Η **παρακεταμόλη**, αναφερόμενη και ως **ακεταμινοφαίνη**, είναι συνθετικό φάρμακο με αναλγητική, αντιπυρετική και ασθενή αντιφλεγμονώδη δράση, το οποίο χρησιμοποιείται εκτενώς και χωρίς συνταγή γιατρού. Σε θεραπευτικές δόσεις έχει λιγότερες παρενέργειες απ' ότι η ασπιρίνη. Είναι διαθέσιμο με τα εμπορικά ονόματα Panadol, Depon (Ελλάδα), Apotel (Ελλάδα), Dolal (Ελλάδα), Algocit (Ελλάδα), Tylenol (ΗΠΑ) κτλ.

Δρα αναστέλλοντας τη σύνθεση προσταγλανδινών στο κεντρικό νευρικό σύστημα, αλλά ο ακριβής μηχανισμός δεν είναι γνωστός. Χρησιμοποιείται για την ανακούφιση από τους πονοκεφάλους και άλλους πόνους (π.χ. στην αρθρίτιδα) και χρησιμοποιείται για τη ανακούφιση από το κρυολόγημα και τη γρίπη. Φαίνεται να είναι ασφαλές κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και του θηλασμού. Σε συνδυασμό με οπιοειδή αναλγητικά, η παρακεταμόλη μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία του έντονου πόνου, όπως ο μετεγχειρητικός πόνος και η παρηγορητική θεραπεία των ασθενών με προχωρημένο καρκίνο.. Κυκλοφορεί και σε σκεύασμα μαζί με καφεΐνη οπότε η υπερβολική πρόσληψη καφέ, τσάι και ορισμένων κονσερβοποιημένα ποτών θα πρέπει να αποφεύγεται κατά τη λήψη του συγκεκριμένου προϊόντος.

Η παρακεταμόλη είναι ασφαλής και οι περισσότεροι άνθρωποι δεν παρουσιάζουν παρενέργειες στις συνιστώμενες δόσεις (μέχρι 1000 mg σε μία δόση, 3000-4000 mg την ημέρα). Παρόλα αυτά, η υπερδοσολογία παρακεταμόλης μπορεί να αποβεί μοιραία, καθώς προκαλεί εκτεταμένη βλάβη στο ήπαρ. Παράγοντες κινδύνου αποτελούν η χρόνια ηπατική νόσος και ο αλκοολισμός. Η υπερδοσολογία παρακεταμόλης είναι η κύρια αιτία οξείας ηπατικής βλάβης στον δυτικό κόσμο.

Χρήσεις
-------

Η παρακεταμόλη χρησιμοποιείται για τη μείωση του πυρετού σε άτομα όλων των ηλικιών. Ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας (WHO) συνιστά να χρησιμοποιείται η παρακεταμόλη για τη θεραπεία του πυρετού στα παιδιά μόνο εάν η θερμοκρασία τους είναι μεγαλύτερη από 38,5°C (101,3°F). Η αποτελεσματικότητα της παρακεταμόλης από μόνη της σε παιδιά με πυρετό είναι λιγότερη από την ιβουπροφαίνη. Η παρακεταμόλη δεν έχει σημαντικά αντιφλεγμονώδη αποτελέσματα.

Χρησιμοποιείται για την ανακούφιση του ήπιου έως μέτριου πόνου. Η χρήση της ενδοφλέβιας μορφής για βραχυχρόνιο πόνο σε ασθενείς στα επείγοντα υποστηρίζεται από περιορισμένα στοιχεία. Η παρακεταμόλη έχει σχετικά ήπια αντιφλεγμονώδη δράση, σε αντίθεση με άλλα κοινά αναλγητικά όπως τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ) ασπιρίνη και ιβουπροφαίνη, αλλά η ιβουπροφαίνη και η παρακεταμόλη έχουν παρόμοια αποτελέσματα στη θεραπεία του πονοκεφάλου. Η παρακεταμόλη μπορεί να ανακουφίσει τον πόνο στην ήπια αρθρίτιδα, αλλά δεν έχει καμία επίδραση στην υποκείμενη φλεγμονή, ερυθρότητα και οίδημα της άρθρωσης.

Με βάση μια συστηματική ανασκόπηση, η παρακεταμόλη συστήθηκε από το Αμερικανικό Κολέγιο Ιατρών και την Αμερικανική Εταιρεία Πόνου ως θεραπεία πρώτης γραμμής για την οσφυαλγία. Το αμερικανικό κολλέγιο ιατρών, από το 2017, σημείωσε ότι δεν ήταν διαφορετικό από το εικονικό φάρμακο στη θεραπεία της οσφυαλγίας. Άλλες συστηματικές αναθεωρήσεις κατέληξαν επίσης στο συμπέρασμα ότι δεν υπάρχουν στοιχεία για την αποτελεσματικότητά του.

Παρενέργειες
------------

### Ηπατική βλάβη

Η οξεία υπερδοσολογία παρακεταμόλης μπορεί να προκαλέσει θανατηφόρα βλάβη στο ήπαρ. Το 2011, η Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) ξεκίνησε ένα πρόγραμμα δημόσιας εκπαίδευσης για να βοηθήσει τους καταναλωτές να αποφύγουν την υπερβολική δόση, προειδοποιώντας: «Η Ακεταμινοφαίνη μπορεί να προκαλέσει σοβαρή ηπατική βλάβη εάν χρησιμοποιηθεί περισσότερο από το χορηγούμενο». Σε μια Προειδοποίηση Ασφάλειας για το 2011, η FDA απαίτησε αμέσως από τους κατασκευαστές να ενημερώσουν τις ετικέτες όλων των συνταγογραφούμενων συνδυασμών ακεταμινοφαίνης για να προειδοποιήσουν για τον πιθανό κίνδυνο για σοβαρή ηπατική βλάβη και απαιτούσε ότι τέτοιοι συνδυασμοί δεν περιέχουν περισσότερα από 325 mg ακεταμινοφαίνης. Οι υπερδοσολογίες συσχετίζονται συχνά με τη χρήση συνταγογραφούμενων οπιοειδών με υψηλή δόση, καθώς αυτά τα οπιοειδή συνδυάζονται συχνότερα με ακεταμινοφαίνη. Ο κίνδυνος υπερδοσολογίας μπορεί να αυξηθεί λόγω της συχνής κατανάλωσης οινοπνεύματος.

Η τοξικότητα παρακεταμόλης είναι η κύρια αιτία οξείας ηπατικής ανεπάρκειας στον δυτικό κόσμο και αντιπροσωπεύει τις περισσότερες υπερβολικές δόσεις φαρμάκων στις Ηνωμένες Πολιτείες, το Ηνωμένο Βασίλειο, την Αυστραλία και τη Νέα Ζηλανδία. Σύμφωνα με το FDA, στις Ηνωμένες Πολιτείες, «56.000 επισκέψεις σε χώρους έκτακτης ανάγκης, 26.000 νοσηλείες και 458 θανάτους ετησίως [σχετίζονται] με υπερδοσολογία που σχετίζεται με ακεταμινοφαίνη κατά τη διάρκεια της δεκαετίας του 1990. Εντός αυτών των εκτιμήσεων, η ακούσια υπερδοσολογία ακεταμινοφαίνης αντιπροσώπευε σχεδόν το 25% η επίσκεψη του τμήματος έκτακτης ανάγκης, το 10% των νοσηλείων και το 25% των θανάτων».

Η παρακεταμόλη μεταβολίζεται από το ήπαρ και είναι ηπατοτοξική. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες πολλαπλασιάζονται όταν συνδυάζονται με αλκοολούχα ποτά και είναι πολύ πιθανές σε χρόνιους αλκοολικούς ή σε άτομα με ηπατική βλάβη. Ορισμένες μελέτες έχουν υποδείξει την πιθανότητα ενός μέτρια αυξημένου κινδύνου επιπλοκών του ανώτερου γαστρεντερικού συστήματος, όπως η αιμορραγία στο στομάχι, όταν λαμβάνονται υψηλές δόσεις χρονίως. Η βλάβη των νεφρών παρατηρείται σε σπάνιες περιπτώσεις, συνηθέστερα σε υπερδοσολογία.

Η αθεράπευτη υπερδοσολογία παρακεταμόλης έχει ως αποτέλεσμα μια μακρά, οδυνηρή ασθένεια. Τα σημεία και τα συμπτώματα της τοξικότητας παρακεταμόλης μπορεί αρχικά να είναι απόντα ή μη ειδικά συμπτώματα. Τα πρώτα συμπτώματα υπερδοσολογίας συνήθως αρχίζουν αρκετές ώρες μετά την κατάποση, με ναυτία, εμετό, εφίδρωση και πόνο, καθώς αρχίζει η οξεία ηπατική ανεπάρκεια. Οι άνθρωποι που λαμβάνουν υπερδοσολογία παρακεταμόλης δεν κοιμούνται ή χάνουν συνείδηση, αν και οι περισσότεροι άνθρωποι που προσπαθούν να αυτοκτονήσουν με παρακεταμόλη πιστεύουν λανθασμένα ότι θα γίνουν μείνουν αναίσθητοι από το φάρμακο.

Η αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας συνίσταται στην απομάκρυνση της παρακεταμόλης από το σώμα και την αναπλήρωση της γλουταθειόνης. Ο ενεργός άνθρακας μπορεί να μειώσει την απορρόφηση της παρακεταμόλης αν το άτομο φτάσει στο νοσοκομείο σύντομα μετά τη λήψη των φαρμάκων. Το αντίδοτο της παρακεταμόλης είναι η ακετυλοκυστεΐνη, η οποία δρα ως πρόδρομο μόριο της γλουταθειόνης, η οποία θα απενεργοποιήσει τον τοξικό μεταβολίτη της παρακεταμόλης, με στόχο να προληφθεί ή τουλάχιστον να περιοριστεί η ηπατική βλάβη. Σε περίπτωση εκτεταμένης ηπατικής βλάβης μπορεί να απαιτείται μεταμόσχευση ήπατος.

### Άλλες παρενέργειες

Την 1η Αυγούστου 2013, η Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ εξέδωσε νέα προειδοποίηση σχετικά με την παρακεταμόλη. Αναφέρει ότι το φάρμακο μπορεί να προκαλέσει σπάνιες και πιθανώς θανατηφόρες δερματικές αντιδράσεις όπως το σύνδρομο Stevens-Johnson (SJS) και την τοξική νεκρωτική επιδερμόλυση. Τα προϊόντα που απαιτούν συνταγογραφούμενα φάρμακα θα πρέπει να φέρουν μια προειδοποιητική ετικέτα σχετικά με τις δερματικές αντιδράσεις και ο FDA κάλεσε τους κατασκευαστές να κάνουν το ίδιο με τα προϊόντα που δεν συνταγογράφουνται.

Υπάρχει συσχέτιση μεταξύ της χρήσης παρακεταμόλης και του άσθματος, αλλά αν η σχέση αυτή είναι αιτιακή εξακολουθεί να συζητείται όσον αφορά το 2017. Ορισμένα στοιχεία υποδηλώνουν ότι αυτή η συσχέτιση πιθανώς αντικατοπτρίζει συγχύσεις αντί να είναι πραγματικά αιτιώδης. Μια ανασκόπηση του 2014 διαπίστωσε ότι μεταξύ των παιδιών, η συσχέτιση εξαφανίστηκε όταν ελήφθησαν υπόψη λοιμώξεις του αναπνευστικού συστήματος.

Από το 2014, η Αμερικανική Ακαδημία Παιδιατρικής και το Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας και Αριστείας φροντίδας συνεχίζουν να συστήνουν παρακεταμόλη για πόνο και δυσφορία στα παιδιά, αλλά ορισμένοι ειδικοί συνέστησαν ότι η χρήση παρακεταμόλης από παιδιά με άσθμα ή σε κίνδυνο για άσθμα θα πρέπει να αποφεύγεται.

Αρκετές μελέτες, αν και όχι όλες, έχουν δείξει ότι η μακροχρόνια χρήση παρακεταμόλης σχετίζεται με εμφάνιση αρτηριακής υπέρτασης, όπως συμβαίνει και στα ΜΣΑΦ, και η συσχέτισή της με καρδιαγγειακές νόσους χρήζει περαιτέρω έρευνας.

Η παρακεταμόλη επίσης χρησιμοποιείται ως εναλλακτική στη χρήση ΜΣΑΦ, τα οποία παρουσιάζουν αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας του γαστρεντερικού. Μια μεγάλη μελέτη παρακολούθησης βρήκε στατιστικά σημαντική αύξηση των αιμορραγιών του γαστρεντερικού σε όσους προχωρούσαν σε μακροχρόνια χρήση παρακεταμόλης ≥2-3 γρ/ημέρα, αλλά σε περιστασιακή χρήση ήταν ασφαλής. Τα ευρήματα αυτά επιβεβαιώθηκαν και από μετέπειτα μελέτες και φαίνεται από τον δοσοεξαρτώμενο τρόπο δράσης ότι σχετίζεται με τον μηχανισμό δράσης της παρακεταμόλης. Η συγχορήγηση ΜΣΑΦ επιδεινώνει το αποτέλεσμα.

Σε περιπτώσεις υπερδοσολογίας παρακεταμόλης έχει βρεθεί ότι το 1-2% των ασθενών εμφανίζουν οξεία νεφρική ανεπάρκεια, συνήθως μαζί με την οξεία ηπατική ανεπάρκεια, και μπορεί να διαφοροποιείται από το ηπατονεφρικό σύνδρομο. Η παθοφυσιολογία δεν έχει εξακριβωθεί και ως πιθανοί μηχανισμοί έχουν προταθεί η δράση σε ισοένζυμα του κυτοχρώματος Ρ450 στο νεφρό, στη δράση της συνθετάσης της προσταγλανδίνης και της Ν-αποακετυλασών. Επιπλέον έχει βρεθεί ότι οι μεταβολίτες της παρακεταμόλης μπορεί να είναι νεφροτοξικοί. Η χρήση ακετυλοκυστεΐνης δεν φαίνεται να επηρεάζει τη νεφροτοξικότητα.

Φαρμακολογία
------------

### Φαρμακοκινητική

Μετά τη λήψη από το στόμα, η παρακεταμόλη απορροφάται ταχέως από τον γαστρεντερικό (αν και η απορρόφηση από το στομάχι είναι αμελητέα). Ο όγκος κατανομής είναι περίπου 50 L. Η συγκέντρωση στον ορό μετά από μια τυπική δόση παρακεταμόλης συνήθως κυμαίνεται κάτω από 30 μg/ml (200 μmol/L). Μετά από 4 ώρες, η συγκέντρωση είναι συνήθως μικρότερη από 10 μg/ml (66 μmol/L).

Η παρακεταμόλη μεταβολίζεται κυρίως στο ήπαρ, σε τοξικά και μη τοξικά προϊόντα. Τρεις μεταβολικές οδοί είναι αξιοσημείωτες:

* Γλυκουρονιδίωση (45-55%), από UGT1A1 και UGT1A6.
* Θείωση (θειική σύζευξη) (20-30%) από SULT1A1.
* Ν-υδροξυλίωση και αφυδάτωση, κατόπιν σύζευξη γλουταθειόνης (λιγότερο από 15%). Το ενζυμικό σύστημα του ηπατικού κυτοχρώματος P450 μεταβολίζει την παρακεταμόλη (κυρίως CYP2E1), σχηματίζοντας έναν δευτερεύοντα αλλά σημαντικό αλκυλιωτικό μεταβολίτη γνωστό ως NAPQI (ιμίνη Ν-ακετυλο-ρ-βενζοκινόνης) (επίσης γνωστή ως Ν-ακετυλιμιδοκινόνη). Το NAPQI στη συνέχεια συνδέεται μη αναστρέψιμα με τις ομάδες σουλφυδρυλίου της γλουταθειόνης.

Και οι τρεις οδοί αποφέρουν τελικά προϊόντα που είναι ανενεργά, μη τοξικά και τελικά εκκρίνονται από τα νεφρά. Στην τρίτη οδό, ωστόσο, το ενδιάμεσο προϊόν NAPQI είναι τοξικό. Το NAPQI είναι κυρίως υπεύθυνο για τις τοξικές επιδράσεις της παρακεταμόλης. Η παραγωγή του NAPQI οφείλεται κυρίως σε δύο ισοένζυμα του κυτοχρώματος P450: CYP2E1 και CYP3A4. Στις συνήθεις δόσεις, το NAPQI αποτοξικοποιείται γρήγορα με σύζευξη με γλουταθειόνη.

### Μηχανισμός δράσης

Ο μηχανισμός δράσης της παρακεταμόλης δεν είναι ξεκάθαρος. Φαίνεται να αναστέλλει επιλεκτικά τις δραστηριότητες του ενζύμου κυκλοοξυγονάση (COX) στον εγκέφαλο, γεγονός που μπορεί να συμβάλει στην ικανότητά του να θεραπεύει πυρετό και πόνο. Αυτή η δραστηριότητα δεν φαίνεται να είναι άμεση αναστολή, εμποδίζοντας μια ενεργή περιοχή, αλλά ανάγοντας την COX, η οποία πρέπει να οξειδωθεί για να λειτουργήσει.

Άλλες πηγές αναφέρουν πως η παρακεταμόλη δρα ως αδύναμος αναστολέας της κυκλοοξυγονάσης τύπου 1 και 2 στους περιφερεικούς ιστούς.

Η παρακεταμόλη μπορεί να διαμορφώσει το ενδογενές σύστημα κανναβινοειδών στον εγκέφαλο μέσω του μεταβολίτη AM404 που φαίνεται να αναστέλλει την επαναπρόσληψη του ενδογενούς κανναβινοειδούς/βαναλοειδούς ανανδρομιδίου από τους νευρώνες, καθιστώντας τον πιο διαθέσιμο για να μειώσει τον πόνο. Το AM404 φαίνεται επίσης να είναι σε θέση να ενεργοποιήσει απευθείας το TRPV1 (παλαιότερο όνομα: βανιλλοειδής υποδοχέας), το οποίο επίσης αναστέλλει τα σήματα πόνου στον εγκέφαλο.

Ιστορία
-------

Ο Τζούλιους Άξελροντ (εικόνα) μαζί με τον Μπέρναρντ Μπρόντι έδειξαν ότι τόσο η φαινακετίνη όσο και η ακετανιλίδη μεταβολίζονται σε παρακεταμόλη, η οποία είναι καλύτερα ανεκτή.
Η ακετανιλίδη ήταν το πρώτο παράγωγο ανιλίνης που βρέθηκε ότι έχει αναλγητικές και αντιπυρετικές ιδιότητες και εισήχθη ταχέως στην ιατρική πρακτική υπό την επωνυμία Antifebrin από την Cahn & Hepp το 1886. Αλλά τα μη αποδεκτά τοξικά αποτελέσματα - με πιο ανησυχητική την κυάνωση που οφείλεται στη μεθαιμοσφαιριναιμία - προκάλεσε την αναζήτηση λιγότερων τοξικών παραγώγων ανιλίνης. Η Harmon Northrop Morse είχε ήδη συνθέσει παρακεταμόλη στο πανεπιστήμιο Johns Hopkins μέσω της αναγωγής της ρ-νιτροφαινόλης με κασσίτερο σε παγωμένο οξικό οξύ το 1877, αλλά μόλις το 1887 ο κλινικός φαρμακολόγος Joseph von Mering δοκίμασε την παρακεταμόλη στους ανθρώπους. Το 1893, ο von Mering δημοσίευσε μια αναφορά σχετικά με τα κλινικά αποτελέσματα της παρακεταμόλης με φαινακετίνη, ένα άλλο παράγωγο ανιλίνης. Ο Von Mering ισχυρίστηκε ότι, σε αντίθεση με τη φαινακετίνη, η παρακεταμόλη είχε μια ελαφρά τάση να παράγει μεθαιμοσφαιριναιμία. Στη συνέχεια, η παρακεταμόλη απορρίφθηκε γρήγορα υπέρ της φαινακετίνης. Οι πωλήσεις φαινακετίνης ανέδειξαν τη Bayer ως κορυφαία φαρμακευτική εταιρεία. Επισκιάστηκε εν μέρει από την ασπιρίνη, η οποία εισήχθη στην ιατρική από τον Heinrich Dreser το 1899, αλλά η φαινακετίνη ήταν δημοφιλής εδώ και πολλές δεκαετίες, ιδιαίτερα στα ευρέως διαφημισμένα μίγματα πονοκεφάλου, που συνήθως περιείχαν φαινακετίνη, παράγωγο αμινοπυρίνης ασπιρίνη, καφεΐνη και ένα βαρβιτουρικό.

Η παρακεταμόλη είναι ο δραστικός μεταβολίτης της φαινακετίνης και της ακετανιλίδης, αμφότερες δημοφιλή αναλγητικά και αντιπυρετικά από μόνες τους στο παρελθόν. Ωστόσο, σε αντίθεση με τη φαινακετίνη, την ακετανιλίδη και τους συνδυασμούς τους, η παρακεταμόλη δεν θεωρείται καρκινογόνος σε θεραπευτικές δόσεις.

Οι ισχυρισμοί του φον Μέριγκ παρέμειναν ουσιαστικά χωρίς αμφισβήτηση για μισό αιώνα, μέχρις ότου δύο ομάδες ερευνητών από τις Ηνωμένες Πολιτείες ανέλυσαν τον μεταβολισμό της ακετανιλίδης και της παρακεταμόλης. Το 1947, ο Ντέιβιντ Λέστερ και ο Λέον Γκρίνμπεργκ βρήκαν ισχυρές ενδείξεις ότι η παρακεταμόλη ήταν ένας κύριος μεταβολίτης της ακετανιλίδης στο ανθρώπινο αίμα και σε μια μετέπειτα μελέτη ανέφεραν ότι οι μεγάλες δόσεις παρακεταμόλης που χορηγήθηκαν σε αρουραίους αλμπίνο δεν προκάλεσαν μεθαιαμοσφαιριναιμία. Σε τρεις μελέτες που δημοσιεύθηκαν στο τεύχος του 1948 του περιοδικού Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, οι Μπέρναρντ Μπρόντι, Τζούλιους Άξελροντ και Φρέντερικ Φλιν επιβεβαίωσαν με πιο συγκεκριμένες μεθόδους ότι η παρακεταμόλη ήταν ο κύριος μεταβολίτης της ακετανιλίδης στο ανθρώπινο αίμα και διαπίστωσαν ότι ήταν ακριβώς όσο αποτελεσματικό ως αναλγητικό όσο και το πρόδρομο του. Επίσης, πρότειναν ότι η μεθαιμοσφαιριναιμία παράγεται σε ανθρώπους κυρίως από έναν άλλο μεταβολίτη, φαινυλυδροξυλαμίνη. Μια επακόλουθη από τους Μπρόντι και Άξλροντ το 1949 έδειξε ότι η φαινακετίνη επίσης μεταβολίστηκε σε παρακεταμόλη. Αυτό οδήγησε σε μια "νέα ανακάλυψη" της παρακεταμόλης. Έχει προταθεί ότι η επιμόλυνση της παρακεταμόλης με την 4-αμινοφαινόλη, την οποία ο φον Μέρινγκ χρησιμοποίησε ως βάση, μπορεί να είναι η αιτία των ψευδών ευρημάτων της.

Η παρακεταμόλη κυκλοφόρησε για πρώτη φορά στις Ηνωμένες Πολιτείες το 1950 με την ονομασία Triagesic, συνδυασμός παρακεταμόλης, ασπιρίνης και καφεΐνης. Οι αναφορές του 1951 από τρεις χρήστες που επλήγησαν από την ακοκκιοκυτταρική νόσο του αίματος οδήγησαν στην απομάκρυνσή του από την αγορά και χρειάστηκαν αρκετά χρόνια για να καταστεί σαφές ότι η ασθένεια δεν σχετιζόταν. Η παρακεταμόλη κυκλοφορεί στο εμπόριο το 1953 από τη Sterling-Winthrop Co. ως Panadol, διατίθεται μόνο με ιατρική συνταγή και προωθήθηκε ως προτιμότερη από την ασπιρίνη, δεδομένου ότι ήταν ασφαλής για παιδιά και άτομα με έλκη. Το 1955, η παρακεταμόλη διατέθηκε στο εμπόριο ως παιδικό Tylenol Elixir από την McNeil Laboratories. Το 1956, τα δισκία παρακεταμόλης 500 mg κυκλοφόρησαν στο Ηνωμένο Βασίλειο με την εμπορική ονομασία Panadol, που παράγεται από την εταιρεία Frederick Stearns & Co, θυγατρική της Sterling Drug Inc. Το 1963, η παρακεταμόλη προστέθηκε στη Βρετανική Φαρμακοποιία και κέρδισε δημοτικότητα από τότε ως αναλγητικό παράγοντα με λίγες παρενέργειες και μικρή αλληλεπίδραση με άλλους φαρμακευτικούς παράγοντες. Οι ανησυχίες σχετικά με την ασφάλεια της παρακεταμόλης καθυστέρησαν την ευρεία αποδοχή της μέχρι τη δεκαετία του 1970, αλλά κατά τη δεκαετία του 1980 οι πωλήσεις παρακεταμόλης υπερέβησαν τις πωλήσεις της ασπιρίνης σε πολλές χώρες, συμπεριλαμβανομένου του Ηνωμένου Βασιλείου. Αυτό συνοδεύτηκε από την εμπορική κατάρρευση της φαινακετίνης, η οποία κατηγορήθηκε ως αιτία αναλγητικής νεφροπάθειας και αιματολογικής τοξικότητας. Το 1988, η Sterling Winthrop αποκτήθηκε από την Eastman Kodak, η οποία πώλησε τα δικαιώματα για την εμπορία του φαρμάκου στη SmithKline Beecham το 1994.

Διατίθεται και χωρίς συνταγή από το 1959 και έχει γίνει από τότε ένα κοινό οικιακό φάρμακο. Τα διπλώματα ευρεσιτεχνίας σχετικά με την παρακεταμόλη έχουν λήξει εδώ και καιρό και οι γενόσημες εκδόσεις του φαρμάκου είναι ευρέως διαθέσιμες.

Παραπομπές
----------

1. ↑  International Drug Names
2. ↑  «Acetaminophen Use During Pregnancy». *Drugs.com*. 14 Ιουνίου 2019. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 9 Μαρτίου 2020. Ανακτήθηκε στις 25 Φεβρουαρίου 2020.
3. ↑  Working Group of the Australian and New Zealand College of Anaesthetists and Faculty of Pain Medicine (2015). Schug SA, Palmer GM, Scott DA, Halliwell R, Trinca J, επιμ. *Acute Pain Management: Scientific Evidence* (4th έκδοση). Melbourne: Australian and New Zealand College of Anaesthetists (ANZCA), Faculty of Pain Medicine (FPM). ISBN 978-0-9873236-7-5. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο (PDF) στις 31 Ιουλίου 2019. Ανακτήθηκε στις 28 Οκτωβρίου 2019.
4. 1 2 3  «Clinical pharmacokinetics of paracetamol». *Clin Pharmacokinet* **7** (2): 93–107. 1982. doi:10.2165/00003088-198207020-00001. PMID 7039926.
5. 1 2 3  «Codapane Forte Paracetamol and codeine phosphate product information» (PDF). *TGA eBusiness Services*. Alphapharm Pty Limited. 29 Απριλίου 2013. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 6 Φεβρουαρίου 2016. Ανακτήθηκε στις 10 Μαΐου 2014.
6. ↑  «Acetaminophen Pathway (therapeutic doses), Pharmacokinetics». Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 4 Μαρτίου 2016. Ανακτήθηκε στις 13 Ιανουαρίου 2016.
7. 1 2  «Buccal acetaminophen provides fast analgesia: two randomized clinical trials in healthy volunteers». *Drug Design, Development and Therapy* **8**: 1621–1627. September 2014. doi:10.2147/DDDT.S63476. PMID 25302017. *«In postoperative conditions for acute pain of mild to moderate intensity, the quickest reported time to onset of analgesia with APAP is 8 minutes9 for the iv route and 37 minutes6 for the oral route.»*.
8. ↑  «General Melting Point Prediction Based on a Diverse Compound Data Set and Artificial Neural Networks». *Journal of Chemical Information and Modeling* **45** (3): 581–590. 2005. doi:10.1021/ci0500132. PMID 15921448.
9. ↑  «melting point data for paracetamol». Lxsrv7.oru.edu. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 30 Ιουνίου 2012. Ανακτήθηκε στις 19 Μαρτίου 2011.
10. 1 2 3 4 5  «Solubility of paracetamol in pure solvents». *Journal of Chemical & Engineering Data* **44** (6): 1391–95. 1999. doi:10.1021/je990124v.
11. 1 2 3 4 5  «Acetaminophen». The American Society of Health-System Pharmacists. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 5 Ιουνίου 2016. Ανακτήθηκε στις 16 Σεπτεμβρίου 2016.
12. 1 2  Lee, WM (December 2017). «Acetaminophen (APAP) hepatotoxicity-Isn't it time for APAP to go away?». *Journal of Hepatology* **67** (6): 1324–1331. doi:10.1016/j.jhep.2017.07.005. PMID 28734939.
13. ↑  Παρακεταμόλη www.galinos.gr
14. 1 2 3 4  McKay GA, Walters MR (2013). «Non-Opioid Analgesics». *Lecture Notes Clinical Pharmacology and Therapeutics* (9th έκδοση). Hoboken: Wiley. ISBN 9781118344897. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 8 Σεπτεμβρίου 2017. Ανακτήθηκε στις 7 Σεπτεμβρίου 2017.
15. ↑  Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) (2008). «6.1 and 7.1.1». *Guideline 106: Control of pain in adults with cancer* (PDF). Scotland: National Health Service (NHS). ISBN 9781905813384.
16. ↑  «PANADOL EXTRA (PARACETAMOL AND CAFFEINE) TABLETS» (PDF). Ανακτήθηκε στις 16 Αυγούστου 2019.
17. ↑  «Evidence on the use of paracetamol in febrile children». *Bulletin of the World Health Organization* **81** (5): 367–72. 2003. ISSN 0042-9686. PMID 12856055.
18. ↑  «Paracetamol for adults: painkiller to treat aches, pains and fever». *National Health Service*. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 22 Αυγούστου 2017. Ανακτήθηκε στις 22 Αυγούστου 2017.
19. ↑  «What are the recommended maximum daily dosages of acetaminophen in adults and children?». *Medscape*. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 21 Δεκεμβρίου 2018. Ανακτήθηκε στις 19 Δεκεμβρίου 2018.
20. ↑  Acetaminophen Drugs.com
21. ↑  «ABC of diseases of liver, pancreas, and biliary system. Other causes of parenchymal liver disease». *BMJ* **322** (7281): 290–92. 2001. doi:10.1136/bmj.322.7281.290. PMID 11157536.
22. ↑  «Baby paracetamol asthma concern». *BBC News Online*. 19 September 2008. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 20 September 2008.. Ανακτήθηκε στις 19 September 2008.
23. ↑  «Efficacy and safety of acetaminophen vs ibuprofen for treating children's pain or fever: a meta-analysis». *Arch Pediatr Adolesc Med* **158** (6): 521–6. 2004. doi:10.1001/archpedi.158.6.521. PMID 15184213.
24. ↑  «Paracetamol for treating fever in children». *Cochrane Database Syst Rev* (2): CD003676. 2002. doi:10.1002/14651858.CD003676. PMID 12076499.
25. ↑  «The use of intravenous acetaminophen for acute pain in the emergency department». *Academic Emergency Medicine* **23** (5): 543–53. 29 January 2016. doi:10.1111/acem.12921. PMID 26824905.
26. 1 2 3  «Acetaminophen from liver to brain: New insights into drug pharmacological action and toxicity.». *Pharmacological Research* **109**: 119–31. July 2016. doi:10.1016/j.phrs.2016.02.020. PMID 26921661.
27. ↑  «Paracetamol». Arthritis Research UK. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 17 Οκτωβρίου 2013. Ανακτήθηκε στις 16 Οκτωβρίου 2013.
28. ↑  «National Guideline Clearinghouse | Expert Commentaries: Diagnosis and Treatment of Low Back Pain: A Joint Clinical Practice Guideline from the American College of Physicians and the American Pain Society. *What's New? What's Different?*». Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 14 Σεπτεμβρίου 2014. Ανακτήθηκε στις 14 Σεπτεμβρίου 2014.
29. ↑  «Diagnosis and Treatment of Low Back Pain: A Joint Clinical Practice Guideline from the American College of Physicians and the American Pain Society». *Annals of Internal Medicine* **147** (7): 478–91. 2 October 2007. doi:10.7326/0003-4819-147-7-200710020-00006. ISSN 0003-4819. PMID 17909209.
30. ↑  «Medications for Acute and Chronic Low Back Pain: A Review of the Evidence for an American Pain Society/American College of Physicians Clinical Practice Guideline». *Annals of Internal Medicine* **147** (7): 505–14. 2 October 2007. doi:10.7326/0003-4819-147-7-200710020-00008. ISSN 0003-4819. PMID 17909211.
31. ↑  «Noninvasive Treatments for Acute, Subacute, and Chronic Low Back Pain: A Clinical Practice Guideline From the American College of Physicians». *Ann. Intern. Med.* **166** (7): 514–530. April 2017. doi:10.7326/M16-2367. PMID 28192789.
32. ↑  «Efficacy and safety of paracetamol for spinal pain and osteoarthritis: systematic review and meta-analysis of randomised placebo controlled trials.». *BMJ (Clinical Research Ed.)* **350**: h1225. 31 March 2015. doi:10.1136/bmj.h1225. PMID 25828856.
33. ↑  «Paracetamol for low back pain». *Cochrane Database Syst Rev* **6** (6): CD012230. June 2016. doi:10.1002/14651858.CD012230. PMID 27271789.
34. ↑  «Efficacy and safety of paracetamol for spinal pain and osteoarthritis: systematic review and meta-analysis of randomised placebo controlled trials». *BMJ* **350**: h1225. March 2015. doi:10.1136/bmj.h1225. PMID 25828856.
35. ↑  «Acetaminophen Information». *U.S. Food and Drug Administration (FDA)*. 14 Νοεμβρίου 2017. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 28 Οκτωβρίου 2019. Ανακτήθηκε στις 27 Οκτωβρίου 2019.  *Αυτό το λήμμα περιλαμβάνει κείμενο από αυτή την πηγή, που είναι κοινό κτήμα.*
36. ↑  «Safe Use Initiative: Acetaminophen Toxicity». *U.S. Food and Drug Administration (FDA)*. 1 Αυγούστου 2011. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 1 Σεπτεμβρίου 2011. Ανακτήθηκε στις 23 Φεβρουαρίου 2014.  *Αυτό το λήμμα περιλαμβάνει κείμενο από αυτή την πηγή, που είναι κοινό κτήμα.*
37. ↑  «Using Acetaminophen and Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs Safely». *U.S. Food and Drug Administration (FDA)*. 26 Φεβρουαρίου 2018. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 28 Οκτωβρίου 2019. Ανακτήθηκε στις 27 Οκτωβρίου 2019.  *Αυτό το λήμμα περιλαμβάνει κείμενο από αυτή την πηγή, που είναι κοινό κτήμα.*
38. ↑   (15 January 2011). *FDA limits acetaminophen in prescription combination products; requires liver toxicity warnings*. Δελτίο τύπου. «Αρχειοθετημένο αντίγραφο». Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 15 Ιανουαρίου 2011. Ανακτήθηκε στις 28 Σεπτεμβρίου 2020. CS1 maint: Unfit url (link)  *Αυτό το λήμμα περιλαμβάνει κείμενο από αυτή την πηγή, που είναι κοινό κτήμα.*
39. ↑  «FDA Drug Safety Communication: Prescription Acetaminophen Products to be Limited to 325 mg Per Dosage Unit; Boxed Warning Will Highlight Potential for Severe Liver Failure». U.S. Food and Drug Administration (FDA). 13 Ιανουαρίου 2011. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 18 Ιανουαρίου 2011. Ανακτήθηκε στις 13 Ιανουαρίου 2011.  *Αυτό το λήμμα περιλαμβάνει κείμενο από αυτή την πηγή, που είναι κοινό κτήμα.*
40. ↑  Yan, Holly (16 January 2014). «FDA: Acetaminophen doses over 325 mg may lead to liver damage». CNN. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 16 February 2014.. Ανακτήθηκε στις 18 February 2014.
41. ↑  «Guidelines for the management of paracetamol poisoning in Australia and New Zealand—explanation and elaboration. A consensus statement from clinical toxicologists consulting to the Australasian poisons information centres». *Med J Aust* **188** (5): 296–301. 2008. doi:10.5694/j.1326-5377.2008.tb01625.x. PMID 18312195. .
42. ↑  «Epidemiology of acute liver failure». *Curr Gastroenterol Rep* **9** (1): 66–73. 2007. doi:10.1007/s11894-008-0023-x. PMID 17335680.
43. ↑  «Impact of restricting paracetamol pack sizes on paracetamol poisoning in the United Kingdom: a review of the literature». *Drug Saf* **30** (6): 465–79. 2007. doi:10.2165/00002018-200730060-00002. PMID 17536874.
44. ↑  «Acetaminophen-induced acute liver failure: results of a United States multicenter, prospective study». *Hepatology* **42** (6): 1364–72. 2005. doi:10.1002/hep.20948. PMID 16317692. .
45. ↑  U.S. Food and Drug Administration (FDA) Ημερομηνία δημοσίευσης 14 Ιανουαρίου 2011. Prescription Drug Products Containing Acetaminophen: Actions to Reduce Liver Injury from Unintentional Overdose Αρχειοθετήθηκε 25 September 2012[Date mismatch] στο Wayback Machine. Ανακτήθηκε 23 Φεβρουαρίου 2014 *Αυτό το λήμμα περιλαμβάνει κείμενο από αυτή την πηγή, που είναι κοινό κτήμα.*
46. ↑  Hughes J (2008). *Pain Management: From Basics to Clinical Practice*. Elsevier Health Sciences. ISBN 9780443103360.
47. ↑  Dukes MN, Aronson JK (2000). *Meyler's Side Effects of Drugs, Vol XIV*. Elsevier. ISBN 9780444500939.
48. ↑  «The risk of upper gastrointestinal complications associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs, glucocorticoids, acetaminophen, and combinations of these agents». *Arthritis Research & Therapy* **3** (2): 98–101. 15 December 2000. doi:10.1186/ar146. PMID 11178116.
49. ↑  «Painkillers 'cause kidney damage'». *BBC News Online*. 23 November 2003. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 26 September 2010.. Ανακτήθηκε στις 27 March 2010.
50. ↑  «Acetaminophen poisoning and toxicity». *Pediatrics* **55** (6): 871–76. 1975. PMID 1134886. .
51. ↑  «Paracetamol». University of Oxford Centre for Suicide Research. 25 Μαρτίου 2013. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 20 Μαρτίου 2013. Ανακτήθηκε στις 20 Απριλίου 2013.
52. 1 2 3  Mehta, Sweety (25 Αυγούστου 2012). «Metabolism of Paracetamol (Acetaminophen), Acetanilide and Phenacetin». *PharmaXChange.info*. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 28 Οκτωβρίου 2019. Ανακτήθηκε στις 27 Οκτωβρίου 2019.
53. ↑  «Highlights of Prescribing Information» (PDF). Acetadote. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο (PDF) στις 22 Φεβρουαρίου 2014. Ανακτήθηκε στις 10 Φεβρουαρίου 2014.
54. ↑  «FDA Drug Safety Communication: FDA warns of rare but serious skin reactions with the pain reliever/fever reducer acetaminophen». *U.S. Food and Drug Administration (FDA)*. 1 Αυγούστου 2013. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 28 Οκτωβρίου 2019. Ανακτήθηκε στις 27 Οκτωβρίου 2019.   *Αυτό το λήμμα περιλαμβάνει κείμενο από αυτή την πηγή, που είναι κοινό κτήμα.*
55. ↑  «The association between paracetamol and asthma is still under debate». *The Journal of Asthma* **54** (1): 32–8. January 2017. doi:10.1080/02770903.2016.1194431. PMID 27575940.
56. ↑  «Acetaminophen and asthma». *Paediatric Respiratory Reviews* **14** (1): 9–15; quiz 16. March 2013. doi:10.1016/j.prrv.2012.04.004. PMID 23347656.
57. ↑  «The case of drug causation of childhood asthma: antibiotics and paracetamol». *European Journal of Clinical Pharmacology* **69** (6): 1197–209. June 2013. doi:10.1007/s00228-012-1463-7. PMID 23292157.
58. ↑  «Paracetamol exposure in pregnancy and early childhood and development of childhood asthma: a systematic review and meta-analysis.». *Archives of Disease in Childhood* **100** (1): 81–9. 26 November 2014. doi:10.1136/archdischild-2012-303043. PMID 25429049.
59. ↑  «Feverish illness in children: Assessment and initial management in children younger than 5 years». *NICE clinical guidelines*. UK National Institute for Health and Care Excellence. Μαΐου 2013. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 6 Μαρτίου 2014. Ανακτήθηκε στις 25 Φεβρουαρίου 2014.
60. ↑  «Common over-the-counter medications». *Healthychildren.org*. American Academy of Pediatrics. 10 Ιουλίου 2013. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 27 Φεβρουαρίου 2014. Ανακτήθηκε στις 23 Φεβρουαρίου 2014.
61. ↑  «The case of drug causation of childhood asthma: antibiotics and paracetamol». *European Journal of Clinical Pharmacology* **69** (6): 1197–209. June 2013. doi:10.1007/s00228-012-1463-7. PMID 23292157.
62. ↑  «Link between Calpol and asthma 'not proven'». *NHS Choices* (UK National Health Service). 16 September 2013. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 25 February 2014.. Ανακτήθηκε στις 23 February 2014.
63. ↑  «Fever and antipyretic use in children». *Pediatrics* **127** (3): 580–7. March 2011. doi:10.1542/peds.2010-3852. PMID 21357332.
64. ↑  CHMP Pharmacovigilance Working Party (24 February 2011). ﻿Pharmacovigilance Working Party (PhVWP) February 2011 plenary meeting﻿ (Report). European Medicines Agency & Heads of Medicines Agencies, pp. 6–7. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 2013-11-08.. Ανακτήθηκε στις 2020-09-28.
65. ↑  «The association between acetaminophen and asthma: should its pediatric use be banned?». *Expert Review of Respiratory Medicine* **7** (2): 113–22. April 2013. doi:10.1586/ers.13.8. PMID 23547988. .
66. ↑  McBride, JT (December 2011). «The association of acetaminophen and asthma prevalence and severity.». *Pediatrics* **128** (6): 1181–5. doi:10.1542/peds.2011-1106. PMID 22065272.
67. 1 2 3  McCrae, J. C.; Morrison, E. E.; MacIntyre, I. M.; Dear, J. W.; Webb, D. J. (2018-10). «Long‐term adverse effects of paracetamol – a review». *British Journal of Clinical Pharmacology* **84** (10): 2218–2230. doi:10.1111/bcp.13656. ISSN 0306-5251. PMID 29863746. PMC 6138494. .
68. ↑  Turtle, Emma J.; Dear, James W.; Webb, David J. (2013-06). «A systematic review of the effect of paracetamol on blood pressure in hypertensive and non-hypertensive subjects: The effect of paracetamol on BP» (στα αγγλικά). *British Journal of Clinical Pharmacology* **75** (6): 1396–1405. doi:10.1111/bcp.12032. PMID 23145789. PMC PMC3690099. .
69. ↑  Alberto García Rodríguez, Luis; Hernández-Díaz, Sonia (2001-09). «Relative Risk of Upper Gastrointestinal Complications among Users of Acetaminophen and Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs:» (στα αγγλικά). *Epidemiology* **12** (5): 570–576. doi:10.1097/00001648-200109000-00018. ISSN 1044-3983. .
70. ↑  Mazer, Maryann; Perrone, Jeanmarie (2008-3). «Acetaminophen-induced nephrotoxicity: Pathophysiology, clinical manifestations, and management». *Journal of Medical Toxicology* **4** (1): 2–6. doi:10.1007/BF03160941. ISSN 1556-9039. PMID 18338302. PMC 3550099. .
71. ↑  «Kinetics and metabolism of paracetamol and phenacetin». *British Journal of Clinical Pharmacology* **10 Suppl 2**: 291S–298S. October 1980. doi:10.1111/j.1365-2125.1980.tb01812.x. PMID 7002186.
72. 1 2  «The modern pharmacology of paracetamol: Therapeutic actions, mechanism of action, metabolism, toxicity, and recent pharmacological findings». *Inflammopharmacology* **21** (3): 201–232. June 2013. doi:10.1007/s10787-013-0172-x. PMID 23719833.
73. ↑  Marx J, Walls R, Hockberger R (2013). *Rosen's Emergency Medicine - Concepts and Clinical Practice*. Elsevier Health Sciences. ISBN 9781455749874.
74. 1 2  «Use of Analgesics and Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs, Genetic Predisposition, and Bladder Cancer Risk in Spain». *Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention* **15** (9): 1696–1702. 2006. doi:10.1158/1055-9965.EPI-06-0038. PMID 16985032.
75. ↑  Ronald F B (1995). «Nonsteroidal anti-inflammatory drugs». Στο: Foye, William O. Lemke, Thomas L. Williams, David A. *Principles of Medicinal Chemistry* (Fourth έκδοση). Williams & Wilkins. σελίδες 544–545.
76. 1 2  Brayfield, A. επιμ. (15 Ιανουαρίου 2014). «Paracetamol». *Martindale: The Complete Drug Reference*. London, UK: Pharmaceutical Press. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 28 Αυγούστου 2021. Ανακτήθηκε στις 10 Μαΐου 2014.
77. ↑  
Katzung & Vanderah 2021, σελ. 683.
78. ↑  «Das Antifebrin, ein neues Fiebermittel» (στα German). *Centralblatt für klinische Medizin* **7**: 561–564. 1886.. Ανακτήθηκε στις 21 February 2019.
79. 1 2 3 4 5  «Paracetamol: New vistas of an old drug». *CNS Drug Reviews* **12** (3–4): 250–75. 2006. doi:10.1111/j.1527-3458.2006.00250.x. PMID 17227290.
80. ↑  Morse, H.N. (1878). «Ueber eine neue Darstellungsmethode der Acetylamidophenole» (στα German). *Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft* **11** (1): 232–233. doi:10.1002/cber.18780110151. .
81. 1 2 3 4  Sneader W (2005). *Drug Discovery: A History*. Hoboken, NJ: Wiley. σελ. 439. ISBN 978-0471899808. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 18 Αυγούστου 2016.
82. ↑  «What do we (not) know about how paracetamol (acetaminophen) works?». *Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics* **35** (6): 617–638. December 2010. doi:10.1111/j.1365-2710.2009.01143.x. PMID 21054454.
83. ↑  «The genotoxicity and carcinogenicity of paracetamol: a regulatory (re)view». *Mutat Res* **349** (2): 263–88. 1996. doi:10.1016/0027-5107(95)00185-9. PMID 8600357.
84. ↑  «The metabolic fate of acetanilid and other aniline derivatives: II. Major metabolites of acetanilid appearing in the blood». *J. Pharmacol. Exp. Ther.* **90** (1): 68–75. 1947. PMID 20241897. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 2008-12-02.. Ανακτήθηκε στις 2020-09-28.
85. ↑  «The estimation of acetanilide and its metabolic products, aniline, *N*-acetyl *p*-aminophenol and *p*-aminophenol (free and total conjugated) in biological fluids and tissues». *J. Pharmacol. Exp. Ther.* **94** (1): 22–28. 1948. PMID 18885610.
86. ↑  «The fate of acetanilide in man». *J. Pharmacol. Exp. Ther.* **94** (1): 29–38. 1948. PMID 18885611. .
87. ↑  «The effect on the pain threshold of *N*-acetyl *p*-aminophenol, a product derived in the body from acetanilide». *J. Pharmacol. Exp. Ther.* **94** (1): 76–77. 1948. PMID 18885618.
88. ↑  «The fate of acetophenetidin (phenacetin) in man and methods for the estimation of acetophenitidin and its metabolites in biological material». *J Pharmacol Exp Ther* **94** (1): 58–67. 1949.
89. 1 2 3 4  Silverman M, Lydecker M, Lee PR (1992). *Bad Medicine: The Prescription Drug Industry in the Third World*Απαιτείται δωρεάν εγγραφή. Stanford University Press. σελίδες 88–90. ISBN 978-0804716697.
90. ↑  Landau R, Achilladelis B, Scriabine A (1999). *Pharmaceutical Innovation: Revolutionizing Human Health*. Chemical Heritage Foundation. σελίδες 248–249. ISBN 978-0-941901-21-5. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 17 Αυγούστου 2016.
91. ↑  Rapoport A (15 Δεκεμβρίου 1991). *Headache Relief*. Touchstone. σελ. 97. ISBN 978-0-671-74803-6. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 17 Αυγούστου 2016.
92. ↑  «SEC Info - Eastman Kodak Co - '8-K' for 6/30/94». Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 4 Μαρτίου 2016. Ανακτήθηκε στις 3 Μαρτίου 2016.
93. ↑  «Our Story». McNEIL-PPC, Inc. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 8 Μαρτίου 2014. Ανακτήθηκε στις 8 Μαρτίου 2014.
94. ↑  «Medication and Drugs». *MedicineNet*. 1996–2010. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 22 April 2010.. Ανακτήθηκε στις 22 April 2010.
95. ↑  «The concept of: Generic drugs and patented drugs vs. brand name drugs and non-proprietary (generic) name drugs». *Front Pharmacol* **4**: 113. September 2013. doi:10.3389/fphar.2013.00113. PMID 24062686.

Πηγές
-----

* Katzung, Bertram· Vanderah, Todd, επιμ. (2021) [2001]. *Basic and Clinical Pharmacology:International Edition*. Ηνωμένες Πολιτείες Αμερικής: McGraw Hill. ISBN 978-1-260-47010-9.

|  |  |  |
| --- | --- | --- |
| 

|  |  |
| --- | --- |
| Καθιερωμένοι όροι | 
* WorldCat
* LCCN: sh85000454
* GND: 4250278-0
* BNE: XX550781

 |

 |