Η **μεθοτρεξάτη (MTX)**, είναι γνωστή και ως **αμεθοπτερίνη** και δεν θα πρέπει να συγχέεται με την αμινοπτερίνη.

Η χημική δομή της μεθοτρεξάτηςΗ **μεθοτρεξάτη** (ΜΤΧ) είναι παράγοντας χημειοθεραπείας και κατασταλτικό του ανοσοποιητικού συστήματος. Χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του καρκίνου, των αυτοάνοσων παθήσεων, της έκτοπης εγκυμοσύνης και για ιατρικές αμβλώσεις. Οι τύποι καρκίνων έναντι των οποίων χρησιμοποιείται περιλαμβάνουν τους καρκίνο του μαστού, λευχαιμία, καρκίνο του πνεύμονα, λέμφωμα, τροφοβλαστική νόσο κύησης και οστεοσάρκωμα. Οι τύποι αυτοάνοσων ασθενειών που χρησιμοποιείται περιλαμβάνουν τις ψωρίαση, ρευματοειδή αρθρίτιδα και νόσο του Crohn. Μπορεί να χορηγηθεί από το στόμα ή με ένεση.

Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν ναυτία, αίσθημα κόπωσης, πυρετό, αυξημένο κίνδυνο μόλυνσης, χαμηλό αριθμό λευκών αιμοσφαιρίων και βλάβη του στοματικού βλεννογόνου. Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να περιλαμβάνουν ηπατική νόσο, πνευμονική νόσο, λέμφωμα και σοβαρά δερματικά εξανθήματα. Τα άτομα σε μακροχρόνια θεραπεία θα πρέπει να ελέγχονται τακτικά για ανεπιθύμητες ενέργειες. Δεν είναι ασφαλές κατά τη διάρκεια του θηλασμού. Σε άτομα με νεφρικά προβλήματα, ενδέχεται να χρειαστούν χαμηλότερες δόσεις. Δρα εμποδίζοντας τη χρήση φυλλικού οξέος από τον οργανισμό.

Η μεθοτρεξάτη παρασκευάστηκε το 1947, και αρχικά τέθηκε σε ιατρική χρήση για τη θεραπεία του καρκίνου, καθώς ήταν λιγότερο τοξική από τις τότε τρέχουσες θεραπείες. Το 1956 παρείχε τις πρώτες θεραπείες μεταστατικού καρκίνου. Είναι στον κατάλογο των βασικών φαρμάκων του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας, ο οποίος περιλαμβάνει τα ασφαλέστερα και πιο αποτελεσματικά φάρμακα που χρειάζονται σε ένα σύστημα υγείας. Η μεθοτρεξάτη διατίθεται ως γενόσημο φάρμακο. Το χονδρικό κόστος από το 2014 στον αναπτυσσόμενο κόσμο κυμαίνεται μεταξύ 0,06 $ και 0,36 $ ημερησίως για τη μορφή που λαμβάνεται από το στόμα. Στις Ηνωμένες Πολιτείες, ένας τυπικός μήνας θεραπείας κοστίζει 25 έως 50 $. Το 2017, ήταν η 117η πιο συχνά συνταγογραφούμενη φαρμακευτική αγωγή στις Ηνωμένες Πολιτείες, με περισσότερες από έξι εκατομμύρια συνταγές.

Ιατρικές χρήσεις
----------------

### Χημειοθεραπεία

Η μεθοτρεξάτη αναπτύχθηκε αρχικά και συνεχίζει να χρησιμοποιείται για χημειοθεραπεία, είτε μόνη της είτε σε συνδυασμό με άλλους παράγοντες. Είναι αποτελεσματικό για τη θεραπεία ορισμένων καρκίνων, όπως μαστού, κεφαλής και λαιμού, λευχαιμίας, λεμφώματος, πνεύμονα, οστεοσαρκωμάτος, ουροδόχου κύστης και τροφοβλαστικών νεοπλασμάτων.

### Αυτοάνοσες διαταραχές

Χρησιμοποιείται ως θεραπεία τροποποίησης της νόσου για ορισμένες αυτοάνοσες ασθένειες, όπως οι ρευματοειδής αρθρίτιδα, νεανική δερματομυοσίτιδα, ψωρίαση, ψωριασική αρθρίτιδα, συστηματικός ερυθηματώδης λύκος, σαρκοείδωση, νόσος του Crohn, έκζεμα και πολλές μορφές αγγειίτιδας. Αν και αρχικά σχεδιάστηκε ως φάρμακο χημειοθεραπείας (σε υψηλές δόσεις), σε χαμηλές δόσεις, η μεθοτρεξάτη είναι ένα γενικά ασφαλές και καλά ανεκτό φάρμακο στη θεραπεία ορισμένων αυτοάνοσων ασθενειών. Λόγω της αποτελεσματικότητάς του, η μεθοτρεξάτη χαμηλής δόσης είναι θεραπεία πρώτης γραμμής για τη θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας. Οι εβδομαδιαίες δόσεις είναι ωφέλιμες για θεραπεία διάρκειας 12 έως 52 εβδομάδων, αν και τα ποσοστά διακοπής είναι υψηλά και φτάνουν το 16% λόγω των ανεπιθύμητων ενεργειών. Αν και η μεθοτρεξάτη για αυτοάνοσες ασθένειες λαμβάνεται σε χαμηλότερες δόσεις από ό,τι για τον καρκίνο, οι ανεπιθύμητες ενέργειες όπως η τριχόπτωση, η ναυτία, οι πονοκέφαλοι και η μελάγχρωση του δέρματος εξακολουθούν να είναι συχνές. Η χρήση χαμηλών δόσεων μεθοτρεξάτης μαζί με ΜΣΑΦ όπως η ασπιρίνη ή τα αναλγητικά, όπως η παρακεταμόλη, είναι σχετικά ασφαλής σε άτομα που υποβάλλονται σε θεραπεία για ρευματοειδή αρθρίτιδα, εάν γίνει επαρκής παρακολούθηση.

Δεν ανταποκρίνονται θετικά όλοι οι ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα στη θεραπεία με μεθοτρεξάτη, αλλά πολλές μελέτες έδειξαν ότι η πλειοψηφία των ατόμων που έλαβαν μεθοτρεξάτη για έως και ένα έτος είχαν λιγότερο πόνο, ήταν πιο λειτουργικά, είχαν λιγότερες πρησμένες και ευαίσθητες αρθρώσεις και είχαν λιγότερη δραστηριότητα της νόσου συνολικά όπως ανέφεραν οι ίδιοι και οι γιατροί τους. Οι ακτίνες Χ έδειξαν επίσης ότι η πρόοδος της νόσου επιβραδύνθηκε ή σταμάτησε σε πολλούς ανθρώπους που έλαβαν μεθοτρεξάτη, με την πρόοδο να σταματά εντελώς στο περίπου 30% των ατόμων που λαμβάνουν το φάρμακο. Τα άτομα με ρευματοειδή αρθρίτιδα που έλαβαν μεθοτρεξάτη βρέθηκε να έχουν χαμηλότερο κίνδυνο καρδιαγγειακών επεισοδίων, όπως έμφραγμα του μυοκαρδίου (καρδιακές προσβολές) και εγκεφαλικά επεισόδια.

Η χρήση μεθοτρεξάτης σε συνδυασμό με αντι-TNF παράγοντες έχει αποδειχθεί αποτελεσματική για τη θεραπεία της ελκώδους κολίτιδας.

Η μεθοτρεξάτη έχει επίσης χρησιμοποιηθεί στη σκλήρυνση κατά πλάκας.

Περιστασιακά χρησιμοποιείται και στον συστηματικό ερυθηματώδη λύκο, με ενδεικτικά στοιχεία που υποστηρίζουν αυτήν τη χρήση.

### Στην εγκυμοσύνη

Η μεθοτρεξάτη είναι μια αμβλωτική ουσία και χρησιμοποιείται συνήθως για τον τερματισμό της εγκυμοσύνης κατά τα πρώτα στάδια, γενικά σε συνδυασμό με μισοπροστόλη. Χρησιμοποιείται επίσης για τη θεραπεία έκτοπων κυήσεων, υπό την προϋπόθεση ότι η σάλπιγγα δεν έχει σπάσει. Η μεθοτρεξάτη με αραίωση και διόρθωση χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της μύλης κύησης.

### Χορήγηση

Η μεθοτρεξάτη μπορεί να χορηγηθεί από το στόμα ή με ένεση (ενδομυϊκή, ενδοφλέβια, υποδόρια ή ενδορραχιαία). Οι δόσεις λαμβάνονται συνήθως εβδομαδιαίως, όχι καθημερινά, για τον περιορισμό της τοξικότητας. Συνιστάται η τακτική παρακολούθηση με γενική αίματος, εξετάσεις ηπατικής λειτουργίας και της κρεατινίνης. Συνιστάται η μέτρηση της κρεατινίνης τουλάχιστον κάθε δύο μήνες.

Παρενέργειες
------------

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν: ηπατοτοξικότητα (βλάβη στο ήπαρ), ελκώδη στοματίτιδα, λευκοπενία και, επομένως, προδιάθεση για λοίμωξη, ναυτία, κοιλιακό άλγος, κόπωση, πυρετό, ζάλη, οξεία πνευμονίτιδα, σπάνια πνευμονική ίνωση και νεφρική ανεπάρκεια. Η μεθοτρεξάτη είναι τερατογόνος και επομένως δεν συνιστάται ούτε στον υποψήφιο πατέρα να το πάρει πριν ή στη μητέρα να το πάρει πριν ή κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης (κατηγορία εγκυμοσύνης X) και για μια περίοδο μετά τη γέννηση.

Έχουν αναφερθεί αντιδράσεις του κεντρικού νευρικού συστήματος στη μεθοτρεξάτη, ειδικά όταν χορηγούνται μέσω της ενδορραχιαίας οδού (απευθείας στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό), οι οποίες περιλαμβάνουν μυελοπάθειες και λευκοεγκεφαλοπάθειες. Έχει μια ποικιλία δερματικών παρενεργειών, ιδιαίτερα όταν χορηγείται σε υψηλές δόσεις.

Μια άλλη ελάχιστα κατανοητή αλλά σοβαρή πιθανή ανεπιθύμητη ενέργεια της μεθοτρεξάτης είναι η νευρολογική βλάβη και η απώλεια μνήμης. Η νευροτοξικότητα μπορεί να προκύψει από το φάρμακο που διασχίζει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και βλάπτει τους νευρώνες στον εγκεφαλικό φλοιό.

### Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα

Οι πενικιλίνες μπορεί να μειώσουν την αποβολή της μεθοτρεξάτης, αυξάνοντας έτσι τον κίνδυνο τοξικότητας. Παρόλο που μπορούν να χρησιμοποιηθούν μαζί, συνιστάται αυξημένη παρακολούθηση. Οι αμινογλυκοσίδες, η νεομυκίνη και η παρομομυκίνη, έχουν βρεθεί ότι μειώνουν την απορρόφηση της μεθοτρεξάτης από το γαστρεντερικό (GI). Το προβενεσίδη αναστέλλει την απέκκριση μεθοτρεξάτης, η οποία αυξάνει τον κίνδυνο τοξικότητας μεθοτρεξάτης. Ομοίως, τα ρετινοειδή και η τριμεθοπρίμη είναι γνωστό ότι αλληλεπιδρούν με τη μεθοτρεξάτη για την παραγωγή πρόσθετης ηπατοτοξικότητας και αιματοτοξικότητας, αντίστοιχα. Άλλα ανοσοκατασταλτικά όπως η κυκλοσπορίνη μπορεί να ενισχύσουν τις αιματολογικές επιδράσεις της μεθοτρεξάτης, εξ ου και πιθανώς οδηγούν σε τοξικότητα. Διαπιστώθηκε επίσης ότι τα ΜΣΑΦ αλληλεπιδρούν θανάσιμα με τη μεθοτρεξάτη σε πολλές αναφορές περιπτώσεων. Έχει επίσης τεκμηριωθεί το πρωτοξείδιο του αζώτου που ενισχύει την αιματολογική τοξικότητα της μεθοτρεξάτης. Οι αναστολείς της αντλίας πρωτονίων όπως η ομεπραζόλη και το αντισπασμωδικό βαλπροϊκό οξύ βρέθηκαν να αυξάνουν τις συγκεντρώσεις της μεθοτρεξάτης στο πλάσμα, όπως και νεφροτοξικοί παράγοντες όπως η σισπλατίνη.

Μηχανισμός δράσης
-----------------

Οι χημικές δομές του φυλλικού οξέος και της μεθοτρεξάτης που τονίζουν τις διαφορές μεταξύ αυτών των δύο ουσιών (αμιδίωση της πυριμιδόνης και μεθυλίωση της δευτεροταγούς αμίνης)
Η μεθοτρεξάτη είναι ένας αντιμεταβολίτης του τύπου αντιφολικού. Πιστεύεται ότι επηρεάζει τον καρκίνο και τη ρευματοειδή αρθρίτιδα από δύο διαφορετικές οδούς. Για τον καρκίνο, η μεθοτρεξάτη αναστέλλει ανταγωνιστικά τη διυδροφυλλική αναγωγάση (DHFR), ένα ένζυμο που συμμετέχει στη σύνθεση τετραϋδροφυλλικών οξέων. Η συγγένεια της μεθοτρεξάτης για το DHFR είναι περίπου 1000 φορές μεγαλύτερη από αυτή του φυλλικού οξέος. Το DHFR καταλύει τη μετατροπή του διϋδροφυλλικού στο ενεργό τετραϋδροφυλλικό. Το φυλλικό οξύ απαιτείται για τη de novo σύνθεση του νουκλεοτιδίου θυμιδίνη, που απαιτείται για τη σύνθεση DNA. Επίσης, το φυλλικό οξύ είναι απαραίτητο για τη βιοσύνθεση των βάσεων πουρίνης και πυριμιδίνης, επομένως η σύνθεση θα ανασταλεί. Η μεθοτρεξάτη, επομένως, αναστέλλει τη σύνθεση DNA, RNA, θυμιδυλικών και πρωτεϊνών.

Για τη θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας, η αναστολή του DHFR δεν θεωρείται ο κύριος μηχανισμός, αλλά μάλλον εμπλέκονται πολλαπλοί μηχανισμοί, συμπεριλαμβανομένης της αναστολής των ενζύμων που εμπλέκονται στον μεταβολισμό της πουρίνης, που οδηγεί σε συσσώρευση αδενοσίνης, αναστολή της ενεργοποίησης των Τ κυττάρων και καταστολή της έκφρασης του μορίου ενδοκυτταρικής προσκόλλησης από Τ κύτταρα, επιλεκτική προς τα κάτω ρύθμιση των κυττάρων Β, αύξηση ευαισθησίας των CD95 ενεργοποιημένων Τ κυττάρων και αναστολή της δραστηριότητας της μεθυλτρανσφεράσης, που οδηγεί σε απενεργοποίηση της ενζυμικής δραστηριότητας που σχετίζεται με τη λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος. Ένας άλλος μηχανισμός δράσης είναι η αναστολή της δέσμευσης της ιντερλευκίνης 1-βήτα στον υποδοχέα της κυτταρικής επιφάνειας.

Ιστορία
-------

Ανοιγμένο κουτί μεθοτρεξάτης των αρχών της δεκαετίας του 1950.
Το 1947, μια ομάδα ερευνητών με επικεφαλής τον Σίντεϊ Φάρμπερ έδειξε ότι η αμινοπτερίνη, ένα χημικό ανάλογο του φυλλικού οξέος που αναπτύχθηκε από τον Yellapragada Subbarao του Lederle, θα μπορούσε να προκαλέσει ύφεση σε παιδιά με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία. Η ανάπτυξη αναλόγων φυλλικού οξέος είχε προκληθεί από την ανακάλυψη ότι η χορήγηση φυλλικού οξέος επιδείνωσε τη λευχαιμία και ότι μια δίαιτα ανεπαρκής σε φυλλικό οξύ θα μπορούσε, αντίθετα, να προκαλέσει βελτίωση. Ο μηχανισμός δράσης πίσω από αυτά τα αποτελέσματα ήταν ακόμα άγνωστος εκείνη την εποχή. Από τα ανάλογα του φυλλικού οξέος ήταν σε εξέλιξη και μέχρι το 1950, η μεθοτρεξάτη (τότε γνωστή ως αμεθοπτερίνη) προτάθηκε ως θεραπεία για τη λευχαιμία. Μελέτες σε ζώα που δημοσιεύθηκαν το 1956 έδειξαν ότι ο θεραπευτικός δείκτης της μεθοτρεξάτης ήταν καλύτερος από αυτόν της αμινοπτερίνης και έτσι η κλινική χρήση της αμινοπτερίνης εγκαταλείφθηκε υπέρ της μεθοτρεξάτης.

Το 1951, η Τζέιν Ράιτ επέδειξε τη χρήση μεθοτρεξάτης σε συμπαγείς όγκους, δείχνοντας ύφεση στον καρκίνο του μαστού. Η ομάδα της Ράιτ ήταν η πρώτη που κατέδειξε τη χρήση του φαρμάκου σε συμπαγείς όγκους, σε αντίθεση με τις λευχαιμίες, οι οποίες είναι καρκίνος του αίματος. Ο Μιν Τσιου Λι και οι συνεργάτες του έδειξαν τότε πλήρη ύφεση σε γυναίκες με χοριοκαρκίνωμα και χοριοαδένωμα το 1956, και το 1960 η Ράιτ προκάλεση ύφεση σε σπογγοειδή μυκητίαση.

Έρευνα
------

Το 2018, μια φωτοενεργοποιημένη εκδοχή της μεθοτρεξάτης (φωτοτρεξάτη), αναπτύχθηκε και προτάθηκε να είναι χρήσιμη στην εντοπισμένη, ειδική για το στόχο χημειοθεραπεία της ψωρίαση και του καρκίνου.

Παραπομπές
----------

1. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22  «Methotrexate». *The American Society of Health-System Pharmacists*. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 8 Οκτωβρίου 2016. Ανακτήθηκε στις 22 Αυγούστου 2016.
2. ↑  Sneader, Walter (2005). *Drug Discovery: A History*. John Wiley & Sons. σελ. 251. ISBN 9780470015520. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 16 Φεβρουαρίου 2017.
3. ↑  «Today's anti-cancer tools are ever better wielded». *The Economist*. 14 September 2017.. Ανακτήθηκε στις 16 September 2017.
4. ↑  World Health Organization (2019). *World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019*. Geneva. hdl:10665/325771. WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
5. ↑  «Methotrexate Sodium». *International Drug Price Indicator Guide*. Ανακτήθηκε στις 23 Αυγούστου 2016.
6. ↑  Hamilton, Richart (2015). *Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2015 Deluxe Lab-Coat Edition*. Jones & Bartlett Learning. σελ. 464. ISBN 9781284057560.
7. ↑  «The Top 300 of 2020». *ClinCalc*. Ανακτήθηκε στις 11 Απριλίου 2020.
8. ↑  «Methotrexate - Drug Usage Statistics». *ClinCalc*. Ανακτήθηκε στις 11 Απριλίου 2020.
9. ↑  «Methotrexate: underused and ignored?». *Digestive Diseases* **30 Suppl 3**: 112–8. 2012. doi:10.1159/000342735. PMID 23295701.
10. 1 2 3  Rossi, S, επιμ. (2013). *Australian Medicines Handbook* (2013 έκδοση). Adelaide: The Australian Medicines Handbook Unit Trust. ISBN 978-0-9805790-9-3.
11. ↑  Joint Formulary Committee (2013). *British National Formulary (BNF)*Απαιτείται δωρεάν εγγραφή (65 έκδοση). London, UK: Pharmaceutical Press. ISBN 978-0-85711-084-8.
12. ↑  Lopez-Olivo, MA (2014). «Methotrexate for treating rheumatoid arthritis». *Cochrane Database of Systematic Reviews* (6): CD000957. doi:10.1002/14651858.CD000957.pub2. PMID 24916606.
13. ↑  Cronstein, B. N. (2005). «Low-Dose Methotrexate: A Mainstay in the Treatment of Rheumatoid Arthritis». *Pharmacological Reviews* **57** (2): 163–172. doi:10.1124/pr.57.2.3. PMID 15914465. .
14. ↑  American Rheumatoid Arthritis Guidelines (2002). «Guidelines for the management of rheumatoid arthritis: 2002 update». *Arthritis Rheum* **46** (2): 328–346. doi:10.1002/art.10148. PMID 11840435.
15. ↑  Colebatch, AN (2011). «Safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs, including aspirin and paracetamol (acetaminophen) in people receiving methotrexate for inflammatory arthritis (rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, psoriatic arthritis, other spondyloarthritis)». *Cochrane Database of Systematic Reviews* (11): CD008872. doi:10.1002/14651858.CD008872.pub2. PMID 22071858.
16. ↑  Weinblatt, ME (2013). «Methotrexate in rheumatoid arthritis: a quarter century of development.». *Transactions of the American Clinical and Climatological Association* **124**: 16–25. PMID 23874006.
17. ↑  «Protective effect of methotrexate in patients with rheumatoid arthritis and cardiovascular comorbidity». *Therapeutic Advances in Musculoskeletal Disease* **4** (3): 149–157. 2 February 2012. doi:10.1177/1759720X11436239. PMID 22850632.
18. ↑  Herfarth, Hans H. (2016-01-01). «Methotrexate for Inflammatory Bowel Diseases – New Developments». *Digestive Diseases* **34** (1–2): 140–146. doi:10.1159/000443129. PMID 26981630.
19. ↑  Mol, F.; Mol, B.W.; Ankum, W.M.; Van Der Veen, F.; Hajenius, P.J. (2008). «Current evidence on surgery, systemic methotrexate and expectant management in the treatment of tubal ectopic pregnancy: a systematic review and meta-analysis». *Human Reproduction Update* **14** (4): 309–19. doi:10.1093/humupd/dmn012. PMID 18522946.
20. ↑  Gromnica-Ihle, E.; Krüger, K. (2010-09-01). «Use of methotrexate in young patients with respect to the reproductive system». *Clinical and Experimental Rheumatology* **28** (5 Suppl 61): S80–4. PMID 21044438.
21. ↑  Scheinfeld, N (2006). «Three cases of toxic skin eruptions associated with methotrexate and a compilation of methotrexate-induced skin eruptions». *Dermatology Online Journal* **12** (7): 15. PMID 17459301.
22. ↑  Hafner, D (August 2009). «Lost in the Fog: Understanding 'Chemo Brain'». *Nursing* **39** (8): 42–45. doi:10.1097/01.nurse.0000358574.56241.2f. PMID 19633502.
23. 1 2 3 4 5 6 7  Brayfield, A, επιμ. (6 Ιανουαρίου 2014). «Methotrexate». *Martindale: The Complete Drug Reference*. Pharmaceutical Press. Ανακτήθηκε στις 12 Απριλίου 2014.
24. 1 2 3 4  Rajagopalan, P. T. Ravi; Zhang, Zhiquan; McCourt, Lynn; Dwyer, Mary; Benkovic, Stephen J.; Hammes, Gordon G. (2002). «Interaction of dihydrofolate reductase with methotrexate: Ensemble and single-molecule kinetics». *Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.* **99** (21): 13481–6. doi:10.1073/pnas.172501499. PMID 12359872. Bibcode: 2002PNAS...9913481R.
25. ↑  Goodsell DS (August 1999). «The Molecular Perspective: Methotrexate». *The Oncologist* **4** (4): 340–1. doi:10.1634/theoncologist.4-4-340. PMID 10476546. .
26. ↑  Wessels, JA; Huizinga, TW; Guchelaar, HJ (March 2008). «Recent insights in the pharmacological actions of methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis.». *Rheumatology* **47** (3): 249–55. doi:10.1093/rheumatology/kem279. PMID 18045808. .
27. ↑  «Increased peripheral blood B-cells expressing the CD5 molecules in association to autoantibodies in patients with lupus erythematosus and evidence to selectively down-modulate them». *Biomed. Pharmacother.* **58** (5): 338–43. June 2004. doi:10.1016/j.biopha.2004.04.010. PMID 15194170.
28. ↑  «Mechanism of action of methotrexate: experimental evidence that methotrexate blocks the binding of interleukin 1 beta to the interleukin 1 receptor on target cells». *Eur J Clin Chem Clin Biochem* **31** (10): 667–74. 1993. doi:10.1515/cclm.1993.31.10.667. PMID 8292668.
29. ↑  Bertino JR (2000). «Methotrexate: historical aspects». Στο: Cronstein BN· Bertino JR. *Methotrexate*. Basel: Birkhäuser. ISBN 978-3-7643-5959-1. []
30. ↑  Meyer, Leo M.; Miller, Franklin R.; Rowen, Manuel J.; Bock, George; Rutzky, Julius (1950). «Treatment of Acute Leukemia with Amethopterin (4-amino, 10-methyl pteroyl glutamic acid)». *Acta Haematologica* **4** (3): 157–67. doi:10.1159/000203749. PMID 14777272.
31. ↑  Wright, Jane C.; Prigot, A.; Wright, B.P.; Weintraub, S; Wright, LT (1951). «An evaluation of folic acid antagonists in adults with neoplastic diseases. A study of 93 patients with incurable neoplasms». *J Natl Med Assoc* **43** (4): 211–240. PMID 14850976.
32. ↑  Li, MC; Li, R; Spencer, DB (1956). «Effect of methotrexate upon choriocarcinoma». *Proc Soc Exp Biol Med* **93** (2): 361–366. doi:10.3181/00379727-93-22757. PMID 13379512.
33. ↑  Wright, JC; Gumport, SL; Golomb, FM (1960). «Remissions produced with the use of methotrexate in patients with mycosis fungoides». *Cancer Chemother Rep* **9**: 11–20. PMID 13786791.
34. ↑  Wright, JC; Lyons, M; Walker, DG; Golomb, FM; Gumport, SL; Medrek, TJ (1964). «Observations on the use of cancer chemotherapeutic agents in patients with mycosis fungoides». *Cancer* **17** (8): 1045–1062. doi:10.1002/1097-0142(196408)17:8<1045::AID-CNCR2820170811>3.0.CO;2-S. PMID 14202592. .