Η καπτοπρίλη, ο πρώτος συνθετικός αναστολέας ΜΕΑ
Οι **αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης** (**ΑΜΕΑ**) είναι κατηγορία φαρμάκων που χρησιμοποιείται κυρίως για τη θεραπεία της υψηλής αρτηριακής πίεσης και της καρδιακής ανεπάρκειας. Λειτουργούν προκαλώντας χαλάρωση των αιμοφόρων αγγείων καθώς και μείωση του όγκου του αίματος, που οδηγεί σε χαμηλότερη αρτηριακή πίεση και μειωμένη ζήτηση οξυγόνου από την καρδιά.

Οι αναστολείς ΜΕΑ αναστέλλουν τη δραστηριότητα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης, ενός σημαντικού συστατικού του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης που μετατρέπει την αγγειοτασίνη Ι σε αγγειοτασίνη II, και υδρολύει τη βραδυκινίνη. Ως εκ τούτου, οι αναστολείς ΜΕΑ μειώνουν τον σχηματισμό της αγγειοτενσίνης II, ενός αγγειοσυσταλτικού, και αυξάνουν το επίπεδο της βραδυκινίνης, ενός πεπτιδικού αγγειοδιασταλτικού. Αυτός ο συνδυασμός είναι συνεργιστικός στη μείωση της αρτηριακής πίεσης. Ως αποτέλεσμα της αναστολής του ενζύμου ΜΕΑ στο σύστημα βραδυκινίνης, τα φάρμακα αναστολέα ΜΕΑ επιτρέπουν αυξημένα επίπεδα βραδυκινίνης τα οποία κανονικά θα αποικοδομούνταν. Αυτός ο μηχανισμός μπορεί να εξηγήσει τις δύο πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρούνται με τους αναστολείς ΜΕΑ: αγγειοοίδημα και βήχας. Η βραδυκινίνη παράγει προσταγλανδίνη.

Ιατρική χρήση
-------------

Οι αναστολείς ΜΕΑ εγκρίθηκαν αρχικά για τη θεραπεία της υπέρτασης και μπορούν να χρησιμοποιηθούν μόνοι ή σε συνδυασμό με άλλα αντιυπερτασικά φάρμακα. Αργότερα, βρέθηκαν χρήσιμα για άλλες καρδιαγγειακές και νεφρικές παθήσεις συμπεριλαμβανομένων:

* Οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου (καρδιακή προσβολή)
* Καρδιακή ανεπάρκεια (συστολική δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας)
* Νεφρικές επιπλοκές του σακχαρώδη διαβήτη (διαβητική νεφροπάθεια) μέσω της μείωσης της αρτηριακής πίεσης και της αύξησης της αιμάτωσης στα σπειραματικά αρτηρίδια.

Στη θεραπεία της υψηλής αρτηριακής πίεσης, οι αναστολείς ΜΕΑ είναι συχνά η πρώτη φαρμακευτική επιλογή, ιδιαίτερα όταν υπάρχει διαβήτης, αλλά η ηλικία μπορεί να οδηγήσει σε διαφορετικές επιλογές και είναι σύνηθες να χρειάζονται περισσότερα από ένα φάρμακα για να επιτευχθεί η επιθυμητή βελτίωση. Υπάρχουν συνδυασμοί φαρμάκων σταθερής δόσης, όπως συνδυασμοί αναστολέων ΜΕΑ και θειαζιδών. Οι αναστολείς ΜΕΑ έχουν επίσης χρησιμοποιηθεί στη χρόνια νεφρική ανεπάρκεια και στη νεφρική προσβολή στη συστηματική σκλήρυνση (σκλήρυνση των ιστών, ως σκληροδερμική νεφρική κρίση). Σε άτομα με σταθερή στεφανιαία νόσο, αλλά χωρίς καρδιακή ανεπάρκεια, τα οφέλη είναι παρόμοια με άλλες συνήθεις θεραπείες.

Το 2012, δημοσιεύτηκε μια μετα-ανάλυση στο BMJ που περιέγραψε τον προστατευτικό ρόλο των αναστολέων ΜΕΑ στη μείωση του κινδύνου πνευμονίας σε σύγκριση με τα ARB (Αποκλειστές Υποδοχέων Αγγειοτασίνης II). Οι συγγραφείς βρήκαν μειωμένο κίνδυνο σε ασθενείς με προηγούμενο εγκεφαλικό (54% μείωση κινδύνου), με καρδιακή ανεπάρκεια (37% μείωση κινδύνου) και ασιατικής καταγωγής (43% μείωση κινδύνου έναντι 54% μείωση κινδύνου σε μη ασιατικό πληθυσμό). Ωστόσο, δεν παρατηρήθηκε μειωμένη θνησιμότητα που σχετίζεται με πνευμονία.

### Άλλες

Οι αναστολείς ΜΕΑ μπορούν επίσης να χρησιμοποιηθούν για να βοηθήσουν στη μείωση της υπερβολικής κατανάλωσης νερού σε άτομα με σχιζοφρένεια που πάσχουν από ψυχογενή πολυδιψία. Μια διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή έδειξε ότι όταν χρησιμοποιήθηκε τοιουτοτρόπως, η εναλαπρίλη οδήγησε σε μειωμένη κατανάλωση (καθορισμένη από την παραγωγή ούρων και την ωσμωτικότητα) στο 60% των ανθρώπων. Το ίδιο αποτέλεσμα έχει αποδειχθεί σε άλλους αναστολείς ΜΕΑ.

Επιπλέον, οι ΑΜΕΑ χρησιμοποιούνται συνήθως μετά από μεταμόσχευση νεφρού για τη διαχείριση της ερυθροκυττάρωσης μετά τη μεταμόσχευση, μια κατάσταση που χαρακτηρίζεται από επίμονα υψηλό αιματοκρίτη μεγαλύτερο από 51% ο οποίος συχνά αναπτύσσεται 8-24 μήνες μετά την επιτυχή μεταμόσχευση, καθώς οι αναστολείς ΜΕΑ έχουν αποδειχθεί ότι μειώνουν την παραγωγή ερυθροποιητίνης.

Παρενέργειες
------------

Οι συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν: χαμηλή αρτηριακή πίεση, βήχας, υπερκαλιαιμία, πονοκέφαλο, ζάλη, κόπωση, ναυτία και νεφρική δυσλειτουργία.

Οι κύριες ανεπιθύμητες ενέργειες της αναστολής του ΜΕΑ μπορούν να γίνουν κατανοητές από τη φαρμακολογική τους δράση. Οι άλλες αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι ηπατικά προβλήματα και επιπτώσεις στο έμβρυο. Προβλήματα στα νεφρά μπορεί να εμφανιστούν με όλους τους αναστολείς ΜΕΑ που προκύπτει άμεσα από τον μηχανισμό δράσης τους. Οι ασθενείς που ξεκινούν με έναν αναστολέα ΜΕΑ έχουν συνήθως μέτρια μείωση του ρυθμού σπειραματικής διήθησης (GFR). Ωστόσο, η μείωση μπορεί να είναι σημαντική σε καταστάσεις *προϋπάρχουσας* μειωμένης νεφρικής αιμάτωσης, όπως στένωση νεφρικής αρτηρίας, καρδιακή ανεπάρκεια, πολυκυστική νεφρική νόσο ή μείωση όγκου. Σε αυτούς τους ασθενείς, η διατήρηση του GFR εξαρτάται από τον εξαρτώμενο από την αγγειοτενσίνη ΙΙ απαγωγό αγγειοκινητικό τόνο. Επομένως, η νεφρική λειτουργία θα πρέπει να παρακολουθείται στενά τις πρώτες ημέρες μετά την έναρξη της θεραπείας με αναστολέα ΜΕΑ σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική αιμάτωση. Μια μέτρια μείωση της νεφρικής λειτουργίας, όχι μεγαλύτερη από 30% αύξηση της κρεατινίνης ορού, η οποία σταθεροποιείται μετά από μια εβδομάδα θεραπείας θεωρείται αποδεκτή ως μέρος του θεραπευτικού αποτελέσματος, με την προϋπόθεση ότι η υπολειπόμενη νεφρική λειτουργία είναι επαρκής.

Ο μειωμένος ρυθμός σπειραματικής διήθησης καθίσταται πρόβλημα εάν ο ασθενής λαμβάνει ταυτόχρονα ένα ΜΣΑΦ και ένα διουρητικό. Όταν τα τρία φάρμακα λαμβάνονται μαζί, ο κίνδυνος ανάπτυξης νεφρικής ανεπάρκειας αυξάνεται σημαντικά.

Τα υψηλά επίπεδα καλίου στο αίμα είναι μια άλλη πιθανή επιπλοκή της θεραπείας με αναστολέα ΜΕΑ λόγω της επίδρασής του στην αλδοστερόνη. Η καταστολή της αγγειοτενσίνης II οδηγεί σε μείωση των επιπέδων αλδοστερόνης. Δεδομένου ότι η αλδοστερόνη είναι υπεύθυνη για την αύξηση της απέκκρισης του καλίου, οι αναστολείς ΜΕΑ μπορεί να προκαλέσουν κατακράτηση καλίου. Μερικοί άνθρωποι, ωστόσο, μπορούν να συνεχίσουν να χάνουν κάλιο ενώ λαμβάνουν αναστολέα ΜΕΑ. Η υπερκαλιαιμία μπορεί να μειώσει την ταχύτητα της αγωγής των ώσεων στα νεύρα και τους μύες, συμπεριλαμβανομένων των καρδιακών ιστών. Αυτό οδηγεί σε καρδιακή δυσλειτουργία και νευρομυϊκές συνέπειες, όπως μυϊκή αδυναμία, παραισθησία, ναυτία, διάρροια και άλλα. Απαιτείται στενή παρακολούθηση των επιπέδων καλίου σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με αναστολείς ΜΕΑ που διατρέχουν κίνδυνο υπερκαλιαιμίας.

Μια άλλη πιθανή ανεπιθύμητη ενέργεια ειδική για τους αναστολείς ΜΕΑ, αλλά όχι για άλλους αναστολείς του συστήματος ρενίνης αγγειοτενσίνης, είναι η αύξηση των επιπέδων βραδυκινίνης.

Ο επίμονος ξηρός βήχας είναι μια σχετικά συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια που πιστεύεται ότι σχετίζεται με αυξήσεις στα επίπεδα βραδυκινίνης που οφείλονται στους αναστολείς ΜΕΑ, αν και ο ρόλος της βραδυκινίνης στην παραγωγή αυτών των συμπτωμάτων έχει αμφισβητηθεί. Ωστόσο, πολλές περιπτώσεις βήχα σε άτομα που λαμβάνουν αναστολείς ΜΕΑ μπορεί να μην προέρχονται από το ίδιο το φάρμακο. Τα άτομα που εμφανίζουν αυτόν τον βήχα συχνά αλλάζουν σε ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ.

Μερικοί (0,7%) αναπτύσσουν αγγειοοίδημα λόγω αυξημένων επιπέδων βραδυκινίνης. Μπορεί να υπάρχει γενετική προδιάθεση.

Μια σοβαρή σπάνια αλλεργική αντίδραση μπορεί να επηρεάσει το τοίχωμα του εντέρου και δευτερευόντως να προκαλέσει κοιλιακό άλγος.

### Αίμα

Αιματολογικές επιδράσεις, όπως ουδετεροπενία, ακοκκιοκυτταραιμία και άλλες αιματολογικές δυσκρασίες, έχουν εμφανιστεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με αναστολείς ΜΕΑ, ειδικά σε άτομα με πρόσθετους παράγοντες κινδύνου.

### Εγκυμοσύνη

Σε έγκυες γυναίκες, οι αναστολείς ΜΕΑ που λαμβάνονται κατά τη διάρκεια όλων των τριμήνων έχει αναφερθεί ότι προκαλούν συγγενείς δυσπλασίες, θνησιγένεια και νεογνικούς θανάτους. Οι κοινώς αναφερόμενες εμβρυϊκές ανωμαλίες περιλαμβάνουν υπόταση, νεφρική δυσπλασία, ανουρία/ολιγουρία, ολιγοϋδράμνιο, επιβράδυνση της ενδομήτριας ανάπτυξης, πνευμονική υποπλασία, ανοιχτό αρτηριακό πόρο και ατελή οστεοποίηση του κρανίου. Συνολικά, περίπου τα μισά νεογνά που εκτίθενται σε αναστολείς ΜΕΑ επηρεάζονται δυσμενώς, οδηγώντας σε γενετικές ανωμαλίες.

Οι αναστολείς ΜΕΑ κατατάσσονται σε κατηγορία εγκυμοσύνης D και θα πρέπει να αποφεύγονται σε γυναίκες που είναι πιθανό να μείνουν έγκυες. Στις ΗΠΑ, οι αναστολείς ΜΕΑ πρέπει να φέρουν ετικέτα με προειδοποίηση σχετικά με τον κίνδυνο γενετικών ανωμαλιών όταν λαμβάνονται κατά το δεύτερο και τρίτο τρίμηνο. Η χρήση τους στο πρώτο τρίμηνο σχετίζεται επίσης με τον κίνδυνο μεγάλων συγγενών δυσπλασιών, που επηρεάζουν ιδιαίτερα το καρδιαγγειακό και το κεντρικό νευρικό σύστημα.

Υπερδοσολογία
-------------

Συμπτώματα και θεραπεία: Υπάρχουν λίγες αναφορές υπερδοσολογίας με αναστολείς ΜΕΑ στη βιβλιογραφία. Οι πιο πιθανές εκδηλώσεις είναι η υπόταση, η οποία μπορεί να είναι σοβαρή, η υπερκαλιαιμία, η υπονατριαιμία και η νεφρική δυσλειτουργία με μεταβολική οξέωση. Η θεραπεία πρέπει να είναι κυρίως συμπτωματική και υποστηρικτική, με διεύρυνση του όγκου με χρήση φυσιολογικού ορού για τη διόρθωση της υπότασης και τη βελτίωση της νεφρικής λειτουργίας και πλύση στομάχου ακολουθούμενη από ενεργό άνθρακα και καθαρτικό για την πρόληψη περαιτέρω απορρόφησης του φαρμάκου. Η καπτοπρίλη, η εναλαπρίλη, η λισινοπρίλη και η περινδοπρίλη είναι γνωστό ότι μπορούν να αφαιρεθούν με αιμοκάθαρση.

Αντενδείξεις και προφυλάξεις
----------------------------

Οι αναστολείς ΜΕΑ αντενδείκνυνται σε:

* Εγκυμοσύνη ή θηλασμός
* Ιστορικό με προηγούμενο αγγειοοίδημα που σχετίζεται με θεραπεία με αναστολείς ΜΕΑ
* Αμφοτερόπλευρη στένωση νεφρικής αρτηρίας
* Υπερευαισθησία στους αναστολείς ΜΕΑ

Οι αναστολείς ΜΕΑ πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε άτομα με:

* Διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας
* Στένωση αορτικής βαλβίδας ή απόφραξη καρδιακής εκροής
* Υποογκαιμία ή αφυδάτωση
* Αιμοκάθαρση με μεμβράνες πολυακρυλονιτριλίου υψηλής ροής

Ένας συνδυασμός αναστολέα ΜΕΑ με άλλα φάρμακα μπορεί να αυξήσει τις επιδράσεις αυτών των φαρμάκων, αλλά και τον κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών. Οι συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες του συνδυασμού φαρμάκων με ΜΕΑ είναι η οξεία νεφρική ανεπάρκεια, η υπόταση και η υπερκαλιαιμία. Τα φάρμακα που αλληλεπιδρούν με τον αναστολέα ΜΕΑ θα πρέπει να συνταγογραφούνται με προσοχή. Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δίνεται σε συνδυασμούς αναστολέων ΜΕΑ με άλλους αναστολείς του συστήματος ρενίνης αγγειοτενσίνης αλδοστερόνης, διουρητικά (ιδιαίτερα καλιοσυντηρητικά διουρητικά), ΜΣΑΦ, αντιπηκτικά, κυκλοσπορίνη, αναστολείς DPP-4 και συμπληρώματα καλίου.

Τα συμπληρώματα καλίου πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή και υπό ιατρική παρακολούθηση λόγω της υπερκαλιαιμικής δράσης των αναστολέων ΜΕΑ.

Η ταυτόχρονη χρήση με αναστολείς κυκλοοξυγενάσης τείνει να μειώσει την υποτασική δράση του αναστολέα ΜΕΑ.

Μηχανισμός δράσης
-----------------

Οι αναστολείς ΜΕΑ μειώνουν τη δραστηριότητα του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (ΣΡΑΑ) ως το κύριο αιτιολογικό συμβάν στην ανάπτυξη υπέρτασης σε άτομα με σακχαρώδη διαβήτη, ως μέρος του συνδρόμου αντίστασης στην ινσουλίνη ή ως εκδήλωση νεφρικής νόσου.

### Σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης

Κύριο λήμμα: Σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης
 Σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης
Το σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης είναι ένας σημαντικός μηχανισμός ρύθμισης της αρτηριακής πίεσης. Δείκτες της ανισορροπίας των ηλεκτρολυτών και του νερού στο σώμα, όπως η υπόταση, η χαμηλή συγκέντρωση νατρίου στα περιφερικά σωληνάρια, ο μειωμένος όγκος αίματος και ο υψηλός συμπαθητικός τόνος πυροδοτούν την απελευθέρωση του ενζύμου ρενίνη από τα κύτταρα της παρασπειραματικής συσκευής του νεφρού.

Η ρενίνη ενεργοποιεί μια κυκλοφορούσα παραγόμενη από το ήπαρ προορμόνη, το αγγειοτασινογόνο, με πρωτεολυτική διάσπαση της πρωτεΐνης με την εξαίρεση των πρώτων δέκα υπολειμμάτων αμινοξέων , γνωστά ως αγγειοτασίνη Ι. Το ΜΕΑ (μετατρεπτικό ένζυμο της αγγειοτασίνης) στη συνέχεια αφαιρεί άλλα δύο υπολείμματα, μετατρέποντας την αγγειοτασίνης Ι σε αγγειοτασίνης II. Το ΜΕΑ βρίσκεται στην πνευμονική κυκλοφορία και στο ενδοθήλιο πολλών αιμοφόρων αγγείων. Το σύστημα αυξάνει την αρτηριακή πίεση αυξάνοντας την ποσότητα αλατιού και νερού που συγκρατεί το σώμα, αν και η αγγειοτασίνη είναι επίσης πολύ καλή στο να προκαλεί τη σύσφιξη των αιμοφόρων αγγείων (ισχυρός αγγειοσυσταλτικός παράγοντας ).

### Δράση

Οι αναστολείς ΜΕΑ εμποδίζουν τη μετατροπή της αγγειοτενσίνης Ι (ATI) σε αγγειοτενσίνη II (ATII). Μειώνουν έτσι την αρτηριακή αντίσταση και αυξάνουν τη φλεβική χωρητικότητα, μειώνουν την καρδιακή παροχή, τον καρδιακό δείκτη και τον όγκο παλμού, χαμηλώνουν τις αντιστάσεις στα αιμοφόρα αγγεία στα νεφρά και οδηγούν σε αυξημένη νατριούρηση (απέκκριση νατρίου στα ούρα). Η συγκέντρωση της ρενίνης στο αίμα αυξάνεται ως αποτέλεσμα της αρνητικής ανάδρασης της μετατροπής της ΑΤΙ σε ΑΤΙΙ. Η ATI αυξάνεται για τον ίδιο λόγο. Η ATII και η αλδοστερόνη μειώνονται. Η βραδυκινίνη αυξάνεται λόγω της μικρότερης αδρανοποίησης από το ΜΕΑ.

Υπό κανονικές συνθήκες, η αγγειοτενσίνη II έχει τα εξής αποτελέσματα:

* Η αγγειοσυστολή (στένωση των αιμοφόρων αγγείων) και η υπερτροφία των λείων μυών των αγγείων (μεγέθυνση) που προκαλούνται από την ATII μπορεί να οδηγήσουν σε αυξημένη αρτηριακή πίεση και υπέρταση. Περαιτέρω, η συστολή των απαγωγών αρτηριδίων του νεφρού οδηγεί σε αυξημένη πίεση αιμάτωσης στα σπειράματα.
* Συμβάλλει στην αναδιαμόρφωση των κοιλιών και στην κοιλιακή υπερτροφία της καρδιάς μέσω της διέγερσης των πρωτο-ογκογονιδίων c-fos, c-jun, c-myc, του μετασχηματιστικού αυξητικού παράγοντα βήτα (TGF-B), μέσω της ινογένεσης και της απόπτωσης (προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος).
* Η διέγερση του φλοιού των επινεφριδίων από την ATII προκαλεί απελευθέρωση αλδοστερόνης, μιας ορμόνης που δρα στα σωληνάρια των νεφρών, προκαλεί κατακράτηση ιόντων νατρίου και χλωρίου και απέκκριση καλίου. Το νάτριο είναι ένα ιόν που συγκρατεί το νερό, επομένως συγκρατείται και το νερό, γεγονός που οδηγεί σε αύξηση του όγκου του αίματος, ως εκ τούτου σε αύξηση της αρτηριακής πίεσης.
* Η διέγερση της οπίσθιας υπόφυσης για την απελευθέρωση βαζοπρεσσίνης (αντιδιουρητική ορμόνη, ADH) δρα επίσης στα νεφρά αυξάνοντας την κατακράτηση νερού. Εάν η παραγωγή ADH είναι υπερβολική σε καρδιακή ανεπάρκεια, τα επίπεδα Na+ στο πλάσμα μπορεί να πέσουν (υπονατριαιμία) και αυτό είναι σημάδι αυξημένου κινδύνου θανάτου σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια.
* Μειωμένη νεφρική πρωτεϊνική κινάση C

Κατά τη διάρκεια της χρήσης του αναστολέα ΜΕΑ, η παραγωγή της ATII μειώνεται, γεγονός που εμποδίζει την απελευθέρωση αλδοστερόνης από τον φλοιό των επινεφριδίων. Αυτό επιτρέπει στο νεφρό να εκκρίνει ιόντα νατρίου μαζί με νερό και να συγκρατεί ιόντα καλίου. Αυτό μειώνει τον όγκο του αίματος, οδηγώντας σε μειωμένη αρτηριακή πίεση.

Επιδημιολογικές και κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι οι αναστολείς ΜΕΑ μειώνουν την πρόοδο της διαβητικής νεφροπάθειας ανεξάρτητα από τη δράση τους στη μείωση της αρτηριακής πίεσης. Αυτή η δράση των αναστολέων ΜΕΑ χρησιμοποιείται για την πρόληψη της διαβητικής νεφρικής ανεπάρκειας.

Οι αναστολείς ΜΕΑ έχει επίσης αποδειχθεί ότι προκαλούν κεντρική ενίσχυση της δραστηριότητας του παρασυμπαθητικού νευρικού συστήματος σε υγιείς εθελοντές και ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια. Αυτή η δράση μπορεί να μειώσει τον επιπολασμό κακοήθων καρδιακών αρρυθμιών και τη μείωση του αιφνίδιου θανάτου που αναφέρεται σε μεγάλες κλινικές δοκιμές. Οι αναστολείς ΜΕΑ μειώνουν επίσης τα επίπεδα νορεπινεφρίνης στο πλάσμα και τις προκύπτουσες αγγειοσυσπαστικές επιδράσεις της σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια, σπάζοντας έτσι τον φαύλο κύκλο της ενεργοποίησης του συμπαθητικού και του συστήματος αγγειοτενσίνης ρενίνης, ο οποίος συντηρεί την επιδείνωση της καρδιακής λειτουργίας στη συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια.

Ο αναστολέας ΜΕΑ εναλαπρίλη έχει επίσης αποδειχθεί ότι μειώνει την καρδιακή καχεξία σε ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια. Η καχεξία είναι ένα κακό προγνωστικό σημείο σε ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια. Οι αναστολείς ΜΕΑ βρίσκονται υπό πρώιμη έρευνα για τη θεραπεία της αδυναμίας και της μυϊκής απώλειας (σαρκοπενία) σε ηλικιωμένους ασθενείς χωρίς καρδιακή ανεπάρκεια.

Παραδείγματα
------------

Οι αναστολείς ΜΕΑ είναι εύκολα αναγνωρίσιμοι από το κοινό τους επίθημα «-πρίλη». Οι αναστολείς ΜΕΑ μπορούν να χωριστούν σε τρεις ομάδες με βάση τη μοριακή τους δομή των θέσεων δέσμευσης ενζύμου (σουλφυδρύλιο, φωσφινύλιο, καρβοξυλικό) στο ενεργό κέντρο του ΜΕΑ:

### Παράγοντες που περιέχουν σουλφυδρύλιο

* Αλασεπρίλη
* Καπτοπρίλη (εμπορική ονομασία Capoten), ο πρώτος αναστολέας ΜΕΑ.
* Ζοφενοπρίλη

Αυτοί οι παράγοντες φαίνεται να παρουσιάζουν αντιοξειδωτικές ιδιότητες αλλά μπορεί να εμπλέκονται σε ανεπιθύμητες ενέργειες όπως δερματικά εξανθήματα.

### Παράγοντες που περιέχουν δικαρβοξυλικά

Αυτή είναι η μεγαλύτερη ομάδα, που περιλαμβάνει:

* Εναλαπρίλη (Vasotec/Renitec/Berlipril/Enap/Enalapril Profarma)
* Ραμιπρίλη (Altace/Prilace/Ramace/Ramiwin/Triatec/Tritace/Ramitac)
* Κουιναπρίλη (Accupril)
* Περινδοπρίλη (Coversyl/Aceon/Perindo)
* Λισινοπρίλη (Listril/Lopril/Novatec/Prinivil/Zestril, Lisidigal)
* Μπεναζεπρίλη (Lotensin)
* Ιμιδαπρίλη (Tanatril)
* Τρανδολαπρίλη (Mavik/Odrik/Gopten)
* Σιλαζαπρίλη (Inhibace)

### Παράγοντες που περιέχουν φωσφονικά

* Η φωσινοπρίλη (Fositen/Monopril) είναι το μόνο μέλος αυτής της ομάδας

### Φυσικά παρόντες

* Μια ολοκληρωμένη πηγή για τα αντι-υπερτασικά πεπτίδια είναι διαθέσιμη με τη μορφή βάσης δεδομένων. Περιέχει περίπου 1700 μοναδικά αντιυπερτασικά πεπτίδια
* Η αρφαλασίνη (HOE 409) είναι ανταγωνιστής της αγγειοτενσίνης.

* Οι κασοκινίνες και οι λακτοκινίνες, προϊόντα διάσπασης της καζεΐνης και ορού γάλακτος, εμφανίζονται φυσικά μετά από την κατάποση του γάλακτος προϊόντων, ειδικά το ζυμωμένο γάλα. Ο ρόλος τους στον έλεγχο της αρτηριακής πίεσης είναι αβέβαιος.
* Τα λακτοτριπεπτίδια Val-Pro-Pro και Ile-Pro-Pro που παράγονται από το προβιοτικό *Lactobacillus helveticus* ή προέρχονται από καζεΐνη έχει αποδειχθεί ότι έχουν ανασταλτικές-ΜΕΑ και αντιυπερτασικές λειτουργίες. Σε μια μελέτη, το *L. helveticus* PR4 απομονώθηκε από ιταλικά τυριά.

Συγκριτικές πληροφορίες
-----------------------

Όλοι οι αναστολείς ΜΕΑ έχουν παρόμοια αντιυπερτασική αποτελεσματικότητα όταν χορηγούνται ισοδύναμες δόσεις. Οι κύριες διαφορές έγκεινται στην καπτοπρίλη, τον πρώτο αναστολέα ΜΕΑ. Η καπτοπρίλη έχει μικρότερη διάρκεια δράσης και αυξημένη συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών. Είναι επίσης ο μόνος αναστολέας ΜΕΑ που μπορεί να περάσει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, αν και η σημασία αυτού του χαρακτηριστικού δεν έχει αποδειχθεί ότι έχει θετικές κλινικές επιδράσεις.

Σε μια μεγάλη κλινική μελέτη, ένας από τους παράγοντες της κατηγορίας των αναστολέων ΜΕΑ, η ραμιπρίλη (Altace), έδειξε να μειώνει τα ποσοστά θνησιμότητας ασθενών που πάσχουν από έμφραγμα του μυοκαρδίου και να επιβραδύνει την επακόλουθη ανάπτυξη καρδιακής ανεπάρκειας. Αυτό το εύρημα έγινε αφού ανακαλύφθηκε ότι η τακτική χρήση της ραμιπρίλης μείωσε τα ποσοστά θνησιμότητας ακόμη και σε άτομα που δεν έπασχαν από υπέρταση.

Μερικοί πιστεύουν ότι τα πρόσθετα οφέλη της ραμιπρίλης μπορεί να μοιράζονται ορισμένα ή όλα τα φάρμακα στην κατηγορία των αναστολέων ΜΕΑ. Ωστόσο, η ραμιπρίλη παραμένει επί του παρόντος ο μόνος αναστολέας ΜΕΑ για τον οποίο τέτοιες επιδράσεις βασίζονται στην πραγματικότητα σε στοιχεία.

Μια μετα-ανάλυση επιβεβαίωσε ότι οι αναστολείς ΜΕΑ είναι αποτελεσματικοί και σίγουρα η πρώτης γραμμής επιλογή στη θεραπεία της υπέρτασης. Αυτή η μετα-ανάλυση βασίστηκε σε 20 μελέτες και σε μια ομάδα 158.998 ασθενών, εκ των οποίων το 91% ήταν υπερτασικοί. Οι αναστολείς ΜΕΑ χρησιμοποιήθηκαν ως ενεργή θεραπεία σε επτά δοκιμές (n=76.615) και ο αναστολέας των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης (ARB) σε 13 δοκιμές (n=82.383). Οι αναστολείς ΜΕΑ συσχετίστηκαν με στατιστικά σημαντική μείωση της θνησιμότητας κατά 10%: (HR 0,90, 95% CI, 0,84–0,97, P=0,004). Αντίθετα, δεν παρατηρήθηκε σημαντική μείωση της θνησιμότητας με τη θεραπεία με ARB (HR 0,99, 95% CI, 0,94–1,04, P=0,683). Η ανάλυση της μείωσης της θνησιμότητας από διαφορετικούς αναστολείς ΜΕΑ έδειξε ότι τα σχήματα που βασίζονται στην περινδοπρίλη σχετίζονται με στατιστικά σημαντική μείωση της θνησιμότητας από όλες τις αιτίες κατά 13%. Λαμβάνοντας υπόψη το ευρύ φάσμα του υπερτασικού πληθυσμού, θα μπορούσε κανείς να αναμένει ότι μια αποτελεσματική θεραπεία με αναστολείς ΜΕΑ, ιδιαίτερα με περινδοπρίλη, θα είχε ως αποτέλεσμα σημαντική σωτηρία ζωών.

### Ισοδύναμες δόσεις στην υπέρταση

Οι αναστολείς ΜΕΑ έχουν διαφορετική ισχύ με διαφορετικές δοσολογίες έναρξης. Η δοσολογία πρέπει να προσαρμόζεται ανάλογα με την κλινική ανταπόκριση.

| Δοσολογίες αναστολέων ΜΕΑ για υπέρταση |
| --- |
|  |  | Δοσολογία |
| Σημείωση: bid = δύο φορές την ημέρα, tid = τρεις φορές την ημέρα, d = καθημερινά Δοσολογίες φαρμάκων από το Drug Lookup, Epocrates Online. |
| Ονομα | Ισοδύναμη ημερήσια δόση |  | Αρχή | Συνήθης | Μέγιστη |
| Μπεναζεπρίλη | 10 mg |  | 10 mg | 20–40 mg | 80 mg |
| Καπτοπρίλη | 50 mg (25 mg bid) |  | 12,5–25 mg bid-tid | 25–50 mg bid-tid | 150 mg/d |
| Εναλαπρίλη | 5 mg |  | 5 mg | 10–40 mg | 40 mg |
| Φοσινοπρίλη | 10 mg |  | 10 mg | 20–40 mg | 80 mg |
| Λισινοπρίλη | 10 mg |  | 10 mg | 10–40 mg | 80 mg |
| Μοεξπρίλη | 7.5 mg |  | 7.5 mg | 7,5–30 mg | 30 mg |
| Περινδοπρίλη | 4 mg |  | 4 mg | 4–8 mg | 16 mg |
| Κουιναπρίλη | 10 mg |  | 10 mg | 20–80 mg | 80 mg |
| Ραμιπρίλη | 2.5 mg |  | 2.5 mg | 2,5–20 mg | 20 mg |
| Τραντολαπρίλη | 2 mg |  | 1 mg | 2–4 mg | 8 mg |
|

Ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II
------------------------------------------------

Οι αναστολείς ΜΕΑ έχουν πολλά κοινά χαρακτηριστικά με μια άλλη κατηγορία καρδιαγγειακών φαρμάκων, τους ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ, οι οποίοι χρησιμοποιούνται συχνά όταν οι ασθενείς έχουν δυσανεξία στις ανεπιθύμητες ενέργειες που προκαλούνται από τους αναστολείς ΜΕΑ. Οι αναστολείς ΜΕΑ δεν εμποδίζουν πλήρως τον σχηματισμό της αγγειοτενσίνης II, καθώς η αναστολή είναι δοσοεξαρτώμενη, επομένως οι ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II μπορεί να είναι χρήσιμοι επειδή δρουν για να αποτρέψουν τη δράση της αγγειοτενσίνης II στον υποδοχέα ΑΤ1, αφήνοντας τον υποδοχέα ΑΤ2 ελεύθερο. Το τελευταίο μπορεί να έχει συνέπειες που χρειάζονται περαιτέρω μελέτη.

### Χρήση σε συνδυασμό

Η συνδυαστική θεραπεία των ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II με αναστολείς ΜΕΑ μπορεί να είναι ανώτερη από οποιονδήποτε από τους παράγοντες μόνο. Αυτός ο συνδυασμός μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα της βραδυκινίνης ενώ αναστέλλει τη δημιουργία της αγγειοτενσίνης II και τη δραστηριότητά της στον υποδοχέα ΑΤ1. Αυτός ο «διπλός αποκλεισμός» μπορεί να είναι πιο αποτελεσματικός από τη χρήση ενός αναστολέα ΜΕΑ μόνο του, επειδή η αγγειοτενσίνη II μπορεί να δημιουργηθεί μέσω μη εξαρτώμενων από το ΜΕΑ μονοπατιών. Προκαταρκτικές μελέτες δείχνουν ότι αυτός ο συνδυασμός φαρμακολογικών παραγόντων μπορεί να είναι επωφελής στη θεραπεία της ιδιοπαθούς υπέρτασης, της χρόνιας καρδιακής ανεπάρκειας και της νεφροπάθειας. Ωστόσο, η πιο πρόσφατη μελέτη ONTARGET δεν έδειξε όφελος από το συνδυασμό των παραγόντων και ενώ έδειξε αύξηση των ανεπιθύμητων ενεργειών. Ενώ έχουν ληφθεί στατιστικά σημαντικά αποτελέσματα για το ρόλο του στη θεραπεία της υπέρτασης, η κλινική σημασία μπορεί να λείπει. Υπάρχουν προειδοποιήσεις σχετικά με τον συνδυασμό αναστολέων ΜΕΑ με ARB.

Οι ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια μπορεί να ωφεληθούν από τον συνδυασμό όσον αφορά τη μείωση της νοσηρότητας και την αναδιαμόρφωση της καρδιακής κοιλίας.

Τα πιο πειστικά στοιχεία αφορούν τη θεραπεία της νεφροπάθειας: αυτή η συνδυαστική θεραπεία ανέστρεψε εν μέρει την πρωτεϊνουρία και επίσης έδειξε νεφροπροστατευτική δράση σε ασθενείς που έπασχαν από διαβητική νεφροπάθεια και παιδιατρική IgA νεφροπάθεια.

Ιστορία
-------

Ο Λέοναρντ Σκεγκς και οι συνεργάτες του (συμπεριλαμβανομένου του Νόρμαν Σάμγουεϊ) ανακάλυψαν το ΜΕΑ στο πλάσμα το 1956. Σημειώθηκε επίσης ότι όσοι εργάζονταν σε φυτείες μπανανών στη Νοτιοδυτική Βραζιλία κατέρρευσαν μετά από δάγκωμα οχιάς, οδηγώντας σε αναζήτηση συστατικού που μειώνει την αρτηριακή πίεση στο δηλητήριό της. Ο Βραζιλιάνος επιστήμονας Σέρζιο Ενρίκε Φερέιρα ανέφερε έναν ενισχυτικό παράγοντα βραδυκινίνης (BPF) που υπάρχει στο δηλητήριο της *Bothrops jararaca*, μιας νοτιοαμερικανικής οχιάς, το 1965 Στη συνέχεια, ο Φερέιρα πήγε στο εργαστήριο του Τζον Βέιν ως μεταδιδακτορικός υπότροφος με τον ήδη απομονωμένο BPF του. Η μετατροπή της ανενεργής αγγειοτενσίνης Ι στην ισχυρή αγγειοτενσίνη ΙΙ θεωρήθηκε ότι λαμβάνει χώρα στο πλάσμα. Ωστόσο, το 1967, οι Κέβιν ΚΦ Νγκ και Τζον Ρ. Βαν έδειξαν ότι το ΜΕΑ στο πλάσμα είναι πολύ αργό για να εξηγήσει τη μετατροπή της αγγειοτενσίνης Ι σε αγγειοτενσίνη II *in vivo*. Μεταγενέστερη έρευνα έδειξε ότι συμβαίνει ταχεία μετατροπή κατά τη διέλευσή του από την πνευμονική κυκλοφορία.

Η βραδυκινίνη αδρανοποιείται γρήγορα στο κυκλοφορούν αίμα και εξαφανίζεται τελείως με ένα μόνο πέρασμα από την πνευμονική κυκλοφορία. Η αγγειοτενσίνη Ι εξαφανίζεται επίσης στην πνευμονική κυκλοφορία λόγω της μετατροπής της σε αγγειοτενσίνη II. Επιπλέον, η αγγειοτενσίνη ΙΙ διέρχεται από τους πνεύμονες χωρίς καμία απώλεια. Η αδρανοποίηση της βραδυκινίνης και η μετατροπή της αγγειοτενσίνης Ι σε αγγειοτενσίνη II στους πνεύμονες πιστεύεται ότι προκαλείται από το ίδιο ένζυμο. Το 1970, οι Νγκ και Βαν, χρησιμοποιώντας το BPF που παρείχε ο Φερέιρα, έδειξαν ότι η μετατροπή αναστέλλεται κατά τη διέλευσή της από την πνευμονική κυκλοφορία.

Ο BPF είναι μέλος μιας οικογένειας πεπτιδίων των οποίων η ενισχυτική δράση συνδέεται με την αναστολή της βραδυκινίνης από το ΜΕΑ. Η μοριακή ανάλυση του BPF έδωσε ένα εννεαπεπτίδιο BPF τεπροτίδη (SQ 20,881), το οποίο έδειξε τη μεγαλύτερη ισχύ αναστολής του ΜΕΑ και υποτασικό αποτέλεσμα *in vivo*. Η τεπροτίδη είχε περιορισμένη κλινική αξία ως αποτέλεσμα της πεπτιδικής της φύσης και της έλλειψης δραστικότητας όταν χορηγήθηκε από το στόμα. Στις αρχές της δεκαετίας του 1970, η γνώση της σχέσης δομής-δραστικότητας που απαιτείται για την αναστολή του ΜΕΑ αυξανόταν. Ο Ντέιβιντ Κούσμαν, ο Μιγέλ Οντέντι και οι συνεργάτες τους χρησιμοποίησαν ανάλογα πεπτιδίου για να μελετήσουν τη δομή του ΜΕΑ, χρησιμοποιώντας ως μοντέλο την καρβοξυπεπτιδάση Α. Οι ανακαλύψεις τους οδήγησαν στην ανάπτυξη της καπτοπρίλης, του πρώτου από του στόματος ενεργού αναστολέα ΜΕΑ, το 1975.

Παραπομπές
----------

1. 1 2 3 4  *Kaplan's Essentials of Cardiac Anesthesia*. Elsevier. 2018. ISBN 978-0-323-49798-5. Mechanisms of Action:ACE inhibitors act by inhibiting one of several proteases responsible for cleaving the decapeptide Ang I to form the octapeptide Ang II. Because ACE is also the enzyme that degrades bradykinin, ACE inhibitors increase circulating and tissue levels of bradykinin (Fig. 8.4).
2. ↑  Aronow, Wilbert S. (2010). «Cardiac Arrhythmias». *Brocklehurst's Textbook of Geriatric Medicine and Gerontology*. Elsevier. σελίδες 327–337. ISBN 978-1-4160-6231-8. Angiotensin-converting enzyme inhibitors ACE inhibitors have been demonstrated to reduce sudden cardiac death in some studies of persons with CHF.24,56
3. 1 2 3  Byrd, James Brian· Ram, C. Venkata S. (2019). «Pharmacologic treatment of hypertension». *Nephrology Secrets*. Elsevier. σελίδες 477–482. ISBN 978-0-323-47871-7. ACE inhibitors inhibit the conversion of angiotensin I to angiotensin II, thereby producing vasodilation and lowering BP. Because the hydrolysis of bradykinin is also inhibited by these drugs, cough (7% to 12%) can occur.
4. ↑  Jackson, Edwin K. (2006). «Chapter 30. Renin and Angiotensin». Στο: Brunton, Laurence L. *Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics* (11th έκδοση). New York: McGraw-Hill. ISBN 978-0-07-142280-2.
5. ↑  «Myocardial Infarction». *The Lecturio Medical Concept Library*. Ανακτήθηκε στις 27 Αυγούστου 2021.
6. ↑  «Congestive Heart Failure». *The Lecturio Medical Concept Library*. 7 Αυγούστου 2020. Ανακτήθηκε στις 27 Αυγούστου 2021.
7. ↑  Kester, Mark· Karpa, Kelly D. (2012). «Cardiovascular System». *Elsevier's Integrated Review Pharmacology*. Elsevier. σελίδες 125–151. ISBN 978-0-323-07445-2. ACE inhibitors also slow progression of kidney disease in patients with diabetic nephropathies. Renal benefits are probably a result of improved renal hemodynamics from decreased glomerular arteriolar resistance.
8. ↑  «Type 2 diabetes in adults: management». *www.nice.org.uk*. National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Μαΐου 2017. Ανακτήθηκε στις 25 Οκτωβρίου 2018.
9. ↑  Bangalore, S; Fakheri, R; Wandel, S; Toklu, B; Wandel, J; Messerli, FH (19 January 2017). «Renin angiotensin system inhibitors for patients with stable coronary artery disease without heart failure: systematic review and meta-analysis of randomized trials». *BMJ (Clinical Research Ed.)* **356**: j4. doi:10.1136/bmj.j4. PMID 28104622.
10. ↑  Caldeira, D.; Alarcao, J.; Vaz-Carneiro, A.; Costa, J. (2012-07-11). «Risk of pneumonia associated with use of angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers: systematic review and meta-analysis». *The BMJ* (BMJ) **345** (jul11 1): e4260. doi:10.1136/bmj.e4260. ISSN 1756-1833. PMID 22786934.
11. ↑  Caldeira, Daniel (Summer 2012). «Risk of pneumonia associated with use of angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers: systematic review and meta-analysis». *BMJ* **345**: 4260. doi:10.1136/bmj.e4260. PMID 22786934.
12. ↑  «Psychogenic polydipsia – Management – Emerging treatments». British Medical Journal. 5 Μαΐου 2016. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 27 Αυγούστου 2021. Ανακτήθηκε στις 28 Οκτωβρίου 2016.
13. ↑  Dundas, Brian; Harris, Melissa; Narasimhan, Meera (2007-07-03). «Psychogenic polydipsia review: Etiology, differential, and treatment» (στα αγγλικά). *Current Psychiatry Reports* **9** (3): 236–241. doi:10.1007/s11920-007-0025-7. ISSN 1523-3812. PMID 17521521.
14. ↑  Greendyke, R. M.; Bernhardt, A. J.; Tasbas, H. E.; Lewandowski, K. S. (1998-04-01). «Polydipsia in chronic psychiatric patients: therapeutic trials of clonidine and enalapril». *Neuropsychopharmacology* **18** (4): 272–281. doi:10.1016/S0893-133X(97)00159-0. ISSN 0893-133X. PMID 9509495.
15. ↑  Sebastian, C. S.; Bernardin, A. S. (1990-04-01). «Comparison of enalapril and captopril in the management of self-induced water intoxication». *Biological Psychiatry* **27** (7): 787–790. doi:10.1016/0006-3223(90)90594-r. ISSN 0006-3223. PMID 2183881.
16. ↑  Vlahakos, Demetrios V.; Marathias, Katerina P.; Agroyannis, Basil; Madias, Nicolaos E. (2003-04-01). «Posttransplant erythrocytosis» (στα αγγλικά). *Kidney International* **63** (4): 1187–1194. doi:10.1046/j.1523-1755.2003.00850.x. ISSN 0085-2538. PMID 12631334. .
17. ↑  Cruzado, Josep M.; Rico, Jorge; Grinyó, Josep M. (April 2008). «The renin angiotensin system blockade in kidney transplantation: pros and cons». *Transplant International* **21** (4): 304–313. doi:10.1111/j.1432-2277.2008.00638.x. PMID 18266774.
18. 1 2 3 4 5 6 7  «Safety of ACE inhibitor therapies in patients with chronic kidney disease». *Expert Opinion on Drug Safety* **13** (10): 1383–1395. 2014. doi:10.1517/14740338.2014.951328. PMID 25148900.
19. 1 2  Tucker, Bryan M.· Perazella, Mark A. (2019). «Medications: 3. What are the major adverse effects on the kidney of ACE inhibitors and ARBs?». *Nephrology Secrets*. Elsevier. σελίδες 78–83. ISBN 978-0-323-47871-7. due to inhibition of angiotensin II production by ACE inhibitors or competitive antagonism of the angiotensin II receptor by ARBs... results in loss of angiotensin II–induced efferent arteriolar tone, leading to a drop in glomerular filtration fraction and GFR. The efferent arteriolal vasodilation reduces intraglomerular hypertension (and pressure-related injury) and maintains perfusion (and oxygenation) of the peritubular capillaries.
20. 1 2 3 4  Byrd, James Brian· Ram, C. Venkata S. (2019). «Pharmacologic treatment of hypertension». *Nephrology Secrets*. Elsevier. σελίδες 477–482. ISBN 978-0-323-47871-7. Angioedema (0.7%) can also occur via pathobiology that remains obscure, and its occurrence can be life-threatening....their efficacy is reduced by dietary or other sources of sodium, and renal function may be further threatened if given with NSAIDs.
21. ↑  Thomas MC (2000). «Diuretics, ACE inhibitors and NSAIDs—the triple whammy». *The Medical Journal of Australia* **172** (4): 184–5. doi:10.5694/j.1326-5377.2000.tb125548.x. PMID 10772593.
22. ↑  «New guidelines for potassium replacement in clinical practice: a contemporary review by the National Council on Potassium in Clinical Practice». *Archives of Internal Medicine* **160** (16): 2429–36. 2000. doi:10.1001/archinte.160.16.2429. PMID 10979053.
23. ↑  OKUMURA, Hiromi; NISHIMURA, Eriko; KARIYA, Satoru; OHTANI, Michiteru; UCHINO, Katsuyoshi; FUKATSU, Tohru; ODANAKA, Jun; TAKAHASHI, Tsuyoshi *και άλλοι*. (1 March 2001). «No Relation between Angiotensin-Converting Enzyme (ACE) Inhibitor-Induced Cough and ACE Gene Polymorphism, Plasma Bradykinin, Substance P and ACE Inhibitor Concentration in Japanese Patients». *Yakugaku Zasshi* **121** (3): 253–257. doi:10.1248/yakushi.121.253. PMID 11265121.
24. ↑  Vukadinović, D; Vukadinović, AN; Lavall, D; Laufs, U; Wagenpfeil, S; Böhm, M (March 2019). «Rate of Cough During Treatment With Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors: A Meta-Analysis of Randomized Placebo-Controlled Trials.». *Clinical Pharmacology and Therapeutics* **105** (3): 652–660. doi:10.1002/cpt.1018. PMID 29330882.
25. ↑  Bezalel, S; Mahlab-Guri, K; Asher, I; Werner, B; Sthoeger, ZM (February 2015). «Angiotensin-converting enzyme inhibitor-induced angioedema.». *The American Journal of Medicine* **128** (2): 120–5. doi:10.1016/j.amjmed.2014.07.011. PMID 25058867.
26. ↑  «Angiotensin-converting enzyme inhibitor-associated angioedema is characterized by a slower degradation of des-arginine(9)-bradykinin». *The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics* **303** (1): 232–7. 2002. doi:10.1124/jpet.102.038067. PMID 12235256. .
27. ↑  Augenstein, Vedra A.; Heniford, B. Todd; Sing, Ronald F. (2013-03-01). «Intestinal Angioedema Induced by Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors: An Underrecognized Cause of Abdominal Pain?» (στα αγγλικά). *The Journal of the American Osteopathic Association* **113** (3): 221–223. doi:10.7556/jaoa.2013.113.3.221 (inactive 31 October 2021). ISSN 0098-6151. PMID 23485983. .
28. ↑  FDA Prescribing information,
29. ↑  «[Teratogenic effects of ACE-inhibitors and angiotensin II receptor antagonists]» (στα da). *Ugeskrift for Laeger* **160** (10): 1460–4. March 1998. PMID 9520613.
30. ↑  «Pregnancy Outcome Following Exposure to Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors or Angiotensin Receptor Antagonists: A Systematic Review». *Hypertension* **60** (2): 444–50. 2012. doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.112.196352. PMID 22753220.
31. ↑  «Major congenital malformations after first-trimester exposure to ACE inhibitors». *The New England Journal of Medicine* **354** (23): 2443–2451. 2006. doi:10.1056/NEJMoa055202. PMID 16760444.
32. ↑  «ACE Inhibitors». RxMed.com. Ανακτήθηκε στις 20 Σεπτεμβρίου 2018.
33. ↑  «ACE I». *cvpharmacology*.
34. 1 2  «ACEI contraindications». *Open Anesthesia*.
35. ↑  «ACE inhibition or angiotensin receptor blockade: impact on potassium in renal failure. VAL-K Study Group». *Kidney International* **58** (5): 2084–92. November 2000. doi:10.1111/j.1523-1755.2000.00381.x. PMID 11044229. .
36. ↑  Sear, John W. (2019). «Antihypertensive Drugs and Vasodilators». *Pharmacology and Physiology for Anesthesia*. Elsevier. σελίδες 535–555. ISBN 978-0-323-48110-6. Coadministration of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs [cyclooxygenase inhibitors]) can reduce the hypotensive effects of ACE inhibitors. ACE inhibitors can inhibit the excretion of lithium and can result in lithium toxicity. Because these drugs do not affect the breakdown of kinins (as is seen with the ACE inhibitors), patients do not develop episodes of coughing and rarely develop angioneurotic edema.
37. ↑  Jandeleit-Dahm K, Cooper ME (Sep 2006). «Hypertension and diabetes: role of the renin–angiotensin system.». *Endocrinol Metab Clin North Am* **35** (3): 469–90, vii. doi:10.1016/j.ecl.2006.06.007. PMID 16959581. .
38. ↑  «Angiotensin Converting Enzyme 2 Metabolizes and Partially Inactivates Pyrapelin-13 and Apelin-17: Physiological Effects in the Cardiovascular System». *Hypertension* **68** (2): 365–77. May 2016. doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.115.06892. PMID 27217402.
39. ↑  Ogbru O. «ACE Inhibitors (Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors)». *MedicineNet.com*. MedicineNet, Inc. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 26 Μαρτίου 2010. Ανακτήθηκε στις 20 Μαρτίου 2010.
40. 1 2 3  Gradman, Alan H.· Traub, Darren (2007). «Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors». *Comprehensive Hypertension*. Elsevier. σελίδες 985–1001. ISBN 978-0-323-03961-1. Despite the lack of long-term suppression in plasma angiotensin II levels, they maintain their BP-lowering effect without the development of tolerance. Importantly, ACE inhibitors do not interfere with cognitive function or cardiovascular reflexes.
41. ↑  «The HOPE study. Ramipril lowered cardiovascular risk, but vitamin E did not». *Cleveland Clinic Journal of Medicine* **67** (4): 287–93. 2000. doi:10.3949/ccjm.67.4.287. PMID 10780101. .
42. ↑  «Acute and Chronic Effects of the Converting Enzyme Inhibitors Enalapril and Lisinopril on Reflex Control of Heart Rate in Normotensive Man». *Journal of Hypertension* **3** (1): 47–53. 1985. doi:10.1097/00004872-198502000-00008. PMID 2987341.
43. ↑  «Sustained augmentation of parasympathetic tone with angiotensin-converting enzyme inhibition in patients with congestive heart failure». *J Am Coll Cardiol* **21** (3): 655–61. 1 Mar 1993. doi:10.1016/0735-1097(93)90098-L. PMID 8436747. .
44. ↑  «The effects of enalapril-digoxin-diuretic combination therapy on nutritional and anthropometric indices in chronic congestive heart failure: preliminary findings in cardiac cachexia». *European Journal of Heart Failure* **3** (3): 359–63. 2001. doi:10.1016/S1388-9842(00)00146-X. PMID 11378008.
45. ↑  «Wasting as independent risk factor for mortality in chronic heart failure». *The Lancet* **349** (9058): 1050–3. 1997. doi:10.1016/S0140-6736(96)07015-8. PMID 9107242.
46. ↑  «An overview of sarcopenia: facts and numbers on prevalence and clinical impact». *J Cachexia Sarcopenia Muscle* **1** (2): 129–133. December 2010. doi:10.1007/s13539-010-0014-2. PMID 21475695.
47. 1 2 3 4  Shibata, Shigeru· Fujita, Toshiro (2018). «Renin Angiotensin Aldosterone System Blockers». *Hypertension: A Companion to Braunwald's Heart Disease*. Elsevier. σελίδες 230–241. ISBN 978-0-323-42973-3. ACE inhibitors are classified according to the chemical structure of the site of binding (sulfhydryl, phosphinyl, carboxyl) to the active center of ACE.
48. ↑  «AHTPDB: a comprehensive platform for analysis and presentation of antihypertensive peptides». *Nucleic Acids Res.* **43** (Database issue): D956–62. 2015. doi:10.1093/nar/gku1141. PMID 25392419.
49. ↑  «US4013791A - Peptides having an antihypertensive effect». *Google Patents*. 3 Δεκεμβρίου 1975. Ανακτήθηκε στις 21 Μαρτίου 2020.
50. ↑  «Hypotensive peptides from milk proteins». *The Journal of Nutrition* **134** (4): 980S–8S. 2004. doi:10.1093/jn/134.4.980S. PMID 15051858.
51. ↑  «Effect of powdered fermented milk with Lactobacillus helveticus on subjects with high-normal blood pressure or mild hypertension». *Journal of the American College of Nutrition* **24** (4): 257–65. 2005. doi:10.1080/07315724.2005.10719473. PMID 16093403.
52. ↑  «Lactotripeptides and antihypertensive effects: a critical review». *The British Journal of Nutrition* **101** (6): 776–86. 2009. doi:10.1017/S0007114508137722. PMID 19061526.
53. ↑  Minervini, F.; Algaron, F.; Rizzello, C. G.; Fox, P. F.; Monnet, V. (2003). «Angiotensin I-Converting-Enzyme-Inhibitory and Antibacterial Peptides from Lactobacillus helveticus PR4 Proteinase-Hydrolyzed Caseins of Milk from Six Species». *Applied and Environmental Microbiology* **69** (9): 5297–5305. doi:10.1128/AEM.69.9.5297-5305.2003. PMID 12957917. PMC 194939. Bibcode: 2003ApEnM..69.5297M. .
54. ↑  "Debate: Do ACE Inhibitors Have Unique Properties, Beyond Their Antihypertensive Effect?"
55. ↑  The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators (October 1993). «Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure». *Lancet* **342** (8875): 821–8. doi:10.1016/0140-6736(93)92693-N. PMID 8104270.
56. ↑  «Angiotensin-converting enzyme inhibitors reduce mortality in hypertension: a meta-analysis of randomized clinical trials of renin–angiotensin–aldosterone system inhibitors involving 158,998 patients». *Eur Heart J* **33** (16): 2088–97. 2012. doi:10.1093/eurheartj/ehs075. PMID 22511654.
57. ↑  Treating High Blood Pressure and Heart Disease: the ACE Inhibitors. Consumer Reports Health Best Buy Drugs. June 2009.
58. ↑  «Meta-analyses of mortality and morbidity effects of an angiotensin receptor blocker in patients with chronic heart failure already receiving an ACE inhibitor (alone or with a beta-blocker)». *Int J Cardiol* **93** (2): 105–111. 2004. doi:10.1016/j.ijcard.2003.10.001. PMID 14975535.
59. 1 2  «The reno-protective effect of the dual blockade of the renin angiotensin system (RAS)». *Current Pharmaceutical Design* **11** (10): 1291–300. 2005. doi:10.2174/1381612053507413. PMID 15853685.
60. ↑  «Addition of an angiotensin receptor blocker to full-dose ACE-inhibition: controversial or common sense?». *European Heart Journal* **26** (22): 2361–7. 2005. doi:10.1093/eurheartj/ehi454. PMID 16105846.
61. ↑  ONTARGET Investigators; Yusuf, S; Teo, KK; Pogue, J; Dyal, L; Copland, I; Schumacher, H; Dagenais, G *και άλλοι*. (10 April 2008). «Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events». *The New England Journal of Medicine* **358** (15): 1547–59. doi:10.1056/NEJMoa0801317. PMID 18378520. .
62. ↑  «Combination ACE inhibitors and angiotensin II receptor blockers for hypertension». *Annals of Pharmacotherapy* **37** (6): 886–9. 2003. doi:10.1345/aph.1C393. PMID 12773079. .
63. ↑  Shelley Wood (11 Απριλίου 2014). «EMA: Don't Combine ARBs, ACE Inhibitors, and Direct Renin Inhibitors». *www.medscape.com*.
64. ↑  «Effect of valsartan added to background ACE inhibitor therapy in patients with heart failure: results from Val-HeFT». *European Journal of Heart Failure* **6** (7): 937–45. 2004. doi:10.1016/j.ejheart.2004.09.005. PMID 15556056.
65. ↑  «Changes in Ventricular Size and Function in Patients Treated with Valsartan, Captopril, or Both After Myocardial Infarction». *Circulation* **111** (25): 3411–3419. 2005. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.104.508093. PMID 15967846.
66. ↑  «Treatment with low-dose angiotensin-converting enzyme inhibitor (ACEI) plus angiotensin II receptor blocker (ARB) in pediatric patients with IgA nephropathy». *Clinical Nephrology* **64** (1): 35–40. Jul 2005. doi:10.5414/CNP64035. PMID 16047643.
67. ↑  Bernstein, Kenneth E.; Ong, Frank S.; Blackwell, Wendell-Lamar B.; Shah, Kandarp H.; Giani, Jorge F.; Gonzalez-Villalobos, Romer A.; Shen, Xiao Z.; Fuchs, Sebastien (January 2013). «A Modern Understanding of the Traditional and Nontraditional Biological Functions of Angiotensin-Converting Enzyme». *Pharmacological Reviews* **65** (1): 1–46. doi:10.1124/pr.112.006809. ISSN 0031-6997. PMID 23257181.
68. ↑  Myat, Aung· Gershlick, A. H. (2012). «17. Systemic arterial hypertension». *Landmark Papers in Cardiovascular Medicine* (στα Αγγλικά). Oxford: Oxford University Press. σελίδες 2286–287. ISBN 978-0-19-959476-4.
69. ↑  Ferreira SH (February 1965). «A bradykinin-potentiating factor (bpf) present in the venom of bothrops jararaca». *Br J Pharmacol Chemother* **24** (1): 163–9. doi:10.1111/j.1476-5381.1965.tb02091.x. PMID 14302350.
70. ↑  «Conversion of Angiotensin I to Angiotensin II». *Nature* **216** (5117): 762–6. 1967. doi:10.1038/216762a0. PMID 4294626. Bibcode: 1967Natur.216..762N.
71. ↑  «Fate of Angiotensin I in the Circulation». *Nature* **218** (5137): 144–50. 1968. doi:10.1038/218144a0. PMID 4296306. Bibcode: 1968Natur.218..144N.
72. ↑  «Some Properties of Angiotensin Converting Enzyme in the Lung in vivo». *Nature* **225** (5238): 1142–4. 1970. doi:10.1038/2251142b0. PMID 4313869. Bibcode: 1970Natur.225.1142N.
73. ↑  Cushman, D. W.; Ondetti, M. A. (1991). «History of the design of captopril and related inhibitors of angiotensin converting enzyme.». *Hypertension* **17** (4): 589–592. doi:10.1161/01.HYP.17.4.589. PMID 2013486. .