Các yếu tố dự báo thất bại của liệu pháp tiên tiến trong điều trị bệnh viêm ruột

Đã hơn hai thập kỷ trôi qua kể từ khi các chất đối kháng yếu tố hoại tử khối u cách mạng hóa việc quản lýbệnh viêm ruột(IBD) và cho phép đạt được sự thuyên giảm bệnh kéo dài với tương đối ít tác dụng phụ từ việc điều trị, bao gồm cả những người trước đây không đáp ứng với liệu pháp nội khoa. Nhiều liệu pháp tiên tiến sau đó đã được chấp thuận sử dụng trong IBD với các cơ chế hoạt động khác nhau, bao gồm chất ức chế alpha-beta7-integrin, chất ức chế interleukin (IL)-12 và IL-23, chất điều biến thụ thể Sphingosine-1-phosphate (S1P) và chất ức chế Janus kinase (JAK). Bài viết được viết bởi ThS.BS Mai Viễn Phương - Bác sĩ nội soi tiêu hóa, Khoa Khám bệnh & Nội khoa - Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec Central Park. Thất bại điều trị hay không đáp ứng nguyên phát (PNR) trong bệnh viêm ruột là gì? Không có sự đồng thuận rõ ràng về định nghĩa của không đáp ứng nguyên phát (PNR) nhưng nhìn chung không đáp ứng nguyên phát đề cập đến tình trạng không cải thiện các dấu hiệu hoặc triệu chứng lâm sàng trong giai đoạn khởi phát với sự thay đổi đáng kể về thời gian đáp ứng lâm sàng được ghi nhận giữa các liệu pháp. Thời gian đáp ứng mong đợi thay đổi tùy theo các liệu pháp khác nhau, nhưng thường được coi là không đáp ứng nguyên phát nếu không đáp ứng với liệu pháp khởi phát hoặc trong vòng 14 tuần kể từ khi bắt đầu liệu pháp. Sự hiểu biết của các tác giả về cơ chế của không đáp ứng nguyên phát xuất phát từ kinh nghiệm với các yếu tố hoại tử khối u (TNF). Hai cơ chế chính được công nhận của không đáp ứng nguyên phát đối với thuốc kháng TNF là dược động học (do thuốc thanh thải nhanh dẫn đến nồng độ đáy thấp) và thất bại dược lực học (cơ học), đề cập đến tình trạng thất bại do viêm được trung gian bởi các con đường thay thế đến cơ chế mục tiêu của liệu pháp được phân bổ. Không đáp ứng thứ phát hoặc mất đáp ứng điều trị mô tả hiện tượng lâm sàng trong đó những bệnh nhân ban đầu đáp ứng với liệu pháp nâng cao sau đó mất đáp ứng. Nguyên nhân chính gây ra không đáp ứng thứ phát (LOR) với thuốc kháng TNF là nồng độ thuốc không tối ưu do nồng độ thuốc ở mức đáy thấp và/hoặc kháng thể kháng thuốc hoặc sự thất bại về mặt cơ chế do bệnh chuyển sang một con đường viêm khác. Các yếu tố dự báo thất bại của liệu pháp tiên tiến trong IBD Các yếu tố dự báo cho không đáp ứng nguyên phát và không đáp ứng thứ phát  có vẻ giống nhau với các tác nhân khác nhau và có vẻ liên quan đến gánh nặng viêm tiềm ẩn. Đối với vedolizumab, các thử nghiệm GEMINI đã chứng minh rằng hoạt động của bệnh ít nghiêm trọng hơn ở giai đoạn đầu có liên quan đến khả năng thuyên giảm cao hơn ởIBD, điều này đã được phản ánh trong các nghiên cứu thực tế. Hơn nữa, mối liên quan của các dấu hiệu viêm tăng cao với tỷ lệ đáp ứng lâm sàng và thuyên giảm thấp hơn cũng đã được mô tả. Một phân tích hậu kiểm các thử nghiệm GEMINI đã báo cáo tỷ lệ cao hơn về tỷ lệ khởi phát và duy trì thuyên giảm lâm sàng ở những bệnh nhân chưa dùng thuốc đối kháng TNF, điều này đã được xác nhận bởi các thử nghiệm thực tế. Những bệnh nhân đạt được đáp ứng sớm với vedolizumab cũng có nhiều khả năng có đáp ứng dài hạn hơn. Những bệnh nhân đạt được đáp ứng sớm với vedolizumab cũng có nhiều khả năng có đáp ứng dài hạn hơn. Tương tự như vedolizumab, tỷ lệ đáp ứng lâm sàng và thuyên giảm cao hơn được mong đợi với ustekinumab ở cả bệnh Crohn và viêm loét đại tràng (UC) trong số những bệnh nhân có hoạt động bệnh ít nghiêm trọng hơn khi bắt đầu vớiproteinphản ứng C (CRP) tăng cao liên quan đến tỷ lệ thuyên giảm lâm sàng thấp hơn. Với liệu pháp ustekinumab, tình trạng thất bại của cả TNF và vedolizumab có liên quan đến tỷ lệ thuyên giảm lâm sàng thấp hơn. Tương tự như các liệu pháp tiên tiến khác, những bệnh nhân có hoạt động bệnh ban đầu thấp hơn có nhiều khả năng đạt được sự thuyên giảm với tofacitinib  trong khi mức CRP cao hơn và TNF trước đó  hoặc liệu pháp sinh học có liên quan đến tỷ lệ đáp ứng lâm sàng thấp hơn. Điều thú vị là những bệnh nhân trẻ tuổi ít có khả năng biểu hiện đáp ứng lâm sàng hoặc thuyên giảm  với tofacitinib. Điều thú vị là những bệnh nhân trẻ tuổi ít có khả năng biểu hiện đáp ứng lâm sàng hoặc thuyên giảm  với tofacitinib. Đối với ozanimod, tỷ lệ thuyên giảm lâm sàng tương tự của UC được thấy ở những bệnh nhân đã sử dụng liệu pháp sinh học trước đó với tỷ lệ khởi phát chậm hơn  trong khi tỷ lệ thuyên giảm lâm sàng thấp hơn được thấy ở etrasimod trong số những bệnh nhân đã tiếp xúc với chất ức chế sinh học hoặc chất ức chế JAK trước đó. Kết luận Với những thay đổi đáng kể trong mô hình điều trịbệnh viêm ruộtIBD trong thập kỷ qua, vẫn còn nhiều câu hỏi chưa có lời giải đáp liên quan đến thuật toán điều trị tối ưu với liệu pháp tiên tiến không phải TNF-i. Trong bài đánh giá này, chúng tôi đề xuất các thuật toán thực tế để quản lý PNR và LOR thứ cấp đối với liệu pháp tiên tiến không phải TNF-i. Cần có thêm nghiên cứu lâm sàng và kinh nghiệm thực tế để tối ưu hóa các lộ trình điều trị này và thiết lập vai trò của TDM để xác định tốt hơn những bệnh nhân không đáp ứng với việc tối ưu hóa liều lượng. Tài liệu tham khảo 1.  State M, Negreanu L. Defining the Failure of Medical Therapy for Inflammatory Bowel Disease in the Era of Advanced Therapies: A Systematic Review. Biomedicines. 2023;11. 2. Biomedicines. 2023;11. 2.  Katsanos KH, Papamichael K, Feuerstein JD, Christodoulou DK, Cheifetz AS. Biological therapies in inflammatory bowel disease: Beyond anti-TNF therapies. Clin Immunol. 2019;206:9-14. 3. Vootukuru N, Vasudevan A. Approach to loss of response to advanced therapies in inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol 2024; 30(22): 2902-291