Faits :
A.
A.a. Le docteur A._, né en 1940, exploite un cabinet de médecine générale et de radiologie à Genève depuis 1993. En 1998, la Commission mixte de l'Association des médecins du canton de Genève (AMG) et de la Fédération genevoise des assureurs-maladie (FGAM; aujourd'hui: Santésuisse) a informé le praticien que ses factures d'honoraires dépassaient très sensiblement les valeurs moyennes de celles de ses confrères de même spécialité.
Par arrêt du 31 août 2013 (9C_282/2013), réformant partiellement un arrêt du Tribunal arbitral des assurances de la République et canton de Genève du 8 mars 2013 (ATAS/243/2013), le Tribunal fédéral a définitivement condamné le docteur A._ à rembourser à 26 caisses-maladie, agissant par Santésuisse, le montant total de 1'288'996 fr. 30 en raison de traitements jugés non économiques pendant les années 1999, 2004, 2005 et 2006.
A.b. Par arrêt du 19 mai 2017 (ATAS/388/2017), entré en force, le Tribunal arbitral a condamné le docteur A._ à rembourser à 26 caisses-maladie la somme de 149'328 fr. pour polypragmasie en 2007.
B.
Le 12 juillet 2018, Santésuisse, agissant au nom et pour le compte de 23 caisses-maladie, a déposé une nouvelle demande auprès du Tribunal arbitral en concluant à ce que le docteur A._ soit condamné à restituer, en raison de polypragmasie en 2016, la somme de 131'881 fr. 50 selon les coûts directs ANOVA, subsidiairement la somme de 173'210 fr. 80 selon les coûts RSS, avec intérêts à 5 % l'an dès le 1er janvier 2016. La demanderesse a également conclu à ce que le Tribunal arbitral prononce l'exclusion définitive du défendeur de toute activité à charge de l'assurance obligatoire des soins.
Par arrêt du 3 novembre 2020 (ATAS/1043/2020), le Tribunal arbitral a condamné le docteur A._ à restituer aux caisses-maladie nommées dans le rubrum de cet arrêt (à l'exception de deux d'entre elles), en mains de Santésuisse et à charge pour elle de procéder à la répartition, la somme de 131'818 fr. 50 (ch. 2 et 3 du dispositif de l'arrêt). La juridiction arbitrale a aussi prononcé l'exclusion pour deux ans du docteur A._ de toute activité à la charge de l'assurance obligatoire des soins (ch. 4 du dispositif de l'arrêt).
C.
Le docteur A._ interjette un recours en matière de droit public contre cet arrêt, dont il demande l'annulation. Il conclut en substance principalement au rejet de la demande des intimées et subsidiairement au renvoi de la cause à la juridiction arbitrale pour nouvelle décision dans le sens des considérants.
Les intimées concluent au rejet du recours, tandis que l'Office fédéral de la santé publique a renoncé à se déterminer.
Les parties ont encore chacune déposé des observations.

Considérant en droit :
1.
1.1. Le recours en matière de droit public est dirigé contre l'ensemble des caisses-maladie qui figurent au rubrum de l'arrêt du 3 novembre 2020. Ce faisant, le recourant ne tient pas compte du dispositif de ce prononcé, par lequel le tribunal arbitral a débouté deux caisses-maladie pour défaut de légitimation active (Avanex Versicherungen AG et Sana24 AG). Au regard des motifs et conclusions du recours, le recourant ne remet pas en cause le rejet de la demande des caisses-maladie concernées en raison de l'absence de qualité pour agir. Seules ont dès lors qualité de parties intimées au litige en instance fédérale les caisses-maladie mentionnées au rubrum du présent arrêt.
1.2. Le recours en matière de droit public peut être formé pour violation du droit, tel qu'il est délimité par les art. 95 et 96 LTF. Le Tribunal fédéral applique le droit d'office (<ref-law>), sans être limité par les arguments de la partie recourante ou par la motivation de l'autorité précédente. Le Tribunal fédéral n'examine en principe que les griefs invoqués, compte tenu de l'exigence de motivation prévue à l'<ref-law>, et ne peut aller au-delà des conclusions des parties (<ref-law>). Il fonde son raisonnement sur les faits retenus par la juridiction de première instance (<ref-law>) sauf s'ils ont été établis de façon manifestement inexacte ou en violation du droit au sens de l'<ref-law> (<ref-law>). La partie recourante qui entend s'écarter des faits constatés doit expliquer de manière circonstanciée en quoi les conditions de l'<ref-law> sont réalisées sinon un état de fait divergent ne peut être pris en considération.
2.
2.1. Le litige porte en premier lieu sur le bien-fondé de l'obligation du recourant de restituer aux intimées la somme globale de 131'818 fr. 50 au titre des honoraires reçus à raison de traitements jugés non économiques qu'il a prodigués au cours de l'année 2016.
Les juges arbitres ont exposé les règles applicables à la solution du litige, singulièrement l'art. 56 al. 1 et 2 LAMal et la jurisprudence y relative (notamment <ref-ruling>, 137 V 43 et 136 V 415), si bien qu'il suffit de renvoyer à l'arrêt attaqué.
2.2.
2.2.1. Dans un premier grief, le recourant se plaint d'une violation de son droit d'être entendu et d'une appréciation arbitraire des faits s'agissant de l'absence de fiabilité des statistiques de Santésuisse. Il soutient que le Tribunal arbitral aurait dû examiner ses griefs contre la méthode statistique et en déduire qu'il y avait lieu, pour le contrôle de l'économicité, d'appliquer la "méthode dite de régression" à l'aune des éléments nouveaux intervenus en 2019 et 2020". A cet égard, il relève que Santésuisse (ainsi que la Fédération des médecins suisses et Curafutura), en collaboration avec B._ SA, a affiné la méthode ANOVA en une méthode de screening (analyse de régression en deux temps), ce qui démontrerait que la méthode statistique n'est ni fiable, ni sûre, ni adéquate.
Le recourant soutient que si sa cause avait été jugée selon les critères nouvellement développés dans la méthode de régression, comme c'est désormais le cas depuis 2017, il en serait ressorti que sa pratique respecte le principe de l'économicité. Il reproche ainsi à la juridiction arbitrale d'avoir arbitrairement retenu que la méthode de régression s'appliquait seulement dès 2017, sans examiner les griefs qu'il avait développés au sujet de la validité de la méthode statistique.
2.2.2. Ainsi que la juridiction arbitrale l'a rappelé, le Tribunal fédéral a admis depuis longtemps le principe du recours à la méthode statistique comme moyen de preuve permettant d'établir le caractère économique ou non des traitements prodigués par un médecin donné (cf. <ref-ruling> consid. 6.2), les statistiques établies par Santésuisse ayant à cet égard valeur probante. En ce qui concerne le modèle d'analyse de variance (méthode ANOVA) pour le contrôle du caractère économique des prestations de médecine en relation avec la restitution des honoraires en raison d'une pratique ambulatoire non économique, il a reconnu que cette méthode n'avait pas à être remise en cause ni en relation avec la base de données statistiques RSS (Rechnungssteller-Statistik) ni en tant que modèle mathématique (<ref-ruling> consid. 5.3.2; arrêt 9C_150/2020 du 12 juin 2020 consid. 3.3.1).
Par ailleurs, les juges arbitres ont aussi indiqué à juste titre, en se référant à la jurisprudence récente (cf. arrêt 9C_558/2018 et 9C_559/2018 du 12 avril 2019 consid. 7.1), que la nouvelle méthode statistique de sélection (screening) s'applique pour la première fois à partir de l'année 2017 et qu'elle n'a pas d'effet rétroactif. Pour des questions d'égalité de traitement, il n'y a pas lieu de recourir à cette méthode exceptionnellement de façon rétroactive. Dans ces conditions et contrairement à ce que le recourant soutient vainement, l'instance précédente pouvait renoncer à procéder à un nouvel examen - d'emblée superflu - de la validité de la méthode statistique pour l'année 2016, sans violer son droit d'être entendu ni procéder à une appréciation arbitraire des preuves.
2.3.
2.3.1. Le recourant se prévaut ensuite d'une violation de son droit d'être entendu, d'une appréciation arbitraire des preuves et d'une violation de l'<ref-law> s'agissant du groupe de comparaison et des données y relatives. Il soutient que le Tribunal arbitral a violé le droit fédéral, dès lors qu'il n'a pas examiné le groupe de comparaison et les médecins qui le forment afin de savoir s'ils travaillent dans des conditions semblables aux siennes. Il ajoute que l'instance arbitrale n'a pas non plus tenu compte des griefs invoqués au sujet de la composition du groupe de comparaison, qu'il juge incohérente. Il reproche à la juridiction de première instance de n'avoir pas examiné l'adéquation du groupe de comparaison 53 (les praticiens sans spécialisation) à son cas, mais de s'être simplement référée à ce qui avait été retenu dans les procédures passées le concernant.
2.3.2. En tant que le recourant invoque des incohérences quant au choix des médecins entrant dans le groupe de comparaison, il ne démontre pas en quoi le recours au groupe retenu reposerait sur une administration des preuves arbitraire. On rappellera que la constitution d'un groupe de comparaison relève d'une question de preuve et est objet de la procédure de preuve (cf. arrêts 9C_778/2016 du 12 décembre 2017 consid. 7.2; 9C_576/2012 du 17 décembre 2012 consid. 3.1). En pareil cas, lorsque l'autorité arbitrale constate qu'en application de la méthode statistique, les prestations fournies ne présentent plus le caractère économique requis au sens de l'<ref-law>, il ne suffit pas de critiquer de manière générale l'administration des preuves en la qualifiant d'arbitraire; encore faut-il, pour que le Tribunal fédéral s'en écarte, que celle-ci conduise à un résultat qui doit être non seulement critiquable ou discutable, mais considéré comme manifestement insoutenable (sur la notion d'arbitraire, voir <ref-ruling> consid. 4.3 p. 380).
Avec l'instance précédente, on rappellera (en se référant à l'arrêt 9C_282/2013 du 31 août 2013 consid. 5.1) que le groupe de comparaison du recourant doit correspondre à son statut effectif, sans égard aux formations spécifiques qu'il a suivies et dont il se prévaut, puisqu'il ne dispose pas d'un titre de spécialiste FMH. Dès lors qu'il n'a pas établi que sa situation professionnelle en 2016 était alors différente de celle qui prévalait au cours des années précédentes, le recourant revient en vain à charge avec une argumentation analogue à celle qu'il avait jadis développée et qui avait été rejetée en instance fédérale. Sa pratique doit donc être examinée en fonction de celle des médecins constituant le groupe de comparaison 53 (dans lequel figurent 233 médecins qui, pour certains, ont bénéficié d'une formation spécifique dans un domaine particulier), auquel il appartient et dont la composition lui avait été communiquée et sur laquelle il avait pu se déterminer en première instance.
A cet égard, le recourant ne démontre pas en quoi le raisonnement de l'instance précédente serait insoutenable dans la mesure où elle a admis que le nombre de médecins figurant dans ce groupe permettait d'atténuer l'éventuelle influence sur les résultats que pourrait avoir le fait que certains d'entre eux ne seraient pas des généralistes, ne pratiqueraient pas en cabinet individuel ou n'exerceraient pas à Genève. L'inclusion contestée de huit médecins nommés par le recourant dans le groupe de comparaison 53 n'a de toute manière pas pu conduire à elle seule à un résultat arbitraire, compte tenu du nombre total de praticiens (233) qui y figurent.
2.4.
2.4.1. Le recourant se plaint encore d'une violation de son droit d'être entendu, d'une appréciation arbitraire des preuves et d'une violation de l'<ref-law> s'agissant du principe de l'économicité. Il rappelle que sa formation s'est orientée vers les maladies du métabolisme et la nutrition, soit en endocrinologie et diabétologie, domaines dans lesquels il se dit spécialiste; il soutient que cela lui permet de prodiguer des soins sans nécessité de les déléguer car il dispose de "droits acquis FMH" dans ces deux domaines et est autorisé à facturer avec les valeurs intrinsèques. Le recourant reproche à l'instance arbitrale de n'avoir pas examiné ces éléments relatifs à la composition de sa patientèle et à sa pratique, comme il l'avait requis. Il indique que ses patients atteints de diabète et de maladies du métabolisme nécessitent un plus grand nombre de consultations, ce qui augmente les coûts directs de manière faussée; à son avis, il aurait fallu tenir compte du coût par consultation. Il ajoute que le Tribunal arbitral a retenu que les coûts de radiologie facturés en 2016 étaient de 20'332 fr., alors qu'il avait produit une pièce démontrant que ses prestations de laboratoire et radiologie s'étaient élevés à 105'437 fr., montant inclus par Santésuisse dans ses coûts directs de "traitements cabinet médical".
2.4.2. Les griefs du recourant sont infondés quant au respect du principe de l'économicité. Dans son argumentation, il n'indique pas en quoi l'indice des coûts totaux par patient retenu par le Tribunal arbitral serait erroné, mais il déplace le débat sur ses critiques d'ordre général de la méthode statistique, ce qui ne lui est d'aucun secours. La méthode ANOVA (qui tient compte des coûts totaux par patient) comprend le nombre de consultations, dont il n'y a pas lieu de faire un indice séparé, comme le recourant semble le vouloir. Ce faisant, pour l'année 2016, il n'a ni établi ni justifié une pratique plus onéreuse que celle de ses confrères appartenant à son groupe de comparaison, ni démontré que sa patientèle aurait évolué au cours des années précédentes. Ainsi, l'absence de spécificité dans sa pratique relative au traitement du diabète, retenue dans l'arrêt 9C_282/2013 consid. 5.1, reste d'actualité. Quant aux "droits acquis" que le recourant invoque, le Tribunal fédéral a également traité ce moyen au consid. 5.1 de l'arrêt précité, admettant que l'intéressé ne pouvait rien en tirer en sa faveur.
La juridiction arbitrale a constaté que les coûts globaux (directs et indirects) du recourant dépassaient la moyenne du groupe de comparaison; l'indice des coûts totaux par patient en 2016 était en effet de 293 pour la base de données statistiques RSS (Rechnungssteller-Statistik) et de 249 pour ANOVA, soit des valeurs se situant largement au-delà de l'indice de 130, marge de tolérance comprise. En ce qui concerne les équipements invoqués (matériel de radiologie, électrocardiogramme), l'instance précédente a admis qu'ils ne pouvaient pas expliquer un coût moyen par patient supérieur à la moyenne, le montant de 20'332 fr. se rapportant uniquement aux coûts de radiologie facturés en 2016. En tant qu'il reproche au Tribunal arbitral de n'avoir retenu que ce montant de 20'332 fr., le recourant ne démontre pas en quoi les constatations de fait seraient manifestement inexactes: il se réfère à une pièce produite le 29 avril 2019, au demeurant dépourvue de date et de signature, sur laquelle figure la mention "TOTAL = 105.345 CHF" qui se rapporte manifestement à d'autres postes que les coûts de radiologie (ainsi, "Facturation pour une prise de sang complète au cabinet 2016", "Facturation pour les analyses (groupe chol. ponction capillaire) 2016". Et même s'il fallait comparer sa pratique à celle du groupe des diabétologues-endocrinologues genevois en complétant sur ce point les constatations de fait de l'autorité précédente (cf. <ref-law>), à la lumière des statistiques sur lesquelles le recourant a pu se déterminer, elle apparaîtrait également dispendieuse en 2016 (indices 203 en coûts directs et 219 en coûts indirects).
Finalement, le recourant ne conteste pas le bien-fondé du calcul (en tant que tel) à la base de la demande de rétrocession, dans lequel l'indice ANOVA de ses coûts directs par patient en 2016 a été fixé à 176 points, dépassant ainsi de 46 points le seuil de la marge de tolérance de 130 points. Il n'aborde pas non plus le calcul des prestations à rembourser, soit au total 131'818 fr. 50. Il n'y a dès lors pas lieu de s'écarter des constatations du Tribunal arbitral à ce sujet, pas plus que d'ordonner la production de données supplémentaires de la part des intimées ("relatives à la répartition des coûts différenciés pour chaque poste de facturation"), comme le requiert le recourant.
3.
Le litige porte en second lieu sur l'exclusion du recourant de toute pratique à la charge de l'assurance obligatoire des soins durant deux ans.
3.1. A la suite de la juridiction arbitrale, on rappellera que les fournisseurs de prestations qui ne respectent pas le caractère économique des prestations au sens de l'<ref-law> s'exposent en cas de récidive, en vertu de l'art. 59 al. 1 let. d et al. 3 let. a LAMal, à l'exclusion temporaire ou définitive de toute activité à la charge de l'assurance obligatoire des soins.
3.2. Le recourant se plaint d'une violation de l'<ref-law>, de l'interdiction de l'arbitraire, du principe de la proportionnalité et du principe de l'égalité de traitement, s'agissant de son exclusion temporaire de toute activité à charge de l'assurance obligatoire des soins. Il soutient qu'il est injustifié de prononcer une telle mesure en raison des difficultés qu'il rencontre à rembourser le montant de 149'328 fr. auquel il avait été condamné en raison de polypragmasie pour 2007, année depuis laquelle aucune violation du principe de l'économie du traitement n'a été retenue à son encontre. Il fait valoir qu'il avait déclaré modifier sa manière de facturer à partir de janvier 2017, avant l'introduction de la demande de restitution pour l'année 2016, ce dont les juges arbitres n'ont pas suffisamment tenu compte. Le recourant ajoute que la sanction est disproportionnée, en comparaison notamment avec celle prononcée dans l'arrêt 9C_776/2016 du 20 avril 2017.
De leur côté, les intimées relèvent que le recourant s'oppose à rembourser le montant de 149'328 fr. qu'il leur doit pour l'année 2007. En outre, ce n'est qu'après plusieurs interpellations relatives à sa pratique des années 2013, 2014 et 2015 (cf. lettres des 29 juin et 13 juillet 2015, 31 mars, 23 mai et 1er juillet 2016, et 7 avril 2017), que le recourant a modifié sa manière de facturer dès janvier 2017 (écriture du 4 mai 2017). Comme il n'a pas remis en question sa pratique dispendieuse pendant de nombreuses années et poursuivi ses violations répétées du principe de l'économicité durant plus de six ans, la suspension de deux ans prononcée par l'instance cantonale serait conforme au droit.
3.3.
3.3.1. Pour justifier l'exclusion temporaire du recourant de toute activité à la charge de l'assurance obligatoire des soins, le Tribunal arbitral a tenu compte à juste titre non seulement des années pour lesquelles il avait été condamné à restituer des prestations au sens de l'<ref-law> (1999, 2004 à 2007), mais également du fait qu'il avait poursuivi une pratique dispendieuse. Selon les constatations de la juridiction arbitrale - qui ne sont pas remises en cause par le recourant -, l'indice ANOVA de ses coûts directs par patient était de 190 points en 2007, 217 en 2008, 199 en 2009, 169 en 2010, 176 en 2011, 166 en 2012, 161 en 2013, 166 en 2014, 178 en 2015 et 176 en 2016. A cet égard, les années pour lesquelles une demande de restitution n'a pas été déposée, mais au cours desquelles une pratique non économique est néanmoins avérée, sont prises en considération par la jurisprudence lors de l'examen de la sanction prévue par l'art. 59 al. 1 let. d et al. 3 let. a LAMal (comp. arrêt 9C_776/2016 précité consid. 3.2). Pareille éventualité est réalisée ici, dès lors que l'indice ANOVA des coûts directs par patient a dépassé 130 points sans discontinuer de 2008 à 2016 (il se situait entre 161 et 217 points). Dans ces circonstances, il apparaît évident qu'au plus tard à compter de la notification de l'arrêt 9C_282/2013 cité, soit en septembre 2013, le recourant aurait dû modifier sa pratique qu'il savait ne pas être économique; à défaut, il encourait le risque de se voir reprocher une récidive au sens de l'art. 59 al. 1 let. d et al. 3 let. a LAMal.
A la décharge du recourant, l'instance arbitrale a retenu qu'il avait déclaré, le 4 mai 2017, qu'il devait changer sa manière de facturer. Ce point de vue semble bienveillant, car cette prise de conscience du caractère dispendieux de sa pratique apparaît non seulement tardive mais avoir été dictée par les circonstances. Ce n'est en effet qu'après plusieurs interpellations de Santésuisse, et après avoir été menacé d'une demande de rétrocession pour l'année 2015 par lettre du 7 avril 2017, que le recourant a finalement consenti à modifier sa manière de facturer dès janvier 2017. Dans ces circonstances, c'est en vain qu'il fait valoir que le but de la mesure en cause - amener le médecin à adopter un comportement conforme aux exigences de la profession et à rétablir le fonctionnement correct de celle-ci (cf. arrêt 9C_776/2016 du 20 avril 2017 consid. 3.4) - a déjà été atteint, de sorte qu'aucune exclusion ne devrait être prononcée. Suivre son raisonnement reviendrait en effet à admettre que toute prise de conscience de la part du médecin concerné - aussi tardive soit-elle - conduirait immanquablement à ne pas prononcer son exclusion, indépendamment de toutes les autres circonstances du cas d'espèce.
Les juges arbitres ont aussi constaté que le recourant ne s'était pas acquitté du montant dû pour l'année 2007, à la restitution duquel il avait été condamné par l'arrêt cantonal du 19 mai 2017, et qu'il avait même fait opposition à la poursuite y relative, initiée par les caisses-maladie. En soi, une telle opposition n'est pas un élément déterminant sous l'angle de l'éventuelle exclusion en cause, puisqu'elle relève de l'exercice d'un droit de la personne poursuivie par voie d'exécution forcée. Le cas où il s'agirait d'une manoeuvre dilatoire effectuée parallèlement à la poursuite d'une pratique dispendieuse demeure réservée. Pareille éventualité n'est cependant pas manifeste ici. Le jugement par lequel la mainlevée définitive de l'opposition a été accordée n'a pas été attaqué et le recourant fait l'objet de saisies de ses revenus d'indépendant. En outre, le maintien d'une pratique contraire au principe de l'économicité dès l'année 2017 n'est pas invoqué par les intimées.
Au vu de l'ensemble de ces éléments, les juges arbitres n'ont pas violé l'<ref-law> en prononçant une exclusion temporaire du droit de pratiquer à l'encontre du recourant, dont il y a encore lieu d'examiner la durée.
3.3.2. A ce sujet, le Tribunal fédéral avait jugé dans l'arrêt 9C_776/2016 que l'exclusion du droit de pratiquer à la charge de l'assurance obligatoire des soins d'une durée de six mois, prononcée par le Tribunal arbitral cantonal dans le cas d'un médecin précédemment condamné pour polypragmasie et dont la pratique dispendieuse s'était étendue sans interruption sur 13 ans avec un indice moyen de coûts directs par malade de 162, n'était pas disproportionnée. Il faut toutefois préciser que le Tribunal fédéral est appelé à revoir la conformité au droit de la durée de l'exclusion prononcée par l'instance précédente dans le cadre prévu par l'<ref-law>, soit en fonction des conclusions du recours. Lorsque seul le médecin en cause recourt contre l'arrêt cantonal - et non les caisses-maladie concernées -, une augmentation de la durée de la sanction n'entre pas en ligne de compte. Ainsi, dans la cause citée, le Tribunal fédéral devait se prononcer uniquement sur le point de savoir si une durée inférieure à celle arrêtée par les premiers juges était justifiée, sans examiner si une exclusion pour une durée supérieure à six mois aurait dû être qualifiée de disproportionnée. Le recourant ne peut donc rien tirer en sa faveur de l'arrêt 9C_776/2016 cité, dans la mesure où il entend en déduire une durée maximale d'exclusion pour son propre cas. Ainsi, dans une autre affaire (arrêt 9C_656/2020 du 22 septembre 2021 consid. 6.3), le Tribunal fédéral avait retenu qu'une exclusion de trois ans du droit de pratiquer à charge de l'assurance obligatoire des soins était disproportionnée dans le cas d'un médecin qui avait fait preuve d'une pratique dispendieuse durant trois années (2008, 2009 et 2014). En effet, en raison de son âge avancé (77 ans), la sanction constituait dans les faits une exclusion définitive, si bien que la cause avait été renvoyée à l'instance cantonale pour nouvelle appréciation de la durée de l'exclusion. Quant à la cause jugée par l'arrêt K 45/04 du 25 janvier 2006, elle concernait un médecin dont la pratique contraire au principe de l'économicité s'était étendue sur des dizaines d'années. Une exclusion du droit de pratiquer à la charge de l'assurance avait alors été prononcée pour une durée de deux ans (consid. 4.3). Comme l'intéressé avait poursuivi une pratique dispendieuse, son exclusion définitive avait été prononcée (cf. arrêt 9C_513/2015 du 9 décembre 2015).
Si l'on compare les circonstances du cas d'espèce avec celles qui prévalaient dans les litiges à l'origine des arrêts 9C_656/2020, K 45/04 et 9C_513/2015 précités, la durée de la suspension du droit de pratiquer à la charge de l'assurance obligatoire des soins prononcée, soit deux ans, paraît disproportionnée, avant tout en raison de l'âge avancé du recourant. Une exclusion pendant deux ans reviendrait en effet à l'exclure définitivement du droit de pratiquer à la charge de la LAMal, alors qu'il a apparemment admis devoir changer sa pratique et se conformer aux exigences y relatives à partir de 2017. Une exclusion d'une année semble plus appropriée pour prendre en considération l'ensemble des circonstances, dont la pratique dispendieuse pendant de nombreuses années, mais aussi l'absence de condamnation en restitution pour polypragmasie depuis l'année statistique 2007 - avant celle pour l'année 2016 qui fait l'objet du présent litige - et la modification de la pratique du recourant à la suite des démarches des intimées. Le ch. 4 du dispositif de l'arrêt attaqué sera dès lors réformé en ce sens.
4.
Vu l'issue du litige, les frais de la procédure fédérale seront répartis par moitié entre les parties (art. 65 al. 2 et 3, 66 al. 1 LTF; Tarif des émoluments judiciaires du Tribunal fédéral du 31 mars 2006, RS.173.110.210.1, ch. 1 et 2).
Pour les mêmes motifs, les dépens seront compensés, étant rappelé que dans un litige en matière de polypragmasie, les caisses-maladie qui obtiennent gain de cause devant le Tribunal fédéral et qui sont représentées par un avocat indépendant ont droit, en principe, à une indemnité de dépens (art. 68 al. 1 et 2 LTF; <ref-ruling> consid. 6b).
Il appartiendra à l'autorité cantonale de statuer à nouveau sur les frais et dépens de la procédure arbitrale (art. 67 et 68 al. 5 LTF).

Par ces motifs, le Tribunal fédéral prononce :
1.
Le recours est partiellement admis. Le ch. 4 de l'arrêt du Tribunal arbitral des assurances de la République et canton de Genève du 3 novembre 2020 est réformé en ce sens que le docteur A._ est exclu pour une année de toute activité à la charge de l'assurance obligatoire des soins. Le recours est rejeté pour le surplus.
2.
Les frais de la procédure fédérale, arrêtés à 5000 fr., sont mis pour moitié à la charge du recourant et pour moitié à la charge des intimées.
3.
Les dépens sont compensés.
4.
La cause est renvoyée au Tribunal arbitral des assurances de la République et canton de Genève pour nouvelle décision sur les frais et les dépens de la procédure antérieure.
5.
Le présent arrêt est communiqué aux parties, au Tribunal arbitral des assurances de la République et canton de Genève et à l'Office fédéral de la santé publique.
Lucerne, le 31 janvier 2022
Au nom de la IIe Cour de droit social
du Tribunal fédéral suisse
Le Président : Parrino
Le Greffier : Berthoud