Εθελοντής κλινικών δοκιμών κατά την χορήγηση δόσης ενός σκευάσματος. 
Οι **φάσεις κλινικών δοκιμών** είναι τα στάδια στα οποία οι επιστήμονες διεξάγουν πειράματα με ιατρική παρέμβαση για να λάβουν επαρκή στοιχεία για μια διαδικασία που θεωρείται αποτελεσματική ως ιατρική θεραπεία. Για την ανάπτυξη φαρμακευτικού προϊόντος, οι κλινικές δοκιμές ξεκινούν με δοκιμές ασφάλειας σε μερικά άτομα, και στη συνέχεια επεκτείνονται σε πολλούς συμμετέχοντες στη δοκιμή (πιθανώς δεκάδες χιλιάδες) για να προσδιορίσουν εάν η θεραπεία είναι αποτελεσματική. Οι κλινικές δοκιμές διεξάγονται σε υποψήφια σκευάσματα φαρμάκων, υποψήφια εμβόλια, νέες ιατρικές συσκευές και νέες διαγνωστικές εξετάσεις.

Σύνοψη
------

Οι κλινικές δοκιμές εξετάζουν τα πιθανά ιατρικά προϊόντα και κατατάσσονται συνήθως σε τέσσερις φάσεις, οι οποίες μπορούν να διαρκέσουν για πολλά χρόνια. Εάν το φάρμακο περάσει επιτυχώς από τις Φάσεις I, II και III, συνήθως θα εγκριθεί από κάποια εθνική ρυθμιστική αρχή για χρήση στο γενικό πληθυσμό. Οι δοκιμές της φάσης IV είναι μελέτες «μετά την κυκλοφορία» ή «επιτήρηση» που πραγματοποιούνται για παρακολούθηση της ασφάλειας για αρκετά χρόνια.

Σύνοψη φάσεων των κλινικών μελετών| Φάσεις | Κύριοι Στόχοι | Δοσολογία | Παρακολούθηση ασθενών | Αριθμός εθελοντών | Ποσοστό επιτυχίας | Σημειώσεις |
| --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- |
| Προκλινική | Δοκιμές αγωγής χωρίς την συμμετοχή ανθρώπων για την συλλογή πληροφοριών της αποτελεσματικότητας, τοξικότητας και την φαρμακοκινητική. | Απεριόριστη | Επιστημονικός ερευνητής | Δεν υπάρχουν ανθρώπινα άτομα, μόνο in vitro και in vivo |  | Περιλαμβάνει δοκιμές σε μοντέλα οργανισμών. Μπορούν επίσης να χρησιμοποιηθούν ανθρώπινες αθανατοποιημένες κυτταρικές σειρές και άλλοι ανθρώπινοι ιστοί. |
| Φάση 0 | Φαρμακοκινητική χορήγηση και έλεγχος εκ του στόματος βιοδιαθεσιμότητας και χρόνος ημιζωής του φαρμάκου | Μικρή, υποθεραπευτικό | Κλινικός ερευνητής | 10 Εθελοντές |  | Συχνά παραλείπεται για τη Φάση Ι. |
| Φάση I | Έλεγχος δοσολογίας σε υγιείς εθελοντές για μελέτη της ασφάλειας | Συχνά υποθεραπευτικά, αλλά με αυξημένες δόσεις | Κλινικός ερευνητής | 20–100 φυσιολογικοί υγιείς εθελοντές (ή καρκινοπαθείς για καρκινικά φάρμακα) | ~70% | Καθορίζει εάν το φάρμακο είναι ασφαλές για έλεγχο της αποτελεσματικότητας. |
| Φάση ΙΙ | Δοκιμή του φαρμάκου σε συμμετέχοντες για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και των παρενεργειών | Θεραπευτική δόση | Κλινικός ερευνητής | 100-300 συμμετέχοντες με συγκεκριμένη ασθένεια | ~33% | Καθορίζει εάν το φάρμακο μπορεί να έχει κάποια αποτελεσματικότητα. σε αυτό το σημείο, το φάρμακο δεν θεωρείται ότι έχει θεραπευτικό αποτέλεσμα |
| Φάση ΙΙΙ | Δοκιμή του φαρμάκου σε συμμετέχοντες για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας | Θεραπευτική δόση | Κλινικός ερευνητής και προσωπικός γιατρός | 300–3.000 άτομα με συγκεκριμένη ασθένεια | ~15-30% | Καθορίζει το θεραπευτικό αποτέλεσμα ενός φαρμάκου. σε αυτό το σημείο, το φάρμακο θεωρείται ότι έχει κάποιο αποτέλεσμα |
| Φάση IV | Επιτήρηση μετά την διάθεση στο ευρύ κοινό | Θεραπευτική δόση | Προσωπικός γιατρός | Όποιος ζητά θεραπεία από γιατρό |  | Παρακολουθούν τις μακροπρόθεσμες επιπτώσεις |
|

Προκλινικές μελέτες
-------------------

Πριν από τη διεξαγωγή των κλινικών δοκιμών για ένα υποψήφιο φάρμακο, εμβόλιο, ιατρική συσκευή ή διαγνωστικές εξετάσεις, το υποψήφιο προϊόν δοκιμάζεται εκτενώς σε προκλινικές μελέτες. Τέτοιες μελέτες περιλαμβάνουν πειράματα in vitro (δοκιμαστικός σωλήνας ή κυτταρική καλλιέργεια) και in vivo (έμβιος οργανισμός) χρησιμοποιώντας ευρείες δόσεις του παράγοντα μελέτης για να ληφθούν προκαταρκτικά αποτελέσματα, τοξικότητα και φαρμακοκινητικές πληροφορίες. Τέτοιες δοκιμές βοηθούν τον ερευνητή να αποφασίσει εάν ένα υποψήφιο φαρμάκο έχει επιστημονική αξία για περαιτέρω ανάπτυξη ως νέο ερευνητικό προϊόν.

Φάση 0
------

Η Φάση 0 είναι μια πρόσφατη ονομασία για προαιρετικές διερευνητικές δοκιμές. Οι δοκιμές Φάσης 0 είναι επίσης γνωστές ως μελέτες μικροδοσολογίας σε ανθρώπους και έχουν σχεδιαστεί για να επιταχύνουν την ανάπτυξη υποσχόμενων φαρμάκων ή παραγόντων αντίθεσης, καθιερώνοντας πολύ νωρίς για το εάν το φάρμακο ή ο παράγοντας συμπεριφέρεται σε ανθρώπινα άτομα όπως ήταν αναμενόμενο από προκλινικές μελέτες. Τα διακριτικά χαρακτηριστικά των δοκιμών Φάσης 0 περιλαμβάνουν τη χορήγηση μεμονωμένων υποθεραπευτικών δόσεων του φαρμάκου της μελέτης σε μικρό αριθμό ατόμων (10 έως 15) για τη συλλογή προκαταρκτικών δεδομένων σχετικά με τη φαρμακοκινητική του παράγοντα (πως μετακινείται το φάρμακο στον οργανισμό).

Μια μελέτη Φάσης 0 δεν παρέχει δεδομένα σχετικά με την ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα, δεδομένου ότι εξ ορισμού μια δόση είναι πολύ χαμηλή για να προκαλέσει οποιοδήποτε θεραπευτικό αποτέλεσμα. Οι εταιρείες ανάπτυξης φαμάκων διεξάγουν μελέτες Φάσης 0 για να ταξινομήσουν τα υποψήφια φάρμακα προκειμένου να αποφασίσουν ποιες είναι οι καλύτερες φαρμακοκινητικές παράμετροι στον άνθρωπο για να προχωρήσουν στην περαιτέρω ανάπτυξη. Εγκρίνουν ή απορρίπτουν με βάση τα σχετικά ανθρώπινα μοντέλα αντί να βασίζονται ορισμένες φορές σε αναξιόπιστα δεδομένα από ζωικά μοντέλα.

Φάση Ι
------

Οι δοκιμές της Φάσης Ι είναι το πρώτο στάδιο των δοκιμών σε ανθρώπους. Έχουν σχεδιαστεί για να ελέγχουν την ασφάλεια, τις παρενέργειες, την καλύτερη δόση και τη μέθοδο συνταγοποίησης για το φάρμακο. Οι δοκιμές της Φάσης Ι δεν πραγματοποιούνται με τυχαίο τρόπο (αγγλ. randomized) και επομένως είναι ευάλωτες στην προκατάληψη ως προς την επιλογή των ανθρώπων.

Κανονικά, μια μικρή ομάδα 20-100 υγιών εθελοντών θα επιλεγεί. Αυτές οι δοκιμές διεξάγονται συχνά σε εργαστηριακό περιβάλλον κλινικών, όπου το άτομο μπορεί να παρατηρηθεί από το προσωπικό πλήρους απασχόλησης. Αυτές οι κλινικές διευθύνονται συχνά από ερευνητικούς οργανισμούς (CROs) που διεξάγουν αυτές τις μελέτες για λογαριασμό φαρμακευτικών εταιρειών ή ερευνητικών ιδρυμάτων. Το άτομο που λαμβάνει το φάρμακο παρατηρείται συνήθως έως ότου περάσουν αρκετές ημιζωές του φαρμάκου. Αυτή η φάση έχει σχεδιαστεί για να εκτιμήσει την ασφάλεια (φαρμακοεπαγρύπνηση), την ανεκτικότητα, τη φαρμακοκινητική και τη φαρμακοδυναμική ενός φαρμάκου. Οι δοκιμές φάσης Ι περιλαμβάνουν συνήθως εύρος δόσης, που ονομάζονται επίσης μελέτες κλιμακωτής αύξησης δόσης, έτσι ώστε να μπορεί να βρεθεί η καλύτερη και ασφαλέστερη δόση και να ανακαλυφθεί το σημείο στο οποίο μια ένωση είναι δηλητηριώδης για να χορηγηθεί. Το δοκιμασμένο εύρος δόσεων είναι συνήθως ένα κλάσμα της δόσης που προκαλεί βλάβη στις δοκιμές σε ζώα. 

Οι δοκιμές Φάσης Ι συχνά περιλαμβάνουν υγιείς εθελοντές. Ωστόσο, υπάρχουν ορισμένες περιπτώσεις κατά τις οποίες χρησιμοποιούνται ασθενείς, όπως άτομα με καρκίνο σταδίου ΙV ή HIV και η θεραπεία είναι πιθανό να είναι επιβλαβής για τα υγιή άτομα. Αυτές οι μελέτες διεξάγονται συνήθως σε αυστηρά ελεγχόμενο περιβάλλον, όπου οι συμμετέχοντες λαμβάνουν 24ωρη ιατρική φροντίδα και επίβλεψη. Εκτός από τα άτομα σε τελικό στάδιο ασθένειας, μπορούν επίσης να συμμετάσχουν ασθενείς που έχουν ήδη δοκιμάσει τις υπάρχουσες τυπικές θεραπείες χωρίς αποτέλεσμα. Οι εθελοντές πληρώνονται για το χρόνο τους στο κέντρο μελέτης.

Πριν ξεκινήσει η δοκιμή φάσης Ι, ο χορηγός πρέπει να λάβει την άδεια από τον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων με λεπτομέρειες για τα προκαταρκτικά δεδομένα για το φάρμακο που συλλέχθηκε από κυτταρικά μοντέλα και μελέτες σε ζώα.

Οι δοκιμές φάσης Ι μπορούν να χωριστούν περαιτέρω:

### Κλιμακωτή αύξηση μιας δόσης (Φάση Ιa)

Σε μελέτες κλιμακωτής αύξησης μίας δόσης, χορηγείται μία δόση του φαρμάκου σε μικρές ομάδες ασθενών (συνήθως τρία άτομα) ενώ παρατηρούνται και ελέγχονται για κάποιο χρονικό διάστημα για να επιβεβαιωθεί η ασφάλεια. Η διαδικασία ξεκινά με την χορήγηση μιας συγκεκριμένης δόσης σε ομάδα ατόμων. Εάν δεν παρουσιάσουν ανεπιθύμητες ενέργειες και τα φαρμακοκινητικά δεδομένα ευθυγραμμίζονται περίπου με τις προβλεπόμενες ασφαλείς τιμές, η δόση κλιμακώνεται και στη συνέχεια μια νέα ομάδα ατόμων λαμβάνει υψηλότερη δόση. Εάν παρατηρηθεί μη αποδεκτή τοξικότητα σε οποιονδήποτε από τους τρεις συμμετέχοντες, ένας επιπλέον αριθμός συμμετεχόντων, συνήθως τρεις, λαμβάνουν την ίδια δόση. Αυτό συνεχίζεται έως ότου επιτευχθούν προκαθορισμένα επίπεδα ασφάλειας φαρμακοκινητικής ή αρχίζουν να εμφανίζονται ανεκτές ανεπιθύμητες ενέργειες (σε αυτό το σημείο το φάρμακο λέγεται ότι έχει φτάσει στη μέγιστη ανεκτή δόση (MTD)). Εάν παρατηρηθεί επιπλέον μη αποδεκτή τοξικότητα, τότε η κλιμάκωση της δόσης τερματίζεται και αυτή η δόση, ή ίσως η προηγούμενη δόση, δηλώνεται ως η μέγιστη ανεκτή δόση. Ο συγκεκριμένος σχεδιασμός υποθέτει ότι η μέγιστη ανεκτή δόση εμφανίζεται όταν περίπου το ένα τρίτο των συμμετεχόντων βιώνει μη αποδεκτή τοξικότητα. Παρόλο που υπάρχουν παραλλαγές αυτού του σχεδιασμού, οι περισσότερες είναι αυτού του τύπου.

### Κλιμακωτή αύξηση πολλών δόσεων (Φάση Ιb)

Σε μελέτες κλιμακωτής αύξησης πολλών δόσεων διερευνώνται η φαρμακοκινητική και η φαρμακοδυναμική πολλών δόσεων του φαρμάκου, εξετάζοντας την ασφάλεια και την ανεκτικότητα. Σε αυτές τις μελέτες, μια ομάδα ασθενών λαμβάνει πολλές χαμηλές δόσεις του φαρμάκου, ενώ δείγματα (αίματος και άλλων υγρών) συλλέγονται σε διάφορα χρονικά σημεία και αναλύονται για να ληφθούν πληροφορίες σχετικά με τον τρόπο λειτουργίας του φαρμάκου μέσα στο σώμα. Η δόση στη συνέχεια κλιμακώνεται σε άλλες ομάδες, έως ένα προκαθορισμένο επίπεδο.

### Επίδραση τροφής στη δόση

Μια σύντομη δοκιμή που έχει σχεδιαστεί για να διερευνήσει τυχόν διαφορές στην απορρόφηση του φαρμάκου από τον οργανισμό που προκαλείται από το φαγητό πριν από τη χορήγηση του φαρμάκου. Αυτές οι μελέτες διεξάγονται συνήθως με διασταυρούμενο τρόπο, με τους εθελοντές να λαμβάνουν δύο ίδιες δόσεις του φαρμάκου, όπου στη μία όμαδα είναι νηστικοί και στην άλλη φαγωμένοι.

Φάση ΙΙ
-------

Διαδικασία φαρμακευτικής ανάπτυξης όπως εφαρμόζεται στο Ηνωμένο Βασίλειο. Στο διάγραμμα αναφέρεται το μέσο κόστος για κάθε στάδιο, καθώς και το μέσο συνολικό κόστος. Κάτω από το διάγραμμα, δίνεται το μέσο χρονικό διάστημα για κάθε στάδιο, καθώς και το μέσο συνολικό χρονικό διάστημα.
Μόλις προσδιοριστεί μια δόση ή ένα εύρος δόσεων, ο επόμενος στόχος είναι να αξιολογηθεί εάν το φάρμακο έχει βιολογική δραστηριότητα ή αποτελεσματικότητα. Οι δοκιμές φάσης ΙΙ εκτελούνται σε μεγαλύτερες ομάδες (50–300 ατόμων) και έχουν σχεδιαστεί για να εκτιμήσουν πόσο καλά λειτουργεί το φάρμακο, καθώς και να συνεχίσουν τις αξιολογήσεις ασφάλειας φάσης Ι σε μια μεγαλύτερη ομάδα εθελοντών και ασθενών. Οι γενετικοί έλεγχοι είναι συχνοί, ιδιαίτερα όταν υπάρχουν ενδείξεις διακύμανσης του μεταβολικού ρυθμού. Όταν η διαδικασία ανάπτυξης για ένα νέο φάρμακο αποτυγχάνει, αυτό συμβαίνει συνήθως κατά τη διάρκεια των δοκιμών Φάσης II όταν το φάρμακο ανακαλύπτεται ότι δεν λειτουργεί όπως έχει προγραμματιστεί ή έχει τοξικές επιδράσεις.

Οι μελέτες Φάσης II χωρίζονται μερικές φορές σε Φάση IIa και Φάση IIb. Δεν υπάρχει επίσημος ορισμός για αυτές τις δύο υποκατηγορίες, αλλά γενικά:

* Οι μελέτες φάσης ΙΙa είναι συνήθως πιλοτικές μελέτες που έχουν σχεδιαστεί για να καταδείξουν την κλινική αποτελεσματικότητα ή τη βιολογική δραστηριότητα.

* Οι μελέτες φάσης IIb καθορίζουν τη βέλτιστη δόση στην οποία το φάρμακο εμφανίζει βιολογική δραστηριότητα με ελάχιστες παρενέργειες.

### Δοκιμαστικός σχεδιασμός

Ορισμένες δοκιμές Φάσης II έχουν σχεδιαστεί ως σειρές περιπτώσεων, καταδεικνύοντας την ασφάλεια και τη δραστηριότητα ενός φαρμάκου σε μια επιλεγμένη ομάδα συμμετεχόντων. Άλλες δοκιμές Φάσης II έχουν σχεδιαστεί ως τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές, όπου ορισμένοι ασθενείς λαμβάνουν το φάρμακο / δοκιμαστική θεραπεία και άλλοι λαμβάνουν το εικονικό φάρμακο / τυπική θεραπεία. Οι τυχαιοποιημένες δοκιμές Φάσης II έχουν πολύ λιγότερους ασθενείς από τις τυχαιοποιημένες δοκιμές Φάσης III.

#### Παράδειγμα σχεδιασμού φαρμάκου για καρκίνο

Στο πρώτο στάδιο, ο ερευνητής προσπαθεί να αποκλείσει φάρμακα που δεν έχουν καθόλου ή λίγη βιολογική δραστηριότητα. Για παράδειγμα, ο ερευνητής μπορεί να προσδιορίσει ότι ένα φάρμακο πρέπει να έχει κάποιο ελάχιστο επίπεδο δραστηριότητας, ας πούμε, στο 20% των συμμετεχόντων. Εάν το εκτιμώμενο επίπεδο δραστηριότητας είναι μικρότερο από 20%, ο ερευνητής επιλέγει να μην εξετάσει περαιτέρω αυτό το φάρμακο, τουλάχιστον όχι στη μέγιστη ανεκτή δόση. Εάν το εκτιμώμενο επίπεδο δραστηριότητας υπερβαίνει το 20%, ο ερευνητής θα προσθέσει περισσότερους συμμετέχοντες για να πάρει μια καλύτερη εκτίμηση του ποσοστού απόκρισης. Μια τυπική μελέτη για τον αποκλεισμό του ποσοστού ανταπόκρισης 20% ή χαμηλότερη εισέρχεται σε 14 συμμετέχοντες. Εάν δεν παρατηρηθεί ανταπόκριση στους πρώτους 14 συμμετέχοντες, το φάρμακο θεωρείται ότι δεν είναι πιθανό να έχει 20% ή υψηλότερο επίπεδο δραστηριότητας. Ο αριθμός των πρόσθετων συμμετεχόντων που προστίθενται εξαρτάται από τον επιθυμητό βαθμό ακρίβειας, αλλά κυμαίνεται από 10 έως 20. Επομένως, μια τυπική μελέτη φάσης ΙΙ για τον καρκίνο μπορεί να περιλαμβάνει λιγότερα από 30 άτομα για να εκτιμηθεί το ποσοστό ανταπόκρισης.

### Αποτελεσματικότητα (efficacy) έναντι αποτελεσματικότητας (effectiveness)

Όταν μια μελέτη αξιολογεί την αποτελεσματικότητα (efficacy), εξετάζει εάν το φάρμακο που χορηγείται με τον συγκεκριμένο τρόπο που περιγράφεται στη μελέτη μπορεί να επηρεάσει συγκεκριμένο αποτέλεσμα ενδιαφέροντος (π.χ. μέγεθος όγκου) στον επιλεγμένο πληθυσμό (π.χ. καρκινοπαθείς χωρίς άλλες ασθένειες). Όταν μια μελέτη αξιολογεί την αποτελεσματικότητα (effectiveness), καθορίζει εάν μια θεραπεία θα επηρεάσει την ασθένεια συνολικά. Στη δεύτερη περίπτωση, είναι σημαντικό οι συμμετέχοντες να αντιμετωπίζονται όπως θα ήταν όταν η θεραπεία συνταγογραφείται σε πραγματικό περιβάλλον. Αυτό θα σήμαινε ότι δεν πρέπει να υπάρχουν πτυχές της μελέτης που αποσκοπούν στην αύξηση της συμμόρφωσης πάνω από εκείνες που θα συνέβαιναν στην πραγματικότητα. Τα αποτελέσματα στις μελέτες αυτές είναι επίσης γενικότερα εφαρμόσιμα από ό,τι στις περισσότερες μελέτες πρώτης περίπτωσης (για παράδειγμα, ο ασθενής αισθάνεται καλύτερα, έρχεται στο νοσοκομείο λιγότερο ή ζει περισσότερο σε αντίθεση με τις καλύτερες βαθμολογίες των δοκιμών ή τον χαμηλότερο αριθμό κυττάρων σε μελέτες πρώτης περίπτωσης). Επίσης, συνήθως υπάρχει λιγότερο αυστηρός έλεγχος του τύπου των συμμετεχόντων που πρέπει να συμπεριληφθεί στις μελέτες αυτές από ό,τι στις μελέτες πρώτης περίπτωσης, καθώς οι ερευνητές ενδιαφέρονται για το εάν το φάρμακο θα έχει ευρεία επίδραση στον πληθυσμό των ασθενών με τη νόσο.

### Ποσοστό επιτυχίας

Τα κλινικά προγράμματα της Φάσης II έχουν το χαμηλότερο ποσοστό επιτυχίας από τις τέσσερις φάσεις κλινικών δοκιμών. Το 2010, το ποσοστό των δοκιμών Φάσης II που προχώρησαν στη Φάση ΙΙΙ ήταν 18%, ενώ σε ένα μεγάλο αριθμό δοκιμών που πραγματοποιήθηκαν κατά την περίοδο 2006-2015 μόνο το 31% των δοκιμών προχώρησαν από τη Φάση II στη Φάση III.

Φάση ΙΙΙ
--------

Αυτή η φάση έχει σχεδιαστεί για να εκτιμήσει την αποτελεσματικότητα της νέας παρέμβασης και, ως εκ τούτου, την αξία της στην κλινική πρακτική. Οι μελέτες της Φάσης ΙΙΙ είναι πολυκεντρικές, τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες δοκιμές σε μεγάλες ομάδες ασθενών (300-3.000 ή περισσότερο ανάλογα με την ασθένεια / ιατρική κατάσταση που μελετάται) και στοχεύουν να είναι η οριστική αξιολόγηση του πόσο αποτελεσματικό είναι το φάρμακο, σε σύγκριση με το τρέχον θεραπευτικό προϊόν. Λόγω του μεγέθους τους και της συγκριτικά μεγάλης διάρκειας, οι δοκιμές Φάσης III είναι οι πιο ακριβές, χρονοβόρες και δύσκολες δοκιμές για σχεδιασμό και εκτέλεση, ειδικά σε θεραπείες για χρόνιες παθήσεις. Οι δοκιμές φάσης III για χρόνιες καταστάσεις ή ασθένειες έχουν συχνά μια σύντομη περίοδο παρακολούθησης για αξιολόγηση, σε σχέση με το χρονικό διάστημα που η παρέμβαση θα μπορεί να χρησιμοποιείται στην πράξη. Αυτό ονομάζεται μερικές φορές η «φάση πριν από την κυκλοφορία» επειδή μετρά πραγματικά την ανταπόκριση των καταναλωτών στο φάρμακο.

Είναι κοινή πρακτική σε ορισμένες δοκιμές Φάσης III να συνεχίζονται, ενώ η υποβολή ρυθμίσεων εκκρεμεί στον αρμόδιο ρυθμιστικό φορέα. Αυτό επιτρέπει στους ασθενείς να συνεχίσουν να λαμβάνουν πιθανώς σωτήρια φάρμακα έως ότου το φάρμακο μπορεί να κυκλοφορήσει στην αγορά. Άλλοι λόγοι για τη διεξαγωγή δοκιμών σε αυτό το στάδιο περιλαμβάνουν απόπειρες του χορηγού για "επέκταση άδειας κυκλοφορίας" (για να δείξει ότι το φάρμακο λειτουργεί για επιπλέον τύπους ασθενών / ασθενειών πέρα ​​από την αρχική χρήση για την οποία το φάρμακο εγκρίθηκε για εμπορία), για τη λήψη πρόσθετων δεδομένων ασφαλείας ή για την υποστήριξη ισχυρισμών ως προς την ασφάλεια του φαρμάκου. Οι μελέτες σε αυτήν τη φάση κατηγοριοποιούνται από ορισμένες εταιρείες ως μελέτες "Φάσης ΙΙΙΒ".

Αν και δεν απαιτείται σε όλες τις περιπτώσεις, συνήθως αναμένεται ότι θα υπάρχουν τουλάχιστον δύο επιτυχημένες δοκιμές Φάσης III, που θα αποδεικνύουν την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα ενός φαρμάκου, προκειμένου να λάβουν έγκριση από τους αρμόδιους ρυθμιστικούς οργανισμούς όπως το FDA (ΗΠΑ) ή το EMA (Ευρωπαϊκή Ένωση).

Μόλις ένα φάρμακο αποδειχθεί ασφαλές και αποτελεσματικό μετά τη δοκιμή Φάσης III, τα αποτελέσματα της δοκιμής συνήθως συνδυάζονται σε ένα μεγάλο έγγραφο που περιέχει μια ολοκληρωμένη περιγραφή των μεθόδων και των αποτελεσμάτων μελετών σε ανθρώπους και ζώα, διαδικασίες παρασκευής, λεπτομέρειες συνταγοποίησης και διάρκεια ζωής. Αυτή η συλλογή πληροφοριών κατατίθεται για έλεγχο στις αρμόδιες ρυθμιστικές αρχές σε διάφορες χώρες για παραχώρηση άδειας κυκλοφορίας. Οι αρχές θα εξετάσουν την υποβολή και εάν είναι αποδεκτή, δίνουν στον χορηγό έγκριση για την εμπορία του φαρμάκου.

Τα περισσότερα φάρμακα που υποβάλλονται σε κλινικές δοκιμές Φάσης III μπορούν να διατεθούν στο εμπόριο σύμφωνα με τους κανόνες των εκάστοτε ρυθμιστικών αρχών. Σε περίπτωση οποιασδήποτε ανεπιθύμητης ενέργειας που αναφέρεται οπουδήποτε, τα φάρμακα πρέπει να ανακληθούν αμέσως από την αγορά. Ενώ οι περισσότερες φαρμακευτικές εταιρείες απέχουν από αυτήν την πρακτική, δεν είναι ασυνήθιστο να βλέπουμε πολλά φάρμακα να υποβάλλονται σε κλινικές δοκιμές Φάσης III κατευθείαν στην αγορά.

### Προσαρμοστικός σχεδιασμός

Ο σχεδιασμός των μεμονωμένων δοκιμών μπορεί να αλλάξει κατά τη διάρκεια μιας δοκιμής - συνήθως κατά τη Φάση II ή III - για την προσαρμογή των προσωρινών αποτελεσμάτων προς όφελος της θεραπείας, την προσαρμογή της στατιστικής ανάλυσης ή για την επίτευξη πρόωρου τερματισμού ενός ανεπιτυχούς σχεδιασμού, μια διαδικασία που ονομάζεται "προσαρμοστικός σχεδιασμός ". Παραδείγματα αποτελούν η δοκιμή αλληλεγγύης του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας που πραγματοποιήθηκε το 2020, η δοκιμή ανακάλυψης της Ευρώπης και η δοκιμή RECOVERY του Ηνωμένου Βασιλείου σε άτομα που βρίσκονταν στο νοσοκομείο με σοβαρή λοίμωξη COVID ‑ 19. Καθεμία από τις δοκιμές αυτές εφάρμοσε προσαρμοστικό σχεδιασμό για να αλλάξει γρήγορα τις παραμέτρους της δοκιμής μόλις προέκυψαν αποτελέσματα από τις πειραματικές θεραπευτικές στρατηγικές.

Προσαρμοστικοί σχεδιασμοί σε συνεχιζόμενες κλινικές δοκιμές Φάσης II-III για υποψήφιες θεραπευτικές ουσίες μπορεί να μειώσουν τη διάρκεια της δοκιμής και να χρησιμοποιήσουν λιγότερους συμμετέχοντες, πιθανόν να επισπεύσουν τις αποφάσεις για πρόωρο τερματισμό ή επιτυχία, και να συντονίσουν τις αλλαγές σχεδιασμού για μια συγκεκριμένη δοκιμή στις διεθνείς τοποθεσίες της.

### Ποσοστό επιτυχίας

Για τα εμβόλια, η πιθανότητα επιτυχίας κυμαίνεται από 7% για υποψήφια εμβόλια που δεν χρηματοδοτούνται από τη βιομηχανία έως 40% για υποψηφία εμβόλια που υποστηρίζονται από τη βιομηχανία.

Μια ανασκόπηση του 2019 για το μέσο ποσοστό επιτυχίας των κλινικών δοκιμών σε διάφορες φάσεις και ασθένειες κατά τα έτη 2005-2015 διαπίστωσε εύρος επιτυχίας 5-14%. Οι δοκιμές για τα καρκινικά φάρμακα είχαν κατά μέσο όρο μόλις 3% επιτυχία, ενώ τα φάρμακα οφθαλμολογίας και τα εμβόλια για μολυσματικές ασθένειες είχαν 33% επιτυχία. Οι δοκιμές που χρησιμοποιούσαν βιοδείκτες της νόσου, ειδικά σε μελέτες για τον καρκίνο, ήταν πιο επιτυχημένες από αυτές που δεν χρησιμοποιούσαν βιοδείκτες.

Μια ανασκόπηση του 2010 διαπίστωσε ότι περίπου το 50% των υποψηφίων φαρμάκων είτε αποτύγχαναν κατά τη διάρκεια της δοκιμής Φάσης III είτε απορρίπτονταν από την εθνική ρυθμιστική υπηρεσία.

### Κόστος Φάσης ΙΙ/ΙΙΙ

Το χρηματικό ποσό που δαπανάται για τις δοκιμές Φάσης II / III εξαρτάται από πολλούς παράγοντες, ανάλογα με τη θεραπευτική περιοχή να μελετάται και ανάλογα με τους τύπους των κλινικών διαδικασιών. Οι μελέτες της Φάσης ΙΙ μπορεί να κοστίσουν έως και 20 εκατομμύρια δολάρια και η Φάση ΙΙΙ έως και 53 εκατομμύρια δολάρια.

Φάση IV
-------

Μια δοκιμή Φάσης IV είναι επίσης γνωστή ως δοκιμή παρακολούθησης μετά την έγκριση ή δοκιμή παρακολούθησης φαρμάκων για να εξασφαλιστεί η μακροπρόθεσμη ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του φαρμάκου, του εμβολίου, της συσκευής ή του διαγνωστικού ελέγχου. Οι δοκιμές Φάσης IV περιλαμβάνουν την παρακολούθηση της ασφάλειας (φαρμακοεπαγρύπνηση) και τη συνεχή τεχνική υποστήριξη ενός φαρμάκου αφού λάβει έγκριση προς πώληση. Οι μελέτες της Φάσης IV ενδέχεται να απαιτούνται από τις ρυθμιστικές αρχές ή μπορεί να αναληφθούν από χορηγούς για ανταγωνιστικούς σκοπούς (εύρεση νέας αγοράς για το φάρμακο) ή για άλλους λόγους (για παράδειγμα, το φάρμακο μπορεί να μην έχει δοκιμαστεί για αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα ή σε ορισμένες ομάδες πληθυσμού, όπως οι έγκυες γυναίκες, οι οποίες είναι απίθανο να υποβληθούν σε δοκιμές). Η παρακολούθηση της ασφάλειας έχει σχεδιαστεί για να ανιχνεύσει τυχόν σπάνιες ή μακροπρόθεσμες ανεπιθύμητες ενέργειες σε πολύ μεγαλύτερο πληθυσμό ασθενών και μεγαλύτερο χρονικό διάστημα από ό,τι θα ήταν δυνατό κατά τη διάρκεια των κλινικών δοκιμών Φάσης Ι-ΙΙΙ. Οι επιβλαβείς επιδράσεις που ανακαλύπτονται από τις δοκιμές Φάσης IV μπορεί να έχουν ως αποτέλεσμα την απόσυρση ενός φαρμάκου από την αγορά ή τον περιορισμό του για ορισμένες χρήσεις. Παραδείγματα τέτοιων φαρμάκων αποτελούν η σεριβαστατίνη (εμπορικά σήματα Baycol και Lipobay), η τρογλιταζόνη (Rezulin) και η ροφεκοξίμπη (Vioxx).

Συνολικό κόστος
---------------

Η όλη διαδικασία ανάπτυξης ενός φαρμάκου από την προκλινική μελέτη έως την έγκριση μπορεί να διαρκέσει περίπου 12 έως 18 χρόνια και συχνά κοστίζει πάνω από 1 δισεκατομμύριο δολάρια.

Παραπομπές
----------

1. 1 2 3 4 5 6 7  Commissioner, Office of the (20 Φεβρουαρίου 2020). «The Drug Development Process». *FDA* (στα Αγγλικά). Ανακτήθηκε στις 28 Φεβρουαρίου 2021.
2. 1 2  Commissioner, Office of the (2019-04-18). «Step 3: Clinical Research» (στα αγγλικά). *FDA*. .
3. ↑  «Γνωριμία με τις Kλινικές Mελέτες | ΙΜΟΠ». *www.imop.gr*. Ανακτήθηκε στις 11 Ιουλίου 2021.
4. ↑  The Lancet (2009-07). «Phase 0 trials: a platform for drug development?» (στα English). *The Lancet* **374** (9685): 176. doi:10.1016/S0140-6736(09)61309-X. ISSN 0140-6736. .
5. ↑  Burt, Tal; Young, Graeme; Lee, Wooin; Kusuhara, Hiroyuki; Langer, Oliver; Rowland, Malcolm; Sugiyama, Yuichi (2020-11). «Phase 0/microdosing approaches: time for mainstream application in drug development?» (στα αγγλικά). *Nature Reviews Drug Discovery* **19** (11): 801–818. doi:10.1038/s41573-020-0080-x. ISSN 1474-1784. .
6. 1 2  «Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων - Δράση». *www.eof.gr*. Ανακτήθηκε στις 11 Ιουλίου 2021.
7. 1 2 3 4  DeMets D, Friedman L, Furberg C (2010). *Fundamentals of Clinical Trials* (4th ed.). Springer. ISBN 978-1-4419-1585-6.
8. ↑  Norfleet E, Gad SC (2009). "Phase I Clinical Trials". In Gad SC (ed.). *Clinical Trials Handbook*. p. 247. ISBN 978-0-470-46635-3.
9. 1 2  Torjesen, Ingrid. «Drug development: the journey of a medicine from lab to shelf». *The Pharmaceutical Journal* (στα Αγγλικά). Ανακτήθηκε στις 11 Ιουλίου 2021.
10. ↑  Yuan, Jiacheng; Pang, Herbert; Tong, Tiejun; Xi, Dong; Guo, Wenzhao; Mesenbrink, Peter (2016-09-02). «Seamless Phase IIa/IIb and enhanced dose-finding adaptive design». *Journal of Biopharmaceutical Statistics* **26** (5): 912–923. doi:10.1080/10543406.2015.1094807. ISSN 1054-3406. PMID 26390951. PMC PMC5025390. .
11. ↑  HEALTH, Highlight (2 Ιουνίου 2011). «New drugs failing Phase II and III clinical trials». *MedCity News* (στα Αγγλικά). Ανακτήθηκε στις 11 Ιουλίου 2021.
12. ↑  «Clinical Development Success Rates 2006-2015» (PDF). Ανακτήθηκε στις 11 Ιουλίου 2021.
13. ↑  «Human medicines: regulatory information». Ανακτήθηκε στις 11 Ιουλίου 2021.
14. ↑  Arcangelo VP, Peterson AM (2005). *Pharmacotherapeutics for Advanced Practice: A Practical Approach*. Lippincott Williams & Wilkins. ISBN 978-0-7817-5784-3.
15. ↑  «Phase II Trials in Drug Development and Adaptive Trial Design» (στα αγγλικά). *JACC: Basic to Translational Science* **4** (3): 428–437. 2019-06-01. doi:10.1016/j.jacbts.2019.02.005. ISSN 2452-302X. .
16. ↑  Alan. «WHO Beginning Covid-19 Therapy Trial « Science and Enterprise». *sciencebusiness.technewslit.com* (στα Αγγλικά). Ανακτήθηκε στις 11 Ιουλίου 2021.
17. ↑  «Launch of a European clinical trial against COVID-19». *Newsroom | Inserm* (στα Αγγλικά). 22 Μαρτίου 2020. Ανακτήθηκε στις 11 Ιουλίου 2021.
18. ↑  «Welcome — RECOVERY Trial». *www.recoverytrial.net*. Ανακτήθηκε στις 11 Ιουλίου 2021.
19. ↑  Pallmann, Philip; Bedding, Alun W.; Choodari-Oskooei, Babak; Dimairo, Munyaradzi; Flight, Laura; Hampson, Lisa V.; Holmes, Jane; Mander, Adrian P. *και άλλοι*. (2018-02-28). «Adaptive designs in clinical trials: why use them, and how to run and report them». *BMC Medicine* **16** (1): 29. doi:10.1186/s12916-018-1017-7. ISSN 1741-7015. PMID 29490655. PMC PMC5830330. .
20. ↑  Lo, Andrew W.; Siah, Kien Wei; Wong, Chi Heem (2020-05-14). «Estimating Probabilities of Success of Vaccine and Other Anti-Infective Therapeutic Development Programs» (στα αγγλικά). *Harvard Data Science Review*. doi:10.1162/99608f92.e0c150e8. .
21. ↑  Wong, Chi Heem; Siah, Kien Wei; Lo, Andrew W (2019-04-01). «Estimation of clinical trial success rates and related parameters». *Biostatistics* **20** (2): 273–286. doi:10.1093/biostatistics/kxx069. ISSN 1465-4644. .
22. ↑  Arrowsmith, John (2011-02-01). «Phase III and submission failures: 2007–2010» (στα αγγλικά). *Nature Reviews Drug Discovery* **10** (2): 87–87. doi:10.1038/nrd3375. ISSN 1474-1784. .
23. ↑  Sertkaya, Aylin; Wong, Hui-Hsing; Jessup, Amber; Beleche, Trinidad (2016-04-01). «Key cost drivers of pharmaceutical clinical trials in the United States» (στα αγγλικά). *Clinical Trials* **13** (2): 117–126. doi:10.1177/1740774515625964. ISSN 1740-7745. .
24. 1 2 3  «Types and Phases of Clinical Trials | What Are Clinical Trial Phases?». *www.cancer.org* (στα Αγγλικά). Ανακτήθηκε στις 11 Ιουλίου 2021.
25. ↑  Holland, John (2013-01-01). «Fixing a broken drug development process» (στα αγγλικά). *Journal of Commercial Biotechnology* **19** (1). doi:10.5912/jcb588. ISSN 1478-565X. .
26. ↑  Adams, Christopher P.; Brantner, Van V. (2006-03-01). «Estimating The Cost Of New Drug Development: Is It Really $802 Million?». *Health Affairs* **25** (2): 420–428. doi:10.1377/hlthaff.25.2.420. ISSN 0278-2715. .