Faits:
A. Par jugement du 13 mars 2007, le Juge de police de l'arrondissement de la Sarine a acquitté X._ du chef d'accusation de lésions corporelles graves par négligence et l'a condamné, en application des art. 34 al. 3 et 90 ch. 1 LCR, à une amende de 200 francs.
B. Par arrêts des 29 janvier 2008, 1er octobre 2009 et 24 janvier 2012, les deux derniers faisant suite aux renvois de la cause à l'autorité cantonale par le Tribunal fédéral (arrêts 6B_205/2008 du 15 juillet 2008 et 6B_1021/2009 du 15 juin 2010), la Cour d'appel pénal du Tribunal cantonal fribourgeois a reconnu X._ coupable notamment de lésions corporelles graves par négligence. Dans sa dernière décision, la cour cantonale a condamné X._ à une peine pécuniaire de 10 jours-amende à 30 fr., avec sursis pendant un an et à une amende de 400 francs.
En bref, il ressort les éléments suivants de l'arrêt du 24 janvier 2012.
En septembre 2003, Y._ circulait au guidon de son scooter à A._, en direction de B._, avec le feu de croisement enclenché. Il était précédé d'une voiture, conduite par X._.
X._, qui cherchait une place de stationnement, a vu une voiture, parquée sur la gauche de la chaussée, reculer et a pensé qu'elle allait libérer la place. Il a regardé dans ses rétroviseurs gauche et central. N'ayant rien aperçu, il a enclenché son indicateur de direction gauche, a ralenti et s'est mis en présélection au centre de la chaussée, le long de la ligne discontinue. Il a alors constaté que le véhicule ne quittait pas la place de parc qu'elle occupait, mais qu'une place était libre environ 10 m en amont. Après avoir regardé à nouveau dans son rétroviseur gauche, dans lequel il n'a rien vu, il s'est assuré qu'aucun véhicule ne venait en face et a obliqué à gauche en vue d'aller occuper la place libre. Une collision s'est alors produite avec le scooter de Y._, qui survenait sur la gauche du véhicule de X._.
Sous l'effet du choc, Y._ a été projeté par-dessus la voiture et a été grièvement blessé, subissant notamment de graves lésions à la tête et au thorax.
Selon une expertise du 13 décembre 2005, au moment du choc, Y._ circulait à une vitesse comprise entre 42 et 53 km/h et X._ à une vitesse se situant entre 12 et 22 km/h. S'agissant du point de choc, il a été constaté qu'il se situait à 20,5 m de l'endroit où X._ avait enclenché son indicateur de direction gauche et s'était mis en présélection. Il a également été constaté qu'aucune trace de freinage du scooter n'avait été relevée sur la chaussée.
Selon un complément d'expertise du 17 mai 2011, la distance séparant les deux véhicules était de 21 m une seconde avant l'enclenchement de l'indicateur de direction par X._, de 17,5 m à l'instant de l'enclenchement et de 8 m au moment où il a obliqué à gauche. Ces distances ont été calculées en tenant compte d'une vitesse constante du scooter de 42 km/h, d'une vitesse initiale de la voiture de 30 km/h au moment où X._ a enclenché le clignotant et d'une décélération linéaire de ce véhicule jusqu'à la vitesse de collision de 12 km/h. L'expertise relève qu'il est possible que des variations de vitesse de l'un ou l'autre des véhicules aient eu lieu durant l'ensemble de la man?uvre, mais que cela ne pouvant être prouvé, il a été admis une vitesse constante du scooter et une diminution de vitesse linéaire de la voiture.
C. X._ forme un recours en matière pénale contre cet arrêt. Il conclut, sous suite de frais et dépens, principalement, à sa réforme en ce sens qu'il est acquitté du chef d'accusation de lésions corporelles graves par négligence et, subsidiairement, à l'annulation de la décision attaquée et au renvoi de la cause à l'autorité inférieure pour nouvelle décision.
Il n'a pas été ordonné d'échange d'écritures.

Considérant en droit:
1. Le recourant invoque une constatation inexacte et incomplète des faits et une violation du principe in dubio pro reo.
1.1 Dans le recours en matière pénale, les constatations de fait de la décision entreprise lient le Tribunal fédéral (<ref-law>). Il n'en va différemment que si le fait a été établi en violation du droit ou de manière manifestement inexacte au sens des art. 97 al. 1 et 105 al. 2 LTF, soit pour l'essentiel de façon arbitraire au sens de l'art. 9 Cst. (cf. <ref-ruling> consid. 2.4, p. 313; sur la notion d'arbitraire, v. : <ref-ruling> consid. 2.4 p. 5). Ce dernier reproche se confond avec celui déduit de la violation du principe in dubio pro reo (art. 32 Cst.; <ref-law>; art. 6 par. 2 CEDH) au stade de l'appréciation des preuves (<ref-ruling> consid. 7 p. 82; <ref-ruling> consid. 2a p. 88). L'invocation de ces moyens ainsi que, de manière générale, de ceux déduits du droit constitutionnel et conventionnel (<ref-law>), suppose une argumentation claire et détaillée (<ref-ruling> consid. 1.4 p. 287), circonstanciée (<ref-ruling> consid. 3, p. 105). Les critiques de nature appellatoire sont irrecevables (<ref-ruling> consid. 5.1 p. 356 et les références citées).
1.2 Comme tous les autres moyens de preuve, les expertises sont soumises à la libre appréciation du juge. Celui-ci ne peut cependant pas s'écarter d'une expertise sans motifs pertinents. Il doit examiner, en se fondant sur les autres moyens de preuve administrés et sur les arguments des parties, si de sérieuses objections font obstacle au caractère probant des conclusions de l'expertise. En se fondant sur une expertise non concluante, le juge peut tomber dans l'arbitraire (<ref-ruling> consid. 3.2 p. 547 s.). Tel peut être le cas si l'expert n'a pas répondu aux questions posées, si ses conclusions sont contradictoires ou si, de toute autre façon, l'expertise est entachée de défauts à ce point évidents et reconnaissables, même sans connaissances spécifiques, que le juge ne pouvait tout simplement pas les ignorer. Il n'appartient pas au Tribunal fédéral de vérifier si toutes les affirmations de l'expert sont exemptes d'arbitraire; sa tâche se limite bien plutôt à examiner si l'autorité précédente pouvait, sans arbitraire, se rallier au résultat de l'expertise (arrêt 9C_717/2011 du 25 juin 2012 consid. 5.1).
1.3 Le recourant invoque que les distances retenues dans le complément d'expertise du 17 mai 2011 l'ont été sur la base de vitesses des véhicules qui n'avaient pas pu être établies avec certitude et que, par conséquent, l'expertise ne permettait pas de déterminer avec exactitude ces distances. Au bénéfice du doute, il devait donc être acquitté.
Le complément d'expertise du 17 mai 2011 est fondé sur les vitesses constatées dans l'expertise du 13 décembre 2005, qui n'ont jusqu'alors pas été contestées par le recourant. L'expert a retenu les vitesses les plus basses, soit pour le scooter une vitesse de 42 km/h et pour la voiture une vitesse de 12 km/h au moment du choc. Le principe in dubio pro reo a donc été respecté puisque ces vitesses sont les plus favorables au recourant. Ce dernier ne démontre pas en quoi il serait arbitraire de les retenir. Il ne prétend d'ailleurs pas que l'intimé aurait modifié sa vitesse par une accélération ou un freinage ou que lui-même n'aurait pas décéléré de manière linéaire durant le court laps de temps qu'ont duré les événements, moins encore que le caractère linéaire ou non de la décélération serait susceptible d'influencer notablement le résultat, nonobstant la brièveté de la décélération. Infondé sur le premier point, le grief est pour le surplus insuffisamment motivé. Il est ainsi rejeté dans la mesure où il est recevable.
1.4 Le recourant invoque que l'expert ne s'est pas déterminé sur le point de savoir si l'intimé était en mesure de freiner et d'éviter la collision après l'enclenchement du clignotant par le recourant. Il prétend que, sans cette information, la cour cantonale ne pouvait pas statuer sur l'existence du lien de causalité.
Il est exact que l'expert ne s'est pas prononcé spécifiquement sur la possibilité pour l'intimé de freiner et d'éviter la collision. Toutefois, la cour cantonale a elle-même tranché cette question sur la base des distances établies par l'expertise. Elle est arrivée à la conclusion qu'au moment de l'enclenchement du clignotant par le recourant, l'intimé se trouvait à 17,5 m, soit à une distance suffisante pour s'arrêter avant la collision. A cet égard, elle a relevé qu'il disposait d'un temps de réaction de 1,40 seconde depuis l'enclenchement du clignotant du recourant pour réaliser qu'il devait entamer un freinage d'urgence et éviter le choc. Le recourant ne prétend pas et ne démontre pas que les déductions de la cour cantonale auraient été établies de manière arbitraire. Les faits sont ainsi complets et ont été établis sans arbitraire. Le grief doit être rejeté.
1.5 Le recourant s'en prend à la constatation de la cour cantonale selon laquelle il aurait dû apercevoir le scootériste qui se trouvait à une distance suffisante, l'angle mort ne jouant pas de rôle (cf. arrêt entrepris p. 7). Il allègue qu'il a toujours dit ne pas avoir vu l'intimé. Il soutient ainsi que ce dernier se serait trouvé, les deux fois où il a regardé dans ses rétroviseurs, dans son angle mort. En tant que l'argumentation du recourant consiste à opposer sa propre appréciation des faits à celle de la cour cantonale, elle est appellatoire, partant irrecevable. Au demeurant, même en admettant l'hypothèse exclue par la cour cantonale selon laquelle l'intimé se trouvait par deux fois dans l'angle mort du recourant, il appartenait à ce dernier, au vu notamment de la rapidité avec laquelle il a effectué sa man?uvre (3,5 secondes entre l'enclenchement du clignotant et la collision selon les constations cantonales, cf. arrêt entrepris p. 7) de vérifier qu'aucun véhicule ne se trouvait dans son angle mort, au besoin en regardant par-dessus son épaule (arrêt 6S.376/2004 du 15 décembre 2004 consid. 1; cf. <ref-ruling> consid. 2a in fine p. 188).
2. Le recourant fait valoir une violation de l'<ref-law> en relation avec l'<ref-law>.
2.1 Il rappelle que, dans son arrêt du 15 juillet 2008, la cour de céans indiquait que si la question de la distance entre les deux véhicules au moment litigieux ne pouvait être déterminée avec une certitude suffisante, le doute subsistant sur ce point devait profiter au recourant. Il prétend qu'en retenant les distances séparant les deux véhicules pour établies sur la base du complément d'expertise du 17 mai 2011 et en ne soumettant pas la question de la possibilité pour l'intimé d'éviter la collision à l'expert, la cour cantonale n'aurait pas suivi les considérants de l'arrêt précité et, partant, violé les art. 61 et 107 LTF.
2.2 Par ce moyen, le recourant tente à nouveau de remettre en cause les résultats du complément d'expertise du 17 mai 2011 et les constatations de la cour cantonale s'agissant de la possibilité pour l'intimé d'éviter l'accident, éléments factuels dont il a déjà été exposé (v. supra consid. 1.3 et 1.4) qu'ils ont été retenus sans arbitraire par la cour cantonale. Cette dernière a, par ailleurs, respecté les considérants des arrêts des 15 juillet 2008 et 15 juin 2010 dès lors qu'elle a fait établir les distances entre les véhicules par expertise et qu'elle en a déduit, sans arbitraire, jusqu'à quel moment l'intimé pouvait éviter l'accident. La cour cantonale n'a donc pas violé les art. 61 et 107 LTF. Mal fondé, le grief doit être rejeté.
3. Le recourant invoque une violation de l'<ref-law>. Il soutient qu'il n'aurait pas commis de négligence. Il prétend, en outre, qu'il n'existerait pas de lien de causalité entre son comportement et les lésions subies par l'intimé ou qu'à tout le moins le lien de causalité adéquate aurait été rompu par la faute de celui-ci.
3.1 L'<ref-law> réprime le comportement de celui qui, par négligence, aura causé une atteinte à l'intégrité corporelle ou à la santé d'une personne. La réalisation de cette infraction suppose ainsi la réunion de trois conditions: l'existence de lésions corporelles, une négligence et un lien de causalité entre la négligence et les lésions.
La première condition, qui n'est pas contestée, est réalisée, l'intimé ayant été gravement blessé dans l'accident.
3.2 Conformément à l'<ref-law>, il y a négligence si, par une imprévoyance coupable, l'auteur a agi sans se rendre compte ou sans tenir compte des conséquences de son acte. La négligence suppose, tout d'abord, que l'auteur ait violé les règles de prudence que les circonstances lui imposaient pour ne pas excéder les limites du risque admissible. En second lieu, la violation du devoir de prudence doit être fautive, c'est-à-dire qu'il faut pouvoir reprocher à l'auteur une inattention ou un manque d'effort blâmable (<ref-ruling> consid. 2.1 p. 64; <ref-ruling> consid. 4.2.3 p. 262; <ref-ruling> consid. 2.1 p. 121). Pour déterminer plus précisément les devoirs imposés par la prudence, on peut se référer à des normes édictées par l'ordre juridique pour assurer la sécurité et éviter les accidents. S'agissant d'un accident de la route, il convient de se référer aux règles de la circulation routière (<ref-ruling> consid. 2a p. 135).
3.2.1 En l'espèce, il n'y a pas lieu d'appréhender le cas au regard des <ref-law>, 13 OCR et 39 al. 1 LCR, un lien de causalité entre la violation de ces normes et les lésions subies ayant déjà été nié dans l'arrêt cantonal du 1er octobre 2009, ce qui a ensuite exclu tout examen du Tribunal fédéral à cet égard (cf. arrêt 6B_1021/2009 du 15 juin 2010 consid. 1.2). Seul entre en ligne de compte l'<ref-law>. Aux termes de cette disposition, le conducteur qui veut modifier sa direction de marche, par exemple pour obliquer, dépasser, se mettre en ordre de présélection ou passer d'une voie à l'autre, est tenu d'avoir égard aux usagers de la route qui viennent en sens inverse ainsi qu'aux véhicules qui le suivent.
3.2.2 Selon les constatations cantonales, le recourant, lorsqu'il a regardé ses rétroviseurs respectivement à 4,5 secondes et 1,5 seconde avant la collision, n'a pas vu l'intimé. Ce dernier, qui circulait les feux de croisement allumés, se trouvait alors à une distance respectivement de 21 m et de 8 m. Il faisait jour, la visibilité était bonne et la route rectiligne. L'intimé se trouvait donc à une distance qui devait permettre au recourant de le voir. En outre, la cour cantonale a constaté qu'au moment de l'enclenchement de son clignotant par le recourant, soit 3,5 secondes avant la collision, l'intimé se trouvait à une distance de 17,5 m. Cette distance permettait certes à l'intimé de s'arrêter à temps. Toutefois, dès l'enclenchement du clignotant, il disposait d'un temps de réaction de 1,4 seconde pour remarquer l'intention d'obliquer du recourant et freiner, après quoi il n'était plus à même de procéder à un arrêt d'urgence permettant d'éviter la collision. En 1,4 seconde, l'indicateur de direction n'avait pu émettre qu'un nombre limité d'impulsions lumineuses. Or, conformément à la jurisprudence, le conducteur doit tenir compte du fait que, même en actionnant l'indicateur de direction assez tôt, ce signe est souvent méconnu ou remarqué trop tard par les autres usagers (<ref-ruling>, p. 36; arrêt 1C_32/2011 du 4 juillet 2011 consid. 2.3). En entreprenant sa man?uvre dans les circonstances décrites, le recourant a mis en danger l'intimé. Il n'a pas eu un égard suffisant au véhicule situé derrière lui et a violé la règle de prudence imposée par l'<ref-law>. Rien ne l'empêchait de s'y conformer. Son manquement lui est donc imputable à faute.
3.3 Il convient d'examiner si cette négligence est en relation de causalité avec les lésions subies par la victime.
3.3.1 Un comportement est la cause naturelle d'un résultat s'il en constitue l'une des conditions sine qua non, c'est-à-dire si, sans lui, le résultat ne se serait pas produit. La constatation du rapport de causalité naturelle relève du fait (<ref-ruling> consid. 4.1.3 p. 61).
3.3.2 Le rapport de causalité peut être qualifié d'adéquat si, d'après le cours ordinaire des choses et l'expérience de la vie, le comportement était propre à entraîner un résultat du genre de celui qui s'est produit (<ref-ruling> consid. 4.1.3 p. 61). La causalité adéquate sera admise même si le comportement de l'auteur n'est pas la cause directe ou unique du résultat. Peu importe que le résultat soit dû à d'autres causes, notamment à l'état de la victime, à son comportement ou à celui de tiers (<ref-ruling> consid. 5.2 p. 148). La causalité adéquate peut toutefois être exclue si une autre cause concomitante, par exemple une force naturelle, le comportement de la victime ou d'un tiers, constitue une circonstance tout à fait exceptionnelle ou apparaît si extraordinaire que l'on ne pouvait s'y attendre. L'imprévisibilité d'un acte concurrent ne suffit pas en soi à interrompre le rapport de causa-lité adéquate. Il faut encore que cet acte revête une importance telle qu'il s'impose comme la cause la plus probable et la plus immédiate de l'événement considéré, reléguant à l'arrière-plan tous les autres facteurs qui ont contribué à l'amener et notamment le comportement de l'auteur (ATF <ref-ruling> consid. 4.4.2 p. 265 s. et les arrêts cités). Il s'agit là d'une question de droit que la cour de céans revoit librement (<ref-ruling> consid. 4.1.3 p. 61).
3.3.3 En l'espèce, il n'est pas contestable que le comportement du recourant est à l'origine de l'accident. Sur cette question de fait, le recourant ne démontre par ailleurs pas en quoi il serait insoutenable de retenir que, s'il avait vu l'intimé et qu'il n'avait pas obliqué rapidement à gauche, l'accident ne se serait pas produit. La causalité naturelle est ainsi réalisée.
3.3.4 Le recourant n'a pas eu d'égards suffisants envers l'intimé. Il aurait dû le voir et ne lui a laissé qu'un temps et une distance trop courts pour ne pas le mettre en danger. Cela était propre, selon le cour ordinaire des choses, à entraîner un accident tel que celui qui s'est produit. La causalité adéquate est également réalisée.
3.3.5 Le recourant soutient que l'intimé, qui l'a dépassé par la gauche alors qu'il avait enclenché son indicateur et s'était mis en présélection pour tourner à gauche, a eu un comportement totalement imprévisible qui interromprait le lien de causalité adéquate.
Dans les circonstances du cas d'espèce, soit l'absence de perception de l'intimé par le recourant et la rapidité de la man?uvre de bifurcation entreprise, il n'était pas si exceptionnel ou extraordinaire que l'intimé dépasse le recourant par la gauche au point de reléguer le comportement de ce dernier à l'arrière-plan. Le fait que l'intimé ait disposé de 1,4 seconde pour remarquer l'intention du recourant de bifurquer et pour décider d'un freinage d'urgence, la distance nécessaire pour s'arrêter n'étant ensuite plus suffisante, n'est pas non plus de nature à interrompre le lien de causalité. En effet, il n'est pas exceptionnel, que le clignotant soit méconnu ou remarqué trop tard par les autres usagers, ce avec quoi doit compter le conducteur (cf. supra consid. 3.2.2). Même en admettant une faute de l'intimé, soit une brève inattention, il convient de rappeler qu'il n'y a pas de compensation des fautes au pénal (<ref-ruling> consid. 2c/bb p. 24).
C'est, enfin, en vain que le recourant invoque l'arrêt 6B_163/2010. Comme l'a fait remarquer la cour cantonale, l'état de fait décrit dans cet arrêt est éloigné de celui du cas d'espèce. Dans cette affaire, le véhicule souhaitant obliquer était à l'arrêt, clignotant enclenché, mais surtout visible à une distance de 150 m.
3.4 Il résulte de ce qui précède que la condamnation du recourant en vertu de l'<ref-law> ne viole pas le droit fédéral.
4. Le recours doit ainsi être rejeté dans la mesure où il est recevable. Le recourant qui succombe, supporte les frais judiciaires (<ref-law>). Il n'y a pas lieu d'allouer des dépens au Ministère public (<ref-law>), ni à l'intimé qui n'a pas été invité à procéder (<ref-law>).

Par ces motifs, le Tribunal fédéral prononce:
1. Le recours est rejeté dans la mesure où il est recevable.
2. Les frais judiciaires, arrêtés à 4000 fr., sont mis à la charge du recourant.
3. Le présent arrêt est communiqué aux parties et au Tribunal cantonal de l'Etat de Fribourg, Cour d'appel pénal.
Lausanne, le 7 septembre 2012
Au nom de la Cour de droit pénal
du Tribunal fédéral suisse
Le Président: Mathys
La Greffière: Livet