Η **προυλιφλοξασίνη** είναι ένα παλαιότερο συνθετικό αντιβιοτικό της κατηγορίας φαρμάκων φθοροκινολόνης που υποβάλλεται σε κλινικές δοκιμές πριν από μια πιθανή υποβολή στην Αμερικανική υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA). Είναι ένα προφάρμακο το οποίο μεταβολίζεται στο σώμα στη δραστική ουσία ουλιφλοξασίνη. Αναπτύχθηκε περισσότερο από δύο δεκαετίες πριν από την Nippon Shinyaku Co. και κατοχυρώθηκε με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας στην Ιαπωνία το 1987 και στις Ηνωμένες Πολιτείες το 1989.

Έχει εγκριθεί για τη θεραπεία των απλών και περίπλοκων λοιμώξεων του ουροποιητικού συστήματος, για εξωνοσοκομειακές λοιμώξεις του αναπνευστικού συστήματος στην Ιταλία και για γαστρεντερίτιδα, που συμπεριλαμβάνει λοιμώδεις διάρροιες, στην Ιαπωνία. Η προυλιφλοξασίνη δεν έχει εγκριθεί για χρήση στις Ηνωμένες Πολιτείες.

Ιστορία
-------

Το 1987, εκδόθηκε ένα Ευρωπαϊκό δίπλωμα ευρεσιτεχνίας για την προυλιφλοξασίνη στην Ιαπωνική φαρμακευτική εταιρεία Nippon Shinyaku Co. Ltd (Nippon). Δέκα χρόνια μετά την έκδοση του Ευρωπαϊκού διπλώματος ευρεσιτεχνίας, ζητήθηκε και χορηγήθηκε έγκριση κυκλοφορίας στην Ιαπωνία (Μάρτιος 1997). Μετά την έγκριση από τις Ιαπωνικές αρχές το 1997, η προυλιφλοξασίνη προωθήθηκε και αναπτύχθηκε από κοινού στην Ιαπωνία με την Meiji Seika ως κάτοχο αδείας (Sword).

Πιο πρόσφατα, η Angelini ACRAF SpA, με άδεια από την Nippon Shinyaku, έχει αναπτύξει την προυλιφλοξασίνη, για την Ευρωπαϊκή αγορά.
Η Angelini είναι ο κάτοχος αδείας για το προϊόν στην Ιταλία. Μετά την παρουσίασή της στην Ιταλία, η Angelini λανσάρισε την προυλιφλοξασίνη στην Πορτογαλία (ιανουάριος 2007) και έχει αναφερθεί ότι θα πρέπει να αναζητηθούν περαιτέρω εγκρίσεις σε άλλες Ευρωπαϊκές χώρες.

Η προυλιφλοξασίνη κυκλοφορεί στην Ιαπωνία και την Ιταλία ως Quisnon (Nippon Shinyaku); Sword (Meiji); Unidrox (Angelini); Prixina (Angelini) και Glimbax (ITF Hellas) στην Ελλάδα και γενικά ως Pruquin.

Το 1989 και το 1992 εκδόθηκαν διπλώματα ευρεσιτεχνίας Ηνωμένων Πολιτειών (US 5086049) στη Nippon Shinyaku για την προυλιφλοξασίνη. Πιο πρίν δεν υπήρξαν προσπάθειες για την έγκριση από τον FDA για την πώληση του φαρμάκου στις ΗΠΑ, παρά μόνο τον ιούνιο του 2004, όταν η Optimer Pharmaceuticals απόκτησε τα αποκλειστικά δικαιώματα από την Nippon Shinyaku Co. Ltd. ώστε να ανακαλύψει, αναπτύξει και να εμπορευματοποιήσει την προυλιφλοξασίνη (Pruvel) στην αμερικανική αγορά. Η Optimer Pharmaceuticals
αναμένεται να καταθέσει NDA (new drug application) για την προυλιφλοξασίνη κάποια στιγμή το 2010. Τη στιγμή που το δίπλωμα ευρεσιτεχνίας για την προυλιφλοξασίνη έχει ήδη λήξει, η Optimer Pharmaceuticals έχει δηλώσει ότι αυτό μπορεί να έχει επίδραση στις εμπορικές προοπτικές της προυλιφλοξασίνης εντός της αγοράς των Ηνωμένων Πολιτειών.

Άδειοδοτημένες χρήσεις
----------------------

Η προυλιφλοξασίνη έχει εγκριθεί στην Ιταλία, την Ιαπωνία,την Κίνα,την Ινδία και την Ελλάδα (όπως αναφέρεται), για τη θεραπεία λοιμώξεων που προκαλούνται από ευαίσθητα βακτήρια, στις ακόλουθες συνθήκες:

Ιταλία
* Οξείες μη επιπλεγμένες λοιμώξεις του κατώτερου ουροποιητικού (απλές κυστίτιδες)
* Περίπλοκες λοιμώξεις του κατώτερου ουροποιητικού συστήματος
* Οξεία έξαρση της χρόνιας βρογχίτιδας

Ιαπωνία
* Γαστρεντερίτιδα, που συμπεριλαμβάνει λοιμώδεις διάρροιες

Άλλες χώρες
* Η προυλιφλοξασίνη δεν έχει εγκριθεί για χρήση στις Ηνωμένες Πολιτείες, αλλά μπορεί να έχει εγκριθεί σε άλλες Χώρες, εκτός από αυτές που υποδεικνύονται παραπάνω.

Διαθεσιμότητα
-------------

Η προυλιφλοξασίνη είναι διαθέσιμη, σε:

* Δισκία (250 mg και 450 mg ή 600 mg)

Στις περισσότερες χώρες, όλα τα σκευάσματα απαιτούν ιατρική συνταγή.

Μηχανισμός δράσης
-----------------

Όπως και άλλες φθοριοκινολόνες, η προυλιφλοξασίνη εμποδίζει τον βακτηριακό αναδιπλασιασμό του DNA, τη μεταγραφή, την επιδιόρθωση και τον ανασυνδυασμό μέσω αναστολής της βακτηριακής DNA γυράσης.

Οι Κινολόνες και φθοριοκινολόνες είναι βακτηριοκτόνα φάρμακα, που εξάλείφουν τα βακτηρία με την παρέμβαση της αναπαραγωγής του DNA.

Οι κινολόνες είναι συνθετικά φάρμακα που έχουν ένα ευρύ φάσμα αντιμικροβιακής δράσης, καθώς και ένα μοναδικό μηχανισμό δράσης, με αποτέλεσμα την αναστολή της βακτηριακής DNA γυράσης και τοποϊσομεράσης IV. Οι Κινολόνες αναστέλλουν την βακτηριακή DNA γυράση ή το ένζυμο τοποϊσομεράση IV, αναστέλλοντας έτσι τον αναδιπλασιασμό και μεταγραφή του DNA. η DNA γυράση είναι ο στόχος για πολλά gram-αρνητικά βακτήρια, ενώ η τοποϊσομεράση IV είναι ο στόχος για πολλά gram-θετικά βακτήρια. Πιστεύεται ότι τα ευκαρυωτικά κύτταρα δεν περιέχουν DNA γυράσης ή τοποϊσομεράση IV.

Αντενδείξεις
------------

Υπάρχουν μόνο τέσσερις αντενδείξεις που βρίσκονται μέσα σε ένθετο της συσκευασίας:

* "Αποφύγετε τη χρήση προυλιφλοξασίνης σε ηλικιωμένο πληθυσμό (Κίνδυνος βλάβης τενόντων)."
* "Η προυλιφλοξασίνη αντενδείκνυται σε ασθενείς με ιατρικό ιστορικό ασθενειών των τενόντων που σχετίζονται με τη χορήγηση κινολόνων."
* "Η προυλιφλοξασίνη αντενδείκνυται σε άτομα με ιστορικό υπερευαισθησίας στην προυλιφλοξασίνη, κάθε μέλους της κατηγορίας των κινολόνων των αντιμικροβιακών παραγόντων, ή σε οποιοδήποτε από τα συστατικά του προϊόντος."
* "Η προυλιφλοξασίνη αντενδείκνυται σε άτομα με κοιλιοκάκη."'
* "Η προυλιφλοξασίνη θεωρείται επίσης ότι αντενδείκνυται για τον παιδιατρικό πληθυσμό, την εγκυμοσύνη, τις θηλάζουσες μητέρες, καθώς και σε ασθενείς με επιληψία ή άλλες διαταραχές με επιληπτικές κρίσεις."
* **Εγκυμοσύνη**

Οι φθοριοκινολόνες περνούν ταχύτατα το φράγμα αίματος - πλακούντα και το φράγμα blood-milk, και κατανέμονται ευρέως στους εμβρυϊκούς ιστούς. Οι φθοριοκινολόνες έχει επίσης αναφερθεί ότι υπάρχουν στο γάλα της μητέρας και ότι μεταφέρονται στο βρέφος που θηλάζει.

* **Παιδιατρικός πληθυσμός**

Οι φθοριοκινολόνες, εκτός δύο εξαιρέσεων, δεν έχουν λάβει άδεια από τον FDA των ΗΠΑ για χρήση σε παιδιά, λόγω του κινδύνου για μόνιμη βλάβη στο μυοσκελετικό σύστημα. Ωστόσο, οι φθοριοκινολόνες έχουν λάβει άδεια για τη θεραπεία λοιμώξεων του κατώτερου αναπνευστικού σε παιδιά με κυστική ίνωση στο Ηνωμένο Βασίλειο.

Ειδικές προφυλάξεις
-------------------

"Όπως και με άλλες κινολόνες, η έκθεση στον ήλιο ή την υπεριώδη ακτινοβολία μπορεί να προκαλέσει αντιδράσεις φωτοτοξικότητας σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με προυλιφλοξασίνη."

"Οι ασθενείς με λανθάνουσες ή γνωστές ελλείψεις της δραστηριότητας της γλυκόζης-6-φωσφορικής αφυδρογονάσης, όταν λαμβάνουν θεραπεία με αντιβακτηριακούς παράγοντες της ομάδας κινολόνων, έχουν προδιάθεση σε αιμολυτικές αντιδράσεις."

Ανεπιθύμητα συμβάντα
--------------------

Σε μία αξιολόγηση, η προυλιφλοξασίνη δηλώθηκε ότι έχει παρόμοιο προφίλ ανεκτικότητας με αυτό της σιπροφλοξασίνης. Σε μία άλλη μελέτη βρέθηκε ότι οι ασθενείς που λάμβαναν προυλιφλοξασίνη είχαν παρόμοιο νούμερο ανεπιθύμητων ενεργειών με τους ασθενείς στην ομάδα της σιπροφλοξασίνης (15.4% κατά 12.7%). Υπήρξαν τέσσερα ανεπιθύμητα συμβάντα σε κάθε ομάδα θεραπείας συμπεριλαμβανομένου ενός θανάτου στην ομάδα της προυλιφλοξασίνης. Κανένα από αυτά από τον επιθεωρητή, δεν θεωρήθηκε ότι έχει σχέση με την θεραπεία. Εάν εγκριθεί στις ΗΠΑ η προυλιφλοξασίνη θα φέρει πιθανώς προειδοποίηση για ζημιά στους τένοντες, διότι έχει διαπιστωθεί από τον FDA ότι αυτό είναι αποτέλεσμα των φθοριοκινολόνων.

Η προυλιφλοξασίνη έχει μειωμένη επίδραση στο διάστημα QTc σε σύγκριση με άλλες φθοροκινολόνες και μπορεί να είναι μια ασφαλέστερη επιλογή για ασθενείς με προϋπάρχοντες παράγοντες κινδύνου για αρρυθμία.

Αλληλεπιδράσεις
---------------

* Προβενεσίδη: H απέκκριση της προυλιφλοξασίνης με τα ούρα μειώνεται όταν χορηγείται ταυτόχρονα με προβενεσίδη.
* Φενβουφαίνη: Η ταυτόχρονη χορήγηση της Φενβουφαίνης μπορεί να προκαλέσει αυξημένο κίνδυνο σπασμών.
* Υπογλυκαιμικοί παράγοντες: Μπορεί να προκαλέσει υπογλυκαιμία σε διαβητικούς ασθενείς υπό θεραπεία με υπογλυκαιμικούς παράγοντες.
* Θεοφυλλίνη: Μπορεί να προκαλέσει μειωμένη απομάκρυνση της θεοφυλλίνης.
* Βαρφαρίνη: Μπορεί να ενισχύσει τα αποτελέσματα αντιπηκτικών που λαμβάνονται από το στόμα όπως η βαρφαρίνη και τα παράγωγά της.
* Νικαρδιπίνη: Μπορεί να ενισχύσει την φωτοτοξικότητα της προυλιφλοξασίνης.

Υπερδοσολογία
-------------

Σε περίπτωση οξείας υπερδοσολογίας, θα πρέπει να αδειάσει το στομάχι με την πρόκληση εμέτου ή με πλύση στομάχου. Ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά και να χορηγηθεί υποστηρικτική θεραπεία.

Φαρμακοκινητική
---------------

Η προυλιφλοξασίνη 600 mg επιτυγχάνει μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (Cmax) της ουλιφλοξασίνης (1.6 μg/mL) σε μέσο χρόνο σε Cmax (tmax) 1 ώρα. Η ουλιφλοξασίνη είναι ≈45% συνδεδεμένη με τις πρωτεΐνες του ορού in vivo. Είναι ευρέως κατανεμημένη σε ιστούς και δείχνει καλή διείσδυση σε πολλούς ιστούς του σώματος. Η ημιπερίοδος ζωής (t1/2) της ουλιφλοξασίνης μετά από εφάπαξ δόση προυλιφλοξασίνης 300-600 mg κυμαίνονταν από 10,6 έως 12,1 ώρες. Μετά την απορρόφηση από το γαστρεντερικό σωλήνα, η προυλιφλοξασίνη υφίσταται εκτεταμένο μεταβολισμό πρώτης διόδου (υδρόλυση από εστεράσες, κυρίως paraoxonase για να σχηματίσει ουλιφλοξασίνη, τον ενεργό μεταβολίτη). Η αμετάβλητη ουλιφλοξασίνη αποβάλλεται κυρίως μέσω νεφρικής απέκκρισης. *Παράθεση από το διαθέσιμο ένθετο της συσκευασίας.*

Αναφορές
--------

1. ↑  «Food Safety: Fluoroquinolone‐Resistant Campylobacter Species and the Withdrawal of Fluoroquinolones from Use in Poultry: A Public Health Success Story». *Clinical Infectious Diseases* **44** (7): 977–80. 2007. doi:10.1086/512369. PMID 17342653.
2. ↑  «[Chemotherapeutic agents under study]» (στα Japanese). *Nippon Rinsho* **56** (12): 3096–9. 1998. PMID 9883617.
3. ↑  «Antimicrobial Activity of Prulifloxacin Tested against a Worldwide Collection of Gastroenteritis-Producing Pathogens, Including Those Causing Traveler's Diarrhea». *Antimicrobial Agents and Chemotherapy* **53** (3): 1221–4. 2008. doi:10.1128/AAC.01260-08. PMID 19114678.
4. ↑  «Prulifloxacin: clinical studies of a broad-spectrum quinolone agent». *Future Microbiology* **4** (1): 13–24. 2009. doi:10.2217/17460913.4.1.13. PMID 19207096.
5. ↑  [JP patent 1294680, ], Kise Masahiro; Kitano Masahiko; Ozaki Masakuni; Kazuno Kenji; Matsuda Masato; Shirahase Ichiro; Segawa Jun, "Quinolinecarboxylic Acid Derivative", issued November 28, 1989
6. ↑  Anonymous (2002). «Prulifloxacin ['Quisnon'; Nippon Shinyaku] has been approved in Japan». *Inpharma* **1** (1362): 22. .
7. ↑  EU 315828
8. ↑  Research and Development Department of Angelini Αρχειοθετήθηκε 2012-03-08 στο Wayback Machine..
9. ↑  Nippon Shinyaku Αρχειοθετήθηκε 2016-03-03 στο Wayback Machine. Annual Report 2007
10. ↑  «Prulifloxacin. NAD-441A, NM 441, Quisnon». *Drugs in R&D* **3** (6): 426–30. 2002. doi:10.2165/00126839-200203060-00013. PMID 12516950.
11. ↑  Annual Report 2008, p. 34
12. ↑  «Fetal and maternal tissue distribution of the new fluoroquinolone DW-116 in pregnant rats». *Comparative Biochemistry and Physiology C* **136** (1): 95–102. 2003. doi:10.1016/j.cca.2003.08.004. PMID 14522602.
13. ↑  «Penetration of fleroxacin into breast milk and pharmacokinetics in lactating women». *Antimicrob. Agents Chemother.* **37** (2): 293–6. 1993. doi:10.1128/AAC.37.2.293. PMID 8452360. PMC 187655. .
14. ↑  Keam, Susan J; Perry, Caroline M (2004). «Prulifloxacin». *Drugs* **64** (19): 2221–34; discussion 2235–6. doi:10.2165/00003495-200464190-00005.
15. ↑  «Randomized, Double-Blind Study of Prulifloxacin versus Ciprofloxacin in Patients with Acute Exacerbations of Chronic Bronchitis». *Respiration* **69** (3): 217–22. 2002. doi:10.1159/000063623. PMID 12097764.
16. ↑  «FDA orders 'black box' label on some antibiotics». CNN.com. 2008-07-08.. Ανακτήθηκε στις 2010-03-19.
17. ↑  «Effects of Prulifloxacin on Cardiac Repolarization in Healthy Subjects». *Clinical Drug Investigation* **30** (1): 5–14. 2010. doi:10.2165/11319400-000000000-00000. PMID 19995094.
18. ↑  «Does the Prulifloxacin ECG Study Prove Cardiac Safety of the Drug?». *Clinical Drug Investigation* **30** (1): 1–3. 2010. doi:10.2165/11319780-000000000-00000. PMID 19995093.

Βιβλιογραφία
------------

* «Annual Report 2008». Optimer Pharmaceuticals, Inc. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 4 Ιουλίου 2011. Ανακτήθηκε στις 8 Απριλίου 2010.