Το **σύνδρομο αβλεφαρίας - μακροστομίας** (*αγγλ.* Ablepharon macrostomia syndrome, AMS) είναι μια εξαιρετικά σπάνια, αυτοσωμική γενετική διαταραχή που χαρακτηρίζεται από ανώμαλες φαινοτυπικές εμφανίσεις που επηρεάζουν κυρίως την κεφαλή, το πρόσωπο και το κρανίο, το δέρμα, τα δάκτυλα και τα γεννητικά όργανα. Το AMS οδηγεί γενικά σε ανώμαλες δομές που οφείλονται στο εξώδερμο.

Η πιο εμφανής ανωμαλία είναι η υποανάπτυξη (microblepharon) ή η απουσία βλεφάρων - που υποδηλώνει την πτυχή της αβλεφαρίας που προκαλεί η νόσος - και ευρύ στόμα, σαν του ψαριού, που αναφέρεται ως *μακροστομία*. Τα βρέφη που παρουσιάζουν το σύνδρομο αυτό μπορεί επίσης να έχουν δυσπλασίες του κοιλιακού τοιχώματος και των θηλών. Τα παιδιά με AMS μπορεί επίσης να αντιμετωπίσουν προβλήματα με την ανάπτυξη της μάθησης, γλωσσικές δυσκολίες και διανοητικές αναπηρίες.

Το AMS προκαλείται από μεταλλάξεις στο γονίδιο TWIST2 και, μεταξύ άλλων, συνδέεται στενά με το σύνδρομο Barber – Say όσον αφορά στις φαινοτυπικές ανωμαλίες.

Αρχικές ενδείξεις και συμπτώματα
--------------------------------

Το σύνδρομο αβλεφαρίας - μακροστομίας χαρακτηρίζεται γενικά από μη φυσιολογικές εμφανίσεις του δέρματος, των ματιών, των δακτύλων, των γεννητικών οργάνων, της κεφαλής και του προσώπου. Τα βρέφη με AMS έχουν λεπτό, ζαρωμένο δέρμα και υπερβολικές πτυχές στο πρόσωπο, μάτια μακριά το ένα από το άλλο με απουσία ή ισχυρά υπανάπτυκτα άνω βλέφαρα και κατώτερα βλέφαρα που τείνουν προς τα κάτω, καθώς και φαρδύ, στόμα που προσομοιάζει με στόμα ψαριού, μεάκρα που συντήκονται στις γωνίες. Άλλες εμφανίσεις του προσώπου και της κεφαλής περιλαμβάνουν: πλατεία ρινική γέφυρα, πλατείς, διεσταλμένους ρώθωνες (ρουθούνισ) με διασταλμένα άκρα.

Ανωμαλίες είναι επίσης δυνατόν να παρατηρηθούν στα χέρια και τα δάκτυλα, καθώς τα βρέφη με AMS έχουν δάκτυλα με περιορισμένη ικανότητα κάμψης και επέκτασης των δακτύλων. Τα βρέφη με AMS εμφανίζουν επίσης μικρά, στοιχειώδη ωτικά πτερύγια τοποθετημένα ασυνήθιστα χαμηλά στο κρανίο. Η απουσία ζυγωματικού οστού είναι επίσης δυνατή. Το δέρμα μπορεί να είναι ξηρό και χονδρό, ζαρωμένο υπερβολικά γύρω από το πρόσωπο και χαλαρό γύρω από τα χέρια αλλά σφιχτό γύρω από τις αρθρώσεις των δακτύλων, οδηγώντας σε δυσχερή χρήση των δακτύλων.

Οι ανωμαλίες στα γεννητικά όργανα πιθανόν να περιλαμβάνουν: διφορούμενα γεννητικά όργανα, εκτοπισμένο ή / και ασυνήθιστα μικρό πέος (μικροφαλλία), απόν όσχεο γύρω από τους όρχεις και υπανάπτυκτους όρχεις. Τέλος, παρατηρείται συχνά αλωπεκία και λεπτά, αραιά μαλλιά.

Αίτια
-----

Όπως το σύνδρομο Barber – Say, το AMS προκαλείται από μεταλλάξεις στο γονίδιο TWIST2 που επηρεάζουν ένα πολύ διατηρημένο υπόλειμμα TWIST2 (πρωτεΐνη 2 που σχετίζεται με συστροφή). Το TWIST2 είναι βασικός παράγοντας μεταγραφής έλικα-βρόχου-έλικα που συνδέεται με μοτίβα αλληλουχιών του DNA E-box (5'-CANNTG-3 ') ως ετεροδιμερές και αναστέλλει την μεταγραφική ενεργοποίηση. [4] Because TWIST2 mediates mesenchymal stem cell differentiation Επειδή TWIST2 μεσολαβεί στη διαφοροποίηση μεσεγχυματικών βλαστικών κυττάρων[5] και προλαμβάνει την πρόωρη ή έκτοπη διαφοροποίηση των οστεοβλαστών, μεταλλάξεις στο TWIST2 που διαταράσσουν τις λειτουργίες αυτές από δραστικότητα τροποποιήσεως της δέσμευσης DNA θα μπορούσε να εξηγήσει πολλές από τις μεταβολές φαινοτύπων της AMS. Η τρέχουσα έρευνα επισημαίνει την αντικατάσταση του αμινοξέος λυσίνη  ως υπολείμματος 75 στο TWIST2, σαν σημαντικό γενεσιουργό αίτιο του AMS.

Το AMS κληρονομείται όπως οποιοδήποτε αυτοσωμικό επικρατές γονίδιο: Το προσβεβλημένο άτομο χρειάζεται μόνον ένα αντίγραφο του μεταλλαγμένου αλληλόμορφου για να εκφράσει την ασθένεια.

Μηχανισμός
----------

Το μεσέγχυμα είναι μεσοδερμικός εμβρυϊκός ιστός που μπορεί να εξελιχθεί σε πλήθος διαφορετικών ιστών ανάλογα με τις ανάγκες του αναπτυσσόμενου εμβρύου. Το μεσέγχυμα μπορεί να εξελιχθεί σε αίμα, χόνδρο και μεμβράνες. Σε έναν φυσιολογικό ασθενή, το TWIST2 εκφράζεται σε μεγάλο βαθμό κατά τη διάρκεια της εμβρυϊκής ανάπτυξης, ειδικά στην κρανιοπροσωπική ανάπτυξη και στη χονδρογένεση. Το TWIST2 λειτουργεί για να αποτρέψει την πρόωρη ωρίμανση των χονδρογόνων κυττάρων και των οστεοβλαστών, τα κύτταρα που θα σχηματίσουν χόνδρο και οστό αντίστοιχα. Η επικρατούσα μετάλλαξη στο TWIST2 έχει ως αποτέλεσμα τα χονδρογονικά και οστεοβλαστικά κύτταρα να ωριμάσουν πρόωρα. Αυτό οδηγεί στη συνέχεια στις κύριες κρανιοπροσωπικές παραμορφώσεις που παρατηρούνται σε ασθενείς με AMS.

Διάγνωση
--------

Το σύνδρομο AMS μπορεί να διαγνωστεί κατά τη γέννηση μέσω αναγνώρισης χαρακτηριστικών φυσικών ευρημάτων, κλινικής αξιολόγησης και εξειδικευμένων τεχνικών απεικόνισης, όπως αξονική τομογραφία. Οι αξονικές τομογραφίες μπορούν να επιβεβαιώσουν την απουσία της ζυγωματικής αψίδας και των ανωμαλιών στα κρανιακά οστά και στην κάτω γνάθο. Ο οφθαλμίατρος μπορεί να διαγνώσει ανωμαλίες στα βλέφαρα και να επιβεβαιώσει τη μικροβλεφαρία ή την αβλεφαρία. Ομάδες ειδικών συνεργάζονται συνήθως για να επιβεβαιώσουν τη διάγνωση και να αξιολογήσουν τις επιλογές θεραπείας. Παιδίατροι, γαστρεντερολόγοι, δερματολόγοι, ουρολόγοι και άλλοι πάροχοι φροντίδας υγείας αναμένεται να βοηθήσουν στη διάγνωση και τη θεραπεία.

Θεραπεία
--------

Η πρωτοβάθμια θεραπεία επικεντρώνεται στην ανακούφιση των άμεσων συμπτωμάτων: Λίπανση στα μάτια για την ανακούφιση του πόνου και της ξηρότητας. Μπορεί επίσης να συνταγογραφούνται αντιβιοτικά για την πρόληψη λοιμώξεων και φλεγμονών. Μπορούν να ληφθούν χειρουργικά μέτρα και ένας πλαστικός χειρουργός μπορεί να διορθώσει την έλλειψη βλεφάρων μέσω επανορθωτικής χειρουργικής. Η χειρουργική επέμβαση για τη διόρθωση δυσπλασιών του στόματος, των αυτιών, των γεννητικών οργάνων, των δακτύλων και του δέρματος μπορεί επίσης να πραγματοποιηθεί όπως απαιτείται. Η μακροστομία, το φαρδύ στόμα που μοιάζει με ψαριού, μπορεί να διορθωθεί από γναθοπροσωπικό χειρουργό. Το δέρμα μπορεί να αντιμετωπιστεί με κρέμες για την ανακούφιση της ξηρότητας και της τραχύτητας. Σε ορισμένες περιπτώσεις, βοτουλινική τοξίνη καθώς και μοσχεύματα δέρματος χρησιμοποιήθηκαν για τη βελτίωση της συνολικής εμφάνισης. Συνιστάται ιδιαίτερα οι ασθενείς να μπορούν να ζητούν τη βοήθεια παιδοψυχολόγων κα' όλη τη διάρκεια της διαδικασίας θεραπείας.

Πρόγνωση
--------

Παρόλο που δεν υπάρχει θεραπεία για AMS, τα προγράμματα θεραπείας που παρέχονται από γιατρούς μπορούν να βοηθήσουν στη βελτίωση της ανάπτυξης, στη συνολική ποιότητα ζωής και στη φυσική εμφάνιση. Η φυσική εμφάνιση δεν μπορεί να επανέλθει στα φυσιολογικά επίπεδα, αλλά το προσδόκιμο ζωής των ασθενών που έχουν διαγνωστεί με AMS είναι φυσιολογικό.

Έρευνα
------

Η τρέχουσα έρευνα για το AMS επικεντρώνεται τόσο στις υποκείμενες αιτίες της νόσου όσο και στις χειρουργικές μεθόδους θεραπείας. Επί του παρόντος, μια μελέτη στο Τόκιο της Ιαπωνίας επικεντρώνεται στον ρόλο άλλων γονιδίων TWIST στην ανάπτυξη του AMS, συγκεκριμένα στον ρόλο του TWIST1 και στην υποκατάσταση αμινοξέων που πρέπει να συμβεί για τη μετάλλαξη του γονιδίου. Οι μεταλλάξεις TWIST1 πιστεύεται ότι οδηγούν σε κρανιοσυνοστεώσεις και αβλεφαρια.

Η κλινική έρευνα επικεντρώνεται στις διάφορες χειρουργικές τεχνικές που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της αβλεφαρίας λόγω AMS. Ο πρωταρχικός στόχος μιας τέτοιας έρευνας είναι να καθοριστεί ποιες μέθοδοι είναι πιο αποτελεσματικές για τον ασθενή χωρίς να είναι άσκοπα περίπλοκες. Σύμφωνα με μια μελέτη που διεξήχθη από τα τμήματα οφθαλμολογίας στο Σάο Πάολο της Βραζιλίας και τη Λίμα του Περού, τα μοσχεύματα δέρματος με πλήρες πάχος έχει αποδειχθεί ότι αντιμετωπίζουν αποτελεσματικά το μικροβλεφαρία σε ασθενείς με AMS χωρίς να απαιτούνται περίπλοκες χειρουργικές επεμβάσεις.

Παραπομπές
----------

1. 1 2  «Laryngo-tracheal stenosis in a woman with ablepharon macrostomia syndrome». *BMC Pulmonary Medicine* **19** (1): 163. August 2019. doi:10.1186/s12890-019-0921-8. PMID 31462237.
2. ↑
3. 1 2  «Barber-Say syndrome and Ablepharon-Macrostomia syndrome: An overview». *American Journal of Medical Genetics. Part A* **170** (8): 1989–2001. August 2016. doi:10.1002/ajmg.a.37757. PMID 27196381.
4. 1 2  «Ablepharon-Macrostomia Syndrome». *NORD (National Organization for Rare Disorders)* (στα Αγγλικά). Ανακτήθηκε στις 7 Νοεμβρίου 2019.
5. ↑  «TWIST2 - Twist-related protein 2 - Homo sapiens (Human) - TWIST2 gene & protein». *www.uniprot.org*. Ανακτήθηκε στις 25 Ιανουαρίου 2019.
6. ↑  «TWIST family of basic helix-loop-helix transcription factors mediate human mesenchymal stem cell growth and commitment». *Stem Cells* **27** (10): 2457–68. October 2009. doi:10.1002/stem.181. PMID 19609939.
7. ↑  «Human Dermo-1 has attributes similar to twist in early bone development». *Bone* **27** (5): 591–602. November 2000. doi:10.1016/S8756-3282(00)00380-X. PMID 11062344. .
8. 1 2 3 4  «Recurrent Mutations in the Basic Domain of TWIST2 Cause Ablepharon Macrostomia and Barber-Say Syndromes». *American Journal of Human Genetics* **97** (1): 99–110. July 2015. doi:10.1016/j.ajhg.2015.05.017. PMID 26119818.
9. ↑  «Evidence for autosomal dominant inheritance of ablepharon-macrostomia syndrome». *American Journal of Medical Genetics. Part A* **155A** (4): 850–4. April 2011. doi:10.1002/ajmg.a.33900. PMID 21595001.
10. 1 2  «Ablepharon-Macrostomia Syndrome». *NORD (National Organization for Rare Disorders)* (στα Αγγλικά). Ανακτήθηκε στις 19 Απριλίου 2019.
11. ↑  «Clinical variant of ablepharon macrostomia syndrome». *Case Reports in Dermatological Medicine* **2011**: 593045. 2011. doi:10.1155/2011/593045. PMID 23198177.
12. ↑  «Ablepharon macrostomia syndrome». *Global Genes* (στα Αγγλικά). Ανακτήθηκε στις 13 Δεκεμβρίου 2019.
13. ↑  «Ablepharon-Macrostomia Syndrome | Hereditary Ocular Diseases». *disorders.eyes.arizona.edu*. Ανακτήθηκε στις 13 Δεκεμβρίου 2019.
14. ↑  «Ablepharon and craniosynostosis in a patient with a localized TWIST1 basic domain substitution». *American Journal of Medical Genetics. Part A* **176** (12): 2777–2780. December 2018. doi:10.1002/ajmg.a.40525. PMID 30450715.
15. ↑  «Long-Term Results of the Surgical Management of the Upper Eyelids in "Ablepharon"-Macrostomia Syndrome». *Ophthalmic Plastic and Reconstructive Surgery* **36** (1): 21–25. 2020. doi:10.1097/IOP.0000000000001442. PMID 31373987.