Η **σιπροφλοξασίνη** είναι αντιβιοτικό που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία ορισμένων βακτηριακών λοιμώξεων. Αυτό περιλαμβάνει λοιμώξεις των οστών και των αρθρώσεων, ενδοκοιλιακές λοιμώξεις, ορισμένους τύπους λοιμώδους διάρροιας, λοιμώξεις του αναπνευστικού συστήματος, δερματικές λοιμώξεις, τυφοειδή πυρετό και λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος. Για ορισμένες λοιμώξεις χρησιμοποιείται μαζί με άλλα αντιβιοτικά. Μπορεί να ληφθεί από το στόμα, ως οφθαλμικές ή ωτικές σταγόνες ή ενδοφλεβίως.

Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν ναυτία, έμετο, διάρροια και εξάνθημα. Σοβαρές παρενέργειες περιλαμβάνουν αυξημένο κίνδυνο ρήξης τένοντα, ψευδαισθήσεις και νευρική βλάβη. Σε άτομα με μυασθένεια gravis, υπάρχει επιδείνωση της μυϊκής αδυναμίας. Η συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών φαίνεται να είναι υψηλότερη από ορισμένες ομάδες αντιβιοτικών όπως οι κεφαλοσπορίνες, αλλά χαμηλότερη από άλλα όπως η κλινδαμυκίνη. Μελέτες σε άλλα ζώα εγείρουν ανησυχίες σχετικά με τη χρήση κατά την εγκυμοσύνη. Ωστόσο, δεν εντοπίστηκαν προβλήματα στα παιδιά ενός μικρού αριθμού γυναικών που έλαβαν το φάρμακο. Φαίνεται να είναι ασφαλής κατά τη διάρκεια του θηλασμού. Είναι μια φθοροκινολόνη δεύτερης γενιάς με ευρύ φάσμα αντιβιοτικής δράσης που συνήθως οδηγεί στο θάνατο των βακτηρίων.

Η σιπροφλοξασίνη κατοχυρώθηκε με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας το 1980 και εισήχθη το 1987. Συμπεριλαμβάνεται στον κατάλογο των βασικών φαρμάκων του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας. Ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας κατατάσσει τη σιπροφλοξασίνη ως εξαιρετικά σημαντική για την ιατρική. Διατίθεται ως γενόσημο φάρμακο. Το 2017, ήταν η 107η πιο συχνά συνταγογραφούμενη φαρμακευτική αγωγή στις Ηνωμένες Πολιτείες, με περισσότερες από έξι εκατομμύρια συνταγές.

Ιατρικές χρήσεις
----------------

Η σιπροφλοξασίνη χρησιμοποιείται για τη θεραπεία μιας ευρείας ποικιλίας λοιμώξεων, όπως λοιμώξεις οστών και αρθρώσεων, ενδοκαρδίτιδα, γαστρεντερίτιδα, κακοήθης εξωτερική ωτίτιδα, λοιμώξεις του αναπνευστικού συστήματος, κυτταρίτιδα, λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος, προστατίτιδα, άνθρακας και έλκος βαλάνου.

Η σιπροφλοξασίνη διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στις κατευθυντήριες οδηγίες που εκδίδονται από μεγάλες ιατρικές εταιρείες για τη θεραπεία σοβαρών λοιμώξεων, ειδικά εκείνων που ενδέχεται να προκληθούν από αρνητικά κατά Gram βακτήρια, συμπεριλαμβανομένης της *Pseudomonas aeruginosa*. Για παράδειγμα, η σιπροφλοξασίνη σε συνδυασμό με μετρονιδαζόλη είναι ένα από τα πολλά σχήματα αντιβιοτικών πρώτης γραμμής που συνιστά η Εταιρεία Λοιμωδών Νοσημάτων της Αμερικής για τη θεραπεία κοιλιακών λοιμώξεων που έχουν αποκτηθεί από την κοινότητα σε ενήλικες. Περιλαμβάνεται επίσης στις οδηγίες για την οξεία πυελονεφρίτιδα, την επιπλεγμένη ή νοσοκομειακή λοίμωξη του ουροποιητικού συστήματος, την οξεία ή χρόνια προστατίτιδα, ορισμένους τύπους ενδοκαρδίτιδας, ορισμένες δερματικές λοιμώξεις, και λοιμώξεις των προσθετικών αρθρώσεων.

Σε άλλες περιπτώσεις, οι οδηγίες θεραπείας είναι πιο περιοριστικές, συνιστώντας στις περισσότερες περιπτώσεις τα παλαιότερα, στενότερου φάσματος αντιβιοτικά να χρησιμοποιούνται ως θεραπεία πρώτης γραμμής για λιγότερο σοβαρές λοιμώξεις για την ελαχιστοποίηση της ανάπτυξης αντοχής στη φθοροκινολόνη. Για παράδειγμα, η Εταιρεία Λοιμωδών Νοσημάτων της Αμερικής συνιστά τη χρήση σιπροφλοξασίνης και άλλων φθοροκινολονών σε λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος σε περιπτώσεις αποδεδειγμένης ή αναμενόμενης αντοχής σε φάρμακα στενότερου φάσματος όπως η νιτροφουραντοΐνη ή η τριμεθοπρίμη / σουλφαμεθοξαζόλη. Η Ευρωπαϊκή Ένωση Ουρολογίας συνιστά τη σιπροφλοξασίνη ως εναλλακτικό σχήμα για τη θεραπεία μη επιπλεγμένων λοιμώξεων του ουροποιητικού συστήματος, αλλά προειδοποιεί ότι πρέπει να ληφθεί υπόψη η πιθανότητα "ανεπιθύμητων ενεργειών".

Παρόλο που έχει εγκριθεί από ρυθμιστικές αρχές για τη θεραπεία αναπνευστικών λοιμώξεων, η σιπροφλοξασίνη δεν συνιστάται για αναπνευστικές λοιμώξεις από τις περισσότερες κατευθυντήριες γραμμές θεραπείας λόγω εν μέρει της μέτριας δραστηριότητάς της κατά του κοινού αναπνευστικού παθογόνου *Streptococcus pneumoniae*. Οι «αναπνευστικές κινολόνες» όπως η λεβοφλοξασίνη, που έχουν μεγαλύτερη δραστικότητα έναντι αυτού του παθογόνου, συνιστώνται ως παράγοντες πρώτης γραμμής για τη θεραπεία της πνευμονίας της κοινότητας σε ασθενείς με σημαντικές συννοσηρότητες και σε ασθενείς που χρειάζονται νοσηλεία (Infectious Diseases Society of America 2007). Ομοίως, η σιπροφλοξασίνη δεν συνιστάται ως θεραπεία πρώτης γραμμής για οξεία ιγμορίτιδα.

Η σιπροφλοξασίνη έχει εγκριθεί για τη θεραπεία της γονόρροιας σε πολλές χώρες, αλλά αυτή η σύσταση θεωρείται ευρέως παρωχημένη λόγω της ανάπτυξης αντοχής.

### Παιδιά

Η από του στόματος και η ενδοφλέβια σιπροφλοξασίνη εγκρίνεται από το FDA για χρήση σε παιδιά μόνο για δύο ενδείξεις λόγω του κινδύνου μόνιμης βλάβης στο μυοσκελετικό σύστημα:

1) Αναπνευστικός άνθρακας (μετά την έκθεση)

2) Επιπλοκές λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος και πυελονεφρίτιδα λόγω *Escherichia coli*, αλλά ποτέ ως αγωγή πρώτης γραμμής. Η Αμερικανική Ακαδημία Παιδιατρικής σημειώνει ότι η συστηματική χρήση της σιπροφλοξασίνης σε παιδιά πρέπει να περιορίζεται σε λοιμώξεις που προκαλούνται από παθογόνα ανθεκτικά σε πολλαπλά φάρμακα ή όταν δεν υπάρχουν ασφαλείς ή αποτελεσματικές εναλλακτικές λύσεις.

### Φάσμα δραστηριότητας

Το φάσμα δραστηριότητάς της περιλαμβάνει τα περισσότερα στελέχη βακτηριακών παθογόνων που είναι υπεύθυνα για πνευμονίες, βρογχίτιδα, λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος και γαστρεντερίτιδα. Η σιπροφλοξασίνη είναι ιδιαίτερα αποτελεσματική έναντι των αρνητικών κατά Gram βακτηρίων (όπως *Escherichia coli*, *Haemophilus influenzae*, *Klebsiella pneumoniae*, *Legionella pneumophila*, *Moraxella catarrhalis*, *Proteus mirabilis* και *Pseudomonas aeruginosa* ), αλλά είναι λιγότερο αποτελεσματική κατά των θετικών κατά Gram βακτηρίων (όπως ευαίσθητος στη μεθικιλίνη *Staphylococcus aureus*, *Streptococcus pneumoniae* και *Enterococcus faecalis* ) από τις νεότερες φθοροκινολόνες.

### Βακτηριακή αντοχή

Ως αποτέλεσμα της ευρείας χρήσης της για τη θεραπεία ελάσσονων λοιμώξεων που μπορούν να αντιμετωπιστούν εύκολα με παλαιότερα, στενότερου φάσματος αντιβιοτικά, πολλά βακτήρια έχουν αναπτύξει αντοχή σε αυτό το φάρμακο τα τελευταία χρόνια, αφήνοντάς το σημαντικά λιγότερο αποτελεσματικό από ότι θα ήταν διαφορετικά.

Η αντοχή στη σιπροφλοξασίνη και σε άλλες φθοροκινολόνες μπορεί να αναπτυχθεί γρήγορα, ακόμη και κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Πολλά παθογόνα, συμπεριλαμβανομένων των εντερόκοκκων, του *Streptococcus pyogenes* και της *Klebsiella pneumoniae* (ανθεκτικών στην κινολόνη) παρουσιάζουν πλέον αντοχή. Η εκτεταμένη κτηνιατρική χρήση των φθοροκινολονών, ιδιαίτερα στην Ευρώπη, έχει κατηγορηθεί για την ανάπτυξη αντοχής. Εν τω μεταξύ, ορισμένα στελέχη *Burkholderia cepacia*, *Clostridium unfacuum* και *Enterococcus faecium* έχουν αναπτύξει αντοχή στην σιπροφλοξασίνη σε διάφορους βαθμούς.

Οι φθοροκινολόνες είχαν γίνει η κατηγορία των αντιβιοτικών που συνταγογραφήθηκαν περισσότερο σε ενήλικες το 2002. Σχεδόν οι μισές (42%) αυτών των συνταγών στις ΗΠΑ αφορούσαν καταστάσεις που δεν είχαν εγκριθεί από το FDA, όπως οξεία βρογχίτιδα, μέση ωτίτιδα και οξεία λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, σύμφωνα με μελέτη που υποστηρίχθηκε εν μέρει από τον Οργανισμό Έρευνας για την Υγεία και Ποιότητα. Επιπλέον, συνήθως συνταγογραφήθηκαν για ιατρικές παθήσεις που δεν ήταν καν αρχικά βακτηριακές, όπως ιογενείς λοιμώξεις ή για τις οποίες δεν υπήρχε αποδεδειγμένο όφελος.

Παρενέργειες
------------

Οι παρενέργειες μπορεί να αφορούν τους τένοντες, τους μύες, τις αρθρώσεις, τα νεύρα και το κεντρικό νευρικό σύστημα.

Τα ποσοστά παρενεργειών φαίνεται να είναι υψηλότερα από ό, τι με ορισμένες ομάδες αντιβιοτικών όπως οι κεφαλοσπορίνες, αλλά χαμηλότερα από ό, τι με άλλα όπως η κλινδαμυκίνη. Σε σύγκριση με άλλα αντιβιοτικά, ορισμένες μελέτες βρίσκουν υψηλότερο ποσοστό παρενεργειών ενώ άλλες δεν βρίσκουν διαφορά.

Σε κλινικές δοκιμές οι περισσότερες από τις παρενέργειες περιγράφηκαν ως ήπιες ή μέτριες σε σοβαρότητα, μειώθηκαν αμέσως μετά τη διακοπή του φαρμάκου και δεν απαιτούσαν θεραπεία. Ορισμένες παρενέργειες μπορεί να είναι μόνιμες. Η σιπροφλοξασίνη διεκόπη λόγω παρενεργειών στο 1% των ατόμων που έλαβαν το φάρμακο από το στόμα. Τα πιο συχνά αναφερόμενα περιστατικά που σχετίζονται με τα ναρκωτικά, από δοκιμές όλων των σκευασμάτων, όλων των δόσεων, όλων των χρόνων θεραπείας με φάρμακα και για όλες τις ενδείξεις, ήταν ναυτία (2,5%), διάρροια (1,6%), μη φυσιολογικές εξετάσεις ηπατικής λειτουργίας (1,3%), έμετος (1%) και εξάνθημα (1%). Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες σημειώθηκαν σε ποσοστό <1%.

Η σιπροφλοξασίνη περιλαμβάνει προειδοποίηση μαύρου κουτιού στις Ηνωμένες Πολιτείες λόγω αυξημένου κινδύνου τενοντίτιδας και ρήξης τένοντα, ειδικά σε άτομα ηλικίας άνω των 60 ετών, άτομα που χρησιμοποιούν επίσης κορτικοστεροειδή και άτομα με μεταμόσχευση νεφρού, πνεύμονα ή καρδιάς. Η ρήξη του τένοντα μπορεί να συμβεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας ή ακόμη και μήνες μετά τη διακοπή του φαρμάκου. Μια μελέτη διαπίστωσε ότι η χρήση φθοροκινολόνης συσχετίστηκε με αύξηση κατά 1,9 φορές σε προβλήματα τένοντα. Ο κίνδυνος αυξήθηκε 3,2 φορές σε άτομα άνω των 60 ετών και σε 6,2 φορές σε άτομα άνω των 60 ετών που λάμβαναν επίσης κορτικοστεροειδή. Μεταξύ των 46.766 χρηστών κινολόνης στη μελέτη, εντοπίστηκαν 38 (0,08%) περιπτώσεις ρήξης αχιλλείου τένοντα.

Οι φθοροκινολόνες, συμπεριλαμβανομένης της σιπροφλοξασίνης, σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο καρδιακής τοξικότητας, όπως παράταση του διαστήματος QT, πολύμορφη κοιλιακή ταχυκαρδία, κοιλιακή αρρυθμία και αιφνίδιο θάνατο.

Μια άλλη προειδοποίηση μαύρου κουτιού είναι ότι η σιπροφλοξασίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε άτομα με βαριά μυασθένεια λόγω πιθανής επιδείνωσης της μυϊκής αδυναμίας που μπορεί να οδηγήσει σε αναπνευστικά προβλήματα με αποτέλεσμα θάνατο ή υποστήριξη αναπνευστήρα. Οι φθοροκινολόνες είναι γνωστό ότι εμποδίζουν τη νευρομυϊκή μετάδοση. Υπάρχουν ανησυχίες ότι οι φθοροκινολόνες συμπεριλαμβανομένης της σιπροφλοξασίνης μπορούν να επηρεάσουν τον χόνδρο σε μικρά παιδιά.

Η διάρροια που σχετίζεται με το *Clostridium difficile* είναι μια σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια της σιπροφλοξασίνης και άλλων φθοροκινολονών. Δεν είναι σαφές εάν ο κίνδυνος είναι υψηλότερος από ότι με άλλα αντιβιοτικά ευρέος φάσματος.

Άλλες σπάνιες αλλά δυνητικά θανάσιμες παρενέργειες που έχουν αναφερθεί περιλαμβάνουν το διαχωρισμό αορτής, την τοξική νεκρωτική επιδερμόλυση, το σύνδρομο Στίβενς-Τζόνσον, χαμηλή αρτηριακή πίεση, αλλεργική πνευμονίτιδα, χαμηλή αρτηριακή πίεση, καταστολή του μυελού των οστών, ηπατίτιδα ή ηπατική ανεπάρκεια και φωτοευαισθησία. Το φάρμακο θα πρέπει να διακοπεί σε περίπτωση εξανθήματος, ικτέρου ή άλλου σημαδιού υπερευαισθησίας.

Αντενδείξεις
------------

Οι αντενδείξεις περιλαμβάνουν:

* Ταυτόχρονη λήψη τιζανιδίνης
* Χρήση από άτομα που παρουσιάζουν υπερευαισθησία σε οποιοδήποτε μέλος της κατηγορίας αντιμικροβιακών παραγόντων κινολόνης

### Εγκυμοσύνη

Στις Ηνωμένες Πολιτείες η σιπροφλοξασίνη έχει τοποθετηθεί στην κατηγορία εγκυμοσύνης C. Η κατηγορία αυτή περιλαμβάνει τα φάρμακα για τα οποία δεν υπάρχουν επαρκείς και καλά ελεγχόμενες μελέτες στον άνθρωπο κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, και για τα οποία οι μελέτες σε ζώα έχουν προτείνει την πιθανότητα πρόκλησης βλάβης στο έμβρυο, αλλά πιθανά οφέλη μπορεί να δικαιολογούν τη χρήση του φαρμάκου σε έγκυες γυναίκες παρά τους πιθανούς κινδύνους. Μια ειδική ανασκόπηση δημοσιευμένων δεδομένων σχετικά με τις εμπειρίες από τη χρήση σιπροφλοξασίνης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης από το Σύστημα Πληροφόρησης Τερατογόνων κατέληξε στο συμπέρασμα ότι οι θεραπευτικές δόσεις κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης είναι απίθανο να ενέχουν σημαντικό τερατογόνο κίνδυνο (ποσότητα και ποιότητα των δεδομένων = αρκετή), αλλά τα δεδομένα δεν επαρκούν για να δηλώσουν ότι δεν υπάρχει κίνδυνος. Η έκθεση σε κινολόνες, συμπεριλαμβανομένης της λεβοφλοξασίνης, κατά το πρώτο τρίμηνο δεν σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο θνησιμότητας, πρόωρων γεννήσεων, γενετικών ανωμαλιών ή χαμηλού βάρους γέννησης.

Δύο μικρές μελέτες επιδημιολογίας μετά την είσοδο στην αγορά, κυρίως βραχυχρόνιας έκθεσης του πρώτου τριμήνου, διαπίστωσαν ότι οι φθοροκινολόνες δεν αύξησαν τον κίνδυνο σημαντικών δυσπλασιών, αυθόρμητων αποβολών, πρόωρης γέννησης ή χαμηλού βάρους γέννησης. Η ετικέτα σημειώνει, ωστόσο, ότι αυτές οι μελέτες δεν επαρκούν για την αξιόπιστη αξιολόγηση της οριστικής ασφάλειας ή του κινδύνου λιγότερο κοινών ελαττωμάτων από την σιπροφλοξασίνη σε έγκυες γυναίκες και τα αναπτυσσόμενα έμβρυά τους.

### Θηλασμός

Οι φθοροκινολόνες έχουν αναφερθεί ότι υπάρχουν στο μητρικό γάλα και έτσι μεταφέρονται στο θηλάζον παιδί. Η Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) συνιστά ότι, λόγω του κινδύνου σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών (συμπεριλαμβανομένης της αρθρικής βλάβης) σε βρέφη που θηλάζουν από μητέρες που λαμβάνουν σιπροφλοξασίνη, θα πρέπει να ληφθεί απόφαση εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί το φάρμακο, λαμβάνοντας υπόψη τη σημασία του φαρμάκου για τη μητέρα.

Υπερβολική δόση
---------------

Η υπερδοσολογία της σιπροφλοξασίνης μπορεί να οδηγήσει σε αναστρέψιμη νεφρική τοξικότητα. Η θεραπεία της υπερδοσολογίας περιλαμβάνει την εκκένωση του στομάχου με επαγόμενο εμετό ή πλύση στομάχου, καθώς και τη χορήγηση αντιόξινων που περιέχουν μαγνήσιο, αλουμίνιο ή ασβέστιο για τη μείωση της απορρόφησης του φαρμάκου. Η νεφρική λειτουργία και το pH των ούρων πρέπει να παρακολουθούνται. Σημαντική υποστήριξη περιλαμβάνει επαρκή ενυδάτωση και οξίνιση ούρων εάν είναι απαραίτητο για την πρόληψη της κρυσταλλουρίας. Η αιμοκάθαρση ή η περιτοναϊκή κάθαρση μπορεί να απομακρύνει μόνο λιγότερο από το 10% της σιπροφλοξασίνης. Η σιπροφλοξασίνη μπορεί να ποσοτικοποιηθεί σε πλάσμα ή ορό για παρακολούθηση της συσσώρευσης φαρμάκων σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία ή για επιβεβαίωση διάγνωσης δηλητηρίασης σε οξέα θύματα υπερβολικής δόσης.

Αλληλεπιδράσεις
---------------

Η σιπροφλοξασίνη δεν πρέπει να λαμβάνεται με αντιόξινα που περιέχουν μαγνήσιο ή αλουμίνιο, φάρμακα με υψηλό ρυθμιστικό διάλυμα ( σεβελαμέρη, ανθρακικό λανθάνιο, σουκραλφάτη, διδανοσίνη ) ή με συμπληρώματα που περιέχουν ασβέστιο, σίδηρο ή ψευδάργυρο. Θα πρέπει να λαμβάνεται δύο ώρες πριν ή έξι ώρες μετά από αυτά τα προϊόντα. Τα αντιόξινα μαγνησίου ή αλουμινίου μετατρέπουν την σιπροφλοξασίνη σε αδιάλυτα άλατα που δεν απορροφώνται εύκολα από την εντερική οδό, μειώνοντας τις μέγιστες συγκεντρώσεις στον ορό κατά 90% ή περισσότερο, οδηγώντας σε θεραπευτική αποτυχία. Επιπλέον, δεν πρέπει να λαμβάνεται μόνο με γαλακτοκομικά προϊόντα ή χυμούς εμπλουτισμένους με ασβέστιο, καθώς η μέγιστη συγκέντρωση στον ορό και η περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου στον ορό μπορεί να μειωθεί έως και 40%. Ωστόσο, η σιπροφλοξασίνη μπορεί να λαμβάνεται με γαλακτοκομικά προϊόντα ή χυμούς εμπλουτισμένους με ασβέστιο ως μέρος ενός γεύματος.

Η σιπροφλοξασίνη αναστέλλει το ένζυμο που μεταβολίζει το φάρμακο CYP1A2 και επομένως μπορεί να μειώσει την κάθαρση των φαρμάκων που μεταβολίζονται από αυτό το ένζυμο. Τα υποστρώματα CYP1A2 που εμφανίζουν αυξημένα επίπεδα ορού σε ασθενείς που έλαβαν σιπροφλοξασίνη περιλαμβάνουν τιζανιδίνη, θεοφυλλίνη, καφεΐνη, μεθυλοξανθίνες, κλοζαπίνη, ολανζαπίνη και ροπινιρόλη. Η συγχορήγηση σιπροφλοξασίνης με το υπόστρωμα CYP1A2 τιζανιδίνη (Zanaflex) αντενδείκνυται λόγω αύξησης 583% στις μέγιστες συγκεντρώσεις της τιζανιδίνης στον ορό όταν χορηγείται με σιπροφλοξασίνη σε σύγκριση με τη χορήγηση μόνο της τιζανιδίνης. Η χρήση της σιπροφλοξασίνης συνιστάται σε ασθενείς με θεοφυλλίνη λόγω του στενού θεραπευτικού δείκτη της. Οι συντάκτες μιας μελέτης συνέστησαν στους ασθενείς που λαμβάνουν σιπροφλοξασίνη να μειώσουν την πρόσληψη καφεΐνης. Τα στοιχεία για σημαντικές αλληλεπιδράσεις με πολλά άλλα υποστρώματα CYP1A2 όπως η κυκλοσπορίνη είναι αμφίσημα ή συγκρουόμενα.

Η Επιτροπή Ασφάλειας Φαρμάκων και η FDA προειδοποιούν ότι οι ανεπιθύμητες ενέργειες του κεντρικού νευρικού συστήματος, συμπεριλαμβανομένου του κινδύνου επιληπτικών κρίσεων, μπορεί να αυξηθούν όταν τα ΜΣΑΦ συνδυάζονται με κινολόνες. Ο μηχανισμός αυτής της αλληλεπίδρασης μπορεί να περιλαμβάνει συνεργιστικό αυξημένο ανταγωνισμό της νευροδιαβίβασης GABA.

Έχουν αναφερθεί αλλοιωμένα επίπεδα ορού των αντιεπιληπτικών φαρμάκων φαινυτοΐνης και καρβαμαζεπίνης (αυξημένα και μειωμένα) σε ασθενείς που έλαβαν ταυτόχρονα σιπροφλοξασίνη.

Η σιπροφλοξασίνη είναι ισχυρός αναστολέας των CYP1A2, CYP2D6 και CYP3A4.

Μηχανισμός δράσης
-----------------

Η σιπροφλοξασίνη είναι ένα αντιβιοτικό ευρέος φάσματος της κατηγορίας φθοροκινολόνης. Είναι δραστικό έναντι ορισμένων κατά Gram θετικών και πολλών αρνητικών κατά Gram βακτηρίων. Λειτουργεί αναστέλλοντας την τοποϊσομεράση τύπου II (γυράση DNA) και την τοποϊσομεράση IV, απαραίτητη για τον διαχωρισμό του βακτηριακού DNA, αναστέλλοντας έτσι την κυτταρική διαίρεση.

Φαρμακοκινητική
---------------

Η σιπροφλοξασίνη έχει περίπου 70% βιοδιαθεσιμότητα όταν χορηγείται από του στόματος, οπότε απαιτείται ελαφρώς υψηλότερη δόση για να επιτευχθεί η ίδια έκθεση κατά τη μετάβαση από ενδοφλέβια σε στοματική χορήγηση.

Ιστορία
-------

Τα πρώτα μέλη της αντιβακτηριακής κατηγορίας κινολόνης ήταν σχετικά χαμηλής ισχύος φάρμακα όπως το ναλιδιξικό οξύ, τα οποία χρησιμοποιήθηκαν κυρίως στη θεραπεία λοιμώξεων του ουροποιητικού συστήματος λόγω της νεφρικής απέκκρισης και της τάσης να συγκεντρωθούν στα ούρα. Το 1979, η δημοσίευση ενός διπλώματος ευρεσιτεχνίας που κατατέθηκε από τον φαρμακευτικό βραχίονα της Kyorin Seiyaku Kabushiki Kaisha αποκάλυψε την ανακάλυψη της νορφλοξασίνης και η απόδειξη ότι ορισμένες δομικές τροποποιήσεις συμπεριλαμβανομένης της προσάρτησης ενός ατόμου φθορίου στον δακτύλιο κινολόνης οδηγούν σε δραματικά ενισχυμένη αντιβακτηριακή δραστικότητα. Μετά από αυτήν την αποκάλυψη, αρκετές άλλες φαρμακευτικές εταιρείες ξεκίνησαν ερευνητικά και αναπτυξιακά προγράμματα με στόχο την ανακάλυψη επιπρόσθετων αντιβακτηριακών παραγόντων της κατηγορίας φθοροκινολόνης.

Το πρόγραμμα φθοροκινολόνης της Bayer επικεντρώθηκε στην εξέταση των επιπτώσεων πολύ μικρών αλλαγών στη δομή της νορφλοξασίνης. Το 1983, η εταιρεία δημοσίευσε *in vitro* δεδομένα δραστικότητας για την σιπροφλοξασίνη, μια αντιβακτηριακή φθοροκινολόνη με χημική δομή διαφορετική από εκείνη της νορφλοξασίνης με την παρουσία ενός ατόμου άνθρακα. 

Η από του στόματος μορφή δισκίου σιπροφλοξασίνης εγκρίθηκε τον Οκτώβριο 1987, μόλις ένα έτος μετά την έγκριση της νορφλοξασίνης. Το 1991, εισήχθη η ενδοφλέβια σύνθεση. Οι πωλήσεις της σιπροφλοξασίνης έφτασαν στο αποκορύφωμά τους το 2001, με περίπου 2 δισεκατομμύρια ευρώ εκείνη τη χρονιά, προτού λήξει το δίπλωμα ευρεσιτεχνίας της Bayer το 2004, μετά το οποίο οι ετήσιες πωλήσεις είχαν κατά μέσο όρο περίπου 200 εκατομμύρια ευρώ.

Παραπομπές
----------

1. 1 2  «Ciprofloxacin Use During Pregnancy». *Drugs.com*. 7 Ιανουαρίου 2019. Ανακτήθηκε στις 19 Δεκεμβρίου 2019.
2. 1 2 3  «A Review of New Fluoroquinolones : Focus on their Use in Respiratory Tract Infections». *Treatments in Respiratory Medicine* **5** (6): 437–65. 2006. doi:10.2165/00151829-200605060-00009. PMID 17154673.
3. 1 2 3 4  «Ciprofloxacin Hydrochloride». The American Society of Health-System Pharmacists. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 23 Σεπτεμβρίου 2015. Ανακτήθηκε στις 23 Αυγούστου 2015.
4. ↑  «Ciprofloxacin Hcl Drops». *WebMD*. 22 Φεβρουαρίου 2018. Ανακτήθηκε στις 22 Φεβρουαρίου 2018.
5. 1 2  «The perils of prescribing fluoroquinolones». *The Journal of Family Practice* **62** (4): 191–7. April 2013. PMID 23570031. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 2021-08-28.. Ανακτήθηκε στις 2020-09-27.
6. ↑  «Prescribing medicines in pregnancy database». *Australian Government*. 23 Αυγούστου 2015. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 8 Απριλίου 2014.
7. ↑  «Quinolone generations: natural history or natural selection?». *The Journal of Antimicrobial Chemotherapy* **46 Suppl T1**: 17–24. July 2000. doi:10.1093/oxfordjournals.jac.a020889. PMID 10997595.
8. ↑  «Quinolones: a comprehensive review». *American Family Physician* **65** (3): 455–64. February 2002. PMID 11858629. .
9. ↑  *Oxford Handbook of Infectious Diseases and Microbiology*. OUP Oxford. 2009. σελ. 56. ISBN 978-0-19-103962-1.
10. ↑  Fischer, Jnos· Ganellin, C. Robin (2006). *Analogue-based Drug Discovery* (στα Αγγλικά). John Wiley & Sons. σελ. 500. ISBN 9783527607495.
11. ↑  *World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019*. Geneva: World Health Organization. 2019. WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
12. ↑  *Critically important antimicrobials for human medicine* (6th revision έκδοση). Geneva: World Health Organization. 2019. ISBN 9789241515528.
13. ↑  Hamilton, Richard J. (2014). *Tarascon pharmacopoeia* (15 έκδοση). Jones & Bartlett Publishers. σελ. 85. ISBN 978-1-284-05671-6.
14. ↑  «The Top 300 of 2020». *ClinCalc*. Ανακτήθηκε στις 11 Απριλίου 2020.
15. ↑  «Ciprofloxacin - Drug Usage Statistics». *ClinCalc*. Ανακτήθηκε στις 11 Απριλίου 2020.
16. ↑  «Diagnosis and management of complicated intra-abdominal infection in adults and children: guidelines by the Surgical Infection Society and the Infectious Diseases Society of America». *Clinical Infectious Diseases* **50** (2): 133–64. January 2010. doi:10.1086/649554. PMID 20034345.
17. 1 2  «Guidelines on Urological Infections» (PDF). European Association of Urology. 2013. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο (PDF) στις 31 Δεκεμβρίου 2013.
18. ↑  «Infective endocarditis: diagnosis, antimicrobial therapy, and management of complications: a statement for healthcare professionals from the Committee on Rheumatic Fever, Endocarditis, and Kawasaki Disease, Council on Cardiovascular Disease in the Young, and the Councils on Clinical Cardiology, Stroke, and Cardiovascular Surgery and Anesthesia, American Heart Association: endorsed by the Infectious Diseases Society of America». *Circulation* **111** (23): e394–434. June 2005. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.105.165564. PMID 15956145.
19. ↑  «Practice guidelines for the diagnosis and management of skin and soft-tissue infections». *Clinical Infectious Diseases* **41** (10): 1373–406. November 2005. doi:10.1086/497143. PMID 16231249.
20. ↑  «Diagnosis and management of prosthetic joint infection: clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America». *Clinical Infectious Diseases* **56** (1): e1–e25. January 2013. doi:10.1093/cid/cis803. PMID 23223583.
21. ↑  «International clinical practice guidelines for the treatment of acute uncomplicated cystitis and pyelonephritis in women: A 2010 update by the Infectious Diseases Society of America and the European Society for Microbiology and Infectious Diseases». *Clinical Infectious Diseases* **52** (5): e103–20. March 2011. doi:10.1093/cid/ciq257. PMID 21292654.
22. ↑  «Ciprofloxacin in acute exacerbations of chronic bronchitis». *The Journal of Antimicrobial Chemotherapy* **18** (3): 407–13. September 1986. doi:10.1093/jac/18.3.407. PMID 3490468.
23. ↑  «Respiratory fluoroquinolones for the treatment of community-acquired pneumonia: a meta-analysis of randomized controlled trials». *CMAJ* **179** (12): 1269–77. December 2008. doi:10.1503/cmaj.080358. PMID 19047608.
24. ↑  «Ciprofloxacin in general practice». *BMJ* **308** (6941): 1437. May 1994. doi:10.1136/bmj.308.6941.1437. PMID 8019264.
25. ↑  «Fluoroquinolones compared with beta-lactam antibiotics for the treatment of acute bacterial sinusitis: a meta-analysis of randomized controlled trials». *CMAJ* **178** (7): 845–54. March 2008. doi:10.1503/cmaj.071157. PMID 18362380.
26. ↑  «IDSA clinical practice guideline for acute bacterial rhinosinusitis in children and adults». *Clinical Infectious Diseases* **54** (8): e72–e112. April 2012. doi:10.1093/cid/cir1043. PMID 22438350.
27. ↑  Department of Health and Human Services· Centers for Disease Control and Prevention (Νοεμβρίου 2004). «Gonococcal Isolate Surveillance Project (GISP) Annual Report - 2003» (PDF). USA: Center for Disease Controlo. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο (PDF) στις 24 Απριλίου 2009. Ανακτήθηκε στις 31 Αυγούστου 2009.
28. ↑  Young, Hugh; Palmer, Helen; Winter, Andrew (22 July 2003). «Ciprofloxacin resistant gonorrhoea: the situation in Scotland and implications for therapy». *SCIEH Weekly Report* **37**. ISSN 1357-4493. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 22 July 2011.. Ανακτήθηκε στις 30 August 2009.
29. ↑  Centers for Disease Control Prevention (CDC) (April 2007). «Update to CDC's sexually transmitted diseases treatment guidelines, 2006: fluoroquinolones no longer recommended for treatment of gonococcal infections». *MMWR. Morbidity and Mortality Weekly Report* **56** (14): 332–6. PMID 17431378. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 8 December 2016. .
30. ↑  Dianne Murphy (30 Αυγούστου 2000). «Cipro Labeling Revision Letter 08/30/2000 Supplement 008 New or Modified Indication» (PDF). U.S. Food and Drug Administration (FDA). Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο (PDF) στις 18 Οκτωβρίου 2012.
31. ↑  Renata Albrecht (25 Μαρτίου 2004). «Cipro Labeling Revision Letter 03/25/2004 Supplement 049 Patient Population Altered» (PDF). U.S. Food and Drug Administration (FDA). Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο (PDF) στις 18 Οκτωβρίου 2012. Ανακτήθηκε στις 7 Σεπτεμβρίου 2009.
32. ↑  «Systemic use of fluoroquinolone in children». *Korean Journal of Pediatrics* **56** (5): 196–201. May 2013. doi:10.3345/kjp.2013.56.5.196. PMID 23741232.
33. ↑  Hooper, David (12 Φεβρουαρίου 2018). «Fluoroquinolones - UpToDate». *UpToDate*. Ανακτήθηκε στις 26 Φεβρουαρίου 2018.
34. ↑  «Bacterial resistance to ciprofloxacin in Greece: results from the National Electronic Surveillance System. Greek Network for the Surveillance of Antimicrobial Resistance». *Emerging Infectious Diseases* **5** (3): 471–6. 1999. doi:10.3201/eid0503.990325. PMID 10341191.
35. ↑  «Bacterial resistance prompts concern among health officials». Minnesota Department of Health. 26 Φεβρουαρίου 2009. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 5 Μαρτίου 2009.
36. ↑  M Jacobs, Worldwide Overview of Antimicrobial Resistance. International Symposium on Antimicrobial Agents and Resistance 2005.
37. ↑  «Ciprofloxacin Data Sheet» (PDF). Toku-E. 1 Δεκεμβρίου 2010. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο (PDF) στις 9 Οκτωβρίου 2013. Ανακτήθηκε στις 20 Ιουνίου 2012.
38. ↑  «Fluoroquinolone prescribing in the United States: 1995 to 2002». *The American Journal of Medicine* **118** (3): 259–68. March 2005. doi:10.1016/j.amjmed.2004.09.015. PMID 15745724. .
39. 1 2  «Drug Safety and Availability - FDA Drug Safety Communication: FDA updates warnings for oral and injectable fluoroquinolone antibiotics due to disabling side effects». *U.S. Food and Drug Administration (FDA)*. Ανακτήθηκε στις 10 Ιανουαρίου 2018.
40. 1 2  «Fluoroquinolones increase the risk of serious arrhythmias: A systematic review and meta-analysis». *Medicine (Baltimore)* **96** (44): e8273. November 2017. doi:10.1097/MD.0000000000008273. PMID 29095256.
41. ↑  «Meta-analysis of antibiotics and the risk of community-associated Clostridium difficile infection». *Antimicrobial Agents and Chemotherapy* **57** (5): 2326–32. May 2013. doi:10.1128/AAC.02176-12. PMID 23478961. PMC 3632900. .
42. ↑  «Fluoroquinolones vs beta-lactams for empirical treatment of immunocompetent patients with skin and soft tissue infections: a meta-analysis of randomized controlled trials». *Mayo Clinic Proceedings* **81** (12): 1553–66. December 2006. doi:10.4065/81.12.1553. PMID 17165634. .
43. ↑  «Comparative effectiveness of antibiotics for uncomplicated urinary tract infections: network meta-analysis of randomized trials». *Family Practice* **29** (6): 659–70. December 2012. doi:10.1093/fampra/cms029. PMID 22516128. .
44. 1 2 3 4 5  «US Cipro label» (PDF). U.S. Food and Drug Administration (FDA). Ιουλίου 2017.  For label updates see FDA Index page for NDA 019537
45. ↑  «Cipro IV Meta-analysis» (PDF). U.S. Food and Drug Administration (FDA). Νοεμβρίου 2011.
46. ↑  «Tendon Injury and Fluoroquinolone Use: A Systematic Review». *Drug Saf* **36** (9): 709–21. September 2013. doi:10.1007/s40264-013-0089-8. PMID 23888427.
47. ↑  «[Rupture of the patellar ligament one month after treatment with fluoroquinolone [Rupture of the patellar ligament one month after treatment with fluoroquinolone]»] (στα French). *Revue de Chirurgie Orthopedique et Reparatrice de l'Appareil Moteur* **86** (5): 495–7. September 2000. PMID 10970974. .
48. ↑  «Evidence of tendinitis provoked by fluoroquinolone treatment: a case-control study». *Drug Safety* **29** (10): 889–96. 2006. doi:10.2165/00002018-200629100-00006. PMID 16970512.
49. ↑  «Fluoroquinolones and Cardiovascular Risk: A Systematic Review, Meta-analysis and Network Meta-analysis». *Drug Saf* **42** (4): 529–538. October 2018. doi:10.1007/s40264-018-0751-2. PMID 30368737.
50. ↑  «CIPRO (ciprofloxacin hydrochloride) TABLETS» (PDF). *U.S. Food and Drug Administration (FDA)*. Ανακτήθηκε στις 13 Οκτωβρίου 2018.
51. ↑  «Do fluoroquinolones predispose patients to Clostridium difficile associated disease? A review of the evidence». *Current Medical Research and Opinion* **24** (2): 329–33. February 2008. doi:10.1185/030079908X253735. PMID 18067688.
52. ↑  «Drug Safety and Availability - FDA warns about increased risk of ruptures or tears in the aorta blood vessel with fluoroquinolone antibiotics in certain patients». *U.S. Food and Drug Administration (FDA)*. Ανακτήθηκε στις 4 Ιανουαρίου 2019.
53. ↑  «Risk of hepatotoxicity associated with fluoroquinolones: a national case-control safety study». *American Journal of Health-System Pharmacy* **71** (1): 37–43. January 2014. doi:10.2146/ajhp130165. PMID 24352180.
54. ↑  «Cipro Labeling Revision 02/25/2011 Supplement 075» (PDF). U.S. Food and Drug Administration (FDA). 25 Φεβρουαρίου 2011. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο (PDF) στις 17 Οκτωβρίου 2012. Ανακτήθηκε στις 1 Απριλίου 2011.
55. ↑  «[Illness, anxiety and the physician. An example from neurology and neurorehabilitation»]. *Wiener Medizinische Wochenschrift* **141** (22): 512–25. May 1995. PMID 1801454.
56. ↑  «Pregnancy Outcomes Following Exposure to Quinolone Antibiotics - a Systematic-Review and Meta-Analysis». *Pharm. Res.* **35** (5): 109. March 2018. doi:10.1007/s11095-018-2383-8. PMID 29582196.
57. ↑  «Pregnancy outcome following gestational exposure to fluoroquinolones: a multicenter prospective controlled study». *Antimicrobial Agents and Chemotherapy* **42** (6): 1336–9. June 1998. doi:10.1128/AAC.42.6.1336. PMID 9624471. PMC 105599. .
58. ↑  «Pregnancy outcome after prenatal quinolone exposure. Evaluation of a case registry of the European Network of Teratology Information Services (ENTIS)». *European Journal of Obstetrics, Gynecology, and Reproductive Biology* **69** (2): 83–9. November 1996. doi:10.1016/0301-2115(95)02524-3. PMID 8902438.
59. ↑  «Fetal and maternal tissue distribution of the new fluoroquinolone DW-116 in pregnant rats». *Comparative Biochemistry and Physiology. Toxicology & Pharmacology* **136** (1): 95–102. September 2003. doi:10.1016/j.cca.2003.08.004. PMID 14522602.
60. ↑  «Penetration of fleroxacin into breast milk and pharmacokinetics in lactating women». *Antimicrobial Agents and Chemotherapy* **37** (2): 293–6. February 1993. doi:10.1128/AAC.37.2.293. PMID 8452360. PMC 187655. .
61. 1 2  «Cipro Labeling Revision 04/06/2009 Supplement 073» (PDF). U.S. Food and Drug Administration (FDA). 6 Απριλίου 2009. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο (PDF) στις 5 Ιουλίου 2010. Ανακτήθηκε στις 8 Σεπτεμβρίου 2009.
62. ↑  R. Baselt, *Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man*, 8th edition, Biomedical Publications, Foster City, CA, 2008, pp. 313-315. (ISBN 978-0-9626523-7-0).
63. ↑  «New oral macrolide and fluoroquinolone antibiotics: an overview of pharmacokinetics, interactions, and safety». *Clinical Infectious Diseases* **17 Suppl 1**: S192–9. August 1993. doi:10.1093/clinids/17.supplement\_1.s192. PMID 8399914.
64. 1 2  «Pharmacokinetic drug interactions of antimicrobial drugs: a systematic review on oxazolidinones, rifamycines, macrolides, fluoroquinolones, and Beta-lactams». *Pharmaceutics* **3** (4): 865–913. November 2011. doi:10.3390/pharmaceutics3040865. PMID 24309312.
65. 1 2 3  «Cipro Labeling Revision 10/03/2008 Supplement 068» (PDF). U.S. Food and Drug Administration (FDA). 3 Οκτωβρίου 2008. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο (PDF) στις 14 Δεκεμβρίου 2010. Ανακτήθηκε στις 31 Αυγούστου 2009.
66. ↑  «Drug interactions with quinolones». *The Journal of Antimicrobial Chemotherapy* **26 Suppl D**: 7–29. November 1990. doi:10.1093/jac/26.suppl\_D.7. PMID 2286594.
67. ↑  Royal Pharmaceutical Society of Great Britain (2009). «5 Infections». *British National Formulary (BNF 57)*. BMJ Group and RPS Publishing. ISBN 978-0-85369-845-6.
68. ↑  «Adverse reactions to fluoroquinolones. an overview on mechanistic aspects». *Current Medicinal Chemistry* **8** (4): 371–84. March 2001. doi:10.2174/0929867013373435. PMID 11172695.
69. ↑  «Drug interactions with quinolone antibacterials». *Drug Safety* **7** (4): 268–81. 1992. doi:10.2165/00002018-199207040-00003. PMID 1524699.
70. ↑  «Therapeutic effects of ciprofloxacin on the pharmacokinetics of carbamazepine in healthy adult male volunteers». *Pakistan Journal of Pharmaceutical Sciences* **24** (1): 63–8. January 2011. PMID 21190921.
71. ↑  «Risk of seizures from concomitant use of ciprofloxacin and phenytoin in patients with epilepsy». *CMAJ* **158** (1): 104–5, 108–9. January 1998. PMID 9475922.
72. ↑  «The pharmacological importance of cytochrome CYP3A4 in the palliation of symptoms: review and recommendations for avoiding adverse drug interactions». *Supportive Care in Cancer* **15** (3): 251–7. March 2007. doi:10.1007/s00520-006-0127-5. PMID 17139496.
73. ↑  *First aid for the USMLE step 2 CK* (6th έκδοση). McGraw-Hill Medical. Ιουνίου 2007. ISBN 9780071487955.
74. ↑  «DNA gyrase, topoisomerase IV, and the 4-quinolones». *Microbiology and Molecular Biology Reviews* **61** (3): 377–92. September 1997. doi:10.1128/.61.3.377-392.1997. PMID 9293187. PMC 232616. .
75. ↑  «DNA topoisomerases and their poisoning by anticancer and antibacterial drugs». *Chemistry & Biology* **17** (5): 421–33. May 2010. doi:10.1016/j.chembiol.2010.04.012. PMID 20534341.
76. ↑  «Urinary tract antiseptics». *The Medical Clinics of North America* **66** (1): 199–208. January 1982. doi:10.1016/s0025-7125(16)31453-5. PMID 7038329. .
77. ↑  «Patent US4146719 - Piperazinyl derivatives of quinoline carboxylic acids - Google Patents».
78. ↑  «Comparative in vitro activity of norfloxacin (MK-0366) and ten other oral antimicrobial agents against urinary bacterial isolates». *Antimicrobial Agents and Chemotherapy* **21** (5): 848–51. May 1982. doi:10.1128/AAC.21.5.848. PMID 6213200. PMC 182027. .
79. ↑  «Patent US4547503 - 1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-[4-(oxo-alkyl)-1-piperazinyl... - Google Patents».
80. ↑  «Patent US4544658 - 1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(alkyl-1-piperazinyl)quinoline-3... - Google Patents».
81. ↑  «Orange Book: Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations N019537». U.S. Food and Drug Administration (FDA). Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 6 Ιανουαρίου 2014. Ανακτήθηκε στις 5 Ιανουαρίου 2014.
82. ↑  «Orange Book Detail Record Search». U.S. Food and Drug Administration (FDA). Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 6 Ιανουαρίου 2014.
83. ↑  «www.sec.gov». Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 9 Ιουλίου 2017.