Necroptosis góp phần vào bệnh lý học của bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu với chức năng chẩn đoán và điều trị đầy hứa hẹn

Ở các nước phương Tây, ước tính một phần ba dân số nói chung bị ảnh hưởng bởibệnh gan nhiễm mỡkhông do rượu, tình trạng này có liên quan đến tình trạng thừa cân và đái tháo đường. Hơn nữa, căn bệnh này rất phổ biến ở Trung Đông và tỷ lệ mắc bệnh đang gia tăng ở tiểu lục địa Châu Á và các quốc gia Viễn Đông. Nhìn chung, bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu đã trở thành rối loạn gan mãn tính phổ biến nhất với tỷ lệ mắc bệnh trên toàn thế giới là khoảng 25% dân số trưởng thành được công nhận là có liên quan chặt chẽ và song phương với các thành phần của hội chứng chuyển hóa. Bài viết được viết bởi ThS. BS Mai Viễn Phương - Trưởng đơn nguyên Nội soi tiêu hóa - Khoa Khám bệnh & Nội khoa - Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec Central Park. Thách thức quan trọng nhất là xác định những người mắcbệnh gan nhiễm mỡ không do rượucó nguy cơ cao nhất gặp phải các biến chứng liên quan đến gan. Gánh nặng của bệnh gan giai đoạn cuối ước tính sẽ tăng gấp hai đến ba lần trên toàn cầu vào năm 2030. Gánh nặng của bệnh gan giai đoạn cuối ước tính sẽ tăng gấp hai đến ba lần trên toàn cầu vào năm 2030. Mặc dù NALFD được chấp nhận trên lâm sàng là nguyên nhân gây tử vong liên quan đến gan tăng nhanh nhất, nổi lên như một nguyên nhân quan trọng gây ra bệnh gan giai đoạn cuối, HCC và ghép gan với gánh nặng kinh tế y tế đáng kể, bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu  vẫn chưa được đánh giá đúng mức như một rối loạn mãn tính đáng chú ý và có một số ít chiến lược hoặc chính sách quản lý. Ngoài ra, mặc dù nhiều nghiên cứu đang được tiến hành đã cho rằng một số bất thường về di truyền/chuyển hóa là nguyên nhân gây bệnh bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu , nhưng cơ chế cơ bản mà bệnh xảy ra và tiến triển vẫn chưa rõ ràng, khiến việc chẩn đoán sớm trong phòng thí nghiệm và điều trị hiệu quả trở nên khó khăn. Hai dạng chết tế bào chính Nhìn chung, nhiều loại nhiễu loạn bên trong hoặc bên ngoài tế bào không thể phục hồi có khả năng phá vỡ sự sống còn của tế bào ảnh hưởng đến tế bào bằng cách kích hoạt một trong nhiều chuỗi tín hiệu, gây ra cái chết của tế bào và tổn thương mô. Sự đa dạng lớn trong các chương trình chết tế bào đã khiến các quá trình này được chia thành hai loại chính bao gồm chết tế bào ngẫu nhiên và chết tế bào có quy định. Chết tế bào ngẫu nhiên được mô tả là một quá trình thụ động trong đó hoại tử không được kiểm tra là loại chính, trong khi chết tế bào theo chương trình là một quá trình chủ động bao gồm một số phân nhóm. Các cơ chế phân tử cụ thể được coi là tác nhân khởi tạo và lan truyền của các phương thức chết tế bào theo chương trình với tính tương tác đáng chú ý. Ngoài ra, mỗi loại chết tế bào theo chương trình, đại diện cho các đặc tính phân tử, sinh hóa, chức năng và hình thái riêng biệt với các hậu quả bệnh lý sinh lý cụ thể. Hai loại chính của chết tế bào theo chương trình bao gồm các chương trình chết tế bào theo chương trình apoptosis và không theo chương trình apoptosis, bao gồm apoptosis trong phân nhóm đầu tiên và necroptosis, pyroptosis, autophagy và ferroptosis trong phân nhóm thứ hai. Tổng quan về Necroptosis Ray và Pickup đã cung cấp bằng chứng đầu tiên về chứng hoại tử tế bào vào năm 1996 khi họ quan sát thấy chế độ ly giải của tế bào thận lợn chết do nhiễm vi-rút đậu bò được điều chỉnh bởi sự biểu hiện của chất ức chế CASP được gọi là chất điều chỉnh phản ứng cytokine của vi-rút A. Bốn năm sau, Holler và cộng sự tiết lộ rằng các thụ thể chết cổ điển bao gồm các thụ thể FAS, TRAIL và TNF đã kích hoạt quá trình chết tế bào theo hai con đường thay thế. Một trong những con đường này dựa vào CASP-8, con đường ngoại sinh cổ điển của chứng apoptosis, trong khi con đường phụ thuộc vào protein kinase 1 tương tác với thụ thể (RIPK1), chứng hoại tử tế bào. Tuy nhiên, mãi đến năm 2005, chế độ chết tế bào này mới được đặt tên là Degterev và cộng sự đã chứng minh rằng một hợp chất ức chế hoạt động kinase của RIPK1, được gọi là necrostatin-1, có thể ức chế quá trình chết của các dòng tế bào được xử lý bằng TNF. Sau đó, hai thành phần cốt lõi hạ lưu của bộ máy hoại tử tế bào đã được xác định là RIPK3 và pseudokinase giống miền kinase dòng hỗn hợp (MLKL). Sau đó, hai thành phần cốt lõi hạ lưu của bộ máy hoại tử tế bào đã được xác định là RIPK3 và pseudokinase giống miền kinase dòng hỗn hợp (MLKL). Hoại tử tế bào chủ yếu bắt đầu sau khi nhiễm trùng và các tác nhân gây căng thẳng như hóa trị hoặc xạ trị và về mặt hình thái biểu hiện các đặc điểm của hoại tử, ví dụ như để đáp ứng với các yếu tố bên ngoài cực đoan với mất tính toàn vẹn của màng, tăng thể tích tế bào, sưng các bào quan và sụp đổ tế bào. Các DAMP cụ thể liên quan đến hoại tử tế bào vẫn chưa được ghi nhận cho đến nay, tuy nhiên, việc giải phóng các DAMP trong quá trình hoại tử tế bào gây ra phản ứng viêm nghiêm trọng liên quan đến sự phát triển của một số bệnh Việc kích hoạt các thụ thể chết (DR) ( ví dụ TRAIL-R, CD95, TNFR1) và sự bất hoạt, ức chế hoặc không có các thành phần tín hiệu apoptosis là hai điều kiện tiên quyết chính để bắt đầu quá trình chết tế bào theo chương trình. Trên thực tế, sự hình thành nền tảng RIPK1/RIPK3 được gọi là necrosome xảy ra khi các DR được kích hoạt. Trong necrosome, RIPK1 và RIPK3 tương tác với các mô típ tương tác đồng loại RIP quan trọng để áp dụng cấu trúc hetero-amyloid [ 105 ]. Trong necrosome, RIPK1 và RIPK3 tương tác với các mô típ tương tác đồng loại RIP quan trọng để áp dụng cấu trúc hetero-amyloid [ 105 ]. Tiếp theo, RIPK3 phosphoryl hóa MLKL dẫn đến quá trình oligomer hóa và cuối cùng là chuyển MLKL đến màng tế bào. Cùng với RIPK1, người ta cho rằng các protein họ casein kinase 1 là thành phần của necrosome phosphoryl hóa trực tiếp RIPK3 của con người để gây ra quá trình chết tế bào theo chương trình. Cuối cùng, sự hình thành lỗ chân lông trong màng tế bào xảy ra khi dịch chuyển MLKL đi kèm với sự gia tăng tính thấm thông qua hoạt hóa dòng Ca2 + , metalloproteinase và A disintegrin, và sự ngoại bào hóa phosphatidylserine. Người ta chấp nhận rộng rãi rằng có sự điều hòa tương tác đáng chú ý giữa quá trình chết tế bào theo chương trình và chết rụng tế bào theo chương trình trong các con đường chết tế bào phụ thuộc DR , do đó không thể kích hoạt một trong hai quá trình này mà không ức chế quá trình kia. Một cách nhất quán, CASP-8 cắt và bất hoạt RIPK3 và RIPK1, cho thấy quá trình khởi đầu apoptosis ức chế quá trình chết tế bào theo chương trình, trong khi hoạt động của RIPK3 quyết định tế bào chết do quá trình chết tế bào theo chương trình hay chết rụng tế bào theo chương trình Necroptosis đóng vai trò quan trọng trong bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu Một loạt bằng chứng đã xem xét mức độ hoại tử tế bào tăng lên trong các tế bào người là một trong những sự kiện chính trong quá trình tiến triển của các trạng thái bệnh lý khác nhau bao gồmbệnh gan nhiễm mỡkhông do rượu, thường đi kèm với sự gia tăng thâm nhiễm của các tế bào miễn dịch và gây ra tình trạng viêm. Do đó, hoại tử tế bào có thể được coi là một mục tiêu điều trị tiềm năng. Ngoài ra, việc phát hiện những bệnh nhân mắc bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu  và phân biệt nó với các trạng thái bệnh lý có điểm tương đồng về biểu hiện lâm sàng và phát hiện trong phòng thí nghiệm có thể là một lợi ích khác của việc kiểm tra hoại tử tế bào ở những bệnh nhân. Sau đây, nghiên cứu hiện tại đầu tiên thảo luận về sự tham gia của hoại tử tế bào trong bệnh nguyên của bệnh và sau đó đánh giá một cách phê phán về khả năng ứng dụng của hoại tử tế bào như một chiến lược chẩn đoán và điều trị mới. Quá trình necroptosis góp phần vào sự tiến triển của bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu Những mảnh bằng chứng trong hai thập kỷ qua đã gợi ý rằng chứng hoại tử tế bào có liên quan đến sự xuất hiện của bệnh và tham gia tích cực vào sự tiến triển của bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu  thành NASH và HCC. Sự xuất hiện của tế bào chết trong tế bào gan được cho là cần thiết cho sự xuất hiện và tiến triển của bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu. Theo đó, người ta đã ghi nhận rằng bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu  trùng với việc gây viêm, phá vỡ cân bằng lipid và các đặc điểm của hội chứng chuyển hóa, trong khi đó, chứng hoại tử tế bào có liên quan đến phản ứng viêm và điều hòa sinh năng lượng nội bào. Về vấn đề này, sự tham gia của RIPK3 vào sinh năng lượng ty thể của tế bào gan, cái chết hoại tử của tế bào mỡ trắng ở bệnh nhân bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu và việc gây ra hoại tử tế bào do mất cân bằng axit oleic/palmitic trong tế bào gan được phân lập từ bệnh nhân mắc bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu  có thể được coi là những dấu hiệu hợp lệ về sự đóng góp của hoại tử tế bào vào sự xuất hiện phụ thuộc vào quá trình chuyển hóa lipid của bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu . Ngoài ra, việc gây ra hoại tử tế bào do các chất trung gian gây viêm như TNF, TLR4   và IL-6   được coi là một sự kiện khác liên quan đến sự xuất hiện củabệnh gan nhiễm mỡkhông do rượu. Tài liệu tham khảo 1.  Younossi ZM, Golabi P, Paik JM, Henry A, Van Dongen C, Henry L. The global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease (bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu ) and nonalcoholic steatohepatitis (NASH): a systematic review. Hepatology. 2023;77:1335-1347 2.  Estes C, Razavi H, Loomba R, Younossi Z, Sanyal AJ. Modeling the epidemic of nonalcoholic fatty liver disease demonstrates an exponential increase in burden of disease. Hepatology. 2018;67:123-133. 3. Modeling the epidemic of nonalcoholic fatty liver disease demonstrates an exponential increase in burden of disease. Hepatology. 2018;67:123-133. 3. Sun HJ, Jiao B, Wang Y, Zhang YH, Chen G, Wang ZX, Zhao H, Xie Q, Song XH. Necroptosis contributes to non-alcoholic fatty liver disease pathoetiology with promising diagnostic and therapeutic functions. World J Gastroenterol 2024; 30(14): 1968-1981