Η **ισοτρετινοΐνη**, επίσης γνωστή ως **13-*cis*-ρετινοϊκό οξύ** και πωλείται με την επωνυμία **Accutane** μεταξύ άλλων, είναι φάρμακο που χρησιμοποιείται κυρίως για τη θεραπεία της σοβαρής ακμής. Χρησιμοποιείται επίσης για την πρόληψη ορισμένων καρκίνων του δέρματος (ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα) και στη θεραπεία άλλων καρκίνων. Χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της ιχθύωσης τύπου αρλεκίνου, μιας συνήθως θανατηφόρου δερματικής νόσου, και της ελασματοειδούς ιχθύωσης. Είναι ένα ρετινοειδές, που σημαίνει ότι σχετίζεται με τη βιταμίνη Α και βρίσκεται σε μικρές ποσότητες φυσικά στο σώμα. Το ισομερές της, η τρετινοΐνη, είναι επίσης φάρμακο κατά της ακμής.

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι ξηρά χείλη (χειλίτιδα), ξηρό και εύθραυστο δέρμα και αυξημένη ευαισθησία στο ηλιακό έγκαυμα. Ασυνήθεις και σπάνιες ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν μυϊκούς πόνους (μυαλγίες) και πονοκεφάλους. Η ισοτρετινοΐνη είναι γνωστό ότι προκαλεί γενετικές ανωμαλίες λόγω της ενδομήτριας έκθεσης λόγω της στενής ομοιότητας του μορίου με το ρετινοϊκό οξύ, ένα φυσικό παράγωγο της βιταμίνης Α που ελέγχει τη φυσιολογική εμβρυϊκή ανάπτυξη. Σχετίζεται επίσης με ψυχιατρικές παρενέργειες, συνηθέστερα κατάθλιψη αλλά και σπανιότερα ψύχωση και ασυνήθιστες συμπεριφορές. Άλλες σπάνιες ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν την υπερόστωση και την πρόωρη σύγκλειση των επιφύσεων, οι οποίες έχουν αναφερθεί ότι είναι μόνιμες.

Η ισοτρετινοΐνη κατοχυρώθηκε με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας το 1969 και εγκρίθηκε για ιατρική χρήση το 1982. Το 2020, ήταν το 264ο πιο συχνά συνταγογραφούμενο φάρμακο στις Ηνωμένες Πολιτείες, με περισσότερα από 1 εκατομμύρια συνταγές.

Ιατρικές χρήσεις
----------------

Η ισοτρετινοΐνη χρησιμοποιείται κυρίως για σοβαρή κυστική ακμή και ακμή που δεν έχει ανταποκριθεί σε άλλες θεραπείες. Πολλοί δερματολόγοι υποστηρίζουν επίσης τη χρήση του για τη θεραπεία μικρότερης βαρύτητας ακμής που αποδεικνύονται ανθεκτική σε άλλες θεραπείες ή που προκαλούν σωματικές ή ψυχολογικές ουλές. Η ισοτρετινοΐνη δεν ενδείκνυται για τη θεραπεία της προεφηβικής ακμής και δεν συνιστάται σε παιδιά ηλικίας κάτω των 12 ετών.

Είναι επίσης κάπως αποτελεσματική για την πυώδη ιδραδενίτιδα και ορισμένες περιπτώσεις σοβαρής ροδόχρου ακμής. Μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί για να βοηθήσει στη θεραπεία της ιχθύωσης αρλεκίνου, της ελασματώδους ιχθύωσης και χρησιμοποιείται σε περιπτώσεις μελαγχρωματικής ξηροδερμίας για την ανακούφιση από κερατώσεις. Η ισοτρετινοΐνη έχει χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία της εξαιρετικά σπάνιας κατάστασης προοδευτική οστεοποιός ινοδυσπλασία. Χρησιμοποιείται επίσης για τη θεραπεία του νευροβλαστώματος, μιας μορφής καρκίνου των νεύρων.

Η θεραπεία με ισοτρετινοΐνη έχει επίσης αποδειχθεί αποτελεσματική έναντι των κονδυλωμάτων των γεννητικών οργάνων σε πειραματική χρήση, αλλά σπάνια χρησιμοποιείται για αυτήν την ένδειξη, καθώς υπάρχουν πιο αποτελεσματικές θεραπείες. Η ισοτρετινοΐνη μπορεί να αντιπροσωπεύει μια αποτελεσματική και ασφαλή εναλλακτική συστηματική μορφή θεραπείας για τα επίμονα κονδυλώματα του τραχήλου της μήτρας. Στις περισσότερες χώρες αυτή η θεραπεία δεν είναι προς το παρόν εγκεκριμένη και χρησιμοποιείται μόνο εάν άλλες θεραπείες αποτύχουν.

### Περιορισμός συνταγογράφησης

Η ισοτρετινοΐνη είναι τερατογόνος. Υπάρχει περίπου 20-35% κίνδυνος για συγγενείς ανωμαλίες σε βρέφη που εκτίθενται στο φάρμακο *in utero* και περίπου το 30-60% των παιδιών που εκτίθενται στην ισοτρετινοΐνη προγεννητικά έχει αναφερθεί ότι εμφανίζουν νευρογνωστική εξασθένηση. Εξαιτίας αυτού, υπάρχουν αυστηροί έλεγχοι σχετικά με τη συνταγογράφηση ισοτρετινοΐνης σε γυναίκες που μπορεί να μείνουν έγκυες και σε γυναίκες που μένουν έγκυες ενώ λαμβάνουν ισοτρετινοΐνη συνιστάται σθεναρά να τερματίσουν την εγκυμοσύνη τους.

Στις περισσότερες χώρες, η ισοτρετινοΐνη μπορεί να συνταγογραφηθεί μόνο από δερματολόγους ή ειδικούς γιατρούς. Ορισμένες χώρες επιτρέπουν επίσης περιορισμένη συνταγογράφηση από γενικούς ιατρούς και οικογενειακούς γιατρούς. Στο Ηνωμένο Βασίλειο και την Αυστραλία, η ισοτρετινοΐνη μπορεί να συνταγογραφηθεί μόνο από ή υπό την επίβλεψη ενός συμβούλου δερματολόγου. Επειδή η σοβαρή κυστική ακμή έχει τη δυνατότητα να προκαλέσει μόνιμες ουλές σε σύντομο χρονικό διάστημα, οι περιορισμοί στην πιο άμεση διαθεσιμότητά της έχουν αποδειχθεί αμφιλεγόμενοι. Στη Νέα Ζηλανδία, η ισοτρετινοΐνη μπορεί να συνταγογραφηθεί από οποιονδήποτε γιατρό, αλλά επιδοτείται μόνο όταν συνταγογραφείται από επαγγελματικά εγγεγραμμένο γενικό ιατρό, δερματολόγο ή νοσηλευτή.

Παρενέργειες
------------

Όλο και υψηλότερες δόσεις θα οδηγήσουν σε υψηλότερη τοξικότητα, παρόμοια με την τοξικότητα της βιταμίνης Α. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν:

| Τύπος διαταραχών | Πολύ κοινές (≥ 1/10)  | Κοινές (≥ 1/100, < 1/10)  | Σπάνιες (≥ 1/10 000,< 1/1000)  | Πολύ σπάνιες (≤ 1/10 000) | Άγνωστη συχνότητα |
| --- | --- | --- | --- | --- | --- |
| **Λοιμώξεις** |  |  |  | * Λοιμώξεις από θετικά κατά Γκραμ βακτήρια
 |  |
| **Αίμα και λεμφικό σύστημα** | * Αναιμία
* Αυξημένη ταχύτητα καθίζησης ερυθροκυττάρων
* Θρομβοκυτταροπενία
* Θρομβοκυττάρωση
 | * Ουδετεροπενία
 |  | * Λεμφαδενοπάθεια
 |  |
| **Ανοσοποιητικό σύστημα** |  |  | * Αλλεργική δερματική αντίδραση
* Αναφυλαξία
* Υπερευαισθησία
 |  |  |
| **Μεταβολισμός** |  |  |  | * Σακχαρώδης διαβήτης
* Υπερουριχαιμία
 |  |
| **Ψυχιατρικές** |  |  | * Κατάθλιψη
* Επιθετικές τάσεις
* Ανησυχία
* Εναλλαγές διάθεσεις
 | * Αφύσικη συμπεριφορά
* Ψυχωτική διαταραχή
* Αυτοκτονικός ιδεασμός
* Απόπειρα αυτοκτονίας
* Αυτοκτονία
 |  |
| **Νευρικό σύστημα** |  | * Πονοκέφαλοςe
 |  | * Ιδιοπαθής ενδοκράνια υπέρταση
* Σπασμοί
* Υπνηλία
* Ζάλη
 |  |
| **Μάτι** | * Βλεφαρίτιδα
* Επιπεφυκίτιδα
* Ξηροφθαλμία
* Ερεθισμός ματιών
 |  |  | * Θολή όραση
* Καταρράκτης
* Αχρωματοψία
* Δυσανεξία στους φακούς επαφής
* Θόλωση κερατοειδούς
* Επιδείνωση νυκτερινής όρασης
* Κερατίτιδα
* Οίδημα οπτικής θηλής
* Φωτοφοβία
* Διαταραχές όρασης
 |  |
| **Αυτί** |  |  |  | * Επιδείνωση ακοής
 |  |
| **Αγγειακές** |  |  |  | * Αγγειίτιδα
 |  |
| **Αναπνευστικές και θωρακικές** |  | * Επίσταξη
* Ρινική ξηρότητα
* Ρινοφαρυγγίτιδα
 |  | * Βρογχόσπασμος (ιδίως σε άτομα με άσθμα)
* Βράχνιασμα
 |  |
| **Γαστρεντερικές** |  |  |  | * Κολίτιδα
* Ειλείτιδα
* Ξηρός λαιμός
* Γαστρεντερική αιμορραγία
* Αιμορραγική διάρροια
* Φλεγμονώδης νόσος του εντέρου
* Ναυτία
* Παγκρεατίτιδα
 |  |
| **Ηπατοχολικές** | * Αυξημένες τρανσαμινάσες
 |  |  | * Ηπατίτιδα
 |  |
| **Δέρμα και υποδόριο** | * Χειλίτιδα
* Δερματίτιδα
* Ξηροδερμία
* Εντοπισμένη αποφολίδωση
* Φαγούρα
* Ερυθηματώδες εξάνθημα
* Εύθραυστο δέρμα
 |  | * Αλωπεκία
 | * Κεραυνοβόλος ακμή
* Επιδείνωση της ακμής
* Ερύθημα (προσώπου)
* Εξάνθημα
* Διαταραχές τριχών
* Δασυτριχισμός
* Ονυχοδυστροφία
* Παρονυχία
* Αντίδραση φωτοευαισθησίας
* Πυογόνο κοκκίωμα
* Υπέρχρωση δέρματος
* Υπεριδρωσία
 | * Πολύμορφο ερύθημα
* Σύνδρομο Στίβενς-Τζόνσον
* Τοξική επιδερμική νεκρόλυση.
 |
| **Μυοσκελετικές και** **συνδετικού ιστού** | * Αρθραλγία
* Μυαλγία
* Οσφυαλγία
 |  |  | * Αρθρίτιδα
* Επασβέστωση συνδέσμων και τενόντων
* Πρόωρη σύγκλειση επιφύσεων
* Εξόστωση
* Υπερόστωση
* Οστεοπενία
* Τενοντοπάθεια
 | * Ραβδομυόλυση
 |
| **Νεφρά καιουροποιητικό** |  |  |  | * Σπειραματονεφρίτιδα
 | * Σκούρα ούρα
 |
| **Αναπαραγωγικό σύστημα και διαταραχές μαστών** |  |  |  |  | * Σεξουαλική δυσλειτουργία, συμπεριλαμβανομένης της στυτικής δυσλειτουργίας και μειωμένης λίμπιντο
 |
| **Γενικές** |  |  |  | * Αυξημένος σχηματισμός κοκκιωματώδους ιστού
* Κακουχία
 |  |
| **Εργαστηριακές** | * Αυξημένα τριγλυκερίδια
* Μειωμένη HDL
 | * Αυξημένη χοληστερόλη αίματος
* Αυξημένη γλυκόζης αίματος
* Αιματουρία
* Πρωτεϊνουρία
 |  | * Αυξημένη φωσφοκινάση κρεατινίνης
 |  |
|

### Πιθανές μόνιμες επιπτώσεις

Η ισοτρετινοΐνη μπορεί να σταματήσει την ανάπτυξη των μακρών οστών σε νέους που εξακολουθούν να αναπτύσσονται. Η πρόωρη σύγκλειση των επιφύσεων μπορεί να συμβεί σε άτομα με ακμή που λαμβάνουν συνιστώμενες δόσεις Accutane.

Γενικά, ωστόσο, η πρόωρη σύγκλειση των επιφύσεων φαίνεται να σχετίζεται κυρίως με:

* υψηλές δόσεις ισοτρετινοΐνης πέρα από τη συνιστώμενη δόση του 1 mg/kg/ημέρα
* παράταση αγωγής πέρα από τη συνήθη διάρκεια από που απαιτείται για την θεραπεία ενός ασθενή με ακμή (συνήθως 5-7 μήνες)
* πρώιμη έναρξη της θεραπείας (πρώιμη εφηβική ηλικία 12-14 ετών ή μικρότερη)

Η ισοτρετινοΐνη είναι γνωστό ότι προκαλεί δυσλειτουργία του μεϊβομιανού αδένα που προκαλεί επίμονη κερατοεπιπεφυκίτιδα (ξηροφθαλμία). Τα προβλήματα με τους μεϊβομιανούς και τους σιελογόνους αδένες είναι πιθανό να οφείλονται στη μη εκλεκτική απόπτωση των κυττάρων των εξωκρινών αδένων. Έχει αναφερθεί ότι η μειωμένη νυχτερινή όραση επιμένει σε ορισμένα άτομα μετά τη διακοπή της θεραπείας με ισοτρετινοΐνη.

### Σεξουαλικές

Η ισοτρετινοΐνη σχετίζεται επίσης με σεξουαλικές παρενέργειες, συγκεκριμένα στυτική δυσλειτουργία και μειωμένη λίμπιντο. Τον Οκτώβριο του 2017, η MHRA του Ηνωμένου Βασιλείου εξέδωσε μια Ενημέρωση για την Ασφάλεια Φαρμάκων στους γιατρούς ως απάντηση σε αναφορές για αυτά τα προβλήματα. Αυτό ήταν ως απάντηση σε μια ανασκόπηση της ΕΕ, που δημοσιεύθηκε τον Αύγουστο του 2017, η οποία αναφέρει ότι μια εύλογη φυσιολογική εξήγηση αυτών των παρενεργειών «μπορεί να είναι η μείωση της τεστοστερόνης στο πλάσμα». Η ανασκόπηση ανέφερε επίσης ότι «οι πληροφορίες του προϊόντος θα πρέπει να ενημερωθούν ώστε να περιλαμβάνουν τη «σεξουαλική δυσλειτουργία συμπεριλαμβανομένης της στυτικής δυσλειτουργίας και της μειωμένης λίμπιντο» ως ανεπιθύμητη ενέργεια με άγνωστη συχνότητα». Έχουν επίσης αναφερθεί διαταραχές της σπερματογένεσης, όπως η ολιγοσπερμία.

### Δέρμα

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι οι βλεννογονοδερματικές: ξηρά χείλη, δέρμα και μύτη. Άλλες συχνές βλεννογονοδερματικές παρενέργειες είναι η φλεγμονή και το σκάσιμο των χειλιών (χειλίτιδα), η ερυθρότητα του δέρματος (ερύθημα), τα εξανθήματα, το ξεφλούδισμα, το έκζεμα (δερματίτιδα), φαγούρα (κνησμός) και οι αιμορραγίες από τη μύτη (επίσταξη). Η απουσία ξηρότητας των χειλιών θεωρείται ένδειξη μη συμμόρφωσης με τη θεραπεία (μη λήψη του φαρμάκου όπως συνιστάται), καθώς εμφανίζεται σχεδόν σε όλα τα άτομα που το λαμβάνουν.

### Τερατογένεση

Η ισοτρετινοΐνη είναι ένα τερατογόνο που είναι πολύ πιθανό να προκαλέσει γενετικές ανωμαλίες εάν ληφθεί από γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή ακόμη και λίγο πριν τη σύλληψη. Μερικές από τις πιο κοινές γενετικές ανωμαλίες που μπορεί να προκαλέσει αυτό το φάρμακο είναι κώφωση και τύφλωση, απουσία λοβών του αυτιού ή είναι κακοσχηματισμένοι, δυσμορφίες του προσώπου και οι ανωμαλίες στη λειτουργία του εγκεφάλου. Η ισοτρετινοΐνη ταξινομείται από τον FDA ως κατηγορία εγκυμοσύνης X και η χρήση αντενδείκνυται στην εγκυμοσύνη. Στην ΕΕ, η ισοτρετινοΐνη (από του στόματος) αντενδείκνυται στην εγκυμοσύνη και δεν πρέπει να λαμβάνεται από γυναίκες που μπορούν να τεκνοποιήσουν εκτός εάν πληρούνται οι προϋποθέσεις ενός προγράμματος πρόληψης εγκυμοσύνης.

Ο κατασκευαστής συνιστά να αποκλειστεί η εγκυμοσύνη δύο εβδομάδες πριν από την έναρξη της θεραπείας με ισοτρετινοΐνη και οι γυναίκες θα πρέπει να χρησιμοποιούν δύο ταυτόχρονες μορφές αποτελεσματικής αντισύλληψης τουλάχιστον ένα μήνα πριν την έναρξη, κατά τη διάρκεια και για τουλάχιστον ένα μήνα μετά τη θεραπεία με ισοτρετινοΐνη.

Στις ΗΠΑ, περίπου 2000 γυναίκες έμειναν έγκυες ενώ έπαιρναν το φάρμακο μεταξύ 1982 και 2000, με τις περισσότερες εγκυμοσύνες να καταλήγουν σε άμβλωση ή αποβολή. Γεννήθηκαν περίπου 160 μωρά με γενετικές ανωμαλίες. Αφού ο FDA έθεσε σε εφαρμογή το πιο αυστηρό πρόγραμμα iPLEDGE για τις εταιρείες που εμπορεύονται το φάρμακο στις ΗΠΑ, το 2011, σημειώθηκαν 155 εγκυμοσύνες μεταξύ 129.544 γυναικών σε αναπαραγωγική ηλικία που έπαιρναν ισοτρεντινοΐνη (0,12%).

Άτομα που λαμβάνουν ισοτρετινοΐνη δεν επιτρέπεται να δίνουν αίμα κατά τη διάρκεια και για τουλάχιστον ένα μήνα μετά τη διακοπή της θεραπείας λόγω της τερατογένειάς της.

### Ψυχολογικές επιπτώσεις

Σπάνιες ψυχολογικές παρενέργειες μπορεί να περιλαμβάνουν κατάθλιψη, επιδείνωση της προϋπάρχουσας κατάθλιψης, επιθετικές τάσεις, ευερέθιστη διάθεση και άγχος. Πολύ σπάνιες επιδράσεις περιλαμβάνουν ανώμαλη συμπεριφορά, ψύχωση, αυτοκτονικό ιδεασμό, απόπειρες αυτοκτονίας και αυτοκτονία. Σε σύνολο 5577 ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρθηκαν στο MHRA του Ηνωμένου Βασιλείου έως τις 31 Μαρτίου 2017, πολλές (1207, ή 22%) αφορούσαν ψυχιατρικές επιδράσεις. Υπήρχαν 85 αναφορές για αυτοκτονικό ιδεασμό, 56 για αυτοκτονία και 43 για απόπειρες αυτοκτονίας.

Η συσχέτιση μεταξύ της χρήσης ισοτρετινοΐνης και της ψυχοπαθολογίας υπήρξε αμφιλεγόμενη. Ξεκινώντας το 1983, εμφανίστηκαν μεμονωμένες αναφορές περιστατικών που υποδηλώνουν αλλαγή διάθεσης, ιδιαίτερα κατάθλιψη, που εμφανίζεται κατά τη διάρκεια ή αμέσως μετά τη χρήση ισοτρετινοΐνης. Από τότε έχουν διεξαχθεί διάφορες μελέτες για την επίδραση του φαρμάκου στην κατάθλιψη, την ψύχωση, τις αυτοκτονικές σκέψεις και άλλες ψυχολογικές επιπτώσεις.

#### Κατάθλιψη και αυτοκτονία

Η ισοτρετινοΐνη είναι το μόνο μη ψυχιατρικό φάρμακο στη λίστα των κορυφαίων 10 φαρμάκων του FDA που σχετίζονται με την κατάθλιψη και είναι επίσης μέσα στα κορυφαία 10 για απόπειρες αυτοκτονίας. Μια προειδοποίηση μαύρου κουτιού για αυτοκτονία, κατάθλιψη και ψύχωση υπάρχει στη συσκευασία της ισοτρετινοΐνης στις Ηνωμένες Πολιτείες από το 2005. Τον Μάρτιο του 2018, ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων εξέδωσε μια προειδοποίηση σχετικά με τον πιθανό κίνδυνο νευροψυχιατρικών διαταραχών (όπως κατάθλιψη, άγχος και αλλαγές διάθεσης) μετά τη χρήση από του στόματος ρετινοειδών, συμπεριλαμβανομένης της ισοτρετινοΐνης, αν και οι περιορισμοί των διαθέσιμων δεδομένων δεν τους επέτρεψαν να διαπιστωθεί εάν αυτός ο κίνδυνος οφειλόταν στη χρήση ρετινοειδών.

Το 2012, μια συστηματική ανασκόπηση που κάλυπτε όλα τα άρθρα της βιβλιογραφίας σχετικά με την ισοτρετινοΐνη, την κατάθλιψη και την αυτοκτονία, καθώς και άρθρα σχετικά με την επίδραση της τάξης, την απόκριση δόσης και τη βιολογική αληθοφάνεια διαπίστωσε ότι η βιβλιογραφία που αναθεωρήθηκε ήταν σύμφωνη με συσχέτιση χορήγησης ισοτρετινοΐνης και κατάθλιψης με αυτοκτονία σε μια υποομάδα ευάλωτων ατόμων. Μετά από αυτή τη συστηματική ανασκόπηση, σε μια ανασκόπηση του 2014 μια ομάδα Αυστραλών δερματολόγων και ψυχιάτρων συνεργάστηκε συγγράφοντας σειρά συστάσεων για την ασφαλή συνταγογράφηση της ισοτρετινοΐνης. Ωστόσο, το εάν η χρήση ισοτρετινοΐνης σχετίζεται αιτιολογικά με ψυχικές ασθένειες παραμένει αμφιλεγόμενο.

Τα στοιχεία για την αιτιώδη συσχέτιση της κατάθλιψης με τη χρήση ισοτρετινοΐνης περιλαμβάνουν 41 αναφορές θετικής πρόκλησης/αποπρόκλησης/επαναπρόκλησης με ισοτρετινοΐνη, που περιλαμβάνουν τη χορήγηση ισοτρετινοΐνης, την απόσυρση του φαρμάκου και στη συνέχεια την εκ νέου χορήγησή του. Οι περισσότερες από αυτές τις περιπτώσεις δεν είχαν ψυχιατρικό ιστορικό. Υπάρχει επίσης χρονική σχέση μεταξύ της ανάπτυξης κατάθλιψης και της έναρξης θεραπείας με ισοτρετινοΐνη, με τις περισσότερες περιπτώσεις να αναπτύσσονται μετά από 1-2 μήνες θεραπείας. Επιπλέον, υψηλότερες δόσεις ισοτρετινοΐνης αυξάνουν τον κίνδυνο εμφάνισης κατάθλιψης, με το 25% των ατόμων να εμφανίζουν κατάθλιψη σε δόση 3 mg/kg/ημέρα σε σύγκριση με 3–4% σε κανονικές δόσεις. Μελέτες έχουν αποκαλύψει αρκετές βιολογικές διεργασίες που μπορεί να εξηγήσουν αξιόπιστα τις συναισθηματικές αλλαγές που προκαλούνται από την ισοτρετινοΐνη.

#### Ψύχωση

Η ισοτρετινοΐνη έχει επίσης συνδεθεί με ψύχωση. Πολλές από τις παρενέργειες της ισοτρετινοΐνης μιμούνται την υπερβιταμίνωση Α, η οποία έχει συσχετιστεί με ψυχωσικά συμπτώματα. Η υπόθεση της ντοπαμίνης στη σχιζοφρένεια και στη ψύχωση υποδηλώνει ότι η αύξηση της ντοπαμινεργικής διέγερσης ή της ευαισθησίας στο μεταιχμιακό σύστημα προκαλεί ψυχωτικά συμπτώματα.

Έχει προταθεί ότι η απορύθμιση των υποδοχέων ρετινοειδών από ρετινοειδή όπως η ισοτρετινοΐνη μπορεί να προκαλέσει σχιζοφρένεια. Τα στοιχεία για αυτό είναι τριπλά: η μεταγραφική ενεργοποίηση του υποδοχέα ντοπαμίνης D2 – εκτός από τους υποδοχείς σεροτονίνης και γλουταμινικού – ρυθμίζεται από το ρετινοϊκό οξύ. Η σχιζοφρένεια και ο καταρράκτης των ρετινοειδών έχουν συνδεθεί με τους ίδιους γονιδιακούς τόπους και η δυσλειτουργία των ρετινοειδών προκαλεί συγγενείς ανωμαλίες πανομοιότυπες με αυτές που παρατηρούνται σε άτομα με σχιζοφρένεια. Περαιτέρω, η έκφραση των υποδοχέων ντοπαμίνης έχει πράγματι αποδειχθεί ότι ρυθμίζεται από το ρετινοϊκό οξύ.

### Μυοσκελετικές

Η ισοτρετινοΐνη έχει μια σειρά από μυοσκελετικές επιδράσεις. Η μυαλγία (μυϊκός πόνος) και η αρθραλγία (πόνος στις αρθρώσεις) είναι σπάνιες παρενέργειες. Τα ρετινοειδή, όπως η υψηλή δόση ετρετινάτης, είναι ευρέως γνωστό ότι προκαλούν οστικές αλλαγές, ο πιο συνηθισμένος τύπος των οποίων είναι οι υπεροστικές αλλαγές (υπερβολική ανάπτυξη των οστών), ειδικά σε παιδιά και εφήβους στην ανάπτυξη. Άλλα προβλήματα περιλαμβάνουν την πρόωρη σύγκλειση της επιφύσεως και την ασβεστοποίηση των τενόντων και των συνδέσμων. Τα οστά της σπονδυλικής στήλης και των ποδιών προσβάλλονται συχνότερα. Οι παράγοντες κινδύνου για σκελετικές επιδράσεις περιλαμβάνουν μεγαλύτερη ηλικία, μεγαλύτερη δόση και μεγαλύτερη διάρκεια θεραπείας. Οι περισσότερες αλλαγές στα οστά δεν προκαλούν συμπτώματα και μπορούν να παρατηρηθούν μόνο με ακτινογραφία.

### Γαστρεντερικές

Η ισοτρετινοΐνη μπορεί να προκαλέσει μη ειδικά γαστρεντερικά συμπτώματα όπως ναυτία, διάρροια και κοιλιακό άλγος. Το φάρμακο σχετίζεται με φλεγμονώδη νόσο του εντέρου - την ελκώδη κολίτιδα, αλλά όχι τη νόσο Κρον. Υπάρχουν επίσης αναφορές για άτομα που αναπτύσσουν σύνδρομο ευερέθιστου εντέρου (ΣΕΕ) και επιδείνωση του υπάρχοντος ΣΕΕ.

### Μάτια

Η ισοτρετινοΐνη και άλλα ρετινοειδή είναι γνωστό ότι επηρεάζουν τα μάτια. Η ξηροφθαλμία είναι πολύ συχνή κατά τη διάρκεια της θεραπείας και προκαλείται από την αποπτωτική δράση της ισοτρετινοΐνης στους μεϊβομιανούς αδένες. Μερικοί άνθρωποι αναπτύσσουν έτσι δυσανεξία στους φακούς επαφής. Σε μερικούς ανθρώπους, αυτές οι αλλαγές είναι μακροχρόνιες ή μη αναστρέψιμες και αντιπροσωπεύουν τη δυσλειτουργία μεϊβομιανών αδένων. Άλλες κοινές επιδράσεις στα μάτια περιλαμβάνουν φλεγμονή των βλεφάρων (βλεφαρίτιδα), κόκκινα μάτια που προκαλούνται από επιπεφυκίτιδα και ερεθισμό του ματιού. Πιο σπάνιες οφθαλμικές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν θολή όραση, μειωμένη νυχτερινή όραση (η οποία μπορεί να είναι μόνιμη), αχρωματοψία, ανάπτυξη θολότητας του κερατοειδούς, φλεγμονή του κερατοειδούς (κερατίτιδα), οίδημα του οπτικού δίσκου (οίδημα οπτικής θηλής, που σχετίζεται με ΙΕΥ), φωτοφοβία και άλλες οπτικές διαταραχές.

Φαρμακολογία
------------

### Μηχανισμός δράσης

Ο ακριβής μηχανισμός δράσης της ισοτρετινοΐνης είναι άγνωστος, αλλά αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι η ισοτρετινοΐνη προκαλεί απόπτωση (προγραμματικός κυτταρικός θάνατος) σε διάφορα κύτταρα του σώματος. Ο κυτταρικός θάνατος μπορεί να υποκινηθεί στους μεϊβομιανούς αδένες, υποθαλαμικά κύτταρα, κύτταρα ιππόκαμπου και — σημαντικό για τη θεραπεία της ακμής — σε κύτταρα σμηγματογόνων αδένων. Η ισοτρετινοΐνη έχει χαμηλή συγγένεια με τους υποδοχείς ρετινοϊκού οξέος (ΥΡΟ) και τους υποδοχείς Χ ρετινοειδούς (ΥΧΡ), αλλά μπορεί να μετατραπεί ενδοκυτταρικά σε μεταβολίτες που δρουν ως αγωνιστές των πυρηνικών υποδοχέων ΥΡΟ και ΥΧΡ.

Μια μελέτη προτείνει ότι το φάρμακο ενισχύει την παραγωγή λιποκαλίνης που σχετίζεται με ουδετερόφιλη ζελατινάση στο δέρμα, η οποία έχει αποδειχθεί ότι μειώνει την παραγωγή σμήγματος προκαλώντας απόπτωση στα κύτταρα των σμηγματογόνων αδένων, ενώ παρουσιάζει αντιμικροβιακή δράση έναντι του Cutibacterium acnes. Το φάρμακο μειώνει το μέγεθος των σμηγματογόνων αδένων και την παραγωγή σμήγματος. Η ισοτρετινοΐνη είναι το μόνο διαθέσιμο φάρμακο κατά της ακμής που επηρεάζει και τις τέσσερις κύριες παθογόνες διεργασίες της ακμής, γεγονός που τη διακρίνει από εναλλακτικές θεραπείες (όπως τα αντιβιοτικά) και ευθύνεται για την αποτελεσματικότητά της σε σοβαρές, οζώδεις περιπτώσεις. Η επίδραση της ισοτρετινοΐνης στην παραγωγή σμήγματος μπορεί να είναι προσωρινή ή η ύφεση της νόσου μπορεί να είναι «πλήρης και παρατεταμένη».

#### Δραστηριότητες του ΚΝΣ

Μια πιθανή βιολογική βάση για τις αναφορές περιστατικών κατάθλιψης περιλαμβάνει μειωμένο μεταβολισμό στον κογχιομετωπιαίο φλοιό (OFC) του μετωπιαίου λοβού. Έχει επίσης βρεθεί ότι ο μειωμένος μεταβολισμός του OFC συσχετίστηκε με πονοκεφάλους. Τα άτομα που αναφέρουν πονοκέφαλο ως παρενέργεια συχνά αναφέρουν επίσης νευροψυχιατρικά συμπτώματα, ιδιαίτερα κατάθλιψη: έχει τεκμηριωθεί μια στατιστικά σημαντική σχέση μεταξύ κεφαλαλγίας και κατάθλιψης. Προτείνεται ότι τα άτομα που είναι ευαίσθητα σε επιδράσεις στο ΚΝΣ που προκαλούνται από την ισοτρετινοΐνη μπορεί επίσης να είναι ευαίσθητα σε άλλες ψυχιατρικές παρενέργειες όπως η κατάθλιψη.

Μελέτες σε ποντίκια και αρουραίους έχουν βρει ότι τα ρετινοειδή, συμπεριλαμβανομένης της ισοτρετινοΐνης, συνδέονται με τους ντοπαμινεργικούς υποδοχείς στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Η ισοτρετινοΐνη μπορεί να επηρεάσει τη ντοπαμινεργική νευροδιαβίβαση διαταράσσοντας τη δομή των υποδοχέων ντοπαμίνης και μειώνοντας τη ντοπαμινεργική δραστηριότητα. Το ντοπαμινεργικό σύστημα εμπλέκεται σε πολλές ψυχολογικές διαταραχές, συμπεριλαμβανομένης της κατάθλιψης. Η ισοτρετινοΐνη θεωρείται επίσης ότι επηρεάζει το σεροτονινεργικό σύστημα - αυξάνει την έκφραση των 5-HT1A υποδοχέων στον προσυναπτικό νευρώνα, οι οποίοι αναστέλλουν την έκκριση σεροτονίνης. Η ισοτρετινοΐνη επίσης αυξάνει άμεσα και έμμεσα τη μετάφραση της πρωτεΐνης μεταφορέα σεροτονίνης (SERT), οδηγώντας σε αυξημένη επαναπρόσληψη και κατά συνέπεια μειωμένη συναπτική διαθεσιμότητα σεροτονίνης.

Η αναστολή της νευρογένεσης του ιππόκαμπου μπορεί επίσης να παίξει ρόλο στην ανάπτυξη κατάθλιψης που προκαλείται από ισοτρετινοΐνη. Μια περαιτέρω επίδραση της ισοτρετινοΐνης στον εγκέφαλο περιλαμβάνει τη λειτουργία του ρετινοϊκού οξέος στον υποθάλαμο, το ορμονικό ρυθμιστικό κέντρο του εγκεφάλου και μέρος του άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων, ένα βασικό μέρος της αντίδρασης του σώματος στο στρες. Άλλες περιοχές του εγκεφάλου που ρυθμίζονται από το ρετινοϊκό οξύ και δυνητικά διαταράσσονται από την ισοτρετινοΐνη περιλαμβάνουν τον μετωπιαίο φλοιό και το ραβδωτό σώμα.

### Φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική

Η από του στόματος ισοτρετινοΐνη απορροφάται καλύτερα όταν λαμβάνεται με ένα γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά, επειδή έχει υψηλό επίπεδο λιποφιλικότητας. Η αποτελεσματικότητα της ισοτρετινοΐνης διπλασιάζεται όταν λαμβάνεται μετά από ένα γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά σε σύγκριση με όταν λαμβάνεται χωρίς φαγητό. Λόγω της μοριακής σχέσης της ισοτρετινοΐνης με τη βιταμίνη Α, δεν πρέπει να λαμβάνεται με συμπληρώματα βιταμίνης Α λόγω του κινδύνου τοξικότητας λόγω αθροιστικής υπερδοσολογίας. Το Accutane αλληλεπιδρά αρνητικά με τις τετρακυκλίνες, μια άλλη κατηγορία φαρμάκων κατά της ακμής, και με σκευάσματα προγεστερόνης σε μικροδοσολογία («μίνι-χάπι»), νορεθιστερόνη/αιθινυλοιστραδιόλη ('OrthoNovum 7/7/7'), βαλσαμόχορτο, φαινυτοΐνη και συστηματικά κορτικοστεροειδή.

Η ισοτρετινοΐνη συνδέεται κυρίως (99,9%) με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, κυρίως με την αλβουμίνη. Τρεις μεταβολίτες της ισοτρετινοΐνης ανιχνεύονται στο ανθρώπινο πλάσμα μετά από χορήγηση από το στόμα: 4-*οξο*-ισοτρετινοΐνη, ρετινοειδές οξύ (τρετινοΐνη) και 4-*οξο*-ρετινοϊκό οξύ (4-*οξο*-τρετινοΐνη). Η ισοτρετινοΐνη οξειδώνεται επίσης, μη αναστρέψιμα, σε 4-*οξο*-ισοτρετινοΐνη—η οποία σχηματίζει το γεωμετρικό της ισομερές 4-*οξο*-τρετινοΐνη. Μετά από από του στόματος χορήγηση, 80 mg δόσης υγρού εναιωρήματος 14C-ισοτρετινοΐνης, η 14C-δραστηριότητα στο αίμα μειώνεται με χρόνο ημιζωής 90 ωρών. Οι μεταβολίτες της ισοτρετινοΐνης και οι συζυγείς της στη συνέχεια απεκκρίνονται στα ούρα και τα κόπρανα του ατόμου σε σχετικά ίσες ποσότητες. Μετά από μονή δόση 80 mg από του στόματος ισοτρετινοΐνης σε 74 υγιή ενήλικα άτομα υπό συνθήκες σίτισης, ο μέσος χρόνος ημιζωής αποβολής ±ΤΑ (t1/2) της ισοτρετινοΐνης και της 4-*οξο*-ισοτρετινοΐνης ήταν 21,0 ± 8,2 ώρες και 24,0 ± 5,3 ώρες, αντίστοιχα. Μετά από εφάπαξ και πολλαπλές δόσεις, οι παρατηρούμενες αναλογίες συσσώρευσης ισοτρετινοΐνης κυμαίνονταν από 0,90 έως 5,43 σε άτομα με κυστική ακμή.

Παραπομπές
----------

1. ↑
2. ↑  Fischer, Jnos· Ganellin, C. Robin (2006). *Analogue-based Drug Discovery* (στα Αγγλικά). John Wiley & Sons. σελ. 476. ISBN 978-3-527-60749-5.
3. ↑  «The Top 300 of 2020». *ClinCalc*. Ανακτήθηκε στις 7 Οκτωβρίου 2022.
4. ↑  «Isotretinoin - Drug Usage Statistics». *ClinCalc*. Ανακτήθηκε στις 7 Οκτωβρίου 2022.
5. ↑  «Use of isotretinoin for acne vulgaris». *Pediatric Annals* **38** (6): 311–20. June 2009. doi:10.3928/00904481-20090512-01. PMID 19588674. .
6. 1 2  «The use of isotretinoin in acne». *Dermato-Endocrinology* **1** (3): 162–9. May 2009. doi:10.4161/derm.1.3.9364. PMID 20436884.
7. 1 2 3  «Roaccutane 20mg Soft Capsules - Summary of Product Characteristics» (στα Αγγλικά). UK Electronic Medicines Compendium. 1 Ιουλίου 2015.
8. ↑  «Guidelines of care for acne vulgaris management». *Journal of the American Academy of Dermatology* **56** (4): 651–63. April 2007. doi:10.1016/j.jaad.2006.08.048. PMID 17276540.
9. 1 2 3 4  «Isotretinoin (oral formulations): CMDH scientific conclusions – Scientific conclusions and grounds for the variation to the terms of the Marketing Authorisation(s)» (PDF). European Medicines Agency. Αυγούστου 2017. Ανακτήθηκε στις 17 Μαΐου 2019.
10. ↑  «Oral isotretinoin in the treatment of recalcitrant condylomata acuminata of the cervix: a randomised placebo controlled trial». *Sexually Transmitted Infections* **80** (3): 216–8. June 2004. doi:10.1136/sti.2003.006841. PMID 15170007.
11. ↑  «Isotretinoin--unapproved indications/uses and dosage: a physician's reference». *International Journal of Dermatology* **45** (6): 772–7. June 2006. doi:10.1111/j.1365-4632.2006.02830.x. PMID 16796650. .
12. 1 2  «Pregnancy and isotretinoin therapy». *Canadian Medical Association Journal* **185** (5): 411–3. March 2013. doi:10.1503/cmaj.120729. PMID 23296582.
13. ↑  «Fresh call for GPs to prescribe Roaccutane». *AustralianDoctor*. 19 June 2012. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 2017-04-12.. Ανακτήθηκε στις 2022-12-14.
14. ↑  «Isotretinoin for severe acne». *Lancet* **347** (9017): 1749–50. June 1996. doi:10.1016/S0140-6736(96)90814-4. PMID 8656912.
15. ↑  «Acne, Isotretinoin, and Depression». MEDSAFE (New Zealand Ministry of Health). Ιουνίου 2013 [June 2005]. Ανακτήθηκε στις 7 Φεβρουαρίου 2014.
16. 1 2 3  «Isotretinoin 20mg capsules - - (eMC)». *www.medicines.org.uk* (στα Αγγλικά). Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 28 Δεκεμβρίου 2017. Ανακτήθηκε στις 27 Δεκεμβρίου 2017.
17. ↑  «Isotretinoin 20mg capsules - - (eMC)». *www.medicines.org.uk* (στα Αγγλικά). Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 28 Δεκεμβρίου 2017. Ανακτήθηκε στις 10 Ιανουαρίου 2018.
18. ↑  «Adverse effects of retinoids». *Medical Toxicology and Adverse Drug Experience* **3** (4): 273–88. 1988. doi:10.1007/bf03259940. PMID 3054426.
19. ↑  «Isotretinoin effects on bone». *Journal of the American Academy of Dermatology* **45** (5): S176-82. November 2001. doi:10.1067/mjd.2001.113721. PMID 11606950.
20. ↑  «Isotretinoin therapy is associated with early skeletal radiographic changes». *Journal of the American Academy of Dermatology* **10** (6): 1024–9. 1984. doi:10.1016/S0190-9622(84)80329-1. PMID 6588057.
21. ↑  «Isotretinoin risks in acne treatment: Page 3 of 4». Οκτωβρίου 2014. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 9 Ιουνίου 2019. Ανακτήθηκε στις 14 Δεκεμβρίου 2022.
22. 1 2  «Effects of Isotretinoin on Meibomian Glands». *Optometry and Vision Science* **92** (9): 925–30. September 2015. doi:10.1097/OPX.0000000000000656. PMID 26154692. .
23. 1 2  «Effects of 13-cis-retinoic acid on the hamster meibomian gland». *The Journal of Investigative Dermatology* **92** (3): 321–5. March 1989. doi:10.1111/1523-1747.ep12277122. PMID 2918239. .
24. ↑  «Ocular side effects possibly associated with isotretinoin usage». *American Journal of Ophthalmology* **132** (3): 299–305. September 2001. doi:10.1016/S0002-9394(01)01024-8. PMID 11530040. .
25. ↑  «Drug Safety Update – Latest advice for medicines users – October 2017» (PDF). Medicines and Healthcare products Regulatory Agency. 3 Οκτωβρίου 2017. Ανακτήθηκε στις 17 Μαΐου 2019.
26. ↑  «Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) – Minutes for the meeting on 3–6 July 2017» (PDF). European Medicines Agency. 1 Σεπτεμβρίου 2017. σελ. 44. Ανακτήθηκε στις 17 Μαΐου 2019.
27. 1 2 3 4 5 6 7 8  «Preventing and managing the side effects of isotretinoin». *Seminars in Cutaneous Medicine and Surgery* **27** (3): 197–206. September 2008. doi:10.1016/j.sder.2008.07.002. PMID 18786498. .
28. 1 2  «Updated measures for pregnancy prevention during retinoid use». *European Medicines Agency*. 21 Ιουνίου 2018.
29. ↑  «The use of isotretinoin in the treatment of acne vulgaris: clinical considerations and future directions». *The Journal of Clinical and Aesthetic Dermatology* **7** (2 Suppl): S3–S21. February 2014. PMID 24688620.
30. ↑  BNF, edition 57[]
31. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13  «Retinoic acid and affective disorders: the evidence for an association». *The Journal of Clinical Psychiatry* **73** (1): 37–50. January 2012. doi:10.4088/JCP.10r05993. PMID 21903028. PMC 3276716. .
32. 1 2 3  «Isotretinoin and psychopathology: a review». *Annals of General Psychiatry* **8**: 2. January 2009. doi:10.1186/1744-859X-8-2. PMID 19154613.
33. 1 2 3 4  «Does isotretinoin therapy of acne cure or cause depression?». *International Journal of Dermatology* **52** (9): 1040–52. September 2013. doi:10.1111/ijd.12169. PMID 23962262.
34. 1 2  «Interactive Drug Analysis Profile - Isotretinoin». *mhra.gov.uk*. Medicines & Healthcare Products Regulatory Agency. 31 Μαρτίου 2017.
35. 1 2  «Advice on the safe introduction and continued use of isotretinoin in acne in the U.K. 2010». *The British Journal of Dermatology* **162** (6): 1172–9. June 2010. doi:10.1111/j.1365-2133.2010.09836.x. PMID 21250961.
36. 1 2  «Inter-relationships between isotretinoin treatment and psychiatric disorders: Depression, bipolar disorder, anxiety, psychosis and suicide risks». *World Journal of Psychiatry* **5** (2): 222–7. June 2015. doi:10.5498/wjp.v5.i2.222. PMID 26110123.
37. ↑  «An analysis of reports of depression and suicide in patients treated with isotretinoin». *Journal of the American Academy of Dermatology* **45** (4): 515–9. October 2001. doi:10.1067/mjd.2001.117730. PMID 11568740. .
38. 1 2  «Isotretinoin and mental health in adolescents: Australian consensus». *The Australasian Journal of Dermatology* **55** (2): 162–7. May 2014. doi:10.1111/ajd.12117. PMID 24283385.
39. ↑  «Thyroid hormones and retinoids: a possible link between genes and environment in schizophrenia». *Brain Research Reviews* **51** (1): 61–71. June 2006. doi:10.1016/j.brainresrev.2005.10.001. PMID 16325258. .
40. 1 2 3 4  «Retinoid dysregulation as a cause of schizophrenia». *The American Journal of Psychiatry* **151** (3): 452–3. March 1994. doi:10.1176/ajp.151.3.452b. PMID 8109664. .
41. ↑  «Congenital anomalies in relatives of schizophrenic probands may indicate a retinoid pathology». *Schizophrenia Research* **19** (2–3): 163–70. May 1996. doi:10.1016/0920-9964(96)88523-9. PMID 8789914.
42. ↑  «Microarray results suggest altered transport and lowered synthesis of retinoic acid in schizophrenia». *Molecular Psychiatry* **10** (7): 620–1. July 2005. doi:10.1038/sj.mp.4001668. PMID 15838536.
43. ↑  «Regulation of dopaminergic pathways by retinoids: activation of the D2 receptor promoter by members of the retinoic acid receptor-retinoid X receptor family». *Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America* **94** (26): 14349–54. December 1997. doi:10.1073/pnas.94.26.14349. PMID 9405615. Bibcode: 1997PNAS...9414349S.
44. ↑  «Isotretinoin use and the risk of inflammatory bowel disease: a case-control study». *The American Journal of Gastroenterology* **105** (9): 1986–93. September 2010. doi:10.1038/ajg.2010.124. PMID 20354506. PMC 3073620. .
45. ↑  «Isotretinoin systemic therapy and the shadow cast upon dermatology's downtrodden hero». *Clinics in Dermatology* **29** (6): 652–61. 2011. doi:10.1016/j.clindermatol.2011.08.026. PMID 22014987.
46. ↑  «Toxic effects of systemic retinoids on meibomian glands». *Ophthalmic Research* **26** (2): 124–8. 1994. doi:10.1159/000267402. PMID 8196934.
47. ↑  «13-Cis-retinoic acid decreases hypothalamic cell number in vitro». *Neuroscience Research* **68** (3): 185–90. November 2010. doi:10.1016/j.neures.2010.08.003. PMID 20708044.
48. ↑  «13-cis-retinoic acid suppresses hippocampal cell division and hippocampal-dependent learning in mice». *Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America* **101** (14): 5111–6. April 2004. doi:10.1073/pnas.0306336101. PMID 15051884. Bibcode: 2004PNAS..101.5111C.
49. ↑  «13-cis Retinoic acid (accutane) suppresses hippocampal cell survival in mice». *Annals of the New York Academy of Sciences* **1021** (1): 436–40. June 2004. doi:10.1196/annals.1308.059. PMID 15251924. Bibcode: 2004NYASA1021..436S.
50. ↑  «TRAIL contributes to the apoptotic effect of 13-cis retinoic acid in human sebaceous gland cells». *The British Journal of Dermatology* **165** (3): 526–33. September 2011. doi:10.1111/j.1365-2133.2011.10392.x. PMID 21564055.
51. ↑  «13-cis Retinoic acid induces apoptosis and cell cycle arrest in human SEB-1 sebocytes». *The Journal of Investigative Dermatology* **126** (10): 2178–89. October 2006. doi:10.1038/sj.jid.5700289. PMID 16575387.
52. ↑  Wachter K (2009). «Isotretinoin's Mechanism of Action Explored». *Skin & Allergy News* **40** (11): 32. doi:10.1016/S0037-6337(09)70553-4.
53. ↑  «Neutrophil gelatinase-associated lipocalin mediates 13-cis retinoic acid-induced apoptosis of human sebaceous gland cells». *The Journal of Clinical Investigation* **118** (4): 1468–78. April 2008. doi:10.1172/JCI33869. PMID 18317594. PMC 2262030. .
54. 1 2  «Prolonged remissions of cystic and conglobate acne with 13-cis-retinoic acid». *The New England Journal of Medicine* **300** (7): 329–33. February 1979. doi:10.1056/NEJM197902153000701. PMID 153472.
55. ↑  Shalita A (2001). «The integral role of topical and oral retinoids in the early treatment of acne». *Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology* **15**: 43–9. doi:10.1046/j.0926-9959.2001.00012.x. PMID 11843233.
56. ↑  «Relationship between headache and depression in users of isotretinoin» (στα αγγλικά). *Archives of Dermatology* **141** (5): 640–1. May 2005. doi:10.1001/archderm.141.5.640. PMID 15897395.
57. ↑  «Isotretinoin, depression and suicide: a review of the evidence» (στα αγγλικά). *The British Journal of General Practice* **55** (511): 134–8. February 2005. PMID 15720936. PMC 1463189. .
58. ↑  «The association between depression and isotretinoin use in acne» (στα αγγλικά). *The Australian and New Zealand Journal of Psychiatry* **37** (1): 78–84. February 2003. doi:10.1046/j.1440-1614.2003.01111.x. PMID 12534661.
59. 1 2 3 4 5  «FDA information, side effects, and uses / Accutane (isotretinoin)». U. S. Food and Drug Administration (FDA). Ανακτήθηκε στις 20 Ιανουαρίου 2014.
60. ↑  «FDA information, side effects, and uses / Accutane (isotretinoin) : **Table 2 Pharmacokinetic Parameters of Isotretinoin Mean (%CV), N=74**». U. S. Food and Drug Administration (FDA). Ανακτήθηκε στις 20 Ιανουαρίου 2014.
61. ↑  «FDA information, side effects, and uses / Accutane (isotretinoin) : **Drug Interactions**». U. S. Food and Drug Administration (FDA). Ανακτήθηκε στις 20 Ιανουαρίου 2014.