**Экзітроны** (экзанічныя інтроны) утвараюцца шляхам альтэрнатыўнага сплайсінгу і маюць характарыстыкі як інтронаў, так і экзонаў, але апісваюцца як захаваныя інтроны. Нягледзячы на тое, што яны лічацца інтронамі, якія звычайна выразаюцца з паслядоўнасцей прэ-мРНК, узнікаюць значныя праблемы, калі экзітроны выдаляюцца з гэтых ланцугоў. Найбольш відавочным вынікам якіх з'яўляецца змяненне структуры і функцый бялку. Упершыню яны былі знойдзены ў раслін, але нядаўна былі знойдзены і ў метазояў.

Альтэрнатыўны сплайсінг
-----------------------

Экзітроны з'яўляюцца вынікам альтэрнатыўнага сплайсінгу, пры якім інтроны звычайна выразаюцца з першаснай паслядоўнасці мРНК, а экзоны застаюцца ў паслядоўнасці і транслююцца ў бялкі. Адна і тая ж паслядоўнасць у ланцугу прэ-мРНК можа лічыцца інтронам або экзонам у залежнасці ад бялку, які трэба сінтэзаваць. У выніку ствараюцца розныя канчатковыя паслядоўнасці мРНК, і з аднаго гена можа быць зроблена вялікая разнастайнасць бялкоў. Мутацыі, якія існуюць у гэтых паслядоўнасцях, могуць таксама змяніць спосаб сплайсінгу паслядоўнасці і, як следства, змяніць бялок. Было выяўлена, што мутацыі сплайсінгу паслядоўнасці мРНК выклікаюць 15-60 % генетычных захворванняў чалавека, што сведчыць аб тым, што экзітроны могуць мець вырашальную ролю ў гамеастазе органаў.

Адкрыццё
--------

Папярэдняе даследаванне разглядала альтэрнатыўны сплайсінг у раслін Rockcress (*Arabidopsis*) і дакладна вызначала характарыстыкі захаваных інтронаў у паслядоўнасцях. У іх было падмноства таго, што яны называлі "загадкавымі інтронамі", якія не ўтрымлівалі стоп-кадонаў і цяпер лічацца экзітронамі. Тыя ж даследчыкі правялі далейшыя даследаванні сваіх нядаўна адкрытых экзітронаў і выявілі 1002 экзітрона ў 892 генах Rockcress, кветкавай расліны, якая выкарыстоўвалася для мадэлявання экзітронаў. Нягледзячы на тое, што яны былі знойдзены ў раслінах, экзітроны таксама былі знойдзены ў іншых відах метазоа ў тым ліку людзей. Нядаўні ўсебаковы аналіз сплайсінгу экзітронаў у 33 тыпах раку падкрэсліў распаўсюджанасць і ўплыў экзітронаў пры раку чалавека. Гэта даследаванне паказала, што сплайсінг экзітронаў парушае функцыянальныя бялковыя дамены, выклікаючы спрыяльныя раку эфекты, і з'яўляецца новай патэнцыйнай крыніцай неаантыгенаў.

Адрозненні гэтых рэгіёнаў ад тыповых інтронаў
---------------------------------------------

Транскрыпты з экзітронамі можна адрозніць ад транскрыптаў з захаванымі інтронамі некалькімі спосабамі: (1) транскрыпты, якія змяшчаюць экзітроны, транспартуюцца з ядра для трансляцыі, у той час як транскрыпты, якія змяшчаюць інтроны, ідэнтыфікуюцца як няпоўнасцю апрацаваныя і захоўваюцца ў ядры, дзе яны не могуць быць трансляваныя. (2) толькі транскрыпты з экзітронамі даўжынёй, не кратнай на тры, могуць змяшчаць паслядоўнасці заўчаснай тэрмінацыі, у той час як паслядоўнасці з інтронамі звычайна прыводзяць да заўчаснай тэрмінацыі. Такім чынам, экзітронныя падзеі са зрухам рамкі счытвання з большай верагоднасцю пазбягалі нонсэнс-апасродкаванага распаду, чым захаванні інтронаў. (3) экзітронныя транскрыпты звычайна з'яўляюцца асноўнымі ізаформамі, але тыя з іх, што маюць інтроны, прысутнічаюць толькі ў невялікіх колькасцях. (4) экзітроны мелі выразныя асаблівасці цыс-дзейнасці, такія як слабыя 5' і 3' сайты сплайсінгу, высокае ўтрыманне GC і кароткая даўжыня ў параўнанні з захаванымі інтронамі.

Характарыстыка
--------------

Экзітроны лічацца інтронамі, але маюць характарыстыкі як інтронаў, так і экзонаў. Яны паходзяць ад продкавых экзонаў, але маюць больш слабыя сайты сплайсінгу, чым іншыя інтроны. Выяўлена, што экзітроны даўжэй і маюць больш высокае ўтрыманне GC, чым вобласці інтронаў і канстытутыўных інтронаў. Аднак яны маюць памер, падобны на канстытутыўныя экзоны, і іх GC-састаў меншы ў параўнанні з іншымі экзонамі. Экзітроны не маюць стоп-кадонаў у сваіх паслядоўнасцях, маюць сінанімічныя замены і часцей за ўсё сустракаюцца ў саставах, кратных тром нуклеатыдам. Экзітронныя паслядоўнасці маюць сайты для шматлікіх посттрансляцыйных мадыфікацый, у тым ліку сумаіліравання, убіквітыліравання, S-нітразілявання і ацэтылявання лізіну. Здольнасць экзітроннага сплайсінгу змяняць стан бялкоў дэманструе ўплыў, які ён можа мець на асартымент пратэомаў.

### У *Arabidopsis*

Сплайсінг экзітронаў уплывае на 3,3% бялок-кадуючых генаў *Arabidopsis*. 11% інтронавых абласцей складаліся з экзітронаў, а 3,7% падзей альтэнатыўнага сплайсінгу, выяўленых падчас даследавання, былі злучэннямі экзітронаў. Рэгуляцыя экзітроннага сплайсінгу ў тканках кантралюецца пэўнымі стрэсамі, што выконвае рэгуляторную ролю ў адаптацыі і развіцці раслін.

### Пры раку чалавека

Аналіз паказаў, што экзітронны сплайсінг закрануў 63% кадуючых генаў чалавека і што 95% гэтых падзей былі спецыфічнымі для пухлін. Было выяўлена, што сплайсінг экзітронаў адбываецца часцей у ракавых тканінах (63%), у параўнанні з клеткамі нармальных тканак чалавека (17%), прычым самая высокая частата сплайсінгу экзітронаў адбываецца ў пухлінах яечнікаў, стрававода, страўніка і вострага міелалейкозу. Выкарыстоўваючы абагульненую адытыўную мадэль, даследчыкі вызначылі, што парушэнне рэгуляцыі экзітроннага сплайсінгу пры раку можа быць у значнай ступені растлумачана дыферэнцыяльнай экспрэсіяй фактараў сплайсінгу.

Эфекты
------

Выяўлена, што сплайсінг экзітронаў з'яўляецца кансерватыўнай стратэгіяй павышэння пластычнасці пратэомаў як у раслін, так і ў жывёл, паколькі ён аднолькава ўплывае на характарыстыкі расліннага і чалавечага бялкоў. Калі экзітроны выразаюцца з паслядоўнасці, гэта прыводзіць да ўнутрана выдаленых бялкоў і закранутых бялковых даменаў, неўпарадкаваных абласцей і розных сайтаў посттрансляцыйнай мадыфікацыі, якія ўплываюць на функцыю бялку. Сплайсаваныя экзітроны могуць прывесці да заўчаснай тэрмінацыі бялку, у той час як, наадварот, невыдалены экзітрон прыводзіць да паўнамернага бялку.

Было ўстаноўлена, што апрацоўка гэтых экзітронаў адчувальная да тыпаў клетак і ўмоў навакольнага асяроддзя, і іх сплайсінг звязаны з ракам. Парушэнне экзітроннага сплайсінгу патэнцыйна можа спрыяць ініцыяцыі ўтварэння раку праз яго ўздзеянне на некалькі генаў, звязаных з ракам. Гэтыя гены ўключаюць анкагены і гены, якія ўдзельнічаюць у клеткавай адгезіі, міграцыі і метастазіравання.

Сплайсінг экзітронаў таксама садзейнічаў адкрыццю новых генаў, якія выклікаюць рак. Адзін з значна падвержаных сплайсінгу экзітронаў генаў, *NEFH*, які рэдка падвяргаецца мутацыям, быў ідэнтыфікаваны як новы супрэсар пухлін пры раку прастаты. Сплайсінг экзітронаў мае патэнцыял для ўвядзення высокаімунагенных неаантыгенаў, якія можна нацэліць з дапамогай імунатэрапіі, тым самым забяспечваючы перспектыўны шлях для лячэння рака.

Гл. таксама
-----------

* Экзон – Вобласць транскрыбіруемага гена, якая прысутнічае ў канчатковай функцыянальнай малекуле мРНК
* Інтрон – Спецыфічныя паслядоўнасці ўнутры гена
* Аўтрон – Паслядоўнасць гена, што выдаляецца з транскрыптаў РНК шляхам транс-сплайсінгу
* Твінтрон – Інтрон унутры інтрона, які выразаецца паслядоўнымі рэакцыямі сплайсінгу

Спасылкі
--------

1. ↑  1. Alberts, B. Johnson, A. Lewis, J. Morgan, D. Raff, M. Roberts, K. Walter, P. Molecular Biology of the Cell. 6. New York: Garland Science; 2015. p. 319-320, 415.
2. ↑  2. Edwalds-Gilbert, G. Regulation of mRNA Splicing by Signal Transduction. [Internet]. Scitable.; [cited 2016 Feb 15]. Available from
3. ↑  3. Wang, G. S. Cooper, T. A. Splicing in disease: disruption of the splicing code and the decoding machinery. Nat Rev Genet. 2007;8(10): 749-761.
4. ↑  4.Marquez, Yamile; Höpfler, Markus; Ayatollahi, Zahra; Barta, Andrea; Kalyna, Maria (July 2015). "Unmasking alternative splicing inside protein-coding exons defines exitrons and their role in proteome plasticity". *Genome Research* [англійская]. **25** (7): 995–1007. doi:10.1101/gr.186585.114. ISSN 1088-9051. PMC 4484396. PMID 25934563.
5. ↑  Marquez, Yamile; Brown, John W.S.; Simpson, Craig; Barta, Andrea; Kalyna, Maria (June 2012). "Transcriptome survey reveals increased complexity of the alternative splicing landscape in Arabidopsis". *Genome Research*. **22** (6): 1184–1195. doi:10.1101/gr.134106.111. PMC 3371709. PMID 22391557.
6. ↑  4.Marquez, Yamile; Höpfler, Markus; Ayatollahi, Zahra; Barta, Andrea; Kalyna, Maria (July 2015). "Unmasking alternative splicing inside protein-coding exons defines exitrons and their role in proteome plasticity". *Genome Research* [англійская]. **25** (7): 995–1007. doi:10.1101/gr.186585.114. ISSN 1088-9051. PMC 4484396. PMID 25934563.
7. ↑  4.Marquez, Yamile; Höpfler, Markus; Ayatollahi, Zahra; Barta, Andrea; Kalyna, Maria (July 2015). "Unmasking alternative splicing inside protein-coding exons defines exitrons and their role in proteome plasticity". *Genome Research* [англійская]. **25** (7): 995–1007. doi:10.1101/gr.186585.114. ISSN 1088-9051. PMC 4484396. PMID 25934563.
8. ↑  5. Staiger, D. Simpson, G. G. Enter exitrons. [Internet]. BioMed Central.; [cited 2016 Feb 15]. Available from
9. ↑  Wang, Ting-You; Liu, Qi; Ren, Yanan; Alam, Sk. Kayum; Wang, Li; Zhu, Zhu; Hoeppner, Luke H.; Dehm, Scott M.; Cao, Qi; Yang, Rendong (May 2021). "A pan-cancer transcriptome analysis of exitron splicing identifies novel cancer driver genes and neoepitopes". *Molecular Cell*. **81** (10): 2246–2260. doi:10.1016/j.molcel.2021.03.028. PMC 8141048. PMID 33861991.
10. ↑  Wang, Ting-You; Liu, Qi; Ren, Yanan; Alam, Sk. Kayum; Wang, Li; Zhu, Zhu; Hoeppner, Luke H.; Dehm, Scott M.; Cao, Qi; Yang, Rendong (May 2021). "A pan-cancer transcriptome analysis of exitron splicing identifies novel cancer driver genes and neoepitopes". *Molecular Cell*. **81** (10): 2246–2260. doi:10.1016/j.molcel.2021.03.028. PMC 8141048. PMID 33861991.
11. ↑  Sellars, MacLean C.; Wu, Catherine J.; Fritsch, Edward F. (2022-07-21). "Cancer vaccines: Building a bridge over troubled waters". *Cell* [English]. **185** (15): 2770–2788. doi:10.1016/j.cell.2022.06.035. PMC 9555301. PMID 35835100.`{{cite journal}}`: Папярэджанні CS1: невядомая мова (link)
12. ↑  Wang, Ting-You; Liu, Qi; Ren, Yanan; Alam, Sk. Kayum; Wang, Li; Zhu, Zhu; Hoeppner, Luke H.; Dehm, Scott M.; Cao, Qi; Yang, Rendong (May 2021). "A pan-cancer transcriptome analysis of exitron splicing identifies novel cancer driver genes and neoepitopes". *Molecular Cell*. **81** (10): 2246–2260. doi:10.1016/j.molcel.2021.03.028. PMC 8141048. PMID 33861991.
13. ↑  5. Staiger, D. Simpson, G. G. Enter exitrons. [Internet]. BioMed Central.; [cited 2016 Feb 15]. Available from
14. ↑  Wang, Ting-You; Liu, Qi; Ren, Yanan; Alam, Sk. Kayum; Wang, Li; Zhu, Zhu; Hoeppner, Luke H.; Dehm, Scott M.; Cao, Qi; Yang, Rendong (May 2021). "A pan-cancer transcriptome analysis of exitron splicing identifies novel cancer driver genes and neoepitopes". *Molecular Cell*. **81** (10): 2246–2260. doi:10.1016/j.molcel.2021.03.028. PMC 8141048. PMID 33861991.
15. ↑  4.Marquez, Yamile; Höpfler, Markus; Ayatollahi, Zahra; Barta, Andrea; Kalyna, Maria (July 2015). "Unmasking alternative splicing inside protein-coding exons defines exitrons and their role in proteome plasticity". *Genome Research* [англійская]. **25** (7): 995–1007. doi:10.1101/gr.186585.114. ISSN 1088-9051. PMC 4484396. PMID 25934563.
16. ↑  5. Staiger, D. Simpson, G. G. Enter exitrons. [Internet]. BioMed Central.; [cited 2016 Feb 15]. Available from
17. ↑  4.Marquez, Yamile; Höpfler, Markus; Ayatollahi, Zahra; Barta, Andrea; Kalyna, Maria (July 2015). "Unmasking alternative splicing inside protein-coding exons defines exitrons and their role in proteome plasticity". *Genome Research* [англійская]. **25** (7): 995–1007. doi:10.1101/gr.186585.114. ISSN 1088-9051. PMC 4484396. PMID 25934563.
18. ↑  4.Marquez, Yamile; Höpfler, Markus; Ayatollahi, Zahra; Barta, Andrea; Kalyna, Maria (July 2015). "Unmasking alternative splicing inside protein-coding exons defines exitrons and their role in proteome plasticity". *Genome Research* [англійская]. **25** (7): 995–1007. doi:10.1101/gr.186585.114. ISSN 1088-9051. PMC 4484396. PMID 25934563.
19. ↑  Wang, Ting-You; Liu, Qi; Ren, Yanan; Alam, Sk. Kayum; Wang, Li; Zhu, Zhu; Hoeppner, Luke H.; Dehm, Scott M.; Cao, Qi; Yang, Rendong (May 2021). "A pan-cancer transcriptome analysis of exitron splicing identifies novel cancer driver genes and neoepitopes". *Molecular Cell*. **81** (10): 2246–2260. doi:10.1016/j.molcel.2021.03.028. PMC 8141048. PMID 33861991.
20. ↑  4.Marquez, Yamile; Höpfler, Markus; Ayatollahi, Zahra; Barta, Andrea; Kalyna, Maria (July 2015). "Unmasking alternative splicing inside protein-coding exons defines exitrons and their role in proteome plasticity". *Genome Research* [англійская]. **25** (7): 995–1007. doi:10.1101/gr.186585.114. ISSN 1088-9051. PMC 4484396. PMID 25934563.
21. ↑  5. Staiger, D. Simpson, G. G. Enter exitrons. [Internet]. BioMed Central.; [cited 2016 Feb 15]. Available from
22. ↑  4.Marquez, Yamile; Höpfler, Markus; Ayatollahi, Zahra; Barta, Andrea; Kalyna, Maria (July 2015). "Unmasking alternative splicing inside protein-coding exons defines exitrons and their role in proteome plasticity". *Genome Research* [англійская]. **25** (7): 995–1007. doi:10.1101/gr.186585.114. ISSN 1088-9051. PMC 4484396. PMID 25934563.
23. ↑  4.Marquez, Yamile; Höpfler, Markus; Ayatollahi, Zahra; Barta, Andrea; Kalyna, Maria (July 2015). "Unmasking alternative splicing inside protein-coding exons defines exitrons and their role in proteome plasticity". *Genome Research* [англійская]. **25** (7): 995–1007. doi:10.1101/gr.186585.114. ISSN 1088-9051. PMC 4484396. PMID 25934563.
24. ↑  5. Staiger, D. Simpson, G. G. Enter exitrons. [Internet]. BioMed Central.; [cited 2016 Feb 15]. Available from
25. ↑  6. MEMBS E-News. Exitron Splicing: New Aspect of Gene Regulation. [Internet]. Middle East Molecular Biology Society.; [cited 2016 Feb 15]. Available from  Архівавана 8 мая 2016 года.
26. ↑  4.Marquez, Yamile; Höpfler, Markus; Ayatollahi, Zahra; Barta, Andrea; Kalyna, Maria (July 2015). "Unmasking alternative splicing inside protein-coding exons defines exitrons and their role in proteome plasticity". *Genome Research* [англійская]. **25** (7): 995–1007. doi:10.1101/gr.186585.114. ISSN 1088-9051. PMC 4484396. PMID 25934563.
27. ↑  Wang, Ting-You; Liu, Qi; Ren, Yanan; Alam, Sk. Kayum; Wang, Li; Zhu, Zhu; Hoeppner, Luke H.; Dehm, Scott M.; Cao, Qi; Yang, Rendong (May 2021). "A pan-cancer transcriptome analysis of exitron splicing identifies novel cancer driver genes and neoepitopes". *Molecular Cell*. **81** (10): 2246–2260. doi:10.1016/j.molcel.2021.03.028. PMC 8141048. PMID 33861991.