A.- La Fondation X._ (ci-après : la Fondation), de siège à Oberried, a pour but l'accueil, l'hébergement, l'observation, l'éducation et la scolarisation d'enfants présentant des difficultés scolaires et sociales, la formation professionnelle et sociale de jeunes filles présentant des difficultés d'apprentissage ainsi que
I 393/01 Tnl'accueil, l'hébergement et la prise en charge sanitaire de personnes âgées en home simple. A cet effet, elle exploite l'Institut Y._.
Depuis sa reconnaissance en 1964, l'Institut Y._ perçoit de l'Office fédéral des assurances sociales (OFAS) des subventions pour les frais d'exploitation de l'école spécialisée et du centre de formation professionnelle spécialisée.
Par décision du 10 novembre 2000, l'OFAS a refusé d'entrer en matière sur la demande de subventions pour l'année 1999, au motif qu'elle avait été déposée tardivement.
B.- La Fondation a recouru devant le Département fédéral de l'Intérieur (DFI) contre la décision du 10 novembre 2000 dont elle demande l'annulation. Elle concluait à l'octroi de la subvention aux frais d'exploitation de l'année 1999 pour les sections de la formation professionnelle et de l'école spéciale de l'institut.
Par décision du 16 mai 2001, le DFI a rejeté le recours.
C.- La Fondation interjette recours de droit administratif contre cette décision dont elle requiert, sous suite de frais et dépens, l'annulation. Elle conclut à l'octroi des subventions aux frais d'exploitation de l'année 1999 pour la section de la formation professionnelle et la section de l'école spéciale de l'Institut Y._, la cause étant renvoyée à l'OFAS pour en fixer les montants.
Le DFI conclut au rejet du recours alors que l'OFAS n'a pas déposé d'observations.

Considérant en droit :
1.- Selon la jurisprudence, les litiges en matière de subventions selon l'<ref-law> ne concernent pas des prestations d'assurance au sens des art. 132 et 134 OJ. Le pouvoir d'examen du Tribunal fédéral des assurances est donc défini par les art. 104 et 105 OJ. Le tribunal doit ainsi examiner si l'autorité précédente a violé le droit fédéral, y compris par l'excès ou par l'abus de son pouvoir d'appréciation (art. 104 let. a OJ) ou si elle a constaté de manière inexacte ou incomplète des faits pertinents (art. 104 let. b OJ). Comme le recours n'est pas dirigé contre la décision d'une autorité judiciaire (art. 105 al. 2 OJ), le tribunal peut revoir d'office les constatations de fait (art. 105 al. 1 OJ; <ref-ruling> consid. 2 et les références).
2.- a) Selon l'<ref-law>, les subventions pour frais d'exploitation sont accordées sur présentation des comptes annuels contrôlés. Les demandes de subventions doivent être présentées à l'office fédéral dans les six mois qui suivent la clôture de l'exercice annuel. Ce délai peut être prolongé sur présentation d'une demande écrite.
L'inobservation du délai sans raison plausible entraîne la perte du droit à la subvention.
Pour déterminer la nature du délai fixé par cette norme, il y a lieu d'analyser la disposition qui le prévoit ainsi que les effets qu'elle attache à l'inobservation du délai. Ainsi, le délai dont la loi exclut l'interruption de façon expresse ou implicite est péremptoire (Grisel, Traité de droit administratif, Neuchâtel 1984, p. 663). D'autre part, même en l'absence du terme de péremption, l'emploi de formules telles que le droit s'éteint est considéré comme déterminant. Enfin, la finalité du délai joue un rôle : la péremption est à sa place lorsque non seulement des raisons de sécurité juridique, mais aussi des considérations de technique administrative impliquent que des rapports de droit soient définitivement stabilisés après un certain temps, sans que cette durée puisse être allongée par un acte interruptif du créancier.
Dans le cas particulier, l'<ref-law> prévoit expressément que, sauf raison plausible, l'inobservation du délai entraîne la perte du droit à la subvention. Il résulte ainsi déjà du texte que ce délai n'a pas le caractère d'un simple délai d'ordre mais qu'il s'agit d'un délai péremptoire en raison des conséquences attachées à son non-respect. Par ailleurs, selon le but visé par cette disposition, la présentation de la demande de subvention s'inscrit dans le système annuel des comptes et budgets des institutions sociales. Elle ne peut être ainsi laissée à la libre appréciation du requérant qui ne saurait être admis à présenter sa requête longtemps après la clôture des comptes; au contraire, des motifs liés à la simplification de la procédure et à son déroulement régulier, comme la nécessité pour l'OFAS de fixer annuellement tant le principe que le montant des subventions allouées, justifient pleinement l'instauration d'un délai impératif pour la présentation d'une demande de subvention. A cet égard, on peut relever que, appelé à statuer sur le caractère du délai fixé à l'<ref-law>, disposition calquée selon la volonté exprimée du Conseil fédéral sur celle de l'<ref-law> (RCC 1978, p. 157), le Tribunal fédéral des assurances a eu déjà l'occasion d'en retenir le caractère péremptoire (<ref-ruling> et les arrêts cités).
Il n'existe en l'espèce pas de motifs de revenir sur cette jurisprudence selon laquelle le délai de six mois est péremptoire. On ne voit au demeurant pas que, comme le soutient la recourante, son application conduirait à des résultats choquants, inconciliables avec le droit et l'équité dès lors que l'<ref-law> réserve précisément l'appréciation de situations particulières lorsque le retard est dû à des raisons plausibles.
b) Le 24 février 2000, la recourante a déposé une demande d'avance sur la subvention 1999. Par décision du 29 février suivant, l'OFAS a donné suite à la requête et alloué un acompte de 300 000 fr. tout en précisant dans sa correspondance - selon un texte imprimé en lettres grasses - que "le versement de l'acompte est lié à l'obligation de faire parvenir la demande de subvention à l'OFAS au plus tard le 30 juin 2000 (<ref-law>). Si ce délai n'est pas respecté, le droit à la subvention tombe et le remboursement de l'acompte sera exigé".
La recourante a présenté à l'OFAS sa demande de subvention 1999 pour l'Institut Y._ le 12 octobre 2000.
Il n'est pas contesté qu'elle n'a pas agi dans le délai de six mois après la clôture des comptes et qu'elle n'a ainsi pas respecté le délai arrivant à échéance le 30 juin 2000.
De surcroît, il est constant que la Fondation n'a pas demandé en temps utile l'octroi d'un délai supplémentaire.
Enfin, la recourante ne prétend pas qu'elle aurait ignoré ce délai de six mois, dont le caractère péremptoire lui avait d'ailleurs été rappelé par l'OFAS aussi bien dans sa décision du 29 février 2000 que dans des circulaires précédentes (en particulier décembre 1992 et 1994, ainsi qu'à fin 1998).
Il s'ensuit que la demande de subvention pour l'année 1999 est tardive et que, partant, le droit est périmé, sous réserve d'une restitution de délai.
3.- La recourante soutient que, contrairement à ce qui a été retenu par le DFI dans la décision entreprise, elle a demandé la restitution du délai écoulé avec le dépôt de sa demande de subvention du 12 octobre 2000. Comme elle ne s'était rendu compte de la situation que le 5 octobre précédent et qu'aucun reproche ne peut lui être adressé, les conditions d'une restitution du délai sont réunies. Elle prétend aussi qu'il existe des raisons plausibles propres à justifier le non-respect du délai de six mois.
a) La restitution du délai, principe général du droit, peut intervenir aux conditions de l'<ref-law> et 35 al. 1OJ : empêchement non fautif de la partie ou de son mandataire; présentation d'une demande de restitution dans les dix jours à partir de la cessation de l'empêchement et accomplissement dans les dix jours de l'acte omis (Grisel, op.cit. , p. 895). Ces règles générales sont applicables lorsque, pour des motifs plausibles, le requérant a été empêché d'agir dans le délai, faute de quoi l'institution de la péremption perdrait de son sens.
En raison du caractère péremptoire du délai de l'<ref-law>, par "raison plausible" on doit entendre excuse valable au sens d'un motif de restitution d'un délai échu. Cela signifie que le requérant doit avoir été empêché sans sa faute d'agir dans le délai et qu'aucun reproche ne peut lui être adressé pour ce retard. En revanche, une restitution de délai ne peut être accordée ensuite d'une simple ignorance de droit qui ne constitue pas un motif suffisant pour la justifier (<ref-ruling> consid. 5c et d et les arrêts cités; A. Braconi, Prescription et péremption dans l'assurance sociale, in Droit privé et assurances sociales, Fribourg 1990, p. 232 ss).
Par empêchement non fautif, il faut entendre aussi bien l'impossibilité objective ou la force majeure que l'impossibilité due à des circonstances personnelles ou une erreur excusables. Ces circonstances doivent toutefois être appréciées objectivement. En définitive, il ne faut pas que l'on puisse reprocher au requérant une négligence (Poudret, Commentaire de la loi fédérale d'organisation judiciaire ad. art. 35 OJ, n° 2.3sv; Kölz/Häner, Verwaltungsverfahren und Verwaltungsrechtspflege des Bundes, n° 151).
b) En l'espèce, c'est à l'occasion d'un téléphone, le 5 octobre 2000, avec un représentant de l'OFAS que le directeur de la Fondation a pris conscience que la demande de subvention pour 1999 n'avait pas été adressée alors même que, selon ses dires, elle a été déposée régulièrement à temps pendant au moins 18 ans. Ainsi qu'on peut le déduire de la lettre du 12 octobre 2000 à l'OFAS, il s'agit en l'occurence simplement d'une omission du ou des responsables, soit d'une impossibilité subjective.
Au regard des avertissements donnés par voie de circulaire, auxquels s'ajoute l'avis figurant dans la décision du 29 février 2000 de l'OFAS et qui mentionnait expressément les conséquences d'une omission, l'oubli d'envoyer la demande de subvention doit être considérée comme une négligence inexcusable.
L'argumentation de la recourante au sujet d'une prétendue confusion entre les subventions pour 1998 et 1999 n'emporte pas la conviction et ne rend pas au demeurant la négligence excusable. D'une part, la Fondation était, selon ses dires, dirigée par des personnes expérimentées; on voit mal qu'elles aient pu confondre pendant plusieurs mois deux périodes administratives pour lesquels se posaient à la fois des questions de subventions de montants différents et d'octroi de ce qui était demandé dans le seul premier cas.
D'autre part, le fait que pendant une aussi longue période des discussions aient eu lieu entre la recourante et l'OFAS au sujet des subventions 1998 et de leur retard devait nécessairement attirer encore davantage son attention sur le problème des subventions annuelles et sur les questions relatives au respect de délais ou de retards.
4.- Le litige ne concernant pas l'octroi ou le refus de prestations d'assurance, la procédure n'est pas gratuite (art. 134 OJ a contrario). La recourante, qui succombe, supportera les frais judiciaires (art. 156 al. 1 en corrélation avec l'art. 135 OJ). Elle ne saurait prétendre une indemnité de dépens pour l'instance fédérale (art. 159 al. 1 en liaison avec l'art. 135 OJ).

Par ces motifs, le Tribunal fédéral des assurances
prononce :
I. Le recours est rejeté.
II. Les frais de justice, d'un montant de 2000 fr., sont mis à la charge de la Fondation X._.
III. Le présent sera communiqué aux parties, ainsi qu'au
Département fédéral de l'intérieur.
Lucerne, le 21 novembre 2001
Au nom du
Tribunal fédéral des assurances
Le Président de la IIe Chambre :
Le Greffier :9