Η **κετοκοναζόλη**, που πωλείται με την επωνυμία **Nizoral** μεταξύ άλλων, είναι αντιανδρογόνο και αντιμυκητιασικό φάρμακο που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία μιας σειράς μυκητιασικών λοιμώξεων. Εφαρμόζεται στο δέρμα και χρησιμοποιείται για μυκητιασικές λοιμώξεις του δέρματος όπως οι δερματοφυτίαση, δερματική καντιντίαση, ποικιλόχρους πιτυρίαση, πιτυρίδα και σμηγματορροϊκή δερματίτιδα. Η λήψη από το στόμα είναι μια λιγότερο προτιμώμενη επιλογή και συνιστάται μόνο για σοβαρές λοιμώξεις όταν δεν μπορούν να χρησιμοποιηθούν άλλες ουσίες. Άλλες χρήσεις περιλαμβάνουν τη θεραπεία της υπερβολικής τριχοφυΐας και του συνδρόμου Κούσινγκ.

Οι συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες όταν εφαρμόζεται στο δέρμα περιλαμβάνουν ερυθρότητα. Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες όταν λαμβάνονται από το στόμα περιλαμβάνουν ναυτία, πονοκέφαλο και ηπατικά προβλήματα. Τα ηπατικά προβλήματα μπορεί να οδηγήσουν σε θάνατο ή στην ανάγκη για μεταμόσχευση ήπατος. Άλλες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες όταν λαμβάνονται από το στόμα περιλαμβάνουν παράταση του QT, ανεπάρκεια του φλοιού των επινεφριδίων και αναφυλαξία. Είναι ιμιδαζόλη και λειτουργεί παρεμποδίζοντας την παραγωγή εργοστερόλης που απαιτείται για την κυτταρική μεμβράνη των μυκήτων, επιβραδύνοντας έτσι την ανάπτυξη.

Η κετοκοναζόλη κατοχυρώθηκε με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας το 1977 και τέθηκε σε ιατρική χρήση το 1981. Ήταν το πρώτο διαθέσιμο από του στόματος αντιμυκητιασικό. Διατίθεται ως γενόσημο φάρμακο και οι συνθέσεις που εφαρμόζονται στο δέρμα διατίθενται χωρίς ιατρική συνταγή στο Ηνωμένο Βασίλειο. Το 2018, ήταν το 186ο πιο συχνά συνταγογραφούμενο φάρμακο στις Ηνωμένες Πολιτείες, με περισσότερα από 3 εκατομμύρια συνταγές. Το σκεύασμα που λαμβάνεται από το στόμα αποσύρθηκε στην Ευρωπαϊκή Ένωση και στην Αυστραλία το 2013 και στην Κίνα το 2015. Επιπλέον, η χρήση του περιορίστηκε στις Ηνωμένες Πολιτείες και τον Καναδά το 2013.

Ιατρικές χρήσεις
----------------

### Τοπικό αντιμυκητιασικό

Τοπικώς χορηγούμενη κετοκοναζόλη συνήθως συνταγογραφείται για μυκητιασικές λοιμώξεις του δέρματος και των βλεννογόνων μεμβρανών, όπως το πόδι του αθλητή, δερματουφυτίαση, καντιντίαση και ποικιλόχρου πιτυριάση. Η τοπική κετοκοναζόλη χρησιμοποιείται επίσης ως θεραπεία για την πιτυρίδα (σμηγματορροϊκή δερματίτιδα του τριχωτού της κεφαλής) και για τη σμηγματορροϊκή δερματίτιδα σε άλλες περιοχές του σώματος, ίσως δρα σε αυτές τις καταστάσεις καταστέλλοντας τα επίπεδα του μύκητα *Malassezia furfur* στο δέρμα.

### Συστηματικό αντιμυκητιασικό

Η κετοκοναζόλη είναι δραστική έναντι πολλών ειδών μυκήτων που μπορεί να προκαλέσουν ανθρώπινες ασθένειες, όπως οι *Κάντιντα*, *Ιστόπλασμα*, *Κοκκιδιοειδές* και *Βλαστομήκυτας* (αν και δεν είναι δραστική κατά του *Ασπέργιλλου*), χρωμομυκητίαση και παρακοκκιδιοειδομυκητίαση. Η κετοκονοζάλη συνθέθηκε για πρώτη φορά το 1977 και ήταν το πρώτο από του στόματος ενεργό αντιμυκητιασικό φάρμακο αζόλης. Ωστόσο, η κετοκοναζόλη έχει αντικατασταθεί σε μεγάλο βαθμό ως συστηματικό αντιμυκητιασικό φάρμακο πρώτης γραμμής από άλλους αζολικούς αντιμυκητιασικούς παράγοντες, όπως η ιτρακοναζόλη, λόγω της μεγαλύτερης τοξικότητας, της φτωχότερης απορρόφησης και του πιο περιορισμένου φάσματος δράσης της κετοκοναζόλης.

Η κετοκοναζόλη χρησιμοποιείται από το στόμα σε δόσεις από 200 έως 400 mg ημερησίως για τη θεραπεία επιφανειακών και εν τω βάθει μυκητιάσεων.

### Χρήσεις εκτός ετικέτας

#### Απώλεια μαλλιών

 Γέλη κετοκοναζόλης 2%.
Το σαμπουάν κετοκοναζόλης σε συνδυασμό με έναν από του στόματος αναστολέα της 5α-ρεδουκτάσης, όπως η φιναστερίδη ή η ντουταστερίδη, έχει χρησιμοποιηθεί εκτός ετικέτας για τη θεραπεία της ανδρογενούς αλωπεκίας. Εικάστηκε ότι οι αντιμυκητιακές ιδιότητες της κετοκοναζόλης μειώνουν τη μικροχλωρίδα του τριχωτού της κεφαλής και κατά συνέπεια μπορεί να μειώσουν τη φλεγμονή των ωοθυλακίων που συμβάλλει στην αλωπεκία.

Περιορισμένες κλινικές μελέτες υποδηλώνουν ότι το σαμπουάν κετοκοναζόλης που χρησιμοποιείται είτε μόνο του είτε σε συνδυασμό με άλλες θεραπείες μπορεί να είναι χρήσιμο στη μείωση της τριχόπτωσης σε ορισμένες περιπτώσεις.

#### Ορμονικές

Οι παρενέργειες της κετοκοναζόλης μερικές φορές αξιοποιούνται στη θεραπεία μη μυκητιακών καταστάσεων. Ενώ η κετοκοναζόλη εμποδίζει τη σύνθεση της στερόλης εργοστερόλης στους μύκητες, στους ανθρώπους, σε υψηλές δόσεις (>800 mg/ημέρα), αναστέλλει ισχυρά τη δραστηριότητα πολλών ενζύμων που είναι απαραίτητα για τη μετατροπή της χοληστερόλης σε στεροειδείς ορμόνες όπως η τεστοστερόνη και η κορτιζόλη. Συγκεκριμένα, κετοκοναζόλη έχει δειχθεί ότι αναστέλλει το ένζυμο διάσπασης πλευρικής αλυσίδας χοληστερόλης, η οποία μετατρέπει τη χοληστερόλη σε πρεγνενολόνη, 17α-υδροξυλάση και 17,20 λυάση, τα οποία μετατρέπουν πρεγνενολόνη σε ανδρογόνα, και τη 11β-υδροξυλάση, η οποία μετατρέπει 11-δεοξυκορτιζόλη στην κορτιζόλη. Όλα αυτά τα ένζυμα είναι ένζυμα του μιτοχονδριακού κυτοχρώματος P450. Με βάση αυτά την αντιανδρογόνα και αντιγλυκοκορτικοειδή δράση, η κετοκοναζόλη έχει χρησιμοποιηθεί με κάποια επιτυχία ως θεραπεία δεύτερης γραμμής για ορισμένες μορφές προχωρημένου καρκίνου του προστάτη και για την καταστολή της σύνθεσης γλυκοκορτικοειδών στη θεραπεία του συνδρόμου Κούσινγκ. Ωστόσο, στη θεραπεία του καρκίνου του προστάτη, απαιτείται ταυτόχρονη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών για την πρόληψη της επινεφριδιακής ανεπάρκειας. Η κετοκοναζόλη έχει χρησιμοποιηθεί επιπρόσθετα, σε χαμηλότερες δόσεις, για τη θεραπεία της υπερτρίχωσης και, σε συνδυασμό με ένα ανάλογο GnRH, για την περιορισμένη στους άνδρες πρώιμη εφηβεία. Σε κάθε περίπτωση, ο κίνδυνος ηπατοτοξικότητας από την κετοκοναζόλη περιορίζει τη χρήση της σε όλες αυτές τις ενδείξεις, ειδικά σε εκείνες που είναι καλοήθεις όπως η υπερτρίχωση.

Η κετοκοναζόλη έχει χρησιμοποιηθεί για την πρόληψη της έξαρση της τεστοστερόνης κατά την έναρξη της θεραπείας με αγωνιστή GnRH σε άνδρες με καρκίνο του προστάτη.

Αντενδείξεις
------------

Η κετοκοναζόλη από το στόμα έχει διάφορες αντενδείξεις, όπως η ταυτόχρονη χρήση με ορισμένα άλλα φάρμακα λόγω γνωστών αλληλεπιδράσεων φαρμάκων. Άλλες αντενδείξεις της από του στόματος κετοκοναζόλης περιλαμβάνουν ηπατική νόσο, επινεφριδιακή ανεπάρκεια και γνωστή υπερευαισθησία στην από του στόματος κετοκοναζόλη.

Παρενέργειες
------------

### Γαστρεντερικό

Μπορεί να εμφανιστεί έμετος, διάρροια, ναυτία, δυσκοιλιότητα, κοιλιακό άλγος, άνω κοιλιακό άλγος, ξηροστομία, δυσγευσία, δυσπεψία, μετεωρισμός, αποχρωματισμός της γλώσσας.

### Ενδοκρινική

Το φάρμακο μπορεί να προκαλέσει επινεφριδιακή ανεπάρκεια, επομένως το επίπεδο των ορμονών του φλοιού των επινεφριδίων θα πρέπει να παρακολουθείται κατά τη λήψη του. Από του στόματος κετοκοναζόλη σε δοσολογικό εύρος από 400 έως 2.000 mg/ημέρα έχει βρεθεί ότι οδηγεί σε γυναικομαστία σε ποσοστό 21%.

### Ήπαρ

Τον Ιούλιο του 2013, ο Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) εξέδωσε προειδοποίηση ότι η λήψη κετοκοναζόλης από το στόμα μπορεί να προκαλέσει σοβαρούς ηπατικούς τραυματισμούς και προβλήματα στα επινεφρίδια: επινεφριδιακή ανεπάρκεια και επιδείνωση άλλων παθήσεων που σχετίζονται με τις παθήσεις των αδένων. Συνιστά ότι τα από του στόματος δισκία δεν πρέπει να αποτελούν θεραπεία πρώτης γραμμής για οποιαδήποτε μυκητιασική λοίμωξη. Θα πρέπει να χρησιμοποιείται για τη θεραπεία ορισμένων μυκητιασικών λοιμώξεων, γνωστών ως ενδημικών μυκητιάσεων, μόνο όταν δεν είναι διαθέσιμες ή ανεκτές εναλλακτικές αντιμυκητιασικές θεραπείες. Ως αντένδειξη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε άτομα με οξεία ή χρόνια ηπατική νόσο.

### Υπερευαισθησία

Μπορεί να εμφανιστεί αναφυλαξία μετά την πρώτη δόση. Άλλες περιπτώσεις υπερευαισθησίας περιλαμβάνουν κνίδωση.

### Εγκυμοσύνη

Η κετοκοναζόλη κατηγοριοποιείται ως κατηγορία εγκυμοσύνης C στις ΗΠΑ. Έρευνες σε ζώα έχουν δείξει ότι προκαλεί τερατογένεση όταν χορηγείται σε υψηλές δόσεις. Μια μεταγενέστερη δοκιμή στην Ευρώπη απέτυχε να δείξει τον κίνδυνο για βρέφη μητέρων που λάμβαναν κετοκοναζόλη.

Υπερβολική δόση
---------------

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας από του στόματος κετοκοναζόλης, η θεραπεία θα πρέπει να είναι υποστηρικτική και να βασίζεται στα συμπτώματα. Ενεργός άνθρακας μπορεί να χορηγηθεί εντός της πρώτης ώρας μετά από υπερδοσολογία κετοκοναζόλης από το στόμα.

Αλληλεπιδράσεις
---------------

Η ταυτόχρονη χρήση των παρακάτω φαρμάκων αντενδείκνυται με δισκία κετοκοναζόλης:

* μεθαδόνη, δισοπυραμίδη, δρονεδαρόνη
* ιρινοτεκάνη, λουρασιδόνη, κολχικίνη
* αλπραζολάμη, από του στόματος μιδαζολάμη, από του στόματος τριαζολάμη
* φελοδιπίνη, ρανολαζίνη, τολβαπτάνη, επλερενόνη
* Αναστολείς HMG-CoA αναγωγάσης : λοβαστατίνη, σιμβαστατίνη
* αλκαλοειδή της εργοταμίνης : εργοταμίνη, διυδροεργοταμίνη, εργομετρίνη, μεθυλεργομετρίνη
* Άλλα: σισαπρίδη, νισολδιπίνη, δοφετιλίδη, πιμοζίδη

Και δεν συνιστάται:

* καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη
* κατασταλτικά γαστρικού οξέως: αντιόξινα, αντιμουσκαρινικά, αποκλειστές ισταμίνης Η2, αναστολείς της αντλίας πρωτονίων
* σουκραλφάτη
* ριφαμπικίνη, ριφαμπουτίνη, ισονιαζίδη
* εφαβιρένζη, νεβιραπίνη

Η ριτοναβίρη είναι γνωστή ότι αυξάνει τη δραστηριότητα της κετοκοναζόλης, επομένως συνιστάται η μείωση της δόσης.

Υπάρχει επίσης κατάλογος φαρμάκων που μειώνουν σημαντικά τη συστηματική έκθεση στην κετοκοναζόλη και φαρμάκων των οποίων η συστηματική έκθεση αυξάνεται από την κετοκοναζόλη.

Φαρμακολογία
------------

### Φαρμακοδυναμική

#### Αντιμυκητιακή δράση

Ως αντιμυκητιασικό, η κετοκοναζόλη είναι δομικά παρόμοια με την ιμιδαζόλη και παρεμβαίνει στη μυκητιακή σύνθεση της εργοστερόλης, ενός συστατικού των κυτταρικών μεμβρανών των μυκήτων, καθώς και σε ορισμένα ένζυμα. Όπως με όλους τους αζολικούς αντιμυκητιασικούς παράγοντες, η κετοκοναζόλη δρα κυρίως αναστέλλοντας το ένζυμο του κυτοχρωμάτος P450 14α- δεμεθυλάση (CYP51A1). Αυτό το ένζυμο συμμετέχει στην οδό βιοσύνθεσης στερόλης που οδηγεί από τη λανοστερόλη στην εργοστερόλη. Απαιτούνται χαμηλότερες δόσεις φλουκοναζόλης και ιτρακοναζόλης για τη θανάτωση των μυκήτων σε σύγκριση με την κετοκοναζόλη, καθώς έχει βρεθεί ότι έχουν μεγαλύτερη συγγένεια με τις κυτταρικές μεμβράνες των μυκήτων.

Αντοχή στην κετοκοναζόλη έχει παρατηρηθεί σε αριθμό κλινικών απομονώσεων μυκήτων, συμπεριλαμβανομένου της *Candida albicans*. Πειραματικά, η αντοχή προκύπτει συνήθως ως αποτέλεσμα μεταλλάξεων στο μονοπάτι της βιοσύνθεσης των στερολών. Τα ελαττώματα στο ένζυμο 5-6 αποκορεσμάσης της στερόλης μειώνουν τις τοξικές επιδράσεις της αναστολής της αζόλης του σταδίου 14-άλφα απομεθυλίωσης. Τα γονίδια πολυανθεκτικότητας (MDR) μπορούν επίσης να παίξουν ρόλο στη μείωση των κυτταρικών επιπέδων του φαρμάκου. Καθώς τα αζολικά αντιμυκητιακά δρουν όλα στο ίδιο σημείο της οδού των στερολών, τα ανθεκτικά στελέχη είναι συνήθως διασταυρούμενα ανθεκτικά σε όλα τα μέλη της οικογένειας των αζολών.

#### Αντιορμονική δράση

Ως αντιανδρογόνο, η κετοκοναζόλη λειτουργεί μέσω τουλάχιστον δύο μηχανισμών δράσης. Πρώτον, και κυρίως, υψηλές από του στόματος δόσεις κετοκοναζόλης (π.χ. 40 mg τρεις φορές την ημέρα) εμποδίζουν τη βιοσύνθεση ανδρογόνων τόσο των όρχεων όσο και των επινεφριδίων, οδηγώντας σε μείωση των επιπέδων τεστοστερόνης στην κυκλοφορία. Παράγει αυτό το αποτέλεσμα μέσω της αναστολής της 17α-υδροξυλάσης και της 17,20-λυάσης, οι οποίες εμπλέκονται στη σύνθεση και την αποικοδόμηση των στεροειδών, συμπεριλαμβανομένων των προδρόμων ουσιών της τεστοστερόνης. Λόγω της αποτελεσματικότητάς της στη μείωση των συστηματικών επιπέδων ανδρογόνων, η κετοκοναζόλη έχει χρησιμοποιηθεί με κάποια επιτυχία ως θεραπεία για τον εξαρτώμενο από ανδρογόνα καρκίνο του προστάτη. Δεύτερον, η κετοκοναζόλη είναι ένας ανταγωνιστής των υποδοχέων ανδρογόνων, που ανταγωνίζεται τα ανδρογόνα όπως η τεστοστερόνη και η διυδροτεστοστερόνη (DHT) για τη σύνδεση με τον υποδοχέα ανδρογόνων. Αυτή η επίδραση θεωρείται ότι είναι αρκετά αδύναμη, ωστόσο, ακόμη και με υψηλές από του στόματος δόσεις κετοκοναζόλης.

Η κετοκοναζόλη, μαζί με τη μικοναζόλη, έχει βρεθεί ότι δρα ως ανταγωνιστής του υποδοχέα των γλυκοκορτικοειδών.

Η κετοκοναζόλη είναι ένα ρακεμικό μείγμα που αποτελείται από *cis* -(2 *S* ,4 *R* )-(−) και *cis* -(2 *R* ,4 *S* )-(+) εναντιομερή. Το *cis* - (2 *S,* *4R)* ισομερές είναι πιο ισχυρό στην αναστολή της προγεστερόνης 17α, 20-λυάσης από το εναντιομερές της (τιμές IC50 0,05 και 2.38 *μ* Μ, αντίστοιχα) και στην αναστολή της 11β-υδροξυλάση (τιμές IC50 0,152 και 0,608 *μ* M, αντίστοιχα). Και τα δύο ισομερή ήταν σχετικά ασθενείς αναστολείς της αρωματάσης του ανθρώπινου πλακούντα. 

Η από του στόματος κετοκοναζόλη έχει χρησιμοποιηθεί κλινικά ως αναστολέας στεροειδογένεσης σε άνδρες, γυναίκες και παιδιά σε δόσεις από 200 έως 1.200 mg/ημέρα. Πολυάριθμες μικρές μελέτες έχουν διερευνήσει τις επιδράσεις της από του στόματος κετοκοναζόλης στα επίπεδα ορμονών στους ανθρώπους. Έχει βρεθεί στους άνδρες ότι μειώνει σημαντικά τα επίπεδα τεστοστερόνης και οιστραδιόλης και αυξάνει σημαντικά τα επίπεδα ωχρινοτρόπου ορμόνης, προγεστερόνης και 17α-υδροξυπρογεστερόνης, ενώ τα επίπεδα της ανδροστενεδιόνης, της ωοθυλακιοτρόπου ορμόνης και της προλακτίνης δεν επηρεάζονται. Η αναλογία τεστοστερόνης προς οιστραδιόλη μειώνεται επίσης κατά τη διάρκεια της από του στόματος θεραπείας με κετοκοναζόλη στους άνδρες. Η καταστολή των επιπέδων τεστοστερόνης από την κετοκοναζόλη είναι γενικά μερική και συχνά έχει βρεθεί ότι είναι παροδική. Καλύτερες επιδράσεις στην καταστολή των επιπέδων τεστοστερόνης έχουν παρατηρηθεί στους άνδρες όταν η κετοκοναζόλη συνδυάζεται με έναν αγωνιστή GnRH για την καταστολή του άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-γοναδικού αδένα, ο οποίος αποτρέπει την αντισταθμιστική προς τα πάνω ρύθμιση της έκκρισης ωχρινοτρόπου ορμόνης και την επακόλουθη ενεργοποίηση της παραγωγής τεστοστερόνης των γονάδων. Σε προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών, η κετοκοναζόλη έχει βρεθεί ότι μειώνει σημαντικά τα επίπεδα ανδροστενεδιόνης και τεστοστερόνης και αυξάνει σημαντικά τα επίπεδα 17α-υδροξυπρογεστερόνης και οιστραδιόλης. Μελέτες σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με καρκίνο του μαστού έχουν βρει ότι η κετοκοναζόλη μειώνει σημαντικά τα επίπεδα ανδροστενεδιόνης, μειώνει ελαφρώς τα επίπεδα οιστραδιόλης και δεν επηρεάζει τα επίπεδα οιστρόνης. Αυτό υποδηλώνει ελάχιστη αναστολή της αρωματάσης από την κετοκοναζόλη *in vivo* στους ανθρώπους. Η κετοκοναζόλη έχει επίσης βρεθεί ότι μειώνει τα επίπεδα των ενδογενών κορτικοστεροειδών, όπως η κορτιζόλη, η κορτικοστερόνη και η αλδοστερόνη, καθώς και η βιταμίνη D.

Έχει βρεθεί ότι η κετοκοναζόλη αντικαθιστά τη διυδροτεστοστερόνη και την οιστραδιόλη στη σφαιρίνη που δεσμεύει ορμόνες του φύλλου *in vitro*, αλλά αυτό δεν βρέθηκε να είναι σχετικό *in vivo*.

### Φαρμακοκινητική

Όταν χορηγείται από το στόμα, η κετοκοναζόλη απορροφάται καλύτερα σε υψηλά όξινα επίπεδα, επομένως τα αντιόξινα ή άλλες αιτίες μειωμένων επιπέδων γαστρικού οξέος θα μειώσουν την απορρόφηση του φαρμάκου. Η απορρόφηση μπορεί να αυξηθεί με τη λήψη του με ένα όξινο ρόφημα, όπως η κόλα. Η κετοκοναζόλη είναι πολύ λιπόφιλη και τείνει να συσσωρεύεται στους λιπώδεις ιστούς.

Χημεία
------

Η κετοκοναζόλη είναι μια συνθετική ιμιδαζόλη. Είναι μια μη στεροειδής ένωση. Είναι ένα ρακεμικό μείγμα των δύο εναντιομερών, λεβοκετοκοναζόλη *((2S,* 4 *R)* - (-) - κετοκοναζόλη) και δεξτροκετοκοναζόλη *((2R,* *4S)* - (+) - κετοκοναζόλη). Η λεβοκετοκοναζόλη βρίσκεται υπό ανάπτυξη για πιθανή κλινική χρήση ως αναστολέας στεροειδογένεσης με καλύτερη ανεκτικότητα και λιγότερη τοξικότητα από την κετοκοναζόλη. Άλλοι αναστολείς της στεροειδογένεσης εκτός από την κετοκοναζόλη και τη λεβοκετοκοναζόλη περιλαμβάνουν τη μη στεροειδική ένωση αμινογλουτεθιμίδη και τη στεροειδική ένωση οξική αμπιρατερόνη.

### Ιστορία

Η κετοκοναζόλη ανακαλύφθηκε το 1976 στην Janssen Pharmaceutica. Κατοχυρώθηκε με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας το 1977 και ακολούθησε η εισαγωγή της στις Ηνωμένες Πολιτείες τον Ιούλιο του 1981. Μετά την εισαγωγή της, η κετοκοναζόλη ήταν το μόνο συστηματικό αντιμυκητιασικό διαθέσιμο για σχεδόν μια δεκαετία. Η κετοκοναζόλη εισήχθη ως το πρωτότυπο φάρμακο της ομάδας των αντιμυκητιασικών ιμιδαζολών. Η από του στόματος κετοκοναζόλη έχει αντικατασταθεί με ιτρακοναζόλη από του στόματος για πολλές μυκητιάσεις.

Λόγω της συχνότητας εμφάνισης σοβαρής ηπατικής τοξικότητας, η χρήση της από του στόματος κετοκοναζόλης ανεστάλη στη Γαλλία τον Ιούλιο του 2011 μετά από επανεξέταση. Αυτό το συμβάν πυροδότησε αξιολόγηση της από του στόματος κετοκοναζόλης και στην υπόλοιπη Ευρωπαϊκή Ένωση. Το 2013, η από του στόματος κετοκοναζόλη αποσύρθηκε στην Ευρώπη και την Αυστραλία και τέθηκαν αυστηροί περιορισμοί στη χρήση της από του στόματος κετοκοναζόλης στις Ηνωμένες Πολιτείες και τον Καναδά. Η από του στόματος κετοκοναζόλη ενδείκνυται πλέον για χρήση σε αυτές τις χώρες μόνο όταν η ένδειξη είναι σοβαρή ή απειλητική για τη ζωή συστηματική λοίμωξη και δεν υπάρχουν εναλλακτικές λύσεις. Ωστόσο, η τοπική κετοκοναζόλη, η οποία δεν κατανέμεται συστηματικά, είναι ασφαλής και χρησιμοποιείται ευρέως ακόμα.

Κτηνιατρική χρήση
-----------------

Η κετοκοναζόλη μερικές φορές συνταγογραφείται ως αντιμυκητιασικό από τους κτηνιάτρους για χρήση σε κατοικίδια, συχνά ως μη αρωματισμένα δισκία που μπορεί να χρειαστεί να κοπούν σε μικρότερο μέγεθος για τη σωστή δοσολογία.

Παραπομπές
----------

1. ↑  «Ketoconazole HRA 200mg Tablets - Summary of Product Characteristics (SmPC)». *(emc)*. 18 Σεπτεμβρίου 2017. Ανακτήθηκε στις 1 Απριλίου 2020.
2. ↑  «Ketoconazole 2% w/w Shampoo - Summary of Product Characteristics (SmPC)». *(emc)*. 5 Οκτωβρίου 2015. Ανακτήθηκε στις 1 Απριλίου 2020.
3. 1 2  Millikan, Larry E. (19 Απριλίου 2016). *Drug Therapy in Dermatology*. CRC Press. σελίδες 82–. ISBN 978-0-203-90831-0.
4. 1 2  «Assessment report: Ketoconazole HRA» (PDF). *www.ema.europa.eu*. European Medicines Agency. Committee for Medicinal Products for Human Use. Αρχειοθετήθηκε (PDF) από το πρωτότυπο στις 27 Αυγούστου 2016. Ανακτήθηκε στις 26 Αυγούστου 2016.
5. ↑  «Ketoconazole enantiomer for the treatment of diabetes mellitus». *Expert Opinion on Investigational Drugs* **19** (2): 185–94. February 2010. doi:10.1517/13543780903381411. PMID 20047506.
6. 1 2 3 4 5 6 7 8  «Ketoconazole Monograph for Professionals». *Drugs.com*. American Society of Health-System Pharmacists. Ανακτήθηκε στις 23 Μαρτίου 2019.
7. 1 2 3  *British national formulary : BNF 76* (76 έκδοση). Pharmaceutical Press. 2018. σελ. 1198. ISBN 9780857113382.
8. 1 2 3 4 5 6 7  «FDA limits usage of Nizoral (ketoconazole) oral tablets due to potentially fatal liver injury and risk of drug interactions and adrenal gland problems». *FDA Drug Safety Communication* (U.S. Food and Drug Administration). 26 July 2013. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 2 December 2013.. Ανακτήθηκε στις 23 November 2013.
9. 1 2 3  Fischer, Jnos· Ganellin, C. Robin (2006). *Analogue-based Drug Discovery*. John Wiley & Sons. σελ. 503. ISBN 9783527607495.
10. ↑  «The Top 300 of 2021». *ClinCalc*. Ανακτήθηκε στις 18 Φεβρουαρίου 2021.
11. ↑  «Ketoconazole - Drug Usage Statistics». *ClinCalc*. Ανακτήθηκε στις 18 Φεβρουαρίου 2021.
12. ↑  «Oral ketoconazole (Nizoral) 200 mg tablets». *Therapeutic Goods Administration (TGA)*. 10 Οκτωβρίου 2013. Ανακτήθηκε στις 23 Μαρτίου 2019.
13. 1 2 3 4 5 6 7 8 9  «The Rise and Fall of Oral Ketoconazole». *Journal of Cutaneous Medicine and Surgery* **19** (4): 352–7. 2015. doi:10.1177/1203475415574970. PMID 25775613.
14. ↑  «国家食品药品监督管理总局关于停止生产销售使用酮康唑口服制剂的公告（2015年第85号）» (στα Κινεζικά). China Food and Drug Administration. 25 Ιουνίου 2015. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 2 Ιουλίου 2015. Ανακτήθηκε στις 2 Ιουλίου 2015.
15. 1 2 3  Wolverton SE, επιμ. (2013). «Topical Antifungal Agents». *Comprehensive Dermatologic Therapy* (3rd έκδοση). Philadelphia: Saunders. σελίδες 460–472. ISBN 978-1-4377-2003-7.
16. ↑  Bolognia JL, επιμ. (2012). «Other Eczematous Eruptions». *Dermatology* (3rd έκδοση). Philadelphia: Saunders. σελίδες 219–221. ISBN 9780723435716.
17. ↑  «Therapeutic Shampoos». *Comprehensive Dermatologic Therapy* (3rd έκδοση). Philadelphia: Saunders. 2013. σελίδες 562–569. ISBN 978-1-4377-2003-7.
18. 1 2 3 4  *Pharmacology* (4th έκδοση). Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins. 2009. σελ. 411.
19. ↑  Goldman L, επιμ. (2004). «Introduction to the Mycoses». *Cecil Textbook of Medicine* (22nd έκδοση). Philadelphia: Saunders. σελ. 2043. ISBN 978-0-7216-9652-2.
20. 1 2 3 4 5 6 7 8 9  Becker, Kenneth L. (2001). *Principles and Practice of Endocrinology and Metabolism*. Lippincott Williams & Wilkins. σελίδες 1197–. ISBN 978-0-7817-1750-2.
21. ↑  «Promising therapies for treating and/or preventing androgenic alopecia». *Skin Therapy Letter* **17** (6): 1–4. June 2012. PMID 22735503. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 12 December 2015. .
22. ↑  «Ketoconazole shampoo: effect of long-term use in androgenic alopecia». *Dermatology* **196** (4): 474–7. 1998. doi:10.1159/000017954. PMID 9669136. .
23. ↑  «Nudging hair shedding by antidandruff shampoos. A comparison of 1% ketoconazole, 1% piroctone olamine and 1% zinc pyrithione formulations». *International Journal of Cosmetic Science* **24** (5): 249–56. October 2002. doi:10.1046/j.1467-2494.2002.00145.x. PMID 18498517. .
24. ↑  «Comparative efficacy of various treatment regimens for androgenetic alopecia in men». *The Journal of Dermatology* **29** (8): 489–98. August 2002. doi:10.1111/j.1346-8138.2002.tb00314.x. PMID 12227482.
25. ↑  «Topical Antiandrogen Therapies for Androgenetic Alopecia and Acne Vulgaris». *Am J Clin Dermatol* **21** (2): 245–254. December 2019. doi:10.1007/s40257-019-00493-z. PMID 31832993.
26. ↑  «MedScape». *Ectopic Cortisol Production Derived From Malignant Testicular Masses: Treatment and Management*. Nature Publishing Group. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 13 Μαΐου 2018. Ανακτήθηκε στις 18 Απριλίου 2015.
27. 1 2  «Ketoconazole blocks adrenal steroidogenesis by inhibiting cytochrome P450-dependent enzymes». *The Journal of Clinical Investigation* **71** (5): 1495–9. May 1983. doi:10.1172/JCI110903. PMID 6304148. PMC 437014. .
28. ↑  *Cancer: Principles & Practice of Oncology* (8th έκδοση). Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins. 2008. σελ. 1443. ISBN 9780781772075.
29. ↑  «Use of ketoconazole in the treatment of Cushing's syndrome». *The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism* **63** (6): 1365–71. December 1986. doi:10.1210/jcem-63-6-1365. PMID 3023421.
30. ↑  «Flare Associated with LHRH-Agonist Therapy». *Reviews in Urology* **3 Suppl 3**: S10–4. 2001. PMID 16986003.
31. 1 2 3 4 5 6 7 8 9  «Ketoconazole tablet». *DailyMed*. 26 Ιουνίου 2018. Ανακτήθηκε στις 5 Ιανουαρίου 2020.
32. 1 2 3 4 5  «Nizoral (Ketoconazole): Side Effects, Interactions, Warning, Dosage & Uses». *RxList*. Ανακτήθηκε στις 7 Απριλίου 2019.
33. ↑  «Drug-induced gynecomastia: an evidence-based review». *Expert Opinion on Drug Safety* **11** (5): 779–95. September 2012. doi:10.1517/14740338.2012.712109. PMID 22862307.
34. 1 2  «Ketoconazole (Nizoral) Use During Pregnancy». *Drugs.com* (στα Αγγλικά). Ανακτήθηκε στις 24 Μαΐου 2020.
35. ↑  «Population-based case-control study of oral ketoconazole treatment for birth outcomes». *Congenital Anomalies* **45** (1): 5–8. March 2005. doi:10.1111/j.1741-4520.2005.00053.x. PMID 15737124.
36. ↑  «Clinically significant azole cross-resistance in Candida isolates from HIV-positive patients with oral candidosis». *AIDS* **11** (15): 1839–44. December 1997. doi:10.1097/00002030-199715000-00008. PMID 9412702.
37. ↑  «Cloning of Candida albicans genes conferring resistance to azole antifungal agents: characterization of CDR2, a new multidrug ABC transporter gene». *Microbiology* **143 ( Pt 2)** (Pt 2): 405–16. February 1997. doi:10.1099/00221287-143-2-405. PMID 9043118.
38. ↑  «Ketoconazole high dose in management of hormonally pretreated patients with progressive metastatic prostate cancer. Dutch South-Eastern Urological Cooperative Group». *Urology* **33** (5): 411–5. May 1989. doi:10.1016/0090-4295(89)90037-X. PMID 2652864.
39. ↑  «P450-dependent enzymes as targets for prostate cancer therapy». *The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology* **56** (1–6 Spec No): 133–43. January 1996. doi:10.1016/0960-0760(95)00230-8. PMID 8603034.
40. ↑  «Ketoconazole binds to the human androgen receptor». *Hormone and Metabolic Research* **24** (8): 367–70. August 1992. doi:10.1055/s-2007-1003337. PMID 1526623. .
41. ↑  «Ketoconazole binds to glucocorticoid receptors and exhibits glucocorticoid antagonist activity in cultured cells». *The Journal of Clinical Investigation* **72** (1): 404–8. July 1983. doi:10.1172/jci110982. PMID 6135709. PMC 1129197. .
42. ↑  «Ketoconazole and miconazole are antagonists of the human glucocorticoid receptor: consequences on the expression and function of the constitutive androstane receptor and the pregnane X receptor». *Molecular Pharmacology* **70** (1): 329–39. July 2006. doi:10.1124/mol.105.022046. PMID 16608920. .
43. ↑  «Antiandrogen therapy in dermatology». *International Journal of Dermatology* **35** (11): 770–8. November 1996. doi:10.1111/j.1365-4362.1996.tb02970.x. PMID 8915726. .
44. 1 2 3 4 5 6  «The endocrine effects of ketoconazole». *Journal of Endocrinological Investigation* **9** (4): 341–7. August 1986. doi:10.1007/BF03346939. PMID 3537102.
45. 1 2  Wheeler, Catherine J.· Keye, William R. (2010). «Polycystic Ovary Syndrome». *Reproductive Endocrinology and Infertility*. σελίδες 147–182. ISBN 978-1-4419-1435-4.
46. 1 2 3  «Antimicrobials and Male Reproduction». *Advances in Experimental Medicine and Biology* **1034**: 131–161. 2017. doi:10.1007/978-3-319-69535-8\_10. ISBN 978-3-319-69534-1. PMID 29256130.
47. ↑  «Ketoconazole and other imidazole derivatives as inhibitors of steroidogenesis». *Endocrine Reviews* **7** (4): 409–20. November 1986. doi:10.1210/edrv-7-4-409. PMID 3536461.
48. ↑  «Low dose ketoconazole attenuates serum androgen levels in patients with polycystic ovary syndrome and inhibits ovarian steroidogenesis in vitro». *Fertility and Sterility* **61** (5): 823–32. May 1994. doi:10.1016/S0015-0282(16)56691-6. PMID 8174717.
49. 1 2  «New endocrine drugs for treatment of advanced breast cancer». *Acta Oncologica* **29** (3): 379–86. 2009. doi:10.3109/02841869009090018. PMID 2194539.
50. ↑  Tarbit, Michael H.· Robertson, William R. (1990). «Hepatic and Endocrine Effects of Azole Antifungal Agents». *Chemotherapy of Fungal Diseases*. Handbook of Experimental Pharmacology. **96**. σελίδες 205–229. ISBN 978-3-642-75460-9.
51. ↑  «Effects of an acidic beverage (Coca-Cola) on absorption of ketoconazole». *Antimicrobial Agents and Chemotherapy* **39** (8): 1671–5. August 1995. doi:10.1128/AAC.39.8.1671. PMID 7486898. PMC 162805. .
52. 1 2 3  *The Dictionary of Drugs: Chemical Data: Chemical Data, Structures and Bibliographies*. Springer. 14 Νοεμβρίου 2014. σελίδες 720–. ISBN 978-1-4757-2085-3.
53. 1 2 3  *Index Nominum 2000: International Drug Directory*. Taylor & Francis. 2000. σελίδες 586–. ISBN 978-3-88763-075-1.
54. ↑  «Antimycotic imidazoles. part 4. Synthesis and antifungal activity of ketoconazole, a new potent orally active broad-spectrum antifungal agent». *Journal of Medicinal Chemistry* **22** (8): 1003–5. August 1979. doi:10.1021/jm00194a023. PMID 490531.
55. ↑  William Andrew Publishing (22 Οκτωβρίου 2013). *Pharmaceutical Manufacturing Encyclopedia* (3rd έκδοση). Elsevier. σελίδες 1997–. ISBN 978-0-8155-1856-3.
56. 1 2  Golan, David E. (2008). *Principles of Pharmacology: The Pathophysiologic Basis of Drug Therapy*. Lippincott Williams & Wilkins. σελίδες 624–. ISBN 978-0-7817-8355-2.
57. ↑  «A review of selected systemic antifungal drugs for use in dogs and cats». *Veterinary Medicine*. January 2008. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 5 October 2013. .