Η **ντουλοξετίνη**, που πωλείται με την επωνυμία **Cymbalta,** μεταξύ άλλων, είναι φάρμακο που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία μείζονος καταθλιπτικής διαταραχής, γενικευμένης διαταραχής άγχους, ινομυαλγίας και νευροπαθητικού πόνου. Λαμβάνεται από το στόμα. 

Συχνές παρενέργειες περιλαμβάνουν ξηροστομία, ναυτία, αίσθημα κόπωσης, ζάλη, διέγερση, σεξουαλικά προβλήματα και αυξημένη εφίδρωση. Οι σοβαρές παρενέργειες περιλαμβάνουν αυξημένο κίνδυνο αυτοκτονίας, σύνδρομο σεροτονίνης, μανία και ηπατικά προβλήματα. Μπορεί να εκδηλωθεί σύνδρομο στέρησης εάν διακοπεί. Υπάρχουν ανησυχίες ότι η χρήση κατά τη διάρκεια του τελευταίου μέρους της εγκυμοσύνης μπορεί να βλάψει το μωρό. Είναι αναστολέας επαναπρόσληψης σεροτονίνης-νορεπινεφρίνης. Το πώς λειτουργεί δεν είναι απολύτως σαφές.

Η ντουλοξετίνη εγκρίθηκε για ιατρική χρήση στις Ηνωμένες Πολιτείες και στην Ευρωπαϊκή Ένωση το 2004. Διατίθεται ως γενόσημο φάρμακο. Το 2017, ήταν η 46η πιο συχνά συνταγογραφούμενη φαρμακευτική αγωγή στις Ηνωμένες Πολιτείες, με περισσότερες από δεκαέξι εκατομμύρια συνταγές.

Ιατρικές χρήσεις
----------------

Οι κύριες χρήσεις της ντουλοξετίνης είναι στις μείζονα καταθλιπτική διαταραχή, γενικευμένη διαταραχή άγχους, νευροπαθητικό πόνο, χρόνιο μυοσκελετικό πόνο και ινομυαλγία.

Η ντουλοξετίνη συνιστάται ως παράγοντας πρώτης γραμμής από την Αμερικανική Εταιρεία Κλινικής Ογκολογίας για τη θεραπεία της νευροπάθειας που προκαλείται από χημειοθεραπεία, ως θεραπεία πρώτης γραμμής για ινομυαλγία παρουσία διαταραχών της διάθεσης από τη Γερμανική Διεπιστημονική Ένωση για τη Θεραπεία Πόνου, ως σύσταση επιπέδου Β για τη θεραπεία της διαβητικής νευροπάθειας από την Αμερικανική Ένωση Νευρολογίας και ως σύσταση επιπέδου Α σε ορισμένες νευροπαθητικές καταστάσεις από την Ευρωπαϊκή Ομοσπονδία Νευρολογικών Εταιρειών.

Μια ανασκόπηση Cochrane του 2014 κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η ντουλοξετίνη είναι ευεργετική στη θεραπεία της διαβητικής νευροπάθειας και της ινομυαλγίας, αλλά ότι απαιτούνται περισσότερες συγκριτικές μελέτες με άλλα φάρμακα. Το γαλλικό ιατρικό περιοδικό *Prescrire* κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η ντουλοξετίνη δεν είναι καλύτερη από άλλες διαθέσιμες ουσίες και έχει μεγαλύτερο κίνδυνο παρενεργειών.

### Μείζονα καταθλιπτική διαταραχή

Η ντουλοξετίνη εγκρίθηκε για τη θεραπεία της μείζονος κατάθλιψης το 2004. Ενώ η ντουλοξετίνη έχει δείξει βελτίωση στα συμπτώματα που σχετίζονται με την κατάθλιψη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, οι συγκρίσεις της ντουλοξετίνης με άλλα αντικαταθλιπτικά φάρμακα ήταν λιγότερο επιτυχημένες. Μια ανασκόπηση Cochrane 2012 δεν βρήκε μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα της ντουλοξετίνης σε σύγκριση με τα SSRI και τα νεότερα αντικαταθλιπτικά. Επιπλέον, η ανασκόπηση βρήκε στοιχεία ότι η ντουλοξετίνη έχει αυξημένες παρενέργειες και μειωμένη ανεκτικότητα σε σύγκριση με άλλα αντικαταθλιπτικά. Επομένως, δεν συνέστησε τη ντουλοξετίνη ως θεραπεία πρώτης γραμμής για μείζονα καταθλιπτική διαταραχή, δεδομένου του (τότε) υψηλού κόστους της ντουλοξετίνης σε σύγκριση με τα φθηνά αντικαταθλιπτικά εκτός πατέντας και την έλλειψη αυξημένης αποτελεσματικότητας. Η ντουλοξετίνη εμφανίζεται λιγότερο ανεκτή από κάποια άλλα αντικαταθλιπτικά. Η γενόσημη ντουλοξετίνη έγινε διαθέσιμη το 2013.

### Γενικευμένη διαταραχή άγχους

Η ντουλοξετίνη είναι πιο αποτελεσματική από το εικονικό φάρμακο στη θεραπεία της γενικευμένης αγχώδους διαταραχής (GAD). Μια ανασκόπηση από το *Annals of Internal Medicine* αναφέρει τη ντουλοξετίνη ανάμεσα στις θεραπείες πρώτης γραμμής, μαζί με την σιταλοπράμη, την εσκιταλοπράμη, τη σερτραλίνη, την παροξετίνη και τη βενλαφαξίνη.

### Διαβητική νευροπάθεια

Η ντουλοξετίνη εγκρίθηκε για τον πόνο που σχετίζεται με τη διαβητική περιφερική νευροπάθεια (DPN), με βάση τα θετικά αποτελέσματα δύο κλινικών δοκιμών. Ο μέσος ημερήσιος πόνος μετρήθηκε χρησιμοποιώντας κλίμακα 11 πόντων και η θεραπεία με ντουλοξετίνη είχε ως αποτέλεσμα επιπλέον 1-1,7 μονάδες πόνου σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Τουλάχιστον 50% ανακούφιση από τον πόνο επιτεύχθηκε στο 40-45% των ασθενών με τη ντουλοξετίνη έναντι 20–22% των ασθενών με εικονικό φάρμακο. Ο πόνος μειώθηκε περισσότερο από 90%, στο 9–14% των ασθενών με ντουλοξετίνη έναντι 2–4% των ασθενών με εικονικό φάρμακο. Το μεγαλύτερο μέρος της ανταπόκρισης επιτεύχθηκε τις δύο πρώτες εβδομάδες στο φάρμακο. Η ντουλοξετίνη αύξησε ελαφρώς τη γλυκόζη ορού νηστείας. Ωστόσο, αυτό το αποτέλεσμα θεωρήθηκε «ελάχιστης κλινικής σημασίας».

Η συγκριτική αποτελεσματικότητα της ντουλοξετίνης και των καθιερωμένων φαρμάκων για την ανακούφιση του πόνου για το DPN είναι ασαφής. Μια συστηματική ανασκόπηση σημείωσε ότι τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά (ιμιπραμίνη και αμιτριπτυλίνη), τα παραδοσιακά αντιεπιληπτικά και τα οπιοειδή έχουν καλύτερη αποτελεσματικότητα από τη ντουλοξετίνη. Η ντουλοξετίνη, τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά και τα αντισπασμωδικά έχουν παρόμοια ανοχή, ενώ τα οπιοειδή προκάλεσαν περισσότερες παρενέργειες. Μια άλλη ανασκόπηση στο *Prescrire International* θεώρησε ότι η μέτρια ανακούφιση από τον πόνο που επιτεύχθηκε με τη ντουλοξετίνη ήταν κλινικά ασήμαντη και τα αποτελέσματα των κλινικών δοκιμών δεν ήταν πειστικά. Ο ερευνητής δεν έβλεπε κανένα λόγο να συνταγογραφήσει ντουλοξετίνη στην πράξη. Τα συγκριτικά δεδομένα που συλλέχθηκαν σε μελέτη που δημοσιεύθηκε στο *BMC Neurology* έδειξαν ότι η αμιτριπτυλίνη, άλλα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά και η βενλαφαξίνη μπορεί να είναι πιο αποτελεσματικά. Ωστόσο, οι συγγραφείς σημείωσαν ότι τα στοιχεία υπέρ της ντουλοξετίνης είναι πολύ πιο στέρεα. Μια ανασκόπηση του Cochrane κατέληξε στο συμπέρασμα ότι τα στοιχεία που υποστηρίζουν την αποτελεσματικότητα της ντουλοξετίνης στη θεραπεία της επώδυνης διαβητικής νευροπάθειας ήταν επαρκή και ότι περαιτέρω δοκιμές πρέπει να επικεντρώνονται σε συγκρίσεις με άλλα φάρμακα.

### Ινομυαλγία και χρόνιος πόνος

Μια ανασκόπηση της ντουλοξετίνης διαπίστωσε ότι μείωσε τον πόνο και την κόπωση και βελτίωσε τη σωματική και διανοητική απόδοση σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Μπορεί να είναι χρήσιμη στον χρόνιο πόνο από οστεοαρθρίτιδα.

Στις 4 Νοεμβρίου 2010, η Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) ενέκρινε τη ντουλοξετίνη για τη θεραπεία του χρόνιου μυοσκελετικού πόνου, συμπεριλαμβανομένης της δυσφορίας από την οστεοαρθρίτιδα και τη χρόνια οσφυαλγία.

### Ακράτεια ούρων στρες

Η ντουλοξετίνη δεν έλαβε έγκριση στις ΗΠΑ για την ακράτεια ούρων από στρες λόγω ανησυχιών για τοξικότητα στο ήπαρ και αυτοκτονικά συμβάντα. Εγκρίθηκε για αυτήν τη χρήση στο Ηνωμένο Βασίλειο, ωστόσο, όπου συνιστάται ως πρόσθετο φάρμακο στην ακράτεια ούρων αντί για χειρουργική επέμβαση.

Αντενδείξεις
------------

Οι παρακάτω αντενδείξεις παρατίθενται από τον κατασκευαστή:

* Υπερευαισθησία: η ντουλοξετίνη αντενδείκνυται σε ασθενείς με γνωστή υπερευαισθησία στη ντουλοξετίνη ή σε οποιοδήποτε από τα ανενεργά συστατικά.
* Αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης (MAOIs): η ταυτόχρονη χρήση σε ασθενείς που λαμβάνουν MAOI αντενδείκνυται.
* Μη ελεγχόμενο γλαύκωμα κλειστής γωνίας: σε κλινικές δοκιμές, η χρήση του Cymbalta συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο μυδρίασης (διαστολή της κόρης του οφθαλμού). Επομένως, η χρήση του πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς με μη ελεγχόμενο γλαύκωμα κλειστής γωνίας, στο οποίο η μυδρίαση μπορεί να προκαλέσει ξαφνική επιδείνωση.
* Φάρμακα που δρουν στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ): δεδομένων των κύριων επιδράσεων της ντουλοξετίνης στο ΚΝΣ, θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή όταν λαμβάνεται σε συνδυασμό με ή αντικαθιστά άλλα κεντρικά ενεργά φάρμακα, συμπεριλαμβανομένων αυτών με παρόμοιο μηχανισμό δράσης.
* Η ντουλοξετίνη και η θειοριδαζίνη δεν πρέπει να συγχορηγούνται.

Επιπλέον, το FDA έχει αναφερθεί για απειλητικές για τη ζωή αλληλεπιδράσεις φαρμάκων που μπορεί να είναι δυνατές όταν συγχορηγούνται με τριπτάνες και άλλα φάρμακα που δρουν στο μονοπάτι της σεροτονίνης που οδηγούν σε αυξημένο κίνδυνο για σεροτονινεργικό σύνδρομο.

Παρενέργειες
------------

Οι κύριες παρενέργειες που έχουν αναφερθεί από τη χρήση ντουλοξετίνης είναι η ναυτία, η υπνηλία, η αϋπνία και η ζάλη, παρενέργειες που αναφέρθηκαν από περίπου 10% έως 20% των ασθενών.

Σε μια δοκιμή για μείζονα καταθλιπτική διαταραχή (MDD), οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίστηκαν στη θεραπεία από τους ασθενείς που έλαβαν ντουλοξετίνη ήταν ναυτία (34,7%), ξηροστομία (22,7%), κεφαλαλγία (20,0%) και ζάλη (18,7%), και εκτός από τον πονοκέφαλο, αυτά αναφέρθηκαν σημαντικά συχνότερα από ό, τι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Σε μια μακροχρόνια μελέτη ασθενών με ινομυαλγία που λάμβαναν ντουλοξετίνη, η συχνότητα και ο τύπος των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν παρόμοια με εκείνη που αναφέρθηκε στη παραπάνω δοκιμή. Οι παρενέργειες τείνουν να είναι ήπιες έως μέτριες και τείνουν να μειώνονται στην ένταση με την πάροδο του χρόνου.

Σε τέσσερις κλινικές δοκιμές ντουλοξετίνης για τη θεραπεία της MDD, η σεξουαλική δυσλειτουργία εμφανίστηκε σημαντικά πιο συχνά σε ασθενείς που έλαβαν ντουλοξετίνη από αυτούς που έλαβαν εικονικό φάρμακο και αυτή η διαφορά εμφανίστηκε μόνο στους άνδρες. Συγκεκριμένα, οι συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν δυσκολία στην διέγερση, έλλειψη ενδιαφέροντος για σεξ και ανοργασμία (πρόβλημα επίτευξης οργασμού). Αναφέρονται επίσης απώλεια ή μειωμένη ανταπόκριση στα σεξουαλικά ερεθίσματα και στην εκσπερμάτιση αναισθησία. Η συχνότητα της σεξουαλικής δυσλειτουργίας που προέκυψε από τη θεραπεία ήταν παρόμοια για τη ντουλοξετίνη και τα SSRI σε σύγκριση με μια μελέτη παρατήρησης 6 μηνών σε καταθλιπτικούς ασθενείς. Τα ποσοστά σεξουαλικής δυσλειτουργίας σε ασθενείς με MDD που έλαβαν ντουλοξετίνη έναντι εσσιταλοπράμης δεν διέφεραν σημαντικά στις 4, 8 και 12 εβδομάδες θεραπείας, αν και η τάση ευνόησε τη ντουλοξετίνη (33,3% των ασθενών ντουλοξετίνης εμφάνισαν σεξουαλικές παρενέργειες σε σύγκριση με το 43,6% αυτών που έλαβαν εσκιταλοπράμη και το 25% αυτών που λαμβάνουν εικονικό φάρμακο). 

### Σύνδρομο διακοπής

Κατά την κυκλοφορία άλλων SSRIs και SNRIs, υπήρξαν αυθόρμητες αναφορές ανεπιθύμητων συμβάντων κατά τη διακοπή αυτών των φαρμάκων, ιδιαίτερα όταν αυτή γινόταν απότομα, συμπεριλαμβανομένων των ακόλουθων: δυσφορική διάθεση, ευερεθιστότητα, διέγερση, ζάλη, αισθητηριακές διαταραχές (π.χ. παραισθησίες όπως αίσθημα ηλεκτροπληξίας), άγχος, σύγχυση, πονοκέφαλοι, λήθαργος, συναισθηματική αστάθεια, αϋπνία, υπομανία, εμβοές και επιληπτικές κρίσεις. Το σύνδρομο απόσυρσης από τη ντουλοξετίνη μοιάζει με το σύνδρομο διακοπής SSRI.

### Αυτοκτονία

Στις Ηνωμένες Πολιτείες όλα τα αντικαταθλιπτικά, συμπεριλαμβανομένης της ντουλοξετίνης, φέρουν προειδοποίηση μαύρου κουτιού που δηλώνει ότι τα αντικαταθλιπτικά μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο αυτοκτονίας σε άτομα κάτω των 25 ετών. Αυτή η προειδοποίηση βασίζεται σε στατιστικές αναλύσεις που διεξήχθησαν από δύο ανεξάρτητες ομάδες εμπειρογνωμόνων του FDA, οι οποίες διαπίστωσαν διπλάσια αύξηση του αυτοκτονικού ιδεασμού και της συμπεριφοράς σε παιδιά και εφήβους, και 1,5 φορές αύξηση της αυτοκτονίας στην ηλικιακή ομάδα 18-24. Για να επιτευχθούν στατιστικά σημαντικά αποτελέσματα, το FDA συνδύασε τα αποτελέσματα 295 δοκιμών 11 αντικαταθλιπτικών για ψυχιατρικές ενδείξεις. Καθώς ο αυτοκτονικός ιδεασμός και η συμπεριφορά σε κλινικές δοκιμές είναι σπάνιες, τα αποτελέσματα για κάθε φάρμακο που λαμβάνεται ξεχωριστά συνήθως δεν φθάνουν σε στατιστικά σημαντικό αποτέλεσμα.

Φαρμακολογία
------------

Η ντουλοξετίνη αναστέλλει την επαναπρόσληψη σεροτονίνης και νορεπινεφρίνης (ΝΕ) στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Η ντουλοξετίνη αυξάνει τη ντοπαμίνη (DA) ειδικά στον προμετωπιαίο φλοιό, όπου υπάρχουν λίγες αντλίες επαναπρόσληψης DA, μέσω της αναστολής των αντλιών επαναπρόσληψης ΝΕ, οι οποίες πιστεύεται ότι μεσολαβούν στην επαναπρόσληψη των DA και NE. Η ντουλοξετίνη δεν έχει σημαντική συγγένεια για τους μεταφορείς επαναπρόσληψης ντοπαμίνης, χολίνης, ισταμίνης, οπιοειδών, γλουταμινικού και GABA, και επομένως μπορεί να θεωρηθεί ως εκλεκτικός αναστολέας επαναπρόσληψης στους μεταφορείς 5-ΗΤ και ΝΕ. Η ντουλοξετίνη υφίσταται εκτεταμένο μεταβολισμό, αλλά οι κύριοι μεταβολίτες που κυκλοφορούν δεν συμβάλλουν σημαντικά στη φαρμακολογική δραστηριότητα.

Μελέτες δέσμευσης in vitro χρησιμοποιώντας συναπτοσωματικά σκευάσματα που απομονώθηκαν από εγκεφαλικό φλοιό αρουραίου έδειξαν ότι η ντουλοξετίνη ήταν περίπου 3 φορές πιο ισχυρή στην αναστολή της πρόσληψης σεροτονίνης από την πρόσληψη νορεπινεφρίνης.

Οι αναλγητικές ιδιότητες της ντουλοξετίνης στη θεραπεία της διαβητικής νευροπάθειας και των συνδρόμων κεντρικού πόνου όπως η ινομυαλγία πιστεύεται ότι οφείλονται στον αποκλεισμό διαύλων ιόντων νατρίου.

### Φαρμακοκινητική

**Απορρόφηση** : Η ντουλοξετίνη είναι ασταθές οξύ και παρασκευάζεται με εντερική επικάλυψη για την πρόληψη της υποβάθμισης στο στομάχι. Η ντουλοξετίνη έχει καλή βιοδιαθεσιμότητα από το στόμα, κατά μέσο όρο 50% μετά από μία δόση 60 mg. Υπάρχει μέση καθυστέρηση 2 ωρών έως ότου αρχίσει η απορρόφηση με τις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα να εμφανίζονται περίπου 6 ώρες μετά τη λήψη της δόσης. Η τροφή δεν επηρεάζει τη C max της ντουλοξετίνης, αλλά καθυστερεί το χρόνο για να επιτευχθεί μέγιστη συγκέντρωση από 6 έως 10 ώρες.

**Κατανομή** : Η ντουλοξετίνη συνδέεται σε μεγάλο βαθμό (> 90%) με τις πρωτεΐνες στο ανθρώπινο πλάσμα, δεσμευόμενη κυρίως με την αλβουμίνη και την α1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη. Ο όγκος κατανομής είναι 1640 λίτρα.

**Μεταβολισμός** : Η ντουλοξετίνη υφίσταται κυρίως ηπατικό μεταβολισμό μέσω δύο ισοενζύμων κυτοχρώματος P450, των CYP2D6 και CYP1A2. Οι κυκλοφορούντες μεταβολίτες είναι φαρμακολογικά ανενεργοί

**Αποβολή** : Όταν χορηγείται σε υγιή νεαρά αρσενικά άτομα σε δόσεις μεταξύ 20-40 mg δύο φορές την ημέρα, είχε χρόνο ημιζωής 12,5 ώρες και η φαρμακοκινητική της είναι ανάλογη της δόσης σε όλο το θεραπευτικό εύρος. Η σταθερή κατάσταση επιτυγχάνεται συνήθως μετά από 3 ημέρες. Μόνο ίχνη (<1%) αμετάβλητης ντουλοξετίνης υπάρχουν στα ούρα και το μεγαλύτερο μέρος της δόσης (περίπου 70%) εμφανίζεται στα ούρα ως μεταβολίτες της ντουλοξετίνης με περίπου 20% να απεκκρίνεται στα κόπρανα.

Το κάπνισμα σχετίζεται με μείωση της συγκέντρωσης ντουλοξετίνης.

Παραπομπές
----------

1. 1 2  «Duloxetine». *Drugs.com*. Ανακτήθηκε στις 24 Δεκεμβρίου 2018.
2. 1 2 3  «Cymbalta- duloxetine hydrochloride capsule, delayed release». *DailyMed*. Ανακτήθηκε στις 29 Σεπτεμβρίου 2020.
3. 1 2 3  «Cymbalta EPAR». *European Medicines Agency (EMA)*. Ανακτήθηκε στις 30 Σεπτεμβρίου 2020.
4. 1 2  «Yentreve EPAR». *European Medicines Agency (EMA)*. Ανακτήθηκε στις 30 Σεπτεμβρίου 2020.
5. 1 2 3 4 5 6 7  «Duloxetine». *Monograph*. The American Society of Health-System Pharmacists. Ανακτήθηκε στις 24 Δεκεμβρίου 2018.
6. 1 2  *British national formulary : BNF 76* (76 έκδοση). Pharmaceutical Press. 2018. σελίδες 364–365. ISBN 9780857113382.
7. ↑  «The Top 300 of 2020». *ClinCalc*. Ανακτήθηκε στις 11 Απριλίου 2020.
8. ↑  «Duloxetine - Drug Usage Statistics». *ClinCalc*. Ανακτήθηκε στις 11 Απριλίου 2020.
9. ↑  «Evidence-based guideline: Treatment of painful diabetic neuropathy: report of the American Academy of Neurology, the American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine, and the American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation». *Neurology* **76** (20): 1758–65. May 2011. doi:10.1212/WNL.0b013e3182166ebe. PMID 21482920.
10. ↑  «Prevention and management of chemotherapy-induced peripheral neuropathy in survivors of adult cancers: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline». *Journal of Clinical Oncology* **32** (18): 1941–67. June 2014. doi:10.1200/JCO.2013.54.0914. PMID 24733808.
11. ↑  «[Drug therapy of fibromyalgia syndrome. Systematic review, meta-analysis and guideline]» (στα German). *Schmerz* **26** (3): 297–310. June 2012. doi:10.1007/s00482-012-1172-2. PMID 22760463.
12. ↑  «Evidence-based guideline: treatment of painful diabetic neuropathy--report of the American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine, the American Academy of Neurology, and the American Academy of Physical Medicine & Rehabilitation». *Muscle & Nerve* **43** (6): 910–7. June 2011. doi:10.1002/mus.22092. PMID 21484835. .
13. ↑  «EFNS guidelines on the pharmacological treatment of neuropathic pain: 2010 revision». *European Journal of Neurology* **17** (9): 1113–e88. September 2010. doi:10.1111/j.1468-1331.2010.02999.x. PMID 20402746.
14. 1 2  «Duloxetine for treating painful neuropathy, chronic pain or fibromyalgia». *The Cochrane Database of Systematic Reviews* **1** (1): CD007115. January 2014. doi:10.1002/14651858.CD007115.pub3. PMID 24385423.
15. ↑  «Towards better patient care: drugs to avoid in 2014». *Prescrire International* **23** (150): 161–5. June 2014. PMID 25121155. .
16. ↑  «Duloxetine versus other anti-depressive agents for depression». *The Cochrane Database of Systematic Reviews* **10**: CD006533. October 2012. doi:10.1002/14651858.cd006533.pub2. PMID 23076926.
17. ↑  Geddes, John R.; Ioannidis, John P. A.; Tajika, Aran; Shinohara, Kiyomi; Imai, Hissei; Hayasaka, Yu; Takeshima, Nozomi; Egger, Matthias *και άλλοι*. (2018-04-07). «Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: a systematic review and network meta-analysis». *The Lancet* **391** (10128): 1357–1366. doi:10.1016/S0140-6736(17)32802-7. ISSN 0140-6736. PMID 29477251. PMC 5889788. .
18. ↑  Swiatek, Jeff (2013-10-13). «Loss of Cymbalta patent a major blow for Eli Lilly». *Indianapolis Star*.. Ανακτήθηκε στις 2015-02-27.
19. ↑  «Duloxetine: a review of its use in the treatment of generalized anxiety disorder». *CNS Drugs* **23** (6): 523–41. 2009. doi:10.2165/00023210-200923060-00006. PMID 19480470.
20. ↑  «Generalized anxiety disorder». *Annals of Internal Medicine* **159** (11): ITC6–1, ITC6–2, ITC6–3, ITC6–4, ITC6–5, ITC6–6, ITC6–7, ITC6–8, ITC6–9, ITC6–10, ITC6–11; quiz ITC6–12. December 2013. doi:10.7326/0003-4819-159-11-201312030-01006. PMID 24297210.
21. 1 2  Josefberg H (3 Σεπτεμβρίου 2004). «Application number 21-733. Medical review(s)» (PDF). U.S. Food and Drug Administration (FDA). Ανακτήθηκε στις 14 Απριλίου 2009.  [*νεκρός σύνδεσμος*]
22. ↑  «Duloxetine vs. placebo in patients with painful diabetic neuropathy». *Pain* **116** (1–2): 109–18. July 2005. doi:10.1016/j.pain.2005.03.029. PMID 15927394.
23. ↑  «A double-blind, randomized multicenter trial comparing duloxetine with placebo in the management of diabetic peripheral neuropathic pain». *Pain Medicine* **6** (5): 346–56. 2005. doi:10.1111/j.1526-4637.2005.00061.x. PMID 16266355.
24. ↑  «Effects of treatments for symptoms of painful diabetic neuropathy: systematic review». *BMJ* **335** (7610): 87. July 2007. doi:10.1136/bmj.39213.565972.AE. PMID 17562735.
25. ↑  «Duloxetine: new indication. Depression and diabetic neuropathy: too many adverse effects». *Prescrire International* **15** (85): 168–72. October 2006. PMID 17121211.
26. ↑  «Duloxetine for painful diabetic neuropathy and fibromyalgia pain: systematic review of randomised trials». *BMC Neurology* **8**: 29. August 2008. doi:10.1186/1471-2377-8-29. PMID 18673529.
27. ↑  «Duloxetine for the treatment of fibromyalgia». *Drugs of Today* **44** (10): 725–34. October 2008. doi:10.1358/dot.2008.44.10.1269675. PMID 19137126.
28. ↑  «A systematic review of duloxetine for osteoarthritic pain: what is the number needed to treat, number needed to harm, and likelihood to be helped or harmed?». *Postgraduate Medicine* **124** (1): 83–93. January 2012. doi:10.3810/pgm.2012.01.2521. PMID 22314118.
29. ↑  «The efficacy of duloxetine, non-steroidal anti-inflammatory drugs, and opioids in osteoarthritis: a systematic literature review and meta-analysis». *BMC Musculoskeletal Disorders* **15**: 76. March 2014. doi:10.1186/1471-2474-15-76. PMID 24618328.
30. ↑  «Drug Approval Package: Cymbalta (duloxetine hydrochloride) NDA #022516». *U.S. Food and Drug Administration (FDA)*. 16 Σεπτεμβρίου 2011. Ανακτήθηκε στις 29 Σεπτεμβρίου 2020. Lay summary (PDF).
31. ↑  «Eli Lilly and Company».
32. ↑  «Information for Healthcare Professionals: Duloxetine (marketed as Cymbalta) – Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRIs) or Selective Serotonin-Norepinephrine Reuptake Inhibitors (SNRIs) and 5-Hydroxytryptamine Receptor Agonists (Triptans)». U.S. Food and Drug Administration (FDA). 14 Αυγούστου 2013. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 7 Μαρτίου 2013. Ανακτήθηκε στις 18 Σεπτεμβρίου 2013.
33. ↑  Cymbalta package insert. Indianapolis, IN: Eli Lilly Pharmaceuticals; 2004, September.
34. ↑  «Duloxetine 60 mg once daily in the treatment of milder major depressive disorder». *International Journal of Clinical Practice* **60** (5): 613–20. May 2006. doi:10.1111/j.1368-5031.2006.00956.x. PMID 16700869.
35. ↑  «A 1-year safety and efficacy study of duloxetine in patients with fibromyalgia». *The Clinical Journal of Pain* **25** (5): 365–75. June 2009. doi:10.1097/ajp.0b013e31819be587. PMID 19454869. .
36. 1 2  «Cymbalta - FDA prescribing information, side effects and uses». *Drugs.com*.. Ανακτήθηκε στις 2018-09-14.
37. ↑  «The safety and tolerability of duloxetine compared with paroxetine and placebo: a pooled analysis of 4 clinical trials». *Primary Care Companion to the Journal of Clinical Psychiatry* **8** (4): 212–9. 2006. doi:10.4088/pcc.v08n0404. PMID 16964316.
38. ↑  «Changes in sexual functioning associated with duloxetine, escitalopram, and placebo in the treatment of patients with major depressive disorder». *The Journal of Sexual Medicine* **4** (4 Pt 1): 917–29. July 2007. doi:10.1111/j.1743-6109.2007.00520.x. PMID 17627739.
39. ↑  «Treatment-emergent sexual dysfunction with SSRIs and duloxetine: effectiveness and functional outcomes over a 6-month observational period». *International Journal of Psychiatry in Clinical Practice* **15** (4): 242–54. November 2011. doi:10.3109/13651501.2011.590209. PMID 22121997.
40. ↑  «Antidepressants and Suicidality in Adults: Statistical Evaluation. (Presentation at Psychopharmacologic Drugs Advisory Committee; December 13, 2006)». Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 27 Σεπτεμβρίου 2007. Ανακτήθηκε στις 13 Μαΐου 2007.
41. ↑  «Clinical review: relationship between antidepressant drugs and suicidality in adults» (PDF). *Overview for December 13 Meeting of Psychopharmacologic Drugs Advisory Committee (PDAC)*. U.S. Food and Drug Administration (FDA). 17 Νοεμβρίου 2006. σελίδες 11–74. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο (PDF) στις 16 Μαρτίου 2007. Ανακτήθηκε στις 22 Σεπτεμβρίου 2007.
42. ↑  «Statistical Evaluation of Suicidality in Adults Treated with Antidepressants» (PDF). *Overview for December 13 Meeting of Psychopharmacologic Drugs Advisory Committee (PDAC)*. U.S. Food and Drug Administration (FDA). 17 Νοεμβρίου 2006. σελίδες 75–140. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο (PDF) στις 16 Μαρτίου 2007. Ανακτήθηκε στις 22 Σεπτεμβρίου 2007.
43. ↑  Stahl, S. (2013). Stahl's essential pharmacology, 4th ed. Cambridge University Press, New York. p. 305, 308, 309.
44. ↑  «SNRIs: their pharmacology, clinical efficacy, and tolerability in comparison with other classes of antidepressants». *CNS Spectrums* **10** (9): 732–47. September 2005. doi:10.1017/s1092852900019726. PMID 16142213.
45. 1 2  «The dual transporter inhibitor duloxetine: a review of its preclinical pharmacology, pharmacokinetic profile, and clinical results in depression». *Current Pharmaceutical Design* **11** (12): 1475–93. 2005. doi:10.2174/1381612053764805. PMID 15892657.
46. ↑  Onuţu, Adela Hilda (2015). «Duloxetine, an antidepressant with analgesic properties – a preliminary analysis». *Romanian Journal of Anaesthesia and Intensive Care* **22** (2): 123–128. ISSN 2392-7518. PMID 28913467.
47. ↑  «Block of neuronal Na+ channels by antidepressant duloxetine in a state-dependent manner». *Anesthesiology* **113** (3): 655–65. September 2010. doi:10.1097/ALN.0b013e3181e89a93. PMID 20693878. .
48. 1 2 3  «Cymbalta product insert» (PDF).
49. ↑  Knadler, Mary Pat; Lobo, Evelyn; Chappell, Jill; Bergstrom, Richard (2011). «Duloxetine: clinical pharmacokinetics and drug interactions». *Clinical Pharmacokinetics* **50** (5): 281–294. doi:10.2165/11539240-000000000-00000. ISSN 1179-1926. PMID 21366359.
50. ↑  Fric, M.; Pfuhlmann, B.; Laux, G.; Riederer, P.; Distler, G.; Artmann, S.; Wohlschläger, M.; Liebmann, M. *και άλλοι*. (2008). «The influence of smoking on the serum level of duloxetine». *Pharmacopsychiatry* **41** (4): 151–155. doi:10.1055/s-2008-1073173. ISSN 0176-3679. PMID 18651344.
51. ↑  «Duloxetine 60mg gastro-resistant capsules - Summary of Product Characteristics (SmPC) - (emc)». *www.medicines.org.uk*. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 21 Μαρτίου 2020. Ανακτήθηκε στις 21 Μαρτίου 2020.