Ο διπλασιασμός πραγματοποιείται στο κοντό βραχίονα χρωμοσώματος Χ, στην περιοχή Xp11.2
Ο **διπλασιασμός Xp11.2** είναι σπάνια γενετική διαταραχή, η οποία περιλαμβάνει διπλασιασμό τμήματος στην περιοχή 11.2, στο κοντό βραχίονα χρωμοσώματος Χ. Αυτή η πλούσια σε γονίδια περιοχή, η οποία είναι επιρρεπής σε αναδιατάξεις, χωρίζεται σε τρεις ζώνες, Xp11.21, Xp11.22 και Xp11.23. Ο διπλασιασμός μπορεί να πραγματοποιηθεί σε οποιαδήποτε από τις τρεις αυτές ζώνες. Το μήκος του διπλασιασμού μπορεί να κυμαίνεται από 0.5 Mb έως 55 Mb, με τους περισσότερους διπλασιασμούς να έχουν μήκος περίπου 4.5 Mb και να συμβαίνουν συνήθως στις ζώνες 11.22 και 11.23.

Τα κλινικά συμπτώματα των ασθενών με τον διπλασιασμό Xp11.2 ποικίλουν ακόμα και ανάμεσα στα μέλη της ίδια οικογένειας. Διανοητική αναπηρία, καθυστέρηση στην ομιλία και δυσκολίες στην άρθρωση συναντώνται συχνά, με πολλά παιδιά να χρειάζονται υποστήριξη στη διαδικασία μάθησης. Λιγότερο συχνά παρουσιάζονται επιληπτικές κρίσεις και όταν γίνεται ανάλυση της ηλεκτρικής δραστηριότητας του εγκεφάλου με ηλεκροεγκεφαλογράφημα, προκύπτει ένα αναγνωρίσιμο μοτίβο εγκεφαλικού κύματος.

Κλινική περιγραφή
-----------------

Τα πιο συνηθισμένα κλινικά συμπτώματα τα οποία συναντώνται κατά το διπλασιασμό Xp11.2 είναι οι διανοητικές και μαθησιακές δυσκολίες, καθυστέρηση της ομιλίας, επιληπτικές κρίσεις, πρώιμη εφηβεία, σημαντικά προβλήματα βάρους και ύψους, ανωμαλίες των κάτω άκρων, ασυνήθιστο μοτίβο στο ΗΕΓ, και μικρά χαρακτηριστικά του προσώπου. Τα άτομα που εκδηλώνουν τη διαταραχή δεν εμφανίζουν πάντα όλα τα συμπτώματα.

### Διανοητικές και μαθησιακές δυσκολίες

Μέλη της ίδιας οικογένειας που έχουν τον ίδιο διπλασιασμό Xp11.2 εμφανίζουν παρόμοια μαθησιακά προφίλ. Έτσι, σε περιπτώσεις μικρού μεγέθους διπλασιασμό 0.5-1.3 Mb, εμφανίζουν ήπια μαθησιακή δυσκολία, ενώ σε περιπτώσεις με μεγαλύτερο διπλασιασμό της τάξης των 4.5 Mb υπάρχει οριακή, ήπια ή μέτρια μαθησιακή αναπηρία. Σε ακραίες περιπτώσεις μεγάλου διπλασιασμού 55 Mb έχει αποδειχθεί ότι εμφανίζουν σοβαρή διανοητική αναπηρία.

### Καθυστέρηση της ομιλίας

Η ομιλία είναι από τα βασικά συμπτώματα και συνήθως είναι το πρώτο σημάδι ύπαρξης της διαταραχής. Τόσο ο λόγος όσο και η κατανόηση φαίνεται να επηρεάζονται σε διαφορετικούς βαθμούς το καθένα. Η δυσκολία στην παραγωγή ορισμένων ήχων της ομιλίας, η βραχνή φωνή και η δυσκολία των βρεφών να πιπιλίσουν το στήθος της μητέρας προέρχονται από τον χαμηλό μυϊκό τόνο του προσώπου.

### Μικρά χαρακτηριστικά του προσώπου

Τα χαρακτηριστικά του προσώπου στην περίπτωση διπλασιασμού Xp11.2 περιλαμβάνουν μικρή ή επίπεδη αυλάκωση μεταξύ της μύτης και του άνω χείλους (philtrum), μεγάλη, υψηλή ή βαθιά ρινική γέφυρα, θαμνώδη ή/και ενωμένα φρύδια και λεπτά χείλη.

### Πρώιμη εφηβεία

Η πρώιμη εφηβεία εμφανίζεται στο 80% των προσβεβλημένων παιδιών, με τα δύο φύλα να εμφανίζουν σημάδια εφηβείας στην ηλικία των 8.5 - 9 ετών.

### Προβλήματα βάρους

Τα προσβεβλημένα παιδιά τείνουν να είναι υπέρβαρα λόγω προβλημάτων μεταβολισμού.

### Ανωμαλίες κάτω άκρων

Οι ανωμαλίες κάτω άκρων εμφανίζονται στο 71% των περιπτώσεων διπλασιασμού Xp11.2. Τα συνήθη χαρακτηριστικά είναι πλατυποδία, πόδια με υψηλή καμάρα (pes cavus), στραβά πόδια (talipes), συνδακτυλία, κλινοδακτυλία, βραχυδακτυλία, και κωνικά δάχτυλα ποδιών.

### Ασυνήθιστο μοτίβο στο ΗΕΓ

Ένα τυπικό μοτίβο ηλεκτρικής δραστηριότητας στον εγκέφαλο των προσβεβλημένων παιδιών περιλαμβάνει τις υποκλινικές επιληπτικές κρίσεις. Αυτές χαρακτηρίζονται από συνεχή συμπλέγματα αιχμής-κύματος κατά τη διάρκεια του βραδέως (non-REM) ύπνου (continuous spikes and waves during slow sleep ή CSWS).

Αιτιολογία
----------

Με τη βοήθεια της συγκριτικής γονιδιωματικής υβριδοποίησης σε συστοιχία (array-CGH), με την οποία ανιχνεύονται οι χρωμοσωμικές ανωμαλίες, εξετάστηκαν 2.400 άτομα με ανεξάρτητη ή λόγω συνδρόμου διανοητική καθυστέρηση, για να αναλυθεί με αυτόν τον τρόπο ο αριθμός των μεταβολών. Έτσι, ανιχνεύτηκαν 2 άντρες και 6 γυναίκες (ποσοστό 0.33%) με διπλασιασμό στις ζώνες Xp11.22-Xp11.23. Τρία από αυτά τα άτομα είχαν οικογενειακούς δεσμούς μεταξύ τους. Συγκεκριμένα, η γυναίκα ασθενής είχε ίδιου μεγέθους διπλασιασμό 4.5 Mb με τη μητέρα και την αδερφή της, και ο άντρας ασθενής είχε ίδιου μεγέθους διπλασιασμό 4.5 Mb με την προσβεβλημένη μητέρα και αδερφή του. Ένας ακόμα άντρας ασθενής κληρονόμησε μικρότερου μεγέθους διπλασιασμό 0.8 Mb από την υγιή μητέρα του. Τα υπόλοιπα τρία άτομα είχαν de novo διπλασιασμό 4.5 Mb, ενώ δύο άλλα είχαν de novo διπλασιασμό μεγέθους 6-9.2 Mb. Η πατρική προέλευση του διπλασιασμού επαληθεύτηκε σε όλες τις περιπτώσεις των προσβεβλημένων γυναικών. Έξι προσβεβλημένες γυναίκες είχαν επιλεκτική απενεργοποίηση χρωμοσώματος Χ, ενώ τρεις άλλες είχαν τυχαία απενεργοποίηση χρωμοσώματος Χ.

O επαναλαμβανόμενος διπλασιασμός πλαισιωνόταν σε απόσταση από έναν μερικό διπλασιασμό (D-REP στα 47.8-48.2 Mb) με γονίδια και ψευδογονίδια της οικογένειας γονιδίων του αρθρικού σαρκώματος (SSX) και από κοντά από έναν μερικό διπλασιασμό (P-REP στα 52.1-53.1 Mb) με γονίδια SSX, όπως επίσης γονίδια αντιγόνου μελανώματος και αντιγόνου Χ (XAGE). Η ανάλυση αλληλουχίας έδειξε ότι ο επαναλαμβανόμενος διπλασιασμός 4.5 Mb μεσολαβούταν από έναν μη αλληλικό ομόλογο ανασυνδυασμό (NAHR). Η πλειoνότητα αυτών των ανασυνδυασμών πραγματοποιήθηκε μεταξύ των αντίγραφων παραλλήλων LCPs. Η περιοχή του διπλασιασμού και ο αριθμός των αντιγράφων παραλλαγής μπορούν να επιβεβαιωθούν περαιτέρω με φθορίζοντες ανιχνευτές (FISH) και PCR.

Γενετική ανάλυση
----------------

Η περιοχή Xp11.2 περιέχει τις ζώνες Xp11.21, Xp11.22 και Xp11.23 όπου βρίσκεται σημαντικός αριθμός γονιδίων
Ο διπλασιασμός τμήματος στην περιοχή Xp11.2 και ιδιαίτερα στις ζώνες Xp11.22 και Xp11.23 προκαλεί νοητική υστέρηση που συνδέεται με το χρωμόσωμα Χ και εκδηλώνεται με όλα τα κλινικά συμπτώματα ενός συνδρόμου. Ο χρωμοσωμικός διπλασιασμός μπορεί να είναι τυχαίος (de novo) ή κληρονομικός. Οι φορείς που κληρονομούν τη διαταραχή εκδηλώνουν υπολειπόμενη κληρονομικότητα στην περίπτωση που έχουν διπλασιασμό μικρού μεγέθους, συνήθως κάτω από 1 Mb. Αντίθετα, οι φορείς με επικρατή κληρονομικότητα έχουν μεγαλύτερο μέγεθος διπλασιασμού και συγκρίσιμους φαινοτύπους, ανεξάρτητα από το φύλο, το μέγεθος διπλασιασμού και το μοτίβο απενεργοποίησης χρωμοσώματος Χ.

Στην περιοχή Xp11.2 εδράζει ένα πλήθος γονιδίων, οι τροποποιήσεις των οποίων προκαλούν αναπτυξιακή καθυστέρηση, διανοητική αναπηρία ή/και αυτισμό. Τα πιο σημαντικά γονίδια στην περιοχή αυτή είναι HUWE1, KDM5C, IQSEC2, TSPYL2, SHROOM4, PHF8 και FAM120C.

### HUWE1

Το γονίδιο HUWE1 είναι υπεύθυνο για την έκφραση της πρωτεϊνης λιγάσης ουμπικιτίνης της οικογένειας HECT και βρίσκεται στη ζώνη Xp11.22. Τυχόν διπλασιασμός στο γονίδιο αυτό μπορεί να προκαλέσει καρκίνο και διανοητική αναπηρία λόγω του συνδρόμου Juberg-Marsidi-Brooks.

Ασθενείς με ελλείψεις του γονιδίου μοιράζονται παρόμοια κλινικά συμπτώματα με ασθενείς που εμφανίζουν διπλασιασμό του. Αυτό υποδηλώνει ότι τόσο η αυξημένη όσο και η μειωμένη λειτουργία του HUWE1 θα μπορούσαν να συσχετιστούν με διανοητική αναπηρία, αλλά αποδεικτικά στοιχεία από ένα σύστημα μοντέλων in vivo που να υποστηρίζει ή να αμφισβητεί αυτή τη θεωρία προς το παρόν δεν υπάρχει.

### KDM5C

Το γονίδιο KDM5C είναι υπεύθυνο για την έκφραση της πρωτεϊνης λυσίνης διμεθυλάσης (ένζυμο) και ανιχνεύεται στις ζώνες Xp11.21-Xp11.22. Διπλασιασμός στο γονίδιο αυτό προκαλεί το σύνδρομο Claes-Jensen, το οποίο περιλαμβάνει μέτριας προς σοβαρής μορφής διανοητική αναπηρία, δυσλειτουργίες λόγου, επιληπτικές κρίσεις και επιθετική συμπεριφορά. Μία περίπτωση ασθενούς που παρουσίασε διαταραχή του φάσματος του αυτισμού έχει επίσης αναφερθεί.

### IQSEC2

To γονίδιο IQSEC2, επίσης γνωστό ως BRAG1 ή IQ-ARFGEF, βρίσκεται στη ζώνη Xp11.22 και κωδικοποιεί ένα σύνολο πρωτεϊνών, τις επωνομαζόμενες GEFs (guanine nucleotide exchange factors). Το γονίδιο αυτό εκφράζεται στους νευρώνες και εμπλέκεται στην κυτταροσκελετική οργάνωση, στη διατήρηση της μορφολογίας της δενδριτικής σπονδυλικής στήλης και στην πρόκληση της διέγερσης στις συνάψεις. Ο διπλασιασμός του γονιδίου προκαλεί μη συσχετιζόμενη με κάποιο σύνδρομο νοητική υστέρηση, αλλά και πιθανές μαθησιακές δυσκολίες. Επίσης, επειδή το γονίδιο είναι γνωστό ότι παίζει σημαντικό ρόλο στη διατήρηση της ομοιόστασης στο νευρικό περιβάλλον του ανθρώπινου εγκεφάλου, οποιαδήποτε τροποποίηση στο μέγεθός του μπορεί να προκαλέσει μειωμένη παραγωγή των GEFs. Αυτό με τη σειρά του μπορεί να επηρεάσει τη ρύθμιση της κυττοσκελετικής οργάνωσης της ακτίνης και τη νευρωνική ανάπτυξη στον εγκέφαλο.

Σε δύο de novo καταγεγραμμένες περιπτώσεις έχουν εντοπιστεί δύο ενδογενείς διπλασιασμοί στο γονίδιο IQSEC2 και σε τρεις άλλες έχει καταγραφεί ένας διπλασιασμός. Οι ασθενείς των περιπτώσεων αυτών εμφάνισαν σοβαρή διανοητική αναπηρία, καθώς και πρόσθετα κλινικά χαρακτηριστικά όπως η νεογνική υποτονία, καθυστερημένες κινητικές ικανότητες, στραβισμό, αυτιστική συμπεριφορά, μικροκεφαλία, σοβαρή δυσκολία στη βάδιση, σοβαρό πρόβλημα ομιλίας, σημαντικά προβλήματα συμπεριφοράς και ελαφρώς ανώμαλα χαρακτηριστικά του προσώπου. Τέλος, μια επιπλέον καταγεγραμμένη περίπτωση διπλασιασμού του γονιδίου έδειξε ανάλογα κλινικά συμπτώματα, όπως σημαντική αναπτυξιακή καθυστέρηση, επιληπτικές κρίσεις, υποτονία, διαταραχές της όρασης, πλαγιοκεφαλία, αυτιστικά χαρακτηριστικά, απουσία γλωσσικών δεξιοτήτων και μη φυσιολογικά ευρήματα μαγνητικής τομογραφίας.

### TSPYL2

Το γονίδιο TSPYL2 βρίσκεται στη ζώνη Xp11.22 και είναι υπεύθυνο για την έκφραση της πρωτεϊνης-μέλους της οικογένειας πρωτεϊνών TSPY. Η πρωτεϊνη αυτή εντοπίζεται στον πυρήνα και συμβάλλει στην αναδιαμόρφωση της χρωματίνης και ως αναστολέας της εξέλιξης του κυτταρικού κύκλου. Με βάση έναν πιθανό ρόλο που παίζει η πρωτεϊνη TSPYL2 στη νευρολογική ανάπτυξη, ο διπλασιασμός του γονιδίου έχει αναφερθεί σε άρρενες ασθενείς με διαταραχή ελλειμματικής προσοχής-υπερκινητικότητας.

### SHROOM4

Το γονίδιο SHROOM4, επίσης γνωστό ως KIAA1202, κωδικοποιεί πρωτεϊνη-μέλος της οικογένειας πρωτεϊνών APX/Shroom. Βρίσκεται στη ζώνη Xp11.22 και σχετίζεται κυρίως με το σύνδρομο Stocco dos Santos, το οποίο εκδηλώνεται με νοητική υστέρηση, γνωστικές αναπηρίες, διμερή συγγενή χαλάρωση του ισχίου και κοντό ανάστημα. Άλλα χαρακτηριστικά περιλαμβάνουν καθυστερημένη ή καθόλου ομιλία, επιληπτικές κρίσεις, κύφωση και υπερκινητικότητα.

Επιδημιολογία
-------------

Είναι δύσκολο να προσδιοριστεί πόσο συχνό φαινόμενο είναι ο διπλασιασμός Xp11.2. Εντούτοις, εικάζεται ότι ανάμεσα σε άτομα με μαθησιακά προβλήματα, τουλάχιστον το 3% έχει το διπλασιασμό.

Παραπομπές
----------

1. 1 2  «Xp11.2 duplications» (PDF). *rarechromo.org*. Ανακτήθηκε στις 2 Μαρτίου 2021.
2. 1 2 3 4 5 6  Giorda R, Bonaglia MC, Beri S, Fichera M, Novara F, Magini P, et al. (September 2009). "Complex segmental duplications mediate a recurrent dup(X)(p11.22-p11.23) associated with mental retardation, speech delay, and EEG anomalies in males and females". *American Journal of Human Genetics*. **85**(3): 394–400. doi:10.1016/j.ajhg.2009.08.001. PMC 2771536. PMID 19716111.
3. ↑  «Human Phenotype Ontology». *hpo.jax.org*. Ανακτήθηκε στις 4 Μαρτίου 2021.
4. ↑  «Unique | Understanding Rare Chromosome and Gene Disorders». *Unique*. Ανακτήθηκε στις 4 Μαρτίου 2021.
5. ↑  Nizon M, Andrieux J, Rooryck C, de Blois MC, Bourel-Ponchel E, Bourgois B, et al. (January 2015). "Phenotype-genotype correlations in 17 new patients with an Xp11.23p11.22 microduplication and review of the literature". *American Journal of Medical Genetics. Part A*. **167A** (1): 111–22. doi:10.1002/ajmg.a.36807. PMID 25425167.
6. ↑  Firth HV, Richards SM, Bevan AP, Clayton S, Corpas M, Rajan D, Van Vooren S, Moreau Y, Pettett RM, Carter NP (April 2009). "DECIPHER: Database of Chromosomal Imbalance and Phenotype in Humans Using Ensembl Resources". *American Journal of Human Genetics*. **84** (4): 524–33. doi:10.1016/j.ajhg.2009.03.010. PMC 2667985. PMID 19344873.
7. ↑  Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): Chromosome Xp11.22 Duplication Syndrome - 300705
8. ↑  Honda S, Hayashi S, Imoto I, Toyama J, Okazawa H, Nakagawa E, Goto Y, Inazawa J (September 2010). "Copy-number variations on the X chromosome in Japanese patients with mental retardation detected by array-based comparative genomic hybridization analysis". *Journal of Human Genetics*. **55** (9): 590–9. doi:10.1038/jhg.2010.74. PMID 20613765.
9. ↑  Grau C, Starkovich M, Azamian MS, Xia F, Cheung SW, Evans P, Henderson A, Lalani SR, Scott DA (2017-04-17). "Xp11.22 deletions encompassing CENPVL1, CENPVL2, MAGED1 and GSPT2 as a cause of syndromic X-linked intellectual disability". *PLOS ONE*. **12** (4): e0175962. Bibcode:2017PLoSO..1275962G. doi:10.1371/journal.pone.0175962. PMC 5393878. PMID 28414775.
10. ↑  Orivoli S, Pavlidis E, Cantalupo G, Pezzella M, Zara F, Garavelli L, Pisani F, Piccolo B (January 2016). "Xp11.22 Microduplications Including HUWE1: Case Report and Literature Review". *Neuropediatrics*. **47** (1): 51–6. doi:10.1055/s-0035-1566233. PMID 26587761.
11. ↑  Moey C, Hinze SJ, Brueton L, Morton J, McMullan DJ, Kamien B, Barnett CP, Brunetti-Pierri N, Nicholl J, Gecz J, Shoubridge C (March 2016). "Xp11.2 microduplications including IQSEC2, TSPYL2 and KDM5C genes in patients with neurodevelopmental disorders". *European Journal of Human Genetics*. **24**(3): 373–80. doi:10.1038/ejhg.2015.123. PMC 4757771. PMID 26059843.
12. ↑  Zhong Q, Gao W, Du F, Wang X (July 2005). "Mule/ARF-BP1, a BH3-only E3 ubiquitin ligase, catalyzes the polyubiquitination of Mcl-1 and regulates apoptosis". *Cell*. **121** (7): 1085–95. doi:10.1016/j.cell.2005.06.009. PMID 15989957.
13. 1 2  Froyen G, Corbett M, Vandewalle J, Jarvela I, Lawrence O, Meldrum C, et al. (February 2008). "Submicroscopic duplications of the hydroxysteroid dehydrogenase HSD17B10 and the E3 ubiquitin ligase HUWE1 are associated with mental retardation". *American Journal of Human Genetics*. **82** (2): 432–43. doi:10.1016/j.ajhg.2007.11.002. PMC 2426915. PMID 18252223.
14. 1 2  Friez MJ, Brooks SS, Stevenson RE, Field M, Basehore MJ, Adès LC, et al. (April 2016). "HUWE1 mutations in Juberg-Marsidi and Brooks syndromes: the results of an X-chromosome exome sequencing study". *BMJ Open*. **6** (4): e009537. doi:10.1136/bmjopen-2015-009537. PMC 4854010. PMID 27130160.
15. ↑  Isrie M, Kalscheuer VM, Holvoet M, Fieremans N, Van Esch H, Devriendt K (July 2013). "HUWE1 mutation explains phenotypic severity in a case of familial idiopathic intellectual disability". *European Journal of Medical Genetics*. **56** (7): 379–82. doi:10.1016/j.ejmg.2013.05.005. hdl:11858/00-001M-0000-0018-EE0C-9. PMID 23721686.
16. ↑  Claes S, Devriendt K, Van Goethem G, Roelen L, Meireleire J, Raeymaekers P, Cassiman JJ, Fryns JP (September 2000). "Novel syndromic form of X-linked complicated spastic paraplegia". *American Journal of Medical Genetics*. **94** (1): 1–4. doi:10.1002/1096-8628(20000904)94:1<1::AID-AJMG1>3.0.CO;2-V. PMID 10982473.
17. ↑  Jensen LR, Amende M, Gurok U, Moser B, Gimmel V, Tzschach A, et al. (February 2005). "Mutations in the JARID1C gene, which is involved in transcriptional regulation and chromatin remodeling, cause X-linked mental retardation". *American Journal of Human Genetics*. **76** (2): 227–36. doi:10.1086/427563. PMC 1196368. PMID 15586325.
18. ↑  Moey C, Hinze SJ, Brueton L, Morton J, McMullan DJ, Kamien B, Barnett CP, Brunetti-Pierri N, Nicholl J, Gecz J, Shoubridge C (March 2016). "Xp11.2 microduplications including IQSEC2, TSPYL2 and KDM5C genes in patients with neurodevelopmental disorders". *European Journal of Human Genetics*. **24**(3): 373–80. doi:10.1038/ejhg.2015.123. PMC 4757771. PMID 26059843.
19. ↑  Rujirabanjerd S, Nelson J, Tarpey PS, Hackett A, Edkins S, Raymond FL, Schwartz CE, Turner G, Iwase S, Shi Y, Futreal PA, Stratton MR, Gecz J (March 2010). "Identification and characterization of two novel JARID1C mutations: suggestion of an emerging genotype-phenotype correlation". *European Journal of Human Genetics*. **18** (3): 330–5. doi:10.1038/ejhg.2009.175. PMC 2987212. PMID 19826449.
20. ↑  Adegbola A, Gao H, Sommer S, Browning M (February 2008). "A novel mutation in JARID1C/SMCX in a patient with autism spectrum disorder (ASD)". *American Journal of Medical Genetics. Part A*. **146A** (4): 505–11. doi:10.1002/ajmg.a.32142. PMID 18203167.
21. ↑  Nagase T, Ishikawa K, Suyama M, Kikuno R, Hirosawa M, Miyajima N, Tanaka A, Kotani H, Nomura N, Ohara O (February 1999). "Prediction of the coding sequences of unidentified human genes. XIII. The complete sequences of 100 new cDNA clones from brain which code for large proteins in vitro". *DNA Research*. **6** (1): 63–70. doi:10.1093/dnares/6.1.63. PMID 10231032.
22. ↑  Kalscheuer VM, James VM, Himelright ML, Long P, Oegema R, Jensen C, Bienek M, Hu H, Haas SA, Topf M, Hoogeboom AJ, Harvey K, Walikonis R, Harvey RJ (2015). "Novel Missense Mutation A789V in IQSEC2 Underlies X-Linked Intellectual Disability in the MRX78 Family". *Frontiers in Molecular Neuroscience*. **8**: 85. doi:10.3389/fnmol.2015.00085. PMC 4707274. PMID 26793055.
23. ↑  Shoubridge C, Tarpey PS, Abidi F, Ramsden SL, Rujirabanjerd S, Murphy JA, et al. (June 2010). "Mutations in the guanine nucleotide exchange factor gene IQSEC2 cause nonsyndromic intellectual disability". *Nature Genetics*. **42** (6): 486–8. doi:10.1038/ng.588. PMC 3632837. PMID 20473311.
24. ↑  Tran Mau-Them F, Willems M, Albrecht B, Sanchez E, Puechberty J, Endele S, Schneider A, Ruiz Pallares N, Missirian C, Rivier F, Girard M, Holder M, Manouvrier S, Touitou I, Lefort G, Sarda P, Moncla A, Drunat S, Wieczorek D, Genevieve D (February 2014). "Expanding the phenotype of IQSEC2 mutations: truncating mutations in severe intellectual disability". *European Journal of Human Genetics*. **22** (2): 289–92. doi:10.1038/ejhg.2013.113. PMC 3895633. PMID 23674175.
25. ↑  Gandomi SK, Farwell Gonzalez KD, Parra M, Shahmirzadi L, Mancuso J, Pichurin P, Temme R, Dugan S, Zeng W, Tang S (June 2014). "Diagnostic exome sequencing identifies two novel IQSEC2 mutations associated with X-linked intellectual disability with seizures: implications for genetic counseling and clinical diagnosis". *Journal of Genetic Counseling*. **23**(3): 289–98. doi:10.1007/s10897-013-9671-6. PMID 24306141.
26. ↑  «TSPYL2 TSPY like 2 [Homo sapiens (human)] - Gene - NCBI». *www.ncbi.nlm.nih.gov*. Ανακτήθηκε στις 3 Μαρτίου 2021.
27. ↑  Moey C, Hinze SJ, Brueton L, Morton J, McMullan DJ, Kamien B, Barnett CP, Brunetti-Pierri N, Nicholl J, Gecz J, Shoubridge C (March 2016). "Xp11.2 microduplications including IQSEC2, TSPYL2 and KDM5C genes in patients with neurodevelopmental disorders". *European Journal of Human Genetics*. **24**(3): 373–80. doi:10.1038/ejhg.2015.123. PMC 4757771. PMID 26059843.
28. ↑  dos Santos RC, Barretto OC, Nonoyama K, Castro NH, Ferraz OP, Walter-Moura J, Vescio CC, Beçak W (May 1991). "X-linked syndrome: mental retardation, hip luxation, and G6PD variant [Gd(+) Butantan]". *American Journal of Medical Genetics*. **39** (2): 133–6. doi:10.1002/ajmg.1320390204. PMID 2063914.
29. ↑  Stocco dos Santos RC, Castro NH, Lillia Holmes A, Beçak W, Tackels-Horne D, Lindsey CJ, Lubs HA, Stevenson RE, Schwartz CE (April 2003). "Stocco dos Santos X-linked mental retardation syndrome: clinical elucidation and localization to Xp11.3-Xq21.3". *American Journal of Medical Genetics. Part A*. **118A** (3): 255–9. doi:10.1002/ajmg.a.20021. PMID 12673656.