Fatti:
A.
A._, nato nel 1965, ha percepito da gennaio 2010 a giugno 2019 complessivamente fr. 260'184.75 di prestazioni assistenziali. Il 12 giugno 2019 A._ ha ricevuto fr. 320'000.- dal proprio padre a titolo di anticipo ereditario nell'ottica di iniziare un'attività indipendente. L'USSI con decisione del 13 giugno 2019, confermata su reclamo il 16 gennaio 2020, ha ordinato il rimborso di fr. 260'184.75.
B.
Il Tribunale delle assicurazioni del Cantone Ticino ha respinto con giudizio del 25 maggio 2020 il ricorso di A._ contro la decisione su reclamo.
C.
A._ presenta un ricorso in materia di diritto pubblico al Tribunale federale, chiedendo l'annullamento del giudizio cantonale e il rinvio al Tribunale cantonale delle assicurazioni per nuova decisione, affinché la richiesta di rimborso sia sostanzialmente annullata.
Non sono state chieste osservazioni al ricorso.

Diritto:
1.
Il Tribunale federale, in qualità di Corte suprema della Confederazione (art. 1 cpv. 1 LTF), verifica la corretta applicazione del diritto federale (art. 95 LTF). Il diritto cantonale (ticinese), salvo eccezioni non realizzate in concreto (art. 95 lett. e e d LTF), non costituisce un motivo di ricorso. Il rinvio a disposizioni o a concetti del diritto federale nella legislazione cantonale, segnatamente nella Las/TI e alla Laps/TI, non muta la natura cantonale delle disposizioni in questione (<ref-ruling> consid. 3.3 pag. 322; <ref-ruling> consid. 2.4 pag. 236 seg.). Tuttavia, è possibile fare valere che l'errata applicazione del diritto cantonale costituisce una violazione del diritto federale, segnatamente dei diritti fondamentali e più in particolare del divieto dell'arbitrio (art. 9 Cost).
2.
Oggetto del contendere è sapere se il giudizio cantonale, che ha confermato il provvedimento di rimborso, sia lesivo del diritto federale, in modo particolare dei diritti fondamentali.
3.
3.1. Il Tribunale cantonale delle assicurazioni ha illustrato lo svolgimento del processo e ha esposto l'iter legislativo dell'art. 33 Las/TI. I giudici ticinesi hanno poi citato le direttive COSAS e la dottrina relativa a queste ultime disposizioni. La Corte cantonale ha ripreso la propria prassi e alcune sentenze del Tribunale federale in materia di rimborso e restituzione. Il Tribunale cantonale delle assicurazioni ha quindi sottolineato che i fr. 320'000.- versati al ricorrente erano un anticipo ereditario e che l'amministrazione ha comunque lasciato al ricorrente i fr. 25'000.- di importo disponibile previsto dalle direttive COSAS. Compete poi soltanto al Consiglio di Stato per via di regolamento stabilire ulteriori motivi di rinuncia al rimborso. Tuttavia, il Governo ticinese non ha fatto uso di questa delega. La Corte cantonale ha osservato che il legislatore ha scelto di rinunciare al rimborso soltanto per coloro che beneficiano nuovamente di un salario, ma non per le persone che ricevono una sostanza rilevante o un'eredità.
3.2. Il ricorrente ha ricordato innanzitutto la propria formazione di elettronico Radio/TV e di essere stato titolare di una ditta per la vendita, assistenza e riparazioni di apparecchi. A causa di importanti difficoltà finanziarie si è visto costretto a chiudere l'attività e a dover cercare un nuovo impiego, invano. Da qui è stato costretto a rivolgersi alla pubblica assistenza. Il ricorrente sottolinea che ha inoltrato ricorso siccome la Corte cantonale si basa su di una normativa abrogata nel 2002. Il Tribunale cantonale delle assicurazioni sarebbe caduto nell'arbitrio e non si sarebbe espresso sull'applicazione dell'art. 43 Las/TI. Egli ricorda di avere 55 anni ed è privo di lavoro da quando ha dovuto chiudere l'attività. Grazie all'anticipo ereditario avrebbe potuto riconquistare una propria attività reddituale ed economica e avviare un'attività indipendente. Il ricorrente si duole anche di un diniego di giustizia (art. 29 cpv. 1 Cost.) perché la Corte cantonale non avrebbe trattato compiutamente le censure in sede precedente. Egli ritiene che vi sia anche una violazione del diritto di essere sentito (art. 29 cpv. 2 Cost.) per carente motivazione del giudizio impugnato. Il ricorrente critica anche una violazione del principio di legalità (art. 5 Cost.) perché i giudici cantonali avrebbero rifiutato di applicare l'art. 43 Las/TI.
4.
4.1. Il ricorrente censura più volte una violazione dell'art. 29 Cost., ma in realtà egli si duole che il Tribunale cantonale delle assicurazioni non abbia concluso nel senso sperato nel merito della causa (cfr. sentenza 4A_520/2015 del 16 dicembre 2015 consid. 3.3.1). Si tratta di censure di merito che saranno trattate in quella sede.
4.2. La violazione del principio di legalità (art. 5 Cost.) sollevata dal ricorrente nell'ambito del diritto cantonale non può essere invocata in quanto tale, ma solamente in relazione, in particolare, con la lesione del principio di uguaglianza, del divieto dell'arbitrio o alla violazione di un diritto fondamentale speciale (<ref-ruling> consid. 4.4 pag. 386; <ref-ruling> consid. 2.5 pag. 249). La critica non ha quindi una portata propria rispetto alle altre.
5.
5.1. Secondo l'art. 33 Las/TI le prestazioni assistenziali (ottenute lecitamente) corrisposte a maggiorenni vanno rimborsate: quando vengono effettuati dei versamenti a titolo di anticipo su prestazioni assicurative non ancora corrisposte, al momento in cui tali prestazioni saranno esigibili (lett. a); in caso di acquisizione di una sostanza rilevante (lett. b); in caso di eredità lasciata dal beneficiario deceduto (lett. c). Nell'ipotesi dell'art. 33 lett. a Las/TI l'autorità può parimenti esigere che le si versino direttamente gli arretrati (art. 32 Laps/TI). A norma dell'art. 35 cpv. 1 Las/TI non vi è obbligo di rimborso per le prestazioni assistenziali per il beneficiario di prestazioni assistenziali da lui ottenute prima dell'età di 18 anni compiuti (lett. a); (lett. b abrogata); per le prestazioni assistenziali ottenute nel quadro dell'inserimento sociale e professionale previsto dal Capitolo IIa (lett. c). L'Autorità cantonale può rinunciare totalmente o parzialmente al rimborso o al regresso se le circostanze lo giustificano (art. 43 Las/TI).
5.2. Il rinvio della Corte cantonale alla causa 8C_222/2020 non è di soccorso al giudizio cantonale siccome in quella controversia era litigioso il rimborso di prestazioni concesse durante l'inserimento sociale e professionale previsto dal Capitolo IIa della Las/TI. Il ricorrente rettamente non solleva un'applicazione arbitraria dell'art. 35 cpv. 1 lett. b Las/TI siccome non pretende di aver svolto un inserimento sociale o professionale.
5.3. L'art. 33 Las/TI attualmente in vigore scaturisce proprio dalla revisione legislativa adottata dal Gran Consiglio il 3 dicembre 2002. Il messaggio n. 5250 dell'8 maggio 2002 del Consiglio di Stato ha inteso riformulare l'art. 33 Las/TI per limitare e precisare le circostanze nelle quali vi sarebbe stato un obbligo di rimborso delle prestazioni assistenziali, in adeguamento alla prassi già allora diffusa (con riferimento alle direttive COSAS). In sostanza, si sarebbe trattato, come raccomandato dalle direttive COSAS, di non scoraggiare il reinserimento professionale e la riconquista dell'autonomia con la "minaccia" di vedere pignorato il salario per rimborsare le prestazioni assistenziali (evitando la cosiddetta "trappola della povertà"; messaggio, ad art. 33 Las/TI). La Commissione della gestione e delle finanze del Gran Consiglio nel rapporto n. 5250R del 5 novembre 2002 ha affermato, basandosi sulle direttive COSAS, che il rimborso si sarebbe dovuto ordinare nei seguenti casi: prestazioni di sostegno sociale indebitamente percepite; versamenti a titolo di anticipo su prestazioni assicurative non ancora corrisposte; eredità lasciata dal beneficiario deceduto; acquisizione di una sostanza rilevante durante il periodo in cui sono state versate delle prestazioni di sostegno sociale o successivamente, durante il periodo di prescrizione (rapporto, punto 3.7). Il Parlamento ticinese a larga maggioranza di legge ha quindi approvato le modifiche di legge. Con il medesimo decreto legislativo il Gran Consiglio ha effettivamente abrogato l'art. 47 Las/TI.
6.
6.1. Secondo giurisprudenza, l'arbitrio non si realizza già qualora la soluzione proposta con il ricorso possa apparire sostenibile o addirittura preferibile a quella contestata; il Tribunale federale annulla la pronuncia criticata solo se il giudice del merito ha emanato un giudizio che appare - e ciò non solo nella motivazione bensì anche nell'esito - manifestamente insostenibile, in aperto contrasto con la situazione reale, gravemente lesivo di una norma o di un principio giuridico chiaro e indiscusso oppure in contraddizione urtante con il sentimento della giustizia e dell'equità (<ref-ruling> consid. 4.2 pag. 516; <ref-ruling> consid. 6.2 pag. 239). Spetta al ricorrente dimostrare questa condizione (<ref-ruling> consid. 2.2 pag. 69).
6.2. Il principio della parità di trattamento (art. 8 Cost.) e la protezione dall'arbitrio (art. 9 Cost.) sono strettamente legati. Una decisione è arbitraria quando non si fonda su motivi seri e oggettivi o appare priva di senso o di scopo. Essa disattende il principio della parità di trattamento quando, tra casi simili, fa delle distinzioni che nessun fatto importante giustifica oppure sottopone ad un regime identico situazioni che presentano tra di loro delle differenze rilevanti e di natura tale da rendere necessario un trattamento diverso. Le situazioni paragonate non devono necessariamente essere identiche sotto ogni aspetto, ma la loro similitudine va stabilita per quel che riguarda i fatti pertinenti per la decisione da prendere. L'ingiustificata inuguaglianza, rispettivamente la disparità di trattamento, deve riferirsi ad un aspetto sostanziale (<ref-ruling> consid. 6.1.1 pag. 323; <ref-ruling> consid. 7.1 pag. 239 seg. e 141 I 153 consid. 5.1 pag. 157 con rispettivi rinvii).
6.3. Il Tribunale cantonale delle assicurazioni ha rinviato all'art. 47 Las/TI ormai abrogato da tempo, mentre l'art. 43 Las/TI parla di "autorità cantonale", ma non incarica in maniera esclusiva il Consiglio di Stato dell'applicazione di tale disposizione. La revisione legislativa del 3 dicembre 2002, che ha mantenuto nella legge l'art. 43 Las/TI, dimostra tutt'al più che deve essere data portata autonoma alla possibilità di rinunciare totalmente o parzialmente al rimborso o al regresso se le circostanze lo giustificano. Tale aspetto preso a sé stante non è però ancora sufficiente per ritenere fondato il ricorso.
6.4. Infatti, l'arbitrio si realizza solo se nel suo risultato il giudizio impugnato si rivela manifestamente insostenibile. Pretendere il rimborso di prestazioni assistenziali versate lecitamente in seguito all'apporto di una sostanza rilevante non solo è previsto dall'art. 33 lett. b Las/TI, ma nemmeno è arbitrario. È vero, l'anticipo ereditario sarebbe stato destinato nelle intenzioni del ricorrente all'inizio di un'attività indipendente, ma anche tale aspetto non conduce a ritenere manifestamente insostenibile il provvedimento confermato dal Tribunale cantonale delle assicurazioni. L'anticipo ereditario non può peraltro essere parificato d'acchito al reddito da salario siccome non è un provento da attività lucrativa del ricorrente. Oggettivamente la Corte cantonale poteva quindi trattare differentemente, senza ledere il principio dell'uguaglianza giuridica, l'anticipo ereditario ricevuto da un salario. Nemmeno si può concludere che sia stato applicato arbitrariamente l'art. 43 Las/TI. Quest'ultima è una mera disposizione potestativa. Se un reinserimento professionale può essere considerato come un elemento positivo in favore del ricorrente, tale circostanza non può essere realizzata a ogni costo e nelle forme imposte dal ricorrente, soprattutto se si considera l'importante importo di prestazioni assistenziali percepite negli anni precedenti. Anche perché occorre considerare che l'avvio dell'attività indipendente nel campo della radio-televisione non avrebbe dato una certezza di reinserimento nel mercato del lavoro, soprattutto se si pensa che già in passato il ricorrente era titolare di una ditta individuale nel medesimo settore, che egli stesso ha chiuso un decennio di anni prima a causa di difficoltà finanziarie. Alla luce di tutte queste considerazioni, le tesi del ricorrente si dimostrano infondate.
7.
Ne discende che il ricorso deve essere respinto. Le spese giudiziarie sono commisurate al valore litigioso della controversia (fr. 260'184.75) (art. 65 cpv. 3 lett. b LTF e cifra 1 della tariffa del 31 marzo 2006 delle tasse di giustizia del Tribunale federale [RS 173.110.210.1]). Non vertendo il ricorso su prestazioni di assicurazioni sociali, la tariffa sociale non è applicabile (art. 65 cpv. 4 lett. a LTF e contrario).

Per questi motivi, il Tribunale federale pronuncia:
1.
Il ricorso è respinto.
2.
Le spese giudiziarie di fr. 8000.- sono poste a carico del ricorrente.
3.
Comunicazione alle parti e al Tribunale delle assicurazioni del Cantone Ticino.