Faits :
A.
A.A._ (1955) et B.A._ (1962) se sont mariés en 1989. Ils ont eu trois enfants, aujourd'hui majeurs.
A.a. Par prononcé de mesures protectrices de l'union conjugale du 13 mai 2013, le Tribunal de première instance du canton de Genève (ci-après: le Tribunal) a notamment condamné l'époux à s'acquitter d'une contribution d'entretien de 40'000 fr. par mois en faveur de son épouse et de leur fils cadet, dès le 1er juillet 2013.
Par arrêt du 11 avril 2014, la Chambre civile de la Cour de justice du canton de Genève (ci-après: la Cour de justice) a réformé cette décision en ce qui concerne la contribution d'entretien, celle-ci étant fixée à 30'000 fr. par mois en faveur de l'épouse et à 5'000 fr. par mois en faveur de l'enfant cadet, allocations familiales non comprises. Il ressort notamment de cette décision que la contribution d'entretien a été fixée en fonction du train de vie des parties avant la séparation. L'époux n'avait donné que des renseignements lacunaires sur ses revenus et faisait valoir qu'il ne disposait plus d'aucun revenus depuis sa retraite en avril 2013 et qu'il était atteint dans sa santé, avec pour conséquence une incapacité de travail à 100%. Il était cependant hautement invraisemblable qu'il ait pris sa retraite avant 65 ans sans s'assurer qu'il disposerait ensuite de revenus suffisamment important pour faire face aux charges de la famille, qu'il évaluait lui-même à plus de 50'000 fr. par mois, hors charge fiscale de l'épouse. Il n'expliquait par ailleurs pas en quoi consistait la maladie qui l'empêchait actuellement de travailler et il pouvait être exigé de lui que, pendant son incapacité de travail, il entame la substance de sa fortune pour assurer son entretien et celui des siens. Pour sa part l'épouse, qui ne réalisait aucun revenu, n'avait plus exercé d'activité lucrative depuis 1995 et compte tenu de son âge (52 ans), il ne pouvait être exigé d'elle qu'elle se réinsère dans le monde du travail. Les époux avaient acquis en copropriété en 2003 un terrain à U._, sur lequel avait été construite, pour un coût de 3'200'000 fr., une villa qui constituait le domicile conjugal. Ils étaient également copropriétaire de deux appartements aux Etats-Unis, acquis en 2001 pour le prix de 273'000 USD, respectivement en 2010 pour 650'000 USD, et d'un appartement situé à V._, acquis en 2006 au prix de 1'600'000 fr. Aucun de ces immeubles n'était grevé d'hypothèques.
Par arrêt du 1er décembre 2014, le Tribunal fédéral a rejeté, dans la mesure de leur recevabilité, les recours respectifs des parties (causes 5A_386/2014 et 5A_434/2014).
A.b. Par jugement du 30 juillet 2015, non remis en cause par les parties, le Tribunal a rejeté la requête de modification des mesures protectrices de l'union conjugale introduite par l'époux, qui sollicitait notamment la réduction de la contribution d'entretien due à son épouse à 15'000 fr. par mois.
A.c. Le 5 novembre 2015, l'épouse a formé une demande unilatérale en divorce.
A.d. L'époux ne s'est pas acquitté de l'intégralité des contributions d'entretien dues à son épouse (360'000 fr. par an). Il a versé jusqu'en octobre 2018 des montants variant entre 25'000 fr. et 2'000 fr. par mois (176'000 fr. en 2014; 108'000 fr. en 2015 et 2016; 98'466 fr. en 2017). Par la suite, il n'a plus rien versé.
A.e. Par ordonnance du 10 mai 2016, confirmée le 23 septembre 2016 par la Cour de justice, le Tribunal a notamment rejeté la requête de mesures provisionnelles de l'époux tendant à ce que la jouissance du domicile conjugal lui soit attribuée contre son engagement à payer une contribution d'entretien de 15'000 fr. par mois à son épouse. Par arrêt du 21 mars 2017, le Tribunal fédéral a rejeté, dans la mesure de sa recevabilité, le recours formé par l'époux contre l'arrêt précité (cause 5A_808/2016).
A.f. L'épouse a intenté des procédures de recouvrement des arriérés de contribution d'entretien, qui s'élevaient à 1'450'472 fr. au 31 octobre 2019. Elle a notamment obtenu un séquestre à hauteur de 679'553 fr. sur la part de copropriété de son époux dans l'appartement de V._ et sur les meubles le garnissant. Un procès-verbal de saisie a été émis le 12 octobre 2017, à teneur duquel les meubles étaient estimés à 5'000 fr. et la part de copropriété de l'époux à 633'000 fr.
A.g. A la suite de la seconde requête de mesure provisionnelles formée par l'époux le 11 septembre 2018, la Cour de justice, par arrêt du 14 janvier 2020, a notamment confirmé le déboutement de celui-ci de sa conclusion tendant à la réduction de la contribution d'entretien à 18'000 fr. par mois dès le 1er mai 2014, et condamné l'époux a verser à l'épouse 1'800'000 fr. à titre de sûretés en garantie du paiement des contributions alimentaires. Elle a notamment retenu qu'aucun fait nouveau ne justifiait la modification des mesures protectrices. Le Tribunal fédéral a rejeté le recours formé par l'époux contre cette décision par arrêt du 7 août 2020 (cause 5A_157/2020).
A.h. La part de copropriété de l'époux sur l'immeuble de V._ a été vendue aux enchères publiques le 8 janvier 2020. Elle a été acquise par compensation par l'épouse pour le prix de 620'000 fr. Celle-ci a également acquis le mobilier garnissant l'appartement pour 2'500 fr.
B.
Par requête du 24 mars 2020, A.A._ a sollicité la suppression de la contribution d'entretien due à son épouse avec effet au 1er novembre 2018, subsidiairement au 1er septembre 2019 et plus subsidiairement au 8 janvier 2020. Il a aussi conclu, en dernier lieu, à la réduction de la créance d'arriérés de contributions d'entretien de la précitée à son encontre de 750'000 fr., subsidiairement de 450'000 fr. et plus subsidiairement de 330'000 fr. La requête a été rejetée par ordonnance du Tribunal du 20 avril 2021.
Statuant par arrêt du 13 septembre 2021, la Cour de justice a rejeté l'appel formé par l'époux contre cette décision.
C.
Agissant par mémoire du 27 octobre 2021, A.A._ exerce un recours en matière civile au Tribunal fédéral. Il conclut à l'annulation de l'arrêt cantonal et principalement à sa réforme, en ce sens que sa requête en modification des mesures provisionnelles est admise, que la contribution d'entretien en faveur de B.A._ est supprimée avec effet au 8 janvier 2020, qu'il est dit et constaté que la créance de B.A._ à son encontre est par conséquent réduite de 60'000 fr., montant auquel il convient d'ajouter 450'000 fr. correspondant aux mois de mars 2020 à mai 2021, soit au total 510'000 fr., que les dépens sont compensés, vu la nature du litige, et que la décision sur les frais est renvoyée à la décision au fond. Subsidiairement, il demande le renvoi de la cause à la juridiction inférieure pour nouvelle décision, les dépens étant compensés et la décision sur les frais étant renvoyée à la décision au fond.
Il n'a pas été requis d'observations.

Considérant en droit :
1.
Déposé en temps utile (<ref-law>) et dans la forme légale (<ref-law>), le recours est dirigé contre une décision finale (<ref-law>; <ref-ruling> consid. 2.2) rendue sur recours par une autorité supérieure statuant en dernière instance cantonale (<ref-law>), dans une affaire matrimoniale (<ref-law>) de nature pécuniaire dont la valeur litigieuse - qui se détermine par les conclusions restées litigieuses devant l'autorité précédente (<ref-law>) - atteint le seuil de 30'000 fr. (<ref-law>). Le recourant a participé à la procédure devant l'autorité précédente et a un intérêt digne de protection à la modification ou l'annulation de la décision entreprise (art. 76 al. 1 let. a et b LTF). Le recours est donc en principe recevable au regard des dispositions qui précèdent, étant relevé que contrairement à ce que soutient le recourant, le point de savoir si la décision entreprise est susceptible de lui causer un préjudice irréparable est dénué de pertinence s'agissant d'un recours formé contre une décision finale au sens de l'<ref-law>.
2.
2.1. Comme la décision attaquée porte sur des mesures provisionnelles au sens de l'<ref-law> (<ref-ruling> consid. 1.1; <ref-ruling> consid. 5, 585 consid. 3.3), la partie recourante ne peut dénoncer que la violation de droits constitutionnels. Le Tribunal fédéral n'examine de tels griefs que s'ils ont été invoqués et motivés par le recourant (" principe d'allégation "; <ref-law>), c'est-à-dire s'ils ont été expressément soulevés et exposés de manière claire et détaillée (<ref-ruling> consid. 2.1; <ref-ruling> consid. 2.4). Le recourant ne peut se borner à critiquer la décision attaquée comme il le ferait en procédure d'appel, où l'autorité de recours jouit d'une libre cognition, notamment en se contentant d'opposer sa thèse à celle de l'autorité précédente; les critiques de nature appellatoire sont irrecevables (ATF <ref-ruling> consid. 2.4 et la référence).
En particulier, une décision ne peut être qualifiée d'arbitraire (art. 9 Cst.) que si elle est manifestement insoutenable, méconnaît gravement une norme ou un principe juridique clair et indiscuté, ou heurte de manière choquante le sentiment de la justice et de l'équité (<ref-ruling> consid. 7.3; <ref-ruling> consid. 4.1); il ne suffit pas qu'une autre solution paraisse concevable, voire préférable; pour que cette décision soit annulée, encore faut-il qu'elle se révèle arbitraire non seulement dans ses motifs, mais aussi dans son résultat (<ref-ruling> consid. 7.1, 170 consid. 7.3; <ref-ruling> consid. 4.3).
2.2. Le Tribunal fédéral statue sur la base des faits établis par l'autorité précédente (<ref-law>). Le recourant qui entend invoquer que les faits ont été établis de manière manifestement inexacte ne peut obtenir la rectification ou le complètement des constatations de fait de l'arrêt cantonal que s'il démontre la violation de droits constitutionnels, conformément au principe d'allégation susmentionné (cf. supra consid. 2.1). En matière d'appréciation des preuves et d'établissement des faits, il n'y a arbitraire que lorsque l'autorité ne prend pas en compte, sans raison sérieuse, un élément de preuve propre à modifier la décision, lorsqu'elle se trompe manifestement sur son sens et sa portée, ou encore lorsque, en se fondant sur les éléments recueillis, elle en tire des constatations insoutenables (<ref-ruling> consid. 1.1 et la référence). Le recourant ne peut pas se borner à contredire les constatations litigieuses par ses propres allégations ou par l'exposé de sa propre appréciation des preuves; il doit indiquer de façon précise en quoi ces constatations sont arbitraires au sens de l'art. 9 Cst. (<ref-ruling> consid. 1.4.3). Une critique des faits qui ne satisfait pas à cette exigence est irrecevable (<ref-law>; <ref-ruling> consid. 1.3.1; <ref-ruling> consid. 2.3 et les références).
3.
A l'instar du Tribunal, la Cour de justice a retenu qu'il n'y avait pas de modification essentielle et durable des circonstances au sens de l'<ref-law>, de sorte qu'il ne se justifiait pas d'entrer en matière sur la demande de modification des mesures protectrices de l'union conjugale introduite par l'époux.
En particulier, le fait que l'épouse soit propriétaire d'un bien immobilier n'était pas un élément nouveau puisque celle-ci était déjà propriétaire de la moitié de trois biens immobiliers (sans compter le logement familial) lors de la procédure de mesures protectrices. En outre, à cette époque-là, elle disposait de plus d'économies, dont le montant n'était pas connu. Le juge lui avait néanmoins alloué la contribution d'entretien litigieuse en se fondant sur la convention des époux durant la vie commune, à savoir sur le train de vie élevé qu'elle menait, financé par son époux. La fortune immobilière dont elle disposait n'avait pas été prise en considération, dans la mesure où l'époux continuait à pouvoir assumer le train de vie des époux également après la séparation. Or, il n'incombait pas au juge appelé à statuer sur la modification d'un jugement de mesures protectrices de revoir et corriger l'appréciation du juge qui a rendu ce jugement, en l'absence de fait nouveau essentiel.
La Cour de justice a relevé que l'épouse avait acquis la part de copropriété de son époux sur l'immeuble de V._ par compensation partielle avec sa créance d'arriérés de contributions d'entretien, de sorte que sa situation financière ne s'était pas améliorée suite à cette opération. A ce sujet, l'époux perdait de vue qu'en raison du fait que son épouse n'avait pas pu percevoir les contributions d'entretien qu'il lui devait, elle avait dû s'endetter, notamment envers l'Hospice général et l'Administration fiscale. Les éventuels montants qu'elle pourrait percevoir du fait de la vente ou de la location de l'immeuble de V._ serviraient ainsi à rembourser les dettes contractées pour son entretien. L'acquisition de ce bien par l'épouse ne constituait dès lors pas une amélioration de sa situation financière de nature à justifier une diminution, voire une suppression de la contribution d'entretien fixée par jugement de mesures protectrices. En outre, il n'y avait pas lieu de retenir que l'épouse ne faisait pas les efforts que l'on pourrait attendre d'elle pour se procurer des revenus en lien avec cet immeuble, et l'époux ne motivait quoi qu'il en soit pas suffisamment son grief à cet égard, ne fournissant aucune indication chiffrée relative au montant du revenu hypothétique qui devait selon lui être imputé à son épouse. Par ailleurs, contrairement à ce que soutenait l'époux, le fait que la Cour de justice ait retenu dans son arrêt du 14 juillet 2020 que l'épouse avait les moyens de s'acquitter d'une avance de frais de 3'500 fr. n'impliquait pas qu'elle n'ait plus besoin de la contribution d'entretien. Le fait que la charge fiscale de l'épouse se soit finalement révélée inférieure à ce qui avait été prévu dans le jugement de mesures protectrices, en raison du fait que l'époux n'a pas versé la contribution d'entretien à laquelle il a été condamné, n'était pas non plus un fait nouveau justifiant une modification à la baisse de la contribution. Vu ce qui précède, aucun fait nouveau essentiel dans la situation financière de l'épouse n'était rendu vraisemblable.
Enfin, l'époux n'avait pas rendu vraisemblable que sa propre situation financière s'était péjorée de manière à justifier une modification de la contribution d'entretien.
4.
Le recourant fait valoir que l'autorité cantonale, se fondant sur des faits établis de manière arbitraire, a appliqué les art. 163, 176 et 179 al. 1 Cst. de manière insoutenable en retenant qu'il n'existait pas de fait nouveau important et durable justifiant de supprimer la contribution d'entretien due à son épouse.
En premier lieu, il soutient qu'il était arbitraire de retenir que son épouse percevait de manière régulière des prestations de l'aide sociale et des dons de nourriture par le biais des " colis du coeur ". Il expose qu'en réalité l'intimée avait produit une seule reconnaissance de dette portant sur 977 fr. qu'elle avait reçus de l'Hospice général en juin 2019 (pièce 35) et que cette pièce ne mentionnait pas l'existence de versements réguliers. Elle avait aussi produit un courrier attestant de l'octroi d'une aide alimentaire de 8 semaines (pièce 36). Selon le recourant, ces faits seraient pertinents pour l'issue du litige dès lors qu'il prétendait que la capacité contributive de son épouse était désormais confortable et que la situation financière de celle-ci était à présent préférable à la sienne, ce qui justifiait une suppression de la contribution d'entretien. En outre, la cour cantonale avait tenu compte de cette prétendue et contestée dépendance à l'aide sociale pour retenir que l'épouse s'était endettée auprès de l'Hospice général et que le montant perçu suite à la vente du bien de immobilier de V._ servirait à rembourser ces dettes, partant, n'aurait pas amélioré sa situation financière.
Le recourant se plaint aussi d'arbitraire dans l'application des art. 179 al. 1 et 163 CC, en tant que la cour cantonale a retenu que l'acquisition par son épouse de sa part de l'appartement de V._ n'était pas un fait nouveau au sens de ces dispositions. Il expose qu'alors que son épouse prétend dépendre de l'aide sociale pour survivre depuis 2019, elle a choisi, lors de la vente aux enchères forcées du 8 janvier 2020, d'acquérir par compensation la part de copropriété de son époux, remettant même sur place une somme en liquide de 12'500 fr. pour s'acquitter des frais, alors qu'elle aurait pu percevoir immédiatement plus d'un demi-million de francs suisses si elle avait au contraire décidé de vendre sa propre part, puisque d'autres enchérisseurs étaient présents. Selon lui, la cour cantonale aurait dû considérer que par son comportement, l'intimée avait démontré " disposer de la capacité économique de subvenir à son propre entretien ", de sorte que la suppression de la contribution d'entretien s'imposait. Enfin, l'autorité cantonale aurait aussi fait preuve d'arbitraire en retenant que le statut de propriétaire d'un bien immobilier de l'épouse n'était pas nouveau, sous prétexte qu'elle était déjà propriétaire d'autres parts de biens immobiliers lors de la procédure de mesures protectrices. Ce n'était en effet pas le statut de propriétaire unique de l'épouse qui serait déterminant, bien qu'il soit en lui-même révélateur, mais son choix conscient d'acquérir par compensation la part de propriété de son époux en renonçant ce faisant à la perception immédiate d'un capital considérable. L'arrêt querellé serait aussi inéquitable dans son résultat, puisqu'il équivaudrait à le condamner à continuer à contribuer à l'entretien de son épouse malgré le renoncement de celle-ci à percevoir le produit de la vente de biens immobiliers, alors qu'il est pour sa part dépouillé de ses biens immobiliers, qui constituent actuellement sa seule fortune.
5.
Les mesures protectrices de l'union conjugale demeurent en vigueur même au-delà de l'ouverture de la procédure de divorce. Une fois ordonnées, elles ne peuvent être modifiées par le juge des mesures provisionnelles qu'aux conditions de l'<ref-law>, applicable par renvoi de l'<ref-law> (arrêts 5A_531/2019 du 30 janvier 2020 consid. 4.1.1; 5A_64/2018 du 14 août 2018 consid. 3.1 et les références; 5A_937/2014 du 26 mai 2015 consid. 4). La modification des mesures provisoires ne peut être obtenue que si, depuis leur prononcé, les circonstances de fait ont changé d'une manière essentielle et durable, notamment en matière de revenus, à savoir si un changement significatif et non temporaire est survenu postérieurement à la date à laquelle la décision a été rendue, si les faits qui ont fondé le choix des mesures provisoires dont la modification est sollicitée se sont révélés faux ou ne se sont par la suite pas réalisés comme prévus, ou encore si la décision de mesures provisoires est apparue plus tard injustifiée parce que le juge appelé à statuer n'a pas eu connaissance de faits importants (<ref-law>; <ref-ruling> consid. 3.1; 141 III 617 consid. 3.1 et les références; arrêt 5A_800/2019 du 9 février 2021 consid. 3.1; arrêt 5A_64/2018 précité ibid. et les références). En revanche, les parties ne peuvent pas invoquer, pour fonder leur requête en modification, une mauvaise appréciation des circonstances initiales, que le motif relève du droit ou de l'établissement des faits allégués sur la base des preuves déjà offertes; pour faire valoir de tels motifs, seules les voies de recours sont ouvertes (arrêts 5A_531/2019 du 30 janvier 2020 consid. 4.1.1; 5A_64/2018 précité consid. 3.1; 5A_138/2015 du 1er avril 2015 consid. 3.1), car la procédure de modification n'a pas pour but de corriger le premier jugement, mais de l'adapter aux circonstances nouvelles (<ref-ruling> consid. 4.1.1; <ref-ruling> consid. 2.7.4). Le moment déterminant pour apprécier si des circonstances nouvelles se sont produites est la date du dépôt de la demande de modification (<ref-ruling> consid. 4.1.1 et les références; arrêt 5A_253/2020 du 25 mars 2021 consid. 3.1.1).
6.
Tout d'abord, en tant que le recourant affirme de manière appellatoire être " dépouillé de ses biens immobiliers ", il n'allègue pas, ni a fortiori ne démontre conformément au principe d'allégation (cf. supra consid. 2.2) que la constatation selon laquelle il n'a pas rendu vraisemblable une péjoration de sa situation financière serait arbitraire. Il n'y a dès lors pas lieu d'en tenir compte. Seule demeure donc litigieuse la question de savoir s'il est insoutenable de retenir qu'aucun fait nouveau essentiel, au sens de l'<ref-law> n'est intervenu dans la situation de son épouse.
A cet égard, le recourant ne peut être suivi lorsqu'il soutient que le point de savoir si l'intimée bénéficie de versements réguliers de la part de l'Hospice général et si elle a reçu de l'aide alimentaire durant plus de 8 semaines a une influence sur l'issue du litige. Dans tous les cas, il apparaît qu'au moment de l'introduction de la requête de modification, l'épouse ne réalisait toujours aucun revenu, comme c'était le cas lorsque la décision initiale de mesures protectrices a été rendue, étant relevé que le recourant ne conteste pas le fait qu'il n'y a pas lieu d'imputer un revenu hypothétique à son épouse lié aux revenus qu'elle pourrait tirer de l'immeuble de V._. Quant à la prise en compte des dettes résultant des versements de l'Hospice général qu'il conteste, elle n'est pas non plus déterminante, comme on le verra ci-après.
S'agissant de l'acquisition par l'épouse, en pleine propriété, de l'immeuble de V._, il n'est pas insoutenable de retenir qu'il ne s'agit pas d'un fait nouveau justifiant d'entrer en matière sur la requête de modification des mesure protectrices de l'union conjugale. Comme l'a relevé la Cour de justice, la fortune immobilière de l'épouse n'avait pas été prise en considération dans la décision initiale dès lors que l'époux pouvait assumer le train de vie des époux également après la séparation - ce qui est toujours le cas selon les faits de l'arrêt entrepris, qui lient le Tribunal fédéral (<ref-law>; cf. supra consid. 2.2) -, et il n'incombe pas au juge appelé à statuer sur la requête de modification de revoir et corriger le premier jugement (cf. supra consid. 5). Autant que pertinent, l'argument du recourant selon lequel l'intimée a délibérément renoncé à percevoir 620'000 fr. en décidant d'acquérir sa part de copropriété par compensation plutôt que de vendre sa propre part n'est pas non plus de nature à démontrer le caractère arbitraire de la décision entreprise. D'une part, le seul fait que d'autres enchérisseurs étaient présents lors de la vente ne démontre pas qu'une vente aurait en définitive été conclue, ni à quel prix. D'autre part et quoi qu'il en soit, on ne voit pas en quoi la recourante se serait trouvée, au moment de la requête de modification, dans une situation financière plus favorable que lors du jugement de mesures protectrices si elle avait choisi de renoncer à acquérir la part de copropriété de son époux et de vendre sa propre part de copropriété. Le recourant lui-même évalue cette part à 620'0000 fr., à savoir un montant largement plus faible que celui des arriérés de contributions d'entretien dont l'intimée est créancière, qui s'élevaient déjà à 1'450'472 fr. au 31 octobre 2019. Dans ce contexte, peu importe qu'en cas de vente de l'immeuble, l'épouse doive ou non utiliser le produit de la vente pour rembourser des dettes contractées auprès de l'Hospice général, la constatation de la cour cantonale selon laquelle l'intimée a dû s'endetter faute de percevoir les contributions d'entretien que le recourant lui doit n'étant à l'évidence pas insoutenable. Le grief doit ainsi être rejeté dans la mesure de sa recevabilité.
7.
Au vu de l'issue du litige, il n'y a pas lieu d'examiner la question de la répartition des frais et dépens de la procédure cantonale, ni celle du montant de la créance d'arriérés de contributions d'entretien, qui font l'objet de conclusions du recourant, au demeurant dépourvues de toute motivation (<ref-law>).
8.
En conclusion, le recours doit être rejeté dans la mesure de sa recevabilité, aux frais du recourant (<ref-law>). Il n'est pas alloué de dépens à l'intimée, qui n'a pas été invitée à se déterminer.

Par ces motifs, le Tribunal fédéral prononce :
1.
Le recours est rejeté dans la mesure où il est recevable.
2.
Les frais judiciaires, arrêtés à 6'000 fr., sont mis à la charge du recourant.
3.
Le présent arrêt est communiqué aux parties et à la Chambre civile de la Cour de justice du canton de Genève.
Lausanne, le 6 janvier 2022
Au nom de la IIe Cour de droit civil
du Tribunal fédéral suisse
Le Président : Herrmann
La Greffière : Dolivo