Hồ sơ di truyền - phân tử và liệu pháp miễn dịch trong ung thư dạ dày

Ung thư dạ dàylà loại ung thư phổ biến thứ tư và là nguyên nhân gây tử vong do ung thư đứng thứ tư trên toàn cầu. Tiêu chuẩn chăm sóc cho ung thư dạ dày tiến triển là điều trị bằng phác đồ kép platin đầu tay Bài viết được viết bởi ThS. BS Mai Viễn Phương - Trưởng đơn nguyên Nội soi tiêu hóa - Khoa Khám bệnh & Nội khoa - Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec Central Park Tổng quan Ung thư dạ dàylà loại ung thư phổ biến thứ tư và là nguyên nhân gây tử vong doung thưđứng thứ tư trên toàn cầu . Tiêu chuẩn chăm sóc cho ung thư dạ dày tiến triển là điều trị bằng phác đồ kép platin đầu tay. Tuy nhiên, tiên lượng vẫn kém ở thời điểm 8–15 tháng sau khi điều trị ban đầu. Tỷ lệ mắc bệnh và tử vong do ung thư dạ dày cao ở các nước Đông Á, bao gồm Nhật Bản và Hàn Quốc, Đông Âu và Nam Mỹ. Có sự khác biệt về tần suất ung thư nối thực quản-dạ dày, tỷ lệ sống sót sau năm năm, liệu pháp bổ trợ trongphẫu thuậtvà phác đồhóa trịliệu tiêu chuẩn giữa các quốc gia ở Châu Á và phương Tây. Lưu ý, chẩn đoánung thư dạ dàygiai đoạn đầu bằng nội soi cao ở Nhật Bản và cắt bỏ/bóc tách niêm mạc bằngnội soiđược sử dụng rộng rãi. Lưu ý, chẩn đoánung thư dạ dàygiai đoạn đầu bằng nội soi cao ở Nhật Bản và cắt bỏ/bóc tách niêm mạc bằngnội soiđược sử dụng rộng rãi. Về phẫu thuật, mức độcắt bỏ hạch bạch huyếtcó xu hướng thấp hơn ở Châu Âu và Hoa Kỳ so với các nước Châu Á. Hơn nữa, tần suất ung thư nối thực quản-dạ dày cao ở Châu Âu và Hoa Kỳ. Các phương phápđiều trị ung thư dạ dàyđang phát triển nhanh chóng. Ví dụ, cácchất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch, đặc biệt là những chất nhắm vào PD-1 hoặc PD-L1, có hiệu quả lâu dài ở một nhóm bệnh nhân ung thư dạ dày và hiện là liệu pháp điều trị đầu tay. Cácliệu pháp miễn dịchđược chấp thuận sử dụng cho những bệnh nhânung thư dạ dàychưa được điều trị bao gồm liệu pháp đơn trị và liệu pháp kết hợphóa trị-miễn dịch. Các thử nghiệm lâm sàng lớn đã báo cáo dữ liệu về hiệu quả và độ an toàn cho thấy biểu hiện PD-L1 rất quan trọng đối với việc lựa chọn phác đồ, mặc dù các dấu ấn sinh học khác, các yếu tố lâm sàng bệnh học và sở thích của bệnh nhân cũng có thể có liên quan trong các tình huống khác. Hiện tại, một số dấu ấn sinh học và chiến lược điều trị mới đang được đánh giá, có thể cải thiện mô hình điều trị hiện tại. Hiện tại, một số dấu ấn sinh học và chiến lược điều trị mới đang được đánh giá, có thể cải thiện mô hình điều trị hiện tại. Hồ sơ di truyền - phân tử và liệu pháp miễn dịch trong ung thư dạ dày Các dấu ấn sinh học cho chất ức chế điểm kiểm soátmiễn dịchcó thể được phân loại thành ba nhóm chính: Miễn dịch,di truyềnvàvirushọc . Biểu hiện của PD-L1 trước khi điều trị có thể được sử dụng như một dấu ấn sinh học miễn dịch có khả năng dự đoán sự co lại của khối u. Gánh nặng đột biến khối u, phản ánh sự đa dạng tânkháng nguyêncủa khối u, cũng có thể được sử dụng để dự đoán lợi ích của liệu pháp miễn dịch liên quan đến tỷ lệ đáp ứng kháng PD1 cao ở các khối u thiếu sửa chữa sai lệchDNA(dMMR). Cácbệnh ung thưliên quan đếnvi-rútbiểu hiện các tân kháng nguyên vi-rút có khả năng miễn dịch cao liên quan đến phản ứng điều trị với liệu pháp miễn dịch. Ba loại dấu ấn sinh học này có liên quan chặt chẽ với phân loại bệnh lý phân tử củaung thư dạ dày. Ba loại dấu ấn sinh học này có liên quan chặt chẽ với phân loại bệnh lý phân tử củaung thư dạ dày. Mạng lưới nghiên cứu bản đồ bộ gen ung thư (TCGA) đã đề xuất phân loại di truyền và phân tử choung thư dạ dàybằng cách sử dụng bốn phân nhóm: Khối u dương tính vớivi-rút Epstein-Barr(EBV), khối u có tình trạngbất ổn vi vệ tinh(MSI-H), khối u có tình trạngbất ổn nhiễm sắc thể(CIN) và khối u ổn định về mặt bộ gen (GS). Ung thư dạ dày dương tính với EBV được đặc trưng bởi sự thâm nhiễm rộng rãi của các tế bào T gây độc tế bào CD8 dương tính và số lượng lớn các tế bào dạng sợi. Trong TCGA, các gen CD274 và PDCD1LG2 , mã hóa tương ứng cho PD-L1 và PD-L2, thường được khuếch đại ở loại dương tính với EBV. TCGA và Nhóm nghiên cứu ung thư châu Á (ACRG) chỉ ra rằng các phân nhómung thư dạ dàyMSI-H hoặc dMMR có tần suất đột biến và tăngmethyl hóacao, góp phần làm tăng biểu hiện của các tân kháng nguyên. Phân nhóm MSI-H cũng được đặc trưng bởi số lượng lớn các tế bào T CD8+ xâm nhập vào môi trường vi mô của khối u, dẫn đến biểu hiện cao PD-L1 trên các tế bào khối u vàtế bào lymphoxâm nhập khối u. Sau khi cắt bỏ ung thư dạ dày, các trường hợp MSI-H được báo cáo là có tiên lượng tốt hơn đáng kể so với các trường hợp MSS . Một phân tích tích hợp các thử nghiệm giai đoạn III (bao gồm các thử nghiệm MAGIC và CLASSIC) điều tra liệu pháp bổ trợ quanh phẫu thuật cho bệnh nhân MSI-H đã báo cáo rằng liệu pháp bổ trợ, bao gồm fluoropyrimidine không có tác dụng cộng hợp lên sự sống còn không có bệnh (DFS) hoặc sự sống còn tổng thể (OS) so với phẫu thuật đơn thuần. Các hướng dẫn của Mạng lưới Ung thư Toàn diện Quốc gia khuyến nghị sàng lọc phổ quát để xác định tình trạng MSI . Một phân tích phiên mã của TCGA cho thấy tín hiệutế bào miễn dịchđược điều chỉnh tăng đáng kể ở các phân nhóm dương tính với EBV hoặc MSI-H so với các phân nhóm GS hoặc CIN. Nhiều thử nghiệm lâm sàng gần đây về chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch để điều trịung thư dạ dàyđã báo cáo rằng điểm số dương tính kết hợp (CPS), được định nghĩa là số lượng tế bào nhuộm dương tính với PD-L1 (tế bào khối u, tế bào lympho, đại thực bào) theo tỷ lệ trên tổng số tế bào khối u nhân với 100, rất hữu ích để dự đoán phản ứng điều trị. Điểm số CPS PD-L1 thường được sử dụng làm dấu hiệu phân tầng trong các thử nghiệm lâm sàng và ung thư dạ dày MSI-H và EBV dương tính đã được chứng minh là có điểm số CPS PD-L1 cao.  Tài liệu tham khảo 1.Sung H., Ferlay J., Siegel RL, Laversanne M., Soerjomataram I., Jemal A., Bray F. Thống kê ung thư toàn cầu năm 2020: Ước tính của GLOBOCAN về tỷ lệ mắc và tử vong trên toàn thế giới đối với 36 loại ung thư ở 185 quốc gia. CA Cancer J. Clin. 2021;71:209–249. doi: 10.3322/caac.21660. 2.Pyrhönen S., Kuitunen T., Nyandoto P., Kouri M. So sánh ngẫu nhiên fluorouracil, epidoxorubicin và methotrexate (FEMTX) cộng với chăm sóc hỗ trợ với chăm sóc hỗ trợ đơn thuần ở những bệnh nhân ung thư dạ dày không thể cắt bỏ. Br. J. Cancer. 1995;71:587–591. doi: 10.1038/bjc.1995.114.