Ο χημικός τύπος της Νιντεδανίμπης. Το **Nintedanib** (Ελληνικά: **Νιντεδανίμπη** ή **Νιντεντανίμπη**), το οποίο διατίθεται στο εμπόριο με τις εμπορικές ονομασίες ***Ofev*** και ***Vargatef***, είναι μια από του στόματος φαρμακευτική αγωγή η οποία χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της ιδιοπαθούς πνευμονικής ίνωσης (*IPF*) και μαζί με άλλα φάρμακα για ορισμένους τύπους μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα.

Η αιτία της *IPF* είναι συνήθως άγνωστη, αλλά αυτή η κατάσταση είναι μια προοδευτική ασθένεια η οποία μπορεί να είναι θανατηφόρα. Το *Nintedanib* δεν θεραπεύει την *IPF*, αλλά το *Nintedanib* μπορεί να επιβραδύνει την πρόοδο αυτής της νόσου.

Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν κοιλιακό άλγος, έμετο και διάρροια. Πρόκειται για ένα μικρό μόριο αναστολέα κινάσης τυροσίνης που στοχεύει τον υποδοχέα αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (*VEGFR*), τον υποδοχέα αυξητικού παράγοντα ινοβλαστών (*FGFR*) και τον υποδοχέα αυξητικού παράγοντα από αιμοπετάλια (*PDGFR*).

Αναπτύχθηκε από τη *Boehringer Ingelheim* με ένα κόστος υπολογισμού για το Ηνωμένο Βασίλειο, τις 39.300 λίρες ετησίως.

Ιατρικές χρήσεις
----------------

### Ιδιοπαθής πνευμονική ίνωση

Η Νιντεδανίμπη (*Nintedanib*) χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της ιδιοπαθούς πνευμονικής ίνωσης (*IPF*). Έχει αποδειχθεί ότι επιβραδύνει τη μείωση της ζωτικής ικανότητας, και βελτιώνει επίσης την ποιότητα ζωής των ανθρώπων.

### Καρκίνος του πνεύμονα

Επίσης χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με το *Docetaxel* ως θεραπεία δεύτερης σειράς για ενήλικες ασθενείς με τοπικά προχωρημένο, μεταστατικό ή τοπικά επαναλαμβανόμενη ιστολογία αδενοκαρκινώματος *NSCLC*. Δεν είναι σαφές πως συγκρίνεται αυτός ο συνδυασμός με άλλους παράγοντες δεύτερης γραμμής, καθώς οι συγκρίσεις δεν έχουν γίνει από το 2014.

Αντενδείξεις
------------

Η Νιντεδανίμπη (*Nintedanib*) αντενδείκνυται σε ασθενείς με γνωστή υπερευαισθησία στη νιντεδανίμπη, αραχίδα ή σόγια. Η Νιντεδανίμπη δεν έχει ελεγχθεί σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή εξασθένιση της ηπατικής λειτουργίας. Δεδομένου ότι το φάρμακο μεταβολίζεται στο ήπαρ, μπορεί να μην είναι ασφαλές σε αυτούς τους ασθενείς. Η Νιντεδανίμπη μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε γηριατρικό πληθυσμό χωρίς τροποποίηση στις δόσεις. Δεν έχει μελετηθεί σε παιδιατρικούς πληθυσμούς και κατά συνέπεια δεν μπορεί να χορηγηθεί σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών. Αντενδείκνυται επίσης κατά την εγκυμοσύνη.

Δυσμενείς επιπτώσεις
--------------------

Προκλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι η νιντεδανίμπη (*Nintedanib*) δεσμεύεται με έναν εξαιρετικά επιλεκτικό τρόπο στον θύλακα πρόσδεσης *ΑΤΡ* των τριών οικογενειών υποδοχέα-στόχων του, χωρίς δέσμευση σε όμοια διαμορφωμένους τομείς *ΑΤΡ* σε άλλες πρωτεΐνες, γεγονός που μειώνει την πιθανότητα ανεπιθύμητων παρενεργειών.

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν με τη νιντεδανίμπη ήταν η αναστρέψιμη αύξηση των ηπατικών ενζύμων (10 έως 28% των ασθενών) και η γαστρεντερική διαταραχή (μέχρι 50%). Ως εκ τούτου, συνιστάται να λαμβάνετε η νιντεδανίμπη μετά την λήψη τροφής. Οι παρενέργειες που παρατηρήθηκαν με τη νιντεδανίμπη ήταν χειρότερες με την υψηλότερη δόση (των 150 mg). Για το λόγο αυτό, οι επακόλουθες δοκιμές έχουν χρησιμοποιήσει την εξίσου κλινικά αποτελεσματική χαμηλότερη δόση (των 100 mg).

Η νιντεδανίμπη (*Nintedanib*) αναστέλλει την ανάπτυξη και αναμόρφωση των αιμοφόρων αγγείων, η οποία είναι επίσης μια βασική διαδικασία στην κανονική επούλωση των πληγών και την αποκατάσταση των ιστών. Συνεπώς, μια θεωρητική παρενέργεια της νιντεδανίμπης είναι η μειωμένη επούλωση της πληγής, ωστόσο, σε αντίθεση με άλλους αντι-αγγειογόνους παράγοντες, αυτή η παρενέργεια δεν έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν νιντεδανίμπη.

Απεδείχθη σε μελέτες ότι η νιντεδανίμπη έχει υψηλότερο ποσοστό εγκεφαλικών επεισοδίων και ισχαιμίας του μυοκαρδίου. Ως εκ τούτου, θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με γνωστό ιστορικό αυτών των περιστατικών.

Η νιντεδανίμπη (*Nintedanib*) δύναται να προκαλέσει απώλεια βάρους.

Αλληλεπιδράσεις
---------------

Η νιντεδανίμπη (*Nintedanib*) είναι ένα υπόστρωμα της μεταφορικής *Ρ*-γλυκοπρωτεΐνης (*P-gp*) η οποία μετακινεί την απορροφημένη ουσία πίσω στον αυλό του εντέρου. Ο αναστολέας της *P-gp* κετοκοναζόλης είναι γνωστό ότι αυξάνει τα επίπεδα της νιντεδανίμπης στο πλάσμα του αίματος με συντελεστή 1,8· άλλοι αναστολείς όπως η ερυθρομυκίνη ή κυκλοσπορίνη αναμένεται να έχουν παρόμοιο αποτέλεσμα. Από την άλλη πλευρά, ο επαγωγέας *P-gp* ριφαμπικίνης έχει αποδειχθεί ότι μειώνει τα επίπεδα της νιντεδανίμπης στο πλάσμα κατά το ήμισυ· άλλοι επαγωγείς όπως η καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη ή *St. John's wort* πιθανώς επίσης να χαμηλώνουν τα επίπεδα πλάσματος.

Φαρμακολογία
------------

### Μηχανισμός δράσης

#### Ιδιοπαθής πνευμονική ίνωση

Η νιντεδανίμπη (*Nintedanib*) στοχεύει τους υποδοχείς των αυξητικών παραγόντων, οι οποίοι έχουν αποδειχθεί ότι εμπλέκονται στους μηχανισμούς με τους οποίους εμφανίζεται η πνευμονική ίνωση. Το πιο σημαντικό είναι ότι η νιντεδανίμπη αναστέλλει τον υποδοχέα αυξητικού παράγοντα από αιμοπετάλια (*PDGFR*), τον υποδοχέα αυξητικού παράγοντα ινοβλαστών (*FGFR*) και τον υποδοχέα αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (*VEGFR*). Πιστεύεται ότι η νιντεδανίμπη (*Nintedanib*) μειώνει την εξέλιξη της νόσου στην *IPF* και επιβραδύνει την πτώση της λειτουργίας των πνευμόνων εμποδίζοντας τις οδούς σηματοδότησης που εμπλέκονται στις ινωτικές διαδικασίες.

#### Καρκίνος του πνεύμονα

Η νιντεδανίμπη (*Nintedanib*) είναι ένα φάρμακο προερχόμενο από την ινδολινόνη η οποία αναστέλλει τη διαδικασία σχηματισμού των αιμοφόρων αγγείων (αγγειογένεση). Οι αναστολείς της αγγειογένεσης εμποδίζουν τον σχηματισμό και την αναμόρφωση των αιμοφόρων αγγείων εντός και γύρω από τους όγκους, γεγονός που μειώνει την παροχή αίματος στον όγκο, τα λιπόσωμα κύτταρα όγκου οξυγόνου και θρεπτικών ουσιών που οδηγούν σε κυτταρικό θάνατο και στη συρρίκνωση των όγκων. Σε αντίθεση με τη συμβατική αντικαρκινική χημειοθεραπεία που έχει άμεσο αποτέλεσμα τη θανάτωση των κυττάρων σε καρκινικά κύτταρα, οι αναστολείς της αγγειογένεσης λιμοκτονούν τα καρκινικά κύτταρα του οξυγόνου και των θρεπτικών συστατικών τα οποία οδηγούν στο θάνατο των κυττάρων του όγκου. Ένα από τα πλεονεκτήματα αυτής της μεθόδου αντικαρκινικής θεραπείας, είναι ότι είναι πιο συγκεκριμένη από τους συνηθισμένους χημειοθεραπευτικούς παράγοντες, έχει ως αποτέλεσμα λιγότερες και λιγότερο σοβαρές παρενέργειες από ότι η συμβατική χημειοθεραπεία.

Η αγγειογένεση είναι μια διαδικασία η οποία είναι απαραίτητη για την ανάπτυξη και εξάπλωση όλων των συμπαγών όγκων, εμποδίζοντας την πρόληψη του όγκου και μπορεί να οδηγήσει σε συρρίκνωση του όγκου καθώς και στη μείωση της εξάπλωσης του καρκίνου σε άλλα μέρη του σώματος. Η νιντεδανίμπη (*Nintedanib*) ασκεί το αντικαρκινικό αποτέλεσμα δεσμεύοντας και εμποδίζοντας την ενεργοποίηση κυτταρικών υποδοχέων που εμπλέκονται στο σχηματισμό αιμοφόρων αγγείων και στην αναμόρφωση (λ.χ. *VEGFR 1-3, FGFR 1-3* και *PDGFRα* και *β*). Η παρεμπόδιση αυτών των υποδοχέων στα κύτταρα που αποτελούν τα αιμοφόρα αγγεία (ενδοθηλιακά κύτταρα, κύτταρα λείων μυών και περικύτταρα) με νιντεδανίμπη (*nintedanib*) οδηγεί σε προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο, καταστροφή των αιμοφόρων αγγείων του όγκου και τη μείωση της ροής του αίματος στον όγκο. Η μειωμένη ροή αίματος του όγκου εμποδίζει τον πολλαπλασιασμό και τη μετανάστευση των κυττάρων του όγκου, με αποτέλεσμα να επιβραδύνεται η ανάπτυξη και η εξάπλωση του καρκίνου.

### Φαρμακοκινητική

*BIBF 1202*, ο κύριος μεταβολίτης της νιντεδανίμπης.
Μόνο ένα μικρό ποσοστό της λαμβανομένης από το στόμα νιντεδανίμπης απορροφάται στο έντερο, εν μέρει λόγω των μεταφορικών πρωτεϊνών (όπως η γλυκοπρωτεΐνη-*P*) μετακινώντας την ουσία πίσω στον αυλό. Σε συνδυασμό με ένα υψηλό αποτέλεσμα πρώτης διέλευσης, αυτό έχει ως αποτέλεσμα τη βιοδιαθεσιμότητα από το στόμα περίπου 4,7% με ένα χάπι των *100 mg*. Το φάρμακο φτάνει τα μέγιστα επίπεδα στο πλάσμα σε 2 έως 4 ώρες, μετά την λήψη από το στόμα με τη μορφή κάψουλας μαλακής ζελατίνης.

Η νιντεδανίμπη (*Nintedanib*) απενεργοποιείται κυρίως από εστεράσες οι οποίες διασπούν τον μεθυλεστέρα, καταλήγοντας στο ελεύθερο καρβοξυλικό οξύ (*BIBF 1202*), το οποίο κατόπιν γλυκουρονίζεται με ένζυμα που ονομάζονται διφωσφορικές ουριδινο-γλυκουρονοζυλοτρανσφεράσες (*UGTs*) και εκκρίνονται κυρίως μέσω της χολής και των περιττωμάτων. Δεν παρατηρήθηκε σχετικός μεταβολισμός με τη μεσολάβηση του κυτοχρώματος *P450*.

Χημεία
------

Αιθανοσουλφονικό οξύ.
Το φάρμακο χρησιμοποιείται στη μορφή του άλατος αυτού με αιθανοσουλφονικό οξύ.

Αυτό το άλας, η εσυλική νιντεδανίμπη, είναι ένα κίτρινο, κρυσταλλικό στερεό το οποίο τήκεται στους *244°C* (*471°F*) έως τους *251°C* (*484°F*). Έχει μικρή διαλυτότητα στο νερό και κάπως καλύτερη διαλυτότητα στο διμεθυλοσουλφοξείδιο (*DMSO*) στα 25 *g/l*.

Ιστορικό
--------

### Ιδιοπαθής πνευμονική ίνωση

Η νιντεδανίμπη (*Nintedanib*) εγκρίθηκε από την Αμερικανική *FDA* (*Food and Drug Administration*) για την ιδιοπαθή πνευμονική ίνωση, στις 15 Οκτωβρίου 2014 και έλαβε θετική γνώμη από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων στις 20 Νοεμβρίου 2014, ο οποίος εγκρίθηκε στην ΕΕ τον Ιανουάριο του 2015. Έχει επίσης εγκριθεί στον Καναδά, Ιαπωνία, Ελβετία και άλλες χώρες.

### Καρκίνος του πνεύμονα

Η νιντεδανίμπη (*Nintedanib*) εγκρίθηκε στην Ευρωπαϊκή Ένωση το 2014, για συνδυαστική θεραπεία μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα, και ενδεχομένως εγκρίθηκε για την ένδειξη αυτή σε άλλα μέρη του κόσμου.

Κοινωνία και πολιτισμός
-----------------------

Το 2014, μια ανασκόπηση υπολόγισε στο Ηνωμένο Βασίλειο, την τιμή της νιντεδανίμπης στις 39.300 λίρες ετησίως.

Η *Boehringer* χρησιμοποιεί την εμπορική ονομασία *Ofev* για την εμπορία της νιντεδανίμπης (*Nintedanib*) στην ιδιοπαθή πνευμονική ίνωση και την εμπορική ονομασία *Vargatef* για την εμπορία της νιντεδανίμπης (*Nintedanib*) στον καρκίνο του πνεύμονα.

Έρευνα
------

Η νιντεδανίμπη (*Nintedanib*) εξετάζεται για καρκίνο, σε αρκετές κλινικές δοκιμές των φάσεων Ι έως ΙΙΙ. Οι αναστολείς αγγειογένεσης όπως η νιντεδανίμπη μπορεί να είναι αποτελεσματικοί σε μια σειρά τύπων συμπαγούς όγκου, συμπεριλαμβανομένου του πνεύμονα, των ωοθηκών, του μεταστατικού εντέρου, του ήπατος και του καρκίνου του εγκεφάλου.

Οι τρέχουσες δοκιμές της φάσης ΙΙ, ερευνούν την επίδραση της νιντεδανίμπης σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του εντέρου, καρκίνο του ήπατος και όγκο του εγκεφάλου πολύμορφο γλοιοβλάστωμα.

Οι δοκιμές της φάσης ΙΙΙ, διερευνούν τη χρήση της νιντεδανίμπης σε συνδυασμό με τις καρβοπλατίνη και πακλιταξέλη ως θεραπεία πρώτης γραμμής για ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών.

Κατάταξη
--------

Στην Ελλάδα, το φάρμακο κατατάσσεται στην κατηγορία των "Φαρμάκων Υψηλού Κόστους".

Συμπέρασμα
----------

Η νιντεδανίμπη (*Nintedanib*) μπορεί να είναι μια καλή επιλογή θεραπείας που εκπληρώνει την ανεκπλήρωτη ανάγκη για αποτελεσματική, καλά ανεκτή επιλογή θεραπείας σε προχωρημένους *NSCLC* ασθενείς και να ανακουφίσει το βάρος της νόσου, για μια ευρεία επιλογή ασθενών. Η σημαντική βελτίωση στην *PFS* στο συνολικό πληθυσμό και στην υποομάδα των ασθενών με παρατηρούμενο αδενοκαρκίνωμα με την προσθήκη της νιντεδανίμπης στην κυτταροτοξική φαρμακευτική θεραπεία, αποτελεί μια ελκυστική επιλογή θεραπείας δεύτερης γραμμής. Επιπλέον, το προφίλ ασφάλειας αυτού του *MATKI* είναι διαχειρίσιμο, προσφέροντας αυτή τη νέα θεραπευτική επιλογή μεγάλη δυνατότητα ως αναδυόμενο συνδυασμό για τη διαχείριση του *NSCLC*.

Εικόνες
-------

* Εμπρόσθια, δεξιά και πίσω όψη του κυτίου Ofev των 100 mg.Εμπρόσθια, δεξιά και πίσω όψη του κυτίου *Ofev* των 100 mg.
* Εμπρόσθια και πίσω όψη των καψακίων Ofev 100 mg.Εμπρόσθια και πίσω όψη των καψακίων *Ofev* 100 mg.
* Εμπρόσθια όψη του κυτίου Ofev των 150 mg.Εμπρόσθια όψη του κυτίου *Ofev* των 150 mg.

Δείτε επίσης
------------

* Ιδιοπαθής Πνευμονική Ίνωση (*IPF*)

Σημειώσεις
----------

1. ↑  Επί του παρόντος, το *Vargatef* δεν πωλείται στην Ελλάδα.
2. ↑  Οι συχνές διάρροιες, προλαμβάνονται με τη λήψη φυσικών αντι-διαρροϊκών όπως του *Smecta* ή του *Tasectan*.
3. ↑  Υποδοχέας αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα και στα Αγγλικά: *Vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR*).
4. ↑  Υποδοχέας αυξητικού παράγοντα ινοβλαστών και στα Αγγλικά: *Fibroblast growth factor receptor* (*FGFR*).
5. ↑  Υποδοχέας αυξητικού παράγοντα από αιμοπετάλια και στα Αγγλικά: *Platelet-derived growth factor receptor* (*PDGFR*).
6. ↑  Μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα και στα Αγγλικά: *Non-Small Cell Lung Cancer* (*NSCLC*).
7. ↑  Τριφωσφορική αδενοσίνη και στα Αγγλικά: *Adenosine triphosphate* (*ATP*).
8. ↑  *Ρ*-γλυκοπρωτεΐνη και στα Αγγλικά: *P-glycoprotein* (*P-gp*).
9. ↑  Διφωσφορικές ουριδινο-γλυκουρονοζυλοτρανσφεράσες και στα Αγγλικά: *Uridine diphosphate-glucuronosyl transferases* (*UGTs*).
10. ↑  Αιθανοσουλφονικό οξύ και στα Αγγλικά: *Ethanesulfonic acid*.
11. ↑  Διμεθυλοσουλφοξείδιο και στα Αγγλικά: *Dimethyl sulfoxide* (*DMSO*).
12. ↑  Επιβίωση χωρίς εξέλιξη και στα Αγγλικά: *Progression-free survival* (*PFS*)

Παραπομπές σημειώσεων

Παραπομπές
----------

1. 1 2  «Nintedanib Side Effects». Ανακτήθηκε στις 24 Οκτωβρίου 2015.
2. 1 2  Loveman, E; Copley, VR; Colquitt, JL; Scott, DA; Clegg, AJ; Jones, J; O'Reilly, KM; Singh, S *και άλλοι*. (2014-11-19). «The effectiveness and cost-effectiveness of treatments for idiopathic pulmonary fibrosis: systematic review, network meta-analysis and health economic evaluation». *BMC Pharmacology and Toxicology* **15**: 63. doi:10.1186/2050-6511-15-63. PMID 25410822.
3. ↑  «Nintedanib». *drugs.com*. Ανακτήθηκε στις 12 Φεβρουαρίου 2015.
4. ↑  Ahluwalia, N; Shea, BS; Tager, AM (2014-10-15). «New therapeutic targets in idiopathic pulmonary fibrosis. Aiming to rein in runaway wound-healing responses.». *American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine* **190** (8): 867–78. doi:10.1164/rccm.201403-0509pp. PMID 25090037.
5. ↑  Mazzei, ME; Richeldi, L; Collard, HR (June 2015). «Nintedanib in the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis.». *Therapeutic advances in respiratory disease* **9** (3): 121–9. doi:10.1177/1753465815579365. PMID 25862013.
6. ↑  Dimitroulis, IA (Σεπτέμβριος 2014). «Nintedanib: a novel therapeutic approach for idiopathic pulmonary fibrosis». *Respiratory care* **59** (9): 1450–5. doi:10.4187/respcare.03023. PMID 24782550. .
7. 1 2  Popat, S; Mellemgaard, A; Fahrbach, K; Martin, A; Rizzo, M; Kaiser, R; Griebsch, I; Reck, M (5 December 2014). «Nintedanib plus docetaxel as second-line therapy in patients with non-small-cell lung cancer: a network meta-analysis». *Future oncology (London, England)* **11** (3): 1–12. doi:10.2217/fon.14.290. PMID 25478720.
8. 1 2 3 4 5 6 7  «Product monograph» (PDF). 10 Οκτωβρίου 2018. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο (PDF) στις 16 Οκτωβρίου 2018. Ανακτήθηκε στις 16 Οκτωβρίου 2018.
9. 1 2 3 4 5  Haberfeld, H (επιμ.). *Austria-Codex* (στα Γερμανικά) (2014/2015 έκδοση). Vienna: Österreichischer Apothekerverlag.
10. 1 2  Hilberg, F.; U. Tontsch-Grunt; F. Colbatzky; A. Heckel; R. Lotz; J.C.A. van Meel; G.J. Roth (2004). «BIBF1120 a novel, small molecule triple angiokinase inhibitor: profiling as a clinical candidate for cancer therapy». *European Journal of Cancer Supplements* **2** (50).
11. 1 2  Hilberg, F.; G. J. Roth; M. Krssak; S. Kautschitsch; W. Sommergruber; U. Tontsch-Grunt; P. Garin-Chesa; G. Bader *και άλλοι*. (2008). «BIBF 1120: triple angiokinase inhibitor with sustained receptor blockade and good antitumor efficacy». *Cancer Res* **68** (12): 4774–82. doi:10.1158/0008-5472.CAN-07-6307. ISSN 1538-7445. PMID 18559524.
12. ↑  Reck, M.; R. Kaiser; C. Eschbach; M. Stefanic; J. Love; U. Gatzemeier; P. Stopfer; J. von Pawel (2011). «A phase II double-blind study to investigate efficacy and safety of two doses of the triple angiokinase inhibitor BIBF 1120 in patients with relapsed advanced non-small-cell lung cancer». *Ann Oncol*. ISSN 1569-8041.
13. ↑  Okamoto, I.; H. Kaneda; T. Satoh; W. Okamoto; M. Miyazaki; R. Morinaga; S. Ueda; M. Terashima *και άλλοι*. (2010). «Phase I safety, pharmacokinetic, and biomarker study of BIBF 1120, an oral triple tyrosine kinase inhibitor in patients with advanced solid tumors». *Mol Cancer Ther* **9** (10): 2825–33. doi:10.1158/1535-7163.MCT-10-0379. ISSN 1538-8514. PMID 20688946.
14. ↑  Mross, K.; M. Stefanic; D. Gmehling; A. Frost; F. Baas; C. Unger; R. Strecker; J. Henning *και άλλοι*. (2010). «Phase I study of the angiogenesis inhibitor BIBF 1120 in patients with advanced solid tumors». *Clin Cancer Res* **16** (1): 311–9. doi:10.1158/1078-0432.CCR-09-0694. ISSN 1078-0432. PMID 20028771.
15. ↑  Ledermann, J.A. (2009). «A randomised phase II placebo-controlled trial using maintenance therapy to evaluate the vascular targeting agent BIBF 1120 following treatment of relapsed ovarian cancer (OC)». *J Clin Oncol* **27** (15s): (suppl; abstr 5501).
16. ↑  Kropff, M.; J. Kienast; G. Bisping; W. E. Berdel; B. Gaschler-Markefski; P. Stopfer; M. Stefanic; G. Munzert (2009). «An open-label dose-escalation study of BIBF 1120 in patients with relapsed or refractory multiple myeloma». *Anticancer Res* **29** (10): 4233–8. ISSN 1791-7530. PMID 19846979.
17. ↑  Ellis, P. M.; R. Kaiser; Y. Zhao; P. Stopfer; S. Gyorffy; N. Hanna (2010). «Phase I open-label study of continuous treatment with BIBF 1120, a triple angiokinase inhibitor, and pemetrexed in pretreated non-small cell lung cancer patients». *Clin Cancer Res* **16** (10): 2881–9. doi:10.1158/1078-0432.CCR-09-2944. ISSN 1078-0432. PMID 20460487.
18. ↑  du Bois, A.; J. Huober; P. Stopfer; J. Pfisterer; P. Wimberger; S. Loibl; V. L. Reichardt; P. Harter (2010). «A phase I open-label dose-escalation study of oral BIBF 1120 combined with standard paclitaxel and carboplatin in patients with advanced gynecological malignancies». *Ann Oncol* **21** (2): 370–5. doi:10.1093/annonc/mdp506. ISSN 1569-8041. PMID 19889612.
19. ↑  Selman, M; King, T. E.; Pardo, A; American Thoracic, Society; European Respiratory, Society; American College of Chest Physicians (2001). «Idiopathic pulmonary fibrosis: Prevailing and evolving hypotheses about its pathogenesis and implications for therapy». *Annals of Internal Medicine* **134** (2): 136–51. doi:10.7326/0003-4819-134-2-200101160-00015. PMID 11177318.
20. ↑  Wollin, L; Maillet, I; Quesniaux, V; Holweg, A; Ryffel, B (2014). «Antifibrotic and anti-inflammatory activity of the tyrosine kinase inhibitor nintedanib in experimental models of lung fibrosis». *Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics* **349** (2): 209–20. doi:10.1124/jpet.113.208223. PMID 24556663.
21. ↑  «Αρχειοθετημένο αντίγραφο» (PDF). Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο (PDF) στις 16 Οκτωβρίου 2018. Ανακτήθηκε στις 31 Δεκεμβρίου 2018.
22. ↑  Sicherheitsdatenblatt [Safety data sheet] Nintedanibesilat Πρότυπο:Icon de
23. ↑  «FDA Approves Ofev». *drugs.com*. Ανακτήθηκε στις 12 Φεβρουαρίου 2015.
24. ↑  «OFEV (nintedanib\*) approved in the EU for the treatment of IPF». *Boehringer Ingelheim Press Release Archive*. 19 Ιανουαρίου 2015. Ανακτήθηκε στις 13 Μαΐου 2015.
25. ↑  «Vargatef (nintedanib\*) approved in the EU for lung cancer patients with advanced adenocarcinoma after first-line chemotherapy». *Boehringer Ingelheim Press Release Archive*. 27 Νοεμβρίου 2014. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 12 Μαΐου 2015. Ανακτήθηκε στις 13 Μαΐου 2015.
26. ↑  «Boehringer's Ofev approved by FDA for rare lung disease». 17 Οκτωβρίου 2014. Ανακτήθηκε στις 24 Οκτωβρίου 2015.
27. ↑  ClinicalTrials.gov: BIBF 1120
28. ↑  Κλινική δοκιμή με αριθμό *NCT01015118* για "LUME-Ovar 1: Nintedanib (BIBF 1120) or Placebo in Combination With Paclitaxel and Carboplatin in First Line Treatment of Ovarian Cancer" στο ClinicalTrials.gov
29. 1 2 3  Corrales et al. (edited by Umberto Malapelle and Pierlorenzo Pallante), Luis (Φεβρουάριος 2017). *Second Line Treatment of Non-Small Cell Lung Cancer: Clinical, Pathological & Molecular of Novel Promising Drugs / Conclusion (Volume 4, Article 13)* (στα Αγγλικά). Frontiers in Medicine (Frontiers Research Topics). σελ. 28. ISBN 978-2-88945-263-7.

Εξωτερικοί σύνδεσμοι
--------------------

* (Αγγλικά) OFEV
* (Αγγλικά) OFEV full prescribing information (πλήρεις πληροφορίες συνταγογράφησης)
* «Νιντεδανίμπη». *Γαληνός – Οδηγός Φαρμάκων*.