Μερικά χαρακτηριστικά του ανθρώπινου κιρκάδιου κύκλου
Ο **κιρκάδιος ρυθμός** ή **κιρκαδιανός ρυθμός** (αγγλικά: *circadian rhythm*) είναι μια οποιαδήποτε βιολογική διαδικασία που παρουσιάζει ενδογενή περιοδική μεταβολή στη διάρκεια ενός 24ώρου. Αυτός ο ρυθμός ορίζεται από ένα κιρκάδιο ρολόι και έχει παρατηρηθεί σε πολλούς ζωντανούς οργανισμούς, όπως σε φυτά, ζώα, μύκητες και κυανοβακτήρια. Παρόλο που οι κιρκάδιοι ρυθμοί είναι ενδογενείς, προσαρμόζονται στο τοπικό περιβάλλον από εξωγενείς παράγοντες, πιο σημαντικός από τους οποίους είναι το φως της ημέρας.

Ετυμολογία
----------

|  |  |
| --- | --- |
| wiktionary logowiktionary logo | Το *Βικιλεξικό* έχει σχετικό λήμμα:  **κιρκαδιανός**  |

Τον όρο *κιρκάδιος* δημιούργησε ο Φράντς Χάλμπεργκ τη δεκαετία του 1950. Ο όρος *κιρκάδιος* προέρχεται από την λατινική φράση «*circa diem*» που σημαίνει «περί τη (μια) ημέρα», «γύρω στη (μια) ημέρα».

Ιστορία
-------

Μια από τις πρωιμότερες περιγραφές ενός κιρκάδιου ρυθμού χρονολογείται στον 4ο αιώνα π.Χ. όταν ο Ανδροσθένης ο Θάσιος περιέγραψε τις ημερήσιες κινήσεις των φύλλων του ταμάρινθου. Η παρατήρηση ενός κιρκάδιου ρυθμού στους ανθρώπους αναφέρεται σε κινέζικα ιατρικά εγχειρίδια που χρονολογούνται περίπου στον 13ο αιώνα.

Η πρώτη καταγεγραμμένη παρατήρηση ενός ενδογενούς κιρκάδιου ρυθμού έγινε από τον Γάλλο επιστήμονα Jean-Jacques d'Ortous de Mairan το 1729. Παρατήρησε ότι τα 24ωρα μοτίβα στην κίνηση των φύλλων του φυτού μιμόζα εξακολουθούσαν να υπάρχουν, ακόμα κι όταν τα φυτά διατηρούνταν σε συνεχές σκοτάδι.

Το 1896, οι Patrick και Gilbert παρατήρησαν ότι κατά τη διάρκεια μιας παρατεινόμενης περιόδου στέρησης ύπνου η υπνηλία αυξάνεται και μειώνεται με περίοδο περίπου 24 ωρών. Το 1918, ο J.S. Szymanski έδειξε ότι τα ζώα είναι ικανά να διατηρούν τα 24ωρα μοτίβα δραστηριότητας, ακόμη και σε απουσία εξωγενών παραγόντων, όπως είναι το φως της ημέρας και οι αλλαγές της θερμοκρασίας. Στις αρχές του 20ού αιώνα, οι κιρκάδιοι ρυθμοί έγιναν αντιληπτοί από το γεγονός ότι οι μέλισσες τρέφονται ανά συγκεκριμένα χρονικά διαστήματα. Εκτεταμένα πειράματα έγιναν από τους Auguste Forel, Ingeborg Beling και Oskar Wahl για να καταλάβουν εάν αυτός ο ρυθμός ήταν ενδογενής. Στις αρχές της δεκαετίας του 1970 οι Ron Konopka και Seymour Benzer απομόνωσαν από τη μύγα δροσόφιλα το πρώτο γονίδιο του κιρκάδιου ρολογιού. Όσον αφορά τα θηλαστικά το 1994 ο Joseph Takahashi απομόνωσε από ποντίκια το πρώτο γονίδιο του κιρκάδιου ρολογιού.

Το 2017, ο Jeffrey Hall, ο Michael Rosbash και ο Michael Young τιμήθηκαν με το Νόμπελ Ιατρικής για τις ανακαλύψεις τους πάνω στους μοριακούς μηχανισμούς που ελέγχουν τους κιρκάδιους ρυθμούς.

Κριτήρια
--------

Ένας βιολογικός ρυθμός για να καλείται *κιρκάδιος* πρέπει να ικανοποιεί τα παρακάτω 3 κριτήρια:

1. **Ο ρυθμός έχει μια ενδογενή περίοδο που διαρκεί περίπου 24 ώρες.** Ο ρυθμός συνεχίζει να υφίσταται και σε μόνιμες καταστάσεις (π.χ. μόνιμο σκοτάδι) με περίοδο περίπου 24 ωρών. Το κριτήριο αυτό είναι για να διακρίνει τους κιρκάδιους ρυθμούς από τις απλές αντιδράσεις σε εξωτερικά ερεθίσματα.
2. **Ο ρυθμός «ευθυγραμμίζεται» με τα εξωτερικά ερεθίσματα.** Ο ρυθμός μπορεί να ξαναρυθμιστεί από την έκθεση σε εξωτερικά ερεθίσματα (όπως είναι το φως και η θερμότητα). Ένα ταξίδι σε μέρος της γης με διαφορετική ζώνη ώρας δείχνει εμφανώς την ικανότητα του ανθρώπινου βιολογικού ρολογιού να προσαρμόζεται στην εκάστοτε τοπική ώρα. Είναι πολύ σύνηθες ένα άτομο να βιώσει το λεγόμενο jet lag, πριν επέλθει συγχρονισμός του κιρκάδιου ρολογιού του με την τοπική ώρα.
3. **Ο ρυθμός παρουσιάζει θερμοκρασιακή αντιστάθμιση.** Με άλλα λόγια, διατηρεί κιρκάδια περιοδικότητα μέσα σε ένα εύρος φυσιολογικών θερμοκρασιών. Πολλοί οργανισμοί διαβιούν σε ένα μεγάλο εύρος θερμοκρασιών, και οι διαφορές στη θερμική ενέργεια επηρεάζουν την κινητική όλων των μοριακών διεργασιών στα κύτταρά τους. Με σκοπό τη στενή παρακολούθηση του χρόνου, το κιρκάδιο ρολόι ενός οργανισμού πρέπει να διατηρεί μια περιοδικότητα περίπου 24 ωρών, παρά τις αλλαγές στην κινητική των μορίων. Αυτή η ιδιότητα ονομάζεται «θερμοκρασιακή αντιστάθμιση».

Προέλευση
---------

Πιστεύεται ότι οι φωτοευαίσθητες πρωτεΐνες και οι κιρκάδιοι ρυθμοί δημιουργήθηκαν στα πρώτα κύτταρα με σκοπό να προστατέψουν το αντιγραφόμενο DNA από την υπεριώδη ακτινοβολία κατά τη διάρκεια της ημέρας.

Οι κιρκάδιοι ρυθμοί καθιστούν τους οργανισμούς ικανούς να προσμένουν και να προετοιμάζονται για τις επερχόμενες περιβαλλοντικές αλλαγές. Η ρυθμικότητα είναι σημαντική για τη ρύθμιση και τον συντονισμό των εσωτερικών μεταβολικών διεργασιών με το περιβάλλον.

Το απλούστερο γνωστό κιρκάδιο ρολόι είναι αυτό των κυανοβακτηρίων. 

Το ελαττωματικό ανθρώπινο γονίδιο του κιρκάδιου ρολογιού (που είναι ανάλογο με αυτό που βρέθηκε στη μύγα δροσόφιλα) προσδιορίστηκε ως η αιτία ενός συνδρόμου που προκαλεί διαταραχές ύπνου και ονομάζεται «οικογενές σύνδρομο προηγμένης φάσης ύπνου» (Familial Advanced Sleep Phase Syndrome ή FASPS). Υπάρχουν και άλλα γονίδια που εμπλέκονται στη ρύθμιση του κιρκάδιου κύκλου, όμως δεν είναι ακόμη γνωστά.

Πλέον είναι γνωστό ότι το μοριακό κιρκάδιο ρολόι μπορεί να αφορά και ένα μόνο κύτταρο, είναι δηλαδή κυτταρική ιδιότητα.  Ταυτόχρονα, τα διάφορα κύτταρα ενός οργανισμού μπορούν να επικοινωνούν μεταξύ τους, δίνοντας έτσι ένα συγχρονισμένο αποτέλεσμα. Το αποτέλεσμα είναι η περιοδική απελευθέρωση διάφορων ορμονών.

Η σημασία του ρυθμού στα ζώα
----------------------------

Η κιρκάδια ρυθμικότητα είναι παρούσα στα μοτίβα ύπνου και σίτισης των ζώων, συμπεριλαμβανομένου και του ανθρώπου. Επίσης, υπάρχουν μοτίβα που αφορούν τη θερμοκρασία του πυρήνα του σώματος, την εγκεφαλική δραστηριότητα, την παραγωγή ορμονών, την κυτταρική αναγέννηση και άλλες βιολογικές λειτουργίες. Ακόμη, ο φωτοπεριοδισμός (η φυσιολογική αντίδραση των οργανισμών στη χρονική διάρκεια της μέρας ή της νύχτας) είναι ζωτικής σημασίας τόσο για τα ζώα όσο και για τα φυτά, και το κιρκάδιο σύστημα παίζει σημαντικό ρόλο στη μέτρηση και την ερμηνεία της διάρκειας της μέρας. Αν και όχι το μοναδικό, το πιο σημαντικό περιβαλλοντικό στοιχείο για τη ρύθμιση της φυσιολογίας και της συμπεριφοράς ανάλογα με την εποχή είναι η *φωτοπερίοδος* (η διάρκεια της ημέρας, η διάρκεια ύπαρξης ηλιακού φωτός).

|  |  |  |
| --- | --- | --- |
| « | Η έγκαιρη πρόβλεψη των καιρικών συνθηκών, της διαθεσιμότητας της τροφής και άλλων παραμέτρων που μεταβάλλονται ανάλογα με την εποχή είναι κρίσιμης σημασίας για την επιβίωση πολλών ειδών. Έτσι, λοιπόν ρυθμίζεται η συμπεριφορά των ζώων (π.χ. η αναπαραγωγή) και εξηγούνται φαινόμενα, όπως η μετανάστευση και η χειμερία νάρκη.  |  » |

### Ο αντίκτυπος της διαταραχής του κιρκάδιου ρυθμού

Μεταλλάξεις ή διαγραφές των υπεύθυνων (για τη λειτουργία του κιρκάδιου κύκλου) γονιδίων σε ποντίκια έχουν δείξει τη σημασία του βιολογικού ρολογιού στην εξασφάλιση του κατάλληλου timing για τις κυτταρικές/μεταβολικές διεργασίες. Τα συγκεκριμένα ποντίκια εμφάνισαν υπερφαγία, παχυσαρκία και διαταραχή στον μεταβολισμό της γλυκόζης, που προδιαθέτει στην εμφάνιση διαβήτη.  Ωστόσο δεν είναι ξεκάθαρο εάν υπάρχει ισχυρή συσχέτιση μεταξύ του πολυμορφισμού των γονιδίων του κιρκάδιου ρολογιού και της προδιάθεσης για εμφάνιση μεταβολικού συνδρόμου. 

### Ο αντίκτυπος της εναλλαγής μέρας-νύχτας (ή φωτός-σκότους)

Ο κιρκάδιος ρυθμός είναι στενά συνδεδεμένος με τον κύκλο μέρα-νύχτα (ή φως-σκοτάδι). Ζώα, συμπεριλαμβανομένου και του ανθρώπου, τα οποία κρατιούνται σε απόλυτο σκοτάδι για μεγάλα χρονικά διαστήματα, τελικά αναπτύσσουν έναν free-running ρυθμό, έναν ρυθμό δηλαδή που δεν είναι προσαρμοσμένος ούτε στον 24ωρο κύκλο της φύσης ούτε σε κάποιον άλλο τεχνητό κύκλο. Ο κύκλος ύπνου αυτών των ζώων δεν εξαρτάται από το εάν η «ημέρα» τους είναι μικρότερη ή μεγαλύτερη από 24 ώρες. Εντελώς τυφλά θηλαστικά, που ζούνε κάτω από το έδαφος (όπως π.χ. ο τυφλοπόντικας), έχουν την ικανότητα να διατηρούν τον ενδογενή ρυθμό τους, παρά την απουσία εξωτερικών ερεθισμάτων. Αν και δεν έχουν όραση, διαθέτουν μάτια με φωτοϋποδοχείς (για την ανίχνευση του φωτός), ενώ περιοδικά βγαίνουν και στην επιφάνεια της γης.

### Αρκτικά ζώα

Νορβηγοί επιστήμονες του Πανεπιστημίου του Tromsø έχουν αποδείξει ότι μερικά αρκτικά ζώα παρουσιάζουν κιρκάδιους ρυθμούς μόνο μέρες του έτους κατά τις οποίες υπάρχει ανατολή και δύση του ηλίου σε καθημερινή βάση. Σε μια μελέτη σχετιζόμενη με τους ταράνδους, που ζούνε στον 70ό βόρειο παράλληλο, αποδείχτηκε ότι παρουσιάζουν κιρκάδιους ρυθμούς το φθινόπωρο, τον χειμώνα και την άνοιξη, αλλά όχι το καλοκαίρι, ενώ οι τάρανδοι που ζούνε στον 78ο βόρειο παράλληλο παρουσιάζουν τέτοιους ρυθμούς μόνο το φθινόπωρο και την άνοιξη. Οι ερευνητές υποπτεύονται ότι και άλλα ζώα επίσης σταματούν να έχουν κιρκάδιους ρυθμούς υπό την επίδραση της συνεχούς ηλιοφάνειας το καλοκαίρι και της συνεχούς νύχτας το χειμώνα. 

### Μετανάστευση πεταλούδων

Η πορεία που ακολουθεί η πεταλούδα *μονάρχης* κατά τη φθινοπωρινή της μετανάστευσή υπολογίζεται από μία «ηλιακή πυξίδα» στην κεραία της, η λειτουργία της οποίας βασίζεται σε κιρκάδιο ρολόι.

Η σημασία του ρυθμού στα φυτά
-----------------------------

Οι κιρκάδιοι ρυθμοί του φυτού το πληροφορούν για το τι εποχή είναι και για το πότε είναι η καλύτερη περίοδος να ανθίσει, ώστε να προσελκύσει τους επικονιαστές. Συμπεριφορές των φυτών που προδίδουν την ύπαρξη ρυθμών είναι η κίνηση των φύλλων, η ανάπτυξη, η βλάστηση, η ανταλλαγή αερίων διά των στομάτων, η φωτοσυνθετική δραστηριότητα, η απελευθέρωση αρωμάτων και πολλές άλλες. Οι κιρκάδιοι ρυθμοί δημιουργούνται ενδογενώς και είναι σχετικά σταθεροί εντός ενός εύρους περιβαλλοντικών θερμοκρασιών. Η πρόβλεψη των περιβαλλοντικών αλλαγών επιτρέπει τις κατάλληλες μεταβολές στη φυσιολογία του φυτού, προσδίδοντάς του έτσι ένα προσαρμοστικό πλεονέκτημα. Η καλύτερη κατανόηση των κιρκάδιων ρυθμών των φυτών προσφέρει μεγάλη βοήθεια στη γεωργία.

Το βιολογικό ρολόι στα θηλαστικά
--------------------------------

Διάγραμμα που απεικονίζει την επιρροή του φωτός και του σκοταδιού στους κιρκάδιους ρυθμούς, τη φυσιολογία και τη συμπεριφορά του ανθρώπου, μέσω του υπερχιασματικού πυρήνα.
Το κύριο κιρκάδιο ρολόι στα θηλαστικά εντοπίζεται στον υπερχιασματικό πυρήνα του υποθαλάμου. Καταστροφή του πυρήνα αυτού έχει σαν αποτέλεσμα την πλήρη απώλεια του φυσιολογικού κύκλου ύπνου-αφύπνισης. Ο υπερχιασματικός πυρήνας λαμβάνει πληροφορίες για τη φωτεινότητα του περιβάλλοντος από τα μάτια. Πιο συγκεκριμένα, ειδικά γαγγλιακά κύτταρα του αμφιβληστροειδή, που περιέχουν τη φωτοχρωστική μελανοψίνη, παράγουν σήματα, τα οποία πορεύονται στην αμφιβληστροειδοϋποθαλαμική οδό και καταλήγουν στον υπερχιασματικό πυρήνα. Από εκεί η πληροφορία μεταβιβάζεται στην επίφυση, η οποία απαντά με την έκκριση της ορμόνης μελατονίνης.

### Βιολογικοί δείκτες

Οι τρεις κλασικοί βιολογικοί δείκτες για τον έλεγχο του κιρκάδιου ρυθμού ενός θηλαστικού είναι:

* η έκκριση μελατονίνης από την επίφυση
* η θερμοκρασία του πυρήνα του σώματος
* τα επίπεδα της κορτιζόλης στο πλάσμα

Κύκλοι μεγαλύτερης διάρκειας
----------------------------

Ο Nathaniel Kleitman το 1938 και οι Derk-Jan Dijk & Charles Czeisler τη δεκαετία του 90 πραγματοποίησαν πειράματα, στα οποία υποχρέωναν τους ανθρώπους σε κύκλους ύπνου-αφύπνισης των 28 ωρών. Όσον αφορά τις συνθήκες, υπήρχε συνεχής αμυδρός φωτισμός, ενώ απουσίαζε οτιδήποτε θα μπορούσε να προδώσει στοιχεία του εξωτερικού-φυσικού περιβάλλοντος για πάνω από ένα μήνα. Από τις μελέτες αυτές εξάχθηκαν πολλά χρήσιμα συμπεράσματα.

Ανθρώπινη υγεία
---------------

Ένας μικρός «υπνάκος» κατά τη διάρκεια της ημέρας δεν επηρεάζει τους κιρκάδιους ρυθμούς.
Μια σειρά μελετών έχει δείξει πως ο ύπνος μικρής διάρκειας κατά τη διάρκεια της ημέρας δεν έχει καμία επίδραση στους κιρκάδιους ρυθμούς, αλλά αντιθέτως μπορεί να αυξήσει την παραγωγικότητα και να μειώσει το άγχος.

Ο συγχρονισμός της ιατρικής θεραπευτικής αγωγής με το βιολογικό ρολόι του ασθενούς μπορεί να αυξήσει την αποτελεσματικότητα και να μειώσει την τοξικότητα και τις ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου.

Είναι δυνατόν να προκύψουν προβλήματα υγείας από τη διαταραχή του κιρκάδιου ρυθμού. Επίσης, οι κιρκάδιοι ρυθμοί παίζουν ρόλο στο δικτυωτό ενεργοποιητικό σύστημα, που είναι σημαντικό για τη διατήρηση ενός επιπέδου συνείδησης. Η ανατροπή του φυσιολογικού κύκλου ύπνου-αφύπνισης μπορεί να είναι ένδειξη ουραιμίας, αζωθαιμίας ή οξείας νεφρικής ανεπάρκειας.

### Πιλότοι

Εξαιτίας της φύσης της εργασίας τους, οι πιλότοι (οι οποίοι μέσα σε μια μέρα μπορεί να διασχίζουν αρκετές ζώνες ώρας και αρκετές περιοχές όπου άλλοτε κυριαρχεί το φως και άλλοτε το σκοτάδι, και μπορεί να περνούν πολλές ώρες ξυπνητοί, τόσο τη μέρα όσο και τη νύχτα) συχνά δεν έχουν τη δυνατότητα να διατηρήσουν τα φυσιολογικά μοτίβα ύπνου σύμφωνα με τους ανθρώπινους κιρκάδιους ρυθμούς κι έτσι οδηγούνται στην ανάπτυξη κόπωσης.

Αναφορές
--------

1. ↑  Halberg F; Cornélissen G; Katinas G (Οκτώβριος 2003). «Transdisciplinary unifying implications of circadian findings in the 1950s». *J Circadian Rhythms* **1** (1): 2. doi:10.1186/1740-3391-1-2. PMID 14728726. *«Eventually I reverted, for the same reason, to "circadian" ...»*.
2. ↑  Bretzl Η (1903). *Botanische Forschungen des Alexanderzuges*. Leipzig: Teubner. []
3. ↑  Gwei-Djen Lu (25 Οκτωβρίου 2002). *Celestial Lancets*. Psychology Press. σελίδες 137–140. ISBN 978-0-7007-1458-2.
4. ↑  de Mairan JJO (1729). «Observation Botanique». *Histoire de l'Academie Royale des Sciences*: 35–36.
5. ↑  Gardner MJ; Hubbard KE; Hotta CT; Dodd AN; Webb AA (Ιούλιος 2006). «How plants tell the time». *Biochem. J.* **397** (1): 15–24. doi:10.1042/BJ20060484. PMID 16761955.
6. ↑  DJ Dijk DJ; M von Schantz (Αύγουστος 2005). «Timing and consolidation of human sleep, wakefulness, and performance by a symphony of oscillators». *J. Biol. Rhythms* **20** (4): 279–90. doi:10.1177/0748730405278292. PMID 16077148. .
7. ↑  Danchin A. «Important dates 1900–1919». *HKU-Pasteur Research Centre* (Paris). Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 2003-10-20.. Ανακτήθηκε στις 2008-01-12.
8. ↑  Konopka RJ; Benzer S (Σεπτέμβριος 1971). «Clock mutants of Drosophila melanogaster». *Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.* **68** (9): 2112–2116. doi:10.1073/pnas.68.9.2112. PMID 5002428. Bibcode: 1971PNAS...68.2112K.
9. ↑  «Gene Discovered in Mice that Regulates Biological Clock». *Chicago Tribune*. 1994-04-29.
10. ↑  [*χρειάζεται μη πρωτογενή πηγή*] Vitaterna MH; King DP; Chang AM (Απρίλιος 1994). «Mutagenesis and mapping of a mouse gene, Clock, essential for circadian behavior». *Science* **264** (5159): 719–725. doi:10.1126/science.8171325. PMID 8171325.
11. ↑  Kolata, Gina (2017-10-02). «2017 Nobel Prize in Medicine Goes to 3 Americans for Body Clock Studies». *The New York Times*.. Ανακτήθηκε στις 2017-10-12.
12. ↑  Johnson, Carl (2004). *Chronobiology: Biological Timekeeping*. Sunderland, Massachusetts, USA: Sinauer Associates, Inc. σελίδες 67–105.
13. ↑  Sharma VK (Νοέμβριος 2003). «Adaptive significance of circadian clocks». *Chronobiology International* **20** (6): 901–19. doi:10.1081/CBI-120026099. PMID 14680135.
14. ↑  Hut RA; Beersma DG (Ιούλιος 2011). «Evolution of time-keeping mechanisms: early emergence and adaptation to photoperiod». *Philos. Trans. R. Soc. Lond. B, Biol. Sci.* **366** (1574): 2141–54. doi:10.1098/rstb.2010.0409. PMID 21690131.
15. ↑
16. ↑  Nagoshi E; Saini C; Bauer C; Laroche T; Naef F; Schibler U (Νοέμβριος 2004). «Circadian gene expression in individual fibroblasts: cell-autonomous and self-sustained oscillators pass time to daughter cells». *Cell* **119** (5): 693–705. doi:10.1016/j.cell.2004.11.015. PMID 15550250.
17. ↑  [*χρειάζεται μη πρωτογενή πηγή*] Michel S; Geusz ME; Zaritsky JJ; Block GD (Ιανουάριος 1993). «Circadian rhythm in membrane conductance expressed in isolated neurons». *Science* **259** (5092): 239–241. doi:10.1126/science.8421785. PMID 8421785.
18. ↑  Zivkovic, Bora "Coturnix" (25 Ιουλίου 2007). «Clock Tutorial #16: Photoperiodism – Models and Experimental Approaches». *A Blog Around the Clock*. ScienceBlogs. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 1 Ιανουαρίου 2008. Ανακτήθηκε στις 9 Δεκεμβρίου 2007.
19. ↑  [*χρειάζεται μη πρωτογενή πηγή*] Turek FW; Joshu C; Kohsaka A (Μάιος 2005). «Obesity and metabolic syndrome in circadian Clock mutant mice». *Science* **308** (5724): 1043–1045. doi:10.1126/science.1108750. PMID 15845877.
20. ↑  Delezie J; Dumont S; Dardente Η (Αύγουστος 2012). «The nuclear receptor REV-ERBα is required for the daily balance of carbohydrate and lipid metabolism». *FASEB J.* **26** (8): 3321–3335. doi:10.1096/fj.12-208751. PMID 22562834. .
21. ↑   Delezie J; Dumont S; Dardente Η (Αύγουστος 2012). «The nuclear receptor REV-ERBα is required for the daily balance of carbohydrate and lipid metabolism». *FASEB J.* **26** (8): 3321–3335. doi:10.1096/fj.12-208751. PMID 22562834. .
22. ↑  [*χρειάζεται μη πρωτογενή πηγή*] Scott EM; Carter AM; Grant PJ (2007). «Association between polymorphisms in the Clock gene, obesity and the metabolic syndrome in man». *International Journal of Obesity* **32** (4): 658–662. doi:10.1038/sj.ijo.0803778. PMID 18071340.
23. ↑   Shneerson, J.M.· Ohayon, M.M.· Carskadon, M.A. (2007). «Circadian rhythms». *Rapid eye movement (REM) sleep*. Armenian Medical Network. Ανακτήθηκε στις 19 Σεπτεμβρίου 2007.
24. ↑  "The Rhythms of Life: The Biological Clocks That Control the Daily Lives of Every Living Thing" Russell Foster & Leon Kreitzman, Publisher: Profile Books Ltd.
25. ↑  Spilde, Ingrid (Δεκέμβριος 2005). «Reinsdyr uten døgnrytme». forskning.no. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 2007-12-03.. Ανακτήθηκε στις 2007-11-24.
26. ↑  [*χρειάζεται μη πρωτογενή πηγή*] Merlin C; Gegear RJ; Reppert SM (Σεπτέμβριος 2009). «Antennal circadian clocks coordinate sun compass orientation in migratory monarch butterflies». *Science* **325** (5948): 1700–1704. doi:10.1126/science.1176221. PMID 19779201. Bibcode: 2009Sci...325.1700M.
27. ↑  [*χρειάζεται μη πρωτογενή πηγή*] Kyriacou CP (Σεπτέμβριος 2009). «Physiology. Unraveling traveling». *Science* **325** (5948): 1629–1630. doi:10.1126/science.1178935. PMID 19779177.
28. ↑  Webb AAR (Ιούνιος 2003). «The physiology of circadian rhythms in plants». *New Phytologist* (160): 281–303. doi:10.1046/j.1469-8137.2003.00895.x.
29. ↑  McClung CR (Απρίλιος 2006). «Plant circadian rhythms». *Plant Cell* **18** (4): 792–803. doi:10.1105/tpc.106.040980. PMID 16595397.
30. ↑  Mizoguchi T; Wright L; Fujiwara S (Αύγουστος 2005). «Distinct roles of GIGANTEA in promoting flowering and regulating circadian rhythms in Arabidopsis». *Plant Cell* **17** (8): 2255–2270. doi:10.1105/tpc.105.033464. PMID 16006578.
31. ↑  Kolmos E; Davis SJ (Σεπτέμβριος 2007). «ELF4 as a Central Gene in the Circadian Clock». *Plant Signal Behav* **2** (5): 370–372. PMID 19704602.
32. ↑  Pokhilko A; Fernández AP; Edwards KD; Southern MM; Halliday KJ; Millar AJ (2012). «The clock gene circuit in Arabidopsis includes a repressilator with additional feedback loops». *Mol. Syst. Biol.* **8**: 574. doi:10.1038/msb.2012.6. PMID 22395476.
33. ↑  Scheer FA; Wright KP; Kronauer RE; Czeisler CA (2007). «Plasticity of the intrinsic period of the human circadian timing system». *PLoS ONE* **2** (8): e721. doi:10.1371/journal.pone.0000721. PMID 17684566. Bibcode: 2007PLoSO...2..721S.
34. ↑  Duffy JF; Wright KP (Αύγουστος 2005). «Entrainment of the human circadian system by light». *J. Biol. Rhythms* **20** (4): 326–338. doi:10.1177/0748730405277983. PMID 16077152. .
35. ↑  Aldrich, Michael S. (1999). *Sleep medicine*. New York: Oxford University Press. ISBN 0-19-512957-1.
36. ↑  Grote L; Mayer J; Penzel T (1994). «Nocturnal hypertension and cardiovascular risk: consequences for diagnosis and treatment». *J. Cardiovasc. Pharmacol.* **24 Suppl 2**: S26–38. PMID 7898092.
37. ↑  Sinert T· Peacock PR (10 Μαΐου 2006). «Renal Failure, Acute». eMedicine from WebMD. Ανακτήθηκε στις 3 Αυγούστου 2008.
38. ↑   Αρχειοθετήθηκε 2004-06-06 στο Wayback Machine. Pilot Fatigue Study
39. ↑   CNN Article