Οι **επιδράσεις από τη μακροχρόνια χρήση βενζοδιαζεπινών** περιλαμβάνουν τόσο την εξάρτηση από αυτές, όσο και την πιθανότητα επιδράσεων στηδιανοητική, ψυχική και σωματική υγεία. Υπάρχουν σημαντικοί κίνδυνοι που συνδέονται με τη μακροχρόνια χρήση αυτών των φαρμάκων, χωρίς να εμφανίζονται προβλήματα σε όλους τους μακροχρόνιους χρήστες. Υπάρχουν ορισμένες παρενέργειες που συνδέονται με τον εθισμό στις βενζοδιαζεπίνες, όπως η κατάθλιψη, αλλά εμφανίζονται μόνο σε περιορισμένο αριθμό ανθρώπων. Εξαιτίας αυτών συνίσταται η σταδιακή διακοπή της λήψεως των βενζοδιαζεπινών για πολλούς μακροχρόνιους χρήστες, ενώ κάποιοι άλλοι ωφελούνται ακόμα και από πολυετή χρήση τους, χωρίς να παρουσιάζουν ούτε ανοχή, ούτε παρενέργειες.

Τα συμπτώματα που μπορεί να εμφανισθούν ως αποτέλεσμα της μακροχρόνιας χρήσεως βενζοδιαζεπινών περιλαμβάνουν συναισθηματική σύγχυση, ναυτία, πονοκεφάλους, ζάλες, ευερεθιστότητα, λήθαργο, διαταραχές του ύπνου, αμνησίες, επιθετικότητα και κλινική κατάθλιψη. Η χρήση δεν πρέπει ποτέ να διακόπτεται απότομα, αλλά η δόση να μειώνεται σταδιακά και υπό ιατρική επίβλεψη, μέχρι την πλήρη διακοπή, αν αυτή είναι επιθυμητή. Παρότι οι βενζοδιαζεπίνες είναι πολύ αποτελεσματικές βραχυπρόθεσμα, σε ορισμένες περιπτώσεις καθίστανται εθιστικές, ιδίως σε ανθρώπους που παρουσιάζουν μία προδιάθεση σχετική και με τη συμπεριφορά τους. Επιπροσθέτως, μπορεί να αναπτυχθεί και σωματική εξάρτηση μετά από λίγες εβδομάδες μήνες χρήσεως, που όμως δεν αποτελεί πρόβλημα αν η δόση αρχίσει να μειώνεται σταδιακά. Πολλές από αυτές τις παρενέργειες της μακροχρόνιας χρήσεως βενζοδιαζεπινών αρχίζουν να υποχωρούν μόνο τρεις ως έξι μήνες μετά την πλήρη διακοπή της λήψεώς τους.

Σχετικά με τις επιπτώσεις απο τη μακροχρόνια χρήση, άλλες ανησυχίες περιλαμβάνουν την κατάχρηση, την ανάπτυξη ανοχής με συνακόλουθη αύξηση των δόσεων, τον εθισμό και το στερητικό σύνδρομο. Η ανοχή και η εξάρτηση μπορούν αμφότερες να οδηγήσουν στην επιδείνωση των παρενεργειών των βενζοδιαζεπινών. Η αυξημένη πιθανότητα θανάτου έχει συνδεθεί με τη μακροχρόνια χρήση τους σε αρκετές μελέτες, ενώ άλλες δεν ανιχνεύουν αυξημένη θνησιμότητα. Οι περισσότερες έρευνες έχουν γίνει σε χρήστες κατόπιν συνταγής: πολύ λιγότερα είναι γνωστά για την αυξημένη πιθανότητα θανάτου σε ανεξέλεγκτους χρήστες βενζοδιαζεπινών. Η μακροχρόνια χρήση των ουσιών αυτών αποτελεί θέμα επιστημονικής διαμάχης και έχει προκαλέσει σημαντικές αντιδικίες μέσα στην ιατρική κοινότητα. Οι απόψεις των ειδικών για τη φύση και την οξύτητα των σχετικών προβλημάτων διαφέρουν σημαντικά. Ειδικότερα στο Ηνωμένο Βασίλειο υπήρξε και πολιτική και νομική αντιδικία, με τη μεγαλύτερη class-action μήνυση των δεκαετιών του 1980 και του 1990. Υπήρξαν επίσης κατηγορίες για «συγκάλυψη» του ζητήματος από τις ιατρικές γραφειοκρατίες και την κυβέρνηση.

Συμπτώματα
----------

Οι παρενέργειες από τη μακροχρόνια χρήση βενζοδιαζεπινών μπορεί να περιλαμβάνουν μειωμένη συγκέντρωση και μνήμη, κλινική κατάθλιψη και σεξουαλική δυσλειτουργία. Οι μακροπρόθεσμες επιπτώσεις ίσως να διαφέρουν από τις παρενέργειες που παρατηρούνται μετά από μία υπερβολική δόση. Μία ανάλυση σε ασθενείς με καρκίνο υποδεικνύει ότι όσοι λάμβαναν ηρεμιστικά ή υπναγωγά φάρμακα είχαν μία σαφώς χειρότερη ποιότητα ζωής σε όλες τις μετρήσεις που έγιναν, καθώς και χειρότερη κλινική εικόνα/συμπτωματολογία, με αίσθημα κοπώσεως, αϋπνία, πόνους, δύσπνοια και δυσκοιλιότητα, σε σχέση με όσους δεν έπαιρναν τέτοια φάρμακα. Η χρήση βενζοδιαζεπινών για την αντιμετώπιση του άγχους έχει βρεθεί ότι οδηγεί σε σημαντική αύξηση του κόστους ιατρικής φροντίδας εξαιτίας ατυχημάτων και άλλων δυσμενών αποτελεσμάτων που συνδέονται με τη μακροχρόνια χρήση τους.

### Συνειδησιακές διαταραχές

Η μακροχρόνια χρήση βενζοδιαζεπινών μπορεί να οδηγήσει σε γενικευμένη μείωση της συνειδητότητας και των νοητικών ικανοτήτων, με μείωση της διάρκειας προσοχής, της λεκτικής εκμαθήσεως, της μνήμης και της οπτικής αντιλήψεως, καθώς και των οπτικοκινητικών ικανοτήτων.. Οι επιδράσεις αυτές μπορεί να υπάρχουν έστω και αν η επίπτωσή τους στην καθημερινή ζωή του ατόμου είναι (όπως συμβαίνει στις περισσότερες περιπτώσεις), ασήμαντη. Παροδικές μεταβολές στη νευροαπεικονιστική εικόνα του εγκεφάλου έχουν ανιχνευθεί, χωρίς να έχουν επισημανθεί εγκεφαλικές ανωμαλίες σε ασθενείς με μακροχρόνια αγωγή βενζοδιαζεπινών. Μετά τη διακοπή τέτοιας μακροχρόνιας χρήσεως, οι νοητικές λειτουργίες βελτιώνονται μέσα στο πρώτο εξάμηνο, παρότι ίσως η πλήρης επαναφορά μπορεί να συμβεί μετά από μεγαλύτερο χρονικό διάστημα, ή και να μην έλθει ποτέ. Στους μεγαλύτερους σε ηλικία, η μακροχρόνια αγωγή με βενζοδιαζεπίνες συνιστά παράγοντα κινδύνου ως προς την ενίσχυση της παρακμής των νοητικών λειτουργιών, παρότι η σταδιακή της διακοπή συνδέεται με βελτιωμένη κατάσταση συνειδητότητας. Μία μελέτη για την αλπραζολάμη (*«Ζανάξ»*) πιστοποίησε ότι 8 εβδομάδες χορηγήσεως αυτού του φαρμάκου προκάλεσε μειωμένες νοητικές ικανότητες, που ήταν ανιχνεύσιμες αρκετές εβδομάδες αργότερα.

### Επιδράσεις στον ύπνο

Η δομή του ύπνου («Sleep architecture») μπορεί να επηρεασθεί δυσμενώς από την εξάρτηση από βενζοδιαζεπίνες. Τέτοιες επιδράσεις είναι η επαγωγή ή επιδείνωση της ακανόνιστης αναπνοής κατά τη διάρκεια του ύπνου. Η μακροχρόνια χρήση βενζοδιαζεπινών συνδέεται με αυξημένη δραστηριότητα εγκεφαλικών κυμάτων α και β, μείωση στα Συμπλέγματα K και στα κύματα δ. Υπάρχουν επίσης μειώσεις στα στάδια 1, 3 και 4 του ύπνου NREM, NREM και του ύπνου REM, καθώς και μείωση των κινήσεων των ματιών στη φάση REM

### Διανοητική και σωματική ευεξία

Η μακροχρόνια χρήση βενζοδιαζεπινών μπορεί να δημιουργήσει ή να επιδεινώσει προβλήματα υγείας που βελτιώνονται μετά από 6 ή περισσότερους μήνες αποχής. Μετά από ένα διάστημα περίπου 3 ως 6 μηνών αποχής μετά από σταδιακή μείωση των δόσεων, είναι εμφανείς βελτιώσεις στην διανοητική και τη σωματική ευεξία. Για παράδειγμα, μία μελέτη χρηστών υπνωτικών που τα σταμάτησαν βαθμιαία αναφέρει ότι μετά από ένα εξάμηνο αποχής είχαν καλύτερο ύπνο και λιγότερο άγχος, ενώ είχαν μία γενικότερη αίσθηση βελτιωμένης υγείας. Αντιθέτως, όσοι είχαν συνεχίσει τη λήψη υπνωτικών δεν παρουσίασαν βελτίωση στο άγχος ή τη γενική τους ευεξία. Σε άλλη μελέτη, άνθρωποι που είχαν σταματήσει τη χρήση βενζοδιαζεπινών έδειξαν μία αξιοσημείωτη ελάττωση στην καταφυγή σε ιατρική και ψυχιατρική βοήθεια.

Περίπου οι μισοί από τους ασθενείς που δέχονται ψυχιατρική θεραπεία για καταστάσεις όπως οι αγχώδεις διαταραχές (διαταραχή πανικού ή διαταραχή κοινωνικού άγχους) πιθανώς να είναι θύματα εξαρτήσεως από το αλκοόλ ή τις βενζοδιαζεπίνες. Σε ορισμένους τέτοιες διαταραχές προϋπήρχαν αυτών των εξαρτήσεων, αλλά οι τελευταίες συχνά συντηρούν τις αγχώδεις διαταραχές και συχνά τις επιδεινώνουν. Παρατηρείται ότι ο κάθε οργανισμός έχει το δικό του επίπεδο ευαισθησίας στο οινόπνευμα και τα ηρεμιστικά ή υπνωτικά φάρμακα, και η δόση την οποία κάποιος μπορεί να ανεχθεί χωρίς δυσμενή αποτελέσματα σε κάποιον άλλο μπορεί να προκαλέσει αγχώδη σύνδρομα και διαταραχές του ύπνου. Ο πάσχων από τις τοξικές επιδράσεις των βενζοδιαζεπινών δεν θα ωφεληθεί από άλλες θεραπείες ή φαρμακευτικές αγωγές, καθώς αυτές δεν καταπολεμούν την αιτία των συμπτωμάτων. Η απεξάρτηση από τις βενζοδιαζεπίνες τείνει να είναι πολύ πιο αργή από την απεξάρτηση από το οινόπνευμα, αλλά οι πάσχοντες μπορούν να επανακτήσουν την πρότερη κατάσταση της υγείας τους. Μία επισκόπηση της βιβλιογραφίας των υπνωτικών βενζοδιαζεπινών έδειξε ότι τα φάρμακα αυτά εμφανίζουν δυσανάλογους προς το εξ αυτών όφελος κινδύνους για τη δημόσια υγεία, όπως ο κίνδυνος εξάρτησης και ο κίνδυνος ατυχημάτων. Η βαθμιαία διακοπή της λήψεώς τους οδηγεί σε βελτίωση της υγείας χωρίς σημαντικές διαταραχές του ύπνου.

Υπάρχουν ενδείξεις ότι η μακροχρόνια χρήση βενζοδιαζεπινών συνδέεται με αυξημένη πιθανότητα εκδηλώσεως αυθόρμητης, επιθετικής και βίαιης συμπεριφοράς. Μία μελέτη έδειξε ότι το 53% των μακροχρόνιων χρηστών βενζοδιαζεπινών εμφάνισαν βίαια χαρακτηριστικά, ενώ μόλις 5,3% των ασθενών που υποβάλλονταν σε ψυχοθεραπεία ανέπτυξαν βίαιη ή επιθετική συμπεριφορά, αν και ελεγχόμενες μελέτες είναι αναγκαίες για να επιβεβαιώσουν αυτά τα στοιχεία. Οι καθημερινοί χρήστες βενζοδιαζεπινών διατρέχουν επίσης μεγαλύτερο κίνδυνο να εμφανίσουν ψυχωσικά συμπτώματα, όπως παραισθήσεις. Μία μελέτη βρήκε ότι σε δείγμα 42 μακροχρόνιων χρηστών αλπραζολάμης το ένα τρίτο ανέπτυξαν κλινική κατάθλιψη. Μελέτες έχουν δείξει ότι η μακροχρόνια χρήση βενζοδιαζεπινών και των μη-βενζοδιαζεπινών «φαρμάκων Ζ» (Z drugs) συνδέονται με την πρόκληση καταθλίψεως και με σημαντικά αυξημένη πιθανότητα αυτοκτονίας και συνολική θνησιμότητα.

Το 1987 μία έρευνα σε 50 ασθενείς που συμμετείχαν σε πρόγραμμα διακοπής βενζοδιαζεπινών κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η μακροχρόνια χρήση τους προκαλεί ένα ευρύ φάσμα ψυχολογικών και φυσιολογικών παρενεργειών. Ανακαλύφθηκε ότι μετά από αρκετά χρόνια χρήσεως βενζοδιαζεπινών ένα μεγάλο ποσοστό των ασθενών ανέπτυξε διάφορα διανοητικά και σωματικά προβλήματα υγείας, μεταξύ των οποίων αγοραφοβία, σύνδρομο ευερέθιστου εντέρου («σπαστική κολίτιδα»), παραισθησία, αυξανόμενο άγχος και κρίσεις πανικού, προβλήματα που δεν υπήρχαν αρχικώς. Αυτά τα συμπτώματα υποχωρούσαν βαθμιαία αλλά σημαντικά σε μία περίοδο ενός έτους μετά την ολοκήρωση μίας σταδιακής διακοπής των βενζοδιαζεπινών. Στους τρεις από τους 50 ασθενείς είχε λανθασμένα διαγνωσθεί (προκαταρκτικά) σκλήρυνση κατά πλάκας, ενώ τα συμπτώματα οφείλονταν στην πραγματικότητα στη χρόνια χρήση των βενζοδιαζεπινών. Οι 10 από τους ασθενείς είχαν πάρει κάποτε υπερβολική δόση. Μετά τη διακοπή και επί ένα έτος, κανένας εκ των ασθενών δεν είχε πάρει υπερβολική δόση. Διατυπώθηκε η υπόθεση ότι η κατάπτωση της διανοητικής και σωματικής υγείας σε πολλούς ασθενείς προκλήθηκε από την αυξανόμενη αντοχή και την εμφάνιση στερητικών συνδρόμων, παρά τη χορήγηση σταθερών συνταγογραφούμενων δόσεων. Μία άλλη θεωρία είναι ότι η χρόνια χρήση βενζοδιαζεπινών εμφανίζει ελαφρά αλλά αυξανόμενη τοξικότητα, η οποία με τη σειρά της οδηγεί στην αυξανόμενη ψυχοπαθολογία στους μακροχρόνιους χρήστες.

Η μακροχρόνια χρήση βενζοδιαζεπινών μπορεί να προκαλέσει και διαταραχές στην αντίληψη, καθώς και απώλεια προσωπικότητας σε κάποιους ανθρώπους, ακόμα και σε όσους λαμβάνουν μία σταθερή ημερήσια δόση, οι οποίες μπορούν να καταστούν και ένα χρονίζον σύμπτωμα του Στερητικό σύνδρομο βενζοδιαζεπινών.

Επιπροσθέτως, η χρόνια χρήση βενζοδιαζεπινών αποτελεί παράγοντα κινδύνου για βλεφαροσπασμό.

### Ανοσοποιητικό σύστημα

Η χρόνια χρήση βενζοδιαζεπινών εμφανίζετια να προκαλεί σημαντικές ανοσολογικές διαταραχές σε μελέτη επιλεγμένων ατόμων σε τμήμα ψυχοφαρμακολογίας. Η διαζεπάμη και η κλοναζεπάμη έχει αποδειχθεί ότι έχουν μακρόχρονα, πλην όχι μόνιμα ανοσοτοξικά αποτελέσματα στα έμβρυα έγκυων αρουραίων. Από την άλλη, μεμονωμένες πολύ υψηλές δόσεις διαζεπάμης έχει βρεθεί ότι προκαλούν ισόβια ανοσοκαταστολή σε νεογέννητους αρουραίους. Δεν υπάρχουν μελέτες σχετικά με τα ανοσοτοξικά αποτελέσματα της διαζεπάμης στον άνθρωπο, ωστόσο υψηλές δόσεις της σε ανθρώπους έχει βρεθεί ότι αυξάνει τον κίνδυνο προσβολής από πνευμονία. Η διαζεπάμη έχει προταθεί ότι ίσως προκαλεί μακροχρόνιες μεταβολές στους υποδοχείς GABAA με αποτέλεσμα διαταραχές στη συμπεριφορά, στην ενδοκρινική λειτουργία και το ανοσοποιητικό σύστημα που διαρκούν επί μακρόν.

### Αυτοκτονικές τάσεις

Επειδή οι βενζοδιαζεπίνες γενικώς ίσως συνδέονται με αυξημένο κίνδυνο αυτοκτονίας, πρέπει να συνταγογραφούνται με προσοχή, ιδιαίτερα σε ασθενείς με αυτοκτονικές τάσεις. Καταθλιπτικοί έφηβοι που έπαιρναν βενζοδιαζεπίνες βρέθηκε σε μελέτη ότι είχαν ιδιαίτερα αυξημένο κίνδυνο να προκαλέσουν κακό στον εαυτό τους ή να αυτοκτονήσουν, αν και το δείγμα ήταν μικρό. Για τις επιδράσεις των βενζοδιαζεπινών σε άτομα ηλικίας κάτω των 18 ετών, απαιτείται παραπέρα έρευνα. Πρόσθετη προσοχή απαιτείται στη χορήγηση των ουσιών σε εφήβους με κατάθλιψη. Η εξάρτηση από τις βενζοδιαζεπίνες συχνά καταλήγει σε μία διαρκώς επιδεινούμενη κλινική εικόνα, που περιλαμβάνει κοινωνική αποξένωση, η οποία με τη σειρά της οδηγεί σε ταυτόχρονο αλκοολισμό και κατάχρηση άλλων ουσιών. Η αυτοκτονία αποτελεί συνηθισμένη έκβαση της χρόνιας εξαρτήσεως από βενζοδιαζεπίνες. Σύμφωνα με άλλη μελέτη, το 11% των ανδρών και το 23% των γυναικών με εθισμό στην κατάχρηση ηρεμιστικών/υπνωτικών φαρμάκων αυτοκτονούν.

### Καρκινογόνος δράση

Υπάρχει έντονη συζήτηση σχετικά με την πιθανή σύνδεση ανάμεσα στη χρήση βενζοδιαζεπινών και την εμφάνιση καρκίνου. Πρώιμες ομαδικές μελέτες κατά τη δεκαετία του 1980 φάνηκε να δείχνουν προς μία πιθανή συσχέτιση, αλλά επακόλουθες case-control έρευνες δεν διαπιστώνουν τέτοια τάση. Στη δεύτερη εθνική αμερικανική μελέτη για τον καρκίνο το 1982 η Αμερικανική Αντικαρκινική Εταιρεία πραγματοποίησε επισκόπηση με πάνω από 1,1 εκατομμύριο συμμετεχόντων. Μία στατιστικώς σημαντική αύξηση του καρκίνου βρέθηκε στους χρήστες υπνωτικών χαπιών, κυρίως βενζοδιαζεπινών. Υπάρχουν 15 επιδημιολογικές μελέτες στον άνθρωπο που υποδεικνύουν ότι η χρήση υπνωτικών συνδέεται με αυξημένη θνησιμότητα, κυρίως εξαιτίας των αυξημένων θανάτων από καρκίνο: καρκίνο του εγκεφάλου, του πνεύμονα, του εντέρου, του μαστού και της ουροδόχου κύστεως, μεταξύ άλλων. Ως αιτία έχει προταθεί η ανοσοκαταστολή ή οι αυξημένες ιογενείς λοιμώξεις. Ωστόσο, μία μεταγενέστερη μελέτη δεν βρήκε συσχέτιση με τους παρακάτω καρκίνους: πνεύμονα, μαστού, παχέος εντέρου, μήτρας (ενδομητρίου), ωοθηκών, όρχεων, θυρεοειδούς, ήπατος, ασθένεια του Χότζκιν και άλλα λεμφώματα, και μελάνωμα. Ειδικότερες case-control μελέτες μετά το 2000 δεν έχουν δείξει σύνδεση ανάμεσα στη χρήση βενζοδιαζεπινών και στον καρκίνο του μαστού.

### Μελέτες για εγκεφαλικές βλάβες

Το 1980 μία από τις πρώτες μελέτες για τις επιπτώσεις από τη χρόνια χρήση βενζοδιαζεπινών διεπίστωσε ότι σε μία ομάδα 55 ατόμων με κατάχρηση αποκλειστικά ηρεμιστικών ή υπνωτικών, οι νευροψυχολογικές επιδόσεις ήταν σημαντικά χαμηλότερες και η διάγνωση σημείων διανοητικής καταπτώσεως πολύ συχνότερη από ό,τι σε μία εξισωμένη ομάδα ελέγχου από τον γενικό πληθυσμό. Δηλαδή διαπιστώθηκε μία σχέση ανάμεσα στην κατάχρηση ηρεμιστικών ή υπνωτικών και στις εγκεφαλικές διαταραχές.

Το 1989, σε μία μελέτη παρακολουθήσεως 4 ως 6 ετών 30 ατόμων με ιστορικό χρόνιας καταχρήσεως βενζοδιαζεπινών, διαπιστώθηκαν μόνιμες επιδράσεις πάνω στη νευροψυχολογική λειτουργία. Παρατηρήθηκαν εγκεφαλικές βλάβες παρόμοιες με αυτές στον εγκέφαλο αλκοολικών. Οι διαφοροποιήσεις στην αξονική τομογραφία ήταν κυρίως διάταση των κοιλιών του εγκεφάλου. Ωστόσο, σε αντίθεση με τους αλκοολικούς, οι ασθενείς δεν είχαν διευρυμένες φλοιικές αύλακες. Η μελέτη συμπέραινε ότι, όταν εγκεφαλικές ανωμαλίες γίνονται αντιληπτές σε χρήστες ηρεμιστικών/υπναγωγών βενζοδιαζεπινών, είναι συχνά μόνιμες.

Μία τομογραφική μελέτη του 1993 που διερεύνησε τις εγκεφαλικές βλάβες σε χρήστες βενζοδιαζεπινών, δεν ανίχνευσε διαφορές στους εγκεφάλους τους σε σχέση με ένα υγιές δείγμα.

Η διακοπή χρήσεως υπερβολικών δόσεων νιτραζεπάμης υποτίθεται ότι προκάλεσε ισχυρό κυκλοφορικό σοκ στον εγκέφαλο ασθενούς που ήταν χρήστης επί 25 χρόνια. Μετά τη διακοπή, ανωμαλίες στις δομές των κυμάτων του υπομετωπιαίου εγκεφάλου παρέμεναν και μετά τη λήξη του στερητικού συνδρόμου, γεγονός που κατά τους συγγραφείς της μελέτης υποδείκνυε την πρόκληση οργανικής εγκεφαλικής βλάβης από τη χρόνια κατάχρηση της νιτραζεπάμης.

Νεότερες και λεπτομερέστερες τεχνολογίες απεικονίσεως του εγκεφάλου, όπως οι PET και MRI δεν έχουν ακόμα χρησιμοποιηθεί στον απαιτούμενο επιθυμητό βαθμό για τη διερεύνηση του ζητήματος του εάν οι βενζοδιαζεπίνες προκαλούν λειτουργική ή δομική βλάβη στον εγκέφαλο. Το 2014 ανακαλύφθηκε μία συσχέτιση ανάμεσα στη χρήση βενζοδιαζεπινών και σε αυξημένο κίνδυνο άνοιας, αλλά η ακριβής φύση της σχέσεως αυτής αποτελεί ακόμα σημείο αντιδικίας.

Ιστορικά στοιχεία
-----------------

Οι βενζοδιαζεπίνες θεωρήθηκαν αρχικώς μετά την εισαγωγή τους στην ιατρική πρακτική το 1961 ασφαλή φάρμακα, αλλά με το πέρασμα των δεκαετιών η συνειδητοποίηση παρενεργειών από τη μακροχρόνια χρήση τους έγινε ευρύτερα γνωστή. Την αρχική ευρύτατη αποδοχή από το κοινό διαδέχθηκε εξίσου ευρεία επιφυλακτικότητα και ακολούθησαν συστάσεις για πιο περιορισμένη ιατρική χρήση. Ανησυχίες σχετικώς με τις παρενέργειες από τη μακροχρόνια χρήση βενζοδιαζεπινών εκφράσθηκαν από το 1980.. Μία επισκόπηση το 2006 της σχετικής βιβλιογραφίας για τα υπναγωγά κατέληξε απλώς ότι χρειάζονται περισσότερες έρευνες για να εκτιμηθούν οι μακροπρόθεσμες επιδράσεις τους. Η πλειονότητα των προβλημάτων σχετίζεται με τη μακροχρόνια και όχι με τη βραχυχρόνια χρήση βενζοδιαζεπινών. Υπάρχουν αυξανόμενες ενδείξεις για βλάβες από τη μακρά χρήση τους, ιδίως σε υψηλές δόσεις. Το 2007 το βρετανικό Υπουργείο Υγείας συνέστησε οι μακρόχρονοι χρήστες βενζοδιαζεπινών να παρακολουθούνται τουλάχιστον σε τριμηνιαία βάση και να μη γίνεται μακρόχρονη θεραπεία υποκαταστάσεως εξαιτίας της ελλείψεως αποδεικτικών δεδομένων για την αποτελεσματικότητα και τους κινδύνους από τη μακροχρόνια λήψη τους. Οι μακροπρόθεσμες επιδράσεις των βενζοδιαζεπινών είναι γενικώς πολύ παρόμοιες με αυτές του οινοπνεύματος (εκτός από την τοξικότητα για συγκεκριμένα όργανα) και άλλων ηρεμιστικών και υπνωτικών. Τα φαινόμενα σχετικά με την εξάρτηση και τη στέρηση είναι σχεδόν ταυτόσημα. Μία αναφορά το 1987 από το Βασιλικό Κολέγιο Ψυχιάτρων της Βρετανίας σημείωνε ότι οι οποιεσδήποτε τυχόν ωφέλειες της μακροχρόνιας χρήσεως βενζοδιαζεπινών πιθανότατα υπεραναιρούνται από τους κινδύνους της μακροχρόνιας χρήσεως. Παρά τις επιφυλάξεις αυτές, οι βενζοδιαζεπίνες συνεχίζουν και σήμερα να συνταγογραφούνται ευρύτατα, κάτι που επιφέρει υψηλό κοινωνικοοικονομικό κόστος.

### Ομαδική μήνυση

Στις βενζοδιαζεπίνες οφείλεται η μεγαλύτερη ομαδική μήνυση των δεκαετιών του 1980 και του 1990. Αυτή έγινε κατά φαρμακοβιομηχανιών στο Ηνωμένο Βασίλειο από 14 χιλιάδες ασθενείς και 1.800 δικηγορικά γραφεία, που ισχυρίσθηκαν ότι οι παραγωγοί γνώριζαν το εξαρτησιογόνο δυναμικό των ουσιών αυτών, αλλά απέκρυψαν σκοπίμως την πληροφορία αυτή από τους ιατρούς. Ταυτόχρονα όμως 117 γενικοί παθολόγοι και 50 υγειονομικές αρχές μηνύθηκαν από ασθενείς για να αποζημιώσουν τις βλάβες από τις παρενέργειες της εξαρτήσεως από βενζοδιαζεπίνες και του αντίστοιχου στερητικού συνδρόμου. Αυτό οδήγησε ορισμένους ιατρούς να απαιτούν την υπογραμμένη συναίνεση από τους ασθενείς τους ότι έχουν προειδοποιηθεί κατάλληλα για τους κινδύνους εξαρτήσεως και το στερητικό σύνδρομο πριν την έναρξη χορηγήσεως βενζοδιαζεπινών. Το δικαστήριο εναντίον των κατασκευαστών των φαρμάκων δεν έβγαλε ποτέ απόφαση: η νομική συνδρομή αποσύρθηκε προκαλώντας την κατάρρευση της δίκης, και υπήρξαν καταγγελίες ότι οι εμπειρογνώμονες μάρτυρες ψυχίατροι είχαν σύγκρουση συμφέροντος. Τα παραπάνω οδήγησαν σε αλλαγές του βρετανικού νόμου, που κατέστησαν δυσκολότερες τις ομαδικές μηνύσεις.

Ειδικές κατηγορίες του πληθυσμού
--------------------------------

### Νεογνά

Οι βενζοδιαζεπίνες έχουν ενοχοποιηθεί για την πρόκληση τερατογονικών δυσμορφιών. Η βιβλιογραφία για την ασφάλεια της χρήσεώς τους κατά την εγκυμοσύνη περιέχει αντικρουόμενα συμπεράσματα. Οι πρώτες ανησυχίες σχετικά εκδηλώθηκαν μετά από ευρήματα σε ζώα, αλλά αυτά δεν μπορεί να θεωρηθούν με βεβαιότητα ότι επεκτείνονται στους ανθρώπους. Αλληλοσυγκρουόμενα ευρήματα έχουν ανακοινωθεί σε βρέφη που εκτέθηκαν σε βενζοδιαζεπίνες. Μεταγενέστερη (2007) ανάλυση στη Σουηδία αποκάλυψε μία συσχέτιση με πρόωρους τοκετούς, ελλιποβαρή νεογνά και μικρή αύξηση της πιθανότητας για συγγενείς δυσμορφίες. Παρατηρήθηκε επίσης μία αύξηση των ποσοστών της πυλωροστένωσης ή ατρησίας της πεπτικής οδού.

Νευροαναπτυξιακές διαταραχές και κλινικά συμπτώματα είναι συχνά σε βρέφη που έχουν εκτεθεί σε βενζοδιαζεπίνες όταν ήταν μέσα στη μήτρα. Τέτοια βρέφη είναι ελλιποβαρή κατά τη γέννηση, αλλά κερδίζουν τη διαφορά κατά την ανάπτυξή τους, ενώ οι μικρότερες σε αυτά διαστάσεις της κεφαλής διατηρείται. Επιπλέον παρενέργειες των βενζοδιαζεπινών που λαμβάνονται κατά την εγκυμοσύνη είναι παρεκκλίσεις στον μυικό τόνο και στη συχνότητα συγκεκριμένων κινήσεων. Βαρείες επιπτώσεις στην κινητική ανάπτυξη χρειάζονται 18 μήνες για να αναιρεθούν, ενώ οι λεπτές επιπτώσεις παραμένουν. Επίσης έχουν παρατηρηθεί διανοητική καθυστέρηση και μακροχρόνιες ανωμαλίες στη συμπεριφορά.

Οι βενζοδιαζεπίνες, όπως πολλά άλλα ηρεμιστικά φάρμακα, προκαλεί αποπτωτικό κυτταρικό θάνατο των νευρώνων. Ωστόσο, οι βενζοδιαζεπίνες δεν τον προκαλούν στην έκταση που τον επιφέρει το οινόπνευμα στον αναπτυσσόμενο εγκέφαλο. Η προ της γεννήσεως τοξικότητα των βενζοδιαζεπινών οφείλεται μάλλον στις επιδράσεις τους πάνω στα συστήματα των νευροδιαβιβαστών, στις κυτταρικές μεμβράνες και στην πρωτεϊνοσύνθεση. Αλλά οι νευροψυχολογικές ή νευροψυχιατρικές επιδράσεις των βενζοδιαζεπινών μπορεί να μη φανερωθούν μέχρι τα τέλη της παιδικής ηλικίας ή και την εφηβεία. Μία επισκόπηση της σχετικής βιβλιογραφίας εντόπισε το γεγονός ότι τα δεδομένα για μακροχρόνια παρακολούθηση νευροσυμπεριφορικών αποτελεσμάτων είναι πολύ περιορισμένα. Πάντως, μία μελέτη παρακολουθήσεως 550 παιδιών που είχαν εκτεθεί σε βενζοδιαζεπίνες αναφέρει ότι τα περισσότερα αναπτύχθηκαν φυσιολογικά. Λίγα από αυτά είχαν μία καθυστέρηση στην ανάπτυξη, αλλά μέχρι την ηλικία των 4 ετών η πλειονότητα και αυτών είχε φθάσει στα κανονικά επίπεδα αναπτύξεως. Για τον μικρό αριθμό που παρουσίαζε ανωμαλίες στην ανάπτυξη μετά τα 4 έτη δεν ήταν δυνατό να συμπεράνει κάποιος αν αυτές οφείλονταν στις βενζοδιαζεπίνες ή εάν ερμηνεύονταν από κοινωνικούς και περιβαλλοντικούς παράγοντες.

Το αν η λήψη βενζοδιαζεπινών κατά την εγκυμοσύνη προκαλεί σοβαρές δυσμορφίες στο έμβρυο, και ειδικότερα χειλόσχιση («λαγοχειλία»), συζητείται με μεγάλη ένταση και διχογνωμίες στη βιβλιογραφία. Μετα-ανάλυση μελετών μεμονωμένων περιπτώσεων βρίσκει μία στατιστικώς σημαντική αύξηση στις σοβαρές δυσμορφίες. Υπάρχουν επίσης αρκετές αναφορές που υποστηρίζουν ότι οι βενζοδιαζεπίνες μπορούν να προκαλέσουν ένα σύνδρομο παρόμοιο με το εμβρυικό αλκοολικό σύνδρομο, αλλά αυτό αμφισβητείται από άλλες μελέτες.

### Ηλικιωμένοι

Σημαντική τοξικότητα των βενζοδιαζεπινών μπορεί να εμφανισθεί στους ηλικιωμένους ως αποτέλεσμα μακροχρόνιας χρήσεως. Οι βενζοδιαζεπίνες, όπως και τα ανθυπερτασικά φάρμακα και τα φάρμακα που επηρεάζουν το χολινεργικό σύστημα αποτελούν τη συνηθέστερη αιτία φαρμακογενούς άνοιας, που επηρεάζει πάνω από το 10% των ασθενών σε κλινικές μνήμης. Η μακροχρόνια χρήση βενζοδιαζεπινών από τους ηλικιωμένους μπορεί να οδηγήσει σε ένα φαρμακολογικό σύνδρομο με συμπτώματα όπως υπνηλία, έλλειψη συντονισμού των μυών, κόπωση, σύγχυση, αδυναμία, ζάλη, ίλιγγο, λιποθυμία, αναστρέψιμη άνοια, κλινική κατάθλιψη, διανοητική έκπτωση, ψυχοκινητική καθυστέρηση, ψυχοκινητική διέγερση, ακουστικές και οπτικές παραισθήσεις, παρανοειδή ιδεασμό, πανικό, ντελίριο, υπνοβασία, επιθετικότητα, ορθοστατική υπόταση και αϋπνία. Μπορεί να σημειωθούν επίσης έλλειψη ορισμένων νευροδιαβιβαστών και μεταβολές στην ανοσοποιητική λειτουργία και στους βιολογικούς δείκτες. Οι ηλικιωμένοι χρόνιοι χρήστες έχει διαπιστωθεί ότι εμφανίζουν υψηλότερα ποσοστά μετεγχειρητικής συγχύσεως. Η αυξημένη αστάθεια του σώματος από τις βενζοδιαζεπίνες μπορεί να προκαλέσει μοιραία για τους ηλικιωμένους ατυχήματα, όπως πτώσεις. Η διακοπή των υπναγωγικών βενζοδιαζεπινών βελτιώνει την ισορροπία του σώματος και τις συνειδηγσιακές λειτουργίες στους ηλικιωμένους χρήστες, χωρίς επιδείνωση της αϋπνίας τους.

Μία σύνοψη των δεδομένων κατέληξε ότι, αν και η μακροχρόνια χρήση βενζοδιαζεπινών χειροτερεύει τη μνήμη, η σύνδεσή της με την πρόκληση άνοιας δεν είναι ξεκάθαρη και απαιτείται περισσότερη έρευνα. Μία πιο πρόσφατη μελέτη όμως βρήκε ότι οι βενζοδιαζεπίνες συνδέονται με αυξημένο κίνδυνο άνοιας και συνίσταται να αποφεύγεται η λήψη τους από τους ηλικιωμένους.

Παραπομπές
----------

1. 1 2  Ayers, Susan (23 Αυγούστου 2007). Baum, Andrew· McManus, Chris· Newman, Stanton· Wallston, Kenneth· Weinman, John, επιμ. *Cambridge Handbook of Psychology, Health and Medicine* (2nd έκδοση). Cambridge University Press. σελ. 677. ISBN 978-0-521-87997-2.
2. ↑  Madeira, G.; Montmirail, Ch.; Decat, M.; Gersdorff, M. (2007). «[TRT: results after one year treatment]». *Rev Laryngol Otol Rhinol (Bord)* **128** (3): 145–8. PMID 18323325.
3. ↑  Hammersley D, Beeley L (1996). «The effects of medication on counselling». Στο: Palmer S· Dainow S· Milner P. *Counselling: The BACP Counselling Reader*. **1**. Sage. σελίδες 211–4. ISBN 978-0-8039-7477-7.
4. 1 2  Haddad, Peter· Deakin, Bill· Dursun, Serdar, επιμ. (27 Μαΐου 2004). «Benzodiazepine dependence». *Adverse Syndromes and Psychiatric Drugs: A clinical guide*. Oxford University Press. σελίδες 240–252. ISBN 978-0-19-852748-0.
5. ↑  Onyett SR (Απρίλιος 1989). «The benzodiazepine withdrawal syndrome and its management». *J R Coll Gen Pract* **39** (321): 160–3. PMID 2576073.
6. ↑  «Benzodiazepine and pharmaceutical opioid misuse and their relationship to crime - An examination of illicit prescription drug markets in Melbourne, Hobart and Darwin» (PDF). *National Drug Law Enforcement Research Fund*. National Drug Strategy. 2007. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο (PDF) στις 8 Οκτωβρίου 2012. Ανακτήθηκε στις 27 Δεκεμβρίου 2008.
7. ↑  Juergens, Sm; Morse, Rm (Μάιος 1988). «Alprazolam dependence in seven patients». *The American Journal of Psychiatry* **145** (5): 625–7. ISSN 0002-953X. PMID 3258735. .
8. ↑  Denis, Cecile, επιμ. (Ιούλιος 2006). «Pharmacological interventions for benzodiazepine mono-dependence management in outpatient settings» (PDF). *Cochrane Database Syst Rev* **3**: CD005194. doi:10.1002/14651858.CD005194.pub2. PMID 16856084. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 2020-04-04.. Ανακτήθηκε στις 2014-12-05.
9. ↑  Rickels K, Lucki I, Schweizer E, García-España F, Case WG (Απρίλιος 1999). «Psychomotor performance of long-term benzodiazepine users before, during, and after benzodiazepine discontinuation». *J Clin Psychopharmacol* **19** (2): 107–13. doi:10.1097/00004714-199904000-00003. PMID 10211911.
10. ↑  Charlson, F; Degenhardt, L; McLaren, J; Hall, W; Lynskey, M (Φεβρουάριος 2009). «A systematic review of research examining benzodiazepine-related mortality». *Pharmacoepidemiol Drug Saf* **18** (2): 93–103. doi:10.1002/pds.1694. PMID 19125401.
11. 1 2  King MB (1992). «Is there still a role for benzodiazepines in general practice?». *Br J Gen Pract* **42** (358): 202–5. PMID 1389432.
12. ↑  Semple, David· Roger Smyth· Jonathan Burns· Rajan Darjee· Andrew McIntosh (2007) [2005]. «13». *Oxford Handbook of Psychiatry*. United Kingdom: Oxford University Press. σελ. 540. ISBN 0-19-852783-7.
13. ↑  Collier, Judith· Longmore, Murray (2003). «4». Στο: Scally, Peter. *Oxford Handbook of Clinical Specialties* (6 έκδοση). Oxford University Press. σελ. 366. ISBN 978-0-19-852518-9.
14. ↑  Cohen LS, Rosenbaum JF (Οκτώβριος 1987). «Clonazepam: new uses and potential problems». *J Clin Psychiatry* **48 Suppl**: 50–6. PMID 2889724.
15. ↑  McLeod DR, Hoehn-Saric R, Labib AS, Greenblatt DJ (April 1988). «Six weeks of diazepam treatment in normal women: effects on psychomotor performance and psychophysiology». *J Clin Psychopharmacol* **8** (2): 83–99. doi:10.1097/00004714-198804000-00002. PMID 3372718.
16. ↑  Paltiel Ο, Marzec-Boguslawska A, Soskolne V *και άλλοι*. (Δεκέμβριος 2004). «Use of tranquilizers and sleeping pills among cancer patients is associated with a poorer quality of life». *Qual Life Res* **13** (10): 1699–706. doi:10.1007/s11136-004-8745-1. PMID 15651540. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 2020-04-04.. Ανακτήθηκε στις 2014-12-05.
17. ↑  Berger, A.; Edelsberg, J.; Treglia, M.; Alvir, JM.; Oster, G. (Οκτώβριος 2012). «Change in healthcare utilization and costs following initiation of benzodiazepine therapy for long-term treatment of generalized anxiety disorder: a retrospective cohort study.». *BMC Psychiatry* **12** (1): 177. doi:10.1186/1471-244X-12-177. PMID 23088742.
18. ↑  Barker MJ, Greenwood KM, Jackson M, Crowe SF (2004). «Cognitive effects of long-term benzodiazepine use: a meta-analysis». *CNS Drugs* **18** (1): 37–48. doi:10.2165/00023210-200418010-00004. PMID 14731058.
19. ↑  Golombok S; Moodley P; Lader M (Μάιος 1988). «Cognitive impairment in long-term benzodiazepine users». *Psychol Med* **18** (2): 365–74. doi:10.1017/S0033291700007911. PMID 2899898. .
20. ↑  Stewart SA (2005). «The effects of benzodiazepines on cognition». *J Clin Psychiatry* **66 Suppl 2**: 9–13. PMID 15762814. .
21. ↑  Barker MJ, Greenwood KM, Jackson M, Crowe SF (Απρίλιος 2004). «Persistence of cognitive effects after withdrawal from long-term benzodiazepine use: a meta-analysis». *Arch Clin Neuropsychol* **19** (3): 437–54. doi:10.1016/S0887-6177(03)00096-9. PMID 15033227.
22. ↑  Tata PR; Rollings J; Collins M; Pickering A; Jacobson RR (Φεβρουάριος 1994). «Lack of cognitive recovery following withdrawal from long-term benzodiazepine use». *Psychol Med* **24** (1): 203–13. doi:10.1017/S0033291700026969. PMID 8208885. .
23. ↑  Paterniti S, Dufouil C, Alpérovitch A (Ιούνιος 2002). «Long-term benzodiazepine use and cognitive decline in the elderly: the Epidemiology of Vascular Aging Study». *J Clin Psychopharmacol* **22** (3): 285–93. doi:10.1097/00004714-200206000-00009. PMID 12006899. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 2012-04-20.. Ανακτήθηκε στις 2014-12-05.
24. ↑  Carl Salzman; Janina Fisher; Kenneth Nobel; Randy Glassman; Abbie Wolfson; Margaret Kelley (2004). «Cognitive improvement following benzodiazepine discontinuation in elderly nursing home residents» (PDF). *International Journal of Geriatric Psychiatry* **7** (2): 89–93. doi:10.1002/gps.930070205. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 2020-04-04.. Ανακτήθηκε στις 2014-12-05.
25. ↑  Kiliç C, Curran HV, Noshirvani H, Marks IM, Başoğlu M (Ιανουάριος 1999). «Long-term effects of alprazolam on memory: a 3.5 year follow-up of agoraphobia/panic patients». *Psychol Med* **29** (1): 225–31. doi:10.1017/S003329179800734X. PMID 10077311. .
26. ↑  Lee-chiong, Teofilo (24 Απριλίου 2008). *Sleep Medicine: Essentials and Review*. Oxford University Press, USA. σελ. 105. ISBN 0-19-530659-7.
27. ↑  Burke KC, Meek WJ, Krych R, Nisbet R, Burke JD (Φεβρουάριος 1995). «Medical services use by patients before and after detoxification from benzodiazepine dependence». *Psychiatr Serv* **46** (2): 157–60. PMID 7712252. .
28. 1 2  Cohen SI (Φεβρουάριος 1995). «Alcohol and benzodiazepines generate anxiety, panic and phobias». *J R Soc Med* **88** (2): 73–7. PMID 7769598.
29. ↑  «What's wrong with prescribing hypnotics?». *Drug Ther Bull* **42** (12): 89–93. Δεκέμβριος 2004. doi:10.1136/dtb.2004.421289. PMID 15587763. .
30. ↑  Mathew VM; Dursun SM; Reveley MA (Φεβρουάριος 2000). «Increased Aggressive, Violent, and Impulsive Behaviour in Patients During Chronic-Prolonged Benzodiazepine Use». *Can J Psychiatry* (BCNC) **45** (1): 89–90. PMID 10696503. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 2010-06-20.. Ανακτήθηκε στις 2014-12-05.
31. ↑  Tien AY; Anthony JC (Αύγουστος 1990). «Epidemiological analysis of alcohol and drug use as risk factors for psychotic experiences». *J Nerv Ment Dis* **178** (8): 473–80. doi:10.1097/00005053-199017880-00001. PMID 2380692.
32. ↑  Lydiard, Rb; Laraia, Mt; Ballenger, Jc; Howell, Ef (Μάιος 1987). «Emergence of depressive symptoms in patients receiving alprazolam for panic disorder». *The American Journal of Psychiatry* **144** (5): 664–5. ISSN 0002-953X. PMID 3578580. .
33. ↑  Nathan RG; Robinson D; Cherek DR; Davison S; Sebastian S; Hack M (1 Ιανουαρίου 1985). «Long-term benzodiazepine use and depression». *Am J Psychiatry* (American Journal of Psychiatry) **142** (1): 144–5. PMID 2857068. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 2008-05-16.. Ανακτήθηκε στις 2014-12-05.
34. ↑  Kripke DF (21/8/2007). «Greater incidence of depression with hypnotic use than with placebo». *BMC Psychiatry* (pubmed) **7**: 42. doi:10.1186/1471-244X-7-42. PMID 17711589.
35. ↑  Professor C Heather Ashton (1987). «Benzodiazepine Withdrawal: Outcome in 50 Patients». *British Journal of Addiction* **82**: 655–671. .
36. ↑  Michelini S; Cassano GB; Frare F; Perugi G (Ιούλιος 1996). «Long-term use of benzodiazepines: tolerance, dependence and clinical problems in anxiety and mood disorders». *Pharmacopsychiatry* **29** (4): 127–34. doi:10.1055/s-2007-979558. PMID 8858711.
37. ↑  Ashton Η (1991). «Protracted withdrawal syndromes from benzodiazepines». *J Subst Abuse Treat* (benzo.org.uk) **8** (1–2): 19–28. doi:10.1016/0740-5472(91)90023-4. PMID 1675688. .
38. ↑  Wakakura M, Tsubouchi T, Inouye J (Μάρτιος 2004). «Etizolam and benzodiazepine induced blepharospasm». *J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr.* **75** (3): 506–a. doi:10.1136/jnnp.2003.019869. PMID 14966178.
39. ↑  Lechin F; van der Dijs B, Vitelli-Flores G, Báez S, Lechin ME, Lechin AE, Orozco B, Rada I, León G, Jiménez V (Φεβρουάριος 1994). «Peripheral blood immunological parameters in long-term benzodiazepine users». *Clin Neuropharmacol* **17** (1): 63–72. doi:10.1097/00002826-199402000-00007. PMID 7908607.
40. ↑  Luebke, RW.; Chen, DH.; Dietert, R.; Yang, Y.; King, M.; Luster, MI.; Immunotoxicology, Workgroup (2006). «The comparative immunotoxicity of five selected compounds following developmental or adult exposure». *J Toxicol Environ Health B Crit Rev* **9** (1): 1–26. doi:10.1080/15287390500194326. PMID 16393867.
41. ↑  Neutel CI, Patten SB (Νοέμβριος 1997). «Risk of suicide attempts after benzodiazepine and/or antidepressant use». *Ann Epidemiol* **7** (8): 568–74. doi:10.1016/S1047-2797(97)00126-9. PMID 9408553. .
42. ↑  Taiminen TJ (Ιανουάριςος1993). «Effect of psychopharmacotherapy on suicide risk in psychiatric inpatients». *Acta Psychiatr Scand* **87** (1): 45–7. doi:10.1111/j.1600-0447.1993.tb03328.x. PMID 8093823.
43. ↑  Brent DA, Emslie GJ, Clarke GN *και άλλοι*. (Απρίλιος 2009). «Predictors of spontaneous and systematically assessed suicidal adverse events in the treatment of SSRI-resistant depression in adolescents (TORDIA) study». *Am J Psychiatry* **166** (4): 418–26. doi:10.1176/appi.ajp.2008.08070976. PMID 19223438. PMC 3593721. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 2012-09-21.. Ανακτήθηκε στις 2014-12-05.
44. ↑  Allgulander C, Borg S, Vikander B (Δεκέμβριος 1984). «A 4-6-year follow-up of 50 patients with primary dependence on sedative and hypnotic drugs». *Am J Psychiatry* **141** (12): 1580–2. PMID 6507663. .
45. ↑  Wines JD, Saitz R, Horton NJ, Lloyd-Travaglini C, Samet JH (Δεκέμβριος 2004). «Suicidal behavior, drug use and depressive symptoms after detoxification: a 2-year prospective study». *Drug Alcohol Depend* **76** (Suppl): S21–9. doi:10.1016/j.drugalcdep.2004.08.004. PMID 15555813. .
46. ↑  Allgulander C, Ljungberg L, Fisher LD (Μάιος 1987). «Long-term prognosis in addiction on sedative and hypnotic drugs analyzed with the Cox regression model». *Acta Psychiatr Scand* **75** (5): 521–31. doi:10.1111/j.1600-0447.1987.tb02828.x. PMID 3604738.
47. ↑  Daniel F. Kripke. «Mortality Associated with Prescription Hypnotics». USA: National Center for Biotechnology Information.
48. ↑  Rosenberg L, Palmer JR, Zauber AG *και άλλοι*. (Ιούνιος 1995). «Relation of benzodiazepine use to the risk of selected cancers: breast, large bowel, malignant melanoma, lung, endometrium, ovary, non-Hodgkin's lymphoma, testis, Hodgkin's disease, thyroid, and liver». *Am. J. Epidemiol.* **141** (12): 1153–60. PMID 7771453. .
49. ↑  Halapy E, Kreiger N, Cotterchio M, Sloan M (Αύγουστος 2006). «Benzodiazepines and risk for breast cancer». *Ann Epidemiol* **16** (8): 632–6. doi:10.1016/j.annepidem.2005.11.004. PMID 16406246. .
50. ↑  Borg S; Bergman Η; Holm L. (1 Φεβρουαρίου 1980). «Neuropsychological impairment and exclusive abuse of sedatives or hypnotics». *The American journal of psychiatry.* **137** (2): 215–7. PMID 7352578. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 2012-02-12.. Ανακτήθηκε στις 2014-12-05.
51. ↑  Borg S; Bergman Η; Engelbrektson K; Vikander B. (1989). «Dependence on sedative-hypnotics: neuropsychological impairment, field dependence and clinical course in a 5-year follow-up study». *British journal of addiction.* **84** (5): 547–53. doi:10.1111/j.1360-0443.1989.tb00612.x. PMID 2743035.
52. ↑  Moodley, P; Golombok, S; Shine, P; Lader, M (Αύγουστος 1993). «Computed axial brain tomograms in long-term benzodiazepine users». *Psychiatry Research* **48** (2): 135–44. doi:10.1016/0165-1781(93)90037-Η. PMID 8105500. .
53. ↑  Kitabayashi Y, Ueda Η, Narumoto J *και άλλοι*. (2001). «Chronic high-dose nitrazepam dependence 123I-IMP SPECT and EEG studies». *Addict Biol* **6** (3): 257–261. doi:10.1080/13556210120056507. PMID 11900604.
54. ↑  Professor C Heather Ashton (29 Αύγουστος 2002). «NO EVIDENCE THAT BENZODIAZEPINES ARE "LOCKED UP" IN TISSUES FOR YEARS». benzo.org.uk. Ανακτήθηκε στις 10 Δεκεμβρίου 2008.
55. ↑  Lawrence, Janna (27 Σεπτέμβριος 2014). «Benzodiazepine use is associated with Alzheimer's disease, study finds». *The Pharmaceutical Journal* **293** (7829).. Ανακτήθηκε στις 2014-10-10.
56. ↑  Marshall, KP.; Georgievskava, Z.; Georgievsky, I. (Ιούνιος 2009). «Social reactions to Valium and Prozac: a cultural lag perspective of drug diffusion and adoption». *Res Social Adm Pharm* **5** (2): 94–107. doi:10.1016/j.sapharm.2008.06.005. PMID 19524858.
57. ↑  Fraser AD (Οκτώβριος 1998). «Use and abuse of the benzodiazepines». *Ther Drug Monit* **20** (5): 481–9. doi:10.1097/00007691-199810000-00007. PMID 9780123. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 2012-05-05.. Ανακτήθηκε στις 2014-12-05.
58. ↑  Edwards RA, Medlicott RW (Νοέμβριος 1980). «Advantages and disadvantages of benzodiazepine prescription». *N. Z. Med. J.* **92** (671): 357–9. PMID 6109269.
59. ↑  Bain KT (Ιούνιος 2006). «Management of chronic insomnia in elderly persons». *Am J Geriatr Pharmacother* **4** (2): 168–92. doi:10.1016/j.amjopharm.2006.06.006. PMID 16860264.
60. ↑  Ashton Η (1994). «Guidelines for the rational use of benzodiazepines. When and what to use». *Drugs* **48** (1): 25–40. doi:10.2165/00003495-199448010-00004. PMID 7525193.. Ανακτήθηκε στις 18 Ιουνίου 2009.
61. ↑  National Treatment Agency for Substance Misuse (2007). «Drug misuse and dependence - UK guidelines on clinical management» (PDF). United Kingdom: Department of Health. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο (PDF) στις 8 Οκτωβρίου 2012. Ανακτήθηκε στις 5 Δεκεμβρίου 2014.
62. ↑  Gitlow, Stuart (1 Οκτωβρίου 2006). *Substance Use Disorders: A Practical Guide* (2nd έκδοση). USA: Lippincott Williams and Wilkins. σελίδες 101–103. ISBN 978-0-7817-6998-3.
63. ↑  Authier, N.; Balayssac, D.; Sautereau, M.; Zangarelli, A.; Courty, P.; Somogyi, AA.; Vennat, B.; Llorca, PM. *και άλλοι*. (Νοέμβριος 2009). «Benzodiazepine dependence: focus on withdrawal syndrome». *Ann Pharm Fr* **67** (6): 408–13. doi:10.1016/j.pharma.2009.07.001. PMID 19900604.
64. ↑  Peart R (1 Ιουνίου 1999). «Memorandum by Dr Reg Peart». *Minutes of Evidence*. Select Committee on Health, House of Commons, UK Parliament. Ανακτήθηκε στις 27 Μαΐου 2009.
65. ↑  Mazaira S (2005). «Effects of psychiatric drugs on the fetus and newborn children. Consequences of the treatment of psychiatric disorders during pregnancy and lactation» (στα Spanish; Castilian). *Vertex* **16** (59): 35–42. PMID 15785787.
66. ↑  McGrath C, Buist A, Norman TR (Φεβρουάριος 1999). «Treatment of anxiety during pregnancy: effects of psychotropic drug treatment on the developing fetus». *Drug Saf* **20** (2): 171–86. doi:10.2165/00002018-199920020-00006. PMID 10082073.
67. ↑  Wikner BN, Stiller CO, Bergman U, Asker C, Källén B (Νοέμβριος 2007). «Use of benzodiazepines and benzodiazepine receptor agonists during pregnancy: neonatal outcome and congenital malformations». *Pharmacoepidemiol Drug Saf* **16** (11): 1203–10. doi:10.1002/pds.1457. PMID 17894421.
68. ↑  L, Laegreid; Hagberg G; Lundberg A (Απρίλιος 1992). «Neurodevelopment in late infancy after prenatal exposure to benzodiazepines—a prospective study». *Neuropediatrics* **23** (2): 60–7. doi:10.1055/s-2008-1071314. PMID 1351263.
69. ↑  L, Laegreid (1990). «Clinical observations in children after prenatal benzodiazepine exposure». *Dev Pharmacol Ther* **15** (3–4): 186–8. PMID 1983095.
70. ↑  Karkos, J (Δεκέμβριος 1991). «The neurotoxicity of benzodiazepines». *Fortschritte der Neurologie-Psychiatrie* **59** (12): 498–520. doi:10.1055/s-2007-1000726. PMID 1685467.
71. ↑  Ikonomidou C, Bittigau P, Koch C *και άλλοι*. (Αύγουστος 2001). «Neurotransmitters and apoptosis in the developing brain». *Biochem. Pharmacol.* **62** (4): 401–5. doi:10.1016/S0006-2952(01)00696-7. PMID 11448448. .
72. ↑  Gressens P, Mesples B, Sahir N, Marret S, Sola A (Απρίλιος 2001). «Environmental factors and disturbances of brain development». *Semin Neonatol* **6** (2): 185–94. doi:10.1053/siny.2001.0048. PMID 11483023. .
73. ↑  Farber NB, Olney JW (Δεκέμβριος 2003). «Drugs of abuse that cause developing neurons to commit suicide». *Brain Res. Dev. Brain Res.* **147** (1–2): 37–45. doi:10.1016/j.devbrainres.2003.09.009. PMID 14741749. .
74. ↑  Karkos J (Δεκέμβριος 1991). «[The neurotoxicity of benzodiazepines]» (στα German). *Fortschr Neurol Psychiatr* **59** (12): 498–520. doi:10.1055/s-2007-1000726. PMID 1685467.
75. ↑  Kellogg CK (1985). «Drugs and chemicals that act on the central nervous system: interpretation of experimental evidence». *Prog. Clin. Biol. Res.* **163C**: 147–53. PMID 3887421.
76. ↑  Austin MP, Mitchell PB (Οκτώβριος 1998). «Psychotropic medications in pregnant women: treatment dilemmas». *Med. J. Aust.* **169** (8): 428–31. PMID 9830392. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 2008-09-04.. Ανακτήθηκε στις 2014-12-05.
77. ↑  McElhatton PR (1994). «The effects of benzodiazepine use during pregnancy and lactation». *Reprod. Toxicol.* **8** (6): 461–75. doi:10.1016/0890-6238(94)90029-9. PMID 7881198. .
78. ↑  Klein-Schwartz W, Oderda GM (Ιανουάριος 1991). «Poisoning in the elderly. Epidemiological, clinical and management considerations». *Drugs Aging* **1** (1): 67–89. doi:10.2165/00002512-199101010-00008. PMID 1794007.
79. ↑  Starr JM, Whalley LJ (Νοέμβριος 1994). «Drug-induced dementia. Incidence, management and prevention». *Drug Saf* **11** (5): 310–7. doi:10.2165/00002018-199411050-00003. PMID 7873091.
80. ↑  Inada K, Ishigooka J (Ιανουάριος 2004). «[Dementia induced by antianxiety drugs]» (στα ιαπωνικά). *Nippon Rinsho* **62 Suppl**: 461–5. PMID 15011406.
81. ↑  Lechin F, van der Dijs B, Benaim M (1996). «Benzodiazepines: tolerability in elderly patients». *Psychother Psychosom* **65** (4): 171–82. doi:10.1159/000289072. PMID 8843497.
82. ↑  Wolkove, N.; Elkholy, O.; Baltzan, M.; Palayew, M. (Μάιος 2007). «Sleep and aging: 2. Management of sleep disorders in older people». *CMAJ* **176** (10): 1449–54. doi:10.1503/cmaj.070335. PMID 17485699.
83. ↑  Tsunoda, K.; Uchida, H.; Suzuki, T.; Watanabe, K.; Yamashima, T.; Kashima, H. (Ιανουάριος 2010). «Effects of discontinuing benzodiazepine-derivative hypnotics on postural sway and cognitive functions in the elderly». *Int J Geriatr Psychiatry* **25** (12): 1259–65. doi:10.1002/gps.2465. PMID 20054834.
84. ↑  Hulse GK, Lautenschlager NT, Tait RJ, Almeida OP (2005). «Dementia associated with alcohol and other drug use». *Int Psychogeriatr* **17** (Suppl 1): S109–27. doi:10.1017/S1041610205001985. PMID 16240487.
85. ↑  Wu CS, Wang SC, Chang IS, Lin KM (Ιούλιος 2009). «The Association Between Dementia and Long-Term Use of Benzodiazepine in the Elderly: Nested Case-Control Study Using Claims Data». *Am J Geriatr Psychiatry* **17** (7): 614–20. doi:10.1097/JGP.0b013e3181a65210. PMID 19546656.