Sağlam və xəstə süd vəzilərinin müqayisəsi.
**Süd vəzi xərçəngi** — insanın süd vəzisinin toxumalarında meydana gələn xərçəng xəstəliyi növü.

Başlıca qadınlarda meydana gəlir; xəstələrin yalnız 1%-i kişilərdir. Qərb ölkələrində süd vəzisi xərçəngi qadınlarda ən çox rast gəlinən xərçəng növüdür. Əksərən xəstələnmələr sporadik meydana çıxır, amma anadangəlmə və qazanılma risk faktorları da mövcuddur. Sağalmayla yanaşı süd vəzisinin saxlanması və hər şeydən əvvəl həyat keyfiyyəti tibbi müalicənin əsas hədəfidir. Müalicə bir qayda olaraq cərrahi əməliyyat, kimyəvi terapiya, hormonal terapiya və şüa terapiyasının xastəliyin stadiyasına uyğun kombinasiyasından ibarətdir. Ayrıca xərçəng immunterapiyası sahəsindən yeni yanaşmalar monoklonal anticisimlərlə də (Trastuzumab və ya Pertuzumab tətbiqi kimi) mümkündür. Tibbi metodlar böyük ölçüdə araşdırmalardakı təcrübələrə əsaslanır. Erkən diaqnozun qoyulması və strukturlaşdırılmış müalicə üçün saysız milli və beynəlxalq proqramlar gələcəkdə ölüm hallarının azalması məqsədini daşıyır.

Epidemiologiya
--------------

### Qadınlarda süd vəzi xərçəngi

ÜST aprel 2021-də Dünya Xərçəng Günündə 2020-ci ildə dünya miqyasında 19,3 milyon insanın xərçəng xəstəliyindən əziyyət çəkdiyini bildirdi. Ən çox ölüm halı süd vəzi xərçəngi olaraq qeyd edildi, ikinci sırada ağciyər xərçəngi durur. ÜST-ya görə bu günkü ortalama 20 milyon yeni xəstələnmə sayı 2040-a qədər 30 milyona qalxa bilər.
Süd vəzi xərçəngi qadınlarda ən çox təsadüf edilən invaziv xərçəng növüdür. ÜST-nın dəyərləndirməsinə görə dünya miqyasında ildə təxminən 1.050.000 yeni xəstələnmə baş verir ki, bunun 580.000-i inkişaf etmiş ölkələrdədir. Afrika və Asyada xəstələnmə halları nisbətən nadirdir. 1998-ci ildə 412.000 qadın süd vəzi xərçəngindən öldü, bu cari il üçün ümumi qadın ölümünün 1,6%-i idi. Qərb dünyasında süd vəzi xərçəngi 30–60 yaşlı qadınlar arasında başlıca ölüm səbəbidir.

### Kişilərdə süd vəzisi xərçəngi

Kişilərdə süd vəzisi xərçəngi ilə xəstələnmə nadirən rast gəlinir. Uqandada bütün süd vəzi xərçəngi xəstələrinin 5%-i, Zambiyada 15%-i kişilərdir. Diaqnoz yuxarı orta yaşlı kişilərdə qoyulur (69,6 yaş). Kişilərdə 5 illik həyatda qalma nisbəti qadınlardan aşağıdır. Kişilər arasında ölüm halları illik 200-dür.

#### Kişilərdə süd vəzisi xərçəngi üçün risk faktorları

Kişilərdə süd vəzisi xərçənginin tezliyi demoqrafik, genetik, ətraf mühit və endokrin faktorlardan asılı olaraq dəyişir. Genetik risk faktorlarına BRCA2, BRCA1, CHEK2, PALB2 genlərində mutasiyalar aiddir. CHEK2 DNT reparasiyasında iştirak edir. Bu gen hüceyrə dövrü yoxlama nöqtəsi kinazanı (Cell cycle checkpoint kinase) kodlaşdırır. CHEK2-nin mutasiyası ilə kişilərdə süd vəzi xərçəngi yaranma ehtimalı qadınlardan yüksəkdir. Endokrin faktorlara serumda estradiol miqdarının artması, Klayn-Felter sindromu, ginekomastiya, qaraciyər funksiya pozğunluqları aiddir.

Səbəbləri və risk faktorları
----------------------------

### Genetik risk faktorları

Süd vəzi xərçənglərinin 10%-ə qədəri irsi ola bilər. Xəstəliyə səbəb olan mutasiyalar xəstələrin yalnız çox az bir qismində tapılır. Xarici təsirlərə qarşı süd vəzi xərçənginin həssaslığını artıran genetik dəyişikliklər daha geniş yayılmışdır. Süd vəzi xərçənginin irsi forması ilə xəstələnməyə ən yüksək ehtimal qadınlarda *BRCA1* və *BRCA2* genlərində mutasiyanın olmasıdır. Bu genlərin bir allelində olan mutasiya xəstəliyə səbəb olur. Mutant BRCA1 geninin daşıyıcılarının xəstələnmə ehtimalı 65% təşkil edərkən, mutant BRCA2 geninin daşıyıcılarında göstərici 45%-dir.

Tumor supressor genlərindən olan p53 genindəki mutasiyalar autosom-dominant keçir (Li-Fraumeni sindromu), xəstəliyin inkişafı riski 50% təşkil edir. Riski artıran digər gen dəyişiklikləri PTEN (Cowden sindromu), STK11 (Peutz-Yeghers sindromu) və CDH1 genlərindən asılıdır. Ancaq onların mutasiyasının tezliyi və süd vəzisi xərçəngi üçün riskin nə qədər yüksək olduğu bilinmir. Orta dərəcədə nüfuz edən nadir genetik dəyişikliklər mövcud olduqda xəstələnmə ehtimalı orta dərəcədə artar; bu bir sıra genlərə təsir edir: ATM (teleangioektaziya ataksiyaları), CHK2 (yoxlanma nöqtəsi kinaza 2), BRIP-1. Ümumilikdə yüksək və orta riskli bu gen dəyişiklikləri süd vəzi xərçəngi ilə xəstələnməyə 5%-dən çox təsir etmir.
Birinci dərəcəli 2 və daha çox qohumunda süd vəzisi xərçəngi olduqda xəstələnmə ehtimali statistik olaraq artır. Bir neçə fərdində süd vəzisi və ya yumurtalıq xərçəngi olan ailələrə məsləhət mərkəzlərində tumor genetik məsləhəti almaları tövsiyə edilir.
Xəstəliyin meydana çıxma ehtimalı yüksək olan qadınlarda istəyə bağlı olaraq ikitərəfli profilaktik mastektomiya və/və ya yumurtalıqların çıxarılması həyata keçirilə bilər. Yumurtalıqların xaric edilməsi ilə süd vəzisi xərçəngindən qorunmanın estrogen yaranmasının genişmiqyaslı əngəllənməsi ilə əlaqədar olduğu görünür.

### Hormonal faktorlar

İnsan bədən hüceyrələri, həmçinin şiş hüceyrələri cinsi homon qrupları estrogen və gestagenlər üçün reseptorlar daşıyırlar. Estrogen və/və ya gestagen reseptorlu süd vəzi xərçəngləri endokrin terapiya ilə məhdudlaşdırıla bilər. Estrogen və gestagenin süd vəzi xərçənginin yaranmasına təsir edib-etmədiyi mübahisəlidir. Tamoksifen ilə estrogen reseptorlarının blokadası ilə süd vəzi xərçəngi tezliyi azaldıldı. Bu yalnız reseptorlu süd vəzi xərçəngində təsirli oldu, reseptor neqativ karsinomalar üçün təsirsiz idi. Tamoksifenlə yanaşı Raloksifen və Eksemestan xəstəllənmə hallarını azalda bilir. Klinik istifadə üçün risk və yan təsirlərinə ətraflı diqqət yetirilməlidir. Menopauza əlamətlərinə qarşı estrogen və gestagen tərkibli dərmanlarla çoxillik hormonal əvəzedici terapiya xəstələnmə riskini 45%-ə qaldıra bilər. Erkən menarxe və gec menopauza olan qadınlar daha yüksək xəstələnmə riski daşıyırlar. Erkən uşaq sahibi olan və uzun müddət əmizdirən qadınlar isə əksinə aşağı risk qrupundadırlar. Kontraseptiv dərmanların istifadəsinin riski yüksəltmə dərəcəsi hormonal əvəzedici terapiyada olduğu kimi dərmanın tərkibi və dozadan asılıdır. Bir sıra araşdırmlara görə 5 ildən çox dərmanın qəbul olunması riski 1,2–1,4 dəfə artıra bilər. Hamiləliyi dayandırılması 2004-cü ildən bir metaanalizə görə süd vəzi xərçəngi riskini artırmır.

### Solaxaylıq

Solaxayların menopauzadan əvvəl süd vəzi xərçəngi ilə xəstələnmə riskinin sağaxaylara nəzərən 2 dəfəyə qədər yüksək olduğunu müəyyənləşdirən araşdırma 2005-ci ildə böyük marağa səbəb oldu. 5 il əvvəl artıq başqa bir araşdırma eyni nəticəyə gəlmişdi (risk artımı 42%). Solaxay qadınlarda yüksək süd vəzi xərçəngi riskinin mexanizmi böyük ölçüdə aydın deyil. Diskussiya edilən hipotezə görə yüksək miqdarda cinsi hormonların embrioya prenatal təsiri səbəb ola bilər. Hipotezə görə cinsi hormonlar bir tərəfdən uşağın solaxay olmasına, digər tərəfdən süd vəzi toxumasının dəyişməsinə təsir edir. Solaxaylıq ana bətnində steroidlərin yüksək konsentrasiyası üçün indikatordur. Cinsi hormonların özəlliklə testesteronun sağaxaylıq/solaxaylığın yaranmasında təsirinin olması 1985-ci ildən göstərilib.

### Sol və sağ süd vəzisində tezlik

Statistik olaraq həm sol süd vəzisi həm qadın, həm kişilərdə sağ süd vəzisinə nəzərən daha tez-tez süd vəzi xərçənginə məruz qalır. Yaşın artması ilə fərq də dərinləşir. Sol süd vəzisinin xəstələnmə riski araşdırmaya görə 5–7% daha yüksəkdir. Kişilərdə bu dəyər hətta 10%-ə çatır. Bu fenomenin səbəbləri hələ aydın deyil. Yatma vərdişləri, solaxaylıq, süd vəzilərinin ölçüsündəki və beyin strukturlarındakı fərqliliklər, əmizdirmə zamanı üstünlünlüklər müzakirə olunur. Başqa bir hipotez bədənin sol tərəfində olan ürəyin embrional inkişafını mümkün səbəb olaraq görür. Ağciyər və xayalar kimi digər orqanlarda da bənzər statistika izlənilir. Bu cüt orqanlarda orqanın sağ yarsının xəstəlikdən təsirlənmə ehtimalı 13% daha yüksəkdir. Bu hal sol orqan yarısında toxuma həcminin daha az olmasına əsaslanır.

### Digər faktorlar

* Cavan yaşlarda ionlaşdırıcı şüalanmaya məruz qalma sonrakı dövrlərdə xəstələnmə riskini artırır. 40 yaşdan yuxarı qadınlarda mammoqrafiya müayinələri önəmli risk artımına səbəb olmur.
* Uzunmüddətli siqaret çəkmə xəstələnmə riskini 30% artırır.
* Artıq bir neçə ildir endotelin və endotelin çevirici fermentin (ECE) süd vəzi xərçənginin yaranmasında və metastazındakı aktiv rolu müzakirə edilir.
* Hərəkət azlığı qadınlarda xəstələnmə riskini 25% artırır. İnfeksiyaların süd vəzi xərçənginə səbəb olması indiyə qədər isbat olunmayıb. Süd vəzi implantları xərçəngə səbəb olmaz.

Erkən diaqnoz və skrininq
-------------------------

Süd vəzisində olan şişlərin 80–90%-ə qədəri qadınlar tərəfindən təsadüfən tapılır. Əllənən və görüləbilən bu tumorlar adətən artıq çox böyük olurlar və pis proqnoza sahib olurlar. Kiçik və əllənməyən tumorların erkən diaqnozu ölüm hallarını 25% azalda bilər. Erkən diaqnoz üçün sistematik özünümüayinə, süd vəzisi sonoqrafiyası, skrininq mammoqrafiya üçün proqramlar istifadə edilir. Erkən diaqnostikanın tibbi yararlılığı mübahisəlidir. 2013-cü ildə yayımlanan Cochrane kitabxanasında 600.000-dən çox qadının iştirak etdiyi meta-tədqiqat erkən diaqnostikada iştirak edən qadınlarda həyatda qalma üstünlüyü aşkarlamadı. Bunu həmçinin bir Kanada araşdırması 2014-cü ildə 25 il izlənən 45.000 qadın üzərində təsdiqlədi.

### Özünümüayinə

Süd vəzilərinin özünümüayinəsi üçün qadınların sistematik öyrədilməsi faydası baxımından mübahisəlidir. Hər süd vəzi xəstəliyi hiss ediləbilən şişlə müşayiət olunmur. Digər tərəfdən toxunulabilən dəyişikliklərin sadəcə 1/12-i bədxassəlidir. Araşdırmaya görə sistematik özünümüayinə ölüm miqdarını azaltmır. Özünümüayinənin öyrənilməsi üçün müxtəlif düyün tipləri olan silikondan süd vəzi modelləri mövcuddur.

### Görüntüləmə metodları

Rentgen mammoqrafiya süd vəzi xərçənginin prekursorlarının və erkən xərçəng stadiyasının öyrənilməsində ən effektiv metoddur. MRT üstün ola bilər, amma kütləvi müayinə üçün çox bahalıdır. Diaqnostika üsulları ilə mümkün qədər az xoşxassəli şişin biopsiya edilməsi və kənarlaşdırılmasına nail olmaq lazımdır. EUREF rəhbərliyi götürülən toxuma nümnunələrinin minimum 50%-ində bəsxassəli şişləri ayırd etməyi tələb edir; bir sıra araşdırma proqramlarında 80%-ə qədər ayrıd edilir. CAD sistemləri (computer köməyilə aşkarlama) radioloqları mammoqrammların dəyərləndirilməsində dəstəkləyə bilər. Belə müayinələr ABŞ və Hollandiyada tibbi siğorta şirkətləri tərəfindən ödənilə bilər. İndiyə qədər yayımlanan araşdırmalara görə bu günədək mövcud olan cihazlar diaqnoz dərəcəsini yaxşılaşdırmır. Avropa skrininq proqramlarında buna görə 2 həkimin iştirakı ilə ikiqat diaqnoza üstünlük verilir. Sıx vəz toxumasına sahib qadınlarda mammoqrafiya məhdud informativliyə sahibdir. Çox sıx toxumalarda mammoqrafiya ilə süd vəzi şişlərinin 50%-ə qədəri tapılmır. IgeL-Monitor sistematik ədəbiyyat araşdırmalarından sonra sonoqrafiyanı qeyri-dəqiq, MRT-ni neqativ olamağa meyilli olaraq dəyərləndirir. Hər iki halda IgeL-Monitorun alimləri bu araşdırmaların qadınları süd vəzi xərçəngindən ölməsinə əngəl olub-olmayacağı məsələsinə dair heç bir iş tapmadı. Bu mammoqrafiya ilə birgə mammoqrafiya skrininqinə alternativ olan analizlər üçün də keçərlidir. MRT-də inyeksiya edilən kontrast maddə ilə əlaqəli zədələr mümkündür. Süd vəzi komputer tomoqrafiyası həm kontrast maddə ilə, həm də kontrast maddəsiz həyata keçirilən alternativ analiz metodur. Analiz yalnız döş nahiyəsini əhatə etdiyindən ehtiyaca görə qoltuq bölgəsi əlavə sonoqrafiya vasitəsilə müayinə edilməlidir. Şüalanmaya məruz qalma mammoqrafiyadakı qədərdir.

### Biomarkerlərlə erkən diaqnoz (maye biopsiya)

2019-un əvvəlində Heidelberg Universitetində süd vəzi xərçənginin erkən diaqnostikası üçün maye biopsiya metodu nəşr edildi. Universitet klinikası və Heiscreen testi əskik məlumatlara baxmayaraq erkən diaqnostikada yüksək qiymətləndirdi. Maye biopsiya metoduna əsaslanaraq invaziv olmayan süd vəzi xərçəngini təyin etməyi mümkündür. Bu yeni metod xərçəng xəstəliyini qandakı biomarkerlər vasitəsilə tanıyır. Bu test hər yaş qrupundan qadınlarda həyata keçirilə bilər; özəlliklə 50 yaşdan cavan qadınlar və sıx süd vəzi toxuması səbəbindən mammoqrafiya az məlumat verən ailəvi yüksək risk daşıyan qadınlar və ya müxtəlif risk faktorları səbəbindən ənənəvi görüntüləmə metodları əks göstəriş olan qadınlar yararlanır. Aktual nəticələr 500 süd vəzi xərçəngi xəstəsində 75% həssaslıq göstərdi, amma testin vaxtından əvvəl istifadəsinə qarşı xəbərdarlıq edilir. Elmi bir nəşr hələ mövcud deyil. Digər diaqnostik metodların nəticələri ilə əlaqəli testin klinik nəticələri əvvəlcə araşdırmalarda yoxlanılmalıdır.

Diaqnoz
-------

### Klinik diaqnoz

Özünümüayinə və ya tibbi müayinələr zamanı yeni, qeyri-dəqiq sərhədlərə sahib şiş aşkarlana bilər. Digər simptomlara sərtləşmə, digər süd vəzisi ilə müqayisədə ölçü və forma dəyişikliyi, qolu qaldırarkən süd vəzinin hərəkətliliyində azalma, qalıcı dəri qızarıqlığı, portağal dərisi, məmə ucunun iltihabı və ya məmə ucundan axıntının olması aiddir. Qoltuqaltı nahiyədə düyünlər limfa düyünlərinə metastaza uyğun ola bilər. İrəliləmiş stadiyalarda digər simptomlarla yanaşı arzu olunmayan arıqlama, sümük ağrıları və güc itkisi üzə çıxır. Uzun müddət müalicə olunmayan və ya idarə edilməsi mümkün olmayan lokal şişin residivi limfangitik və ya dərialtı yolla yayıla bilər; bu vəziyyət *Cancer en cuirasse* olaraq bilinir.

### Görüntüləmə metodları ilə diaqnostika

Palpasiya və ya USM müayinələri zamanı nəzərəçarpan dəyişiklik tapıldıqda sonrakı müayinə olaraq adətən mammoqrafiya seçilir: rentgen şəkilləri 2 proyeksiyada (yan və yuxarı) çəkilir, bir sıra hallarda əlavə şəkillər tələb olunur. Qalaktoqrafiya yalnız məmə ucundan ifrazat gəldikdə aparılır. Əksinə mammoqrafiya ilə aşkar edilən dəyişikliklər hər zaman sonoqrafik olaraq araşdırılır. Bunun sayəsində xoşxassəli sistlər ayırd edilir.
Süd vəzilərinin MRT-si indilərdə yalnız invaziv lobulyar karsinomanın rezeksiya sərhədlərini müəyyənləşdirmək üçün və ümumilikdə əlavə şiş ocağının mövcudluğuna şübhə olduqda tövsiyə olunur, verilən hallarda həmçinin MRT-nin nəzarəti ilə biopsiya mümkündür. Süd vəzi saxlayıcı müalicədən sonra MRT əməliyyat icra olunmuş süd vəzisində yaralı qalınlaşmaları və yeni şiş əmələ gəlməsini müqayisə etmək üçün istifadə oluna bilər.
Pozitron-emission tomoqrafiya (PET) indilərdə rutin metod olraq istifadə edilmir, amma digər metodlarla aşkarlamaq mümkün olmadıqda birincili şişi və onun metastazlarını axtarmaq üçün istifadə oluna bilər. Sümüklərinn ssintiqrafiyası, KT, ağciyərlərin rentgenoqrafiyası, qaraciyərin sonoqrafiyası, lazım olduqda MRT metastazları axtarmaq, yəni xəstəliyin yayılmasını müəyyənləşdirmək üçün istifadə olunur. PET/KT-nin MRT baş və süd vəzisi müayinəsi xaric daha dəqiq olduğu və eyni zamanda digər xərçəng xəstəliklərini də istisna edə bildiyi nəzərə alındıqda, PET/KT-nin istifadəsi sümük ssintiqrafiyası, KT, ağciyərlərin rentgenoqramması və qaraciyərin sonoqrafiyasının birgə tətbiqindən daha məntiqli görünür. Radioloji diaqnostika üsulları ilə süd vəzi karsinoması zamanı da meydana gələ biləcək ekssudat səbəbindən yaranan plevral ödem perkussiyadan daha etibarlı şəkildə aşkarlanır.

### Toxuma nümunəsi

USM və mammoqrafiya ilə bir şiş müəyyən edildikdə xoş və ya bədxassəli şiş olması araşdırılır. Bunun üçün hər şişdən trepan biopsiya , nadir hallarda isə vakuum biopsiya vasitəsilə toxuma nümunələri götürülür və mikroskop altında xərçəng hüceyrələri axtarılır. Palpasiya edilə bilən və sonoqrafik olaraq görülə bilən tapıntılardan nümunə götürmək üçün seçim metodu trepan biopsiyadır, MRT-də görülə bilən tapıntılar və mikrokalsifikasiyalar üçün isə stereotaktik dəstəklənən vakuum biopsiyadır. Şiş bədxassəli olaraq differensasiya edilərsə karsinoma xaric edilən toxumanın əlavə müayinələri ilə daha dəqiq tədqiq edilir. Bunlara hormon və HER2/neu reseptorlarının vəziyyəti ayrıca dəgenerasiya dərəcəsi aiddir. Əməliyyatdan sonra histoloji müayinədə süd vəzindən çıxarılan cərrahi nümunənin dəqiq ölçüsü ölçülür və toxuma başqa infestasiyalar üçün müayinə olunur. Xaric edilən limfa düyünləri metastazlar üçün yoxlanılır. Karsinomanın böyüklüyü və təsirlənən limfa düyünlərinin sayı TNM klassifikasiyası, proqnoz və müalicə üçün əhəmiyyət kəsb edir. Cərrahi nümunə həmçinin karsinoma ilə sağlam toxuma arasındakı məsafənin kifayət qədər böyük olub-olmadığını təyin etmək üçün ölçülür. Kifayət qədər məsafə olmadıqda sağlam və xəstə toxuma arasında uyğun təhlükəsizlik məsafəsini əldə etmək üçün əlavə bir əməliyyat gərəkli ola bilər.

### Gen ekspressiyası testləri

Hormon pozitiv süd vəzi xərçəngi ilə xəstələnən pasientlər üçün gen ekspressiyası testləri mövcuddur. Bu testlər süd vəzi xərçəngi şişinin toxuma nümunələrində müxtəlif genlərin aktivliklərini araşdırır və beləliklə adyuvant kimyəvi terapiyadan yararlana biləcək və yan təsirləri çox olan bu terapiyadan azad ola biləcək pasientləri bir-birindən ayırd etməyə kömək edir. Süd vəzi xərçəngi üçün ən önəmli gen ekspressiya testlərinə EndoPredict, Oncotype DX və MammaPrint aiddir.

Təsnifatı
---------

Şişin təsnifatı toxuma nümunəsi və ya cərrahi prepratın və xaric edilən limfa düyünlərinin patoloji müayinəsinə əsaslanan onun dəqiq təsviridir.

### Histoloji təsnifat

Süd vəzi karsinomasının ən sıx rast gəlinən tumor forması 70–80%-lə spesifik xüsusiyyəti olmayan adenokarsinomadır; bu tumor tipi invaziv duktal karsinoma olaraq adlandırılır.İnvaziv lobulyar karsinoma, invaziv tubulyar, musinoz, medulyar, papilyar karsinoma, qarışıq və digər tumor tipləri is' daha nadirdir. Bu tumor tipləri öz klinik əlamətləri, görüntüləmə müayinələrindəki tapıntılar, histoloji yayılma yolları və proqnozları ilə fərqlənirlər. Hardasa bütün şiş növlərində qeyri-invaziv şiş komponentləri mövcuddur, ki bu komponentlərdən şişlər meydana çıxır və onlar əməliyyatın həcminin müəyyənləşdirilməsində böyük rola sahibdir. Nadirən süd vəzi karsinoması birbaşa xoşxassəli xəstəliklərdən əmələ gəlir. İltihablı süd vəzi karsinoması olaraq histoloji şiş növü yox, görülə və palpasiya edilə bilən dəyişikliklər təsvir edilir, məsələn, süd vəzi dərisinin ən azı 1/3-nün qızarması və limfa yollarından infiltrasiya səbəbindən süd vəzisinin şişməsi. Adətən süd vəzisi və əhatəsindəki limfa sistemi lokal olaraq prosesdə iştirak edir. Qeyri-invaziv karsinomalar süd vəzi yollarının daxilindəki karsinomalar (duktal karsinoma in situ) və ya stroma invaziyası olmayan lobulyar karsinomalar (lobulyar karsinoma in situ, lobulyar neoplaziya) olaraq ayırd edilir. Süd vəzi dərisinə qeyri-invaziv bir yayılmaya əsaslanan və daha çox intraduktal süd vəzi xərçəngi ilə, nadirən isə invaziv süd vəzi xərçəngi ilə əlaqəli döş giləsinin Pecet xəstəliyi xüsusi yer tutur. Döş giləsinin Pecet karsinoması ekzema və ya xoşxassəli xora ilə qarışdırıla bilər.

### Differensasiya dərəcəsi

Histoloji şiş növləri struktur və hüceyrəvi özləllikləri ilə yanaşı nüvə bölünmə nisbətlərinə görə 3 differensasiya dərəcəsinə ayrılırlar. İnvaziv karsinomaların təsnifatı Elston və Ellisə görə 3 kriteriyaya əsaslanır: axarların əmələ gəlməsi (tubulyar şiş vəzilərinin əmələ gəlməsi), nüvə polimorfizmi (hüceyrə nüvəsinin müxtəlifliyi), mitoz dərəcəsi (hüceyrənin bölünmə dərəcəsi). Dərəcələndirmə nə qədər yüksəkdirsə şiş hüceyrələrinin davranışı bir o qədər əlverişsizdir. Differensasiya dərəcəsinə görə fərqləndirilir: G1=yaxşı differensasiya etmiş, G2=orta dərəcədə differensasiya etmiş, G3=zəif differensasiya etmiş.

### TNM-klassifikasiyası

TNM-klassifikasiyası şişin ölçüsünü, prosesə cəlb olunan limfa düyünlərinin sayını və uzaq metastazları təsvir edir.

T –birincili şiş;

* Tx –birincili şişin qiymətləndirilməsi üçün kifayət qədər məlumat yoxdur;
* T0 –birincili şiş müəyyən edilmir;
* Tis –preinvaziv karsinoma (carsinoma in situ);
* Tis(DCIS) –vəzi axarlarında carsinoma in situ;
* Tis (LCIS) –paycıqlarda carsinoma in situ;
* Tis (Paget's) –şiş düyünü olmadan döş giləsinin Pecet xəstəliyi;
* T1 –ölçüsü 2 sm-ə qədər olan şiş;
* T1mic –ölçüsü 0,1 sm-ə qədər olan mikroinvaziv xərçəng;
* T1a –ölçüsü 0,1 sm-dən böyük, 0,5 sm-dən kiçik olan şiş;
* T1b –ölçüsü 0,5 sm-dən böyük, 1 sm-dən kiçik olan şiş;
* T1c –ölçüsü 1 sm-dən böyük, 2 sm-dən kiçik olan şiş;
* T2 –ölçüsü 2 sm-dən böyük, 5 sm-dən kiçik olan şiş;
* T3 –ölçüsü 5 sm-dən böyük olan şiş;
* T4 –döş qəfəsinə və ya dəriyə yayılmış hər hansı şiş;

qeyd: döş qəfəsinə qabırğalar, qabırğaarası əzələlər, ön dişli əzələ daxildir, lakin döş əzlələri daxil deyil;

* T4a –döş qəfəsinə yayılmış şiş;
* T4b –şiş olan tərəfdə süd vəzisinin dərisində xoralaşma və ya ödem və ya satellitlər;
* T4c –T4a və T4b-nin birgə olması;
* T4d –xərçəngin iltihablaşmış forması;

N –regionar limfa düyünləri;

* N0 –regionar limfa düyünlərinin metastatik zədələnmə əlaməti yoxdur;
* N1 –zədələnmiş tərəfdə qoltuqaltı limfa düyünlərində hərəkətli metastazlar, 1–3 limfa düyününə metastaz;
* N2 –zədələnmiş tərəfdə qoltuqaltı nahiyədə 4–9 limfa düyününə metastaz;
* N3 –qoltuqaltı, körpücükaltı və ya körpücüküstü nahiyədə 10 və daha çox limfa düyününə metastaz;

M –uzaq metastazlar;

* M0 –uzaq metastaz yoxdur;
* M1 –uzaq metastaz vardır (adətən ağciyərə, qaraciyərə, sümüyə).

### Mərhələlər üzrə qruplaşdırma

|  |  |  |  |
| --- | --- | --- | --- |
| **Mərhələ 0** | Tis | N0 | M0 |
| **Mərhələ I** | T1 | N0 | M0 |
| **Mərhələ IIA** | T0, T1 | N1 | M0 |
|  | T2 | N0 | M0 |
| **Mərhələ IIB** | T2 | N1 | M0 |
|  | T3 | N0 | M0 |
| **Mərhələ IIIA** | T0, T1, T2 | N2 | M0 |
|  | T3 | N1, N2 | M0 |
| **Mərhələ IIIB** | T4 | N0, N1, N2 | M0 |
| **Mərhələ IIIC** | Hər hansı T | N3 | M0 |
| **Mərhələ IV** | Hər hansı T | Hər hansı N | M1 |

### Hormon reseptoru və HER2 statusu

Estrogen və progesteron hormonlarının vəziyyəti (ER və PgR ekspressiyası) histoloji, daha dəqiq olaraq immunhistoloji araşdırılır. Reseptorların təsbit edildiyi şiş hüceyrələrinin faizi müəyyənləşdirilir və faiz və boyanma intensivliyinə əsasən 12 addımlıq immunreaktiv skor (IRS) və ya beynəlxalq istifadə olunan 8 addımlıq Allred skoru hesablanır.

| Boyanma intensivliyi | Pozitiv hüceyrələr |
| --- | --- |
| 0 | reaksiya yoxdur | 0 | yoxdur |
| 1 | zəif reaksiya | 1 | 10%-dən az |
| 2 | orta reaksiya | 2 | 10–50% |
| 3 | güclü reaksiya | 3 | 51–80% |
|  |  | 4 | 80%-dən çox |

| IRS |
| --- |
| 0–2 | neqativ |
| 3–4 | zəif pozitiv |
| 6–8 | orta pozitiv |
| 9–12 | güclü pozitiv |

HER2 reseptorları üçün trastuzumabla müalicənin məntiqli oub-olmadığı qərarı üçün immunhistokimyəvi boyanma intensivliyinə əsaslanan 4 addımlı skor istifadə olunur. Heç bir hüceyrə boyanmadıqda nəticə neqativ olur: skor 0. Həmçinin skor 1+ da neqativdir, yəni trastuzumabla müalicə şiş üzərində effektsizdir. Orta boyanma intensivliyində (skor 2) şiş FISH testi ilə yenidən araşdırılır və HER2 genlərinin çoxaldılması vasitəsilə HER2-pozitiv şiş olub-olmadığına qərar verilir.

| Pozitiv hüceyrələr | Membran boyanması | Boyanma intensivliyi | Skor |
| --- | --- | --- | --- |
| yoxdur | yoxdur | yoxdur | 0 |
| 1 % və daha çox | natamam | zəif | 1+ |
| 10 %-dən az | tam | zəifdən orta səviyyəyə qədər | 1+ |
| 10 % və daha çox | tam | zəifdən orta səviyyəyə qədər | 2+ |
| 30 % və daha az | tam | güclü | 2+ |
| 30 %-dən çox | tam | güclü | 3+ |

### Molekulyar şiş təsnifatı

Şiş toxumasından DNT-microarray ilə əldə edilə bilən gen ekspressiya profilləri sayəsində süd vəzi karsinomasının 5 müxtəlif əsas qrupu müqayisə edilə bilər: aşağı/yüksək aqressivliklə gedən hormon pozitiv şişlər(Luminal-A und Luminal-B adlandırılır), HER2-pozitiv şişlər və bazal hüceyrə xüsusiyyətləri olan və ya olmayan hormon- və HER2-neqativ şişlər. Hələ eksperimental olan molekulyar şiş təsnifatı gələcəkdə proqnozun və adjuvant hormonal və kimyəvi terapiyanın ehtimal olunan təsirlərinin daha yaxşı dəyərləndirilməsini mümkün edə bilər.

### Gen ekspressiya analizləri

Operabel süd vəzi karsinomalarının müalicəsində əsas sual xəstəliyin yenidən meydana çıxma riskinin nə qədər olmasıdır. Aşağı residiv riski olan pasiyentlər çox yan təsiri olan kimyəvi terapiyadan imtina edə bilərkən, yüksək riskli pasientlər adyuvant kimyəvi terapiya almalıdırlar. Keçmişdə istifadə edilən, şişin ölçüsü, menopauza statusu, yaş kimi klinik faktorlara əsaslanan residiv riskinin dəyərləndirilməsinin qeyri-dəqiq olduğu sübut edildi. Aşağı riskli olaraq sinifləndirilən bir sıra pasientlər residivlərdən əziyyət çəkir. Digər yandan kimyəvi terapiyanın həddindən artıq verildiyi düşünülür, yəni çoxlu pasient kimyəvi terapiya olmadan da eyni şəkildə sağalardılar.
Residiv riskinin daha dəqiq proqnozlaşdırılmasını mümkün etmək üçün *Gensignaturen* təkmilləşdirildi. Beləliklə şiş toxumasındakı bir sıra genlərin gen ekspressiyası ölçülür, residiv riskini göstərəcək bir dəyər hesablanır. Müəyyən bir dəyərdən etibarən kimyəvi terapiya tövsiyə olunur. 2019 iyuldan etibarən 4 rəsmi gen ekspressiya testi mövcuddur. Hər biri erkən stadiyalarda süd vəzi karsinoması üçün təkmilləşdirilmişdir.

Müalicə
-------

Süd vəzi xərçənginin müalicə strategiyası adətən ginekoloqlar, onkoloqlar, radioloqlar, şüa terapevtləri və patoloqların iştirak etdiyi şiş konfransı çərçivəsində planlanır. Qərarvermədə pasientin iştirakı hər tibbi müdaxilədə olduğu kimi böyük önəm kəsb edir.

Süd vəzi xərçənginin müalicəsi erkən mərhələlərdə sağalmanı, metastaz vermiş karsinomada həyat müddətinin uzadılmasını, gec mərhələlərdə xəstəlik simptomlarının yüngülləşməsini təmin etməlidir. Spesifik bir terapiya seçilərkən həyat keyfiyyətinin yüksəldilməsi birinci planda durur. Buna görə tumorun yuxarıda qeyd edilən təsnifatı ilə yanaşı xəstənin fiziki, psixososial və emosional vəziyyəti də nəzərə alınır. Standart müalicə yoxdur, bütün bu faktorların nəzərə alınması müalicənin individual olaraq xəstəliyə və pasientə uyğunlaşmasına gətirib çıxarır.

Süd vəzi xərçəngi orqanizmdə çox sürətlə yayıla bildiyindən artıq erkən stadiyalarda *sistemik* (bütün orqanizmə təsiri olan) terapiya aparılır. Amerikalı cərrah Bernard Fişerin adını daşıyan "Fisher-Doktirin"i kimyəvi və hormonal terapiyanın təməlidir. Bugün demək olar ki həmışə müalicə müxtəlif terapiya formalarının kombinasiyasından ibarət olur. Əməliyyatdan əvvəl əlavə tədbirlər həyata keçirilərsə *neoadyuvant*, əməliyyatdan sonra aparılarsa *adyuvant* adlanır.

### Neoadyuvant terapiya

Bir sıra hallarda kimyəvi və antihormonal terapiya şişin cərrahi uzaqlaşdırılmasından əvvəl həyata keçirilir. *Birincili* və ya *neoadyuvant* terapiyada məqsəd bir tərəfdən şişi tam xaric etmək, hətta süd vəzi saxlayıcı əməliyyatı həyata keçirmək üçün şişin ölçüsünü kiçiltməkdir. Digər yandan neoadyuvant metodlarla nail olunan dəyişikliklərdən adyuvant müalicənin nəticəsini təxmin etmək mümkündür. Neoadyuvant terapiya iltihablı karsinomalarda və inoperabel tumorlarda standartdır. Kimyəvi terapiya rejimləri postoperativ müalicədə olduğu kimidir(aşağıya bax).

### Əməliyyat

Süd vəzi xərçəngi əməliyyatı 2 məqsəd daşıyır: Bir yandan degenerasiya olmuş hüceyrələrin mümkün qədər tam uzaqlaşdırılması ilə şiş hüceyrələrinin hələ baş vermədiyi təqdirdə başqa bədən hissələrinə yayılması (metastaz) əngəllənməlidir. Digər yandan xəstəlik əlamətlərinin yenidən yaranmasının (residiv) qarşısı alınmalıdır.

#### Süd vəzi saxlayıcı əməliyyat və mastektomiya

Süd vəzi saxlayıcı terapiya şişin ölçüsü ilə döş həcmi arasındakı münasibət uyğun olduqda və şiş hələ əzələ və dəriyə invaziya etmədikdə xəstələrin 60–70-%-ində mümkündür. Bu əməliyyatda ya şiş ətrafındakı toxuma ilə (lampektomiya), böyük bir seqment ya da süd vəzinin bütöv bir kvadrantı (kvadrantektomiya) götürülür. Toxuma kənarlaşdırıldıqda kosmetik olaraq yaxşı nəticə almaq üçün hər iki alt kvadrantdan *süd vəzi daxili yerdəyişmə plastikası* həyata keçirilir. Bunun üçün süd vəzisi tam və ya hissəvi dəri və əzələdən azad edilir və elə yerdəyişmə edilir ki, əməliyyatdan sonra toxuma itkisinə baxmayaraq balanslı döş forması qalsın. Yerdəyişmə plastikası mümkün olmadıqda süd vəzisi birbaşa şişin xaric edilməsindən sonra və ya müalicə tamamilə bitdikdən sonra rekonstruksiya oluna bilər. Süd vəzinin saxlanması mümkün olmadığı hallarda süd vəzisi tamamilə və üzərində yerəşən dərinin bir hissəsi kənarlaşdırılır (*ablasiya*, *mastektomiya*). Mastektomiya məsləhət görülür:

* şiş çox böyük (3 sm-dən böyük) olduqda və ya döş əzlələri prosesə qoşulduqda,
* *iltihablaşmış karsinoma* diaqnozu qoyulduqda,
* süd vəzi limfa düyünlərinin böyük ölçüdə prosesə qoşulması isbat edildikdə,
* süd vəzisində mammoqrafiya ilə isbatlanan mikrokalsifikasiyalar olduqda,
* təkrar əməliyyata baxmayaraq şişi sağlam toxuma ilə kifayət təhlükəsizlik məsafəsində kənarlaşdırmaq mümkün olmadıqda,
* pasient bunu istədikdə. Bəzi pasientlər daha təhlükəsiz hiss etmək və ya gərəkli şüalanma terapiyasından imtina etmək üçün süd vəzi saxlama əməliyyatı fürsətinin əleyhinə qərar verirlər. Mastektomiya həmçinin *multisentrik* (bir neçə kvadrantda şiş düyünləri) və ya *multifokal* (eyni kvadrantda bir neçə şiş düyünü) karsinoma diaqnozu qoyulduqda tövsiyə edilir. Bu tövsiyə bəzən cərrah bütün şişləri sağlam toxumaya kifayət təhlükəsizlik məsafəsində kənarlaşdıra bildiyi hallarda müzakirə edilə bilər.

Xərçəng xəstəliyi artıq digər orqanlara metastaz vermiş olsa belə radikal cərrahi proses heç bir üstünlük gətirməyəcəksə əsas şiş diqqətlə əməliyyat edilə bilər. Həm mastektomiyadan, həm süd vəzi saxlayıcı əməliyyatdan, həm də qeyri-kafi nəticəsi olan rekonstruksiyadan sonra qadınların baxımı üçün silikondan süd vəzi kompensasiya hissələri və süd vəzi protezləri istifadə edilir.

#### Qoltuqaltı limfa düyünləri

Qoltuqaltı limfa düyünləri əksər hallarda metastazların əmələ gəldiyi ilk yerdir. Metastazın olduğunu təsdiqləmək üçün limfa düyünləri, heç olmasa bir qismi əməliyyat zamanı götürülür.

Şiş 2 sm-dən kiçik olduqda və qoltuqaltı limfa düyünləri palpasiya edilmədikdə təqib edən zərərləri (limfödem) mümkün qədər aşağı həddə tutmaq üçün ilk olaraq yalnız tək limfa düyünü götürülür və araşdırılır. Limfa axınını təsvir etmək üçün müvafiq süd vəzisinə rəngləndirici maddə və ya radionuklid inyeksiya edilir. İnyeksiya edilən material tapılan ilk limfa düyünü əməliyyatla xaric edilib araşdırılır. Bu gözətçi düyündə metastaz aşkar edildikdə digər qoltuqaltı limfa düyünlər də xaric edilir (qismən və ya tam aksilyar diseksiya).

#### Şişin qeyri-invaziv məhv edilməsi

İlk dəfə 2013-cü ildə Romada ambulator müalicə zamanı ultrasəs dalğaları vasitəsilə şiş toxuması məhv edildi. Əməliyyatda 2 sm-dən kiçik şişi olan 12 pasientdən 10-da tumor qalığı tapılmadı, lakin metodun təkrarən test edilməsi və optimallaşdırılması lazımdır.

### Adyuvant terapiya

Demək olar bütün pasientlər əməliyyatdan sonra adyuvant (dəstəkləyici) müalicə alırlar.

#### Kimyəvi terapiya

Əməliyyatdan sonra yenidən ortaya çıxma riski yüksək olan xəstələrdə qalan şiş hüceyrələrini öldürmək üçün kimyəvi terapiya tətbiq edilir. Kimyəvi terapiyanın vacibliyi şişin tipi, stadiyası və digər faktorlara əsasən müəyyənləşdirilir. Əgər şiş hormonal müsbətdirsə, 2 sm-dən kiçikdirsə və limfa düyünlərinə metastaz yoxdursa kimyəvi terapiyadan bir çox hallarda imtina etmək olar. Bu halda antihormonal müalicə ilə eyni nəticəni əldə etmək mümkündür.

Kimyəvi terapiyanın verilməsi pasiyentin vəziyyətindən və şişin təsnifatından asılıdır. Müalicə fərqli sxemlərdə tətbiq olunur, məsələn, 3 həftə fasilə ilə 4 dəfə və ya 2 həftə fasiləylə 6 dəfə. Kurslararası fasilə orqanizmə bir tərəfdən regenerasiya imkanı verməli, digər tərəfdən mikrometastazların (sakit şiş hüceyrələri) istirahət fazasında bölünməsinə və yenidən sitostatiklərin verilməsi zamanı məhv olmasını təmin etməlidir.

Bir qayda olaraq sitostatiklər kombinasiya edilərək tətbiq edilir. Ən çox rast gəlinən sxem hazırda AC və ya EC, FAC və ya FEC-dir. Limfa düyünləri prosesə qoşulduqda taksanlarla (paklitaksel və doketaksel) kombinasiya tövsiyə olunur. Bu arada kimyəvi terapiya istiqamətlənmiş antiangiogenez (metastaz etmiş karsinomanın terapiyası, aşağıya bax) kimi digər terapiya üsulları ilə uğurla kombinasiya edilir.

#### HER2/neu pozitiv şişlər

Xəstəliyin residiv riskini azaltmaq üçün HER2/neu pozitiv şişlərdə bir qayda olaraq kimyəvi terapiyadan sonra 1 il boyunca HER2 anticismi trastuzumab ilə müalicə aparılır, nadirən həmçinin ön kimyəvi terapiya olmadan. Kimyəvi terpiyanın davam etmə müddəti və tərkibi prosesə qoşulan limfa düyünlərinin sayına əsasən müəyyən edilir. Trastuzumab müalicəsindən sonra eyni məqsədlə neratinib istifadə edilə bilər.

#### Şüalanma

Süd vəzi saxlayıcı əməliyyatdan sonra süd vəzilərinin şüa terapiyası aparılmalıdır. Bu residiv ehtimalını 30%-dən 5%-ə salır. Mikroskopik kiçiklikdə (adi gözlə ayırd edilə bilməyən) tumor qalıqları ən titiz əməliyyatdan sonra da qala bilər.

Şiş 5 sm-dən böyük olduqda, süd vəzisində 1-dən çox şiş olduqda və ya şiş artıq dəri və əzələyə invaziya etmişsə mastektomiyadan sonra da şüa terapiyası tövsiyə edilir. Limfa düyünlərinə metastaz da həmçinin döş divarının şüalanmasına səbəbdir, xüsusilə 3 dən çox limfa düyünü metastazı olduqda.

60 yaşdan cavan qadınlarda köhnə şiş sahəsi 10–16 Qr-dən yüksək dozada şüalandırılmalıdır, beləliklə kəsik kənarlarında residiv inkişaf etməz.

Şüa terapiya əməliyyatdan sonrakı 4–6-cı həftədə başlayır və 6–8 həftə davam edir. Ürək üzərində şüalamanın təsirinin uzunmüddətli nəticəsi olaraq koronar pozğunluqlarda qorxulan artma təsdiq edilmədi, müəyyən risk artımı mövcuddur, amma mütləq risk çox kiçikdir və müasir metodlarla daha da azalmışdır.

#### Antihormonal terapiya

Karsinoma hormon həssas olduqda əlavə olaraq hormon antagonistləri ilə terapiya aparılır. Qadının menopauzal statusundan və tumor tipindən asılı olan fərqli variantlar var.

##### Menopauzadan əvvəl

Cərrahi ovariektomiya və ya yumurtalıqların funksiyasının radioterapevtik deaktivasiyası nadirən həyata keçirilir. Araşdırmalara görə 2 il hormon istehsalının müvəqqəti deaktivasiyası yetərlidir.

Menopauzadan əvvəl qadınlarda kimyəvi terapiya ərzində yumurtalıqların hormonal funksiyası artıq pozulmuş olur. Bu effekt həmçinin hormondan asılı tumor hüceyrələrinə qarşı yönəldiyindən arzuolunandır. Uşaq sahibi olmağı planlayan və ya erkən menopauza riski yüksək olan qadınlar yumurtalıqlarını GnRH analoqları (estrogen və progesteronun ovarial istehsalını basqılayan) ilə zərərverici təsirdən qoruya və eyni zamanda hormon deaktivasiyasına təsir edə bilərlər. GnRH analoqları bir qayda olaraq 2 il istifadə edirlir.

Normalda kimyəvi terapiyadan sonra 5 il tamoksifen kimi bədənin öz estrogeninin şişin estrogen reseptorlarına bağlanmasını əngəlləyən estrogen reseptor modulyatoru verilir. Aromataza inhibitorları menopauzadan əvvəl göstəriş deyil.

##### Menopauzadan sonra

Pasiyent postmenopauzaldırsa bir qayda olaraq 5 il ya tamoksifen, ya da əzələ və piy toxumasında estrogenin qurulmasını ferment blokadası ilə əngəlləyən aromataza inhibitorları qəbul edir. Yeni araşdırmalara görə aromataza inhibitorları tamoksifendən daha təsirlidir, bu xəstəlikdən azad həyatda qalma müddətinin artması deməkdir. Araşdırmalarda aromataza inhibitorları bəzən dərhal *(upfront)*, normal müalicədə tamoksifendən 2–3 il sonra *(switch, dt. ‚Wechsel‘)* və ya 5 il sonra istifadə edilir *(extended)*. Maddələrin müvafiq yan təsirləri qərar verilərkən nəzərə alınmalıdır. Daha təsirli olduğundan aromataza inhibitorları terapiya başlanğıcında ilk seçimdir və uyğun olaraq daha tez-tez təyin olunur. Bunun əksinə tamoksifen 2003-cü ildən bəri get-gedə daha nadirən təyin edilir. Digər variant saf estrogen reseptor antagonistlərinin (Fulvestrant; ticari adı Faslodex) qəbul olunmasıdır, bu günə qədər yalnız irəliləmiş süd vəzi xərçənglərində istifadə edilir.
Bir çox hormon həssas şişə sahib pasiyentdə tamoksifen bir neçə ildən sonra qoruyucu təsirini itirir (tamoksifen rezistentliyi). Hətta laboratoriya testlərinə görə hüceyrə böyüməsi sürətlənə bilər. Bu halda başqa preparatlarla müalicə daha yaxşı nəticə verir, amma bu baxımdan tək bir tumorun davranışının proqnozlaşdırılması mümkün deyil. Estrogen-pozitiv tumorda HER2/neu və AIB1 ekspressiyasının eyni vaxtda meydana çıxması işarə ola bilər.

##### Androgen reseptorlarından asılı tumor tipləri

Bir çox süd vəzi karsinomaları kişi cinsiyyət hormonu testesteron və digər androgenlərin reseptorlarına sahibdir. ER+ şiş növləri üçün AR+ şişlərinin nisbəti 80%-dən çoxdur, "3 qat mənfi" şiş növləri üçün 10–15% olduğu təxmin edilir.

Estrogen reseptorunun vəziyyətindən asılı olaraq testesteronun ER+ tumorlarda *böyüməni inhibə edən* təsiri, ER-/PR- tumorlarda *böyüməni təşviq edən* təsiri üzə çıxa bilir. Androgen reseptoru həmçinin qismən başqa androgen hormonları və progestinlərlə qarşılıqlı təsirdə olur.

Xüsusilə lokal irəliləmiş və metastazvermə mərhələsində olan AR+/ER-/PR- şiş növləri üçün 2007–2012-ci illərdə bir II faza araşdırmasında antiandrogen bikalutamid ilə müalicə uğurla sınandı.

Tarixi olaraq ER+ şiş növlərində testesteronun istifadəsi isbat olunub, əldə edilən nəticələr tamoksifenlə müqayisə edilə bilər, amma daha güclü yan təsirlər ilə. Qismən eyni təsir mexanizmi progestinlər ilə eksperimental müalicədə təxmin edilir.

#### Anticisim

Bütün süd vəzi karsinomalarının 25%-ində HER2/neu reseptorlarının həddindən çox ekspressiyası baş tutur. Bu reseptorun mövcudluğunun isbatı aqressiv xəstəlik gedişi və pis proqnozla əlaqədardır, eyni zamanda anticisim trastuzumabla müalicə imkanı ilə səciyyələnir. Trastuzumabın tətbiqiylə yanaşı monoklonal anticisim pertuzumab və sitostatik dosetaksellə kombinasiya olunaraq istifadə edilir.
Təsiredici maddə 1998-ci ildə ABŞ-da və 2000-ci ildə AB-də ilk olaraq metastazlı pasiyentlər üçün təsdiqləndi. Trastuzumab xərçəng hüceyrəsinin səthində HER2/neu böyümə reseptorlarına qarşı monoklonal anticisimdir. Araşdırmalar göstərir ki, sözügedən terapiya ilə residiv riski 50%-ə qədər azaldıla bilər. Bir çox araşdırmalar metastazsız qadınların da yararlana biləcəyini göstərir. Buna görə 2006-cı ildən bəri trastuzumab həmçinin adyuvant terapiya üçün təsdiqlənib.

### Metastatik süd vəzi xərçənginin müalicəsi

Uzaq metastazlar proqnozu sürətlə pisləşdirir, çünki gözlə görülə bilən uzaq metastazların mövcudluğu adətən çoxsaylı mikrometastazların olmasına işarət edir. Buna görə terapiya həyatda qalma müddətinin uzadılmasına və fiziki və psixi vəziyyətin uzunmüddətli stabilizasiyası ilə uyğun yaşam keyfiyyətinin qorunmasına yönəldilir. Süd vəzi xərçəngi adətən sümük metastazları verir.

Residiv və metastazlar cərrahi yolla uzaqlaşdırıla və ya şüa terapiyası ilə müalicə edilə bilər. Yan təsirlərinə baxmayaraq bir sıra hallarda kimyəvi və ya hormonal terapiyanın tətbiq edilməsi ilə həyat keyfiyyətinin yüksəlməsinə və xəstəliyin irəliləməsinə qədər keçən müddətin uzanmasına nail olmaq mümkündür (proqressiyasız sağ qalma). Taksan qrupuna aid olan paklitaksel albumin (ticarət adı: *Abraxane*) metastatik xəstəlik üçün ilk seçim terapiyada uğursuz olan və standart antrasiklin daxil olan terapiya əks-göstəriş olan yetkin pasiyentlərdə metastaz vermiş süd vəzi xərçənginin müalicəsində göstərişdir.

HER2/neu-pozitiv metastatik süd vəzi xərçəngində adyuvant terapiyada istifadə olunan təsiredici maddələrə əlavə olaraq tirozinkinaza inhibitoru lapatinib də tətbiq edilir. Metastatik HER2/neu-neqativ şişlər 2007-dən bəri angiogenez inhibitoru bevasizumab ilə müalicə edilir. Bu məqsədyönlü xərçəng terapiyası paklitaksel və ya dosetakseldən ibarət kimyəvi terapiya ilə kombinasiya halında istifadə edilə bilər. Başqa kombinasiya imkanları üzərində araşdırmalar davam edir. Antiangiogenez zamanı şiş tərəfindən yeni qan damarlarının yaradılması əngəllənir. Nəticədə şiş artıq kifayət qədər qidalana bilmir və şiş hüceyrələri beləliklə yox olur.

Eribulin (ticarət adı: *Halaven*) taksan əsaslı olmayan, güclü təsirli yeni sitostatikdir, monoterapiyada lokal olaraq irəliləmiş və ya metastaz vermiş süd vəzi xərçəngi olan, ön müalicə qəbul etmiş pasiyentlərin terapiyasında tətbiq olunur.

Xərçəng artıq geri çəkilməyəcək qədər geniş yayıldıqda müalicə hər şeydən əvvəl ağrının və digər xəstəlik simptomlarının idarə edilməsinə yönəlir. Palliativ müalicəyə sürətli və tam həyata keçirilməli olan psixososial baxım və ağrı terapiyası və opioidlərin erkən və yetərli qəbulu aiddir.

### Dispanser müşahidə

Müalicə olunmuş xəstələrin dispanser müşahidəsi 5 il davam edir. Şüa terapiyasının (limfa ödem, ağciyər və ya ürək problemləri), kimyəvi terapiyanın (qanyaranmada dəyişikliklər, orqan zədələnmələri) və hormonal terapiyanın (tromboz, osteoporoz) yan təsirlərinə xüsusilə diqqət edilməlidir. Sorğu və klinik müayinə ilə yanaşı ilk 3 ildə hər 6 ayda bir dəfə mammoqrafiya aparılmalıdır. 4-cü ildən etibarən mammoqrafiya ildə bir dəfə aparılır. Prosesə nəzarət üçün qan müayinəsində tumor markerləri CA 15-3 və CEA müəyyən edilə bilər.

İstinadlar
----------

1. ↑  M. A. Roubidoux: *Breast cancer, male.* Arxivləşdirilib 2008-10-20 at the Wayback Machine In: *Emedicine.* Stand vom 24. September 2008.
2. ↑   Arxivləşdirilib 2022-05-04 at the Wayback Machine abgerufen am 6. Februar 2021
3. ↑  Şablon:Webarchiv
4. ↑  *rme/aerzteblatt.de.* "Brustkrebs ist bei Männern anders". aerzteblatt.de (German). 2014-12-15. Arxivləşdirilib 2022-04-13 at the Wayback Machine "Arxivlənmiş surət". Archived from the original on 2022-04-13. İstifadə tarixi: 2022-10-03.
5. ↑  Hui Miao, Helena M. Verkooijen, Kee-Seng Chia, Christine Bouchardy, Eero Pukkala, Siri Larønningen, Lene Mellemkjær, Kamila Czene, Mikael Hartma: *Incidence and Outcome of Male Breast Cancer: An International Population-Based Study.* In: *Journal of Clinical Oncology.* Band 29, 2011, S. 4381–4386, doi:10.1200/JCO.2011.36.8902.
6. ↑  "Breast Cancer in Men | NEJM". Arxivləşdirilib 2022-09-16 at the Wayback Machine "Arxivlənmiş surət". Archived from the original on 2022-09-16. İstifadə tarixi: 2021-06-25.
7. ↑  Erblicher Brustkrebs Arxivləşdirilib 2021-10-22 at the Wayback Machine.
8. ↑  A. Antoniou, P. D. Pharoah, S. Narod u. a.: *Average risks of breast and ovarian cancer associated with BRCA1 or BRCA2 mutations detected in case Series unselected for family history: a combined analysis of 22 studies.* In: *Am J Hum Genet.* Band 72, 2003, S. 1117–1130. PMID 12677558.
9. ↑  M. R. Stratton, N. Rahman: *The emerging landscape of breast cancer susceptibility.* Arxivləşdirilib 2016-08-17 at the Wayback Machine In: *Nature Genetics.* Band 40, Nr. 1, 2008, S. 17–22. PMID 18163131.
10. ↑  R. Schmutzler, A. Meindl: *Das hereditäre Mammakarzinom: Genetik und Prävention.* In: *Aktuelle Empfehlungen zur Therapie primärer und fortgeschrittener Mammakarzinome.* (Hrsg. C. Thomssen für die Kommission Mamma der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie e. V.). Zuckschwerdt-Verlag, 2007, ISBN 978-3-88603-916-6.
11. ↑  *Familial breast cancer.* In: *The Lancet.* Band 358, 2001, S. 1389–1399, zitiert nach Uta Wagenmann: *Auf der Suche nach dem magischen Krebs-Gen.* In: *Freitag.* 26. April 2002. (freitag.de) Arxivləşdirilib 2021-10-19 at the Wayback Machine
12. ↑  Şablon:Literatur
13. ↑  Internet, Behelfsquelle: "Erblicher Brust- und Eierstockkrebs – Finanzierung für genetische Beratung österreichweit für die nächsten drei Jahre gesichert!" (German). 2012-08-01 tarixində orijinalından arxivləşdirilib.  (#invalid\_param\_val) Arxivləşdirilib 2012-08-01 at the Wayback Machine "Arxivlənmiş surət". Archived from the original on 2012-08-01. İstifadə tarixi: 2021-06-25.
14. ↑  J. Baltzer, H.-G. Meerpohl, J. Bahnsen: *Praxis der gynäkologischen Onkologie – Praxis der Frauenheilkunde.* 2. Auflage. Band 3, Georg Thieme Verlag, 2000, ISBN 3-13-109912-7, S. 296. (Şablon:Google Buch)
15. ↑  Ultraschall-Vereinbarung gem. § 135 Abs. 2 SGB V, Stand 2003. Şablon:Toter Link.
16. ↑  Berthold Jany, Tobias Welte: *Pleuraerguss des Erwachsenen – Ursachen, Diagnostik und Therapie.* In: *Deutsches Ärzteblatt.* Band 116, Nr. 21, 2019, S. 377–385, hier: S. 379 und 383.
17. ↑  Şablon:Literatur
18. ↑  Şablon:Webarchiv (PDF; 1,67 MB) S. 28–29, S. 185.
19. ↑  L. A. Carey, C. M. Perou u. a.: *Race, breast cancer subtypes, and survival in the Carolina Breast Cancer Study.* Arxivləşdirilib 2010-01-18 at the Wayback Machine In: *JAMA.* Band 295, Nummer 21, Juni 2006, S. 2492–2502, doi:10.1001/jama.295.21.2492. PMID 16757721.
20. ↑  Şablon:Literatur
21. 1 2 3  "Anforderungen an strukturierte Behandlungsprogramme für Patientinnen mit Brustkrebs", Anlage 3 zu §§ 28b bis 28 g der Risikostrukturausgleichs-Verordnung nach § 137f SGB Fünftes Buch (V).
22. ↑  K. Travis: *Bernard Fisher reflects on a half-century’s worth of breast cancer research.* Arxivləşdirilib 2019-11-26 at the Wayback Machine In: *Journal of the National Cancer Institute.* Band 97, Nummer 22, November 2005, S. 1636–1637, doi:10.1093/jnci/dji419. PMID 16288112.
23. 1 2 3 4  Şablon:Literatur
24. ↑  W. F. Hartsell u. a.: *Should multicentric disease be an absolute contraindication to the use of breast-conserving therapy?* In: *Int J Radiat Oncol Biol Phys* 30, 1994, S. 49–53. PMID 8083128.
25. ↑  O. Gentilini, E. Botteri u. a.: *Conservative surgery in patients with multifocal/multicentric breast cancer.* In: *Breast cancer research and treatment.* Band 113, Nummer 3, Februar 2009, S. 577–583, doi:10.1007/s10549-008-9959-7. PMID 18330695.
26. 1 2  E. H. Romond, E. A. Perez, J. Bryant u. a.: *Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer.* In: *The New England Journal of Medicine.* Band 353, Nummer 16, Oktober 2005, S. 1673–1684, doi:10.1056/NEJMoa052122. PMID 16236738.
27. 1 2  E. A. Perez, E. H. Romond u. a.: *Updated results of the combinated analysis of NCCTG N9831 and NSABP B-31 adjuvant chemotherapy with/without trastuzumab in patients with HER2-positive breast cancer.* In: *J Clin Oncol 2007 ASCO Annual Meeting Proceeding.* 25 (Suppl 18S): 2007, 6s (abstract 512).
28. 1 2  M. J. Piccart-Gebhart, M. Procter u. a.: *Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer.* In: *The New England Journal of Medicine.* Band 353, Nummer 16, Oktober 2005, S. 1659–1672, doi:10.1056/NEJMoa052306. PMID 16236737.
29. ↑  L. Gianni, A. Goldhirsch u. a.: *Update of the HERA trial and the role of 1 year trastuzumab as adjuvant therapy for breast cancer.* In: *The Breast.* Band 18, Suppl 1, 2009, S. S11 (abstract S25).
30. ↑  Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels Arxivləşdirilib 2022-06-12 at the Wayback Machine, EPAR der EMA, abgerufen am 29. Oktober 2019.
31. ↑  S. C. Darby, M. Ewertz u. a.: *Risk of ischemic heart disease in women after radiotherapy for breast cancer.* In: *The New England Journal of Medicine.* Band 368, Nummer 11, März 2013, S. 987–998, doi:10.1056/NEJMoa1209825. PMID 23484825.
32. ↑  Şablon:Literatur
33. ↑  G. von Minckwitz: *For The Breast Commission of the German Gynaecological Oncology Working Group (AGO). Evidence-based treatment of metastatic breast cancer – 2006 recommendations by the AGO Breast Commission.* In: *Eur J Cancer.* Band 42, 2006, S. 2897–2908. PMID 17046240.
34. ↑  dapi.de: *46 % mehr Brustkrebspatientinnen mit modernen Aromatasehemmern seit 2003 versorgt.* Arxivləşdirilib 2016-08-27 at the Wayback Machine Verein Deutsches Arzneiprüfungsinstitut, vom 13. November 2012.
35. ↑  ema.europa.eu: *Faslodex.* Arxivləşdirilib 2018-03-17 at the Wayback Machine (PDF; 46 kB) European Medicines Agency, vom März 2010.
36. ↑  C. K. Osborne, V. Bardou, T. A. Hopp, G. C. Chamness, S. G. Hilsenbeck, S. A. Fuqua, J. Wong, D. C. Allred, G. M. Clark, R. Schiff: *Role of the estrogen receptor coactivator AIB1 (SRC-3) and HER-2/neu in tamoxifen resistance in breast cancer.* Arxivləşdirilib 2010-06-05 at the Wayback Machine In: *Journal of the National Cancer Institute.* Band 95, Nummer 5, März 2003, S. 353–361. PMID 12618500.
37. ↑  A. Gucalp, S. Tolaney u. a.: *Phase II trial of bicalutamide in patients with androgen receptor-positive, estrogen receptor-negative metastatic Breast Cancer.* In: *Clinical cancer research.* Band 19, Nummer 19, Oktober 2013, S. 5505–5512, doi:10.1158/1078-0432.CCR-12-3327. PMID 23965901. Şablon:PMC.
38. ↑  "Data From Omnitarg Clinical Program Presented at American Society of Clinical Oncology Meeting" (German). Genentech. Arxivləşdirilib 2014-07-13 at the Wayback Machine "Arxivlənmiş surət". 2014-07-13 tarixində arxivləşdirilib. İstifadə tarixi: 2021-07-11.
39. ↑  D. Slamon, W. Eiermann, N. Robert u. a.: *BCIRG 006: 2nd interim analysis phase III randomized trial comparing doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel (ACT) with doxorubicin and cyclophophamide followed by docetaxel and trastuzumab (ACTH) with docetraxel, carboplatin and trastuzumab (TCH) in HER2neu positive early breast cancer patients.* In: *Breast Cancer Res Treat.* Band 100, Suppl 1, 2006, abstr 52.
40. ↑  D. Slamon, W. Eiermann, N. Robert u. a.: *Presentation at the 29th SABCS. San Antonio, Texas, USA, 14. bis 17. Dezember 2006.*
41. ↑  B. Krempien: *Die Entstehung von Knochenschmerzen bei Knochenmetastasen und ihre Behandlung durch Bisphophonate.* In: H. H. Bartsch, W. Hornstein (Hrsg.): *Interdisziplinäre Schmerztherapie bei Tumorpatienten.* Karger Publishers, 1998, ISBN 3-8055-6594-1. (Şablon:Google Buch)
42. ↑  N. J. Robert, V. Diéras u. a.: *RIBBON-1: randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial of chemotherapy with or without bevacizumab for first-line treatment of human epidermal growth factor receptor 2-negative, locally recurrent or metastatic breast cancer.* In: *Journal of clinical oncology.* Band 29, Nummer 10, April 2011, S. 1252–1260, doi:10.1200/JCO.2010.28.0982. PMID 21383283.
43. ↑  J. Cortes, J. O'Shaughnessy u. a.: *Eribulin monotherapy versus treatment of physician’s choice in patients with metastatic breast cancer (EMBRACE): a phase 3 open-label randomised study.* In: *Lancet.* Band 377, Nummer 9769, März 2011, S. 914–923, doi:10.1016/S0140-6736(11)60070-6. PMID 21376385.