Fatti:
A. Nel dicembre 1999 A._ è stato operato alla colonna vertebrale presso il Servizio cantonale di neurochirurgia dell'Ospedale civico di Lugano; sono seguite delle complicazioni che hanno reso necessarie altre terapie e operazioni.
L'11 dicembre 2001 l'Ufficio dell'Assicurazione Invalidità di Bellinzona ha accertato un grado d'invalidità dell'80 % a partire dal 1° dicembre 2000 e con decisione del 25 gennaio 2002 ha fissato la rendita di A._ e le rendite completive per moglie e figlia.
B. Il 23 gennaio 2003 l'Assicurazione federale per l'Invalidità (AI) ha notificato all'Ente ospedaliero cantonale le proprie pretese di regresso.
Scontratasi con un rifiuto, essa ha avviato azione giudiziaria davanti al Pretore di Bellinzona, chiedendo, in replica, che l'Ente Ospedaliero Cantonale (EOC) fosse condannato a pagarle fr. 525'029.--, oltre interessi. L'EOC si è opposto eccependo, tra l'altro, la perenzione della domanda. La procedura è stata dunque limitata all'esame di questa eccezione, che il Pretore ha ritenuto fondata, donde la reiezione della petizione pronunciata il 24 aprile 2007.
In accoglimento dell'appello presentato dall'AI, con sentenza del 23 ottobre 2008 la II Camera civile del Tribunale d'appello del Cantone Ticino ha sovvertito il giudizio di prima istanza e ha respinto l'eccezione di perenzione dell'azione di risarcimento.
C. Con ricorso in materia civile del 9 dicembre 2008 l'EOC è insorto davanti al Tribunale federale onde ottenere la modifica della sentenza cantonale nel senso della reiezione dell'appello e, di conseguenza, della conferma della pronunzia pretorile.
Con risposta del 9 febbraio 2009 l'AI propone, in via principale, la reiezione del ricorso e la conferma della sentenza cantonale; in via subordinata - in caso di accoglimento anche solo parziale del gravame - il rinvio della causa all'autorità cantonale, la quale ha dal canto suo rinunciato a formulare osservazioni.

Diritto:
1. Il Tribunale federale si pronuncia d'ufficio e con pieno potere d'esame sulla propria competenza e sull'ammissibilità del rimedio esperito (<ref-law>; <ref-ruling> consid. 1.1 pag. 3).
Nella fattispecie in rassegna meritano di essere approfonditi tre temi in punto alla proponibilità del ricorso in materia civile.
1.1 Giusta l'<ref-law> il Tribunale federale giudica i ricorsi contro le decisioni pronunciate in materia civile.
La decisione sul carattere civile di una causa ai sensi dell'<ref-law> dipende unicamente dalla natura giuridica dell'oggetto del litigio, definito dalle pretese della parte attrice e dalle circostanze di fatto da lei addotte. Il tipo di procedimento - civile o amministrativo - adottato in sede cantonale e il diritto - privato o pubblico - applicato dall'istanza precedente non sono determinanti. In questo ambito ci si può riferire alla giurisprudenza relativa all'art. 46 OG (sentenza 1C_382/2007 del 24 aprile 2008 consid. 1.2, non pubblicato in <ref-ruling>), secondo la quale decisivo è appunto che le parti si prevalgano di pretese fondate sul diritto civile federale e che queste siano litigiose (<ref-ruling> consid. 2.1 pag. 415 ; <ref-ruling> consid. 1a pag. 252).
Tale eventualità non è realizzata nella fattispecie in esame, posto che la pretesa di risarcimento avanzata dall'AI, e contestata dall'EOC, si fonda sulla Legge cantonale sulla responsabilità degli enti pubblici del 24 ottobre 1988 (LResp/TI; RL 2.6.1.1) - promulgata dal Cantone Ticino in virtù della riserva facoltativa espressa dall'<ref-law> - che appartiene al diritto pubblico cantonale (cfr. sentenza 2P.31/2007 del 14 giugno 2007 consid. 2.2). La materia è tuttavia in rapporto diretto con il diritto civile, nel senso dell'<ref-law>, per cui il ricorso in materia civile è di principio proponibile (<ref-ruling> consid. 2.1).
1.2 La legittimazione dell'EOC come parte in causa (<ref-law>) è indubbia, trattandosi di un'azienda indipendente dall'amministrazione, con personalità giuridica di diritto pubblico (art. 1 della Legge sull'EOC del 19 dicembre 2000; RL/Tl 6.3.1.1).
1.3 L' ultimo tema da approfondire riguarda la natura della decisione impugnata.
1.3.1 Il ricorso al Tribunale federale è di principio proponibile contro le decisioni che mettono fine al procedimento (<ref-law>), contro le decisioni parziali indicate nell'<ref-law> - che sono decisioni parzialmente finali - così come contro le decisioni pregiudiziali e incidentali separate dal merito che riguardano la competenza o la ricusazione (<ref-law>), trattandosi di questioni che necessitano di essere chiarite immediatamente e non possono più essere sollevate ulteriormente (<ref-ruling> consid. 2.1 pag. 631). Contro altre decisioni pregiudiziali e incidentali notificate separatamente - com'è quella in rassegna, con cui la causa viene in sostanza rinviata all'autorità inferiore a seguito della reiezione dell'eccezione di perenzione - il ricorso è proponibile soltanto se "esse possono causare un pregiudizio irreparabile" (<ref-law>) oppure "se l'accoglimento del ricorso comporterebbe immediatamente una decisione finale consentendo di evitare una procedura probatoria defatigante o dispendiosa" (<ref-law>).
1.3.2 In concreto il ricorrente si richiama in particolare all'<ref-law>.
Pacifico che l'accoglimento del ricorso e l'annullamento della sentenza impugnata per intervenuta perenzione porrebbero fine all'azione promossa dall'opponente, occorre stabilire se in questo modo verrebbe anche evitata "una procedura probatoria defatigante o dispendiosa". Secondo costante giurisprudenza, spetta alla parte che ricorre il compito di allegare e dimostrare che una decisione finale immediata permetterebbe di evitare una procedura probatoria lunga e costosa, a meno che ciò non sia manifesto; in particolare, la parte ricorrente deve indicare in maniera dettagliata quali questioni di fatto sono ancora litigiose, quali prove devono ancora essere amministrate e per quali ragioni la loro assunzione risulta lunga e costosa (<ref-ruling> consid. 2.4.2 pag. 633 con rinvii).
A questo riguardo, nell'allegato inoltrato al Tribunale federale il ricorrente rileva come ambedue le parti abbiano notificato numerosi mezzi di prova - quali l'audizione di vari testimoni, l'interrogatorio formale, il richiamo di numerosi altri incarti e documenti - fra cui spiccano tre perizie mediche, l'una allo scopo di determinare l'esistenza di un errore medico e il nesso di causalità fra questo e l'attuale stato di salute del leso, un'altra di natura neurochirurgica sul prevedibile decorso futuro e l'ultima di tipo pluridisciplinare, visto lo stato pregresso del leso e le componenti psicologiche della sua incapacità lavorativa.
Le circostanze addotte dal ricorrente - che l'opponente peraltro non mette in discussione - fanno apparire giustificata, sotto il profilo dell'economia processuale, la richiesta di pronunciarsi sull'eccezione di perenzione, che se accolta porrà fine alla lite.
1.4 Dato che anche il requisito della tempestività è ossequiato (<ref-law>), il ricorso in materia civile risulta ricevibile.
2. Visto il tenore dell'allegato sottoposto al Tribunale federale, prima di chinarsi sulle censure ivi sollevate vale la pena di ricordare i principi che reggono il ricorso in materia civile.
2.1 Con il ricorso in materia civile può essere fatta valere la violazione del diritto federale (<ref-law>) che include anche i diritti costituzionali dei cittadini (<ref-ruling> consid. 3.1, 462 consid. 2.3). Fatte salve le riserve enumerate all'<ref-law>, con il ricorso in materia civile non può essere fatta valere la violazione del diritto cantonale. Il Tribunale federale può tuttavia esaminare se l'applicazione errata del diritto cantonale - compreso il diritto privato federale quale diritto cantonale suppletivo (sentenza 2P.31/2007 del 14 giugno 2007 consid. 7.2) - violi il diritto federale, in particolare l'<ref-law> (<ref-ruling> consid. 2.3).
In questo caso le esigenze poste alla motivazione del ricorso sono particolarmente rigorose, perché l'<ref-law> rimanda, per analogia, alle condizioni che vigevano per il vecchio ricorso di diritto pubblico secondo l'art. 90 cpv. 1 lett. b OG, ovvero al cosiddetto "Rügeprinzip" (<ref-ruling> consid. 2 pag. 639). Il ricorrente che lamenta una violazione del divieto d'arbitrio non può quindi limitarsi a criticare la decisione impugnata come in una procedura d'appello, dove l'autorità di ricorso gode di cognizione libera, opponendo semplicemente la propria opinione a quella dell'autorità cantonale, bensì deve dimostrare, attraverso un'argomentazione chiara e dettagliata, che la decisione impugnata è manifestamente insostenibile. Per giurisprudenza invalsa, infatti, l'arbitrio non si realizza già qualora la soluzione proposta con il ricorso possa apparire sostenibile o addirittura migliore rispetto a quella contestata; il Tribunale federale annulla la pronunzia criticata per violazione dell'<ref-law> solo se il giudice del merito ha emanato un giudizio che appare - e ciò non solo nella sua motivazione bensì anche nell'esito - manifestamente insostenibile, in aperto contrasto con la situazione reale, gravemente lesivo di una norma o di un principio giuridico chiaro e indiscusso oppure in contraddizione urtante con il sentimento della giustizia e dell'equità (<ref-ruling> consid. 2.1 con rinvii).
2.2 In linea di principio, il Tribunale federale fonda il suo ragionamento giuridico sull'accertamento dei fatti svolto dall'autorità inferiore (<ref-law>); può scostarsene solo se è stato svolto in violazione del diritto ai sensi dell'<ref-law> o in modo manifestamente inesatto (<ref-law>). L'accertamento dei fatti contenuto nella sentenza impugnata può essere impugnato alle stesse condizioni; occorre inoltre che l'eliminazione dell'asserito vizio possa influire in maniera determinante sull'esito della causa (<ref-law>).
Tocca alla parte che propone una fattispecie diversa da quella contenuta nella sentenza impugnata il compito di esporre in maniera circostanziata il motivo che la induce a ritenere adempiute queste condizioni (<ref-law>). Dato che la definizione di "manifestamente inesatto" corrisponde a quella di arbitrario (<ref-ruling> consid. 1.2.2 pag. 252) e configura dunque a sua volta una violazione di un diritto fondamentale (<ref-law>; <ref-ruling> consid. 1.4.1 pag. 39), la corrispondente censura deve ossequiare i requisiti di motivazione posti dall'<ref-law> appena descritti.
3. Nella sentenza impugnata la Corte cantonale ha preliminarmente osservato che la causa è retta dalla LResp/TI, la quale impone il rispetto di alcuni atti formali, in particolare la notifica della pretesa di risarcimento entro un anno dal giorno in cui il danno è conosciuto (art. 19 e 25 LResp/TI). Ha poi precisato che questo termine di perenzione, per analogia con l'<ref-law>, comincia a decorrere da quando il creditore conosce l'esistenza, la natura e gli elementi del danno in modo da poter fondare e motivare un'azione giudiziaria, ciò che implica anche la conoscenza del nesso causale naturale.
Posti questi principi, i giudici ticinesi hanno ricordato che le parti hanno annunciato il sinistro all'assicuratore di responsabilità civile dell'EOC e, per il tramite dell'organismo della Federazione dei medici svizzeri (FMH), hanno fatto allestire una perizia per verificare l'operato dei neurochirurghi. II referto è pervenuto il 7 maggio 2002, data che è determinante per l'inizio del decorso del termine annuale di perenzione, perché solo a quel momento l'AI ha avuto la certezza del nesso causale. La Corte cantonale ha soggiunto che la decisione dell'11 dicembre 2001, con la quale l'Ufficio AI aveva riconosciuto all'assicurato il diritto alle prestazioni, poteva tutt'al più attestare la conoscenza del danno, ma non l'esistenza di un nesso di causalità tra gli interventi medici e l'invalidità. Avendo l'AI notificato le proprie pretese all'EOC il 23 gennaio 2003, entro l'anno dalla conoscenza del referto peritale FMH, l'eccezione di perenzione è stata respinta.
4. Il ricorrente rimprovera arbitrio alla Corte cantonale, siccome l'art, 25 LResp/TI ha, a suo modo di vedere, "una formulazione precisa ed esaustiva che non necessita di ricorrere all'<ref-law> quale diritto applicabile a titolo di diritto cantonale suppletivo". Precisa che, trattandosi di responsabilità dell'ente pubblico "primaria, causale ed esclusiva", il responsabile è "certo per definizione" e la questione della causalità non si pone. D'altronde, nemmeno nel diritto privato la conoscenza del nesso causale richiede una perizia, salvo casi eccezionali. Dal momento che la sentenza impugnata costata che il danno era noto all'opponente fin dall'11 dicembre 2001, data della prima decisione dell'Ufficio AI, la perenzione dell'azione di responsabilità andava ammessa senza che fossero necessari altri accertamenti.
4.1 Sull'applicazione della LResp/TI al caso specifico, riguardante le conseguenze di asseriti errori compiuti dai medici dell'Ospedale civico di Lugano, rispettivamente dell'EOC, non v'è contestazione. La normativa istituisce la responsabilità dell'ente pubblico per il danno cagionato illecitamente dai suoi agenti nell'esercizio delle loro funzioni (art. 4 cpv. 1). Tale responsabilità è diretta e esclusiva, nel senso che il danneggiato deve agire direttamente contro l'ente pubblico, ad esclusione dell'azione contro l'agente (art. 4 cpv. 2). Essa è anche causale, ma non perché prescinde dalla causalità, come pretende il ricorrente; semplicemente perché l'ente pubblico risponde senza riguardo alla colpa del suo agente (art. 4 cpv. 1 in fine).
Il messaggio del Consiglio di Stato n. 3092 del 14 ottobre 1986, concernente la LResp, avverte espressamente che "tra l'evento illecito ed il danno deve sussistere un rapporto di causalità adeguato" (n. 2.1 ultima frase; cfr. anche Adelio Scolari, Diritto amministrativo, parte speciale, 1993, n. 1307). Il nesso causale è una condizione necessaria anche per tutte le responsabilità del diritto privato federale, contrattuali, aquiliane o causali.
Non può pertanto essere definito arbitrario il giudizio cantonale che enumera il nesso causale tra l'atto illecito e il danno tra le condizioni dell'azione di risarcimento fondata sulla LResp (cfr. sentenza 4C.355/1997 dell'8 marzo 2005 consid. 3.2.2 e 4.3.1).
Anzi, sarebbe semmai irragionevole permettere che un ente pubblico, ad esempio Io Stato, possa essere chiamato a rispondere per un atto commesso illecitamente da un suo funzionario senza che sia accertata la relazione causale tra tale atto e il danno di cui è chiesto il risarcimento.
4.2 L'<ref-law>/TI obbliga chi pretende il risarcimento del danno o la riparazione morale a notificare la propria pretesa, brevemente motivata, prima di promuovere l'azione giudiziaria. L'<ref-law> dispone che "la responsabilità dell'ente pubblico è perenta se il danneggiato non presenta la notifica giusta l'art. 19 nel termine di un anno dal giorno in cui ha conosciuto il danno, in ogni caso nel termine di dieci anni dal giorno in cui l'agente pubblico ha commesso l'atto che l'ha cagionato". La legge non dà indicazioni sul modo di calcolare questo termine. L'<ref-law>/TI dispone però che il diritto privato federale si applica a titolo suppletivo (cfr. in questo senso la già menzionata sentenza 4C.355/1997 dell'8 marzo 2005 consid. 3.2.1). Tra le norme che entrano in considerazione a tale titolo il citato messaggio del Consiglio di Stato menziona gli art. 41 segg. CO, puntualizzando che "così facendo, si rende applicabile una consolidata giurisprudenza ed una vasta collaudata dottrina in campi particolarmente problematici" (n. 2.25). In questo contesto legislativo l'interpretazione dell'<ref-law>/TI per analogia con i criteri elaborati dalla giurisprudenza per stabilire l'inizio della decorrenza del termine di prescrizione dell'<ref-law> non è manifestamente insostenibile; al contrario, anch'essa appare ragionevole.
4.3 Il messaggio del Consiglio di Stato n. 3092 pone invero alcune restrizioni all'applicazione del diritto suppletivo, laddove la legge cantonale regoli compiutamente taluni aspetti oppure vi sia contrasto con le scelte operate dal legislatore ticinese quanto ai principi generali e alle condizioni della responsabilità causale, per esempio a proposito della "normativa sulla perenzione" (n. 2.25).
Ora, dell'infondatezza delle argomentazioni che il ricorrente trae dalla natura della responsabilità dell'ente pubblico nel diritto ticinese s'è già detto. Rimane la riserva concernente la "normativa sulla perenzione" alla quale accenna il messaggio. Essa si riferisce tuttavia alla scelta di fondo del legislatore ticinese quanto alle modalità della decadenza temporale dell'azione di risarcimento, in opposizione alla prescrizione che vige nel diritto privato federale. Tale particolarità del diritto ticinese non impedisce di ricorrere all'analogia con il diritto federale per stabilire l'inizio della decorrenza dei termini; non da ultimo in considerazione della similitudine delle parole usate negli <ref-law>/TI e 60 cpv. 1 CO.
4.4 Tenuto conto di tutto quanto qui esposto la Corte cantonale non è incorsa nell'arbitrio ritenendo che la sola conoscenza del danno da parte dell'AI - che secondo gli accertamenti del giudizio impugnato è coincisa con l'emanazione della decisione dell'11 dicembre 2001 sul diritto alle prestazioni dell'assicurato - non fosse sufficiente per far scattare l'inizio del termine di perenzione e che occorreva conoscere anche la relazione causale naturale tra gli interventi medici e il danno.
Il ricorrente obietta che, a tale fine, la perizia non era necessaria e rimprovera alla sentenza impugnata di non indicare le circostanze eccezionali che, secondo la <ref-ruling> consid. 3.1.2, non permettevano di farne a meno. Egli non dimostra tuttavia, con una motivazione appropriata (cfr. quanto esposto al consid. 2), l'arbitrarietà materiale degli accertamenti di fatto della Corte cantonale secondo cui, prima della perizia FMH ricevuta dalle parti il 7 maggio 2002, la conoscenza dell'AI era incompleta, poiché non vi era certezza sulla violazione dell'arte medica; non spiega nemmeno quali elementi di fatto attestati nel giudizio impugnato imporrebbero di anticipare il momento della conoscenza piena da parte dell'opponente. Sotto questo profilo non è del resto insostenibile assumere che la decisione dell'11 dicembre 2001 concernente il diritto alle rendite prescindeva dall'esistenza sia di un errore medico sia di un nesso causale con l'invalidità dell'assicurato.
5. Onde ottenere l'annullamento della sentenza del Tribunale d'appello il ricorrente adduce anche lesioni arbitrarie del "principio attitatorio a cui si ispira il codice di procedura ticinese (...) regolato dagli art. 78 e 85 CPC/TI nonché del diritto di essere sentito (<ref-law>)" e dell'<ref-law>.
La Corte cantonale sarebbe incorsa in queste violazioni deducendo dalla perizia FMH elementi di fatto non allegati dalle parti, per le quali l'unica questione controversa era sapere se il termine di perenzione avesse "cominciato a decorrere al più tardi con la decisione dell'11 dicembre 2001 emanata dall'AI oppure non prima della decisione di erogazione di rendita emessa il 25 gennaio 2002".
Questi argomenti si avverano inammissibili sotto il profilo della motivazione (cfr. quanto esposto al consid. 2.1).
5.1 Innanzitutto il ricorrente non spiega in forza di quali disposizioni o rinvii gli art. 78 e 85 CPC/TI si applicherebbero all'azione di responsabilità promossa contro di lui, la quale, s'è visto, attiene al diritto pubblico cantonale e non al diritto privato (cfr. quanto esposto al consid. 1.1).
5.2 La medesima carenza è riscontrabile per il richiamo all'<ref-law>: anche volendo ammettere che questa disposizione del diritto privato federale abbia la valenza di diritto pubblico cantonale suppletivo, i principi sull'onere di allegazione e di sostanziare che ne derivano presuppongono in ogni caso che il processo, per scelta del Cantone, sia retto dalla massima dispositiva (<ref-ruling> consid. 3a); inoltre, qualora tale massima vigesse effettivamente, sarebbe di nuovo il diritto di procedura cantonale a stabilire se il giudice possa eseguire accertamenti d'ufficio oppure se occorrano allegazioni specifiche e, se del caso, a determinare le esigenze di forma e di contenuto poste a tali allegazioni (<ref-ruling> consid. 3e in fine). Il ricorso è silente su tutti questi aspetti del diritto processuale ticinese, per cui il Tribunale federale non può esaminarli.
5.3 In queste circostanze nemmeno l'<ref-law> può giovare al ricorrente: per tacere del fatto ch'egli nemmeno precisa di quale componente del diritto di essere sentiti intenda prevalersi, la garanzia costituzionale federale presuppone comunque il rispetto delle forme e dei modi prescritti dalla procedura cantonale in esecuzione della competenza istituita dall'<ref-law>, sulla quale il ricorso è silente.
6. Da ultimo il ricorrente sostiene il carattere arbitrario dell'accertamento secondo il quale l'allestimento della perizia FMH era stata concordata dalle parti; a suo dire l'avrebbe chiesta A._, il solo che poteva farlo secondo il regolamento per l'Ufficio perizie FMH. L'errore sarebbe determinante per l'esito del procedimento, perché la perizia sarebbe stata utilizzata "per strumentalmente e artificiosamente posporre il giorno di conoscenza del danno".
La censura è infondata. Il ricorrente non indica quale atto di causa provi incontrovertibilmente che fu A._ a chiedere l'intervento dei periti FMH. Che il regolamento FMH permetta solo al paziente di prendere l'iniziativa non significa ancora che, nel caso specifico, le cose siano andate in quel modo. Sia come sia, l'accertamento in questione, fosse anche arbitrario, è del tutto ininfluente ai fini dell'attuale giudizio. La sentenza impugnata è stata infatti giudicata sostenibile ove individua nella perizia l'elemento determinante per la conoscenza piena del danno e del nesso causale da parte dell'attrice (cfr. quanto esposto al consid. 4); il fatto che tale perizia fosse stata voluta da A._, invece che dalle parti in causa, non renderebbe arbitrari né tale accertamento né le conseguenze che la Corte cantonale ne ha tratto quanto alla decorrenza del termine di perenzione.
7. In conclusione, il ricorso dev'essere respinto nella misura in cui è ammissibile.
Le spese giudiziarie e le ripetibili seguono la soccombenza secondo le regole usuali, avendo l'EOC agito per interesse pecuniario alla stregua di un privato (art. 66 cpv. 1 e 4 nonché 68 cpv. 2 e 3 LTF).

Per questi motivi, il Tribunale federale pronuncia:
1. Nella misura in cui è ammissibile, il ricorso è respinto.
2. Le spese giudiziarie di fr. 5'000.-- sono poste a carico del ricorrente, con l'obbligo di rifondere all'opponente fr. 6'000.-- a titolo di ripetibili della sede federale.
3. Comunicazione ai patrocinatori delle parti e alla II Camera civile del Tribunale d'appello del Cantone Ticino.