Faits:
A. Le docteur L._, exploite un cabinet d'oncologie à N._. L'association Santésuisse, organisation faîtière des assureurs-maladie (ci-après: santésuisse), a averti le praticien - après l'avoir entendu - que l'indice de ses coûts directs, de ses coûts de médicaments et de ses coûts totaux dépassait sensiblement celui de ses confrères exerçant la même spécialité. Elle l'a en outre informé, par l'intermédiaire de son conseil, qu'elle s'apprêtait à lui réclamer la somme de 553'254 fr. 55 à titre d'honoraires facturés en trop pour l'année 2004.
B. Par groupes de trente-neuf, trente-deux et vingt-deux, agissant par santésuisse Genève, quarante caisses-maladie ont saisi le Tribunal arbitral des assurances du canton de Genève (ci-après: le tribunal arbitral). Le premier groupe a demandé le remboursement de 553'254 fr. pour 2004 (demande du 28 juillet 2006), le deuxième le remboursement de 697'300 fr. pour 2005 (demande du 2 juillet 2007) et le troisième le remboursement de 1'451'158 fr. pour 2006 (demande du 23 juillet 2008).
Après les avoir jointes en une seule cause, le tribunal arbitral a rejeté les demandes et a condamné les demanderesses, prises conjointement, à verser au défendeur la somme de 10'000 fr. à titre de dépens (arrêt du 11 décembre 2009).
C. Les quarante caisses-maladie interjettent un recours en matière de droit public contre cette sentence, dont elles requièrent l'annulation. Sous suite de frais et dépens, elles concluent au renvoi de la cause au tribunal arbitral pour nouvelle décision dans le sens des considérants.
Le docteur L._ conclut à l'irrecevabilité de certains griefs des recourantes, respectivement au rejet du recours et à la confirmation de l'arrêt attaqué, sous suite de dépens. L'Office fédéral de la santé publique a renoncé à se déterminer.

Considérant en droit:
1. Le recours en matière de droit public (<ref-law>) peut être formé pour violation du droit au sens des art. 95 et 96 LTF. Le Tribunal fédéral applique le droit d'office (<ref-law>), n'examine en principe que les griefs invoqués (<ref-law>) et fonde son raisonnement sur les faits retenus par la juridiction de première instance (<ref-law>) sauf s'ils ont été établis de façon manifestement inexacte ou en violation du droit au sens de l'<ref-law> auquel cas il peut les rectifier ou les compléter d'office (<ref-law>).
2. 2.1 Invoquant une violation de l'<ref-law>, les recourantes contestent préalablement le principe énoncé par le tribunal arbitral selon lequel, dans le contexte d'une procédure de polypragmasie menée par un groupe d'assureurs-maladie, seuls les montants remboursés par les caisses membres de ce groupe peuvent être réclamés au médecin.
2.2 Selon l'<ref-law>, ont qualité pour demander la restitution des sommes reçues à tort, les assureurs dans le système du tiers payant. Selon la jurisprudence, il s'agit de l'assureur qui a effectivement pris en charge la facture. Par ailleurs, les assureurs-maladie, représentés le cas échéant par leur fédération, peuvent introduire une action collective à l'encontre d'un fournisseur de prestations, sans spécifier pour chaque assureur les montants remboursés et, à l'issue de la procédure, se partager le montant obtenu à titre de restitution des rétributions perçues sans droit. Il est dès lors sans importance que certains assureurs n'aient remboursé aucun montant pendant une période déterminée. Ils ne participeront pas au partage interne (arrêt K 6/06 du 9 octobre 2006 consid. 3.3 non publié in <ref-ruling>, mais in SVR 2007 KV n° 5 p. 19; <ref-ruling> consid. 5d p. 286 s.). Néanmoins, la prétention en remboursement appartient à chaque assureur-maladie, raison pour laquelle son nom doit figurer dans la demande, ainsi que dans l'intitulé de l'arrêt. Lorsqu'un groupe d'assureurs introduit une demande globale, il peut dès lors seulement réclamer le montant que les membres de ce groupe ont payé en trop, mais non la restitution de montants payés par d'autres assureurs ne faisant pas partie du groupe, à moins d'être au bénéfice d'une procuration ou d'une cession de créance de la part de ces derniers.
Il résulte de ce qui précède que dans l'hypothèse où une violation du principe d'économicité était retenue en l'espèce, seuls devraient être restitués par l'intimé les montants effectivement remboursés par les caisses-maladie recourantes dans la présente procédure.
3. 3.1 Le litige porte, en outre, sur le point de savoir si c'est à juste titre que le tribunal arbitral est parvenu à la conclusion que les demandes en restitution des sommes réclamées par les caisses recourantes, à raison de traitements jugés non économiques prodigués par l'intimé durant les années 2004 à 2006, étaient infondées.
3.2 Selon l'<ref-law>, le fournisseur de prestations doit limiter ses prestations à la mesure exigée par l'intérêt de l'assuré et le but du traitement (al. 1). La rémunération des prestations qui dépassent cette limite peut être refusée (al. 2 première phrase). Le fournisseur de prestations peut être tenu de restituer les sommes reçues à tort au sens de la présente loi (al. 2 deuxième phrase).
Les méthodes statistique et analytique ou une combinaison de ces deux méthodes sont admises par le Tribunal fédéral pour établir l'existence d'une polypragmasie (SVR 2007 KV n° 5 p. 19; arrêt K 150/03 du 18 mai 2004 consid. 6.1 non publié in <ref-ruling>, mais in SVR 2005 KV n° 4 p. 13; <ref-ruling> consid. 4 p. 453 ss [afférent à l'art. 23 LAMA mais demeurant valable sous l'empire de l'<ref-law>; arrêt K 43/99 du 22 décembre 2000 consid. 6a in RAMA 2001 n° KV 158 p. 155]; voir également Gebhard Eugster, Wirtschaftlichkeitskontrolle ambulanter ärztlicher Leistungen mit statistischen Methoden, thèse, Berne 2003, p. 74 ss et 89 ss; Christian Schürer, Honorarrückforderung wegen Überarztung bei ambulanter ärztlicher Behandlung - Materiellrechtliche Aspekte, in: Schaffhauser/Kieser [édit.], Wirtschaftlichkeitskontrolle in der Krankenversicherung, St-Gall 2001, p. 78 ss). Les tribunaux arbitraux restent en principe libres de choisir la méthode d'examen même si la préférence doit être donnée à la méthode statistique par rapport à la méthode analytique qui est en règle générale appliquée seulement lorsque des données fiables pour une comparaison des coûts moyens font défaut (SVR 2007 KV n° 5 p. 19 consid. 4.1; 2005 KV n° 4 p. 13 consid. 6.1).
3.3 La méthode statistique ou de comparaison des coûts moyens consiste à comparer les frais moyens causés par la pratique d'un médecin particulier avec ceux causés par la pratique d'autres médecins travaillant dans des conditions semblables (cf. SVR 2007 KV n° 5 p. 19 consid. 4.2). Cette méthode est concluante seulement si les caractéristiques essentielles des pratiques comparées sont similaires, si le groupe de comparaison compte au moins dix médecins, si la comparaison s'étend sur une période suffisamment longue et s'il est pris en compte un nombre assez important de cas traités par le médecin contrôlé (Gebhard Eugster, Krankenversicherung in Soziale Sicherheit, SBVR, 2e éd., n° 793 p. 662). Il y a donc polypragmasie (Überarztung) lorsque les notes d'honoraires communiquées par un médecin à une caisse maladie sont, en moyenne, sensiblement plus élevées que celles des autres médecins pratiquant dans une région et avec une clientèle semblable alors qu'aucune circonstance particulière ne justifie la différence de coût (<ref-ruling> consid. 4b p. 453 et les références). Pour présumer l'existence d'une polypragmasie, il ne suffit pas que la valeur moyenne statistique (indice de 100, exprimé généralement en pour cent) soit dépassée. Il faut systématiquement tenir compte d'une marge de tolérance (<ref-ruling> consid. 4c in fine p. 454) et, cas échéant, d'une marge supplémentaire à l'indice-limite de tolérance (arrêt K 97/85 du 19 octobre 1987 consid. 4c in RAMA 1988 n° K 761 p. 92). La marge de tolérance ne doit pas dépasser l'indice de 130 afin de ne pas vider la méthode statistique de son sens et doit se situer entre les indices de 120 et de 130 (SVR 2007 KV n° 5 p. 19 consid. 4.2; 2005 KV n° 4 p. 13 consid. 6.1; arrêt K 44/94 du 12 septembre 1994 consid. 4b, publié in SVR 1995 KV n° 40 p. 125). La marge de tolérance sert à tenir compte des particularités et des différences entre cabinets médicaux ainsi que des imperfections de la méthode statistique en neutralisant certaines variations statistiques (cf. notamment arrêts K 113/03 du 10 août 2004 consid. 6.2; K 134/99 du 28 novembre 2001 consid. 6d).
4. 4.1 Constatant que l'intimé traitait beaucoup plus de patients par chimiothérapies que ses confrères, soit 73,6 %, contre 22,4 % pour ces derniers, qu'il soignait proportionnellement plus de patients soumis à un traitement onéreux, dont un nombre élevé de cas lourds (en raison des localisations tumorales connues pour leur pronostic défavorable ainsi que du stade plus avancé de la maladie), le tribunal arbitral a admis que sa clientèle différait fondamentalement de celle de ses confrères, spécialistes en oncologie et hématologie. Compte tenu de ces circonstances, le tribunal arbitral a considéré que les particularités dont faisait état l'intimé étaient établies et que les statistiques de santésuisse, même celles se référant à des sous-groupes, ne pouvaient être appliquées telles quelles. Considérant toutefois que le dossier était complet et fournissait de nombreuses informations sur la pratique du docteur L._, le tribunal arbitral a conclu que celle-ci pouvait être examinée à l'aide de la méthode mixte.
4.2 En l'espèce, bien que le tribunal arbitral ait indiqué recourir à la méthode mixte, à savoir une combinaison entre la méthode analytique et la méthode statistique, il n'a pas appliqué cette méthode puisqu'il n'a examiné aucune note d'honoraires du docteur L._.
En revanche, il a calculé, en se fondant uniquement sur des données lui ayant été fournies par l'intimé, le pourcentage de cas lourds traités par le docteur L._ sur l'ensemble de sa pratique en cabinet. Celui-ci représentait 61,28 % de son chiffre d'affaires en 2004 et 54,46 % de son chiffre d'affaires en 2005. Sans examiner l'économicité de ces cas lourds, il a soustrait le montant correspondant au coût de ces cas des coûts totaux figurant dans les statistiques RSS. Or, lorsqu'il est procédé de la sorte, le contrôle du caractère économique doit également porter sur la partie soustraite, soit les cas lourds en l'espèce, car le principe d'économicité s'applique à tous les aspects de la pratique médicale (cf. arrêt K 50/00 du 30 juillet 2001 consid. 6b, K 108/01 du 15 juillet 2003 consid. 10.2). On ajoutera que s'il est admissible de retrancher des coûts totaux du médecin contrôlé les coûts relatifs aux cas lourds, il faut en faire de même en ce qui concerne les coûts des autres médecins faisant partie du groupe de comparaison. En effet, sauf à vouloir favoriser indûment l'intimé par rapport à ses confrères, on ne saurait comparer les seuls coûts engendrés par les cas non lourds de l'intimé avec les coûts totaux des médecins du groupe de comparaison, ces derniers traitant également des cas lourds, même si c'est dans une proportion moindre que l'intimé (cf. aussi Gebhard Eugster, thèse, n° 411, p. 152). Ainsi, dans la mesure où le tribunal arbitral a déduit des coûts totaux figurant dans les statistiques RSS les coûts relatifs aux cas particulièrement lourds du docteur L._ alors que les coûts engendrés par les cas lourds des autres médecins ne l'ont pas été, son calcul comparatif est erroné.
4.3 Reste donc à examiner si la pratique du docteur L._ pendant les années 2004 à 2006 pouvait être qualifiée d'économique ou si l'existence d'une polypragmasie peut être établie. A cet égard, on a vu que la méthode statistique de comparaison des coûts moyens n'était pas suffisamment concluante lorsque les caractéristiques essentielles des pratiques comparées n'étaient pas similaires (cf. consid. 3.3. supra). Or, il ressort des constatations du tribunal arbitral que l'intimé pratique plus de chimiothérapies que ses confrères. S'il est notoire que ces traitements sont coûteux, cela ne saurait justifier l'indice de coûts particulièrement élevé de l'intimé. Le but visé par la réglementation sur la polypragmasie consiste précisément à empêcher une mise en oeuvre excessive de thérapies coûteuses. Il convient dès lors de se demander si le taux élevé de chimiothérapies pratiquées par l'intimé est justifié. Selon les premiers juges, il ressort de l'étude du Registre de N._ des tumeurs que l'intimé soigne un nombre supérieur à la moyenne de patients atteints d'un cancer à un stade déjà avancé de la maladie. C'est ainsi qu'en 2004, 63 patients (sur un total de 557) avaient généré un coût direct de 703'738 fr., sans les médicaments; en 2005 ils étaient 50 patients (sur un total de 517) à avoir généré un coût de 631'220 fr. en frais de traitement au cabinet de l'intimé. Afin de déterminer si le nombre de chimiothérapies pratiquées par le docteur L._ est justifié du point de vue du rapport coût-efficacité, il y aurait lieu de comparer sa pratique avec celle d'autres oncologues ayant une proportion similaire de patients atteints de cancers à un stade avancé de la maladie. Le tribunal arbitral est cependant arrivé à la conclusion qu'on ne pouvait comparer l'intimé ni au sous-groupe comprenant cinq médecins de N._, ni au sous-groupe de 61 oncologues formé par santésuisse au niveau national, dès lors qu'aucun de ces médecins ne pratiquait autant de chimiothérapies que l'intimé. Lorsqu'une comparaison des coûts moyens est impossible en raison d'une trop grande différence entre les caractéristiques essentielles des cabinets du groupe de comparaison et celles du médecin contrôlé, il y a lieu d'appliquer la méthode analytique. Il convient par conséquent d'annuler le jugement attaqué et de renvoyer la cause au tribunal arbitral afin qu'il mette en oeuvre une expertise analytique puis rende un nouveau jugement. Cette expertise devra être confiée à un expert extra-cantonal, qui exercera son contrôle sur les notes d'honoraires du docteur L._ pour les soins prodigués dans les cas particulièrement lourds et coûteux au cours des années 2004 à 2006.
5. Au regard de l'issue du litige, les frais judiciaires sont mis à la charge de l'intimé (<ref-law>) qui ne saurait prétendre des dépens (<ref-law>). Les caisses recourantes, qui ont confié la défense de leurs intérêts devant l'instance fédérale à un mandataire indépendant ont droit, dans une procédure de polypragmasie, à une indemnité de dépens à la charge de l'intimé, conformément à la jurisprudence (<ref-ruling> consid. 6 p. 456).

Par ces motifs, le Tribunal fédéral prononce:
1. Le recours est admis. Le jugement rendu le 11 décembre 2009 par le tribunal arbitral genevois des assurances est annulé. La cause lui est renvoyée pour instruction complémentaire au sens des considérants et nouveau jugement.
2. Les frais de justice, arrêtés à 22'000 fr., sont mis à la charge de l'intimé.
3. L'intimé versera aux recourantes, solidairement entre elles, une indemnité de dépens de 5'000 fr. pour l'instance fédérale.
4. Le présent arrêt est communiqué aux parties, au Tribunal arbitral des assurances de la République et canton de Genève et à l'Office fédéral de la santé publique.
Lucerne, le 14 janvier 2011
Au nom de la IIe Cour de droit social
du Tribunal fédéral suisse
Le Président: La Greffière:
Meyer Fretz Perrin