Hiệu quả của hóa chất Pemetrexed trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn muộn

Ở Việt Nam, phần lớn ca ung thư phổi được phát hiện muộn nên hiệu quả điều trị còn khá thấp. Những năm gần đây, hóa chất Pemetrexed trongđiều trị ung thư phổi không tế bào nhỏgiai đoạn muộn đã đem lại nhiều kết quả tích cực hơn cho người bệnh. 1. Nguyên nhân dẫn đến ung thư phổi Ung thư phổi (UTP) là một trong những bệnh lý ác tính phổ biến. Tại Việt Nam, mỗi năm có gần 24 nghìn ca ung thư phổi mới, và gần 21 nghìn ca tử vong do UTP hàng năm, chỉ đứng hàng thứ 2 chỉ sau ung thư gan. Thuốc lá được biết đến như là nguyên nhân quan trọng nhất gây ra UTP. Người ta đã xác định được hơn 69 loại chất gây ung thư trong khói thuốc lá. Đặc biệt, trong thuốc lá có các hydrocarbon thơm là tác nhân gây ra nhiều bệnh ung thư khác nhau. Môi trường và nghề nghiệp cũng là những tác nhân quan trọng có liên quan đến ung thư phổi. Đó là chất amiăng trong sản xuất các tấm lợp fibro xi măng, các hydrocarbon thơm trong khí thải công nghiệp, các kim loại nặng trong nước thải công nghiệp, bệnh bụi phổi ở các công nhân mỏ than Cuối cùng, gen, một số gen đột biến di truyền hoặc khi mắc phải đột biến gen trong đời sống (như gen p53, gen Rb, gen EGFR) có thể dẫn đến tăng nguy cơ mắc ung thư phổi. 2. 2. Các loại ung thư phổi Theo phân loại của Tổ chức y tế thế giới (WHO), UTP được chia làm 2 nhóm: Ung thư phổi không tế bào nhỏ(UTPKTBN) Ung thư phổi tế bào nhỏ (UTPTBN) Trong đó, 85% ca bệnh ung thư phổi là UTPKTBN chiếm phần lớn. UTPKTBN tiếp tục được chia cụ thể hơn thành các phân nhóm (sub-type) chính bao gồm: UTBM tuyến UTBM tế bào vảy UTBM tế bào lớn. Trong vài thập kỷ vừa qua, tỷ lệ mắc UTBM tuyến ngày càng tăng lên và là thể bệnh phân nhóm thường gặp nhất (chiếm 38,5% ca UTP được phát hiện hiện nay). Ở Việt Nam, do người bệnh thường đi khám khi đã có triệu chứng dai dẳng như đau tức ngực, ho khan, khó thở. Chỉ có 15-30% bệnh nhân ung thư phổi được phát hiện qua khám sức khỏe định kỳ. Bên cạnh đó, việc sàng lọc, chẩn đoán sớm UTP bằng cắt lớp vi tính liều thấp còn chưa được các bệnh viện áp dụng rộng rãi nên tỷ lệ các khối u phổi bị bỏ qua còn cao. Vì thế, phần lớn ca bệnh được chẩn đoán ở giai đoạn muộn, không còn khả năng điều trị triệt căn, loại bỏ hết khối u ác tính. Mục tiêu chính của điều trị lúc này chỉ còn là cố gắng làm chậm sự tiến triển của bệnh, kéo dài thời gian sống thêm và nâng cao chất lượng cuộc sống cho người bệnh. 3. 3. Các phương pháp điều trị ung thư phổi Sự ra đời của liệu pháp điều trị nhắm đích như một bước tiến trong điều trị nhóm bệnh nhân ung thư phổi mang các biến đổi về mặt di truyền như đột biến gen EGFR, ALK... Tuy nhiên, số bệnh nhân được tiếp cận với điều trị nhắm đích còn hạn chế, do tỷ lệ đột biến gen trong quần thể là thấp. Một phương án điều trị ung thư phổi khác là điều trị miễn dịch cũng giúp cải thiện thời gian sống thêm và chất lượng cuộc sống. Tuy nhiên, giá thành khi điều trị miễn dịch còn cao nên cũng chưa có nhiều bệnh nhân tiếp cận được. Vì thế, điều trị hóa chất vẫn là điều trị cơ bản và chủ yếu đối với UTP ở cả điều trị bước đầu cũng như đối với những bước sau, giai đoạn tiến xa, khi đã thất bại với điều trị đích hoặc điều trị miễn dịch. 4. Sử dụng Pemetrexed điều trị UTPKTBN giai đoạn muộn Trong các hóa chất sử dụng điều trị UTPKTBN giai đoạn muộn, Pemetrexed là một trong những hóa chất mới nhất, được phát minh năm 2004 và phê duyệt cho điều trị UTPKTBN năm 2008. Pemetrexed không những đem lại hiệu quả cao đối với điều trị hóa chất bước 1, điều trị duy trì cũng như điều trị bước 2 mà còn có ưu điểm lớn về dung nạp thuốc, ít tác dụng phụ hơn các phác đồ hóa trị khác. Trước đây, phác đồ hóa trị bộ đôi platinum (bao gồm 1 hóa chất platinum và 1 trong các loại hóa chất Gemcitabin, Paclitaxel, Docetaxel) được coi là điều trị tiêu chuẩn trong điều trị bước 1 UTPKTBN giai đoạn muộn. Thời gian sống thêm đạt được trung bình 10,3 tháng. Đối với UTBM tuyến và UTBM tế bào lớn, phác đồ Pemetrexed-Cisplatin đem lại thời gian sống thêm toàn bộ cao hơn (từ 10,4 - 12,6 tháng). Nhiều nghiên cứu trên thế giới đã khẳng định lại hiệu quả của Pemetrexed trong điều trị bệnh nhân ung thư phổi phân nhóm UTBM typ không vảy (tức là UTBM tuyến và UTBM tế bào lớn) Khi điều trị bằng hóa trị duy trì cho bệnh nhân ung thư phổi, Pemetrexed cũng là hóa chất thích hợp vì có khả năng dung nạp tốt, giúp bệnh nhân tăng chất lượng cuộc sống tốt, đồng thời kéo dài thời gian sống thêm không tiến triển cũng như thời gian sống thêm toàn bộ. Chỉ định sử dụng Pemetrexed điều trị duy trì sau khi hóa trị bộ đôi platinum đã đạt được kết quả bệnh ổn định hoặc có đáp ứng điều trị. Chỉ định sử dụng Pemetrexed điều trị duy trì sau khi hóa trị bộ đôi platinum đã đạt được kết quả bệnh ổn định hoặc có đáp ứng điều trị. Với những kết quả tích cực trên, hóa chất Pemetrexed được đưa vào Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị của Bộ Y tế với chỉ định điều trị cho UTPKTBN thể mô bệnh học không phải tế bào vảy. Với bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn muộn, đặc biệt là nhóm bệnh nhân tuổi cao (>70 tuổi) có thể trạng yếu, khó khăn để dung nạp thuốc hóa trị, Pemetrexed là một lựa chọn tốt trên cả khía cạnh hiệu quả và tác dụng phụ. 5. Lưu ý khi sử dụng Pemetrexed điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn muộn Lưu ý: Bệnh nhân điều trị phác đồ hóa chất có chứa Pemetrexed là cần tuân thủ dùng thuốc kèm theo như hướng dẫn của bác sĩ điều trị (thường là bổ sung vitamin B12, acid folic và Dexamethasone). Việc tuân thủ sẽ giúp cải thiện tác dụng phụ thiếu máu và các tác dụng phụ trên da như nổi ban da, hội chứng Stevens-Johnson. Bên cạnh đó, thuốc chuyển hóa chủ yếu qua thận nên cần lưu ý khi dùng kèm một số thuốc khác (thuốc điều trị gout, thuốc chống viêm không steroid...) và cần phải báo bác sĩ điều trị các thuốc dùng kèm theo. Xem thêm:Hướng dẫn chẩn đoán ung thư phổi không tế bào nhỏ Bài viết củaThS.BS Nguyễn Thị Thúy Hằng - Phó Khoa Nội 2, Bệnh viện K. Bài viết nằm trong chương trình nâng cao nhận thức cộng đồng theo theo chương trình hợp tác giữa Hệ thống Bệnh viện đa khoa Quốc tế Vinmec và Công ty TNHH Dược phẩm Gigamed. Nguồn tham khảo: Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA: A Cancer Journal for Clinicians. 2018/11/01 2018;68(6):394-424. Humans IWGotEoCRt. Tobacco smoke and involuntary smoking. IARC monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans. 2004;83:1-1438. Dela Cruz CS, Tanoue LT, Matthay RA. Lung cancer: epidemiology, etiology, and prevention. Clinics in chest medicine. Dec 2011;32(4):605-644. Tran HTT, Nguyen S, Nguyen KK, et al. Lung Cancer in Vietnam. Journal of thoracic oncology : official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer. Sep 2021;16(9):1443-1448. Schiller JH, Harrington D, Belani CP, et al. Comparison of Four Chemotherapy Regimens for Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer. Schiller JH, Harrington D, Belani CP, et al. Comparison of Four Chemotherapy Regimens for Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine. 2002/01/10 2002;346(2):92-98. Scagliotti GV, Parikh P, von Pawel J, et al. Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. Jul 20 2008;26(21):3543-3551. Kubota K, Niho S, Enatsu S, et al. Efficacy Differences of Pemetrexed by Histology in Pretreated Patients with Stage IIIB/IV Non-small Cell Lung Cancer: Review of Results from an Open-Label Randomized Phase II Study. Journal of Thoracic Oncology. 2009/12/01/ 2009;4(12):1530-1536. Scagliotti G, Hanna N, Fossella F, et al. The Differential Efficacy of Pemetrexed According to NSCLC Histology: A Review of Two Phase III Studies. The Oncologist. 2009;14(3):253-263. Gridelli C, Maione P, Rossi A. The Oncologist. 2009;14(3):253-263. Gridelli C, Maione P, Rossi A. The PARAMOUNT trial: a phase III randomized study of maintenance pemetrexed versus placebo immediately following induction first- line treatment with pemetrexed plus cisplatin for advanced nonsquamous non-small cell lung cancer. Reviews on recent clinical trials. Mar 2013;8(1):23-28. Ciuleanu T, Brodowicz T, Zielinski C, et al. Maintenance pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus best supportive care for non-small-cell lung cancer: a randomised, double-blind, phase 3 study. The Lancet. 2009;374(9699):1432-1440. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA: A Cancer Journal for Clinicians. 2018/11/01 2018;68(6):394-424. Humans IWGotEoCRt. Tobacco smoke and involuntary smoking. IARC monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans. 2004;83:1-1438. Dela Cruz CS, Tanoue LT, Matthay RA. Lung cancer: epidemiology, etiology, and prevention. Clinics in chest medicine. Dec 2011;32(4):605-644. Tran HTT, Nguyen S, Nguyen KK, et al. Lung Cancer in Vietnam. Clinics in chest medicine. Dec 2011;32(4):605-644. Tran HTT, Nguyen S, Nguyen KK, et al. Lung Cancer in Vietnam. Journal of thoracic oncology : official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer. Sep 2021;16(9):1443-1448. Schiller JH, Harrington D, Belani CP, et al. Comparison of Four Chemotherapy Regimens for Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine. 2002/01/10 2002;346(2):92-98. Scagliotti GV, Parikh P, von Pawel J, et al. Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. Jul 20 2008;26(21):3543-3551. Kubota K, Niho S, Enatsu S, et al. Efficacy Differences of Pemetrexed by Histology in Pretreated Patients with Stage IIIB/IV Non-small Cell Lung Cancer: Review of Results from an Open-Label Randomized Phase II Study. Journal of Thoracic Oncology. 2009/12/01/ 2009;4(12):1530-1536. Scagliotti G, Hanna N, Fossella F, et al. Journal of Thoracic Oncology. 2009/12/01/ 2009;4(12):1530-1536. Scagliotti G, Hanna N, Fossella F, et al. The Differential Efficacy of Pemetrexed According to NSCLC Histology: A Review of Two Phase III Studies. The Oncologist. 2009;14(3):253-263. Gridelli C, Maione P, Rossi A. The PARAMOUNT trial: a phase III randomized study of maintenance pemetrexed versus placebo immediately following induction first-line treatment with pemetrexed plus cisplatin for advanced nonsquamous non-small cell lung cancer. Reviews on recent clinical trials. Mar 2013;8(1):23-28. Ciuleanu T, Brodowicz T, Zielinski C, et al. Maintenance pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus best supportive care for non-small-cell lung cancer: a randomised, double-blind, phase 3 study. The Lancet. 2009;374(9699):1432-1440.Ở Việt Nam, phần lớn ca ung thư phổi được phát hiện muộn nên hiệu quả điều trị còn khá thấp. Những năm gần đây, hóa chất Pemetrexed trongđiều trị ung thư phổi không tế bào nhỏgiai đoạn muộn đã đem lại nhiều kết quả tích cực hơn cho người bệnh. 1. Nguyên nhân dẫn đến ung thư phổi Ung thư phổi (UTP) là một trong những bệnh lý ác tính phổ biến. Tại Việt Nam, mỗi năm có gần 24 nghìn ca ung thư phổi mới, và gần 21 nghìn ca tử vong do UTP hàng năm, chỉ đứng hàng thứ 2 chỉ sau ung thư gan. Thuốc lá được biết đến như là nguyên nhân quan trọng nhất gây ra UTP. Người ta đã xác định được hơn 69 loại chất gây ung thư trong khói thuốc lá. Đặc biệt, trong thuốc lá có các hydrocarbon thơm là tác nhân gây ra nhiều bệnh ung thư khác nhau. Môi trường và nghề nghiệp cũng là những tác nhân quan trọng có liên quan đến ung thư phổi. Đó là chất amiăng trong sản xuất các tấm lợp fibro xi măng, các hydrocarbon thơm trong khí thải công nghiệp, các kim loại nặng trong nước thải công nghiệp, bệnh bụi phổi ở các công nhân mỏ than Cuối cùng, gen, một số gen đột biến di truyền hoặc khi mắc phải đột biến gen trong đời sống (như gen p53, gen Rb, gen EGFR) có thể dẫn đến tăng nguy cơ mắc ung thư phổi. 2. 2. Các loại ung thư phổi Theo phân loại của Tổ chức y tế thế giới (WHO), UTP được chia làm 2 nhóm: Ung thư phổi không tế bào nhỏ(UTPKTBN) Ung thư phổi tế bào nhỏ (UTPTBN) Trong đó, 85% ca bệnh ung thư phổi là UTPKTBN chiếm phần lớn. UTPKTBN tiếp tục được chia cụ thể hơn thành các phân nhóm (sub-type) chính bao gồm: UTBM tuyến UTBM tế bào vảy UTBM tế bào lớn. Trong vài thập kỷ vừa qua, tỷ lệ mắc UTBM tuyến ngày càng tăng lên và là thể bệnh phân nhóm thường gặp nhất (chiếm 38,5% ca UTP được phát hiện hiện nay). Ở Việt Nam, do người bệnh thường đi khám khi đã có triệu chứng dai dẳng như đau tức ngực, ho khan, khó thở. Chỉ có 15-30% bệnh nhân ung thư phổi được phát hiện qua khám sức khỏe định kỳ. Bên cạnh đó, việc sàng lọc, chẩn đoán sớm UTP bằng cắt lớp vi tính liều thấp còn chưa được các bệnh viện áp dụng rộng rãi nên tỷ lệ các khối u phổi bị bỏ qua còn cao. Vì thế, phần lớn ca bệnh được chẩn đoán ở giai đoạn muộn, không còn khả năng điều trị triệt căn, loại bỏ hết khối u ác tính. Mục tiêu chính của điều trị lúc này chỉ còn là cố gắng làm chậm sự tiến triển của bệnh, kéo dài thời gian sống thêm và nâng cao chất lượng cuộc sống cho người bệnh. 3. 3. Các phương pháp điều trị ung thư phổi Sự ra đời của liệu pháp điều trị nhắm đích như một bước tiến trong điều trị nhóm bệnh nhân ung thư phổi mang các biến đổi về mặt di truyền như đột biến gen EGFR, ALK... Tuy nhiên, số bệnh nhân được tiếp cận với điều trị nhắm đích còn hạn chế, do tỷ lệ đột biến gen trong quần thể là thấp. Một phương án điều trị ung thư phổi khác là điều trị miễn dịch cũng giúp cải thiện thời gian sống thêm và chất lượng cuộc sống. Tuy nhiên, giá thành khi điều trị miễn dịch còn cao nên cũng chưa có nhiều bệnh nhân tiếp cận được. Vì thế, điều trị hóa chất vẫn là điều trị cơ bản và chủ yếu đối với UTP ở cả điều trị bước đầu cũng như đối với những bước sau, giai đoạn tiến xa, khi đã thất bại với điều trị đích hoặc điều trị miễn dịch. 4. Sử dụng Pemetrexed điều trị UTPKTBN giai đoạn muộn Trong các hóa chất sử dụng điều trị UTPKTBN giai đoạn muộn, Pemetrexed là một trong những hóa chất mới nhất, được phát minh năm 2004 và phê duyệt cho điều trị UTPKTBN năm 2008. Pemetrexed không những đem lại hiệu quả cao đối với điều trị hóa chất bước 1, điều trị duy trì cũng như điều trị bước 2 mà còn có ưu điểm lớn về dung nạp thuốc, ít tác dụng phụ hơn các phác đồ hóa trị khác. Trước đây, phác đồ hóa trị bộ đôi platinum (bao gồm 1 hóa chất platinum và 1 trong các loại hóa chất Gemcitabin, Paclitaxel, Docetaxel) được coi là điều trị tiêu chuẩn trong điều trị bước 1 UTPKTBN giai đoạn muộn. Thời gian sống thêm đạt được trung bình 10,3 tháng. Đối với UTBM tuyến và UTBM tế bào lớn, phác đồ Pemetrexed-Cisplatin đem lại thời gian sống thêm toàn bộ cao hơn (từ 10,4 - 12,6 tháng). Nhiều nghiên cứu trên thế giới đã khẳng định lại hiệu quả của Pemetrexed trong điều trị bệnh nhân ung thư phổi phân nhóm UTBM typ không vảy (tức là UTBM tuyến và UTBM tế bào lớn) Khi điều trị bằng hóa trị duy trì cho bệnh nhân ung thư phổi, Pemetrexed cũng là hóa chất thích hợp vì có khả năng dung nạp tốt, giúp bệnh nhân tăng chất lượng cuộc sống tốt, đồng thời kéo dài thời gian sống thêm không tiến triển cũng như thời gian sống thêm toàn bộ. Chỉ định sử dụng Pemetrexed điều trị duy trì sau khi hóa trị bộ đôi platinum đã đạt được kết quả bệnh ổn định hoặc có đáp ứng điều trị. Chỉ định sử dụng Pemetrexed điều trị duy trì sau khi hóa trị bộ đôi platinum đã đạt được kết quả bệnh ổn định hoặc có đáp ứng điều trị. Với những kết quả tích cực trên, hóa chất Pemetrexed được đưa vào Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị của Bộ Y tế với chỉ định điều trị cho UTPKTBN thể mô bệnh học không phải tế bào vảy. Với bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn muộn, đặc biệt là nhóm bệnh nhân tuổi cao (>70 tuổi) có thể trạng yếu, khó khăn để dung nạp thuốc hóa trị, Pemetrexed là một lựa chọn tốt trên cả khía cạnh hiệu quả và tác dụng phụ. 5. Lưu ý khi sử dụng Pemetrexed điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn muộn Lưu ý: Bệnh nhân điều trị phác đồ hóa chất có chứa Pemetrexed là cần tuân thủ dùng thuốc kèm theo như hướng dẫn của bác sĩ điều trị (thường là bổ sung vitamin B12, acid folic và Dexamethasone). Việc tuân thủ sẽ giúp cải thiện tác dụng phụ thiếu máu và các tác dụng phụ trên da như nổi ban da, hội chứng Stevens-Johnson. Bên cạnh đó, thuốc chuyển hóa chủ yếu qua thận nên cần lưu ý khi dùng kèm một số thuốc khác (thuốc điều trị gout, thuốc chống viêm không steroid...) và cần phải báo bác sĩ điều trị các thuốc dùng kèm theo. Xem thêm:Hướng dẫn chẩn đoán ung thư phổi không tế bào nhỏ Bài viết củaThS.BS Nguyễn Thị Thúy Hằng - Phó Khoa Nội 2, Bệnh viện K. Bài viết nằm trong chương trình nâng cao nhận thức cộng đồng theo theo chương trình hợp tác giữa Hệ thống Bệnh viện đa khoa Quốc tế Vinmec và Công ty TNHH Dược phẩm Gigamed. Nguồn tham khảo: Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA: A Cancer Journal for Clinicians. 2018/11/01 2018;68(6):394-424. Humans IWGotEoCRt. Tobacco smoke and involuntary smoking. IARC monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans. 2004;83:1-1438. Dela Cruz CS, Tanoue LT, Matthay RA. Lung cancer: epidemiology, etiology, and prevention. Clinics in chest medicine. Dec 2011;32(4):605-644. Tran HTT, Nguyen S, Nguyen KK, et al. Lung Cancer in Vietnam. Journal of thoracic oncology : official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer. Sep 2021;16(9):1443-1448. Schiller JH, Harrington D, Belani CP, et al. Comparison of Four Chemotherapy Regimens for Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer. Schiller JH, Harrington D, Belani CP, et al. Comparison of Four Chemotherapy Regimens for Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine. 2002/01/10 2002;346(2):92-98. Scagliotti GV, Parikh P, von Pawel J, et al. Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. Jul 20 2008;26(21):3543-3551. Kubota K, Niho S, Enatsu S, et al. Efficacy Differences of Pemetrexed by Histology in Pretreated Patients with Stage IIIB/IV Non-small Cell Lung Cancer: Review of Results from an Open-Label Randomized Phase II Study. Journal of Thoracic Oncology. 2009/12/01/ 2009;4(12):1530-1536. Scagliotti G, Hanna N, Fossella F, et al. The Differential Efficacy of Pemetrexed According to NSCLC Histology: A Review of Two Phase III Studies. The Oncologist. 2009;14(3):253-263. Gridelli C, Maione P, Rossi A. The Oncologist. 2009;14(3):253-263. Gridelli C, Maione P, Rossi A. The PARAMOUNT trial: a phase III randomized study of maintenance pemetrexed versus placebo immediately following induction first- line treatment with pemetrexed plus cisplatin for advanced nonsquamous non-small cell lung cancer. Reviews on recent clinical trials. Mar 2013;8(1):23-28. Ciuleanu T, Brodowicz T, Zielinski C, et al. Maintenance pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus best supportive care for non-small-cell lung cancer: a randomised, double-blind, phase 3 study. The Lancet. 2009;374(9699):1432-1440. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA: A Cancer Journal for Clinicians. 2018/11/01 2018;68(6):394-424. Humans IWGotEoCRt. Tobacco smoke and involuntary smoking. IARC monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans. 2004;83:1-1438. Dela Cruz CS, Tanoue LT, Matthay RA. Lung cancer: epidemiology, etiology, and prevention. Clinics in chest medicine. Dec 2011;32(4):605-644. Tran HTT, Nguyen S, Nguyen KK, et al. Lung Cancer in Vietnam. Clinics in chest medicine. Dec 2011;32(4):605-644. Tran HTT, Nguyen S, Nguyen KK, et al. Lung Cancer in Vietnam. Journal of thoracic oncology : official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer. Sep 2021;16(9):1443-1448. Schiller JH, Harrington D, Belani CP, et al. Comparison of Four Chemotherapy Regimens for Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine. 2002/01/10 2002;346(2):92-98. Scagliotti GV, Parikh P, von Pawel J, et al. Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. Jul 20 2008;26(21):3543-3551. Kubota K, Niho S, Enatsu S, et al. Efficacy Differences of Pemetrexed by Histology in Pretreated Patients with Stage IIIB/IV Non-small Cell Lung Cancer: Review of Results from an Open-Label Randomized Phase II Study. Journal of Thoracic Oncology. 2009/12/01/ 2009;4(12):1530-1536. Scagliotti G, Hanna N, Fossella F, et al. Journal of Thoracic Oncology. 2009/12/01/ 2009;4(12):1530-1536. Scagliotti G, Hanna N, Fossella F, et al. The Differential Efficacy of Pemetrexed According to NSCLC Histology: A Review of Two Phase III Studies. The Oncologist. 2009;14(3):253-263. Gridelli C, Maione P, Rossi A. The PARAMOUNT trial: a phase III randomized study of maintenance pemetrexed versus placebo immediately following induction first-line treatment with pemetrexed plus cisplatin for advanced nonsquamous non-small cell lung cancer. Reviews on recent clinical trials. Mar 2013;8(1):23-28. Ciuleanu T, Brodowicz T, Zielinski C, et al. Maintenance pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus best supportive care for non-small-cell lung cancer: a randomised, double-blind, phase 3 study. The Lancet. 2009;374(9699):1432-1440.