Faits:
A. X._, docteur en médecine, spécialiste FMH en dermatologie, exploite un cabinet médical à N._. Selon les statistiques-factureurs (RSS) de l'association Santésuisse, organisation faîtière des assureurs-maladie dans le domaine l'assurance-maladie sociale, la facturation du docteur X._ dépassait sensiblement celle de ses confrères pratiquant la même spécialité. Ainsi pour l'année 2000, l'indice des coûts directs par malade était de 156 par rapport à la moyenne de 100 de ses confrères, l'indice des coûts directs et indirects de 159. En 2001, ces indices étaient respectivement de 173 et 170, en 2002 de 206 et 191, en 2003 de 214 et 203, et en 2004 de 152 et 167.
B. Le 6 juin 2005, Aquilana Caisse maladie, Assura SA Assurance maladie et accidents, Atupri Caisse-Maladie, Concordia Assurance suisse de maladie et accidents, CSS Assurance-maladie SA, EGK Caisse de santé, Galenos Assurance-maladie et accidents, Groupe Mutuel, Helsana Assurances SA, Hotela Caisse maladie-accidents de la société suisse des hôteliers, Intras Caisse-maladie, ÖKK Schweiz, Philos Caisse maladie-accidents, Provita Assurance santé, Sanitas Krankenversicherung, et Supra Caisse-maladie et accidents (ci-après : les demanderesses du groupe I), toutes représentées par Santésuisse, ont ouvert action contre le docteur X._ devant le Tribunal arbitral des assurances de la République et canton de Genève en concluant au paiement de la somme de 150'263 fr. Cette prétention représentait, selon elles, le montant des honoraires du docteur X._ remboursés par l'assurance obligatoire des soins en 2003 qui dépassait - rapporté à sa propre clientèle - le 130 % de la moyenne des coûts par malade facturés par les médecins de son groupe de comparaison cette année-ci. Le défendeur a conclu au rejet de la demande. Le tribunal a enregistré la cause sous la référence A/2005/2005.
Le 28 juillet 2006, Aquilana Caisse maladie, Assura SA Assurance maladie et accidents, Atupri Caisse-Maladie, Concordia Assurance suisse de maladie et accidents, CSS Assurance-maladie SA, EGK Caisse de santé, Galenos Assurance-maladie et accidents, Intras Caisse-maladie, Kolping Krankenkasse, CPT Caisse-maladie, ÖKK Schweiz, Supra Caisse-maladie et accidents, Swica Organisation de santé, Wincare Assurances (ci-après : les demanderesses du groupe II), toutes représentées par Santésuisse, ont ouvert action contre le docteur X._ devant le même tribunal en concluant au paiement de la somme de 133'297 fr. Cette prétention représentait, selon elles, le montant des honoraires du docteur X._ remboursés par l'assurance obligatoire des soins en 2004 qui dépassait - rapporté à sa propre clientèle - le 130 % de la moyenne des coûts par malade facturés par les médecins de son groupe de comparaison cette année-là. Le défendeur a conclu au rejet de la demande. Le tribunal a enregistré la cause sous la référence A/2799/2006.
Le 18 avril 2008, le tribunal arbitral a joint les deux demandes, sous la référence A/2005/2005. Par jugement du 12 février 2010, il a pris le dispositif suivant :
A la forme :
1. Déclare les demandes recevables.
Au fond :
2. Rejette la demande du 6 juin 2005 de la Caisse-maladie Hotela, d'EGK Caisse de Santé et du Groupe mutuel.
3. Admet partiellement la demande précitée en ce qui concerne les autres demanderesses du groupe I.
4. Condamne le défendeur à verser aux demanderesses du groupe I, prises conjointement et solidairement, à l'exclusion de la Caisse-maladie Hotela, d'EGK Caisse de Santé et du Groupe mutuel, la somme de 70'072 fr., en mains de Santésuisse.
5. Rejette la demande du 26 juillet 2006 interjetée par les demanderesses du groupe II.
6. (frais)
7. (dépens)
8. (voies de droit)
C. C.a Les assureurs des groupes I et II figurant au rubrum du présent arrêt (assureurs des groupes I et II), tous représentés par Santésuisse, interjettent un recours en matière de droit public contre ce jugement dont ils requièrent l'annulation, avec suite de frais et dépens, en concluant à ce que le dossier soit retourné à la juridiction cantonale pour nouvelle décision dans le sens des considérants.
Le docteur X._ conclut à la forme à l'irrecevabilité du recours formé par le Groupe Mutuel et à ce qu'il soit constaté que le grief invoqué par les recourantes quant au défaut de légitimation de Hotela et d'EGK Caisse de Santé est irrecevable. Pour le surplus, il conclut au rejet du recours, avec suite de dépens.
C.b Le docteur X._ interjette également un recours en matière de droit public contre ce jugement. Avec suite de dépens, il conclut principalement à son annulation, subsidiairement au renvoi de la cause à la juridiction cantonale pour nouvelle décision dans le sens des considérants.
Les assureurs intimés concluent au rejet du recours du docteur X._, avec suite de frais et dépens.
C.c L'Office fédéral de la santé publique a renoncé à se déterminer.

Considérant en droit:
1. 1.1 Les deux recours sont dirigés contre le même jugement, opposent globalement les mêmes parties, concernent, pour l'essentiel, le même complexe de faits et portent sur des questions juridiques communes, de sorte qu'il se justifie de les réunir et de statuer par un seul arrêt (<ref-ruling> consid. 1 p. 60, 128 V 192 consid. 1 p. 194, 123 V 214 consid. 1 p. 215).
1.2 La contestation porte cependant sur deux objets distincts : d'une part les prétentions des assureurs du groupe I relatives à l'année 2003, d'autre part celles des assureurs du groupe II concernant l'année 2004. L'objet du litige doit dès lors être examiné pour chaque objet de la contestation, étant rappelé que l'introduction du TARMED, en 2004, a conduit à une modification significative de la facturation.
2. Le recours en matière de droit public (<ref-law>) peut être formé pour violation du droit au sens des art. 95 et 96 LTF. Le Tribunal fédéral applique le droit d'office (<ref-law>), n'examine en principe que les griefs invoqués (<ref-law>) et fonde son raisonnement sur les faits retenus par la juridiction de première instance (<ref-law>) sauf s'ils ont été établis de façon manifestement inexacte ou en violation du droit au sens de l'<ref-law> auquel cas il peut les rectifier ou les compléter d'office (<ref-law>).
3. Le litige porte d'une part sur le point de savoir si les assureurs du groupe I sont en droit de réclamer la restitution de 150'263 fr. au docteur X._, à raison de traitements jugés non économiques prodigués par ce dernier et remboursés par l'assurance obligatoire des soins en 2003.
D'autre part, est également litigieuse la question de savoir si les assureurs du groupe II sont en droit de réclamer la restitution de 133'297 fr. au docteur X._, à raison de traitements jugés non économiques prodigués par ce dernier et remboursés par l'assurance obligatoire des soins en 2004.
4. 4.1 Selon l'<ref-law>, le fournisseur de prestations doit limiter ses prestations à la mesure exigée par l'intérêt de l'assuré et le but du traitement (al. 1). La rémunération des prestations qui dépassent cette limite peut être refusée (al. 2 première phrase). Le fournisseur de prestations peut être tenu de restituer les sommes reçues à tort au sens de la présente loi (al. 2 deuxième phrase).
4.2 Les méthodes statistique et analytique ou une combinaison de ces deux méthodes sont admises par le Tribunal fédéral pour établir l'existence d'une polypragmasie (arrêt K 6/06 du 9 octobre 2006 consid. 4.1 non publié in <ref-ruling>; arrêt K 150/03 du 18 mai 2004 consid. 6.1 non publié in <ref-ruling>; <ref-ruling> consid. 4 p. 453 ss [afférent à l'art. 23 LAMA mais demeurant valable sous l'empire de l'<ref-law>; arrêt K 43/99 du 22 décembre 2000 consid. 6a in RAMA 2001 n° KV 158 p. 155]; voir également GEBHARD EUGSTER, Wirtschaftlichkeitskontrolle ambulanter ärztlicher Leistungen mit statistischen Methoden, thèse, Zurich 2003, p. 74 ss et 89 ss; CHRISTIAN SCHÜRER, Honorarrückforderung wegen Überarztung bei ambulanter ärztlicher Behandlung - Materiellrechtliche Aspekte, in: Schaffhauser/Kieser [édit.], Wirtschaftlichkeitskontrolle in der Krankenversicherung, St-Gall 2001, p. 78 ss). Les tribunaux arbitraux restent en principe libres de choisir la méthode d'examen même si la préférence doit être donnée à la méthode statistique par rapport à la méthode analytique qui est en règle générale appliquée seulement lorsque des données fiables pour une comparaison des coûts moyens font défaut (arrêt K 6/06 du 9 octobre 2006 consid. 4.1 non publié in <ref-ruling>; arrêt K 150/03 du 18 mai 2004 consid. 6.1 non publié in <ref-ruling>; SCHÜRER, op. cit., p. 81 ss).
L'obligation de restitution fondée sur l'<ref-law> ne peut englober que les coûts directement liés à la pratique du médecin (y compris les médicaments délivrés par lui; <ref-ruling> consid. 2.5.1 - 2.5.5). L'exclusion des coûts indirects de l'obligation de restitution ne modifie en rien la pratique selon laquelle l'examen du caractère économique de la pratique médicale doit se faire sur la base d'une vision d'ensemble, au sens de la jurisprudence publiée aux <ref-ruling>; en effet, une part plus importante que la moyenne de prestations directement délivrées par le médecin par rapport aux prestations déléguées peut s'expliquer par une pratique médicale spécifique pouvant justifier des surcoûts (<ref-ruling> consid. 2.5.6).
4.3 La méthode statistique ou de comparaison des coûts moyens consiste à comparer les frais moyens causés par la pratique d'un médecin particulier avec ceux causés par la pratique d'autres médecins travaillant dans des conditions semblables (cf. notamment arrêt K 6/06 du 9 octobre 2006 consid. 4.2 non publié in <ref-ruling>). Cette méthode est concluante et peut servir comme moyen de preuve, si les caractéristiques essentielles des pratiques comparées sont similaires, si le groupe de comparaison compte au moins dix médecins, si la comparaison s'étend sur une période suffisamment longue et s'il est pris en compte un nombre assez important de cas traités par le médecin contrôlé (GEBHARD EUGSTER, Krankenversicherung in Soziale Sicherheit, SBVR, 2e éd., n° 793 p. 662). Il y a donc polypragmasie (Überarztung) lorsque les notes d'honoraires communiquées par un médecin à une caisse maladie sont, en moyenne, sensiblement plus élevées que celles des autres médecins pratiquant dans une région et avec une clientèle semblable alors qu'aucune circonstance particulière ne justifie la différence de coûts (<ref-ruling> consid. 4b p. 453 et les références). Pour présumer l'existence d'une polypragmasie, il ne suffit pas que la valeur moyenne statistique (indice de 100, exprimé généralement en pour cent) soit dépassée. Il faut systématiquement tenir compte d'une marge de tolérance (<ref-ruling> consid. 4c in fine p. 454) et, cas échéant, d'une marge supplémentaire à l'indice-limite de tolérance (arrêt K 97/85 du 19 octobre 1987 consid. 4c in RAMA 1988 n° K 761 p. 92). La marge de tolérance ne doit pas dépasser l'indice de 130 afin de ne pas vider la méthode statistique de son sens et doit se situer entre les indices de 120 et de 130 (arrêt K 6/06 du 9 octobre 2006 consid. 4.2 non publié in <ref-ruling>; arrêt K 150/03 du 18 mai 2004 consid. 6.1 non publié in <ref-ruling> et les références; arrêt K 44/94 du 12 septembre 1994 consid. 4b in SVR 1995 KV n° 40 p. 125). La marge de tolérance sert à tenir compte des particularités et des différences entre cabinets médicaux ainsi que des imperfections de la méthode statistique en neutralisant certaines variations statistiques (cf. notamment arrêts K 113/03 du 10 août 2004 consid. 6.2; K 134/99 du 28 novembre 2001 consid. 6d). Pour l'examen de la question de l'économicité, l'indice de l'ensemble des coûts est en principe déterminant (<ref-ruling> consid. 5.3 p. 37 ss).
4.4 La comparaison de pratiques similaires, dans le cadre de la méthode statistique, a donné lieu à l'arrêt 9C_167/2010 du 14 janvier 2011 (cf. consid. 4.2). Dans cette affaire concernant l'économicité de la pratique d'un oncologue, le tribunal arbitral cantonal avait soustrait le montant correspondant au coût des cas lourds des coûts totaux figurant dans les statistiques RSS, sans examiner l'économicité des cas lourds. Le Tribunal fédéral a rappelé que lorsqu'il est procédé de la sorte, le contrôle du caractère économique doit également porter sur la partie soustraite, car le principe d'économicité s'applique à tous les aspects de la pratique médicale (cf. arrêt K 50/00 du 30 juillet 2001 consid. 6b, K 108/01 du 15 juillet 2003 consid. 10.2). Il a ajouté que s'il est admissible de retrancher des coûts totaux du médecin contrôlé les coûts relatifs aux cas lourds, il faut en faire de même en ce qui concerne les coûts des autres médecins faisant partie du groupe de comparaison. En effet, sauf à favoriser indûment un médecin par rapport à ses confrères, on ne saurait comparer les seuls coûts engendrés par les cas non lourds du défendeur avec les coûts totaux des médecins du groupe de comparaison, ces derniers traitant également des cas lourds, même si c'est dans une proportion moindre (cf. aussi GEBHARD EUGSTER, thèse, n° 411, p. 152).
4.5 Le Tribunal fédéral a réaffirmé dernièrement le caractère admissible du recours à la méthode statistique comme moyen de preuve permettant d'établir le caractère économique ou non des traitements prodigués par un médecin donné (<ref-ruling>). Outre le fait que la méthode n'a jamais été valablement remise en cause (cf., par exemple, arrêts 9C_205/2008 du 19 décembre 2008; 9C_649/2007 du 23 mai 2008; K 130/06 du 16 juillet 2007, K 46/04 du 25 janvier 2006, K 93/02 du 26 juin 2003 et K 108/01 du 15 juillet 2003) et qu'il ne s'agit pas d'une preuve irréfragable, dans la mesure où le médecin recherché en remboursement a effectivement la possibilité de justifier une pratique plus onéreuse que celle de confrères appartenant à son groupe de comparaison (pour une énumération des particularités justifiant une telle pratique, cf. notamment arrêt K 150/03 du 18 mai 2004 consid. 6.3 non publié in <ref-ruling>; arrêt K 9/99 du 29 juin 2001 consid. 6c; voir également SCHÜRER, op. cit., p. 88; EUGSTER, thèse, n° 674 ss, p. 233), on rappellera que cette méthode permet un examen anonyme, standardisé, large, rapide et continu de l'économicité (EUGSTER, thèse, n° 222 ss, p. 90 ss; VALÉRIE JUNOD, Polypragmasie, analyse d'une procédure controversée in Cahiers genevois et romands de sécurité sociale n° 40-2008, p. 140 sv.) par rapport à une méthode analytique coûteuse, difficile à réaliser à large échelle et mal adaptée lorsqu'il s'agit de déterminer l'ampleur de la polypragmasie et le montant à mettre à charge du médecin (<ref-ruling> consid. 3 p. 197 ss; EUGSTER, thèse, n° 185 ss, p. 78 ss; VALÉRIE JUNOD, op. cit. p. 140 sv.). On rappellera encore que la méthode statistique comprend une marge de tolérance qui permet de prendre en considération les spécificités d'une pratique médicale et de neutraliser certaines imperfections inhérentes à son application (<ref-ruling> consid. 6.2 p. 417).
4.6 Dans la mesure où la méthode statistique consiste en une comparaison des coûts moyens, dont le second terme repose sur des données accessibles seulement aux assureurs maladie et à leur organisation faîtière, le médecin recherché en restitution doit avoir la possibilité de prendre connaissance des données mentionnées pour être à même de justifier les spécificités de sa pratique par rapport à celle des médecins auxquels il est comparé, faute de quoi son droit d'être entendu est violé. L'accès aux données des deux termes de la comparaison permet également aux autorités arbitrales et judiciaires amenées à se prononcer d'exercer leur contrôle (<ref-ruling> consid. 6.3.1 p. 418). A cet égard, les droits du médecin recherché pour traitements non économiques ont été renforcés. C'est ainsi qu'en plus des informations dont il a la maîtrise dans la mesure où elles résultent de sa propre pratique, le médecin considéré doit avoir accès à ses propres données traitées par Santésuisse ainsi qu'à certaines données afférentes aux membres du groupe de comparaison, soit le nom des médecins composant le groupe de référence et, sous forme anonymisée, la répartition des coûts pour chaque médecin du groupe de comparaison, à savoir les mêmes données anonymisées que celles produites par Santésuisse le concernant pour chacun des médecins du groupe mentionné ("données du pool de données Santésuisse") (<ref-ruling> consid. 6.3.2 et 6.3.3 p. 418).
4.7 Selon l'<ref-law>, ont qualité pour demander la restitution des sommes reçues à tort, les assureurs dans le système du tiers payant. Selon la jurisprudence, il s'agit de l'assureur qui a effectivement pris en charge la facture. Par ailleurs, les assureurs-maladie, représentés le cas échéant par leur fédération, peuvent introduire une action collective à l'encontre d'un fournisseur de prestations, sans spécifier pour chaque assureur les montants remboursés et, à l'issue de la procédure, se partager le montant obtenu à titre de restitution des rétributions perçues sans droit. Il est dès lors sans importance que certains assureurs n'aient remboursé aucun montant pendant une période déterminée. Ils ne participeront pas au partage interne (arrêt K 6/06 du 9 octobre 2006 consid. 3.3 non publié in <ref-ruling>, mais in SVR 2007 KV n° 5 p. 19; <ref-ruling> consid. 5d p. 286 s.). Néanmoins, la prétention en remboursement appartient à chaque assureur-maladie, raison pour laquelle son nom doit figurer dans la demande, ainsi que dans l'intitulé de l'arrêt. Lorsqu'un groupe d'assureurs introduit une demande globale, il peut dès lors seulement réclamer le montant que les membres de ce groupe ont payé en trop, mais non la restitution de montants payés par d'autres assureurs ne faisant pas partie du groupe, à moins d'être au bénéfice d'une procuration ou d'une cession de créance de la part de ces derniers. Dans l'hypothèse où une violation du principe d'économicité est retenue, seuls devraient être restitués par le médecin recherché les montants effectivement remboursés par les caisses-maladie parties à la procédure (arrêt 9C_167/2010 consid. 2.2).
5. 5.1 En ce qui concerne l'année 2003, s'agissant des prétentions des demanderesses du groupe I, le tribunal arbitral a tout d'abord constaté que Hotela et EGK Caisse de santé n'avaient remboursé aucune prestation pour les patients du défendeur et les a pour ce motif déboutées de leurs demandes. Ensuite, il a constaté que les caisses-maladies faisant partie du Groupe mutuel n'étaient pas mentionnées nommément en tant que demanderesses, la demande indiquant uniquement leur fédération; comme la prétention fondée sur l'<ref-law> n'appartenait qu'aux assureurs-maladie, la juridiction cantonale a considéré que l'indication du seul Groupe mutuel dans la demande était insuffisante, si bien qu'il a débouté ce demandeur de ses conclusions. Enfin, il a constaté que bon nombre de caisses, autres que celles qu'il venait de débouter, avaient remboursé des prestations pour les patients du docteur X._ en 2003, alors qu'elles ne figuraient pas parmi les demanderesses du groupe I. Il en a déduit que ces dernières n'étaient pas habilitées à réclamer la restitution de la totalité de la somme éventuellement facturée en violation du principe de l'économicité : il résultait du tableau relatif aux assureurs-maladie ayant remboursé des prestations en 2003 (pièce n° 97) que les demanderesses du groupe I, à l'exception d'Hotela, d'EGK Caisse de santé et du Groupe mutuel, n'avaient remboursé que 797'733 fr. (frais médicaux et médicaments au cabinet) sur un total de 1'259'828 fr., soit le 63,32 % de ce montant. Le tribunal arbitral a conclu dès lors que les demanderesses du groupe I non déboutées n'avaient la légitimation active que pour réclamer ce pourcentage de la somme éventuellement due en raison d'une polypragmasie (consid. 7a du jugement attaqué).
5. 5.1 En ce qui concerne l'année 2003, s'agissant des prétentions des demanderesses du groupe I, le tribunal arbitral a tout d'abord constaté que Hotela et EGK Caisse de santé n'avaient remboursé aucune prestation pour les patients du défendeur et les a pour ce motif déboutées de leurs demandes. Ensuite, il a constaté que les caisses-maladies faisant partie du Groupe mutuel n'étaient pas mentionnées nommément en tant que demanderesses, la demande indiquant uniquement leur fédération; comme la prétention fondée sur l'<ref-law> n'appartenait qu'aux assureurs-maladie, la juridiction cantonale a considéré que l'indication du seul Groupe mutuel dans la demande était insuffisante, si bien qu'il a débouté ce demandeur de ses conclusions. Enfin, il a constaté que bon nombre de caisses, autres que celles qu'il venait de débouter, avaient remboursé des prestations pour les patients du docteur X._ en 2003, alors qu'elles ne figuraient pas parmi les demanderesses du groupe I. Il en a déduit que ces dernières n'étaient pas habilitées à réclamer la restitution de la totalité de la somme éventuellement facturée en violation du principe de l'économicité : il résultait du tableau relatif aux assureurs-maladie ayant remboursé des prestations en 2003 (pièce n° 97) que les demanderesses du groupe I, à l'exception d'Hotela, d'EGK Caisse de santé et du Groupe mutuel, n'avaient remboursé que 797'733 fr. (frais médicaux et médicaments au cabinet) sur un total de 1'259'828 fr., soit le 63,32 % de ce montant. Le tribunal arbitral a conclu dès lors que les demanderesses du groupe I non déboutées n'avaient la légitimation active que pour réclamer ce pourcentage de la somme éventuellement due en raison d'une polypragmasie (consid. 7a du jugement attaqué).
5.2 5.2.1 Santésuisse fait grief au tribunal arbitral d'avoir procédé à une constatation inexacte des faits et d'avoir nié à tort la légitimation active d'Hotela, d'EGK Caisse de santé, de la Caisse-maladie de la Fonction Publique, de la Caisse vaudoise et de Mutuel assurances. La recourante soutient à cet égard que ces cinq assureurs avaient produit chacun une procuration ainsi qu'une facture remboursée en 2003 pour des patients du docteur X._.
S'agissant ensuite, au titre du défaut de légitimation active pour la part supérieure à 63,32 % du montant demandé en remboursement, soit en réalité la réduction ab initio du montant susceptible d'être éventuellement remboursé aux demanderesses du groupe I en raison de polypragmasie, Santésuisse soutient que le raisonnement du tribunal arbitral est erroné et incompatible avec le but poursuivi par l'<ref-law>. Elle estime que la légitimation active n'a pas de relation avec le montant total des remboursements de la caisse sur les frais facturés ou induits par le médecin pendant l'exercice annuel en cause. La demande de restitution est fonction de l'ensemble de la facturation du médecin mise à la charge des assureurs-maladie LAMal, comparée à la moyenne du coût moyen par patient du groupe de comparaison concerné, le contrôle de l'économicité portant sur l'ensemble de la pratique du médecin, indépendamment du nombre de caisses-maladie demanderesses.
5.2.2 Dans sa réponse, le docteur X._ fait observer notamment que Santésuisse avait déclaré, dans une écriture du 9 octobre 2009, qu'Hotela ne figurait pas au nombre des demanderesses, et qu'EGK Caisse de santé n'y figurait qu'en raison du fait que des procurations étaient systématiquement requises par Santésuisse dans le cadre de demandes en justice.
Quant à la question de la qualité pour agir du Groupe mutuel, le docteur X._ demande la confirmation du jugement attaqué en renvoyant à la jurisprudence rendue en la matière.
Quant à la question de la qualité pour agir du Groupe mutuel, le docteur X._ demande la confirmation du jugement attaqué en renvoyant à la jurisprudence rendue en la matière.
5.3 5.3.1 Hotela et EGK Caisse de santé figurent dans l'acte du 6 juin 2005 au nombre des assureurs demandeurs. Le mandataire de Santésuisse a toutefois déclaré le contraire dans l'écriture du 9 octobre 2009 qu'il a adressée au tribunal arbitral, en relation avec un tableau de détail pour l'année 2003 (pièce cantonale 97) où ces deux assureurs n'apparaissent pas. La question de savoir si Hotela et EGK Caisse de santé se sont ou non désistées est douteuse en l'état mais peut le demeurer, tout comme celle de savoir si c'est à juste titre que ces deux assureurs ont été déboutés par le tribunal arbitral. En effet, dans la mesure où ces deux assureurs n'ont rien remboursé en 2003 au titre de traitements LAMal du docteur X._, comme cela ressort de la pièce 97, et qu'ils ne participeraient ainsi pas au partage interne (cf. arrêt K 6/06 cité au consid. 4.7 supra), ils n'ont pas un intérêt digne de protection (art. 89 al. 1 let. c LTF) à recourir, car ils ne pourraient de toute manière rien obtenir au titre de demanderesses du groupe I.
En revanche, la voie suivie par le tribunal arbitral pour rejeter la demande du Groupe mutuel du 6 juin 2005 ou des assureurs-maladie de ce groupe ne se concilie ni avec le principe de la prohibition du formalisme excessif (cf. art. 9 et 29 al. 1 Cst.), ni avec l'obligation du tribunal d'établir avec la collaboration des parties les faits déterminants pour la solution du litige (cf. <ref-law>). En effet, s'il est constant que cette association n'a pas qualité pour agir en son nom propre en tant de demanderesse (cf. arrêt 9C_167/2010 consid. 2.2), il est notoire qu'elle représente diverses caisses-maladie autorisées à pratiquer à charge de l'assurance-maladie sociale. On se trouve en présence d'une informalité dans l'énoncé des parties demanderesses à la procédure, point sur lequel le tribunal arbitral aurait dû attirer l'attention de Santésuisse et l'inviter à la réparer avant de rejeter la demande des caisses membres du Groupe mutuel. A cet égard, il ressort du dossier cantonal que la Caisse-maladie de la Fonction Publique, la Caisse vaudoise et Mutuel assurances avaient bien donné chacune procuration à Santésuisse et non au Groupe mutuel dans le cadre de la demande du 6 juin 2005. C'est donc à tort que le tribunal arbitral leur a dénié une légitimation active à la procédure et les a déboutées de ce chef de leurs conclusions en remboursement au titre de polypragmasie des traitements prodigués par le docteur X._ qu'elles auraient remboursé en 2003.
5.3.2 La désignation correcte des parties au procès, ainsi que la reconnaissance de leur légitimation active, sont susceptibles d'influer sur le sort de la cause (<ref-law>), non pas sur la reconnaissance d'une polypragmasie (dès lors que cet examen, indépendant du nombre d'assureurs-maladie parties à la procédure, porte sur l'ensemble de la pratique du médecin concerné) mais sur le montant total que le groupe d'assureurs du groupe I, agissant par Santésuisse, pourrait se voir allouer si une violation du principe de l'économicité des traitements était finalement retenue pour 2003. En effet, en cas d'éviction injustifiée du procès de certains assureurs pour lesquels elle agit, Santésuisse ne pourrait pas obtenir la totalité des prétentions formées le 6 juin 2005 (dans l'éventualité où celles-ci seraient jugées bien fondées), car le montant à restituer serait alors réduit de la part revenant aux caisses-maladie exclues à tort de la procédure. Cela s'est pourtant produit, car le montant de 797'733 fr. que le tribunal arbitral a pris en compte (soit le 63,32 % de 1'259'828 fr.) n'englobe pas les sommes remboursées par la Caisse-maladie de la Fonction Publique, la Caisse vaudoise et Mutuel assurances.
En revanche, en tant que Santésuisse conteste en réalité la réduction initiale du montant demandé en remboursement par les demanderesses du groupe I au titre d'un défaut de légitimation active de celles-ci pour des prestations fournies par le docteur X._ et remboursées en 2003 par d'autres assureurs que ceux du groupe I, le recours est mal fondé. En effet, selon la jurisprudence - sur laquelle il n'y a pas lieu de revenir au regard des griefs peu étayés de Santésuisse - le groupe d'assureurs qui introduit une demande globale ne peut réclamer que le montant que les membres de ce groupe ont payé en trop, mais non la restitution de montants payés par d'autres assureurs ne faisant pas partie du groupe, à moins d'être au bénéfice d'une procuration ou d'une cession de créance de la part de ces derniers (arrêt 9C_167/2010 consid. 2.2).
5.3.3 A ce stade, dans la mesure où le jugement attaqué se révèle contraire au droit fédéral, le ch. 2 du dispositif du jugement attaqué, en tant qu'il concerne les trois assureurs du groupe Mutuel, ainsi que les ch. 3 et 4 doivent être annulés et la cause renvoyée au tribunal arbitral afin qu'il établisse à nouveau les montants susceptibles d'être restitués aux assureurs du groupe I, EGK et Hotela non inclus. En ce sens, leur recours est bien fondé.
6. 6.1 S'agissant de l'examen proprement dit de la polypragmasie, l'audition des témoins, singulièrement celles des docteurs K._ et R._, a conduit le tribunal arbitral à constater que le docteur X._ disposait d'appareils spéciaux, puissants et coûteux. Par ailleurs, il a constaté que trois ou quatre dermatologues possédaient des lasers (plate-forme laser) à N._, les docteurs X._ et Y._ étant de plus les seuls à disposer d'un laser CO2 et d'un laser vasculaire. Le tribunal a également retenu que les dermatologues ne pratiquaient pas tous des excisions à N._, que sept ou huit d'entre eux opéraient des pathologies plus lourdes et avaient une formation chirurgicale. En outre, les frais d'un cabinet d'un dermatologue qui opère étaient plus élevés que ceux d'un dermatologue qui n'opère pas (consid. 10 du jugement attaqué). Compte tenu de la pratique spécifique du docteur X._ qu'il avait mise en évidence, le tribunal arbitral a admis que ce cabinet médical présentait des particularités qui le rendait difficilement comparable aux autres dermatologues du groupe de comparaison (consid. 10 in fine).
Le tribunal arbitral a dès lors appliqué une "méthode mixte", selon sa désignation, consistant à déduire du chiffre d'affaires déterminant le coût relatif aux patients ayant fait l'objet d'excisions en 2003. Il a extrapolé les coûts afférents aux interventions chirurgicales pratiquées en octobre et novembre 2003 sur 10,5 mois de cette année-là, le docteur X._ consacrant globalement un mois et demi par an à ses vacances et à la formation continue. Le tribunal est parvenu à un coût annuel de 570'438 fr. en chiffres ronds, représentant 45,75 % du chiffre d'affaires du défendeur de 1'246'651 fr., pour 28,47 % de ses patients. Le solde, 54,25 % du chiffre d'affaires, concernait les cas n'impliquant pas d'opérations coûteuses, pour 71,53 % de ses patients. Le coût moyen par patient n'ayant pas fait l'objet d'interventions chirurgicales a été établi à 400 fr. 60, somme ramenée à 380 fr. en tenant compte du fait que l'indice des coûts totaux du défendeur était inférieur de 5,14 % de l'indice des coûts directs. Selon les statistiques RSS, la moyenne des coûts directs était de 246 fr. 98 en 2003. En éliminant du groupe de comparaison de Santésuisse les treize médecins ayant un chiffre d'affaires inférieur à 100'000 fr., le coût moyen direct par patient du groupe de comparaison restreint s'établissait à 246 fr. 30, ce qui représentait un indice de 154,28 (380 / 246.30). En raison de l'application de la "méthode mixte", le tribunal a estimé qu'il n'y avait pas lieu d'accorder au défendeur une marge de tolérance supérieure à 20 % par rapport au coût moyen des patients n'ayant pas fait l'objet d'opérations chirurgicales, ce qui l'a conduit à constater que le coût moyen dépassait de 34,28 % le coût moyen admissible, soit une différence de 84 fr. 40. Multiplié par les 1706 patients concernés, le surcoût s'élevait à 143'986 fr. 40. Dans la mesure où les prétentions des demanderesses du groupe I - dont la légitimation active avait été admise - représentaient 63,32 % du total des prestations remboursées par tous les assureurs-maladie pour les patients du défendeur, le tribunal a admis que seul ce pourcentage pouvait lui être réclamé, soit une somme de 91'172 fr. 20 (consid. 12 du jugement attaqué).
Le tribunal arbitral a ensuite déduit de ce montant la somme de 21'100 fr. 50. Celle-ci représentait selon lui les "factures admises" par les demanderesses du groupe I et remboursées en 2003; le montant avait été déterminé après avoir écarté de l'ensemble des "factures admises" celles qui concernaient les caisses-maladie qui n'étaient pas parties à la procédure (Visana, Swica, FTMH, CPT, l'Institution commune LAMal), ainsi que celles des assureurs (Winterthur et Nationale Suisse Assurances) intervenus comme assureurs-accidents et qui ne figuraient pas au nombre des caisses demanderesses (consid. 13 du jugement).
En raison de l'application de la "méthode mixte", le tribunal n'a pas tenu compte de la salle d'opération et du laboratoire (consid. 14). Il n'a pas non plus déduit la perte sur débiteurs des honoraires facturés, conformément à la jurisprudence (arrêt K 108+118/01 du 15 juillet 2003 consid. 12) (consid. 15). La somme à rembourser aux demanderesses du groupe I, dont la légitimation active avait été admise, a dès lors été établie pour l'année 2003 à 70'072 fr. (91'172 fr. - 21'100 fr.) (consid. 16).
6.2 Devant le Tribunal fédéral, le docteur X._ ne conteste pas le principe de l'application de la "méthode mixte". Il reproche cependant aux premiers juges d'avoir retenu un groupe de comparaison inadéquat pour l'année 2003, en ce sens que la liste comportait douze médecins qui n'auraient pas dû s'y trouver (notamment deux praticiens qui avaient cessé leur activité en 1997 et 2000, deux autres qui étaient décédés en 2000 et 2001, l'un qui se trouvait en congé de 2000 à 2007, un autre qui s'était installé comme indépendant uniquement en 2006). Par ailleurs, il fait grief aux juges arbitres de n'avoir pas pris en compte certaines particularités de sa pratique, singulièrement la chirurgie qui constitue une part importante de son activité, les traitements laser ainsi que l'usage d'un laboratoire, lequel engendre des coûts qui apparaissent dans les coûts indirects de ses confrères, mais comme coûts directs dans son cas. De plus, le docteur X._ déclare ignorer l'identité des treize médecins dont le chiffre d'affaires était inférieur à 100'000 fr. et qui ont été soustraits du groupe de comparaison. Enfin, il se prévaut d'une violation de son droit d'être entendu, dans la mesure où le tribunal arbitral n'a pas procédé aux mesures d'instruction permettant d'établir la proportion des traitements laser effectués à son cabinet en 2003, alors que cette proportion était susceptible d'influer sur le sort de la cause.
Quant à Santésuisse, elle ne remet pas vraiment en cause la "méthode mixte" appliquée par le tribunal arbitral, laquelle a consisté à déduire du chiffre d'affaires du docteur X._ le coût relatif aux patients ayant fait l'objet d'excisions en 2003. Santésuisse s'en prend en revanche à l'extrapolation - injustifiée à son avis - des coûts afférents aux mois d'octobre et de novembre 2003 sur 10,5 mois de cette année-là. En outre, elle conteste le principe de la déduction opérée par le tribunal arbitral, au titre de factures admises par les demanderesses du groupe I, sur le montant devant être remboursé et elle soutient que diverses factures ont été prises en compte plusieurs fois.
6.3 La "méthode mixte", que la juridiction cantonale a appliquée dans le cas d'espèce, ne correspond pas à la combinaison des méthodes statistique et analytique admise par la jurisprudence (cf. consid. 4.2 ci-dessus). En effet, il n'y a pas eu d'examen analytique proprement dit, dès lors que le tribunal n'a pas sélectionné ni étudié d'échantillon de notes d'honoraires du docteur X._ relatives à des traitements prodigués à quelques patients et remboursés par les demanderesses en 2003.
La question de la conformité d'une telle méthode au droit fédéral peut rester indécise en l'état, car le résultat auquel la juridiction arbitrale est parvenue procède d'une application de la méthode statistique qui ne répond de toute manière pas aux exigences jurisprudentielles, singulièrement avec celles qui régissent la composition des groupes de comparaison (cf. arrêt 9C_167/2010 consid. 4.2). En effet, la juridiction arbitrale n'a pas exclu les excisions des données médicales concernant les médecins du groupe de comparaison, alors qu'elle a pourtant retranché ces interventions du chiffre d'affaires déterminant le coût relatif par patient du docteur X._ en 2003. En tenant compte d'un facteur dans un des termes de la comparaison sans le retenir dans l'autre, les bases du calcul comparatif ont dès lors été faussées à tel point que le résultat ainsi obtenu n'a aucune signification et qu'il ne peut être pris en considération pour trancher le litige. Sauf à vouloir favoriser indûment le docteur X._ par rapport à ses confrères ou risquer de verser dans l'arbitraire, on ne saurait comparer les seuls coûts relatifs aux traitements sans excisions avec les coûts totaux des médecins du groupe de comparaison, ces derniers prodiguant également de tels traitements. En outre, lorsqu'il est procédé de la sorte, la jurisprudence a précisé que le contrôle du caractère économique doit également porter sur la partie soustraite, car le principe d'économicité s'applique à tous les aspects de la pratique médicale.
6.4 Les premiers juges ont constaté que la pratique du docteur X._ était particulière en comparaison de celle de la plupart de ses confrères genevois et il a admis que son cabinet présentait des particularités qui le rendait difficilement comparable aux autres dermatologues du groupe de comparaison. Ainsi, sur la quarantaine de dermatologues exerçant à N._, seuls sept ou huit d'entre eux pratiquaient des opérations chirurgicales d'une certaine importance, et seuls trois ou quatre disposaient de lasers, les docteurs X._ et Y._ possédant en outre un laser CO2 et un laser vasculaire (ch. 21 de l'état de fait et consid. 10 du jugement attaqué). Ces constats de fait, qui n'apparaissent pas manifestement inexacts, lient le Tribunal fédéral.
Dans la mesure où ces techniques médicales nouvelles - plus coûteuses que les anciennes en raison de l'appareillage sophistiqué qu'elles nécessitent - n'étaient pas exclues de la prise en charge par l'assurance-maladie sociale en 2003, les demanderesses du groupe I n'ayant au demeurant pas remis en cause le principe du recours à ces nouveaux moyens tel que cela ressort du jugement cantonal, il ne peut être reproché en soi au docteur X._ de les avoir utilisés au cours de cette année-là. Le recours à ces nouvelles techniques doit dès lors être pris en considération dans l'examen de l'économie du traitement pour cette année.
Le recours à la méthode statistique nécessite de constituer un groupe de comparaison remplissant un minimum d'exigences rappelées ci-avant au consid. 4.3 (dix médecins au moins, une période de comparaison suffisamment longue, un nombre assez important de cas). A moins de chercher d'emblée à cibler uniquement quelques aspects de la pratique du docteur X._ pour les comparer à ceux d'autres dermatologues, la formation d'un groupe d'au moins dix dermatologues ayant une pratique semblable à celle du docteur X._ apparaît - au vu des constatations du tribunal arbitral - quasiment impossible pour l'année 2003 à N._. C'est du reste après avoir constaté que la pratique du cabinet du docteur X._ était "difficilement comparable" à d'autres dermatologues (consid. 10 du jugement), que les premiers juges se sont livrés à l'exercice résumé au consid. 6.1 ci-dessus, au titre d'une prétendue "méthode mixte", dont le résultat s'est révélé contraire au droit fédéral.
Sur la base des faits constatés, le Tribunal fédéral n'est pas en mesure de se prononcer en connaissance de cause sur la question centrale de l'économie du traitement en se fondant sur une comparaison de coûts moyens, car l'autorité cantonale n'est pas parvenue à constituer un groupe de comparaison pertinent et n'a pas recueilli de données concrètes permettant de constituer un tel groupe. Compte tenu de la pratique médicale mise en évidence, le recours à la méthode statistique aboutit donc à une impasse, si bien qu'il convient d'appliquer la méthode analytique. En définitive, au titre de l'examen de la polypragmasie pour l'année 2003, les ch. 3 et 4 du dispositif du jugement cantonal doivent également être annulés et la cause renvoyée au tribunal arbitral afin qu'il mette en oeuvre une expertise analytique puis rende un nouveau jugement. En ce sens, le docteur X._, qui conteste l'application de la méthode statistique et singulièrement la constitution du groupe de comparaison, obtient gain de cause.
6.5 Compte tenu de l'issue du litige, qui renvoie la cause au tribunal arbitral pour examen selon la méthode analytique des traitements remboursés en 2003 par les assureurs du groupe I, il n'est pas nécessaire de trancher les autres griefs formés de part et d'autre contre le jugement cantonal quant à l'examen des traitements prodigués par le docteur X._ selon la méthode statistique ou la méthode retenue par les premiers juges.
7. 7.1 En ce qui concerne la demande des assureurs du groupe II du 28 juillet 2006 relative aux traitements du docteur X._ remboursés en 2004, le tribunal a tout d'abord repris les données afférentes à ces traitements, puis établi le coût moyen par patient à 301 fr. 30. En le comparant au coût moyen de 231 fr. 40 découlant des statistiques RSS, ramené à 230 fr. 90, après avoir enlevé du groupe de comparaison les dermatologues qui ne réalisaient pas un chiffre d'affaire égal ou supérieur à 100'000 fr., l'indice a été fixé à 130,48. Suite à l'introduction du TARMED en 2004, les interventions chirurgicales que les médecins pratiquaient en tout ou partie en milieu hospitalier étaient facturées par cet établissement, ce qui avait pour conséquence de diminuer le coût moyen par patient de ces médecins, étant admis que les interventions chirurgicales étaient plus onéreuses. Comme le défendeur pratiquait ces opérations dans son cabinet, le tribunal lui a appliqué une marge de tolérance de 30 %, de sorte que l'indice du défendeur ne dépassait le seuil de 130 que de manière insignifiante. En conséquence, une polypragmasie ne pouvait être retenue pour 2004 - la qualité pour agir des demanderesses du groupe II pouvait ainsi être laissée ouverte - et le tribunal a dès lors débouté les demanderesses du groupe II.
7.2 Quel que soit le procédé suivi par le tribunal arbitral pour trancher la question de la polypragmasie reprochée au docteur X._ par les demanderesses du groupe II pour les traitements remboursés en 2004, les griefs évoqués sur ce point devant le Tribunal fédéral, qui tiennent en quelques lignes, ne satisfont manifestement pas aux exigences de motivation minimale prévues à l'<ref-law>. Ainsi, notamment, s'agissant d'éléments de fait retenus par le tribunal arbitral, il ne suffit pas de se limiter à alléguer que la juridiction inférieure n'en a pas vérifié la réalité.
Le docteur X._, quant à lui, conclut à l'annulation intégrale du jugement du 12 février 2010. Ayant toutefois obtenu satisfaction en procédure cantonale, dans la mesure où la demande du 28 juillet 2006 dirigée à son encontre a été rejetée, il n'est donc pas particulièrement atteint par le ch. 5 du dispositif de ce jugement et n'a aucun intérêt digne de protection à en demander l'annulation ou la modification (art. 89 al. 1 let. b et c LTF).
7.3 Il s'ensuit que les deux recours, en tant qu'ils touchent le deuxième objet de la contestation porté devant le tribunal arbitral, soit les prétentions des assureurs du groupe II à l'encontre du docteur X._ relatives aux traitements remboursés en 2004, sont irrecevables.
8. En ce qui concerne la demande relative à l'année 2003, le docteur X._ et les assureurs du groupe I (à l'exception d'EGK et d'Hotela) obtiennent chacun gain de cause devant le Tribunal fédéral, en ce sens que le dossier doit être renvoyé à la juridiction arbitrale cantonale pour instruction complémentaire au sens des considérants et nouveau jugement. Quant à EGK et Hotela, elles succombent, dès lors que leurs conclusions sont irrecevables. Vu le sort du procès, il convient de répartir les frais de la procédure entre les assureurs du groupe I et le docteur X._ par moitié chacun (<ref-law>) et de compenser les dépens (<ref-law>).
S'agissant de la demande relative à l'année 2004, aussi bien le docteur X._ que les assureurs du groupe II succombent en procédure fédérale, dès lors que leurs conclusions dirigées contre le ch. 5 du dispositif du jugement attaqué sont irrecevables. Les frais de la procédure seront dès lors supportés entre les assureurs du groupe II et le docteur X._ par moitié chacun (<ref-law>), les dépens étant compensés (<ref-law>).
Enfin, compte tenu du renvoi de la cause, il y a lieu d'annuler les ch. 6 et 7 du jugement attaqué, à charge pour le tribunal arbitral cantonal d'arrêter le sort des frais et dépens totaux de la procédure cantonale avec le jugement au fond.

Par ces motifs, le Tribunal fédéral prononce:
1. Les causes 9C_260/2010 et 9C_285/2010 sont jointes.
2. Le recours d'EGK et d'Hotela sont irrecevables.
3. Le recours des assureurs du groupe I (sauf EGK et Hotela) est admis en ce sens que le ch. 2 du dispositif du jugement du Tribunal arbitral des assurances de la République et canton de Genève du 12 février 2010 dans la mesure où il concerne la Caisse-maladie de la Fonction Publique, la Caisse vaudoise et Mutuel assurances, ainsi que les ch. 3, 4, 6 et 7, sont annulés, la cause étant renvoyée à cette autorité pour instruction complémentaire et nouveau jugement.
4. Le recours du docteur X._ est admis en ce sens que les ch. 3, 4, 6 et 7 du dispositif du jugement du Tribunal arbitral des assurances de la République et canton de Genève du 12 février 2010 sont annulés, la cause étant renvoyée à cette autorité pour instruction complémentaire et nouveau jugement.
5. Les recours des assureurs du groupe II et du docteur X._ sont irrecevables dans la mesure où ils concernent le ch. 5 du dispositif du jugement du 12 février 2010.
6. Les frais judiciaires, arrêtés à 8'000 fr., sont répartis entre les parties comme suit :
- docteur X._ : 4'000 fr.
- assureurs du groupe I : 3'000 fr.
- assureurs du groupe II : 1'000 fr.
7. Il n'est pas alloué de dépens.
8. Le présent arrêt est communiqué aux parties, au Tribunal arbitral des assurances de la République et canton de Genève et à l'Office fédéral de la santé publique.
Lucerne, le 27 décembre 2011
Au nom de la IIe Cour de droit social
du Tribunal fédéral suisse
Le Président: Meyer
Le Greffier: Berthoud