Ο **καρβαμικός αιθυλεστέρας**, που ονομάζεται επίσης **ουρεθάνη**, είναι μια οργανική χημική ένωση με μοριακό τύπο **C3H7NO2**, που παράχθηκε για πρώτη φορά κατά τη διάρκεια του 19ου αιώνα. Δομικά, είναι ένας εστέρας του καρβαμικού οξέος. Παρά την κοινή του ονομασία, δεν αποτελεί συστατικό των πολυουρεθανών.

Σύνθεση
-------

Ο καρβαμικός αιθυλεστέρας είναι μια λευκή κρυσταλλική ουσία που παράγεται από τη θέρμανση νιτρικής ουρίας μαζί με αιθυλική αλκοόλη ή με επίδραση της αμμωνίας σε χλωρομεθανικό αιθυλεστέρα.

Εφαρμογές και ασφάλεια
----------------------

Ο καρβαμικός αιθυλεστέρας παράγεραι εμπορικά στις ΗΠΑ εδώ και πολλά χρόνια.
Έχει χρησιμοποιηθεί ως αντινεοπλασματικός παράγοντας και για άλλους ιατρικούς σκοπούς, αλλά αυτό σταμάτησε, όταν βρέθηκε ότι είναι καρκινογόνα και η ιδια η ένωση, το 1943. Ωστόσο, στην Ιαπωνία συνεχίστηκαν οι ιατρικές ενέσεις με καρβαμικό αιθυλεστέρα, 
και από το 1950 έως το 1975 εκτιμάται ότι 100 εκατομμύρια φιαλίδια των 2 ml με 7- 15% διαλύματα καρβαμιδικού αιθυλεστέρα χρησιμοποιήθηκαν με μορφή ενέσεων σε ασθενείς ως συνδιαλύτη σε νερό, για να βοηθήσει την υδατοδιάλυση, κανονικά δυσδυάλυτων στο νερό αναλγητικών που χρησιμοποιύνταν για τον μετεγχειρητικό πόνο  Οι δόσεις αυτές εκτιμήθηκαν από τη Nomura (*Έρευνα για τον Καρκίνο*, 35, 2895-2899, Οκτώβριος 1975), έτσι ώστε να είναι στα επίπεδα στα οποία είναι καρκινογόνες για ποντίκια. Η πρακτική αυτή σταμάτησε το 1975. "(Σε) αυτήν τη λυπηρή ιατρική κατάσταση φαίνεται να εμπλέκεται ο μεγαλύτερος αριθμός (εκατομμύρια) ανθρώπων που εκτέθηκαν στις μεγαλύτερες δόσεις καθαρού  καρκινογόνου, που καταγράφηκαν στο αρχείο" (*Japanese Journal of Cancer Research*, 82, 1323-1324, Δεκεμβρίου 1991). Ο αμερικανός (ΗΠΑ) συγγραφέας και (αντι)καρκινικός ερευνητής James A. Miller, κλήθηκε να πραγματοποιήσει μελέτη για να διαπιστωθεί η επίδραση της παραπάνω μεθόδου στα Ιαπωνικά ποσοστά καρκίνου, αλλά φαίνεται ότι (τελικά) κανείς δεν το έχει κάνει ποτέ.

Πριν από τον Β' Παγκόσμιο Πόλεμο, 
ο καρβαμικός αιθυλεστέρας χρησιμοποιήθηκε πολύ για τη θεραπεία του πολλαπλού μυελώματος , πριν βρεθεί ότι  είναι τοξικός, καρκινογόνος και σε μεγάλο βαθμό αναποτελεσματικός για τη συγκεκριμένη θεραπεία. Σύμφωνα με τους κανονισμούς της αμερικανικής FDA, ο καρβαμιδικός αιθυλεστέρας έχει αποσυρθεί από φαρμακευτική χρήση. Ωστόσο, μικρές ποσότητες καρβαμιδικού αιθυλεστέρα χρησιμοποιούνται σε εργαστήρια ως αναισθητικό για ζώα.

Ο καρβαμιδικός αιθυλεστέρας αναβαθμίστηκε καρκινογόνο της  Ομάδας 2Α, από τις IARC το 2007.

Παλαιότερα, διασταυρωτικοί παράγοντες για επιδράσεις μόνιμης πίεσης σε υφάσματα συνθέθηκαν από καρβαμικό αιθυλεστέρα.

Ο καρβαμικός αιθυλεστέρας χρησιμοποιήθηκε συχνά για αναισθητικό, για πειράματα σε ζώα, με περισσότερες από 100 μελέτες σε ζώα με χρήση καρβαμιδικού αιθυλεστέρα που δημοσιεύονται κάθε χρόνο. Ένα πλεονέκτημα της χρήσης καρβαμιδικού  αιθυλεστέρα είναι ότι έχει μια πολύ μακρά διάρκεια δράσης, με κάποια ενήλικα ποντίκια να παρέμειναν σε αναισθησία 24 ώρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου. Επίσης, δεν καταστέλλει τη νευρωνική δραστηριότητα στο φλοιό στον ίδιο βαθμό με το ισοφλουράνιο.

Παρουσία σε ποτά και τρόφιμα
----------------------------

Η ανακάλυψη εκτεταμένης παρουσίας  καρβαμικού αιθυλεστέρα σε αλκοολούχα ποτά πραγματοποιήθηκε για πρώτη φορά κατά τη διάρκεια της δεκαετίας του 1980. 
Για να αυξήσει την ευαισθητοποίηση του κοινού στο θέμα αυτό, το Κέντρο Επιστήμης ΗΠΑ για το Δημόσιο Συμφέρον, που δημοσιεύθηκε το 1987, *Νοθευμένα Ποτά: Οδηγός Καταναλωτή για την ουρεθάνη σε Αλκοολούχα Ποτά*. Μελέτες έχουν δείξει ότι τα περισσότερα, αν όχι όλα, 
τα αλκοολούχα ποτά που παράχθηκαν με ζύμωση με μαγιά περιέχουν ίχνη από καρβαμιδικό αιθυλεστέρα (15 ppb έως 12 ppm). Άλλα τρόφιμα και ποτά που παρασκευάζονται με ζύμωση, επίσης, είναι πιθανό να περιέχουν καρβαμικό αιθυλεστέρα. Για παράδειγμα, το ψωμί έχει βρεθεί να περιέχει 2 ppb, ενώ 20 ppb σε καρβαμικό αιθυλεστέρα έχουν βρεθεί σε ορισμένα δείγματα σάλτσας σόγιας. Ποσότητες καρβαμικού αιθυλεστέρα και καρβαμικού μεθυλεστέρα έχουν επίσης βρεθεί σε κρασιά, σε σακέ, σε μπύρα, σε κονιάκ, σε ουίσκι και σε άλλα αλκοολούχα ποτά που έχουν υποστεί ζύμωση.

Έχει αποδειχθεί ότι ο καρβαμικός αιθυλεσέρας σχηματίζεται με αντίδραση  
αιθανόλης με ουρία:

Η αντίδραση αυτή συμβαίνει πολύ πιο γρήγορα σε υψηλότερες θερμοκρασίες, και ως εκ τούτου υψηλότερες συγκεντρώσεις του καρβαμικού αιθυλεστέρα βρίσκονται σε ποτά που θερμαίνονται κατά τη διάρκεια της επεξεργασίας, όπως το κονιάκ, το ουίσκι και άλλα απεσταγμένα. Επιπλέον, κατά τη θέρμανση μετά την εμφιάλωση, είτε κατά τη διάρκεια της μεταφοράς ή στην προετοιμασία προκαλεί την περαιτέρω αύξηση των επιπέδων του καρβαμικού αιθυλεστέρα. 

Η ουρία στα κρασιά προκύπτει από το μεταβολισμό της αργινίνης ή της κιτρουλίνης από τη ζύμη ή άλλους οργανισμούς. Η ουρία είναι απόβλητο προϊόν του αρχικού μεταβολισμού μέσα στα κύτταρα της ζύμης, μέχρι να συσσωρευθεί μέχρι ένα ορισμένο επίπεδο. Στο αυτό το σημείο, εκκρίνεται εξωτερικά,  και είναι σε θέση να αντιδράσει με την αιθανόλη, παράγοντας καρβαμιδικό αιθυλεστέρα.

Το 1988, οι παραγωγοί κρασιού και άλλων αλκοολούχων ποτών συμφώνησαν για επίπεδα καρβαμιδικού αιθυλεστέρα στο κρασί σε λιγότερο από 15 ppb, και σε δυνατότερα αλκοολούχα ποτά, σε λιγότερο από 125 ppb.

Αν και η ουρία δεν μπορεί να εξαλειφθεί, μπορεί να ελαχιστοποιηθεί με τον έλεγχο της γονιμοποίησης των αμπελιών, ελαχιστοποιώντας την έκθεση (των ποτών) στη θερμότητα, με τη χρήση αυτοκλωνοποιημένης μαγιάς και με άλλες μεθόδους. Επιπλέον, ορισμένα στελέχη της ζύμης έχουν αναπτυχθεί για να βοηθήσουν στη μείωση των επιπέδων καρβαμιδικού αιθυλεστέρα κατά την εμπορική παραγωγή των αλκοολούχων ποτών.

Ένας άλλος σημαντικός μηχανισμός παραγωγής καρβαμιδικού αιθυλεστέρα στα αλκοολούχα ποτά είναι η παραγωγή της ένωσης με πρόδρομη ένωση τα κυανιούχα άλατα, γεγονός που προκαλεί σχετικά υψηλά επίπεδα σε αλκοολούχα εκχυλίσματα από κυανογονικά φυτά.

Κίνδυνοι
--------

Ο καρβαμιδικός αιθυλεστέρας δεν είναι έντονα τοξικός τους ανθρώπους, όπως φαίνεται από τη χρήση του ως φάρμακο. Μελέτες οξείας τοξικότητας δείχνουν ότι η χαμηλότερη δόση σε αρουραίους, ποντίκια και κουνέλια ισούται με 1.2 γρ/kg ή περισσότερο. Όταν ο καρβαμιδικός αιθυλεστέρας χρησιμοποιήθηκε για ιατρικούς λόγους, περίπου το 50% των ασθενών εμφάνισαν ναυτία και έμετο, και η μακροπρόθεσμη χρήση του οδήγήσε σε γαστροεντερικές αιμορραγίες. Η ένωση αυτή είναι σχεδόν άοσμη, προκαλεί αίσθημα ψύξης και έχει αλμυρόπικρη γεύση.

Μελέτες με αρουραίους, ποντίκια και χάμστερ έχουν δείξει ότι ο καρβαμιδικός αιθυλεστέρας προκαλεί καρκίνο όταν χορηγείται από το στόμα, με ένεση, ή όταν εφαρμόζεται στο δέρμα, αλλά ενώ δεν υπάρχουν επαρκείς μελέτες για τον καρκίνο σε ανθρώπους που προκαλούνται από καρβαμιδικό αιθυλεστέρα, λόγω των ηθικών επιπτώσεων τέτοιων μελετών. Ωστόσο, το 2007, ο Διεθνής Οργανισμός Ερευνών για τον Καρκίνο έθεσε τον καρβαμιδικό αιθυλεστέρα στην Ομάδα 2Α των καρκινογόνων, δηλαδή των ενώσεων που είναι "πιθανώς καρκινογόνων για τον άνθρωπο," επομένως ένα επίπεδο κάτω από πλήρως καρκινογόνες για τον άνθρωπο. Η IARC έχει δηλώσει ότι ο καρβαμικόε αιθυλεστέραε μπορεί να ανήκει στα  "ευλόγως αναμένεται να είναι καρκινογόνο για τον άνθρωπο με βάση επαρκή στοιχεία για την καρκινογένεση σε πειραματόζωα." το 2006, ο Αλκοόλ Πίνακας Ελέγχου του Οντάριο στον Καναδά απέρριψε αιτήματα εισαγωγής σέρι, λόγω υπερβολικών επιπέδων καρβαμιδικού αιθυλεστέρα σε δείγματα των σχετικών εμπορευμάτων.

Τα αλκοολούχα ποτά, ιδιαίτερα ορισμένα αποστάγματα φρούτων και ουίσκι, τείνουν να περιέχουν πολύ υψηλότερες συγκεντρώσεις από ουρεθάνη. Θέρμανση σε αλκοολούχα ποτά (π.χ. χρήση τους στη μαγειρική) αυξάνει τα επίπεδα του καρβαμιδικού αιθυλεστέρα, και την ανησυχία που υπάρχει πάνω από τη μεταφορά οίνων σε αγορές του εξωτερικού και σε δοχεία, τα οποία τείνουν να έχουν υπερθερμανθεί. Επιπλέον, η ουρεθάνη έχει μια τάση να συσσωρεύεται στο σώμα μας από μια σειρά από καθημερινές διατροφικές πηγές, π.χ. αλκοόλες, ψωμί και άλλα προϊόντα σιταριού που έχουν υποστεί ζύμωση, σάλτσα σόγιας, χυμό πορτοκαλιού και άλλων, που συχνά καταναλώνονται ως τρόφιμα. Ως εκ τούτου, για την έκθεση κινδύνου για την ανθρώπινη υγεία είναι όλο και πιο δύσκολο αξιολογηθεί η συνολική πρόσληψη καρβαμικού αιθυλεστέρα  από την καθημερινή διατροφή (που αναφέρεται σε αυτό ως "περιθώριο κινδύνου"), σε σύγκριση με την πρόσληψη από τα αλκοολούχα ποτά που είναι συχνά το πιο σημαντικό μέρος της συνολικής πρόσληψης

Αναφορές
--------

1. ↑  *The Merck Index*, 11th Edition, **9789**
2. ↑  Holland, JR; Hosley, H; Scharlau, C; Carbone, PP; Frei, E, 3rd; Brindley, CO; Hall, TC; Shnider, BI *και άλλοι*. (1966). «A controlled trial of urethane treatment in multiple myeloma». *Blood* **27** (3): 328–42. PMID 5933438.
3. ↑  Virginia Commonwealth University, The Chemical/Biological Safety Section (CBSS) of the Office of Environmental Health and Safety, Working with Urethane Αρχειοθετήθηκε 2013-05-11 στο Wayback Machine. 2006.
4. ↑  NTP National Toxicology Program, NIEHS, National Institutes of Health, Eleventh Report on Carcinogens, Urethane, 2005.
5. ↑  Hara, K.; Harris, R.A. (2002). «The anesthetic mechanism of urethane: the effects on neurotransmitter-gated ion channels». *Anesthesia & Analgesia* **94** (2): 313–8. doi:10.1213/00000539-200202000-00015. .
6. ↑  Field, K.J.; White, W.J.; Lang, C.M. (1993). «Anaesthetic effects of chloral hydrate, pentobarbitone and urethane in adult male rats». *Laboratory Animals* **27** (3): 258–69. doi:10.1258/002367793780745471.
7. ↑  Rojas, M.J.; Navas, J.A.; Rector, D.M. (2006). «Evoked response potential markers for anesthetic and behavioral states». *American journal of physiology. Regulatory, integrative and comparative physiology* **291**: R189-96. doi:10.1152/ajpregu.00409.2005.
8. ↑  Segal, M Too Many Drinks Spiked with Urethane Αρχειοθετήθηκε 2006-06-20 στο Wayback Machine. US Food and Drug Administration, September 1988
9. ↑  Haddon W F; M I Mancini; M Mclaren; A Effio; L A Harden; R I Egre; J L Bradford (1994). «Occurrence of ethyl carbamate (urethane) in US and Canadian breads:measurements by gas chromatography-mass spectrometry». *Cereal Chemistry* **71** (2): 207–215.
10. ↑  Matsudo T; T Aoki; K Abe; N Fukuta; T Higuchi; M Sasaki; K Uchida (1993). «Determination of ethyl carbamate in soy sauce and its possible precursor». *J Agric Food Chem* **41** (3): 352–356. doi:10.1021/jf00027a003.
11. ↑  «Metabolic Engineering of Saccharomyces cerevisiae to Minimize the Production of Ethyl Carbamate in Wine». *American Journal of Enology and Viticulture* **57** (2): 113–124. 2006.
12. ↑  Butzke, C E & L F Bisson, Ethyl Carbamate Preventative Action Manual Αρχειοθετήθηκε 2006-06-19 στο Wayback Machine. Depart. of Viticulture & Enology, U. of CA, Davis, CA, for US FDA, 1997 accessed May 13, 2006
13. ↑
14. ↑  «Cancer risk assessment of ethyl carbamate in alcoholic beverages from Brazil with special consideration to the spirits cachaça and tiquira». *BMC Cancer* **10**: 266. 2010. doi:10.1186/1471-2407-10-266. PMID 20529350.
15. ↑  Office of Toxic Substances, "Chemical Hazard Information Profile Urethane, CAS No. 51-79-6 , U.S. EPA, Washington, D.C. 12 pages, 26 references, 1979, accessed May 13, 2006 at
16. ↑  National Library of Medicine, Hazardous Data Bank, Ethyl Carbamate 2006a, accessed May 13, 2006 at
17. ↑  IARC, 1974Πρότυπο:Clarify
18. ↑  NTP 2005Πρότυπο:Clarify