Sachverhalt:
A. A.a Z.y._ und Z.x._ (Kläger, Beschwerdegegner) sind seit vielen Jahren Bankkunden bei der Bank A._ (Beklagte, Beschwerdeführerin), bei welcher sie ein Schrankfach (Safe) gemietet und ein Kontokorrent-Konto haben.
Im Jahre 2006 beabsichtigten Z.y._ und Z.x._, bei der Bank A._ auch ein Nummernkonto zu errichten, wozu ihnen V._ behilflich sein sollte. V._ seinerseits kannte W._ (Nebenintervenient), der im Private Banking der Bank A._ als Kundenberater arbeitete.
In der Folge wurden Z.y._ und Z.x._ - im Beisein von V._ - mindestens zweimal von W._ an seinem Arbeitsplatz, in den Räumlichkeiten der Bank A._, empfangen. W._ hat Z.y._ und Z.x._ erklärt, dass für die Errichtung eines Nummernkontos ein Mindestbetrag von 1 Mio. Schweizerfranken erforderlich sei, aber bis zum Erreichen des Mindestbetrages - so gemäss den Angaben von Z.y._ und Z.x._ - eine Zwischenlösung möglich sei.
W._ verfasste in den Räumlichkeiten der Bank A._, mit einer exklusiv für die Bank A._ lizenzierten Schrift, die Vereinbarungen vom 28. April 2006 und vom 2. Juni 2006. In den genannten Vereinbarungen zwischen Z.y._ und Z.x._ einerseits und V._ andererseits wurde festgehalten, dass das Geld zunächst V._ anvertraut werde, bei Erreichen des Mindestbetrages sodann auf das gewünschte Nummernkonto einbezahlt werde. In der Folge überreichten Z.y._ und Z.x._ V._ gesamthaft Fr. 870'000.-- in bar, die er anderweitig verwendete.
A.b Mit Urteil vom 17. Mai 2011 der II. Strafkammer des Obergerichts des Kantons Zürich wurde V._ für sein Verhalten zum Nachteil von Z.y._ und Z.x._ wegen Betrug, W._ wegen Gehilfenschaft zu Betrug verurteilt.
B. Am 10. März 2010 reichten Z.y._ und Z.x._ beim Handelsgericht des Kantons Zürich Klage gegen die Bank A._ ein mit dem Begehren, die Beklagte sei zu verpflichten, ihnen den Betrag von Fr. 870'000.-- zuzüglich Zins zu bezahlen. Im Laufe des Verfahrens änderten die Kläger ihr Begehren und verlangten vom Handelsgericht, die Beklagte sei zu verpflichten, ihnen den Betrag von Fr. 580'000.-- zuzüglich Zins zu 5 % auf verschiedene Beträge ab unterschiedlichen Fälligkeiten zu bezahlen. Zudem sei die Beklagte zu verpflichten, ihnen die Kosten für das Friedensrichterverfahren in der Höhe von Fr. 1'060.-- zu ersetzen.
Mit Urteil vom 22. Juni 2012 schrieb das Handelsgericht des Kantons Zürich das Verfahren im Umfang von Fr. 290'000.-- als gegenstandslos ab und hiess die Klage im Umfang von Fr. 435'000.-- nebst Zins zu 5 % seit dem 28. April 2006 gut.
C. Mit Beschwerde in Zivilsachen beantragt die Beklagte dem Bundesgericht, das Urteil des Handelsgerichts des Kantons Zürich vom 22. Juni 2012 sei aufzuheben, "eventualiter höchstens im Umfang von Fr. 145'000.-- gutzuheissen". Eventualiter sei das Urteil des Handelsgerichts des Kantons Zürich vom 22. Juni 2012 aufzuheben und die Sache zur Neubeurteilung an das Handelsgericht zurückzuweisen.
Die Kläger beantragen die Abweisung der Beschwerde, soweit darauf eingetreten werden könne. Die Vorinstanz hat auf eine Vernehmlassung verzichtet.
Die Beschwerdeführerin hat unaufgefordert eine Replik eingereicht.

Erwägungen:
1. 1.1 Das Bundesgericht prüft von Amtes wegen und mit freier Kognition, ob ein Rechtsmittel zulässig ist (<ref-law>; <ref-ruling> E. 1 S. 417 mit Hinweisen).
Die Beschwerde richtet sich gegen einen Endentscheid (<ref-law>) in einer Zivilsache (<ref-law>), der von einem oberen kantonalen Gericht erging, das als Fachgericht für handelsrechtliche Streitigkeiten und einzige kantonale Instanz eingesetzt ist (<ref-law>; vgl. auch <ref-ruling> E. 1.1 S. 475 f.).
1.2 Die Beschwerde hat ein Rechtsbegehren zu enthalten (<ref-law>). Da die Beschwerde in Zivilsachen ein reformatorisches Rechtsmittel ist (<ref-law>), darf sich die Beschwerdeführerin grundsätzlich nicht darauf beschränken, die Aufhebung des angefochtenen Entscheids zu beantragen, sondern muss einen Antrag in der Sache stellen.
Die Beschwerdeführerin beantragt im Hauptbegehren "das Urteil des Handelsgerichts des Kantons Zürich vom 22. Juni 2012 sei aufzuheben, eventualiter höchstens im Umfang von Fr. 145'000.-- gutzuheissen". Aus ihrer Beschwerdebegründung ergibt sich, dass sie die Abweisung der Klage will, eventuell, dass diese höchstens im Umfang von Fr. 145'000.-- gutgeheissen wird. Da auch die übrigen Sachurteilsvoraussetzungen erfüllt sind, verwehren es die mangelhaften Rechtsbegehren nicht, auf die Beschwerde einzutreten.
1.3 Nach <ref-law> ist in der Begründung der Anträge in gedrängter Form darzulegen, inwiefern der angefochtene Akt Recht verletzt. Zwar wendet das Bundesgericht nach <ref-law> das Recht grundsätzlich von Amtes wegen an (zu den Ausnahmen vgl. <ref-law>). Beruht der angefochtene Entscheid auf mehreren selbstständigen alternativen Begründungen, so ist für jede einzelne darzutun, weshalb sie Recht verletzt; denn soweit nicht beanstandete Begründungen das angefochtene Urteil selbstständig stützen, fehlt das Rechtsschutzinteresse an der Beurteilung der gehörig begründeten Rügen (<ref-ruling> E. 6.3 S. 120 f.; vgl. auch <ref-ruling> E. 3.2 S. 560).
Eine qualifizierte Rügepflicht gilt hinsichtlich der Verletzung von Grundrechten und von kantonalem und interkantonalem Recht. Das Bundesgericht prüft eine solche Rüge nur insofern, als sie in der Beschwerde präzise vorgebracht und begründet worden ist (<ref-law>).
1.4 In tatsächlicher Hinsicht legt das Bundesgericht seinem Urteil den Sachverhalt zugrunde, den die Vorinstanz festgestellt hat (<ref-law>). Die Feststellung des Sachverhalts kann nur gerügt werden, wenn sie offensichtlich unrichtig ist oder auf einer Rechtsverletzung im Sinne von <ref-law> beruht und wenn die Behebung des Mangels für den Ausgang des Verfahrens entscheidend sein kann (<ref-law>). "Offensichtlich unrichtig" bedeutet dabei "willkürlich" (<ref-ruling> E. 1.5 S. 401). Neue Tatsachen und Beweismittel dürfen nur soweit vorgebracht werden, als der Entscheid der Vorinstanz dazu Anlass gibt (<ref-law>).
Die Beschwerdeführerin stellt ihren rechtlichen Vorbringen eine eigene Sachverhaltsdarstellung voran. Darin weicht sie in verschiedenen Punkten von den tatsächlichen Feststellungen der Vorinstanz ab oder erweitert diese, ohne substanziiert Ausnahmen von der Sachverhaltsbindung geltend zu machen. Ihre Ausführungen haben daher unbeachtet zu bleiben, und es ist ausschliesslich auf den von der Vorinstanz festgestellten Sachverhalt abzustellen.
Unbeachtlich ist auch das von der Beschwerdeführerin im bundesgerichtlichen Verfahren neu eingereichte begründete Urteil der II. Strafkammer des Obergerichts des Kantons Zürich vom 17. Mai 2011. Im vorinstanzlichen Verfahren war lediglich das Urteilsdispositiv Teil des Prozessstoffes, weshalb es sich beim begründeten Urteil um ein echtes Novum handelt, welches generell nicht berücksichtigt werden kann (vgl. <ref-ruling> E. 2.1 S. 344).
2. Die Vorinstanz bejahte eine Haftung der Beschwerdeführerin für das Verhalten von W._ nach Auftragsrecht und - im Sinne einer eigenständigen Eventualbegründung - auch aus culpa in contrahendo.
2.1 Die Vorinstanz hat erwogen, dass das Verhalten von W._ eine Verletzung der auftragsrechtlichen Sorgfalts- und Treuepflichten darstelle. Bereits aufgrund seines verfänglichen Verhaltens im Zusammenhang mit der Vereinbarung vom 28. April 2006 sei er verpflichtet gewesen, die Beschwerdegegner darauf hinzuweisen, dass die Beschwerdeführerin bzw. er in das weitere Schicksal des an V._ übergebenen Geldes nicht involviert sei. Dies habe er deshalb nicht getan, weil er sich erhofft habe, dass V._ danach die ihm gegenüber bestehenden Schulden begleichen würde; W._ habe nämlich am 30. Dezember 2005 eine auf dem Konto von V._ bei der Beschwerdeführerin bestehende Unterdeckung wegen befürchteter negativer Konsequenzen auf seine Stellung als Kadermitglied bei der Beschwerdeführerin mittels privat beschaffter Fr. 110'000.-- ausgeglichen. Diesen Interessenkonflikt habe W._ auch im Zusammenhang mit der zweiten Vereinbarung vom 2. Juni 2006 verschwiegen und habe die Beschwerdegegner auch nicht darüber aufgeklärt, dass - entgegen der Vereinbarung - V._ den ihm ausgehändigten Betrag nicht bei der Beschwerdeführerin deponiert habe und auch über keine Vermögenswerte bei der Beschwerdeführerin als Garantie verfüge.
2.2 Die Beschwerdeführerin rügt eine Verletzung von <ref-law> und § 54 Abs. 1 der zürcherischen Zivilprozessordnung (aZPO/ZH). Sie bringt vor, die Beschwerdegegner hätten nie behauptet, dass W._ pflichtwidrig gehandelt habe, weshalb ihr keine Pflichtverletzung vorgeworfen werden könne. So sei auch die Feststellung der Vorinstanz falsch, wonach W._ die Beschwerdegegner nicht darauf hingewiesen habe, dass die Bank oder er selber mit den an V._ übergebenen Gelder nichts zu tun habe. W._ habe sehr wohl die Beschwerdegegner darauf aufmerksam gemacht, dass die Bank bei diesem Geschäft nicht involviert sei. Dies sei von den Beschwerdegegnern im vorinstanzlichen Verfahren nicht bestritten worden. Damit sei eine Pflichtverletzung der Beschwerdeführerin und damit auch eine Haftung zu verneinen.
2.3 Die Verhandlungsmaxime bildete im vorliegenden Verfahren, das sich noch nach dem kantonalen Prozessrecht abwickelte (<ref-law>), einen kantonalrechtlichen Grundsatz. Als solchen kann ihn das Bundesgericht nur prüfen, wenn die Verletzung mit einer hinlänglich begründeten Willkürrüge geltend gemacht wird (<ref-ruling> E. 1.2 S. 382 f.).
Nach § 54 Abs. 1 aZPO/ZH ist es Sache der Parteien, dem Gericht das Tatsächliche des Rechtsstreits darzulegen, welches seinem Verfahren nur behauptete Tatsachen zugrunde legt. Aus der Beschwerdebegründung ist nicht zu entnehmen, inwiefern die Vorinstanz diese Bestimmung willkürlich angewendet haben soll. Soweit die Beschwerdeführerin beanstandet, die Beschwerdegegner hätten nie behauptet, das Verhalten von W._ sei pflichtwidrig gewesen, verkennt sie, dass es sich dabei um eine rechtliche Subsumtion handelt. Die Verhandlungsmaxime beschlägt aber von vornherein nur die Feststellung des Sachverhalts, weshalb die Rüge ihrer Verletzung in diesem Zusammenhang fehl geht.
2.4 So findet denn auch die Behauptung, die Beschwerdegegner hätten nie bestritten, dass sie über das Schicksal des Geldes aufmerksam gemacht worden seien, in den Feststellungen des angefochtenen Entscheids keine Stütze. Vielmehr geht aus den verbindlichen Feststellungen der Vorinstanz hervor, dass die Beschwerdegegner stets geltend gemacht haben, dass ein solcher Hinweis seitens von W._ nie erfolgt ist. Inwiefern die Vorinstanz damit in Willkür verfallen sein soll, zeigt die Beschwerdeführerin nicht auf. Im Übrigen ist der fehlende Hinweis von W._ gegenüber den Beschwerdegegnern nur ein Element, das die Vorinstanz gewürdigt hat. Die Vorinstanz hat erwogen, dass sich die Pflichtverletzung durch W._ aus der Gesamtheit seines Verhaltens gegenüber den Beschwerdegegnern ergebe. Dagegen bringt die Beschwerdeführerin nichts vor.
Die Vorinstanz ist nicht in Willkür verfallen, indem sie eine Pflichtverletzung der Beschwerdeführerin, begangen durch W._ (<ref-law>), und damit die Haftung der Beschwerdeführerin aus Auftrag und aus culpa in contrahendo bejahte.
3. Die Beschwerdeführerin macht sodann geltend, die Vorinstanz habe die Höhe des geschuldeten Schadenersatzes falsch festgestellt.
3.1 Sie bringt vor, die Vorinstanz habe unberücksichtigt gelassen, dass W._ die Rückzahlung von Fr. 290'000.-- mit Erfüllungswirkung für die Beschwerdeführerin geleistet habe. Daraus folge, dass die Beschwerdeführerin im Umfang der Zahlung von ihrer Ersatzpflicht gegenüber den Beschwerdegegnern befreit sei, weshalb sie nur noch zu einer Zahlung der verbleibenden Summe von Fr. 145'000.-- verpflichtet werden könne (Fr. 435'000.-- abzüglich Fr. 290'000.--).
Eventuell betrage ihre Ersatzpflicht nur noch Fr. 290'000.--. Im Verlaufe des vorinstanzlichen Verfahrens sei die Klage auf Fr. 580'000.-- reduziert worden. Die Vorinstanz habe festgestellt, dass die Rückzahlung von Fr. 290'000.-- mit befreiender Wirkung für die Beschwerdeführerin erfolgt sei. Angesichts des hälftigen Selbstverschuldens seitens der Beschwerdegegner könne sie demnach nur noch für Fr. 290'000.-- (die Hälfte von Fr. 580'000.--) belangt werden.
3.2 Die Vorinstanz hat in E. 3.2 festgestellt, dass die Beschwerdegegner ihre Klage von Fr. 870'000.-- auf Fr. 580'000.-- reduziert haben, da ein Betrag im Umfang von Fr. 290'000.-- mit befreiender Wirkung für die Beschwerdeführerin bezahlt worden sei. Demnach sei die Klage im Betrag von Fr. 290'000.-- als gegenstandslos abzuschreiben. Die Vorinstanz stellte weiter in E. 4.31 fest, dass sich der Schaden der Beschwerdegegner infolge der geleisteten (Rück)Zahlung auf Fr. 580'000.-- verringert habe. Allerdings sei den Beschwerdegegnern ein gewisses Selbstverschulden vorzuwerfen, weshalb sich die Haftung der Beschwerdeführerin resp. der Schadenersatz um die Hälfte reduziere. Zusammenfassend hält die Vorinstanz sodann in E. 4.48 fest: "Damit resultiert gegenüber der Beklagten (Beschwerdeführerin) eine Ersatzforderung von CHF 435'000. Wie erwähnt wurden vom Gesamtschaden seit der Klageeinleitung erst CHF 290'000 bezahlt, weshalb die Beklagte (Beschwerdeführerin) zur vollen Bezahlung der Ersatzforderung von CHF 435'000 zu verpflichten ist".
3.3 Nach <ref-law> müssen Entscheide, die der Beschwerde an das Bundesgericht unterliegen, die massgebenden Gründe tatsächlicher und rechtlicher Art enthalten. Aus dem Entscheid muss klar hervorgehen, von welchem festgestellten Sachverhalt die Vorinstanz ausgegangen ist und welche rechtlichen Überlegungen sie angestellt hat. Nur so kann das Bundesgericht die korrekte Rechtsanwendung im Einzelfall überprüfen (<ref-ruling> E. 8.2 S. 153 mit Hinweisen; vgl. auch Urteil 4A_267/2007 vom 24. Oktober 2007 E. 3).
3.4 Die Vorinstanz hat einerseits festgestellt, dass sich der ursprüngliche Schaden im Umfang von Fr. 870'000.-- infolge der geleisteten Rückzahlung auf die mit geändertem Rechtsbegehren noch eingeklagten Fr. 580'000.-- reduziert habe. Folgt man dieser Begründung, würde die Ersatzforderung infolge des hälftigen Selbstverschuldens, welches von den Parteien nicht in Frage gestellt wird, noch Fr. 290'000.-- betragen und nicht Fr. 435'000.--. Andererseits hat die Vorinstanz festgestellt, dass sich der ursprünglich eingeklagte Schaden von Fr. 870'000.-- "mit befreiender Wirkung für die Beklagte (Beschwerdeführerin)" um den während des hängigen Verfahrens bezahlten Betrag verringert habe. Daraus würde sich ergeben, dass die von der Beschwerdeführerin zu tragende Hälfte des ursprünglichen Schadens von Fr. 435'000.-- um die bezahlten Fr. 290'000.-- auf Fr. 145'000.-- reduziert wäre.
Die Argumentation der Vorinstanz ist in sich widersprüchlich und nicht nachvollziehbar. Der angefochtene Entscheid verfehlt damit die Anforderungen von <ref-law> und ist in Anwendung von <ref-law> aufzuheben. Die Sache ist an die Vorinstanz zurückzuweisen, damit diese einen neuen Entscheid trifft, der den Anforderungen an <ref-law> genügt.
4. Damit erweist sich die Beschwerde im Eventualantrag als begründet. Sie ist dementsprechend teilweise gutzuheissen, der angefochtene Entscheid aufzuheben und die Sache an die Vorinstanz zurückzuweisen.
Die Beschwerdeführerin dringt mit ihren Begehren somit nur teilweise durch. Da zum jetzigen Zeitpunkt noch ungewiss ist, in welchem Umfang sie in der Sache obsiegen wird, erscheint es gerechtfertigt, die Kosten für das bundesgerichtliche Verfahren den Parteien je zur Hälfte aufzuerlegen und die Parteikosten wettzuschlagen.

Demnach erkennt das Bundesgericht:
1. Die Beschwerde wird teilweise gutgeheissen, das Urteil des Handelsgerichts des Kantons Zürich vom 22. Juni 2012 wird aufgehoben und die Sache zu neuer Entscheidung an die Vorinstanz zurückgewiesen.
2. Die Gerichtskosten von Fr. 7'000.-- werden den Parteien je zur Hälfte auferlegt.
3. Es wird keine Parteientschädigung zugesprochen.
4. Dieses Urteil wird den Parteien, W._ und dem Handelsgericht des Kantons Zürich schriftlich mitgeteilt.
Lausanne, 22. Januar 2013
Im Namen der I. zivilrechtlichen Abteilung
des Schweizerischen Bundesgerichts
Die Präsidentin: Klett
Die Gerichtsschreiberin: Reitze