Στον άνθρωπο, το γονίδιο SRY βρίσκεται στον βραχύ (p) βραχίονα του χρωμοσώματος Υ στη θέση 11.2
**Ο παράγοντας καθορισμού όρχεων (Testis-determining factor)** (**TDF**), γνωστός και ως **πρωτεΐνη** **περιοχής φυλοκαθορισμού του Υ (sex-determining region Y)** (**SRY**) , είναι μια πρωτεΐνη πρόσδεσης στο DNA (γνωστή και ως πρωτεΐνη ρυθμιστής γονιδίου (gene-regulatory protein)/μεταγραφικός παράγοντας (transcription factor)) που κωδικοποιείται από το γονίδιο ***SRY*** που είναι υπεύθυνο για τον ανδρικό φυλοκαθορισμό στους ανθρώπους. Το SRY είναι ένα φυλοκαθοριστικό γονίδιο χωρίς εσώνια στο χρωμόσωμα Υ στα θηρία (πλακουντοφόρα θηλαστικά και μαρσιποφόρα)· οι μεταλλάξεις σε αυτό το γονίδιο οδηγούν σε ένα εύρος διαταραχών της φυλετικής ανάπτυξης (disorders of sex development ή DSD) με ποικίλα αποτελέσματα στον φαινότυπο και τον γονότυπο του ατόμου.

Το TDF είναι μέλος της οικογένειας των γονιδίων SOX των πρωτεϊνών πρόσδεσης στο DNA. Όταν συνδυάζεται με την πρωτεΐνη SF1, το TDF δρα ως μεταγραφικός παράγοντας που προκαλεί αυξορρύθμιση των άλλων μεταγραφικών παραγόντων, με πιο σημαντικό τον SOX9. Η έκφρασή του προκαλεί την ανάπτυξη των πρωτογενών φυλετικών χορδών (sex cords), που αργότερα θα αναπτυχθούν σε σπερματικά σωληνάρια (seminiferous tubules). Αυτές οι χορδές σχηματίζουν στο κεντρικό τμήμα της ακόμα αδιαφοροποίητης γονάδας, μετατρέποντας την σε όρχι. Τα τώρα επαγόμενα κύτταρα Leydig των όρχεων, αρχίζουν να εκκρίνουν τότε τεστοστερόνη, ενώ τα κύτταρα Sertoli παράγουν αντιμυλέρια ορμόνη. Τα αποτελέσματα του γονιδίου SRY λαμβάνουν χώρα κανονικά 6–8 εβδομάδες μετά τον σχηματισμό του εμβρύου και αναστέλλουν τη γυναικεία ανατομική δομική ανάπτυξη στα αγόρια. Εργάζεται επίσης προς την ανάπτυξη των επικρατούντων ανδρικών χαρακτηριστικών.

Εξέλιξη και ρύθμιση του γονιδίου
--------------------------------

### Εξέλιξη

Το *SRY* μπορεί να έχει προκύψει από διπλασιασμό γονιδίου του γονιδίου *SOX3* του χρωμοσώματος Χ, μέλους της οικογένειας Sox.  Αυτός ο διπλασιασμός συνέβη μετά το διαχωρισμό μεταξύ μονοτρημάτων και θηρίων. Στα μονοτρήματα λείπει το SRY και κάποια από τα φυλετικά τους χρωμοσώματα είναι ομόλογα με τα φυλετικά χρωμοσώματα των πτηνών. 
Το *SRY* είναι ένα γρήγορα εξελισσόμενο γονίδιο και η ρύθμιση του είναι δύσκολο να μελετηθεί επειδή ο φυλοκαθορισμός δεν είναι πολύ διατηρήσιμο φαινόμενο στο ζωικό βασίλειο. Ακόμα και μέσα στα μαρσιποφόρα και τα πλακουντοφόρα, που χρησιμοποιούν το *SRY* στη διεργασία φυλοκαθορισμού τους, η δράση του *SRY* διαφέρει μεταξύ των ειδών. Η αλληλουχία γονιδίων αλλάζει επίσης· ενώ ο πυρήνας του γονιδίου της ομάδας υψηλής κινητικότητας του πλαισίου HMG, διατηρείται μεταξύ των ειδών, άλλες περιοχές του γονιδίου δεν διατηρούνται. Το *SRY* είναι ένα από τα μόνο τέσσερα γονίδια του ανθρωπίνου χρωμοσώματος Υ που φαίνεται να έχει προκύψει από το αρχικό χρωμόσωμα Υ. Τα άλλα γονίδια του ανθρώπινου χρωμοσώματος Υ προέκυψαν από ένα αυτόσωμα που συγχωνεύτηκε με το αρχικό χρωμόσωμα Υ.

### Ρύθμιση

Το γονίδιο *SRY* έχει λίγα κοινά με τα γονίδια φυλοκαθορισμού των άλλων μοντέλων των οργανισμών και με τα ποντίκια, το κύριο μοντέλο έρευνας των οργανισμών που μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη μελέτη του. Η κατανόηση της ρύθμισης του περιπλέκεται παραπέρα επειδή ακόμα και μεταξύ των θηλαστικών, υπάρχει μικρή διατήρηση της αλληλουχίας των πρωτεϊνών. Η μόνη διατηρημένη ομάδα μεταξύ ποντικιών και άλλων θηλαστικών είναι η περιοχή της ομάδας υψηλής κινητικότητας του πλαισίου HMG που είναι υπεύθυνη για τη πρόσδεση του DNA. Οι μεταλλάξεις σε αυτήν την περιοχή καταλήγουν σε αντιστροφή φύλου, όπου παράγεται το αντίθετο φύλο. Επειδή υπάρχει μικρή διατήρηση, ο προαγωγέας  *SRY*, τα ρυθμιστικά στοιχεία και η ρύθμιση δεν είναι καλά κατανοητά. Στις σχετικές ομάδες των θηλαστικών υπάρχουν ομολογίες στα πρώτα 400-600 ζεύγη βάσεων από τη μεταφραστική αρχική θέση. Οι εργαστηριακές μελέτες του ανθρώπινου προαγωγέα *SRY* έχουν δείξει ότι απαιτείται μια ανοδική περιοχή τουλάχιστον 310 bp για τη μεταφραστική εναρκτήρια θέση για τη λειτουργία του προαγωγέα του *SRY*. Έχει αποδειχθεί ότι η πρόσδεση των τριών μεταγραφικών παραγόντων, στεροειδογενετικού παράγοντα 1 (SF1), πρωτεΐνης εξειδίκευσης 1 (παράγοντας μεταγραφής Sp1) και πρωτεΐνης όγκου Wilms (WT1), στην ανθρώπινη αλληλουχία του προαγωγέα, επηρεάζει την έκφραση του *SRY*.

Η περιοχή του προαγωγέα έχει δύο θέσεις πρόσδεσης παράγοντα μεταγραφής Sp1, στις -150 και -13 που λειτουργούν ως ρυθμιστικές θέσεις. Ο Sp1 είναι ένας μεταγραφικός παράγοντας που προσδένει τις συναινετικές αλληλουχίες (consensus sequences) πλούσιες σε GC και η μετάλλαξη των θέσεων πρόσδεσης του *SRY* οδηγεί σε μείωση κατά 90% στη γονιδιακή μεταγραφή. Μελέτες του στεροειδογενετικού παράγοντα (Steroidogenic factor 1 (SF1)) έχουν καταλήξει σε λιγότερο σαφή αποτελέσματα. Οι μεταλλάξεις του στεροειδογενετικού παράγοντα SF1 μπορούν να οδηγήσουν σε αντιστροφή φύλλου και διαγραφή που οδηγεί σε ατελή γοναδική ανάπτυξη. Όμως, δεν είναι σαφές πώς ο στεροειδογενετικός παράγοντας SF1 αλληλεπιδρά με τον προαγωγέα *SR1* απευθείας. Η περιοχή του προαγωγέα έχει επίσης δύο περιοχές πρόσδεσης WT1 στο -78 και στο -87 bp από το κωδικόνιο ATG. Το WT1 είναι παράγοντας μεταγραφής που έχει τέσσερα καρβοξυτελικά άκρα δακτύλων ψευδαργύρου (Zinc fingers) και ένα αμινοτελικό άκρο πλούσιας περιοχής σε Pro/Glu και κυρίως λειτουργίες ως ενεργοποιητής. Μετάλλαξη των δακτύλων ψευδαργύρου ή απενεργοποίηση του WT1 καταλήγει σε μειωμένο ανδρικό γοναδικό μέγεθος. Διαγραφή του γονιδίου καταλήγει σε πλήρη αντιστροφή φύλου. Δεν είναι σαφές πώς οι λειτουργίες του WT1 αυξάνουν τη ρύθμιση του *SRY*, αλλά κάποιες έρευνες προτείνουν ότι βοηθά στη σταθεροποίηση επεξεργασίας μηνυμάτων. Όμως, υπάρχουν επιπλοκές με αυτήν την υπόθεση, επειδή το WT1 είναι επίσης υπεύθυνο για την έκφραση ενός ανταγωνιστή για την ανδρική ανάπτυξη, του DAX1, που σημαίνει αντιστροφή φύλου ευαίσθητη στη δόση (Dosage-sensitive sex reversal), στην κρίσιμη περιοχή επινεφριδιακής υποπλασίας, στο χρωμόσωμα X, γονίδιο 1. Ένα πρόσθετο αντίγραφο του DAX1 σε ποντίκια οδήγησε σε αντιστροφή φύλου. Δεν είναι σαφές πώς λειτουργεί το DAX1 και έχουν προταθεί πολλές διαφορετικές οδοί, συμπεριλαμβανομένης της μεταγραφικής αποσταθεροποίησης του *SRY* και πρόσδεσης στο RNA. Υπάρχουν ενδείξεις από εργασία σε καταστολή της ανδρικής ανάπτυξης ότι το DAX1 μπορεί να παρεμβαίνει στη λειτουργία του στεροειδογενετικού παράγοντα SF1 και με τη σειρά του στη μεταγραφή του *SRY* συλλέγοντας συνκαταστολείς.

Υπάρχουν επίσης ενδείξεις ότι η πρωτεΐνη πρόσδεσης GATA 4 (GATA4) και η FOG2 συνεισφέρουν στην ενεργοποίηση του *SRY* με σύνδεση με τον προαγωγέα του. Το πώς ρυθμίζουν αυτές οι πρωτεΐνες τη μεταγραφή του *SRY* δεν είναι σαφές, αλλά τα μεταλλάγματα FOG2 και GATA4 έχουν σημαντικά χαμηλότερα επίπεδα μεταγραφής του *SRY*. Τα FOGs έχουν μοτίβα δακτύλου ψευδαργύρου που μπορούν να συνδέσουν το DNA, αλλά δεν υπάρχει ένδειξη αλληλεπίδρασης του FOG2 με το *SRY*. Μελέτες προτείνουν ότι τα FOG2 και GATA4 συνδέονται με τις πρωτεΐνες αναδιαμόρφωσης νουκλεοσώματος που θα μπορούσε να οδηγήσει στην ενεργοποίησή του.

Λειτουργία
----------

Κατά την κύηση, τα κύτταρα των αρχικών γονάδων που βρίσκονται κατά μήκος της ουρογεννητικής περιοχής είναι σε διδύναμη κατάσταση, που σημαίνει ότι μπορούν να γίνουν είτε ανδρικά κύτταρα (κύτταρα Sertoli και Leydig) ή γυναικεία κύτταρα (κύτταρα ωοθυλακίου και θήκης). Το TDF ενεργοποιεί τη διαφοροποίηση ενεργοποιώντας τους παράγοντες μεταγραφής που επιτρέπουν σε αυτά τα διδύναμα κύτταρα να διαφοροποιηθούν και να διαδοθούν. Το TDF ολοκληρώνει αυτό με αυξητική ρύθμιση του SOX9, έναν μεταγραφικό παράγοντα με θέση πρόσδεσης στο DNA πολύ παρόμοια με αυτή του TDF. Το SOX9 οδηγεί σε αυξητική ρύθμιση του αυξητικού παράγοντα ινοβλάστη 9 (Fgf9), που με τη σειρά του οδηγεί σε παραπέρα αυξητική ρύθμιση του SOX9. Μόλις επιτευχθούν τα κατάλληλα επίπεδα του SOX9, τα διδύναμα κύτταρα των γονάδων ξεκινούν τη διαφοροποίηση σε κύτταρα Sertoli. Επιπλέον, τα κύτταρα που εκφράζουν το TDF θα συνεχίσουν τη διάδοση για να σχηματίσουν τους αρχικούς όρχεις. Ενώ αυτό αποτελεί τη βασική σειρά των γεγονότων, αυτή η σύντομη εξέταση θα πρέπει να ληφθεί με προσοχή επειδή υπάρχουν πολλοί περισσότεροι παράγοντες που επηρεάζουν τη φυλετική διαφοροποίηση.

### Δράση στον πυρήνα

Η πρωτεΐνη TDF αποτελείται από τρεις κύριες περιοχές. Η κεντρική περιοχή περιλαμβάνει την ομάδα υψηλής κινητικότητας HMG (high-mobility group), που περιέχει αλληλουχίες πυρηνικού εντοπισμού (nuclear localization sequences) και δρα ως περιοχή πρόσδεσης στο DNA. Η περιοχή καρβοξυτελικού άκρου δεν έχει διατηρούμενη δομή και η περιοχή αμινοτελικού άκρου μπορεί να φωσφοριολυθεί για να βελτιώσει τη πρόσδεση του DNA. Η διεργασία ξεκινά με πυρηνικό εντοπισμό του TDF με ακετυλίωση των περιοχών σήματος πυρηνικού εντοπισμού, που επιτρέπει την πρόσδεση της ιμπορτίνης β (importin β) και της καλμοδουλίνης (calmodulin) στη TDF, διευκολύνοντας την εισαγωγή της στον πυρήνα. Όταν βρεθεί στον πυρήνα, η TDF και το σύμπλοκο SF1 ((στεροειδογενετικός παράγοντας 1), το σύμπλοκο ενός άλλου μεταγραφικού ρυθμιστή) και προσδεθεί στον TESCO (ειδικός ενισχυτής όρχεων του πυρήνα Sox9 (testis-specific enhancer of Sox9 core)), το στοιχείο ειδικού ενισχυτή όρχεων του γονιδίου Sox9 στα πρόδρομα κύτταρα Sertoli, βρίσκεται ανοδικά στη θέση έναρξης μεταγραφής του γονιδίου Sox9. Ειδικότερα, είναι η περιοχή HMG της TDF που προσδένεται στη μικρή αύλακα της αλληλουχίας στόχου του DNA, προκαλώντας την κάμψη και το ξετύλιγμα του DNA. Η δημιουργία αυτής της ειδικής "αρχιτεκτονικής" του DNA διευκολύνει τη μεταγραφή του γονιδίου Sox9. Στον πυρήνα των κυττάρων Sertoli, το SOX9 στοχεύει άμεσα στο γονίδιο *Amh* καθώς και στο γονίδιο συνθάση της προσταγλανδίνης D (prostaglandin D synthase) (*Ptgds)*. Η πρόσδεση του SOX9 στον ενισχυτή κοντά στον προαγωγέα του *Amh* επιτρέπει τη σύνθεση του *Amh*, ενώ η πρόσδεση του SOX9 στο γονίδιο *Ptgds* επιτρέπει την παραγωγή της προσταγλανδίνης D2 (PGD2). Η επανείσοδος του SOX9 στον πυρήνα διευκολύνεται από την αυτοκρινή ή παρακρινή σηματοδότηση που γίνεται από το PGD2. Η πρωτεΐνη SOX9 ξεκινά έπειτα έναν βρόχο θετικής ανάδρασης, που περιλαμβάνει τη δράση του SOX9 ως παράγοντα της δικής του μεταγραφής με αποτέλεσμα τη σύνθεση μεγάλων ποσοτήτων από SOX9.

### SOX9 και διαφοροποίηση των όρχεων

Ο στεροειδογενετικός παράγοντας (πρωτεΐνη SF1), από μόνος του, οδηγεί σε ελάχιστη μεταγραφή του γονιδίου SOX9 και στα διδύναμα γοναδικά κύτταρα ΧΧ και ΧΥ κατά μήκος της ουρογεννητικής περιοχής. Όμως, η πρόσδεση του συμπλόκου TDF-SF1 στον ορχεοειδικό προαγωγέα (testis-specific enhancer (TESCO)) στο SOX9 οδηγεί σε σημαντική αυξητική ρύθμιση του γονιδίου μόνο στη γονάδα ΧΥ, ενώ η μεταγραφή στη γονάδα ΧΧ παραμένει αμελητέα. Μέρος αυτής της αυξητικής ρύθμισης ολοκληρώνεται από το ίδιο το SOX9 μέσω ενός θετικού βρόχου ανάδρασης· όπως η TDF, τα σύμπλοκα SOX9 με SF1 συνδέονται στον ενισχυτή TESCO, οδηγώντας σε παραπέρα έκφραση του SOX9 στη γονάδα XY. Δύο άλλες πρωτεΐνες, η FGF9 (αυξητικός παράγοντας ινοβλαστών 9 (fibroblast growth factor 9)) και η PDG2 (προσταγλανδίνη D2), συντηρούν επίσης αυτήν τη αυξητική ρύθμισηn. Αν και οι ακριβείς οδοί δεν είναι πλήρως κατανοητοί, έχει αποδειχθεί ότι είναι βασικοί για τη συνεχιζόμενη έκφραση του SOX9 στα αναγκαία επίπεδα για την ανάπτυξη των όρχεων.

Πιστεύεται ότι τα SOX9 και TDF είναι υπεύθυνα για την αυτόνομη κυτταρική διαφοροποίηση των προδρόμων κυτταρικής υποστήριξης στις γονάδες στα κύτταρα Sertoli, που αποτελεί την έναρξη της ανάπτυξης των όρχεων. Αυτά τα αρχικά κύτταρα Sertoli, στο κέντρο της γονάδας, εικάζεται ότι είναι τα σημεία έναρξης του κύματος του FGF9 που εξαπλώνεται στην ανάπτυξη των γονάδων ΧΥ, οδηγώντας σε παραπέρα διαφοροποίηση των κυττάρων Sertoli μέσω της αυξητικής ρύθμισης του SOX9. Πιστεύεται επίσης ότι τα SOX9 και TDF είναι υπεύθυνα για πολλές από τις μεταγενέστερες διεργασίες της ανάπτυξης των όρχεων (όπως η διαφοροποίηση του κυττάρου Leydig, ο σχηματισμός φυλετικών χορδών και ο σχηματισμός της ειδικής αγγείωσης για τους όρχεις), αν και οι ακριβείς μηχανισμοί παραμένουν ασαφείς. Έχει δειχθεί, όμως, ότι το SOX9, παρουσία του PDG2, δρα απευθείας στο Amh (κωδικοποιώντας την αντιμυλλέριο ορμόνη) και μπορεί να επάγει τον σχηματισμό όρχεων σε γονάδες ποντικιών ΧΧ, που δείχνει τη κρισιμότητα του στην ανάπτυξη των όρχεων και τη σπουδαιότητά του στην ανάπτυξη των όρχεων.

Επίδραση στο φύλο
-----------------

Τα έμβρυα είναι γοναδικά ταυτόσημα, ανεξάρτητα από το γενετικό φύλο, μέχρι ένα συγκεκριμένο σημείο της ανάπτυξης όταν ο παράγοντας καθορισμού όρχεων προκαλέσει την ανάπτυξη των ανδρικών γεννητικών οργάνων. Συνεπώς, το SRY παίζει σημαντικό ρόλο στον φυλοκαθορισμό. Ένας τυπικός ανδρικός καρυότυπος είναι XY. Τα άτομα που κληρονομούν ένα κανονικό χρωμόσωμα Υ και πολλά χρωμοσώματα Χ εξακολουθούν να είναι άρρενες (όπως στο σύνδρομο Κλαϊνεφέλτερ, που έχει καρυότυπο ΧΧΥ). Άτυπος ανασυνδυασμός γονιδίων κατά τον χρωμοσωμικό επιχιασμό όταν αναπτύσσεται σπερματικό κύτταρο μπορεί να καταλήξει σε καρυότυπους που δεν ταιριάζουν με τη φαινοτυπική τους έκφραση.

Τον περισσότερο χρόνο, όταν ένα αναπτυσσόμενο σπερματικό κύτταρο υφίσταται επιχιασμό κατά τη μείωσή του, το γονίδιο SRY παραμένει στο χρωμόσωμα Υ. Εάν μεταφερθεί στο χρωμόσωμα Χ, όμως, το τελικό χρωμόσωμα Υ δεν θα έχει γονίδιο SRY και δεν μπορεί πια να ξεκινήσει την ανάπτυξη των όρχεων. Οι απόγονοι που κληρονομούν αυτό το χρωμόσωμα Υ θα έχουν το σύνδρομο Swyer, που χαρακτηρίζεται από καρυότυπο ΧΥ και θηλυκό φαινότυπο. Το χρωμόσωμα Χ που προκύπτει από αυτόν τον επιχιασμό έχει τώρα γονίδιο SRY και συνεπώς τη δυνατότητα έναρξης ανάπτυξης όρχεων. Οι απόγονοι που κληρονομούν αυτό το χρωμόσωμα Χ θα έχουν μια κατάσταση που ονομάζεται ανδρικό σύνδρομο ΧΧ (XX male syndrome), που χαρακτηρίζεται από καρυότυπο ΧΧ και ανδρικό φαινότυπο. Ενώ οι περισσότεροι άρρενες ΧΧ αναπτύσσουν όρχεις, μπορεί να εμφανίζουν ατελή διαφοροποίηση ως αποτέλεσμα του σχηματισμού ιστών και όρχεων και ωοθηκών στο ίδιο άτομο. Το ανδρικό σύνδρομο ΧΧ καταλήγει σε στειρότητα, που προκαλείται κατά πάσα πιθανότητα από την απενεργοποίηση (είτε τυχαία, είτε μη τυχαία) του χρωμοσώματος Χ που περιέχει το SRY σε κάποια κύτταρα.

Ενώ η παρουσία ή απουσία του SRY έχει καθορίσει γενικά εάν θα συμβεί ανάπτυξη των όρχεων, έχει προταθεί ότι υπάρχουν άλλοι παράγοντες που επηρεάζουν τη λειτουργικότητα του SRY. Συνεπώς, υπάρχουν άτομα που έχουν το γονίδιο SRY, αλλά αναπτύσσονται ακόμα ως θήλεις, είτε επειδή το ίδιο το γονίδιο είναι ελαττωματικό ή μεταλλαγμένο, ή επειδή ένας από τους συνεισφέροντες παράγοντες είναι ελαττωματικός. Αυτό μπορεί να εμφανιστεί σε άτομα που εμφανίζουν καρυότυπο ΧΥ, ΧΧΥ, ή θετικό SRY σε χρωμόσωμα ΧΧ.

### Ρόλος σε άλλες ασθένειες

Το SRY έχει εμφανίσει αλληλεπίδραση με τον υποδοχέα ανδρογόνων (androgen receptor) και σε άτομα που έχουν καρυότυπο ΧΥ και λειτουργικό γονίδιο SRY που μπορεί να έχουν εξωτερικά γυναικείο φαινότυπο λόγω υποκείμενου συνδρόμου αντίστασης στα ανδρογόνα (androgen insensitivity syndrome ή AIS). Άτομα με AIS δεν μπορούν να αποκριθούν σε ανδρογόνα κυρίως λόγω ελαττώματος στο γονίδιο υποδοχέα ανδρογόνων τους και τα επηρεαζόμενα άτομα μπορούν να έχουν πλήρες ή μερικό AIS. Το SRY έχει επίσης συνδεθεί με το γεγονός οι άνδρες είναι πιο πιθανό από ότι οι γυναίκες να αναπτύξουν ασθένειες σχετικές με τη ντοπαμίνη όπως σχιζοφρένεια και νόσο του Πάρκινσον. Το SRY κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη που ελέγχει τη συγκέντρωση της ντοπαμίνης, του νευροδιαβιβαστή που μεταφέρει σήματα από τον εγκέφαλο που ελέγχουν την κίνηση και τον συντονισμό. Έρευνα σε ποντίκια έχει δείξει ότι μια μετάλλαξη στο SOX10, έναν κωδικοποιημένο παράγοντα μεταγραφής του SRY, συνδέεται με την κατάσταση του επικρατούς μεγάκολου στα ποντίκια. Αυτό το μοντέλο ποντικιών χρησιμοποιείται στην έρευνα του συνδέσμου μεταξύ SRY και νόσου Hirschsprung, ή συγγενούς μεγάκολου στους ανθρώπους. Υπάρχει επίσης σύνδεση μεταξύ του κωδικοποιημένου παράγοντα μεταγραφής SOX9 του SRY και της καμπτομελικής δυσπλασίας (campomelic dysplasia ή CD). Αυτή η παρερμηνεύσιμη μετάλλαξη προκαλεί ελαττωματική χονδρογένεση και εκδηλώνεται ως σκελετική καμπτομελική δυσπλασία [28]. Τα δύο τρίτα των ατόμων με 46,ΧΥ που διαγνώστηκαν με CD έχουν κυμαινόμενα ποσά αντιστροφής φύλου από αρσενικό σε θηλυκό.

### Χρήση στην ολυμπιακή εξέταση

Μια από τις πιο αμφιλεγόμενες χρήσεις αυτής της ανακάλυψης είναι ως μέσο για την ταυτοποίηση του φύλου στους Ολυμπιακούς Αγώνες, με ένα σύστημα που εφαρμόστηκε από τη Διεθνή Ολυμπιακή Επιτροπή το 1992. Σε αθλήτριες με γονίδιο SRY δεν επετράπη η συμμετοχή τους ως γυναικών, αν και όλες οι αθλήτριες στις οποίες αυτό "ανιχνεύτηκε" στους Θερινούς Ολυμπιακούς Αγώνες 1996 ελέγχθηκε ως εσφαλμένα θετικό και δεν αποκλείστηκαν. Ειδικότερα, σε οκτώ από τις αθλήτριες (από ένα σύνολο 3387 αθλητριών) σε αυτούς τους αγώνες βρέθηκε να έχουν το γονίδιο SRY. Όμως, μετά από παραπέρα έρευνα της γενετικής τους κατάστασης όλες αυτές οι αθλήτριες επιβεβαιώθηκαν ως γυναίκες και τους επετράπη να συμμετάσχουν στους αγώνες. Βρέθηκε ότι αυτές οι αθλήτριες είχαν μερικώς ή πλήρως σύνδρομο μη απόκρισης σε ανδρογόνα, παρά την ύπαρξη γονιδίου SRY, καθιστώντας τες φαινοτυπικά γυναίκες χωρίς να τους δίνει κανένα πλεονέκτημα συγκριτικά με τις άλλες αθλήτριες. Στα τέλη της δεκαετίας του 1990, κάποιες σχετικές επαγγελματικές ενώσεις στις Η.Π.Α. συμπεριλαμβανομένης της American Medical Association, αποφάσισαν την κατάργηση της επιβεβαίωσης φύλου ισχυριζόμενες ότι η χρησιμοποιούμενη μέθοδος ήταν αβέβαιη και αναποτελεσματική. Η χρωμοσωμική εξέταση καταργήθηκε από τους Θερινούς Ολυμπιακούς Αγώνες του 2000,, αλλά αργότερα ακολούθησαν άλλες μορφές ελέγχου με βάση τα επίπεδα ορμονών.

### Συνεχιζόμενη έρευνα

Παρά την πρόοδο που έγινε κατά τις προηγούμενες δεκαετίες στη μελέτη του φυλοκαθορισμού, το γονίδιο SRY και την πρωτεΐνη TDF, η έρευνα σε αυτούς τους τομείς εξακολουθεί για την παραπέρα κατανόησή τους. Υπάρχουν παράγοντες που απαιτείται να ταυτοποιηθούν στο μοριακό δίκτυο του φυλοκαθορισμού και οι χρωμοσωμικές αλλαγές που εμπλέκονται σε πολλές άλλες περιπτώσεις αντιστροφής του ανθρώπινου φύλου εξακολουθούν να είναι άγνωστες. Οι επιστήμονες συνεχίζουν την αναζήτηση για πρόσθετα γονίδια φυλοκαθορισμού, χρησιμοποιώντας τεχνικές όπως η εξέταση με τεχνικές ανάλυσης μικροσυστοιχιών των γονιδίων της γεννητικής ακρολοφίας σε μεταβλητά περιβαλλοντικά στάδια, εξετάσεις μεταλλοξογένεσης (mutagenesis) σε ποντίκια για φαινοτύπους αντιστροφής φύλου και ταυτοποίησης των γονιδίων στους οποίους δρουν οι παράγοντες μεταγραφής με τη χρήση ανοσοκαθίζησης χρωματίνης (chromatin immunoprecipitation).

Δείτε επίσης
------------

* Χρωμόσωμα Υ
* Σύστημα φυλοκαθορισμού

Παραπομπές
----------

1. ↑  «Genetic evidence equating SRY and the testis-determining factor». *Nature* **348** (6300): 448–50. November 1990. doi:10.1038/348448A0. PMID 2247149. Bibcode: 1990Natur.348..448B.
2. ↑  «Sex determination in mammals--before and after the evolution of SRY». *Cellular and Molecular Life Sciences* **65** (20): 3182–95. October 2008. doi:10.1007/s00018-008-8109-z. PMID 18581056. .
3. 1 2 3  «Sry: the master switch in mammalian sex determination». *Development* **137** (23): 3921–30. December 2010. doi:10.1242/dev.048983. PMID 21062860.
4. ↑  Mittwoch U (October 1988). «The race to be male». *New Scientist* **120** (1635): 38–42.
5. ↑  «A heuristic approach of maximum likelihood method for inferring phylogenetic tree and an application to the mammalian SOX-3 origin of the testis-determining gene SRY». *FEBS Letters* **463** (1–2): 129–32. December 1999. doi:10.1016/S0014-5793(99)01621-X. PMID 10601652.
6. 1 2 3  «Evolution of sex determination in mammals». *Biology Bulletin* **36** (2): 167–174. 2009. doi:10.1134/S1062359009020095.
7. ↑  «Bird-like sex chromosomes of platypus imply recent origin of mammal sex chromosomes». *Genome Research* **18** (6): 965–73. June 2008. doi:10.1101/gr.7101908. PMID 18463302.
8. ↑  «Phylogeny of the SOX family of developmental transcription factors based on sequence and structural indicators». *Developmental Biology* **227** (2): 239–55. November 2000. doi:10.1006/dbio.2000.9883. PMID 11071752.
9. 1 2  «Weird mammals provide insights into the evolution of mammalian sex chromosomes and dosage compensation». *Journal of Genetics* **94** (4): 567–74. December 2015. doi:10.1007/s12041-015-0572-3. PMID 26690510.
10. 1 2 3  «Review of the Y chromosome, Sry and hypertension». *Steroids* **75** (11): 747–53. November 2010. doi:10.1016/j.steroids.2009.10.015. PMID 19914267.
11. 1 2 3 4 5 6  «The molecular action and regulation of the testis-determining factors, SRY (sex-determining region on the Y chromosome) and SOX9 [SRY-related high-mobility group (HMG) box 9]». *Endocrine Reviews* **24** (4): 466–87. August 2003. doi:10.1210/er.2002-0025. PMID 12920151.
12. ↑  «Turning on the male--SRY, SOX9 and sex determination in mammals». *Cytogenetic and Genome Research* **101** (3–4): 185–98. 2003. doi:10.1159/000074336. PMID 14684982. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 2017-08-09.. Ανακτήθηκε στις 2019-07-03.
13. ↑  Friedman, Theodore (2011). *Advances in Genetics Vol 76*. 108: Elsevier Inc. ISBN 9780123864826.
14. ↑  Sekido, Ryohei; Lovell-Badge, Robin (2009). «Sex determination and SRY: down to a wink and a nudge?». *Trends in Genetics* **25** (1): 19-29. doi:10.1016/j.tig.2008.10.008. PMID 19027189. .
15. 1 2  «Male sex determination: insights into molecular mechanisms». *Asian Journal of Andrology* **14** (1): 164–71. January 2012. doi:10.1038/aja.2011.169. PMID 22179516.
16. ↑  «Genetic control of testis development». *Sexual Development* **7** (1–3): 21–32. 2013. doi:10.1159/000342221. PMID 22964823.
17. ↑  «SRY gene transferred to the long arm of the X chromosome in a Y-positive XX true hermaphrodite». *American Journal of Medical Genetics* **90** (1): 25–8. January 2000. doi:10.1002/(SICI)1096-8628(20000103)90:1<25::AID-AJMG5>3.0.CO;2-5. PMID 10602113.
18. ↑  «Sry and the hesitant beginnings of male development». *Developmental Biology* **302** (1): 13–24. February 2007. doi:10.1016/j.ydbio.2006.08.049. PMID 16996051.
19. ↑  «Ovaries and female phenotype in a girl with 46,XY karyotype and mutations in the CBX2 gene». *American Journal of Human Genetics* **84** (5): 658–63. May 2009. doi:10.1016/j.ajhg.2009.03.016. PMID 19361780.
20. ↑  «SRY interacts with and negatively regulates androgen receptor transcriptional activity». *The Journal of Biological Chemistry* **276** (49): 46647–54. December 2001. doi:10.1074/jbc.M108404200. PMID 11585838.
21. ↑  Lister Hill National Center for Biomedical Communications (2008). «Androgen insensitivity syndrome». *Genetics Home Reference*. U.S. National Library of Medicine.
22. ↑  «Direct regulation of adult brain function by the male-specific factor SRY». *Current Biology* **16** (4): 415–20. February 2006. doi:10.1016/j.cub.2006.01.017. PMID 16488877.
23. 1 2  «Mutation of the Sry-related Sox10 gene in Dominant megacolon, a mouse model for human Hirschsprung disease». *Proceedings of the National Academy of Sciences* **95** (9): 5161-5165. 1998. doi:10.1073/pnas.95.9.5161.
24. 1 2  «Understanding the role of SOX9 in acquired diseases: lessons from development». *Trends in Molecular Medicine* **17** (3): 166-174. 2011. doi:10.1016/j.molmed.2010.12.001.
25. ↑  «Olympic Gender Testing».
26. 1 2  Facius GM (1 Αυγούστου 2004). «The Major Medical Blunder of the 20th Century». *Gender Testing*. facius-homepage.dk. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 26 Ιανουαρίου 2010. Ανακτήθηκε στις 12 Ιουνίου 2011.
27. ↑  «Gender verification of female athletes». *Genetics in Medicine* **2** (4): 249–54. 2000. doi:10.1097/00125817-200007000-00008. PMID 11252710.
28. ↑  «Gender verification of female Olympic athletes». *Medicine and Science in Sports and Exercise* **34** (10): 1539–42; discussion 1543. October 2002. doi:10.1097/00005768-200210000-00001. PMID 12370551.

Παραπέρα μελέτη
---------------

* «Molecular basis of mammalian sexual determination: activation of Müllerian inhibiting substance gene expression by SRY». *Science* **266** (5190): 1494–500. December 1994. doi:10.1126/science.7985018. PMID 7985018. Bibcode: 1994Sci...266.1494H.
* «SRY and sex determination in mammals». *Annual Review of Genetics* **27**: 71–92. 1993. doi:10.1146/annurev.ge.27.120193.000443. PMID 8122913.
* «Mutational analysis of SRY in XY females». *Human Mutation* **2** (5): 347–50. 1993. doi:10.1002/humu.1380020504. PMID 8257986.
* Harley VR (2002). *The molecular action of testis-determining factors SRY and SOX9*. *Novartis Found. Symp*. Novartis Foundation Symposia. **244**. σελίδες 57–66; discussion 66–7, 79–85, 253–7. doi:10.1002/0470868732.ch6. ISBN 978-0-470-86873-7. PMID 11990798.
* Jordan BK, Vilain E (2003). *Sry and the genetics of sex determination*. *Adv. Exp. Med. Biol*. Advances in Experimental Medicine and Biology. **511**. σελίδες 1–13; discussion 13–4. doi:10.1007/978-1-4615-0621-8\_1. ISBN 978-1-4613-5162-7. PMID 12575752.
* «KRAB: a partner for SRY action on chromatin». *Molecular and Cellular Endocrinology* **247** (1–2): 47–52. March 2006. doi:10.1016/j.mce.2005.12.011. PMID 16414182.
* «Sry and the hesitant beginnings of male development». *Developmental Biology* **302** (1): 13–24. February 2007. doi:10.1016/j.ydbio.2006.08.049. PMID 16996051.
* «Mutational analysis of SRY: nonsense and missense mutations in XY sex reversal». *Human Genetics* **88** (4): 471–4. February 1992. doi:10.1007/BF00215684. PMID 1339396. .
* «Evidence for increased prevalence of SRY mutations in XY females with complete rather than partial gonadal dysgenesis». *American Journal of Human Genetics* **51** (5): 979–84. November 1992. PMID 1415266.
* «SRY, like HMG1, recognizes sharp angles in DNA». *The EMBO Journal* **11** (12): 4497–506. December 1992. doi:10.1002/j.1460-2075.1992.tb05551.x. PMID 1425584. PMC 557025. .
* «A familial mutation in the testis-determining gene SRY shared by both sexes». *Human Genetics* **90** (4): 350–5. December 1992. doi:10.1007/BF00220457. PMID 1483689. .
* «Familial case with sequence variant in the testis-determining region associated with two sex phenotypes». *American Journal of Human Genetics* **50** (5): 1008–11. May 1992. PMID 1570829. PMC 1682588. .
* «Analysis of the sex-determining region of the Y chromosome (SRY) in sex reversed patients: point-mutation in SRY causing sex-reversion in a 46,XY female». *The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism* **75** (1): 331–3. July 1992. doi:10.1210/jc.75.1.331. PMID 1619028.
* «XY sex reversal associated with a nonsense mutation in SRY». *Genomics* **13** (3): 838–40. July 1992. doi:10.1016/0888-7543(92)90164-N. PMID 1639410.
* «A gene from the human sex-determining region encodes a protein with homology to a conserved DNA-binding motif». *Nature* **346** (6281): 240–4. July 1990. doi:10.1038/346240a0. PMID 1695712. Bibcode: 1990Natur.346..240S. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 2021-03-22.. Ανακτήθηκε στις 2019-07-03.
* «Clinical and pathologic spectrum of 46,XY gonadal dysgenesis: its relevance to the understanding of sex differentiation». *Medicine* **70** (6): 375–83. November 1991. doi:10.1097/00005792-199111000-00003. PMID 1956279.
* «Genetic evidence equating SRY and the testis-determining factor». *Nature* **348** (6300): 448–50. November 1990. doi:10.1038/348448A0. PMID 2247149. Bibcode: 1990Natur.348..448B.
* «A human XY female with a frame shift mutation in the candidate testis-determining gene SRY». *Nature* **348** (6300): 452–4. November 1990. doi:10.1038/348452a0. PMID 2247151. Bibcode: 1990Natur.348..452J.
* «The pseudoautosomal boundary in man is defined by an Alu repeat sequence inserted on the Y chromosome». *Nature* **337** (6202): 81–4. January 1989. doi:10.1038/337081a0. PMID 2909893. Bibcode: 1989Natur.337...81E.
* «41 kilobases of analyzed sequence from the pseudoautosomal and sex-determining regions of the short arm of the human Y chromosome». *Genomics* **27** (2): 306–11. May 1995. doi:10.1006/geno.1995.1047. PMID 7557997.

Εξωτερικοί σύνδεσμοι
--------------------

|  |  |
| --- | --- |
| Commons logoCommons logo | Τα Wikimedia Commons έχουν πολυμέσα σχετικά με το θέμα   **Παράγοντας καθορισμού όρχεων** |

* GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on 46,XX Testicular Disorder of Sex Development
* OMIM entries on 46,XX Testicular Disorder of Sex Development