Το **λέμφωμα του Μπέρκετ** είναι ένας καρκίνος του λεμφικού συστήματος, ιδιαίτερα των Β-λεμφοκυττάρων που βρίσκονται στο βλαστικό κέντρο. Ονομάστηκε από τον Ντένις Πάρσονς Μπέρκετ, έναν χειρουργό που περίγραψε για πρώτη φορά την ασθένεια το 1958, ενώ εργαζόταν στην ισημερινή Αφρική. Το συνολικό ποσοστό θεραπείας για το λέμφωμα του Μπέρκετ στις ανεπτυγμένες χώρες είναι περίπου 90%, αλλά είναι χειρότερο στις χώρες χαμηλού εισοδήματος. Είναι ασυνήθιστο στους ενήλικες, όπου η πρόγνωση είναι χειρότερη.

Ταξινόμηση
----------

 Εικόνα ενός στόματος ασθενούς με λέμφωμα του Μπέρκετ που παρουσιάζει διάσπαση των δοντιών και μερική απόφραξη του αεραγωγού 
Επί του παρόντος, το λέμφωμα του Μπέρκετ μπορεί να χωριστεί σε τρεις κύριες κλινικές παραλλαγές: τις ενδημικές, τις σποραδικές και τις ανοσοανεπαρκής.

* Η **ενδημική παραλλαγή** (που ονομάζεται επίσης «αφρικανική παραλλαγή») εμφανίζεται συχνότερα σε παιδιά που ζουν σε περιοχές ενδημικής ελονοσίας του κόσμου (π.χ. στην Ισημερινή Αφρική, στη Βραζιλία και στην Παπούα Νέα Γουινέα). Η μόλυνση από τον ιό Επστάιν-Μπαρ (EBV) βρίσκεται σχεδόν σε όλους τους ασθενείς. Η χρόνια ελονοσία πιστεύεται ότι μειώνει την αντίσταση στον EBV, επιτρέποντάς του να συγκρατηθεί. Η νόσος χτυπάει χαρακτηριστικά τη γνάθο ή άλλο οστό του προσώπου, τον περιφερικό ειλεό, το τυφλό, τις ωοθήκες, το νεφρό ή το στήθος.
* Η **σποραδική παραλλαγή** του λεμφώματος του Μπέρκετ (γνωστή επίσης ως «μη αφρικανική») είναι η πιο συνηθισμένη παραλλαγή που βρίσκεται σε μέρη όπου η ελονοσία δεν είναι ολοενδημική. Τα καρκινικά κύτταρα έχουν παρόμοια εμφάνιση με τα καρκινικά κύτταρα του κλασικού ενδημικού λεμφώματος του Μπέρκετ. Τα σποραδικά λεμφώματα, σπανίως συνδέονται με τον ιό Επστάιν-Μπαρ. Το λέμφωμα μη-Hodgkin, το οποίο περιλαμβάνει το λέμφωμα του Μπέρκετ, αντιστοιχεί στο 30-50% του λεμφώματος παιδικής ηλικίας. Το σαγόνι είναι σπανιότερα εμπλεκόμενο, σε σύγκριση με την ενδημική παραλλαγή. Η περιοχή της ειλεοκυτταρικής βαλβίδας είναι το συνηθισμένο μέρος ανάπτυξης.
* Το **σχετιζόμενο με την ανοσοανεπάρκεια** λέμφωμα του Μπέρκετ, συνδέεται συνήθως με τη λοίμωξη από τον ιό HIV ή εμφανίζεται σε ασθενείς μετά από μεταμόσχευση που λαμβάνουν ανοσοκατασταλτικά φάρμακα. Το λέμφωμα του Μπέρκετ μπορεί να είναι μία από τις ασθένειες που σχετίζονται με την αρχική εκδήλωση του AIDS.

Με μορφολογία (δηλ. μικροσκοπική εμφάνιση) ή ανοσοφαινοτυπία, είναι σχεδόν αδύνατο να διαφοροποιηθούν αυτές οι τρεις κλινικές παραλλαγές. Το λέμφωμα του Μπέρκετ που σχετίζεται με την ανοσοανεπάρκεια μπορεί να καταδείξει περισσότερη πλασμυτική εμφάνιση ή περισσότερο πλειομορφισμό, αλλά αυτά τα χαρακτηριστικά δεν είναι συγκεκριμένα. 

Το λέμφωμα του Μπέρκετ συσχετίζεται συνήθως με τη μόλυνση των Β-λεμφοκυττάρων με τον ιό ιό Επστάιν-Μπαρ (EBV) και σε αυτές τις περιπτώσεις θεωρείται ως μία μορφή των λεμφοπολλαπλασιαστικών ασθενειών που σχετίζονται με τον ιό Έπσταϊν-Μπαρ. Η επιδημική παραλλαγή του λεμφώματος του Μπέρκετ (eBL) σχετίζεται σχεδόν σε όλες τις περιπτώσεις με μόλυνση από EBV. Ωστόσο, η σποραδική παραλλαγή, η οποία προσβάλλει περίπου 1.200 άτομα/έτος στις Ηνωμένες Πολιτείες, σχετίζεται με τον ιό μόνο στο 10-15% των περιπτώσεων.  Η σχετιζόμενη με την ανοσοανεπάρκεια παραλλαγή του λεμφώματος του Μπέρκετ προσβάλλει το 30-40% των ατόμων με AIDS που προκαλείται από τον ιό HIV και σπάνιες περιπτώσεις ασθενών που έκαναν μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων ή μεταμόσχευση οργάνου. Στις τελευταίες περιπτώσεις, τα άτομα έχουν σχεδόν πάντα λάβει εντατική χημειοθεραπεία και ως εκ τούτου έχουν ανοσοανεπάρκεια. Περίπου το 30% των ατόμων με την παραλλαγή ανοσοανεπάρκειας μολύνονται με EBV. Το γεγονός ότι ορισμένες περιπτώσεις λεμφώματος του Μπέρκετ δεν σχετίζονται με τον EBV σημαίνει ότι πολλές περιπτώσεις της νόσου δεν προκαλούνται ή/και προωθούνται από EBV, δηλαδή ο ιός μπορεί να είναι ένας αθώος ιός-επιβάτης σε αυτές τις περιπτώσεις. Ωστόσο, η σχεδόν πανταχού παρουσία του ιού στην επιδημική παραλλαγή του λεμφώματος του Μπέρκετ υποδηλώνει ότι συμβάλλει στην ανάπτυξη και/ή την εξέλιξη αυτής της παραλλαγής. Το μεταλλαξιογόνο τοπίο στο BL βρέθηκε πρόσφατα να διαφέρει μεταξύ όγκων με και χωρίς μόλυνση από EBV, ενισχύοντας περαιτέρω τον ρόλο του ιού στη λεμφογένεση.

Παθοφυσιολογία
--------------

 Το λέμφωμα του Μπέρκετ σε βιοψία νεφρού. 
 Υψηλή ανάλυσης άποψη του λεμφώματος του Μπέρκετ με την εμφάνιση «έναστρου ουρανού». Λεκές H&E. 
### Γενετική

Όλοι οι τύποι λεμφώματος του Μπέρκετ χαρακτηρίζονται από δυσλειτουργία του γονιδίου *c-myc* από μία από τις τρεις χρωμοσωμικές μετατοπίσεις. Αυτό το γονίδιο βρίσκεται στα χρωμόσωμα 8. 

* Η πιο κοινή παραλλαγή είναι η t (8;14) (q24;q32), η οποία αντιπροσωπεύει περίπου το 85% των περιπτώσεων. Αυτό περιλαμβάνει c-myc και IGH@. Προσδιορίστηκε επίσης μια παραλλαγή αυτής, μία μετατόπιση τριών τρόπων, t (8, 14, 18).
* Μια σπάνια παραλλαγή είναι στο t (2;8) (p12;q24). Αυτή περιλαμβάνει το IGK@ και το c-myc.
* Μια άλλη σπάνια παραλλαγή είναι η t (8;22) (q24;q11). Αυτή περιλαμβάνει το IGL@ και το *c-myc* .

Σε συνδυασμό, οι δύο λιγότερο συχνές μετατοπίσεις, t (2;8) (p12;q24) και t (8;22) (q24;q11), αντιπροσωπεύουν το υπόλοιπο 15% των περιπτώσεων που δεν οφείλονται στο t (8;14) (q24; q32) μετατόπιση.

### Έκφραση MicroRNA

Περιγράφηκε ότι τα σύντομα μη κωδικοποιημένα RNA που ονομάζονται microRNA (miRNA) έχουν σημαντικές λειτουργίες στη βιολογία του λεμφώματος. Σε κακοήθη Β κύτταρα, τα miRNA συμμετέχουν σε μονοπάτια θεμελιώδη για την ανάπτυξη κυττάρων Β, όπως σηματοδότηση υποδοχέα Β κυττάρων (BCR), μετανάστευση/προσκόλληση Β κυττάρων, αλληλεπιδράσεις κυττάρων-κυττάρων σε ανοσολογικές κόγχες και παραγωγή και αλλαγή τάξης αντισωμάτων.

Διάγνωση
--------

### Κακοήθη χαρακτηριστικά Β κυττάρων

Τα φυσιολογικά Β κύτταρα ενός βλαστικού κέντρου έχουν αναδιαταγμένα γονίδια βαριάς και ελαφριάς αλυσίδας ανοσοσφαιρίνης και κάθε απομονωμένο Β κύτταρο έχει μια μοναδική αναδιάταξη γονιδίου IgH. Δεδομένου ότι το λέμφωμα του Μπέρκετ και άλλα λεμφώματα Β-κυττάρων είναι μία κλωνική διαδικασία πολλαπλασιασμού, όλα τα καρκινικά κύτταρα από έναν ασθενή υποτίθεται ότι έχουν τα ίδια γονίδια IgH. Όταν το DNA των καρκινικών κυττάρων αναλύεται χρησιμοποιώντας ηλεκτροφόρηση, μπορεί να αποδειχθεί μία κλωνική λωρίδα, καθώς τα ίδια γονίδια IgH θα κινηθούν στην ίδια θέση. Αντίθετα, όταν ένας φυσιολογικός ή αντιδραστικός λεμφαδένας αναλύεται χρησιμοποιώντας την ίδια τεχνική, θα εμφανιστεί ένα επίχρισμα παρά μια ξεχωριστή λωρίδα. Αυτή η τεχνική είναι χρήσιμη, διότι μερικές φορές καλοήθεις αντιδραστικές διεργασίες (π.χ. μολυσματική μονοπυρήνωση) και κακοήθη λέμφωμα μπορεί να είναι δύσκολο να διακριθούν. 

### Μικροσκοπία

Ο όγκος αποτελείται από φύλλα ενός μονότονου (δηλαδή παρόμοιου μεγέθους και μορφολογίας) πληθυσμού μεσαίου μεγέθους λεμφοειδών κυττάρων με υψηλή πολλαπλασιαστική και αποπτωτική δράση. Η εμφάνιση του «έναστρου ουρανού» που παρατηρείται υπό χαμηλή ισχύ οφείλεται σε διάσπαρτα μυώδη μακροφάγα σώματος (μακροφάγα που περιέχουν νεκρά αποπτωτικά καρκινικά κύτταρα). Ο παλιός περιγραφικός όρος «μικρό μη διαχωρισμένο κύτταρο» είναι παραπλανητικός. Τα καρκινικά κύτταρα είναι ως επί το πλείστον μέσου μεγέθους (δηλαδή, μέγεθος πυρήνων όγκου παρόμοιο με αυτό των ιστιοκυττάρων ή των ενδοθηλιακών κυττάρων). Τα «μικρά μη διασπασμένα κύτταρα» συγκρίνονται με τα «μεγάλα μη διασπασμένα κύτταρα» φυσιολογικών βλαστικών κεντρικών λεμφοκυττάρων. Τα κύτταρα όγκου διαθέτουν μικρές ποσότητες βασεόφιλου κυτοπλάσματος με τρεις έως τέσσερις μικρούς πυρήνες. Το κυψελοειδές περίγραμμα εμφανίζεται συνήθως τετράγωνο. 

### Ανοσοϊστοχημεία

Τα καρκινικά κύτταρα στο λέμφωμα του Μπέρκετ γενικά εκφράζουν έντονα δείκτες διαφοροποίησης κυττάρων Β (CD20, CD22, CD19), καθώς και CD10 και BCL6. Τα καρκινικά κύτταρα είναι γενικά αρνητικά για BCL2 και TdT. Η υψηλή μιτωτική δραστηριότητα του λεμφώματος του Μπέρκετ επιβεβαιώνεται από σχεδόν το 100% των κυττάρων που χρωματίζονται θετικά για το Ki67.

Θεραπεία
--------

Γενικά, η πρώτη γραμμή θεραπείας για το λέμφωμα του Μπέρκετ είναι εντατική χημειοθεραπεία. Μερικές από αυτές τις αγωγές είναι: το πρωτόκολλο GMALL-B-ALL/NHL2002, η τροποποιημένη αγωγή Magrath (R-CODOX-M / IVAC), COPADM, hyper-CVAD και η αγωγή καρκίνου και λευχαιμίας της ομάδας Β (CALGB) 8811. Αυτές μπορεί να σχετίζονται με τη ριτουξιμάμπη. Σε ηλικιωμένους ασθενείς η θεραπεία μπορεί να είναι προσαρμοσμένη στη δόση EPOCH με ριτουξιμάμπη.

Τα αποτελέσματα της χημειοθεραπείας, όπως και με όλους τους καρκίνους, εξαρτώνται από το χρόνο της διάγνωσης. Με τους ταχύτερα αναπτυσσόμενους καρκίνους, όπως του Μπέρκετ, ο καρκίνος ανταποκρίνεται ταχύτερα από ότι με τους καρκίνους με βραδύτερη ανάπτυξη. Αυτή η ταχεία απόκριση στη χημειοθεραπεία μπορεί να είναι επικίνδυνη για τον ασθενή, καθώς μπορεί να συμβεί ένα φαινόμενο που ονομάζεται «σύνδρομο λύσης όγκου». Η στενή παρακολούθηση του ασθενούς και η επαρκής ενυδάτωση είναι απαραίτητη κατά τη διάρκεια της διαδικασίας. Δεδομένου ότι το λέμφωμα του Μπέρκετ έχει υψηλή τάση εξάπλωσης στο κεντρικό νευρικό σύστημα (λεμφωματική μηνιγγίτιδα), εφαρμόζεται ενδορραχιαία χημειοθεραπεία με μεθοτρεξάτη και/ή ARA-C και/ή πρεδνιζολόνη μαζί με συστηματική χημειοθεραπεία. 

**Χημειοθεραπεία:**

* κυκλοφωσφαμίδη
* δοξορουβικίνη
* βινκριστίνη
* μεθοτρεξάτη
* κυταραβίνη
* ιφωσφαμίδη
* ετοποσίδη
* ριτουξιμάμπη

Άλλες θεραπείες για το λέμφωμα του Μπέρκετ περιλαμβάνουν ανοσοθεραπεία, μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων, μεταμόσχευση μυελού των οστών, χειρουργική επέμβαση για την απομάκρυνση του όγκου και ακτινοθεραπεία.

Πρόγνωση
--------

Το συνολικό ποσοστό θεραπείας για το λέμφωμα του Μπέρκετ στις ανεπτυγμένες χώρες είναι περίπου 90%, αλλά χειρότερο σε χώρες με χαμηλό εισόδημα. Το λέμφωμα του Μπέρκετ είναι ασυνήθιστο σε ενήλικες, όπου έχει χειρότερη πρόγνωση.

Το 2006, η θεραπεία με προσαρμοσμένη στη δόση EPOCH με ριτουξιμάμπη έδειξε πολλά υποσχόμενα αρχικά αποτελέσματα σε μια μικρή σειρά ασθενών (n=17), με ποσοστό ανταπόκρισης 100% και συνολικό δείκτη επιβίωσης 100% και επιβίωση χωρίς εξέλιξη στους 28 μήνες (διάμεση παρακολούθηση).

Επιδημιολογία
-------------

Από όλους τους καρκίνους που περιλαμβάνουν την ίδια κατηγορία κυττάρων αίματος, το 2,3% των περιπτώσεων είναι λέμφωμα του Μπέρκετ. Η λοίμωξη από τον ιό Επστάιν-Μπαρ σχετίζεται στενά με αυτόν τον καρκίνο.

Έρευνα
------

### Γονιδιακοί στόχοι

Μοναδικές γενετικές αλλοιώσεις προάγουν την επιβίωση των κυττάρων στο λέμφωμα του Μπέρκετ, διαφορετικές από τους άλλους τύπους λεμφώματος. Αυτές οι μεταλλάξεις γονιδίων *TCF3* και *ID3* στο λέμφωμα του Μπέρκετ αντιστοιχούν σε μια οδό επιβίωσης κυττάρων που μπορεί να βρεθεί ότι είναι επιδεκτική σε στοχευμένη θεραπεία.

Παραπομπές
----------

1. ↑  Burkitt D (1958). «A sarcoma involving the jaws in African children». *The British Journal of Surgery* **46** (197): 218–23. doi:10.1002/bjs.18004619704. PMID 13628987. .
2. 1 2 3 4  «Burkitt's lymphoma». *The Lancet* **379** (9822): 1234–1244. Απρίλιος 2012. doi:10.1016/S0140-6736(11)61177-X. PMID 22333947.
3. ↑  Dojcinov, SD; Fend, F; Quintanilla-Martinez, L (7 Μαρτίου 2018). «EBV-Positive Lymphoproliferations of B- T- and NK-Cell Derivation in Non-Immunocompromised Hosts.». *Pathogens (Βασιλεία, Ελβετία)* **7** (1). doi:10.3390/pathogens7010028. PMID 29518976.
4. ↑  «Epstein–Barr virus and Burkitt lymphoma». *Journal of Clinical Pathology* **60** (12): 1397–1402. Δεκέμβριος 2007. doi:10.1136/jcp.2007.047977. PMID 18042696.
5. ↑  «Burkitt's lymphoma: new insights into molecular pathogenesis». *J. Clin. Pathol.* **56** (3): 188–92. Μάρτιος 2003. doi:10.1136/jcp.56.3.188. PMID 12610094. PMC 1769902. .
6. ↑  «Treating Burkitt Lymphoma in Adults». *Current Hematologic Malignancy Reports* **10** (3): 266–71. Σεπτέμβριος 2015. doi:10.1007/s11899-015-0263-4. PMID 26013028.
7. ↑  «The Epstein-Barr virus and the pathogenesis of lymphoma». *The Journal of Pathology* **235** (2): 312–22. Ιανουάριος 2015. doi:10.1002/path.4459. PMID 25294567.
8. ↑  «EBV-Positive Lymphoproliferations of B- T- and NK-Cell Derivation in Non-Immunocompromised Hosts». *Pathogens (Βασιλεία, Ελβετία)* **7** (1): 28. Μάρτιος 2018. doi:10.3390/pathogens7010028. PMID 29518976.
9. ↑  «The presence of Epstein-Barr virus significantly impacts the transcriptional profile in immunodeficiency-associated Burkitt lymphoma». *Frontiers in Microbiology* **6**: 556. 2015. doi:10.3389/fmicb.2015.00556. PMID 26113842.
10. ↑  «Epstein-Barr virus (EBV)-associated lymphoid proliferations, a 2018 update». *Human Pathology* **79**: 18–41. Σεπτέμβριος 2018. doi:10.1016/j.humpath.2018.05.020. PMID 29885408.
11. ↑  Grande, Bruno M.; Gerhard, Daniela S.; Jiang, Aixiang; Griner, Nicholas B.; Abramson, Jeremy S.; Alexander, Thomas B.; Allen, Hilary; Ayers, Leona W. *και άλλοι*. (21 Μαρτίου 2019). «Genome-wide discovery of somatic coding and noncoding mutations in pediatric endemic and sporadic Burkitt lymphoma». *Blood* **133** (12): 1313–1324. doi:10.1182/blood-2018-09-871418. PMID 30617194.
12. 1 2 3  Hoffman, Ronald (2009). *Hematology : basic principles and practice* (PDF) (5th έκδοση). Φιλαδέλφεια: Churchill Livingstone/Elsevier. σελίδες 1304–1305. ISBN 978-0-443-06715-0.
13. ↑  «t(8;14;18): a 3-way chromosome translocation in two patients with Burkitt's lymphoma/leukemia». *Mol. Cancer* **6** (1): 35. 2007. doi:10.1186/1476-4598-6-35. PMID 17547754.
14. ↑  «An unusual p53 mutation detected in Burkitt's lymphoma: 30 bp duplication». *Oncol. Rep.* **20** (4): 773–8. Οκτώβριος 2008. doi:10.3892/or\_00000073. PMID 18813817.
15. ↑  «Early stage of Epstein–Barr virus lytic infection leading to the "starry sky" pattern formation in endemic Burkitt's lymphoma». *Arch. Pathol. Lab. Med.* **128** (5): 549–52. Μάιος 2004. doi:10.1043/1543-2165(2004)128<549:ESOEVL>2.0.CO;2 (inactive 2019-12-11). PMID 15086279. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 2020-05-02.. Ανακτήθηκε στις 2020-05-05.
16. ↑  Steven H Swerdlow (2008). *WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues*. World Health Organization classification of tumours. Λυόν, Γαλλία: International Agency for Research on Cancer. ISBN 978-92-832-2431-0.
17. ↑  Miles, Rodney R.; Arnold, Staci; Cairo, Mitchell S. (2012). «Risk factors and treatment of childhood and adolescent Burkitt lymphoma/leukaemia». *British Journal of Haematology* **156** (6): 730–743. doi:10.1111/j.1365-2141.2011.09024.x. PMID 22260323.
18. ↑   *Burkitt Lymphoma and Burkitt-like Lymphoma: Practice Essentials, Background, Etiology and Pathophysiology*. 29 Ιουνίου 2017.. Ανακτήθηκε στις 19 Μαρτίου 2018.
19. ↑
20. ↑  Wyndham H. Wilson; Kieron Dunleavy; Stefania Pittaluga; Upendra Hegde; Nicole Grant; Seth M. Steinberg; Mark Raffeld; Martin Gutierrez *και άλλοι*. (2008). «Phase II Study of Dose-Adjusted EPOCH-Rituximab in Untreated Diffuse Large B-cell Lymphoma with Analysis of Germinal Center and Post-Germinal Center Biomarkers». *Journal of Clinical Oncology* **26** (16): 2717–2724. doi:10.1200/JCO.2007.13.1391. PMID 18378569.
21. ↑  «Biology and treatment of Burkitt's lymphoma». *Curr. Opin. Hematol.* **14** (4): 375–81. 2007. doi:10.1097/MOH.0b013e3281bccdee. PMID 17534164.
22. ↑  Dunleavy, Kieron; Pittaluga, Stefania; Janik, John; Grant, Nicole; Shovlin, Margaret; Little, Richard; Yarchoan, Robert; Steinberg, Seth *και άλλοι*. (16 Νοεμβρίου 2006). «Novel Treatment of Burkitt Lymphoma with Dose-Adjusted EPOCH-Rituximab: Preliminary Results Showing Excellent Outcome.». *Blood* **108** (11): 2736. doi:10.1182/blood.V108.11.2736.2736.. Ανακτήθηκε στις 19 Μαρτίου 2018.
23. ↑  Turgeon, Mary Louise (2005). *Clinical hematology: theory and procedures*. Χάγκερστοουν: Lippincott Williams & Wilkins. σελίδες 283. ISBN 0-7817-5007-5. Frequency of lymphoid neoplasms. (Πηγή: Modified from WHO Blue Book on Tumour of Hematopoietic and Lymphoid Tissues. 2001, σελ. 2001.)
24. ↑  Pannone, Giuseppe; Zamparese, Rosanna; Pace, Mirella; Pedicillo, Maria; Cagiano, Simona; Somma, Pasquale; Errico, Maria; Donofrio, Vittoria *και άλλοι*. (2014). «The role of EBV in the pathogenesis of Burkitt's Lymphoma: an Italian hospital based survey». *Infectious Agents and Cancer* **9** (1): 34. doi:10.1186/1750-9378-9-34. ISSN 1750-9378. PMID 25364378.
25. ↑  «NIH study shows Burkitt lymphoma is molecularly distinct from other lymphomas». National Cancer Institute. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 16 Αυγούστου 2012. Ανακτήθηκε στις 5 Μαΐου 2020.
26. ↑  Staudt L (2012). «Burkitt Lymphoma Pathogenesis and Therapeutic Targets from Structural and Functional Genomics». *Nature* **490** (7418): 116–120. doi:10.1038/nature11378. PMID 22885699.

Εξωτερικοί σύνδεσμοι
--------------------