Η **αμφιρεγκουλίνη**, επίσης γνωστή σαν **AREG**, είναι πρωτεΐνη η οποία συντίθεται ως διαμεμβρανική γλυκοπρωτεΐνη αποτελούμενη από 252 αμινοξέα και κωδικοποιείται στους ανθρώπους από το γονίδιο *AREG*.

Λειτουργία
----------

Η πρωτεΐνη η οποία κωδικοποιείται από το συγκεκριμένο γονίδιο είναι μέλος της οικογένειας του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGF). 

Είναι ένας σημαντικός αυτοκρινής αυξητικός παράγοντας αλλά και μιτογόνο για τα αστροκύτταρα, τα κύτταρα Schwann και τους ινοβλάστες. Είναι προσδέτης του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGF) και σχετίζεται με τον μετασχηματιστικό αυξητικό παράγοντα άλφα (TGF-α). Η αμφιρεγκουλίνη αλληλεπιδρά με τον υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR) για την προώθηση της ανάπτυξης φυσιολογικών επιθηλιακών κυττάρων.

Βιολογικός ρόλος
----------------

Η αμφιρεγκουλίνη είναι ένας κρίσιμος παράγοντας στη δράση των οιστρογόνων και την ανάπτυξη των πόρων των μαστικών αδένων.     Έχει βρεθεί ότι η AREG είναι αναγκαία για την ανάπτυξη των μαστικών πόρων, όπως αποδείχθηκε από την απουσία ανάπτυξης των πόρων σε ποντίκια που έχει γίνει νοκ-άουτ το γονίδιο της αμφιρεγκουλίνης.  Αυτό είναι παρόμοιο με τους φαινοτύπους των ποντικών νοκ-άουτ EGFR και ERα, οι οποίοι επίσης εμφανίζουν απουσία ανάπτυξης πόρων.  Η αμφιρεγκουλίνη εκφράζεται σε αρκετά μέρη του σώματος όπως οι ωοθήκες, ο πλακούντας, το πάγκρεας, οι μαστοί, οι πνεύμονες και ο σπλήνας. Η έκφραση της αμφιρεγκουλίνης μπορεί να επαγεί από τους TGF-α, TNF-α, ιντερλευκίνη 1 και τις προσταγλανδίνες.

Κλινική σημασία
---------------

### Ρόλος στην επιδιόρθωση των ιστών

Γενικά, η αμφιρεγκουλίνη θεωρείται ότι αποτελεί μέρος της διαμεσολαβούμενης αντίστασης και ανοχής τύπου 2, η τελευταία εκ των οποίων συμβαίνει μέσω της προώθησης της αποκατάστασης της ακεραιότητας των ιστών μετά από βλάβη που οφείλεται σε οξεία ή χρόνια φλεγμονή. Η εμπλοκή της στην επισκευή των ιστών μπορεί να εξηγηθεί από τον διττό της ρόλο, καθώς η αμφιρεγκουλίνη μπορεί να επάγει μιτογόνα σήματα, αλλά μπορεί επίσης να οδηγήσει στη διαφοροποίηση των επιθηλιακών κυττάρων.

Αν και η αμφιρεγκουλίνη που προέρχεται από επιθηλιακά κύτταρα μπορεί επιπλέον να προάγει την επιδιόρθωση των ιστών, αρκετά κύτταρα του ανοσοποιητικού την εκφράζουν σε περιπτώσεις βλάβης των ιστών, επομένως η αμφιρεγκουλίνη είναι μέρος της αλληλεπίδρασης ανάμεσα στα κύτταρα του ανοσοποιητικού και των επιθηλιακών κυττάρων.

Ένας πληθυσμός ανοσοκυττάρων που βρέθηκε ότι αυξάνει την έκφραση της αμφιρεγκουλίνης μετά από βλάβη των ιστών, είναι τα έμφυτα λεμφοειδή κύτταρα 2 (ILC2). Αυτό έχει παρατηρηθεί σε πολλά όργανα, όπως ο πνεύμονας, το έντερο και το δέρμα. Η έκφραση της αμφιρεγκουλίνης από τα ILC2s μπορεί να προκληθεί από την ιντερλευκίνη 33 (IL-33). Επίσης, στα ILC2 κύτταρα του δέρματος, η έκφραση της αμφιρεγκουλίνης ρυθμίζεται από την αλληλεπίδραση του υποδοχέα των φονικών κυττάρων που μοιάζει με λευκίνη G1 (KLRG1) με την καντερίνη Ε. Μετά από εντερική βλάβη, τα ενεργοποιημένα εντερικά ILC2 παράγουν αμφιρεγκουλίνη η οποία ενισχύει την παραγωγή βλεννίνης από τα επιθηλιακά κύτταρα, αυξάνει την έκφραση της κλωντίνης 1 (Claudin-1) και προάγει τη δραστηριότητα των καλυκοειδών κυττάρων. Αυτές οι λειτουργίες της αμφιρεγκουλίνης οδηγούν σε αυξημένη δύναμη των συνδέσμων, καθώς και στην ενίσχυση της στιβάδας της βλέννας.

Τα ρυθμιστικά Τ κύτταρα (Tregs) που κατοικούν στον ιστό μπορούν επίσης να εκφράζουν αμφιρεγκουλίνη για να προάγουν την επισκευή των ιστών. Αυτά τα κύτταρα έχουν ένα ξεχωριστό ρεπερτόριο υποδοχέων Τ-κυττάρων (TCR) και η σηματοδότηση μέσω του TCR δεν φαίνεται να απαιτείται για την παραγωγή αμφιρεγκουλίνης, αλλά αυτή η διαδικασία μπορεί να εξαρτάται από το μονοπάτι IL-33/ST2 (ή υποδοχέα IL-33) και την έκφραση του υποδοχέα ιντερλευκίνης 18 (IL-18R) στα Tregs που βρίσκονται στους ιστούς. Επίσης, η αμφιρεγκουλίνη που εκφράζεται από αυτά τα Tregs μπορεί να ενισχύσει περαιτέρω τη λειτουργία τους, σχηματίζοντας έναν αυτοκρινή βρόχο θετικής ανάδρασης. Έχουν παρατηρηθεί Tregs που κατοικούν στον ιστό που εκφράζουν αμφιρεγκουλίνη στον πνεύμονα, όπου τα περισσότερα από αυτά είναι CD44hiCD62Llo και εκφράζουν υψηλότερα επίπεδα CD103, πρωτεΐνης προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου 1 (PD-1), επαγόμενη από γλυκοκορτικοειδή πρωτεΐνη σχετιζόμενη με TNFR (GITR), κυτταροτοξικό αντιγόνο Τ-λεμφοκυττάρων 4 (CTLA-4) και KLRG1. Έχουν επιπλέον βρεθεί σε τραυματισμένους μύες, όπου αυτός ο πληθυσμός έχει συσχετιστεί με εισροή ηωσινοφίλων και η παραγωγή αμφιρεγκουλίνης θα μπορούσε να ενισχύσει την αποτελεσματικότητα σχηματισμού αποικιών και τη μυογονική διαφοροποίηση των δορυφορικών κυττάρων των σκελετικών μυών *in vitro*, αυξάνοντας την επούλωση των μυών. Στο φλεγμονώδες παχύ έντερο, τα Gata3+Helios+ Tregs εκφράζουν επίσης υψηλά επίπεδα αμφιρεγκουλίνης. Επιπλέον, τα Tregs που εκφράζουν την αμφιρεγκουλίνη, μαζί με τον αυξητικό παράγοντα κερατινοκυττάρων (KGF), τα CD39 και CD73, δρουν στα παρεγχυματικά κύτταρα για να προάγουν την επισκευή και την αναγέννηση των ιστών.

Ορισμένα μη συμβατικά Τ κύτταρα έχουν συσχετιστεί με την προώθηση της επιδιόρθωσης των ιστών από την αμφιρεγκουλίνη με άμεσο ή έμμεσο τρόπο. Μετά από εντερική βλάβη, τα σχετιζόμενα με τον βλεννογόνο αμετάβλητα κύτταρα Τ (MAIT) παράγουν αμφιρεγκουλίνη που οδηγεί σε ανάπλαση των επιθηλιακών κυττάρων και ενισχύει τη δραστηριότητα των καλυκοειδών κυττάρων. Επίσης, μια απόκριση υπέρ της επιδιόρθωσης από την αμφιρεγκουλίνη που παράγεται από τα ILC2s και Tregs, η οποία εξαρτάται από τη σηματοδότηση της IL-33, επάγεται από γδ Τ κύτταρα που παράγουν ιντερλευκίνη 17Α (IL-17A). Αυτή η συσχέτιση μεταξύ των γδ Τ κυττάρων που παράγουν IL-17A και της αμφιρεγκουλίνης έχει παρατηρηθεί στους πνεύμονες και στον στοματικό βλεννογόνο.

### Ψωρίαση

Οι μεταλλάξεις στην κωδικοποιούσα πρωτεΐνη σχετίζονται με έναν φαινότυπο στο δέρμα που φέρει ομοιότητες με την ψωρίαση.   Τα υψηλότερα κυκλοφορούντα επίπεδα αμφιρεγκουλίνης σχετίζονται με την εξέλιξη της AGVHD.   

### Καρκίνος

Η υπερέκφραση της αμφιρεγκουλίνης σχετίζεται με τους καρκίνους του μαστού, του προστάτη, του παχέος εντέρου, του παγκρέατος, του πνεύμονα, του σπλήνα και της ουροδόχου κύστης.   

### Ρευματοειδής αρθρίτιδα

Φαίνεται ότι η έκφραση της AREG συνδέεται με τον πολλαπλασιασμό των ινοβλαστών και την παραγωγή των προφλεγμονωδών κυτοκινών ιντερλευκίνη 8 και αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας (VEGF). 

### Ίνωση

Η χρόνια αύξηση των επιπέδων της αμφιρεγκουλίνης έχει συσχετιστεί με ίνωση σε πολλά όργανα. Τα ILC2 εμπλέκονται στην ηπατικής, τη δερματική και την πνευμονική ίνωση και η έκφρασή της ιντερλευκίνης 13 (IL-13) και της αμφιρεγκουλίνης από αυτά σχετίζεται με αυτή τη διαδικασία. Η πνευμονική ίνωση οφείλεται επίσης και στην ύπαρξη παθογόνων κυττάρων μνήμης Th2 που εκφράζουν την αμφιρεγκουλίνη. Η έκθεση σε ακάρεα οικιακής σκόνης οδηγεί στην αύξηση των παθογόνων κυττάρων μνήμης Th2 που εκφράζουν την αμφιρεγκουλίνη. Αυτή η αύξηση μπορεί να σχετίζεται με τη σηματοδότηση IL-33/ST2, καθώς ο αποκλεισμός αυτού του μονοπατιού προκαλεί ελαττωμένη παραγωγή αμφιρεγκουλίνης. Η λειτουργία της αμφιρεγκουλίνης στην ίνωση των αεραγωγών σχετίζεται με τα ηωσινόφιλα που εκφράζουν τον EGFR, στον οποίο προσδένεται η αμφιρεγκουλίνη, με αποτέλεσμα την υπερέκφραση των προ-φλεγμονωδών γονιδίων, συμπεριλαμβανομένου του Spp1 που κωδικοποιεί την οστεοποντίνη. Η έκφραση της οστεοποντίνης από τα ηωσινόφιλα διαμορφώνει την παθογένεση της πνευμονικής ίνωσης. Επιπλέον, η αμφιρεγκουλίνη που προέρχεται από μακροφάγα εμπλέκεται επίσης στην επαγόμενη από τον αυξητικό παράγοντα βήτα (TGF-β) ίνωση, καθώς έχει βρεθεί ότι ενεργοποιεί τον λανθάνοντα TGF-β μέσω της ενεργοποίησης του συμπλέγματος ιντεγκρίνης-αV. Στο ήπαρ, η συνεχιζόμενη νέκρωση οδηγεί στην ενεργοποίηση των ηπατικών ILC2 που απελευθερώνουν την αμφιρεγκουλίνη μαζί με την IL-13. Η απελευθέρωσή τους ενεργοποιεί τα αστεροειδή κύτταρα του ήπατος που μετατρέπονται σε μυοϊνοβλάστες και τελικά προάγει την ηπατική ίνωση.

Φλεγμονή
--------

Η αμφιρεγκουλίνη αποτελεί μέρος της κυτταρικής απόκρισης τύπου 2.  Έχει βρεθεί ότι η κυτταρική πηγή της αμφιρεγκουλίνης είναι τα έμφυτα λεμφοειδή κύτταρα 2 (ILC2) τα οποία εξαρτώνται από την ιντερλευκίνη 33. Τα ILC2 κύτταρα εξέφραζαν την αμφιρεγκουλίνη μετά από ιστική βλάβη των εντέρων και ενεργοποίηση από την IL-33. Επιπλέον, η ενδογενής AREG μαζί με την IL-33 μείωσαν την εντερική φλεγμονή σε ποντικούς με φυσιολογικό αριθμό Τ-λεμφοκυττάρων και σε ποντικούς χωρίς λεμφοκύτταρα.

Βιβλιογραφικές αναφορές
-----------------------

1. 1 2 3  «Entrez Gene: AREG amphiregulin (schwannoma-derived growth factor)».
2. ↑  «Structure and function of human amphiregulin: a member of the epidermal growth factor family». *Science* **243** (4894 Pt 1): 1074–6. February 1989. doi:10.1126/science.2466334. PMID 2466334. Bibcode: 1989Sci...243.1074S.
3. ↑  «The amphiregulin gene encodes a novel epidermal growth factor-related protein with tumor-inhibitory activity». *Molecular and Cellular Biology* **10** (5): 1969–81. May 1990. doi:10.1128/MCB.10.5.1969. PMID 2325643. PMC 360543. .
4. ↑  «AREG (amphiregulin (schwannoma-derived growth factor))». *atlasgeneticsoncology.org*. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 27 Αυγούστου 2019. Ανακτήθηκε στις 27 Αυγούστου 2019.
5. ↑  «Amphiregulin mediates progesterone-induced mammary ductal development during puberty». *Breast Cancer Research* **15** (3): R44. May 2013. doi:10.1186/bcr3431. PMID 23705924.
6. ↑  «Estrogen regulation of mammary gland development and breast cancer: amphiregulin takes center stage». *Breast Cancer Research* **9** (4): 304. 2007. doi:10.1186/bcr1740. PMID 17659070.
7. ↑  «Amphiregulin mediates estrogen, progesterone, and EGFR signaling in the normal rat mammary gland and in hormone-dependent rat mammary cancers». *Hormones & Cancer* **1** (5): 229–44. October 2010. doi:10.1007/s12672-010-0048-0. PMID 21258428.
8. 1 2 3  «Amphiregulin: role in mammary gland development and breast cancer». *Journal of Mammary Gland Biology and Neoplasia* **13** (2): 159–69. June 2008. doi:10.1007/s10911-008-9075-7. PMID 18398673.
9. ↑  «The ADAM17-amphiregulin-EGFR axis in mammary development and cancer». *Journal of Mammary Gland Biology and Neoplasia* **13** (2): 181–94. June 2008. doi:10.1007/s10911-008-9084-6. PMID 18470483.
10. ↑  «AREG (amphiregulin (schwannoma-derived growth factor))». *atlasgeneticsoncology.org*. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 27 Αυγούστου 2019. Ανακτήθηκε στις 27 Αυγούστου 2019.
11. ↑  «The multiple roles of amphiregulin in human cancer». *Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer* **1816** (2): 119–31. December 2011. doi:10.1016/j.bbcan.2011.05.003. PMID 21658434.
12. 1 2 3 4 5  Zaiss, Dietmar M.W.; Gause, William C.; Osborne, Lisa C.; Artis, David (2015-02). «Emerging Functions of Amphiregulin in Orchestrating Immunity, Inflammation, and Tissue Repair». *Immunity* **42** (2): 216–226. doi:10.1016/j.immuni.2015.01.020. ISSN 1074-7613. PMID 25692699. PMC PMC4792035. .
13. ↑  Singh, Siddharth S.; Chauhan, Shashi B.; Kumar, Awnish; Kumar, Shashi; Engwerda, Christian R.; Sundar, Shyam; Kumar, Rajiv (2022-02). «Amphiregulin in cellular physiology, health, and disease: Potential use as a biomarker and therapeutic target» (στα αγγλικά). *Journal of Cellular Physiology* **237** (2): 1143–1156. doi:10.1002/jcp.30615. ISSN 0021-9541. .
14. 1 2 3  Cox, Joshua R.; Cruickshank, Sheena M.; Saunders, Amy E. (2021). «Maintenance of Barrier Tissue Integrity by Unconventional Lymphocytes». *Frontiers in Immunology* **12**. doi:10.3389/fimmu.2021.670471. ISSN 1664-3224. PMID 33936115. PMC PMC8079635. .
15. 1 2  Ochel, Aaron; Tiegs, Gisa; Neumann, Katrin (2019-01). «Type 2 Innate Lymphoid Cells in Liver and Gut: From Current Knowledge to Future Perspectives» (στα αγγλικά). *International Journal of Molecular Sciences* **20** (8): 1896. doi:10.3390/ijms20081896. ISSN 1422-0067. PMID 30999584. PMC PMC6514972. .
16. 1 2 3  *www.karger.com*. doi:10.1159/000484295. Ανακτήθηκε στις 11 Ιουνίου 2023.  Missing or empty `|title=` (βοήθεια)
17. ↑  Boothby, Ian C.; Cohen, Jarish N.; Rosenblum, Michael D. (2020-05-19). «Regulatory T cells in skin injury: At the crossroads of tolerance and tissue repair» (στα αγγλικά). *Science Immunology* **5** (47). doi:10.1126/sciimmunol.aaz9631. ISSN 2470-9468. PMID 32358172. PMC PMC7274208. .
18. ↑  Ito, Minako; Komai, Kyoko; Nakamura, Toshihiro; Srirat, Tanakorn; Yoshimura, Akihiko (2019-05-21). «Tissue regulatory T cells and neural repair» (στα αγγλικά). *International Immunology* **31** (6): 361–369. doi:10.1093/intimm/dxz031. ISSN 1460-2377. .
19. ↑  «Amphiregulin and epidermal hyperplasia: amphiregulin is required to maintain the psoriatic phenotype of human skin grafts on severe combined immunodeficient mice». *The American Journal of Pathology* **166** (4): 1009–16. April 2005. doi:10.1016/S0002-9440(10)62322-X. PMID 15793282.
20. ↑  «Amphiregulin and epidermal hyperplasia: amphiregulin is required to maintain the psoriatic phenotype of human skin grafts on severe combined immunodeficient mice». *The American Journal of Pathology* **166** (4): 1009–16. April 2005. doi:10.1016/S0002-9440(10)62322-X. PMID 15793282.
21. ↑  «Amphiregulin modifies the Minnesota Acute Graft-versus-Host Disease Risk Score: results from BMT CTN 0302/0802». *Blood Advances* **2** (15): 1882–1888. August 2018. doi:10.1182/bloodadvances.2018017343. PMID 30087106.
22. ↑  «Overexpression of amphiregulin, a major autocrine growth factor for cultured human keratinocytes, in hyperproliferative skin diseases». *The American Journal of Dermatopathology* **18** (2): 165–71. April 1996. doi:10.1097/00000372-199604000-00010. PMID 8739992.
23. ↑  «The multiple roles of amphiregulin in human cancer». *Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer* **1816** (2): 119–31. December 2011. doi:10.1016/j.bbcan.2011.05.003. PMID 21658434.
24. ↑  «AREG (amphiregulin (schwannoma-derived growth factor))». *atlasgeneticsoncology.org*. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 27 Αυγούστου 2019. Ανακτήθηκε στις 27 Αυγούστου 2019.
25. ↑  «Amphiregulin: role in mammary gland development and breast cancer». *Journal of Mammary Gland Biology and Neoplasia* **13** (2): 159–69. June 2008. doi:10.1007/s10911-008-9075-7. PMID 18398673.
26. ↑  «Proinflammatory role of amphiregulin, an epidermal growth factor family member whose expression is augmented in rheumatoid arthritis patients». *Journal of Inflammation* **5**: 5. April 2008. doi:10.1186/1476-9255-5-5. PMID 18439312.
27. ↑  Hirahara, Kiyoshi; Aoki, Ami; Morimoto, Yuki; Kiuchi, Masahiro; Okano, Mikiko; Nakayama, Toshinori (2019-05-01). «The immunopathology of lung fibrosis: amphiregulin-producing pathogenic memory T helper-2 cells control the airway fibrotic responses by inducing eosinophils to secrete osteopontin» (στα αγγλικά). *Seminars in Immunopathology* **41** (3): 339–348. doi:10.1007/s00281-019-00735-6. ISSN 1863-2300. .
28. ↑  Huang, Hong; Yin, Kai; Tang, Huifang (2020-02-01). «Macrophage amphiregulin-pericyte TGF-β axis: a novel mechanism of the immune system that contributes to wound repair» (στα αγγλικά). *Acta Biochimica et Biophysica Sinica* **52** (4): 463–465. doi:10.1093/abbs/gmaa001. ISSN 1672-9145. .
29. ↑  Zaiss, Dietmar M.; Minutti, Carlos M.; Knipper, Johanna A. (2019-07). «Immune‐ and non‐immune‐mediated roles of regulatory T‐cells during wound healing» (στα αγγλικά). *Immunology* **157** (3): 190–197. doi:10.1111/imm.13057. ISSN 0019-2805. PMID 30866049. PMC PMC6600083. .
30. ↑  «Amphiregulin, a TH2 cytokine enhancing resistance to nematodes». *Science* **314** (5806): 1746. December 2006. doi:10.1126/science.1133715. PMID 17170297. Bibcode: 2006Sci...314.1746Z.
31. ↑  «IL-33 promotes an innate immune pathway of intestinal tissue protection dependent on amphiregulin-EGFR interactions». *Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America* **112** (34): 10762–7. August 2015. doi:10.1073/pnas.1509070112. PMID 26243875. Bibcode: 2015PNAS..11210762M.

Εξωτερικοί σύνδεσμοι
--------------------

* Γενετικός τόπος του ανθρώπινου AR και σελίδα με τις λεπτομέρειες για το AR γονίδιο στον UCSC Genome Browser.
* Επισκόπηση όλων των πληροφοριών σχετικά με τη δομή της αμφιρεγκουλίνης, διαθέσιμες στην PDB για την UniProt: P15514 (Amphiregulin) στη PDBe-KB.