Faits:
A. X._, qui est né le 14 juillet 1949, a exploité en qualité de restaurateur indépendant un établissement ("A._") à ... jusqu'en 2000.
Il a été victime d'un premier accident de la circulation routière en 1991, qui a donné lieu à une rente invalidité de 25%.
Le 23 juin 1998, alors qu'il circulait au guidon de sa moto, X._ est entré en collision avec un véhicule automobile dont la responsabilité civile de détenteur était assurée par Y._ SA (ci-après: Y._ ou l'assurance). Il a été retenu que l'accident est dû au comportement fautif de l'automobiliste, qui a violé les droits de priorité du motard venant en sens inverse; reconnu coupable d'une violation des règles de la circulation routière par jugement du Tribunal de police du district du Locle rendu le 7 novembre 2000, l'automobiliste a finalement été libéré de la poursuite pénale par la Cour de cassation pénale du Tribunal cantonal neuchâtelois, en raison de l'acquisition de la prescription absolue.
X._ a notamment subi une fracture ouverte du malaire droit, des fractures du nez, de l'arcade zygomatique droite, une fracture complexe ouverte de l'orbite droit, de multiples plaies au visage et une atteinte à l'oeil (perforation de la cornée et de la sclère), de même qu'une fracture ouverte de la clavicule droite.
Il a suivi différents traitements médicaux. Son incapacité de travail a évolué comme suit: 100% du 23 juin 1998 au 6 septembre 1998, 50% du 7 septembre 1998 au 1er novembre 1998, 80% du 2 novembre 1998 au 25 janvier 1999 et 50% dès le 26 janvier 1999.
A la demande de l'assurance, le Centre multidisciplinaire de la douleur à ... a rendu, le 14 janvier 2000, une expertise qui présente les diverses séquelles dont souffre encore aujourd'hui X._. Les experts ont évalué à 25% au moins l'incapacité de travail consécutive à l'accident de 1991 et à 50% la capacité de travail résiduelle consécutive à l'événement dommageable de 1998.
Suite à la faillite de son établissement à ..., X._ est depuis l'an 2000 salarié d'une société à responsabilité limitée dont il est également l'un des associés, V._ Sàrl qui exploite B._ à .... Il y exerce une activité professionnelle à raison de 50% en contrepartie, pour l'année 2000 et l'année 2001, d'un salaire annuel brut total de 42'000 fr., correspondant à une rémunération mensuelle de 3'500 fr. Il ressort en outre des comptes de la société qu'en 2000 et 2001, son exploitation était bénéficiaire à hauteur de respectivement 52'340 fr.60 et 18'165 fr.70.
L'Office de l'assurance invalidité a reconnu à X._, par décision du 19 juillet 2002, une incapacité de travail et de gain de 50%, ouvrant le droit à une demi-rente à partir du 1er juin 1999, pour une durée limitée au 31 décembre 1999. Dès cette date, cette autorité a jugé que l'exploitation de B._ procurait à X._ des revenus au moins équivalents à ceux de son précédent établissement.
B. Par demande du 11 juillet 2006, X._ a agi contre Y._ en concluant à ce qu'elle soit condamnée à lui payer la somme de 455'275 fr.65 avec intérêts à 5% l'an dès le 23 juin 1998. Il fait valoir que suite à son accident, il a subi un préjudice considérable (perte de gain passée et future, tort moral, frais de remplacement de la chose endommagée, frais de mandataire), que l'assureur responsabilité civile du véhicule automobile doit prendre en charge. S'agissant plus particulièrement de la perte de gain, X._ allègue que, sans l'accident, il aurait obtenu un revenu supérieur à celui qu'il réalise effectivement depuis 2000 (dans son activité exercée à 50%), que ce soit en tablant sur une poursuite de son activité d'indépendant (première hypothèse) ou sur la poursuite d'une activité professionnelle en tant que salarié (deuxième hypothèse).
Par jugement du 17 décembre 2010 expédié le 20 décembre 2010, la Ire Cour civile du Tribunal cantonal neuchâtelois a confirmé la responsabilité civile de l'assuré de Y._, mais réduit de 20% l'indemnité à verser au lésé, celui-ci ayant commis une faute (en ne verrouillant pas la jugulaire de son casque) qui a aggravé ses lésions corporelles dues à l'accident.
Examinant les divers postes de dommage allégués, la cour cantonale a considéré que le lésé n'a subi aucune perte de gain. Elle a condamné l'assurance à verser à celui-ci 16'000 fr. au titre de réparation du tort moral (montant tenant compte de la réduction de 20% en raison de la faute concomitante), une somme de 14'000 fr. en compensation du dommage matériel subi (poste admis sur le principe par l'assurance) et un montant de 4'000 fr. au titre d'indemnité supplémentaire en guise de participation d'honoraires du mandataire pour son activité avant le procès, intérêts en sus.
X._ n'ayant obtenu que partiellement gain de cause, l'autorité précédente a laissé à sa charge une part prépondérante des frais de procédure, soit, sur le montant de 22'458 fr.55 avancé par les parties, deux tiers à sa charge et un tiers à la charge de l'assurance. Enfin, le demandeur a été condamné à payer à sa partie adverse 2'000 fr. à titre de dépens réduits.
C. X._ exerce un recours en matière civile contre le jugement cantonal du 17 décembre 2010. Il ne revient pas sur les postes admis par la cour cantonale (chiffre 1 du dispositif), mais reproche à celle-ci de ne pas lui avoir alloué une indemnité pour perte de gain passée et future. Il demande dès lors l'annulation des autres chiffres du dispositif (ch. 2. à 4), concluant, avec suite de frais et dépens, principalement à ce que la défenderesse soit condamnée à lui verser la somme de 228'494 fr.76 avec intérêts à 5% dès le 23 juin 1998, subsidiairement, au renvoi de la cause à la juridiction cantonale. Le recourant reproche à l'autorité précédente d'avoir méconnu la notion de préjudice au sens de l'<ref-law>.
L'intimée conclut, sous suite de frais et dépens, au rejet du recours et à ce que le recourant soit débouté de toute autre ou contraire conclusion.

Considérant en droit:
1. 1.1 Interjeté par la partie qui a succombé partiellement dans ses conclusions au fond (<ref-law>) et dirigé contre un jugement final (<ref-law>) rendu en matière civile (<ref-law>) par une autorité cantonale de dernière instance (<ref-law>) dans une affaire pécuniaire dont la valeur litigieuse dépasse le seuil de 30'000 fr. (<ref-law>), le recours est en principe recevable, puisqu'il a été déposé dans le délai (art. 46 al. 1 let. c, 48 al. 1 et 100 al. 1 LTF) et la forme (<ref-law>) prévus par la loi.
Le jugement attaqué ayant été communiqué aux parties avant le 1er janvier 2011 (cf. <ref-law>; ATF 4A_80/2011 du 31 mars 2011 consid. 2), les modifications de la LTF entrées en vigueur à cette date ne sont pas applicables à la présente procédure de recours (cf. <ref-law>). Partant, il n'importe que la Ire Cour civile neuchâteloise n'ait pas statué sur recours, contrairement aux exigences de l'<ref-law>.
1.2 Le recours peut être interjeté pour violation du droit, tel qu'il est délimité par les art. 95 et 96 LTF. Le Tribunal fédéral applique le droit d'office (<ref-law>). Il n'est donc limité ni par les arguments soulevés dans le recours, ni par la motivation retenue par l'autorité précédente; il peut admettre un recours pour un autre motif que ceux qui ont été invoqués et il peut rejeter un recours en adoptant une argumentation différente de celle de l'autorité précédente (<ref-ruling> consid. 1.4 p. 400). Compte tenu de l'exigence de motivation contenue à l'art. 42 al. 1 et 2 LTF, sous peine d'irrecevabilité (<ref-law>), le Tribunal fédéral n'examine en principe que les griefs invoqués; il n'est pas tenu de traiter, comme le ferait une autorité de première instance, toutes les questions juridiques qui se posent, lorsque celles-ci ne sont plus discutées devant lui (<ref-ruling> consid. 1.4 p. 400; <ref-ruling> consid. 2.2.1 p. 389).
Par exception à la règle selon laquelle il applique le droit d'office, il ne peut entrer en matière sur la violation d'un droit constitutionnel ou sur une question relevant du droit cantonal ou intercantonal que si le grief a été invoqué et motivé de manière précise par la partie recourante (<ref-law>).
1.3 Le Tribunal fédéral conduit son raisonnement juridique sur la base des faits établis par l'autorité précédente (<ref-law>). Il ne peut s'en écarter que si les faits ont été établis de façon manifestement inexacte - ce qui correspond à la notion d'arbitraire (<ref-ruling> consid. 1.5 p. 130, 397 consid. 1.5 p. 401; <ref-ruling> consid. 8.1 p. 153) - ou en violation du droit au sens de l'<ref-law> (<ref-law>).
La partie recourante qui entend s'écarter des constatations de l'autorité précédente doit expliquer de manière circonstanciée en quoi les conditions d'une exception prévue par l'<ref-law> seraient réalisées, faute de quoi il n'est pas possible de tenir compte d'un état de fait qui diverge de celui contenu dans la décision attaquée (<ref-ruling> consid. 1.2 p. 187; <ref-ruling> consid. 1.4 et 6.2). Une rectification de l'état de fait ne peut être demandée que si elle est de nature à influer sur le sort de la cause (<ref-law>). Aucun fait nouveau, ni preuve nouvelle ne peut être présenté à moins de résulter de la décision de l'autorité précédente (<ref-law>).
1.4 Le Tribunal fédéral ne peut aller au-delà des conclusions des parties (<ref-law>). Toute conclusion nouvelle est irrecevable (<ref-law>). S'il admet le recours, le Tribunal fédéral peut statuer lui-même sur le fond ou renvoyer l'affaire à l'autorité précédente (<ref-law>).
2. 2.1 Le recourant fait grief à la cour précédente d'avoir, en méconnaissant la manière de calculer le préjudice, transgressé l'<ref-law>. Il lui reproche de s'être uniquement fondée sur le revenu d'indépendant (soit une moyenne de 2'903 fr. par mois) qu'il réalisait avant l'accident, alors qu'il incombait à l'autorité cantonale d'estimer le gain qu'il aurait obtenu s'il n'avait pas subi l'événement dommageable. Le recourant insiste sur le fait que la situation avant l'accident ne pouvait être reprise sans autre puisqu'elle n'était pas durable, l'expert judiciaire ayant indiqué que la situation financière difficile de l'établissement à ... ne pouvait mener qu'à une cessation d'activité; le recourant n'avait ainsi, même en l'absence d'accident, pas d'autre choix que de trouver une nouvelle source de revenu, le plus vraisemblable étant qu'il travaille comme salarié (hypothèse qui s'est d'ailleurs effectivement réalisée en 2000). Sur cette base, il chiffre, après avoir réduit le montant total de 20% en raison de la faute concomitante commise, à 228'494 fr.76 la somme correspondant aux pertes de gain passée et future, ainsi qu'au dommage de rente.
2.2 En vertu de l'<ref-law>, applicable par le renvoi de l'<ref-law>, la victime de lésions corporelles a droit au remboursement des frais et aux dommages-intérêts qui résultent de son incapacité de travail totale ou partielle, ainsi que de l'atteinte portée à son avenir économique.
Le préjudice s'entend au sens économique. Est donc déterminante la diminution de la capacité de gain. Le dommage consécutif à l'invalidité doit, autant que possible, être établi de manière concrète. Le juge partira du taux d'invalidité médicale (ou théorique) - question qui relève du fait (arrêt 4C.101/2004 du 29 juin 2004 consid. 3.2.1) - et recherchera ses effets sur la capacité de gain ou l'avenir économique du lésé; cette démarche l'amènera à estimer le gain que le lésé aurait obtenu dans son activité professionnelle s'il n'avait pas subi l'accident (<ref-ruling> consid. 5.1 p. 363 et les arrêts cités; arrêt 4A_169/2010 du 23 août 2010 consid. 4.3.1, in JdT 2010 I p. 551; arrêt 4A_463/2008 du 20 avril 2010 consid. 4.1, non publié in <ref-ruling>).
Si la situation salariale concrète de la personne concernée avant l'événement dommageable constitue ainsi la référence, le juge ne doit toutefois pas se limiter à constater le revenu réalisé jusqu'alors, car l'élément déterminant repose bien davantage sur ce que le lésé aurait gagné annuellement dans le futur. Mais, il incombe en particulier au demandeur de rendre vraisemblables les circonstances de fait - à l'instar des augmentations futures probables de son salaire durant la période considérée - dont le juge peut inférer les éléments pertinents pour établir le revenu que le premier aurait réalisé sans l'accident (<ref-ruling> consid. 5.1 p. 363; <ref-ruling> consid. 2.2 p. 141; arrêt 4A_169/2010 déjà cité consid. 4.3.1; arrêt 4A_463/2008 déjà cité consid. 4.1). Le juge n'admettra une augmentation du revenu due à une promotion ou un changement d'activité que s'il existe des circonstances rendant ces faits vraisemblables (cf. <ref-ruling> consid. 3a/aa p. 296 s.; TERCIER/DESCHENAUX, La responsabilité civile, 2e éd. 1982, § 25 n. 21; FRANZ WERRO, La responsabilité civile, 2005, p. 254 n. 1008 et p. 259 n. 1026; cf. ROLAND BREHM, Berner Kommentar, Das Obligationenrecht, 3e éd. 2006, no 13a ad <ref-law>).
De manière générale, l'estimation du revenu d'un indépendant pose plus de problèmes que celle du gain d'un salarié. Chaque cas est particulier et il n'existe pas de méthode unique pour calculer la perte de gain dans cette hypothèse. Une expertise peut fournir des renseignements sur les gains passés et sur les revenus futurs que l'indépendant aurait pu escompter sans l'événement dommageable (arrêt 4C.324/2005 du 5 janvier 2006 consid. 3.4 et les références aux auteurs).
Dire s'il y a eu dommage et quelle en est la quotité est une question de fait qui lie le Tribunal fédéral (cf. <ref-law>; <ref-ruling> consid. 5.1 p. 364; arrêt 4A_481/2009 du 26 janvier 2010 consid. 4.2.1). Celui-ci n'intervient que si l'autorité cantonale a méconnu la notion juridique du dommage ou s'est laissé guider par des critères erronés (<ref-ruling> consid. 3c, 543 consid. 2b; arrêt 4C.197/2001 du 12 février 2002 consid. 3b, in SJ 2002 I p. 414).
2.3 Il convient en conséquence d'examiner si, pour arriver à la conclusion que le recourant n'a subi aucune perte de gain, la cour cantonale - à considérer l'état de fait déterminant - s'est conformée à ces principes jurisprudentiels.
2.3.1 Pour fixer le préjudice subi par le recourant, la cour précédente considère deux périodes. La première ("perte de gain durant l'incapacité de travail"), qui court du 23 juin 1998 (jour de l'accident) au 31 décembre 1999, ne fonde, de l'avis de l'autorité cantonale, aucune prétention car les prestations cumulées servies par l'AI (demi-rente du 1er juin 1999 au 31 décembre 1999) et l'assureur LAA (indemnités journalières basées sur l'incapacité de travail à 50%) ont entièrement couvert le dommage de la victime. Pour la deuxième période (débutant en 2000), qui a trait à la "perte de gain future", l'autorité cantonale constate que le lésé, depuis la faillite de son établissement en 2000, est salarié d'une société à responsabilité limitée dont il est également l'un des associés; en 2000 et 2001, cette société lui a versé un salaire mensuel brut de 3'500 fr. Observant que le revenu effectif réalisé par le recourant depuis 2000 est supérieur à celui dont il disposait avant l'accident (l'expertise judiciaire indique un revenu mensuel moyen de 2'903 fr.), la cour cantonale exclut également toute perte de gain depuis 2000.
Il a été établi que, depuis le 26 juin [recte: janvier] 1999, la capacité de travail résiduelle du lésé est de 50%. Son incapacité de travail tient compte des effets conjugués de deux accidents, soit 25% consécutif à un accident de 1991 et 25% dus à l'événement dommageable du 23 juin 1998. Ces taux d'invalidité ne sont plus contestés devant la Cour de céans. Les parties ne reviennent pas non plus, en soi, sur le montant de 2'903 fr. (revenu mensuel moyen de 1991 à 1998). Le recourant reproche par contre à la cour cantonale d'avoir pris ce chiffre comme seule référence dans le calcul de la perte de gain alors que la situation déficitaire de son établissement aurait conduit, même en l'absence de tout accident, à la faillite, ce qui supposait pour lui un changement d'activité et donc une modification de son revenu (une augmentation selon la thèse qu'il défend).
Quant au montant de 3'500 fr. correspondant au salaire mensuel brut réalisé par le lésé depuis 2000 (activité à 50%), il n'est pas non plus contesté.
2.3.2 La cour cantonale a souverainement constaté (<ref-law>), en suivant l'avis de l'expert (jugement entrepris p. 14), que la situation commerciale de l'établissement exploité en raison individuelle par le recourant s'est continuellement dégradée entre 1990 et 1998, avec une diminution progressive et une situation déficitaire dès 1995; elle a établi que l'exploitation du restaurant était difficile déjà avant l'accident du 23 juin 1998, "avec une évolution irréversible dans le sens d'une cessation d'activité obligée". Mais la juridiction précédente se borne ensuite à prendre en considération le revenu mensuel moyen généré par l'activité lucrative indépendante du recourant avant l'accident pour calculer, et finalement exclure, la perte de gain subie par le lésé, sans tenir compte d'un changement d'activité après la cessation de l'exploitation de l'établissement à .... Ce procédé est contraire à la jurisprudence du Tribunal fédéral. Selon celle-ci, il est insuffisant de comparer les revenus du lésé avant et après l'accident; il incombe plutôt au juge d'examiner ce que le lésé aurait gagné dans le futur s'il n'avait pas subi l'accident en tenant compte d'un changement d'activité, pour autant qu'il existe des circonstances rendant celui-ci vraisemblable.
Ces circonstances existent indéniablement en l'espèce. La cessation de l'activité exercée par le recourant à ... était - selon les constatations cantonales qui lient le Tribunal fédéral (<ref-law> - inévitable. Selon le cours ordinaire des choses, le recourant, qui avait épuisé ses économies (puisque, selon les constatations cantonales, il accumulait des dettes), n'aurait alors eu d'autre choix que de trouver une nouvelle source de revenu, le plus vraisemblable étant qu'il travaille (à 75 %) comme salarié. Il appartenait dès lors à la juridiction précédente, pour déterminer le gain indemnisable sur la base de critères corrects, de calculer le revenu hypothétique que le lésé aurait réalisé dans sa nouvelle activité professionnelle.
Il n'importe que les constatations cantonales ne permettent pas de déterminer si, sans l'accident du 23 juin 1998, le recourant aurait cessé son activité dans l'hôtel à ... en 2000 (comme cela a effectivement été le cas) ou si, comme le soutient l'intimée, il aurait tiré "encore un peu plus sur la corde" pour prolonger la durée de son activité quelques mois ou quelques années de plus. On ne saurait en tous les cas pas suivre l'intimée lorsqu'elle affirme (tout en admettant, dans une argumentation non exempte de contradiction, que le recourant "se serait immuablement dirigé il est vrai vers la faillite de sa société") que la situation financière "sans accident" du recourant "aurait certainement prévalu encore aujourd'hui" (soit en 2011). La situation de l'établissement exploité par le recourant était déficitaire depuis 1995 et ce dernier, ayant épuisé ses économies pour financer son entretien courant, accumulait des dettes importantes; il est donc impensable, selon le cours ordinaire des choses, que le lésé ait pu continuer ainsi encore de nombreuses années, et a fortiori exclu qu'il ait pu poursuivre son activité jusqu'en 2011.
Le recours est fondé.
2.3.3 Dans le calcul de la perte de gain actuelle (soit la perte éprouvée du jour de l'accident au jour du jugement cantonal), le revenu concret du recourant avant l'événement dommageable constitue la référence, mais seulement jusqu'au jour où, en l'absence d'accident, il aurait cessé son activité dans l'établissement à .... A partir de ce moment, il y a lieu de tenir compte du gain hypothétique que le lésé aurait retiré de sa nouvelle activité professionnelle (revenu de valide).
Faute de toutes données quant à ce gain hypothétique, il appartiendra à la cour cantonale de compléter l'état de fait à ce sujet. En particulier, il s'agira de fixer ex aequo et bono la date à laquelle le recourant aurait, en l'absence d'accident, cessé son activité à ..., puis de déterminer le revenu qu'il aurait alors réalisé en contrepartie de son activité salariée à 75%.
On rappellera que la perte de gain (actuelle) indemnisable correspond à la différence entre les revenus nets indexés (à la date du prononcé du jugement cantonal) de valide et d'invalide du lésé (<ref-ruling> consid. 4.1.1; arrêt 4A_481/2009 déjà cité consid. 4.2.5). Afin d'éviter que la réparation de ce préjudice conduise à un enrichissement de la victime, il faut imputer sur ce montant les avantages constitués par toutes les prestations allouées au lésé par les assureurs sociaux (compensatio lucri cum damno) (sur l'ensemble de la question: <ref-ruling> consid. 4.2 p. 491 s. et l'arrêt cité; <ref-ruling> consid. 7.1 p. 16; arrêt 4A_481/2009 déjà cité consid. 4.2.1 et 4.2.6). En l'espèce, la cour cantonale a déduit toutes les prestations payées par l'AI (demi-rente) et l'assureur LAA (indemnité journalière basée sur l'incapacité de travail de 50%). Le recourant n'élève aucune critique contre cette part du raisonnement et il n'y a donc pas à se pencher plus avant sur la question (cf. supra consid. 1.2; sur l'exigence de motivation en rapport avec une atteinte à la capacité de travail liée, partiellement, à un état antérieur, cf. également arrêt 4A_481/2009 déjà cité consid. 4.2.7).
Dans l'hypothèse - soutenue par le recourant - où le revenu de valide (soit le revenu hypothétique réalisé sans l'événement dommageable) se révèle supérieur au revenu d'invalide (c'est-à-dire le revenu qui peut être réalisé effectivement après l'accident), il conviendra de fixer, après capitalisation, le montant de la perte de gain future. Il appartiendra également à la Ire Cour civile neuchâteloise de procéder au calcul séparé d'un éventuel dommage de rente, selon les règles exposées dans l'arrêt publié aux ATF <ref-ruling> (consid. 3.3 p. 150 s.).
3. En conclusion, il y a lieu d'admettre le recours, d'annuler le jugement attaqué et de renvoyer l'affaire à l'autorité cantonale qui devra établir, en calculant le revenu hypothétique du lésé tenant compte d'un changement d'activité professionnelle suite à la cessation de l'exploitation de son établissement à ..., la perte de gain subie par le recourant depuis l'accident du 23 juin 1998.
Compte tenu de l'issue du litige, les frais et dépens sont mis à la charge de l'intimée, qui succombe (art. 66 al. 1 et 68 al. 1 et 2 LTF).

Par ces motifs, le Tribunal fédéral prononce:
1. Le recours en matière civile est admis. Le jugement attaqué est annulé et la cause est renvoyée à l'autorité cantonale pour nouvelle décision dans le sens des considérants.
2. Les frais judiciaires, arrêtés à 6'000 fr., sont mis à la charge de l'intimée.
3. L'intimée versera au recourant une indemnité de 7'000 fr. à titre de dépens.
4. Le présent arrêt est communiqué aux parties et au Tribunal cantonal du canton de Neuchâtel, Ie Cour civile.
Lausanne, le 1er juin 2011
Au nom de la Ire Cour de droit civil
du Tribunal fédéral suisse
La Présidente: Le Greffier:
Klett Piaget