήμερα είναι η μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων (HCT). Σε αυτή τη διαδικασία τα βλαστικά κύτταρα συλλέγονται από αίμα ομφάλιου λώρου, μυελό των οστών ή περιφερικό αίμα μετά από θεραπεία με φάρμακα που προκαλούν τα βλαστοκύτταρα να εγκαταλείψουν τον μυελό των οστών και να κυκλοφορήσουν συστηματικά. Τα καλύτερα αποτελέσματα είναι με το HLA- ταυτόσημοι ή γενετικά παρόμοιοι δωρητές (συχνά αδέλφια). Σε περιπτώσεις ηπιότερης νόσου, τα πιθανά οφέλη της HCT (> 90% πιθανότητα θεραπείας σε περίπτωση μεταμόσχευσης πριν από την ηλικία των δύο ετών) πρέπει να ληφθούν υπόψη στο πλαίσιο των μη ασήμαντων κινδύνων που παρουσιάζονται από την ίδια τη διαδικασία και την πιθανή ανάγκη για δια βίου ανοσοκαταστολή για την πρόληψη μοσχεύματος - νόσος του ξενιστή.  Εν γένει, τα αποτελέσματα είναι καλύτερα εάν εμφανιστεί HCT πριν από την ανάπτυξη αυτοάνοσης νόσου ή κακοήθειας, ωστόσο υπάρχουν κίνδυνοι που σχετίζονται με τη χημειοθεραπεία (απαιτείται για να δημιουργηθεί χώρος για τα νέα βλαστικά κύτταρα) ειδικά σε νεαρά βρέφη (κίνδυνος δευτερογενούς καρκίνου ή στειρότητας).

### αιμορραγικές επιπλοκές

Διαφορετικά η θεραπεία WAS εστιάζεται στη διαχείριση των συμπτωμάτων και στην πρόληψη επιπλοκών. Ο μεγαλύτερος κίνδυνος θνησιμότητας στο WAS πριν από την ηλικία των 30 ετών είναι από αιμορραγία, οπότε η ασπιρίνη και άλλα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα που μπορεί να επηρεάσουν την ήδη διαταραγμένη λειτουργία των αιμοπεταλίων θα πρέπει γενικά να αποφεύγονται. Η περιτομή, καθώς και οι εκλεκτικές χειρουργικές επεμβάσεις, θα πρέπει γενικά να αναβάλλονται σε άνδρες με θρομβοπενία μέχρι το HCT, εάν είναι δυνατόν. Τα προστατευτικά κράνη μπορούν να βοηθήσουν στην προστασία των παιδιών από απειλητική για τη ζωή ενδοκρανιακή αιμορραγία (εγκεφαλική αιμορραγία), που θα ήταν δυνατόν να προκύψει από τραυματισμούς στο κεφάλι. Οι ασθενείς μπορεί να απαιτούν μεταγγίσεις αιμοπεταλίων όταν υπάρχει ακραία απώλεια αίματος (όπως κατά τη διάρκεια της χειρουργικής επέμβασης) ή για πολύ χαμηλή σπληνεκτομή αιμοπεταλίων (αφαίρεση του σπλήνα) μπορεί επίσης να σώσει τη ζωή. Εν τούτοις, η σπληνεκτομή θεωρείται γενικά ως απλά ανακουφιστική και δεν συνιστάται καθολικά στο WAS, επειδή μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο απειλητικών για τη ζωή λοιμώξεων. Οι ασθενείς μετά τη σπληνεκτομή θα χρειαστούν διά βίου αντιβιοτική προφύλαξη για την πρόληψη λοιμώξεων. Μελέτη του τρόπου θεραπείας με την ουσία "eltrombopag", ενός θρομβοποιητικού παράγοντα που χρησιμοποιείται για την αύξηση των αιμοπεταλίων στην ιδιοπαθή θρομνοκυτοπενική πορφύρα (ITP), στο WAS κατέληξε στο συμπέρασμα ότι αν και αύξησε τον αριθμό των αιμοπεταλίων, απέτυχε να αυξήσει την ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων στους περισσότερους ασθενείς. Από τότε έχει προταθεί ότι η eltrombopag μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να συνδέσει το HCT σε ασθενείς με σοβαρή θρομβοπενία για να ομαλοποιήσει τον αριθμό των αιμοπεταλίων χωρίς μεταγγίσεις και να μειώσει τα αιμορραγικά συμβάντα. Η αναιμία από αιμορραγία μπορεί να απαιτεί συμπλήρωση σιδήρου ή μετάγγιση αίματος. Συνιστάται τακτική παρακολούθηση εξετάσεων αίματος.

### Λοιμώξεις και αυτοάνοσες ασθένειες

Για τους ασθενείς με συχνές λοιμώξεις, οι ενδοφλέβιες ανοσοσφαιρίνες (IVIG) ή οι υποδόριες ανοσοσφαιρίνες μπορούν να προγραμματίζονται τακτικά για την ενίσχυση του ανοσοποιητικού συστήματος. Η επάρκεια της αντικατάστασης IVIG μπορεί να εκτιμηθεί μέσω περιοδικών εργαστηριακών εξετάσεων. Οι ασθενείς με WAS με ανεπαρκές ανοσοποιητικό σύστημα είναι πιθανόν να ωφεληθούν με αντιβιοτική προφύλαξη, για παράδειγμα με τη λήψη τριμεθοπρίμης-σουλφαμεθοξαζόλης ώστε βα αποτραπούν πνευμονίες, όπως η Pneumocystis jiroveci 'η ανάλογες. Ομοίως, η προληπτική χρήση αντιβιοτικών μπορεί επίσης να εξεταστεί σε ασθενείς με υποτροπιάζουσες βακτηριακής φύσεως φλεβοκομβικές ή πνευμονικές λοιμώξεις. Όταν υπάρχουν ενδείξει ή συμπτώματα λοίμωξης, η έγκαιρη και ενδελεχής αξιολόγηση είναι σημαντική: καλλιέργειες αίματος για καθοδήγηση της θεραπείας (συχνά IV αντιβιοτικά). Τα "ζωντανά" εμβόλια (όπως MMR ή ροταϊών) πρέπει να αποφεύγονται κατά τη διενέργεια των συνήθων παιδικών εμβολιασμών. Τα αδρανοποιημένα εμβόλια μπορούν να χορηγούνται με ασφάλεια αλλά ενδέχεται να μην παρέχουν προστατευτικά επίπεδα ανοσίας. Το έκζεμα αντιμετωπίζεται γενικά με τοπικά στεροειδή και εάν υφίστανται χρόνιες δερματικές λοιμώξεις, οι οποίες επιδεινώνουν το έκζεμα, μπορεί επίσης να χορηγηθεί αντιβιοτικό. Η αυτοάνοση ασθένεια αντιμετωπίζεται με συνετή χρήση κατάλληλων ανοσοκατασταλτικών.

### Γονιδιακή θεραπεία

Για σοβαρά προσβεβλημένα άρρενα άτομα χωρίς δότες συμβατούς με HLA, βρίσκονται σε εξέλιξη μελέτες για τη διόρθωση του συνδρόμου Wiskott-Aldrich με γονιδιακή θεραπεία με φακοϊό. Η απόδειξη της αρχής για επιτυχημένη θεραπεία γονιδίων αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων έχει παρασχεθεί σε ασθενείς με σύνδρομο Wiskott-Aldrich. Τον Ιούλιο του 2013 το ιταλικό Ινστιτούτο *San Raffaele Telethon* για γονιδιακή θεραπεία (HSR-TIGET) ανέφερε ότι τρία παιδιά με σύνδρομο Wiskott-Aldrich παρουσίασαν σημαντική βελτίωση (βελτιωμένος αριθμός αιμοπεταλίων, ανοσολογική λειτουργία και κλινικά συμπτώματα) 20-30 μήνες μετά αντιμετωπίζονται με γενετικά τροποποιημένο φακοϊό. Τον Απρίλιο του 2015, τα αποτελέσματα μιας βρετανικής και γαλλικής δοκιμής παρακολούθησης έξι στα επτά άτομα έδειξαν βελτίωση της ανοσολογικής λειτουργίας και των κλινικών συμπτωμάτων κατά μέσο όρο 27 μήνες μετά τη γονιδιακή θεραπεία. In April 2015 results from a follow-up British and French trial six out of seven individuals showed improvement of immune function and clinical symptoms an average of 27 months after treatment with gene therapy. Είναι σημαντικό να αναφερθεί ότι καμία μελέτη δεν έδειξε ενδείξεις λευχαιμικού πολλαπλασιασμού μετά τη θεραπεία, μια επιπλοκή των πρώιμων προσπαθειών γονιδιακής θεραπείας με τη χρήση ενός ρετροϊικού φορέα. Είναι άγνωστο γιατί αυτές οι γονιδιακές θεραπείες δεν αποκατέστησαν τους φυσιολογικούς αριθμούς αιμοπεταλίων, αλλά η θεραπεία γονιδιακής θεραπείας εξακολουθούσε να σχετίζεται με ανεξαρτησία μετάγγισης και σημαντική μείωση των αιμορραγικών συμβάντων.

Πρόγνωση
--------

Τα αποτελέσματα από το σύνδρομο Γουίσκοτ-Άλντριτς είναι μεταβλητά και εξαρτώνται από το πόσο σοβαρά επηρεάζεται ένα άτομο (η βαθμονόμηση WAS μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την εκτίμηση της σοβαρότητας της νόσου). Το ηπιότερο άκρο του φάσματος της νόσου που σχετίζεται με το γονίδιο WAS αναφέρεται ως ουδετεροπενία συνδεδεμένη με το χρωμόσωμα Χ ή θρομβοκυτταροπενία που συνδέεται με το χρωμόσωμα Χ και το τελευταίο πιστεύεται ότι έχει φυσιολογικό προσδόκιμο ζωής με αναφορές για ελάχιστα προσβεβλημένους άνδρες που επιβιώνουν στην έβδομη δεκαετία τους χωρίς θεραπεία. Παραδοσιακά, ωστόσο, το σύνδρομο Wiskott-Aldrich έχει συσχετιστεί με πρόωρο θάνατο από αιτίες όπως αιμορραγία, λοιμώξεις ή κακοήθεια. Το σύνδρομο Wiskott – Aldrich είναι κατάσταση με μεταβλητή εκφραστικότητα, που σημαίνει ότι ακόμη και στην ίδια οικογένεια ορισμένοι μπορεί να εμφανίζουν μόνο χρόνια θρομβοπενία, ενώ άλλοι παρουσιάζουν σοβαρές, απειλητικές για τη ζωή επιπλοκές του συνδρόμου Wiskott-Aldrich κατά τη βρεφική ηλικία ή την παιδική ηλικία. Δεδομένου ότι τα συμπτώματα συχνά εξελίσσονται με την ηλικία, είναι δύσκολο να προβλεφθεί πώς θα επηρεαστεί τελικά ένα νεογέννητο βρέφος. Υπάρχει κάποια συσχέτιση γονότυπου-φαινοτύπου, με τα περισσότερα άτομα με θρομβοπενία συνδεδεμένη με Χ να έχουν παραλλαγές παραλείψεων στο γονίδιο WAS έναντι 86,5% εκείνων που δεν κάνουν πρωτεΐνη WAS που έχει τον κλασικό φαινότυπο συνδρόμου Wiskott-Aldrich. Συνολικά, η πρόγνωση για άτομα με σύνδρομο Wiskott-Aldrich έχει βελτιωθεί σημαντικά τις τελευταίες δεκαετίες λόγω προηγούμενων διαγνώσεων και περισσότερης πρόσβασης σε θεραπείες.

Επιδημιολογία
-------------

Η εκτιμώμενη συχνότητα εμφάνισης του συνδρόμου Wiskott – Aldrich στις Ηνωμένες Πολιτείες είναι μία στις 250.000 γεννήσεις αρρένων.  Ενώ εξακολουθεί να είναι μια σπάνια ασθένεια, αυτό το καθιστά πιο κοινό από πολλά σύνδρομα γενετικής ανοσοανεπάρκειας, όπως το σύνδρομο υπερ-IgM ή το SCID , τα οποία έχουν εκτιμώμενη συχνότητα περίπου 1 στις 1.000.000 γεννήσεις και το σύνδρομο Wiskott-Aldrich θεωρείται ότι για το 1,2% όλων των κληρονομικών ανοσοανεπάρκειων στις Ηνωμένες Πολιτείες.Το WAS συμβαίνει σε παγκόσμια κλίμακα και δεν είναι γνωστό ότι είναι περισσότερο σύνηθες σε οποιαδήποτε συγκεκριμένη εθνοτική ομάδα.

Ιστορία
-------

Το σύνδρομο πήρε το όνομά του από τον Δόκτορα Άλφρεντ Γουίσκοτ (Alfred Wiskott, 1898-1978), Γερμανό παιδίατρο που παρατήρησε για πρώτη φορά το σύνδρομο το 1937, και τον Δόκτορα Ρόμπερτ Άλντριτς (Robert Anderson Aldrich, 1917-1998), Αμερικανό παιδίατρο που περιέγραψε την ασθένεια σε οικογένεια Ολλανδοαμερικανών το 1954.  Ο Γουίσκοτ περιέγραψε τρία αδέλφια με παρόμοια ασθένεια, των οποίων οι αδελφές δεν επηρεάστηκαν. Το 2006, μια γερμανική ερευνητική ομάδα ανέλυσε τα μέλη της οικογένειας των τριών περιπτώσεων του Γουίσκοτ και υποπτεύονται ότι πιθανώς διέθεταν μια νέα μετάλλαξη αναστροφής του πρώτου εξωνίου του γονιδίου WAS.

Παραπομπές
----------

1. 1 2  «Wiskott-Aldrich syndrome». *Genetics Home Reference*. Ανακτήθηκε στις 26 Ιουνίου 2016.
2. 1 2  «Pedigree demonstrating a sex-linked recessive condition characterized by draining ears, eczematoid dermatitis and bloody diarrhea». *Pediatrics* **13** (2): 133–9. February 1954. PMID 13133561. .
3. ↑  *Wiskott-Aldrich Syndrome* στο eMedicine
4. ↑  Sande, Merle A.· Wilson, Walter P. (2001). *Current diagnosis & treatment in infectious diseases*. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill. σελ. 361. ISBN 978-0-8385-1494-8.
5. ↑  «Primary immunodeficiencies associated with eosinophilia». *Allergy, Asthma, and Clinical Immunology* **12**: 27. 2016. doi:10.1186/s13223-016-0130-4. PMID 27222657.
6. ↑  Πρόκειται για το σύμπλεγμα της υπομονάδας 1Β της πρωτεΐνης σκτίνης, η οποία κωδικοποιείται από το γονίδιο ARPC1B
7. ↑  «Loss of the Arp2/3 complex component ARPC1B causes platelet abnormalities and predisposes to inflammatory disease» (στα αγγλικά). *Nature Communications* **8**: 14816. April 2017. doi:10.1038/ncomms14816. PMID 28368018. Bibcode: 2017NatCo...814816K.
8. ↑  «Wiskott-Aldrich Syndrome: Immunodeficiency Disorders: Merck Manual Professional». Ανακτήθηκε στις 1 Μαρτίου 2008.
9. ↑  «Isolation of a novel gene mutated in Wiskott-Aldrich syndrome». *Cell* **78** (4): 635–44. August 1994. doi:10.1016/0092-8674(94)90528-2. PMID 8069912.
10. ↑  «Activating WASP mutations associated with X-linked neutropenia result in enhanced actin polymerization, altered cytoskeletal responses, and genomic instability in lymphocytes». *The Journal of Experimental Medicine* **207** (6): 1145–52. June 2010. doi:10.1084/jem.20091245. PMID 20513746.
11. ↑  «Normal Arp2/3 complex activation in platelets lacking WASp». *Blood* **100** (6): 2113–22. September 2002. doi:10.1182/blood.V100.6.2113. PMID 12200375.
12. ↑  «WASp-dependent actin cytoskeleton stability at the dendritic cell immunological synapse is required for extensive, functional T cell contacts». *Journal of Leukocyte Biology* **99** (5): 699–710. May 2016. doi:10.1189/jlb.2a0215-050rr. PMID 26590149.
13. 1 2  «Mutations of the Wiskott-Aldrich Syndrome Protein (WASP): hotspots, effect on transcription, and translation and phenotype/genotype correlation». *Blood* **104** (13): 4010–9. December 2004. doi:10.1182/blood-2003-05-1592. PMID 15284122.
14. 1 2 3 4  «Clinical spectrum, pathophysiology and treatment of the Wiskott-Aldrich syndrome». *Current Opinion in Hematology* **18** (1): 42–8. January 2011. doi:10.1097/moh.0b013e32834114bc. PMID 21076297.
15. ↑  «CD43, a molecule defective in Wiskott-Aldrich syndrome, binds ICAM-1». *Nature* **354** (6350): 233–5. November 1991. doi:10.1038/354233a0. PMID 1683685. Bibcode: 1991Natur.354..233R.
16. ↑  «Immunoglobulins and transient paraproteins in sera of patients with the Wiskott-Aldrich syndrome: a follow-up study». *Clinical and Experimental Immunology* **25** (2): 256–63. August 1976. PMID 954233.
17. ↑  «WASP, Tregs, and food allergies - rare disease provides insight into a common problem». *The Journal of Clinical Investigation* **126** (10): 3728–3730. October 2016. doi:10.1172/JCI90198. PMID 27643436.
18. ↑  Chandra S, Bronicki L, Nagaraj CB, Zhang K (1993). «WAS-Related Disorders». Στο: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE. *GeneReviews*. University of Washington, Seattle. PMID 20301357. Ανακτήθηκε στις 10 Δεκεμβρίου 2020.
19. ↑  «ESID - European Society for Immunodeficiencies». *esid.org*. Ανακτήθηκε στις 10 Δεκεμβρίου 2020.
20. ↑  Πρόκειται για τεχνική της μοριακής βιολογίας που χρησιμοποιείται για τον έλεγχο έκφρασης γονιδίων, μέσω απομόνωσης του κατάλληλου μορίου m-RNA
21. ↑  «Autoimmunity in wiskott-Aldrich syndrome: an unsolved enigma» (στα English). *Frontiers in Immunology* **3**: 209. 2012. doi:10.3389/fimmu.2012.00209. PMID 22826711.
22. 1 2  «X-linked thrombocytopenia (XLT) due to WAS mutations: clinical characteristics, long-term outcome, and treatment options». *Blood* **115** (16): 3231–8. April 2010. doi:10.1182/blood-2009-09-239087. PMID 20173115.
23. ↑  «Characteristics and outcome of early-onset, severe forms of Wiskott-Aldrich syndrome». *Blood* **121** (9): 1510–6. February 2013. doi:10.1182/blood-2012-08-448118. PMID 23264593.
24. ↑  Moratto, Daniele; Giliani, Silvia; Bonfim, Carmem; Mazzolari, Evelina; Fischer, Alain; Ochs, Hans D.; Cant, Andrew J.; Thrasher, Adrian J. *και άλλοι*. (2011-08-11). «Long-term outcome and lineage-specific chimerism in 194 patients with Wiskott-Aldrich syndrome treated by hematopoietic cell transplantation in the period 1980-2009: an international collaborative study». *Blood* **118** (6): 1675–1684. doi:10.1182/blood-2010-11-319376. ISSN 0006-4971. PMID 21659547.
25. ↑  Shin, C R; Kim, M-O; Li, D; Bleesing, J J; Harris, R; Mehta, P; Jodele, S; Jordan, M B *και άλλοι*. (2012-03-19). «Outcomes following hematopoietic cell transplantation for Wiskott–Aldrich syndrome». *Bone Marrow Transplantation* **47** (11): 1428–1435. doi:10.1038/bmt.2012.31. ISSN 0268-3369. PMID 22426750.
26. ↑  Mullen, CA; Anderson, KD; Blaese, RM (1993-11-15). «Splenectomy and/or bone marrow transplantation in the management of the Wiskott-Aldrich syndrome: long-term follow-up of 62 cases». *Blood* **82** (10): 2961–2966. doi:10.1182/blood.v82.10.2961.bloodjournal82102961. ISSN 0006-4971. PMID 8219187.
27. ↑  Ozsahin, Hulya; Cavazzana-Calvo, Marina; Notarangelo, Luigi D.; Schulz, Ansgar; Thrasher, Adrian J.; Mazzolari, Evelina; Slatter, Mary A.; Le Deist, Francoise *και άλλοι*. (2008-01-01). «Long-term outcome following hematopoietic stem-cell transplantation in Wiskott-Aldrich syndrome: collaborative study of the European Society for Immunodeficiencies and European Group for Blood and Marrow Transplantation». *Blood* **111** (1): 439–445. doi:10.1182/blood-2007-03-076679. ISSN 0006-4971. PMID 17901250. .
28. ↑  Gerrits, Anja J.; Leven, Emily A.; Frelinger, Andrew L.; Brigstocke, Sophie L.; Berny-Lang, Michelle A.; Mitchell, W. Beau; Revel-Vilk, Shoshana; Tamary, Hannah *και άλλοι*. (2015-09-10). «Effects of eltrombopag on platelet count and platelet activation in Wiskott-Aldrich syndrome/X-linked thrombocytopenia» (στα αγγλικά). *Blood* **126** (11): 1367–1378. doi:10.1182/blood-2014-09-602573. ISSN 0006-4971. PMID 26224646. PMC 4729539. .
29. ↑  Gabelli, Maria; Marzollo, Antonio; Notarangelo, Lucia Dora; Basso, Giuseppe; Putti, Maria Caterina (December 2017). «Eltrombopag use in a patient with Wiskott-Aldrich syndrome» (στα αγγλικά). *Pediatric Blood & Cancer* **64** (12): e26692. doi:10.1002/pbc.26692. PMID 28643468. .
30. ↑  «Development of lentiviral gene therapy for Wiskott Aldrich syndrome». *Expert Opinion on Biological Therapy* **8** (2): 181–90. February 2008. doi:10.1517/14712598.8.2.181. PMID 18194074.
31. ↑  «Improved lentiviral vectors for Wiskott-Aldrich syndrome gene therapy mimic endogenous expression profiles throughout haematopoiesis». *Gene Therapy* **15** (12): 930–41. June 2008. doi:10.1038/gt.2008.20. PMID 18323794.
32. ↑  «Stem-cell gene therapy for the Wiskott-Aldrich syndrome». *The New England Journal of Medicine* **363** (20): 1918–27. November 2010. doi:10.1056/NEJMoa1003548. PMID 21067383.
33. 1 2 3  «Lentiviral hematopoietic stem cell gene therapy in patients with Wiskott-Aldrich syndrome». *Science* **341** (6148): 1233151. August 2013. doi:10.1126/science.1233151. PMID 23845947.
34. 1 2  Hacein-Bey Abina, Salima; Gaspar, H. Bobby; Blondeau, Johanna; Caccavelli, Laure; Charrier, Sabine; Buckland, Karen; Picard, Capucine; Six, Emmanuelle *και άλλοι*. (2015-04-21). «Outcomes Following Gene Therapy in Patients With Severe Wiskott-Aldrich Syndrome». *JAMA* **313** (15): 1550–63. doi:10.1001/jama.2015.3253. ISSN 0098-7484. PMID 25898053. PMC 4942841. .
35. ↑  Gallagher, James (21 April 2015) Gene therapy: 'Tame HIV' used to cure disease BBC News, Health, Retrieved 21 April 2015
36. ↑  «An emerging era of clinical benefit from gene therapy». *JAMA* **313** (15): 1522–3. April 2015. doi:10.1001/jama.2015.2055. PMID 25898049.
37. ↑  Modlich, U; Schambach, A; Brugman, M H; Wicke, D C; Knoess, S; Li, Z; Maetzig, T; Rudolph, C *και άλλοι*. (2008-05-22). «Leukemia induction after a single retroviral vector insertion in Evi1 or Prdm16». *Leukemia* **22** (8): 1519–1528. doi:10.1038/leu.2008.118. ISSN 0887-6924. PMID 18496560.
38. ↑  «A multiinstitutional survey of the Wiskott-Aldrich syndrome». *Journal of the American Academy of Dermatology* **32** (5): 780–781. May 1995. doi:10.1016/0190-9622(95)91469-2. ISSN 0190-9622.
39. ↑  «Monozygotic twin pair showing discordant phenotype for X-linked thrombocytopenia and Wiskott-Aldrich syndrome: a role for epigenetics?». *Journal of Clinical Immunology* **31** (5): 773–7. October 2011. doi:10.1007/s10875-011-9561-3. PMID 21710275.
40. ↑  «WASP (Wiskott-Aldrich syndrome protein) gene mutations and phenotype». *Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology* **3** (6): 427–36. December 2003. doi:10.1097/00130832-200312000-00003. PMID 14612666.
41. ↑  «Genotype-proteotype linkage in the Wiskott-Aldrich syndrome». *Journal of Immunology* **175** (2): 1329–36. July 2005. doi:10.4049/jimmunol.175.2.1329. PMID 16002738.
42. 1 2  Robert A Schwartz, MD, MPH; Chief Editor: Harumi Jyonouchi, MD. Pediatric Wiskott-Aldrich Syndrome
43. ↑  «*Familiärer, angeborener Morbus Werlhofii?* ("Familial congenital Werlhof's disease?")». *Montsschr Kinderheilkd* **68**: 212–16. 1937.
44. ↑  «The genotype of the original Wiskott phenotype». *The New England Journal of Medicine* **355** (17): 1790–3. October 2006. doi:10.1056/NEJMoa062520. PMID 17065640. .