Η χημική δομή της ατορβαστατίνης
Η **ατορβαστατίνη**, που πωλείται με την επωνυμία **Lipitor** μεταξύ άλλων, είναι φάρμακο της οικογένειας των στατινών χρησιμοποιείται για την πρόληψη καρδιαγγειακών παθήσεων σε άτομα υψηλού κινδύνου και τη θεραπεία μη φυσιολογικών επιπέδων λιπιδίων. Οι στατίνες είναι θεραπεία πρώτης γραμμής για την πρόληψη των καρδιαγγειακών παθήσεων. Λαμβάνεται από το στόμα.

Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν πόνο στις αρθρώσεις, διάρροια, καούρα, ναυτία και μυϊκούς πόνους. Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να περιλαμβάνουν ραβδομυόλυση, ηπατικά προβλήματα και διαβήτη. Η χρήση κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης μπορεί να βλάψει το μωρό. Όπως όλες οι στατίνες, η ατορβαστατίνη δρα αναστέλλοντας την αναγωγάση HMG-CoA, ένα ένζυμο που βρίσκεται στο ήπαρ και παίζει ρόλο στην παραγωγή χοληστερόλης.

Η ατορβαστατίνη κατοχυρώθηκε με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας το 1986 και εγκρίθηκε για ιατρική χρήση στις Ηνωμένες Πολιτείες το 1996. Διατίθεται ως γενόσημο φάρμακο και είναι σχετικά φθηνό.  Το 2017, ήταν το δεύτερο πιο συνταγογραφούμενο φάρμακο στις Ηνωμένες Πολιτείες, με περισσότερα από 104 εκατομμύρια συνταγές.

Ιατρικές χρήσεις
----------------

Οι κύριες χρήσεις της ατορβαστατίνης είναι για τη θεραπεία της δυσλιπιδαιμίας και την πρόληψη των καρδιαγγειακών παθήσεων:

### Δυσλιπιδαιμία

* Υπερχοληστερολαιμία (ετερόζυγη οικογενής και μη οικογενής) και μικτή δυσλιπιδαιμία (τύποι IIa και IIb κατά Φρέντρικσον) για τη μείωση της ολικής χοληστερόλης, LDL-C, apo-B, τριγλυκεριδίων και CRP καθώς και αύξηση των επιπέδων HDL.
* Ετερόζυγη οικογενής υπερχοληστερολαιμία σε παιδιά
* Ομόζυγη οικογενής υπερχοληστερολαιμία
* Υπερτριγλυκεριδαιμία
* Πρωτοπαθής δυσβηταλιποπρωτεϊναιμία
* Συνδυασμένη υπερλιπιδαιμία

### Καρδιαγγειακή νόσος

* Πρωτογενής πρόληψη καρδιακής προσβολής, εγκεφαλικού επεισοδίου και ανάγκης για διαδικασίες επαναγγείωσης σε άτομα που έχουν παράγοντες κινδύνου όπως ηλικία, κάπνισμα, υψηλή αρτηριακή πίεση, χαμηλή HDL-C και οικογενειακό ιστορικό πρώιμων καρδιακών παθήσεων, αλλά δεν έχουν ακόμη αναπτύξει ενδείξεις στεφανιαία νόσος.
* Δευτερογενής πρόληψη εμφράγματος του μυοκαρδίου, εγκεφαλικού επεισοδίου, ασταθούς στηθάγχης και επαναγγείωσης σε άτομα με καθιερωμένη στεφανιαία νόσο.
* Έμφραγμα του μυοκαρδίου και πρόληψη εγκεφαλικού επεισοδίου σε άτομα με διαβήτη τύπου II

Μελέτες δείχνουν ότι η θεραπεία με στατίνη υψηλής δόσης μπορεί να παίξει ρόλο σταθεροποίησης της πλάκας σε άτομα με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο και θρομβωτικό εγκεφαλικό επεισόδιο.

### Νεφρική Νόσος

Σε άτομα με καρδιαγγειακά νοσήματα, οι στατίνες συμπεριλαμβανομένης της ατορβαστατίνης, δεν μειώνουν τον κίνδυνο νεφρικής ανεπάρκειας, αλλά έχουν δείξει ότι ελαττώνουν τη σταδιακή μείωση της νεφρικής λειτουργίας και τη σοβαρότητα της απέκκρισης πρωτεΐνης στα ούρα. Οι στατίνες, συμπεριλαμβανομένης της ατορβαστατίνης, πριν από την εγχείρηση της καρδιάς δεν αποτρέπουν την οξεία νεφρική βλάβη.

Ορισμένες στατίνες, συμπεριλαμβανομένης της ατορβαστατίνης, μπορεί να βοηθήσουν στην πρόληψη της νεφροπάθειας που προκαλείται από το σκιαγραφικό σε ορισμένες ομάδες, όπως αυτές με προϋπάρχουσα νεφρική δυσλειτουργία. Υπάρχουν κάποιες ενδείξεις που υποδηλώνουν ότι η στατίνη υψηλής δόσης παρέχει μεγαλύτερο όφελος σε σύγκριση με τη στατίνη κανονικής δόσης και χαμηλής δόσης στην πρόληψη της οξείας νεφρικής βλάβης που προκαλείται από σκιαγραφικό.

### Χορήγηση

Η ατορβαστατίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε συνδυασμό με ρητίνες ανταλλαγής ιόντων και εζετιμίμπη για αύξηση της μείωσης των επιπέδων χοληστερόλης. Ωστόσο, δεν συνιστάται ο συνδυασμός φαρμακευτικής αγωγής με στατίνη με ορισμένα άλλα φάρμακα για τη μείωση της χοληστερόλης, ιδιαίτερα τις φιμπράτες, διότι αυτό μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με τη μυοπάθεια.

Ενώ πολλές στατίνες πρέπει να χορηγούνται πριν τον ύπνο για βέλτιστο αποτέλεσμα, η ατορβαστατίνη μπορεί να χορηγείται οποιαδήποτε στιγμή της ημέρας, αρκεί να χορηγείται συνεχώς μία φορά την ημέρα την ίδια ώρα.

Αντενδείξεις
------------

* Ενεργή ηπατική νόσος: χολόσταση, ηπατική εγκεφαλοπάθεια, ηπατίτιδα και ίκτερος
* Ανεξήγητες αυξήσεις σε επίπεδα AST ή ALT
* Κύηση: Η ατορβαστατίνη μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο επηρεάζοντας τα επίπεδα χοληστερόλης και τριγλυκεριδίων στον ορό, τα οποία είναι απαραίτητα για την ανάπτυξη του εμβρύου.
* Θηλασμός : Έχει βρεθεί ότι μικρές ποσότητες άλλων στατινών περνούν στο μητρικό γάλα, αν και η ατορβαστατίνη δεν έχει μελετηθεί ειδικά. Λόγω του κινδύνου διακοπής του μεταβολισμού των λιπιδίων ενός βρέφους που θηλάζει, η ατορβαστατίνη δεν θεωρείται συμβατή με το θηλασμό.
* Σημαντικά αυξημένα επίπεδα CPK ή εάν υπάρχει υποψία ή διάγνωση μυοπάθειας μετά την έναρξη της δόσης ατορβαστατίνης. Πολύ σπάνια, η ατορβαστατίνη μπορεί να προκαλέσει ραβδομυόλυση, και μπορεί να είναι πολύ σοβαρή που οδηγεί σε οξεία νεφρική βλάβη λόγω μυοσφαιρινουρίας. Εάν υπάρχει υποψία ή διάγνωση ραβδομυόλυσης, η θεραπεία με ατορβαστατίνη θα πρέπει να διακοπεί αμέσως. Η πιθανότητα εμφάνισης μυοπάθειας αυξάνεται με τη συγχορήγηση κυκλοσπορίνης, φιμπρατών, ερυθρομυκίνης, νιασίνης και αντιμυκητιασικών αζολών.

Παρενέργειες
------------

### Μείζονες

* Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2, μια ασυνήθιστη επίδραση στην κατηγορία όλων των στατινών.
* Μυοπάθεια με αύξηση της κρεατινικής κινάσης (CK, γνωστή και ως CPK) και ραβδομυόλυση είναι οι πιο σοβαρές παρενέργειες, που εμφανίζονται σπάνια με ρυθμό 2,3 έως 9,1 ανά 10.000 άτομα-έτη μεταξύ των ατόμων που λαμβάνουν ατορβαστατίνη.  Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, η ατορβαστατίνη θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως εάν συμβεί αυτό.
* Έχουν καταγραφεί επίμονες ανωμαλίες των ηπατικών ενζύμων (αύξηση των ηπατικών τρανσαμινασών). Αυξήσεις τριπλάσιες από το κανονικό καταγράφηκαν στο 0,5% των ατόμων που έλαβαν ατορβαστατίνη 10 mg-80 mg σε σχέση με το εικονικό φάρμακο. Συνιστάται η ηπατική λειτουργία να αξιολογείται με εργαστηριακές δοκιμές πριν από την έναρξη της θεραπείας με ατορβαστατίνη και να επαναλαμβάνεται όπως ενδείκνυται κλινικά στη συνέχεια. Εάν εμφανιστούν ενδείξεις σοβαρού ηπατικού τραυματισμού ενώ ένα άτομο λαμβάνει ατορβαστατίνη, θα πρέπει να διακοπεί και να μην επανεκκινηθεί έως ότου καθοριστεί η αιτιολογία της ηπατικής δυσλειτουργίας του ατόμου. Εάν δεν βρεθεί άλλη αιτία, η ατορβαστατίνη θα πρέπει να διακοπεί οριστικά.

### Κοινές

Τα ακόλουθα έχουν αποδειχθεί ότι συμβαίνουν στο 1-10% των ατόμων που λαμβάνουν ατορβαστατίνη σε κλινικές δοκιμές: 

* Πόνος στις αρθρώσεις
* Χαλαρά κόπρανα
* Δυσπεψία
* Μυϊκός πόνος
* Ναυτία
* Υπεργλυκαιμία Η υψηλή δόση ατορβαστατίνης έχει επίσης συσχετιστεί με επιδείνωση του ελέγχου του σακχάρου στο αίμα.

### Άλλες

Το 2014, η Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) ανέφερε απώλεια μνήμης και σύγχυση με όλες τις στατίνες, συμπεριλαμβανομένης της ατορβαστατίνης. Τα συμπτώματα δεν ήταν σοβαρά και ήταν σπάνια και αναστρέψιμα μετά τη διακοπή της θεραπείας με το φάρμακο.

Μερικές περιπτώσεις παγκρεατίτιδας έχουν συσχετιστεί με την ατορβαστατίνη.

### Αλληλεπιδράσεις

Οι αλληλεπιδράσεις με την κλοφιμπράτη, τη φαινοφιβράτη, τη γεμφιβροζίλη, που είναι φιβράτες που χρησιμοποιούνται ως βοηθητική θεραπεία σε πολλές μορφές υπερχοληστερολαιμίας, συνήθως σε συνδυασμό με στατίνες, αυξάνουν τον κίνδυνο μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης.

Η συγχορήγηση ατορβαστατίνης με έναν από τους αναστολείς του CYP3A4 όπως η ιτρακοναζόλη, τελιθρομυκίνη και η βορικοναζόλη, μπορεί να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης στον ορό, οι οποίες μπορεί να οδηγήσουν σε παρενέργειες. Αυτό είναι λιγότερο πιθανό να συμβεί με άλλους αναστολείς του CYP3A4 όπως η διλτιαζέμη, η ερυθρομυκίνη, η φλουκοναζόλη, η κετοκοναζόλη, η κλαριθρομυκίνη, η κυκλοσπορίνη, οι αναστολείς της πρωτεάσης ή η βεραπαμίλη, και μόνο σπάνια με άλλους αναστολείς του CYP3A4, όπως η αμιωδαρόνη και η απρεπιτάντη. Συχνά, η βοσετάνη, η φωσφενυτοΐνη και η φαινυτοΐνη, που είναι επαγωγείς του CYP3A4, μπορούν να μειώσουν τις συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης στο πλάσμα. Ωστόσο, μόνο σπάνια, τα βαρβιτουρικά, η καρβαμαζεπίνη, η εφαβιρένζη, η νεβιραπίνη, η οξυκαρβαζεπίνη, η ριφαμπίνη και η ριφαμυκίνη, που είναι επίσης επαγωγείς του CYP3A4, μπορούν να μειώσουν τις συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης στο πλάσμα. Τα από του στόματος αντισυλληπτικά αύξησαν τις τιμές AUC για τη νορεθιστερόνη και την αιθινυλοιστραδιόλη. Αυτές οι αυξήσεις πρέπει να λαμβάνονται υπόψη κατά την επιλογή ενός από του στόματος αντισυλληπτικού για μια γυναίκα που λαμβάνει ατορβαστατίνη.

Η νιασίνη έχει αποδειχθεί επίσης ότι αυξάνει τον κίνδυνο μυοπάθειας ή ραβδομυόλυσης.

Τα συμπληρώματα βιταμίνης D μειώνουν τις συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και του ενεργού μεταβολίτη, αλλά συνεργικά μειώνει τις συγκεντρώσεις της LDL και της ολικής χοληστερόλης. Τα συστατικά του χυμού γκρέιπφρουτ είναι γνωστοί αναστολείς του εντερικού CYP3A4.

Μηχανισμός δράσης
-----------------

Όπως και με άλλες στατίνες, η ατορβαστατίνη είναι ανταγωνιστικός αναστολέας της αναγωγάσης του HMG-CoA. Σε αντίθεση με τους περισσότερους άλλους, ωστόσο, είναι μια εντελώς συνθετική ένωση. Η HMG-CoA αναγωγάση καταλύει την αναγωγή του 3-υδροξυ-3-μεθυλογλουταρυλο-συνενζύμου Α (HMG-CoA) σε μεβαλονικό οξύ, το οποίο είναι το βήμα περιορισμού του ρυθμού στη βιοσύνθεση της ηπατικής χοληστερόλης. Η αναστολή του ενζύμου μειώνει τη σύνθεση χοληστερόλης *de novo*, αυξάνοντας την έκφραση υποδοχέων λιποπρωτεϊνών χαμηλής πυκνότητας (υποδοχείς LDL) σε ηπατοκύτταρα. Αυτό αυξάνει την πρόσληψη LDL από τα ηπατοκύτταρα, μειώνοντας την ποσότητα της LDL-χοληστερόλης στο αίμα. Όπως και άλλες στατίνες, η ατορβαστατίνη μειώνει επίσης τα επίπεδα των τριγλυκεριδίων στο αίμα και αυξάνει ελαφρώς τα επίπεδα της HDL-χοληστερόλης. 

Σε άτομα με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, η θεραπεία με υψηλή δόση ατορβαστατίνης μπορεί να παίζει ρόλο σταθεροποίησης της πλάκας. Σε υψηλές δόσεις, οι στατίνες έχουν αντιφλεγμονώδη δράση, υποκινούν τη μείωση του νεκρωτικού πυρήνα της πλάκας και βελτιώνουν τη λειτουργία του ενδοθηλίου, οδηγώντας σε σταθεροποίηση της πλάκας και, μερικές φορές, υποχώρηση της πλάκας. Με παρόμοια λογική συνίσταται η χρήση στατίνων υψηλής δόσης για την πρόληψη της επανεμφάνισης του θρομβωτικού εγκεφαλικού επεισοδίου.

Φαρμακολογία
------------

### Φαρμακοδυναμική

Το ήπαρ είναι το κύριο όργανο δράσης της ατορβαστατίνης, καθώς αυτός είναι ο κύριος τόπος σύνθεσης χοληστερόλης και κάθαρσης της LDL. Είναι η δοσολογία της ατορβαστατίνης, παρά η συγκέντρωση φαρμάκου, η οποία συσχετίζεται με τον βαθμό μείωσης της LDL-C. Σε μια συστηματική ανασκόπηση του Cochrane προσδιορίστηκε η σχετιζόμενη με τη δόση επίδραση της ατορβαστατίνης στα λιπίδια του αίματος. Σε εύρος δόσεων από 10 έως 80 mg/ημέρα η ολική χοληστερόλη μειώθηκε κατά 27,0% με 37,9%, η χοληστερόλη LDL κατά 37,1% σε 51,7% και τα τριγλυκερίδια κατά 18,0% σε 28,3%.

### Φαρμακοκινητική

Η ατορβαστατίνη υφίσταται ταχεία απορρόφηση όταν λαμβάνεται από το στόμα, με κατά προσέγγιση χρόνο έως τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (Tmax) 1-2 ώρες. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του φαρμάκου είναι περίπου 14%, αλλά η συστημική διαθεσιμότητα για δραστικότητα στην HMG-CoA αναγωγάση είναι περίπου 30%. Η ατορβαστατίνη υφίσταται υψηλή εντερική κάθαρση και μεταβολισμό πρώτης διέλευσης, ο οποίος είναι η κύρια αιτία για τη χαμηλή συστηματική διαθεσιμότητα. Η χορήγηση ατορβαστατίνης με τροφή προκαλεί μείωση κατά 25% στο Cmax (ρυθμός απορρόφησης) και μείωση κατά 9% στην AUC (έκταση απορρόφησης), αν και η τροφή δεν επηρεάζει την αποτελεσματικότητα της ατορβαστατίνης στην μείωση των επιπέδων LDL-C στο πλάσμα. Η χορήγηση βραδινής δόσης είναι γνωστό ότι μειώνει το Cmax και το AUC κατά 30% έκαστο. Ωστόσο, ο χρόνος χορήγησης δεν επηρεάζει την αποτελεσματικότητα της ατορβαστατίνης στη μείωση της LDL-C στο πλάσμα. 

Ο μέσος όγκος κατανομής της ατορβαστατίνης είναι περίπου 381 L. Δεσμεύεται σε μεγάλο βαθμό με πρωτεΐνες (≥98%) και μελέτες έχουν δείξει ότι πιθανότατα εκκρίνεται στο μητρικό γάλα. 

Ο μεταβολισμός thw ατορβαστατίνης πραγματοποιείται κυρίως μέσω υδροξυλίωση από το κυτόχρωμα P450 3A4 για το σχηματισμό ενεργών ορθο- και παραϋδροξυλιωμένων μεταβολιτών, καθώς και διάφορων μεταβολιτών βήτα-οξείδωσης. Οι ορθο- και παραϋδροξυλιωμένοι μεταβολίτες είναι υπεύθυνοι για το 70% της συστηματικής δραστικότητας της HMG-CoA αναγωγάσης. Ο ορθο-υδροξυ μεταβολίτης υφίσταται περαιτέρω μεταβολισμό μέσω γλυκουρονιδίωσης. Ως υπόστρωμα για το ισοένζυμο CYP3A4, οι συγκεντρώσεις στο πλασμά επηρεάζονται από τους αναστολείς και επαγωγείς του CYP3A4 με αποτέλεσμα να αυξάνονται ή να μειώνονται αντίστοιχα. Αυτή η αλληλεπίδραση δοκιμάστηκε *in vitro* με ταυτόχρονη χορήγηση ερυθρομυκίνης, ενός γνωστού αναστολέα ισοενζύμου CYP3A4, η οποία είχε ως αποτέλεσμα αυξημένες συγκεντρώσεις ατορβαστατίνης στο πλάσμα. Είναι επίσης αναστολέας του κυτοχρώματος 3Α4. 

Η ατορβαστατίνη αποβάλλεται κυρίως μέσω ηπατικής χολικής απέκκρισης, και λιγότερο από 2% ανακτήθηκε στα ούρα. Η αποβολή της χολής ακολουθεί τον ηπατικό ή / και τον εξωηπατικό μεταβολισμό. Δεν φαίνεται να υπάρχει εντερο-ηπατική ανακυκλοφορία. Η ατορβαστατίνη έχει περίπου χρόνο ημιζωής αποβολής 14 ωρών. Αξίζει να σημειωθεί ότι η ανασταλτική δραστηριότητα της αναγωγάσης HMG-CoA φαίνεται να έχει χρόνο ημιζωής 20-30 ώρες, η οποία πιστεύεται ότι οφείλεται στους ενεργούς μεταβολίτες. Η ατορβαστατίνη είναι επίσης υπόστρωμα του εντερικού μεταφορέα εκροής Ρ-γλυκοπρωτεΐνης, ο οποίος αντλεί το φάρμακο πίσω στον εντερικό αυλό κατά την απορρόφηση του φαρμάκου.

Ιστορία
-------

Ο Μπρους Ροθ, ο οποίος προσλήφθηκε από την Warner-Lambert ως χημικός το 1982, είχε συνθέσει μια "πειραματική ένωση" με το όνομα CI 981 - αργότερα ονομάστηκε ατορβαστατίνη.  Δημιουργήθηκε για πρώτη φορά τον Αύγουστο του 1985.  Η διοίκηση της Warner-Lambert εξέφρασε την ανησυχία ότι η ατορβαστατίνη ήταν έμοιαζε πολύ με το ορφανό φάρμακο λοβαστατίνη (επωνυμία Mevacor) της αντίπαλης Merck &amp; Co. Το Mevacor, το οποίο κυκλοφόρησε για πρώτη φορά το 1987, ήταν η πρώτη στατίνη της βιομηχανίας και η συνθετική έκδοση της Merck - η σιμβαστατίνη - ήταν στα προχωρημένα στάδια ανάπτυξης. Παρ 'όλα αυτά, ο Μπρους Ροθ και τα αφεντικά του, Ρότζερ Νιούτον και Ρόναλντ Κρέσγουελ, το 1985, έπεισαν τα στελέχη της εταιρείας να μεταφέρουν την ένωση σε ακριβές κλινικές δοκιμές. Τα πρώτα αποτελέσματα που συγέκριναν την ατορβαστατίνη με τη σιμβαστατίνη έδειξαν ότι η ατορβαστατίνη εμφάνιζε πιο ισχυρή δράση και με λιγότερες παρενέργειες.

Το 1994, τα ευρήματα μιας μελέτης που χρηματοδοτήθηκε από τη Merck δημοσιεύθηκαν στο *The Lancet* καταλήγοντας στο συμπέρασμα ότι η αποτελεσματικότητα των στατινών στη μείωση της χοληστερόλης αποδεικνύει για πρώτη φορά όχι μόνο ότι μια «στατίνη μείωσε την «κακή» χοληστερόλη LDL αλλά και ότι οδήγησε σε απότομη πτώση σε θανατηφόρες καρδιακές προσβολές μεταξύ ατόμων με καρδιακές παθήσεις.»

Το 1996, η Warner-Lambert συνήψε συμφωνία συνεργασίας με την Pfizer για την πώληση του Lipitor και το 2000, η Pfizer εξαγόρασε την Warner-Lambert για 90,2 $ δισεκατομμύρια.  Το Lipitor κυκλοφόρησε στην αγορά το 1996. Μέχρι το 2003, το Lipitor είχε γίνει το φάρμακο με τις καλύτερες πωλήσεις στις Ηνωμένες Πολιτείες. Από το 1996 έως το 2012, με την εμπορική ονομασία Lipitor, η ατορβαστατίνη έγινε το φάρμακο με τις μεγαλύτερες πωλήσεις όλων των εποχών, με περισσότερα από 125 δισεκατομμύρια δολάρια πωλήσεις σε πάνω από 14,5 χρόνια. Μόνο το Lipitor «παρείχε έως και το ένα τέταρτο των ετήσιων εσόδων της Pfizer Inc. για χρόνια». 

Το δίπλωμα ευρεσιτεχνίας της Pfizer για την ατορβαστατίνη έληξε τον Νοέμβριο του 2011.

Παραπομπές
----------

1. 1 2 3 4 5  «Atorvastatin Calcium Monograph for Professionals». *Drugs.com*. AHFS. Ανακτήθηκε στις 23 Δεκεμβρίου 2018.
2. ↑  Fischer, Jnos· Ganellin, C. Robin (2006). *Analogue-based Drug Discovery*. John Wiley & Sons. σελ. 473. ISBN 9783527607495.
3. ↑  Hitchings, Andrew· Lonsdale, Dagan (2014). *The Top 100 Drugs e-book: Clinical Pharmacology and Practical Prescribing*. Elsevier Health Sciences. σελ. 197. ISBN 978-0-7020-5515-7.
4. ↑  «The Top 300 of 2020». *ClinCalc*. Ανακτήθηκε στις 26 Φεβρουαρίου 2020.
5. ↑  «Atorvastatin - Drug Usage Statistics». *ClinCalc*. 23 Δεκεμβρίου 2019. Ανακτήθηκε στις 7 Απριλίου 2020.
6. ↑  «Atorvastatin Calcium». American Society of Health-System Pharmacists. Ανακτήθηκε στις 3 Απριλίου 2011.
7. 1 2 3  «Efficacy and safety of atorvastatin in children and adolescents with familial hypercholesterolemia or severe hyperlipidemia: a multicenter, randomized, placebo-controlled trial». *The Journal of Pediatrics* **143** (1): 74–80. July 2003. doi:10.1016/S0022-3476(03)00186-0. PMID 12915827. .
8. ↑  «Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis: the ASTEROID trial». *JAMA* **295** (13): 1556–65. April 2006. doi:10.1001/jama.295.13.jpc60002. PMID 16533939.
9. ↑  «Reduction of LDL cholesterol by 25% to 60% in patients with primary hypercholesterolemia by atorvastatin, a new HMG-CoA reductase inhibitor». *Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology* **15** (5): 678–82. May 1995. doi:10.1161/01.ATV.15.5.678. PMID 7749881. .
10. ↑  «Efficacy and safety of a new HMG-CoA reductase inhibitor, atorvastatin, in patients with hypertriglyceridemia». *JAMA* **275** (2): 128–33. January 1996. doi:10.1001/jama.1996.03530260042029. PMID 8531308.
11. ↑  «The anti-atherosclerotic effects of lipid lowering with atorvastatin in patients with hypercholesterolemia». *Journal of Atherosclerosis and Thrombosis* **13** (4): 216–9. August 2006. doi:10.5551/jat.13.216. PMID 16908955.
12. ↑  «Atorvastatin: an effective lipid-modifying agent in familial hypercholesterolemia». *Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology* **17** (8): 1527–31. August 1997. doi:10.1161/01.ATV.17.8.1527. PMID 9301631. .
13. ↑  Rossi S, επιμ. (2006). *Australian medicines handbook 2006*. Adelaide, S. Aust: Australian Medicines Handbook Pty Ltd. ISBN 978-0-9757919-2-9.
14. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13  «Lipitor- atorvastatin calcium tablet, film coated». *DailyMed*. Ανακτήθηκε στις 26 Φεβρουαρίου 2020.
15. ↑  «Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial—Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial». *Lancet* **361** (9364): 1149–58. April 2003. doi:10.1016/S0140-6736(03)12948-0. PMID 12686036.
16. ↑  «Quantifying effect of statins on low density lipoprotein cholesterol, ischaemic heart disease, and stroke: systematic review and meta-analysis». *BMJ* **326** (7404): 1423–0. June 2003. doi:10.1136/bmj.326.7404.1423. PMID 12829554.
17. ↑  «Prediction of coronary heart disease using risk factor categories». *Circulation* **97** (18): 1837–47. May 1998. doi:10.1161/01.CIR.97.18.1837. PMID 9603539.
18. ↑  «Comparative dose efficacy study of atorvastatin versus simvastatin, pravastatin, lovastatin, and fluvastatin in patients with hypercholesterolemia (the CURVES study)». *The American Journal of Cardiology* **81** (5): 582–7. March 1998. doi:10.1016/S0002-9149(97)00965-X. PMID 9514454.
19. ↑  «Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial». *Lancet* **364** (9435): 685–96. 2004. doi:10.1016/S0140-6736(04)16895-5. PMID 15325833.
20. ↑  «Analysis of efficacy and safety in patients aged 65–75 years at randomization: Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS)». *Diabetes Care* **29** (11): 2378–84. November 2006. doi:10.2337/dc06-0872. PMID 17065671. .
21. ↑  «Comparative efficacy study of atorvastatin vs simvastatin, pravastatin, lovastatin and placebo in type 2 diabetic patients with hypercholesterolaemia». *Diabetes, Obesity & Metabolism* **2** (6): 355–62. December 2000. doi:10.1046/j.1463-1326.2000.00106.x. PMID 11225965.
22. 1 2 3  «Update on the efficacy of statin treatment in acute coronary syndromes». *European Journal of Clinical Investigation* **44** (5): 501–15. May 2014. doi:10.1111/eci.12255. PMID 24601937.
23. 1 2  «High-dose statins should only be used in atherosclerotic strokes». *Stroke* **43** (7): 1994–5. July 2012. doi:10.1161/STROKEAHA.111.633339. PMID 22581818. .
24. ↑  «Effect of Statins on Kidney Disease Outcomes: A Systematic Review and Meta-analysis». *American Journal of Kidney Diseases* **67** (6): 881–92. June 2016. doi:10.1053/j.ajkd.2016.01.016. PMID 26905361.
25. ↑  «Preoperative Statin Treatment for the Prevention of Acute Kidney Injury in Patients Undergoing Cardiac Surgery: A Meta-Analysis of Randomised Controlled Trials». *Heart, Lung & Circulation* **26** (11): 1200–1207. November 2017. doi:10.1016/j.hlc.2016.11.024. PMID 28242291.
26. 1 2  «Comparative Efficacy of Statins for Prevention of Contrast-Induced Acute Kidney Injury in Patients With Chronic Kidney Disease: A Network Meta-Analysis». *Angiology* **70** (4): 305–316. April 2019. doi:10.1177/0003319718801246. PMID 30261736.
27. 1 2  «Comparative efficacy of pharmacological interventions for contrast-induced nephropathy prevention after coronary angiography: a network meta-analysis from randomized trials». *International Urology and Nephrology* **50** (6): 1085–1095. June 2018. doi:10.1007/s11255-018-1814-0. PMID 29404930. .
28. ↑  «Beneficial effect of statin on preventing contrast-induced acute kidney injury in patients with renal insufficiency: A meta-analysis». *Medicine* **99** (10): e19473. March 2020. doi:10.1097/MD.0000000000019473. PMID 32150109.
29. ↑  «Meta-analysis of rosuvastatin efficacy in prevention of contrast-induced acute kidney injury». *Drug Design, Development and Therapy* **12**: 3685–3690. October 2018. doi:10.2147/DDDT.S178020. PMID 30464400.
30. ↑  «Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III)». *JAMA* **285** (19): 2486–97. May 2001. doi:10.1001/jama.285.19.2486. PMID 11368702.
31. ↑  «Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines». *Circulation* **110** (2): 227–39. July 2004. doi:10.1161/01.CIR.0000133317.49796.0E. PMID 15249516.
32. ↑  «TOXNET». *toxnet.nlm.nih.gov*. U.S. National Library of Medicine. Ανακτήθηκε στις 29 Μαΐου 2018.
33. ↑  «Exposure of atorvastatin is unchanged but lactone and acid metabolites are increased several-fold in patients with atorvastatin-induced myopathy». *Clinical Pharmacology and Therapeutics* **79** (6): 532–9. June 2006. doi:10.1016/j.clpt.2006.02.014. PMID 16765141. .
34. 1 2 3 4  «Pharmacokinetic-pharmacodynamic drug interactions with HMG-CoA reductase inhibitors». *Clinical Pharmacokinetics* **41** (5): 343–70. 2002. doi:10.2165/00003088-200241050-00003. PMID 12036392.
35. 1 2  «FDA Expands Advice on Statin Risks». U.S. Food and Drug Administration (FDA). 31 Ιανουαρίου 2014. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 18 Νοεμβρίου 2015. Ανακτήθηκε στις 24 Νοεμβρίου 2015.
36. ↑  Salynn, Boyles (9 Ιανουαρίου 2012). «Statins May Raise Diabetes Risk in Older Women: Study: Middle-Aged, Older Statin Users Had More Type 2 Diabetes». WebMD Health News. Ανακτήθηκε στις 24 Νοεμβρίου 2015.
37. ↑  «Statins and risk of new-onset diabetes mellitus». *Circulation* **126** (18): e282–4. October 2012. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.112.122135. PMID 23109518.
38. ↑  «Unintended effects of statins from observational studies in the general population: systematic review and meta-analysis». *BMC Medicine* **12**: 51. March 2014. doi:10.1186/1741-7015-12-51. PMID 24655568.
39. ↑  «Risks associated with statin therapy: a systematic overview of randomized clinical trials». *Circulation* **114** (25): 2788–97. December 2006. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.106.624890. PMID 17159064.
40. ↑  «Safety of atorvastatin derived from analysis of 44 completed trials in 9,416 patients». *American Journal of Cardiology* **92** (6): 670–6. September 2003. doi:10.1016/S0002-9149(03)00820-8. PMID 12972104.
41. ↑  Mayo Clinic Staff. «Statin Side Effects: Weigh the Risks and Benefits». The Mayo Clinic. Ανακτήθηκε στις 19 Απριλίου 2014.
42. ↑  «Do statins beneficially or adversely affect glucose homeostasis?». *Current Vascular Pharmacology* **8** (5): 612–31. September 2010. doi:10.2174/157016110792006879. PMID 20507274.
43. ↑  «Drug induced pancreatitis: A systematic review of case reports to determine potential drug associations». *PLOS ONE* **15** (4): e0231883. 2020. doi:10.1371/journal.pone.0231883. PMID 32302358.
44. ↑  «Evidence of plasma CoQ10-lowering effect by HMG-CoA reductase inhibitors: a double-blind, placebo-controlled study». *Journal of Clinical Pharmacology* **33** (3): 226–9. March 1993. doi:10.1002/j.1552-4604.1993.tb03948.x. PMID 8463436. .
45. ↑  «Atherosclerosis in type 2 diabetes: a role for fibrate therapy?». *Diabetes & Vascular Disease Research* **4** (4): 368–74. December 2007. doi:10.3132/dvdr.2007.067. PMID 18158710.
46. ↑  «Incidence of hospitalized rhabdomyolysis in patients treated with lipid-lowering drugs». *JAMA* **292** (21): 2585–90. December 2004. doi:10.1001/jama.292.21.2585. PMID 15572716.
47. ↑  «Itraconazole alters the pharmacokinetics of atorvastatin to a greater extent than either cerivastatin or pravastatin». *Clinical Pharmacology and Therapeutics* **68** (4): 391–400. October 2000. doi:10.1067/mcp.2000.110537. PMID 11061579. .
48. ↑  «Drug interactions with lipid-lowering drugs: mechanisms and clinical relevance». *Clinical Pharmacology and Therapeutics* **80** (6): 565–81. December 2006. doi:10.1016/j.clpt.2006.09.003. PMID 17178259.
49. ↑  «Rifampin markedly decreases and gemfibrozil increases the plasma concentrations of atorvastatin and its metabolites». *Clinical Pharmacology and Therapeutics* **78** (2): 154–67. August 2005. doi:10.1016/j.clpt.2005.04.007. PMID 16084850. .
50. ↑  «Effects of vitamin D supplementation in atorvastatin-treated patients: a new drug interaction with an unexpected consequence». *Clinical Pharmacology and Therapeutics* **85** (2): 198–203. February 2009. doi:10.1038/clpt.2008.165. PMID 18754003. .
51. 1 2  «Statins reduce vascular inflammation in atherogenesis: A review of underlying molecular mechanisms». *International Journal of Biochemistry & Cell Biology* **122**: 105735. May 2020. doi:10.1016/j.biocel.2020.105735. PMID 32126319.
52. ↑  «Atorvastatin for lowering lipids». *Cochrane Database of Systematic Reviews* (3): CD008226. March 2015. doi:10.1002/14651858.cd008226.pub3. PMID 25760954.
53. 1 2 3 4  Andrew, Jack (28 Νοεμβρίου 2009). «The fall of the world's best-selling drug». *Financial Times*. Ανακτήθηκε στις 24 Νοεμβρίου 2015.
54. 1 2  *The discovery and development of atorvastatin, a potent novel hypolipidemic agent*. Progress in Medicinal Chemistry. **40**. 2002. σελίδες 1–22. ISBN 978-0-444-51054-9.
55. 1 2  Simons, John (20 Ιανουαρίου 2003). «The $10 Billion Pill Hold the fries, please. Lipitor, the cholesterol-lowering medication, has become the bestselling pharmaceutical in history. Here's how Pfizer did it». *Fortune*. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 27 Φεβρουαρίου 2020. Ανακτήθηκε στις 22 Σεπτεμβρίου 2020.
56. 1 2  Hoefle, Milton L. (2000). «The Early History of Parke-Davis and Company». *Bull. Hist. Chem.* **25** (1): 28–34. .
57. 1 2  Petersen, Melody (8 February 2000). «Pfizer Gets Its Deal to Buy Warner-Lambert for $90.2 Billion». *The New York Times*. .
58. ↑  «Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S)». *Lancet* **344** (8934): 1383–9. November 1994. doi:10.1016/s0140-6736(94)90566-5. PMID 7968073.
59. ↑  Winslow, Ron (24 January 2000). «The Birth of a Blockbuster: Lipitor's Route out of the Lab». *The Wall Street Journal*.. Ανακτήθηκε στις 26 October 2011.
60. ↑  «Approval Letter» (PDF). U.S. Food and Drug Administration (FDA).
61. ↑  «Lipitor becomes world's top-selling drug». Crain's New York Business via Associated Press. 28 Δεκεμβρίου 2011. Ανακτήθηκε στις 24 Νοεμβρίου 2011.
62. ↑  «Lipitor loses patent, goes generic». CNN. 30 November 2011.. Ανακτήθηκε στις 18 November 2012.