Το **βαλπροϊκό οξύ** και οι μορφές του **βαλπροϊκού νατρίου** και **βαλπροϊκού ημινατρίου** είναι φάρμακα που χρησιμοποιούνται κυρίως για τη θεραπεία της επιληψίας και της διπολικής διαταραχής και την πρόληψη των ημικρανιών. Είναι χρήσιμα για την πρόληψη των επιληπτικών κρίσεων σε άτομα με απουσία επιληπτικών κρίσεων, εστιακές επιληπτικές κρίσεις και γενικευμένες κρίσεις. Μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως ή από το στόμα, και οι μορφές των δισκίων υπάρχουν σε σκευάσματα μακράς και βραχείας δράσης.

Οι συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες του βαλπροϊκού περιλαμβάνουν ναυτία, έμετο, υπνηλία και ξηροστομία. Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να περιλαμβάνουν ηπατική ανεπάρκεια και συνεπώς συνιστάται τακτική παρακολούθηση των ηπατικών ενζύμων. Άλλοι σοβαροί κίνδυνοι περιλαμβάνουν παγκρεατίτιδα και αυξημένο κίνδυνο αυτοκτονίας. Το βαλπροϊκό είναι γνωστό ότι προκαλεί σοβαρές ανωμαλίες στα μωρά εάν ληφθεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, και ως εκ τούτου δεν συνιστάται συνήθως σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που έχουν ημικρανίες.

Ο ακριβής μηχανισμός δράσης του βαλπροϊκού δεν είναι σαφής. Οι προτεινόμενοι μηχανισμοί περιλαμβάνουν την επιρροή των επιπέδων GABA, τον αποκλεισμό των τασεοελεγχόμενων διαύλων νατρίου και την αναστολή των ακετυλασών ιστόνης. Το βαλπροϊκό οξύ είναι ένα διακλαδισμένο λιπαρό οξύ βραχείας αλυσίδας (SCFA) κατασκευασμένο από βαλερικό οξύ.

Το βαλπροϊκό οξυ δημιουργήθηκε για πρώτη φορά το 1881 και τέθηκε σε ιατρική χρήση το 1962. Συμπεριλαμβάνεται στον κατάλογο των βασικών φαρμάκων του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας και διατίθεται ως γενόσημο φάρμακο. Διατίθεται στο εμπόριο με την εμπορική επωνυμία **Depakine**, μεταξύ άλλων. Το 2017, ήταν το 126ο πιο συχνά συνταγογραφούμενο φάρμακο στις Ηνωμένες Πολιτείες, με περισσότερες από πέντε εκατομμύρια συνταγές.

Ιατρικές χρήσεις
----------------

Χρησιμοποιείται κυρίως για τη θεραπεία της επιληψίας και της διπολικής διαταραχής. Χρησιμοποιείται επίσης για την πρόληψη ημικρανίας.

### Επιληψία

Το βαλπροϊκό έχει ευρύ φάσμα αντιεπιληπτικής δραστηριότητας, αν και χρησιμοποιείται κυρίως ως θεραπεία πρώτης γραμμής για τουςτονικοκλονικούς σπασμούς, τις αφαιρετικές κρίσεις και τους μυοκλονικούς σπασμούς και ως θεραπεία δεύτερης γραμμής για εστιακές επιληπτικές κρίσεις και βρεφικούς σπασμούς. Έχει επίσης χορηγηθεί με επιτυχία ενδοφλεβίως για τη θεραπεία της επιληπτικής κατάστασης.

### Ψυχική ασθένεια

Τα προϊόντα βαλπροϊκού χρησιμοποιούνται επίσης για τη θεραπεία μανιακών ή μικτών επεισοδίων διπολικής διαταραχής.

Μια συστηματική ανασκόπηση του 2016 συνέκρινε την αποτελεσματικότητα του βαλπροϊκού ως πρόσθετη αγωγή σε άτομα με σχιζοφρένεια :

|  |
| --- |
| Υπάρχουν περιορισμένες ενδείξεις ότι η προσθήκη βαλπροϊκού στα αντιψυχωσικά μπορεί να είναι αποτελεσματική για τη συνολική ανταπόκριση και επίσης για συγκεκριμένα συμπτώματα, ειδικά όσον αφορά τον ενθουσιασμό και την επιθετικότητα. Το βαλπροϊκό συσχετίστηκε με έναν αριθμό ανεπιθύμητων ενεργειών μεταξύ των οποίων η καταστολή και η ζάλη εμφανίστηκαν συχνότερα από ό, τι στις ομάδες ελέγχου. |
| 

| Αποτέλεσμα | Ευρήματα με λέξεις | Ευρήματα σε αριθμούς | Ποιότητα αποδεικτικών στοιχείων |
| --- | --- | --- | --- |
| Παγκόσμιο αποτέλεσμα |
| Κλινικά σημαντική απόκριση | Όταν προστίθεται στα αντιψυχωσικά φάρμακα το βαλπροϊκό αυξάνει πιθανώς την πιθανότητα βελτίωσης. Τα δεδομένα βασίζονται σε στοιχεία μέτριας ποιότητας. | RR 1,31 (1,16 έως 1,47) | Μέτρια |
| Αφήνοντας νωρίς τη μελέτη για οποιονδήποτε λόγο | Το βαλπροϊκό σε συνδυασμό με τα αντιψυχωσικά μπορεί να μειώσει ελαφρώς την πιθανότητα να αποχωρήσει νωρίς από τη μελέτη, αλλά η διαφορά μεταξύ των δύο θεραπειών δεν είναι σαφής. Τα δεδομένα που υποστηρίζουν αυτό το εύρημα βασίζονται σε στοιχεία μέτριας ποιότητας. | RR 0,76 (0,47 έως 1,24) | Μέτρια |
| Χρήση πρόσθετων φαρμάκων για καταστολή | Ο συνδυασμός βαλπροϊκού και αντιψυχωσικών φαρμάκων μπορεί να αυξήσει την πιθανότητα χορήγησης επιπλέον κατασταλτικών φαρμάκων, αλλά προς το παρόν δεν είναι δυνατόν να είμαστε σίγουροι για τη διαφορά μεταξύ των δύο θεραπειών και τα δεδομένα που υποστηρίζουν αυτό το εύρημα είναι πολύ περιορισμένα. | RR 3,65 (0,11 έως 122,31) | Πολύ χαμηλή |
| Ψυχολογική κατάσταση |
| Μέση βαθμολογία (σύνολο PANSS, υψηλό = φτωχό) | Κατά μέσο όρο, τα άτομα που έλαβαν το συνδυασμό βαλπροϊκού σημείωσαν χαμηλότερο σκορ (καλύτερα) από τα άτομα που έλαβαν αντιψυχωσικά σε συνδυασμό με εικονικό φάρμακο ή αντιψυχωσικά φάρμακα μόνο. Υπήρχε μια σαφής διαφορά μεταξύ των ομάδων, αλλά η σημασία αυτού στην καθημερινή φροντίδα είναι ασαφές. | MD 5,85 χαμηλότερα (7,8 χαμηλότερα σε 3,91 χαμηλότερα) | Μέτρια |
| Παρενέργειες |
| Μη φυσιολογική ηπατική λειτουργία (αλλαγές αίματος) \* | Η προσθήκη βαλπροϊκού στη θεραπεία με αντιψυχωσικά φάρμακα δεν προκαλεί σαφώς ηπατικά προβλήματα. Τα δεδομένα που υποστηρίζουν αυτό το εύρημα βασίζονται σε στοιχεία μέτριας ποιότητας. | RR 1,26 (0,72 έως 2,22) | Μέτρια |
| Ναυτία | Η προσθήκη βαλπροϊκού στα αντιψυχωσικά φάρμακα προκαλεί πιθανώς μικρή ή καθόλου αύξηση στην πιθανότητα ναυτίας, αλλά η διαφορά μεταξύ των δύο θεραπειών δεν είναι σαφής. Τα δεδομένα που υποστηρίζουν αυτό το εύρημα βασίζονται σε στοιχεία μέτριας ποιότητας. | RR 1,22 (0,80 έως 1,86) | Μέτρια |
| Λείπουν αποτελέσματα και σημειώσεις |
|  | Τα αποτελέσματα στην ποιότητα ζωής δεν αναφέρθηκαν στις περιλαμβανόμενες μελέτες. |  |  |
|

 |

#### Σύνδρομο ντοπαμίνης

Με βάση πέντε αναφορές περιπτώσεων, το βαλπροϊκό οξύ μπορεί να έχει αποτελεσματικότητα στον έλεγχο των συμπτωμάτων του συνδρόμου της ντοπαμίνης, που προκύπτουν από τη θεραπεία της νόσου του Πάρκινσον με λεβοντόπα.

### Ημικρανίες

Το βαλπροϊκό χρησιμοποιείται επίσης για την πρόληψη των ημικρανίων. Επειδή αυτό το φάρμακο μπορεί να είναι δυνητικά επιβλαβές για το έμβρυο, το βαλπροϊκό θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη για όσες σκέφτονται να μείνουν έγκυες μόνο αφού έχουν συζητηθεί οι κίνδυνοι. 

### Άλλες

Το φάρμακο έχει δοκιμαστεί για τη θεραπεία του AIDS και του καρκίνου, λόγω της ανασταλτικής δράσης της στη δεακετυλάση της ιστόνης.

Παρενέργειες
------------

Οι πιο κοινές παρενέργειες περιλαμβάνουν:

* Ναυτία (22%)
* Υπνηλία (19%)
* Ζάλη (12%)
* Έμετος (12%)
* Αδυναμία (10%)

Σοβαρές παρενέργειες περιλαμβάνουν:

* Αιμορραγία
* Θρομβοπενία
* Εγκεφαλοπάθεια
* Αυτοκτονική συμπεριφορά και σκέψεις
* Υποθερμία

Το βαλπροϊκό οξύ έχει προειδοποίηση μαύρου κουτιού για ηπατοτοξικότητα, παγκρεατίτιδα και ανωμαλίες του εμβρύου. 

Υπάρχουν ενδείξεις ότι το βαλπροϊκό οξύ μπορεί να προκαλέσει πρόωρη οστεοποίηση της αναπτυξιακής πλάκας σε παιδιά και εφήβους, με αποτέλεσμα μειωμένο ύψος. Το βαλπροϊκό οξύ μπορεί επίσης να προκαλέσει μυδρίαση, διαστολή των οφθαλμικών κορών. Υπάρχουν στοιχεία που δείχνουν ότι το βαλπροϊκό οξύ μπορεί να αυξήσει την πιθανότητα συνδρόμου πολυκυστικών ωοθηκών (PCOS) σε γυναίκες με επιληψία ή διπολική διαταραχή. Μελέτες έχουν δείξει ότι αυτός ο κίνδυνος PCOS είναι υψηλότερος σε γυναίκες με επιληψία σε σύγκριση με εκείνες με διπολική διαταραχή. Η αύξηση βάρους είναι επίσης δυνατή.

### Εγκυμοσύνη

Το βαλπροϊκό προκαλεί γενετικές ανωμαλίες. Η έκθεση κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης σχετίζεται με περίπου τρεις φορές περισσότερες ανωμαλίες ως συνήθως, κυρίως δισχιδή ράχη με τους κινδύνους να σχετίζονται με την ισχύ του φαρμάκου που χρησιμοποιείται και τη χρήση περισσότερων από ενός φαρμάκων. Πιο σπάνια, με πολλές άλλες ανωμαλίες αναπτύσσεται το «σύνδρομο του βαλπροϊκού». Τα χαρακτηριστικά αυτού του συνδρόμου βαλπροϊκού περιλαμβάνουν τα χαρακτηριστικά προσώπου που τείνουν να εξελίσσονται με την ηλικία, όπως μέτωπο σε σχήμα τριγώνου, ψηλό μέτωπο με διμερή στένωση, επικάνθιες πτυχές, μέση ανεπάρκεια των φρυδιών, επίπεδη ρινική γέφυρα, ευρεία ρινική ρίζα, ρηχό φίλτρο, μακρύ άνω χείλος και λεπτό περιθώριο χείλους, παχύ κάτω χείλος και μικρό μειωμένο στόμα Ενώ η αναπτυξιακή καθυστέρηση συνήθως σχετίζεται με αλλοιωμένα φυσικά χαρακτηριστικά ( δυσμορφικά χαρακτηριστικά ), αυτό δεν συμβαίνει πάντα.

Τα παιδιά των μητέρων που λαμβάνουν βαλπροϊκό κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης διατρέχουν κίνδυνο χαμηλότερου IQ. Η χρήση βαλπροϊκού κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης έχει συσχετιστεί με σημαντικά υψηλότερη πιθανότητα αυτισμού στους απογόνους. Μια μελέτη του 2005 διαπίστωσε ότι τα ποσοστά αυτισμού στα παιδιά που εκτέθηκαν σε βαλπροϊκό νάτριο πριν από τη γέννηση στην κοόρτη που μελετήθηκε ήταν 8,9%. Η φυσιολογική συχνότητα εμφάνισης αυτισμού στο γενικό πληθυσμό εκτιμάται σε λιγότερο από ένα τοις εκατό. Μια μελέτη του 2009 διαπίστωσε ότι τα 3χρονα παιδιά εγκύων γυναικών που έλαβαν βαλπροϊκό είχαν IQ εννέα βαθμούς χαμηλότερο από εκείνο μιας καλά αντιστοιχισμένης ομάδας ελέγχου. Ωστόσο, απαιτείται περαιτέρω έρευνα σε μεγαλύτερα παιδιά και ενήλικες.

Το βαλπροϊκό νάτριο έχει συσχετιστεί με τη σπάνια παροξυσμική τονική αύξηση της παιδικής ηλικίας, επίσης γνωστή ως σύνδρομο Ouvrier-Billson, από την παιδική ηλικία ή την έκθεση του εμβρύου. Αυτή η πάθηση επιλύθηκε μετά τη διακοπή της θεραπείας με βαλπροϊκό.

Οι γυναίκες που σκοπεύουν να μείνουν έγκυες πρέπει να στραφούν σε διαφορετικό φάρμακο, εάν είναι δυνατόν, ή να μειώσουν τη δόση του βαλπροϊκού. Οι γυναίκες που μένουν έγκυες ενώ λαμβάνουν βαλπροϊκό πρέπει να προειδοποιούνται ότι προκαλεί γενετικές ανωμαλίες και γνωστική εξασθένηση στα νεογέννητα, ειδικά σε υψηλές δόσεις (αν και μερικές φορές το βαλπροϊκό είναι το μόνο φάρμακο που μπορεί να ελέγξει τις επιληπτικές κρίσεις και οι επιληπτικές κρίσεις κατά την εγκυμοσύνη θα μπορούσαν να έχουν ακόμη χειρότερες συνέπειες). Μελέτες έχουν δείξει ότι η λήψη φολικού οξέος μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο συγγενών ανωμαλιών του νευρικού σωλήνα. Η χρήση βαλπροϊκού για ημικρανία ή διπολική διαταραχή κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης αντενδείκνυται στην ΕΕ και τα φάρμακα δεν συνιστώνται για την επιληψία κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, εκτός εάν δεν υπάρχει διαθέσιμη άλλη αποτελεσματική θεραπεία.

### Ηλικιωμένοι

Το βαλπροϊκό σε ηλικιωμένους με άνοια προκάλεσε αυξημένη υπνηλία. Οι περισσότεροι άνθρωποι σταμάτησαν το φάρμακο για αυτόν τον λόγο. Οι πρόσθετες παρενέργειες της απώλειας βάρους και της μειωμένης πρόσληψης τροφής παρατηρήθηκαν επίσης στο μισό των ατόμων που είχαν υπνηλία. 

### Αντενδείξεις

Οι αντενδείξεις περιλαμβάνουν:

* Προϋπάρχουσα οξεία ή χρόνια ηπατική δυσλειτουργία ή οικογενειακό ιστορικό σοβαρής ηπατικής φλεγμονής (ηπατίτιδα), ιδιαίτερα σχετικά με φάρμακα.
* Γνωστή υπερευαισθησία στο βαλπροϊκό ή σε οποιοδήποτε από τα συστατικά που χρησιμοποιούνται στο παρασκεύασμα
* Διαταραχές του κύκλου της ουρίας
* Ηπατική πορφυρία
* Ηπατοτοξικότητα
* Μιτοχονδριακές παθήσεις
* Παγκρεατίτιδα
* Πορφυρία

### Αλληλεπιδράσεις

Το βαλπροϊκό αναστέλλει το CYP2C9, τη γλυκουρονυλο-τρανσφεράση και την υδρολάση του εποξειδίου και συνδέεται σε μεγάλο βαθμό με τις πρωτεΐνες και ως εκ τούτου μπορεί να αλληλεπιδράσει με φάρμακα που είναι υποστρώματα για οποιοδήποτε από αυτά τα ένζυμα ή δεσμεύονται σε μεγάλο βαθμό με τις πρωτεΐνες. Μπορεί επίσης να ενισχύσει τις κατασταλτικές επιδράσεις του αλκοόλ στο ΚΝΣ. Δεν πρέπει να χορηγείται σε συνδυασμό με άλλα αντιεπιληπτικά λόγω της πιθανότητας μειωμένης κάθαρσης άλλων αντιεπιληπτικών (συμπεριλαμβανομένης της καρβαμαζεπίνης, της λαμοτριγίνης, της φαινυτοΐνης και της φαινοβαρβιτόνης) και του ίδιου. Μπορεί επίσης να αλληλεπιδράσει με:

* Ασπιρίνη : μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις βαλπροϊκού. Μπορεί επίσης να επηρεάσει τον μεταβολισμό του βαλπροϊκού.
* Βενζοδιαζεπίνες : μπορεί να προκαλέσουν καταστολή του ΚΝΣ και υπάρχουν πιθανές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις.
* Αντιβιοτικά καρβαπενέμης : μειώνει τα επίπεδα βαλπροϊκού, δυνητικά οδηγώντας σε κρίσεις.
* Σιμετιδίνη : αναστέλλει το μεταβολισμό του βαλπροϊκού στο ήπαρ, οδηγώντας σε αυξημένες συγκεντρώσεις βαλπροϊκού.
* Ερυθρομυκίνη : αναστέλλει το μεταβολισμό του βαλπροϊκού στο ήπαρ, οδηγώντας σε αυξημένες συγκεντρώσεις βαλπροϊκού.
* Αιθοσουξιμίδιο : μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις αιθοξυσιμίδης και να οδηγήσει σε τοξικότητα.
* Μεφλοκίνη : μπορεί να αυξήσει το μεταβολισμό του βαλπροϊκού σε συνδυασμό με τις άμεσες επιληπτογενείς επιδράσεις της μεφλοκίνης.
* Από του στόματος αντισυλληπτικά : μπορεί να μειώσουν τις συγκεντρώσεις του βαλπροϊκού στο πλάσμα.
* Πριμιδόνη : μπορεί να επιταχύνει το μεταβολισμό του βαλπροϊκού, οδηγώντας σε μείωση των επιπέδων στον ορός και ενδεχομένως σε επιληπτική κρίση.
* Ριφαμπίνη : αυξάνει την κάθαρση του βαλπροϊκού, οδηγώντας σε μειωμένες συγκεντρώσεις βαλπροϊκού
* Βαρφαρίνη : μπορεί να αυξήσει τη συγκέντρωση της βαρφαρίνης και να παρατείνει τον χρόνο αιμορραγίας.
* Ζιδοβουδίνη : μπορεί να αυξήσει τη συγκέντρωση της ζιδοβουδίνης στον ορό και να οδηγήσει σε τοξικότητα.

### Υπερδοσολογία και τοξικότητα

Υπερβολικές ποσότητες βαλπροϊκού οξέος μπορεί να οδηγήσουν σε υπνηλία, τρόμο, λήθαργο, αναπνευστική καταστολή, κώμα, μεταβολική οξέωση και θάνατο. Γενικά, οι συγκεντρώσεις βαλπροϊκού οξέος στον ορό ή στο πλάσμα κυμαίνονται από 20–100 mg / l κατά τη διάρκεια ελεγχόμενης θεραπείας, αλλά μπορεί να φτάσει τα 150-1500 mg / l μετά από οξεία δηλητηρίαση. Η παρακολούθηση των επιπέδων στον ορό συχνά πραγματοποιείται χρησιμοποιώντας εμπορικές τεχνικές ανοσοδοκιμασίας, αν και ορισμένα εργαστήρια χρησιμοποιούν αέρια ή υγρή χρωματογραφία. Σε αντίθεση με άλλα αντιεπιληπτικά φάρμακα, προς το παρόν υπάρχουν λίγες ευνοϊκές ενδείξεις για παρακολούθηση των θεραπευτικών φαρμάκων στο σάλιο. Τα επίπεδα βαλπροϊκού οξέος στους σιελογόνους συσχετίζονται ελάχιστα με τα επίπεδα του ορού, εν μέρει λόγω του χαρακτήρα ασθενούς οξέως του βαλπροϊκού οξέος (p *K* a 4,9).

Σε σοβαρές δηλητηρίαση, η αιμοκάθαρση ή αιμοδιήθηση μπορεί να είναι ένα αποτελεσματικό μέσο επίσπευσης της απομάκρυνσης του φαρμάκου από το σώμα. Θα πρέπει να δοθεί υποστηρικτική θεραπεία σε όλους τους ασθενείς που παρουσιάζουν υπερβολική δόση και θα πρέπει να παρακολουθείται η παραγωγή ούρων. Η συμπληρωματική L- καρνιτίνη ενδείκνυται σε ασθενείς με οξεία υπερδοσολογία και επίσης προφυλακτικά σε ασθενείς υψηλού κινδύνου. Η ακετυλο- <small id="mwAek">L-</small> καρνιτίνη μειώνει την υπεραμμωνιαιμία λιγότερο σημαντικά από την L- καρνιτίνη.

Φαρμακολογία
------------

### Φαρμακοδυναμική

Αν και ο μηχανισμός δράσης του βαλπροϊκού δεν είναι πλήρως κατανοητός, παραδοσιακά, το αντισπασμωδικό αποτέλεσμα έχει αποδοθεί στον αποκλεισμό των τασεοελεγχόμενων διαύλων νατρίου και στα αυξημένα επίπεδα εγκεφάλου γάμμα-αμινοβουτυρικού οξέος (GABA). Το GABAεργικό αποτέλεσμα πιστεύεται επίσης ότι συμβάλλει στις αντι-μανιακές ιδιότητες του βαλπροϊκού. Σε ζώα, το βαλπροϊκό νάτριο αυξάνει τα εγκεφαλικά και παρεγκεφαλιδικά επίπεδα του ανασταλτικού συναπτικού νευροδιαβιβαστή, GABA, πιθανώς αναστέλλοντας τα αποικοδομητικά ένζυμα του GABA, όπως τη GABA τρανσαμινασάση, την ηλεκτρική-ημι-αλδεϋδη αφυδρογονάση και αναστέλλοντας την επαναπρόσληψη του GABA από τους νευρώνες. 

Η πρόληψη της υπερδιεγερτικότητας των νευρικών κυττάρων που προκαλείται από νευροδιαβιβαστές, μέσω των διαύλων Kv7.2 και του AKAP5, μπορεί επίσης να συμβάλει στον μηχανισμό δράσης. Επίσης, έχει αποδειχθεί ότι προστατεύει από την επαγόμενη από την επιληψία μείωση της τριφωσφορικής φωσφατιδυλινοσιτόλης (3,4,5) ( PIP3 ) ως δυνητικού θεραπευτικού μηχανισμού.

Έχει επίσης αποτελέσματα αναστολής της δεακετυλάσης της ιστόνης. Η αναστολή της αποακετυλάσης της ιστόνης, με την προώθηση περισσότερων μεταγραφικά ενεργών δομών χρωματίνης, πιθανώς αποτελεί τον επιγενετικό μηχανισμό για τη ρύθμιση πολλών από τα νευροπροστατευτικά αποτελέσματα που αποδίδονται στο βαλπροϊκό οξύ. Τα ενδιάμεσα μόρια που μεσολαβούν σε αυτά τα αποτελέσματα περιλαμβάνουν τους VEGF, BDNF και GDNF.

#### Ενδοκρινικές δράσεις

Το βαλπροϊκό οξύ έχει βρεθεί ότι είναι ανταγωνιστής των υποδοχέων ανδρογόνων και προγεστερόνης, και ως εκ τούτου ως μη στεροειδές αντιανδρογόνο και αντιπρογεστογόνο, σε συγκεντρώσεις πολύ χαμηλότερες από τα θεραπευτικά επίπεδα ορού. Επιπλέον, το φάρμακο έχει αναγνωριστεί ως ισχυρός αναστολέας αρωματάσης και καταστέλλει τις συγκεντρώσεις οιστρογόνων. Αυτές οι ενέργειες είναι πιθανό να εμπλέκονται στις αναπαραγωγικές ενδοκρινικές διαταραχές που παρατηρούνται με τη θεραπεία με βαλπροϊκό οξύ. 

Το βαλπροϊκό οξύ έχει βρεθεί ότι διεγείρει άμεσα τη βιοσύνθεση των ανδρογόνων στις γονάδες μέσω της αναστολής των αποακετυλασών της ιστόνης και έχει συσχετιστεί με υπερανδρογονισμό σε γυναίκες και αυξημένα επίπεδα 4-ανδροστενεδιόνης στους άνδρες. Υψηλά ποσοστά συνδρόμου πολυκυστικών ωοθηκών και εμμηνορροϊκών διαταραχών έχουν επίσης παρατηρηθεί σε γυναίκες που έλαβαν βαλπροϊκό οξύ. 

### Μεταβολισμός

Η συντριπτική πλειονότητα του μεταβολισμού του βαλπροϊκού γίνεται στο ήπαρ. Σε ενήλικες ασθενείς που λαμβάνουν μόνο βαλπροϊκό, το 30-50% της χορηγούμενης δόσης απεκκρίνεται στα ούρα ως συζευμένο γλυκουρονίδιο. Η άλλη σημαντική οδός στο μεταβολισμό του βαλπροϊκού είναι η μιτοχονδριακή β-οξείδωση, η οποία συνήθως αντιπροσωπεύει πάνω από το 40% της χορηγούμενης δόσης. Συνήθως, λιγότερο από το 20% της χορηγούμενης δόσης αποβάλλεται με άλλους οξειδωτικούς μηχανισμούς. Λιγότερο από το 3% της χορηγούμενης δόσης βαλπροϊκού απεκκρίνεται αμετάβλητο (δηλαδή, ως βαλπροϊκό) στα ούρα.

Το βαλπροϊκό είναι γνωστό ότι μεταβολίζεται από τα ένζυμα του κυτοχρώματος P450 : CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9 και CYP3A5. Είναι επίσης γνωστό ότι μεταβολίζεται από τα ένζυμα UDP-γλυκουρονυλοτρανσφεράσης : UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A8, UGT1A9, UGT1A10, UGT2B7 και UGT2B15. Μερικοί από τους γνωστούς μεταβολίτες του βαλπροϊκού από αυτά τα ένζυμα και μη χαρακτηρισμένα ένζυμα περιλαμβάνουν τα: 2-εν-βαλπροϊκό οξύ, 3Ζ-εν-βαλπροϊκό οξύ, 3Ε-εν-βαλπροϊκό οξύ, 4-εν-βαλπροϊκό οξύ, β-Ο-γλυκουρονίδιο βαλπροϊκού οξέος, 3-οξοπροπροϊκό οξύ, 3-υδροξυβαλπροϊκό οξύ, 4-υδροξυβαλπροϊκό οξύ, 5-υδροξυβαλπροϊκό οξύ και βαλπροϋλ-CοΑ, μεταξύ άλλων.

Ιστορία
-------

Το βαλπροϊκό οξύ συντέθηκε για πρώτη φορά το 1882 από τον Μπέβερλι Μπέρτον ως ανάλογο του βαλερικού οξέος, που βρίσκεται φυσικά στη βαλεριάνα. Το βαλπροϊκό οξύ είναι ένα καρβοξυλικό οξύ, ένα διαυγές υγρό σε θερμοκρασία δωματίου. Για πολλές δεκαετίες, η μόνη χρήση του ήταν στα εργαστήρια ως "μεταβολικά αδρανής" διαλύτης για οργανικές ενώσεις. Το 1962, ο Γάλλος ερευνητής Πιερ Εϊμάρντ ανακάλυψε αυθαίρετα τις αντιεπιληπτικές ιδιότητες του βαλπροϊκού οξέος ενώ το χρησιμοποιούσε ως όχημα για μια σειρά από άλλες ενώσεις που εξετάστηκαν για αντιεπιληπτική δραστηριότητα. Βρήκε ότι απέτρεψε τους σπασμούς που προκαλούνται από πεντυλενοτετραζόλη σε πειραματόζωα. Εγκρίθηκε ως αντιεπιληπτικό φάρμακο το 1967 στη Γαλλία και έγινε το πιο διαδεδομένο αντιεπιληπτικό φάρμακο παγκοσμίως. Το βαλπροϊκό οξύ έχει επίσης χρησιμοποιηθεί για την προφύλαξη από ημικρανία και τη διπολική διαταραχή.

Παραπομπές
----------

1. 1 2 3 4 5 6 7 8 9  «Valproic Acid». The American Society of Health-System Pharmacists. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 31 Ιουλίου 2017. Ανακτήθηκε στις 23 Οκτωβρίου 2015.
2. 1 2 3  «Depakene, Stavzor (valproic acid) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more». *Medscape Reference*. WebMD. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 21 Φεβρουαρίου 2014. Ανακτήθηκε στις 13 Φεβρουαρίου 2014.
3. ↑  «Valproate banned without the pregnancy prevention programme». *GOV.UK*. Ανακτήθηκε στις 26 Απριλίου 2018.
4. ↑  «Pharmacology of valproate». *Psychopharmacol Bull* **37 Suppl 2**: 17–24. 2003. PMID 14624230.
5. ↑  «Valproic acid pathway: pharmacokinetics and pharmacodynamics». *Pharmacogenet. Genomics* **23** (4): 236–241. April 2013. doi:10.1097/FPC.0b013e32835ea0b2. PMID 23407051.
6. ↑  «Valproic acid». *DrugBank*. University of Alberta. 29 Ιουλίου 2017. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 31 Ιουλίου 2017. Ανακτήθηκε στις 30 Ιουλίου 2017.
7. ↑  Scott, D.F. (1993). *The history of epileptic therapy : an account of how medication was developed* (1. publ. έκδοση). Carnforth u.a.: Parthenon Publ. Group. σελ. 131. ISBN 9781850703914.
8. ↑  *World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019*. Geneva: World Health Organization. 2019. WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
9. ↑  «The Top 300 of 2020». *ClinCalc*. Ανακτήθηκε στις 11 Απριλίου 2020.
10. ↑  «Divalproex Sodium - Drug Usage Statistics». *ClinCalc*. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 27 Αυγούστου 2021. Ανακτήθηκε στις 11 Απριλίου 2020.
11. 1 2  Rossi, S, επιμ. (2013). *Australian Medicines Handbook* (2013 έκδοση). Adelaide: The Australian Medicines Handbook Unit Trust. ISBN 978-0-9805790-9-3.
12. ↑  «Basic pharmacology of valproate: a review after 35 years of clinical use for the treatment of epilepsy». *CNS Drugs* **16** (10): 669–694. 2002. doi:10.2165/00023210-200216100-00003. PMID 12269861.
13. ↑  «Valproate is an effective, well-tolerated drug for treatment of status epilepticus/serial attacks in adults». *Acta Neurol. Scand. Suppl.* **187**: 51–4. 2007. doi:10.1111/j.1600-0404.2007.00847.x. PMID 17419829.
14. ↑  «The role of intravenous valproate in convulsive status epilepticus in the future». *Acta Neurol Taiwan* **19** (2): 78–81. 2010. PMID 20830628. . [*νεκρός σύνδεσμος*]
15. ↑  «Valproate Information». Fda.gov. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 3 Μαΐου 2015. Ανακτήθηκε στις 24 Απριλίου 2015.
16. ↑  Jochim, Janina; Rifkin-Zybutz, Raphael; Geddes, John; Cipriani, Andrea (7 October 2019). «Valproate for acute mania». *Cochrane Database of Systematic Reviews* **10**: CD004052. doi:10.1002/14651858.CD004052.pub2. PMID 31621892.
17. 1 2  Wang, Y; Xia, J; Helfer, B (2016). «Valproate for schizophrenia». *Cochrane Database of Systematic Reviews* **11**: CD004028.pub4. doi:10.1002/14651858.CD004028.pub4. PMID 27884042. PMC 6734130. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 2017-07-29.. Ανακτήθηκε στις 2017-07-27.
18. ↑  «Gambling disorder during dopamine replacement treatment in Parkinson's disease: a comprehensive review». *Biomed Res Int* **2014**: 1–9. 2014. doi:10.1155/2014/728038. PMID 25114917.
19. ↑  «Treatment of cognitive, psychiatric, and affective disorders associated with Parkinson's disease». *Neurotherapeutics* **11** (1): 78–91. 2014. doi:10.1007/s13311-013-0238-x. PMID 24288035.
20. ↑  «Impulsive and compulsive behaviors in Parkinson's disease». *Annu Rev Clin Psychol* **10**: 553–80. 2014. doi:10.1146/annurev-clinpsy-032813-153705. PMID 24313567.
21. ↑  «New perspectives of valproic acid in clinical practice». *Expert Opin Investig Drugs* **22** (12): 1535–1547. 2013. doi:10.1517/13543784.2013.853037. PMID 24160174.
22. 1 2  «Depakote- divalproex sodium tablet, delayed release». Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 5 Μαρτίου 2016. Ανακτήθηκε στις 10 Νοεμβρίου 2015.
23. ↑  Wu S, Legido A, De Luca F (2004). «Effects of valproic acid on longitudinal bone growth». *J Child Neurol* **19** (1): 26–30. doi:10.1177/088307380401900105011. PMID 15032379.
24. ↑  Robinson PB, Harvey W, Belal MS (1988). «Inhibition of cartilage growth by the anticonvulsant drugs diphenylhydantoin and sodium valproate». *Br J Exp Pathol* **69** (1): 17–22. PMID 3126792.
25. ↑  Guo CY, Ronen GM, Atkinson SA (2002). «Long-term valproate and lamotrigine treatment may be a marker for reduced growth and bone mass in children with epilepsy». *Epilepsia* **42** (9): 1141–7. doi:10.1046/j.1528-1157.2001.416800.x. PMID 11580761.
26. ↑  Guo CY, Ronen GM, Atkinson SA (2002). «Long-term valproate and lamotrigine treatment may be a marker for reduced growth and bone mass in children with epilepsy». *Epilepsia* **42** (9): 1141–7. doi:10.1046/j.1528-1157.2001.416800.x. PMID 11580761.
27. ↑  «Could Depakote cause Mydriasis». eHealthMe.com. 18 Νοεμβρίου 2014. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 5 Δεκεμβρίου 2014. Ανακτήθηκε στις 24 Απριλίου 2015.
28. ↑  Bilo, Leonilda; Meo, Roberta (October 2008). «Polycystic ovary syndrome in women using valproate: a review». *Gynecological Endocrinology* **24** (10): 562–70. doi:10.1080/09513590802288259. PMID 19012099.
29. ↑  Chukwu, J; Delanty, N; Webb, D; Cavalleri, GL (January 2014). «Weight change, genetics and antiepileptic drugs». *Expert Review of Clinical Pharmacology* **7** (1): 43–51. doi:10.1586/17512433.2014.857599. PMID 24308788.
30. ↑  «[Anti-epileptic agents during pregnancy. A prospective study on the course of pregnancy, malformations and child development]» (στα German). *Dtsch. Med. Wochenschr.* **108** (7): 250–7. February 1983. doi:10.1055/s-2008-1069536. PMID 6402356.
31. ↑  «A clinical study of 57 children with fetal anticonvulsant syndromes». *J. Med. Genet.* **37** (7): 489–97. July 2000. doi:10.1136/jmg.37.7.489. PMID 10882750. PMC 1734633. .
32. ↑  «Valproic acid in pregnancy: how much are we endangering the embryo and fetus?». *Reprod. Toxicol.* **28** (1): 1–10. 2009. doi:10.1016/j.reprotox.2009.02.014. PMID 19490988.
33. ↑  «Fetal valproate syndrome». *Indian J Pediatr* **73** (10): 937–939. 2006. doi:10.1007/bf02859291. PMID 17090909. .
34. ↑  «The longer term outcome of children born to mothers with epilepsy». *J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry* **75** (11): 1575–83. November 2004. doi:10.1136/jnnp.2003.029132. PMID 15491979. *«This argues that the fetal valproate syndrome constitutes a real clinical entity that includes developmental delay and cognitive impairments, but that some children might exhibit some developmental delay without marked dysmorphism.»*.
35. ↑  «Simultaneous folate intake may prevent adverse effect of valproic acid on neurulating nervous system». *Childs Nerv Syst* **28** (5): 729–737. 2012. doi:10.1007/s00381-011-1673-9. PMID 22246336.
36. ↑  Cassels, Caroline (8 Δεκεμβρίου 2006). «NEAD: In Utero Exposure To Valproate Linked to Poor Cognitive Outcomes in Kids». Medscape. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 31 Ιουλίου 2011. Ανακτήθηκε στις 23 Μαΐου 2007.
37. ↑  «In utero antiepileptic drug exposure: fetal death and malformations». *Neurology* **67** (3): 407–412. 2006. doi:10.1212/01.wnl.0000227919.81208.b2. PMID 16894099.
38. ↑  «Prenatal valproate exposure and risk of autism spectrum disorders and childhood autism». *JAMA* **309** (16): 1696–1703. 2013. doi:10.1001/jama.2013.2270. PMID 23613074.
39. ↑  «Characteristics of fetal anticonvulsant syndrome associated autistic disorder». *Dev Med Child Neurol* **47** (8): 551–5. August 2005. doi:10.1017/S0012162205001076. PMID 16108456. .
40. ↑  «Cognitive function at 3 years of age after fetal exposure to antiepileptic drugs». *N. Engl. J. Med.* **360** (16): 1597–1605. 2009. doi:10.1056/NEJMoa0803531. PMID 19369666.
41. ↑  Luat, AF (20 September 2007). «Paroxysmal tonic upgaze of childhood with co-existent absence epilepsy». *Epileptic Disorders* **9** (3): 332–6. doi:10.1684/epd.2007.0119 (inactive 2020-08-25). PMID 17884759.
42. ↑  Ouvrier, RA (July 1988). «Benign paroxysmal tonic upgaze of childhood». *Journal of Child Neurology* **3** (3): 177–80. doi:10.1177/088307388800300305. PMID 3209843.
43. ↑  «New measures to avoid valproate exposure in pregnancy endorsed». *European Medicines Agency*. 31 Μαΐου 2018.
44. 1 2 3  «Valpro sodium valproate» (PDF). *TGA eBusiness Services*. Alphapharm Pty Limited. 16 Δεκεμβρίου 2013. Ανακτήθηκε στις 14 Φεβρουαρίου 2014.
45. ↑  «Depakote 250mg Tablets - Summary of Product Characteristics». *electronic Medicines Compendium*. Sanofi. 28 Νοεμβρίου 2013. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 1 Φεβρουαρίου 2014. Ανακτήθηκε στις 18 Ιανουαρίου 2014.
46. ↑  Herzog, Andrew; Farina, Erin (June 9, 2005). «Serum Valproate Levels with Oral Contraceptive Use». *Epilepsia* **46** (6): 970–971. doi:10.1111/j.1528-1167.2005.00605.x. PMID 15946343.
47. ↑  «Valproic acid toxicity: overview and management». *J. Toxicol. Clin. Toxicol.* **40** (6): 789–801. 2002. doi:10.1081/CLT-120014645. PMID 12475192.
48. ↑  «Therapeutic drug monitoring of antiepileptic drugs by use of saliva». *Ther Drug Monit* **35** (1): 4–29. 2013. doi:10.1097/FTD.0b013e31827c11e7. PMID 23288091.
49. ↑  «Extracorporeal elimination in acute valproic acid poisoning». *Clin Toxicol* **47** (7): 609–616. 2009. doi:10.1080/15563650903167772. PMID 19656009. .
50. ↑  R. Baselt, *Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man*, 8th edition, Biomedical Publications, Foster City, CA, 2008, pp. 1622-1626.
51. ↑  «Science review: carnitine in the treatment of valproic acid-induced toxicity - what is the evidence?». *Crit Care* **9** (5): 431–440. 2005. doi:10.1186/cc3742. PMID 16277730.
52. ↑  «Levocarnitine for valproic-acid-induced hyperammonemic encephalopathy». *Am J Health Syst Pharm* **69** (1): 35–39. 2012. doi:10.2146/ajhp110049. PMID 22180549.
53. ↑  «Comparison of the effects of L-carnitine, D-carnitine and acetyl-L-carnitine on the neurotoxicity of ammonia». *Biochem. Pharmacol.* **46** (1): 159–164. 1993. doi:10.1016/0006-2952(93)90360-9. PMID 8347126.
54. ↑  Kay, Hee Yeon; Greene, Derek L.; Kang, Seungwoo; Kosenko, Anastasia; Hoshi, Naoto (2015-10-01). «M-current preservation contributes to anticonvulsant effects of valproic acid». *The Journal of Clinical Investigation* **125** (10): 3904–3914. doi:10.1172/JCI79727. ISSN 0021-9738. PMID 26348896.
55. ↑  «Seizure-induced reduction in PIP3 levels contributes to seizure-activity and is rescued by valproic acid». *Neurobiol. Dis.* **62**: 296–306. 2014. doi:10.1016/j.nbd.2013.10.017. PMID 24148856.
56. ↑  «Valproic acid, a molecular lead to multiple regulatory pathways». *Folia Biol. (Praha)* **53** (2): 37–49. 2007. PMID 17448293. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 2014-02-21.. Ανακτήθηκε στις 2014-02-13.
57. ↑  «Therapeutic potential of mood stabilizers lithium and valproic acid: beyond bipolar disorder». *Pharmacol. Rev.* **65** (1): 105–142. 2013. doi:10.1124/pr.111.005512. PMID 23300133.
58. ↑  «Valproate is an anti-androgen and anti-progestin». *Steroids* **70** (14): 946–53. 2005. doi:10.1016/j.steroids.2005.07.003. PMID 16165177. .
59. ↑  *Wyllie's Treatment of Epilepsy: Principles and Practice*. Lippincott Williams & Wilkins. 17 Φεβρουαρίου 2012. σελίδες 288–. ISBN 978-1-4511-5348-4.
60. ↑  Uchida, Hiroshi; Maruyama, Tetsuo; Arase, Toru; Ono, Masanori; Nagashima, Takashi; Masuda, Hirotaka; Asada, Hironori; Yoshimura, Yasunori (2005). «Histone acetylation in reproductive organs: Significance of histone deacetylase inhibitors in gene transcription». *Reproductive Medicine and Biology* **4** (2): 115–122. doi:10.1111/j.1447-0578.2005.00101.x. ISSN 1445-5781. PMID 29662388.
61. ↑  Isojärvi, Jouko I T; Taubøll, Erik; Herzog, Andrew G (2005). «Effect of Antiepileptic Drugs on Reproductive Endocrine Function in Individuals with Epilepsy». *CNS Drugs* **19** (3): 207–223. doi:10.2165/00023210-200519030-00003. ISSN 1172-7047. PMID 15740176.
62. 1 2  «Valproic Acid». *Valproic Acid*. University of Alberta.
63. ↑  «On the propyl derivatives and decomposition products of ethylacetoacetate». *Am. Chem. J.* **3**: 385–395. 1882.
64. ↑  «[Pharmacodynamic properties of N-dipropylacetic acid] [Pharmacodynamic properties of N-dipropylacetic acid]» (στα French). *Thérapie* **18**: 435–438. 1963. PMID 13935231.
65. ↑  «Pharmacological and therapeutic properties of valproate: a summary after 35 years of clinical experience». *CNS Drugs* **16** (10): 695–714. 2002. doi:10.2165/00023210-200216100-00004. PMID 12269862.
66. ↑  «The history of valproate in clinical neuroscience». *Psychopharmacol Bull* **37 Suppl 2**: 5–16. 2003. PMID 14624229.