Απεικόνιση των δύο τύπων επανασύνδεσης δικτύων: Επανασύνδεση από έναν τυχαία επιλεγμένο κόμβο και επανασύνδεση από ένα γειτονικό κόμβο. Ο κόμβος Α είναι ο επιλεγμένος κόμβος και η *l*old είναι η επιλεγμένη ακμή του Α. Ο κόμβος Β βρίσκεται στην άλλη άκρη της ακμής *l*old. Η *l*old αποσπάται και επανασυνδέεται σε έναν άλλον κόμβο C, κι έτσι γίνεται *l*new.
**Επανασύνδεση δικτύων (Network rewiring)** ονομάζεται η αναδιάταξη των ακμών μεταξύ των κόμβων ενός δικτύου. Στα Πολύπλοκα Βιολογικά Δίκτυα, η επανασύνδεση μεταφράζεται ως η δυναμική μεταβολή των αλληλεπιδράσεων μεταξύ των μερών που αποτελούν ένα βιολογικό δίκτυο και έχει ένα φαινοτυπικό αποτέλεσμα.

Εισαγωγή
--------

Τα βιολογικά δίκτυα αποτελούνται από κόμβους και ακμές, όπου οι κόμβοι αντιπροσωπεύουν γονίδια ή πρωτεΐνες και οι ακμές αντιπροσωπεύουν τις συσχετίσεις μεταξύ των κόμβων. Οι ακμές μπορεί να αντιστοιχούν σε φυσικές αλληλεπιδράσεις πρωτεϊνών, σε συνεκφράσεις γονιδίων ή σε λειτουργικές αλληλεπιδράσεις. Η φύση των βιολογικών δικτύων είναι περισσότερο **δυναμική** παρά στατική, γεγονός το οποίο σημαίνει ότι οι συσχετίσεις μεταξύ των κόμβων μπορούν να αλλάζουν, οδηγώντας σε μεταβολές στις προτεραιότητες των γονιδίων. Αυτή η **δυναμική μεταβολή** των συσχετίσεων μεταξύ των ακμών του δικτύου ονομάζεται **επανασύνδεση**.  

Η επανασύνδεση των βιολογικών δικτύων μπορεί να είναι ένας τρόπος προσαρμογής των οργανισμών σε περιβαλλοντικές αλλαγές. Στην εξελικτική κλίμακα, η επανασύνδεση λειτουργεί ως μηχανισμός εξέλιξης των δικτύων που επηρεάζει την εξέλιξη των οργανισμών. Σε παθολογικές καταστάσεις, η επανασύνδεση δικτύων μπορεί να εμπλέκεται σε ασθένειες ή ακόμα και να χρησιμοποιείται ως μέσο για τη στοχευμένη αντιμετώπιση ασθενειών.

Επανασύνδεση δικτύων και απόκριση σε περιβαλλοντικές αλλαγές
------------------------------------------------------------

Μελέτες σε πειραματικά μοντέλα ζυμομύκητα καταδεικνύουν ότι τα δίκτυα υφίστανται συχνά επανασύνδεση, προκειμένου το κύτταρο να ανταποκριθεί σε διαφορετικά ερεθίσματα. Στον *Saccharomyches cerevisiae*, οι μεταγραφικοί παράγοντες μεταβάλλουν τις αλληλεπιδράσεις τους σε διάφορους βαθμούς ως απόκριση σε διαφορετικά ερεθίσματα, προκαλώντας με αυτό τον τρόπο επανασύνδεση του δικτύου. Οι ενδογενείς διαδικασίες (κυτταρικός κύκλος και σπορίωση) είναι πολυσταδιακές και υπόκεινται σε εσωτερικά μεταγραφικά προγράμματα. Αντίθετα, οι εξωγενείς καταστάσεις (διαυξητική μεταβολή, βλάβες στο DNA, απόκριση σε στρες) συνιστούν δυαδικές επιδράσεις κατά τις οποίες η αντίδραση στα εξωτερικά ερεθίσματα επιτυγχάνεται με ταχεία αλλαγή της έκφρασης των γονιδίων. Το βιολογικό δίκτυο εμφανίζει λίγους μόνιμους κόμβους, δηλαδή κεντρικούς κόμβους που είναι σημαντικοί ανεξαρτήτως κυτταρικής κατάστασης και συνθήκης. Ωστόσο, οι περισσότεροι κόμβοι είναι παροδικοί, δηλαδή επηρεάζονται από μια συνθήκη, αλλά όχι από άλλες.  Στο ζυμομύκητα, η επανασύνδεση δικτύων ως απόκριση σε βλάβες στο DNA επιτυγχάνεται με εκτενείς αλλαγές μεταξύ κινασών, φωσφατασών και μεταγραφικών παραγόντων.

Επανασύνδεση δικτύων και εμβρυϊκή ανάπτυξη
------------------------------------------

Η φύση των βιολογικών δικτύων είναι δυναμική κατά τη διάρκεια της εμβρυϊκής ανάπτυξης, έτσι ώστε διαδικασίες όπως η διαφοροποίηση, ο πολλαπλασιασμός και η απόπτωση κυττάρων να λαμβάνουν χώρα σε καθορισμένες φάσεις της ανάπτυξης. Η επανασύνδεση δικτύων με βάση χρονο-εξαρτώμενα πρότυπα διασφαλίζει την ομαλή ανάπτυξη του εμβρύου. Σε μοντέλο *Drosophila melanogaster* έχει καταδειχτεί ότι υπάρχει «χρονική ακολουθία μοτίβων δικτύων». Τα μοτίβα των δικτύων μεταβάλλονται ανάλογα με το αναπτυξιακό στάδιο για να υποστηρίξουν τα αντίστοιχα εξελικτικά συμβάντα. Τα μοτίβα αυτά δεν μπορούν να ταυτοποιηθούν από το ολικό στατικό δίκτυο και πρέπει να μελετώνται σε συνάρτηση με το αναπτυξιακό στάδιο.

Επανασύνδεση δικτύων και εξέλιξη των ειδών
------------------------------------------

Στην εξελικτική κλίμακα, η επανασύνδεση δικτύων αποτελεί μηχανισμό αλλαγής της αναγκαιότητας των γονιδίων. Για παράδειγμα, ο ζυμομύκητας και τα ποντίκια διαθέτουν ομόλογα γονίδια. Ωστόσο, τα γονίδια αυτά δεν είναι το ίδιο αναγκαία. Αλλάζοντας τις συνδέσεις τους, μη αναγκαία γονίδια του ζυμομύκητα έγιναν αναγκαία στο ποντίκι. Με τον ίδιο τρόπο, γονίδια που είναι αναγκαία στον ζυμομύκητα καθίστανται μη αναγκαία στο ποντίκι. Η επανασύνδεση των δικτύων αποτελεί αναδυόμενο μηχανισμό εξέλιξης των δικτύων.

Επανασύνδεση δικτύων και ασθένειες με γενετική βάση
---------------------------------------------------

Η παθογένεση ασθενειών που έχουν γενετική βάση περιλαμβάνει επανασύνδεση των βιολογικών δικτύων. Μια τέτοια ασθένεια είναι ο καρκίνος. Για παράδειγμα, μετα-αναλύσεις σε βιοψίες μελανώματος κατέδειξαν ότι η πλειονότητα των γονιδίων που εμπλέκονται στη νόσο δεν εκφραζονται διαφορικά, αλλά αλλάζουν τις συνδέσεις τους. Τα γονίδια αυτά παρουσιάζουν ισχυρή και μη φυσιολογική συνδεσιμότητα, η οποία ενισχύεται με την επιδείνωση της ασθένειας. Οι αποκλίνουσες ιδιότητες που αποκτά το επανασυνδεδεμένο δίκτυο έχουν ως αποτέλεσμα να δίνεται προτεραιότητα σε διαφορετικά εμπλουτισμένα, απορρυθμισμένα τμήματα μονοπατιών. Οι μεταλλάξεις που σχετίζονται με τον καρκίνο μπορούν να διαταράξουν τα φυσιολογικά δίκτυα, προκαλώντας τον μετασχηματισμό των κυττάρων από φυσιολογικά σε καρκινικά. Οι μεταλλάξεις αυτές ονομάζονται «μεταλλάξεις που επιτίθενται στο δίκτυο» και προκαλούν δραματικές μεταβολές των συνδέσεων μεταξύ των κόμβων μέσω δημιουργίας και κατάργησης θέσεων φωσφορυλίωσης.  

Παρόμοια επανασύνδεση δικτύων παρατηρείται σε ασθένειες όπως η νόσος του Crohn και η νόσος Parkinson. Σε αυτή την περίπτωση, το μεγαλύτερο μέρος του δικτύου δεν επηρεάζεται, ενώ τα γονίδια που σχετίζονται με τις συγκεκριμένες ασθένειες έχουν υποστεί επανασύνδεση.

Επανασύνδεση δικτύων και στοχευμένη θεραπεία
--------------------------------------------

Μία ασθένεια είναι σπάνια αποτέλεσμα κάποιας ανωμαλίας σε ένα μόνο γονίδιο, αλλά συνήθως είναι αποτέλεσμα διαταραχών στο πολύπλοκο ενδοκυτταρικό και διακυτταρικό δίκτυο, που συνδέει τους ιστούς και τα όργανα. Η επανασύνδεση δικτύων έφερε στο φως νέα βιολογικά δίκτυα και σηματοδοτικά μονοπάτια ως πιθανούς θεραπευτικούς στόχους, δημιουργώντας μία καινούρια προσέγγιση για τη θεραπεία που βασίζεται στα δίκτυα, γνωστή με τον όρο ***Network medicine***. Με την επανασύνδεση δικτύων γίνεται δυνατή η συστηματική κατανόηση της μοριακής πολυπλοκότητας μιας συγκεκριμένης ασθένειας, με αποτέλεσμα την αναγνώριση των δομοστοιχείων και των μονοπατιών της ασθένειας, καθώς επίσης και των αλληλεπιδράσεων σε μοριακό επίπεδο που οδηγούν σε διακριτούς (παθολογικούς) φαινοτύπους. Η εξέλιξη της *Network medicine* είναι σημαντική για την αναγνώριση νέων γονιδίων που προκαλούν ασθένειες, νέων στόχων φαρμάκων, νέων βιοδεικτών για πολύπλοκες ασθένειες, κ.ά.   

Η "αποκάλυψη" της λειτουργικής αναδιοργάνωσης ή της επανασύνδεσης των δομικών στοιχείων ενός βιολογικού δικτύου κατά τη διάρκεια μιας φαρμακευτικής θεραπείας, που είναι απόρροια της επανασύνδεσης δικτύων, είναι σημαντική για την κατανόηση των θεραπειών και των αντιδράσεων στα φάρμακα. Με βάση αυτά γίνεται δυνατή η κατανόηση της δυναμικής των φαρμάκων ως προς την ευαισθησία και την ανθεκτικότητα. Το ίδιο ισχύει και για τον έλεγχο των εμβολίων σε σχέση με την εξάπλωση μίας ασθένειας.   

Επιπλέον, η στοχευμένη θεραπεία πολύπλοκων ασθενειών όπως ο καρκίνος, ο διαβήτης και η σχιζοφρένεια μπορεί να γίνει πιο αποτελεσματική, καθώς με την επανασύνδεση δικτύων γίνεται κατανοητή η εξέλιξη της παθογένεσης. Έτσι μπορεί να βοηθήσει στη δημιουργία φαρμάκων που θα δρουν περισσότερο στοχευμένα όσον αφορά τη σειρά και το χρόνο χορήγησης (Εικόνα).

Αντιπροσωπευτικές μέθοδοι μελέτης επανασύνδεσης δικτύων
-------------------------------------------------------

* SANDY: Μια προσέγγιση που συνδυάζει τυπικές μετρήσεις συνδεσιμότητας του δικτύου (που περιλαμβάνει γενικές τοπολογικές στατιστικές αναλύσεις), τοπικά μοτίβα δικτύων, στατιστικές αναλύσεις follow-on και συγκρίσεις με προσομοίωση μαρτύρων.
* Χαρτογράφηση διαφορικής επίστασης με μινι-συστοιχίες (dE-MAP): Περιλαμβάνει γονίδια που σχετίζονται με λειτουργίες χρωματίνης, μεταγραφή, επιδιόρθωση/ανασυνδυασμό DNA, αντιγραφή DNA, διαχωρισμό χρωμοσωμάτων και δράση τελομερών.
* KELLER: Εκτίμηση των δυναμικών αλληλεπιδράσεων μεταξύ γονιδίων με βάση τη χρονική σειρά των τιμών έκφρασης.
* ReKINect Αρχειοθετήθηκε 2016-01-30 στο Wayback Machine.: Πρόβλεψη μεταλλάξεων που επιτίθενται στο δίκτυο με βάση δεδομένα αλληλούχισης επόμενης γενιάς (NGS).
* Module Network Rewiring - analysis (MNR): Μοντέλο με βάση τα δίκτυα, το οποίο παρέχει ποσοτικά δεδομένα για την ειδικότητα της απόκρισης σε φάρμακα. Στηρίζεται σε χωροχρονικά δεδομένα μεταγραφικού προφίλ, καθώς και σε δεδομένα μοριακών αλληλεπιδράσεων.

Δυνατότητες εξέλιξης στην επανασύνδεση δικτύων
----------------------------------------------

Η επανασύνδεση δικτύων αποτελεί από μόνη της ένα είδος εξέλιξης δικτύων. Παρ' όλα αυτά, λόγω της δυναμικής των βιολογικών δικτύων, για την περαιτέρω εξέλιξη και κατανόησή τους είναι απαραίτητη η δημιουργία 3D δικτύων, στα οποία προστίθεται ο χώρος και 4D δικτύων, στα οποία προστίθεται ο χρόνος. Με την μετατροπή των 2D δικτύων σε δυναμικά χωροχρονικά δίκτυα θα μπορέσουμε να κατανοήσουμε καλύτερα τα αίτια, τους μηχανισμούς και τις επιπτώσεις της επανασύνδεσης των βιολογικών δικτύων.

Παραπομπές
----------

1. ↑  Lindquist J. Ma J. van de Driessche P. Willeboordse F.H. (2009). «Network evolution by different rewiring schemes». *Physica D: Nonlinear Phenomena* **238** (4): 370-378. doi:10.1016/j.physd.2008.10.016. .
2. ↑  Luscombe N.M. Babu M.M. Yu H. Snyder M. Teichman S.A. & Gerstein M. (2004). «Genomic analysis of regulatory network dynamics reveals large topological changes». *Nature* **431**: 308-312. doi:10.1038/nature02782. .
3. ↑  Bandyopadhyay S. Mehta M. Kuo D. Sung M.K. Chuang R. Jaehnig E.J. Bodenmiller B. Licon K. Copeland W. Shales M. Fiedler D. Dutkowski J. Guénolé A. van Attikum H. Shokat K.M. Kolodner R.D. Huh W.K. Aebersold R. Keogh M.C. Krogan N.J. & Ideker T. (2010). «Rewiring of genetic networks in response to DNA damage.». *Science* **330** (6009): 1385-1389. doi:10.1126/science.1195618. .
4. ↑  Kim M.S. Kim J.R. & Cho K.H. (2010). «Dynamic network rewiring determines temporal regulatory functions in Drosophila melanogaster development processes.». *Bioessays* **32** (6): 505-513. doi:10.1002/bies.200900169. .
5. ↑  Kim J. Kim I. Han S.K. Bowie J.U. & Kim S. (2012). «Network rewiring is an important mechanism of gene essentiality change.». *Scientific Reports* **2:900**. doi:10.1038/srep00900. .
6. ↑  Kaushik A. Bhatia Y. Ali S. & Gupta D. (2015). «Gene Network Rewiring to Study Melanoma Stage Progression and Elements Essential for Driving Melanoma.». *PLoS One* **10** (11): e0142443. doi:10.1371/journal.pone.0142443. .
7. ↑  Creixell P. Schoof E.M. Simpson C.D. Longden J. Miller C.J. Lou H.J. Perryman L. Cox T.R. Zivanovic N. Palmeri A. Wesolowska-Andersen A. Helmer-Citterich M. Ferkinghoff-Borg J. Itamochi H. Bodenmiller B. Erler J.T. Turk B.E. & Linding R. (2015). «Kinome-wide decoding of network-attacking mutations rewiring cancer signaling.». *Cell* **163** (1): 202-217. doi:10.1016/j.cell.2015.08.056. .
8. ↑  Hou L. Chen M. Zhang C.K. Cho J. & Zhao H. (2014). «Guilt by rewiring: gene prioritization through network rewiring in genome wide association studies.». *Human Molecular Genetics* **23** (10): 2780-2790. doi:10.1093/hmg/ddt668. .
9. ↑  Barabási A.L. Gulbahce N. & Loscalzo J. (2011). «Network medicine: a network-based approach to human disease.». *Nature Reviews Genetics* **12** (1): 56-68. doi:10.1038/nrg2918. .
10. ↑  Zeng T. Wang D.C. Xu F. & Chen L. (2014). «Prediction of dynamical drug sensitivity and resistance by module network rewiring-analysis based on transcriptional profiling». *Drug Resistance Updates* **17** (3): 64-76. doi:10.1016/j.drup.2014.08.002. .
11. ↑  Shaw L.B. & Schwartz I.B. (2010). «Enhanced vaccine control of epidemics in adaptive networks». *Physical Review E* **81** (4): 046120. doi:10.1103/PhysRevE.81.046120. .
12. ↑  Yamada T. & Bork P. (2009). «Evolution of biomolecular networks – lessons from metabolic and protein interactions». *Molecular Cell Biology* **10**: 791-803. doi:10.1038/nrm2787. .