Sachverhalt:
A. Der 1943 geborene C._ meldete sich im April 2000 bei der Invalidenversicherung an und beantragte eine Rente. Als Hauptbeschäftigungen gab er selbständiger Wirt und Dolmetscher an. Die IV-Stelle des Kantons St. Gallen klärte die gesundheitlichen und erwerblichen Verhältnisse ab. Vom 27. bis 31. Januar 2003 wurde C._ im medizinischen Zentrum X._ rheumatologisch, neurologisch und psychiatrisch untersucht. Nachdem sie eine erste und zweite Verfügung vom 2. Februar und 18. August 2004 auf Einsprache hin widerrufen und weitere Abklärungen vorgenommen hatte, verneinte die IV-Stelle mit Verfügung vom 21. April 2008 einen Rentenanspruch.
B. Die Beschwerde des C._ wies das Versicherungsgericht des Kantons St. Gallen unter Berücksichtigung der von der IV-Stelle vernehmlassungsweise eingereichten Stellungnahme ihres Regionalen ärztlichen Dienstes (RAD) vom 6. November 2008 nach zweifachem Schriftenwechsel mit Entscheid vom 15. Mai 2009 ab.
C. C._ lässt Beschwerde in öffentlich-rechtlichen Angelegenheiten führen mit den Rechtsbegehren, der Entscheid vom 15. Mai 2009 sei aufzuheben und ihm eine Invalidenrente basierend auf einem Invaliditätsgrad von 50 % ab wann rechtens, spätestens ab 1. Februar 2000 zuzusprechen, eventualiter die Sache an das kantonale Versicherungsgericht oder die IV-Stelle zur Vornahme weiterer Abklärungen und zu neuer Entscheidung zurückzuweisen.
Die IV-Stelle beantragt die Abweisung der Beschwerde. Kantonales Gericht und Bundesamt für Sozialversicherungen verzichten auf eine Vernehmlassung.

Erwägungen:
1. Das kantonale Gericht ist bei der Bemessung der Invalidität wie folgt vorgegangen: Es hat in Bezug auf die Tätigkeiten als Wirt und als Dolmetscher je einen Einkommensvergleich (<ref-law> in Verbindung mit <ref-law>) auf der Grundlage eines 100 %-Arbeitspensums durchgeführt. Das Invalideneinkommen im Besonderen hat es anhand der Schweizerischen Lohnstrukturerhebung 2006 des Bundesamtes für Statistik (LSE 06; <ref-ruling>) ermittelt. Dabei ist es davon ausgegangen, dem Versicherten sei die Aufgabe der ohnehin lediglich in einem Teilzeitpensum ausgeübten gastronomischen Tätigkeit zugunsten einer leidensadaptierten Tätigkeit zumutbar. Die Arbeitsfähigkeit hat es gestützt auf die Einschätzung im Gutachten des medizinischen Zentrums X._ vom 8. Mai 2003 und im Bericht der Abklärungsstelle vom 5. Juli 2004 festgesetzt. Bei einem maximalen Abzug vom Tabellenlohn von 25 % gemäss <ref-ruling> ergab sich in Bezug auf die Tätigkeit als Wirt und als Dolmetscher ein Invaliditätsgrad von 38 % resp. 25 %. Daraus hat die Vorinstanz richtig gefolgert, dass ungeachtet des effektiven Arbeitspensums in diesen beiden Tätigkeiten im Gesundheitsfall der Invaliditätsgrad höchstens 38 % betragen kann, was für den Anspruch auf eine Invalidenrente nicht ausreicht (<ref-law>).
2. Der Beschwerdeführer rügt, der rechtserhebliche Sachverhalt sei ungenügend abgeklärt. Das Gutachten des medizinischen Zentrums X._ vom 8. Mai 2003 sei veraltet; darauf dürfe nicht mehr abgestellt werden. Der von der IV-Stelle im vorinstanzlichen Verfahren eingereichte RAD-Bericht vom 6. November 2008 könne sinngemäss diesen Mangel nicht beheben. Vielmehr wäre ein polydisziplinäres Gutachten einzuholen gewesen, was hiermit beantragt werde. Im Weitern sei ihm - mittlerweile 65jährig und pensioniert - nicht zuzumuten, seine selbständige Tätigkeit im Gastwirtschaftsbetrieb der Familie zugunsten einer unselbständigen Erwerbstätigkeit aufzugeben. Damit könne aber die Frage nach den Anteilen der Tätigkeiten als Wirt und Dolmetscher nicht offengelassen werden. Selbst wenn indessen die Aufgabe der Wirtetätigkeit zumutbar wäre, könnte nicht ohne weiteres von einer Arbeitsfähigkeit von 100 % in leidensangepassten Tätigkeiten ausgegangen werden. Die bisher erstellten ärztlichen Berichte äusserten sich im Wesentlichen bloss zur Arbeitsfähigkeit als Wirt und Dolmetscher.
3. 3.1 Nach <ref-law> stellt das kantonale Versicherungsgericht unter Mitwirkung der Parteien die für den Entscheid erheblichen Tatsachen fest [Untersuchungsgrundsatz: <ref-ruling> E. 2 S. 195]; es erhebt die notwendigen Beweise und ist in der Beweiswürdigung frei. Welche konkreten Abklärungsmassnahmen in gesundheitlicher und beruflich-erwerblicher Hinsicht für eine rechtsgenügliche Sachverhaltsermittlung geboten sind, lässt sich angesichts der Besonderheiten jedes einzelnen Falles nicht allgemein sagen (Urteil des Eidg. Versicherungsgerichts I 281/06 vom 24. Juli 2006 E. 3.2.1). Gelangt das Gericht aufgrund pflichtgemässer Beweiswürdigung zur Überzeugung, die Akten erlaubten die richtige und vollständige Feststellung des rechtserheblichen Sachverhalts oder eine behauptete Tatsache sei für die Entscheidung der Streitsache nicht von Bedeutung, kann es auf die Erhebung weiterer Beweise verzichten (antizipierte Beweiswürdigung; <ref-ruling> E. 4b S. 94; <ref-ruling> E. 1d S. 162; Urteile 9C_628/2007 vom 19. November 2007 E. 3.1 und I 106/07 vom 24. Juli 2007 E. 4.1).
Die Nichtbeachtung des Untersuchungsgrundsatzes durch das kantonale Versicherungsgericht (und durch den Versicherungsträger nach <ref-law>) stellt ebenso wie die unvollständige Feststellung der rechtserheblichen Tatsachen nach <ref-law> eine Verletzung von Bundesrecht nach <ref-law> dar (Urteile 9C_418/2009 vom 24. August 2009 E. 2 und 9C_214/2009 vom 11. Mai 2009 E. 3.2). Der Verzicht auf weitere Abklärungen oder im Beschwerdefall auf Rückweisung der Sache an die Verwaltung zu diesem Zwecke verletzt etwa dann Bundesrecht, wenn der festgestellte Sachverhalt unauflösbare Widersprüche enthält oder wenn eine entscheidwesentliche Tatfrage, wie namentlich Gesundheitszustand und Arbeitsfähigkeit einer versicherten Person, auf unvollständiger Beweisgrundlage beantwortet wird (Urteil 9C_505/2009 vom 22. Juli 2009 E. 1.2 mit Hinweisen).
3.2 Die Vorinstanz hat bei der Beurteilung des Vorliegens einer Erwerbsunfähigkeit (<ref-law>), was eine durch eine gesundheitliche Beeinträchtigung bedingte Arbeitsunfähigkeit voraussetzt (<ref-law>; <ref-ruling> E. 1b S. 141), in zeitlicher Hinsicht keine Unterscheidung getroffen. Ihre diesbezüglichen Erwägungen, insbesondere die Ermittlung des Invaliditätsgrades, gelten für den gesamten interessierenden Zeitraum vom August 2000 (Exazerbation der Rückenschmerzen mit Auswirkungen auf die Arbeitsfähigkeit im August 1999 gemäss Gutachten des medizinischen Zentrums X._ vom 8. Mai 2003; <ref-law> in der bis 31. Dezember 2002 gültig gewesenen Fassung) bis 21. April 2008 (Verfügungserlass). Aufgrund der Akten drängt sich indessen eine zeitlich differenzierende Beurteilung auf.
3.2.1
3.2.1.1 Im Gutachten des medizinischen Zentrums X._ vom 8. Mai 2003 wurde die Arbeitsfähigkeit wie folgt umschrieben: «Körperlich belastende Tätigkeiten, wie Tragen von Harassen, übermässig schwere Tabletts und Arbeiten in dauernd vornübergebeugten Haltungen sind nicht möglich. Hingegen ist der Arbeitsbereich, welcher keine grossen körperlichen Belastungen verlangt, wie auch die Kommunikation mit den Gästen, Servieren von leichten Tablaren wie z.B. einem einfachen Menu oder Kaffee, wie auch der Ausschank von Getränken nicht beeinträchtigt. In diesem Sinne beträgt die Arbeitsfähigkeit als Wirt 50 %. Wenn er nun dieser Tätigkeit als Wirt ganztags nachgehen würde, könnte er diese Tätigkeit vier Stunden täglich ausüben. Die Arbeitsfähigkeit als Übersetzer hingegen, welche meistens in einer sitzenden Tätigkeit mit auch der Möglichkeit zum Positionswechsel durchgeführt wird, ist somatisch nicht eingeschränkt (...). Dies aus dem Grunde, da es sich bei der Tätigkeit als Übersetzer um eine körperlich leichteste Tätigkeit ohne Rückenbelastung handelt.» Im Bericht vom 5. Juli 2004 ergänzten die Gutachter, die bestehende Hochtonschallempfindungsschwerhörigkeit rechts mehr als links schränke bei optimaler Versorgung mit einem Hörgerät die Arbeitsfähigkeit auch dort, wo hohe Ansprüche an die Kommunikationsfähigkeit gestellt würden, nicht ein.
Das kantonale Gericht hat diese Einschätzung als schlüssig erachtet, was der Beschwerdeführer im Grundsatz jedenfalls für die Zeit bis Ende Januar 2007 (vgl. E. 3.2.2) nicht bestreitet. Gestützt darauf hat es festgestellt, leidensadaptierte Tätigkeiten (keine körperlich schwere Arbeiten mit vornübergebeugter Haltung, Möglichkeit zu Positionswechseln und Arbeiten in ruhiger Umgebung) seien zu 100 % zumutbar. Diese Feststellung kann nicht als offensichtlich unrichtig bezeichnet werden (Art. 97 Abs. 1 und Art. 105 Abs. 2 BGG). Daran ändert nichts, dass die Beurteilung der Ärzte des medizinischen Zentrums X._ die Tätigkeiten als Wirt und Dolmetscher betrafen, wie insoweit richtig in der Beschwerde vorgebracht wird (vgl. aber E. 3.2.2.2). Eine vorinstanzliche Sachverhaltsfeststellung ist nicht schon deshalb offensichtlich unrichtig, nur weil eine andere Lösung ebenfalls in Betracht fällt, selbst wenn diese als die plausiblere erschiene (vgl. <ref-ruling> E. 2.1 S. 9; Urteil 9C_1025/2008 vom 19. Januar 2009 E. 4.1).
3.2.1.2 Im frühest möglichen Zeitpunkt der Entstehung des Rentenanspruchs im August 2000 (<ref-law> in der bis 31. Dezember 2002 gültig gewesenen Fassung; vgl. E. 3.2), vier Monate nach der Anmeldung bei der Invalidenversicherung, war der Versicherte 57 Jahre alt. Nach den einlässlichen und überzeugenden Darlegungen der Vorinstanz wäre in diesem Zeitpunkt die Aufgabe der Tätigkeit im familieneigenen Restaurationsbetrieb zugunsten einer anderen besser entlöhnten Tätigkeit zumutbar gewesen. Soweit der Beschwerdeführer ohne nähere Begründung die für die Frage eines solchen Berufswechsels massgebenden Umstände (vgl. dazu Urteil 9C_111/2009 vom 21. Juli 2009 E. 2.2.2) lediglich anders gewichtet und daraus andere Schlüsse zieht, vermag er keine Verletzung von Bundesrecht, insbesondere keine unhaltbare Beweiswürdigung durch das kantonale Gericht darzutun. Die Vorinstanz durfte namentlich dem Umstand entscheidende Bedeutung beimessen, dass die Ehefrau des Versicherten Inhaberin des Wirtepatentes war und für die Betriebsführung, Organisation, Buchhaltung und Personalführung verantwortlich zeichnete.
3.2.1.3 Die auf der Grundlage einer Arbeitsfähigkeit von 100 % in leidensadaptierten Tätigkeiten sowie der Zumutbarkeit eines Stellenwechsels beruhende Invaliditätsbemessung der Vorinstanz (E. 1) ist weiter nicht angefochten. Es besteht kein Anlass zu einer näheren Prüfung (vgl. <ref-ruling> E. 2c S. 417; <ref-ruling> E. 4a S. 53). Somit war zumindest bis Ende Januar 2007 kein Rentenanspruch entstanden.
3.2.2
3.2.2.1 Für die Zeit ab Februar 2007 hat die Vorinstanz festgestellt, der Hausarzt Dr. med. L._, Innere Medizin FMH, habe im Bericht vom 10. Juli 2007 zwar eine Verschlechterung der gesundheitlichen Verhältnisse erwähnt. Er habe jedoch weiterhin eine Arbeitsfähigkeit von 50 % als Wirt und von 100 % als Dolmetscher attestiert. Die Verschlechterung scheine sich entweder auf die vorübergehende, aufgrund der Behandlung der zentralen Lungenembolien höhere Arbeitsunfähigkeit vom 28. Februar bis 8. Juli 2007 zu beziehen oder sei vom Hausarzt als ohne dauernden Einfluss auf die Arbeitsfähigkeit erkannt worden. Auf jeden Fall vermöge sie die bisherige Beurteilung des medizinischen Zentrums X._ nicht in Zweifel zu ziehen. Auch in der Stellungnahme des RAD vom 6. November 2008 werde plausibel ausgeführt, dass die bisherige Einschätzung der Arbeitsfähigkeit unverändert weitere Geltung beanspruchen könne.
3.2.2.2 Zu beachten ist indessen, dass Dr. med. L._ sich lediglich zur Arbeitsfähigkeit als Wirt und als Dolmetscher äusserte. Auch die Gutachter des medizinischen Zentrums X._ hatten sich entsprechend den Fragestellungen im Formular «Auftrag für eine medizinische Abklärung» vom 8. November 2000 einzig zum «Grad der Arbeitsfähigkeit im bisherigen Arbeitsverhältnis bzw. Aufgabenbereich (in %)» geäussert. Es gibt somit in den gesamten Akten keine Aussagen zur Arbeitsfähigkeit in zumutbaren Verweisungstätigkeiten. Eine solche Einschätzung ist indessen zumindest für die Zeit ab Februar 2007 notwendig, wenn das Invalideneinkommen auf tabellarischer Grundlage ermittelt werden soll (E. 1). Das bereits vier Jahre früher erstellte Gutachten des medizinischen Zentrums X._ vom 8. Mai 2003 kann allein nicht mehr als hinreichende Grundlage betrachtet werden. Der RAD-Bericht vom 6. November 2008 bestätigt zwar die Einschätzung der Arbeitsfähigkeit in der Expertise. Mit Blick darauf, dass die Begutachtung vor mehr als fünf Jahren stattfand, wäre indessen zumindest eine fachärztliche eigene Untersuchung notwendig gewesen. Es kommt dazu, dass der RAD-Bericht erst nach Erhebung der Beschwerde eingeholt wurde, was die Vorinstanz zu Recht als nicht unbedenklich bezeichnet hat (vgl. <ref-ruling>). In diesem Zeitpunkt war die IV-Stelle Partei in einem gerichtlichen Verfahren und nicht mehr lediglich ein - zur Objektivität verpflichtetes (BGE <ref-ruling> E. 1c S. 161 unten) - gesetzesvollziehendes Organ. Die Einholung einer Stellungnahme des Regionalen ärztlichen Dienstes diente nicht nur der Abklärung des medizinischen Sachverhalts (<ref-law>), sondern sollte in erster Linie den eigenen, beschwerdeweise bestrittenen Standpunkt untermauern. Unter diesen Umständen bestanden, objektiv betrachtet, Zweifel an der Unparteilichkeit des RAD. Auch insofern kann daher nicht ohne weiteres auf die Stellungnahme vom 8. November 2008 abgestellt werden (vgl. <ref-ruling> E. 3b/ee S. 353 f.). Für die Zeit ab Februar 2007 muss somit der rechtserhebliche Sachverhalt in Bezug auf die Arbeitsfähigkeit als unvollständig abgeklärt bezeichnet werden.
3.2.2.3 Die IV-Stelle wird ergänzende Abklärungen vorzunehmen haben und gestützt darauf unter Berücksichtigung der nachstehenden Ausführungen den Invaliditätsgrad ab Februar 2007 neu ermitteln. In diesem Zeitpunkt war der Beschwerdeführer knapp 64 Jahre alt. Es verblieb eine Dauer des Erwerbslebens von rund 15 Monaten. Unter diesen Umständen war die Aufgabe der Tätigkeit im familieneigenen Restaurant nur zumutbar, wenn und soweit er die Tätigkeit als Dolmetscher zeitlich ausdehnen konnte. War dies mangels genügender Aufträge nicht möglich, ist die invaliditätsbedingte Einschränkung in der Tätigkeit als Wirt jedoch nicht etwa durch einen erwerblich gewichteten Betätigungsvergleich (ausserordentliches Bemessungsverfahren; <ref-ruling> E. 1 S. 31) zu bestimmen. Nach verbindlicher und im Übrigen unbestrittener Feststellung der Vorinstanz war die Ehefrau des Versicherten Inhaberin des Wirtepatentes und zeichnete für Betriebsführung, Organisation, Buchhaltung und Personalführung verantwortlich. Der Beschwerdeführer hat daher für die Invaliditätsbemessung als Arbeitnehmer zu gelten. Das Invalideneinkommen bezogen auf die Tätigkeit im familieneigenen Restaurant ist somit wie das Valideneinkommen auf der Grundlage des Verdienstes der fest angestellten Mitarbeiterin zu ermitteln. Dagegen sind die ohne und mit Behinderung erzielbaren Einkommen in Bezug auf die Tätigkeit als Dolmetscher nach den unbestrittenen Darlegungen der Vorinstanz auf derselben tabellarischen Grundlage zu bestimmen.
4. Bei diesem Ausgang des Verfahrens haben die Parteien die Gerichtskosten je zur Hälfte zu tragen (<ref-law>). Der Beschwerdeführer hat nach Massgabe seines Obsiegens Anspruch auf eine Parteientschädigung (<ref-law>).

Demnach erkennt das Bundesgericht:
1. Die Beschwerde wird gutgeheissen. Der Entscheid des Versicherungsgerichts des Kantons St. Gallen vom 15. Mai 2009 und die Verfügung der IV-Stelle des Kantons St. Gallen vom 21. April 2008 werden aufgehoben. Es wird festgestellt, dass der Beschwerdeführer bis 31. Januar 2007 keinen Anspruch auf eine Rente der Invalidenversicherung hat. Für die Zeit ab 1. Februar 2007 hat die IV-Stelle nach ergänzenden Abklärungen im Sinne der Erwägungen über den Leistungsanspruch neu zu verfügen.
2. Die Gerichtskosten von Fr. 500.- werden je zur Hälfte dem Beschwerdeführer und der IV-Stelle des Kantons St. Gallen auferlegt.
3. Die IV-Stelle des Kantons St. Gallen hat den Beschwerdeführer für das bundesgerichtliche Verfahren mit Fr. 1400.- zu entschädigen.
4. Das Versicherungsgericht des Kantons St. Gallen hat die Gerichtskosten und die Parteientschädigung für das vorangegangene Verfahren neu festzusetzen.
5. Dieses Urteil wird den Parteien, dem Versicherungsgericht des Kantons St. Gallen und dem Bundesamt für Sozialversicherungen schriftlich mitgeteilt.
Luzern, 6. November 2009
Im Namen der II. sozialrechtlichen Abteilung
des Schweizerischen Bundesgerichts
Der Präsident: Der Gerichtsschreiber:
Meyer Fessler