Η **υπερικίνη** είναι μια χημική ένωση με έντονο κόκκινο χρώμα, που ανήκει στην κατηγορία των ναφθοδιανθρονών. Μαζί με την υπερφορίνη, είναι από τα κύρια δραστικά συστατικά του φυτού Υπερικό το Διάτρητο (*Hypericum perforatum*), ωστόσο έχει απομονωθεί και από πολλά άλλα είδη του γένους. Η υπερικίνη και η ψευδοϋπερικίνη αποτελούν τις κύριες κόκκινες χρωστικές του φυτού. Στους ιστούς του φυτού, η υπερικίνη αποθηκεύεται ως το μετά νατρίου άλας. Απομονώθηκε για πρώτη φορά το 1939 από το φυτό *Hypericum perforatum*, ενώ η χημική της δομή αποσαφηνίστηκε οριστικά το 1950 όποτε και πραγματοποιήθηκε η ολική χημική της σύνθεση. Η υπερικίνη έχει ένα πλήθος φαρμακολογικών δράσεων, όπως αντιική, αντιογκογόνο και κατά της κατάθλιψης. Επιπλέον, πρόσφατα στοιχεία δείχνουν ότι μπορεί να χρησιμοποιηθεί και στην φωτοδυναμική θεραπεία ή φωτοχημειοθεραπεία, ως διαγνωστικός ή ως θεραπευτικός παράγοντας. Παρόλο που η υπερικίνη είναι γνωστή πάνω από 60 χρόνια, ο τρόπος δράσης της δεν έχει ακόμα αποσαφηνιστεί.

Χημική δομή
-----------

Η υπερικίνη είναι ένα ανάλογο ναφθοδιανθρόνης. Η κρυσταλλογραφία με ακτίνες Χ υπέδειξε ότι το μόριο δεν είναι εντελώς επίπεδο, παρά στρέφεται ελικοειδώς. Είναι ουσία όξινη (pKa1=1,2 και pKa2=12,0 σε DMSO) και σχηματίζει άλατα με ανόργανες βάσεις σε pH 4-11. Τα άλατα της υπερικίνης είναι ευδιάλυτα σε πολικούς διαλύτες, ενώ η ελεύθερη υπερικίνη είναι ελάχιστα διαλυτή, γεγονός που δυσκολεύει τη χορήγηση της σε ανθρώπους. Τα άλατα της έχουν κόκκινο χρώμα και απορροφούν έντονα στο ορατό φάσμα (λmax = 545, 595 nm, αιθανόλη) ενώ παρουσιάζουν κόκκινο φθορισμό. Η υπερικίνη είναι οξειδοαναγωγικός παράγοντας.

Απομόνωση από οργανισμούς
-------------------------

Η υπερικίνη απομονώθηκε για πρώτη φορά το 1939 από το *Hypericum* *perforatum*. Βρίσκεται στα φύλλα, στον μίσχο και στα πέταλα του φυτού από τα οποία εκχυλίζεται με θερμούς διαλύτες μέτριας πολικότητας, όπως η ακετόνη. Με προσθήκη υδατικού διαλύματος ισχυρού οξέος, η υπερικίνη καθιζάνει ως έντονο κόκκινο ίζημα. Λόγω της χαμηλής της διαλυτότητας σε οργανικόυς και μη διαλύτες, εφαρμόζονται τεχνικές εξαντλητικής εκχύλισης τύπου Soxhlet για την παραλαβή της, ωστόσο η απόδοση της εκχύλισης δεν ξεπερνά το 0.1% επί ξηρού βάρους. Πρόσφατα, σύγχρονες μέθοδοι εκχύλισης έχουν εφαρμοστεί για την εξαντλητική παραλαβή της υπερικίνης από φυτικό υλικό, όπως είναι η εκχύλιση με τη χρήση μικροκυμάτων και υπέρηχους με διαλύτη αιθανόλη, και εκχύλιση με τη βοήθεια ενζύμων που βοηθούν στην αποικοδόμηση των κυτταρικών τοιχωμάτων όπως είναι οι κυτταρινάσες.

Βιοσύνθεση
----------

Η βιοσύνθεση της υπερικίνης πραγματοποιείται μέσω του μονοπατιού των πολυκετιδίων. Η ανθρόνη της εμοδίνης η οποία σχηματίζεται με την αρχική συμπύκνωση και κυκλοποίηση μονάδων οξικού, διμερίζεται με τη βοήθεια φωτός σχηματίζοντας την αντίστοιχη διανθρόνη της εμοδίνης. Η τελευταία οξειδώνεται σε δύο στάδια, σχηματίζοντας την οκτακυκλική δομή της υπερικίνης.

Η βιοσύνθεση της υπερικίνης από την ανθρόνη της εμοδίνης

Χημική σύνθεση
--------------

Η πρώτη ολική χημική σύνθεση της υπερικίνης αναφέρθηκε για πρώτη φορά το 1957 από τον Brockmann. Ξεκινώντας από την αντίδραση του μεθυλεστέρα του 3,5-διμεθοξυβενζοϊκού οξέος με ένυδρη χλωράλη, ακολουθούν 12 στάδια που περιλαμβάνουν αλκυλίωση, εστεροποίηση, υδρόλυση, αποκαρβοξυλίωση, οξείδωση, αφυδάτωση και ακυλίωση. Η συνολική απόδοση της συνθετικής πορείας είναι μόλις 6%. Η πιο αποδοτική μέθοδος για την παρασκευή της υπερικίνης είναι η ημισύνθεση ξεκινώντας από την εμπορικά διαθέσιμη εμοδίνη. Η υπερικίνη παραλαμβάνεται σε ένα στάδιο, με τη συμπύκνωση της εμοδίνης σε αλκαλικό περιβάλλον και αδρανή ατμόσφαιρα, παρουσία υδροκινόνης.

Ημισύνθεση της υπερικίνης από την εμοδίνη.
Εναλλακτικά, η ημισύνθεση της υπερικίνης μπορει να γίνει ξεκινώντας από την αναγωγή της εμοδίνης προς ανθρόνη της εμοδίνης με τη χρήση χλωριούχου κασσιτέρου, και τον διμερισμό της ανθρόνης προς πρωτοϋπερικίνη με τη χρήση μικροκυμάτων. Η τελική κυκλοποίηση προς υπερικίνη πραγματοποιείται παρουσία φωτός. Οι ημισυνθετικές πορείες παρόλο που περιλαμβάνουν λιγότερα στάδια από την ολική σύνθεση, είναι δύσκολες, με τις αποδόσεις να εξακολουθούν να είναι χαμηλές ενώ απαιτείται η χρήση τοξικών αντιδραστηρίων και διαλυτών.

Ημισύνθεση της υπερικίνης από την εμοδίνη με τη χρήση μικροκυμάτων.

Φαρμακολογικές δράσεις
----------------------

### Αντιική δράση

Η υπερικίνη έχει δείξει ιοκτόνο δράση *in vitro* σε ιούς όπως οι HIV-1 (ιός της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας, HSV-1 και 2 (ιός του απλού έρπητα), HCMV (ανθρώπινος κυτταρομεγαλοϊός) και Influenza A (ιός γρίππης Α). Η ιοκτόνος δράση εδηλώνεται με αναστολή της μολυσματικότητας του ιου και εξαρτάται από την παρουσία φωτός. Επιπλεόν, η υπερικίνη παρουσιάζει αντιική δράση σε μολυσμένες κυτταρικές καλλιέργειες που έχουν επωαστεί με υπερικίνη μέσω της αναστολής της μεταγραφής του ιού (HIV-1, HSV-1, HCMV). Οι μελέτες της δράσης της υπερικίνης *in vivo* δίνουν αμφιλεγόμενα αποτελέσματα. Έχει βρεθεί ότι η αντιική *in vivo* δράση της υπερικίνης υπάρχει μόνο όταν έχει συνεπωαστεί με τον προς μελέτη ιό παρουσία φωτός, πριν την χορήγηση σε πειραματόζωα και κατά συνέπεια έχει μικρή σημασία η χρήση της ως αντιικό παράγοντα στον άνθρωπο.

### Αντικαταθλιπτική δράση

Παλιότερες μελέτες δείχνουν ότι η υπερικίνη είναι αναστολέας των αμινο-οξειδασών (ΜΑΟ), ενζύμων που σχετίζονται με την αποικοδόμηση των λεγόμενων βιοαμινών όπως η σεροτονίνη, η μελατονίνη, η νοραδρεναλίνη, η αδρεναλίνη και άλλες. Η ανασταλτική ικανότητα της υπερικίνης είναι πολύ χαμηλή. Αναστολείς ΜΑΟ χρησιμοποιούνται ευρέως ως αντικαταθλιπτικά φάρμακα, ωστόσο οι έντονες αλληλεπιδράσεις που έχουν με άλλα φάρμακα και η επικινδυνότητα τους, καθιστά τα φάρμακα αυτά ως τελευταία λύση.

Η υπερικίνη αλληλεπιδρά ασθενώς με τους υποδοχείς GABA και 5-ΗΤ1, που ευθύνονται αντίστοιχα για τη δέσμευση νευροδιαβιβαστών όπως το γ-αμινοβουτυρικό οξύ και η σεροτονίνη.

### Φωτοευαισθητοποίηση

Η υπερικίνη είναι ένας ισχυρός φωτοευαισθητοποιητής. Έχει την ικανότητα να εκκινεί φωτοχημικές αντιδράσεις στον οργανισμό μετά την εφαρμογή της τοπικά ή με κατάποση, με αποτέλεσμα να προκαλεί φωτοευαισθησία και φωτοδερματίτιδα. Ως φωτοευαισθητοποιητής, έχει μελετηθεί η πιθανή χρήση της στα πλαίσια της φωτοχημειοθεραπείας κατά διαφόρων τύπων καρκίνου. Η μελέτης της υπερικίνης ως φάρμακο για τη φωτοχημειοθεραπεία έχει κερδίσει σημαντικό έδαφος τα τελευταία χρόνια. Οι περισσότερες μελέτες αφορούν την *in vitro* δράση της υπερικίνης ως φωτοευαισθητοποιητή. Τα καρκινικά κύτταρα συνεπωάζονται με την υπερικίνη, κατόπιν φωτοβολούνται με ορατό φως (συνήθως κόκκινο φως και laser) και μετράται το ποσοστό των κυττάρων που έχουν επιβιώσει. Η υπερικίνη έχει δώσει πολύ ενθαρρυντικά αποτελέσματα σε κύτταρα παιδικού ραβδομυοσαρκώματος, καρκίνου του ήπατος, καρκίνου του λάρυγγα και μεταστατικού μελανώματος. Επιπλέον, μελέτες σε πειραματόζωα έχουν δείξει ότι η φωτοδυναμική θεραπεία με ενδοφλέβια υπερικίνη βοηθά στην καταπολέμηση καρκινικών όγκων του παχέως εντέρου, ινοσαρκώματος, λεμφώματος, και ουροδόχου κύστης. Τέλος, η υπερικίνη λόγω του φθορισμού της χρησιμοποιείται και για τη διάγνωση καρκινικών όγκων, στους οποίους συσσωρεύεται τοπικά και μπορεί να ανιχνευθεί με ενδοσκοπικό φωτισμό.

Κλινικές μελέτες
----------------

Η υπερικίνη, με το εμπορικό όνομα SGX301, βρίσκεται σε κλινικές δοκιμές (φάση ΙΙΙ) για τη φωτοχημειοθεραπεία με τοπική εφαρμογή, του μη-Hodgkin δερματικού Τ-κυτταρικού λεμφώματος.

Παραπομπές
----------

1. ↑  Lavie, Gad; Mazur, Yehuda; Lavie, David; Meruelo, Daniel (1995-03-01). «The chemical and biological properties of hypericin—a compound with a broad spectrum of biological activities» (στα αγγλικά). *Medicinal Research Reviews* **15** (2): 111–119. doi:10.1002/med.2610150203. ISSN 1098-1128. .
2. ↑  Brockmann, Hans; Haschad, Mohammed Nagib; Maier, Karl; Pohl, Fritz (1939-08-01). «Über das Hypericin, den photodynamisch wirksamen Farbstoff aus Hypericum perforatum» (στα γερμανικά). *Naturwissenschaften* **27** (32): 550–550. doi:10.1007/BF01495453. ISSN 0028-1042. .
3. ↑  Pace, N.; Mackinney, G. (1941-10-01). «Hypericin, the Photodynamic Pigment from St. John'swort». *Journal of the American Chemical Society* **63** (10): 2570–2574. doi:10.1021/ja01855a009. ISSN 0002-7863. .
4. ↑  Cossuta, Dániel; Vatai, Tünde; Báthori, Mária; Hohmann, Judit; Keve, Tibor; Simándi, Béla (2012-04-01). «Extraction of Hyperforin and Hypericin from St. John's Wort (hypericum Perforatum L.) with Different Solvents» (στα αγγλικά). *Journal of Food Process Engineering* **35** (2): 222–235. doi:10.1111/j.1745-4530.2010.00583.x. ISSN 1745-4530. .
5. ↑  Punegov, V. V.; Kostromin, V. I.; Fomina, M. G.; Zaynullin, V. G.; Yushkova, E. A.; Belyh, D. V.; Chukicheva, I. U.; Zaynullin, G. G. (2015-11-27). «Microwave-assisted extraction of hypericin and pseudohypericin from Hypericum perforatum» (στα αγγλικά). *Russian Journal of Bioorganic Chemistry* **41** (7): 757–761. doi:10.1134/S1068162015070122. ISSN 1068-1620. .
6. ↑  «Optimization of ultrasonic wave extraction technique of hypericin in Hypericum perforatum by orthogonal test--《Pharmaceutical Care and Research》2009年05期». *en.cnki.com.cn*. Ανακτήθηκε στις 3 Μαΐου 2016. [*νεκρός σύνδεσμος*]
7. ↑  Li, Zhaozhou; Wang, Xuehong; Shi, Guangliang; Bo, Yongheng; Lu, Xihong; Li, Xuehu; Shang, Ruofeng; Tao, Lei *και άλλοι*. (2012-02-15). «Enzyme-assisted extraction of naphthodianthrones from Hypericum perforatum L. by 12C6+-ion beam-improved cellulases». *Separation and Purification Technology* **86**: 234–241. doi:10.1016/j.seppur.2011.11.009. .
8. 1 2  Dewick, Paul M. *Medicinal Natural Products: A Biosynthetic Approach, 3rd Edition - Dewick - Wiley Online Library*. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 4 Μαΐου 2016. Ανακτήθηκε στις 3 Μαΐου 2016.
9. ↑  Brockmann, Hans; Sanne, Walter (1953-01-01). «Zur Biosynthese des Hypericins» (στα γερμανικά). *Naturwissenschaften* **40** (19): 509–510. doi:10.1007/BF00629065. ISSN 0028-1042. .
10. 1 2  Spitzner, Dietrich (1977-01-01). «Synthesis of Protohypericin from Emodin» (στα αγγλικά). *Angewandte Chemie International Edition in English* **16** (1): 46–46. doi:10.1002/anie.197700461. ISSN 1521-3773. .
11. 1 2  Aigner, Stefan; Falk, Heinz (2008-02-18). «A microwave-assisted synthesis of phenanthroperylene quinones as exemplified with hypericin» (στα αγγλικά). *Monatshefte für Chemie - Chemical Monthly* **139** (8): 991–993. doi:10.1007/s00706-008-0876-6. ISSN 0026-9247. .
12. ↑  HUANG, Lin-Fang; WANG, Zeng-Hui; CHEN, Shi-Lin (2014-02-01). «Hypericin: chemical synthesis and biosynthesis». *Chinese Journal of Natural Medicines* **12** (2): 81–88. doi:10.1016/S1875-5364(14)60014-5. .
13. 1 2   *Hypericin - The Facts About a Controversial Agent*. doi:10.2174/1381612053382287#sthash.mvszczo9.dpuf. .
14. ↑  Stevenson, Nancy R.; Lenard, John (1993-06-01). «Antiretroviral activities of hypericin and rose bengal: Photodynamic effects on Friend leukemia virus infection of mice». *Antiviral Research* **21** (2): 119–127. doi:10.1016/0166-3542(93)90048-N. .
15. ↑  Suzuki, O.; Katsumata, Y.; Oya, M.; Bladt, S.; Wagner, H. (1984-06-01). «Inhibition of Monoamine Oxidase by Hypercin» (στα αγγλικά). *Planta Medica* **50** (03): 272–274. doi:10.1055/s-2007-969700. ISSN 0032-0943. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 2018-06-03.. Ανακτήθηκε στις 2019-10-16.
16. 1 2  Karioti, Anastasia; Bilia, Anna Rita (2010-02-04). «Hypericins as Potential Leads for New Therapeutics» (στα αγγλικά). *International Journal of Molecular Sciences* **11** (2): 562–594. doi:10.3390/ijms11020562. PMID 20386655. PMC 2852855. .
17. ↑  Bernal, Claudia; Ribeiro, Anderson O.; Andrade, Gislaine P.; Perussi, Janice R. (2015-06-01). «Photodynamic efficiency of hypericin compared with chlorin and hematoporphyrin derivatives in HEp-2 and Vero epithelial cell lines» (στα English). *Photodiagnosis and Photodynamic Therapy* **12** (2): 176–185. doi:10.1016/j.pdpdt.2015.04.003. ISSN 1572-1000. .
18. ↑  Kleemann, Britta; Loos, Benjamin; Scriba, Thomas J.; Lang, Dirk; Davids, Lester M. (2014-07-30). «St John's Wort ( Hypericum perforatum L. ) Photomedicine: Hypericin-Photodynamic Therapy Induces Metastatic Melanoma Cell Death». *PLOS ONE* **9** (7): e103762. doi:10.1371/journal.pone.0103762. ISSN 1932-6203. PMID 25076130. PMC 4116257. .
19. ↑  Sanovic, Renata; Verwanger, Thomas; Hartl, Arnulf; Krammer, Barbara (2011-12-01). «Low dose hypericin-PDT induces complete tumor regression in BALB/c mice bearing CT26 colon carcinoma» (στα English). *Photodiagnosis and Photodynamic Therapy* **8** (4): 291–296. doi:10.1016/j.pdpdt.2011.04.003. ISSN 1572-1000. .
20. ↑  Chen, Bin; Roskams, Tania; de Witte, Peter A. M. (2002-11-01). «Antivascular Tumor Eradication by Hypericin-mediated Photodynamic Therapy¶» (στα αγγλικά). *Photochemistry and Photobiology* **76** (5): 509–513. doi:10.1562/0031-8655(2002)0760509ATEBHM2.0.CO2. ISSN 1751-1097. .
21. ↑  Chen, Bin; Witte, Peter A de (2000-03-13). «Photodynamic therapy efficacy and tissue distribution of hypericin in a mouse P388 lymphoma tumor model» (στα English). *Cancer Letters* **150** (1): 111–117. doi:10.1016/s0304-3835(99)00381-x. ISSN 0304-3835. .
22. ↑  Zupko, Istvan; Kamuhabwa, Appolinary; D'Hallewin, Marie-Ange; Baert, Luc; Witte, Peter De (2001-05-01). «In vivo photodynamic activity of hypericin in transitional cell carcinoma bladder tumors». *International Journal of Oncology* **18** (5). doi:10.3892/ijo.18.5.1099. ISSN 1019-6439. .
23. ↑  «Soligenix Announces Initiation of its Pivotal Phase 3 Clinical Trial of SGX301 (Synthetic Hypericin) for the Treatment of Cutaneous T-Cell Lymphoma - Soligenix». *www.soligenix.com*. Ανακτήθηκε στις 3 Μαΐου 2016. [*νεκρός σύνδεσμος*]
24. ↑  Rook, Alain H.; Wood, Gary S.; Duvic, Madeleine; Vonderheid, Eric C.; Tobia, Alfonso; Cabana, Bernard (2010-12-01). «A phase II placebo-controlled study of photodynamic therapy with topical hypericin and visible light irradiation in the treatment of cutaneous T-cell lymphoma and psoriasis» (στα English). *Journal of the American Academy of Dermatology* **63** (6): 984–990. doi:10.1016/j.jaad.2010.02.039. ISSN 0190-9622. .